(57)【要約】【課題】エタノールなどの総炭素数３以下の一価アルコールを含有せずとも、ジアミノピリミジン誘導体を水性媒体に高濃度に含有しうる液体組成物を提供する。【解決手段】（ｉ）ジアミノピリミジン骨格を有する化合物と、（ii）総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩と、（iii）組成物の質量に対して５０質量％以上の水性媒体と、を含み、総炭素数３以下の一価アルコールの含有量が組成物の質量に対して１０質量％未満であり、ｐＨが６．５超である、液体組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ジアミノピリミジン骨格を有する化合物と、
（ii）総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩と、
（iii）組成物の質量に対して５０質量％以上の水性媒体と、
を含み、
総炭素数３以下の一価アルコールの含有量が組成物の質量に対して１０質量％未満であり、ｐＨが６．５超である、液体組成物。
【請求項２】
ジアミノピリミジン骨格を有する化合物の含有量が、組成物の質量に対して０．２質量％〜５．０質量％である、請求項１に記載の乳化組成物。
【請求項３】
総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩が、総炭素数８の脂肪酸又はその塩及び総炭素数１０の脂肪酸又はその塩から選択された少なくとも１つを含む、請求項１又は請求項２に記載の液体組成物。
【請求項４】
総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩が、カプリル酸又はその塩及びカプリン酸又はその塩から選択された少なくとも１つを含む、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項５】
総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩の含有量が、組成物の質量に対して０．０１質量％〜２０．０質量％である、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項６】
総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩の含有量が、組成物の質量に対して１．０質量％〜２０．０質量％である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項７】
総炭素数３以下の一価アルコールの含有量が、組成物の質量に対して５質量％以下である、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項８】
総炭素数３以下の一価アルコールの含有量が、組成物の質量に対して１質量％以下である、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項９】
更に、多価アルコールを含有する、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項１０】
多価アルコールが、ブチレングリコール及びグリセリンから選択される少なくとも１つを含む、請求項９に記載の液体組成物。
【請求項１１】
多価アルコールの含有量が、組成物の質量に対して２０質量％以下である、請求項９又は請求項１０に記載の液体組成物。
【請求項１２】
ｐＨが７．０以上１０．０以下である、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の液体組成物。
【請求項１３】
ジアミノピリミジン骨格を有する化合物がミノキシジルである、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の液体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジアミノピリミジン骨格を有する化合物（以下、「ジアミノピリミジン誘導体」と称する）、例えば、ミノキシジル（２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド）には、男性ホルモン性脱毛症の処置及び予防作用があることが知られている。ジアミノピリミジン誘導体は水への溶解性が低いため、５０％以上のエタノールを用いて水溶媒へ溶解させている（特許文献１及び特許文献２参照）。
【０００３】
一方で、エタノールなどの一価アルコールは皮膚刺激性が強いことが知られている。エタノールを５０％以上含有する組成物では、エタノールによる頭皮への刺激性等（非特許文献１、２参照）が懸念される。このため、ミノキシジルを可溶化するために選択された特定の成分を含有させエタノールの含有を５０％未満にした組成物が知られている。例えば、特許文献３では、ミノキシジルの溶解促進分子としてカルボマー、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸などを用い、殆ど有機溶剤を含まない水溶性ミノキシジル組成物が提案されている。特許文献４では胆汁酸又はその塩、特許文献５では多量体タンパク質等を可溶化剤として含有する組成物が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００４−１５５６８９号公報
【特許文献２】特開２００４−１５５６９０号公報
【特許文献３】特開２０１１−５７５８３号公報
【特許文献４】特開２０１０−１８０１３２号公報
【特許文献５】特開２０１０−２２２２８３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  １９９４，  ３０，  １−６．
