(57)【要約】      （修正有）【課題】局所脂肪組織の処置のための投与方法および処方物の提供。【解決手段】脂肪沈着の美容修正のための薬学的処方物、方法およびシステムが提供される。方法は、長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト（例えば、サルメテロール）の皮下投与に適した薬学的処方物を投与する工程を含む。方法は、（ａ）親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよび／もしくは糖質コルチコステロイドまたはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体；ならびに（ｂ）少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む皮下注射に適した薬学的処方物を投与する工程をさらに含む。【選択図】図１
2014139211.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本出願は、２００９年５月２７日に出願された米国出願番号６１／１８１，６２７、２００９年１０月１４日に出願された米国出願番号６１／２５１，６２４、および２００９年１２月２３日に出願された米国出願番号６１／２８９，９７２への優先権を主張し、上記米国出願の各々は、その全容が参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
過剰な体脂肪は、現代社会における重大な医療問題である。過剰な体脂肪によって促進される慢性の健康状態としては、例えば、心臓血管疾患および２型糖尿病が挙げられる。さらに、過剰な体脂肪は、外見および自己イメージを大きく損なう。
【０００３】
貯蔵脂肪の蓄積は、体内に不均一に生じる可能性がある。例えば、脂肪を主に内臓の領域に蓄積する者もいれば、主に皮下組織に蓄積する者もいる。性差も認められる場合があり、女性は大腿および側殿部に、男性は腰に脂肪を蓄積する場合がある。女性は大腿に脂肪沈着を蓄積する場合があり、これはしわが入っていたり、「オレンジの皮」のような外観をしており、セルライトと呼ばれる状態となる。セルライトは、皮下脂肪のヘルニア形成を招く皮膚構造物に関連しており、脂肪乳頭（ａｄｉｐｏｓｅ  ｐａｐｉｌｌａｅ）と呼ばれることもある。セルライトに関連する場合があるその他の因子には、結合組織性中隔の変化および／または減少、流体の蓄積および炎症につながる血管およびリンパの変化が含まれる。脂肪組織はまた、脂肪腫として知られる線維性脂肪沈着の形態で蓄積する場合もある。貯蔵脂肪の利用は不均一に生じる場合もある。実質的に体重が減少した人は、不健康な極端な減量が行われていない限り、依然として減量に耐性のある局所性の脂肪蓄積嚢を有する場合がある。運動は皮下貯蔵脂肪に様々に影響を及ぼし、深部組織は脂肪分解で応答し、表皮貯蔵はより耐性を有する場合がある。セルライトは減量しても尚存在する場合もあり、脂肪腫は一般的に減量の影響を受けない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の概要）
本明細書において、皮下および経皮的薬学的処方物ならびに薬学的処方物を使用した局所脂肪組織の処置のための処置方法が記載される。例えば、患者の腰領域周囲または腹部領域周囲の変化によって証明されるように、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよび／または糖質コルチコステロイドの治療有効性は、比較的少量が患者に投与される場合に達成されることが確認された。例えば、臨床試験において、脂肪組織の減少によって測定するとき、最小用量を投与した患者が最も大きな治療反応を示したことが確認された。また、親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストのより少ない頻度の週１回投与で、より高い治療有効性が達成されることも確認された。例えば、約１０μｇの親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストを患者に週２回投与する場合と比較して、約０．５μｇ以下の量の親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストを患者に週１回投与する場合に、より高い効能が患者に提供される。例えば、図４を参照。本明細書において提供される処方物の治療効能は、患者の体重の減少または患者による運動習慣の変更を必ずしも必要とせず、むしろ、本明細書に記載される薬学的処方物および処置方法の効能は、これらの要素および作用と無関係であることがさらに確認された。したがって、ある実施形態では、本明細書において、最高の治療効果を患者に提供する最適投与量の薬学的処方物が提供される。
【０００５】
一態様では、本明細書において、（ａ）約２０μｇ未満の脂肪組織減少親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩；および（ｂ）少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む、皮下注射に適した薬学的処方物および組成物が記載される。別の態様では、本明細書において、（ａ）約２０μｇ未満の脂肪組織減少親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩；および（ｂ）少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む組成物を、腰にもしくは腰周辺にまたは腹部にもしくは腹部周辺に皮下投与する工程を含む、ヒトの美容のための脂肪減少を提供するための方法が提供される。さらに別の態様では、本明細書において、（ａ）約２０μｇ未満の脂肪組織減少親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩；および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む組成物を、ヒトの腰または腰周辺に皮下投与する工程を含む、ヒトにおける少なくとも２センチメートルの美容のための腰の減少または腹部の減少を提供するための方法が提供される。
【０００６】
また、本明細書において、ある状況において被験体における局所脂肪沈着を減少させるための薬学的処方物が提供される。さらに、本明細書において、約５ｎｇから約２０μｇの量において単一セッション用量（ｓｉｎｇｌｅ  ｓｅｓｓｉｏｎ  ｄｏｓｅ）のキシナホ酸サルメテロールを提供するために処方された薬学的処方物が提供される。他の実施形態では、処方物は、約１μｇから約３００μｇの量において単一セッション用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む。さらにさらなる実施形態では、処方物は、約５ｎｇから約２０μｇの量において週用量のキシナホ酸サルメテロールを含む。さらにさらなる実施形態では、処方物は、約５０ｎｇから約２５μｇの量において週用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む。また、本明細書において、約１ｎｇから約２０μｇの量においてサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）のキシナホ酸サルメテロールを含む処方物が提供される。別の実施形態では、処方物は、約５ｎｇから約２５μｇの量においてサブ用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む。
【０００７】
また、本明細書において、（ａ）親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストもしくは糖質コルチコステロイドまたはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体；および（ｂ）少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む皮下注射に適した薬学的処方物を、皮下投与する工程を含む、患者における脂肪組織を減少させるための方法が記載される。
【０００８】
本明細書において、（ａ）親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストもしくは糖質コルチコステロイドまたはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体；および（ｂ）少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む皮下注射に適した薬学的処方物を、患者の腹部領域にまたは腹部領域周辺に皮下投与する工程を含む、患者の腹周囲を減少させるための方法が記載される。具体的な実施形態では、患者の腹周囲は、巻き尺によって測定したときに、少なくとも２センチメートル減少させる。いくつかの実施形態では、患者の腰または腹部における２センチメートルの減少は、処置の初日から約４から８週間の時点で明らかである。さらなるまたは追加の実施形態では、患者は、処置期間中に、約５％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満または約０．５％未満の体重の変化を経験する。
【０００９】
本明細書において、（ａ）親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストもしくは糖質コルチコステロイドまたはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体；および（ｂ）少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む皮下注射に適した薬学的処方物を、皮下投与する工程を含む、局所脂肪蓄積を処置するための方法が提供される。
【００１０】
本明細書において、（ａ）親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストもしくは糖質コルチコステロイドまたはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体；および（ｂ）少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む皮下注射に適した薬学的処方物を、皮下投与する工程を含む、脂肪組織における脂肪分解を誘導するための方法が記載される。
【００１１】
本明細書において、脂肪組織減少量の親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分から本質的になる有効成分を含む、薬学的処方物が記載される。一実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、血漿と比較して脂肪組織に選択的に分配される。別の実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、サルメテロールである。さらに別の実施形態では、サルメテロールの塩は、キシナホ酸塩である。さらなる実施形態では、少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分は、約０．５から約４０％のポリエチレングリコールから選択される。さらにさらなる実施形態では、少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分は、約０．１から約１０％のポリソルベートから選択される。一実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。
【００１２】
別の態様では、本明細書において、脂肪組織減少量のサルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物が提供され、処方物は、皮下投与される場合に、約３００ｐｇ／ｍＬ以下の平均血漿Ｃｍａｘを提供する。一実施形態では、サルメテロールは、血漿と比較して脂肪組織に選択的に分配される。別の実施形態では、処方物は、糖質コルチコステロイドまたはその塩もしくは溶媒和物をさらに含む。さらに別の実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フルチカゾンまたはその塩である。さらなる実施形態では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。
【００１３】
さらにさらなる実施形態では、処方物は、約１から約１００ｐｇ／ｍＬの平均プロピオン酸フルチカゾン血漿Ｃｍａｘを提供する。いくつかの実施形態では、処方物は、通常の方法を使用して検出できない平均プロピオン酸フルチカゾン血漿Ｃｍａｘを提供する。別の実施形態では、サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンは、単一の皮下処方物で共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）される。
【００１４】
別の態様では、脂肪組織減少量のサルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物が提供され、処方物は、皮下投与される場合に、約０．０１から約０．２のサルメテロール分配率を提供する。一実施形態では、サルメテロールは、血漿と比較して脂肪組織に選択的に分配される。別の実施形態では、サルメテロール分配率は、約０．１である。
【００１５】
さらに別の態様では、脂肪組織減少量の親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分から本質的になる活性物質を含む薬学的処方物を、被験体に皮下投与する工程を含む、被験体における脂肪組織を減少させるための方法が提供される。一実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、血漿と比較して脂肪組織に選択的に分配される。別の実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、サルメテロールである。さらに別の実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストの塩は、キシナホ酸塩である。さらなる実施形態では、薬学的処方物は、糖質コルチコステロイドまたはその塩もしくは溶媒和物をさらに含む。さらにさらなる実施形態では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。別の実施形態では、薬学的処方物は、約１００ｐｇ／ｍＬから通常の方法を使用して検出できないレベルの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを提供する。
【００１６】
さらに別の態様では、脂肪組織減少量のサルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物を、局所脂肪蓄積領域に皮下投与する工程を含む、局所脂肪蓄積を処置するための方法があり、処方物は、（通常の方法を使用して検出できないＣｍａｘレベルを含む）約３００ｐｇ／ｍＬ以下の平均血漿Ｃｍａｘを提供する。一実施形態では、サルメテロールは、血漿と比較して脂肪組織に選択的に分配される。別の実施形態では、塩は、キシナホ酸塩である。さらに別の実施形態では、処方物は、糖質コルチコステロイドまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体をさらに含む。別の実施形態では、処方物は、フルチカゾンまたはその塩を含む。さらなる実施形態では、局所脂肪蓄積を処置するための方法があり、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。一実施形態では、処方物は、約１００ｐｇ／ｍＬから通常の方法を使用して検出できないレベルの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを提供する。
【００１７】
一態様では、本明細書において、治療有効量のβアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物および長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストから本質的になる非経口処方物を、被験体に投与する工程を含む、局所脂肪沈着の減少を必要とする被験体における局所脂肪沈着を減少させるための方法が提供される。いくつかの実施形態では、非経口処方物は、皮下投与によって投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの化合物は、糖質コルチコステロイドを含む。別の実施形態では、処方物は、フルチカゾンまたはその塩を含む。さらなる実施形態では、局所脂肪蓄積を処置するための方法があり、少なくとも１つの化合物は、プロピオン酸フルチカゾンである。いくつかの実施形態では、治療有効量の少なくとも１つの化合物は、皮下投与に適した形態である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、方法は、βアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物に加えて、治療有効量のβ２アドレナリン作用性受容体に選択的である親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニスト（例えば、サルメテロール）を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、βアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）は、治療有効量の親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストを含む前述の組成物を投与する前に、皮下投与される。
【００１９】
別の態様では、本明細書において、治療有効量のβアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物および治療有効量の脂肪組織減少量のβ２アドレナリン作用性受容体に選択的である親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストを含む皮下投与に適した薬学的処方物を投与された脂肪吸引を必要とする被験体に、脂肪吸引を実施する工程を含む、脂肪吸引を実施するための方法が提供される。一方、別の態様では、本明細書において、脂肪吸引を必要とする被験体に脂肪吸引を実施する工程に続いて、治療有効量のβアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物および治療有効量の脂肪組織減少量のβ２アドレナリン作用性受容体に選択的である親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストを含む皮下投与に適した薬学的処方物を投与する工程を含む、脂肪吸引を実施するための方法が提供される。
【００２０】
さらなる態様では、本明細書において、治療有効量の１つ以上のアドレナリン作用性受容体経路活性化合物（例えば、カテコールアミン、αアドレナリン作用性アンタゴニスト、ホルスコリン、アミノフィリン、それらの類似物またはそれらの任意の組み合わせ）および治療有効量のβアドレナリン作用性受容体脱感作を減少させるための少なくとも１つの化合物（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）および治療有効量の脂肪組織減少量のβ２アドレナリン作用性受容体に選択的である親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニスト（例えば、キシナホ酸サルメテロール）を、皮下投与に適した処方物で被験体に投与する工程を含む、局所脂肪沈着の減少を必要とする被験体における局所脂肪沈着を減少させるための方法が提供される。いくつかの実施形態では、治療有効量の１つ以上のアドレナリン作用性受容体経路活性化合物および治療有効量の脂肪組織減少量のβ２アドレナリン作用性受容体に選択的である親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストは、皮下投与に適した処方物で共投与される。別の実施形態では、治療有効量の脂肪組織減少量の親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストは、血漿と比較して脂肪組織に選択的に分配される。さらなる実施形態では、アドレナリン作用性受容体経路活性化合物（例えば、カテコールアミン、αアドレナリン作用性アンタゴニスト、ホルスコリン、アミノフィリン、それらの類似物またはそれらの任意の組み合わせ）および長時間作用型β２受容体アゴニスト（例えば、サルメテロール）を含む皮下投与に適した処方物がある。別の実施形態では、αアドレナリン作用性受容体アンタゴニストおよび長時間作用型β２受容体アゴニストを含む皮下投与に適した処方物がある。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本明細書において、４から８週間の処置期間の各週中に、約０．５ｎｇから約２０μｇの量において患者に投与される単一セッション用量のキシナホ酸サルメテロールを含む処方物を、患者に投与する工程を含む、患者を処置する方法が提供される。さらにさらなる実施形態では、本明細書において、４から８週間の処置期間の各週中に、約１μｇから約３０μｇの量において単一セッション用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む処方物を、患者に投与する工程を含む、処置方法が提供される。
【００２２】
さらなる態様では、本明細書において、脂肪組織減少量の親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストおよび皮下で許容され得るキャリアまたはその賦形剤から本質的になる有効成分を含む薬学的処方物を、被験体に投与する工程を含む、皮膚の状態（例えば、乾癬、色素脱失、線条、しわ（ｗｒｉｎｋｌｅ）、しわ（ｒｈｙｔｉｄ）、白斑およびアトピー性皮膚炎など）の処置を必要とする被験体における皮膚の状態を処置するための方法が提供される。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）  
（ａ）約２０μｇ未満の脂肪組織減少親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩；および
（ｂ）少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分
を含む、皮下注射に適した処方物。
（項目２）  上記親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストが、サルメテロール、フォルモテロールまたはそれらの塩である、項目１に記載の処方物。
（項目３）  上記親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストが、キシナホ酸サルメテロールである、項目１に記載の処方物。
（項目４）  糖質コルチコステロイドまたはその塩をさらに含む、項目１に記載の処方物。
（項目５）  上記糖質コルチコステロイドが、約２５μｇ未満の量である、項目４に記載の処方物。
（項目６）  上記糖質コルチコステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルチカゾン、ブデソニドまたはそれらの塩である、項目５に記載の処方物。
（項目７）  上記糖質コルチコステロイドが、フルチカゾンまたはその塩である、項目６に記載の処方物。
（項目８）  患者に投与される場合に、約３００ｐｇ／ｍＬ以下のキシナホ酸サルメテロールの平均血漿Ｃｍａｘを提供するものである、項目３に記載の処方物。
（項目９）  患者に投与される場合に、約１００ｐｇ／ｍＬ以下のフルチカゾンの平均血漿Ｃｍａｘを提供するものである、項目７に記載の処方物。
（項目１０）  上記親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストが、患者に投与される場合に、血漿と比較して脂肪組織に選択的に分配される、項目１に記載の処方物。
（項目１１）  上記親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストが皮下投与される場合に、約０．０１から約０．２の分配率を提供するものである、項目１０に記載の処方物。
（項目１２）  フォルモテロールの分配率よりも少なくとも約４倍低い上記親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストの分配率を提供するものである、項目１０に記載の処方物。
（項目１３）  上記少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分が、共溶媒である、項目１に記載の処方物。
（項目１４）  上記共溶媒が、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートから選択される、項目１３に記載の処方物。
（項目１５）  
（ａ）約２０μｇ未満の脂肪組織減少親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩；および
（ｂ）少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分
を含む組成物を、ヒトの腰または腰周辺に皮下投与する工程を含む、ヒトの美容のための脂肪減少を提供するための方法。
（項目１６）  
（ａ）約２０μｇ未満の脂肪組織減少親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩；および
（ｂ）少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分
を含む組成物を、ヒトの腰または腰周辺に皮下投与する工程を含む、ヒトにおける少なくとも２センチメートルの美容のための腰の減少を提供するための方法。
（項目１７）  約５ｎｇから約２０μｇの週用量の上記親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストを使用する、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）  糖質コルチコステロイドを約２５μｇ未満の量においてさらに含む、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１９）  約５０ｎｇから約２５μｇの週用量の上記糖質コルチコステロイドを使用する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）  上記親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストが、サルメテロール、フォルモテロールまたはそれらの塩である、項目１５または１６に記載の方法。
（項目２１）  デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルチカゾン、ブデソニドまたはそれらの塩である糖質コルチコステロイドをさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）  患者の腰における上記２センチメートルの減少が、使用の初日から４週間と使用の初日から８週間との間のいつの時点でも明らかである、項目１６に記載の組成物。
（項目２３）  約５ｎｇから約２０μｇのキシナホ酸サルメテロールおよびその薬学的に許容され得るキャリアを含む、皮下注射に適した処方物。
（項目２４）  約１５０ｎｇから約２０μｇのキシナホ酸サルメテロールを含む、項目２３に記載の処方物。
（項目２５）  約３００ｎｇから約５μｇのキシナホ酸サルメテロールを含む、項目２３に記載の処方物。
（項目２６）  約０．５μｇのキシナホ酸サルメテロールを含む、項目２３に記載の処方物。
（項目２７）  糖質コルチコステロイドまたはその塩をさらに含む、項目２３から２６のいずれかに記載の処方物。
（項目２８）  フルチカゾンまたはそのエステルをさらに含む、項目２３から２６のいずれかに記載の処方物。
（項目２９）  約５ｎｇから約２０μｇのプロピオン酸フルチカゾンを含む、項目２８に記載の処方物。
（項目３０）  約１００ｎｇから約５μｇのプロピオン酸フルチカゾンを含む、項目２８に記載の処方物。
（項目３１）  約０．５μｇから約２．５μｇのプロピオン酸フルチカゾンを含む、項目２８に記載の処方物。
