(57)【要約】【課題】細胞外光線力学的治療の治療深度を治療中にリアルタイムに知ることができる治療進行度モニタ装置及びその方法を提供する。【解決手段】光線力学的治療の進行度モニタ装置１である。光感受性物質を励起可能な波長の励起光を、生体の細胞外液，細胞通過液に分布すると共に血管透過性により持続供給される光感受性物質に照射する照射手段３０と、励起光と光感受性物質の反応で励起された光感受性物質が基底状態に失活する際に発生する蛍光強度を、検出対象期間中に検出する検出手段３０，２０，１３と、検出対象期間中の蛍光強度を用いて、治療領域の体積又は深度を推定した指標値をリアルタイムで算出する深度演算手段１４と、指標値をリアルタイムで表示部又は記憶部に出力する出力手段１４，１６，１７とを備える。【選択図】図７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
所定範囲のピーク強度を有する光によって励起する光感受性物質を用いて、励起した前記光感受性物質により、生体の治療領域を治療する光線力学的治療の進行度を評価する装置であって、
前記光感受性物質を励起可能な波長の励起光を、前記生体の細胞外液及び／又は細胞通過液に分布すると共に血管透過性により持続供給される前記光感受性物質に照射する照射手段と、
前記励起光と前記光感受性物質との反応によって励起された前記光感受性物質が基底状態に失活する際に発生する蛍光の強度を、検出対象期間中に検出する検出手段と、
該検出手段から受信した前記検出対象期間中の前記蛍光の強度の値を用いて、前記治療領域の体積又は深度を推定した指標値をリアルタイムで算出する深度演算手段と、
該深度演算手段で演算された前記指標値を、リアルタイムで、表示部又は記憶部に出力する出力手段と、を備えることを特徴とする治療進行度モニタ装置。
【請求項２】
前記検出手段は、更に、前記照射手段によって照射された前記励起光に係る波長の光の強度を、戻り励起光の強度として検出し、
前記深度演算手段は、前記検出手段から受信した前記検出対象期間中の前記戻り励起光の強度と、前記蛍光の強度との絶対値又は相対値を用いて、前記指標値を算出することを特徴とする請求項１記載の治療進行度モニタ装置。
【請求項３】
前記検出対象期間は、前記励起光の照射開始時から前記蛍光の強度が定常状態に至るまでの第１発光期間から、該第１発光期間に引き続いて前記励起光の照射終了までの定常状態である第２発光期間までの期間、又は、前記第２発光期間のみであることを特徴とする請求項１又は２記載の治療進行度モニタ装置。
【請求項４】
前記照射手段は、レーザカテーテル又は光ファイバーからなり、
前記深度演算手段は、前記励起光の照射開始時の前記蛍光の強度と特定の照射時刻における前記蛍光の強度の差分に、前記照射開始時から前記特定の照射時刻までの時間を乗じることにより、光線力学的治療の進行指標であるＰＢＩ（ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  ｂｌｅａｃｈｉｎｇ  ｉｎｄｅｘ）を算出し、該ＰＢＩを用いて、前記治療領域の体積又は深度を推定した指標値を算出し、
前記特定の照射時刻は、前記励起光の照射開始時から、前記レーザカテーテル又は前記光ファイバーの先端部と前記生体の組織への接触状態が変化する時刻までを含む時間帯から選択された時刻であることを特徴とする請求項１乃至３いずれか記載の治療進行度モニタ装置。
【請求項５】
前記深度演算手段は、前記指標値を補正する補正手段を備え、
該補正手段は、
前記ＰＢＩから、前記第１発光期間の終期における前記ＰＢＩを減算する処理、
前記特定の照射時刻が、前記第１発光期間の任意の時刻である場合に、前記ＰＢＩに、前記第１発光期間と、前記励起光の照射開始時の前記蛍光の強度と前記第２発光期間における前記蛍光の強度の比率とを用いて、前記第１発光期間の過渡状態の光増感反応を反映する様に、そのときの状態に応じて前記ＰＢＩを補正する処理、
前記ＰＢＩに、前記励起光の照射開始時における前記蛍光の強度の検出値を乗じる処理、
前記ＰＢＩに、前記励起光の照射開始時における前記蛍光の強度に対する前記第２発光期間における前記蛍光の強度の割合を乗じる処理、
前記ＰＢＩを、前記特定の照射時刻における前記戻り励起光の強度で除する処理、
他手法によって計測して得られた組織の生理情報，他の生体モニタリング装置から得られる前記生体の全身状態に関する情報，及び前記治療領域に係る組織に関する既知の生理学的数値を用いて、前記ＰＢＩを補正する処理、
を含む群から選択された少なくとも一の処理を実行することにより、補正ＰＢＩを算出し、
前記深度演算手段は、前記補正ＰＢＩを用いて、前記治療領域の体積又は深度を推定した指標値を、リアルタイムで又は前記第１発光期間の終了後に算出し、
前記出力手段は、前記深度演算手段で演算された前記指標値を、リアルタイムで又は前記第１発光期間の終了後に、表示部又は記憶部に出力することを特徴とする請求項４記載の治療進行度モニタ装置。
【請求項６】
前記深度演算手段は、前記ＰＢＩ又は前記補正ＰＢＩの対数を用いて、相対値からなる前記治療領域の体積又は深度を推定した指標値を算出し、
前記出力手段は、前記相対値からなる前記指標値を、前記表示部又は前記記憶部に出力することを特徴とする請求項５記載の治療進行度モニタ装置。
【請求項７】
前記光感受性物質は、タラポルフィンナトリウムであることを特徴とする請求項１乃至６いずれか記載の治療進行度モニタ装置。
【請求項８】
前記励起光は、波長４００〜７００ｎｍの光であって、レーザ光又は、発光ダイオード又はランプ光源から発光された光であることを特徴とする請求項１乃至７いずれか記載の治療進行度モニタ装置。
【請求項９】
前記検出手段は、シリコンフォトダイオード，アバランシェフォトダイオード，分光器，光電子増倍管を含む群から選択された検出素子を備え、１０〜１０００Ｈｚのサンプリングレートで、前記蛍光及び前記戻り励起光を検出することを特徴とする請求項２乃至８いずれか記載の治療進行度モニタ装置。
【請求項１０】
所定範囲のピーク強度を有する光によって励起する光感受性物質を用いて、励起した前記光感受性物質により、生体の治療領域を治療する光線力学的治療の進行度を評価する装置であって、
前記生体の細胞外液及び／又は細胞通過液に分布すると共に血管透過性により持続供給される前記光感受性物質に照射され、前記光感受性物質を励起可能な波長の励起光と、前記光感受性物質と、の反応によって励起された前記光感受性物質が基底状態に失活する際に発生する蛍光の強度を、検出対象期間中に検出する検出手段から、検出された前記蛍光の強度の値を受信する手段と、
受信した前記検出対象期間中の前記蛍光の強度の値を用いて、前記治療領域の体積又は深度を推定した指標値をリアルタイムで算出する深度演算手段と、
該深度演算手段で演算された前記指標値を、リアルタイムで表示又は記憶可能に、表示部又は記憶部に出力する出力手段と、を備えることを特徴とする治療進行度モニタ装置。
【請求項１１】
所定範囲のピーク強度を有する光によって励起する光感受性物質を用いて、励起した前記光感受性物質により、生体の治療領域を治療する光線力学的治療の進行度を評価する方法であって、
前記生体の細胞外液及び／又は細胞通過液に分布すると共に血管透過性により持続供給される前記光感受性物質に照射され、前記光感受性物質を励起可能な波長の励起光と、前記光感受性物質と、の反応によって励起された前記光感受性物質が基底状態に失活する際に発生する蛍光の強度を、検出対象期間中の所定の時点において検出する検出手段から、検出された前記蛍光の強度の値を受信する手順と、
受信した前記所定の時点の前記蛍光の強度の値を用いて、前記治療領域の体積又は深度を推定した指標値をリアルタイムで算出する深度演算手順と、
