(57)【要約】      （修正有）【課題】新規な骨髄腫治療剤の提供。【解決手段】式（１）：2014005273.tif 000075［Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、フェニル又は（Ｒ11）aによって置換されたフェニル等を、Ｒ２は、水素原子、-ＯＲ22、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ21）eで任意に置換されたフェニル等を表し、Ｒ３は、-ＮＨＲ31、-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ34、-Ｓ(Ｏ)mＲ36、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、フェニル又は（Ｒ33）ｈによって置換されたフェニル等を表す。］で表されるピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2014005273.tif 000072
［式中、Ｙは、Ｙ−１〜Ｙ−３の何れかで示される置換基を表し、
【化２】
2014005273.tif 000073
置換基の組合せが下記（ａ）〜（ｆ）の何れかである。
（ａ）ＹがＹ−１を表し、Ｒ3が-ＮＨＲ31を表し、Ｘが単結合又は-(ＣＲ6Ｒ7)n-を表し、かつ、ｎが１の整数を表す場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ７は、水素原子を表し、
Ｒ8は、フェニル又は（Ｒ81）ｋによって置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のＲ81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、２つのＲ81が隣接する場合には、隣接する２つのＲ81は-ＯＣＨ2Ｏ-又は-ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ-を形成することにより、２つのＲ81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はＺによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のＺで置換されている場合、各々のＺは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ10アルキルを表し、
Ｒ31は、水素原子又は-Ｓ(Ｏ)ｍＲ32を表し
Ｒ32は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ35）bによって置換されたフェニルを表し、bが２以上の整数を表すとき、各々のＲ35は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ35は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ81は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル又はフェニルを表し、
Ｚは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシを表し、
bは、１〜５の整数を表し、
eは、１〜５の整数を表し、
ｍは、０〜２の整数を表す。
（ｂ）ＹがＹ−１を表し、Ｒ3が-ＯＨを表し、Ｘが-(ＣＲ6Ｒ7)ｎ-を表し、かつ、ｎが２の整数を表す場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素原子を表し、
Ｒ8は、フェニルを表し、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
eは、１〜５の整数を表す。
（ｃ）ＹがＹ−２を表し、Ｒ3が-ＯＨを表し、Ｘが-(ＣＲ6Ｒ7)ｎ-を表し、かつ、ｎが１の整数を表す場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素原子を表し、
Ｒ8は、フェニルを表し、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ10アルキルを表し、
eは１〜５の整数を表す。
（ｄ）ＹがＹ−３を表し、かつ、Ｒ3が-ＯＨを表す場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、フェニル又は（Ｒ11）ａによって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のＲ11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ11は、ハロゲン原子を表し
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ85は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
aは１〜５の整数を表し、
eは１〜５の整数を表す。
（ｅ）ＹがＹ−１、Ｙ−２又はＹ−３を表し、Ｘが単結合又は-(ＣＲ6Ｒ7)ｎ-を表し、ｎが１〜６の整数を表し、かつ、Ｒ2が-ＯＲ22を表す場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、フェニル又は（Ｒ11）aによって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のＲ11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、フェニル又は（Ｒ33）ｈによって置換されたフェニルを表し、hが２以上の整数を表すとき、各々のＲ33は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素を表し、
Ｒ8は、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｆ１、Ｆ２、フェニル又は（Ｒ81）ｋによって置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のＲ81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、２つのＲ81が隣接する場合には、隣接する２つのＲ81は-ＯＣＨ2Ｏ-又は-ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ-を形成することにより、２つのＲ81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はＺによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のＺで置換されている場合、各々のＺは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｆ１〜Ｆ２は、それぞれ下記の構造式で表される環を表し、
【化３】
2014005273.tif 000074
Ｒ11は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル又はフェニルを表し、
Ｒ22は、水素原子、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル又はベンゼン環上が（Ｒ24）ｇによって置換されたベンジルを表し、gが２以上の整数を表すとき、各々のＲ24は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ23は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ３〜Ｃ10シクロアルキル、ベンジル、ベンゼン環上が（Ｒ25）qによって置換されたベンジル、フェニル又は（Ｒ25）ｑによって置換されたフェニルを表し、qが２以上の整数を表すとき、各々のＲ25は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ24は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ10ハロアルコキシ、フェノキシ又はフェニルを表し、
Ｒ25はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ10アルコキシを表し
Ｒ33は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル又はフェニルを表し、
Ｒ81は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ85は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｚは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシを表し
a、h、g、k及びqは１〜５の整数を表す。
（ｆ）ＹがＹ−１、Ｙ−２又はＹ−３を表し、Ｘが単結合又は-(ＣＲ6Ｒ7)ｎ-を表し、ｎが１〜６の整数を表し、かつ、Ｒ3が-Ｃ(Ｏ)Ｒ34又は-Ｓ(Ｏ)mＲ36を表す場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、フェニル又は（Ｒ11）ａによって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のＲ11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素原子を表し、
Ｒ8は、Ｃ３〜Ｃ10シクロアルキル、前記Ｆ１、前記Ｆ２、フェニル又は（Ｒ81）ｋによって置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のＲ81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのＲ81が隣接する場合には、隣接する２つのＲ81は-ＯＣＨ2Ｏ-又は-ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ-を形成することにより、２つのＲ81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はＺによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のＺで置換されている場合、各々のＺは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく
Ｒ11は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル又はフェニルを表し、
Ｒ21は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ34は、-ＯＲ37又は-ＮＲ38Ｒ39を表し
Ｒ36は、水素原子、-ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ40）ｐによって置換されたフェニルを表し、pが２以上の整数を表すとき、各々のＲ40は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ37は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
Ｒ38及びＲ39は、各々独立して水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
Ｒ40は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ81は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ85は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｚは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシを表し、
a、e、k及びpは、各々独立して１〜５の整数を表し、
mは０〜２の整数を表す。］
で表されるピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
【請求項２】
前記式（１）で表されるピラゾール化合物が、前記（ａ）〜（ｄ）の何れかの場合の化合物であって、
前記（ａ）の場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ2は、フェニル又は（Ｒ21）eによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素原子を表し、
Ｒ8は、フェニル又は（Ｒ81）ｋによって置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のＲ81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ10アルキルを表し、
Ｒ31は、水素原子又は-Ｓ(Ｏ)ｍＲ32を表し、
Ｒ32は、フェニルを表し、
Ｒ81は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
eは、１〜５の整数を表し、
kは、１〜５の整数を表し、
mは、２の整数を表す、
前記（ｂ）の場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ2は、水素原子又は（Ｒ21）eによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素原子を表し、
Ｒ8は、フェニルを表し、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
eは、１〜５の整数を表す、
前記（ｃ）の場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ21）eによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素原子を表し、
Ｒ8は、フェニルを表し、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ10アルキルを表し、
eは、１〜５の整数を表す、
前記（ｄ）の場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ12又は（Ｒ11）ａによって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のＲ11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ2は、（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ11は、ハロゲン原子を表し
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ85は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
aは１〜５の整数を表し
eは１〜５の整数を表す、
請求項１に記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
【請求項３】
前記式（１）で表されるピラゾール化合物が前記（ａ）の場合の化合物である、請求項２に記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
【請求項４】
前記式（１）で表されるピラゾール化合物が前記（ｂ）の場合の化合物である、請求項２に記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
【請求項５】
前記式（１）で表されるピラゾール化合物が前記（ｃ）の場合の化合物である、請求項２に記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
【請求項６】
前記式（１）で表されるピラゾール化合物が前記（ｄ）の場合の化合物である、請求項２に記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
【請求項７】
前記式（１）で表されるピラゾール化合物が前記（ｅ）の場合の化合物である、請求項１に記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
【請求項８】
Ｙは、Ｙ−１を表し、
ｎは、１の整数を表し、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ11）ａによって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のＲ11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ2は、-ＯＨを表し、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ33）ｈによって置換されたフェニルを表し、hが２以上の整数を表すとき、各々のＲ33は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ8は、フェニル又は（Ｒ81）ｋによって置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のＲ81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、を表し、
Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ33は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ81は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表す、
請求項７に記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
【請求項９】
前記式（１）で表されるピラゾール化合物が前記（ｆ）の場合の化合物である、請求項１に記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
【請求項１０】
Ｙは、Ｙ−１を表し、
ｎは、１の整数を表し、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ２は、（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ8は、フェニル又は（Ｒ81）ｋによって置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のＲ81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、を表し、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ10アルキルを表し、
Ｒ34は、-ＯＨ又はＣ1〜Ｃ6アルコキシを表し、
Ｒ36は、水素原子、-ＯＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
eは、１〜５の整数を表し、
kは、１〜５の整数を表し、
mは、０の整数を表す、
請求項９に記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物を有効成分として含有する多発性骨髄腫の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多発性骨髄腫細胞の増殖阻害活性を有するピラゾール化合物、及び当該化合物を用いることを特徴とする骨髄腫の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性骨髄腫（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ）は、骨髄内の免疫細胞である形質細胞が遺伝子異常などにより悪性化した腫瘍である。これらの悪性形質細胞（以下、骨髄腫細胞）は、血流を通って移動すると共に骨髄に蓄積して増殖し、骨の損傷、高カルシウム血症、腎不全、貧血、神経障害及び感染症などを引き起こす。骨の損傷は、骨髄腫細胞の急激な増殖、及び骨髄腫細胞から放出されるインターロイキン−６（ＩＬ−６）による破骨細胞の活性化に伴う骨の吸収・破壊によって引き起こされる。骨の損傷はまた、高カルシウム血症と呼ばれる病態である、血流中のカルシウムのレベルを上昇させることも誘導する。高カルシウム血症は、腎臓に傷害を与え、カルシウム排泄の減少、尿産生の増加、及び脱水の可能性をもたらす。骨髄腫細胞は骨髄内の正常細胞を締め出すので、正常血球細胞の産生もまた損なわれる。白血球数の低下による免疫不全は感染症の危険性を高めることがある一方で、赤血球数の低下は貧血をもたらすことがある。さらに、血小板数の低下は、正常な血液凝固を妨げることがある。加えて、骨髄腫細胞によって産生された余分なグロブリン蛋白質と軽鎖蛋白質が血液の粘度を高めること（過粘稠症候群）により、腎臓において循環障害が起こることがある。これらのタンパク質はまた、腎臓に損害を与えて、急性腎不全や慢性腎不全を引き起こすこともある。骨髄腫細胞が脊柱管に浸潤すると、脊髄圧迫による疼痛などが起こり、さらに進行すると麻痺を生ずる。また、骨髄腫細胞から産生分泌されるＭ蛋白質に由来するアミロイド蛋白質の蓄積によって末梢神経障害を生ずることもある（アミロイドーシス）。多発性骨髄腫の患者は多くの組織と臓器が影響を受けるので、その症状と標徴は変わりやすい。
【０００３】
以上述べた様に、多発性骨髄腫は様々な合併症を伴う致死的な疾患であるが、完全で恒久的な回復をもたらし、かつ副作用の少ない治療方法はこれまで存在しなかった。そのため、多発性骨髄腫の新しい治療方法は常に求められており、骨髄腫細胞に対して増殖阻害効果を示す低分子化合物を用いて多発性骨髄腫を治療する検討も続けられている。しかしながら、現在まで多発性骨髄腫に対して充分に満足な治療効果を示す低分子化合物は見出されていなかった（例えば、非特許文献１〜５参照。）。
一方、ピラゾール化合物は種々の生理活性を示すことが報告されており、当該化合物を基に数多くの農薬や医薬用途の化合物が創出されてきた（例えば、特許文献１〜２及び非特許文献６〜８参照。）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００１／０８５６８５号
【特許文献２】国際公開第２００８／０７３８２５号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Blood. ２００８年、１１１巻、２５１６頁.
【非特許文献２】Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. ２００９年、５６６頁.
【非特許文献３】Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. ２００９年、５７８頁.
【非特許文献４】Blood. ２００７年、１１０巻、３２８１頁.
【非特許文献５】Clin. Cancer Res. ２００９年、１５巻、５２５０頁.
【非特許文献６】J. Org. Chem. １９７８年、４３巻、８０８頁.
