(57)【要約】      （修正有）【課題】併用療法用の医薬組成物の提供。【解決手段】（ａ）治療的に有効な量の、ＲＡＤ５１の活性を阻害する、ＲＡＤ５１フォーカス（ｆｏｃｉ）の形成を妨げる、またはＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる少なくとも１種の薬剤、および（ｂ）細胞ＤＮＡを損傷することができる治療剤の、癌を治療するために用いる医薬を製造するための使用であって、該薬剤は３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドである、使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＮＡの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害、または状態を治療する方法であって、
（ａ）ＤＮＡの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を患う患者に、少なくとも１種の治療的に有効な量のＲＡＤ５１の活性を阻害する、ＲＡＤ５１病巣の形成を妨げる、またはＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
（ｂ）前記患者に、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法。
【請求項２】
ＲＡＤ５１の活性を阻害する、ＲＡＤ５１病巣の形成を妨げる、またはＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる前記少なくとも１種の薬剤が、治療的に効果的なヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容しうる誘導体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＤＮＡの非相同末端結合における前記欠損が、Ｋｕ７０、Ｋｕ８０、Ｋｕ８６、Ｋｕ、ＰＲＫＤＣ、ＬＩＧ４、ＸＲＣＣ４、ＤＣＬＲＥ１ＣおよびＸＬＦからなる群から選択される遺伝子における欠損を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患、障害または状態が、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、膀胱癌、胃癌、胃腸間質性腫瘍、すい臓癌、胚細胞性腫瘍、肥満細胞腫瘍、神経芽細胞腫、肥満細胞症、精巣癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、骨髄形成異常症候群、慢性骨髄性白血病、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病、およびＢ細胞リンパ腫から選択される癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＲＡＤ５１の発現レベルが所定の範囲内である時に、細胞ＤＮＡを損傷することができる前記治療を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の前記治療的に有効な量が、約０．２ｍｇ〜約２０００ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式（Ｉ）：
【化１】
2014139181.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ２−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２であり、Ｒ２は水素またはアルキルである）であり、
Ｙは、任意にシクロアルキルで置換されたアルキレン、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、または任意に置換されたフェノキシであり、
Ａｒ１は、フェニレンまたはヘテロアリーレンであって、ここで前記Ａｒ１は、任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換され、
Ｒ３は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。）
の構造を有し、かつその単一の立体異性体、単一の幾何異性体またはその混合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
ＲＡＤ５１の発現レベルの前記所定の範囲が、前記少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の前記投与前のＲＡＤ５１の発現レベルと比較して、約７０％未満である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
細胞ＤＮＡを損傷することができる前記治療が、放射線療法、または医薬的に有効な量の少なくとも１種の抗癌剤の投与、癌治療のための公知の組合せスキーム、またはこれらの任意の組合せを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
細胞ＤＮＡを損傷することができる前記治療が、放射線療法である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗癌剤が、細胞障害性薬剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル経路の阻害剤、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、ビホスホネート、またはこれらの任意の組合せである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
癌を治療する方法であって、
（ａ）癌を患う患者に、治療的に有効な量の少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその医薬的に許容しうる誘導体を投与することと、
（ｂ）所定のバイオマーカーの発現レベルが所定の範囲内である時に、少なくとも１種の他の抗癌治療を投与することと、
を含む方法。
【請求項１３】
前記癌が、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、膀胱癌、胃癌、胃腸間質性腫瘍、すい臓癌、胚細胞性腫瘍、肥満細胞腫瘍、神経芽細胞腫、肥満細胞症、精巣癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、骨髄形成異常症候群および慢性骨髄性白血病からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式（Ｉ）：
【化２】
2014139181.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ２−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２であり、Ｒ２は水素またはアルキルである）であり、
Ｙは、任意にシクロアルキルで置換されたアルキレン、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、または任意に置換されたフェノキシであり、
Ａｒ１は、フェニレンまたはヘテロアリーレンであって、ここで前記Ａｒ１は、任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換され、
Ｒ３は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。）
の構造を有し、かつその単一の立体異性体、単一の幾何異性体またはその混合物、ある
いはその医薬的に許容しうる塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記所定のバイオマーカーが、ＲＡＤ５１である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記所定のバイオマーカーが、ＲＡＤ５１病巣の混乱である、請求項２０に記載の方法。
【請求項１７】
バイオマーカーの発現レベルの前記所定の範囲が、前記少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の前記投与前のバイオマーカーの発現レベルと比較して、７０％未満である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１種の他の抗癌治療が、放射線療法、外科手術、遺伝子治療、ｓｉＲＮＡまたはＲＮＡｉ療法、治療的に有効な量の少なくとも１種の抗癌剤の投与、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
ＤＮＡの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を治療する方法であって、
ａ）ＤＮＡの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を患う患者に、少なくとも１種の治療的に有効な量のＢＲＣＡ１の活性を阻害する、ＢＲＣＡ１およびＲＡＤ５１の相互作用を妨げる、またはＢＲＣＡ１が関係する相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
ｂ）前記患者に、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法。
【請求項２０】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用する方法であって、
（ａ）対象に、治療的に有効な量の少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその医薬的に許容しうる誘導体を投与することと、
（ｂ）前記対象の少なくとも１つの細胞における所定のバイオマーカーの発現レベルの変化をモニタすることと、
（ｃ）前記バイオマーカーの発現レベルが所定の範囲内の時に、少なくとも１種の他の治療措置を投与することと、
を含む方法。
【請求項２１】
ＲＡＤ５１が過剰発現した疾患、障害または状態を治療する方法であって、
（ａ）ＲＡＤ５１が過剰発現した疾患、障害または状態にある患者に、少なくとも１種の治療的に有効な量のＲＡＤ５１の活性を阻害する、ＲＡＤ５１病巣の形成を妨げる、またはＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
（ｂ）前記患者に、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法。
【請求項２２】
（ａ）少なくとも１種の治療的に有効な量のＲＡＤ５１の活性を阻害する、ＲＡＤ５１病巣の形成を妨げる、またはＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤の第一放出のための第一コーティングと、
（ｂ）少なくとも１種の他の治療剤の第二放出のための第二コーティングと、
を含む医薬組成物。
【請求項２３】
ＲＡＤ５１の活性を阻害する前記薬剤が、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容しうる誘導体である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、式（Ｉ）：
【化３】
2014139181.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ２−または−Ｓ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２であり、Ｒ２は水素またはアルキルである）であり、
Ｙは、任意にシクロアルキルで置換されたアルキレン、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、または任意に置換されたフェノキシであり、
Ａｒ１は、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで前記Ａｒ１は、任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換され、
Ｒ３は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。）
の構造を有し、かつその単一の立体異性体、単一の幾何異性体、またはその混合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
癌治療を必要とする患者のために癌治療を選択する方法であって、
ａ）患者からの少なくとも１個の細胞におけるＲＡＤ５１ｍＲＮＡの発現レベル、またはＲＡＤ５１タンパク質レベルを決定することと、
ｂ）生体試料中のＲＡＤ５１ｍＲＮＡの発現レベルまたはＲＡＤ５１タンパク質のレベルが、所定のＲＡＤ５１ｍＲＮＡの発現レベルまたはＲＡＤ５１のレベルを超える場合、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が治療に効果的であることを示唆することと、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書では、細胞ＤＮＡ修復活性を減らすために、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用する方法を記載する。また、少なくとも１種のバイオマーカーを使用して、細胞ＤＮＡ修復活性の減少をモニタする方法を記載する。
（関連出願の相互参照）
本願は、２００６年１２月２６日出願の、米国仮出願第６０／８７１，９００号、発明の名称「併用療法においてヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用し、バイオマーカーをモニタする方法」（該出願は参照により本明細書に組み込まれる）の利益を請求する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＮＡ損傷により、染色体不安定性、腫瘍発生、細胞死および細胞の重篤な機能障害が起きる。ＤＮＡ修復システムは、生体細胞の生存にとって、非常に重大である。二重鎖ＤＮＡ破壊の修復に関与する２つの主なＤＮＡ修復メカニズムは、相同的組換え（ＨＲ）および非相同末端結合（ＮＨＥＪ）である。真核ＲＡＤ５１遺伝子は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＲｅｃＡのオルソログであり、遺伝子産生物ＲＡＤ５１タンパク質は、相同的組換えにおいて中心的な役割を果たす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
抗癌剤のような多くの治療措置は、細胞に対するＤＮＡ損傷を産生する能力によって、治療効果を発揮する。もし癌細胞のような細胞が活性なＤＮＡ修復メカニズムを持つなら、このような治療の治療効果は弱められ、目的とする治療効果を達成するために、高用量を必要とするかもしれない。
【０００４】
本明細書では、細胞ＤＮＡ修復活性を減らすために、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用する方法を記載する。また、本明細書では、少なくとも１種のバイオマーカーを使用して、細胞ＤＮＡ修復活性の減少をモニタする方法を記載する。
【０００５】
本明細書では、併用療法において、細胞ＤＮＡ修復活性を減らすために、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用することによって、癌を治療する方法を記載する。少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、ＲＡＤ５１が関与するＤＮＡ修復メカニズムを妨害する併用療法における方法を記載する。少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の第一投与と少なくとも１種の他の治療措置の第二の処置との間の時間を予測する方法も記載する。また、併用療法用の医薬組成物も記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様は、ＤＮＡの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を治療する方法であって、
（ａ）ＤＮＡの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を患うヒト患者に、少なくとも１種の治療的に有効な量のＲＡＤ５１の活性を阻害する、ＲＡＤ５１病巣の形成を妨げる（ｄｉｓｒｕｐｔ）、またはＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
（ｂ）該ヒト患者に、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法である。
【０００７】
別の実施形態では、薬剤は、ＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる。別の実施形態では、ＲＡＤ５１の活性を阻害する薬剤は、ＲＡＤ５１の細胞レベルを低下させる。別の実施形態では、ＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤は、少なくとも１種の治療的に有効な量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容しうる誘導体である。
【０００８】
別の実施形態では、ＲＡＤ５１病巣の形成を妨げる薬剤は、治療的に有効な量の少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容しうる誘導体である。別の実施形態では、ＤＮＡの非相同末端結合における欠損は、Ｋｕ７０、Ｋｕ８０、Ｋｕ８６、Ｋｕ、ＰＲＫＤＣ、ＬＩＧ４、ＸＲＣＣ４、ＤＣＬＲＥ１ＣおよびＸＬＦからなる群から選択される遺伝子における欠損を含む。別の実施形態では、疾患、障害または状態は癌である。別の実施形態では、疾患、障害または状態は、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病およびＢ細胞リンパ腫から選択される。別の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤を、ＲＡＤ５１の発現が所定の範囲内の時に投与する。別の実施形態では、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の治療的に有効な量は、約０．２ｍｇ〜約２０００ｍｇである。
【０００９】
別の実施形態では、ＲＡＤ５１の発現レベルの所定の範囲は、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤投与の前のＲＡＤ５１の発現レベルと比較して、７０％未満である。別の実施形態では、癌は、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、膀胱癌、胃癌、胃腸間質性腫瘍、すい臓癌、胚細胞性腫瘍、肥満細胞腫瘍、神経芽細胞腫、肥満細胞症、精巣癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、骨髄形成異常症候群および慢性骨髄性白血病からなる群から選択される。
【００１０】
別の実施形態では、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療は、放射線療法、医薬的に有効な量の少なくとも１種の抗癌剤の投与、癌治療の組合せスキーム、またはこれらの任意の組合せを含む。別の実施形態では、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療は、放射線療法、またはトポイソメラーゼ阻害剤、チューブリンインタラクタ、ＤＮＡ相互作用剤、ＤＮＡアルキル化剤および白金複合体からなる群から選択される、少なくとも１種の医薬的に有効な量の薬剤の投与である。
【００１１】
別の実施形態では、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療は、放射線療法を含む。別の実施形態では、抗癌剤は、細胞障害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル経路の阻害剤、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、ビホスホネート、またはこれらの任意の組合せを含む。
【００１２】
別の態様は、癌を治療する方法であって、
（ａ）癌を患うヒト患者に、治療的に有効な量の少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはその医薬的に許容しうる誘導体を投与することと、
（ｂ）所定のバイオマーカーの発現レベルが所定の範囲内である時に、少なくとも１種の他の抗癌治療を投与することと、
を含む方法である。
【００１３】
別の実施形態では、癌は、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、膀胱癌、胃癌、胃腸間質性腫瘍、すい臓癌、胚細胞性腫瘍、肥満細胞腫瘍、神経芽細胞腫、肥満細胞症、精巣癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、骨髄形成異常症候群および慢性骨髄性白血病からなる群から選択される。
【００１４】
別の実施形態では、癌は、ＤＮＡの非相同末端結合の欠損に関連する。別の実施形態では、ＤＮＡの非相同末端結合における欠損は、Ｋｕ７０、Ｋｕ８０、Ｋｕ８６、Ｋｕ、ＰＲＫＤＣ、ＬＩＧ４、ＸＲＣＣ４、ＤＣＬＲＥ１ＣおよびＸＬＦからなる群から選択される遺伝子における欠損を含む。別の実施形態では、疾患、障害または状態は、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病およびＢ細胞リンパ腫から選択される。別の実施形態では、癌は、ＲＡＤ５１の過剰発現に関連する。別の実施形態では、癌はＤＮＡの相同的組換えの過剰発現に関連するか、あるいは癌の病因としてＤＮＡの相同的組換えが絡んでいる。別の実施形態では、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の治療的に有効な量は、約０．２ｍｇ〜約２０００ｍｇである。
【００１５】
別の実施形態では、治療的に有効な量は、ＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げるのに十分なものである。別の実施形態では、治療的に有効な量は、細胞中のＲＡＤ５１の細胞レベルを低下させるのに十分なものである。別の実施形態では、治療的に有効な量は、細胞中のＲＡＤ５１病巣の形成を妨げるのに十分なものである。
【００１６】
別の実施形態では、所定のバイオマーカーはＲＡＤ５１である。別の実施形態では、所定のバイオマーカーは、ＲＡＤ５１病巣の混乱である。別の実施形態では、バイオマーカーの発現レベルの所定の範囲は、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤投与前のバイオマーカーの発現レベルと比較して、７０％未満である。別の実施形態では、少なくとも１種の他の抗癌治療は、放射線療法、医薬的に有効な量の少なくとも１種の抗癌剤の投与、癌治療のための公知の組合せスキーム、またはこれらの任意の組合せを含む。
【００１７】
別の実施形態では、少なくとも１種の他の抗癌治療は、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を含む。別の実施形態では、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療は、放射線療法、または医薬的に有効な量のトポイソメラーゼ阻害剤、チューブリンインタラクタ、ＤＮＡ相互作用剤、ＤＮＡアルキル化剤および白金複合体からなる群から選択される、少なくとも１種の薬剤の投与である。
【００１８】
別の実施形態では、少なくとも１種の他の抗癌治療は、放射線療法を含む。別の実施形態では、抗癌剤は、細胞障害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル経路の阻害剤、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、ビホスホネート、またはこれらの任意の組合せを含む。
【００１９】
別の態様は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用する方法であって、
（ａ）対象に、治療的に有効な量の少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容しうる誘導体を投与することと、
（ｂ）対象の少なくとも１つの細胞における所定のバイオマーカーの発現レベルの低下をモニタすることと、
（ｃ）バイオマーカーの発現レベルが所定の範囲内の時に、少なくとも１種の他の治療措置を投与することと、
を含む方法である。
【００２０】
別の実施形態では、対象はヒト患者である。別の実施形態では、対象は、ＤＮＡの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を患っている。別の実施形態では、ＤＮＡの非相同末端結合における欠損は、Ｋｕ７０、Ｋｕ８０、Ｋｕ８６、Ｋｕ、ＰＲＫＤＣ、ＬＩＧ４、ＸＲＣＣ４、ＤＣＬＲＥ１ＣおよびＸＬＦからなる群から選択される遺伝子における欠損を含む。
【００２１】
別の実施形態では、疾患、障害または状態は、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病およびＢ細胞リンパ腫から選択される。別の実施形態では、対象は、ＲＡＤ５１の過剰発現に関連する疾患、障害または状態を患う。別の実施形態では、対象は、ＤＮＡの相同的組換えの過剰発現に関連する、あるいは疾患、障害または状態の病因としてＤＮＡの相同的組換えが関与する疾患、障害または状態を患う。別の実施形態では、疾患、障害または状態は、ブルーム症候群またはウィルス感染から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の治療的に有効な量は、約０．２ｍｇ〜約２０００ｍｇである。
【００２２】
別の実施形態では、所定のバイオマーカーはＲＡＤ５１である。別の実施形態では、バイオマーカーの発現レベルの所定の範囲は、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤投与前のバイオマーカーの発現レベルと比較して、約７０％未満である。別の実施形態では、少なくとも１種の他の治療措置は、放射線療法、外科手術、遺伝子治療、ｓｉＲＮＡまたはＲＮＡｉ療法、少なくとも１種の医薬的に有効な量の抗癌剤の投与、癌治療のための公知の組合せスキーム、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【００２３】
別の実施形態では、少なくとも１種の他の治療措置は、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を含む。別の実施形態では、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療は、放射線療法、またはトポイソメラーゼ阻害剤、チューブリンインタラクタ、ＤＮＡ相互作用剤、ＤＮＡアルキル化剤および白金複合体からなる群から選択される、少なくとも１種の医薬的に有効な量の薬剤の投与である。
【００２４】
別の実施形態では、少なくとも１種の他の治療措置は、放射線療法を含む。別の実施形態では、抗癌剤は、細胞障害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル経路の阻害剤、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、ビホスホネート、またはこれらの任意の組合せを含む。
【００２５】
別の態様は、ＲＡＤ５１の過剰発現に関連する疾患、障害または状態を治療する方法であって、
（ａ）ＲＡＤ５１の過剰発現に関連する疾患、障害または状態を患うヒト患者に、少なくとも１種の治療的に有効な量のＲＡＤ５１の活性を阻害する、ＲＡＤ５１病巣の形成を妨げる、またはＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
（ｂ）該ヒト患者に、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法である。
【００２６】
別の実施形態では、該薬剤は、ＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる。別の実施形態では、ＲＡＤ５１の活性を阻害する薬剤は、ＲＡＤ５１の細胞レベルを低下させる。別の実施形態では、該薬剤は、ＲＡＤ５１病巣の形成を妨げる。
【００２７】
別の実施形態では、ＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤は、治療的に有効な量の少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容しうる誘導体である。別の実施形態では、疾患、障害または状態は、癌である。別の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、ＲＡＤ５１の発現が所定の範囲内である時に投与される。別の実施形態では、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の治療的に有効な量は、約０．２ｍｇ〜約２０００ｍｇである。
【００２８】
別の実施形態では、ＲＡＤ５１の発現レベルの所定の範囲は、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤投与前のＲＡＤ５１の発現レベルと比較して、約７０％未満である。別の実施形態では、癌は、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、膀胱癌、胃癌、胃腸間質性腫瘍、すい臓癌、胚細胞性腫瘍、肥満細胞腫瘍、神経芽細胞腫、肥満細胞症、精巣癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、骨髄形成異常症候群および慢性骨髄性白血病からなる群から選択される。
【００２９】
別の実施形態では、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療は、放射線療法または医薬的に有効な量の少なくとも１種の抗癌剤の投与、癌治療のための公知の組合せスキーム、またはこれらの任意の組合せを含む。別の実施形態では、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療は、放射線療法、またはトポイソメラーゼ阻害剤、チューブリンインタラクタ、ＤＮＡ相互作用剤、ＤＮＡアルキル化剤および白金複合体からなる群から選択される、少なくとも１種の医薬的に有効な量の薬剤の投与である。
【００３０】
別の実施形態では、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療は、放射線療法を含む。別の実施形態では、抗癌剤は、細胞障害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル経路の阻害剤、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、ビホスホネート、またはこれらの任意の組合せを含む。
【００３１】
別の態様は、ＤＮＡの相同的組換えの過剰発現に関連する、または病因としてＤＮＡの相同的組換えが関与する疾患、障害または状態を治療する方法であって、
（ａ）ヒト患者に、少なくとも１種の治療的に有効な量のＲＡＤ５１の活性を阻害する、ＲＡＤ５１病巣の形成を妨げる、またはＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することであって、該ヒト患者は、ＤＮＡの相同的組換えの過剰発現に関連する疾患、障害または状態を患っている、あるいは該疾患、障害または状態は、相同的組換えが関与する病因を有する、投与することと、
（ｂ）該ヒト患者に、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法である。
【００３２】
別の実施形態では、薬剤は、ＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる。別の実施形態では、ＲＡＤ５１の活性を阻害する薬剤は、ＲＡＤ５１の細胞レベルを低下させる。別の実施形態では、薬剤は、ＲＡＤ５１病巣の形成を妨げる。
【００３３】
別の実施形態では、ＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤は、治療的に有効な量の少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容しうる誘導体である。別の実施形態では、疾患、障害または状態は癌である。別の実施形態では、疾患、障害または状態はウィルス感染である。別の実施形態では、疾患、障害または状態はブルーム症候群である。別の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、ＲＡＤ５１の発現が所定の範囲内である時に投与される。別の実施形態では、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の治療的に有効な量は、約０．２ｍｇ〜約２０００ｍｇである。
【００３４】
別の実施形態では、ＲＡＤ５１の発現レベルの所定の範囲は、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤投与前のＲＡＤ５１の発現レベルと比較して、約７０％未満である。別の実施形態では、癌は、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、膀胱癌、胃癌、胃腸間質性腫瘍、すい臓癌、胚細胞性腫瘍、肥満細胞腫瘍、神経芽細胞腫、肥満細胞症、精巣癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、骨髄形成異常症候群および慢性骨髄性白血病からなる群から選択される。
【００３５】
別の実施形態では、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療は、放射線療法または少なくとも１種の医薬的に有効な量の抗癌剤の投与、癌治療のための公知の組合せスキーム、またはこれらの任意の組合せを含む。別の実施形態では、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療は、放射線療法、またはトポイソメラーゼ阻害剤、チューブリンインタラクタ、ＤＮＡ相互作用剤、ＤＮＡアルキル化剤および白金複合体からなる群から選択される、少なくとも１種の医薬的に有効な量の薬剤の投与である。
【００３６】
別の実施形態では、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療は、放射線療法を含む。別の実施形態では、抗癌剤は、細胞障害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル経路の阻害剤、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、ビホスホネート、またはこれらの任意の組合せを含む。
【００３７】
別の実施形態は、癌を治療する方法であって、
（ａ）ヒト患者に、少なくとも１種の治療的に有効な量のＲＡＤ５１の活性を阻害する、ＲＡＤ５１病巣の形成を妨げる、またはＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することであって、該ヒト患者は、テロメラーゼは関与しないが、むしろ代替テロメア伸張（ＡＴＬ）経路として知られるメカニズムによるものを使用して、そのテロメア長さを維持する癌を患っている、投与することと、
（ｂ）該ヒト患者に、追加の抗癌剤を投与することと、
を含む方法である。
【００３８】
全ての癌の１２％、および肉腫、甲状腺癌、骨肉腫および神経膠芽腫の５０％を超えるものは、先に記載した癌の分類に包含される。特にＲＡＤ５１を始めとする相同的組換えは、ＡＬＴ経路に関与する。ＲＡＤ５１は、ＡＬＴ関連ＰＭＬ体（ＡＰＢ）中で発見され、ＡＬＴのメカニズムは、ＤＮＡ二重鎖切断機構、とりわけ相同的組換えおよび特にＲＡＤ５１に依存する。ＲＡＤ５１を誤制御するＨＤＡＣ阻害剤は、ＡＬＴ陽性癌において特に有用であろう。いくつかの実施形態では、ＡＬＴが、比較的簡単で頑強なアッセイによって、スクリーンされる。
【００３９】
一態様は、ＤＮＡの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を治療する方法であって、
ａ）ＤＮＡの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を患う患者に、少なくとも１種の治療的に有効な量のＢＲＣＡ１の活性を阻害する、ＢＲＣＡ１およびＲＡＤ５１の相互作用を妨げる、またはＢＲＣＡ１が関係する相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
ｂ）該患者に、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法である。
【００４０】
別の態様は、
（ａ）少なくとも１種の治療的に有効な量のＲＡＤ５１の活性を阻害する、ＲＡＤ５１病巣の形成を妨げる、またはＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤の第一放出のための第一コーティングと、
（ｂ）少なくとも１種の他の治療剤の第二放出のための第二コーティングと、
を含む医薬組成物である。
【００４１】
別の態様は、
（ａ）少なくとも１種の治療的に有効な量のＢＲＣＡ１の活性を阻害する、ＢＲＣＡ１およびＲＡＤ５１の相互作用を妨げる、またはＢＲＣＡ１が関係する相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤の第一放出のための第一コーティングと、
【００４２】
（ｂ）少なくとも１種の他の治療剤の第二放出のための第二コーティングと、
を含む医薬組成物である。
【００４３】
別の実施形態では、第二放出は、第一放出の後に起こる。別の実施形態では、ＲＡＤ５１の活性を阻害する薬剤は、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容しうる誘導体である。別の実施形態では、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の治療的に有効な量は、約０．２ｍｇ〜約２０００ｍｇである。
【００４４】
さらなる実施形態では、第二放出は、第一放出の後に起こる。さらにさらなる実施形態では、ＢＲＣＡ１の活性を阻害する薬剤は、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容しうる誘導体である。別の実施形態では、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の治療的に有効な量は、約０．２ｍｇ〜約２０００ｍｇである。
【００４５】
別の実施形態では、少なくとも１種の他の治療剤は、細胞ＤＮＡを損傷することができる薬剤を含む。別の実施形態では、細胞ＤＮＡを損傷することができる薬剤は、トポイソメラーゼ阻害剤、チューブリンインタラクタ、ＤＮＡ相互作用剤、ＤＮＡアルキル化剤および白金複合体からなる群から選択される。
【００４６】
別の実施形態では、少なくとも１種の他の治療剤は、細胞障害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル経路の阻害剤、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、ビホスホネート、またはこれらの任意の組合せを含む。
【００４７】
前記実施形態および態様のいずれにおいても、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、カルボキシレート類、短鎖脂肪酸類、ヒドロキサム酸類、求電子性ケトン類、エポキシド類、環状ペプチド類およびベンズアミド類からなる群から選択される。
【００４８】
