(57)【要約】【課題】育毛関連因子であるノギンおよびＴＧＦ−βを調整することによって、育毛を促進させる剤の提供。【解決手段】カルニチンおよびその塩ならびにカルニチンの誘導体およびその塩の中から選択される、少なくとも一種を有効成分として含む、育毛関連因子活性剤。カルニチンは好ましくは下記一般式（１）で示される。【化１】2014221749.tif 000024（式中、Ｒ０は炭素数１〜３８の脂肪族炭化水素基、水素原子、−ＣＯＲ１のいずれかを表す。Ｒ１は炭素数１〜３７の脂肪族炭化水素基を示す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルニチンおよびその塩ならびにカルニチンの誘導体およびその塩の中から選択される、少なくとも一種を有効成分として含むことを特徴とする、育毛関連因子活性剤。
【請求項２】
前記育毛関連因子活性剤が、ＴＧＦ−β産生抑制剤である、請求項１に記載の育毛関連因子活性剤。
【請求項３】
前記育毛関連因子活性剤が、ノギン産生促進剤である、請求項１に記載の育毛関連因子活性剤。
【請求項４】
前記カルニチンおよびその塩ならびにカルニチンの誘導体およびその塩が、下記一般式（１）で表わされる化合物および一般式（２）で表わされる化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の育毛関連因子活性剤。
【化１】
2014221749.tif 000018
（式中、Ｒ０は炭素数１〜３８の脂肪族炭化水素基、水素原子、−ＣＯＲ１のいずれかを表す。Ｒ１は炭素数１〜３７の脂肪族炭化水素基を示す）
【化２】
2014221749.tif 000019
（式中、Ｒ０は前記式（１）と同様であり、Ｘ−はｍ価の無機アニオンまたはｍ価の有機アニオンを表し、Ｙ＋はｎ価の無機カチオンまたはｎ価の有機カチオンを表す。ｍおよびｎはそれぞれ独立に１〜４の整数を表す。）
【請求項５】
前記一般式（１）で表わされる化合物が下記一般式（３）で表わされる化合物であり、前記一般式（２）で表わされる化合物が下記一般式（４）で表わされる化合物である、請求項１〜３のいずれかに記載の育毛関連因子活性剤。
【化３】
2014221749.tif 000020
（式中、Ｒ１は前記式（１）と同様である。）
【化４】
2014221749.tif 000021
（式中、Ｒ１は前記式（１）と同様であり、Ｘ−およびＹ＋は前記式（２）と同様である）
【請求項６】
前記一般式（３）で表わされる化合物が下記一般式（５）で表わされる化合物であり、前記一般式（４）で表わされる化合物が下記一般式（６）で表わされる化合物である、請求項５に記載の育毛関連因子活性剤。
【化５】
2014221749.tif 000022
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、炭素数１〜１８の脂肪族炭化水素基を表す）
【化６】
2014221749.tif 000023
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記式（５）と同様であり、Ｘ−およびＹ＋は前記式（２）と同様である）
【請求項７】
前記式（５）および式（６）中のＲ２およびＲ３がそれぞれ独立に、炭素数３〜１６の脂肪族炭化水素基であることを特徴とする請求項６に記載の育毛関連因子活性剤。
【請求項８】
前記式（５）および式（６）のそれぞれにおいて、Ｒ２およびＲ３のいずれか一方がｎ−ヘキシル基であり、他方がｎ−オクチル基であることを特徴とする請求項６に記載の育毛関連因子活性剤。
【請求項９】
前記式（２）、（４）および（６）中のＸ−が、水酸化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、ハロゲン化物イオン、蟻酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、フマル酸イオン、炭素数３〜２０の脂肪酸のアニオン、カルニチンおよびその誘導体のアニオン、アスコルビン酸のアニオン、アスコルビルリン酸およびその誘導体のアニオンからなる群より選ばれるアニオンであることを特徴とする、請求項４〜８のいずれかに記載の育毛関連因子活性剤。
【請求項１０】