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １９７７，  ６９，  ２１９−２２２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記状況に鑑みなされたものであり、エタノールなどの総炭素数３以下の一価アルコールを含有せずとも、ジアミノピリミジン誘導体を水性媒体に高濃度に含有しうる液体組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく研究を重ねた結果、総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩を用い、ｐＨを６．５超とすることで、皮膚刺激性の高い一価アルコールの含有量の低減及び水性媒体に対するジアミノピリミジン誘導体の高い溶解性の双方を両立しうることを見出した。
【０００８】
すなわち本発明は、以下の通りである。
［１］  （ｉ）ジアミノピリミジン骨格を有する化合物と、（ii）総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩と、（iii）組成物の質量に対して５０質量％以上の水性媒体と、を含み、総炭素数３以下の一価アルコールの含有量が組成物の質量に対して１０質量％未満であり、ｐＨが６．５超である、液体組成物。
［２］  ジアミノピリミジン骨格を有する化合物の含有量が、組成物の質量に対して０．２質量％〜５．０質量％である、［１］に記載の乳化組成物。
［３］  総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩が、総炭素数８の脂肪酸又はその塩及び総炭素数１０の脂肪酸又はその塩から選択された少なくとも１つを含む、［１］又は［２］に記載の液体組成物。
［４］  総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩が、カプリル酸又はその塩及びカプリン酸又はその塩から選択された少なくとも１つを含む、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の液体組成物。
［５］  総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩の含有量が、組成物の質量に対して０．０１質量％〜２０．０質量％である、［１］〜［４］のいずれか１つに記載の液体組成物。
［６］  総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩の含有量が、組成物の質量に対して１．０質量％〜２０．０質量％である、［１］〜［５］のいずれか１つに記載の液体組成物。
［７］  総炭素数３以下の一価アルコールの含有量が、組成物の質量に対して５質量％以下である、［１］〜［６］のいずれか１つに記載の液体組成物。
［８］  総炭素数３以下の一価アルコールの含有量が、組成物の質量に対して１質量％以下である、［１］〜［７］のいずれか１つに記載の液体組成物。
［９］  更に、多価アルコールを含有する、［１］〜［８］のいずれか１つに記載の液体組成物。
［１０］  多価アルコールが、ブチレングリコール及びグリセリンから選択されるいずれか１つを含む、［９］に記載の液体組成物。
［１１］  多価アルコールの含有量が、組成物の質量に対して２０質量％以下である、［９］又は［１０］に記載の液体組成物。
［１２］  ｐＨが７．０以上１０．０以下である、［１］〜［１１］いずれか１つに記載の液体組成物。
［１３］  ジアミノピリミジン骨格を有する化合物がミノキシジルである、［１］〜［１２］のいずれか１つに記載の液体組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、エタノールなどの総炭素数３以下の一価アルコールを含有せずとも、ジアミノピリミジン誘導体を水性媒体に高濃度に含有しうる液体組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の液体組成物は、（ｉ）ジアミノピリミジン骨格を有する化合物（ジアミノピリミジン誘導体）と、（ii）総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩と、（iii）組成物の質量に対して５０質量％以上の水性媒体と、を含み、総炭素数３以下の一価アルコールの含有量が組成物の質量に対して１０質量％未満であり、ｐＨが６．５超である、液体組成物である。以下、本発明の液体組成物を、適宜「ジアミノピリミジン誘導体含有組成物」と称する。
【００１１】
本発明によれば、ジアミノピリミジン誘導体を含有し、総炭素数３以下の一価アルコールの含有量を１０質量％未満とし、総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩を含み、且つ、ｐＨが６．５超である液体組成物とするので、皮膚刺激性の強い総炭素数３以下の一価アルコールを実質的に含有せずに高濃度のジアミノピリミジン誘導体を含有する製剤を作製することが可能となった。
【００１２】
本発明の液体組成物では、総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩を含有させ、ｐＨを６．５超に調整することによって、総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩がジアミノピリミジン誘導体を可溶化させて、エタノール等の総炭素数３以下の一価アルコールを可溶化剤として用いずとも水性媒体に対するジアミノピリミジン誘導体の溶解性が向上するものと推測される。
【００１３】
