(57)【要約】【課題】免疫抑制、又は炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の治療若しくは予防用の薬剤の提供。特に現在治療できない又はほとんど治療できない疾患若しくは障害に対して有効であり、新しい作用機序であり、経口的に使用可能で、及び／若しくは副作用が少ない薬剤の提供。【解決手段】本発明は式（Ｉ）及び式（ＶＩ）の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｌ及びｎは本明細書に定義されるとおりである。これらの化合物は、免疫抑制剤として、また炎症性疾患、アレルギー性疾患及び免疫疾患の治療及び防止にとって有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩＩ）で表される化合物：
【化１】
2014221840.tif 000057
又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和化合物。
（式中、Ｘ１はＣＨ、ＣＲ４又はＮであり、
Ｘ２はＣＨ、ＣＲ３又はＮであり、
Ｒ３及びＲ４は各々独立にハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ６は各々独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、又は−ＮＲ７Ｒ７であり、
Ｒ７は各々独立にＨ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、
ｑ及びｔは各々独立に０又は１から５までの整数である。）
【請求項２】
前記化合物が式（ＶＩＩＩ）である、請求項１記載の化合物
【化２】
2014221840.tif 000058
又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和化合物。
（式中、Ｘ６及びＸ７は各々独立にＣＨ又はＮであり、
Ｒ８及びＲ９は各々独立にハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル又は低級ハロアルコキシ基であり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立にハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、テトラゾリル、１−アルキル−テトラゾリル、低級アルキルエステル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−アルキルオキサジアゾリル又はテトラゾリル基である。）
【請求項３】
Ｒ８及びＲ９がフルオロ基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物がＮ−［６−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式（ＸＩＶ）で示される化合物
【化３】
2014221840.tif 000059
又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和化合物。
（式中、Ｘ８及びＸ９はＮであり、
Ｘ１０及びＸ１１はＣＨ若しくはＣＺであるか、又は、Ｘ１０及びＸ１１はＮであり、
Ｘ８及びＸ９はＣＨ若しくはＣＺであり、
Ｚは各々独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２は任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｘ６はＣＨ又はＮであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立にハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、テトラゾリル、１−アルキル−テトラゾリル、低級アルキルエステル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−アルキルオキサジアゾリル又はテトラゾリル基である。）
【請求項６】
前記化合物が、Ｎ−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−５−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
からなる群から選択される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和化合物である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
薬理学的に許容できる担体及び請求項１から６のいずれか１項記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
細胞に請求項１から６のいずれか１項記載の化合物を含んでなる、免疫細胞活性化の阻害剤。
【請求項９】
患者に投与することによって、該患者において免疫細胞の活性化が阻害される、請求項８記載の阻害剤。
【請求項１０】
請求項１から６のいずか１項記載の化合物を含んでなる、細胞のサイトカイン産生の阻害剤。
【請求項１１】
サイトカイン産生が、患者に前記化合物を投与することによって該患者において阻害される、請求項１０記載の阻害剤。
【請求項１２】
請求項１から６のいずれか１項記載の化合物を含んでなる、免疫細胞活性化に関係した、細胞のイオンチャネルの調節剤。
【請求項１３】
前記イオンチャネルが、患者に存在するものであり、患者に前記化合物を投与することによって調節される、請求項１２記載の調節剤。
【請求項１４】
抗原に応答したＴ細胞及び／又はＢ細胞の増殖の阻害剤であって、該細胞に請求項１から６のいずれか１項記載の化合物を含んでなる阻害剤。
【請求項１５】
免疫細胞の増殖が、患者に前記化合物を投与することによって該患者において阻害される、請求項１４記載の阻害剤。
【請求項１６】
患者の免疫不全の治療剤又は予防剤であって、それを必要とする患者に請求項１から６のいずれか１項記載の化合物を含んでなる治療剤又は予防剤。
【請求項１７】
患者の炎症性症状の治療剤又は予防剤であって、それを必要とする患者に請求項１から６のいずれか１項記載の化合物を含んでなる治療剤又は予防剤。
【請求項１８】
それを必要とする患者の免疫系の抑制剤であって、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物を含んでなる抑制剤。
【請求項１９】
マスト細胞の脱顆粒の阻害剤であって、細胞に請求項１から６のいずれか１項記載の化合物を含んでなる阻害剤。
【請求項２０】
前記マスト細胞が、患者に存在するものであり、患者に前記化合物を投与することによって調節される、請求項１９記載の阻害剤。
【請求項２１】
それを必要とする患者のアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤であって、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物を含んでなる治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本特許出願は、米国特許仮出願第６０／６４６６８３号（２００５年１月２５日出願）の優先権を主張するものであり、その全内容は本発明に援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、生物学的活性を有する化学的化合物、すなわち免疫抑制、又は炎症性疾患、アレルギー性疾患及び免疫疾患を治療若しくは予防する用途に使用できるピラジニル誘導体、ピリミジニル誘導体及びピリダジニル誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
炎症とは、哺乳類における病原体の侵入に対する防御機構である。しかしながら、一過性の炎症が哺乳類における感染防御に必要である一方で、制御されざる炎症は組織の損傷を引き起こし、多くの疾患の根本原因となる。炎症とは、典型的にはＴ細胞抗原受容体への抗原の結合によって誘導される。Ｔ細胞と抗原との結合により、例えばＣａ２＋放出活性化型Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）などをカルシウムイオンチャネル介した細胞へのカルシウム流入が誘導される。カルシウムイオン流入は、次々にシグナル伝達カスケードを活性化し、これらの細胞の活性化とサイトカイン産生を特徴とする炎症反応とを生じさせる。
【０００４】
ＩＬ−２は、細胞へのカルシウムイオン流入に応答してＴ細胞から分泌されるサイトカインである。ＩＬ−２は、免疫系の多くの細胞における免疫反応を調節する。Ｔ細胞増殖に必要な強力なＴ細胞マイトジェンであり、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行を促進し、ＮＫ細胞の成長を刺激し、更にＢ細胞に対する成長因子としても作用し、抗体産生を刺激する。
【０００５】
免疫応答において有用であるにもかかわらず、ＩＬ−２は様々な問題を生じさせうる。ＩＬ−２は血液脳関門及び脳血管内皮に損傷を与える。これらの作用は、ＩＬ−２療法の実施中に観察される神経精神病的な副作用、例えば疲労感、見当識障害及び抑うつの原因となる可能性がある。更には、神経細胞の電気生理学的反応を変化させる。
【０００６】
Ｔ細胞とＢ細胞の両者に作用する、ＩＬ−２は免疫反応における中心的なレギュレーターといえる。それは抗炎症反応、腫瘍監視及び造血において一定の役割を果たす。更にはＩＬ−１を含む他のサイトカインの産生、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）及びＴＮＦ−βの分泌に影響を与え、並びに末梢血白血球におけるインターフェロンγ（ＩＮＦ−γ）の合成も刺激する。
【０００７】
ＩＬ−２を産生できないＴ細胞は不活性（アネルギー：馴化）細胞となる。それにより、将来受けることが考えられる何らかの抗原性刺激に対し不活性になる可能性がある。ゆえに、ＩＬ−２産生を阻害する薬剤が、免疫抑制又は炎症及び免疫疾患の治療若しくは予防に使用されうる。この方法は、シクロスポリン、ＦＫ５０６及びＲＳ６１４４３などの免疫抑制剤を用いて臨床において有用性が立証されている。この概念が立証されたにもかかわらず、ＩＬ−２産生を阻害する薬剤は依然として理想とはかけ離れている。多くの課題のうち、特に有効性の限定や、望ましくない副作用（用量依存性腎毒及び高血圧を含む）により、それらの使用が妨げられている。
【０００８】
ＩＬ−２以外の炎症誘発性サイトカインの過剰生産が、多くの自己免疫性疾患において観察されている。たとえば、インターロイキン５（ＩＬ−５）（好酸球の産生を増加させるサイトカイン）は、喘息患者において増加する。ＩＬ−５の過剰生産は、喘息患者の気管支の粘膜での好酸球の蓄積（アレルギー性炎症にて顕著な特徴）を伴う。したがって、好酸球の蓄積を有する喘息及び他の炎症性疾患の患者は、ＩＬ−５の産生を阻害する新薬の開発により恩恵を受けることとなる。
【０００９】
インターロイキン４（ＩＬ−４）及びインターロイキン１３（ＩＬ−１３）は、炎症性腸疾患及び喘息時に見られる、平滑筋の過収縮の調節物質であると確認されている。したがって、喘息及び炎症性腸疾患の患者は、ＩＬ−４及びＩＬ−１３産生を阻害する新薬の開発により恩恵を受ける。
【００１０】
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は、顆粒球及びマクロファージ系細胞の熟成化のレギュレーターであり、炎症及び自己免疫疾患において鍵となる因子として知られている。抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体によるブロックにより、自己免疫性疾患が改善することが示されている。したがって、ＧＭ−ＣＳＦの産生を阻害する新薬の開発は、炎症性又は自己免疫性の疾患の患者にとって有益である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
以上より、免疫抑制、又は炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の治療若しくは予防に一般的に用いられる薬剤に内在する１つ以上の課題を克服する新薬が現在も求められている。望ましい新薬の特徴としては、現在治療できない又はほとんど治療できない疾患又は障害に対して有効であること、新しい作用機序であること、経口的に使用可能で、及び／若しくは副作用が減少すること、が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明により、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及びＩＦＮγの産生を阻害する化合物が提供されるため、上記の要望が満足される。これらの化合物は特に免疫抑制、及び／若しくは炎症性疾患、アレルギー性疾患及び免疫疾患の治療又は予防に有用である。
【００１３】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2014221840.tif 000002
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｌは−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｚは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、
Ｒは水素原子、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から各々独立に選択され、
Ｒ１は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ２は任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ５は各々独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、ｎは０、１又は２である。
【００１４】
他の実施態様では、本発明は、以下の式（Ｖ）の化合物
【化２】
2014221840.tif 000003
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｒ１２はアリール又はヘテロアリール基であり、上記アリール及びヘテロアリール基は、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）（Ｘ５Ｒ１７）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ１３はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール基であり、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールは、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）（Ｘ５Ｒ１７）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ１４は各々独立に水素原子、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０から選択され、
Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
又は、Ｒ１５及びＲ１６は窒素原子を伴って結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