前記式（２）、（４）および（６）中のＹ＋が、水素イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アンモニウムイオン、カルニチンおよびその誘導体のカチオンからなる群より選ばれるカチオンであることを特徴とする、請求項４〜９のいずれかに記載の育毛関連因子活性剤。
【請求項１１】
カルニチンおよびその塩ならびにカルニチンの誘導体およびその塩の中から選択される少なくとも一種の含有量が０．２〜５００  ｍＭであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の育毛関連因子活性剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、養毛・育毛、髪質改善等の効果を発揮し、医薬品、医薬部外品、化粧料等に応用可能な育毛関連因子活性化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、生活環境の変化やストレス、毛包の血流不足などに起因する薄毛や脱毛症に悩む人は多い。毛髪は、毛包を構成する外毛根鞘細胞等の毛包上皮系細胞、毛乳頭細胞等によって、発毛し、成長することが知られており、その際にこれらの細胞から産生される成長因子などが、重要な働きをしていることが知られている。そこで、こうした成長因子の働きを活性化もしくは抑制することにより毛成長を促進する目的で様々な育毛剤が開発されているが、満足の得られる高い効果と安全性を有するものは少なく、近年、発毛および毛髪の成長に有効な新たな成分の提供が望まれている。
【０００３】
ＴＧＦ−β  は、様々な細胞の増殖調節、発生や分化等の様々な作用を有するサイトカインであり、肝臓や腎臓等臓器の線維化に深く関与していることが明らかになっている。このような線維化が原因となる疾患として、肝硬変、動脈硬化症、腎炎などが挙げられるが、これらの疾患に対する治療剤としてＴＧＦ−β  受容体拮抗剤の研究が行われている。このＴＧＦ−β  のうち、ＴＧＦ−β  ２  は毛髪退行期への移行を促進する効果を有するため、これを抑制することが養毛効果につながることが知られている。ローマカミレツエキスやシモツケソウエキス、桑の抽出物等の植物エキスがＴＧＦ−β  の作用を抑制するため、これらのエキスを養毛料として利用できることが報告されている（特許文献１、２）  。
【０００４】
一方、ノギン（Ｎｏｇｇｉｎ）は毛成長促す因子で、ヒト由来の角質細胞成長因子であるＦＧＦ−７  （ＫＧＦ）及びＦＧＦ−１０を阻害し、毛包形成過程で成長期の開始を阻害するＢＭＰ２／４抑制し、休止期から成長期への移行を誘導するものとして知られ、これを活性化するペプチドを養毛剤として利用できることが報告されている（特許文献３）。
なお、カルニチンおよびその誘導体、またはその塩に関しては、これまでに、脂肪分解促進作用、セラミド産生促進作用、血流促進を介した育毛効果は知られている（たとえば特許文献４−８）。しかしながら、該化合物が直接的にＴＧＦ−βを抑制しノギンの発現を促進して育毛関連因子を活性化することに関する報告はなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０００−３４２２９６号公報
【特許文献２】特開２０１２−５１５７６９号公報
【特許文献３】特開２００７−２２９５７号公報
【特許文献４】特開２０００−１６９１６号公報
【特許文献５】特許第４７８０８１７号号公報
【特許文献６】特開２０００−１６９１６号公報
【特許文献７】特開平１１−３０２１４３号公報
【特許文献８】特開２００７−２２９５７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、上述のような状況をふまえ、優れた育毛関連因子活性剤を提供する
ことにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、育毛関連因子活性化剤に関する研究を重ねた結果、アシル基を導入したカルニチン誘導体、とくにα−分岐型アシル基を導入したカルニチン誘導体に優れた育毛関連因子活性化能があることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は以下に示す［１］〜［１１］の事項を含むものである。