また、エタノール等の総炭素数３以下の一価アルコールを可溶化剤として用いている場合、ジアミノピリミジン誘導体は酸性側のｐＨでも安定であることから、剤型の着色防止、溶解性等を考慮して、一般的には酸性領域で使用されている（参考：特許第４７９６２６０号、好ましいｐＨは５．７〜６．３）。これに対して、エタノール等の総炭素数３以下の一価アルコールの含有量が少ない液体組成物では、ｐＨが酸性側において、ジアミノピリミジン誘導体が経時的に分解することがわかった。本発明の液体組成物は、ｐＨが６．５超であることから、ジアミノピリミジン誘導体の経時的な分解についても抑制しうる。
【００１４】
本発明において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本発明において、組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても本工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
本明細書において「水相」とは、水性媒体を溶媒とした相を意味し、「油相」とは、溶媒の種類にかかわらず「水相」に対する語として使用する。
以下、本発明について説明する。
【００１５】
＜ジアミノピリミジン誘導体＞
ジアミノピリミジン誘導体は、ジアミノピリミジン骨格を有する化合物であれば特に制限はなく、例えば、ジアミノピリミジンオキシド化合物が挙げられる。ジアミノピリミジンオキシド化合物としては、例えば、２−アミノピリミジン−４−３−オキシド化合物；２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシド化合物；２，４−ジアミノ−６−アルコキシピリミジン−３−オキシド化合物；６位が置換されている２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシド化合物；２，４−ジアミノ−６−アルコキシピリミジン−３−オキシド化合物又は２，４−ジアミノ−６−チオアルキルピリミジン−３−オキシド化合物；２−アルキル−４−アミノ（又は、２，４−ジアルキル若しくは２，４−ジアミノ）ピリミジン−３−オキシド化合物；６−ハロアルコキシピリミジン−３−オキシド化合物；２，４，６−トリアミノピリミジン−３−オキシド化合物；２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド化合物；２，４−ジアミノ−６−ピロリジノピリミジン−３−オキシドが挙げられる。なかでも、２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド（ミノキシジル）、２，４−ジアミノ−６−ピロリジノピリミジン−３−オキシドであることが育毛活性の点で好ましく、ミノキシジルであることが特に好ましい。
【００１６】
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物におけるジアミノピリミジン誘導体の含有量は、特に制限はなく、組成物の質量に対して０．２質量％〜５．０質量％であることが好ましく、０．２質量％〜４．０質量％であることがより好ましく、０．２質量％〜３．０質量％であることが更に好ましく、０．２質量％〜１．０質量％であることが特に好ましい。０．２質量％以上であれば、ジアミノピリミジン誘導体の薬効が発揮されやすくなる傾向があり、また５．０質量％以下であれば、薬効の発揮を調整しやすい傾向がある。
【００１７】
＜総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩＞
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物には、総炭素数５以上１０以下の脂肪酸又はその塩（以下、適宜「特定脂肪酸又はその塩」と総称する。）が含有される。ジアミノピリミジン誘導体含有組成物が、脂肪酸又はその塩を含まない場合、脂肪酸又はその塩の総炭素数が５未満の場合は、ジアミノピリミジン誘導体が水性媒体に対して溶解しないか、或いは、ジアミノピリミジン誘導体の水性媒体に対する高い溶解性が得られない。また、脂肪酸又はその塩の総炭素数が１０を超える場合は、脂肪酸又はその塩が水に溶解しない。
【００１８】
特定脂肪酸又はその塩における炭素鎖は、直鎖又は分岐鎖であってもよく、また、飽和又は不飽和の炭素鎖であってもよい。特定脂肪酸又はその塩は、置換基を有していてもよい。また、特定脂肪酸又はその塩は、天然物由来であってもよいし、合成品であってもよい。
【００１９】
本発明において、特定脂肪酸又はその塩は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２０】
特定脂肪酸としては、例えば、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸が挙げられる。
【００２１】
特定脂肪酸の塩を構成する塩構造としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩や、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン等の塩基性アミノ酸塩、トリエタノールアミン等のアルカノールアミン塩等が挙げられる。塩の種類は、用いられる脂肪酸の種類等により適宜選択されるが、溶解性及び分散性の観点からは、ナトリウム塩などのアルカリ金属塩が好ましい。
【００２２】
特定脂肪酸又はその塩としては、中でも、ジアミノピリミジン誘導体の水性媒体に対する溶解性が高い点、天然の脂肪酸の総炭素数が偶数であり入手容易な点、及び脂肪酸の着色が少ない点から、総炭素数８の脂肪酸又はその塩及び総炭素数１０の脂肪酸又はその塩から選択された少なくとも１つを含むことが好ましく、カプリル酸又はその塩及びカプリン酸又はその塩から選択された少なくとも１つを含むことがより好ましい。
