(57)【要約】【課題】有糸分裂キネシン、詳しくは、有糸分裂キネシンＫＳＰの新規阻害剤、阻害剤を含む薬剤組成物およびこれらの阻害剤の調製方法を提供すること。【解決手段】本発明は、有糸分裂キネシン、詳しくはＫＳＰの阻害剤、およびこれらの阻害剤の製造方法に関する。本発明はまた、本発明の阻害剤を含有する薬剤組成物、ならびに種々の障害の処置および予防において本発明の阻害剤および薬剤組成物を使用する方法を提供する。このような化合物には、紡錘体をはじめとする微小管構造の組み立ておよび／または機能を阻害することによって処置され得る疾患の治療薬として有用性がある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（関連出願）
本出願は、米国仮特許出願６０／６２０，０４８号（２００４年１０月１９日出願、発明の名称「ＭＩＴＯＴＴＩＣ  ＫＩＮＥＳＩＮ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＥ  ＴＨＥＲＥＯＦ」）、ならびにまた２００５年１０月１７日出願のやはり「ＭＩＴＯＴＴＩＣ  ＫＩＮＥＳＩＮ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＥ  ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国非仮特許出願（特許出願人と同じ共同発明者を指定し、代理人整理番号ＡＲＲ０１３  ＣＩＰとして表される）の優先権を主張する（これらの両出願は、その全体が本明細書中で参考として援用される）。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、有糸分裂キネシン、詳しくは、有糸分裂キネシンＫＳＰの新規阻害剤、阻害剤を含む薬剤組成物およびこれらの阻害剤の調製方法に関する。本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害、真菌感染および炎症をはじめとする有糸分裂を阻害することによって処置できる疾患の処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
（技術状況の説明）
癌を処置するために用いられる治療薬の中には、タキサンおよびビンカアルカロイドがあり、これらは微小管に作用する。微小管は紡錘体の主要な構造成分であり、細胞分裂の結果生じる２個の娘細胞の各々へのゲノムの複製コピーの分配を担っている。これらの薬物による紡錘体の崩壊が、癌細胞分裂の阻害および癌細胞死の誘導をもたらすと推定されている。しかし、微小管は、神経プロセスにおける細胞内輸送のための路線をはじめ、他の種類の細胞構造を形成する。タキサンおよびビンカアルカロイドなどの薬物は、紡錘体を特異的に標的とするわけではないので、それらにはその実用性を制限する副作用がある。
【０００４】
癌を処置するために用いられる薬剤の特異性の改善は、１つには、これらの薬剤の投与に伴われる副作用が低減できた場合に実現される治療的有用性の向上のために強い関心が持たれている。従来、癌の処置における飛躍的な改善は、新規機構によって作用する治療薬の同定と関係していた。例として、タキサンだけでなく、カンプトテシンの種類のトポイソメラーゼＩ阻害剤も挙げられる。これらの観点の双方から、有糸分裂キネシンは新規抗癌剤の魅力的な標的である。
【０００５】
有糸分裂キネシンは、紡錘体の組立てと機能に必須の酵素であるが、通常、その他の微小管構造、例えば、神経プロセスに不可欠の要素ではない。有糸分裂キネシンは、有糸分裂のすべての相の間、必須の役割を果たす。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されるエネルギーを、細胞積荷の微小管に沿った方向性移動を駆動する機械力に変換させる「分子モーター」である。このタスクに十分な触媒ドメインは、約３４０個のアミノ酸からなる緻密な構造である。有糸分裂の間、キネシンは双極構造、すなわち、紡錘体に微小管を構築する。キネシンは、染色体の紡錘体微小管に沿った移動、ならびに有糸分裂の特定の相と関連している紡錘体の構造変化を媒介する。有糸分裂キネシン機能の実験的撹乱は、紡錘体の形成異常または機能不全を引き起こし、細胞周期の停止および細胞死をもたらすことが多い。
【０００６】
同定された有糸分裂キネシンの中に、キネシン紡錘体タンパク質（ＫＳＰ）がある。ＫＳＰは、プラス端方向の微小管モーターの進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属し、これは集合して、逆平行ホモ二量体からなる双極ホモ四量体を構築する。有糸分裂の間、ＫＳＰは紡錘体の微小管と会合している。ＫＳＰに対する抗体をヒト細胞にマイクロインジェクションすると、前中期の間の紡錘体極の分離が妨げられ、単極紡錘体が生じ、有糸分裂の停止を引き起こし、プログラムされた細胞死を誘導する。その他の非ヒト生物では、ＫＳＰおよび関連キネシンは、逆平行微小管を束ね、それらを互いに滑らせ、その結果、紡錘体極を離れさせる。ＫＳＰはまた、後期Ｂ紡錘体伸長および紡錘体極での微小管の集中を媒介し得る。
【０００７】
ヒトＫＳＰ（ＨｓＥｇ５とも呼ばれる）は記載されている（非特許文献１〜７；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：Ｘ８５１３７、ＮＭ００４５２３およびＵ３７４２６）。またＫＰ遺伝子の断片（ＴＲＩＰ５）も記載されている（非特許文献８；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｌ４０３７２）。アフリカツメガエルＫＳＰ相同体（Ｅｇ５）、ならびにショウジョウバエＫ−ＬＰ６１  Ｆ／ＫＲＰ  １３０が報告されている。ＫＳＰの小分子阻害剤が、非特許文献９〜１６ならびに特許文献１〜３４において最近記載された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第００／１３０，７６８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／３０７６８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／９８２７８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０５０，０６４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０５０，１２２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０４９，５２７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０４９，６７９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０３／０４９，６７８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０３／０５１８５４号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０３／３９４６０号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０３／０７９，９７３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０３／０８８，９０３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０３／０９４，８３９号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０３／０９７，０５３号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０３／０９９，２１１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０３／０９９，２８６号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０３／１０３，５７５号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０３／１０５，８５５号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０３／１０６，４２６号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０４／０３２，８４０号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０４／０３４，８７９号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第０４／０３７，１７１号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第０４／０３９，７７４号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第０４／０５５，００８号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第０４／０５８，１４８号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第０４／０５８，７００号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第０４／０６４，７４１号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第０４／０９２１４７号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第０４／１１１０２３号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第０４／１１１０２４号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第０５／０３５５１２号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第０５／０１７１９０号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第０５／０１８５４７号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第０５／０１９２０６号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｌａｎｇｙ，ら，Ｃｅｌｌ，１９９５年，第８３巻，ｐ．１１５９−６９
【非特許文献２】Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，ら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，１９９６年，第３９巻，ｐ．１６３５−４２
【非特許文献３】Ｇａｌｔｉｏ，ら，Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９６年，第１３５巻，ｐ．３３９−４１４
【非特許文献４】Ｂｌａｎｇｙ，ら，Ｊ．  Ｂｉｏ．  Ｃｈｅｍ．，１９９７年，第２７２巻，ｐ．１９４１８−２４
【非特許文献５】Ｂｌａｎｇｙ，ら，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，１９９８年，第４０巻，ｐ．１７４−８２
【非特許文献６】Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｒａｔｔｎｅｒ，Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，１９９８年，第１１１巻，ｐ．２５５１−６１
【非特許文献７】Ｋａｉｓｅｒ，ら，ＪＢＣ，１９９９年，第２７４巻，ｐ．１８９２５−３１
【非特許文献８】Ｌｅｅ，ら，Ｍｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，１９９５年，第９巻，ｐ．２４３−５４
【非特許文献９】Ｍａｙｅｒ，ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９年，第２８６巻，ｐ．９７１−４
【非特許文献１０】Ｍａｌｉｇａ，ら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２年，第９巻，ｐ．９８９−９６
【非特許文献１１】Ｓａｋｏｗｉｃｚ，ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４年，第６４巻，ｐ．３２７６−８０
【非特許文献１２】Ｙａｎ，ら，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．，２００４年，第３３５巻，ｐ．５４７−５５４
【非特許文献１３】Ｃｏｌｅｍａｎ，ら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，２００４年，第１４巻，第１２号，ｐ．１６５９−６７
【非特許文献１４】Ｃｏｘ，ら，Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，２００５年，第１５巻，ｐ．２０４１−５
【非特許文献１５】Ｇａｒｔｎｅｒ，ら，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ，２００５年，第６巻，ｐ．１１７３−７
【非特許文献１６】Ｂｅｒｇｎｅｓ，ら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５年，第５巻，ｐ．１２７−４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
有糸分裂キネシンは、新規有糸分裂化学療法薬を発見および開発するための魅力的な標的である。したがって、本発明の目的は、有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害において有用な化合物、方法および組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、有糸分裂を阻害することによって処置できる疾患の処置において有用な化合物を提供する。詳しくは、本発明の一局面は、有糸分裂キネシン、詳しくは、有糸分裂キネシンＫＳＰを阻害する化合物およびその薬剤組成物を提供する。このような化合物には、紡錘体をはじめとする微小管構造の組み立ておよび／または機能を阻害することによって処置できる疾患の治療薬として有用性がある。概して、本発明は、以下の一般式Ｉで表される化合物
【００１２】
【化４４】
2014139249.tif 000002
ならびにその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物および製薬上許容される塩およびプロドラッグに関する
［式中、
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲはＺ−ＮＲ２Ｒ３、Ｚ−ＯＨまたはＺ−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）であり、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ４ＯＲ５、ＣＲｂ（＝ＮＯＲｃ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは−ＮＲ４Ｒ５であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立に、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和へテロシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和へテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＲａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和へテロシクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸または天然および非天然アミノ酸から独立に選択される２個以上のアミノ酸のポリペプチドであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ３は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和へテロシクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、前記のＲ２およびＲ３が結合している窒素原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｈ、ＯＲａ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、前記のＲ４およびＲ５が結合しているヘテロ原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ｒａは水素、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｆＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｆおよびＲ８は独立に、水素またはアルキルであり、
あるいは、ＲａおよびＲｂはそれらが結合している原子と一緒になって、前記のＲａおよびＲｂが結合している窒素原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜１０員の飽和または部分不飽和複素環式環形成し、
ＲｄおよびＲｈは独立に、トリフルオロメチル、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒｅは水素、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｚは、１〜６個の炭素を有するアルキレンまたは各々２〜６個の炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい］。
【００１３】
本発明のもう１つの局面は、以下の一般式ＩＩで表されるキネシン阻害剤
【００１４】
【化４５】
2014139249.tif 000003
ならびにその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物および製薬上許容される塩およびプロドラッグに関する［式中、Ｒ、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は前記で定義の通りである］。
【００１５】
本発明のさらにもう１つの局面は、次式ＩＩＩで表される化合物
【００１６】
【化４６】
2014139249.tif 000004
ならびにその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物および製薬上許容される塩に関する［式中、Ｒ、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は前記で定義の通りである］。
【００１７】
本発明のもう１つの局面は、次式ＩＶで表される化合物
【００１８】
【化４７】
2014139249.tif 000005
ならびにその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物および製薬上許容される塩およびプロドラッグに関する［式中、Ｒ、Ｒａ、Ａｒ１およびＡｒ２は前記で定義の通りであり、
ＲｘおよびＲｙは独立に、Ｈ、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキルまたはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、オキソ（ただし、前記アリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、ＲｘおよびＲｙはそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは前記で定義の通りであり、
あるいは、ＲａおよびＲｘはそれらが結合している原子と一緒になって、前記Ｒａが結合している酸素原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｆＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは前記で定義の通りである］。
【００１９】
式Ｉ〜ＩＶを製造する方法も記載する。
【００２０】
さらなる局面では、本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物ならびにその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物および製薬上許容される塩およびインビボで切断可能なプロドラッグを含む、紡錘体形成を調節する化合物を提供する。
【００２１】
さらなる局面では、本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物または製薬上許容される塩またはプロドラッグ、あるいは、前記化合物を含む薬剤組成物の有効量を温血動物に投与することを含む、ヒトまたは動物において有糸分裂を遮断または阻害することによって処置できる疾患を処置する方法を提供する。本発明の化合物の投与によって処置できる疾患の例としては、それだけには限らないが、異常なまたは望まれていない細胞増殖状態、例えば、それだけには限らないが、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害、感染性疾患、真菌またはその他の真核生物感染、炎症性疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、医療処置、例えば、それだけには限らないが、手術、血管形成術の後に誘発された増殖などが挙げられる。
【００２２】
さらなる局面では、本発明は、異常なまたは望まれていない細胞増殖を阻害する方法であって、前記の異常なまたは望まれていない細胞に、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物または製薬上許容される塩またはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
さらなる局面では、本発明は、温血動物に式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物または製薬上許容される塩またはプロドラッグの有効量を投与することを含む、有糸分裂キネシン阻害効果を提供する方法を提供する。
【００２４】
本発明はまた、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物または製薬上許容される塩またはプロドラッグを含む薬剤組成物に関する。
【００２５】
発明的化合物は、他の既知の治療薬と併用できることが有利である。したがって、本発明はまた、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物または製薬上許容される塩またはプロドラッグの治療上有効な量を、第２の治療薬と組み合わせて含む薬剤組成物に関する。
【００２６】
さらなる局面では、本発明は、有糸分裂を遮断または阻害することによって処置できる、哺乳類における疾患または状態を処置するための医薬として本発明の化合物を用いる方法を提供する。例えば、特定の局面では、本発明は、哺乳類において過剰増殖性障害を処置する方法であって、前記哺乳類に、式Ｉ〜ＩＶのうち１種以上の化合物またはその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物または製薬上許容される塩またはプロドラッグを有効量で投与し、前記疾患または障害を処置することを含む方法を提供する。その他の局面では、本発明は、哺乳類において真菌またはその他の真核生物感染を処置する方法であって、前記哺乳類に、式Ｉ〜ＩＶのうち１種以上の化合物またはその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物または製薬上許容される塩またはプロドラッグを、前記感染を処置するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
本発明のさらなる局面は、哺乳類において、有糸分裂を遮断または阻害することによって処置できる疾患または状態を処置または予防するための医薬の調製における式Ｉ〜ＩＶの化合物の使用である。
【００２８】
本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物のうち１種以上を含むキットをさらに提供する。本キットは、有糸分裂を阻害することによって処置できる疾患を処置するための第２の化合物または第２の薬剤物質を含む製剤をさらに含んでもよい。特定の実施形態では、第２の物質は、例えば、抗過剰増殖活性または抗真菌活性を有する化合物である。
【００２９】
本発明のさらなる利点および新規特徴は、一部は以下の説明に示され、一部は、以下の明細書を調査すれば当業者には明らかであるか、または本発明の実施によって確認できる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において詳しく示される手段、組み合わせ、組成物および方法によって、理解し、実現することができる。
例えば、本発明は、以下を提供する：
（項目１）
以下の式：
【化１】
2014139249.tif 000006
該式中、
ＸはＯまたはＳであり、
ＲはＺ−ＮＲ２Ｒ３、Ｚ−ＯＨまたはＺ−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）であり；
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ４ＯＲ５、ＣＲｂ（＝ＮＯＲｃ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは−ＮＲ４Ｒ５であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和へテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＲａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ２は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ６、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸または天然および非天然アミノ酸から独立に選択される２個以上のアミノ酸のポリペプチドであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、前記のＲ２およびＲ３が結合している窒素原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｈ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、前記のＲ４およびＲ５が結合しているヘテロ原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒａは水素、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｆＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｆおよびＲｇは独立に、水素またはアルキルであり、
あるいは、ＲａおよびＲｂはそれらが結合している原子と一緒になって、前記のＲａおよびＲｂが結合している窒素原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜１０員の飽和または部分不飽和複素環式環形成し；
ＲｄおよびＲｈは独立に、トリフルオロメチル、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒｅは水素、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；そして
Ｚは、１〜６個の炭素を有するアルキレンまたは各々２〜６個の炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、
式の化合物、ならびにその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物および製薬上許容される塩。
（項目２）
Ａｒ１が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａｒ２が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ａｒ１が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ａｒ１およびＡｒ２が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、項目５に記載の化合物。
（項目７）
ＲがＺ−ＮＲ２Ｒ３またはＺ−ＯＨである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｚが置換または非置換アルキレンである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｚが置換または非置換プロピレンである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２およびＲ３が、Ｈ、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アミノ酸およびジペプチドから独立に選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは場合によって置換されていてもよい、項目７に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が−ＮＲ４ＯＲ５である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４およびＲ５がＨ、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキル、ＯＲａ、アリール、ヘテロアリール、ＣＲｂ（＝ＮＯＲｃ）またはＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シクロアルキル、アルキル、アリールおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
以下である、項目１に記載の化合物。
【化２】
2014139249.tif 000007
（項目１５）
ＲがＺ−ＮＲ２Ｒ３またはＺ−ＯＨである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２およびＲ３がＨ、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アミノ酸およびジペプチドから独立に選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは場合により置換されていてもよい、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が−ＮＲ４ＯＲ５である、項目１４に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ４およびＲ５がＨ、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキル、ＯＲａ、アリール、ヘテロアリール、ＣＲｂ（＝ＮＯＲｃ）またはＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シクロアルキル、アルキル、アリールおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、項目１４に記載の化合物。
（項目２０）
Ａｒ１が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目１４に記載の化合物。
（項目２１）
Ａｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ａｒ２が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目１４に記載の化合物。
（項目２３）
Ａｒ１が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ａｒ１およびＡｒ２が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
以下である、項目１に記載の化合物。
【化３】
2014139249.tif 000008
（項目２６）
ＲがＺ−ＮＲ２Ｒ３またはＺ−ＯＨである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ２およびＲ３がＨ、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アミノ酸およびジペプチドから独立に選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは場合により置換されていてもよい、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ１が−ＮＲ４ＯＲ５である、項目２５に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ４およびＲ５が独立に、Ｈ、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキル、ＯＲａ、アリール、ヘテロアリール、ＣＲｂ（＝ＮＯＲｃ）またはＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シクロアルキル、アルキル、アリールおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、項目２５に記載の化合物。
（項目３１）
Ａｒ１が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目２５に記載の化合物。
（項目３２）
Ａｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ａｒ２が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ａｒ１が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ａｒ１およびＡｒ２が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
以下：
【化４】
2014139249.tif 000009
である、項目１に記載の化合物であって、
該式中、
ＲｘおよびＲｙは独立に、Ｈ、アルキル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、オキソ（ただし、前記アリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、ＲｘおよびＲｙはそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を有する、飽和もしくは部分不飽和炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく；
あるいは、ＲａおよびＲｘはそれらが結合している原子と一緒になって、前記Ｒａが結合している酸素原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｆＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、化合物。
（項目３７）
ＲｘおよびＲｙのうち少なくとも一方がＨではない、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
ＲａがＨまたはアルキルである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒｘがアルキルである、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
