(57)【要約】      （修正有）【課題】温和な条件で煩雑な操作を必要とすることなく、１７Ｏで標識されたカルボニル化合物を得る方法を提供する。【解決手段】下記一般式（１）に示されるジケトン化合物と、Ｈ２１７Ｏと、前記一般式（１）に示されるジケトン化合物とキレートを形成するＡｌ，Ｚｒ，Ｔｉ，Ｚｎ等の金属アルコキシドと、を弱酸性条件下で混合する工程を有する。一般式（１）2014221753.tif 000008【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）に示されるジケトン化合物と、Ｈ２１７Ｏと、前記一般式（１）に示されるジケトン化合物とキレートを形成する金属アルコキシドと、を弱酸性条件下で混合する工程を有することを特徴とする標識されたカルボニル基を有する化合物の製造方法。
一般式（１）
【化１】
2014221753.tif 000007
（一般式（１）において、Ｒ１は炭化水素基である。Ａで示される基およびＢで示される基は、いずれもアルキル基である。）
【請求項２】
前記Ｒ１がアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の標識されたカルボニル基を有する化合物の製造方法。
【請求項３】
前記Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル基であることを特徴とする請求項１または２に記載の標識されたカルボニル基を有する化合物の製造方法。
【請求項４】
前記Ｒ１がメチル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の標識されたカルボニル基を有する化合物の製造方法。
【請求項５】
前記Ａで示される基および前記Ｂで示される基が炭素数１〜５のアルキル基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の標識されたカルボニル基を有する化合物の製造方法。
【請求項６】
前記Ａで示される基および前記Ｂで示される基がメチル基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の標識されたカルボニル基を有する化合物の製造方法。
【請求項７】
前記一般式（１）で示される化合物が、３−メチル―２、４−ペンタジオンであることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の標識されたカルボニル基を有する化合物の製造方法。
【請求項８】
前記金属アルコキシドが、アルミニウムアルコキシドであることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の標識されたカルボニル基を有する化合物の製造方法。
【請求項９】
前記工程が、有機溶媒の存在下で行われる工程であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の標識されたカルボニル基を有する化合物の製造方法。
【請求項１０】
前記工程が、室温で行われることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の標識されたカルボニル基を有する化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、標識されたカルボニル基を有する化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
自然界の酸素同位体は、１６Ｏが９９．７５９ａｔｏｍ％、１７Ｏが０．０３７ａｔｏｍ％、１８Ｏが０．２０４ａｔｏｍ％の割合で存在している。これらのうち同位体重成分である１８Ｏによりカルボニル基の少なくとも一部が重酸素化されたカルボニル化合物等は、トレーサーとして医薬、農薬、生化学等の分野で有用である。一方、同じく同位体重成分である１７Ｏは、核磁気モーメントをもつことから酸素化合物の核磁気共鳴による研究等に用いられている。
【０００３】
特許文献１には、脱水素触媒存在下、マイクロ波を照射しながら、アミン系化合物と重酸素水とを反応させることにより、カルボニル化合物のカルボニル基の酸素原子を重酸素化する方法が開示されている。
【０００４】
特許文献２には、固体酸触媒存在下、流通反応器内にて、アルデヒド化合物及び／又はケトン化合物と重酸素水とを反応させることにより、カルボニル化合物のカルボニル基の酸素原子を重酸素化する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００６−８５９１号公報
【特許文献２】特開２０１１−１６２４８１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１に開示された方法では、反応をマイクロ波照射下にて行う必要がある。
【０００７】
また、特許文献２に開示された方法では、固体酸触媒を固定床として充填した流通反応器が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
下記一般式（１）に示されるジケトン化合物と、Ｈ２１７Ｏと、前記一般式（１）に示されるジケトン化合物とキレートを形成する金属アルコキシドと、を弱酸性条件下で混合する工程を有することを特徴とするカルボニル化合物の重酸素標識方法。
