(57)【要約】      （修正有）【課題】可逆的ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）阻外剤であるサクサグリプチンの多形性の結晶構造、その医薬組成物、そのような結晶構造の製造方法、およびそれを用いた糖尿病などの障害の治療方法の提供。2014139212.tif 000086【解決手段】サクサグリプチンの実質的に純粋な形態、又はその遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）およびその塩酸塩、ＨＢｒ塩、ＨＩ塩、アンモニウム硫酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの構造を含有する医薬組成物、並びにその製造方法、その製造に用いられる中間体、およびこのような構造を用いた糖尿病のような疾患の治療方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2014139212.tif 000063
（サクサグリプチン）
の化合物の水和物、溶媒和物、もしくは遊離塩基、またはトリフルオロ酢酸塩以外の医薬的に許容される塩の形態の結晶形。
【請求項２】
実質的に純粋な形態である、請求項１の結晶形。
【請求項３】
（ａ）  遊離塩基の一水和物（Ｈ−１型）の形態；
（ｂ）  遊離塩基の半水和物（０.５当量のＨ2Ｏ）（Ｈ.５−２型）の形態；または
（ｃ）  無溶媒（溶媒を含まない）遊離塩基（Ｎ−３型）の形態であって、実質的に純粋な形態である、請求項１の結晶形。
【請求項４】
（Ｉ）水和塩酸塩の形態、すなわち
（ａ）  実質的に純粋な形態の２当量のＨ2Ｏを含有する一塩酸塩（Ｈ２−１型）；
（ｂ）  実質的に純粋な形態の０.７５当量のＨ2Ｏを含有する一塩酸塩（Ｈ０.７５−３型）；
（ｃ）  実質的に純粋な形態の１.２５当量のＨ2Ｏを含有する一塩酸塩（Ｈ１.２５−２型）；
（ｄ）  １.６７当量のＨ2Ｏを含有する１.３３ＨＣｌ塩（Ｈ１.６７−１型）；
（ｅ）  実質的に純粋な形態の２当量のＨ2Ｏを含有する二塩酸塩（Ｈ２−１型）；
（ｆ）  塩酸塩（パターンＰ−５）；
（ｇ）  実質的に純粋な形態の水和塩酸塩（Ｈ２−１型）および実質的に純粋な形態の水和一塩酸塩（Ｈ０.７５−３型）の混合物の形態、
（ＩＩ）
２当量のＨ2Ｏを含有する水和ＨＢｒ塩（Ｈ２−１型）、
１当量のＨ2Ｏを含有するＨＢｒ塩（Ｈ１−２型）、または
２当量のＨ2Ｏを含有する水和ヨウ化水素（ＨＩ）塩（Ｈ２−１型）の形態；
（ＩＩＩ）  ３当量のＨ2Ｏを含有する水和アンモニウム硫酸塩（ＮＨ4ＳＯ4）（Ｈ３−１型）の形態；
（ＩＶ）
硝酸（ＮＯ3）塩（Ｎ−１型）、または
１当量のＨ2Ｏを含有する水和安息香酸塩（Ｈ−１型）の形態；
（Ｖ）  ０.５当量のＨ2Ｏを含有する水和Ｒ−Ｈ−酒石酸塩（Ｈ.５−１型）の形態；あるいは
（ＶＩ）  ４当量のＨ2Ｏを含有する水和フマル酸塩（Ｈ４−１型）の形態である、請求項１の結晶形。
【請求項５】
実質的に純粋な形態の、構造：
【化２】
2014139212.tif 000064
の化合物の結晶形であって、
（ａ）  実質的に純粋な形態のトリフルオロ酢酸塩（Ｎ−１型）の形態；
（ｂ）  実質的に純粋な形態の２当量のＨ2Ｏを含有する水和トリフルオロ酢酸塩（Ｈ２−２型）の形態；
（ｃ）  実質的に純粋な形態の０.５当量のＨ2Ｏを含有する半水和トリフルオロ酢酸塩（Ｈ.５−１型）の形態；
（ｄ）  実質的に純粋な形態の１当量のＨ2Ｏを含有する水和安息香酸塩（Ｈ−１型）；
（ｅ）  遊離塩基の一水和物（１当量のＨ2Ｏ）（Ｈ−１型）の形態；
（ｆ）  遊離塩基の半水和物（０.５当量のＨ2Ｏ）（Ｈ.５−２型）の形態；または
（ｇ）  遊離塩基（Ｎ−３型）の形態である結晶形。
【請求項６】
実質的に純粋な形態の水和モノＨＣｌ塩の形態であり、Ｈ２−１型およびＨ０.７５−３型および／またはパターンＰ−５の混合物である、請求項４の結晶形。
【請求項７】
（Ｉ）  結晶形が約２２℃において、下表：
2014139212.tif 000065
に実質的に等しい単位格子パラメータ；
実質的に図１に示された観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン；
約室温で、以下の２θ値（ＣｕＫα λ − １.５４１８Å） １２.４±１、１３.３±１、１３.６±１、１４.７±１、１６.２±１、１８.２±１、１９.９±１、２０.９±１、２１.９±１および２２.４±１を含む特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターン；
表２に実質的に列挙された位置パラメータ；
約室温〜約１２０℃の範囲で吸熱性を有する、実質的に図２に示された示唆走査熱量測定サーモグラム；
約１２０℃までに約５.４％の重量減少を有する、実質的に図３に示された熱重量分析曲線；
実質的に図４に示された室温でのラマン観測スペクトル；
実質的に図５に示された室温での観測赤外線スペクトル；または
２５℃で、２５〜７５％ ｐＨの範囲における０.１％ 重量増加の特徴を有する遊離塩基の一水和物（Ｈ−１型）；
（ＩＩ）  結晶形が約−４０℃において、下表：
2014139212.tif 000066
に実質的に等しい単位格子パラメータ；または
実質的に表２に列挙された部分原子座標（Ｈ０.５−２型）の特徴を有する遊離塩基の半水和物（Ｈ０.５−２）；あるいは
（ＩＩＩ）  結晶形が約＋２２℃において、下表：
2014139212.tif 000067
に実質的に等しい単位格子パラメータ；
実質的に図２５に示された観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン；
表Ａに示された粉末ピーク位置；
実質的に表５に列挙された位置パラメータ；
実質的に図２６に示された示唆走査熱量測定サーモグラム；または
実質的に図２７に示された熱重量分析（ＴＧＡ）曲線の特徴を有する遊離塩基（Ｎ−３型）である、請求項３の結晶形。
【請求項８】
（Ｉ）  下表：
2014139212.tif 000068
に実質的に等しい単位格子パラメータ；
実質的に図６に示された観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン；
以下の２θ値（ＣｕＫα λ − １.５４１８Å） ６.８±０.１、１１.１±０.１、１３.７±０.１、１４.６±０.１、１５.２±０.１、１６.４±０.１、１７.０±０.１、２０.２±０.１および２１.１±０.１を含む特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターン；
実質的に表７Ａに列挙された位置パラメータ；
約室温〜約８５℃の範囲で吸熱性を有する、実質的に図７に示された示唆走査熱量測定サーモグラム；
約８５℃までに約５.６％の重量減少を有する、実質的に図８に示された熱重量分析曲線；
実質的に図９に示された室温でのラマン観測スペクトル；または
実質的に図１０に示された室温での観測赤外線スペクトルの特徴を有する遊離塩基のモノＨＣｌ塩の二水和物（Ｈ２−１型）；
（ＩＩ）  結晶形が約＋２２℃において、下表：
2014139212.tif 000069
に実質的に等しい単位格子パラメータ；
実質的に図１１に示された観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン；
約室温で、以下の２θ値（ＣｕＫα λ − １.５４１８Å） ５.０±０.１、７.０±０.１、８.１±０.１、１１.４±０.１、１３.４±０.１、１４.０±０.１、１４.５±０.１、１８.６±０.１、１９.４±０.１および２０.０±０.１を含む特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターン；
実質的に表１０に列挙された位置パラメータ；
約室温〜約１５０℃の範囲で吸熱性を有する、実質的に図１２に示された示唆走査熱量測定サーモグラム；
約１２０℃までに約３.８４％の重量減少を有する、実質的に図１３に示された熱重量分析曲線；
実質的に図１４に示された室温でのラマン観測スペクトル；または
実質的に図１５に示された室温での観測赤外線スペクトルの特徴を有する遊離塩基のモノＨＣｌ塩の０.７５水和物（Ｈ０.７５−３型）；
（ＩＩＩ）  下表：
2014139212.tif 000070
に実質的に等しい単位格子パラメータ；または
実質的に表１１に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のＨＣｌ塩の１.２５水和物（Ｈ１.２５−２型）；
（ＩＶ）  結晶形が約−５０℃において、下表：
2014139212.tif 000071
に実質的に等しい単位格子パラメータ；
実質的に図１６に示された観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン；
約室温で、以下の２θ値（ＣｕＫα λ − １.５４１８Å） ５.４±０.１、７.０±０.１、１３.８±０.１、１４.２±０.１、１４.６±０.１、１６.１±０.１、１６.６±０.１、１８.６±０.１、１９.０±０.１および２０.３±０.１を含む特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターン；
実質的に表８Ａに列挙された位置パラメータ；
実質的に図１７に示された示唆走査熱量測定サーモグラム；
実質的に図１８に示された熱重量分析曲線；
実質的に図１９に示された室温でのラマン観測スペクトル；または
実質的に図２０に示された室温での観測赤外線スペクトルの特徴を有する１.３３ＨＣｌ塩（Ｈ１.６７−１型）；
（Ｖ）  以下の２θ値：（ＣｕＫα λ − １.５４１８Å） ７.２±０.１、８.６±０.１、１１.６±０.１、１４.３±０.１、１５.７±０.１、１９.５±０.１および２２.５±０.１を含む粉末Ｘ線回折のピーク位置；または
実質的に表１２Ａに列挙された位置パラメータを有する、２当量のＨ2Ｏを含有するサクサグリプチン遊離塩基のジＨＣｌ塩（Ｈ２−１型）；
（ＶＩ）  下表：
2014139212.tif 000072
に実質的に等しい単位格子パラメータ；または
実質的に表１４に列挙された部分原子座標の特徴を有する遊離塩基のＨＢｒ塩の二水和物（Ｈ２−１型）；
（ＶＩＩ）  結晶形が約２２℃において、下表：
2014139212.tif 000073
に実質的に等しい単位格子パラメータ；または
実質的に表１６に列挙された部分原子座標の特徴を有する遊離塩基のＨＢｒ塩の一水和物（Ｈ１−２型）；
（ＶＩＩＩ）  下表：
2014139212.tif 000074
に実質的に等しい単位格子パラメータ；または
実質的に表１８に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のＲ−Ｈ−酒石酸塩の半水和物（Ｈ.５−１型）；
（ＩＸ）  結晶形が約−５０℃において、下表：
2014139212.tif 000075
に実質的に等しい単位格子パラメータ；または
実質的に表２０に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のアンモニウム硫酸塩の三水和物（Ｈ３−１型）；
（Ｘ）  結晶形が約＋２２℃において、下表：
2014139212.tif 000076
に実質的に等しい単位格子パラメータ；
実質的に図２１に示された観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン；
約室温で、以下の２θ値（ＣｕＫα λ − １.５４１８Å） ５.５±０.１、７.０±０.１、１１.１±０.１、１４.４±０.１、１５.１±０.１、１５.７±０.１、１６.４±０.１、１６.８±０.１および１９.６±０.１を含む特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターン；または
実質的に表２２に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基の硝酸塩（Ｎ−１型）；
（ＸＩ）  結晶形が約＋２２℃において、下表：
2014139212.tif 000077
に実質的に等しい単位格子パラメータ；または
実質的に表２４に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のフマル酸（２：１）塩の四水和物（Ｈ４−１型）；
（ＸＩＩ）  下表：
2014139212.tif 000078
に実質的に等しい単位格子パラメータの特徴を有する、２当量のＨ2Ｏを含有する水和ＨＩ塩（Ｈ２−１型）；あるいは
（ＸＩＩＩ）
実質的に図２８および２９に示されたＸ線回折パターン；
表Ａ’に示された回折ピーク位置；並びに
図３０に示されたＦＴ−ＮＩＲスペクトルの特徴を有する塩酸塩（パターンＰ−５）である、請求項４の結晶形。
【請求項９】
（Ｉ）  結晶形が約２２℃において、下表：
2014139212.tif 000079
に実質的に等しい単位格子パラメータ；または
実質的に表２６に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のトリフルオロ酢酸塩（Ｎ−１型）；
（ＩＩ）  結晶形が約２２℃において、下表：
2014139212.tif 000080
に実質的に等しい単位格子パラメータ；または
実質的に表２８に列挙された部分原子座標の特徴を有する遊離塩基のトリフルオロ酢酸塩の二水和物（Ｈ２−２型）；
（ＩＩＩ）  結晶形が約−５０℃において、下表：
2014139212.tif 000081
に実質的に等しい単位格子パラメータ；または
実質的に表３０に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のヘミトリフルオロ酢酸塩の半水和物（Ｈ.５−１型）；あるいは
（ＩＶ）  下表：
2014139212.tif 000082
に実質的に等しい単位格子パラメータ；
実質的に図２２に示された観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン；
約室温で、以下の２θ値（ＣｕＫα λ − １.５４１８Å） ６.６±１、８.３±１、１５.３±１、１６.１±１、１６.９±１、１７.５±１、１７.８±１、１８.６±１および２１.３±１を含む特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターン；
約室温〜約１２０℃の範囲で吸熱性を有しており、実質的に図２３に示された示唆走査熱量測定サーモグラム；または
約１２０℃までに約３.９４％の重量減少を有する、実質的に図２４に示された熱重量分析曲線の特徴を有する、１当量のＨ2Ｏを含有する遊離塩基の水和安息香酸塩（Ｈ−１型）である、請求項５の結晶形。
【請求項１０】
下表：
Ｂ＝塩基＝サクサグリプチン
2014139212.tif 000083
＊   「過酸塩」−薬物あたり一つより多くのＨＣｌ
＊＊ 「過塩基塩」−薬物あたり一つ未満のＴＦＡ
に示される、請求項１の結晶形。
【請求項１１】
請求項１の結晶形およびそのための医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
工程（Ｉ）：
（ａ）  構造：
【化３】
2014139212.tif 000084
を有するＢｏｃ保護型のサクサグリプチンを得て；
（ｂ）  段階（ａ）からの保護サクサグリプチンを有機溶媒に溶解し；
（ｃ）  段階（ｂ）からの溶液を強鉱酸と反応させ；
（ｄ）  適宜、有機溶媒を段階（ｃ）からの反応混合物に加え；
（ｅ）  約５℃〜約３５℃の範囲の温度に該反応混合物を冷却し；
（ｆ）  段階（ｅ）からの冷却混合物を塩基で処理し；
（ｇ）  段階（ｆ）からの混合物を濾過して、濾液から該固形物を分離し；
（ｈ）  該固形物を有機溶媒で適宜洗浄し；
（ｉ）  濾液を集めて、濃縮し；
（ｊ）  必要であれば、該濾液に水を加え；
（ｋ）  結晶が形成するまで該濾液を撹拌し；
（ｌ）  適宜、段階（ｊ）を繰り返し；
（ｍ）  適宜、該濾液を撹拌し；並びに
（ｎ）  実質的に純粋な形態のサクサグリプチン遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）の結晶を回収することを特徴とし；
工程（ＩＩ）：
（ａ）  Ｂｏｃ保護サクサグリプチンＩＡを得て；
（ｂ）  有機溶媒およびアルコール溶媒中のＢｏｃ保護サクサグリプチンＩＡの混合物を塩酸と反応させ、水相および有機相の形態を形成し；
（ｃ）  該水相を集め；
（ｄ）  該水相を有機溶媒および水と混合し、次いで強塩基と混合して、ｐＨを約８.８〜約１０.８の範囲に調整し；
（ｅ）  塩化ナトリウムを該反応混合物に加え；
（ｆ）  該反応混合物を混合し、それによって水相および有機相を形成し；
（ｇ）  適宜、該有機層を食塩水溶液で洗浄して、水層および有機層を形成し；
（ｈ）  一部の該有機溶媒を蒸発させながら、該有機層を有機溶媒で処理し；
（ｉ）  残存する蒸留生成物を濾過して、塩化ナトリウムを除去し；
（ｊ）  該濾液を濃縮し；
（ｋ）  結晶化が始まるまで、段階（ｊ）からの混合物に水を加え；
（ｌ）  適宜、追加の水を加えて、スラリーを形成し；
（ｍ）  適宜、該スラリーを混合し；
（ｎ）  該スラリーを濾過し；
（ｏ）  適宜、生じたウェットケーキを有機溶媒で洗浄し；
（ｐ）  該ウェットケーキを減圧乾燥して、その遊離塩基の一水和物（Ｈ−１型）の形態の結晶性サクサグリプチンＩを得て；並びに
（ｑ）  実質的に純粋な形態の該結晶性一水和物（Ｈ−１型）を回収することを特徴とし；
工程（ＩＩＩ）：
（ａ）  Ｂｏｃ保護型のサクサグリプチン（ＩＡ）を得て；
（ｂ）  約５５℃〜約７５℃の範囲の温度で、該Ｂｏｃ保護型のサクサグリプチン（ＩＡ）のアルコール溶媒および濃鉱酸の溶液を加熱し；
（ｃ）  該反応混合物に水を加え；
（ｄ）  段階（ｃ）からの混合物を約１５℃〜約３５℃の範囲の温度に冷却し；
（ｅ）  該冷却混合物に有機溶媒を加え、塩基を用いて混合物のｐＨを約８〜約１０の範囲に調整し；
（ｆ）  塩化ナトリウムを該ｐＨ調整溶液に溶解すると、二相が形成され；
（ｇ）  該二相を分離し、該十分な有機相を集め；
（ｈ）  該十分な有機相を濃縮して、残存する水を除去し；
（ｉ）  該有機相を約１５℃〜約３５℃の範囲の温度に冷却し；
（ｊ）  該冷却した混合物に溶媒を加え；
（ｋ）  生じた溶液を濾過して、残存する塩化ナトリウムを除去し；
（ｌ）  水を該溶液に加え、静置して、サクサグリプチン遊離塩基一水和物の結晶を形成し；並びに
（ｍ）  実質的に純粋な形態のサクサグリプチン遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）の結晶を回収することを特徴とする、請求項３のその遊離塩基の一水和物の形態の結晶性サクサグリプチン（Ｈ−１型）の製造方法；
（ａ）  遊離塩基のその一水和物の形態（Ｈ−１型）のサクサグリプチンを得て；
（ｂ）  該Ｈ−１型のサクサグリプチンを有機溶媒に溶解し；
（ｃ）  段階（ｂ）で生じた溶液を蒸発乾固させて、油を形成し；
（ｄ）  段階（ｃ）から生じた油を有機溶媒に溶解し；並びに
（ｅ）  段階（ｄ）から生じた溶液を蒸発させて、サクサグリプチンの遊離塩基（Ｎ−３型）の結晶のスラリーを形成することを特徴とする、請求項３の遊離塩基の形態の結晶性サクサグリプチン（Ｎ−３型）の製造方法；
（ａ）  そのトリフルオロ酢酸塩の形態のサクサグリプチンを得て；
（ｂ）  段階（ａ）からの塩を水に溶解し；
（ｃ）  生じた水溶液のｐＨを、強塩基を用いて約９〜約９.８の範囲のｐＨに調整し、水相および有機相を形成し；
（ｄ）  段階（ｃ）から生じた混合物を有機溶媒で処理して、該十分な有機層から該水層を抽出し；
（ｅ）  塩酸の溶液を該十分な有機溶液に加え；
（ｆ）  該有機溶液を蒸発乾固させ；
（ｇ）  段階（ｆ）から生じた固形物をアルコール溶媒に溶解し；
（ｈ）  段階（ｇ）からの溶液を約３５℃〜約６０℃の範囲の温度に加熱し；
（ｉ）  ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）を段階（ｈ）からの加熱溶液に加えて、スラリーを形成し；
（ｊ）  生じたスラリーを冷却し；
（ｋ）  該スラリーを濾過し；並びに
（ｌ）  生じたウェットケーキを乾燥して、その塩酸塩の形態のサクサグリプチン二水和物（Ｈ２−１型）の結晶を得ることを特徴とする、請求項４のその二水和物の形態のサクサグリプチンの結晶性一塩酸塩（Ｈ２−１型）の製造方法；
（ａ）  サクサグリプチン遊離塩基を塩酸に溶解し、１.２５当量のＨ2Ｏを含有するサクサグリプチンＨＣｌ塩（Ｈ１.２５−２型）の結晶を形成し；並びに
（ｂ）  段階（ａ）からの結晶を回収することを特徴とする、請求項４の１.２５当量のＨ2Ｏを含有する結晶性サクサグリプチンＨＣｌ塩（Ｈ１.２５−２型）の製造方法；
（ａ）  サクサグリプチン遊離塩基を温めたキシレンに溶解して、０.５当量のＨ2Ｏを含有するサクサグリプチン遊離塩基塩（Ｈ.５−２型）の結晶を形成し；並びに
（ｂ）  段階（ａ）からのサクサグリプチン遊離塩基（０.５当量のＨ2Ｏ）（Ｈ.５−２型）の結晶を回収することを特徴とする、請求項４の０.５当量のＨ2Ｏを含有する結晶性サクサグリプチン遊離塩基（Ｈ．５−２型）の製造方法；
（ａ）  該Ｂｏｃ保護した化合物：
【化４】
2014139212.tif 000085
を得て；
（ｂ）  該Ｂｏｃ保護した化合物を有機溶媒に溶解し；
（ｃ）  該Ｂｏｃ保護した化合物を塩酸と反応させて、結晶を形成し；並びに
（ｄ）  このように形成したサクサグリプチンの水和塩酸塩（Ｈ１.６７型）の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、請求項４のその１.６７水和物の形態のサクサグリプチンの結晶性１.３３塩酸塩（Ｈ１.６７−１型）の製造方法；
（ａ）  サクサグリプチンの遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）を、ＨＣｌ、ジオキサンおよびエタノールに溶解し；並びに
（ｂ）  室温で静置して、二塩酸塩（Ｈ２−１型）の塩結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、請求項４のその二水和物の形態のサクサグリプチンの結晶性二塩酸塩（２ＨＣｌ）（Ｈ−１型）の製造方法；あるいは
（ａ）  該一塩酸塩二水和物（Ｈ２−１型）を、約１時間〜約２時間、約２５℃〜約５５℃の温度で加熱し；並びに
（ｂ）  Ｈ０.７５−３から塩酸塩の結晶を回収することを特徴とする、請求項４のその水和物（１.５当量のＨ2Ｏ）の形態のサクサグリプチンの結晶性塩酸塩（Ｈ０.７５−３型）の製造方法。
【請求項１３】
請求項１のサクサグリプチン結晶形、並びに糖尿病および関連疾患を治療するためのＤＰＰ４阻害剤以外の抗糖尿病薬、抗肥満薬および／または脂質調節薬を含む組合せ医薬。
【請求項１４】
前記サクサグリプチン結晶形および抗糖尿病薬を含む、請求項１３の組合せ医薬。
【請求項１５】
