(57)【要約】      （修正有）【課題】たんぱく質チロシンキナーゼ阻害活性を有する新規なジヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法、及びｃ−Ｍｅｔ−媒介化疾患又はｃ−Ｍｅｔ−媒介化状態を治療するためのそれらの使用の提供。【解決手段】下記の構造式で表わされるジヒドロピリジン誘導体からなる化合物、又はその医薬的に可能な誘導若しくは塩。2014139197.tif 000113【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容可能な誘導体若しくは塩：
【化１】
2014139197.tif 000106
（式中、
Ｒ1は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているハロアルキル、所望により置換されているヒドロキシアルキル又は所望により置換されているアルコキシアルキルであり；
Ｒ2は、次の基：
【化２】
2014139197.tif 000107
（式中、
Ａ及びＢは、それぞれ、独立して、Ｃ−Ｒ11又はＮであり；
Ｄ及びＥは、それぞれ、独立して、Ｎ−Ｒ12、Ｏ又はＳであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ、独立して、Ｃ−Ｒ11、Ｃ−Ｒ14又はＮであり；
ｎ＝１、２又は３である）
から選択され；
Ｒ3は、水素、シアノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、又は所望により置換されているアルキニルであり；
Ｒ4は、ハロアルキル、Ｒ7、Ｒ7−アミノシクロアルキル、Ｒ7−アミノシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール，−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8であり；  Ｒ5は、水素、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヒドロキシアルキル，Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9又は−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9であり；あるいは
Ｒ4及びＲ5は、一緒になってアルキレン架橋を形成し；
Ｒ6は、Ｃ1〜3アルキル又はアミノであり；
Ｒ7は、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルケニル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキルであり；
Ｒ8は、水素、又は所望により置換されているアルキルであり；
Ｒ9は、水素、又は所望により置換されているアルキルであり；
Ｒ10は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8，−ＣＨ（＝ＮＯＲ8），−ＮＲ8Ｒ9、所望により置換されているアルキル、又は所望により置換されているアリールであり；
各事例におけるＲ11は、独立して、水素、ハロ、アミノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているアルキニル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9，−ＣＨ（＝ＮＯＲ8），−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ7，−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ7，−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ7，−ＮＨＲ7，−Ｎ＝ＣＨＲ7、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、又は所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ12は、水素、アミノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているアルキニル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9，−ＣＨ（＝ＮＯＲ8），−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ7，−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ7，−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ7，−ＮＨＲ7，−Ｎ＝ＣＨＲ7、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、又は所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり；
各事例におけるＲ14は、独立して、水素、ハロ、アミノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているアルキニル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9，−ＣＨ（＝ＮＯＲ8），−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ7，−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ7，−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ7，−ＮＨＲ7，−Ｎ＝ＣＨＲ7、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、又は−Ｒ16−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2であり；
各事例におけるＲ15は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基のそれぞれは、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい；
各事例におけるＲ16は、独立して、直接結合又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい；
ｍは、０、１、２、３又は４であるが；
Ｒ1及びＲ5が水素であり、Ｒ3がシアノであり且つＲ4及びＲ6がメチルである場合には、Ｒ2は４−ヒドロキシフェニルであることはできない）。
【請求項２】
次の式Ｉ−３：
【化３】
2014139197.tif 000108
（式中、
Ａ、Ｂは、お互いに独立して、Ｃ−Ｒ11又はＮであり；
Ｄは、Ｎ−Ｒ12、Ｏ又はＳであり；
Ｘ、Ｙ、及びＺは、お互いに独立して、Ｃ−Ｒ11又はＮであり；
Ｒ12は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているアルキニル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、又は所望により置換されているヘテロシクリルアルキルである）
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣ−Ｒ11であり、
ＢがＮであり、
ＤがＮ−Ｒ12であり、
Ｘ、Ｙ及びＺが、お互いに独立して、Ｃ−Ｒ11又はＮであり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも２つがＣ−Ｒ11である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＣ−Ｒ11であり、
ＢがＮであり、
ＤがＮ−Ｒ12であり、
Ｘ、Ｙ及びＺが、お互いに独立して、Ｃ−Ｒ11である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃ−Ｒ11がＣＨ−基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＤがＮＨ−基である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
次の式Ｉ−１：
【化４】
2014139197.tif 000109
（式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ、独立して、Ｃ−Ｒ11、Ｃ−Ｒ14又はＮである）
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＣＨ又はＮであり；
ＸがＣ−Ｒ14であり；
Ｙ及びＺがＣＨであり；
Ｒ7が、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ10及びＲ11が存在しない、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3がシアノ基である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、所望により置換されているアリール、又は所望により置換されているヘテロアリールである、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、Ｃ1〜3アルキル、フェニル又はピリジルである、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4がメチルである、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル又はベンジルである、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5が、水素、Ｃ1〜4アルキル又はベンジルである、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5が、メチル又は水素である、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4及びＲ5が、一緒になってアルキレン架橋を形成する、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ6が、Ｃ1〜3アルキルである、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ6がメチルである、
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜６及び９〜１８のいずれか一項に記載の化合物、すなわち、
８０  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
８１  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
８２  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
８３  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
８４  １，４−ジヒドロ−４−［３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
８５  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；
８６  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
８７  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
８８  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
８９  Ｎ−［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アセトアミド；
９１  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［（３−ピリジニルアミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
９２  ３−アミノ−５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
９３  １，４−ジヒドロ−４−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
９４．１  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
９５  ４−（３−アミノ−１−ベンゾイル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
９９．２  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１０３．２  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１０５  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１０６．２  ５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；
１１０  ４−［３−アミノ−１−（メトキシ−３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１１１  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；  １１４．２  ５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド；
１１８  １，４−ジヒドロ−４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１１９  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−［（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル；
１２０  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１２１  ４−［３−（エチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１２３  ［４−［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル；
１２４  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１２５  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１２７  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１２８  ４−［３−［［（４−アミノフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１２９  Ｎ−［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド；
１３０  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１３１  ４−［［［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
１３３  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；  １３５  ４−［［［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミノ］メチル］−安息香酸メチルエステル；
１３６  ４−［［［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミノ］メチル］−安息香酸；
１３７  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１３８  ４−［３−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１３９  ４−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１４０  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１４１  Ｎ−［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（ジエチルアミノ）−アセトアミド；
１４２  ４−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１４３  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１４４  １，４−ジヒドロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１４５  ４−（３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１４７  Ｎ−［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ’−メチル−ウレア；
１４８  ４−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１４９  １，４−ジヒドロ−４−［３−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５０  １，４−ジヒドロ−４−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５１  ４−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５２  １，４−ジヒドロ−４−［３−［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５３  ４−［３−アミノ−１−［（４−アミノフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５５  ４−［４−［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
１５６  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５７  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５８  ４−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５９  １，４−ジヒドロ−４−［３−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；  １６０  １，４−ジヒドロ−４−［３−［（１Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１６３  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［［［４−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１６４  １，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−４−［３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１６５．２  ２，６−ジメチル−４−［３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル；
１６６  １，４−ジヒドロ−４−［３−［［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１６７．２  ４−［５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
１６８  １，４−ジヒドロ−４−［３−［［［４−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）カルボニル］フェニル］メチル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１６９  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１７０  １，４−ジヒドロ−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１７２  １，４−ジヒドロ−４−［３−［［［４−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］フェニル］メチル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１７３  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１７４  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１７５  １，４−ジヒドロ−４−［３−（３−イソオキサゾリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１７６  １，４−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１７７  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（５−オキサゾリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１７８  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２０４  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２４９  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−フェニル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２５０  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２５１  ３−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルエステル；
２５２  ２−（３−アミノフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２５３  Ｎ−［３−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］−フェニル］−アセトアミド；
２５５  ２−（２−アミノエチル）−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２６１  ４−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−ベンズアミド；
２６４  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２６５  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−［２，４’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２６６  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２６７  ２−（２−フラニル）−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２６８  ３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸エチルエステル；
２６９  ２，６−ジエチル−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２７０  １，４−ジヒドロ−２−（４−クロロピリジ−３−イル）−６−メチル−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２７１  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−６’−（４−モルホリニル）−［２，３’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２７２  ２−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２７３  １，４−ジヒドロ−６’−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２７４  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−６’−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−［２，３’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２７５  ６’−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２７６  ２’−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−［２，４’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２７８  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２’−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−［２，４’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２８０  １，４−ジヒドロ−２’−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−［２，４’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２８１  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２８２  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−（２−メチル−３−フラニル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２８８  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２８９  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，６−トリメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２９０  ３，５−ジシアノ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−１（４Ｈ）−ピリジン酢酸エチルエステル；
２９２  １，４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２９３  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２９４  １−エチル−４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２９７  ４−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；  ２９８  ４−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２９９  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；  ３０１  １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
３０２  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−１−（２−プロピニル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
３０４  ６，７，８，９−テトラヒドロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−２Ｈ−キノリジン−１，３−ジカルボニトリル。
【請求項２０】
請求項１〜６及び９〜１８のいずれか一項に記載の化合物、すわなち、
９４．２  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル，酢酸塩；
９９．１  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド，ＴＦＡ塩；
１０３．１  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド，ＴＦＡ塩；
１０６．１  ５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド，ＴＦＡ塩；
１１４．１  ５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド，ＴＦＡ塩；
１６１  ４−［３−（エチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル、モノヒドロクロリド；  １６５．１  ２，６−ジメチル−４−［３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル，ＴＦＡ塩；
１６７．１  ４−［５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル，ＴＦＡ塩；
２５７  ４−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］−安息香酸メチルエステル；
２５８  １，４−ジヒドロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２５９  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−フェニル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２６０  ４−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］−安息香酸；
３０６  １，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
３０７  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
３０８  ４−［３−［（２−アミノエチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
３０９  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
３１０  １−（２−メトキシ−エチル）−２，６−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル；
３１１  ４−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル。
【請求項２１】
請求項１及び７〜１８のいずれか一項に記載の化合物、すなわち、
１０  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−安息香酸，メチルエステル；
１２  ３−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド，ＴＦＡ塩；
１７  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−ベンズアミド；
２１  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−３−ピリジニル−ベンズアミド；
２２  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２３  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−ベンズアミド；
２６  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−ベンズアミド；
２７  Ｎ−［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−アセトアミド；
３２  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−ベンズアミド；
３４  ［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−カルバミン酸，メチルエステル；
３８  Ｎ−［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
４３  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−２−ピリジニル−ベンズアミド；
４５  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）−ベンズアミド；
４７  ２−ブロモ−Ｎ−［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−アセトアミド；
５１  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−ベンズアミド；
５７  Ｎ−［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−４−ピリジンカルボキサミド；
５８  Ｎ−［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６０  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−ベンズアミド；
６１  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−２−チアゾリル−ベンズアミド；
６２  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−ベンズアミド；
６３  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）−２−ピリジニル］−ベンズアミド；
６５  Ｎ−［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
６６  Ｎ−［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
６８  Ｎ−（６−アミノ−２−ピリジニル）−３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−ベンズアミド；
７２  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−ベンズアミド；
７６  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ピリジニル］−ベンズアミド；
１８９  ３’，５’−ジシアノ−１’４’−ジヒドロ−Ｎ，２’，６’−トリメチル−［２，４’−ビピリジン］−６−カルボキサミド；
１９０  ３’，５’−ジシアノ−１，４’−ジヒドロ−２’，６’−ジメチル−Ｎ−３−ピリジニル−［２，４’−ビピリジン］−６−カルボキサミド；
１９１  ３’，５’−ジシアノ−１’，４’−ジヒドロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２’，６’−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−６−カルボキサミド；
１９２  ３’，５’−ジシアノ−１’，４’−ジヒドロ−２’，６’−ジメチル−Ｎ−２−ピリジニル−［２，４’−ビピリジン］−６−カルボキサミド；
