(57)【要約】【課題】ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有し、高い硬度と良好な崩壊性を備えた固形製剤の提供。【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩、トラネキサム酸又はその塩、及び酸化マグネシウムを含有する固形製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン又はその塩、トラネキサム酸又はその塩、及び酸化マグネシウムを含有する固形製剤。
【請求項２】
錠剤である、請求項１記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩と、トラネキサム酸又はその塩とを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られており（非特許文献１）、その優れた解熱鎮痛作用から、総合感冒薬等への配合も期待される。
【０００３】
一方、トラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー・抗炎症作用を有し、全身性線溶亢進が関与すると考えられる出血傾向、扁桃炎、咽喉頭炎等の疾患における喉頭痛・発赤・充血・腫脹等の症状や口内炎における口内痛に用いられ、また、肝斑、老人性色素班、炎症後色素沈着等にも用いられる公知の成分であり（非特許文献２、３）、解熱鎮痛剤や総合感冒薬等にも配合されている。
【０００４】
これらロキソプロフェンとトラネキサム酸の組み合わせは既に知られており、例えば特許文献１には、ロキソプロフェンとトラネキサム酸を組み合わせることによってロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減された、優れた効能又は効果を示す医薬組成物が開示されている。また、特許文献２には、ロキソプロフェンとクレマスチン等の相互作用性成分との間の相互作用を、トラネキサム酸が抑制する旨開示されている。また、特許文献３には、ロキソプロフェンとトラネキサム酸を均一に懸濁させた内容物をカプセル剤皮に充填した軟カプセル剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１０−８３８８２号公報
【特許文献２】特開２０１１−２４６４３７号公報
【特許文献３】特開２００９−２４２３６０号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】第１６改正日本薬局方解説書  株式会社廣川書店  第Ｃ−５３５９−５３６４頁
【非特許文献２】第１６改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−３０９０−３０９５頁
【非特許文献３】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第６９３−６９４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、ロキソプロフェンとトラネキサム酸の組み合わせを固形製剤として製剤化する場合の問題点は、これまで殆ど検討されていないのが現状である。
そこで、本発明者は、ロキソプロフェンとトラネキサム酸の組み合わせを固形製剤として製剤化するため鋭意検討したところ、固形製剤の製造直後において崩壊遅延が生じることが判明した。固形製剤の崩壊が遅延すると、薬物の放出が遅れるため薬効発揮の遅延と不均一化が生じる場合がある。このような崩壊遅延を解消し崩壊を速める方法としては、製剤硬度を低下させる方法が考えられるが、製剤硬度の低下は脆化を招き、固形製剤の輸送中の割れ・欠け等の新たな問題を引き起こすことになりかねない。
【０００８】
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有し、高い硬度と良好な崩壊性を備えた、固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで、本発明者は、上記課題を解決するため更に鋭意検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩に加えて、さらに酸化マグネシウムを含有せしめることにより、高い硬度と良好な崩壊性という相反する特性を備えた固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、トラネキサム酸又はその塩、及び酸化マグネシウムを含有する固形製剤を提供するものである。
また、本発明は、酸化マグネシウムを有効成分とする固形製剤の硬度増強剤を提供するものである。
さらに、本発明は、酸化マグネシウムを有効成分とする固形製剤の崩壊促進剤を提供するものである。
さらに、本発明は、酸化マグネシウムを有効成分とする固形製剤の硬度及び崩壊性調節剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の固形製剤は、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有するにも拘わらず、高い硬度と良好な崩壊性という相反する特性を備えている。したがって、速やかな薬効発揮と十分な製剤強度の確保を同時に達成できる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明において、「ロキソプロフェン又はその塩」には、ロキソプロフェンそのもののほか、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはロキソプロフェンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【００１３】
