(57)【要約】  【課題】ＡＩ−２の活性を阻害し、口腔感染症を予防、治療若しくは改善するための医薬品又は食品として有用なＡＩ−２阻害剤の提供。  【解決手段】ピペリトンを有効成分とするＡＩ−２阻害剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピペリトンを有効成分とするＡＩ−２阻害剤。
【請求項２】
ピペリトンを有効成分とする口腔感染症の予防又は治療剤。
【請求項３】
口腔感染症が、齲蝕又は歯周病である請求項２記載の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、感染症の予防又は治療に有用なオートインデューサー−２（以下、「ＡＩ−２」と称する）阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
自然界において、微生物は様々な環境下で生存しなければならない。貧栄養、低温度、高温、ｐＨ変化はもちろんのこと、生体内においては貪食細胞または抗菌性液性因子（補体、抗体、リゾチーム等）が存在する環境での生存を余儀なくされる。このような状況下で、細菌は自らの存在環境の変化を敏感に感知する機構を獲得してきた。そのような機構の１つとして、微生物は特異的な情報伝達物質を介して環境における自らの濃度を感知し、その濃度に応じて自らの様々な生物活性を巧妙に制御していることが明らかとなっている。このような細胞間の情報伝達機構は、クオラムセンシングシステムと称される。
【０００３】
クオラムセンシングは、発光性海洋細菌であるビブリオ・フィシェリおよびビブリオ・ハーベイにおいて最初に報告された。しかし、最近では、多くの細菌における一般的な遺伝子調節機構であると認識されている。この現象により、細菌は、生物発光、スウォーミング、バイオフィルム形成、タンパク質分解酵素の産生、抗生物質の合成、遺伝子受容能の発達、プラスミド接合伝達、病原因子産生および胞子形成等といった活動を一斉に行うことができる。
【０００４】
クオラムセンシングシステムを有する細菌は、オートインデューサーと呼ばれるシグナル伝達分子を合成し、放出し、細胞密度の増減によりシグナル伝達分子の応答性が変化することで、そのシグナル伝達分子に応答して遺伝子発現を制御する。これまで、アシルホモセリンラクトンがオートインデューサー−１（ＡＩ−１）として、４，５−ジヒドロキシ−２，３−ペンタンジオンがＡＩ−２として同定されている。
【０００５】
ビブリオ属細菌、緑膿菌、セラチア、エンテロバクター等臨床上重要な細菌がクオラムセンシングにＡＩ−１を利用することが報告されている。また、ビブリオ・ハーベイが、種内情報伝達には種特異性の高いＡＩ−１を利用し、種間情報伝達には種特異性の低いＡＩ−２を利用することが報告されている（非特許文献１）。さらに最近の研究では、ＡＩ−２による病原性細菌の種間でのクオラムセンシングが、病原因子の産生を調節していることも示されている。
【０００６】
例えば、食中毒、ガス壊疽、出血性腸炎等の原因菌であるウェルシュ菌のＬｕｘＳ（ＡＩ−２合成酵素）欠損株において、α−、κ−、θ−毒素の産生が低下すること（非特許文献２）が報告されている。また、近年、歯周病や齲蝕に関わる口腔内細菌からAI-2が産生されていること（非特許文献３）、歯周病原性細菌であるポルフィロモナス・ジンジバリスのＬｕｘＳ欠損株において、ジンジパイン活性が低下すること（非特許文献４）、同菌へのAI-2添加によってバイオフィルム形成が促進されること（非特許文献５）、齲蝕原性細菌であるストレプトコッカス・ミュータンスのＬｕｘＳ欠損株において、バイオフィルム形成が低下する（非特許文献６）こと等が報告されている。
【０００７】
従って、ＡＩ−２の活性を阻害する物質は、各種感染症の予防又は治療に有用であると考えられ、これまでに、フラノン化合物（特許文献１、特許文献２）、シクロペンテン化合物（特許文献３）等が報告されている。
【０００８】
一方、ユーカリやハッカ等の精油に含まれるモノテルペンであるピペリトンは、天然香料として食品に添加して使用されている他、ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌活性を有し、胃炎や胃・十二指腸潰瘍の発症、再発の予防に有用であること（特許文献４）、アブラムシに対する忌避効果があること（特許文献５）等が報告されている。