ＲがＺ−ＮＲ２Ｒ３またはＺ−ＯＨである、項目３６に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ２およびＲ３がＨ、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アミノ酸およびジペプチドから独立に選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは場合により置換されていてもよい、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ１が−ＮＲ４ＯＲ５である、項目３６に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ４およびＲ５がＨ、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ４およびＲ５がアルキルである、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキル、ＯＲａ、アリール、ヘテロアリール、ＣＲｂ（＝ＮＯＲｃ）またはＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シクロアルキル、アルキル、アリールおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、項目３６に記載の化合物。
（項目４６）
Ａｒ１が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目３６に記載の化合物。
（項目４７）
Ａｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ａｒ２が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目３６に記載の化合物。
（項目４９）
Ａｒ１が置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ａｒ１およびＡｒ２が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン、１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−エタノン、１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン、１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン、１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン、２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド、［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−ピリジン−２−イル−メタノン、［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル−メタノン、１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−メチルアミノプロピル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン、１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン、１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−イソプロピルアミノプロピル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン、１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン、
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目５２）
［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−シクロプロピルメタノン、１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−２−メトキシエタノン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン、（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）エタノン、（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（シクロブチル）メタノン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−エチルブタン−１−オン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルブタン−１−オン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−３−メチルブタン−１−オン、
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目５３）
（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（シクロペンチル）メタノン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）エタノン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン、２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）エタノン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、１−（２−（４−アミノブタン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、（２Ｒ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン、１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−２−（Ｓ）−メトキシプロパン−１−オン、［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノン、Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド、（２Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン、
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目５４）
（２Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン、（２Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルブタン−１−オン、（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン、（２Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン、１−［２−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン、１−［５−（３−フルオロフェニル）−２−（３−イソプロピルアミノプロピル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン、２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イル−アミド、２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、（２Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−オン、２−アミノ−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン、（２Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン、２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−カルボン酸２−メトキシエチルエステル、２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−カルボン酸エチルアミド、２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド、２−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロプロピル−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド、２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド、２−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド、２−（３−アミノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド、２−（３−アミノプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド、
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目５５）
（２Ｒ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン、（２Ｒ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−エトキシプロパン−１−オン、２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド、２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド、メチル２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラート、エチル２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラート、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１、３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン、ｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）アセテート、
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目５６）
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（２、５−ジフルオロフェニル）−２−（３−（メチルアミノ）プロピル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目５７）
（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（フェニル）メタノンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−３−メチルブタン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−２−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−２−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目５８）
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−２−（４−ブロモフェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ｍ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド、Ｎ−（３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）イソブチルアミド、Ｎ−（３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）メタンスルホンアミド、（２Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシブタン−１−オン、
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目５９）
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシブタン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−メチルブタン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−メチルブタン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシブタン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシブタン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−オン、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−オン、２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド、２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド、
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目６０）
以下の式：
【化５】
2014139249.tif 000010
【化６】
2014139249.tif 000011
【化７】
2014139249.tif 000012
【化８】
2014139249.tif 000013
【化９】
2014139249.tif 000014
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目６１）
以下の式：
【化１０】
2014139249.tif 000015
【化１１】
2014139249.tif 000016
【化１２】
2014139249.tif 000017
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目６２）
以下の式：
【化１３】
2014139249.tif 000018
【化１４】
2014139249.tif 000019
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目６３）
以下の式：
【化１５】
2014139249.tif 000020
【化１６】
2014139249.tif 000021
【化１７】
2014139249.tif 000022
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目６４）
以下の式：
【化１８】
2014139249.tif 000023
【化１９】
2014139249.tif 000024
【化２０】
2014139249.tif 000025
【化２１】
2014139249.tif 000026
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目６５）
以下の式：
【化２２】
2014139249.tif 000027
【化２３】
2014139249.tif 000028
【化２４】
2014139249.tif 000029
【化２５】
2014139249.tif 000030
【化２６】
2014139249.tif 000031
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目６６）
以下の式：
【化２７】
2014139249.tif 000032
【化２８】
2014139249.tif 000033
【化２９】
2014139249.tif 000034
【化３０】
2014139249.tif 000035
【化３１】
2014139249.tif 000036
【化３２】
2014139249.tif 000037
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目６７）
以下の式：
【化３３】
2014139249.tif 000038
【化３４】
2014139249.tif 000039
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目６８）
以下の式：
【化３５】
2014139249.tif 000040
【化３６】
2014139249.tif 000041
【化３７】
2014139249.tif 000042
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目６９）
以下の式：
【化３８】
2014139249.tif 000043
【化３９】
2014139249.tif 000044
【化４０】
2014139249.tif 000045
【化４１】
2014139249.tif 000046
【化４２】
2014139249.tif 000047
【化４３】
2014139249.tif 000048
から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその分割された鏡像異性体およびジアステレオマー。
（項目７０）
異常な細胞増殖状態を処置するためのキットであって、
ａ）項目１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを含む第１の薬剤組成物と；
ｂ）任意選択で使用説明書と
を備えるキット。
（項目７１）
（ｃ）抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む第２の薬剤組成物をさらに備える、項目７０に記載のキット。
（項目７２）
前記第１および第２の薬剤組成物の、それらを必要とする患者への同時投与、逐次投与または分離投与のための使用説明書をさらに備える、項目７１に記載のキット。
（項目７３）
前記第１および第２の薬剤組成物が分離した容器に含まれている、項目７１に記載のキット。
（項目７４）
前記第１および第２の薬剤組成物が同一容器に含まれている、項目７１に記載のキット。（項目７５）
前記の異常な細胞増殖状態が、過剰増殖性障害または低増殖性障害である、項目７０に記載のキット。
（項目７６）
前記の異常な細胞増殖状態が、癌、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患または医療処置後に誘発された増殖である、項目７０に記載のキット。
（項目７７）
真菌またはその他の真核生物感染を処置または予防するためのキットであって、
ａ）項目１に記載の化合物またはその溶媒和物もしくは製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む薬剤組成物と；
ｂ）任意選択で使用説明書と
を備えるキット。
（項目７８）
有糸分裂を阻害することによって処置され得る、ヒトまたは動物における疾患または障害を処置するための医薬として使用するための、項目１、１４、２５および３６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７９）
有糸分裂を阻害することによって処置され得る、ヒトまたは動物における疾患または障害を処置するための医薬の製造における、項目１、１４、２５および３６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目８０）
有糸分裂を阻害することによって処置され得る、ヒトまたは動物における疾患または障害の処置方法であって、前記ヒトまたは動物に有効量の、項目１に記載の化合物または前記化合物を含む薬剤組成物を投与する工程を含む方法。
（項目８１）
前記疾患または障害が過剰増殖性障害である、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記の異常な細胞増殖状態が、癌、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患または医療処置後に誘発された増殖である、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記疾患または障害が真菌またはその他の真核生物感染である、項目８０に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（発明の詳細な説明）
発明的化合物は、有糸分裂キネシンおよび微小管媒介性事象、例えば、紡錘体生成を阻害するのに有用である。このような化合物は、有糸分裂の阻害によって処置できる疾患の治療薬として有用性を有する。概して、本発明の一局面は、以下の一般式Ｉで表される化合物
【００３１】
【化４８】
2014139249.tif 000049
ならびにその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物および製薬上許容される塩およびプロドラッグに関する
［式中、
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲはＺ−ＮＲ２Ｒ３、Ｚ−ＯＨまたはＺ−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）であり、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ３、−ＮＲ４ＯＲ５、ＣＲｂ（＝ＮＯＲｃ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａまたは−ＮＲ４Ｒ５であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立に、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和へテロシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和へテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ＯＲａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲａ）、ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和へテロシクロアルキル、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、天然もしくは非天然アミノ酸または天然および非天然アミノ酸から独立に選択される２個以上のアミノ酸のポリペプチドであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ３は水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分不飽和へテロシクロアルキルまたは飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、前記のＲ２およびＲ３が結合している窒素原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｈ、ＯＲａ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、前記のＲ４およびＲ５が結合しているヘテロ原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ｒａは水素、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、オキソ（ただし、前記アリールまたはヘテロアリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｆＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｆおよびＲ８は独立に、水素またはアルキルであり、
あるいは、ＲａおよびＲｂはそれらが結合している原子と一緒になって、前記のＲａおよびＲｂが結合している窒素原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４〜１０員の飽和または部分不飽和複素環式環形成し、
ＲｄおよびＲｈは独立に、トリフルオロメチル、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒｅは水素、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｚは、１〜６個の炭素を有するアルキレンまたは各々２〜６個の炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい］。
【００３２】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ａｒ１は、置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである。個々の実施形態では、Ａｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい。
【００３３】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ａｒ２は置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである。個々の実施形態では、前記Ａｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい。
【００３４】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、ＲはＺ−ＮＲ２Ｒ３またはＺ−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、飽和または不飽和シクロアルキル、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、アミノ酸、およびジペプチドから独立に選択され、前記アルキルおよびシクロアルキル部分は場合によって置換されていてもよい。式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｚは置換または非置換アルキレンである。特定の実施形態では、Ｚは置換または非置換プロピレンである。
【００３５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキル、ＯＲａ、アリール、ヘテロアリール、ＣＲｂ（＝ＮＯＲｃ）、またはＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シクロアルキル、アルキル、アリールおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣＦ３であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、アルキルまたはアリールから選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい。
【００３６】
特定の実施形態では、Ｒ１はＮＲ４Ｒ５である。特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される。
【００３７】
本発明のもう１つの局面は、以下の一般式ＩＩで表される化合物
【００３８】
【化４９】
2014139249.tif 000050
ならびにその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物および製薬上許容される塩に関する［式中、Ｒ、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は前記で定義の通りである］。
【００３９】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ａｒ１は置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである。特定の実施形態では、Ａｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい。
【００４０】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ａｒ２は置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである。特定の実施形態では、前記Ａｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい。
【００４１】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、ＲはＺ−ＮＲ２Ｒ３またはＺ−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、飽和または不飽和シクロアルキル、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、アミノ酸、およびジペプチドから独立に選択され、前記アルキルおよびシクロアルキル部分は場合によって置換されていてもよい。式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｚは置換または非置換アルキレンである。特定の実施形態では、Ｚは置換または非置換プロピレンである。
【００４２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキル、ＯＲａ、アリール、ヘテロアリール、ＣＲｂ（＝ＮＯＲｃ）、またはＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シクロアルキル、アルキル、アリールおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣＦ３であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、アルキルまたはアリールから選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい。
【００４３】
特定の実施形態では、Ｒ１はＮＲ４Ｒ５である。特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される。
【００４４】
本発明のさらにもう１つの局面は、次式ＩＩＩで表される化合物
【００４５】
【化５０】
2014139249.tif 000051
ならびにその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物および製薬上許容される塩を提供する［式中、Ｒ、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は前記で定義の通りである］。
【００４６】
式ＩＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ａｒ１は置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである。個々の実施形態では、Ａｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい。
【００４７】
式ＩＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ａｒ２は置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである。個々の実施形態では、前記Ａｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい。
【００４８】
式ＩＩＩの化合物の特定の実施形態では、ＲはＺ−ＮＲ２Ｒ３またはＺ−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、飽和または不飽和シクロアルキル、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、アミノ酸、およびジペプチドから独立に選択され、前記アルキルおよびシクロアルキル部分は場合によって置換されていてもよい。式ＩＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｚは置換または非置換アルキレンである。特定の実施形態では、Ｚは置換または非置換プロピレンである。
【００４９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アルキル、ＯＲａ、アリール、ヘテロアリール、ＣＲｂ（＝ＮＯＲｃ）、またはＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、シクロアルキル、アルキル、アリールおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣＦ３であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ＯＲｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、アルキルまたはアリールから選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい。
【００５０】
特定の実施形態では、Ｒ１はＮＲ４Ｒ５である。特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキルおよびヘテロアリールから独立に選択される。
【００５１】
本発明のもう１つの局面は、次式ＩＶで表される化合物
【００５２】
【化５１】
2014139249.tif 000052
ならびにその代謝産物、溶媒和物、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物および製薬上許容される塩を提供する［式中、Ｒ、Ｒ１、Ａｒ１およびＡｒ２は前記で定義の通りであり、
ＲｘおよびＲｙは独立に、Ｈ、アルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキルまたはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、オキソ（ただし、前記アリールでは置換されない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
あるいは、ＲｘおよびＲｙはそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和炭素環式環または複素環式環を形成し、前記炭素環式および複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは前記で定義の通りであり、
あるいは、ＲａおよびＲｘはそれらが結合している原子と一緒になって、前記Ｒａが結合している酸素原子の他に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和複素環式環を形成し、前記複素環式環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｆＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（ＮＣＮ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは前記で定義の通りである］。
【００５３】
式ＩＶの化合物の特定の実施形態では、ＲｘおよびＲｙのうち少なくとも一方はＨではない。特定の実施形態では、ＲａはＨまたはアルキルである。個々の実施形態では、ＲｘおよびＲａはアルキルである。
【００５４】
式ＩＶの化合物の特定の実施形態では、Ａｒ１は置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである。個々の実施形態では、Ａｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい。
【００５５】
式ＩＶの化合物の特定の実施形態では、Ａｒ２は置換または非置換フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラゾリルである。個々の実施形態では、前記Ａｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、アルキルおよびＣＦ３から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい。
【００５６】
式ＩＶの化合物の特定の実施形態では、ＲはＺ−ＮＲ２Ｒ３またはＺ−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、飽和または不飽和シクロアルキル、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、アミノ酸、およびジペプチドから独立に選択され、前記アルキルおよびシクロアルキル部分は場合によって置換されていてもよい。式ＩＶの化合物の特定の実施形態では、Ｚは置換または非置換アルキレンである。特定の実施形態では、Ｚは置換または非置換プロピレンである。