２１９  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−フェニル−４−ピリジニル）−安息香酸，メチルエステル；
２２９  ３−［２−（１−アセチル−３−ピペリジニル）−３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ピリジニル］−安息香酸，メチルエステル；
２３０  ３−［２−［１−（アミノカルボニル）−３−ピペリジニル］−３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ピリジニル］−安息香酸，メチルエステル；  ２３２  ３−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−４−ピリジニル］−安息香酸，メチルエステル；
２３３  ３−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−４−ピリジニル］−安息香酸，メチルエステル；
２３４  ３−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４−ピリジニル］−安息香酸，メチルエステル；
２３５  ３−［２−（３−アミノフェニル）−３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ピリジニル］−安息香酸，メチルエステル；
２３６  ３−［２−（４−アミノフェニル）−３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ピリジニル］−安息香酸，メチルエステル；
２３８  ３−［２−（４−アミノフェニル）−３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ピリジニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２３９  ３−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４−ピリジニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２４０  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−フェニル−４−ピリジニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２４６  ３−［２−（３−アミノフェニル）−３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ピリジニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−ベンズアミド；
２８４  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−ピリジニル）−安息香酸，メチルエステル。
【請求項２２】
次の各ステップを含む、次の式Ｉ−３の化合物の調製方法：
【化５】
2014139197.tif 000110
（式中、
Ａ，Ｄ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ10は、式Ｉに関して規定される通りである）
（ａ）次の式ＩＩＩ：
【化６】
2014139197.tif 000111
（式中、
Ｑは、水素、ハロ、−ＣＨ2ＯＨ、シアノ又は−ＣＯ2Ｒ13である；
Ｒ13は、水素、Ｃ1〜4−アルキル又はベンジルである）
の化合物を、次の式ＩＩａ：
【化７】
2014139197.tif 000112
の中間体アルデヒドに転化させるステップ：
（ｂ）ステップ（ａ）において得られたアルデヒドＩＩａを式Ｉ−３の化合物に転化させるステップ。
【請求項２３】
式ＩＩａの中間体アルデヒドが、下記；
３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド；
３−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド；
５−ホルミル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド；
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサルデヒド；
３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド；
５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；
４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド：
から成る群から選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
中間体アルデヒド、すなわち、下記；
３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド；
３−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド；
５−ホルミル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド；
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサルデヒド；
３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド；
５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；
４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド。
【請求項２５】
医薬的に許容可能な賦形剤と、治療有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
哺乳動物におけるｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を阻害することにより改善される、疾患、障害又は状態を治療するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を少なくとも１種含む薬剤を製造するための方法。
【請求項２７】
治療有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を、それらを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物内のｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を阻害することにより改善される、疾患、障害又は状態を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、たんぱく質チロシンキナーゼ阻害活性を有する新規なジヒドロピリジン誘導体、それらの製造のための方法、並びにｃ−Ｍｅｔ−媒介化疾患又はｃ−Ｍｅｔ−媒介化状態の治療のためのそれらの使用に関する。過去２０年間、非常に多くの調査方法により、哺乳類の細胞増殖の調節における受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）−媒介化シグナル伝達の重要性が実証されている。近年、抗腫瘍薬としてチロシンキナーゼの選択的小分子インヒビターを用いた臨床において結果が得られている。
【背景技術】
【０００２】
ｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔプロトオンコジーンによりエンコードされた受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、そして肝細胞成長因子（ＨＧＦ）の生物学的作用を変換し、散乱因子（ＳＦ）とも称される［Ｊｉａｎｇら，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２９：２０９−２４８（１９９９）］。ｃ−Ｍｅｔ及びＨＧＦは、非常に多くの組織内に遺伝子を発現させるが、それらの発現は、通常、上皮性起源及び間葉性起源のそれぞれの細胞に閉じ込められている。ｃ−Ｍｅｔ及びＨＧＦは、通常、哺乳類の成長のために要求され、そして細胞移動、細胞増殖及び生存、形態発生の分化、及び３次元管状構造体の構成（例えば、尿細管細胞、腺構造等）に重要であることが示されている。上皮細胞上のその作用に加えて、ＨＧＦ／ＳＦは、血管新生因子であることが報告され、そして内皮細胞内のｃ−Ｍｅｔシグナル伝達は、血管形成（増殖、運動性、侵襲）のために必要な複数の細胞応答を誘発することができる。
【０００３】
上記ｃ−Ｍｅｔ受容体及びＨＧＦは、過剰に発現することが多く、そして非常に多くの人間の癌において、構成的に活性である。さらに、既報のデータは、ｃ−Ｍｅｔ及び／又はＨＧＦの過剰発現は、肺、肝臓、胃及び胸部を含む固形腫瘍型のアレイに関するマイナスの予後指標であることが多いことを実証している。同様に、複数のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏのデータは、腫瘍の成長調節及び転移の拡大において重要な役割を演じることを示唆している。重要なことには、ｉｎ  ｖｉｖｏの実験は、抗−ｃ−Ｍｅｔ又は−ＨＧＦリボザイム、抗−ＨＧＦモノクローナル抗体、ＨＧＦペプチドアンタゴニスト及び小分子キナーゼインヒビター（ｃ−Ｍｅｔに対する）が、様々な動物腫瘍モデルにおいて、大きな腫瘍の退縮を引き起こすことを示している。ｃ−Ｍｅｔはまた、成功する治療投薬計画なしで、膵臓癌、グリオーム及び肝臓細胞癌等の癌に直接結びつけられている。さらに、人間では、ｃ−Ｍｅｔアクチベーション及び腫瘍形成の間の因果関係が、遺伝性腎細胞癌（ＨＰＲＣ）に確立され、ｃ−Ｍｅｔ活性化突然変異が、これらの腫瘍の形成において直接生じ、そしてこれらの患者における主な欠陥であることを実証している。
【０００４】
腫瘍形成の際のｃ−Ｍｅｔアクチベーションの影響及びクリニックにおけるチロシンキナーゼインヒビターを用いた最近の成功を考慮して、そのアクチベーションに関係する複数の障害において現在簡易に利用できる治療の不十分さを特に考慮して、複数の固形腫瘍型及び他の増殖性障害に関する治療薬としてｃ−Ｍｅｔキナーゼの小分子インヒビターを開発することが望ましいであろう。ｃ−Ｍｅｔインヒビターは、国際公開第２００４／０７６４１２号及び同第２００６／０２１８８１号に開示されており、そして近年概観されている［ＪＪ．Ｃｕｉ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００７）１７（９）：１０３５−１０４５］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、先行技術を考慮すると、本発明に従って解決すべき技術的課題は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ上で阻害活性を有する別の化合物を提供することに見出される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記技術的課題は、本発明に従って、次の式Ｉの新規な化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な誘導体若しくは塩を供給することにより解決される：
【化１】
2014139197.tif 000002
（式中、
Ｒ1は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているハロアルキル、所望により置換されているヒドロキシアルキル、又は所望により置換されているアルコキシアルキルであり；
Ｒ2は、次の基：
【化２】
2014139197.tif 000003
（式中、
Ａ及びＢは、それぞれ、独立して、Ｃ−Ｒ11又はＮであり；
Ｄ及びＥは、それぞれ、独立して、Ｎ−Ｒ12、Ｏ又はＳであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ、独立して、Ｃ−Ｒ11、Ｃ−Ｒ14又はＮであり；
ｎ＝１、２又は３である）
から選択され；
Ｒ3は、水素、シアノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、又は所望により置換されているアルキニルであり；
Ｒ4は、ハロアルキル、Ｒ7、Ｒ7−アミノシクロアルキル、Ｒ7−アミノシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8であり；
Ｒ5は、水素、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヒドロキシアルキル、Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、又は−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9であり；あるいは
Ｒ4及びＲ5は、一緒になってアルキレン架橋を形成し；
Ｒ6は、Ｃ1〜3アルキル又はアミノであり；
Ｒ7は、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルケニル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキルであり；
Ｒ8は、水素、又は所望により置換されているアルキルであり；
Ｒ9は、水素、又は所望により置換されているアルキルであり；
Ｒ10は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＣＨ（＝ＮＯＲ8）、−ＮＲ8Ｒ9、所望により置換されているアルキル、又は所望により置換されているアリールであり；
各事例におけるＲ11は、独立して、水素、ハロ、アミノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているアルキニル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ（＝ＮＯＲ8）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ7、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ7、−ＮＨＲ7、−Ｎ＝ＣＨＲ7、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、又は所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ12は、水素、アミノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているアルキニル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ（＝ＮＯＲ8）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ7、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ7、−ＮＨＲ7、−Ｎ＝ＣＨＲ7、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、又は所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり；
各事例におけるＲ14は、独立して、水素、ハロ、アミノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているアルキニル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＨ（＝ＮＯＲ8）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ7、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ7、−ＮＨＲ7、−Ｎ＝ＣＨＲ7、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル又は−Ｒ16−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2であり；
各事例におけるＲ15は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基は、それぞれ、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい；
各事例におけるＲ16は、独立して、直接結合又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基は、それぞれ、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい；Ｒ16は、直接結合であることが好ましい；
ｍは、０、１、２、３又は４であるが：
ただし、Ｒ1及びＲ5が水素であり、Ｒ3がシアノであり且つＲ4及びＲ6がメチルである場合には、Ｒ2は、４−ヒドロキシフェニルであることができない）。
【０００７】
本発明は、単一の立体異性体の形態、又はその立体異性体の混合物として、並びにそれらの医薬的に許容可能な誘導体若しくは塩としての式Ｉの化合物をカバーする。
【０００８】
さらなる態様では、本発明は、治療有効量の上述の式Ｉの化合物、及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の阻害により改善される、疾患、障害又は状態を治療するための方法を提供する。上記疾患、障害又は状態には、癌及び他の増殖性障害が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明により提供される化合物はまた、生物学及び病理学現象におけるキナーゼの検討；上記キナーゼにより媒介された細胞内のシグナル変換経路の検討；及び新しいキナーゼインヒビターの比較評価のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
［定義］
本明細書及び続く特許請求の範囲を通して、文脈がその他を要求しない限り、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、並びに変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、規定の成分若しくはステップ又は成分若しくはステップの群を含むことを暗示するが、他の成分若しくはステップ又は成分若しくはステップの群を含むことを除外するものではないことが理解される。
本明細書において、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを意味するのでない限り、複数形を含む。例えば、「化合物」は、１種又は２種以上の当該化合物を指し、一方、「酵素」は、特定の酵素並びに他の系統群要素及び当業者に公知のそれらの均等物を含む。
【００１１】
さらに、本明細書及び添付の特許請求の範囲において、そうでないように規定されていない限り、次の用語は、以下を意味する。
「アミノ」は、−ＮＨ2基を指す。
「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
「ニトロ」は、−ＮＯ2基を指す。
「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
【００１２】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、不飽和を含まず、そして単結合により分子の残部に結合した、炭素及び水素原子から成る直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等を指す。特に本明細書において、他に記載がない限り、アルキル基は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、トリメチルシリル、−ＯＲ15、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ15、−Ｎ（Ｒ15）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2、−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｎ（Ｒ15）Ｓ（＝Ｏ）tＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）tＯＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）PＲ15（ｐは、０、１又は２である）、又は−Ｓ（＝Ｏ）tＮ（Ｒ15）2（ｔは、１又は２である）（式中、各Ｒ15は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）から選択される１又は２以上の置換基により所望により置換されていてもよく、そして上記置換基は、それぞれ、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい。
【００１３】
「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含み、単に炭素及び水素原子から成り、単結合により分子の残部に結合した直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基群、例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等を指す。特に本明細書において、他に記載がない限り、アルケニル基は、独立して、シアノ、ニトロ、オキソ、トリメチルシリル、−ＯＲ15、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ15、−Ｎ（Ｒ15）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2、−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15，−Ｎ（Ｒ15）Ｓ（＝Ｏ）tＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）tＯＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）PＲ15（ｐは、０、１又は２である）、及び−Ｓ（＝Ｏ）tＮ（Ｒ15）2（ｔは、１又は２である）（各Ｒ15は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）から選択される１又は２以上の置換基により所望により置換されることができ、そして上記置換基は、それぞれ、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい。
【００１４】
「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合を含み、所望により少なくとも１つの二重結合を含み、単に炭素及び水素原子から成り、そして単結合により分子の残部に結合した直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基群、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を指す。特に本明細書において、他に記載がない限り、アルキニル基は、独立して、シアノ、ニトロ、オキソ、トリメチルシリル、−ＯＲ15、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ15、−Ｎ（Ｒ15）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2、−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｎ（Ｒ15）Ｓ（＝Ｏ）tＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）tＯＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ15（ｐは、０、１又は２である）、及び−Ｓ（＝Ｏ）tＮ（Ｒ15）2（ｔは、１又は２である）（式中、各Ｒ15は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）から選択される１又は２以上の置換基により所望により置換されていてもよく、そして上記置換基は、それぞれ、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい。
【００１５】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、不飽和を含まず、そして１〜１２個の炭素原子を有する、単に炭素及び水素から成る、分子の残部が基群に連結されている直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等を指す。
【００１６】
上記アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に且つ単結合を介して基群に結合されている。上記アルキレン鎖の分子の残部及び基群への結合のポイントは、アルキレン鎖中の１つの炭素を介して、又は鎖内の任意の２つの炭素を介してであることができる。特に本明細書において、他に記載がない限り、アルキレン鎖は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシリル、−ＯＲ15、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ15、−Ｎ（Ｒ15）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2、−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｎ（Ｒ15）Ｓ（＝Ｏ）tＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）tＯＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）PＲ15（ｐは、０、１又は２である）、及び−Ｓ（＝Ｏ）tＮ（Ｒ15）2（ｔは、１又は２である）（式中、各Ｒ15は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）から選択された１又は２以上の置換基により所望により置換されていてもよく、そして上記置換基は、それぞれ、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい。
【００１７】
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、少なくとも１つの二重結合を含み、そして２〜１２個の炭素原子を有する、単に炭素及び水素から成る、分子の残部が基群に連結されている直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン等を指す。上記アルケニレン鎖は、二重結合又は単結合を介して分子の残部に且つ二重結合又は単結合を介して基群に結合されている。アルケニレン鎖の分子の残部及び基群への結合のポイントは、１つの炭素を介して、又は鎖内の任意の２つの炭素を介してであることができる。特に本明細書において、他に記載がない限り、アルケニレン鎖は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシリル、−ＯＲ15、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ15、−Ｎ（Ｒ15）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2、−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｎ（Ｒ15）Ｓ（＝Ｏ）tＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）tＯＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）PＲ15（ｐは、０、１又は２である）、及び−Ｓ（＝Ｏ）tＮ（Ｒ15）2（ｔは、１又は２である）（式中、各Ｒ15は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）から選択される１又は２以上の置換基により所望により置換されることができ、そして上記置換基は、それぞれ、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい。
【００１８】
「アルキニレン」又は「アルキニレン鎖」は、少なくとも１つの三重結合を含み、そして２〜１２個の炭素原子を有する、単に炭素及び水素から成る、分子の残部が基群に連結されている直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素鎖、例えば、プロピニレン、ｎ−ブチニレン等を指す。上記アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に且つ二重結合又は単結合を介して基群に結合されている。上記アルキニレン鎖の分子の残部及び基群への結合のポイントは、１つの炭素を介して、又は鎖内の任意の２つの炭素を介してであることができる。特に本明細書において、他に記載がない限り、アルキニレン鎖は、独立して、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシリル、−ＯＲ15、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ15、−Ｎ（Ｒ15）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2、−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｎ（Ｒ15）Ｓ（＝Ｏ）tＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）tＯＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ15（（ｐは、０、１又は２である））、及び−Ｓ（＝Ｏ）tＮ（Ｒ15）2（ｔは、１又は２である）（式中、各Ｒ15は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである）から選択される１又は２以上の置換基により所望により置換されていてもよく、そして上記置換基は、それぞれ、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい。
【００１９】
「アルコキシ」は、式−ＯＲa（式中、Ｒaは、１〜１２個の炭素原子を含む上述のアルキル基である）の基を指す。上記アルコキシ基のアルキル部分は、アルキル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。
「アルコキシアルキル」は、式−Ｒa−Ｏ−Ｒa（式中、各Ｒaは、独立して、上述のアルキル基である）の基を指す。当該酸素原子は、両アルキル基内の任意の炭素に結合することができる。アルコキシアルキル基の各アルキル部分は、アルキル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。
【００２０】
「アリール」は、水素及び炭素のみから成り、そして６〜１９個の炭素原子を含む、芳香族の単環式又は複環式炭化水素環系を指し、当該環系は、部分的又は完全に飽和であることができる。アリール基には、フルオレニル、フェニル及びナフチル等の基が含まれるが、これらに限定されるものではない。特に本明細書において、他に記載がない限り、用語「アリール」又は接頭語「アル−（ａｒ−）」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ16−ＯＲ15、−Ｒ16−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ15、−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）2、−Ｒ16−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｒ16−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｒ16−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2、−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2、−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｓ（＝Ｏ）tＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｒ16−Ｓ（＝Ｏ）tＯＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｒ16−Ｓ（＝Ｏ）PＲ15（ｐは、０、１又は２である）、及び−Ｒ16−Ｓ（＝Ｏ）tＮ（Ｒ15）2（ｔは、１又は２である）、（式中、各Ｒ15は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、そして各Ｒ16は、独立して、直接結合又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖である）から独立して選択される、１又は２以上の置換基により所望により置換されているアリール基を含むことを意味する。
【００２１】
「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」は、式−ＲaＲb（式中、Ｒaは、上述のアルキル基であり、そしてＲbは、１又は２以上の上述のアリール基である）の基、例えば、フェニル、ジフェニルメチル等を指す。一又は複数のアリール基は、上述のように、所望により置換されていてもよい。
「アラルケニル（ａｒａｌｋｅｎｙｌ）」は、式−ＲcＲb（式中、Ｒcは、上述のアルケニル基であり、そしてＲbは、１又は２以上の上述のアリール基である）の基を指す。上記アラルケニル基のアリール部分は、アリール基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。上記アラルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。
【００２２】
「アラルキニル（ａｒａｌｋｙｎｙｌ）」は、式−ＲdＲb（式中、Ｒdは上述のアルキニル基であり、そしてＲbは、１又は２以上のアリール基である）の基を指す。上記アラルキニル基のアリール部分は、アリール基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。上記アラルキニル基のアルキニル部分は、アルキニル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。「アリールオキシ」は、式−ＯＲb（式中、Ｒbは、上述のアリール基である）の基を指す。
【００２３】
上記アリールオキシ基のアリール部分は、上述のように、所望により置換されていてもよい。
「アラルキルオキシ」は、式−ＯＲb（式中、Ｒbは、上述のアラルキル基である）の基を指す。上記アラルキルオキシ基のアラルキル部分は、上述のように、所望により置換されていてもよい。
【００２４】
「シクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する縮合された環系又は架橋された環系を含むことができ、そして飽和又は不飽和であり、そして単結合により分子の残部に結合された、単に炭素及び水素原子から成る安定な非芳香族の単環式又は多環式の炭化水素基を指す。単環式基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。多環式基は、例えば、アダマンタン（ａｄａｍａｎｔｉｎｅ）、ノルボルナン、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル等を含む。特に本明細書において、特に明記しない限り、用語「シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ16−ＯＲ15，−Ｒ16−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ15，−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）2，−Ｒ16−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15，−Ｒ16−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15，−Ｒ16−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2，−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15，−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15，−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2，−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｓ（＝Ｏ），Ｒ15（ｔは、１又は２である）、−Ｒ16−Ｓ（＝Ｏ）tＯＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｒ16−Ｓ（＝Ｏ）PＲ15（ｐは、０、１又は２である）、及び−Ｒ16−Ｓ（＝Ｏ）tＮ（Ｒ15）2（ｔは、１又は２である）（式中、各Ｒ15は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、そして各Ｒ16は、独立して、直接結合又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖である）から独立して選択される１又は２以上の置換基により所望により置換されているシクロアルキル基を含むことを意味し、そして上記置換基は、それぞれ、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい。
【００２５】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲaＲe（式中、Ｒaは、上述のアルキル基であり、そしてＲeは、上述のシクロアルキル基である）の基を指す。上述のアルキル基及びシクロアルキル基は、所望により置換されていてもよい。
「シクロアルキルアルケニル」は、式−ＲcＲe（式中、Ｒcは、上述のアルケニル基であり、そしてＲeは、上述のシクロアルキル基である）の基を指す。上述のアルケニル基及びシクロアルキル基は、所望により置換されていてもよい。
【００２６】
「シクロアルキルアルキニル」は、式−ＲdＲe（式中、Ｒdは、上述のアルキニル基であり、そしてＲeは、上述のシクロアルキル基である）の基を指す。上述のアルキニル基及びシクロアルキル基は、所望により置換されていてもよい。
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。
【００２７】
「ハロアルキル」は、１又は２以上の上述のハロ基により置換されている上述のアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチル等を指す。上記ハロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。
「ハロアルケニル」は、１又は２以上の上述のハロ基により置換されている上述のアルケニル基を指す。上記ハロアルキル基のアルケニル部分は、アルケニル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。
【００２８】
「ハロアルキニル」は、１又は２以上の上述のハロ基により置換されている上述のアルキニル基を指す。上記ハロアルキル基のアルキニル部分は、アルキニル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から成る群から選択される１〜６個のヘテロ原子とから成る、安定な３〜１８員の非芳香環基を指す。特に本明細書において、他に記載がない限り、上記ヘテロシクリル基は、縮合された又は架橋された環系を含む、単環式、二環式、三環式又は四環式の環系であることができ：窒素原子は、所望により４級化されることができ；そしてヘテロシクリル基は、部分的又は完全に飽和であることができる。
【００２９】
上記ヘテロシクリル基の例には、アゼピニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキシラニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。特に本明細書において、他に記載がない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ16−ＯＲ15、−Ｒ16−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ15、−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）2，−Ｒ16−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15，−Ｒ16−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｒ16−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2、−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2、−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｓ（＝Ｏ），Ｒ15（ｔは、１又は２である）、−Ｒ16−Ｓ（＝Ｏ）tＯＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｒ16−Ｓ（＝Ｏ）PＲ15（ｐは、０、１又は２である）、及び−Ｒ16−Ｓ（＝Ｏ）tＮ（Ｒ15）2（ｔは、１又は２である）（式中、各Ｒ15は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、そして各Ｒ16は、独立して、直接結合又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖である）から選択される１又は２以上の置換基により所望により置換されている上述のヘテロシクリル基を含むことを意味し、そして上記置換基は、それぞれ、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい。
【００３０】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基の分子の残部への結合のポイントが、当該ヘテロシクリル基の窒素原子を介している、少なくとも１つの窒素を含む上述のヘテロシクリル基を指す。Ｎ−ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲaＲf（式中、Ｒaは、上述のアルキル基であり、そしてＲfは、上述のヘテロシクリル基である）の基を指し、そして上記ヘテロシクリルが、窒素含有ヘテロシクリルである場合、上記ヘテロシクリルは、窒素原子のところで、アルキル基に結合することができる。上記ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、アルキル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。上記ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。
【００３１】
「ヘテロシクリルアルケニル」は、式−ＲcＲf（式中、Ｒcは、上述のアルケニル基であり、そしてＲfは、上述のヘテロシクリル基である）の基を指し、そして上記ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、上記ヘテロシクリルは、窒素原子のところでアルケニル基と結合することができる。上記ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。上記ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。
【００３２】
「ヘテロシクリルアルキニル」は、式−ＲdＲf（式中、Ｒdは、上述のアルキニル基であり、そしてＲfは、上述のヘテロシクリル基である）の基を指し、そして上記ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合には、上記ヘテロシクリルは、窒素原子のところで、上記アルキニル基に結合することができる。上記ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、アルキニル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。上記ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、１〜１３個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から成る群から選択される１〜６個のヘテロ原子とから成る、３〜１８員の完全芳香環基又は部分的芳香環基を指す。本発明の目的において、上記ヘテロアリール基は、縮合された又は架橋された環系を含むことができ；そして上記ヘテロアリール基中の窒素、炭素又は硫黄原子が、所望により酸化されていてもよく；窒素原子が所望により４級化されていてもよい、単環式、二環式、三環式又は四環式の環系であることができる。例には、アクリジニル（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］−［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル（ｄｉｏｘａｎｙｌ）、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわちチエニル）が含まれるが、これらに限定されるものではない。特に本明細書において、他に記載がない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ16−ＯＲ15、−Ｒ16−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ15、−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）2、−Ｒ16−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｒ16−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｒ16−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2、−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2、−Ｒ16−Ｎ（Ｒ15）Ｓ（＝Ｏ）tＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｒ16−Ｓ（＝Ｏ）tＯＲ15（ｔは、１又は２である）、−Ｒ16−Ｓ（＝Ｏ）PＲ15（ｐは、０、１又は２である）、及び−Ｒ16−Ｓ（＝Ｏ）tＮ（Ｒ15）2（ｔは、１又は２である）（式中、各Ｒ15は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル��あり、そして各Ｒ16は、独立して、直接結合又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖である）から選択される１又は２以上の置換基により所望により置換されている上述のヘテロアリール基を含むことを意味し、そして上記置換基は、それぞれ、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい。
【００３４】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上述のヘテロアリール基を指し、そこでは、上記ヘテロアリール基の、分子の残部への結合のポイントは、上記ヘテロアリール基内の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。
「ヘテロアラルキル」は、式−ＲaＲg（式中、Ｒaは、上述のアルキル基であり、そしてＲgは、上述のヘテロアリール基である）の基を指す。上記ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。上記ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分は、アルキル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。
【００３５】
「ヘテロアラルケニル」は、式−ＲcＲg（式中、Ｒcは上述のアルケニル基であり、そしてＲgは上述のヘテロアリール基である）の基を指す。上記ヘテロアリールアルケニル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。上記ヘテロアリールアルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。
「ヘテロアラルキニル」は、式−ＲdＲg（式中、Ｒdは上述のアルキニル基であり、そしてＲgは上述のヘテロアリール基である）の基を指す。上記ヘテロアリールアルキニル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。上記ヘテロアリールアルキニル基のアルキニル部分は、アルキニル基に関して上述したように、所望により置換されていてもよい。
【００３６】
「ヒドロキシアルキル」は、１つ又は２つ以上のヒドロキシ（−ＯＨ）基により置換された上述のアルキル基を指す。上記ヒドロキシアルキル基が、ヘテロ原子（例えば、酸素又は窒素）に結合した場合、ヒドロキシ基は、ヘテロ原子に直接結合しているアルキル基内の炭素に結合することはできない。
「ヒドロキシイミノアルキル」は、ヒドロキシイミノ（＝ＮＯＨ）基により置換された上述のアルキル基を指す。
【００３７】
「哺乳動物」は、人間及び家畜、例えば、猫、犬、豚、蓄牛、羊、ヤギ、馬、ウサギ等を含む。好ましくは、本発明の目的において、上記哺乳動物は、人間である。
「所望による」又は「所望により」は、環境の次に記載される事象が、生じてもよく又は生じなくてもよく、そして当該記載が、上記事象又は環境が生じる例と、それが生じない例とを含むことを意味する。例えば、「所望により置換されているアリール」は、アリール基が、置換されていてもよく又は置換されていなくともよく、そして当該記載が、置換されたアリール基と、置換を有しないアリール基との両方を含むことを意味する。
【００３８】
「医薬的に許容可能な誘導体」は、任意の無毒の塩、エステル、エステルの塩又は他の誘導体を意味し、あるいは本発明の化合物が、受容者に投与される際、直接又は間接のどちらかで、本発明の化合物若しくは阻害活性代謝産物又はその残差を提供することができることを意味する。
本明細書において、用語「阻害活性代謝産物又はその残差」は、代謝産物又はその残差がまた、ｃ−Ｍｅｔキナーゼのインヒビターであることを意味する。
【００３９】
「医薬的に許容可能な賦形剤」は、非限定的に、人間又は家畜において用いるために許容可能としてアメリカ食品医薬品局により承認されている、アジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存料、染料／着色料、香味強化剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒又は乳化剤を含む。
「医薬的に許容可能な塩」は、酸及び塩基添加塩の両方を含む。
【００４０】
「医薬的に許容可能な酸添加塩」は、遊離塩基の生物学的作用及び特性を保持し、生物学的又はその他の望ましくないものではなく、そして以下の酸を用いて形成された塩を指す：無機酸、例えば、それらに限定されるものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば、それらに限定されるものではなく、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプロン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等。
【００４１】
「医薬的に許容可能な塩基添加塩」は、遊離酸の生物学的作用及び特性を保持し、生物学的又はその他の望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することから調製される。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、置換されたアミン、例えば、天然由来の置換されたアミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノ−エタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生理活性化合物を哺乳動物、例えば、人間に搬送するために当業界で一般的に受け入れられている媒体との処方物を指す。上記媒体は、それら向けの全ての医薬的に許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤を含む。
【００４３】
「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくは人間に投与した場合に、以下に規定するように、哺乳動物、好ましくは人間における重要な疾患又は状態の治療を実施するために十分である本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、例えば、用いられる特定の化合物の活性；上記化合物の代謝安定性及び活性の長さ；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別及び治療食；投与の様式及び時間；排出の速度；ドラッグの組み合わせ；特定の障害又は状態の重大さ；並びに患者が受ける療法によって変わりうるが、当業者自身の知識及び当該公表に関して有する当業者により慣例的に決定されるであろう。
【００４４】
本明細書において、「治療する」又は「治療」は、重要な疾患又は状態を有する哺乳動物（好ましくは、人間）における疾患又は状態の治療をカバーし、そして下記を含む；
（ｉ）特に、哺乳動物が、当該状態への傾向を与えられているが、それを有するものと診断されていない場合に、哺乳動物における発生から疾患又は状態を予防すること；
（ｉｉ）疾患又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を阻止すること；
（ｉｉｉ）疾患又は状態を緩和すること、すなわち、疾患又は状態を退縮させること；又は
（ｉｖ）疾患又は状態を安定させること。
【００４５】
本明細書において、用語「疾患」及び「状態」は、交換可能に用いることができ、すなわち、特定の疾病又は状態が、病因論が解明されていない結果、公知の原因物質を有することができず、従って、疾患として認められていないこととは異なる場合があり、程度の差はあるが、特定の一式の病状が、臨床医により特定されている望ましくない状態又はシンドロームとして認められる。
【００４６】
本発明の化合物、及び本明細書に描写されるそれらの構造はまた、全ての異性体の形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学的形態（又はコンフォメーション））を含むことを意味し、絶対立体化学に関する（Ｒ）−又は（Ｓ）−として、あるいはアミノ酸に関する（Ｄ）−又は（Ｌ）−として規定されうる。本発明は、全ての上記可能性のある異性体、並びにそれらのラセミ体、エナンチオマーに富む、及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体を、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製することができ、あるいは一般技法、例えば、キラルカラムを用いたＨＰＬＣ（それらに限定されるものではない）を用いて分離することができる。本明細書に記載される化合物が、オレフィン系二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合、そして他に明記されない限り、当該化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性形態がまた含まれるべきことを意図する。
【００４７】
「立体異性体」は、交換可能ではない異なる３次元構造を有する、同一結合により結合された同一分子から作られた化合物を指す。本発明は、種々の立体異性体及びその混合物を企図し、そして分子がお互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を指す。
「互変異性体」は、分子の１つの原子から、同一分子の別の原子に転移したプロトンシフトを指す。本発明は、上記化合物の互変異性体を含む。
【００４８】
さらに、特に明記しない限り、本発明の化合物はまた、１又は２以上の同位体標識原子の存在下でのみ、構造の異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素又は三重水素に置換すること、又はフッ素を18Ｆ−フルオロ標識（18Ｆアイソトープ）により置換すること、あるいは炭素を11Ｃ−、13Ｃ−又は14Ｃ−が豊富な炭素（11Ｃ−、13Ｃ−又は14Ｃ−炭素標識；11Ｃ−、13Ｃ−又は14Ｃ−アイソトープ）に置換することを除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。上記化合物は、例えば、生物系アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用であり、あるいは疾患の診断用ｉｎ  ｖｉｖｏ像用のトレーサとして、又は薬理学、薬物動力学若しくは受容体研究用のトレーサとして用いることができる。
【００４９】
本明細書に用いられる構造の図表は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）の規則を用い、そしてそれに基づく。本明細書に用いられる化学物質命名手法は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）の規則を用い、そしてそれに基づく（本明細書において、複雑な化学名が用いられる場合、置換基は、それが結合している基の前に示す；例えば、２−シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基とともにエチル主鎖を含む）が、しかし、ある場合には、コンピュータで生成した名称を用いる（例えば、ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ用のＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００）。各ケースにおいて、化合物は、示される構造式により、又は例表から導き出せるものとして規定される。
【００５０】
次の化合物は、用いられる命名系を具体的に説明するようにはたらく。
【表１】
2014139197.tif 000004
【００５１】
化学構造の図表において、全ての結合は、価数を満たす十分な水素原子と結合していると見込まれるいくつかの炭素原子を除いて特定される。他に示されない限り、化合物の名称は、任意の単一の立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又は立体異性体の混合物を含むことを目的とする。本明細書において、式中の括弧の使用は、スペースを保存するために用いられる。従って、式中の括弧の使用は、括弧内に囲まれる基が、括弧の前にある原子に直接結合していることを示している。例えば、用語−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ5）−Ｒ7−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8を、次の通りに描写することができる。
【００５２】
【化３】
2014139197.tif 000005
【００５３】
本発明に従って好ましいのは、次の式Ｉ−３を有する式Ｉの化合物である：
【化４】
2014139197.tif 000006
（式中、
Ａ、Ｂは、お互いに独立して、Ｃ−Ｒ11又はＮであり；
Ｄは、Ｎ−Ｒ12、Ｏ又はＳであり；
Ｘ、Ｙ、及びＺは、お互いに独立して、Ｃ−Ｒ11又はＮであり；
Ｒ12は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているアルキニル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、又は所望により置換されているヘテロシクリルアルキルである）。
【００５４】
本発明に従って好ましい化合物は、式Ｉのものであり、そこでは、
ＡがＣ−Ｒ11であり、
ＢがＮであり、
ＤがＮ−Ｒ12であり、
Ｘ、Ｙ及びＺが、お互いに独立して、Ｃ−Ｒ11又はＮであるが、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも２つがＣ−Ｒ11である。
【００５５】
本発明に従ってさらに好ましい化合物は、式Ｉのものであり、そこでは、
ＡがＣ−Ｒ11であり、
ＢがＮであり、
ＤがＮ−Ｒ12であり、
Ｘ、Ｙ及びＺが、お互いに独立してＣ−Ｒ11であり、さらに好ましくはＣ−Ｒ11がＣＨ−基である。
【００５６】
本発明に従ってさらに好ましい化合物は、式Ｉのものであり、そこでは、
ＤがＮＨ−基である。
【００５７】
同様に好ましい化合物は、次の式Ｉ−１を有する式Ｉのものである：
【化５】
2014139197.tif 000007
（式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ、独立して、Ｃ−Ｒ11、Ｃ−Ｒ14又はＮである）。
【００５８】
同様にさらに好ましい化合物は、式Ｉ−１のものであり、そこでは、
Ｗが、ＣＨ又はＮであり；
Ｘが、Ｃ−Ｒ14であり；
Ｙ及びＺが、ＣＨであり
Ｒ7が、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ10及びＲ11が存在しない。
【００５９】
本発明に従ってさらに好ましい化合物は、式Ｉのものであり、そこでは、
Ｒ3が、シアノ基である。
【００６０】
本発明に従ってさらに好ましい化合物は、式Ｉのものであり、そこでは、
Ｒ4が、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、所望により置換されているアリール、又は所望により置換されているヘテロアリール；好ましくはＣ1〜3アルキル、フェニル又はピリジル；さらに好ましくはメチルである。
【００６１】
本発明に従ってさらに好ましい化合物は、式Ｉのものであり、そこでは、
Ｒ5が、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル又はベンジル；好ましくは水素、Ｃ1〜4アルキル又はベンジル；さらに好ましくはメチル又は水素である。
【００６２】
本発明に従ってさらに好ましい化合物は、Ｒ4及びＲ5が一緒になってアルキレン架橋を形成する式Ｉのものである。
【００６３】
本発明に従ってさらに好ましい化合物は、Ｒ6がＣ1〜3アルキル；さらに好ましくはメチルである式Ｉのものである。
【００６４】
本発明に従って非常に好ましい化合物は、式Ｉのものである、すなわち、
８０  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）（１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌ−５−ｙｌ）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
８１  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
８２  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
８３  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
８４  １，４−ジヒドロ−４−［３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
８５  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；
８６  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
８７  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
８８  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（２−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
８９  Ｎ−［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アセトアミド；
【００６５】
９１  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［（３−ピリジニルアミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
９２  ３−アミノ−５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
９３  １，４−ジヒドロ−４−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
９４．１  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
９５  ４−（３−アミノ−１−ベンゾイル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
９９．２  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１０３．２  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１０５  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１０６．２  ５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；
【００６６】
１１０  ４−［３−アミノ−１−（メトキシ−３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１１１  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；  １１４．２  ５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド；
１１８  １，４−ジヒドロ−４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１１９  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−［（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル；
１２０  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１２１  ４−［３−（エチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１２３  ［４−［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル；
【００６７】
１２４  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１２５  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１２７  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１２８  ４−［３−［［（４−アミノフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１２９  Ｎ−［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド；
１３０  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１３１  ４−［［［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
１３３  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；  １３５  ４−［［［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミノ］メチル］−安息香酸メチルエステル；
１３６  ４−［［［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミノ］メチル］−安息香酸；
【００６８】
１３７  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１３８  ４−［３−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１３９  ４−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１４０  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１４１  Ｎ−［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（ジエチルアミノ）−アセトアミド；
１４２  ４−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｙｌ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１４３  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１４４  １，４−ジヒドロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
【００６９】
１４５  ４−（３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１４７  Ｎ−［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ’−メチル−ウレア；
１４８  ４−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１４９  １，４−ジヒドロ−４−［３−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５０  １，４−ジヒドロ−４−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５１  ４−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５２  １，４−ジヒドロ−４−［３−［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５３  ４−［３−アミノ−１−［（４−アミノフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５５  ４−［４−［５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
【００７０】
１５６  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５７  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル（１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−４−ｙｌ）］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５８  ４−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１５９  １，４−ジヒドロ−４−［３−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；  １６０  １，４−ジヒドロ−４−［３−［（１Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１６３  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［［［４−（４−モルホリニル）フェニル］メチル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１６４  １，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−４−［３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１６５．２  ２，６−ジメチル−４−［３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル；