Ｒ１９は各々独立に−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ１７、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ２０は各々独立に水素原子又はアルキル基であり、
Ｘ３は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝Ｎ−Ｒ１９であり、
Ｘ４は＝Ｏ又は＝Ｓであり、
Ｘ５は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
ｐは１又は２であり、
Ｚ及びｎは式（Ｉ）と同様に定義される。
【００１５】
他の実施態様では、本発明は、以下の式（ＶＩ）の化合物
【化３】
2014221840.tif 000004
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ及びｎは式（Ｉ）と同様に定義される。
【００１６】
他の実施態様では、本発明は、以下の式（ＩＸ）の化合物
【化４】
2014221840.tif 000005
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｒ２１はアルキル基であり、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）（Ｘ５Ｒ１７）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ１、Ｚ及びｎは式（Ｉ）と同様に定義され、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びｐは式（Ｖ）と同様に定義される。
【００１７】
他の実施態様では、本発明は、以下の式（ＸＩＩ）の化合物
【化５】
2014221840.tif 000006
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ８及びＸ９はＮでＸ１０及びＸ１１はＣＨ若しくはＣＺであるか、
又は、Ｘ１０及びＸ１１はＮでＸ８及びＸ９はＣＨ若しくはＣＺであり、
Ｌ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）と同様に定義される。
【００１８】
本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは、特に免疫細胞（例えばＴ細胞及び／又はＢ細胞）の活性（例えば抗原に応答する活性）の抑制に有用である。特に、本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは、免疫細胞の増殖を阻害でき、また免疫細胞の活性を制御する特定のサイトカインの産生を阻害できる。例えば、本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ及びそれらの組み合わせの産生を阻害できる。更に、本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは、免疫細胞の活性化に関連する１つ以上のイオンチャネル（例えばＣＲＡＣイオンチャネル）の活性を制御できる。
【００１９】
実施例において、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは、特にマスト細胞の脱顆粒の抑制に有用である。マスト細胞の脱顆粒は、アレルギー性反応に関連する。
【００２０】
本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは、特に免疫抑制、又は炎症、アレルギー性疾患又は免疫疾患の治療若しくは予防に有用である。
【００２１】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、並びに薬理学的に許容できる担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。これらの組成物には、更に他の薬剤を含めてもよい。これらの組成物は、炎症、アレルギー性疾患及び免疫疾患の治療又は予防に有用である。
【００２２】
本発明は更に、炎症、免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療又は予防方法であって、本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。これらの方法にはまた、更に他の薬剤を、本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグとは別に、又はそれらと組合せた組成物として、患者に投与することも含まれる。
【００２３】
本発明は更に、患者の免疫系の抑制方法であって、本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。これらの方法にはまた、更に他の薬剤を、本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグとは別に、又はそれらと組合せた組成物として、患者に投与することも含まれる。
【００２４】
本発明には更に、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、免疫細胞（例えばＴ細胞及び／又はＢ細胞）の増殖抑制を含む、免疫細胞の活性阻害方法であって、有効量の本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、又は、有効量の本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を使用する方法が含まれる。
【００２５】
本発明には更に、サイトカイン産生（例えばＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及び／又はＩＮＦ−γ産生）の阻害方法であって、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、有効量の本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、又は、有効量の本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を使用する方法が含まれる。
【００２６】
本発明には更に、イオンチャネル活性の調節方法、特に免疫細胞の活性化に関係するイオンチャネル（例えばＣＲＡＣ）の活性の調節方法であって、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、有効量の本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、又は、有効量の本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を使用する方法が含まれる。
【００２７】
全ての本発明の方法において、本発明の化合物は、単独で使用してもよく、又は他の薬剤（例えば他の免疫抑制剤、抗炎症剤、抗アレルギー薬又は抗免疫不全薬）と組み合わせて使用してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
定義
特に記載のない限り、本明細書における用語は以下のとおり定義される。
【００２９】
本発明において、用語「芳香環」又は「アリール」とは、炭素及び水素原子からなる単環又は多環の芳香環又は環状基を意味する。適切なアリール基の例としては、−フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチル基、並びに、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル基のようなベンゼン環の融合した炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は置換されないか若しくは１つ以上の通常のアリール置換基（好ましくは、低級アルキル又は１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、アミノ、及びニトロ基で置換してもよい。１つの実施態様において、上記アリール基は単環であり、その環は６つの炭素原子を含む。
【００３０】
本発明において、用語「アルキル」とは、典型的には１から１０個の炭素原子を有する飽和した直鎖状又は分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシル基が挙げられ、飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル基などが挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。置換基の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ、アルキルアミノ、アルコキシル、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ基など。更に、上記アルキル部分のいかなる炭素原子も酸素（＝Ｏ）、硫黄（＝Ｓ）又は窒素（＝ＮＲ２２（Ｒ２２が水素原子、アルキル、アセチル又はアラルキル基）によって置換されてもよい。本発明の化合物には、特に低級アルキル基の使用が好ましい。
【００３１】
アルキレンの用語は、少なくとも２つの部分（例えば、｛−ＣＨ２−｝、−｛ＣＨ２ＣＨ２−｝、
【化６】
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などであり、その括弧部が付着位置を示す）に対する少なくとも２つの付着箇所を有するアルキル又はシクロアルキル基を意味する。アルキレン基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００３２】
アラルキル基とは、アルキレンリンカーを介して他の部分と結合するアリール基をいう。アラルキル基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００３３】
本発明における「アルコキシ」の用語は、酸素原子を介して他の部分と結合するアルキル基を意味する。アルコキシ基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００３４】
本発明における「アルコキシ」の用語は、酸素原子を介して他の部分と結合するアルキル基を意味する。ヘテロアラルキル基は、置換されても、置換されなくてもよい。
【００３５】
本発明における「アルコキシ」の用語は、酸素原子を介して他の部分と結合するアルキル基を意味する。ヘテロアラルキル基は、置換されても、置換されなくてもよい。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「アルキルエステル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２（Ｒ３２がアルキル基である）の式によって示される基を指す。低級アルキルエステルとは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２（Ｒ３２が低級アルキル基である）の式によって示される基を指す。
【００３７】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアルキル」とは、アルキル鎖の１つ以上の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ２７−（Ｒ２７がＨ又は低級アルキルである）で置換されたアルキル基を指す。ヘテロアラルキル基は、置換されても、置換されなくてもよい。
【００３８】
「アルキルアミノ」（本明細書で用いられる）という用語は、窒素と結合する１つの水素原子がアルキル基と置換されたアミノ基をいう。本明細書で用いられる「ジアルキルアミノ」の用語は、窒素に結合する２つの水素原子がアルキル基（アルキル基は同じでも異なってもよい）で置換されたアミノ基をいう。アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基は、非置換でもよく、又は１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【００３９】
本発明において、用語「アルケニル」は、典型的には２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。代表的な直鎖及び分枝アルケニルとしては、ビニル、アリール、１−ブチル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、３−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル３−デシニル基等が挙げられる。アルケニル基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００４０】
本発明において、用語「アルキニル」は、典型的には２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。代表的な直鎖状及び分枝状アルキニル基としては、アセチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル基等が挙げられる。アルキニル基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００４１】
本発明において、用語「シクロアルキル」は、典型的には３から１４個の炭素原子を有する飽和環式アルキル基を意味する。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシル、アダマンチル、デカヒドロナフチル、オクタヒドロペンタレン、ビシクル［１，１，１］ペンタニル基等が挙げられる。シクロアルキル基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００４２】
本発明において、用語「シクロアルケニル」とは、環系内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、典型的に５から１４個の炭素原子を有する環状の非芳香族のアルケニル基を意味する。代表的なシクロアルケニル基には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル基などが含まれる。シクロアルケニル基は、置換されても置換されなくてもよい。
【００４３】
ここで、用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」とは、飽和環又は不飽和の非芳香族環である単環又は多環の複素環（概して、３から１４員環を有する）を意味する。３員環の複素環には３個までのヘテロ原子が含まれることもあり、また４員環から１４員環までの複素環には１から８個までのヘテロ原子が含まれることもある。各ヘテロ原子は、窒素（四級化してもよい）、酸素及び硫黄（スルホキシド及びスルホンを含む）から任意に選択される。ヘテロ環は、いかなるヘテロ原子又は炭素原子を介して結合してもよい。代表的なヘテロ環には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオ−フェニル、テトラヒドロチオピラニル基などが含まれる。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基（例えば窒素に結合した水素の場合はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）で置換してもよい。更に、ヘテロシクリル基を、１つ以上の置換基（限定されないがハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル又はアリール基など）で任意に置換してもよい。このような置換された複素環基のうち、安定な異性体のみがこの定義の中に含まれる。