【非特許文献７】Chemische Berichte １９９２年、１２５巻、９号、２０７５頁
【非特許文献８】Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii １９８８年、５巻、７１０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、前記の従来技術の問題を解決し、ピラゾール化合物及び当該化合物を用いた骨髄腫細胞に対する治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ピラゾール化合物及びそれらを用いた骨髄腫細胞に対する増殖阻害について鋭意研究した結果、新規なピラゾール化合物の合成に成功し、これらの化合物が骨髄腫細胞に対する増殖阻害を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は下記〔１〕〜〔１１〕に関するものである。
〔１〕  式（１）：
【化１】
2014005273.tif 000002
［式中、Ｙは、Ｙ−１〜Ｙ−３の何れかで示される置換基を表し、
【化２】
2014005273.tif 000003
置換基の組合せが下記（ａ）〜（ｆ）の何れかである。
（ａ）ＹがＹ−１を表し、Ｒ3が-ＮＨＲ31を表し、Ｘが単結合又は-(ＣＲ6Ｒ7)n-を表し、かつ、ｎが１の整数を表す場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ７は、水素原子を表し、
Ｒ8は、フェニル又は（Ｒ81）ｋによって置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のＲ81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、２つのＲ81が隣接する場合には、隣接する２つのＲ81は-ＯＣＨ2Ｏ-又は-ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ-を形成することにより、２つのＲ81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はＺによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のＺで置換されている場合、各々のＺは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ10アルキルを表し、
Ｒ31は、水素原子又は-Ｓ(Ｏ)ｍＲ32を表し
Ｒ32は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ35）bによって置換されたフェニルを表し、bが２以上の整数を表すとき、各々のＲ35は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ35は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ81は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル又はフェニルを表し、
Ｚは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシを表し、
bは、１〜５の整数を表し、
eは、１〜５の整数を表し、
ｍは、０〜２の整数を表す。
（ｂ）ＹがＹ−１を表し、Ｒ3が-ＯＨを表し、Ｘが-(ＣＲ6Ｒ7)ｎ-を表し、かつ、ｎが２の整数を表す場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素原子を表し、
Ｒ8は、フェニルを表し、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
eは、１〜５の整数を表す。
（ｃ）ＹがＹ−２を表し、Ｒ3が-ＯＨを表し、Ｘが-(ＣＲ6Ｒ7)ｎ-を表し、かつ、ｎが１の整数を表す場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素原子を表し、
Ｒ8は、フェニルを表し、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ10アルキルを表し、
eは１〜５の整数を表す。
（ｄ）ＹがＹ−３を表し、かつ、Ｒ3が-ＯＨを表す場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ12、フェニル又は（Ｒ11）ａによって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のＲ11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ11は、ハロゲン原子を表し、
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ85は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
aは１〜５の整数を表し、
eは１〜５の整数を表す。
（ｅ）ＹがＹ−１、Ｙ−２又はＹ−３を表し、Ｘが単結合又は-(ＣＲ6Ｒ7)ｎ-を表し、ｎが１〜６の整数を表し、かつ、Ｒ2が-ＯＲ22を表す場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、フェニル又は（Ｒ11）aによって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のＲ11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、フェニル又は（Ｒ33）ｈによって置換されたフェニルを表し、hが２以上の整数を表すとき、各々のＲ33は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素を表し、
Ｒ8は、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｆ１、Ｆ２、フェニル又は（Ｒ81）ｋによって置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のＲ81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、２つのＲ81が隣接する場合には、隣接する２つのＲ81は-ＯＣＨ2Ｏ-又は-ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ-を形成することにより、２つのＲ81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はＺによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のＺで置換されている場合、各々のＺは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｆ１〜Ｆ２は、それぞれ下記の構造式で表される環を表し、
【化３】
2014005273.tif 000004
Ｒ11は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル又はフェニルを表し、
Ｒ22は、水素原子、-Ｃ(Ｏ)Ｒ23、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ23、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル又はベンゼン環上が（Ｒ24）ｇによって置換されたベンジルを表し、gが２以上の整数を表すとき、各々のＲ24は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ23は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ３〜Ｃ10シクロアルキル、ベンジル、ベンゼン環上が（Ｒ25）qによって置換されたベンジル、フェニル又は（Ｒ25）ｑによって置換されたフェニルを表し、qが２以上の整数を表すとき、各々のＲ25は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ24は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ10ハロアルコキシ、フェノキシ又はフェニルを表し、
Ｒ25はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ10アルコキシを表し
Ｒ33は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル又はフェニルを表し、
Ｒ81は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ85は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｚは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシを表し、
a、h、g、k及びqは１〜５の整数を表す。
（ｆ）ＹがＹ−１、Ｙ−２又はＹ−３を表し、Ｘが単結合又は-(ＣＲ6Ｒ7)ｎ-を表し、ｎが１〜６の整数を表し、かつ、Ｒ3が-Ｃ(Ｏ)Ｒ34又は-Ｓ(Ｏ)mＲ36を表す場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、フェニル又は（Ｒ11）ａによって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のＲ11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素原子を表し、
Ｒ8は、Ｃ３〜Ｃ10シクロアルキル、前記Ｆ１、前記Ｆ２、フェニル又は（Ｒ81）ｋによって置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のＲ81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのＲ81が隣接する場合には、隣接する２つのＲ81は-ＯＣＨ2Ｏ-又は-ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ-を形成することにより、２つのＲ81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はＺによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のＺで置換されている場合、各々のＺは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ11は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル又はフェニルを表し、
Ｒ21は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ34は、-ＯＲ37又は-ＮＲ38Ｒ39を表し
Ｒ36は、水素原子、-ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ40）ｐによって置換されたフェニルを表し、pが２以上の整数を表すとき、各々のＲ40は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ37は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
Ｒ38及びＲ39は、各々独立して水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
Ｒ40は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ81は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル又はフェニルを表し、
Ｒ85は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｚは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル又はＣ1〜Ｃ6アルコキシを表し、
a、e、k及びpは、各々独立して１〜５の整数を表し、
mは０〜２の整数を表す。］
で表されるピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
〔２〕
前記式（１）で表されるピラゾール化合物が、前記（ａ）〜（ｄ）の何れかの場合の化合物であって、
前記（ａ）の場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ2は、フェニル又は（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素原子を表し、
Ｒ8は、フェニル又は（Ｒ81）ｋによって置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のＲ81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ10アルキルを表し、
Ｒ31は、水素原子又は-Ｓ(Ｏ)ｍＲ32を表し、
Ｒ32は、フェニルを表し、
Ｒ81は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
eは、１〜５の整数を表し、
kは、１〜５の整数を表し、
mは、２の整数を表す、
前記（ｂ）の場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ2は、水素原子又は（Ｒ21）eによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素原子を表し、
Ｒ8は、フェニルを表し、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
eは、１〜５の整数を表す、
前記（ｃ）の場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ21）eによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素原子を表し、
Ｒ8は、フェニルを表し、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ10アルキルを表し、
eは、１〜５の整数を表す、
前記（ｄ）の場合、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ12又は（Ｒ11）ａによって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のＲ11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ2は、（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ11は、ハロゲン原子を表し、
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ85は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
aは１〜５の整数を表し、
eは１〜５の整数を表す、
上記〔１〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
〔３〕  前記式（１）で表されるピラゾール化合物が前記（ａ）の場合の化合物である、上記〔２〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
〔４〕  前記式（１）で表されるピラゾール化合物が前記（ｂ）の場合の化合物である、上記〔２〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
〔５〕  前記式（１）で表されるピラゾール化合物が前記（ｃ）の場合の化合物である、上記〔２〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
〔６〕  前記式（１）で表されるピラゾール化合物が前記（ｄ）の場合の化合物である、上記〔２〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
〔７〕  前記式（１）で表されるピラゾール化合物が前記（ｅ）の場合の化合物である、上記〔１〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
〔８〕
Ｙは、Ｙ−１を表し、
ｎは、１の整数を表し、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ11）ａによって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のＲ11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ2は、-ＯＨを表し、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又は（Ｒ33）ｈによって置換されたフェニルを表し、hが２以上の整数を表すとき、各々のＲ33は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ8は、フェニル又は（Ｒ81）ｋによって置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のＲ81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、を表し、
Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ33は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ81は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表す、
上記〔７〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
〔９〕  前記式（１）で表されるピラゾール化合物が前記（ｆ）の場合の化合物である、上記〔１〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
〔１０〕
Ｙは、Ｙ−１を表し、
ｎは、１の整数を表し、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表し、
Ｒ２は、（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ8は、フェニル又は（Ｒ81）ｋによって置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のＲ81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、を表し、
Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ10アルキルを表し、
Ｒ34は、-ＯＨ又はＣ1〜Ｃ6アルコキシを表し、
Ｒ36は、水素原子、-ＯＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、
eは、１〜５の整数を表し、
kは、１〜５の整数を表し、
mは、０の整数を表す、
上記〔９〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
〔１１〕
上記〔１〕〜〔１０〕の何れか１つに記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物を有効成分として含有する多発性骨髄腫の治療剤。
【発明の効果】
【０００８】
当該発明の化合物は、骨髄腫細胞の増殖を阻害する効果を有するため、多発性骨髄腫に対する治療剤として有用であり、当該疾患の予防・治療・改善薬として用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
本明細書において用いる用語につき、以下の通り定義する。
【００１０】
本発明は、骨髄腫細胞の増殖を阻害する活性を有する化合物を使用することにより病態の改善が期待できる時に使用される。本発明の化合物を含有する治療剤の対象となる疾患としては、多発性骨髄腫が挙げられる。多発性骨髄腫は、形質細胞の腫瘍であるが、その病期は国際病期分類システム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、ＩＳＳ）を使用することによって決定される。すなわち、病期Ｉ：血清β2ミクログロブリン３．５ｍｇ／Ｌ未満で、かつ血清アルブミン ３．５ｇ／ｄＬ以上、病期ＩＩ：病期Ｉ又はＩＩＩのいずれにも該当しないもの、病期ＩＩＩ：血清β2ミクログロブリン５．５ｍｇ／Ｌ以上、の３つに分類されている。
【００１１】
また、多発性骨髄腫は、無症候性又は症候性に分類される。無症候性骨髄腫患者は、Ｍ蛋白質が多く、骨髄の骨髄腫細胞が１０％以上であることから骨髄腫の基準を満たすが、関連する臓器又は組織の障害又は症状を示さない。無症候性骨髄腫には、くすぶり型多発性骨髄腫、緩慢型多発性骨髄腫、及び病期Iの多発性骨髄腫が含まれる。骨髄腫に関連する臓器又は組織の障害としては、高カルシウム血症、腎臓機能障害、貧血、感染症、過粘稠度症候群、アミロイドーシス及び骨病変などが挙げられるが、症候性骨髄腫は、これらの臓器又は組織の障害のうち一つでも示す場合をいう。その他、血液や尿にＭ蛋白質が検出されない非分泌型骨髄腫、骨に１ヵ所だけ病変ができる骨の形質細胞腫、骨髄外で骨髄腫細胞ががんを形成する髄外性形質細胞腫、或いは末梢血液中に形質細胞が検出される形質細胞性白血病が、多発性骨髄腫の類縁疾患として分類されている。
【００１２】
多発性骨髄腫はまた、治療に応じて、以下のカテゴリに分類される。
応答型：治療法に応答型である骨髄腫を指す。少なくとも50%のM蛋白質の減少がある。
安定型：治療に応答していない（M蛋白質の減少が50%に達していない）が、進行が認められない骨髄腫。
進行型：悪化（すなわち、Mタンパクの増加、及び臓器又は組織障害の悪化）している活発な骨髄腫。
再発型：初期には治療法に応答したが、その後、再び進行し始めた骨髄腫。患者は、初期治療後又はその後の治療法後に再発したとしてさらに分類されることがある。
難治型：初期治療法に応答しなかった骨髄腫、並びにその後の治療に応答しない再発型骨髄腫。
本発明の化合物により治療される多発性骨髄腫は、先に記載したあらゆる病期、分類、類縁疾患、カテゴリ、及び疾患状態にあるものであり得る。
【００１３】
本発明の化合物は、単独で、又は多発性骨髄腫の1つ以上の症状を低減するのに使用される他の少なくとも1種類の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。その際、本発明の化合物は、当該治療薬と共に同時に投与されてもよく、あるいは、当該治療薬の投与に先立って、又はその後に投与されてもよい。本発明の化合物は、当該治療薬と同じか、又は異なった投与経路により投与されてもよい。当該治療薬としては、化学療法薬、支持治療薬、又はその組み合わせが挙げられる。
【００１４】
本明細書中に使用される化学療法薬は、癌細胞に対して増殖阻害を示す物質である。その例としては、ボルテゾミブ（ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）））、メルファラン、プレドニゾン（Ｐｒｅｄｉｓｏｎｅ）、ビンクリスチン、カルムスチン、シクロホスファミド、デキサメサゾン、サリドマイド、ドキソルビシン、シスプラチン、エトポシド、及びシタラビンが挙げられるが、これらに限られるわけではない。
「支持治療薬」は、多発性骨髄腫の症状と合併症を軽減するための作用物質である。その例としては、抗生物質、ビスホスホナート、血球増殖因子、利尿剤、及び鎮痛剤が挙げられるが、これらに限られるわけではない。
【００１５】
抗生物質の例としては、サルファ製剤、ペニシリン、フェネチシリン、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、シクラシリン、カルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メクズロシリン、メシリナム、アンジノシリン、セファロスポリン及びその誘導体、オキソリン酸、アミフロキサシン、テマフロキサシン、ナリジクス酸、ピロミド酸、シプロフロキサン、シノキサシン、ノルフロキサシン、パーフロキサシン、ロザキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、ピペミド酸、スルバクタム、クラブリン酸、β-ブロモペニシラン酸、β-クロロペニシラン酸、6-アセチルメチレン-ペニシラン酸、セフォキサゾール、スルタンピシリン、アディノシリン及びスルバクタムのホルムアルデヒド・フードラートエステル、タゾバクタム、アズトレオナム、スルファゼチン、イソスルファゼチン、ノルカディシン、m-カルボキシフェニル、フェニルアセトアミドホスホン酸メチル、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、並びにミノサイクリンが挙げられる。
ビスホスホナートの例としては、エチドロナート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロナート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロナート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロナート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロナート（Ｂｏｎｉｖａ）が挙げられる。
利尿剤の例としては、例えば、アミロライド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、クロロサリドンなどのチアジド誘導体が挙げられる。
【００１６】
血球増殖因子の例としては、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、エリスロポイエチン、トロンボポイエチン、オンコスタチンM、及び各種インターロイキンが挙げられる。
鎮痛剤の例としては、オピオイド、COX-2阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、及びセレコキシブ）、サリチラート（例えば、アスピリン、トリサリチル酸コリン・マグネシウム、サルサラート、ジフニサル、及びサリチル酸ナトリウム）、プロピオン酸誘導体（例えば、フェノプロフェン・カルシウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、及びナプロキセン・ナトリウム）、インドール酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、スルフィンダック、エトダラック、及びトルメチン）、フェナマート（例えば、メフェナム酸及びメクロフェナマート）、ベンゾチアジン誘導体又はオキシカム（例えば、モビック又はピロキシカム）、あるいは、ピロール酢酸（例えば、ケトロラク）が挙げられる。
【００１７】
本明細書中において「治療する」とは、疾患の程度を部分的又は完全に軽減すること、疾患に関連する臨床的症状又は指標が改善するか又は向上すること、疾患の進行を遅らせるか、抑制するか、又は予防すること、或いは疾患の発症又は進行を部分的又は完全に遅らせるか、抑制するか、又は予防すること、の1つ以上を部分的又は実質的に達成することが含まれる。
本発明の化合物による治療の対象となる動物は、哺乳動物であり、好ましくはヒトであるが、ペット（例えば、イヌ、ネコ等）或いは家畜（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）であってもよい。
また、本発明の化合物を有効成分として含有する治療剤は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤あるいは注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、あるいはほかの治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、あるいは使用前に水又はほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は坐剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として用い、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性剤形あるいは用時溶解型剤形を形成するために、注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
【００１８】
本発明の化合物を含有する治療剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
一般式（１）で表される本発明化合物において、置換基Ｒ3がＯＨ、ＮＨ2又は−ＮＨＲ31を表す場合、あるいは、置換基Ｒ2がＯＨ基を表す場合環内異性化により、互変異性体（２）〜（４）、（２’）〜（４’）、（２’’）〜（４’’） 、（２’’’）〜（３’’’）の存在する場合があるが、本発明には、これら互変異性体（２）〜（４））、（２’）〜（４’）、（２’’）〜（４’’） 、（２’’’）〜（３’’’）又は互変異性体の任意の割合の混合物を包含するものである。
【００１９】
【化４】
2014005273.tif 000005
本発明に包含される化合物には、異性化により生じるか否かに拘わらず、不斉中心を有する場合は、分割された光学異性体或いはそれらを任意の比率で含む混合物を包含するものである。
本発明に包含される化合物には、異性化により生じるか否かに拘わらず、置換基の種類によってＥ-体及びZ-体の幾何異性体が存在する場合があるが、本発明はこれら幾何異性体又は幾何異性体の任意の割合の混合物を包含するものである。
【００２０】
一般式（１）で示される本発明化合物は、必要に応じて製薬上許容され得る塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明に包含される化合物のうちで、常法に従って酸付加塩にすることができるものは、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸等のハロゲン化水素酸の塩、硝酸、硫酸、燐酸、塩素酸、過塩素酸等の無機酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸の塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸等のカルボン酸の塩又はグルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸の塩とすることができる。
或いは、本発明に包含される化合物のうちで、常法に従って金属塩にすることができるものは、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムといったアルカリ金属の塩、カルシウム、バリウム、マグネシウムといったアルカリ土類金属の塩又はアルミニウム、亜鉛、銅等の金属塩とすることができる。
【００２１】
本発明に使用される一般式（１）で示される化合物或いはその製薬上許容され得る塩は製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
プロドラッグとして利用できる化合物は、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボにおいて本発明の薬理学的に活性な化合物を生成する、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明の誘導体である。適当なプロドラッグを選択する方法及び製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５）に記載されている。本発明において、水酸基を有する化合物である場合は、該化合物と適当なアシルハライド又は適当な酸無水物とを反応させることによって得られるアシルオキシ誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-CO2Na-Ph)、-OCOCH2CH2CO2Na、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2などがあげられる。本発明を形成する化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物又は適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、-NHCOCH(NH2)CH3等が挙げられる。
【００２２】
次に、本明細書において示した各置換基の具体例を以下に示す。ここで、n-はノルマル、i-はイソ、s-はセカンダリー及びt-はターシャリーを各々意味し、Phはフェニルを意味する。
本発明化合物におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。尚、本明細書中「ハロ」の表記もこれらのハロゲン原子を表す。
本明細書におけるCα〜Cβアルキルの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、1-シクロプロピル-2-メチルプロピル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβハロアルキルの表記は、炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がα〜β個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、このとき、２個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。例えばフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、クロロフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ブロモフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、ブロモクロロフルオロメチル基、ジフルオロヨードメチル基、2-フルオロエチル基、2-クロロエチル基、2-ブロモエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2-クロロ-2-フルオロエチル基、2,2-ジクロロエチル基、2-ブロモ-2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル基、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル基、1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、1-クロロ-1,2,2,2-テトラフルオロエチル基、2-クロロ-1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、1,2-ジクロロ-1,2,2-トリフルオロエチル基、1-ブロモ-1,2,2,2-テトラフルオロエチル基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、2-フルオロプロピル基、2-クロロプロピル基、2,3-ジクロロプロピル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、3-ブロモ-3,3-ジフルオロプロピル基、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル基、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル基、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、2,3-ジクロロ-1,1,2,3,3-ペンタフルオロプロピル基、2-フルオロ-1-メチルエチル基、2-クロロ-1-メチルエチル基、2-ブロモ-1-メチルエチル基、2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル基、1,2,2,2-テトラフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル基、ノナフルオロブチル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるＣα〜Ｃβアルコキシの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル-Ｏ-基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、i-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、i-ブチルオキシ基、s-ブチルオキシ基、t-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
【００２３】
本明細書における（Ｒ11）ａによって置換されたフェニル、（Ｒ21）ｅによって置換されたフェニル、（Ｒ25）ｑによって置換されたフェニル、（Ｒ33）ｈによって置換されたフェニル、（Ｒ35）b によって置換されたフェニル、（Ｒ40）ｐによって置換されたフェニル又は（Ｒ81）ｋによって置換されたフェニルの表記は、任意のＲ11、Ｒ21、Ｒ25、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ40又はＲ81によって、ベンゼン環上の炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がa、e、ｑ、h、b、ｐ又はk個よりなる前記の意味であるフェニル基を表す。このとき、それぞれのベンゼン環上の置換基Ｒ11、Ｒ21、Ｒ25、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ40又はＲ81が２個以上存在するとき、それぞれの置換基Ｒ11、Ｒ21、Ｒ25、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ40又はＲ81は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。
本明細書におけるベンゼン環上が（Ｒ24）ｇによって置換されたベンジル又はベンゼン環上が（Ｒ25）ｑによって置換されたベンジルの表記は、任意のＲ24又はＲ25によって、ベンゼン環上の炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がg又はq個よりなる前記の意味であるベンジル基を表す。このとき、それぞれのベンゼン環上の置換基Ｒ24又はＲ25が２個以上存在するとき、それぞれの置換基Ｒ24又はＲ25は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。
【００２４】
本発明化合物は、例えば以下の方法により製造することが出来る。
製造法Ａ
【化５】
2014005273.tif 000006
一般式（１−１）[式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]と一般式（７１）[式中Ｒ31は前記と同じ意味を表し、Ｊ11は塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子を表す。]を必要ならば塩基の存在下、必要ならば溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えば国際特許出願公報（WO 2009/041447号公報）等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１−２）[式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ31及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表される本発明化合物を得ることができる。
反応基質の量は、一般式（１−１）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量の一般式（７１）で表される化合物を用いることができる。
【００２５】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式（１−１）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式（１−１）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量の一般式（７１）で表される化合物を用い、トルエン、ピリジン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド、クロロホルムや塩化メチレン等の溶媒中、必要ならば塩基として4-(ジメチルアミノ)ピリジンや1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等を一般式（１−１）で表される化合物１当量に対して１〜３当量用いて、０〜１００℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
ここで用いられる一般式（７１）で表されるハロゲン化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えばSynlett、２０１１年、１６号、２３１５頁等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
【００２６】
製造法Ｂ
【化６】
2014005273.tif 000007
一般式（１３−１）[式中Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]と一般式（１４−１）[式中Ｒ1及びＲ2は前記と同じ意味を表す。]を必要ならば酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えば国際特許出願公報（WO 2011/120026号公報）等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１−１）[式中Ｒ1, Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表される本発明化合物を得ることができる。