しかしながら、ピペリトンにＡＩ−２阻害作用があること、齲蝕や歯周病等の口腔疾患に対して有用であることはこれまでに知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００９−１１４１２０号公報
【特許文献２】特表２００３−５３２６９８号公報
【特許文献３】特表２００５−５０６９５３号公報
【特許文献４】特開平１１−１４２９号公報
【特許文献５】特開２００５−４１８０５号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Bassler et al., Bacteriol.179:4043-4045,1997
【非特許文献２】Ohtani K. et al., Mol. Microbiol., 44(1), 171-179, 2002
【非特許文献３】Frias J. et al., Infect.Immun., 69(5), 3431-3434, 2001
【非特許文献４】Burgess N. et al., Microbiology, 148, 763-772, 2002
【非特許文献５】Jang Y.J. et al., Arch. Oral Biol., 58(1), 17-27, 2013
【非特許文献６】Merritt J. et al., Infect.Immun., 71(4), 1972-1979, 2003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ＡＩ−２の活性を阻害し、口腔感染症を予防、治療若しくは改善するための医薬品又は食品として有用なＡＩ−２阻害剤を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題に鑑み検討したところ、ピペリトンにＡＩ−２阻害活性があり、これらがＡＩ−２を認識する病原細菌による感染症、特に齲蝕、歯周病等の口腔感染症の予防、治療若しくは改善に有効であることを見出した。
【００１３】
すなわち、本発明は、以下の１）〜２）に係るものである。
１）ピペリトンを有効成分とするＡＩ−２阻害剤。
２）ピペリトンを有効成分とする口腔感染症の予防又は治療剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明のＡＩ−２阻害剤は、ＡＩ−２を認識する病原細菌による各種感染症、例えば、ストレプトコッカス・ミュータンス菌等が原因となる齲蝕、ポリフィロモナス・ジンジバリス等が原因となる歯周病等の口腔感染症を予防、治療若しくは改善するための医薬品、食品として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明におけるＡＩ−２としては、下記式で表される４，５−ジヒドロキシ−２，３−ペンタンジオン（本明細書において、ＤＰＤともいう）、及びＤＰＤが有するＡＩ−２活性と同等のＡＩ−２活性を有する化合物が挙げられる。
【００１６】
【化１】
2014136695.tif 000002
【００１７】
前記ＤＰＤは、細菌のＡＩ−２受容体と結合するときにボロンを取り込んで、フラノシルボレートジエステルに変換される。本発明におけるＡＩ−２には、前記フラノシルボレートジエステルが包含される。また、ＤＰＤはリン酸化されてリン酸化ＤＰＤ（Phospho-DPD）となり、ＡＩ−２活性を発現することが知られていることから（例えば、Taga  M．et  al.，Mol．Microbiol.，2001，42，p．777-793参照）、本発明におけるＡＩ−２には、リン酸化ＤＰＤも包含される。
【００１８】
前記フラノシルボレートジエステル及びPhospho-DPDの化学構造式を以下に示す。
【００１９】
【化２】
2014136695.tif 000003
【００２０】
本発明においてＡＩ−２を阻害することは、ＡＩ−２がクオラムセンシングを介して細菌に及ぼす影響を阻害することをさし、ＡＩ−２活性を阻害すること、ＡＩ−２を分解すること、ＡＩ−２のＡＩ−２受容体への結合を阻害することなどが包含される。