さらなる実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、米国特許出願第１０／８１８，７５５号、第１０／５３７，１１５号、第１０／９２２，１１９号、第１１／１００，７８１号、あるいはＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４６２５５号に開示された化合物または式から選択される化合物である。
【００４９】
さらなる実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（Ａ）：
【化１】
2014139181.tif 000002
（式中、
Ｑは、任意に置換されたＣ５−１２アリール、または任意に置換されたＣ５−１２ヘテロアリールであり、
Ｌは、少なくとも４個の原子を有するリンカーであり、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである）
の構造を有するヒドロキサム酸、およびその医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容しうるプロドラグ、医薬的に許容しうる溶媒和物である。
【００５０】
別の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（Ｉ）：
【化２】
2014139181.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ２−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２であり、Ｒ２は水素またはアルキルである）であり、
Ｙは、任意にシクロアルキルで置換されたアルキレン、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、または任意に置換されたフェノキシであり、
Ａｒ１は、フェニレンまたはヘテロアリーレンであって、ここで前記Ａｒ１は、任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換され、
Ｒ３は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、および
Ａｒ２は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。）
の構造を有し、かつその単一の立体異性体、単一の幾何異性体、またはその混合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩である。
【００５１】
別の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（ａ）
【化３】
2014139181.tif 000004
の構造を有する、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００５２】
別の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（ｂ）
【化４】
2014139181.tif 000005
の構造を有する、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００５３】
別の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（ｃ）
【化５】
2014139181.tif 000006
の構造を有する、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００５４】
別の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（ｄ）
【化６】
2014139181.tif 000007
の構造を有する、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００５５】
別の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（ｅ）
【化７】
2014139181.tif 000008
の構造を有する、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００５６】
一態様は、癌治療を必要とする患者のために癌治療を選択する方法であって、ａ）患者からの少なくとも１個の癌細胞におけるＲＡＤ５１ｍＲＮＡの発現レベル、またはＲＡＤ５１タンパク質レベルを決定することと、ｂ）生体試料中のＲＡＤ５１ｍＲＮＡの発現レベルまたはＲＡＤ５１タンパク質のレベルが、標準資料中のＲＡＤ５１ｍＲＮＡの発現レベルまたはＲＡＤ５１タンパク質のレベルを超える場合、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が治療に効果的であることを示唆することとを含む方法である。
【００５７】
他の特徴および目的は、記載および請求項から明らかになるであろう。詳細な一つ以上の実施形態を、添付の図面および以下の説明とともに記載する。本明細書に記載する方法および医薬組成物の他の特徴および目的は、記載および図面、ならびに請求項から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有するＨＤＡＣ阻害剤試験化合物の、予備処理後にイオン化放射をした効果を示す。
【図２】ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＨＣＴ−１１６結腸腫瘍細胞株における２４時間までの、ｍＲＮＡ（左）およびタンパク質（右）の両レベルでの、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドによるＲＡＤ５１の下方制御の時間経過を示す。また、異なる用量レジメンを持つＨＣＴ−１１６マウス異種移植片からの腫瘍の抽出後のＲＡＤ５１レベルおよびアクチンレベルも示す。１Ｘ動物は、実験の終わる４時間前に経口１回投与を受け、２Ｘ動物は、実験の終わる２８時間前に１回経口投与を受け、６時間後に２回目の投与を受け、３Ｘ動物は、２Ｘと同じように投与され、さらに次の朝、つまり最初の用量の投与から２４時間後で試験の終了の４時間前に、３回目の投与を受けた。タンパク質レベルにおける倍数変化は、Ｏｄｙｓｓｅｙソフトウェアを使用して定量化し、アクチン負荷コントロールのレベルに正規化した。
【図３】ウェスタンブロット法による、ＨＨにおける最小レベル、皮膚のＴ−ｃｅｌｌリンパ腫細胞株に関する、非ホジキンリンパ腫細胞におけるアクチンに正規化されたベースラインＲＡＤ５１発現レベルを示す。
【図４】２２９個の原発性腫瘍部分（１３８個のろ胞性リンパ腫および９１個のＤＬＢＣＬ）を含む組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）からのヒトＤＬＢＣＬ腫瘍試料における免疫組織化学染色によるＲＡＤ５１発現を示す。ＴＭＡにおける各腫瘍タイプの試料の７８％は、ＲＡＤ５１を中程度から高いレベルで発現した。
【図５】用量依存的方法で２４時間、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドで処理したＮＨＬ細胞株の下方制御されたＲＡＤ５１タンパク質レベルを示し、ＨＨは、最小の効果を示す。
【図６】３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドで２４時間処理した細胞株、および次いでＴａｑｍａｎ  ＲＴ−ＰＣＲで分析したＲＡＤ５１ｍＲＮＡを示す。ウェスタンブロット法分析に従って、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドは、殆どの細胞株で、ＲＡＤ５１ｍＲＮＡ発現を２倍を超えて下方制御し、ＨＨ株は、ＲＡＤ５１において減少を示さなかった。
【図７】アポトーシス細胞死における用量依存型増加が、ＨＨリンパ腫細胞株を除いて、全ての細胞株において観察されたことを示し、アポトーシスのより低いレベルが、全ての細胞株において２４時間で観察された。
【図８Ａ】ウェスタンブロット法によるベースラインＲＡＤ５１発現レベルを示す。
【図８Ｂ】処理した細胞におけるＲＡＤ５１タンパク質の低下レベルを示す。
【図８Ｃ】ＲＡＤ５１タンパク質およびｍＲＮＡレベルが、％アポトーシスと相関して低下することを示す。
【図８Ｄ】％アポトーシスに関するｍＲＮＡ発現レベルの相関プロットを示し、最も感受性があり耐性のある細胞株を枠内に示す。
【図９】非ホジキン細胞株ＤＨＬ−４、ＤＬＣＬ２およびＨＨにおいて、同時に投与した３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドとドキソルビシンとの組合せの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
他に規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により通常理解されているものと同じ意味を有する。
【００６０】
先の一般的記載および以下の詳細な記載は、単に例示的および説明的なものであり、請求されている本発明の限定ではないことは理解されるべきである。本願において、他に具体的に記載がない限り、単数の使用は複数を含むものである。明細書および添付の請求項で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、明細書で他に明確に指示されない限り、複数を含むことに留意しなければならない。本願において、他に記載がない限り、「または」が使用される場合、これは「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる」および他の形、たとえば、「含む」、「含まれる」が使用されている場合、限定ではない。
【００６１】
ＨＤＡＣ阻害剤による相同的組換え（ＨＲ）の混乱により、ＨＤＡＣ阻害剤の予備処理後、低用量のＤＮＡ−相互作用剤または抗癌剤による処置が可能になる。他の実施形態では、ＨＲはＨＤＡＣ阻害剤によって直接混乱させられ、したがって、ＨＲ介在ＤＮＡ修復は、ＨＤＡＣ阻害剤によって阻害される。さらなる実施形態では、ＨＲの混乱は、細胞核中のＲＡＤ５１病巣形成をモニタすることによって観察される。さらにさらなる実施形態では、ＤＮＡ二重鎖切断（ＤＳＢ）は、イオン化放射によって誘発され、放射で誘発されたＤＳＢは、通常Ｓ期の間にＨＲによって修復される。ＲＡＤ５１病巣は、ＨＤＡＣ阻害剤で予備処置された細胞で混乱させられるため、ＨＲによるＤＳＢの修復は阻害され、細胞は、ある抗癌剤のようなＤＮＡ相互作用剤にさらに感受性が強くなる。
【００６２】
さらに、ＲＡＤ５１タンパク質およびｍＲＮＡレベルは、ＨＤＡＣ阻害剤での処置の後、低下する。放射によって誘発されたＤＮＡ  ＤＳＢは、ＨＤＡＣ阻害剤処置後、ＨＲによって修復可能となるので、ＤＮＡ−相互作用性癌治療剤により誘発されたＤＮＡの損傷は、ＨＲによって修復することができない。したがって、少なくとも１種のＨＤＡＣ阻害剤で予備処置された腫瘍細胞は、（１）放射線、（２）ＤＮＡ相互作用薬剤および／または（３）ＨＲによって修復されるＤＳＢを引き起こす治療法の後続処置に対し、過敏になるであろう。別の実施形態では、少なくとも１種のＨＤＡＣ阻害剤と放射との間、または少なくとも１種のＨＤＡＣ阻害剤と１種以上の白金剤との間に、相乗効果が認められる。
【００６３】
癌患者を、適正な用量の少なくとも１種のＨＤＡＣ阻害剤で予備処置することと、ＨＲが少なくとも１種のＨＤＡＣ阻害剤の効果により混乱させられるまで、後続治療措置を計画することとを含む方法が提供される。別の実施形態では、癌患者のＨＲの混乱を、（１）血中のＲＡＤ５１病巣形成の直接測定、（２）腫瘍中のＲＡＤ５１病巣形成を反映する血中の任意のサロゲートバイオマーカーの測定（たとえば、ＰＢＭＣ中のＲＡＤ５１レベル）、（３）相同的修復の機構の構築を反映する任意のマーカーの測定によってモニタする。
【００６４】
他の実施形態では、ＲＡＤ５１を過剰発現する腫瘍のある患者を、本明細書で提供する方法によって、特異的に標的とする。ＲＡＤ５１を過剰発現する腫瘍は、通常、ＨＲ活性が増加し、ＤＮＡ相互作用剤またはＤＮＡ損傷剤に対して耐性を有する。たとえば、ほとんどのすい臓腫瘍は、ＲＡＤ５１を過剰発現する腫瘍である。本明細書中のいくつかの実施形態では、少なくとも１種のＨＤＡＣ阻害剤の予備処理によって、後続治療措置のために使用されるＤＮＡ相互作用剤またはＤＮＡ損傷剤に対する耐性を少なくとも部分的に克服する方法が提供される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）においてある欠損のある腫瘍を患う患者を、本明細書で提供する方法によって、特異的に標的とする。ＤＮＡ修復のＨＲメカニズムは、ＮＨＥＪにおいてある欠損を持つ腫瘍におけるＤＮＡ修復の優勢経路であるので、いくつかの実施形態では、これらの腫瘍細胞中のＨＲの混乱により、ＤＮＡ修復活性は完全にブロックされ、これらの腫瘍細胞を、後続治療措置に使用されるＤＮＡ相互作用剤またはＤＮＡ損傷剤に対して感受性を有するようにする。たとえば、Ｋｕ中に突然変異のある腫瘍細胞は、ＮＨＥＪにおいて重要な役割を果たし、ＨＤＡＣ阻害剤治療に非常に敏感である。
【００６６】
他の実施形態では、病因としてＨＲが関与する任意の疾患のある患者も、本明細書で提供する方法によって、特異的に標的とする。たとえば、ゲノム統合の間、ＨＩＶウィルスをホストＨＲとして使用する。したがって、いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤の予備処理は、ウィルス性疾患にも有用である。
【００６７】
定義：
他に記載がない限り、明細書および請求項で使用される以下の用語は、本願の目的のために規定され、以下の意味を持つ。
【００６８】
一実施形態では、「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖で飽和の一価の炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子の分岐状で飽和の一価の炭化水素ラジカル、たとえば、メチルエチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体を含む）、ペンチル（全ての異性体を含む）等を意味する。
【００６９】
別の実施形態では、「アリール」は、６〜１２個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカル、たとえば、フェニル、ナフチルまたはアントラセニルを意味する。他に記載がない限り、アリール環は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたフェニルカルボニルアミノ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、メチレンジオキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａ（式中、ｎは、０〜２であり、Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアラルキルである）、−アルキレン−ＮＨＳＯ２−Ｒｂ（式中、Ｒｂは、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルである）、−アルキレン−ＮＨＣＯ−Ｒｃ（式中、Ｒｃは、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルである）、または−（アルキレン）ｎ１−ＣＯＮＲｄＲｅ（式中、ｎ１は０または１であり、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり、あるいはＲｄおよびＲｅは、これらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する）（ここで、ハロアルコキシアルキル中のアルキル鎖、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、またはアミノアルキルは、任意に、１個または２個のフルオロで置換されている）から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、置換基は、独立して、メトキシ、メチル、エチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、２−メトキシエトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エトキシ、メトキシメチル、フェノキシメチル、２−モルホリノ−４−イルエチル、モルホリノ−４−イルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、ｉ−プロポキシメチル、またはフェノキシメチルである。
【００７０】
本明細書で使用される用語「担体」は、比較的無毒性の化学化合物または薬剤であって、化合物の細胞または組織への導入を促進するものを言う。
【００７１】
本明細書で使用される「ＥＣ５０」は、特定の試験化合物により誘発され、引起こされ、または増強された特定の応答の最大発現の５０％での用量依存性の応答を示す、特定の試験化合物の用量、濃度または量を言う。
【００７２】
本明細書で使用される「有効量」は、対象に治療効果を与えるために必要な活性組成物の量を言う。本明細書で使用される「治療的に有効な量」は、治療されている疾患、障害または状態の１つ以上の症状をある程度緩和するのに十分な、投与される薬剤または化合物の量を言う。いくつかの実施形態では、結果は、疾患の徴候、症状または原因の減少および／または軽減、あるいは生命システムの任意の他の所望の変化である。たとえば、いくつかの実施形態では、治療用途のための「有効量」は、過度の有害な副作用なしに、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすために必要な、本明細書で開示される化合物を含む組成物の量である。いくつかの実施形態では、個々のケースにおける適正な「有効量」は、用量漸増試験のような手法を使用して決められる。用語「治療的に有効な量」として、たとえば、予防的に有効な量が挙げられる。他の実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物のような、本明細書に開示した化合物の「有効量」は、過度の有害な副作用なしに、所望の薬理効果または治療的改良を達成するのに有効な量である。他の実施形態では、「有効量」または「治療的に有効な量」は、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の代謝における変動、対象の年齢、体重、全身状態、治療されている状態、治療されている状態の重症度、および担当の医師の判断に依り、対象によって変化することは理解される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」は、３〜８個の環原子の飽和または不飽和の一価の環状基であって、１個または２個の環原子は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである環状基を意味する。他の実施形態では、１個または２個の環炭素原子は、任意に、−ＣＯ−基で置き換えられている。他の実施形態では、用語ヘテロシクロアルキルとして、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニルおよびチオモルホリノ、ならびにこれらの誘導体（ヘテロシクロアルキル環が、以下に挙げる置換基で置換されている場合に形成される）、およびＮ−オキシドまたはその保護誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、任意に、アリールに縮合している。他に記載がない限り、ヘテロシクロアルキル環は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたフェニルカルボニルアミノ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、メチレンジオキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａ（式中、ｎは、０〜２であり、Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアラルキルである）、−アルキレン−ＮＨＳＯ２−Ｒｂ（式中、Ｒｂは、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアラルキルである）、−アルキレン−ＮＨＣＯ−Ｒｃ（式中、Ｒｃは、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアラルキルである）、または−（アルキレン）ｎ１−ＣＯＮＲｄＲｅ（式中、ｎ１は０または１であり、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり、あるいはＲｄおよびＲｅは、これらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成する）（ここで、ハロアルコキシアルキル中のアルキル鎖、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、またはアミノアルキルは、任意に、１個または２個のフルオロで置換されている）から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、置換基は、独立して、メトキシ、メチル、エチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、２−メトキシエトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、メトキシメチル、フェノキシメチル、２−モルホリノ−４−イルエチル、モルホリノ−４−イルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、ｉ−プロポキシメチルまたはフェノキシメチルである。
【００７４】
他の実施形態では、「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族ラジカルであって、１個以上（いくつかの実施形態では、１個、２個または３個の環原子）は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素であるラジカルを意味する。さらなる実施形態では、用語ヘテロアリールとして、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、およびチアゾリル、ならびにこれらの誘導体（ヘテロシクロアルキル環が、以下に挙げる置換基で置換された場合形成する）、あるいはＮ−オキシド、またはその保護誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。他に記載がない限り、ヘテロアリール環は、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されたフェニル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたフェニルカルボニルアミノ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、メチレンジオキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたフェニルオキシ、任意に置換されたフェニルアルキルオキシ、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａ（式中、ｎは、０〜２であり、Ｒａは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアラルキルである）、−アルキレン−ＮＨＳＯ２−Ｒｂ（式中、Ｒｂは、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルである）、−アルキレン−ＮＨＣＯ−Ｒｃ（式中、Ｒｃは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルである）、−（アルキレン）ｎ１−ＣＯＮＲｄＲｆ（式中、ｎｌは０または１であり、Ｒｄは水素またはアルキルであり、およびＲｆは、水素、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり、あるいはＲｄおよびＲｆは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＮＲｅ−アルキレンＣＯＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃは先に規定した通りであり、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素またはアルキルである）、またはカルボキシアルキルアミノアルキルを形成する）（ここで、ハロアルコキシアルキル中のアルキル鎖、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、またはアミノアルキルは、任意に、１個または２個のフルオロで置換されている）から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、置換基は、独立して、メトキシ、メチル、エチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、２−メトキシエトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、メトキシメチル、フェノキシメチル、２−モルホリノ−４−イルエチル、モルホリノ−４−イルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、ｉ−プロポキシメチル、またはフェノキシメチルである。
【００７５】
ヘテロアリール環が二価の場合、本願では該環をヘテロアリーレンと言われている。
【００７６】
本明細書で使用される「ＩＣ５０」は、応答を測定するアッセイにおいて最大応答の５０％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度または用量を言う。
【００７７】
「異性体」および「複数の異性体」は、同一の分子式を持つが、原子の結合の性質または順序、あるいは空間における原子の配置が異なる式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物を意味する。空間における原子の配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマ」と呼び、重ね合わせることができない鏡像体である立体異性体を、「エナンチオマ」と呼び、「光学異性体」とも言う。４個の同一でない置換基に結合する原子を、「キラル中心」と呼ぶ。１個のキラル中心を有する化合物は、２つの逆のキラリティのエナンチオマ型をし、両方のエナンチオマ型同量からなる混合物を、ラセミ体と言う。化合物がメソ（すなわち、該化合物は、２個以上の不斉またはキラル中心を有するが、内部対称面を含むので、キラルではない）でない限り、１個以上のキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１（ここで、ｎはキラル中心の数）個のエナンチオマ対（複数を含む）を有する。いくつかの実施形態では、複数のキラル中心を有する化合物は、どちらかの単一のジアステレオマとして存在するか、あるいはジアステレオマの混合物として存在し、「ジアステレオマ混合物」と呼ぶ。いくつかの他の実施形態では、１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置を特徴とする。絶対配置は、キラル中心に結合する置換基の空間における配置を言う。エナンチオマは、それらのキラル中心の絶対配置を特徴とし、Ｃａｈｎ−ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順位規則によって記載される。立体化学の命名法、立体異性体の立体化学および分離の決定法は、当該分野で周知である（たとえば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４編、Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２参照）。式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物を記載するために、本願で使用した名前および示された図は、全ての可能性のある立体異性体および任意の混合物、それらのラセミ体その他が包含されるものであると理解される。
【００７８】
また、本明細書では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物のプロドラグも記載される。用語プロドラグは、共有結合担体であって、プロドラグが哺乳類対象に投与された時、式（Ａ）または式（Ｉ）の活性成分を放出することができるものを表わすものである。活性成分の放出はｉｎ  ｖｉｖｏで起こる。いくつかの実施形態では、プロドラグを調製する方法は、一般的に、ある化合物中の適正な官能基を修飾する。しかし、これらの修飾された官能基は、通常の操作またはｉｎ  ｖｉｖｏで、元の官能基に再生する。式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物のプロドラグとして、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基または類似の基が修飾された化合物が挙げられる。プロドラグの例として、エステル類（たとえば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、カーバメート類（たとえば、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基またはアミノ官能基のＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド類（たとえば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
また、本明細書では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド誘導体および保護誘導体も記載する。たとえば、いくつかの実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物が酸化性窒素原子を含む場合、該窒素原子は、公知の方法によりＮ−オキシドに変換される。他の実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物が、基、たとえばヒドロキシ、カルボキシ、チオール、または  窒素原子（複数を含む）を含む任意の基を含む場合、これらの基は、適切な保護基で保護される。適切な保護基の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｃｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１に見ることができ、該保護基の適切なリストは、参照により本明細書に組み込まれる。他の実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を、公知の方法により生成する。
【００８０】
「医薬的に許容しうる誘導体」として、その医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容しうるプロドラグ、医薬的に許容しうる溶媒和物、医薬的に許容しうるエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
化合物の「医薬的に許容しうる塩」は、医薬的に許容することができ、親化合物の望ましい薬理活性を保有する塩を意味する。このような塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸で形成される酸付加塩、または親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンで置き換わる時に形成される塩、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基との配位が挙げられる。医薬的に許容しうる塩は非毒性であることは理解される。適切な医薬的に許容しうる塩に関する追加の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５（医薬的に許容しうる塩のリスト）にあり、これは参照により、本明細書に組み込まれる。
【００８２】
「医薬的に許容しうる担体または賦形剤」は、医薬組成物を調製するのに有用であり、一般的に安全、無毒で、生物学的にも他の点でも望ましくないものでない担体または賦形剤を意味し、獣医学的用途およびヒトへの医薬的用途に許容しうる担体または賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書および請求項で使用される「医薬的に許容しうる担体／賦形剤」は、１種の該賦形剤および複数の該賦形剤の両方を含む。
【００８３】
他の実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、不斉中心を有する。他の実施形態では、不斉的に置換された原子を含む式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、光学活性形態またはラセミ体で単離される。全てのキラル、ジアステレオマ、ラセミ体の形態は、特異的な立体化学または異性体型が、特別に示されていない限り、本明細書に記載されている。
【００８４】
いくつかの実施形態では、ある式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、互変異性体および／または幾何異性体として存在する。全ての可能性のある互変異性体、ならびにシスおよびｔｒａｎｓ−異性体、単独およびこれらの混合物もその対象とする。さらに、本明細書で使用される用語アルキルは、いくつかの例しか記載していないが、前記アルキル基の可能性のある全ての異性体の形態を含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルのような環状基が置換される場合、いくつかの例しか記載していないが、それらは、全ての位置異性体を含む。さらに、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の多形相および水和物もその対象とする。
【００８５】
特定の基を修飾する場合、「任意に置換された」は、該用語が修飾する基が置換されているかもしれないが、置換されていなければならないことはないことを意味する。用語「任意に置換された」が、特定の基を修飾するために使用される場合、他に記載がない限り、これは、そのように修飾されていない他の任意の基が、任意に置換される可能性がないことを意味しない。さらに、基が、数多くの列挙された選択的な置換基の１つによって置換されていると規定されている場合、他に記載がない限り、該基が、１個以上の列挙されていない置換基でさらに置換される可能性がないことを意味しない。たとえば、「任意に置換されたヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルは、「任意に置換されたヘテロシクロアルキル」の定義内で列挙された置換基で置換されている可能性があるが、置換される必要はないことを意味し、該記載は、ヘテロシクロアルキル基が置換されている状況と、ヘテロシクロアルキル基が置換されていない状況とを含む。
【００８６】
「任意に置換されたフェニル」は、任意に、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール（任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択された１個または２個の置換基で置換されたもの）、ヘテロシクロアルキル（任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択された１個または２個の置換基で置換されたもの）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、アミノカルボニル、アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、またはカルボキシから独立して選択された１個、２個または３個の置換基で置換された、または任意に５個のフッ素原子で置換されたフェニル環を意味する。フェニルが置換されている場合、本明細書では、「置換フェニル」と言う。
【００８７】
いくつかの実施形態では、「任意に置換されたヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族ラジカルであって、１個以上（いくつかの実施形態では、１個、２個または３個の環原子）が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であって、残りの環原子が炭素であり、この炭素は任意に、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェノキシ、カルボキシまたはヘテロアリールであって、これは任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたもの、任意にアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択された１個または２個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、または任意にアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択された１個または２個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意にアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択された１個または２個の置換基で置換されたヘテロアリールアミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたラジカルを意味する。さらに具体的には、用語、任意に置換されたヘテロアリールとして、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニルおよびチアゾリル、ならびにこれらの誘導体（ヘテロアリール環が先に挙げた置換基で置換される時に形成される）、あるいはこれらのＮ−オキシドまたは保護誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
さらなる実施形態では、「任意に置換されたヘテロシクロアルキル」は、３〜８個の環原子の飽和または不飽和の一価の環状基であって、１個または２個の環原子は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子でり、残りの環原子はＣである基を意味する。別の実施形態では、１個または２個の環炭素原子は、任意に、−ＣＯ−基で置き換えられている。他の実施形態では、用語ヘテロシクロアルキルとして、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノ、ならびにこれらの誘導体（ヘテロシクロアルキル環が以下に挙げる置換基で置換される時に形成される）、あるいはこれらのＮ−オキシドまたは保護誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、任意に、アリールに縮合し、また、任意に、アルキル、シクロアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキルまたはカルボキシから独立して選択される、１個、２個または３個の置換基で置換されている。
【００８９】
「ＲＮＡｉ」または「ＲＮＡ干渉」は、遺伝子転写物を特異的に標的とする相同二重鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）の導入を言い、得られるタンパク質はゼロまたは低形質レベルとなる。ＲＮＡｉ法は、高配列特異的であり、非常に敏感であり、効果的な干渉のため、１細胞当たり数個のｄｓＲＮＡ分子しか必要としない。
【００９０】
いくつかの実施形態では、疾患、障害または状態を「治療すること」または「治療」は、少なくとも部分的に以下を含む。
（１）疾患、障害または状態を予防すること、すなわち、哺乳類において疾患、障害または状態の臨床症状が発症しないようにすること、すなわち、疾患、障害または状態に曝されるまたは罹患しやすくなっているが、まだ疾患、障害または状態の症状は経験されていないまたは表われないようにすること、
