(57)【要約】【課題】副作用の少ない新規な早産治療剤の提供。【解決手段】オメガ３脂肪酸を含有する早産治療剤である。【選択図】図４Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
オメガ３脂肪酸を含有することを特徴とする早産治療剤。
【請求項２】
オメガ３脂肪酸がエイコサペンタエン酸代謝産物である請求項１に記載の早産治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、早産治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
産科の分野で最も重要な問題の一つは早産の管理である。日本においては、妊娠２２週以後から３７週未満の分娩を早産といい、全分娩の５％〜１０％を占めている。日本では、早産が１９８５年以降増加し続けており、１９８５年の４．１７％の早産率が、２００７年では５．７９％にまで増加している。２００７年の出生数１０９万人に対し、早産数は６３，１３３人であった。アメリカ合衆国でも、２００６年の早産率は１２．８％で、１９９０年以来２０％増加している。ほとんどの先進国で同様の傾向が見られる。
【０００３】
早産により分娩された新生児を早産児といい、低出生体重児であることが多い。近年、新生児管理は著しく進歩したとはいえ、早産児は正常分娩された新生児と比較して罹患率及び死亡率が高い。したがって、可能な限り妊娠状態を維持して早産を予防することが望ましい。
【０００４】
早産は大きく自然早産と人工早産の種類に分けられる。そのうち、自然早産が早産全体の約７５％を占める。自然早産の要因として、細菌性腟症から上行性に感染が波及し絨毛膜羊膜炎となる感染性要因、頸部無力症のため頸部が開大して早産となる頸部因子、多胎妊娠や羊水過多症等の際の子宮内容積の増大による要因、やせや喫煙等によるストレス因子などが知られている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００５】
現在広範に用いられている早産治療剤としては、β２−アドレナリン作用性の交感神経作用薬がある。その他にも、硫酸マグネシウム、及びインドメタシン（プロスタグランジン合成阻害剤）などが公知である。
【０００６】
代表的なβ２−アドレナリン作用性作用薬であるリトドリン（製品例：ウテメリン）は、母体に、頻脈、レニン分泌の増大、高血糖症（及び新生児の低血糖症）を含む種々の心血管性及び代謝性の副作用を引き起こす。テルブタリン及びアルブテロールを含む他のβ２−アドレナリン作用性作用薬は、リトドリンと同様の副作用を有する。
リトドリンは、日本では流産及び早産の治療、予防薬として広く処方されている。しかし、アメリカ合衆国では、効果について医学的根拠がないとされ、現在、処方はなされてない。
【０００７】
硫酸マグネシウムは、４ｍｇ／ｄＬ〜８ｍｇ／ｄＬの治療範囲を超える血漿濃度になると、心臓伝導及び神経筋伝達の阻害、呼吸低下、並びに心停止を引き起こす。従って特に、腎機能が損なわれた患者に対しては、この薬剤は好適ではない。
【０００８】
インドメタシンは、抗炎症的に作用する薬剤で、治験段階での早産予防効果も見られているが、子宮内での胎児の動脈管閉鎖、胎児の肺動脈高血圧症、動脈管開存異常などの胎児副作用があるので、大量使用及び長期使用は禁忌である。そして、日本国内では、産婦人科ガイドラインにおいて、早産予防、治療薬としてインドメタシンは記載されておらず、インドメタシンを早産予防、治療薬として使用するという選択肢はない。
【０００９】
炎症性早産の代表的な原因疾患である絨毛膜羊膜炎は、腟内細菌の上行性感染と考えられている。早産既往妊婦の細菌性腟症を抗生剤治療することで早産の再発リスクを予防したというデータもあるが、効果がなかったというデータもあり、結論は出ていない。
【００１０】
プロゲステロン製剤の早産再発予防効果を示すデータもいくつか示されているが、使用するプロゲステロンの種類や投与方法、週数などはまだ確立されていない。
【００１１】
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）とエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、どちらもオメガ３脂肪酸に属する。
ＤＨＡとＥＰＡに関して、抗炎症作用が知られている。それらの抗炎症作用は、好中球のトラフィッキング（組織への浸潤）の減少や、マクロファージによるアポトーシスを起こした細胞の除去を増加させることにある。
【００１２】
近年、ＤＨＡとＥＰＡの特定のジヒドロキシ体が好中球のトラフィッキングや活性化を抑制することが報告されている（例えば、特許文献１参照）。しかし、ＤＨＡ、ＥＰＡ、及びそれらの代謝産物と早産との関連についての報告はない。
【００１３】
ＤＨＡ、ＥＰＡ、及びそれらの代謝産物以外のオメガ３脂肪酸についても、早産の予防や治療に使用できるとの報告はない。
【００１４】