ここで、ＡＩ−２活性は、ＡＩ−２がクオラムセンシングシステムを有する細菌に影響を及ぼす活性、すなわち、ＡＩ−２よりもたらされる細菌の機能を促進する活性をさす。細菌は、ＡＩ−２により発光、スウォーミング、バイオフィルム形成、タンパク質分解酵素の産生、抗生物質の合成、遺伝子受容能の発達、プラスミド接合伝達、病原因子産生および胞子形成を行うことが知られている。従って、ＡＩ−２活性は、換言すれば、ＡＩ−２を認識する細菌、すなわちＡＩ−２受容体を有する細菌による生物発光、スウォーミング、バイオフィルム形成、タンパク質分解酵素の産生、抗生物質の合成、遺伝子受容能の発達、プラスミド接合伝達、病原因子産生および胞子形成の活性ということができ、本発明においては、ＡＩ−２活性は、特に、細菌の病原因子産生活性をさす。
【００２１】
細菌の病原因子としては、例えば、溶血毒、束状線毛構造サブユニット、走化性、毛様体毒素、コラーゲン接着遺伝子、細胞溶解素、内毒素、外毒素、ゼラチナーゼ、赤血球凝集素、ロイコトキシン、リポタンパク質シグナルペプチダーゼ、浮腫因子、透過酵素、ホスホリパーゼ、線毛、セリンプロテアーゼ、ジンジパイン等が挙げられるがこれに制限されない。
【００２２】
本発明のＡＩ−２阻害剤で影響を及ぼすことができる細菌、換言すれば、本発明のＡＩ−２阻害剤で病原性を抑制できる細菌は、ＡＩ−２によりその機能が促進される細菌である。例えば、ＡＩ−２受容体を有する細菌、好ましくはＡＩ−２受容体を有し、ＡＩ−２を産生する細菌が挙げられる。斯かる細菌としては、例えば、シュードモナス（Pseudomonas）属細菌、ポルフィロモナス（Porphyromonas）属細菌、トレポネマ（Treponema）属細菌、タネレラ(Tannerella)属細菌、ヘモフィルス（Haemophilus）属細菌、バシルス（Bacillus）属細菌、ナイセリア（Neisseria）属細菌、カンピロバクター（Campylobacter）属細菌、ミコバクテリウム（Mycobacterium）属細菌、エンテロコッカス（Enterococcus）属細菌、ストレプトコッカス（Streptococcus）属細菌、エイケネラ（Eikenella）属細菌、スタフィロコッカス（Staphylococcus）属細菌、ラクトバチルス（Lactobacillus）属細菌、アクチノバチルス（Actinobacillus）属細菌、アクチノマイセス（Actinomyces）属細菌、アグリゲティバクター（Aggregatibacter）属細菌、バクテロイデス（Bacteroides）属細菌、カプノサイトファガ（Capnocytophaga）属細菌、フゾバクテリウム（Fusobacterium）属細菌、エルウィニア（Erwinia）属細菌、ラクトバチルス（Lactobacillus）属細菌、プレボテラ（Prevotella）属細菌およびベイロネラ（Veillonella）属細菌等が挙げられる。
【００２３】
より具体的には、ポリフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）、タネレラ・フォーサイシア(Tannerella forsythia)、トレポネマ・デンティコラ(Treponema denticola)、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、枯草菌（Bacillus subtilis）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus mutans）、エイケネラ・コロデンス（Eikenella corrodens）、スタフィロコッカス・ハエモリティカス（Staphylococcus haemolyticus）、ラクトバチルス・サリバリウス（Lactobacillus salivarius）、ストレプトコッカス・サンギニス（Streptococcus sanguinis）、ストレプトコッカス・アンギノーサス（Streptococcus anginosus）、ストレプトコッカス・オラリス（Streptococcus oralis）、ストレプトコッカス・ボビス（Streptococcus bovis）、ストレプトコッカス・ゴルドニ（Streptococcus gordonii）、ストレプトコッカス・ミティス（Streptococcus mitis）、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス (Aggregatibacter actinomycetemcomitans)、ラクトバチルス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）、カンピロバクター・レクタス（Campylobacter rectus）、アクチノマイセス・ナエスランディ（Actinomyces naeslundii）、アクチノマイセス・イスラエリ（Actinomyces israelii）、アクチノマイセス・ビスコーサス（Actinomyces viscosus）、フゾバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）、ベイロネラ・パルラ（Veillonella parvula）、カプノサイトファガ・スプティゲナ（Capnocytophaga sputigena）およびプレボテラ・インタメディア（Prevotella intermedia）等が挙げられる。
