(57)【要約】      （修正有）【課題】装置を操作するとき医薬品原料（ＡＰＩ）及び賦形薬の粉末に操作者を晒すリスクを減らした、全体の操作条件が改善された錠剤製造モジュール及び錠剤化工程を提供する。【解決手段】封じ込めモジュール１は、医薬品原料（ＡＰＩ）の入口と賦形薬の入口を備える。入口は、少なくとも１つの混合ユニット４１，４６の入口と流体連通状態にあり、錠剤プレス機６の出口は、錠剤のための開放可能な出口ポートと流体連通状態にある。ＡＰＩ及び賦形薬を含む原料流れは、混合ユニット内で混合される。操作中、原料流れの含有量パラメータは、錠剤プレス機の上流で１又は２以上の分析センサで測定される。錠剤プレス機の速度は、錠剤プレス機の上流で測定されたパラメータに応じて制御される。仕上げられた錠剤は、錠剤プレス機６の出口で放出される。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤製造モジュールであって、
医薬品原料（ＡＰＩ）の少なくとも１つの入口と、
賦形薬の少なくとも１つの入口と、
少なくとも１つの混合ユニットと、
少なくとも１つの分析センサと、
錠剤プレス機と、
少なくとも１つの錠剤出口と、を備え、
前記入口は、前記少なくとも１つの混合ユニットの入口と流体連通状態にあり、
前記少なくとも１つの混合ユニットの出口は、前記錠剤プレス機の入口と流体連通状態にあり、
前記錠剤プレス機の出口は、前記錠剤出口と流体連通状態にあり、
前記モジュールは、封じ込められ、
前記少なくとも１つの分析センサは、含有量や特性の流れを分析するために前記錠剤プレス機の上流に配置される、モジュール。
【請求項２】
請求項１に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記入口は、医薬品原料（ＡＰＩ）のための開放可能な入口導管（２；２１）と、賦形薬のための開放可能な入口導管（３；３１；３１ａ，３１ｂ）と、を備え、
前記出口は、錠剤のための開放可能な出口ポート（７；７１）を備え、
前記開放可能な入口導管は、前記混合ユニット（４；４１，４２，４３，４４，４５，４６，４７）の前記入口と流体連通状態にあり、
前記錠剤プレス機（６）の前記出口は、前記錠剤のための開放可能な出口ポートと流体連通状態にある、封じ込めモジュール。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記モジュールは、１００マイクログラム／ｍ3より少ない、好ましくは１０マイクログラム／ｍ3より少ない封じ込め水準を有する、封じ込めモジュール。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記少なくとも１つの分析センサ（５１，５２，５３）からデータを受信することが可能な制御ユニット（８）を更に有する、封じ込めモジュール。
【請求項５】
請求項４に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記制御ユニット（８）は、ＡＰＩ及び／又は賦形薬のための前記入口に、及び／又は、前記混合ユニット（４；４１，４２，４３，４４，４５，４６，４７）に、及び／又は、前記錠剤プレス機（６）に命令を送信するように適合された、封じ込めモジュール。
【請求項６】
請求項５に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記制御ユニットは、前記錠剤プレス機の速度を制御するように適合された、封じ込めモジュール。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記分析センサは、分光測光分析センサである、封じ込めモジュール。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
追加の混合ユニット（４１，４２，４３，４４，４５，４６，４７）を更に備える、封じ込めモジュール。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
乾燥ユニット（５）を更に備える、封じ込めモジュール。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記少なくとも１つの分析センサは、前記封じ込めモジュールの前記入口に、及び／又は、前記混合ユニットの前記入口に、及び／又は、当該混合ユニットの前記出口に、及び／又は、前記錠剤プレス機の前記入口に配置された、封じ込めモジュール。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記封じ込めモジュールは、単一の設備として設計され、好ましくは、当該封じ込めモジュールのインターフェイス部の物理的な囲い込み部を有する単一の設備として設計された、封じ込めモジュール。
【請求項１２】
錠剤を連続して製造する方法であって、
少なくとも２つの入口と、少なくとも１つの混合ユニットと、少なくとも１つの分析センサと、錠剤プレス機と、錠剤のための少なくとも１つの出口と、を備える封じ込めモジュールを提供する段階と、
医薬品原料（ＡＰＩ）を前記少なくとも２つの入口の一方に供給する段階と、
賦形薬を前記少なくとも２つの入口の他方に供給する段階と、
前記ＡＰＩ及び前記賦形薬を含む原料流れを前記少なくとも１つの混合ユニット内で混合する段階と、
前記原料流れの含有量パラメータを前記錠剤プレス機の上流で前記少なくとも１つの分析センサで測定する段階と、
前記２つの入口及び／又は前記混合ユニットを、測定された前記パラメータに応じて制御する段階と、
前記錠剤プレス機に前記原料流れを連続して供給する段階と、
前記錠剤プレス機の速度を、前記錠剤プレス機の上流で測定された前記パラメータに応じて制御する段階と、
前記少なくとも１つの出口で錠剤を放出する段階と、
を含む、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、
追加の賦形薬が前記存在する原料流れに供給される、追加の混合段階が実行される、方法。
【請求項１４】
請求項１２又は１３に記載の方法において、
前記原料流れが前記錠剤プレス機に供給される前に、乾燥段階が実行される、方法。
【請求項１５】
請求項１２乃至１４のいずれか１項に記載の方法において、
前記錠剤の含有量又は特性が前記錠剤プレス機の下流で少なくとも１つの分析センサによって測定される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤の製造モジュールに関し、モジュールは、医薬品原料（active pharmaceutical ingredient）（ＡＰＩ）の少なくとも１つの入口と、賦形薬（excipient）の少なくとも１つの入口と、少なくとも１つの混合ユニットと、少なくとも１つの分析センサと、錠剤プレス機と、少なくとも１つの錠剤出口とを備える。更に、本発明は、錠剤の連続製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品業界の中では、更に高品質の製品を供給することにますます関心が高まっている。インライン分析やオンライン分析が可能なプローブやセンサを含むことで、工程ラインの流れは、増加した製品品質と工程効率とを提供し、各段階の前後で分析結果を得ることが可能となり、これらの結果に基づいて各ユニット操作を制御することが可能になる。加えて、工程の再生産性及び安全に対する更に厳しい要求が、販売許可の付与を行う当局から期待されるはずである。医薬品工程がどのように設計され実行されるべきかという最近の概念は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）による一連のガイドラインとして形成されてきた。ＦＤＡは、「工程分析技術（Process Analytical Technology）」（ＰＡＴ）という語を使用し、ＰＡＴに関する産業のためのガイドライン（Guidance for Industry regarding PAT）（２００４年９月付）の中で、「当局は、ＰＡＴが、未加工の原料及び工程中の原料及び工程の非常に重要な品質及び性能属性の時機を得た測定（即ち工程中の測定）を通じて、最終的な製品品質を確実にするという目標を持った、設計、分析及び製造制御のためのシステムであると考える。ＰＡＴにおける分析的という語が幅広く見られ、統合された方法で実行される化学的分析、物理的分析、微生物学的分析、数学的分析、及び、リスク分析を含むことを記述することは重要である。ＰＡＴの目標は、製造工程の理解と制御とを高めることであり、それは現在の薬の品質システムと一貫している：品質は試験されて製品の中に入れることはできず；それは組み込まれるべき、即ち、設計によってなされるべきである。従って、このガイドラインの中に記述された道具と原理とは、理解する工程を得るために使用されるべきであり、製造工程を評価し制御するための規則の必要性に適合するように使用されることも可能である。」と述べている。自動化された製造を容易にするための事実上の根拠の例は、情報の流れを処理して情報を工程設計に適用するための計画が示唆された、米国特許出願２００５／０１３７７３５号で与えられる。
