(57)【要約】【課題】本発明の目的は、医薬品として有用なＭＧＡＴ阻害作用を有する化合物又はその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供することにある。【解決手段】式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物：2014005245.tif 000195［式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル基等を表し、Ｒ２は水素原子等を表し、Ｒ３は水素原子等を表し、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子等を表し、Ｘは酸素原子等を表し、Ｙは−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｚ）−（ここに、Ｒ９は水素原子等を表し、Ｚは酸素原子等を表す）等を表し、ｍは１を表し、ｎは２を表す］。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物：
【化１】
2014005245.tif 000168
［式中、
Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよいフェニルカルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
但し、Ｒ３はベンゾイルではなく、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、ＯＨ又はＯＲ４ｂ（式中、Ｒ４ｂは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を表す）を表し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（式中、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ２とＲ６が一緒になって環状アミノを形成してもよく、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になってシクロアルキル環を形成してもよい）を表し、
Ｙは下記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）から選ばれるいずれかを表し：
【化２】
2014005245.tif 000169
（式中、Ｒ９は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表す）、
ｍは１を表し、
ｎは２を表す］。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩が式（Ｉａ）で表される、請求項１記載の医薬組成物：
【化３】
2014005245.tif 000170
［式中、各記号は請求項１に定義されるとおりである］。
【請求項３】
Ｒ１が下記式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）、（２ｄ’）、（２ｅ’）、（２ｆ’）又は（２ｇ’）のいずれかで示される基を表し：
【化４】
2014005245.tif 000171
［式中、
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒａ２ｃ、Ｒａ２ｄ、Ｒｂ２、Ｒａ２ｆ及びＲａ２ｇは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここに当該Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基はＣＯ２Ｈ又はＣＯ２ＣＲ１ｇ１Ｒ１ｇ２Ｒ１ｇ３で置換されていてもよい（ここに、Ｒ１ｇ１、Ｒ１ｇ２及びＲ１ｇ３は、各々独立して、
水素原子、
Ｃ１−４アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基、又はＮＲ１ｂ１Ｒ１ｂ２で置換されていてもよく、Ｒ１ｂ１及びＲ１ｂ２は、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）、
Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、フッ素原子及びＣ１−４アルコキシ基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ６−１０アリール基（該基はハロゲン原子又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい）、
５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は
５員〜１０員のヘテロアリール基（該基はＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ１ｇ１とＲ１ｇ２はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよい））、
Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ１ａ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ｄＲ１ｅを表し、かつ、
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒａ２ｃ、Ｒａ２ｄ、Ｒａ２ｆ及びＲａ２ｇは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒａ２ｎは水素原子、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ１ａ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ｄＲ１ｅを表し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ１ｂとＲ１ｃ、又はＲ１ｄとＲ１ｅはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基又はモルホリニル基を形成してもよく、
Ｒｄ２ｅ及びＲｅ２ｅは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒｄ２ｅとＲｅ２ｅはこれらが結合する一の炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲｄ２ｅが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｘ２ｄは酸素原子又は−Ｎ（Ｒｃ２）−（式中、Ｒｃ２は水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）を表し、
Ｘ２ｇは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｎ２ａ、ｎ２ｂ、ｐ２ｃ、ｐ２ｄ、ｎ２ｆ及びｎ２ｇは０〜４の整数を表し、
ｎ２ｃは１〜６の整数を表し、
ｍ２ｄは１〜３の整数を表し、
ｎ２ｄは０〜３の整数を表し、
ｎ２ｅは０〜８の整数を表す］；
Ｒ２が下記式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）又は（３ｅ）のいずれかで示される基を表し：
【化５】
2014005245.tif 000172
［式中、
Ｒａ３ａ、Ｒａ３ｂ、Ｒａ３ｃ、Ｒａ３ｄ及びＲｂ３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（該基はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ｂＲ２ｃ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ２ｄＲ２ｅを表し、かつ、
Ｒａ３ａ、Ｒａ３ｂ、Ｒａ３ｃ及びＲａ３ｄは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ２ｂとＲ２ｃ、又はＲ２ｄとＲ２ｅはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよく、
Ｘ３ｄは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒｃ３）−（式中、Ｒｃ３は水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）を表し、
ｎ３ａは０〜６の整数を表し、
ｎ３ｂは０〜６の整数を表し、
ｎ３ｃは１〜６の整数を表し、
ｍ３ｄは１〜３の整数を表し、
ｎ３ｄは０〜３の整数を表し、
ｎ３ｅは０〜８の整数を表す］；
Ｒ３が下記式（４ｇ）、（４ｈ）又は（４ｉ）のいずれかで示される基を表す：
【化６】
2014005245.tif 000173
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はヘテロ芳香環を表し、
Ｒａ４ｇ、及びＲａ４ｈは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ３ａａ、ＮＲ３ａｂＲ３ａｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａｄＲ３ａｅ又はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３ａｆ（式中、Ｒ３ａａ、Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃ、Ｒ３ａｄ及びＲ３ａｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ３ａｂとＲ３ａｃ、又はＲ３ａｄとＲ３ａｅはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよく；Ｒ３ａｆはＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３ｆ１又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ３ｆ２Ｒ３ｆ３を表し、Ｒ３ｆ１、Ｒ３ｆ２及びＲ３ｆ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）を表し、かつ、Ｒａ４ｇ及びＲａ４ｈは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒｄ４ｇ及びＲｅ４ｇ、Ｒｄ４ｈ、Ｒｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈ及びＲｋ４ｈ、並びに、Ｒｄ４ｉ、Ｒｅ４ｉ、Ｒｆ４ｉ及びＲｇ４ｉは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒｄ４ｇとＲｅ４ｇ、Ｒｄ４ｈとＲｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈとＲｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈとＲｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈとＲｋ４ｈ、Ｒｄ４ｉとＲｅ４ｉ、及びＲｆ４ｉとＲｇ４ｉはこれらが結合する一の炭素原子とそれぞれ一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲｄ４ｇ、Ｒｄ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｊ４ｈ、Ｒｄ４ｉ又はＲｆ４ｉが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒｂ４ｈ及びＲｂ４ｉは、各々独立して、以下の（ｉ）〜（ｘｉ）のいずれかで示される基を表し：
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉｉ）ＯＨ、
（ｉｖ）ＯＲ３ｂ１、
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂ２Ｒ３ｂ３、
（ｖｉｉｉ）ＳＯ２ＮＲ３ｂ４Ｒ３ｂ５、
（ｉｘ）ＮＲ３ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂ６Ｒ３ｂ７、
（ここに、Ｒ３ｂ１は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ１−１０アルカノイル基を表し；Ｒ３ｂ２、Ｒ３ｂ３、Ｒ３ｂ４、Ｒ３ｂ５、Ｒ３ｂ６、Ｒ３ｂ７及びＲ３ｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表すか、又はＲ３ｂ２とＲ３ｂ３、Ｒ３ｂ４とＲ３ｂ５、もしくはＲ３ｂ６とＲ３ｂ７はこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよい）、
（ｘ）下記式（４ｆ）で表されるいずれかの基：
【化７】
2014005245.tif 000174
（ここに、Ｒ３４ｆは水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）、又は
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、
水素原子、
Ｃ１−４アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基、又はＮＲ３ｂ８Ｒ３ｂ９で置換されていてもよく、Ｒ３ｂ８及びＲ３ｂ９は、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）、
Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、フッ素原子及びＣ１−４アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ６−１０アリール基（該基はハロゲン原子又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい）、
５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は
５員〜１０員のヘテロアリール基（該基はＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ３ｇ１とＲ３ｇ２はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよい）、
ｍ４ｇは、０〜１０の整数を表し、
ｍ４ｈ、ｎ４ｈ、ｐ４ｈ及びｑ４ｈ、並びに、ｍ４ｉ及びｎ４ｉは、各々独立して、０〜５の整数を表し、
ｒ４ｈ、ｓ４ｈ及びｓ４ｉは、各々独立して、０又は１を表す
（ただし、ｒ４ｈが１の場合、ｍ４ｈは１〜５の整数を表し；ｓ４ｉが１の場合、ｍ４ｉは１〜５の整数を表し；ｓ４ｈが１かつｎ４ｈが０の場合、Ｒｂ４ｈは上記（ｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｘ）又は（ｘｉ）のいずれかで示される基を表し；ｓ４ｉが１かつｎ４ｉが０の場合、Ｒｂ４ｉは上記（ｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｘ）又は（ｘｉ）のいずれかで示される基を表す）］、
請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１が下記式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）、（２ｄ’）、（２ｅ’）又は（２ｇ’）のいずれかで示される基を表し：
【化８】
2014005245.tif 000175
［式中、
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒａ２ｃ、Ｒａ２ｄ、Ｒｂ２及びＲａ２ｇは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基（ここに当該Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基はＣＯ２Ｈ又はＣＯ２ＣＲ１ｇ１Ｒ１ｇ２Ｒ１ｇ３で置換されていてもよい（ここに、Ｒ１ｇ１、Ｒ１ｇ２及びＲ１ｇ３は、各々独立して、
水素原子又はＣ１−４アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ１ｂ１Ｒ１ｂ２で置換されていてもよく、Ｒ１ｂ１及びＲ１ｂ２は、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）を表す））を表し、
かつ、Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒａ２ｃ、Ｒａ２ｄ及びＲａ２ｇは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒｄ２ｅ及びＲｅ２ｅは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒｄ２ｅとＲｅ２ｅはこれらが結合する一の炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲｄ２ｅが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｘ２ｄは酸素原子又は−Ｎ（Ｒｃ２）−（式中、Ｒｃ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）を表し、
Ｘ２ｇは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｎ２ａ、ｎ２ｂ、ｐ２ｃ、ｐ２ｄ及びｎ２ｇは０〜４の整数を表し、
ｎ２ｃは１〜６の整数を表し、
ｍ２ｄは１〜３の整数を表し、
ｎ２ｄは０〜３の整数を表し、
ｎ２ｅは１〜６の整数を表す］；
Ｒ２が下記式（３ａ）、（３ｃ）、（３ｄ）又は（３ｅ）のいずれかで示される基を表し：
【化９】
2014005245.tif 000176
［式中、
Ｒａ３ａ、Ｒａ３ｃ、Ｒａ３ｄ及びＲｂ３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基（該基はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、かつ、
Ｒａ３ａ、Ｒａ３ｃ及びＲａ３ｄは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｘ３ｄは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒｃ３）−（式中、Ｒｃ３は水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）を表し、
ｎ３ａは０〜４の整数を表し、
ｎ３ｃは１〜６の整数を表し、
ｍ３ｄは１〜３の整数を表し、
ｎ３ｄは０〜３の整数を表し、
ｎ３ｅは０〜８の整数を表す］；
Ｒ３が下記式（４ｇ）、（４ｈ）又は（４ｉ）のいずれかで示される基を表し：
【化１０】
2014005245.tif 000177
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はヘテロ芳香環を表し、
Ｒａ４ｇ、及びＲａ４ｈは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＣＯ２Ｒ３ａａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａｄＲ３ａｅ又はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３ａｆ（式中、Ｒ３ａａ、Ｒ３ａｄ及びＲ３ａｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し；Ｒ３ａｆはＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３ｆ１又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ３ｆ２Ｒ３ｆ３を表し、Ｒ３ｆ１、Ｒ３ｆ２及びＲ３ｆ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）を表し、かつ、
Ｒａ４ｇ及びＲａ４ｈは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒｄ４ｇ及びＲｅ４ｇ、Ｒｄ４ｈ、Ｒｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈ及びＲｋ４ｈ、並びに、Ｒｄ４ｉ、Ｒｅ４ｉ、Ｒｆ４ｉ及びＲｇ４ｉは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基を表し、
あるいは、Ｒｄ４ｇとＲｅ４ｇ、Ｒｄ４ｈとＲｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈとＲｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈとＲｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈとＲｋ４ｈ、Ｒｄ４ｉとＲｅ４ｉ、及びＲｆ４ｉとＲｇ４ｉはこれらがそれぞれ結合する一の炭素原子とそれぞれ一緒になって３員〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒｂ４ｈ及びＲｂ４ｉは、各々独立して、以下の（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）又は（ｘｉ）のいずれかで示される基を表し：
（ｉｉｉ）ＯＨ、
（ｉｖ）ＯＲ３ｂ１、
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂ２Ｒ３ｂ３、
（ここに、Ｒ３ｂ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルカノイル基を表し；Ｒ３ｂ２及びＲ３ｂ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ３ｂ２とＲ３ｂ３はこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって５員〜７員の環状アミノを形成してもよい）、
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、
水素原子又はＣ１−４アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ３ｂ８Ｒ３ｂ９で置換されていてもよく、Ｒ３ｂ８及びＲ３ｂ９は、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）を表す）
ｍ４ｇは、１〜６の整数を表し、
ｍ４ｈ、ｎ４ｈ、ｐ４ｈ及びｑ４ｈ、並びに、ｍ４ｉ及びｎ４ｉは、各々独立して、０〜５の整数を表し、
ｒ４ｈ、ｓ４ｈ及びｓ４ｉは、各々独立して、０又は１を表す
（ただし、ｒ４ｈが１の場合、ｍ４ｈは２〜５の整数を表し；ｓ４ｉが１の場合、ｍ４ｉは２〜５の整数を表し；ｓ４ｈが１かつｎ４ｈが０の場合、Ｒｂ４ｈは上記（ｖｉｉ）又は（ｘｉ）のいずれかで示される基を表し；ｓ４ｉが１かつｎ４ｉが０の場合、Ｒｂ４ｉは上記（ｖｉｉ）又は（ｘｉ）のいずれかで示される基を表す）］；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素原子、フッ素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｘが酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（式中、Ｒ６は水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）を表す、
請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｙが式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）：
【化１１】
2014005245.tif 000178
［式中、各記号は請求項１に定義されるとおりである］
で示される基である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｙが式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2014005245.tif 000179
で示される基である、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ３が式（４ｇ）：
【化１３】
2014005245.tif 000180
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はピリジン環であり、
Ｒａ４ｇは、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル基、又はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３ａｆ（式中、Ｒ３ａｆはＣＯ２Ｈ又はＣＯ２−Ｃ１−４アルキル基を表す）を表し、
Ｒｄ４ｇ及びＲｅ４ｇは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２−Ｃ１−４アルキル基を表し、
ｍ４ｇは、１〜３の整数を表す］
で示される基である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ３が式（４ｈ）：
【化１４】
2014005245.tif 000181
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はピリジン環であり、
ｍ４ｈ、ｎ４ｈ、ｐ４ｈ及びｑ４ｈは、各々独立して、０〜３の整数を表し（但し、ｍ４ｈ＋ｎ４ｈ＋ｐ４ｈ＋ｑ４ｈは０〜１０の整数であり；ｒ４ｈが１の場合、ｍ４ｈは２又は３の整数を表し）、
他の各記号は請求項４に定義されるとおりである］
で示される基である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒａ４ｈが水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒｂ４ｈが
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、又は
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、
水素原子、又は、
Ｃ１−４アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ３ｂ８Ｒ３ｂ９で置換されていてもよく、Ｒ３ｂ８及びＲ３ｂ９は、各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表す）
を表す）であり、
Ｒｄ４ｈ、Ｒｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈ及びＲｋ４ｈは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表し、
あるいは、Ｒｆ４ｈとＲｇ４ｈはこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、
ｍ４ｈは１又は２であり、
ｎ４ｈは１〜３の整数であり、
ｐ４ｈ、ｑ４ｈ、ｒ４ｈ及びｓ４ｈは、各々独立して、０又は１である
（ただし、ｒ４ｈが１の場合、ｍ４ｈは２である）、
請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒｂ４ｈが
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、請求項９に定義されるとおりである）で表される、請求項３〜６、８又は９のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ１が下記式（２ａ’）又は（２ｂ’）：
【化１５】
2014005245.tif 000182
［式中、
Ｒａ２ａ及びＲａ２ｂは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、
ｎ２ａ及びｎ２ｂは０である］
で示される基である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ１が下記式（２ｃ’）：
【化１６】
2014005245.tif 000183
［式中、
Ｒａ２ｃは水素原子又はフッ素原子（該基は化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよい）であり、
ｐ２ｃは０であり、
ｎ２ｃは１〜４の整数である］
で示される基である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ１が下記式（２ｄ’）又は（２ｇ’）：
【化１７】
2014005245.tif 000184
［式中、
Ｒａ２ｄ及びＲａ２ｇは水素原子であり、
Ｘ２ｄ及びＸ２ｇは酸素原子であり、
ｐ２ｄ及びｎ２ｇは１であり、
ｍ２ｄは２〜３の整数であり、
ｎ２ｄは０〜１の整数である］
で示される、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ１が下記式（２ｅ’）：
【化１８】
2014005245.tif 000185
［式中、
Ｒｂ２はＣ１−４アルコキシ基であり、
Ｒｄ２ｅ及びＲｅ２ｅは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
ｎ２ｅは２〜４の整数である］
で示される基である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ２が下記式（３ｃ）又は（３ｄ）：
【化１９】
2014005245.tif 000186
［式中、各記号は請求項４に定義されるとおりである］
で示される基である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ２が下記式（３ｃ）：
【化２０】
2014005245.tif 000187
［式中、Ｒａ３ｃは水素原子であり、ｎ３ｃは１〜４の整数である］
で示される基である、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ｎ３ｃが２〜４である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｒ２が下記式（３ａ）：
【化２１】
2014005245.tif 000188
［式中、Ｒａ３ａは水素原子、又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、ｎ３ａは０である］で示され、
Ｘが酸素原子である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｘが硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ６）−（ここに、Ｒ６は水素原子又はＣ１−４アルキル基を表す）である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｘが硫黄原子である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｒ４及びＲ５がいずれも水素原子である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項２３】
Ｒ１が、下記式（２ａ’）もしくは（２ｂ’）：
【化２２】
2014005245.tif 000189
［式中、
Ｒａ２ａ及びＲａ２ｂは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、
ｎ２ａ及びｎ２ｂは０である］、
下記式（２ｃ’）：
【化２３】
2014005245.tif 000190
［式中、
Ｒａ２ｃは水素原子又はフッ素原子（該基は化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよい）であり、
ｐ２ｃは０であり、
ｎ２ｃは１〜４の整数である］、又は、
下記式（２ｄ’）：
【化２４】
2014005245.tif 000191
［式中、
Ｒａ２ｄは水素原子であり、
Ｘ２ｄは酸素原子であり、
ｐ２ｄは１であり、
ｍ２ｄは２〜３の整数であり、
ｎ２ｄは０〜１の整数である］
で示される基であり、
Ｒ２が下記式（３ｃ）：
【化２５】
2014005245.tif 000192
［式中、Ｒａ３ｃは水素原子であり、ｎ３ｃは２〜４の整数である］
で示される基であり、
Ｒ３が式（４ｈ）：
【化２６】
2014005245.tif 000193
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はピリジン環であり、
Ｒａ４ｈは水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒｂ４ｈは
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、
水素原子、又は、
Ｃ１−４アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ３ｂ８Ｒ３ｂ９で置換されていてもよく、Ｒ３ｂ８及びＲ３ｂ９は、各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表す）
を表す）であり、
Ｒｄ４ｈ、Ｒｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈ及びＲｋ４ｈは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表し、
あるいは、Ｒｆ４ｈとＲｇ４ｈはこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、
ｍ４ｈは１又は２であり、
ｎ４ｈは１〜３の整数であり、
ｐ４ｈ、ｑ４ｈ、ｒ４ｈ及びｓ４ｈは、各々独立して、０又は１である
（ただし、ｒ４ｈが１の場合、ｍ４ｈは２である）］
で示される基であり、
Ｒ４及びＲ５がいずれも水素原子であり、
Ｘが硫黄原子又は−ＮＨ−であり、
Ｙが式（ＩＩＩ）：
【化２７】
2014005245.tif 000194
で示される基である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項２４】
下記群から選択される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、請求項１に記載の医薬組成物：
メチル  ｛４−［（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル  （２Ｅ)−３−｛４−［（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパ−２−エノエート、
