(57)【要約】【課題】ＡＴＰ結合カセット輸送体モジュレータの提供。【解決手段】本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）輸送体モジュレータまたは嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）を含むそのフラグメントとして有用である。本発明はまた、本発明の化合物を使用してＡＢＣ輸送体の媒介する疾患を治療する方法に関する。これらの化合物および薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症などのさまざまな疾患、障害または病気の治療または重篤度の緩和に有効である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本明細書は、２００５年１１月８日に出願された米国仮出願番号６０／７３４，５０６、２００５年１２月２７日に出願された米国仮出願番号６０／７５４，０８６、および２００６年５月２２日に出願された米国仮出願番号６０／８０２，４５８の、米国特許法１１９条に基づく優先権を主張するものであり、上記出願はそれぞれ、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）、その組成物およびその方法を含む、ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）輸送体モジュレータまたはそのフラグメントに関する。また、本発明は、かかるモジュレータを使用したＡＢＣ輸送体の媒介する疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＡＢＣ輸送体は、さまざまな薬剤、潜在的に毒性のある薬および生体異物、ならびにアニオンの輸送を調節する膜輸送体タンパク質の一群である。ＡＢＣ輸送体は、その比活性度に細胞アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を結合し使用する相同の膜タンパク質である。これらの輸送体のいくつかは、悪性癌細胞を化学療法薬から防衛する多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、ＭＲＰ１など）として発見された。これまでに４８個のＡＢＣ輸送体が同定され、配列同一性および作用に基づいて７群に分類されている。
【０００４】
ＡＢＣ輸送体は、体内におけるさまざまな重要な生理的役割を調節し、有害な環境化合物に対する防御を提供する。このため、これらは輸送体における欠陥に関連する疾患の治療や標的細胞からの薬物輸送の防止、ならびにＡＢＣ輸送体活性の変調が有益であり得るその他の疾患の診療に対する、重要な潜在的薬剤標的である。
【０００５】
ＡＢＣ輸送体群のうち、よく疾患を伴うものの１つに、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介のアニオンチャネル、ＣＦＴＲがある。ＣＦＴＲは、吸収上皮細胞および分泌上皮細胞を含むさまざまな細胞型で発現され、膜内のアニオンのフラックスならびにその他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。呼吸組織および消化組織を含む上皮細胞において、ＣＦＴＲが正常に機能することは、全身の電解質輸送の維持において非常に重要である。ＣＦＴＲは、それぞれ６個の膜貫通へリックスとヌクレオチド結合ドメインを含む、膜貫通ドメインのタンデムリピートから構成されるタンパク質をコードする、約１４８０個のアミノ酸からなる。２つの膜貫通ドメインが、チャネル活性および細胞輸送を調節する複数のリン酸化部位を持つ、大型で極性の調節（Ｒ）ドメインによって連結している。
【０００６】
この遺伝子コーディングＣＦＴＲは、同定され配列が決定している。（Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３８２−３８６；Ｒｉｃｈ、Ｄ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３５８−３６２参照）、（Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０６６−１０７３）。この遺伝子の欠陥は、ＣＦＴＲの突然変異の原因となり、ヒトにおいて最もよく見られる致命的な遺伝性疾患である嚢胞性線維症（「ＣＦ」）を引き起こす。嚢胞性線維症は、米国内の幼児の約２，５００人に１人に発症する。米国内の一般住民のうち最大一千万人が、明白な病的影響なくこの欠陥遺伝子を１個有する。これに対し、ＣＦ関連の遺伝子を２個持つ人々は、慢性肺疾患を含むＣＦの消耗性および致命性の影響に苦しんでいる。
【０００７】
嚢胞性線維症の患者において、呼吸上皮に内因性発現したＣＦＴＲの突然変異は、イオンと液体輸送の不均衡の原因となるアピカルアニオンの分泌低下につながる。結果として生じるアニオン輸送の減少は、肺内の粘液蓄積と、ＣＦ患者を最終的に死に至らしめる付随する微生物感染を増大させる。ＣＦ患者は、呼吸器疾患に加え、胃腸障害および肝機能不全に悩まされることが多く、これらを治療せずに放置すれば死にいたる。また、嚢胞性線維症を患う男性の多くは不妊であり、嚢胞性線維症を患う女性の受精能力は低くなる。２個のＣＦ関連の遺伝子による重篤な影響に比べ、１個のＣＦ関連の遺伝子を持つ人々は、コレラおよび下痢による脱水症に対する耐性の増加を示すが、これはおそらくこうした人々の間に比較的高い頻度で発生するＣＦ遺伝子を説明するものであろう。
【０００８】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析は、突然変異の原因となるさまざまな疾患を明らかにした（Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９；Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０；およびＫｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０；Ｋｅｒｅｍ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１）。これまでに、ＣＦ遺伝子における突然変異の原因となる１０００以上の疾患が特定された（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最も一般的な突然変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位におけるフェニルアラニン欠失であり、これは一般にΔＦ５０８−ＣＦＴＲとよばれる。この突然変異は、嚢胞性線維症の約７０％に発生し、重篤な疾患をともなう。
【０００９】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質の正しい折り畳みを妨げる。これは、変異タンパク質がＥＲを出て、原形質膜へ移動することを不可能にする。その結果、膜内に存在するチャネルの数は野生型ＣＦＴＲを示す細胞内に見られるものを大幅に下回る。移動障害に加え、突然変異はチャネル開閉の障害をもたらす。膜内のチャネルの減少と開閉の障害があいまって上皮組織内のアニオン輸送の減少をもたらし、欠損イオンおよび液体輸送をもたらす（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９−２７２７）。しかし、研究により、膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの数の減少は、野生型ＣＦＴＲは下回るものの、機能的であることが明らかになった（Ｄａｌｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８；Ｄｅｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ｓｕｐｒａ；ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加え、輸送、合成、および／またはチャネル開閉の欠陥を招く、ＣＦＴＲにおける突然変異の原因となるその他の疾患を上方または下方制御してアニオン分泌を変化させ、疾患の増悪および／または重篤度を緩和することができる。
【００１０】
ＣＦＴＲはアニオンに加えてさまざまな分子を輸送するが、この役割（アニオンの輸送）が、イオンや水を上皮組織間で輸送する重要な機構の１つの要素を示すことは明らかである。その他の要素としては、上皮組織のＮａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共同輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび塩素イオンの細胞への摂取に関与する側底膜Ｋ＋チャネルがある。
【００１１】
これらの要素は、細胞内における選択的発現および局在性を介し、複数で働いて上皮組織内の方向性輸送を可能にする。塩素イオン吸収は、頂端膜上に見られるＥｎａＣおよびＣＦＴＲの配位活性、ならびにＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび細胞の側底面に発現するＣｌ−チャネルによって起こる。腔側からの塩素イオンの二次性能動輸送は、細胞内塩素イオンの蓄積を招き、これは次にＣｌ−チャネルを経由して細胞から受動的に遊離し、ベクトル輸送をもたらす。Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび側底面の側底膜Ｋ＋チャネルと腔側のＣＦＴＲの配置は、腔側のＣＦＴＲを経由して塩素イオンの分泌を配位させる。水はおそらく自ら積極的に輸送されないため、その上皮組織間の流れは、ナトリウムおよび塩素イオンの大きな流れによって生じる微小な経上皮浸透勾配に依存する。
【００１２】
ＣＦＴＲ活性の変調は、嚢胞性線維症に加え、分泌性の疾患やＣＦＴＲに媒介されるその他のタンパク質の折り畳み疾患などの、ＣＦＴＲの突然変異を直接の原因としないその他の疾患にも有効である可能性がある。これらには、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群を含むがこれに限定されない。
【００１３】
ＣＯＰＤは、進行性であり完全に可逆性でない気流の制限を特徴とする。気流の制限は、粘液過分泌、肺気腫および細気管支炎に起因する。変異型または野生型ＣＦＴＲの活性化因子は、ＣＯＰＤによく見られる粘液過分泌および粘液線毛クリアランス障害の潜在的な治療を提供する。具体的には、ＣＦＴＲ間におけるアニオン分泌を増加させることにより、粘液の液体粘度に水分を補給するために、気道表面液体への輸送および最適化された繊毛周囲を促進することができる。これは粘液線毛クリアランスを強化し、ＣＯＰＤに付随する症状の低減をもたらす。ドライアイ疾患は、涙の生成の減少および涙液膜の脂質、タンパク質およびムチンプロフィール異常を特徴とする。ドライアイには多くの原因があり、それには年齢、レーシック眼球手術、関節炎、薬物治療、化学熱傷／熱傷、アレルギーおよび嚢胞性線維症やシェーグレン症候群などの疾患などが含まれる。ＣＦＴＲを介したアニオン分泌の増加は、角膜内皮細胞および眼の周囲の分泌腺からの液体輸送を強化し、角膜の水和を増加させる。これは、ドライアイ疾患に付随する症状を和らげることにつながる。シェーグレン症候群は、眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣および内臓を含む、全身の水分を生成する膜を免疫系が攻撃する自己免疫疾患である。症状は、ドライアイ、口、膣、肺疾患を含む。また、この疾患は関節リウマチ、全身性ループス、全身性硬化症およびポリミポジテス多発筋炎／皮膚筋炎に付随する。この疾患の原因はタンパク質輸送の欠陥と考えられており、これに対する治療法の選択肢は限られている。ＣＦＴＲ活性のモジュレータは、この疾患に悩まされているさまざまな臓器に水分を補給し、付随する症状の緩和を助ける。
【００１４】
上記に記載のとおり、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は新生タンパク質の正確な折り畳みを妨げ、この変異タンパク質のＥＲからの遊離および原形質膜への輸送を不可能にすると考えられている。その結果、原形質膜に存在する成熟タンパク質の量が不足し、上皮組織内の塩化イオン輸送が著しく減少する。実際、ＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体のＥＲプロセシングの欠陥というこの細胞現象は、ＣＦ疾患だけでなく、広範囲にわたる単独性および遺伝性疾患の基礎となっている。ＥＲ機構が異常をきたすのは、タンパク質のＥＲ移行への連結が失われることにより分解が起こる場合か、またはこれらの欠陥／異常な折り畳み構造のタンパク質のＥＲの蓄積による場合の２つである［非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５］。第一のクラスのＥＲ異常に関連する疾患は、嚢胞性線維症（上記に記載のとおり異常な折り畳み構造のΔＦ５０８−ＣＦＴＲによる）、遺伝性の肺気腫（ａ１−アンチトリプシン、Ｐｉｚ非変異による）、遺伝性の血色素症、プロテインＣ欠乏症などの凝固・繊維素溶解欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質プロセシング異常、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群などのリソソーム蓄積症、ムコ多糖症（リソソームプロセシング酵素による）、サンドホフ秒／テイ・サックス病（β−ヘキソスアミン酵素による）、クリーグラー・ナジャー病ＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロン酸シアル転移酵素による）、多腺内分泌障害／高インスリン血、真性糖尿病（インスリン受容体による）、ラロン小人症（成長ホルモン受容体による）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンによる）、黒色腫（チロシナーゼによる）である。ＥＲ異常のその下の等級に関連する疾患は、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性の肺気腫（α１−アンチトリプシン（ＰｉＺ変異）による）、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性線維素原減少症（フィブリノゲンによる）、ＡＣＴ異常（α１−抗キモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィジアルＤＩ（バソプレッシンホルモン／Ｖ２−受容体による）、腎性尿崩症ＤＩ（アクアポリンＩＩによる）、シャルコー・マリー・ツース病（末梢性ミエリンタンパク質２２による）、ペリツェウス・メルツバッヘル病、アルツハイマー病などの神経変性疾患（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン、脊髄小脳失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィー症などの各種のポリグルタミン神経障害、および遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング異常による）、ファブリー病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡによる）およびストロイスラー・シャインカー症候群（Ｐｒｐ制御欠陥による）などの海綿状脳症である。
【００１５】
ＣＦＴＲ活性の上方調節に加え、分泌促進物質活性の塩化イオン輸送の結果として上皮の水輸送が劇的に増加する、ＣＦＴＲモジュレータによるアニオン分泌の減少も分泌性下痢の治療に有効である可能性がある。この機構は、ｃＡＭＰの上昇とＣＦＴＲの刺激を含む。
【００１６】
下痢には多数の原因があるが、過度の塩化イオン輸送に起因する下痢疾患の主要な結末はすべてに共通して、脱水症、アシドーシス、発育障害および死亡を含む。
【００１７】
急性および慢性の下痢は、世界の多くの地域において大きな医療上の問題を示している。下痢は、栄養不良の重要な要素であり、５歳未満の子供における死因の第１位である（年間５００万人が死亡）。
【００１８】
分泌性下痢もまた後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）患者における危険な状態である。毎年、発展途上国を旅行する１６００万人の先進工業国出身者が重篤度の下痢を発症し、下痢の件数は旅行先の国や地域によって異なる。
【００１９】
動物性の下痢（ｓｃｏｕｒｓ）として知られる、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、イヌなどを含む家畜やペットの下痢は、これらの動物の主要な死因である。下痢は、離乳や物理的移動などの任意の主要な変遷や、さまざまな細菌やウイルス感染への反応に由来することがあり、概してこれらの動物が生まれて最初の数時間以内に発生する。
【００２０】
下痢を引き起こす最も一般的な細菌は、Ｋ９９繊毛抗原を有する腸管毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）である。下痢によく見られるウイルス性の原因は、ロタウイルスとコロナウイルスを含む。その他の感染体は、とりわけクリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、サルモネラ菌を含む。
【００２１】
ロタウイルス感染の症状は、水様便の排泄、脱水症および衰弱である。コロナウイルスは、新生動物により重篤な病気を引き起こし、ロタウイルス感染よりも高い死亡率を有する。しかし、動物の子はしばしば、複数のウイルスまたはウイルス性および細菌性の微生物の組み合わせに同時に感染している可能性がある。これは、疾患の重篤度を劇的に高める。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ａｒｉｄｏｒ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，５（７），ｐｐ  ７４５−７５１（１９９９）
【非特許文献２】Ｓｈａｓｔｒｙ、Ｂ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，４３，ｐｐ１−７（２００３）
【非特許文献３】Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ  Ｗｋｌｙ，１３２，ｐｐ２１１−２２２（２００２）
【非特許文献４】Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰ  ｅｔ  ａｌ．ＴＩＰＳ，２１，ｐｐ．４６６−４６９（２０００）
【非特許文献５】Ｂｒｏｓｓ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔ．，１４，ｐｐ．１８６−１９８（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
それゆえ、哺乳動物の細胞膜におけるＡＢＣ輸送体の活性を変調するために使用することのできる、ＡＢＣ輸送体活性のモジュレータおよびその組成が必要とされる。
【００２４】
かかるＡＢＣ輸送体活性のモジュレータを使用して、ＡＢＣ輸送体の媒介する疾患を治療する方法が必要とされる。
【００２５】
哺乳動物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞膜におけるＡＢＣ輸送体活性を変調する方法が必要とされる。
【００２６】
哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲの活性を変調するために使用することのできる、ＣＦＴＲ活性のモジュレータが必要とされる。
【００２７】
かかるＣＦＴＲ活性のモジュレータを使用して、ＣＦＴＲ媒介の疾患を治療する方法が必要とされる。
【００２８】
哺乳動物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞膜におけるＣＦＴＲ活性を変調する方法が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
現在、本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、ＡＢＣ輸送体活性のモジュレータとして有効であることがわかっている。これらの化合物は、一般化学式（Ｉ）：
【００３０】
【化２０】
2014139243.tif 000002
を有するか、または薬学的に許容されるその塩であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４およびｎは本願に記載される。
【００３１】
これらの化合物および薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、プロテインＣ欠乏症などの凝固・繊維素溶解欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質プロセシング異常、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群などのリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ秒／テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病ＩＩ型、多腺内分泌障害／高インスリン血、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ異常、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィジアルＤＩ、腎性尿崩症ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン、脊髄小脳失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー症などの各種のポリグルタミン神経障害、および遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ疾患などの海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびショーグレン病などを含むがこれに限定されない、さまざまな疾患、障害または病気の治療または重篤度の緩和に有効である。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
化学式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2014139243.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩であって、
各Ｒ１は、少なくとも１個のＲ１が任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または５位もしくは６位のピリジル環に結合した任意に置換されたヘテロアリールであるという条件下で、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−１０脂環式、任意に置換された３員環から１０員環のヘテロ脂環式、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、
各Ｒ２は水素、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたＣ３−６脂環式、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３および各Ｒ’３は、これらが結合した炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−７脂環式または任意に置換されたヘテロ脂環式を形成し、
各Ｒ４は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
各ｎは１、２、３、または４である、化合物。
（項目２）
ピリジル環の５位または６位に結合する１個のＲ１は、それぞれ１つ、２つ、または３つのＲＤで任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであって、ＲＤは−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは、個別の結合または任意に置換された、分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であって、ＺＤの２個以下の炭素ユニットは任意かつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって代替され、各Ｒ９は独立してＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であって、各ＲＥは独立して水素、任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、１つ、２つ、または３つのＲＤで任意に置換されたフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
前記ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、１つのＲＤで任意に置換されたフェニルであって、ＲＤは−ＺＤＲ９であって、各ＺＤは、独立して結合であるか、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であって、ＺＤの２個以下のの炭素ユニットは、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＥＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって任意にかつ独立して代替される、項目３に記載の化合物。
（項目５）
ＺＤの１個の炭素ユニットは、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＮＲＥＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって代替される、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ９は独立して、かつ任意に置換された脂肪族化合物、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、Ｈ、またはハロである、項目４に記載の化合物。
（項目７）
前記ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、１つ、２つ、または３つのＲＤで任意に置換されたヘテロアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目８）
ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される、１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５員環から６員環のヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは１つのＲＤで置換され、ＲＤは−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であって、ＺＤの２個以下の炭素ユニットは−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＥＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって任意にかつ独立して代替される、項目７に記載の化合物。
（項目９）
ＺＤの１個の炭素ユニットは、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＮＲＥＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって代替される、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ９は独立して、任意に置換された脂肪族化合物、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、Ｈ、またはハロである、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
ピリジル環の５位または６位に結合したＲ１は、
【化２】
2014139243.tif 000004
であり、ここで、
Ｗ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、または−ＣＨ２−であって、
ＤはＨ、ヒドロキシル、または脂肪族化合物、脂環式、アルコキシおよびアミノから選択される任意の置換基であって、
ＲＤは上記に定義される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
ＤはＯＨ、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたアミノである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｄは、
【化３】
2014139243.tif 000005
であって、
ＡおよびＢのそれぞれは、独立してＨ、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式であるか、
ＡおよびＢはともに、任意に置換された３員環から７員環のヘテロ脂環式環を形成する、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
ピリジル環の５位または６位に結合したＲ１は、
【化４】
2014139243.tif 000006
であって、
Ｗ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、または−ＣＨ２−であって、
ＡおよびＢのそれぞれは独立してＨ、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式であるか、ＡおよびＢはともに、任意に置換された３員環から７員環のヘテロ脂環式環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
ＡはＨであり、Ｂは１つ、２つ、または３つのハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、および任意に置換されたヘテロ脂環式で任意に置換されるＣ１−６脂肪族化合物である、項目１３に記載の化合物。
（項目１６）
ＡおよびＢは、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された３員環から７員環のヘテロ脂環式環を形成する、項目１３に記載の化合物。
（項目１７）
ＡおよびＢは、それらが結合する窒素原子とともに、任意に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成する、項目１６に記載の化合物。（項目１８）
ヘテロ脂環式環は、１つ、２つ、または３つのハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アミド、またはカルボキシで任意に置換される、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、１つ、２つ、または３つのＲＤでそれぞれ任意に置換された脂環式またはヘテロ脂環式であって、ＲＤは−ＺＤＲ９であって、各ＺＤは独立して結合または任意に置換された、分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であって、ＺＤの２個以下のの炭素ユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって任意にかつ独立して代替され、各Ｒ９は独立してＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であって、各ＲＥは独立して水素、任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、任意に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、または任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルケニルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
前記ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、以下からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
【化５】
2014139243.tif 000007
【化６】
2014139243.tif 000008
【化７】
2014139243.tif 000009
【化８】
2014139243.tif 000010
【化９】
2014139243.tif 000011
（項目２３）
Ｒ２は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ３およびＲ’３は、それらが結合する炭素原子とともに、非置換のＣ３−７脂環式、または非置換のヘテロ脂環式を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ３およびＲ’３は、それらが結合する炭素原子とともに、非置換のシクロプロピル、非置換のシクロペンチル、または非置換のシクロヘキシルを形成する、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ４は、１つ、２つ、または３つの−ＺＣＲ８で任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであって、各ＺＣは独立して結合または任意に置換された、分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であって、２個以下ののＺＣの炭素ユニットは任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−によって代替され、各Ｒ８は独立してＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であって、各ＲＣは独立して任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ４は、１つ、２つ、または３つの−ＺＣＲ８で任意に置換されるアリールである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ４は、任意に置換されたフェニルである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ４は、１つ、２つ、または３つの−ＺＣＲ８で任意に置換されるヘテロアリールである、項目２６に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ４は、以下から選択される１つである、項目２６に記載の化合物。
【化１０】
2014139243.tif 000012
（項目３１）
化学式（ＩＶ）：
【化１１】
2014139243.tif 000013
を有するか、または薬学的に許容されるその塩であって、
ＲＤは−ＺＤＲ９であって、各ＺＤは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ＺＤの２個以下のの炭素ユニットは任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって代替され、
Ｒ９は独立してＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
各ＲＥは独立して水素、任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ２はＣ１−４脂肪族化合物、Ｃ３−６脂環式、フェニル、またはヘテロアリールであって、そのそれぞれは任意に置換される、またはＲ２は水素であり、
Ｒ３およびＲ’３は、それらが結合する炭素原子とともにＣ３−７脂環式またはＣ３−７ヘテロ脂環式を形成し、そのそれぞれは１つ、２つ、または３つの−ＺＢＲ７で任意に置換され、各ＺＢは独立して結合、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−４脂肪族鎖であり、２個以下の炭素ユニットＺＢは任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−によって代替され、
各Ｒ７は独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
各ＲＢは独立して水素、任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであって、そのそれぞれは１つ、２つ、または３つの−ＺＣＲ８で任意に置換され、各ＺＣは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、２個以下の炭素ユニットＺＣは任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−によって代替され、
各Ｒ８は独立してＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
各ＲＣは独立して任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
ＺＤは、独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であって、ＺＤの１個の炭素ユニットは−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲＥ−によって任意に代替される、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
ＺＤは、任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であって、ＺＤの１個の炭素ユニットは−ＳＯ２−によって任意に代替される、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ９は、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロ脂環式である、項目３１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ９は、１個または２個の窒素原子を持ち、Ｒ９は、１個の環窒素を介して−ＳＯ２−に直接結合し、任意に置換されたヘテロ脂環式である、項目３３に記載の化合物。
（項目３６）
化学式Ｖ−Ａまたは化学式Ｖ−Ｂ：
【化１２】
2014139243.tif 000014
を有する化合物であるか、または薬学的に許容されるであって、
Ｔは任意に置換されたＣ１−２脂肪族鎖であって、各炭素ユニットは、任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＳＯ２−、-Ｂ（ＯＨ）−、または−Ｂ（Ｏ（
Ｃ１−６アルキル））−によって代替され、
Ｒ１’およびＲ１”はそれぞれ、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された３員環から１０員環の脂環式、任意に置換された３員環から１０員環のヘテロ脂環式、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロまたはヒドロキシであり、
ＲＤ１は、炭素番号３”または４”に結合し、
ＲＤ１およびＲＤ２はそれぞれ、−ＺＤＲ９であって、各ＺＤは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であって、ＺＤの２個以下のの炭素ユニットは任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって代替され、
Ｒ９は独立してＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
または、ＲＤ１およびＲＤ２は、それらが結合する原子とともに、Ｏ、ＮＨ、ＮＲＥ、およびＳからなる群より独立して選択される３員環から８員環の飽和、部分的に非飽和、または３員環以下の芳香族環を形成し、
各ＲＥは独立して水素、任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
Ｔの２個以下のメチレン単位は、任意に−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｂ（ＯＨ）−、または−Ｂ（Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換される、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｔは、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択される、任意に置換された鎖である、項目３６に記載の化合物。
（項目３９）
Ｔは、−ＺＥＲ１０によって任意に置換される化合物であって、各ＺＥは、独立して結合または任意に置換された、分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、２個以下の炭素ユニットＺＥは、任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＦ−、−ＣＯＮＲＦＮＲＦ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＦＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＦＣＯＮＲＦ−、−ＯＣＯＮＲＦ−、−ＮＲＦＮＲＦ−、−ＮＲＦＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＦ−、−ＳＯ２ＮＲＦ−、−ＮＲＦＳＯ２−、または-ＮＲＦＳＯ２ＮＲＦ
−によって代替され、Ｒ１０は独立してＲＦ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、各ＲＦは独立して水素、任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである、項目３６に記載の化合物。
（項目４０）
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｏ−フェニル、またはＣ３−８スピロ脂肪族化合物によって任意に置換される、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｔは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）−、
【化１３】
2014139243.tif 000015
−Ｃ（フェニル）２−、−Ｂ（ＯＨ）−、および−ＣＨ（ＯＥｔ）−からなる群から選択される、項目３６に記載の化合物。
（項目４２）
Ｔは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−および−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群から選択される、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
ＺＤは、独立して結合または任意に置換された、分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ＺＤの１個の炭素ユニットは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲＥ−によって任意に代替される、項目３６に記載の化合物。
（項目４４）
ＲＤ１は−ＺＤＲ９であり、Ｒ９はハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＣ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−８脂環式、３員環から８員環のヘテロ脂環式、Ｃ６−１０アリールおよび５から１０員のヘテロアリールからなる群から選択された任意の置換された基である、項目３６に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ９は、Ｃ１−６直鎖または分岐鎖のアルキルまたはＣ２−６直鎖または分岐鎖のアルケニルからなる群から選択され、前記アルキルまたはアルケニルは、ＲＥ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＥＲＥ、−ＯＲＥ、−ＣＯＯＲＥおよび−ＣＯＮＲＥＲＥからなる群から独立して選択される、１個または２個の置換基によって任意に置換される、項目４４に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ９は、ＲＥ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＥＲＥ、−ＯＲＥ、−ＣＯＯＲＥおよび−ＣＯＮＲＥＲＥからなる群から独立して選択された１個または２個の置換基によって任意に置換されるＣ３−８脂環式である、項目４４に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ９は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ９は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲＥおよびＳからなる群から独立して選択された１個または２個のヘテロ原子を持つ３員環から８員環の複素環式であり、前記複素環式は、ＲＥ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＥＲＥ、−ＯＲＥ、−ＣＯＯＲＥおよび−ＣＯＮＲＥＲＥの基から独立して選択された１個または２個の置換基によって任意に置換される、項目４４に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ９は、任意に置換された３員環から８員環の複素環式であり、以下である、項目４９に記載の化合物。