該深度演算手順で演算された前記指標値を、リアルタイムで表示又は記憶可能に、表示部又は記憶部に出力する出力手順と、を備えることを特徴とする治療進行度モニタ方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光線力学的治療の進行度をモニタする治療進行度モニタ装置及びその方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
頻脈性不整脈（ｔａｃｈｙａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）は、異常興奮の正常な心筋組織への伝達によって、若しくは心筋組織内に電気的興奮の旋回回路（リエントリー回路）が形成されることにより、発生する不整脈である。通常、心臓の興奮は洞房結節からの興奮によって正常なレート（洞調律）にコントロールされているが、頻脈性不整脈の場合、一部の心臓組織からの異常興奮によって心拍が洞調律よりも速いレートで持続する。リエントリー回路とは心筋組織に伝達障害部位が存在することなどにより、正常な電気興奮伝達が行われず回路状に興奮が旋回している部分を指す。
【０００３】
現在、頻脈性不整脈の治療としては、カテーテルを用いた高周波アブレーションによる異常な部位の焼灼が一般的に行われているが、この高周波アブレーションに代わり、頻脈性不整脈への光線力学的治療（Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ：ＰＤＴ、光化学治療ともいう）の臨床化研究が進められている（例えば、特許文献１）。
【０００４】
光線力学的治療は、現在では主に、内視鏡下での癌の治療に用いられている。
癌の光線力学的治療では、光感受性物質を静脈注射等の方法により投与し、癌組織に選択的に吸収・集積させた後、レーザ光等の光線を照射することにより癌組織を処置する。
つまり、癌組織に取り込まれた光感受性物質を光線照射により励起すると、励起された光感受性物質のエネルギーは、癌組織内に存在する酸素に移乗して、活性な一重項酸素を生成し、この一重項酸素がその強力な酸化力により組織病変部の細胞を壊死させる。
癌の光線力学的治療は、光感受性物質が組織病変部へ選択的に集積する性質と、光により増感される性質を、利用したものである。
【０００５】
そして、癌組織等の組織病変部への光線力学的治療において、治療の進行度をリアルタイムでモニタし、所定の進行度に達したときに、治療を終了させる装置が提案されている（特許文献２）。
特許文献２によれば、治療前に患者に光感受性物質を投与し、光線力学的治療の光放射を開始する。治療中における光分解生成物の発生量をリアルタイムでモニタし、光分解生成物の発生量が所定の閾値を超えたときに、コンピュータが、レーザのシャッタを閉めて、光線力学的治療を終了させる。
特許文献２の装置によれば、施術中に、医師が、治療の進行度をリアルタイムで知ることができると同時に、治療の完了した時期を、自動で知ることができ、便利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００８／０６６２０６号
【特許文献２】米国特許第６１２８５２５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、特許文献２の装置では、光感受性物質の組織病変部への集積性を利用する癌組織等への光線力学的治療の進行度をモニタすることはできるものの、治療対象組織内の細胞外の間質，血管中に光感受性物質を充分量分布させ、さらに充分量連続供給される状況で行う感染症や不整脈等の光線力学的治療の進行度をモニタすることができなかった。
つまり、癌組織等への光線力学的治療では、光感受性物質の組織病変部への集積性を利用するため、治療開始前の病変部の検査により、治療中に消費される光感受性物質の量及び光分解生成物の適正な発生量が推定可能である。
【０００８】
それに対し、感染症や不整脈に対する光線力学的治療は、光感受性物質の集積性を利用しないため、光感受性物質が、治療対象組織内において細胞外の間質，血管中に充分量分布し、さらに充分量連続供給される状況で行われる。
特に、不整脈に対する光線力学的治療では、電気生理学的検査を行って、電気信号の伝達経路を突き止め、その経路を遮断する治療を一気に行う。電気生理学的検査を行いながらの完全モニタ化された運用であり、即時に治療判定を行うことから、即時的治療により心筋組織の電気伝導ブロックを達成する必要がある。
従って、治療開始前に、治療中の光分解生成物の適正な発生量を予測することができず、特許文献２の装置によっては、治療中において、リアルタイムに、治療の進行度を推測することができない。
【０００９】
また、電気伝導ブロックが達成されたか否かは、心電図により判断することができるものの、レーザからの光照射が時々刻々組織に与えている傷害の深さが、どの程度であるかを、施術者がリアルタイムで知る手段がなく、不整脈治療における光線力学的治療臨床化の一つの障壁となっていた。
感染症や不整脈等に対する光線力学的治療のように、血流により光感受性物質及び酸素が常に充分に供給され、更に光照射により常に充分な光が供給される状況における光線力学的治療において、治療深度を治療中にリアルタイムにモニタ可能な装置及び方法は、知られていなかった。
【００１０】
本発明は、上記事情下において本発明者らが鋭意研究した結果得られた知見に基づきなされたものであって、本発明の目的は、細胞外に光感受性物質が分布し、光増感反応が細胞外にて生じる細胞外光線力学的治療（Ｅｘｔｒａ−ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＰＤＴ）の治療深度を治療中にリアルタイムに知ることができる治療進行度モニタ装置及びその方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、細胞外光線力学的治療における治療深度をモニタする方法について、鋭意研究を重ねてきた。その結果、光感受性物質が、血漿，間質液などの生体の細胞外液、及び／又は、脳脊髄液，消化管内液，心膜腔液，関節液，眼内液などの細胞通過液に分布すると共に、血管透過性により持続供給される状況においては、励起光により励起された前記光感受性物質が基底状態に失活する際に発生する蛍光の強度と、光線力学的治療による治療領域の体積又は深度との間に相関があることを見出した。本発明は、かかる知見に基づき完成されたものである。
【００１２】
前記課題は、請求項１の治療進行度モニタ装置によれば、所定範囲のピーク強度を有する光によって励起する光感受性物質を用いて、励起した前記光感受性物質により、生体の治療領域を治療する光線力学的治療の進行度を評価する装置であって、前記光感受性物質を励起可能な波長の励起光を、前記生体の細胞外液及び／又は細胞通過液に分布すると共に血管透過性により持続供給される前記光感受性物質に照射する照射手段と、前記励起光と前記光感受性物質との反応によって励起された前記光感受性物質が基底状態に失活する際に発生する蛍光の強度を、検出対象期間中に検出する検出手段と、該検出手段から受信した前記検出対象期間中の前記蛍光の強度の値を用いて、前記治療領域の体積又は深度を推定した指標値をリアルタイムで算出する深度演算手段と、該深度演算手段で演算された前記指標値を、リアルタイムで、表示部又は記憶部に出力する出力手段と、を備えること、により解決される。
【００１３】
前記課題は、請求項１０の治療進行度モニタ装置によれば、所定範囲のピーク強度を有する光によって励起する光感受性物質を用いて、励起した前記光感受性物質により、生体の治療領域を治療する光線力学的治療の進行度を評価する装置であって、前記生体の細胞外液及び／又は細胞通過液に分布すると共に血管透過性により持続供給される前記光感受性物質に照射され、前記光感受性物質を励起可能な波長の励起光と、前記光感受性物質と、の反応によって励起された前記光感受性物質が基底状態に失活する際に発生する蛍光の強度を、検出対象期間中に検出する検出手段から、検出された前記蛍光の強度の値を受信する手段と、受信した前記検出対象期間中の前記蛍光の強度の値を用いて、前記治療領域の体積又は深度を推定した指標値をリアルタイムで算出する深度演算手段と、該深度演算手段で演算された前記指標値を、リアルタイムで表示又は記憶可能に、表示部又は記憶部に出力する出力手段と、を備えること、により解決される。
