(57)【要約】      （修正有）【課題】ＨＣＶ複製の阻害剤としての化合物、並びにその製造方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表わされる、プロリン、シクロアルキル部分に連結する置換されたキノリニルオキシ断片を有する化合物並びにその塩及び立体異性体。2014221756.tif 000094［各破線は場合による二重結合；ＸがＮ、ＣＨ；Ｒ1〜Ｒ8がＣ1-6アルキル等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2014221756.tif 000083
［式中、
各破線（-----により示される）は独立して、場合による二重結合を示し；
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する時それはＣであり；
Ｒ1は−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8であり；
Ｒ2は水素であり、そしてＸがＣ又はＣＨである場合、Ｒ2はＣ1-6アルキルであることも
でき；
Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルであ
り；
ｎは３、４、５又は６であり；
Ｒ4はＣ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ5は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ポリハロＣ1-6アルキルを示し；
Ｒ6は水素、Ｃ1-6アルコキシ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノを示すか；あるい
は
Ｒ5及びＲ6は場合によりそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５−もしくは６−員不飽和もしくは部分的不飽和環を形成することができ、ここで該環は場合によりＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができ；
Ｒ8は場合によりＣ1-6アルキルで置換されていることができるＣ3-7シクロアルキル；場
合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されていることができるＣ1-6アルキル；あるいは−ＮＲ8aＲ8bであり、ここでＲ8a及びＲ8bはそれぞれ独立してＣ1-6アルキルであるか、又
はＲ8a及びＲ8bはそれらが結合する窒素と一緒になって、５−もしくは６−員飽和複素環式環を形成する］
を有する化合物ならびにその塩及び立体異性体。
【請求項２】
式
【化２】
2014221756.tif 000084
［式中、
各破線（-----により示される）は独立して、場合による二重結合を示し；
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する時それはＣであり；
Ｒ1は−ＯＲ7であり；
Ｒ2は水素であり、そしてＸがＣ又はＣＨである場合、Ｒ2はＣ1-6アルキルであることも
でき；
Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルであ
り；
ｎは３、４、５又は６であり；
Ｒ4はＣ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ5は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ポリハロＣ1-6アルキルを示し；
Ｒ6は水素、Ｃ1-6アルコキシ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノを示すか；あるい
は
Ｒ5及びＲ6は場合によりそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５−もしくは６−員不飽和もしくは部分的不飽和環を形成することができ、ここで該環は場合によりＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができ；
Ｒ7は水素；場合によりＣ1-6アルキルで置換されていることができるＣ3-7シクロアルキ
ル；又は場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されていることができるＣ1-6アルキルである］
を有する化合物ならびにその塩及び立体異性体。
【請求項３】
化合物が式（Ｉ−ｃ）又は（Ｉ−ｄ）：
【化３】
2014221756.tif 000085
を有する請求項１又は２に従う化合物。
【請求項４】
Ｒ8がメチル、シクロプロピルであるか；あるいはＲ8がメチルで置換されたシクロプロピルである請求項１又は３に従う化合物。
【請求項５】
Ｒ7がＣ1-6アルキル又は水素である請求項２又は３に従う化合物。
【請求項６】
ｎが４又は５である請求項１〜５のいずれか１項に従う化合物。
【請求項７】
Ｒ3が水素又はＣ1-6アルキルである、特にＲ3が水素又はメチルである請求項１〜６の
いずれか１項に従う化合物。
【請求項８】
Ｒ5が水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、
ブロモ又はトリフルオロメチルである請求項１〜７のいずれか１項に従う化合物。
【請求項９】
Ｒ6が水素又はメトキシである請求項１〜８のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１０】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合するキノリン部分と一緒になって：
【化４】
2014221756.tif 000086
から選ばれる環を形成する請求項１〜７のいずれか１項に従う化合物。
【請求項１１】
（ａ）請求項１〜１０のいずれか１項で定義される化合物又はその製薬学的に許容され得る塩；及び
（ｂ）リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）又はその製薬学的に許容され得る塩
を含んでなる組み合わせ製品。
【請求項１２】
担体及び活性成分として請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１１に従う組み合わせ製品の抗−ウイルス的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１３】
薬剤としての使用のための請求項１〜１０のいずれか１項に従う化合物又は請求項１１に従う組み合わせ製品。
【請求項１４】
ＨＣＶ複製の阻害用の薬剤の製造のための請求項１〜１０のいずれか1項に従う化合物
又は請求項１１に従う組み合わせ製品の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか1項に従う化合物を有効成分として含有する温血動物におけ
るＨＣＶ複製の阻害剤。
【請求項１６】
請求項１１に従う組み合わせ製品の各成分の有効量を含んでなる、温血動物におけるＨＣＶ複製の阻害のための組み合わせ製品。
【請求項１７】
（ａ）以下の反応スキーム：
【化５】
2014221756.tif 000087
に概述される通り、特にオレフィンメタセシス反応を介してＣ7とＣ8の間に二重結合を形成せしめ、同時に大員環に環化することによって、式（Ｉ−ｉ）の化合物であるＣ7とＣ8の間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物を製造し、
ここで上記及び下記の反応スキーム中、Ｒ9は基
【化６】
2014221756.tif 000088
を示すか；
（ｂ）式（Ｉ−ｉ）の化合物を、式（Ｉ−ｊ）の化合物中のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により、大員環中のＣ７とＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）：
【化７】
2014221756.tif 000089
の化合物に転換するか；
（ｃ）Ｇが基：
【化８】
2014221756.tif 000090
を示す以下のスキームに概述される通り、中間体（２ａ）とスルホニルアミン（２ｂ）の間でアミド結合を形成せしめることにより、式（Ｉ−ｋ−１）により示されるＲ1が−Ｎ
ＨＳＯ2Ｒ8を示す式（Ｉ）の化合物を製造するか、あるいは中間体（２ａ）とアルコール（２ｃ）の間でエステル結合を形成せしめることにより、Ｒ1が−ＯＲ7を示す式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物（Ｉ−ｋ−２）を製造するか；
【化９】
2014221756.tif 000091
（ｄ）対応する窒素−保護された中間体（３ａ）から（Ｉ−１）により示されるＲ3が水
素である式（Ｉ）の化合物を製造し：
【化１０】
2014221756.tif 000092
ここでＰＧは窒素保護基を示すか、
（ｅ）下記の反応スキーム：
【化１１】
2014221756.tif 000093
に概述される通り、中間体（４ａ）を中間体（４ｂ）と反応させ、
ここで（４ｂ）中のＹはヒドロキシ又は離脱基を示し；そしてＹがヒドロキシを示す場合、（４ａ）と（４ｂ）の反応はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応であり；そしてＹが離脱基を示す場合、（４ａ）と（４ｂ）の反応は置換反応であるか；
（ｆ）官能基変換反応により、式（Ｉ）の化合物を互いに転換するか；あるいは
（ｇ）式（Ｉ）の化合物の遊離の形態を酸又は塩基と反応させることにより塩の形態を製造する
ことを含んでなる請求項１〜１０のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１８】
請求項２に記載の化合物を式Ｒ8ＳＯ2ＮＨ2を有するスルホンアミドと反応させること
を含んでなる請求項１及び３〜１０のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製への阻害活性を有する大環状化合物に関する。本発明はさらに、活性成分としてこれらの化合物を含んでなる組成物ならびにこれらの化合物及び組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中で慢性肝臓病の第１の原因であり、有意な医学的研究の焦点となってきた。ＨＣＶは、ヘパシウイルス（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属のウイルスのフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科のメンバーであり、人間の疾患に含まれる複数のウイルス、例えばデング熱ウイルス及び黄熱病ウイルスを含むフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属ならびにウシウイルス性下痢性ウイルス（ＢＶＤＶ）を含む動物ペスティウイルス（ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）科に密接に関連する。ＨＣＶはポジティブ−センス（ｐｏｓｉｔｉｖｅ−ｓｅｎｓｅ）１本鎖ＲＮＡウイルスであり、約９，６００塩基のゲノムを有する。ゲノムは、ＲＮＡ二次構造を採る（ａｄｏｐｔ）５’及び３’の両方の非翻訳領域及び１個のポリタンパク質をコードする中心読取り枠を含んでなる。ポリタンパク質は１０個の遺伝子産物をコードし、それらは宿主及びウイルスの両方のプロテアーゼにより媒介される共−翻訳及び翻訳後エンドタンパク質分解性（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ）切断の協奏的シリーズ（ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅｄ  ｓｅｒｉｅｓ）により、前駆体ポリタンパク質から生成する。ウイルス構造タンパク質はコアヌクレオキャプシドタンパク質ならびに２個の包膜糖タンパク質Ｅ１及びＥ２を含む。非−構造（ＮＳ）タンパク質はいくつかの必須のウイルス酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）ならびに未知の機能のタンパク質をコードする。ウイルスゲノムの複製は、非−構造タンパク質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）によりコードされるＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼにより媒介される。ポリメラーゼの他に、両方とも二機能性ＮＳ３タンパク質においてコードされるウイルスヘリカーゼ及びプロテアーゼ機能がＨＣＶ  ＲＮＡの複製に必須であることが示された。ＮＳ３セリンプロテアーゼの次に、ＨＣＶはＮＳ２領域中のメタロプロテイナーゼもコードする。
【０００３】
初期の急性の感染に続き、感染した患者の大部分は慢性肝炎を発症し、それはＨＣＶが肝細胞中で優先的に複製するが、直接細胞障害性ではないからである。特に、激しいＴ−リンパ球反応の欠如及びウイルスが突然変異する高い傾向は、慢性感染の高率を助長すると思われる。慢性肝炎は肝線維症に進行し、肝硬変、末期肝臓病及びＨＣＣ（肝細胞ガン）に導き得、それを肝臓移植の第１の原因としている。
【０００４】
６個の主要なＨＣＶ遺伝子型及び５０個より多いサブタイプがあり、それらは地理的に種々に分布する。１型ＨＣＶはヨーロッパ及び米国で優勢な遺伝子型である。ＨＣＶの広範囲の遺伝子的異質性は、重要な診断的及び臨床的意味を有し、おそらくワクチン開発における困難性及び治療への反応の欠如を説明する。
【０００５】
ＨＣＶの伝染は、例えば輸血又は静脈内薬物使用に続く汚染された血液又は血液製剤との接触を介して起こり得る。血液のスクリーニングにおいて用いられる診断的試験の導入は、輸血−後ＨＣＶ出現率を下げる傾向に導いた。しかしながら、末期肝臓病への遅い進行を考えると、現存する感染は重大な医学的及び経済的重荷を何十年も与え続けるであろう。
【０００６】
現在のＨＣＶ治療は、リバビリンと組み合わされた（ポリエチレングリコール化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ））インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づく。この組み合わ
せ治療は、遺伝子型１ウイルスに感染した患者の４０％より多くにおいて、ならびに遺伝子型２及び３に感染した患者の約８０％において持続性のウイルス学的反応を生ずる。１型ＨＣＶへの限られた有効性の他に、この組み合わせ治療は有意な副作用を有し、多くの患者においてあまり耐えられない。主な副作用にはインフルエンザ−様症状、血液学的異常及び神経精神医学的症状が含まれる。従って、より有効、簡便且つより耐えられる処置が必要である。
【０００７】
最近、２つのペプチドミメティックＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、すなわち特許文献１において開示されたＢＩＬＮ−２０６１及び特許文献２において開示されたＶＸ−９５０が臨床的候補薬剤として注目を得た。複数の類似のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤も学術的文献及び特許文献において開示された。ＢＩＬＮ−２０６１又はＶＸ−９５０の持続的投与がそれぞれの薬剤に耐性であるＨＣＶ突然変異体、いわゆる薬剤逸脱突然変異体（ｄｒｕｇ
ｅｓｃａｐｅ  ｍｕｔａｎｔｓ）を選ぶことは、すでに明らかになった。これらの薬剤逸脱突然変異体は、ＨＣＶプロテアーゼゲノム、顕著にはＤ１６８Ｖ、Ｄ１６８Ａ及び／又はＡ１５６Ｓにおける特徴的な突然変異を有する。従って、失敗の患者に処置の選択肢を与えるために異なる耐性パターンを有する追加の薬剤が必要であり、多数の薬剤との組み合わせ治療は、第一線の処置（ｆｉｒｓｔ  ｌｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）のためでさえ、将来は普通になりそうである。
【０００８】
ＨＩＶ薬及び特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を用いる経験は、最適以下の薬物動態学及び複雑な投薬管理が、不注意のコンプライアンスの失敗を迅速に生ずることをさらに強調した。これは今度は、ＨＩＶ管理におけるそれぞれの薬剤に関する２４時間トラフ濃度（ｔｒｏｕｇｈ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（最小血漿濃度）が、頻繁にその日の大きな部分に及んでＩＣ90又はＥＤ90閾値より低く下がることを意味する。少なくともＩＣ50そしてより現実的にはＩＣ90又はＥＤ90の２４時間トラフレベル（ｔｒｏｕｇｈ  ｌｅｖｅｌ）は、薬剤逸脱突然変異体の出現を遅らせるのに必須であると思われる。
【０００９】
そのようなトラフレベルを可能にするのに必要な薬物動態学及び薬剤代謝を達成することは、薬剤設計に厳しい挑戦を与える。多数のペプチド結合を有する先行技術のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の強いペプチドミメティック性は、有効な投薬量管理への薬物動態学的ハードルとなる。
【００１０】
現在のＨＣＶ治療の欠点、例えば副作用、限られた有効性、耐性の出現及びコンプライアンスの失敗を克服することができるＨＣＶ阻害剤が必要である。
【００１１】
本発明は、以下の関連する薬理学的性質、すなわち力価、細胞毒性の低下、薬物動態学における向上、耐性プロファイル（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｐｒｏｆｉｌｅ）における向上、許容され得る投薬量及び薬剤負荷量（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）の１つもしくはそれより多くにおいて優れているＨＣＶ阻害剤に関する。さらに、本発明の化合物は比較的低い分子量を有し、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の合成法を介して容易に得られ得る出発材料から出発して、合成が容易である。
【００１２】
特許文献３は、アザ−ペプチド大環状Ｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤を開示している。特許文献４及び特許文献５は、それぞれプロリン及びシクロアルキル部分を有する線状及び大環状ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のシリーズを記載している。本発明の化合物は、プロリン又はシクロアルキル部分に連結する特別に置換されたキノリニルオキシ断片を有し、その断片は引用した参照文献に開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第００／５９９２９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／８７０９２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０１００２９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０７３２１６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０７３１９５号パンフレット
【発明の概要】
【００１４】
本発明はＨＣＶ複製の阻害剤に関し、それは式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2014221756.tif 000002
【００１６】
［式中、
各破線（-----により示される）は独立して、場合による二重結合を示し；
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する時それはＣであり；
Ｒ1は−ＯＲ7、−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8であり；
Ｒ2は水素であり、そしてＸがＣ又はＣＨである場合、Ｒ2はＣ1-6アルキルであることもでき；
Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルであり；
ｎは３、４、５又は６であり；
Ｒ4はＣ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ5は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ポリハロＣ1-6アルキルを示し；
Ｒ6は水素、Ｃ1-6アルコキシ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノを示すか；あるいは
Ｒ5及びＲ6は場合によりそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５−もしくは６−員不飽和もしくは部分的不飽和環を形成することができ、ここで該環は場合によりＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができ；
Ｒ7は水素；場合によりＣ1-6アルキルで置換されていることができるＣ3-7シクロアルキル；又は場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されていることができるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8は場合によりＣ1-6アルキルで置換されていることができるＣ3-7シクロアルキル；場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されていることができるＣ1-6アルキル；あるいは−ＮＲ8aＲ8bであり、ここでＲ8a及びＲ8bはそれぞれ独立してＣ1-6アルキルであるか、又はＲ8a及びＲ8bはそれらが結合する窒素と一緒になって、５−もしくは６−員飽和複素環
式環を形成する］
ならびにその塩及び立体異性体により示され得る。
【００１７】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、その付加塩及び立体化学的異性体の製造方法ならびにこれらの製造方法において用いられる中間体に関する。
【００１８】