【００４４】
本明細書において、「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」という用語（単独で又は他の用語の一部として）は、炭素原子の環員及び１つ以上のヘテロ原子の環員（例えば、酸素、イオウ又は窒素など）からなる単環式又は多環式ヘテロ芳香環（又はその環基）を表す。概して、芳香族複素環は、５から約１４員環を有し、少なくとも１つの環員が酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子である。他の実施態様では、ヘテロ芳香環は５又は６員環のヘテロアリール環であり、１から４個のヘテロ原子を有してもよい。他の実施形態では、複素芳香族環は、７から１４員環を有し、１から約７個のヘテロ原子を含んでもよい。代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジル、ピラゾロ［３，４］ピリミジル又はベンゾ（ｂ）チエニル基などが含まれる。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
【００４５】
ヘテロアルキル基とは、アルキレンリンカーを介して他の部分と結合したヘテロアリール基をいう。ヘテロアラルキル基は、置換されても、置換されなくてもよい。
【００４６】
本発明における「ハロゲン」又は「ハロ」の用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
【００４７】
本発明における「ハロアルキル」の用語は、１つ以上の−Ｈがハロ基と置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨＩＣＨ３などが挙げられる。
【００４８】
本発明における「ハロアルキル」の用語は、１つ以上の−Ｈがハロ基と置換されたアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例としては、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨＦ２が挙げられる。
【００４９】
「生物等配体」及び「生物等配体による置換」の用語とは、通常当業者によって認識されているものと同様の意味を有する。生物等配体とは、電子外殻が実質的に同一であるとみなすことができる原子、イオン又は分子を指す。生物等配体という用語は通常、分子全体というよりは分子全体の一部を指すときに用いる。生物等配体による置換としては、当初の生物等配体の生物学的活性を維持するか又はわずかな変化に留めることを期待しつつ、１個の生物等配体を使用して他の生物等配体と置換することが挙げられる。したがって、生物等配体はこの場合、同程度の大きさ、形状及び電子密度を有する原子又は原子団である。エステル、アミド又はカルボン酸の好適な生物等配体は２つの水素結合部位を有する化合物である。実施例において、エステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体は、５員環を有する単環式ヘテロアリール環（例えば任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル又は任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサゾリル基）である。
【００５０】
本発明において、「被験者」、「患者」及び「動物」の用語は置換して使用でき、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びヒトを含むが、これらに限定されない。好適な被験者、患者又は動物は、ヒトである。
【００５１】
本発明において、「低級」という用語は、４個までの原子を有する基を意味する。例えば、「低級アルキル」は１個から４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、「低級アルケニル」若しくは「低級アルキニル」はそれぞれ２個から４個の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル基を表す。低級アルコキシ又は低級アルキルスルファニルとは、アルコキシ又は１から４つの炭素原子を有するアルキルスルファニルを意味する。特に低級の置換基が好ましい。
【００５２】
個々の置換基が一定の構造又は部分において複数個存在する場合、それらの置換基の同一性は、個々の場合独立したものであり、前記一定の構造又は部分内のそれらの置換基が、他の置換基と同一の場合もあり、また相違する場合もある。更に、本発明の個々の具体例及び代表的な化合物に記載された個々の置換基は、本発明のその他の置換基と組み合わせるのが好ましく、たとえそのような置換基同士の組み合わせが好ましいとの明記又は開示がない場合であっても、その解釈には変わりはない。
【００５３】
本発明の化合物は、本明細書において化学構造及び／若しくは化学名で定義される。化合物が化学構造及び／若しくは化学名で記述されている場合、そして化学構造と化学名が矛盾する場合、その化合物の同一性に際しては化学構造が優先する。
【００５４】
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル基の好適な置換基には、本発明において安定な化合物を生じさせるあらゆる置換基が含まれる。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアルキル基のための置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、ハロ、−ＯＲ２５、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２５、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３Ｒ２４であり、Ｒ２３及びＲ２４は各々独立にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であるか、又はＲ２３及びＲ２４は窒素原子を伴って結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリールであり、Ｒ２５及びＲ２６は各々独立にＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基である。
【００５５】
更に、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、並びにアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル及びヘテロアラルキル基のいかなる飽和部分も、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ２２によって置換できる。
【００５６】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基が窒素原子を含むとき、それは置換されてもよく、置換されなくてもよい。ヘテロアリール基の芳香環の窒素原子が置換基を有するとき、窒素は四級窒素でもよい。
【００５７】
本発明によって予見される置換基の選択及び組み合わせ、並びに変更は、安定な化合物を生成するもののみが用いられる。本発明における「安定な」の用語は、製造工程に耐えうる十分な安定性を有し、十分な期間にわたり、本明細書において詳述される目的（例えば患者に対する治療又は予防のための投与）に使用できる程の化合物の完全性が維持される化合物を意味する。特に、これらの化合物は過度の湿気を避けた場所で、４０℃以下の温度で少なくとも１週間安定である。このような選択及び組み合わせは当業者に自明であり、過度な実験を要すことなく決定できる。
【００５８】
特に明記しない限り、反応性官能基（例えば、限定されないがカルボキシル、ヒドロキシル及びアミノ基部分）を含む本発明の化合物はまた、その被保護誘導体を含む。「被保護誘導体」とは、反応部位が一以上の保護基によってブロックされている化合物を指す。カルボキシ部分のための好適な保護基には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル基などが含まれる。アミノ及びアミド基のための好適な保護基には、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基などが含まれる。ヒドロキシ基のための適切な保護基としては、ベンジル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基などが挙げられる。他の適切な保護基は当業者に公知で、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１に記載のものが含まれ、その全開示内容は本明細書に援用される。
【００５９】
本発明における「本発明の化合物」及び同様の用語は、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）若しくは表１のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、更にはそれらの被保護誘導体を意味する。
【００６０】
特に明記しない限り、本発明における「プロドラッグ」の用語は、生物学的条件（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ）下における加水分解、酸化又はその他の反応により本発明の化合物を提供できる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは生物学的条件下でのこの種の反応によってのみ活性化してもよく、又は未反応の形態において活性を有してもよい。本発明において考察されるプロドラッグの例には、限定されないが、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）、又は表１記載のいずれか１つの化合物の類似体若しくは誘導体であって、生分解性部分（例えば生分解性アミド、生分解性エステル、生分解性カルバミン酸エステル、生分解性炭酸塩、生分解性ウレイド及び生分解性リン酸塩の類似体）を含むものが挙げられる。その他のプロドラッグの例として、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）、又は表１記載のいずれか１つの化合物の誘導体であって−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は、−ＯＮＯ２部分を含むものが挙げられる。プロドラッグは典型的には、「１  ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ」（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版）に記載の方法（その全開示内容が本明細書に援用される）などの公知の方法により調製できる。
【００６１】
本発明において特に明記しない限り、「生分解性アミド」、「生分解性エステル」、「生分解性カルバメート」、「生分解性カーボネート」、「生分解性ウレイド」及び「生分解性ホスフェートの類似体」は各々、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド又はホスフェートの類似体であって、１）化合物の生物学的活性を損なわずに、化合物に有利な取り込み作用、持続時間又は活性化などのｉｎ  ｖｉｖｏ特性を付与するものであるか、２）それ自体は生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に変換されるものを意味する。生分解性アミドの例として、限定されないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。生分解性エステルの例として、限定されないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルが含まれる。生分解性カルバミン酸エステルの例として、限定されないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環式及びヘテロ環式芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが含まれる。
【００６２】
本発明における「薬理学的に許容できる塩」の用語は、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）、又は表１記載のいずれか１つの化合物に含まれる１つの酸性基及び塩基性基から形成される塩を意味する。例示的な塩類としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸エステル、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））が含まれるが、これに限定されない。「薬理学的に許容できる塩」の用語はまた、酸性官能基（例えばカルボン酸官能基）及び薬理学的に許容できる無機塩基又は有機塩基を有する、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）、又は表１記載のいずれか１つの化合物から調製される塩を意味する。適切な塩基としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム及びリチウム等のアルカリ金属の水酸化物、カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウム及び亜鉛等の他の金属の水酸化物、アンモニア、及び未置換又は水酸基で置換されたモノ、ジ若しくはトリアルキルアミン類等の有機アミン、モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）（例えばモノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン（例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びアルギニン、リジンのようなアミノ酸等が含まれる。「薬理学的に許容できる塩」の用語はまた、酸性官能基（例えばカルボン酸官能基）及び薬理学的に許容できる無機塩基又は有機塩基を有する、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）、又は表１記載のいずれか１つの化合物から調製される塩を意味する。好適な酸としては、限定されないが硫酸、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタン硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
【００６３】
本発明における「薬理学的に許容できる溶媒和化合物」の用語は、１つ以上の溶媒分子は式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の、又は表１記載のいずれか１つの化合物の１つ以上の分子に結合して形成される溶媒和化合物を意味する。溶媒和化合物の用語には、水和物（例えば半水塩、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）が含まれる。