（項目３２）  約１μｇのプロピオン酸フルチカゾンを含む、項目２８に記載の処方物。
（項目３３）  共溶媒をさらに含む水溶液である、項目２３から３２のいずれかに記載の処方物。
（項目３４）  上記共溶媒が、ポリエチレングリコールまたはポリソルベートである、項目３２に記載の処方物。
（項目３５）  脂肪減少において使用するための、項目２３から３４のいずれかに記載の処方物。
（項目３６）  腰における脂肪の減少のための、項目３５に記載の使用のための処方物。
（項目３７）  少なくとも５ｎｇの上記受容体アゴニストを含む、項目１から１４のいずれかに記載の組成物。
（項目３８）  少なくとも２５ｎｇ、または少なくとも５０ｎｇ、または少なくとも１００ｎｇ、または少なくとも１５０ｎｇ、または少なくとも２００ｎｇ、または少なくとも３００ｎｇの上記受容体アゴニストを含む、項目３７に記載の組成物。
（項目３９）  １０μｇ未満、例えば５μｇ未満、例えば１μｇ未満の受容体アゴニストを含む、項目３７または項目３８に記載の組成物。
（項目４０）  ヒトにおける脂肪減少において使用するための、項目１から１４または３７から３９のいずれかに記載の組成物。
（項目４１）  上記脂肪が、腰または腰周辺の脂肪である、項目３７に記載の使用のための組成物。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
本明細書に記載される実施形態の特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載される。本明細書に現に記載される特徴および利点は、例示的な実施形態（原理の利用形態）を記載する以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することにより、より適切に理解される。
【図１】図１は、ゲッティンゲンミニブタに静脈内投与および皮下投与した後の、サルメテロールおよびフォルモテロールの血漿濃度を示すものである。
【図２】図２Ａは、被験体に皮下投与した後の、２つの異なる濃度のキシナホ酸サルメテロールならびにキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの組み合わせの血漿濃度を示すものである。図２Ｂは、被験体に皮下投与した後の、プロピオン酸フルチカゾンならびにプロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロールの組み合わせの血漿濃度を示すものである。
【図３】図３Ａは、以下の処置群のヒト患者における８週間の期間にわたるベースラインからの腰周囲全体の変化を示すものである：（１）０．５μｇのサルメテロールおよび１μｇのフルチカゾンを週１回４週間；（２）５．０μｇのサルメテロールおよび１μｇのフルチカゾンを週１回４週間；ならびに（３）１０μｇのサルメテロールおよび１μｇのフルチカゾンを週１回４週間。図３Ｂは、以下の処置群の８週間の処置後のヒト患者におけるベースラインからの腰周囲全体の変化を示すものである：（１）０．５μｇのサルメテロールおよび１μｇのフルチカゾンを週１回４週間；（２）５．０μｇのサルメテロールおよび１μｇのフルチカゾンを週１回４週間；ならびに（３）１０μｇのサルメテロールおよび１μｇのフルチカゾンを週１回４週間。図３Ａおよび図３Ｂは、０．５μｇのサルメテロールおよび１μｇのフルチカゾンを週１回４週間投与した処置群の用量−反応効果を明示し、これは、約３．５ｃｍの腰周囲全体の最も大きな変化を証明している。
【図４】図４は、（用量および注射頻度によって規定される表示合計週用量のサルメテロールを有する）以下の処置群のヒト患者における、サルメテロールをフルチカゾンと組み合わせた８週間の処置後の、実施例３Ｂに記載される試験に参加した患者におけるベースラインからの腰周囲全体の変化（ｃｍ単位）を示すものである：（１）１週間あたり０．５μｇのサルメテロール；（２）１週間あたり１．０μｇのサルメテロール；（３）１週間あたり５．０μｇのサルメテロール；（４）１週間あたり１０μｇのサルメテロール；および（５）１週間あたり２０μｇのサルメテロール。図４は、サルメテロールの週用量に基づく、用量−治療効能（腰周囲または腹周囲の変化に基づく）反応曲線を明示している。
【図５Ａ】図５Ａは、経口吸入されたＡＤＶＡＩＲ  ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）５００／５０薬物製品に関するサルメテロールの血漿レベルを参照して、本明細書の実施例３Ａに記載される試験に従って、５２μｇのキシナホ酸サルメテロールを（２２μｇのプロピオン酸フルチカゾンと組み合わせて）週１回投与したヒト患者におけるキシナホ酸サルメテロールの、第１日目および第２２日目における血漿濃度（ｐｇ／ｍＬ単位）の比較を示すものである。
【図５Ｂ】図５Ｂは、経口吸入されたＡＤＶＡＩＲ  ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）５００／５０薬物製品に関するフルチカゾンの血漿レベルを参照して、本明細書の実施例３Ａに記載される試験に従って、２２μｇのプロピオン酸フルチカゾンを（５２μｇのキシナホ酸サルメテロールと組み合わせて）週１回投与したヒト患者におけるプロピオン酸フルチカゾンの、第１日目および第２２日目における血漿濃度（ｐｇ／ｍＬ単位）の比較を示すものである。図５Ａおよび５Ｂは、キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの全身曝露の限界が、市販のＡＤＶＡＩＲ  ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）５００／５０薬物製品の薬物動態の限界を上回らないことを明示している。図５Ａおよび５Ｂに示される薬物動態プロファイルにおけるＣｍａｘならびにＡＵＣの増加は、（脂肪組織の減量によって生じる）組織再構築を示唆している。
【図６】図６は、実施例３Ｂに記載される試験に従って、ベースライン、５週間後および８週間後におけるすべての患者に関する腰周囲全体（ｃｍ単位）を示すものである。図８は、実施例３Ｂに記載される試験に参加した患者において、平均腰周囲または平均腹周囲が減少したことを明示している。
【図７】図７Ａは、以下の各群における患者に関して、実施例３Ｂに記載される試験に従って、（処置後１週間および処置後４週間の時点を含む）８週間にわたるベースラインからの腰周囲全体の変化（ｃｍ単位）を示すものである：（１）０．５μｇのサルメテロールおよび１μｇのフルチカゾンを週２回４週間；（２）５．０μｇのサルメテロールおよび１μｇのフルチカゾンを週２回４週間；ならびに（３）１０μｇのサルメテロールおよび１μｇのフルチカゾンを週２回４週間。図７Ｂは、以下の各群における患者に関して、実施例３Ｂに記載される試験に従って、処置の初日から８週間後におけるベースラインからの腰周囲全体の変化（ｃｍ単位）を示すものである：（１）０．５μｇのサルメテロールおよび１μｇのフルチカゾンを週２回４週間；（２）５．０μｇのサルメテロールおよび１μｇのフルチカゾンを週２回４週間；ならびに（３）１０μｇのサルメテロールおよび１μｇのフルチカゾンを週２回４週間。図７Ａおよび７Ｂは、用量関連効果を明示し、これは、０．５μｇのサルメテロールおよび１μｇのフルチカゾンを週２回４週間投与した処置群が、週２回の注射を受けている患者に関して、約２．９ｃｍの最大変化を証明した。
【図８】図８は、実施例３Ｂに記載される試験に参加したすべての患者に関する、ベースライン、処置開始から４週間、処置後１週間および処置後４週間における平均体重（ｋｇ単位）を示すものである。図８は、試験の８週間の間、実施例３Ｂに記載される試験に参加した患者に、体重の著しい変化がなかったことを明示している。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
脂肪組織は、身体における主要なエネルギー貯蔵組織である。脂肪細胞（ｆａｔ  ｃｅｌｌ）またはアディポサイト（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）は、このエネルギーをトリグリセリドの形で貯蔵する。トリグリセリドは、貯蔵脂肪から動員され、ホルモン誘導によるトリグリセリド加水分解を経て、身体に熱エネルギーを提供する。このプロセスにより、血液中に遊離型もしくは非エステル型の脂肪酸とグリセロールが放出され、他の体組織で使用される。貯蔵脂肪からのトリグリセリドの分解は、脂肪分解と称される。新規なアディポサイトの増殖も生じるが、それは脂肪生成と称される。体内で脂肪分解を調節する主要な神経伝達物質の１つは、カテコールアミン、エピネフリンおよびノルエピネフリンである。脂肪組織は、β１、β２およびβ３アドレナリン作用性受容体、ならびにα２アドレナリン作用性受容体を有する。脂肪組織中のβアドレナリン作用性（「β」）受容体に対するβアドレナリン作用性受容体アゴニスト（「βアドレナリン作用性アゴニスト」）の結合により、アディポサイトでの脂肪分解を生じさせる。また、βアドレナリン作用性受容体の活性化により、脂肪生成が阻害される。ヒトにおいて、β２受容体は、脂肪細胞表面に最も多く存在し、βアドレナリン作用性受容体刺激による脂肪分解の主要な媒介因子である。βアドレナリン作用性アゴニストによる脂肪分解の刺激は、アデニル酸シクラーゼおよびサイクリックアデノシン一リン酸（サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ））の産生の増加により媒介される。
【００２５】
長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、β受容体に結合し、アディポサイトの脂肪分解をもたらすことによって、局所脂肪沈着または脂肪組織領域を減少させる。しかしながら、長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストの使用は、生命にかかわる恐れのある、起こり得る副作用をもたらす。例えば、長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストの使用は、アンギナ、高血圧症もしくは低血圧症、頻脈、動悸および不整脈などの心血管問題をもたらす可能性がある。したがって、長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、局所脂肪沈着または脂肪組織領域を減少させるかもしれないが、それらは、心拍数の増加および動悸も引き起こすかもしれない。
【００２６】
サルメテロールおよびフォルモテロールなどのある親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性アゴニストは、（場合によっては、適量のある糖質コルチコステロイドとともに）適量を皮下投与した場合に、他種の長時間作用型β２アドレナリン作用性アゴニストなどの他のβ２アドレナリン作用性アゴニストと比較して、全身曝露を制限しつつ局所脂肪沈着を減少させることが見いだされた。この結果に関して１つの考えられる理由は、ある長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストの親油性性質が、血漿と比較して脂肪組織への選択的な分配を可能にしているということである。ある長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストの親油性は、一部分において、比較的低いレベルのアゴニストを全身的に提供することに寄与している。ある親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、皮下注射によって適切に投与される量と組み合わせると、心血管系副作用を引き起こすリスクを減少させつつ、局所脂肪沈着および／または脂肪組織を減少させる治療有効性を提供することがある。
【００２７】
親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストを含む本明細書において提供される処方物のヒト患者に投与した用量の中で、最小用量が最も有効であったことも確認された。また、親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストのより少ない頻度の週１回投与によって、より高い治療有効性が達成されることも確認された。例えば、週２回投与する約１０μｇの親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストの用量と比較して、約１０μｇの親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストを患者に週１回投与する場合に、より高い効能（患者に週１回投与する場合に、約１０μｇ未満、例えば、約０．５μｇ以下の量を投与することで、さらにより高い効果）が患者に提供されることが確認された。また、例えば、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよび／または糖質コルチコステロイドを投与した患者の腰周囲または腹周囲における減少を測定したときの治療効能は、患者の体重の減少または運動習慣の変更を必ずしも必要としないことも見いだされた。
【００２８】
（特定の専門用語の用語解説）
本明細書において使用される「治療有効量」とは、処置しようとする疾患もしくは状態の１つ以上の症状をある程度軽減するのに十分な、投与される薬剤（例えば、長時間作用型β２アゴニスト）または化合物の量のことを指す。それによる結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の減少および／もしくは緩和、または他の任意の生物学的システムの望ましい変化であってもよい。例えば、治療用途のための「有効量」とは、過度の好ましくない副作用を生じさせずに、疾患の症状を臨床的に顕著に減少させるのに必要となる、本明細書で開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々のケースにおいては、適切な「有効量」は、例えば、用量段階的増大試験等の技術を使用して決定できる。「治療有効量」という用語には、例えば、予防的有効量が包含される。本明細書において開示される化合物の「有効量」とは（例えば、それ単独で、または他の化合物（例えば、β２アドレナリン作用性受容体脱感作を減少させるための化合物）と組み合わせて使用される選択的β２アゴニスト）、過度の好ましくない副作用を生じさせずに所望の薬理効果または治療改善を達成するのに効果的な量である。「有効量」または「治療有効量」は、β２アゴニストおよびβ２アゴニストと組み合わせて使用する化合物（例えば、糖質コルチコステロイド）の代謝における差異、年齢、体重、被験体の全身状態、処置しようとする状態、処置しようとする状態の重症度および処方医師の判断などにより、被験体によって異なり得ると理解される。
【００２９】
本明細書において使用されるように、「脂肪組織減少」量とは、脂肪組織を減少させるのに必要な十分な量の親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストを指す。脂肪組織を減少させるのに十分な量は、親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストの代謝における差異、年齢、体重、被験体の全身状態、処置しようとする状態の重症度および処方医師の判断などにより、被験体によって異なると理解される。
【００３０】
本明細書において記載されるように、「心血管系副作用を引き起こすリスクの減少または最小化」量とは、臨床的に重大な心血管系副作用をもたらさない、使用される親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストの量を指す。使用される量は、親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストの代謝における差異、年齢、体重、被験体の全身状態、処置しようとする状態の重症度および処方医師の判断などにより、被験体によって異なると理解される。
【００３１】
「血漿濃度」とは、血漿または被験体の血漿中の治療剤などの物質の濃度を指す。治療剤の血漿濃度は、治療剤の代謝に関する変動性によって、被験体の間で何倍も異なり得ると理解される。一態様によれば、長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたは糖質コルチコステロイドの血漿濃度は、被験体によって異なる。同様に、いくつかの実施形態では、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）もしくは最大血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）などの値または血漿濃度時間曲線下総面積（ＡＵＣ）は、被験体によって異なる。この変動性のために、「治療有効量」の親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよび／または糖質コルチコステロイドを構成するのに必要な量は、被験体によって異なる。いくつかの実施形態では、被験体の集団に関する平均血漿濃度が開示される場合、これらの平均値は、相当な差異を含むと理解される。
【００３２】
「薬力学」とは、作用部位における薬物の濃度に関連して認められる生物学的反応を決定する要素を指す。
【００３３】
「薬物動態」とは、作用部位における薬物の適切な濃度の達成および維持を決定する要素を指す。
【００３４】
「測定可能な血漿濃度」すなわち「測定可能な血漿濃度」は、血漿濃度、すなわち（典型的には、ｍＬ、ｄＬまたはＬの血漿につき、ｍｇ、μｇまたはｎｇの治療剤で測定される）投与後に血流に吸収される治療剤の血漿濃度を表す。当業者であれば、血漿濃度、すなわち親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストもしくは糖質コルチコステロイドの血漿濃度を測定することができる。
【００３５】
本明細書において使用されるように、「共投与される」という用語は、同一被験体における同一の健康状態（例えば、脂肪腫）を処置するために、単一の処方物で、または任意の順序において、別個の処方物で、または投与経路で、２つ以上の治療剤を投与することを指す。
【００３６】
いくつかの実施形態は、親油性βアドレナリン作用性アゴニストの光学的に純粋な異性体を含み、これは、脂肪分解および脂肪生成阻害を改善し、潜在的な心血管系副作用を引き起こすリスクを減少させる。いくつかの実施形態では、これらの光学的に純粋な異性体は、例えば、生理的な効果がない、生理的な効果が少ない、負の効果を有するおよび／または低下した生理的な効果を有する１つ以上の異性体を除去することによって、有効成分のより多い存在（ｌｏａｄｉｎｇ）を含む処方物を可能とする。ラセミ混合物の望ましくない結合を取り除くことによって、活性異性体またはユートマー（ｅｕｔｏｍｅｒ）を単離し、その結果、不活性成分を除去することによって、より多くのユートマーを所与の処方物中に含有させることができる。
【００３７】
一般的に、分子中の２つの立体中心は、本明細書において（Ｒ＊，Ｒ＊）および（Ｒ＊，Ｓ＊）と称される２つのジアステレオマーならびにそれらのエナンチオマーを生成する。ジアステレオマーは、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、１つのジアステレオマーの鏡像は、別のジアステレオマーと重ね合わせることができない。エナンチオマーは、互いに鏡像である立体異性体である。ラセミ化合物は、エナンチオマーの１：１混合物である。（Ｒ＊，Ｒ＊）ジアステレオマーのエナンチオマーは、（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーと称され、これは、互いに鏡像であり、したがって、いくつかの化学的および物理的性質、例えば、融点を共有する。同様に、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）異性体は、（Ｒ＊，Ｓ＊）エナンチオマーのエナンチオマーである。例えば、いくつかの実施形態は、他の親油性β２アゴニストの光学的に純粋な異性体、例えば、（Ｒ）−サルメテロールを含む。
【００３８】
さらに、いくつかの実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アゴニストは、親油性であり、それによって脂肪組織中で活性を有する薬学的処方物を提供する。いくつかの実施形態では、親油性アゴニストは、サルメテロールである。さらなる実施形態では、サルメテロールの親油性は、脂肪組織への長時間曝露を提供する。いくつかの実施形態では、薬剤は、サルメテロールではないが、サルメテロールに類似の親油性を有する。
【００３９】
サルメテロールは、他の長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト、例えば、フォルモテロールと比較して、高い脂溶性を有し、それにより、脂肪組織および／または１つ以上の脂肪細胞におけるその滞留時間が延長される。皮下処方物のいくつかの実施形態は、高親油性βアドレナリン作用性アゴニストを含み、これは、脂肪組織における分配および隔離によって処置効果を延長することで、持続放出もしくは制御放出キャリアの必要性を減少させるかまたはなくす。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０００または少なくとも約１０，０００対１の油−水分配係数を有する親油性βアドレナリン作用性アゴニストが使用される。例えば、サルメテロールは、短時間作用型親水性βアドレナリン作用性アゴニストであるアルブテロールよりも少なくとも１０，０００倍親油性である。
【００４０】
「処置期間」は、患者が医師の監督または指示の下にある期間と定義され、これは、患者によって異なる場合があり、患者に投与される親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト、糖質コルチコステロイドおよび／または他の有効成分の代謝、年齢、体重、被験体の全身状態、処置しようとする状態の重症度ならびに処方医師の判断に依存し得る。いくつかの実施形態では、処置期間は、１週間から５２週間、５２週間超または１から５２の任意の週を含む。
【００４１】
「週用量」は、１週間の間に患者に投与される有効成分の総量である。例えば、１週間の間に２回以上投与する状況において、週用量は、その１週間の間に行う各投与で患者に提供される有効成分の総量である。
【００４２】
「周期投与」は、期間中に患者に投与される用量の頻度である。
【００４３】
「単一セッション用量」は、医療専門家による処置のための１回の来院中に患者に投与される有効成分の総量であるか、あるいは、単一セッション用量は、自己投与の状況において、単一セッションにおける自己投与によって患者に投与される有効成分の総量である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、単一セッション用量は、より少量に分割され、１つ以上の「サブ用量」で患者に投与される。いくつかの実施形態では、各「サブ用量」は、例えば、注射器を使用した注射によって患者に皮下送達されるか、または患者に経皮的に投与される。
【００４５】
「患者」および「被験体」という言葉は、本明細書において交換可能に使用される。いくつかの実施形態では、患者または被験体は、ヒトである。さらなるまたは追加の実施形態では、患者または被験体は、動物である。いくつかの実施形態では、動物は、ヒトであるか、例えば、ネコもしくはイヌなどの通常の家で飼うペットであるか、または動物界の種である。いくつかの実施形態では、患者は、非マウス動物である。
【００４６】
（有効成分）
一態様では、本明細書において、皮下投与または経皮投与に適した薬学的処方物、ならびに薬学的処方物を患者に皮下または経皮的に投与する工程を含む（本明細書に記載される処置方法のすべてを含む）処置方法が提供され、薬学的処方物は、（ａ）脂肪組織減少量の親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストもしくは糖質コルチコステロイドまたはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体；および（ｂ）少なくとも１つの皮下でまたは経皮的に許容され得る不活性成分を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において、薬学的処方物、および薬学的処方物を患者に投与する工程を含む処置方法が提供され、処方物は、皮下投与に適している。さらなるまたは追加の実施形態では、薬学的処方物は、経皮投与に適している。
【００４７】
いくつかの実施形態では、薬学的処方物は、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および糖質コルチコステロイドまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体を含む。例えば、いくつかの実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、キシナホ酸サルメテロールであり、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。
【００４８】
他の実施形態では、薬学的処方物は、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体から本質的になる。さらにさらなる実施形態では、薬学的処方物は、糖質コルチコステロイドまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体から本質的になる。追加の実施形態では、薬学的処方物は、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよび／もしくは糖質コルチコステロイドまたはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体から本質的になる。
【００４９】
（β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト）
一態様では、本明細書において、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト（例えば、サルメテロールもしくは２−（ヒドロキシメチル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル｝フェノールまたはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体など）を含み、適量が使用され、経皮的にまたは皮下投与される場合に、全身曝露を制限しつつ、局所脂肪沈着および／または脂肪組織を減少させる治療効果、そしてその結果として心血管系副作用を引き起こすリスクの減少を提供する、皮下投与または経皮投与に適した薬学的処方物が提供される。一実施形態では、脂肪組織減少量の親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性アゴニストを含む、脂肪組織の減少および／または局所脂肪沈着の減少のための皮下調製物または経皮調製物があり、処方物は、皮下または経皮的に投与される場合に、高い全身レベルをもたらさない。別の実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、サルメテロールである。さらに別の実施形態では、アゴニストは、サルメテロールの多形体、例えば、多形体ＩおよびＩＩなどである。このような皮下調製物または経皮調製物は、他の長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストを含むβ２アドレナリン作用性受容体アゴニストの投与に典型的に関連する副作用を引き起こすリスクを最小化または減少しつつ、脂肪組織を減少および／もしくは局所脂肪沈着を減少させるのに必要なサルメテロールの必要組織濃度を提供する。さらに、皮下調製物または経皮調製物におけるサルメテロールの使用は、他の長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト（例えば、フォルモテロールなど）を使用する場合に検出される比較的高い全身レベルを生じさせることなく、治療有効投与量を提供する。
【００５０】