【０００９】
一般式（１）
【００１０】
【化１】
2014221753.tif 000002
【００１１】
（一般式（１）において、Ｒ１は炭化水素基である。ＡとＢはともにアルキル基である。）
【発明の効果】
【００１２】
マイクロ波照射装置や専用の反応器などの特殊な設備を必要とすることなく、簡便に、酸素標識されたカルボニル基を有する化合物を製造する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】１７Ｏ標識メチルエチルケトン含有試料の１７ＯＮＭＲスペクトル
【図２】１７Ｏ標識２−ヘプタノン含有試料の１７ＯＮＭＲスペクトル
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を実施するための形態の一例を示す。
【００１５】
本実施形態に係る重酸素標識されたカルボニル基を有する化合物の製造方法は、
下記一般式（１）に示されるジケトン化合物と、Ｈ２１７Ｏと、下記一般式（１）に示されるジケトン化合物とキレートを形成する金属アルコキシドと、を弱酸性条件下で混合する工程を有する。
【００１６】
一般式（１）
【００１７】
【化２】
2014221753.tif 000003
【００１８】
（一般式（１）において、Ｒ１は炭化水素基である。ＡとＢはともにアルキル基である。）
【００１９】
一般式（１）に示されるジケトン化合物とＨ２１７Ｏが弱酸性条件下で混合されることにより、一般式（１）で示されるジケトン化合物が有する２つの酸素の少なくとも一つが１７Ｏで標識された化合物（ジケトン化合物が有する２つの酸素の一方が重酸素化された化合物およびジケトン化合物が有する２つの酸素のいずれもが重酸素化された化合物）が生成される。
【００２０】
【化３】
2014221753.tif 000004
【００２１】
（式（１）において、Ｒ１は炭化水素基である。ＡとＢはともにアルキル基である。）
【００２２】
そして、弱酸性条件下で、一般式（２）もしくは一般式（４）で示される１７Ｏで標識された化合物が金属アルコキシドの金属とキレートを形成し、その後、一般式（２）もしくは一般式（４）で示される１７Ｏで標識されたジケトン化合物が分解されて以下の反応が起こることで、１７Ｏで標識されたカルボニル化合物が生成されると考えられる。
【００２３】
【化４】
2014221753.tif 000005
【００２４】
【化５】
2014221753.tif 000006
【００２５】
一般式（１）に示されるジケトン化合物は、２つのケトンが一つの炭素を介して結合している化合物であり、２つのケトンの間にある炭素は炭化水素基であるＲ１で置換されている。
【００２６】
１７Ｏで標識されたカルボニル化合物を得るためには、金属アルコキシドとキレートを形成する一般式（２）もしくは一般式（４）で示される１７Ｏで標識された化合物が必要であり、一般式（２）もしくは一般式（４）で示される１７Ｏで標識された化合物を得るには、一般式（１）で示されるジケトン化合物が必要ある。
【００２７】
すなわち、一般式（１）に示されるジケトン化合物が、２つのケトンが一つの炭素を介して結合しており、２つのケトンの間にある炭素が炭化水素基であるＲ１で置換されて化合物であることにより、一般式（１）に示す化合物から一般式（２）もしくは一般式（４）で示される１７Ｏで標識された化合物が形成され、それが金属アルコキシドとキレートを形成し、分解されてカルボニル化合物が生成される。
【００２８】
ここで記載する炭化水素基Ｒ１の例としては、直鎖又は分岐鎖状の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基などが挙げられる。それらの中でも脂肪族炭化水素基および脂環式炭化水素基であることが好ましく、より好ましくは、炭素数が１〜４の脂肪族炭化水素基および脂環式炭化水素基であり、炭素数１〜４のアルキル基であることが特に好ましい。最も好ましくは、メチル基である。
【００２９】
また、一般式（１）に示されるジケトン化合物におけるＡで示される基およびＢで示される基は、アルキル基である。Ａで示される基およびＢで示される基は、それぞれ同じアルキル基であっても異なるアルキル基であっても良く、アルキル基は、直鎖状であっても分岐鎖状であっても環式であっても良い。それらの中でも、ＡおよびＢはいずれも直鎖状アルキル基であることが好ましく、より好ましくは炭素数１〜５のアルキル基であることこが好ましく、最も好ましくはメチル基である。
【００３０】
したがって、一般式（１）に示される化合物の例としては、３−メチル―２、４−ペンタジオン、３−メチル―２、４−ヘキサジオン、３−メチル―２、４−ヘプタジオン、３−メチル―２、４−オクタジオン、３−メチル―２、４−ノナジオンなどが挙げられる。
【００３１】
一般式（１）に示されるジケトン化合物と混合される金属アルコキシドは、一般式（１）に示されるジケトン化合物とキレートを形成する金属原子の金属アルコキシドである。このような金属アルコキシドの金属原子は、たとえば、アルミニウム、ジルコニウム、チタニウム、亜鉛であり、金属アルコキシドの例はこれらの金属原子のアルコキシド、すなわち、アルミニウムアルコキシド、ジルコニウムアルコキシド、チタニウムアルコキシド、ジンクアルコキシドである。また、金属アルコキシドのアルキル基は、特に制限されるものではないが、例えばｓｅｃ―ブトキシ基である。