反応基質の量は、一般式（１４−１）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量の一般式（１３−１）で表される化合物を用いることができる。
【００２７】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
酸を用いる場合、塩酸、硫酸などの鉱酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、酒石酸などのカルボン酸類、あるいはメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸類、オキシ塩化リン、Amberlite IR-120(H型)等を、一般式（１４−１）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式（１４−１）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量の一般式（１３−１）で表される化合物を用い、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド、クロロホルムや塩化メチレン等の溶媒中、必要ならば酸として酢酸、p−トルエンスルホン酸や塩酸等を一般式（１４−１）で表される化合物１当量に対して１〜３当量用いて、０〜１００℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
ここで用いられる一般式（１４−１）で表されるケトニトリル化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えばBioorganic & Medicinal Chemistry Letters、２０１０年、２０巻、１９号、５７９９頁等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
【００２８】
製造法Ｃ
【化７】
2014005273.tif 000008
一般式（１３−１）[式中Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]と一般式（１４−２）[式中Ｒ1及びＲ2は前記と同じ意味を表し、Ｊ2はメチル基、エチル基などのアルキル基を表す。]を必要ならば酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えば国際特許出願公報（WO 2005/061462号公報）等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１−３）[式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ５、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表される本発明化合物を得ることができる。
反応基質の量は、一般式（１４−２）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量の一般式（１３−１）で表される化合物を用いることができる。
【００２９】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
酸を用いる場合、塩酸、硫酸などの鉱酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、酒石酸などのカルボン酸類、あるいはメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸類、オキシ塩化リン、Amberlite IR-120(H型)等を、一般式（１４）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式（１４−２）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量の一般式（１３−１）で表される化合物を用い、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド、クロロホルムや塩化メチレン等の溶媒中、必要ならば酸として酢酸、p−トルエンスルホン酸や塩酸等を一般式（１４−２）で表される化合物１当量に対して１〜３当量用いて、０〜１００℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
ここで用いられる一般式（１４−２）で表されるケトエステル化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えば日本国特許出願公報（JP2002-020366号公報）、J. Med. Chem.、２００５年、４８巻、３４００頁等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
【００３０】
製造法Ｄ
【化８】
2014005273.tif 000009
一般式（１３−２）[式中Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]と一般式（１４−２）[式中Ｒ1及びＲ2は前記と同じ意味を表し、Ｊ2はメチル基、エチル基などのアルキル基を表す。]を必要ならば酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えば国際特許出願公報（WO 2005/061462号公報）等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１−４）[式中Ｒ1, Ｒ2、Ｒ4、Ｒ５、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表される本発明化合物を得ることができる。
反応基質の量は、一般式（１４−２）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量の一般式（１３−２）で表される化合物を用いることができる。
【００３１】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
酸を用いる場合、塩酸、硫酸などの鉱酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、酒石酸などのカルボン酸類、あるいはメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸類、オキシ塩化リン、Amberlite IR-120(H型)等を、一般式（１４）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式（１４−２）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量の一般式（１３−２）で表される化合物を用い、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド、クロロホルムや塩化メチレン等の溶媒中、必要ならば酸として酢酸、p−トルエンスルホン酸や塩酸等を一般式（１４−２）で表される化合物１当量に対して１〜３当量用いて、０〜１００℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
ここで用いられる一般式（１４−２）で表されるケトエステル化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えば日本国特許出願公報（JP2002-020366号公報）、J. Med. Chem.、２００５年、４８巻、３４００頁等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
【００３２】
製造法Ｅ
【化９】
2014005273.tif 000010
一般式（１３−３）[式中Ｒ85は前記と同じ意味を表す。]と一般式（１４−２）[式中Ｒ1及びＲ2は前記と同じ意味を表し、Ｊ2はメチル基、エチル基などのアルキル基を表す。]を必要ならば酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えば国際特許出願公報（WO 2005/061462号公報）等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１−５）[式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ85は前記と同じ意味を表す。]で表される本発明化合物を得ることができる。
反応基質の量は、一般式（１４−２）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量の一般式（１３−３）で表される化合物を用いることができる。
【００３３】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
酸を用いる場合、塩酸、硫酸などの鉱酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、酒石酸などのカルボン酸類、あるいはメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸類、オキシ塩化リン、Amberlite IR-120(H型)等を、一般式（１４）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式（１４−２）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量の一般式（１３−２）で表される化合物を用い、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド、クロロホルムや塩化メチレン等の溶媒中、必要ならば酸として酢酸、p−トルエンスルホン酸や塩酸等を一般式（１４−２）で表される化合物１当量に対して１〜３当量用いて、０〜１００℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
ここで用いられる一般式（１４−２）で表されるケトエステル化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えば日本国特許出願公報（JP2002-020366号公報）、J. Med. Chem.、２００５年、４８巻、３４００頁等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
【００３４】
製造法Ｆ
【化１０】
2014005273.tif 000011
一般式（５１）[式中Ｒ1は前記と同じ意味を表す。]と一般式（５２）[式中Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]を必要ならば酸の存在下、必要ならば脱水剤の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えばJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1985年、81頁等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１−６）[式中Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表される本発明化合物を得ることができる。
反応基質の量は、一般式（５２）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量の一般式（５１）で表される化合物を用いることができる。
【００３５】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
酸を用いる場合、塩酸、硫酸などの鉱酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、酒石酸などのカルボン酸類、あるいはメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸類、オキシ塩化リン、Amberlite IR-120(H型)等を、一般式（５２）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式（５２）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
【００３６】
一般的には、例えば一般式（５２）で表される化合物１当量に対して１〜３当量の一般式（５１）で表される化合物を用い、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルムや塩化メチレン等の溶媒中、必要ならば酸として酢酸、p−トルエンスルホン酸や塩酸等を一般式（５２）で表される化合物１当量に対して２〜５当量用いて、０〜１２０℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
ここで用いられる一般式（５１）で表されるケトアルデヒド化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えば国際特許出願公報（WO2008/003149号公報、WO2008/064157号公報）等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
ここで用いられる一般式（５２）で表されるヒドラジン化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えばJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1985年、81頁等等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
【００３７】
製造法Ｇ
【化１１】
2014005273.tif 000012
一般式（１−７）[式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ34及びＸは前記と同じ意味を表す。]を必要ならば酸の存在下、必要ならば塩基の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えば米国特許出願公報（US20110071128号公報）等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１−８）[式中Ｒ1, Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表される本発明化合物を得ることができる。
【００３８】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式（１−７）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
【００３９】
酸を用いる場合、塩酸、硫酸などの鉱酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、酒石酸などのカルボン酸類、あるいはメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸類、オキシ塩化リン、Amberlite IR-120(H型)等を、一般式（１−７）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式（１−７）で表される化合物１当量に対して、エタノール、水、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド、クロロホルムや塩化メチレン等の溶媒中、必要ならば塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を一般式（１−７）で表される化合物１当量に対して１〜５当量用いて、０〜１２０℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
【００４０】
製造法Ｈ
【化１２】
2014005273.tif 000013
一般式（５４）[式中Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ34及びＸは前記と同じ意味を表し、Ｊ4は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を表す。］と一般式（５５）[式中Ｒ2は前記と同じ意味を表し、Ｊ5はジヒドロキシボラン等を表す。］を必要ならば金属触媒の存在下、必要ならば塩基の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えば国際特許出願公報（WO 2010/0794432号公報）等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１−７）[式中Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ34及びＸは前記と同じ意味を表す。] で表される本発明化合物を得ることができる。
反応基質の量は、一般式（５４）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量の一般式（５５）で表される化合物を用いることができる。
【００４１】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式（５４）及び一般式（５５）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
金属触媒を用いる場合、具体例としては、例えばPd(OH)２等の水酸化パラジウム触媒、例えばPdO等の酸化パラジウム触媒、例えばPdBr２、PdCl２、PdI２等のハロゲン化パラジウム触媒、例えばパラジウムアセテート（Pd(OAc)２），パラジウムトリフルオロアセテート（Pd(OCOCF３)２）等のパラジウム酢酸塩触媒、例えばPd(RNC)２Cl２，Pd(acac)２，ジアセテートビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Pd(OAc)２(PPh３)２］，Pd(PPh３)４，Pd２(dba)３，Pd(NH３)２Cl２，Pd(CH３CN)２Cl２，ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム［Pd(PhCN)２Cl２］，Pd(dppe)Cl２，Pd(dppf)Cl２，Pd[PCy３]２Cl２，Pd(PPh３)２Cl２，Pd[P(o-tolyl)３]２Cl２，Pd(cod)２Cl２，Pd(PPh３)(CH３CN)２Cl２、Bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II)等の配位子に配位されたパラジウム金属錯体触媒等が挙げられる。
これらの金属触媒を、一般式（５４）及び一般式（５５）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。０．０１〜１０当量用いることができる。
【００４２】
製造法Ｉ
【化１３】
2014005273.tif 000014
一般式（５７）[式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表し、Ｊ6は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を表す。]を必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えばChemical & Pharmaceutical Bulletin, １９８１年、２９巻、２号、４４５頁等に記載の方法で、水硫化ナトリウムと反応させることにより、一般式（１−９）[式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表される本発明化合物を得ることができる。
【００４３】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式（５７）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量の水硫化ナトリウムを用い、エタノール、水、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド、クロロホルムや塩化メチレン等の溶媒中、０〜１００℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
【００４４】
製造法Ａ〜Ｉにおいて、反応終了後の反応混合物は、直接濃縮する、有機溶媒に溶解し、水洗後濃縮する、又は氷水に投入、有機溶媒抽出後濃縮といった通常の後処理を行ない、目的の本発明化合物を得ることができる。また、精製の必要が生じたときには、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
【００４５】
製造法Ｂ及びＣで用いられる一般式(１３−１)で表される化合物は、例えば次のようにして合成することができる。
反応式１
【化１４】
2014005273.tif 000015
すなわち、一般式（１９−１）[式中Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表される公知の置換アミンと一般式（２０）[式中k1及びk2は水素原子、トリクロロメチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、p-シアノフェニル基、エトキシカルボニル基などを表し、Bocはt-ブトキシカルボニル基を表す。] を、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えばテトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Lett., １９８９年、３９号、６８４５頁）等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１３−１）[式中Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。] で表される化合物を得ることができる。
【００４６】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
ここで用いられる一般式（１９−１）で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えばJournal of Medicinal Chemistry, ２００９年、５２巻、３９８２頁、Chem. Commun., ２００１年、１７９２頁、Synthesis ２０００年、１２巻、１７０９頁等に記載の方法に準じて容易に合成することができる。
またここで用いられる一般式(２０)で表される化合物は、Journal of Medicinal Chemistry, ２００９年、５２巻、１４７１頁［52(5), 1471-1476; 2009]、国際特許出願公報（WO2008/073987号公報）等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することができる。
【００４７】
あるいは製造法Ｂ及びＣで用いられる一般式(１３−１)は、J. Chem. Soc., Chem. Commun.、１９８６年、１７６頁、J. Chem. Soc., Chem. Commun.、１９８３年、１０４０頁等に記載の方法に準じて、例えば次のように合成することができる。
反応式２
【化１５】
2014005273.tif 000016
【００４８】
すなわち、一般式（２２）で表されるピバル酸エチルエステルに一般式で表されるフェニルグリニャール試薬を、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて反応させることにより、一般式（２３）で表されるアルコール化合物とした後、ハロゲン化して一般式（２４）で表されるハライド化合物とし、ヒドラジンと反応させることにより、一般式（２５）で表されるヒドラジン化合物を得ることが出来る。
ここで得られた一般式（２５）で表されるヒドラジン化合物と一般式（２６）[式中Ｒ4及びＲ5はメチル基、エチル基などアルキル基を表す。]で表されるカルボニル化合物を、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、反応させることにより、一般式（２７）で表されるヒドラジン化合物とした後、一般式（２８）[式中Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表されるハライド化合物を、必要ならば塩基の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、反応させることにより、一般式（２９）で表されるヒドラジン化合物とし、酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、反応させることにより、一般式（３０）で表されるヒドラジン化合物を得ることが出来る。
ここで得られた一般式（３０）で表されるヒドラジン化合物を酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、反応させることにより、一般式（１３−１）[式中Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表されるヒドラジン化合物を得ることが出来る。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
【００４９】
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式（２７）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
酸を用いる場合、塩酸、硫酸などの鉱酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、酒石酸などのカルボン酸類、あるいはメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸類、オキシ塩化リン、Amberlite IR-120(H型)等を、一般式（２９）及び一般式（３０）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
ここで用いられる一般式(２２)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載のエステル化合物類の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
また、ここで用いられる一般式(２６)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載のカルボニル化合物類の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
また、ここで用いられる一般式(２８)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載のハライド化合物類の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
【００５０】
あるいは製造法Ｂ及びＣで用いられる一般式(１３−１)は、J. Am. Chem. Soc.、１９５８年、８０巻、６５６２頁等に記載の方法に準じて、例えば次のように合成することができる。
反応式３
【化１６】
2014005273.tif 000017
【００５１】
すなわち、ヒドラジンと一般式（２６）[式中Ｒ4及びＲ5はメチル基、エチル基などアルキル基を表す。]で表されるカルボニル化合物を、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて反応させることにより、一般式（３１）で表されるヒドラジン化合物とした後、一般式（３２）[式中Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表されるグリニャール試薬と反応させることにより、一般式（３３）[式中Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表されるヒドラジン化合物を得ることが出来る。
ここで得られた一般式（３３）で表されるヒドラジン化合物を酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、反応させることにより、一般式（１３−１）[式中Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表されるヒドラジン化合物を得ることが出来る。
ここで用いられる一般式(２６)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載のカルボニル化合物類の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
また、ここで用いられる一般式(３２)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載のグリニャール試薬類の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
これらの各反応においては、反応終了後、通常の後処理を行なうことにより原料化合物となる各々の製造中間体を得ることができる。
【００５２】
製造法Ｄで用いられる一般式(１３−２)で表される化合物は、例えば次のようにして合成することができる。
反応式４
【化１７】
2014005273.tif 000018
すなわち、一般式（１９−２）[式中Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表される公知の置換アミンと一般式（２０）[式中k1及びk2は水素原子、トリクロロメチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、p-シアノフェニル基、エトキシカルボニル基などを表し、Bocはt-ブトキシカルボニル基を表す。] を、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えばテトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Lett., １９８９年、３９号、６８４５頁）等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１３−２）[式中Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表される化合物を得ることができる。
【００５３】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
ここで用いられる一般式（１９−２）で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えばJ. Chem. Soc., Perkin Transactions 1, １９７６年、３３頁等に記載の方法に準じて容易に合成することができる。
またここで用いられる一般式(２０)で表される化合物は、Journal of Medicinal Chemistry, ２００９年、５２巻、１４７１頁［52(5), 1471-1476; 2009]、国際特許出願公報（WO2008/073987号公報）等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することができる。
また、これらの方法により製造された各々の製造中間体は、単離・精製することなく、それぞれそのまま次工程の反応に用いることもできる。
【００５４】
製造法Ｅで用いられる一般式（１３−３）の化合物は、例えば次のように合成することができる。
反応式５
【化１８】
2014005273.tif 000019
すなわち、式（１９−３）で表される公知の置換アミンと一般式（２０）[式中k1及びk2は水素原子、トリクロロメチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、p-シアノフェニル基、エトキシカルボニル基などを表し、Bocはt-ブトキシカルボニル基を表す。] を、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えばテトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Lett., １９８９年、３９号、６８４５頁）等に記載の方法で反応させることにより、式（１３−３）で表される化合物を得ることができる。
【００５５】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
またここで用いられる一般式(２０)で表される化合物は、Journal of Medicinal Chemistry, ２００９年、５２巻、１４７１頁［52(5), 1471-1476; 2009]、国際特許出願公報（WO2008/073987号公報）等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することができる。
【００５６】
ここで用いられる式（１９−３）で表されるアミン化合物は以下の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
反応式６
【化１９】
2014005273.tif 000020
式（７２）とトリメチルシリルアジドを必要ならばルイス酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて反応させることにより得られた反応混合物を、必要ならば金属触媒の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて水素雰囲気下、水素添加反応を行うことにより、式（１９−３）で表される化合物を得ることができる。好ましいルイス酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。
反応基質の量は、式（７２）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量のトリメチルシリルアジドを用いることができる。
【００５７】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
金属触媒を用いる場合、具体例としては、例えば、パラジウム炭素担持体等のパラジウム触媒、例えばPd(OH)２等の水酸化パラジウム触媒、例えばPdO等の酸化パラジウム触媒、例えばPdBr２、PdCl２、PdI２等のハロゲン化パラジウム触媒、例えばパラジウムアセテート（Pd(OAc)２），パラジウムトリフルオロアセテート（Pd(OCOCF３)２）等のパラジウム酢酸塩触媒等を、式（７２）で表される化合物１当量に対して０．０１〜０．１当量用いることができる。
【００５８】
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば式（７２）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量のトリメチルシリルアジド及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を用い、クロロホルムや塩化メチレン等の溶媒中、０〜１００℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行った後、式（７２）で表される化合物１当量に対して０．０１〜０．１当量の１０重量％パラジウム炭素を用い、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の溶媒中、水素雰囲気下、０〜１００℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
ここで用いられる式（７２）で表されるアルコール化合物は文献記載の公知の方法、例えばJournal of Medicinal Chemistry, ２００９年、５２巻、３９８２頁に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
【００５９】
あるいは、式（１９−３）で表されるアミン化合物は文献記載の公知の方法、例えば国際特許出願公報（WO 2008/074403号公報）等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
反応式７
【化２０】
2014005273.tif 000021
式（７３）とアンモニウム塩化合物を還元剤の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて反応させることにより得られた反応混合物を、必要ならば金属触媒の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて水素雰囲気下、水素添加反応を行うことにより、式（１９−３）で表される化合物を得ることができる。
反応基質の量は、式（７３）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量のアンモニウム塩化合物、１〜５０当量の還元剤を用いることができる。
【００６０】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
アンモニウム塩化合物を用いる場合、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムなどを、式（７２）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量用いることができる。
環現在を用いる場合、具体例としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等を、式（７３）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量用いることができる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば式（７３）で表される化合物１当量に対して２０〜５０当量の酢酸アンモニウム及び１〜５等量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用い、メタノールやエタノール等の溶媒中、０〜１００℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
ここで用いられる式（７３）で表されるアルコール化合物は文献記載の公知の方法、例えば国際特許出願公報（WO 2008/074403号公報）に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
【００６１】
製造法Ｈで用いられる一般式（５４）の化合物は、例えば次のように合成することができる。
反応式８
【化２１】
2014005273.tif 000022
一般式（５５）[式中Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ34及びＸは前記と同じ意味を表す。]を必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えばBioorganic & Medicinal Chemistry、２００６年、１４巻、５０６１頁等に記載の方法で反応させることにより、一般式（５４）[式中Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ34及びＸは前記と同じ意味を表し、Ｊ4は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を表す。]で表される本発明化合物を得ることができる。
ハロゲン化試薬としてはN-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を用いることができる。
反応基質の量は、一般式（５５）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量のハロゲン化試薬を用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
【００６２】
ここで用いられる一般式（５５）の化合物は、例えば次のように合成することができる。
反応式９
【化２２】
2014005273.tif 000023
一般式（１３−１）[式中Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]と一般式（５６）[式中Ｒ1及びＲ34は前記と同じ意味を表す。]を必要ならば酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えば国際特許出願公報（WO 2005/061462号公報）等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１）[式中Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ34及びＸは前記と同じ意味を表す。]で表される本発明化合物を得ることができる。
反応基質の量は、一般式（５６）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量の一般式（１３−１）で表される化合物を用いることができる。
【００６３】
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
酸を用いる場合、塩酸、硫酸などの鉱酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、酒石酸などのカルボン酸類、あるいはメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸類、オキシ塩化リン、Amberlite IR-120(H型)等を、一般式（５６）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式（５６）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量の一般式（１３−１）で表される化合物を用い、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド、クロロホルムや塩化メチレン等の溶媒中、必要ならば酸として酢酸、p−トルエンスルホン酸や塩酸等を一般式（５６）で表される化合物１当量に対して１〜３当量用いて、０〜１００℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