（２）疾患、障害または状態を阻害すること、すなわち、疾患、障害または状態、あるいはその臨床症状の進行を抑止するまたは減少させること、あるいは
（３）疾患、障害または状態を緩和すること、すなわち、疾患、障害または状態、あるいはその臨床症状の退行を起こすこと。
【００９１】
用語「癌を治療すること」または「癌の治療」は、癌の状態に苦しむ哺乳類への投与を言い、および癌細胞を殺すことによって癌の状態を軽減する効果を言うが、癌の成長および／または転移の阻害となる結果もいう。
【００９２】
便宜上のためだけに、他に記載がない限り、用語「式（Ａ）または式（Ｉ）」は、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ａ）、式（ｂ）、式（ｃ）、式（ｄ）、式（ｅ）の構造を有する任意の化合物、本明細書に記載されている任意の具体的な実施形態の化合物、および先に記載した任意の一般式によってその対象とする、本明細書に記載された任意の具体的な化合物の略語として使用する。
【００９３】
相同的組換えおよびＤＮＡ修復
多くの生理学的事象の途中で、ならびに種々の環境障害に反応して、細胞ＤＮＡは二重鎖切断（ＤＳＢ）を受ける。いくつかのケースでは、無修復のままの場合、このようなＤＳＢは、器官に致命的であることが証明される突然変異を起こす。ヒト細胞では、ＤＮＡ  ＤＳＢの修復は、相同的組換え（ＨＲ）または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）のいずれかにより起こる。相同的組換えは、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４、ＲＡＤ５５〜５７およびＲＰＡタンパク質が関与することが知られている。さらに最近では、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２癌感受性タンパク質も、ＲＡＤ５０およびＲＡＤ５１との相互作用により、相同ＤＳＢＲ修復においてある役割を果たすことが示唆されている。ＲＡＤ５１は、ＤＮＡ損傷部位でのマルチタンパク質ＨＲ−修復複合体の安定に結合されたコア成分と考えられ、ＲＡＤ５２およびＲＡＤ５４のような結合タンパク質は、焦点のＲＡＤ５１ＤＮＡ修復複合体と、素早く可逆的に相互作用することが示唆される。
【００９４】
相同的組換えは、ゲノムの完全性を保つのために重要な、基本的なプロセスである。大腸菌においては、ＲｅｃＡタンパク質は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの相同遺伝子組換えにおいて中心的な役割を果たし、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、一本鎖ＤＮＡまたは部分的に一本鎖のＤＮＡ分子との二重鎖ＤＮＡの相同対合を促進する。酵母であるサッカロミセス・セレビシエにおいては、ＲｅｃＡ遺伝子、すなわち、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５７およびＤＭＣｌに相同性を有する数種の遺伝子がある。ＲＡＤ５１ファミリの全メンバーおよびこれらの細菌性相当物（ＲｅｃＡ）は、「ＲｅｃＡシグネチャ配列」として知られる（「相同コア領域」またはドメインＩＩとも呼ばれる）重要な構造モチーフを共用する。この配列は、全てのこれらのタンパク質の重要な特性であるＡＴＰ結合部位を形成する。しかし、ＲＡＤ５１ファミリの真核細胞メンバーは、ＲＡＤ５１ファミリメンバーにしか存在しないＮ末端伸張、およびＲｅｃＡには存在するがＲＡＤ５１ファミリメンバーには存在しない約１００個のアミノ酸のＣ末端伸張の存在によって、細菌性ＲｅｃＡタンパク質から区別することができる。ＲＡＤ５２エピスタシス群の全ての公知のメンバーは、ＤＳＢ修復および遺伝子組換えに必要である。機能分析により、「リコンビノソム」を形成する、ＲＡＤ５７のＲＡＤ５１、ＲＡＤ５２およびＲＡＤ５５との相互作用が明らかになっている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．ら，１９９５，ＭｏＩ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１５：４８４３  ４８５０）。
【００９５】
多くの有益で救命化学療法薬が、臨床で積極的に使用され、増殖細胞中のＤＭＡを損傷することによって、それらの効果を挙げている。このような化学療法薬として、たとえば、（１）アルキル化剤、たとえば、テモゾロミド、サルムスチン（ｓａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロラムブシル、メルファラン、ダカルバジン、ＢＣＮＵおよびＳＣＮＵ、（２）ヌクレオシド類縁体、たとえば、フルダラビン、ヨードウリジンデオキシリボース、ゲムシタビンおよびフルオロデオキシウリジン、および（３）放射療法が挙げられる。これらの治療は、ＤＮＡ塩基において細胞障害性修飾を起こし、これは、最初、薬剤が導入されたＤＮＡ鎖ならびに置換されていない相補鎖ＤＮＡにおいて、一本鎖切断（ＳＳＢ）を起こす。これらのＳＳＢは、続いてＤＳＢの量を増加させ、正しく修復されなかった場合、細胞死を招く。
【００９６】
いくつかの実施形態では、細胞が、あるＤＮＡ損傷剤に対して耐性がある場合、種々の放射性および化学的感作剤を使用して、これらのＤＮＡ損傷剤に対する感受性を増加させる。増殖腫瘍またはウィルス感染細胞は、ＤＮＡ修復メカニズムの過剰発現のため、化学療法および放射線療法に対して耐性があることが多い。ＳＳＢはＤＳＢに変換されうるので、たとえこれらの経路の１つがブロックされていても、他の経路が細胞の損傷を修復し、生存能を維持するようにする。いくつかの実施形態では、特異的および強力な方法でＤＮＡ修復を阻害する薬剤は、増殖細胞を広域スペクトルの抗癌剤に感作する。癌細胞は、ＤＮＡ修復により素早い成長を可能にするので、この感作は、癌治療の特異性を可能にし、現在の治療レジメンで起こる可能性のある副作用より低い副作用で、より効果的な治療が可能になるかもしれない。
【００９７】
ＲＡＤ５１およびＲＡＤ５１阻害剤
ＲＡＤ５１、真核リコンビナーゼおよび相同的組換えに関与する細菌性ＲｅｃＡタンパク質の相同体は、損傷細胞において、二重鎖切断修復（ＤＳＢＲ）を触媒する。ＲＡＤ５１はＲＡＤ５２エピスタシス群のメンバーであり、これはＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４、ＲＡＤ５５およびＲＡＤ５７を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＲＡＤ５２エピスタシス群タンパク質、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４、ＲＡＤ５５、ＭＲＥｌ１およびＸＲＳ２、ミスマッチ修復群タンパク質ＰＭＳｌ、およびヌクレオチド除去修復群タンパク質ＲＡＤ１０からなる群から選択される、少なくとも１種のタンパク質の発現または活性を変化させる。オガワおよび共同研究者らによる系統発生分析によれば、真核ＲｅｃＡ相同体内の２種のサブファミリ、すなわちＲＡＤ５１様遺伝子（ヒト、マウス、ニワトリ、Ｓ．セレビシエ、Ｓ．ポンベのＲＡＤ５１およびアカパンガビのＭｅｉ３）およびＤＭＣｌ様遺伝子（Ｓ．セレビシエＤＭＣｌおよびテッポウユリＬＩＭ１５）の存在が示唆された。
【００９８】
ＲＡＤ５１タンパク質は、損傷細胞におけるＤＳＢの修復にとって重要である。Ｓ．セレビシエでは、ＲｅｃＡに相同性のある遺伝子として、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５７およびＤＭＣ１が挙げられる。ＲＡＤ５１は、ある腫瘍細胞において高過剰発現し、その活性が下方制御されることにより、ＤＳＢ修復が阻害される結果となる。ＲＡＤ５１タンパク質は、電離線（ＩＲ）または紫外線（ＵＶ）照射、ＤＮＡ損傷剤、および複製伸張剤により誘発される相同的組換えの間の遺伝子変換において、中心的な役割を果たし、姉妹染色体交換（ＳＣＢ）において、ある役割を果たす。さらなる実施形態では、大腸菌ＲｅｃＡまたはＲＡＤ５１の発現レベルの増大により、放射線または他のＤＮＡ損傷剤に対する細胞の抵抗性が増加する。
【００９９】
一実施形態では、ＲＡＤ５１は、ＲＡＤ５１の相同体を含む。一実施形態では、ＲＡＤ５１相同体は、組換え修復におけるＲＡＤ５１の役割により定義される。別の実施形態では、ＲＡＤ５１相同体は、残基３３〜２４０個の大腸菌ＲｅｃＡタンパク質（これは、先に記載したように、「ＲｅｃＡシグネチャ配列」または「相同コア領域」である）との、有意な配列同一性を共有するタンパク質である。ＲＡＤ５１相同体は、酵母および哺乳類におけるＲｅｃＡおよびＲＡＤ５１相同体を含む（上を参照）。別の実施形態では、ＲＡＤ５１は二量体である。さらなる実施形態では、該二量体は、ホモ二量体またはヘテロ二量体である。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体は、２種の異なる相同体から形成される。一実施形態では、相同体は、ＲＡＤ５１Ａ、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１ＣおよびＲＡＤ５１Ｄからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、二量体は、任意の組合せにおいて、ＲＡＤ５１ＣまたはＲＡＤ５１Ｂを含む。
【０１００】
さらなる実施形態では、ＲＡＤ５１発現のレベルを、ＲＡＤ５１タンパク質または核酸のレベルによって測定する。いくつかの実施形態では、ＲＡＤ５１タンパク質を検出するために、ＲＡＤ５１に結合する標識化された結合剤を使用する。本明細書における用語「標識化された」は、化合物の検出を可能にするために結合した少なくとも１個の元素、同位体または化学化合物を有する化合物を言う。いくつかの実施形態では、標識は、（１）放射性同位体または重同位体である同位体標識、（２）抗体または抗原である免疫性標識、（３）着色染料または蛍光染料の三つに分類される。別の実施形態では、結合剤は、直接標識化されるか、または第一結合剤に結合する標識化第二薬剤を使用することにより、間接的に標識化される。一実施形態では、レベルを、ポリクローナル抗体を使用することにより決定する。いくつかの実施形態では、レベルを、モノクローナル抗体を使用することにより決定する。いくつかの実施形態では、前記抗体を、真核ＲＡＤ５１に対して作成する。いくつかの実施形態では、真核ＲＡＤ５１は、哺乳類のＲＡＤ５１である。別の実施形態では、抗体を、ＲＡＤ５１相同体に対して作成する。さらなる実施形態では、ＲＡＤ５１発現を、ｍＲＮＡのようなＲＡＤ５１核酸のレベルによって、先に記載したのと同様の方法で決定する。
【０１０１】
本明細書中のＲＡＤ５１の「生物学的活性」としては、ＲＡＤ５１ＤＮＡ依存性ＡＴＰアーゼ活性、核酸鎖交換活性、病巣の形成、一本鎖および二重鎖結合活性、フィラメント形成（酵母のＲｅｃＡフィラメントと同様の）、対合活性（Ｄ−ループ形成）、その他が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
別の実施形態では、本明細書で使用される、ＲＡＤ５１の生物学的または生化学的活性の阻害を、ＤＮＡ依存性ＡＴＰアーゼ活性、ＲＡＤ５１病巣の形成、核酸鎖交換、ＤＮＡ結合、核タンパク質フィラメント形成、ＤＮＡ対合およびＤＮＡ修復からなる群から選択されるＲＡＤ５１活性から測定する。ＤＮＡ修復および組換えは、一般的に、ＲＡＤ５１の生物学的活性と考えられる。さらなる実施形態では、ＤＮＡ修復は、二重鎖切断修復、一本鎖アニーリング、または複製後の組換え修復である。
【０１０３】
本明細書では、ＲＡＤ５１阻害剤またはＲＡＤ５１阻害活性を有する薬剤または組成物は、ＲＡＤ５１核酸の発現または翻訳、あるいはＲＡＤ５１ペプチドの生物学的活性を、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約９０％、および少なくとも約９５％阻害する薬剤または組成物として定義される。一実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物のようなＲＡＤ５１阻害剤は、ＲＡＤ５１核酸の発現または翻訳、あるいはＲＡＤ５１タンパク質の活性を、少なくとも約７０％阻害する。別の実施形態では、ＲＡＤ５１活性の阻害を、ＲＡＤ５１活性が、ＲＡＤ５１阻害剤を含まない対照と比較して、検出可能なくらい減少することと定義する。
【０１０４】
一態様は、癌を治療する方法であって、
（ａ）癌を患う患者に、少なくとも１種の治療的に有効な量のＲＡＤ５１の活性を阻害する、ＲＡＤ５１病巣の形成を妨げる、またはＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
（ｂ）該患者に細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法である。
【０１０５】
一実施形態では、患者からの少なくとも１個の癌細胞に、ＤＮＡの非相同末端結合における欠損がある。
【０１０６】
一態様は、ＤＮＡの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を治療する方法であって、（ａ）ＤＮＡの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を患うヒト患者に、少なくとも１種の治療的に有効な量のＲＡＤ５１の活性を阻害する、ＲＡＤ５１病巣の形成を妨げる、またはＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、（ｂ）該ヒト患者に、治療的に有効な量のＤＮＡ損傷剤を投与することとを含む方法である。さらなる実施形態では、ＤＮＡ損傷剤はドキソルビシンである。一実施形態では、少なくとも１種のＲＡＤ５１の活性を阻害する、ＲＡＤ５１病巣の形成を妨げる、またはＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤は、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。別の実施形態では、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびドキソルビシンの投与は、同時に投与される。さらなる実施形態では、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびドキソルビシンの投与は、相乗効果を有する。別の実施形態では、効果は相化的なものである。さらにさらなる実施形態では、疾患、障害または状態は、非ホジキンリンパ腫である。
【０１０７】
また、ＲＡＤ５１阻害剤として、ＲＡＤ５１のペプチド阻害剤（アミノ酸９４〜１６０個および２６４〜３１５個のｐ５３、および単鎖抗体（これに限定されない）を含むＲＡＤ５１抗体を含む）、小分子、ヌクレオチド類縁体（ＡＤＰ類縁体、ＡＴＰγＳ（これらに限定されない）を含む）、ＲＡＤ５１の阻害剤としての小溝ＤＮＡ結合薬剤（ジスタマイシンおよびその誘導体（これらに限定されない）を含む）、ＲＡＤ５１の生化学活性における公知の放射線感作物質（たとえば、キサンチンおよびカフェインを含むキサンチン誘導体）、ＲＡＤ５１に対する抗体、特に固定されたハイブリッドによる転写を阻害する抗原、およびアンチセンス分子も挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、阻害剤は、直接的に、またはＲＡＤ５１核酸、ＲＡＤ５１ｍＲＮＡ、またはＲＡＤ５１タンパク質の少なくとも部分と相互作用することにより、間接的に、ＲＡＤ５１を阻害する。さらに、本明細書における阻害剤は、単独で、または互いに他と組合せて利用される。
【０１０８】
さらなる実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物のようなＲＡＤ５１阻害剤として、ＲＡＤ５１相同体の阻害剤が挙げられ、これには、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＸＲＣＣ２およびＸＲＣＣ３、ならびに他のＲｅｃＡ相同体（上を参照）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
さらなる実施形態では、培養されたヒト細胞において、ＲＡＤ５１タンパク質を、免疫蛍光抗体によって、核質内の複数の離散した病巣において検出する。ＤＮＡ損傷の後、複数の病巣が核内に形成し、抗ＲＡＤ５１抗体で鮮やかに染色されると、ＲＡＤ５１の局在化は、劇的に変化する。通常、ＤＮＡ損傷後、局所的に濃縮されたＲＡＤ５１タンパク質増加を有する細胞は、予定外のＤＮＡ修復合成を示す。ＲＡＤ５１病巣の２つの主な種類が同定されており、ＲＡＤ５１抗体を用いるｉｎ  ｓｉｔｕ免疫染色により、（１）いかなる染色状態も全く示さなかった核（病巣なし）、（２）弱〜中程度の染色状態を示し、いくつかの病巣のみを示した核（Ｉ型核）、および（３）強い染色状態を示し、多くの病巣を示した核（ＩＩ型核）の三種類の核が明らかにされている。正常な細胞では、通常、Ｉ型核は細胞の７〜１０％、ＩＩ型核は細胞の０．４〜１％未満発見され、一般的に、約９０％の細胞は病巣がないことを示す。これに対して、疾患状態に関与する細胞の中には、ＲＡＤ５１病巣において、著しい増加を示すものもある。
【０１１０】
ＲＡＤ５１病巣は、種々の方法で決定される。いくつかの実施形態では、ＲＡＤ５１に結合する標識化された結合剤を、病巣を視覚化するために使用する。一実施形態では、標識を、任意の位置で結合剤に組み込む。いくつかの実施形態では、標識は、蛍光または放射性標識である。別の実施形態では、結合剤を、直接的に標識化するか、または第一結合剤に結合する標識化第二薬剤を使用することによって、間接的に標識化する。細胞または組織試料は、細胞またはｉｎ  ｓｉｔｕ染色で知られているように、標準的な手法を用いて調製される。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、ＲＡＤ５１病巣を検出するために使用される結合剤は、抗体である。一実施形態では、該抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルのいずれかである。いくつかの実施形態では、特定のＲＡＤ５１に対する評価中の抗体を使用する、すなわち、ヒトＲＡＤ５１に対する抗体を、ヒト患者の評価において使用する。しかし、異なる哺乳類ＲＡＤ５１分子間の相同性は、非常に高い（たとえば、ヒトとニワトリとの間の同一性は７３％）ので、異なる動物を評価するために、１種類の動物からＲＡＤ５１に対する抗体を使用することは可能である（ヒト組織を評価するためのマウス抗体等）。したがって、いくつかの実施形態では、真核ＲＡＤ５１に対して作成された抗体を使用する。いくつかの実施形態では、真核ＲＡＤ５１は、哺乳類ＲＡＤ５１である。したがって、いくつかの実施形態では、酵母、ヒト、ゲッ歯類、霊長類、およびトリ類のＲＡＤ５１タンパク質に対して作成された抗体が使用される。さらに、抗体を産生するために使用されるタンパク質は、完全長タンパク質である必要はない。いくつかの実施形態では、検出するための試料ＲＡＤ５１に対する十分な免疫反応性がある限り、フラグメントおよび誘導体が使用される。別の実施形態では、視覚化するために十分な親和性でＲＡＤ５１に結合する他の結合剤を使用する。
【０１１２】
ＲＡＤ５１ｍＲＮＡ／タンパク質患者の選択
一態様は、癌治療を必要とする患者のために、癌治療を選択する方法であって、ａ）患者からの少なくとも１個の癌細胞におけるＲＡＤ５１ｍＲＮＡの発現レベルまたはＲＡＤ５１タンパク質のレベルを決定することと、ｂ）生体試料内のＲＡＤ５１ｍＲＮＡの発現レベルまたはＲＡＤ５１タンパク質のレベルが、標準試料内のＲＡＤ５１ｍＲＮＡの発現レベルまたはＲＡＤ５１タンパク質のレベルより高い場合、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が治療に効果的であることを示唆することとを含む方法である。一実施形態では、該方法は、患者からの少なくとも１個の癌細胞におけるＲＡＤ５１ｍＲＮＡの発現レベルを決定することを含む。別の実施形態では、該方法は、患者からの少なくとも１個の癌細胞におけるＲＡＤ５１タンパク質のレベルを決定することを含む。一実施形態は、示唆することが、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、治療に効果的である蓋然性が高いという結果を提供することを含む方法である。別の実施形態は、示唆することが、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が治療に反応する蓋然性が高いという結果を提供することを含む方法である。さらに別の実施形態では、該方法は、さらに、治療的に有効な量の少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与することを含む。さらにさらなる実施形態では、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（Ａ）または（Ｉ）の化合物から選択される。別の実施形態では、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および／または（Ｄ）の化合物から選択される。さらに別の実施形態では、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドである。一実施形態では、標準試料は、ＨＨ皮膚のＴ−細胞リンパ腫細胞株である。別の実施形態では、標準試料におけるＲＡＤ５１タンパク質のレベルは、ＨＨ皮膚のＴ−細胞リンパ腫細胞株における参考レベルである。別の実施形態では、標準試料におけるＲＡＤ５１タンパク質のレベルは、生体試料におけるＲＡＤ５１タンパク質のレベルの少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約１００％である。別の実施形態では、標準試料におけるＲＡＤ５１タンパク質のレベルは、生体試料におけるＲＡＤ５１のレベルの少なくとも約１・１／２倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１２倍、少なくとも約１５倍、または少なくとも約２０倍である。さらなる実施形態では、標準試料は、内部タンパク質に正規化されている。さらにさらなる実施形態では、内部タンパク質はアクチンである。一実施形態では、標準試料の正規化は、ウェスタンブロット法により測定される。別の実施形態では、標準試料は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアポトーシスの％レベルに相関する。さらなる実施形態では、アポトーシスの％レベル���、約２０％未満である。さらにさらなる実施形態では、アポトーシスの％レベルは、約１５％を下回る。別の実施形態では、アポトーシスの％レベルは、約１０％を下回る。さらなる実施形態では、アポトーシスの％レベルは、約５％を下回る。
【０１１３】
一実施形態では、治療を必要とする患者を選択する方法は、さらに、示唆するステップの結果に基づいて、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を処方するまたは投与することを含む。一実施形態では、生体試料におけるＲＡＤ５１ｍＲＮＡの発現レベルまたはＲＡＤ５１タンパク質のレベルは、標準的な免疫検出法（たとえば、ウェスタンブロット分析、放射性免疫分析、またはＥＬＩＳＡ）によって決定される。
【０１１４】
ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ１モジュレータ
ＢＲＣＡ１は、制御できない増殖を予防するために、ゲノムの完全性を維持する、腫瘍抑制因子として知られる遺伝子の分類に属するヒト遺伝子である。多因子ＢＲＣＡ１タンパク質は、ＤＮＡ損傷修復、ユビキチン化、転写制御および他のプロセスで機能する。遺伝子における変動は、数多くの遺伝的な癌、いわゆる、乳癌、卵巣癌および前立腺癌に関係する。ＢＲＣＡ１タンパク質は、損傷ＤＮＡの修復に直接関与する。
【０１１５】
正常細胞の多くの種類の核に関し、ＢＲＣＡ１タンパク質は、ＲＡＤ５１と相互作用し、ＤＮＡにおける切断を修復すると考えられている。これらの切断は、自然の放射線または他の曝露によって起こる可能性があるが、また細胞分裂のための調製において染色体が遺伝子材料を転換する場合も起こりうる。ＢＲＣＡ１の機能と同様の機能を有するＢＲＣＡ２タンパク質はまた、タンパク質と相互作用する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＢＲＣＡ１の発現または活性を阻害する。一実施形態では、ＢＲＣＡ１阻害剤または薬剤、あるいはＢＲＣＡ１阻害活性を有する組成物を、本明細書では、ＢＲＣＡ１ｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを、少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約７０％、約９０％、および約９５％、低下させる薬剤または組成物として定義する。一実施形態では、ＢＲＣＡ１阻害剤は、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有し、ＢＲＣＡ１核酸の発現または翻訳、あるいはＢＲＣＡ１タンパク質の活性を、少なくとも約７０％阻害する。別の実施形態では、ＢＲＣＡ１活性の阻害を、ＢＲＣＡ１阻害剤に曝露しなかった試料と比較して、検出可能なくらい減少することと定義する。
【０１１７】
一態様は、癌を治療する方法であって、
（ａ）癌を患う患者に、少なくとも１種の治療的に有効な量のＢＲＣＡ１の活性を阻害する、ＢＲＣＡ１およびＲＡＤ５１の相互作用を妨げる、またはＢＲＣＡ１が関係する相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、
（ｂ）該患者に、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法である。
【０１１８】
一実施形態では、患者からの少なくとも１個の癌細胞は、ＤＮＡの非相同末端結合における欠損を有している。
【０１１９】
ＢＲＣＡ１は、ＲＡＤ５１の上方制御に関係する。したがって、本明細書におけるいくつかの実施形態で、疾患（たとえば、癌）、障害または状態を治療する方法であって、ａ）ＢＲＣＡ１阻害剤を投与することと、ｂ）ＢＲＣＡ１阻害剤がＲＡＤ５１を下方制御する細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を投与することとを含む方法が提供される。一実施形態では、ＢＲＣＡ１阻害剤は、本明細書に記載するヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。別の実施形態では、阻害剤は、直接的に、またはＢＲＣＡ１核酸、ＢＲＣＡ１ｍＲＮＡ、またはＢＲＣＡ１タンパク質の少なくとも一部分と相互作用することにより間接的に、ＢＲＣＡ１を阻害する。他の実施形態では、本明細書における阻害剤は、単独で、または互いに組み合わせて利用される。
【０１２０】
一実施形態は、疾患、障害または状態を治療する方法であって、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、またはＢＲＣＡ１が関与するＤＮＡ修復メカニズムと相互作用する方法である。
【０１２１】
別の実施形態では、患者の、ＢＲＣＡ１が二重鎖ＤＮＡ修復に関係する疾患、障害または状態を治療する方法であって、ａ）該患者に、治療的に有効な量の少なくとも１種のＢＲＣＡ１の活性を調節する薬剤を投与することと、ｂ）該患者に、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を投与することとを含む方法である。別の実施形態は、調節がＢＲＣＡ１の活性の阻害である方法である。
【０１２２】
一実施形態では、該少なくとも１種のＢＲＣＡ１の活性を調節する薬剤は、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容しうる誘導体である。別の実施形態では、該少なくとも１種のＢＲＣＡ１の活性を調節する薬剤は、ＢＲＣＡ１の活性を阻害する。さらなる実施形態では、該少なくとも１種のＢＲＣＡ１の活性を調節する薬剤は、ＢＲＣＡ１の細胞レベルを低下させる。別の実施形態では、ＢＲＣＡ１の活性は、ＲＡＤ５１を上方制御する。さらに別の実施形態では、該少なくとも１種のＢＲＣＡ１の活性を調節する薬剤は、ＲＡＤ５１の活性を阻害する。さらなる実施形態では、該少なくとも１種のＢＲＣＡ１の活性を調節する薬剤は、ＲＡＤ５１の細胞レベルを減少させる。別の実施形態では、疾患、障害または状態は、癌である。さらなる実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌または前立腺癌である。一実施形態では、ＢＲＣＡ１の発現が所定の範囲内の時、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を投与する。さらにさらなる実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、約０．２ｍｇ〜約２０００ｍｇである。別の実施形態では、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、約０．２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５〜約５０ｍｇ、および約５〜約２０ｍｇである。別の実施形態では、患者はヒトである。
【０１２３】
一態様は、ＤＮＡの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を治療する方法であって、ａ）ＤＮＡの非相同末端結合における欠損に関連する疾患、障害または状態を患う患者に、、少なくとも１種の治療的に有効な量のＢＲＣＡ１の活性を調節する、ＢＲＣＡ１およびＲＡＤ５１の相互作用を妨げる、またはＢＲＣＡ１が関係する相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、ｂ）該患者に、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を投与することとを含む方法である。別の実施形態では、該少なくとも１種の薬剤は、ＢＲＣＡ１の活性を調節する。別の実施形態では、該少なくとも１種の薬剤は、ＢＲＣＡ１およびＲＡＤ５１の相互作用を妨げる。さらなる実施形態では、該少なくとも１種の薬剤は、ＢＲＣＡ１が関係する相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる。さらなる実施形態では、該少なくとも１種の薬剤は、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。さらにさらなる実施形態では、該少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（Ａ）：
【化８】
2014139181.tif 000009
（式中、
Ｑは、任意に置換されたＣ５−１２アリール、または任意に置換されたＣ５−１２ヘテロアリールであり、
Ｌは、少なくとも４個の原子を有するリンカーであり、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである）
の構造を有するヒドロキサム酸、およびその医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容しうるプロドラグ、医薬的に許容しうる溶媒和物である。別の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（Ｉ）：
【化９】
2014139181.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ２−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２であり、Ｒ２は水素またはアルキルである）であり、
Ｙは、任意にシクロアルキルで置換されたアルキレン、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、または任意に置換されたフェノキシであり、
Ａｒ１は、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、前記Ａｒ１は、任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから独立して選択された１個または２個の基で置換され、
Ｒ３は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、および
Ａｒ２は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。）
の構造を有し、かつその単一の立体異性体、単一の幾何異性体またはその混合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１２４】
別の実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）の化合物の構造を有する、またはこれらの医薬的に許容しうる塩である。さらなる実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドである。
【０１２５】
一態様は、ＤＮＡの相同的組換えの過剰発現が関連する、または病因としてＤＮＡの相同的組換えが関与する疾患、障害または状態を治療する方法であって、ａ）ＤＮＡの相同的組換えの過剰発現が関連する、または病因としてＤＮＡの相同的組換えが関与する疾患、障害または状態を患う患者に、治療的に有効な量の、少なくとも１種のＢＲＣＡ１の活性を調節する、ＢＲＣＡ１およびＲＡＤ５１の相互作用を妨げる、またはＢＲＣＡ１が関係する相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤を投与することと、ｂ）該患者に、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療を投与することと、
を含む方法である
【０１２６】
別の実施形態では、該薬剤は、ＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる。別の実施形態では、ＢＲＣＡ１の活性を調節する薬剤は、ＢＲＣＡ１の細胞レベルを低下させる。
【０１２７】
別の実施形態では、ＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる薬剤は、治療的に有効な量の、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、またはその医薬的に許容しうる誘導体である。別の実施形態では、疾患、障害または状態は癌である。別の実施形態では、疾患、障害または状態は、乳癌、卵巣癌または前立腺癌である。別の実施形態では、ＢＲＣＡ１の発現が所定の範囲内の時にＤＮＡ損傷剤を投与する。別の実施形態では、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の治療的に有効な量は、約０．２ｍｇ〜約２０００ｍｇである。
【０１２８】
別の実施形態では、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療は、放射線療法または医薬的に有効な量の少なくとも１種の抗癌剤の投与、癌治療の公知の組合せスキーム、またはこれらの任意の組合せを含む。別の実施形態では、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療は、放射線療法または医薬的に有効な量の、トポイソメラーゼ阻害剤、チューブリンインタラクタ、ＤＮＡ相互作用剤、ＤＮＡアルキル化剤、および白金複合体からなる群から選択される、少なくとも１種の薬剤の投与である。別の実施形態では、細胞ＤＮＡを損傷することができる治療は、放射線療法を含む。
別の実施形態では、抗癌剤は、細胞障害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル経路の阻害剤、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤、ビホスホネート、またはこれらの任意の組合せを含む。
【０１２９】
ＨＤＡＣおよびＨＤＡＣ阻害剤
真核細胞において、クロマチン中のゲノムＤＮＡは、ヒストンと結合し、ヌクレオソームを形成する。各ヌクレオソームは、ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４のそれぞれの二つのコピーで構成されるタンパク質八量体からなる。ＤＮＡは、ＤＮＡの負に帯電したリン酸基と相互作用するヒストンの塩基性アミノ酸で、このタンパク質のコアの回りに巻き付いている。これらのコアヒストンの最も一般的な翻訳後の修飾は、保存された、強塩基性Ｎ末端リシン残基のε−アミノ基の可逆的アセチル化である。ヒストンの可逆的アセチル化は、ＤＮＡに対する転写因子の接近容易性を変えることにより作用する遺伝子発現の主なレギュレーターである。正常な細胞では、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）およびヒストンアセチル転移酵素（ＨＡＴ）は、ヒストンのアセチル化のレベルを一緒にコントロールし、バランスを保つ。ＨＤＡＣの阻害は、高アセチル化されたヒストンを蓄積することとなり、種々の細胞応答を起こす。
【０１３０】
ヒストンアセチル化および脱アセチル化は、転写制御に長期間リンクしている。いくつかの実施形態では、中でも、トリコスタチンＡ、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド、ＭＳ−２７５およびアフィシジン（ａｐｈｉｃｉｄｉｎ）を含むＨＤＡＣ阻害剤は、ヒストンアセチル化を促進し、クロマチン構造の弛緩を起こす。クロマチンの弛緩および伸展によって、分化プロセスに関与する遺伝子、たとえばｐ２１ＣＩＰ１を始めとする、多様な遺伝子の発現が可能になり、促進される。事実、ＨＤＩ、たとえば、ＳＡＨＡ、酪酸ナトリウムは、種々のヒト白血病細胞株において、成熟を誘発することが示されている。驚いたことに、ＨＤＡＣ阻害剤治療の後、ＲＡＤ５１発現レベルは、促進されるというより、下方制御される。
【０１３１】
哺乳類ＨＤＡＣは、３種の異なる酵母ＨＤＡＣに対する、それらの構造または配列相同体に基づいて、３つの大きなクラス、Ｒｐｄ３（クラスＩ）、Ｈｄａｌ（クラスＩＩ）、およびＳｉｒ２／Ｈｓｔ（クラスＩＩＩ）に分類される。Ｒｐｄ３相同性クラスＩとして、ＨＤＡＣ１、２、３、８および１１が、Ｈｄａｌ相同性クラスＩＩとして、ＨＤＡＣ４、５、６、７、９（９ａおよび９ｂ）、および１０が、Ｓｉｒ２／Ｈｓｔ相同性クラスＩＩＩとして、ＳＩＲ  Ｔ１、２、３、４、５、６、および７が挙げられる。近年の研究により、内因性ＨＡＴまたはＨＤＡＣ活性を保有する細胞因子の追加のファミリが明らかになった。これらは、細胞サイクル、ＤＮＡ修復および転写の制御に参加する非ヒストンタンパク質のようである。ｐ４００ＡＦ、ＢＲＣＡ２およびＡＴＭ様タンパク質（これらに限定されない）を始めとする、数多くの転写活性化補助因子は、ＨＡＴとして機能する。転写抑制因子の中には、クロマチンとの関連で、一般的なクロマチン修飾複合体を補充することによって、ＨＤＡＣ活性を示すものもある。たとえば、Ｍａｓタンパク質ファミリ（Ｍａｓ１、Ｍｘｉ１、Ｍａｄ３およびＭａｄ４）は、それらのＤＮＡ結合部位でＭａｘによりヘテロ二量体化されている、転写因子の基本的な、へリックス−ループ−へリックス−ループ−へリックス−ジッパークラスを含む。Ｍａｄ：Ｍａｘヘテロ二量体は、「抑制因子複合体」の補充によって、それらのＤＮＡ結合部位で、転写抑制因子として作用する。Ｍａｘまたはｍｓｉｎ３共抑制因子複合体のいずれかとの相互作用を防止する突然変異は、細胞成長の抑止ができない。したがって、本明細書で使用されるＨＤＡＣ阻害剤は、先に記載したタンパク質のいずれかからのＨＤＡＣ活性を阻害することができる任意の薬剤を言う。
【０１３２】
本明細書で使用される用語「ヒストンデアセチラーゼ」および「ＨＤＡＣ」は、ヒストンのＮ末端のリシン残基のε−アミノ基からアセチル基を除去する酵素のファミリのいずれか一つを言う。文面により他のことが示されていない限り、用語「ヒストン」は、任意のヒストンタンパク質を言う意味であり、任意の種からのＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４およびＨ５が挙げられる。ヒトＨＤＡＣタンパク質または遺伝子生成物として、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１０およびＨＤＡＣ−１１が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣは、原生動物または真菌源からも誘導される。