エチル  （｛４−［（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）アセテート、
エチル  ４−（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）ブタノエート、
メチル  ４−［２−（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）エチル］ベンゾエート、
メチル  ３−｛４−［（３−｛[２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエート、
メチル  ３−｛４−［（３−｛[２−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエート、
エチル  ６−（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）ヘキサノエート、
メチル  ４−［２−（３−｛[２−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）エチル］ベンゾエート、
エチル  ３−｛４−［（３−｛[２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエート、
エチル  ９−（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）ノナノエート、
メチル  ｛３−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート、
メチル  ｛３−[（３−｛［２−（シクロペンチルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート、
メチル  ｛３−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロペンチルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート、
エチル  ３−｛４−［（３−｛[２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝プロパノエート、
エチル  ｛４−［２−（３−｛[２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）エチル］フェニル｝アセテート、
エチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェノキシ｝アセテート、
エチル  ｛３−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェノキシ｝アセテート、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート、
エチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェノキシ｝アセテート、
エチル  ３−｛４−［（３−｛[２−（シクロペンチルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエート、
エチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロペンチルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェノキシ｝アセテート、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロブチルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート、
メチル  １−｛４−［（３−｛[２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート、
メチル  （｛５−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]ピリジン−２−イル｝オキシ）アセテート、
（＋／−）−メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−[テトラヒドロフラン−２−イルメチル]−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−[（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル]−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−[（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル]−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート、
２−メトキシエチル  ３−｛４−［（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエート、
２−ヒドロキシエチル  ３−｛４−［（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエート、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−（フラン−２−イルメチル)−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−（２−メトキシエチル)−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート、
メチル  ６−（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）ヘキサノエート、
メチル  ４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]ベンゾエート、
メチル  ｛４−［２−（３−｛[２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）エトキシ]フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル}アセテート、
エチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−[（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル]−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェノキシ}アセテート、
エチル  ３−｛４−［（３−｛[２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−[（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル]−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエート、
エチル  ｛４−[（３−｛［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝アセテート、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝アセテート、及び
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−[（２Ｒ）−２−メトキシプロピル]−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル}アセテート。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか記載の医薬組成物を含有する、医薬製品。
【請求項２６】
ＭＧＡＴ関連疾患の予防剤及び／又は治療剤としての請求項１〜２４のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項２７】
肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病又は動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤としての請求項１〜２４のいずれか記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（以下、「ＭＧＡＴ」とも称する）阻害作用を有し、二環性ピリミジン構造を有する化合物又はその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、糖尿病、高脂血症、高血圧等のいわゆる生活習慣病が著しく増加している。それは過栄養で運動不足という現代社会において、脂肪組織が過剰に蓄積された状態、すなわち肥満が増加していることが大きな基盤となっている。そのため肥満を治療することは重要である。日本では肥満を肥満症という疾患として捉え、積極的に診断・治療するためのガイドラインが発表されている。ＢＭＩ（body mass index）が２５以上で、肥満に起因ないし関連し、減量を要する健康障害として、２型糖尿病・耐糖能障害、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症・痛風、冠動脈疾患、脳梗塞、睡眠時無呼吸症候群、脂肪肝、整形外科的疾患、月経異常、尿蛋白のいずれかを有するものを肥満症としている。またこのような健康障害がない場合でも内臓脂肪型肥満の場合は、肥満症としている。
【０００３】
肥満症の治療には、食事療法及び運動療法が行われるが、それで十分な改善が見られない場合は、薬物療法も行われる。抗肥満薬として、脂肪吸収抑制薬のオルリスタット、中枢性食欲抑制薬のマジンドール、シブトラミン等が知られているが、いずれも薬効・副作用とも充分に満足できる薬剤ではない。そのため、薬効・副作用の両面でより優れた薬剤の開発が望まれている。
【０００４】
食事により摂取された中性脂肪（トリグリセロール（ＴＧ））は、消化管内において膵リパーゼにより脂肪酸及びモノアシルグリセロール（ＭＧ）に分解され、ミセルを形成し、小腸上皮細胞に吸収される。吸収された脂肪酸は、アシル−ＣｏＡ合成酵素によりアシル−ＣｏＡとなる。また、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）によりＭＧとアシル−ＣｏＡからジアシルグリセロール（ＤＧ）が合成され、さらにジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）によりＤＧとアシル−ＣｏＡからＴＧが再合成される。合成されたＴＧは、ミクロソームトリグリセロール転送蛋白（ＭＴＰ）によりコレステロールエステル、アポ蛋白と会合し、カイロミクロンとなり、リンパ管を経由して血中に分泌され、末梢組織に運搬される。
【０００５】
上記したように、ＭＧＡＴは、ＭＧとアシル−ＣｏＡからＤＧを合成する反応を触媒し、小腸からの脂肪吸収の過程に重要な役割を担っている。しかし、精製が困難であったことから研究は進んでおらず、遺伝子の同定がなされたのは最近のことである。ＭＧＡＴは、今までに３種類の分子種（ＭＧＡＴ１、ＭＧＡＴ２、ＭＧＡＴ３）がクローニングされ、報告されている（Proceedings of the Narional Academy of Sciences, 99, 8512-8517, 2002; Jounal of Biological Chemistry, 278, 18532-18537, 2003; Journal of Biological Chemistry, 278, 13860-13866, 2003; American Journal of Physiology, 285, E927-E937, 2003; Journal of Biological Chemistry, 278, 13611-13614, 2003を参照）。ＭＧＡＴ１は、胃や腎臓で発現しており、小腸では検出されなかった。一方、ＭＧＡＴ２は、小腸における発現が高かった。またＭＧＡＴ３はヒトでのみ、その遺伝子が報告されており、小腸において特異的に発現していた。そのため、ＭＧＡＴ２及びＭＧＡＴ３が小腸における脂肪吸収に関与していると推測されている。
【０００６】
肥満又は高ＴＧ血症を示すＯＬＥＴＦラットにおいては、小腸におけるＭＧＡＴ活性の上昇が報告されており、肥満又は高ＴＧ血症へのＭＧＡＴの関与が示唆されている（Diabetes Research and Clinical Practice, 57, 75-82, 2002を参照）。また、肥満を呈するｄｂ／ｄｂマウス及びＤＩＯ（diet induced obesity）マウスの小腸においてもＭＧＡＴ２蛋白量の増加及びＭＧＡＴ活性の上昇が報告されており、肥満との関与が示唆されている（Journal of Biological Chemistry, 279, 18878-18886, 2004を参照）。更に、ＭＧＡＴ２遺伝子欠損マウスは、高脂肪食による肥満・インスリン抵抗性惹起に対して抵抗性を示すことが報告されている（Nature Medicine, 15, 442-446, 2009を参照）。
【０００７】
一方、ＭＧＡＴ阻害作用を有し、かつ、二環性ピリミジン構造を有する化合物として、特許文献１及び２に記載の化合物が報告されている。また、ＧＰＲ１１９作動作用を有し、かつ、二環性ピリミジン構造を有する化合物として、特許文献３及び４に記載の化合物が報告されている。
しかしながら、本発明の特徴のひとつであるアゼチジン構造を有する具体的化合物は、これら特許文献に記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００８／０３８７６８号公報
【特許文献２】国際公開第２０１０／０９５７６７号公報
【特許文献３】国際公開第２００８／１３０５８１号公報
【特許文献４】国際公開第２００８／１３０５８４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、医薬品として有用なＭＧＡＴ阻害作用を有する化合物又はその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、小腸におけるＭＧＡＴ活性を阻害すれば小腸からの脂肪吸収が抑制され、肥満に対して有効であると考え、鋭意研究を続けた結果、下記式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン構造を有する化合物（以下、「本発明の化合物」とも称する）及びその生理的に許容される塩がＭＧＡＴ阻害作用を有し、脂肪吸収阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下のとおりである。
【００１１】
［１］式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物：
【化１】
2014005245.tif 000002
［式中、
Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよいフェニルカルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
但し、Ｒ３はベンゾイルではなく、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、ＯＨ又はＯＲ４ｂ（式中、Ｒ４ｂは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を表す）を表し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（式中、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ２とＲ６が一緒になって環状アミノを形成してもよく、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になってシクロアルキル環を形成してもよい）を表し、
Ｙは下記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）から選ばれるいずれかを表し：
【化２】
2014005245.tif 000003
（式中、Ｒ９は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表す）、
ｍは１を表し、
ｎは２を表す］。
【００１２】
［２］式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩が式（Ｉａ）で表される、［１］記載の医薬組成物：
【化３】
2014005245.tif 000004
［式中、各記号は［１］に定義されるとおりである］。
【００１３】
［３］Ｒ１が下記式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）、（２ｄ’）、（２ｅ’）、（２ｆ’）又は（２ｇ’）のいずれかで示される基を表し：
【化４】
2014005245.tif 000005
［式中、
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒａ２ｃ、Ｒａ２ｄ、Ｒｂ２、Ｒａ２ｆ及びＲａ２ｇは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここに当該Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基はＣＯ２Ｈ又はＣＯ２ＣＲ１ｇ１Ｒ１ｇ２Ｒ１ｇ３で置換されていてもよい（ここに、Ｒ１ｇ１、Ｒ１ｇ２及びＲ１ｇ３は、各々独立して、
水素原子、
Ｃ１−４アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基、又はＮＲ１ｂ１Ｒ１ｂ２で置換されていてもよく、Ｒ１ｂ１及びＲ１ｂ２は、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）、
Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、フッ素原子及びＣ１−４アルコキシ基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ６−１０アリール基（該基はハロゲン原子又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい）、
５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は
５員〜１０員のヘテロアリール基（該基はＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ１ｇ１とＲ１ｇ２はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよい））、
Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ１ａ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ｄＲ１ｅを表し、かつ、
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒａ２ｃ、Ｒａ２ｄ、Ｒａ２ｆ及びＲａ２ｇは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒａ２ｎは水素原子、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ１ａ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ｄＲ１ｅを表し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ１ｂとＲ１ｃ、又はＲ１ｄとＲ１ｅはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基又はモルホリニル基を形成してもよく、
Ｒｄ２ｅ及びＲｅ２ｅは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒｄ２ｅとＲｅ２ｅはこれらが結合する一の炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲｄ２ｅが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｘ２ｄは酸素原子又は−Ｎ（Ｒｃ２）−（式中、Ｒｃ２は水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）を表し、
Ｘ２ｇは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｎ２ａ、ｎ２ｂ、ｐ２ｃ、ｐ２ｄ、ｎ２ｆ及びｎ２ｇは０〜４の整数を表し、
ｎ２ｃは１〜６の整数を表し、
ｍ２ｄは１〜３の整数を表し、
ｎ２ｄは０〜３の整数を表し、
ｎ２ｅは０〜８の整数を表す］；
Ｒ２が下記式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）又は（３ｅ）のいずれかで示される基を表し：
【化５】
2014005245.tif 000006
［式中、
Ｒａ３ａ、Ｒａ３ｂ、Ｒａ３ｃ、Ｒａ３ｄ及びＲｂ３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（該基はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ｂＲ２ｃ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ２ｄＲ２ｅを表し、かつ、
Ｒａ３ａ、Ｒａ３ｂ、Ｒａ３ｃ及びＲａ３ｄは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ２ｂとＲ２ｃ、又はＲ２ｄとＲ２ｅはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよく、
Ｘ３ｄは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒｃ３）−（式中、Ｒｃ３は水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）を表し、
ｎ３ａは０〜６の整数を表し、
ｎ３ｂは０〜６の整数を表し、
ｎ３ｃは１〜６の整数を表し、
ｍ３ｄは１〜３の整数を表し、
ｎ３ｄは０〜３の整数を表し、
ｎ３ｅは０〜８の整数を表す］；
Ｒ３が下記式（４ｇ）、（４ｈ）又は（４ｉ）のいずれかで示される基を表し：
【化６】
2014005245.tif 000007
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はヘテロ芳香環を表し、
Ｒａ４ｇ、及びＲａ４ｈは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ３ａａ、ＮＲ３ａｂＲ３ａｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａｄＲ３ａｅ又はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３ａｆ（式中、Ｒ３ａａ、Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃ、Ｒ３ａｄ及びＲ３ａｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ３ａｂとＲ３ａｃ、又はＲ３ａｄとＲ３ａｅはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよく；Ｒ３ａｆはＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３ｆ１又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ３ｆ２Ｒ３ｆ３を表し、Ｒ３ｆ１、Ｒ３ｆ２及びＲ３ｆ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）を表し、かつ、Ｒａ４ｇ及びＲａ４ｈは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒｄ４ｇ及びＲｅ４ｇ、Ｒｄ４ｈ、Ｒｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈ及びＲｋ４ｈ、並びに、Ｒｄ４ｉ、Ｒｅ４ｉ、Ｒｆ４ｉ及びＲｇ４ｉは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒｄ４ｇとＲｅ４ｇ、Ｒｄ４ｈとＲｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈとＲｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈとＲｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈとＲｋ４ｈ、Ｒｄ４ｉとＲｅ４ｉ、及びＲｆ４ｉとＲｇ４ｉはこれらが結合する一の炭素原子とそれぞれ一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲｄ４ｇ、Ｒｄ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｊ４ｈ、Ｒｄ４ｉ又はＲｆ４ｉが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒｂ４ｈ及びＲｂ４ｉは、各々独立して、以下の（ｉ）〜（ｘｉ）のいずれかで示される基を表す：
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉｉ）ＯＨ、
（ｉｖ）ＯＲ３ｂ１、
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂ２Ｒ３ｂ３、
（ｖｉｉｉ）ＳＯ２ＮＲ３ｂ４Ｒ３ｂ５、
（ｉｘ）ＮＲ３ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂ６Ｒ３ｂ７、
（ここに、Ｒ３ｂ１は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ１−１０アルカノイル基を表し；Ｒ３ｂ２、Ｒ３ｂ３、Ｒ３ｂ４、Ｒ３ｂ５、Ｒ３ｂ６、Ｒ３ｂ７及びＲ３ｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表すか、又はＲ３ｂ２とＲ３ｂ３、Ｒ３ｂ４とＲ３ｂ５、もしくはＲ３ｂ６とＲ３ｂ７はこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよい）、
（ｘ）下記式（４ｆ）で表されるいずれかの基：
【化７】
2014005245.tif 000008
（ここに、Ｒ３４ｆは水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）、又は
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、
水素原子、
Ｃ１−４アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基、又はＮＲ３ｂ８Ｒ３ｂ９で置換されていてもよく、Ｒ３ｂ８及びＲ３ｂ９は、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）、
Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、フッ素原子及びＣ１−４アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ６−１０アリール基（該基はハロゲン原子又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい）、
５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は
５員〜１０員のヘテロアリール基（該基はＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ３ｇ１とＲ３ｇ２はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよい）、
ｍ４ｇは、０〜１０の整数を表し、
ｍ４ｈ、ｎ４ｈ、ｐ４ｈ及びｑ４ｈ、並びに、ｍ４ｉ及びｎ４ｉは、各々独立して、０〜５の整数を表し、
ｒ４ｈ、ｓ４ｈ及びｓ４ｉは、各々独立して、０又は１を表す
（ただし、ｒ４ｈが１の場合、ｍ４ｈは１〜５の整数を表し；ｓ４ｉが１の場合、ｍ４ｉは１〜５の整数を表し；ｓ４ｈが１かつｎ４ｈが０の場合、Ｒｂ４ｈは上記（ｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｘ）又は（ｘｉ）のいずれかで示される基を表し；ｓ４ｉが１かつｎ４ｉが０の場合、Ｒｂ４ｉは上記（ｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｘ）又は（ｘｉ）のいずれかで示される基を表す）］、［１］又は［２］のいずれか記載の医薬組成物。
【００１４】
［４］Ｒ１が下記式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）、（２ｄ’）、（２ｅ’）又は（２ｇ’）のいずれかで示される基を表し：
【化８】
2014005245.tif 000009
［式中、
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒａ２ｃ、Ｒａ２ｄ、Ｒｂ２及びＲａ２ｇは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基（ここに当該Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基はＣＯ２Ｈ又はＣＯ２ＣＲ１ｇ１Ｒ１ｇ２Ｒ１ｇ３で置換されていてもよい（ここに、Ｒ１ｇ１、Ｒ１ｇ２及びＲ１ｇ３は、各々独立して、
水素原子又はＣ１−４アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ１ｂ１Ｒ１ｂ２で置換されていてもよく、Ｒ１ｂ１及びＲ１ｂ２は、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）を表す））を表し、
かつ、Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒａ２ｃ、Ｒａ２ｄ、及びＲａ２ｇは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒｄ２ｅ及びＲｅ２ｅは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒｄ２ｅとＲｅ２ｅはこれらが結合する一の炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲｄ２ｅが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｘ２ｄは酸素原子又は−Ｎ（Ｒｃ２）−（式中、Ｒｃ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）を表し、
Ｘ２ｇは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｎ２ａ、ｎ２ｂ、ｐ２ｃ、ｐ２ｄ及びｎ２ｇは０〜４の整数を表し、
ｎ２ｃは１〜６の整数を表し、
ｍ２ｄは１〜３の整数を表し、
ｎ２ｄは０〜３の整数を表し、
ｎ２ｅは１〜６の整数を表す］；
Ｒ２が下記式（３ａ）、（３ｃ）、（３ｄ）又は（３ｅ）のいずれかで示される基を表し：
【化９】
2014005245.tif 000010
［式中、
Ｒａ３ａ、Ｒａ３ｃ、Ｒａ３ｄ及びＲｂ３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基（該基はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、かつ、
Ｒａ３ａ、Ｒａ３ｃ及びＲａ３ｄは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｘ３ｄは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒｃ３）−（式中、Ｒｃ３は水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）を表し、
ｎ３ａは０〜４の整数を表し、
ｎ３ｃは１〜６の整数を表し、
ｍ３ｄは１〜３の整数を表し、
ｎ３ｄは０〜３の整数を表し、
ｎ３ｅは０〜８の整数を表す］；
Ｒ３が下記式（４ｇ）、（４ｈ）又は（４ｉ）のいずれかで示される基を表し：
【化１０】
2014005245.tif 000011
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はヘテロ芳香環を表し、
Ｒａ４ｇ、及びＲａ４ｈは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＣＯ２Ｒ３ａａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａｄＲ３ａｅ又はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３ａｆ（式中、Ｒ３ａａ、Ｒ３ａｄ及びＲ３ａｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し；Ｒ３ａｆはＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３ｆ１又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ３ｆ２Ｒ３ｆ３を表し、Ｒ３ｆ１、Ｒ３ｆ２及びＲ３ｆ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）を表し、かつ、
Ｒａ４ｇ及びＲａ４ｈは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒｄ４ｇ及びＲｅ４ｇ、Ｒｄ４ｈ、Ｒｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈ及びＲｋ４ｈ、並びに、Ｒｄ４ｉ、Ｒｅ４ｉ、Ｒｆ４ｉ及びＲｇ４ｉは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２−Ｃ１−６アルキル基を表し、