ここで用いられる一般式（５６）で表されるケトエステル化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えばJournal of Agricultural and Food Chemistry, ２０１１年、５９巻、６号、２４５６頁等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
【００６４】
製造法Ｉで用いられる一般式（５７）の化合物は、例えば次のように合成することができる。
反応式１０
【化２３】
2014005273.tif 000024
一般式（１−１）[式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＸは前記と同じ意味を表す。]を必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えばＪournal of Heterocyclic Chemistry ２００３年、４０巻、２号、３０３頁等に記載の方法で反応させることにより、一般式（５７）[式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びXは前記と同じ意味を表し、Ｊ6は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を表す。]で表される本発明化合物を得ることができる。
ハロゲン化試薬としてはオキシ塩化リン、オキシ臭化リン等を用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式（１−１）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量のオキシ塩化リンを用い、０〜１００℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
また、これらの方法により製造された各々の製造中間体は、単離・精製することなく、それぞれそのまま次工程の反応に用いることもできる。
【００６５】
本発明に包含される化合物としては、具体的に例えば、第２表〜第３８表に示す化合物が挙げられる。但し、第１表〜第３７表の化合物は例示のためのものであって、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
尚、表中Etとの記載はエチル基を表し、以下同様にn-Pr及びPr-nはノルマルプロピル基を、i-Pr及びPr-iはイソプロピル基を、c-Pr及びPr-cはシクロプロピル基を、n-Bu及びBu-nはノルマルブチル基を、s-Bu及びBu-sはセカンダリーブチル基を、i-Bu及びBu-iはイソブチル基を、t-Bu及びBu-tはt-ブチル基を、c-Bu及びBu-cはシクロブチル基を、n-Pen及びPen-nはノルマルペンチル基を、c-Pen及びPen-cはシクロペンチル基を、n-Hex及びHex-nはノルマルヘキシル基を、c-Hex及びHex-cはシクロヘキシル基を、n-Oct及びOct-nはノルマルオクチル基をそれぞれ表す。
【００６６】
また、表中Phはフェニル基、つまり「無置換」のフェニル基を表す。「置換された」フェニル基を表す場合、例えば(2-CH3)Phの様に、括弧内に、下記に示した置換位置及び置換基を示す。
【化２４】
2014005273.tif 000025
【００６７】
さらにまた、表中「naphthalen-1-yl」、「thiophen-2-yl」、「F1-1」及び「F2-1」は、それぞれ下記の構造を表す。
【化２５】
2014005273.tif 000026
【００６８】
【化２６】
2014005273.tif 000027
第１表  
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2            R8         R1          R2               R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００６９】
【化２７】
2014005273.tif 000028
第２表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2            R8         R1          R2               R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００７０】
【化２８】
2014005273.tif 000029
第３表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2            R8         R1          R2               R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００７１】
【化２９】
2014005273.tif 000030
第４表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2          R8           R1        R2                 R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
Et    Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００７２】
【化３０】
2014005273.tif 000031
第５表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2     R31    R8          R1         R2          R31     R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph     SO2Ph  Ph          CH3       (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
CH3   Ph     SO2CH3 Ph           CH3      (4-n-Hex)Ph  SO2CH3  Ph
CH3   Ph     SO2Ph  (4-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
CH3   Ph     SO2Ph  (4-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2CH3  Ph
Et    Ph     SO2Ph  Ph          n-Bu      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
CH3   Ph     CO2NH2 Ph          t-Bu      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
CH3   Ph     CO2CH3 Ph          c-Pen     (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
CH3   Ph     CO2Ph  Ph          c-Hex     (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
n-Pr  Ph     SO2Ph  Ph          Ph        (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
n-Pr  Ph     SO2CH3 Ph          (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
n-Pr  Ph     SO2Ph  (4-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph     SO2CH3 (4-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2CH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  F1-1
i-Pr  Ph     SO2Ph  (2-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  F2-1
i-Pr  Ph     SO2Ph  (3-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  CO2NH2  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  (4-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  CO2CH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  c-Pr        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  CO2Ph  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  c-Pen       c-Pr      (4-n-Hex)Ph  CO2N(CH3)2  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  c-Oct       i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  SO2Ph  Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SO2Ph  (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2CH3  naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SO2Ph  (3-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  SO2Ph  (4-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2CH3  thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  SO2Ph  Ph          i-Pr      (4-n-Oct)Ph  SO2Ph  (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex  SO2Ph  Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph   SO2Ph  (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００７３】
【化３１】
2014005273.tif 000032
第６表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2     R31    R8          R1         R2          R31     R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph     SO2Ph  Ph          CH3       (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
CH3   Ph     SO2CH3 Ph           CH3      (4-n-Hex)Ph  SO2CH3  Ph
CH3   Ph     SO2Ph  (4-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
CH3   Ph     SO2Ph  (4-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2CH3  Ph
Et    Ph     SO2Ph  Ph          n-Bu      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
CH3   Ph     CO2NH2 Ph          t-Bu      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
CH3   Ph     CO2CH3 Ph          c-Pen     (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
CH3   Ph     CO2Ph  Ph          c-Hex     (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
n-Pr  Ph     SO2Ph  Ph          Ph        (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
n-Pr  Ph     SO2CH3 Ph          (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
n-Pr  Ph     SO2Ph  (4-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2CH3  (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph     SO2CH3 (4-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  F1-1
i-Pr  Ph     SO2Ph  (2-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  F2-1
i-Pr  Ph     SO2Ph  (3-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  CO2NH2  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  (4-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  CO2CH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  c-Pr        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  CO2Ph  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  c-Pen       c-Pr      (4-n-Hex)Ph  CO2N(CH3)2  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  c-Oct       i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  SO2Ph  Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SO2Ph  (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2CH3  naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SO2Ph  (3-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  SO2Ph  (4-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2CH3  thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  SO2Ph  Ph          i-Pr      (4-n-Oct)Ph  SO2Ph  (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex  SO2Ph  Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph   SO2Ph  (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００７４】
【化３２】
2014005273.tif 000033
第７表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2      R31    R8          R1        R2          R31     R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph     SO2Ph  Ph          CH3       (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
CH3   Ph     SO2CH3 Ph           CH3      (4-n-Hex)Ph  SO2CH3  Ph
CH3   Ph     SO2Ph  (4-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
CH3   Ph     SO2Ph  (4-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2CH3  Ph
Et    Ph     SO2Ph  Ph          n-Bu      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
CH3   Ph     CO2NH2 Ph          t-Bu      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
CH3   Ph     CO2CH3 Ph          c-Pen     (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
CH3   Ph     CO2Ph  Ph          c-Hex     (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
n-Pr  Ph     SO2Ph  Ph          Ph        (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
n-Pr  Ph     SO2CH3 Ph          (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  Ph
n-Pr  Ph     SO2Ph  (4-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph     SO2CH3 (4-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  F1-1
i-Pr  Ph     SO2Ph  (2-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  F2-1
i-Pr  Ph     SO2Ph  (3-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  CO2NH2  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  (4-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  CO2CH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  c-Pr        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  CO2Ph  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  c-Pen       c-Pr      (4-n-Hex)Ph  CO2N(CH3)2  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     SO2Ph  c-Oct       i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  SO2Ph  Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SO2Ph  (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2CH3  naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SO2Ph  (3-CH3)Ph   i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2Ph  thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  SO2Ph  (4-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SO2CH3  thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  SO2Ph  Ph          i-Pr      (4-n-Oct)Ph  SO2Ph  (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex  SO2Ph  Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph   SO2Ph  (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００７５】
【化３３】
2014005273.tif 000034
第８表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2          R8           R1        R2                 R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  H           (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００７６】
【化３４】
2014005273.tif 000035
第９表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2          R8           R1        R2                 R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  H           (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００７７】
【化３５】
2014005273.tif 000036
第１０表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2          R8           R1        R2                 R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  H           (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００７８】
【化３６】
2014005273.tif 000037
第１１表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2          R8           R1        R2                 R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  H           (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００７９】
【化３７】
2014005273.tif 000038
第１２表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2          R8           R1        R2                 R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  H           (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００８０】
【化３８】
2014005273.tif 000039
第１３表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2          R8           R1        R2                 R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  H           (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００８１】
【化３９】
2014005273.tif 000040
第１４表
------------------------    -------------------------------------------------
R1    R2          R85       R1          R2                 R85
------------------------    -------------------------------------------------
CH3   Ph          CH3       CH3        (4-n-Hex)Ph         i-Pr
CH3   Ph          Et        CO2CH3      (4-n-Hex)Ph        i-Pr
CH3   Ph          i-Pr      CO2Et       (4-n-Hex)Ph        i-Pr
CH3   Ph          n-Pr      CO2n-Hex    (4-n-Hex)Ph        i-Pr
Ph    Ph          CH3       i-Pr        (4-n-Hex)Ph        i-Pr
Ph    Ph          Et        c-Pr        (4-n-Hex)Ph        i-Pr
Ph    Ph          i-Pr      t-Bu        (4-n-Hex)Ph        i-Pr
Ph    Ph          n-Pr      Ph          (4-n-Hex)Ph        i-Pr
i-Pr  Ph          CH3       (2,4-F2)Ph  (4-n-Hex)Ph        i-Pr
i-Pr  Ph          Et        (4-Ph)Ph    (4-n-Hex)Ph        i-Pr
i-Pr  Ph          i-Pr      i-Pr        (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          n-Pr      CO2Et        (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
CO2Et  Ph          CH3      (2,4-F2)Ph    (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
CO2CH3 Ph          i-Pr     (4-Cl)Ph     (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
CO2Et  Ph          i-Pr     i-Pr         (4-n-Hex)Ph        F1-1
CO2Et  Ph          n-Pr     i-Pr         (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          n-Hex     CO2Et        (4-n-Hex)Ph        F1-1
CO2Et  Ph          n-Hex    CO2Et         (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  (4-CH3)Ph   i-Pr      (2,4-F2)Ph    (4-n-Hex)Ph        F1-1
CO2Et  (4-CH3)Ph  i-Pr      (2,4-F2)Ph    (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  c-Hex       i-Pr      i-Pr         (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
CO2Et  c-Hex       i-Pr     CO2Et        (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       Ph        i-Pr         (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CO2Et  c-Hex       Ph        CO2Et        (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        i-Pr      i-Pr        (4-n-Oct)Ph        i-Pr
i-Pr  n-Hex       i-Pr       i-Pr         (4-t-Bu)Ph         i-Pr
------------------------    -------------------------------------------------
【００８２】
【化４０】
2014005273.tif 000041
第１５表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R3          R8           R1        R3                 R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  H           (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００８３】
第１５表（続き）
---------------------------    ----------------------------------------------
R1         R3     R8             R1              R3          R8
---------------------------    ----------------------------------------------
Ph         CH3    Ph            (4-n-Hex)Ph      CH3         Ph
Ph         CH3    (2-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      Et          Ph
Ph         CH3    (3-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      n-Pr        Ph
Ph         CH3    (4-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      i-Pr        Ph
Ph         n-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      n-Bu        Ph
Ph         n-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      t-Bu        Ph
Ph         n-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pen       Ph
Ph         n-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Hex       Ph
H          i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      Ph          Ph
H          i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      (4-Ph)Ph    Ph
H          i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-CH3)Ph
H          i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (4-CH3)Ph
Ph         i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      i-Pr        F1-1
Ph         i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        F2-1
Ph         i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (2-CH3)Ph
Ph         i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (2-CH3)Ph
Ph         i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (3-CH3)Ph
(2-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (3-CH3)Ph
(3-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-Cl)Ph
(4-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-Br)Ph
c-Hex      i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      i-Pr        naphthalen-1-yl
c-Hex      i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        naphthalen-1-yl
c-Hex      i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        thiophen-2-yl
c-Hex      i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        thiophen-2-yl
c-Hex      CF3      Ph          (4-n-Oct)Ph      i-Pr        (4-CH3)Ph
n-Hex      i-Pr    Ph           (4-t-Bu)Ph       i-Pr        (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００８４】
【化４１】
2014005273.tif 000042
第１６表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R3          R8           R1        R3                 R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  H           (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００８５】
第１６表（続き）
---------------------------    ----------------------------------------------
R1         R3     R8            R1               R3          R8
---------------------------    ----------------------------------------------
Ph         CH3    Ph            (4-n-Hex)Ph      CH3         Ph
Ph         CH3    (2-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      Et          Ph
Ph         CH3    (3-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      n-Pr        Ph
Ph         CH3    (4-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      i-Pr        Ph
Ph         n-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      n-Bu        Ph
Ph         n-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      t-Bu        Ph
Ph         n-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pen       Ph
Ph         n-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Hex       Ph
H          i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      Ph          Ph
H          i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      (4-Ph)Ph    Ph
H          i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-CH3)Ph
H          i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (4-CH3)Ph
Ph         i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      i-Pr        F1-1
Ph         i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        F2-1
Ph         i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (2-CH3)Ph
Ph         i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (2-CH3)Ph
Ph         i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (3-CH3)Ph
(2-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (3-CH3)Ph
(3-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-Cl)Ph
(4-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-Br)Ph
c-Hex      i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      i-Pr        naphthalen-1-yl
c-Hex      i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        naphthalen-1-yl
c-Hex      i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        thiophen-2-yl
c-Hex      i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        thiophen-2-yl
c-Hex      CF3      Ph          (4-n-Oct)Ph      i-Pr        (4-CH3)Ph
n-Hex      i-Pr    Ph           (4-t-Bu)Ph       i-Pr        (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００８６】