【０１３３】
ＨＤＡＣの阻害剤は、癌細胞におけるそれらの治療的効果について研究されている。たとえば、酪酸およびフェニル酪酸ナトリウムを含むその誘導体は、ヒト結腸癌、白血病および網膜芽細胞腫細胞株において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでアポトーシスを誘発することが報告されている。しかし、酪酸およびその誘導体は、素早く代謝する傾向にあり、ｉｎ  ｖｉｖｏで非常に短い半減期しか持たないため、有用な薬理学的作用物質ではない。抗癌作用が広く研究されている他のＨＤＡＣの阻害剤は、トリコスタチンＡおよびトラポキシンである。
【０１３４】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」、「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」、「ＨＤＡＣ阻害剤」および「ＨＤＡＣの阻害剤」は、ＨＤＡＣと相互作用し、その活性、より具体的にはその酵素活性を阻害することができる化合物を識別するために相互互換的に使用される。ＨＤＡＣ酵素活性を阻害することは、ＨＤＡＣの能力を低下させ、アセチル基をヒストンから除去することを意味する。いくつかの実施形態では、このような阻害は特異的である、すなわち、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣの能力を低下させ、ある他の無関係な生物学的効果を産生するのに必要な阻害剤の濃度より低い濃度で、アセチル基をヒストンから除去する。
【０１３５】
ＨＤＡＣ阻害剤として、（１）短鎖脂肪酸類、たとえば、酪酸エステル、酪酸４−フェニルまたはバルプロ酸、（２）ヒドロキサム酸類、たとえば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ビアリールヒドロキサメートＡ−１６１９０６、二環式アリール−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド、ＣＧ−１５２１、ＰＸＤ−１０１、スルホンアミドヒドロキサム酸、ＬＡＱ−８２４、オキサムフラチン、スクリプタイド、ｍ−カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサム酸、トラポキシン−ヒドロキサム酸類縁体、トリコスタチン様トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、ｍ−カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサミドオキサムフラチン（ＣＢＨＡ）、ＡＢＨＡ、スクリプタイド、ピロキサミド、およびプロペンアミド、（３）エポキシケトン含有環状テトラペプチド類、たとえば、トラポキシン、アピディシン（ａｐｉｄｉｃｉｎ）、デプシペプチド、ＨＣ−トキシン、クラミドシン、ジヘテロペプチン、ＷＦ−３１６１、Ｃｙｌ−１、およびＣｙｌ−２、（４）ベンズアミドまたは非エポキシケトン含有環状テトラペプチド類、たとえば、ＦＲ９０１２２８、アピシジン、環状ヒドロキサム酸含有ペプチド類（ＣＨＡＰ）、ベンズアミド類、ＭＳ−２７５（ＭＳ−２７−２７５）、およびＣＩ−９９４、（５）デプデシン、（６）ＰＸＤ１０１、および（７）有機イオウ化合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＤＡＣ阻害剤の追加の例として、ＴＳＡ、ＴＰＸＡおよびＢ、オキサムフラチン、ＦＲ９０１２２８（ＦＫ２２８）、トラポキシンＢ、ＣＨＡＰｌ、アロイル−ピロリルヒドロキシアミド類（ＡＰＨＡ）、アピシジン、およびデプデシンが挙げられる。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、可逆的阻害剤であり、放射線および／または化学療法を投与する前および／またはその間に投与される、および任意に、放射線および／または化学療法の後も継続される。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、トリコスタチンＡ、ＦＲ、Ｍ３４４、ＳＡＨＡ、これらの組合せなどからなる群から選択される化合物の中から選ばれる。ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨＤＡＣ活性を決定する方法は、公知である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤を、放射線療法の効果を模倣すると考えられている化学薬剤および／またはＤＮＡと直接接触することにより機能する化学薬剤、たとえばＤＮＡアルキル化剤との併用療法において使用する。いくつかの実施形態では、提供された方法においてＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて使用される薬剤として、シスプラチン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（エトポシド）、５−ＦＵ、およびタキソールが挙げられる。
【０１３８】
この態様によれば、ＨＤＡＣ阻害剤は、特定の化合物のＩＣ５０濃度の約２倍未満である標的組織の流体中の濃度となる有効量で、相乗的に使用される。いくつかの実施形態では、有効量は、ＩＣ５０濃度とほぼ等しい。別の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、標的組織で、ＩＣ５０濃度の約５０％以下のようなより低い濃度で投与される。さらに、他の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、標的組織での濃度が有効範囲内で、他ではそれより低くなるように局所的に投与される。
【０１３９】
いくつかの他の実施形態では、放射線療法または化学療法と組み合わせて相乗効果を与える任意のＨＤＡＣの阻害剤を、本明細書に記載の方法に従って、ただし阻害剤はホストには許容しうる低毒性で使用する。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害相乗剤の目的とする特徴を以下に挙げる。すなわち、低濃度での高阻害活性（たとえば、約８００ｎｇ／ｍｌ未満、約３２０ｎｇ／ｍｌ以下、または約６０ｎｇ／ｍｌ以下、すなわち、約５ｎｇ／ｍｌのＩＣ５０を有する）、可逆的ＨＤＡＣ阻害、相乗的な用量での低毒性、投与処置後の素早いクリアランスである。これらの特徴の許容される組合せとして、１つ以上のカテゴリーにおける折衷が挙げられるが、記載された方法および医薬組成物の利点は、これらの特徴の組合せで、最も達成される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を、細胞または患者に加えることと、（１）ＲＡＤ５１の阻害活性、（２）ＲＡＤ５１病巣の形成の混乱、（３）ＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築の混乱、（４）ＤＳＢ修復、（５）相同的組換え、（６）イオン化放射に対する感受性および／または（７）クラススイッチ組換えにおける効果を決定することとを含む。
【０１４２】
代表的な化合物
本明細書で記載される組成物および方法で使用される、選択された化合物を表Ｉ〜ＩＶに示す。式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ３は水素であり、Ａｒ１はフェニルであり、Ａｒ２およびＹは
【化１０】
2014139181.tif 000011
である）の化合物。
【０１４３】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素であり、Ａｒ１はフェニルであり、Ｒ３、Ａｒ２およびＹは
【化１１】
2014139181.tif 000012
である）の化合物。
【０１４４】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ３は水素であり、Ａｒ１はフェニルであり、Ａｒ２およびＹは、下記表Ｉで規定する通りである）の化合物は、
【化１２】
2014139181.tif 000013
である。
【表１】
2014139181.tif 000014
2014139181.tif 000015
【０１４５】
かつ化合物名は以下の通りである。
Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（１−メチルインドール−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ）プロポキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−（ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）プロポキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２Ｓ−（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ）−３−メチルブトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２Ｓ−（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ）ブトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２Ｓ−（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２Ｒ−（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２Ｓ−（ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）ブトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ）−１Ｒ−メチルエトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ）−１Ｓ−メチルエトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）−１Ｒ−メチルエトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチルベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（３−クロロベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチルベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（６−メチルベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（４−トリフルオロメチルベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（５−フルオロベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（５−メトキシベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（５−クロロベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（７−メトキシベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（５−メトキシベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［５−（２−メトキシエトキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［５−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（３−メチルベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（３−メチルベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［６−（２−メトキシエトキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（３−エチルベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（５−フルオロインドール−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（５−メトキシインドール−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（メトキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（フェノキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（５，６−ジメトキシインドール−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾルフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（ｉ−プロポキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［７−（フェノキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［７−（メトキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［７−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛３−（５−（メチル）ベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ］プロポキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛３−［６−（メトキシ）ベンゾチオフェン−２−イルカルボニルアミノ］プロポキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛３−［７−（メトキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］プロポキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛３−［７−（フェノキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］プロポキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［５−（２−メトキシエトキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−１Ｒ−メチルエトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−（２Ｒ−ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ−３−メチルチオプロポキシ）ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−（２Ｒ−ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ−３−メチルスルホニルプロポキシ）ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フェニルエチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（３−ヒドロキシプロピルチオメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（３−ヒドロキシプロピルスルフィニルメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（３−ヒドロキシプロピルスルホニルメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−インドール−３−イルエチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−｛２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニルメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（２−カルボキシエチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）−ｌＲＳ−フェノキシメチルエトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（２−フルオロフェノキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（３−フルオロフェノキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（４−フルオロフェノキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−｛２−メトキシエチルオキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（ピリジン−４−イルオキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（２−オキソピリジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（４−イミダゾール−１−イルフェノキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（４−［１．２．４］−トリアジン−１−イルフェノキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（ピロリジン−１−メチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−メチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−メチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（４−メチルピペラジン−１−メチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（３，３，３−トリフルオロプロピルオキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（４−フルオロフェニルチオメチル）ベンゾフラン
−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（４−フルオロフェニルスルフィニルメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−｛４−フルオロフェニルスルホニルメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２Ｓ−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−ブトキシ）ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（４−ヒドロキシベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２Ｓ−（５−クロロベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）ブトキシ］ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（５−クロロベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−１Ｒ−メチルエトキシ］ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（４−ピリジン−３−イルメチルオキシメチルベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（４−メトキシベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［４−（２−メトキシエチルオキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（４−ピリジン−３−イルメチルオキシベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２−（４−メトキシインドール−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ］ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２Ｓ−［３−（２−メトキシエチルオキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−ブトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（２−メトキシエチルオキシメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−１Ｒ−メチルエトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２Ｓ−［５−（２−メトキシエチルオキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］ブトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２Ｓ−［５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］ブトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［５−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−ｌＲ−メチル−エトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［５−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［５−（２−ピロリジン−１−イルエチルオキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２Ｓ−［５−（２−ピロリジン−１−イルエチルオキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］ブトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［５−（２−ピロリジン−１−イルエチルオキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−ｌＲ−メチルエトキシ｝ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−［２Ｓ−（ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）−４−メチルチオブトキシ］ベンズアミド、およびＮ−ヒドロキシ−４−［２Ｓ−（ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ）−４−メチルスルホニルブトキシ］ベンズアミド。
【０１４６】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ３は水素であり、Ａｒ１はイソオキサゾール−５−イル
であり、Ａｒ２およびＹは
【化１３】
2014139181.tif 000016
である）の化合物。
【０１４７】
特定の実施形態
特定の実施形態を以下に記載する。
【０１４８】
Ｉ．Ｉ群の式（Ｉ）の化合物は、
【化１４】
2014139181.tif 000017
（式中、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ２−または−Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２であり、Ｒ２は水素またはアルキルである）であり、
Ｙは、任意にシクロアルキルで置換されたアルキレン、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニルまたはヒドロキシであり、
Ａｒ１は、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、前記Ａｒ１は、任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換され、
Ｒ３は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。）
である。
【０１４９】
このグループＩ中、
【０１５０】
（Ａ）一の化合物群は、式中、Ｒ１およびＲ３は水素であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは、エチレンまたはｎ−プロピレンである化合物群である。一実施形態では、Ｙはエチレンである。
【０１５１】
（Ｂ）別の化合物群は、式中、Ｒ１およびＲ３は水素であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、−ＣＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、およびキラル炭素の立体化学は（Ｓ）である化合物群である。一実施形態では、Ｙは−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−である。
【０１５２】
（Ｃ）さらに別の化合物群は、式中、Ｒ１およびＲ３は水素であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−であり、およびキラル炭素の立体化学は、（Ｒ）である化合物群である。
【０１５３】
（ｉ）（Ａ）〜（Ｃ）群内で、一つの化合物群は、式中、Ａｒ１はフェニレンであり、ここで、ヒドロキサメートおよびＸ基は、お互いに対してパラであり、Ａｒ２はアリールである化合物群である。いくつかの実施形態では、Ａｒ２はフェニルであり、任意に、メトキシ、エトキシ、フェニル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピロール−１−イル、シクロヘキセン−３−オキシ、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ベンゾイルアミノ、フルオロ，クロロまたはチオフェン−２−イルメトキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、フェニル、４−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ピロール−１−イルフェニル、４−（シクロヘキセン−３−オキシ）フェニル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−チオフェン−２−イルメトキシフェニル、３−チオフェン−２−イルメトキシフェニル、２−ビフェニル、または２−ピロール−１−イルフェニルである。
【０１５４】
（ｉｉ）（Ａ）〜（Ｃ）群内で、別の化合物群は、式中、Ａｒ１はフェニレンであり、ここでヒドロキサメートおよびＸ基は、お互いに対してパラであり、Ａｒ２はｔｒａｎｓ−アリール−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物群である。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ｔｒａｎｓ−フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−であり、任意に、アルコキシで置換されている。一実施形態では、Ａｒ２は、メトキシで置換されたｔｒａｎｓ−フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−である。一実施形態では、Ａｒ２はｔｒａｎｓ−フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１５５】
（ｉｉｉ）（Ａ）〜（Ｃ）群内で、別の化合物群は、式中、Ａｒ１はフェニレンであり、ここで、ヒドロキサメートおよびＸ基は、お互いに対しパラであり、Ａｒ２は、ヘテロアリール−ＣＨ＝ＣＨ−である。一実施形態では、Ａｒ２は、ピリジニル−ＣＨ＝ＣＨ−である。一実施形態では、Ａｒ２は、ｔｒａｎｓ−５−ブロモチオフェン２−イル−ＣＨ＝ＣＨ−、またはｔｒａｎｓ−インドール−３−イル−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１５６】
（ｉｖ）（Ａ）〜（Ｃ）群内で、別の化合物群は、式中、Ａｒ１はフェニレンであり、ここで、ヒドロキサメートおよびＸ基は、お互いに対しパラであり、Ａｒ２はヘテロアリールである化合物群である。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、キノリン−６−イル、チアゾール−２−イル、ベンズチアゾール２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、フラニル、ピロール−２−イル、インドール−５−イル、インドール−３−イル、インダゾール−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−１−イル、キノリン−８−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン３−イル、キノキサリン−２−イル、キノリン−２−イル、またはベンズイミダゾール５−イルであり、前記環は、任意に、フェニル、ピリジン−４−イル、メチル、メトキシまたはジメチルアミノメチルで置換されている。
【０１５７】
（ｖ）（Ａ）〜（Ｃ）群内で、別の化合物群は、式中、Ａｒ１はフェニレンであり、ここで、ヒドロキサメートおよびＸ基は、お互いに対しパラであり、Ａｒ２は、インドール−２−イル、ベンゾフラン−２−イルまたはベンゾチオフェン−２−イルであり、これらは、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルで置換されている化合物群である。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ベンゾフラン−２−イルまたはベンゾチオフェン−２−イルであり、ここで、ベンゾフラン−２−イルまたはベンゾチオフェン−２−イルは、任意に、メトキシ、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、２−メトキシエトキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、エチル、メトキシメチル、２−プロピルオキシメチル、フェノキシメチル、モルホリン−４−イルメチルまたは３−位または５−位に位置するＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチルで置換されている。一実施形態では、Ａｒ２は、任意に、ベンゾチオフェン−２−イルまたはベンゾフラン−２−イル間の３−位で置換されている。一実施形態では、Ａｒ２は、ベンゾフラン−２−イル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾフラン−２−イル、または３−フェノキシメチルベンゾフラン−２−イルである。
【０１５８】
（ｖｉ）（Ａ）〜（Ｃ）群内で、別の化合物群は、式中、Ａｒ１はフェニレンであって、ここで、ヒドロキサメートおよびＸ基は、お互いに対しパラであり、Ａｒ２は、インドール−２−イル、ベンゾフラン−２−イルまたはベンゾチオフェン−２−イルであり、フェニルオキシアルキル、置換へテロアリールオキシアルキル、置換へテロシクロアルキルオキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルで置換され、これらは、ベンゾチオフェン−２−イルおよびベンゾフラン−２−イル環の３−位に位置する化合物群である。一実施形態では、Ａｒ２は、３−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシメチル）ベンゾフラン−２−イルである。
【０１５９】
（ｖｉｉ）（Ａ）〜（Ｃ）群内で、別の化合物群は、式中、Ａｒ１はヘテロアリーレンであり、Ａｒ２はアリールである化合物群である。いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、５員ヘテロアリーレン環である。いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、イソオキサゾリルであり、ここで、ヒドロキサメートおよびＸ基は、イソオキサゾリル環の５−位および３−位に位置し、環中の酸素原子は１−位にあり、Ａｒ２はアリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、任意に、メトキシ、エトキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニル、および任意に、エトキシまたはメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピロール−１−イル、シクロヘキセン−３−オキシ、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ベンゾイルアミノ、フルオロ、クロロまたはチオフェン−２−イルメトキシで置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、フェニル、４−ビフェニル、３−ビフェニル、２−（２−エトキシフェニル）フェニル、３−メチルビフェン−４−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ピロール−１−イルフェニル、４−（シクロヘキセン−３−オキシ）フェニル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−チオフェン−２−イルメトキシフェニル、３−チオフェン−２−イルメトキシフェニル、２−ビフェニル、または２−ピロール−１−イルフェニルである。
【０１６０】
（ｖｉｉｉ）（Ａ）〜（Ｃ）群内で、別の化合物群は、式中、Ａｒ１はヘテロアリーレンであり、Ａｒ２はアリール−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物群である。いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリーレン環である。いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、イソオキサゾリルであり、ここで、ヒドロキサメートおよびＸ基は、イソオキサゾリル環の５−位および３−位に位置し、環中の酸素原子は１−位にあり、Ａｒ２はフェニル−ＣＨ＝ＣＨ−であり、任意にアルコキシで置換されている。
【０１６１】
（ｉｘ）（Ａ）〜（Ｃ）群内で、別の化合物群は、式中、Ａｒ１はヘテロアリーレンであり、Ａｒ２はヘテロアリール−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物群である。いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリーレン環である。いくつかの実施形態では、Ａｒ１はイソオキサゾリルであり、ここで、ヒドロキサメートおよびＸ基は、イソオキサゾリル環の５−位および３−位に位置し、環中の酸素原子は１−位にあり、Ａｒ２はピリジニル−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１６２】
（ｘ）（Ａ）〜（Ｃ）群内で、別の化合物群は、式中、Ａｒ１はヘテロアリーレンであり、およびＡｒ２はヘテロアリールである化合物群である。いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリーレン環である。いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、イソオキサゾリルであり、ここで、ヒドロキサメートおよびＸ基は、イソオキサゾリル環の５−位および３−位に位置し、環中の酸素原子は１−位にあり、Ａｒ２は、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、キノリン−６−イル、チアゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、フラニル、ピロール−２−イル、インドール−５−イル、インドール−３−イル、インダゾール−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−８−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、イソキノリン１−イル、イソキノリン３−イル、キノキサリン−２−イル、キノリン−２−イル、またはベンズイミダゾール５−イルであり、前記環は、任意に、フェニル、ピリジン−４−イルメチル、メトキシまたはジメチルアミノメチルで置換されている。
【０１６３】
（ｘｉ）（Ａ）〜（Ｃ）群内で、別の化合物群は、式中、Ａｒ１はヘテロアリーレンであり、Ａｒ２は、インドール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、またはベンゾチオフェン−２−イルであり、これらは、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルで置換されている化合物群である。いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリーレン環である。いくつかの実施形態では、Ａｒ１はイソオキサゾリルであり、ここで、ヒドロキサメートおよびＸ基は、イソオキサゾリル環の５−位および３−位に位置し、環中の酸素原子は１−位にあり、Ａｒ２は、ベンゾフラン−２−イルおよびベンゾチオフェン−２−イルであり、これらは、任意に、メトキシ、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、２−メトキシエトキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、エチル、メトキシメチル、フェノキシメチル、モルホリン−４−イルメチルまたはジメチルアミノメチルで置換され、かつベンゾチオフェン−２−イルおよびベンゾフラン−２−イル環の３−位に位置する。一実施形態では、Ａｒ２は、ベンゾフラン−２−イルまたは３−フェノキシメチルベンゾフラン−２−イルである。
【０１６４】
（ｘｉｉ）（Ａ）および（Ｂ）群内で、別の化合物群は、式中、Ａｒ２は、アルコキシアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルで置換されている化合物群である。この群内で、一つの化合物群は、式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、先の実施形態で記載された通りである化合物群である。
【０１６５】
ＩＩ．式（Ｉ）の化合物のＩＩ群は、式中、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１およびＲ３は水素である化合物群である。
【０１６６】
ＩＩＩ．式（Ｉ）の化合物のＩＩＩ群は、式中、Ｘは−Ｓ（Ｏ）ｎであり、Ｒ１およびＲ３は水素である化合物群である。
【０１６７】
上記ＩＩ群およびＩＩＩ群内において、いくつかの実施形態では、Ｙはアルキレンである。
【０１６８】
上記ＩＩおよびＩＩＩ群内において、いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシル、または任意に置換されたフェノキシで置換されたアルキレンである。