【００２４】
ＡＩ−２活性は、ＡＩ−２を認識することにより発光するレポーター細菌、好ましくはＡＩ−２受容体およびルシフェラーゼを有する細菌を用いるバイオアッセイにより測定することができる（Keersmaecker S.C.J. et al., J. Biol. Chem., 280(20), 19563-19568, 2005）。具体的には、ビブリオ・ハーベイＢＢ１７０株をレポーター細菌とし、被検化合物の存在下で培養し、培養後の発光強度をケミルミネッセンス計等で測定することにより、ＡＩ−２活性を測定することができる。
【００２５】
本発明におけるピペリトンは、下記式（１）：
【００２６】
【化３】
2014136695.tif 000004
【００２７】
で表される環状モノテルペン化合物である。斯かるピペリトンには、立体異性体が存在し、本発明では、純粋な立体異性体又はそれらの混合物を用いることができる。
【００２８】
ピペリトンは、市販品を使用することができる他、これを含有する天然物から分離精製することにより得ることができる。一般的には、ユーカリ（Eucalyptus dives）の葉を水蒸気蒸留して得られるユーカリ精油を用いることが多い。また、５−メチル−２−イソプロピル−４−ヘキセン酸を無水酢酸に溶かし、少量の硫酸存在下で加熱したり、４−クロロ−２−ブタノンとエチルイソプロピルアセトアセテートを縮合させた閉環ケトエステルをアルカリでけん化することにより、化学合成することができる（香料化学総覧[III]、廣川書店、1979）。
【００２９】
ピペリトンは、後記実施例に示すように、ビブリオ・ハーベイにおけるＡＩ−２活性を抑制し、また歯周病モデルの歯槽骨吸収を有意に抑制する。従って、ピペリトンは、ＡＩ−２を利用するクオラムセンシングシステムを有する細菌に関連する感染症、例えば齲蝕、歯周病等の口腔感染症の予防、治療又は改善のために使用できる。当該使用は、ヒト若しくは非ヒト動物、又はそれらに由来する検体における使用であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。ここで、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処理行為を含まない概念である。
また、ピペリトンは、ＡＩ−２阻害剤、齲蝕、歯周病等の口腔感染症の予防又は治療剤（以下、ＡＩ−２阻害剤等と称する）として使用することができ、さらにこれらの剤を製造するために使用することができる。
【００３０】
当該ＡＩ−２阻害剤等は、それ自体、ＡＩ−２阻害、齲蝕、歯周病等の口腔感染症の予防、治療又は改善効果を発揮する、ヒト若しくは動物用の医薬品、医薬部外品又は食品であってもよく、又は当該医薬品、医薬部外品、食品等に配合して使用される素材又は製剤であってもよい。このとき、当該ＡＩ−２阻害剤等には、本発明のピペリトンを単独で、又はこれ以外に、必要に応じて、後述の配合すべき対象物において許容される担体等を配合してもよい。なお、当該製剤は配合すべき対象物に応じて常法により製造することができる。
また、食品としては、ＡＩ−２阻害、齲蝕、歯周病等の口腔感染症の予防又は治療、改善等の生理機能をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した飲食品、機能性飲食品、病者用飲食品、特定保健用食品等を包含する。
【００３１】
ここで、口腔感染症とは、細菌が原因となって発症する口腔疾患を意味し、ストレプトコッカス・ミュータンス菌等が原因となる齲蝕、ポリフィロモナス・ジンジバリス等が原因となる歯周病、感染症が下顎骨や上顎骨の中の骨髄に及んだ顎炎等が包含される。
【００３２】