【００１４】
前記課題は、請求項１１の治療進行度モニタ方法によれば、所定範囲のピーク強度を有する光によって励起する光感受性物質を用いて、励起した前記光感受性物質により、生体の治療領域を治療する光線力学的治療の進行度を評価する方法であって、前記生体の細胞外液及び／又は細胞通過液に分布すると共に血管透過性により持続供給される前記光感受性物質に照射され、前記光感受性物質を励起可能な波長の励起光と、前記光感受性物質と、の反応によって励起された前記光感受性物質が基底状態に失活する際に発生する蛍光の強度を、検出対象期間中の所定の時点において検出する検出手段から、検出された前記蛍光の強度の値を受信する手順と、受信した前記所定の時点の前記蛍光の強度の値を用いて、前記治療領域の体積又は深度を推定した指標値をリアルタイムで算出する深度演算手順と、該深度演算手順で演算された前記指標値を、リアルタイムで表示又は記憶可能に、表示部又は記憶部に出力する出力手順と、を備えること、により解決される。
【００１５】
このように構成しているので、感染症や不整脈に対する光線力学的治療など、光感受性物質の集積性を利用しない光線力学的治療においても、施術者が、治療中に、リアルタイムに、目的とする進行度まで治療が進んだか否か、また、治療を終了すべき時点を容易に知ることができる。
また、本発明によれば、光感受性物質が、生体の細胞外液及び／又は細胞通過液に分布すると共に、血管透過性により持続供給される状況下での光線力学的治療における治療中のリアルタイムでの治療進行度のモニタが可能となるので、不整脈に対する光線力学的治療の実現化に途を開くものである。
【００１６】
このとき、前記検出手段は、更に、前記照射手段によって照射された前記励起光に係る波長の光の強度を、戻り励起光の強度として検出し、前記深度演算手段は、前記検出手段から受信した前記検出対象期間中の前記戻り励起光の強度と、前記蛍光の強度との絶対値又は相対値を用いて、前記指標値を算出してもよい。
このように、前記深度演算手段は、蛍光の強度だけでなく、前記検出手段から受信した前記検出対象期間中の前記戻り励起光の強度も用いて指標値を算出するため、励起光の強度との間にも相関が認められる治療の進行度を、より正確に評価できる。また、前記深度演算手段は、指標値の算出に、光の強度の絶対値又は相対値を用いるため、治療の進行度を、より正確に評価できる。
【００１７】
このとき、前記検出対象期間は、前記励起光の照射開始時から前記蛍光の強度が定常状態に至るまでの第１発光期間から、該第１発光期間に引き続いて前記励起光の照射終了までの定常状態である第２発光期間までの期間、又は、前記第２発光期間のみであってもよい。
このように構成しているため、少なくとも、細胞外光線力学的治療において光線力学的治療が組織傷害よりも光感受性物質に結合する血清蛋白の傷害を有意に起こしている第１発光期間が終了した後の、光感受性物質が組織傷害に主に用いられる第２発光期間における治療進行度をモニタすることができる。
【００１８】
このとき、前記照射手段は、レーザカテーテル又は光ファイバーからなり、前記深度演算手段は、前記励起光の照射開始時の前記蛍光の強度と特定の照射時刻における前記蛍光の強度の差分に、前記照射開始時から前記特定の照射時刻までの時間を乗じることにより、光線力学的治療の進行指標であるＰＢＩ（ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  ｂｌｅａｃｈｉｎｇ  ｉｎｄｅｘ）を算出し、該ＰＢＩを用いて、前記治療領域の体積又は深度を推定した指標値を算出し、前記特定の照射時刻は、前記励起光の照射開始時から、前記レーザカテーテル又は前記光ファイバーの先端部と前記生体の組織への接触状態が変化する時刻までを含む時間帯から選択された時刻であってもよい。
このように、前記深度演算手段は、前記励起光の照射開始時の前記蛍光の強度と特定の照射時刻における前記蛍光の強度の差分に、前記照射開始時から前記特定の照射時刻までの時間を乗じることにより、光線力学的治療の進行指標であるＰＢＩ（ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  ｂｌｅａｃｈｉｎｇ  ｉｎｄｅｘ）を算出し、該ＰＢＩを用いて、前記治療領域の体積又は深度を推定した指標値を算出するため、治療領域の体積又は深度を推定した指標値を、実態に沿った利用価値の高いものとすることができる。
また、前記特定の照射時刻は、前記励起光の照射開始時から、前記レーザカテーテル又は前記光ファイバーの先端部と前記生体の組織への接触状態が変化する時刻までを含む時間帯から選択された時刻であるため、少なくとも、励起光の照射開始時から、生体の組織の状態が変化する時点までの期間において、指標値を得ることができる。
生体の組織の状態が変化する時点は、治療の終期近辺であると捉えることができるため、指標値を、励起光の照射開始時から、生体の組織の状態が変化する時点までの期間を含む期間で得ることにより、治療期間の全期間にわたって、モニタすることが可能となる。
【００１９】
このとき、前記深度演算手段は、前記指標値を補正する補正手段を備え、該補正手段は、前記ＰＢＩから、前記第１発光期間の終期における前記ＰＢＩを減算する処理、前記特定の照射時刻が、前記第１発光期間の任意の時刻である場合に、前記ＰＢＩに、前記第１発光期間と、前記励起光の照射開始時の前記蛍光の強度と前記第２発光期間における前記蛍光の強度の比率とを用いて、前記第１発光期間の過渡状態の光増感反応を反映する様に、そのときの状態に応じて前記ＰＢＩを補正する処理、前記ＰＢＩに、前記励起光の照射開始時における前記蛍光の強度の検出値を乗じる処理、前記ＰＢＩに、前記励起光の照射開始時における前記蛍光の強度に対する前記第２発光期間における前記蛍光の強度の割合を乗じる処理、前記ＰＢＩを、前記特定の照射時刻における前記戻り励起光の強度で除する処理、他手法によって計測して得られた組織の生理情報，他の生体モニタリング装置から得られる前記生体の全身状態に関する情報，及び前記治療領域に係る組織に関する既知の生理学的数値を用いて、前記ＰＢＩを補正する処理、を含む群から選択された少なくとも一の処理を実行することにより、補正ＰＢＩを算出し、前記深度演算手段は、前記補正ＰＢＩを用いて、前記治療領域の体積又は深度を推定した指標値を、リアルタイムで又は前記第１発光期間の終了後に算出し、前記出力手段は、前記深度演算手段で演算された前記指標値を、リアルタイムで又は前記第１発光期間の終了後に、表示部又は記憶部に出力算出してもよい。
補正手段が、前記ＰＢＩから、前記第１発光期間の終期における前記ＰＢＩを減算することにより、光線力学治療が組織傷害よりも光感受性物質に結合する血清蛋白の傷害を有意に起こしている第１発光期間における過渡状態の光増感反応を考慮して、治療の進行度をより正確に見積もることが可能となる。
【００２０】
また、前記特定の照射時刻が、前記第１発光期間の任意の時刻である場合に、前記ＰＢＩに、前記第１発光期間と、前記励起光の照射開始時の前記蛍光の強度と前記第２発光期間における前記蛍光の強度の比率とを用いて、前記第１発光期間の過渡状態の光増感反応を反映する様に、そのときの状態に応じて前記ＰＢＩを補正することにより、血管透過性あるいは血流によるＰＤＴ薬剤および酸素の供給と光線力学的治療によるＰＤＴ薬剤および酸素の消費のバランスが、第２発光期間の定常状態とは異なる第１発光期間の実態に合致した補正ＰＢＩとすることができる。