本発明は、薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物自体、その付加塩及び立体化学的異性体にも関する。本発明はさらに、担体及び本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物の抗−ウイルス的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物に関する。製薬学的組成物は、前記の化合物と他の抗−ＨＣＶ薬の組み合わせを含んでなることができる。本発明はさらに、ＨＣＶ感染に苦しむ患者に投与するための前記の製薬学的組成物に関する。
【００１９】
本発明は、ＨＣＶ複製の阻害用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその付加塩もしくは立体化学的異性体の使用にも関する。あるいは、本発明は温血動物におけるＨＣＶ複製の阻害方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその付加塩もしくは立体化学的異性体の有効量を投与することを含んでなる。
【００２０】
前記及び後記で用いられる場合、他にことわれなければ以下の定義が適用される。
【００２１】
ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である。
【００２２】
「ポリハロＣ1-6アルキル」という用語は、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ1-6アルキル、特に最高で１、２、３、４、５、６個もしくはそれより多くのハロ原子で置換されたＣ1-6アルキル、例えば１個もしくはそれより多いフルオロ原子を有するメチル又はエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルとして定義される。好ましいのはトリフルオロメチルである。すべての水素原子がフルオロ原子により置き換えられているＣ1-6アルキル基であるペルフルオロＣ1-6アルキル基、例えばペンタフルオロエチルも含まれる。ポリハロＣ1-6アルキルの定義内で、１個より多いハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、ハロゲン原子は同じかもしくは異なることができる。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としての「Ｃ1-4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルを定義し；「Ｃ1-6アルキル」は、Ｃ1-4アルキル基及び５もしくは６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどを包含する。Ｃ1-6アルキルの中で興味深いのはＣ1-4アルキルである。
【００２４】
基として又は基の一部としての「アルケニル」という用語は、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個（又は、好ましくは１個）の二重結合を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基を定義する。「アルケニル」という用語は、種々の数、例えば２〜６個、３〜６個、２〜４個、３〜４個などの炭素原子を有する上記で規定した炭化水素基を指すことができる。本明細書で基として又は基の一部として用いられる「Ｃ5-8アルケニル」という用語は、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個（又は、好ましくは１個）の二重結合を有し、且つ５〜８個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニルなどを定義する。
【００２５】
Ｃ3-7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルの総称である。
【００２６】
Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ1-6アルキルが上記で定義された通りであるＣ1-6アルキルオキシを意味する。
【００２７】
本明細書前記で用いられた（＝Ｏ）又はオキソという用語は、炭素原子に結合する場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合する場合にはスルホキシド部分及び２個の該用語が硫黄原子に結合する場合にはスルホニル部分を形成する。環又は環系が１個のオキソ基で置換される場合は常に、オキソが結合する炭素原子は飽和炭素である。
【００２８】
定義において用いられるいずれの分子部分の上の基の位置も、そのような部分が化学的に安定である限り、そのような部分の上のどこであることもできることに注目しなければならない。いずれかの可変項（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）がいずれかの部分中に１回より多く存在する場合、各定義は独立している。可変項の定義において用いられる基は、他にことわらなければすべての可能な異性体を含む。例えばピリジルは２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを含み；ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを含む。
【００２９】
下記で「式（Ｉ）の化合物」又は「本化合物」という用語又は類似の用語が用いられる場合は常に、式（Ｉ）の化合物、その付加塩；及びその立体化学的異性体を含むものとする。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物はいくつかのキラリティーの中心を有し、立体化学的異性体として存在する。本明細書で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、同じ結合の順列により結合する同じ原子で構成されているが、式（Ｉ）の化合物が有することができる互換不可能な異なる三−次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。置換基内のキラル原子の絶対立体配置を指定するために（Ｒ）又は（Ｓ）が用いられる場合に関し、指定は分離された置換基ではなくて化合物全体を考慮して成される。
【００３１】
他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。純粋な形態又は互いとの混合物の両方における本発明の化合物のすべての立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で８０％の一方の異性体及び最大で２０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。
【００３２】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸もしくは塩基
とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー的ラセミ体を、通常の方法により別々に得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩ならびにそれらの製造において用いられる中間体のいくつかに関し、絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。当該技術分野における熟練者は、例えばＸ−線回折のような当該技術分野において既知の方法を用い、そのような化合物の絶対立体配置を決定することができる。
【００３５】
本発明は、本化合物上に存在する原子のすべての同位体を含むことも意図されている。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として且つ制限ではなく、水素の同位体はトリチウム及びジューテリウムを含む。炭素の同位体はＣ−１３及びＣ−１４を含む。
【００３６】
治療的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得る塩であり、その塩は製薬学的に許容され得る酸及び塩基付加塩と言及され得る。しかしながら、製薬学的に許容され得ない酸及び塩基の塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得ても又は許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】
上記で言及した製薬学的に許容され得る酸及び塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸及び塩基付加塩の形態を含むものとする。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、そのような適した酸を用いる塩基の形態の処理により簡単に得ることができる。適した酸は例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。逆に、適した塩基を用いる処理により該塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００３８】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など；有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。
【００３９】
本明細書で用いられる「付加塩」又は「塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその（非−溶媒和物）塩が形成することができる溶媒和物も含むものとする。そのような
溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート、例えばメタノラート、エタノラート、プロパノラートなどである。好ましいのは、製薬学的に許容され得る溶媒和物である。従って本発明は、本明細書に規定される式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容され得る溶媒和物も包含する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性体においても存在し得る。そのような形態は、上記の式中に明白に示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００４１】
上記の通り、式（Ｉ）の化合物はいくつかの不斉中心を有する。これらの不斉中心のそれぞれをもっと有効に指すために、以下の構造式中に示されるナンバリングシステム（ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を用いる。
【００４２】
【化２】
2014221756.tif 000003
【００４３】
不斉中心は大員環の１、４及び６位ならびに５−員環中の炭素原子３’、Ｒ2置換基がＣ1-6アルキルである場合には炭素原子２’及びＸがＣＨである場合には炭素原子１’に存在する。これらの不斉中心のそれぞれは、それらのＲ又はＳ立体配置で存在することができる。
【００４４】
１位における立体化学は、好ましくはＬ−アミノ酸立体配置のそれ、すなわちＬ−プロリンのそれに対応する。
【００４５】
ＸがＣＨである場合、シクロペンタン環の１’及び５’位で置換している（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）２個のカルボニル基は、好ましくはトランス立体配置にある。５’位におけるカルボニル置換基は、好ましくはＬ−プロリン立体配置に対応する立体配置にある。１’及び５’位で置換しているカルボニル基は、好ましくは次式の構造において下記に描く通りである。
【００４６】
【化３】
2014221756.tif 000004
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、下記の構造断片中に示される通り、シクロプロピル基を含み：
【００４８】
【化４】
2014221756.tif 000005
【００４９】
式中、Ｃ7は７位における炭素を示し、４及び６位における炭素はシクロプロパン環の不斉炭素原子である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の他の部分における他の可能な不斉中心にかかわらず、これらの２個の不斉中心の存在は、化合物がジアステレオマーの混合物、例えば下記に示す通りに７位における炭素がカルボニルに対してｓｙｎ又はアミドに対してｓｙｎに配置される式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーの混合物として存在し得ることを意味する。
【００５１】
【化５】
2014221756.tif 000006
【００５２】
１つの態様は、７位の炭素がカルボニルに対してｓｙｎに配置される式（Ｉ）の化合物に関する。別の態様は、４位の炭素における立体配置がＲである式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物の特別なサブグループは、７位における炭素がカルボニルに対してｓｙｎに配置され、且つ４位の炭素における立体配置がＲであるものである。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物はプロリン残基（ＸがＮである場合）又はシクロペンチルもしくはシクロペンテニル残基（ＸがＣＨ又はＣである場合）を同様に含むことができる。好ましいのは、１（又は５’）位における置換基及び３’位における置換基がトランス立体配置にある式（Ｉ）の化合物である。特に興味深いのは、１位がＬ−プロリンに対応する立体配置を有し、３’位における置換基が１位に関してトランス立体配置にある式（Ｉ）の化合物である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は下記の式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の構造中に示される通りの立体化学を有する：
【００５４】
【化６】
2014221756.tif 000007
【００５５】
本発明の１つの態様は、以下の条件の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）又は式（Ｉ−ａ）の化合物あるいは式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物に関する：
（ａ）Ｒ2は水素である；
（ｂ）Ｘは窒素である；
（ｃ）炭素原子７と８の間に二重結合が存在する。
【００５６】
本発明の１つの態様は、適宜、以下の条件の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）又は式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）の化合物あるいは式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物に関する：
（ａ）Ｒ2は水素である；
（ｂ）ＸはＣＨである；
（ｃ）炭素原子７と８の間に二重結合が存在する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の特別なサブグループは、以下の構造式により示されるものである：
【００５８】
【化７】
2014221756.tif 000008
【００５９】
式（Ｉ−ｃ）及び（Ｉ−ｄ）の化合物の中で、それぞれ式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物の立体化学的配置を有するものが特に興味深い。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループ中の炭素原子７と８の間の二重結合は、シス又はトランス立体配置にあることができる。好ましくは、炭素原子７と８の間の二重結合は、式（Ｉ−ｃ）及び（Ｉ−ｄ）に描かれる通り、シス立体配置にある。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループにおいて、下記の式（Ｉ−ｅ）に描かれる通り、炭素原子１’と２’の間に二重結合が存在し得る。
【００６２】
【化８】
2014221756.tif 000009
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の他の特別なサブグループは、以下の構造式により示されるものであ
る：
【００６４】
【化９】
2014221756.tif 000010
【００６５】
式（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）の化合物の中で、式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物の立体化学的配置を有するものが特に興味深い。
【００６６】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び（Ｉ−ｈ）の化合物において、適宜Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかの定義において規定される通りである。
【００６７】
上記で定義した式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）の化合物のサブグループならびに本明細書で定義される他のいずれかのサブグループは、そのような化合物の立体化学的異性体も含むものと
し、且ついずれの付加塩をも含むものとすることは、理解されるべきである。
【００６８】
ｎが３である場合、「ｎ」により括弧に入れられた部分−ＣＨ2−は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループにおいてプロパンジイルに相当する。ｎが４である場合、「ｎ」により括弧に入れられた部分−ＣＨ2−は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループにおいてブタンジイルに相当する。ｎが５である場合、「ｎ」により括弧に入れられた部分−ＣＨ2−は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループにおいてペンタンジイルに相当する。ｎが６である場合、「ｎ」により括弧に入れられた部分−ＣＨ2−は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループにおいてヘキサンジイルに相当する。式（Ｉ）の化合物の特別なサブグループは、ｎが４又は５である化合物である。
【００６９】
本発明の態様は、
（ａ）Ｒ1が−ＯＲ7であり、特にここでＲ7はＣ1-6アルキル、例えばメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル（又はｔ．ブチル）であるか、又は好ましくは、ここでＲ7は水素であるか；あるいは
（ｂ）Ｒ1が−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ8であり、特にここでＲ8はＣ1-6アルキル又はＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、例えばここでＲ8はメチル又はシクロプロピルであるか；あるいはＲ1が−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ8であり、ここでＲ8はシクロプロピルであるか；
（ｃ）Ｒ1が−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ8であり、特にここでＲ8はＣ1-6アルキルで置換されたＣ3-7シクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ8はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、それらのそれぞれはＣ1-4アルキルで、すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はイソブチルで置換されているか；あるいは
（ｄ）Ｒ1が−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ8であり、ここで特にＲ8は−ＮＲ8aＲ8bであり、ここでＲ8a及びＲ8bは、それぞれ独立してＣ1-6アルキルであるか；あるいはＲ1が−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ8であり、ここでＲ8a及びＲ8bは、それらが結合する窒素と一緒になって、５−もしくは６−員窒素−含有飽和複素環式環を形成せしめ、その環はさらに１個のＯ、Ｓ又はＮ原子を含有することができ、Ｎ−原子は水素原子を有していることができるか、又はＣ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルカルボニル基を有していることができ；例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジンニル、４−Ｃ1-6アルキルピペラジニル又は４−Ｃ1-6アルキルカルボニルピペラジニルを形成するか；
（ｅ）Ｒ1が−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ8であり、ここで特にＲ8はＣ1-4アルキルで置換されたシクロアルキル、すなわちメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルで置換されたシクロプロピルであるか；
（ｆ）Ｒ1が−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ8であり、ここで特にＲ8は１−メチルシクロプロピル（又は１−メチル−１−シクロプロピル）である
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。
【００７０】
本発明のさらに別の態様は、
（ａ）Ｒ2が水素である；
（ｂ）Ｒ2がＣ1-6アルキル、特にメチルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
【００７１】
本発明の態様は、
（ａ）ＸがＮ、Ｃ（Ｘは二重結合を介して結合する）又はＣＨ（Ｘは単結合を介して結合する）であり、Ｒ2が水素である；
（ｂ）ＸがＣ（Ｘは二重結合を介して結合する）であり、Ｒ2がＣ1-6アルキル、好ましくはメチルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
【００７２】
本発明のさらに別の態様は、
（ａ）Ｒ3が水素である；
（ｂ）Ｒ3がＣ1-6アルキルである；