１６６  １，４−ジヒドロ−４−［３−［［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
【００７１】
１６７．２  ４−［５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
１６８  １，４−ジヒドロ−４−［３−［［［４−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）カルボニル］フェニル］メチル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１６９  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１７０  １，４−ジヒドロ−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１７２  １，４−ジヒドロ−４−［３−［［［４−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］フェニル］メチル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１７３  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１７４  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１７５  １，４−ジヒドロ−４−［３−（３−イソオキサゾリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１７６  １，４−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
１７７  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（５−オキサゾリル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
【００７２】
１７８  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（２−チエニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２０４  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２４９  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−フェニル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２５０  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２５１  ３−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルエステル；
２５２  ２−（３−アミノフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２５３  Ｎ−［３−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］−フェニル］−アセトアミド；
２５５  ２−（２−アミノエチル）−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２６１  ４−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−ベンズアミド；
【００７３】
２６４  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２６５  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−［２，４’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２６６  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２６７  ２−（２−フラニル）−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２６８  ３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸エチルエステル；
２６９  ２，６−ジエチル−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２７０  １，４−ジヒドロ−２−（４−クロロピリジ−３−イル（４−ｃｈｌｏｒｏｐｉｒｉｄ−３−ｙｌ））−６−メチル−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２７１  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−６’−（４−モルホリニル）−［２，３’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２７２  ２−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２７３  １，４−ジヒドロ−６’−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２７４  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−６’−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−［２，３’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
【００７４】
２７５  ６’−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２７６  ２’−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−［２，４’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２７８  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２’−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−［２，４’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２８０  １，４−ジヒドロ−２’−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−［２，４’−ビピリジン］−３，５−ジカルボニトリル；
２８１  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２，５−ジメチル−３−フラニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２８２  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−（２−メチル−３−フラニル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２８８  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２８９  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，６−トリメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２９０  ３，５−ジシアノ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−１（４Ｈ）−ピリジン酢酸エチルエステル；
２９２  １，４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
【００７５】
２９３  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２９４  １−エチル−４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２９７  ４−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；  ２９８  ４−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２９９  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；  ３０１  １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
３０２  １，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−１−（２−プロピニル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
３０４  ６，７，８，９−テトラヒドロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−２Ｈ−キノリジン−１，３−ジカルボニトリル。
【００７６】
また、本発明に従って特に好ましい化合物は、式Ｉのものである、すなわち、
９４．２  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル，酢酸塩；
９９．１  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド，ＴＦＡ塩；
１０３．１  ５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド，ＴＦＡ塩；
１０６．１  ５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド，ＴＦＡ塩；
１１４．１  ５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド，ＴＦＡ塩；
１６１  ４−［３−（エチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル、モノヒドロクロリド；  １６５．１  ２，６−ジメチル−４−［３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル，ＴＦＡ塩；
１６７．１  ４−［５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル−メチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル，ＴＦＡ塩；
【００７７】
２５７  ４−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］−安息香酸メチルエステル；
２５８  １，４−ジヒドロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２５９  ４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−フェニル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
２６０  ４−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］−安息香酸；
３０６  １，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
３０７  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
３０８  ４−［３−［（２−アミノエチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
３０９  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル；
３１０  １−（２−メトキシ−エチル）−２，６−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル；
３１１  ４−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル。
【００７８】
また、本発明に従って特に好ましい化合物は、式Ｉ−１のものである、すなわち、
１０  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−安息香酸，メチルエステル；
１２  ３−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド，ＴＦＡ塩；
１７  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−ベンズアミド；
２１  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−３−ピリジニル−ベンズアミド；
２２  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２３  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−ベンズアミド；
２６  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（４−ピペリジニル）エチル］−ベンズアミド；
２７  Ｎ−［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−アセトアミド；
３２  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−ベンズアミド；
３４  ［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−カルバミン酸，メチルエステル；
【００７９】
３８  Ｎ−［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
４３  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−２−ピリジニル−ベンズアミド；
４５  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）−ベンズアミド；
４７  ２−ブロモ−Ｎ−［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−アセトアミド；
５１  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−ベンズアミド；
５７  Ｎ−［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−４−ピリジンカルボキサミド；
５８  Ｎ−［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６０  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−ベンズアミド；
６１  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−２−チアゾリル−ベンズアミド；
【００８０】
６２  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−ベンズアミド；
６３  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）−２−ピリジニル］−ベンズアミド；
６５  Ｎ−［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
６６  Ｎ−［３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
６８  Ｎ−（６−アミノ−２−ピリジニル）−３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−ベンズアミド；
７２  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−ベンズアミド；
７６  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ピリジニル］−ベンズアミド；
１８９  ３’，５’−ジシアノ−１’，４’−ジヒドロ−Ｎ，２’，６’−トリメチル−［２，４’−ビピリジン］−６−カルボキサミド；
１９０  ３’，５’−ジシアノ−１’，４’−ジヒドロ−２’，６’−ジメチル−Ｎ−３−ピリジニル−［２，４’−ビピリジン］−６−カルボキサミド；
【００８１】
１９１  ３’，５’−ジシアノ−１’，４’−ジヒドロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２’，６’−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−６−カルボキサミド；
１９２  ３’，５’−ジシアノ−１’，４’−ジヒドロ−２’，６’−ジメチル−Ｎ−２−ピリジニル−［２，４’−ビピリジン］−６−カルボキサミド；
２１９  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−フェニル−４−ピリジニル）−安息香酸，メチルエステル；
２２９  ３−［２−（１−アセチル−３−ピペリジニル）−３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ピリジニル］−安息香酸，メチルエステル；
２３０  ３−［２−［１−（アミノカルボニル）−３−ピペリジニル］−３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ピリジニル］−安息香酸，メチルエステル；  ２３２  ３−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−４−ピリジニル］−安息香酸，メチルエステル；
２３３  ３−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−４−ピリジニル］−安息香酸，メチルエステル；
【００８２】
２３４  ３−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４−ピリジニル］−安息香酸，メチルエステル；
２３５  ３−［２−（３−アミノフェニル）−３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ピリジニル］−安息香酸，メチルエステル；
２３６  ３−［２−（４−アミノフェニル）−３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ピリジニル］−安息香酸，メチルエステル；
２３８  ３−［２−（４−アミノフェニル）−３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ピリジニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２３９  ３−［３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４−ピリジニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２４０  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２−メチル−６−フェニル−４−ピリジニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２４６  ３−［２−（３−アミノフェニル）−３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ピリジニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−ベンズアミド；
２８４  ３−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−ピリジニル）−安息香酸，メチルエステル。
【００８３】
本発明はまた、次の各ステップを含む、次の式Ｉ−３の化合物を調製するための方法に関する：
【化６】
2014139197.tif 000008
（式中、
Ａ，Ｄ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ10は、式Ｉに関して規定される通りである）；
（ａ）次の式ＩＩＩの化合物：
【化７】
2014139197.tif 000009
（式中、
Ｑは、水素、ハロ、−ＣＨ2ＯＨ、シアノ又は−ＣＯ2Ｒ13であり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1〜4−アルキル又はベンジルである）
を、次の式ＩＩａ：
【化８】
2014139197.tif 000010
の中間体アルデヒドに転化させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られたアルデヒドＩＩａを、式Ｉ−３の化合物に転化させるステップ。
【００８４】
ＩＩＩからＩＩａ及びＩＩａからＩへの転化は、保護基調節を含む（それらに限定されるものではない）を含む、１又は２以上のステップを含む場合がある。
【００８５】
本発明に従って好ましいのは、式ＩＩａの中間体アルデヒドが、下記から成る群から選択される方法である；
３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド；
３−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド；
５−ホルミル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド；
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサルデヒド；
３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド；
５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル；
４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド。
【００８６】
本発明はまた、上述の式ＩＩａの中間体アルデヒドに関する。
【００８７】
本発明はまた、式Ｉ−３の化合物（Ｒ5が水素ではない）を調製するための方法に関し、次の式ＩＶの化合物：
【化９】
2014139197.tif 000011
（式中、
Ａ，Ｄ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＲ10は、式Ｉに記載されるのと同一の意味を有する）
を、式Ｉ−３の化合物に転換するステップ、
を含む。
【００８８】
ＩＶのＩへの転換は、保護基調節を含む（それらに限定されるものではない）、１又は２以上のステップを含む場合がある。
【００８９】
次の反応スキームは、本発明の化合物、すなわち、次の式Ｉ：
【化１０】
2014139197.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、式Ｉに関して上述の通りである）
の化合物を、単一の立体異性体として、若しくは立体異性体の混合物として、又はそれらの医薬的に許容可能な誘導体として製造するための方法を具体的に説明する。以下の記載において、置換基の組み合わせ及び／又は描写された式の変形は、そのような貢献が安定な化合物を生じさせる場合にのみ許容される（すなわち、十分に堅固であり、反応混合物及び配合から効能を有する治療薬に、有用な程度の純度まで単離に耐える化合物）。
【００９０】
以下に記載される方法において、中間体化合物の官能基を、好適な保護基により保護すべき必要がある場合があることを、当業者は正しく理解するであろう。上記官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸を含む。ヒドロキシ用の好適な保護基には、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル等が含まれる。アミノ、アミジノ及びグアニジノ用の好適な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等、アセトイル、ベンゾイル等が含まれる。メルカプト用の好適な保護基には、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”は、アルキル、アリール又はアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチル等が含まれる。カルボン酸用の好適な保護基には、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルが含まれる。ヘテロアリール部分、例えば、インドール又はインダゾールにおける環ＮＨ官能基用の好適な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等、アセトイル、ベンゾイル等、２−トリメチルシラニル−エトキシメチル（ＳＥＭ）等が含まれる。
【００９１】
保護基は、当業者に公知であり、そして本明細書に記載される一般技法により加えるか、又は取り除くことができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。上記保護基はまた、ポリマー樹脂、例えば、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂又は２−クロロトリチルクロリド樹脂であってもよいことを、当業者は正しく理解するであろう。
【００９２】
本発明の化合物の保護された誘導体は、それ自体、薬理活性を有しない場合があるが、それらを哺乳動物に投与することができ、その後身体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を生成することができることを当業者は正しく理解するであろう。従って、上記誘導体は、「プロドラッグ」と記載される場合がある。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００９３】
本明細書に記載される方法と同様の方法により、又は当業者に公知の方法により、本発明の化合物を製造することができることが当業者に理解される。適切な開始成分を用い、そして必要に応じて合成のパラメータを改変することにより、下記に具体的に説明されていない式Ｉの他の化合物を、以下に記載されるのと同様の様式において製造することができる（過度の実験を行うことなく達成することができる）ことが、当業者により理解される。一般に、本発明の化合物の合成において、初期出発原料として用いられる化合物は周知であり、そしてＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＴＣＩ，ａｎｄ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡ等により市販されている。初期出発材料として用いられる化合物が市販されていない場合には、当該化合物を、提供される特定の参考文献を用いることにより、あるいは当業者に一般的に用いられている及び／又は一般の参考文献に見出される一般手順により簡易に合成することができる（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９；Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  Ｉ−１０，１９７４−２００２，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｒｔ  Ｂ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００等及びここに引用される参考文献を参照せよ）。
【００９４】
当技術分野の有機系化学者により用いられる省略形の包括的な列挙は、ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）又はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに関する著者用の指針に見出される。上記列挙に含まれる省略形、及び当技術分野の有機系化学者に利用される全ての省略形を、参照により本明細書に組み入れる。次の反応スキーム及びその記載において、次の共通の省略形を用いる。
【００９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに関して、ＤＭＦ
テトラヒドロフランに関して、ＴＨＦ
トリフルオロ酢酸に関して、ＴＦＡ
エチルアセテートに関して、ＥｔＯＡｃ
トリメチルシリルに関して、ＴＭＳ
薄層クロマトグラフィーに関して、ＴＬＣ
メタノールに関して、ＭｅＯＨ
水酸化ナトリウムに関して、ＮａＯＨ
ｔ−ブトキシカルボニルに関して、Ｂｏｃ
ジクロロメタンに関して、ＤＣＭ
ジイソブチルアルミニウムヒドリドに関して、ＤＩＢＡＬ−Ｈ
【００９６】
さらに、本開示を通して次の省略形が用いられる場合、それらは、次の意味を有する。
ａｃａｃ：アセチルアセトネート
Ａｃ2Ｏ：無水酢酸
ＡｃＯ（又はＯＡｃ）：アセテート
ａｎｈｙｄ：無水の
ａｑ：水性の
Ａｒ：アリール
ａｔｍ：気圧
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノニル
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｎ：ベンジル
ｂｐ：沸点
ｂｒ  ｓ：ブロード  一重項
Ｂｚ：ベンゾイル
【００９７】
ｎ−ＢｕＯＨ：ｎ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｃ：摂氏の
ｃａｌｃｄ：計算された
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム
Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＣＤ3ＯＤ：メタノール−ｄ4
Ｃｅｌｉｔｅ（商標）：珪藻土ろ過剤、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）Ｃｏｒｐ．
ＣＩ−ＭＳ：化学イオン化質量分析
13Ｃ  ＮＭＲ：炭素−１３核磁気共鳴
ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロパーオキシ安息香酸
【００９８】
ｄ：二重項
ｄｄ：二重項の二重項
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ｄｅｃ：分解
ＤＩＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅ：逆に（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（配置）
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
【００９９】
ｅｅ：鏡像体過剰率
Ｅｌ：電子衝撃
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出
ｅｑｕｉｖ：当量
ＥＳ−ＭＳ：エレクトロスプレー質量分析
ＥｔＯＨ：エタノール（１００％）
ＥｔＳＨ：エタンチオール
Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル
Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ＧＣ−ＭＳ：ガスクロマトグラフィー−質量分析
ｈ：時間
ｈｅｘ：ヘキサン類、又はヘキサン
【０１００】
1Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＭＰＴ：ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｉｎｓｏｌ：不溶性の
ＩＰＡ：イソプロピルアミン
ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
ＩＲ：赤外線
Ｌ：リットル
【０１０１】
ＬＡＨ：リチウムアルミニウムヒドリド
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ：モル／Ｌ（モル濃度）
ｍ：多重線
ｍ：メタ
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
μＬ：マイクロリットル
ｍＬ：ミリリットル
【０１０２】
μＭ：マイクロモル濃度
ｍｏｌ：モル
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル、質量分析
Ｍｓ：メタンスルホニル
ｍ／ｚ：質量電荷比
Ｎ：当量／Ｌ（ｅｑｕｉｖ  Ｌ-1）（ノーマル）
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎＭ：ナノモル濃度
ＮＭＭ：４−メチルモルホリン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏ：オルト
ｏｂｓｄ：観察された
ｐ：パラ
【０１０３】
ｐ：ページ
ｐｐ：複数のページ
ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）2：パラジウムアセテート
ｐＨ：水素イオン濃度の対数に負号をつけたもの
Ｐｈ：フェニル
ｐＫ：平衡定数の対数に負号をつけたもの
ｐＫa：会合の平衡定数の対数に負号をつけたもの
ＰＰＡ：ポリ（リン酸）
【０１０４】
ＰＳ−ＤＩＥＡ：ポリスチレンが結合したジイソプロピルエチルアミン
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ：４重項
ｒａｃ：ラセミ体
Ｒ：右（ｒｅｃｔｕｓ）（配置）
Ｒf：遅延係数（ＴＬＣ）
ＲＴ：保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ：室温
ｓ：一重項
Ｓ：左（配置）
【０１０５】
ｔ：三重項
ＴＢＤＭＳ，ＴＢＰ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ，ＴＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＦＦＨ：フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＭＡＤ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＣｌ：トリメチルシリルクロリド
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
ｖ／ｖ：体積に対する体積の比
ｗ／ｖ：体積に対する重量の比
ｗ／ｗ：重量に対する重量の比
Ｚ：一緒に（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（配置）
【０１０６】
［Ａ．式Ｉａの化合物の調製］
式Ｉａの化合物は、Ｒ1及びＲ5が水素であり、Ｒ3がシアノであり、Ｒ4及びＲ6がＣ1〜3アルキルであり（Ｒ’として、反応スキーム１に表される）、そしてＲ2が一覧に規定される通りである式Ｉの化合物である。
式Ｉａの化合物は、以下に記載される反応スキーム１のように調製することができる。
【０１０７】
【化１１】
2014139197.tif 000013
【０１０８】
一般に、式Ｉａの化合物は、反応スキーム１に説明されるように、ハンチ反応［Ｈａｎｔｚｓｃｈ，Ａ．Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．２１５，１（１８８２）；Ｗｅｈｉｎｎｇｅｒ，Ｅ．ら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，２０，７６２−７６９（１９８１）を参照のこと］を経由して、２当量の好適なアミノニトリルＡを、式ＩＩのアルデヒドと、ａ）酢酸中、１１０℃、例えば、１時間；又はｂ）環流させたメタノール中、６時間、続いて５０℃で１時間、酢酸を用いた処理のいずれかにおいて反応させることにより調製される。特定の反応条件は、過度の実験を行うことなく、当業者によって決定されうる、反応物質の特性に基づく。