また、補正手段が、前記ＰＢＩに、前記励起光の照射開始時における前記蛍光の強度の検出値を乗じる処理を行うことにより、組織に分布する光感受性物質濃度を加味して、治療の進行度をより正確に見積もることが可能となる。
補正手段が、前記ＰＢＩに、前記励起光の照射開始時における前記蛍光の強度に対する前記第２発光期間における前記蛍光の強度の割合を乗じる処理、又は、前記ＰＢＩを、前記特定の照射時刻における前記戻り励起光の強度で除する処理を行うことにより、治療対象となる各組織における光学特性の相違を加味して、治療の進行度をより正確に見積もることが可能となる。
補正手段が、他手法によって計測して得られた組織の生理情報，他の生体モニタリング装置から得られる前記生体の全身状態に関する情報，及び前記治療領域に係る組織に関する既知の生理学的数値を用いて、前記ＰＢＩを補正する処理を行うことにより、治療対象となる各組織における生理学的特性の相違を加味して、治療の進行度をより正確に見積もることが可能となる。
【００２１】
このとき、前記深度演算手段は、前記ＰＢＩ又は前記補正ＰＢＩの対数を用いて、相対値からなる前記治療領域の体積又は深度を推定した指標値を算出し、前記出力手段は、前記相対値からなる前記指標値を、前記表示部又は前記記憶部に出力してもよい。
このように構成しているため、治療中において、表示部に、治療領域の体積又は深度を推定した指標値を絶対値としては表示しないため、施術者の治療進行度の判断の余地を残すことができる。
また、本発明者らの鋭意研究により、ＰＢＩと、本発明に係るいわゆる細胞外光線力学的治療による実測ネクローシス深度との間に、対数の相関関係があることが検証されたことから、このように、ＰＢＩ対数又は補正ＰＢＩ対数を用いることにより、治療領域の体積又は深度を推定することが可能となる。
【００２２】
このとき、前記光感受性物質は、タラポルフィンナトリウムであってもよい。
このとき、前記励起光は、波長４００〜７００ｎｍの光であって、レーザ光又は、発光ダイオード又はランプ光源から発光された光であってもよい。
このとき、前記検出手段は、シリコンフォトダイオード，アバランシェフォトダイオード，分光器，光電子増倍管を含む群から選択された検出素子を備え、１０〜１０００Ｈｚのサンプリングレートで、前記蛍光及び前記戻り励起光を検出してもよい。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、感染症や不整脈に対する光線力学的治療など、光感受性物質の集積性を利用しない光線力学的治療においても、施術者が、治療中に、リアルタイムに、目的とする進行度まで治療が進んだか否か、また、治療を終了すべき時点を容易に知ることができる。
また、本発明によれば、光感受性物質が、生体の細胞外液及び／又は細胞通過液に分布すると共に、血管透過性により持続供給される状況下での光線力学的治療における治療中のリアルタイムでの治療進行度のモニタが可能となるので、不整脈に対する光線力学的治療の実現化に途を開くものである。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の一実施形態に係る治療進行度モニタ装置が用いられる不整脈に対する光線力学的治療の原理と反応機序の概略説明図である。
【図２】本発明の一実施形態に係る治療進行度モニタ方法を行う場合の細胞外光線力学的治療の反応動態を示す説明図である。
【図３】ＰＢＩの概念を示す説明図である。
【図４】本発明の一実施形態に係る治療進行度モニタ装置の概略構成を示すブロック図である。
【図５】レーザカテーテルから治療対象組織に励起光を照射したときの蛍光及び戻り励起光の計測の模式図である。
【図６】本発明の実施例の細胞外光線力学的治療における蛍光検出器出力の経時変化を示すグラフである。
【図７】本発明の一実施形態に係る治療進行度モニタ方法の処理を示すフローチャートである。
【図８】本発明の実施例において細胞外光線力学的治療を行った組織の実測ネクローシス深度Ｄｎｅｃを示す写真である。
【図９】本発明の実施例おいて細胞外光線力学的治療を行った組織のＰＢＩ算出値と、実測ネクローシス深度Ｄｎｅｃとの相関を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明の一実施形態に係る治療進行度モニタ装置について、図１〜図９を参照しながら説明する。
本実施形態の治療進行度モニタ装置１は、治療対象組織内の細胞外の間質，血管中に光感受性物質（以下、ＰＤＴ薬剤）を充分量分布させて行う細胞外光線力学的治療（Ｅｘｔｒａ−ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＰＤＴ）において、治療深度の指標値を、治療中にリアルタイムに算出して画面表示する装置である。施術者は、治療中にリアルタイムで画面に表示された治療深度の指標値を見ながら、時々刻々、光照射により治療対象組織の傷害深度がどの程度であるかを推測することができる。
【００２６】
本実施形態の細胞外光線力学的治療は、ＰＤＴ薬剤が、生体の細胞外すなわち細胞外液及び／又は細胞通過液に分布すると共に血管透過性により持続供給される状況において実施される。
【００２７】
本実施形態では、治療進行度モニタ装置１は、不整脈の治療に用いるが、治療対象組織内の細胞外の間質，血管中にＰＤＴ薬剤を充分量分布させて行う細胞外光線力学的治療であればよく、感染症に対する光線力学的治療等、他の治療にも用いることができる。ＰＤＴ薬剤が治療対象組織の細胞内に集積する癌治療（消化器科，呼吸器科，脳外科，皮膚科を含む），動脈硬化の治療等であっても、治療対象組織内の細胞外の間質，血管中に、ＰＤＴ薬剤及び酸素が充分量持続供給される限り、用いることができる。また、血管形成術に用いてもよい。
【００２８】
本実施形態の治療進行度モニタ装置１が用いて治療が行われる不整脈は、異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の存在に起因する不整脈，特に、頻脈性不整脈（ｔａｃｈｙａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）であって、従来、高周波アブレーション治療が行われてきたすべての頻脈性不整脈を含む。具体的には、発作性心房細動（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ＡＦ），持続性心房細動（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ＡＦ），永続性心房細動（ｐｅｒｍａｎｅｎｔ  ＡＦ）を含む心房細動（ＡＦ：ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）や、心房粗動（ＡＦＬ：ａｔｒｉａｌ  ｆｌｕｔｔｅｒ）、また、房室回帰性頻拍（ＡＶＲＴ：ａｔｒｉｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｒｅｃｉｐｒｏｃａｔｉｎｇ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ），房室結節リエントリー性頻拍（ＡＶＮＲＴ：ａｔｒｉｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｎｏｄａｌ  ｒｅｅｎｔｒａｎｔ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ），心房頻拍（ＡＴ：ａｔｒｉａｌ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）を含む発作性上室頻拍に用いることができる。
また、感染症としては、ＭＲＳＡ感染症，歯肉炎，歯周炎，インプラント周囲炎，ヘルペス，口内炎，カンジダ炎等を含む。
【００２９】
本実施形態で用いるＰＤＴ薬剤は、光感受性物質である。