あるいは、Ｒｄ４ｇとＲｅ４ｇ、Ｒｄ４ｈとＲｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈとＲｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈとＲｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈとＲｋ４ｈ、Ｒｄ４ｉとＲｅ４ｉ、及びＲｆ４ｉとＲｇ４ｉはこれらがそれぞれ結合する一の炭素原子とそれぞれ一緒になって３員〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒｂ４ｈ及びＲｂ４ｉは、各々独立して、以下の（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）又は（ｘｉ）のいずれかで示される基を表し：
（ｉｉｉ）ＯＨ、
（ｉｖ）ＯＲ３ｂ１、
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂ２Ｒ３ｂ３、
（ここに、Ｒ３ｂ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルカノイル基を表し；Ｒ３ｂ２及びＲ３ｂ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ３ｂ２とＲ３ｂ３はこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって５員〜７員の環状アミノを形成してもよい）、
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、
水素原子又はＣ１−４アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ３ｂ８Ｒ３ｂ９で置換されていてもよく、Ｒ３ｂ８及びＲ３ｂ９は、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）を表す）
ｍ４ｇは、１〜６の整数を表し、
ｍ４ｈ、ｎ４ｈ、ｐ４ｈ及びｑ４ｈ、並びに、ｍ４ｉ及びｎ４ｉは、各々独立して、０〜５の整数を表し、
ｒ４ｈ、ｓ４ｈ及びｓ４ｉは、各々独立して、０又は１を表す
（ただし、ｒ４ｈが１の場合、ｍ４ｈは２〜５の整数を表し；ｓ４ｉが１の場合、ｍ４ｉは２〜５の整数を表し；ｓ４ｈが１かつｎ４ｈが０の場合、Ｒｂ４ｈは上記（ｖｉｉ）又は（ｘｉ）のいずれかで示される基を表し；ｓ４ｉが１かつｎ４ｉが０の場合、Ｒｂ４ｉは上記（ｖｉｉ）又は（ｘｉ）のいずれかで示される基を表す）］；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、水素原子、フッ素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｘが酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（式中、Ｒ６は水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）を表す、
［１］〜［３］のいずれか記載の医薬組成物。
【００１５】
［５］Ｙが式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）：
【化１１】
2014005245.tif 000012
［式中、各記号は［１］に定義されるとおりである］
で示される基である、［１］〜［４］のいずれか記載の医薬組成物。
【００１６】
［６］Ｙが式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2014005245.tif 000013
で示される基である、［１］〜［５］のいずれか記載の医薬組成物。
【００１７】
［７］Ｒ３が式（４ｇ）：
【化１３】
2014005245.tif 000014
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はピリジン環であり、
Ｒａ４ｇは、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル基、又はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３ａｆ（式中、Ｒ３ａｆはＣＯ２Ｈ又はＣＯ２−Ｃ１−４アルキル基を表す）を表し、
Ｒｄ４ｇ及びＲｅ４ｇは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２−Ｃ１−４アルキル基を表し、
ｍ４ｇは、１〜３の整数を表す］
で示される基である、［３］〜［６］のいずれか記載の医薬組成物。
【００１８】
［８］Ｒ３が式（４ｈ）：
【化１４】
2014005245.tif 000015
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はピリジン環であり、
ｍ４ｈ、ｎ４ｈ、ｐ４ｈ及びｑ４ｈは、各々独立して、０〜３の整数を表し（但し、ｍ４ｈ＋ｎ４ｈ＋ｐ４ｈ＋ｑ４ｈは０〜１０の整数であり；ｒ４ｈが１の場合、ｍ４ｈは２又は３の整数を表し）、
他の各記号は［４］に定義されるとおりである］
で示される基である、［３］〜［６］のいずれか記載の医薬組成物。
【００１９】
［９］Ｒａ４ｈが水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒｂ４ｈが
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、又は
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、
水素原子、又は、
Ｃ１−４アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ３ｂ８Ｒ３ｂ９で置換されていてもよく、Ｒ３ｂ８及びＲ３ｂ９は、各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表す）
を表す）であり、
Ｒｄ４ｈ、Ｒｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈ及びＲｋ４ｈは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表し、
あるいは、Ｒｆ４ｈとＲｇ４ｈはこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、
ｍ４ｈは１又は２であり、
ｎ４ｈは１〜３の整数であり、
ｐ４ｈ、ｑ４ｈ、ｒ４ｈ及びｓ４ｈは、各々独立して、０又は１である
（ただし、ｒ４ｈが１の場合、ｍ４ｈは２である）、
［８］記載の医薬組成物。
【００２０】
［１０］Ｒｂ４ｈが
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、［９］に定義されるとおりである）で表される、［８］又は［９］のいずれか記載の医薬組成物。
【００２１】
［１１］Ｒｂ４ｈが
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、
水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基（該基はＯＨ、又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表す）
で表される、［８］〜［１０］のいずれか記載の医薬組成物。
【００２２】
［１２］Ｒａ４ｈが水素原子又はハロゲン原子である、［８］〜［１１］のいずれか記載の医薬組成物。
【００２３】
［１３］Ｒ１が下記式（２ａ’）又は（２ｂ’）：
【化１５】
2014005245.tif 000016
［式中、
Ｒａ２ａ及びＲａ２ｂは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、
ｎ２ａ及びｎ２ｂは０である］
で示される基である、［３］〜［１２］のいずれか記載の医薬組成物。
【００２４】
［１４］Ｒ１が下記式（２ｃ’）：
【化１６】
2014005245.tif 000017
［式中、
Ｒａ２ｃは水素原子又はフッ素原子（該基は化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよい）であり、
ｐ２ｃは０であり、
ｎ２ｃは１〜４の整数である］
で示される基である、［３］〜［１２］のいずれか記載の医薬組成物。
【００２５】
［１５］Ｒ１が下記式（２ｄ’）又は（２ｇ’）：
【化１７】
2014005245.tif 000018
［式中、
Ｒａ２ｄ及びＲａ２ｇは水素原子であり、
Ｘ２ｄ及びＸ２ｇは酸素原子であり、
ｐ２ｄ及びｎ２ｇは１であり、
ｍ２ｄは２〜３の整数であり、
ｎ２ｄは０〜１の整数である］
で示される、［３］〜［１２］のいずれか記載の医薬組成物。
【００２６】
［１６］Ｒ１が下記式（２ｅ’）：
【化１８】
2014005245.tif 000019
［式中、
Ｒｂ２はＣ１−４アルコキシ基であり、
Ｒｄ２ｅ及びＲｅ２ｅは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
ｎ２ｅは２〜４の整数である］
で示される基である、［３］〜［１２］のいずれか記載の医薬組成物。
【００２７】
［１７］Ｒ２が下記式（３ｃ）又は（３ｄ）：
【化１９】
2014005245.tif 000020
［式中、各記号は［４］に定義されるとおりである］
で示される基である、［３］〜［１６］のいずれか記載の医薬組成物。
【００２８】
［１８］Ｒ２が下記式（３ｃ）：
【化２０】
2014005245.tif 000021
［式中、Ｒａ３ｃは水素原子であり、ｎ３ｃは１〜４の整数である］
で示される基である、［３］〜［１７］のいずれか記載の医薬組成物。
【００２９】
［１９］ｎ３ｃが２〜４である、［１８］記載の医薬組成物。
【００３０】
［２０］Ｒ２が下記式（３ａ）：
【化２１】
2014005245.tif 000022
［式中、Ｒａ３ａは水素原子、又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、ｎ３ａは０である］で示され、
Ｘが酸素原子である、［３］〜［１６］のいずれか記載の医薬組成物。
【００３１】
［２１］Ｒ１が下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）又は（２ｇ）のいずれかを表し： 
【化２２】
2014005245.tif 000023
［式中、
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒａ２ｃ、Ｒａ２ｄ、Ｒｂ２、Ｒａ２ｆ及びＲａ２ｇは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ１ａ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ｄＲ１ｅを表し、
Ｒａ２ｎは水素原子、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ１ａ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ｄＲ１ｅを表し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ１ｂとＲ１ｃ、又はＲ１ｄとＲ１ｅがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基を形成してもよく、
Ｘ２ｄは酸素原子又は−Ｎ（Ｒｃ２）−（式中、Ｒｃ２は水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）を表し、
Ｘ２ｇは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｎ２ｃは１〜６の整数を表し、
ｍ２ｄは１〜３の整数を表し、
ｎ２ｄは０〜３の整数を表し、
ｎ２ｅは０〜８の整数を表す］；
Ｒ２が下記式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）又は（３ｅ）のいずれかを表し：
【化２３】
2014005245.tif 000024
［式中、
Ｒａ３ａ、Ｒａ３ｂ、Ｒａ３ｃ、Ｒａ３ｄ及びＲｂ３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ｂＲ２ｃ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ２ｄＲ２ｅを表し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ２ｂとＲ２ｃ、又はＲ２ｄとＲ２ｅがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基を形成してもよく、
Ｘ３ｄは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒｃ３）−（式中、Ｒｃ３は水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）を表し、
ｎ３ａは０〜６の整数を表し、
ｎ３ｂは０〜６の整数を表し、
ｎ３ｃは１〜６の整数を表し、
ｍ３ｄは１〜３の整数を表し、
ｎ３ｄは０〜３の整数を表し、
ｎ３ｅは０〜８の整数を表す］；
Ｒ３が下記式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）又は（４ｅ）のいずれかを表す：
【化２４】
2014005245.tif 000025
［式中、
Ｒａ４ａ、Ｒａ４ｂ、Ｒａ４ｃ及びＲａ４ｄは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ３ａａ、ＮＲ３ａｂＲ３ａｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａｄＲ３ａｅ又はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３ａｆ（式中、Ｒ３ａａ、Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃ、Ｒ３ａｄ及びＲ３ａｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ３ａｂとＲ３ａｃ、又はＲ３ａｄとＲ３ａｅがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基を形成してもよく；Ｒ３ａｆはＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３ｆ１又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ３ｆ２Ｒ３ｆ３を表し、Ｒ３ｆ１、Ｒ３ｆ２及びＲ３ｆ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）を表し、
Ｒｄ４ａ及びＲｅ４ａ、
Ｒｄ４ｂ及びＲｅ４ｂ、
Ｒｄ４ｃ、Ｒｅ４ｃ、Ｒｆ４ｃ及びＲｇ４ｃ、
Ｒｄ４ｄ、Ｒｅ４ｄ、Ｒｆ４ｄ及びＲｇ４ｄ、並びに
Ｒｆ４ｅ及びＲｇ４ｅは、相互に、又は複数ある場合には各々独立して、水素原子、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒｄ４ａとＲｅ４ａ、Ｒｄ４ｂとＲｅ４ｂ、Ｒｄ４ｃとＲｅ４ｃ、Ｒｆ４ｃとＲｇ４ｃ、Ｒｄ４ｄとＲｅ４ｄ、Ｒｆ４ｄとＲｇ４ｄ、及びＲｆ４ｅとＲｇ４ｅがそれぞれ結合する同一炭素原子と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲｄ４ａ、Ｒｄ４ｂ、Ｒｄ４ｃ、Ｒｆ４ｃ、Ｒｄ４ｄ、Ｒｆ４ｄ又はＲｆ４ｅが、これらが結合する２つの炭素原子、及び両炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒｂ４ｃ、Ｒｂ４ｄ及びＲｂ４ｅは、各々独立して、以下の（ｉ）〜（ｘｉ）のいずれかを表し：
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉｉ）ＯＨ、
（ｉｖ）ＯＲ３ｂ１、
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂ２Ｒ３ｂ３、
（ｖｉｉｉ）ＳＯ２ＮＲ３ｂ４Ｒ３ｂ５、
（ｉｘ）ＮＲ３ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂ６Ｒ３ｂ７、
（ここに、Ｒ３ｂ１、Ｒ３ｂ２、Ｒ３ｂ３、Ｒ３ｂ４、Ｒ３ｂ５、Ｒ３ｂ６、Ｒ３ｂ７及びＲ３ｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ３ｂ２とＲ３ｂ３、Ｒ３ｂ４とＲ３ｂ５、又はＲ３ｂ６とＲ３ｂ７がそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基を形成してもよい）、
（ｘ）下記式（４ｆ）で表されるいずれかの基：
【化２５】
2014005245.tif 000026
（ここに、Ｒ３４ｆは水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）、又は
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、
水素原子、
Ｃ１−４アルキル基
（該基はＣ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基（該基はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環オキシで置換されていてもよい）、
Ｃ３−１０シクロアルキル基
（該基は、フッ素原子及びＣ１−４アルコキシ基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ６−１０アリール基
（該基はハロゲン原子又はＣ６−１０アリール基（該基はハロゲン原子又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は
５員〜１０員のヘテロアリール基
（該基はＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表す）、
ｍ４ａ、ｍ４ｂ、ｍ４ｃ及びｍ４ｄは、各々独立して、０〜１０の整数を表し、
ｎ４ｃ、ｎ４ｄ及びｎ４ｅは、各々独立して、０〜１０の整数を表す］；
［１］又は［２］のいずれか記載の医薬組成物。
【００３２】
［２２］Ｙが式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（Ｖ）：
【化２６】
2014005245.tif 000027
［式中、各記号は［１］に定義されるとおりである］
で示される、［１］、［２］又は［２１］のいずれか記載の医薬組成物。
【００３３】
［２３］Ｙが式（ＩＩＩ）：
【化２７】
2014005245.tif 000028
で示される、［１］、［２］、［２１］又は［２２］のいずれか記載の医薬組成物。
【００３４】
［２４］Ｒ３が式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）又は（４ｅ）：
【化２８】
2014005245.tif 000029
［式中、
ｍ４ａ及びｍ４ｂは、各々独立して、０〜８の整数を表し、
ｍ４ｃ及びｎ４ｃは、各々独立して、０〜１０の整数を表し（但し、ｍ４ｃ＋ｎ４ｃは１０以下であり）、
他の各記号は［２１］に定義されるとおりである］
で示される、［２１］〜［２３］のいずれか記載の医薬組成物。
【００３５】
［２５］Ｒ３が式（４ａ）又は（４ｂ）：
【化２９】
2014005245.tif 000030
［式中、
Ｒａ４ａ及びＲａ４ｂは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２−Ｃ１−６アルキルであり、
ｍ４ａ及びｍ４ｂは、各々独立して、１〜３の整数であり、
他の記号は［２１］に定義されるとおりである］
で示される、［２１］〜［２４］のいずれか記載の医薬組成物。
【００３６】
［２６］Ｒａ４ａ及びＲａ４ｂが、各々独立して、水素原子、ＯＨ又はＣ１−４アルコキシ基であり、ｍ４ａ及びｍ４ｂが、各々独立して、１又は２の整数である、［２５］記載の医薬組成物。
【００３７】
［２７］Ｒ３が式（４ｃ）：
【化３０】
2014005245.tif 000031
［式中、
ｍ４ｃ及びｎ４ｃは、各々独立して、０〜６の整数を表し（但し、ｍ４ｃ＋ｎ４ｃは１０以下であり）、
他の各記号は［２１］に定義されるとおりである］
で示される、［２１］〜［２４］のいずれか記載の医薬組成物。
【００３８】
［２８］Ｒａ４ｃが水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒｂ４ｃが
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂ２Ｒ３ｂ３、
（ｘ）下記式（４ｆ）で表されるいずれかの基：
【化３１】
2014005245.tif 000032
（ここに、Ｒ３４ｆは［２１］に定義されるとおりである）、又は
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基である）
であり、
Ｒｄ４ｃ、Ｒｅ４ｃ、Ｒｆ４ｃ及びＲｇ４ｃがいずれも水素原子であり、
ｍ４ｃが１又は２の整数であり、
ｎ４ｃが１〜３の整数である、［２７］記載の医薬組成物。
【００３９】
［２９］Ｒａ４ｃが水素原子であり、
Ｒｂ４ｃが
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｘ）下記式（４ｆ）で表されるいずれかの基：
【化３２】
2014005245.tif 000033
（ここに、Ｒ３４ｆは［２１］に定義されるとおりである）、又は
（ｘｉｉ）ＣＯ２Ｒ３ｇ４
（ここに、Ｒ３ｇ４はＣ１−４アルキル基である）
である、［２８］記載の医薬組成物。
【００４０】
［３０］Ｒ１が下記式（２ａ）、（２ｂ）又は（２ｇ）：
【化３３】
2014005245.tif 000034
［式中、各記号は［２１］に定義されるとおりである］
で示される、［２１］〜［２９］のいずれか記載の医薬組成物。
【００４１】
［３１］Ｒ１が下記式（２ａ）：
【化３４】
2014005245.tif 000035
［式中、Ｒａ２ａは［２１］に定義されるとおりである］
で示される、［２１］〜［３０］のいずれか記載の医薬組成物。
【００４２】
［３２］Ｒａ２ａが水素原子、ハロゲン原子、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２−Ｃ１−６アルキルである、［３１］記載の医薬組成物。
【００４３】
［３３］Ｒ２が下記式（３ｃ）又は（３ｄ）：
【化３５】
2014005245.tif 000036
［式中、各記号は［２１］に定義されるとおりである］
で示される、［２１］〜［３２］のいずれか記載の医薬組成物。
【００４４】
［３４］Ｒ２が下記式（３ｃ）：
【化３６】
2014005245.tif 000037
［式中、Ｒａ３ｃは水素原子であり、ｎ３ｃは１〜４の整数である］
で示される、［２１］〜［３３］のいずれか記載の医薬組成物。
【００４５】
［３５］ｎ３ｃが４である、［３４］記載の医薬組成物。
【００４６】
［３６］Ｘが硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ６）−（ここに、Ｒ６は水素原子又はＣ１−４アルキル基を表す）である、［１］〜［３５］のいずれか記載の医薬組成物。
【００４７】
［３７］Ｘが−ＮＨ−である、［３６］記載の医薬組成物。
【００４８】
［３８］Ｘが硫黄原子である、［３６］記載の医薬組成物。
【００４９】
［３９］Ｒ４及びＲ５がいずれも水素原子である、［１］〜［３８］のいずれか記載の医薬組成物。
【００５０】
［４０］下記群から選択される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、［１］に記載の医薬組成物：
メチル  ｛４−［（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝アセテート（実施例５９）、
メチル  （２Ｅ)−３−｛４−［（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパ−２−エノエート（実施例１９）、
エチル  （｛４−［（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）アセテート（実施例７７）、
エチル  ４−（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）ブタノエート（実施例８１）、
メチル  ４−［２−（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）エチル］ベンゾエート（実施例７９）、
メチル  ３−｛４−［（３−｛[２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエート（実施例７８）、
メチル  ３−｛４−［（３−｛[２−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエート（実施例２１）、
エチル  ６−（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）ヘキサノエート（実施例８２）、
メチル  ４−［２−（３−｛[２−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）エチル］ベンゾエート（実施例２４）、
エチル  ３−｛４−［（３−｛[２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエート（実施例６５）、
エチル  ９−（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）ノナノエート（実施例８３）、
メチル  ｛３−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート（実施例１１８）、
メチル  ｛３−[（３−｛［２−（シクロペンチルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート（実施例１１９）、
メチル  ｛３−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート（実施例１０７）、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロペンチルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート（実施例１５１）、
エチル  ３−｛４−［（３−｛[２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝プロパノエート（実施例９７）、
エチル  ｛４−［２−（３−｛[２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）エチル］フェニル｝アセテート（実施例９８）、
エチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェノキシ｝アセテート（実施例１００）、
エチル  ｛３−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェノキシ｝アセテート（実施例１０１）、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート（実施例１２５）、
エチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェノキシ｝アセテート（実施例１１４）、
エチル  ３−｛４−［（３−｛[２−（シクロペンチルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエート（実施例１５２）、
エチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロペンチルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェノキシ｝アセテート（実施例１２０）、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロブチルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート（実施例１５３）、
メチル  １−｛４−［（３−｛[２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート（実施例９９）、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート（実施例１３０）、
メチル  （｛５−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]ピリジン−２−イル｝オキシ）アセテート（実施例１０３）、
（＋／−）−メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−[テトラヒドロフラン−２−イルメチル]−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート（実施例１２９）、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−[（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル]−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート（実施例１３５）、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−[（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル]−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート（実施例１３７）、
２−メトキシエチル  ３−｛４−［（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエート（実施例２０３）、
２−ヒドロキシエチル  ３−｛４−［（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエート（実施例２０４）、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−（フラン−２−イルメチル)−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート（実施例１３９）、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−（２−メトキシエチル)−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル｝アセテート（実施例１４０）、
メチル  ６−（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）ヘキサノエート（実施例１０５）、
メチル  ４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]ベンゾエート（実施例１２３）、
メチル  ｛４−［２−（３−｛[２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）エトキシ]フェニル｝アセテート（実施例１０２）、
（＋／−）−メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル}アセテート（実施例１４６）、
エチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−[（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル]−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェノキシ}アセテート（実施例１１７）、
エチル  ３−｛４−［（３−｛[２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−[（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル]−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエート（実施例１４９）、
エチル  ｛４−[（３−｛［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝アセテート（実施例２１４）、
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝アセテート（実施例９５）、及び
メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−[（２Ｒ）−２−メトキシプロピル]−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル}アセテート（実施例１５０）。
【００５１】
［４１］式（Ｉｂ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその化学的に安定な塩：
【化３７】
2014005245.tif 000038
［式中、
Ｐ２は、アミノ基の保護基であり、１〜３個のフェニル基（該フェニル基は１〜２個のメトキシ基で置換されてもよい）若しくはＣ１−４アルカノイルオキシ基で置換されたメチル基、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｐ１、又は（Ｃ＝Ｏ）Ｒｐ２を表し、
Ｒｐ１はＣ１−４アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよく、但し、該基がメチル基の場合、１〜３個のハロゲン原子、フェニル基又は９−フルオレニル基で置換されてもよい）又はＣ１−４アルケニル基を表し、
Ｒｐ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよく、但し、該基がＣ１−２アルキル基の場合、１〜３個のハロゲン原子、又はＣ１−４アルカノイルオキシ基で置換されてもよい）又はフェニル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＸは［４］に定義されるとおりである］。
【００５２】
［４２］［４１］記載の式（Ｉｂ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその化学的に安定な塩：
【化３８】
2014005245.tif 000039
を脱保護して、式（Ｉｃ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその化学的に安定な塩：
【化３９】
2014005245.tif 000040
とし、次いでこれを式（ＶＩａ）で表される化合物：
【化４０】
2014005245.tif 000041