【００５７】
本明細書において用語「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を指し、アルキル基は、本明細書に記載される１以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよい。アルキル基の例としては、Ｃ１〜Ｃ１２炭化水素部分、例えば、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチルおよび１−オクチルが挙げられる。
【００５８】
本明細書において用語「アルキレン」とは、１〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐飽和二価炭化水素基、例えば、本明細書に記載される１以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよい、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などを指す。
【００５９】
用語「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を指し、例えば、それだけには限らないが、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが挙げられ、アルケニル基は、本明細書に記載される１以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよく、また「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を含む。用語「アルケニル」はアリルを含む。
【００６０】
用語「アリル」とは、式ＲＣ＝ＣＨＣＨＲ（式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）を有する基を指し、アリルは本明細書に記載される１以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよい。
【００６１】
用語「アルケニレン」とは、少なくとも１つの二重結合を含む２〜１２個の炭素の直鎖または分岐二価炭化水素基を指し、アルケニレン基は本明細書に記載される１以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよい。例として、それだけには限らないが、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）などが挙げられる。
【００６２】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を含む２〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐一価炭化水素基を指す。例として、それだけには限らないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが挙げられ、アルキニル基は本明細書に記載される１以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよい。
【００６３】
用語「アルキニレン」とは、少なくとも１つの三重結合を含む２〜１２個の炭素の直鎖または分岐二価炭化水素基を指し、アルキニレン基は本明細書に記載される１以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよい。アルキニレン基としては、それだけには限らないが、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が挙げられる。
【００６４】
用語「シクロアルキル」、「炭素環」および「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」は本明細書では同じ意味で用いられ、３〜１２個の炭素原子を有する、飽和または部分不飽和（すなわち、炭素環内に１以上の二重結合および／または三重結合を有する）環状炭化水素基を指す。用語「シクロアルキル」としては、単環式および多環式（例えば、二環式および三環式）シクロアルキル構造が挙げられ、多環式構造は、飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環またはアリールもしくはヘテロアリール環と融合している飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルを場合により含んでいてもよい。シクロアルキル基の例としては、それだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として、または架橋系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンとして配置された７〜１２環の原子を有する。シクロアルキルは、１以上の置換位置で、本明細書に記載される１以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよい。このようなシクロアルキル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよい。
【００６５】
用語「ヘテロアルキル」とは、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を指し、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換されており、この基は炭素基であってもヘテロ原子基であってもよい（すなわち、ヘテロ原子が基の中央に現れてもよいし、末端に現れてもよい）。ヘテロアルキル基は、本明細書に記載される１以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよい。用語「ヘテロアルキル」は、アルコキシおよびヘテロアルコキシ基を包含する。
【００６６】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」および「ヘテロシクリル」は、本明細書では同じ意味で用いられ、３〜８個の環原子の、飽和または部分不飽和（すなわち、炭素環内に１以上の二重結合および／または三重結合を有する）炭素環式基を指し、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、１以上の環原子が、以下に記載される１以上の置換基で、場合により独立に置換されていてもよい。この基は炭素基であってもヘテロ原子基であってもよい。用語「複素環」はヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクロアルキル」はまた、複素環基が炭素環式環、複素環式環、芳香族環または複素芳香環と融合している基を含む。ヘテロシクロアルキル環の例としては、それだけには限らないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素が挙げられる。スピロ部分もまた、本定義の範囲内に含まれる。複素環は、可能であれば、Ｃと結合しているものであっても、Ｎと結合しているものであってもよい。例えば、ピロールに由来する基として、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）またはピロール−３−イル（Ｃ結合型）があり得る。さらに、イミダゾールに由来する基として、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ結合型）があり得る。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例として、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルがある。本明細書において複素環基は、１以上の置換可能な位置で非置換であるか、種々の基で置換されている。
【００６７】
それだけには限らないが、例として、炭素結合型複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６位、ピリダジンの３、４、５または６位、ピリミジンの２、４、５または６位、ピラジンの２、３、５または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位、イソキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位、あるいは、イソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位で結合している。炭素結合型複素環のさらなる例として、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【００６８】
それだけには限らないが、例として、窒素結合型複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合している。さらにより一般的には、窒素結合型複素環は、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルを含む。
【００６９】
用語「アリール」とは、単一の環（例えば、フェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）または少なくとも１つが芳香族である複数の縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチルなど）を有する一価芳香族炭素環式基を指し、これは本明細書に記載される１以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよい。
【００７０】
用語「ヘテロアリール」とは、５、６または７員環の一価芳香族基を指し、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む５〜１０個の原子の融合環系（そのうち少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルがある。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、本明細書に記載される１以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよい。
【００７１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を表す。
【００７２】
用語「アリールアルキル」とは、１以上のアリール部分（同様に上記で定義される）で置換されたアルキル部分（上記で定義されるような）を意味する。例としては、それだけには限らないが、アリール−Ｃ１〜３−アルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチルなどが挙げられる。アリールアルキルは、本明細書に記載される１以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよい。
【００７３】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール部分（同様に上記で定義されるような）で置換されたアルキル部分（上記に定義されるような）を意味する。例としては、それだけには限らないが、５または６員のヘテロアリール−Ｃ１〜３−アルキル、例えば、オキサゾリルメチル、ピリジルエチルなどが挙げられる。ヘテロアリールアルキルは、本明細書に記載される１以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよい。
【００７４】
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル部分（同様に上記で定義される）で置換されたアルキル部分（上記で定義されるような）を意味する。例としては、それだけには限らないが、５または６員のヘテロシクリルＣ１〜３−アルキル、例えば、テトラヒドロピラニルメチルが挙げられる。ヘテロシクリルアルキルは、本明細書に記載される１以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよい。
【００７５】
用語「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル部分（同様に上記で定義される）で置換されたアルキル部分（上記で定義される）を意味する。例としては、５または６員のシクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキル、例えば、シクロプロピルメチルが挙げられる。シクロアルキルアルキルは、本明細書に記載される１以上の置換基で場合により独立に置換されていてもよい。
【００７６】
用語「アミノ酸」は、Ｄ型およびＬ型の天然アミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ）ならびに非天然アミノ酸（例えば、それだけには限らないが、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ，）、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、ｐ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔ−ブチルグリシン）の残基を含む。アミノ酸は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の残りの部分と、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、またはその他の都合のよい接着点のいずれかを介して、例えば、システインの硫黄を介して結合できる。個々の実施形態では、アミノ酸は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の残りの部分とカルボキシ末端を介して結合している。
【００７７】
概して、式Ｉ〜ＩＶの化合物の種々の部分または官能基は、１以上の置換基で場合により、独立に置換されていてもよい。本発明の目的に適した置換基の例としては、それだけには限らないが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｃ（＝Ｏ）Ｎ’Ｒ’’、−ＯＲ’、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルが挙げられ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、飽和または部分不飽和シクロアルキル、飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００７８】
２以上の基を構造と結合している置換基を定義するために連続して用いる場合には、最初に名付けた基は末端であると考えられ、最後に名付けた基が問題の構造と結合していると考えられるということは理解されなくてはならない。したがって、例えば、アリールアルキル基は、アルキル基によって問題の構造と結合している。
【００７９】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を有し得る。したがって、そのような化合物は個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体またはその混合物として生成され得る。特に断りのない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、個々の鏡像異性体の双方、そのジアステレオマー混合物、ラセミまたはそうでないものを含むものとする。したがって、本発明はまた、式Ｉ〜ＩＶの化合物のすべてのこのような異性体、例えば、ジアステレオマー混合物、純粋なジアステレオマーおよび純粋な鏡像異性体を含む。
【００８０】
用語「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではない、１対の光学異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。
【００８１】
本発明の化合物はまた、種々の互変異性型で存在し得、すべてのこのような型は本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互換異性型」は、低いエネルギー障壁を介して相互交換可能である種々のエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動を介する相互交換、例えばケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、一部の結合電子の再構成による相互交換を含む。
【００８２】
本明細書に示される構造では、いずれかの特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合は、すべての立体異性体が考慮され、本発明の化合物として含まれる。特定の立体配置を表す黒塗りの楔または破線によって立体化学が指定されている場合は、立体異性体はそのように指定され定義される。
【００８３】
本発明はまた、式Ｉ〜ＩＶの化合物に加え、このような化合物の溶媒和物、製薬上許容されるプロドラッグおよび製薬上許容される塩も含む。語句「製薬上許容される」とは、物質または組成物が、製剤を含むその他の成分と、および／またはそれで処置されている哺乳類と、化学的および／または毒物学的に適合していなくてはならないことを示す。
【００８４】
用語「溶媒和物」とは、１以上の溶媒分子を含む分子の凝集体を指す。
【００８５】
「製薬上許容されるプロドラッグ」とは、生理条件下で、または加溶媒分解によって、指定の化合物に、またはそのような化合物の製薬上許容される塩に変換され得る化合物である。プロドラッグとしては、アミノ酸残基、または２個以上の（例えば２、３または４個の）アミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合によって、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基と共有結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、それだけには限らないが、通常、三文字記号で示される２０種の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、ｐ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔ−ブチルグリシンも挙げられる。本発明のプロドラッグの特定の例として、リン酸残基またはバリン残基と共有結合している式Ｉ〜ＩＶの化合物が挙げられる。
【００８６】
さらなる種類のプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基はアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化できる。もう１つの例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５に概説されるように、ヒドロキシ基を、それだけには限らないが、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタートまたはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、同様にヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホネートエステルおよびスルフェートエステルも含まれる。ヒドロキシ基の、（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基は、それだけには限らないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基をはじめとする基で場合により置換されていてもよいアルキルエステルであってもよく、または、アシル基は上記で記載されたアミノ酸エステルである）としての誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、１０に記載されている。より具体的な例として、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメエチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基での置換が挙げられ、各α−アミノアシル基は天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去の結果、得られる基）から独立に選択される。
【００８７】
本発明の化合物の遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化できる。これらのプロドラッグ部分のすべては、それだけには限らないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基をはじめとする基に組み込むことができる。例えば、プロドラッグは、アミン基中の水素原子の、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は各々独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹであり、ＹはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはベンジル、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１であり、Ｙ０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３であり、Ｙ２はＨもしくはメチルであり、Ｙ３はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルもしくはピロリジン−１−イルである）などの基での置換によって形成することができる。
【００８８】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５），ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１），ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２），ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）およびｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）参照のこと。なお、これらの各々は参考として本明細書に明確に援用される。化合物のプロドラッグは、当技術分野で公知の慣例の技術を用いて同定することができる。
【００８９】
「製薬上許容される塩」とは、特に断りのない限り、指定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持し、そうでなければ生物学的に望ましくない塩を含む。本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性または両方の官能性の基を有し、したがって、いくつかの無機または有機塩基または酸のいずれかと反応して製薬上許容される塩を形成することができる。製薬上許容される塩の例として、本発明の化合物の、鉱酸もしくは有機酸または無機塩基との反応によって調製される塩、例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩をはじめとする塩が挙げられる。本発明の単一の化合物が２以上の酸性または塩基性部分を含む場合があるため、本発明の化合物は、単一化合物中にモノ、ジまたはトリ塩を含み得る。
【００９０】
発明的化合物が塩基である場合には、所望の製薬上許容される塩は、当技術分野で利用可能ないずれかの適した方法、例えば、酸性化合物、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などでの、または有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸などのαヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくは桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などでの遊離塩基の処理によって調製できる。
【００９１】
発明的化合物が酸である場合には、所望の製薬上許容される塩は、いずれかの適した方法、例えば、無機または有機塩基での遊離酸の処理によって調製できる。適した無機塩の例としては、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムを用いて形成されるものが挙げられる。適した有機塩基塩の例としては、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジル−エチレンジアミンおよび同様の塩が挙げられる。酸性部分のその他の塩としては、例えば、プロカイン、キニーネおよびＮ−メチルグルコサミンを用いて形成される塩、および塩基性アミノ酸、例えば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシンおよびアルギニンを用いて形成される塩が挙げられる。
【００９２】
本発明はまた、１以上の原子が、通常、天然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実を除いて本明細書に列挙されるものと同一である、同位体で標識された本発明の化合物を包含する。指定されるいずれか特定の原子または要素のすべての同位体が、本発明の化合物、およびその使用の範囲内に考慮される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。特定の同位体で標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製が容易なことおよび検出能のために有用である。さらに、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）での置換により、より高い代謝的安定性（例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の低減）に起因する特定の治療上の利点が得られる場合があり、したがって、いくつかの状況では好まれることがある。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）研究にとって有用である。同位体で標識された本発明の化合物は、通常、同位体で標識された試薬を、同位体で標識されていない試薬と置き換えることによって、以下の本明細書におけるスキームおよび／または実施例に開示されるものと類似する以下の手順によって調製できる。
【００９３】
また本発明の範囲内に、式Ｉ〜ＩＶの化合物の代謝産物も含まれる。「代謝産物」は、指定の化合物またはその塩の、身体における代謝によって生成された薬理学的に活性な産物である。代謝産物は、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などの結果生じ得る。したがって、本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の代謝産物、例えば、本発明の化合物を、哺乳類と、その代謝産物を生じるのに十分な時間接触させることを含むプロセスによって生成する化合物を含む。
【００９４】
代謝産物は通常、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製することと、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇよりも多い）でラット、マウス、モルモット、サルなどの動物に、またはヒトに、非経口的に投与することと、代謝産物が生じるのに十分な時間（通常、約３０秒〜３０時間）放置することと、尿、血液またはその他の生体サンプルからその変換産物を単離することとによって同定される。これらの産物は、それらが標識されているために容易に単離される（代謝において残存しているエピトープと結合できる抗体の使用によって単離されるものもある）。代謝産物の構造は、従来の様式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同様の方法で行われる。代謝産物はそれらがインビボで見られない限り、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【００９５】
発明的化合物は、以下に記載される反応経路および合成スキームを用い、容易に入手可能な、または当技術分野で公知の方法を用いて合成できる出発物質を用い、当技術分野で利用可能な技術を用いて調製できる。本発明の特定の化合物の調製の説明を以下のスキームＩ〜ＩＩＩに示す。
【００９６】
【化５２】
2014139249.tif 000053
スキームＩは式Ｉ−６の化合物の調製方法を示す。標準カップリング手順、例えば、それだけには限らないが、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰまたはＤＩＣを用いて、酸Ｉ−１をｔ−ブチルカルバザートとカップリングして中間体Ｉ−２を製造できる。Ｉ−２のｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の除去は、種々の酸、例えば、それだけには限らないが、ＴＦＡおよびＨＣｌ／ジオキサンで処理することによって達成でき、酸ヒドラジドＩ−３が得られる。次いで、種々の酸触媒を利用して、Ｉ−３をケトンＩ−４と縮合して中間体Ｉ−５を提供することができる。一実施形態では、化合物Ｉ−３およびＩ−４をエタノール中で混合し、酢酸を加え、高温（９５℃）で加熱して化合物Ｉ−５を提供する。オキサジアゾリンＩ−６は、標準カップリング剤の存在下、Ｉ−５を適当な無水物または酸塩化物またはカルボン酸と混合することによって調製できる。例えば、オキサジアゾリンＩ−６は、適当な有機溶媒、例えば、ＤＣＥ中、高温で過剰の無水物で処理することによって調製できる。あるいは、室温で、種々の有機溶媒、例えば、ＤＣＭまたはＤＣＥ中、Ｉ−５を酸塩化物および適当な塩基、例えば、ピリジンまたはＥｔ３Ｎで処理することによって、オキサジアゾリンＩ−６が得られる。あるいは、Ｉ−６は、無水物とのカップリングによって、または高温（８０℃）、ＤＣＥ中で、Ｉ−５を適当なカルボン酸およびＡｃ２Ｏで処理することによって調製できる。オキサジアゾリンＩ−６は、室温以上で、適した有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたは溶媒混合物中、Ｉ−５をカルボン酸と、アミドカップリング試薬、例えば、それだけには限らないが、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴまたはジエチルシアノホスホネートと、適当な塩基、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＥＡで処理することによって得ることができる。特定の実施形態では、このカップリングは、高温（８０℃）、ＤＣＥ中、ジエチルシアノホスホネートおよびＴＥＡを用いて達成され、Ｉ−６が得られる。
【００９７】
【化５３】
2014139249.tif 000054
スキームＩＩは、式ＩＩ−３、ＩＩ−４、ＩＩ−５、ＩＩ−６およびＩＩ−７のチアジアゾリンの調製方法を示す。適当な有機溶媒、例えば、エタノール中、チオヒドラジドＩＩ−１（Ｔａｋａｓｕｇｉ，Ｊ．Ｊ．；Ｂｕｃｋｗａｌｔｅｒ，Ｂ．Ｌ．、ＥＰ特許第１００４２４１号）をケトンＩＩ−２と縮合するとチアジアゾリンＩＩ−３が得られる。特定の実施形態では、縮合は酢酸によって触媒され得る。標準カップリング手順、例えば、それだけには限らないが、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵまたはＤＩＣおよび適当なカルボン酸によってチアジアゾリンＩＩ−３を官能基化してＩＩ−４を製造することができる。あるいは、化合物ＩＩ−４は、適した有機溶媒、例えば、ＴＨＦ中、ＩＩ−３を適当な酸塩化物およびアミン塩基で処理することによって調製できる。式ＩＩ−５の化合物は、アミン塩基の存在下、化合物ＩＩ−３を適当なカルバミルクロリドと反応させることによって調製できる。あるいは、式ＩＩ−５の化合物は、適当な有機溶媒、例えば、ＴＨＦ中、式ＩＩ−３の化合物を適当なイソシアネートで処理することによって調製できる。化合物ＩＩ−５を調製するための別法は、適当なアミンをカルボニル化試薬、例えば、それだけには限らないが、トリホスゲン、ジホスゲン、ホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールに付すことと、続いて、ＩＩ−３で処理することとを含む。特定の実施形態では、アミンを、トリホスゲン、Ｅｔ３Ｎおよび触媒ＤＭＡＰで処理し、続いてＩＩ−３で処理すると、ＩＩ−５が得られる。同様に、式ＩＩ−６の化合物は、アミン塩基の存在下、ＩＩ−３をクロロホルメートに付すことによって調製できる。クロロホルメートは、上記のように、アルコールをカルボニル化試薬に付すことによって調製できる。あるいは、式ＩＩ−５、ＩＩ−６およびＩＩ−７の化合物は、ＩＩ−３を、カルボニルジイミダゾールで処理することと、続いて、ＭｅＩを添加することによって調製でき、安定なメチルイミダゾールヨウ化物塩が得られる。Ｅｔ３Ｎの存在下、メチルイミダゾールヨウ化物塩にアミン、アルコール、ヒドロキシルアミンまたはアルコキシルアミンを添加することによって、それぞれ式ＩＩ−５、ＩＩ−６およびＩＩ−７の類似体が生成する。式ＩＩ−５、ＩＩ−６およびＩＩ−７の誘導体は、中間体４−ニトロフェニルカルボキシラートから調製できる。チアジアゾリンＩＩ−３は、室温で、適した有機溶媒、例えば、ＤＣＥまたはＤＣＭ中、適した塩基、例えば、ＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎの存在下、４−ニトロフェニルクロロホルメートで処理できる。高温で、適した有機溶媒、例えば、ＤＣＥまたはＴＨＦ中、適した塩基、例えば、ＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎの存在下で、４−ニトロフェニルカルボキシラートに、アミン、アルコール、ヒドロキシルアミンまたはアルコキシルアミンを添加することによって、それぞれ式ＩＩ−５、ＩＩ−６およびＩＩ−７の類似体が得られる。
【００９８】
上記のスキームでは、置換基Ｒ、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２のいずれも、記載した反応順序において保護を必要とする官能基を含み得る。保護基および脱保護条件の選択は、官能基に応じて変わるが、当業者には周知である。保護基の使用例はスキームＩＩＩに記載されている。これらの例は単に代表的なものであって、決して、本願の範囲を制限しようとするものではない。
【００９９】
【化５４】
2014139249.tif 000055