【００６４】
本発明における「包接化合物」の用語は、結晶格子の形を有する本発明の化合物又はその塩であって、外部分子（例えば溶媒又は水）をトラップする空間（例えばチャネル）を有するものを意味する。
【００６５】
本発明における「喘息」の用語は、可逆性気道閉塞、気道の炎症、及び様々な刺激に対する気道反応の亢進を特徴とする肺の疾患、障害又は症状を意味する。
【００６６】
「免疫抑制」とは、免疫系の任意の構成要素に障害を及ぼし、免疫機能を低下させることを意味する。この障害は、リンパ球機能の全血検査、リンパ球増殖の確認及びＴ細胞表面抗原発現の解析を含む従来法によって測定できる。抗ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）の初期（ＩｇＭ）抗体応答アッセイ（通常プラークアッセイと称される）が１つの具体的な方法である。この方法及び他の方法はＬｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．，Ｐｏｒｔｉｅｒ，Ｃ，Ｐａｉｔ，Ｄ．Ｇ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｋ．Ｌ．，Ｊｒ．，Ｇｅｎｎｉｎｇｓ，Ｃ，Ｍｕｎｓｏｎ，Ａ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，ＧＪ．（１９９２）、「Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｉ：Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｅｓｔｓ．」Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１８，２００−２１０．に記載されている。Ｔ細胞依存性免疫原に応答する免疫反応の測定は、他の特に有用なアッセイ（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｈｏｕｓｅ，Ｒ．Ｖ．，ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．（２００１）．Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．  Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ａ．Ｗ．Ｈａｙｅｓ，Ｅｄ．），ｐｐ．１４１５−１４５０，Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）により行う。
【００６７】
本発明の化合物は、免疫疾患を患う被験者の治療に使用できる。本発明における「免疫疾患」の用語は、自己免疫疾患を含む、動物の免疫系によって引き起こされる疾患等（疾患、障害又は症状）を表す。免疫疾患には、免疫構成要素が関与する疾患、障害又は症状と、実質的又は完全に免疫系が関与する疾患、障害又は症状が含まれる。自己免疫疾患とは、動物自身の免疫系が誤って動物自身を攻撃し、それによって動物自身の体の細胞、組織及び／若しくは臓器が標的とされる疾患を指す。例えば、自己免疫反応は、脳においては多発性硬化症として、また腸においてはクローン病として作用する。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のような他の自己免疫疾患では、罹患した組織及び臓器は同じ疾患に罹患する患者間でも異なる。あるＳＬＥ患者は皮膚及び関節がおかされ、他の患者は皮膚、腎及び肺がおかされるということもある。最終的に、免疫系による幾つかの組織の損傷は、１型糖尿病における膵臓のインスリン産生細胞の破壊と同様に永久的なこともある。本発明の方法及び化合物を使用して改善できる特定の自己免疫疾患には、限定されないが、神経系における自己免疫疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害（例えばギラン−バレー症候群）及び自己免疫性ブドウ膜炎）、血液における自己免疫疾患（例えば自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血及び自己免疫性血小板減少症）、血管における自己免疫疾患（例えば側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、脈管炎（例えばウェゲナー肉芽腫症）及びベーチェット病）、皮膚における自己免疫疾患（例えば乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡及び白斑）、胃腸系における自己免疫疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変症及び自己免疫肝炎）、内分泌腺における自己免疫疾患（例えば１型又は免疫性糖尿病、バセドウ病、橋本病、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、副腎の自己免疫不全）、複数の器官（結合組織及び筋骨格系疾患を含む）の自己免疫疾患（例えば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症（例えば強直性脊椎炎）及びシェーグレン症候群）が含まれる。更に他の免疫系により媒介される疾病、例えば移植片対宿主病及びアレルギー性疾患も、本明細書の免疫疾患の定義に含まれる。炎症を原因として多くの免疫疾患が生じるため、免疫疾患として考えられる疾患と、炎症性疾患として考えられる疾患には重複するものも存在する。本発明の目的において、かかる重複疾患の場合、その疾患は免疫疾患又は炎症性疾患のいずれかとして考慮してもよい。本明細書の「免疫疾患の治療」とは、自己免疫疾患、該疾患の症状又は該疾患の素因を治癒、改善、変化、作用又は予防を目的として、免疫疾患、該疾患の症状又は素因を有する被験者に対して本発明の化合物又は組成物を投与することを指す。
【００６８】
本発明における「アレルギー性疾患」の用語は、通常は無害の物質に対するアレルギー反応に関連する疾患等（疾患、障害又は症状）を意味する。これらの物質は環境に存在（例えば屋内空気汚染物質及び空気中アレルゲン）する場合もあり、又は環境中に存在しない（皮膚アレルギー又は食物アレルギーの誘導物質）場合もある。アレルゲンは、吸入、食物摂取、皮膚への接触又は注射（昆虫刺傷による場合も含む）等の多様な経路を経て生体内に侵入する。多くのアレルギー性疾患は、アレルギー抗体ＩｇＥを産生する素因であるアトピーと関連する。ＩｇＥは体全体のマスト細胞の感受性を高めるため、アトピー性の患者では多くの場合複数の臓器において疾病が生じる。本発明におけるアレルギー性疾患には、感受性アレルゲンに対する再曝露によって生じる過敏症であって、炎症性因子の遊離を引き起こすあらゆる過敏症が含まれる。アレルギー性疾患には、限定されないが、アレルギー性鼻炎（例えば花粉症）、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性又は再発性中耳炎、薬物反応、昆虫刺傷反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシーとアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息及び食物アレルギーが含まれる。
【００６９】
本発明の化合物は、炎症性疾患を有する被験者の予防又は治療に使用できる。本発明における「炎症性疾患」の用語は、生体組織の炎症を特徴とする疾患等（疾患、障害又は症状）を意味する。それらには局所的炎症反応及び全身的炎症が含まれる。このような炎症性疾患の例としては、以下のものが挙げられる。植皮片拒否を含む移植拒絶、関節炎、関節リウマチ、骨関節症及び骨吸収の増大を伴う骨疾患などの関節の慢性炎症性疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病などの炎症性腸疾患、喘息、成人呼吸困難、及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患、角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感神経性眼炎及び眼内炎などの眼の炎症性疾患、歯肉炎と歯周炎を含めた歯肉の慢性炎症性疾患、尿毒症の合併症、糸球体腎炎及びネフローゼなどの腎臓の炎症性疾患、硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹などの皮膚の炎症性疾患、神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ起因性神経変性症及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及びウイルス性又は自己免疫性脳炎などの中枢神経系の炎症性疾患、自己免疫疾患、免疫複合体脈管炎、全身性狼瘡及び紅斑性狼瘡、及び心筋症などの心臓の炎症性疾患、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、並びに子癇前症などの主要な炎症性構成要素による他の疾患、慢性肝不全、脳と脊髄の外傷、癌。あるいは、グラム陽性又はグラム陰性細菌ショック、出血性又はアナフィラキシーショック、若しくは前炎症性サイトカインに反応する、癌化学療法によって誘発されたショック（例えば前炎症性サイトカイン関連ショック）のような、全身性の炎症も挙げられる。このようなショックは、例えば癌化学療法に用いられる化学療法剤によって誘発されうる。本発明において「炎症性障害の治療」とは、本発明の化合物又は組成物を、免疫疾患、この種の徴候又はこの種の疾患の傾向を有する患者に、自己免疫疾患、その徴候又はその傾向を、治療、緩和、改善、処置又は予防する目的で投与することを意味する。
【００７０】
「有効量」とは、被験者に投与したときに有効な効果が得られる程の化合物の量、又は、ｉｎ  ｖｉｖｏ及び  ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて望ましい活性が得られる程の化合物の量のいずれかを指す。炎症性疾患及び自己免疫疾患の症例において、臨床症状の有効な転帰には、治療を行わない場合と比較して、疾患又は変調に関連した症状の程度又は重症度の低下、及び／若しくは寿命の延長、及び／若しくは被験者の生活の質の向上が含まれる。患者に投与される化合物の正確な量は、疾患又は状態のタイプ及び重症度、並びに患者の特徴（例えば健康状態、年齢、性交、体重及び薬に対する許容度）に依存する。それは更に、炎症性障害又は自己免疫疾患、アレルギー性疾患の程度、重症度及びタイプ、又は探索された免疫抑制の重症度にも依存する。熟練した当業者であれば、これらの要因及びその他の要因に応じて適切な投与量を決定できるであろう。開示された化合物の有効量は、特に１日あたり約１ｍｇ／ｍｍ２から１日あたり約１０ｇ／ｍｍ２、好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｍｍ２から約１ｇ／ｍｍ２の範囲である。
【００７１】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでもよく、それにより立体異性体、例えば二重結合による異性体（すなわち幾何異性体を結合するエナンチオマー又はジアステレオマー）として存在してもよい。本発明においては、表される化学構造は、本発明の化合物を含む、対応するその化合物の幾何異性体、エナンチオマー及び立体異性体の全て（すなわち立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、ジアステレオ的に純粋）、並びに鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体の混合物）を含む。場合によっては、あるエナンチオマー、ジアステレオマー又は幾何異性体が、他と比較して優れた活性を有し、又は毒性若しくは動態プロファイルが改善されていることもある。そのような場合、本発明の化合物のこの種のエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体が好ましい。
【００７２】
「ＩＬ−２産生阻害」などの用語は、ＩＬ−２合成の（例えば、転写（ｍＲＮＡ発現）又は翻訳（タンパク質発現）を阻害することによる）阻害、及び／又はＩＬ−２を産生及び／又は分泌する細胞（例えばＴリンパ球）からのＩＬ−２分泌の阻害を意味する。同様に、「ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α又はＩＮＦ−γの産生抑制」の用語は、その（例えば転写又は翻訳を阻害することによる）合成の阻害、及び／又はこれらのサイトカインを産生及び／又は分泌する細胞からのそれらの分泌の阻害を意味する。
【００７３】
本発明において、化合物を「実質的に」含む組成物は、その組成物が化合物の約８０重量％以上、より好ましくは約９０重量％以上、より好ましくは約９５重量％以上、最も好ましくは約９７重量％以上含まれることを意味する。
【００７４】
本発明において、化合物を「実質的に含まない」組成物とは、その組成物が化合物全体の約２０重量％以下、より好ましくは約１０重量％以下、更に好ましくは約５％重量以下、最も好ましくは約３重量％以下含まれることを意味する。
【００７５】
本発明において、反応が「実質的に完了する」とは、その反応物に目的の生成物が約８０重量％以上、より好ましくは目的の生成物を約９０重量％以上、更に好ましくは目的の生成物を約９５重量％以上、最も好ましくは目的の生成物を約９７重量％以上含まれることを意味する。
【００７６】
本発明において、「ラセミ混合物」とは、分子内の全てのキラルの中心に対する、一のエナンチオマー約５０％に対し、対応するエナンチオマーが約５０％である状態のものを指す。本発明には、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）又は表１記載のいずれか１つの化合物に係る、全ての鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に強化された、ジアステレオ的に純粋な、ジアステレオ的に強化された、及びラセミ化された混合物が含まれる。
【００７７】
キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高性能液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の晶出、又はキラル溶媒中の化合物の晶出のような公知の方法によって、エナンチオマーとジアステレオマーの混合物から、そのエナンチオマー又は立体異性体の成分を分離できる。エナンチオマーとジアステレオマーは、公知の非対称合成法によって、ジアステレオ的に純粋な、又は幾何異性的に純粋な中間体、試薬及び触媒から調製できる。
【００７８】
本発明の化合物は、例えばヒトでない動物に獣医学的な目的で、若しくは家畜類の疾病の改善目的で、又はヒトに対する診療目的で患者に投与する場合、例えば単離された形態で、又は医薬組成物中における単離された形態で投与する。本発明において、「単離された」とは、本発明の化合物が、（ａ）植物又は細胞、好ましくは細菌培養細胞のような天然給源、又は（ｂ）有機合成反応混合物のいずれかの他の成分から分離された状態を意味する。本発明の化合物は、好ましくは従来法により精製される。本発明において、「精製された」とは、分離により、その分離物中に、その重量に対して本発明の単一の化合物が少なくとも９５％（好ましくは少なくとも９８％）含まれる状態を意味する。
【００７９】
結果として安定な構造となる置換基の選択及び組み合わせのみが本発明に含まれる。このような選択及び組み合わせは当業者に自明であり、過度な実験を要すことなく決定できる。