と反応させる二工程を含む、式（Ｉｄ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩：
【化４１】
2014005245.tif 000042
の製造方法：
［式中、
Ｌは脱離基であり、ハロゲン原子、又は、ＯＳＯ２ＲＬを表す；ここに、ＲＬは、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキルで置換されてもよいフェニル基を意味し、
Ｐ２は［４１］に定義されるとおりであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは［４］に定義されるとおりである］。
【００５３】
［４３］［４１］記載の式（Ｉｂ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその化学的に安定な塩：
【化４２】
2014005245.tif 000043
を脱保護して、式（Ｉｃ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその化学的に安定な塩：
【化４３】
2014005245.tif 000044
とし、次いでこれを式（ＶＩｂ）で表される化合物：
【化４４】
2014005245.tif 000045
と反応させる二工程を含む、式（Ｉｅ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩：
【化４５】
2014005245.tif 000046
の製造方法：
［式中、
Ｒ３ｐ１は下記式（４ｇｐ）、（４ｈｐ）又は（４ｉｐ）のいずれかで示される基を表し：
【化４６】
2014005245.tif 000047
ｍ４ｇｐは、０〜５の整数を表し、
ｍ４ｈｐ及びｍ４ｉｐは、各々独立して、０〜４の整数を表し（ただし、ｒ４ｈが１の場合、ｍ４ｈｐは１〜４の整数を表し；ｓ４ｉが１の場合、ｍ４ｉｐは１〜４の整数を表す）、
Ｒ３ｐ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
Ｐ２は［４１］に定義されるとおりであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ａｒｍ、Ｒａ４ｇ、Ｒａ４ｈ、Ｒｂ４ｈ、Ｒｂ４ｉ、Ｒｄ４ｇ、Ｒｅ４ｇ、Ｒｄ４ｈ、Ｒｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈ、Ｒｋ４ｈ、Ｒｄ４ｉ、Ｒｅ４ｉ、Ｒｆ４ｉ、Ｒｇ４ｉ、ｎ４ｈ、ｐ４ｈ、ｑ４ｈ、ｎ４ｉ、ｒ４ｈ、ｓ４ｈ及びｓ４ｉは［４］に定義されるとおりである］。
【００５４】
［４４］式（ＶＩＩ）で表される置換アゼチジン化合物又はその化学的に安定な塩：
【化４７】
2014005245.tif 000048
［式中、
Ｒｂ４ｈはＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、水素原子、又は、Ｃ１−４アルキル基（該基はＯＨ、又は、Ｃ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表す）を表し、
Ａｒｍ、Ｒａ４ｈ、Ｒｄ４ｈ、Ｒｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈ、Ｒｋ４ｈ、ｍ４ｈ、ｎ４ｈ、ｐ４ｈ、ｑ４ｈ、ｒ４ｈ、ｓ４ｈ、Ｒ４及びＲ５は［４］に定義されるとおりである］。
【００５５】
［４５］［４４］記載の式（ＶＩＩ）で表される置換アゼチジン化合物又はその化学的に安定な塩：
【化４８】
2014005245.tif 000049
を式（ＶＩＩＩ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその化学的に安定な塩：
【化４９】
2014005245.tif 000050
と反応させる工程を含む、式（Ｉｆ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩：
【化５０】
2014005245.tif 000051
の製造方法：
［式中、
Ｒｂ４ｈは［４４］に定義されるとおりであり、
Ａｒｍ、Ｒａ４ｈ、Ｒｄ４ｈ、Ｒｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈ、Ｒｋ４ｈ、ｍ４ｈ、ｎ４ｈ、ｐ４ｈ及びｑ４ｈ、ｒ４ｈ、及びｓ４ｈ、並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＸは［４］に定義されるとおりである］。
【００５６】
［４６］［１］〜［４０］又は［４９］のいずれか記載の医薬組成物を含有する、医薬製品。
【００５７】
［４７］ＭＧＡＴ関連疾患の予防剤及び／又は治療剤としての［１］〜［４０］又は［４９］のいずれか記載の医薬組成物。
【００５８】
［４８］肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病又は動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤としての［１］〜［４０］又は［４９］のいずれか記載の医薬組成物。
［４９］Ｒ１が、下記式（２ａ’）もしくは（２ｂ’）：
【化５１】
2014005245.tif 000052
［式中、
Ｒａ２ａ及びＲａ２ｂは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、
ｎ２ａ及びｎ２ｂは０である］、
下記式（２ｃ’）：
【化５２】
2014005245.tif 000053
［式中、
Ｒａ２ｃは水素原子又はフッ素原子（該基は化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよい）であり、
ｐ２ｃは０であり、
ｎ２ｃは１〜４の整数である］、又は、
下記式（２ｄ’）：
【化５３】
2014005245.tif 000054
［式中、
Ｒａ２ｄは水素原子であり、
Ｘ２ｄは酸素原子であり、
ｐ２ｄは１であり、
ｍ２ｄは２〜３の整数であり、
ｎ２ｄは０〜１の整数である］
で示される基であり、
Ｒ２が下記式（３ｃ）：
【化５４】
2014005245.tif 000055
［式中、Ｒａ３ｃは水素原子であり、ｎ３ｃは２〜４の整数である］
で示される基であり、
Ｒ３が式（４ｈ）：
【化５５】
2014005245.tif 000056
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はピリジン環であり、
Ｒａ４ｈは水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒｂ４ｈは
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、
水素原子、又は、
Ｃ１−４アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ３ｂ８Ｒ３ｂ９で置換されていてもよく、Ｒ３ｂ８及びＲ３ｂ９は、各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表す）
を表す）であり、
Ｒｄ４ｈ、Ｒｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈ及びＲｋ４ｈは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表し、
あるいは、Ｒｆ４ｈとＲｇ４ｈはこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、
ｍ４ｈは１又は２であり、
ｎ４ｈは１〜３の整数であり、
ｐ４ｈ、ｑ４ｈ、ｒ４ｈ及びｓ４ｈは、各々独立して、０又は１である
（ただし、ｒ４ｈが１の場合、ｍ４ｈは２である）］
で示される基であり、
Ｒ４及びＲ５がいずれも水素原子であり、
Ｘが硫黄原子又は−ＮＨ−であり、
Ｙが式（ＩＩＩ）：
【化５６】
2014005245.tif 000057
で示される基である、［４］記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００５９】
本発明の二環性ピリミジン誘導体及びその生理的に許容される塩は、MGAT阻害作用を有し、これらを含有する医薬組成物は、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高VLDL血症、高脂肪酸血症、糖尿病及び動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本明細書における用語を以下に説明する。
「アルキル基」及び「アルキル」部分は、例えば炭素数１個から１０個（本明細書において「Ｃ１−１０」とも表記する）の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数１個から６個（本明細書において「Ｃ１−６」とも表記する）、Ｒ３内では炭素数１個から１０個（Ｃ１−１０）である。より好ましくは、Ｒ３内で炭素数１個から６個（Ｃ１−６）である。好ましい具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００６１】
「低級アルキル基」及び「低級アルキル」部分は、炭素数１個から８個（本明細書において「Ｃ１−８」とも表記する）の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数１個から６個（Ｃ１−６）、Ｒ３内では炭素数１個から８個（Ｃ１−８）である。より好ましくは、Ｒ３内で炭素数１個から６個（Ｃ１−６）である。さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５内で炭素数１個から４個（本明細書において「Ｃ１−４」とも表記する）である。好ましい具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００６２】
「アルケニル基」及び「アルケニル」部分は、例えば炭素数２個から１０個（本明細書において「Ｃ２−１０」とも表記する）の「アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、ビニル、アリル、３−ブテニル、イソブテニル、３−ペンテニル、８−ノネニル、１，４−ヘプタジエニル、２，４，７−デカトリエニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数２個から６個（本明細書において「Ｃ２−６」とも表記する）、Ｒ３内では炭素数３個から１０個（本明細書において「Ｃ３−１０」とも表記する）である。好ましい具体例としては、ビニル、イソブテニル、１，４−ヘプタジエニル、８−ノネニル等が挙げられる。
【００６３】
「低級アルケニル基」及び「低級アルケニル」部分は、炭素数２個から８個（本明細書において「Ｃ２−８」とも表記する）の「低級アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、ビニル、アリル、３−ブテニル、イソブテニル、１，４−ヘプタジエニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数２個から６個（Ｃ２−６）、Ｒ３内は炭素数２個から８個（Ｃ２−８）である。より好ましくは、Ｒ３内で炭素数３個から６個（本明細書において「Ｃ３−６」とも表記する）である。好ましい具体例としては、ビニル、イソブテニル、１，４−ヘプタジエニル等が挙げられる。
【００６４】
「アルキニル基」及び「アルキニル」部分は、炭素数２個から１０個（Ｃ２−１０）の「アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を三重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ヘプチニル、３−ヘキシニル、２，４−オクタジイニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数２個から６個（Ｃ２−６）、Ｒ３内では炭素数２個から１０個（Ｃ２−１０）である。より好ましくは、Ｒ３内で炭素数３個から６個（Ｃ３−６）である。好ましい具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
【００６５】
「低級アルキニル基」及び「低級アルキニル」部分は、炭素数２個から８個（Ｃ２−８）の「低級アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を三重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ヘプチニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数２個から６個（Ｃ２−６）、Ｒ３内では炭素数２個から８個（Ｃ２−８）である。より好ましくは、Ｒ３内で炭素数３個から６個（Ｃ３−６）である。好ましい具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
【００６６】
「低級シクロアルキル基」及び「低級シクロアルキル」部分は、炭素数３個から８個（本明細書において「Ｃ３−８」とも表記する）の環状のアルキル基を意味し、具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数５個から７個（本明細書において「Ｃ５−７」とも表記する）である。好ましくは、Ｒ２内では炭素数３個から６個（Ｃ３−６）であり、より好ましくは、炭素数５個又は６個（本明細書において「Ｃ５−６」とも表記する）である。好ましい具体例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００６７】
「低級シクロアルケニル基」及び「低級シクロアルケニル」部分は、炭素数３個から８個（Ｃ３−８）の「低級シクロアルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、１又は２箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数５個又は６個（Ｃ５−６）である。好ましい具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
【００６８】
「低級アルコキシ基」及び「低級アルコキシ」部分は、炭素数１個から８個（Ｃ１−８）の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数１個から６個（Ｃ１−６）、Ｒ３内では炭素数１個から８個（Ｃ１−８）である。より好ましくは、Ｒ３内で炭素数１個から６個（Ｃ１−６）である。さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５内で炭素数１個から４個（Ｃ１−４）である。
【００６９】
「低級アルキルチオ基」は、炭素数１個から８個（Ｃ１−８）の直鎖又は分枝鎖のアルキル基の結合部位に硫黄原子が１つ結合した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数１個から６個（Ｃ１−６）、Ｒ３内では炭素数１個から８個（Ｃ１−８）である。より好ましくは、Ｒ３内で炭素数１個から６個（Ｃ１−６）である。さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５内で炭素数１個から４個（Ｃ１−４）である。
【００７０】
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３内の置換基として、好ましくはフッ素原子及び塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
【００７１】
「環状アミノ基」及び「環状アミノ」部分は、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい４員環から７員環の環状アミノ基、又は窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい、ベンゼン環に縮合した４員環から７員環の環状アミノ基を意味し、具体例としては、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、１−オキソイソインドリル、１，３−ジオキソイソインドリル等が挙げられる。好ましくは、５員環又は６員環のものが挙げられる。好ましい具体例としては、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル等が挙げられる。
【００７２】
「低級アルカノイル基」及び「低級アルカノイル」部分は、炭素数１個から８個（Ｃ１−８）の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基を意味し、具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１個から６個（Ｃ１−６）のものが挙げられる。より好ましくは、炭素数１個から４個（Ｃ１−４）である。
【００７３】
「アリール基」及び「アリール」部分は、６員環から１４員環の単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素（本明細書において「Ｃ６−１４アリール」とも表記する）を意味し、好ましくは６員環から１０員環の単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素（本明細書において「Ｃ６−１０アリール」とも表記する）を意味する。具体例としては、例えばフェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、より好ましくは、フェニルである。
【００７４】
式（４ｇ）及び（４ｈ）内のＡｒｍの好ましい一態様として表される「ベンゼン環」はそれぞれ、置換基Ｒａ４ｇ又はＲａ４ｈ以外に、式中に記載の如く、酸素を介してもよいアルキレン側鎖一つ又は二つによって、置換可能な任意の位置にて置換されたベンゼンを意味する。式（４ｈ）において、当該アルキレン側鎖が二つ存在する場合、Ａｒｍはフェニレンを表し、二つの側鎖の結合位置はオルト（ｏ）位（１，２位）、メタ（ｍ）位（１，３位）又はパラ（ｐ）位（１，４位）のいずれの配置でもよく、好ましくは、メタ位（１，３位）又はパラ位（１，４位）であり、より好ましくはパラ位（１，４位）である。
【００７５】
「ヘテロアリール基」及び「ヘテロアリール」部分は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１個から４個のヘテロ原子を含む４員ないし１０員の単環式又は二環式の芳香族複素環基を意味する。具体例としては、例えば、ピロリル、フラニル（フリル）、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、インダゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル等が挙げられる。好ましくは、５員環又は６員環の単環式芳香族複素環基である。好ましい具体例としては、ピロリル、フラニル（フリル）、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル等が挙げられる。より好ましい具体例としては、ピリジル、フラニル（フリル）、チエニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１内ではピロリル、フラニル（フリル）、チエニル及びピリジルである。より好ましくは、Ｒ１内ではフラニル（フリル）及びピリジルである。
【００７６】
式（４ｇ）及び（４ｈ）内のＡｒｍの一態様として表される「ヘテロ芳香環」はそれぞれ、置換基Ｒａ４ｇ又はＲａ４ｈ以外に、式中に記載の如く、酸素を介してもよいアルキレン側鎖一つ又は二つによって、置換可能な任意の位置にて置換された不飽和へテロ環であり、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１個から４個のヘテロ原子を含む５員ないし１０員の単環式又は二環式の芳香族複素環を意味する。具体例としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、インドール、アザインドール、イミダゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾリン、チアゾロピリジン、チアゾロピラジン、チアゾロピリミジン、インダゾリン、ベンゾジアジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサゾール等の各環が挙げられる。好ましくは、５員又は６員の単環式芳香族複素環である。好ましい具体例としては、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン等の各環が挙げられる。より好ましくは、１又は２個の窒素原子のみをヘテロ原子として含む５員又は６員の単環式芳香族複素環である。より好ましい具体例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン等の各環が挙げられ、さらに好ましくは、ピラゾール環及びピリジン環が挙げられ、最も好ましくは、ピリジン環である。
当該「ヘテロ芳香環」において、式（４ｈ）中に記載の如く、酸素を介してもよいアルキレン側鎖が二つ以上存在する場合、化学的に許容される限り、これらの側鎖の結合位置は結合可能ないずれの配置でもよい。例えばＡｒｍが「ピリジン環」の場合、Ａｒｍは式中に記載の側鎖によって置換可能な炭素原子上の任意の位置にて置換されたピリジン環であり、式（４ｈ）中に記載の如く、酸素を介してもよいアルキレン側鎖が二つ存在する場合、二つの側鎖の結合位置は窒素原子以外であり、ピリジン環の２位から６位から選択される任意の二つの位置であり、好ましくは２，４位、３，５位、４，６位、２，５位又は３，６位であり、より好ましくは２，５位又は３，６位である。
【００７７】
「ヘテロ環基」及び「ヘテロ環」部分は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１個から４個のヘテロ原子を含む３員ないし１２員の単環式、二環式若しくは三環式の飽和若しくは不飽和の複素環基を意味する。具体例としては、例えば、ピロリル、フラニル（フリル）、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、インダゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チアシクロヘキシル、モルホリニル、チオモルホリニル、シクロヘキサノチアゾリル、ジヒドロチアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１内ではテトラヒドロフリルである。
【００７８】
「置換されていてもよい低級アルキル基」又は「置換されていてもよいアルキル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基（当該フェニル基は、ハロゲン原子；ＣＦ３；低級アルコキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；シアノ基；水酸基；及びハロゲン原子、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基のいずれかで置換されていてもよいアルキル基から選ばれる、１個から３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、低級アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、ハロゲン原子；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；及びハロゲン原子、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基のいずれかで置換されていてもよいアルキル基から選ばれる、１個から３個の置換基で置換されていてもよい）から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基又はアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、ベンジルジフェニルメチル、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−アミノエチル、３−クロロプロピル、３−ニトロプロピル、３−シアノプロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（１−ピロリジル）プロピル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、フェニルエチル、２−、３−又は４−メチルフェニルメチル、２−、３−又は４−メトキシフェニルメチル、２−、３−又は４−クロロフェニルメチル、２−、３−又は４−フルオロフェニルメチル、３−アミノフェニルメチル、３−ジメチルアミノフェニルメチル、３−アセチルアミノフェニルメチル、３−カルボキシルフェニルメチル、２−、３−又は４−ピリジルメチル（当該２−、３−又は４−ピリジルメチルのピリジン環は、ハロゲン原子；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；及びハロゲン原子、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基のいずれかで置換されていてもよいアルキル基から選ばれる、１個から３個の置換基で置換されていてもよい）、５−ベンゾジオキサリルメチル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、２−又は３−テトラヒドロフリルメチル、４−テトラヒドロピラニルメチル等が挙げられる。Ｒ３が「置換されていてもよいアルキル基」である場合のＲ３内の置換基としては、フェニル基、フェニルオキシ基、フェニル低級アルコキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、又はヘテロアリール低級アルコキシ基（当該「ヘテロアリール基」及び「ヘテロアリール」は、例えば５〜１０員であり、好ましくは５又は６員であり、より好ましくはピリジル又はピラゾリル等であリ、さらに好ましくはピリジルである）等が挙げられ；これらＲ３内の各置換基は、各々独立して、化学的に許容される限り芳香環（すなわち、フェニル又はヘテロアリール）の任意の位置にて、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基及び低級アルコキシアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよく；当該低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基及び低級アルコキシアルキル基はさらに化学的に許容される限り任意の位置にて、カルボキシル基、アミノカルボニル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ−Ｃ２−４アルコキシカルボニル基等で置換されてもよい。
【００７９】
「置換されていてもよい低級アルケニル基」又は「置換されていてもよいアルケニル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル基又はアルケニル基を意味し、例えば、スチリル、２−又は３−フェニルプロペニル、３−フェニルアリル、４−（フルオロ）スチリル、４−（メチル）スチリル、４−（メトキシ）スチリル、４−（トリフルオロメチル）スチリル、３−（４−フルオロ）フェニルプロペニル、３−（４−メチル）フェニルプロペニル、３−（４−メトキシ）フェニルプロペニル、３−（４−トリフルオロメチル）フェニルプロペニル、２−（カルボキシル）ビニル、２−（メトキシカルボニル）ビニル等が挙げられる。
【００８０】
「置換されていてもよい低級シクロアルキル基」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい低級シクロアルキル基を意味し、例えば、３，３−ジフルオロシクロブチル、２−又は３−メチルシクロペンチル、２−又は３−フルオロシクロへキシル、２−、３−又は４−メチルシクロへキシル、２−、３−又は４−フルオロシクロへキシル、２−、３−又は４−クロロシクロへキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、２−又は３−メトキシシクロヘキシル等が挙げられる。
【００８１】
「置換されていてもよい低級シクロアルケニル基」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい低級シクロアルケニル基を意味し、例えば、２−メチルシクロヘキセン−２−イル、３−メチルシクロヘキセン−２−イル、４−メチルシクロヘキセン−２−イル、４−メチルシクロヘキセン−３−イル、４，４−ジメチルシクロヘキセン−２−イル等が挙げられる。
【００８２】
「置換されていてもよい低級アルキニル基」又は「置換されていてもよいアルキニル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい低級アルキニル基又はアルキニル基を意味し、例えば、フェニルエチニル、フェニルプロピ−１−ニル、４−（フルオロ）フェニルエチニル、４−（メチル）フェニルエチニル等が挙げられる。
【００８３】
「置換されていてもよい低級アルカノイル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい低級アルカノイル基を意味し、例えば、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルメトキシアセチル、シクロペンタノイル、シクロペンテノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘキセノイル等が挙げられる。
【００８４】
「置換されていてもよいフェニル基」及び「置換されていてもよいフェニル」部分は、ハロゲン原子、アルキル基（当該アルキル基は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基（当該アルコキシ基は低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、例えば、フェニル、２−、３−又は４−クロロフェニル、２−、３−又は４−ブロモフェニル、２−、３−又は４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−、３−又は４−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、２−、３−又は４−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−、３−又は４−アミノフェニル、４−メチルアミノフェニル、２−、３−又は４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、２−、３−又は４−シアノフェニル、２−、３−又は４−ニトロフェニル、４−ビフェニル、２−、３−又は４−トリフルオロメトキシフェニル、４−エチルチオフェニル、２−、３−又は４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−、３−又は４−カルボシキルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（メタンスルホニルアミノ）フェニル、４−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル、２−、３−又は４−（アセチルアミノ）フェニル、４−（ベンゾイルアミノ）フェニル、４−（エトキシカルボニルアミノ）フェニル、フェニルオキシフェニル等が挙げられる。
【００８５】
「置換されていてもよいナフチル基」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよいナフチル基を意味し、例えば、ナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−クロロナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−メチルナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−メトキシナフチル、６，７−ジブロモ−２−ナフチル、３−アセチルアミノ−１−ナフチル等が挙げられる。
【００８６】
「置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基」とは、ハロゲン原子、アルキル基（当該アルキル基は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基（当該アルコキシ基は低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を意味し、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−クロロ−３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、２−メチル−３−インドリル、４−メチルアミノ−３−ピリジル、６−シアノ−２−イソキノリニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チアシクロヘキシル、モルホリニル、チオモルホリニル、シクロヘキサノチアゾリル、ジヒドロチアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル等が挙げられる。
【００８７】
「モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基」及び「モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ」部分は、アミノ基に低級アルキル基が１個又は２個置換した基を意味し、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
【００８８】
本発明の一般式で表される化合物において、各置換基の結合位置が特定されていない場合には（ここに、該置換基は、例えばＹ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒａ２ｃ、Ｒａ２ｄ、Ｒａ２ｆ、Ｒａ２ｇ、Ｒａ３ａ、Ｒａ３ｂ、Ｒａ３ｃ、Ｒａ３ｄ、Ｒａ４ａ、Ｒａ４ｂ、Ｒａ４ｃ、Ｒａ４ｄ、Ｒａ４ｇ及びＲａ４ｈである）、各置換基は化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個結合してもよい。
【００８９】
本発明の化合物の各製造工程において、出発物質の構造中に反応に関与する可能性のある官能基、例えば、アミノ基等を含む場合には、これらの基に一般的に用いられるような保護基を導入することによって保護しておいてもよく、また、その場合には適宜保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【００９０】