【０００８】
［１］カルニチンおよびその塩ならびにカルニチンの誘導体およびその塩の中から選択される、少なくとも一種を有効成分として含むことを特徴とする、育毛関連因子活性剤。
［２］前記育毛関連因子活性剤が、ＴＧＦ−β産生抑制剤である、［１］に記載の育毛関連因子活性剤。
［３］前記育毛関連因子活性剤が、ノギン産生促進剤である、［１］に記載の育毛関連因子活性剤。
【０００９】
［４］  前記カルニチンおよびその塩ならびにカルニチンの誘導体およびその塩が、下記一般式（１）で表わされる化合物および一般式（２）で表わされる化合物であることを特徴とする、［１］に記載の育毛関連因子活性剤。
【化１】
2014221749.tif 000002
（式中、Ｒ０は炭素数１〜３８の脂肪族炭化水素基、水素原子、−ＣＯＲ１のいずれかを表す。Ｒ１は炭素数１〜３７の脂肪族炭化水素基を示す）
【化２】
2014221749.tif 000003
（式中、Ｒ０は前記式（１）と同様であり、Ｘ−はｍ価の無機アニオンまたはｍ価の有機アニオンを表し、Ｙ＋はｎ価の無機カチオンまたはｎ価の有機カチオンを表す。ｍおよびｎはそれぞれ独立に１〜４の整数を表す。）
【００１０】
［５］  前記一般式（１）で表わされる化合物が下記一般式（３）で表わされる化合物であり、前記一般式（２）で表わされる化合物が下記一般式（４）で表わされる化合物である、［１］〜［３］のいずれかに記載の育毛関連因子活性剤。
【化３】
2014221749.tif 000004
（式中、Ｒ１は前記式（１）と同様である）
【化４】
2014221749.tif 000005
（式中、Ｒ１は前記式（１）と同様であり、Ｘ−およびＹ＋は前記式（２）と同様である）
【００１１】
［６］  前記一般式（３）で表わされる化合物が下記一般式（５）で表わされる化合物であり、前記一般式（４）で表わされる化合物が下記一般式（６）で表わされる化合物である、［５］に記載の育毛関連因子活性剤。
【化５】
2014221749.tif 000006
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、炭素数１〜１８の脂肪族炭化水素基を表す）
【化６】
2014221749.tif 000007
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記式（５）と同様であり、Ｘ−およびＹ＋は前記式（２）と同様である）
【００１２】
［７］  前記式（５）および式（６）中のＲ２およびＲ３がそれぞれ独立に、炭素数３〜１６の脂肪族炭化水素基であることを特徴とする［６］に記載の育毛関連因子活性剤。
［８］  前記式（５）および式（６）のそれぞれにおいて、Ｒ２およびＲ３のいずれか一方がｎ−ヘキシル基であり、他方がｎ−オクチル基であることを特徴とする［６］に記載の育毛関連因子活性剤。
［９］  前記式（２）、（４）および（６）中のＸ−が、水酸化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、ハロゲン化物イオン、蟻酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、フマル酸イオン、炭素数３〜２０の脂肪酸のアニオン、カルニチンおよびその誘導体のアニオン、アスコルビン酸のアニオン、アスコルビルリン酸およびその誘導体のアニオンからなる群より選ばれるアニオンであることを特徴とする、［４］〜［８］のいずれかに記載の育毛関連因子活性剤。
［１０］  前記式（２）、（４）および（６）中のＹ＋が、水素イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アンモニウムイオン、カルニチンおよびその誘導体のカチオンからなる群より選ばれるカチオンであることを特徴とする、［４］〜［９］のいずれかに記載の育毛関連因子活性剤。
［１１］  カルニチンおよびその塩ならびにカルニチンの誘導体およびその塩の中から選択される少なくとも一種の含有量が０．２〜５００  ｍＭであることを特徴とする、［１］〜［１０］のいずれかに記載の育毛関連因子活性剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の育毛関連因子活性化剤は、養毛・育毛、髪質改善等の効果が期待できるため、医薬品、医薬部外品、化粧料等に幅広く適用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明について具体的に説明する。
