(57)【要約】【課題】この出願の発明が解決しようとする課題は、現状の技術では、光学活性な３−アリル−３−アミノ−２−オキシインドール誘導体の簡便かつ触媒的高エナンチオ選択的合成法がない点である。【解決手段】下式（１）【化１０】2014136698.tif 000014で表わされる種々のイサチン由来のイミン類に触媒と銀塩存在下でトリメトキシシランを反応させて光学活性な３−アリル−３−アミノ−２−オキシインドール誘導体を製造する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）の反応により、イサチン由来のイミン類に触媒と銀塩存在下でアリル化剤を反応させることを特徴とする光学活性な３−アリル−３−アミノ−２−オキシインドール誘導体の製造方法。
【化９】
2014136698.tif 000013
（式中、R1はジアルキルホスホニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキル基、又はシリル基を示す。R2は水素，アルコキシカルボニル基、アルキル基またはアリール基を示す。R3は、イサチン由来のイミンの4, 5, 6, 7位に置換基を有することを示し、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基を表す。R4は、トリメチルシラン、トリメトキシシラン、トリエトキシシラン、トリフルオロボラン-カリウム塩、ボロン酸ジイソプロピルエステル、またはノルマルブチルスズを示す。触媒は、フェニレンビスイミダゾリン−パラジウム錯体、他の置換フェニレンビスオキサゾリン−パラジウム錯体を示す。銀塩（AgX）としては、フッ化銀、テトラフルオロボラン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロ酢酸銀、安息香酸銀、酢酸銀、他の炭酸銀、過塩素酸銀、硝酸銀、ヘキサフルオロアンチモン(V)酸銀、ヘキサフルオロリン酸銀、ビストリフルオロメタンスルホン酸銀、若しくはジフェニルホスホン酸銀のいずれかを用いるか、又は用いない。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性四置換不斉炭素を有する３−アリル−３−アミノ−２−オキシインドール誘導体の不斉触媒的製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光学活性な３−アミノ−２−オキシインドール誘導体は、AG-041Rやcartellin Cのような生理活性物質の部分構造として存在し、医農薬品合成の中間体に広く利用されている（特許文献１、非特許文献１）。近年、より高機能な医薬品誘導体の開発を目的として、三位がさらに置換された四置換不斉炭素を有する３−アリル―３−アミノ−２−オキシインドール誘導体の合成が望まれているおり（非特許文献２）、さらに、このような化合物は、医薬品として期待されているスピロオキシインドール化合物へと変換できるため、その合成法の開発は重要である（非特許論文３−４）。このような化合物の合成法としては、イサチンから誘導されるイミンに対してアリル化を行うことによって合成が可能であるが、単純なケトン由来のイミンへのアリル化反応は報告例があるものの（非特許文献３−４）、イサチン由来のイミンに対するエナンチオ選択的アリル化反応の検討例はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】WO１９９４−０１９３２２
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】F. Zhou, Y.-L. Liu, J. Zhou, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 1381-1407
【非特許文献２】A. K. Ghosh, G. Schiltz, R. S. Perali, S. Leshchenko, S. Kay, D. E. Walters, Y. Koh, K. Maeda, H. Mitsuya, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1869-1873.
【非特許文献３】R. R. Kumar, S. Perumal, P. Senthilkumar, P. Yogeeswari, D. Sriram, J. Med. Chem. 2008, 51, 5731-5735
【非特許文献４】M. A. Ali, R. Ismail, T. S. Choon, Y. K. Yoon, A. C. Wei, S. Pandian, R. S. Kumar, H. Osman, E. Manogaran, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 7064-7066.