【００２３】
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物における特定脂肪酸又はその塩の含有量（特定肪酸と特定脂肪酸の塩とが、組み合わされてジアミノピリミジン誘導体含有組成物に含まれる場合には、その合計の含有量）は、ジアミノピリミジン誘導体の結晶析出を抑制する観点、及びジアミノピリミジン誘導体の溶解を促進する観点から、組成物の質量に対して０．０１質量％〜２０．０質量％であることが好ましく、０．１質量％〜２０．０質量％であることがより好ましく、１．０質量％〜２０．０質量％であることが更に好ましく、４．０質量％〜１６．０質量％であることが特に好ましい。
【００２４】
＜水性媒体＞
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物に含有可能な水性媒体は、水又は後記するｐＨ調整剤等として機能する任意の成分を含有する水溶液である。また、水性媒体は、緩衝能を有する緩衝液であってもよい。任意の成分としては、例えば、有機酸、有機塩基、無機酸、無機塩基又はこれらの塩が挙げられる。
【００２５】
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物における水性媒体の含有量は、５０質量％以上であり、７０質量％以上であることがより好ましい。
【００２６】
水性媒体に含有可能な有機酸又は塩基、無機酸又は無機塩基として具体的には、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、酒石酸、コハク酸、酢酸またはフタル酸、トリフルオロ酢酸、モルホリノエタンスルホン酸、２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）エタンスルホン酸のような有機酸とその塩；トリス（ヒドロキシメチル）、アミノメタン、アンモニアのような有機塩基とその塩；塩酸、過塩素酸、炭酸、燐酸のような無機酸とその塩；燐酸ナトリウム、燐酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムのような無機塩基とその塩；燐酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機水素塩を用いた水溶液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
＜総炭素数３以下の一価アルコール＞
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物における総炭素数３以下の一価アルコールの含有量は、組成物の全質量に対して１０質量％未満である。総炭素数３以下の一価アルコールのジアミノピリミジン誘導体含有組成物における含有量が１０質量％以上であると、ジアミノピリミジン誘導体含有組成物を皮膚等へ局所投与した場合に刺激が懸念され、又は、ジアミノピリミジン誘導体の経時的な分解が生じてジアミノピリミジン誘導体の経時的な安定性が得られない。
【００２８】
総炭素数３以下の一価アルコールの含有量は、皮膚刺激性の点で、これらの合計量として５質量％以下であることが好ましく、１質量％以下であることがより好ましく、０質量％、即ち、ジアミノピリミジン誘導体含有組成物が総炭素数３以下の一価アルコールを含まないことが特に好ましい。
【００２９】
総炭素数３以下の一価のアルコールとしては、エタノール、メタノール、プロパノール及びイソプロパノールが挙げられる。
【００３０】
＜多価アルコール＞
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物は、ジアミノピリミジン誘導体の溶解性の向上、防腐性、皮膚等へジアミノピリミジン誘導体含有組成物を適用した場合の保湿性の観点から、更に多価アルコールを含有することが好ましい。多価アルコールは、１種単独で、又は複数種の混合物の形態で用いることができる。
【００３１】
多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、ポリグリセリン、イソプレングリコール、ポリエチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、ジプロピレングリコール、ネオペンチルグリコール、ソルビトール、キシリトール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、プルラン、ペクチン、アラビアガム、カラギーナン、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースメチルセルロースが挙げられる。
【００３２】
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物は、多価アルコールとして、ジアミノピリミジン誘導体の溶解性を向上する点、皮膚等へジアミノピリミジン誘導体含有組成物を適用した場合の皮膚刺激性が低い点、及び保湿性が高い点から、ブチレングリコール及びグリセリンから選択される少なくとも１つを含むことが好ましい。
【００３３】
多価アルコールの含有量は、ジアミノピリミジン誘導体の溶解性の向上、防腐性、及び皮膚等へジアミノピリミジン誘導体含有組成物を適用した場合の保湿性の観点から、組成物の質量に対して、２０質量％以下であることが好ましく、１．０質量％〜１５．０質量％であることがより好ましく、５．０質量％〜１２．５質量％であることが更に好ましい。
【００３４】
＜その他の成分＞
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物には、上述した成分に加えて、本発明の効果を損ねない範囲において、その他の成分を含有することができる。