本発明の化合物の各製造工程において、保護、脱保護が必要な場合、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc. 発行、１９９９年）に記載の方法等に準じて行うことができる。
【００９１】
「アミノ基の保護基」としては、有機合成分野で通常用いられる、還元、又は加水分解等により容易に脱離可能な置換基、例えばProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、１９９９年）に記載の保護基に加えて、生体内で酵素的又は非酵素的に脱離可能な置換基を意味する。
【００９２】
「アミノ基の保護基」としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、ベンジル基、４-メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル基、アセトキシメトキシカルボニル基、１−アセトキシエトキシカルボニル基、アラニル基等が挙げられる。
例えば、前記［４１］に記載の式（Ｉｂ）で表される本発明化合物の中間体におけるＰ２は、１〜３個のフェニル基（該フェニル基は１〜２個のメトキシ基で置換されてもよい）若しくはＣ１-４アルカノイルオキシ基で置換されたメチル基、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｐ１、又は（Ｃ＝Ｏ）Ｒｐ２を表し、
Ｒｐ１はＣ１−４アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよく、但し、該基がメチル基の場合、１〜３個のハロゲン原子、フェニル基又は９−フルオレニル基で置換されてもよい）又はＣ１−４アルケニル基を表し、
Ｒｐ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよく、但し、該基がＣ１−２アルキル基の場合、１〜３個のハロゲン原子、又はＣ１−４アルカノイルオキシ基で置換されてもよい）又はフェニル基を表し、
Ｐ２は、具体的には、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル基、アセトキシメトキシカルボニル基、１−アセトキシエトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくは、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基等が挙げられ、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、ベンジル基等が挙げられ、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である。
【００９３】
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉａ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法Ａ〜Ｇにより製造することができる。なお、以下、式（Ｉａ）で表される化合物について主に記載するが、式（Ｉ）で表される化合物の内、式（Ｉａ）以外の化合物についても、対応する位置異性体の原料から下記の製法により同様に製造することができる。
【００９４】
製造法Ａ
式（Ｉａ）で表される化合物のうち、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｙが−ＣＯ−である式［Ａ］で表される化合物（以下、「化合物Ａ」とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化５７】
2014005245.tif 000058
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は上記［１］に定義されるとおりであり、Ｒは低級アルキル基であり、Ｐ１及びＰ２はアミノ基の保護基を意味する）
【００９５】
［Ａ−１工程］
本工程は化合物a1に、適当な溶媒中、アンモニアを反応させることにより、化合物a2を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはメタノール又は水である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例１の工程(i)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【００９６】
［Ａ−２工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物a2に、化合物a10を反応させることにより、化合物a3を得る工程である。本工程はHeterocycles, 55(2001)115-126もしくは後記参考例１の工程(ii)に記載の方法、又はこれらに準じた方法で行われる。
【００９７】
［Ａ−３工程］
本工程は上記Ａ−２工程で得られた化合物a3に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、ヨウ化メチルを反応させることにより、化合物a4を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例１の工程(iii)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【００９８】
［Ａ−４工程］
本工程は上記Ａ−３工程で得られた化合物a4に、適当な溶媒中、種々の酸化剤を作用させることにより、化合物a5を得る工程である。本工程において使用される酸化剤は、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素等であり、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレンである。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例１の工程(iv)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【００９９】
［Ａ−５工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物a5に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物a11を反応させることにより、化合物a6を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン及び／又は4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジオキサンである。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例１の工程(v)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【０１００】
［Ａ−６工程]
本工程は上記Ａ−５工程で得られた化合物a6のアミノ基の保護基Ｐ１を、脱保護することにより、化合物a7を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）又は後記参考例１の工程(vi)に記載の方法等に準じて行うことができる。
【０１０１】
［Ａ−７工程］
本工程は上記Ａ−６工程で得られた化合物a7に、種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、化合物a12を反応させることにより、化合物a8を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、後記（Ａ−９’工程）に例示する種々のものから選択されるが、好ましくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（塩酸塩を含む）である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。より具体的には、本工程は例えば、後記実施例１に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【０１０２】
［Ａ−８工程］
本工程は上記Ａ−７工程で得られた化合物a8のアミノ基の保護基Ｐ２を、脱保護することにより、化合物a9を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）、後記実施例２又は参考例３に記載の方法等に準じて行うことができる。
【０１０３】
［Ａ−９工程］
本工程は、
（ｉ）置換反応：
有機ハロゲン化合物
（すなわち、Ｒ３−Ｈａｌ；ここに、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる）又は
有機スルホン酸エステル化合物
（すなわち、Ｒ３−ＯＳＯ２ＲＬ；ここに、ＲＬは、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキルで置換されてもよいフェニル基を意味し、メチル、トリフルオロメチル、４−メチルフェニル、フェニル等が挙げられる）
を反応剤（すなわち、「Ｒ３−Ｌ」とも表記される；Ｌは脱離基であり、ハロゲン原子又は上記ＯＳＯ２ＲＬを表す）として用いる置換反応、又は
（ｉｉ）還元的アミノ化反応：
ホルミル基又はケトン基を有する化合物
（すなわち、Ｒ３は、上記［１］に定義されるＲ３のうち、Ｒ３’−Ｃ（Ｒ３’’）Ｈ−で表されるものであり、当該ホルミル基又はケトン基を有する化合物はＲ３’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３’’である；
ここに、Ｒ３’’は水素原子、低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を意味し、Ｒ３’は上記［１］に定義されるＲ３から「−Ｃ（Ｒ３’’）Ｈ−」部分を除いた部分である。）
とNaBH(OAc)3又はNaBH3CN等の還元剤とを用いる還元的アミノ化反応
のいずれかにより上記Ａ−８工程で得られた化合物a9から化合物Ａを得る工程である。
【０１０４】
上記（ｉ）の置換反応については、必要に応じ種々の塩基存在下、適当な溶媒中で行われ、塩基と溶媒は後記に例示するものから選択され、より具体的には、例えば、後記実施例３に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。（ｉ）の置換反応は項［４２］の式（Ｉｄ）で表される化合物の製造方法に用いることができる。
【０１０５】
上記（ｉｉ）の還元的アミノ化反応において、ホルミル基又はケトン基を有する化合物、Ｒ３’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３’’におけるＲ３’は、より具体的には、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェニルオキシ低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル低級アルコキシ低級アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ低級アルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール低級アルコキシ低級アルキル基を表し（当該「ヘテロアリール基」及び「ヘテロアリール」は、好ましくは５〜１０員であり、より好ましくは５又は６員であり、さらに好ましくはピリジル又はピラゾリル等である）；Ｒ３’の各基は、各々独立して、化学的に許容される限り任意の位置にて、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、およびＲ３１からなる群から選択される一以上の基で置換されていてもよく；Ｒ３１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基であり、当該水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基はさらにＣＯ２Ｒ３２、ＯＣＯＲ３３若しくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換されていてもよく；Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、各々独立して、水素原子、又は低級アルキル基であり、当該低級アルキル基は化学的に許容される限り任意の位置にて一以上の低級アルコキシ基又はＯＨでさらに置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ３’としては、フェニル基、フェニルオキシ低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ低級アルキル基、ヘテロアリール基（当該「ヘテロアリール基」は、好ましくはピリジル又はピラゾリル等であり、より好ましくはピリジルである）等が挙げられ；Ｒ３’の各基は、各々独立して、化学的に許容される限り芳香環（すなわち、フェニル又はヘテロアリール）の任意の位置にて、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよく；当該低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基はさらに化学的に許容される限り任意の位置にて、カルボキシル基、アミノカルボニル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ−Ｃ２−４アルコキシカルボニル基等で置換されてもよい。
Ｒ３’’は上記の如く、水素原子、低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、好ましくは、水素原子又は低級アルキル基である。
【０１０６】
上記化合物Ｒ３’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３’’の例として、項［４３］の式（ＶＩｂ）で表される化合物、Ｒ３ｐ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３ｐ２が挙げられる。すなわち、（ｉｉ）の還元的アミノ化反応は項［４３］の式（Ｉｅ）で表される化合物の製造方法に用いることができる。
式（ＶＩｂ）の内、Ｒ３ｐ１は、項［４３］の式（４ｇｐ）、（４ｈｐ）又は（４ｉｐ）のいずれかで示される基を表し、好ましくは、式（４ｇｐ）又は（４ｈｐ）で示される基を表し、より好ましくは式（４ｈｐ）で示される基を表す。
式（４ｈｐ）中、ｍ４ｈｐは、０〜４の整数を表し（但し、ｒ４ｈが１の場合、ｍ４ｈｐは１〜４の整数を表す）、好ましくは０〜２の整数を表し（但し、この場合、ｎ４ｈ、ｐ４ｈ及びｑ４ｈは、各々独立して、０〜３の整数を表し、かつ、ｍ４ｈｐ＋ｎ４ｈ＋ｐ４ｈ＋ｑ４ｈは０〜９の整数であり；ｒ４ｈが１の場合、ｍ４ｈｐは１又は２の整数を表す）、より好ましくは０又は１の整数を表し（但し、ｒ４ｈが１の場合、ｍ４ｈｐは１である）；Ａｒｍ、Ｒａ４ｈ、Ｒｂ４ｈ、Ｒｄ４ｈ、Ｒｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈ、Ｒｋ４ｈ、ｎ４ｈ、ｐ４ｈ、ｑ４ｈ、ｒ４ｈ及びｓ４ｈは上記［４］に定義されるとおりであり、好ましくは、項［８］〜［１２］のいずれかにおいて定義されるとおりである。
式（４ｇｐ）中、ｍ４ｇｐは、０〜５の整数を表し、好ましくは０〜２の整数を表し、Ａｒｍ、Ｒａ４ｇ、Ｒｄ４ｇ及びＲｅ４ｇは上記項［４］に定義されるとおりであり、好ましくは、項［７］において定義されるとおりである。
Ｒ３ｐ２は、項［４３］記載の如く、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、好ましくは水素原子である。
【０１０７】
上記（ｉｉ）の還元的アミノ化反応については、種々のホウ素系還元剤又はギ酸を用い、適当な溶媒中で行われ、溶媒は後記に例示するものから選択され、より具体的には、例えば、後記実施例１９もしくは参考例７の工程(r7-ｉ)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。還元的アミノ化反応は、（ａ）必要に応じ種々の酸又は塩基触媒の存在下、あるいはディーン・スターク装置又は脱水剤による脱水操作により、あるいはこれらを併用して、カルボニル化合物とアミン化合物からイミン若しくはイミニウムを形成し、（ｂ）これをホウ素系還元剤又はギ酸で還元する、２ステップから成り、（ａ）と（ｂ）を同一系中で行ってもよく、（ａ）を行った後、必要に応じ単離、精製、溶媒置換等を行い、（ｂ）を行ってもよい。ホウ素系還元剤としては、例えば、上記のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの他、水素化ホウ素ナトリウム、２−ピコリン−ボラン等が挙げられる。酸触媒としては酢酸等の有機酸、四塩化チタン(IV)等のルイス酸が挙げられ、塩基触媒としては後記に例示する塩基から選択される。脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブス、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム等が挙げられる。
項［４１］の式（Ｉｂ）で表される化合物は、上記a8の他、後記b3、c3、又はd3の各化合物と同様にして合成できる。項［４１］、［４２］、［４３］、［４４］及び［４５］における各式中で、項［４］で定義される各記号（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ａｒｍ、Ｒａ４ｇ、Ｒａ４ｈ、Ｒｂ４ｈ、Ｒｂ４ｉ、Ｒｄ４ｇ、Ｒｅ４ｇ、Ｒｄ４ｈ、Ｒｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈ、Ｒｋ４ｈ、Ｒｄ４ｉ、Ｒｅ４ｉ、Ｒｆ４ｉ、Ｒｇ４ｉ、ｍ４ｈ、ｎ４ｈ、ｐ４ｈ、ｑ４ｈ、ｎ４ｉ、ｒ４ｈ、ｓ４ｈ、ｓ４ｉ等）は、好ましくは、上記項［７］〜［２０］、［３６］〜［３８］又は［３９］のいずれかにおいて定義されるとおりである。
【０１０８】
なお、例えば上記（ｉ）又は（ｉｉ）の反応等を用いて製造可能な、本発明化合物において、Ｒｄ４ｇ、Ｒｅ４ｇ、Ｒｄ４ｈ、Ｒｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈ、Ｒｋ４ｈ、Ｒｄ４ｉ、Ｒｅ４ｉ、Ｒｆ４ｉ及びＲｇ４ｉは、項［３］、［４］、［７］、［９］等に定義されるとおりであり、好ましくは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表し、より好ましくは水素原子を表す。あるいはＲｆ４ｈ及びＲｇ４ｈは、項［９］に記載のごとく、これらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、当該シクロアルキル環は、好ましくは、３〜５員であり、より好ましくは、３員（すなわち、シクロプロパン環）である。また、ｒ４ｈ及びｓ４ｈは、項［３］又は［４］に記載のごとく、各々独立して、０又は１を表し、好ましくは、ともに０、又は、一方が１の場合、もう一方は０を表す。あるいは、特にＡｒｍがヘテロ芳香環（例えば、ピリジン環又はピラゾール環）の場合には、ｒ４ｈ及びｓ４ｈは、好ましくは、ｒ４ｈが０を表し、ｓ４ｈが０又は１を表す。
【０１０９】
［Ａ−９'工程］
【化５８】
2014005245.tif 000059
本工程は化合物Ａの製造方法の上記とは別の態様である。本工程の一つの好ましい態様として、本工程は上記Ａ−６工程で得られた化合物a7に、種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、化合物a13を反応させることにより、化合物Ａを得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、後記に例示する種々のものから選択されるが、好ましくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（塩酸塩を含む）である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。より具体的には、本工程は例えば、上記Ａ−７工程同様に後記実施例１もしくは実施例８７に記載の方法、又はこれらに準じた方法で行われる。
より詳細には、本工程は、上記縮合剤を用いる方法に限定されず、化合物a13又はその塩を活性化して、必要に応じて塩基の存在下に、化合物a7又はその塩と反応させる縮合反応である。化合物a13又はその塩の活性化方法としては、例えば、そのカルボキシル基を酸ハロゲン化物、混合酸無水物などに変換する方法、または上記の縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【０１１０】
酸ハロゲン化物法を用いる場合、まず、化合物a13を、必要に応じて不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、例えばオギサリルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物として得る。ここで添加物としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジエチルホルムアミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、ジクロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル類等が挙げられる。反応終了後、必要に応じ、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素系溶媒の存在下、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた酸ハロゲン化物を、不活性溶媒中、必要に応じ塩基の存在下、化合物a7又はその塩と反応させ、化合物Ａ又はその塩を得ることができる。ここで、塩基と溶媒としては、例えば、後記に例示するもの等が挙げられる。
【０１１１】
混合酸無水物法を用いる場合、化合物a13又はその塩を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物とした後、化合物a7又はその塩と反応させ、化合物Ａ又はその塩に導くことができる。酸ハロゲン化物としては、例えば、メトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリドまたはt-ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。ここで、塩基及び溶媒としては、例えば、後記に例示するもの等が挙げられる。
【０１１２】
あるいは各種の縮合剤を用いて、化合物a13又はその塩と化合物a7又はその塩を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、反応させ、化合物Ａ又はその塩を製造することができる。また、場合によっては相間移動触媒やその他の添加物を用いることもできる。ここで縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、上記1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミド類、2,2'-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類の組み合わせ、N,N'-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド等の2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド類、1,1'-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウム テトラフルオロボレート（ＣＩＢ）などが挙げられる。不活性溶媒と塩基としては、例えば、後記に例示するもの等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドもしくはベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、または、18-クラウン-6-エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられ、塩基が無機塩基の場合に用いられる。その他の添加物としては、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等が挙げられ、縮合剤が1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等のカルボジイミド類の場合に用いられる。
なお、本Ａ−９'工程の縮合反応（すなわち、上記、酸ハロゲン化物法、混合酸無水物法、及び縮合剤を用いる方法）は項［４５］の式（Ｉｆ）で表される化合物の製造方法に用いることができる。
【０１１３】
［Ａ−１０工程］
【化５９】
2014005245.tif 000060
本工程は、上記Ａ−９工程で得られた化合物Ａ（ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６のいずれかはエステル基を含む）を、必要に応じて、対応するカルボン酸化合物Ａ１に変換する工程である（上記反応式中のＱは、化合物Ａの中で当該エステル基以外の部分を表し、ＲＡは当該エステル基中の化学基を表す）。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の方法等に準じて行うことができる。より具体的には、本工程は例えば、後記実施例２０に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【０１１４】
製造法Ｂ
式（Ｉａ）で表される化合物のうち、Ｘが−Ｓ−であり、Ｙが−ＣＯ−である式［Ｂ］で表される化合物（以下、「化合物Ｂ」とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化６０】
2014005245.tif 000061
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は上記［１］に定義されるとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｐ１及びＰ２はアミノ基の保護基を意味する）
【０１１５】
［Ｂ−１工程］
本工程は上記Ａ−２工程で得られた化合物a3に、化合物b5を上記Ａ−３工程と同様の方法で反応させることにより、化合物b1を得る工程である。
［Ｂ−２工程］
本工程は上記Ｂ−１工程で得られた化合物b1を、上記Ａ−６工程と同様の方法で処理することにより、化合物b2を得る工程である。
［Ｂ−３工程］
本工程は上記Ｂ−２工程で得られた化合物b2を、上記Ａ−７工程と同様の方法で処理することにより、化合物b3を得る工程である。
［Ｂ−４工程］
本工程は上記Ｂ−３工程で得られた化合物b3を、上記Ａ−８工程と同様の方法で処理することにより、化合物b4を得る工程である。
［Ｂ−５工程］
本工程は上記Ｂ−４工程で得られた化合物b4を、上記Ａ−９工程（及び必要に応じてＡ−１０工程）と同様の方法で処理することにより、式［Ｂ］で表される化合物を得る工程である。
【０１１６】
製造法Ｃ
式（Ｉａ）で表される化合物のうち、Ｘが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり、Ｙが−ＣＯ−である式［Ｃ］で表される化合物（以下、「化合物Ｃ」とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化６１】
2014005245.tif 000062
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は上記［１］に定義されるとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｐ１及びＰ２はアミノ基の保護基を意味する）
【０１１７】
［Ｃ−１工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物a5に、化合物c5を反応させることにより、化合物c1を得る工程である。より具体的には、本工程は例えば、後記実施例１８の工程（ｘｖ）に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
［Ｃ−２工程］
本工程は上記Ｃ−１工程で得られた化合物c1を、上記Ａ−６工程と同様の方法で処理することにより、化合物c2を得る工程である。
［Ｃ−３工程］
本工程は上記Ｃ−２工程で得られた化合物c2を、上記Ａ−７工程と同様の方法で処理することにより、化合物c3を得る工程である。
［Ｃ−４工程］
本工程は上記Ｃ−３工程で得られた化合物c3を、上記Ａ−８工程と同様の方法で処理することにより、化合物c4を得る工程である。
［Ｃ−５工程］
本工程は上記Ｃ−４工程で得られた化合物c4を、上記Ａ−９工程（及び必要に応じてＡ−１０工程）と同様の方法で処理することにより、式［Ｃ］で表される化合物を得る工程である。
なお、例えば、上記製造法Ｃもしくは後記製造法Ｉ、又はこれらに準じた方法等を用いて製造可能な、Ｘが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−で表される本発明化合物において、Ｒ７及びＲ８は、項［１］又は項［４］等に定義されるとおりであり、好ましくは、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基を表し、より好ましくは、Ｒ７及びＲ８は、少なくともどちらか一方が水素原子であり、もう一方が水素原子又はＣ１−４アルキル基を表す。
【０１１８】
製造法Ｄ
式（Ｉａ）で表される化合物のうち、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−ＣＯ−である式［Ｄ］で表される化合物（以下、「化合物Ｄ」とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化６２】
2014005245.tif 000063
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ１及びＰ２はアミノ基の保護基を意味する）
【０１１９】
［Ｄ−１工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物a5に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物d5を反応させることにより、化合物d1を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウムである。
［Ｄ−２工程］
本工程は上記Ｄ−１工程で得られた化合物d1を、上記Ａ−６工程と同様の方法で処理することにより、化合物d2を得る工程である。
［Ｄ−３工程］
本工程は上記Ｄ−２工程で得られた化合物d2を、上記Ａ−７工程と同様の方法で処理することにより、化合物d3を得る工程である。
［Ｄ−４工程］
本工程は上記Ｄ−３工程で得られた化合物d3を、上記Ａ−８工程と同様の方法で処理することにより、化合物d4を得る工程である。
［Ｄ−５工程］
本工程は上記Ｄ−４工程で得られた化合物d4を、上記Ａ−９工程（及び必要に応じてＡ−１０工程）と同様の方法で処理することにより、式［Ｄ］で表される化合物を得る工程である。
なお、例えば、上記製造法Ｄ、後記製造法Ｈもしくは製造法Ｊ、又はこれらに準じた方法等を用いて製造可能な、Ｘが−Ｏ−で表される本発明化合物において、Ｒ２は、項［１］、［３］、［４］、［１７］〜［２０］等に定義されるとおりであり、好ましくは、Ｒ２は項［２０］に定義されるとおりであり、より好ましくは、項［２０］の式（３ａ）において、Ｒａ３ａが、Ｃ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいメタ位（３位）置換Ｃ１−６アルコキシ基を表す。
【０１２０】
製造法Ｅ
式（Ｉａ）で表される化合物のうち、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である式［Ｅ］で表される化合物（以下、「化合物Ｅ」とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化６３】
2014005245.tif 000064
（式中、Ｒ１〜Ｒ５及びＸは上記［１］に定義されるとおりであり、Ｚ１はＮＲ９又はＯであり（ここに、Ｒ９は上記［１］に定義されるとおりである）、Ｐ２はアミノ基の保護基を意味する）
【０１２１】
［Ｅ−１工程］
製造法Ａ〜Ｄで得られた化合物a7、b2、c2又はd2に、各種塩基存在下、トリホスゲンを加えて撹拌した後、化合物e4を加えることにより、化合物e2を得る工程である。より具体的には、本工程は例えば、後記実施例８４に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
［Ｅ−２工程］
本工程は上記Ｅ−１工程で得られた化合物e2を、上記Ａ−８工程と同様の方法で処理することにより、化合物e3を得る工程である。
［Ｅ−３工程］
本工程は上記Ｅ−２工程で得られた化合物e3を、上記Ａ−９工程（及び必要に応じてＡ−１０工程）と同様の方法で処理することにより、式［Ｅ］で表される化合物を得る工程である。より具体的には、前Ｅ−２工程と本工程は例えば、後記実施例８５に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【０１２２】
製造法Ｅａ
式（Ｉａ）で表される化合物のうち、Ｙが−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−又は−Ｃ（Ｓ）Ｏ−である式［Ｅａ］で表される化合物（以下、「化合物Ｅａ」とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化６４】
2014005245.tif 000065
（式中、Ｒ１〜Ｒ５及びＸは上記［１］に定義されるとおりであり、Ｚ１はＮＲ９又はＯであり（ここに、Ｒ９は上記［１］に定義されるとおりである）、Ｐ２はアミノ基の保護基を意味する）
【０１２３】
［Ｅａ−１工程］
製造法Ａ〜Ｄで得られた化合物a7、b2、c2又はd2に、必要に応じ各種塩基存在下、トリホスゲンの代わりにチオホスゲン又は１，１’−チオカルボニルジイミダゾールを用いる他は、上記［Ｅ−１工程］と同様の方法により、化合物e2aを得る工程である。
［Ｅ−２工程］〜［Ｅ−３工程］
これらの工程は上記Ｅａ−１工程で得られた化合物e2aを、上記Ｅ−２工程及びＥ−３工程と同様の方法で処理することにより、式［Ｅａ］で表される化合物を得る工程である。