【非特許文献５】R. Wada, T. Shibuguchi, S. Makino, K. Oisaki, M. Kanai, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7687-7691;
【非特許文献６】Y. Luo, H. B. Hepburn, N. Chotsaeng, H. W. Lam, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8309-8313.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は上記点に鑑みて、光学活性な３−アリル−３−アミノ−２−オキシインドール誘導体の簡便かつ触媒的高エナンチオ選択的合成法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記目的を達成するため、請求項１に記載の発明は、次式（１）の反応により、イサチン由来のイミン類に触媒と銀塩存在下でアリル化剤を反応させることを特徴とする光学活性な３−アリル−３−アミノ−２−オキシインドール誘導体の製造をするものである。
【０００７】
【化１】
2014136698.tif 000002
【０００８】
（式中、R1はジアルキルホスホニル基、ジアリールホスホニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アレーンスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリール基、アルキル基、又はシリル基を示す。R2は水素、アルコキシカルボニル基、アルキル基またはアリール基を示す。R3は、イサチン由来のイミンの4、 5、 6、 7位に置換基を有することを示し、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メチル基、メトキシ基、またはニトロ基を表す。R4は、トリメチルシラン、トリメトキシシラン、トリエトキシシラン、トリフルオロボラン-カリウム塩、ボロン酸ジイソプロピルエステル、またはトリブチルスズを示す。R5は、水素，メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基を示す。触媒は、フェニレンビスイミダゾリン−パラジウム錯体、他の置換フェニレンビスオキサゾリン−パラジウム錯体を示す。銀塩（AgX）としては、フッ化銀、テトラフルオロボラン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロ酢酸銀、安息香酸銀、酢酸銀、他の炭酸銀、過塩素酸銀、硝酸銀、ヘキサフルオロアンチモン(V)酸銀、ヘキサフルオロリン酸銀、ビストリフルオロメタンスルホン酸銀、若しくはジフェニルホスホン酸銀のいずれかを用いるか、又は用いない。）で表わされ、種々のイサチン由来のイミン類に触媒と銀塩存在下でアリル化剤を反応させて光学活性な３−アリル−３−アミノ−２−オキシインドール誘導体を製造する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明者らは、発明者らが以前に開発したフェニレンビスイミダゾリン−パラジウム錯体と銀塩を用いることにより、アリル化剤を選択的に活性化しつつ、高度な不斉空間の設計ができ、３−アリル−３−アミノ−２−オキシインドール誘導体の合成が達成できると考えた。そこで、アリル化剤としてアリルトリメトキシシランを用い、フェニレンビスイミダゾリン−パラジウム錯体触媒を用いることで温和な条件で、イサチン由来のイミンへ付加させ、光学活性な３−アリル−３−アミノ−２−オキシインドール誘導体の合成を行った。
（第１実施形態）
【００１０】
【化２】
2014136698.tif 000003
【００１１】
上図は本発明の反応の概要である。上図のような種々のイサチン由来のイミン類に触媒と銀塩存在下でアリルトリメトキシシランを反応させると、高エナンチオ選択的に生成物を与える。R3は、水素、ハロゲン、アルキル基またはアルキルオキシ基である。R5は、水素，アルキル基である。
ここで、R1はtert-ブトキシカルボニル基が最もよく、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、アダマンタンオキシカルボニル基、パラメトキシフェニル基でも良い。R1は、トリチル基が最もよく、ベンジル基、メチル基でもよい。また、用いる触媒は、フェニレンビスイミダゾリン−パラジウム錯体が最も良く、他の置換フェニレンビスオキサゾリン−パラジウム錯体でもよい。また、銀塩（AgX）はフッ化銀（I）が最もよく、フッ化銀（II）、テトラフルオロボラン酸銀でもよい。
【００１２】
（その他の実施形態）
前記第１実施形態においてR1は、他のアレーンスルホニル基、アルキルスルホニル基、ジアルキルホスホニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキル基、シリル基でも良い。R2は、他のアルキル基、アルコシ基、アレーンスルホニル基、アルキルスルホニル基、ジアルキルホスホニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキル基、シリル基でも良い。
銀塩（AgX）は、他の炭酸銀、過塩素酸銀、硝酸銀、ヘキサフルオロアンチモン(V)酸銀、ヘキサフルオロリン酸銀、過塩素酸銀、ビストリフルオロメタンスルホン酸銀、ジフェニルホスホン酸銀でもよい。
（参考例１）
下記化学式（２）
【００１３】
【化３】
2014136698.tif 000004
【００１４】
（Trはトリチル基、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。）
で与えられるtert-ブチル 1-(トリフェニルメチル)-2-オキシンドリン-3-イリデンカルバメイトを次のようにして合成した。
N-(トリフェニルメチル)イサチン(500 mg, 1.28 mmol)、tert-ブトキシカルボニルアミノトリフェニルホスフィン(483 mg, 1.28 mmol)、を1,4-ジオキサン 1.2 mlに溶かし、還流した。12時間攪拌後、溶媒を留去し、生成物を得た。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane:AcOEt = 90:10）で行い、目的生成物を375 mg (60%)で得た。
tert-ブチル1-(トリフェニルメチル)-2-オキシンドリン-3-イリデンカルバメイトのスペクトル等
1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 7.27-7.18 (m, 10H), 7.08 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H).