スキームＩＩＩは、式ＩＩＩ−４、ＩＩＩ−５およびＩＩＩ−６の化合物の調製方法を示す。化合物ＩＩＩ−１およびＩＩＩ−２は、アジドとしてマスクされているか、ｔ−ブチルカルバメートとして保護されているアミノ基を含む適当なケトンを用いて、スキームＩおよびＩＩにおいて記載した通りに調製できる。アミンＩＩＩ−３は、アジドＩＩＩ−１から、種々の方法、例えば、それだけには限らないが、Ｐｈ３Ｐ／水を用いるシュタウディンガー反応および１ａｔｍ  Ｈ２下、Ｐｄ／Ｃの存在下での水素化によって作製できる。アミンＩＩＩ−３はまた、ｔ−ブチルカルバメートＩＩＩ−２から、標準酸性脱保護条件、例えば、それだけには限らないが、ＤＣＭ中ＴＦＡ、適した有機溶媒、例えば、ジオキサンまたはジエチルエーテル中ＨＣｌおよび純ギ酸によって調製できる。アミンＩＩＩ−３をアンマスクすると、さらに官能基化できる。誘導体ＩＩＩ−４（式中、Ｒ２およびＲ３は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基から選択される）は、標準還元的アミノ化条件を用いて作製できる。これらの条件としては、それだけには限らないが、脱水化剤、例えば、ＭｇＳＯ４の存在下、アミンＩＩＩ−３を、適当なアルデヒドまたはケトンで処理することと、続いて、適した有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、アセトニトリルまたはＴＨＦ中で、ＮａＢＨ４、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨまたはＮａＣＮＢＨ３を用いて還元することが挙げられる。あるいは、アミンＩＩＩ−３を、適した有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、アセトニトリルまたはＴＨＦ中で、酢酸および還元剤、例えば、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨまたはＮａＣＮＢＨ３の存在下、適当なアルデヒドまたはケトンで処理してもよい。特定の実施形態では、アセトニトリル中で、ＩＩＩ−３および適当なアルデヒドまたはケトンを混合し、１時間撹拌する。次いで、酢酸およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加え、反応混合物を高温（４５℃）で加熱すると、ＩＩＩ−４が得られる。類似体ＩＩＩ−４（式中、Ｒ２またはＲ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、アミノ酸またはポリペプチドである）は、当業者に公知の標準法によって調製できる。これらとしては、それだけには限らないが、第３アミン塩基の存在下または不在下での、酸塩化物、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリドまたはイソシアネートでのアミンＩＩＩ−３の処理および標準カップリング試薬、例えば、それだけには限らないが、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵまたはＤＩＣの存在下での、カルボン酸、アミノ酸またはポリペプチドでのＩＩＩ−３の処理が挙げられる。式ＩＩＩ−５の誘導体はまた、適した溶媒、例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ中、ＩＩＩ−２を、塩基、例えば、ＮａＨ、ＫＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳまたはその他の適した塩基および適当なアルキル化剤、例えば、それだけには限らないが、アルキルハリド、（非）置換ベンジルハリド、（非）置換アリルハリド、（非）置換プロパルギルハリド、スルホネートエステルおよびスルフェートエステルに付してＩＩＩ−５を得ることによって調製できる。ＩＩＩ−６は、���ＩＩ−５から、標準酸性脱保護条件、例えば、それだけには限らないが、ＤＣＭ中ＴＦＡ、適した有機溶媒、例えば、ジオキサンまたはジエチルエーテル中ＨＣｌおよび純ギ酸によって調製できる。特定の実施形態では、ＩＩＩ−２をＤＭＦ中ＮａＨで処理することと、続いて、ヨードメタンで処理することによって、ＩＩＩ−５（ここで、Ｒ２はメチルである）が得られる。ＢＯＣ基の除去は、例えば、ＤＣＭ中ＴＦＡで達成でき、ＩＩＩ−６が得られる。あるいは、ＩＩＩ−６は、ＩＩＩ−３から、適当な溶媒、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＴＨＦ中、適したアルキル化剤および適した塩基、例えば、それだけには限らないが、第３アミン、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＣｓＯＨで処理してＩＩＩ−６を得ることによって作製できる。
【０１００】
式Ｉ〜ＩＶの化合物を調製するための合成法のいずれにおいても、反応生成物を互いにおよび／または出発物質から分離することは有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの目的生成物は、当技術分野で一般的な技術によって所望の程度の均一性に分離および／または精製される。通常、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー法および装置、小規模分析的、擬似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚い層のクロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術をはじめとする多数の方法を含み得る。
【０１０１】
別の種類の分離法は、分離可能な目的生成物、未反応の出発物質、反応副生成物などと結合するよう、または別な方法で目的生成物、未反応の出発物質、反応副生成物などを提供するよう選択された試薬での反応混合物の処理を含む。このような試薬としては、吸着剤または吸収剤、例えば、活性炭、モレキュラーシーブス、イオン交換媒体などが挙げられる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、結合性試薬、例えば、抗体、結合性タンパク質、選択的キレート剤、例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０１０２】
適当な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に応じて変わる。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者ならば、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１０３】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、その物理化学的相違に基づいてその個々のジアステレオマーに分離できる。鏡像異性体は、適当な光学活性化合物（例えば、キラル補助基、例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物）との反応によって、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換することと、ジアステレオマーを分離することと、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換すること（例えば、加水分解すること）とによって分離できる。また、いくつかの本発明の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、これらも本発明の一部と考えられる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによっても分離できる。
【０１０４】
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えば、鏡像異性体は、光学活性分割剤を用いるジアステレオマーの形成などの方法を用いるラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９７５），１１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、いずれかの適した方法によって分離および単離できる。例えば、（１）キラル化合物を用いるイオン性、ジアステレオマー塩の形成と、分別結晶またはその他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いるジアステレオマー化合物の形成と、ジアステレオマーの分離と、純粋な立体異性体への変換ならびに（３）キラル条件下での、実質的に純粋なまたは濃縮された立体異性体の直接的な分離。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９３）参照のこと。
【０１０５】
方法（１）下では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの、酸性官能基、例えば、カルボン酸およびスルホン酸を保持する不斉化合物との反応によって形成できる。ジアステレオマー塩を誘導して、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーによって分離できる。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。
【０１０６】
あるいは、方法（２）によって、分割される基質を、キラル化合物の一方の鏡像異性体と反応させてジアステレオマー対を形成する（Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えば、メンチル誘導体と反応させること、続いて、ジアステレオマーを分離することおよび加水分解して純粋な濃縮された鏡像異性体を得ることによって形成できる。光学純度を調べる方法は、ラセミ混合物の、キラルエステル、例えば、メンチルエステル、例えば、（−）メンチルクロロホルメートを塩基の存在下で作製すること、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２）４７：４１６５）を作製することと、２種のアトロプ異性鏡像異性体またはジアステレオマーの存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することとを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離法（ＷＯ９６／１５１１１）に従って、順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離できる。（３）の方法によると、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって２種の鏡像異性体のラセミ混合物を分離できる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．  Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｏｋａｍｏｔｏ，  Ｊ．ｏｆ
Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９９０）５１３：３７５−３７８）。濃縮され、精製された鏡像異性体は、不斉炭素原子を含むその他のキラル分子を区別するために用いられる方法、例えば、旋光度および円偏光二色性によって区別することができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、種々の適用において用途がある。特定の実施形態によれば、本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の有効量を投与することによって、有糸分裂を遮断または阻害する方法を提供する。当業者には当然であろうが、有糸分裂は種々の方法で変更できる。すなわち、有糸分裂経路の成分の活性を増大または低減することによって有糸分裂に影響を及ぼすことができる。つまり、有糸分裂は、本発明の化合物を用いて特定の成分を阻害または活性化することのいずれかによって、例えば、紡錘体形成を調節することまたは有糸分裂キネシンを遮断することにより平衡を乱すことによって、影響を受け得る（例えば、崩壊され得る）。同様のアプローチを用いて減数分裂を変更することもできる。
【０１０８】
特定の実施形態では、本発明の化合物を用いて紡錘体形成を調節し、ひいては、有糸分裂において長期の細胞周期停止を引き起こすことができる。本明細書において「調節する」とは、紡錘体形成を変更すること、例えば、紡錘体形成を増大および低減することを意味する。本明細書において「紡錘体形成」とは、有糸分裂キネシンによる微小管の双極構造への組織化を意味する。本明細書において「紡錘体機能障害」とは、有糸分裂停止および単極紡錘体形成を意味する。
【０１０９】
特定の実施形態では、本発明の化合物を用いて有糸分裂キネシンと結合させ、および／またはその活性を調節できる。一実施形態では、有糸分裂キネシンは、参考として本明細書に援用される米国特許第６，２８４，４８０号に記載される、有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーのメンバーである。さらなる実施形態では、有糸分裂キネシンは、ヒトＫＳＰであるが、その他の生物由来の有糸分裂キネシンの活性も、本発明の化合物によって調節できる。これに関連して、調節するとは、紡錘極の分離を増大または低減することのいずれか、紡錘極の形成異常、すわなち、扁平化を引き起こすこと、あるいは、紡錘体の形態上の混乱を引き起こすことを意味する。ＫＳＰの変異体および／または断片も、これらの目的のためのＫＳＰの定義内に含まれる。さらに、その他の有糸分裂キネシンも本発明の化合物によって阻害され得る。
【０１１０】
特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、代謝産物または溶媒和物の治療上有効量を投与することによって、本発明の化合物を用いて、異常な、望まれていない細胞増殖状態、例えば、それだけには限らないが、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害、感染性疾患、真菌またはその他の真核生物感染、炎症性疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、医療処置、例えば、それだけには限らないが、手術、血管形成術の後に誘発された増殖などを処置することができる。
【０１１１】
用語「異常な細胞増殖」および「過剰増殖性障害」は、特に断りのない限り、本願において同じ意味で用いられ、正常な調節機構とは独立している（例えば、接触阻害を欠く）細胞増殖を指す。異常な細胞増殖状態の例としては、それだけには限らないが、癌、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患または医療処置後に誘発された増殖が挙げられる。
【０１１２】
語句「治療上有効な量」とは、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を処置または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１種以上の症状を減弱、寛解または除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態または障害の１種以上の症状の発症を予防するまたは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合には、治療上有効な量の薬物は、癌細胞数を減少させること、腫瘍の大きさを減少させること、癌細胞の末梢臓器への浸潤を阻害すること（すなわち、ある程度まで遅延させること、好ましくは、停止すること）、腫瘍転移を阻害すること（すなわち、ある程度まで遅延させること、好ましくは、停止すること）、腫瘍増殖をある程度まで阻害すること、および／または癌に伴われる１種以上の症状をある程度まで軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の増殖を妨げ、および／または死滅させることができる限り、その薬物は細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。癌処置については、有効性は、例えば、病状悪化までの時間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または反応率（ＲＲ）を調べることによって測定できる。
【０１１３】
当然のことながら、細胞が細胞過剰増殖状態または低増殖状態（異常な状態）でないが、なお処置が必要であり得る場合もある。例えば、創傷治癒の際、細胞は「正常に」増殖していてよいが、増殖の増強は望まれない場合がある。同様に、上記で論じたように、農業の場では、細胞は「正常な」状態であり得るが、穀物の成長を直接的に増強することによって、または穀物に悪影響を及ぼす植物もしくは生物の成長を阻害することによって穀物を増強するために増殖調節が望まれる場合がある。したがって、特定の実施形態では、本明細書における本発明は、これらの障害または状態のいずれか１種で苦しんでいるか、最終的に苦しむことになる細胞または個体への適用を含む。
【０１１４】
本発明はまた、治療上有効量の、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは溶媒和物と、製薬上許容される担体とを含む、哺乳類において過剰増殖性障害を処置するための薬剤組成物を提供する。特定の実施形態では、本発明は、固形腫瘍、例えば、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌などの処置のための薬剤組成物を提供する。より詳しくは、本発明の組成物および方法によって処置できる癌としては、それだけには限らないが、心臓：肉腫（血管肉腫、腺維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛腫、肉腫、間質性細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液腺維腫、類骨腫および巨大細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形成膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経腺維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［血清嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、卵管（癌腫）；血液系：血液（脊髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮癌、カポジ肉腫、アザ異型性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚腺維腫、ケロイド、乾癬および副腎：神経芽腫が挙げられる。本明細書において提供される用語「癌細胞」は、上記で同定された状態のいずれか１種によって冒された細胞を含む。
【０１１５】
本発明はまた、哺乳類において過剰増殖性疾患を処置する方法であって、前記哺乳類に治療上有効量の本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。特定の実施形態では、前記方法は、癌、例えば、上記で同定された状態の処置に関する。
【０１１６】
本発明はまた、哺乳類において過剰増殖性疾患を処置するための、治療上有効量の本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは溶媒和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝産物、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、インターカレート性抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、脈管形成阻害剤、抗アンドロゲン作用薬、標的抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて含む組成物に関する。
【０１１７】
本発明はまた、哺乳類において過剰増殖性障害を処置する方法であって、前記哺乳類に治療上有効な量の本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは溶媒和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝産物、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、インターカレート性抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、脈管形成阻害剤、抗アンドロゲン作用薬、標的抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【０１１８】
本発明はまた、一定量の本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、代謝産物もしくはプロドラッグを、一定量の化学療法薬と組み合わせて含み、化合物、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの量および化学療法薬の量が、異常な細胞増殖の阻害において一緒になって有効である、哺乳類において異常な細胞増殖を阻害するための薬剤組成物に関する。当技術分野では多数の化学療法薬が知られている。特定の実施形態では、化学療法薬を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝産物、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、インターカレート性抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、脈管形成阻害剤、抗アンドロゲン作用薬、標的抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および／またはプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択する。
【０１１９】
本発明はさらに、哺乳類に一定量の本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、代謝産物溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを放射線療法と組み合わせて含む、哺乳類において異常な細胞増殖を阻害する方法または過剰増殖性障害を処置する方法に関し、放射線療法と組み合わせた、化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量は、異常な細胞増殖を阻害するのに有効であるか、または哺乳類において過剰増殖性障害を処置するのに有効である。放射線療法を投与するための技術は当技術分野では公知であり、これらの技術を本明細書に記載される療法と併用できる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されるとおり、決定することができる。
【０１２０】
本発明の化合物は、異常な細胞を、このような細胞を死滅させ、かつ／またはその増殖を阻害することを目的とする放射線を用いる処置に対してより感受性にすることができると考えられる。したがって、本発明はさらに、哺乳類において異常な細胞を、放射線を用いる処置に対して感作させる方法であって、哺乳類に一定量の本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、代謝産物もしくはプロドラッグを投与することを含み、量が異常な細胞を放射線処置に対して感作させるのに有効である方法に関する。本方法において用いられる化合物、塩、溶媒和物、代謝産物またはプロドラッグの量は、本発明に記載されるような化合物の有効量を解明するための手段に従って、または当業者に公知の方法によって決定できる。
【０１２１】
本発明はまた、異常な細胞増殖を阻害するための薬剤組成物、ならびに一定量の本発明の化合物、または製薬上許容される塩、溶媒和物、代謝産物もしくはプロドラッグと、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量の、抗脈管形成剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される１種以上の物質とを、それを必要とする哺乳類に投与することを含むその使用方法を提供する。
【０１２２】
例えば、抗脈管形成剤、例えば、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤を、本発明の化合物または薬剤組成物と併用できる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、セレブレックス（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））ベクストラ（登録商標）（バルデコキシブ）、アルコキシア（Ａｒｃｏｘｉａ）（商標）（エトリコキシブ）、プレキシゲ（Ｐｒｅｘｉｇｅ）（登録商標）（ルミラコキシブ）およびビオックス（Ｖｉｏｘｘ）（登録商標）（ロフェコキシブ）。ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤の例としては、ＭＭＰ−１を阻害する活性がほとんどないものまたは全くないものがあり、その他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に対して、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものを含む。
【０１２３】
本発明はまた、治療上有効量の本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは溶媒和物を含む、哺乳類における望まれない細胞増殖、例えば、真菌感染の処置のための組成物に関する。特定の実施形態では、本発明の組成物は、米国特許第６，２８４，４８０号に記載される、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌メンバーの活性を調節する。
【０１２４】
本発明はまた、哺乳類において望まれない細胞増殖、例えば、真菌感染を処置する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグ、代謝産物もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１２５】
本発明の化合物は、ＫＳＰキネシンの阻害から恩恵を受ける疾病状態の処置において用いられるその他の薬物および療法との併用において単独で使用できる。例えば、本発明の化合物は、１種以上のその他の抗腫瘍物質、例えば、それだけには限らないが、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；抗代謝産物、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素；欧州特許出願第２３９３６２号に開示される好ましい抗代謝産物のうちの１種、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸；アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８およびＧＥＭ２３１；増殖因子阻害剤；ＭＥＫ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、例えば、ＥＧＦＲ（上皮細胞増殖因子受容体）反応を阻害できる薬剤、例えば、ＥＧＲＦ抗体、ＥＧＦ抗体およびＥＧＦＲ阻害剤である分子、例えば、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）または抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体アベスチン（Ａｖｅｓｔｉｎ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）；細胞周期阻害剤；インターカレート性抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えば、インターフェロン；レチノイド受容体モジュレーター、例えば、ベキサロテン、ＩＬＸ２３−７５５３ならびにＮ−４−カルボキシフェニルレチナミド；プロテアソーム阻害剤、例えば、ラクタシスチンおよびボルテゾミブ；  トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、トポテカン、レブテカン（ｒｅｂｕｔｅｃａｎ）およびテニポシド；抗ホルモン、例えば、抗エストロゲン作用薬、例えば、ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（商標）（タモキシフェン）；抗アンドロゲン作用薬、例えば、カソデックス（Ｃａｓｏｄｅｘ）（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）；癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体と結合している細胞傷害性薬剤または放射性同位元素を有するモノクローナル抗体ターゲッティング治療薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルトライル（ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔｒａｙｌ）−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤、例えば、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標））およびアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標））；プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼ（例えば、ＡＲＴ、ＡＲＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼ、ｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ）の阻害剤、例えば、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドールＣＹＣ２０２（シクラナル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））および有糸分裂進行に関与しているキナーゼの阻害剤（このようなキナーゼとしては、それだけには限らないが、ポロ様キナーゼおよびオーロラキナーゼが挙げられる）との組み合わせにおいて適用できる。このような共同処置は、個々の処置成分の同時投薬、逐次投薬または別個の投薬によって達成できる。
【０１２６】
本発明の化合物はまた、その他の既知の有糸分裂キネシンの阻害剤と併用してもよい。有糸分裂キネシン、詳しくは、ヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例としては、ＰＣＴ出願ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、ＷＯ０３／０５１８５４、ＷＯ０３／３９４６０  ＷＯ０３／０７９，９７３、ＷＯ０３／０８８，９０３、ＷＯ０３／０９４，８３９、ＷＯ０３／０９７，０５３、ＷＯ０３／０９９，２１１、ＷＯ０３／０９９，２８６、ＷＯ０３／１０３，５７５、ＷＯ０３／１０５，８５５、ＷＯ０３／１０６，４２６、ＷＯ０４／０３２，８４０、ＷＯ０４／０３４，８７９、ＷＯ０４／０３７，１７１、ＷＯ０４／０３９，７７４、ＷＯ０４／０５５，００８、ＷＯ０４／０５８，１４８、ＷＯ０４／０５８，７００、ＷＯ０４／０６４，７４１、ＷＯ０４／０９２１４７、ＷＯ０４／１１１０２３、ＷＯ０４／１１１０２４、ＷＯ０５／０３５５１２、ＷＯ０５／０１７１９０、ＷＯ０５／０１８５４７およびＷＯ０５／０１９２０６に記載される阻害剤が挙げられる。なおこれらは参考として本明細書に明確に援用される。このような阻害剤の例としては、（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド、（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドおよび（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドが挙げられる。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、癌の処置において、抗腫瘍化合物ではない化合物と併用してもよい。例えば、本発明の化合物は、１種以上の物質、例えば、それだけには限らないが、ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えば、トログリタゾン、遺伝子療法剤および先天的多剤耐性の阻害剤（例えば、ｐ−糖タンパク質阻害剤）と組み合わせて適用できる。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、個々の処置成分の同時投薬、逐次投薬または別個の投薬によって、悪心または嘔吐を処置するための制吐剤と併用してもよい。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、個々の処置成分の同時投薬、逐次投薬または別個の投薬によって、貧血の処置において有用な薬剤、例えば、エポエチンアルファと組み合わせて投与できる。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、個々の処置成分の同時投薬、逐次投薬または別個の投薬によって、好中球減少症の処置において有用な薬剤と組み合わせて投与できる。このような好中球減少症処置剤として、例えば、好中球の生成および機能を調節する造血成長因子、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子、（Ｇ−ＣＳＦ）がある。Ｇ−ＣＳＦの例として、フィルグラスチムがある。
【０１３１】
本発明の化合物はまた、個々の処置成分の同時投薬、逐次投薬または別個の投薬によって、免疫増強薬、例えば、レバミゾール、イソプリノシンおよびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）（登録商標）と組み合わせて投与できる。
【０１３２】
式Ｉ〜ＩＶの化合物を、上記の疾患または状態を患う温血動物、例えば、哺乳類、例えば、ヒトにおけるそのような疾患または状態の処置において医薬として使用するためにさらに提供する。また、上記の障害を患う温血動物、例えば、哺乳類、例えば、ヒトにおいて、そのような疾患または状態を処置するための医薬の調製における式Ｉ〜ＩＶの化合物の使用も提供する。
【０１３３】
本明細書において用語「処置すること」とは、特に断りのない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１種以上の症状を逆転させること、軽減すること、その進行を阻害することまたは予防することを意味する。本明細書において用語「処置」とは、特に断りのない限り、「処置すること」を直前に定義するように、処置する行為を指す。「処置すること」は、哺乳類、例えば、ヒトにおける疾患の状態の少なくとも緩和を意味するものとし、それだけには限らないが、疾患の状態を調節することおよび／または阻害すること、および／または疾患の状態を軽減することを含む。
【０１３４】
被験体の処置では、いずれかの個々の被験体についての具体的な投与量レベルおよび投与量の頻度は様々であり得、種々の因子、例えば、式Ｉ〜ＩＶの指定の化合物の活性、被験体の種、年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせおよび特定の状態の重篤度に応じて変わるが、それにもかかわらず、当業者によって慣例的に決定できるということは理解されよう。
【０１３５】
本発明の化合物は、処置される状態に適当であればどんな経路によって投与してもよい。適した経路としては、非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内の、くも膜下腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻腔、局所的（口内および舌下を含む）、例えば、ボーラス注射または連続注入によってが挙げられる。その他の適した経路としては、膣、腹腔内、肺内、経口および鼻腔内投与が挙げられる。あるいは、本発明の化合物は、真菌皮膚感染などの局所状態の処置のために局所的に投与してもよい（例えば、皮膚に）。当然のことながら、好ましい経路は、例えば、受容者の状態によって異なり得る。本化合物を経口投与する場合には、製薬上許容される担体または賦形剤とともに丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤してもよい。化合物を非経口投与する場合には、製薬上許容される非経口ビヒクルを用いて、以下に詳述する単位注射剤形に製剤してもよい。
【０１３６】
ヒトをはじめとする哺乳類の治療的処置（予防的処置を含む）のために、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、代謝産物もしくはプロドラッグを使用するためには、通常、薬剤組成物としての標準的な薬務に従って製剤する。本発明のこの局面によれば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、代謝産物もしくはプロドラッグを、製薬上許容される希釈剤または担体と関連して含む薬剤組成物が提供される。
【０１３７】
本発明の薬剤組成物を調製するには、まず、治療上または予防上有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、代謝産物もしくはプロドラッグを（単独でまたは本明細書に開示されるさらなる治療薬とともに）、例えば、従来の薬剤配合技術に従って製薬上許容される担体と混合して用量を製造する。担体は、投与、例えば、経口または非経口に望ましい製剤の形に応じて多種多様な形をとり得る。適した担体の例として、ありとあらゆる溶媒、分散媒、アジュバント、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、甘味料、安定剤（長期保存を推進するため）、乳化剤、結合剤、増粘剤、塩、保存剤、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、矯味剤および個々の治療用組成物を調製するのに必要であり得る種々雑多な物質、例えば、バッファーおよび吸収剤が挙げられる。このような媒体および薬剤を製薬上活性な物質とともに使用することは、当技術分野では周知である。いずれかの従来の媒体または薬剤が式Ｉ〜ＩＶの化合物と不適合である場合を除き、治療用組成物および製剤におけるその使用が考慮される。補助的な有効成分も、本明細書に記載される組成物および製剤に組み込むことができる。
【０１３８】