【０１６９】
上記ＩＩおよびＩＩＩ群内において、いくつかの実施形態では、Ａｒ１はフェニレンである。
【０１７０】
上記ＩＩおよびＩＩＩ群内において、いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、ヘテロアリーレンである。
【０１７１】
上記ＩＩおよびＩＩＩ群内において、いくつかの実施形態では、Ａｒ１はフェニレンである。いくつかの実施形態では、−ＣＯＮＨＯＨおよびＸ基は、フェニレン環の１−または４−位にある。
【０１７２】
ＩＶ．式（Ｉ）の化合物のＩＶ群は、式中、Ａｒ１はフェニレンであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１およびＲ３は水素であり、−ＣＯＮＨＯＨおよびＸ基はフェニレン環の１−または４−位にある化合物群である。
【０１７３】
上記ＩＶ群内において、いくつかの実施形態では、Ｙはアルキレンである。
【０１７４】
上記ＩＶ群内において、いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシル、または任意に置換されたフェノキシで置換されたアルキレンである。
【０１７５】
（ｉ）上記ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ群、およびそこに記載された特定の基の中で、いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、アリール（Ｃ２−３）アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、式：
【化１５】
2014139181.tif 000018
(式中、フェニルは、任意に、アルキル、アルコキシメチレンジオキシ、ジアルキルアミノまたはヒドロキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている）
で表わされる。いくつかの実施形態では、該置換基は、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、またはヒドロキシからなる群から選択される。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ｔｒａｎｓ−フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−４−ＭｅＯ−フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−３，４−メチレンジオキシフェニルＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシフェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシフェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−２−メトキシフェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−３−メトキシフェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−３−トリル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−４−トリル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノフェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−２−トリル−ＣＨ＝ＣＨ−、またはｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシフェニル−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１７７】
（ｉｉ）上記ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ群、およびそこに記載された基の中で、いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ヘテロアリール（Ｃ２−３）アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ｔｒａｎｓ−ヘテロアリール−ＣＨ＝ＣＨ−、またはｔｒａｎｓ−ヘテロアリール−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−である。いくつかの実施形態では、Ａｒ２のヘテロアリール環は、任意に、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロまたは任意に置換されたヘテロシクロアルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換された、ピリジニル、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェン）、フラニル、またはインドリルである。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ｔｒａｎｓ−ピリジン−３−イル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−５−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−イル−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−ベンゾフラン−２−イル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−５−ブロモチオフェン２−イル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−フラン−３−イル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−チオフェン−３−イル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−チオフェン−２−イル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−ベンゾフラン−２−イル−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、ｃｉｓ−ベンゾフラン−２−イル−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−インドール−３−イルＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル−ＣＨ＝ＣＨ−、ｔｒａｎｓ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、またはｔｒａｎｓ−フラン−２−イル−ＣＨ＝ＣＨである。
【０１７９】
（ｉｉｉ）前記ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ群、およびそこに記載された基の中で、いくつかの実施形態では、Ａｒ２はアリールである。いくつかの実施形態では、アリール環の置換基は、任意に置換されたフェニル、アルキル、アルコキシ、ハロ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニルカルボニルアミノ、またはメチレンジオキシから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、フェニル、４−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ピロール−１−イルフェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ベンゾイルアミノ）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３、４−メチレンジオキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル、３−（チオフェン−２−イルメトキシ）−フェニル、２−ビフェニル、ナフト−１−イル、２−ピロール−１−イル−フェニル、４−フルオロナフト−１−イル、３−ＭｅＯ−ナフト−２−イル、２−ＭｅＯ−ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、４−（２−ピリジン−４−イルチアゾール−５−イル）フェニル、４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］−フェニル、４−｛２−ピリジン−４−イルアミノチアゾール−５−イル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル、４−（４−モルホリン−４−イルメチルチアゾール−２−イル）フェニル、４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル］フェニル、ｌ−メトキシナフト−２−イル、３’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェン−４−イル、３’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェン−３−イル、２’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェン−４−イル、２’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェン−３−イル、または４−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）チアゾール−２−イル］フェニルである。
【０１８０】
（ｉｖ）前記ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ群、およびそこに記載された基の中で、いくつかの実施形態では、Ａｒ２はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ヘテロアリールであって、任意に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、ｎは０〜２であり、Ｒａは、ヒドロキシアルキルまたは任意に置換されたフェニルである）、−アルキレン−ＮＲｅ−アルキレンＣＯＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃは、ヒドロキシルであり、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素またはアルキルである）またはカルボキシアルキルアミノアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、キノリン−６−イル、ベンゾチアゾール２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾチエン−２−イル、フラン−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−８−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン３−イル、キノキサリン−２−イル、キノリン−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール５−イル、キノリン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、フラン−３−イル，チオフェン−２−イル、またはチオフェン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ベンゾフラン−２−イルまたはベンゾチエン−２−イルであって、これらは、任意に、１個または２個の、直前の段落で記載した置換基で置換されている。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ベンゾフラン−２−イルであり、３−位、４−位または５−位で一置換、または４−位および７−位で二置換されている。いくつかの実施形態では、Ａｒ２のベンゾフラン−２−イルは、３−または５−位で直前の段落で記載した置換基によって一置換されている。いくつかの実施形態では、置換基は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、１−シクロプロピルピペリジン−４−イルオキシ、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、２−メトキシエトキシメチル、フェノキシメチル、２−メトキシエトキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ，２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、メトキシメチル、３−ｉ−プロポキシメチル、モルホリン−４−イルメチル、３−ヒドロキシプロピルオキシメチル、２−フルオロフェノキシメチル、３−フルオロフェノキシメチル、４−フルオロフェノキシメチル、３−メトキシプロピルオキシメチル、ピリジン−４−イルオキシメチル、２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル、２−オキソピリジン−１−イルメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル、４−イミダゾール−１−イルフェノキシメチル、４−［ｌ．２．４−トリアジン−１−イルフェノキシメチル、２−フェニルエチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシメチル、４−フルオロフェニルチオメチル、４−フルオロフェニルスルフィニルメチル、４−フルオロフェニルスルホニルメチル、ピリジン−３−イルメチルオキシメチル、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−２−フェニルエチルアミノメチル、３−ヒドロキシプロピルチオメチル、３−ヒドロキシプロピルスルフィニルメチル、３−ヒドロキシプロピルスルホニル−メチル、Ｎ−メチル−Ｎ−２−インドール−３−イルエチルアミノメチル、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル、Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル−メチルアミノメチル、または３−（２−カルボキシエチルアミノメチル）から独立して選択される。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ベンゾフラン−２−イルであって、３−位が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、２−フルオロフェノキシメチル、３−フルオロフェノキシメチル、４−フルオロフェノキシメチル、ピリジン−４−イルオキシメチル、２，４，６−トリフルオロフェノキシ−メチル、２−オキソピリジン−１−イルメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ−メチル、４−イミダゾール−１−イルフェノキシ−メチル、４−［１．２．４］−トリアジン−１−イル−フェノキシメチル、２−フェニルエチル、３−ヒドロキシプロピルオキシメチル、２−メトキシエチルオキシメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシメチル、４−フルオロフェニルチオメチル、４−フルオロフェニルスルフィニルメチル、４−フルオロフェニルスルホニルメチル、２−（３−トリフルオロメトキシフェニルエチル）−、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−２−フェニルエチルアミノメチル、３−ヒドロキシプロピルチオメチル、３−ヒドロキシプロピルスルフィニル−メチル、３−ヒドロキシプロピルスルホニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−２−インドール−３−イルエチルアミノメチル、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル、Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニルメチルアミノメチル、または２−カルボキシエチルアミノ−メチルで置換されている。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ベンゾフラン−２−イルであって、５−位が、ｌ−シクロプロピルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルオキシ、または１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルオキシで置換されている。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、７−クロロ−４−メチルベンゾフラン−２−イル、４−メチル−ベンゾフラン−２−イル、７−フルオロ−４−メチルベンゾフラン−２−イル、または７−フルオロ−４−フェノキシメチルベンゾフラン−２−イルである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、キノリン−６−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、フラン−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、４−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−８−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、キノリン−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−インドール−３−イル、４−ＭｅＯ−キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、４−ヒドロキシキノリン−２−イル、ピリジン−２−イル、３−ヒドロキシピリジン−２−イル、６−ヒドロキシピリジン−２−イル、６−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル、４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル、４−（２−ジメチルアミノエトキシ）キノリン−２−イル、６−ブロモピリジン２−イル、５−ブロモピリジン３−イル、４−メトキシキノリン−２−イル、５−フェニルピリジン−３−イル、６−ベンジルオキシピリジン−２−イル、６−（２−メチルプロピルオキシ）−ピリジン−２−イル、６−（２−フェニルエチルオキシ）ピリジン−２−イル、４−（３，３，３−トリフルオロプロピルオキシ）キノリン−２−イル、５−チオフェン−３−イルピリジン−３−イル、６−（４−アセチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル、６−（４−アミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル、または５−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリジン−３−イルである。
【０１８７】
Ｖ．式（Ｉ）の化合物のＶ群は、式中、Ａｒ２はヘテロアリールである化合物群である。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ヘテロアリールであって、任意に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、ｎは０〜２であり、Ｒａは、ヒドロキシアルキルまたは任意に置換されたフェニルである）、−アルキレン−ＮＲｅ−アルキレンＣＯＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃはヒドロキシルであり、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素またはアルキルである）、またはカルボキシアルキルアミノアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、キノリン−６−イル、ベンゾチアゾール２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾチエン−２−イル、フラン−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−８−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、キノリン−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、キノリン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、またはチオフェン−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ベンゾフラン−２−イルまたはベンゾチエン−２−イルであって、これらは、任意に、直前の段落で記載した１個または２個の置換基で置換されている。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２はベンゾフラン−２−イルであり、３−位、４−位または５−位で一置換、または４−位および７−位で二置換されている。いくつかの実施形態では、Ａｒ２のベンゾフラン−２−イルは、３−または５−位で直前の段落で記載した置換基によって一置換されている。いくつかの実施形態では、置換基は、独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルエチル、メトキシ、１−シクロプロピルピペリジン−４−イルオキシ、ｌ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、２−メトキシエトキシメチル、フェノキシメチル、２−メトキシエトキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、ピリジン−３−メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、メトキシメチル、３−ｉ−プロポキシメチル、モルホリン−４−イルメチル、３−ヒドロキシプロピルオキシメチル、２−フルオロフェノキシメチル、３−フルオロフェノキシメチル、４−フルオロフェノキシ−メチル、３−メトキシプロピルオキシメチル、ピリジン−４−イルオキシメチル、２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル、２−オキソピリジン−１−イルメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル、４−イミダゾール−１−イルフェノキシメチル、４−［ｌ．２．４−トリアジン−１−イルフェノキシメチル、２−フェニルエチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシメチル、４−フルオロフェニルチオメチル、４−フルオロフェニルスルフィニルメチル、４−フルオロフェニルスルホニルメチル、ピリジン−３−イルメチルオキシメチル、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−２−フェニルエチルアミノメチル、３−ヒドロキシプロピルチオメチル、３−ヒドロキシプロピルスルフィニルメチル、３−ヒドロキシプロピルスルホニル−メチル、Ｎ−メチル−Ｎ−２−インドール−３−イルエチルアミノメチル、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル、Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル−メチルアミノメチル、または３−（２−カルボキシエチルアミノメチル）である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２はベンゾフラン−２−イルであって、３−位が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、２−フルオロフェノキシメチル、３−フルオロフェノキシメチル、４−フルオロフェノキシ−メチル、ピリジン−４−イルオキシメチル、２，４，６−トリフルオロフェノキシメチル、２−オキソピリジン−１−イルメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ−メチル、４−イミダゾール−１−イルフェノキシ−メチル、４−［１．２．４］−トリアジン−１−イルフェノキシメチル、２−フェニルエチル、３−ヒドロキシプロピルオキシメチル、２−メトキシエチルオキシメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシメチル、４−フルオロフェニルチオメチル、４−フルオロフェニルスルフィニルメチル、４−フルオロフェニルスルホニルメチル、２−（３−トリフルオロメトキシフェニルエチル）−、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−２−フェニルエチルアミノメチル、３−ヒドロキシプロピルチオメチル、３−ヒドロキシプロピルスルフィニル−メチル、３−ヒドロキシプロピルスルホニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−２−インドール−３−イルエチルアミノメチル、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル、Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル−メチルアミノメチル、または２−カルボキシエチルアミノ−メチルで置換されている。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２はベンゾフラン−２−イルであって、５−位が、シクロプロピルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルオキシ、または１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルオキシで置換されている。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、７−クロロ−４−メチルベンゾフラン−２−イル、４−メチルベンゾフラン−２−イル、７−フルオロ−４−メチルベンゾフラン−２−イル、または７−フルオロ−４−フェノキシメチルベンゾフラン−２−イルである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、キノリン−６−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、フラン−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、４−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−８−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン３−イル、キノキサリン−２−イル、キノリン−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−インドール−３−イル、４−ＭｅＯ−キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、４−ヒドロキシキノリン−２−イル、ピリジン−２−イル、３−ヒドロキシピリジン−２−イル、６−ヒドロキシピリジン−２−イル、６−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル、４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル、４−（２−ジメチルアミノエトキシ）キノリン−２−イル、６−ブロモピリジン−２−イル、５−ブロモピリジン−３−イル、４−メトキシキノリン−２−イル、５−フェニルピリジン−３−イル、６−ベンジルオキシピリジン−２−イル、６−（２−メチルプロピルオキシ）−ピリジン−２−イル、６−（２−フェニルエチルオキシ）ピリジン−２−イル、４−（３，３，３−トリフルオロプロピルオキシ）キノリン−２−イル、５−チオフェン−３−イルピリジン−３−イル、６−（４−アセチルアミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル、６−（４−アミノフェノキシ）−ピリジン−２−イル、または５−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリジン−３−イルである。
【０１９４】
上記ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ群、およびそこに記載されたな基の中で、いくつかの実施形態では、Ｙは直鎖アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｙは、エチレンまたはｎ−プロピレンである。いくつかの実施形態では、Ｙはエチレンである。
【０１９５】
上記ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ群、およびそこに記載されたな基の中で、いくつかの実施形態では、Ｙは分岐状アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、−ＣＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であって、キラル炭素での立体化学は、（Ｓ）である。いくつかの実施形態では、Ｙは−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−である。
【０１９６】
上記ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ群、およびそこに記載されたな基の中で、いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−であり、キラル炭素での立体化学は、（Ｒ）である。
【０１９７】
上記ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ群、およびそこに記載されたな基の中で、いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ’）ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｒ’）ＣＨ２−（式中、Ｒ’は、アルキルチオ、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、または任意に置換されたフェノキシである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、フェニル、フェノキシ、４−クロロフェニル、シクロヘキシル、ベンジルチオ、ベンジルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、またはヒドロキシである。
【０１９８】
ＶＩ．式（Ｉ）の化合物のＶＩ群は、式中、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１およびＲ３は水素であり、Ａｒ１はフェニレンであり、Ａｒ２はアラルケニルであり、Ｙは分岐状アルキレンであり、−ＣＯＮＨＯＨおよびＸは、フェニレン環の１−位または４−位にある化合物群である。いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ｔｒａｎｓ−フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、フェニルは、任意に、アルキル、アルコキシメチレンジオキシまたはヒドロキシルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている）である。
【０１９９】
上記ＩＩ〜ＶＩ群に含まれている用語の範囲は、本明細書の定義の項で規定した通りである。
【０２００】
上に記載した実施形態の言及については、他に記載がない限り、特定の基の全ての組合せが含まれるものである。
【０２０１】
一般的合成
一実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、以下の反応スキームで示される方法によって生成する。米国特許出願公開公報第２００５／０１８７２６１号は、ヒドロキサメートを調製する方法を記載し、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０２】
これらの化合物の調製で使用した出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）のような商業的供給者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１〜１７巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１〜５巻および補足（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第４編）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社，１９８９）のような参考文献に記載された手順に倣う、公知の方法によって生成される。これらのスキームは、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物を合成するいくつかの方法の単なる例示的なものであり、いくつかの実施形態では、これらのスキームの種々の変法が行われる。
【０２０３】
他の実施形態では、反応の出発材料および中間体は、所望の場合、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど（これらに限定されない）を含む従来の手法を用いて、単離および精製される。他の実施形態では、かかる材料を、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の方法を使用して特徴付ける。
【０２０４】
反対のことが特記されていない限り、本明細書で記載される反応は、約−７８℃〜約１５０℃、約０℃〜約１２５℃の温度範囲、またはほぼ室温（または周辺温度）、たとえば約２０℃にわたる大気圧で起こる。
【０２０５】
式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０〜２）であり、他の基は、本明細書およびいくつかの実施形態で記載された通りである）の化合物は、以下のスキームＡに示され、記載された手順により調製する。
【化１６】
2014139181.tif 000019
【０２０６】
式１（式中、Ｒはアルキルであり、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａｒ１は本明細書に規定する通りである）の化合物と、式２（式中、ＰＧは、適切なアミノ保護基である）のアミノアルコールとの反応により、式３の化合物が得られる。反応は、テトラヒドロフランフランなどのような適切な有機溶剤中、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で行われる。
【０２０７】
メチル４−ヒドロキシベンゾエート、メチル４−メルカプトベンゾエート、およびメチル３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボキシレートのような式１の化合物は、市販されている。いくつかの実施形態では、式２の化合物を、市販のアミノアルコールから、アミンを、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのような適切なアミノ保護基と、適切な反応条件化で反応させることにより調製する。いくつかの実施形態では、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，社．１９８１に、これらを調製するための適切なアミノ保護基および反応条件の詳細な説明があり、その適切なアミノ保護基および反応条件のリストは、参照により本明細書に組み入れられる。アミノアルコール類、たとえば、２−エタノールアミン、２−アミノ−１−プロパノール、２−メチルアミノエタノール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−１−プロパノール、４−アミノ−２−ブタノール、および１−アミノ−２−ブタノールは、市販されている。一実施形態では、式２の化合物を、市販のアミノ酸から、アミノ基を適切な保護基で保護し、次いで適切な還元剤を用い、標準的な条件下で、酸基をヒドロキシ基に還元することにより調製する。式（Ｉ）の化合物のＸが−ＳＯ２−であるいくつかの実施形態では、対応する式３（式中、Ｘは−Ｓ−）の化合物を、ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ｍ−クロロ過安息香酸などのような酸化剤で処置する。
【０２０８】
３のアミノ保護基の除去により、式４の化合物を得る。アミノ保護基の除去に使用する反応条件は、保護基の性質に依存する。たとえば、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるいくつかの実施形態では、酸反応条件下で除去する。適切な酸は、メタノール、ジオキサン、テトラヒドロフランフランなどのような適切な有機溶剤中のトリフルオロ酢酸、塩酸などである。保護基がベンジルまたはベンジルオキシカルボニルであるいくつかの実施形態では、接触水素化反応条件下で除去される。適切な触媒は、白金ベースの触媒および他の適切な触媒である。他の実施形態では、それらの脱離の他の適切な反応条件が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，社１９８１に記載されている。反応は、不活性有機溶剤メチレンクロリド、テトラヒドロフランフラン、ジオキサンなどの中で行われる。
【０２０９】
４と、式：Ａｒ２−ＣＯＺ（式中、Ｚはヒドロキシまたはハロである）の酸または酸誘導体（たとえば、酸塩化物）との反応により、式５の化合物を得る。これも、使用する反応条件は、Ｚ基の性質に依存する。Ｚがヒドロキシであるいくつかの実施形態では、反応を、普通、適切なカップリング剤、たとえば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ｌ，ｌ，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、または１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、任意に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのような塩基の存在下で行う。いくつかの実施形態では、反応を約２０〜３０℃で行う。いくつかの実施形態では、反応を約２５℃で行い、完了するのに約２〜約２４時間必要とする。適切な反応溶剤は、不活性有機溶剤で、たとえば、ハロゲン化有機溶剤（たとえば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル性溶剤などである。いくつかの実施形態では、反応を、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ、ＥＤＣ−ＨＣｌを用いて行う。
【０２１０】