（実施例１）
下記化学式（３）
【００１５】
【化４】
2014136698.tif 000005
【００１６】
（Trはトリチル基、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。）
で与えられるtert-ブチル3-(2-プロピニル)-1-(トリフェニルメチル)-2-オキシンドリン-3-イルカルバメイトを前記式（１）による製造方法により次のようにして合成した。
【００１７】
窒素雰囲気下、フッ化銀(10.0 mg, 0.079 mmol)、2,6-ビス-[1-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-(4S,5S)-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリン-2-イル]-4-tert-ブチルフェニル}パラジウム(II)ブロマイド20 (4.5 mg, 3.9 mmol)を試験管に加え、テトラヒドロフラン 0.5 mlに溶解させ、室温にて1時間撹拌した。その後、tert-ブチル 1-(トリフェニルメチル)-2-オキシンドリン-3-イリデンカルバメイト(38.5 mg, 0.079 mmol)を加え、-40℃に冷却した。そこへアリルトリメトキシシラン（26.6 μL, 0.158 mmol）を加えて反応させた。反応はTLC(薄層クロマトグラフィー)にて原料の消失を確認後、水0.5 mLを加え、セライトで濾過し、銀塩を除いた。そして、得られた母液を分液漏斗にて、塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、綿栓濾過により硫酸ナトリウムを除き、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane:AcOEt = 90:10）で行い、生成物を 92%の単離収率、95% eeの不斉収率で得た。
tert-ブチル3-(2-プロピニル)-1-(トリフェニルメチル)-2-オキシンドリン-3-イルカルバメイトのスペクトル等
1H NMR (CDCl3) δ 7.51 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 7.28-7.14 (m, 10H), 6.95-6.84 (m, 2H), 6.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.54-5.46 (m, 1H), 5.11-5.02 (m, 3H), 2.58-2.44(m, 1H), 1.29 (s, J =  Hz, 9H);
HPLC (CHIRALPAK(R)IA-3, hexane/i-PrOH=70/30, 1.0 ml/min, 235 nm) tmajor 4.7 min., tminor 9.6 min.
（実施例２−２７）
実施例１のtert-ブチル3-(2-プロピニル)-1-(トリフェニルメチル)-2-オキシンドリン-3-イルカルバメイトの代わりに、下式（４）
【００１８】
【化５】
2014136698.tif 000006
【００１９】
に示す窒素上の置換基Ｒ2を種々変更したイミンについて下表１に示したさまざまな触媒を用いた実施例２−２８の結果を表２に示す。
当該置換基Ｒ２の例を上式（４）の右辺側に示す。このうちBn（下表２では「１ａ」と略す。）はベンジル基を、Tr（下表２では「１ｄ」と略す。）はトリフェニルメチル基を示す。
また、上式（４）でＴＨＦはテトラヒドロフランを示す。
【００２０】
【表１】
2014136698.tif 000007
【００２１】
【表２】
2014136698.tif 000008
【００２２】
Yieldは収率を示し、Eeは、エナンチオ過剰率を示す。
トリフェニル基（１ｄ）が最もよく、触媒はCatalyst 20が最も良い。
（実施例２９−３８）
tert-ブチル3-(2-プロピニル)-1-(トリフェニルメチル)-2-オキシンドリン-3-イルカルバメイトの代わりに、他のイミン類に対するアリルトリメトキシシランによる下式（５）で表わされる付加反応による実施例の結果を表３に示す。
【００２３】
【化６】
2014136698.tif 000009
【００２４】
ここで用いるイミン類は、参考例1の合成法に従い、他の置換N-(トリフェニルメチル)イサチンとtert-ブトキシカルボニルアミノトリフェニルホスフィンを反応させ合成した。
【００２５】
【表３】
2014136698.tif 000010
【００２６】
（実施例３９）
アリルトリメトキシシランの代わりに1-メチルトリメトキシシランを用い，tert-ブチル 3-(2-プロピニル)-1-(トリフェニルメチル)-2-オキシンドリン-3-イルカルバメイトに対して下式（６）で表わされる付加反応による実施例の結果を示す。
【００２７】
【化７】
2014136698.tif 000011
【００２８】