なお化合物Ｅ及び化合物Ｅａは、項［１］中の式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｙが式（ＩＩ）及び式（Ｖ）で表される化合物である。項［１］の式（ＩＩ）中、Ｒ９は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、好ましくは、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を表し、より好ましくは、水素原子を表す。項［１］の式（ＩＩ）及び式（Ｖ）中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、好ましくは、酸素原子を表す。
【０１２４】
製造法Ｆ
一般式（Ｉａ）で表される化合物のうち、Ｙが−ＳＯ２−である式［Ｆ］で表される化合物（以下、「化合物Ｆ」とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化６５】
2014005245.tif 000066
（式中、Ｘ及びＲ１〜Ｒ５は上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ２はアミノ基の保護基を意味する）
【０１２５】
［Ｆ−１工程］
本工程は上記製造法Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤで得られる化合物a7、b2、c2又はd2に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物f4を反応させることにより、化合物f2を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。より具体的には、本工程は例えば、後記実施例２０８の工程(ex208-i)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
［Ｆ−２工程］
本工程は上記Ｆ−１工程で得られた化合物f2のアミノ基の保護基Ｐ２を、脱保護することにより、化合物f3を得る工程である。本工程は例えば、上記Ａ−８工程もしくは後記実施例２０８の工程(ex208-ii)に記載の方法、又はこれらに準じた方法で行うことができる。
［Ｆ−３工程］
本工程は上記Ｆ−２工程で得られた化合物f3に、上記Ａ−９工程もしくは後記実施例２０８の工程(ex208-iii)（及び必要に応じてＡ−１０工程）と同様の方法で処理することにより、式［Ｆ］で表される化合物を得る工程である。
【０１２６】
製造法Ｇ
一般式（Ｉａ）で表される化合物のうち、上記製造法Ｂ、Ｃ及びＤで得られる化合物Ｂ、Ｃ及びＤは、例えば下記の製法によっても製造することができる。
【化６６】
2014005245.tif 000067
（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−ＣＲ７Ｒ８−を表し、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は上記［１］に定義されるとおりである）
【０１２７】
［Ｇ−１工程］
本工程は上記製造法Ｂ、Ｃ及びＤで得られる化合物b2、c2又はd2を化合物a13と上記Ａ−９’工程と同様の方法で反応させることにより、化合物Ｂ、Ｃ又はＤを得る工程である。
【０１２８】
本発明化合物の中間体製造法について以下に述べる。
製造法Ｈ
上記製造法Ａ、Ｂ、又はＤの中間体である化合物a6、b1、又はd1は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
【化６７】
2014005245.tif 000068
（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ６）−を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は上記［１］に定義されるとおりであり、Ｒは低級アルキル基であり、Ｐ１はアミノ基の保護基を意味する）
【０１２９】
［Ｈ−１工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物a2に、化合物h2を上記Ａ−２工程と同様の方法で反応させることにより、化合物h1を得る工程である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例４の工程(r4-i)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
［Ｈ−２工程］
本工程は上記Ｈ−１工程で得られた化合物h1に、化合物a11、h3又はd5を反応させることにより、化合物a6、b1又はd1を得る工程である。本工程はThe Journal of Organic Chemistry, 72(2007)10194-10210もしくは後記参考例４の工程（r4-ii）に記載の方法、又はこれらに準じた方法で行われる。
【０１３０】
製造法Ｉ
上記製造法Ｃの中間体である化合物c1は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
【化６８】
2014005245.tif 000069
（式中、Ｒｉ及びＲｉｉは低級アルキル基、又は、これらが結合するＮと一緒になって環状アミノ基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、及びＲ８は上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ１はアミノ基の保護基を意味する）
【０１３１】
［Ｉ−１工程］
本工程は化合物i1に、適当な溶媒中、酸触媒存在下、アミンi7を反応させることにより、化合物i2を得る工程である。本工程において使用される酸触媒は、好ましくはトシル酸である。本工程において使用されるアミンi7は、第二級アミンであり、好ましくはモルホリンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはトルエンである。
［Ｉ−２工程］
本工程は上記Ｉ−１工程で得られた化合物i2を、適当な溶媒中、イソシアナートh2と反応させることにより化合物i3を得る工程である。本工程は文献Tetrahedron, 45, 3189 (1989)記載の方法、またはこれに準じた方法で行われる。
［Ｉ−３工程］
本工程は上記Ｉ−２工程で得られた化合物i3を、適当な溶媒中、酸水溶液で処理することにより、化合物i4を得る工程である。酸水溶液としては、好ましくは塩酸である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはトルエンである。より具体的には、上記Ｉ−１工程〜本工程は例えば、後記参考例５の工程（r5-i）に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
［Ｉ−４工程］
本工程は上記Ｉ−３工程で得られた化合物i4を、上記Ａ−１工程と同様の方法で処理することにより、化合物i5を得る工程である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例５の工程（r5-ii）に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
［Ｉ−５工程］
本工程は上記Ｉ−４工程で得られた化合物i5を、塩基存在下、種々のカルボン酸i8とオキシ塩化リンで処理することで化合物i6を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはピリジンである。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例５の工程（r5-iii）に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
［Ｉ−６工程］
本工程は上記Ｉ−５工程で得られた化合物i6から化合物c1を得る工程である。より具体的には、本工程は例えば、文献Tetrahedron, 61, 4297(2005) もしくは後記参考例５の工程（r5-iv）記載の方法、又はこれらに準じた方法で行われる。
【０１３２】
製造法Ｊ
上記製造法Ｄの中間体である化合物d1は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
【化６９】
2014005245.tif 000070
（式中、Ｒ１、及びＲ２は上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ１はアミノ基の保護基を意味する）
【０１３３】
［J−１工程］
本工程は上記Ｈ−１工程で得られた化合物h1に、適当な溶媒中、種々の塩基存在下、アルキル化剤を反応させることにより、化合物d1を得る工程である。本工程において使用されるアルキル化剤（すなわち、「Ｒ２−Ｌ」とも表記される；Ｌは脱離基であり、ハロゲン原子又は下記ＯＳＯ２ＲＬを表す）は、有機ハロゲン化合物（すなわち、Ｒ２−Ｈａｌ；ここに、Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる）又は有機スルホン酸エステル化合物（すなわち、Ｒ２−ＯＳＯ２ＲＬ；ここに、ＲＬは、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキルで置換されてもよいフェニル基を意味し、メチル、トリフルオロメチル、４−メチルフェニル、フェニル等が挙げられる）を意味し、好ましくはヨウ化アルキル等である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウムである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例６の工程(r6-ii)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【０１３４】
製造法Ｋ
上記製造法Ａ及びＧの中間体である化合物a13は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【化７０】
2014005245.tif 000071
（式中、Ｒは低級アルキル基又はベンジル基であり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記［１］に定義されるとおりである）
【０１３５】
［Ｋ−１工程］
本工程は、ホルミル基又はケトン基を有する化合物とNaBH(OAc)3又はNaBH3CN等の還元剤とを用いる還元的アミノ化反応により、化合物k1から化合物a13を得る工程である。還元的アミノ化反応については、上記Ａ−９工程の（ｉｉ）と同様である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例７の工程（r7-i）に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【０１３６】
式中、Ｒ３は、上記［１］に定義されるＲ３のうち、Ｒ３’−Ｃ（Ｒ３’’）Ｈ−で表されるものであり、当該ホルミル基又はケトン基を有する化合物はＲ３’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３’’である；
ここに、Ｒ３’’は水素原子、低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を意味し、Ｒ３’は上記［１］に定義されるＲ３から「−Ｃ（Ｒ３’’）Ｈ−」部分を除いた部分である。
【０１３７】
より具体的には、Ｒ３’は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェニルオキシ低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル低級アルコキシ低級アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ低級アルキル基、又は置換されていてもよいヘテロアリール低級アルコキシ低級アルキル基を表し（当該「ヘテロアリール基」及び「ヘテロアリール」は、好ましくは５〜１０員であり、より好ましくは５又は６員であり、さらに好ましくはピリジル又はピラゾリル等である）；Ｒ３’の各基は、各々独立して、化学的に許容される限り任意の位置にて、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、およびＲ３１からなる群から選択される一以上の基で置換されていてもよく；Ｒ３１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基であり、当該水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基はさらにＣＯ２Ｒ３２、ＯＣＯＲ３３若しくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換されていてもよく；Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、各々独立して、水素原子、又は低級アルキル基であり、当該低級アルキル基は化学的に許容される限り任意の位置にて一以上の低級アルコキシ基又はＯＨでさらに置換されていてもよい。
【０１３８】
好ましくは、Ｒ３’としては、フェニル基、フェニルオキシ低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ低級アルキル基、ヘテロアリール基（当該「ヘテロアリール基」は、好ましくはピリジル又はピラゾリル等であり、より好ましくはピリジルである）等が挙げられ；Ｒ３’の各基は、各々独立して、化学的に許容される限り芳香環（すなわち、フェニル又はヘテロアリール）の任意の位置にて、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよく；当該低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基はさらに化学的に許容される限り任意の位置にて、カルボキシル基、アミノカルボニル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ−Ｃ２−４アルコキシカルボニル基等で置換されてもよい。
Ｒ３’’は、好ましくは、水素原子又は低級アルキル基である。
【０１３９】
［Ｋ−２工程］〜［Ｋ−４工程］
カルボン酸体である化合物k1を適切な低級アルキルエステル体又はベンジルエステル体である化合物k2へと保護した後、有機ハロゲン化合物（すなわち、Ｒ３−Ｈａｌ；ここに、Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる）又は有機スルホン酸エステル化合物（すなわち、Ｒ３−ＯＳＯ２ＲＬ；ここに、ＲＬは、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキルで置換されてもよいフェニル基を意味し、メチル、トリフルオロメチル、４−メチルフェニル、フェニル等が挙げられる）を反応剤（すなわち、「Ｒ３−Ｌ」とも表記される;Ｌは脱離基であり、ハロゲン原子又は上記ＯＳＯ２ＲＬを表す）として用いる置換反応により、化合物k2から化合物k3を得、次いで化合物k3の脱保護を行い、化合物a13を得る一連の工程である。本工程の置換反応については、種々の塩基存在下、適当な溶媒中で行われ、塩基及び溶媒は後記に例示するものから選択され、より具体的には、例えば、後記実施例３に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。カルボン酸の保護、脱保護については、前記Protective Groups in Organic Synthesisに記載の方法等に準じて行うことができる。
なお、本製造法Ｋにて製造可能な化合物a13は項［４４］の式（ＶＩＩ）で表される化合物を含み、化合物a13のＲ３が項［４］中の式（４ｈ）である場合が、式（ＶＩＩ）で表される化合物である。すなわち、本製法は式（ＶＩＩ）で表される化合物の製造方法に用いることができる。
項［４４］の式（ＶＩＩ）中、Ｒｂ４ｈは［４４］に定義されるとおりであり、好ましくは、ＣＯ２Ｒ３ｇ４（ここに、Ｒ３ｇ４はＣ１−４アルキル基を表す）である。また、同じく式（ＶＩＩ）中、Ａｒｍ、Ｒａ４ｈ、Ｒｄ４ｈ、Ｒｅ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒｈ４ｈ、Ｒｉ４ｈ、Ｒｊ４ｈ、Ｒｋ４ｈ、ｍ４ｈ、ｎ４ｈ、ｐ４ｈ、ｑ４ｈ、ｒ４ｈ、ｓ４ｈ、Ｒ４及びＲ５は上記［４］に定義されるとおりであり、好ましくは、［８］、［９］、［１２］又は［３９］において定義されるとおりである。
【０１４０】
製造法Ｋａ
上記製造法Ａ及びＧの中間体である化合物a13に含まれる式［a13a］で表される化合物（以下、「化合物a13a」とも称する）は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【化７１】
2014005245.tif 000072
（式中、Ｒｂ４ｈは上記［４４］に定義されるエステルであり、Ａｒｍ、Ｒａ４ｈ、Ｒｄ４ｈ、Ｒｆ４ｈ、Ｒｇ４ｈ、Ｒ４及びＲ５は上記［４］に定義されるとおりである）
【０１４１】
［Ｋａ−１工程］
本工程は化合物k1aに、化合物k1を上記Ｋ−１工程と同様の方法で反応させることにより、化合物k2aを得る工程である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例７の工程（r7-i）に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
［Ｋａ−２工程］
本工程は上記Ｋａ−１工程で得られた化合物k2aに、二重結合の単結合への還元反応、例えば種々の金属触媒（パラジウム炭素、白金炭素等）存在下の水素添加反応、あるいはヒドリド還元剤等を用いた還元反応等により、化合物a13aを得る工程である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例７の工程（r7-ii）に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
なお、本製造法Ｋａにて製造可能な化合物a13aは、好ましい一つの態様として、上記［４４］の式（ＶＩＩ）で表される化合物に含まれる。
【０１４２】
製造法Ｍ
製造法Ａの化合物a10で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化７２】
2014005245.tif 000073
（式中、Ｒ１は上記［１］に定義されるとおりである）
［Ｍ−１工程］
本工程は化合物m1に、適当な溶媒中、チオホスゲンを反応させることにより、化合物a10を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレンと水の二層系である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例８に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【０１４３】
上記の製造法Ａ、製造法Ｋ等で記載した反応剤Ｒ３−Ｌを用いるアゼチジン窒素での置換反応はまた、ブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）反応に代表される、芳香族ハロゲン化合物もしくは芳香族スルホン酸エステル化合物とアミンを、パラジウム触媒、銅触媒等の金属触媒及び適切な塩基等の存在下で結合させる一般的な各種カップリング反応の条件を用いることで、Ｒ３が置換されてもよいアルキル基である本発明化合物のみならず、例えば、Ｒ３が置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基等である本発明化合物を製造することができる。
【０１４４】
上記の各製造法において原料及び中間体である化合物（ここに、該化合物は、例えば化合物a1、a10、a11、a12、a13、b5、c5、d5、e4、f4、h2、h3、i1、i7、i8、k1、k1a、m1、Ｒ２−Ｌ、Ｒ３−Ｌ及びＲ３’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３’’である）は市販化合物を購入して用いるか、又は市販化合物から公知の方法により製造したものを用いることができる。
【０１４５】
上記の各製造法において使用される化合物は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、上記本発明の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
【０１４６】
上記の各製造法において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであり、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類；水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）のような有機塩基類である。
【０１４７】
上記の各製造法において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであり、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；アセトン、メチルケトンのようなケトン類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサンのようなエーテル類；トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチル-2-ピロリドンのようなアミド類；ジメチルスルホキシド（DMSO）のようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類であり；これらの溶媒は単独又は2種類以上混合して用いられる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【０１４８】
上記の各製造法における反応温度は、反応や原料化合物又は使用される溶媒の種類等によって適時選択されるべきであり、通常-100℃〜200℃であるが、好ましくは-70℃〜100℃である。
【０１４９】
上記の各製造法における反応時間は、反応や原料化合物又は使用される溶媒の種類等によって適時選択されるべきであり、通常10分〜48時間であるが、好ましくは30分〜24時間である。
【０１５０】
上記の各製造法において得られる、中間体を含む各化合物において、分子内の官能基は、公知の方法、例えばComprehensive Organic Transformations（Richard C. Larock著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の方法等を組み合わせることにより、目的の官能基へと変換することができる。例えば、本発明におけるカルボン酸、アルコール又は第１級若しくは第２級アミンを有する化合物を中間体として用い、MGAT2阻害剤として有用な、種々のエステル、アミド、カーバメート等を有する別の本発明の化合物に変換することが可能である。
【０１５１】
上記の各製造法において得られる生成物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等のような常法に従って単離、精製を行うことができる。
【０１５２】
「生理的に許容される塩」とは、生理的に許容される酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩を意味する。具体的には、酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の無機アルカリ塩が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられ、また、有機塩基としての塩としては、例えばアンモニア、メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンとの塩が挙げられる。
【０１５３】
本発明の化合物は、一つの好ましい態様として、酸付加塩とすることができ、使用される酸は、好ましくは、塩酸、リン酸、フマル酸等が挙げられる。
「化学的に安定な塩」とは、化学反応の中間体として許容される程度に保存安定性を有する酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩を意味する。具体的には、酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩及び酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の無機アルカリ塩が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられ、また、有機塩基としての塩としては、例えばアンモニア、メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンとの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
式（Ｉ）で表される化合物及びその生理的に許容される塩は水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【０１５５】
また、式（Ｉ）で表される化合物は１個以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在しうる。これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体もまた本発明の化合物に包含される。さらに、本発明には、本発明の化合物のあらゆる互変異性体も包含される。
【０１５６】
また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ、またはその生理的に許容される塩が包含される。本発明にはまた、これらの水和物及び／又は溶媒和物も包含される。
【０１５７】
本明細書における「式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換される化合物、例えば、酵素的に酸化、還元、加水分解等されて式（Ｉ）の化合物に変換される化合物；胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を意味する。具体的には、例えば、カルボン酸、アルコール又は第１級若しくは第２級アミン等を有する本発明化合物を、生体内の上記反応で容易に加水分解しうるエステル、アミド、カーバメート等に変換した化合物が挙げられ、好ましくはエステルである。
【０１５８】
また、本発明の化合物にはアンテドラッグが包含される。本明細書における「アンテドラッグ」なる用語は、所望の作用を発現した後、生体内における生理条件下、酵素等による反応（例えば、酵素的な酸化、還元、加水分解等）によって、生体への負担（望ましくない副作用等）が相対的に低い化合物に速やかに変換される化合物を意味する。具体的には、例えば、本発明化合物の内、生体内の酵素等による反応で容易に加水分解しうるエステル、アミド、カーバメート等の化合物が挙げられ、好ましくはエステルである。
【０１５９】
また、本発明の化合物のいずれか１つまたは２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も本発明の化合物に包含される。これらは予め重水素化された市販の化合物や試薬からの合成、又は重水素を用いた水素添加反応、若しくは重水素化還元剤（例えば、重水素化ホウ素ナトリウム等）による還元反応等の公知の方法により得ることができる。
【０１６０】
また、本発明の化合物は反応条件により塩、遊離酸又は遊離塩基の形で得られるが、これらの化合物は常法により所望の塩、遊離酸又は遊離塩基の形に変換することができる。
【０１６１】
本発明の化合物又はその生理的に許容される塩は結晶であってもよく、これらは公知の結晶化法等により得ることができる。本発明の化合物又はその生理的に許容される塩が複数の結晶形をとりうる場合、あらゆる態様の結晶形のものも本発明の化合物に含まれる。
【０１６２】
本発明の化合物において、光学異性体、立体異性体、回転異性体及び／又は位置異性体が存在しうる場合には、これらも本発明の化合物に含まれる。これらは光学活性な原料化合物からの合成、又は光学分割法、優先晶出法等の分離手法等の公知の方法により得ることができる。
【０１６３】
本発明の化合物又はその生理的に許容される塩は、ＭＧＡＴ阻害作用を有し、ＭＧＡＴ関連疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
「ＭＧＡＴ関連疾患」とは、中性脂肪の過度の摂取、若しくは中性脂肪の代謝異常等による体内の過剰な中性脂肪蓄積に起因する疾患を意味し、例えば、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症（ここで、「ＶＬＤＬ」とは、超低密度リポたんぱく質（very low-density lipoprotein）を表す）、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症等が挙げられる。
よって、本発明の化合物及びその生理的に許容される塩は、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
【０１６４】
本発明の化合物又はその生理的に許容される塩はＭＧＡＴ阻害薬として使用する場合、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投与方法、患者の症状・年齢、処置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常１０ｎｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは１μｇ／ｋｇ／日〜１００μｇ／ｋｇ／日を１日１回又は２回ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。あるいは、成人１人あたり、１μｇ／日〜１ｇ／日、好ましくは１０μｇ／日〜１００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００μｇ／日〜１０ｍｇ／日を１日１回又は２回ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
【０１６５】
本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ、本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
【０１６６】
剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤及び顆粒剤は、周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤を溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤及び保存剤を添加してもよい。
【０１６７】
これらの製剤は、本発明の化合物又はその生理的に許容される塩を０．０１重量％以上、好ましくは０．０５〜７０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
【０１６８】
本発明の化合物は、その効果の増強を目的として、抗肥満剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、利尿剤、抗通風剤などの薬剤（以下、「併用薬剤」と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１６９】
なお、抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬として、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、トピラメート、ブプロピオン、シブトラミン、ロルカセリン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、テソフェンシン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス、ゾニサミド、ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＢＭＳ−８３０２１６等）、ニューロペプチドＹ５受容体拮抗薬（例、Ｓ−２３６７等）、ニューロペプチドＹ２受容体作動薬（例、ＡＣ−１６２３５２等）、オピオイドμ受容体拮抗薬（例、ナルトレキソン等）、オピオイドμ受容体逆作動薬（例、ＧＳＫ−１５２１４９８等）、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬（例、ＨＰＰ−４０４等）が挙げられ、その他、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン等）、ＧＬＰ−１アナログ（例、リラグルタイド等）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＴＭ３８８３７等）、アグーチ関連タンパク（ＡｇＲＰ）阻害薬（例、ＴＴＰ−４３５等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット等）、グルコキナーゼ活性化薬（例、ＡＺＤ−５６５８等）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク（ＭＴＰ）阻害薬（例、ＪＮＪ−１６２６９１１０等）、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害薬（例、ＡＺＤ−５６５８等）、ナトリウム依存性グルコース供輸送体（ＳＧＬＴ）２阻害薬（例、カナグリフロジン等）、β３作動薬（例、ＬＹ−３７７６０４等）、メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭｅｔＡＰ）２阻害薬（例、ＺＧＮ−４３３等）、１１β位水酸化ステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）阻害薬（例、ＡＺＤ−８３２９等）等が挙げられる。
【０１７０】