（ｃ）Ｒ3がＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
【００７３】
本発明の好ましい態様は、Ｒ3が水素又はＣ1-6アルキルであるか；あるいはＲ3が水素又はメチルであるか；あるいはＲ3がＣ1-4アルキルであるか；あるいはＲ3がメチルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
【００７４】
本発明の態様は、Ｒ4がＣ1-4アルキルであるか；あるいはＲ4がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチル−ブチル、２−メチル−ブチル、３−メチル−ブチル、１，２−ジメチル−プロピル、ペンチル、１−メチル−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−ペンチル、４−メチル−ペンチル、１，１−ジメチル−ブチル、１，２−ジメチル−ブチル、１，３−ジメチル−ブチル、２，２−ジメチル−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、１，１，２−トリメチル−プロピル、１，２，２−トリメチル−プロピル又はヘキシルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。１つの態様において、Ｒ4はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。他の態様において、Ｒ4はエチルである。
【００７５】
本発明の態様は、Ｒ5が水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル又はポリハロ−Ｃ1-6アルキルであるか；あるいはＲ5が水素、Ｃ1-4アルキル又はハロであるか；あるいはＲ5が水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
【００７６】
本発明の態様は、Ｒ6が水素、Ｃ1-6アルコキシ又はジＣ1-6アルキルアミノであるか；あるいはＲ6が水素、メトキシ又はジメチルアミノであるか；あるいはＲ6が水素又はメトキシである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。
【００７７】
本発明の態様は、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合する炭素原子と一緒になって５−もしくは６−員不飽和もしくは部分的不飽和環を形成せしめ、且つここで該環は場合によりＯ及びＮから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができる式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。１つの態様は、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合する炭素原子と一緒になって５−員部分的不飽和環を形成せしめ、ここで不飽和はＲ5を有する炭素原子とＲ6を有する炭素原子の間にあり、環の残りの部分は飽和し、且つ該環は１もしくは２個の酸素環原子を含む式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかに関する。１つの特別な態様は、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合するキノリン部分と一緒になって：
【００７８】
【化１０】
2014221756.tif 000011
【００７９】
から選ばれる環系を形成する式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかに関する。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、３つの構成単位Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３から成る。構成単位Ｐ１はさらにＰ１’尾部を含有する。下記の化合物（Ｉ−ｉ）及び（Ｉ−ｊ）において星印で記すカルボニル基は、構成単位Ｐ２又は構成単位Ｐ３のいずれかの部分であることができる。化学の理由のために、ＸがＣである式（Ｉ）の化合物の構成単位Ｐ２には、１’位に結合するカルボニル基が導入される。
【００８１】
構成単位Ｐ１とＰ２、Ｐ２とＰ３及びＰ１とＰ１’（Ｒ1が−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8である場合）の連結は、アミド結合の形成を含む。単位Ｐ１とＰ３の連結は二重結合形成を含む。化合物（Ｉ−ｉ）又は（Ｉ−ｊ）の製造のための構成単位Ｐ１、Ｐ２及びＰ３の連結は、いずれの与えられる順序で行なうこともできる。段階の１つは環化を含み、それにより大員環が形成される。
【００８２】
下記に示すのは、炭素原子Ｃ７とＣ８が二重結合により連結している式（Ｉ）の化合物である化合物（Ｉ−ｉ）及び炭素原子Ｃ７とＣ８が単結合により連結している式（Ｉ）の化合物である化合物（Ｉ−ｊ）である。式（Ｉ−ｊ）の化合物は対応する式（Ｉ−ｉ）の化合物から、大員環中の二重結合の還元により製造することができる。
【００８３】
【化１１】
2014221756.tif 000012
【００８４】
式（Ｉ−ｃ）の化合物において、単位Ｐ２とＰ３の間のアミド結合形成は、ウレア断片の２つの異なる位置において行なわれなければならないことに注意するべきである。第１のアミド結合はピロリジン環の窒素及び隣接カルボニル（星印で記されている）を包含する。別の第２のアミド結合形成は、星印が付けられたカルボニルと−ＮＨＲ3基の反応を含む。構成単位Ｐ２及びＰ３の間の両方のアミド結合形成が実施可能である。
【００８５】
下記に記載する合成法は、ラセミ体、立体化学的に純粋な中間体又は最終的生成物あるいはいずれかの立体異性体混合物に同様に適用可能であるものとする。ラセミ体又は立体化学的混合物を、合成法のいずれかの段階に立体異性体に分離することができる。１つの
態様において、中間体及び最終的生成物は上記で式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物において規定された立体化学を有する。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物又は中間体の構造表示を簡単にするために、基
【００８７】
【化１２】
2014221756.tif 000013
【００８８】
をＲ9により示し、点線は該基Ｒ9を分子の残りの部分に連結する結合を示す。
【００８９】
１つの態様において、化合物（Ｉ−ｉ）は、最初にアミド結合を形成せしめ、続いてＰ３とＰ１の間の二重結合連結を形成せしめ、同時に大員環に環化することにより製造される。
【００９０】
１つの好ましい態様において、Ｃ7及びＣ8の間の結合が二重結合である化合物（Ｉ）は、上記で定義された式（Ｉ−ｉ）の化合物であり、以下の反応スキームに概述される通りに製造され得る：
【００９１】
【化１３】
2014221756.tif 000014
【００９２】
適した金属触媒、例えばＭｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｈ．Ｅ．，Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８，１９９６年，９６０６−９６１４；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．Ｓ．，Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｐ．Ａ．，Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｐ．Ｊ．，Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｈ．著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１，１９９９年，７９１−７９９；及びＨｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１，１９９９年，２６７４−２６７８により報告されているＲｕに基づく触媒、例えばＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒の存在下におけるオレフィンメタセシス反応を介し、大員環の形成を行なうことができる。
【００９３】
ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウムクロリド（Ｎｅｏｌｙｓｔ  Ｍ１(R)）又はビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリドのような空気に
安定なルテニウム触媒を用いることができる。用いることができる他の触媒は、Ｇｒｕｂｂｓ第１及び第２世代触媒、すなわちそれぞれベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム及び（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである。特に興味深いのはＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第１及び第２世代触媒であり、それらはそれぞれジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−ルテニウム（ＩＩ）及び１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ−（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである。Ｍｏのような他の遷移金属を含有する他の触媒も、この反応のために用いることができる。
【００９４】
例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ3、１，２−ジクロロエタンなど、炭化水素、例えばトルエンのような適した溶媒中でメタセシス反応を行なうことができる。好ましい態様において、メタセシス反応はトルエン中で行なわれる。これらの反応は、高められた温度において窒素雰囲気下で行なわれる。
【００９５】
大員環中のＣ７とＣ８の間の連結が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）の化合物は式（Ｉ−ｉ）の化合物から、式（Ｉ−ｉ）の化合物中のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により製造することができる。この還元は、貴金属触媒、例えばＰｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ又はラネイニッケルの存在下で水素を用いる接触水素化により行なうことができる。興味深いのは、アルミナ上のＲｈである。水素化反応は、好ましくは例えばメタノール、エタノールのようなアルコール又はＴＨＦのようなエーテルあるいはそれらの混合物のような溶媒中で行なわれる。これらの溶媒又は溶媒混合物に水を加えることもできる。
【００９６】
合成のいずれの段階にも、すなわち上記に記載した環化の前又は後、あるいは環化及び還元の前又は後に、Ｒ1基をＰ１構成単位に連結することができる。Ｒ1が−ＮＨＳＯ2Ｒ8を示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｋ−１）により示され、Ｒ1基をＰ１に、両方の部分の間にアミド結合を形成することによって連結させることによりそれを製造することができる。類似して、Ｒ1が−ＯＲ7を示す式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物（Ｉ−ｋ−２）は、エステル結合の形成によりＲ1基をＰ１に連結させることによって製造することができる。１つの態様において、Ｇが基：
【００９７】
【化１４】
2014221756.tif 000015
【００９８】
［式中、点線は基Ｇを分子の残りの部分に連結する結合を示す］
を示す以下の反応スキームに概述される通り、−ＯＲ7基は化合物（Ｉ）の合成の最後の段階に導入される。
【００９９】
【化１５】
2014221756.tif 000016
【０１００】
中間体（２ａ）を、アミド形成反応、例えば下記に記載するアミド結合の形成のための方法のいずれかにより、アミン（２ｂ）とカップリングさせることができる。特に、（２ａ）をエーテル、例えばＴＨＦ又はハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンのような溶媒中でカップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソブチルオキシ−カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（Ｒ）として商業的に入手可能）を用いて処理し、好ましくは（２ａ）をカップリング剤と反応させた後に所望のスルホンアミド（２ｂ）と反応させることができる。（２ａ）と（２ｂ）の反応は、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミンあるいは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で行なわれる。中間体（２ａ）を活性化形態、例えば一般式Ｇ−ＣＯ−Ｚの活性化形態に転換することもでき、ここでＺはハロ又は活性エステルの残りの部分を示し、例えばＺはアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ｐ．ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロ−フェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどであるか；あるいはＺは混合無水物の残りの部分であることができる。１つの態様において、Ｇ−ＣＯ−Ｚは酸クロリド（Ｇ−ＣＯ−Ｃｌ）又は混合酸無水物（Ｇ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ又はＧ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ、後者中のＲは例えばＣ1-4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ．プロピル、ブチル、ｔ．ブチル、ｉ．ブチル又はベンジルである）である。活性化形態Ｇ−ＣＯ−Ｚをスルホンアミド（２ｂ）と反応させる。
【０１０１】
上記の反応において記載した（２ａ）中のカルボン酸の活性化は、式
【０１０２】
【化１６】
2014221756.tif 000017
【０１０３】
のアザラクトン中間体への内部環化反応に導き得、ここでＸ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、ｎは上記で規定した通りであり、且つここでステレオジェン中心は上記で規定した通りの、例えば（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）における通りの立体化学的配置を有することができる。通常の方法を用いて中間体（２ａ−１）を反応混合物から単離することができ、そして単離された中間体（２ａ−１）を次いで（２ｂ）と反応させるか、あるいは（２ａ−１）を単離せずに、（２ａ−１）を含有する反応混合物をさらに（２ｂ）と反応させることができる。１つの態様において、カップリング剤との反応が水−非混和性溶媒中で行なわれる場合、すべての水溶性副生成物を除去するために、（２ａ−１）を含有する反応混合物を水又はわずかに塩基性の水で洗浄することができる。かくして得られる洗浄された溶液を、次いでさらなる精製段階なしで（２ｂ）と反応させることができる。他方、中間体（２ａ−１）の単離は、単離された生成物を、場合よりさらなる精製の後に（２ｂ）と反応させ、より少ない副生成物及びより容易な反応の仕上げを生ずることができる点で、ある利点を与えることができる。
【０１０４】
中間体（２ａ）を、エステル形成反応によりアルコール（２ｃ）とカップリングさせることができる。例えば（２ａ）及び（２ｃ）を、物理的に、例えば共沸的水の除去により、あるいは脱水剤の使用により化学的に水を除去しながら反応させることができる。中間体（２ａ）を活性化形態Ｇ−ＣＯ−Ｚ、例えば上記の活性化形態に転換し、続いてアルコール（２ｃ）と反応させることもできる。エステル形成反応は、好ましくはアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムあるいは第３級アミン、例えばアミド形成反応に関連して本明細書で挙げたアミン、特にトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で行なわれる。エステル形成反応において用いることができる溶媒は、ＴＨＦのようなエーテル；ジクロロメタン、ＣＨ2Ｃｌ2のようなハロゲン化炭化水素；トルエンのような炭化水素；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）のような極性非プロトン性溶媒などの溶媒を含む。
【０１０５】
Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合物は（Ｉ−ｌ）により示され、以下の反応スキームにおける通り、対応する窒素−保護中間体（３ａ）からの保護基ＰＧの除去によってもそれを製造することができる。保護基ＰＧは特に下記に挙げる窒素保護基のいずれかであり、そしてやはり下記に挙げる方法を用いて除去され得る：
【０１０６】
【化１７】
2014221756.tif 000018
【０１０７】
上記の反応における出発材料（３ａ）は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法に従って、しかし基Ｒ3がＰＧである中間体を用いて製造することができる。
【０１０８】
種々の基が上記で規定した意味を有する以下の反応スキームに概述する通り、中間体（
４ａ）を中間体（４ｂ）と反応させることによっても式（Ｉ）の化合物を製造することができる：
【０１０９】
【化１８】
2014221756.tif 000019
【０１１０】
（４ｂ）中のＹは、ヒドロキシ又は離脱基ＬＧ、例えばハライド、例えばブロミドもしくはクロリド又はアリールスルホニル基、例えばメシレート、トリフレートもしくはトシレートなどを示す。
【０１１１】
１つの態様において、（４ａ）と（４ｂ）の反応はＯ−アリール化反応であり、Ｙは離脱基を示す。Ｅ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，１９８８年，８７５−８８５）により記載された方法に従って、この反応を行なうことができる。特に、この反応は塩基、好ましくは強塩基の存在下に、反応に不活性な溶媒、例えばアミド結合の形成に関して挙げた溶媒の１つの中で行なわれる。
【０１１２】
特定の態様において、ヒドロキシ基から水素を引き抜くのに十分に強い塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えばＬｉＨ又は水素化ナトリウムあるいはアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのアルカリの存在下に、双極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦなどのような反応に不活性な溶媒中で出発材料（４ａ）を（４ｂ）と反応させる。得られるアルコラートをアリール化剤（４ｂ）と反応させ、ここでＹは上記で挙げたような適した離脱基である。この型のＯ−アリール化反応を用いる（４ａ）の（Ｉ）への転換は、ヒドロキシ基を有する炭素における立体化学的配置を変えない。
【０１１３】
あるいはまた、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，１９８１，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ，１−２８；Ｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｄｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，２２，３７７９−３７２９；Ｋｒｃｈｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，５，６１９３−６１９６；Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，２７，４７０５−４７０６）を介して（４ａ）と（４ｂ）の反応を行なうこともできる。この反応は、トリフェニルホスフィン及び活性化剤、例えばジアルキルアゾカルボキシレート、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などの存在下に、Ｙがヒドロキシルである（４ｂ）を用いて中間体（４ａ）を処理することを含む。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、ヒドロキシ基を有する炭素における立体化学的配置を変える。
【０１１４】
（４ａ）上に（４ｂ）基を導入するのに有用な他の型の反応はＢｒｏｓｙｌａｔｅ反応であり、それにより（４ａ）をトリエチルアミン又はジイソプロピルトリエチルアミン及
びＴＨＦの存在下でｐ−ブロモベンゼンスルホニルと反応させ、続いてＹがヒドロキシルである（４ｂ）を加えて化合物（Ｉ）を与える。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いる場合と同様に、ヒドロキシ基を有する炭素における立体化学的配置はやはり変わる。
【０１１５】
あるいはまた、式（Ｉ）の化合物の製造のために、最初に構成単位Ｐ２とＰ１の間のアミド結合を形成せしめ、続いてＰ３構成単位をＰ１−Ｐ２中のＰ１部分にカップリングさせ、そして続いてＰ３とＰ２−Ｐ１−Ｐ３中のＰ２部分の間のカルバメート又はエステル結合形成を行なって、同時に閉環させる。
【０１１６】
さらに別の代わりの合成法は、構成単位Ｐ２とＰ３の間のアミド結合の形成、続く構成単位Ｐ１のＰ３−Ｐ２中のＰ３部分へのカップリング及び同時に閉環する最後のＰ１とＰ１−Ｐ３−Ｐ２中のＰ２の間のアミド結合形成である。
【０１１７】
構成単位Ｐ１及びＰ３を連結してＰ１−Ｐ３配列とすることができる。必要なら、Ｐ１とＰ３を連結する二重結合を還元することができる。かくして生成する還元されたかもしくはされないＰ１−Ｐ３配列を構成単位Ｐ２にカップリングさせ、かくして生成する配列Ｐ１−Ｐ３−Ｐ２を続いてアミド結合の形成により環化させることができる。