【０００３】
工程効率を改善することに加えて、環境的に更に安全で、工程の操作者に対して低リスクを課す工程を提供することに一般の関心がある。特に、粉末形状の医薬品原料（ＡＰＩ）や様々な賦形薬から錠剤を製造する工程では、操作者に保護的な呼吸装置の着用、それがなければ手袋や繋ぎの作業服（coverall）のような個人的な保護装備の着用を要求して、ＡＰＩや賦形薬に過度に晒されることを防ぐ。錠剤化工程において操作者を医薬品生産物に晒すことを削減することと同様、周辺環境で汚染リスクを削減することは、回転錠剤プレス機が記述された国際公開公報ＷＯ０３／０２０４９９号（コートイ）に詳述されている。
【０００４】
しかし、ＷＯ０３／０２０４９９号は、ＦＤＡのＰＡＴガイドラインに記述されているような、更に良い工程制御の提供を考慮に入れていない。
【０００５】
医薬品業界内で今まで採用された典型的な製造工程は、一括処理の性質を有する。一括処理の製造工程は、多数の有利性を有し、多くの領域で満足のいく結果を提供する。しかし、特定の医薬品製造工程中における監視と制御のためにＰＡＴ基準が更に幅広く普及して適用されるために、そして、設計品質に対する要求が一般に増加するために、一括処理工程で達成可能な監視と制御の質の水準は時として充分でなく、とりわけ、設定が固定されるという事実のために充分でない。その上、比較的大きな緩衝量が必要とされ、原料流れの望ましくない逆混合（back-mixing）と、製造された製品の限定された追跡可能性（トレーサビリティ）とを引き起こす。結果として、製造者と顧客の関心の焦点は、設定が可変であり設計空間内で変化が許容される連続工程へ移動してきた。一括処理工程で更に多くの生産高を達成するためには、同じ生産高を得るときとは異なる工程設定を使用し、更に大きな設備と更に多くの緩衝量とが必要とされるであろう。このことは、規模拡大の問題として知られる。連続工程を使用して更に多くの生産高を得るには、同じ設定を維持する能力を使用して、更に長い運転を必要とするだけである。連続工程の更なる有利性は、リアルタイムの開放とそれに内在する有利性を提供する能力を含むことであり、在庫の点で製品を更に少なくすること、品質試験を更に少なくすること、市場投入までの時間を更に短くすること、含まれるコストを更に少なくすること等である。その上、更に堅牢な工程設備に対する関心、及び、錠剤の品質を維持する一方で、これからの更に多くの変化を制御する能力に対する関心が増加する。
【０００６】
錠剤を製造する連続工程の１つの例は、欧州特許０２７５８３４Ａ１号に記載されており、２又は３以上の成分が様々な供給又は入口点で工程ラインに供給され、成分は混合され乾燥されて従来型の錠剤製造機で連続して成形されることが記載されている。工程ラインは、第１の混合ユニットと、乾燥ユニットと、一定の大きさに成形するユニットと、第２の混合ユニットとを含む。
【０００７】
理想的には、錠剤製造機からの出力は、供給又は入口点での成分の集められた入力に対応し、即ち、原料のすべては、連続的な流れと一定の速度で錠剤製造機に供給される。これは、多様な要因のために実際には実行できない。第１に、錠剤製造機へ原料をジャストインタイムで供給するために混合及び乾燥ユニットからの出力を調整することは、任意の周囲環境下ではほとんど不可能である。第２に、所望の高品質の錠剤を連続的に製造することは、錠剤製造機で不合格が多数になることを避けるためには、工程パラメータを注意深く監視し制御し調節することが必要となる。これは、ある特定の工程パラメータの調整を待つ工程ラインに沿って、原料の蓄積につながる。次に、これは、錠剤プレス機の上流で原料を蓄えるために、必然的に中間緩衝器（intermediate buffer vessels）の使用を必要とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願２００５／０１３７７３５号
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ０３／０２０４９９号
【特許文献３】欧州特許０２７５８３４Ａ１号
【特許文献４】国際公開公報ＷＯ２００７／１３２２８１号
【特許文献５】国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５１５５２号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ＩＳＰＥガイド「製薬機器の粒子封じ込め（コンテインメント）性能評価」（ＩＳＢＮ：１−９３１８７９−３５−４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この背景により、全体の操作条件が改善された錠剤製造モジュール及び錠剤化工程を提供することが本発明の課題である。更に、装置を操作するときＡＰＩ及び賦形薬の粉末に操作者を晒すリスクを減らすことが本発明の課題である。
【００１１】
１つの特徴では、これらの課題及び更なる課題は、錠剤製造モジュールによって満たされる。錠剤製造モジュールは、医薬品原料（ＡＰＩ）の少なくとも１つの入口と、賦形薬（excipient）の少なくとも１つの入口と、少なくとも１つの混合ユニットと、少なくとも１つの分析センサと、錠剤プレス機と、少なくとも１つの錠剤出口とを備える。モジュールは、入口が少なくとも１つの混合ユニットの入口と流体連通状態にあり、少なくとも１つの混合ユニットの出口が錠剤プレス機の入口と流体連通状態にあり、錠剤プレス機の出口が錠剤出口と流体連通状態にあり、モジュールが封じ込められ、少なくとも１つの分析センサが含有量や特性の流れを分析するために錠剤プレス機の上流に配置されることを特徴とする。
【００１２】
錠剤製造モジュールのこの設計により、錠剤化工程のすべてのユニットは、封じ込められ、その結果、錠剤プレス機に供給される原料流れのすべての準備は、封じ込められ制御されたやり方で実行されるので、操作者が晒されることは減り、錠剤プレス機の操作は容易になる。本願の内容における「封じ込め」という語は、適切な測定に従った封じ込めの水準によって画定され、少なくとも防塵として画定される。
【００１３】
別の特徴では、錠剤を連続して製造する方法が提供される。方法は、少なくとも２つの入口と、少なくとも１つの混合ユニットと、少なくとも１つの分析センサと、錠剤プレス機と、少なくとも１つの錠剤出口とを備える封じ込めモジュールを提供する段階と、医薬品原料（ＡＰＩ）を少なくとも２つの入口の一方に供給する段階と、賦形薬を少なくとも２つの入口の他方に供給する段階と、ＡＰＩ及び賦形薬を含む原料流れを少なくとも１つの混合ユニット内で混合する段階と、原料流れの含有量パラメータを錠剤プレス機の上流で少なくとも１つの分析センサで測定する段階と、２つの入口及び／又は混合ユニットを、測定されたパラメータに応じて制御する段階と、錠剤プレス機に原料流れを連続して供給する段階と、錠剤プレス機の速度を、錠剤プレス機の上流で測定されたパラメータに応じて制御する段階と、少なくとも１つの出口で錠剤を放出する段階とを含む。