別の態様では、本明細書において、皮下投与または経皮投与に適した薬学的処方物、および薬学的処方物を患者に皮下または経皮的に投与する工程を含む（本明細書に記載される処置方法のすべてを含む）処置方法が提供され、薬学的処方物は、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストを含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本明細書において、少なくとも１つの以下の性質：親油性；β２アドレナリン作用性受容体選択的；および長時間作用型によって特徴付けられる、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体を含む薬学的処方物および処置方法が提供される。いくつかの実施形態では、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、β２アドレナリン作用性受容体に選択的である。さらなるまたは追加の実施形態では、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、親油性である。さらなるまたは追加の実施形態では、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、長時間作用型である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、カルモテロール、クレンブテロール、イブテロール、スルホンテロール、イソプロテレノール、トリメトキノール、フォルモテロール、デスフォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、インダカテロール、イソエタリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピクメテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール；スルホンテロール、テルブタリン、トリメトキノール、ツロブテロール、ＴＡ−２００５（８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル−）アミノ）エチル）−カルボスチリルヒドロクロリド）、ＱＡＢ−１４９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＴＡ−２００５、ＧＳＫ−１５９７９７もしくはＧＳＫ−６４２４４４またはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、長時間作用型であり、サルメテロール、フォルモテロール、バンブテロールまたはクレンブテロールから選択される。さらなるまたは追加の実施形態では、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、超長時間作用型である。いくつかの実施形態では、超長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、インダカテロール、カルモテロール、ＱＡＢ−１４９、ＣＨＦ−４２２６、ＴＡ−２００５、ＧＳＫ−１５９７９７およびＧＳＫ−６４２４４４から選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本明細書において、脂肪組織減少量の親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下でまたは経皮的に許容され得る不活性成分から本質的になる有効成分を含む薬学的処方物が提供される。一実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、血漿と比較して脂肪組織に選択的に分配される。
【００５５】
別の実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、サルメテロール（化号物１として以下に示される±２−（ヒドロキシメチル）−４−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−フェノール、ＣＡＳ  Ｒｅｇ．番号９４７４９−０８−３）である。
【００５６】
【化１】
2014139211.tif 000003
他の実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アゴニストは、サルメテロールの多形体である。さらなる実施形態では、多形体は、多形体ＩまたはＩＩである。さらなる実施形態では、処方物は、サルメテロール多形体の混合物を使用する。さらに別の実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストの塩は、キシナホ酸塩である。いくつかの実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、キシナホ酸サルメテロールである。
【００５７】
いくつかの実施形態は、（単剤療法として）単独でもしくは（組み合わせ療法として）少なくとも第二の有効成分と組み合わせてのいずれかで、皮下または経皮的に投与される脂肪組織減少親油性長時間作用型選択的β２受容体アゴニスト有効成分を含む医薬組成物の使用を介したアドレナリン作用性調節を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、薬学的処方物（および本明細書において提供される対応する処置方法）は、親油性長時間作用型選択的β２アゴニスト（例えば、サルメテロール）、その生理学的に許容され得る塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物、多形体または組み合わせから本質的になり、処方物は、皮下投与または経皮投与に適している。さらなるまたは追加の実施形態では、薬学的処方物は、親油性長時間作用型選択的β２アゴニスト（例えば、サルメテロール）、その生理学的に許容され得る塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物、多形体または組み合わせおよび少なくとも第二の有効成分を含み、処方物は、皮下投与または経皮投与に適している。
【００５８】
親油性長時間作用型選択的β２アゴニスト、例えば、サルメテロールは、いくつかの実施形態において使用される。他の実施形態では、β２アゴニストの塩、光学異性体、ラセミ化合物、多形体および／または溶媒和物は、所望の活性を有し、したがって本明細書において提供される。特別の定めのない限り、有効成分への言及、例えば、サルメテロールへの言及は、その化合物自体も、その生理学的に許容され得る類似物、塩、光学異性体、ラセミ化合物、多形体、溶媒和物または組み合わせも含む。
【００５９】
いくつかの実施形態では、サルメテロールは、本明細書において記載される組成物および方法に使用される。組織に応じて、サルメテロールは、受容体脱感作を減少させると考えられている部分的アゴニスト活性を示すとともに、アレスチンシグナル伝達を制限してより小さい受容体下方制御をもたらす可能性がある。いくつかの実施形態では、サルメテロールは、その生理学的に許容され得る塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物および／または多形体として存在する。サルメテロールの適切な生理学的に許容され得る塩としては、無機酸および有機酸に由来する酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、オレイン酸塩、それらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サルメテロールは、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩（キシナホ酸塩としても知られるヒドロキシナフトエ酸塩）として提供される。
【００６０】
（脱感作を減少または阻害するための薬剤）
βアドレナリン作用性活性は、上記のようなアドレナリン作用性アゴニストへのアディポサイトの連続的な曝露によって生じ得る脱感作（タキフィラキシー）を防止または減少させることによって、強化される。「βアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させる（例えば、βアドレナリン作用性アゴニストに対する標的組織の脱感作を減少させる）化合物」としては、βアドレナリン作用性受容体アゴニストに対する標的組織の寛容を減少させるすべての適切な化合物、例えば、糖質コルチコステロイドおよび適切な抗ヒスタミン剤（例えば、ケトチフェン）、および甲状腺ホルモン（例えば、Ｔ３およびＴ４）などが挙げられる。
【００６１】
糖質コルチコステロイドは、本明細書において、「抗炎症ステロイド」、「糖質コルチコステロイド」および／または「コルチコステロイド」とも称される。糖質コルチコステロイドは、表面β２受容体の数を増加させることによって、局所脂肪蓄積物を感作し、それにより、脂肪貯蔵よりも脂肪分解または脂肪減少を促進すると考えられる。また、糖質コルチコステロイドは、α２受容体の数を減少させるとも理解される。また、糖質コルチコステロイドはまた、特にβアドレナリン作用性アゴニストと同時に与えられる場合に、受容体下方制御を安定化または減少させる。注意すべき点は、エストロゲンは、女性の皮下脂肪組織におけるα２アドレナリン作用性受容体の発現を誘導でき、それによってβ２受容体のα２受容体に対する比率が１未満となる。したがって、一実施形態では、α２アンタゴニストおよび薬学的に許容され得る賦形剤とともにβ２受容体アゴニストを含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、組成物は、皮下投与または経皮投与に適している。
【００６２】
（糖質コルチコステロイド）
１つ以上の糖質コルチコステロイドを含む組成物のいくつかの実施形態は、β２受容体数の減少および／またはα２受容体数の増加（これは、脂肪分解もしくは脂肪生成の阻害のβアドレナリン作用性刺激に抵抗を示す）を含む脂肪領域、例えば、特に女性の皮下脂肪組織を処置するのに効果的である。
【００６３】
理論に縛られることを望まないが、βアドレナリン作用性アゴニスト曝露中に、糖質コルチコステロイドまたはβアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させるための他の化合物は、脂肪分解、脂質生成阻害および／または局所脂肪減少を増大すると考えられる。したがって、いくつかの実施形態では、脂肪分解活性を増大させるため、および／または標的組織中のβ受容体の数を増加させ、それによって脂肪沈着減少を増大させるために、治療有効量のβアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させるための化合物（例えば、糖質コルチコステロイド）を投与する。いくつかの実施形態では、患者は、治療有効量の長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよび糖質コルチコステロイドを含む皮下投与または経皮投与に適した薬学的処方物を投与される。例えば、βアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させるための化合物は、皮下投与に適するように処方される。さらなるまたは追加の実施形態では、βアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させるための化合物は、経皮投与に適するように処方される。いくつかの実施形態では、薬学的処方物は、治療有効量のβ２アドレナリン作用性受容体に選択的である親油性選択的β２アドレナリン作用性アゴニスト（例えば、サルメテロール）をさらに含む。いくつかの実施形態では、親油性選択的βアドレナリン作用性アゴニストは、皮下処方物または経皮処方物として処方される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、βアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させるための化合物は、糖質コルチコステロイドである。したがって、ある実施形態では、本明細書において、薬学的処方物、ならびに薬学的処方物を患者に皮下または経皮的に投与する工程を含む（本明細書において記載される処置方法のすべてを含む）処置方法が提供され、薬学的処方物は、（ａ）脂肪組織減少量の親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストもしくは糖質コルチコステロイドまたはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体；および（ｂ）少なくとも１つの皮下でまたは経皮的に許容され得る不活性成分を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において、薬学的処方物、および薬学的処方物を患者に投与する工程を含む対応する処置方法が提供され、処方物は、皮下投与に適している。さらなるまたは追加の実施形態では、薬学的処方物は、経皮投与に適している。
【００６５】
いくつかの実施形態では、薬学的処方物は、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および糖質コルチコステロイドまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体を含む。ある実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フルチカゾン、モメタゾン、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｏｌｉｄｅ）、シクレソニドもしくはブデソニドまたはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体から選択される。
【００６６】
他の実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フルチカゾンまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体である。具体的な実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、キシナホ酸サルメテロールであり、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。さらに別の実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フロ酸フルチカゾンまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体である。いくつかの実施形態では、糖質コルチコステロイドは、（化合物２として以下に示される）プロピオン酸フルチカゾンまたはその類似物、プロドラッグ、代謝産物およびそれらの異性体である。
【００６７】
【化２】
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一態様では、本明細書において、βアドレナリン作用性アゴニスト曝露中に、βアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させ、それによって脂肪分解、脂質生成阻害および／または局所脂肪減少を増大させる薬剤が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において、少なくとも１つのβアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させる化合物（例えば、プロピオン酸フルチカゾンまたはフロ酸フルチカゾンなどの糖質コルチコステロイド）を含む医薬組成物が提供され、化合物は、（単剤療法として）単独でもしくは（組み合わせ療法として）少なくとも第二の有効成分と組み合わせてのいずれかで、皮下または経皮的に投与される。したがって、いくつかの実施形態では、薬学的処方物（および本明細書において提供される対応する処置方法）は、糖質コルチコステロイド（例えば、フルチカゾン）、その生理学的に許容され得る塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物、多形体または組み合わせから本質的になり、処方物は、皮下投与または経皮投与に適している。さらなるまたは追加の実施形態では、薬学的処方物は、糖質コルチコステロイド（例えば、フルチカゾン）、その生理学的に許容され得る塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物、多形体または組み合わせおよび少なくとも第二の有効成分を含み、処方物は、皮下投与または経皮投与に適している。
【００６８】
様々な実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、βアドレナリン作用性受容体アゴニストに対する標的組織の脱感作を減少させる１つ以上の化合物（例えば、糖質コルチコステロイドもしくはケトチフェンまたはそれらの類似物）と別個にまたは組み合わせて投与される。脱感作という用語は、短期間の脱感作（タキフィラキシー）も、長期間の脱感作も、その他の期間にわたる脱感作も含む。β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、本明細書において、「β２アゴニスト」および「β２受容体アゴニスト」とも称される。特別の定めのない限り、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストへの言及は、その類似物、その生理学的に許容され得る塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物および／または多形体も含む。皮下処方物のいくつかの実施形態は、親油性長時間作用型選択的β２アゴニスト対糖質コルチコステロイドを約４００：１から約１：４００で含む。さらなるまたは追加の実施形態では、皮下処方物は、親油性長時間作用型選択的β２アゴニスト対糖質コルチコステロイドを約２００：１から約１：２００で含む。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本明細書において記載される方法に使用するための処方物は、親油性長時間作用型選択的β２アゴニスト（例えば、サルメテロール）およびその生理的な塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物、多形体ならびに糖質コルチコステロイドの組み合わせを含み、組み合わせは、皮下投与に適している。理論に縛られることを望まないが、これらの化合物の組み合わせは、限定されない例として、局所脂肪蓄積およびセルライトの出現の改善などの効果の増強をもたらすと考えられる。したがって、本明細書において、親油性長時間作用型選択的β２アゴニストおよびβアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させる化合物を含む、患者への皮下投与ならびに／または経皮投与に適した相乗的な薬学的処方物が提供される。いくつかの実施形態では、これら２つの有効成分の組み合わせは、別個に投与される場合、すなわち、共投与されない場合の治療効果の合計よりも大きい治療効果を、共投与される場合に提供する。
【００７０】
（有効成分の投与）
いくつかの実施形態では、アドレナリン作用薬、特にβアドレナリン作用性受容体アゴニストへの脂肪組織の長期曝露は、受容体リン酸化および隔離を介して受容体脱感作をもたらす。これらの効果は、アドレナリン作用性調節組成物の脂肪組織を処置する能力を制限し、所望の脂肪分解および抗脂質生成効果に対するタキフィラキシー（初期用量の投与後に、アゴニストに対する急速に減少した応答を体が経験する状態）をもたらす。したがって、βアドレナリン作用性受容体アゴニストへ脂肪組織を長期曝露するある状況において、βアドレナリン作用性受容体アゴニストの治療効果は長続きしない。
【００７１】
上記のように、短時間作用型β２アゴニストの反復投与は、タキフィラキシーを度々もたらす。しかしながら、サルメテロールは、いくつかの系において、アディポサイトを完全アドレナリン作用性受容体アゴニストへ連続的に曝露することに伴って起こる脱感作を減少し得る部分的なβ２受容体アゴニスト活性を示す。親油性長時間作用型選択的β２アゴニストはより長い半減期を有するため、短時間作用型β２アゴニストと比較すると、脂肪分解も投与後により長時間起こる。より長い半減期および活性の組み合わせは、本明細書において提供される医薬組成物の必要とされる投与頻度および総投与量を減少させる。したがって、いくつかの実施形態では、組成物の１日１回の投与または１日２回以上の投与は必要とされない。いくつかの実施形態では、本明細書において、皮下または経皮的に投与される脂肪組織減少親油性長時間作用型選択的β２アゴニストが提供され、これは、β２受容体に対してより高い選択性を示し、これにより、より低い選択性のβ２アゴニストを用いて、より少ない投与量および／またはより少ない投薬頻度で、実質的に同程度の治療効果を可能にする。さらに、より高い選択性のβ２活性は、心臓性副作用および他の全身性副作用を制限し、心臓性副作用の場合、副作用は、心臓におけるβ１受容体刺激によりしばしば誘導される。いくつかの実施形態では、心臓性副作用および全身性副作用を引き起こすリスクを減少させながら、β２受容体に対する選択性を提供する親油性長時間作用型β２アゴニストの皮下処方物または経皮処方物が提供される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、β２受容体活性または密度は、特にβアドレナリン作用性アゴニストの存在下における糖質コルチコステロイド投与に反応して、局所脂肪沈着内のアディポサイトにおいて増加する。いくつかの実施形態では、β２受容体活性および／または密度を増大させることにより、長時間および短時間作用型β２アゴニストの効果が高まる。したがって、いくつかの実施形態では、糖質コルチコステロイドは、β２受容体刺激の効果、例えば、脂肪分解、脂質生成の阻害および／もしくはアポトーシスに対して局所脂肪沈着における脂肪組織を感作し、ならびに／またはβ２アドレナリン作用性受容体のα２アドレナリン作用性受容体に対する比率を増加させ、それによって脂肪蓄積から脂肪消失に脂肪組織のバランスをシフトさせ、局所脂肪沈着の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、特に糖質コルチコステロイドにより、β２受容体数は増加または維持される。
【００７３】
本明細書において、皮下投与または経皮投与に適した薬学的処方物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される薬学的処方物は、皮下注射に適するものであり、最大約２０ｍＬ（例えば、約０．１ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．７ｍＬ、約１．０ｍＬ、約１．１ｍＬ、約１．５ｍＬ、約２ｍＬ、約２．５ｍＬ、約３ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬまたは約０．１ｍＬから約２０ｍＬの任意の他の量など）の量の皮下投与に適合した賦形剤を提供する。いくつかの実施形態では、賦形剤の濃度は、１％未満（例えば、約０．０５％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．８％または約０．０５％から約１％未満の任意の他の濃度）に保たれる。
【００７４】
（周期投与計画）
本明細書において提供される処方物および処置方法の別の態様は、周期投与計画である。親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト、例えば、キシナホ酸サルメテロールの週１回の投薬が、週２回の投薬よりも有効であることが確認された。例えば、任意のサブ用量を含む有効成分のすべてを週１回行う単一セッション用量で患者に投与することが、有効成分を週に２セッション用量で患者に投与することよりも有効であることがヒト臨床試験において示された。例えば、図３Ｂおよび７Ｂ参照。
【００７５】
周期投与は、期間中に単一セッション用量が患者に投与される頻度である。例えば、いくつかの実施形態では、周期投与は週１回であり、したがってこれらの状況において、患者は、週１回単一セッション用量を受ける。さらなるまたは追加の実施形態では、周期投与は、（２から７の任意の間を含む）週２から７回、（３から６の任意の間を含む）週３から６回、または週４から５日である。いくつかの実施形態では、周期投与は、（１から４の任意の間を含む）月１から４回、月２から３回、または月１もしくは２回である。いくつかの実施形態では、周期投与は、（１から５２の任意の間を含む）年１から５２回である。
【００７６】
本明細書において提供される単一セッション用量は週１回の投与に基づくので、周期投与が週１回とは異なる状況、ある状況においては、患者に投与される単一セッション用量は、この差を説明するために正規化される。例えば、周期投与が週２回であるいくつかの状況において、本明細書において提供されるものと比較して、患者は、その１週間の間に（ほぼ同等かまたは同等ではない）２つの別個の半量で単一セッション用量を受ける。同様に、周期投与が週７回であるいくつかの状況において、本明細書において提供されるものと比較して各単一セッション用量に関して患者に投与される有効成分量は、７つに分割される。別の例のように、周期投与が月１回のある状況において、患者は、本明細書において提供される量の４倍で月１回単一セッション用量を受ける。
【００７７】
（単一セッション用量）
本明細書において提供される処方物および処置方法のさらなる態様は、単一セッション用量である。単一セッション用量は、医療専門家による処置のための１回の来院中に患者に投与される有効成分の総量であるか、あるいは自己投与の状況において、それは、単一セッションにおける自己投与によって患者に投与される有効成分の量である。本明細書において提供される単一セッション用量は、週１回の周期投与に基づき、本明細書において提供されるように、週１回とは異なる周期投与に対して調整され得る。本明細書において記載されるように、いくつかの実施形態では、単一セッション用量は、２０個以上のサブ用量を含む。
【００７８】
臨床試験において試験した患者の中で、糖質コルチコステロイドと共投与した最小量の親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストの投与を受けた患者において、（例えば、脂肪組織の減少および／または腰周囲もしくは腹周囲の減少によって示される）最も高い治療有効性が達成されたことが確認された。図４参照。図４に示されるように、試験したコホートの中で、週１回のキシナホ酸サルメテロール０．５μｇの最小単一セッション用量を投与した患者において、最も高い治療効能が達成されたことが確認された。
【００７９】
（サルメテロール）
したがって、本明細書において記載される薬学的処方物を投与する工程を含むある処置方法を含む一態様では、薬学的処方物が提供され、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、（単剤療法として）単独でまたは（組み合わせ療法として）糖質コルチコステロイドを含む１つ以上のさらなる有効成分と組み合わせてのいずれかで、約２０μｇ未満の親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体である単一セッション用量で提供される。いくつかの実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アゴニストは、サルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体である。さらなる実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アゴニストは、キシナホ酸サルメテロールである。さらなるまたは追加の実施形態では、キシナホ酸サルメテロールは、本明細書において提供されるように、週１回の周期投与で投与され、単一セッション用量で患者に投与される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、キシナホ酸サルメテロールの単一セッション用量は、約２０μｇから約５ｎｇ、約２０μｇから約２５ｎｇ、約２０μｇから約５０ｎｇ、約２０μｇから約７５ｎｇ、約２０μｇから約１００ｎｇ、約２０μｇから約１２５ｎｇ、約２０μｇから約１５０ｎｇ、約２０μｇから約１７５ｎｇ、約２０μｇから約２００ｎｇ、２０μｇから約２２５ｎｇ、約２０μｇから約２５０ｎｇ、約２０μｇから約２７５ｎｇ、約２０μｇから約３００ｎｇ、約２０μｇから約３２５ｎｇ、約１９μｇから約３５０ｎｇ、約１９μｇから約３７５ｎｇ、約１８μｇから約４００ｎｇ、約１８μｇから約４２５ｎｇ、約１８μｇから約４５０ｎｇ、約１８μｇから約４７５ｎｇ、約１８μｇから約５００ｎｇ、約１７μｇから約５２５ｎｇ、約１７μｇから約５５０ｎｇ、約１７μｇから約５７５ｎｇ、約１７μｇから約６００ｎｇ、約１７μｇから約６２５ｎｇ、約１７μｇから約６５０ｎｇ、約１６μｇから約６７５ｎｇ、約１５μｇから約７００ｎｇ、約１４μｇから約７２５ｎｇ、約１３μｇから約７５０ｎｇ、約１３μｇから約７７５ｎｇ、約１３μｇから約８００ｎｇ、約１２μｇから約８２５ｎｇ、約１１μｇから約８５０ｎｇ、約１０μｇから約８７５ｎｇ、約９μｇから約９００ｎｇ、約８μｇから約９２０ｎｇ、約７μｇから約９４０ｎｇ、約６μｇから約９５０ｎｇ、約５μｇから約９６０ｎｇ、約４μｇから約９８０ｎｇまたは約３μｇから約１μｇの量において週１回投与される。