尚、本明細書において、口腔感染症の予防には、口腔感染症の発症を抑えること及び遅延させることが含まれ、口腔感染症になる前の予防だけではなく、治療後の口腔感染症の再発に対する予防も含まれる。本明細書において口腔感染症の治療には、口腔感染症を治癒すること、症状を改善すること及び症状の進行を抑えることが包含される。
【００３３】
上記医薬品（医薬部外品も含む）の剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、静脈内注射、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤、湿布剤、パップ剤、軟膏、ローション、クリーム、口腔用製剤等の何れでもよく、投与形態も、経口投与（内用）、非経口投与（外用、注射）の何れであってもよい。
このような種々の剤型の医薬製剤は、ピペリトンを単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせることにより調製することができる。
これらの投与形態のうち、好ましい形態は経口投与であり、製剤中のピペリトンの含有量は、通常０．００１質量％以上、０.1質量％以下であるが、より好ましくは０．０1質量％以上である。具体的には、０．００５質量％〜０．０１質量％が挙げられる。
【００３４】
上記食品の形態は、固形、半固形又は液状であり得、例えば、パン類、ケーキ類、麺類、菓子類、ゼリー類、冷凍食品、アイスクリーム類、乳製品、飲料等の各種食品の他、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、シロップ等）が挙げられる。また、飲料は、例えば、果汁飲料、炭酸飲料、茶系飲料、ニアウオーター、スポーツ飲料、乳飲料、アルコール飲料、清涼飲料等が挙げられる。
種々の形態の食品は、ピペリトンを単独で、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせることにより調製することができる。
当該食品中のピペリトンの含有量は、通常０．００１質量％以上、好ましくは０．００５質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上であり、そして、０．1質量％以下、好ましくは０．０３質量％以下、より好ましくは０．０１質量％以下である。例えば、０．００１〜０．１質量％、より好ましく０．００５〜０．０１質量％が挙げられる。
【００３５】
本発明のＡＩ−２阻害剤の投与量（有効摂取量）は、ピペリトンとして、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ以上、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ以上であり、そして好ましくは１ｍｇ／ｋｇ以下である。例えば０．０１ｍｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ／日が挙げられる。
【００３６】
本発明のＡＩ−２阻害剤等の投与対象は、好ましくは温血脊椎動物であり、より好ましくは哺乳動物である。本明細書において哺乳動物は、例えば、ヒト、並びにサル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタなどの非ヒト哺乳動物が挙げられる。本発明のＡＩ−２阻害剤等は、ヒト、サルなどの霊長類、特にヒトへの投与に好適である。齲蝕、歯周病等の口腔感染症に罹患しているヒト、口腔感染症と診断されているヒト、口腔感染症に罹患する可能性があるヒト、口腔感染症を予防する必要があるヒトに投与することが特に好ましい。
【００３７】
上述した実施形態に関し、本発明においては更に以下の態様が開示される。
＜１＞ピペリトンを有効成分とするＡＩ−２阻害剤。
＜２＞ピペリトンを有効成分とする口腔感染症の予防又は治療剤。
＜３＞ＡＩ−２阻害剤を製造するための、ピペリトンの使用。
＜４＞口腔感染症の予防又は治療剤を製造するための、ピペリトンの使用。
＜５＞ＡＩ−２阻害に使用するためのピペリトン。
＜６＞口腔感染症の予防又は治療に使用するためのピペリトン。
＜７＞ピペリトンを、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取するＡＩ−２阻害方法。
＜８＞ピペリトンを、それらを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する口腔感染症の予防又は治療方法。