【０１１８】
前記の方法のいずれかにおける構成単位Ｐ１及びＰ３を、例えば下記に記載するオレフィンメタセシス反応又はＷｉｔｔｉｇ型反応による二重結合形成を介して連結することができる。必要なら、かくして形成される二重結合を、（Ｉ−ｉ）の（Ｉ−ｊ）への転換に関する上記と類似して、還元することができる。後の段階に、すなわち第３の構成単位の付加の後又は大員環の形成の後に二重結合を還元することもできる。構成単位Ｐ２とＰ１はアミド結合形成により連結され、Ｐ３とＰ２はカルバメート又はエステル形成により連結される。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の合成のいずれかの段階に、例えば構成単位Ｐ２とＰ１のカップリングの前もしくは後；Ｐ３構成単位のＰ１へのカップリングの前もしくは後；あるいは閉環の前もしくは後に、尾部Ｐ１’をＰ１構成単位に結合させることができる。
【０１２０】
個々の構成単位を最初に製造し、続いて一緒にカップリングさせることができるか、あるいはまた構成単位の前駆体を一緒にカップリングさせ、後の段階に所望の分子組成に改変することができる。構成単位のそれぞれにおける官能基を保護して、副反応を避けることができる。
【０１２１】
ペプチド合成においてアミノ酸をカップリングさせるために用いられるもののような標準的な方法を用い、アミド結合の形成を行なうことができる。ペプチド合成においてアミノ酸をカップリングさせるために用いられる方法は、一方の反応物のカルボキシル基を他方の反応物のアミノ基と脱水的にカップリングさせて連結アミド結合を形成することを含む。カップリング剤の存在下で出発材料を反応させることにより、又はカルボキシル官能基を活性エステル、混合無水物又はカルボン酸クロリド（ｃａｒｂｏｘｙｌ  ａｃｉｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）もしくはブロミドのような活性形態に転換することにより、アミド結合形成を行なうことができる。そのようなカップリング反応及びそこで用いられる試薬の一般的な記述を、ペプチド化学についての一般的な教本、例えばＭ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ著，“Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９３年において見出すことができる。
【０１２２】
アミド結合形成を用いるカップリング反応の例には、アジド法、混合炭酸−カルボン酸無水物（イソブチルクロロホルメート）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、ジイソプロピルカルボジイミド又は水溶性カルボジイミド、例えばＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド）法、活性エステル法（例えばｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドなどのエステル）、Ｗｏｏｄｗａｒｄ試薬Ｋ−法、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ又はＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール）法、リン試薬又は酸化−還元法が含まれる。これらの方法のいくつかを適した触媒の添加により、例えばカルボジイミド法において１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＢＵ又は４−ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）の添加により強化することができる。さらに別のカップリング剤は、それのみか又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールもしくは４−ＤＭＡＰの存在下における（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；あるいは２−（１Ｈ−ベンゾトアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。これらのカップリング反応を溶液中（液相）又は固相において行なうことができる。
【０１２３】
好ましいアミド結合形成は、Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−エチル−オキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）又はＮ−イソブチルオキシ−カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）を用いて行われる。古典的な無水物法と異なり、ＥＥＤＱ及びＩＩＤＱは塩基も低い反応温度も必要としない。典型的には、方法は等モル量のカルボキシル及びアミン成分を有機溶媒（多様な溶媒を用いることができる）中で反応させることを含む。次いでＥＥＤＱ及びＩＩＤＱを過剰に加え、混合物を室温で攪拌する。
【０１２４】
カップリング反応は、好ましくは不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、エーテル、例えばＴＨＦ中で行なわれる。
【０１２５】
多くの場合にカップリング反応は、適した塩基、例えば第３級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、４−ＤＭＡＰ又はＤＢＵの存在下で行なわれる。反応温度は０℃〜５０℃の範囲であることができ、反応時間は１５分〜２４時間の範囲であることができる。
【０１２６】
一緒に連結される構成単位中の官能基を、望ましくない結合の形成を避けるために保護することができる。用いることができる適した保護基は、例えばＧｒｅｅｎｅ著，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９年及び“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｖｏｌ．３，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７年に挙げられている。
【０１２７】
カルボキシル基をエステルとして保護することができ、それを切断してカルボン酸を与えることができる。用いることができる保護基には１）メチル、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキルエステル；２）ベンジル及び置換ベンジルのようなアリールアルキルエステル；あるいは３）トリクロロエチル及びフェナシルエステルのような穏やかな塩基又は穏やかな還元的手段により切断することができるエステルが含まれる。
【０１２８】
アミノ基を多様なＮ−保護基、例えば：
１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル及びｐ−トルエンスルホニルのようなアシル基；
２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）及び置換ベンジルオキシカルボニルならびに９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような芳香族カルバメート基；
３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニル及びアリルオキシカルボニルのような脂肪族カルバメート基；
４）シクロペンチルオキシカルボニル及びアダマンチルオキシカルボニルのような環状アルキルカルバメート基；
５）トリフェニルメチル、ベンジル又は置換ベンジル、例えば４−メトキシベンジルのようなアルキル基；
６）トリメチルシリル又はｔ．Ｂｕジメチルシリルのようなトリアルキルシリル；ならびに
７）フェニルチオカルボニル及びジチアスクシノイルのようなチオール含有基
により保護することができる。興味深いアミノ保護基はＢｏｃ及びＦｍｏｃである。
【０１２９】
好ましくは、次のカップリング段階の前にアミノ保護基を切断する。当該技術分野において既知の方法に従ってＮ−保護基の除去を行なうことができる。Ｂｏｃ基が用いられる場合、選ばれる方法は正味の又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸あるいはジオキサン又は酢酸エチル中のＨＣｌである。得られるアンモニウム塩を次いで、カップリングの前かもしくはその場で、塩基性溶液、例えば緩衝剤水溶液又はジクロロメタンもしくはアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミド中の第３級アミンを用いて中和する。Ｆｍｏｃ基が用いられる場合、選ばれる試薬はジメチルホルムアミド中のピペリジン又は置換ピペリジンであるが、いずれの第２級アミンを用いることもできる。脱保護は０℃と室温の間の温度において、通常約１５〜２５℃又は２０〜２２℃において行なわれる。
【０１３０】
構成単位のカップリング反応において邪魔をし得る他の官能基も保護することができる。例えばヒドロキシル基をベンジル又は置換ベンジルエーテル、例えば４−メトキシベンジルエーテル、ベンゾイル又は置換ベンゾイルエステル、例えば４−ニトロベンゾイルエステルとして、あるいはトリアルキルシリル基（例えばトリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）を用いて保護することができる。
【０１３１】
選択的に切断され得る保護基により、さらに別のアミノ基を保護することができる。例えばα−アミノ保護基としてＢｏｃが用いられる場合、以下の側鎖保護基が適している：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分をさらに別のアミノ基の保護のために用いることができ；ベンジル（Ｂｎ）エーテルをヒドロキシ基の保護のために用いることができ；そしてベンジルエステルをさらに別のカルボキシル基の保護のために用いることができる。あるいはα−アミノ保護のためにＦｍｏｃが選ばれる場合、通常ｔｅｒｔ−ブチルに基づく保護基が許容され得る。例えばさらに別のアミノ基のためにＢｏｃを用いることができ；ｔｅｒｔ−ブチルエーテルをヒドロキシル基のために；そしてｔｅｒｔ−ブチルエステルをさらに別のカルボキシル基のために用いることができる。
【０１３２】
いずれの保護基も、合成法のいずれの段階においても除去することができるが、好ましくは反応段階に含まれない官能基のいずれかの保護基は、大員環の構成の完了後に除去される。保護基の選択により指令されるどんな方法において保護基の除去を行なうこともでき、その方法は当該技術分野における熟練者に周知である。
【０１３３】
ＸがＮである式（１ａ）の中間体は式（１ａ−１）により示され、以下の反応スキームにおいて概述される通りウレア形成反応を用い、中間体（５ａ）から出発してそれをカルボニル導入剤の存在下でアルケンアミン（５ｂ）と反応させてそれを製造することができる。
【０１３４】
【化１９】
2014221756.tif 000020
【０１３５】
カルボニル（ＣＯ）導入剤にはホスゲン又はホスゲン誘導体、例えばＣＤＩなどが含まれる。１つの態様において、（５ａ）を適した塩基及び溶媒の存在下でＣＯ導入剤と反応させ、それらは上記のアミド形成反応において用いられる塩基及び溶媒であることができる。特定の態様において、塩基は炭酸水素塩、例えばＮａＨＣＯ3又は第３級アミン、例えばトリエチルアミンなどであり、溶媒はエーテル又はハロゲン化炭化水素、例えばＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3などである。その後アミン（５ｂ）を加え、それにより上記のスキームにおける通りに中間体（１ａ−１）を得る。類似の反応条件を用いる代わりの経路は、最初にＣＯ導入剤をアルケンアミン（５ｂ）と反応させ、次いでかくして生成する中間体を（５ａ）と反応させることを含む。
【０１３６】
あるいはまた、中間体（１ａ−１）を以下の通りに製造することができる：
【０１３７】
【化２０】
2014221756.tif 000021
【０１３８】
ＰＧ1はＯ−保護基であり、それは本明細書に挙げられる基のいずれであることもでき、そして特にベンゾイル又は置換ベンゾイル基、例えば４−ニトロベンゾイルである。後者の場合、水及び水溶性有機溶媒、例えば脂肪族アルコール（メタノール、エタノール）及びＴＨＦを含んでなる水性媒体中におけるアルカリ金属水酸化物（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）との、特にＰＧ1が４−ニトロベンゾイルの場合、ＬｉＯＨとの反応によりこの基を除去することができる。
【０１３９】
中間体（６ａ）を上記と類似のカルボニル導入剤の存在下で（５ｂ）と反応させ、この反応は中間体（６ｃ）を与える。これらを、特に上記で挙げた反応条件を用いて脱保護する。得られるアルコール（６ｄ）を、（４ａ）と（４ｂ）の反応に関して上記に記載した通りに中間体（４ｂ）と反応させ、この反応は中間体（１ａ−１）を生ずる。
【０１４０】
ＸがＣである式（１ａ）の中間体は式（１ａ−２）により示され、以下の反応スキームに示す通り、中間体（７ａ）から出発し、それを上記のもののようなアミドの製造のための反応条件を用いてアミン（５ｂ）と反応させるアミド形成反応によりそれを製造することができる。
【０１４１】
【化２１】
2014221756.tif 000022
【０１４２】
あるいはまた、中間体（１ａ−１）を以下の通りに製造することができる：
【０１４３】
【化２２】
2014221756.tif 000023
【０１４４】
ＰＧ1は上記のようなＯ−保護基である。上記と同じ反応条件を用いることができる：上記の通りのアミド形成、保護基の記述における通りのＰＧ1の除去及び（４ａ）と試薬（４ｂ）の反応における通りのＲ9の導入。
【０１４５】
以下の通り、最初に開鎖アミド（９ａ）を大環状エステル（９ｂ）に環化し、それを今度は中間体（２ａ）に転換することにより、式（２ａ）の中間体を製造することができる：
【０１４６】
【化２３】
2014221756.tif 000024
【０１４７】
ＰＧ2はカルボキシル保護基、例えば上記で挙げたカルボキシル保護基の１つ、特にＣ1-4アルキルもしくはベンジル、例えばメチル、エチルもしくはｔ．ブチルである。（９ａ）の（９ｂ）への反応はメタセシス反応であり、上記の通りに行なわれる。やはり上記に記載された方法に従って、基ＰＧ2を除去する。ＰＧ2がＣ1-4アルキルである場合、それは水性溶媒、例えば脂肪族アルコール／水混合物中で例えばＮａＯＨ又は好ましくはＬｉＯＨを用いるアルカリ加水分解により除去される。ベンジル基はトリメチルシリルブロミド（ＴＭＳＢｒ）により除去され得る。
【０１４８】
代わりの合成において、以下の通りに中間体（２ａ）を製造することができる：
【０１４９】
【化２４】
2014221756.tif 000025
【０１５０】
ＰＧ1基は、それがＰＧ2に対して（ｔｏｗａｒｄｓ）選択的に切断可能であるように選ばれる。ＰＧ2は例えばメチル又はエチルエステルであることができ、それは水性媒体中
におけるアルカリ金属水酸化物を用いる処理により除去され得、その場合、ＰＧ1は例えばベンジルである。ＰＧ2は酸性条件下で除去可能なｔ．ブチルであることができるか、あるいはＰＧ1は水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いる処理により除去可能なベンゾイルであることができるか、あるいはＰＧ1はジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）又はＴＭＳＢｒにより除去可能な場合により置換されていることができるベンジル基（例えばｐ−メトキシベンジル）であることができる。ＰＧ1はエトキシメチルであることもでき、それはＤＩＰＥＡ及びジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下でクロロメチルエチルエーテルを用いて導入され得、且つＴＨＦ／メタノール／水の存在下で塩酸を用いて切断され得る。
【０１５１】
最初に中間体（１０ａ）を環化して大環状エステル（１０ｂ）とし、後者をＰＧ1基の除去により脱保護して（１０ｃ）とし、それを中間体（４ｂ）と反応させ、続いてカルボキシル保護基ＰＧ2を除去する。環化、ＰＧ1及びＰＧ2の脱保護及び（４ｂ）とのカップリングは上記の通りである。
【０１５２】
Ｒ1基を合成のいずれの段階においても、上記の通り最後の段階として、又はもっと早く、大員環形成の前に導入することができる。以下のスキームにおいて、−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8又は−ＯＲ7（それらは上記で規定した通りである）である基Ｒ1が導入される：
【０１５３】
【化２５】
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【０１５４】
上記のスキームにおいて、ＰＧ2は上記で定義した通りであり、Ｌ1はＰ３基
【０１５５】
【化２６】
2014221756.tif 000027
【０１５６】
であり、ここでｎ及びＲ3は上記で定義した通りであり、そしてＸがＮである場合、Ｌ1は窒素−保護基（上記で定義された通りのＰＧ）であることもでき、且つここでＸがＣである場合、Ｌ1は基−ＣＯＯＰＧ2aであることもでき、ここで基ＰＧ2aはＰＧ2と類似のカルボキシル保護基であるが、ＰＧ2aはＰＧ2に対して選択的に切断可能である。１つの態様
において、ＰＧ2aはｔ．ブチルであり、ＰＧ2はメチル又はエチルである。
【０１５７】
Ｌ1が基（ｂ）を示す中間体（１１ｃ）及び（１１ｄ）は中間体（１ａ）に相当し、上記で規定した通りにさらに処理され得る。
【０１５８】
Ｐ１及びＰ２構成単位のカップリング
Ｐ１及びＰ２構成単位を、上記の方法に従うアミド形成反応を用いて連結する。Ｐ１構成単位はカルボキシル保護基ＰＧ2を有する（（１２ｂ）におけるように）ことができるか、又はすでにＰ１’基に連結している（（１２ｃ）におけるように）ことができる。Ｌ2は、Ｎ−保護基（ＰＧ）又は上記で規定した基（ｂ）である。Ｌ3はヒドロキシ、−ＯＰＧ1又は上記で規定した基−Ｏ−Ｒ9である。以下の反応スキームのいずれかにおいて、各反応段階の前にＬ3がヒドロキシである場合、それを基−ＯＰＧ1として保護し、そして必要なら続いて遊離のヒドロキシ官能基に脱保護して戻すことができる。上記と類似して、ヒドロキシ官能基を基−Ｏ−Ｒ9に転換することができる。
【０１５９】
【化２７】
2014221756.tif 000028
【０１６０】
上記のスキームの方法において、シクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）又は（１２ｃ）を、上記の方法に従い、アミド結合を形成せしめてＰ２構成単位（１２ａ）の酸官能基にカップリングさせる。中間体（１２ｄ）又は（１２ｅ）が得られる。後者においてＬ2が基（ｂ）である場合、得られる生成物は、前の反応スキームにおける中間体（１１ｃ）又は（１１ｄ）のいくつかを包含するＰ３−Ｐ２−Ｐ１配列である。用いられる保護基のために適した条件を用いる（１２ｄ）中の酸保護基の除去、続く上記のアミンＨ2Ｎ−ＳＯ2Ｒ8（２ｂ）又はＨＯＲ7（２ｃ）とのカップリングも中間体（１２ｅ）を与え、ここで−ＣＯＲ1はアミド又はエステル基である。Ｌ2がＮ−保護基である場合、それを除去して中間体（５ａ）又は（６ａ）を与えることができる。１つの態様において、この反応におけるＰＧはＢＯＣ基であり、ＰＧ2はメチル又はエチルである。さらにＬ3がヒドロキシである場合、出発材料（１２ａ）はＢｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンである。特定の態様において、ＰＧはＢＯＣであり、ＰＧ2はメチル又はエチルであり、そしてＬ3は−Ｏ−Ｒ9である。
【０１６１】
１つの態様において、Ｌ2は基（ｂ）であり、これらの反応はＰ１のＰ２−Ｐ３へのカップリングを含み、それは上記で挙げた中間体（１ａ−１）又は（１ａ）を生ずる。別の
態様において、Ｌ2はＮ−保護基ＰＧであり、それは上記で規定した通りであり、カップリング反応は中間体（１２ｄ−１）又は（１２ｅ−１）を生じ、それらから上記の反応条件を用いて基ＰＧを除去し、それぞれ中間体（１２ｆ）又は（１２ｇ）を得ることができ、それらは上記で規定した中間体（５ａ）及び（６ａ）を包含する：
【０１６２】
【化２８】
2014221756.tif 000029
【０１６３】
１つの態様において、上記のスキーム中の基Ｌ3は基−Ｏ−ＰＧ1を示し、それはＬ3がヒドロキシである出発材料（１２ａ）上に導入され得る。この場合ＰＧ1は、ＰＧである基Ｌ2に対してそれが選択的に切断可能であるように選ばれる。
【０１６４】
ＸがＣであるＰ２構成単位はシクロペンタン又はシクロペンテン誘導体であり、それを類似の方法で、以下のスキームにおいて概述する通りにＰ１構成単位に連結することができ、ここでＲ1、Ｒ2及びＬ3は上記で規定された通りであり、ＰＧ2及びＰＧ2aはカルボキシル保護基である。ＰＧ2aは、典型的には基ＰＧ2に対してそれが選択的に切断可能であるように選ばれる。（１３ｃ）中のＰＧ2a基の除去は中間体（７ａ）又は（８ａ）を与え、それを上記の（５ｂ）と反応させることができる。
【０１６５】
【化２９】
2014221756.tif 000030
【０１６６】
ＸがＣＨであり、Ｒ2がＨであり、且つＸ及びＲ2を有する炭素が単結合により連結する（Ｐ２はシクロペンタン部分である）特定の態様において、ＰＧ2a及びＬ3は一緒になって結合を形成せしめ、そしてＰ２構成単位は式：
【０１６７】
【化３０】
2014221756.tif 000031
【０１６８】
により示される。
【０１６９】
二環式酸（１４ａ）を上記と類似して（１２ｂ）又は（１２ｃ）と反応させ、それぞれ（１４ｂ）及び（１４ｃ）とし、ここでラクトンを開環させて中間体（１４ｃ）及び（１４ｅ）を与える。例えば（９ｂ）中のＰＧ1基のアルカリ性除去に関して上記に記載した反応条件を用いる、特にアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、特にＬｉＯＨのような塩基性条件を用いるエステル加水分解法を用いて、ラクトンを開環させることができる。
【０１７０】
【化３１】
2014221756.tif 000032
【０１７１】
中間体（１４ｃ）及び（１４ｅ）を下記に記載する通りにさらに処理することができる。
【０１７２】
Ｐ３及びＰ２構成単位のカップリング