先に述べたように、現在公知の早産予治療剤は種々の欠点を有する。それゆえ、これらの欠点を有さない、副作用の少ない新規な早産治療剤の開発が望まれているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０９５７０６号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】齋藤滋，母子保健情報，２０１０年，第６１号，第１２−１６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、副作用の少ない新規な早産治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、オメガ３脂肪酸の投与により早産の治療が可能であるとの知見を得た。
【００１９】
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下のとおりである。即ち、本発明はオメガ３脂肪酸を含有することを特徴とする早産治療剤である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によると、従来における諸問題を解決でき、副作用の少ない新規な早産治療剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、子宮頸部へのＬＰＳ投与後における、子宮筋層での向炎症性サイトカインの発現を示すグラフである。
【図２Ａ】図２Ａは、ＬＰＳ投与後における、子宮筋層と子宮頸部でのマクロファージの染色像を示す図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＬＰＳ投与後における、子宮筋層と子宮頸部で観察されたマクロファージの数を示すグラフである。１０ＨＰＦとは、４００倍率での１０視野を意味する。
【図３】図３は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの、ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおける向炎症性サイトカインの発現を示すグラフである。
【図４Ａ】図４Ａは、妊娠マウス個体の子宮におけるＥＰＡとその代謝産物のリピッドオミクス解析の結果を示す図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、妊娠マウス個体の子宮におけるアラキドン酸とその代謝産物のリピッドオミクス解析の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（早産治療剤）
本発明の早産治療剤は、オメガ３脂肪酸を含有してなり、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
【００２３】
＜オメガ３脂肪酸＞
前記オメガ３脂肪酸としては、不飽和脂肪酸であって、ω−３位に炭素の二重結合をもつものであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＴＤ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、及びそれらの代謝産物などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、ＥＰＡの代謝産物が好ましい。
【００２４】
＜＜ＥＰＡの代謝産物＞＞
前記ＥＰＡの代謝産物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、レゾルビンＥ系列の化合物（以下「レゾルビンＥ」と称する）などが挙げられる。前記レゾルビンＥは、いわゆるＥＰＡカスケードにおいて、ＥＰＡが体内で複数の酵素によって処理されることで生じる。例えば、レゾルビンＥ１は、血管内皮細胞等に存在する酵素によって、１８Ｒ−ヒドロキシＥＰＡ（１８−ＨＥＰＥ）となり、更に好中球の５−リポキシゲナーゼにより、５，６−エポキシド中間体を経て合成される。
前記レゾルビンＥとしては、前記レゾルビンＥ１の他に、レゾルビンＥ２、及びレゾルビンＥ３も知られている。これらの中でも、レゾルビンＥ３が好ましい。
【００２５】
前記オメガ３脂肪酸の前記早産治療剤に対する含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。その剤形等に応じても異なるが、前記含有量としては、例えば、０．１質量％〜５０質量％などが挙げられる。
【００２６】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、リトドリン、硫酸マグネシウム、インドメタシンなどの他の早産治療効果をもつ化合物、薬学的に許容され得る担体などが挙げられる。前記担体としても、特に制限はなく、例えば、後述する前記早産治療剤の剤型等に応じて適宜選択することができる。また、前記早産治療剤中の前記その他の成分の含有量としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２７】
＜剤型＞