窒素雰囲気下、フッ化銀(10.0 mg, 0.079 mmol)、2,6-ビス-[1-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-(4S,5S)-4,5-ジフェニル-1-イミダゾリン-2-イル]-4-tert-ブチルフェニル}パラジウム(II)ブロマイド20 (4.5 mg, 3.95 mmol)を試験管に加え、テトラヒドロフラン 0.5 mlに溶解させ、室温にて1時間撹拌した。その後、tert-ブチル 1-(トリフェニルメチル)-2-オキシンドリン-3-イリデンカルバメイト(38.5 mg, 0.079 mmol)を加え、-25℃に冷却した。そこへ1-メチルアリルトリメトキシシラン（30.6 μL, 0.158 mmol）を加えて反応させた。反応はTLC(薄層クロマトグラフィー)にて原料の消失を確認後、水0.5 mLを加え、セライトで濾過し、銀塩を除いた。そして、得られた母液を分液漏斗にて、塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、綿栓濾過により硫酸ナトリウムを除き、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得た。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane:AcOEt = 85:15）で行い、生成物を 40.0 mg, 93%の単離収率、86% eeの不斉収率で得た。
tert-ブチル3-(2-メチルプロピニル)-1-(トリフェニルメチル)-2-オキシンドリン-3-イルカルバメイトのスペクトル等
1H NMR (CDCl3) δ 7.54-7.44 (m, 6H), 7.31-7.15 (m, 10H), 6.88 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 2.56 (s, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 9H);
HPLC (CHIRALPAK(R)IA-3, hexane/i-PrOH=80:20, 1.0 ml/min, 254 nm) tmajor 4.8 min., tminor 10.3 min.
（実施例４０）
次式（７）による光学活性スピロ環状アミノオキシインドールの合成について記述する。
【００２９】
【化８】
2014136698.tif 000012
【００３０】
窒素雰囲気下、tert-ブチル 3-(2-プロピニル)-1-(トリフェニルメチル)-2-オキシンドリン-3-イルカルバメイト(20 mg, 0.038 mmol)とTBAB (12.1 mg, 0.038mmol) とアリルブロミド (15.9 μL, 0.188 mmol) をDMF 0.5 mLに溶解させ、０ ℃に冷却させてから95% NaH (4.5 mg, 0.112 mmol)を加え、室温に戻して2時間攪拌を行った。反応はTLCにて確認後、酢酸エチル2 mLと水2 mLを加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去後、精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane:AcOEt = 95:5）で行い、N-(2-プロピニル)-tert-ブチル 3-(2-プロピニル)-1-(トリフェニルメチル)-2-オキシンドリン-3-イルカルバメイトを98 %収率 で得た。
アルゴン雰囲気下、N-(2-プロピニル)-tert-ブチル 3-(2-プロピニル)-1-(トリフェニルメチル)-2-オキシンドリン-3-イルカルバメイト(15.5 mg, 0.027 mmol mmol)をトルエン0.5 mL に溶解させ、Grubbs 2nd Generation 触媒 (2.3 mg, 2.7 μmoL)を加えて5時間還流を行った。室温に冷却後溶媒を留去後、精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hexane:AcOEt = 92:8）で行い、tert Butyl 1-trityl-2-oxo-1,2-dihydro-spiro[indole-3,2’-pyridin]-1’-carboxylateを93 %収率で得た。
前記得られたN-(2-プロピニル)-tert-ブチル 3-(2-プロピニル)-1-(トリフェニルメチル)-2-オキシンドリン-3-イルカルバメイトのスペクトル等は以下の通り。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.25-7.11 (m, 10H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.99-5.90 (m, 1H), 5.25 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.82-4.77 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.7 and 3.0, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 2.70 (dq, J = 12.6 and 5.4), 1.33 (s, 9H).
HPLC (CHIRALPAK(R)IA-3, hexane/i-PrOH=97.5/2.5, 0.5 ml/min, 254 nm) tmajor 8.0 min., tminor10.5 min.
前記得られたtert Butyl 1-trityl-2-oxo-1,2-dihydro-spiro[indole-3,2’-pyridin]-1’-carboxylateのスペクトル等は以下の通り。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.54-7.52 (m, 6H), 7.25-7.12 (m, 11H), 6.87 (br, 3H), 6.30 (br, 1H), 4.90 (br, 1H), 2.17 (br, 2H), 1.39 (s, 9H)
HPLC (CHIRALPAK(R)IC, hexane/i-PrOH=70/30, 1.0 ml/min, 254 nm) tmajor 5.5 min., tminor 4.7 min.