【００３５】
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物は、ｐＨ調整剤を含むことができる。ｐＨ調整剤としては、ｐＨを調整する機能を有する公知の酸性化合物又は塩基性化合物を用いればよい。ｐＨ調整剤は、ジアミノピリミジン誘導体を特定脂肪酸又はその塩と共に水性媒体に溶解させる際に、使用成分の一つとして添加されてもよいし、ジアミノピリミジン誘導体と特定脂肪酸又はその塩とを含む液体組成物の調製後に、該液体組成物に添加してもよい。ｐＨの変動幅を小さくして、より緩和な条件でｐＨを調整することが可能である点から、ｐＨ調整剤は、ジアミノピリミジン誘導体を特定脂肪酸又はその塩とを含む液体組成物に添加されることが好ましい。
【００３６】
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物は、総炭素数４以上の一価アルコールを含有してもよい。総炭素数４以上の一価アルコールとしては、例えば、ブタノール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、２−デシルテトラデカノール、コレステロール、フィトステロール等が挙げられる。これらの総炭素数４以上の一価アルコールを、１種単独で、又は複数種の混合物の形態で用いることができる。ジアミノピリミジン誘導体含有組成物において、総炭素数４以上の一価のアルコールは、組成物に含有されない（０．０質量％）か、又は組成物の全量に対して１０．０質量％以下の含有量で含有されることが好ましく、組成物に含有されない（０．０質量％）か、又は５．０質量％以下の含有量で含有されることがより好ましい。
【００３７】
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物は、ジアミノピリミジン誘導体以外の生理活性成分を含むことができる。ジアミノピリミジン誘導体以外の生理活性成分は、皮膚から吸収されて活性を示す成分であれば特に限定されず、例えば、化粧品用成分、医薬部外品成分又は医薬品成分から選ぶことができる。ジアミノピリミジン誘導体含有組成物に配合可能な生理活性成分としては、例えば、保湿剤、美白剤、育毛剤、養毛剤、発毛剤、血行促進剤、抗白髪剤、アンチエイジング剤、抗酸化剤、コラーゲン合成促進剤、抗しわ剤、抗にきび剤、ビタミン剤、紫外線吸収剤、香料、色素剤、制汗剤、冷感剤、温感剤、メラニン生成抑制剤、メラノサイト活性化剤、抗生剤、制癌剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、ホルモン剤、抗血栓剤、免疫抑制剤、皮膚疾患治療薬、抗真菌薬、核酸医薬、麻酔薬、解熱剤、鎮痛剤、鎮痒剤、抗浮腫剤、催眠鎮静剤、抗不安剤、興奮剤、精神神経用剤、筋弛緩剤、抗鬱剤、総合感冒薬剤、自律神経系剤、鎮けい剤、発汗剤、止汗剤、強心剤、不整脈用剤、抗不整脈剤、血管収縮剤、血管拡張剤、抗不整脈剤、血圧降下剤、糖尿治療剤、高脂血漿剤、呼吸促進剤、鎮咳剤、ビタミン剤、寄生性皮膚疾患用剤、恒常性剤、ポリペプチド、ホルモン、不全角化抑制剤、ワクチン、又は皮膚軟化剤などを挙げることができる。上記した生理活性成分は、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００３８】
＜ｐＨ＞
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物のｐＨは６．５を超える。液体組成物のｐＨが６．５以下では、ジアミノピリミジン誘導体が分解しやすくなる傾向があり、また、特定脂肪酸又はその塩の水性媒体に対する溶解性が著しく低下する傾向がある。液体組成物のｐＨは、６．５を超え１０．０以下であることが好ましく、７．０以上１０．０以下であることがより好ましい。ｐＨが１０．０以下であれば、毛髪を構成しているタンパク質に対して適用しやすい。
【００３９】
＜用途＞
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物は、経皮で人体に投与される外用剤に適用することができ、頭皮用の外用剤として用いることが特に好ましい。
【００４０】
＜ジアミノピリミジン誘導体含有組成物の製造方法＞
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物の製造方法は、特に限定されるものではなく、例えば、ジアミノピリミジン誘導体、特定脂肪酸又はその塩、所望により用いられる他の成分、及び水性媒体を混合して撹拌することで製造することができる。より具体的には、ジアミノピリミジン誘導体含有組成物は、水性媒体に特定脂肪酸又はその塩を溶解させた水溶液を調製すること、調製された水溶液にジアミノピリミジン誘導体を溶解させること、を含む製造方法により製造することが好ましい。
【００４１】
ジアミノピリミジン誘導体含有組成物におけるｐＨの調整は、ｐＨ調整剤の添加の他、ジアミノピリミジン誘導体含有組成物に含有される各成分の種類及び含有量によっても調整しうる。
【００４２】
上記の方法により、得られたジアミノピリミジン誘導体含有組成物は、ジアミノピリミジン誘導体を高濃度で溶解する液体組成物である。
【実施例】
【００４３】
以下、本発明を実施例にて詳細に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。
【００４４】
＜実施例１：液体組成物（Ｃ−１）の調液＞
攪拌子を入れた１５ｍＬバイアルに、ミリＱ水 ６．２ｇ、カプロン酸ナトリウム（東京化成工業（株）製、ヘキサン酸ナトリウム）１．６ｇを加え、室温で２時間攪拌した。カプロン酸ナトリウムの固体が完全に溶解した後、ｐＨが７．７になるように塩酸（和光純薬工業（株）製、１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。その後、液量の合計が９．８ｇになるようにミリＱ水を添加し、水溶液を得た。