本発明の育毛関連因子活性剤は、カルニチンおよびその塩ならびにカルニチンの誘導体およびその塩の中から選択される少なくとも一種を有効成分として含有する。すなわち、本発明の育毛関連因子活性剤は、カルニチン、カルニチン誘導体、カルニチンの塩、およびカルニチン誘導体の塩のうちのいずれか１つを含有してもよく、あるいはこれらのうちの２つ以上を含有していてもよい。また、２種以上のカルニチン誘導体、２種以上のカルニチンの塩、２種以上のカルニチン誘導体の塩を含有してもよい。
【００１５】
＜カルニチンおよびその誘導体＞
本発明の育毛関連因子活性剤に用いられるカルニチンおよびカルニチンの誘導体は特に限定されず、合成されたものであっても、天然より抽出されたものであってもよい。
カルニチンは下記の構造を有する化合物である。
【００１６】
【化７】
2014221749.tif 000008
カルニチンの誘導体としては限定されないが、例えばカルニチンの炭素原子に結合した水素原子がアルキル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、スルホニル基、アルコキシ基等の置換基で置換されたもの、水酸基の水素原子が脂肪族炭化水素基等で置換されたものなどが挙げられる。中でも、水酸基の水素原子が脂肪族炭化水素基等で置換された誘導体が好ましい。
【００１７】
カルニチンおよびカルニチン誘導体は、好ましくは下記一般式（１）の構造で示される。
【００１８】
【化８】
2014221749.tif 000009
式（１）中、Ｒ０は炭素数１〜３８の脂肪族炭化水素基、水素原子、−ＣＯＲ１のいずれかを表す。Ｒ１は炭素数１〜３７の脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ０およびＲ１が表す脂肪族炭化水素基およびＲ１は、分岐を有していてもいなくてもよく、飽和でも不飽和でもよい。中でもＲ０は、水素原子または−ＣＯＲ１であることが好ましい。
【００１９】
Ｒ０が脂肪族炭化水素基である場合、炭素数は１〜２５であることが好ましく、５〜１８であることがより好ましい。またＲ０が脂肪族炭化水素基である場合、飽和の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、アルキル基であることがより好ましい。アルキル基は、分岐と直鎖いずれでも良い。
【００２０】
Ｒ１は炭素数１〜２４であることが好ましく、炭素数４〜１７であることがより好ましい。Ｒ１の示す脂肪族炭化水素基は、Ｒ０において説明した脂肪族炭化水素基と同様のものが好ましい。
上記一般式（１）は、さらに好ましくは下記一般式（３）で示される。
【００２１】
【化９】
2014221749.tif 000010
式（３）中、Ｒ１は式（１）におけるものと同様である。
上記一般式（３）は、さらに好ましくは下記一般式（５）で示される。
【００２２】
【化１０】
2014221749.tif 000011
（式（５）中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に炭素数１〜１８の脂肪族炭化水素基を表す。）
Ｒ２およびＲ３は、分岐を有していてもいなくてもよく、飽和でも不飽和でもよい。前記Ｒ２およびＲ３は、いずれか一方が炭素数１〜１６  の脂肪族炭化水素基であり、他方が炭素数３〜１６の脂肪族炭化水素基であることが好ましい。さらに、前記Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に炭素数３〜１６の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、それぞれ独立に炭素数４〜１２の脂肪族炭化水素基であることがさらに好ましい。さらに、Ｒ２およびＲ３はいずれか一方がｎ-ヘキシル基であり、他方が炭素数ｎ-オクチル基であることがより好ましい。
【００２３】