本発明の固形製剤におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ、より好適には３０〜２４０ｍｇ、特に好適には６０〜１８０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
また、本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を固形製剤全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で０．１〜５０質量％含有するのが好ましく、１〜３０質量％含有するのがより好ましく、５〜２０質量％含有するのが特に好ましい。
【００１４】
本発明において、「トラネキサム酸又はその塩」には、トラネキサム酸そのもののほか、トラネキサム酸の薬学上許容される塩、さらにはトラネキサム酸やその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。トラネキサム酸又はその塩は公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。具体的には、トラネキサム酸、トラネキサム酸ナトリウム等が挙げられるが、トラネキサム酸（化学名：trans-4-(Aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid）が好ましい。
【００１５】
本発明の固形製剤におけるトラネキサム酸又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、トラネキサム酸のフリー体換算で５０〜２０００ｍｇ、より好適には７０〜７５０ｍｇ、特に好適には４００〜７５０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、トラネキサム酸又はその塩を固形製剤全質量に対して、トラネキサム酸のフリー体換算で、５〜７０質量％含有するのが好ましく、１０〜５０質量％含有するのがより好ましく、１５〜４５質量％含有するのが特に好ましい。
【００１６】
本発明において、「酸化マグネシウム」の粒子径や比容等は特に限定されず、重質酸化マグネシウムであっても軽質酸化マグネシウムであってもよい。本発明においては、第十六改正  日本薬局方に記載の酸化マグネシウムが好ましい。酸化マグネシウムは、公知の方法により製造したものを用いても、市販品を用いてもよい。更に、当該市販品としては、他の化合物との混合物として市販されているものを用いてもよい。更に、当該市販品としては、他の化合物との混合物として市販されているものを用いてもよい。酸化マグネシウムの市販品として、具体的には、協和化学工業製の酸化マグネシウムなどが挙げられる。
【００１７】
本発明の固形製剤に含まれる酸化マグネシウムの含有量は特に限定されず、固形製剤の硬度及び崩壊性の観点から適宜検討して決定すればよい。本発明においては、高い硬度及び速やかな崩壊性を得る観点から、固形製剤全質量に対して、１〜５０質量％含有するものが好ましく、５〜４０質量％含有するものがより好ましく、１０〜３０質量％含有するものが特に好ましい。
【００１８】
本発明の固形製剤に含まれるロキソプロフェン又はその塩と酸化マグネシウムとの含有比は特に限定されず、固形製剤の硬度及び崩壊性の観点から適宜検討して決定すればよい。本発明においては、高い硬度及び速やかな崩壊性を得る観点から、ロキソプロフェン又はその塩（ロキソプロフェンナトリウム無水物換算）１質量部に対し、酸化マグネシウム０．１〜１０質量部が好ましく、０．５〜５質量部がより好ましく、１〜２質量部含有するものが特に好ましい。
また、本発明の固形製剤に含まれるトラネキサム酸又はその塩と酸化マグネシウムとの含有比は特に限定されず、固形製剤の硬度及び崩壊性の観点から適宜検討して決定すればよい。本発明においては、高い硬度及び速やかな崩壊性を得る観点から、トラネキサム酸又はその塩（トラネキサム酸のフリー体換算）１質量部に対し、酸化マグネシウム０．０５〜２質量部が好ましく、０．１〜１質量部がより好ましく、０．２〜０．８質量部が特に好ましい。
【００１９】
本発明の固形製剤には、医薬成分として、上記以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。
【００２０】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。
【００２１】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エバスチン、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、オキサトミド、オロパタジン塩酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、シプロへプタジン塩酸塩水和物、セチリジン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェキソフェナジン、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、ベポタスチンベシル酸塩、ホモクロルシクリジン塩酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、ロラタジン等が挙げられる。
【００２２】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩等が挙げられる。
【００２３】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【００２４】
去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。
【００２５】