【化４２】
2014005273.tif 000043
第１７表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R3          R8           R1        R3                 R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  H           (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００８７】
第１７表（続き）
---------------------------    ----------------------------------------------
R1         R3     R8            R1               R3          R8
---------------------------    ----------------------------------------------
Ph         CH3    Ph            (4-n-Hex)Ph      CH3         Ph
Ph         CH3    (2-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      Et          Ph
Ph         CH3    (3-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      n-Pr        Ph
Ph         CH3    (4-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      i-Pr        Ph
Ph         n-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      n-Bu        Ph
Ph         n-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      t-Bu        Ph
Ph         n-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pen       Ph
Ph         n-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Hex       Ph
H          i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      Ph          Ph
H          i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      (4-Ph)Ph    Ph
H          i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-CH3)Ph
H          i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (4-CH3)Ph
Ph         i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      i-Pr        F1-1
Ph         i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        F2-1
Ph         i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (2-CH3)Ph
Ph         i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (2-CH3)Ph
Ph         i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (3-CH3)Ph
(2-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (3-CH3)Ph
(3-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-Cl)Ph
(4-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-Br)Ph
c-Hex      i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      i-Pr        naphthalen-1-yl
c-Hex      i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        naphthalen-1-yl
c-Hex      i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        thiophen-2-yl
c-Hex      i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        thiophen-2-yl
c-Hex      CF3      Ph          (4-n-Oct)Ph      i-Pr        (4-CH3)Ph
n-Hex      i-Pr    Ph           (4-t-Bu)Ph       i-Pr        (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００８８】
【化４３】
2014005273.tif 000044
第１８表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R3          R8           R1        R3                 R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  H           (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００８９】
第１８表（続き）
---------------------------    ----------------------------------------------
R1         R3     R8            R1               R3          R8
---------------------------    ----------------------------------------------
Ph         CH3    Ph            (4-n-Hex)Ph      CH3         Ph
Ph         CH3    (2-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      Et          Ph
Ph         CH3    (3-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      n-Pr        Ph
Ph         CH3    (4-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      i-Pr        Ph
Ph         n-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      n-Bu        Ph
Ph         n-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      t-Bu        Ph
Ph         n-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pen       Ph
Ph         n-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Hex       Ph
H          i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      Ph          Ph
H          i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      (4-Ph)Ph    Ph
H          i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-CH3)Ph
H          i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (4-CH3)Ph
Ph         i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      i-Pr        F1-1
Ph         i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        F2-1
Ph         i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (2-CH3)Ph
Ph         i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (2-CH3)Ph
Ph         i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (3-CH3)Ph
(2-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (3-CH3)Ph
(3-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-Cl)Ph
(4-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-Br)Ph
c-Hex      i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      i-Pr        naphthalen-1-yl
c-Hex      i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        naphthalen-1-yl
c-Hex      i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        thiophen-2-yl
c-Hex      i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        thiophen-2-yl
c-Hex      CF3      Ph          (4-n-Oct)Ph      i-Pr        (4-CH3)Ph
n-Hex      i-Pr    Ph           (4-t-Bu)Ph       i-Pr        (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００９０】
【化４４】
2014005273.tif 000045
第１９表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R3          R8           R1        R3                 R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  H           (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００９１】
第１９表（続き）
---------------------------    ----------------------------------------------
R1         R3     R8            R1               R3          R8
---------------------------    ----------------------------------------------
Ph         CH3    Ph            (4-n-Hex)Ph      CH3         Ph
Ph         CH3    (2-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      Et          Ph
Ph         CH3    (3-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      n-Pr        Ph
Ph         CH3    (4-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      i-Pr        Ph
Ph         n-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      n-Bu        Ph
Ph         n-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      t-Bu        Ph
Ph         n-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pen       Ph
Ph         n-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Hex       Ph
H          i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      Ph          Ph
H          i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      (4-Ph)Ph    Ph
H          i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-CH3)Ph
H          i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (4-CH3)Ph
Ph         i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      i-Pr        F1-1
Ph         i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        F2-1
Ph         i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (2-CH3)Ph
Ph         i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (2-CH3)Ph
Ph         i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (3-CH3)Ph
(2-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (3-CH3)Ph
(3-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-Cl)Ph
(4-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-Br)Ph
c-Hex      i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      i-Pr        naphthalen-1-yl
c-Hex      i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        naphthalen-1-yl
c-Hex      i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        thiophen-2-yl
c-Hex      i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        thiophen-2-yl
c-Hex      CF3      Ph          (4-n-Oct)Ph      i-Pr        (4-CH3)Ph
n-Hex      i-Pr    Ph           (4-t-Bu)Ph       i-Pr        (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００９２】
【化４５】
2014005273.tif 000046
第２０表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R3          R8           R1        R3                 R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph          Ph           CH3       (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (2-CH3)Ph    Et        (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (3-CH3)Ph    n-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
CH3   Ph          (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    t-Bu      (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    c-Pen     (4-n-Hex)Ph        Ph
n-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (2-CH3)Ph    (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        Ph
i-Pr  H           (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  H           (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F1-1
i-Pr  Ph          (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (2-CH3)Ph
i-Pr  Ph          c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (2-CH3)Ph    c-Hex       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        (3-CH3)Ph
i-Pr  (3-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Cl)Ph
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Hex       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex        Ph          i-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex        (2-CH3)Ph   c-Pr      (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex       (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex        Ph          i-Pr      (4-t-Bu)Ph         (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００９３】
第２０表（続き）
---------------------------    ----------------------------------------------
R1         R3     R8            R1               R3          R8
---------------------------    ----------------------------------------------
Ph         CH3    Ph            (4-n-Hex)Ph      CH3         Ph
Ph         CH3    (2-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      Et          Ph
Ph         CH3    (3-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      n-Pr        Ph
Ph         CH3    (4-CH3)Ph     (4-n-Hex)Ph      i-Pr        Ph
Ph         n-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      n-Bu        Ph
Ph         n-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      t-Bu        Ph
Ph         n-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pen       Ph
Ph         n-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Hex       Ph
H          i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      Ph          Ph
H          i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      (4-Ph)Ph    Ph
H          i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-CH3)Ph
H          i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (4-CH3)Ph
Ph         i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      i-Pr        F1-1
Ph         i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        F2-1
Ph         i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (2-CH3)Ph
Ph         i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (2-CH3)Ph
Ph         i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (3-CH3)Ph
(2-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      c-Pr        (3-CH3)Ph
(3-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-Cl)Ph
(4-CH3)Ph  i-Pr    c-Hex        (4-n-Hex)Ph      i-Pr        (4-Br)Ph
c-Hex      i-Pr    Ph           (4-n-Hex)Ph      i-Pr        naphthalen-1-yl
c-Hex      i-Pr    (2-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        naphthalen-1-yl
c-Hex      i-Pr    (3-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      i-Pr        thiophen-2-yl
c-Hex      i-Pr    (4-CH3)Ph    (4-n-Hex)Ph      c-Pr        thiophen-2-yl
c-Hex      CF3      Ph          (4-n-Oct)Ph      i-Pr        (4-CH3)Ph
n-Hex      i-Pr    Ph           (4-t-Bu)Ph       i-Pr        (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００９４】
【化４６】
2014005273.tif 000047
第２１表
------------------------    -------------------------------------------------
R1    R3          R85       R1         R3                  R85
------------------------    -------------------------------------------------
CH3   Ph          CH3       CH3        (4-n-Hex)Ph         i-Pr
CH3   Ph          Et        CO2CH3      (4-n-Hex)Ph        i-Pr
CH3   Ph          i-Pr      CO2Et       (4-n-Hex)Ph        i-Pr
CH3   Ph          n-Pr      CO2n-Hex    (4-n-Hex)Ph        i-Pr
Ph    Ph          CH3       i-Pr        (4-n-Hex)Ph        i-Pr
Ph    Ph          Et        c-Pr        (4-n-Hex)Ph        i-Pr
Ph    Ph          i-Pr      t-Bu        (4-n-Hex)Ph        i-Pr
Ph    Ph          n-Pr      Ph          (4-n-Hex)Ph        i-Pr
i-Pr  Ph          CH3       (2,4-F2)Ph  (4-n-Hex)Ph        i-Pr
i-Pr  Ph          Et        (4-Ph)Ph    (4-n-Hex)Ph        i-Pr
i-Pr  Ph          i-Pr      i-Pr        (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph          n-Pr      CO2Et        (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
CO2Et  Ph          CH3      (2,4-F2)Ph    (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
CO2CH3 Ph          i-Pr     (4-Cl)Ph     (4-n-Hex)Ph        (4-CH3)Ph
CO2Et  Ph          i-Pr     i-Pr         (4-n-Hex)Ph        F1-1
CO2Et  Ph          n-Pr     i-Pr         (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  Ph          n-Hex     CO2Et        (4-n-Hex)Ph        F1-1
CO2Et  Ph          n-Hex    CO2Et         (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  (4-CH3)Ph   i-Pr      (2,4-F2)Ph    (4-n-Hex)Ph        F1-1
CO2Et  (4-CH3)Ph  i-Pr      (2,4-F2)Ph    (4-n-Hex)Ph        F2-1
i-Pr  c-Hex       i-Pr      i-Pr         (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
CO2Et  c-Hex       i-Pr     CO2Et        (4-n-Hex)Ph        naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex       Ph        i-Pr         (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CO2Et  c-Hex       Ph        CO2Et        (4-n-Hex)Ph        thiophen-2-yl
CF3   c-Hex        i-Pr      i-Pr        (4-n-Oct)Ph        i-Pr
i-Pr  n-Hex       i-Pr       i-Pr         (4-t-Bu)Ph         i-Pr
------------------------    -------------------------------------------------
【００９５】
第２１表（続き）
-------------------------    ------------------------------------------------
R1          R3      R85       R1               R3           R85
-------------------------    ------------------------------------------------
Ph          CH3     CH3       (4-n-Hex)Ph      CH3          i-Pr
Ph          CH3     Et        (4-n-Hex)Ph      CO2CH3        i-Pr
Ph          CH3     i-Pr      (4-n-Hex)Ph      CO2Et         i-Pr
Ph          CH3     n-Pr      (4-n-Hex)Ph      CO2n-Hex      i-Pr
Ph          Ph      CH3       (4-n-Hex)Ph      i-Pr          i-Pr
Ph          Ph      Et        (4-n-Hex)Ph      c-Pr          i-Pr
Ph          Ph      i-Pr      (4-n-Hex)Ph      t-Bu          i-Pr
Ph          Ph      n-Pr      (4-n-Hex)Ph      Ph            i-Pr
Ph          i-Pr    CH3       (4-n-Hex)Ph      (2,4-F2)Ph    i-Pr
Ph          i-Pr    Et        (4-n-Hex)Ph      (4-Ph)Ph      i-Pr
Ph          i-Pr    i-Pr      (4-n-Hex)Ph      i-Pr          (4-CH3)Ph
Ph          i-Pr    n-Pr      (4-n-Hex)Ph      CO2Et          (4-CH3)Ph
Ph          CO2Et   CH3       (4-n-Hex)Ph      (2,4-F2)Ph     (4-CH3)Ph
Ph          CO2CH3  i-Pr      (4-n-Hex)Ph      (4-Cl)Ph       (4-CH3)Ph
Ph          CO2Et   i-Pr      (4-n-Hex)Ph      i-Pr           F1-1
Ph          CO2Et   n-Pr      (4-n-Hex)Ph      i-Pr           F2-1
Ph          i-Pr    n-Hex     (4-n-Hex)Ph      CO2Et          F1-1
Ph          CO2Et   n-Hex     (4-n-Hex)Ph      CO2Et          F2-1
(4-CH3)Ph   i-Pr    i-Pr      (4-n-Hex)Ph      (2,4-F2)Ph     F1-1
(4-CH3)Ph   CO2Et   i-Pr      (4-n-Hex)Ph      (2,4-F2)Ph     F2-1
c-Hex       i-Pr    i-Pr      (4-n-Hex)Ph      i-Pr          naphthalen-1-yl
c-Hex       CO2Et   i-Pr      (4-n-Hex)Ph      CO2Et          naphthalen-1-yl
c-Hex       i-Pr    Ph        (4-n-Hex)Ph      i-Pr          thiophen-2-yl
c-Hex       CO2Et   Ph        (4-n-Hex)Ph      CO2Et          thiophen-2-yl
c-Hex       CF3     i-Pr      (4-n-Oct)Ph      i-Pr          i-Pr
n-Hex       i-Pr  i-Pr        (4-t-Bu)Ph       i-Pr          i-Pr
-------------------------    ------------------------------------------------
【００９６】
【化４７】
2014005273.tif 000048
第２２表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2     R3        R8          R1        R2           R3        R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph     SH       Ph          CH3       (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     SCH3     Ph           CH3      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    Ph
CH3   Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     SPh     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    Ph
CH3   Ph     S(O)2OH  Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     S(O)2CH3 Ph           t-Bu      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     S(O)2Ph  Ph          c-Pen     (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
Et    Ph     SH      Ph           c-Hex     (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SH      Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SCH3     Ph          (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph     SPh     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        F1-1
i-Pr  Ph     SH      (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        F2-1
i-Pr  Ph     SH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Pr         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2CH3    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Pen        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2NHCH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Oct        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (2-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH     thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH     thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph  SH       (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-t-Bu)Ph   SH       (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００９７】
【化４８】
2014005273.tif 000049
第２３表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2     R3        R8         R1        R2           R3         R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph     SH       Ph          CH3       (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     SCH3     Ph           CH3      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    Ph
CH3   Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     SPh     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    Ph
CH3   Ph     S(O)2OH  Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     S(O)2CH3 Ph           t-Bu      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     S(O)2Ph  Ph          c-Pen     (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
Et    Ph     SH      Ph           c-Hex     (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SH      Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SCH3     Ph          (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph     SPh     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        F1-1