ピロリジン部分を有するＰ２構成単位の場合、（５ａ）と（５ｂ）のカップリングに関して上記に記載した方法に従い、カルバメート形成反応を用いてＰ３とＰ２又はＰ３とＰ２−Ｐ１構成単位を連結する。ピロリジン部分を有するＰ２単位のカップリングのための一般的な方法を以下の反応スキームに示し、そこでＬ3は上記で規定された通りであり、Ｌ4は基−Ｏ−ＰＧ2、基
【０１７３】
【化３２】
2014221756.tif 000033
【０１７４】
である。
【０１７５】
【化３３】
2014221756.tif 000034
【０１７６】
１つの態様において、（１５ａ）中のＬ4は基−ＯＰＧ2であり、ＰＧ2基を除去し、得られる酸をシクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）又は（１２ｃ）とカップリングさせて中間体（１２ｄ）又は（１２ｅ）を与えることができ、ここでＬ2は基（ｄ）又は（ｅ）である。
【０１７７】
Ｐ２がシクロペンタン又はシクロペンテンである場合のＰ３単位とＰ２単位又はＰ２−Ｐ１単位のカップリングのための一般的な方法を以下のスキームに示す。Ｌ3及びＬ4は上記で規定された通りである。
【０１７８】
【化３４】
2014221756.tif 000035
【０１７９】
特定の態様において、Ｌ3及びＬ4は一緒になって、（１４ａ）におけるようにラクトン架橋を形成することができ、Ｐ３単位とＰ２単位のカップリングは以下の通りである：
【０１８０】
【化３５】
2014221756.tif 000036
【０１８１】
二環式ラクトン（１４ａ）をアミド形成反応において（５ｂ）と反応させてアミド（１６ｃ）とし、そこでラクトン架橋を開環して（１６ｄ）とする。アミド形成及びラクトン開環反応のための反応条件は、上記又は下記に記載される通りである。中間体（１６ｄ）を今度は、上記の通りにＰ１基にカップリングさせることができる。
【０１８２】
上記のスキームにおける反応は、（５ａ）、（６ａ）、（７ａ）又は（８ａ）と（５ｂ）の反応に関して上記に記載したと同じ方法を用いて行なわれ、そして特にＬ4が基（ｄ）又は（ｅ）である上記の反応は、上記の（５ａ）、（６ａ）、（７ａ）又は（８ａ）と（５ｂ）の反応に相当する。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物の製造において用いられる構成単位Ｐ１、Ｐ１’、Ｐ２及びＰ３は、当該技術分野において既知の中間体から出発して製造することができる。複数のそのような合成を下記にさらに詳細に記載する。
【０１８４】
個々の構成単位を最初に製造し、続いて一緒にカップリングさせることができるか、あ
るいはまた構成単位の前駆体を一緒にカップリングさせ、後の段階に所望の分子組成に改変することができる。
【０１８５】
構成単位のそれぞれにおける官能基を保護し、副反応を避けることができる。
【０１８６】
Ｐ２構成単位の合成
Ｐ２構成単位は、基−Ｏ−Ｒ9で置換されたピロリジン、シクロペンタン又はシクロペンテン部分を含有する。
【０１８７】
ピロリジン部分を含有するＰ２構成単位を商業的に入手可能なヒドロキシプロリンから誘導することができる。
【０１８８】
シクロペンタン環を含有するＰ２構成単位の製造を、下記のスキーム中に示す通りに行なうことができる。
【０１８９】
【化３６】
2014221756.tif 000037
【０１９０】
二環式酸（１７ｂ）を、例えば３，４−ビス（メトキシカルボニル）−シクロペンタノン（１７ａ）から、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．４６，１９９２年，１１２７−１１２９においてＲｏｓｅｎｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．により記載されている通りに製造することができる。この方法における第１段階は、メタノールのような溶媒中において水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いるケト基の還元、続くエステルの加水分解及び最後にラクトン形成法を用いる、特にピリジンのような弱塩基の存在下で無水酢酸を用いることによる二環式ラクトン（１７ｂ）への閉環を含む。次いで（１７ｂ）中のカルボン酸官能基を、上記で規定された通りである基ＰＧ2のような適したカルボキシル保護基の導入により保護し、かくして二環式エステル（１７ｃ）を与えることができる。特に基ＰＧ2はｔ．ブチル基のように酸に不安定であり、例えば酸又はルイス酸の存在下においてイソブテンを用いる処理により導入される。上記の反応条件を用いる、特に水酸化リチウムを用いる（１７ｃ）のラクトン開環は酸（１７ｄ）を与え、それをＰ１構成単位とのカップリング反応においてさらに用いることができる。（１７ｄ）中の遊離の酸を、好ましくはＰＧ2に対して選択的に切断可能である酸保護基ＰＧ2aを用いて保護することもでき、ヒドロキシ官能基を基−ＯＰＧ1又は基−Ｏ−Ｒ9に転換することができる。基ＰＧ2を除去すると得られる生成物は中間体（１７ｇ）及び（１７ｉ）であり、それは上記で規定
した中間体（１３ａ）又は（１６ａ）に相当する。
【０１９１】
上記の反応順において、中間体を分割することにより特定の立体化学を有する中間体を製造することができる。例えば（１７ｂ）を当該技術分野において既知の方法に従って、例えば光学的に活性な塩基との塩形成作用により、又はキラルクロマトグラフィーにより分割することができ、得られる立体異性体を上記の通りにさらに処理することができる。（１７ｄ）中のＯＨ及びＣＯＯＨ基はシス位にある。ＯＰＧ1又はＯ−Ｒ9を導入する反応において立体化学を反転させる特殊な試薬を用いることにより、例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の適用により、ＯＨ官能基を有する炭素における立体化学を反転させることによって、トランス類似体を製造することができる。
【０１９２】
１つの態様において、中間体（１７ｄ）をＰ１単位（１２ｂ）又は（１２ｃ）にカップリングさせ、そのカップリング反応は同じ条件を用いる（１３ａ）又は（１６ａ）と同じＰ１単位のカップリングに相当する。その後の上記の通りの−Ｏ−Ｒ9置換基の導入及び続く酸保護基ＰＧ2の除去は中間体（８ａ−１）を与え、それは中間体（７ａ）のサブクラス又は中間体（１６ａ）の一部である。ＰＧ2除去の反応生成物をさらにＰ３構成単位にカップリングさせることができる。１つの態様において、（１７ｄ）中のＰＧ2はｔ．ブチルであり、それは酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸を用いて除去され得る。
【０１９３】
【化３７】
2014221756.tif 000038
【０１９４】
不飽和Ｐ２構成単位、すなわちシクロペンテン環を下記のスキームに示す通りに製造することができる。
【０１９５】
【化３８】
2014221756.tif 000039
【０１９６】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６，１９７１年，１２７７−１２８５においてＤｏｌｂｙ  ｅｔ  ａｌ．により記載された３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノン（１７ａ）の臭素化−脱離反応及び続く水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いるケト官能基の還元は、シクロペンテノール（１９ａ）を与える。例えばジオキサンと水の混合物のような溶媒中で水酸化リチウムを用いる選択的エステル加水分解は、ヒドロキシ置換モノエステルシクロペンテノール（１９ｂ）を与える。
【０１９７】
Ｒ2が水素以外であることもできる不飽和Ｐ２構成単位を、下記のスキームに示す通り
に製造することができる。
【０１９８】
【化３９】
2014221756.tif 000040
【０１９９】
特にピリジニウムクロロクロメートのような酸化剤による商業的に入手可能な３−メチル−３−ブテン−１−オール（２０ａ）の酸化は（２０ｂ）を与え、それを例えばメタノール中で塩化アセチルを用いる処理により、対応するメチルエステルに転換し、続いて臭素を用いて臭素化反応を行なってα−ブロモエステル（２０ｃ）を与える。次いで後者を、エステル形成反応により（２０ｄ）から得られるアルケニルエステル（２０ｅ）と縮合させることができる。（２０ｅ）中のエステルは、好ましくはｔ．ブチルエステルであり、それは対応する商業的に入手可能な酸（２０ｄ）から、例えばジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いる処理により製造され得る。中間体（２０ｅ）をＴＨＦのような溶媒中でリチウムジイソプロピルアミドのような塩基を用いて処理し、そして（２０ｃ）と反応させ、アルケニルジエステル（２０ｆ）を与える。上記の通りに行なわれるオレフィンメタセシス反応による（２０ｆ）の環化は、シクロペンテン誘導体（２０ｇ）を与える。Ｊａｃｏｂｓｅｎ不斉エポキシ化法を用いて（２０ｇ）の立体選択的エポキシ化を行い、エポキシド（２０ｈ）を得ることができる。最後に、塩基性条件下における、例えば塩基、特にＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノネ−５−エン）の添加によるエポキシド開環反応は、アルコール（２０ｉ）を与える。場合により中間体（２０ｉ）中の二重結合を、例えば炭素上のパラジウムのような触媒を用いる接触水素化により還元し、対応するシクロペンタン化合物を与えることができる。ｔ．ブチルエステルを除去して対応する酸を生ずることができ、それを続いてＰ１構成単位にカップリングさせる。
【０２００】
本発明に従う化合物の合成のいずれの簡便な段階においても、ピロリジン、シクロペンタン又はシクロペンテン環上に−Ｒ9基を導入することができる。１つの方法は、最初に該環に−Ｒ9基を導入し、その後に他の所望の構成単位、すなわちＰ１（場合によりＰ１’尾部を有することができる）及びＰ３を付加し、続いて大員環形成を行なうことである。他の方法は、−Ｏ−Ｒ9置換基を有していない構成単位Ｐ２をそれぞれＰ１及びＰ３とカップリングさせ、大員環形成の前又は後に−Ｏ−Ｒ9基を付加することである。後者の方法において、Ｐ２部分はヒドロキシ基を有し、それをヒドロキシ保護基ＰＧ1により保護することができる。
【０２０１】
（４ａ）から出発する（Ｉ）の合成に関して上記に記載したと類似して、ヒドロキシ置換中間体（２１ａ）を中間体（４ｂ）と反応させることにより、構成単位Ｐ２上にＲ9基を導入することができる。これらの反応は下記のスキームに示され、ここでＬ2は上記で規定した通りであり、Ｌ5及びＬ5aは互いに独立してヒドロキシ、カルボキシル保護基−ＯＰＧ2又は−ＯＰＧ2aを示すか、あるいはＬ5は上記で規定した基（ｄ）又は（ｅ）のようなＰ１基を示すこともできるか、あるいはＬ5aは上記で規定した基（ｂ）のようなＰ３基を示すこともできる。基ＰＧ2及びＰＧ2aは上記で規定した通りである。基Ｌ5及びＬ5aがＰＧ2又はＰＧ2aである場合、それらは各基が他方に対して選択的に切断可能であるように選ばれる。例えばＬ5及びＬ5aの一方がメチル又はエチル基であり、他方がベンジル又はｔ．ブチル基であることができる。
【０２０２】
１つの態様において、（２１ａ）中でＬ2はＰＧであり、Ｌ5は−ＯＰＧ2であるか、あるいは（２１ｄ）中でＬ5aは−ＯＰＧ2であり、Ｌ5は−ＯＰＧ2であり、ＰＧ2基は上記の通りに除去される。
【０２０３】
【化４０】
2014221756.tif 000041
【０２０４】
あるいはまた、ヒドロキシ置換されたシクロペンタン類似体を扱う場合、類似のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を介して、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどのような活性化剤の存在下で化合物（２ａ’）のヒドロキシ基を所望のアルコール（３ｂ）と反応させることにより、キノリン置換基を導入することができる。
【０２０５】
他の態様において、基Ｌ2はＢＯＣであり、Ｌ5はヒドロキシであり、出発材料（２１ａ）は商業的に入手可能なＢＯＣ−ヒドロキシプロリン又はそのいずれかの他の立体異性体、例えばＢＯＣ−Ｌ−ヒドロキシプロリン、特に後者のトランス異性体である。（２１ｂ）中のＬ5がカルボキシル−保護基である場合、それを上記の方法に従って除去し、（２１ｃ）とすることができる。さらに別の態様において、（２１ｂ−１）中のＰＧはＢｏｃであり、ＰＧ2は低級アルキルエステル、特にメチル又はエチルエステルである。後者のエステルの酸への加水分解は標準的な方法により、例えばメタノール中で塩酸を用いる酸加水分解により、あるいはＮａＯＨのようなアルキル金属水酸化物を用いて、特にＬｉＯＨを用いて行なわれ得る。別の態様において、ヒドロキシ置換されたシクロペンタン又はシクロペンテン類似体（２１ｄ）を（２１ｅ）に転換し、それを、Ｌ5及びＬ5aが−ＯＰＧ2又は−ＯＰＧ2aである場合、基ＰＧ2の除去により対応する酸（２１ｆ）に転換することができる。（２１ｅ−１）中のＰＧ2aの除去は、類似の中間体に導く。
【０２０６】
中間体Ｙ−Ｒ9（４ｂ）は、既知の出発材料を用いて当該技術分野で既知の方法に従って製造することができる。そのような中間体に関する複数の合成経路を下記において、いくらかもっと詳細に記載する。例えば上記の中間キノリンの製造を以下のスキームにおいて下記に示す。
【０２０７】
【化４１】
2014221756.tif 000042
【０２０８】
アニリン（２２ａ）とイミノエーテル（２２ｂ）の縮合は化合物（２２ｃ）を生ずる。そのような縮合は、好ましくはイミノエーテルを可溶化する溶媒、例えばエタノール又はメタノール中で行なわれる。キノリン（２２ｄ）の形成は、化合物（２２ｃ）の求電子的芳香族環化により達成される。この求電子的芳香族環化は、典型的には高められた温度において、特に約２００℃かもしくはそれより高い温度において、２００℃又はそれより高い温度で沸騰することができる溶媒中で、例えばジフェニルエーテル中で行なわれる。
【０２０９】
Ｐ１構成単位の合成
Ｐ１断片の製造において用いられるシクロプロパンアミノ酸は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法を用いて製造され得る。
【０２１０】
特に、国際公開第００／０９５４３号パンフレットに記載されているか、あるいは以下のスキーム中に示される方法に従って、アミノビニル−シクロプロピルエチルエステル（
１２ｂ）を得ることができ、ここでＰＧ2は上記で規定したカルボキシル保護基である：
【０２１１】
【化４２】
2014221756.tif 000043
【０２１２】
商業的に入手可能であるか又は容易に得ることができるイミン（２３ａ）を塩基の存在下で１，４−ジハロ−ブテンを用いて処理すると（２３ｂ）を与え、それは加水分解の後に、カルボキシル基に対してｓｙｎであるアリル置換基を有するシクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）を与える。エナンチオマー混合物（１２ｂ）の分割は（１２ｂ−１）を生ずる。分割は、酵素的分離；キラル酸を用いる結晶化；又は化学的誘導体化；あるいはキラルカラムクロマトグラフィーによるような当該技術分野において既知の方法を用いて行なわれる。中間体（１２ｂ）又は（１２ｂ−１）を上記の通りに適したＰ２誘導体にカップリングさせることができる。
【０２１３】
Ｒ1が−ＯＲ7又は−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8である一般式（Ｉ）に従う化合物の製造のためのＰ１構成単位を、エステル又はアミド形成のための標準的な条件下でアミノ酸（２４ａ）をそれぞれ適したアルコール又はアミンと反応させることにより製造することができる。Ｎ−保護基ＰＧの導入及びＰＧ2の除去によりＮ−保護シクロプロピルアミノ酸（２６ａ）を製造し、以下の反応スキームに概述される通り、アミノ酸（２４ａ）を中間体（１２ｃ）のサブグループであるアミド（１２ｃ−１）又はエステル（１２ｃ−２）に転換し、ここでＰＧは上記で規定された通りである。
【０２１４】
【化４３】
2014221756.tif 000044
【０２１５】
（２４ａ）とスルホンアミド（２ｂ）の反応はアミド形成法である。（２ｃ）との類似
の反応はエステル形成反応である。両者は上記の方法に従って行なわれ得る。この反応は中間体（２４ｂ）又は（２４ｃ）を与え、それらから上記の方法のような標準的な方法によりアミノ保護基を除去する。これは、今度は所望の中間体、それぞれ（１２ｃ−１）及び（１２ｃ−２）を生ずる。出発材料（２６ａ）は上記で挙げた中間体（１２ｂ）から、最初にＮ−保護基ＰＧを導入し、続いて基ＰＧ2を除去することにより製造することができる。
【０２１６】
１つの態様において、（２４ａ）と（２ｂ）の反応は、ＴＨＦのような溶媒中でカップリング剤、例えばＣＤＩなどを用いて出発アミノ酸を処理し、続いてＤＢＵのような塩基の存在下で（２ｂ）と反応させることにより行なわれる。
【０２１７】
中間体（１２ｃ−１）又は（１２ｃ−２）を今度は、上記の通り適したプロリン、シクロペンタン又はシクロペンテン誘導体にカップリングさせることができる。
【０２１８】
Ｐ３構成単位の合成
Ｐ３構成単位は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野における熟練者に既知の方法に従って製造することができる。これらの方法の１つを下記のスキームに示し、それはモノアシル化アミン、例えばトリフルオロアセトアミド又はＢｏｃ−保護アミンを用いる。
【０２１９】
【化４４】
2014221756.tif 000045
【０２２０】
上記のスキームにおいて、ＲはＣＯ基と一緒になってＮ−保護基を形成せしめ、特にＲはｔ−ブトキシ、トリフルオロメチルであり；Ｒ3及びｎは上記で定義された通りであり、ＬＧは離脱基、特にハロゲン、例えばクロロ又はブロモである。
【０２２１】
モノアシル化アミン（２５ａ）を水素化ナトリウムのような強塩基で処理し、続いてそれを試薬ＬＧ−Ｃ5-8アルケニル（２５ｂ）、特にハロＣ5-8アルケニルと反応させて対応する保護アミン（２５ｃ）を生成させる。（２５ｃ）の脱保護は（５ｂ）を与え、それらは構成単位Ｐ３である。脱保護は官能基Ｒに依存し、かくしてＲがｔ−ブトキシである場合、酸性処理、例えばトリフルオロ酢酸を用いて対応するＢｏｃ−保護アミンの脱保護を行なうことができる。あるいはまた、Ｒが例えばトリフルオロメチルである場合、Ｒ−ＣＯ基の除去は塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて行なわれる。
【０２２２】
以下のスキームは、Ｐ３構成単位の製造のためのさらに別の方法、すなわち第１級Ｃ5-8アルケニルアミンのＧａｂｒｉｅｌ合成を示し、フタルイミド（２６ａ）をＮａＯＨ又はＫＯＨのような塩基及び上記で規定された通りである（２５ｂ）で処理し、続いて中間Ｎ−アルケニルイミドを加水分解して第１級Ｃ5-8アルケニルアミン（５ｂ−１）を生成させることにより、それを行なうことができる。
【０２２３】
【化４５】
2014221756.tif 000046
【０２２４】
上記のスキームにおいて、ｎは上記で定義された通りである。
【０２２５】
当該技術分野において既知の官能基変換反応に従って、式（Ｉ）の化合物を互いに転換することができる。例えばアミノ基をＮ−アルキル化することができ、ニトロ基をアミノ基に還元することができ、ハロ原子を別のハロに交換することができる。
【０２２６】
当該技術分野において既知の方法の適用により、式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。ジアステレオマーを物理的方法、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどにより分離することができる。
【０２２７】
式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として得られ得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。十分に塩基性又は酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物を、それぞれ適したキラル酸又はキラル塩基との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリ又は酸によりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成され得る。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いることができる。
【０２２８】
さらに別の側面において、本発明は、本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物又は本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の治療的に有効な量及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。これに関し、治療的に有効な量は、感染した患者又は感染する危険にある患者において、ウイルス感染、そして特にＨＣＶウイルス感染に対して予防的に作用するか、それを安定化するか、又は減少させるのに十分な量である。さらにもっと別の側面において、本発明は本明細書で規定される製薬学的組成物の調製方法に関し、それは製薬学的に許容され得る担体を本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物又は本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを含んでなる。
【０２２９】
従って本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを、投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態又は金属錯体にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製に
おいて、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により小さい割合におけるいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響を導入しない。
【０２３０】