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ・ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、大腸菌・イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤、インスリン亜鉛、プロタミンインスリン亜鉛、インスリンのフラグメントまたは誘導体、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、アレグリタザール、ＺＹＨ１、ロベグリタゾン、バラグリタゾン、ＴＨＲ−０９２１、ＧＦＴ−５０５、インデグリタザール、シグリタザール、ＭＢＸ−２０４４、ＭＢＸ−１０２、ＩＮＴ−１３１、ＤＳＰ−８６５８等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）ＩＶ阻害剤（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、ゲミグリプチン、トレラグリプチン等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（例、エキセナタイド、リラグルタイド、アルビグルタイド、デュラグルタイド、リキシセナタイド等）、ナトリウム依存性グルコース供輸送体（ＳＧＬＴ）２阻害薬（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン等）、ＳＧＬＴ１阻害薬（例、ＬＸ−４２１１、ＤＳＰ−３２３５等）、１１β位水酸化ステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）阻害薬（例、ＢＭＳ−７７０７６７、ＩＮＣＢ０１３７３９、ＬＹ２５２３１９９等）、グルコキナーゼ活性化薬（例、ＡＲＲＹ−４０３、ＴＴＰ３９９等）、グリコーゲンフォスフォリラーゼ阻害薬（例、ＧＳＫ−１３６２８８５等）、グルカゴン受容体拮抗薬（例、ＬＹ２４０９０２１、ＭＫ−３５７７等）、ＧＰＲ４０作動薬（例、ＴＡＫ−８７５）等が挙げられる。
【０１７１】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、エパルレスタット、ラニレスタット等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＴＡＫ−４２８等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）、血管新生阻害剤（例、デフィブロタイド、ラニビズマブ等）、Ｎｒｆ２活性化剤（例、ＲＴＡ−４０２等）、エンドセリン拮抗剤（例、アトラセンタン等）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例、ＰＦ−４８９７９１等）、ＣＣＲ２受容体拮抗薬（例、ＣＣＸ−１４０等）、Ｔ型カルシウムチャネル拮抗剤（例、ＡＢＴ−６３９等）、ＧＡＢＡ受容体モジュレーター（例、ＢＭＳ−９５４５６１等）が挙げられる。
【０１７２】
抗高脂血症剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン等）、コレステロール吸収阻害剤（例、エゼチミブ等）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ナイアシン及び除法性製剤等）、イコサペント酸エチル、ＣＥＴＰ阻害剤（例、アナセトラピブ、ダルセトラピブ等）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、Ｋ６０４等）、等が挙げられる。
【０１７３】
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、オルメサルタン  メドキソミル、カンデサルタン  シレキセチル、アジルサルタン  メドキソミル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）、レニン阻害剤（例、アリスキレン等）、β遮断薬（例、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等）、α遮断薬（例、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等）、αβ遮断薬（例、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等）、クロニジン等が挙げられる。
【０１７４】
利尿剤としては、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、エプレレノン、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１７５】
抗通風剤としては、アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、ベンズブロマロン、フェブキソスタット、クエン酸塩等が挙げられる。
【０１７６】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明の化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
【実施例】
【０１７７】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例および参考例において以下の略語を使用することがある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｎ：規定（例として２ＮＨＣｌは２規定塩酸を示す。）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｔ／Ｃ：白金炭素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）（例として２Ｍメチルアミンは２ｍｏｌ／Ｌメチルア
ミン溶液を示す。）
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
パルミトイル−ＣｏＡ：パルミトイル補酵素Ａ
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
【０１７８】
参考例１：２−（シクロヘキシルアミノ）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン  塩酸塩の製造
【化７３】
2014005245.tif 000074
工程(i)：
化合物I（65.88 g）に25％アンモニア水溶液（660 mL）を加え、2時間加熱還流を行った。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離後、水層を酢酸エチルで再度抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝5/3）で精製後、得られた粗精製物を再結晶（ヘキサン/ジエチルエーテル＝9/1）し、化合物II（37.67 g）を得た。
MS-APCI: m/z: 271 ([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.00 (br.s, 2H), 4.05 (q, J = 7.1, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.0, 2H), 2.26 (t, J = 6.0, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.1, 3H).
【０１７９】
工程(ii)：
化合物II（19.3 g）のピリジン（165 mL）溶液にフェニルイソチオシアネート（17.1 mL）を加えた後、90℃で終夜加熱撹拌を行った。反応混合物を減圧濃縮後、トルエンを加えて再度減圧濃縮を行った。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄後、化合物III（26.75 g）を得た。化合物IIIをこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。
【０１８０】
工程(iii)：
化合物III（26.75 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（320 mL）溶液に0℃で、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（10.6 mL）及びヨウ化メチル（4.9 mL）を加えた。反応混合物を0℃下0.5時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）で精製後、化合物IV（22.03 g）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.52-7.57 (m, 3H), 7.34-7.37 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.8, 2H), 2.65 (t, J = 5.7, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
【０１８１】
工程(iv)：
化合物IV（5.0 g）の塩化メチレン（100 mL）溶液に無水硫酸マグネシウム（20 g）及び酢酸ナトリウム（2.31 g）を加えた。反応混合物を-70℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（9.89 g）の塩化メチレン（150 mL）溶液を滴下した。反応混合物を-70℃で3.5時間撹拌後、-30℃で10％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物V（6.15 g）を得た。化合物Vをこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。
【０１８２】
工程(v)：
化合物V（980 mg）のジオキサン（19 mL）溶液にシクロヘキシルアミン（499 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（977 mg）及び４−ジメチルアミノピリジン（0.03 g）を加え、50℃で15時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製後、化合物VI（630 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.43-7.52 (m, 3H), 7.16-7.22 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5.8, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.97-1.98 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.25-1.33 (m, 2H), 0.92-1.06 (m, 3H).
【０１８３】
工程(vi)：
化合物VI（630 mg）のジオキサン（5 mL）溶液に0℃で4 mol/l塩酸ジオキサン溶液（10 mL）を加えた。反応混合物を室温下2時間撹拌し、減圧濃縮後、ジクロロメタンを加えて再度減圧濃縮を行い、化合物VII（700 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.63-7.68 (m, 3H), 7.38-7.40 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.37-3.38 (m, 1H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.01-3.12 (m, 2H), 1.87-1.90 (m, 2H), 1.73-1.76 (m, 2H), 1.62-1.66 (m, 1H), 1.32-1.42 (m, 4H), 1.09-1.12 (m, 1H).
【０１８４】
実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル ３−{[２−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３−フェニル−３,５,７,８−テトラヒドロピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル]カルボニル}アゼチジン−１−カルボキシレートの製造
【化７４】
2014005245.tif 000075
化合物VII（360 mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸（201 mg）、トリエチルアミン（0.416 mL）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（405 mg）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（619 mg）を加えた。反応混合物を25℃で15時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、実施例化合物１（335 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.50-7.59 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 2H), 5.03-5.09 (m, 1H), 3.68-4.18 (m, 9H), 3.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.45-2.51 (m, 2H), 1.67-1.69 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 3H), 1.36-1.37 (m, 9H), 0.95-1.26 (m, 5H). 
【０１８５】
実施例２：６−（アゼチジン−３−イルカルボニル）−２−（シクロヘキシルアミノ）−３−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン  塩酸塩の製造
【化７５】
2014005245.tif 000076
実施例化合物１（270 mg）の1,4−ジオキサン（4 mL）溶液に、4 mol/L塩酸ジオキサン溶液（4 mL）を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、減圧濃縮後、実施例化合物２（330 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.53-7.60 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 2H), 4.01-4.45 (m, 10H), 3.50-3.58 (m, 2H), 2.58-2.72 (m, 2H), 1.66-1.73 (m, 2H), 1.47-1.58 (m, 3H), 0.99-1.30 (m, 5H).
【０１８６】
実施例３：６−［（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）カルボニル］−２−（シクロヘキシルアミノ）−３−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７６】
2014005245.tif 000077
実施例化合物２（330 mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液にベンジルブロミド（0.065 mL）及びジイソプロピルエチルアミン（0.33 mL）を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製後、実施例化合物３（98 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.51-7.58 (m, 3H), 7.21-7.32 (m, 7H), 5.01-5.06 (m, 1H), 3.32-4.16 (m, 10H), 3.15-3.19 (m, 2H), 2.44-2.50 (m, 2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 3H), 0.99-1.23 (m, 5H).
【０１８７】
実施例４〜１６：
実施例３の方法に準じ、実施例２で合成した実施例化合物２を用いて、実施例４〜１６の化合物を合成した。
【化７７】
2014005245.tif 000078
【０１８８】
【表１】
2014005245.tif 000079
2014005245.tif 000080
【０１８９】
参考例２：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキシレートの製造
【化７８】
2014005245.tif 000081
工程(x)：
化合物III（5.64 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（60 mL）溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（2.28 g）及びヨウ化シクロヘキシル（3.50 g）を加えた。反応混合物を40℃で20時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、ヘキサン/酢酸エチル（1/1）で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製後、化合物VIII（4.15 g）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.50-7.53 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.34-1.42 (m, 4H), 1.23-1.28 (m, 1H).
【０１９０】
実施例１７：６−［（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）カルボニル］−２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７９】
2014005245.tif 000082
工程(xi)〜(xiv)は、参考例１及び実施例１〜３の工程(vi)〜(ix)に準じて合成し、実施例１７の化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.50-7.56 (m, 3H), 7.19-7.32 (m, 7H), 4.26 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.37-3.75 (m, 8H), 3.19 (t, J = 7.36 Hz, 2H), 2.59-2.63 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 1.47-1.65 (m, 3H), 1.13-1.39 (m, 5H).
【０１９１】
実施例１８：６−［（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）カルボニル］−２−ペンチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８０】
2014005245.tif 000083
工程(xv)：
化合物V（780 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を、窒素雰囲気下、-78℃に冷却し、2 mol/Lペンチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（1.0 mL）を滴下した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製後、化合物XII（385 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.48-7.57 (m, 3H), 7.34-7.36 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.07-1.11 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０１９２】
工程(xvi)〜(xix)は、参考例１及び実施例１〜３の工程(vi)〜(ix)に準じて合成し、実施例１８の化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD):δ(ppm)= 7.52-7.60 (m, 3H), 7.24-7.34 (m, 7H), 4.44 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.57-3.70 (m, 6H), 3.36-3.43 (m, 2H), 2.74-2.76 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.18-1.42 (m, 4H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０１９３】
参考例３：６−（アゼチジン−３−イルカルボニル）−２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩の製造
【化８１】
2014005245.tif 000084
化合物X（524 mg）にトルエン（10 mL）を加えて、氷水冷下で撹拌した。さらに、トリフルオロ酢酸（5 mL）を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、化合物XVI(630 mg)得た。
【０１９４】
実施例１９：メチル （２Ｅ）−３−｛４−［（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロプ−２−エノアートの製造
【化８２】
2014005245.tif 000085
化合物XVI(135 mg) のジクロロメタン(2 mL)溶液に(E)-メチル3-(4-ホルミルフェニル)アクリレート (47 mg)及びジイソプロピルエチルアミン (0.050 mL) を加え、窒素雰囲気下25℃で30分間撹拌した後、NaBH(OAc)3 (53 mg) を加えた。反応混合物を25℃で15時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム: 1/10)で精製後、実施例化合物１９(34 mg) を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５９９
【０１９５】
実施例２０：（２Ｅ）−３−｛４−［（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロプ−２−エン酸の製造
【化８３】
2014005245.tif 000086
実施例化合物１９(20 mg) のメタノール (3 mL) 溶液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を加えた。反応混合物を50℃で45分間撹拌した後、1 mol/L塩酸水溶液で中和し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム: 1/10) で精製後、実施例化合物２０(12 mg) を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.65-7.52 (m, 6H), 7.34-7.27 (m, 4H), 6.52-6.47 (m, 1H), 4.26-3.24 (m, 10H), 2.68-2.59 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.60-1.15 (m, 10H).
【０１９６】
実施例２１〜７５：
実施例３、実施例１７、実施例１９又は実施例２０の方法に準じ、実施例２１〜７５の化合物を合成した。
【化８４】
2014005245.tif 000087
【０１９７】
【表２】
2014005245.tif 000088
2014005245.tif 000089
2014005245.tif 000090
2014005245.tif 000091
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2014005245.tif 000105
【０１９８】
実施例１７又は実施例１９の方法に準じ、実施例７６〜８３の化合物を合成した。
【化８５】
2014005245.tif 000106
【表３】
2014005245.tif 000107
【０１９９】
実施例８４：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（｛［２−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの製造
【化８６】
2014005245.tif 000108
化合物VII（150 mg）にテトラヒドロフラン（8 mL）を加えて、氷水冷下で撹拌した。さらに、ジイソプロピルエチルアミン（312 mg）及びトリホスゲン（41 mg）を加えて、30分間撹拌した。この溶液に1-Boc-3-(アミノ)アゼチジン（103 mg）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液を加え、50℃で7時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1→酢酸エチル）で精製後、実施例化合物８４（90 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD):δ(ppm)= 7.90 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H), 4.42-4.45 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.12-4.16 (m, 2H), 3.89-3.91 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.29-3.31 (m, 1H), 2.61-2.64 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.31-1.34 (m, 2H), 1.09-1.14 (m, 3H).
【０２００】
実施例８５：２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル］−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキサミドの製造
【化８７】
2014005245.tif 000109
実施例化合物８４（100 mg）にトルエン（3 mL）を加えて、氷水冷下で撹拌した。さらに、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣にジエチルエーテル（5 mL）を加えて析出した固体を濾過した。得られた固体にN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）及び炭酸カリウム（87 mg）を加えて室温にて撹拌した。4-フルオロベンジルブロミド（適量）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液を滴下して、4時間撹拌した。反応混合物に水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝1/20）で精製後、実施例化合物８５（37 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD):δ(ppm)= 7.55-7.67 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.01-7.07 (m, 2H), 4.34-4.41 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.86-3.93 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 6H), 3.07-3.11 (m, 2H), 2.61-2.64 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 3H), 1.29-1.39 (m, 2H), 1.06-1.19 (m, 3H).
【０２０１】
実施例８６：６−［（１−ベンジルアゼチジン−２−イル）カルボニル］−２−（シクロヘキシルアミノ）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８８】
2014005245.tif 000110
化合物VII（５４ mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（３ mL）溶液に1-ベンジルアゼチジン-２-カルボン酸（３４ mg）、ジイソプロピルエチルアミン（５８ mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（34 mg）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（43 mg）を加えた。反応混合物を25℃で6時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝５/９５）で精製し、実施例化合物８６（51 mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ(ppm)= 7.55-7.67 (m, 3H), 7.15-7.35 (m, 7H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 2H), 1.81-1.83 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 3H), 1.32-1.34 (m, 2H), 1.10-1.15 (m, 3H).
【０２０２】
参考例４：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキシレートの製造
【化８９】
2014005245.tif 000111
工程(r4-i)：
化合物II（20 g）のピリジン溶液（150 mL）に、フェニルイソシアネート（16 mL）を加え、8時間加熱還流を行った。反応混合物を減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。ジエチルエーテル、及びクロロホルム/テトラヒドロフラン（1:1）溶液で洗浄後、化合物XVII（17 g）を得た。化合物XVIIをこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 11.50-11.30 (br, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5.7, 2H), 2.46 (t, J = 5.5, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０２０３】
工程(r4-ii)：
化合物XVII（200 mg）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］−7−ウンデセン（140 μL）を加えた後、1H−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（387 mg）を加えて攪拌した。4時間後、シクロヘキシルアミン（100 μL）を加え終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製し、化合物VI（210 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.43-7.52 (m, 3H), 7.16-7.22 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5.8, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.97-1.98 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.25-1.33 (m, 2H), 0.92-1.06 (m, 3H).（参考例１の化合物VIのNMRデータと一致）
【０２０４】
参考例５：２−（４−メチルベンジル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９０】
2014005245.tif 000112
工程(r5-i)：
化合物XVIII（4.67 g）のトルエン（50 mL）溶液にモルホリン（2.0 mL）及びトシル酸一水和塩（0.19 g）を加え、14時間加熱還流を行い、化合物XIXを含む反応溶液を得た。放冷後、0℃でフェニルイソシアネート（2.9 mL）を加え、室温で21時間撹拌し、化合物XXを含む反応溶液を得た。反応溶液に2規定塩酸（9 mL）を加え、室温で22時間撹拌した後、酢酸エチルを加え不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、化合物XXI（5.28 g）を得た。
LC/MS : m/z = 353 (MH+)
【０２０５】
工程(r5-ii)：
化合物XXI（0.84 g）のメタノール（8 mL）溶液に8規定アンモニア/メタノール溶液（3 mL）を加えた。反応混合物を加熱還流下4時間撹拌後、減圧濃縮し、化合物XXII（0.85 g）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.46-7.29 (m, 10H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.53 (brs, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.7, 2H), 2.34 (brs, 2H).
【０２０６】
工程(r5-iii)：
化合物XXII（423 mg）のピリジン（3.5 mL）溶液に0℃で、2-（p-トルイル）酢酸（126 mg）及びオキシ塩化リン（98 μL）を加えた。反応混合物を0℃下5分撹拌後、室温で一晩撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、化合物XXIII（205 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.46-7.44 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 7H), 7.16-7.09 (m, 5H), 6.50 (brs, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 18.3, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 2.6, 18.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.07 (brs, 1H), 2.33 (s, 3H).