【００８０】
本発明は、以下の詳細な説明及び実施例を参照することにより更に十分に理解可能であるが、それらは本発明の実施態様の例証に過ぎず、本発明をいささかも限定するものではない。
【００８１】
（具体的な実施態様）
本発明は、特に免疫抑制、又は炎症性疾患、免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防に有用な化合物及び医薬組成物に関する。
【００８２】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）の化合物
【化７】
2014221840.tif 000008
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。式中、Ｌは−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり、Ｚは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、Ｒは水素原子、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から各々独立に選択され、Ｒ１は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒ２は非置換のアルキル基であるか、又は任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒ５は各々独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、ｎは０、１又は２である。
【００８３】
他の実施態様では、本発明は、以下の（ＩＩ）の化合物
【化８】
2014221840.tif 000009
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）の定義と同じである。
【００８４】
他の実施態様では、本発明は、以下の（ＩＩＩ）の化合物
【化９】
2014221840.tif 000010
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。式中、Ｘ１はＣＨ、ＣＲ４又はＮであり、Ｘ２はＣＨ、ＣＲ３又はＮであり、Ｒ３及びＲ４は各々独立にハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は各々独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、又は−ＮＲ７Ｒ７であり、Ｒ７は各々独立にＨ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、ｑ及びｔは各々独立に０又は１から５までの整数である。
【００８５】
他の実施態様では、本発明は、以下の（ＩＶ）の化合物
【化１０】
2014221840.tif 000011
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。式中、Ｘ６及びＸ７は各々独立にＣＨ又はＮであり、Ｒ８及びＲ９は各々独立にハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル又は低級ハロアルコキシ基であり、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立にハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、テトラゾリル、１−アルキル−テトラゾリル、低級アルキルエステル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−アルキルオキサジアゾリル又はテトラゾリル基である。
【００８６】
他の実施態様では、本発明は、以下の式（Ｖ）の化合物
【化１１】
2014221840.tif 000012
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。式中、Ｒ１２はアリール又はヘテロアリール基であり、上記アリール及びヘテロアリール基は、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）（Ｘ５Ｒ１７）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、Ｒ１３はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール基であり、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールは、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）（Ｘ５Ｒ１７）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、Ｒ１４は各々独立に水素原子、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０から選択され、Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、又は、Ｒ１５及びＲ１６は窒素原子を伴って結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒ１７及びＲ１８は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、Ｒ１９は各々独立に−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ１７、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ２０は各々独立に水素原子又はアルキル基であり、Ｘ３は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝Ｎ−Ｒ１９であり、Ｘ４は＝Ｏ又は＝Ｓであり、Ｘ５は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｐは１又は２であり、Ｚ及びｎは式（Ｉ）と同様に定義される。
【００８７】
他の実施態様では、本発明は、以下の式（ＶＩ）の化合物
【化１２】
2014221840.tif 000013
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）の定義と同じである。
【００８８】
他の実施態様では、本発明は、以下の式（ＶＩＩ）の化合物
【化１３】
2014221840.tif 000014
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、ｑ及びｔは、式（ＩＩＩ）の定義と同じである。
【００８９】
他の実施態様では、本発明は、以下の式（ＶＩＩＩ）化合物
【化１４】
2014221840.tif 000015
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。式中、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、式（ＩＶ）の定義と同じである。
【００９０】
他の実施態様では、本発明は、以下の式（ＩＸ）の化合物
【化１５】
2014221840.tif 000016
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。式中、Ｒ２１はアルキル基であり、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）（Ｘ５Ｒ１７）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、Ｒ１、Ｚ及びｎは式（Ｉ）と同様に定義され、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びｐは式（Ｖ）と同様に定義される。
【００９１】
他の実施態様では、本発明は、以下の（Ｘ）の化合物
【化１６】
2014221840.tif 000017
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。式中、Ｒ、Ｒ１、Ｚ及びｎは式（Ｉ）と同様に定義され、Ｒ７は式（ＩＩＩ）と同様に定義される。
【００９２】
他の実施態様では、本発明は、以下の（ＸＩ）の化合物
【化１７】
2014221840.tif 000018
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。Ｘ６、Ｒ１０及びＲ１１は式（ＩＶ）と同様に定義され、Ｒ２１は式（ＩＸ）と同様に定義される。
【００９３】
他の実施態様では、本発明は、以下の（ＸＩＩ）の化合物に関する。
【化１８】
2014221840.tif 000019
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。Ｘ８及びＸ９はＮであり、Ｘ１０及びＸ１１はＣＨ若しくはＣＺであるか、又は、Ｘ１０及びＸ１１はＮであり、Ｘ８及びＸ９はＣＨ若しくはＣＺであり、Ｌ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）と同様に定義される。
【００９４】
他の実施態様では、本発明は、以下の（ＸＩＩＩ）の化合物
【化１９】
2014221840.tif 000020
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０及びＸ１１は式（ＸＩＩ）と同様に定義され、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）と同様に定義される。
【００９５】
他の実施態様では、本発明は、以下の式（ＸＩＶ）の化合物
【化２０】
2014221840.tif 000021
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。式中、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０及びＸ１１は式（ＸＩＩ）と同様に定義され、Ｒ２が式（Ｉ）と同様に定義され、Ｘ６、Ｒ１０及びＲ１１は式（ＩＶ）と同様に定義される。
【００９６】
一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＸ）又は（ＸＩＩ）で示される化合物において、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００９７】
一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＸ）又は（ＸＩＩ）で示される化合物において、Ｌは−ＮＨ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【００９８】
一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）で示される化合物において、ｎは０である。
【００９９】
一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）で示される化合物で、ｎは１である。この実施形態の一態様において、Ｚはハロ基である。
【０１００】
一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）で示される化合物で、ｎは２である。他の実施態様では、Ｚは各々独立にハロ基である。
【０１０１】
一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）で示される化合物で、ＲはＨである。
【０１０２】
一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）で示される化合物で、Ｒは低級アルキル（例えばメチル基）である。
【０１０３】
他の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）で示す化合物で、Ｒ１は任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいアントラセニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基からなる群から選択される。
【０１０４】
一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）で示される化合物で、Ｒ１は任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール基である。他の実施態様では、Ｒ１は任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール基である。任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール基の例としては、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル及び任意に置換されてもよいテトラゾリル基が挙げられる。
【０１０５】
一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）で示される化合物で、Ｒ１は任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよい６員環を有するヘテロアリール基である。この実施形態の一態様において、Ｒ１は任意に置換されてもよい６員環を有するヘテロアリール基である。任意に置換されてもよい６員環を有するヘテロアリール基の例としては、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル又は任意に置換されてもよいトリアジニル基が挙げられる。本実施態様の別の態様において、Ｒ１は非置換である。本実施態様の別の態様において、Ｒ１は１つの置換基によって置換され、例えばＲ１は置換基（すなわちピラジン又はピリダジン環への結合位置に対してオルト位）によって置換される。本実施態様の別の態様において、Ｒ１は２つの置換基によって置換され、例えばＲ１は１つの置換基（すなわちピラジン又はピリダジン環への結合位置に対してオルト位置）及び第１の置換基に対してパラ位にある他の置換基）によって置換される。
【０１０６】
他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）で示す化合物では、Ｒ１はヘテロアリール基であり、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル任意に置換されてもよいピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基からなる群から選択される基で任意に置換されてもよい。
【０１０７】
他の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）で示す化合物で、Ｒ１は任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいテトラゾリル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である。
【０１０８】
一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）で示される化合物で、Ｒ１は任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である。
【０１０９】