本発明の化合物を経口的吸入又は吹入を介して、この方法を介する投与のために当該技術分野で用いられる方法及び調製物により投与することもできる。かくして一般に本発明の化合物を、溶液、懸濁剤又は乾燥粉剤の形態で肺に投与することができ、溶液が好ましい。経口的吸入又は吹入を介する溶液、懸濁剤又は乾燥粉剤の送達のために開発されたいずれの系も、本化合物の投与に適している。かくして本発明は、式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる、口を介する吸入又は吹入による投与に適応させられた製薬学的組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は、霧状化された（ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ）かもしくはエアゾール化された（ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ）投薬量における溶液の吸入を介して投与される。
【０２３１】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、座薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。
【０２３２】
単位投薬形態物を含む本発明に従う組成物は、約０．１％〜７０％又は約０．５％〜５０％又は約１％〜２５％又は約５％〜２０％の範囲内である量で活性成分を含有し、残りは担体を含んでなることができ、ここで前記のパーセンテージは、組成物又は投薬形態物の合計重量に対するｗ／ｗである。
【０２３３】
式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス性を示す。本発明の化合物及び方法を用いて処置され得るウイルス感染及びそれらに関連する疾患には、ＨＣＶ及び他の病原性フラビウイルス、例えば黄熱病、デング熱（１〜４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マリーバレー脳炎、西ナイルウイルス及びクンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）によりもたらされる感染が含まれる。ＨＣＶと関連する疾患には進行性肝線維症、炎症及び肝硬変に導く壊死、末期肝臓病ならびにＨＣＣが含まれ；他の病原性フラビウイルスに関し、疾患には黄熱病、デング熱、出血性熱及び脳炎が含まれる。さらに、複数の本発明の化合物がＨＣＶの突然変異株に対して活性である。さらに、多くの本発明の化合物が好ましい薬物動態学的側面を示し、且つ許容され得る半減期、ＡＵＣ（曲線下の面積）及びピーク値を含むバイオアベイラビリティーの点で魅力的な性質を有し、そして不十分な迅速開始及び組織保持（ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）のような好ましくない現象がない。
【０２３４】
式（Ｉ）の化合物のＨＣＶに対する試験管内抗ウイルス活性を、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ
ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：２００１年，４６１４−４６２４により記載されたさらなる修正を有し、実施例の節でさらに例示されるＬｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１９９９年，１１０−１１３に基づく細胞ＨＣＶレプリコン系において調べた。このモデルは、ＨＣＶに関する完全な感染モデルではないが、現在、自律ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の有効なモデルとして広く受け入れられている。この細胞モデルにおいて抗−ＨＣＶ活性を示す化合物は、哺乳類でのＨＣＶ感染の処置におけるさらなる開発のための候補と考えられる。ＨＣＶ機能を特異的に妨げる化合物を、ＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞毒性もしくは静細胞効果を発揮し、結局ＨＣＶ  ＲＮＡ又は連鎖リポーター酵素濃度を低下させる化合物から区別することが重要であることは、認識されるであろう。例えばレサズリン（ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）のような蛍光発光性（ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ）レドックス色素を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく、細胞毒性（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）の評価のためのアッセイが、技術分野で既知である。さらに、ホタルルシフェラーゼのような、連鎖リポーター遺伝子活性の非−選択的阻害の評価のための細胞逆選択物質（ｃｅｌｌｕａｒ  ｃｏｕｎｔｅｒ  ｓｃｒｅｅｎｓ）が存在する。発現が構成的に活性な遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼリポーター遺伝子を、安定なトランスフェクションにより適した細胞型に備えることができ、そのような細胞を非−選択的阻害剤の除去のための逆選択物質として用いることができる。
【０２３５】
式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループ、それらの付加塩及び立体化学的異性体は、それらの抗ウイルス性のために、特にそれらの抗−ＨＣＶ性のために、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を経験している患者の処置において、ならびにこれらの感染の予防のために有用である。一般に本発明の化合物は、ウイルス、特にＨＣＶのようなフラビウイルスに感染した温血動物の処置において有用であり得る。
【０２３６】
従って本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを薬剤として用いることができる。該薬剤としての使用又は処置方法は、ウイルス感染した患者又はウイルス感染を受け易い患者に、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染と関連する状態を防除するのに有効な量を全身的に投与することを含んでなる。
【０２３７】
本発明は、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染の処置又は予防のための薬剤の製造における本化合物又はそのいずれかのサブグループの使用にも関する。
【０２３８】
本発明はさらにウイルス、特にＨＣＶに感染したかもしくはウイルス、特にＨＣＶに感染する危険にある温血動物の処置方法に関し、該方法は、本明細書に規定される式（Ｉ）の化合物又は本明細書に規定される式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の抗−ウイルス的に有効な量を投与することを含んでなる。
【０２３９】
下記に示される試験データに基づき、１日の有効な投薬量は、７０ｋｇの平均的な人の場合、約１０ｍｇ〜約２ｇ又は約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇ又は約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内であると思われる。投薬量を体重の関数として及び小児科への適用のために適応させることができる。１日の投薬量を１日量として（ｑ．ｄ．）あるいは１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）又は１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）のような複数回の量において投与することができる。
【０２４０】
以前から既知の抗−ＨＣＶ化合物、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ポリエチレングリコール化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン−α及び／又はリバビリンと式（Ｉ）の化合物の組み合わせを、組み合わせ治療における薬剤として用いることもできる。「組み合わせ治療」という用語は、ＨＣＶ感染の処置、特にＨＣＶによる感染の
処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として、必須の（ｍａｎｄａｔｏｒｙ）（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）場合により他の抗−ＨＣＶ化合物を含有する製品に関する。
【０２４１】
抗−ＨＣＶ化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＭ２８３、Ｒ８０３、ＪＴＫ−１０９及びＪＴＫ−００３；ＨＣＶプロテアーゼ（ＮＳ２−ＮＳ３及びＮＳ３−ＮＳ４Ａ）阻害剤、国際公開第０２／１８３６９号パンフレットの化合物（例えば２７３頁、９〜２２行及び２７４頁４行から２７６頁１１行を参照されたい）、ＢＩＬＮ−２０６１、ＶＸ−９５０、ＳＣＨ−５０３０３４；ヘリカーゼ及びメタロプロテアーゼ阻害剤、ＩＳＩＳ−１４８０３を含むＨＣＶ生活環中の他の標的の阻害剤；免疫調節剤、例えばα−、β−及びγ−インターフェロン、ポリエチレングリコール誘導体化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ）インターフェロン−α化合物、細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物、インターロイキン類、１型ヘルパーＴ細胞反応の発現を強化する化合物ならびにチモシン（ｔｈｙｍｏｓｉｎ）；他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）及びテルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）、内部リボソーム侵入の阻害剤、広範囲ウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば米国特許第５，８０７，８７６号明細書、米国特許第６，４９８，１７８号明細書、米国特許第６，３４４，４６５号明細書、米国特許第６，０５４，４７２号明細書、国際公開第９７／４００２８号パンフレット、国際公開第９８／４０３８１号パンフレット、国際公開第００／５６３３１号パンフレットの化合物、ならびにミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）及びその誘導体ならびにＶＸ−９５０、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８及び／又はＶＸ−９４４を含むがこれらに限られない）；あるいは上記のいずれかの組み合わせから選ばれる薬剤を包含する。
【０２４２】
かくしてＨＣＶ感染の防除又は処置のために、式（Ｉ）の化合物を例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ポリエチレングリコール化インターフェロン−α及び／又はリバビリンならびにＨＣＶエピトープを標的とする抗体に基づく治療薬、小分子干渉性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ及びＮＳ５Ｂポリメラーゼの小分子アンタゴニストと組み合わせて共−投与することができる。
【０２４３】
従って本発明は、ＨＣＶウイルスに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性の阻害に有用な薬剤の製造のための上記で定義された式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの使用に関し、ここで該薬剤は組み合わせ治療において用いられ、該組み合わせ治療は、好ましくは式（Ｉ）の化合物及び他のＨＣＶ阻害化合物、例えば（ポリエチレングリコール化）ＩＦＮ−α及び／又はリバビリンを含んでなる。
【０２４４】
さらに別の側面において、本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物及び抗−ＨＩＶ化合物の組み合わせを提供する。後者は、好ましくは薬剤代謝及び／又は薬物動態学にバイオアベイラビリティーを向上させる正の効果を有するＨＩＶ阻害剤である。そのようなＨＩＶ阻害剤の例はリトナビルである。従って本発明は、（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤又はその製薬学的に許容され得る塩；及び（ｂ）リトナビル又はその製薬学的に許容され得る塩を含んでなる組み合わせをさらに提供する。
【０２４５】
化合物リトナビル及びその製薬学的に許容され得る塩ならびにその製造方法は、国際公開第９４／１４４３６号パンフレットに記載されている。リトナビルの好ましい投薬形態物に関し、米国特許第６，０３７，１５７号明細書及びそこで引用されている文書；米国特許第５，４８４，８０１号明細書、米国特許第０８／４０２，６９０号明細書ならびに国際公開第９５／０７６９６号パンフレット及び国際公開第９５／０９６１４号パンフレットを参照されたい。リトナビルは次式：
【０２４６】
【化４６】
2014221756.tif 000047
【０２４７】
を有する。
【０２４８】
さらに別の態様において、（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤又はその製薬学的に許容され得る塩；及び（ｂ）リトナビル又はその製薬学的に許容され得る塩を含んでなる組み合わせは、本明細書に記載される化合物から選ばれる追加の抗−ＨＣＶ化合物をさらに含んでなる。
【０２４９】
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤又はその製薬学的に許容され得る塩及びリトナビル又はその製薬学的に許容され得る塩を合わせる段階を含んでなる、本明細書に記載される組み合わせの調製方法を提供する。本発明の別の態様は、組み合わせが本明細書に記載される１種もしくはそれより多い追加の薬剤を含んでなる方法を提供する。
【０２５０】
本発明の組み合わせを薬剤として用いることができる。該薬剤としての使用又は処置方法は、ＨＣＶならびに他の病原性フラビ−及びペスティウイルスと関連する状態の防除に有効な量を、ＨＣＶ−感染患者に全身的に投与することを含んでなる。結局、本発明の組み合わせを、哺乳類における感染又はＨＣＶ感染と関連する疾患の処置、予防もしくは防除のために、特にＨＣＶ及び他の病原性フラビ−及びペスティウイルスと関連する状態の処置のために有用な薬剤の製造において用いることができる。
【０２５１】
本発明の１つの態様において、本明細書に記載される態様のいずれか１つに従う組み合わせ及び製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物を提供する。特に本発明は、（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤又は製薬学的に許容され得るその塩の治療的に有効な量、（ｂ）リトナビル又はその製薬学的に許容され得る塩の治療的に有効な量及び（ｃ）製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物を提供する。場合により、製薬学的組成物はさらに、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環中の他の標的の阻害剤及び免疫調節剤、抗ウイルス剤ならびにそれらに組み合わせから選ばれる追加の薬剤を含むことができる。
【０２５２】
組成物を適した製薬学的投薬形態物、例えば上記の投薬形態物に調製することができる。活性成分のそれぞれを別に調製し、調剤を共−投与することができるか、あるいは両方及び必要ならさらに別の活性成分を含有する１つの調剤を与えることができる。
【０２５３】
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、規定される成分ならびに規定される成分の組み合わせから直接又は間接に生ずる生成物を含んでなる製品（ｐｒｏｄｕｃｔ）を包含することが意図されている。
【０２５４】
１つの態様において、本明細書で与えられる組み合わせを、ＨＩＶ治療における同時、
個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として調製することもできる。そのような場合、一般式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループを、他の製薬学的に許容され得る賦形剤を含有する製薬学的組成物において調製し、リトナビルを他の製薬学的に許容され得る賦形剤を含有する製薬学的組成物において別に調製する。簡便には、これらの２つの別の製薬学的組成物は、同時、個別もしくは逐次的使用のためのキットの一部であることができる。
【０２５５】
かくして本発明の組み合わせの個々の成分を治療の経過の間の異なる時点に個別に、あるいは分割されたかもしくは１つの組み合わせ形態で同時に投与することができる。従って本発明は、すべてのそのような同時もしくは交互処置の管理を包含すると理解されるべきであり、そして「投与する」という用語はそれに従って解釈されるべきである。好ましい態様において、個別の投薬形態物が大体同時に投与される。
【０２５６】
１つの態様において、本発明の組み合わせは、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティーを、単独で該式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が投与される時のバイオアベイラビリティーに対して臨床的に向上させるのに十分である量のリトナビル又はその製薬学的に許容され得る塩を含有する。
【０２５７】
他の態様において、本発明の組み合わせは、ｔ1/2、Ｃmin、Ｃmax、Ｃss、１２時間におけるＡＵＣ又は２４時間におけるＡＵＣから選ばれる式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の薬物動態学的変数の少なくとも１つを、単独で式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が投与される時の該少なくとも１つの薬物動態学的変数に対して向上させるのに十分である量のリトナビル又はその製薬学的に許容され得る塩を含有する。
【０２５８】
さらに別の態様は、バイオアベイラビリティーを向上させることが必要な患者に、該組み合わせの各成分の治療的に有効な量を含んでなる本明細書で定義される組み合わせを投与することによる、ＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティーを向上させるための方法に関する。
【０２５９】
さらに別の態様において、本発明は、ｔ1/2、Ｃmin、Ｃmax、Ｃss、１２時間におけるＡＵＣ又は２４時間におけるＡＵＣから選ばれる式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の薬物動態学的変数の少なくとも１つの向上物質としてのリトナビル又はその製薬学的に許容され得る塩の使用に関し；但し該使用は人間又は動物の体内で実施されない。
【０２６０】
本明細書で用いられる「患者」という用語は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。
【０２６１】
バイオアベイラビリティーは、投与される投薬量中の全身循環に到達する割合として定義される。ｔ1/2は半減期又は血漿濃度がその最初の値の半分に低下するのに要する時間を示す。Ｃssは定常状態濃度、すなわち薬剤の吸収の速度が除去の速度と等しい時の濃度である。Ｃminは、投薬間隔の間に測定される最低（最小）濃度として定義される。Ｃmaxは、投薬間隔の間に測定される最高（最大）濃度を示す。ＡＵＣは、規定される時間に関する血漿濃度−時間曲線の下の面積として定義される。
【０２６２】
本発明の組み合わせを、該組み合わせ中に含まれる各成分に関して特異的な投薬量範囲内で人間に投与することができる。該組み合わせ中に含まれる成分を、一緒に又は個別に投与することができる。式（Ｉ）のＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤又はそのいずれかのサブグループ及びリトナビル又は製薬学的に許容され得るその塩もしくはエステルは、１
日当たり約０．０２〜約３．０グラムの範囲内又は１日当たり約０．０３〜約２．０グラムの範囲内又は１日当たり約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内又は１日当たり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内の投薬量レベルを有することができる。
【０２６３】
式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤及びリトナビルを組み合わせて投与する場合、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤対リトナビルの重量比は、適切には約４０：１〜約１：１５又は約３０：１〜約１：１５又は約１５：１〜約１：１５、典型的には約１０：１〜約１：１０、そしてより典型的には約８：１〜約１：８の範囲内である。約６：１〜約１：６又は約４：１〜約１：４又は約３：１〜約１：３又は約２：１〜約１：２又は約１．５：１〜約１：１．５の範囲の式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤対リトナビルの重量比も有用である。１つの側面において、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の重量による量は、リトナビルのそれに等しいかもしくはそれより多く、ここで式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤対リトナビルの重量比は、適切には約１：１〜約１５：１、典型的には約１：１〜約１０：１、そしてより典型的には約１：１〜約８：１の範囲内である。約１：１〜約６：１又は約１：１〜約５：１又は約１：１〜約４：１又は約３：２〜約３：１又は約１：１〜約２：１又は約１：１〜約１．５：１の範囲の式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤対リトナビルの重量比も有用である。
【０２６４】