得られた水溶液に、ミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．２ｇを添加し、室温で２時間攪拌した後、上澄み液４．０ｍＬを０．４５μｍフィルター（ＰＴＦＥ）でろ過することで、液体組成物（Ｃ−１）を得た。（カプロン酸ナトリウム濃度：１６質量％、ｐＨ：７．６）
【００４５】
＜実施例２：液体組成物（Ｃ−２）の調液＞
攪拌子を入れた１５ｍＬバイアルに、ミリＱ水 ５．２ｇ、１，３−ブチレングリコール（和光純薬工業（株）製）１．０ｇ、カプロン酸ナトリウム（東京化成工業（株）製、ヘキサン酸ナトリウム）１．６ｇを加え、室温で２時間攪拌した。カプロン酸ナトリウムの固体が完全に溶解した後、ｐＨが７．７になるように塩酸（和光純薬工業（株）製、１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。その後、液量の合計が９．８ｇになるようにミリＱ水を添加し、水溶液を得た。
得られた水溶液に、ミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．２ｇを添加し、室温で２時間攪拌した後、上澄み液４．０ｍＬを０．４５μｍフィルター（ＰＴＦＥ）でろ過することで、液体組成物（Ｃ−２）を得た。（カプロン酸ナトリウム濃度:１６質量％、ｐＨ：７．８）
【００４６】
＜実施例３：液体組成物（Ｃ−３）の調液＞
実施例２で用いた１，３−ブチレングリコールを、グリセリン（和光純薬工業（株）製）に変えた以外は実施例２と同様にして、液体組成物（Ｃ−３）を得た。（カプロン酸ナトリウム濃度:１６質量％、ｐＨ：７．８）
【００４７】
＜実施例４：液体組成物（Ｃ−４）の調液＞
実施例１に記載のカプロン酸ナトリウムを、カプリル酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製、オクタン酸ナトリウム）に変えた以外は実施例１と同様にして、液体組成物（Ｃ−４）を得た。（カプリル酸ナトリウム濃度：１６質量％、ｐＨ：７．６）
【００４８】
＜実施例５：液体組成物（Ｃ−５）の調液＞
実施例２で用いたカプロン酸ナトリウムを、カプリル酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製、オクタン酸ナトリウム）に変えた以外は実施例２と同様にして、液体組成物（Ｃ−５）を得た。（カプリル酸ナトリウム濃度：１６質量％、ｐＨ：７．６）
【００４９】
＜実施例６：液体組成物（Ｃ−６）の調液＞
実施例３で用いたカプロン酸ナトリウムを、カプリル酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製、オクタン酸ナトリウム）に変えた以外は実施例３と同様にして、液体組成物（Ｃ−６）を得た。（カプリル酸ナトリウム濃度：１６質量％、ｐＨ：７．９）
【００５０】
＜実施例７：液体組成物（Ｃ−７）の調液＞
実施例１で用いたカプロン酸ナトリウムを、カプリン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製、デカン酸ナトリウム）に変えた以外は実施例１と同様にして、液体組成物（Ｃ−７）を得た。（カプリン酸ナトリウム濃度：１６質量％、ｐＨ：７．６）
【００５１】
＜実施例８：液体組成物（Ｃ−８）の調液＞
実施例２で用いたカプロン酸ナトリウムを、カプリン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製、デカン酸ナトリウム）に変えた以外は実施例２と同様にして、液体組成物（Ｃ−８）を得た。（カプリン酸ナトリウム濃度：１６質量％、ｐＨ：７．６）
【００５２】
＜実施例９：液体組成物（Ｃ−９）の調液＞
実施例３で用いたカプロン酸ナトリウムを、カプリン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製、デカン酸ナトリウム）に変えた以外は実施例３と同様にして、液体組成物（Ｃ−９）を得た。（カプリン酸ナトリウム濃度：１６質量％、ｐＨ：８．２）
【００５３】
＜実施例１０：液体組成物（Ｃ−１０）の調液＞
攪拌子を入れた１５ｍＬバイアルに、ミリＱ水 ８．２ｇ、カプリン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製、デカン酸ナトリウム）１．６ｇを加え、室温で２時間攪拌した。これに、ミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．２ｇを添加し、室温で２時間攪拌した後、上澄み液４．０ｍＬを０．４５μｍフィルター（ＰＴＦＥ）でろ過することで、液体組成物（Ｃ−１０）を得た。（カプリン酸ナトリウム濃度：１６質量％、ｐＨ：９．９）
【００５４】
＜実施例１１：液体組成物（Ｃ−１１）の調液＞
攪拌子を入れた１５ｍＬバイアルに、ミリＱ水  ８．２ｇ、カプリン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製、デカン酸ナトリウム）１．６ｇを加え、室温で２時間攪拌した。これに、ミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．２ｇを添加し、室温で２時間攪拌した後、上澄み液４．０ｍＬを０．４５μｍフィルター（ＰＴＦＥ）でろ過することで、液体組成物（Ｃ−１１）を得た。（カプリン酸ナトリウム濃度：１６質量％、ｐＨ：１０．０）を得た。
【００５５】
＜実施例１２：液体組成物（Ｃ−１２）の調液＞