本薬剤組成物は、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液の形であり得、これは、上記で記載した、１種以上の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用い公知の手順に従って製剤できる。この懸濁液は、上記に記載した、適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤できる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよいし、凍結乾燥粉末であってもよい。使用できる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌硬化油も、溶媒または懸濁媒体として従来的に使用できる。この目的には、合成モノまたはジグリセリドをはじめ、いずれの無刺激性硬化油も使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射用物質の調製において同様に使用できる。注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、ボーラス注射によって患者の血流に導入できる。あるいは、本化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利であり得る。このような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を利用できる。このような装置の一例として、ＤｅｌｔｅｃＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプがある。
【０１３９】
本発明の組成物はまた、経口使用に適した（例えば、錠剤、トローチ剤、ハードまたはソフトカプセル剤、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性散剤または顆粒、シロップ剤またはエリキシル剤のような）、局所使用に適した（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性溶液または懸濁液のような）、吸入による投与に適した（例えば、微粉化散剤または液体エアゾールのような）、吹送による投与に適した（例えば、微粉化散剤のような）または非経口投与に適した（例えば、静脈内、皮下または筋肉内投与用滅菌水性または油性溶液のような、または直腸投与のための坐剤のような）形であり得る。例えば、経口使用を対象とする組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味料、矯味剤および／または保存剤を含み得る。
【０１４０】
錠剤製剤のための適した製薬上許容される賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）；結合剤、例えば、デンプン；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、例えば、エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートおよび抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸が挙げられる。錠剤製剤は、その崩壊およびその後の胃腸管内での有効成分の吸収を改変するためか、その安定性および／または外観を改善するためのいずれかのために、いずれも場合にも従来のコーティング剤および当技術分野で周知の手順を用いてコーティングしてもよいし、コーティングしなくてもよい。
【０１４１】
経口使用用組成物は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル剤、または有効成分が水または油、例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイルと混合されているソフトゼラチンカプセル剤の形であってもよい。
【０１４２】
水性懸濁液は通常、微粉化形の有効成分を、１種以上の懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガムと、分散剤または湿潤剤、例えば、レシチンまたは酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールまたは酸化エチレンと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトールとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートまたは酸化エチレンと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトール無水物との縮合生成物、例えば、ポリエチレンモノオレイン酸ソルビタンとともに含む。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤（例えば、エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、矯味剤および／または甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含み得る。
【０１４３】
油性懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油またはココナッツオイル）中に、または鉱油（例えば、液体パラフィン）中に有効成分を懸濁することによって製剤できる。油性懸濁液はまた、増粘剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含み得る。甘味剤、例えば、上記で記載したものおよび矯味剤を添加して口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって保存できる。
【０１４４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤および顆粒剤は、通常、有効成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤とともに含む。適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記ですでに記載したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、矯味剤および着色剤も存在し得る。
【０１４５】
本発明の薬剤組成物はまた、水中油型エマルジョンの形であり得る。油相は植物油、例えば、オリーブオイルもしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば、液体パラフィンまたはこれらのいずれかの混合物であり得る。適した乳化剤は、例えば、天然に存在するゴム、例えば、アラビアガムもしくはトラガカントガム、天然に存在するリン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、脂肪酸由来のエステルもしくは部分エステルまたはヘキシトール無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）および前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンであり得る。エマルジョンもまた、甘味料、矯味剤および保存剤を含み得る。
【０１４６】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースを用いて製剤でき、また、粘滑剤、保存剤、矯味剤および／または着色剤も含み得る。
【０１４７】
坐剤製剤は、有効成分を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸では融解して薬物を放出する、適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。適した賦形剤としては、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４８】
局所製剤、例えば、クリーム、軟膏、ゲルおよび水性もしくは油性溶液または懸濁液は、通常、当技術分野で周知の従来手順を用いて、有効成分を、従来の局所的に許容されるビヒクルまたは希釈剤とともに製剤することによって得ることができる。
【０１４９】
吹送によって投与するための組成物は、平均直径が、例えば、３０μｍであるか、それよりかなり小さい粒子を含み、それ自体が単独の有効成分または１種以上の生理学的に許容される担体、例えば、ラクトースで希釈された有効成分のいずれかを含む微粉化散剤の形であり得る。したがって、吹送のための散剤は、ターボインへラー（ｔｕｒｂｏ−ｉｎｈａｌｅｒ）装置、例えば、既知の薬剤クロモグリク酸ナトリウムを吹送するために用いられるものを用いて使用するための、例えば、１〜５０ｍｇの有効成分を含むカプセル中に保持されることが好都合である。
【０１５０】
吸入によって投与するための組成物は、有効成分を、微粉化固体または液滴を含むエアゾールのいずれかとして分配するよう準備された従来の加圧エアゾールの形であり得る。従来のエアゾール噴射剤、例えば、揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素を使用でき、エアゾール装置は、有効成分の定量を分配するよう準備されることが好都合である。
【０１５１】
経皮投与のための組成物は、当業者に周知である経皮的皮膚パッチの形であり得る。
【０１５２】
製剤に関するさらなる情報については、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２５．２  ｉｎ  Ｖｏｌｕｍｅ  ５  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０参照のこと。なお、これは参考として本明細書に明確に援用される。
【０１５３】
製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば密閉されたアンプルおよびバイアルに詰めてもよく、使用の直前に注射用滅菌液体担体、例えば、水の添加のみを必要とする凍結−乾燥した（凍結乾燥した）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、これまでに記載された種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製する。好ましい単位投与製剤は、有効成分の、本明細書において上記で列挙される、１日用量または単位一日副用量、またはその適当な画分を含むものである。
【０１５４】
単回投与形を製造するために１種以上の賦形剤と組み合わせる本発明の化合物の量は、処置される被験体、障害または状態の重篤度、投与速度、化合物の性質および処方する医師の判断に応じて必ずしも変わるわけではない。特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物の適した量を、癌に対する処置を受けている哺乳類に投与する。特定の実施形態における投与は、１日あたり約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約６０ｍｇ／体重１ｋｇの間の量で生じる。別の実施形態では、投与は、１日あたり０．５ｍｇ／体重１ｋｇ〜約４０ｍｇ／体重１ｋｇの間の量で生じる。前述の範囲の下限を下回る投与量レベルが、適正よりも多い場合もあれば、一方で、有害な副作用をなんら引き起こすことなく、さらに多い用量を使用できる場合もある。ただし、このような多い用量はまず、一日中投与するためのいくつかの少ない用量に分割する。投与経路および投与計画に関するさらなる情報については、Ｃｈａｐｔｅｒ  ２５．３  ｉｎ  Ｖｏｌｕｍｅ  ５  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０参照のこと。なお、これは参考として、本明細書に明確に援用される。
【０１５５】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の、処置目的または予防目的の用量の大きさは、周知の医薬の原則に従い、状態の性質および重篤度、動物または患者の年齢および性別および投与経路に従って当然変わる。
【０１５６】
本発明のもう１つの実施形態では、上記の障害を処置するのに有用な物質を含む製品または「キット」を提供する。特定の実施形態では、本キットは、式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む容器を含む。特定の実施形態では、本発明は、過剰増殖性障害を処置するためのキットを提供する。もう１つの実施形態では、本発明は、真菌またはその他の真核生物感染を処置または予防するためのキットを提供する。本キットは、容器上にまたは容器に付随して、ラベルまたは添付文書をさらに含み得る。特定の実施形態では、ラベルまたは添付文書は、式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む組成物を、例えば、過剰増殖性障害を処置するために、または真菌もしくはその他の真核生物感染を処置するために使用できることを示す。ラベルまたは添付文書はまた、その他の障害を処置するために組成物を使用できることも示す。
【０１５７】
特定の実施形態では、本キットは容器をさらに含む。適した容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。本容器は、種々の物質、例えば、ガラスまたはプラスチックから形成されたものであり得る。本容器は、状態を処置するのに有効な量の式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬剤製剤を入れることができ、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈内用溶液バッグまたはバイアルであり得る）。
【０１５８】
あるいは、またはさらに、本キットは、製薬上許容されるバッファー、例えば、静菌性注射水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液を含む第２の容器をさらに含み得る。商業上およびユーザーの観点から望ましいその他の物質、例えば、その他のバッファー、希釈剤、フィルター、針およびシリンジもさらに含み得る。
【０１５９】
本キットは、式Ｉ〜ＩＶの化合物の投与のための説明書および、存在すれば、第２の薬剤製剤をさらに含み得る。例えば、キットが式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む第１の組成物と第２の薬剤性剤とを含む場合には、キットは、第１および第２の薬剤組成物を、それを必要とする患者に同時投与、逐次投与または別個の投与するための説明書をさらに含み得る。
【０１６０】
特定の実施形態によれば、本キットは、（ａ）中に含まれる式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む第１の容器と、場合により（ｂ）中に含まれる第２の薬剤製剤を含む第２の容器とを含むことができ、第２の薬剤製剤は、例えば、抗過剰増殖性または抗真菌活性を有する第２の化合物を含む。あるいは、またはさらに、本キットは、製薬上許容されるバッファー、例えば、静菌性注射水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液を含む第３の容器をさらに含み得る。商業上およびユーザーの観点から望ましいその他の物質、例えば、その他のバッファー、希釈剤、フィルター、針およびシリンジもさらに含み得る。
【０１６１】
本キットが式Ｉ〜ＩＶの化合物の薬剤製剤と第２の治療薬を含む第２の製剤とを含む特定のその他の実施形態では、キットは分離している製剤を含むための容器、例えば、分割された瓶または分割されたホイルパケットを含む場合があり、しかし、分離している組成物がまた、単一の分割されていない容器内に含まれることもある。通常、キットは、分離している成分を投与するための説明書を含む。キットの形は、分離している成分を、異なる投与形（例えば、経口および非経口）で投与する場合、異なる投与間隔で投与する場合には、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医師によって望まれる場合には、特に有利である。
【０１６２】
もう１つの実施形態では、本キットは、固体経口形の式Ｉ〜ＩＶの化合物、例えば、錠剤またはカプセル剤を送達するのに適している。このようなキットは、例えば、いくつかの単位投与量を含む。このようなキットは、その意図される使用の順に置かれた投与量を有するカードを含み得る。このようなキットの一例として、「ブリスターパック」がある。ブリスターパックは、包装産業ではよく知られており、薬剤単位投与形を包装するために広く用いられている。必要に応じて、記憶補助を、例えば、数、文字またはその他の印の形で、または投与量を投与できる処置スケジュール中の日数を示すカレンダー挿入部分を用いて提供できる。
【０１６３】
式Ｉ〜ＩＶの化合物が、温血動物（ヒトを含む）において使用するための治療薬として主に価値があるとしても、ＫＳＰキネシンの作用を阻害するために必要とされる場合はいつでも有用である。したがって、それらはまた、新規生物試験の開発における、また新規薬理学的物質の探索における薬理学的標準として有用である。
【０１６４】
本発明に包含される、本発明の代表的な化合物として、それだけには限らないが、実施例の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、代謝産物もしくはプロドラッグがある。以下に示す実施例は、本発明の個々の実施形態を例示するものであって、決して、本明細書または特許請求の範囲を制限しようとするものではない。
【実施例】
【０１６５】
本発明を例示するために、以下の実施例を含める。しかし、これらの実施例は本発明を制限するものではなく、単に本発明を実施する方法を示唆しようとするものであるということは理解されなければならない。当業者ならば、記載される化学反応は、いくつかの本発明のその他のＫＳＰ阻害剤を調製するために容易に適応させることができ、本発明の化合物を調製するための別法も本発明の範囲内にあると見なされることを認識するであろう。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は、当業者にとって明らかな改変によって、例えば、干渉している基を適当に保護することによって、記載されたもの以外の当技術分野で公知のその他の適した試薬を利用することによって、そして／または反応条件の慣例の改変を行うことによって、うまく実施できる。あるいは、本明細書に開示されるか、当技術分野で公知のその他の反応は、本発明のその他の化合物を調製するための適用性を有すると認識される。
【０１６６】
以下に記載される実施例では、特に断りのない限り、すべての温度はセ氏温度で示されている。試薬は、商業的供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅから購入し、特に断りのない限り、さらに精製することなく用いた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ジオキサンおよび１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）は、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ  ｓｅａｌ瓶に入ったものを購入し、入荷したまま用いた。
【０１６７】
以下に示される反応は、通常、無水溶媒中、窒素またはアルゴンの陽圧下で、または乾燥管を用いて行い（特に断りのない限り）、反応フラスコには、通常、シリンジによって基質および試薬を導入するためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス製品はオーブン乾燥し、かつ／または加熱乾燥した。
【０１６８】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で実施した。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、トリメチルシランを参照標準（０．００ｐｐｍ）として用い、ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＤ３ＯＤまたはＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ溶液として得た（ｐｐｍで記録）。ピーク多重度が記録される場合には以下の略語が用いられている：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項のニ重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数は、示される場合には、ヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。
【０１７０】
（実施例１）
【０１７１】
【化５５】
2014139249.tif 000056
１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オンの合成
ステップＡ：（４−オキソ−４−フェニルブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製：−７８℃で、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中、２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．０３ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ溶液、５０ｍＬ）を添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、ＨＣｌ（２Ｍ、３５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、次いで、これを室温に加温し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、９．５６ｇ（収率９６％）の目的生成物が得られた。
【０１７２】
ステップＢ：２，５−ジフルオロ安息香酸ヒドラジドの調製：ＴＨＦ／ＤＭＦ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中、２，５−ジフルオロ安息香酸（３．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（４．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）およびＮＨ２ＮＨＢｏＣ（３．０７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機層をＨＣｌ（０．５Ｍ、２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗Ｂｏｃ保護生成物が得られ、次いで、これを０℃でＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解した。上記のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、目的粗生成物が得られた。
【０１７３】
ステップＣ：｛４−［（２，５−ジフルオロベンゾイル）ヒドラゾノ］−４−フェニルブチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中、（４−オキソ−４−フェニルブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロ安息香酸ヒドラジド（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を還流に加熱し、３日間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、濃縮すると、目的生成物（５．１ｇ）が得られた。
【０１７４】
ステップＤ：｛３−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製：ＤＣＥ（２ｍＬ）中、｛４−［（２，５−ジフルオロベンゾイル）−ヒドラゾノ］−４−フェニルブチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソ酪酸無水物（２ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を密閉し、１１０℃に加熱し、５時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、生成物（２００ｍｇ、４１％）が得られた。
【０１７５】
ステップＥ：１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの調製：０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、｛３−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌した後、反応物を濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（１０：１：０．２  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／３０％ＮＨ４ＯＨ）によって精製すると、目的生成物（２５ｍｇ、５３％）が得られた。
【０１７６】
【化５６】
2014139249.tif 000057
適当なヒドラジドおよび無水物を用い、同様の方法で以下の化合物を合成した。
【０１７７】
（実施例２）
【０１７８】
【化５７】
2014139249.tif 000058
１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−エタノン
【０１７９】
【化５８】
2014139249.tif 000059
（実施例３）
【０１８０】
【化５９】
2014139249.tif 000060
１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン
【０１８１】
【化６０】
2014139249.tif 000061
（実施例４）
【０１８２】
【化６１】
2014139249.tif 000062
１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン
【０１８３】
【化６２】
2014139249.tif 000063
（実施例５）
【０１８４】
【化６３】
2014139249.tif 000064
１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オンの合成
ステップＡ：｛３−［５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製：室温で、エタノール／ＤＣＭ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中、（４−オキソ−４−フェニルブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロチオ安息香酸ヒドラジド（Ｔａｋａｓｕｇｉ，Ｊ．Ｊ．；Ｂｕｃｋｗａｌｔｅｒ、Ｂ．Ｌ．欧州特許ＥＰ１００４２４１，２００４）（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。３日間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、生成物（２．６５ｇ、９０％）が得られた。
【０１８５】
ステップＢ：｛３−［５−（３−フルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製：ＤＣＭ（４ｍＬ）中、｛３−［５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、続いて、塩化イソブチリル（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、メタノール（０．１ｍＬ）の添加によって反応物をクエンチした。この反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、生成物（３５０ｍｇ、７５％）が得られた。
【０１８６】
ステップＣ：１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オンの調製：０℃で、｛３−［５−（３−フルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。０．５時間撹拌した後、反応物を濃縮すると目的生成物がジヒドロクロリド塩として得られた。
【０１８７】
【化６４】
2014139249.tif 000065
（実施例６）
【０１８８】
【化６５】
2014139249.tif 000066
２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
この化合物は、実施例５において記載したものと同様の方法で、ジメチルカルバミルクロリドを塩化イソブチリルと置換して合成した。
【０１８９】
【化６６−１】
2014139249.tif 000067
【０１９０】
【化６６−２】
2014139249.tif 000068
（実施例７）
【０１９１】
【化６７】
2014139249.tif 000069
［２−（３−アミノプロピル）５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−ピリジン−２−イル−メタノンの合成
室温で、ＤＭＦ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）中、｛３−［５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピコリン酸（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ一水和物（１３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）を添加した。１時間撹拌した後、反応溶液にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、Ｂｏｃ保護された生成物（１３０ｍｇ、３５％）が得られた。５１ｍｇの生成物を０℃に冷却し、それにＨＣｌ（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。０．５時間撹拌した後、反応物を濃縮すると目的生成物が三塩酸塩として得られた。
【０１９２】
【化６８】
2014139249.tif 000070
（実施例８）
【０１９３】
【化６９】
2014139249.tif 000071
［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル−メタノン
この化合物の三塩酸塩を、実施例７において記載したものと同様の方法で合成した。
【０１９４】
【化７０】
2014139249.tif 000072
（実施例９）
【０１９５】
【化７１】
2014139249.tif 000073
１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−メチルアミノプロピル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オンの合成
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、｛３−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロピル｝−メチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサンで事前に洗浄したＮａＨ（１４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を添加した。室温で、３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８％〜２０％酢酸エチル）によって精製すると、Ｂｏｃ保護された生成物（６．６ｍｇ、４８％）が得られた。０℃で、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のこの生成物に、ＴＦＡ（６μＬ）を添加した。３０分後、さらなるＴＦＡ（１００μＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、Ｎ２流下で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。この混合物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６：２：９２ＭｅＯＨ／トリエチルアミン／酢酸エチル）によって精製すると、最終生成物（３．８ｍｇ、７２％）が黄色のフィルムとして得られた。
【０１９６】
【化７２】
2014139249.tif 000074
（実施例１０）
【０１９７】
【化７３】
2014139249.tif 000075
１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オンの合成
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−ｌ−オン（９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（ｐａｒａｆｏｒａｍｌｄｅｈｙｄｅ）（１１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの溶液（０．０７０ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。この混合物を２０分間撹拌し、次いで、半飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：４０：６０トリエチルアミン／酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、生成物（５．１ｍｇ、５３％）が得られた。
【０１９８】
【化７４】
2014139249.tif 000076
（実施例１１）
【０１９９】
【化７５】
2014139249.tif 000077
１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−イソプロピルアミノプロピル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オンの合成
アセトニトリル（０．５ｍＬ）中、１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（６０μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、４５分間撹拌した後、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（４５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％トリエチルアミンを含むヘキサン中４０％〜１００％酢酸エチル）によって精製すると、最終生成物（３．３ｍｇ、２５％）が得られた。
【０２００】
【化７６】
2014139249.tif 000078
（実施例１２）
【０２０１】
【化７７】
2014139249.tif 000079
１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オンの合成
ステップＡ：４−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−１−オンの調製：−７８℃で、ジエチルエーテル（７０ｍＬ）中ジヒドロフラン−２−オン（５．７１ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルリチウム（２４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、シクロヘキサ−ン／ジエチルエーテル中１．６７Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、１０％ＮＨ４Ｃｌ（３５ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチした。この混合物を室温に加温し、層を分離させた。水層をジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：３ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、生成物（６．４ｇ、９７％）が淡黄色のオイルとして得られた。
【０２０２】