催眠鎮静剤としては、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【００２６】
抗炎症剤としては、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。
【００２７】
胃粘膜保護剤としては、ゲファルナート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
【００２８】
抗コリン剤としては、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【００２９】
生薬類としては、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、エンゴサク（延胡索）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、マオウ（麻黄）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【００３０】
漢方処方としては、カッコントウ（葛根湯）、ケイシトウ（桂枝湯）、コウソサン（香蘇散）、サイコケイシトウ（柴胡桂枝湯）、ショウサイコトウ（小柴胡湯）、ショウセイリュウトウ（小青竜湯）、バクモンドウトウ（麦門冬湯）、ハンゲコウボクトウ（半夏厚朴湯）、マオウトウ（麻黄湯）等が挙げられる。
【００３１】
本発明において「固形製剤」としては、具体的には、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠などを含む）；丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤などの粒状製剤；前記粒状製剤をカプセルに封入して得られるカプセル剤などの剤形が挙げられる。本発明の固形製剤は、高い硬度と良好な崩壊性を備えるため、錠剤として特に有用である。
【００３２】
本発明において「固形製剤」は、例えば、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。
具体的には、固形製剤の剤形が丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の粒状製剤の場合、ロキソプロフェン又はその塩、トラネキサム酸又はその塩、酸化マグネシウムに加えて、賦形剤や結合剤、崩壊剤等の適当な製剤添加物を用いて、押出造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧造粒、溶融造粒、破砕造粒等の公知の造粒方法により造粒することで製造することができる。なお、得られた造粒物は、公知の方法によりコーティング剤で被覆することもできる。
また、固形製剤の剤形が錠剤の場合、ロキソプロフェン又はその塩、トラネキサム酸又はその塩、酸化マグネシウム、及び賦形剤や結合剤、崩壊剤等の適当な製剤添加物の混合物を直接圧縮すること（直接粉末圧縮法）や、上述の造粒物を圧縮すること（半乾式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法など）により製造することができる。圧縮に際しては、製剤添加物として、さらに滑沢剤を用いてもよい。
また、固形製剤の剤形がカプセル剤の場合、上述の造粒物をカプセルに充填すればよい。
【００３３】
本発明の固形製剤を製造するにあたり用いることができる製剤添加物としては、具体的には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が挙げられる。
上記賦形剤としては、例えば、クエン酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖水和物、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物等が挙げられる。
上記結合剤としては、例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
結合剤の含有量は、通常０．１〜１５質量％であり、好ましくは０．５〜１０質量％であり、より好ましくは１〜５質量％である。
上記崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。
崩壊剤の含有量は、通常０．１〜２０質量％であり、好ましくは０．５〜１５質量％であり、より好ましくは１〜１０質量％である。
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
滑沢剤の含有量は、通常０．０１〜１０質量％であり、好ましくは０．１〜５質量％であり、より好ましくは０．５〜２．５質量％である。
【００３４】
本発明の固形製剤の服用経路としては、経口及び経膣等の非経口が挙げられ、本発明においては、経口投与製剤が好ましい。また、本発明の固形製剤は、１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
【００３５】
本発明の固形製剤は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩、及び抗炎症作用を有するトラネキサム酸を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）の緩和等の効能又は効果を有し、総合感冒薬（かぜ薬）や解熱鎮痛薬として有用である。
【００３６】
また、本発明は、
酸化マグネシウムを有効成分とする固形製剤の硬度増強剤、
酸化マグネシウムを有効成分とする固形製剤の崩壊促進剤、並びに
酸化マグネシウムを有効成分とする固形製剤の硬度及び崩壊性調節剤
を提供するものである。
この場合において、各文言の意義、各成分の使用量等は前記の固形製剤の場合と同様である。