攪拌子を入れた１５ｍＬバイアルに、ミリＱ水 ７．０ｇ、カプリン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製、デカン酸ナトリウム）０．８ｇを加え、室温で２時間攪拌した。カプリン酸ナトリウムの固体が完全に溶解した後、ｐＨが７．７になるように塩酸（和光純薬工業（株）製、１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。その後、液量の合計が９．８ｇになるようにミリＱ水を添加し、水溶液を得た。
得られた水溶液に、ミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．２ｇを添加し、室温で２時間攪拌した後、上澄み液４．０ｍＬを０．４５μｍフィルター（ＰＴＦＥ）でろ過することで、液体組成物（Ｃ−１２）を得た。（カプリン酸ナトリウム濃度:８質量％、ｐＨ：７．９）
【００５６】
＜実施例１３：液体組成物（Ｃ−１３）の調液＞
攪拌子を入れた１５ｍＬバイアルに、ミリＱ水 ７．４ｇ、カプリン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製、デカン酸ナトリウム）０．４ｇを加え、室温で２時間攪拌した。カプリン酸ナトリウムの固体が完全に溶解した後、ｐＨが７．７になるように塩酸（和光純薬工業（株）製、１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。その後、液量の合計が９．８ｇになるようにミリＱ水を添加し、水溶液を得た。
得られた水溶液に、ミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．２ｇを添加し、室温で２時間攪拌した後、上澄み液４．０ｍＬを０．４５μｍフィルター（ＰＴＦＥ）でろ過することで、液体組成物（Ｃ−１３）を得た。（カプリン酸ナトリウム濃度:４質量％、ｐＨ：８．０）
【００５７】
＜実施例１４：液体組成物（Ｃ−１４）の調液＞
水酸化ナトリウム（和光純薬工業（株）製、ペレット状、純度９５％）１０．０ｇをミリＱ水  ４０．０ｇに溶解させて、水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍｏｌ／Ｌ）を得た。次に、攪拌子を入れた１５ｍＬバイアルに、カプロン酸（東京化成工業（株）製）１．６ｇを加え、室温で攪拌しながら、ｐＨが７．０になるように、水酸化ナトリウムとミリＱ水とを、液量の合計が９．８ｇになるように添加した。これに、ミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．２ｇを添加し、室温で２時間攪拌した後、上澄み液４．０ｍＬを０．４５μｍフィルター（ＰＴＦＥ）でろ過することで、液体組成物（Ｃ−１４）を得た。（カプリン酸濃度：１６質量％、ｐＨ：７．１）を得た
【００５８】
＜実施例１５：液体組成物（Ｃ−１５）の調液＞
実施例１２で用いたカプロン酸を、カプリル酸（東京化成工業（株）製、オクタン酸）に変えた以外は実施例１２と同様にして、液体組成物（Ｃ−１５）を得た。（カプリル酸濃度：１６質量％、ｐＨ：７．７）
【００５９】
＜実施例１６：液体組成物（Ｃ−１６）の調液＞
実施例１２で用いたカプロン酸を、カプリン酸（東京化成工業（株）製、デカン酸）に変えた以外は実施例１２と同様にして、液体組成物（Ｃ−１６）を得た。（カプリン酸濃度：１６質量％、ｐＨ：８．８）
【００６０】
＜比較例１：液体組成物（Ｒ−１）の調液＞
攪拌子を入れた１５ｍＬバイアルに、ミリＱ水 ９．８ｇ、及びミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．２ｇを添加し、室温で２時間攪拌した後、上澄み液４．０ｍＬを０．４５μｍフィルター（ＰＴＦＥ）でろ過することで、液体組成物（Ｒ−１）を得た。（特定脂肪酸又はその塩の濃度：０質量％、ｐＨ：７．７）
【００６１】
＜比較例２：液体組成物（Ｒ−２）の調液＞
攪拌子を入れた１５ｍＬバイアルに、ミリＱ水 ８．８ｇ、１，３−ブチレングリコール（和光純薬工業（株）製）１．０ｇ、を加え、室温で１０分間攪拌し、水溶液を得た。得られた水溶液に、ミノキシジル（ＳＯＬＭＡＧ社製）０．２ｇを添加し、室温で２時間攪拌した後、上澄み液４．０ｍＬを０．４５μｍフィルター（ＰＴＦＥ）でろ過することで、液体組成物（Ｒ−２）を得た。（特定脂肪酸又はその塩の濃度：０質量％、ｐＨ：７．７）
【００６２】
＜比較例３：液体組成物（Ｒ−３）の調液＞
比較例２の１，３−ブチレングリコールを、グリセリン（和光純薬工業（株）製）に変えた以外は比較例２と同様にして、液体組成物（Ｒ−３）を得た。（特定脂肪酸又はその塩の濃度：０質量％、ｐＨ：７．７）
【００６３】
＜比較例４：液体組成物（Ｒ−４）の調液＞
実施例１で用いたカプロン酸ナトリウムを、プロピオン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）に変えた以外は実施例１と同様にして、液体組成物（Ｒ−４）を得た。（プロピオン酸ナトリウム濃度：１６質量％、ｐＨ：７．５）
【００６４】
＜比較例５：液体組成物（Ｒ−５）の調液＞
実施例２で用いたカプロン酸ナトリウムを、プロピオン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）に変えた以外は実施例２と同様にして、液体組成物（Ｒ−５）を得た。（プロピオン酸ナトリウム濃度：１６質量％、ｐＨ：７．５）
【００６５】
＜比較例６：液体組成物（Ｒ−６）の調液＞