ステップＢ：４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−フェニルブタン−１−オンの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブタン−１−オン（３．２９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルクロロジメチル−シラン（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１４時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×７０ｍＬ）、水（２×７０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６％酢酸エチル）によって精製すると、生成物（５ｇ、９０％）が無色のオイルとして得られた。
【０２０３】
ステップＣ：２，５−ジフルオロ安息香酸［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−フェニルブチリデン］−ヒドラジドの調製：  ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−フェニルブタン−１−オン（４２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジフルオロ安息香酸ヒドラジド（２６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した後、さらなる酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。この混合物を９０℃で４０時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。出発物質および生成物の混合物をさらなる精製を行わずに進めた。
【０２０４】
ステップＤ：１−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オンの調製：ジクロロエタン（１ｍＬ）中、先のステップから得た粗２，５−ジフルオロ安息香酸［４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１−フェニルブチリデン］−ヒドラジド（２００ｍｇ）の溶液に、イソ酪酸無水物（７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で８時間加熱した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中７％酢酸エチル）に付すと、シラン保護された生成物（４４ｍｇ）が得られた。アセトニトリル（１ｍＬ）中のこの生成物（２８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、４８％ＨＦ水溶液（５０μＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって精製すると、生成物（９ｍｇ、４５％）が無色のフィルムとして得られた。
【０２０５】
【化７８】
2014139249.tif 000080
以下の実施例は、適当なチオヒドラジド、ケトンおよび酸塩化物またはカルバモイルクロリドを用い、実施例５または６において先に記載したように調製した。
【０２０６】
（実施例１３）
【０２０７】
【化７９】
2014139249.tif 000081
［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−シクロプロピルメタノン
【０２０８】
【化８０】
2014139249.tif 000082
（実施例１４）
【０２０９】
【化８１】
2014139249.tif 000083
１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−２−メトキシエタノン
【０２１０】
【化８２】
2014139249.tif 000084
（実施例１５）
【０２１１】
【化８３】
2014139249.tif 000085
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン
【０２１２】
【化８４】
2014139249.tif 000086
（実施例１６）
【０２１３】
【化８５】
2014139249.tif 000087
（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン
【０２１４】
【化８６】
2014139249.tif 000088
（実施例１７）
【０２１５】
【化８７】
2014139249.tif 000089
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
【０２１６】
【化８８】
2014139249.tif 000090
（実施例１８）
【０２１７】
【化８９】
2014139249.tif 000091
［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
【０２１８】
【化９０】
2014139249.tif 000092
（実施例１９）
【０２１９】
【化９１】
2014139249.tif 000093
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）エタノンの合成
【０２２０】
【化９２】
2014139249.tif 000094
（実施例２０）
【０２２１】
【化９３】
2014139249.tif 000095
（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（シクロブチル）メタノン
【０２２２】
【化９４−１】
2014139249.tif 000096
【０２２３】
【化９４−２】
2014139249.tif 000097
（実施例２１）
【０２２４】
【化９５】
2014139249.tif 000098
１−（２−（３−アミノプロピル−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−エチルブタン−１−オン
【０２２５】
【化９６】
2014139249.tif 000099
（実施例２２）
【０２２６】
【化９７】
2014139249.tif 000100
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【０２２７】
【化９８】
2014139249.tif 000101
（実施例２３）
【０２２８】
【化９９】
2014139249.tif 000102
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）ブタン−１−オン
【０２２９】
【化１００】
2014139249.tif 000103
（実施例２４）
【０２３０】
【化１０１】
2014139249.tif 000104
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）２−メチルブタン−１−オン
【０２３１】
【化１０２】
2014139249.tif 000105
（実施例２５）
【０２３２】
【化１０３】
2014139249.tif 000106
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル−３−メチルブタン−１−オン
【０２３３】
【化１０４】
2014139249.tif 000107
（実施例２６）
【０２３４】
【化１０５】
2014139249.tif 000108
（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（シクロペンチル）メタノン
【０２３５】
【化１０６】
2014139249.tif 000109
（実施例２７）
【０２３６】
【化１０７】
2014139249.tif 000110
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）イル）エタノン
【０２３７】
【化１０８】
2014139249.tif 000111
（実施例２８）
【０２３８】
【化１０９】
2014139249.tif 000112
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
【０２３９】
【化１１０】
2014139249.tif 000113
（実施例２９）
【０２４０】
【化１１１】
2014139249.tif 000114
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン
【０２４１】
【化１１２】
2014139249.tif 000115
（実施例３０）
【０２４２】
【化１１３】
2014139249.tif 000116
２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド
【０２４３】
【化１１４】
2014139249.tif 000117
（実施例３１）
【０２４４】
【化１１５】
2014139249.tif 000118
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）エタノン
【０２４５】
【化１１６】
2014139249.tif 000119
（実施例３２）
【０２４６】
【化１１７】
2014139249.tif 000120
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
【０２４７】
【化１１８】
2014139249.tif 000121
（実施例３３）
【０２４８】
【化１１９】
2014139249.tif 000122
１−（２−（４−アミノブタン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）２−メチルプロパン−１−オン（ジアステレオマー対Ａ）
ステップＡ：ｔ−ブチル３−メチル−４−オキソ−４−フェニルブチルカルバメートの調製：−７８℃で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−メチル−２−ピロリジノン（５．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．１Ｍ溶液、２５．２ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｂｏｃ無水物（１１．０１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。−７８℃で３時間後、フェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ溶液、６５．６ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して添加した。−７８℃でさらに３時間後、混合物を２Ｎ
ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、室温に加温し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９：１〜４：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、生成物（２．６ｇ、１８％）が黄色のオイルとして得られた。
【０２４９】
ステップＢ：ｔ−ブチル３−（５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチルカルバメートの調製：エタノール／ＤＣＭ（６ｍＬ／２ｍＬ）中、３−フルオロベンゾチオヒドラジド（３００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチル３−メチル−４−オキソ−４−フェニルブチルカルバメート（５３８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、１６時間撹拌した後、酢酸（３滴）を添加し、この混合物を４８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、生成物（３６６ｍｇ、４８％）がジアステレオマーの混合物として黄色の泡沫として得られた。
【０２５０】
ステップＣ：ｔ−ブチル３−（５−（３−フルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチルカルバメートの調製：無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ｔ−ブチル３−（５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチルカルバメート（５０ｍｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソブチリル（１６μＬ、１５１ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（２１μＬ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で分配した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１９：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、２種のジアステレオマー対、ジアステレオマー対Ａ（より極性の高い、１３．１ｍｇ）およびジアステレオマー対Ｂ（より極性の低い、１１ｍｇ）が得られた。
【０２５１】
ステップＤ：１−（２−（４−アミノブタン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（ジアステレオマー対Ａ）の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中、先のステップから得たジアステレオマー対Ａ（１３．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、生成物がジアステレオマー対（１０ｍｇ、９６％）として淡黄色のオイルとして得られた。
【０２５２】
【化１２０】
2014139249.tif 000123
（実施例３４）
【０２５３】
【化１２１】
2014139249.tif 000124
１−（２−（−４−アミノブタン−２−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（ジアステレオマー対Ｂ）
より極性の低いジアステレオマー対Ｂを用い、実施例３３において記載したとおり調製した。
【０２５４】
【化１２２】
2014139249.tif 000125
以下の実施例は、適当なチオヒドラジド、ケトンおよびカルボン酸を用い、実施例７において先に記載したとおりに調製した。
【０２５５】
（実施例３５）
【０２５６】
【化１２３】
2014139249.tif 000126
（２Ｒ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン（ジアステレオマーＡ）
（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸とのカップリングによってジアステレオマー生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）を用いて単離した。より極性の高いジアステレオマー（Ｂｏｃ保護されたジアステレオマーＡ）を、実施例７においてと同様に、ｔ−ブトキシカルボニル基除去に付すと、生成物が二塩酸塩として得られた。
【０２５７】
【化１２４】
2014139249.tif 000127
（実施例３６）
【０２５８】
【化１２５】
2014139249.tif 000128
（２Ｒ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン（ジアステレオマーＢ）
より極性の低いジアステレオマー（Ｂｏｃ保護されたジアステレオマーＢ）を用い、実施例３５において記載したとおりに調製した。
【０２５９】
【化１２６】
2014139249.tif 000129
（実施例３７）
【０２６０】
【化１２７】
2014139249.tif 000130
１−［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−２−（Ｓ）−メトキシプロパン−１−オン
ジアステレオマーの混合物として得られた。
【０２６１】
【化１２８】
2014139249.tif 000131
（実施例３８）
【０２６２】
【化１２９】
2014139249.tif 000132
［２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノン
ジアステレオマーの混合物として得られた。
【０２６３】
【化１３０】
2014139249.tif 000133
（実施例３９）
【０２６４】
【化１３１】
2014139249.tif 000134
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド（ジアステレオマーＡ）
Ｎ−アセチルＬ−バリンとのカップリングによって、ジアステレオマー生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル）を用いて単離した。より極性の高いジアステレオマー（Ｂｏｃ保護されたジアステレオマーＡ）を、実施例７において同様にｔ−ブトキシカルボニル基除去に付すと、生成物が二ＨＣｌ塩として得られた。
【０２６５】
【化１３２】
2014139249.tif 000135
（実施例４０）
【０２６６】
【化１３３】
2014139249.tif 000136
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アセトアミド（ジアステレオマーＢ）
より極性の低いジアステレオマー（Ｂｏｃ保護されたジアステレオマーＢ）を用い、実施例３９において記載したとおりに調製した。
【０２６７】
【化１３４】
2014139249.tif 000137
（実施例４１）
【０２６８】
【化１３５】
2014139249.tif 000138
（２Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン
ジアステレオマーの混合物として得られた。
【０２６９】
【化１３６】
2014139249.tif 000139
（実施例４２）
【０２７０】
【化１３７】
2014139249.tif 000140
（２Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、ｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸（２２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、続いて、ＥＤＣＩ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。６４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（５×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９：１〜４：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、Ｂｏｃ保護された生成物（３３ｍｇ、５５％）が淡黄色のゴム状物質として得られた。０℃で、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のこの生成物（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。２０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、生成物がジアステレオマーの混合物として無色のゴム状物質（２６ｍｇ、９７％）として得られた。
【０２７１】
【化１３８】
2014139249.tif 000141
以下の実施例は、適当なチオヒドラジド、ケトンおよび酸を用い、実施例４２において先に記載したとおりに調製した。
【０２７２】
（実施例４３）
【０２７３】
【化１３９】
2014139249.tif 000142
（２Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルブタン−１−オン
ジアステレオマーの混合物として得られた。
【０２７４】
【化１４０】
2014139249.tif 000143
（実施例４４）
【０２７５】
【化１４１】
2014139249.tif 000144
（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノン
【０２７６】
【化１４２】
2014139249.tif 000145
（実施例４５）
【０２７７】
【化１４３】
2014139249.tif 000146
（２Ｓ）１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン
ジアステレオマーの混合物として得られた。
【０２７８】
【化１４４】
2014139249.tif 000147
（実施例４６）
【０２７９】
【化１４５】
2014139249.tif 000148
１−［２−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オンの合成
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（９．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を室温に放冷し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。４０分間撹拌した後、混合物を半飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％トリエチルアミン、ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製すると、最終生成物（３．０ｍｇ、３０％）が淡黄色のフィルムとして得られた。
【０２８０】
【化１４６】
2014139249.tif 000149
（実施例４７）
【０２８１】
【化１４７】
2014139249.tif 000150
１−［５−（３−フルオロフェニル）−２−（３−イソプロピルアミノプロピル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オンの合成
アセトニトリル（０．５ｍＬ）中、１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（９．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびアセトン（２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。この混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、さらなるアセトン（５０μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ）を添加した。この反応混合物を４５℃で４０時間加熱し、次いで、１０％Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％トリエチルアミン、ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製すると、生成物（５．４ｍｇ、５０％）が淡黄色のフィルムとして得られた。
【０２８２】
【化１４８】
2014139249.tif 000151
（実施例４８）
【０２８３】
【化１４９】
2014139249.tif 000152
２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−カルボン酸メチル−ピリジン−２−イル−アミドの合成
ジクロロエタン（３ｍＬ）中、メチル−ピリジン−２−イル−アミン（７７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロエタン（３ｍＬ）で希釈した。この溶液に、｛３−［５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：８酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、Ｂｏｃ保護された生成物（２１０ｍｇ、５４％）が得られた。０℃で、この生成物（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。室温に加温し、３分間撹拌した後、混合物を濃縮すると最終生成物が三塩酸塩（６４ｍｇ、９７％）として得られた。
【０２８４】
【化１５０−１】
2014139249.tif 000153
【０２８５】
【化１５０−２】
2014139249.tif 000154
（実施例４９）
【０２８６】
【化１５１】
2014139249.tif 000155
２−（３−アミノプロピル）５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
メチルピリジン−２−イル−アミンの代わりにピリジン−３−アミンを用い、実施例４８において先に記載したとおりに調製した。
【０２８７】
【化１５２】
2014139249.tif 000156
（実施例５０）
【０２８８】
【化１５３】
2014139249.tif 000157
（２Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−オン（ジアステレオマーＡ）の合成
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中で、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（１３．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を混合し、１０分間撹拌した。この混合物に、｛３−［５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、Ｂｏｃ保護されたジアステレオマーＡ（より極性が低い、２．０ｍｇ）およびＢｏｃ保護されたジアステレオマーＢ（より極性が高い、４．２ｍｇ）が得られた。０℃で、Ｂｏｃ保護されたジアステレオマーＡにＨＣｌ（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。室温に加温し、１時間撹拌した後、混合物をＮ２流下で濃縮した。残渣をエーテル／ジオキサン混合物に溶解し、ヘキサンで沈殿させた。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄すると、最終生成物が黄色固体として得られた。
【０２８９】
【化１５４】
2014139249.tif 000158
（実施例５１）
【０２９０】
【化１５５】
2014139249.tif 000159
（２Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−オン（ジアステレオマーＢ）
より極性の高いＢｏｃ保護されたジアステレオマーＢを用い、実施例５０において先に記載したとおりに調製した。
【０２９１】
【化１５６】
2014139249.tif 000160
（実施例５２）
【０２９２】
【化１５７】
2014139249.tif 000161
２−アミノ−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
ステップＡ：ｔ−ブチル１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの調製：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ；実施例７０において調製されたまま）を、ＤＭＦ２．０ｍＬに溶解した。次いで、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸（３９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２３℃で撹拌させた。１２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって反応物をクエンチし、抽出し（３×１５ｍＬ酢酸エチル）、合わせた有機物を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗反応物をクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／Ｈｅｘ）によって精製すると、生成物が白色泡沫（７０ｍｇ、９４％）として得られた。
【０２９３】
【化１５８】
2014139249.tif 000162
ステップＢ：２−アミノ−１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オンの調製：ｔ−ブチル１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（７０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ７．０ｍＬに溶解した。次いで、ＨＣｌ（０．６５ｍＬ、０．６５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２３℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、クロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、生成物（５４ｍｇ、９５％）が黄色のオイルとして得られた。
【０２９４】
【化１５９】
2014139249.tif 000163
ステップＣ：２−アミノ−１−（２−（３−アミノプロピル−５−（２，５ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オンの調製：２−アミノ−１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ５．０ｍＬに溶解した。ＨＣｌ（０．４６ｍｌ、０．４６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ２を用いて排除（ｅｖａｃｕａｔｉｏｎ）／排除（ｒｅｖａｃｕａｔｉｏｎ）した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｈ２バルーンを加えた。２３℃で４０時間後、反応物を真空濃縮すると、生成物（４１ｍｇ、８７％）が乳白色／黄色に着色した泡沫として得られた。
【０２９５】
【化１６０−１】
2014139249.tif 000164
【０２９６】
【化１６０−２】
2014139249.tif 000165
（実施例５３）
【０２９７】
【化１６１】
2014139249.tif 000166
（２Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン
適当なチオヒドラジド、ケトンおよびカルボン酸を用い、実施例５２において先に記載したとおりに調製したところ、Ｂｏｃ保護された生成物が得られた。エーテル（５ｍＬ）に溶解したこの生成物（０．０８７ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（０．６５４ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ、エーテル溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮すると、最終生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。
【０２９８】
【化１６２】
2014139249.tif 000167
（実施例５４）
【０２９９】
【化１６３】
2014139249.tif 000168
２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−カルボン酸２−メトキシエチルエステルの合成
０℃で、アセトニトリル（３ｍＬ）中、２−メトキシエタノール（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスゲン（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、トルエン中２０％ｗｔ）を添加した。室温に加温した後、６時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮した。この残渣にジクロロメタン（４ｍＬ）、｛３−［５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加した。１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、Ｂｏｃ保護された生成物（９０ｍｇ、８０％）が得られた。０℃で、この生成物の４１ｍｇに、ＨＣｌ（３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。室温に加温した後、１時間撹拌し、この混合物を濃縮すると、最終生成物が二塩酸塩（３９ｍｇ、１００％）として得られた。
【０３００】
【化１６４】
2014139249.tif 000169
（実施例５５）
【０３０１】
【化１６５】
2014139249.tif 000170
２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−３−カルボン酸エチルアミドの合成
ジクロロエタン（３ｍＬ）中、｛３−［５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルイソシアネート（１４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、Ｂｏｃ保護された生成物（４０ｍｇ、８５％）が得られた。０℃で、この生成物に、ＨＣｌ（３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。室温に加温した後、１時間撹拌し、混合物を濃縮すると、最終生成物が二塩酸塩（３７ｍｇ、９８％）として得られた。
【０３０２】
【化１６６】
2014139249.tif 000171
（実施例５６）
【０３０３】
【化１６７】
2014139249.tif 000172
２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
ステップＡ：４−ニトロフェニル２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラートの調製：ジクロロメタン（３ｍＬ）中、ｔ−ブチル３−（５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍ
ＨＣｌ（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４、上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると生成物が得られた。
【０３０４】
ステップＢ：２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミドの調製：ジクロロエタン（３ｍＬ）中、４−ニトロフェニル２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタナミン（７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で６時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル／ヘキサン）によって精製するとＢｏｃ保護された生成物（６０ｍｇ、７０％）が得られた。０℃で、この生成物に、ＨＣｌ（３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した、室温に加温し、１時間撹拌した後、混合物を濃縮すると最終生成物が二塩酸塩（５０ｍｇ、８３％）として得られた。
【０３０５】
【化１６８】
2014139249.tif 000173
以下の実施例は、適当なアミンを用い、実施例５６において先に記載したとおりに調製した。
【０３０６】
（実施例５７）
【０３０７】
【化１６９】
2014139249.tif 000174
２−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロプロピル−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋１）を検出。
【０３０８】
（実施例５８）
【０３０９】
【化１７０】
2014139249.tif 000175
２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェ二ル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド
【０３１０】
【化１７１】
2014139249.tif 000176
（実施例５９）
【０３１１】
【化１７２】
2014139249.tif 000177
２−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド
【０３１２】
【化１７３−１】
2014139249.tif 000178
【０３１３】
【化１７３−２】
2014139249.tif 000179