【００８１】
さらにさらなる実施形態では、１日用量の親油性長時間作用型選択的β２アゴニストを提供するために処方された薬学的処方物が提供される。いくつかの実施形態では、投与されるべき親油性長時間作用型選択的β２アゴニストはサルメテロールであり、脂肪組織減少量の投与されるべきサルメテロールは、約０．００１μｇ／日から約１０００μｇ／日、例えば、約０．１μｇ／日から約１００μｇ／日、約１μｇ／日から約１００μｇ／日、約１０μｇ／日から約１００μｇ／日、約５０μｇ／日から約１００μｇ／日、または約０．００１μｇ／日から約１０００μｇ／日のサルメテロールの任意の他の用量である。
【００８２】
（フルチカゾン）
本明細書において記載される薬学的処方物を投与する工程を含むある処置方法を含むさらなるまたは追加の実施形態では、本明細書において、薬学的処方物も提供され、糖質コルチコステロイドは、（単剤療法として）単独でまたは（組み合わせ療法として）１つ以上のさらなる有効成分（例えば、親油性長時間作用型選択的β２アゴニスト）と組み合わせてのいずれかで、約２５μｇ未満の糖質コルチコステロイドまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体である単一セッション用量で提供される。いくつかの実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フルチカゾンまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体である。さらなる実施形態では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンまたはフロ酸フルチカゾンである。
【００８３】
ある実施形態では、単一セッション用量の約２５μｇから約５ｎｇのプロピオン酸フルチカゾンを提供するために処方された薬学的処方物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される薬学的処方物は、（例えば、約５ｎｇ、約５０ｎｇ、約５００ｎｇ、約１μｇ、約１０μｇ、約２５μｇ、または約２５μｇから約５ｎｇの任意の他の量を含む）約２５μｇ以下であるフルチカゾンの量である単一セッション用量を含む。
【００８４】
さらにさらなる実施形態では、１日用量の糖質コルチコステロイドを提供するために処方された薬学的処方物が提供される。いくつかの実施形態では、投与されるべき糖質コルチコステロイドは、フルチカゾンであり、脂肪組織減少量の投与されるべきフルチカゾンは、約０．００１μｇ／日から約１０００μｇ／日、例えば、約０．１μｇ／日から約１００μｇ／日、約１μｇ／日から約１００μｇ／日、約１０μｇ／日から約１００μｇ／日、約５０μｇ／日から約１００μｇ／日、または約０．００１μｇ／日から約１０００μｇ／日のフルチカゾンの任意の他の用量である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、皮下または経皮的に投与されるべき糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンであり、治療有効量のプロピオン酸フルチカゾンは、約０．０５μｇ／日から約５００μｇ／日、例えば、約０．０５μｇ／日から約４００μｇ／日、約０．１μｇ／日から約３００μｇ／日、約０．０５μｇ／日から約２００μｇ／日、約１μｇ／日から約１００μｇ／日、約２μｇ／日から約５０μｇ／日、約３μｇ／日から約２０μｇ／日、約４μｇ／日から約１０μｇ／日、約５μｇ／日から約７μｇ／日、約１μｇ／日から約１０μｇ／日もしくは約２μｇ／日から約５μｇ／日のプロピオン酸フルチカゾン、または約０．０５μｇ／日から約５００μｇ／日のプロピオン酸フルチカゾンの任意の他の用量である。他の実施形態は、フルチカゾンまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体（例えば、ほんの一例としてフルチカゾンのフロ酸塩）の使用を含む。さらに他の実施形態は、約０．０５μｇ／日から約５００μｇ／日で皮下または経皮的に投与されるフロ酸フルチカゾン、例えば、約０．０５μｇ／日から約４００μｇ／日、約０．１μｇ／日から約３００μｇ／日、約０．０５μｇ／日から約２００μｇ／日、約１μｇ／日から約１００μｇ／日、約２μｇ／日から約５０μｇ／日、約３μｇ／日から約２０μｇ／日、約４μｇ／日から約１０μｇ／日、約５μｇ／日から約７μｇ／日、約１μｇ／日から約１０μｇ／日もしくは約２μｇ／日から約５μｇ／日のフロ酸フルチカゾン、または約０．０５μｇ／日から約５００μｇ／日のフロ酸フルチカゾンの任意の他の用量を含む。
【００８６】
（サルメテロールおよびフルチカゾン）
一実施形態では、本明細書において記載されるように（約２０μｇから約５ｎｇのキシナホ酸サルメテロールの任意の他の量を含む）約２０μｇから約５ｎｇのキシナホ酸サルメテロールならびに本明細書において記載されるように（約２５μｇから約５０ｎｇのプロピオン酸フルチカゾンの任意の他の量を含む）約２５μｇから約５０ｎｇのプロピオン酸フルチカゾンの単一セッション用量を含む皮下注射可能な処方物が、本明細書において提供される。
【００８７】
さらにさらなる実施形態では、１日用量の親油性長時間作用型選択的β２アゴニストおよび糖質コルチコステロイドを提供するために処方された薬学的処方物が提供される。いくつかの実施形態では、投与されるべき親油性長時間作用型選択的β２アゴニストは、サルメテロールであり、脂肪組織減少量の投与されるべきサルメテロールは、（約０．００１μｇ／日から約１０００μｇ／日のサルメテロールの任意の用量を含む）約０．００１μｇ／日から約１０００μｇ／日であり、脂肪組織減少量の投与されるべきフルチカゾンは、（約０．００１μｇ／日から約１０００μｇ／日のフルチカゾンの任意の用量を含む）約０．００１μｇ／日から約１０００μｇ／日である。
【００８８】
（サブ用量）
ある状況において、単一セッション用量は、サブ用量（例えば、皮下注射、経皮塗布またはその他によって）で患者に投与される。したがって、本明細書において記載される薬学的処方物を投与する工程を含むある処置方法を含む別の態様では、薬学的処方物が提供され、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、（単剤療法として）単独でまたは（組み合わせ療法として）１つ以上のさらなる有効成分と組み合わせてのいずれかで、少なくとも２個のサブ用量で提供される。いくつかの実施形態では、サブ用量のすべては、１週間の間に単一セッションで患者に提供される。本明細書において記載される薬学的処方物を投与する工程を含むある処置方法を含むさらなるまたは追加の実施形態では、薬学的処方物が提供され、糖質コルチコステロイドは、（単剤療法として）単独でまたは（組み合わせ療法として）１つ以上のさらなる有効成分と組み合わせてのいずれかで、少なくとも２個のサブ用量で提供され、それによってサブ用量のすべては、１週間の間に単一セッションで患者に提供される。さらにさらなる実施形態では、少なくとも２個のサブ用量が、患者に提供される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、１個以上のサブ用量が患者に提供され、各サブ用量は、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよび／または糖質コルチコステロイドを含む流体の単一注射物である。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書において、薬学的処方物、および薬学的処方物を投与する工程を含む処置方法が提供され、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよび／または糖質コルチコステロイドは、約１個のサブ用量、少なくとも約２個のサブ用量、少なくとも約３個のサブ用量、少なくとも約４個のサブ用量、少なくとも約５個のサブ用量、少なくとも約６個のサブ用量、少なくとも約７個のサブ用量、少なくとも約８個のサブ用量、少なくとも約９個のサブ用量、少なくとも約１０個のサブ用量、少なくとも約１１個のサブ用量、少なくとも約１２個のサブ用量、少なくとも約１３個のサブ用量、少なくとも約１４個のサブ用量、少なくとも約１５個のサブ用量、少なくとも約１６個のサブ用量、少なくとも約１７個のサブ用量、少なくとも約１８個のサブ用量、少なくとも約１９個のサブ用量、少なくとも約２０個のサブ用量、少なくとも約２１個のサブ用量、少なくとも約２２個のサブ用量、少なくとも約２３個のサブ用量、少なくとも約２４個のサブ用量、少なくとも約２５個のサブ用量、少なくとも約２６個のサブ用量、少なくとも約２７個のサブ用量、少なくとも約２８個のサブ用量、少なくとも約２９個のサブ用量、少なくとも約３０個のサブ用量、少なくとも約３１個のサブ用量、少なくとも約３２個のサブ用量、少なくとも約３３個のサブ用量、少なくとも約３４個のサブ用量、少なくとも約３５個のサブ用量または約３５個より多いサブ用量で患者に提供される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、各サブ用量は、等量で患者に投与される。例えば、単一セッション用量が２２個のサブ用量で患者に送達される約２０μｇのキシナホ酸サルメテロールであるいくつかの状況において、各サブ用量は、約１μｇのキシナホ酸サルメテロールを含む。他の状況において、単一セッション用量は約５００ｎｇであり、２２個のサブ用量で患者に送達され、各サブ用量は、約２２または２３ｎｇのキシナホ酸サルメテロールを含む。さらにさらなる状況において、投与される各サブ用量に関して均等ではなく異なる量でサブ用量を、処方医師は投与してもよいし、または患者は自己投与してもよい。
【００９１】
いくつかの実施形態では、キシナホ酸サルメテロールまたはプロピオン酸フルチカゾンの少なくとも２個のサブ用量は、本明細書において記載されるように、患者の腹部領域への皮下注射を介して単一セッション用量において患者に投与される。これらの実施形態のいくつかでは、各サブ用量は、最も近い第二のサブ用量から約２から６ｃｍ離れて患者に適用される。さらなる実施形態では、各サブ用量は、最も近い第二のサブ用量から約４ｃｍ離れて患者に適用される。例えば、実施例３Ｃ参照。
【００９２】
いくつかの実施形態では、サブ用量は、（例えば、皮下脂肪を含む）被験体における非内臓脂肪沈着の領域に、例えば、皮下注射または経皮注射によって投与される。本明細書において記載される処方物が有用であるいくつかの実施形態は、膝の内側領域、三頭筋領域を含む上腕の中部から上部領域、顎の下の領域、例えば、（患者の顎下領域における皮膚の肥満のしわを指すと理解される）肉垂（ｗａｔｔｌｅ）を含む顎下領域、腹部、腰（ｈｉｐ）、大腿部内側、大腿部外側、殿部、背下部、背上部および胸部を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
（サルメテロール）
ある実施形態では、約２０μｇから約１ｎｇ、約２０μｇから約２ｎｇ、約２０μｇから約３ｎｇ、約２０μｇから約４ｎｇ、約２０μｇから約５ｎｇ、約２０μｇから約６ｎｇ、約２０μｇから約７ｎｇ、約１５μｇから約８ｎｇ、約１０μｇから約９ｎｇ、約５μｇから約１０ｎｇ、約１μｇから約１２ｎｇ、約９００ｎｇから約１４ｎｇ、約８００ｎｇから約１６ｎｇ、約７００ｎｇから約１８ｎｇ、約６００ｎｇから約２０ｎｇ、約５５０ｎｇから約２２ｎｇ、約５００ｎｇから約２４ｎｇ、約４５０ｎｇから約２６ｎｇ、約４００ｎｇから約２８ｎｇ、約３５０ｎｇから約３０ｎｇ、約３００ｎｇから約３２ｎｇ、約２５０ｎｇから約３４ｎｇ、約２００ｎｇから約３６ｎｇ、約１５０ｎｇから約３８ｎｇ、約１２５ｎｇから約４０ｎｇ、約１００ｎｇから約４２ｎｇ、約９０ｎｇから約４４ｎｇ、約８０ｎｇから約４６ｎｇ、約７５ｎｇから約４８ｎｇ、約７０ｎｇから約５０ｎｇ、約６９ｎｇから約５１ｎｇ、約６８ｎｇから約５２ｎｇ、約６７ｎｇから約５３ｎｇ、約６６ｎｇから約５４ｎｇ、約６５ｎｇから約５５ｎｇ、約６４ｎｇから約５６ｎｇ、約６３ｎｇから約５７ｎｇ、約６２ｎｇから約５８ｎｇ、約６１ｎｇから約５９ｎｇまたは約６０ｎｇのサブ用量のキシナホ酸サルメテロールを提供するために処方された薬学的処方物および薬学的処方物を含む処置方法が提供される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本明細書において、約２０μｇ以下、約１９μｇ以下、約１８μｇ以下、約１７μｇ以下、約１６μｇ以下、約１５μｇ以下、約１４μｇ以下、約１３μｇ以下、約１２μｇ以下、約１１μｇ以下、約１０μｇ以下、約９μｇ以下、約８μｇ以下、約７μｇ以下、約６μｇ以下、約５μｇ以下、約４μｇ以下、約３μｇ以下、約２μｇ以下、約１μｇ以下、約９７５ｎｇ以下、約９５０ｎｇ以下、約９２５ｎｇ以下、約９００ｎｇ以下、約８７５ｎｇ以下、約８５０ｎｇ以下、約８２５ｎｇ以下、約８００ｎｇ以下、約７７５ｎｇ以下、約７５０ｎｇ以下、約７２５ｎｇ以下、約７００ｎｇ以下、約６７５ｎｇ以下、約６５０ｎｇ以下、約６２５ｎｇ以下、約６００ｎｇ以下、約５７５ｎｇ以下、約５５０ｎｇ以下、約５２５ｎｇ以下、約５００ｎｇ以下、約４７５ｎｇ以下、約４５０ｎｇ以下、約４２５ｎｇ以下、約４００ｎｇ以下、約３７５ｎｇ以下、約３５０ｎｇ以下、約３２５ｎｇ以下、約３００ｎｇ以下、約２７５ｎｇ以下、約２５０ｎｇ以下、約２２５ｎｇ以下、約２００ｎｇ以下、約１７５ｎｇ以下、約１５０ｎｇ以下、約１２５ｎｇ以下、約１００ｎｇ以下、約７５ｎｇ以下、または約５０ｎｇ以下、または約２５ｎｇ以下、約２０ｎｇ以下、約１５ｎｇ以下、約１０ｎｇ以下、約５ｎｇ以下、または約１ｎｇ以下のサブ用量のキシナホ酸サルメテロールを提供するために処方された薬学的処方物および薬学的処方物を投与する工程を含む処置方法が提供される。
【００９５】
脂肪組織処置のための皮下投与を介したサルメテロールの適切な組織濃度としては、約１ｐＭから約１００μＭ、例えば、約０．０１μＭから約５０μＭ、０．５μＭから約５０μＭ、約２．０μＭから約５０μＭ、約５μＭから約５０μＭ、約１０μＭから約５０μＭ、約２０μＭから約７５μＭ、または約０．１ｎＭから約１００μＭのサルメテロールの任意の他の組織濃度が挙げられる。
【００９６】
（フルチカゾン）
本明細書において記載される薬学的処方物を投与する工程を含むある処置方法を含むさらなるまたは追加の実施形態では、本明細書において、薬学的処方物も提供され、糖質コルチコステロイドは、（単剤療法として）単独でまたは（組み合わせ療法として）１つ以上のさらなる有効成分（例えば、親油性長時間作用型選択的β２アゴニスト）と組み合わせてのいずれかで、約２５μｇから約５ｎｇのサブ用量で患者に投与されるために処方される。いくつかの実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フルチカゾンまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体である。さらなる実施形態では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンまたはフロ酸フルチカゾンである。
【００９７】
ある実施形態では、（例えば、約５ｎｇ、約５０ｎｇ、約５００ｎｇ、約１μｇ、約１０μｇ、約２５μｇ、または約２５μから約５ｎｇの任意の他の量を含む）約２５μｇ以下のサブ用量のプロピオン酸フルチカゾンを提供するために処方された薬学的処方物が提供される。
【００９８】
本明細書において記載される治療方法に使用するための糖質コルチコステロイドの適切な組織濃度は、約０．００１μＭから約５μＭ、例えば、約１．０μＭから約５μＭ、約０．１μＭから約２μＭ、約０．１μＭから約１ｍＭ、約０．０１μＭから約０．１μＭ、または約０．００１μＭから約５μＭの糖質コルチコステロイドの任意の他の組織濃度に及ぶ。
【００９９】
（サルメテロールおよびフルチカゾン）
具体的な実施形態では、本明細書において記載されるように（約２０μｇから約１ｎｇのキシナホ酸サルメテロールの任意の他の量を含む）約２０μｇから約１ｎｇのキシナホ酸サルメテロールならびに本明細書において記載されるように（約２５μｇから約５ｎｇのプロピオン酸フルチカゾンの任意の他の量を含む）約２５μｇから約５ｎｇのプロピオン酸フルチカゾンのサブ用量を含む皮下注射可能な処方物が、本明細書において提供される。
【０１００】
一実施形態における、最大約１０ｍＬ（例えば、約０．１ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．７ｍＬ、約１．０ｍＬ、約１．１ｍＬ、約１．５ｍＬ、約２ｍＬ、約２．５ｍＬ、約３ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、または約０．１ｍＬから約１０ｍＬの任意の他の量）の量の皮下投与に適合した賦形剤で処方された、約２０μｇから約１ｎｇのキシナホ酸サルメテロール（例えば、約１ｎｇ、約５０ｎｇ、約２５０ｎｇ、約５００ｎｇ、約７５０ｎｇ、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約１５μｇもしくは約２０μｇ、または約２０μｇから約１ｎｇのキシナホ酸サルメテロールの任意の他の量）および約３００μｇから約５ｎｇのプロピオン酸フルチカゾン（例えば、約５ｎｇ、約５００ｎｇ、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、または約３００μｇから約５ｎｇのプロピオン酸フルチカゾンの任意の他の量）を含む単一セッション用量またはサブ用量として患者に投与されるために処方された皮下注射可能な処方物または経皮処方物。いくつかの実施形態では、賦形剤濃度は、１％未満（例えば、約０．０５％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．８％、または約０．０５％から約１％未満の任意の他の濃度）に保たれる。
【０１０１】
（薬物動態パラメーター）
別の態様では、脂肪組織減少量のサルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む、本明細書において記載される薬学的処方物を投与する工程を含むある処置方法を含む薬学的処方物があり、処方物は、皮下投与される場合に、約３００ｐｇ／ｍＬ以下の平均血漿サルメテロールＣｍａｘを提供する。一実施形態では、処方物は、約２７０ｐｇ／ｍＬ以下の平均血漿サルメテロールＣｍａｘを提供する。一実施形態では、処方物は、約２５０、約２３０、約２００、約１９０、約１８０、約１７０、約１６０、約１５０、約１４０、約１３０、約１２０、約１１０、約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約３、約１ｐｇ／ｍＬ以下の、または通常の方法を使用して検出できない平均血漿サルメテロールＣｍａｘを提供する。本出願の目的上、「通常の方法を使用して検出できない」または「現在の方法を使用して検出できない」は、当技術分野においてＣｍａｘレベルを測定するためのタンデム質量分析の一種であると理解されている液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法を使用した定量化の下限（ＬＬＯＱ）よりも濃度が低いことを意味する。
【０１０２】
一実施形態では、薬学的処方物は、糖質コルチコステロイドまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体をさらに含む。別の実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フルチカゾンまたはその薬学的に許容され得る塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体である。さらなる実施形態では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。さらに別の実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フロ酸フルチカゾンである。一実施形態では、処方物は、約１から約２００ｐｇ／ｍＬの平均血漿フルチカゾンＣｍａｘを提供する。さらなる実施形態では、処方物は、約１から約２００ｐｇ／ｍＬの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを提供する。さらにさらなる実施形態では、平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘは、約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約３ｐｇ／ｍＬ、約１ｐｇ／ｍＬであるか、または通常の方法を使用して検出できない。さらなる実施形態では、平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘは、約５０ｐｇ／ｍＬである。別の実施形態では、平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘは、皮下投与によって生じる。別の実施形態では、サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンは、皮下投与に適した処方物で一緒に共投与される。さらなる実施形態では、サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンは、皮下投与に適した処方物で別個に投与される。
【０１０３】
（脂肪組織への分配）
さらなる態様では、脂肪組織減少量のサルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物があり、処方物は、皮下投与される場合に、約０．０１から約０．４の静脈内投与に対する皮下投与のサルメテロール血漿Ｃｍａｘ比率を提供する（「サルメテロール分配」率としても知られている）。本出願の目的上、皮下投与された長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストの血漿Ｃｍａｘの、静脈内投与された同じ長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストの血漿Ｃｍａｘに対する比率は、「分配」率として知られている。したがって、一実施形態では、サルメテロールの分配率は、約０．０１から約０．４である。別の実施形態では、サルメテロール分配率は、約０．０５から約０．３である。別の実施形態では、サルメテロール分配率は、約０．１から約０．３５である。さらなる実施形態では、サルメテロール分配率は、約０．１である。別の実施形態では、サルメテロール分配率は、０．０５から約０．２である。さらなる実施形態では、サルメテロール分配率は、約０．１から約０．２である。さらに別の実施形態では、サルメテロール分配率は、約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０４、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．０１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２、約０．２１、約０．２２、約０．２３、約０．２４、約０．２５、約０．２６、約０．２７、約０．２８、約０．２９、約０．３０、約０．３１、約０．３２、約０．３３、約０．３４、約０．３５、約０．３６、約０．３７、約０．３８、約０．３９、約０．４０である。限定されないほんの一例として、０．９％生理食塩水ＵＳＰ中５％ＰＥＧ−４００において処方した様々な濃度のキシナホ酸サルメテロールを、１回の静脈内注射または皮下注射によって、非ナイーブ（ｎｏｎ−ｎａｉｖｅ）ゲッティンゲンミニブタに投与した（実施例１参照）。皮下投与の平均サルメテロール血漿Ｃｍａｘ（（４０３＋５７５）／２）を静脈内投与の平均サルメテロール血漿Ｃｍａｘ（（４９５０＋４２９０）／２）で割って、サルメテロール分配率を計算した。したがって、この限定されない例において、サルメテロール分配率が０．１であることを決定した。さらなる実施形態では、サルメテロールまたはサルメテロール様化合物および皮下で許容され得る賦形剤を含む皮下処方物があり、処方物は、約０．０１から約０．４の分配率を提供する。本明細書において使用されるように、サルメテロール様化合物は、約０．０１から約０．４の分配率を有する化合物であり、全身曝露の制限を提供し、その結果として、心血管系副作用を引き起こすリスクの減少または最小化を提供する。さらにまた、サルメテロール様化合物は、それらの親油性の性質によって、脂肪組織に選択的に分配される。別の実施形態では、約０．０１から約０．２のサルメテロール分配率を提供し、糖質コルチコステロイドまたはその塩もしくは溶媒和物をさらに含む薬学的処方物がある。さらに別の実施形��では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。一実施形態では、処方物は、約０．０１から約０．３のサルメテロール分配率および約１から約２００ｐｇ／ｍＬの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを提供する。さらにさらなる実施形態では、処方物は、約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０４、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．０１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２のサルメテロール分配率および約１９０、約１８０、約１７０、約１６０、約１５０、約１３０、約１２０、約１１０、約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約１ｐｇ／ｍＬの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを提供する。別の実施形態では、平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘは、皮下投与によって生じる。さらなる実施形態では、サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンは、約０．０１から約０．２の静脈内投与に対する皮下投与のサルメテロール血漿Ｃｍａｘ比率および約１から約２００ｐｇ／ｍＬの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを処方物が提供するように、皮下投与に適した処方物で一緒に共投与される。さらなる実施形態では、サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンは、約０．０１から約０．２の静脈内投与に対する皮下投与のサルメテロール血漿Ｃｍａｘ比率および約１から約２００ｐｇ／ｍＬの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを処方物が提供するように、皮下投与に適した処方物で別個に投与される。他の実施形態では、フロ酸フルチカゾンは、約０．０１から約０．２の静脈内投与に対する皮下投与のサルメテロール血漿Ｃｍａｘ比率および約１から約２００ｐｇ／ｍＬの平均血漿フロ酸フルチカゾンＣｍａｘを処方物が提供するように、糖質コルチコステロイドとして使用される。
【０１０４】
さらなる実施形態では、患者に皮下投与される場合に、約０．０１から約０．４の静脈内投与に対する皮下投与のサルメテロール血漿Ｃｍａｘ比率を提供する本明細書において提供される薬学的処方物は、患者の腰周囲または腹周囲における減少をさらに提供する。いくつかの実施形態では、約５ｎｇから約２０μｇの量において単一セッション用量のキシナホ酸サルメテロールを提供するために処方され、皮下投与される場合に、約０．０１から約０．４の静脈内投与に対する皮下投与のサルメテロール血漿Ｃｍａｘ比率を提供する処方物が、本明細書において提供される。さらなるまたは追加の実施形態では、本明細書において、約１μｇから約３００μｇの量において単一セッション用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において、約５ｎｇから約１５０μｇである週用量のキシナホ酸サルメテロールを含む薬学的処方物が提供される。さらなるまたは追加の実施形態では、本明細書において、約５０ｎｇから約１００μｇの量において週用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物が提供される。さらにさらなる実施形態では、本明細書において、約１ｎｇから約５０μｇの量においてサブ用量のキシナホ酸サルメテロールを含む薬学的処方物が提供される。他の実施形態では、本明細書において、約５ｎｇから約２０μｇの量においてサブ用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物が提供される。