本明細書で用いられる「治療的に有効な量」という用語は、組織、系、動物又は人間において、本発明の観点から、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医が求めている生物学的もしくは医学的反応を引き出す活性化合物又は成分又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には処置されている疾患の症状の軽減が含まれる。本発明は２種もしくはそれより多い薬剤を含んでなる組み合わせに関するので、「治療的に有効な量」は、組み合わされた効果が所望の生物学的もしくは医学的反応を引き出すように一緒に摂取される薬剤の量である。例えば（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）リトナビルを含んでなる組成物の治療的に有効な量は、一緒に摂取すると治療的に有効である組み合わされた効果を有するような式（Ｉ）の化合物の量及びリトナビルの量である。
【０２６５】
一般に、１日の抗ウイルス的有効量は、体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり０．１ｍｇ〜５０ｍｇであると思われる。必要な投薬量を、１日を通じて適した間隔における２、３、４回又はそれより多い（細分−）投薬量として投与するのが適しているかも知れない。該（細分−）投薬量を、例えば単位投薬形態物当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。
【０２６６】
正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知である通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重、性別、障害の程度及び一般的な身体条件ならびに患者が摂取してい得る他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該１日の有効量を減少させるかもしくは増加させることができることは、明らかである。従って上記で言及した１日の有効量範囲は、単に指針である。
【０２６７】
１つの態様に従うと、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤及びリトナビルを１日に１もしくは２回、好ましくは経口的に共−投与することができ、ここで投薬当たりの式（Ｉ）の化合物の量は約１〜約２５００ｍｇであり、投薬当たりのリトナビルの量は１〜約２５００ｍｇである。別の態様において、１日に１もしくは２回の共−投与のための投薬当たりの量は、約５０〜約１５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約５０〜約１５００ｍｇのリトナビルである。さらに別の態様において、１日に１もしくは２回の共
−投与のための投薬当たりの量は、約１００〜約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約１００〜約８００ｍｇのリトナビルである。さらにもっと別の態様において、１日に１もしくは２回の共−投与のための投薬当たりの量は、約１５０〜約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約１００〜約６００ｍｇのリトナビルである。さらにもっと別の態様において、１日に１もしくは２回の共−投与のための投薬当たりの量は、約２００〜約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約１００〜約４００ｍｇのリトナビルである。さらにもっと別の態様において、１日に１もしくは２回の共−投与のための投薬当たりの量は、約２００〜約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約２０〜約３００ｍｇのリトナビルである。さらにもっと別の態様において、１日に１もしくは２回の共−投与のための投薬当たりの量は、約１００〜約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約４０〜約１００ｍｇのリトナビルである。
【０２６８】
１日に１もしくは２回の投薬のための式（Ｉ）の化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の代表的な組み合わせには５０／１００、１００／１００、１５０／１００、２００／１００、２５０／１００、３００／１００、３５０／１００、４００／１００、４５０／１００、５０／１３３、１００／１３３、１５０／１３３、２００／１３３、２５０／１３３、３００／１３３、５０／１５０、１００／１５０、１５０／１５０、２００／１５０、２５０／１５０、５０／２００、１００／２００、１５０／２００、２００／２００、２５０／２００、３００／２００、５０／３００、８０／３００、１５０／３００、２００／３００、２５０／３００、３００／３００、２００／６００、４００／６００、６００／６００、８００／６００、１０００／６００、２００／６６６、４００／６６６、６００／６６６、８００／６６６、１０００／６６６、１２００／６６６、２００／８００、４００／８００、６００／８００、８００／８００、１０００／８００、１２００／８００、２００／１２００、４００／１２００、６００／１２００、８００／１２００、１０００／１２００及び１２００／１２００が含まれる。１日に１もしくは２回の投薬のための式（Ｉ）の化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の他の代表的な組み合わせには１２００／４００、８００／４００、６００／４００、４００／２００、６００／２００、６００／１００、５００／１００、４００／５０、３００／５０及び２００／５０が含まれる。上記の比率はすべてｍｇ／ｍｇである。
【０２６９】
本発明の１つの態様において、ＨＣＶ感染を処置するか、又はＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼを阻害するのに有効な組成物；ならびに組成物をＣ型肝炎ウイルスによる感染の処置のために用いることができることを示すラベルを含んでなる包装材料を含んでなる製品を提供し；ここで組成物は式（Ｉ）の化合物もしくはそのいずれかのサブグループ又は本明細書に記載される組み合わせを含んでなる。
【０２７０】
本発明の化合物及び組み合わせを、ＨＣＶ処置における該組み合わせの有効性を測定するためのアッセイのような、高−処理量標的−被検体アッセイにおいて用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【０２７１】
実施例
以下の実施例は本発明を例示することを意図しており、本発明を実施例に制限することを意図していない。
【実施例１】
【０２７２】
１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（２）の製造
段階Ａ
【０２７３】
【化４７】
2014221756.tif 000048
【０２７４】
エタノール（１５ｍＬ）中の３−メトキシ−２−メチルアニリン（１．０９ｇ，７．９５ミリモル）及び３−エトキシ−３−イミノプロピオン酸エチル塩酸塩（１．４４ｇ，７．３６ミリモル）の溶液を、窒素下に室温で４８時間攪拌した。次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をエーテル中で磨砕し、濾過した。濾液を蒸発させ、次いで残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン，１０：９０）により精製し、１．９７ｇ（８９％）の目的生成物（１−３）を与えた：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）+。
段階Ｂ：４−ヒドロキシ−２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン（１−４）の合成
【０２７５】
【化４８】
2014221756.tif 000049
【０２７６】
ジフェニルエーテル（２０ｍＬ）中の（１−３）（５．５４ｇ，１９．８ミリモル）の混合物を２５０℃で３０分間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷ました。カラムクロマトグラフィー（ヘプタンから酢酸エチル／ヘプタン，７０：３０への勾配）による精製及び続く酢酸エチルからの再結晶は、２．４６ｇ（５３％）の表題生成物（１−４）を黄色の針状結晶として与えた：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）+。
段階Ｃ：中間体（１−５）の合成
【０２７７】
【化４９】
2014221756.tif 000050
【０２７８】
ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中のＮ−メチルトリフルオロアセトアミド（２５ｇ）の溶液に、０℃において水素化ナトリウム（１．０５当量）をゆっくり加えた。混合物を、窒素下に室温において１時間攪拌した。次いでＤＭＦ（２５ｍＬ）中のブロモヘキセン（３２．１ｇ）の溶液を滴下し、混合物を７０℃に１２時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し（４ｘ５０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、３５ｇの目的生成物（１−５）を黄色がかった油として与え、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた。
段階Ｄ：（ヘキセ−５−エニル）（メチル）アミン（１−６）の合成
【０２７９】
【化５０】
2014221756.tif 000051
【０２８０】
水（１３０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１８７．７ｇ）の溶液を、メタノール（２００ｍＬ）中の（１−５）（３５ｇ）の溶液に滴下した。混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで反応混合物を水（１００ｍＬ）上に注ぎ、エーテルで抽出し（４ｘ５０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、エーテルを大気圧下で蒸留した。得られる油を真空下における蒸留（１３ｍｍＨｇの圧力，５０℃）により精製し、７．４ｇ（３４％）の表題生成物（１−６）を無色の油として与えた：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ５．８（ｍ，１Ｈ），５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４（ｍ，４Ｈ），１．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
段階Ｅ：中間体（１−８）の合成
【０２８１】
【化５１】
2014221756.tif 000052
【０２８２】
４ｍＬのＤＭＦ中の３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（１−７）（５００ｍｇ，３．２ミリモル）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム；１．３４ｇ，３．５２ミリモル）及びＮ−メチルヘキセ−５−エニルアミン（（１−６），４３５ｍｇ，３．８４ミリモル）に０℃で加え、続いてＤＩＰＥＡを加えた。０℃で４０分間攪拌した後、混合物を室温で５時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル，２：１）による精製は、５５０ｍｇ（６８％）の目的生成物（１−８）を無色の油として与えた：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）+。
段階Ｆ：中間体（１−９）の合成
【０２８３】
【化５２】
2014221756.tif 000053
【０２８４】
ＬｉＯＨの溶液（４ｍＬの水中の１０５ｍｇ）を、ラクトンアミド（１−８）に０℃で加えた。１時間後、転換が完了した（ＨＰＬＣ）。１Ｎ  ＨＣｌを用いて混合物をｐＨ２
−３に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、数回トルエンと共−蒸発させ、高真空下で終夜乾燥し、５２０ｍｇ（８８％）の目的生成物（１−９）を与えた：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）+。
段階Ｇ：中間体（１−１１）の合成
【０２８５】
【化５３】
2014221756.tif 000054
【０２８６】
１−（アミノ）−２−（ビニル）シクロプロパンカルボン酸  エチルエステル  塩酸塩（１−１０）（４．９２ｇ，３１．７ミリモル）及びＨＡＴＵ（１２．６ｇ，３３．２ミリモル）を（１−９）（８．１４ｇ，３０．２ミリモル）に加えた。混合物をアルゴン下に氷浴中で冷却し、次いでＤＭＦ（１００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ，１１．５ミリモル）を連続して加えた。０℃で３０分の後、溶液を室温でさらに３時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2／石油エーテル，１：１：１）による精製は、７．４１ｇ（６０％）の目的生成物（１−１１）を無色の油として与えた：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）+。
段階Ｈ：中間体（１−１２）の合成
【０２８７】
【化５４】
2014221756.tif 000055
【０２８８】
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１−１１）（３５１ｍｇ，０．８６ミリモル）、キノリン（１−４）（２０７ｍｇ，０．８９ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３８７ｍｇ，１．５ミリモル）の溶液に、ＤＩＡＤ（２７１ｍｇ，１．３０ミリモル）を窒素雰囲気下で−２０℃において加えた。次に、反応物を室温に温めた。２４時間後、氷−冷水を用いて反応混合物をクエンチングし、次いでエーテルで抽出した。有機層を連続的に乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2，１：９）により精製し、５２０ｍｇ（９２％）の目的生成物（１−１２）を与えた：ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）+。
段階Ｉ：（１）の合成
【０２８９】
【化５５】
2014221756.tif 000056
【０２９０】
乾燥され且つ脱ガスされた１，２−ジクロロエタン（４００ｍＬ）中の（１−１２）（５２０ｍｇ，０．７５３ミリモル）及びＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第１世代触媒（４８ｍｇ，０．０８０ミリモル）の溶液を、窒素下に８０℃において３６時間加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル）により精製し、２７９ｍｇ（６２％）の目的生成物（１）を与えた：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）+。
段階Ｊ：１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（２）の合成
【０２９１】
【化５６】
2014221756.tif 000057
【０２９２】
水（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（８０３ｍｇ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の（１）（２７９ｍｇ，０．４７０ミリモル）の攪拌溶液に加えた。７２時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を酸性化された水（ｐＨ＝５）と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。次いで残留物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2，２．５：９７．５）により精製し、表題生成物（２）を白色の粉末として与えた：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１０−１．１４（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．４８−４．６２（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．８８（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．７０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０２９３】
Ｎ−［１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−
１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロ−プロピル）スルホンアミド（３）の製造
【０２９４】
【化５７】
2014221756.tif 000058
【０２９５】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２）（１８２ｍｇ，０．３２ミリモル）及びＣＤＩ（１３９ｍｇ，０．２９ミリモル）の混合物を、窒素下で１．５時間加熱還流した。ＬＣＭＳ分析は、中間体（２−１）（シリカゲル上の精製により単離され得る安定な中間体）の１つのピークを示した。反応混合物を室温に冷まし、シクロプロピル−スルホンアミド（９３ｍｇ，０．７６ミリモル）を加えた。次いでＤＢＵ（１３８ｍｇ，０．９１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで５５℃で１２時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと酸性の水（ｐＨ＝３）に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗材料をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2，１：９）により精製した。残留物を水中で１時間音波処理し、濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄して、表題生成物（３）を白色の粉末として与えた：ｍ／ｚ＝６６９（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．３１−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６２（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．５０−４．７３（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６２−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０２９６】
１７−［２−エトキシ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（４）の製造
【０２９７】
【化５８】
2014221756.tif 000059
【０２９８】
１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（２）の合成に関して報告した方法（段階Ａ−Ｊ）に従い、３−メトキシアニリンから表題化合物（４）を製造した：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）+。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１０−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．５１（ｍ，７Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，３Ｈ），４．９１−４．９６（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０及びＪ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０２９９】
Ｎ−［１７−［２−エトキシ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（５）の製造
【０３００】
【化５９】
2014221756.tif 000060
【０３０１】
Ｎ−［１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（３）の合成に関して報告した方法に従い、１７−［２−エトキシ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［
１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（４）から表題化合物（５）を製造した：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０（ｍ，４Ｈ），１．００−１．３（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．６−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ及びＪ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０３０２】
１７−［８−ブロモ−２−エトキシ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（６）の製造
【０３０３】
【化６０】
2014221756.tif 000061
【０３０４】
１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（２）の合成に関して報告した方法（段階Ａ−Ｊ）に従い、２−ブロモ−３−メトキシアニリンから表題化合物（６）を製造した：ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例６】
【０３０５】
Ｎ−［１７−［８−ブロモ−２−エトキシ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（７）の製造
【０３０６】
【化６１】
2014221756.tif 000062