Ａｒ２−ＣＯＺが酸ハロゲン化物の場合、反応を、適切な塩基（たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の存在下で行う。適切な反応溶剤は、極性有機溶剤、たとえば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、あるいはこれらの任意の適切な混合物である。さらなる実施形態では、酸塩化物のような酸ハロゲン化物は、対応する酸を、塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどのようなハロゲン化剤と反応させることにより調製する。さらにさらなる実施形態では、式：Ａｒ２−ＣＯＺの酸は、市販のもの、あるいは市販の出発材料から標準的な方法によって調製する。たとえば、安息香酸、ケイ皮酸、フェニル酢酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸およびベンゾフラン−２−カルボン酸は、市販されている。３−フェノキシメチルベンゾフラン−２−カルボン酸のような他のものは、市販の３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸から、先ずこれを２−ブロモメチルベンゾフラン−２−カルボン酸に変換し（標準の条件下、Ｎ−ブロモスクシンイミドでブロム化する）、次いでフェノールと反応させることにより、簡単に生成する。他の実施形態では、化合物５（ここで、Ｒ３は水素である）を、任意に、標準的なアルキル化条件下で、これをアルキル化剤で反応させることにより、式５の対応化合物（ここで、Ｒ３は水素以外のものである）に変換する。
【０２１１】
次いで、化合物５を、水酸化ナトリウムのような塩基およびテトラヒドロフランフランおよびメタノールのような有機溶剤の混合物の存在下で、水性ヒドロキシルアミンと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物に変換する。一実施形態では、先ず、５の酸基を、ジメチルホルムアミドなどのような適切な有機溶剤中、任意にｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ）の存在下で、ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ−ΗＣ１）または１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような適切なカップリング剤で活性化し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのような塩基の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、化合物５から、米国特許第５，９９８，４１２号（該特許の調製方法は、参照により本明細書に組み込まれる）に開示する方法により調製する。
【０２１２】
さらにさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の他の化合物に変換する。たとえば、式（Ｉ）（式中、Ａｒ１はフェニレンであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙはエチレンであり、Ａｒ２は３−ジメチルアミノメチル−ベンゾフラン−２−イルであり、Ｒ１およびＲ３は水素である）の化合物は、式４（式中、Ａｒ１はフェニレンであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙはエチレンであり、Ｒはアルキルである）の化合物を、３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸と上に記載したように反応させることにより、式５（式中、Ａｒ２は３−メチルベンゾフラン−２−イルである）の化合物を得ることにより調製する。メチル基をＮ−ブロムスクシンイミドのような適切なブロム化剤でブロム化し、次いでジメチルアミンで反応させることにより、対応する３−ジメチルアミノベンゾフラン−２−イル化合物が得られ、次いでこれを上に記載した反応条件下で、所望の化合物に変換する。
【０２１３】
投与および医薬組成物
一般的に、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、治療的に有効な量で、類似の実益を与える薬剤の投与に認められた任意のモードによって投与される。式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療すべき疾患、傷害、または状態の重症度、対象の年齢および関連する健康状態、使用する化合物の有効性、投与の経路および形態、および他の要因などの数多くの要因に依存するであろう。
【０２１４】
一実施形態では、医薬組成物を、賦形剤および活性化合物を医薬として使用される製剤に加工するのを容易にする補助剤を含む１種以上の生理学的に許容しうる担体を使用して、従来の方法で製剤化する。適正な製剤化は、選ばれた投与の経路に依存する。本明細書で記載する医薬組成物の概要は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  ｌ９９９）に記載されており、これらの概要は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１５】
本発明では、本明細書に記載の化合物、たとえば式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容しうる希釈剤（複数を含む）、賦形剤（複数を含む）、または担体（複数を含む）とを含む医薬組成物が提供される。さらに、本明細書に記載の化合物は、併用療法と同様に、本明細書に記載される本明細書に記載される化合物が他の活性成分と混合された医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、他の医薬または医薬製剤、担体、補助剤、たとえば、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩、および／または緩衝液を含む。他の実施形態では、医薬組成物は、他の治療的に価値のある物質も含む。
【０２１６】
ある実施形態では、組成物は、１種以上のｐＨ調整剤または緩衝化剤、たとえば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸のような酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンのような塩基、クエン酸／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムのような緩衝液も含む。このような酸、塩基および緩衝液は、組成物のｐＨを許容しうる範囲に保つために必要とされる量で含まれる。
【０２１７】
他の実施形態では、組成物は、１種以上の塩も、組成物の浸透圧を許容しうる範囲にするために必要な量で含む。このような塩として、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンと、塩酸、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、炭酸水素、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素アニオンを含む塩が挙げられる。適切な塩として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが挙げられる。
【０２１８】
本明細書で使用する医薬組成物は、少なくとも１種の本明細書で記載した化合物、たとえば、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物と、他の化学成分、たとえば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤および／または賦形剤との混合物を言う。医薬組成物は、化合物の生体への投与を容易にする。本明細書で提供される治療または使用方法の実行では、治療的に有効な量の本明細書に記載の化合物を、医薬組成物において治療すべき疾患、障害または状態を患う哺乳類に投与する。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。治療的に有効な量は、疾患、障害または状態の重症度、対象の年齢および関連健康状態、使用する化合物の効力、および他の要因によって大きく変化する。いくつかの実施形態では、化合物は、単独で、または混合物の成分として１種以上の治療剤と組み合わせて使用される。
【０２１９】
他の実施形態では、本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（たとえば、経静脈、皮下の、筋肉内）、頬粘膜、局所、経肛門または経皮的投与経路（これらに限定されない）を始めとする複数の投与経路によって対象に投与される。本明細書に記載される医薬製剤として、水性液体分散液、自己乳化型分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固体投与形態、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、即時溶融製剤、錠剤、カプセル、ピル、遅延放出製剤、持続放出製剤、拍動性放出製剤、多粒子製剤、および混合即時および制御放出製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、従来の方法、たとえば、単なる例示であるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成、粉末化、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによって製造される。
【０２２１】
医薬組成物は、活性成分として、少なくとも１種の本明細書に記載される化合物、たとえば式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物を、遊離酸または遊離塩基形態、あるいは医薬的に許容しうる塩の形態で含む。さらに、本明細書で記載する方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形（多形としても知られる）、および同じ種類の活性を持つこれらの化合物の活性な代謝物の使用も含む。いくつかの実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に包含される。さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、溶媒和しない形態で、および水、エタノールなどのような医薬的に許容しうる溶剤と溶媒和した形態で存在する。本明細書中に提示される化合物の溶媒和した形態も本明細書内で開示されていると考えられる。
【０２２２】
「生体利用度」は、試験されている動物またはヒトの全身循環に送達される、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物のような本明細書で開示する化合物の重さのパーセントを言う。静脈投与した時の薬物の総曝露量（ＡＵＣ（０−∞））は、通常、１００％の利用度（Ｆ％）と定義される。「経口生体利用度」は、医薬組成物を経口的に摂取した場合、経静脈注射による場合と比較した、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物のような本明細書で開示する化合物が全身循環に吸収される程度を言う。
【０２２３】
「血漿濃度」は、対象の血液の血漿成分中の式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物のような本明細書で開示する化合物の濃度を言う。いくつかの実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の血漿濃度は、代謝および／または他の治療剤との可能性のある相互作用に関するばらつきにより、対象間で大きく変化するであろうと理解される。本明細書で開示する一実施形態によれば、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の血漿濃度は、対象ごとに異なる。同様に、別の実施形態では、最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）または最高血漿濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、あるいは血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ（０−∞））下の総面積のような値は、対象ごとに異なる。これらのばらつきのため、他の実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の「治療的に有効な量」を構成するために必要な量は、対象ごとに異なるであろう。
【０２２４】
「薬物吸収」または「吸収」は、概して、薬物の投与の部位から防護壁を通り抜け、血管または作用部位までの薬物の動きのプロセス、たとえば、胃腸管から門脈またはリンパ管系までの薬物の動きを言う。
【０２２５】
「測定可能な血清濃度」または「測定可能な血漿濃度」は、概して、投与後、血流中に吸収された血清１ｍｌ、１ｄｌまたは１リットル当たりの治療剤のｍｇ、μｇまたはｎｇとして測定された血清または血漿濃度を記載する。本明細書で使用する測定可能な血漿濃度は、概して、ｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌで測定される。
【０２２６】
「薬力学」は、作用部位での薬剤濃度に対して、観察される生物学的応答を決定する因子を言う。
【０２２７】
「薬物動態学」は、作用部位での薬物の適正な濃度の達成および維持を決定する因子を言う。
【０２２８】
本明細書で使用する「定常状態」は、投与した薬物の量が、１投薬間隔内で除去された薬物の量と等しく、その結果、プラトーなまたは一定の血漿薬物曝露となることを言う。
【０２２９】
本明細書で使用されるように、用語「対象」は、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳類のような動物を意味するために使用される。いくつかの実施形態では、患者および対象という用語は、相互互換的に使用される。さらなる実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物を含む、本明細書で使用される医薬組成物は、任意の適切な投与形態、たとえば、治療される患者によって経口消化されるための、水性経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液など、固体経口投与形態、エアロゾル、制御放出性製剤、即時溶融製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、ピル、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、拍動性放出製剤、多粒子製剤、および混合即時放出および制御放出製剤（これらに限定されない）に製剤化される。
【０２３０】
投薬方法および治療レジメンの例
一態様では、本明細書に記載する化合物（複数を含む）を含む組成物を、予防的および／または治療措置のために投与する。治療的適用では、すでに疾患、障害または状態を患っている患者に、該疾患、障害または状態の症状を治癒させるまたは少なくとも部分的に抑止するのに十分な量の該組成物を投与する。この用途に有効な量は、疾患、障害または状態の重症度および経過、先の治療、患者の健康状態、体重および薬物への応答、ならびに担当の医者の判断に依存するだろう。
【０２３１】
予防的適用では、本明細書に記載の化合物を含む組成物を、特定の疾患、障害または状態に対する感受性が高い、または他にはそれらの危険性がある患者に投与される。このような量は、「予防的な有効量または用量」として規定される。この用途においても、正確な量は、患者の健康状態、体重などに依存する。いくつかの実施形態では、患者に使用する場合、この用途のための有効量は、疾患、障害または状態の重症度および経過、先の治療、患者の健康状態および薬物への応答、ならびに担当の医者の判断に依存する。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、患者の状態が改善しない場合、医者の裁量で、患者の疾患、障害または状態の症状を軽減する、あるいはコントロールまたは制限するために、化合物の投与を慢性的に、すなわち長い期間、たとえば患者が生きている間ずっと行う。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、患者の状態が改善される場合は、医者の裁量で、化合物の投与を継続的に行い、あるいは投与される薬物の用量を、一定の期間の間、一時的に減らすかまたは一時的に停止する（すなわち、「休薬日」）。他の実施形態では、休薬日の長さは２日から１年の間で変化するものであって、ほんの一例として、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約１０日間、約１２日間、約１５日間、約２０日間、約２８日間、約３５日間、約５０日間、約７０日間、約１００日間、約１２０日間、約１５０日間、約１８０日間、約２００日間、約２５０日間、約２８０日間、約３００日間、約３２０日間、約３５０日間、または約３６５日間である。さらなる実施形態では、休薬日の間に減らす用量は、約１０％〜約１００％であり、ほんの一例として、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％である。
【０２３４】
患者の状態が改善されれば、必要であれば、維持用量を投与する。続いて、他の実施形態では、用量または投与の回数、あるいは両方を、その症状にあわせて、改善された疾患、障害または状態が保たれるレベルまで減らす。しかし、さらなる実施形態では、症状の再発時には、患者には長期間の断続的な治療が必要であろう。
【０２３５】
他の実施形態では、このような量に対応するある薬剤の量は、特定の化合物、疾患、障害または状態およびその重症度、治療を必要とする対象またはホストの個性（たとえば、体重）のような要因により変化するが、それでも、たとえば、投与される特性の薬剤、投与の経路、治療を受けている状態、および治療を受けている対象またはホストを始めとする、そのケースを取巻く特定の状況に応じた方法で、日常的に決定される。しかし、いくつかの実施形態では、ヒト成人を治療するために使用される用量は、通常、約０．０２〜約５０００ｍｇ／日または約１〜約１５００ｍｇ／日の範囲内である。さらなる実施形態では、所望の用量は、１回投薬、あるいは、同時に（または短時間で）または適切な間隔をあけて、たとえば、１日当たり２回、３回、４回またはそれ以上の回数にわけて投与される分割した投薬で、便宜的に提示される。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、本明細書で記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位投与形態をとる。単位投与形態では、製剤を、適切な量の１種以上の化合物を含む単位用量に分ける。他の実施形態では、単位投薬量は、離散の量の製剤を含む包装の形態である。限定的ではない例として包装された錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプルに入った粉末がある。別の実施形態では、水性懸濁組成物は、単回用量の最閉鎖することができない容器に入っている。さらなる実施形態では、複数の用量の最閉鎖可能な容器が使用され、この場合、組成物中に保存剤が含まれていることが普通である。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、単位投与形態で提示され、これとしてアンプルが挙げられ（これに限定されない）るか、または複数回投与容器中に保存剤が加えられて提示される。
【０２３７】
本明細書に記載される本明細書に記載される化合物に適切な毎日の投与量は、約０．０１〜約２．５ｍｇ／体重１ｋｇである。ヒト（これに限定されない）を始めとする大型哺乳類における指示されている日用量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内であり、分けた用量、たとえば１日で４回まで（これに限定されない）で、あるいは持続放出形態で都合よく投与される。経口投与用の適切な単位投与形態には、約１〜約５０ｍｇの活性成分が含まれる。単一の治療レジメンに関する変動因子の数は大きいので、前述の範囲は、単なる示唆であり、これらの推奨値から大きく外れることは、珍しいことではない。さらなる実施形態では、かかる投与量は、数多くの変動因子、使用される化合物の活性、治療すべき疾患、障害または状態、投与モード、個々の対象の要求、疾患の重症度、治療されている障害または状態、および担当医の判断（これらに限定されない）に依って変化する。
【０２３８】
さらにさらなる実施形態では、このような治療レジメンの毒性および治療有効性は、ＬＤ５０（集団の５０％が死に至る用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的効果がある用量）の測定（これらに限定されない）を始めとする、、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順によって決定される。毒性効果と治療効果との間の用量割合は、治療指数であり、いくつかの実施形態では、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表わす。他の実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータを、ヒトで使用する用量範囲を作成するのに使用する。いくつかの実施形態では、かかる化合物の投与量を、最低毒性とともに、ＥＤ５０を含む循環濃度内に置く。さらにさらなる実施形態では、投与量は、使用される投与形態および利用される投与の経路により、この範囲内で変化する。
【０２３９】
併用治療
一般的に、併用治療が使用される実施形態において、本明細書に記載される組成物および他の薬剤は、同じ医薬組成物で投与される必要はなく、いくつかの実施形態では、異なる物理的および化学的特徴のため、異なる経路で投与される。いくつかの実施形態では、第一投与は、確立したプロトコルに従ってなされ、次いで観察された効果に基づいて、投与量および投与モードおよび投与回数が当業者によって変更される。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、薬剤を治療組合せで使用した場合、治療的に有効な投与量が変化する。さらに、併用治療は、患者の臨床管理を手助けするために、様々な時間に開始するおよび停止する定期的治療を含む。本明細書に記載する併用治療に関し、共に投与される化合物の投与量は、使用される共薬物の種類、使用される特定の薬物、治療される疾患、障害または状態、その他により変化する。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、緩和が求められる状態を治療する、予防する、または軽減するための投与量レジメンは、種々の要因の従って変更されると考えられる。これらの要因として、対象が患う障害、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事および医学的状態が挙げられる。したがって、他の実施形態では、実際に使用される投与量レジメンは大きく変化し、したがって、本明細書に記載した投与量レジメンから逸脱する。
【０２４２】
式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物と、他の抗癌剤または化学治療剤との組合せが対象とされる。いくつかの実施形態では、このような薬剤の例が、Ｃａｎｃｅｒ  ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓおよびＰｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集者），第６編（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにある。かかる抗癌剤として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞障害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル経路の阻害剤、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、インテグリン遮断剤、ＮＳＡＩＤ、ＰＰＡＲアゴニスト、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）の阻害剤、制吐薬、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少の治療に有用な薬剤、免疫性増強薬、ビホスホネート、アロマターゼ阻害剤、新生細胞の末端分化誘発剤を含む薬剤、γ−セクレターゼ阻害剤、癌ワクチン、およびこれらの任意の組合せ。
【０２４３】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムに関わらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害するまたは阻害する化合物を言う。エストロゲン受容体モジュレータの例として、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェンおよびラロキシフェンである。
【０２４５】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムに関係なく、アンドロゲンの受容体への結合を妨害するまたは阻害する化合物を言う。アンドロゲン受容体モジュレータの例として、フィナステリドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０２４６】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムに関係なく、レチノイドの受容体への結合を妨害するまたは阻害する化合物を言う。このようなレチノイド受容体モジュレータの例として、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【０２４７】
「細胞障害性／細胞増殖抑制剤」は、細胞死を起こす、主に細胞の機能で直接妨害することによって細胞増殖を阻害する、または細胞有糸分裂によって阻害または妨害する化合物を言い、アルキル化剤、腫瘍ネクローシス因子、介入物、低酸素で活性化可能な化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤、生物学的応答調節物質、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血性成長因子、モノクローナル抗体標的治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、およびユビキチンリガーゼ阻害剤が挙げられる。
【０２４８】
細胞障害性薬物の例として、チラパザミン、セルテネル、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシレート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスタミド、ｍ−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸｌ００、（ｔｒａｎｓ−，ｔｒａｎｓ−，ｔｒａｎｓ）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］−テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（国際公開第００／５００３２号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４９】
微細管阻害剤の例として、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０２５０】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例として、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルートテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）コルチク（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナが挙げられる。
【０２５１】
「抗増殖剤」として、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、たとえば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗剤、たとえば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシ−シチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。「抗増殖剤」も、以下の「血管新生阻害剤」で列挙するものの他に、モノクローナル抗体から成長因子まで、たとえば、トラスツズマブ、およびｐ５３のような腫瘍抑制遺伝子（これは、いくつかの実施形態では、組換えウィルス介在遺伝子転移によって送達される）を含む。
【０２５２】
「プレニルタンパク質転移酵素阻害剤」は、プレニルタンパク質転移酵素のいずれか１種または任意の組合せを阻害する化合物を言い、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、ラブＧＧＰＴアーゼとも言う）が挙げられる。プレニルタンパク質転移酵素阻害化合物の例として、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−｛３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリンオン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル−１）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリンオン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリンオン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチル−フェニル）−４−［ｌ−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールイルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールイルメチルＪ−５−［２−（エタンスルホニル）−メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［ｌ−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールイルメチル］−２−ピペラジノン、ｌ−（３−クロロフェニル）−４−［ｌ−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾールイルメチル］−２−ピペラジノン、ｌ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］−ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［ｌ，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−｛２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［ｌ，１１，４］ジオキサ−アザシクロノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−��テノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］−オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［ｌ，８，ｌｌ，１４］オキサトリアザシクロ−エイコシン−９−カルボニトリル、および（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［ｌ，６．９，１２］オキサトリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが挙げられる。
【０２５３】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤を言う。いくつかの実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素に阻害性を有する化合物は、公知のアッセイを使用して簡単に同定される。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」および「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤」は、本明細書で使用される場合、同じ意味を有する。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例として、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））およびセイバスタチン（リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても知られる）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本方法で使用されるこれらおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７頁、および米国特許第４，７８２，０８４号および第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書に使用される用語ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、全ての医薬的に許容しうるラクトンおよび開かれた酸形態（すなわち、ラクトン環が開かれて、遊離酸を形成する場合）ならびにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を持つ化合物の塩およびエステル形態が含まれ、したがって、このような塩類、エステル類、開かれた酸およびラクトン形態の使用は対象とされるものである。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、開かれた酸形態が存在するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤においては、塩及びエステル形態は、かかる開かれた酸から形成され、このような形態は全て、本明細書で使用される用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」の意味の中に含まれる。いくつかの実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択される。一実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はシンバスタチンである。
【０２５６】
本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に関する用語「医薬的に許容しうる塩」は、使用される化合物の非毒性塩を意味し、一般的に、遊離酸を、適切な有機または無機塩基で反応することによって生成されるものであり、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムのようなカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンズイルエチエンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミンから形成される塩類である。他の実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の塩形態のさらなる例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ボラン酸塩、ブロマイド、カルシウムヒドロキシル、カンシラート、炭酸塩、クロライド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、ヒドロキシル、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコニルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、硫酸メチル、ムカート、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５７】
他の実施形態では、記載するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流に吸収された時、薬物形態を放出するように開裂し、薬物を改善された治療有効性を与えるようにする、プロドラグとして作用する。
【０２５８】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例として、アンプレナビル、アバカビル、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ１７７６、およびＢＭＳ−２３２、６３２が挙げられる。逆転写酵素の例としては、デラビリジン、エファビレンズ、ＧＳ−８４０、ＨＢ  Ｙ０９７、ラミブジン、ネビラピン、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ、およびｄｄＩが挙げられる。インジナビルまたはサキナビルのようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、強力な抗血管新生活性を有し、カポジ肉腫の退行を促進することが報告されている。
【０２５９】
「血管新生阻害剤」は、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物を言う。血管新生阻害剤の例として、チロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲｌ）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２０）の阻害剤、上皮細胞由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、たとえば、アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、およびセレコキシブ、バレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、およびＶＥＧＦに対する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６０】
血管新生阻害剤の他の例として、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カーバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マンノペンタオース（ｍａｎｎｏｐｅｎｔｏｓｅ）フォスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６１】
「細胞増殖および生存シグナル経路の阻害剤」は、細胞表面受容体およびそれらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する医薬品を言う。このような薬剤として、阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤（たとえば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（たとえば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、ＣＤ２０の阻害剤（リツキシマブ）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＤＫの阻害剤（たとえば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（（国際公開第０３／０８６４０４号、第０３／０８６４０３号、第０３／０８６３９４号、第０３／０８６２７９号、第０２／０８３６７５号、第０２／０８３１３９号、第０２／０８３１４０号、および第０２／０８３１３８号）に記載のＡｋｔの阻害剤（これらに限定されない）が挙げられる）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（たとえば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（たとえば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、およびｍＴＯＲの阻害剤（たとえば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄ  ＡＰ２３５７３）が挙げられる。かかる薬剤は、小分子阻害化合物および抗体アンタゴニストを含む。