本実施形態では、癌への光線力学的治療の場合と異なり、組織に薬剤を集積させる必要がないため、薬剤投与後光照射までの間のＤｒｕｇ  Ｌｉｇｈｔ  ｉｎｔｅｒｖａｌを、数分〜数十分程度の短い時間として、薬剤投与後短時間で治療を開始する。従って、静脈注射等の投与後速やかに間質中に分布し、排泄性が速い水溶性の光感受性物質を用いるのが好ましい。
具体的には、クロリン骨格を有するクロリン系薬剤であるＡＴＸ−Ｓ１０（６７０ｎｍ）（Ｉｍｉｎｏｃｈｌｏｒｉｎ  ａｓｐａｒｔｉｃ  ａｃｉｄ誘導体、（東洋薄荷工業株式会社、平成１２年株式会社光ケミカル研究所に権利譲渡、特開平６−８０６７１号公報）、ＮＰｅ６（６６４ｎｍ）（タラポルフィンナトリウム、レザフィリン（登録商標）、ｍｏｎｏ−Ｌ−ａｓｐａｒｔｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｎ  ｅ６、特許第２９６１０７４号公報）、ｍＴＨＰＣ（６５２ｎｍ）、ＳｎＥＴ２（６６０ｎｍ）（ｔｉｎ  ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ、ミラバント・メディカル・テクノロジーズ）、ＡｌＰｃＳ（６７５ｎｍ）（ｃｈｌｏｒｏ  ａｌｕｍｉｎｉｕｍ  ｓｕｌｐｈｏｎａｔｅｄ  ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ）、ＢＰＤ−ＭＡ（６９０ｎｍ）（ｂｅｎｚｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｍｏｎｏａｃｉｄ  ｒｉｎｇ  Ａ、ＱＬＴ社）、Ｌｕ−ｔｅｘ（７３２ｎｍ）（Ｌｕｔｅｔｉｕｍ  Ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）等が挙げられる。この中でもタラポルフィンナトリウムが好ましい。
【００３０】
＜＜治療進行度モニタ方法における細胞外光線力学的治療の原理及び反応機序＞＞
本実施形態の治療進行度モニタ装置１が用いられる不整脈に対する光線力学的治療の原理と反応機序について、図１に基づき説明する。
本実施形態の不整脈に対する光線力学的治療では、ＰＤＴ薬剤投与後早期、すなわち、ＰＤＴ薬剤が細胞内よりも細胞外（間質腔）に分布しているタイミングでの光増感反応を、治療に利用する。
まず、ＰＤＴ薬剤を静脈注射等により投与すると、ＰＤＴ薬剤は、細胞外である間質，血管中に高濃度で分布する。このとき、細胞外では、ＰＤＴ薬剤と酸素が、血流により、常に充分に持続供給される状態となっている。ＰＤＴ薬剤は、血管から間質への透過性により、供給される。
【００３１】
投与後光照射までのＤｒｕｇ  Ｌｉｇｈｔ  ｉｎｔｅｒｖａｌを、数分から数十分程度の短時間として、経カテーテル的に、標的部位に、レーザ光を照射すると、血流によりＰＤＴ薬剤と酸素が充分に供給されると同時に、レーザ光により光が充分に供給され、ＰＤＴ薬剤と光，酸素による光増感反応が起こる。
光増感反応では、ＰＤＴ薬剤が光線照射により励起する。この励起されたＰＤＴ薬剤のエネルギーは、細胞外に存在する酸素に移乗し、活性な一重項酸素（活性酸素）を生成する。この一重項酸素の強力な酸化力により、治療効果として、イオンチャネル及び細胞膜の酸化傷害による心筋細胞の電気伝導性消失及び細胞壊死（ネクローシス）が得られる。
【００３２】
つまり、光線力学的治療においては、細胞外に、ＰＤＴ薬剤と、ＰＤＴ薬剤を励起させる励起光と、励起されたＰＤＴ薬剤により活性化される酸素が必要で、これら３者は、細胞を壊死させる一重項酸素を発生させて治療を行うにあたって極めて重要なファクターである。
癌への光線力学的治療が、病変部への選択的集積性によるのに対し、本実施形態の光線力学的治療では、治療の選択性は、光照射により制御される。
【００３３】
細胞外光線力学的治療の場合、ＰＤＴ薬剤は、間質あるいは血管内に分布するため、ＰＤＴ薬剤は、アルブミン，ＨＤＬ（高比重リポ蛋白），ＬＤＬ（低比重リポ蛋白）等の血清蛋白に結合した状態で存在する。
蛋白結合したＰＤＴ薬剤から産生された一重項酸素は、結合した蛋白の酸化に消費される。治療効果として働くのは、蛋白に結合していないＰＤＴ薬剤由来の一重項酸素である。
従って、光線力学的治療を開始すると、開始直後は、一重項酸素は、結合した蛋白の酸化に消費され、その後、蛍光検出値が略一定の定常状態に移行して、治療効果が発生する。
本明細書における第１発光期間は、一重項酸素による結合した蛋白の酸化が生じている期間に相当する場合がある。第２発光期間は、一重項酸素による結合した蛋白の酸化が終了した状態の期間に相当する場合がある。
【００３４】
本実施形態の治療進行度モニタ装置１を用いて治療進行度モニタ方法を行う場合の細胞外光線力学的治療の反応動態を、図２に示す。
三重項基底酸素とＰＤＴ薬剤の存在下で、赤色光の照射が行われると、細胞外の間質腔における光感受性反応により、励起一重項酸素が産生される。一重項酸素の産生総量は、単位時間当たりの一重項酸素量の照射時間積分値である。
励起一重項酸素が産生されると、ＰＤＴ薬剤が結合した蛋白の破壊，励起一重項酸素の三重項基底酸素への変換，薬剤ブリーチングが起こり、治療作用が得られる。
ここで、薬剤ブリーチングとは、一重項酸素により、ＰＤＴ薬剤である光感受性物質が破壊される現象である。薬剤ブリーチングは、単位時間当たりのＰＤＴ薬剤の蛍光の変化量に比例する。
【００３５】
＜＜ＰＢＩ（Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  ｂｌｅａｃｈｉｎｇ  ｉｎｄｅｘ；薬剤ブリーチング指数）＞＞
本実施形態では、細胞外光線力学的治療の治療深度の指標値として、ＰＢＩ（Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  ｂｌｅａｃｈｉｎｇ  ｉｎｄｅｘ；薬剤ブリーチング指数）を用いる。
細胞外光線力学的治療において起こる細胞外光感受性反応では、血流により、治療中においてＰＤＴ薬剤が充分量供給されることから、薬剤ブリーチング値の時間積分が、その時点までの薬剤ブリーチング総量、すなわち、治療作用要素である一重項酸素の産生総量に相当すると考えられる。
そこで、本実施形態では、ブリーチング総量に相当する指標として、次の式１のＰＢＩを用いる。
【００３６】
【数１】
2014221117.tif 000003
【００３７】
但しここで、
ｆｌｕｏ（ｔ）：  時刻ｔにおける戻り蛍光強度
ｔｄ：  光照射時間  ［ｓ］
とする。
【００３８】
ＰＢＩの概念を、図３に基づき説明する。図３は、細胞外光感受性反応における戻り蛍光強度の経時変化を示すグラフに、ＰＢＩの概念を表す複数の長方形を重ねて描画したものである。
ＰＢＩは、測定時刻を示す光照射時間ｔｄにおける蛍光強度から、光照射開始時ｔ０における蛍光強度を引いた差に、その測定時刻までの光照射時間ｔｄを掛けた積である。
【００３９】
図３の複数の長方形の横軸方向の辺は、その測定時刻までの光照射時間ｔｄに相当する。
また、光照射開始時ｔ０，つまり、図３における時間０では、光照射がまだ開始されていないため、薬剤ブリーチングがまだ起こっておらず、戻り蛍光強度ｆｌｕｏ（ｔ）が最も高い値にある。そして、時間０以降、光照射が行われることにより、測定時刻ｔｄの経過に従って、薬剤ブリーチングが進行し、ｆｌｕｏ（ｔ）が低下していく。
従って、各長方形の縦軸方向の辺は、測定時刻を示す光照射時間ｔｄにおける蛍光強度から、光照射開始時ｔ０における蛍光強度を引いた差に相当する。
よって、ＰＢＩは、図３の各長方形の面積に対応する。
【００４０】
式１において、酸素とＰＤＴ薬剤は、血管から間質への透過性によって一定速で充分量供給されていると仮定している。従って、光エネルギーの投入量が、律速段階である。
また、蛍光の測定値には、血液と間質の両方からのＰＤＴ薬剤の蛍光の測定値が含まれており、その存在比は一定であると仮定している。