前記早産治療剤の剤型としては、特に制限はなく、例えば、後述するような所望の投与方法に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤（錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等）、経口液剤（内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等）、注射剤（溶液、懸濁液、用事溶解用固形剤等）、軟膏剤、貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、外用散剤、スプレー剤、吸入散剤などが挙げられる。
【００２８】
前記経口固形剤としては、例えば、前記オメガ３脂肪酸に、賦形剤、更には必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等の添加剤を加え、常法により製造することができる。
前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられる。前記結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。前記崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられる。前記滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。前記着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられる。前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
【００２９】
前記経口液剤としては、例えば、前記オメガ３脂肪酸に、矯味乃至矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等の添加剤を加え、常法により製造することができる。
前記矯味乃至矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。
【００３０】
前記注射剤としては、例えば、前記オメガ３脂肪酸に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下用、筋肉内用、静脈内用等の注射剤を製造することができる。
前記ｐＨ調節剤及び前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。前記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。前記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。
【００３１】
前記軟膏剤としては、例えば、前記オメガ３脂肪酸に、公知の基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等を配合し、常法により混合し、製造することができる。
前記基剤としては、例えば、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィンなどが挙げられる。前記保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。
【００３２】
前記貼付剤としては、例えば、公知の支持体に前記軟膏剤としてのクリーム剤、ゲル剤、ペースト剤等を、常法により塗布し、製造することができる。前記支持体としては、例えば、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布、軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム、発泡体シートなどが挙げられる。
【００３３】
＜使用＞
前記早産治療剤は、例えば、切迫早産の患者、以前に切迫早産や切迫流産を起こした経験のある妊婦に投与することにより使用することができる。
前記早産治療剤の投与対象動物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウシ、ブタ、サルなどが挙げられる。
また、前記早産治療剤の投与方法としては、特に制限はなく、例えば、前記早産治療剤の剤型等に応じ、適宜選択することができ、経口投与、腹腔内投与、血液中への注射、腸内への注入、飼料（餌）への添加などが挙げられる。
前記早産治療剤を、ヒトに投与する場合、１日あたりの用量は、通常、患者の症状、重篤度、感受性に対する個体差、年齢、所望の効果の程度等に応じて適宜選択することができ、成人への１日の投与において、有効成分の量としては、例えば、体重１ｋｇあたり５ｎｇ〜２００μｇなどが挙げられる。
また、前記早産治療剤の投与時期としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、以前に切迫早産や流産の経験をもつ妊婦に予防的に投与されてもよいし、切迫早産の発症後に治療的に投与されてもよい。