【００１４】
先行技術の方法とは正反対に、本発明に従った方法は、工程ライン内の各ユニットが中断されることなくラインに沿って大きな緩衝量を必要とすることなく操作されるので、充分に連続的である。この充分に連続的な特徴は、センサを錠剤プレス機の上流に配置することで可能となる。監視と制御と調整が錠剤プレス機の上流に配置されたユニットで実行され、その結果、錠剤プレス機に供給される原料が高品質で実質的に一定の質を有するとき、これが提供されて、錠剤プレス機に供給される原料の質を統一する。更に、錠剤プレス機の速度の制御は、錠剤プレス機の上流で錠剤プレス機を諸条件に調節することを可能にする。このようにして、本発明に従った方法では、目標とされた全体の操作条件の改善が達成され、その結果、替わって、速度と質に関する工程の効率を改善して、結局、はじかれる錠剤の数を最小限に下げられる。
【００１５】
更なる詳細及び有利性は、従属請求項から、及び、好適な実施形態の詳細な説明から、以下に示された方法を実行する例から、明らかにされる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の封じ込めモジュールの実施形態の概略図を示す。
【図２ａ】ＡＰＩと賦形薬、接続を解除された製品のための容器を備えた本発明の封じ込めモジュールの他の実施形態の概略図を示す。
【図２ｂ】図２ａに対応し、ＡＰＩと賦形薬、接続された製品のための容器を備えた本発明の封じ込めモジュールの実施形態の概略図を示す。
【図３】本発明の他の更なる実施形態に従った封じ込めモジュールの概略図を示す。
【図４】錠剤の連続製造を実行するための工程ラインの概略図であって、図３の封じ込めモジュールの実施形態に実質的に対応する概略図を示す。
【図５】図４に対応し、更なる実施形態の概略を示す。
【図６】図４に対応し、更なる実施形態の概略を示す。
【図７】図４に対応し、更なる実施形態の概略を示す。
【図８】本発明に従った封じ込めモジュールの実施形態の斜視図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
次に図面を参照すれば、図１は、本発明に従ったモジュール１の概略図を示す。モジュール１は封じ込めモジュールであり、用語「封じ込め」は、以下で更に詳細に記述されるはずである。一般に、図面中、原料流れ（未加工の原料、顆粒、錠剤等の流れ）及びそれらの方向は、矢印で示され、一方、分析センサからの情報の流れは、破線で示されて、流れの方向は示されない。図１の実施形態では、封じ込めモジュール１は、医薬品原料（ＡＰＩ）のための着脱可能な入口導管２と、賦形薬のための着脱可能な入口導管３の形態で、２つの入口を有する。着脱可能な入口導管２，３は、混合ユニット４の入口と流体連通状態にある。本発明の内容では、用語「混合ユニット」は、その最も広い用語において理解されるべきである。その結果、混合ユニットは、一般に、２又は３以上の成分を所望の形態に混合することが可能なユニット操作を参照する。例えば、混合ユニットは、例えば粉末や顆粒等の２つの乾燥した成分を、例えば実質的に均一といえるような所望の程度の均一性の備えた混合物に混合することが可能であろう。混合ユニットはまた、混合ユニット内で処理された乾燥成分の物理的形態を修正させることが可能であり、例えば、２又は３以上の粉末の供給流れは、粉末成分を備えた顆粒に変換されるであろう。混合ユニットは、乾燥粒化機（dry granulator）やローラ成形機（roller compactor）等の乾燥粉末から顆粒を作る粒化機（granulator）であろう。更に、混合ユニットは、乾燥調合機や連続乾燥調合機等の設備を含むであろう。モジュールはまた、粉末が粒化液体（granulation liquid）を使用して粒化される湿式粒化機（wet granulator）を混合ユニットとして有するであろう。混合ユニットは、精製粉末等の粉末から顆粒を製造可能な粒化機であることが好ましい。工程ラインの１点で、流動床乾燥機（fluid bed dryer）のような乾燥ユニットを備えるであろう。
【００１８】
混合ユニット４からの原料流れは、錠剤プレス機６の入口へ導かれる前に、分析センサ５１で分析されるであろう。錠剤プレス機６は、速度、過剰充填高さ（overfill height）、供給機パドル速度、充填高さ、圧縮前力、圧縮前配置、主圧縮力、及び／又は、主圧縮配置等のプレス機の設定を好適に制御することを任意に許容するであろう。錠剤プレス機の設定の制御は、圧縮プロフィールの制御を含み、即ち、錠剤当たりの圧縮力と時間の曲線の高さ、幅及び／又は形状、及び／又は、錠剤当たりの圧縮エネルギを含むであろう。そのような錠剤プレス機を制御する方法の１つの例は、国際公開公報ＷＯ２００７／１３２２８１号（コートイ（Courtoy））に開示される。錠剤プレス機の例は、プレス機の筺体の圧縮部に着脱可能に配置された圧縮ユニットを含み、国際公開公報ＷＯ０３／０２０４９９号（コートイ）に開示される。これらの文献の両方は、参照されてここに組み込まれる。錠剤プレス機６を出る錠剤は、錠剤のための着脱可能な出口ポート７が示される実施形態において、出口へ導かれる前に、分析センサ５２を使用して分析されるであろう。上述したように、そのような回転式の錠剤プレス機は最も有利であるが、他の錠剤製造装置の使用も同様に考えられる。錠剤や錠剤類似の形状を製造するためのそのような機器は、練炭プレス機（briquetting press）、押出し成形機（extruder）及び球形機（spheronizer）、押出し成形機及びスライサ等を含むであろう。
【００１９】
本発明のモジュールは、「分析センサ」を備える。所定の錠剤化工程に適切な任意の分析センサが、採用されるであろう。分析センサは、電磁スペクトル中の光学分析に適合され、分析センサは、重さ、厚さ及び堅さ、及び／又は、化学的含有量、もろさ（friability）、崩壊性（disintegration）、溶解性（dissolution）等の製造された錠剤のパラメータを分析することが可能であろう。モジュールはまた、同じ型や異なる型のいくつかのセンサを含む。センサは、錠剤プレス機の上流で原料流れの含有量や特性を分析することが意図されており、即ち、センサは、原理的には、製造された粉末の多数のパラメータを分析することが可能である。測定されるべきパラメータの例は、例えば、粉末流れの質量流量率（mass flow rate）と体積流量率（volume flow rate）、密度、粒子の大きさ、水分、ＡＰＩ濃度、賦形薬濃度、圧縮率、流れ等である。分析センサは、本発明のモジュール中で実行されるべき工程中の任意の段階に配置されるであろう。例えば、光学分析センサは、それぞれの入口導管を介してモジュールに入るＡＰＩや賦形薬、混合及び粒化工程中の原料、混合ユニットを出る原料、錠剤プレス機に入る原料や錠剤プレス機を出る錠剤を分析するであろう。錠剤プレス機を出る錠剤はまた、重さ、厚さ、堅さ等の他のパラメータ値のために分析されるであろう。好適な光学分析センサは国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０５１５５２号に記述され、ここで参照されることで、内容が組み込まれる。光学分析センサは、「プロ−ブ」の中に封じ込められ、更に、伝達光ガイド、受光ガイド、測定窓、偏向ミラー等の他の技術的なパーツを備える。そして、プローブはまた、分析センサを較正するための較正要素を備える。較正は、適切な白色標準較正要素を使用したホワイトバランスの形態で行われ、或いは、要素は、黒色標準較正要素や当該技術分野で周知の他の種類の較正要素であろう。プローブは、光源と光ファイバ集光器とを更に備えるであろう。光学分析は、反射モードや透過モード、半透過モードで実行されるであろう。製造された錠剤の重量や密度を測定するための電磁システム（電磁波や他のＥＭスペクトル機器）が使用され、このセンサからの情報は、錠剤プレス機の操作と、調合、乾燥粒化、流動床粒化、湿式粒化、及び／又は、スプレイ乾燥による粒子形成を含む供給準備システムの操作とに使用される。加えて、錠剤の含有量や特性を分析するための錠剤プレス機６の下流の分析センサ５２は、そのような任意の特徴が製造工程で使用されることを確実にする。ある実施例は、分析センサのような錠剤密度センサによる錠剤密度の測定であり、それの結果は、錠剤プレス機の上流のユニット操作を制御することで、或いは、錠剤プレス機を制御することで、製造された錠剤の溶解特性を連続的に予測し、製造された錠剤の溶解特性を制御するために使用される。溶解特性を制御するために、錠剤密度センサだけが使用可能ではなく、どこに配置されようとも、任意の分析センサも使用可能である。