他の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）で示す化合物で、Ｒ１は任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）（Ｘ５Ｒ１７）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びｐは上記と同様に定義される。
【０１１０】
他の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）で示す化合物で、Ｒ１は低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級スルファニルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｒ３Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２８及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、式中、ｐは上記と同様に定義され、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０は各々独立にＨ又は低級アルキル基であり、Ｒ３１は各々独立に低級アルキル基である。
【０１１１】
他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）（Ｘ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）で示される化合物で、Ｒ１はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、５員環を有するヘテロアリール（例えばテトラゾール−５−イル、１−メチル−テトラゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−２−イル及び３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０は各々独立にＨ又は低級アルキル基である。
【０１１２】
一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）で示される化合物で、Ｒ２は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である。
【０１１３】
一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）で示される化合物で、Ｒ２は任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール基である。他の実施態様では、Ｒ２は任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール基である。任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール基の例としては、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル及び任意に置換されてもよいテトラゾリルが挙げられる。
【０１１４】
一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）で示される化合物で、Ｒ２は任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよい６員環を有するヘテロアリール基である。この実施形態の一態様において、Ｒ２は任意に置換されてもよい６員環を有するヘテロアリール基である。任意に置換されてもよい６員環を有するヘテロアリール基の例としては、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル又は任意に置換されてもよいトリアジニルが挙げられる。本実施態様の別の態様において、Ｒ２は非置換である。本実施態様の別の態様において、Ｒ２は１つの置換基によって置換され、例えばＲ２は置換基（すなわちＬ又は−ＮＲＣ（Ｏ）と結合する位置に対してオルト位）によって置換される。本実施態様の別の態様において、Ｒ２は２つの置換基によって置換され、例えばＲ２は２つの置換基（すなわちＬ又は−ＮＲＣ（Ｏ）と結合する位置に対してオルト位）によって置換される。
【０１１５】
他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）で示される化合物で、Ｒ２は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基からなる群から選択される。
【０１１６】
他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）で示される化合物で、Ｒ２は任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である。
【０１１７】
一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）で示される化合物で、Ｒ２は任意に置換されてもよいシクロアルキル又は任意に置換されてもよいシクロアルケニル基である。
【０１１８】
他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）で示される化合物で、Ｒ２は任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１７、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＯＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＳＲ１８、−ＮＲ１７Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＯＲ１７、−ＳＣ（Ｘ３）ＳＲ１７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＣ（Ｘ３）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ１７）（Ｘ５Ｒ１７）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びｐは、上記と同様に定義される。
【０１１９】
他の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）で示す化合物で、Ｒ２は低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級スルファニルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２８及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、ｐは上記と同様に定義され、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０は各々独立にＨ又は低級アルキル基であり、Ｒ３１は各々独立に低級アルキル基である。
【０１２０】
一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）で示される化合物で、Ｒ２はハロ又は低級アルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【０１２１】
他の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）で示される化合物で、Ｒ２は２，６−ジフルオロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル又は３−メチル−ピリジン−４−イル基である。
【０１２２】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１４はＨである。
【０１２３】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１４は低級アルキル（例えばメチル）基である。
【０１２４】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１２は任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいアントラセニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基からなる群から選択される。
【０１２５】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１２は任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール基である。この実施形態の一態様において、Ｒ１２は、任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール基である。任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール基の例としては、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル及び任意に置換されてもよいテトラゾリル基が挙げられる。
【０１２６】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１２は任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよい６員環を有するヘテロアリール基である。この実施形態の一態様において、Ｒ１２は任意に置換されてもよい６員環を有するヘテロアリール基である。任意に置換されてもよい６員環を有するヘテロアリール基の例としては、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル又は任意に置換されてもよいトリアジニル基が挙げられる。本実施態様の別の態様において、Ｒ１２は非置換である。本実施態様の別の態様において、Ｒ１２は１つの置換基によって置換され、例えばＲ１２は置換基（すなわちピラジン又はピリダジン環との結合位置に対してオルト位）によって置換される。本実施態様の別の態様において、Ｒ１２は２つの置換基によって置換され、例えばＲ１２は１つの置換基（すなわちピラジン又はピリダジン環との結合位置に対してオルト位、及び第１の置換基に対してパラ位の他の置換基）によって置換される。
【０１２７】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１２は任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよい置換ピラゾロ［３，４］ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基からなる群から選択される、任意に置換されてもよいヘテロアリール基である。
【０１２８】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１２は任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいテトラゾリル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である。
【０１２９】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１２は任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である。
【０１３０】
他の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＶＩ）で示した化合物で、Ｒ１２は低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級スルファニルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２８及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、ｐは上記と同様に定義され、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０は各々独立にＨ又は低級アルキルであり、Ｒ３１は各々独立に低級アルキル基である。
【０１３１】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１２はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、５員環を有するヘテロアリール（例えばテトラゾール−５−イル、１−メチル−テトラゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−２−イル及び３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０は各々独立にＨ又は低級アルキル基である。
【０１３２】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１３は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である。
【０１３３】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１３は任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール基である。他の実施態様では、Ｒ１３は任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール基である。任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール基の例としては、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル及び任意に置換されてもよいテトラゾリル基が挙げられる。
【０１３４】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１３は任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよい６員環を有するヘテロアリール基である。この実施形態の一態様において、Ｒ１３は任意に置換されてもよい６員環を有するヘテロアリール基である。任意に置換されてもよい６員環を有するヘテロアリール基の例としては、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル又は任意に置換されてもよいトリアジニルが挙げられる。本実施態様の別の態様において、Ｒ１３は非置換である。本実施態様の別の態様において、Ｒ１３は１つの置換基によって置換され、例えば、Ｒ１３は置換基（すなわちＬ又は−ＮＲＣ（Ｏ）との結合位置に対してオルト位）によって置換される。本実施態様の別の態様において、Ｒ１３は２つの置換基によって置換され、例えば、Ｒ１３はＬ又は−ＮＲＣ（Ｏ）との結合位置に対してオルト位の２つの置換基によって置換される。
【０１３５】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１３が任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ（ｂ）チエニルからなる群から選択される、任意に置換されてもよいヘテロアリール基である。