【００３２】
また、酸性条件下とは、具体的にはｐＨ６以下のことであり、「一般式（１）に示されるジケトン化合物と、Ｈ２１７Ｏと、下記一般式（１）に示されるジケトン化合物とキレートを形成する金属アルコキシドと、を弱酸性条件下で混合する」とは、一般式（１）に示されるジケトン化合物と、Ｈ２１７Ｏと、下記一般式（１）に示されるジケトン化合物とキレートを形成する金属アルコキシドとの混合している間中弱酸性であることを意味している。
【００３３】
一般式（１）に示されるジケトン化合物と、Ｈ２１７Ｏと、一般式（１）に示されるジケトン化合物とキレートを形成する金属アルコキシドと、を弱酸性条件下で混合する際には、有機溶媒の存在下で、すなわち有機溶媒を共溶媒として混合することが好ましい。用いる有機溶媒としては、一般式（１）に示されるジケトン化合物と、Ｈ２１７Ｏと、金属アルコキシドが均一に溶解するものであればよい。このような有機溶媒の例としては、２−エチルブタノールが挙げられる。
【００３４】
また、一般式（１）に示されるジケトン化合物と、Ｈ２１７Ｏと、一般式（１）に示されるジケトン化合物とキレートを形成する金属アルコキシドと、の混合は、最終的にこれら全てが混合されれば、これら３つのうちの２つが先に混合された後に残りの一つが混合されても良く、３つが同時に混合されても良い。
【００３５】
混合する際の反応温度は室温付近であればよく、例えば、２０℃以上３０℃以下でよい。また、混合する際の装置は特に制限はなく、ガラス製フラスコ等を用いることができる。
【００３６】
以上の手順により、重酸素で標識されたカルボニル化合物は、蒸留等の操作により、副生成物と単離することができる。蒸留のみで重酸素で標識されたカルボニル化合物を単離できない場合は、蒸留操作前に、該カルボニル化合物と沸点の異なる有機溶剤での洗浄後、ろ過、抽出等の操作を加えることにより、重酸素で標識されたカルボニル化合物を単離することができる。
【００３７】
なお、重酸素で標識されたカルボニル基を有する化合物は、ＮＭＲなどで確認することができる。
【実施例】
【００３８】
（実施例１）
内容積５０ｍｌのガラス製フラスコにマグネチックスターラーバー、１．２５ｇの３−メチル―２，４―ペンタジオン、５．４３ｇのアルミニウム―ｓｅｃ―ブトキシド、４．５４ｇの２−エチルブタノールを混合、撹拌した後、０．６０ｇの０．０１Ｍ希塩酸（質量数１７の酸素からなる水を含む、酸素同位体濃度６．３〜８．９ａｔｏｍ％）、５．８４ｇの１−エトキシ―２―プロパノール、９．０９ｇの２―エチルブタノールを混合、撹拌した。図１に示す１７ＯＮＭＲスペクトルにより１７Ｏ標識メチルエチルケトンの生成を確認した。
【００３９】
（実施例２）
内容積５０ｍｌのガラス製フラスコにマグネチックスターラーバー、０．９６ｇの３−ｎ―ブチル―２，４―ペンタジオン、２．９６ｇのアルミニウム―ｓｅｃ―ブトキシド、２．７５ｇの２−エチルブタノールを混合、撹拌した後、０．３４ｇの０．０１Ｍ希塩酸（質量数１７の酸素からなる水を含む、酸素同位体濃度６．３〜８．９ａｔｏｍ％）、３．４２ｇの１−エトキシ―２―プロパノール、５．３１ｇの２―エチルブタノールを混合、撹拌した。図２に示す１７ＯＮＭＲスペクトルにより１７Ｏ標識２−ヘプタノンの生成を確認した。調製した１７Ｏ標識２−ヘプタノン含有試料をガスクロマトグラフ質量分析計で分析した。反応液のクロマトグラムの［Ｍ］（質量数：１１４、非標識２−ヘプタノン）、及び［Ｍ＋１］（質量数：１１５、１７Ｏ標識２−ヘプタノン）のピーク面積から、下記式により重酸素化率を算出した結果、２−ヘプタノンの重酸素化率は１１．４％であることを確認した。
重酸素化率（％）＝（［Ｍ＋１］／（［Ｍ＋１］＋［Ｍ］））×１００
【００４０】
（比較例１）
内容積５０ｍｌのガラス製フラスコにマグネチックスターラーバー、１．１０ｇの２，４―ペンタジオン、５．４２ｇのアルミニウム―ｓｅｃ―ブトキシド、４．４３ｇの２−エチルブタノールを混合、撹拌した後、０．６０ｇの０．０１Ｍ希塩酸（質量数１７の酸素からなる水を含む、酸素同位体濃度６．３〜８．９ａｔｏｍ％）、５．７０ｇの１―エトキシ―２―プロパノール、８．８６ｇの２―エチルブタノールを混合、撹拌した。１７ＯＮＭＲスペクトルにて、ピークが検出されないことを確認した。
【００４１】
（比較例２）
内容積５０ｍｌのガラス製フラスコにマグネチックスターラーバー、０．７５ｇの３−クロロ―２，４―ペンタジオン、２．３５ｇのアルミニウム―ｓｅｃ―ブトキシド、２．２０ｇの２−エチルブタノールを混合、撹拌した後、０．２７ｇの０．０１Ｍ希塩酸（質量数１７の酸素からなる水を含む、酸素同位体濃度６．３〜８．９ａｔｏｍ％）、２．６１ｇの１−エトキシ―２―プロパノール、４．０７ｇの２―エチルブタノールを混合、撹拌した。１７ＯＮＭＲスペクトルにて、ピークが検出されないことを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
重酸素は、核磁気モーメントをもつことから酸素化合物の核磁気共鳴による研究等に用いられていることから、重酸素で標識されたカルボニル基を有する化合物は構造解析などに用いることができる。
【図１】
2014221753.tif 000009
【図２】
2014221753.tif 000010