【００２０】
図１のモジュールは、更に、分析センサ５１，５２と通信可能な（破線で示した）制御ユニット８を有する。制御ユニット８はまた、命令を送信してユニット操作を制御するために（通信線を示さない）、モジュール１のユニット操作と通信するであろう。モジュールは、更にまた、「データ処理ユニット」を備えるであろう。この語を用いることで、分析センサからの信号を収集してそれらを操作者に理解可能なデータに変換可能なコンピュータや類似の機器が意味される。分析センサによって収集されるデータは、好適な任意の方法で、操作者に示されるであろう。データの変換は、単純な統計分析を含み、即ち、データは、主成分分析（principal component analysis）（ＰＣＡ）や主成分回帰（principal component regression）（ＰＣＲ）、部分最小二乗法（partial least squares）（ＰＬＳ）、区間ＰＬＳモデリングのような「多変量解析（multivariate analysis）」を使用して分析されるであり、多変量統計解析は、当該技術分野で周知であり、他の技術は、当業者に知られているであろう。代替的に、データは、処理のための外部ユニットに供給される。制御ユニットは、データ処理ユニットから、及び／又は、直接又は間接に操作者からデータや入力を受信し、モジュールに封じ込められた異なるユニット操作部へ命令を送信し、例えば、ＡＰＩと賦形薬の容器をＡＰＩと賦形薬の混合ユニットへの各入口導管と流量率に接続するのを制御するアクチュエータへ送信し、混合ユニット内の処理速度を制御し、錠剤プレス機に適用される原料の流量率、及び、錠剤圧縮速度（例えば回転式錠剤プレス機のターレットの回転速度（turret speed））を制御するための混合ユニットへ送信し、製品容器を出口ポートに接続するのを制御するアクチュエータへ送信する。制御ユニットは、例えば圧縮速度から独立して圧縮プロフィールを制御するのに適合されるであろう。代替的には、制御ユニットは、プレス機の速度から独立して圧縮エネルギを制御するのに適合されるであろう。制御ユニットはまた、モジュールの分析センサを制御するであろう。例えば、分析がいつどこで実行されるか、実行される分析の正確な型を制御するであろう。データ処理ユニットと制御ユニットとを１つのユニットに統合することは想像でき、そのような統合ユニットは、常に「制御ユニット」として参照され、他の方法で示されなければ、制御ユニットは、上記したデータ処理ユニットに帰する能力を有するであろう。医薬品製造の工程の場合、光学式の方法や電磁式の方法は、固体原料、粒子原料の分析に好適である。そのような方法は、例えば、粉末、バルク原料、顆粒等の測光分析、分光測光分析、画像分析に基づいて、原料に直接に採用され、適切な分析プローブは、製造設備の中で統合されるであろう。光学式や電磁式の適切な分光器分析方法の例は、反射／再放出（remission）や半透過（紫外線（ＵＶ），可視光（ＶＩＳ），近赤外線（ＮＩＲ），赤外線（ＩＲ））、蛍光発光法（fluorescence）やレーザ誘起蛍光法（laser induced fluorescence）（ＬＩＦ）、生物又は化学発光法、ラマン分光法（Raman spectroscopy）を有する。光学分析は、液体原料に対しても好適である。プレス機の速度制御は、原理的に、錠剤プレス機のターレットの回転速度を変えることを意味するが、間欠性の操作を「速度制御」の概念内に含むことは、本発明の内容の中で想像できる。
【００２１】
更に伝統的に獲得した値でインライン分析間の任意の相違の評価を可能にするために、相互検証試料採取装置もまたモジュール内に備わるであろう。相互検証試料採取装置は、上述した接続部に類似した補完的な接続部のセットを含み、モジュールを分解することなく、モジュール内で実行される工程を中断することさえなく、試料を取り出すことが可能である。相互検証試料採取装置の接続部は、相互検証のために分析されるはずの原料流れと連通状態であり、例えば、重力の助けを借りて、或いは、チューブ内に相対負圧を生成して、原料を引き出すことを可能にするチューブやスライド等を介して連通状態になるであろう。相互検証試料採取装置をこの方法で提供することで、相互検証試料採取装置に基づいて、モジュール内で分析された同じ試料を、後に続く分析と同様に分析することが可能である。
【００２２】
錠剤圧縮における封じ込めは、何年にもわたって、とりわけ、医薬品の分野内でしばしば引き起こされた非常によく効く物質に操作者を晒すという潜在リスクの認識が増加したために、関心の焦点となってきた。晒すことのデータは、例えば、ＳＭＥＰＡＣ（製薬機器による薬塵の大気中濃度の標準測定（Standardized Measurement of Equipment Particulate Airborne Concentration））テストで評価されるであろう。ＳＭＥＰＡＣは、ＩＳＰＥガイド「製薬機器の粒子封じ込め（コンテインメント）性能評価（Assessing the Particulate Containment Performance of Pharmaceutical Equipment）」（ＩＳＢＮ：１−９３１８７９−３５−４）の中に採用された。本発明の内容の中で、用語「封じ込め」は、例えばＡＰＩと賦形薬の粉末から錠剤を形成する工程で採用されるユニット操作部がモジュール内に封じ込められ、それ故に、それが周囲環境から隔離されることを意味する。その結果、操作者は、操作中に個々のユニット操作部に直接アクセスする必要はなく、それぞれの着脱可能な入口導管と出口ポートを介してアクセスするであろう。モジュールが封じ込められるということは、同様に、ユニット操作部を更に必要とすることなくモジュールが操作されることを意味し、賦形薬とＡＰＩとがフロントエンド即ち着脱可能な入口導管にて搭載される単一の統合されたスキッドとして見られることを意味し、それから、バックエンド即ち着脱可能な出口ポートで錠剤を放出することを意味する。用語「モジュール」は、単一の封じ込められた構造物、又は、フレームワークの個々のユニットが最終的な据え付けに先立って組み立てられ試験されることを可能にするフレームワークのいずれかを意味するものとして解釈されるべきである。この方法では、放出と最終的な据え付けとは、より簡単で、よりコスト効率の良いものとなる。ユニット操作部と構成要素とは、スキッドに似たフレーム構造物の状態で搭載可能である。これらのユニット操作部のフレームは、モジュール形式で、工程ラインの配置に依存して互いに接続可能である。フレームは、ある処理室から別の処理室へ、或いは、ある処理プラントから別の処理プラントへ移動可能である。封じ込めモジュールが柔軟性を有するために、運搬可能なユニットとして設計され構成され、製薬プラント中に存在する工程ラインに容易に統合されることが許容される。封じ込めの所望の水準は、とりわけ、ＡＰＩの毒性に依存し、従って、機器は選択されるべきである。理論上、封じ込めの水準がゼロに近づくことは想像できるが、錠剤プレス機全体が隔離装置内に置かれるような革新的なアプローチによってのみ達成されることもある。しかし、そのような隔離ユニットを扱うことは、搭載を外して清浄し再組み立てするのに多大の時間を要し、回りまわって、容認できない程長時間の中断時間となる。実際、所望の水準の封じ込めは、封じ込められた水準の中から選択され、即ち、防塵（１０−１００マイクログラム／ｍ3）、高度封じ込め（１−１０マイクログラム／ｍ3）、全封じ込め（１マイクログラム／ｍ3未満）という水準の中から選択され、好適な機器は、所望の封じ込め水準に従って選択される。本願の内容の中における用語「封じ込められた」は、ＳＭＥＰＡＣテスト、或いは、対応する任意の好適な測���に従った封じ込め水準によって画定され、その結果、上で特定した標準に従い、少なくとも防塵として画定される。