【０１０９】
［Ｂ．式Ｉｂの化合物の調製］
式Ｉｂの化合物は、Ｒ1及びＲ5が水素であり、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6が上述の通りである式Ｉの化合物である。
式Ｉｂの化合物を、反応スキーム２に記載されるように調製することができる。
【０１１０】
【化１２】
2014139197.tif 000014
【０１１１】
一般に、式Ｉｂの化合物は、反応スキーム２に説明されるように、エタノール中で、好適なアミノニトリルＣ、好適なケトンＤ及び式ＩＩのアルデヒドを共に混合し、そして当該混合物を、環流まで、例えば、６時間加熱することにより調製される［例えば、Ａｒｒｏｗｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９，１６９６−１７０２（１９８６）；Ａｌｋｅｒ，Ｄ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１８０５−１８１１（１９９０）を参照せよ］。
【０１１２】
［Ｃ．式Ｉｃの化合物の調製］
式Ｉｃの化合物は、Ｒ1が水素であり、Ｒ3がシアノであり、Ｒ5が上記一覧に記載される通りであるが水素ではなく、そしてＲ2、Ｒ4及びＲ6が上記一覧に記載される通りである式Ｉの化合物である。式Ｉｃの化合物を、反応スキーム３に記載されるように調製することができ、ここでＧ−Ｒ5中のＧは、離脱基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、トリフラート、メシレート等である。
【０１１３】
【化１３】
2014139197.tif 000015
【０１１４】
一般に、式Ｉｃの化合物は、上述の反応スキーム３に説明されるように、ジヒドロピリジンの１位のところで、塩基（例えば、水素化ナトリウム又はＣｓ2ＣＯ3）を用いて脱プロトン化し、次いで好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦ）中で、好適な求電子体Ｅと反応させることにより調製される。
【０１１５】
［Ｄ．式Ｉｄ−１及び式Ｉｄ−２の化合物の調製］
式Ｉｄ−１の化合物は、Ｒ1が水素であり、Ｒ3がシアノであり、Ｒ4及びＲ5がアルキレン架橋（反応スキーム４に図解的に示される）を形成し、Ｒ6がＣ1〜3アルキルであり、そしてＲ2が上記一覧に記載される通りである式Ｉの化合物である。式Ｉｄ−１の化合物を、以下の反応スキーム４に記載されるように調製することができる。
【０１１６】
【化１４】
2014139197.tif 000016
【０１１７】
一般に、上述の式Ｉｄ−１の化合物は、高温において、好ましくは環流させながら、一般式ＩＩのアルデヒド及び好適なアミノニトリルＦを共に反応させ、その後、好適なアミノニトリルＡ及び酢酸を反応に添加し、次いで高温で加熱することにより調製される。好ましい調製では、用いられるアミノニトリルＦは、２−ピペリジニリデン−エタンニトリルであり、そして用いられるアミノニトリルＡは、３−アミノクロトノニトリル（３−ａｍｉｎｏｃｒｏｔｏｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）である。
【０１１８】
式Ｉｄ−２の化合物は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が存在物（Ｒ2−３）であり、Ｒ3がシアノであり、Ｒ4及びＲ5がアルキレン架橋（反応スキーム５に図解的に示される）を形成し、Ｒ6がアミノであり、そしてＲ2が上記一覧に記載される通りである式Ｉの化合物である。式Ｉｄ−２の化合物を、以下の反応スキーム５に記載されるように調製することができる。
【０１１９】
【化１５】
2014139197.tif 000017
【０１２０】
一般に、上述の式Ｉｄ−２の化合物は、一般式ＩＩのアルデヒド、マロノニトリルＨ及び好適な塩基（例えば、ピペリジン）を共に混合し、その後、好適なアミノニトリルＦを添加し、次いで反応混合物を，高温で、好ましくは環流させながら加熱することにより調製される。好ましい調製では、用いられるアミノニトリルＦは、２−ピペリジニリデン−エタンニトリルである。
【０１２１】
［Ｅ．式Ｉｅの化合物の調製］
式Ｉｅの化合物は、Ｒ1が水素であり、Ｒ3がシアノであり、Ｒ4及びＲ6がＣ1〜3アルキル（Ｒ’として反応スキーム１に表される）であり、Ｒ5が上記一覧に記載される通りであるが水素ではなく、そしてＲ2が上記一覧に記載される通りである式Ｉの化合物である。式Ｉｅの化合物を、以下の反応スキーム６に記載されるように調製することができる。
【０１２２】
【化１６】
2014139197.tif 000018
【０１２３】
一般に、反応スキーム６に説明される式Ｉｅの化合物は、次の通りに調製される。好適なアミノニトリルＡを、好適な溶媒（例えば、エタノール）中で好適なアミンＪと反応させ、アミノニトリルＫを製造する。当該アミンＪの塩がまた上記反応に好適であることは、当業者に明白であろう。というのは、好適な塩基（例えば、ピリジン）を添加することにより、ｉｎ  ｓｉｔｕでアミンＪの塩がフリーベース化しうるからである。アミンＪの好適な塩は、例えば、ヒドロクロリド塩である。従って、そのようにして得られるアミノニトリルＫは、上述のように、ハンチ反応を経由して、一般式ＩＩのアルデヒドと反応しうる。
【０１２４】
［Ｆ．式ＩＩａの中間体の調製］
上述のように、好ましい式Ｉの化合物（Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ10が上記一覧に記載される通りである）を製造するために、式ＩＩａの中間体が用いられる。式ＩＩａの中間体は、式ＩＩＩの中間体（Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ10が、上記一覧に記載される通りであり、そしてＱが、水素、ハロ、−ＣＨ2ＯＨ、シアノ又は−ＣＯ2Ｒ13であり、ここでＲ13が、水素、Ｃ1〜4−アルキル又はベンジルである）から、以下の反応スキーム７に記載されるように調製されうる。
【０１２５】
【化１７】
2014139197.tif 000019
【０１２６】
好適な反応条件は、反応物質の特性、すなわち、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ10及びＱの性質に基づき、そして過度の実験を行うことなく、当業者により決定されうる。Ｑが水素である場合には、式ＩＩａの中間体は、メタレーションの目的で、例えば、好適な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）との脱プロトン化反応、続いて好適なホルミル供給源、例えば、ＤＭＦ又は好適なアルキルホルメート、例えば、エチルホルメートを用いて有機金属中間体を急冷すること等により調製されうる。Ｑがハロである場合には、式ＩＩａの中間体は、ハロゲン−金属交換反応の目的で、続いて好適なホルミル供給源、例えば、ＤＭＦ又は好適なアルキルホルメート、例えば、エチルホルメートを用いて急冷すること等により調製されうる。あるいは、一酸化炭素及び好適なホルメート塩（例えば、蟻酸ナトリウム）の存在下で、好適な金属錯体、例えば、好適なパラジウムホスフィン錯体、例えば、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2により媒介されたホルミル化反応を用いることができる。Ｑが−ＣＨ2ＯＨである場合には、例えば、好適な酸化剤、例えば、ＭｎＯ2、ＰＣＣ、又はＳＯ3−ピリジン錯体を用いた好適な酸化反応を用いることができる。Ｑがシアノ又は−ＣＯ2Ｒ13である場合には、低温（例えば、−１００℃〜０℃）において、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、好適な還元剤、例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いた好適な還元反応を用いることができる。
【０１２７】
上記反応スキームに具体的に開示されていない他の本発明の化合物は、適切な出発材料により、当業者により同様に調製されうることが理解される。
遊離塩基型又は遊離酸型において存在する、上述のように調製された本発明の全ての化合物を、適切な無機若しくは有機塩基又は無機若しくは有機酸で処理することにより、医薬的に許容可能な塩に転換することができる。上述の調製された化合物の塩を、一般的な技法により、それらの遊離塩基型又は遊離酸型に転換することができる。
【０１２８】
本発明の全ての多形態（ｐｏｌｙｍｏｌｐｈ）、非晶形、無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）、水和物、溶媒和物及び塩は、本発明の範囲内にあるべきことを意図する。
さらに、エステル基を含む全ての本発明の化合物を、当業者に公知の方法又は本明細書に記載される方法により、対応する酸に転換することができる。同様に、カルボン酸基を含む本発明の化合物を、当業者に公知のアミド化方法により対応するアミドに転換することができる。アミドをまた、酸塩化物との反応により、又は他の好適な技法により対応するアミンから調製することができる。分子上の他の置換を、過度の実験を行うことなく、当業者に公知の方法（例えば、水素化、アルキル化、酸塩化物との反応等）により実施することができる。
【０１２９】
本発明のシクロデキストリンクラスレートを調製するために、本発明の要約において上述した式Ｉの化合物を、薬理学的に許容できる溶媒、例えば（ただし、それらに制限されない）、アルコール（好ましくは、エタノール）、ケトン、（例えば、アセトン）又はエーテル（例えば、ジエチルエーテル）に溶解させ、２０℃〜８０℃において、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリンの水性溶液と混合することができ；あるいは、それらの塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）の水性溶液の状態の、本発明の要約において上述した式Ｉの化合物の酸を、シクロデキストリンと混合し、その後当量の酸（例えば、ＨＣｌ又はＨ2ＳＯ4）を有する溶液と混合し、対応するシクロデキストリンクラスレートを提供することができる。
【０１３０】
この時点では又は冷却後、対応するシクロデキストリンクラスレートを、結晶の状態で分離する。しかし、発明の要約において上述した式Ｉの油性且つ結晶の化合物を、室温における幾分長い撹拌（例えば、１時間〜１４日）、シクロデキストリンの水性溶液を用いた処理により、対応するシクロデキストリンクラスレートの状態に転換させることがまた可能である。次いで、上記クラスレートを、溶媒の吸引及び乾燥により、固形の、易流動性結晶として単離することができる。
【０１３１】
本発明で用いられるシクロデキストリンは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から市販され、又は当業者に公知の方法により調製することができる。例えば、Ｃｒｏｆｔ，ＡＰ．ら，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ」，Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ  １９８３，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．９，ｐｐ．１４１７−１４７４を参照せよ。好適なシクロデキストリンは、上述のように、式Ｉの化合物のクラスレートを生成する多種多様のものを含む。例えば、Ｊ．Ｅ．Ｆ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ（ｅｄ．）Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，「Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ」２８ｔｈ  ｅｄ．Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９８２，ｐ．３３３  ａｎｄ  ３８９−３９０及びＯ．−Ａ．Ｎｅｕｍｕｅｌｌｅｒ（ｅｄ．），「Ｒｏｅｍｐｐｓ  Ｃｈｅｍｉｅ−Ｌｅｘｉｋｏｎ」８．Ａｕｆｌ．Ｆｒａｎｃｋｈ’ｓｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｈａｎｄｌｕｎｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９８１，ｐ．７６３−７６４，８４１，１０５３−１０５４を参照せよ。
【０１３２】
好適な量のシクロデキストリン及び水を選択することにより、再現可能な含有率の有効な物質を有する化学量論的な組成物における新しいクラスレートを得ることができる。上記クラスレートは、吸湿性を有する乾燥形態又は吸湿性ではない水含有形態において用いることができる。シクロデキストリン：式Ｉの化合物の典型的なモル比は、２：１（シクロデキストリン：化合物）である。
【０１３３】
本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔ−媒介化疾患又はｃ−Ｍｅｔ−媒介化状態のインヒビターである。用語「ｃ−Ｍｅｔ−媒介化疾患」及び「ｃ−Ｍｅｔ−媒介化状態」は、ｃ−Ｍｅｔが役割を演ずる任意の疾患段階又は他の有害な状態を意味する。用語「ｃ−Ｍｅｔ−媒介化疾患」及び「ｃ−Ｍｅｔ−媒介化状態」はまた、ｃ−Ｍｅｔインヒビターを用いた治療により軽減される疾患又は状態を意味する。上記疾患及び状態には、非限定的に、癌及び他の増殖性障害が含まれる。
【０１３４】
従って、上記化合物は、哺乳動物（特に、人間）における次の疾患又は障害の治療に有用である：食道、膵臓、腎臓、胃、結腸、甲状腺、脳、胸、前立腺、肺及び他の固形腫瘍癌；アテローム性動脈硬化症；血管形成の調節；血栓症；及び肺繊維症。
本発明の化合物はまた、生物学及び病理学事象；上記キナーゼに媒介される細胞内シグナル変換経路の検討；及び新しいキナーゼインヒビターの比較評価におけるキナーゼの検討のために有用である。
【０１３５】
本発明の化合物を、種々の公知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにより、そして本明細書に記載されるアッセイによりｃ−Ｍｅｔキナーゼを阻害するそれらの能力に関して試験することができる。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、活性化されたｃ−ＭｅｔのＡＴＰａｓｅ活性又はリン酸化活性のどちらかの阻害を決定するアッセイを含む。別のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、ｃ−Ｍｅｔに結合するインヒビターの能力を量的に表す。インヒビター結合は、結合前にインヒビターを放射性同位体でラベル付けし、インヒビター／ｃ−Ｍｅｔ錯体を分離し、そして結合された放射性同位体の量を測定することにより評価することができる。あるいは、インヒビター結合は、新しいインヒビターが、公知の放射リガンドに結合したｃ−Ｍｅｔとインキュベートする競争実験を実施することにより決定することができる。ｃ−Ｍｅｔキナーゼのインヒビターとして本発明において有用な化合物を分析するための詳述された状態を、以下の生物系例において説明する。
【０１３６】
純粋な状態又は適切な医薬組成物における本発明の化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩の投与を、同様の実用性を提供する他の薬剤の投与の受け入れられている様式を経由して実施することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な医薬的に許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤と混合することにより調製することができ、そして固体、半固体、液体又はガス状態、例えば、タブレット、カプセル、粉末薬、顆粒、軟膏、液剤、坐薬、注入剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア及びエアロゾルにおける調製物に処方することができる。上記医薬組成物を投与する典型的な経路は、非限定的に、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣及び鼻腔を含む。本明細書において、用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射又は注入技法を含む。本発明の医薬組成物は、当該組成物の患者への投与の際、それらの中に含まれる活性成分が、生物学的に利用可能であるべきとするように処方される。
【０１３７】
患者又は病人に投与されうる組成物は、１又は２以上の用量ユニットの形態を採用し、そこでは、例えば、タブレットは、単一の用量ユニットであることができ、そしてエアロゾル形態における本発明の化合物の容器は、複数の用量ユニットを保持することができる。上記剤形を調製する実際の方法は公知であるか、又は当業者に明白であろう；例えば、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照せよ。投与されるべき組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に従って重要な疾患又は状態の治療のために、治療有効量の本発明の化合物、又は医薬的に許容可能なそれらの塩を含む。本発明の医薬組成物は、固体又は液体の状態であることができる。態様の１つでは、一又は複数のキャリアが微粒子であり、その結果、上記組成物は、例えば、タブレット又は粉末薬の形態にある。一又は複数のキャリアは、液体であることができ、そして上記組成物は、例えば、経口用シロップ、注入可能な液体又は吸入（ｉｎｈａｌａｔｏｒｙ）投与に有用なエアロゾルであることができる。
【０１３８】
経口投与を目的とする場合には、上記医薬組成物は、好ましくは固体又は液体形態のどちらかであり、そこでは、半固形、半液体、懸濁液及びゲル形態が、固体又は液体形態のどちらかとして、本明細書においてみなされる形態に含まれる。
【０１３９】
経口投与用の固体組成物として、上記医薬組成物を、粉末薬、顆粒、圧縮タブレット、ピル、カプセル、チューインガム、ウェーハ等の形態に処方することができる。上記固体組成物は、典型的には、１種又は２種以上の不活性な希釈剤又は食用キャリアを含む。さらに、１種又は２種以上の下記のものが存在することができる：バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；賦形剤、例えば、でん粉、ラクトース又はデキストリン、崩壊剤、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシでん粉等；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｘ；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、サッカロース、又はサッカリン；着香剤、例えば、ペパーミント、メチルサリチレート又はオレンジ香味料；及び着色剤。
【０１４０】
上記医薬組成物が、カプセル形態、例えば、ゼラチンカプセルである場合、当該カプセル形態は、上述のタイプの材料に加えて、液状キャリア、例えば、ポリエチレングリコール又はオイルを含むことができる。
【０１４１】
上記医薬組成物が、液状形態、例えば、エリキシル剤、シロップ、液剤、乳剤又は懸濁剤であることができる。上記液状形態は、２つの例のように、経口投与用又は注入によるデリバリー用であることができる。経口投与を目的とする場合には、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、１種又は２種以上の甘味剤、保存料、染料／着色料及び香味強化剤を含む。注入により投与されるべきことを目的とする組成物は、１種又は２種以上の界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤及び等張剤を含むことができる。
【０１４２】
本発明の液状医薬組成物は、それらが液剤、懸濁剤又はその他の形態であるかないかにかかわらず、１種又は２種以上の以下のアジュバントを含むことができる：滅菌された希釈剤、例えば、注入用の水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンガー溶液、等浸透圧性の塩化ナトリウム、不揮発性油、例えば、合成モノ又はジグリセリド（溶媒として、又は媒体を懸濁させるようにはたらく）、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；抗菌薬、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば、アセテート、シトレート又はホスフェート及び張性の調整のための薬剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口調製物は、アンプル、使い捨てのシリンジ又はガラス又はプラスチックから作られた複数用量向けのガラス瓶に囲まれうる。生理食塩水が、好ましいアジュバントである。注入可能な医薬組成物は、好ましくは無菌である。
【０１４３】
非経口又は経口投与のどちらかを目的とする本発明の液状医薬組成物は、好適な用量が得られるような量の本発明の化合物を含むべきである。概して、この量は、上記組成物において、少なくとも０．０１％の本発明の化合物である。経口投与を目的とする場合、この量は、上記組成物の重量の０．１〜約７０％であるように変化することができる。好ましい経口医薬組成物は、本発明の化合物を約４％〜約５０％含む。本発明に従う好ましい医薬組成物及び調製物は、本発明の希釈前に、０．０１〜１０重量％の上記化合物を含むように調製される。
【０１４４】
本発明の医薬組成物は、局所投与を目的とすることができ、そのケースでは、上記キャリアは、溶液、エマルション、軟膏又はゲルベースを含むことができる。例えば、このベースは、１種又は２種以上の下記を含むことができる：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱物油、希釈剤、例えば、水及びアルコール、及び乳化剤及び安定化剤。増粘剤が、局所投与用の医薬組成物に存在することができる。経皮投与を目的とする場合には、上記組成物は、経皮パッチ又はイオントフォレシスデバイスを含むことができる。局所製剤は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（単位体積あたりの重量）の濃度の本発明の化合物を含むことができる。
【０１４５】
本発明の医薬組成物は、例えば、直腸内で融解し、そしてドラッグを放出する座薬の形態において、直腸投与を目的とすることができる。直腸投与用の組成物は、好適な非刺激性の賦形剤として油性ベースを含むことができる。上記ベースには、非限定的にラノリン、ココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１４６】
本発明の医薬組成物は、固形又は液状の用量ユニットの物理的形態を改変する種々の材料を含むことができる。例えば、上記組成物は、活性成分の周りのコーティングシェルを形成する材料を含むことができる。コーティングシェルを形成する材料は、概して不活性であり、そして例えば、糖、シェラック、及び他の腸溶性コーティング剤から選択されうる。あるいは、上記活性成分を、ゼラチンカプセル内に包むことができる。
【０１４７】
固体又は液体形態における本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と結合し、そしてそれにより当該化合物のデリバリーにおいて助力する薬剤を含むことができる。この用量において作用しうる好適な薬剤には、単一クローン系又はポリクローン性抗体、たんぱく質又はリポソームが含まれる。
【０１４８】
本発明の医薬組成物は、エアロゾルとして投与されうる用量ユニットから成ることができる。用語「エアロゾル」は、コロイド状性質のものから、加圧された包装から成るシステムまでにわたる種々の系を意味するように用いられる。デリバリーは、液化された又は圧縮された気体により、又は活性成分を分注する好適なポンプシステムによるものであることができる。本発明の化合物のエアロゾルは、一又は複数の活性成分を供給するため、一相、二相又は三相系において供給されうる。上記エアロゾルのデリバリーには、必要なコンテナ、活性剤、バルブ、サブコンテナ等（一緒になってキットを形成しうる）が含まれる。当業者は、過度の実験を行うことなく、好ましいエアロゾルを決定することができる。
【０１４９】
本発明の医薬組成物を、医薬業界に周知である方法論により調製することができる。例えば、注入により投与すべきことを目的とする医薬組成物は、液剤を形成するように、本発明の化合物を滅菌された蒸留水と混合することにより調製されうる。均一な液剤又は懸濁剤の構造を促進するために界面活性剤を添加することができる。界面活性剤は、水性デリバリー系において、上記化合物の均一な懸濁液又は溶解を促進するように、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
【０１５０】
本発明の化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩を、種々の因子により変化し、そして当業者が慣用的に決定することができる治療有効量で投与する。一般的に、治療に有効な１日量（７０ｋｇの哺乳動物の場合）は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ（すなわち、０．７ｍｇ）〜約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、７．０ｇｍ）；好ましくは、治療有効用量（７０ｋｇの哺乳動物の場合）は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（すなわち、７ｍｇ）〜約５０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、３．５ｇｍ）；さらに好ましくは、治療有効用量（７０ｋｇの哺乳動物の場合）は、約１ｍｇ／ｋｇ（すなわち、７０ｍｇ）〜約２５ｍｇ／ｋｇ（すなわち、１．７５ｇｍ）である。
【０１５１】
本発明の化合物、又は医薬的に許容可能なそれらの誘導体はまた、１種又は２種以上の他の治療薬の投与と同時に、その前に、又はその後に投与されうる。上記組み合わせ療法には、本発明の化合物及び１種又は２種以上の追加の活性薬剤を含む単一の医薬用量処方の投与、並びにそれ自体の別個の医薬用量処方における本発明の化合物及び各活性薬剤の投与が含まれる。例えば、本発明の化合物及び他の活性薬剤を、単一の経口投薬組成物、例えば、タブレット又はカプセルにおいて共に病人に投与することができ、又は各薬剤を、別個の経口用量処方において投与することができる。別個の用量処方が用いられる場合、本発明の化合物及び１種又は２種以上の追加の活性薬剤を、基本的に同一の時間、すなわち、同時に投与することができ、又は分離され、ずらされた時間、すなわち、連続的に投与することができ；組み合わせ用量は、これらの投薬計画全てを含むと理解される。
【実施例】
【０１５２】
下記特定の合成調製物（例示的な始動化合物の調製の場合）、合成例（本発明の化合物の調製の場合）及び生物学的例（本発明の化合物の実用性を実証するために用いられるアッセイの場合）は、本発明の実施において助力するためのガイドとして提供され、そして本発明の範囲に対する限定として意図されるものではない。１又は２以上のＮＭＲが、特定の化合物に関して与えられる場合、各ＮＭＲは、当該化合物の単一の立体異性体、立体異性体の非ラセミ混合物又は立体異性体のラセミ混合物を表すことができる。
【０１５３】
［合成調製物１］
【化１８】
2014139197.tif 000020
【０１５４】
５−アミノインダゾール（６４．７３ｇ、４８６．１３ミリモル）を、６００ｍＬの水及び約６００ｍＬの氷に懸濁させ、そして濃ＨＣｌ（２００ｍＬ、５７５９ミリモル）を添加した。当該混合物を、約−５℃まで氷−塩浴内で冷却した。この混合物に、２００ｍＬの水内の亜硝酸ナトリウム（３７．３４ｇ、５４１．２ミリモル）の溶液を、液滴として添加した（約１時間かかった）。内部の温度を、約＋２℃未満に保った。得られたブラウンの溶液を、−５℃でさらに１５分間撹拌し、次いで２５０ｍＬの水内のヨウ化カリウム（９７ｇ、５８４．３４ミリモル）の溶液を、ゆっくりと液滴として添加した（約３０分間かかった）。添加が完了した後、反応物を１．５時間の間、９０℃まで加熱した。冷却させた後、溶液をろ過して、純粋な黒い固体を得て、そしてろ過物を冷蔵庫内に一晩置いた。次の日、ろ過物をさらにろ過し、そして２つの固体を混合し、そして乾燥させた。５−ヨードインダゾール（１２６．６３ｇ、１０６％）を得た。
【０１５５】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）内の５−ヨードインダゾール（１０ｇ、４１ミリモル）、ＨＣＯＯＮａ（５．５７ｇ、８２ミリモル）及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１．４４ｇ、２．０５ミリモル）の混合物を、減圧下、且つ一酸化炭素（ＣＯ）で満たされた中に置いた。この工程を３回繰返し、その後、混合物を、６時間、１１０℃で保った。室温（ｒｔ）まで冷却した後、反応混合物を、塩性溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を混合し、塩性溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィーで生成し、白色固体として、１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド（３．５２ｇ、５９％）を得た。
【０１５６】
［合成調製物２］
【化１９】
2014139197.tif 000021
【０１５７】
ジオキサン（１２０ｍＬ）内の１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド（３．７５ｇ，２５．７ミリモル）の溶液に、水（１２０ｍＬ）のＮａＯＨ（１５．４８ｇ，３８４．９ミリモル）の溶液を添加した。この溶液に、ヨウ素（８．２ｇ，３２ミリモル）を添加した。室温で１時間の後、追加のヨウ素（８．２ｇ，３２ミリモル）を添加し、そして反応混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。減圧して大部分のジオキサンを取り除いた後、ＥｔＯＡｃを用いて反応混合物を抽出し、塩性溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。未精製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド（４．５ｇ，６４．５％）を得た。
【０１５８】
密封されたチューブの中のトルエン／ＥｔＯＨ（１：１、８ｍＬ）内の３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド（２００ｍｇ，０．７４ミリモル）及び４−ピリジンボロン酸（１１０ｍｇ、０．８９ミリモル）の懸濁液に、Ｎａ2ＣＯ3（２Ｎ，１ｍＬ）を添加し、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（８５ｍｇ，０．０７４ミリモル）を添加した。反応混合物を減圧下に置き、そして３回、Ｎ2を再充填し、次いで約１００〜１１０℃で、約４〜５時間の間保持した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩性溶液で洗浄し、そして乾燥した。濃縮、続いてフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド（１０６ｍｇ，６４％）を得た。
【０１５９】
［合成調製物３］
【化２０】
2014139197.tif 000022
【０１６０】
水（４００ｍＬ）内のＮａＮＯ2（１５．７５ｇ，２２８．３３ミリモル）の溶液内の１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（４ｇ、２２．８３ミリモル）の懸濁液に、室温で、ｐＨ＜２まで、ＨＣｌ（濃）を液滴として添加した。得られた混合物をさらに３時間撹拌した。未精製の混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、塩性溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。未精製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．５７ｇ，３２％）を得た。
【０１６１】
ＤＣＭ内の３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６００ｍｇ，２．９４ミリモル）の溶液に、ＨＯＡｃ（０．２５ｍＬ，４．４１ミリモル）を添加し、続いて室温で、モルホリン（０．３１ｍＬ，３．５３ミリモル）及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（８０９．６ｍｇ，３．６２ミリモル）を添加した。反応物を室温で一晩中撹拌し、そして塩性溶液を用いて急冷した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、塩性溶液で洗浄し、乾燥し、そして減圧して濃縮した。フラッシュカラムによる精製により、３−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８００ｍｇ，９５．７％）を得た。
【０１６２】
ＴＨＦ内のＬｉＡｌＨ4の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ内の３−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ，１．４５ミリモル）の溶液を添加した。約２〜３時間の後、反応混合物をエーテルで希釈し、そして５０％ＮａＯＨを用いて急冷し、そして固体をろ過した。ろ過物を濃縮し、残差をカラムにより精製し、対応するアルコール（１００ｍｇ）を得た。このアルコール（１００ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そして室温で、ＰＣＣ（１００ｍｇ）を添加した。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして固体をろ過した。ろ過物を濃縮し、そして残差をカラムにより精製し、３−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド（６５ｍｇ，１７％，２ステップ）を得た。
【０１６３】
［合成調製物４］
【化２１】
2014139197.tif 000023
【０１６４】
０℃における３０ｍＬのＴＨＦ内のＮａＨ（６０％，２．４４ｇ，５７．７２ミリモル）の懸濁液に、シアノ酢酸１，１−ジメチルエチルエステル（８．１２ｇ，５７．７２ミリモル）を１５分間にわたり添加した。添加後、氷浴を取り除き、そして反応物をさらに３０分間撹拌した。
【０１６５】
カルボニルジイミダゾール（８．６９ｇ，５３．５９ミリモル）を、１２５ｍＬのＴＨＦ内の２−クロロ−５−ピリジンカルボン酸（７．５ｇ，４７．６ミリモル）の溶液に添加し、そして混合物を４５分間撹拌した。−７８℃まで冷却した後、上記調製のニトリル溶液をこの反応混合物に、２０分間にわたり液滴として添加し、そしてそれを週末の間、室温まで温めた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＨＳＯ4を用いて急冷し、そして抽出した。混合された有機相を乾燥し、そして濃縮し、未精製の生成物を得た。この未精製の生成物を、蟻酸に再溶解させ、濃縮し、そしてカラムにより精製し、固体として６−クロロ−１’−オキソ−３−ピリジンプロパンニトリル（８ｇ，９３％）を得た。
【０１６６】
［合成調製物５］
【化２２】
2014139197.tif 000024
【０１６７】
４０ｍＬのＴＨＦ内の２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メトキシピリジン（１．１ｇ，９．７２ミリモル）及びシアノ酢酸メチルエステル（１ｇ，１０．１ミリモル）の混合物を、一晩中７０℃で加熱した。この反応物を冷却し、そして溶媒を減圧して除去した。得られた残差をフラッシュカラム上で精製し、シアノ−２−ピペリジニリデン−エタン酸メチルエステル（１．４ｇ，８０％）を得た。
【０１６８】
２５ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ内のシアノ−２−ピペリジニリデン−エタン酸メチルエステル（１．４ｇ，７．７６ミリモル）の懸濁液を、３０分間、１００℃で加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして濃塩酸を添加することによりｐＨ５〜６に酸性化し、次いで３×５０ｍＬのアセテートを用いて抽出した。有機相を混合し、乾燥し、そして濃縮した。未精製の生成物をフラッシュカラム上で精製し、２−ピペリジニリデン−エタンニトリル（５９０ｍｇ，６２％）を得た。