【化１４】
2014139243.tif 000016
（項目５１）
Ｒ９は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）からなる群から独立して選択された１個または２個の置換基によって任意に置換された５員環から８員環のヘテロアリールである、項目４９に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ９は、Ｏ、ＳおよびＮＲＥからなる群から独立して選択された、１個または２個の環原子を持つ５員環から８員環のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ＲＥ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＥＲＥ、−ＯＲＥ、−ＣＯＯＲＥおよび−ＣＯＮＲＥＲＥの基から独立して選択された、１個または２個の置換基によって任意に置換される、項目４４に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ９は、以下である、項目５２に記載の化合物。
【化１５】
2014139243.tif 000017
（項目５４）
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）からなる群から独立して選択された１個または２個の置換基によって任意に置換される、項目５２に記載の化合物。
（項目５５）
ＲＤ１およびＲＤ２は、それらが結合する炭素とともに、任意に置換された、３員環から８員環の、飽和、部分的に非飽和の、または０個〜２個の環原子がＯ、ＮＨ、ＮＲＥおよびＳからなる群から独立して選択される芳香族環を形成する、項目３６に記載の化合物。
（項目５６）
ＲＤ１およびＲＤ２は、炭素原子３”および４”を含むフェニルとともに、以下である、項目５５に記載の化合物。
【化１６】
2014139243.tif 000018
（項目５７）
ＲＤ１およびＲＤ２は、炭素原子３”および４”を含むフェニルとともに、ＲＥ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＥＲＥ、−ＯＲＥ、−ＣＯＯＲＥおよび−ＣＯＮＲＥＲＥからなる群から独立して選択された、１個または２個の置換基によって任意に置換される、項目５５に記載の化合物。
（項目５８）
ＲＤ２は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族化合物、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族化合物）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６脂肪族化合物）２からなる群から選択される、項目３６に記載の化合物。
（項目５９）
化学式（Ｉ’）の化合物：
【化１７】
2014139243.tif 000019
または薬学的に許容されるその塩であって、
Ｇ１およびＧ２のうちの１つはＮであり、Ｇ１およびＧ２のうちのもう１つは、ＣＨであり、
各Ｒ１は、少なくとも１個のＲ１が任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、またはピリジル環の５位または６位に結合した任意に置換されたヘテロアリールであるという条件下で、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された３員環から１０員環の脂環式、任意に置換された３員環から１０員環のヘテロ脂環式、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、
各Ｒ２は水素、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたＣ３−６脂環式、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３および各Ｒ’３は、これらが結合した炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−７脂環式または任意に置換されたヘテロ脂環式を形成し、
各Ｒ４は任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
各ｎは１、２、３または４である、化合物。
（項目６０）
化学式（Ｉ’−Ａ）または化学式（Ｉ’−Ｂ）
【化１８】
2014139243.tif 000020
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４およびｎは上記に定義される、項目５９に記載の化合物。
（項目６１）
表１から選択される、項目１〜５９のいずれかに記載の化合物。
（項目６２）
（ｉ）項目１〜６１のいずれかに記載の化合物と、
（ｉｉ）薬学的に許容されるキャリア
とを含む、医薬組成物。
（項目６３）
粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生剤、抗感染症薬、抗炎症薬、ＣＦＴＲモジュレータ、または栄養剤を任意にさらに含む、項目６２に記載の組成物。
（項目６４）
ＡＢＣ輸送体を、化学式（Ｉ）または化学式（Ｉ’）の化合物：
【化１９】
2014139243.tif 000021
と接触させるステップを含む、ＡＢＣ輸送体活性をモジュレートする方法であって、
Ｇ１およびＧ２のうちの一方は窒素であり、他方は炭素であり、
各Ｒ１は、少なくとも１個のＲ１が任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、またはピリジル環の５位または６位に結合した任意に置換されたヘテロアリールであるという条件下で、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−１０脂環式、任意に置換された３員環から１０員環のヘテロ脂環式、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、
各Ｒ２は水素、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたＣ３−６脂環式、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３および各Ｒ’３は、これらが結合した炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−７脂環式または任意に置換されたヘテロ脂環式を形成し、
各Ｒ４は任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、各ｎは１〜４である、方法。
（項目６５）
前記ＡＢＣ輸送体は、ＣＦＴＲである、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
患者の疾患の治療または重篤度を緩和する方法であって、前記疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、プロテインＣ欠乏症などの凝固・繊維素溶解欠乏、１型遺伝性血管浮腫などの脂質プロセシング異常、家族性高コレステロール血症、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群などのリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ秒／テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病ＩＩ型、多腺内分泌障害／高インスリン血、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ異常、尿崩症（ＤＩ）、神経成長ＤＩ、腎性尿崩症ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン、脊髄小脳失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症などの各種のポリグルタミン神経障害および筋緊張性ジストロフィー症、また遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング異常による）などの海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはショーグレン病、から選択され、前記方法は、項目１〜６１のいずれかに記載の効果的な量の化学式Ｉまたは化学式Ｉ’の化合物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
（項目６７）
生体サンプル内のＡＢＣ輸送体の活性またはそのフラグメントの生体外または生体内での測定に使用するキットであって、
（ｉ）項目１〜６１のいずれかに記載の化学式（Ｉ）または化学式化学式（Ｉ’）の化合物を含む組成物と、
（ｉｉ）
ａ）前記組成物の生体サンプルとの接触と、
ｂ）前記ＡＢＣ輸送体の活性またはそのフラグメントの測定のための指示
とを含む、キット。
（項目６８）
ａ）さらなる組成物の生体サンプルとの接触と
ｂ）前記さらなる組成物の存在下での、前記ＡＢＣ輸送体の活性またはそのフラグメントの測定と、
ｃ）前記さらなる組成物の存在下での、前記ＡＢＣ輸送体の活性と、化学式（Ｉ）または化学式（Ｉ’）の組成物の存在下での、前記ＡＢＣ輸送体の密度の比較と、
のための指示とをさらに含む、項目６７に記載のキット。
（項目６９）
ＣＦＴＲの濃度を測定するために使用される、項目６８に記載のキット。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（定義）
本願において使用される場合、別様に指示がない限り以下の定義が適用される。
【００３３】
本願において使用される「ＡＢＣ−輸送体」という用語は、少なくとも１つの結合ドメインを含むＡＢＣ−輸送体タンパク質またはそのフラグメントを意味し、当該のタンパク質またはそのフラグメントはｉｎ  ｖｉｖｏに存在してもよいしｉｎ  ｖｉｔｒｏに存在してもよい。本願において使用される「結合ドメイン」という用語は、モジュレータに結合することができるＡＢＣ−輸送体上のドメインを意味する。例：Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８）：１１１（３）、４７７−９０参照。
【００３４】
本願において使用される「ＣＦＴＲ」という用語は、調節活性の能力がある嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子またはその突然変異、ΔＦ５０８ＣＦＴＲおよびＧ５５１  ＤＣＦＴＲを含むがこれに限定されない（例：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／のＣＦＴＲ突然変異を参照）。
【００３５】
本願において使用される「変調」という用語は、例えば活性の測定可能な量の増加または減少を意味する。例えばＣＦＴＲアニオンチャネルなどのＡＢＣ輸送体の活性の増加によってＣＦＴＲ活性などのＡＢＣ輸送体活性を変調する化合物は、アゴニストと呼ばれる。例えばＣＦＴＲアニオンチャネルなどのＡＢＣ輸送体の活性の減少によってＣＦＴＲ活性などのＡＢＣ輸送体活性を変調する化合物は、アンタゴニストと呼ばれる。アゴニストはＣＦＴＲアニオンチャネルなどのＡＢＣ輸送体と相互作用し、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを変換する受容体の能力を向上させる。アンタゴニストは、ＣＦＴＲなどのＡＢＣ輸送体と相互作用し、内因性リガンドまたは基質と受容体上結合部位で競合し、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを変換する受容体の能力を低下させる。
【００３６】
「ＡＢＣ輸送体媒介の疾患の治療または重篤度の低下」という語句は、ＡＢＣ輸送体および／またはＣＦＴＲ活性を直接の原因とする疾患の治療、およびＡＢＣ輸送体および／またはＣＦＴＲアニオンチャネル活性を直接の原因としない疾患の症状の緩和の両方を指す。ＡＢＣ輸送体および／またはＣＦＴＲ活性に影響される疾患の例には、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、プロテインＣ欠乏症などの凝固・繊維素溶解欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質プロセシング異常、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群などのリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ秒／テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病ＩＩ型、多腺内分泌障害／高インスリン血、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性の肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ異常、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィジアルＤＩ、腎性尿崩症ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン、脊髄小脳失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー症などの各種のポリグルタミン神経障害、および遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ疾患などの海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびショーグレン病を含むがこれに限定されない。
【００３７】
本発明の目的として、化学元素はＣＡＳ版Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５版の元素周期表に従って識別される。また、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９，および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」５版，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．ＢおよびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、その内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【００３８】
本発明の目的として、化学元素はＣＡＳ版Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５版の元素周期表に従って識別される。また、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９，および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」５版、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．ＢおよびＭａｒｃｈ、Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載される。
【００３９】
本願において使用される「脂肪族化合物」という用語は、以下に記載されるとおりそれぞれ任意に置換される、アルキル、アルケニル、アルキニルという用語を包含する。
【００４０】
本願において使用される「アルキル」基は、１〜８個（例：１〜６個または１〜４個）炭化原子を含む飽和脂肪族炭化水素基である。アルキル基は、直鎖または分岐鎖であることができる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルを含むがこれに限定されない。アルキル基は、ハロ脂環式［例：シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例：ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例：（脂肪族化合物）カルボニル、（脂環式）カルボニル、または（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例：（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、アミノ［例：脂肪族化合物アミノ脂環式アミノ、またはヘテロ脂環式アミノ］、スルホニル［例：脂肪族化合物スルホニル］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシル、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１個以上の置換基で置換される（すなわち、任意に置換される）ことができる。限定することなく、置換アルキルの一部の例として、カルボキシアルキル（ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキルなど）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホンイルアミノ）アルキル（（アルキルスルホンイルアミノ）アルキルなど）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、シアノアルキル、またはハロアルキルを含む。
【００４１】
本願において使用される「アルケニル」基は、２〜８個（例：２〜６個または２〜４個）の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭素基を指す。アルキル基と同じく、アルケニル基は直鎖または分岐鎖であることができる。アルケニル基の例としては、アリール、イソプレニル、２−ブテニルおよび２−ヘキセニルを含むがこれに限定されない。アルケニル基は、ハロ脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例：（脂環式）カルボニル、または（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アシル［例：脂肪族化合物カルボニル脂環式カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロ脂環式カルボニルまたはヘテロアリールカルボニル］、アミド［例：（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例：脂肪族化合物アミノ、または脂肪族化合物スルホンイルアミノ］、スルホニル［例：アルキルスルホニル脂環式スルホニル、またはアリールスルホニル］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシル、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１個以上の置換基で任意に置換されることができる。
【００４２】
本願において使用される「アルキニル」基は、２〜８個（例：２〜６個または２〜４個）の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直鎖または分岐鎖であることができる。アルキニル基の例としては、プロパルギルおよびブチニルを含むがこれに限定されない。アルキニル基は、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例：脂肪族化合物スルファニルまたは脂環式スルファニル］、スルフィニル［例：脂肪族化合物スルフィニルまたは脂環式スルフィニル］、スルホニル［例：脂肪族化合物スルホニル、脂肪族化合物アミノスルホニル、または脂環式スルホニル］、アミド［例：アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル［例：（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、アミノ［例：脂肪族化合物アミノ］、スルホキシル、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシなどの１個以上の置換基で任意に置換されることができる。
【００４３】
本願において使用される「アミド」は、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これらの用語は、単独でまたは別の基と結合して使用される場合、末端に使用される場合Ｎ（ＲＸＲＹ）−Ｃ（Ｏ）−またはＲＹＣ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−を、内部に使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−などのアミド基を指し、ＲＸおよびＲＹは以下に定義される。アミド基の例としては、アルキルアミド（アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルアミノなど）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを含む。
【００４４】
本願において使用される「アミノ」基は−ＮＲＸＲＹを指し、ＲＸおよびＲＹはそれぞれ独立して水素、アルキル脂環式、（脂環式）脂肪族化合物、アリール、アルアリファチック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族化合物、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族化合物）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族化合物）カルボニル、アリールカルボニル、（アルアリファチック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族化合物）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロアルアリファチック）カルボニルであり、これらはそれぞれ本願において定義され、任意に置換される。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノを含む。「アミノ」という用語が末端基でない場合（例：アルキルカルボニルアミノ）、−ＮＲＸ−で表される。ＲＸは、上記の定義と同様の意味を持つ。
【００４５】
本願において使用される「アリール」基は、単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などの、より大きな構成成分の一部として使用された場合、単環式（例：フェニル）、二環式（例：インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）および三環式（例：フルオレニルテトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）の環系を指し、単環式の環系は芳香族であるか、または二環式または三環式の環系のうちの少なくとも１つの環は芳香族である。二環式および三環式系には、ベンゾ融合の２員環から３員環の炭素環を含む。例えば、ベンゾ融合の基には、２個以上のＣ４−８炭素環部分を持つフェニル融合を含む。アリールは、脂肪族化合物［例：アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族化合物；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族化合物；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アルアリファチック）オキシ、（ヘテロアルアリファチック）オキシ、アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ融合二環式または三環式アリールの非芳香族（の）炭素環上）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例：脂肪族化合物カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族化合物）カルボニル；（アルアリファチック）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族化合物）カルボニル；または（ヘテロアルアリファチック）カルボニル］；スルホニル［例：脂肪族化合物スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例：脂肪族化合物スルフィニルまたは脂環式スルフィニル］；スルファニル［例：脂肪族化合物スルファニル］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシル；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルを含む１個以上の置換基で任意に置換される。もしくは、アリールは非置換であることができる。
【００４６】
置換アリールの非限定例には、ハロアリール［例：モノ−、ジ（ｐ，ｍ−ジハロアリールなど）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例：（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例：（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例：（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例：（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（ヘテロ脂環式）−ｏ−（アルキル））アリールを含む。
【００４７】
本願において使用される「アラルキル」基などの脂肪族化合物は、アリール基で置換される脂肪族基（例：Ｃ１−４アルキル基）を指す。「脂肪族化合物」、「アルキル」および「アリール」は、本願において定義される。アラルキル基などのアルアリファチックの例は、ベンジルである。
【００４８】
本願において使用される「アラルキル」基は、アリール基で置換されるアルキル基（例：Ｃ１−４アルキル基）を指す。「アルキル」および「アリール」は、両方とも上記で定義されている。アラルキル基の例は、ベンジルである。アラルキルは、脂肪族化合物［例：アルキル、アルケニル、またはカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含むアルキニル、］脂環式［例：シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例：アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシル、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１個以上の置換基で任意に置換される。
【００４９】
本願において使用される「二環式環系」は、２つの環を形成する８員環から１２員環の（例：９員環、１０員環、１１員環）構造であり、この２つの環は少なくとも１つの共通原子を有する（例：２個の原子が共通）。二環式環系には、二環式脂肪族化合物（例：ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族化合物、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールを含む。
【００５０】
本願において使用される「脂環式」基は「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、これらは以下に記載されるとおりそれぞれ任意に置換される。
【００５１】
本願において使用される「シクロアルキル」基は、飽和炭素環式の単環式または二環式（融合または架橋）３〜１０個（例：５〜１０個）の炭化原子の環を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、キュビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルを含む。本願において使用される「シクロアルケニル」基は、１個以上の二重結合を有する３〜１０個（例：４−８）炭素原子の非芳香族（の）炭素環を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ‐ジ‐エチル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、またはビシクロ［３．３．１］ノネニルを含む。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、脂肪族化合物［例：アルキル、アルケニル、またはアルキニル］脂環式、（脂環式）脂肪族化合物、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族化合物、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アルアリファチック）オキシ、（ヘテロアルアリファチック）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例：（脂肪族化合物）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族化合物）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アルアリファチック）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族化合物）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロアルアリファチック）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例：ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例：（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族化合物）カルボニル、（アルアリファチック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族化合物）カルボニル、または（ヘテロアルアリファチック）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例：アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル］、スルフィニル［例：アルキルスルフィニル］、スルファニル［例：アルキルスルファニル］、スルホキシル、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１個以上の置換基で任意に置換されることができる。
【００５２】
本願において使用される「環状部分」は、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリールを含み、これらは上記においてそれぞれ定義される。
【００５３】
本願において使用される「ヘテロ脂環式」という用語は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、これらは以下に記載されるとおりにそれぞれ任意に置換される。
【００５４】
本願において使用される「ヘテロシクロアルキル」基は、環原子の１個以上はヘテロ原子（例：Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはその組み合わせ）である、３員環から１０員環の単環式または二環式（融合または架橋）（例：５員環から１０員環の単環式または二環式）飽和環状構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソールアニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソールアニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルフォリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフォンイル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンなどのフェニル構成成分と融合することができる。本願において使用される「ヘテロシクロアルケニル」基は、単環式または二環式（例：５員環から１０員環の単環式または二環式）の１個以上の二重結合を有する非芳香族（の）環状構造を指し、環原子の１個以上はヘテロ原子（例：Ｎ、Ｏ、またはＳ）である。単環式およびビシクロヘテロ脂肪族化合物は、標準化学命名法に従って番号を付される。
【００５５】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、脂肪族化合物［例：アルキル、アルケニル、またはアルキニル］脂環式、（脂環式）脂肪族化合物、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族化合物、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アルアリファチック）オキシ、（ヘテロアルアリファチック）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例：（脂肪族化合物）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族化合物）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アルアリファチック）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族化合物）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロアルアリファチック）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例：ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例：（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族化合物）カルボニル、（アルアリファチック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族化合物）カルボニル、または（ヘテロアルアリファチック）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例：アルキルスルホニルｏｒアリールスルホニル］、スルフィニル［例：アルキルスルフィニル］、スルファニル［例：アルキルスルファニル］、スルホキシル、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１個以上の置換基で任意に置換されることができる。
【００５６】
本願において使用される「ヘテロアリール」基は、４〜１５個の環原子を有する単環式、二環式、または三環式の環系を指し、環原子の１個以上はヘテロ原子（例：Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはその組み合わせ）であり、単環式の環系は芳香族であるか、または二環式または三環式系の環の少なくとも１つは芳香族である。ヘテロアリール基には、２〜３個の環を有するベンゾ融合の環系を含む。例えば、ベンゾ融合の基には、１個または２個４員環から１０員環のヘテロ脂環式部分（例：インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）を有するベンゾ融合を含む。ヘテロアリールの一部の例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シノリル、キノリル、キナゾリル、シノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、または１，８−ナフトイリジルを含む。
【００５７】
限定することなく、単環式ヘテロアリールは、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、タゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルを含む。単環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従って番号を付される。
【００５８】
限定することなく、二環式ヘテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ｂｅｘｏ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフトイリジル、またはプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従って番号を付される。
【００５９】
ヘテロアリールは、脂肪族化合物［例：アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族化合物；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族化合物；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アルアリファチック）オキシ、（ヘテロアルアリファチック）オキシ、アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（非芳香族の炭素環式上または二環式または三環式ヘテロアリール複素環式の環上）；カルボキシ；アミド；アシル［例：脂肪族化合物カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族化合物）カルボニル；（アルアリファチック）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族化合物）カルボニル；または（ヘテロアルアリファチック）カルボニル］；スルホニル［例：脂肪族化合物スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例：脂肪族化合物スルフィニル］；スルファニル［例：脂肪族化合物スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシル；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミドまたはカルバモイルなどの１個以上の置換基で任意に置換される。もしくは、ヘテロアリールは、非置換であることができる。
【００６０】
置換ヘテロアリール非限定例は、（ハロ）ヘテロアリール［例：モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例：（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例：（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例：アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例：（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例：（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；［（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール；（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例：（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例：トリハロアルキルヘテロアリール］を含む。
【００６１】
本願において使用される「ヘテロアルアリファチック」（ヘテロアラルキル基など）は、ヘテロアリール基で置換される脂肪族基（例：Ｃ１−４アルキル基）を指す。「脂肪族化合物」「アルキル」および「ヘテロアリール」は、上記で定義されている。
【００６２】
本願において使用される「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基（例：Ｃ１−４アルキル基）を指す。「アルキル」および「ヘテロアリール」は、両方とも上記で定義されている。ヘテロアラルキルは、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシル、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１個以上の置換基で任意に置換される。
【００６３】
本願において使用される「環状部分」は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール、を含み、これらはそれぞれすでに定義されている。
【００６４】
本願において使用される「アシル」基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（−アルキル−Ｃ（Ｏ）−など、「アルキルカルボニル」とも呼ばれる）を指し、ＲＸおよび「アルキル」は上記で定義されている。アセチルおよびピバロイルはアシル基の例である。
【００６５】
本願において使用される「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリールの部分は、上記の定義のとおりに任意に置換される。
【００６６】
本願において使用される「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基を指し、「アルキル」はすでに定義されている。
【００６７】
本願において使用される「カルバモイル」基は、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺ構造を有する基を指し、ＲＸおよびＲＹは上記で定義されており、ＲＺは脂肪族化合物、アリール、アルアリファチック、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、またはヘテロアルアリファチックであることができる。
【００６８】
本願において使用される「カルボキシ」基は、末端基として使用される場合、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを指し、または、内部基として使用される場合、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【００６９】
本願において使用される「ハロ脂肪族化合物」基は、１個、２個、または３個のハロゲンを有する置換脂肪族基を指す。例えば、ハロアルキルという用語は、−ＣＦ３の基を含む。
【００７０】
本願において使用される「メルカプト」基は、−ＳＨを指す。
【００７１】
本願において使用される「スルホ」基は、末端に使用される場合、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを指し、または内部に使用される場合、−Ｓ（Ｏ）３−を指す。
【００７２】
本願において使用される「スルファミド」基は、−末端に使用される場合、ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺの構造、内部に使用される場合、−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−の構造を指し、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは上記で定義されている。
【００７３】
本願において使用される「スルファモイル」基は、末端で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺの構造、内部に使用される場合、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−または−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−の構造を指し、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは上記で定義されている。
【００７４】
本願において使用される「スルファニル」基は、末端に使用される場合−Ｓ−ＲＸを指し、内部に使用される場合、−Ｓ−を指し、ＲＸは上記で定義される。スルファニルの例は、アルキルスルファニルを含む。
【００７５】