【００２３】
封じ込めモジュールへの操作中におけるアクセスは、任意の好適な形態を取るであろう入口及び出口を介して提供される。上にて示され記述された実施形態では、着脱可能な入口導管及び生産物は、例えば錠剤は、着脱可能な出口ポートから得られるであろう。この内容で「着脱可能な」という語は、各々の入口導管及び出口ポートが一般に閉じられているが、各々、ＡＰＩと賦形薬をモジュールに適用することを許容するため、或いは、錠剤をモジュールから除去するために、開放されることを意味する。着脱可能な入口導管は、導管接続部が補完的接続部に接続されることを許容する導管接続部を各々が備えるように設計されることが好ましく、入口導管の接続部が補完的接続部に接続されるとき、着脱可能な入口導管は「開く」状態となる。補完的接続部は、ＡＰＩや賦形薬のための容器上に備えられ、それによって、ＡＰＩや賦形薬の容器は、接続部と容器上の補完的接続部とを介して各々の入口導管に接続される。このことは、ＡＰＩや賦形薬が、今開いている入口導管を介してモジュールに適切なように適用されることを可能にする。同様に、出口ポートもまた接続部を備える。接続部は、出口ポートを介してモジュールを出る製品のための容器上の補完的接続部を介して接続される。ある容器上の入口導管と補完的接続部との接続は、他の容器上の別の入口導管とそれの各々の補完的接続部との接続とは異なっており、例えば、ＡＰＩの容器は、ＡＰＩの入口導管にだけ接続され、賦形薬の容器は、賦形薬の入口導管にだけ接続され、同様に、製品容器上の出口ポートとそれの補完的接続部との接続は、入口導管の一方又は両方のそれとは異なるであろう。有利なことに、モジュールは、清浄のために封じ込められた方法で解体されることが許容され、その結果、部品は、洗浄のために安全に除去され、清潔な構成要素で素早く置き換えられて、実際的な最短時間で、伝統的なＣＩＰに関連する遅延もコストもなく、ユニットが製造を再開することを可能にする。
【００２４】
図２ａ，２ｂは、モジュール１の入口導管及び出口ポートの各々がＡＰＩ９１、賦形薬９２、錠剤９３のための各々の容器上に配置された補完的接続部２２，３２，７２への接続のための接続部２１，３１，７１を備えた、モジュールの実施形態を示す。着脱可能な入口導管や出口ポートの接続部は、好ましくは、２つの係合弁部材を有する、例えばスプリットバタフライ弁等のいわゆるスプリット弁の形態である。この型の接続は、導管やポート通路が閉じることを許容し、それに続けて２つの弁部品が分離することを許容し、これによって、２つの係合弁部材の各々が、実際的には製造物を周囲へ漏洩させるなく、それの対応する弁部分が弁の開口部を閉じた状態のままにする。スプリット弁の適した例は、ＧＥＡファーマシステムズ（GEA Pharma Systems AG）（スイス、ブーベンドルフ）による「バック弁（登録商標）」という名前で市販されているそれである。接続部と補完的接続部との各セット２１と２２，３１と３２，７１と７２は、バック弁等のスプリットバタフライ弁の型に好適である。図２ａは、モジュール１から接続を断たれた容器９１，９２，９３を概略的に示し、一方、図２ｂでは、容器９１，９２，９３は、モジュール１に接続され、その結果、ＡＰＩと賦形薬のモジュール１へのアクセスを許容し、錠剤がモジュール１を出ることを許容するものとして示される。
【００２５】
図３は、本発明のモジュール１の更に別の実施形態を示す。この実施形態では、モジュール１は、２つの異なる賦形薬のために設計され、補完的接続部３２ａが接続部３１ａに係合されるとき、最初の賦形薬は、容器９２ａからモジュール１に入る。補完的接続部３２ｂが接続部３１ｂに係合されるとき、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の更なる賦形薬は、容器９２ｂからモジュール１に入る。更なる賦形薬は、例えばホッパ２０ａを介して、最初の混合ユニット４１を出る原料流れは、例えばＡＰＩと最初の賦形薬の顆粒と共に、更なる混合ユニット４２に導かれるであろう。混合ユニット４２からの原料流れは、錠剤プレス機６に入る前に、分析センサ５３を使用して分析されるであろう。
【００２６】
モジュールは、特殊なＡＰＩに限定されず、ＡＰＩは、乾燥した形態、例えば粉末や顆粒状の形態であり、或いは、ＡＰＩは、例えば溶解液や本来的に液体のＡＰＩのような流体の形態であろう。モジュールは、単一のＡＰＩに限定されず、モジュールは、異なるＡＰＩの同時の又は連続した開放が可能な制御された開放錠剤を製造する意図を備えた、異なるＡＰＩのためのいくつかの入口導管を備える。同様に、賦形薬は、溶解液や液体の中で粉末や顆粒の形態であろう。共通に採用された賦形薬の例は、反粘着剤（anti-adherents）、結合剤（binders）、被覆剤（coatings）、崩壊剤（disintegrants）、充填剤（fillers）、希釈剤（diluents）、及び、芳香剤（flavours）、色素（colours）、滑り剤（glindants）、潤滑剤（lubricants）、保存剤（preservatives）、吸収剤（sorbents）、甘味料（sweeteners）を有し、異なる型の賦形薬の特殊な例は、当該技術分野内で周知である。
【００２７】
本発明のモジュールは、ＡＰＩの単一の入口導管と、賦形薬の単一の入口導管に限定されない。モジュールは、図３の実施形態で記述され、図４の工程ラインの概観にて示されたように、ＡＰＩの入口導管と、異なる賦形薬の多数の入口導管とを備えることも理解できる。モジュールは、また、異なるＡＰＩのために、いくつかの入口導管を備える。同様に、モジュールは、必要とされるように、工程ライン内に配置されたいくつかの混合ユニットを備える。例えば、モジュールは、ＡＰＩのための入口導管と、例えば結合剤、充填剤、希釈液、芳香剤、色素等の第１の賦形薬の入口導管とを備え、入口導管は、例えばホッパを介して、第１の混合ユニットの入口と流体連通状態にある。このモジュールは、それから、潤滑剤のような第２の賦形薬のための他の入口導管を備え、第２の賦形薬のための入口導管は、第２の混合ユニットの入口と流体連通状態にある。第１の混合ユニットの出口はまた、第２の混合ユニットの出口にて、第１の混合ユニットからの原料、即ちＡＰＩと第１の賦形薬と、第２の賦形薬、例えば潤滑剤との混合物を得るために、第２の混合ユニットの入口と流体連通状態にある。第２の混合ユニットの入口は、第１の混合ユニットからの原料流れと、それの入口導管からの第２の賦形薬とを受けるためのホッパ等を備える。第２の混合ユニットの出口からの原料流れは、ＡＰＩと第１の賦形薬の混合物から第２の賦形薬と共に錠剤を製造するために、錠剤プレス機の入口と流体連通状態であろう。錠剤プレス機は、錠剤プレス機の出口を介して、錠剤のための出口ポートと流体連通状態にある。モジュールは、製造された錠剤を分析するために錠剤プレス機内に配置された分析センサと同様に、いくつかの混合ユニットの出口において、原料流れを分析するために配置された分析センサを備える。
【００２８】
ＡＰＩ及び／又は賦形薬のための入口導管と混合ユニットとを工程ラインにおいて相対的にどの位置に配置するかは、結果として、所定の賦形薬の機能に依存する。特に、賦形薬を更に工程ラインへ導入することは、モジュール内で処理されているＡＰＩ及び最初の賦形薬の段階に比較して、更なる賦形薬の所望の効果を考慮するであろう。一般に、追加の賦形薬の入口導管は、賦形薬を混合ユニットの下流に導き、賦形薬は、下流の混合ユニットからの原料流れにおけるＡＰＩと最初の賦形薬との混合物と、例えば均一の混合物と混合され、追加の賦形薬をＡＰＩと最初の賦形薬との混合物と混合するために、追加の賦形薬の導入点は、それから、追加の混合ユニットによって続く。２以上のＡＰＩが工程ラインに導入されるとき、同じ思考が適用される。例えば、多数のＡＰＩを同時に開放した制御された開放錠剤や、或いは、例えば多層の錠剤等の異なるＡＰＩを連続して開放した制御された開放錠剤等、２以上のＡＰＩを封じ込めた錠剤の製造が望まれるときが該当する。