該抗糖尿病薬が、１つ、２つ、もしくは３つ以上のビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＣＴＥＰ阻害剤、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ａＰ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＡＧＥ阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）もしくはその模倣薬、インスリンおよび／またはメグリチナイドである、請求項１４の組合せ医薬。
【請求項１６】
該抗肥満薬が、オーリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ファモキシン、および／またはマジンドールであり、該脂質調節薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、インプリタピド、ＣＰ−５２９、４１４、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、および／またはＬＹ２９５４２７である、請求項１４の組合せ医薬。
【請求項１７】
該抗肥満薬が、β３アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β化合物、食欲抑制剤、および／または脂肪酸酸化上方制御剤であり、該脂質調節薬が、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方制御剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、またはＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤である、請求項１３の組合せ医薬。
【請求項１８】
該抗糖尿病薬が、１つ、２つ、もしくは３つ以上のメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ダパグリフロジン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＰＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、エキセンディン−４、ＬＹ３０７１６１、ＮＮ２２１１、および／またはＬＹ３１５９０２である、請求項１４の組合せ医薬。
【請求項１９】
該他の抗糖尿病薬が、メトホルミン、グリブリド、グリピジドまたはダパグリフロジンである、請求項１４の組合せ医薬。
【請求項２０】
ＨＣｌ塩もしくはサクサグリプチン（二水和物）（Ｈ２−１型）およびメトホルミンもしくはダパグリフロジンを含む、請求項１４の組合せ医薬。
【請求項２１】
糖尿病、インスリン耐性、高血糖、高インスリン血症、脂質代謝異常または血中遊離脂肪酸もしくはグリセロール濃度の上昇、肥満症、シンドロームＸ、代謝異常症侯群、糖尿病性合併症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、グルコースホメオスタシス障害、耐糖能障害、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、虚弱、関節炎、移植における同種移植片拒絶、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、腸疾患、炎症性腸症候群、神経症、骨粗鬆症、免疫調節疾患、または慢性炎症性腸疾患の治療方法であって、有効量の請求項１の化合物を、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて、治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする方法。
【請求項２２】
有効量の請求項１の化合物を、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて、治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の治療方法。
【請求項２３】
糖尿病の治療剤の製造における、単独または別の治療剤と組み合わせた、請求項１の化合物の使用。
【請求項２４】
糖尿病の治療に使用するための、単独または別の治療剤と組み合わせた、請求項１の化合物。
【請求項２５】
哺乳類における糖尿病の治療に使用するための、単独または別の治療剤と組み合わせた、請求項１の少なくとも一つの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サクサグリプチンの多形性の結晶構造、その医薬組成物、このような結晶構造の製造方法、およびそれを用いた糖尿病のような障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
構造：
【化１】
2014139212.tif 000002
（またはその塩酸塩、もしくはトリフルオロ酢酸塩）
の化合物（以下、上記のＤＰＰ４阻害剤またはサクサグリプチンという）は、経口で有効な可逆的ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）阻害剤であり、これは米国特許第６，３９５，７６７号、実施例６０に開示された２型糖尿病、肥満症および関連疾患を治療するための治療剤である。
【０００３】
米国特許出願第１０／７１６，０１２号（公開番号ＵＳ２００５／００９０５３９Ａ１、２００５年４月２８日に公開）によって、サクサグリプチン、例えばその安息香酸塩（スキームＶＩＩ、実施例４１）、遊離塩基（実施例４２）、その遊離塩基一水和物（実施例４２）およびその塩酸塩（スキームＶＩＩＢ、実施例４２）の製造方法が開示され、その開示は本明細書に引用される。
【発明の概要】
【０００４】
（発明の概要）
本発明に従って、好ましくは実質的に純粋な形態の、式Ｉ：
【化２】
2014139212.tif 000003
を有するサクサグリプチンの結晶構造、例えば
Ａ．  サクサグリプチンの遊離塩基およびその水和物、例えば
（ａ）  サクサグリプチンの結晶性遊離塩基（Ｎ−３型であり、好ましくは実質的に純粋な形態である）；
（ｂ）  １当量のＨ2Ｏを含有するサクサグリプチンの遊離塩基の一水和物（Ｈ−１型であり、好ましくは実質的に純粋な形態である）；および／または
（ｃ）  ０.５当量のＨ2Ｏを含有するサクサグリプチンの遊離塩基の半水和物（Ｈ.５−２型であり、好ましくは実質的に純粋な形態である）
Ｂ．  サクサグリプチンの水和塩酸塩、すなわち
（ａ）  ２当量のＨ2Ｏを含有する一塩酸塩 Ｈ２−１型（好ましくは、実質的に純粋な形態である）；
（ｂ）  ０.７５当量のＨ2Ｏを含有する一塩酸塩 Ｈ０.７５−３型（好ましくは、実質的に純粋な形態である）；
（ｃ）  １.２５当量のＨ2Ｏを含有する一塩酸塩 Ｈ１.２５−２型（好ましくは、実質的に純粋な形態である）；
（ｄ）  １.６７当量のＨ2Ｏを含有する１.３３塩酸塩 Ｈ１.６７−１型（好ましくは、実質的に純粋な形態である）；（組成は、薬物 ３：ＨＣｌ ４：Ｈ2Ｏ ５）
（ｅ）  ２当量のＨ2Ｏを含有する二塩酸塩 Ｈ２−１型（好ましくは、実質的に純粋な形態である）；
（ｆ）  パターンＰ−５であるサクサグリプチンの塩酸塩；あるいは
（ｇ）  Ｂ．（ａ）、Ｂ．（ｂ）、Ｂ．（ｃ）、および／またはＢ（ｆ）の二つ以上の混合物、好ましくは、Ｂ．（ａ）、Ｂ．（ｂ）、および／またはＢ（ｆ）の混合物、またはＢ（ａ）およびＢ（ｆ）の混合物（好ましくは、実質的に純粋な形態である）
Ｃ．  サクサグリプチンの水和ＨＢｒ塩、すなわち
（ａ）  ２当量のＨ2Ｏを含有するＨ２−１型（好ましくは、実質的に純粋な形態である）；並びに
（ｂ）  １当量のＨ2Ｏを含有するＨ１−２型（Ｔ１Ｈ２型とも呼ばれる）（好ましくは、実質的に純粋な形態である）
Ｄ．  サクサグリプチンの水和ＨＩ（ヨウ化水素）塩（２当量のＨ2Ｏを含有するＨ２−１型であり、好ましくは実質的に純粋な形態である）
Ｅ．  ３当量のＨ2Ｏを含有するＨ３−１型であるサクサグリプチンの水和硫酸アンモニウム（ＮＨ4ＳＯ4）塩（好ましくは、実質的に純粋な形態である）
Ｆ．  サクサグリプチンの硝酸（ＮＯ3）塩（Ｎ−１型）（好ましくは、実質的に純粋な形態である）
Ｇ．  ０.５当量のＨ2Ｏを含有するＨ.５−１型であるＲ−Ｈ（１：１）酒石酸塩（好ましくは、実質的に純粋な形態である）
Ｈ．  ４当量のＨ2Ｏを含有するＨ４−１型であるサクサグリプチンの（２：１）フマル酸塩（好ましくは、実質的に純粋な形態である）
Ｉ．  サクサグリプチンのトリフルオロ酢酸塩、すなわち
（ａ）  実質的に純粋な形態のトリフルオロ酢酸塩 Ｎ−１型；
（ｂ）  実質的に純粋な形態の２当量のＨ2Ｏを含有する水和トリフルオロ酢酸塩 Ｈ２−２型；または
（ｃ）  実質的に純粋な形態の０.５当量のＨ2Ｏを含有する半水和トリフルオロ酢酸塩 Ｈ.５−１型
Ｊ．  実質的に純粋な形態の、構造：
【化３】
2014139212.tif 000004
の１当量のＨ2Ｏを含有するＨ−１型であるサクサグリプチンの水和安息香酸塩が提供される。
【０００５】
以下の表Ｉは、本発明に従った上記で開示されたＡからＪの型（Ａ（ｆ）を含まない）の各々についての構造を示す。
表Ｉ
【表１】
2014139212.tif 000005
＊   「過酸塩」−薬物あたり一つより多くのＨＣｌ
＊＊ 「過塩基塩」−薬物あたり一つ未満のＴＦＡ
【０００６】
上記の本発明のサクサグリプチンの様々な結晶構造（または多形）は、溶液中で、米国特許第６，３９５，７６７号に開示された遊離塩基サクサグリプチンに変換される。
【０００７】
上記の本発明のサクサグリプチンの結晶構造のいずれも、本発明に従って、糖尿病および関連疾患の治療に使用するための様々な医薬製剤（以下に記載されるもの）に用いられてもよい。本発明のサクサグリプチンの好ましい結晶構造は、容易に製造され、容易にスケールアップされ、許容される寿命を有しており、医薬製剤に使用するための一般に許容される塩の形態であってもよいものである。したがって、サクサグリプチンの結晶性塩酸塩は、一般に、他の塩、例えば、ＨＢｒ塩、ＨＩ塩、硝酸塩、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩、安息香酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、硫酸アンモニウム塩、および硝酸塩よりも好ましい。
【０００８】
より好ましいのは、単独またはＨＣｌ塩（パターンＰ−５）と組み合わせた、サクサグリプチンＨＣｌ塩二水和物（Ｈ２−１型）である
【０００９】
本発明の別の態様において、いずれの上記で示された本発明のサクサグリプチンの結晶形およびそのための医薬的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
本発明の別の態様において、サクサグリプチンの結晶形、例えば、サクサグリプチンの以下の結晶塩：ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＮＨ4ＳＯ4、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、半水和物（Ｈ．５−２型）（０.５当量のＨ2Ｏ） ＴＦＡ、ＮＯ3、安息香酸塩、（１：１） Ｈ−酒石酸塩および（２：１）フマル酸塩を形成するための方法が提供され、その中で、該ＴＦＡ塩は、以下の反応：
水性サクサグリプチン H+ TFA- ＋ R+ X- → サクサグリプチン H+ X- ＋ R+ TFA-
［式中、X-はアニオン塩を表す］
に従って、水中のイオンメタセシスを通してこのような結晶塩に変換される。
【００１１】
上記の本発明のイオンメタセシス方法を、以下にまとめる：
【表２】
2014139212.tif 000006
【００１２】
本発明の上記の方法を実行する際に、サクサグリプチンＴＦＡ塩を温水に溶解し、上記で列挙した必要な塩（例えば、約１倍〜約３倍の過剰量）を加える。静置すると、新たな塩の結晶が形成する。
【００１３】
本発明のさらに別の態様において、その遊離塩基の一水和物（Ｈ−１型）の形態の結晶性サクサグリプチンの製造方法が、下記のように提供される。
【００１４】
その遊離塩基の一水和物（Ｈ−１型）の形態の結晶性サクサグリプチンの第一の製造方法には、
（ａ）  構造：
【化４】
2014139212.tif 000007
を有するＢｏｃ保護型のサクサグリプチンを得て；
（ｂ）  段階（ａ）からの該保護サクサグリプチンを有機溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたはメチルテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸エチル）に溶解し；
（ｃ）  段階（ｂ）からの溶液を強鉱酸（例えば、塩酸、リン酸または硫酸、好ましくは、塩酸）と反応させ；
（ｄ）  必要であれば、段階（ｂ）に記載したような有機溶媒を、段階（ｃ）からの反応混合物に加え；
（ｅ）  約５〜約３５℃、好ましくは約１５〜約２５℃の範囲の温度に反応混合物を冷却し；
（ｆ）  段階（ｅ）からの冷却した混合物を塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、または水酸化ナトリウム、好ましくは無水炭酸カリウム）で処理し；
（ｇ）  段階（ｆ）からの混合物を濾過して、濾液から固形物を分離し；
（ｈ）  該固形物を有機溶媒（段階（ｂ）で示したもの）で適宜洗浄し；
（ｉ）  集めて、濾液を濃縮し；
（ｊ）  必要であれば、濾液に加え；
（ｋ）  結晶が形成するまで濾液を撹拌し；
（ｌ）  適宜、段階（ｊ）を繰り返し；
（ｍ）  適宜、該濾液を撹拌し；および
（ｎ）  実質的に純粋な形態のサクサグリプチン遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）の結晶を回収する段階が含まれる。
【００１５】
その遊離塩基の一水和物（Ｈ−１型）の形態の結晶性サクサグリプチンの第二の製造方法には、
（ａ）  Ｂｏｃ保護サクサグリプチンＩＡを得て；
（ｂ）  Ｂｏｃ保護サクサグリプチンＩＡと、有機溶媒（例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、またはクロロベンゼン、好ましくは塩化メチレン）、アルコール（例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、好ましくはメタノール）との混合物を、強鉱酸（例えば塩酸、リン酸または硫酸、好ましくは塩酸）と反応させて、その間に、水相および有機相を形成し；
（ｃ）  該水相を集め；
（ｄ）  該水相を有機溶媒（例えば段階（ｂ）で用いられたもの、好ましくは塩化メチレン）、および水と混合し、次いで強塩基（例えばアルカリ金属塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム）と混合して、ｐＨを約８.８〜約１０.８、好ましくは約９.０〜約１０.５の範囲に調整し；
（ｅ）  塩化ナトリウムを反応混合物に加え；
（ｆ）  反応混合物を混合し、それによって水相および有機相を形成し；
（ｇ）  適宜、該有機層を塩または食塩水溶液（例えば塩化アンモニウム食塩水溶液）で洗浄して、水層および有機層を形成し；
（ｈ）  一部の有機溶媒（例えば塩化メチレン）を蒸発させながら、該有機層を有機溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたはメチルテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸エチル）で処理し；
（ｉ）  残存する蒸留生成物を濾過して、塩化ナトリウムを除去し；
（ｊ）  該濾液を濃縮して、酢酸エチル１０ｍＬあたり約１ｇのサクサグリプチンを得て；
（ｋ）  結晶化が始まるまで、水を段階（ｊ）からの混合物に加え；
（ｌ）  適宜、追加の水を加えて、スラリーを形成し；
（ｍ）  適宜、該スラリーを混合し；
（ｎ）  該スラリーを濾過し；
（ｏ）  適宜、生じたウェットケーキを段階（ｈ）で定義した有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）で洗浄し；
（ｐ）  該ウェットケーキを減圧乾燥して、その遊離塩基の一水和物の形態（Ｈ−１型）の結晶性サクサグリプチンを得て；並びに
（ｑ）  実質的に純粋な形態の該結晶性サクサグリプチン一水和物（Ｈ−１型）を回収する段階が含まれる。
【００１６】
本発明のさらに別の態様において、その遊離塩基の一水和物（Ｈ−１型）の形態の結晶性サクサグリプチンの第三の製造方法には、
（ａ）  Ｂｏｃ保護型のサクサグリプチン（ＩＡ）を得て；
（ｂ）  約５５℃〜約７５℃、好ましくは約６０℃〜約７０℃の範囲の温度で、該Ｂｏｃ保護型のサクサグリプチン（ＩＡ）の水混和性有機溶媒（例えばイソプロパノール、メタノール、もしくはアセトニトリル、好ましくはイソプロパノール）、水、および濃鉱酸（例えば塩酸、リン酸、もしくはメタンスルホン酸、好ましくは塩酸）の溶液を加熱し；
（ｃ）  水を反応混合物に加え；
（ｄ）  段階（ｃ）からの混合物を約１５℃〜約３５℃、好ましくは約２０℃〜約３０℃の範囲の温度に冷却し；
（ｅ）  該冷却した混合物に有機溶媒（例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロベンゼン、好ましくは塩化メチレン）を加え、混合物のｐＨを約８〜約１０、好ましくは約８.５〜約９.５の範囲に調整し（塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムおよび炭酸カリウムを用いて）；
（ｆ）  塩化ナトリウムを該ｐＨ調整溶液に溶解すると、二相が形成され；
（ｇ）  該二相を分離し、該十分な有機相を集め；
（ｈ）  該十分な有機相を濃縮して、残存する水を除去し；
（ｉ）  該有機相を約１５℃〜約３５℃、好ましくは約２０℃〜約３０℃の範囲の温度に冷却し；
（ｊ）  酢酸エチルまたは他の有機溶媒（例えば酢酸イソプロピル、またはメチルテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸エチル）を該冷却した混合物に加え；
（ｋ）  生じた溶液を濾過して、残存する塩化ナトリウムを除去し；
（ｌ）  水を該溶液に加え、静置して、サクサグリプチン遊離塩基一水和物の結晶を形成し；並びに
（ｍ）  実質的に純粋な形態のサクサグリプチン遊離塩基一水和物の結晶を回収する段階が含まれる。
【００１７】
以下の段階に従って、サクサグリプチン遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）の結晶を上記の段階（ｌ）において回収してもよい：
（ａ）  水を段階（ｌ）の生成物に加え；
（ｂ）  おおよそ蒸留速度で酢酸エチルを加えることによって、３０℃未満で一定容積の蒸留を遂行し；
（ｃ）  水を段階（ｂ）からの混合物に加え、約０℃〜約１５℃、好ましくは約０℃〜約１０℃の範囲の温度に冷却し；
（ｄ）  混合物からの固形物を濾過し；
（ｅ）  生じたケーキを、有機溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、もしくはメチルテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸エチル）、および水の混合物で洗浄し；
（ｆ）  露点を約−８℃に維持しながら、約３０℃〜約５０℃、好ましくは約３５℃〜約４５℃で乾燥し；並びに
（ｇ）  実質的に純粋な形態のサクサグリプチン遊離塩基（Ｈ−１型）一水和物の結晶を回収する。
【００１８】
本発明のさらに別の態様において、
（ａ）  遊離塩基のその一水和物（Ｈ−１型）の形態のサクサグリプチンを得て；
（ｂ）  Ｈ−１型のサクサグリプチンを、適当な有機溶媒（例えば塩化メチレン、イソプロピルアルコール、もしくはメタノール、好ましくは塩化メチレン、またはそれらの一つ以上の混合物、例えば塩化メチレンとイソプロピルアルコールの混合物）に溶解し；
（ｃ）  段階（ｂ）で生じた溶液を蒸発乾固させて、油を形成し；
（ｄ）  段階（ｃ）から生じた油を、適当な有機溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはメチルテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸エチル）に溶解し；並びに
（ｅ）  段階（ｄ）から生じた溶液を蒸発させて、サクサグリプチンの遊離塩基（Ｎ−３型）の結晶のスラリーを形成する段階を含むことを特徴とする、遊離塩基（Ｎ−３型）の形態の結晶性サクサグリプチンの製造方法が提供される。
【００１９】
Ｎ−３型の遊離塩基のスラリーを乾燥し、実質的に純粋な形態で回収し、窒素下で保存して、一水和物（Ｈ−１型）への再水和を防いでもよい。
【００２０】
本発明のさらに別の態様において、サクサグリプチン遊離塩基を温めたキシレンに溶解し、それによって、静置するとサクサグリプチン遊離塩基０.５水和物の結晶が現れる段階を含むことを特徴とする、その半水和物（Ｈ．５−２型）の形態の結晶性サクサグリプチン遊離塩基の製造方法が提供される。
【００２１】
本発明の別の態様において、
（ａ）  サクサグリプチンの遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）を濃ＨＣｌ、ジオキサンおよびアルコール、例えばエタノールに溶解し；並びに
（ｂ）  室温で静置して、二塩酸塩（Ｈ２−１型）の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、その二水和物の形態のサクサグリプチンの結晶性二塩酸塩（Ｈ２−１型）の製造方法が提供される。
【００２２】
本発明のさらに別の態様において、
（ａ）  そのトリフルオロ酢酸塩の形態のサクサグリプチンを得て；
（ｂ）  段階（ａ）からの塩を水に溶解し；
（ｃ）  生じた水溶液のｐＨを、強塩基（例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム）を用いて約９〜約９.８、好ましくは約９.２〜約９.６の範囲のｐＨに調整して、水相および有機相を形成し；
（ｄ）  段階（ｃ）から生じた溶液を有機溶媒（例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロベンゼン、好ましくは塩化メチレン）で処理して、該十分な塩化メチレン（有機溶媒）層から該水層を抽出し；
（ｅ）  塩酸溶液を該十分な有機（塩化メチレン）溶液に加え；
（ｆ）  該有機（塩化メチレン）溶液を蒸発乾固させ；
（ｇ）  段階（ｆ）から生じた固形物をアルコール溶媒（例えばエタノール、メタノールまたはイソプロパノール、好ましくはエタノール）に溶解し；
（ｈ）  段階（ｇ）からのアルコール（エタノール）溶液を約３５℃〜約６０℃、好ましくは約４０℃〜約５０℃の範囲の温度に加熱し；