【０２６２】
「アポトーシス誘発剤」として、ＴＮＦ受容体ファミリメンバ（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６３】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達し、それによって癌細胞をＤＮＡ損傷剤に敏感にするタンパク質キナーゼを阻害する化合物を言う。かかる薬剤として、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣｈｋｌおよびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤、具体的には、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ社）およびＢＭＳ−３８７０３２が例示される。
【０２６４】
「受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫを阻害し、したがって腫瘍発生および腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を言う。このような薬剤として、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３およびｃ−Ｍｅｔの阻害剤のような、チロシンキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ＲＴＫの阻害剤も含まれる。「チロシンキナーゼ阻害剤」の例として、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−ｌ７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］−キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１ｌ，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［ｌ，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ］［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴ１５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７−Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＵｌ１２４８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびＥＭＤｌ２１９７４が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６５】
ＨＤＡＣ阻害剤は、チロフィバンのような血小板線維素原受容体（ＧＰ  Ｉｉｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストとの組合せ、癌細胞の転移を阻害するのにも有用である。腫瘍細胞は、トロンビンの産生により血小板も大きく活性化する。この活性化は、ＶＥＧＦの放出と関係する。ＶＥＧＦの放出により、血管内皮への接着点で血管外遊走が増し、転移が亢進する（Ａｍｉｒｋｈｏｓｒａｖｉ，１９９９，Ｐｌｅｔｓ  １０：２８５−２９２）。したがって、いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＧＰ  Ｉｉｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて、転移を阻害するために働く。他の線維素原受容体アンタゴニストの例として、アブシキシマブ、エプチフィバチド、シブラフィバン、ラミフィバン、ロトラフィバン、クロモフィバン、およびＣＴ５０３５２が挙げられる。
【０２６６】
上で使用したように、「インテグリン遮断剤」は、αｖβ３インテグリンに対する生理学的リガンド結合を選択的に拮抗、阻害、又は反作用する化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンド結合を選択的に拮抗、阻害、又は反作用する化合物、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンド結合を拮抗、阻害、又は反作用する化合物、および毛細管内皮細胞上に発現される特定のインテグリン（複数を含む）の活性を拮抗、阻害、又は反作用する化合物を言う。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、およびα６β４インテグリン類の拮抗薬も言う。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、およびα６β４インテグリン類の任意の組合せも言う。
【０２６７】
抗癌化合物以外の化合物との組合せも、本方法に包含される。たとえば、本発明の請求項の化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわちＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合せは、ある悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。さらに最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示され、トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレエートは、両方とも、マウスにおいて、網膜血管新生の発症を阻害する。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例として、チアゾリジンジオン（たとえば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、フェノフィブレート、ベムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰＯｌ  １０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−ｌ，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸  （米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物を、癌の治療のための遺伝子治療と組み合わせて使用する。他の実施形態では、遺伝子治療を、任意の腫瘍を抑制する遺伝子を送達するために使用する。このような遺伝子の例として、ｐ５３（これは、いくつかの実施形態では、組換えウィルス介在遺伝子導入により送達される）Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６９】
他の実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、輸送タンパク質の発現の高いレベルに関係するＭＤＲの阻害剤と組み合わせても投与される。このようなＭＤＲ阻害剤として、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）、たとえば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）の阻害剤が挙げられる。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物を、急性、遅発性の、遅発相および先行する嘔吐を始めとする、吐き気または嘔吐を治療するために、制吐薬と共に使用し、これは、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物を単独でまたは放射線治療とともに使用することにより達成される。さらなる実施形態では、嘔吐の予防または治療のために、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物を、他の制吐薬、とりわけ、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、たとえば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロン、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、たとえば、バクロフェン、コルチコステロイド、たとえば、デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコルト、ナサリド、プレフェリド、ベネコルテン、または米国特許第２，７８９，１１８号、第２，９９０，４０１号、第３，０４８，５８１号、第３，１２６，３７５号、第３，９２９，７６８号、第３，９９６，３５９号、第３，９２８，３２６号および第３，７４９，７１２号に開示されるようなその他のもの、抗ドーパミン作動性薬、たとえば、フェノチアジン類（たとえば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド、またはドロナビノールと共に使用する。一実施形態では、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤を、本発明の化合物の投与の際に起こる嘔吐の治療または予防のために、補助剤として投与する。
【０２７１】
他の実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、貧血症の治療に有用な薬剤とともにも投与される。このような貧血症治療剤は、たとえば、持続性赤血球真性受容体活性化剤（たとえば、エポエチン−α）である。
【０２７２】
さらなる実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、好中球の減少に対する治療に有用な薬剤とともにも投与される。このような好中球減少治療剤は、たとえば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような好中球の産生および機能を制御する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例として、フィルグラスチムが挙げられる。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、免疫性増強薬、たとえば、レバミソール、カルメット・ゲラン桿菌、オクトレオチド、イソプリノシンおよびザダキシンとともにも投与される。
【０２７４】
他の実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸が含まれと理解される）と組み合わせた、骨癌を始めとする癌の治療または予防にも有用である。ビスホスホネート類の例として、エチドロネート（ジドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレジア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート、およびチルドロネート、ならびに全てのその医薬的に許容しうる塩、誘導体、水和物および混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７５】
さらなる実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、アロマターゼ阻害剤と組み合わせた、乳癌の治療または予防にも有用である。アロマターゼ阻害剤の例として、アナストロゾール、レトロゾール、およびエクゼメスタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）または式（１）の構造を有する化合物は、ｓｉＲＮＡまたはＲＮＡｉ治療と組み合わせた、癌の治療または予防にも有用である。
【０２７７】
いくつかの他の実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、新生細胞の末端分化を誘発する化合物と組み合わせた、癌の治療または予防にも有用である。適切な分化薬剤として、以下の化合物が挙げられる。（ａ）極性化合物、（ｂ）ビタミンＤおよびレチノイン酸の誘導体、（ｃ）ステロイドホルモン、（ｄ）成長因子、（ｅ）プロテアーゼ、（ｆ）腫瘍プロモータ、および（ｇ）ＤＮＡまたはＲＮＡ合成の阻害剤。
【０２７８】
「ＤＮＡメチル転移酵素阻害剤」は、Ｃ−５位でのＤＮＡ塩基シトシンのメチル化をＤＮＡメチル転移酵素により阻害する化合物を言う。このようなＤＮＡメチル転移酵素阻害剤の例として、ＤＮＡメチル転移酵素阻害剤、たとえば、５−アザシトシンおよびゼブラリン（登録商標）が挙げられる。
【０２７９】
抗悪性腫瘍薬の例として、一般的に、微小管安定剤（たとえば、パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標）としても知られる）、ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標）、エポシロンＡ、エポシロンＢ、デスオキシエポシロンＡ、デスオキシエポシロンＢまたはこれらの誘導体としても知られる）、微小管混乱剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位複合物、生物学的応答調節物質および成長阻害剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、および造血性成長因子が挙げられる。
【０２８０】
抗悪性腫瘍薬のクラスの例として、たとえば、アントラサイクリンファミリの薬物、ビンカ薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、タキサン、エポシロン、ディスコデルモライド、プテリジンファミリの薬物、ジイネン、およびポドフィロトキシンが挙げられる。このクラスの特に有用なメンバーとして、たとえば、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロ−メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標）、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標）、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、サイトシンアラビノサイド、コルヒチン、エトポシド、エトポシドホスフェートまたはテニポシドのようなポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、パクリタキセルなどが挙げられる。他の有用な抗悪性腫瘍薬として、エストラクムチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イフォサミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトリキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、ａｒａ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが挙げられる。いくつかの実施形態では、抗悪性腫瘍薬はタキサンであり、および抗悪性腫瘍薬はパクリタキセルである。
【０２８１】
放射線療法
放射線療法とも言われる放射線治療は、イオン化放射による癌または他の疾患の治療である。イオン化放射は、遺伝子材料を損傷し、これら細胞が成長し続けるのを不可能とすることによって、治療を受けている領域の細胞に傷を負わせるかまたは細胞を破壊する（「標的組織」）エネルギーを与える。放射により癌細胞も正常な細胞も損傷するが、後者は、それ自身で修復することができ、適正に機能する。いくつかの実施形態では、放射線治療は、皮膚、舌、喉頭、脳、胸、前立腺、結腸、子宮および／または子宮頸部の癌のような局在化する固形腫瘍を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、白血病およびリンパ腫（それぞれ、血液形成細胞およびリンパ系の癌）の治療にも使用される。
【０２８２】
普通に使用される放射線療法の一つの種類として、フォトン、すなわちエネルギーの「束」が関与する。Ｘ線、ガンマ線は、両方とも、癌を治療するために使用されるフォトン放射である。該光線は、それらが有するエネルギーの量により、体の表面または体内のより深い所にある癌細胞を破壊するために使用される。他の実施形態では、光線のエネルギーが高くなればなるほど、光線はより深い標的組織に届く。
【０２８３】
放射線を癌細胞に送達する別の手法は、放射性移植片を、腫瘍または体腔中に直接置くことである。これは、内部放射線療法（近接照射療法、腫瘍内型照射法および腔内照射法は、内部放射線療法の種類である）と呼ばれる。内部放射線療法を使用することによって、放射照射量は狭い面積に集中され、患者は、数日入院するだけである。内部放射線療法は、舌、子宮、前立腺、結腸、および子宮頸部の癌にしばしば使用される。
【０２８４】
用語「放射線治療」または「イオン化放射」は、α、βおよびγ放射線および紫外線を含む放射線の形態の全てを含み、細胞またはウィルスの遺伝子物質を直接または間接的に損傷することができる。用語「照射」は、関係する試料をイオン化放射に曝露することを言う。同時または後続化学療法を伴うまたは伴わない放射線療法は、頭および首、胸、皮膚、肛門生殖器の癌、および特定の非悪性疾患、たとえば、ケロイド、デスモイド腫瘍、血管腫、動静脈奇形および組織球増殖症Ｘに効果的な様式である。しかし、治療効果は、放射および化学療法に誘発された粘膜上皮の傷および皮膚放射症候群（ＣＲＳ）によって限定され、これらとして、組織膨張、粘膜炎、皮膚炎、剥離および潰瘍形成の急性反応、長期効果の組織／皮膚線維症、壊死および肉腫、扁平上皮および規定細胞癌の命を脅かす後遺症の発現が挙げられる。
【０２８５】
本明細書では、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用して、少なくとも１つの他の治療措置、たとえば、放射線で誘発された正常組織線維症または化学療法で誘発された組織壊死により起きる副作用を減少する方法が提供され、本明細書内ではまた放射線治療および他の抗癌剤により、腫瘍細胞成長を相乗的に阻害する方法も提供される。
【０２８６】
さらなる態様として、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物を、放射線治療の効果を模倣するおよび／またはＤＮＡに直接接触することにより機能すると考えられている化学薬剤と組み合わせて投与する方法がある。いくつかの実施形態では、癌を治療するために、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用される薬剤として、ｃｉｓ−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）（シスプラチン）、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、タキソール、およびトポイソメラーゼ阻害剤、たとえば、エトポシド、テニポシド、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル化剤として、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵおよびＭＭＳが挙げられるが、これらに限定されない。架橋剤として、シスプラチンおよびカルボプラビン（ｃａｒｂｏｐｌａｂｉｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、用語「組合せ」は、以下に記載する、固定した組合せ、部分のキット、または固定していない組合せとして存在する。
【０２８８】
「固定した組合せ」は、前記第一活性成分と前記第二活性成分とが、一緒になって、一つの単位投与剤形または一つのものとなって存在する組合せとして規定される。「固定した組合せ」の一例は、前記第一活性成分と前記第二活性成分とが、単一の製剤中にあるように、同時投与のために混合して存在する医薬組成物である。「固定した組合せ」の別の例は、前記第一活性成分と前記第二活性成分とが、混合されずに一つの単位内に存在する医薬組合せである。
【０２８９】
「部分のキット」は、前記第一活性成分と、前記第二活性成分とが、複数の単位内に存在する組合せとして規定される。「部分のキット」の一例は、前記第一活性成分と前記第二活性成分とが別々に存在する組合せである。他の実施形態では、部分のキットの成分は、別々に、順番に、同時に、平行して、または経時的に時間をずらして投与される。
【０２９０】
治療において、たとえば、ヒストンデアセチラーゼの阻害に反応するまたは感受性のある特定の疾患、またはアポトーシス、このような腫瘍形成または本明細書に記載した任意の癌疾患の誘発に反応する（過剰）増殖性疾患および／または障害の治療において、別々に、順番に、同時に、平行して、または経時的に時間をずらして使用するための、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の当該分野で公知の抗癌剤、たとえば、明細書で上に記載した抗癌剤の１種以上である第二活性成分と、任意に医薬的に許容しうる担体または希釈剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０２９１】
また、
（ａ）少なくとも１種の式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、医薬的に許容しうる担体または希釈剤で製剤化された化合物と、
（ｂ）少なくとも１種の、たとえば本明細書で上に記載した抗癌剤のような当該分野で公知の抗癌剤であって、医薬的に許容しうる担体または希釈剤で製剤化された抗癌剤と、
を含む組換え生成物も提供される。
【０２９２】
また、治療において、同時に、平行して、順番に、別々に、または経時的に時間をずらして使用するための、少なくとも１種の式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物および医薬的に許容しうる担体または希釈剤の調製と、たとえば本明細書で上に記載した抗癌剤のような当該分野で公知の抗癌剤である第二活性成分および医薬的に許容しうる担体または希釈剤の調製とを含む部分キットも提供される。さらなる実施形態では、前記キットには、ヒストンデアセチラーゼの阻害に反応するまたは感受性のある疾患、たとえば、細胞腫瘍形成、または細胞腫瘍形成とは異なる本明細書に記載した疾患、特に本明細書に記載した任意の癌疾患のような癌を治療する治療において使用するための指示書を含む。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法によって治療される癌として、心臓系：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫、肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺癌、肉腫、リンパ腫、軟骨髄性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生線腫）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺種、絨毛腺種、過誤腫、平滑筋腫）、泌尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺癌、血管腫、骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍、脊索腫、オステオクロンフローマ（骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨大細胞腫瘍、神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア細胞芽腫、希突起グリオーマ、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前腫瘍子宮頸部異形性）、卵巣（卵巣癌［漿膜性のう胞腺癌、ムチン性のう胞腺癌、類内膜腫瘍、腹部芽細胞腫（ｃｅｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、名細胞癌、未分類癌］、顆粒膜−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫［胎児横紋筋肉腫］、卵管（癌腫）、血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、および副腎：神経芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および／または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を、単独療法または併用療法において、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物を使用して治療する。癌に加えて、いくつかの実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、自己免疫疾患、関節炎、炎症性腸疾患等の、外科手術、血管形成術など（これらに限定されない）を含む医療行為後に誘発される増殖（これらに限定されない）を始めとする多種多様な過剰増殖障害に対して効果的である。
【０２９５】
抗糖尿病薬
いくつかの実施形態では、対象がインシュリン欠乏（たとえば、Ｉ型糖尿病）を患っている場合、対象に、治療的に有効な量のＨＤＡＣ阻害剤を、１種以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせて（同じまたは別々の投与経路によって）投与する。ＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて有用な抗糖尿病薬の例として、インシュリン分泌促進剤またはインシュリン感作物質、あるいは他の抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定されない。このような抗糖尿病薬として、たとえば、ビグアナイド、スルホニルウレア、グルコシダーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γアゴニスト、たとえばチアゾリジンジオン、ＰＰＡＲαアゴニスト、たとえば、フィブリル酸誘導体、Ｐ２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、ナトリウム−グルコース共輸送体２型（ＳＧＬＴ２）阻害剤、メグリチニド、インシュリンおよび／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）が挙げられる。
【０２９６】
さらなる実施形態では、他の抗糖尿病薬は、経口抗血糖剤、たとえば、メトホルミンまたはフェンホルミンまたはその塩のようなビグアナイドである。
【０２９７】
いくつかの他の実施形態では、他の抗糖尿病薬は、スルホニルウレア、たとえば、グリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミド、他の公知のスルホニルウレア、あるいはすい臓β細胞のＡＴＰ依存性チャネルで作用する他の抗血糖剤である。
【０２９８】
さらに別の実施形態では、抗糖尿病薬は、グルコシダーゼ阻害剤、たとえば、アルカボースまたはミグリトールである。
【０２９９】
さらなる実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、トログリタゾン（リズリン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）（登録商標））、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５）、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｌ−８９５６４５、Ｒ−１１９７０２、ＮＮ−２３４４またはＹＭ−４４０のようなインシュリン感作物質と組み合わせて使用される。
【０３００】
他の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、インシュリンのような抗血糖剤、またはＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）のようなグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびＡＣ２９９３およびＬＹ−３１５９０２と組み合わせて使用される。
【０３０１】
別の実施形態では、他の抗糖尿病薬は、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７のようなＰＰＡＲ．α／γデュアルアゴニスト、およびＭｕｒａｋａｍｉらによって、「Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  Ａｃｔｓ  Ａｓ  ａ  Ｃｏｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ−−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  α（ＰＰＡＲα）  ａｎｄ  ＰＰＡＲγ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ＰＰＡＲα  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  ｏｆ  Ｚｕｃｋｅｒ  Ｆａｔｔｙ  Ｒａｔｓ」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ４７，１８４１−１８４７（１９９８）に開示されたものがある。
【０３０２】
さらなる実施形態では、抗糖尿病薬はＳＧＬＴ２阻害剤である。
【０３０３】
さらにさらなる実施形態では、抗糖尿病薬は、米国特許出願第０９／３９１，０５３号および仮出願第６０／１２７，７４５号に開示されたαＰ２阻害剤であり、本明細書に記載する投与量を使用する。
【０３０４】
別の実施形態では、抗糖尿病薬は、ＤＰ４阻害剤、たとえば、仮出願第６０／１８８，５５５号、国際公開第９９／３８５０１号、第９９／４６２７２号、第９９／６７２７９号（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、第９９／６７２７８号（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、第９９／６１４３１号（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）に開示するもの、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（ｌ−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）、（トリプトフィル−ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸、２−シアノピロリジド、および４−シアノピロリジドであり、上記参考文献に記載の投与量を使用する。
【０３０５】
成長ホルモン分泌促進剤
別の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、１種以上の成長ホルモン分泌促進剤と組み合わせて使用され、これらの例として、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（１−ドーパ）、グルカゴン、バソプレシン、ＰＡＣＡＰ（脳下垂体アデニリルシクラーゼ活性ペプチド）、ムスカリン受容体アゴニスト、および合成ヘキサペプチド、ＧＨＲＰ（成長ホルモン放出ペプチド）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０６】
他の適応症
さらなる実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、癌以外の疾患のために使用され、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性疾患、およびハンチントン病のような神経変性疾患が挙げられる。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法および医薬組成物は、以下の適応症のために使用される。
（ｉ）関節疾患および骨病理学上の疾患、たとえば、リウマチ性関節炎、骨関節炎、通風、多発性関節炎および乾癬性関節炎、
（ｉｉ）自己免疫疾患、たとえば、全身性エリテマトーデスおよび移植片拒絶反応、
（ｉｉｉ）過剰増殖性疾患、たとえば、乾癬または血管性増殖性障害、アテローム性動脈硬化および再狭窄を含む平滑筋細胞増殖、
（ｉｖ）急性および慢性炎症性疾患および皮膚疾患、たとえば、潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性気管支炎およびぜんそく、
（ｖ）子宮内膜症、子宮筋腫、子宮内膜増殖症、および良性前立腺肥厚化、
（ｖｉ）心機能不全、
（ｖｉｉ）ＨＩＶ感染のような免疫抑制状態の阻害、
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療において、内因性遺伝子発現を増強および導入遺伝子発現の増強による治療に適用可能な病理学的状態、
（ｉｘ）パーキンソン病アルツハイマー病、またはポリグルタミン関連障害のような神経病理学的障害。
【０３０８】
一般的に、本明細書で提供される方法によって治療される神経変性障害を、以下のように分類する。
Ｉ．他の顕著な神経性徴候がない場合での進行性の痴呆を特徴とする障害、たとえば、アルツハイマー病、アルツハイマータイプの老人性痴呆、およびピック病（脳葉萎縮）、
ＩＩ．進行性の痴呆と他の顕著な神経性異常とが組み合わさった症候群、たとえば、
（Ａ）主に成人に現れる症候群（たとえば、ハンチントン病、痴呆とパーキンソン病の運動失調および／または顕在化とが組み合わせられた多系統萎縮症、進行性核上性麻痺（スティール・リチャードソン・オルゼウスキー）、びまん性レビー小体病、および皮質歯状核黒質変性症）、ならびに（Ｂ）主に小児および若い成人に現れる症候群（たとえば、ハラーフォルデン・スパッツ病および進行性家族性ミオクローヌス癲癇）、
ＩＩＩ．姿勢および動きの徐々に進行する異常性の症候群、たとえば、振戦麻痺（パーキンソン病）、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア（捻転れん縮、変形性ジストニア）、痙性斜頸および他の運動障害、家族性振戦、およびジル・ドウ・ラ・トゥレット症候群、
ＩＶ．進行性運動失調の症候群、たとえば、小脳変性症（たとえば、小脳皮質変性症およびオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ））、および脊髄小脳変性症（フリードライヒ失調症および関連障害）、
Ｖ．中枢自律神経系不全の症候群（シャイ・ドレーガー症候群）、
ＶＩ．感覚に変化のない筋力低下および萎縮の症候群（運動神経疾患、たとえば、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性萎縮症（たとえば、乳児脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒ・ホフマン）、若年性脊髄性筋萎縮症（ウォルファルト・クーゲル・ウェランダー）および家族性脊髄性筋萎縮症他の形態）、原発性側索硬化症、および遺伝性痙性対麻痺、
ＶＩＩ．筋肉低下および萎縮と感覚変化が組み合わせられた症候群（進行性神経性筋萎縮、慢性化属性多発神経炎）、たとえば、腓骨筋萎縮症（シャルコー・マリー・トウース）、肥大性間質性肺炎、（デジュリーヌ・ソッタ）、および慢性進行性神経障害の種々の形態、
ＶＩＩＩ．進行性失明の症候群、たとえば、網膜の色素変性（網膜色素変性症）、および遺伝性視神経萎縮症（レーバー病）。
【０３０９】
他の実施形態では、本明細書で提供される方法および医薬組成物は、平滑筋細胞増殖および／または遊走においても有用であり、したがって、たとえば、血管形成術および／またはステント移植後の再狭窄の予防および／または治療に有用である。
【実施例】
【０３１０】
以下の調製例および実施例は、本明細書に記載する方法および医薬組成物をさらに明確に理解し、実施するために記載される。それらは、記載の範囲を限定するものではなく、単なる説明的および例示的なものであると考えるべきである。
【０３１１】
生物学的実施例
実施例１：ＨＤＡＣの阻害
９６ウェルアッセイプレートを使用し、１００μＬの体積の反応において測定を行う。反応緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＫＣｌ、０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０、５％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．４）中で、ＨＤＡＣ−１（２００ｐＭの最終濃度）を、阻害剤と種々の濃度で混合し、３０分培養し、その後、トリプシンおよびアセチル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−（Ｎ−アセチル−Ｌｙｓ）−ＡＭＣを、それぞれ、５０ｎＭおよび２５μＭの最終濃度で加え、反応を開始する。陰性対照反応として、阻害剤の不存在下で、８回反復試験を行う。
【０３１２】
反応を蛍光プレートリーダーでモニタする。３０分のラグタイムの後、蛍光強度を、３５５ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの検出波長を使用し、３０分の時間枠で測定する。経時的な蛍光強度の増加を、反応速度の測定値として使用する。阻害定数は、ＢａｔｃｈＫｉプログラム（Ｋｕｚｍｉｃら，２０００，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８６：４５−５０）を使用して得る。
【０３１３】
実験により、トリコスタチンＡ、ヒドロキサム酸ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、薬物量の増加にしたがって、ヒストンアセチル化が増加することを示すことが示された。しかし、以前の実験では、比較的低い投与量のＨＤＡＣ阻害剤の後、ヒストンアセチル化の増加の証拠が提供される。たとえば、Ｂｕｇｇｙら，２００６，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，５：１３０９−１７参照。本明細書に記載される化合物は、最小に近い用量の化合物および治療期間で、最大に近いヒストンアセチル化を提供する。
【０３１４】
実施例２：細胞抽出物におけるＨＤＡＣの阻害
ＨｅＬａ核抽出物（供給者：Ｂｉｏｍｏｌ）を、６０μｇ／ｍｌで、２×１０−８Ｍの放射標識されたペプチド基質とともに培養する。ＨＤＡＣ活性を測定するための基質として、合成ペプチド、すなわち、ヒストンＨ４のアミノ酸１４〜２１個を使用する。基質のＮＨ２−末端部分を、６−アミノヘキサン酸スペーサでビオチン化し、ＣＯＯＨ−末端部分をアミド基で保護し、リシン１６を特異的に［３Ｈ］アセチル化する。基質、ビオチン−（６−アミノへキサン酸）−Ｇｌｙ−Ａｌａ−（［．ｓｕｐ．３Ｈ］−アセチル−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＮＨ．ｓｕｂ．２）を、２５ｍＭのヘペス、１Ｍのスクロース、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡおよび０．０１％トリトンＸ−１００を含みｐＨ７．４の緩衝液に加える。３０分後、脱アセチル化反応を、ＨＣｌおよび酢酸（それぞれ最終濃度は０．０３５ｍＭおよび３．８ｍＭ）を加えることによって停止させる。反応を停止させた後、遊離の３Ｈ−アセテートを酢酸エチルで抽出する。混合および遠心分離の後、上（有機）相のアリコートの放射結成を、β−カウンタで計測する。