【００２９】
モジュールは、目的のために設計された建物内の部屋や容器内に設置されるであろう。モジュールは、例えば、粉末の接続部、制御された雰囲気／通気（venting）、ＣＩＰ（その場での清浄（Cleaning-In-Place））、可能な粒化液体等の必要な接続部を有する。モジュールの清浄に関して、封じ込めモジュールの適用の特殊な分野に従ってどの原理が最も有利であるかに関して、インラインやオンライン、オフラインで洗浄することは可能である。モジュールは、囲い込んだ空間内にあることで封じ込められるが、「封じ込め」の概念は、「封じ込め」るために工程設備の個々の部品を設計することを含み、概して、封じ込めの意味で「モジュール」を作り上げることを含む。
【００３０】
モジュールはまた、所定の錠剤化工程のために必要な他のユニット操作部を備える。例えば、ユニット操作部は、モジュール内に導入される乾燥構成要素に導入され、或いは、構成要素をあるユニット操作部から次へと移動するための供給器に導入される。他の関連するユニット操作部は、ミルや成形機等である。
【００３１】
封じ込めモジュールは、その結果、単一の設備として見られ、ＡＰＩと賦形薬の入口を一方の端部に、錠剤出口を他方の端部に許容する。好ましくは、単一の設備は、封じ込めモジュールのインターフェイス部の物理的な囲い込み部（confinement）を含む。そのような囲い込み部は、例えば上記した設計された弁の形態であり、恐らく、モジュールの個々のユニット間に特別に適用された配管で補われるであろう。
【００３２】
次に図４から７を参照すれば、本発明に従って方法を実行し、封じ込めモジュールを組み込むための想像できる工程ラインの例は、記述されるであろう。封じ込めモジュール内のある位置に存在する分析センサは、示されない。参照符号によって示されたユニットだけが、工程ラインの部分を形成し、他のユニットは、至便を理由に、個々の図４から７に残っている。
【００３３】
図４の概観図では、モジュール１は、２つの異なる賦形薬のために設計され、最初の賦形薬は、ＡＰＩと共にモジュールの入口でモジュール１に入り、連続乾燥調合器（ＣＤＢ）の形態の第１の混合ユニット４１内で処理される。潤滑剤等の追加の賦形薬は、例えばステアリン酸マグネシウムはモジュール１に入り、最初の混合ユニット４１を出る原料流れを伴って、追加の混合ユニット４２内へと持って行かれる。追加の混合ユニット４２も連続乾燥調合器の形態であろう。原料流れは、上で記述したように、錠剤プレス機６に入る前に、任意の好適な方法と任意の好適な位置で、分析されるであろう。
【００３４】
原料流れを最初の混合ユニット４１から追加の混合ユニット４２に直接に方向付ける替わりに、追加の混合ユニット４２に入る前に、図５の工程ラインの概観の原料流れは、原料を成形するローラ成形機４３を介して方向付けられる。
【００３５】
代替的には、混合ユニットは、図６に示されるように、２つのスクリュー調合器４４（ＴＳＢ）を備え、入口を通じてモジュールに入るＡＰＩと賦形薬の原料流れがそれに導かれる。２つのスクリュー調合器４４は、原料流れを更に処理する２つのスクリュー粒化器４５（ＴＳＧ）によって続く。この操作に続いて、原料流れは、分割乾燥機５と更にはミル４６に案内される。潤滑剤等の追加の賦形薬は、例えばステアリン酸マグネシウムは、この点でモジュールに入り、存在する原料流れと共に、錠剤プレス機６に供給される前に、小型一括処理調合器４７の中で調合されるこの混合物で一緒にされる。
【００３６】
更なる代替的な実施形態として、図７に示されるように、ＡＰＩと賦形薬の原料流れは、連続乾燥調合器の形態で、最初の混合ユニット４１内で一緒にされる。それから、２つのスクリュー粒化器４５（その結果、２つのスクリュー調合器４４を介することなく）で一緒にされれ、更に、乾燥機５、ミル４６、小型一括処理調合器４７を通じて、それから、錠剤プレス機６へと持って行かれる。
【００３７】
以下では、封じ込めモジュール１の操作は、本発明に従った、更に詳細に記述されるであろう。
【００３８】
「連続的な」という語で、モジュール内で実行される工程は、アプローチしている条件の下にある、又は、ＡＰＩと賦形薬（質量単位（mass unit）で表現されるように）の適用率は、錠剤の製造率（同様に質量単位で表現されるように）と概ね同一で安定した状態にあることを意味している。しかし、適用と製造率とは、所定の工程のために終止同じである必要はなく、所望なように調整されて良い。ＡＰＩと賦形薬の容器が空のとき、それの各々の着脱可能な入口から接続を外し、工程を中断する必要はなく、満たされた容器で置き換えられることがある。同様に、仮に製品容器が満たされれば、それは、工程を中断する必要はなく、空の容器で置き換えられることもある。着脱可能な入口導管と着脱可能な出口ポートとは、その結果、モジュールが連続ベースで操作されることを許容し、充分に連続的な操作における更なる重大な要素は、錠剤プレス機の速度が、上流のユニット操作部に従って制御されることである。これは、ＡＰＩと賦形薬の入口を介してモジュール内に入る未加工の原料が、混合ユニット内で任意の好適な速度で処理されて成形されて乾燥化等されることを意味する。上流の工程で、仕上げられた錠剤のための任意の設定された標準内で粉末流れを一緒にするために、分析、制御、調整は、実行される。錠剤プレス機の入口に供給される粉末の速度は、例えば、プレス機の上流でのパラメータ調整のために、減る場合、それに従って、錠剤プレス機の速度は下がり、逆もある。錠剤プレス機の入口で、粉末流れのパラメータのすべては、その結果として、標準のセットの中にある。このような用意の結果として、すべてのモジュールと工程ラインは、更なる処理を待っている最小限の集積された原料で実行され、即ち、最小限の緩衝量で実行される。大きな緩衝量と接続された不利な点と結果として起こる戻り混合とは、減り、除去さえされる。緩衝量と戻り混合とを最小化することは、ライン全体を通じて例えば、タイムスタンプによって製品のトレーサビリティを可能にし、更に錠剤データを加え粉末データと相互に関係させることを可能にする。粉末データは、特殊な錠剤又は錠剤のサブセットをかつては作った。錠剤データと正しい粉末データとの相互関係は、工程のより良い理解を可能にする。
【００３９】
本発明のモジュール内で実行される方法は、制御ユニットによって任意のやり方で制御される。例えば、制御ユニットは、予めプログラムされたイベントシーケンスを含み、或いは、制御ユニットは、操作者によってマニュアルで操作され、個別の工程段階を制御し、或いは、マニュアルと予めプログラムされた操作の結合を制御する。しかし、制御ユニットは、データ処理ユニットからのデータを採用するようにプログラムされて、処理パラメータを「フィードバック」型の操作、又は、「フィードフォワード」型の操作で制御する。その結果、例えば、パラメータは、ある処理段階の下流又は上流で、分析センサによって分析され、データ処理ユニットは、センサからのデータに基いて処理速度を調整するために、分析点の上流又は下流の段階のユニット操作部に信号を送信する。分析の上流又は下流の工程段階の調整は、それから、替わって、処理における全体のしっかりとした状態を維持するために、分析点の上流又は下流の処理工程の調整へと繋がる。この方法で、モジュールの処理は、モジュール内で製造される更に高品質の錠剤を得るために制御されるであろう。結論として、開示された方法による本発明に従ったモジュールの制御は、数学モデルから引き出された情報を使用することを伴う。これは、例えば、溶解を予測することを含み、それから、連続的に又は「準」連続的に、粒化、乾燥化、錠剤化を含む工程における段階に対するフィードバックを提供する。錠剤プレス機からの情報は、例えば、重さ制御の多様化のために使用され、粒化工程の特性をフィードバックし調整する。例えば放出力等の錠剤プレス機からの情報は、潤滑剤の付加と調合を制御するために使用される。粒化段階及び乾燥段階から引き出される情報は、例えば供給器の設定や圧縮プロフィール等の錠剤プレス機の設定を調整するために使用されるであろう。圧縮ローラの補償システムは、圧縮プロフィールが、錠剤プレス機の速度とは別個に制御されることを可能にするために使用される。