【０１６９】
［合成調製物６］
【化２３】
2014139197.tif 000025
【０１７０】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）内の３−カルボキシインダゾール（１０ｇ，６１．７ミリモル）を、カルボニルジイミダゾール（１１ｇ，６７．８４ミリモル）を用いて、室温で、１５分間、ガスを発生させながら処理し、その後反応混合物を最大６５℃で、２時間、加熱した。室温まで冷却した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン−ＨＣｌ（４．１４ｇ，６７．８ミリモル）を添加し、そして混合物を、一晩中、６５℃まで加熱した。反応物を冷却し、水で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、そして水で洗浄した。混合された有機相を乾燥し、そして濃縮してＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１０．３ｇ，８１．４％）を得た。
【０１７１】
ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）内のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２．４ｇ，６０．４２ミリモル）の溶液に、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（２８．７８ｇ，６６．７４ミリモル）を添加し、続いて、室温で、ＣＨ2Ｃｌ2内のヨウ素（９．２２ｇ，３６．３３ミリモル）を液滴として添加した。反応物を一晩中撹拌し、その後３００ｍＬの飽和のＮａＨＳＯ3を添加し、そして固体が沈殿しはじめ、次いでろ過した。ろ過物を濃縮し、そして少量のＣＨ2Ｃｌ2を用いて粉砕した。混合された固体を乾燥して、黄色の固体として、５−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４．４ｇ，７２％）を得た。
【０１７２】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）内の５−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５ｇ，１５．１ミリモル）、ＨＣＯＯＮａ（１．８５ｇ，３０．２ミリモル）、及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３２０ｍｇ，０．４５３ミリモル）の混合物を減圧下に置き、そしてＣＯで充填した。この工程を３回繰返し、そして混合物を、６時間、１１０℃で保った。室温まで冷却した後、反応混合物を、塩性溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を混合し、塩性溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、５−ホルミル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５５０ｍｇ，１５．６％）を得た。
【０１７３】
［合成調製物７］
【化２４】
2014139197.tif 000026
【０１７４】
０℃において、ＴＨＦ（１０ｍＬ）内の、合成調製物６からの５−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５００ｍｇ，１．５１ミリモル）の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（６１ｍｇ，１．６６ミリモル）を添加した。３０分後、反応物を、ＥｔＯＡｃをゆっくり添加して急冷し、続いて０．４ＮのＮａＨＳＯ4が続き、そして抽出した。有機層を、塩性溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。未精製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサルデヒド（２４０ｍｇ，５８．２％）を得た。
【０１７５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）内の５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサルデヒド（５４４ｍｇ，２ミリモル）及び１，２−ジアミノベンゼン（２１６ｍｇ，２ミリモル）の溶液に、４Ａモレキュラーシーブスを添加した。混合物を６０℃で２時間保持し、次いで混合物を、大気圧（エアーバルーン）の下、一晩中、最大８０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。未精製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ，６９％）を得た。
【０１７６】
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ，１．３９ミリモル）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２４ｍｇ，０．０３４ミリモル）及び蟻酸ナトリウム（１４２ｍｇ，２．１ミリモル）を添加した。反応混合物を減圧下に置き、そしてＣＯで３回再充填し、次いで最大９０℃で４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩性溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。未精製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド（１３５ｍｇ，３７％）を、黄色固体として得た。
【０１７７】
［合成調製物８］
【化２５】
2014139197.tif 000027
【０１７８】
３−フルオロ−２−ピリジンカルボキサルデヒド（４ｇ，３２ミリモル）及びヒドラジン（２０．５ｇ）の混合物を、１１５℃で７時間保持し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を混合し、塩性溶液で洗浄し、そして乾燥した。濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィーにより、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２．３ｇ，６０．４％）を得た。
【０１７９】
ＫＯｔＢｕ（２．３８ｇ，２１．２４ミリモル）を、０℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）内の１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２．３ｇ，１９．３ミリモル）の溶液に添加した。０℃で１時間撹拌した後、トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（３．５４ｇ，２１．２４ミリモル）を添加した。撹拌しながら、反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１．５時間保持した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水及びＥｔＯＡｃを用いて抽出した。混合された有機相を塩性溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして濃縮した。未精製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを得た（２．３２ｇ，４８％，位置異性体）。
【０１８０】
０℃におけるＤＣＭ（１００ｍＬ）内の１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２．３２ｇ，９．３ミリモル）に、ｍＣＰＢＡ（１．７７ｇ，１０．２３ミリモル）を添加した。１時間後、氷浴を取り除き、そして反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和）で洗浄し、そして乾燥した。濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィーを用いた精製により、４−ヒドロキシ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニウム（２．４３ｇ，９８％）を、白色固体として得た。
【０１８１】
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）内の４−ヒドロキシ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニウム（１．５９ｇ，６ミリモル）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（１．１３ｍＬ，９ミリモル）を添加した。室温で５分後、（Ｍｅ）2Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（０．８３ｍＬ，９ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温で４日間撹拌し、その後、それをＤＣＭで希釈し、塩性溶液で洗浄し、そして乾燥した。濃縮、続くカラムによる精製により、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１ｇ，６１％）を得た。
【０１８２】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＨＣｌ（濃，１０ｍＬ）内の１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１．８９ｇ，６．８９ミリモル）の懸濁液を、６時間、環流まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。この未精製の生成物を、減圧下で一晩中乾燥させ、そしてＭｅＯＨ中に再溶解させた。この溶液に、ＨＣｌガスをバブリングし、そして得られた溶液を、２０時間環流させた。室温まで冷却させた後、大部分の溶媒を減圧下で取り除いた。残差をＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ１０までＮａＨＣＯ3（飽和）で処理した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、塩性溶液で洗浄し、そして乾燥した。濃縮、続くカラムを用いた精製により、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，メチルエステル（７２０ｍｇ，５９％）を得た。
【０１８３】
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，メチルエステル（４２０ｍｇ，２．３７ミリモル）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ4（３６０ｍｇ，９．４８ミリモル）を、１つの部分において添加した。混合物を０℃で３時間に撹拌し、そしてエーテルで希釈した。５０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加して反応を急冷させ、そしてセライトにより固体をろ過した。ろ過物を濃縮し、そして残差を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−メタノール（２７０ｍｇ，７６．４％）を得た。
【０１８４】
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−メタノール（２４０ｍｇ，１．６１ミリモル）を、室温でＤＣＭ（２４ｍＬ）に溶解させ、そしてＮＥｔ3（１．１２ｍＬ，８．０５ミリモル）を添加した。１０分後、ＳＯ3−ピリジンを添加し、そして混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で急冷し、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、そして塩性溶液で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、そして塩性溶液で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。未精製の生成物（オレンジのオイル）を、ショートマニュアルフラッシュカラム（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ，１：１）により精製し、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサルデヒド（６２ｍｇ，２６．２％）を、白色固体として得た。
【０１８５】
［合成調製物９］
【化２６】
2014139197.tif 000028
【０１８６】
ジヨードメタン（１００ｍＬ）内の４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジンアミン（１２ｇ，７８．３５ミリモル）の溶液に、室温でイソ亜硝酸アミル（２２ｍＬ，１６０．４ミリモル）を添加した。３０分間の撹拌の後、反応を８０℃で２時間保持した。反応物を冷却し、そして濃縮した；しかし、大部分のジヨードメタンが残った。未精製の混合物カラムに直接充填し、そしてヘキサン内の１０％のＥｔＯＡｃで溶出させ、そして減圧下で溶媒を取り除いた後、２−ヨード−４−メチル−５−ニトロピリジン（５．７ｇ、２８％）を得た。
【０１８７】
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）内のＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ（２０．５ｇ，１０８ミリモル）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）内の２−ヨード−４−メチル−５−ニトロピリジン（５．７ｇ，２１．６ミリモル）を添加した。熱が放出し、そして反応混合物を環流で２時間保持した。室温まで冷却した後、反応混合物を５０％ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で処理した。固体をろ過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ過物を、塩性溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、２−ヨード−４−メチル−５−ピリジンアミン（５ｇ，９９％）を黄色固体として得た。
【０１８８】
トルエン（３４０ｍＬ）内の２−ヨード−４−メチル−５−ピリジンアミン（５ｇ，２１．４ミリモル）の懸濁液に、ＨＯＡｃ（１９ｍＬ）を添加し、そして混合物を、当該混合物が透明になるまで力強く撹拌した。次いで、ＫＯＡｃ（１５．７８ｇ，１６０．２３ミリモル）を添加した。この白色の懸濁液に、イソ亜硝酸アミル（３．１６ｍＬ，２３．５ミリモル）を、室温で液滴として添加し、そして得られた混合物を２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてｐＨ１０までＮａＨＣＯ3（飽和）で処理した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、塩性溶液で洗浄し、乾燥し、そして減圧して濃縮し、未精製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、５−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（４．３７ｇ，８３．５％）を得た。
【０１８９】
５−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（２．１ｇ，８．５７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（６００ｍｇ，０．８６ミリモル）、ＤＭＳＯ（１．９２ｍＬ，２７ミリモル）、及びＮＥｔ3（２．６８ｍＬ，１９．４ミリモル）を、圧力管（１Ｌ，水素化容器）内のＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）内で混合し、そして隔壁を用いて閉じた。混合物を減圧下で脱気し、そして一酸化炭素を３回再充填し、次いで密封した。反応混合物を１０５℃で一晩中保持した。反応物を室温まで冷却し、そして大部分のＭｅＯＨを減圧して除去した。得られた残差をＥｔＯＡｃで希釈し、塩性溶液で洗浄し、そして乾燥した。濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸，メチルエステル（１．５ｇ，９９％）を得た。
【０１９０】
０℃において、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）内の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸，メチルエステル（１．５ｇ，８．５ミリモル）の溶液に、２つの部分におけるＬＡＨ（９５８ｍｇ）を添加した。反応物を、０℃で１．５時間、そして室温で１時間撹拌した。反応物を、０℃で、濃ＮａＯＨを用いて急冷し、そして固体をろ過し、そしてＭｅＯＨを用いて洗浄した。ろ過物を濃縮した。カラムによる精製により、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−メタノール（１．２３ｇ，９６％）を得た。
【０１９１】
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−メタノール（１．０８ｇ，７．２７ミリモル）を、室温で、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＭＳＯ（３０ｍＬ）及びＮＥｔ3（３．０１ｍＬ，２１．７ミリモル）を添加した。１０分間の撹拌の後、ＳＯ3−ピリジン（３．４５ｇ，１３．４５ミリモル）を添加した。混合物を、室温で約１．５時間撹拌し、そして飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を用いて急冷した。反応混合物を、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、そして塩性溶液で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。未精製の生成物をフラッシュカラムにより精製し、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサルデヒド（２２０ｍｇ，２１％）を得た。
【０１９２】
［合成調製物１０］
【化２７】
2014139197.tif 000029
【０１９３】
アルゴン下で−７８℃において冷却したテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）に、ｎ−ペンタン内のｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液（２００ｍＬ）を添加した。−７８℃で１５分後、３００ｍＬのテトラヒドロフラン内の２２．４ｇ（１０６．１３ミリモル）の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（市販されるか、又は国際公開第２００６／０８１２３０号パンフレット，６８−６９を参照せよ）の溶液を、溶液が−７０℃を上回らないような速度で液滴として添加した。混合物を３０分間撹拌した後、２４．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを液滴として添加した。２０分後、冷却浴を取出し、そして１時間撹拌を続けた後、４１ｍＬの水を注意深く添加した。さらに２０１ｍＬの水を添加し、そして混合物を、エチルアセテートで抽出した。有機抽出物を、飽和の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸留し、１８．５ｇの未精製の３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（精製せずに用いた）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：１６１．３４（Ｍ+＋１，１００％）。
【０１９４】
［合成調製物１１］
【化２８】
2014139197.tif 000030
【０１９５】
８０５ｍｇ（５ミリモル）の４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（欧州特許第１５１０５１６号明細書、例８５を参照せよ）を、２５ｍＬのトルエンに懸濁し、そして−４０℃まで冷却した。１５分の間に、トルエン（１２ミリモルｓ）内のジイソブチルアルミニウムヒドリドの１．５Ｍ溶液８ｍＬを、液滴として添加した。混合物を、−４０℃で２時間撹拌した。この温度で、５ｍＬのエチルアセテートを添加し、そして混合物を２０分間撹拌した。酒石酸の１Ｍ水性溶液５ｍＬを添加し、そして混合物を−２０〜０℃で３０分間撹拌した。不溶物をろ過により取り除いた。少量の希釈した水性クエン酸を添加し、そして混合物をエチルアセテートで抽出した。抽出物を、飽和の塩化ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド７６２ｍｇ（９２．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１０．３２（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｄｄ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１９６】
［合成例１］
２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（３０ｇ、２０１．１７ミリモル）及び３−アミノクロトノニトリル（３５．０１ｇ、４３１．６３ミリモル）を酢酸に溶解させ、そして９０℃まで加熱した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し、そしてエチルアセテートで抽出した。有機系抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。固体をエチルアセテートに溶解し、そしてヘキサンを添加した。固体が析出し、そしてろ過され、４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル（４４．９ｇ、８０．２％）が、黄白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝９．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０１９７】
［合成例２］
【化２９】
2014139197.tif 000031
【０１９８】
ｎ−ブチルアルコール（７５ｍＬ）内の、合成例１からの４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル（９．５ｇ、３４．１４ミリモル）と、ヒドラジン水和物（１０ｇ、３１２ミリモル）との混合物を８０℃で５時間保持した。混合物を冷却し、そして濃縮した。残差に重炭酸ナトリウム溶液（飽和）を添加し、そして混合物をエチルアセテートで抽出した。有機相を混合し、乾燥し、そして濃縮して、４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル（５．６ｇ、５７．０１％）を、黄白色固体として得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．８２、表２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝１１．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９，４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０１９９】
［合成例３］
【化３０】
2014139197.tif 000032
【０２００】
Ａ：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）内の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１ｇ，３．９２ミリモル）、ＨＣＯＯＮａ（４００ｍｇ，５．８８ミリモル）、及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１３８ｍｇ，０．２ミリモル）の混合物を減圧下に置き、そしてＣＯを充填した。この工程を３回繰返し、そして混合物を１１０℃で６時間保持した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、そして抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを経由した精製により、５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４３０ｍｇ、５４％）を得た。
【０２０１】
ＨＯＡｃ（１ｍＬ）内の５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（９２ｍｇ，０．４５ミリモル）及びアミノクロトノニトリル（７４ｍｇ，０．９ミリモル）の混合物を、１１０℃で１５分間保持した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩性溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。未精製の生成物をＴＬＣにより精製し、５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１３３ｍｇ、８９％）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．８５、表２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２０２】
Ｂ：
ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（１：１，８ｍＬ）内の５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ，０．３３ミリモル）に、室温でＬｉＯＨ（１．０８ｇ，２６．４ミリモル）を添加した。反応混合物を、最大７０℃で２日間加熱した。室温まで冷却した後、１ＮのＨＣｌを用いて、溶液をｐＨ７まで酸性化した。ＭｅＯＨを除去した後、残差をＨＰＬＣにより精製し、５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（９８ｍｇ，９３％）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．８６，表２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），２．１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２０３】
［合成例４］
【化３１】
2014139197.tif 000033
ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）内の、合成調製物１からの１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド（４４７ｍｇ，３．１ミリモル）と、３−アミノクロトノニトリル（５２６．４ｍｇ，６．４１ミリモル）との混合物を、１１０℃で１．５時間保持し、その後、当該混合物を室温まで冷却した。反応物を、ｐＨ１０までＮａＨＣＯ3（飽和）で処理し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機相を混合し、塩性溶液で洗浄し、そして乾燥した。濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィーを用いた精製により、１，４−ジヒドロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル（３７０ｍｇ，４４％）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．８０、表２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２０４】
［合成例５］
【化３２】
2014139197.tif 000034
【０２０５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）内の、合成例３からの５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ，０．９４ミリモル）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（４７６ｍｇ，４．７ミリモル）及びＨＡＴＵ（４３０ｍｇ，１．１３ミリモル）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１６７．２ｍｇ，１．９ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩中保持し、次いで水で急冷した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥し、そして濃縮した。残差を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣが続き、５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２１ｍｇ，３３．７％）（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１０３．２，表２）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２０６】
［合成例６］
【化３３】
2014139197.tif 000035
【０２０７】
合成調製物４からの６−クロロ−２’−オキソ−３−ピリジンプロパンニトリル（１．２ｇ，６．６４ミリモル）と、１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド（０．８１ｇ，５．５４ミリモル）との混合物を、１５分間、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）内で、環流下で保持し、そして３−アミノクロトノニトリル（４７５ｍｇ，５．７９ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間環流下で保持し、次いでＨＯＡｃを添加した。反応混合物を１．５時間、環流まで加熱し、そして室温まで冷却した。全ての溶媒を減圧下で除去し、そして未精製の生成物をカラムにより精製し、１，４−ジヒドロ−２−（４−クロロピリジ−３−イル）−６−メチル−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル（９７４ｍｇ，３９．３％）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．２７０，表５）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝１３．１０（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０２０８】
［合成例７］
【化３４】
2014139197.tif 000036
【０２０９】
合成例６からの１，４−ジヒドロ−２−（４−クロロピリジ−３−イル）−６−メチル−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル（１６０ｍｇ，０．４３ミリモル）と、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレン−ジアミン（５ｍＬ，４５．５５ミリモル）との混合物を、環流まで５時間加熱し、そして室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＨＳＯ4及び塩性溶液を用いて洗浄し、そして乾燥した。濃縮、続くカラムによる精製により生成物１，４−ジヒドロ−２−［４−（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ−ピリジ−３−イル）−６−メチル−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル（２９．１ｍｇ，１６％）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．２７５，表５）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝１３．１０（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１０】
［合成例８］
【化３５】
2014139197.tif 000037
【０２１１】
ＤＭＦ内の、合成例１からの４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル（１当量）の溶液に、０℃でＮａＨ又はＣｓ2ＣＯ3（１．２当量）のどちらかを添加した。３０分後、エチルクロリドを導入した。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、そして塩性溶液で急冷した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩性溶液で洗浄し、そして乾燥した。濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィーにより、１−エチル−４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｑ，２Ｈ），２．１（ｓ，６Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１２】
［合成例９］
【化３６】
2014139197.tif 000038
【０２１３】
ｎ−ブチルアルコール（７５ｍＬ）内の、合成例８からの１−エチル−４−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル（１当量）と、ヒドラジン水和物（１１０当量）との混合物を、８０℃で５時間保持した。混合物を冷却しそして濃縮した。残差に、重炭酸ナトリウム溶液（飽和）を添加し、そして混合物をエチルアセテートで抽出した。有機相を混合し、乾燥し、そして濃縮し、１−エチル−４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリルを得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．２９４，表７）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝１１．４３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１４】
［合成例１０］
【化３７】
2014139197.tif 000039
【０２１５】
Ａ：
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）内の、合成調製物６からの５−ホルミル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４００ｍｇ，１．７２ミリモル）と、３−アミノクロトノニトリル（２９９ｍｇ，２．１２ミリモル）との混合物を、１１０℃で２時間保持した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩性溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。未精製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５００ｍｇ，８０．５％）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１４３，表２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝９．６５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１６】
Ｂ：