なお、カルニチン誘導体のカルニチン部位は通常Ｌ型である。さらに、一般式（５）で表わされるカルニチン誘導体は、Ｒ２およびＲ３を備えたα−分岐型のアシル基を有しているため、Ｒ２およびＲ３が相互に異なる場合には分岐点のα炭素原子が不斉炭素原子となり、光学異性体が存在する。本発明のカルニチン誘導体においては、前記α炭素原子に基づく光学異性体については特に限定されず、そのいずれであってもよく、それら光学異性体の混合物であってもよい。
【００２４】
一般式（５）で表わされるカルニチン誘導体は、Ｒ２およびＲ３を備えたα−分岐型のアシル基を有しているため、水性媒体存在下においても、分岐鎖によるエステル結合部位への電子供与性の低減効果によりアシル基が加水分解され難く、長期間にわたって安定に存在できるものと考えられる。
【００２５】
Ｒ２およびＲ３は具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ  ｅ  ｃ−ブチル基、ｔ  ｅ  ｒ  ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、ｎ−へプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、ｎ−オクチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、２−プロピルペンチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−へプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、イソステアリル基などの直鎖または分岐のアルキル基が挙げられる。
【００２６】
またＲ２およびＲ３として具体的には、例えば、１０−ウンデセニル基、９−ヘキサデセニル基、シス−９−オクタデセニル基、１１−オクタデセニル基、シス，シス−９，１２−オクタデカジエニル基、９，１２，１５−オクタデカトリエニル基、６，９，１２−オクタデカトリエニル基、９，１１，１３−オクタデカトリエニル基などの直鎖または分岐のアルケニル基が挙げられる。
【００２７】
これらのうち、好ましいＲ２およびＲ３の組合せとしては、Ｒ２とＲ３とが、メチル基とメチル基、メチル基とエチル基、メチル基とｎ−プロピル基、メチル基とイソプロピル基、メチル基とｎ−ブチル基、メチル基とｎ−ペンチル基、メチル基とｎ−ヘキシル基、メチル基とｎ−オクチル基、メチル基とｎ−デシル基、メチル基とｎ−テトラデシル基、メチル基とｎ−ヘキサデシル基、エチル基とエチル基、エチル基とｎ−プロピル基、エチル基とイソプロピル基、エチル基とｎ−ブチル基、エチル基とイソプロピル基、エチル基とｎ−ブチル基、エチル基とｎ−ペンチル基、エチル基とｎ−ヘキシル基、エチル基とｎ−オクチル基、エチル基とｎ−デシル基、エチル基とｎ−テトラデシル基、エチル基とｎ−ヘキサデシル基、ｎ−プロピル基とｎ−プロピル基、ｎ−プロピル基とｎ−ブチル基、ｎ−プロピル基とｎ−ペンチル基、ｎ−プロピル基とｎ−ヘキシル基、ｎ−ブチル基とｎ−ヘキシル基、ｎ−ブチル基とｎ−オクチル基、ｎ−ヘキシル基とｎ−オクチル基である組合せが挙げられる。中でも、ｎ−ヘキシル基とｎ−オクチル基の組み合わせが最も好ましい。
なお、本発明の育毛関連因子活性剤には、上記Ｒ２とＲ３との組合せによって特定されるカルニチン誘導体を１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２８】
＜カルニチンおよびその誘導体の塩＞
本発明の育毛関連因子活性剤は、カルニチンの塩および前記カルニチン誘導体の塩の少なくともいずれか一方を含有することができる。前記塩は、具体的には下記一般式（２）で示される化合物であり、さらに好ましくは一般式（４）で示される化合物であり、さらに好ましくは一般式（６）で示される化合物である。
【００２９】
【化１１】
2014221749.tif 000012
（式中、Ｒ０は前記式（１）と同様であり、Ｘ−はｍ価の無機アニオンまたはｍ価の有機アニオンを表し、Ｙ＋はｎ価の無機カチオンまたはｎ価の有機カチオンを表す。ｍおよびｎはそれぞれ独立に、１〜４の整数である。）
【００３０】
【化１２】
2014221749.tif 000013
（式中、Ｒ１は前記式（１）と同様であり、Ｘ−およびＹ＋は前記式（２）と同様である。）
【００３１】
【化１３】