i-Pr  Ph     SH      (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        F2-1
i-Pr  Ph     SH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Pr         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2CH3    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Pen        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2NHCH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Oct        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (2-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH     thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH     thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph  SH       (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-t-Bu)Ph   SH       (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００９８】
【化４９】
2014005273.tif 000050
第２４表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2     R3        R8          R1        R2           R3        R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph     SH       Ph          CH3       (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     SCH3     Ph           CH3      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    Ph
CH3   Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     SPh     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    Ph
CH3   Ph     S(O)2OH  Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     S(O)2CH3 Ph           t-Bu      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     S(O)2Ph  Ph          c-Pen     (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
Et    Ph     SH      Ph           c-Hex     (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SH      Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SCH3     Ph          (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph     SPh     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        F1-1
i-Pr  Ph     SH      (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        F2-1
i-Pr  Ph     SH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Pr         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2CH3    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Pen        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2NHCH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Oct        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (2-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH     thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH     thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph  SH       (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-t-Bu)Ph   SH       (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【００９９】
【化５０】
2014005273.tif 000051
第２５表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2     R3        R8          R1        R2           R3        R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph     SH       Ph          CH3       (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     SCH3     Ph           CH3      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    Ph
CH3   Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     SPh     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    Ph
CH3   Ph     S(O)2OH  Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     S(O)2CH3 Ph           t-Bu      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     S(O)2Ph  Ph          c-Pen     (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
Et    Ph     SH      Ph           c-Hex     (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SH      Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SCH3     Ph          (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph     SPh     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        F1-1
i-Pr  Ph     SH      (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        F2-1
i-Pr  Ph     SH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Pr         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2CH3    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Pen        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2NHCH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Oct        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (2-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH     thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH     thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph  SH       (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-t-Bu)Ph   SH       (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【０１００】
【化５１】
2014005273.tif 000052
第２６表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2     R3        R8          R1        R2           R3        R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph     SH       Ph          CH3       (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     SCH3     Ph           CH3      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    Ph
CH3   Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     SPh     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    Ph
CH3   Ph     S(O)2OH  Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     S(O)2CH3 Ph           t-Bu      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     S(O)2Ph  Ph          c-Pen     (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
Et    Ph     SH      Ph           c-Hex     (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SH      Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SCH3     Ph          (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph     SPh     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        F1-1
i-Pr  Ph     SH      (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        F2-1
i-Pr  Ph     SH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Pr         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2CH3    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Pen        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2NHCH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Oct        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (2-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH     thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH     thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph  SH       (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-t-Bu)Ph   SH       (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【０１０１】
【化５２】
2014005273.tif 000053
第２７表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2     R3        R8          R1        R2           R3         R8
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph     SH       Ph          CH3       (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     SCH3     Ph           CH3      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    Ph
CH3   Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     SPh     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    Ph
CH3   Ph     S(O)2OH  Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     S(O)2CH3 Ph           t-Bu      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
CH3   Ph     S(O)2Ph  Ph          c-Pen     (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
Et    Ph     SH      Ph           c-Hex     (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SH      Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SCH3     Ph          (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph     SPh     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        F1-1
i-Pr  Ph     SH      (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        F2-1
i-Pr  Ph     SH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Pr         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2CH3    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Pen        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2NHCH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     SH      c-Oct        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (2-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH     thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  SH      (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH     thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph  SH       (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex  SH      Ph           i-Pr      (4-t-Bu)Ph   SH       (4-CH3)Ph
---------------------------    ----------------------------------------------
【０１０２】
【化５３】
2014005273.tif 000054
第２８表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2     R3       R85      R1         R2          R3         R85
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph     SH       CH3      CH3       (4-n-Hex)Ph  SH        i-Pr
CH3   Ph     SCH3     CH3       CH3      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    i-Pr
CH3   Ph     SH      i-Pr      i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        i-Pr
CH3   Ph     SPh     i-Pr      i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    i-Pr
CH3   Ph     S(O)2OH  i-Pr      n-Bu      (4-n-Hex)Ph  SH        i-Pr
CH3   Ph     S(O)2CH3 i-Pr      t-Bu      (4-n-Hex)Ph  SH        i-Pr
CH3   Ph     S(O)2Ph  i-Pr      c-Pen     (4-n-Hex)Ph  SH        i-Pr
Et    Ph     SH      i-Pr       c-Hex     (4-n-Hex)Ph  SH        i-Pr
n-Pr  Ph     SH      i-Pr       Ph        (4-n-Hex)Ph  SH        i-Pr
n-Pr  Ph     SCH3     i-Pr      (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  SH        i-Pr
n-Pr  Ph     SH      Ph         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        Ph
n-Pr  Ph     SPh     i-Pr       i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    Ph
i-Pr  Ph     SH      Ph         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        F1-1
i-Pr  Ph     SH      CH3        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        F2-1
i-Pr  Ph     SH      Et         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     SH      i-Pr       i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2OH    i-Pr
i-Pr  Ph     SH      c-Pr       i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2CH3    i-Pr
i-Pr  Ph     SH      n-Pen      i-Pr      (4-n-Hex)Ph  S(O)2NHCH3  i-Pr
i-Pr  Ph     SH      n-Hex      i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     SH      n-Oct      i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH        (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  SH      Ph         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SH      CH3        c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  SH      i-Pr       i-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH     thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  SH      c-Pr       c-Pr      (4-n-Hex)Ph  SH     thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  SH      i-Pr        i-Pr      (4-n-Oct)Ph  SH       i-Pr
i-Pr  n-Hex  SH      i-Pr       i-Pr      (4-t-Bu)Ph   SH       i-Pr
---------------------------    ----------------------------------------------
【０１０３】
【化５４】
2014005273.tif 000055
第２９表
------------------------------    -------------------------------------------
R1    R2     R34      R8            R1      R2            R34      R8
------------------------------    -------------------------------------------
CH3   Ph     OH      Ph            CH3      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OCH3     Ph           CH3      (4-n-Hex)Ph  OCH3     Ph
CH3   Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OCH3     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHCH3   Ph
CH3   Ph     N(CH3)2  Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OBn     Ph           t-Bu      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     NH2      Ph          c-Pen     (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
Et    Ph     OH      Ph           c-Hex     (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OH      Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OCH3    Ph           (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph     NHCH3    (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHCH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      F1-1
i-Pr  Ph     OH      (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      F2-1
i-Pr  Ph     OH       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OCH3    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OPh     (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Pr         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHPh    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Pen        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHBn    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Oct        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (2-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph  OH       (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-t-Bu)Ph   OH       (4-CH3)Ph
------------------------------    -------------------------------------------
【０１０４】
【化５５】
2014005273.tif 000056
第３０表
------------------------------    -------------------------------------------
R1    R2     R34      R8            R1       R2           R34      R8
------------------------------    -------------------------------------------
CH3   Ph     OH      Ph            CH3      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OCH3     Ph           CH3      (4-n-Hex)Ph  OCH3     Ph
CH3   Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OCH3     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHCH3   Ph
CH3   Ph     N(CH3)2  Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OBn     Ph           t-Bu      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     NH2      Ph          c-Pen     (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
Et    Ph     OH      Ph           c-Hex     (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OH      Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OCH3    Ph           (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph     NHCH3    (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHCH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      F1-1
i-Pr  Ph     OH      (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      F2-1
i-Pr  Ph     OH       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OCH3    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OPh     (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Pr         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHPh    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Pen        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHBn    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Oct        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (2-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph  OH       (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-t-Bu)Ph   OH       (4-CH3)Ph
------------------------------    -------------------------------------------
【０１０５】
【化５６】
2014005273.tif 000057
第３１表
------------------------------    -------------------------------------------
R1    R2     R34      R8            R1       R2           R34      R8
------------------------------    -------------------------------------------
CH3   Ph     OH      Ph            CH3      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OCH3     Ph           CH3      (4-n-Hex)Ph  OCH3     Ph
CH3   Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OCH3     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHCH3   Ph
CH3   Ph     N(CH3)2  Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OBn     Ph           t-Bu      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     NH2      Ph          c-Pen     (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
Et    Ph     OH      Ph           c-Hex     (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OH      Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OCH3    Ph           (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph     NHCH3    (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHCH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      F1-1
i-Pr  Ph     OH      (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      F2-1
i-Pr  Ph     OH       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OCH3    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OPh     (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Pr         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHPh    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Pen        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHBn    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Oct        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (2-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph  OH       (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-t-Bu)Ph   OH       (4-CH3)Ph
------------------------------    -------------------------------------------
【０１０６】
【化５７】
2014005273.tif 000058
第３２表
------------------------------    -------------------------------------------
R1    R2     R34      R8            R1       R2           R34      R8
------------------------------    -------------------------------------------
CH3   Ph     OH      Ph            CH3      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OCH3     Ph           CH3      (4-n-Hex)Ph  OCH3     Ph
CH3   Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OCH3     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHCH3   Ph
CH3   Ph     N(CH3)2  Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OBn     Ph           t-Bu      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     NH2      Ph          c-Pen     (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
Et    Ph     OH      Ph           c-Hex     (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OH      Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OCH3    Ph           (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph     NHCH3    (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHCH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      F1-1
i-Pr  Ph     OH      (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      F2-1
i-Pr  Ph     OH       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OCH3    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OPh     (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Pr         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHPh    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Pen        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHBn    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Oct        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (2-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph  OH       (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-t-Bu)Ph   OH       (4-CH3)Ph
------------------------------    -------------------------------------------
【０１０７】
【化５８】
2014005273.tif 000059
第３３表
------------------------------    -------------------------------------------