本願において使用される「スルフィニル」基は、末端に使用される場合、−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを指し、内部に使用される場合、−Ｓ（Ｏ）−を指し、ＲＸは上記で定義される。
【００７６】
本願において使用される「スルホニル」基は、末端に使用される場合、−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを指し、−内部に使用される場合、−Ｓ（Ｏ）２を指し、ＲＸは上記で定義される。
【００７７】
本願において使用される「スルホキシル」基は、末端に使用される場合、−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを指し、内部に使用される場合、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を指し、ＲＸは上記で定義される。
【００７８】
本願において使用される「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００７９】
本願において使用される、カルボキシという用語に包含される「アルコキシカルボニル」は、単独でまたは別の基と結合して使用される場合、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などの基を指す。
【００８０】
本願において使用される「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基を指し、アルキルは上記で定義される。
【００８１】
本願において使用される「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００８２】
本願において使用される「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【００８３】
本願において使用される「アミノアルキル」は、（ＲＸＲＹ）Ｎ−アルキル−構造を指す。
【００８４】
本願において使用される「シアノアルキル」は、（ＮＣ）−アルキル−構造を指す。
【００８５】
本願において使用される「尿素」基は、−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺ構造を指し、および「チオ尿素」基は、末端に使用される場合は−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを、−内部に使用される場合は−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−構造を指し、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上記で定義されている。
【００８６】
本願において使用される「グアニジノ」基は、−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）の構造を指し、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。
【００８７】
本願において使用される「アミジノ」基という用語は、−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）の構造を指し、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。
【００８８】
概して、「近接」という用語は、２個以上の炭化原子を含む基における置換基の位置を指し、置換基は、隣接する炭化原子と結合している。
【００８９】
概して、「ジェミナル」という用語は、２個以上の炭化原子を含む基における置換基の位置を指し、置換基は、同一の炭化原子と結合している。
【００９０】
「末端に」および「内部に」という用語は、その基の置換基における位置を示す。その基が残りの化学構造にさらに結合せずに置換基の末端にあるとき、その基は末端である。カルボキシアルキル、すなわち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で使用されるカルボキシ基の例である。その基が置換基の中ほどから残りの化学構造に結合する置換基の最後にあるとき、その基は内部である。アルキルカルボキシ（例：アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例：アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
【００９１】
本願において使用される「アミジノ」基という用語は、−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）の構造を指し、ＲＸおよびＲＹは、上記で定義されている。
【００９２】
本願において使用される「環状基」は、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリールを含む単環式、二環式および三環系を含み、これらはそれぞれ上記において定義される。
【００９３】
本願において使用される「架橋二環式環系」は、環が架橋した二環式の複素環式脂肪族環系または二環式脂環式環系を指す。架橋二環式環系の例は、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルを含むがこれに限定されない。架橋二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシル、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１個以上の置換基で任意に置換されることができる。
【００９４】
本願において使用される「脂肪族鎖」は、分岐鎖または直鎖の脂肪族基（例：アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基）を指す。直鎖脂肪族鎖は−［ＣＨ２］ｖ−の構造を有し、ｖは１〜６である。分岐鎖脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換される直鎖脂肪族鎖である。分岐鎖脂肪族鎖は、−［ＣＨＱ］ｖ−の構造を有し、Ｑは水素または脂肪族基であるが、少なくとも１つの場合においてＱは脂肪族基であってもよい。脂肪族鎖という用語は、アルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖を含み、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは上記で定義されている。
【００９５】
「任意に置換される」という語句は、「置換または非置換」という語句と交換可能に使用される。本願に記載のとおり、本発明の化合物は、概して上記に説明される、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示される、１個以上の置換基などと任意に置換されることができる。本願に記載のとおり、化学式Ｉに含まれる変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、ならびに他の変数は、アルキルおよびアリールなどの特定の基を包含する。別様に注記のない限り、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、ならびにそこに含まれる他の変数のそれぞれの特定の基は、本願に記載の１個以上の置換基で任意に置換されることができる。特定の基の置換基はそれぞれ、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルの１つ〜３つでさらに任意に置換される。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されることができ、このアルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルの１つ〜３つで任意に置換されることができる。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルの１つ〜３つでと任意に置換されることができる。２つのアルコキシ基が同一の原子または隣接した原子に結合している場合、この２つのアルコキシ基は、それらが結合しているその原子と環を形成することができる。
【００９６】
概して、「置換」という用語は「任意に」という用語が先行するか否かに関わらず、与えられた構造における、指定された置換基のラジカルとの水素ラジカルの置き換えを指す。特定の置換基は、上記の定義および下記の化合物およびその例の説明に記載されている。別様に指示のある場合を除き、任意の置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置において置換基を有することができ、任意の与えられた構造において１つ以上の位置が、特定の基から選択される１つ以上の置換基で置換されることができる場合、この置換基は、それぞれの位置において、同一または異なることができる。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合して、例えば両方の環が共通の原子を共有して、スピロ−二環式環系を形成してもよい。当業者であれば認識するように、本発明において描かれている置換基の組み合わせは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。
【００９７】
本願において使用される「以下」という語句は、ゼロまたはその語句に続く数と等しいか、それ以下の任意の整数を指す。例えば、「３以下」とは、０、１、２または３のうちの１つを意味する。
【００９８】
本願において使用される「安定したまたは化学的に実現可能な」という語句は、これらの製造、検出、および好ましくはその回収、精製を準備する条件、ならびに本願に開示の１個以上の目的のための使用にさらされた場合に、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも一週間、湿気またはその他の化学反応性の高い条件において、４０ｏＣまたはそれ以下の温度で保管された場合に、実質的に変化しないものである。
【００９９】
本願において使用される場合、有効な量とは、治療される患者に対して治療効果を与えるために必要な量として定義され、通常、年齢、表面積、体重、および患者の疾患に基づいて決定される。動物とヒトに対する投薬量の相互関係（体表面の平方メートルあたりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．、５０：２１９（１９６６）によって説明される。体の表面積は、患者の身長と体重からおおよそ求められる。例：Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）参照。本願において使用される「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。
【０１００】
別様に記載される場合を除き、本願において描写される構造は、その構造のすべての異性体（例：鏡像、ジアステレオマー、幾何（または立体配座））、例えば、それぞれの不斉中心のＲおよびＳの構成、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことをも意味する。したがって、単体の立体化学的異性体、および目下の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何（または立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。別様に記載される場合を除き、本発明の化合物のすべての互変異性型は、本発明の範囲内である。また、別様に記載される場合を除き、本願において描写される構造は、１個以上の同位体標識原子の存在のみが異なる化合物を含むことをも意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ−または１４Ｃ−標識炭素による炭素の置き換えを除き、目下の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的検定法において分析ツールまたはプローブとして有用である。
【０１０１】
（化合物）
本発明の化合物は、ＡＢＣ輸送体の有効なモジュレータであって、ＡＢＣ輸送体媒介の疾患の治療に有効である。
【０１０２】
（Ａ．一般的化合物）
本発明は、化学式（Ｉ）の化合物、
【０１０３】
【化２１】
2014139243.tif 000022
または薬学的に許容されるその塩であって、
各Ｒ１は、少なくとも１個のＲ１が任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または５位もしくは６位のピリジル環に結合した任意に置換されたヘテロアリールであるという条件下で、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−１０脂環式、任意に置換された３員環から１０員環のヘテロ脂環式、カルボキシ（例：ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル）、アミド（例：アミノカルボニル）、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり、
各Ｒ２は水素、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたＣ３−６脂環式、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３および各Ｒ’３は、これらが結合した炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−７脂環式または任意に置換されたヘテロ脂環式を形成し、
各Ｒ４は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
各ｎは１、２、３、または４である、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１０４】
別の側面において、本発明は、Ｇ１およびＧ２のうちの一方は窒素であり、他方は炭素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４およびｎは上記に定義される、化学式（Ｉ’）の化合物：
【０１０５】
【化２２】
2014139243.tif 000023
または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１０６】
（具体的な実施形態）
置換基Ｒ１
各Ｒ１は、独立して任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−１０員環の脂環式、任意に置換された３員環から１０員環のヘテロ脂環式、カルボキシ［例：ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル］、アミド［例：アミノカルボニル］、アミノ、ハロまたはヒドロキシである。
【０１０７】
一部の実施例において、１個のＲ１は、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物である。複数の例において、１個のＲ１は、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ２−６アルケニル、または任意に置換されたＣ２−６アルキニルである。複数の例において、１個のＲ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルである。
【０１０８】
複数の実施例において、１個のＲ１は、アリールまたは１個、２個、または３個の置換基を持つヘテロアリールである。複数の例において、１個のＲ１は、単環式アリールまたはヘテロアリールである。複数の実施形態において、Ｒ１はアリールまたは１個、２個、または３個の置換基を持つヘテロアリールである。複数の実施例において、Ｒ１は単環式アリールまたはヘテロアリールである。
【０１０９】
複数の実施例において、少なくとも１個のＲ１が任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１はピリジン環の６位のコア構造に結合している。
【０１１０】
複数の実施例において、少なくとも１個のＲ１が任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１はピリジン環の５位のコア構造に結合している。
【０１１１】
複数の実施例において、１個のＲ１は、３つ以下の置換基を持つフェニルである。複数の実施形態において、Ｒ１は３つ以下の置換基を持つフェニルである。
【０１１２】
複数の実施例において、１個のＲ１は、３つ以下の置換基を持つヘテロアリール環である。一部の実施形態において、１個のＲ１は、３つ以下の置換基を持つ単環式ヘテロアリール環である。他の実施形態において、１個のＲ１は、３つ以下の置換基を持つ二環式ヘテロアリール環である。複数の実施形態において、Ｒ１は３つ以下の置換基を持つヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒ１は３つ以下の置換基を持つ単環式ヘテロアリール環である。他の実施例において、Ｒ１は３つ以下の置換基を持つ二環式ヘテロアリール環である。
【０１１３】
複数の実施例において、１個のＲ１は、カルボキシ［例：ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル］である。または、１個のＲ１は、アミド［例：アミノカルボニル］である。または、１個のＲ１は、アミノである。または、ハロである。または、シアノである。または、ヒドロキシルである。
【０１１４】
一部の実施形態において、Ｒ１は水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ヒドロキシル、またはアミノである。複数の実施例において、Ｒ１は水素、メチル、メトキシ、Ｆ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である。複数の実施例において、Ｒ１は水素であることができ、または、Ｒ１はメチルであることができる。または、Ｒ１はＣＦ３であることができる。または、Ｒ１はメトキシであることができる。
【０１１５】
複数の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、オキソ、または任意に置換の脂肪族化合物、脂環式、ヘテロ脂環式、アミノ［例：（脂肪族化合物）アミノ］、アミド［例：アミノカルボニル、（（脂肪族化合物）アミノ）カルボニル、および（（脂肪族化合物）２アミノ）カルボニル］、カルボキシ［例：アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニル］、スルファモイル［例：アミノスルホニル、（（脂肪族化合物）２アミノ）スルホニル、（（脂環式）脂肪族化合物）アミノスルホニル、および（（脂環式）アミノ）スルホニル］、シアノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール［例：単環式ヘテロアリールおよびビシクロヘテロアリール］、スルホニル［例：脂肪族化合物スルホニルまたは（ヘテロ脂環式）スルホニル］、スルフィニル［例：脂肪族化合物スルフィニル］、アロイル、ヘテロアロイル、またはヘテロ脂環式カルボニルから選択される３個以下の置換基で置換される。
【０１１６】
複数の実施形態において、Ｒ１はハロで置換される。Ｒ１置換基の例は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒを含む。複数の実施例において、Ｒ１はＦで置換される。
【０１１７】
複数の実施形態において、Ｒ１は任意に置換された脂肪族化合物で置換される。Ｒ１置換基の例は、任意に置換されたアルコキシ脂肪族化合物、ヘテロ脂環式、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、（ヘテロシクロアルキル）脂肪族化合物、アルキルスルホニル脂肪族化合物、アルキルスルホンイルアミノ脂肪族化合物、アルキルカルボニルアミノ脂肪族化合物、アルキルアミノ脂肪族化合物、またはアルキルカルボニル脂肪族化合物を含む。
【０１１８】
複数の実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたアミノで置換される。Ｒ１置換基の例は、脂肪族化合物カルボニルアミノ、脂肪族化合物アミノ、アリールアミノ、または脂肪族化合物スルホンイルアミノを含む。
【０１１９】
複数の実施形態において、Ｒ１はスルホニルで置換される。Ｒ１置換基の例は、ヘテロ脂環式スルホニル、脂肪族化合物スルホニル、脂肪族化合物アミノスルホニル、アミノスルホニル、脂肪族化合物カルボニルアミノスルホニル、アルコキシアルキルヘテロシクロアルキルスルホニル、アルキルヘテロシクロアルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミノスルホニルおよびヘテロシクロアルキルスルホニルを含む。
【０１２０】
複数の実施形態において、Ｒ１はカルボキシで置換される。Ｒ１置換基の例は、アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルを含む。
【０１２１】
複数の実施形態において、Ｒ１はアミドで置換される。Ｒ１置換基の例は、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、（（脂肪族化合物）２アミノ）カルボニル、および［（（脂肪族化合物）アミノ脂肪族化合物）アミノ］カルボニルを含む。
【０１２２】
複数の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換される。Ｒ１置換基の例は、アリールカルボニル脂環式カルボニル、ヘテロ脂環式カルボニルおよびヘテロアリールカルボニルを含む。
【０１２３】
一部の実施形態において、Ｒ１は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１は−ＺＡＲ５であり、各ＺＡは独立して結合であるかまたは任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、２個以下の炭素ユニットＺＡは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−によって任意にかつ独立して代替される。各Ｒ５は独立してＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。各ＲＡは独立してＣ１−８脂肪族基、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは１個、２個、または３個のＲＤとそれぞれ任意に置換される。各ＲＤは−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立して結合であるかまたは任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ＺＤの２個以下の炭素ユニットは、任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって代替される。各Ｒ９は独立してＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。各ＲＥは独立して水素、任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１２４】
一部の実施形態において、各ＲＤは独立して−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立して結合であるか、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であることができ、ＺＤの２個以下の炭素ユニットは、任意にかつ独立して−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲＥＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって代替される。一部の実施形態において、ＺＤの１個の炭素ユニットは、−Ｏ−によって代替される。または、−ＮＨＣ（Ｏ）−によって代替される。または、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ−によって代替される。または、−ＳＯ２−によって代替される。または、−ＮＨＳＯ２−によって代替される。または、−ＮＨＣ（Ｏ）−によって代替される。または、−ＳＯ−によって代替される。または、−ＮＲＥＳＯ２−によって代替される。または、−ＳＯ２ＮＨ−によって代替される。または、−ＳＯ２ＮＲＥ−によって代替される。または、−ＮＨ−によって代替される。または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって代替される。
【０１２５】
一部の実施形態において、Ｒ９は水素である。一部の実施形態において、Ｒ９は独立して任意に置換された脂肪族化合物である。一部の実施形態において、Ｒ９は任意に置換された脂環式である。または、任意に置換されたヘテロ脂環式である。または、任意に置換されたアリールである。または、任意に置換されたヘテロアリールである。または、ハロである。
【０１２６】
一部の実施例において、１個のＲ１は、１個、２個、または３個のＲＤでそれぞれ任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ＲＤは上記で定義される。
【０１２７】
複数の実施例において、１個のＲ１は、カルボキシ［例：ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル］である。または、１個のＲ１は、アミド［例：アミノカルボニル］である。または、１個のＲ１は、アミノである。または、ハロである。または、シアノである。または、ヒドロキシルである。
【０１２８】
一部の実施例において、ピリジル環の５位または６位に結合している１個のＲ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ１個、２個、または３個のＲＤと任意に置換され、ＲＤは上記で定義される。一部の実施形態において、ピリジル環の５位また６位に結合した１個のＲ１は、任意に１個、２個、または３個のＲＤで置換されたフェニルであり、ＲＤは上記で定義される。一部の実施形態において、前記ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、１個、２個、または３個のＲＤと任意に置換されたヘテロアリールである。複数の実施形態において、前記ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択された、１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する５員環から６員環のヘテロアリールである。他の実施例において、この５員環から６員環のヘテロアリールは、１個のＲＤで置換される。
【０１２９】
一部の実施例において、ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、１個のＲＤを有するフェニル置換である。一部の実施例において、ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、２個のＲＤで置換されるフェニルである。一部の実施例において、ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、３個のＲＤで置換されるフェニルである。
【０１３０】
複数の実施形態において、Ｒ１は、
【０１３１】
【化２３】
2014139243.tif 000024
であり、
Ｗ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、または−ＣＨ２−であり、
ＤはＨ、ヒドロキシル、または脂肪族化合物、脂環式、アルコキシおよびアミノから選択される任意に置換された群であり、
ＲＤは上記で定義される。
【０１３２】
複数の実施形態において、Ｗ１は−Ｃ（Ｏ）−である。または、Ｗ１は−ＳＯ２−である。または、Ｗ１は−ＣＨ２−である。
【０１３３】
複数の実施形態において、ＤはＯＨである。または、Ｄは任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物または任意に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式である。または、Ｄは任意に置換されたアルコキシである。または、Ｄは任意に置換されたアミノである。
【０１３４】
複数の実施例において、Ｄは
【０１３５】
【化２４】
2014139243.tif 000025
であり、ＡおよびＢはそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式であるか、または、
ＡおよびＢはともに、任意に置換された３員環から７員環のヘテロ脂環式環を形成する。
【０１３６】
複数の実施形態において、ＡはＨであり、Ｂは任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物である。複数の実施形態において、Ｂは１個、２個、または３個の置換基で置換される。または、ＡとＢは両方ともＨである。例示的な置換基は、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、または脂環式、ヘテロ脂環式、アリールおよびヘテロアリールから任意に置換された群を含む。
【０１３７】
複数の実施形態において、ＡはＨであり、Ｂは任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物である。または、ＡとＢは両方ともＨである。例示的な置換基は、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、および任意に置換されたヘテロ脂環式を含む。
【０１３８】
複数の実施形態において、Ｂはオキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、または脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、およびヘテロアリールから任意に置換された群と任意に置換されたＣ１−６アルキルである。複数の実施形態において、Ｂはオキソ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−８脂環式、３員環から８員環のヘテロ脂環式、フェニル、および５員環から１０員環のヘテロアリールで置換される。一実施例において、Ｂは任意に置換されたフェニルで置換されるＣ１−６アルキルである。
【０１３９】
複数の実施形態において、ＡおよびＢはともに、任意に置換された３員環から７員環のヘテロ脂環式環を形成する。複数の実施例において、このヘテロ脂環式環は、１個、２個、または３個の置換基で任意に置換される。例示的なかかる環は、任意に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルを含む。かかる環の上の例示的な置換基は、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アシル（例：アルキルカルボニル）、アミノ、アミド、およびカルボキシを含む。一部の実施形態において、この置換基は、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アミド、またはカルボキシである。
【０１４０】
複数の実施形態において、ＲＤは水素、ハロ、または脂肪族化合物、脂環式、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミド、カルボニル、シアノ、アリール、またはヘテロアリールから任意の置換された基である。複数の実施例において、ＲＤは水素、ハロ、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、または任意に置換されたアルコキシである。複数の実施例において、ＲＤは水素、Ｆ、Ｃｌ、任意に置換されたＣ１−６アルキル、または任意に置換された−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。ＲＤの例は、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ＣＦ３、または−ＯＣＦ３．を含む。一部の例において、ＲＤは水素、Ｆ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。ＲＤは、水素であることができる。ＲＤは、Ｆであることができる。ＲＤは、メチルであることができる。ＲＤは、メトキシであることができる。
【０１４１】
複数の実施形態において、Ｒ１は、
【０１４２】
【化２５】
2014139243.tif 000026
であり、
Ｗ１は−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、または−ＣＨ２−であり、
ＡおよびＢはそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意
に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式であるか、または、
ＡおよびＢはともに、任意に置換された３員環から７員環のヘテロ脂環式環を形成
する。
【０１４３】
一部の実施例において、ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、それぞれ任意に１個、２個、または３個のＲＤで置換される、脂環式またはヘテロ脂環式であり、ＲＤは−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立して結合であるか、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ＺＤの２個以下の炭素ユニットは、任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって代替され、各Ｒ９は独立してＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、各ＲＥは独立して水素、任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１４４】
複数の例において、ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、任意に置換されたＣ３−Ｃ８脂環式である。
【０１４５】
一部の実施例において、ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルケニルである。
【０１４６】
複数の実施例において、ピリジル環の５位または６位に結合した１個のＲ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルである。シクロアルキルおよびシクロアルケニルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルを含む。
【０１４７】
一部の実施形態において、Ｒ１は、
【０１４８】
【化２６】
2014139243.tif 000027
【０１４９】
【化２７】
2014139243.tif 000028
【０１５０】
【化２８】
2014139243.tif 000029
【０１５１】
【化２９】
2014139243.tif 000030
【０１５２】
【化３０】
2014139243.tif 000031
【０１５３】
【化３１】
2014139243.tif 000032
【０１５４】
【化３２】
2014139243.tif 000033
【０１５５】
【化３３】
2014139243.tif 000034
【０１５６】
【化３４】
2014139243.tif 000035
【０１５７】
【化３５】
2014139243.tif 000036
【０１５８】
【化３６】
2014139243.tif 000037
である。
【０１５９】
複数の実施例において、Ｒ１は、
【０１６０】
【化３７】
2014139243.tif 000038
【０１６１】
【化３８】
2014139243.tif 000039
【０１６２】
【化３９】
2014139243.tif 000040
【０１６３】
【化４０】
2014139243.tif 000041
【０１６４】
【化４１】
2014139243.tif 000042
【０１６５】
【化４２】
2014139243.tif 000043
から選択される１つである。
【０１６６】
（Ｂ．置換基Ｒ２）
各Ｒ２は、水素であり得る。各Ｒ２は、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−６脂環式、フェニル、およびヘテロアリールから任意の置換された基であり得る。
【０１６７】
複数の実施形態において、Ｒ２は１個、２個、または３個のハロ、Ｃ１−２脂肪族化合物、またはアルコキシと任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物である。複数の実施例において、Ｒ２は置換メチル、エチル、プロピル、またはブチルであることができる。複数の実施例において、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、またはブチルであることができる。
【０１６８】
複数の実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０１６９】
（Ｃ．置換基Ｒ３およびＲ’３）
Ｒ３およびＲ’３はそれぞれ、それらが結合する炭素原子とともに、Ｃ３−７脂環式またはヘテロ脂環式を形成し、これらはそれぞれ１個、２個、または３個の置換基で任意に置換される。
【０１７０】
複数の実施形態において、Ｒ３およびＲ’３は、それらが結合する炭素原子とともに、Ｃ３−７脂環式またはＣ３−７ヘテロ脂環式を形成し、これらはそれぞれ１個、２個、または３個の−ＺＢＲ７と任意に置換され、各ＺＢは独立して結合であるか、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−４脂肪族鎖であり、２個以下の炭素ユニットＺＢは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−によって任意にかつ独立して代替され、各Ｒ７は独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、各ＲＢは独立して水素、任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１７１】
複数の実施形態において、Ｒ３およびＲ’３は、それらが結合する炭素原子とともに、１個、２個、または３個の置換基で任意に置換される、３、４、５または６員環の脂環式を形成する。複数の実施例において、Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが結合する炭素原子は、任意に置換されたシクロプロピル基を形成する。複数の代替的な例において、Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが結合する炭素原子は、任意に置換されたシクロブチル基を形成する。複数の他の例において、Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが結合する炭素原子は、任意に置換されたシクロペンチル群を形成する。他の例において、Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが結合する炭素原子は、任意に置換されたシクロヘキシル基を形成する。さらなる例において、Ｒ３およびＲ’３は、それらが結合する炭素原子とともに、非置換のシクロプロピルを形成する。
【０１７２】
複数の実施形態において、Ｒ３およびＲ’３は、それらが結合する炭素原子とともに、５、６または７員環の任意に置換されたヘテロ脂環式を形成する。他の例において、Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが結合する炭素原子は、任意に置換されたテトラヒドロピラニル群を形成する。
【０１７３】
一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ’３は、それらが結合する炭素原子とともに、非置換のＣ３−７脂環式または非置換のヘテロ脂環式を形成する。複数の実施例において、Ｒ３およびＲ’３は、それらが結合する炭素原子とともに、非置換のシクロプロピル、非置換のシクロペンチル、または非置換のシクロヘキシルを形成する。
【０１７４】
（Ｄ．置換基Ｒ４）
各Ｒ４は、独立して任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１７５】
複数の実施形態において、Ｒ４は、６員環から１０員環（例：７〜１０員環）を有する１個、２個、または３個の置換基で任意に置換されたアリールである。Ｒ４の例は、任意に置換されたベンゼン、ナフタレン、またはインデンを含む。または、Ｒ４の例は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、または任意に置換されたインデニルであることができる。
【０１７６】
複数の実施形態において、Ｒ４は任意に置換されたヘテロアリールである。Ｒ４の例は、フェニルが１個または２個の４員環から８員環のヘテロ脂環式基と融合されるベンゾ融合の環系などの単環式および二環式ヘテロアリールを含む。
【０１７７】
一部の実施形態において、Ｒ４は、それぞれ１個、２個、または３個の−ＺＣＲ８と任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ４は、１個、２個、または３個−ＺＣＲ８と任意に置換されたアリールである。一部の実施形態において、Ｒ４は、１個、２個、または３個の−ＺＣＲ８と任意に置換されたフェニルである。または、Ｒ４は、１個、２個、または３個の−ＺＣＲ８と任意に置換されたヘテロアリールである。各ＺＣは、独立して結合であるか、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、２個以下の炭素ユニットＺＣは、任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−，−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−によって代替される。各Ｒ８は独立してＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。各ＲＣは独立して水素、任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１７８】
一部の実施形態において、−ＺＣＲ８の２個の発生は、それらが結合する炭素とともに、４員環から８員環の飽和、部分的に飽和、または独立してＯ、ＮＨ、ＮＲＣ、およびＳからなる群から選択された３個以下の環原子を有する芳香族の環を形成し、ＲＣは本願において定義されている。
【０１７９】
複数の実施形態において、Ｒ４は、
【０１８０】
【化４３】
2014139243.tif 000044
から選択される１つである。
【０１８１】
（Ｅ．例示的な化合物族）
複数の実施形態において、Ｒ１は、５位または６位のピリジン環のコア構造に結合した任意に置換された環状基である。
【０１８２】
複数の実施例において、Ｒ１は、５位のピリジン環に結合した任意に置換されたアリールである。他の例において、Ｒ１は、６位のピリジン環に結合した任意に置換されたアリールである。
【０１８３】
さらなる例において、Ｒ１は、５位のピリジン環に結合した任意に置換されたヘテロアリールである。また他の実施例において、Ｒ１は、６位のピリジン環に結合した任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１８４】
他の実施例において、Ｒ１は、５位または６位のピリジン環に結合した、任意に置換された脂環式または任意に置換されたヘテロ脂環式である。
【０１８５】
それゆえ、本発明の別の側面は、化学式（ＩＩ）の化合物：
【０１８６】
【化４４】
2014139243.tif 000045
または薬学的に許容されるその塩を提供し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、およびＲ４は、化学式Ｉ中で定義される。
【０１８７】
一部の実施形態において、各Ｒ１は、１個、２個、または３個のＲＤと任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ＲＤは−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立して結合であるかまたは任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ＺＤの２個以下の炭素ユニットは、任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって代替され、各Ｒ９は独立してＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、各ＲＥは独立して水素、任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１８８】
一部の実施形態において、各Ｒ１は、１個、２個、または３個のＲＤと任意に置換される脂環式またはヘテロ脂環式であり、ＲＤは上記で定義される。
【０１８９】
本発明の別の側面は、化学式（ＩＩＩ）の化合物：