攪拌子を入れた１５ｍＬバイアルに、ミリＱ水 ６．２ｇ、カプリル酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製、オクタン酸ナトリウム）１．６ｇを加え、室温で２時間攪拌した。固体が完全に溶解した後、ｐＨが６．５になるように塩酸（和光純薬工業（株）製、１ｍｏｌ／Ｌ）を加えて、比較液（Ｒ−６）を得た。ミノキシジルの添加は行わず、比較液（Ｒ−６）を液体組成物（Ｒ−６）とした。（カプリル酸ナトリウム濃度：１６質量％、ｐＨ：６．５）液体組成物（Ｒ−６）は、液全体が白濁し、時間とともにカプリル酸ナトリウムの固体が析出した液体であった。
【００６６】
＜比較例７：液体組成物（Ｒ−７）の調液＞
比較例６に用いたカプリル酸ナトリウムを、カプリン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製、デカン酸ナトリウム）に変えた以外は比較例６と同様にして、比較液（Ｒ−７）を得た。ミノキシジルの添加は行わず、比較液（Ｒ−７）を液体組成物（Ｒ−７）とした。（カプリン酸ナトリウム濃度：１６質量％、ｐＨ：６．５）
液体組成物（Ｒ−７）は、液全体が白濁し、時間とともにカプリン酸ナトリウムの固体が析出した液体であった。
【００６７】
＜比較例８：液体組成物（Ｒ−８）の調液＞
攪拌子を入れた１５ｍＬバイアルに、ミリＱ水 ４．２ｇ、ミリスチン酸ナトリウム（東京化成工業（株）製）１．６ｇを加え、室温で２時間攪拌したが、固体が完全に溶解せず、白濁した不均一液になった。その後、ｐＨが７．７になるように塩酸（和光純薬工業（株）製、１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、全液量が１０．０ｇになるようにミリＱ水を添加したところ、外観の変化はなく、液全体が白濁し、ミリスチン酸ナトリウムの固体が析出している比較液（Ｒ−８）が得られた。ミノキシジルの添加は行わず、比較液（Ｒ−８）を液体組成物（Ｒ−８）とした。（ミリスチン酸ナトリウム濃度：１６質量％、ｐＨ：７．５）
【００６８】
［ミノキシジルの溶解評価］
上記で得られた液体組成物（Ｃ−１）〜（Ｃ−１６）、及び（Ｒ−１）〜（Ｒ−５）について、ミノキシジルの溶解評価を以下の評価方法に従って行った。
脂肪酸ナトリウムの固体が析出して液全体が白濁するため、ミノキシジルの添加を行なわなかった液体組成物（Ｒ−６）〜（Ｒ−８）については、本評価は行なわなかった。
【００６９】
評価の結果を表１に示す。なお、表１において、組成に関する「−」は未配合（０質量％）又は該当する項目がないことを意味する。
【００７０】
＜評価方法＞
液体組成物（Ｃ−１）〜（Ｃ−１６）、（Ｒ−１）〜（Ｒ−５）１０ｍｇを１０ｍＬメスフラスコに秤量し、エタノールでメスアップして評価用試料液を得た。
評価用試料液の調製と同様にして、ミノキシジルの１質量％エタノール液１０ｍｇを１０ｍＬメスフラスコに秤量し、エタノールでメスアップして参照試料液を得た。
【００７１】
紫外可視分光光度計（日本分光（株）製、Ｖ−６３０）を用いて、評価用試料液及び参照試料液の２８５ｎｍにおける吸光度を測定した。試料液と吸光度との比から、ミノキシジル溶解量（％）を算出した。
【００７２】
【表１】
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【００７３】
表１に示されるように、実施例のジアミノピリミジン誘導体含有組成物である水溶液（Ｃ−１）〜（Ｃ−１６）は、ミノキシジル溶解評価において優れていることが分かる。
【００７４】
表１に示される結果より、詳細には、以下のことが分かる。
特定脂肪酸又はその塩を含有していない比較液（Ｒ−１）では、ミノキシジル溶解量が０．２５％と低い結果が得られた。また、総炭素数が３であるプロピオン酸ナトリウムを添加した比較液（Ｒ−３）においても、ミノキシジル溶解量が０．１１％と低い結果が得られた。
【００７５】
これに対し、総炭素数が６であるカプロン酸ナトリウムを含有する水溶液（Ｃ−１）では、ミノキシジル溶解量が０．６１％にまで向上した。
更に、１，３−ブチレングリコールを含有する水溶液（Ｃ−２）、及びグリセリンを含有する水溶液（Ｃ−３）においては、ミノキシジル溶解量が大幅に向上した。特に水溶液（Ｃ−２）においては、ミノキシジルを１％以上溶解することができた。
【００７６】
また、総炭素数が８であるカプリル酸ナトリウムを含有する水溶液（Ｃ−４）では、ミノキシジル溶解量が更に向上し、ミノキシジルを１．５％以上溶解することができた。
総炭素数が１０であるカプリン酸ナトリウムを含有する水溶液（Ｃ−７）では、添加したミノキシジル２％の全量が溶解する結果が得られた。
【００７７】
更に、総炭素数が１０であるカプリン酸ナトリウムの添加量が少ない水溶液（Ｃ−１２）（カプリン酸ナトリウム濃度：８質量％）及び（Ｃ−１３）（カプリン酸ナトリウム濃度：４質量％）においても、ミノキシジルを１％以上溶解することができた。
【００７８】
また、カプリン酸ナトリウムを含有しｐＨ６．５を示す比較液（Ｒ−７）では、ミノキシジルを添加する前に沈降物が生じたのに対し、いずれもカプリン酸ナトリウムを含有する、ｐＨ７．６を示す水溶液（Ｃ−７）及びｐＨ９．５を示す水溶液（Ｃ−１０）は、カプリン酸ナトリウムが沈降することはなかった。
また、水溶液（Ｃ−７）及び（Ｃ−１０）は、ミノキシジル溶解評価においても、添加したミノキシジル２％が全量溶解する結果が得られた。
【００７９】
このように、本発明によれば、エタノールなどの総炭素数３以下の一価アルコールを含有せずとも、ジアミノピリミジン誘導体を水性媒体に高濃度に含有しうる液体組成物を提供することができる。
【００８０】
なお、実施例に用いた水溶液（Ｃ−１）〜（Ｃ−１６）は、６０℃２週間の安定性試験において、いずれもミノキシジルが９７％以上残存することが確認されており、経時でのミノキシジルの安定性も良好である結果が得られている。このように実施例の液体組成物によれば、ジアミノピリミジン誘導体を水性媒体に高濃度に含有し、且つ、ジアミノピリミジン誘導体の経時での安定性にも優れた液体組成物を提供することができる。