R1    R2     R34      R8            R1       R2           R34      R8
------------------------------    -------------------------------------------
CH3   Ph     OH      Ph            CH3      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OCH3     Ph           CH3      (4-n-Hex)Ph  OCH3     Ph
CH3   Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OCH3     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHCH3   Ph
CH3   Ph     N(CH3)2  Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OBn     Ph           t-Bu      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     NH2      Ph          c-Pen     (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
Et    Ph     OH      Ph           c-Hex     (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OH      Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OCH3    Ph           (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph     NHCH3    (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHCH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      F1-1
i-Pr  Ph     OH      (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      F2-1
i-Pr  Ph     OH       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OCH3    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OPh     (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Pr         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHPh    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Pen        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHBn    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Oct        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (2-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph  OH       (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-t-Bu)Ph   OH       (4-CH3)Ph
------------------------------    -------------------------------------------
【０１０８】
【化５９】
2014005273.tif 000060
第３４表
------------------------------    -------------------------------------------
R1    R2     R34      R8            R1       R2           R34      R8
------------------------------    -------------------------------------------
CH3   Ph     OH      Ph            CH3      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OCH3     Ph           CH3      (4-n-Hex)Ph  OCH3     Ph
CH3   Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OCH3     (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHCH3   Ph
CH3   Ph     N(CH3)2  Ph           n-Bu      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     OBn     Ph           t-Bu      (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
CH3   Ph     NH2      Ph          c-Pen     (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
Et    Ph     OH      Ph           c-Hex     (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OH      Ph           Ph        (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OCH3    Ph           (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     (4-CH3)Ph
n-Pr  Ph     NHCH3    (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHCH3  (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      F1-1
i-Pr  Ph     OH      (2-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      F2-1
i-Pr  Ph     OH       (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OCH3    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      (4-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OPh     (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Pr         i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHPh    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Pen        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  NHBn    (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Hex        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     OH      c-Oct        i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (2-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH   naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (3-CH3)Ph    i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  OH      (4-CH3)Ph    c-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH     thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-n-Oct)Ph  OH       (4-CH3)Ph
i-Pr  n-Hex  OH      Ph           i-Pr      (4-t-Bu)Ph   OH       (4-CH3)Ph
------------------------------    -------------------------------------------
【０１０９】
【化６０】
2014005273.tif 000061
第３５表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2     R34       R85       R1       R2           R34      R85
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph     OH       CH3       CH3      (4-n-Hex)Ph  OH      i-Pr
CH3   Ph     OCH3     CH3       CH3      (4-n-Hex)Ph  OCH3     i-Pr
CH3   Ph     OH      i-Pr      i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OH      i-Pr
CH3   Ph     OPh     i-Pr      i-Pr      (4-n-Hex)Ph  OCH3    i-Pr
CH3   Ph     N(CH3)2  i-Pr      n-Bu      (4-n-Hex)Ph  OH      i-Pr
CH3   Ph     OBn     i-Pr      t-Bu      (4-n-Hex)Ph  OH      i-Pr
CH3   Ph     NH2      i-Pr      c-Pen    (4-n-Hex)Ph  OH      i-Pr
Et    Ph     OH      i-Pr       c-Hex    (4-n-Hex)Ph  OH      i-Pr
n-Pr  Ph     OH      i-Pr       Ph       (4-n-Hex)Ph  OH      i-Pr
n-Pr  Ph     OCH3    i-Pr      (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph  OH      i-Pr
n-Pr  Ph     OH      Ph         i-Pr     (4-n-Hex)Ph  OH      Ph
n-Pr  Ph     OPh     i-Pr       i-Pr     (4-n-Hex)Ph  OCH3    Ph
i-Pr  Ph     OH      Ph         i-Pr     (4-n-Hex)Ph  OH      F1-1
i-Pr  Ph     OH      CH3        i-Pr     (4-n-Hex)Ph  OH      F2-1
i-Pr  Ph     OH      Et         i-Pr     (4-n-Hex)Ph  OH      (4-CH3)Ph
i-Pr  Ph     OH      i-Pr       i-Pr     (4-n-Hex)Ph  OPh     i-Pr
i-Pr  Ph     OH      c-Pr       i-Pr     (4-n-Hex)Ph  NHPh    i-Pr
i-Pr  Ph     OH      n-Pen      i-Pr     (4-n-Hex)Ph  NHBn    i-Pr
i-Pr  Ph     OH      n-Hex      i-Pr     (4-n-Hex)Ph  OH      (4-Cl)Ph
i-Pr  Ph     OH      n-Oct      i-Pr     (4-n-Hex)Ph  OH      (4-Br)Ph
i-Pr  c-Hex  OH      Ph         i-Pr     (4-n-Hex)Ph  OH      naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  OH      CH3        c-Pr     (4-n-Hex)Ph  OH      naphthalen-1-yl
i-Pr  c-Hex  OH      i-Pr       i-Pr     (4-n-Hex)Ph  OH      thiophen-2-yl
i-Pr  c-Hex  OH      c-Pr       c-Pr     (4-n-Hex)Ph  OH      thiophen-2-yl
CF3   c-Hex  OH      i-Pr        i-Pr     (4-n-Oct)Ph  OH      i-Pr
i-Pr  n-Hex  OH      i-Pr       i-Pr     (4-t-Bu)Ph   OH      i-Pr
---------------------------    ----------------------------------------------
【０１１０】
【化６１】
2014005273.tif 000062
第３６表
---------------------------    ----------------------------------------------
R1    R2            R90         R1          R2               R90
---------------------------    ----------------------------------------------
CH3   Ph           -            CH3       (4-n-Hex)Ph        -
CH3   Ph           4-CH3        Et        (4-n-Hex)Ph        -
CH3   Ph           4-i-Pr       n-Pr      (4-n-Hex)Ph        -
CH3   Ph           4-t-Bu       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        -
CH3   Ph           4-CF3        n-Bu      (4-n-Hex)Ph        -
CH3   Ph           4-Cl         t-Bu      (4-n-Hex)Ph        -
CH3   Ph           2,4-Cl2      c-Pen     (4-n-Hex)Ph        -
CH3   Ph           3,4-Cl2      c-Hex     (4-n-Hex)Ph        -
i-Pr  Ph           -           Ph        (4-n-Hex)Ph        -
i-Pr  Ph           4-CH3       (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        -
i-Pr  Ph           4-i-Pr      i-Pr      (4-n-Hex)Ph        4-CH3
i-Pr  Ph           4-t-Bu      i-Pr      (4-n-Hex)Ph        4-i-Pr
i-Pr  Ph           4-CF3       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        4-t-Bu
i-Pr  Ph           4-Cl        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        4-CF3
i-Pr  Ph           2,4-Cl2      i-Pr      (4-n-Hex)Ph        4-Cl
i-Pr  Ph           3,4-Cl2      i-Pr      (4-n-Hex)Ph        2,4-Cl2
i-Pr  Ph           4-Ph        i-Pr      (4-n-Hex)Ph        3,4-Cl2
i-Pr  (4-CH3)Ph    -           i-Pr      (4-n-Hex)Ph        2-CH3
i-Pr  (4-CH3)Ph    4-t-Bu      i-Pr      (4-n-Hex)Ph        3-CH3
i-Pr  (4-CH3)Ph    4-CF3       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        2-Cl
i-Pr  (4-CH3)Ph    3,4-Cl2      i-Pr      (4-n-Hex)Ph        3-Cl
i-Pr  c-Hex        -            c-Pr      (4-n-Hex)Ph        4-t-Bu
i-Pr  c-Hex        4-t-Bu       c-Pr      (4-n-Hex)Ph        4-CF3
i-Pr  c-Hex        4-CF3        c-Pr      (4-n-Hex)Ph        3,4-Cl2
CF3   c-Hex         -           i-Pr      (4-n-Oct)Ph        -
i-Pr  n-Hex        3,4-Cl2      i-Pr      (4-t-Bu)Ph         -
---------------------------    ----------------------------------------------
【０１１１】
【化６２】
2014005273.tif 000063
第３７表
------------------------    -------------------------------------------------
R1    R2           R91      R1        R2                 R91
------------------------    -------------------------------------------------
CH3   Ph           -        CH3       (4-n-Hex)Ph        t-Bu
CH3   Ph           CH3      Et        (4-n-Hex)Ph        t-Bu
CH3   Ph           Et       n-Pr      (4-n-Hex)Ph        t-Bu
CH3   Ph           n-Pr     i-Pr      (4-n-Hex)Ph        t-Bu
CH3   Ph           i-Pr     n-Bu      (4-n-Hex)Ph        t-Bu
CH3   Ph           c-Pr     t-Bu      (4-n-Hex)Ph        t-Bu
CH3   Ph           t-Bu     c-Pen     (4-n-Hex)Ph        t-Bu
CH3   Ph           c-Hex    c-Hex     (4-n-Hex)Ph        t-Bu
i-Pr  Ph           -        Ph        (4-n-Hex)Ph        t-Bu
i-Pr  Ph           CH3      (4-Ph)Ph  (4-n-Hex)Ph        t-Bu
i-Pr  Ph           Et       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        -
i-Pr  Ph           n-Pr     i-Pr      (4-n-Hex)Ph        CH3
i-Pr  Ph           i-Pr     i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Et
i-Pr  Ph           c-Pr     i-Pr      (4-n-Hex)Ph        n-Pr
i-Pr  Ph           t-Bu     i-Pr      (4-n-Hex)Ph        i-Pr
i-Pr  Ph           c-Hex    i-Pr      (4-n-Hex)Ph        c-Pr
i-Pr  Ph           Bn       i-Pr      (4-n-Hex)Ph        n-Bu
i-Pr  (4-CH3)Ph    CH3      i-Pr      (4-n-Hex)Ph        t-Bu
i-Pr  (4-CH3)Ph    i-Pr     i-Pr      (4-n-Hex)Ph        n-Hex
i-Pr  (4-CH3)Ph    c-Pr     i-Pr      (4-n-Hex)Ph        c-Hex
i-Pr  (4-CH3)Ph    t-Bu     i-Pr      (4-n-Hex)Ph        Bn
i-Pr  c-Hex        CH3      c-Pr      (4-n-Hex)Ph        -
i-Pr  c-Hex        i-Pr     c-Pr      (4-n-Hex)Ph        CH3
i-Pr  c-Hex        c-Pr     c-Pr      (4-n-Hex)Ph        t-Bu
CF3   c-Hex         t-Bu     i-Pr      (4-n-Oct)Ph        t-Bu
i-Pr  n-Hex        t-Bu     i-Pr      (4-t-Bu)Ph         t-Bu
------------------------    -------------------------------------------------
【実施例】
【０１１２】
以下に本発明化合物の合成例、試験例を実施例として具体的に述べることで、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
以下の合成例で得られた化合物において、同定はプロトン核磁気共鳴（1H NMR）により行った。なお、ケミカルシフト値（δ値）は基準物質としてテトラメチルシラン（Me4Si）を用いた。なおプロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値はJEOL JNM-ECX300、JEOL JNM-ECP300、JEOL JNM-ECX400、又はバリアン社製 INOVA AS500を用いて測定した。
【０１１３】
〔合成例〕
合成例１
4-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-3-propyl-1H-pyrazol-5-amine（本発明化合物No.2-07）
工程１；
Triphenyl(t-butoxycarbonylimino)phosphoraneの合成
カルバジン酸t-ブチル25g(0.19 mol)を酢酸80mL及び水160mLに溶解させ、氷冷下、亜硝酸ナトリウム15g(0.22mol)を少量ずつ分割して添加した。添加終了後、氷冷下、該反応混合物を30分攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物をジイソプロピルエーテル250mLで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mLで2回、飽和食塩水100mLで1回順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過してt-butyl carbonazidateのジイソプロピルエーテル溶液を得た。
上記のようにして得られたt-butyl carbonazidateのジイソプロピルエーテル溶液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン49.6g(0.19mol)を少量ずつ添加した。該反応混合物を室温まで昇温した後、同温度で1時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物中に析出した固体をろ取した。得られた固体をヘキサン200mLで洗浄した後、減圧下にて乾燥することで、目的物67gを白色結晶として得た。
工程２；
t-Butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate の合成
Triphenyl(t-butoxycarbonylimino)phosphorane 20.0g(53mmol)をトルエン80mLに懸濁させ、無水クロラール8.84g(60mmol)を添加した。添加終了後、該反応混合物を120℃に昇温し、トルエンを還流させながら4時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物を室温まで放冷した後、ヘキサン300mLを添加した。該反応混合物中に生じた白色固体をろ別し、得られたろ液を減圧下にて濃縮することで、茶色液体としてt-butyl (2,2,2-trichloroethylidene)carbamate 23.4gを得た。これをクロロホルム200mLに溶解させ、氷冷下、氷冷した炭酸カリウム3.74g(50mmol)の水20mL溶液及び氷冷したOXONE (2KHSO5・KHSO4・K2SO4の混合物、デュポン社登録商標) 4.94g(15mmol)の水40mL溶液を同時に滴下し、１時間攪拌する操作を3度繰り返した。3度目の操作が終了した後、該反応混合物から分液操作により水層を分取した。得られた有機層に、氷冷下、前記と同じ条件で調整した炭酸カリウム水溶液及びOXONE水溶液を同時に滴下し、1 時間攪拌する操作を３度繰り返した。再度、3度目の操作が終了した後、該反応混合物から分液操作により水層を分取した。得られた有機層に、氷冷下、前記と同じ条件で調整した炭酸カリウム水溶液とOXONE水溶液を同時に滴下し、1 時間攪拌する操作を3度繰り返した。3度目の操作が終了した後、該反応混合物から分液操作により水層を分取した。
得られた有機層に、氷冷下、氷冷した炭酸カリウム11.2g(150mmol)の水60 L溶液及び氷冷したOXONE 14.8g(45mmol)の水120mL溶液を同時に滴下し、１時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物から分液操作により水層を分取した。得られた有機層に、氷冷下、前記と同じ条件で調整した炭酸カリウム水溶液とOXONE水溶液を同時に滴下し、1時間攪拌した。再度、該反応混合物から分液操作により水層を分取した。得られた有機層に、氷冷下、前記と同じ条件で調整した炭酸カリウム水溶液及びOXONE水溶液を同時に滴下し、1時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物から分液操作により水層を分取した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過した後、得られた有機層を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサン−酢酸エチル｛100:0〜80:20（体積比、以下同じである）のグラジエント｝で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物10.3gを淡黄色オイルとして得た。
【０１１４】
工程３；
t-Butyl 2-(2-phenylpropan-2-yl)hydrazinecarboxylateの合成
2-Phenylpropan-2-amine 2.63g(19.5mmol)を塩化メチレン25mLに溶解させ、氷冷下、工程２で得られたt-butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate 2.63g(10.0mmol)の塩化メチレン5mL溶液を添加した。滴下終了後、氷冷下、該反応混合物を１時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物を室温に昇温した後、減圧下にて塩化メチレンを除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40g、酢酸エチル:n-ヘキサン=5:95〜100:0のグラジエント)にて精製し、目的物1.31gを無色のオイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ;7.48 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.35(t, J=7.8Hz, 2H), 7.20〜7.29 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.41 (s, 9H)
工程４；
3-Oxo-2-phenylhexanenitrileの合成
テトラヒドロフラン55mLに、n-ヘキサンで洗浄した60重量%水素化ナトリウム（鉱油中に分散）0.76g(19.0mmol）を懸濁させ、氷冷下、フェニルアセトニトリル2.0mL(17.4mmol)を滴下した。滴下終了後、該反応混合物を室温に昇温した後、10分攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物を再度氷冷し、氷冷下、酪酸メチル1.9mL(16.7mmol)を滴下した。滴下終了後、該反応混合物を50℃に昇温し、同温度にて1時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物に1 M塩酸水溶液 50mLを滴下し、液性が酸性になったのをｐＨ試験紙で確認した。その後、酢酸エチル50mLにて抽出した。得られた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mL、飽和食塩水50mLにて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(装置名Purif α、昭光サイエンティフィック製、シリカゲル30g、酢酸エチル:n-ヘキサン＝0:100〜35:65のグラジエント、流速毎分13 mL)にて精製し、目的物1.34gを黄色液体として得た。
工程５；
4-Phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-3-propyl-1H-pyrazol-5-amineの合成
t-Butyl 2-(2-phenylpropan-2-yl)hydrazinecarboxylate 400mg(1.60mmol)を塩化メチレン6mLに溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物0.58g(3.37mmol)を滴下し、室温で18時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、分液操作により有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン4mL及び酢酸0.2mLに溶解させ、工程４で得られた3-oxo-2-phenylhexanenitrile 330mg(1.76mmol)を添加した。添加後、該反応混合物を90℃に昇温し、同温度にて1 時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル20mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mL、飽和食塩水20mLで順次洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (シリカゲル10g、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:40) にて精製し、目的物71mgを白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)  P-1'
δ7.15-7.4 (m, 10H), 3.02 (s, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
【０１１５】
合成例２
1-(1-cyclopropyl-2-methylpropyl)-4-(4-hexylphenyl)-3-isopropyl-1H-pyrazol-5-olの合成（本発明化合物No.4-77）
工程１；
t-Butyl 2-(1-cyclopropyl-2-methylpropyl)hydrazinecarboxylateの合成
2-Cyclopropylacetic acid 25g(0.25mol)を塩化メチレン170mLに溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミド0.3mL及び塩化オキザリル26mLを滴下し、室温にて3時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物を常圧で単蒸留（塔頂温度130℃）し,2-cyclopropylacetyl chloride 23.2g(196mmol)を無色液体として得た。
上記のようにして得られた2-cyclopropylacetyl chloride 23.2g(196mmol)を脱水ジエチルエーテル500mLに溶解させ、反応容器中を窒素ガスで置換した後、該反応混合物を0℃に保ちながら、氷冷した3Mメチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液160mL(0.48mol)を滴下した。滴下終了後、該反応混合物を室温に昇温した後、15時間攪拌した。この反応混合物に蒸留水を添加し反応を停止させた後、分液操作により有機層を分取した。得られた有機層を1M塩酸200mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mL、飽和食塩水200mLにて順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過後、減圧下にて濃縮(400hPa、水浴40℃)し、1-cyclopropyl-2-methylpropan-2-ol 22.8gを無色液体として得た。
上記のようにして得られた1-cyclopropyl-2-methylpropan-2-ol 22.8g(20.0mol)を塩化メチレン500mLに溶解させ、氷冷下、トリメチルシリルアジド40mL(0.31mol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体40mL(0.32mol)を滴下した。滴下終了後、該反応混合物を室温まで昇温し、同温度にて18時間攪拌した。
反応終了後、該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mL、飽和食塩水500mLにて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過した。
上記のようにして得られた有機層600mLにテトラヒドロフラン600mLを添加し、攪拌しながら10重量%パラジウム炭素4.8g(0.045mol)を添加した。添加終了後、反応容器中を水素ガスで置換した後、18時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別し、ろ液に1M塩酸300mLを加えて分液した。得られた水層を5M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレン180mLで抽出した。
上記のようにして得られた有機層180mLに、氷冷下、合成例１の工程２で得られたt-butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate 7.3g(28mmol)を添加した。添加終了後、室温で30分攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物を10重量%クエン酸水溶液150mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液150mL、飽和食塩水150mLにて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、減圧下にて塩化メチレンを除去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g、酢酸エチル:n-ヘキサン=3:97〜10:90のグラジエント)にて精製し、目的物1.34gを薄黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 400MHz)δ5.9-6.1 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.6-0.7 (m, 1H), 0.4-0.6 (m, 2H), 0.15-0.3 (m, 2H)
【０１１６】
工程２；
2-(4-Hexylphenyl)-1-morpholinoethanethioneの合成
1-(4-Hexylphenyl)ethanone5.0 g(25 mmol)をモルホリン2.13g(24.5mmol)に溶解させ、硫黄1.33g(41.6mmol)を添加した。添加終了後、該反応混合物を115℃に昇温し、モルホリンを還流させながら5時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物を室温まで放冷した後、メタノールを添加した。該反応混合物中に生じた結晶をろ取し、得られた結晶をメタノールで洗浄した後、真空ポンプにより減圧乾燥し、目的物4.50gを淡黄色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.11〜7.26 (m, 4H), 4.3〜4.5 (m, 4H), 3.6〜3.9 (m, 4H) 3.35〜3.48 (m, 2H), 2.55〜2.60 (m, 2H), 1.51〜1.70 (m, 2H), 1.23〜1.42 (m, 6H), 0.82〜1.01 (m, 3H)
工程３；
2-(4-Hexylphenyl)acetic acidの合成
1-(4-Hexylphenyl)ethanone 12.0g(39.3mmol)を氷酢酸23.6g(393mmol)に溶解させ、水4.95g(275mmol)及び硫酸5.79g(58.9mmol)を添加した。添加終了後、該反応混合物を150℃に昇温し、氷酢酸を還流させながら6.5時間攪拌した。攪拌終了後、水400mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水・乾燥し、ろ過後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル:n-ヘキサン（1:20〜1:4のグラジエント）にて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物5.74gを白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.08〜7.21 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.55〜2.61 (m, 2H), 1.51〜1.67 (m, 2H), 1.20〜1.41 (m, 6H), 0.86〜0.90 (m, 3H)
【０１１７】
工程４；
Ethyl 2-(4-hexylphenyl)acetateの合成
2-(4-Hexylphenyl)acetic acid5.5 g(25 mmol)をエタノール11mLに溶解させ、硫酸1.1g(11.2mmol)を添加した。添加終了後、該反応混合物を60℃に昇温し、同温度で1時間攪拌した。該反応混合物に冷却した炭酸ナトリウム飽和水溶液100mLを滴下して反応停止後、該反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水・乾燥し、ろ過後、減圧下にて濃縮し、目的物5.68gを淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.06〜7.22 (m, 4H), 4.14 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.8Hz, 2H), 1.50〜1.65 (m, 2H), 1.1〜1.4 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.82〜0.92 (m, 3H)
工程５；
Ethyl 2-(4-hexylphenyl)-4-methyl-3-oxopentanoateの合成