【０１９０】
【化４５】
2014139243.tif 000046
または薬学的に許容されるその塩を提供し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、およびＲ４は、化学式Ｉ中で定義される。
【０１９１】
一部の実施形態において、各Ｒ１は、１個、２個、または３個のＲＤと任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、ＲＤは−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立して結合であるか、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ＺＤの２個以下の炭素ユニットは、任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって代替され、各Ｒ９は独立してＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、各ＲＥは独立して水素、任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１９２】
一部の実施形態において、各Ｒ１は、１個、２個、または３個のＲＤと任意に置換される脂環式またはヘテロ脂環式であり、ＲＤは上記で定義される。
【０１９３】
別の側面において、本発明は、化学式（ＩＶ）化合物：
【０１９４】
【化４６】
2014139243.tif 000047
または薬学的に許容されるその塩を含み、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、およびＲ４は化学式Ｉ中で定義される。
【０１９５】
ＲＤは−ＺＤＲ９であり、各ＺＤは独立して結合であるか、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ＺＤの２個以下の炭素ユニットは、任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって代替される。
【０１９６】
Ｒ９は独立してＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【０１９７】
各ＲＥは独立して水素、任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１９８】
複数の実施形態において、ＺＤは独立して結合であるか、任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ＺＤの１個の炭素ユニットは、任意に−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲＥ−によって代替される。例えば、ＺＤは任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ＺＤの１個の炭素ユニットは、任意に−ＳＯ２−によって代替される。他の例において、Ｒ９は任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロ脂環式である。さらなる例において、Ｒ９は、１個から２個の窒素原子を有する、任意に置換されたヘテロ脂環式であり、Ｒ９は、環窒素を介して−ＳＯ２−に直接結合する。
【０１９９】
別の側面において、本発明は、化学式Ｖ−Ａまたは化学式Ｖ−Ｂの化合物：
【０２００】
【化４７】
2014139243.tif 000048
または薬学的に許容されるその塩を含み、
Ｔは任意に置換されたＣ１−２脂肪族鎖であり、それぞれの炭素ユニットは、任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｂ（ＯＨ）−、または−Ｂ（Ｏ（Ｃ１−６アルキル））−によって代替され、
Ｒ１’およびＲ１”はそれぞれ結合であるか、任意に置換されたＣ１−６脂肪族化合物、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された３員環から１０員環の脂環式、任意に置換された３員環から１０員環のヘテロ脂環式、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロまたはヒドロキシであり、
ＲＤ１は、炭素３”または４”に結合し、
ＲＤ１およびＲＤ２はそれぞれ、−ＺＤＲ９であって、各ＺＤは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であって、ＺＤの２個以下のの炭素ユニットは任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって代替され、
Ｒ９は独立してＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
または、ＲＤ１およびＲＤ２は、それらが結合する原子とともに、Ｏ、ＮＨ、ＮＲＥ、およびＳからなる群より独立して選択される３員環から８員環の飽和、部分的に非飽和、または３員環以下の芳香族環を形成し、
各ＲＥは独立して水素、任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
【０２０１】
一部の実施形態において、Ｔは任意に置換された−ＣＨ２−である。一部の他の実施例において、Ｔは任意に置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２０２】
一部の実施形態において、Ｔは任意に-ＺＥＲ１０に置換され、各ＺＥは独立して結合であるか、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、２個以下の炭素ユニットＺＥは、任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＦ−、−ＣＯＮＲＦＮＲＦ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＦＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＦＣＯＮＲＦ−、−ＯＣＯＮＲＦ−、−ＮＲＦＮＲＦ−、−ＮＲＦＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＦ−、−ＳＯ２ＮＲＦ−、−ＮＲＦＳＯ２−、または-ＮＲＦＳＯ２ＮＲＦ−によって代替され、Ｒ１０は独立してＲＦ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、各ＲＦは独立して水素、任意に置換されたＣ１−８脂肪族基、任意に置換された脂環式、任意に置換されたヘテロ脂環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。一実施例において、ＺＥは−Ｏ−である。
【０２０３】
一部の実施形態において、Ｒ１０は任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ２−６アルケニル、任意に置換されたＣ３−７脂環式、または任意に置換されたＣ６−１０アリールであることができる。一実施形態において、Ｒ１０はメチル、エチル、ｉ−プロピル、またはｔ−ブチルである。
【０２０４】
一部の実施形態において、２個以下のＴの炭素ユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｂ（ＯＨ）−、または-Ｂ（Ｏ（Ｃ１−６アルキル）−によって任意に置換される。
【０２０５】
一部の実施形態において、Ｔは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）−、
【０２０６】
【化４８】
2014139243.tif 000049
−Ｃ（フェニル）２−、−Ｂ（ＯＨ）−および−ＣＨ（ＯＥｔ）−からなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｔは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【０２０７】
【化４９】
2014139243.tif 000050
または−Ｃ（フェニル）２−である。他の実施例において、Ｔは−ＣＨ２Ｈ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｂ（ＯＨ）−および−ＣＨ（ＯＥｔ）−である。複数の実施形態において、Ｔは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【０２０８】
【化５０】
2014139243.tif 000051
である。より好ましくは、Ｔは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。複数の実施形態において、Ｔは−ＣＨ２−である。または、Ｔは−ＣＦ２−である。または、Ｔは−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０２０９】
一部の実施形態において、Ｒ１’およびＲ１”はそれぞれ水素である。一部の実施形態において、Ｒ１’およびＲ１”はそれぞれ独立して−ＺＡＲ５であり、各ＺＡは独立して結合であるか、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、２個以下の炭素ユニットＺＡは、任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−によって代替される。各Ｒ５は独立してＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。各ＲＡは独立してＣ１−８脂肪族基、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、およびヘテロアリールから任意の置換された基である。
【０２１０】
一部の実施形態において、Ｒ１’は、１個の酸素原子を含む、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族化合物、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−Ｏ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１’は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、Ｆ．Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−（ｉ−プロピル）、または−Ｏ−（ｔ−ブチル）からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１’はＨである。または、Ｒ１’はメチルである。または、エチルである。または、ＣＦ３である。
【０２１１】
一部の実施形態において、Ｒ１”は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族化合物、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、および−Ｏ（Ｃ１−６脂肪族化合物）からなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｒ１”は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、Ｆ．Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−（ｉ−プロピル）、または−Ｏ−（ｔ−ブチル）からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１”はＨである。または、Ｒ１”はメチルである。または、エチルである。または、ＣＦ３である。
【０２１２】
一部の実施形態において、ＲＤ１は炭素３”または４”に結合し、−ＺＤＲ９であり、ＲＤ１およびＲＤ２はそれぞれ、−ＺＤＲ９であって、各ＺＤは独立して結合または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であって、ＺＤの２個以下のの炭素ユニットは任意にかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−によって代替される。さらに一部の実施形態において、ＺＤは独立して結合であるか、または任意に置換された分岐鎖または直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ＺＤの１個の炭素ユニットは、任意に−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲＥ−によって代替される。一部の実施形態において、ＺＤの１個の炭素ユニットは、任意に−ＣＯ−によって代替される。または、−ＳＯ−によって代替される。または、−ＳＯ２−によって代替される。または、−ＣＯＯ−によって代替される。または、−ＯＣＯ−によって代替される。または、−ＣＯＮＲＥ−によって代替される。または、−ＮＲＥＣＯ−によって代替される。または、−ＮＲＥＣＯ２−によって代替される。または、−Ｏ−によって代替される。または、−ＮＲＥＳＯ２−によって代替される。または、−ＳＯ２ＮＲＥ−によって代替される。
【０２１３】
複数の実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、またはＣ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−８脂環式、３員環から８員環のヘテロ脂環式、Ｃ６−１０アリール、および５員環から１０員環のヘテロアリールからなる群から選択された、任意の置換された基である。複数の実施例において、Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。一部の実施形態において、Ｒ９はＣ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−８脂環式、３員環から８員環のヘテロ脂環式、Ｃ６−１０アリール、および５員環から１０員環のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、独立してＲＥ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＥＲＥ、−ＯＲＥ、−ＣＯＯＲＥおよび−ＣＯＮＲＥＲＥからなる群から選択された、１個または２個の置換基によって任意に置換される。複数の実施例において、Ｒ９は独立してオキソ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）からなる群から選択された、１個または２個の置換基によって任意に置換される。
【０２１４】
一実施形態において、Ｒ９は水素である。一部の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−６直鎖または分岐鎖のアルキルまたはＣ２−６直鎖または分岐鎖のアルケニルからなる群から選択され、このアルキルまたはアルケニルは、独立してＲＥ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＥＲＥ、−ＯＲＥ、−ＣＯＯＲＥおよび−ＣＯＮＲＥＲＥからなる群から選択された、１個または２個の置換基によって任意に置換される。
【０２１５】
他の実施例において、Ｒ９は、ＲＥ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＥＲＥ、−ＯＲＥ、−ＣＯＯＲＥおよび−ＣＯＮＲＥＲＥからなる群から独立して選択された、１個または２個の置換基によって任意に置換されたＣ３−８脂環式である。脂環式の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含むがこれに限定されない。
【０２１６】
さらに他の実施例において、Ｒ９は、独立してＯ、ＮＨ、ＮＲＥおよびＳからなる群から選択された、１個または２個のヘテロ原子を有する３員環から８員環の複素環式であり、この複素環式は、独立してＲＥ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＥＲＥ、−ＯＲＥ、−ＣＯＯＲＥおよび−ＣＯＮＲＥＲＥの基から選択された、１個または２個の置換基によって任意に置換される。３員環から８員環の複素環式の例は、
【０２１７】
【化５１】
2014139243.tif 000052
を含むがこれに限定されない。
【０２１８】
さらに一部の他の実施形態において、Ｒ９は、単環または二環原子を有する、独立してＯ、Ｓ、およびＮＲＥからなる群から選択された、任意に置換された５員環から８員環のヘテロアリールである。５員環から８員環のヘテロアリールの例は、
【０２１９】
【化５２】
2014139243.tif 000053
【０２２０】
【化５３】
2014139243.tif 000054
を含むがこれに限定されない。
【０２２１】
一部の実施形態において、ＲＤ１およびＲＤ２は、それらが結合する炭素とともに、独立してＯ、ＮＨ、ＮＲＥおよびＳからなる群から選択された、０個〜２個の環原子を有する、任意に置換された４員環から８員環の飽和、部分的に非飽和、または芳香族の環を形成する。ＲＤ１およびＲＤ２の例は、炭素原子３”および４”を含むフェニルとともに、
【０２２２】
【化５４】
2014139243.tif 000055
を含むがこれに限定されない。
【０２２３】
一部の実施形態において、ＲＤ２は、Ｈ、ＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲＥＲＥ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲＥ、−ＳＯ２−ＲＥ、−ＮＲＥ−ＳＯ２−ＲＥ、−ＳＯ２ＮＲＥＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＥ、−ＮＲＥＣ（Ｏ）ＯＲＥおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥＲＥからなる群から選択され、ｒは０、１、または２である。他の実施例において、ＲＤ２は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族化合物、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−Ｎ（Ｃ１−６脂肪族化合物）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−６脂肪族化合物）２、−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−ＳＯ２（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−Ｎ（Ｃ１−６脂肪族化合物）−ＳＯ２（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６脂肪族化合物）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−Ｎ（Ｃ１−６脂肪族化合物）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６脂肪族化合物）２からなる群から選択される。複数の実施例において、ＲＤ２は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族化合物、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６脂肪族化合物）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族化合物）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６脂肪族化合物）２からなる群から選択される。例えば、ＲＤ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ−エチル、−Ｏ−（ｉ−プロピル）、−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。一実施形態において、ＲＤ２は水素である。別の実施形態において、ＲＤ２はメチルである。または、ＲＤ２はエチルである。または、ＲＤ２はＦである。または、ＲＤ２はＣｌである。または、−ＯＣＨ３である。
【０２２４】
一実施形態において、本発明は、化学式ＶＩ−Ａ−ｉまたは化学式ＶＩ−Ａ−ｉｉの化合物：
【０２２５】
【化５５】
2014139243.tif 000056
を提供し、Ｔ、ＲＤ１、ＲＤ２、およびＲ１’は上記で定義される。
【０２２６】
一実施形態において、Ｔは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０２２７】
一実施形態において、Ｒ１’は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族化合物、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−Ｏ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、または１個の酸素原子を含むＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。例示的な実施形態は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−（ｉ−プロピル）、−Ｏ−（ｔ−ブチル）、シクロプロピル、またはオキセタニルを含む。より好ましくは、Ｒ１’はＨである。または、Ｒ１’はメチルである。または、エチルである。または、ＣＦ３である。または、オキセタニルである。
【０２２８】
一実施形態において、ＲＤ１はＺＤＲ９であり、ＺＤは、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＳＯ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ２、またはＣＯから選択される。一実施形態において、ＲＤ１はＺＤＲ９であり、ＺＤは、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＨ２ＮＨＳＯ２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ２、またはＣＯから選択される。
【０２２９】
一実施形態において、ＺＤはＣＯＯであり、Ｒ９はＨである。一実施形態において、ＺＤはＣＯＯであり、Ｒ９は任意に置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−６脂肪族化合物である。一実施形態において、ＺＤはＣＯＯであり、Ｒ９は任意に置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキルである。一実施形態において、ＺＤはＣＯＯであり、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。一実施形態において、ＺＤはＣＯＯであり、Ｒ９はメチルである。
【０２３０】
一実施形態において、ＺＤはＣＯＮＨであり、Ｒ９はＨである。一実施形態において、ＺＤはＣＯＮＨであり、Ｒ９は任意に置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−６脂肪族化合物である。一実施形態において、ＺＤはＣＯＮＨであり、Ｒ９は、直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキルである。一実施形態において、ＺＤはＣＯＮＨであり、Ｒ９はメチルである。一実施形態において、ＺＤはＣＯＮＨであり、Ｒ９は任意に置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキルである。一実施形態において、一実施形態において、ＺＤはＣＯＮＨであり、Ｒ９は２−（ジメチルアミノ）−エチルである。
【０２３１】
一部の実施形態において、ＺＤはＣＨ２ＮＨＣＯであり、Ｒ９は任意に置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−６脂肪族化合物または任意に置換されたアルコキシである。一部の実施形態において、ＺＤはＣＨ２ＮＨＣＯであり、Ｒ９は、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、または脂肪族化合物、環状、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、カルボキシｌ、またはカルボニルから任意の置換された基と任意に置換される、直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキルである。一実施形態において、ＺＤはＣＨ２ＮＨＣＯであり、Ｒ９はメチルである。一実施形態において、ＺＤはＣＨ２ＮＨＣＯであり、Ｒ９はＣＦ３である。一実施形態において、ＺＤはＣＨ２ＮＨＣＯであり、Ｒ９はｔ−ブトキシである。
【０２３２】
一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＨである。一部の実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は任意に置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−６脂肪族化合物である。一部の実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、またはＣ１−６脂肪族化合物、３員環から８員環の環状、Ｃ６−１０アリール、５員環から８員環のヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシｌ、またはカルボニルから選択される基から任意に置換された、直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキル任意に置換される。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はメチルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はエチルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はｉ−プロピルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はｔ−ブチルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は３，３−ジメチルブチルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２である。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３である。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２である。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２ＯＨである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は１−テトラヒドロフリル−メチルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はフリルメチルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は（５−メチルフリル）−メチルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は２−ピロリジニルエチルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は２−（１−メチルピロリジニル）−エチルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は２−（４−モルホリニル）−エチルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は３−（４−モルホリニル）−プロピルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２である。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−プロピルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は２−（２−ピリジニル）−エチルである。
【０２３３】
一部の実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は任意に置換されたＣ１−６脂環式である。複数の実施例において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９は任意に置換されたＣ１−６シクロアルキルである。複数の実施例において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はＣ１−６シクロアルキルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はシクロブチルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はシクロペンチルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２ＮＨであり、Ｒ９はシクロヘキシルである。
【０２３４】
一部の実施形態において、ＺＤはＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）であり、Ｒ９は任意に置換された、直鎖または分岐鎖のＣ１−６脂肪族化合物、または任意に置換された脂環式である。一部の実施形態において、ＺＤはＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）であり、Ｒ９は任意に置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−６脂肪族化合物である。一部の実施形態において、ＺＤはＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）であり、Ｒ９は任意に置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキル、または任意に置換された直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルケニルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｒ９はメチルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｒ９はｎ−プロピルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｒ９はｎ−ブチルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｒ９はシクロヘキシルである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｒ９はアリールである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｒ９はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ９はシクロプロピルメチルである。
【０２３５】
一実施形態において、ＺＤはＣＨ２ＮＨＳＯ２であり、Ｒ９はメチルである。一実施形態において、ＺＤはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２であり、Ｒ９はメチルである。
【０２３６】
一部の実施形態において、ＺＤはＳＯ２であり、Ｒ９は任意に置換されたＣ１−６直鎖または分岐鎖の脂肪族化合物、または窒素、酸素、硫黄、ＳＯ、またはＳＯ２からなる群から選択された、１個、２個、または３個の員環を有する、任意に置換された３員環から８員環の複素環式である。一部の実施形態において、ＺＤはＳＯ２であり、Ｒ９は直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキルまたは３員環から８員環のヘテロ脂環式であり、これらはそれぞれ、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、またはＣ１−６脂肪族化合物、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから選択される任意の１つ、２つ、または３つの置換基で任意に置換される。一実施形態において、ＺＤはＳＯ２であり、Ｒ９はメチルである。一部の実施形態において、ＺＤはＳＯ２であり、Ｒ９の例は、
【０２３７】
【化５６】
2014139243.tif 000057
【０２３８】
【化５７】
2014139243.tif 000058
を含む。
【０２３９】
一部の実施形態において、ＲＤ２はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＮＨ２である。複数の実施例において、ＲＤ２はＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシである。ＲＤ２の例は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、およびメトキシを含む。
【０２４０】
一部の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ’−Ａ）または化学式（Ｉ’−Ｂ）の化合物：
【０２４１】
【化５８】
2014139243.tif 000059
または薬学的に許容されるその塩を提供し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、およびｎは上記で定義されている。
【０２４２】
一部の実施形態において、Ｒ１は任意に置換されたアリールである。複数の実施例において、Ｒ１はハロ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６脂肪族化合物）、アミノ、Ｃ１−６脂肪族化合物、Ｃ３−７脂環式、３員環から８員環のヘテロ脂環式、Ｃ６−１０アリール、または５員環から８員環のヘテロアリールのうちの１つ、２つ、または３つで任意に置換されるフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１はアルコキシ、ハロ、またはアミノと任意に置換されるフェニルである。一実施形態において、Ｒ１はフェニルである。一実施形態において、Ｒ１はＣｌ、メトキシ、エトキシ、またはジメチルアミノで置換されるフェニルである。
【０２４３】
一部の実施形態において、Ｒ２は水素である。一部の実施形態において、Ｒ２は任意に置換されるＣ１−６脂肪族化合物である。
【０２４４】
一部の実施形態において、Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが結合する炭素原子は、任意に置換されたＣ３−８脂環式または任意に置換された３員環から８員環のヘテロ脂環式を形成する。一部の実施形態において、Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが結合する炭素原子は、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルを形成する。一実施例において、Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが結合する炭素原子は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、これらはそれぞれ任意に置換される。一実施例において、Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが結合する炭素原子は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。複数の実施例において、Ｒ３、Ｒ’３、およびそれらが結合する炭素原子はシクロプロピルである。
【０２４５】
一部の実施形態において、Ｒ４は任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ４は任意に置換されたフェニルである。複数の実施形態において、Ｒ４は、酸素、硫黄および窒素から選択される、１員環、２員環、または３員環を有する３員環、４員環、５員環または６員環の複素環式に融合したフェニルである。複数の実施形態において、Ｒ４は
【０２４６】
【化５９】
2014139243.tif 000060
であり、Ｔは上記で定義される。複数の実施例において、Ｔは-ＣＨ２−である。
【０２４７】
化学式（Ｉ’−Ａ）または化学式（Ｉ’−Ｂ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、およびｎの代替的な実施形態は、化学式（Ｉ）、化学式（Ｉ’）およびその実施形態に定義されるとおりである。
【０２４８】
本発明の例示的な化合物は、表１に記載されたものを含むがこれに限定されない。
【０２４９】
表１：本発明の化合物の例
【０２５０】
【化６０】
2014139243.tif 000061
【０２５１】
【化６１】
2014139243.tif 000062
【０２５２】
【化６２】
2014139243.tif 000063
【０２５３】
【化６３】
2014139243.tif 000064
【０２５４】
【化６４】
2014139243.tif 000065
【０２５５】
【化６５】
2014139243.tif 000066
【０２５６】
【化６６】
2014139243.tif 000067
【０２５７】
【化６７】
2014139243.tif 000068
【０２５８】
【化６８】
2014139243.tif 000069
【０２５９】
【化６９】
2014139243.tif 000070
【０２６０】
【化７０】
2014139243.tif 000071
【０２６１】
【化７１】
2014139243.tif 000072
【０２６２】
【化７２】
2014139243.tif 000073
【０２６３】
【化７３】
2014139243.tif 000074
【０２６４】
【化７４】
2014139243.tif 000075
【０２６５】
【化７５】
2014139243.tif 000076
【０２６６】
【化７６】
2014139243.tif 000077
【０２６７】
【化７７】
2014139243.tif 000078
【０２６８】
【化７８】
2014139243.tif 000079
【０２６９】
【化７９】
2014139243.tif 000080
【０２７０】
【化８０】
2014139243.tif 000081
【０２７１】
【化８１】
2014139243.tif 000082
【０２７２】
【化８２】
2014139243.tif 000083
【０２７３】
【化８３】
2014139243.tif 000084
【０２７４】
【化８４】
2014139243.tif 000085
【０２７５】
【化８５】
2014139243.tif 000086
【０２７６】
【化８６】
2014139243.tif 000087
【０２７７】
【化８７】
2014139243.tif 000088
【０２７８】
【化８８】
2014139243.tif 000089
【０２７９】
【化８９】
2014139243.tif 000090
【０２８０】
【化９０】
2014139243.tif 000091
【０２８１】
【化９１】
2014139243.tif 000092
【０２８２】
【化９２】
2014139243.tif 000093
【０２８３】
【化９３】
2014139243.tif 000094
【０２８４】
【化９４】
2014139243.tif 000095
【０２８５】
【化９５】
2014139243.tif 000096
【０２８６】
【化９６】
2014139243.tif 000097
【０２８７】
（合成の図式）
本発明の化合物は、周知の方法または例に記載のとおりに調製されることができる。Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールである１つの場合において、本発明の化合物は、図式Ｉに記載の通りに調製されることができる。
【０２８８】
図式Ｉ
【０２８９】
【化９７】
2014139243.tif 000098
ａ）５０％ＮａＯＨ、Ｘ−Ｒ３−Ｒ’３−Ｙ、ＢＴＥＡＣ、Ｘ、Ｙ＝離脱基、ｂ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ｃ）ピリジン、ｄ）Ｒ１−Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ。
【０２９０】
図式ＩＩ
【０２９１】
【化９８】
2014139243.tif 000099
ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣＯ、ＭｅＯＨ、ｂ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、ｃ）ＳＯＣｌ２、ｄ）ＮａＣＮ、ｅ）ＮＢＳまたはＮＣＳ、ＡＩＢＮ、ＣＸ４（Ｘ＝ＢｒまたはＣｌ）。
【０２９２】
図式ＩＩＩ
【０２９３】
【化９９】
2014139243.tif 000100
ａ）ピリジン、ＤＣＭ、ｂ）Ｒ１−Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ。
【０２９４】
図式ＩＶ
【０２９５】
【化１００】
2014139243.tif 000101
ａ）ピリジン、ＤＣＭ、ｂ）Ｒ１−Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ。
【０２９６】
図式Ｉを参照して、化学式ｉのニトリルは、例えば、５０％の水酸化ナトリウムなどの塩基、および任意に、例えば、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（ＢＴＥＡＣ）などの相間移動試薬の存在下で、ジハロ−脂肪族化合物でアルキル化され（ステップａ）、加水分解時に酸ｉｉを生成する、対応するアルキル化されたニトリル（図示せず）を生成する。化学式ｉｉの化合物は、例えば、塩化チオニル／ＤＭＦなどの適切な試薬で、酸塩化物ｉｉｉに変換される。Ｘは化学式ｉｖのハロである（ステップｃ）、アミノピリジンとの酸塩化物  ｉｉｉの反応物は、化学式ｖのアミドを生成する。このアミドｖの任意に置換されたボロン酸誘導体（ステップｄ）との反応物は、例えば、パラジウム酢酸またはジクロロ−［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）などの触媒の存在下で、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルケニルである、本発明の化合物を生成する。このボロン酸誘導体ｖｉは、市販のものか、または例えば、例に記載のとおり、パラジウム酢酸などのカップリング試薬の存在下で、アリール臭化物とジボランエステルとの反応などの、周知の方法によって調製されることができる。
【０２９７】
１個のＲ１は、アリールであり、他方のＲ１は脂肪族化合物、アルコキシ脂環式、またはヘテロ脂環式である別の場合において、本発明の化合物は、図式Ｉのステップａ、ｂ、およびｃに記載のとおり、
【０２９８】
【化１０１】
2014139243.tif 000102
などのほぼ置換のアミノピリジンを用いて調製されることができ、Ｘはハロであり、ＱはＣ１−６脂肪族化合物、アリール、ヘテロアリール、または化学式ｉｖのアミノピリジンの置換として、３員環から１０員環の脂環式またはヘテロ脂環式である。
【０２９９】
（剤形、投与、および使用）
薬学的に許容される組成物
それゆえ、本発明の別の側面において、薬学的に許容される組成が提供され、これらの組成は、本願に記載の任意の化合物を含み、薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたは賦形剤を任意に含む。特定の実施形態において、これらの組成は、さらに１個以上のさらなる治療薬を任意に含む。
【０３００】
また、本発明の化合物の一部は、治療のための自由形状において、または適用される場合、薬学的に許容される誘導体またはそのプロドラッグとして存在しうることは理解されるであろう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、薬学的に許容される塩、エステル、かかるエステルの塩、または、これを必要とする患者への投与時に、直接であるか間接であるかを問わず、本願に別様に記載の化合物を提供することのできる、その他の任意の付加化合物または誘導体、または代謝体またはその残基を含むがこれに限定されない。
【０３０１】
本願において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、理にかなった医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適した、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および同類のものを伴わない、合理的な利益／リスク比に相応の塩を指す。「薬学的に許容される塩」とは、受け手への投与時、直接であるか間接であるかを問わず、本発明の化合物または阻害活性の代謝体またはその残基を提供することのできる、任意の毒性のない塩または本発明の化合物のエステルの塩を意味する。