【０１０５】
さらなる態様では、長時間作用型β２受容体アゴニストおよびその皮下で許容され得る賦形剤から本質的になる皮下処方物があり、処方物は、参照長時間作用型β２受容体アゴニストの分配率よりも低い分配率を提供する。一実施形態では、皮下処方物は、参照長時間作用型β２受容体アゴニストの分配率よりも約４から６倍低い分配率を提供する。一実施形態では、本明細書において記載される処方物は、参照長時間作用型β２受容体アゴニストの分配率よりも約５倍低い分配率を提供する。別の実施形態では、参照長時間作用型β２受容体アゴニストは、低い親油性を有する。さらに別の実施形態では、参照長時間作用型β２受容体アゴニストは、フォルモテロールである。限定されないほんの一例として、生理食塩水における約２％ＰＥＧ−４００中でフマル酸フォルモテロール脱水物およびブデソニドを処方し、１回の静脈内注射または皮下注射によって、非ナイーブゲッティンゲンミニブタに投与した（実施例２参照）。上記の通りに、分配率を計算した。したがって、この限定されない例において、サルメテロール処方物は、フォルモテロールの分配率よりも約５倍低い分配率（０．５と比較して０．１）を有する。別の実施形態では、皮下処方物は、糖質コルチコステロイドまたはその塩もしくは溶媒和物をさらに含む。さらに別の実施形態では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。さらなる実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フロ酸フルチカゾンである。さらにさらなる実施形態では、サルメテロール処方物は、参照長時間作用型β２受容体アゴニストよりも約５倍低い分配率および約１から約２００ｐｇ／ｍＬの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを提供し、参照長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、フォルモテロールである。別の実施形態では、平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘは、皮下投与によって生じる。さらに別の実施形態では、サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンは、フォルモテロールの分配率よりも約５倍低い分配率および約１から約２００ｐｇ／ｍＬの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを処方物が提供するように、皮下投与に適した処方物で一緒に共投与される。いくつかの実施形態では、本明細書において記載される処方物中のプロピオン酸フルチカゾンは、ほんの一例として、フォルモテロールの分配率よりも約５倍低い分配率および／または約１から約２００ｐｇ／ｍＬの平均血漿フロ酸フルチカゾンＣｍａｘを処方物が提供するように、フロ酸フルチカゾンで置換される。
【０１０６】
（脂肪組織を減少させる方法）
別の態様では、（単剤療法として）単独でまたは（組み合わせ療法として）１つ以上のさらなる有効成分、例えば、糖質コルチコステロイドと組み合わせてのいずれかで、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよび少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物を患者に投与する工程を含む、患者における脂肪組織を減少させるための方法が、本明細書において提供される。一態様では、脂肪組織減少量の親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分から本質的になる活性物質を含む薬学的処方物を被験体に皮下投与する工程を含む、被験体における脂肪組織を減少させるための方法があり、被験体における脂肪組織は、減少させられる。一実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、サルメテロールである。さらに別の実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性アゴニストの塩は、キシナホ酸塩である。さらなる実施形態では、被験体における脂肪組織を減少させるための方法が提供され、薬学的処方物は、糖質コルチコステロイドまたはその塩もしくは溶媒和物をさらに含む。別の実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フルチカゾンまたはその塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、塩は、プロピオン酸塩またはフロ酸塩である。さらなる実施形態では、塩は、フロ酸塩である。さらにさらなる実施形態では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。別の実施形態では、被験体における脂肪組織を減少させるための方法があり、薬学的処方物は、約１００ｐｇ／ｍＬから現在の方法を使用して検出できないレベルの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを提供する。さらなる実施形態では、皮下投与は、心血管系副作用を引き起こすリスクの減少または最小化をもたらす。
【０１０７】
さらなる実施形態では、患者に皮下投与される場合に、脂肪組織を減少させる本明細書において提供される薬学的処方物は、患者の腰周囲または腹周囲における減少をさらに提供する。具体的な実施形態では、患者は、処置期間中に、約５％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満または約０．５％未満の体重の変化を経験する。いくつかの実施形態では、本明細書において、約５ｎｇから約２０μｇの量において単一セッション用量のキシナホ酸サルメテロールを被験体に提供するために処方された処方物が提供され、被験体における脂肪組織は、減少させられる。さらなるまたは追加の実施形態では、本明細書において、約１μｇから約３００μｇの量において単一セッション用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において、約５ｎｇから約１５０μｇの週用量のキシナホ酸サルメテロールを含む薬学的処方物が提供される。さらなるまたは追加の実施形態では、本明細書において、約５０ｎｇから約１００μｇの量において週用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物が提供される。さらにさらなる実施形態では、本明細書において、約１ｎｇから約５０μｇの量においてサブ用量のキシナホ酸サルメテロールを含む薬学的処方物が提供される。他の実施形態では、本明細書において、約５ｎｇから約２０μｇの量においてサブ用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物が提供される。
【０１０８】
さらにさらなる実施形態では、皮下投与は、心拍数の増加または血圧の低下またはそれらの組み合わせを引き起こすリスクの減少または最小化をもたらす。別の実施形態では、皮下投与は、アナフィラキシー関連の影響、例えば、潮紅、発赤、頻脈、胸部圧迫、呼吸困難、脱力、心臓動悸、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ）、萎縮、色素沈着、小結節形成、壊死、不規則なまたは異常な心拍数、発作性気管支収縮ならびに血管性水腫および蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）などの過敏性反応を引き起こすことの最小化されたリスクを提供する。限定されないほんの一例として、サルメテロールを含む皮下処方物をゲッティンゲンミニブタに投与した。上記の通りに、サルメテロール分配率を決定した。したがって、この限定されない例において、ミニブタに投与した皮下処方物は、０．１のサルメテロール分配率および心血管系副作用を引き起こすことの減少または最小化されたリスクを提供する。本明細書において記載される（全身曝露の制限によって）減少または最小化されたリスクは、一般化個体群に言及し、個々の被験体または患者に応じて異なり得ることに注意すべきである。サルメテロールおよびフルチカゾンから本質的になる皮下処方物は、局所脂肪沈着に対する治療効果、および他の長時間作用型β２アゴニストもしくは他の方法によって投与された長時間作用型β２アゴニストの使用に関連する副作用を引き起こすリスクの減少または最小化を提供する。このような副作用としては、奇異性気管支痙攣、高血圧症、心拍リズムの異常、異常低血圧、喘息関連状態の増加、気管支痙攣、胃および腸の内膜の炎症、無意識の震え、速い心臓の鼓動、胸痛ならびに巨大な蕁麻疹が挙げられる。
【０１０９】
（局所脂肪蓄積を処置する方法）
さらに別の態様では、本明細書において、（単剤療法として）単独でまたは（組み合わせ療法として）１つ以上のさらなる有効成分、例えば、糖質コルチコステロイドと組み合わせてのいずれかで、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよび少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物を患者に投与する工程を含む、患者における局所脂肪蓄積を処置するための方法が提供される。さらなる実施形態では、被験体における局所脂肪蓄積を処置するための方法は、局所脂肪蓄積減少量のサルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物を、局所脂肪蓄積領域に皮下投与する工程を含む。さらなるまたは追加の実施形態では、処方物は、約３００ｐｇ／ｍＬから通常の方法を使用して検出できないレベルの範囲である平均血漿サルメテロールＣｍａｘを提供し、被験体における局所脂肪蓄積は、減少させられる。一実施形態では、サルメテロールは、血漿と比較して、局所脂肪蓄積の脂肪組織に選択的に分配される。
【０１１０】
一実施形態では、患者に皮下投与される場合に、患者の腰周囲または腹周囲における減少を提供する本明細書において提供される薬学的処方物を投与する工程を含む、被験体における局所脂肪蓄積を処置するための方法が提供される。さらなるまたは追加の実施形態では、患者は、処置期間中に、約５％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満または約０．５％未満の体重の変化を経験する。さらに別の実施形態では、局所脂肪蓄積減少量のサルメテロールまたはその塩、光学異性体、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物を、局所脂肪蓄積領域に皮下投与する工程を含む、被験体における局所脂肪蓄積を処置するための方法が提供され、処方物は、約３００ｐｇ／ｍＬから通常の方法を使用して検出できないレベルの範囲である平均血漿サルメテロールＣｍａｘを提供する。さらなるまたは追加の実施形態では、薬学的処方物は、糖質コルチコステロイドまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体をさらに含み、被験体における局所脂肪蓄積は、減少させられる。一実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フルチカゾンまたはその塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。さらなる実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フロ酸フルチカゾンである。
【０１１１】
さらなる実施形態では、被験体における局所脂肪蓄積を処置するための方法は、局所脂肪蓄積減少量のサルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物を、局所脂肪蓄積領域に皮下投与する工程を含み、局所脂肪蓄積減少量は、約５ｎｇから約２０μｇの量におけるキシナホ酸サルメテロールの単一セッション用量である。さらなるまたは追加の実施形態では、本明細書において、約１μｇから約３００μｇの量において単一セッション用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において、約５ｎｇから約１５０μｇの週用量のキシナホ酸サルメテロールを含む薬学的処方物が提供される。さらなるまたは追加の実施形態では、本明細書において、約５０ｎｇから約１００μｇの量において週用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物が提供される。さらにさらなる実施形態では、本明細書において、約１ｎｇから約５０μｇの量においてサブ用量のキシナホ酸サルメテロールを含む薬学的処方物が提供される。他の実施形態では、本明細書において、約５ｎｇから約２０μｇの量においてサブ用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物が提供される。  
【０１１２】
さらに別の実施形態では、局所脂肪蓄積減少量のサルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体を含み、プロピオン酸フルチカゾンをさらに含む薬学的処方物を、局所脂肪蓄積領域に皮下投与する工程を含む、被験体における局所脂肪蓄積を処置するための方法が提供され、処方物は、（通常の方法を使用して検出できないＣｍａｘレベルを含む）約３００ｐｇ／ｍＬ以下の平均血漿サルメテロールＣｍａｘおよび（通常の方法を使用して検出できないＣｍａｘレベルを含む）約１から約１００ｐｇ／ｍＬの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを提供する。一実施形態では、局所脂肪蓄積減少量のサルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体およびプロピオン酸フルチカゾンまたはその塩もしくは溶媒和物を含む薬学的処方物を、局所脂肪蓄積領域に皮下投与する工程を含む、局所脂肪蓄積を処置するための方法が提供され、処方物は、約１００以下、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約１ｐｇ／ｍＬの、または通常の方法を使用して検出できない平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを提供する。他の実施形態では、局所脂肪蓄積減少量のサルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体およびフルチカゾンまたはその塩もしくは溶媒和物を含む薬学的処方物を、局所脂肪蓄積領域に皮下投与する工程を含む、局所脂肪蓄積を処置するための方法が提供され、処方物は、約１００以下、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約１ｐｇ／ｍＬの、または通常の方法を使用して検出できない平均血漿フルチカゾンＣｍａｘを提供する。さらなる実施形態では、フルチカゾン塩は、フロ酸塩である。さらなる実施形態では、本明細書において提供される薬学的処方物は、患者に皮下投与される場合に、患者の腰周囲における減少を提供する。具体的な実施形態では、患者は、処置期間中に、約５％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満または約０．５％未満の体重の変化を経験する。
【０１１３】
また、局所脂肪蓄積減少量の長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分から本質的になる活性物質を含む薬学的処方物を、被験体に皮下投与する工程を含む、局所脂肪蓄積を処置するための方法が、本明細書において記載される。一実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、サルメテロールである。別の実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性アゴニストの塩は、キシナホ酸塩である。さらなる実施形態では、皮下投与は、（全身曝露を最小限にすることによって）心血管系副作用を引き起こすリスクを減少または最小化する。さらにさらなる実施形態では、皮下投与は、心拍数の増加または血圧の低下またはそれらの組み合わせを引き起こすリスクを減少または最小化する。別の実施形態では、皮下投与の結果として減少または最小化されるリスクとしては、潮紅、発赤、頻脈、胸部圧迫、呼吸困難、脱力、心臓動悸、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ）、不規則なまたは異常な心拍数、発作性気管支収縮ならびに血管性水腫および蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）などの過敏性反応などの影響が挙げられる。
【０１１４】
さらに別の実施形態では、脂肪組織減少量の親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物を、被験体に皮下投与する工程を含む、局所脂肪蓄積を処置するための方法が提供され、処方物は、（通常の方法を使用して検出できないＣｍａｘレベルを含む）約３００ｐｇ／ｍＬ以下の平均血漿親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストＣｍａｘを提供する。別の実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、フォルモテロールではない。一実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、サルメテロールである。さらに別の実施形態では、サルメテロールの塩は、キシナホ酸塩である。さらに別の実施形態では、局所脂肪蓄積減少量の親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分から本質的になる活性物質を含む薬学的処方物を、被験体に皮下投与する工程を含む、局所脂肪蓄積を処置するための方法があり、処方物は、（通常の方法を使用して検出できないＣｍａｘレベルを含む）約３００ｐｇ／ｍＬ以下の平均血漿親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストＣｍａｘを提供し、薬学的処方物は、糖質コルチコステロイドまたはその塩もしくは溶媒和物をさらに含む。一実施形態では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。さらに別の実施形態では、局所脂肪蓄積減少量の親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの薬学的に許容され得る不活性成分を含み、プロピオン酸フルチカゾンをさらに含む薬学的処方物を、被験体に皮下投与する工程を含む、局所脂肪蓄積を処置するための方法が提供され、薬学的処方物は、（通常の方法を使用して検出できないＣｍａｘレベルを含む）約３００ｐｇ／ｍＬ以下の血漿親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストＣｍａｘおよび（通常の方法を使用して検出できないＣｍａｘレベルを含む）約１００ｐｇ／ｍＬ以下の平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを提供する。一実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体およびプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物を、被験体に皮下投与する工程を含む、局所脂肪蓄積を処置するための方法があり、処方物は、約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約１ｐｇ／ｍＬ以下の、または通常の方法を使用して検出できない平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを提供する。一実施形態では、平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘは、全身投与によって生じる。別の実施形態では、平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘは、皮下投与によって生じる。他の実施形態では、処方物は、平均血漿フロ酸フルチカゾンＣｍａｘが全身投与によって生じるように、フルチカゾン塩、ほんの一例として、フロ酸フルチカゾンなどを含む。別の実施形態では、平均血漿フロ酸フルチカゾンＣｍａｘは、皮下投与によって生じる。さらに他の実施形態では、平均血漿フルチカゾンは、フロ酸フルチカゾンによって生じる。
【０１１５】
（脂肪組織における脂肪分解を誘導する方法）
本明細書において記載されるように、脂肪分解および／または脂質生成の阻害は、β１、２または３受容体サブタイプによって刺激される。したがって、１個、２個および／または３個すべての受容体に対するアゴニストは、脂肪分解および／または脂質生成の阻害を刺激することができる。ヒトにおいて、β２受容体活性は、特に糖質コルチコステロイドの存在下で脂肪分解を刺激するためにより重要であると考えられている。脂肪分解活性およびアディポサイト増殖阻害は、脂肪組織および／またはアディポサイトにおけるアドレナリン作用性受容体の調節を介して媒介されると考えられている。
【０１１６】
別の態様では、本明細書において、（ａ）親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストもしくは糖質コルチコステロイドまたはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体；および（ｂ）少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む皮下注射に適した薬学的処方物を、皮下投与する工程を含む、脂肪組織における脂肪分解を誘導するための方法が提供される。一態様では、脂肪組織減少量の親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分から本質的になる活性物質を含む、患者における脂肪分解を誘導し、処置される領域における脂肪組織を減少させる薬学的処方物を、被験体に皮下投与する工程を含む、被験体における脂肪分解を誘導するための方法がある。一実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、サルメテロールである。さらに別の実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性アゴニストの塩は、キシナホ酸塩である。さらなる実施形態では、被験体における脂肪分解を誘導するための方法が提供され、薬学的処方物は、糖質コルチコステロイドまたはその塩もしくは溶媒和物をさらに含む。別の実施形態では、糖質コルチコステロイドは、フルチカゾンまたはその塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、塩は、プロピオン酸塩またはフロ酸塩である。さらなる実施形態では、本明細書において提供される薬学的処方物は、患者に皮下投与される場合に、患者の腰周囲における減少を提供する。
【０１１７】
さらなる実施形態では、塩は、フロ酸塩である。さらにさらなる実施形態では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。別の実施形態では、被験体における脂肪組織を減少させるための方法があり、薬学的処方物は、約１００ｐｇ／ｍＬから現在の方法を使用して検出できないレベルの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを提供する。さらなる実施形態では、皮下投与は、心血管系副作用を引き起こすリスクの減少または最小化をもたらす。さらにさらなる実施形態では、皮下投与は、心拍数の増加または血圧の低下またはそれらの組み合わせを引き起こすリスクの減少または最小化をもたらす。別の実施形態では、皮下投与は、潮紅、発赤、頻脈、胸部圧迫、呼吸困難、脱力、心臓動悸、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ）、不規則なまたは異常な心拍数、発作性気管支収縮ならびに血管性水腫および蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）などの過敏性反応などの影響を引き起こすリスクの減少を提供する。他の減少または最小化されたリスクの副作用としては、奇異性気管支痙攣、高血圧症、心拍リズムの異常、異常低血圧、喘息関連状態の増加、気管支痙攣、胃および腸の内膜の炎症、無意識の震え、速い心臓の鼓動、胸痛ならびに巨大な蕁麻疹が挙げられる。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本明細書において、サルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物が提供され、サルメテロールは、約５ｎｇから約２０μｇの単一セッション用量で処方され、患者に皮下投与される場合に、脂肪組織の脂肪分解を誘導する。さらなるまたは追加の実施形態では、本明細書において、約１μｇから約３００μｇの量において単一セッション用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において、約５ｎｇから約１５０μｇの週用量のキシナホ酸サルメテロールを含む薬学的処方物が提供される。さらなるまたは追加の実施形態では、本明細書において、約５０ｎｇから約１００μｇの量において週用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物が提供される。さらにさらなる実施形態では、本明細書において、約１ｎｇから約５０μｇの量においてサブ用量のキシナホ酸サルメテロールを含む薬学的処方物が提供される。他の実施形態では、本明細書において、約５ｎｇから約２０μｇの量においてサブ用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物が提供される。
【０１１９】
さらなるまたは追加の実施形態では、処方物は、（通常の方法を使用して検出できないＣｍａｘレベルを含む）約３００ｐｇ／ｍＬ以下の平均血漿親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストＣｍａｘを提供する。一実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、フォルモテロールではない。一実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体およびプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物を、被験体に皮下投与する工程を含む、脂肪組織における脂肪分解を誘導するための方法が提供され、処方物は、約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約１ｐｇ／ｍＬ以下の、または通常の方法を使用して検出できない平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを提供する。一実施形態では、平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘは、全身投与によって生じる。別の実施形態では、平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘは、皮下投与によって生じる。他の実施形態では、処方物は、平均血漿フロ酸フルチカゾンＣｍａｘが全身投与によって生じるように、フルチカゾン塩、ほんの一例として、フロ酸フルチカゾンなどを含む。別の実施形態では、平均血漿フロ酸フルチカゾンＣｍａｘは、皮下投与によって生じる。さらに他の実施形態では、平均血漿フルチカゾンは、フロ酸フルチカゾンによって生じる。
【０１２０】
（患者の腹周囲を減少させる方法）