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン30mLにジイソプロピルアミン5.0mL(36mmol)を溶解させ、氷冷下、1.57M n-ブチルリチウム(n-ヘキサン溶液、31mmol) 20 mLを滴下した。滴下終了後、該反応混合物を室温まで昇温し30分攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物を-78℃に冷却し、ethyl 2-(4-hexylphenyl)acetate 4.0g(16mmol)を滴下した。滴下終了後、該反応混合物を0℃に昇温し、同温度を保ちながら1時間撹拌した。攪拌終了後、該反応混合物を-78℃に冷却した後、イソブチルクロリド2.0mL(19mmol)を滴下した。滴下終了後、室温まで昇温後、同温度で該反応混合物を18時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下して反応停止後、n-ヘキサンにて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水・乾燥し、ろ過後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル:n-ヘキサン(0:100〜1:9のグラジエント)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物4.54gを黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.11〜7.33 (m, 4H), 4.84 (s, 1H), 4.19 (d, J = 7.1Hz, 2H), 2.67〜2.81 (m, 1H), 2.59 (t, J = 7.8Hz, 2H), 1.50〜1.71 (m, 2H), 1.22〜1.42 (m, 6H), 1.27 (d, J = 7.1Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.81〜0.95 (m, 3H)
【０１１８】
工程６；
1-(1-Cyclopropyl-2-methylpropyl)-4-(4-hexylphenyl)-3-isopropyl-1H-pyrazol-5-ol（本発明化合物No.4-77）の 合成
t-Butyl 2-(1-cyclopropyl-2-methylpropyl)hydrazinecarboxylate 300mg(0.90mmol)とethyl 2-(4-hexylphenyl)-4-methyl-3-oxopentanoate 0.46g(1.4mmol)を酢酸1.3mLに溶解させ、該反応混合物を90℃に昇温し、同温度で18時間攪拌した。該反応混合物を室温まで放冷した後、ジエチルエーテル20mLで希釈し、分液操作により水層を分取した。得られた有機層を蒸留水15mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mL、飽和食塩水15mLで順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30g、酢酸エチル:n-ヘキサン=5:95〜10:90のグラジエント)にて精製し、目的物214mgを白色固体として得た。
融点  130-132℃
1H NMR (DMSO-d6, Me4Si, 300MHz)  P-1とP-3の混合物        ４：６
δ10.64 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 4H), 3.10 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.2-2.4 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 10H), 1.0-1.2 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H), 0.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.6-0.8 (m, 1H), 0.3-0.5 (m, 2H), 0.1-0.25 (m, 1H)
δ9.63 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 4H), 3.10 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.2-2.4 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 10H), 1.0-1.2 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H), 0.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.6-0.8 (m, 1H), 0.3-0.5 (m, 2H), 0.1-0.25 (m, 1H)
【０１１９】
合成例３
3-methyl-1-(2-methyl-2-phenylpropyl)-4-phenyl-1H-pyrazol-5-olの合成（本発明化合物No.1-77）
工程１；
2-Methyl-2-phenylpropan-1-amineの合成
2-Phenylacetonitrile 24mL(0.21mol)をテトラヒドロフラン250mLに溶解させ、氷冷下、60重量%水素化ナトリウム（鉱油中に分散）20g(0.50mol)、ヨードメタン31mL(0.50mol)を順次滴下した。滴下終了後、該反応混合物を室温まで昇温し、同温度で18時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物を氷冷し、0℃にて、反応を蒸留水200mLでクエンチした。反応終了後、室温に戻し該反応混合物を酢酸エチル 500mLで希釈し、飽和食塩水200mLで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過後、減圧下にて濃縮し、2-methyl-2-phenylpropanenitrileを得た。
上記のようにして得られた2-methyl-2-phenylpropanenitrileをジエチルエーテル300mLに溶解させ、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム11g(0.42mol)を滴下した。滴下終了後、該反応混合物を35℃に昇温し、ジエチルエーテルを還流させながら3時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物を、氷冷下、飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下して反応をクエンチし、生じた結晶をろ別した。得られたろ液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル250g、メタノール:塩化メチレン= 1:9) にて精製し、目的物23.4gを得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 400MHz)δ7.2-7.4 (m, 5H), 2.80 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.2-1.4 (m, 2H)
工程２；
t-Butyl 2-(2-methyl-2-phenylpropyl)hydrazinecarboxylateの合成
2-Methyl-2-phenylpropan-1-amine 3.0 g(20mmol)を塩化メチレン60mLに溶解させ、氷冷下、工程１で得られたt-butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate 2.6 g(10mmol)を滴下した。滴下終了後、該反応混合物を室温まで昇温し、同温度で30 分攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル50g、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:9) にて精製し、目的物0.71gを得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 400MHz)δ7.1-7.5 (m, 5H), 5.8-5.9 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.28 (s, 9H)
工程３；
3-Methyl-1-(2-methyl-2-phenylpropyl)-4-phenyl-1H-pyrazol-5-ol（本発明化合物No.1-77）の合成
工程２で得られたtert-butyl 2-(2-methyl-2-phenylpropyl)hydrazinecarboxylate 199mg(0.753mmol)を1,2-ジクロロエタン4mLに溶解させ、氷冷下p-トルエンスルホン酸一水和物286mg(1.50mmol)を添加した。添加終了後、該反応混合物を室温まで昇温し、同温度で19時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを滴下して反応を停止し、塩化メチレン20mLを加え分液した。得られた有機層を飽和食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をトルエン3mLに溶解させ、酢酸0.3mLを滴下した後、2-フェニルアセト酢酸エチル173mL(0.910mmol)を滴下して、90℃で1.5時間攪拌した。該反応混合物を室温まで放冷した後、析出した結晶をろ取し、トルエン3mLで洗浄した後、減圧下乾燥することで目的物 58.5mg (0.191mmol)を白色固体として得た。
【０１２０】
合成例４
3-isopropyl-1-(2-methyl-4-phenylbutan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-oneの合成（本発明化合物No.3-55）
工程１；
1-(2-Methyl-4-phenylbutan-2-yl)-2-(propan-2-ylidene)hydrazineの合成
マグネシウム2.36g (97.3mmol)及びジエチルエーテル25mLを順次反応容器に添加した。滴下終了後、室温にて該反応混合物を撹拌しながら、2-ブロモエチルベンゼン 9.0g(48.6mmol）のジエチルエーテル50mL溶液を、該反応混合物の温度がジエチルエーテルの沸点を超えないよう注意しながら30分間かけて滴下した。滴下終了後、該反応混合物をさらに室温にて30分間攪拌し、0.65M フェネチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液75mLとした。
1,2-di(propan-2-ylidene)hydrazine 6.0g(53.5mmol)をジエチルエーテル40mLに溶解させ、上記のようにして得られた0.65M フェネチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液75mL(48.8mmol)を滴下した。滴下終了後、該反応混合物を36℃で2時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応停止後、該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40g、酢酸エチル:n-ヘキサン＝1：9) にて精製し、目的物1.39gを淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.12-7.32 (m, 5H), 2.52-2.61 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (s, 6H) 
工程２；
3-Isopropyl-1-(2-methyl-4-phenylbutan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one（本発明化合物No.3-55）の合成
工程１で得られた1-(2-methyl-4-phenylbutan-2-yl)-2-(propan-2-ylidene)hydrazine 471mg (2.16mmol)を酢酸2.4mLに溶解させ、該反応混合物を100℃に昇温し、同温度で1時間攪拌した。該反応混合物を室温まで放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して反応を停止させ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル12g、酢酸エチル:n-ヘキサン＝1:20〜1:9のグラジエント)にて精製し、目的物 250mgを桃色固体として得た。
【０１２１】
合成例５
N-(4-(4-hexylphenyl)-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)benzenesulfonamideの合成（本発明化合物No.5-08）
合成例１記載の方法に準じて合成した4-(4-hexylphenyl)-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazol-5-amine 81mg(0.19mmol)をピリジン1mLに溶解させ、ベンゼンスルホニルクロリド0.24mL(1.9mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン10mg(0.082mmol)を添下し、該反応混合物を80℃で5時間攪拌した。該反応混合物を室温まで放冷した後、15時間攪拌した。攪拌終了後、該反応混合物を酢酸エチル15mLで希釈し、1mol/L塩酸15mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mL、飽和食塩水15mLで順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル130g、酢酸エチル:n-ヘキサン= 0：100〜10：90のグラジエント)にて精製し、目的物84mgを薄茶色固体として得た。
【０１２２】
合成例６
4-(4-hexylphenyl)-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-5-thiolの合成（本発明化合物No.5-09）
合成例１記載の方法に準じて合成した4-(4-hexylphenyl)-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol 0.18 g(0.42 mmol)をトルエン3mLに溶解させ、室温にて2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetane 2,4-Disulfide（ローソン試薬）250mg(0.62mmol)を添加し、100℃で3時間撹拌した。攪拌終了後、該反応混合物を室温まで放冷した後、2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetane 2,4-Disulfide（ローソン試薬）250mg(0.62mmol)を添加し、100℃で3時間攪拌した。該反応混合物を室温まで放冷した後、14時間撹拌した。該反応混合物中に生じた不溶物をろ別し、得られた固形物をトルエン10mLで洗浄し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10g、トルエン:n-ヘキサン=1：4)にて精製し、目的物113mgを薄黄色固体として得た。
【０１２３】
上記以外の本発明化合物は、前記製造法及び実施例に準じて製造することができる。合成例１及至４と同様に製造した本発明化合物の構造を、前記実施例に記載された化合物と共に第３８表乃至第４４表に示すが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
なお、表中Etとの記載はエチル基を表し、以下同様にn-Pr及びPr-nはノルマルプロピル基を、i-Pr及びPr-iはイソプロピル基を、c-Pr及びPr-cはシクロプロピル基を、n-Bu及びBu-nはノルマルブチル基を、s-Bu及びBu-sはセカンダリーブチル基を、i-Bu及びBu-iはイソブチル基を、t-Bu及びBu-tはt-ブチル基を、c-Bu及びBu-cはシクロブチル基を、n-Pen及びPen-nはノルマルペンチル基を、c-Pen及びPen-cはシクロペンチル基を、n-Hex及びHex-nはノルマルヘキシル基を、c-Hex及びHex-cはシクロヘキシル基を、Phはフェニル基をそれぞれ表す。
表中の「Ｎｏ.」は、本発明化合物のＮｏ.である。
【０１２４】
第３８表
【化６３】
2014005273.tif 000064
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
No.      R1               R2               R3          Y
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
1-03     CH3              Ph              OH          t-Bu
4-77     i-Pr            (4-n-Hex)Ph      OH          CH(c-Pr)(i-Pr)
4-78     2,4-F2Ph        (4-n-Hex)Ph      OH          CH(c-Pr)(i-Pr)
4-79     C(O)OEt         (4-n-Hex)Ph      OH          CH(c-Pr)(i-Pr)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１２５】
第３９表
【化６４】
2014005273.tif 000065
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
No.      R1               R2               R3          R81
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
1-02     CH3              Ph              OH          4-t-Bu
1-04     CH3              Ph              OH          3,4-Cl2
1-05     CH3              Ph              OH          4-CF3
1-06     CH3              Ph              OH            H
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１２６】
第４０表
【化６５】
2014005273.tif 000066
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
No.      R1               R2               R3          R81
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
2-07     n-Pr             Ph              NH2          H
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１２７】
第４１表
【化６６】
2014005273.tif 000067
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
No.      R1               R2               R3          R81
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
2-15     n-Pr             Ph              NH2          H
5-08     i-Pr            (4-n-Hex)Ph      NHSO2Ph      4-CH3
5-09     i-Pr            (4-n-Hex)Ph      SH           4-CH3
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１２８】
第４２表
【化６７】
2014005273.tif 000068
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
No.      R1               R2               R3          R81
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
1-77     CH3              Ph              OH            H
5-07     i-Pr            (4-n-Hex)Ph      OH            H
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１２９】
第４３表
【化６８】
2014005273.tif 000069
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
No.      R1               R2               R3          R81
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
3-55     i-Pr             H                OH          H
3-56     i-Pr             (4-n-Hex)Ph      OH          H
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１３０】
第４４表
【化６９】
2014005273.tif 000070
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
No.      R1               R21                    R3          R8
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
5-01     i-Pr             4-C(O)OH               OH          Ph
5-02     CF3              4-C(O)OH                OH          Ph
5-03     i-Pr             4-C(O)NHCH2CH(OH)CH3    OH          Ph
5-04     CF3              4-C(O)NHCH2CH(OH)CH3     OH          Ph
5-05     i-Pr             4-C(O)NHn-Pr           OH          Ph
5-06     CF3              4-C(O)NHn-Pr            OH          Ph
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１３１】
次に第３８表〜第４４表中の本発明化合物の物性値を第４５表に示す。物性値としてプロトン核磁気共鳴（1H NMR）ケミカルシフト値又は融点を記載する。
但し、R3が水素原子の場合、1H NMR測定時、化合物の構造が測定条件によって互変異性体構造P-1、P-2又はP-3、P-1'、P-2'又はP-3'あるいはP-1''、 P-2''又はP-3''をとることが分かっている。第４５表には物性値に加え1H NMR測定条件、互変異性体の構造、互変異性体の混合物の場合その混合比を記載する。
1H NMR測定は、基準物質としてテトラメチルシラン（Me4Si）を用い、以下の（ｉ）〜（ｖｉ）の条件により行った。
（ｉ）；測定溶媒CDCl3, 300MHz。
（ｉｉ）；測定溶媒DMSO-d6, 300MHz。
（ｉｉｉ）；測定溶媒DMSO-d6, 400MHz。
（ｉｖ）；測定溶媒DMSO-d6, 500MHz。
（ｖ）；測定溶媒CDCl3, 500MHz。
（ｖｉ）；測定溶媒acetone-d63, 500MHz。
（ｖｉｉ）；測定溶媒CDCl3, 270MHz。
【０１３２】
【化７０】
2014005273.tif 000071
【０１３３】
第４５表  
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
No.      測定条件      互変異性体                混合比  
1H NMRケミカルシフト値  又は融点
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
1-02 融点  265〜267℃
1-03 融点  219〜221℃
1-04 融点  205〜207℃
1-05 融点  238〜240℃
1-06      （ｉ）        P-1
δ7.1-7.6 (m, 10H), 5.0-6.0 (br, 1H), 2.09 (s, 3H)
1-77 融点  231〜233℃
2-07      （ｉ）        P-1'
δ7.15-7.4 (m, 10H), 3.02 (s, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
2-15      （ｉ）        P-1'
δ7.15-7.45 (m, 8H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.4-1.6 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
3-55      （ｉ）        P-2
δ7.12-7.29 (m, 5H), 3.11 (s, 2H), 2.54-2.71 (m, 3H), 2.10-2.18 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
3-56      （ｉ）        P-2
δ6.92-7.42 (m, 9H), 4.15 (s, 1H), 2.45-2.71 (m, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.51-1.71 (m, 8H), 1.20-1.44 (m, 8H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.08 (s, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81-1.00 (m, 3H)
4-77      （iii）        P-1とP-3の混合物        ４：６
δ10.64 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 4H), 3.10 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.2-2.4 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 10H), 1.0-1.2 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H), 0.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.6-0.8 (m, 1H), 0.3-0.5 (m, 2H), 0.1-0.25 (m, 1H)
δ9.63 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 4H), 3.10 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.9 - 3.0 (m, 1H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.2-2.4 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 10H), 1.0-1.2 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H), 0.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.6-0.8 (m, 1H), 0.3-0.5 (m, 2H), 0.1-0.25 (m, 1H)
融点  130〜132℃
4-78      （iii）        P-1
δ10.10 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5 Hz, 15.3 Hz, 1H), 7.0-7.2 (m, 6H), 3.24 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 7H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.6-0.8 (m, 1H), 0.3-0.5 (m, 2H), 0.15-0.25 (m, 1H)
融点  180〜182℃
4-79      （iii）        P-1
δ10.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.2-2.4 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 8H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.6-0.8 (m, 1H), 0.68 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.44 (dt, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 0.34 (dt, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 0.10 (dt, J = 14.1, 5.0 Hz, 1H)
融点  148〜150℃
【０１３４】
第４５表（続き）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
No.      測定条件      互変異性体                混合比  
1H NMRケミカルシフト値  又は融点
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
5-01      （iv）        P-1とP-3の混合物        ９：１
δ12.80 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 3H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.1-3.3 (m. 2H), 2.8-3.0 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
δ12.80 (s, 1H), 9.6-9.8 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 3H), 6.9-7.1 (m, 2H), 3.1-3.3 (m. 2H), 2.8-3.0 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
融点  258〜260℃
5-02      （iv）        P-1
δ12.96 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.1-7.3 (m, 3H), 6.8-7.0 (m, 2H), 3.23 (s. 2H), 1.59 (s, 6H)
融点  197〜199℃
5-03      （v）        P-2
δ7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.0-7.1 (m, 2H), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.2-3.3 (m. 1H), 3.19 (s, 2H), 3.07 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.23 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 
融点  90〜92℃
5-04      （vi）        P-2
δ7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.2-3.3 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
融点  178〜180℃
5-05      （v）        P-1
δ7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.0-7.1 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.14 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
融点  97〜99℃
5-06      （vi）        P-2
δ7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.63 (dt, J = 7.5 Hz, 14.5 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
融点  191〜193℃
5-07      （iii）        P-1とP-3の混合物        ３：７
δ10.38 (s, 1H), 7.1-7.45 (m, 9H), 3.84 (s, 2H), 3.12 (sep, J = 7.2 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.2-1.4 (m, 12H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3H)
δ9.80 (s, 1H), 7.1-7.45 (m, 9H), 3.96 (s, 2H), 2.93 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1,56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.2-1.4 (m, 12H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3H)
5-08      （vii）        P-1
δ7.1-7.3 (m, 3H), 7.0-7.1 (m, 4H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.89 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.5 (m, 6H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
5-09      （vii）        P-2
δ7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.86 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.74 (s, 6H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.2-1.5 (m, 6H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【０１３５】
〔製剤例１〕
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する
成分：一般式（１）で表される化合物 １０ｍｇ
乳糖 ：７００ｍｇ
コーンスターチ： ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ ：１６ｍｇ
─────────────────────────────
計 １０００ｍｇ
一般式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
【０１３６】
〔製剤例２〕
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分：一般式（１）で表される化合物 １０ｍｇ
乳糖： ７９ｍｇ
コーンスターチ ：１０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ：１ｍｇ
─────────────────────────────
計 １００ｍｇ
一般式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３７】
〔製剤例３〕
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分：一般式（１）で表される化合物 １５ｍｇ
乳糖 ：９０ｍｇ
コーンスターチ :４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ： ３ｍｇ
─────────────────────────────
計 １５０ｍｇ
一般式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で篩過し、整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３８】
〔製剤例４〕
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 ：一般式（１）で表される化合物 １０ｍｇ
乳糖 ：９０ｍｇ
微結晶セルロース ：３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム： ５ｍｇ
CMC-Na ：１５ｍｇ
─────────────────────────────
計 １５０ｍｇ
一般式（１）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０１３９】
〔製剤例５〕
静脈用製剤は次のように製造する。
一般式（１）で表される化合物 ：１００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ：１０００ｍＬ
上記成分の溶液は通常、1分間に１ｍＬの速度で患者に静脈内投与される。
【０１４０】
〔試験例〕
次に、本発明化合物の骨髄腫細胞増殖阻害剤としての有用性について、以下の試験例において具体的に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。なお、ＣＯ２インキュベーターにおけるＣＯ２の濃度（％）は、雰囲気中のＣＯ２の体積％で示した。
【０１４１】
（試験例：細胞増殖試験）
骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６（ＤＳファーマバイオメディカル社製）を、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で、１０％（ｖ／ｖ）胎児ウシ血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、液体培養した。得られた細胞を、１０％（ｖ／ｖ）胎児ウシ血清を含むＲＰＭＩ６４０培地（ＧＩＢＣＯ社製）中に懸濁し、本細胞懸濁液を９６ウェル平底マイクロプレート（コーニング社製）に１ウェル当たり１００μｌ／ｍＬ（４０００００細胞／ウエル）となるようにプレーティングした。さらに、ジメチルスルホキシド中に溶解した実施例記載のいずれかの化合物を最終濃度０．１乃至１０μｇ／ｍＬとなるように０．１％（ｖ／ｖ）添加した。この際、陰性対照としては０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドを設定した。
３７℃で４日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した後、生細胞数をＷＳＴ法にて測定した。すなわち、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８溶液（同仁化学社製）を各ウェルに10 μlずつ添加した後、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で４時間呈色反応を行い、マイクロプレートリーダーを用い、４５０ ｎｍの吸光度を測定した。引き続き、供試化合物を添加時の細胞増殖活性を、供試化合物を含まない細胞増殖活性（陰性対照）と比較して、供試化合物の細胞増殖阻害活性を算出し、細胞増殖を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を求めた。その結果、本発明化合物はＲＰＭＩ８２２６細胞に対して優れた増殖阻害活性を示し、骨髄腫細胞の増殖阻害活性を有することが確認された。
ＲＰＭＩ８２２６細胞増殖に対する供試化合物のＩＣ５０（μｇ／ｍＬ）を第４６表に示す。
【０１４２】
第４６表
―――――――――
No.      IC50
（μｇ／ｍＬ）
―――――――――
1-02       >100
1-03       >100
1-04       6.9
1-05       7.4
1-06       10.6
1-77       >100
2-07       4.8
2-15       5.7
3-55       5.8
3-56       7.0
4-77       5.2
4-78       3.5
4-79       12.8
5-07       4.4
5-08       9.4
5-09       6.7
―――――――――
【産業上の利用可能性】
【０１４３】
本発明に係るピラゾール化合物は、優れた骨髄腫細胞増殖阻害活性を示し、多発性骨髄腫の治療において極めて有用な化合物である。