【実施例】
【００３４】
以下に本発明の実施例を説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００３５】
（子宮頸部への細菌毒素投与に対するオメガ３脂肪酸の影響）
切迫早産のモデルとして、細菌毒素であるリポ多糖（ＬＰＳ）を経膣投与することで妊娠しているマウスに早産を誘導する系を用いた。
オメガ３脂肪酸の切迫早産への影響を調べるために、公知のｆａｔ−１トランスジェニックマウス（以下、「ｆａｔ−１マウス」と称する）を用いた（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００６，ｖｏｌ．３４９，ｐｐ．９２５−９３０）。
ｆａｔ−１マウスは、線虫Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ由来のオメガ６脂肪酸をオメガ３脂肪酸に変換する遺伝子、ｆａｔ−１を導入したマウスである。ｆａｔ−１マウスの体内では、オメガ６脂肪酸の量が減り、オメガ３脂肪酸の量が増加している。対照として野生型Ｃ５７ＢＬ６マウス（以下「野生型マウス」と称する）を用いた。
妊娠しているｆａｔ−１マウス個体と、妊娠している野生型マウスの個体（それぞれ、１５妊娠日齢、以下においても同様）に対して、一匹あたり、０μｇ〜５０μｇのＬＰＳを含む生理食塩水（２００μＬ）を、子宮頸部に経膣投与した。４８時間後までに早産を起こした個体の数を数えた。結果を表１に示す。表１において、括弧内の数値は、ＬＰＳ投与によって早産を起こした個体の割合（％）を示す。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
ＬＰＳを投与しなかったマウス、及び低濃度のＬＰＳ（５μｇ／匹〜１０μｇ／匹）を投与したマウスでは、早産は起こらなかった。一方、高濃度のＬＰＳ（５０μｇ／匹）を投与したマウスは、野生型マウス、ｆａｔ−１マウスの両方で全個体が早産を起こした。
【００３８】
１５μｇ／匹及び３０μｇ／匹のＬＰＳを投与した場合は、早産した個体の割合が、野生型マウス（２３匹のうち１４匹が早産）に比べて、ｆａｔ−１マウス（１７匹のうち４匹が早産）で有意に低かった（ｐ＝０．０２６７）。
即ち、ｆａｔ−１マウスにおいては、体内におけるオメガ３脂肪酸の増加、及びオメガ６脂肪酸の減少の少なくともいずれかにより、ＬＰＳ投与による早産の誘発が抑制されると考えられた。
以下、特に記載していない限り、妊娠したマウス個体へのＬＰＳの投与は１５μｇ／匹で行った。
【００３９】
（子宮頸部へのＬＰＳの経膣投与による向炎症性サイトカインの誘導）
ＬＰＳ刺激による早産誘発において、局所的に向炎症性サイトカインの発現誘導が起こることが知られていた。向炎症性サイトカインの産生により、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）やプロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）の発現が誘導される。
【００４０】
妊娠しているｆａｔ−１マウス個体と、妊娠している野生型マウス個体に対して、ＬＰＳ（１５μｇ／匹）を子宮頸部に経膣投与して、投与６時間後に個体の子宮筋層から組織試料を採取した。採取した組織試料から、キアゲンＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉキット（キアゲン社製）を使用してＲＮＡ試料を調製した。各１μｇＲＮＡを鋳型に、ライトサイクラー４８０(ロッシュ・ダイアグノスティックス社製)を用いて、逆転写定量ＰＣＲ法で、向炎症性サイトカインであるＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＴＮＦ−αのｍＲＮＡの発現量を調べた。各ｍＲＮＡの発現量の検出には、市販のＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＴＮＦ−α用のユニバーサルプローブ（ロッシュ・ダイアグノスティックス社製)を用いた。ＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＴＮＦ−αの発現量は、β−アクチンの発現量に対する相対値とした。結果を図１に示す。
【００４１】
ＬＰＳの子宮頸部への経膣投与により、野生型マウス個体では、子宮筋層において、ＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＴＮＦ−αの発現が顕著に誘導されていた。これに対して、ｆａｔ−１マウス個体では、子宮筋層において、ＩＬ−６及びＩＬ−１βの発現の誘導が、野生型マウス個体と比べ、有意に抑制されていた。
【００４２】
（子宮筋層と子宮頸部へのマクロファージの浸潤）
炎症反応を引き起こす、又は増幅させるリンパ球の中でも、子宮においてはマクロファージが最も顕著であることが知られている。マクロファージは子宮の収縮活動の制御に関わるプロスタグランジンやサイトカインを産生する。そこで、子宮頸部へのＬＰＳの経膣投与後の、マクロファージの子宮への浸潤を調べた。結果を図２Ａ及び図２Ｂに示す。