LC/MS : m/z = 484 (MH+) 
【０２０７】
工程(r5-iv)：
化合物XXIII（133 mg）のジクロロエタン（5 mL）溶液にトリメチルシリルクロライド（0.52 mL）及びトリエチルアミン（1.7 mL）を加えた。反応混合物を90℃で撹拌した後、水を加えた。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、化合物XXIV（57 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.52-7.31 (m, 8H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82 (brs, 2H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS : m/z = 466 (MH+)
【０２０８】
工程(r5-v)：
化合物XXIV（69 mg）のエタノール(3 mL）溶液にギ酸アンモニウム（284 mg）及び10% Pd-C（64 mg）を加え、過熱還流下6時間撹拌した。セライトを用いてろ過した後、反応溶液を濃縮した。アンモニア水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物XXV（45 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.60-7.35 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (tt, J = 5.8, 1.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS : m/z = 332 (MH+)
【０２０９】
参考例６：２−(シクロペンチルオキシ)−３−フェニル−５，６，７，８，−テトラヒドロピリド[４，３−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オンの製造
【化９１】
2014005245.tif 000113
工程(r6-i)
化合物XXVI（1.46 g）のクロロホルム（6 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2.3 mL）を加えた。反応混合物を室温で3.5時間撹拌した後、減圧濃縮し化合物XXVII（335 mg）を得た。化合物XXVIIのテトラヒドロフラン（6 mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン(4.2 mL)及びクロロギ酸ベンジル(0.45 mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮後、水を加えた。反応溶液を濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、化合物XXVIII（486 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 9.52 (brs, 1H), 7.52-7.18 (m, 10H), 5.17 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.37 (brs, 2H).
LC/MS : m/z = 332 (MH+)
【０２１０】
工程(r6-ii)：
化合物XXVIII（574 mg）のアセトニトリル／N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL/1 mL）溶液にヨードシクロペンタン(0.23 mL)、炭酸カリウム(420 mg)を加え、110℃で7時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、化合物XXIX（109 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.52-7.31 (m, 8H), 7.14-7.11 (m, 2H), 5.43-5.41 (m, 1H), 5.18(s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.8, 2H), 2.67 (brs, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.66-1.42 (m, 6H).
LC/MS : m/z = 446 (MH+)
【０２１１】
工程(r6-iii)：
化合物XXIX（105 mg）をエタノール（2.5 mL）に溶解し、10% Pd/C (50%含水品) （40 mg）を加えた。反応容器内を水素置換し、常温常圧で8時間撹拌した。Pd/Cを濾別した後、濾液を減圧濃縮して化合物XXXI(70 mg)を得た。化合物XXXは精製を行わず、次の反応に用いた。
LC/MS：m/z = 312 (MH+)
【０２１２】
参考例７：１−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンジル］アゼチジン−３−カルボン酸  トリフルオロ酢酸塩の製造
【化９２】
2014005245.tif 000114
工程(r7-i)：
化合物XXXI（3.30 g）のアセトニトリル（30 mL）懸濁液に3-カルボキシアゼチジン（1.65 g）、酢酸（1.40 mL）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（5.18 g）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加えて減圧下濃縮し、アセトニトリルを留去した。水層をヘキサン/酢酸エチル（1:1）で洗浄した。水層に酢酸を加え、クロロホルム/エタノール（3:1）溶液で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより化合物XXXII（4.31 g）を白色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.66 (d, J = 8.6, 2H), 7.62 (d, J = 16.7, 1H), 7.32 (d, J = 8.1, 2H), 6.59 (d, J = 16.0, 1H), 4.17 (q, J = 7.1, 2H), 3.60-3.10 (m, 7H), 1.90 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1, 3H).
【０２１３】
工程(r7-ii)：
化合物XXXII（3.29 g）のテトラヒドロフラン/エタノール/酢酸（1:1:1）（50 mL）溶液に5%Pt/C（50%含水品）（658 mg）を加え、水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノール（33 mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（837 μL）を加え、減圧濃縮した。水を加え、ヘキサン/酢酸エチル（1:1）溶液で水層を洗浄した後、クロロホルム/エタノール（3:1）で目的物を水層から抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチル（1:2）溶液に溶解させた後、目的物を析出させ、さらにヘキサンを加えて30分攪拌した。析出した固体を濾取し、乾燥させることにより化合物XXXIII（2.49 g）を白色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.34 (d, J = 8.1, 2H), 7.27 (d, J = 8.3, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.13-3.97 (m, 4H), 4.02 (q, J = 7.2, 2H), 3.61-3.47 (m, 1H), 2.85 (t, J = 7.5, 2H), 2.60 (t, J = 7.5, 2H), 1.13 (t, J = 7.2, 3H).
【０２１４】
実施例８７：エチル  ３−｛４−［（３−｛[２−（シクロペンチルオキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエートの製造
【化９３】
2014005245.tif 000115
化合物XXX（34 mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に化合物XXXIII（49 mg）、トリエチルアミン（0.02 mL）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（16 mg）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（25 mg）を加えて室温で終夜撹拌した。その後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮して得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）、次いで、逆相分取ＨＰＬＣ（水/アセトニトリル）にて精製し、実施例化合物８７（13 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.45-7.40 (m, 3H), 7.22-7.08 (m, 6H), 5.42-5.35 (m, 1H), 4.45 (s, 0.6H), 4.14 (s, 1.4H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.84 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 3.64-3.52 (m, 5H), 3.43 (t, J = 7.10 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 7.12 Hz, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 4H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 4H), 1.22-1.18 (m, 3H).
LC/MS : m/z = 585 (MH+)
なお、参考例７及び本実施例と同様の方法によって、例えば前記実施例６５の化合物は、前記実施例１７の化合物IXから合成することができる。
【０２１５】
参考例８：１，１−ジフルオロ−３−イソチオシアネートシクロブタンの製造
【化９４】
2014005245.tif 000116
化合物XXXIV(298 mg)のクロロホルム溶液 (4 mL)に炭酸カルシウム (519 mg)の水溶液 (4 mL)を加え、氷浴に浸した。チオホスゲン (0.16 mL)を滴下した後、室温へ昇温し、4時間激しく攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物XXXV (219 mg)を得た。化合物XXXVは精製せずに次の反応に使用した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 4.18-4.08 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 2H).
【０２１６】
実施例８８〜２００：
実施例８８〜９６は、参考例１又は参考例４に準じて合成した化合物と参考例７に準じて合成した化合物を用いて、実施例８７に準じた方法で合成した。実施例９７〜１２４は、実施例１７又は実施例１９に準じて合成した。実施例１２５〜１５３は、参考例７に準じて合成した化合物と実施例１７の化合物IXの製造方法に準じて合成した化合物を用いて、実施例８７に準じた方法で合成した。実施例１５４〜１６０は、参考例５の化合物XXVの製造方法に準じて合成した化合物と参考例７に準じて合成した化合物を用いて、実施例８７に準じた方法で合成した。実施例１６１は参考例７に準じて合成した化合物と化合物XXXを用いて、実施例８７に準じた方法で合成した。実施例１６２〜２００は、本実施例中に記載の対応するエステル化合物を用いて実施例２０に準じた方法で合成した。
なお、上記各実施例化合物の製造においては、必要に応じ、参考例１の工程(ii)でフェニルイソチオシアネートの代わりに、対応するイソチオシアネートを用いた。当該イソチオシアネートについては、入手可能な市販品を使用、又は参考例８の方法もしくはこれに準じて調製したものを使用した。
【化９５】
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【０２１７】
【表４】
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【０２１８】
実施例２０１：２−（シクロヘキシルスルファニル）−６−｛[１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル]カルボニル｝−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９６】
2014005245.tif 000151
実施例化合物１２１（23 mg）のTHF（0.5 mL）溶液に氷冷下で3N水酸化リチウム水溶液（0.2 mL）を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した後、減圧濃縮でTHFを留去した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮して実施例２０１（19 mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.53-7.50 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 4.51 (s, 0.6H), 4.21 (s, 1.4H), 3.88 (t, J = 5.88 Hz, 2H), 3.74-3.39 (m, 9H), 2.72-2.61 (m, 4H), 2.17 (s, 1H), 2.01-1.99 (br, 2H), 1.71-1.58 (m, 3H), 1.43-1.34 (m, 4H).
【０２１９】
実施例２０２：２−（シクロヘキシルスルファニル）−６−｛[１−（４−ヒドロキシブチル）アゼチジン−３−イル]カルボニル｝−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９７】
2014005245.tif 000152
実施例化合物１２２を用いて実施例２０１に準じて実施例２０２（68 mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.54-7.51 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 4.51 (s, 0.7H), 4.20 (s, 1.3H), 3.87 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 3.79-3.64 (m, 4H), 3.61-3.53 (m, 4H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.69-1.35 (m, 11H).
【０２２０】
実施例２０３：２−メトキシエチル  ３−｛４−［（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエートの製造
【化９８】
2014005245.tif 000153
実施例化合物６４（50 mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に2-メトキシエタノール（65 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（17 mg）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（25 mg）を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝５/９５）で精製し、実施例化合物２０３（32 mg）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.58-7.45 (m, 3H), 7.25-7.08 (m, 6H),  4.51 (s, 0.6H), 4.28-4.16 (m, 3.4H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.82-3.65 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 8H), 3.43-3.28 (m, 5H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 4H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 3H), 1.50-1.12 (m, 5H).
【０２２１】
実施例２０４〜２０６：
実施例２０３の方法に準じ、本実施例中に記載の対応するカルボン酸とエチレングリコール、ジメチルアミン又はアンモニアから実施例２０４〜２０６の化合物を合成した。
【化９９】
2014005245.tif 000154
【０２２２】
【表５】
2014005245.tif 000155
【０２２３】
参考例９：メチル  （３−アミノフェニル）アセテートの製造
【化１００】
2014005245.tif 000156
【０２２４】
工程(r9-i)：
化合物XXXVI (1.00 g)のDMF (5.00 g)溶液に炭酸カリウム (921 mg)及びヨウ化メチルを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）により精製し、化合物XXXVII(1.00 g)を収率93%で得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
【０２２５】
工程(r9-ii)：
化合物XXXVII (1.00 g)のメタノール (5.00 g)溶液に10% Pd/C (200 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で4.5時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮することで化合物XXXVIII (832 mg)を収率98%で得た。精製することなく、次工程に用いた。
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.09 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.53-6.50 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (s, 2H).
【０２２６】
実施例２０７：メチル  （３−｛６［（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）カルボニル]−２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル｝フェニル）アセテートの製造
【化１０１】
2014005245.tif 000157
参考例９で得られた化合物XXXVIIIを用いて参考例１、参考例２、次いで実施例１７に準じた方法により、実施例２０７の化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.51-7.35 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 5H), 7.20-7.05 (m, 2H), 4.48 (s, 0.9H), 4.17 (s, 1.1H), 3.83 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.80-3.15 (m, 13H), 2.68 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.75-1.48 (m, 2H), 1.48-1.12 (m, 6H).
【０２２７】
参考例１０：エチル ３−（４−ホルミルフェニル）プロパノエートの製造
【化１０２】
2014005245.tif 000158
4-ブロモベンズアルデヒド (XXXIX, 4.00 g)のDMF (21.6 mL)溶液に3,3-ジエトキシプロパ-1-エン (8.44 g)、トリエチルアミン (6.03 mL)、テトラブチルアンモニウムクロリド (6.01 g)及び酢酸パラジウム（II）(146 mg)を加え、90℃で12時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水 (86.4 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を順次、0.2規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル = 3/1)で精製し、掲題化合物(XXXX, 3.13 g)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) :δ(ppm)= 9.98 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC/MS : m/z = 207 (MH+)
なお、化合物XXXXは、例えば前記実施例６５,１４９，１５２等の化合物の合成に用いることができる。
【０２２８】
実施例２０８：エチル  ３−｛４−［（３−｛[２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］スルフォニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロパノエートの製造
【化１０３】
2014005245.tif 000159
工程(ex208-i)
化合物IX (75 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド (2 ｍL)に溶解し、氷水冷下でトリエチルアミン (0.07 mL)を滴下した。次に、3−クロロスルフォニル−アゼチジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル (77 mg)を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して、化合物XXXXI (122 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.53-7.49 (m, 3H), 7.21-7.20 (m, 2H), 4.25-4.22 (m, 4H), 4.17-4.08 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.40-1.33 (m, 3H), 1.24 (t, J = 7.20 Hz, 2H). 
LC/MS : m/z = 561 (MH+)
【０２２９】
工程(ex208-ii)は参考例３の方法に準じ、化合物XXXXIIを得た。次いで、工程(ex208-iii)は、化合物XXXXII及び参考例１０で得られた化合物XXXXを用い、実施例19の方法に準じ、実施例化合物２０８（51 mg）を合成した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.54-7.51 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.16 (S, 4H), 4.34 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 4H), 3.70 (br, 1H), 3.55-3.48 (m, 6H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.72 Hz), 1.61-1.60 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.33 (m, 4H), 1.23-1.17 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.08 Hz, 3H).
【０２３０】
実施例２０９：メチル  ｛４−[（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−[（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル]−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル]フェニル}アセテート  （２Ｅ）−ブタ−２−エンジオエートの製造
【化１０４】
2014005245.tif 000160
実施例化合物１３５（200 mg）の酢酸エチル溶液（8 mL）を40℃に加温し、フマル酸（39 mg）を加える。40℃を保持したまま、1時間撹拌した後、4時間かけて室温まで放冷、次に、氷浴で0℃まで冷却して1時間撹拌した。その後、晶析物を濾取し、終夜、室温で減圧乾燥して実施例化合物２０９（195 mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.29-7.21 (m, 4H), 6.64 (s, 2H), 4.28 (s, 1.2H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.10 (s, 0.8H), 4.17-3.90 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 9H), 3.58-3.43 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.89- 1.78 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 3H), 1.63-1.26 (m, 6H).
m.p.: 119 ℃
XRD: 2θ= 5.3，6.2，6.9，8.5，9.5，10.5，13.1，13.8，14.5，15.0，15.8，16.9，18.2，19.0，20.2，22.0，23.0，27.4，32.3，37.3 
なお、X線回折（XRD）測定には、X-ray Diffraction system X'pert MPD (PANAlytical )を用い、anode materialをCopper、K-Alpha1を1.54オングストローム、Tensionを45 kV、Currentを40 mA、Start Angle (2θ)を4°、End Angle (2θ)を40°、step size (2θ)を0.017°及びTime per stepを100sの条件で測定した。具体的には、測定試料板には無反射Si板を用い、無反射Si板に測定試料を約5 mgを塗布し、上記測定条件にて測定を実施した。以下のX線回折測定も、同様に行った。
【０２３１】
実施例２１０〜２１３：
対応する前記実施例化合物（実施例６５、１４２、５９及び１１８）をそれぞれ用い、実施例２０９の方法に準じ、実施例２１０〜２１３の化合物を合成した。
【化１０５】
2014005245.tif 000161
【０２３２】
【表６】
2014005245.tif 000162
2014005245.tif 000163
【０２３３】
実施例２１４〜２１６：
実施例２１４は、工程(r4-ii)において、シクロヘキシルアミンの代わりに３-ブトキシフェノールを用いて合成した化合物を用いる以外は参考例４に準じ、実施例１７の工程(xi)〜(xii)、参考例３、次いで実施例１９に準じて合成した。実施例２１５と２１６はそれぞれ、実施例９５と実施例２１４の対応するエステル化合物を用いて実施例２０に準じた方法で合成した。
【化１０６】
2014005245.tif 000164
【０２３４】
【表７】
2014005245.tif 000165
【０２３５】
薬理試験
本発明の代表的化合物についてその薬理作用を調べた。
【０２３６】
試験例１：
（１）ヒトMGAT2リコンビナントタンパクの調製
文献（American Journal of Physiology, 285, E927-E937, 2003）記載のヒトMGAT2遺伝子を、定法に従って細胞株に導入し、ヒトMGAT2リコンビナントタンパクを調製した。
【０２３７】
（２）ヒトMGAT活性測定（測定法−１）
（条件Ａ）2μLの所定の濃度の供試化合物を含むDMSO溶液を2.0 mLエッペンドルフチューブに添加した。該チューブに0.88 mg/mL BSA、2.3 mM MgCl2、60μM 14C-パルミトイル-CoA（GEヘルスケア）及び1.59mg/mL（比活性に応じて希釈）ヒトMGAT2リコンビナントタンパクを含む22 mMトリス溶液（pH7.4）を198μL添加し、37℃、5分間保温した。5分後、チューブに25μM（終濃度として）モノオレイン2μLを添加し、更に37℃、5分間保温した。10分後チューブに0.167 mLのイソプロパノールを添加し、更に、1.35 mLのマイクロシンチ-E（MicroScintTM-E、パーキンエルマー）を添加し、再び振とうした後、放射活性を定量した。
（条件Ｂ）2μLの所定の濃度の供試化合物を含むDMSO溶液を2.0 mLエッペンドルフチューブに添加した。該チューブに1.1 mg/mL BSA、3.1 mM MgCl2、24μM 14C-パルミトイル-CoA（GEヘルスケア）及び12.8μg/mLヒトMGAT2リコンビナントタンパクを含む28 mMトリス溶液（pH7.4）を196μL添加し、37℃、5分間保温した。5分後、チューブに25μMの終濃度となるように2.5 mMモノオレイン2μLを添加し、更に37℃、5分間保温した。10分後チューブに0.167 mLのイソプロパノールを添加し、更に、1.35 mLのマイクロシンチ-E（MicroScintTM-E、パーキンエルマー）を添加し、再び振とうした後、放射活性を定量した。
（条件Ａ）又は（条件Ｂ）によって定量した放射活性をMGAT活性とした。
【０２３８】
DMSO溶液を添加したときのMGAT活性をAとし、供試化合物を添加したときのMGAT活性をBとした場合において、該供試化合物のMGAT活性阻害率（%)を{1-(B/A)}×100(%)と算出した。複数濃度で阻害率を算出し、添加濃度をX、阻害率をYとして近似式：Y=100/(1+exp{-s*[log(X)-log(a)]})から50%阻害濃度aを求めた（ここに、sは変曲点の傾きを表す）。こうして求めた50%阻害濃度aをIC50として表８に記載した。
【０２３９】
【表８】
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【０２４０】
（３）ヒトMGAT活性測定（測定法−２）
2 μLの所定の濃度の供試化合物を含むDMSO溶液を2.0 mLエッペンドルフチューブに添加した。該チューブに1.1 mg/mL BSA、3.1 mM MgCl2、26 μM 14C-パルミトイル-CoA（パーキンエルマー）、12.8 μg/mLヒトMGAT2リコンビナントタンパクを含む28 mMトリス溶液（pH7.4）を196 μL添加し、37℃、5分間保温した。5分後、チューブに2.5 mMモノオレイン2 μLを添加し、更に37℃、5分間保温した。チューブに0.2 mLのイソプロパノール/ヘプタン（4:1）を添加して反応を停止後、更に、0.4 mLのヘプタンを添加してよく混合した。遠心分離後、上層を回収し、150 μLのエタノール/0.1N NaOH/H2O（50:5:45）を添加して混合した。遠心分離後、上層を回収し、500 μLのエコシンチO（EcoscintTM O、National Diagnostics）を添加して振とうした後、液体シンチレーションカウンター（日立アロカメディカル）にて放射活性をMGAT活性として測定した。
以下、複数濃度の化合物添加時のMGAT活性から、上記（２）（測定法−１）と同様にして、酵素活性を50％阻害する化合物濃度IC50を求め、表９に記載した。
【０２４１】
【表９】
2014005245.tif 000167
【０２４２】
試験例２：小腸における脂肪吸収阻害作用
本発明の二環性ピリミジン化合物の小腸における脂肪吸収阻害作用は、以下のように確認できる。
マウス（ICR、８−９週齢、オス、日本エスエルシー）を一晩（約24時間）絶食し、被験化合物（例えば30 mg/kg）を5%メチルセルロース(MC)液に懸濁し、投与する（なおMC液は、0.5%等の希釈された濃度のMC液を用いてもよく、5%アラビアゴム液等を代わりに用いてもよい）。10分後、イントラリピッド20%（テルモ）（10 mL/kg）を強制経口投与する（この時点を0分とする）。尾静脈から経時的採血（0, 1, 2, 3, 4 hr）を行い、トリグリセライドE-テストワコー(和光純薬工業)を用いて血漿中トリグリセライド（TG）濃度の推移を測定する。上記の方法により、溶媒投与群での血漿TGの推移と比較することで被験化合物の血漿TGの上昇を抑制する効果が確認できる。
【０２４３】
以上の結果から、本発明の化合物はＭＧＡＴ阻害薬としての作用を有し、ＭＧＡＴ関連疾患の予防剤及び／又は治療剤としての効果が期待される。
【産業上の利用可能性】
【０２４４】
本発明の二環性ピリミジン誘導体及びその生理的に許容される塩は、ＭＧＡＴ阻害作用を有し、これらを含有する医薬組成物は、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病及び動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。