リチウムアルミニウムヒドリド（４５ｍｇ，１．２ミリモル）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）内の５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３４０ｍｇ，０．９４ミリモル）の冷却された溶液に、一部ずつ添加した。３０分後、混合物を最大６０℃まで加熱した。２時間後、５℃のエチルアセテート、及び０．４ＮのＮａＨＳＯ4のゆっくりとした添加により急冷した。有機層を塩性溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして濃縮した。未精製の生成物をカラムにより精製し、４−（３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル（２００ｍｇ，７０％）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１４５，表２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１７】
Ｃ：
ＭｅＯＨ内の４−（３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル（２００ｍｇ，０．６６ミリモル）の懸濁液に、室温でＮａＢＨ4（５０ｍｇ）を添加した。１時間後、反応物を塩性溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、そして乾燥した。濃縮、続くフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、１，４−ジヒドロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル（１００ｍｇ，５０％）を、黄色固体として得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１４４，表２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝９．５５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｔ，１Ｈ），４．７８（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２１８】
［合成例１１］
【化３８】
2014139197.tif 000040
【０２１９】
ピリジン（５ｍＬ）内の、ＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ（２２９ｍｇ，３．３ミリモル）と、合成例１０Ｂからの４−（３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル（２００ｍｇ，０．６６ミリモル）との混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下でピリジンを除去した後、残差をＮａＨＣＯ3の飽和溶液で処理し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を混合し、塩性溶液で洗浄し、そして濃縮した。残差をカラムにより精製し、１，４−ジヒドロ−４−［３−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル（１４３ｍｇ，６８％）を、粉末として得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１４９，表２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝１１．４２（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２２０】
［合成例１２］
【化３９】
2014139197.tif 000041
【０２２１】
合成調製物１からの１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド（１４６ｍｇ，１ミリモル）と、合成調製物５からの２−ピペリジニリデン−エタンニトリル（１２２ｍｇ，１ミリモル）とを、５ｍＬのＥｔＯＨ内で混合した。混合物を、９０℃で一晩中加熱した。減圧して溶媒を除去した後、残差を５ｍＬの酢酸に溶解させ、そして３−アミノクロトノニトリル（８２ｍｇ，１ミリモル）を添加した。混合物を、１１５℃で１０分間加熱した。冷却後、酢酸を減圧して除去した。得られた残差を、２０ｍＬのアセテートに溶解し、１ＭのＫ2ＣＯ3（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、そして減圧して濃縮した。未精製の混合物を、フラッシュカラム（シリカゲル）上で精製して、混合物（５２ｍｇ）を得て、さらにＨＰＬＣ上で精製した。分画を収集し、そして２ＮのＮａ2ＣＯ3を用いて、ｐＨ１１まで中和した。
【０２２２】
この混合物を、４０ｍＬのエチルアセテートで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。生成物を、２ｍＬのＣＨ3ＣＮ及び２ｍＬの水に再溶解させ、そして減圧下で乾燥し、６，７，８，９−テトラヒドロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−２Ｈ−キノリジン−１，３−ジカルボニトリル（４０ｍｇ，１３％）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．３０４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０２２３】
［合成例１３］
【化４０】
2014139197.tif 000042
【０２２４】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）内の、合成調製物１からの１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒド（２００ｍｇ，１．３７ミリモル）と、マロノニトリル（１００ｍｇ，１．５１ミリモル）との混合物に、ピペリジン（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、固体（１４０ｍｇ）をろ過により収集した。この固体及び２−ピペリジニリデン−エタンニトリル（１００ｍｇ，０．８２ミリモル；合成調製物５）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）内で混合した。得られた混合物を、９０℃で１時間保持した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧して除去した。残差を、フラッシュカラム（シリカゲル）上で精製し、そしてアセテート内でさらに晶出させ、４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２Ｈ−キノリジン−１，３−ジカルボニトリル（１１０ｍｇ，２５．４％）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．３０５）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ＝８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｄ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０２２５】
［合成例１４］
【化４１】
2014139197.tif 000043
【０２２６】
合成調製物１０からの１７．０ｇ（１０６．１３ミリモル）の３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドと、１７．８６ｇ（２１７．５７ミリモル）の３−アミノクロトノニトリルとの混合物を、３４０ｍＬの酢酸に溶解させ、そして３時間環流させた。一晩室温で撹拌した後、氷浴を用いて混合物を冷却し、ろ過し、そして少量の酢酸を用いて洗浄した。生成物を，６０℃において減圧下で乾燥し、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル（１７．７ｇ、５７．６％）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．８１、表２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝１２．６８（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：２９０．４２（Ｍ+＋１，１００％）。
【０２２７】
［合成例１５］
【化４２】
2014139197.tif 000044
【０２２８】
合成例１４からの９．１８ｇ（３１．７３ミリモル）の２，６−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボニトリルを、２８９ｍＬのテトラヒドロフラン及び９．３４ｍＬ（６７．４ミリモル）のトリエチルアミンに懸濁し、７７５．２２ｍｇ（６．３５ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジン及び７．６２ｇ（３４．９ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを添加した。混合物を３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、そして水及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．３９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝９．５７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
【０２２９】
［合成例１６］
【化４３】
2014139197.tif 000045
【０２３０】
合成例１５からの１２．３６ｇ（３１７３ミリモル）５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１５８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド内に溶解した。１．６２ｇ（４０．６１ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱物油内の分散物として）を添加し、そして混合物を２０分間撹拌した。２．３７ｍＬ（３８．０８ミリモル）のヨウ化メチルを添加し、そして混合物を２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留し、そして残差をエチルアセテート内で採取し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。カラムクロマトグラフィーを用いた精製により、５−（３，５−ジシアノ−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．５６ｇ、８２．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝８．０６（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：４０４．４５（Ｍ+＋１，７５％）。
【０２３１】
［合成例１７］
【化４４】
2014139197.tif 000046
【０２３２】
合成例１６からの１０．５６ｇ（２６．１７ミリモル）の５−（３，５−ジシアノ−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、７０ｍＬのジオキサンに溶解させた。ジオキサン内の塩酸の４Ｍ溶液３５０ｍＬを添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残差をエチルアセテートに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。カラムクロマトグラフィーを用いた精製により、１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，５−ピリジンジカルボニトリル（５．４６ｇ、６８．８％）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．３０６、表７）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝１２．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：３０４．４５（Ｍ+＋１，１００％）。
【０２３３】
［合成例１８］
【化４５】
2014139197.tif 000047
【０２３４】
７５６ｍＬの脱水テトラヒドロフラン内の、合成例２からの１５．００ｇ（５１．６７ミリモル）の４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル、１１．２４ｍＬのトリエチルアミン（８１．１１ミリモル）、１．５１ｇの４−ジメチルアミノピリジン（１２．４ミリモル）及び１６．９１ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７７．５ミリモル）の混合物を、一晩中室温で撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水の間で分配し、そして抽出された有機相を、飽和の水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、約１００ｍＬの残余の体積まで濃縮し、そして氷浴内で撹拌しながら冷却した。生じた懸濁液をろ過し、そして未精製の生成物を少量の冷ＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。生成物を減圧下で乾燥して、３−アミノ−５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．２６ｇ，６５．７％）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．９２，表２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝９．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
【０２３５】
［合成例１９］
【化４６】
2014139197.tif 000048
【０２３６】
３３５ｍＬの脱水メタノール内の、合成例１８からの１３．４０ｇ（２５．７４ミリモル）の３−アミノ−５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの撹拌された混合物に、２．１９ｍＬのアセトアルデヒド及び２．０６ｍＬの氷酢酸を添加し、そして得られた混合物を一晩室温で撹拌した。反応物を冷却（氷浴）した後、３．２４ｇのシアノ水素化ほう素ナトリウムを３つの部分において添加した。混合物を一晩室温で撹拌した後、反応物を、減圧下でおおよそ半分の体積まで濃縮した。残差を、ＥｔＯＡｃ及び飽和の水性炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、そして有機系抽出物を、飽和の水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残差を、熱したＥｔＯＡｃ内で採取し、そして室温まで冷却させた後、ジイソプロピルエーテルを用いて粉砕した。撹拌された懸濁液を、冷却（氷浴）し、濾過し、そして未精製の生成物を、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥して、５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−（エチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．２５ｇ、７６．６％）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１１７、表２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝９．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．３４（溶媒により部分的に不明瞭化，ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０２３７】
［合成例２０］
【化４７】
2014139197.tif 000049
【０２３８】
合成例１９からの８．２ｇ（１９．５９ミリモル）の５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−３−（エチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、５５℃（浴温度）で２時間、ジオキサン内のＨＣｌの４Ｍ溶液１４７ｍＬ内で撹拌した。冷却の際、揮発性物質を減圧下で除去し、４−［３−（エチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル，ヒドロクロリド塩を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１６１，表２）。上記ヒドロクロリド塩を、次のように遊離塩基に転化させた：上記ヒドロクロリド塩を、ＥｔＯＡｃ及び２Ｍの水性水酸化ナトリウムの混合物に懸濁させ、そして固体が完全に溶解するまで蒸気浴上で加熱した。冷却の際、混合物を抽出し、そして有機相を、飽和の水性塩化ナトリウム溶液上で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた未精製の生成物を、熱したＥｔＯＡｃで２回（それぞれの回が、熱したＥｔＯＡｃ内で撹拌され、冷却され、そしてろ過された）抽出することにより精製した。生成物を減圧下で乾燥して、４−［３−（エチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル（４．６ｇ，７３．７％）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１２１，表２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１１．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．ｍ．ｐ．＝２４７．６℃。
【０２３９】
［合成例２１］
【化４８】
2014139197.tif 000050
【０２４０】
Ａ：
合成例１８からの３−アミノ−５−（３，５−ジシアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．１ｇ，４１．２３ミリモル）を、合成例１９に列挙された手順に従って、（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−アセトアルデヒド（ＣＡＳ１０２１９１−９２−４，Ａｌｄｒｉｃｈから購入，１０．０６ｇ，５８ミリモル）と反応させた。そのようにして得られた未精製の３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、次のステップにおいて、さらに精製することなく用いた。
【０２４１】
Ｂ：
未精製の３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６５ｍｇ）及びＨＣｌ（４Ｍ溶液，ＴＨＦ内，２ｍＬ）の混合物を、一晩室温で撹拌した。混合物を、希釈した水性炭酸水素ナトリウム溶液（０．５％，４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）の間で分配した。有機系抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、そして残差を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、１，４−ジヒドロ−４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル（６６ｍｇ）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１１８，表２）。
【０２４２】
［合成例２２］
【化４９】
2014139197.tif 000051
【０２４３】
Ａ：
合成例２１からの未精製の３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５８ｇ）を、アルゴン下でＴＨＦ（３５０ｍＬ）内に溶解し、そしてＴＨＦ内のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ，２８．５ｍＬ）を添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。混合された有機系抽出物を、塩性溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、未精製の５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（次のステップにおいて、さらに精製することなく用いられた）を得た。
【０２４４】
Ｂ：
アルゴン下で、ＴＨＦ（１５７ｍＬ）内で、未精製の５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ）の、撹拌され且つ冷却された（氷／水浴）溶液に、４−メチル−モルホリン（５．２ｍＬ）及びメシルクロリド（ＭｓＣｌ，ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ，０．８９ｍＬ）を、液滴として、連続的に添加した。混合物を室温まで一晩温めた後、モルホリン（４１ｍＬ）を添加した。撹拌を一晩続けた後、３５℃まで加熱した。冷却の間、トリエチルアミンを添加し、混合物を、おおよそ３分の１の体積まで濃縮し、そして残差を冷却した（氷／水浴）。混合物を、氷及び水性炭酸ナトリウム溶液を用いて急冷し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。混合された有機系抽出物を乾燥し、そして濃縮した。
【０２４５】
残差を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）内で採取し、ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、そして混合物を、６０℃（浴温度）で１．５時間加熱した。冷却の際、混合物を、水性炭酸ナトリウム溶液上に注意深く注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。混合された有機系抽出物を乾燥し、そして濃縮した。残差を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３，５−ピリジンジカルボニトリル（６０ｍｇ）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．３０７，表８）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝１１．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），５．９３（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４０（溶媒により部分的に不明瞭化，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２４６】
［合成例２３］
【化５０】
2014139197.tif 000052
【０２４７】
Ａ：
アルゴン下で、ＴＨＦ（１４．３ｍＬ）内の、合成例２２からの未精製の５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ）の撹拌された溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０８ｇ，４．１３ミリモル）、フタルアミド（０．２１ｇ，１．４５ミリモル）、続いてジイソプロピルアザジカルボキシレート（ＤＩＡＤ，０．３１ｇ，１．５２ミリモル）を、液滴として、３０分にわたり、連続的に添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて急冷し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。混合された有機系抽出物を、塩性溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残差を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより部分的に精製し、分取逆相ＨＰＬＣが続き、５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３１ｍｇ）（次のステップで直接用いた）を得た。
【０２４８】
Ｂ：
未精製の５−（３，５−ジシアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ）、ヒドラジン水和物（８０％，０．０３９ｍＬ，０．６２ミリモル）及びエタノール（１ｍＬ）の混合物を、環流で２時間加熱した。冷却の際、反応混合物を冷却し、そして残差を、ＴＨＦ及び水性ＨＣｌ（４Ｍ）内で採取し、そして環流で１時間加熱した。冷却の際、反応混合物を濃縮し、そして残差を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、４−［３−［（２−アミノエチル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボニトリル（３８ｍｇ）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．３０８，表８）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝１１．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），５．９３（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２４９】
［合成例２４］
【化５１】
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【０２５０】
１６４．２ｍｇ（２ミリモル）の３−アミノクロトノニトリル及び１５０．２ｍｇ（２ミリモル）の２−メトキシエチルアミンを、８ｍＬのエタノールに溶解させ、そしてアルゴン下で３時間環流した。溶媒を減圧下で蒸留し、そして残差を、１０ｍＬの酢酸に溶解させた。１６０．２ｍｇ（１ミリモル）の３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（合成調製物１０）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、１−（２−メトキシ−エチル）−２，６−ジメチル−４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル（２２ｍｇ）を得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．３１０）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），−２．５０（ｓ，３Ｈ；ＤＭＳＯによりカバーされる），２．２５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２５１】
［合成例２５］
【化５２】
2014139197.tif 000054
【０２５２】
２５０ｍｇ（１．５２ミリモル）の４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（合成調製物１１）及び２５０．１ｍｇ（３．０５ミリモル）の３−アミノクロトノニトリルを、１．７４ｍＬの酢酸に溶解させ、そして１．５時間環流させた。混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして少量の酢酸で洗浄した。生成物を減圧下、４０℃で乾燥して第１の収穫物を得た。母液体をエチルアセテートで希釈し、水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、第２の収穫物を得た。合わせて、２３２ｍｇ（５１．９％）の４−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た（Ｃｐｄ．Ｎｏ．３１１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【０２５３】
［合成例２６］
［式Ｉのさらなる化合物］
本明細書に記載され、そして合成例１〜２５に例証される一般手順に続いて、表１〜８における式Ｉの化合物、並びに式Ｉに包含される他の化合物を、適切な出発材料を利用して合成することができる。
【０２５４】
【表２】
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【０２５５】
【表３】
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【０２５６】
【表４】
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【０２５７】
【表５】
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【０２５８】
【表６】
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【０２５９】
【表７】
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【０２６０】
【表８】
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【０２６１】
【表９】
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【０２６２】
【表１０】
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【０２６３】
【表１１】
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【０２６４】
【表１２】
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【０２６５】
【表１３】
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【０２６６】
【表１４】
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【０２６７】
【表１５】
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【０２６８】
【表１６】
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【０２６９】
【表１７】
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【０２７０】
【表１８】
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【０２７１】
【表１９】
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【０２７２】
【表２０】
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【０２７３】
【表２１】
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【０２７４】
【表２２】
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【０２７５】
【表２３】
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【０２７６】
【表２４】
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【０２７７】
【表２５】
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【０２７８】
【表２６】
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【０２７９】
【表２７】
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【０２８０】
【表２８】
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【０２８１】
【表２９】
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【０２８２】
【表３０】
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【０２８３】
【表３１】
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【０２８４】
【表３２】
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【０２８５】
【表３３】
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【０２８６】
【表３４】
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【０２８７】
【表３５】
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【０２８８】
【表３６】
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【０２８９】
【表３７】
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【０２９０】
【表３８】
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【０２９１】
【表３９】
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【０２９２】
【表４０】
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【０２９３】
【表４１】
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【０２９４】
【表４２】
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【０２９５】
【表４３】
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【０２９６】
【表４４】
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【０２９７】
【表４５】
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【０２９８】
【表４６】
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【０２９９】
【表４７】
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【０３００】
【表４８】
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【０３０１】
［生物系例１］
［ｃ−ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼ均一時間分解蛍光アッセイ］
組換型ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメイン（アミノ酸９６０〜１３９０）を、Ｎ−末端Ｈｉｓ−ｔａｇ融合たんぱく質としてバキュロウイルス発現ベクター内で生成させ、そしてＮｉＮＴＡカラム上で精製した。次いで、得られた精製された酵素が、本発明の化合物を見出し且つ初期活性測定を実施するために次の均一時間分解蛍光アッセイ（ＨＴＲＦ）を用いた。特に、このアッセイは、１００ａａの平均長を有する、チロシン及びグルタミン酸から構成され、ランダム合成され、ビオチン化されたヘテロコポリマーポリペプチドのリン酸化を阻害する、本発明の化合物の能力を測定する。上記アッセイは、精製したリン酸化ポリペプチドの量を解析する。
【０３０２】