【０３１５】
各実験に関して、対照（ＨｅＬａ核抽出物および化合物の入っていないＤＭＳＯを含む）、ブランク培養（ＤＭＳＯを含むが、ＨｅＬａ核抽出物も化合物も含まない）、および試料（ＤＭＳＯに溶解した化合物およびＨｅＬａ核抽出物を含む）を平衡に実験する。最初は、化合物を１０−５Ｍの濃度で試験する。化合物が１０−５Ｍで活性を示した場合、化合物を１０−５Ｍおよび１０−１２Ｍの間の濃度で試験する濃度反応曲線を作る。各試験で、ブランク値を、対照値および試料値の両方から差し引く。対照試料は、１００％の基質脱アセチル化を示す。各試料に関し、放射活性を、対照の平均値のパーセントとして表わす。適切な場合は、ＩＣ５０値（対照の５０％まで代謝物の量を減らすのに必要な薬物の濃度）を、段階的なデータのプロビット分析を使用して計算する。いくつかの実施形態では、試験化合物の効果を、ｐＩＣ５０（ＩＣ５０値の負のｌｏｇ値）として表わす。
【０３１６】
実施例３：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの腫瘍細胞の成長を阻害する能力を以下のように決定した。
【０３１７】
ＨＣＴ１１６結腸癌および他の細胞株の保存培養液を、３７℃、５％ＣＯ２の湿度の雰囲気中、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０単位／ｍｌのペニシリンおよび５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ培養液１６４０中で維持する。細胞を７５ｃｍ２の培養フラスコ中で培養し、細胞が９０％を超えて密集しないように、継代培養を３〜４日ごとに作る。
【０３１８】
増殖アッセイのために、ＨＣＴ１１６細胞をトリプシン処置（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭのＥＤＴＡ）により採取し、培養液中で２回洗浄し、適切な容量の培養液中に再懸濁し、次いで血球計数計を使用して計測する。細胞を、１００μｌ中、５，０００細胞／ウェルの密度で、平底９６ウェルプレートに播種する。細胞を３７℃で１．５時間から２時間結合させる。
【０３１９】
化合物を、１０ｍＭの母液をＤＭＳＯ内で希釈する。３倍連続の希釈を、６０μＭ溶液から始め、９６ウェルＵ字底プレートのウェル（３ウェル）の０．６％ＤＭＳＯを含む培養液中で行う。希釈が完了した後、１００μｌの各化合物希釈液（３ウェル）を、１００μｌの培養液中の細胞を含む９６ウェルプレートの指定されたウェルに移す。アッセイプレート中の化合物に関する用量応答の最終濃度は、０．１２〜３０μＭの範囲である。対照ウェル（処置されていない細胞）には、培養液中１００μｌの０．６％ＤＭＳＯを与える。細胞のない培養液を含むウェルは、バックグラウンドウェルとしての役目を果たす。細胞を化合物とともに、加湿されたＣＯ２インキュベータ中、３７℃で４８時間および７２時間培養する。
【０３２０】
細胞増殖を、蛍光性レドックス指示薬、Ａｌｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を添加した後、蛍光強度を測定することにより、評価する。１０μｌのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）を、培養時間の終了の３〜４時間前に、９６ウェルプレート（複数を含む）の各ウェルに加える。蛍光プレートリーダー（励起：５３０ｎＭ、発光：６２０ｎＭ）でアッセイプレートの値をとる。化合物のＧＩ５０値（腫瘍細胞の成長が５０％阻害される時の濃度）を、化合物濃度の対数に対する対照蛍光強度のパーセントをプロットすることにより決定する。
【０３２１】
実施例４：Ａ２７８０細胞に関する抗増殖活性の決定
ヒトＡ２７８０卵巣癌細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンおよび１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ１６４０培養液中で培養する。細胞を、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で単層培養として常に維持する。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡ溶液を使用して、１：４０のスプリット比で、１週間に１回通過させる。培養液および添加物は全て、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手する。Ｇｅｎ−プローブマイコプラズマ組織培養キット（ＢｉｏＭｒｉｅｕｘ）を用いて決定したところ、細胞は、マイコプラズマで汚染されていなかった。
【０３２２】
細胞を、ＮＵＮＣ（商標）９６ウェル培養プレート（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に播種し、一晩、プラスチックに接着させる。平板培養に使用した密度は、合計容積が２００μｌの培養液中、１５００細胞／ウェルである。プレートへの細胞接着後、培養液を変え、薬物および／または溶剤を加え、最終体積２００μｌとする。４日間の培養の後、培養液を、２００μｌの新しい培養液と交換し、細胞密度および生存率を、ＭＴＴベースのアッセイを使用して評価する。各ウェルに、２５μｌのＭＴＴ溶液を加え、細胞をさらに３７℃で２時間培養する。次いで、培養液を注意深く吸引し、青色のＭＴＴホルマザン生成物を、２５μｌのグリシン緩衝液、次いで１００μｌのＤＭＳＯを加えることによって可溶化する。マイクロ試験プレートをマイクロプレートシェーカーで１０分振盪し、５４０ｎｍでの吸収度を、Ｅｍａｘ９６ウェル分光光度計（Ｓｏｐａｃｈｅｍ）を使用して測定する。実験では、各実験条件の結果は、３複製のウェルの平均とする。初期スクリーニングの目的のため、化合物を１０−６Ｍの単一の固定濃度で試験する。活性化合物に関し、完全な濃度反応曲線ができるまで実験を繰り返す。
【０３２３】
各実験に関し、対照（薬物を含まない）およびブランク培養（細胞も薬物も含まない）を平行して行う。ブランク値を、対照値および試料値全てから差し引く。各試料に関し、細胞成長の平均値（吸収度単位で）は、対照の細胞成長の平均値のパーセントとして表わす。適切な場合は、ＩＣ５０値（細胞成長を対照の５０％まで減らすのに必要な薬物の濃度）を、段階的なデータのプロビット分析を使用して計算する（Ｆｉｎｎｅｙ，Ｄ．Ｊ．，Ｐｒｏｂｉｔ  Ａｎａｌｙｓｅｓ，第２編．Ｃｈａｐｔｅｒ１０，Ｇｒａｄｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  １９６２）。試験化合物の効果を、ｐＩＣ５０（ＩＣ５０値の負のｌｏｇ値）として表わす。
【０３２４】
実施例５：原発性造血腫瘍および腫瘍細胞系のＨＤＡＣ阻害剤に対する感受性のメカニズム
式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する試験化合物が、Ｂ−、Ｔ−および骨髄性悪性腫瘍から誘導した種々の造血性細胞株において、成長を阻害し、アポトーシスを誘発することを試験した。成長阻害およびアポトーシスは、≦０．１２５μＭの薬物濃度で記述され、ヒストンを含むＨＤＡＣ阻害の公知の生化学的マーカーおよびチューブリン過剰アセチル化を伴った。これらの結果に一致して、Ｏｌｉｖｅらは、ＨＤＡＣ阻害剤を、指数関数的に成長するＳｉＨａ子宮頸部およびＷｉＤｒ結腸がん細胞で、比較的狭い薬物濃度範囲で使用した結果、最大の成長阻害となることを発見した。これらの結果は、他のヒドロキサメート、たとえば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）（これらは用量依存性である）と対照をなす。Ｏｌｉｖｅら，２００７，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１３（２２）参照。試験化合物は、造血性疾患の動物異種移植片モデルにおいても活性であった。試験化合物は、動物モデルおよびヒトにおいて、良好な薬物動態学的および薬力学プロファイルを有している。試験化合物の造血腫瘍における潜在的な臨床的有用性を実証するため、原発性白血病試料を患者から単離し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの試験化合物に対する耐性のために、スクリーンした。これら１９この原発性試料（１０個の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および９個の急性リンパ性白血病（ＡＬＬ））のうち、いくつかは、標準の治療が失敗した患者から誘導されたものであり、０．５ｕＭではどれも試験化合物に対して耐性はなく、２個（１個のＡＭＬおよび１個のＡＬＬ）だけが、５０ｎＭで耐性があると考えられた。これらの原発性腫瘍からのＤＮＡマイクロアレイを使用する遺伝子発現分析により、ＨＤＡＣ阻害と一致する遺伝子発現の変化が明らかにされ、これらの腫瘍におけるこの化合物の活性の潜在的経路が規定された。これらの経路のいくつかは、生化学的に分析され、その結果、多くの共通性が存在するが、アポトーシスの誘発が異なるメカニズムが、異なる細胞株および原発性腫瘍において作用可能であることが示された。
【０３２５】
これらの結果は、試験化合物が、造血性腫瘍から誘導された細胞株においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで非常に活性があり、かつｉｎ  ｖｉｖｏでの前臨床モデルであることを実証している。さらに、ヒトにおける予測される薬物動態学と組合せ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの試験化合物により治療に対する原発性白血病腫瘍の高い感受性は、いくつかの実施形態では、造血性悪性腫瘍、特にＡＭＬおよびＡＬＬのある患者は、臨床において、ＨＤＡＣ阻害剤による治療に高く反応しうると示唆している。
【０３２６】
実施例６：ＨＤＡＣ阻害剤によるＲＡＤ５１病巣の相同的組換えおよび混乱の阻害
式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する試験化合物の二重鎖切断修復（ＤＳＢＲ）における特異的効果を調べるために、遺伝子変化または小分子阻害剤のどちらかに起因する、変更されたＤＮＡ修復経路を持つ細胞株を評価した。Ｋｕ８６（ｘｒｓ５）を欠くＣＨＯ細胞、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）において重要なタンパク質を、種々の用量の試験化合物で処置した後、クローン原生生存によって分析した。ｘｒｓ５細胞株は、親のＣＨＯ−Ｋ１細胞株と比較した時、クローン原生製造において、８倍の減少を示した。対照的に、相同的組換え（ＨＲ）に欠如した細胞株、たとえば、ＢＲＣＡ１突然変異細胞は、このような違いは示さなかった。塩基性切除修復タンパク質ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を不活性化する１，５−イソキノリンジオール（ＩＱＤ）を使用することにより、ＨＲによって修復されると考えられている病変が生まれる。アネキシンＶ／ヨウ化プロピジウム陽性細胞によって測定すると、試験化合物と組み合わせてＲａｍｏｓ細胞に与えられたＩＱＤは、細胞死に相乗効果を生み出した。同時に、これらの結果は、試験化合物は、ＨＲを特異的に阻害することによって作用することを示唆する。これらの結果は、本明細書で記載するヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、修復運動の初期速度において変化がないことによって証明されるように、非相同末端結合に影響を及ぼさないようであることを実証する、Ｏｌｉｖｅらの研究と一致する。
【０３２７】
この特徴を探るため、ＲＡＤ５１、ＨＲ中の必須タンパク質のレベルを、ウェスタンブロット法および免疫蛍光検査により分析した。ＨＣＴ１１６細胞を、０．２μＭ〜２．０μＭの範囲の用量の試験化合物に曝露した後、ＲＡＤ５１レベルは、２４時間までに、対照の２０％まで減少したが、６時間では変化していなかった。リアルタイムＰＣＲ分析では、ＲＡＤ５１転写レベルも、ＨＣＴ１１６細胞およびＤＬＤ−１細胞の両方で減少したことを実証した。最後に、ＲＡＤ５１核病巣をγ−照射の後、視覚化した。０．２μＭの試験化合物で予備処置した結果、ＲＡＤ５１病巣の形成は、完全に阻害され、核からＲＡＤ５１は完全に取り除かれた。
【０３２８】
これらの観察は、試験化合物は、ＲＡＤ５１遺伝子の発現を下方制御し、また病変部位でＲＡＤ５１病巣を形成する細胞の能力に影響を及ぼすことによって、ＨＲを阻害することを示唆する。これらの観察は、いくつかの実施形態では、γ−照射、シスプラチンおよびオキサリプラチンのような、ＨＲによって修復された病変を生み出す治療剤と組み合わせて使用される式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、臨床効率を予測するためのバイオマーカーとして、ＲＡＤ５１を使用することが有益であることを示す。
【０３２９】
実施例７：ＨＤＡＣ阻害剤の抗増殖効果に関連するバイオマーカー
式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物のＨＣＴ１１６細胞増殖に関する抗増殖性効果を、ｄｅＦｒｉｅｓおよびＭｉｔｓｕｈａｓｈｉ（１９９５）によって記載されているように、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）蛍光測定アッセイで分析する。簡単に言うと、ＨＣＴ１１６細胞（１００μｌ中５０００個／ウェル）を、９６ウェルプレート中の完全培地（１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのナトリウムピルビン酸を含むＲＰＭＩ培養液１６４０）中に、平板培養する。試験化合物を、２０ｍＭの母液をＤＭＳＯで希釈する。連続希釈を、６０μＭ溶液から始め、９６ウェルＵ字底プレートのウェル（３ウェル）の０．６％ＤＭＳＯを含む培養液中で行う。希釈が完了した後、１００μＬの試験化合物希釈液（３部）を、１００μｌの培養液中の細胞を含む９６ウェルプレートの指定されたウェルに移す。対照ウェル（処置されていない細胞）には、培養液中１００μｌの０．６％ＤＭＳＯを与える。各ウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は、０．３％であった。細胞のない培養液を含むウェルは、バックグラウンドウェルとしての役目を果たす。細胞を化合物とともに、４８時間培養する。
【０３３０】
細胞増殖を、蛍光性レドックス指示薬、Ａｌｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を添加した後、蛍光強度を測定することにより、評価する。１０μｌのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）を、培養時間の終了の４時間前に、９６ウェルプレート（複数を含む）の各ウェルに加える。蛍光プレートリーダー（励起：５３０ｎＭ、発光：６２０ｎＭ）でアッセイプレートの値をとる。ＧＩ５０値（腫瘍細胞の成長が５０％阻害される時の濃度）を、試験化合物濃度の対数に対する対照蛍光強度のパーセントをプロットすることにより決定する。
【０３３１】
次に、ＧＩ５０に到達するのに必要な曝露時間を決定する。簡単に言うと、ＨＣＴ１１６細胞を、増殖アッセイで記載したように、９６ウェルプレートに平板培養し、様々な長さの時間、試験化合物（０．３％の最終ＤＭＳＯ濃度）を用いて間欠的に投与し、洗浄し、次いで薬物のない培養液中で、４８時間分析し、ＧＩ５０値を計算する。
【０３３２】
試験化合物の抗増殖性効果に関連する生物化学的事象を理解するために、アセチル化チューブリン、ホスホ−Ｈ２ＡＸ、およびサイトケラチン１８フラグメントａａ３８７−３９７の細胞レベルを決定する。重要なことは、アセチル化チューブリンは、ＨＤＡＣ阻害のマーカーであり、一方、ホスホ−Ｈ２ＡＸおよびサイトケラチン１８フラグメントａａ３８７−３９７は、アポトーシスの早期マーカーであるということである。
【０３３３】
この目的のため、ＨＣＴ１１６細胞を、２４ウェルプレート中で、様々な長さの時間（すなわち、５分、１５分、１時間、２時間、６時間、１２時間および１８時間）、試験化合物の濃度を増加しながら（０．０１μＭ、０．１μＭ、０．５μＭ、５μＭおよび１０μＭ、０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度）間欠的に投与する。処置後、細胞を集め、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含むＭ−Ｐｅｒ溶解緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）に、製造者の説明書に従ってに溶解する。溶解液（２０ｕｇ総タンパク質）を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ還元試料緩衝液に可溶化し、沸騰させ、１６％トリス−グリシンゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で電気泳動させる。次いで、ゲルをニコセルロース（ｎｉｋｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（２２ｕｍ膜、Ｉｎｖｉｋｏｇｅｎ）上にブロットし、モノクローナル抗アセチル化チューブリン抗体（クローン６−１１−１、Ｓｉｇｍａ）またはポリクローナル抗ホスホ−Ｈ２ＡＸ抗体（カタログ番号：２５７７，ホスホヒストンＨ２ＡＸ，Ｓｅｒ１３９抗体、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）のいずれかで調べる。抗アセチル化チューブリン抗体で調べたブロットは、次いで、抗マウス過酸化酵素結合二次抗体（Ｐｉｅｒｃｅ）で培養し、増強した化学発光のブロットを、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｆｅｍｔｏ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  基質  （Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して、製造者の説明書に従ってに展開させる。次いで、抗ホスホ−Ｈ２ＡＸ抗体で調べたブロットを、過酸化酵素結合抗ウサギ二次抗体で培養し、増強した化学発光のブロットを、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ  Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して、製造者の説明書に従ってに展開させる。サイトケラチン１８フラグメントａａ３８７−３９７の検出は、Ｍ３０Ａｐｏｐｔｏｓｅｎｓｅ  ＥＬＩＳＡキット（Ｐｅｖｉｖａ，Ｓｗｅｄｅｎ，Ａｌｅｘｉｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍｃａｌｓによって配布される）を使用し、細胞溶解液（５図総タンパク質）は、製造者の説明書に従って評価する。
【０３３４】
実施例８：ＨＤＡＣ阻害剤の抗腫瘍応答に関連する早期バイオマーカー
式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する試験化合物の抗増殖性効果に関連する早期生物化学的事象を理解するために、ホスホ−Ｈ２ＡＸの細胞レベルを決定する。重大なことは、ホスホ−Ｈ２ＡＸは、アポトーシスの早期マーカーであるということである。試験化合物をＨＣＴ１１６細胞およびＨｅＬａＳ３細胞に投与した後、抗腫瘍応答の早期指標であるγ−Ｈ２ＡＸの蓄積を測定する。
【０３３５】
早期の時点でのγ−Ｈ２ＡＸの蓄積をより良好に理解するために、２つの細胞株、ＨＣＴ−１１６およびＨｅＬａＳ３を、ＨＤＡＣ阻害試験化合物で処置し、γ−Ｈ２ＡＸを、ウェスタンブロット法および細胞免疫蛍光法の両方でモニタする。ＨＣＴ−１１６細胞もＨｅＬａＳ３細胞も、２４ウェル皿または４ウェルチャンバースライド中の完全培養液（ＨＣＴ１１６に関してＭｃＣｏｙ、１０％ＦＢＳおよび１ＸＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含む、およびＨｅＬａＳ３に関してＤＭＥ／ＨａｍＦｌ２を１：１混合、１０％ＦＢＳ、２ｍＭＬのグルタミンおよび１ＸＰｅｎ／Ｓｋｅｐを含む）中で一晩（１８時間）成長させ、ＤＭＳＯ中の１ｍＭの母液からの試験化合物で処置し、１ウェル中の最終濃度を０、０．１、１、３または１０μＭとする。細胞を、化合物と共に、１時間または２時間培養して成長させ、この時点で、培養液を除去し、細胞をホスフェート緩衝化食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄する。ウェスタンブロット法分析および溶解に関し、加熱し処置していない細胞からの溶解液（２０μｇの総タンパク質）を、電気泳動し、ＰＶＤＦ上にブロットし、該ブロットを、１：１０００希釈のポリクローナル抗ホスホ−Ｈ２ＡＸ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇより購入）で調べる。次いでブロットを、抗ウサギＩｇＧＨＲＰをカップリングした二次抗体を用い、１：１０，０００の希釈で倍量し、増強化学発光検出で展開する。細胞免疫蛍光染色に関しては、処置細胞をＰＢＳで１回洗浄し、固定し、透過化処理した細胞を、モノクローナル抗ホスホ−Ｈ２ＡＸ抗体（Ｕｐｓｔａｔｅから）を用い１：５００の希釈で染色する。次いで、スライドを、抗マウスＩｇＧ  ＡＦ４８８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓから）を用い、１：２０００で培養し、免疫蛍光検査画像処理用のＤＡＰＩを用い、Ｐｒｏｆｏｕｎｄ  Ｇｏｌｄアンチフェードに載せる。
【０３３６】
実施例９：ヒト細胞の免疫蛍光染色
異なる細胞の単層の培養物を、１０％ウシ胎児血清および抗生物質を加えたダルベッコのＭＥＭ培養液中で成長する。細胞を、培養フラスコから、穏やかなトリプシン化によって切り離し、ペレット化し、ホスフェート緩衝された食塩水（ＰＢＳ、１３６ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１０．６ｍＭのＮａＨＰＯ４、１．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４［ｐＨ７．３］）に再懸濁し、３７℃で予備的に暖める（Ｈａａｆら，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９２：２２９８−２３０２）。培養した細胞を洗浄し、ＰＢＳに再懸濁する。体細胞の密度を、ＰＢＳ中、１０５個のセル／ｍｌに調整する。細胞懸濁液のアリコート（０．５ｍｌ）を、Ｃｙｔｏｓｐｉｎ（Ｓｈａｎｄｏｎ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ）を用い、８００ｒｐｍで４分間、清潔なガラススライド上で遠心分離する。細胞の遠心直後、スライドを−２０℃で３０分、メタノールに固定し、次いで氷冷アセトンに数秒間浸漬し、抗体染色のための細胞に、透過化処理を行う。ＰＢＳで３回洗浄した後、標本を、加湿した培養器の中で、０．５％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳで１：５０に希釈されたウサギ抗ＨｓＲａｄ５１抗血清を用い、３７℃で３０分培養する。スライドをそれぞれ１０分間３回洗浄し、次いでＰＢＳで１：２０に希釈されたフルオレセン−イソチオシアネート（ＦＩＴＣ）結合抗ウサギＩｇＧで、３０分培養する。ＰＢＳで３回洗浄した後、標本を、４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ、０．１ｕｇ／ｍｌ、１分間）で対比染色し、アンチフェード｛９０％（容積／容積）グリセロール／０．１ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０）／２．３％ｌ，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）｝に載せる。
【０３３７】
ツァイス落射蛍光顕微鏡を用い、アップルマッキントッシュコンピュータで制御された、熱電子的に冷却した電荷結合デバイス（ＣＣＤ）カメラで（ＰＭ５１２モデル、Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｅｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，Ａｒｉｚ．）で画像を撮る。グレースケールのソース画像は、フルオレセインおよびＤＡＰＩ用のフィルタセットで別に取り込む。グレースケールのソース画像は、Ｏｎｃｏｒ  ＩｍａｇｅおよびＡｄｏｂｅ  Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐソフトウェアを用いて、擬似染色し、合成する。ＣＣＤ画像化システムを使用するが、全ての抗体のシグナルは、顕微鏡を通して肉眼ではっきりと見えた。異なる細胞株の免疫染色は、ＨｓＲａｄ５１は、核質全体を通し、小さな分離した部位（病巣）で濃縮され、核および細胞質から大きく除外されている。
【０３３８】
実施例１０：ウェスタンブロット法によるＲＡＤ５１の発現レベルタンパク質の検出  
ウェスタンブロット法によるタンパク質レベルの測定に関し、細胞抽出物を以下のように調製する。細胞を擦り取って採取し、ＰＢＳで洗浄し、遠心分離によりペレット化する。細胞ペレット（１００ｍｍプレートから）を、プロテアーゼ阻害剤を含む２００μｌのＢ３緩衝液に再懸濁し、４℃で１０分間振盪し、Ｔｏｍｙ微量遠心機を用い、４℃で、１２，０００ｒｐｍで１０分間遠心する。１ｌのＢ３緩衝液を作るために、１ｍｌのＮＰ−４０、５０ｍｌの５ＭのＮａＣｌ、１０ｍｌの０．５ｍｌのＥＤＴＡ、５０ｍｌの１ＭのトリスＨＣｌをｐＨ７．５で、８８９ｍｌのｄＨ２Ｏに加える。細胞採取の日、プロテアーゼ阻害剤を、Ｂ３緩衝液（アプロチニン、ロイペプチンおよびペプスタチンを、それぞれ、最終濃度、２μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌおよび０．７μｇ／ｍｌとする）に加える。上澄み液をウェスタンブロット法分析のために保存する。試料タンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（ＢｉｏＲａｄ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃａｌｉｆ．）によって決定する。通常、５０μｇのタンパク質を、１０％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドミニゲル（Ｍｉｎｉ  Ｐｒｏｔｅａｎ  ＩＩ，ＢｉｏＲａｄ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃａｌｉｆ．）上で、１２０Ｖ、１５０ｍアンペアで１．５時間、電気泳動法により分離する。Ｔｒａｎｓ−Ｂｌｏｔ  ＳＤ  Ｓｅｍｉ−ｄｒｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｃｅｌｌ（ＢｉｏＲａｄ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃａｌｉｆ．）を使用した１５Ｖ、４０ｍアンペアでの１５分移動により、タンパク質を、ニトロセルロース（Ｐｒｏｔｒａｎ  ｎｉｔｒｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｅｌｌ、Ｋｅｅｎｅ，Ｎ．Ｈ．）に移す。ニトロセルロースフィルタのブロッキングを、ＰＢＳ／０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中の５％ミルク中、４℃で一晩行う。最小ブロッキング時間は１０分である。液体を捨て、５ｍｌの抗ＲＡＤ５１ポリクローナル抗体を加える（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＰｒｏｄｕｃｔｓのＡｂ１，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．
、１：５００に希釈）。
【０３３９】
ニトロセルロース膜を、室温で１時間振盪し、０．２％トリトンＸ−１００を含むトリス緩衝化食塩水（ＴＢＳ）中で５分間、３回洗浄し、再び、０．２％トリスＸ−１００を含むＴＢＳ中の５％ミルクで１０分間ブロックする。二次抗体（抗ＲＡＤ５１抗体に関しヤギ抗ウサギ、１：１０００）を、０．２％トリトンｘ−１００およびミルクを含む新鮮なＴＢＳに加え、２０〜４０分振盪し、０．２％トリトンＸ−１００を含むＴＢＳで１０分の洗浄を３回行う。ウェスタンブロットを、Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｎｇａｌ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．）を使用して、キットプロトコルに従って展開する。Ｋｏｄａｋ  Ｘ−ＯＭＡＴ  ＡＲフィルムには１０秒から１分曝露する。
【０３４０】
追加の方法
ウェスタンブロット法分析：細胞株［Ｊｕｒｋａｔ（Ｔ細胞白血病）およびＫ５６２（ＣＭＬ）を除いて、全てＮＨＬ］を、ＰＣＩ−２４７８１で所定の時間処置し、溶解し、総タンパク質を定量し、ウェスタンブロット法分析を行なった。ＲＡＤ５１およびアクチン抗体は、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚから入手した。
【０３４１】
タックマン（Ｔａｑｍａｎ）遺伝子発現アッセイ：１０個のリンパ腫細胞株を、ＰＣＩ−２４７８１で種々の時間処置し、総ＲＮＡを単離し、定量した。タックマンアッセイは、タックマンマスターミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）および５０ｎｇの総ＲＮＡをテンプレートとして用いて設定した。ＲＡＤ５１用の遺伝子発現アッセイ検査セットは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。
【０３４２】
アネキシンＶ染色：ＨＣＴ１１６細胞中のＰＣＩ−２４７８１とＰＡＲＰ阻害剤ＰＪ３４との間の潜在的な相乗作用を決定するため、９６時間、特定用量の薬剤単独で、または組み合わせて処置した後、アネキシン−Ｖ染色を使用して、細胞障害性を評価した。Ｃａｌｃｕｓｙｎプログラム（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を使用し、２つの薬物の間に相乗作用、相加作用または拮抗作用が存在するかを決定した組合せ指標を作成した。
【０３４３】
原発性腫瘍における組織マイクロアレイ：Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｅアーカイブから入手したＦＬおよびＤＬＢＣＬ試料の最初の診断固定したおよびパラフィンに埋め込んだ組織学的組織を、ＩＲＢの承認により使用し、ＴＭＡを作成した。５ミクロンの部分を含むスライドを、マウス抗Ｒａｄ５１ｍＡＢ（＃ＮＡ７１，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で染色し、ＤａｋｏＣｙｔｏｍａｔｉｏｎ  Ｅｎ  Ｖｉｓｉｏｎ＋システム（ＤａｋｏＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）で加工し、ＡＣＩＳ  ＩＩコンピュータ化された顕微鏡を使用して、病理学者によってスコア化した。
【０３４４】
実施例１１：リンパ腫におけるベースラインＲＡＤ５１発現
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）細胞株を試験し（図３参照）、ウェスタンブロット法により、全ての細胞株がＲＡＤ５１タンパク質を発現し、ＨＨ、皮膚のＴ−細胞リンパ腫細胞株において最低のレベルであった。
【０３４５】
実施例１２：相同的組換えによるＤＮＡ修復の３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド阻害および感作
３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドは、相同的組換えによりＤＮＡ修復を阻害し、図２に示すように、ＲＡＤ５１を下方制御することにより、細胞を放射およびＤＮＡ−損傷剤に対し感作した。図２では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ（図示せず）でのＨＣＴ−１１６結腸腫瘍細胞株中の、ｍＲＮＡ（左）およびタンパク質（右）レベルでの２４時間までのＲＡＤ５１を示す。３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを用いて２４時間予備処置しても、照射されたＨＣＴ−１１６細胞の核中のＲＡＤ５１病巣は、完全に消失していた（図示せず、Ａｄｉｍｏｏｌａｍら、２００７，ＰＮＡＳ  ｅｐｕｂ、１１月２７日、実験を参照。これは参照により本明細書に組み込まれる）。
【０３４６】
実施例１３：ＲＡＤ５１組織マイクロアレイ
図４に表わす組織マイクロアレイは、複数の原発性リンパ腫腫瘍において、ＲＡＤ５１過剰発現を示す。２２９個の原発性腫瘍部分（１３８個のろ胞性リンパ腫および９１個のＤＬＢＣＬ）を含む組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）からのヒトＤＬＢＣＬ腫瘍試料における免疫組織化学染色のＲＡＤ５１発現。ＴＭＡにおける各腫瘍タイプの試料の７８％は、ＲＡＤ５１の中間から高いレベルを発現した。
【０３４７】
実施例１４：リンパ腫細胞株におけるＲＡＤ５１タンパク質の下方制御
非ホジキン細胞株を、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドで２４時間処置すると、試験した殆どの細胞株で、用量依存的方法において、ＲＡＤ５１タンパク質レベルの下方制御が示された。ＨＨ細胞株は、最小の効果を示した（図５参照）。
【０３４８】
実施例１５：定量的ＲＴ−ＰＣＲによるＲＡＤ５ｌ転写下方制御
細胞株を、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドで、２４時間処置し、ＲＡＤ５１ｍＲＮＡを、タックマンＲＴ−ＰＣＲにより分析した。ウェスタンブロット法および分析に従い、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−  カルボキサミドは、殆どの細胞株で、２倍を超える、下方制御されたＲＡＤ５１ｍＲＮＡの発現があることがわかり（図６参照）、ＨＨ細胞株では、ＲＡＤ５１の減少は示されていなかった。
【０３４９】
実施例１６：３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドで誘発されたアポトーシス
４８時間培養後、リンパ腫細胞株内の３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド誘発アポトーシスを、アネキシンＶ−ＦＩＴＣフローサイトメトリーで測定した。アポトーシス細胞死における用量依存型増加が、ＨＨリンパ腫細胞株を除いた全ての細胞株で観察され、アポトーシスのより低いレベルもまた、全ての細胞株で、２４時間で観察された（図７参照）。ＲＡＤ５１発現のレベルは低下し、５つの細胞株はそれぞれ、＞７０％のアポトーシスを示し、薬物処置後も、ＲＡＤ５１ｍＲＮＡにおいて、＞４倍の減少を示した。反対に、最小の％アポトーシスを有するＨＨ細胞株は、ＲＡＤ５１の最低予備処置レベル、ならびに処置において最低の減少であった。したがって、腫瘍中のＲＡＤ５１の初期レベルも処置後の減少の倍数も、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド活性については、予測でき、いくつかの実施形態では、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドに反応するのが最も高い患者を同定するために、これを臨床研究において、バイオマーカーとして使用する。
【０３５０】
実施例１７：ＲＡＤ５１発現バイオマーカーのアポトーシスとの相関関係
３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドで誘発されたＲＡＤ５１の下方制御と、％アポトーシスとの相関関係を、異なる方法で測定した。図８Ａは、ウェスタンブロット法によるベースラインＲＡＤ５１発現レベルを示す。ＲＡＤ５１タンパク質減少は、３−｛（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドで処理された細胞で測定した（図８Ｂ参照）。３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−｛４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドで処置した後、ＲＡＤ５１タンパク質およびｍＲＮＡの減少は、％アポトーシスに相関することが判定された（図８Ｃ参照）。さらに、図８Ｄの相関関係プロットで示されているように、ｍＲＮＡ発現と％アポトーシスとの相関関係も発見された。
【０３５１】
実施例１８：ＨＤＡＣ阻害剤およびドキソルビシンの処置
同時に投与された３−｛（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよびドキソルビシンの組合せは、非ホジキン細胞株、ＤＨＬ−４およびＤＬＣＬ２において、相乗効果を示したが、ＨＨ細胞株における添加未満であり、ここで、ＲＡＤ５１レベルは低く、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドによって減少しなかった。
【０３５２】
明細書、請求項および添付の図面全体を通して、数多くの実施形態が記載されている。しかし、いくつかの実施形態では、記載の精神及び範囲を逸脱しない限り、様々な変形がなされると考えられる。したがって、他の実施形態も以下の請求項の範囲内である。
【図１】
2014139181.tif 000023
【図２】
2014139181.tif 000024
【図３】
2014139181.tif 000025
【図４】
2014139181.tif 000026
【図５】
2014139181.tif 000027
【図６】
2014139181.tif 000028
【図７】
2014139181.tif 000029
【図８Ａ】
2014139181.tif 000030
【図８Ｂ】
2014139181.tif 000031
【図８Ｃ】
2014139181.tif 000032
【図８Ｄ】
2014139181.tif 000033
【図９】
2014139181.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成26年3月11日(2014.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）治療的に有効な量の、ＲＡＤ５１の活性を阻害する、ＲＡＤ５１フォーカス（ｆｏｃｉ）の形成を妨げる、またはＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる少なくとも１種の薬剤、および（ｂ）細胞ＤＮＡを損傷することができる治療剤の、癌を治療するために用いる医薬を製造するための使用であって、該薬剤は３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドである、使用。
【請求項２】
（ａ）治療的に有効な量の、ＲＡＤ５１の活性を阻害する、ＲＡＤ５１フォーカス（ｆｏｃｉ）の形成を妨げる、またはＤＮＡの相同的組換えのための機能的修復複合体の構築を妨げる少なくとも１種の薬剤の第一放出のための第一コーティングと、
（ｂ）ＤＮＡ損傷を可能にする少なくとも１種の治療剤の第二放出のための第二コーティングと、を含み、
前記薬剤が３−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ）エチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドである、癌を治療するために用いる医薬組成物。
【外国語明細書】
2014139181000001.pdf