【０３０２】
薬学的に許容される塩は、当業者には周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅ  ｔ  ａｌ．は、参照によって本願に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸や塩基由来のものを含む。薬学的に許容される、毒性のない酸添加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過酸化塩などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン塩などの有機塩、またはイオン交換などの、当技術分野で試用されるその他の方法によって生成されるアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホナート、安息香酸、重硫酸、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、カンファースルホン酸塩、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸、マロン酸エステル、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸塩、パモ酸、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカノエート、吉草酸塩、および同類のものを含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。また本発明は、本願に開示の化合物の、任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性、油溶性または分散性の製品は、四級化によって得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同類のものを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸、リン酸、硝酸、低アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて生成されたアミンカチオンを含む。
【０３０３】
上述のとおり、薬学的に許容される本発明組成は、本願において使用される場合、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、またはその他の液体賦形剤、分散または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤および同類のものを含む、薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、または賦形剤を追加的に、所望の個々の投薬形態に応じて含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ａｎｄ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，これらの内容はそれぞれ、参照によって本願に組み込まれ、薬学的に許容される組成物の生成およびその調製のための周知の技術において使用される、さまざまなキャリアを開示する。任意の従来のキャリア媒体が、任意の望ましくない生物学的影響を生じるか、または別様に有害な態様で薬学的に許容される組成の任意の他の成分と相互作用することによって、本発明の化合物と混合できない場合を除き、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容されるキャリアの働きをすることのできる材料の例は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、ラクトース、ブドウ糖や蔗糖などの糖、コーンスターチおよびジャガイモでんぷんなどのでんぷん、セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体、トラガント末、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバターや座薬ワックスなどの賦形剤、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆湯などの油、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール、オレイン酸エチルおよびエチルラウリン酸塩などのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、ピロゲンを含有しない水、等張性食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他の毒性のない混合可能な潤滑剤を含むがこれに限定されず、ならびに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香料添加剤、防腐剤および酸化防止剤も、考案者の判断により、組成中に存在することができる。
【０３０４】
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
また別の側面において、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性にかかわる病気、疾患、または障害の治療方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性の異常にかかわる病気、疾患、または障害の治療法法を提供し、この方法は、化学式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｉ’、Ｉ’−Ａ、およびＩ’−Ｂ）の化合物を含む組成の、好ましくはこれを必要とする哺乳動物である対象者への投与を含む。
【０３０５】
特定の好適な実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｉ’、Ｉ’−Ａ、およびＩ’−Ｂ）、または上記に記載のその好適な実施例の有効な量の化合物を、該当する哺乳動物に投与するステップを含む、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、プロテインＣ欠乏症などの凝固・繊維素溶解欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質プロセシング異常、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群などのリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ秒／テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病ＩＩ型、多腺内分泌障害／高インスリン血、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性の肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ異常、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィジアルＤＩ、腎性尿崩症ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン、脊髄小脳失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィー症などの各種のポリグルタミン神経障害、および遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング異常による）などの海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー疾患、分泌性下痢、多発性嚢胞腎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群の治療方法を提供する。
【０３０６】
代替的な好適な実施形態によれば、本発明は、（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｉ’、Ｉ’−Ａ、およびＩ’−Ｂ）、または上記に記載のその好適な実施例の有効な量の化合物を、該当する哺乳動物に投与するステップを含む、嚢胞性線維症の治療方法を提供する。
【０３０７】
本発明によれば、「有効な量」の化合物または薬学的に許容される組成物とは、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、プロテインＣ欠乏症などの凝固・繊維素溶解欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質プロセシング異常、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群などのリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病ＩＩ型、多腺内分泌障害／高インスリン血、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性の肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ異常、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィジアルＤＩ、腎性尿崩症ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン、脊髄小脳失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー症などの各種のポリグルタミン神経障害、および遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ疾患などの海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー疾患、分泌性下痢、多発性嚢胞腎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群の１つ以上の治療または重篤度の緩和に有効な量である。
【０３０８】
本発明の方法によれば、化合物および組成は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、プロテインＣ欠乏症などの凝固・繊維素溶解欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症などの脂質プロセシング異常、１型乳糜血症、無βリポタンパク血症、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群などのリソソーム蓄積症、ムコ多糖症、サンドホフ秒／テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病ＩＩ型、多腺内分泌障害／高インスリン血、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性の肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ異常、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィジアルＤＩ、腎性尿崩症ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン、脊髄小脳失調１型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー症などの各種のポリグルタミン神経障害、および遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ疾患などの海綿状脳症、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー疾患、分泌性下痢、多発性嚢胞腎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群の１つ以上の治療または重篤度の緩和に有効な、任意の量を任意の投与経路を用いて投与されることができる。
【０３０９】
正確な必要量は、種、年齢、対象者の全身状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与方法などにより、および対象者ごとに異なる。本発明の化合物は、投与の簡便性および投薬量の均一性のため、好ましくは投薬単位形態において処方される。本願において使用される「投薬単位形態」という表現は、治療される患者に適した薬剤の物理的に個別の単位を意味する。しかし、この本発明の化合物および組成の１日の使用量の合計は、担当医の理にかなった医学的判断の範囲内において決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者または有機体に対する具体的な効果的な投薬レベルは、治療される障害およびその障害の重篤度、用いられる化合物の具体的な活性、用いられる具体的な組成、年齢、体重、全体的な健康、性別およびその患者の食生活、投薬の時期、投薬の経路、および用いられる具体的な化合物の排出速度、治療期間、用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時進行的に使用される薬、および医療分野において周知の同様の要素を含むさまざまな要因によって異なる。本願において使用される「患者」という用語は動物を意味し、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトである。
【０３１０】
本発明の薬学的に許容される組成は、ヒトおよびその他の動物に、治療される感染の重篤度によって、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または点滴薬によって）、口腔、経口または鼻腔用スプレー、または同様のものによって投与されることができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象者の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日に１回以上経口または非経口で投与されることができる。
【０３１１】
経口投与による液体の投薬形態には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含むがこれに限定されない。活性のある化合物に加え、液体の投薬形態は、当技術分野で一般的に使用される、例えば、水またはその他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボン酸塩、エチル酢酸、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびその混合物などの可溶化剤および乳化剤などの不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤のほかに、経口組成は、湿潤剤などのアジュバント、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤を含んでもよい。
【０３１２】
注射用調合液、例えば、無菌注射用液または油性の懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用した周知の技術によって処方されることができる。無菌注射用調合液は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の無菌注射剤、懸濁液または乳剤であってもよい。許容される賦形剤および溶媒のうち、用いられることのできるものは、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。また、無菌の固定油は、従来溶剤または懸濁化剤として用いられる。この目的において、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性の固定油が用いられることができる。また、オレイン酸などの脂肪酸が、注射物質の調製に使用される。
【０３１３】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通してろ過することによって、または使用前に滅菌水またはその他の滅菌注射溶剤に溶解または分散されることができる滅菌固形物組成の形式で、滅菌剤を組み込むことによって殺菌されることができる。
【０３１４】
本発明の化合物の効果を伸ばすため、皮下または筋肉注射からの化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用よって達成されることができる。そのときの化合物の吸収速度は、その溶解速度によって異なり、これも同様に結晶の大きさおよび結晶性形状によって異なる。もしくは、非経口投与される化合物形状の遅延吸収は、化合物の油賦形剤への溶解または懸濁によって達成される。注射用デポ形状は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性高分子中における化合物のマイエンカプセルマトリクスの生成によって作られる。化合物がポリマー化する割合および用いられる特定の重合体の性質により、化合物放出の速度を制御することができる。その他の生分解性高分子の例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポ注射製剤は、化合物を体内組織と混合可能なリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによっても調製される。
【０３１５】
直腸または膣内投与用の組成は、好ましくは本発明の化合物とココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスなどの適切な刺激性のない賦形剤またはキャリアを混合することよって調製されることができる座薬であり、これらは周囲温度では固体であるが体温で液体となり、直腸または膣腔内で溶け、活性のある化合物を放出する。
【０３１６】
経口投与用の固形の投薬形態は、カプセル、タブレット、丸薬、粉末、および顆粒を含む。かかる固形の投薬形態において、有効化合物は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムおよび／またはａ）でんぷん、ラクトース、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、蔗糖、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液緩染剤、ｆ）第４アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、および、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびその混合物などの、少なくとも１つの不活性の、薬学的に許容される賦形剤またはキャリアと混合される。カプセル、タブレットおよび丸薬の場合も、投薬形態は緩衝剤を含む。
【０３１７】
同様の型の固形組成は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量のポリエチレングリコールおよび同類のものを使用して、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセル内の充填剤として用いられることもできる。タブレット、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固形の投薬形態は、腸溶コーティングおよびコーティング製剤処方の技術分野において周知のその他のコーティングなどのコーティングやシェルを用いて調製されることができる。これらは、乳白剤を任意に含むことができ、また有効成分のみを放出する組成であることができ、または優先的に、腸管の特定の部位において、任意に遅延の態様であることができる。使用されることができる包埋組成の例は、重合物質およびワックスである。同様の型の固形組成は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量のポリエチレングリコールおよび同類のものを使用して、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセル内の充填剤として用いられることもできる。
【０３１８】
有効化合物は、上記に記載の１個以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化した形状であることもできる。タブレット、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固形の投薬形態は、腸溶コーティング、放出調整コーティングおよびコーティング製剤処方の技術分野において周知のその他のコーティングなどのコーティングやシェルを用いて調製されることができる。かかる固形の投薬形態において、有効化合物は、蔗糖、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混ぜることができる。かかる投薬形態は、通常の慣行どおり、例えば、錠剤化潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどのその他の錠剤化補助剤などの、不活性希釈剤以外の追加的物質を含んでもよい。カプセル、タブレットおよび丸薬の場合、投薬形態は緩衝剤を含んでもよい。これらは、乳白剤を任意に含むことができ、また有効成分のみを放出する組成であることができ、または優先的に、腸管の特定の部位において、任意に遅延の態様であることができる。使用されることができる包埋組成の例は、重合物質およびワックスを含む。
【０３１９】
本発明の化合物の局所または経皮投与の投薬形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入または貼布剤を含む。有効成分は、薬学的に許容されるキャリアおよび任意の必要な防腐剤または必要であれば緩衝剤と、無菌状態で混ぜられる。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると想定される。また、本発明は、化合物の身体への到達を制御することができるという追加的な利点を有する、経皮貼布剤の使用を想定する。かかる投薬形態は、化合物を妥当な媒体に溶解または分散することによって調製される。化合物の皮膚間の流量を増加させるため、吸収促進薬が使用されてもよい。速度は、律速膜の提供または化合物をポリマーマトリクスまたはジェルに分散することによって制御されることができる。
【０３２０】
上記に概して記載したように、本発明の化合物は、ＡＢＣ輸送体モジュレータとして有効である。ゆえに、いかなる特定の理論にも制約されず、この化合物および組成は、ＡＢＣ輸送体の過剰活性または不活性が疾患、病気、または障害に関与する場合、この疾患、病気、または障害の治療または重篤度の緩和に特に有効である。ＡＢＣ輸送体の過剰活性または不活性が特定の疾患、病気、または障害に関与する場合、この疾患、病気、または障害は、「ＡＢＣ輸送体媒介の疾患、病気または障害」と呼ばれることができる。それゆえ、別の側面において、本発明は、ＡＢＣ輸送体の過剰活性または不活性が病状に関与する場合、疾患、病気、または障害の重篤度を治療するか緩和する方法を提供する。
【０３２１】
本発明においてＡＢＣ輸送体モジュレータとして使用される化合物の活性は、当技術分野および本願の例において概して説明される方法に従って測定されることができる。
【０３２２】
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法において用いられることができるということも理解されたく、すなわち、化合物および薬学的に許容される組成物は、１個以上の他の所望の治療手段または医療手段と同時に、先行して、または後で、投与されることができる。併用投薬で用いられる治療の特定の組み合わせ（治療用薬剤または手順）は、所望する治療用薬剤および／または手順と達成を所望する治療効果との適合性を考慮する。用いられる治療は、同一の障害に対する所望の効果を得ることができる（例えば、発明の化合物は、同一の障害の治療に使用される別の薬剤と同時に投与されることができる）、または異なる効果を得ることができる（例：任意の副作用の抑制）ということも理解されたい。本願において使用される、特定の疾患、または病気を治療するために一般的に投与される追加的な治療薬は、「治療される疾患、または病気に適する」として周知である。
【０３２３】
本発明の組成物に存在する追加的な治療薬の量は、この治療薬を唯一の有効薬剤として含む組成物において一般的に投与される量を超えない。本願において開示される組成物の追加的な治療薬の量は、好ましくは、この治療薬を唯一の治療的な有効薬剤として含む組成物において一般的に投与される量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０３２４】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物は、人工器官、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型医療装置をコーティングする組成物に組み込まれることができる。それゆえ、本発明は、別の側面において、上記および本願におけるクラスおよびサブクラスに概して記載したように、本発明の化合物、および前述の埋め込み型装置のコーティングに適したキャリアを含む埋め込み型装置をコーティングする組成物を含む。また別の側面において、本発明は、上記および本願におけるクラスおよびサブクラスに概して記載したように、本発明の化合物、および前述の埋め込み型装置のコーティングに適したキャリアでコーティングされた埋め込み型装置を含む。適したコーティングおよびコーティングされた埋め込み型装置の一般的な調製は、米国特許６，０９９，５６２；５，８８６，０２６および５，３０４，１２１に記載されている。コーティング剤は通常、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびその混合物などの生体適合性のポリマー材料である。コーティング剤は、組成物に制御された放出特性を与えるため、任意に、フルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆われることができる。
【０３２５】
本発明の別の側面は、生体サンプルまたは患者（例：ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）の体内におけるＡＢＣ輸送体活性の変調に関し、その方法は、患者への投薬、または前述の生体サンプルの化学式Ｉの化合物または前述の化合物を含む組成物との接触を含む。本願において使用される「生体サンプル」という用語は制限されることなく、細胞培養またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検をおこなった材料またはその抽出物、ならびに血液、唾液、尿、便、精液、涙、またはその他の体液またはその抽出物を含む。
【０３２６】
生体サンプルにおけるＡＢＣ輸送体活性の変調は、当業者に既知のさまざまな目的に有用である。かかる目的の例は、生物学的および病理学的現象におけるＡＢＣ輸送体の研究、および新しいＡＢＣ輸送体モジュレータの比較評価を含むがこれに限定されない。
【０３２７】
さらに別の実施形態において、生体外または生体内でのアニオンチャネルの変調活性の方法は、前述のチャネルと化学式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｉ’、Ｉ’−Ａ、およびＩ’−Ｂ）の化合物との接触のステップを含んで提供される。好適な実施形態において、アニオンチャネルは、塩化物チャネルまたは重炭酸塩チャネルである。他の好適な実施形態において、アニオンチャネルは塩化物チャネルである。
【０３２８】
代替的な実施形態によれば、本発明は、細胞の膜における機能的ＡＢＣ輸送体の数を増やす方法を提供し、これにはこの細胞を化学式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｉ’、Ｉ’−Ａ、およびＩ’−Ｂ）の化合物と接触させるステップを含む。本願において使用される「機能的ＡＢＣ輸送体」という用語は、活性を輸送することができるＡＢＣ輸送体である。好適な実施形態において、この機能的ＡＢＣ輸送体はＣＦＴＲである。
【０３２９】
別の好適な実施形態によれば、ＡＢＣ輸送体の活性は、膜貫通型電位を測定することによって測定される。生体サンプルにおける膜間におけるこの電位を測定する手段には、光学膜電位測定またはその他の電気生理学的方法などの当該分野で周知の任意の方法を用いることができる。
【０３３０】
この光学膜電位測定は、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ
ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０，およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７参照）によって説明される電位感受性ＦＲＥＴセンサーを、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９参照）などの蛍光変化を測定する機器と組み合わせて利用する。
【０３３１】
これらの電位感受性測定は、膜溶性、電位感受性染料ＤｉＳＢＡＣ２（３）と、原形質膜の外葉に結合し、ＦＲＥＴドナーとして働く蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥ間における、蛍光共鳴エネルギー伝達（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ２（３）を原形質膜間に再分配させ、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギーの伝達量は、これにともなって変化する。蛍光放射の変化は、９６穴または３８４穴マイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングをおこなうために設計された統合液体ハンドラーおよび蛍光検出器であるＶＩＰＲＴＭＩＩを使用して監視することができる。
【０３３２】
別の側面において、本発明は、（ｉ）化学式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｉ’、Ｉ’−Ａ、またはＩ’−Ｂ）または任意の上記の実施形態の化合物を含む組成物、および（ｉｉ）ａ．）組成物を生体サンプルに接触させるため、およびｂ．）当該のＡＢＣ輸送体またはそのフラグメントの活性を測定するため、の指示を含む、生体サンプル生体外または生体内においてＡＢＣ輸送体またはそのフラグメントの活性の測定において使用するキットを提供する。一実施形態において、このキットは、ａ．）さらなる組成物を生体サンプルに接触させるため、およびｂ．）当該のＡＢＣ輸送体またはそのフラグメントを、前述のさらなる化合物の存在下で測定するため、およびｃ．）追加的な化合物の存在下におけるＡＢＣ輸送体の活性を、化学式の（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｉ’、Ｉ’−Ａ、およびＩ’−Ｂ）組成物の存在下におけるＡＢＣ輸送体の密度と比較するための指示をさらに含む。好適な実施形態において、このキットは、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用される。
【実施例】
【０３３３】
（調製および例）
基本手順Ｉ：カルボン酸ビルディングブロック
【０３３４】
【化１０２】
2014139243.tif 000103
ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（０．０２５当量）と、適したジハロ化合物（２．５当量）を、置換フェニルアセトニトリルに加えた。混合物を７０℃で加熱し、次に５０％水酸化ナトリウム（１０当量）をこの混合物にゆっくりと加えた。反応物を７０℃で１２〜２４時間攪拌し、シクロアルキル構成成分の完全な生成を確認し、次に１３０℃で２４〜４８時間加熱し、ニトリルからカルボン酸への完全な変換を確認した。この濃褐色／黒色の反応混合物を水で希釈し、エチル酢酸で、次にジクロロメタンで、それぞれ３回抽出して副生物を除去した。この塩基性水溶液を濃塩酸でｐＨ１未満に酸性化し、ｐＨ４で生成を開始した沈殿をろ過し、１Ｍ塩酸で２回洗浄した。この固形物をジクロロメタンに溶解し、１Ｍ塩酸で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１度抽出した。この有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固すると、シクロアルキルカルボン酸を生じた。
【０３３５】
Ａ．１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸
【０３３６】
【化１０３】
2014139243.tif 000104
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−アセトニトリル（５．１０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロ−エタン（９．００ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）とベンジルトリエチル塩化アンモニウム（０．１８１ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で加熱し、５０％（ｗｔ．／ｗｔ．）水酸化ナトリウム溶液（２６ｍＬ）をこの混合物にゆっくりと加えた。反応物を７０℃で１８時間で攪拌し、１３０℃で２４時間加熱した。この濃褐色の反応混合物を水で希釈し（４００ｍＬ）、同量のエチル酢酸で１回、同量のジクロロメタンで１回抽出した。この塩基性水溶液を濃塩酸で１ｐＨ未満に酸性化し、沈殿をろ過し、１Ｍ塩酸で洗浄した。この固形物をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、同量の１Ｍ塩酸で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回抽出した。この有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固すると、白色〜やや灰白色の固体（５．２３ｇ、８０％）を生じた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２０６．１、実測値２０７．１（Ｍ＋１）＋。保持期間２．３７分間。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０７−１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．４２（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、１２．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０３３７】
基本手順ＩＩ：カルボン酸ビルディングブロック
【０３３８】
【化１０４】
2014139243.tif 000105
水酸化ナトリウム（５０％水溶液、７．４当量）を、適したフェニルアセトニトリル、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（１．１当量）、および適したジハロ化合物（２．３当量）に７０℃でゆっくりと加えた。この混合物を７０℃で一晩攪拌し、反応混合物を水で希釈し（３０ｍＬ）、エチル酢酸で抽出した。混合された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固すると、粗シクロプロパンカルボニトリルを生じ、これを次のステップで直接使用した。
【０３３９】
粗シクロプロパンカルボニトリルを、１０％水酸化ナトリウム溶液（７．４当量）で２．５時間還流で加熱した。冷却した反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、この水相を２Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化した。沈殿した固形物をろ過しすると、白色の固形物としてシクロプロパンカルボン酸を生じた。
【０３４０】
基本手順ＩＩＩ：カルボン酸ビルディングブロック
【０３４１】
【化１０５】
2014139243.tif 000106
ステップａ：２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル
メタノール（２０ｍＬ）中の、アセトニトリル（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を含む５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール（１１．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、５．７８ｇ、５．００ｍｍｏｌ］を、一酸化炭素気圧（５５ＰＳＩ）下で７５℃（油浴温度）で１５時間攪拌した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると、粗２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を生じ、これを次のステップで直接使用した。
【０３４２】
ステップｂ：（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール
２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した粗２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（４．１０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）懸濁液に０℃でゆっくりと加えた。次に混合物を室温に温めた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、水（４．１ｇ）、次に水酸化ナトリウム（１０％水溶液、４．１ｍＬ）で処理し、得られたスラリーをろ過し、ＴＨＦで洗浄した。混合したろ液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると、（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、３８ｍｍｏｌ、７６％、２つのステップにわたって）を無色の油として生じた。
【０３４３】
ステップｃ：５−クロロメチル−２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール
塩化チオニル（４５ｇ、３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次に蒸発乾固した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）水溶液とジクロロメタン（１００ｍＬ）との間で分割し、この分離した水層をジクロロメタンで抽出し（１５０ｍＬ）、有機を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固すると、粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）を生じ、これを次のステップで直接使用した。
【０３４４】
ステップｄ：（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）とシアン化ナトリウム（１．３６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷に注入し、エチル酢酸（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発乾固すると、粗（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（３．３ｇ）を生じ、これを次のステップで直接使用した。
【０３４５】
ステップｅ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
水酸化ナトリウム（５０％水溶液、１０ｍＬ）を、粗（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（３．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−クロロエタン（４．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物に７０℃でゆっくりと加えた。この混合物を７０℃で一晩攪拌し、次に反応混合物を水で希釈し（３０ｍＬ）、エチル酢酸で抽出した。混合された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発乾固すると、粗１−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを生じ、これを次のステップで直接使用した。
【０３４６】
ステップｆ：１−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（前のステップからの粗製品）を、１０％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）中で２．５時間還流した。冷却した反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、この水相を２Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化した。沈殿した固形物をろ過すると、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を白色の固体として生じた（０．１５ｇ、１．６％、４つのステップにわたって）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値：２４２．２、実測値２４３．３（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１４−７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９６（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３４７】
Ｃ．２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル
【０３４８】
【化１０６】
2014139243.tif 000107
ステップａ：１−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼン
ＣＨ３ＣＮ（７００ｍＬ）中の２−クロロ−５−メチル−フェノール（９３ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３Ｉ（１１１ｇ、０．７８ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８０ｇ、１．３ｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で一晩攪拌した。この固形物をろ過し、ろ
液を真空下で蒸発させると、１−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼン（９０ｇ、８９％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４−６．６９（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０３４９】
ステップｂ：４−ブロモメチル−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼン
ＣＣｌ４（３５０ｍＬ）中の１−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼン（５０ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５７．２ｇ、０．３２ｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で３時間加熱した。この溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィで精製すると（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）、４−ブロモメチル−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼン（６９ｇ、９２％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．９５−６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０３５０】
ステップｃ：２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル
Ｃ２Ｈ５ＯＨ（９０％、５００ｍＬ）中の４−ブロモメチル−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼン（６８．５ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（２８．５ｇ、０．５８ｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩攪拌した。エタノールを蒸発させ、残渣をＨ２Ｏに溶解した。この混合物をエチル酢酸（３００ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ３０：１）２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル（２５ｇ、４８％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １５５．４、１３０．８、１２９．７、１２２．４、１２０．７、１１７．５、１１１．５、５６．２、２３．５。
【０３５１】
Ｄ．（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル
【０３５２】
【化１０７】
2014139243.tif 000108
ＢＢｒ３（１６．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル（１２ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に-７８℃
でＮ２下でゆっくりと加えた。反応温度をゆっくりと室温まで上昇させた。反応混合物を一晩攪拌し、次に氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮すると、（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル（９．３ｇ、８５％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０３５３】
Ｅ．１−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸
【０３５４】
【化１０８】
2014139243.tif 000109
ステップａ：１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５０．０ｇ，０．２６ｍｏｌ）の溶液に、トルエン−４−スルホン酸一水和物（２．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を還流で２０時間加熱した。ＭｅＯＨを真空下で蒸発させて除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）飽和水溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させると、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５３．５ｇ、９９％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δ
７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）
ステップｂ：１−（３−クロロメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ＣＳ２（３００ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３０．０ｇ，１４６ｍｍｏｌ）とＭＯＭＣｌ（２９．１ｇ，３６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（８．３０ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。反応混合物を３０℃で１日加熱し、氷水に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機抽出液を真空下で蒸発させると粗１−（３−クロロメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３８．０ｇ）を生じ、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。
【０３５５】
ステップｃ：１−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
水中（３５０ｍＬ）の粗１−（３−クロロメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２０．０ｇ）の懸濁に、Ｂｕ４ＮＢｒ（４．０ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（９０．０ｇ、０．８５ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６５℃で一晩加熱した。得られた溶液をＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させると粗生成物を生じ、これをカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１５：１）で精製すると、１−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８．０ｇ、３９％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δ  ７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１４−１．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０３５６】
ステップｄ：１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メトキシ−フェニル］シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の１−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５．８ｇ、８５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（７．６ｇ、５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させると粗生成物を生じ、これをカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ３０：１）で精製すると、１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６．７ｇ，５６％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δ  ７．４４−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５７−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．１８（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．１１（ｓ，６Ｈ）
ステップｅ：１−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６．２ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の（１０ｍＬ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．５０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を４０℃で一晩攪拌した。ＭｅＯＨは、真空下で蒸発させて除去した。ＡｃＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ，４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させると、１−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５．３ｇ）が提供された。
【０３５７】
Ｆ．２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
【０３５８】
【化１０９】
2014139243.tif 000110
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（２５．３ｇ、０．２０７ｍｏｌ）の懸濁に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（２０．３ｇ、０．１０４ｍｏｌ）の溶液を-７８
℃で加えた。混合物を１５分間攪拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（８．００ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液で滴下で処理し、攪拌を-７８℃で１．５時間継続した。冷却した反応混合物に、メタノール（５０ｍＬ）を加
えた。混合物を還流で３０分間加熱した。反応混合物の溶剤を除去すると粗生成物を生じ、これを水に溶解した（２００ｍＬ）。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させると粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィで精製（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０：１）すると、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（５．０ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １５２．３、１４７．５、１２３．７、１２２．５、１１７．７、１１５．８、１１３．８、５６．３、２２．６。
【０３５９】
Ｇ．２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
【０３６０】
【化１１０】
2014139243.tif 000111
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（４．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を-７８℃で加えた。混合物を１０分間攪拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液で滴下で処理し、攪拌を-７８℃で１．５時間継続した。冷却した反応混合物にメタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物を還流で３０分間加熱した。反応混合物の溶剤を除去すると粗生成物を生じ、これを水に溶解した（２０ｍＬ）。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させると粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィで精製（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０：１）すると、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．５ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １５４．８、１２９．８、１２７．３、１２３．０、１２２．７、１１７．６０、１１２．４、５６．２、２２．４。
【０３６１】
Ｈ．１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【０３６２】
【化１１１】
2014139243.tif 000112
ステップａ：１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のメチル１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸塩（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＳＨ（１６ｍＬ）を氷水浴下で加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌し、次にＡｌＣｌ３（１９．５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷水に注入し、この有機層を分離し、この水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させると、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８．９ｇ、９５％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．７５−６．７２（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０３６３】
ステップｂ：１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８．９ｇ，４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１５．６ｇ，６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０：１）で精製すると、１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３．５ｇ、１８％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５（ｓ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、１．５９−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０３６４】
ステップｃ：１−［３，５−ジヨード−４−（２−メチル−アリールオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
アセトン（２０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−メチル−プロペン（１．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で一晩攪拌した。この固形物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮すると、１−［３，５−ジヨード４−（２−メチル−アリールオキシ）−フェニル］−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ、９７％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５（ｓ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０３６５】
ステップｄ：１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル  トルエン（１５ｍＬ）中の１−［３，５−ジヨード４−（２−メチル−アリールオキシ）−フェニル］−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（２．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ２０：１）で精製すると、１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．０５ｇ、６２％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１０−７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５８−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．１７−１．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０３６６】
ステップｅ：１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．４０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４０℃で一晩攪拌した。ＨＣｌ（１０％）をゆっくりと加え、ｐＨを５に調整した。得られた混合物をエチル酢酸（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この溶剤を真空下で除去し、粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製すると、１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．３７ｇ、４１％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、１．６６−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０３６７】
Ｉ．２−（７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
【０３６８】
【化１１２】
2014139243.tif 000113
ステップａ：３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸
水（１０００ｍＬ）中の３，４，５−トリヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（５０ｇ、０．２７ｍｏｌ）とＮａ２Ｂ４Ｏ７（５０ｇ）の溶液に、Ｍｅ２ＳＯ４（１２０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２５％、２００ｍＬ）を続けて室温で加えた。この混合物を室温で６時間攪拌し、つぎにこれを０℃で冷却した。濃縮Ｈ２ＳＯ４を加えて混合物を約ｐＨ２に酸性化し、次にろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させると、メチル３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸（１５．３ｇ、４７％）を生じ、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。
【０３６９】
ステップｂ：メチル７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸塩
アセトン（５００ｍＬ）中のメチル３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸（１５．３ｇ、０．０７８ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２ＢｒＣｌ（３４．４ｇ、０．２７ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７５ｇ、０．５４ｍｏｌ）を８０℃で加えた。得られた混合物を還流で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固形Ｋ２ＣＯ３をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させると粗生成物を生じ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／エチル酢酸＝１０：１）で精製すると、メチル７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸塩（１２．６ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０３７０】
ステップｃ：（７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸塩（１３．９ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．１ｇ、０．０８０ｍｏｌ）を少量ずつ室温で加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を０℃で冷却し、水（３．１ｇ）、続けてＮａＯＨ（１０％、３．１ｍＬ）で処理した。スラリーをろ過し、ＴＨＦで洗浄した。混合したろ液を減圧下で蒸発させると、（７−メトキシ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール（７．２ｇ、５２％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３７１】
ステップｄ：６−（クロロメチル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
ＳＯＣｌ２（１５０ｍＬ）の溶液に、（７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール（９．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。混合物を０．５時間攪拌した。余剰ＳＯＣｌ２を減圧下で蒸発させると粗生成物を生じ、これをＮａＨＣＯ３飽和水溶液で約ｐＨ７まで塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させると６−（クロロメチル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１０．２ｇ、４％）を生じ、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３７２】
ステップｅ：２−（７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の６−（クロロメチル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１０．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（２．４３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３時間攪拌し、水（５００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させると粗生成物を生じ、これをエーテルで洗浄すると２−（７−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル（４．６ｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ６．４９（ｓ，２Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １４８．９、１４３．４、１３４．６、１２３．４、１１７．３、１０７．２、１０１．８、１０１．３、５６．３、２３．１。
【０３７３】
Ｊ．１−（ベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【０３７４】
【化１１３】
2014139243.tif 000114
ステップａ：１−［４−（２，２−Ｄｉエトキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１５．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）水酸化ナトリウム（６．７ｇ、１７０ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を０℃で加えた。水素放出の終了後、反応混合物に２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（１６．５ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応物を１６０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を氷（１００ｇ）の上に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。この溶剤を真空下で蒸発させると粗１−［４−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（１０ｇ）を生じ、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
【０３７５】
ステップｂ：１−ベンゾフラン−５−イル−シクロプロパンカルボン酸
キシレン（１００ｍＬ）中の粗１−［４−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（２０ｇ、６５ｍｍｏｌ未満）の懸濁に、ＰＰＡ（２２．２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を還流で１時間加熱（１４０℃）し、次にこれを室温で冷却し、ＰＰＡからデカントした。この溶剤を真空下で蒸発させると粗生成物を得、これを調製ＨＰＬＣで精製すると、１−（ベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１．５ｇ、５％）が提供された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４７−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０３７６】
Ｋ．１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【０３７７】
【化１１４】
2014139243.tif 000115
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（ベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（７００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（１４０ｍｇ、２０％）を室温で加えた。攪拌反応混合物を水素（１気圧）下で１０℃で３日間水素化した。反応混合物をろ過した。この溶剤を真空下で蒸発させると粗生成物を得、これを調製ＨＰＬＣで精製すると１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（３３０ｍｇ、４７％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０３７８】
Ｌ．２−（２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
【０３７９】
【化１１５】
2014139243.tif 000116
ステップａ：（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセトニトリル（０．５０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．７８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下で-７８℃でＮ２下で加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌した。
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて反応物を急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×７ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ５：１）で精製してを生じ（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル（０．２５ｇ、５４％）白色固形物として。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、６．６８−６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）。
【０３８０】
ステップｂ：２−（２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル
トルエン（４ｍＬ）中の（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシ−プロパン（０．２８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とＴｓＯＨ（０．０１０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で一晩加熱した。反応混合物を蒸発させて溶剤を除去し、残渣をエチル酢酸に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この溶剤を減圧下で蒸発させると残渣を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０：１）で精製すると、２−（２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル（４０ｍｇ、２０％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δ  ６．６８−６．７１（ｍ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）。
【０３８１】
Ｍ．２−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル）アセトニトリル
【０３８２】
【化１１６】
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ステップａ：（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）アセトニトリル
ＢＢｒ３（１６．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル（１２ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で-
７８℃でゆっくりと加えた。反応温度をゆっくりと室温に上昇させた。反応混合物を一晩攪拌し、次に氷と水に注いだ。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層と水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮すると、（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトニトリル（９．３ｇ、８５％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０３８３】
ステップｂ：２−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル）アセトニトリル
ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中の（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）アセトニトリル（６．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．２ｇ、７４ｍｍｏｌ）とＢｎＢｒ（７．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。固形物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／エチル酢酸５０：１）で精製すると、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル）アセトニトリル（５．６ｇ、６０％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４８−７．３２（ｍ，６Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）。
【０３８４】
Ｎ．２−（キノキサリン−６−イル）アセトニトリル
【０３８５】
【化１１７】
2014139243.tif 000118
ステップａ：６−メチルキノキサリン
イソプロパノール（３００ｍＬ）中の４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（５０．０ｇ、０．４１ｍｏｌ）の溶液に、グリオキサル（水中４０％、６５．３ｇ、０．４５ｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、真空下で蒸発させて６−メチルキノキサリン（５５ｇ、９３％）を生じ、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０３８６】
ステップｂ：６−ブロモメチルキノキサリン
ＣＣｌ４（８０ｍＬ）中の６−メチルキノキサリン（１０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１３．５ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（ＢＰ、１．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を還流で２時間加熱した。冷却した後、この混合物を真空下で蒸発させると黄色固形物を生じ、これを石油エーテル（５０ｍＬ×５）で抽出した。抽出物を真空下で濃縮した。有機物を混ぜて濃縮すると、粗６−ブロモメチルキノキサリン（１２．０ｇ）を生じ、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８５−８．８７（ｍ，２Ｈ）、８．１０−８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）。
【０３８７】
ステップｃ：２−（キノキサリン−６−イル）アセトニトリル
９５％エタノール（２００ｍＬ）中の粗６−ブロモメチルキノキサリン（３６．０ｇ）の溶液に、ＮａＣＮ（３０．９ｇ、０．６３ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃で３時間加熱し、次に真空下で濃縮した。水（１００ｍＬ）とエチル酢酸（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をエチル酢酸で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０：１）で精製すると２−（キノキサリン−６−イル）アセトニトリル（７．９ｇ、２３％、２つのステップにわたって）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８８−８．９０（ｍ，２Ｈ）、８．１２−８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１７０．０。
【０３８８】
Ｏ．２−（キノリン−６−イル）アセトニトリル
【０３８９】
【化１１８】
2014139243.tif 000119
ステップａ：６−ブロモメチルキノリン
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中の６−メチルキノリン（２．１５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．９２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（ＢＰ、０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温でを加えた。混合物を還流で２時間加熱した。冷却した後、この混合物を真空下で蒸発させると黄色固形物を生じ、これを石油エーテル（３０ｍＬ×５）で抽出した。抽出物を真空下で濃縮すると、粗６−ブロモメチルキノリン（１．８ｇ）を生じ、これを次のステップで直接使用した。
【０３９０】
ステップｂ：２−（キノリン−６−イル）アセトニトリル
９５％エタノール（３０ｍＬ）中の粗６−ブロモメチルキノリン（１．８ｇ）の溶液に、ＮａＣＮ（２．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を室温でを加えた。混合物を５０℃で３時間加熱し、次に真空下で濃縮した。水（５０ｍＬ）とエチル酢酸（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をエチル酢酸で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。混合した粗生成物をカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ５：１）で精製すると、２−（キノリン−６−イル）アセトニトリル（０．２５ｇ、８％、２つのステップにわたって）生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２−８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋１６９．０。
【０３９１】
Ｐ．２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）アセトニトリル
【０３９２】
【化１１９】
2014139243.tif 000120
ステップａ：２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２７０ｇ、１．４９ｍｏｌ）の懸濁に、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル（５４．６ｇ、０．３ｍｏｌ）と１，２-ｄｉブロモエタン（５４．３ｇ、０．２９ｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌し、氷水に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を水（２００ｍＬ×３）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／エチル酢酸５０：１）で精製すると、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−カルボン酸エチルエステル（１８ｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４−６．８７（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３４（ｍ，６Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ステップｂ：（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノール  ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＡＨ（２．８ｇ、７４ｍｍｏｌ）の懸濁に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で０℃でＮ２下で加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、次に水（２．８ｍＬ）とＮａＯＨ（１０％、２８ｍＬ）を冷やしながら加えて注意深く急冷した。沈殿した固形物をろ過し、ろ液を蒸発乾固すると（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−メタノール（１０．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．７３−６．７８（ｍ，３Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７−４．２０（ｍ，４Ｈ）。
【０３９３】
ステップｃ：６−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン
メタノール（１０．６ｇ）中の（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）の混合物ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を室温で１０分間攪拌し、次に氷水に注いだ。有機層を分離し、この水相をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。混合された有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、６−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン（１２ｇ、８８％２つのステップにわたって）を得、これを次のステップで直接使用した。
【０３９４】
ステップｄ：２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の６−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン（１２．５ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）とＮａＣＮ（４．３０ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注入し、次にジクロロメタン（５０ｍＬ×４）で抽出した。混合された有機層を水（５０ｍＬ×２）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／エチル酢酸５０：１）で精製すると、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）アセトニトリルを黄色油（１０．２ｇ、８６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ６．７８−６．８６（ｍ，３Ｈ）、４．２５（ｓ，４Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）。
【０３９５】
Ｑ．２−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−イル）アセトニトリル
【０３９６】
【化１２０】
2014139243.tif 000121
ステップａ：２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン−６−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン（４．７５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（９５０ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の懸濁を、一酸化炭素気圧下で（５５ｐｓｉ）７５℃（油浴温度）で一晩攪拌した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル）で精製すると、２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン−６−カルボン酸メチルエステル（３．７５ｇ、８５％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０３９７】
ステップｂ：（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン−６−イル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬＡＨ（２．１４ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の懸濁に、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン−６−カルボン酸メチルエステル（７．５０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で０℃で加えた。０℃で１時間攪拌された後、反応混合物を水（２．１４ｇ）と１０％ＮａＯＨ（２．１４ｍＬ）で処理した。スラリーをろ過し、ＴＨＦで洗浄した。混合したろ液を蒸発乾固すると、粗（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン−６−イル）−メタノール（６．５ｇ）を生じ、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）。
【０３９８】
ステップｃ：６−クロロメチル−２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン
塩化チオニル（７５ｍＬ）中の（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン−６−イル）−メタノール（６．５ｇ）の混合物を還流で一晩加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、６−クロロメチル−２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン（６．２ｇ）を生じ、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０３９９】