＜９＞非治療的な方法である前記＜７＞〜＜８＞の方法。
＜１０＞上記＜２＞、＜４＞、＜６＞及び＜８＞における口腔感染症は、好ましくは齲蝕又は歯周病である。
【実施例】
【００３８】
実施例１  ＡＩ−２阻害活性
（１）AI-2測定用菌株・培地作成
AI-2バイオアッセイ系のためのレポーター菌株はビブリオ・ハーベイVibrio harveyi BB170株（ATCC BAA-1117）を用いた。AB（Autoinducer Bioassay）培地はBasslerらの方法を参照し調製した（Mol Microbiol,9(4),773-786,1993）。0.2% Vitamin-free casamino acids（Difco、和光）、0.3M NaCl（和光）、0.05M MgSO4・7H2O（和光）の溶液を任意の濃度のKOH溶液（和光）でpH7.5に調整し、オートクレーブ後室温で保存した。1M リン酸カリウムバッファー（1M KH2PO4 21.1ml+1M K2HPO4 28.9ml）10ml、0.1M L-arginine(free-base、和光) 10ml、1mg/ml thiamine HCl（和光） 1ml、10μg/ml riboflavin（和光）1ml、glycerol（和光）20mlをよく混和後、濾過滅菌したもの42mlを上記溶液1Lに対し添加した。
【００３９】
（２）レポーター菌の調製及びAI-2阻害活性の測定
Marine Agar2216（Difco）で30℃、好気条件下で培養したレポーター菌株を、3mlのMarine Broth2216（Difco）に一白金耳植菌し、これを好気条件下8時間、30℃、200rpmで振盪培養を行った。またAB培地に上記菌液200μl植菌し、更に好気条件下16時間、30℃、200rpmで振盪培養を行った。この菌液をAB培地で5000倍に希釈し、レポーター菌液とした。このレポーター菌液と、ピペリトン溶液を、9：1の割合で混和し、室温で10分プレインキュベートした後、AI-2（4,5-dihydroxy-2,3-pentanedione、OMM Scientific、終濃度10μM）を添加し、30℃にて好気振盪培養し、4時間後の発光強度をケミルミネッセンス計（ベルトールド）で測定した。
AI-2阻害活性は10μM AI-2が惹起する発光強度を完全に抑制した場合を100とした相対値で示した。ピペリトン（日本テルペン）は終濃度が0.001、0.005、0.01％になるように調製した。結果を表１に示す。
表１より、ピペリトンは濃度依存的なAI-2阻害活性を示した。
【００４０】
【表１】
2014136695.tif 000005
【００４１】
実施例２  歯周病モデルにおける歯槽骨吸収抑制作用
シリアンハムスター（7週齢、雄）の下顎左右第一臼歯歯頚部に絹糸を結紮し、当日より同結紮部位に、0.01％ピペリトン溶液またはコントロール（溶媒のみ）である陰性対照  200μlを1日2回、10日間滴下し、各群8匹にて飼育した。飼育終了後、麻酔下にて下顎骨を摘出し、摘出下顎骨の舌側面における第一臼歯近心咬頭頂から歯槽骨頂上までの垂直距離を測定し、歯槽骨吸収量とした。結果を表２に示す。
表２より、ピペリトン（0.01％濃度）は、歯周病モデルの歯槽骨吸収を有意に抑制した。
【００４２】
【表２】
2014136695.tif 000006
【００４３】
実施例３  歯周病・齲蝕関連細菌に対する抗菌作用
終濃度が0.01％になるように調製したピペリトン400μlと任意の菌濃度に調製した菌液100μl を30秒攪拌混合し、任意濃度に希釈後、GAM寒天培地（日水製薬）またはBHI寒天培地（Difco）に播種した。37℃で嫌気培養後、生育コロニー数をカウントした。コントロールは溶媒のみとした。評価菌はPorphyromonas gingivalis（P.g）、Fusobacterium nucleatum（F.n）、Actinomyces viscosus（A.v）、Streptococcus mutans（S.m）とした。結果を表３に示す。
表３より、ピペリトンには、代表的な歯周病・齲蝕関連細菌に対する抗菌作用は認められないことが示された。したがって、ピペリトンのAI-2阻害作用は、抗菌作用に基づくものではないと云える。
【００４４】
【表３】
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