また、後記実施例に示すように、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩に加えて、さらに酸化マグネシウムを含有せしめることにより、高い硬度、良好な崩壊性を備えた固形製剤が得られる。したがって、本発明の硬度増強剤、崩壊促進剤、硬度及び崩壊性調節剤は、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩とを含有する固形製剤の硬度増強、崩壊促進、硬度及び崩壊性調節に、それぞれ特に適する。
【実施例】
【００３７】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００３８】
［試験例１］
以下の方法に従い参考例１〜３の錠剤を製造し、製造直後に崩壊時間を測定した。
各錠剤の崩壊試験結果を、配合成分の種類・１錠当たりの配合量（ｍｇ）とともに表１に示す。
＜参考例１＞
ロキソプロフェンナトリウム水和物８８５．３質量部、トラネキサム酸１８２０質量部、結晶セルロース１３００質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１４８．２質量部及びカルメロースカルシウム２４７質量部を高速撹拌造粒機に投入して混合後、精製水３５２質量部を添加して練合した。得られた造粒物を流動層乾燥機に投入して乾燥した後、整粒機を用いて整粒した。得られた整粒物４１７１質量部及びステアリン酸マグネシウム４１．９質量部を混合機に投入して混合した後、直径９．０ｍｍの杵を取り付けた打錠機を用いて１．２トンの打錠圧にて打錠し、１錠当たりの質量が３４１．９ｍｇの錠剤を得た。
＜参考例２＞
トラネキサム酸を無配合とした他は参考例１と同様の方法により、１錠当たりの質量が２０１．９ｍｇの錠剤を得た。
＜参考例３＞
ロキソプロフェンナトリウム水和物を無配合とした他は参考例１と同様の方法により、１錠当たりの質量が２７３．８ｍｇの錠剤を得た。
【００３９】
＜崩壊時間の測定（崩壊試験）＞
参考例１〜３で得られた錠剤につき、崩壊試験装置（ＮＴ−４０Ｈ：富山産業(株)製）を用いて崩壊時間を測定した。試験液には水（１０００ｍＬ、３７℃）を用い、各例につき６錠の崩壊時間を測定し、その平均値を算出した。
【００４０】
【表１】
2014162743.tif 000002
【００４１】
表１に示す試験結果から、ロキソプロフェンナトリウム水和物を単独で含有する錠剤（参考例２）、トラネキサム酸を単独で含有する錠剤（参考例３）においては崩壊時間がそれぞれ１６．６分、０．８分と速やかであるのに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物とトラネキサム酸とを共に含有する錠剤（参考例１）においては崩壊時間が３０分を超えることが明らかとなった。
以上の試験結果から、ロキソプロフェン又はその塩と、トラネキサム酸又はその塩とを組み合わせて配合することにより、固形製剤の崩壊遅延が生ずることが明らかとなった。
【００４２】
［試験例２］
以下の方法に従い実施例１及び比較例１の錠剤を製造し、製造直後に錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。
各錠剤の試験結果を、配合成分の種類・１錠当たりの配合量（ｍｇ）とともに表１に示す。
＜実施例１＞
ロキソプロフェンナトリウム水和物８８５．３質量部、トラネキサム酸１８２０質量部、酸化マグネシウム１３００質量部、ヒドロキシプロピルセルロース１４８．２質量部及びカルメロースカルシウム２４７質量部を高速撹拌造粒機に投入して混合後、精製水３５２質量部を添加して練合した。得られた造粒物を流動層乾燥機に投入して乾燥した後、整粒機を用いて整粒した。得られた整粒物４１７１質量部及びステアリン酸マグネシウム４１．９質量部を混合機に投入して混合した後、直径９．０ｍｍの杵を取り付けた打錠機を用いて、打錠圧：１．０、１．２、１．４、１．６又は１．８トンにて打錠し、１錠当たりの質量が３４１．９ｍｇの錠剤を得た。
＜比較例１＞
酸化マグネシウムを結晶セルロース１３００質量部に置き換えた他は実施例１と同様の方法により、１錠当たりの質量が３４１．９ｍｇの錠剤を得た。
【００４３】
＜錠剤硬度の測定＞
実施例１及び比較例１で得られた錠剤につき、錠剤硬度計（ＰＨＡＲＭＡ  ＴＥＳＴ  ＰＴＢ−３１１：ジャパンマシナリー（株））を用いて錠剤硬度を測定した。各例につき、打錠圧の条件ごとに２０錠の錠剤硬度を測定し、その平均値を算出した。
＜崩壊時間の測定（崩壊試験）＞
実施例１及び比較例１で得られた錠剤につき、崩壊試験装置（ＮＴ−４０Ｈ：富山産業（株）製）を用いて崩壊時間を測定した。試験液には水（１０００ｍＬ、３７℃）を用い、各例につき１．２トンの打錠圧にて打錠した錠剤６錠の崩壊時間を測定し、その平均値を算出した。
【００４４】
【表２】
2014162743.tif 000003
【００４５】
表２に示す試験結果から、ロキソプロフェンナトリウム水和物、トラネキサム酸に加えて、さらに酸化マグネシウムを含有する実施例１の錠剤は、成型性が良いため高い硬度が得られ易いとされる結晶セルロースを含有する比較例１の錠剤と比べても全ての打錠圧において高い硬度が得られた。また、高い硬度を有するにも拘わらず、実施例１の錠剤は速やかに崩壊し、良好な崩壊性を示すことが明らかとなった。
以上の試験結果から、ロキソプロフェン又はその塩、トラネキサム酸又はその塩、及び酸化マグネシウムを含有する固形製剤は、高い硬度と良好な崩壊性を備えたものであることが明らかとなった。
【００４６】
［製造例１］
常法により、１錠当たりに以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物        ６０ｍｇ
トラネキサム酸                        １４０ｍｇ