【００４０】
本発明に従った連続工程は、拡張された時間、例えば、６０時間以上働くであろう。制御ユニットは、それゆえに計時部も備え、分析センサを備えたモジュールは、所定のスケジュールに従っていわゆる自動分析を実行するために適切にプログラムされた制御ユニットを有するであろう。それから、制御ユニットは、分析センサからのデータを採用し、工程段階に対して調整を実行することで、或いは、未調整の工程パラメータを適切なものとして維持することで、所望の条件を維持する。制御ユニットはまた、工程においてなされた任意の調整の履歴と同様に、工程の分析履歴をも記録するであろう。
【００４１】
本発明に従った封じ込めモジュールの実施形態の想像できる設定のひとつの例は、図８を参照して記述されるであろう。一般に１と符号が付された封じ込めモジュールでは、最初の混合ユニット４１が示され、ＡＰＩと賦形薬のための入口と流体連通状態にあり、例えば、粉末ホッパの形態である。封じ込めモジュール１は、更にまた、２つのスクリュー供給器のような供給器を備える。混合ユニットは、コンシグマ（Consigma）（商標）（コレット（Collette））の型であり、それは、プラグフローのために設計された、即ち先入れ先出し（first in first out）の原理で動作する連続的な高剪断の粒化と乾燥システムであり、その結果、上述の望ましくない戻り混合を避けられる。更にまた、封じ込めモジュール１は、分割流体床乾燥機５を含む。混合ユニット４１は、示されるように、ポスト引き上げ（Post hoist）上に取り付けられ、容易なマニュアルの粉末搭載と、それから、引き上げられた上記乾燥機を考慮し、直接の垂直の重力による乾燥機への供給を考慮する。代替的には、コンシグマ（商標）（又は他の混合ユニット）は、下流に配置されることが可能であり、更に大きな粉末ＩＢＣと乾燥機５への空気の湿った運搬部で供給される。参照符号４６は、ミルを示し、評価ユニット（不図示）を備え、また、小型一括処理調合器（不図示）も備え、ステアリン酸マグネシムムや他の潤滑剤や他の追加の賦形薬を加える。最後に、封じ込めモジュール１は、錠剤プレス機６を含む。封じ込めモジュールの示された配置は、水平で、単一の床への設置物であり、個々のユニット間に空気力による運搬部を含む。代替的には、空気力よりも重力による移送を伴う、垂直方向の設置物を使うことができる。
【００４２】
本発明は、上に示され記述された実施形態に限定されるとみなされるべきではない。いくつかの修正及び結合は、特許請求の範囲の記載の中で想像することができる。
【図１】
2014221343.tif 000003
【図２ａ】
2014221343.tif 000004
【図２ｂ】
2014221343.tif 000005
【図３】
2014221343.tif 000006
【図４】
2014221343.tif 000007
【図５】
2014221343.tif 000008
【図６】
2014221343.tif 000009
【図７】
2014221343.tif 000010
【図８】
2014221343.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月23日(2014.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤製造のための封じ込めモジュールであって、当該封じ込めモジュールは、
医薬品原料（ＡＰＩ）のための少なくとも１つの入口と、
賦形薬のための少なくとも１つの入口と、
少なくとも１つの混合ユニット（４；４１，４２，４３，４４，４５，４６，４７）と、
錠剤プレス機（６）と、
少なくとも１つの錠剤出口と、
少なくとも１つの分析センサ（５１，５３）と、を周囲環境から隔離した状態で備え、
前記医薬品原料のための入口及び前記賦形薬のための入口はいずれも、前記混合ユニットの入口と流体連通状態にあり、
前記混合ユニットの出口は、前記錠剤プレス機の入口と流体連通状態にあり、
前記錠剤プレス機の出口は、前記錠剤出口と流体連通状態にあり、
前記分析センサは、含有量や特性を分析するために前記錠剤プレス機の上流に配置された、封じ込めモジュールにおいて、
前記医薬品原料のための入口は、医薬品原料の容器（９１）の補完的接続部（２２）と着脱可能に接続する医薬品原料のための入口導管（２；２１）を備え、
前記賦形薬のための入口は、賦形薬の容器（９２）の補完的接続部（３２）と着脱可能に接続する賦形薬のための入口導管（３；３１；３１ａ，３１ｂ）を備え、
前記錠剤出口は、錠剤の容器（９３）の補完的接続部（７２）と着脱可能に接続する錠剤のための出口ポート（７；７１）を備え、
当該各入口導管及び当該出口ポートは、通常閉じられているが、対応する補完的接続部に接続されるときは開かれる、封じ込めモジュール。
【請求項２】
請求項１に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記封じ込めモジュールは、１００マイクログラム／ｍ3より少ない、好ましくは１０マイクログラム／ｍ3より少ない防塵の水準を有する、封じ込めモジュール。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記分析センサからデータを受信することが可能な制御ユニット（８）を更に有する、封じ込めモジュール。
【請求項４】
請求項３に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記制御ユニットは、医薬品原料のための前記入口、及び／又は、賦形薬のための前記入口に、及び／又は、前記混合ユニットに、及び／又は、前記錠剤プレス機に命令を送信するように適合された、封じ込めモジュール。
【請求項５】
請求項４に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記制御ユニットは、前記錠剤プレス機の速度を制御するように適合された、封じ込めモジュール。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記分析センサは、分光測光分析センサである、封じ込めモジュール。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
追加の混合ユニット（４１，４２，４３，４４，４５，４６，４７）を更に備える、封じ込めモジュール。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
乾燥ユニット（５）を更に備える、封じ込めモジュール。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記分析センサは、前記医薬品原料のための入口及び前記賦形薬のための入口に、及び／又は、前記混合ユニットの前記入口に、及び／又は、当該混合ユニットの前記出口に、及び／又は、前記錠剤プレス機の前記入口に配置された、封じ込めモジュール。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記封じ込めモジュールは、単一の設備として設計され、好ましくは、当該封じ込めモジュールのインターフェイス部の物理的な囲い込み部を有する単一の設備として設計された、封じ込めモジュール。
【請求項１１】
錠剤を連続して製造する方法であって、
少なくとも２つの入口と、少なくとも１つの混合ユニット（４；４１，４２，４３，４４，４５，４６，４７）と、少なくとも１つの分析センサ（５１，５３）と、錠剤プレス機（６）と、少なくとも１つの錠剤出口（７；７１）と、を周囲環境から隔離した状態で備える封じ込めモジュールを提供する段階と、