ステップｄ：（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン−６−イル）−アセトニトリル
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の６−クロロメチル−２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ダイオキシン（６．２ｇ）とＮａＣＮ（２．０７ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷に注入し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を乾燥し無水Ｎａ２ＳＯ４上で、蒸発させると粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０：１）で精製すると、（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（４．５ｇ、６８％３つのステップにわたって）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ７．５７−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）。
【０４００】
Ｒ．２−（４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）アセトニトリル
【０４０１】
【化１２１】
2014139243.tif 000122
ステップａ：（３−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中の（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（１５０ｇ、１．０３ｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（７７４ｇ、３．０９ｍｏｌ）を滴下で-７０
℃で加えた。混合物を攪拌し、ゆっくりと室温に温めた。水（３００ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発した。粗残渣をカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０：１）で精製すると、（３−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（７５．０ｇ、５５％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．７９−６．８４（ｍ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０４０２】
ステップｂ：２−（４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）アセトニトリル
トルエン（７５０ｍＬ）中の（３−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（７５．０ｇ、０．５６ｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（８４．０ｇ、２．８０ｍｏｌ）とトルエン−４−スルホン酸一水和物（１０．７ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を還流で４０分間加熱した。トルエンを蒸発させて除去した。水（１５０ｍＬ）とエチル酢酸（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をエチル酢酸で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発した。残渣を調製ＨＰＬＣで分離すると、２−（４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）アセトニトリル（４．７ｇ、５％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８５−６．９８（ｍ，３Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０４０３】
Ｓ．２−（４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−イル）アセトニトリル
【０４０４】
【化１２２】
2014139243.tif 000123
トルエン（３５０ｍＬ）中の（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（１７．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（３９．０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とトルエン−４−スルホン酸一水和物（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を還流で１時間加熱した。トルエンを蒸発させて除去した。水（１５０ｍＬ）とエチル酢酸（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をエチル酢酸で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発した。残渣を調製ＨＰＬＣで分離すると、２−（４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−イル）アセトニトリル（７．３５ｇ、３２％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９５−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）。
【０４０５】
Ｔ．２−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
【０４０６】
【化１２３】
2014139243.tif 000124
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（２０．１５ｇ、０．１６５ｍｏｌ）の懸濁に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（１６．１ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加えた。混合物を１５分間攪拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液で滴下で処理し、−７８℃で１．５時間攪拌を継続した。冷却した反応混合物にメタノール（５０ｍＬ）を加えた。混合物を還流で３０分間加熱した。反応混合物の溶剤を除去すると、粗生成物を生じ、これを水（３００ｍＬ）に溶解した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させると粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０：１）で精製すると、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（５．０ｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４８−７．３３（ｍ，５Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ，３Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １４９．６、１４８．６、１３６．８、１２８．８、１２８．８、１２８．２、１２７．５、１２７．５、１２２．１、１２０．９、１１８．２、１１３．８、１１２．２、７１．２、５６．２、２３．３。
【０４０７】
下記の表２に、市販の、または上記で説明される方法の１つによって調製されるカルボン酸ビルディングブロックの一覧を記載する。
表２：カルボン酸ビルディングブロック
【０４０８】
【表２−１】
2014139243.tif 000125
【０４０９】
【表２−２】
2014139243.tif 000126
Ｕ．６−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン
【０４１０】
【化１２４】
2014139243.tif 000127
ステップａ：２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中の５−メチルピリジン−２−アミン（２００ｇ、１．８５ｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５１３ｍＬ、３．７０ｍｏｌ）と２，２−ジメチル−プロピオン酸クロライド（２７４ｍＬ、２．２２ｍｏｌ）の溶液を滴下で０℃でＮ２下で加えた。氷浴を除去し、攪拌を室温で２時間継続した。反応物を氷（２０００ｇ）に注いだ。有機層を分離し、残った水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させると、２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（３５０ｇ）を得、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０４１１】
ステップｂ：２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（１００ｇ、０．５２ｍｏｌ）攪拌溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（８０ｍＬ、２．６ｍｏｌ）を滴下で室温で加えた。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発させると、２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（８０ｇ、８５％純度）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０４１２】
ステップｃ：Ｎ−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分間攪拌した後、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を反応混合物に滴下で加えた。反応物を５０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を氷（２００ｇ）に注いだ。有機層を分離し、残った水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。この溶剤を真空下で蒸発させると、粗生成物を得、これをクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００：１）で精製すると、Ｎ−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．５ｇ、５％）が提供された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０４１３】
ステップｄ：６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イルアミン
Ｎ−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（４．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）に、６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を室温で加えた。混合物を８０℃で１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を滴下で加えて反応混合物をｐＨ８〜９に塩基性化し、次に混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させると、６−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イルアミン（９００ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１４】
Ｖ．６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【０４１５】
【化１２５】
2014139243.tif 000128
２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）と２８％アンモニア水（１５０ｍＬ）を２５０ｍＬのオートクレーブに入れた。混合物を９３°Ｃで２１時間加熱した。反応物を室温で冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させると、粗生成物を生じ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル中２-
２０％ＥｔＯＡｃ、溶離剤として）で精製すると、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２．１ｇ、収率４６％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１９７．２。
【０４１６】
基本手順ＩＶ：カップリング反応
【０４１７】
【化１２６】
2014139243.tif 000129
Ｈａｌ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，他の全ての変数。環ＡはＲ３およびＲ’３から形成される環。Ｘ＝ＣまたはＮ。
１当量の適したカルボン酸を、窒素下で炉乾フラスコに入れた。塩化チオニル（３当量）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、溶液を静置し、６０℃で３０分間攪拌した。余剰の塩化チオニルを真空下で除去し、得られた固形物を最小限の無水ピリジンで懸濁した。この溶液を最小限の無水ピリジンに溶解した、攪拌した適したアミノ複素環１当量溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を静置し、１１０℃で１５時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン中で懸濁し、１Ｎ  ＮａＯＨで３回抽出した。有機層を次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固し、次にカラムクロマトグラフィで精製した。
【０４１８】
Ｗ．１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（Ｂ−１）
【０４１９】
【化１２７】
2014139243.tif 000130
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（２．３８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を窒素下で炉乾フラスコに入れた。塩化チオニル（２．５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を加え、溶液を静置し、６０℃で３０分間攪拌した。余剰の塩化チオニルを真空下で除去し、得られた固形物を７ｍＬの無水ピリジン中で懸濁した。この溶液を次に５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、１０ｍＬの無水ピリジンで懸濁した。得られた混合物を静置し、１１０℃で１５時間攪拌した。混合物を次に蒸発乾固し、１００ｍＬジクロロメタンで懸濁し、３ポーションの２５ｍＬ量の１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ほぼ蒸発乾固し、次にジクロロメタンを溶離剤として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると、純生成物（３．４６ｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３６１．２、実測値３６２．１（Ｍ＋１）＋；保持期間３．４０分間。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０６−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．５１（ｍ，２Ｈ）、６．０７（ｓ，２Ｈ）、６．９３−７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０４２０】
Ｘ．１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（Ｂ−２）
【０４２１】
【化１２８】
2014139243.tif 000131
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を窒素下で炉乾フラスコに入れた。塩化チオニル（２．５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を加え、溶液を静置し、６０℃で３０分間攪拌した。余剰の塩化チオニルを真空下で除去し、得られた固形物を５ｍＬ無水ピリジン中で懸濁した。この溶液を次に６−ブロモピリジン−２−アミン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、１０ｍＬ無水ピリジン中で懸濁した。得られた混合物を静置し、１１０℃で１５時間攪拌した。混合物を次に蒸発乾固し、５０ｍＬジクロロメタン中で懸濁し、３ポーションの２０ｍＬ量の１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ほぼ蒸発乾固し、次に溶離液として２．５％トリエチルアミンを含むジクロロメタンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると、純生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３６１．２、実測値３６２．１（Ｍ＋１）＋；保持期間３．４３分間。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１０−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，２Ｈ）、６．９２−７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０４２２】
以下の表３中の化合物は、上記の記載と類似した態様で調製された。
【０４２３】
表３：調製ＷおよびＸに従って合成された例示的な化合物
【０４２４】
【表３−１】
2014139243.tif 000132
【０４２５】
【表３−２】
2014139243.tif 000133
【０４２６】
【表３−３】
2014139243.tif 000134
【０４２７】
【表３−４】
2014139243.tif 000135
基本手順Ｖ：化学式の化合物Ｉ
【０４２８】
【化１２９】
2014139243.tif 000136
適したアリールハロゲン化物（１当量）を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に反応チューブ中で溶解した。適したボロン酸（１．３当量）、０．１ｍＬの２Ｍ炭酸カリウム（２当量）水溶液、および触媒量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９当量）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間または１５０℃で５分間電子レンジ加熱した。得られた材料を室温に冷却し、ろ過し、逆相調製液体クロマトグラフィで精製した。
【０４２９】
Ｙ．１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸［５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０４３０】
【化１３０】
2014139243.tif 000137
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド（３６．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに反応チューブ中で溶解した。２，４−ジメトキシベンゼンボロン酸（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、０．１ｍＬの２Ｍ炭酸カリウム水溶液、および触媒量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．６ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。得られた材料を室温に冷却し、ろ過し、逆相分取液体クロマトグラフィで精製すると、トリフルオロ酢酸塩として純生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１８．２、実測値４１９．０（Ｍ＋１）＋。保持期間３．１８分間。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）  δ  １．２５−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．６７（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、６．６４−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３−７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０４３１】
Ｚ．１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸［６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
【０４３２】
【化１３１】
2014139243.tif 000138
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに反応チューブ中で溶解した。４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、０．１ｍＬの２Ｍ炭酸カリウム水溶液、および（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．６ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。得られた材料を室温に冷却し、ろ過し、逆相調製液体クロマトグラフィで精製すると、トリフルオロ酢酸塩として純生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０１．２、実測値４０２．５（Ｍ＋１）＋。保持期間２．９６分間。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）  δ  １．２３−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．６６（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，６Ｈ）、６．０６（ｓ，２Ｈ）、６．８８−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０４３３】
下記の図式は、市販でないさらなるボロン酸エステルを調製するために利用された。
【０４３４】
ＡＡ．１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−スルホニルピペリジン
【０４３５】
【化１３２】
2014139243.tif 000139
ステップａ：１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−メチルピペリジン
１ｍＬジクロロメタン中の４−ブロモベンゼン−１−塩化スルホニル（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、バイアル（４０ｍＬ）を含む５ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ジクロロメタン（５ｍＬ）および１−メチルピペリジン（１００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。これらの相を分離し、有機層をマグネシウム硫酸上で乾燥した。減圧下で溶剤を蒸発させると、求めた生成物が提供され、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３１８．０、実測値３１８．９（Ｍ＋１）＋。保持期間１．３０分間。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０４３６】
ステップｂ：１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニル−ピペリジン
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル−スルホニル）−４−メチルピペリジン（１１０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラート）−ジボロン（９３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、パラジウム酢酸（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびカリウム酢酸（１０３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を装填した。混合物を、アルゴンを液体中で静かにバブリングして３０分間室温で脱気した。混合物を、反応が終了するまで（４時間）アルゴン下で８０℃で加熱した。所望の生成物１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−スルホニル−ピペリジン、およびビ−アリール生成物、４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−フェニル−フェニルスルホニル−４−メチルピペリジンを、ＬＣ／ＭＳ分析が示したとおり１：２の割合で得た。混合物は、さらなる精製を経ずに使用された。
【０４３７】
ＢＢ．４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランｅ
【０４３８】
【化１３３】
2014139243.tif 000140
ステップａ：４−ブロモフェネチル−４−メチルベンゼンスルホナート
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｐ−ブロモフェネチルアルコール（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、次にさらにピリジン（１５ｍＬ）を加えた。この透明溶液に、をｐ−トルエン塩化スルホニル（ＴｓＣｌ）（１．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を固形物としてアルゴン下で加えた。反応混合物をアルゴンで浄化し、室温で１８時間攪拌した。粗混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、エチル酢酸（５ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機留分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、４−ブロモフェネチル−４−メチルベンゼンスルホナート（０．６０ｇ、３５％）を帯黄色の液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）  δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０−７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０４３９】
ステップｂ：（４−ブロモフェネチル）（メチル）スルファン
２０ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモフェネチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．３５４ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＳＮａ（０．１０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、次にさらにＴＨＦ（１．５ｍＬ）とＮ−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で４８時間攪拌し、次に重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の飽和水溶液で処理した。この混合物をエチル酢酸（４ｘ１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、（４−ブロモフェネチル）（メチル）スルファン（０．３０ｇ粗）を帯黄色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０４４０】
ステップｃ：１−ブロモ−４−（２−メチルスルホニル）−エチルベンゼン
２０ｍＬ丸底フラスコに、（４−ブロモフェネチル）−（メチル）スルファン（０．３１１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）とオキソン（３．１ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を、次にさらに１：１のアセトン／水の混合物（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０時間勢いよく攪拌し、次に濃縮した。この水性混合溶媒を、エチル酢酸（３ｘ１５ｍＬ）とジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機留分を混ぜ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、白色の半固体を産した。フラッシュクロマトグラフィによりこの粗製品を精製すると、１−ブロモ−４−（２−メチルスルホニル）−エチルベンゼン（０．２８３ｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）  δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０４４１】
ステップｄ：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）−フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニル−ピペリジンの調製ＡＡにおける説明と同一の態様で調製した。
【０４４２】
ＣＣ．ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）カルバミン酸塩
【０４４３】
【化１３４】
2014139243.tif 000141
ステップａ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモベンジルカルバメート
市販のｐ−ブロモベンジルアミン塩酸塩（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を１０％水溶液ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理した。透明な液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解した（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間勢いよく攪拌した。得られた残渣を濃縮し、水（２０ｍＬ）で懸濁し、エチル酢酸（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモベンジルカルバメート（１．２３ｇ、９６％）を白色固形物として産した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０４４４】
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモベンジル（メチル）カルバメート
６０−ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモベンジルカルバメート（１．２５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ａｇ２Ｏ（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、次にさらにＣＨ３Ｉ（０．６８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をセリットの層でろ過し、セリットをエタノール（２ｘ２０ｍＬ）とジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮してＤＭＦの大部分を除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理すると、白色の乳剤が生成された。この混合物をエチル酢酸（４ｘ２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶剤を蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモベンジル（メチル）カルバメート（１．３ｇ、９８％）を黄色油として産した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０４４５】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルメチルカルバメート
カップリング反応は、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニル−ピペリジン、調製ＡＡにおける上記の記載と同一の態様で達成された。カップリング反応後、粗反応混合物をジエチルエーテル中の０．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで１８時間処理してＢｏｃ保護基を除去し、次にＨＰＬＣによって精製した。
【０４４６】
本発明のさらなる例は、実質的に変更なしに、ただし表４に記載のアリールボロン酸を使用して上記の手順に従って調製された。
【０４４７】
表４：さらなる例示的な化学式Ｉの化合物
【０４４８】
【表４−１】
2014139243.tif 000142
【０４４９】
【表４−２】
2014139243.tif 000143
【０４５０】
【表４−３】
2014139243.tif 000144
【０４５１】
【表４−４】
2014139243.tif 000145
【０４５２】
【表４−５】
2014139243.tif 000146
【０４５３】
【表４−６】
2014139243.tif 000147
【０４５４】
【表４−７】
2014139243.tif 000148
【０４５５】
【表４−８】
2014139243.tif 000149
【０４５６】
【表４−９】
2014139243.tif 000150
【０４５７】
【表４−１０】
2014139243.tif 000151
【０４５８】
【表４−１１】
2014139243.tif 000152
（ａ）カップリング反応後、粗反応混合物をジエチルエーテル中の
０．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで１８時間処理してＢｏｃ保護基を除去し、次にＨＰＬＣによって精製した。
【０４５９】
本発明のさらなる例は、上記に図示されるとおり、中間物の変更によって調製されることができる。
【０４６０】
カップリング後の化合物誘導体化：
ＤＤ．１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（４−（２−メチルピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプ、ロパンカルボキサミド
【０４６１】
【化１３５】
2014139243.tif 000153
ステップａ：４−（４，４’−ジメトキシベンゾヒドリル）−チオフェニルボロン酸
４，４’−ジメトキシベンズヒドロール（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）と４−メルカプトフェニルボロン酸（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＡｃＯＨに溶解し、６０℃で１時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥した。この材料は、さらなる精製を経ずに使用された。
【０４６２】
ステップｂ：６−（４−（ビス（４−メトキシフェニル）メチルチオ）フェニル）ピリジン−２−アミン
４−（４，４’−ジメトキシベンゾヒドリル）−チオフェニルボロン酸（１０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−６−ブロモピリジン（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ｍＬ）に溶解し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（約５０ｍｇ）と水溶液Ｋ２ＣＯ３（１Ｍ、２２ｍＬ）を加えた。反応混合物を少量ずつ電子レンジ（１６０℃、４００秒）で加熱した。この生成物をエチル酢酸と水の間で配分した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。揮発性物質を蒸発させると、油を得、これを精製せずに次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４２８．０、実測値４２９．１（Ｍ＋１）。
【０４６３】
ステップｃ：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（４−（ビス（４−メトキシフェニル）メチルチオ）フェニル）−ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
６−［（４，４’−ジメトキシベンゾヒドリル）−４−チオフェニル］ピリジン−２−イルアミン（約１０ｍｍｏｌ）と１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（２．２８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２５ｍＬ）に、次にさらにＴＣＰＨ（４．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を６５℃で４８時間加熱し、次に揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を分液漏斗に移し、水（２００ｍＬ）とエチル酢酸（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（２ｘ１５０ｍＬ）、水（１ｘ１５０ｍＬ）、塩水（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶剤を蒸発させると、粗１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（４−（ビス（４−メトキシフェニル）−メチルチオ）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを淡色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６１６．０、実測値６１７．０（Ｍ＋１）（ＨＰＬＣ純度約８５％、ＵＶ２５４ｎｍ）。
【０４６４】
ステップｄ：４−（６−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホン酸
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（４−（ビス（４−メトキシフェニル）メチルチオ）−フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（約８．５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（７５ｍＬ）に、次にさらに３０％Ｈ２Ｏ２（１０ｍＬ）溶解した。さらなる過酸化水素（１０ｍＬ）を２時間後に加えた。反応混合物を３５〜４５℃で一晩攪拌した。（約９０％変換、ＨＰＬＣ）反応混合物の体積を蒸発により３分の１にした（浴温４０℃未満）。反応混合物を直接調製ＲＰ  ＨＰＬＣカラム（Ｃ−１８）に装填し、精製した。４−（６−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホン酸を有する留分を回収し、蒸発させた（１．９ｇ、４３％、４−メルカプト-フェ
ニルボロン酸に基づいて計算）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３８．０、実測値４３８．９（Ｍ＋１）。
【０４６５】
ステップｅ：４−（６−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１−塩化スルホニル
４−（６−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホン酸（１．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）に、次にさらにＳＯＣｌ２（３ｍＬ）とＤＭＦ（１００μｌ）溶解した。反応混合物をで７０〜８０℃で１５分間加熱した。揮発物を蒸発させ、次にクロロホルム−トルエンで再度蒸発させた。残留した茶色の油をクロロホルム（２２ｍＬ）で希釈し、ただちにスルホニル化に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５６．０、実測値４５７．１（Ｍ＋１）。
【０４６６】
ステップｆ：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（６−（４−（２−メチルピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
４−（６−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１−塩化スルホニル（約３５μｍｏｌ、クロロホルム中、４００μｌ溶液）を２−メチルピロリジンで、次にさらにＤＩＥＡ（１００μｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間保存し、濃縮し、次にＤＭＳＯ（４００μｌ）で希釈した。得られた溶液をＨＰＬＣ精製した。所望の材料を含む留分を混ぜ、真空遠心分離機内で４０℃で濃縮すると、目的物質のトリフルオロ酢酸塩（ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０５．０、実測値５０５．９（Ｍ＋１）、保持期間４．０６分）が提供された。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１５（ｍ．２Ｈ）、  δ  １．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、  δ  １．４１−１．４７（ｍ，２Ｈ）、  δ  １．５１（ｍ，２Ｈ）、  δ  １．５２−１．５９（ｍ，２Ｈ）、  δ  ３．１２（ｍ，１Ｈ）、  δ  ３．３３（ｍ，１Ｈ）、  δ  ３．６４（ｍ，１Ｈ）、  δ  ６．０７（ｓ，２Ｈ）、  δ  ６．９６−７．０６（ｍ，２Ｈ）、  δ  ７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、  δ  ７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、  δ  ７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、  δ  ７．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、  δ  ８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、  δ  ８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、  δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０４６７】
下記の表の化合物は、上述のとおりに市販のアミンを用いて合成された。本発明のさらなる例は、実質的な変更なしにただし表５に記載のアミンを使用して上記の手順に従って調製された。
表５：さらなる例示的な化学式Ｉの化合物
【０４６８】
【表５−１】
2014139243.tif 000154
【０４６９】
【表５−２】
2014139243.tif 000155