【００４３】
子宮頸部へのＬＰＳ経膣投与後６時間後の個体から免疫染色のための試料を調製した。マクロファージ特異的な抗体（Ｆ４／８０、Ａｂｃａｍ社製）を用いた免疫染色を行った結果、妊娠しているｆａｔ−１マウスと妊娠している野生型マウスのどちらでも、ＬＰＳの投与によって、子宮筋層と子宮頸部の両方において、マクロファージの強い染色が観られた（図２Ａ）。しかし、子宮頸部の試料については、ｆａｔ−１マウスの試料の染色が、野生型マウスの試料の染色に比べて、相対的に弱かった。
【００４４】
そこで、子宮筋層、子宮頸部それぞれに由来する試料を用いて、浸潤してきたマクロファージの数を４００倍率での１０視野について数えた。子宮筋層においては、ｆａｔ−１マウスと野生型マウスでＬＰＳの経膣投与後のマクロファージ数に差は観られなかった。一方、子宮頸部においては、ｆａｔ−１マウスでは、野生型マウスに比べて、ＬＰＳの経膣投与後のマクロファージ数が有意に少なかった（図２Ｂ）。
【００４５】
（ＬＰＳ刺激によるマクロファージが産生する向炎症性サイトカインの発現への影響）
次に、ＬＰＳ刺激は、マクロファージが産生する向炎症性サイトカインの発現に影響を与えるかを調べた。
野生型マウスとｆａｔ−１マウスの腹腔洗浄液から、ＣＤ１１ｂマイクロビーズ（ミルテニーバイオテク社製）を用いてマクロファージを単離した。単離したマクロファージを１０質量％ＦＢＳ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを添加したＰＲＭＩ１６４０（１０質量％  非働化牛胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、１×非必須アミノ酸、５０ｍＭ  ２−メルカプトエタノール含有）培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。培養したマクロファージをＬＰＳで刺激して、０時間、３時間、６時間後のＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＴＮＦ−αの発現を逆転写定量ＰＣＲ法で調べた。結果を図３に示す。
ｆａｔ−１マウス由来のマクロファージにおいては、野生型マウス由来のマクロファージと比較して、ＬＰＳ刺激によるＩＬ−１β及びＴＮＦ−αの発現誘導の抑制が観られた。
【００４６】
（オメガ３脂肪酸及びオメガ６脂肪酸の発現量のリピッドオミクス解析）
子宮頸部へのＬＰＳの経膣投与６時間後の子宮由来の試料を、ＨＰＬＣシステム（ＵＰＬＣ、ウォーターズ社製）、ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．０ｍｍ×１５０ｍｍ×１．７μｍ、ウォーターズ社製）、及びｌｉｎｅａｒ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｉｏｎ  ｔｒａｐ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（４０００  ＱＴＲＡＰ（登録商標）、アプライド・バイオシステムズ社製）を用いた、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳベースのリピッドオミクス解析に供した。結果を図４Ａ及び図４Ｂに示す。
【００４７】
ＬＰＳの子宮頸部への経膣投与後、オメガ６脂肪酸であるアラキドン酸（ＡＡ）の発現が、ｆａｔ−１マウスに比べ、野生型マウスにおいて約３倍高かった（図４Ｂ）。アラキドン酸から、アラキドン酸カスケードと呼ばれる代謝経路を経て、子宮収縮に関わるＰＧＥ２やＰＧＦ２αが作られる。ＰＧＥ２やＰＧＦ２αの生成には、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）が関与している。野生型マウスでは、ｆａｔ−１マウスに比べ、ＰＧＥ２及びＰＧＦ２αの発現もそれぞれ約７倍、約９倍高かった。
【００４８】
ＡＡとその代謝産物であるＰＧＥ２及びＰＧＦ２αの発現とは反対に、オメガ３脂肪酸であるＥＰＡとその代謝産物の発現は、ＬＰＳの子宮頸部への経膣投与後、野生型マウスに比べ、ｆａｔ−１マウスにおいて有意に増加していた（図４Ａ）。特にＥＰＡの代謝産物である１８−ＨＥＰＥ、１５−ＨＥＰＥ、及び１７（１８）−ＥｐＥＴＥの発現はそれぞれ、約９倍、約３倍、及び約１０倍と、ｆａｔ−１マウスにおいて顕著に高かった。
【００４９】
１８−ＨＥＰＥ、１５−ＨＥＰＥ、及び１７（１８）−ＥｐＥＴＥは、いずれもＥＰＡの代謝経路（エイコサペンタエン酸カスケード）における中間代謝物であり、それら自身は生理活性をもってはいない。それらは、更に改変を受けることで、生理活性をもつ化合物となる。
【００５０】
当該生理活性をもつ化合物の一つとして、最近レゾルビンＥが同定されている（Ｔｊｏｎａｈｅｎ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，ｖｏｌ．１３，ｐｐ．１１９３−１２０２）。レゾルビンＥは好中球やマクロファージなどの炎症に関与する細胞に直接作用し、炎症を抑制する強い効果を有する。