酸化マグネシウム                      １００ｍｇ
無水カフェイン                          ８０ｍｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素          ６０ｍｇ
乳糖                                        適量
結晶セルロース                              適量
クロスカルメロースナトリウム            ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ３０ｍｇ
含水二酸化ケイ素                        １２ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム                １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    微量
【００４７】
［製造例２］
常法により、１錠当たりに以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物        ６０ｍｇ
アセトアミノフェン                    １３０ｍｇ
トラネキサム酸                        １４０ｍｇ
酸化マグネシウム                      １００ｍｇ
無水カフェイン                          ８０ｍｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素          ６０ｍｇ
乳糖                                        適量
結晶セルロース                              適量
クロスカルメロースナトリウム            ４０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ４０ｍｇ
含水二酸化ケイ素                        １６ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム                ２４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    微量
【００４８】
［製造例３］
常法により、１錠当たりに以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物        ６０ｍｇ
エテンザミド                            ８４ｍｇ
トラネキサム酸                        １４０ｍｇ
酸化マグネシウム                      １００ｍｇ
無水カフェイン                          ５０ｍｇ
ブロムワレリル尿素                    ２００ｍｇ
乳糖                                        適量
結晶セルロース                              適量
クロスカルメロースナトリウム            ４５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ４５ｍｇ
含水二酸化ケイ素                        １８ｍｇ
無水リン酸水素カルシウム                ２７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    微量
【００４９】
［製造例４］
常法により、３錠（１日量）当たりに以下の成分を含有する錠剤を製造した。
トラネキサム酸                        ７５０ｍｇ
フマル酸クレマスチン １．３４ｍｇ（クレマスチンとして１ｍｇ）
塩酸ブロムヘキシン                      １２ｍｇ
ロキソプロフェンナトリウム水和物      １８０ｍｇ
塩酸メチルエフェドリン                  ６０ｍｇ
リン酸ジヒドロコデイン                  ２４ｍｇ
酸化マグネシウム                      １００ｍｇ
硝酸チアミン                            ２５ｍｇ
リボフラビン                            １２ｍｇ
乳糖                                        適量
結晶セルロース                              適量
マクロゴール                            ３０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム            ８０ｍｇ
ポリビニールアルコール                    １ｍｇ
軽質無水ケイ酸                          ２４ｍｇ
ショ糖脂肪酸エステル                    ２０ｍｇ
硬化油                                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    微量
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩を含有し、かつ、高い硬度と良好な崩壊性を備えた、品質に優れる固形製剤を提供でき、医薬品産業等において利用できる。