【００４１】
細胞外光感受性反応では、一重項酸素の産出量は、光エネルギーの投入量に比例すると仮定しているので、細胞外光感受性反応によるネクローシス深度の推定値、つまり推定治療深度ｄｎｅｃは、深さ方向の光分布による。
従って、推定治療深度ｄｎｅｃは、吸収係数を示す一般的な式Ｅ（ｄ）＝Ｉ０ｔ・ｅｘｐ（−μｅｆｆｄ）を変形した次の式２により、ＰＢＩの対数で表わすことができる。
【００４２】
【数２】
2014221117.tif 000004
【００４３】
但し、ｄｎｅｃ：傷害深度  ［ｍｍ］
μｅｆｆ：減衰係数  ［／ｍｍ］
ｋ(t)：時間とともに変わる定数  １／｛ｆｌｕｏ（０）−ｆｌｕｏ（ｔ）｝
Ｉ０：組織表面における光の強度  ［ｍＷ］
Ｅ：その深度における光のエネルギー  ［Ｊ］
とする。
【００４４】
＜＜ＰＢＩの補正＞＞
式１で得たＰＢＩは、補正した補正ＰＢＩを算出することにより、更に実態に沿った利用価値の高い指数とすることができる。
補正の方法としては、蛍光強度経時変化波形そのものを利用する補正方法と、他法によって取得した組織生理情報等を利用する補正方法とに分けられる。
蛍光強度経時変化波形そのものを利用する補正方法のうち下記１，２，３について、図６のグラフに基づき説明する。図６は、細胞外光線力学的治療における蛍光検出器出力の経時変化を示すグラフであって、後述する実施例で得られたものである。
図６に示すように、細胞外光線力学的治療では、蛍光検出部１２で検出される蛍光強度は、光照射開始からしばらく経過した後、定常状態に至ることが確認されている。
そこで、光照射開始から光照射終了までの期間を、光照射開始から蛍光強度が定常状態に至るまでの第１発光期間と、第１発光期間に引き続いて光照射終了までの定常状態である第２発光期間とに、分けることができる。
【００４５】
〇補正方法１
式１で得たＰＢＩに、光照射開始時における蛍光の強度の出力を乗じることによって、補正ＰＢＩを得ることができる。
光照射開始時の蛍光強度は、ＰＤＴ薬剤濃度を反映することから、このように補正すると、組織に分布するＰＤＴ薬剤濃度を加味した補正ＰＢＩとすることができる。
【００４６】
〇補正方法２
光照射開始時の蛍光強度と定常状態における蛍光強度の比率は、第１発光期間において、定常状態の前の過渡状態であることを示す。
ＰＢＩは定常状態での反応進行を示すため、第１発光期間と、光照射開始時の蛍光強度と定常状態における蛍光強度の比率とを、二つの指標として使用して、第１発光期間の過渡状態の光増感反応を反映する様に、そのときの状態に応じてＰＢＩを補正する。
第１発光期間では、血管透過性あるいは血流によるＰＤＴ薬剤および酸素の供給と光線力学的治療によるＰＤＴ薬剤および酸素の消費のバランスが、定常状態にある第２発光期間と異なる。
従って、本補正方法２により、血管透過性あるいは血流によるＰＤＴ薬剤および酸素の供給と光線力学的治療によるＰＤＴ薬剤および酸素の消費のバランスが定常状態とは異なることによって生じる過渡状態である第１発光期間の実態に合致した補正ＰＢＩとすることができる。
【００４７】
〇補正方法３
式１で得たＰＢＩを、その照射時刻における戻り励起光の強度で除することによって、補正ＰＢＩを得ることができる。
このように補正すると、治療対象となる各組織における光学特性の相違を加味した補正ＰＢＩとすることができる。
【００４８】
他法によって取得した組織生理情報等を利用する補正方法では、他手法によって計測して得られた組織の生理情報や一般的な生体モニタリング装置から得られる患者の全身状態に関する情報、あるいは対象組織に関する既知の生理学的数値を用いて補正する。
これらの生理情報，全身状態に関する情報，生理学的数値とは、例えば、ＰａＯ２（動脈血酸素分圧），ＳｐＯ２（経皮的動脈血酸素飽和度）等の酸素濃度、総ヘモグロビン量，酸素化ヘモグロビン量，脱酸素化ヘモグロビン量等のヘモグロビン量、各組織における血流速度，血流量、単位体積あたりの血管走行密度、含血量、患者の体温、対象組織の温度、アルブミン，ＨＤＬ（高比重リポ蛋白），ＬＤＬ（低比重リポ蛋白）等の血清蛋白質濃度である。
【００４９】
このうち、酸素濃度は、反応効率、酸素供給に影響を及ぼす因子である。また、ヘモグロビン量は、酸素供給に影響を及ぼす因子である。血流量、血流速は、ＰＤＴ薬剤・酸素供給に影響を及ぼす因子である。温度は、反応効率に影響を及ぼす因子である。血清蛋白量は、血清蛋白が、ＰＤＴ薬剤に結合するため、ＰＤＴ薬剤の供給量に影響を及ぼす。
【００５０】
＜＜治療進行度モニタ装置１の構成＞＞
次に、図４に基づき、本実施形態の治療進行度モニタ装置１について説明する。
図４は、本実施形態の治療進行度モニタ装置１の概略構成を示すブロック図である。
治療進行度モニタ装置１は、光源１１と、光学系２０と、蛍光検出部１２と、戻り励起光検出部１３と、制御部１４と、操作部１５と、表示部１６と、記憶部１７と、を備えている。
【００５１】
光源１１は、ＰＤＴ薬剤を励起させる励起光を出力する。光源１１が出力する光の波長は、ＰＤＴ薬剤のＱ帯の吸収波長と等しい。本実施形態では、ＰＤＴ薬剤にタラポルフィンナトリウムを使用するため、光源１１として、波長４００〜７００ｎｍ、好ましくは６６０ｎｍ帯の光を出力する装置が用いられる。但し、ＰＤＴ薬剤にタラポルフィンナトリウム以外の薬剤を用いる場合には、光源１１から出力される光の波長は、これに限定されない。
光源１１には、半導体レーザ装置等のレーザ装置、発光ダイオードまたはランプ光源が使用される。
光源１１が出力した励起光は、光学系２０によりレーザカテーテル３０に入射する。
【００５２】
光学系２０は、光源１１が発する励起光を、偏光ビームスプリッタ２１を介してレーザカテーテル３０に入射する。また、励起光が照射されたＰＤＴ薬剤が発する蛍光及びカテーテル３０から戻った励起光をレーザカテーテル３０から取り出し、それぞれ、蛍光検出部１２，戻り励起光検出部１３に入射する。
光学系２０は、偏光ビームスプリッタ２１と、光ファイバー２２と、ダイクロイックミラー２３と、バンドパスフィルタ２４と、を備えている。
光源１１からの励起光は、レーザカテーテル３０に入射する。光源１１からの励起光の一部は、治療進行度モニタ装置１とレーザカテーテル３０とを接続する不図示の光ファイバー及びコネクタの側端面や、レーザカテーテル３０の先端部で反射して、戻り励起光として偏光ビームスプリッタ２１に入射する。
また、レーザカテーテル３０の先端部からの蛍光も、偏光ビームスプリッタ２１に入射する。
【００５３】
偏光ビームスプリッタ２１は、レーザカテーテル３０より入射した光を、反射して、光ファイバー２２を介してダイクロイックミラー２３に導く。
ダイクロイックミラー２３は、波長６８０〜６９０ｎｍ以下の光を反射し、波長６８０〜６９０ｎｍ以上の光を透過する。これにより、ピーク波長が７１０ｎｍ程度の蛍光を透過して、バンドパスフィルタ２４を介して蛍光検出部１２に導き、ピーク波長が６６３ｎｍ程度の戻り励起光を反射して戻り励起光検出部１３に導く。
バンドパスフィルタ２４は、波長７１０±２ｎｍの波長を透過させるフィルタである。
本実施形態では、ＰＤＴ薬剤にタラポルフィンナトリウムを使用するため、ダイクロイックミラー２３、バンドパスフィルタ２４として、上記の通りの波長の光を透過、反射するものを用いているが、ＰＤＴ薬剤にタラポルフィンナトリウム以外の薬剤を用いる場合には、これに限定されない。
蛍光検出部１２，戻り励起光検出部１３は、公知のリニアイメージセンサからなり、光学系２０より入射したＰＤＴ薬剤の蛍光及びレーザカテーテル３０からの戻り励起光をそれぞれ検出する。蛍光検出部１２，戻り励起光検出部１３は、検出した蛍光及び戻り励起光を、電気信号として制御部１４に供給する。
蛍光検出部１２は、シリコンフォトダイオード、アバランシェフォトダイオード、分光器、光電子増倍管等の検出素子を備えている。検出素子による計測のサンプリングレートは１０〜１０００Ｈｚ、好ましくは１００〜５００Ｈｚである。