親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト、例えば、キシナホ酸サルメテロールの患者への皮下投与が、患者の腰周囲または腹周囲における減少を提供することが見出された。具体的な実施形態では、患者は、処置期間中に、約５％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満または約０．５％未満の体重の変化を経験する。例えば、図８は、実施例３Ｂに記載される試験に参加したすべての患者に関して、ベースライン、処置の開始から４週間（すなわち、処置の終了）、処置後１週間および処置後４週間で測定したときに、平均体重（ｋｇ単位）が大きな変化を示さなかったことを説明する。図８参照。
【０１２１】
したがって、別の態様では、本明細書において、（ａ）親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストもしくは糖質コルチコステロイドまたはそれらの塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体；および（ｂ）少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む皮下注射に適した薬学的処方物を、皮下投与する工程を含む、患者の腰周囲を減少させるための方法が提供され、患者は、処置期間中に、約５％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満または約０．５％未満の体重の変化を経験する。いくつかの実施形態では、患者の腰周囲は、少なくとも約１センチメートル、少なくとも約１．５センチメートル、少なくとも約２センチメートル、少なくとも約２．５センチメートル、少なくとも約３センチメートル、少なくとも約３．５センチメートル、少なくとも約４センチメートル、少なくとも約４．５センチメートルまたは少なくとも約５センチメートル減少される。いくつかの実施形態では、患者の腰周囲は、少なくとも約２センチメートル減少される。いくつかの実施形態では、患者の腰周囲は、少なくとも約２．５センチメートル減少される。さらなるまたは追加の実施形態では、患者の腰における減少は、処置の初日から約６から８週間の時点で明らかである。いくつかの実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、キシナホ酸サルメテロールである。
【０１２２】
別の実施形態では、本明細書において、フルチカゾンまたはその塩もしくは溶媒和物である糖質コルチコステロイドを、皮下投与する工程を含む、患者の腰周囲または腹周囲を減少させるための方法が提供される。別の実施形態では、塩は、プロピオン酸塩またはフロ酸塩である。さらなる実施形態では、塩は、フロ酸塩である。さらにさらなる実施形態では、糖質コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。別の実施形態では、被験体における脂肪組織を減少させるための方法があり、薬学的処方物は、約１００ｐｇ／ｍＬから現在の方法を使用して検出できないレベルの平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを提供する。さらなる実施形態では、皮下投与は、心血管系副作用を引き起こすリスクの減少または最小化をもたらす。さらにさらなる実施形態では、皮下投与は、心拍数の増加または血圧の低下またはそれらの組み合わせを引き起こすリスクの減少または最小化をもたらす。別の実施形態では、皮下投与は、アナフィラキシー関連の影響、例えば、潮紅、発赤、頻脈、胸部圧迫、呼吸困難、脱力、心臓動悸、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ）、不規則なまたは異常な心拍数、発作性気管支収縮ならびに血管性水腫および蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）などの過敏性反応を引き起こすリスクの最小化を提供する。他の減少または最小化されたリスクの副作用としては、奇異性気管支痙攣、高血圧症、心拍リズムの異常、異常低血圧、喘息関連状態の増加、気管支痙攣、胃および腸の内膜の炎症、無意識の震え、速い心臓の鼓動、胸痛ならびに巨大な蕁麻疹が挙げられる。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本明細書において、サルメテロールまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体および少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分を含む薬学的処方物が提供され、サルメテロールは、約５ｎｇから約２０μｇの単一セッション用量で処方される。具体的な実施形態では、患者に皮下投与される場合に、本明細書において提供される処方物は、患者の腰周囲における減少を提供し、患者は、処置期間中に、約５％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満または約０．５％未満の体重の変化を経験する。さらなるまたは追加の実施形態では、本明細書において、約１μｇから約３００μｇの量において単一セッション用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において、約５ｎｇから約１５０μｇの週用量のキシナホ酸サルメテロールを含む薬学的処方物が提供される。さらなるまたは追加の実施形態では、本明細書において、約５０ｎｇから約１００μｇの量において週用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物が提供される。さらにさらなる実施形態では、本明細書において、約１ｎｇから約５０μｇの量においてサブ用量のキシナホ酸サルメテロールを含む薬学的処方物が提供される。他の実施形態では、本明細書において、約５ｎｇから約２０μｇの量においてサブ用量のプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物が提供される。
【０１２４】
さらなるまたは追加の実施形態では、本明細書において、患者の腰周囲を減少させるための方法が提供され、処方物は、（通常の方法を使用して検出できないＣｍａｘレベルを含む）約３００ｐｇ／ｍＬ以下の平均血漿親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストＣｍａｘを提供する。別の実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストは、フォルモテロールではない。一実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アドレナリン作用性受容体アゴニストまたはその塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物もしくは多形体およびプロピオン酸フルチカゾンを含む薬学的処方物を、被験体に皮下投与する工程を含む、脂肪組織における脂肪分解を誘導するための方法が提供され、処方物は、約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約１ｐｇ／ｍＬ以下の、または通常の方法を使用して検出できない平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘを提供する。一実施形態では、平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘは、全身投与によって生じる。別の実施形態では、平均血漿プロピオン酸フルチカゾンＣｍａｘは、皮下投与によって生じる。他の実施形態では、処方物は、平均血漿フロ酸フルチカゾンＣｍａｘが全身投与によって生じるように、フルチカゾン塩、ほんの一例として、フロ酸フルチカゾンなどを含む。別の実施形態では、平均血漿フロ酸フルチカゾンＣｍａｘは、皮下投与によって生じる。さらに他の実施形態では、平均血漿フルチカゾンは、フロ酸フルチカゾンによって生じる。
【０１２５】
（薬学的に許容され得る賦形剤）
さらなる実施形態では、少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分は、共溶媒である。さらなるまたは追加の実施形態では、共溶媒は、約０．２５から約４０％ポリエチレングリコールから選択される。さらなるまたは追加の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約０．８から約１％である。さらなる実施形態では、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ４００である。
【０１２６】
さらにさらなる実施形態では、少なくとも１つの皮下で許容され得る不活性成分は、約０．０１から約１０％ポリソルベートから選択される。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、約０．０１から約２％ポリソルベートである。さらにさらなる実施形態では、ポリソルベートは、約０．０４％である。一実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。
【０１２７】
本明細書において記載される処方物に使用される賦形剤としては、懸濁化剤、界面活性剤、可溶化剤（例えば、ＰＥＧ４００など）、安定化剤、希釈剤などが挙げられるが、これらに限定されず、親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよび／または、皮下投与のための組み合わせ処方物の場合、糖質コルチコステロイドとの適合性に基づき選択されるべきである。いくつかの実施形態では、ポリアルキレングリコールまたは様々なポリアルキレングリコールの混合物は、可溶化剤として使用される。ポリプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのグループに由来するポリアルキレングリコールには、生理学的に寛容であるため、これに関連して、特に適している。これに関連して、ポリエチレングリコールの使用は、本明細書において提示されるいくつかの実施形態で利用されている。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００など）は、本明細書において検討される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト（例えば、サルメテロール）の生物学的利用能を増大する添加剤は、有機化合物、その塩、その光学異性体もしくはラセミ化合物、有機化合物もしくはその塩を含むエマルジョンもしくは分散物（例えば、極性脂質の分散物）または任意の組み合わせである。皮下処方物に有用な有機化合物は、例えば、アミノ酸、ペプチド、タンパク質および多糖類である。ペプチドとしては、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド（コラーゲンおよびゼラチンなど）が挙げられる。いくつかの実施形態では、コラーゲンおよびゼラチンは、加水分解される。多糖類としては、例えば、キトサン、シクロデキストリン、澱粉、ヒアルロン酸、デキストラン、セルロースおよび任意の誘導体、組み合わせが挙げられる。さらなる実施形態では、澱粉は、加水分解される。エマルジョンとしては、分散相の油を有する水中油型エマルジョンおよび連続相の油を有する油中水型分散物が挙げられる。他の実施形態では、油は、植物由来であるか、または動物由来であるか、または合成的に生産されたものである。さらなる実施形態では、極性脂質は、１つ以上のリン脂質もしくは糖脂質またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの他の実施形態では、親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト（例えば、サルメテロール）の生物学的利用能を増大する添加剤は、親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストを含む安定溶液または分散物に添加される。
【０１２９】
さらなる実施形態では、投与前に、１つ以上の水溶液または分散物は、任意の混合物または順序において、安定水溶液である親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト（例えば、サルメテロール）に添加される。他の実施形態では、処方物は、用量調製ができている安定水溶液である。いくつかの実施形態では、それは、分散物、例えば、懸濁物、リポソーム処方物またはエマルジョンである。さらに他の実施形態では、等張溶液を得るために、処方物は、塩（例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ）も含み、および／または、さらなる実施形態では、それは、１つ以上の他の等張性確立化合物（ｉｓｏｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を含む。
【０１３０】
さらに他の実施形態では、アミノ酸は、系を中和するのに使用される。いくつかの実施形態では、適切な緩衝剤は、グリシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、またはグリシルグリシンであり、他の実施形態では、緩衝剤は、グリシルグリシンである。
【０１３１】
いくつかの他の実施形態では、非イオン界面活性剤も処方物中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）などのブロックコポリマーまたはポリオキシエチレン−（２０）−ソルビタンモノラウレートもしくはポリオキシエチレン−（２０）−ソルビタンモノオレエートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択される。また、本明細書において、ポリオキシエチレン−（２０）−ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）を使用した処方物が開示される。一実施形態では、本明細書において記載される処方物は、ポリオキシエチレン−（２０）−ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）を使用した。他の実施形態では、非イオン界面活性剤は、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を超過する量で存在する。
【０１３２】
また、本明細書において、皮下処方物に使用される単糖類または二糖類（例えば、スクロース）、低分子量デキストリンなどの多糖類、糖アルコール（例えば、ソルビトール、グリセロールまたはマンニトール）が提示される。いくつかの実施形態では、処方物は、亜硫酸水素塩、アスコルビン酸グルタチオン、アセチルシステイン、トコフェロール、メチオニン、ＥＤＴＡ、クエン酸、ブチルヒドロキシトルエンおよび／またはブチルヒドロキシアニソールなどの抗酸化物質も含む。他の実施形態では、親油性長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト（例えば、サルメテロール）を安定化するために、ＥＤＴＡおよびクエン酸などの錯化剤も低濃度で存在する。さらに、他の実施形態では、ベンジルアルコール、フェノール、ソルビン酸、パラベンおよびクロロクレゾールなどの防腐剤が添加される。
【０１３３】
（投与経路）
注射可能な処方物は、当技術分野で既知の任意の方法を使用して、例えば、単一針注射デバイス、複数針注射デバイスを使用して、および／または、無針注射デバイスを使用して投与される。いくつかの実施形態では、適切なキャリア中に処方された組織供給（ｌｏａｄｉｎｇ）用量の有効成分が、注射によって送達される。いくつかの実施形態では、送達は単一針注射を含む。いくつかの実施形態では、送達は、複数針アレイを使用した注射を含み、これは、いくつかの実施形態では、標的組織における処方物の広範囲な分散を提供する。いくつかの実施形態では、処方物は、局所脂肪領域におけるまたは局所脂肪領域周辺の皮下脂肪の適当な層への分散を可能にする様式で注射される。
【０１３４】
さらに、本明細書において提供される薬学的処方物および処置方法の送達経路として検討される経皮処方物は、当技術分野で公知の任意の方法を使用して投与される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、β２アゴニストおよび脱感作を減少させる化合物は、非吸入様式で、例えば、注射によって投与される。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される処方物は、別個の処方物として投与されるか、または別個の経路で投与され、後で親油性長時間作用型β２アゴニストが注射される。いくつかの実施形態では、脱感作を減少させる化合物は、β２アゴニストの前に投与される。他の実施形態では、β２アゴニストは、脱感作を減少させる化合物の前に投与される。
【０１３６】
組成物の実施形態は、任意の適切な方法によって、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）に記載されるように投与されるために処方される。典型的な投与経路としては、非経口、皮下または筋肉内が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物は、処置が望まれる領域、例えば、局所脂肪沈着における領域または局所脂肪沈着周辺領域の注射のために処方される。
【０１３７】
特定の投与経路に適した任意の適切な薬学的に許容され得る賦形剤が、使用され得る。薬学的に許容され得るキャリアの例としては、緩衝液、生理食塩水または他の水性媒質が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書において記載される化合物は、それらの投与（例えば、皮下）のために使用されるキャリア中で可溶性である。いくつかの実施形態は、任意の適切な親油性キャリア、例えば、変性油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、大豆油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、誘導体化ポリエーテル、それらの組み合わせなどを含む。いくつかの実施形態は、皮下投与に適した１つ以上のキャリアまたは薬剤を含む。いくつかの実施形態は、β２受容体アゴニストおよび糖質コルチコステロイドについての安定懸濁物に適した賦形剤を含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、薬学的処方物は、約０．５％から約４０％の量においてポリエチレングリコールを含む。別の実施形態では、皮下投与に適した処方物は、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％および約４０％の量においてポリエチレングリコールを含む。さらなる実施形態では、ポリエチレングリコールは、約２０％の量である。さらにさらなる実施形態では、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ４００である。さらに別の実施形態では、薬学的処方物は、約０．０１％から約１０％の量においてポリソルベートを含む。別の実施形態では、皮下投与に適した処方物は、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％および約９％の量においてポリソルベートを含む。さらなる実施形態では、ポリソルベートは、約１０％の量である。さらにさらなる実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。
【０１３９】
他の実施形態では、別の送達様態は、無針加圧注射デバイスを含む。いくつかの実施形態では、これらのデバイスの処方物は、例えば、ヘリウムまたは二酸化炭素などの気体を使用して、機械的にまたは空気圧によって加圧され、次いで小さな開口部を通って体組織へと押し進められ、それによって処方物を皮下に送達する。無針注射に適切な処方物は既知であり、例えば、液体、溶液、懸濁物、ゲル、コロイド、エマルジョンおよび乾燥粉末である。このシステムの有利な点は、典型的な針注射システムと比較して分散域が広いことである。適切な圧力下の無針注射は、処方物を強制的により平面的な送達パターンにし、これには処方物の筋（ｆｉｎｇｅｒ）が最も抵抗の少ない経路に沿って放射状に広がることが伴う。対照的に、典型的な針注射による送達は、処方物を球形で送達することになる。無針注射はまた、注射圧および開口部のサイズを調整することによって浸透の深さを正確に調整することを可能にする。したがって、無針注射は、表層脂肪蓄積を処置するための処方物の本明細書において検討される皮下注射のための送達方法であり、これは、例えば、脂肪により生じた皮膚の窪みを滑らかにするのに有用である。他の実施形態において、無針注射はまた、より深部の脂肪蓄積のために使用される。さらなる実施形態では、無針デバイスはまた、側部に大きく広がる規定の領域にわたる処方物の容易および簡便な複数回注射を提供する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、脱感作を減少させる化合物の投与とβ２アゴニストの投与との間の間隔は、約５分未満、約５分から約１カ月、例えば、１０分、１５分、２０分、３０分、１時間、６時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、２週間、３週間、または、約５分から約１カ月の任意の他の時間間隔であり得る。別の実施形態では、脱感作を減少させる化合物（例えば、糖質コルチコステロイド）は、β２アゴニストの（例えば、脂肪沈着へのまたは脂肪沈着周辺への局所注射による）投与の最大約７日前、例えば、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前、８日前、９日前または１０日前に経口投与される。
【０１４１】
他の実施形態では、β２アゴニストは、βアドレナリン作用性受容体脱感作を減少させる化合物（例えば、糖質コルチコステロイド）とともに、付随的に（例えば、同じ処方物の一部として）共投与される。さらなるまたは追加の実施形態では、共投与は、連続して（例えば、別個に、一方の薬剤は他方の後に投与される）またはともに（例えば、同時に、しかし薬剤は、例えば異なる処方物中）提供される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、処置されるべき被験体は、非持続放出処方物を提供される。いくつかの実施形態では、非持続放出処方物は、単一投与後、１つ以上の長時間作用型選択的β２アゴニストの活性を、約４時間から約２４時間の持続時間、例えば、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、１８時間、２１時間、または約４時間から約２４時間のβ２アゴニストの活性の任意の他の持続時間提供する。
【０１４３】
（他の状態の処置）
いくつかの実施形態では、上記の薬物および組み合わせは、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、色素脱失、線条およびしわ（ｗｒｉｎｋｌｅ）またはしわ（ｒｈｙｔｉｄ）などの免疫および炎症に関連する皮膚の状態を処置するために使用される。一実施形態では、親油性長時間作用型選択的β２アゴニストおよびケトチフェンの組み合わせは、皮下投与される。別の実施形態では、βアゴニストおよび糖質コルチコイドの組み合わせは、免疫および炎症に関連する皮膚の状態を処置するために使用される。選択的β２アゴニスト（例えば、サルメテロール）と組み合わせてケトチフェン（または糖質コルチコイド）を使用することによって、βアドレナリン作用性受容体数を上方制御し、βアドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させることの原理は、皮膚炎（例えば、アトピー性）および乾癬などの皮膚の状態を処置するのに有用である。β２アドレナリン作用性受容体を安定化し、および／または、受容体を上方制御する、皮膚の状態を処置するための他の薬物としては、甲状腺ホルモン、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３またはその類似物およびケルセチンまたはフィセチンなどのバイオフラボノイドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、皮膚もしくは色素脱失領域（例えば、白斑、線条または日照不足において生じる）の黒ずみは、本明細書において記載されるように、βアドレナリン作用性受容体上方制御の提案された組み合わせおよび原理で処置される。一実施形態では、上記の状態を処置するために、長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストと、β２アドレナリン作用性受容体を安定化および／または増加させる他の薬物との組み合わせが、皮下処方物に使用される。いくつかの実施形態では、長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストと、β２アドレナリン作用性受容体刺激に対するｃＡＭＰ応答を高める他の薬物との組み合わせが、利用される。一実施形態では、乾癬を処置するために、サルメテロールとケトチフェンとの組み合わせが使用される。β２アドレナリン作用性受容体が活性欠損を有するいくつかの実施形態では、組み合わせにおいてホルスコリンが使用される。ランゲルハンス細胞による抗原提示は、疾患の免疫成分を刺激し得る。乾癬の病原としては、ケラチノサイトの過剰増殖ならびに乾癬病変におけるリンパ球（例えば、Ｔ細胞）移動および活性化などの免疫炎症性反応が挙げられる。乾癬は、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）型反応によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、ケラチノサイトおよびＴ細胞などのリンパ球の増殖を制御するために、皮下投与可能な親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストが使用される。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１反応を阻害するためにも、長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストが使用される。いくつかの実施形態では、ランゲルハンス細胞移動および抗原提示を減少させるために、皮下投与可能な親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストの処置が使用される。いくつかの実施形態では、リンパ球、ケラチノサイトまたは皮膚線維芽細胞上のβ２アドレナリン作用性受容体を安定化および上方制御するために、ケトチフェンが使用され得る。さらに、ケトチフェンは、腫瘍壊死���子α（ＴＮＦ−α）などのサイトカインの放出を阻害する。ＴＮＦ−αは、乾癬の病原において役割を果たす。したがって、このサイトカインの作用を（例えば、抗体で）阻害すること、またはサイトカインの放出を減少させることは、皮膚病変の重症度を低減する。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞活性を阻害し、それによって炎症性免疫反応を減少させるために、ケトチフェンが投与される。
【０１４４】
別の実施形態では、長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニスト（例えば、キシナホ酸サルメテロール）、その立体異性体、その生理的塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物または多形体などは、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３またはその類似物と組み合わされる。いくつかの実施形態では、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、ケラチノサイトにおけるβアドレナリン作用性アデニレートシクラーゼ反応を高める。乾癬などの状態では、ｃＡＭＰレベルは低いか、またはｃＡＭＰ形成は低減している。したがって、いくつかの実施形態では、被験体が乾癬を患っている場合、長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニスト（例えば、サルメテロール）から本質的になる皮下処方物と組み合わせて、ビタミンＤ３が投与される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、皮膚のしわ、皮膚線条または皮膚萎縮線条の処置のために、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストが皮下投与される。皮膚線条は、コラーゲンの消失および色素脱失を伴う真皮の菲薄化によって特徴付けられる。長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストは、線条における皮膚線維芽細胞のリクルートおよび増殖ならびにコラーゲン産生を促進する。さらに、それらは、線条が再び色素沈着するようにメラニン細胞を刺激する。したがって、いくつかの実施形態では、β２アドレナリン作用性受容体を安定化および上方制御するための他の薬物（例えば、ケトチフェン、糖質コルチコイド、甲状腺ホルモンならびにバイオフラボノイドケルセチンおよびフィセチンなどの上記に開示されたもの）と組み合わせて、脂肪組織減少量のサルメテロールまたはその塩、溶媒和物もしくは多形体から本質的になる皮下処方物が、使用される。いくつかの実施形態では、皮膚線条およびしわを処置するために、ホルスコリンは、親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストとともに、および既に開示された化合物（例えば、ケルセチン、フィセチン、糖質コルチコイドまたはケトチフェン）と組み合わせて、使用される。