（ｉ）  ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）または他のスラリー剤(slurrying agent)（例えば酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル）を段階（ｈ）からの加熱溶液に加えて、スラリーを形成し；
（ｊ）  生じたスラリーを冷却し；
（ｋ）  該スラリーを濾過し；
（ｌ）  生じたウェットケーキを乾燥して、その塩酸塩の形態のサクサグリプチン二水和物（Ｈ２−１型）の結晶を得て；並びに
（ｍ）  実質的に純粋な形態のそのモノＨＣｌ塩のサクサグリプチン二水和物の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、その二水和物の形態のサクサグリプチンの結晶性一塩酸塩（Ｈ２−１型）の製造方法が提供される。
【００２３】
本発明のさらに別の態様において、
（ａ）  該ＢＯＣ保護した化合物：
【化５】
2014139212.tif 000008
を得て；
（ｂ）  該ＢＯＣ保護した化合物を有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）に溶解し；
（ｃ）  該ＢＯＣ保護した化合物を塩酸と反応させて、サクサグリプチンの結晶を形成し；並びに
（ｄ）  このように形成したサクサグリプチンの水和１.３３塩酸塩（Ｈ１.６７型）の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、その水和物の形態のサクサグリプチンの結晶性１.３３塩酸塩（Ｈ１.６７−１型）の製造方法が提供される。
【００２４】
本発明の別の態様において、
（ａ）  その一塩酸塩二水和物（Ｈ２−１型）を約１時間〜約２時間、約２５℃〜約５５℃の温度で加熱し；および
（ｂ）  該塩酸塩（Ｈ０.７５−３型）の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、その水和物（０.７５当量のＨ2Ｏ）の形態のサクサグリプチンの結晶性塩酸塩（Ｈ０.７５−３型）の製造方法が提供される。
【００２５】
本発明のさらに別の態様において、サクサグリプチン遊離塩基を、約５〜約２０％ メタノール、好ましくは約８％〜約１２％ メタノールを含有する塩酸に溶解し、それによって、静置するとサクサグリプチン塩酸塩（１.２５当量のＨ2Ｏ）（Ｈ１.２５−２型）の結晶が現れる段階を含むことを特徴とする、その１.２５水和物の形態のサクサグリプチンの結晶性塩酸塩（Ｈ１.２５−２型）の製造方法が提供される。
【００２６】
本発明のさらに別の態様において、
（ａ）  そのトリフルオロ酢酸塩の形態のサクサグリプチンを得て；
（ｂ）  段階（ａ）からの塩を水に溶解し；
（ｃ）  段階（ｂ）から生じた水溶液のｐＨを、強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムを用いて約９〜約９.８、好ましくは約９.２〜約９.６の範囲のｐＨに調整し；
（ｄ）  段階（ｃ）から生じた溶液を有機溶媒（例えば塩化メチレン １，２−ジクロロメタンまたはクロロベンゼン、好ましくは塩化メチレン）で処理して、該十分な有機（塩化メチレン）層から十分な水層を抽出し；
（ｅ）  アルコール、例えばエタノール、メタノールまたはイソプロパノール、好ましくはエタノールを該十分な有機（塩化メチレン）溶液に加えて；
（ｆ）  段階（ｅ）から生じた溶液を約２５〜約４５℃、好ましくは約３２℃〜約４０℃の範囲の温度に加熱し；
（ｇ）  段階（ｆ）から生じた加熱溶液をサクサグリプチンの酒石酸塩の種晶で処理し；
（ｈ）  Ｌ−酒石酸をアルコール溶媒、例えばエタノール、メタノールまたはイソプロパノール、好ましくはエタノールに別々に溶解し；
（ｉ）  生じた酒石酸溶液を段階（ｇ）からの（種晶を加えた）サクサグリプチン酒石酸の十分な溶液と混合して、スラリーを形成し；
（ｊ）  段階（ｉ）からのスラリーを冷却し；並びに
（ｋ）  酒石酸塩の形態の結晶性サクサグリプチン（好ましくは、実質的に純粋な形態である）を回収する段階を含むことを特徴とする、１当量のＨ2Ｏを含有するその酒石酸塩の形態の結晶性サクサグリプチン（Ｈ.５−１型）の製造方法が提供される。
【００２７】
本発明のさらに別の態様において、サクサグリプチンのＨＢｒ塩のＨ２−１型を、約１時間〜約２時間、約２５℃〜約５５℃の温度で加熱し、並びに１当量のＨ2Ｏを含有するＨ１−２型 ＨＢｒ塩の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、１当量のＨ2Ｏを含有するＨ１−２型であるサクサグリプチンの水和ＨＢｒ（臭化水素）塩の製造方法が提供される。
【００２８】
本発明の別の態様において、
（ａ）  サクサグリプチン−トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩の脱イオン化水溶液を得て；
（ｂ）  生じた水溶液のｐＨを、強塩基（例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム）を用いて約８.５〜約９.５、好ましくは約９.１に調整して、水層および有機層を形成し；
（ｃ）  該水層を有機溶媒（例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロメタン、またはクロロベンゼン、好ましくは塩化メチレン）で抽出し；
（ｄ）  該有機（塩化メチレン）溶液を乾燥するまで乾燥し；
（ｅ）  生じた固形物を回収し；
（ｆ）  該固形物をアルコール溶媒（例えばエタノール、メタノールまたはイソプロパノール、好ましくはエタノール）に溶解し；
（ｇ）  安息香酸の、好ましくはアルコール溶媒（例えばエタノール、メタノールまたはイソプロピルアルコール、好ましくはエタノール）の溶液を、段階（ｆ）からの有機（エタノール）溶液に何回かに分けて加えて、結晶性物質のスラリーを形成し；
（ｈ）  適宜、生じたスラリーを撹拌し；
（ｉ）  段階（ｇ）もしくは（ｈ）からのスラリーを濾過して、ウェットケーキを回収し；
（ｊ）  適宜、該ウェットケーキを段階（ｆ）のようなアルコール溶媒（好ましくはエタノール）で洗浄し；
（ｋ）  該ウェットケーキを乾燥して、サクサグリプチン安息香酸塩一水和物の結晶を得て；並びに
（ｌ）  実質的に純粋な形態のサクサグリプチン安息香酸塩一水和物の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、サクサグリプチンの安息香酸塩一水和物（Ｈ−１型）の製造方法が提供される。
【００２９】
本発明のさらに別の態様において、
（ａ）  サクサグリプチンの塩酸塩Ｈ２−１型（モノＨＣｌ塩二水和物）の乾燥エタノール混合溶液を形成し；
（ｂ）  すべてのＨ２−１型が溶液に溶解するまでパート（ａ）の混合物を４０℃〜５０℃、好ましくは４５℃の温度に加熱し；および
（ｃ）  パート（ｂ）の溶液を２８℃〜室温に冷却して、パターンＰ−５の結晶を形成する段階を含むことを特徴とする、サクサグリプチンの塩酸塩（パターンＰ−５）の製造方法が提供される。
【００３０】
また、本発明に従って、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、並びにグルコースホメオスタシス障害(impaired glucose homeostasis)、耐糖能障害、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、虚弱、関節炎、移植における同種移植片拒絶、自己免疫疾患（例えば強皮症および多発性硬化症）、様々な免疫調節疾患（例えば紅斑性狼瘡または乾癬）、ＡＩＤＳ、腸疾患（例えば壊死性腸炎、微絨毛封入病(microvillus inclusion disease)またはセリアック病）、炎症性腸症候群、化学療法によって誘発された腸管粘膜の萎縮もしくは損傷、神経性食欲不振症、骨粗鬆症、シンドロームＸ、代謝異常症侯群、糖尿病性合併症、脂質代謝異常、高インスリン血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、並びに炎症性腸疾患（例えばクローン病および炎症性腸疾患）の治療方法であって、その中で、治療上の有効量の本発明のサクサグリプチン結晶形（ＤＰＰ４を阻害するもの）を、治療が必要なヒトの患者に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００３１】
「シンドロームＸ」またはメタボリックシンドロームと集合的に呼ばれる症状、疾患および疾病は、Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82:727-734 (1997)に詳述されている。
【００３２】
また、本発明に従って、糖尿病および上記および下記で定義される関連疾患、並びにいずれの上記の他の病状の治療方法であって、その中で、治療上の有効量の本発明のサクサグリプチン結晶形の組合せ、並びに１つ、２つ、３つもしくはそれ以上の他の型の抗糖尿病薬（糖尿病および関連疾患を治療するのに用いられうるもの）および／または１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上の他の型の治療剤を、治療が必要なヒトの患者に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００３３】
本発明の別の態様は、糖尿病の治療剤の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３４】
本発明の別の態様は、糖尿病の治療法に使用するための、本発明の式Ｉの化合物に関する。
【００３５】
本発明の別の態様は、哺乳類における糖尿病の治療に使用するための本発明の式Ｉの化合物に関する。
【００３６】
本発明の別の態様は、糖尿病の治療剤の製造における本発明の式Ｉの化合物の使用であって、その中で、このような治療は、別の治療剤との組合せ（同時使用または逐次使用であり、いずれの順序でもよい）を含むことを特徴とする使用に関する。
【００３７】
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉの化合物と、糖尿病の治療剤としての別の治療剤との組合せに関する。
【００３８】
用語「糖尿病および関連疾患」とは、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、耐糖能障害、肥満症、高血糖、シンドロームＸ、脂質代謝異常、代謝異常症侯群、糖尿病性合併症、代謝異常症侯群、および高インスリン血症をいう。
【００３９】
「糖尿病性合併症」と集合的に呼ばれる症状、疾患および疾病には、網膜症、神経障害および腎障害、並びに糖尿病の他の公知の合併症が含まれる。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「他の型の治療剤」とは、一つ以上の抗糖尿病薬（本発明のサクサグリプチン結晶形のＤＰＰ４阻害剤以外）、例えば米国特許第６，５１５，１１７号に開示されたＤＰＰ４阻害剤のビルダグリプチンおよびシタグリプチン、メトホルミンおよび／またはＳＧＬＴ−２阻害剤のダパグリフロジン、米国特許第６，３９５，７６７号に詳述された一つ以上の抗肥満薬、および／または一つ以上の脂質調節薬（例えば抗アテローム性動脈硬化症薬）、および／または一つ以上の不妊剤(infertility agent)、一つ以上の多嚢胞性卵巣症候群の治療剤、一つ以上の成長障害の治療剤、一つ以上の虚弱の治療剤、一つ以上の関節炎の治療剤、一つ以上の移植における同種移植片拒絶の予防剤、一つ以上の自己免疫疾患の治療剤、一つ以上の抗ＡＩＤＳ薬、一つ以上の抗骨粗鬆症薬、一つ以上の免疫調節疾患の治療剤、一つ以上の慢性炎症性腸疾患もしくは症候群の治療剤、および／または一つ以上の拒食症の治療剤をいう。
【００４１】
本明細書で用いられる用語「脂質調節」薬とは、ＬＤＬを低下させ、および／またはＨＤＬを上昇させ、および／またはトリグリセリドを低下させ、および／または全コレステロールを低下させる薬剤、および／または脂質障害を治療的に処置するための他の公知のメカニズムをいう。
【００４２】
用語「当量」は「モル」を指す。
【００４３】
本発明の上記の方法において、本発明のサクサグリプチン結晶形は、約０.０１：１〜約５００：１、好ましくは約０.１：１〜約１００：１、より好ましくは約０.２：１〜約１０：１の範囲の抗糖尿病薬または他の型の治療剤（その作動方法に依存して）に対する重量比で用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
本発明は、下記の添付図面を参照することによって説明される。
【００４５】
【図１】図１は、結晶性サクサグリプチン遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）の計算された（２２℃でシミュレーションされた）および観測された（室温で実験された）粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００４６】
【図２】図２は、結晶性サクサグリプチン遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）の示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００４７】
【図３】図３は、結晶性サクサグリプチン遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
【００４８】
【図４】図４は、結晶性サクサグリプチン遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）の室温で観測されたラマンスペクトルを示す。
【００４９】
【図５】図５は、結晶性サクサグリプチン遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）の室温で観測されたＩＲスペクトルを示す。
【００５０】
【図６】図６は、２当量のＨ2Ｏ（Ｈ２−１型）を含有する結晶性サクサグリプチンモノＨＣｌ塩の計算された（２２℃でシミュレーションされた）および観測された（室温で実験された）粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００５１】
【図７】図７は、結晶性サクサグリプチンモノＨＣｌ塩（２当量のＨ2Ｏ）（Ｈ２−１型）の示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００５２】
【図８】図８は、結晶性サクサグリプチンモノＨＣｌ塩（２当量のＨ2Ｏ）（Ｈ２−１型）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
【００５３】
【図９】図９は、結晶性サクサグリプチンＨＣｌ塩（２当量のＨ2Ｏ）（Ｈ２−１型）の室温で観測されたラマンスペクトルを示す。
【００５４】
【図１０】図１０は、結晶性サクサグリプチンＨＣｌ塩（２当量のＨ2Ｏ）（Ｈ２−１型）の室温で観測されたＩＲスペクトルを示す。
【００５５】
【図１１】図１１は、０.７５当量のＨ2Ｏを含有する結晶性サクサグリプチンＨＣｌ塩（Ｈ０.７５−３型）の計算された（２２℃でシミュレーションされた）および観測された（室温で実験された）粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００５６】
【図１２】図１２は、結晶性サクサグリプチンＨＣｌ塩（０.７５当量のＨ2Ｏ）（Ｈ０.７５−３型）の示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００５７】
【図１３】図１３は、結晶性サクサグリプチンＨＣｌ塩（０.７５当量のＨ2Ｏ）（Ｈ０.７５−３型）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
【００５８】
【図１４】図１４は、結晶性サクサグリプチンＨＣｌ塩（０.７５当量のＨ2Ｏ）（Ｈ０.７５−３型）の室温で観測されたラマンスペクトルを示す。
【００５９】
【図１５】図１５は、結晶性サクサグリプチンＨＣｌ塩（０.７５当量のＨ2Ｏ）（Ｈ０.７５−３型）の室温で観測されたＩＲスペクトルを示す。
【００６０】
【図１６】図１６は、１.６７当量のＨ2Ｏを含有する結晶性サクサグリプチン１.３３ＨＣｌ塩（Ｈ１.６７−１型）の計算された（室温でシミュレーションされた）および観測された（室温で実験された）粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６１】
【図１７】図１７は、結晶性サクサグリプチン１.３３ＨＣｌ塩（１.６７当量のＨ2Ｏ）（Ｈ１.６７−１型）の示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００６２】
【図１８】図１８は、結晶性サクサグリプチン１.３３ＨＣｌ塩（１.６７当量のＨ2Ｏ）（Ｈ１.６７−１型）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
【００６３】
【図１９】図１９は、結晶性サクサグリプチン１.３３ＨＣｌ塩（１.６７当量のＨ2Ｏ）（Ｈ１.６７−１型）の室温で観測されたラマンスペクトルを示す。
【００６４】
【図２０】図２０は、結晶性サクサグリプチン１.３３ＨＣｌ塩（１.６７当量のＨ2Ｏ）（Ｈ１.６７−１型）の室温で観測されたＩＲスペクトルを示す。
【００６５】
【図２１】図２１は、結晶性サクサグリプチン硝酸塩（Ｎ−１型）の計算された（２２℃でシミュレーションされた）および観測された（室温で実験された）粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６６】
【図２２】図２２は、結晶性サクサグリプチン安息香酸塩（Ｈ−１型）の計算された（２２℃でシミュレーションされた）および観測された（室温で実験された）粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００６７】
【図２３】図２３は、結晶性サクサグリプチン安息香酸塩（Ｈ−１型）の示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００６８】
【図２４】図２４は、結晶性サクサグリプチン安息香酸塩（Ｈ−１型）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
【００６９】
【図２５】図２５は、結晶性サクサグリプチン遊離塩基（無溶媒）（Ｎ−３型）の計算された（室温でシミュレーションされた）および観測された（室温で実験された）粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００７０】
【図２６】図２６は、結晶性サクサグリプチン遊離塩基（無溶媒）（Ｎ−３型）の示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【００７１】
【図２７】図２７は、結晶性サクサグリプチン遊離塩基（無溶媒）（Ｎ−３型）の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。
【００７２】
【図２８】図２８は、結晶性サクサグリプチンＨＣｌ塩パターンＰ−５（スラリー型）の観測された（室温で実験された）粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００７３】
【図２９】図２９は、サクサグリプチン錠剤（２５ｍｇ）（スラリー試料として）のコーティング層における結晶性サクサグリプチンＨＣｌ塩パターンＰ−５の観測された（室温で実験された）粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００７４】
【図３０】図３０は、サクサグリプチン錠剤（２５ｍｇ）およびコーティングされたプラセボ錠剤（４０ｍｇ）のコーティング層における結晶性サクサグリプチンＨＣｌ塩パターンＰ−５のフーリエ変換近赤外線（ＦＴ−ＮＩＲ）スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、少なくとも一部分で、新規物質として化合物Ｉの結晶構造を提供する。
【００７６】
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される」とは、合理的な利点／リスク比に相応して過剰毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題のある合併症がなく、正しい医療判断の範囲内で、ヒトおよび動物組織と接するのに適した、それらの化合物、物質、組成物および／または製剤を意味する。ある好ましい態様において、本発明の化合物Ｉ（サクサグリプチン）の結晶構造は、実質的に純粋な形態である。本明細書で用いられる用語「実質的に純粋」とは、例えば約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、および約１００％を含む、約９０％以上の純度を有する化合物を意味する。
【００７７】
化合物が異なる結晶構造で存在する能力は、多形性として知られている。本明細書で用いられる「多形」とは、同一の化学的組成物を有する結晶形ではあるが、結晶を形成する分子、原子および／またはイオンが異なった空間的配置をとることを意味する。多形は同一の化学組成を有しているが、充填および幾何学的配置が異なっており、異なる物理特性、例えば、融点、形状、色、密度、硬度、変形能、安定性、溶解などを示しうる。その温度と安定性の関係に応じて、２つの多形は単変性(monotropic)または互変性(enantiotropic)でありうる。単変系については、温度が変化している時、２つの固相間の相対的安定性は変化しないままである。それに対して、互変系においては、転移温度が存在し、そこで二相の安定性が逆転する。（Theory and Origin of Polymorphism in 「Polymorphism in Pharmaceutical Solids」 (1999) ISBN: )-8247-0237）
【００７８】
本発明の結晶構造のサンプルは、優位な量の単一の結晶構造および場合により微量の１またはそれ以上の他の結晶構造の存在を示す、実質的に純粋な相均質性で提供されうる。サンプル内の１より多い本発明の結晶構造の存在は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）または固体状態核磁気共鳴スペクトル（ＳＳＮＭＲ）のような技術によって決定されうる。例えば、シミュレートされたＰＸＲＤパターン（計算値）と実験的に測定されたＰＸＲＤパターン（観測値）との比較において、余分なピークの存在は、サンプル内に１より多い結晶構造の存在を示しうる。シミュレートされたＰＸＲＤは、単結晶Ｘ線データから計算されうる。（Smith, D.K.,「A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns」, Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196, April 1963を参照；Yin. S. et al.. American Pharmaceutical Review. 6(2):80 (2003)もまた参照）。好ましくは、該結晶構造はシミュレートされたＰＸＲＤパターンに存在しない余分なピークから生じる実験的に測定したＰＸＲＤパターンにおいて、全ピーク面積の１０％以下、好ましくは５％以下、およびより好ましくは２％以下で示される実質的に純粋な相均質性を有する。最も好ましくは、本発明の結晶構造は、シミュレートされたＰＸＲＤパターンに存在しない余分なピークから生じる実験的に測定されたＰＸＲＤパターンにおいて、全ピーク面積の１％以下の実質的に純粋な相均質性を有する。