【００５４】
制御部１４は、治療進行度モニタ装置１内の各部を制御する。
制御部１４は、蛍光検出部１２，戻り励起光検出部１３から取得した電気信号をもとに、蛍光強度及び戻り励起光強度を算出し、これらの強度をもとに、治療深度をリアルタイムで算出する。
制御部１４はまた、算出結果を表示するための表示命令を表示部１６に出力する。
記憶部１７は、不揮発性メモリであり、例えばフラッシュメモリ、ＨＤＤ、その他の固体メモリに設定される。制御部１４は、算出した蛍光強度，励起光強度と、治療深度と、励起光照射を開始した時刻などの基準時刻からの経過時間等を計測する不図示の時間計測部より取得した時間情報とを互いに関連付けて、経時変化として記憶部１７に記録する。
【００５５】
表示部１６は、例えば液晶表示器等を用いた表示デバイスである。表示部１６は、制御部１４から表示命令を取得すると、表示命令に含まれる表示情報に基き、例えば治療深度に関する情報及び時間情報等をリアルタイムで表示画面に表示する。
【００５６】
操作部１５は、施術者からの入力操作による命令を受け付け、受け付けた命令を制御部１４に出力する。命令とは、例えば、光源１１が出力する励起光のオン・オフや強度の切り替え等に関する命令である。
【００５７】
治療進行度モニタ装置１には、治療進行度モニタ装置１に接続された不図示のチューブの先端に、不図示のコネクタによって、レーザカテーテル３０が着脱可能に接続される。
レーザカテーテル３０は、公知の構成からなり、中空円筒のカテーテルチューブ３１と、カテーテルチューブ３１内に長手方向に沿って挿通された光ファイバー３２と、レーザカテーテル３０の先端部の最外部に光ファイバー３２の先端と光学的に連続して設けられた光学ウィンドウ３３と、光ファイバー３２及び光学ウィンドウ３３をカテーテルチューブ３１に対して保持する支持部３４と、を備えている。
本実施形態では、レーザカテーテル３０として、７Ｆｒ．（径２．３３ｍｍ）のものを用い、スポット径を、１．４ｍｍとするが、これに限定されるものではない。
ここで、レーザカテーテル３０から治療対象組織に励起光を照射したときの蛍光及び戻り励起光の計測の模式図を、図５に示す。
図５に示すように、光ファイバー３２は、治療進行度モニタ装置１からの励起光を伝送し、先端から、光学ウィンドウ３３へ出射する。また、励起光が照射されたＰＤＴ薬剤が発した蛍光と、光学ウィンドウ３３や光ファイバー３２の先端や内面等で反射した戻り励起光を、治療進行度モニタ装置１に伝送する。
【００５８】
光学ウィンドウ３３は、ガラス材料等の固形の透明材料から構成され、光ファイバー３２の先端から出射した励起光を透過し、治療対象組織に照射する。また、光学ウィンドウ３３は、励起光が照射されたＰＤＴ薬剤が発した蛍光と、光学ウィンドウ３３の先端等で反射した戻り励起光を、光ファイバー３２の先端に集光する。
【００５９】
＜＜光線力学的治療手順及び治療進行度モニタ方法＞＞
本実施形態の治療進行度モニタ方法では、生体の細胞外液及び／又は細胞通過液に分布すると共に血管透過性により持続供給される光感受性物質に照射され、光感受性物質を励起可能な波長の励起光と、光感受性物質と、の反応によって励起された光感受性物質が基底状態に失活する際に発生する蛍光の強度を、検出対象期間中の所定の時点において検出し、所定の時点の蛍光の強度の値を用いて、治療領域の体積又は深度を推定した指標値をリアルタイムで算出して、この指標値を、表示部に、リアルタイムで表示する。
以下、光線力学的治療の手順及び本実施形態の治療進行度モニタ方法について、光線力学的治療を用いた不整脈治療を例として説明する。
まず、光線力学的治療の準備が行われる。
ここでは、医師等の施術者により、レーザカテーテル３０が不図示の患者の大腿静脈又は頸静脈を通して心臓に挿入される。レーザカテーテル３０の先端部は、左心房の心筋組織内壁の肺静脈近傍に配置される。
【００６０】
続いて、施術者により、患者にＰＤＴ薬剤が投与される。ここでは、静脈注射により治療に必要な分量のＰＤＴ薬剤が患者に一括投与されるものとして説明する。投与されたＰＤＴ薬剤は、間質あるいは血管内に拡散する。
ＰＤＴ薬剤投与後、所定時間、例えば、数分〜数十分後に、施術者により、光源１１の不図示のスイッチが入れられると、光源１１からの励起光の発光が開始され、励起光が、レーザカテーテル３０の光学ウィンドウ３３先端から、励起光が照射される。
光源１１のスイッチがオンになると、不図示のタイマがオンにされ、図７のフローチャートの処理がスタートする。図７のフローチャートの処理は、制御部１４によって制御される。光源１１のスイッチがオンにされた時点が、光照射開始時に該当する。
【００６１】
まず、ステップＳ１で、光源１１のスイッチがオンになった時点の蛍光検出部１２で検知された蛍光の強度を算出し、不図示のメモリに保存する。
次いで、ステップＳ２で、前回の蛍光強度の算出時点から、予め設定された測定時間間隔であるΔｔ（秒）が経過したか、判定する。
Δｔ（秒）が経過していない場合（ステップＳ２：Ｎｏ）、再びステップＳ２で、あらかじめ設定された測定時間間隔であるΔｔ（秒）が経過したか、判定する。Δｔ（秒）は、ごくわずかの短い時間、例えば、０．０５秒〜０．５秒程度の時間に設定される。
【００６２】
Δｔ（秒）が経過した場合（ステップＳ２：Ｙｅｓ）、予め設定された測定時間間隔が経過したものとして、ステップＳ３で、蛍光検出部１２で検知されたその時点の蛍光の強度を算出し、不図示のメモリに保存する。
次いで、ステップＳ４で、ステップＳ３で算出された蛍光強度をグラフにプロットしたときの蛍光強度波形が、定常状態に達したかを判定する。
この判定は、前回の蛍光強度との差が、所定の値以上である場合には、定常状態に達していないものと、所定の値より小さい場合には、定常状態に達したものと判定する。
蛍光強度波形が、定常状態に達していない場合（ステップＳ４：Ｎｏ）、ステップＳ５で、補正推定治療深度ｄｎｅｃを算出する。補正推定治療深度ｄｎｅｃの算出は、次の手順で行う。
まず、不図示のタイマから、光照射開始時からその時点までの時間を示す光照射時間を取得し、その時点の戻り励起光検出部１３で検知されたその時点の戻り励起光の強度を算出すると共に、ステップＳ３又はステップＳ８で算出された蛍光強度を用いて、次の式（１）により、ＰＢＩの算出を行う。
【００６３】
【数１】
2014221117.tif 000005
【００６４】
但しここで、
ｆｌｕｏ（ｔ）：  時刻ｔにおける戻り蛍光強度
ｔｄ：  光照射時間  ［ｓ］
とする。
【００６５】
次いで、このＰＢＩを、上述した蛍光強度経時変化波形そのものを利用する補正方法又は、他法によって取得した組織生理情報等を利用する補正方法により、補正し、補正ＰＢＩを得る。
その後、この補正ＰＢＩを用いて、次の式（３）により、補正推定治療深度ｄｎｅｃの算出を行う。
【００６６】
【数３】
2014221117.tif 000006
【００６７】
但し、ｄｎｅｃ：傷害深度  ［ｍｍ］
μｅｆｆ：減衰係数  ［／ｍｍ］
ｋ（ｔ）：時間とともに変わる定数  １／｛ｆｌｕｏ（０）−ｆｌｕｏ（ｔ）｝
Ｉ０：組織表面における光の強度  ［ｍＷ］
Ｅ：その深度における光のエネルギー  ［Ｊ］
とする。
【００６８】
次いで、ステップＳ６で、ステップＳ５で算出した補正推定治療深度ｄｎｅｃのデータを、表示部１６に送信すると共に、不図示のメモリに保存する。
このステップＳ６により、表示部１６には、補正推定治療深度ｄｎｅｃが、施術者から視認可能に、リアルタイムで表示される。
このとき、補正推定治療深度ｄｎｅｃは、光線力学的治療により組織に与えられた損傷の絶対的な深さでなく、相対値からなる指標値として表示される。例えば、整数又は少数点１〜２桁程度の数字「３」「５．３」等である。