（実施例６０）
【０３１４】
【化１７４】
2014139249.tif 000180
２−（３−アミノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド
【０３１５】
【化１７５】
2014139249.tif 000181
（実施例６１）
【０３１６】
【化１７６】
2014139249.tif 000182
２−（３−アミノプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド
【０３１７】
【化１７７】
2014139249.tif 000183
（実施例６２）
【０３１８】
【化１７８】
2014139249.tif 000184
（２Ｒ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ジアステレオマーＡ）の合成
ステップＡ：ｔ−ブチル３−（３−（（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−１，１−ジフェニルプロピル）ジメチルシリルオキシ）プロパノイル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメートの調製：アセトニトリル（１ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，１−ジフェニルプロピル）ジメチルシリルオキシ）プロパン酸（１８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、アセトニトリル（１ｍＬ）中、ｔ−ブチル３−（５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３時間撹拌した後、ＰｙＢＯＰ（１５０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１００μＬ）、およびさらなるｔ−ブチル３−（５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（４５ｍｇ）を添加した。１６時間撹拌した後、反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１：９酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ＴＢＤＰＳ保護されたジアステレオマーＡ（より極性の高い、７４ｍｇ、４０％）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ＴＢＤＰＳ保護されたジアステレオマーＢ（より極性の低い、３５ｍｇ、１９％）が得られた。
【０３１９】
ステップＢ：（２Ｒ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ジアステレオマーＡ）の調製：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ＴＢＤＰＳ保護されたジアステレオマーＡ（３６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液９４μＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）に付すと、Ｎ−Ｂｏｃ保護されたジアステレオマーＡ（１８ｍｇ、８０％）が得られた。ジオキサン（０．５ｍＬ）中のこの生成物の冷却した（０℃）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４．０Ｍ溶液の０．５ｍＬ）を添加した。室温に加温した後、この混合物を４．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、最小のジオキサンに溶解し、次いで、エーテルで沈殿させたところ、最終生成物（３．９ｍｇ、７０％）が得られた。
【０３２０】
【化１７９】
2014139249.tif 000185
（実施例６３）
【０３２１】
【化１８０】
2014139249.tif 000186
（２Ｒ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ジアステレオマーＢ）
実施例６２のステップＡから得たＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ＴＢＤＰＳ保護されたジアステレオマーＢを用い、実施例６２において先に記載したとおりに調製した。
【０３２２】
【化１８１】
2014139249.tif 000187
（実施例６４）
【０３２３】
【化１８２】
2014139249.tif 000188
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの合成
ステップＡ：ｔ−ブチル３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパノイル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメートの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、ｔ−ブチル３−（５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（０．５４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン酸（０．６４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．０１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＥＡ（０．３４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１４時間撹拌した後、反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１：９〜１：４酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、より極性の低いジアステレオマー生成物（１８０ｍｇ、１９％）が黄色のシロップとして得られた。
【０３２４】
ステップＢ：ｔ−ブチル３−（（Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート調製：ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中、ｔ−ブチル３−（３−（（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパノイル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液０．４０ｍＬ）を添加した。室温で、２時間撹拌した後、真空で容量を低減し、混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中、３０％酢酸エチル）に付すと、生成物（９５ｍｇ、７９％）が粘性の黄色のシロップとして得られた。
【０３２５】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの調製：アセトニトリル（１．３ｍＬ）中、ｔ−ブチル３−（（Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、続いて、ヨードメタン（１９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で９時間撹拌した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％酢酸エチル）に付すと、Ｂｏｃ保護された生成物（３０ｍｇ、４５％）が得られた。この生成物にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液０．５ｍＬ）を添加した。０℃で１０分間、次いで、室温で９０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮したところ、生成物（２６ｍｇ、９５％）が、二ＨＣｌ塩として得られた。
【０３２６】
【化１８３】
2014139249.tif 000189
Ｅｇ５および（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンのタンパク質：阻害剤共結晶構造を調べることによって、絶対立体化学を割り当てた。
【０３２７】
（実施例６５）
【０３２８】
【化１８４】
2014139249.tif 000190
（２Ｒ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン
適当に置き換えた試薬を用い、実施例４２においてと同様に調製した。
【０３２９】
【化１８５】
2014139249.tif 000191
（実施例６６）
【０３３０】
【化１８６】
2014139249.tif 000192
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−エトキシプロパン−１−オン
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用い、実施例６４において記載したとおりに調製した。
【０３３１】
【化１８７】
2014139249.tif 000193
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンからの推論によって立体化学を決定した。
【０３３２】
（実施例６７）
【０３３３】
【化１８８】
2014139249.tif 000194
２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
ステップＡ：ｔ−ブチル３−（５−（３−フルオロフェニル）−３−（１−カルボニル−３−メチルイミダゾリウムヨーダイド）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメートの調製：ＴＨＦ（８ｍＬ）中、ｔ−ブチル３−（５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。密閉容器内、７０℃で２時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮したところ、粗イミダゾール中間体が得られた。この生成物にアセトニトリル（３ｍＬ）、続いて、ヨウ化メチル（８５４ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮すると、粗生成物（７７８ｍｇ、９９％）が得られた。
【０３３４】
ステップＢ：２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミドの調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）中、ｔ−ブチル３−（５−（３−フルオロフェニル）−３−（１−カルボニル−３−メチルイミダゾリウムヨーダイド）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（１５７ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メトキシメタンアミンヒドロクロリド（４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（１０：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、Ｂｏｃ保護された生成物（８７ｍｇ、７２％）が得られた。この生成物にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。室温で３０分間攪した後、混合物を減圧下で濃縮すると、最終生成物が二塩酸塩として得られた。
【０３３５】
【化１８９】
2014139249.tif 000195
以下の実施例は、適当なチオヒドラジド、ケトンおよびアルコキシアミンまたはアルコールを用い、実施例６７において先に記載したとおりに調製した。
【０３３６】
（実施例６８）
【０３３７】
【化１９０】
2014139249.tif 000196
２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド
【０３３８】
【化１９１】
2014139249.tif 000197
（実施例６９）
【０３３９】
【化１９２】
2014139249.tif 000198
メチル２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキシラート
ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）を検出。
【０３４０】
（実施例７０）
【０３４１】
【化１９３】
2014139249.tif 000199
エチル２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）カルボキシラート
【０３４２】
【化１９４−１】
2014139249.tif 000200
【０３４３】
【化１９４−２】
2014139249.tif 000201
（実施例７１）
【０３４４】
【化１９５】
2014139249.tif 000202
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル−２−メトキシプロパン−１−オンの合成
ステップＡ：４−アジド−１−フェニルブタン−１−オンの調製：ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中、４−クロロ−１−フェニルブタン−１−オン（２６．４ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１２．８ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５５℃に加温し、１６時間撹拌した。次いで、冷却した混合物を水（６００ｍＬ）で処理し、エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（８×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、生成物が橙色のオイル（３０．７ｇ、９９％）として得られた。
【０３４５】
ステップＢ：２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾールの調製：ＥｔＯＨ／ジクロロメタン（３：１、１６ｍＬ）中、２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジド（１．５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アジド−１−フェニルブタン−１−オン（１．３６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、酢酸（２滴）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、生成物（１．４１ｇ、４１％）が明黄色のシロップとして得られた。
【０３４６】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オンおよび（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オンの調製：アセトニトリル（６ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン酸（３３９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＥＡ（０．３７８ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、アセトニトリル（４ｍＬ）中、２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（２６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。褐色のオイルをクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、より極性の低いジアステレオマー、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オン（１２１ｍｇ）と、より極性の高いジアステレオマー、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オン（１７５ｍｇ）が淡黄色のオイルとして得られた。Ｅｇ５および（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンのタンパク質：阻害剤共結晶構造を調べることによって絶対立体化学を割り当てた。
【０３４７】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンの調製：０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オン（１２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．３１ｍＬ、１Ｍ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間および室温で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。褐色のオイルをクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、生成物（４１ｍｇ、５３％）が淡黄色のオイルとして得られた。
【０３４８】
ステップＥ：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの調製：０℃で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（４１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（５０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いて、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、６０％）を添加した。０℃で３０分間および室温で３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を（６×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮したところ、生成物（４０ｍｇ、９４％）が黄色のオイルとして得られた。
【０３４９】
ステップＦ：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの調製：ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（１０２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（５７μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、続いて、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）を添加した。Ｈ２バルーン下で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。無色のガラス状物質をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過したところ、二ＨＣｌ塩生成物が白色固体（８９ｍｇ、７９％）として得られた。
【０３５０】
【化１９６】
2014139249.tif 000203
Ｅｇ５および（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンのタンパク質：阻害剤共結晶構造を調べることによって絶対立体化学を割り当てた。
【０３５１】
（実施例７２）
【０３５２】
【化１９７】
2014139249.tif 000204
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン
ステップＣから得た（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オンを用い、実施例７１において先に記載したとおりに調製した。
【０３５３】
【化１９８】
2014139249.tif 000205
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンからの推論によって立体化学を割り当てた。
【０３５４】
（実施例７３）
【０３５５】
【化１９９】
2014139249.tif 000206
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンの合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、実施例７１において記載されるとおりに調製した（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（７４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、続いて、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）を添加した。Ｈ２バルーン下で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。無色のガラス状物質をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過したところ、二ＨＣｌ塩生成物が白色固体（５４ｍｇ、６６％）として得られた。
【０３５６】
【化２００】
2014139249.tif 000207
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンからの推論によって立体化学を割り当てた。
【０３５７】
（実施例７４）
【０３５８】
【化２０１】
2014139249.tif 000208
ｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）アセテート
ヨウ化メチルの代わりにｔ−ブチル２−ブロモアセテート用い、実施例７１において先に記載したとおりに調製した。
【０３５９】
【化２０２】
2014139249.tif 000209
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンからの推論によって立体化学を割り当てた。
【０３６０】
（実施例７５）
【０３６１】
【化２０３】
2014139249.tif 000210
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン
（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン酸の代わりに（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン酸を用い、実施例７１において先に記載したとおりに調製した。
【０３６２】
【化２０４】
2014139249.tif 000211
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンおよび（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンに対する比較によって立体化学を割り当てた。
【０３６３】
（実施例７６）
【０３６４】
【化２０５】
2014139249.tif 000212
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンを用い、実施例７５において先に記載したとおりに調製した。
【０３６５】
【化２０６】
2014139249.tif 000213
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンおよび（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンに対する比較によって立体化学を割り当てた。
【０３６６】
（実施例７７）
【０３６７】
【化２０７】
2014139249.tif 000214
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−ジメチルアミノ）プロピル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの代わりに（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンを用い、実施例４７において先に記載したとおりに調製した。
【０３６８】
【化２０８】
2014139249.tif 000215
（実施例７８）
【０３６９】
【化２０９】
2014139249.tif 000216
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２（３−（メチルアミノ）プロピル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの合成
ステップＡ：ｔ−ブチル３−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメートの調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、Ｂｏｃ無水物（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にゆっくりと加温し、６４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）に付すと、生成物が無色のオイル（６２ｍｇ、１００％）として得られた。
【０３７０】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−（メチルアミノ）プロピル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ｔ−ブチル３−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ヨウ化メチル（３７μＬ、０．６ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＨ（１０ｍｇ、６０％）を添加した。室温にゆっくりと加温し、１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（９：１〜４：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、Ｂｏｃ保護された生成物（３８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）が得られた。この生成物に、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、黄色のオイルが得られた。このオイルをエーテル（２ｍＬ）に溶解し、エーテル中２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。この混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、エーテルでトリチュレートすると、二ＨＣｌ生成物が黄色固体（３１ｍｇ、５１％）として得られた。
【０３７１】
【化２１０】
2014139249.tif 000217
（実施例７９）
【０３７２】
【化２１１】
2014139249.tif 000218
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミンの合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ（１９．８ｍｇ、０．０７６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（５２．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＥＡ（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６４時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）と酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。橙色の残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０〜３％ＭｅＯＨ）に付すと、Ｂｏｃ保護された生成物が無色のガラス状物質（３０ｍｇ、８９％）として得られた。ＤＣＭ（２ｍＬ）中、この生成物の冷却した（０℃）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。５時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）と酢酸エチルの間で分配した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、生成物が無色のガラス状物質（２５ｍｇ、９８％）として得られた。
【０３７３】
【化２１２−１】
2014139249.tif 000219
【０３７４】
【化２１２−２】
2014139249.tif 000220
（実施例８０）
【０３７５】
【化２１３】
2014139249.tif 000221
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの合成
ステップＡ：１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（５０．４μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ピバロイル（４５μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温にゆっくりと加温し、１６時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間に分配した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１９：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、生成物が淡黄色のオイル（１１４ｍｇ、９２％）として得られた。
【０３７６】
ステップＢ：１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの調製：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、続いて、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）を添加した。Ｈ２バルーン下で３時間撹拌した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮すると、生成物が白色泡沫として得られた。
【０３７７】
【化２１４】
2014139249.tif 000222
（実施例８１）
【０３７８】
【化２１５】
2014139249.tif 000223
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（鏡像異性体Ａ）
塩化ピバロイルの代わりに塩化イソブチリルを用い、実施例８０において先に記載したとおりに調製した。１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン鏡像異性体を、１：１ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出するキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０×１０ｍｍ）で分離すると、より極性の高い鏡像異性体Ａと、より極性の低い鏡像異性体Ｂが得られた。鏡像異性体Ａのアジド基の還元によって最終生成物を得た。
【０３７９】
【化２１６】
2014139249.tif 000224
（実施例８２）
【０３８０】
【化２１７】
2014139249.tif 000225
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（鏡像異性体Ｂ）
より極性の低い鏡像異性体Ｂを用い、実施例８１においてと同様に調製した。
【０３８１】
【化２１８】
2014139249.tif 000226
（実施例８３）
【０３８２】
【化２１９】
2014139249.tif 000227
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの合成
ステップＡ：２−（メトキシメトキシ）−１−フェニルエタノンの調製：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−ヒドロキシアセトフェノン（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、水素化リチウム（７４ｍｇ、９５％、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ＭＯＭ−Ｃｌ（０．７３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）をシリンジによってゆっくりと添加し、混合物を室温にゆっくりと加温し、１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（６×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（９：１〜４：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、生成物が無色のオイル（０．６０ｇ、４５％）として得られた。
【０３８３】
ステップＢ：５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾールの調製：ＥｔＯＨ／ＤＣＭ（３：１、１２ｍＬ）中、２−（メトキシメトキシ）−ｌ−フェニルエタノン（０．６０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジフルオロベンゾチオヒドラジド（０．６３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。褐色の残渣をクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、生成物が黄色のオイル（０．７３ｇ、６３％）として得られた。
【０３８４】
ステップＣ：（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オンの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン酸（０．７０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（０．５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、続いて、ＰｙＢＯＰ（１．１１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９７μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（６×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色の残渣をクロマトグラフィー（１９：１〜９：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、より極性の低いジアステレオマー（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（１１０ｍｇ、１２％）と、より極性の高いジアステレオマー（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（出発物質との１：１混合物１４６ｍｇ）とが黄色のオイルとして得られた。（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンからの推論によって絶対立体化学を割り当てた。
【０３８５】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＴＢＡＦ（０．２８ｍＬ、１．０Ｍ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温にゆっくりと加温し、１６時間撹拌した後、混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。淡黄色の残渣をクロマトグラフィー（９：１〜４：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、生成物が白色固体（０．０４５ｇ、６４％）として得られた。