医薬品原料を前記少なくとも２つの入口の一方に供給する段階と、
賦形薬を前記少なくとも２つの入口の他方に供給する段階と、
前記医薬品原料及び前記賦形薬を含む原料流れを前記混合ユニット内で混合する段階と、
前記原料流れの含有量パラメータを前記錠剤プレス機の上流に配置された前記分析センサで測定する段階と、
前記２つの入口及び／又は前記混合ユニットを、測定された前記パラメータに応じて制御する段階と、
前記錠剤プレス機に前記原料流れを連続して供給する段階と、
前記錠剤プレス機の速度を、前記パラメータに応じて制御する段階と、
前記錠剤出口から錠剤を放出する段階と、
を含み、
前記入口は、医薬品原料の容器（９１）の補完的接続部（２２）と着脱可能に接続する前記医薬品原料のための入口導管（２；２１）と、賦形薬の容器（９２）の補完的接続部（３２）と着脱可能に接続する前記賦形薬のための入口導管（３；３１；３１ａ，３１ｂ）と、を備え、前記出口は、錠剤の容器（９３）の補完的接続部（７２）と着脱可能に接続する錠剤のための出口ポートを備え、当該各入口導管及び当該出口ポートは通常閉じられているが、医薬品原料及び賦形薬を前記モジュールに適用することを許容するため、或いは、錠剤を当該モジュールから除去するために開放されることがあり、
前記開放可能な入口導管は、前記混合ユニットの前記入口と流体連通状態にあり、
前記錠剤プレス機の前記出口は、前記錠剤のための開放可能な出口ポートと流体連通状態にある、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、
追加の賦形薬が前記存在する原料流れに供給される、追加の混合段階が実行される、方法。
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載の方法において、
前記原料流れが前記錠剤プレス機に供給される前に、乾燥段階が実行される、方法。
【請求項１４】
請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の方法において、
前記錠剤の含有量又は特性は、前記錠剤プレス機の下流で前記少なくとも１つの分析センサによって測定される、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
本発明は、上に示され記述された実施形態に限定されるとみなされるべきではない。いくつかの修正及び結合は、特許請求の範囲の記載の中で想像することができる。
〔態様１〕
錠剤製造モジュールであって、
医薬品原料（ＡＰＩ）の少なくとも１つの入口と、
賦形薬の少なくとも１つの入口と、
少なくとも１つの混合ユニットと、
少なくとも１つの分析センサと、
錠剤プレス機と、
少なくとも１つの錠剤出口と、を備え、
前記入口は、前記少なくとも１つの混合ユニットの入口と流体連通状態にあり、
前記少なくとも１つの混合ユニットの出口は、前記錠剤プレス機の入口と流体連通状態にあり、
前記錠剤プレス機の出口は、前記錠剤出口と流体連通状態にあり、
前記モジュールは、封じ込められ、
前記少なくとも１つの分析センサは、含有量や特性の流れを分析するために前記錠剤プレス機の上流に配置される、モジュール。
〔態様２〕
態様１に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記入口は、医薬品原料（ＡＰＩ）のための開放可能な入口導管（２；２１）と、賦形薬のための開放可能な入口導管（３；３１；３１ａ，３１ｂ）と、を備え、
前記出口は、錠剤のための開放可能な出口ポート（７；７１）を備え、
前記開放可能な入口導管は、前記混合ユニット（４；４１，４２，４３，４４，４５，４６，４７）の前記入口と流体連通状態にあり、
前記錠剤プレス機（６）の前記出口は、前記錠剤のための開放可能な出口ポートと流体連通状態にある、封じ込めモジュール。
〔態様３〕
態様１又は２に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記モジュールは、１００マイクログラム／ｍ3より少ない、好ましくは１０マイクログラム／ｍ3より少ない封じ込め水準を有する、封じ込めモジュール。
〔態様４〕
態様１乃至３のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記少なくとも１つの分析センサ（５１，５２，５３）からデータを受信することが可能な制御ユニット（８）を更に有する、封じ込めモジュール。
〔態様５〕
態様４に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記制御ユニット（８）は、ＡＰＩ及び／又は賦形薬のための前記入口に、及び／又は、前記混合ユニット（４；４１，４２，４３，４４，４５，４６，４７）に、及び／又は、前記錠剤プレス機（６）に命令を送信するように適合された、封じ込めモジュール。
〔態様６〕
態様５に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記制御ユニットは、前記錠剤プレス機の速度を制御するように適合された、封じ込めモジュール。
〔態様７〕
態様１乃至６のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記分析センサは、分光測光分析センサである、封じ込めモジュール。
〔態様８〕
態様１乃至７のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
追加の混合ユニット（４１，４２，４３，４４，４５，４６，４７）を更に備える、封じ込めモジュール。
〔態様９〕
態様１乃至８のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
乾燥ユニット（５）を更に備える、封じ込めモジュール。
〔態様１０〕
態様１乃至９のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記少なくとも１つの分析センサは、前記封じ込めモジュールの前記入口に、及び／又は、前記混合ユニットの前記入口に、及び／又は、当該混合ユニットの前記出口に、及び／又は、前記錠剤プレス機の前記入口に配置された、封じ込めモジュール。
〔態様１１〕
態様１乃至１０のいずれか１項に記載の封じ込めモジュールにおいて、
前記封じ込めモジュールは、単一の設備として設計され、好ましくは、当該封じ込めモジュールのインターフェイス部の物理的な囲い込み部を有する単一の設備として設計された、封じ込めモジュール。
〔態様１２〕
錠剤を連続して製造する方法であって、
少なくとも２つの入口と、少なくとも１つの混合ユニットと、少なくとも１つの分析センサと、錠剤プレス機と、錠剤のための少なくとも１つの出口と、を備える封じ込めモジュールを提供する段階と、
医薬品原料（ＡＰＩ）を前記少なくとも２つの入口の一方に供給する段階と、
賦形薬を前記少なくとも２つの入口の他方に供給する段階と、
前記ＡＰＩ及び前記賦形薬を含む原料流れを前記少なくとも１つの混合ユニット内で混合する段階と、
前記原料流れの含有量パラメータを前記錠剤プレス機の上流で前記少なくとも１つの分析センサで測定する段階と、
前記２つの入口及び／又は前記混合ユニットを、測定された前記パラメータに応じて制御する段階と、
前記錠剤プレス機に前記原料流れを連続して供給する段階と、
前記錠剤プレス機の速度を、前記錠剤プレス機の上流で測定された前記パラメータに応じて制御する段階と、
前記少なくとも１つの出口で錠剤を放出する段階と、
を含む、方法。
〔態様１３〕
態様１２に記載の方法において、
追加の賦形薬が前記存在する原料流れに供給される、追加の混合段階が実行される、方法。
〔態様１４〕
態様１２又は１３に記載の方法において、
前記原料流れが前記錠剤プレス機に供給される前に、乾燥段階が実行される、方法。
〔態様１５〕
態様１２乃至１４のいずれか１項に記載の方法において、
前記錠剤の含有量又は特性が前記錠剤プレス機の下流で少なくとも１つの分析センサによって測定される、方法。
【外国語明細書】
2014221343000001.pdf