次いで、ステップＳ２で、あらかじめ設定された測定時間間隔であるΔｔ（秒）が経過したか、判定する。
つまり、蛍光強度波形が、定常状態に達するまで、推定治療深度ｄｎｅｃの代わりに、補正推定治療深度ｄｎｅｃの算出，表示を行う。
なお、ステップＳ５，Ｓ６で、補正推定治療深度ｄｎｅｃを算出，表示する代わりに、ステップＳ４からステップＳ２に戻るようにすることにより、定常状態に達するまで、推定治療深度ｄｎｅｃも補正推定治療深度ｄｎｅｃも算出，表示を行わないようにしてもよい。
また、ステップＳ４〜Ｓ６を省略してもよい。ステップＳ４〜Ｓ６を省略した場合、光照射開始直後から、推定治療深度ｄｎｅｃの算出，表示が行われる。
【００６９】
蛍光強度波形が、定常状態に達した場合（ステップＳ４：Ｙｅｓ）、ステップＳ７で、不図示のタイマから、光照射開始時からその時点までの時間を示す光照射時間を取得し、その時点の戻り励起光検出部１３で検知されたその時点の戻り励起光の強度を算出すると共に、ステップＳ３又はステップＳ１１で算出された蛍光強度を用いて、次の式（１）（２）により、推定治療深度ｄｎｅｃの算出を行う。
【００７０】
【数１】
2014221117.tif 000007
【００７１】
但しここで、
ｆｌｕｏ（ｔ）：  時刻ｔにおける戻り蛍光強度
ｔｄ：  光照射時間  ［ｓ］
とする。
【００７２】
【数２】
2014221117.tif 000008
【００７３】
但し、ｄｎｅｃ：傷害深度  ［ｍｍ］
μｅｆｆ：減衰係数  ［／ｍｍ］
ｋ（ｔ）：時間とともに変わる定数  １／｛ｆｌｕｏ（０）−ｆｌｕｏ（ｔ）｝
Ｉ０：組織表面における光の強度  ［ｍＷ］
Ｅ：その深度における光のエネルギー  ［Ｊ］
とする。
【００７４】
次いで、ステップＳ８で、ステップＳ７で算出した推定治療深度ｄｎｅｃのデータを、表示部１６に送信すると共に、不図示のメモリに保存する。
このステップＳ８により、表示部１６には、推定治療深度ｄｎｅｃが、施術者から視認可能に、リアルタイムで表示される。
このとき、推定治療深度ｄｎｅｃは、光線力学的治療により組織に与えられた損傷の絶対的な深さでなく、相対値からなる指標値として表示される。例えば、整数又は少数点１〜２桁程度の数字「３」「５．３」等である。
なお、ステップＳ７，Ｓ８では、推定治療深度ｄｎｅｃの算出，表示，メモリ保存を行っているが、ステップＳ７において、推定治療深度ｄｎｅｃの代わりに、他法によって取得した組織生理情報等を利用する補正方法で補正した補正ＰＢＩを用いて、補正推定治療深度ｄｎｅｃを算出し、これを、ステップＳ８で表示,保存してもよい。
この場合、ステップＳ７では、上記式１でＰＢＩを算出した後、このＰＢＩを、他法によって取得した組織生理情報等を利用する補正方法で補正して補正ＰＢＩを得、その後、上記式３により、補正推定治療深度ｄｎｅｃを算出する。
また、この場合、ステップＳ７では、補正ＰＢＩを、他法によって取得した組織生理情報等を利用する補正方法で算出する点で、補正ＰＢＩを、蛍光強度経時変化波形そのものを利用する補正方法又は他法によって取得した組織生理情報等を利用する補正方法で算出する、定常状態前のステップＳ５の処理と相違する。
【００７５】
次いで、ステップＳ９で、前回の蛍光強度の算出時点から、予め設定された測定時間間隔であるΔｔ（秒）が経過したか、判定する。
Δｔ（秒）が経過していない場合（ステップＳ９：Ｎｏ）、再びステップＳ９で、あらかじめ設定された測定時間間隔であるΔｔ（秒）が経過したか、判定する。
Δｔ（秒）が経過した場合（ステップＳ９：Ｙｅｓ）、ステップＳ１０で、光源１１のスイッチがオフにされたか判定する。
光源１１のスイッチがオフにされていない場合（ステップＳ１０：Ｎｏ）、施術者の判断により、まだ光線力学的治療が続行されているものとして、ステップＳ１１で、蛍光検出部１２で検知されたその時点の蛍光の強度を算出し、不図示のメモリに保存する。
その後、ステップＳ７に戻り、不図示のタイマから、光照射開始時からその時点までの時間を示す光照射時間を取得し、その時点の戻り励起光検出部１３で検知されたその時点の戻り励起光の強度を算出すると共に、ステップＳ３又はステップＳ１１で算出された蛍光強度を用いて、上記式（１）（２）により、推定治療深度ｄｎｅｃの算出を行う。
【００７６】
光源１１のスイッチがオフにされている場合（ステップＳ１０：Ｙｅｓ）、施術者の判断により、光線力学的治療が終了したものとして、ステップＳ１，Ｓ８の処理により、不図示のメモリに保存されていたデータを記憶部１７に保存し、図７のフローチャートの処理を終了する。
【実施例】
【００７７】
以下、実施例により、本発明を更に具体的に説明する。
本例では、心筋における経カテーテル的細胞外光線力学的治療において上記式（１）（２）で算出されたＰＢＩと実測ネクローシス深度Ｄｎｅｃとの関係を調査し、上記式（１）（２）で算出される推定治療深度ｄｎｅｃによる実測ネクローシス深度Ｄｎｅｃの推定の可能性を検討した。
本実施例では、イヌ（体重：１２．４±０．８ｋｇ，Ｎ＝１６）を肋間開胸し心臓を露出し、ＰＤＴ薬剤タラポルフィンナトリウムを２．５，５．０ｍｇ／ｋｇ静脈投与した。
２．５ｍｇ／ｋｇ投与の場合の血漿中の平均薬剤濃度は、１５．８５μｇ／ｍｌ（Ｓ．Ｄ．：２．００）、５．０ｍｇ／ｋｇ投与の場合の血漿中の平均薬剤濃度は、３６．１６μｇ／ｍｌ（Ｓ．Ｄ．：７．９９）であった。
投薬から１５分後に心室筋に対してレーザカテーテル３０より光照射を行い、各条件での蛍光強度、戻り励起光強度を測定した。このときの照射光の波長は、６６３±２ｎｍ、スポット径は、１．４ｍｍ、照射強度は、５，１０，２０Ｗ／ｃｍ２，照射時間は、５，１０，２０秒とした。
【００７８】
ＰＤＴ薬剤タラポルフィンナトリウムの投与量２．５ｍｇ／ｋｇ，照射強度２０Ｗ／ｃｍ２，照射時間を１０秒としたときの蛍光強度の経時変化の一例を、図６に示す。図６に示すように、戻り蛍光は、照射時間と共に減衰していた。
また、蛍光強度、戻り励起光強度を用いて、式（１）により、ＰＢＩを算出した。
【００７９】
また、レーザカテーテル３０より光照射を行った後、術１週間後に組織病理評価を行った。
組織病理評価は、光照射方向の断面を切り出し、Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ−Ｅｏｓｉｎ染色を行い、組織表面から連続する中実な傷害部位の深さを実測ネクローシス深度Ｄｎｅｃとした。
実測ネクローシス深度Ｄｎｅｃを測定した写真の例を、図８に示す。
【００８０】
各条件下における蛍光強度、戻り励起光強度から算出したＰＢＩを横軸に、各条件下で光線力学的治療を行った術１週間後の実測ネクローシス深度Ｄｎｅｃを縦軸にプロットしたグラフを、図９に示す。
図９より、各条件下において、ＰＢＩと実測ネクローシス深度Ｄｎｅｃとの間に、良好な対数の相関関係を得た。ＰＢＩにより実測ネクローシス深度Ｄｎｅｃを推定可能であることが示された。
【符号の説明】
【００８１】
１  治療進行度モニタ装置
１１  光源
１２  蛍光検出部
１３  戻り励起光検出部
１４  制御部
１５  操作部
１６  表示部
１７  記憶部
２０  光学系
２１  偏光ビームスプリッタ
２２  光ファイバー
２３  ダイクロイックミラー
２４  バンドパスフィルタ
３０  レーザカテーテル
３１  カテーテルチューブ
３２  光ファイバー
３３  光学ウィンドウ
３４  支持部
【図１】
2014221117.tif 000009
【図２】
2014221117.tif 000010
【図３】
2014221117.tif 000011
【図４】
2014221117.tif 000012
【図５】
2014221117.tif 000013
【図６】
2014221117.tif 000014
【図７】
2014221117.tif 000015
【図９】
2014221117.tif 000016
【図８】
2014221117.tif 000017