【０１４６】
選択的親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストの組み合わせもまた、悪液質の処置に適している。ケトチフェンは、体重増加を引き起こし得るが、これは、食欲効果または満腹効果に伴う食事量の増加による可能性がある。したがって、上記組み合わせは、ＨＩＶ感染、がんまたは心不全などの他の医学的状態に伴う悪液質またはるいそう症候群に顕著な効果を有する可能性がある。さらに、既に開示したように、非経口投与（例えば、皮下投与）に適した処方物中の長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよびケトチフェンの組み合わせは、βアドレナリン作用性受容体数を増加させることおよび受容体非活性化を減少させることによって増強された効果を有する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、骨格筋量を増加し、肥大およびタンパク質合成の増加（これらは、細胞内のｃＡＭＰレベル増加を介して媒介される効果である）を引き起こすために、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストが投与される。アディポサイトと同様に、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストへの曝露は、受容体下方制御をもたらす。したがって、開示された処方物において、組み合わせは、骨格筋損傷または骨格筋量を増加することが重要な状態を処置するためにも使用される。いくつかの実施形態では、顔面筋緊張を増大し、より若い容姿を提供するために、本明細書において記載される方法が使用される。いくつかの実施形態では、眼筋を強化することによって斜視または弱視を処置するために、本明細書において記載される方法が使用される。いくつかの実施形態では、組み合わせとしては、皮下投与のための適切な処方物における脂肪組織減少親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニスト（例えば、キシナホ酸サルメテロール）およびβ２アドレナリン作用性受容体の脱感作を減少させる化合物（例えば、β２アドレナリン作用性受容体安定化剤／上方制御剤、糖質コルチコイドまたはケトチフェン）が挙げられる。いくつかの実施形態では、β２アドレナリン作用性受容体脱感作を減少させるために、ケルセチンまたはフィセチンなどのバイオフラボノイドもまた使用される。いくつかの実施形態では、筋肉損傷を修復するために、糖質コルチコイドおよび肪組織減少親油性長時間作用型βアドレナリン作用性アゴニストは、被験体に共投与される。いくつかの実施形態では、骨格筋損傷を処置するため、または顔面筋緊張を改善するために、ホルスコリンなどのｃＡＭＰを増加させる薬剤が使用される。
【０１４８】
他の実施形態では、長時間作用型β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよびその皮下で許容され得る賦形剤から本質的になる皮下処方物を、皮下的方法によって投与する工程を含む、（脂肪過多による浮腫（ａｄｉｐｏｓｉｓ  ｅｄｅｍａｔｏｓａ）、皮膚組織層炎による変形（ｄｅｒｍｏｐａｎｎｉｃｕｌｏｓｉｓ  ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、皮膚が突出した状態（ｓｔａｔｕｓ  ｐｒｏｔｒｕｓｕｓ  ｃｕｔｉｓ）およびジノイドリポジストロフィー（ｇｙｎｏｉｄ  ｌｉｐｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）としても知られる）被験体におけるセルライトを減少させるための方法が提供され、処方物は、被験体におけるセルライトを減少させる。
【０１４９】
本明細書において記載される処方物が有用である被験体（例えば、ヒト患者）における脂肪沈着の領域としては、膝の内側領域、三頭筋領域を含む上腕の中部から上部領域、顎の下の領域、例えば、（患者の顎下領域における皮膚の肥満のしわを指すと理解される）肉垂を含む顎下領域、腹部、腰（ｈｉｐ）、大腿部内側、大腿部外側、殿部（ｂｕｔｔｏｃｋ）、背下部および胸部が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、局所脂肪蓄積における脂肪分解を誘導することおよび脂肪細胞増殖を阻害することには、脂肪細胞の平均直径または体積を減少させることによるさらなる健康上の利益がある。大きな体積の脂肪細胞は、ＴＮＦ−αおよびインターロイキンなどの炎症促進性で有害なホルモン（「アディポカイン」）を活発に分泌し、これは、糖尿病などの脂肪に関連する共存症の一因となる。これらの脂肪細胞の大きさを縮小し、その結果、有害なアディポカインの分泌を減少させることによって、脂肪に関連する共存症の改善が実現される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、閉塞性睡眠時無呼吸を処置するために、開示される処方物（例えば、皮下処方物および経皮処方物）および本明細書において記載される組み合わせが、使用される。閉塞性睡眠時無呼吸は、睡眠中に気道が一時的に遮断された場合に起こり、低酸素症、高血圧症、不整脈および死の高リスクの原因となる。咽頭および軟口蓋における脂肪過多は、この遮断の原因となると考えられている。肥満の人々は、睡眠障害の高い発生率を有し、睡眠時無呼吸の人は、ＭＲＩで口蓋および咽頭における脂肪過多を有する。したがって、いくつかの実施形態では、睡眠時無呼吸の症状を減少させるために、記載される処方物は、被験体に投与される。いくつかの実施形態では、処方物は、局所的に（例えば、注射によって）、口蓋または咽頭に（経口的に（ｔｒａｎｓｏｒａｌｌｙ））投与される。いくつかの実施形態では、閉塞症状を減少させるために、処方物は、首の領域に皮下投与される。
【０１５２】
特定の実施形態を記載してきたが、これらの実施形態は、単なる例として提示したものであり、本開示の範囲を限定することを目的としていない。本明細書に記載した処方物、方法およびシステムがその他種々の形態で具体化される場合がある。さらに、本明細書に記載した処方物、方法およびシステムの形態の種々の省略、置換および変更が、本開示の精神から逸脱することなく行われ得る。添付の特許請求の範囲およびその等価物は、このような形態または改変を包含することが企図される。
【実施例】
【０１５３】
（実施例）
以下の具体的な実施例は、単なる例示を目的とするものであり、いかなる形であれ、開示された部分以外の部分を制限するものではないと解釈すべきである。本明細書において記載される実施例は、前記部分に記載された様々な実施形態に対する限定されないサポートを言及および提供する。
【０１５４】
（実施例１：キシナホ酸サルメテロールの単一静脈内注射および皮下注射後の血漿薬物動態）
材料と方法：０．９％生理食塩水、ＵＳＰ中の５％ＰＥＧ−４００中で、０．１、１、１０および１００μｇ／ｍＬの濃度でキシナホ酸サルメテロールを処方した。非ナイーブゲッティンゲンミニブタの雄性１匹および雌性１匹（静脈内（ＩＶ）投与の時点で１８．４から１９．５ｋｇ）を利用した。動物を個々に飼育した。投与計画を以下の表１に示す。
【０１５５】
【表１】
2014139211.tif 000005
各ミニブタに単一静脈内注射を行い、続いてサルメテロール処方物を皮下投与した。静脈内投与は、低速ボーラス（１分間；０．０１６７時間）によって耳縁静脈に投与したが、第一の皮下（ＳＣ）投与は、長手方向の脂肪貯蔵が存在した背部（頸部）に沿ってボーラス注射で投与した。第二の皮下投与は、５つの別個の皮下注射部位に分けた。第四、第五および第六の投与は、異なる段階的濃度（５％ＰＥＧ中、０．１、１および１０μｇ／ｍＬのサルメテロール）で５つの注射部位にわたって分けて皮下投与した。少なくとも３日の洗い流し（ｗａｓｈｏｕｔ）期間によって、各投与を隔てた。投与前の時点、ならびに投与後２．００、５．００、１０．０、２０．０、３０．０および４５．０分間の時点、ならびに１．００、２．００、４．００、８．００および２４．０時間の時点において、腕頭脈叢（ｂｒａｎｃｈｉｏｃｅｐｈａｌｉｃ  ｐｌｅｘｕｓ）を介して血液試料（約４ｍＬ）を採取した。Ｋ２−ＥＤＴＡを抗凝血剤として含むチューブ内に、血液試料を入れた。遠心分離によって試料を血漿に加工し、分析に出すまで約−７０℃（＋／−１５℃）で冷凍保管した。
【０１５６】
試料分析：正規の液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法を使用して、サルメテロールに関して血漿試料を分析した。定量化の下限（ＬＬＯＱ）は、２．５０ｐｇ／ｍＬであった。採取から最大１４日以内に試料を分析した。
【０１５７】
データ分析：ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ５．２ソフトウェア、ＮＣＡモデル２０２（静脈内データ用の静脈内注入インプット）およびＮＣＡモデル２００（皮下データ用の血管外インプット）を使用して、非コンパートメント薬物動態パラメーターを計算した。薬物動態パラメーターの計算に、各動物に関する個々の血漿濃度を使用した。計画上の採取時間および用量を計算に使用した。線形台形近似（線形／対数補間）を使用して、血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。計算に関して、定量化のアッセイ限界未満の濃度値をゼロとした。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびその発生時間（Ｔｍａｘ）を検査によって確認した。データが許せば、ゼロ以外の値の最後３つの血漿濃度を使用して、半減期（ｔ１／２）値を計算した。
【０１５８】
結果：薬物動態パラメーターを表２に示す。サルメテロールの血漿濃度を表３に示す。（皮下投与および静脈内投与による）サルメテロールおよびフォルモテロールの血漿濃度を図１に示す。実際のサンプリング時間は、計画上のサンプリング時間とは、時々１０％よりも大きく異なった。見かけの消失期におけるデータは、一部の動物に関する一部の薬物動態パラメーターを計算するのに不適当であった（決定されなかったのはＮＤ、または適用できなかったのはＮＡとして示される）。見かけの終末消失速度定数を計算するための見かけの終末消失期におけるデータ不足により、生物学的利用能の評価が不適当であった可能性がある。これは、ＡＵＣｉｎｆ、ｔ１／２、ＣＬ、ＶｓｓおよびＦの計算に影響を及ぼした。これらの逸脱が全体的な薬物動態の結果に大きな影響を与えたとは考えられない。
【０１５９】
【表２−１】
2014139211.tif 000006
【０１６０】
【表２−２】
2014139211.tif 000007
【０１６１】
【表３】
2014139211.tif 000008
全体的に見れば、矛盾、すなわち、雄性動物と雌性動物との間でＣｍａｘまたはＡＵＣｉｎｆ値に実質的な差異はなかった。さらに、４μｇ／ｋｇの用量で単一の部位にした皮下投与と複数（５）の部位にした皮下投与との間で、ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆ値に実質的な差異はなかった。比率（皮下１／皮下５）は、Ｃｍａｘに関して０．６４４から０．８４４までの範囲であり、ＡＵＣｉｎｆに関して０．８５４から０．９２０までの範囲であった。サルメテロールは、４μｇ／ｋｇで単一部位に皮下投与した後、ならびに４および０．４μｇ／ｋｇの用量で５つの部位に分割して皮下投与した後によく吸収されるように思われた；生物学的利用能は、投与部位の数にかかわらず、４μｇ／ｋｇの用量に関しては、雄性に関して０．７３７から０．８６３までの範囲であり、雌性に関して１．２６から１．３７までの範囲であり、５つに分割した皮下部位では、０．４μｇ／ｋｇの用量に関しては、雄性に関して０．７８９、雌性に関して１．１２であった。０．０４および０．００４の分割した皮下用量に関して、血漿濃度は低いかまたはゼロであることを観察した。
【０１６２】
結論：この１匹の雄性および雌性のゲッティンゲンミニブタ試験において、サルメテロールは、４μｇ／ｋｇの用量で、単一部位に皮下投与した後、および５つの部位に分割して皮下投与した後、および０．４μｇ／ｋｇの用量で分割して皮下投与した後に、よく吸収されるように思われた。全体的に見れば、矛盾、すなわち、単一の部位にした皮下投与と複数の部位にした皮下投与との間で、ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆ値に実質的な差異はなかった。全体的に見れば、雄性動物と雌性動物との間で、薬物動態パラメーターに実質的な差異はなかった。
【０１６３】
（実施例２：ゲッティンゲンミニブタにおいて、フォルモテロールおよびブデソニドの組み合わせを単一静脈内注射および皮下注射した後の血漿薬物動態）
材料と方法：生理食塩水中、２％ＰＥＧ−４００中で、フマル酸フォルモテロール脱水物およびブデソニドを処方した。非ナイーブゲッティンゲンミニブタの雄性１匹および雌性１匹（１つのプロトコールにつき、投与に際して８から１２ｋｇ）を利用した。動物を個々に飼育した。投与計画を以下の表４に示す。
【０１６４】
【表４】
2014139211.tif 000009
各ミニブタに、組み合わせたフォルモテロールおよびブデソニド処方物を単一静脈内注射し、続いて皮下投与を試験した。少なくとも３日の洗い流し期間によって、各投与を隔てた。静脈内投与は、低速ボーラス（１分間；０．０１７時間）によって耳縁静脈に投与したが、第一の皮下投与は、長手方向の脂肪貯蔵が存在した背部（頸部）に沿ってボーラス注射で投与した。第二の皮下投与は、約２ｃｍで隔てられる５つの別個の近接した皮下注射に分けた。投与前の時点、ならびに投与後２、５、１０、２０、３０および４５分間の時点、ならびに１、２、４、８および２４時間の時点において、腕頭脈叢を介して血液試料（約４ｍＬ）を採取した。Ｋ２−ＥＤＴＡを抗凝血剤として含むチューブ内に、血液試料を入れた。遠心分離によって試料を血漿に加工し、分析に出すまで約−７０℃（＋／−１５℃）で冷凍保管した。
【０１６５】
試料分析：正規の液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法を使用して、フォルモテロールおよびブデソニドに関して血漿試料を分析した。定量化の下限（ＬＬＯＱ）は、フォルモテロールに関して１．００ｐｇ／ｍＬおよびブデソニドに関して２５．０ｐｇ／ｍＬであった。
【０１６６】
データ分析：ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ５．２ソフトウェア、ＮＣＡモデル２０２（静脈内データ用の静脈内注入インプット）およびＮＣＡモデル２００（皮下データ用の血管外インプット）を使用して、非コンパートメント薬物動態パラメーターを計算した。薬物動態パラメーターの計算に、各動物に関する個々の血漿濃度を使用した。計画上の採取時間および用量を計算に使用した。線形台形近似（線形／対数補間）を使用して、血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。計算に関して、定量化のアッセイ限界未満の濃度値をゼロとした。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびその発生時間（Ｔｍａｘ）を検査によって確認した。データが許せば、ゼロ以外の値の最後３つの血漿濃度を使用して、半減期（ｔ１／２）値を計算した。
【０１６７】
結果：薬物動態パラメーターを表５に示す。フォルモテロールおよびブデソニドの血漿濃度を表６および図１に示す。雄性の動物１−０７７１の投与前期間１の静脈内試料は、低いが測定可能なブデソニド濃度を示し、雌性の動物２−０６２３の投与前期間１の静脈内試料は、低いが測定可能なフォルモテロール濃度を示した。フォルモテロールまたはブデソニドの他の不定の測定可能な投与前濃度は、前回の投与からの持ち越しとして説明できる。実際のサンプリング時間は、計画上のサンプリング時間とは、時々１０％よりも大きく異なった。見かけの消失期におけるデータは、ＳＣ１群の雄性の動物１−０７７１に関して、ブデソニドに関するｔ１／２を評価するのに不適当であった。
【０１６８】
【表５−１】
2014139211.tif 000010
【０１６９】
【表５−２】
2014139211.tif 000011
【０１７０】
【表６】
2014139211.tif 000012
全体的に見れば、矛盾、すなわち、雄性動物と雌性動物との間で、フォルモテロールまたはブデソニドに関するＣｍａｘまたはＡＵＣｉｎｆ値に実質的な差異はなかった。さらに、矛盾、すなわち、単一部位にした皮下投与と複数（５）の部位にした皮下投与との間で、フォルモテロールまたはブデソニドに関するＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆ値に実質的な差異はなかった。フォルモテロールおよびブデソニドは両方とも、単一部位に皮下投与した後、および５つの部位に分割して皮下投与した後に、よく吸収されるように思われた；しかしながら、見かけの終末消失速度定数を計算するための見かけの終末消失期におけるデータ不足により、生物学的利用能の評価が不適当であった可能性がある。これは、ＡＵＣｉｎｆ、ｔ１／２、ＣＬ、ＶｓｓおよびＦの計算に影響を及ぼした。
【０１７１】
結論：この１匹の雄性および雌性のゲッティンゲンミニブタ試験において、フォルモテロールおよびブデソニドは両方とも、４μｇ／ｋｇの用量で、単一部位に皮下投与した後、および５つの部位に分割して皮下投与した後、ならびに０．４μｇ／ｋｇの用量で分割して皮下投与した後に、よく吸収されるように思われた。全体的に見れば、矛盾、すなわち、単一部位にした皮下投与と複数の部位にした皮下投与との間で、ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆ値に実質的な差異はなかった。全体的に見れば、雄性動物と雌性動物との間で、薬物動態パラメーターに実質的な差異はなかった。
【０１７２】
（実施例３：臨床試験）
（実施例３Ａ：第１相−健常志願者における、皮下に共投与したキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの薬物動態および安全性の非盲検評価）
目的：健常志願者（ＨＶ）に皮下注射によって投与したキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）の漸増単一用量の薬物動態および安全性を評価すること。また、健常志願者に皮下注射によって投与したプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）の単一用量の薬物動態および安全性、それによってＦＰの単一用量が１００ｐｇ／ｍＬ以下の平均全身性Ｃｍａｘをもたらすことを評価すること。また、この試験の目的は、健常志願者に単一皮下注射によって共投与した選択ＳＸ用量および選択ＦＰ用量の単一用量の薬物動態および安全性を評価することである。さらに、この試験の目的は、健常志願者に皮下注射によって投与した選択ＳＸ＋ＦＰ組み合わせ用量の以下の複数用量の薬物動態および安全性を評価することである（週１回４週間または週３回４週間のいずれか）。
【０１７３】
試験デザイン：パートＩ：１０人の健常志願者における、皮下投与したＳＸの非盲検連続投与段階的増大薬物動態試験。パートＩＩ：８人の健常志願者における、皮下投与した選択ＦＰ用量と選択ＳＸ用量との間の潜在的な相互作用を試験するための非盲検順序固定クロスオーバー薬物動態試験。パートＩＩＩ：１２人の健常志願者における、週１回４週間または週３回４週間のいずれかで皮下投与した選択ＳＸ＋ＦＰ組み合わせ用量の非盲検複数用量薬物動態試験。
【０１７４】
試験薬：防腐剤不含で透明のＳＸ注射用滅菌水溶液４００μｇ／ｍＬを、使い捨ての５ｍＬガラスバイアルに含める。使い捨ての５ｍＬガラスバイアルの各々は２．６ｍＬのＳＸ溶液（４００μｇ／ｍＬ）を含み、これを冷凍保管（−１５℃から−２５℃）し、用量調製まで光から保護する。防腐剤不含で透明のＦＰ注射用滅菌水溶液２５ｍｇ／ｍＬを、使い捨ての２ｍＬガラスバイアルに含める。使い捨ての２ｍＬガラスバイアルの各々は１．０ｍＬのＦＰ溶液（２５μｇ／ｍＬ）を含み、これを冷凍保管（−１５℃から−２５℃）し、用量調製まで光から保護する。希釈：２０％ＰＥＧ４００、１％ポリソルベート８０および注射用滅菌水の防腐剤不含で透明の滅菌水溶液を、使い捨ての１０ｍＬガラスバイアルに含める。使い捨ての１０ｍＬガラスバイアルの各々は５．０ｍＬの希釈溶液を含み、これは室温（１５℃から２５℃）で保管するべきである。投与前に、薬物製品を解凍し、混合し、そして必要な場合は、滅菌希釈剤で希釈して、用量を投与するための標的濃度を得る。適切な標準規格注射針を備えた使い捨ての滅菌注射器を使用して、試験薬を被験体に皮下投与する。試験薬の保管、調製および投与に関する指示は、混合無菌調製物に関する＜ＵＳＰ＞７９７ガイドラインに従う。
【０１７５】
試験集団：１８から５５歳の健常男性被験体および健常女性被験体。
【０１７６】
組み入れの基準：
ａ．１８から５５歳で、良好な健康状態の、さらに試験者の意見では、試験参加によって被験体を受け入れ難いリスクに曝露し得る任意の疾患または身体状態を有していない男性被験体および女性被験体；
ｂ．（スクリーニングを含む）任意の試験手続きの前に、書面によるインフォームドコンセントを行うこと；
ｃ．ＢＭＩ＞１８ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２；
ｄ．Ａｃｃｕ−Ｍｅａｓｕｒｅキャリパーを使用して現場で測定するとき、へその横２ｃｍを垂直方向につまんで最低２ｃｍの腹部皮膚のひだがあること；
ｅ．直近３カ月にわたる安定した運動習慣の経歴、または座りがちな生活様式（１週間あたり６０分間未満の運動）；
ｆ．すべての必要な評価および来院を含む試験条件および制限を順守することへの同意。
【０１７７】
除外基準：
ａ．妊娠している、泌乳している、および／または適切な産児調節法を使用していない出産の可能性がある女性；
ｂ．試験薬またはそれらの任意の成分に対する過敏性が知られていること；
ｃ．プロトコール手順に従うか不確実および従う可能性が低いと、または試験来院計画を順守するか不確実および順守する可能性が低いと試験者によって判断されること；
ｄ．試験者の意見では、被験体の安全性を危険にさらすか、または試験薬の吸収、分布、代謝もしくは排出を妨げる可能性のある任意の医学的状態、例えば：
ｉ．第０日目前３０日以内の大手術、または試験期間中に予定されている手術；
ｉｉ．ＨＩＶ、Ｂ型肝炎表面抗原もしくはＣ型肝炎に関してセロポジティブ、または過去に診断された絶対好中球数＜１０００ｍｍ３の免疫機能疾患；
ｉｉｉ．スクリーニング中および／または第０日目において、検査（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、（心不整脈を含む）ＥＣＧおよび／または理学的検査所見に任意の臨床的に重要な異常があること；
ｉｖ．スクリーニング時または第１日目において、試験者の意見では注射部位領域の臨床的評価を妨げる可能性のある皮膚疾患または任意の他の状態があること；
ｖ．スクリーニング時における１２ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベル；
ｖｉ．糖尿病または心臓血管疾患の経歴（管理良好な高血圧を持つ被験体は除外されない）；
ｖｉｉ．臨床的に重要であると考えられる場合、一貫した脈拍数異常、安静臥位血圧異常および／または起立性低血圧への疾病素質；
ｅ．スクリーニング前９０日以内における薬物乱用またはアルコール乱用の最近の経歴；ｆ．スクリーニング前９０日以内における任意のタバコ製品の使用；
ｇ．スクリーニング前６０日以内における４５０ｍＬを超える血液／血漿の提供および／または何らかの理由による任意の重大な失血；
ｈ．第０日目前１４日以内もしくは試験中における三環系抗鬱薬またはモノアミン酸化酵素インヒビター薬剤の使用；
ｉ．他の除外基準、例えば、他の全身処方薬剤の使用、任意の経口のハーブ系サプリメントまたは栄養補助食品の使用、アルコール、カフェインまたはキサンチン含有製品の使用。
【０１７８】
薬物動態パラメーター：以下のパラメーターを測定／決定する：ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｋｅｌ、ＡＵＣｔ／ｉｎｆおよびｔ１／２ｅｌ。
【０１７９】
結果−単一用量の薬物動態：図２Ａは、１０人の被験体群の腹部脂肪に１ｍＬ皮下注射した後の、２つのキシナホ酸サルメテロール（１９μｇおよび５２μｇ）用量の血漿濃度を示す。また、第二群の８人の被験体の腹部脂肪に１ｍＬ皮下注射した後の、キシナホ酸サルメテロール（５２μｇ）の血漿濃度を図２Ａに示す。この被験体群は、プロピオン酸フルチカゾン（２２μｇ）の１ｍＬ皮下注射も受けた（図２Ｂ）。最後に、この８人の被験体群は、キシナホ酸サルメテロール（５２μｇ）およびプロピオン酸フルチカゾン（２２μｇ）の組み合わせの１ｍＬ皮下注射を腹部脂肪に受けた；各々の血漿濃度を図２Ａおよび２Ｂに示す（組み合わせ）。
【０１８０】
結果−複数用量の薬物動態：図２Ａは、週１回の皮下注射を連続４週間受けた患者群に投与した５２μｇのキシナホ酸サルメテロールに関する薬物動態プロファイルを示す。図２Ｂは、週１回の皮下注射を連続４週間受けた患者群に投与した２２μｇのプロピオン酸フルチカゾンに関する薬物動態プロファイルを示す。プロファイルは、キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンに関する全身曝露の限界が、市販のＡＤＶＡＩＲ  ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）５００／５０薬物製品のそれを上回らないことを明示している。図２Ａおよび２Ｂに示された各プロファイルは、第２２日目におけるＣｍａｘおよびＡＵＣが第１日目と比較して増加していることを示しており、これは、（第２２日目における脂肪組織の減量に基づく）組織再構築を示唆している。
【０１８１】
結果−安全性評価：試験した患者において、重篤な有害事象は認められなかった。具体的には、心血管有害事象は認められず、重大な皮膚の変化（例えば、萎縮、色素沈着、小結節形成または壊死）は認められなかった。ごくわずかな皮膚反応（一過性の痛みおよび刺激）のみが認められた。
【０１８２】
（実施例３Ｂ：第２ａ相−腹部皮下脂肪組織の減少に関する、皮下注射で共投与したキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの安全性および効能の用量−頻度範囲評価）
目的：単盲検プラセボ対照デザインにおいて、測定可能な腹部皮下脂肪組織を有する被験体に皮下注射によって週１または２回４週間投与したキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）およびプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）の組み合わせの３つの異なる用量の皮下注射の安全性および調査効能の測定を評価すること。
【０１８３】
試験デザイン：測定可能な腹部皮下脂肪組織を有する６０人の被験体に皮下注射によって週１または２回４週間投与したキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）およびプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）の組み合わせの３つの異なる用量の安全性および効能の単盲検プラセボ対照複数用量試験。参考文献に記載されているＡＤＶＡＩＲ  ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）５００／５０薬物製品よりも約１０倍から１００倍低い範囲の全身曝露を得るために、３つの選択用量を選択した。