【００７９】
本明細書に記載した本発明の様々な結晶構造は、当業者に知られている様々な分析技術の使用を通して、互いに区別できる。このような技術には、これらに限らないが、固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）法、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）、示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、赤外線スペクトル（ＩＲ）、および／またはラマンスペクトルが含まれる。
【００８０】
（結晶構造の製造）
本発明の結晶構造は、例えば適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解からの成長、他の相からの固体状態への変化、超臨界液体による結晶化、およびジェットスプレーを含む本明細書に記載した多様な方法によって製造されうる。溶媒混合物からの結晶構造の結晶化または再結晶化のための技術には、例えば溶媒のエバポレート、溶媒混合物の温度減少、分子および／または塩の過飽和の溶媒混合物への種晶添加、溶媒混合物の凍結乾燥、および貧溶媒（対溶媒）の溶媒混合物への添加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、結晶構造、例えば多形を製造するのに用いられうる。
【００８１】
多形、製造方法、および薬物結晶の特徴を含む薬物の結晶は、Byrn, S.R. et al., Solid-State Chemistry of Drugs, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana publ. (1999)で論じられている。
【００８２】
種晶は、結晶化を促進するためにいずれの結晶化混合物に加えられてもよい。熟練した技術者に自明であるように、種晶添加は、特定の結晶構造の成長を制御する手段として、または結晶生成物の粒子径分布を制御する手段として使用される。従って、必要な種晶量の計算は、例えば、Mullin, J.W. et al.,「Programmed cooling of batch crystallizers」, Chemical Engineering Science, 26:369-377(1971)に記載されているような入手可能な種晶の大きさおよび平均粒子生成物の所望の大きさに依存する。一般に、小サイズの種晶は、バッチにおいて結晶の成長を有効に制御することが必要である。小サイズの種晶は、より大きい結晶をふるいにかけるか、破砕するか、または微粉化することによって、あるいは溶液の微結晶化によって生成されうる。結晶の破砕または微粉化することが所望の結晶構造からの結晶度におけるいずれの変化（すなわち、アモルファスまたは他の多形への変化）も生じないことを配慮されるべきである。
【００８３】
本明細書に用いられるように、用語「室温」または「ＲＴ」は、２０〜２５℃（６８〜７７°Ｆ）の周囲温度を示す。
【００８４】
（医薬組成物および用量）
本発明のサクサグリプチン結晶形は、米国特許第６，３９５，７６７号（本明細書に引用される）に記載した様々な医薬組成物および製剤および用量におけるいずれの使用のためにも投与されうる。したがって、本発明のサクサグリプチン結晶形は、いずれの適当な手段によって、例えば、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形態で；舌下に；バッカルに；非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射もしくは注入技術によって（例えば、無菌注射水もしくは非水溶液もしくは懸濁液として）；経鼻的に、例えば鼻粘膜への投与、例えば吸入噴霧によって；局所的に、例えばクリームまたは軟膏剤の形態で；または直腸的に、例えば坐剤の形態で；無毒の医薬的に許容されるベヒクルもしくは希釈剤を含有する単位製剤(dosage unit formulation)で、本明細書に記載したいずれの使用のために投与されてもよい。
【００８５】
好ましい製剤は、２００５年５月２５日に出願された米国特許出願第１１／１３７，０６８号（本明細書に引用される）に開示されたサクサグリプチンでコーティングした錠剤である。
【００８６】
本明細書に開示したいずれの疾患、例えば糖尿病および関連疾患を治療するための本発明の好ましい方法を実行する際に、医薬ベヒクルもしくは希釈剤と一緒に、他の抗糖尿病薬および／または抗脂質異常症薬および／または他の型の治療剤を有するかまたは有さない、一つ以上の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物が用いられる。医薬組成物は、目的の投与方法に適した型の通常の固形もしくは液体ベヒクルもしくは希釈剤および医薬添加剤、例えば医薬的に許容される担体、賦形剤、結合剤などを用いて製剤化されうる。該化合物は、経口経路によって、例えば、錠剤、カプセル剤、ビーズ、顆粒剤または散剤の形態で、哺乳類種、例えば、ヒト、サル、イヌなどに投与されてもよく、あるいは注射用製剤の形態で非経口経路によって投与されてもよく、あるいは鼻腔内にまたは経皮パッチで投与されてもよい。典型的な固形製剤は、約０.１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の結晶形を含む。
【００８７】
成人用量は、１〜２，０００ｍｇ／日の間であり、それは単一用量で、または１〜４回／日の個々の用量の形態で投与されうる。本発明の結晶性製剤は、２.５ｍｇ〜１０ｍｇ／日の範囲の用量で投与されるのが好ましく、それは単一用量で、または１〜４回／日の個々の用量の形態で投与されうる。
【００８８】
典型的な注射用製剤は、２５０ｍｇの式Ｉの化合物をバイアルに無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥し、密封することによって製造されうる。使用するには、そのバイアルの内容物を２ｍＬの生理食塩水と混合して、注射用製剤を製造する。
【００８９】
いずれの特定の対象についての特定の用量レベルおよび用量の頻度は変化してもよく、かつ様々な因子、例えば用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝の安定性および作用時間、対象の種、年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与方法および投与時間、排出速度、薬物の組合せ、並びに特定の症状の重症度に依存することが理解される。
【００９０】
本発明の化合物のＤＰＰ−４阻害活性は、インビトロアッセイ系の使用によって測定されてもよく、それは、適当な基質または偽基質のＤＰＰ−４を介した開裂の阻害の程度を測定する。本発明のＤＰＰ−４阻害剤についての阻害定数（Ｋｉ値）は、以下の実験の節に記載した方法によって測定されうる。
【００９１】
（アッセイ）
ヒトＤＰＰ−４のクローニング、発現および精製
ヒトＤＰＰ−４を生成するために、ヒトクローンのヌクレオチド配列（アクセッション番号 Ｍ７４７７７）に基づいて、２つのプライマーのＡＣＧＣＣＧＡＣＧＡＴＧＡＡＧＡＣＡおよびＡＧＧＴＡＡＡＧＡＧＡＡＡＣＡＴＴＧＴＴを用いて、胎盤（クロンテック）からのヒトｃＤＮＡにおいて、ＰＣＲ（Rｅｄ−ｔａｇポリメラーゼ、シグマ）を遂行した。ＰＣＲ産物をｐｃＤＮ４／ＨｉｓＭａｘＴＯＰＯベクター（インビトロジェン(Invitrogene)）の中にクローン化した。ＣＨＯ−ＤＧ４４細胞の安定なトランスフェクションのため、ＤＰＰ−４を、プライマーのＧＧＴＡＣＣＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＣＴＴおよびＣＴＣＧＡＧＣＴＡＡＧＧＴＡＡＡＧＡＧＡＡＡＣＡＴＴＧを用いて再ＰＣＲして、ＫｐｎＩおよびＸｈｏＩ部位を生成した。ＫｐｎＩおよびＸｈｏＩ部位を用いて、Ｎ末端にＨｉｓタグを付けた遺伝子を抽出した。ＴＡＬＯＮアフィニティカラムを用いた精製を可能にするために、エンテロキナーゼによって開裂および除去されうるＨｉｓタグを入れた。安定なトランスフェクションのために、該遺伝子を次いでｐＤ１６ベクターのＫｐｎＩおよびＸｈｏＩ部位の中に連結した。エレクトロポレーションを用いて該発現ベクターをチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−ＤＧ４４）細胞の中に形質移入することによって、安定な細胞株を生成した。ＣＨＯ−ＤＧ４４細胞株を、ＨＴ（グリシン、ヒポキサンチンおよびチミジン、インビトロジェン）、グルタミンおよびリコンブリン(Recombulin)（ＩＣＮ）を補充したＰＦＣＨＯ培地中で増殖させた。次いで１×１０7細胞／ｍｌを集めて、３００Ｖでエレクトロポレーションを用いて６０μｇのＤＮＡを形質移入し、次いでＴ７５フラスコに移した。形質移入の後３日目に、ＨＴサプリメントを除去し、メトトレキセート（ＭＴＸ、１０ｎＭ、ＩＣＮ）を用いて選択を開始した。さらに１０日後、９６ウェルプレートの個々のウェルに該細胞を蒔いた（プレートした）。１０日毎に、ＭＴＸの濃度を２〜３倍に増やした（最大４００ｎＭまで）。最終的な安定な細胞株の選択は、発現したタンパク質の収量および活性に基づいていた。
【００９２】
Ｔａｌｏｎ樹脂を用いて組換えＤＰＰ−４を精製する試みは有効ではなく、大部分のＤＰＰ活性がカラムを通過して、低収率をもたらした。したがって、通常の陰イオン交換（セファロースＱ）、ゲル濾過（Ｓ−２００）および高分解能ＭｏｎｏＱカラムを用いて、タンパク質をさらに精製した。最終的なタンパク質によって、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにおける単一のバンドが得られた。アミノ酸配列解析によって、試料における２つの集団のＤＰＰ−４が示された。一方のタンパク質はＮ末端から切断された２７アミノ酸を有しており、他方はＮ末端の３７アミノ酸が欠けていた。このことから、単離の間に膜貫通ドメイン全体（Ｈｉｓタグを含む）が、ＣＨＯ細胞に存在しているプロテアーゼによって除去されることが示された。ブラッドフォード染色法(Bradford dye method)を用いて全タンパク質濃度を測定し、あらかじめ評価した阻害剤で該酵素を滴定することによって、活性ＤＰＰ−４の量を測定した（Ｋｉ＝０.４ｎＭ）。阻害または触媒の間、二相挙動は観測されず、このことから、両方のタンパク質集団が機能的に同一であることが示された。
【００９３】
サクサグリプチンおよびその塩についてのＤＰＰ−４阻害アッセイ
偽基質のＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡを開裂させて４０５ｎｍでの吸光度増加に従うことによって、定常状態条件下でヒトＤＰＰ−４活性の阻害を測定した。Ｔｈｅｒｍｏｍａｘプレートリーダーを用いて、９６ウェルプレートにおいてアッセイを行った。典型的には、反応液には、１００μｌのＡＴＥ緩衝液（１００ｍＭ Ａｃｅｓ、５２ｍＭ トリス、５２ｍＭ エタノールアミン、ｐＨ ７.４）、０.４５ｎＭ 酵素、１２０もしくは１０００μＭの基質（Ｓ＜ＫｍおよびＳ＞Ｋｍ、Ｋｍ＝１８０μＭ）および可変濃度の阻害剤が含まれていた。ゆっくりと結合する阻害剤についての定常状態条件を確実にするため、基質を加える前の４０分間に、酵素を該化合物と共にプレインキュベートして、反応を開始した。すべての一連の阻害剤の希釈をＤＭＳＯ中で行い、最終的な溶媒濃度は１％を超えなかった。
【００９４】
結合等温式：
【数１】
2014139212.tif 000009
（１）
［式中、
ｖｉは、異なる濃度の阻害剤Ｉでの初期反応速度であり；
ｖは、阻害剤の不存在下でのコントロール速度であり、
範囲は、非阻害速度とバックグラウンドの間の差であり；
バックグラウンドは、酵素の不存在下での自発的な基質の加水分解速度であり、
ｎは、ヒル係数である］
に阻害データを適合させることによって、阻害剤の抗力を評価した。
【００９５】
以下：
【数２】
2014139212.tif 000010
（２）
に従った競合的阻害を想定して、各基質濃度で計算したＩＣ50をＫｉに変換した。
【００９６】
高基質濃度および低基質濃度でのアッセイから得られたＫｉ値の非常に良好な一致によって判断されるように、すべての阻害剤は競合的であった。低基質濃度でのＩＣ50が、アッセイに用いられる酵素濃度に近い場合、データは、遊離の阻害剤の欠乏を説明するためのモリソン式(Morrison equation)（Morrison, J.F. et al., Advances in Enzymology, 61:201-206 (1988)）：
【数３】
2014139212.tif 000011
（３）
［式中、
ｖｉおよびｖ０は、阻害剤の存在および不存在下で測定した定常状態の速度であり、
Ｅは、酵素濃度である］
に適合していた。
【００９７】
式（２）を用いたアッセイにおける基質濃度を説明するために、各ＩＣ50をさらにＫｉにまでリファインした(refined)。
【００９８】
（実施例）
以下の実施例は、さらに詳細に本発明を記載するために提供される。本発明を実施するために現在意図される最良の態様を示すこれらの実施例は、本発明を説明するものと意図されるが、本発明を限定するものと意図されない。
【００９９】
式Ｉの化合物の製造は、一般に、米国特許第６，３９５，７６７号，実施例６０に記載されており、２００５年４月２８日に公開された米国公開ＵＳ２００５／００９０５３９ Ａ１，反応式ＶＩＩおよびＶＩＩＢ並びに実施例４１および４２に記載されている。米国特許第６，３９５，７６７号および米国公開ＵＳ２００５／００９０５３９ Ａ１は、その全体が本明細書に引用される。
【０１００】
実施例１
サクサグリプチンの遊離塩基一水和物型（Ｈ−１型）の製造
Ｂｏｃ保護サクサグリプチンＩＡ（１８ｇ）を、メカニカルスターラー、熱電対、およびＮ2ガス注入口を備えた三つ口フラスコフラスコの中に入れた。酢酸エチル（１８０ｍＬ）を加えて、Ｂｏｃ保護サクサグリプチンを溶解させた。３７％ 塩酸（１４.８ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で４時間撹拌し、その時、反応は完了した。酢酸エチル（１８０ｍＬ）を加え、反応フラスコを１６℃に冷却した。
【０１０１】
無水炭酸カリウム（６０ｇ）を冷却した反応フラスコに加え、生じた混合物を室温で２時間撹拌した。生じた固形物を濾過し、ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を集め、〜６１ｇに濃縮した。水（１ｍＬ）を濾液に滴下して加え、結晶が形成し始めるまで混合物を撹拌した。別の水（１ｍＬ）を濾液に滴下して加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、乾燥して、サクサグリプチンの遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）（１０.５ｇ、収率７７％）を得た（純度９９.２ＡＰ）。
【０１０２】
実施例２
サクサグリプチンの遊離塩基一水和物型（Ｈ−１型）の製造
Ｂｏｃ保護サクサグリプチンＩＡ（３００ｇ、０.７２３ｍｏｌ）（効力(potency)９０.６％）を、メカニカルスターラー、プローブ、およびＮ2ガス注入口を備えた１２Ｌ 三つ口フラスコの中に入れた。塩化メチレン（３Ｌ）およびメタノール（２８８ｍＬ、７.２３ｍｏｌ）、並びに３６％ ＨＣｌ（２８８ｍＬ、３.５ｍｏｌ、４.８当量）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、反応が完了した（Ｂｏｃ保護サクサグリプチンのＣＨ2Ｃｌ2溶液は＜１ｍｇ／ｍＬであった）。混合物に二相が形成され；上部の水層を集めた（下部の塩化メチレン層を廃棄した）。塩化メチレン（６Ｌ）および水（７２０ｍＬ）を回収した水相に加えた。ＮａＯＨ（５Ｎ）（〜６００ｍＬ）を回収した水相に滴下して加えて、ｐＨを９.０〜１０.５に調整した。固体のＮａＣｌ（１２０ｇ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。相分離が起こり、下部の塩化メチレン層を集めた（上部の水層を廃棄した）。塩化メチレン層を１％ 塩化アンモニウム食塩水溶液（４５０ｍＬ）で洗浄した。相分離が起こり、下部の塩化メチレン層を集めた（上部の水層（ｐＨ＝７.８）を廃棄した）。塩化メチレンを２５℃／５０ｍｍＨｇで留去し、酢酸エチル（〜４Ｌ）を加えた。最終の容積が２.５Ｌに達したときに蒸留を止めた。残存する液体をポリッシュ濾過し(polish filter)、固体のＮａＣｌを除去した。サクサグリプチン一水和物の遊離塩基の酢酸エチル溶液（１Ｌ）が〜１Ｋｇ（〜１７０ｇ）になるまで濃縮し続けた。水を滴下して加え（１７ｍＬ）、結晶化が始まったときに混合物を〜１０分間保持した。別の水（１７ｍＬ）を加え、生じたスラリーを３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、回収したケーキを酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄したケーキを室温で減圧乾燥して、サクサグリプチン遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）（１８６ｇ、収率８１％）を得た。
【０１０３】
実施例３
サクサグリプチン遊離塩基一水和物型（Ｈ−１型）の製造
Ｂｏｃ保護サクサグリプチン（ＩＡ）（１ｇ）、イソプロパノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０.２８ｍＬ）の混合物を６５℃に加熱し、６５℃で９０分間保持した。加熱した混合物に、水（２ｍＬ）を加え、混合物を２５℃に冷却した。塩化メチレン（１２ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム（０.２ｍＬ、１０Ｎ）および炭酸カリウム（０.４ｍＬ、２５％）を用いて、混合物のｐＨを〜９に調整した。ｐＨ調整した溶液に塩化ナトリウム（１.２５ｇ）を溶解した。溶液を二相に分離し、十分な有機相を集めた。
【０１０４】
十分な有機相を大気中で３ｍＬに濃縮して、残存する水を除去した。濃縮した有機物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、溶液をポリッシュフィルターして、残存する塩化ナトリウムを除去した。水（０.０５ｍＬ）を溶液に加え、それを３０分間保持して、生成物の結晶のスラリーを形成した。スラリーを含む結晶に水（０.２１ｍＬ）を加え、おおよそ蒸留速度で酢酸エチル（２ｍＬ）を加えることによって、それを３０℃未満で一定容積の蒸留に付した。水（０.０８ｍＬ）を加え、混合物を〜５℃に冷却し、３０分間保持した。生じたスラリーを濾過し、ケーキを酢酸エチル（２ｍＬ）および水（０.０４ｍＬ）の混合物で洗浄した。混合物を４０℃（露点を約−８℃に維持）で乾燥し、サクサグリプチン遊離塩基一水和物の結晶を回収した。
【０１０５】
実施例４
その遊離塩基の形態の結晶性サクサグリプチン（Ｎ−３型）の製造
サクサグリプチン遊離塩基の一水和物（Ｈ−１型）を、サクサグリプチン一水和物（Ｈ−１型）１グラムあたり、塩化メチレン（９ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（１ｍＬ）に溶解した。生じた溶液を蒸発乾固させて、油を形成した。油をサクサグリプチン一水和物（Ｈ−１型）１グラムあたり１０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。サクサグリプチン一水和物（Ｈ−１型）１グラムあたり３ｍＬの溶液まで生じた溶液を蒸発させた。生じた溶液をサクサグリプチン一水和物（Ｈ−１型）１グラムあたり１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次いでサクサグリプチン一水和物（Ｈ−１型）１グラムあたり３ｍＬの溶液まで蒸発させて、サクサグリプチンの遊離塩基（Ｎ−３型）のスラリーを形成した。Ｎ−３スラリーが形成しなかった場合、スラリーが形成するまで酢酸エチルで希釈し、蒸発させる段階を繰り返した。生じたスラリーを濾過し、窒素スイープ(nitrogen sweep)下４０℃で乾燥して、サクサグリプチンの遊離塩基（Ｎ−３型）の結晶を形成した。そのように形成された結晶を、乾燥窒素下で保存した。
【０１０６】
実施例５
サクサグリプチン二水和物の結晶性モノ塩酸塩（Ｈ２−１型）の製造
Ａ．
【化６】
2014139212.tif 000012
以下のように、パートＡの化合物を２００５年４月２８日に公開された公開番号ＵＳ２００５／００９０５３９ Ａ１に記載されたように製造した：（４.１９ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で処理し、周囲温度で２.５時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）でチェイスし(chase)、減圧乾燥した。Ｅｔ2Ｏでトリチュレートすることによって、白色の固形物として、標題の化合物（３.９２ｇ、９０％）を得た。
【０１０７】
Ｂ．サクサグリプチン二水和物の結晶性一塩酸塩（Ｈ２−１型）の製造
サクサグリプチンのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩（５０ｍｇ）（効力：９２％）を水（０.２ｍＬ）に溶解した。生じた水溶液のｐＨを、ＮａＯＨ（１Ｎ）を用いて約９.４に調整した。水層および有機層が形成された。水層を塩化メチレン（２×０.５ｍＬ）で抽出した。十分な塩化メチレン溶液を合わせて、水（１ｍＬ）で洗浄した。
【０１０８】
０.１１６ｍＬ（１当量）のＨＣｌの溶液（１Ｎ）を十分な塩化メチレン溶液に加えた。透明な溶液が形成され、それを蒸発乾固させると、固形物が残った。
【０１０９】
エタノール（０.２ｍＬ）を該固形物と混合して、該固形物を溶解させた。生じたエタノール溶液を４５℃に加熱し、ｔ−ブチルメチルエーテル（０.３ｍＬ）を加えた。溶液は turned into a スラリーに変わった。
【０１１０】
スラリーを１時間かけて４５℃〜２０℃に冷却した。冷却したスラリーを濾過し、生じた濾過ケーキを室温で減圧乾燥して、サクサグリプチン二水和物の一塩酸塩（Ｈ２−１型）を得た。
【０１１１】
実施例６
１当量のＨ2Ｏを含有するサクサグリプチンの結晶性酒石酸塩（Ｈ.５−１型）の製造
サクサグリプチンのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩（２００ｍｇ）を脱イオン化水（４ｍＬ）に溶解した。生じた水溶液のｐＨをＮａＯＨ（１Ｎ）を用いて約９.４に調整した。水層および有機層が形成された。十分な水層を塩化メチレン（３×２ｍＬ）で抽出した。十分な塩化メチレンを合わせて、脱イオン化水（４ｍＬ）で洗浄した。
【０１１２】
エタノール（２.６ｍＬ）を十分な塩化メチレンに加え、溶液を３５℃に加熱した。サクサグリプチンの酒石酸塩（０.５当量のＨ2Ｏ）（Ｈ.５−１型）の種晶を加熱した溶液に加えた。
【０１１３】
Ｌ−酒石酸（１ｇ）をエタノールに溶解した。酒石酸溶液（３２６.４μＬ）を、８回に分けて生成した十分な溶液に加えた。スラリーが形成された。スラリーを３０分かけて３５℃〜２０℃に冷却し、終夜撹拌した。スラリーを次いで濾過し、生じたウェットケーキを３０℃で減圧乾燥した。１当量のＨ2Ｏを含有するサクサグリプチンの酒石酸塩（９６ｍｇ、収率３９.３Ｍ％）の結晶を回収した。
【０１１４】
実施例７
サクサグリプチンの結晶性安息香酸塩（Ｈ−１型）の製造
サクサグリプチンのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩（６００ｍｇ）（効力：９２％）を脱イオン化水（３ｍＬ）に溶解した。生じた水溶液のｐＨをＮａＯＨ（１Ｎ）を用いて約９.１に調整した。水層および有機層が形成された。水層を塩化メチレン（６×６ｍＬ）で抽出した。十分な塩化メチレンを合わせて、脱イオン化水（３ｍＬ）で洗浄し、十分な塩化メチレンを乾燥した（ロータリーエバポレーター）。生じた固形物を１９０プルーフのエタノール（６ｍＬ）に溶解した。
【０１１５】
室温で、０.６４８ｍＬ（１当量）の安息香酸のエタノール溶液（濃度＝１ｇ／３ｍＬ）を、何回かに分けてその十分なエタノール溶液に加えて、生じた結晶性物質のスラリーを結晶化および形成させる。
【０１１６】
生じたスラリーを少なくとも１時間撹拌し、スラリーを次いで濾過し、生じたウェットケーキを１９０プルーフのエタノール（３ｍＬ）で洗浄した。洗浄したウェットケーキを終夜３０℃で減圧乾燥して、４４９.７ｍｇ（収率：７６.８Ｍ％）のサクサグリプチン安息香酸塩一水和物（Ｈ−１型）を得た。
【０１１７】
実施例８
ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＮＨ4ＳＯ4、ＴＦＡ、ヘミＴＦＡ、ＮＯ3、安息香酸塩、１：１ Ｈ−酒石酸および（２：１）フマル酸塩の結晶塩の製造
以下の式：
サクサグリプチン H+ TFA- ＋ R+ X- → サクサグリプチン H+ X- ＋ R+ TFA-
に示されるように、水中の簡単なイオンメタセシスを通して、サクサグリプチンの結晶性ＴＦＡ塩を標題の塩の結晶塩に変換した。
【０１１８】
一般的に、サクサグリプチンＴＦＡ塩（１０ｍｇ）を最小限の温水に溶解させることによって、標題の塩を製造した。以下に列挙されるメタセシスに必要な塩の約２倍の過剰量を加えた。静置すると、サクサグリプチンの新たな塩の結晶が形成した。一部の例で、メタセシスに失敗し（例えば、Ｎａ3（クエン酸）または＋Ｎａ2（コハク酸）または＋Ｋ2ＨＰＯ4または＋ＮａＦで）、その代わりに、新規の形態のＴＦＡ塩が結晶化した。
【０１１９】
対イオンは、以下の通りである：
【表３】
2014139212.tif 000013
【０１２０】
実施例９
サクサグリプチン１.６７水和物の結晶性１.３３塩酸塩（Ｈ１.６７−１型）の製造
【化７】
2014139212.tif 000014
１当量のＢｏｃ保護した化合物、および該Ｂｏｃ保護した化合物１ｇｍあたり２〜１６ｍＬの酢酸エチルを、４当量の濃塩酸（〜３７％）と混合した。
【０１２１】
上記の混合物を２０〜２５℃で約３時間撹拌し、その間、該Ｂｏｃ保護した化合物を水和サクサグリプチン（Ｈ１.６７−１型）の結晶に変換した。
【０１２２】
そのように形成された水和サクサグリプチンの結晶を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、回収した。
【０１２３】
実施例１０
サクサグリプチン二水和物の結晶性二塩酸塩（Ｈ２−１型）の製造
サクサグリプチン一水和物（Ｈ−１型）（８０ｍｇ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０.２ｍＬ）および数滴のエタノールに溶解した。
【０１２４】
室温で静置すると、多少の一塩酸塩二水和物の結晶と共に、二塩酸塩の結晶が形成された。
【０１２５】
実施例１１
０.７５当量のＨ2Ｏを含有するサクサグリプチンの結晶性塩酸塩（０.７５−３型）の製造
サクサグリプチンＨＣｌ二水和物（Ｈ２−１型）の単結晶を２時間５０℃で加熱する。０.７５当量のＨ2Ｏを含有するサクサグリプチン塩酸塩（０.７５−３型）の単結晶が形成され、回収する。
【０１２６】
実施例１２
１当量のＨ2Ｏを含有するサクサグリプチンの結晶性臭化水素酸塩（Ｈ２−１型）の製造
サクサグリプチン二水和物臭化水素酸塩（Ｈ２−１型）を２時間５０℃で加熱する。１当量のＨ2Ｏを含有するサクサグリプチン臭化水素酸塩（Ｈ−１型）の結晶が形成され、回収する。
【０１２７】
実施例１３
サクサグリプチンの結晶性塩酸塩（パターンＰ−５）の製造
サクサグリプチンモノＨＣｌ塩Ｈ２−１型（二水和物）（１００ｍｇ）（実施例５に記載したものに類似する手順を用いて製造）を乾燥エタノール（２ｍＬ）（モレキュラ・シーブスで乾燥）に加えた。すべてのＨ２−１型の化合物が溶解するまで、生じた混合物を４５℃で加熱し、その間、加熱をやめた。温度が２５℃±２℃（室温付近）に冷却されたときに結晶化が始まった。サクサグリプチンＨＣｌ塩パターンＰ−５の結晶を回収し、その結晶をスラリーとして密封容器中に２５℃±２℃で保存した。周囲温度で保存された結晶はかなり変換されており、Ｈ２−１型（室温付近）のようであった。
【０１２８】
（結晶構造の評価）
下記および本明細書で特許請求した結晶構造と同等の結晶構造は、試験の条件、純度、装置および当業者に知られている他の共通の変数に応じて、妥当な誤差の範囲で、類似しているが同一ではない分析特性を示しうる。
【０１２９】
したがって、本発明の範囲および精神からはずれることなく、様々な修正および変更が本発明においてなされうることは当業者に明らかである。本発明の他の態様は、本明細書および本明細書に開示した本発明の実施を考慮すれば、当業者に明らかである。出願人は、明細書および実施例が例示としてみなされることを意図しているが、範囲を限定することを意図していない。
【０１３０】
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折パターンが、使用する測定条件に依存する測定誤差を含んで得られうることは当該技術分野で通常の技術を有する者に理解されている。特に、粉末Ｘ線回折パターンにおける強度は、用いた測定条件に依存して変動することが一般的に知られる。相対強度もまた、実験条件に依存して変動し得ることはさらに理解されるべきであり、従って正確な強度のオーダーは考慮されるべきではない。従って、通常の粉末Ｘ線回折パターンのための回折角の測定誤差は、典型的に約５％またはそれ以下であり、測定誤差のかかる程度は、前述の回折角に関連するとして考慮されるべきである。その結果、本発明の結晶構造は、本明細書に開示される添付図に記載される粉末Ｘ線回折パターンと完全に同一であるＸ線回折パターンを提供する結晶構造に限定されないことが理解されるべきである。添付図に開示されたパターンと実質的に同一である粉末Ｘ線回折パターンを提供するいずれの結晶構造も本発明の範囲に含まれる。粉末Ｘ線回折パターンの実質的な同一性を確認する能力は、当該技術分野で通常の技術を有する者の範囲内である。
【０１３１】
サクサグリプチン遊離塩基一水和物（１当量のＨ2Ｏ）（Ｈ−１型）、サクサグリプチンモノＨＣｌ塩２Ｈ2Ｏ（Ｈ２−１型）、サクサグリプチンＨＣｌ塩（０.７５当量のＨ2Ｏ）（Ｈ０.７５−３型）、サクサグリプチン１.３３ＨＣｌ塩（１.６７当量のＨ2Ｏ）（Ｈ１.６７−１型）、サクサグリプチンジＨＣｌ塩（２当量のＨ2Ｏ）（Ｈ２−１型）、サクサグリプチン硝酸塩（Ｎ−１型）、サクサグリプチン安息香酸塩（１当量のＨ2Ｏ）（Ｈ−１型）、サクサグリプチン遊離塩基（Ｎ−３型）、およびサクサグリプチンモノ塩酸塩（パターンＰ−５）
試験試料（約２００ｍｇ）をフィリップス粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）サンプルホルダーの中に詰めた。サンプルをフィリップスＭＰＤユニット（４５ＫＶ、４０ｍＡ、Ｃｕ Ｋα1）に移した。データを室温で２〜３２の２θの範囲で収集した（連続走査モード、走査速度０．０３度／秒、オートダイバージェンス(auto divergence)および散乱防止スリット(anti scatter slit)、受光スリット(receiving slit)：０．２ｍｍ、サンプルスピナー(sample spinner)：ＯＮ）。
【０１３２】
サクサグリプチン遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）、サクサグリプチンモノＨＣｌ塩（Ｈ２−１型）、サクサグリプチンＨＣｌ塩（Ｈ０.７５−３型）、サクサグリプチンＨＣｌ塩（Ｈ１.６７−１型）、サクサグリプチン硝酸塩（Ｎ−１型）、サクサグリプチン安息香酸塩（Ｈ−１型）、サクサグリプチン遊離塩基（Ｎ−３型）およびサクサグリプチンＨＣｌ塩（パターンＰ−５）構造についての粉末Ｘ線回折パターンを、それぞれ、図１、６、１１、１６、２１、２２および２５、並びに２８および２９に説明する。上記の副題に示したサクサグリプチン構造（Ｎ−３およびＰ−５型以外）についての選択された回折ピーク位置（２θ±０.２度）を以下の表Ａに示す。室温での特徴的な回折ピーク位置（２θ±０．１度）は、米国標準技術局（ＮＩＳＴ）の方法、および当業者に知られている他の適当な基準で較正された２θにより、回転キャピラリー(spinning capillary)を有する回折計（ＣｕＫα）で収集した質の高いパターンに基づいている。しかしながら、相対強度は、結晶の大きさおよび形態に応じて変化しうる。
表Ａ
室温での選択された特徴的な回折ピーク位置（２θ±０.１度）は、ＮＩＳＴの他の適当な基準で較正された２θにより、回転キャピラリーを有する回折計（ＣｕＫα）で収集した質の高いパターンに基づいている。
【表４】
2014139212.tif 000015
【０１３３】
ＮＩＳＴの他の適当な基準で較正された２θによる、回転キャピラリーを有する回折計（ＣｕＫα）で収集した質の高いパターンに基づく、サクサグリプチンＨＣｌ塩（パターンＰ−５）の室温での特徴的な回折ピーク位置（２θ±０.１度）（図２８）を下記の表Ａ’に示す。
表Ａ’
【表５】
2014139212.tif 000016
【０１３４】
ハイブリッドＰＸＲＤパターン
文献（Yin. S. et al., American Pharmaceutical Review, 6(2):80 (2003)）に記載されたように、図１、６、１１、１６、２１、２２および２５に示した「ハイブリッド」のシミュレーションされた粉末Ｘ線パターンを生成した。ＣｅｌｌＲｅｆｉｎｅ．ｘｌｓプログラムを用いて格子の精密化(cell refinement)を行うことによって、室温の格子パラメータを得た。プログラムへの入力には、室温で実験した粉末パターンから得た約１０個の反射の２θ位置が含まれており；対応のミラー指数のｈｋｌを、低温で集めた単結晶データに基づいて帰属させた(assign)。低温で測定した分子構造を、該手順の第一段階で得られた室温の格子の中に挿入することによって、新たな（ハイブリッド）ＰＸＲＤを計算した（ソフトウェアプログラムのＡｌｅｘまたはＬａｔｔｉｃｅＶｉｅｗによる）。分子の大きさおよび形状を保持する方法で分子を挿入するが、格子の原点(cell origin)についての分子の位置は、格子と共に分子間距離を広げる。
【０１３５】
ＰＸＲＤ（ＧＡＤＤＳ−ＮＢ）
ブルカー Ｃ２ ＧＡＤＤＳを用いて、サクサグリプチン遊離塩基（無溶媒）Ｎ−３型についての粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを得た。照射はＣｕ Ｋα（４０ＫＶ、５０ｍＡ）であった。サンプル−検出器距離は１５ｃｍであった。粉末サンプルを直径１ｍｍ以下の密封したガラスキャピラリーの中に入れ；データ収集の間、キャピラリーを回転させた。少なくとも２０００秒のサンプル露出時間(sample exposure time)で、３≦２θ≦３５°についてデータを収集した。３〜３５度の２θの範囲で、０．０２度の２θのステップサイズで、生じた２次元回折円弧(two-dimensional diffraction arc)を合わせて(integrated)、通常の１次元ＰＸＲＤパターンを作成した。
【０１３６】
遊離塩基Ｎ−３型についての粉末Ｘ線回折パターン（観測およびシミュレーションされたもの）を図２５に示す。
【０１３７】
熱重量分析
熱重量分析（ＴＧＡ）実験を、ティー・エイ・インスツルメント（登録商標）モデルＱ５００において行った。サンプル（約１０〜３０ｍｇ）を、あらかじめ風袋を量った白金皿に置いた。サンプルの重量を正確に測定し、装置によって１０００分の１ミリグラムまで記録した。窒素ガスを用いて１００ｍＬ／分で炉(furnace)をパージした。１０℃／分の加熱速度で、ＨＣｌ塩（Ｈ２−１）については室温〜２００℃の間で、遊離塩基一水和物（Ｈ−１）および安息香酸塩（Ｈ−１）については室温〜３００℃の間で、並びにＨＣｌ塩（Ｈ０.７５−３）については室温〜３５０℃の間で、データを収集した。
【０１３８】
遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）、ＨＣｌ塩（Ｈ２−１型）、ＨＣｌ塩（Ｈ０.７５−３型）、１.３３ＨＣｌ塩（Ｈ１.６７−１型）、安息香酸塩（Ｈ−１型）、および遊離塩基（Ｎ−３型）構造についてのＴＧＡ曲線を、それぞれ、図３、８、１３、１８、２４および２７に示す。重量減少は、分析された構造１モルあたり水１モルおよびプロピレングリコール１モルに対応する。
【０１３９】
図３に示されるように、遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）は、約１２０℃までに約５.４％のＴＧＡ重量減少を有していた。
【０１４０】
また遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）は、２５℃で２５〜７５％ ＲＨの範囲で０.１％の重量増加を有していることも観測されたので、非吸湿性である。
【０１４１】
図８に示されるように、ＨＣｌ塩（Ｈ２−１型）は、約８５℃までに約５.６％のＴＧＡの重量減少を有していた。
【０１４２】
図１３に示されるように、ＨＣｌ塩（Ｈ０.７５−３型）は、約１２０℃までに約４％のＴＧＡの重量減少を有していた。
【０１４３】
図１８に示されるように、１.３３ＨＣｌ塩（Ｈ１.６７−１型）は、約１５０℃までに１０.８５％の重量減少を有していた。
【０１４４】
図２４に示されるように、安息香酸塩（Ｈ−１型）は、約１２０℃までに約３.９４％のＴＧＡの重量減少を有していた。
【０１４５】
図２７に示されるように、遊離塩基（無溶媒）（Ｎ−３型）は、約１２５℃までに約０.００１のＴＧＡの重量減少を有していた。
【０１４６】
示唆走査熱量測定
遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）、ＨＣｌ塩（Ｈ２−１型）、ＨＣｌ塩（Ｈ０.７５−３型）、１.３３ＨＣｌ塩（Ｈ１.６７−１型）、安息香酸塩（Ｈ−１型）、および遊離塩基（Ｎ−３型）構造の固体の熱挙動を、示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）によって調査した。上記の構造についてのＤＳＣ曲線を、それぞれ、図２、７、１２、１７、２３および２６に示す。
【０１４７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験を、ティー・エイ・インスツルメント（登録商標）モデルＱ１０００において行った。サンプル（約２〜６ｍｇ）をアルミニウム皿において秤量し、１００分の１ミリグラムまで正確に記録し、ＤＳＣに移した。窒素ガスを用いて５０ｍｌ／分で装置をパージした。１０℃／分の加熱速度で、ＨＣｌ塩（Ｈ２−１）、遊離塩基一水和物（Ｈ−１）および安息香酸塩（Ｈ−１）については室温〜３００℃の間で、並びにＨＣｌ塩（Ｈ０.７５−３）については室温〜３５０℃の間で、データを収集した。下向きの吸熱ピークでプロットを作成した。
【０１４８】
図２に示されるように、遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）は、約室温〜約１２０℃の範囲でＤＳＣの吸熱性を有していた。
【０１４９】
図７に示されるように、ＨＣｌ塩（Ｈ２−１型）は、約室温〜約８５℃の範囲でＤＳＣの吸熱性を有していた。
【０１５０】
図１２に示されるように、ＨＣｌ塩（Ｈ０.７５−３型）は、約室温〜約１５０℃の範囲でＤＳＣの吸熱性を有していた。
【０１５１】
図１７に示されるように、１.３３ＨＣｌ塩（Ｈ１.６７−１型）は、約室温〜約１５０℃の範囲でＤＳＣの吸熱性を有していた。
【０１５２】
図２３に示されるように、安息香酸塩（Ｈ−１型）は、約室温〜約３００℃の範囲でＤＳＣの吸熱性を有していた。
【０１５３】
図２６に示されるように、遊離塩基（無溶媒）（Ｎ−３型）は、約１３５〜約１４０℃の範囲でＤＳＣの吸熱性を有していた。
【０１５４】
しかしながら、ＤＳＣ測定において、加熱速度、結晶の形状および純度、並びに他の測定パラメータに応じて、実際に測定された開始およびピーク温度にある程度の変化があることを当業者は留意している。
【０１５５】
ラマン分光法
ニコレー(Nicolet) ９５０ ＦＴ−ラマン分光光度計を用いて、１２８スキャンを同時に加えながら(Co-added)８ｃｍ-1の分解能で、遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）、ＨＣｌ塩（Ｈ２−１型）およびＨＣｌ塩（Ｈ０.７５−３型）についてのラマンスペクトルを得た。レーザー励起の波長は１０６４ｎｍであった。ＣａＦ2ビームスプリッターおよび高感度ＩｎＧａＳ検出器を用いた。
【０１５６】
遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）、ＨＣｌ塩（Ｈ２−１型）、ＨＣｌ塩（Ｈ０.７５−３型）および１.３３ＨＣｌ塩（Ｈ１.６７−１型）についてのラマンスペクトルを、それぞれ、図４、９、１４および１９に示す。
【０１５７】
赤外分光法
ＫＢｒビームスプリッターおよびＤＴＧＳ検出器を取り入れたニコレー ５６０ ＦＴ−ＩＲ分光光度計を用いて、３２スキャンを同時に加えながら４ｃｍ-1の分解能で、遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）、ＨＣｌ塩（Ｈ２−１型）およびＨＣｌ塩（Ｈ０.７５−３型）についての赤外線スペクトルを得た。ＳｅｎｓＩＲからの単一反射ダイヤモンドＡＴＲサンプリングアクセサリー(single-bounce diamond ATR sampling accessory)（ＤｕｒａｓａｍｐｌＩＲ）を用いた全反射減衰法（ＡＴＲ）によって、試料調製を行った。ＡＴＲ補正段階を採り入れることによって、光路長(pathlength)を補正した。
【０１５８】
遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）、ＨＣｌ塩（Ｈ２−１型）、ＨＣｌ塩（Ｈ０.７５−３型）、および１.３３ＨＣｌ塩（Ｈ１.６７−１型）についてのＩＲスペクトルを、それぞれ、図５、１０、１５および２０に示す。
【０１５９】
フーリエ変換近赤外線（ＦＴ−ＮＩＲ）
積分球を備えたサーモニコレー(Thermo Nicolet) Ａｎｔａｒｉｓ フーリエ変換近赤外線分光計における反射モードにおいて、サクサグリプチンＨＣｌ塩パターンＰ−５（図３０に示す）についてのデータを室温で得た。ゲイン(gain)１、供給源(source)の減衰なし、および絞り設定(aperture setting)１００で、８ｃｍ-1の分解能で６４スキャンを集めた。２０ビットのデジタイザーおよびミラー速度１.２６５９で、インターフェログラムを集めた。ノートン・ビア媒体アポダイゼーション(Norton-Beer medium apodization)を用いたメルツ相補正(Mertz phase correction)を適用した。ミラー位置は、ヘリウム・ネオンレーザーを基準とした。ゼロ充填を利用しなかった。ＣａＦ2ビームスプリッターを用いたＩｎＧａＡｓ検出器において、４０００ｃｍ-1〜１００００ｃｍ-1のデータを集めた。全収集時間は約３４秒であった。スペクトルのものと同一の設定を有するゴールドリフレクションスタンダード(gold reflection standard)を用いて、バックグラウンドを集めた。Ｒｅｓｕｌｔ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎソフトウェアを用いて、バックグラウンドおよび試料データを集めた。縦軸をｌｏｇ １／Ｒとして、かつ横軸を波数として、データを表示した。ベースライン補正を適用せず、サンプル平滑化(sample smoothing)、散乱補正、または導関数(derivative)を適用した。
【０１６０】
試料を透明な無色ガラスバイアル中に集めて試料窓に直接置くか、または顕微鏡スライド上に集めた。典型的には、薬物(drug substance)の粉末試料を、＞１ｍｍの粉末ベッド(powder bed)の深さで集めた。典型的には、積分球の窓において、完全な錠剤(intact tablet)を直接中心に置くことによって、コーティングされた錠剤を分析した。コーティングもしくはコア賦形剤(core excipient)からの重複ピークからの寄与が最小となるように、コーティングされた錠剤についてのデータを選択された領域に表示した。
【０１６１】
図３０に示されるように、ＨＣｌ塩（パターンＰ−５）はいずれのプラセボピークも示さない。
【０１６２】
単結晶Ｘ線解析
構造についての単結晶を得て、Ｘ線回折によって調査した。
【０１６３】
ブルカー−ノニウス（BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA）ＣＡＤ４連続回折計(Bruker-Nonius CAD4 serial diffractometer)においてデータを収集した。２５高角反射の実験用回折計の調節の最小二乗解析を通して、単位格子パラメータを得た。θ−２θ可変走査法による恒温でのＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いて強度を測定し、ローレンツ偏光因子についてのみ補正した。バックグラウンド計数を、走査時間の半分について走査の先端で収集した。あるいは、ＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いたブルカー−ノニウスカッパＣＣＤ２０００システム(Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 system)において単結晶データを収集した。測定した強度データの索引付けおよび加工を、集積プログラムスイート(Collect program suite)（Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V. (1998)）におけるＨＫＬ２０００ソフトウェアパッケージ（Otwinowski, Z. et al., Macromolecular Crystallography, Academic, NY, publ., Carter, W.C., Jr. et al., eds., 276:307-326 (1997)）で行った。