ビオチン化されたヘテロコポリマーポリペプチドの酵素リン酸化を、本発明の化合物の存在下又は不存在下において、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ2、５ｍＭのＭｎＣｌ2、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、及び２ｍＭのＤＴＴ、３００ｐＭの組換型の人間のｃ−ＭＥＴキナーゼ酵素ドメイン、グルタミン酸及びチロシンから構成された３７ｎＭのビオチン化されたヘテロコポリマーポリペプチド、２０μＭのＡＴＰ、１％のＤＭＳＯを含む反応混合物において、室温で、ブラック３８４ウェルプレート内で実施した。８０ｍＭのＥＤＴＡの添加により、２０分のインキュベーションの後反応を停止させた。
【０３０３】
リン酸化された、ヘテロコポリマーの、ビオチン化されたポリペプチドの構造を、トレプトアビジン−ＸＬ６６５結合体と混合され、ユウロピウムクリプテートに結合された抗ホスホチロシン抗体、ＰＴ６６を用いたＨＴＲＦアッセイ技術を用いて定量化された。ヘテロコポリマーの、ビオチン化されたポリペプチドの減少した又は阻害されたリン酸化は、抗ホスホチロシン抗体がペプチドに結合することを予防し、ストレプトアビジン−ＸＬ６６５結合体へのエネルギー移動の損失を生じさせる。
【０３０４】
上述の３８４ウェルの酵素リン酸化反応に続き、リン酸化された、ヘテロコポリマーの、ビオチン化されたポリペプチドの検出を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、５００ｍＭのＫＦ、０．１％のＢＳＡ、ストレプトアビジン−ＸＬ６６５（２０ｎＭ）、及び抗ホスホチロシン抗体ＰＴ６６−クリプテート（ｃｒｙｐａｔｅ）結合体（６．４ｎｇ／ウェル）を用いて、ストップされた反応混合物を２倍に希釈し、そして室温で４時間インキュベートすることにより実施された。６６５ｎｍ／６２０ｎｍのシグナル比を得るために、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍにおいて、同時にＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，ＭＡ）内でプレートを読み取った。エネルギー移動の結果を、６６５ｎｍ／６２０ｎｍのシグナル比として表現した。陰性対照は、１００ｍＭのＥＤＴＡで処理された組換型ｃ−ＭＥＴ又はｃ−ＭＥＴを有しない試料であった。
【０３０５】
特定の本発明の化合物のＩＣ50値を決定するために、８個の連続的に希釈された化合物濃度（１：３．１６希釈）を、アッセイに用いた。本発明の化合物のない対照又は参照化合物を有する対照を、同一のアッセイプレートにおいて並行して実施した。
本発明の化合物は、このアッセイ内で試験された場合、１００μＭ未満、好ましくは１μＭ未満のＩＣ50値において、ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を実証した。
【０３０６】
［生物系例２］
［ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ均一時間分解蛍光アッセイ（別のフォーマット）］  人間のｃ−Ｍｅｔ（アミノ酸９６０〜１３９０）のＮ−末端Ｈｉｓ６−ｔａｇ組換型キナーゼドメインを、昆虫細胞（ＳＦ２１）内に発現させ、そしてＮｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製し、そして連続的なサイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００）を用いた。あるいは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから市販されるｃ−Ｍｅｔを用いることができる。キナーゼ反応用の基質として、Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｍａｒｃｏｕｌｅ，Ｆｒａｎｃｅ）からのビオチン化されたポリ−Ｇｌｕ，Ｔｙｒ（４：１）コポリマー（＃６１  ＧＴ０ＢＬＣ）を用いた。
【０３０７】
アッセイ用に、ＤＭＳＯ内の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、ブラック低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）内にピペットで移し、アッセイ緩衝剤［２５ｍＭのＨｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ2、５ｍＭのＭｎＣｌ2、２ｍＭのジチオトレイトール、０．１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ  ２０（Ｓｉｇｍａ）、０．１％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン］内のｃＭｅｔの溶液２μＬを添加し、そして混合物を、２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応を開始する前に、試験化合物を酵素に事前結合させた。次いで、キナーゼ反応を、アッセイ緩衝剤内のアデノシン−トリ−ホスフェート（ＡＴＰ、１６．７μＭ＝＞５μＬのアッセイ体積内の最終濃度は、１０μＭである）及び基質（２．２７μｇ／ｍＬ＝＞５μＬのアッセイ体積内の最終濃度は、１．３６μｇ／ｍＬ［約３０ｎＭ］である）の溶液３μＬを添加することにより開始し、そして得られた混合物を、３０分の反応時間の間、２２℃でインキュベートした。
【０３０８】
上記アッセイ内のｃ−Ｍｅｔ濃度を、酵素ロットの活性によって調製し、そして直線範囲内のアッセイを有するように適切に選択した；典型的な酵素濃度は、約０．０３ｎＭ（５μＬのアッセイ体積内の最終濃度）の範囲内にあった。反応を、水性ＥＤＴＡ−溶液（１００ｍＭのＥＤＴＡ，０．２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５内）内のＨＴＲＦ検出試薬（４０ｎＭのストレプトアビジンｅ−ＸＬｅｎｔ及び２．４ｎＭのＰＴ６６−Ｅｕ−キレート、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒからのユウロピウム−キレート標識化抗ホスホチロシン抗体）の溶液５μＬを添加することにより停止させた。
【０３０９】
得られた混合物を、１時間２２℃でインキュベートし、ビオチン化されたリン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ及びＰＴ６６−Ｅｕ−キレートに結合させた。続いて、リン酸化基質の量を、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。従って、３５０ｎｍにおける励起後の６２０ｎｍ及び６６５ｎｍにおける蛍光発光を、ＨＴＲＦリーダー、例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）又はＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において測定した。６６５ｎｍ及び６２２ｎｍにおける発光の比率は、リン酸化基質の量の基準として採用された。データを正規化した（インヒビターなしの酵素反応＝０％阻害、酵素はないが、全ての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物を、各濃度に関する二重反復試験において、２０μＭ〜１ｎＭ（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭ及び１ｎＭ；希釈シリーズを、逐次１：３の希釈により、１００倍濃度の原液の水準において、アッセイ前に調製した）の範囲内の１０の異なる濃度において、同一のマイクロタイタープレート上で試験し、そしてＩＣ50値を、会社内のソフトウェアを用いて、４つのパラメータフィットにより計算した。
【０３１０】
本発明の化合物は、このアッセイにおいて試験された場合、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満のＩＣ50値において、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を実証した。
【０３１１】
［生物系例３］
［ｃ−Ｍｅｔ細胞系自己リン酸化アッセイ］
インヒビターの細胞に基づく活性を直接確かめるために、化合物を、Ｗｅｓｔｅｒｎ及びＥＬＩＳＡフォーマットにおけるｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ自己リン酸化を阻害するそれらの能力に関してプロファイルした。Ｗｅｓｔｅｒｎアッセイに関して、Ａ５４９肺癌細胞又はＵ３７３神経膠芽細胞腫細胞を、１ウェルあたり２．２×１０5個の細胞において、６ウェルのプレート内で、１０％のＦＢＳを有するＨａｍ’ｓ  Ｆ１２内で培養した。上記細胞を、一晩、９５％空気及び５％ＣＯ2の高湿度大気内でインキュベートした。次の日、上記細胞を、ＰＢＳで２回洗浄し、そして媒体を、血清なしてＨａｍ’ｓ  Ｆ１２と共に置いた。４８時間後、上記細胞を、２時間、化合物で処理した。インキュベーション前に、化合物を１００％のＤＭＳＯ内に溶解させ、そして最終ＤＭＳＯ濃度が１％になるように上記細胞に添加した。続いて、ＨＧＦを、１０分間、２０ｎｇ／ｍＬの最終濃度まで、上記細胞に添加した。
【０３１２】
次いで、上記細胞を、１ｍＭのＮａＦ、２００μＭのＮａＯＶ及び２．５％のμ−メルカプトエタノールを含むゲル試料緩衝剤内に溶解させた。次いで、溶解物を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにさらし、そしてニトロセルロース膜に電気泳動転写した。次いで、得られた膜を、２％のミルク−ＰＢＳＴ内で１：５０００に希釈されたホスホ−ｃ−Ｍｅｔ特異抗血清（Ｕｐｓｔａｔｅ抗ホスホ−ｃ−Ｍｅｔ１２３４，１２３５；Ｃａｔ＃０７−２１１）を用いて精査し、そして振とうしながら４℃で一晩インキュベートした。次の日、上記膜を、室温において水で４回洗浄し、そして２％のミルク−ＰＢＳＴ内で１：５０００に希釈した二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  抗ウサギ  ｃａｔ＃ＮＡ９３４Ｖ）でインキュベートした。室温で２時間のインキュベーションの後、上記膜を、ＰＢＳＴで１回、そして水で５回洗浄した。最後に、上記膜を、メーカーの指示に従って、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｄｕｒａ又はＦｅｍｔｏ  ｋｉｔを用いて処理した。
【０３１３】
ＥＬＩＳＡによりｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化を分析するために、上記と同様に処理された溶解物を、メーカーの指示に従って、そしてキット内に供給された抗血清を用いて、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ｃａｔ＃ＫＨ００２８１）からのｃ−Ｍｅｔホスホ特異性ＥＬＩＳＡキットを用いて処理した。ＥＬＩＳＡプレートを、４５０ｎＭのところで読み取った。一般に、上記ＥＬＩＳＡアッセイは、Ａ５４９肺癌細胞が、Ｕ３７３と比較して、この細胞系において、高濃度のホスホ−ｃ−Ｍｅｔのために用いられた場合により良好に実施される。
【０３１４】
本発明の化合物は、このアッセイにおいて試験された場合、２０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満のＩＣ50値において、ｃ−Ｍｅｔ細胞系自己リン酸化を阻害する能力を実証した。
【０３１５】
ｃ−Ｍｅｔ細胞系自己リン酸化がまた、他のアッセイフォーマット、例えば、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  アッセイ（アッセイ、キット、試薬及びテクニカルサポートが、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，９２３８  Ｇａｉｔｈｅｒ  Ｒｏａｄ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ  ２０８７７，ＵＳＡから利用できる）を用いて評価されうることが当業者に明白であろう。
【０３１６】
［生物系例４］
［細胞系下流シグナル伝達アッセイ］
上述のハイスループットスクリーニングにおいて同定された化合物の細胞系活性を確認するために、ｃ−Ｍｅｔ受容体からの下流シグナル伝達の阻害を試験した。我々は、活性化されたｃ−Ｍｅｔシグナル変換器官が、ｃ−Ｆｏｓプロモーター活性を誘発することを見出した。次いで、我々は、ｃ−Ｍｅｔ小分子インヒビターの存在下又は不存在下における、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによるｃ−Ｆｏｓ転写の債のＨＧＦの効果を測定するためのアッセイを開発した。このアッセイは、上述のＷｅｓｔｅｒｎアッセイよりもさらに正確な評価法であることができ、そしてＥＬＩＳＡアッセイよりもいくぶん高感度であることが証明された。従って、全ての化合物が、細胞のｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を定性的に阻害することを確保するために概略化される一方で、我々は、細胞系化合物ＩＣ50のさらに正確な見積もりとして、ｃ−Ｆｏｓ転写活性化アッセイを信頼する。
【０３１７】
簡略化すると、Ｕ３７３神経膠芽細胞腫細胞が、２４ウェルシャーレ内で５×１０4細胞／ウェルにおいて接種され、そして９５％の空気及び５％のＣＯ2の高湿度大気内で、３７℃において、ＭＥＭ、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのグルタミン、０．１ｍＭの非必須アミノ酸及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含んでなる培養媒体内で一晩インキュベートされた。続いて、上記細胞を、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２、２ｍＭのグルタミン、０．１ｍＭの非必須アミノ酸及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含んでなる血清を含まない媒体内で、２時間、化合物とプレインキュベートした。治療に用いられる化合物を、１００％のＤＭＳＯ内のログ・インクリメントにおいて希釈し、そして得られた溶液１５μＬを、ＳＦインキュベーション媒体１．５ｍＬに添加した。化合物のプレインキュベーションに続き、細胞を、１０ｎｇ／ｍＬの最終濃度（３倍）において、３０分間、ＨＧＦ（肝細胞成長因子）で処理した。インヒビターがない場合、上記処理では、ｃ−Ｆｏｓ転写が４０倍増加した。
【０３１８】
ＨＧＦを用いたインキュベーションの後、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  Ｋｉｔ（商標）を用いることにより、細胞からＲＮＡを分離した。続いて、ｃ−Ｆｏｓ  ｍＲＮＡ水準を、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（ＭＸ３０００Ｐ）からのＰＣＲ  ｔｈｅｒｍｏｃｙｃｌｅ及びＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｔａｑｍａｎ  ２×ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  ｍａｓｔｅｒ  ｍｉｘ  ｃａｔ＃５８００４００２−０１；  ＭｕＬＶ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ｃａｔ＃Ｎ８０８−００１８；及びＲＮａｓｅインヒビター  ｃａｔ＃Ｎ８０８−０１１９）からの試薬を用いて定量化した。ｃ−Ｆｏｓ用の特定のプライマー及びプローブセットをまた、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ｃａｔ＃Ｈｓ９９９９９．１４０＿ｍ１）から購入した。インプットｍＲＮＡの量を正規化するために、我々は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのプライマープローブセット（ｃａｔ＃Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１）を用いて、各試料内のギャップＤＨの水準を測定した。
【０３１９】
本発明の化合物は、このアッセイ内で試験された場合、２０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満のＩＣ50値において、ｃ−Ｆｏｓ転写のＨＧＦ−媒介化誘導を阻害する能力を実証した。最終ＩＣ50測定は、０．５〜３．５のヒルスロープを有していた。
【０３２０】
［生物系例５］
［細胞系効力アッセイ］
化合物プロファイリングのために２つの細胞系効力アッセイを用いた：プラスチック上の増殖及び軟らかい寒天上の足場非依存的な成長。これらのアッセイは、化合物活性；腫瘍成長の阻害の所望の最終プロファイルに直接関連性のあるであろう細胞系表現型に対する化合物の効果の最終評価として用いられた。
【０３２１】
増殖アッセイに関して、ＭＫＮ４５胃癌細胞を用いた。これらの細胞は、構造的に活性なｃ−Ｍｅｔを有し、そしてキナーゼに対して活性なインヒビターが、これらの細胞の増殖に対するきわめて大きな効果を有していた。上記アッセイにおいて、細胞を、コラーゲンＩＶ−コーティング化９６−ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｃｏａｔ＃３５４４２９）内で、１５，０００細胞／ウェルの密度において、血清を含まないＦ１２内で培養した。次いで、上記細胞を、３０時間、９５％の空気及び５％のＣＯ2の高湿度大気内でインキュベートした。次いで、本発明の化合物を、１００％のＤＭＳＯ内で希釈し、そして１％の最終ＤＭＳＯ濃度を用いて、上記細胞に添加した（４倍）。試験混合物を有する細胞を、一晩、インキュベーターに戻した。次の日、上記細胞を、Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ＥＬＩＳＡ  ＢｒｄＵ比色分析キット（Ｒｏｃｈｅ＃１１−６４７−２２９−００１）を用いてＢｒｄＵ導入のために処理した。ＢｒｄＵ標識化溶液を、メーカーの指示に従って調製し、そして６時間、上記細胞とともにインキュベートした。次いで、上記標識化溶液を除去し、そしてプレートを、６０℃で１時間乾燥した。次いで、メーカーにより供給された基質を、上記プレートに添加し、そして３０分インキュベートした。次いで、上記プレートを、３７０ｎＭのところで読み取った。
【０３２２】
本発明の化合物は、このアッセイ内で試験された場合、２０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満のＩＣ50値において、ＭＫＮ４５細胞増殖を阻害する能力を実証した。
【０３２３】
軟らかい寒天のアッセイにおいて、Ｕ３７３神経膠芽細胞腫細胞を用いた。後述の軟らかい寒天媒体内で培養すると、これらの細胞は、ＨＧＦを添加しない限り、コロニーを形成しない。従って、このアッセイは、ＨＧＦ−媒介化コロニー形成を阻害する化合物の能力を評価する。上記アッセイを実施するために、簡潔には、溶融させた３％寒天を、４８℃に平衡させ、次いで、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２、０．１ｍＭの非必須アミノ酸及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウムから構成されるＳＦ媒体と、０．５％寒天の最終濃度まで混合した。牛血清を、５％の最終濃度まで添加した。得られた溶液を、３５ｍｍのシャーレに添加し、そして凝固させた。次いで、溶融させた３％寒天の別のアリコートを、４２℃に釣り合わせ、そして０．３％寒天の最終濃度まで、ＳＦ媒体＋５％牛血清に添加した。得られた寒天の最上層は、細胞が最終的に添加されるまで、４２℃に保持された。細胞接種剤を調製するために、Ｕ３７３細胞をトリプシン処理し、そしてＰＢＳで２回洗浄した。次いで、上記細胞を、１８−ゲージシリンジニードルにゆっくりと通し、接着性細胞の任意のクラスターを排除した。
【０３２４】
次いで、上記細胞を、１．２５×１０5ｍＬの最終濃度まで、新鮮なＳＦ媒体に再懸濁させた。次いで、等量の細胞懸濁液を、０．５ｍＬの寒天最上層に添加した。次いで、上記細胞を、２０ｎｇ／ｍＬ  ＨＧＦの最終濃度まで、ＨＧＦを用いて、そしてＨＧＦを用いずに処理した。さらに、種々の濃度のｃ−Ｍｅｔインヒビターを、この溶液に添加した。次いで、得られた混合物を、あらかじめ調製された寒天プレートに添加し、そして凝固させた。続いて、上記プレートを、９５％空気及び５％ＣＯ2の高湿度大気内で、３７℃でインキュベートした。７日毎に、細胞を有しない、寒天最上層の追加のアリコートを、上述のように調製し、化合物及びＨＧＦの両方を補充した。３週間後、得られたコロニーを、０．５％ニトロブルーテトラゾリウムを用いて染色し、次いで、Ｂｉｏ  Ｒａｄ  ｇｅｌ  ｉｍａｇｅｒを用いて定量化した。
【０３２５】
本発明の化合物は、このアッセイ内で試験された場合、２０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満のＩＣ50値において、ＨＧＦにより誘発されたＵ３７３コロニー形成を阻害する能力を実証した。
【０３２６】
［生物系例６］
［ｓ．ｃ．ＭＫＮ−４５胃癌腫瘍を有する雌のヌードマウス内のｃ−Ｍｅｔインヒビターの効力及びｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学アッセイ］
本発明の化合物が、人間の胃癌に対して効能を有することを実証するために、ＭＫＮ−４５腫瘍異種移植片動物モデルにおける効力に関して、それらを試験した。この分析において用いられた動物は、トロカールニードルのｓ．ｃ．挿入により小断片（約５ｍｍ3）が移植された、生後６〜８週間の雌の無胸腺（ｎｕ／ｎｕ）マウス（Ｓｉｍｏｎｓｅｎ，Ｇｉｌｒｏｙ，ＣＡ）であった。宿主マウスのコロニーは、５×１０6新たにトリプシン処理されたＭＫＮ−４５（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）組織培養細胞のｓ．ｃ．注入により最初に作り出され、そして１０未満の継代接種において連続的にｉｎ  ｖｉｖｏで転移させた。全ての動物実験は、ＡＡＬＡＣ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄに従って実施され、そしてＢｅｒｌｅｘ（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ）ＩＡＣＵＣ（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  ａｎｉｍａｌ  ｃａｒｅ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）により承認された。
【０３２７】
腫瘍体積は、２つの垂直な直径内で取得されるキャリパを測定し、そして次の式：
［（Ｌ×Ｗ×Ｗ）÷２］＝Ｖ
（式中、Ｗ＝幅、Ｌ＝長さ及びＶ＝体積である）
を計算することにより見積られた。
動物体重は、１週間に少なくとも２回測定され、そして投薬が開始した日と比較した体重損失（％）又は体重増加（％）として報告した。動物の死を、動物専門技術者の主観的な観察により、「化合物に関連する」又は「化合物に関連しない」として記録した。動物は、体重及びキャリア寸法を、エクセルファイルに直接電子移動させることができるトランスポンダ（ＢＭＤＳ，Ｓｅａｆｏｒｄ，ＤＥ）のｓ．ｃ．挿入により特定した。研究の終わりには、２〜４％のイソフルランを用いて動物に麻酔をかけ、血液を心臓のタップ（ｔａｐ）から抜き取り、そして腫瘍を切除し、計量し、そして液体窒素内に即座に冷凍した。
【０３２８】
投与において、本発明の化合物は、使用直前に、１０ｍｇ／ｍＬにおける塩水／ＰＥＧ４００（６０％／４０％）に溶解され、そして約５ｍＬ／ｋｇ（１２５μＬ、マウス当たり２５ｇの平均体重を想定）の投与量において、毎日２回（ＢＩＤ）、使い捨ての強制経口ニードル（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ  ｎｅｅｄｌｅ，Ｐｏｐｐｅｒ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｈｙｄｅ  Ｐａｒｋ，ＮＹ）によりｐ．ｏ．（経口的に）適用された。グループ（Ｎ＝２０）内の平均腫瘍体積が、約３００ｍｍ3である場合に、トロカールインプランテーションの２〜３週間後に投薬を開始し、そして研究が終わるまで続けた。
【０３２９】
血しょう内の本発明の化合物の濃度を測定するために、血液を、心臓から、リチウムヘパリン（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）を用いて、Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ血しょうセパレータチューブ内に収集し、４℃で１０分間、５，０００ｒｐｍで遠心分離し、そして血しょうを−８０℃で保管した。さらに、化合物の濃度をまた、腫瘍ホモジェネート内で決定した。この分析のため、腫瘍が、３倍過剰量の１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（１００ｍｇの湿潤重量のそれぞれに関して３００μＬ）を添加し、そして最初に使い捨てのプローブ（Ｏｍｎｉ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡ）を用いたＯｍｎｉ組織ホモゲナイザー内で、次いでＦａｓｔＰｒｅｐ  Ｂｉｏ１０１（Ｓａｖａｎｔ）振とう装置（Ｑ−ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｎｃ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）内で均質化することにより解凍された。血しょう又は腫瘍ホモジェネート全体内の化合物濃度を、たんぱく質の沈殿後、水のアセトニトリルに対する１０％〜８０％勾配（０．１％蟻酸内）において、０．１％蟻酸内のアセトニトリルの４：１添加におけるＣ１８Ａカラム（Ｖａｒｉａｎ  Ｐｏｌａｒｉｓ）上のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ  ３０００，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）により解析した。
【０３３０】
化合物により治療された動物におけるｃ−Ｍｅｔ  ｉｎ  ｖｉｖｏリン酸化の薬理学分析において、分離された腫瘍が、５倍過剰量の抽出緩衝剤［Ｔ−ＰＥＲ（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、５ｍＭのバナジン酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）、プロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及び１ｍＭのＰＭＳＦ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）］を添加し、そして最初に使い捨てのプローブ（Ｏｍｎｉ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡ）を用いたＯｍｎｉ組織ホモゲナイザー内で、次いでＦａｓｔＰｒｅｐ  Ｂｉｏ１０１（Ｓａｖａｎｔ）振とう装置（Ｑ−ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｎｃ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）内で均質化することにより解凍された。遠心分離（１０，０００ｒｐｍ，１０分，４℃）からの上澄みを−８０℃で保管した。たんぱく質濃度を、ＢＣＡ分析（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）により測定し、そしてＶｅｒｓａｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）において、５６２ｎｍのところで読み取った。総ｃ−Ｍｅｔ及びホスホ−ｃ−Ｍｅｔを、ｃ−Ｍｅｔ［ｐＹｐＹｐＹ１２３０／１２３４／１２３５］ホスホＥＬＩＳＡキット及び総ｃ−Ｍｅｔ  ＥＬＩＳＡキット（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｌ．，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）により定量化した。
【０３３１】
ｃ−Ｍｅｔ細胞系自己リン酸化がまた、他のアッセイフォーマット、例えば、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  アッセイ（アッセイ、キット、試薬及びテクニカルサポートが、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，９２３８  Ｇａｉｔｈｅｒ  Ｒｏａｄ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ  ２０８７７，ＵＳＡから入手できる）を用いることにより評価されうることが、当業者に明白であろう。
【０３３２】
本発明の化合物の実用性をさらに具体的に説明するために、以下の表７は、生物学的アッセイ１及び又は生物学的アッセイ２に記載されるアッセイに従った典型例の生物活性を提示する。
【０３３３】
キー：
「＋＋＋」は、生物系例１及び／又は生物系例２におけるＩＣ50が、１００ｎＭ未満であることを意味する。
「＋＋」は、生物系例１及び／又は生物系例２におけるＩＣ50が５００ｎＭ未満であるが、１００ｎＭ超であることを意味する。
「＋」は、生物系例１及び／又は生物系例２におけるＩＣ50が２．５μＭ未満であるが、５００ｎＭ超であることを意味する。
【０３３４】
【表４９】
2014139197.tif 000102
【０３３５】
【表５０】
2014139197.tif 000103
【０３３６】
【表５１】
2014139197.tif 000104
【０３３７】
【表５２】
2014139197.tif 000105
【０３３８】
本発明を、その特定の実施形態に関連して記載したが、本発明の真の精神及び範囲から外れることなく、種々の改変がなされうること、そして均等物に弛緩されうることを当業者は理解するであろう。さらに、特定の状況、材料、物質組成、工程、一又は複数の工程ステップ、目的、本発明の精神及び範囲に適合させるために、複数の改良がなされうる。全ての上記改良は、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内であることを意図する。
【手続補正書】
【提出日】平成26年3月28日(2014.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容可能な誘導体若しくは塩：
【化１】
2014139197.tif 000114
（式中、
Ｒ1は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているハロアルキル、所望により置換されているヒドロキシアルキル又は所望により置換されているアルコキシアルキルであり；
Ｒ2は、次の基：
【化２】
2014139197.tif 000115
（式中、
Ａ及びＢは、それぞれ、独立して、Ｃ−Ｒ11又はＮであり；
Ｄ及びＥは、それぞれ、独立して、Ｎ−Ｒ12、Ｏ又はＳであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ、独立して、Ｃ−Ｒ11、Ｃ−Ｒ14又はＮであり；
ｎ＝１、２又は３である）
から選択され；
Ｒ3は、水素、シアノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、又は所望により置換されているアルキニルであり；
Ｒ4は、ハロアルキル、Ｒ7、Ｒ7−アミノシクロアルキル、Ｒ7−アミノシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール，−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8であり；
Ｒ5は、水素、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヒドロキシアルキル，Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9又は−（ＣＨ2）mＮＲ8Ｒ9であり；あるいは
Ｒ4及びＲ5は、一緒になってアルキレン架橋を形成し；
Ｒ6は、Ｃ1~3アルキル又はアミノであり；
Ｒ7は、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルケニル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキルであり；
Ｒ8は、水素、又は所望により置換されているアルキルであり；
Ｒ9は、水素、又は所望により置換されているアルキルであり；
Ｒ10は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8，−ＣＨ（＝ＮＯＲ8），−ＮＲ8Ｒ9、所望により置換されているアルキル、又は所望により置換されているアリールであり；
各事例におけるＲ11は、独立して、水素、ハロ、アミノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているアルキニル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9，−ＣＨ（＝ＮＯＲ8），−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ7，−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ7，−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ7，−ＮＨＲ7，−Ｎ＝ＣＨＲ7、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、又は所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ12は、水素、アミノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているアルキニル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9，−ＣＨ（＝ＮＯＲ8），−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ7，−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ7，−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ7，−ＮＨＲ7，−Ｎ＝ＣＨＲ7、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、又は所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり；
各事例におけるＲ14は、独立して、水素、ハロ、アミノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているアルキニル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9，−ＣＨ（＝ＮＯＲ8），−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ7，−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ7，−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ7，−ＮＨＲ7，−Ｎ＝ＣＨＲ7、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、又は−Ｒ16−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）2であり；
各事例におけるＲ15は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基のそれぞれは、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい；
各事例におけるＲ16は、独立して、直接結合又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい；
ｍは、０、１、２、３又は４であるが；
Ｒ1及びＲ5が水素であり、Ｒ3がシアノであり且つＲ4及びＲ6がメチルである場合には、Ｒ2は４−ヒドロキシフェニルであることはできない）。
【外国語明細書】
2014139197000001.pdf