【０１８４】
試験薬−有効成分：防腐剤不含で透明のＳＸ注射用滅菌水溶液４００μｇ／ｍＬを、使い捨ての５ｍＬガラスバイアルに含める。使い捨ての５ｍＬガラスバイアルの各々は２．６ｍＬのＳＸ溶液（４００μｇ／ｍＬ）を含み、これを冷凍保管（−１５℃以下）し、用量調製まで光から保護する。防腐剤不含で透明のＦＰ注射用滅菌水溶液２５ｍｇ／ｍＬを、使い捨ての２ｍＬガラスバイアルに含める。透明の２ｍＬガラスバイアルの各々は１．０ｍＬのＦＰ溶液（２５μｇ／ｍＬ）を含み、これを冷凍保管（−１５℃以下）し、用量調製まで光から保護する。希釈：２０％ＰＥＧ４００、１％ポリソルベート８０および注射用滅菌水の防腐剤不含で透明の滅菌水溶液を、透明の１０ｍＬガラスバイアルに含めた。使い捨ての１０ｍＬガラスバイアルの各々は５．０ｍＬの希釈溶液を含み、これは室温（１５℃から２５℃）で保管されるべきである。プラセボとして使用される注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）で、希釈剤または希釈剤の変形物をさらに希釈した。
【０１８５】
ネスト化したバルクパッケージで、供給物を提供する。投与前に、薬物製品を解凍し、混合し、そして必要な場合は、滅菌希釈剤または注射用滅菌水を用いてアセティック（ａｓｃｅｔｉｃ）条件下で希釈して、用量を投与するための標的濃度を得る。３０ゲージ０．５インチ注射針を備える適切な大きさの使い捨ての滅菌ルアーロック注射器を使用して、試験薬プラセボを標識注射部位に皮下投与する。
【０１８６】
処置コホート：測定可能な腹部皮下脂肪組織を有する被験体に対して腹部の片側に週１または２回４週間皮下に注射したＳＸおよびＦＰの異なる用量および投与頻度の単盲検複数用量試験。腹部の対側面へのプラセボ注射を対照として使用する。ＳＸおよびＦＰ用量を、注射部位（すなわち、無作為にへその右側または左側のいずれか）に週１または２回１ｍＬ注射して投与する。指定の注射日に、同一の順序で、へその対側面における対応する対照注射部位に１ｍＬのプラセボを注射する。一連の注射を、無作為に、合計４または８回の試験薬の皮下注射および合計４または８回のプラセボの皮下注射のために、連続４週間継続する。第８週目の試験の終了まで、各被験体の来院時に総合的安全性評価を行う。連続４週間の処置期間のために、適格被験体を、以下の６つの処置コホート（１群あたりｎ＝１０）の１つに無作為に振り分ける。
・週１または２回の１．０μｇＦＰおよび０．５μｇＳＸおよびプラセボ注射
・週１または２回の１．０μｇＦＰおよび５．０μｇＳＸおよびプラセボ注射
・週１または２回の１．０μｇＦＰおよび１０．０μｇＳＸおよびプラセボ注射。
【０１８７】
処置期間：継続８週間の試験期間：４週間の処置期間、それに続く安全性および効能に関する１週間および４週間の治療後評価追跡来院。
【０１８８】
試験集団：１８から５５歳の健常男性被験体および女性被験体。総数６０人の被験体は６つの処置コホートに参加する。書面によるインフォームドコンセントを提出したが、何らかの理由で試験薬の投与を受けない被験体をスクリーニング失敗と判断し、差し替える。
【０１８９】
組み入れの基準：
ａ．１８から５５歳で、良好な健康状態の、さらに試験者の意見では、試験参加によって被験体を受け入れ難いリスクに曝露し得る任意の疾患または身体状態を有していない男性および女性被験体；
ｂ．スクリーニング時、第０日目において、ピンチキャリパーで測定されるへその右側および左側２ｃｍに、３０ｍｍから５０ｍｍの前腹部皮膚のひだの厚さがあること、および第０日目において、２次元超音波で２．５ｃｍ以上５．０ｃｍ以下の皮下脂肪組織の厚さがあること；
ｃ．２２ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２以下のＢＭＩ、およびスクリーニング時直近３カ月の安定体重の経歴；
ｄ．スクリーニング時直近３カ月にわたる安定した運動習慣の経歴（少なくとも１週間あたり１２０分間の適度な運動、例えば、元気よく散歩すること（ｂｒｉｓｋ  ｗａｌｋ））；
ｅ．（前処置およびスクリーニングを含む）任意の試験手続きの前に、書面によるインフォームドコンセントを行うこと；すべての必要な評価および来院を含む試験条件および制限を順守することへの同意。
【０１９０】
除外基準：
ａ．妊娠している、泌乳している、および／または適切な産児調節法を使用していない出産の可能性がある女性；
ｂ．試験薬またはそれらの任意の成分に対する過敏性が知られていること；
ｃ．プロトコール手順に従うか不確実および従う可能性が低いと、または試験来院計画を順守するか不確実および順守する可能性が低いと試験者が判断すること；
ｄ．試験者の意見では、被験体の安全性を危険にさらすか、または試験薬の吸収、分布、代謝もしくは排出を妨げる可能性のある任意の医学的状態、例えば：
ｉ．第０日目前３０日以内の大手術、または試験期間中に予定されている手術；
ｉｉ．スクリーニング時における任意の臨床的に重要な検査結果の異常；
ｉｉｉ．スクリーニング時または第０日目において、試験者の意見では注射部位領域の臨床的評価を妨げる可能性のある皮膚疾患または任意の他の注射部位領域における状態があること；
ｉｖ．糖尿病または心臓血管疾患の経歴（管理良好な高血圧を持つ被験体は除外されない）；
ｖ．臨床的に重要であると考えられる場合、脈拍数異常、安静臥位血圧異常および／または起立性低血圧への疾病素質；
ｅ．スクリーニング前９０日以内における薬物乱用またはアルコール乱用の最近の経歴；ｆ．スクリーニング前６０日以内における（または試験期間中）４５０ｍＬを超える血液／血漿の提供および／または何らかの理由による任意の重大な失血；
ｇ．任意のＳＸおよびＦＰ注射試験への過去の参加；
ｈ．別の試験研究中の薬物またはデバイスの試験への同時参加；または第０日目前から３０日以内における任意の実験中または試験研究中の薬物またはデバイスの使用、もしくは薬物に関して、第０日目前から排出半減期の６倍以内の期間（こちらがより長い場合）における使用；
ｉ．第０日目前２８日以内もしくは試験中における全身性コルチコステロイド、吸入コルチコステロイドもしくは局所コルチコステロイド、免疫調節剤、代謝拮抗物質、β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト、β２アドレナリン作用性受容体遮断薬または非カリウム保持性（ｓｐａｒｉｎｇ）利尿薬の使用；
ｊ．第０日目前１４日以内もしくは試験中における三環系抗鬱薬またはモノアミン酸化酵素インヒビター薬剤の使用。
【０１９１】
効能評価：評価としては、（ａ）２次元超音波を使用した、腹部皮下脂肪組織層の厚さ；（ｂ）別個の注射部位（へその右側および左側２ｃｍ）にわたって垂直方向の皮膚のひだを直接的に測定するための市販のピンチキャリパーを使用した、腹部皮膚のひだの厚さ測定；ならびに（ｃ）へそ／注射部位のレベルで行う腰の測定が挙げられる。
【０１９２】
（（ａ）２次元超音波）
手順：規定の時点において、指定の注射部位（へその右側および左側２ｃｍ）の超音波評価を行った。すべての超音波記録試験は、同一モデルの超音波デバイスおよび同一プローブ（１２ＭＨｚ線形プローブ）を使用して行った。超音波ゲルを皮膚に塗布したところ、ゲルの厚さは、皮膚を加圧せずに鮮明な画像を得るのに十分であった。有効収集データを確実に得るため、収集プロセスを支援するためにＢモード画像を使用して、良好な画質を得た。超音波振動子を皮膚に対して垂直に保持し、ガイダンスのための皮膚標識を使用して矢状面に静かに置き、標識注射部位（へその右側および左側の両部位）の真上に振動子の中心点があるようにした。振動子を皮膚に対して垂直に（９０ｏの入射角で）保持し、超音波検査技師が、走査像の中心に位置するデジタルキャリパーを使用し、皮膚面を示す画素上でクリックした（この画素は脂肪−筋膜境界を表す）。画素間の距離を、皮下脂肪組織層の厚さとして記録した。同一の超音波検査技師がすべての画像を作成した。２次元超音波を使用して決定したベースラインからの平均皮下組織の厚さの変化（ｃｍ単位）を、処置の初日から４週間、５週間および８週間の時点で測定した。
【０１９３】
（（ｂ）腹部皮膚のひだの測定）
手順：キャリパーデバイスに付属している製造業者の説明書によって、市販のピンチキャリパーを利用する腹部皮膚のひだの測定を使用した。被験体適格を確認するために、スクリーニング日および第０日目において、へその横２ｃｍを垂直方向につまむことによって、腹部皮膚のひだの測定を行った。また、試験を通して、規定の時間にも腹部皮膚のひだの測定を行った。別個の注射部位（へその右側および左側２ｃｍ）にわたって、腹部皮膚のひだの厚さ測定を直接的に行った。注射部位における測定結果を、ベースラインに対して比較した。また、試験期間の間、体脂肪が比較的安定していることを確認するのに、反対側の対照領域も使用した。
【０１９４】
（（ｃ）腰の測定）
手順：規定の時点において、腰の測定を行った。第０日目において、注射部位を標識したとき、へそのレベルで対応する腰椎の棘突起先端も標識した。２つの標識注射部位および腰椎棘突起にわたる後部標識に沿って、へそのレベルで腰の測定を行った。腰周囲全体ならびに右側および左側半周を記録した。
【０１９５】
結果：図３Ａは、週１回の試験薬の注射を４週間受けたすべての患者における、８週間の期間にわたる規定の時点におけるベースラインからの腰周囲全体の平均変化を示す。図３Ｂは、８週間後のこれらの患者におけるベースラインからの腰周囲全体の平均変化を示す。図３Ａおよび３Ｂは、０．５μｇのキシナホ酸サルメテロールおよび１μｇのプロピオン酸フルチカゾンを週１回４週間投与した患者群が、用量関連処置効果を示すことを明示しており、これは、８週間目における約３．５ｃｍの腰周囲の変化を証拠とする。したがって、最小量の有効成分を投与した患者によって、腰周囲全体の最も大きな変化が証明された。
【０１９６】
図４は、キシナホ酸サルメテロールに関する（腰周囲の変化に基づく）週合計用量−治療効能反応曲線を明示する。最も高い治療効能を有する週用量は、最小用量のキシナホ酸サルメテロール０．５μｇを最低頻度（週１回４週間）で投与した患者において証明された。
【０１９７】
図８は、試験の８週間の間に、患者が平均体重に大きな変化を示さなかったことを明示する。
【０１９８】
安全性評価：すべての時点において安全性評価を行った。試験した患者において、重篤な有害事象は認められなかった。具体的には、心血管有害事象は認められず、重大な皮膚の変化（例えば、萎縮、色素沈着、小結節形成または壊死）は認められなかった。ごくわずかな皮膚反応（一過性の痛みおよび刺激）のみが認められた。
【０１９９】
（実施例３Ｃ：第２相−腹部皮下脂肪蓄積の減少に関する、皮下注射で共投与したキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの安全性および効能の二重盲検評価）
目的：共投与したキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）およびプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）の選択用量が、腹部皮下脂肪組織を減少させる可能性を検査するための第２相試験であり、これは、甲状腺関連眼疾患（ＴＥＤ）に関連する症候性眼球突出症を持つ被験体に試験を向けるための暫定的代用物である。また、試験は、腹部（へそ周囲およびへそ下）脂肪蓄積の減少に関して、キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）およびプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）の皮下注射の安全性および効能を評価した。試験は、測定可能な腹部皮下脂肪組織の減少に関して、１ｍＬプラセボ週１回８週間に対して、１．０μｇＦＰおよび０．０５μｇＳＸ週１回８週間における、キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）およびプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）の安全性および効能を比較した。さらに、試験は、二重盲検プラセボ対照デザインにおいて、キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）およびプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）を週１回８週間複数回注射投与した後の薬物動態を評価した。この試験の他の目的としては、多くの二次的効能の評価項目（ｅｎｄｐｏｉｎｔ）の調査および潜在的なバイオマーカーの評価が挙げられた。
【０２００】
試験デザイン：測定可能な腹部皮下脂肪組織を持つ６０人の被験体における、２２回の１ｍＬ局所皮下注射週１回８週間のプラセボ投与と比較した、０．０５／１．０または０．５／１．０μｇ／ｍＬ用量のキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）およびプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）の安全性および効能の二重盲検複数用量試験。
【０２０１】
試験薬−有効成分：防腐剤不含で透明のＳＸ注射用滅菌水溶液４００μｇ／ｍＬを、使い捨ての５ｍＬガラスバイアルに含める。使い捨ての５ｍＬガラスバイアルの各々は、２．６ｍＬのＳＸ溶液（４００μｇ／ｍＬ）を含む。防腐剤不含で透明のＦＰ注射用滅菌水溶液２５ｍｇ／ｍＬを、使い捨ての２ｍＬガラスバイアルに含める。透明の２ｍＬガラスバイアルの各々は、１．０ｍＬのＦＰ溶液（２５ｍｇ／ｍＬ）を含む。投与直前に、ＳＸの容量（５．０ｍＬバイアル中４００μｇ／ｍＬの２．６ｍＬ分）をＦＰ（５．０ｍＬバイアル中２５ｍｇ／ｍＬの１．０ｍＬ分）と混合した。ＳＸおよびＦＰは冷凍保管（−１５℃以下）し、用量調製まで光から保護するべきである。混合したＳＸおよびＦＰを投与まで光から保護するべきである。ネスト化した薬物パッケージで、ＳＸおよびＦＰ薬物製品を提供する。
【０２０２】
プラセボ−滅菌生理食塩水、ＵＳＰ（０．９％塩化ナトリウム）をプラセボとして使用した。
【０２０３】
２７ゲージおよび３／８インチ注射針を備えた使い捨ての滅菌注射器を使用して、混合したＳＸおよびＦＰ組み合わせならびにプラセボを、腹部皮下脂肪組織に２２回、１ｍＬ（総容量２２ｍＬ）で投与した。
【０２０４】
処置群：この複数用量試験における適格被験体を、１．０μｇ／ｍＬのＦＰ＋０．０５μｇ／ｍＬのＳＸ、または１．０μｇ／ｍＬのＦＰ＋０．５μｇ／ｍＬのＳＸ、またはプラセボのいずれかの２２回の１ｍＬ皮下注射を受けるように、１：１：１の比率で無作為に振り分けた。２２回の皮下注射は、４ｃｍ間隔を空けて、約１６×１４ｃｍ２のあらかじめ標識した脂肪蓄積腹部領域中央に処置した。連続する週１回の皮下注射を連続８週間継続し、標識腹部領域に合計１７６回注射して投与した。第５７＋／−２日目の試験の終了まで、各被験体の来院時に総合的安全性評価を行った。
【０２０５】
処置期間：継続３０日のスクリーニング期間。予定試験期間は９週間であった：処置期間の８週間ならびに安全性および効能を評価するための１週間の治療後追跡来院。
【０２０６】
試験集団：１８から６５歳の有資格の男性患者および女性患者。有資格の被験体は、運動抵抗性および食事制限抵抗性であると報告されていた測定可能な限局性腹部皮下脂肪組織を持っていた。
【０２０７】
組み入れの基準：
ａ．書面によるインフォームドコンセントを提出した、１８から５５歳の男性被験体および女性被験体；
ｂ．腹部（へそ周囲およびへそ下）皮下脂肪組織に対する不満を報告しているか、または腹部脂肪蓄積の美容のための減少を検討しているか、もしくは美容のための減少をしようとする過程にある被験体；
ｃ．１８．５ｋｇ／ｍ２以上２８ｋｇ／ｍ２以下のＢＭＩ、および直近３カ月の安定体重の経歴、およびスクリーニング時から第１日目の間における５％以下の差異；
ｄ．スクリーニング前３カ月における安定した食事制限および運動習慣の経歴、ならびに試験期間中にこの確立された習慣を厳守する意欲；
ｅ．スクリーニング時および第１日目において尿妊娠検査陰性を示し、試験を通して処置後の手順すべてが終了するまで適切な産児調節法（禁欲、女性パートナー（ｆｅｍａｌｅ
ｐａｒｔｎｅｒ）、少なくとも２カ月間経口避妊薬で安定化、インプラント、注射、ＩＵＤ、パッチ、ＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）、コンドームおよび殺精子、ペッサリーおよび殺精子）を使用することに同意する女性被験体。
【０２０８】
除外基準：
ａ．妊娠している、泌乳している、および／または出産可能であり適切な産児調節法を使用していない女性；
ｂ．産後１２カ月以内ではない女性被験体；
ｃ．手技（例えば、帝王切開、腹壁形成、脂肪吸引）、輪郭切除デバイス、メソセラピーまたは脂肪分解剤などの腹部皮下脂肪組織の処置経歴；
ｄ．参加中に、減量または運動計画を開始するつもりの被験体；
ｅ．試験中に、腹部マッサージを受けている、およびこの治療を嫌がる被験体；
ｆ．試験薬および／またはそれらの任意の成分に対する過敏性が知られていること；
ｇ．任意のＬｉｔｈｅｒａ試験への過去または現在の参加；
ｈ．別の試験研究中の薬物またはデバイスの試験への同時参加；または第１日目前から３０日以内における実験中または試験研究中の薬またはデバイスの試験への参加、もしくは薬に関しては第１日目前から排出半減期の倍の期間（こちらの方が長い場合）における参加；
ｉ．試験者の意見では、被験体の安全性を危険にさらすか、または試験手続きもしくは評価を困難にする可能性のある任意の医学的状態、限定されないが、例えば：
ｉ．任意の出血または結合組織障害；
ｉｉ．糖尿病（ＩおよびＩＩ型）または心臓血管疾患（管理良好な高血圧を持つ被験体は除外されない）；
ｉｉｉ．第１日目前３０日以内の大手術の経歴、または試験期間中に予定されている手術；
ｉｖ．スクリーニング時または第１日目において試験者が決定した任意の臨床的に重要な理学的検査所見；
ｖ．リンパ浮腫の原因となるリンパ系疾患、または当該領域における他の皮膚の状態（例えば、湿疹、タトゥー、線条、ケロイド、過形成性瘢痕またはピアスをすること）；
ｖｉ．筋骨格異常、過去の手術、ヘルニアまたは腹部臓器肥大症による腹部非対称；
ｖｉｉ．身体イメージに関連する任意のＤＳＭ−ＩＶ精神障害（例えば、神経性無食欲、過食症、身体醜形障害など）の経歴；
ｖｉｉｉ．スクリーニング、第１日目において試験者が決定した任意の臨床的に重要な検査結果の異常
ｊ．第１日目前２８日以内もしくは試験中における、全身性コルチコステロイド、吸入コルチコステロイドもしくは局所コルチコステロイド、（ＮＳＡＩＤの慢性使用を含む）抗凝固活性を有する薬物、免疫調節剤、代謝拮抗物質、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストもしくはβアドレナリン作用性受容体遮断薬、非カリウム保持性利尿薬（例えば、ループ利尿薬またはチアジド系利尿薬）または強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビター薬物の使用；
ｋ．第１日目前１４日以内もしくは試験中における三環系抗鬱薬またはモノアミン酸化酵素インヒビター薬剤の使用；
ｌ．プロトコール手順に従う可能性が低いかもしくは従うことができない、または試験来院計画を順守する可能性が低いかもしくは順守することができない１２）被験体。
【０２０９】
手順：すべての注射を外来診療の場で行った。各来院時において、被験体は、約１６×１４ｃｍ２の領域に浸透する合計２２回の皮下注射（１ｍＬ）を受けた。試験被験体は、第１日目および第５０日目においてＰＫ評価用に血液を採取した：これらの日において、被験体は、退院前１２時間の間病院に滞在した。試験が終了し盲検解除されると、より高い組み合わせ用量を受けている被験体から採取した血清試料のみを分析した。試験中、被験体は、通常の食事制限習慣および運動習慣を維持した：限定されないが、脂肪吸引、メソセラピーおよび腹部マッサージなどの任意の脂肪処置をすることは許されなかった。被験体は、スクリーニング来院時において、スクリーニング手続きを受けた。この来院は、第１日目における試験無作為振り分けの前３０日以内（第−３０日目から第０日目）であった。各被験体に試験手順を説明し、スクリーニング手続きなどの任意の試験に関連する手続きを開始する前に、書面によるインフォームドコンセントを得た。プロトコールによって規定される正常範囲内のベースラインスクリーニング検査試験結果を備え、すべての組み入れ／除外基準を満たす有資格の被験体は、第１日目における無作為振り分け来院の予定を決めた。８週間の処置期間にわたって、各被験体への試験薬の週投与を規則的な周期で確実に行う（各週の同じ日（±２日）に用量の試験薬を投与する）ように、すべての無作為振り分け来院（第１日目）の予定を決めることが必要であった。
【０２１０】
安全性評価：プロトコールに明記されるように、指定の時点において、以下の安全性評価を行った：（１）バイタルサイン（収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸数ならびに体温）；（２）注射部位反応の臨床的評価（注射部位反応重症度スケールを使用した局所忍容性）；（３）臨床検査試験（血液学、血清生化学検査、ＦＦＡなどの脂質パネルおよび検尿用ペーパー試験）；（４）ならびに有害事象。この試験中にモニターした安全性パラメーターを、各処置群内（すなわち、ベースラインからの変化）および処置群間で比較した。
【０２１１】
効能評価：効能評価としては：（１）腹部処置領域の周囲測定；（２）有効な方法およびソフトウェアを使用して体積変化を評価するための処置領域の標準デジタル画像；（３）「前の」および「後の」写真を使用して処置全体を評価する、患者の全体的印象の重症度および患者の全体的印象の変化の質問における変化；（４）「前の」および「後の」写真を使用して処置全体を評価する、臨床医の全体的印象の重症度および臨床医の全体的印象の変化の質問における変化（５）腹部の外観アンケート、すなわち、ベースラインからの変化を評価する患者報告結果；ならびに（６）腹部処置領域における皮膚のひだ厚さのキャリパー測定が挙げられた。
【０２１２】
ＰＫ試料採集：試験中に、被験体１人あたり合計約１６個の血液試料（各５ｍＬ）を採取した。
【０２１３】
ＰＫパラメーター：ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘおよびｔ１／２ｅｌ。
【０２１４】
分析方法：試験終了時に、有効なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、すべてのＳＸおよびＦＰ血漿試料を分析した。
【０２１５】
試験評価項目：試験評価項目は、安全性評価および効能の評価の両方を含む。主要な効能評価項目は、腹周囲測定におけるベースラインからの変化であった。二次的な評価項目としては、盲検の主要読み取り者が評価する、処置領域の体積変化の三次元写真評価におけるベースラインからの変化；処置領域における腹部の皮膚のひだのキャリパー測定；および、患者および臨床医の全体的印象の重症度の質問および患者および臨床医の全体的印象の変化の質問；および、腹部の外観アンケート、すなわち処置反応を評価する患者報告結果手段が挙げられた。ベースライン（第１日目）、第５７±２日目において撮影された処置領域の「前の」および「後の」デジタル写真（側面および前面）は、患者の全体的印象の変化の質問を完了させる際に被験体が使用し、各被験体を評価する臨床医の全体的印象の変化の質問を完了させる現場ＰＩも使用した。試験中に、被験体１人あたり合計約１６個の血液試料（各５ｍＬ）を採取した。
【０２１６】
結果：この試験の結果は、皮下サルメテロールおよびフルチカゾン処方物が、週１回８週間投与した場合に、コンピュータ分析した三次元の腹周囲および腹部体積の減少を提供することを示す。ＣａｎｆｉｅｌｄＶｅｃｔｒａＴＭ３Ｄシステムにより評価すると、０．０５μｇＳＸ＋１．０μｇＦＰ処置群（１．１μｇ／２２μｇの合計週ＳＸ／ＦＰ用量）が、腹周囲（−１．２３ｃｍ、対するプラセボは−０．１ｃｍ；ｐ＝０．０４８）および腹部体積（−１８３ｃｃ、対するプラセボは＋２４ｃｃ；ｐ＝０．０２３）における最も大きな減少を経験した。この処置群では、被験体の３２％が腹周囲において２ｃｍ超を減らした（対するプラセボ５％）。より若い被験体のより高い脂肪分解反応性と一致して、小群分析は、４０歳を超える被験体よりも４０歳未満の被験体のほうが、腹周囲の変化（−２．２ｃｍ；ｐ＝０．００４）および体積変化（−３６０ｃｃ；ｐ＝０．００４）がより大きいことを示した。同様に、小群分析は、より多くの腹部脂肪を持つ被験体（１３．３ｍｍ未満の皮膚ひだの厚さ）よりもより痩せた被験体（１３．３ｍｍ（試験中央値）未満の皮膚ひだの厚さ）のほうが、腹周囲の変化（−１．８ｃｍ；Ｆ＝０．０５３）および体積変化（−３０９ｃｃ；ｐ＝０．００５）がより大きいことを示した。２Ｄ画像において前腹部の平坦化が認められ、処置被験体において脂肪蓄積重症度の度合いが減少したと理解した。８週間の試験の間に、あらゆる処置群において体重の著しい変化は認められなかった。非処置試験延長において、０．０５μｇＳＸ＋１．０μｇＦＰ処置群（１．１μｇ／２２μｇの合計ＳＸ／ＦＰ週用量）において、腹周囲および腹部体積の減少が処置後１２週間続いた。最も一般的に報告される有害事象（軽度で一過性の注射部位の痛みおよび刺激）を伴なって、健常被験体の腹部皮下脂肪に週１回注射したときに、投薬処方物は、良好な耐容性を示した。皮下サルメテロールおよびフルチカゾン処方物処置群とプラセボ処置群との間で、注射部位反応に差異はなかった。処置領域の理学的検査において、炎症、小結節形成または皮膚萎縮はなかった。血圧、心拍数、呼吸数または体温測定においても、臨床的に重要な変化はなかった。１１μｇ／２２μｇの合計ＳＸ／ＦＰ週用量によってもたらされた血漿サルメテロールおよびＦＰレベルは、ＦＤＡ承認薬によってもたらされた５０５（ｂ）（２）参照レベルの約１／３から１／５であった。
【０２１７】
（実施例４：薬学的処方物）
（皮下処方物）
皮下投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、キシナホ酸サルメテロールなどのサルメテロールの塩をＰＥＧ４００に溶解し、これをポリソルベート８０で安定化する。次いで、水を添加する。この溶液を使い捨てのガラスバイアルに保管し、これを冷凍保管し、用量調製まで光から保護する。プロピオン酸フルチカゾンをＰＥＧ４００に溶解し、また、これをポリソルベート８０の添加によって安定化する。次いで、水を溶液に添加する。この溶液を使い捨てのガラスバイアルに保管し、これを冷凍保管し、用量調製まで光から保護する。次いで、２０％ＰＥＧ４００、１％ポリソルベート８０および注射用滅菌水の水溶液で作製された希釈剤を使用して、サルメテロールおよび／またはプロピオン酸フルチカゾン溶液を、皮下投与に適した濃度に希釈する。
【０２１８】
（経皮処方物）
また、患者に投与するための経皮処方物、および本明細書において提供される処置方法、例えば、本明細書において提供される経皮処方物を使用して脂肪組織を減少させるための方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、経皮処方物は、約０．０１重量％から約０．１重量％でプロピオン酸フルチカゾン、約０．５重量％から約１０重量％でキシナホ酸サルメテロールまたはフマル酸フォルモテロール、約１重量％から約７５重量％でプロピレングリコールまたはイソプロピルアルコール、ならびに任意で、限定されないがトランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、没食子酸プロピル、水およびエタノールなどの他の賦形剤を含み、総重量パーセントは１００％である。
【０２１９】
ヒトの死体皮膚に、以下の経皮処方物をエクスビボで局所的に投与した：（１）約０．０５重量％の量においてプロピオン酸フルチカゾン、約１重量％の量においてキシナホ酸サルメテロール、約５重量％の量においてプロピレングリコール、約１５重量％の量においてトランスクトール、約０．０２５重量％の量において没食子酸プロピル、約１５重量％の量において水、および約６４重量％の量においてエタノールを含む経皮処方物；ならびに（２）約０．０５重量％でプロピオン酸フルチカゾン、１重量％でフマル酸フォルモテロール、約５０重量％の量においてプロピレングリコール、および約４８．９５重量％の量においてイソプロピルアルコールを含む経皮処方物。
【０２２０】
本明細書において記載される実施例および実施形態は、単なる例示を目的とするものであり、様々な改良または変更は、本出願の精神および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲に包含される。本明細書において引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、すべての目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
2014139211000001.pdf