【０３０７】
Ｎ−［１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（３）の合成に関して報告した方法に従い、１７−［８−ブロモ−２−エトキシ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（６）から表題化合物（７）を製造した：ｍ／ｚ＝７３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例７】
【０３０８】
１７−［２−エトキシ−８，９−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（８）の製造
【０３０９】
【化６２】
2014221756.tif 000063
【０３１０】
１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（２）の合成に関して報告した方法（段階Ａ−Ｊ）に従い、４−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾフランから表題化合物（８）を製造した：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例８】
【０３１１】
Ｎ−［１７−［２−エトキシ−８，９−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（９）の製造
【０３１２】
【化６３】
2014221756.tif 000064
【０３１３】
Ｎ−［１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（３）の合成に関して報告した方法に従い、１７−［２−エトキシ−８，９−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（８）から表題化合物（９）を製造した：ｍ／ｚ＝６６７（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例９】
【０３１４】
１７−［８−クロロ−２−エトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（１０）の製造
【０３１５】
【化６４】
2014221756.tif 000065
【０３１６】
１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（２）の合成に関して報告した方法（段階Ａ−Ｊ）に従い、２−クロロアニリンから表題化合物（１０）を製造した：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例１０】
【０３１７】
Ｎ−［１７−［８−クロロ−２−エトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）−スルホンアミド（１１）の製造
【０３１８】
【化６５】
2014221756.tif 000066
【０３１９】
Ｎ−［１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（３）の合成に関して報告した方法に従い、１７−［８−クロロ−２−エトキシキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（１０）から表題化合物（１１）を製造した：ｍ／ｚ＝６５９（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例１１】
【０３２０】
１７−［２−エトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（１２）の製造
【０３２１】
【化６６】
2014221756.tif 000067
【０３２２】
１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（２）の合成に関して報告した方法（段階Ａ−Ｊ）に従い、２−メチルアニリンから表題化合物（１２）を製造した：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例１２】
【０３２３】
Ｎ−［１７−［２−エトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（１３）の製造
【０３２４】
【化６７】
2014221756.tif 000068
【０３２５】
Ｎ−［１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（３）の合成に関して報告した方法に従い、１７−［２−エトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（１２）から表題化合物（１３）を製造した：ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例１３】
【０３２６】
１７−［８−エトキシ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］キノリン−６−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（１４）の製造
【０３２７】
【化６８】
2014221756.tif 000069
【０３２８】
１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（２）の合成に関して報告した方法（段階Ａ−Ｊ）に従い、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミンから表題化合物（１４）を製造した：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例１４】
【０３２９】
Ｎ−［１７−［８−エトキシ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］キノリン−６−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］−（シクロプロピル）スルホンアミド（１５）の製造
【０３３０】
【化６９】
2014221756.tif 000070
【０３３１】
Ｎ−［１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（３）の合成に関して報告した方法に従い、１７−［８−エトキシ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］キノリン−６−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０4,6］オクタデセ−７−エン−４−カルボン酸（１４）から表題化合物（１５）を製造した：ｍ／ｚ＝６６９（Ｍ＋Ｈ）+。
【実施例１５】
【０３３２】
式（Ｉ）の化合物の活性
レプリコンアッセイ
ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害における活性に関し、細胞アッセイにおいて式（Ｉ）の化合物を調べた。アッセイは、式（Ｉ）の化合物が細胞培養において機能性のＨＣＶレプリコンに対抗する活性を示すことを示した。細胞アッセイは、多重−標的スクリーニング（ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）戦略で、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：２００１年，４６１４−４６２４により記載された修正を有するＬｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２８５：１９９９年，１１０−１１３により記載されたビシストロン性発現構築物（ｂｉｃｉｓｔｒｏｎｉｃ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ）に基づいた。本質的に、方法は以下の通りであった。
【０３３３】
アッセイは安定にトランスフェクションされた細胞系Ｈｕｈ−７  ｌｕｃ／ｎｅｏ（下記でＨｕｈ−Ｌｕｃと呼ぶ）を使用した。この細胞系は、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの内部リボソーム侵入部位（Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｒｉｂｏｓｏｍｅ  Ｅｎｔｒｙ  Ｓｉｔｅ）（ＩＲＥＳ）から翻訳された１ｂ型ＨＣＶの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含んでなり、それにリポーター部分(ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）及び選択可能マーカー部分（
ｎｅｏR，ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）が先行しているビシストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを宿している。構築物は１ｂ型ＨＣＶからの５’及び３’ＮＴＲｓ（非−翻訳領域）により境界付けられている。Ｇ４１８（ｎｅｏR）の存在下におけるレプリコン細胞の培養の継続は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に依存する。自律的に且つ高いレベルまで複製され、中でもルシフェラーゼをコードするＨＣＶ  ＲＮＡを発現する安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞を、抗ウイルス性化合物のスクリーニングに用いた。
【０３３４】
レプリコン細胞を、種々の濃度で加えられる試験化合物及び標準化合物の存在下で３８４ウェルプレートにおいて平板培養した。３日間のインキュベーションの後、ルシフェラ
ーゼ活性のアッセイ（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質及び試薬ならびにＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｅｗＬｕｘTm  ｕｌｔｒａＨＴＳ  ミクロプレートイメージャーを用いて）によりＨＣＶ複製を測定した。標準培養中のレプリコン細胞は、阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有した。ルシフェラーゼ活性への化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞上で監視し、各試験化合物に関する用量−反応曲線を可能にした。次いでＥＣ50値を計算し、その値は、検出されるルシフェラーゼ活性、あるいはもっと特定的に、遺伝子的に連鎖したＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力のレベルを５０％低下させるのに必要な化合物の量を示す。
【０３３５】
阻害アッセイ
この試験管内アッセイの目的は、本発明の化合物によるＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の阻害を測定することであった。このアッセイは、本発明の化合物がＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａタンパク質分解活性の阻害においていかに有効であるかの指標を与える。
【０３３６】
全長Ｃ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼ酵素の阻害を、本質的にＰｏｌｉａｋｏｖ，２００２
Ｐｒｏｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＆  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ２５  ３６３  ３７１に記載されている通りに測定した。要するに、デプシペプチド基質、Ａｃ−ＤＥＤ（Ｅｄａｎｓ）ＥＥＡｂｕψ［ＣＯＯ］ＡＳＫ（Ｄａｂｃｙｌ）−ＮＨ2（ＡｎａＳｐｅｃ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＵＳＡ）の加水分解を、ペプチド補因子、ＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＶＬＳＧＫ（Åｋｅ  Ｅｎｇｓｔｒｏｅｍ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｕｐｐｓａｌａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｗｅｅｄｅｎ）の存在下で分光蛍光測定により測定した（Ｌａｎｄｒｏ，１９９７  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３６  ９３４０−９３４８）。酵素（１ｎＭ）を、２５μＭのＮＳ４Ａ補因子及び阻害剤と一緒に５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）ｐＨ７．５，１０ｍＭ  ジチオトレイトール，４０％  グリセロール，０．１％  ｎ−オクチル−Ｄ−グルコシド中で、３０℃において１０分間インキュベーションし、それから０．５μＭの基質の添加により反応を開始させた。阻害剤はＤＭＳＯ中に溶解され、３０秒間音波処理され、渦動された。測定と測定の間（ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ）、溶液は−２０℃で保存された。
【０３３７】
アッセイ試料におけるＤＭＳＯの最終的な濃度は３．３％に調節された。加水分解の速度を、公開された方法に従って内部フィルター効果に関して修正した。（Ｌｉｕ，１９９９  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｓｔｒｙ  ２６７  ３３１−３３５）。競合的阻害に関するモデル及びＫｍに関する固定された値（０．１５μＭ）を用い、非−線形回帰分析（ＧｒａＦｉｔ，Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓｔａｉｎｅｓ，ＭＸ，ＵＫ）によりＫi値を見積もった。すべての測定に関し、最低で２回の繰り返しを行なった。
【０３３８】
以下の表１は、上記の実施例のいずれか１つに従って製造された化合物を挙げている。Ｒ9欄における構造中の点線は、基が分子の残りの部分に連結する結合を示す。調べられた化合物の活性も表１に記載する。
【０３３９】
【表１】
2014221756.tif 000071
【０３４０】
【表２】
2014221756.tif 000072
【０３４１】
以下に本発明の主な特徴と態様を列挙する。
【０３４２】
１．  式
【０３４３】
【化７０】
2014221756.tif 000073
【０３４４】
［式中、
各破線（-----により示される）は独立して、場合による二重結合を示し；
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する時それはＣであり；
Ｒ1は−ＯＲ7、−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8であり；
Ｒ2は水素であり、そしてＸがＣ又はＣＨである場合、Ｒ2はＣ1-6アルキルであることもでき；
Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルであり；
ｎは３、４、５又は６であり；
Ｒ4はＣ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｒ5は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ポリハロＣ1-6アルキルを示し；
Ｒ6は水素、Ｃ1-6アルコキシ、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノを示すか；あるいは
Ｒ5及びＲ6は場合によりそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５−もしくは６−員不飽和もしくは部分的不飽和環を形成することができ、ここで該環は場合によりＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができ；
Ｒ7は水素；場合によりＣ1-6アルキルで置換されていることができるＣ3-7シクロアルキル；又は場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されていることができるＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8は場合によりＣ1-6アルキルで置換されていることができるＣ3-7シクロアルキル；場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されていることができるＣ1-6アルキル；あるいは−ＮＲ8aＲ8bであり、ここでＲ8a及びＲ8bはそれぞれ独立してＣ1-6アルキルであるか、又はＲ8a及びＲ8bはそれらが結合する窒素と一緒になって、５−もしくは６−員飽和複素環式環を形成する］
を有する化合物ならびにその塩及び立体異性体。
【０３４５】
２．  化合物が式（Ｉ−ｃ）又は（Ｉ−ｄ）：
【０３４６】
【化７１】
2014221756.tif 000074
【０３４７】
を有する１．に従う化合物。
【０３４８】
３．
（ａ）Ｒ1が−ＯＲ7であり、ここでＲ7はＣ1-6アルキル又は水素であるか；
（ｂ）Ｒ1が−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ8であり、ここでＲ8はメチル、シクロプロピルであるか；あるいはＲ1が−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ8であり、ここでＲ8はメチルで置換されたシクロプロピルである
１〜２．のいずれか１つに従う化合物。
【０３４９】
４．  ｎが４又は５である１〜３．のいずれか１つに従う化合物。
【０３５０】
５．  Ｒ3が水素又はＣ1-6アルキルである、特にＲ3が水素又はメチルである１〜４．のいずれか１つに従う化合物。
【０３５１】
６．  Ｒ5が水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルである１〜５．のいずれか１つに従う化合物。
【０３５２】
７．  Ｒ6が水素又はメトキシである１〜６．のいずれか１つに従う化合物。
【０３５３】
８．  Ｒ5及びＲ6が、それらが結合するキノリン部分と一緒になって：
【０３５４】
【化７２】
2014221756.tif 000075
【０３５５】
から選ばれる環を形成する１〜５．のいずれか１つに従う化合物。
【０３５６】
９．
（ａ）１〜８．のいずれか１つで定義される化合物又はその製薬学的に許容され得る塩；及び
（ｂ）リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）又はその製薬学的に許容され得る塩
を含んでなる組み合わせ。
【０３５７】
１０．  担体及び活性成分として１〜８．のいずれか１つに記載の化合物又は９．に従う組み合わせの抗−ウイルス的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【０３５８】
１１．  薬剤としての使用のための１〜８．のいずれかに従う化合物又は９．に従う組み合わせ。
【０３５９】
１２．  ＨＣＶ複製の阻害用の薬剤の製造のための１〜８．のいずれかに従う化合物又は９．に従う組み合わせの使用。
【０３６０】
１３．  １〜８．のいずれかに従う化合物の有効量又は９．に従う組み合わせの各成分の有効量を投与することを含んでなる、温血動物におけるＨＣＶ複製の阻害方法。
【０３６１】
１４．
（ａ）以下の反応スキーム：
【０３６２】
【化７３】
2014221756.tif 000076
【０３６３】
に概述される通り、特にオレフィンメタセシス反応を介してＣ7とＣ8の間に二重結合を形成せしめ、同時に大員環に環化することによって、式（Ｉ−ｉ）の化合物であるＣ7とＣ8の間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物を製造し、
ここで上記及び下記の反応スキーム中、Ｒ9は基
【０３６４】
【化７４】
2014221756.tif 000077
【０３６５】
を示すか；
（ｂ）式（Ｉ−ｉ）の化合物を、式（Ｉ−ｊ）の化合物中のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により、大員環中のＣ７とＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）：
【０３６６】
【化７５】
2014221756.tif 000078
【０３６７】
の化合物に転換するか；
（ｃ）Ｇが基：
【０３６８】
【化７６】
2014221756.tif 000079
【０３６９】
を示す以下のスキームに概述される通り、中間体（２ａ）とスルホニルアミン（２ｂ）の間でアミド結合を形成せしめることにより、式（Ｉ−ｋ−１）により示されるＲ1が−ＮＨＳＯ2Ｒ8を示す式（Ｉ）の化合物を製造するか、あるいは中間体（２ａ）とアルコール（２ｃ）の間でエステル結合を形成せしめることにより、Ｒ1が−ＯＲ7を示す式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物（Ｉ−ｋ−２）を製造するか；
【０３７０】
【化７７】
2014221756.tif 000080
【０３７１】
（ｄ）対応する窒素−保護された中間体（３ａ）から（Ｉ−１）により示されるＲ3が水素である式（Ｉ）の化合物を製造し：
【０３７２】
【化７８】
2014221756.tif 000081
【０３７３】
ここでＰＧは窒素保護基を示すか、
（ｅ）下記の反応スキーム：
【０３７４】
【化７９】
2014221756.tif 000082
【０３７５】
に概述される通り、中間体（４ａ）を中間体（４ｂ）と反応させ、
ここで（４ｂ）中のＹはヒドロキシ又は離脱基を示し；そしてＹがヒドロキシを示す場合、（４ａ）と（４ｂ）の反応はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応であり；そしてＹが離脱基を示す場合、（４ａ）と（４ｂ）の反応は置換反応であるか；
（ｆ）官能基変換反応により、式（Ｉ）の化合物を互いに転換するか；あるいは
（ｇ）式（Ｉ）の化合物の遊離の形態を酸又は塩基と反応させることにより塩の形態を製造する
ことを含んでなる１〜８．のいずれかに記載の化合物の製造方法。