【００５１】
１８−ＨＥＰＥはレゾルビンＥ１（ＲｖＥ１、５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｒ−ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ，１６Ｅ−ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、レゾルビンＥ２（ＲｖＥ２、５Ｓ，１８Ｒ−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−６Ｚ，８Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１６Ｅ−ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）の生成における中間産物であり、１７（１８）−ＥｐＥＴＥはレゾルビンＥ３（ＲｖＥ３、１７，１８−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，１５Ｅ−ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）の生成における中間産物である（Ｉｓｏｂｅ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１２，ｖｏｌ．２８７，ｐｐ．１０５２５−１０５３４）。
【００５２】
上記リピッドオミクス解析においては、これらレゾルビンは検出できなかった。しかしながら、１８−ＨＥＰＥと１７（１８）−ＥｐＥＴＥの高い発現が観られたことから、ＬＰＳの子宮頸部への投与後に、ｆａｔ−１マウスにおいて、ＲｖＥ１〜ＲｖＥ３の発現が向上していることが予想された。
【００５３】
ＬＰＳの子宮頸部投与後に、ｆａｔ−１マウスにおいて観られた、ＬＰＳの子宮頸部投与による早産誘発の抑制については、オメガ３脂肪酸による間接的なＰＧＥ２やＰＧＦ２αの産生量の低下による可能性と、これまで全く知られていなかった、早産誘発の抑制に対するオメガ３脂肪酸の直接的な作用の可能性が考えられた。
そこで、早産誘発の抑制へのオメガ３脂肪酸の直接的な関与を明らかにするために以下の解析を行った。
【００５４】
（実施例１）
＜ＲｖＥ３の早産抑制効果＞
野生型マウス子宮頸部へのＬＰＳの経膣投与による早産の誘発に対するＲｖＥ３の影響を調べた。
妊娠している野生型マウスに対するＬＰＳ（１５μｇ／匹）の子宮頸部への経膣投与と同時、及びＬＰＳ投与から６時間後の合計２回、それぞれ一匹あたり、ＲｖＥ３を１０ｎｇ含むエタノール（２００μＬ）を静脈投与した。結果（早産を起こした個体数／実験を行った個体数）を表２に示す。
【００５５】
【表２】
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【００５６】
ＲｖＥ３の投与は、早産の誘発を抑制することが明らかになった。
なお、表２における、ＬＰＳを１５μｇ／匹で子宮頸部へ経膣投与した試験２及び３の対照の早産率（１００％）と、表１における、ＬＰＳを１５μｇ／匹で子宮頸部へ経膣投与した野生型マウスの早産率（５５％）が異なっているのは、表２の試験を行う前にＬＰＳのロットを新たにしたことによる、表１に示した試験と表２に示した試験でのＬＰＳのロットの違いによるものと考えられた。
【００５７】
ＲｖＥ１、ＲｖＥ２もＲｖＥ３と同様の機能を有した化合物であることから、やはり早産抑制作用を有するものと考えられる。
前記リピッドオミクス解析において、ＬＰＳ投与されたｆａｔ−１マウスで相対的に高い発現が観られた、ＥＰＡ、１８−ＨＥＰＥ、１７（１８）−ＥｐＥＴＥ、及びこれらの代謝産物についても、投与後に代謝され、ＲｖＥ１、ＲｖＥ２、ＲｖＥ３となることで、早産を抑制するものと考えられる。
抗炎症作用等、ＥＰＡと同様の作用が報告されているＤＨＡ、及びその代謝産物についても、早産抑制作用を有することが予想される。
【００５８】
本発明の態様としては、以下のとおりである。
＜１＞  オメガ３脂肪酸を含有することを特徴とする早産治療剤である。
＜２＞  オメガ３脂肪酸がエイコサペンタエン酸代謝産物である前記＜１＞に記載の早産治療剤である。
＜３＞  エイコサペンタエン酸代謝産物がレゾルビンＥである前記＜２＞に記載の早産治療剤である。
＜４＞  レゾルビンＥがレゾルビンＥ３である前記＜３＞に記載の早産治療剤である。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明の早産治療剤は、切迫早産の患者や、以前に切迫早産、切迫流産を起こした経験のある妊婦などに投与することにより、早産を治療、予防するのに好適である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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