ＥＥ．１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−［６−［４−［（メチル−メチルスルホニル−アミノ）メチル］フェニル］−２−ピリジル］−シクロプロパン−１−カルボキサミド（化合物番号２９２）
【０４７０】
【化１３６】
2014139243.tif 000156
開始アミン（茶色半固体、０．１００ｇ、約０．２ｍｍｏｌ、エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌによる処理による、対応するｔ−ブチルオキシカルボニル誘導体の処理によって得た）に、ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１．５ｍＬ）を、次にさらにピリジン（０．０６３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）とメタン塩化スルホニル（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で３時間攪拌した。この後、ＬＣ／ＭＳ分析は約５０％の所望の生成物への変換を示した。さらに二当量のピリジンと１．５当量のメタン塩化スルホニルを加え、反応物を２時間攪拌した。残渣を濃縮し、ＨＰＬＣで精製すると、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−［６−［４−［（メチル−メチルスルホニル−アミノ）メチル］フェニル］−２−ピリジル］−シクロプロパン−１−カルボキサミド（０．０２０ｇ、収率２１％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７９．２、実測値４８０．１（Ｍ＋１）＋。
【０４７１】
ＦＦ．（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（６−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４７２】
【化１３７】
2014139243.tif 000157
（Ｒ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（６−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解した。木炭上のパラジウム（１０％、２０ｍｇ）を加え、反応物を水素１気圧下で一晩攪拌し、触媒をろ過し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（５０〜８０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で単離すると、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（６−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（８ｍｇ、３４％）が提供された。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５２３．４、実測値５２４．３（Ｍ＋１）＋、保持期間３．１７分間。
【０４７３】
２−アミノ−５−フェニルピリジン（ＣＡＳ［３３４２１−４０−８］）はＣ−１である。
【０４７４】
ＧＧ．（Ｒ）−（１−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）塩酸メタノール（Ｃ−２）
【０４７５】
【化１３８】
2014139243.tif 000158
ステップａ：（Ｒ）−（１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール
飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（４４ｇ、０．５３ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）およびピロリジン−２−イル−メタノール（５３ｇ、０．５３ｍｏｌ）の混合物に、４−ブロモ−ベンゼン塩化スルホニル（１２７ｇ、０．５０ｍｏｌ）中のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の溶液を加えた。反応物を２０℃で一晩攪拌した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下で溶剤を蒸発させると、（Ｒ）−（１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１４５ｇ、粗）が提供され、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ７．６６−７．７３（ｍ，４Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６８０−１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．４５−１．５３（ｍ，１Ｈ）
ステップｂ：（Ｒ）−１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の［１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール（５０．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）と１Ｈ−イミダゾール（２１．３ｇ、０．３１ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３５．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。加えた後、この混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を水で急冷し（２００ｍＬ）分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させると、１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ピロリジン（６８．０ｇ、９９％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６３−７．７１（ｍ，４Ｈ）、３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ）
ステップｃ：（Ｒ）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）ピロリジン（１２．９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）とＢ（ＯｉＰｒ）３（８．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中、２９．７ｍＬ）を滴下で-７０℃で加えた。加えた後、この混合物をゆっくりと-１０℃に暖め、ＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層
をエチル酢酸で抽出した。混合された有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発した。有機物を混ぜると、粗（Ｒ）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸（１５．０ｇ）を生じ、これを次のステップで直接使用した。
【０４７６】
ステップｄ：（６−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−メチル）ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸（４５．０ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．６ｇ、１３５ｍｏｌ）および水（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、アルゴンを液体中で静かにバブリングして５分間２０℃で脱気した。反応混合物を次に８０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを真空下で除去した。この残渣にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。混合物をシリカゲルのパッドを通してろ過し、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。混合した有機抽出液を真空下で蒸発した。粗残渣をカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ２０：１）で精製すると（６−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．２ｇ、４５％、２つのステップにわたって）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８−７．９６（ｍ，３Ｈ）、８．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．５６（ｍ，１０Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４７７】
ステップｅ：｛６−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の粗（６−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−スルホニル］フェニル｝−ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（２１．２ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。混合物を塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させると｛６−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．０ｇ、８６％）を生じ、これを次のステップで直接使用した。
【０４７８】
ステップｆ：（Ｒ）−（１−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）フェニルスルホニル）−ピロリジン−２−イル）塩酸メタノール（Ｃ−２）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、２Ｍ）中の｛６−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃで洗浄すると、（Ｒ）−（１−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）塩酸メタノール（Ｃ−２；１１．０ｇ、８６％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３−７．９９（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３５（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３３４．２。
【０４７９】
ＨＨ．Ｎ−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド（Ｃ−３）
【０４８０】
【化１３９】
2014139243.tif 000159
ステップａ：［６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、２５０ｍＬ）中の４−シアノベンゼンボロン酸（７．３５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５．８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１０．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で８０℃で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下ですべて蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。混合物を水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ５０：１）で精製すると［６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．０ｇ、６０％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０４８１】
ステップｂ：［６−（４−アミノメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のラネーニッケル（１．０ｇ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の懸濁を、Ｈ２（５０ｐｓｉ．）下で５０℃で６時間水素化した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固すると［６−（４−アミノメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じ、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８３−７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０４８２】
ステップｃ：｛６−［４−（Ｍエタンスルホンイルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の［６−（４−アミノメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２．８８ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を滴下０℃でで加えた。反応混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次に水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ／石油エーテル（１：３）で再結晶化すると｛６−［４−（メタンスルホンイルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、４４％、２つのステップにわたって）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０−７．９７（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ，３Ｈ）、４．７３（ｂｒ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）
ステップｄ：Ｎ−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）ベンジル）メタン−スルホンアミド（Ｃ−３）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３００ｍＬ）中の｛６−［４−（メタンスルホンイルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｇ、２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣をろ過し、エーテルで洗浄するとＮ−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド（Ｃ−３）（７．６ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．９１−７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７８．０。
【０４８３】
ＩＩ．４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｃ−４）
【０４８４】
【化１４０】
2014139243.tif 000160
ステップａ：４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（４２ｇ、０．５ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）およびメチルアミン（５１．７ｇ、０．５ｍｏｌ、３０％メタノール中）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−ベンゼン塩化スルホニル（１２７ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を２０℃で一晩攪拌した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶剤を蒸発させると、４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１２１ｇ、粗）が提供され、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ７．６４−７．７４（ｍ，４Ｈ）、４．６２−４．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８５】
ステップｂ：４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２４．９ｇ、０．１ｍｏｌ）とＢ（ＯｉＰｒ）３（２８．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を-７０℃で加えた。混合物をゆっくりと０
℃に暖め、次に１０％ＨＣｌ溶液をｐＨ３〜４まで加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させると、４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸（２２．５ｇ、９６％）を生じ、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）  δ  ８．２９（ｓ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８６】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバミン酸塩
ＤＭＦ（１２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１２５ｍＬ）中の４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸（１７．２ｇ、０．０８ｍｏｌ）と（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．９ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｇ、０．００８ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１６．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、アルゴンを液体中で静かにバブリングして５分間２０℃で脱気した。反応混合物を次に８０℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で、蒸発させ、次にＨ２Ｏに注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させるとｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバメート（２１ｇ、５８％）を生じ、これをさらなる精製を経ることなく次のステップで使用した。
【０４８７】
ステップｄ：４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＭｅＯＨ中の（１０ｍＬ）ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバメート（８．５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、５０ｍＬ）を室温で加えた。懸濁液を室温で一晩攪拌した。固形生成物をろ過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、次に乾燥すると、４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（５．０ｇ、７１％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１−７．９６（ｍ，３Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２６４．０。
【０４８８】
下記の表の化合物は、上述のとおりに市販のまたは前述のカルボン酸およびアミンを用いて合成された。
【０４８９】
表６：さらなる例示的な化学式Ｉの化合物
【０４９０】
【表６−１】
2014139243.tif 000161
【０４９１】
【表６−２】
2014139243.tif 000162
本発明の例の物理データは表７に示す。
【０４９２】
表１に示すとおり、さらなる例示的な化合物１６４−３８８もまた、適した出発物質および前述の化合物に例示されたを使用して精製することができる。  
【０４９３】
表７：例示的な化合物の物理データ
【０４９４】
【表７−１】
2014139243.tif 000163
【０４９５】
【表７−２】
2014139243.tif 000164
【０４９６】
【表７−３】
2014139243.tif 000165
【０４９７】
【表７−４】
2014139243.tif 000166
【０４９８】
【表７−５】
2014139243.tif 000167
【０４９９】
【表７−６】
2014139243.tif 000168
【０５００】
【表７−７】
2014139243.tif 000169
【０５０１】
【表７−８】
2014139243.tif 000170
【０５０２】
【表７−９】
2014139243.tif 000171
【０５０３】
【表７−１０】
2014139243.tif 000172
【０５０４】
【表７−１１】
2014139243.tif 000173
【０５０５】
【表７−１２】
2014139243.tif 000174
【０５０６】
【表７−１３】
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【０５０７】
【表７−１４】
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【０５０８】
【表７−１５】
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分析試験
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ補正特性を検出および計測する分析試験
ＪＪ．化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ変調特性を分析する膜電位の光学的方法
この光学膜電位測定は、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７参照）によって説明される電位感受性ＦＲＥＴセンサーを、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９参照）などの蛍光変化を測定する機器と組み合わせて利用する。
【０５０９】
これらの電位感受性測定は、膜溶性、電位感受性染料ＤｉＳＢＡＣ２（３）と、原形質膜の外葉に結合し、ＦＲＥＴドナーとして働く蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥ間における、蛍光共鳴エネルギー伝達（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ２（３）を原形質膜間に再分配させ、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギーの伝達量は、これにともなって変化する。蛍光放射の変化は、９６穴または３８４穴マイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングをおこなうために設計された統合液体ハンドラーおよび蛍光検出器であるＶＩＰＲＴＭＩＩを使用して監視する。
【０５１０】
１．補正化合物の特定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに関連する輸送障害を補正する低分子を特定するため、単一添加ＨＴＳアッセイ形式を開発した。細胞を、試験化合物の存在下または非存在下（陰性対照）で、無血清培地で３７°Ｃで１６時間培養した。陽性対照として、３８４穴プレートに入れた細胞を、２７°Ｃで１６時間培養し、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを「温度補正」した。続いてこれらの細胞をＫｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒｓ液で３回洗浄し、電位感受性染料とともに装填した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させるため、１０μＭホルスコリンとＣＦＴＲ増強剤であるゲニステイン（２０μＭ）を、Ｃｌ−−を含まない媒体とともにそれぞれの穴に加えた。Ｃｌ−を含まない媒体を加えると、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性に対応してＣｌ−の排出が促進され、得られた膜の脱分極を、ＦＲＥＴ−ベースの電圧検知染料を使用して光学的に監視した。
【０５１１】
２．増強剤化合物の特定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強剤を特定するため、２回添加ＨＴＳアッセイ形式を開発した。１回目の添加時、試験化合物を含んでいるか、または含んでいない、Ｃｌ−を含まない媒体をそれぞれの穴に加えた。２２秒後、２−１０μＭホルスコリンを含む、Ｃｌ−を含まない媒体の２回目の添加をおこない、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化した。２回の添加後の細胞外Ｃｌ−濃度は２８ｍＭであり、これはΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性に対応してＣｌ−排出を促進し、得られた膜の脱分極を、ＦＲＥＴ−ベースの電圧検知染料を使用して光学的に監視した。
【０５１２】
３．溶液
浴１：（ｍＭ） ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２ 
１、ＨＥＰＥＳ  １０、ｐＨはＮａＯＨで７．４
塩化物を含まない浴：浴１の塩化物をグルコン酸塩で置換
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として調製され、−２０°Ｃで保管された。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として調製され、−２０°Ｃで保管された。
【０５１３】
４．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞が膜電位の光学的測定に使用された。これらの細胞を、１７５ｃｍ２培養瓶中で、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％にて、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１ＸＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン、およびの２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地中に保持した。すべての光学アッセイにおいて、細胞を３８４穴マトリゲルでコーティングしたプレートに３０，０００／穴で播種し、３７℃で２時間培養し、次いで増強剤アッセイを２７℃で２４時間おこなった。補正アッセイについて、２７℃または３７℃で、化合物を含んだ細胞と含まない細胞を６〜２４時間培養した。
【０５１４】
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ変調特性を分析測定する電気生理学的アッセイ
１．Ｕｓｓｉｎｇチャンバーアッセイ
光学アッセイで特定されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレータの特性をさらに明らかにするため、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する極性化された上皮細胞のＵｓｓｉｎｇチャンバー実験をおこなった。Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサート上で生育したＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ上皮細胞をＵｓｓｉｎｇチャンバー（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡのＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．製）に取り付け、電圧固定システム（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｗａ，ＩＡおよびＳａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡのＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．製）を使用して単分子層を継続的に短絡した。２−ｍＶパルスを加えて経上皮抵抗を測定した。これらの条件下において、ＦＲＴ上皮組織は４ＫΩ／ｃｍ２またはそれ以上の抵抗を示した。溶液を２７℃で保持し、空気でバブリングした。無細胞のインサートを使用して、電極オフセット電位と流体抵抗を補正した。これらの条件下において、電流は、頂端膜に発現されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲを通るＣｌ−の流れを反映した。ＩＳＣを、ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェースとＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡのＢＩＯＰＡＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製、ｖ３．２．６）を使用してデジタル取得した。
【０５１５】
２．補正化合物の特定
一般的なプロトコルは、測底膜から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、標準リンガー液を側底膜に使用し、一方、頂端部ＮａＣｌを同モルのグルコン酸ナトリウム（ｐＨ７．４に滴定ＮａＯＨで）によって代替し、上皮組織に大きなＣｌ−濃度勾配を得た。すべての実験は無傷の単分子層を用いておこなった。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するため、ホルスコリン（１０μＭ）と、ＰＤＥ抑制剤であるＩＢＭＸ（１００μＭ）を、次にさらにＣＦＴＲ増強剤であるゲニステイン（５０μＭ）を加えた。
【０５１６】
他の細胞型において見られるように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現する低温のＦＲＴ細胞の培養は、原形質膜内におけるＣＦＴＲの機能的密度を増加させた。補正化合物の活性を判定するため、これらの細胞を１０μＭの試験化合物と一緒に３７°Ｃで２４時培養し、続いて３回洗浄して、記録をおこなった。化合物により処理された細胞中のｃＡＭＰ−とゲニステイン−媒介のＩＳＣを、２７°Ｃおよび３７°Ｃ対照に対して正規化し、比率活性として表した。これらの細胞の補正化合物との前培養は、ｃＡＭＰ−とゲニステイン−媒介のＩＳＣ化合物を３７°Ｃ対照と比較して顕著に増加させた。
【０５１７】
３．増強剤化合物の特定
一般的なプロトコルは、測底膜から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配の設定のために、標準リンガー液を側底膜に使用し、ナイスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）で透過し、一方頂端部ＮａＣｌを同モルのグルコン酸ナトリウム（ｐＨ７．４に滴定ＮａＯＨで）によって代替し、上皮組織に大きなＣｌ−濃度勾配を得た。すべての実験は、ナイスタチン透過化の３０分後におこなった。ホルスコリン（１０μＭ）とすべての試験化合物は、細胞培養インサートの両側に加えられた。推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の有効性を、周知の増強剤、ゲニステインの有効性と比較した。
【０５１８】
４．溶液
測底液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）およびデキストロース（１０）。溶液はＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定。
【０５１９】
先端液（ｍＭ）：測底液と同様で、ＮａＣｌの代わりにＮａグルコン酸（１３５）使用。
【０５２０】
５．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ）を発現するフィッシャーラット上皮（ＦＲＴ）細胞を、今回の光学アッセイで特定された推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレータのＵｓｓｉｎｇチャンバー実験に使用した。細胞をＣｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサート上で培養し、５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＣｏｏｎ改変Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地中で、３７℃および５％ＣＯ２で５日間培養した。化合物の増強剤の活性の特定化に使用するのに先立ち、これらの細胞を２７℃で１６〜４８時間培養し、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを補正した。補正化合物の活性を判定するため、２７℃または３７℃で、化合物を含んだ細胞と含まない細胞を２４時間培養した。
【０５２１】
６．全細胞記録
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲで安定発現する温度および試験化合物で補正されたＮＩＨ３Ｔ３細胞における、巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流（ＩΔＦ５０８）を、有孔パッチ、全細胞記録を使用して監視した。簡潔に、ＩΔＦ５０８の電圧固定記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ
２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ，Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．製）を使用して室温でおこなった。すべての記録は１０ｋＨｚのサンプリング周波数で取得し、１ｋＨｚで低域フィルターした。細胞内液で満たされた場合、ピペットは５〜６ＭWの抵抗を有した。これらの記録条件下において、計算された
Ｃｌ−（ＥＣｌ）の室温での逆転電位は−２８ｍＶであった。すべての記録は、シール抵抗＞２０ｇWおよび直列抵抗＜１５ＭWを有した。パルス発生、データ収集および分析は、Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３２０  Ａ／Ｄインターフェースを備えたＰＣとＣｌａｍｐｅｘ  ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．製）とを併用しておこなった。＜２５０μｌの生理食塩水を含む浴を、重力駆動かん流システムを使用して２ｍＬ／分の速度で継続的にかん流した。
【０５２２】
７．補正化合物の特定
原形質膜中における機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度を増加させる補正化合物の活性を判定するため、補正化合物による２４時間処理に続いて上述の有孔パッチ記録技術を用いて電流密度を測定した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するため、１０μＭのホルスコリンと２０μＭのゲニステインをこれらの細胞に加えた。今回の記録条件下において、２７°Ｃでの２４時間培養に続く電流密度は、３７℃での２４時間培養に続くそれよりも高かった。これらの結果は、原形質膜中におけるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ密度の低温培養の周知の効果と一貫している。補正化合物のＣＦＴＲ電圧密度における効果を判定するため、細胞を１０μＭの試験化合物で３７°Ｃで４時間培養し、電圧密度を２７°Ｃおよび３７°Ｃの対照（％活性度）と比較した。記録に先立ち、これらの細胞を細胞外記録媒体で３回洗浄してすべての残った試験化合物を除去した。１０μＭの補正化合物での前培養は、３７℃の対照と比較して、ｃＡＭＰおよびゲニステイン依存の電流を顕著に増加させた。
【０５２３】
８．増強剤化合物の特定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞中の巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ  Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増加させるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の能力もまた、有孔パッチ記録技術を用いて調べた。光学アッセイから特定された増強剤は、光学アッセイで観測されたものと類似の効力および有効性を有する、ＩΔＦ５０８における容量依存の増加を引き起こした。調べたすべての細胞において、増強剤の添加前および添加中の逆転電位は約−３０ｍＶであり、これはＥＣｌ（−２８ｍＶ）の計算である。
【０５２４】
９．溶液
細胞内液（ｍＭ）：Ｃｓ−アスパラギン酸塩、（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、および２４０μｇ／ｍｌアンフォテリシン−Ｂ（ｐＨをＣｓＯＨで７．３５に調整）
細胞外液（ｍＭ）：Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣａＣｌ２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨをＨＣｌで７．３５に調整）
１０．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲで安定発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞が全細胞記録に使用された。細胞は、１７５ｃｍ２培養瓶中で、３７℃、５％ＣＯ２、９０％湿度で、２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１ＸＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地中に保持した。全細胞記録のために、ポリＬリジンでコーティングされたガラスのカバースリップ上に２，５００〜５，０００個の細胞を播種し、増強剤の活性を試験するために使用する前に２７℃で２４時間〜４８時間培養し、補正活性を測定するため、補正化合物を含んだものと含まないものとを３７℃で培養した。
【０５２５】
１１．シングルチャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞に安定発現した温度補正されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲのシングルチャネル活性および増強剤化合物の活性を、切り出した裏返し膜パッチを使用して観察した。短期間、シングルチャネル活性の電圧固定記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．製）を使用して室温でおこなった。すべての記録は１０ｋＨｚのサンプリング周波数で取得し、４００Ｈｚで低域フィルターした。パッチピペットはＣｏｒｎｉｎｇ  Ｋｏｖａｒ  Ｓｅａｌｉｎｇ  ＃７０５２  ｇｌａｓｓ（Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ，Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．製）で加工され、細胞外液で満たされた場合、５〜８ＭWの
抵抗を有した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲは切り出しの後に、１ｍＭｍｇ−ＡＴＰおよび触媒サブユニットの７５ｎＭのｃＡＭＰ依存タンパク質キナーゼ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ製）を加えて活性化した。チャネル活性が安定になった後、重力駆動ミクロかん流システムを使用してパッチをかん流した。流入をパッチに隣接させたため、１〜２秒以内の完全な溶液交換をもたらした。急速かん流中におけるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するため、非特異ホスファターゼ抑制剤Ｆ−（１０ｍＭ  ＮａＦ）を浴液に加えた。これらの条件下において、チャネル活性はパッチ記録（６０分以内）の期間中において一貫した。細胞内液から細胞外液へと（逆方向に移動時はアニオン）移動する正電荷から生じた電流は、正の電流として示された。ピペットの電位（Ｖｐ）は８０ｍＶに維持した。
【０５２６】
チャネル活性は、≦２の活性チャネルを含む膜パッチから分析した。同時に開く最大数が、実験の過程中における活性チャネルの数を判定した。シングルチャネル電流振幅を判定するため、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性の１２０秒から記録されたデータは「オフライン」で１００Ｈｚでフィルタリングされ、次にＢｉｏ−Ｐａｔｃｈ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（Ｆｒａｎｃｅ，Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｍｐ製）を使用したマルチガウス機能付きの全点振幅ヒストグラムの組み立てに使用された。合計微視的電流と開確率（Ｐｏ）は、１２０秒のチャネル活性から判定された。ＰｏはＢｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェア、を使用して、またはＰｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）の関係（Ｉ＝平均電流、ｉ＝シングルチャネル電流振幅、Ｎ＝パッチ内の活性チャネル数）から判定された。
【０５２７】
１２．溶液
細胞外液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２（５）、ＭｇＣｌ２（２）、およびＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨをトリス塩基で７．３５に調整）
細胞内液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）、およびトリス塩基（１４）（ｐＨをでＨＣｌで７．３５に調整）
１３．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切り出した膜パッチクランプ記録に使用された。細胞は、１７５ｃｍ２培養瓶中で、３７℃、５％ＣＯ２、９０％湿度で、２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１ＸＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地中に保持された。シングルチャネル記録のために、ポリＬリジンでコーティングされたガラスのカバースリップ上に２，５００〜５，０００個の細胞を播種し、増強剤の活性を試験するために使用する前に２７℃で２４時間〜４８時間培養した。
【０５２８】
表１の例示された化合物は、本明細書において前述された分析試験を使用して測定されたとおり、約１００ｎＭ〜２０μＭの範囲の活性を有する。表１の例示された化合物は、本明細書中において前述された分析試験を使用して測定されたとおり、十分に有効であると確認された。
【０５２９】
（その他の実施形態）
本発明はその詳細な説明とあわせて記述されたが、この記述は解説を意図したものであり、本発明の範囲を制限するものではなく、これは添付の請求項の範囲に定義されるものであることを理解されたい。他の側面、利点および変更は、以下の請求項の範囲内である。
【外国語明細書】
2014139243000001.pdf