【０１６４】
必要であれば、データ収集の間、オックスフォード クライオシステム（Oxford Cryosystems Cryostream cooler: Cosier, J. et al., J. Appl. Cryst., 19:105 (1986)）の冷却流の中で結晶を冷却した。
【０１６５】
構造を直接的な方法によって解析し、マイナー部分の改良を施したＳＤＰ（SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716. ＳＤＰソフトウェアにおける散乱因子、例えばｆ’およびｆ’’は、「International Tables for Crystallography」, Kynoch Press, Birmingham, England, 1974; Vol. IV, 表 2.2A および 2.3.1から入手）ソフトウェアパッケージまたは結晶学パッケージのＭＡＸＵＳ（maXus solution and refinement software suite: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: 回折データからの結晶構造を解析し、精密化するためのコンピュータプログラム）を用いて、実測した反射に基づいて精密化した。
【０１６６】
導かれた原子パラメータ（座標および温度因子）を、完全行列最小二乗法を通して精密化した。精密化において最小化した関数は、Σw（｜Ｆo｜−｜Ｆc｜）2であった。ＲをΣ｜｜Ｆo｜−｜Ｆc｜｜／Σ｜Ｆo｜として定義し、一方、Ｒw＝［Σw（｜Ｆo｜−｜Ｆc｜）2／Σw｜Ｆo｜2］1/2であり、ここでｗは実測強度における誤差に基づく適当な重み関数である。距離マップを、精密化の全段階で調査した。等方性温度因子を用いて理想的な位置に水素を導入したが、水素パラメータは変えなかった。
【０１６７】
一水和物のサクサグリプチン遊離塩基構造（Ｈ−１型）についての単位格子パラメータを以下の表１に列挙する。本明細書に用いられるように、単位格子パラメータの「分子／格子あたり」とは、単位格子中の化合物の分子数をいう。
表１
一水和物の遊離塩基（Ｈ−１）についての単位格子データ
【表６】
2014139212.tif 000017
Ｔ＝結晶学的データについての温度（℃）
Ｚ’＝非対称単位あたりの薬物分子の数
ＳＧ＝空間群
【０１６８】
以下の表２は、２２℃での一水和物のサクサグリプチン遊離塩基（Ｈ−１型）構造についての位置パラメータを示す：
表２
室温でのサクサグリプチン遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）についての位置パラメータおよび推定標準偏差
【表７】
2014139212.tif 000018
【０１６９】
サクサグリプチン遊離塩基構造の半水和物（Ｈ．５−２型）についての単位格子パラメータを以下の表３に列挙する：
表３
Ｈ０.５−２型についての単位格子データ
【表８】
2014139212.tif 000019
結晶学的データについてのＴ＝温度（℃）
Ｚ’＝非対称単位あたりの薬物分子の数
ＳＧ＝空間群
【０１７０】
以下の表４は、−４０℃でのＨ０.５−２型についての位置パラメータを示す：
表４
−４０℃でのサクサグリプチン遊離塩基０.５Ｈ2Ｏ（Ｈ．５−２型）についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
【表９】
2014139212.tif 000020
＊特に断りがなければ、占有率は１である。
【０１７１】
サクサグリプチン遊離塩基（無溶媒）Ｎ−３型についての単位格子パラメータを以下の表５に列挙する：
表５
遊離塩基（無溶媒）Ｎ−３型についてのについての単位格子データ
【表１０】
2014139212.tif 000021
結晶学的データについてのＴ＝温度（℃）
Ｚ’＝非対称単位あたりの薬物分子の数
ＳＧ＝空間群
【０１７２】
以下の表６は、２２℃での遊離塩基（無溶媒）Ｎ−３型についての位置パラメータを示す：
表６
室温でのサクサグリプチン遊離塩基（Ｎ−３型）についての位置パラメータおよび推定標準偏差
【表１１−１】
2014139212.tif 000022
【表１１−２】
2014139212.tif 000023
【０１７３】
サクサグリプチンＨＣｌ塩 ２当量のＨ2Ｏ（Ｈ２−１型）についての単位格子パラメータを以下の表７に列挙する：
表７
モノＨＣｌ塩 ２当量のＨ2Ｏ（Ｈ２−１型）についての単位格子データ
【表１２】
2014139212.tif 000024
結晶学的データについてのＴ＝温度（℃）
Ｚ’＝非対称単位あたりの薬物分子の数
ＳＧ＝空間群
【０１７４】
以下の表７Ａは、サクサグリプチンＨＣｌ塩 ２当量のＨ2Ｏ（Ｈ２−１型）についての位置パラメータを示す：
表７Ａ
室温でのＨＣｌ塩（Ｈ２−１型）についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
【表１３】
2014139212.tif 000025
【０１７５】
サクサグリプチン１.３３ＨＣｌ塩（Ｈ１.６７型）についての単位格子パラメータを表８に列挙する：
表８
１.３３ＨＣｌ塩（Ｈ１.６７−１型）についての単位格子パラメータ
【表１４】
2014139212.tif 000026
結晶学的データについてのＴ＝温度（℃）
Ｚ’＝非対称単位あたりの薬物分子の数
ＳＧ＝空間群
【０１７６】
以下の表８Ａは、−５０℃での１.３３ＨＣｌ塩（Ｈ１.６７型）についての位置パラメータを示す：
表８Ａ
−５０℃での１.３３ＨＣｌ塩（Ｈ１.６７型）についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
【表１５−１】
2014139212.tif 000027
【表１５−２】
2014139212.tif 000028
【表１５−３】
2014139212.tif 000029
【０１７７】
サクサグリプチンＨＣｌ塩 ０.７５当量のＨ2Ｏ（Ｈ０.７５−３型）についての単位格子パラメータを、以下の表９に列挙する：
表９
ＨＣｌ塩 ０.７５当量のＨ2Ｏ（Ｈ０.７５−３型）についての単位格子データ
【表１６】
2014139212.tif 000030
結晶学的データについてのＴ＝温度（℃）
Ｚ’＝非対称単位あたりの薬物分子の数
ＳＧ＝空間群
【０１７８】
以下の表１０は、２５℃でのＨＣｌ塩（Ｈ０.７５−３型）についての位置パラメータを示す：
表１０
室温でのＨＣｌ塩（０.７５当量のＨ2Ｏ）（Ｈ.７５−３型）についての位置パラメータおよび推定偏差
【表１７−１】
2014139212.tif 000031
【表１７−２】
2014139212.tif 000032
＊特に断りがなければ、占有率は１である。
座標（ｘ，ｙ，ｚ）における典型的な誤差は、.０００３、００２、００１である。
【０１７９】
サクサグリプチン遊離塩基のＨＣｌ塩 １.２５水和物（Ｈ１.２５型）についての単位格子パラメータは、以下の表１１に列挙したものに実質的に等しい：
表１１
ＨＣｌ塩（Ｈ１.２５−２型）の単結晶からの格子定数
【表１８】
2014139212.tif 000033
結晶学的データについてのＴ＝温度（℃）
Ｚ’＝非対称単位あたりの薬物分子の数
ＳＧ＝空間群
かつ実質的に表１１Ａに列挙した位置パラメータの特徴を有する：
表１１Ａ
−５０℃でのＨＣｌ塩（１.２５当量のＨ2Ｏ）（Ｈ１.２５−２型）についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
【表１９−１】
2014139212.tif 000034
【表１９−２】
2014139212.tif 000035
＊特に断りがなければ、占有率は１である。
【０１８０】
サクサグリプチンのジＨＣｌ塩（２当量のＨ2Ｏ）（Ｈ２−１型）についての単位格子パラメータは、以下の表１２に列挙したものに実質的に等しい：
表１２
ジＨＣｌ塩（Ｈ２−１型）についての単位格子データ
【表２０】
2014139212.tif 000036
結晶学的データについてのＴ＝温度（℃）
Ｚ’＝非対称単位あたりの薬物分子の数
ＳＧ＝空間群
かつ実質的に表１２Ａに列挙した位置パラメータの特徴を有する：
表１２Ａ
−５０℃でのジＨＣｌ塩（２当量のＨ2Ｏ）（Ｈ２−１型）についての位置パラメータおよび推定偏差
【表２１】
2014139212.tif 000037
【０１８１】
サクサグリプチン遊離塩基のＨＢｒ塩の二水和物（Ｈ２−１型）の単位格子パラメータは、以下の表１３に列挙したものに実質的に等しい：
表１３
ＨＢｒ塩（Ｈ２−１型）の単結晶からの格子定数
【表２２】
2014139212.tif 000038
結晶学的データについてのＴ＝温度（℃）
Ｚ’＝非対称単位あたりの薬物分子の数
ＳＧ＝空間群
かつ実質的に表１４に列挙した位置パラメータの特徴を有する：
表１４
−５０℃でのＨＢｒ塩（２当量のＨ2Ｏ）（Ｈ２−１型）についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
【表２３】
2014139212.tif 000039
【０１８２】
サクサグリプチン遊離塩基のＨＢｒ塩の一水和物（Ｈ１−２型）（Ｔ１Ｈ２型とも呼ばれる）の単位格子パラメータは、以下の表１５に列挙したものに実質的に等しい：
表１５
ＨＢｒ塩（Ｈ１−２型）の単結晶からの格子定数（２２℃）
【表２４】
2014139212.tif 000040
かつ実質的に表１６に列挙した位置パラメータの特徴を有する：
表１６
室温でのサクサグリプチンＨＢｒ塩（１当量のＨ2Ｏ）（Ｈ１−２型）についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
【表２５】
2014139212.tif 000041
【０１８３】
サクサグリプチン遊離塩基のＲ−Ｈ−酒石酸塩の半水和物（Ｈ.５−１型）の単位格子パラメータは、以下の表１７に列挙したものに実質的に等しい：
表１７
酒石酸塩（Ｈ.５−１型）の単結晶の格子定数（−１７３℃）
【表２６】
2014139212.tif 000042
かつ実質的に表１８に列挙した位置パラメータの特徴を有する：
表１８
−１７３℃でのＲ−Ｈ−酒石酸（１：１）塩（０.５当量のＨ2Ｏ）（Ｈ.５−１型）についての位置パラメータ
【表２７−１】
2014139212.tif 000043
【表２７−２】
2014139212.tif 000044
＊特に断りがなければ、占有率は１である。
【０１８４】
サクサグリプチン遊離塩基のアンモニウム硫酸塩の三水和物（Ｈ３−１型）の単位格子パラメータは、以下の表１９に列挙したものに実質的に等しい：
表１９
ＮＨ4ＳＯ4塩（Ｈ３−１型）の単結晶についての格子定数
【表２８】
2014139212.tif 000045
ここで、前記結晶形は約−５０℃において、実質的に表２０に列挙した位置パラメータの特徴を有する：
表２０
−５０℃でのサクサグリプチンＮＨ4ＳＯ4（Ｈ３−１型）についてのパラメータおよびその推定標準偏差
【表２９】
2014139212.tif 000046
【０１８５】
サクサグリプチン遊離塩基の硝酸塩（Ｎ−１型）の単位格子パラメータは、以下の表２１に列挙したものに実質的に等しい：
表２１
ＮＯ3塩（Ｎ−１型）の単結晶についての格子定数
【表３０】
2014139212.tif 000047
ここで、前記結晶形は約＋２２℃において、実質的に表２２に列挙した位置パラメータの特徴を有する：
表２２
室温でのサクサグリプチンＮＯ3塩（Ｎ−１型）についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
【表３１−１】
2014139212.tif 000048
【表３１−２】
2014139212.tif 000049
＊特に断りがなければ、占有率は１である。
【０１８６】
遊離塩基のサクサグリプチンフマル酸（２：１）塩の四水和物（Ｈ４−１型）の単位格子パラメータは、以下の表２３に列挙したものに実質的に等しい：
表２３
フマル酸塩（Ｈ４−１型）の単結晶についての格子定数
【表３２】
2014139212.tif 000050
ここで、前記結晶形は約＋２２℃において、実質的に表２４に列挙した位置パラメータの特徴を有する：
表２４
＋２２℃での（２：１）サクサグリプチンフマル酸塩（４当量のＨ2Ｏ）Ｈ４−１型についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
【表３３−１】
2014139212.tif 000051
【表３３−２】
2014139212.tif 000052
【０１８７】
サクサグリプチン遊離塩基のトリフルオロ酢酸塩（Ｎ−１型）の単位格子パラメータは、以下の表２５に列挙したものに実質的に等しい：
表２５
ＴＦＡ塩（Ｎ−１型）の単結晶についての格子定数
【表３４】
2014139212.tif 000053
ここで、前記結晶形は約２２℃において、実質的に表２６に列挙した位置パラメータの特徴を有する：
表２６
＋２２℃でのサクサグリプチンＴＦＡ塩（Ｎ−１型）についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
【表３５】
2014139212.tif 000054
＊特に断りがなければ、占有率は１である。
【０１８８】
サクサグリプチン遊離塩基のトリフルオロ酢酸塩の二水和物（Ｈ２−２型）の単位格子パラメータは、以下の表２７に列挙したものに実質的に等しい：
表２７
ＴＦＡ塩（Ｈ２−２型）の単結晶についての格子定数
【表３６】
2014139212.tif 000055
ここで、前記結晶形は約２２℃において、実質的に表２８に列挙した位置パラメータの特徴を有する：
表２８
室温でのサクサグリプチンＴＦＡ塩（２当量のＨ2Ｏ）Ｈ２−２型についての位置パラメータおよびその推定標準偏差の表
【表３７】
2014139212.tif 000056
＊特に断りがなければ、占有率は１である。
【０１８９】
サクサグリプチン遊離塩基のトリフルオロ酢酸塩の半水和物（Ｈ０.５−１型）の単位格子パラメータは、以下の表２９に列挙したものに実質的に等しい：
表２９
ＴＦＡ塩（Ｈ０.５−１型）の単結晶についての格子定数
【表３８】
2014139212.tif 000057
かつ実質的に表３０に列挙した位置パラメータの特徴を有する：
表３０
−５０℃でのサクサグリプチン半ＴＦＡ塩（０.５当量のＨ2Ｏ）Ｈ.５−１型についての位置パラメータおよびその推定標準偏差
【表３９−１】
2014139212.tif 000058
【表３９−２】
2014139212.tif 000059
【０１９０】
２当量のＨ2Ｏを含有する水和サクサグリプチンＨＩ塩（Ｈ２−１型）の単位格子パラメータは、以下の表３１に列挙したものに実質的に等しい：
表３１
ＨＩ塩（Ｈ２−１型）の単結晶についての格子定数
【表４０】
2014139212.tif 000060
【０１９１】
１当量のＨ2Ｏを含有するサクサグリプチン遊離塩基の安息香酸塩一水和物（Ｈ−１型）の単位格子パラメータは、以下の表３２に列挙したものに実質的に等しい：
表３２
単結晶からのサクサグリプチン安息香酸塩（Ｈ−１型）の格子定数
【表４１】
2014139212.tif 000061
かつ実質的に表３３に列挙した位置パラメータの特徴を有する：
表３３
室温でのサクサグリプチン安息香酸塩（１当量のＨ2Ｏ）Ｈ−１型についての部分座標(Fractional Coordinate)およびその推定標準偏差
【表４２】
2014139212.tif 000062
【０１９２】
（有用性および組合せ）
Ａ．有用性
本発明の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）の阻害剤として活性を有しており、それゆえ、ＤＰＰ４活性に関連する疾患または障害の治療に用いられうる。
【０１９３】
したがって、本発明の化合物は、様々な症状および障害の治療、例えば、これらに限らないが、糖尿病（例えばＩ型およびＩＩ型、耐糖能障害、インスリン耐性、および糖尿病性合併症、例えば腎障害、網膜症、神経障害および白内障）、高血糖、高インスリン血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、血中遊離脂肪酸もしくはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、高トリグリセリド血症、肥満症、創傷治癒、組織虚血、アテローム性動脈硬化症および高血圧症の進行または発症を治療しまたは遅延させるために、哺乳類、好ましくはヒトに投与されうる。本発明の化合物はまた、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血中濃度を増加させるのにも利用されうる。
【０１９４】
また、Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82:727-734 (l997)に詳述される「シンドロームＸ」またはメタボリックシンドロームと集合的に呼ばれる症状、疾患、および疾病は、本発明の化合物を用いて治療されうる。
【０１９５】
本発明の結晶性サクサグリプチンの塩、その水和物、溶媒和物および遊離塩基は、米国特許第６，３９５，７６７号に開示されている製剤および用量で投与されてもよく、その開示は、その全体が本明細書に引用される。
【０１９６】
Ｂ．組合せ
本発明は、単独でまたは医薬担体もしくは希釈剤と組み合わせて、活性成分として、式Ｉの化合物の治療上の有効量を含む医薬組成物をその範囲に含む。適宜、本発明の化合物は、一つの治療剤として利用されてもよく、または一つ以上の他の治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
【０１９７】
本発明の化合物と組み合わせるのに適した他の「治療剤」には、これらに限らないが、上記の障害の治療に有用な公知の治療剤、例えば：抗糖尿病薬；高血糖治療薬；脂質異常症薬もしくは高脂血症治療薬；抗肥満薬；抗高血圧薬および食欲抑制薬が含まれる。
【０１９８】
本発明の化合物と併用するのに適した抗糖尿病薬の例には、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、ビルダグリプチンもしくはシタグリプチン）、ビグアナイド（例えば、メトホルミンもしくはフェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースもしくはミグリトール）、インスリン（例えばインスリン分泌促進物質もしくはインスリン増感剤）、メグリチナイド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロロプロパミドおよびグリピジド）、ビグアナイド／グリブリドの組合せ（例えば、グルコバンス（登録商標））、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質の阻害剤（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）もしくはＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤およびＳＧＬＴ−２阻害剤が含まれる。
【０１９９】
少なくとも一つ以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせて式Ｉの化合物を使用することによって、これらの薬剤をそれぞれ単独で使用して得られる結果よりも良く、かつこれらの薬剤によって生じた血糖降下作用を相加的に合わせた場合よりも良い血糖降下の結果が得られると考えられている。
【０２００】
他の適当なチアゾリジンジオン類には、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６に開示）、グラクソ・ウェルカムのファルグリタザル(faraglitazar)（ＧＩ−２６２５７０）、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、ファイザー）もしくはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、ファイザー）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、レグリタザル(reglitazar)（ＪＴＴ−５０１）（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、リボグリタゾン(rivoglitazone)（Ｒ−１１９７０２）（三共／ＷＬ）、リラグルチド（ＮＮ−２３４４）（ドクター・レッディー／ＮＮ）、または（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］フェノキシブタ−２−エン（ＹＭ−４４０、山之内）が含まれる。
【０２０１】
ＰＰＡＲ−α アゴニスト類、ＰＰＡＲ−γ アゴニスト類およびＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト類の例には、マルグリタザル(muraglitazar)、ペリグリタザル(peliglitazar)、テサグリタザル(tesaglitazar) ＡＲ−ＨＯ３９２４２ アストラゼネカ、ＧＷ−５０１５１６（グラクソ・ウェルカム）、ＫＲＰ２９７（キョーリン メルク）並びにMurakami et al, 「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma」に開示されたものが含まれる。「Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」, Diabetes, 47:1841-1847 (1998)、ＷＯ ０１／２１６０２および米国特許第６，６５３，３１４号（その開示は本明細書に引用される）に示される用量を用い、好ましいと指定されたその化合物は、本明細書に使用するのに好ましい。
【０２０２】
適当なａＰ２阻害剤には、１９９９年９月７日に出願された米国特許出願第０９／３９１，０５３号、および２０００年３月６日に出願された米国特許出願第０９／５１９，０７９号に開示されたものが含まれ、この中で示された用量が用いられる。
【０２０３】