2014221749.tif 000014
（式中、Ｒ１は前記式（５）と同様であり、Ｘ−およびＹ＋は前記式（２）と同様である）
【００３２】
式（２）、（４）および（６）中、Ｘ−はｍ価の無機アニオンまたはｍ価の有機アニオンを表し、医学的に許容されるアニオンであることが好ましい。ｍは１〜４の整数である。例えばｍが２の場合においては、ひとつのＸ−イオンと２分子のカルニチンのカチオン部が対をなす形をとる。ｍが３および４の場合においても同様である。その具体例としては、例えば、水酸化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン及びハロゲン化物等の無機イオン；  蟻酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、フマル酸イオン、分岐を有していてもよい炭素数３〜２０の飽和もしくは不飽和脂肪酸のアニオン、カルニチンおよびその誘導体のアニオン、アスコルビン酸のアニオン、アスコルビルリン酸およびその誘導体のアニオン等の有機イオン；が挙げられる。これらの中でも、皮膚外用剤、とくに化粧料としての配合性の点からは、水酸化物イオン、ハロゲン化物イオン、クエン酸イオン、ハロゲン化クエン酸イオン、カルニチンおよびその誘導体のアニオンが好ましく、ハロゲン化物イオンが最も好ましい。
【００３３】
また式（２）、（４）および（６）中、Ｙ＋はｎ価の無機カチオンまたはｎ価の有機カチオンを表し、ｎは１〜４の整数である。例えばｎが２の場合においては、ひとつのＹ＋イオンと２分子のカルニチンのアニオン部が対をなす形をとる。ｎが３および４の場合においても同様である。Ｙ＋は医学的に許容されるカチオンであることが好ましく、その具体例としては、例えば、水素イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アンモニウムイオン、カルニチンおよびその誘導体のカチオンが挙げられる。これらの中でも、皮膚外用剤、特に化粧料としての配合性の点から水素イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルニチンおよびその誘導体のカチオンが好ましく、水素イオンが最も好ましい。
【００３４】
本発明の育毛関連因子活性剤には、上記Ｘ−、Ｙ＋、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の組合せによって特定されるカルニチンおよびその誘導体の塩を１  種単独で用いてもよく、２  種以上を組み合わせて用いてもよい。またカルニチン塩を含む製剤において、Ｘ−およびＹ＋はそれぞれ一種単独のイオンでもよいし、複数種のイオンの混合物でもよい。  Ｘ−とＹ＋の価数は必ずしも一致している必要はない。
【００３５】
本発明の育毛関連因子活性剤において、カルニチンおよびその塩ならびにカルニチンの誘導体およびその塩の中から選択される少なくとも一種の含有量は、育毛関連因子活性剤全量中、通常０．２〜５００ｍＭ、好ましくは１．０〜２５０ｍＭ、より好ましくは２．０〜１００ｍＭ、さらに好ましくは１０〜５０ｍＭである。なお、上記含有量は、カルニチンまたはその誘導体を単独で使用する場合にはカルニチンまたはその誘導体の量を、またカルチニンの塩またはカルニチン誘導体の塩を単独で使用する場合にはカルチニンの塩またはカルニチン誘導体の塩の量を、これらを併せて用いる場合には併用されるこれら成分の合計量を意味している。
【００３６】
このような量で、カルニチンおよびその塩ならびにカルニチンの誘導体およびその塩の中から選択される少なくとも一種が育毛関連因子活性剤に含まれていると、育毛関連因子を効果的に活性することができ、この育毛関連因子活性剤を例えば化粧料等の皮膚外用剤に使用した場合には、皮膚外用剤に求められる効能効果を十分に発揮でき好ましい。
【００３７】
本発明の育毛関連因子活性剤には、上記カルニチンおよびその塩ならびにカルニチンの誘導体およびその塩のほか、効果が損なわれない限り、一般に育毛関連因子活性剤に用いられる成分が含有されていてもよい。また、水やアルコール等の溶媒にカルニチンの誘導体およびその塩が分散された状態で用いてもよい。本発明の育毛関連因子活性剤を化粧料等の皮膚外用剤に用いる場合には、一般に化粧料等の皮膚外用剤に用いられる成分を本発明の効果を損なわない範囲で配合してもよい。