【０３８６】
ステップＥ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの調製：ＤＭＦ中、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ヨウ化メチル（１００μＬ、１．６ｍｍｏｌ）、続いて、水素化ナトリウム（１０ｍｇ）を添加した。室温にゆっくりと加温し、１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（６×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。淡黄色の残渣をクロマトグラフィー（４：１〜２：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、生成物が淡黄色のオイル（０．０４０ｇ、８６％）として得られた。
【０３８７】
【化２２０】
2014139249.tif 000228
【０３８８】
【化２２１】
2014139249.tif 000229
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンからの推論によって立体化学を割り当てた。
【０３８９】
（実施例８４）
【０３９０】
【化２２２】
2014139249.tif 000230
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン
ステップＣから得た（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（（Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オンを用い、実施例８３において先に記載したとおりに調製した。
【０３９１】
【化２２３】
2014139249.tif 000231
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンからの推論によって立体化学を割り当てた。
【０３９２】
（実施例８５）
【０３９３】
【化２２４】
2014139249.tif 000232
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６Ｍ溶液３００μＬ）を添加した。５０℃で５時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の間に分配した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。淡黄色の残渣をクロマトグラフィー（９：１〜２：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、生成物が無色のゴム状物質（４．２ｍｇ、２９％）として得られた。
【０３９４】
【化２２５】
2014139249.tif 000233
Ｅｇ５および（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンのタンパク質：阻害剤共結晶構造を調べることによって絶対立体化学を割り当てた。
【０３９５】
（実施例８６）
【０３９６】
【化２２６】
2014139249.tif 000234
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの合成
ステップＡ：  Ｎ’−（４−アジド−１−フェニルブチリデン）−５−クロロ−２−メチルベンゾヒドラジドの調製：トルエン（１００ｍＬ）中、実施例１、ステップＢにおいてと同様に調製した５−クロロ−２−メチルベンゾヒドラジド（２．７０ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例７０、ステップＡにおいてと同様に調製した４−アジド−１−フェニルブタン−１−オン（３．０４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、続いて、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を還流に加熱し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ下で１６時間撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過すると、生成物（３．０９ｇ、５９％）が黄褐色の固体として得られた。
【０３９７】
ステップＢ：１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの調製：ピリジン（１ｍＬ）中、Ｎ’−（４−アジド−１−フェニルブチリデン）−５−クロロ−２−メチルベンゾヒドラジド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ピバロイル（７０μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、不均一な混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％ＮａＨＳＯ４（２×１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、生成物（６２ｍｇ、５０％）が無色のオイルとして得られた。
【０３９８】
ステップＣ：１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの調製：メタノール（２ｍＬ）中、１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（６２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（５ｍｇ）、続いて、１Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をバルーン雰囲気下で４時間水素化し、次いで、ＧＦペーパーで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％）によって精製すると、二ＨＣｌ生成物が得られ、これをヘキサンでトリチュレートし、濾過すると、白色固体（１８ｍｇ、２６％）が得られた。
【０３９９】
【化２２７】
2014139249.tif 000235
以下の実施例は、適当に置換したベンゾヒドラジド、ケトンおよび酸塩化物を用いて調製した。
【０４００】
（実施例８７）
【０４０１】
【化２２８】
2014139249.tif 000236
（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（フェニル）メタノンジヒドロクロリド
【０４０２】
【化２２９】
2014139249.tif 000237
（実施例８８）
【０４０３】
【化２３０】
2014139249.tif 000238
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４０４】
【化２３１】
2014139249.tif 000239
（実施例８９）
【０４０５】
【化２３２】
2014139249.tif 000240
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−３−メチルブタン−１−オンジヒドロクロリド
【０４０６】
【化２３３】
2014139249.tif 000241
（実施例９０）
【０４０７】
【化２３４】
2014139249.tif 000242
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４０８】
【化２３５−１】
2014139249.tif 000243
【０４０９】
【化２３５−２】
2014139249.tif 000244
（実施例９１）
【０４１０】
【化２３６】
2014139249.tif 000245
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４１１】
【化２３７】
2014139249.tif 000246
（実施例９２）
【０４１２】
【化２３８】
2014139249.tif 000247
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４１３】
【化２３９】
2014139249.tif 000248
（実施例９３）
【０４１４】
【化２４０】
2014139249.tif 000249
（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンジヒドロクロリド
【０４１５】
【化２４１】
2014139249.tif 000250
（実施例９４）
【０４１６】
【化２４２】
2014139249.tif 000251
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４１７】
【化２４３】
2014139249.tif 000252
（実施例９５）
【０４１８】
【化２４４】
2014139249.tif 000253
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４１９】
【化２４５】
2014139249.tif 000254
（実施例９６）
【０４２０】
【化２４６】
2014139249.tif 000255
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４２１】
【化２４７】
2014139249.tif 000256
（実施例９７）
【０４２２】
【化２４８】
2014139249.tif 000257
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４２３】
【化２４９】
2014139249.tif 000258
（実施例９８）
【０４２４】
【化２５０】
2014139249.tif 000259
１−（２−（３−アミノプロピル）−２−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４２５】
【化２５１】
2014139249.tif 000260
【０４２６】
【化２５２】
2014139249.tif 000261
（実施例９９）
【０４２７】
【化２５３】
2014139249.tif 000262
１−（２−（３−アミノプロピル）−２−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４２８】
【化２５４】
2014139249.tif 000263
（実施例１００）
【０４２９】
【化２５５】
2014139249.tif 000264
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【０４３０】
【化２５６】
2014139249.tif 000265
（実施例１０１）
【０４３１】
【化２５７】
2014139249.tif 000266
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４３２】
【化２５８】
2014139249.tif 000267
（実施例１０２）
【０４３３】
【化２５９】
2014139249.tif 000268
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４３４】
【化２６０】
2014139249.tif 000269
（実施例１０３）
【０４３５】
【化２６１】
2014139249.tif 000270
１−（２−（３−アミノプロピル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４３６】
【化２６２】
2014139249.tif 000271
（実施例１０４）
【０４３７】
【化２６３】
2014139249.tif 000272
１−（２−（３−アミノプロピル）−２−（４−ブロモフェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４３８】
【化２６４】
2014139249.tif 000273
（実施例１０５）
【０４３９】
【化２６５】
2014139249.tif 000274
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４４０】
【化２６６】
2014139249.tif 000275
（実施例１０６）
【０４４１】
【化２６７】
2014139249.tif 000276
１−（２−（３−アミノプロピル）２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４４２】
【化２６８】
2014139249.tif 000277
（実施例１０７）
【０４４３】
【化２６９】
2014139249.tif 000278
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ｍ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４４４】
【化２７０】
2014139249.tif 000279
（実施例１０８）
【０４４５】
【化２７１】
2014139249.tif 000280
１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド
【０４４６】
【化２７２】
2014139249.tif 000281
（実施例１０９）
【０４４７】
【化２７３】
2014139249.tif 000282
Ｎ−（３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）イソブチルアミドの合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、上記の実施例においてと同様に調製した１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンジヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、続いて、塩化イソブチリル（１７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４：１〜２：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、生成物（３１ｍｇ、６２％）が無色のゴム状物質として得られた。
【０４４８】
【化２７４】
2014139249.tif 000283
（実施例１１０）
【０４４９】
【化２７５】
2014139249.tif 000284
Ｎ−（３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチリル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）メタンスルホンアミド
塩化イソブチリルの代わりに塩化メタンスルホニルを用い、実施例１０９においてと同様に調製した。
【０４５０】
【化２７６】
2014139249.tif 000285
（実施例１１１）
【０４５１】
【化２７７】
2014139249.tif 000286
（２Ｓ）１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの合成
ステップＡ：無水（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸（０．２５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．４６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ヘキサンを添加し、混合物を濾過すると、生成物（０．２４ｇ、５３％）が得られた。
【０４５２】
ステップＢ：（２Ｓ）−１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの調製：ＤＣＥ（１ｍＬ）中、実施例８５、ステップＡにおいてと同様に調製したＮ’−（４−アジド−１−フェニルブチリデン）−２，５−ジフルオロベンゾヒドラジド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、先のステップから得た無水（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸（２７７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。還流で４８時間撹拌した後、粗混合物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付すと、生成物（８１ｍｇ、６５％）が透明なオイルとして得られた。
【０４５３】
ステップＣ：（２Ｓ）−１−（２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンの調製：（２Ｓ）−１−（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、実施例８６、ステップＣにおいてと同様に還元したところ、生成物（３２ｍｇ、６８％）が無色のオイルとして得られた。
【０４５４】
【化２７８】
2014139249.tif 000287
ジアステレオマーの１：１混合物。
【０４５５】
（実施例１１２）
【０４５６】
【化２７９】
2014139249.tif 000288
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシブタン−１−オン
（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン酸の代わりに（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン酸を用い、実施例７１においてと同様に調製した。
【０４５７】
【化２８０】
2014139249.tif 000289
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンに対する比較によって立体化学を割り当てた。
【０４５８】
（実施例１１３）
【０４５９】
【化２８１】
2014139249.tif 000290
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシブタン−１−オン
（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン酸の変わりに（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン酸を用い、実施例７１においてと同様に調製した。
【０４６０】
【化２８２】
2014139249.tif 000291
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンに対する比較によって立体化学を割り当てた。
【０４６１】
（実施例１１４）
【０４６２】
【化２８３】
2014139249.tif 000292
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−メチルブタン−１−オン
（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン酸の代わりに２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸を用い、実施例７１においてと同様に調製した。
【０４６３】
【化２８４】
2014139249.tif 000293
（実施例１１５）
【０４６４】
【化２８５】
2014139249.tif 000294
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−メチルブタン−１−オン
（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン酸の代わりに２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸を用い、実施例７１においてと同様に調製した。
【０４６５】
【化２８６】
2014139249.tif 000295
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンに対する比較によって立体化学を割り当てた。
【０４６６】
（実施例１１６）
【０４６７】
【化２８７】
2014139249.tif 000296
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシブタン−１−オン
実施例７３においてと同様に調製した。
【０４６８】
【化２８８】
2014139249.tif 000297
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンに対する比較によって立体化学を割り当てた。
【０４６９】
（実施例１１７）
【０４７０】
【化２８９】
2014139249.tif 000298
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル−２−ヒドロキシブタン−１−オン
実施例７３において同様に調製した。
【０４７１】
【化２９０】
2014139249.tif 000299
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンに対する比較によって立体化学を割り当てた。
【０４７２】
（実施例１１８）
【０４７３】
【化２９１】
2014139249.tif 000300
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−オン
実施例７３においてと同様に調製した。生成物は、ジアステレオマーの２：１混合物として得られた。
【０４７４】
【化２９２】
2014139249.tif 000301
（実施例１１９）
【０４７５】
【化２９３】
2014139249.tif 000302
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−オン
実施例７３においてと同様に調製した。
【０４７６】
【化２９４】
2014139249.tif 000303
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オンに対する比較によって立体化学を割り当てた。
【０４７７】
（実施例１２０）
【０４７８】
【化２９５】
2014139249.tif 000304
２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（鏡像異性体Ａ）
実施例６８において先に記載したとおりに調製した。ｔ−ブチル３−（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルカルバメート鏡像異性体を、２％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出するキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤＨ  ２５０×２０ｍｍ）で分離すると、より極性の低い鏡像異性体Ａと、より極性の高い鏡像異性体Ｂとが得られた。鏡像異性体ＡのＢｏｃ脱保護により、最終生成物が得られた。
【０４７９】
【化２９６】
2014139249.tif 000305
（実施例１２１）
【０４８０】
【化２９７】
2014139249.tif 000306
２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（鏡像異性体Ｂ）
より極性の高い鏡像異性体、Ｂを用い、実施例１２０においてと同様に調製した。
【０４８１】
【化２９８−１】
2014139249.tif 000307
【０４８２】
【化２９８−２】
2014139249.tif 000308
（実施例１２２）
【０４８３】
【化２９９】
2014139249.tif 000309
２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
ステップＡ：（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノンの調製：ＴＨＦ（８ｍＬ）中、２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（０．４９２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２６６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液をＨＣｌ（０．５Ｍ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。
【０４８４】
ステップＢ：（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（３−メチルイミダゾリウムヨーダイド−１−イル）メタノンの調製：アセトニトリル（５ｍＬ）中、（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．６２１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．９７２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加した。密閉したフラスコ中で２４時間撹拌した後、混合物を濃縮すると粗生成物が得られた。
【０４８５】
ステップＣ：２−（３−アジドプロピル）−Ｎ−ｔ−ブトキシ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミドの調製：ジクロロメタン（３ｍＬ）中、（２−（３−アジドプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル）（３−メチルイミダゾリウムヨーダイド−１−イル）メタノン（０．１１２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＯ−（ｔ−ブチ）塩酸ヒドロキシルアミン（０．０４７ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０９５ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（１０：１ヘキサン／酢酸エチル）に付すと、生成物（０．０７８ｇ、８７％）が得られた。
【０４８６】
ステップＤ：２−（３−アジドプロピル）−Ｎ−ｔ−ブトキシ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（４ｍＬ）中、２−（３−アジドプロピル）−Ｎ−ｔ−ブトキシ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（０．０６１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）の溶液に、水素化ナトリウム（０．００６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間、次いで、室温で１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。
【０４８７】
ステップＥ：２−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ｔ−ブトキシ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）カルボキサミドの調製：メタノール（３ｍＬ）中、２−（３−アジドプロピル）−Ｎ−ｔ−ブトキシ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（０．０３２ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および酸化白金（１５ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中５．３Ｍ溶液、０．０５ｍＬ）を添加した。水素バルーン下で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると生成物が得られた。
【０４８８】
ステップＦ：２−（３−アミノプロピル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）カルボキサミドの調製：２−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ｔ−ブトキシ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（０．０２３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。１８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（１０：１：０．２ジクロロメタン／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨ）に付すと、生成物（０．０１ｇ、４９％）が得られた。
【０４８９】
【化３００−１】
2014139249.tif 000310
以下の化合物は、適当に置換した試薬を用い、上記に記載した手順を用いて調製される。
【０４９０】
【化３００−２】
2014139249.tif 000311
【０４９１】
【化３０１】
2014139249.tif 000312
【０４９２】
【化３０２】
2014139249.tif 000313
【０４９３】
【化３０３】
2014139249.tif 000314
【０４９４】
【化３０４】
2014139249.tif 000315
【０４９５】
【化３０５】
2014139249.tif 000316
【０４９６】
【化３０６】
2014139249.tif 000317
【０４９７】
【化３０７】
2014139249.tif 000318
【０４９８】
【化３０８】
2014139249.tif 000319
【０４９９】
【化３０９】
2014139249.tif 000320
【０５００】
【化３１０】
2014139249.tif 000321
【０５０１】
【化３１１】
2014139249.tif 000322
【０５０２】
【化３１２】
2014139249.tif 000323
【０５０３】
【化３１３】
2014139249.tif 000324
【０５０４】
【化３１４】
2014139249.tif 000325
【０５０５】
【化３１５】
2014139249.tif 000326
【０５０６】
【化３１６】
2014139249.tif 000327
【０５０７】
【化３１７】
2014139249.tif 000328
【０５０８】
【化３１８】
2014139249.tif 000329
【０５０９】
【化３１９】
2014139249.tif 000330
【０５１０】
【化３２０】
2014139249.tif 000331
【０５１１】
【化３２１】
2014139249.tif 000332
【０５１２】
【化３２２】
2014139249.tif 000333
【０５１３】
【化３２３】
2014139249.tif 000334
【０５１４】
【化３２４】
2014139249.tif 000335
【０５１５】
【化３２５】
2014139249.tif 000336
【０５１６】
【化３２６】
2014139249.tif 000337
【０５１７】
【化３２７】
2014139249.tif 000338
【０５１８】
【化３２８】
2014139249.tif 000339
【０５１９】
【化３２９】
2014139249.tif 000340
（実施例１２３）
本発明の化合物の活性は、以下の手順によって調べることができる。アッセイは、Ｃｏｓｔａｒ３６９５（９６ウェル、ポリスチレン、１／２区画、透明）プレートにおいて、最終容積５０μｌ、３０℃で実施した。ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼを用いて生成ＡＤＰをＮＡＤＨの酸化と結びつける系において、ＡＴＰの加水分解をモニターした。アッセイ混合物は以下を含んでいた：２０ｍＭ  Ｋ＋Ｐｉｐｅｓ、ｐＨ７．０、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２％ＤＭＳＯ、２５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２５μＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ホスホ（エノール）ピルビン酸、２００μＭ  ＮＡＤＨ、７．９Ｕ／ｍＬ  ピルビン酸キナーゼ、９Ｕ／ｍＬ  乳酸デヒドロゲナーゼ、０．２５μＭ  ウシ微小管、２０μＭ  パクリタキセルおよび２０ｎＭ  Ｅｇ５。阻害剤の濃度は、通常、１０〜２００，０００ｎＭの範囲にわたって変更した。反応は、１０分間、吸光度ベースのプレートリーダーにおいて動力学的にモニターした。プログレス曲線に対する直線フィットから速度を推定し、ＰＯＣ（阻害されていない対照ウェルのパーセント）として表した。ＩＣ５０は、標準４パラメータロジスティックモデルを用い、各プレートにおける対照阻害剤実施と比較してＰＯＣデータから推定した。このアッセイでは、本発明の化合物は、５０μＭより低いＩＣ５０を示した。
【０５２０】
（実施例１２４）
本発明の化合物の細胞生存力を阻害する能力は、以下の手順によって調べることができる。種々の確立された腫瘍細胞株、例えば、ＨｅＬａに由来する細胞を、細胞株用増殖培地中（ＨｅＬａにはＤＭＥＭ高グルコース、Ｌ−グルタミン、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０％ＦＢＳ）、アッセイの７２時間にわたって対数増殖を可能にする密度（ＨｅＬａ：１０００個細胞／ウェル）でＣｏｓｔａｒ３９０４  ９６ウェルプレートにプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、ウェルに１／１０容積の１０×濃度の化合物を、１１点の希釈系列で添加した。希釈系列は、最初のＤＭＳＯでの１：２希釈、続いて、細胞に対する最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とするための増殖培地での１：２０希釈から構成されていた。対照ウェルは０．５％ＤＭＳＯで処理した。希釈の標準的な範囲は、２．５μＭ〜１ｎＭとしたが、化合物の効力に応じて５０μＭ〜５０ｐＭに拡大させた。細胞に化合物を添加すると、プレートを上記のようにインキュベートした。７２時間インキュベートした後、すべてのウェルに２０μＬのレザズリン溶液（Ｃｅｌｌ
Ｔｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ８０８１）を添加し、プレートをさらに２時間インキュベートした。生存細胞はレザズリンをレゾルフィン、蛍光最終産物に変換する。このプレートを、５６０ｎｍ励起／５９０ｎｍ発光で、蛍光プレートリーダーで読み取った。対照ウェルの蛍光シグナルを１００％と規定し、化合物の希釈系列の各ウェルについて、対照シグナルのパーセントを以下のように規定した：（処理ウェルの蛍光シグナル）×（対照ウェルの平均蛍光シグナル）−１×１００。得られた値に対してフィッティングさせた標準４パラメータロジスティック曲線の変曲点から生存能力の阻害についてのＥＣ５０を求めた。このアッセイでは、本発明の化合物は、５０μＭより低いＥＣ５０を示した。
【０５２１】
前述の記載は、本発明の原則を単に例示するものと考えられる。さらに、多数の改変および変法が当業者には容易に明らかであるため、上記で記載されるように示される正確な構成およびプロセスに本発明を制限することは望まれない。したがって、すべての適した改変および等価物は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に入れることができる。
【０５２２】
単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、本明細書において、および特許請求の範囲において用いられる場合、記載された特徴、整数、成分またはステップの存在を明記しようとするものであって、１以上のその他の特徴、整数、成分、ステップまたはその群の存在または追加を排除しない。
【０５２３】
前述の記載は、本発明の原則を単に例示するものと考えられる。さらに、多数の改変および変法が当業者には容易に明らかであるため、上記で記載されるように示される正確な構成およびプロセスに本発明を制限することは望まれていない。したがって、すべての適した改変および等価物は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に入れることができる。
【０５２４】
単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、本明細書において、および特許請求の範囲において用いられる場合、記載された特徴、整数、成分またはステップの存在を明記しようとするものであって、１以上のその他の特徴、整数、成分、ステップまたはその群の存在または追加を排除しない。
【外国語明細書】
2014139249000001.pdf