適当なＤＰＰ４阻害剤には、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（プロバイオドラッグ(PROBIODRUG)）、WO99/67278（プロバイオドラッグ）、WO99/61431（プロバイオドラッグ）に開示されたビルダグリプチン、シタグリプチン、Hughesら，Biochemistry, 38(36):11597-11603 (1999)に開示されているNVP-DPP728A（1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン)（ノバルティス）、TSL-225（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸（Yamadaら, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8:1537-1540 (1998)に開示されている））、Ashworthら, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6(22):1163-1166および2745-2748 (1996)に開示されている2-シアノピロリジド類および4-シアノピロリジド類、米国特許出願第１０／８９９，６４１号、ＷＯ ０１／６８６０３および米国特許第６，３９５，７６７号に開示された化合物が含まれ、上記の文献に示された用量が用いられる。
【０２０４】
他の適当なメグリチナイド類には、ナテグリニド（ノバルティス）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ）が含まれる。
【０２０５】
本発明の化合物と併用するのに適したＳＧＬＴ−２阻害剤は、米国特許第６，４１４，１２６号および第６，５１５，１１７号に開示されており、それにはダパグリフロジンが含まれる。
【０２０６】
本発明の化合物と併用するのに適した高血糖治療薬の例には、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、例えばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（米国特許第５，６１４，４９２号に開示されたもの）、並びにエクセナチド（アミリン／リリー）、ＬＹ−３１５９０２（リリー）、ＭＫ−０４３１（メルク）、リラグルチド（ノボノルディスク）、ＺＰ−１０（ジーランドファーマシューティカルズ Ａ／Ｓ(Zealand Pharmaceuticals A/S)）、ＣＪＣ−１１３１（コンジュケム社(Conjuchem Inc)）、およびＷＯ ０３／０３３６７１に開示された化合物が含まれる。
【０２０７】
本発明の化合物と併用するの適した脂質異常症薬／高脂血症治療薬の例には、一つ以上のMTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤(upregulator of LDL receptor activity)、胆汁酸吸着剤、コレステロールエステル輸送タンパク質（例えば、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばスブトラミン(subutramine)、テトラヒドロリポスタチン、デクスフェンフルラミン、アキソキン(axokine)、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４、ファイザー）およびＪＴＴ−７０５（アクロスファーマ(Akros Pharma)））、ＰＰＡＲアゴニスト（上記の）および／またはニコチン酸およびその誘導体が含まれる。
【０２０８】
上記のように用いられうるＭＴＰ阻害剤には、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号および米国特許第５，９６２，４４０号に開示されたものが含まれる。
【０２０９】
一つ以上の式Ｉの化合物と併用されうるHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、プラバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第4,346,227号に開示されているもの、米国特許第4,448,784号および同第4,450,171号に開示されているシンバスタチンおよび関連化合物などがある。ここで使用してもよい他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および同第5,177,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、同第5,273,995号、同第5,385,929号および同第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示されているアタバスタチン（日産/三共のニスバスタチン（NK-104））、米国特許第5,260,440号に開示されているビサスタチン(visastatin)（塩野義−アストラゼネカ（ZD-4522））、および米国特許第5,753,675号に開示されている関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO 86/03488に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示されている6-[2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル)ピラン-2-オン類およびその誘導体、SearleのSC-45355（3-置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロ酢酸塩、PCT出願WO 86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第2,596,393号に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されている2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、オクタヒドロナフタレン類、例えば米国特許第4,499,289号に開示されているもの、欧州特許出願第0142146号A2に開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに米国特許第5,506,219号および同第5,691,322号に開示されているキノリンおよびピリジン誘導体などがあるが、これらに限定されるわけではない。
【０２１０】
好ましい脂質異常症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン(atavastatin)およびＺＤ−４５２２である。
【０２１１】
また、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物、例えばＧＢ ２２０５８３７に開示されたものは、本発明の化合物と併用するのに適している。
【０２１２】
ここでの使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤には、米国特許第5,712,396号に開示されているα-ホスホノ-スルホン酸類、Billerら, J. Med. Chem., 31(10):1869-1871 (1988)に開示されているもの、例えばイソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホン酸類、ならびに例えば米国特許第4,871,721号および同第4,924,024号ならびにBiller, S.A. et al., Current Pharmaceutical Design, 2:1-40 (1996)などに開示されている他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤があるが、これらに限定されるわけではない。
【０２１３】
また、ここでの使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤として、Ortiz de Montellano, P.ら, J. Med. Chem., 20:243-249 (1977)に開示されているテルペノイドピロリン酸類；Coreyら, J. Am. Chem. Soc., 98:1291-1293 (1976)に開示されているファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスクアレンピロリン酸（PSQ-PP）類似体；McClard, R.W.ら, J. Am. Chem. Soc., 109:5544(1987)に報告されているホスフィニルホスホン酸類；ならびにCapson,T.L.、博士論文（ユタ大学医化学部、1987年6月）のアブストラクト、目次、16頁、17頁、40〜43頁、48〜51頁、要約に報告されているシクロプロパン類も挙げられる。
【０２１４】
式Ｉの化合物と併用されてもよいフィブリン酸誘導体には、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、および米国特許第3,674,836号に開示されている関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス（セコレックス（Secholex（登録商標））、ポリセキシド（Policexide（登録商標））、ならびにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、エーザイE-5050（N-置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（THL）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（SPC, Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第4,759,923号に開示されているもの、4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、およびイオネン類、例えば米国特許第4,027,009号に開示されているもの、ならびに他の公知の血清コレステロール降下剤などがある。
【０２１５】
式Ｉの化合物と併用されてもよいACAT阻害剤には、Drugs of the Future, 24:9-15 (1999), (Avasimibe)；Nicolosi et al.,「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」, Atherosclerosis (Shannon, Irel.), 137(1):77-85 (1998)；Ghiselli, G.,「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1):16-30 (1998)；Smith, C. et al.,「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50 (1996)；Krause, B.R. et al., Chapter 6: 「ACAT Inhibitors:  Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals」, Inflammation:  Mediators and Pathways, CRC Press, Inc., publ., Ruffolo, Jr., R.R. et al., eds., pp. 173-198 (1995)；Sliskovic et al.,「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」, Curr. Med. Chem., 1(3):204-225 (1994)；Stout et al.,「Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, Chemtracts:  Org. Chem., 8(6):359-362 (1995), or TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)に開示されているもの、またはTS-962（大正製薬）が含まれる。
【０２１６】
脂質異常症薬は、ＬＤ２受容体活性の上方制御剤、例えば、１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン，３−（１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル）−５，７−ジメトキシ−（ＭＤ−７００、（株）大正製薬）およびコレスタン−３−オール，４−（２−プロペニル）−（３ａ，４ａ，５ａ）−（ＬＹ２９５４２７、イーライリリー）であってもよい。
【０２１７】
本発明の化合物と併用するのに適したコレステロール吸収阻害剤の例には、SCH48461(シェリング・プラウ)、ならびにAtherosclerosis, 115:45-63 (1995)およびJ. Med. Chem., 41:973 (1998)に開示されているものが含まれる。
【０２１８】
本発明の化合物と併用するのに適した回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤の例には、Drugs of the Future, 24:425-430 (1999)に開示されている化合物が含まれる。
【０２１９】
式Ｉの化合物と併用されてもよいリポキシゲナーゼ阻害剤には、15-リポキシゲナーゼ（15-LO）阻害剤、例えばWO 97/12615に開示されているベンズイミダゾール誘導体、WO 97/12613に開示されている15-LO阻害剤、WO 96/38144に開示されているイソチアゾロン類、ならびにSendobryら,「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties（有意な抗酸化剤性を持たない高度に選択的な15-リポキシゲナーゼ阻害剤によるウサギにおける食餌誘発性アテローム動脈硬化の減少）」, Brit. J. Pharmacology, 120:1199-1206 (1997)、およびCornicelliら,「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease（15-リポキシゲナーゼおよびその阻害：血管病の新しい治療標的）」, Current Pharmaceutical Design, 5:11-20 (1999)に開示されている15-LO阻害剤が含まれる。
【０２２０】
本発明の化合物と併用するのに適当な抗高血圧剤の例には、ベータアドレナリン作動性ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー（Ｌ−タイプおよびＴ−タイプ；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタンおよび米国特許第５６１２３５９号、および第６０４３２６５号で開示された化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ ００／０１３８９で開示された化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バゾペプシダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラートおよびゲモパトリラート）およびナイトレート化合物が含まれる。
【０２２１】
本発明の化合物と併用するのに適当な抗肥満薬の例には、β３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、５ＨＴ２Ｃアゴニスト、（例えばＡｒｅｎａ ＡＰＤ−３５６）；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト、例えばシナプティック(Synaptic) ＳＮＡＰ−７９４１および武田 Ｔ−２２６９２６、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト（例えばシナプティック ＳＮＡＰ−７９４１および武田 Ｔ−２２６９２６）、ガラニン受容体修飾因子、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＮＰＹ１もしくはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４修飾因子、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾因子、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アジノペクチン(adinopectin)受容体修飾因子、モノアミン再取り込み阻害剤もしくは放出剤(releasing agent)、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ、例えばリジェネロンによるアキソキン（登録商標））、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチンおよびレプチン受容体修飾因子、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト（例えばＳＲ−１４１７１６（サノフィ）もしくはＳＬＶ−３１９（ソルベイ））、および／または食欲抑制剤が含まれる。
【０２２２】
本発明の化合物と適宜併用されてもよいβ３アドレナリン作動性アゴニストには、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、もしくはＣＰ３３１６４８（ファイザー）または米国特許第５，５４１，２０４号、第５，７７０，６１５号、第５，４９１，１３４号、第５，７７６，９８３号および第５，４８８，０６４号に開示された他の公知のβ３アゴニストが含まれる。
【０２２３】
本発明の化合物と併用されてもよいリパーゼ阻害剤の例には、オーリスタットまたはＡＴＬ−９６２（アリザイム）が含まれる。
【０２２４】
本発明の化合物と適宜併用されてもよいセロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤（またはセロトニン受容体アゴニスト）には、ＢＶＴ−９３３（ビオヴィトルム(Biovitrum)）、シブトラミン、トピラメート（ジョンソン＆ジョンソン）またはアキソキン（リジェネロン）が含まれる。
【０２２５】
本発明の化合物と適宜併用されてもよい甲状腺受容体β化合物の例には、甲状腺受容体リガンド、例えばＷＯ ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃａｌ ＳＦ）、ＷＯ ９９／００３５３（カロ・バイオ(KaroBio)）およびＷＯ ００／０３９０７７（カロ・バイオ）に開示されたものが含まれる。
【０２２６】
本発明の化合物と適宜併用されてもよいモノアミン再取り込み阻害剤には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールが含まれる。
【０２２７】
本発明の化合物と適宜併用されてもよい食欲抑制剤には、トピラメート（ジョンソン＆ジョンソン）、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールが含まれる。
【０２２８】
上述の特許および特許出願は本明細書に引用される。
【０２２９】
本発明の化合物と併用される場合、上記の他の治療剤は、例えば、医師用卓上参考書(Physicians' Desk Reference)に示される量で、上記で示される特許のように、または当業者に決定される他の方法で用いられてもよい。
【０２３０】
本発明の方法を実行する際、医薬ベヒクルまたは希釈剤と一緒に、別の抗糖尿病薬および／または他の型の治療剤を有するかまたは有さない、本発明のサクサグリプチン結晶形を含む医薬組成物が用いられる。医薬組成物は、通常の固体もしくは液体ベヒクルもしくは希釈剤、および目的の投与方法に適した型の医薬添加剤を用いて製剤化されうる。該化合物は、経口経路によって、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形態で、哺乳類種、例えば、ヒト、サル、イヌなどに投与されてもよく、あるいは注射用製剤の形態で非経口経路によって投与されてもよい。成人用量は、好ましくは１〜３００ｍｇ／日の間、好ましくは２〜１００ｍｇ／日の間、より好ましくは２〜５０ｍｇ／日の間、例えば２.５ｍｇ／日、５ｍｇ／日または１０ｍｇ／日であり、それは単一用量で、または１〜４回／日の個々の用量の形態で投与されうる。
【０２３１】
典型的な経口投与用カプセル剤は、本発明のサクサグリプチン結晶形（10mg）、ラクトース（75mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を含有する。この混合物を60メッシュの篩に通し、１号ゼラチンカプセルに充填する。
【０２３２】
典型的な注射用製剤は、本発明のサクサグリプチン結晶形10mgをバイアルに無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用するには、そのバイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合して、注射用製剤を製造する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
2014139212.tif 000113
【図２８】
2014139212.tif 000114
【図２９】
2014139212.tif 000115
【図３０】
2014139212.tif 000116
【手続補正書】
【提出日】平成26年3月17日(2014.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2014139212.tif 000117
（サクサグリプチン）
の化合物の結晶であって、
（ａ）２当量のＨ２Ｏを含有するＨＢｒ塩（Ｈ２−１型）；
（ｂ）１当量のＨ２Ｏを含有するＨＢｒ塩（Ｈ１−２型）；
（ｃ）２当量のＨ２Ｏを含有するＨＩ塩（Ｈ２−１型）；
（ｄ）３当量のＨ２Ｏを含有するアンモニウム硫酸塩（ＮＨ４ＳＯ４）（Ｈ３−１型）；
（ｅ）硝酸（ＮＯ３）塩（Ｎ−１型）；
（ｆ）１当量のＨ２Ｏを含有する安息香酸塩（Ｈ−１型）；
（ｇ）０．５当量のＨ２Ｏを含有する（Ｒ）−Ｈ−酒石酸塩（Ｈ．５−１型）；
（ｈ）４当量のＨ２Ｏを含有するフマル酸塩（Ｈ４−１型）；
（ｉ）トリフルオロ酢酸塩（Ｎ−１型）；
（ｊ）２当量のＨ２Ｏを含有するトリフルオロ酢酸塩（Ｈ２−２型）；
（ｋ）０．５当量のＨ２Ｏを含有するトリフルオロ酢酸塩（Ｈ．５−１型）；
（ｌ）遊離塩基の一水和物の形態（Ｈ−１型）；
（ｍ）遊離塩基の半水和物（０．５当量のＨ２Ｏ）の形態（Ｈ．５−２型）；
（ｎ）無溶媒（溶媒を含まない）遊離塩基の形態（Ｎ−３型）；
（ｏ）０．７５当量のＨ２Ｏを含有する一塩酸塩（Ｈ０．７５−３型）；
（ｐ）１．２５当量のＨ２Ｏを含有する一塩酸塩（Ｈ１．２５−２型）；
（ｑ）１．６７当量のＨ２Ｏを含有する１．３３ＨＣｌ塩（Ｈ１．６７−１型）；または