【００３８】
＜処方例＞
本発明の育毛関連因子活性剤を用いて化粧料等を調製することができる。例えば、表１に示す成分を基に、化粧料を調製することができる。（表中の値は全量を１００％とする質量％である）
【００３９】
例えば、表１に示すＡ、Ｂ、Ｃの各組成物をそれぞれ８５℃に加温し均一に混合し組成物Ａ〜Ｃを調製する。ついで、組成物Ａをホモミキサーにかけながら該組成物Ａに組成物Ｂ（育毛関連因子活性剤）、組成物Ｃをこの順序で徐々に添加する。次いで３０℃付近まで氷冷しながら攪拌を続けた後、室温まで放冷し、化粧料１〜５を得ることができる。
【００４０】
【表１】
2014221749.tif 000015
表中、単位はｗｔ％である。
【００４１】
そのほか、特開２００７−１１９４４１号公報の実施例に記載の方法などによっても化粧料を調製することができる。
【実施例】
【００４２】
［実施例１］  ＴＧＦ−β産生抑制能評価試験
ＴＧＦ−β産生量についてＥＬＩＳＡ法を用いた評価試験にて測定した。
ヒト頭髪毛乳頭細胞（東洋紡社製）を毛乳頭細胞増殖培地で培養した。９６ウェルプレートに毛乳頭細胞を５×１０３個／ｃｍ２で播種し、３７℃、５％ＣＯ２下で２４時間培養した。その後、２−ヘキシルデカン酸Ｌ−カルニチン塩酸塩を終濃度１０ｍＭになるように添加した。３日間培養後、培養上清を回収し、市販のＥＬＩＳＡキット（ＴＧＦ−ｂ  イミュノアッセイキット、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いて解析を行った。回収した上清１００ｍＬに対し１Ｎ塩酸を２０  μＬ加え、室温で１０分静置後、中和液（１．２Ｎ  水酸化ナトリウム、０．５Ｍ  ＨＥＰＥＳ）を  ２０  ｍＬ添加し混合した。その後、キット添付の希釈液で上清を希釈し、ＴＧＦ−β抗体を固相したプレートに希釈した上清サンプルと測定標準を５０μＬ添加し、室温で２時間静置した。サンプルを除去したのち、キット添付の洗浄液で４回し、残渣を取りきったところへＴＧＦ−βの結合した二次抗体を添加して室温で２時間静置した。再度、洗浄液で洗浄後、基質溶液を加えて遮光下で室温にて３０分反応を行い、反応停止液で反応を止めた。吸光高度計で４５０ｎｍの波長で吸光度を測定した。
また同時に、同条件で培養したヒト頭髪毛乳頭細胞について、ＭＴＴ法を用いた細胞数を測定した。３日間培養後、そこへナカライ社のセルカウントリエージェントＳＦを各ウェル１０  μＬずつ加え、３時間３７℃、５％ＣＯ２下で培養後の４５０ｎｍのは吸光度を測定し、細胞数の相対値とした。
前述の、ＥＬＩＳＡによる測定値を、細胞数の相対値で割った値を、ＴＧＦ−βの産生量とした。
結果を比較例１の結果との相対値として表２に示す
【００４３】
［比較例１］
２−ヘキシルデカン酸Ｌ−カルニチン塩酸塩を添加しなかった他は、実施例１と同様に操作を行いＴＧＦ−βの産生量を測定した。結果を表２に示す。
【００４４】
【表２】
2014221749.tif 000016
実施例１および比較例１の結果が示すように、２−ヘキシルデカン酸Ｌ−カルニチン塩酸塩を添加した系ではＴＧＦ−βの酸性が抑制されている。
【００４５】
［実施例２］  ノギン発現促進能評価試験
ヒト頭髪毛乳頭細胞（東洋紡社製）を毛乳頭細胞増殖培地で培養した。９６ウェルプレートに毛乳頭細胞を５Ｘ１０３個／ｃｍ２で播種し、３７℃、５％ＣＯ２下で２４時間培養した。その後、２−ヘキシルデカン酸Ｌ−カルニチン塩酸塩を終濃度１０ｍＭになるように添加した。３日間培養後、総ＲＮＡを抽出して得られたＲＮＡからｃＤＮＡを合成した。合成したｃＤＮＡをテンプレートに定量リアルタイムＰＣＲでノギン遺伝子の発現量を定量した。内部標準遺伝子として化合物添加により発現に変動がみられないハスキーピング遺伝子のＧＡＰＤＨの発現量を定量し、その値によりノギン発現量を標準化した。結果を比較例２の結果との相対値として表３に示す。
【００４６】
［比較例２］
２−ヘキシルデカン酸Ｌ−カルニチン塩酸塩を添加しなかった他は、実施例２と同様にしてノギン発現量を測定した。
【００４７】
【表３】
2014221749.tif 000017
その結果、表２に示したように、カルニチン誘導体を添加した系ではノギンの遺伝子発現が亢進された。