（ｒ）２当量のＨ２Ｏを含有する二塩酸塩（Ｈ２−１型）
である結晶。
【請求項２】
（ａ）遊離塩基の一水和物の形態（Ｈ−１型）：
（ｂ）遊離塩基の半水和物（０．５当量のＨ２Ｏ）の形態（Ｈ．５−２型）；または
（ｃ）無溶媒（溶媒を含まない）遊離塩基（Ｎ−３型）の形態であって、純粋な形態である、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
（ａ）  純粋な形態の０.７５当量のＨ2Ｏを含有する一塩酸塩（Ｈ０.７５−３型）；
（ｂ）  純粋な形態の１.２５当量のＨ2Ｏを含有する一塩酸塩（Ｈ１.２５−２型）；
（ｃ）  １.６７当量のＨ2Ｏを含有する１.３３ＨＣｌ塩（Ｈ１.６７−１型）；
（ｄ）  純粋な形態の２当量のＨ2Ｏを含有する二塩酸塩（Ｈ２−１型）；
（ｅ）  純粋な形態の水和塩酸塩（Ｈ２−１型）および純粋な形態の水和一塩酸塩（Ｈ０.７５−３型）の混合物である、
水和塩酸塩の形態である、請求項１に記載の結晶。
【請求項４】
（ＩＩ）
２当量のＨ2Ｏを含有する水和ＨＢｒ塩（Ｈ２−１型）、
１当量のＨ2Ｏを含有するＨＢｒ塩（Ｈ１−２型）、または
２当量のＨ2Ｏを含有する水和ヨウ化水素（ＨＩ）塩（Ｈ２−１型）の形態；
（ＩＩＩ）
３当量のＨ2Ｏを含有する水和アンモニウム硫酸塩（ＮＨ4ＳＯ4）（Ｈ３−１型）の形態；
（ＩＶ）
硝酸（ＮＯ3）塩（Ｎ−１型）、または
１当量のＨ2Ｏを含有する水和安息香酸塩（Ｈ−１型）の形態；
（Ｖ）
０.５当量のＨ2Ｏを含有する水和Ｒ−Ｈ−酒石酸塩（Ｈ.５−１型）の形態；あるいは
（ＶＩ）
４当量のＨ2Ｏを含有する水和フマル酸塩（Ｈ４−１型）の形態である、請求項１に記載の結晶。
【請求項５】
純粋な形態の、構造：
【化２】
2014139212.tif 000118
の化合物の結晶であって、
（ａ）  純粋な形態のトリフルオロ酢酸塩（Ｎ−１型）の形態；
（ｂ）  純粋な形態の２当量のＨ2Ｏを含有する水和トリフルオロ酢酸塩（Ｈ２−２型）の形態；
（ｃ）  純粋な形態の０.５当量のＨ2Ｏを含有する半水和トリフルオロ酢酸塩（Ｈ.５−１型）の形態；
（ｄ）  純粋な形態の１当量のＨ2Ｏを含有する水和安息香酸塩（Ｈ−１型）；
（ｅ）  遊離塩基の一水和物（１当量のＨ2Ｏ）（Ｈ−１型）の形態；
（ｆ）  遊離塩基の半水和物（０.５当量のＨ2Ｏ）（Ｈ.５−２型）の形態；または
（ｇ）  遊離塩基（Ｎ−３型）の形態である結晶。
【請求項６】
（Ｉ）  結晶が２２℃において、下表：
2014139212.tif 000119
に等しい単位格子パラメータ；
図１に示された観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン；
室温で、以下の２θ値（ＣｕＫα λ − １.５４１８Å） １２.４±１、１３.３±１、１３.６±１、１４.７±１、１６.２±１、１８.２±１、１９.９±１、２０.９±１、２１.９±１および２２.４±１を含む特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターン；
表２に列挙された位置パラメータ；
室温〜１２０℃の範囲で吸熱性を有する、図２に示された示唆走査熱量測定サーモグラム；
１２０℃までに５.４％の重量減少を有する、図３に示された熱重量分析曲線；
図４に示された室温でのラマン観測スペクトル；
図５に示された室温での観測赤外線スペクトル；または
２５℃で、２５〜７５％ ｐＨの範囲における０.１％ 重量増加の特徴を有する遊離塩基の一水和物（Ｈ−１型）；
（ＩＩ）  結晶が−４０℃において、下表：
2014139212.tif 000120
に等しい単位格子パラメータ；または
表２に列挙された部分原子座標（Ｈ０.５−２型）の特徴を有する遊離塩基の半水和物（Ｈ０.５−２）；あるいは
（ＩＩＩ）  結晶が＋２２℃において、下表：
2014139212.tif 000121
に等しい単位格子パラメータ；
図２５に示された観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン；
表Ａに示された粉末ピーク位置；
表５に列挙された位置パラメータ；
図２６に示された示唆走査熱量測定サーモグラム；または
図２７に示された熱重量分析（ＴＧＡ）曲線の特徴を有する遊離塩基（Ｎ−３型）である、請求項１に記載の結晶。
【請求項７】
（Ｉ）  結晶が＋２２℃において、下表：
2014139212.tif 000122
に等しい単位格子パラメータ；
図１１に示された観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン；
室温で、以下の２θ値（ＣｕＫα λ − １.５４１８Å） ５.０±０.１、７.０±０.１、８.１±０.１、１１.４±０.１、１３.４±０.１、１４.０±０.１、１４.５±０.１、１８.６±０.１、１９.４±０.１および２０.０±０.１を含む特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターン；
表１０に列挙された位置パラメータ；
室温〜１５０℃の範囲で吸熱性を有する、図１２に示された示唆走査熱量測定サーモグラム；
１２０℃までに３.８４％の重量減少を有する、図１３に示された熱重量分析曲線；
図１４に示された室温でのラマン観測スペクトル；または
図１５に示された室温での観測赤外線スペクトルの特徴を有する遊離塩基のモノＨＣｌ塩の０.７５水和物（Ｈ０.７５−３型）；
（ＩＩ）  下表：
2014139212.tif 000123
に等しい単位格子パラメータ；または
表１１に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のＨＣｌ塩の１.２５水和物（Ｈ１.２５−２型）；
（ＩＩＩ）  結晶が−５０℃において、下表：
2014139212.tif 000124
に等しい単位格子パラメータ；
図１６に示された観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン；
室温で、以下の２θ値（ＣｕＫα λ − １.５４１８Å） ５.４±０.１、７.０±０.１、１３.８±０.１、１４.２±０.１、１４.６±０.１、１６.１±０.１、１６.６±０.１、１８.６±０.１、１９.０±０.１および２０.３±０.１を含む特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターン；
表８Ａに列挙された位置パラメータ；
図１７に示された示唆走査熱量測定サーモグラム；
図１８に示された熱重量分析曲線；
図１９に示された室温でのラマン観測スペクトル；または
図２０に示された室温での観測赤外線スペクトルの特徴を有する１.３３ＨＣｌ塩（Ｈ１.６７−１型）；または
（ＩＶ）  以下の２θ値：（ＣｕＫα λ − １.５４１８Å） ７.２±０.１、８.６±０.１、１１.６±０.１、１４.３±０.１、１５.７±０.１、１９.５±０.１および２２.５±０.１を含む粉末Ｘ線回折のピーク位置；または
表１２Ａに列挙された位置パラメータを有する、２当量のＨ2Ｏを含有するサクサグリプチン遊離塩基のジＨＣｌ塩（Ｈ２−１型）
である、請求項１に記載の結晶。
【請求項８】
（Ｉ）  下表：
2014139212.tif 000125
に等しい単位格子パラメータ；または
表１４に列挙された部分原子座標の特徴を有する遊離塩基のＨＢｒ塩の二水和物（Ｈ２−１型）；
（ＩＩ）  結晶が２２℃において、下表：
2014139212.tif 000126
に等しい単位格子パラメータ；または
表１６に列挙された部分原子座標の特徴を有する遊離塩基のＨＢｒ塩の一水和物（Ｈ１−２型）；
（ＩＩＩ）  下表：
2014139212.tif 000127
に等しい単位格子パラメータ；または
表１８に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のＲ−Ｈ−酒石酸塩の半水和物（Ｈ.５−１型）；
（ＩＶ）  結晶が−５０℃において、下表：
2014139212.tif 000128
に等しい単位格子パラメータ；または
表２０に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のアンモニウム硫酸塩の三水和物（Ｈ３−１型）；
（Ｖ）  結晶が＋２２℃において、下表：
2014139212.tif 000129
に等しい単位格子パラメータ；
図２１に示された観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン；
室温で、以下の２θ値（ＣｕＫα λ − １.５４１８Å） ５.５±０.１、７.０±０.１、１１.１±０.１、１４.４±０.１、１５.１±０.１、１５.７±０.１、１６.４±０.１、１６.８±０.１および１９.６±０.１を含む特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターン；または
表２２に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基の硝酸塩（Ｎ−１型）；
（ＶＩ）  結晶が＋２２℃において、下表：
2014139212.tif 000130
に等しい単位格子パラメータ；または
表２４に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のフマル酸（２：１）塩の四水和物（Ｈ４−１型）；あるいは
（ＶＩＩ）  下表：
2014139212.tif 000131
に等しい単位格子パラメータの特徴を有する、２当量のＨ2Ｏを含有する水和ＨＩ塩（Ｈ２−１型）である、請求項１に記載の結晶。
【請求項９】
（Ｉ）  結晶が２２℃において、下表：
2014139212.tif 000132
に等しい単位格子パラメータ；または
表２６に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のトリフルオロ酢酸塩（Ｎ−１型）；
（ＩＩ）  結晶が２２℃において、下表：
2014139212.tif 000133
に等しい単位格子パラメータ；または
表２８に列挙された部分原子座標の特徴を有する遊離塩基のトリフルオロ酢酸塩の二水和物（Ｈ２−２型）；
（ＩＩＩ）  結晶が−５０℃において、下表：
2014139212.tif 000134
に等しい単位格子パラメータ；または
表３０に列挙された位置パラメータの特徴を有する遊離塩基のヘミトリフルオロ酢酸塩の半水和物（Ｈ.５−１型）；あるいは
（ＩＶ）  下表：
2014139212.tif 000135
に等しい単位格子パラメータ；
図２２に示された観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン；
室温で、以下の２θ値（ＣｕＫα λ − １.５４１８Å） ６.６±１、８.３±１、１５.３±１、１６.１±１、１６.９±１、１７.５±１、１７.８±１、１８.６±１および２１.３±１を含む特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターン；
室温〜１２０℃の範囲で吸熱性を有しており、図２３に示された示唆走査熱量測定サーモグラム；または
１２０℃までに３.９４％の重量減少を有する、図２４に示された熱重量分析曲線の特徴を有する、１当量のＨ2Ｏを含有する遊離塩基の水和安息香酸塩（Ｈ−１型）である、請求項５に記載の結晶。
【請求項１０】
下表：
Ｂ＝塩基＝サクサグリプチン
2014139212.tif 000136
＊   「過酸塩」−薬物あたり一つより多くのＨＣｌ
＊＊ 「過塩基塩」−薬物あたり一つ未満のＴＦＡ
に示される、請求項１に記載の結晶。
【請求項１１】
純粋な形態である、請求項１〜１０のいずれかに記載の結晶。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の結晶およびそのための医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
工程（Ｉ）：
（ａ）  構造：
【化３】
2014139212.tif 000137
を有するＢｏｃ保護型のサクサグリプチンを得て；
（ｂ）  段階（ａ）からの保護サクサグリプチンを有機溶媒に溶解し；
（ｃ）  段階（ｂ）からの溶液を強鉱酸と反応させ；
（ｄ）  適宜、有機溶媒を段階（ｃ）からの反応混合物に加え；
（ｅ）  ５℃〜３５℃の範囲の温度に該反応混合物を冷却し；
（ｆ）  段階（ｅ）からの冷却混合物を塩基で処理し；
（ｇ）  段階（ｆ）からの混合物を濾過して、濾液から該固形物を分離し；
（ｈ）  該固形物を有機溶媒で適宜洗浄し；
（ｉ）  濾液を集めて、濃縮し；
（ｊ）  必要であれば、該濾液に水を加え；
（ｋ）  結晶が形成するまで該濾液を撹拌し；
（ｌ）  適宜、段階（ｊ）を繰り返し；
（ｍ）  適宜、該濾液を撹拌し；並びに
（ｎ）  純粋な形態のサクサグリプチン遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）の結晶を回収することを特徴とし；
工程（ＩＩ）：
（ａ）  Ｂｏｃ保護サクサグリプチンＩＡを得て；
（ｂ）  有機溶媒およびアルコール溶媒中のＢｏｃ保護サクサグリプチンＩＡの混合物を塩酸と反応させ、水相および有機相の形態を形成し；
（ｃ）  該水相を集め；
（ｄ）  該水相を有機溶媒および水と混合し、次いで強塩基と混合して、ｐＨを８.８〜１０.８の範囲に調整し；
（ｅ）  塩化ナトリウムを該反応混合物に加え；
（ｆ）  該反応混合物を混合し、それによって水相および有機相を形成し；
（ｇ）  適宜、該有機層を食塩水溶液で洗浄して、水層および有機層を形成し；
（ｈ）  一部の該有機溶媒を蒸発させながら、該有機層を有機溶媒で処理し；
（ｉ）  残存する蒸留生成物を濾過して、塩化ナトリウムを除去し；
（ｊ）  該濾液を濃縮し；
（ｋ）  結晶化が始まるまで、段階（ｊ）からの混合物に水を加え；
（ｌ）  適宜、追加の水を加えて、スラリーを形成し；
（ｍ）  適宜、該スラリーを混合し；
（ｎ）  該スラリーを濾過し；
（ｏ）  適宜、生じたウェットケーキを有機溶媒で洗浄し；
（ｐ）  該ウェットケーキを減圧乾燥して、その遊離塩基の一水和物（Ｈ−１型）の形態の結晶性サクサグリプチンＩを得て；並びに
（ｑ）  純粋な形態の該結晶性一水和物（Ｈ−１型）を回収することを特徴とし；
工程（ＩＩＩ）：
（ａ）  Ｂｏｃ保護型のサクサグリプチン（ＩＡ）を得て；
（ｂ）  ５５℃〜７５℃の範囲の温度で、該Ｂｏｃ保護型のサクサグリプチン（ＩＡ）のアルコール溶媒および濃鉱酸の溶液を加熱し；
（ｃ）  該反応混合物に水を加え；
（ｄ）  段階（ｃ）からの混合物を１５℃〜３５℃の範囲の温度に冷却し；
（ｅ）  該冷却混合物に有機溶媒を加え、塩基を用いて混合物のｐＨを８〜１０の範囲に調整し；
（ｆ）  塩化ナトリウムを該ｐＨ調整溶液に溶解すると、二相が形成され；
（ｇ）  該二相を分離し、該十分な有機相を集め；
（ｈ）  該十分な有機相を濃縮して、残存する水を除去し；
（ｉ）  該有機相を１５℃〜３５℃の範囲の温度に冷却し；
（ｊ）  該冷却した混合物に溶媒を加え；
（ｋ）  生じた溶液を濾過して、残存する塩化ナトリウムを除去し；
（ｌ）  水を該溶液に加え、静置して、サクサグリプチン遊離塩基一水和物の結晶を形成し；並びに
（ｍ）  純粋な形態のサクサグリプチン遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）の結晶を回収することを特徴とする、請求項１に記載のその遊離塩基の一水和物の形態の結晶性サクサグリプチン（Ｈ−１型）の製造方法；
（ａ）  遊離塩基のその一水和物の形態（Ｈ−１型）のサクサグリプチンを得て；
（ｂ）  該Ｈ−１型のサクサグリプチンを有機溶媒に溶解し；
（ｃ）  段階（ｂ）で生じた溶液を蒸発乾固させて、油を形成し；
（ｄ）  段階（ｃ）から生じた油を有機溶媒に溶解し；並びに
（ｅ）  段階（ｄ）から生じた溶液を蒸発させて、サクサグリプチンの遊離塩基（Ｎ−３型）の結晶のスラリーを形成することを特徴とする、請求項１に記載の遊離塩基の形態の結晶性サクサグリプチン（Ｎ−３型）の製造方法；
（ａ）  サクサグリプチン遊離塩基を塩酸に溶解し、１.２５当量のＨ2Ｏを含有するサクサグリプチンＨＣｌ塩（Ｈ１.２５−２型）の結晶を形成し；並びに
（ｂ）  段階（ａ）からの結晶を回収することを特徴とする、請求項１に記載の１.２５当量のＨ2Ｏを含有する結晶性サクサグリプチンＨＣｌ塩（Ｈ１.２５−２型）の製造方法；
（ａ）  サクサグリプチン遊離塩基を温めたキシレンに溶解して、０.５当量のＨ2Ｏを含有するサクサグリプチン遊離塩基塩（Ｈ.５−２型）の結晶を形成し；並びに
（ｂ）  段階（ａ）からのサクサグリプチン遊離塩基（０.５当量のＨ2Ｏ）（Ｈ.５−２型）の結晶を回収することを特徴とする、請求項１に記載の０.５当量のＨ2Ｏを含有する結晶性サクサグリプチン遊離塩基（Ｈ．５−２型）の製造方法；
（ａ）  該Ｂｏｃ保護した化合物：
【化４】
2014139212.tif 000138
を得て；
（ｂ）  該Ｂｏｃ保護した化合物を有機溶媒に溶解し；
（ｃ）  該Ｂｏｃ保護した化合物を塩酸と反応させて、結晶を形成し；並びに
（ｄ）  このように形成したサクサグリプチンの水和塩酸塩（Ｈ１.６７型）の結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、請求項１に記載のその１.６７水和物の形態のサクサグリプチンの結晶性１.３３塩酸塩（Ｈ１.６７−１型）の製造方法；
（ａ）  サクサグリプチンの遊離塩基一水和物（Ｈ−１型）を、ＨＣｌ、ジオキサンおよびエタノールに溶解し；並びに
（ｂ）  室温で静置して、二塩酸塩（Ｈ２−１型）の塩結晶を回収する段階を含むことを特徴とする、請求項１に記載のその二水和物の形態のサクサグリプチンの結晶性二塩酸塩（２ＨＣｌ）（Ｈ−１型）の製造方法；あるいは
（ａ）  該一塩酸塩二水和物（Ｈ２−１型）を、１時間〜２時間、２５℃〜５５℃の温度で加熱し；並びに
（ｂ）  Ｈ０.７５−３から塩酸塩の結晶を回収することを特徴とする、請求項１に記載のその水和物（１.５当量のＨ2Ｏ）の形態のサクサグリプチンの結晶性塩酸塩（Ｈ０.７５−３型）の製造方法。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれかに記載のサクサグリプチン結晶、並びに糖尿病および関連疾患を治療するためのＤＰＰ４阻害剤以外の抗糖尿病薬、抗肥満薬および／または脂質調節薬を含む組合せ医薬。
【請求項１５】
前記サクサグリプチン結晶および抗糖尿病薬を含む、請求項１４に記載の組合せ医薬。
【請求項１６】
該抗糖尿病薬が、１つ、２つ、もしくは３つ以上のビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＣＴＥＰ阻害剤、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ａＰ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＡＧＥ阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）もしくはその模倣薬、インスリンおよび／またはメグリチナイドである、請求項１５に記載の組合せ医薬。
【請求項１７】
該抗肥満薬が、オーリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ファモキシン、および／またはマジンドールであり、該脂質調節薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、インプリタピド、ＣＰ−５２９、４１４、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、および／またはＬＹ２９５４２７である、請求項１５に記載の組合せ医薬。
【請求項１８】
該抗肥満薬が、β３アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β化合物、食欲抑制剤、および／または脂肪酸酸化上方制御剤であり、該脂質調節薬が、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方制御剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、またはＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤である、請求項１４に記載の組合せ医薬。
【請求項１９】
該抗糖尿病薬が、１つ、２つ、もしくは３つ以上のメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ダパグリフロジン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＰＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、エキセンディン−４、ＬＹ３０７１６１、ＮＮ２２１１、および／またはＬＹ３１５９０２である、請求項１５に記載の組合せ医薬。
【請求項２０】
該他の抗糖尿病薬が、メトホルミン、グリブリド、グリピジドまたはダパグリフロジンである、請求項１５に記載の組合せ医薬。
【請求項２１】
糖尿病、インスリン耐性、高血糖、高インスリン血症、脂質代謝異常または血中遊離脂肪酸もしくはグリセロール濃度の上昇、肥満症、シンドロームＸ、代謝異常症侯群、糖尿病性合併症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、グルコースホメオスタシス障害、耐糖能障害、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、虚弱、関節炎、移植における同種移植片拒絶、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、腸疾患、炎症性腸症候群、神経症、骨粗鬆症、免疫調節疾患、または慢性炎症性腸疾患の治療剤であって、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて含む、治療剤。
【請求項２２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて含む、ＩＩ型糖尿病の治療剤。
【請求項２３】
糖尿病の治療剤の製造における、単独または別の治療剤と組み合わせた、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
糖尿病の治療に使用するための、単独または別の治療剤と組み合わせた、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
哺乳類における糖尿病の治療に使用するための、単独または別の治療剤と組み合わせた、請求項１〜１０のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物。
【外国語明細書】
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