【０１３６】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１３は任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である。
【０１３７】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１３は任意に置換されてもよいシクロアルキル又は任意に置換されてもよいシクロアルケニル基である。
【０１３８】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１３は低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級スルファニルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、ｐが上記と同様に定義され、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０は各々独立にＨ又は低級アルキル基であり、Ｒ３１は各々独立に低級アルキル基である。
【０１３９】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１３はハロ又は低級アルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【０１４０】
他の実施態様では、式（Ｖ）で示される化合物で、Ｒ１３は２，６−ジフルオロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル又は３−メチル−ピリジン−４−イル基である。
【０１４１】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、Ｘ１及びＸ２はＣＨである。
【０１４２】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、Ｘ１及びＸ２はＮである。
【０１４３】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、Ｘ１はＣＨでありＸ２はＮである。
【０１４４】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、Ｘ１はＮでありＸ２はＣＨである。
【０１４５】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、ｑは０である。
【０１４６】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、ｑは１である。
【０１４７】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、ｑは２である。
【０１４８】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、ｔは０である。
【０１４９】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、ｔは１である。
【０１５０】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、ｔは２である。
【０１５１】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、ｑは１であり、Ｒ４はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、５員環を有するヘテロアリール（例えばテトラゾール−５−イル、１−メチル−テトラゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−２−イル及び３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は各々独立にＨ又は低級アルキル基である。
【０１５２】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）によってを示した化合物で、ｑは２であり、Ｒ４は各々独立にハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、５員環を有するヘテロアリール（例えばテトラゾール−５−イル、１−メチル−テトラゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−２−イル及び３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０は各々独立にＨ又は低級アルキル基である。
【０１５３】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、ｔは１であり、Ｒ３はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、５員環を有するヘテロアリール（例えばテトラゾール−５−イル、１−メチル−テトラゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−２−イル及び３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０は各々独立にＨ又は低級アルキル基である。この実施形態の一態様において、Ｒ３はピラジン又はピリダジン環との結合位置に対してオルト位である。
【０１５４】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、ｔは１であり、Ｒ３はハロ又は低級アルキル基である。この実施形態の一態様において、Ｒ３はピラジン又はピリダジン環との結合位置に対してオルト位である。
【０１５５】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、ｔは２であり、Ｒ３は各々独立にハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、５員環を有するヘテロアリール基（例えば、テトラゾール−５−イル、１−メチル−テトラゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−２−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０は各々独立にＨ又は低級アルキル基である。この実施形態の一態様において、いずれのＲ３基もピラジン又はピリダジン環との結合位置に対してオルト位である。
【０１５６】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、ｔは２であり、Ｒ３は各々独立にハロ又は低級アルキル基である。この実施形態の一態様において、いずれのＲ３基もピラジン又はピリダジン環との結合位置に対してオルト位である。
【０１５７】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、ｑは１であり、Ｒ４はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、５員環を有するヘテロアリール（例えばテトラゾール−５−イル、１−メチル−テトラゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−２−イル及び３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０は各々独立にＨ又は低級アルキル基である。この実施形態の一態様において、Ｒ４はピラジン又はピリダジン環との結合位置に対してオルト位である。
【０１５８】
他の実施態様では、式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物で、ｑは２であり、Ｒ４は各々独立にハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、５員環を有するヘテロアリール（例えばテトラゾール−５−イル、１−メチル−テトラゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−２−イル及び３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であり、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０は各々独立にＨ又は低級アルキル基である。この実施形態の一態様において、２つのＲ４基は各々パラ位の関係である。
【０１５９】
他の実施態様では、式（ＩＶ）又は（ＶＩＩＩ）で示される化合物で、Ｘ６及びＸ７はＣＨである。
【０１６０】
他の実施態様では、式（ＸＩ）又は（ＸＩＶ）で示される化合物で、Ｘ６はＣＨである。
【０１６１】
他の実施態様では、式（ＩＶ）又は（ＶＩＩＩ）で示される化合物で、Ｘ６及びＸ７はＮである。
【０１６２】
他の実施態様では、式（ＸＩ）又は（ＸＩＶ）で示される化合物で、Ｘ６はＮである。
【０１６３】
他の実施態様では、式（ＩＶ）又は（ＶＩＩＩ）で示される化合物で、Ｘ６はＣＨであり、Ｘ７はＮである。
【０１６４】
他の実施態様では、式（ＩＶ）又は（ＶＩＩＩ）で示される化合物で、Ｘ６はＮであり、Ｘ７はＣＨである。
【０１６５】
他の実施態様では、式（ＩＶ）又は（ＶＩＩＩ）で示される化合物で、Ｒ８及びＲ９は各々独立にハロ又は低級アルキル基である。
【０１６６】
他の実施態様では、式（ＩＶ）又は（ＶＩＩＩ）で示される化合物で、Ｒ８及びＲ９は各々フルオロ基である。
【０１６７】
他の実施態様では、式（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ）又は（ＸＩＶ）で示す化合物で、Ｒ１０及びＲ１１が各々独立にハロ、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、テトラゾール−５−イル、１−メチル−テトラゾル−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フラン−２−イル、フラン−３−イル、オキサゾール−２−イル、［１，２，４］オキサゾール−５−イル、３−メチル−オキサジアゾール−５−イル又はテトラゾール−５−イル基である。
【０１６８】
他の実施態様では、本発明は、以下からなる群から選択される化合物、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド塩酸塩、２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンズアミド、３−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−４−メチル安息香酸メチルエステル、４−メチル−３−｛５−［（３−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、３−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−４−メチル安息香酸プロピルエステル、３−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−４−メチル安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、４−クロロ−３−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸メチルエステル、４−クロロ−３−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸エチルエステル、４−クロロ−３−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−フラン−３−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド、Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド、Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド、Ｎ−［５−（２−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド、３−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−ベンズアミド、４−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−３−メチル安息香酸メチルエステル、４−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−３−メチル安息香酸エチルエステル、４−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−３−メチル安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、３−クロロ−４−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸メチルエステル、３−クロロ−４−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸エチルエステル、３−クロロ−４−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、３−フルオロ−Ｎ−［５−（５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（５−フラン−３−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド、Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（５−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド、Ｎ−［５−（５−シアノ−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド、３−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルエステル、３−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−４−メチル−安息香酸エチルエステル、３−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−４−メチル−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、４−クロロ−３−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、４−クロロ−３−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル、４−クロロ−３−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−フラン−３−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（５−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−イソシアノ−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、４−メチル−３−｛５−［（３−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル、４−メチル−３−｛５−［（３−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、４−クロロ−３−｛５−［（３−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、４−クロロ−３−｛５−［（３−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル、４−クロロ−３−｛５−［（３−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−フラン−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−フラン−３−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（５−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（５−シアノ−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［２−メチル−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンズアミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−メチル−５−チアゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−メチル−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−メチル−５−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−［１，３，４］オキサジアゾ［−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミ
ド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−クロロ−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−メチル−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−メチル−５−チアゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（５−イソオキサゾール−５−イル−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（５−イソキサゾール−５−イル−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−イソオキサゾール−５−イル−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（５−イソオキサゾール−５−イル−２−メチルフェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（５−イソチアゾール−５−イル−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（５−イソチアゾール−５−イル−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−イソチアゾール−５−イル−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（５−イソチアゾール−５−イル−２−メチルフェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−イソオキサゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−イソキサゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−イソオキサゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−クロロ−５−イソキサゾール−５−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、３−｛５−［（３−フルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルエステル、Ｎ−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−ニコチンアミド、シクロヘキサンカルボン酸［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、Ｎ−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−ピラジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２，５−ジメトキシフェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、シクロヘキサンカルボン酸［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、シクロヘキサンカルボン酸［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド、並びに、その薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【０１６９】
他の実施形態では、本発明は、Ｎ−［６−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド、並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物又はプロドラッグに関する。
【０１７０】
他の実施形態では、本発明は、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド、Ｎ−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド、並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物又はプロドラッグに関する。
【０１７１】
本明細書において開示される全ての機能、具体的態様及び特定の置換基は、いかなる組合せも可能である。この明細書において開示される各特徴、実施態様又は置換基は、同じか、同等か、類似の目的を果たす代替的な特徴、実施態様又は置換基と置換してもよい。化合物の場合、本明細書において開示されるいかなる化学式の変数（例えば本明細書において開示される典型的な化合物に示される値）の特定値も、結果として安定構造物を与えるいかなる組合せであってよい。更に、ある種類の化学構造における置換基の特定の数値（好適であってもなくてもよい）を、同じか又は異なるタイプの化学構造を有する他の置換基（好適であってもなくてもよい）の数値と組み合わせてもよい。すなわち、特記されない限り、開示される各特徴、実施形態又は置換基は、一連の等価若しくは類似の機能、実施形態又は置換基の一例に過ぎない。
【０１７２】
他の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを有効成分として含み、並びに薬理学的に許容できる担体若しくは賦形剤を含む医薬組成物に関する。該組成物は免疫抑制又は、炎症、アレルギー性疾患及び免疫疾患の治療又は予防に有用である。
【０１７３】
他の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）によって表される化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、それを必要とする患者の免疫抑制方法、又は炎症、免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療又は予防方法に関する。
【０１７４】
他の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）によって表される化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、それを必要とする患者の免疫抑制方法、又は炎症、免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療又は予防方法に関する。
【０１７５】
他の実施態様では、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは、特に免疫細胞（例えばＴ細胞及び／又はＢ細胞）の活性化（例えば抗原に応答する活性化）、並びに／又はＴ細胞及び／若しくはＢ細胞の増殖の抑制に有効である。免疫細胞活性化の指標には、Ｔ細胞によるＩＬ−２の分泌、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の激増などが含まれる。一実施態様では、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）又は表１のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物又はプロドラッグを哺乳類（例えばヒト）に投与し、哺乳類（例えばヒト）において免疫細胞活性化並びに／又はＴ細胞及び／若しくはＢ細胞の増殖を阻害する。
【０１７６】
上記式（Ｉ）から（ＸＩＶ）又は表１のいずれか１つの特定の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは、免疫細胞の増殖を阻害でき、また免疫細胞の活性を制御する特定のサイトカインの産生を阻害できる。例えば、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグにより、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α及びそれらの組み合わせの産生を阻害できる。一実施態様では、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）又は表１のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物又はプロドラッグ哺乳類（例えばヒト）に投与し、哺乳類（例えばヒト）におけるサイトカイン産生が阻害される。
【０１７７】
他の実施態様では、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグにより、免疫細胞の活性化に関係する１つ以上のイオンチャネル（例えばＣＲＡＣイオンチャネル）の活性を調節できる。一実施態様において、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグにより、ＣＲＡＣイオンチャネルの活性の阻害によって、カルシウムイオンの免疫細胞（例えばＴ細胞及び／又はＢ細胞）への流入を阻害することができる。一般に、化合物の細胞への接触によるＩＣＲＡＣ電流の減少は、化合物によるＣＲＡＣイオンチャネル阻害の１つの指標である。例えば、ＩＣＲＡＣ電流はパッチクランプ法を使用して測定でき、それは下記の実施例において更に詳細に記載されている。一実施態様において、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物又は表１に示される化合物のいずれか１つにより、哺乳類（例えばヒト）のサイトカイン産生を阻害する。一実施態様において、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを哺乳類（例えばヒト）に投与することによって、哺乳類（例えばヒト）において１つ以上のイオンチャネルの活性が阻害される。
【０１７８】
他の実施態様では、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグにより、免疫細胞活性化を調節する特定のサイトカインの産生を阻害できる。マスト細胞の脱顆粒抑制は、本願明細書の実験において記載の方法、又はいかなる周知の方法によっても測定できる。実施例では、哺乳類（例えばヒト）に式（Ｉ）から（ＸＩＶ）又は表１のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容できる塩の化合物、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することによって、哺乳類（例えばヒト）におけるマスト細胞の脱顆粒が阻害される。
【０１７９】
＜本発明の例示的な化合物＞
本発明の例示的な化合物を、下記の表１に表す。
【表１】
2014221840.tif 000022
2014221840.tif 000023
2014221840.tif 000024
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【０１８０】
＜作用機構＞
抗原に応答したＴリンパ球の活性化は、カルシウムイオンの変動に依存する。Ｔリンパ球のカルシウムイオン変動は、Ｔ細胞抗原レセプタの刺激で誘発され、貯蔵−制御されたＣａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルを通したカルシウムイオン流入が行われる。加えて、マスト細胞の抗原によって誘発された顆粒消失は、流動のカルシウムイオンによって始められることも示した。ＣＲＡＣイオンチャネルの分子構造は確認されていないが、チャネルの詳細な電子生理的プロフィールは存在する。それにより、ＣＲＡＣイオンチャネルの抑制は、ＩＣＲＡＣ流の抑制の測定により定量できる。Ｔ細胞のカルシウムイオン変動は、Ｔ細胞活性化に必要である幾つかの転写制御因子（例えばＮＦＡＴ、Ｏｃｔ／Ｏａｐ及びＮＦκＢ）の活性化に関連すると言われているいかなる理論であれ、本発明の化合物によりＣＲＡＣイオンチャネルの活動が阻害され、それにより免疫細胞の活性化が阻害されると考えられる。
【０１８１】
＜治療及び予防方法＞
本発明においては、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量、又は、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を、免疫抑制を必要とする、又は炎症又は免疫不全の治療又は予防を必要とする患者に投与する。この種の患者は治療に敏感でもよく、又は、従来の治療に対して部分的に反応又は無反応であってもよい。
【０１８２】
患者の特定の炎症症状への反応又は免疫不全は、直接測定してもよく（例えば、本発明の化合物又は製剤の投与の後、炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γなど）の血液濃度の測定）、又は疾患病因及び進行の解析に基づいて推定してもよい。ヒトへの使用の前に、所望の治療又は予防効果を得るため、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグをｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで試験してもよい。例えば、本発明の化合物の安全性と有効性を実証するため、公知の炎症性疾患、アレルギー性疾患又は免疫疾患モデル動物を用いてもよい。
【０１８３】
＜本発明の例示的な化合物＞
一般に、アミドリンカーを有する本発明のピラジン化合物は、２−ハロ−５−アミノ−ピラジン（ＸＶ）と酸塩化物（ＸＶＩ）を、塩基の存在下で接触させることによって調製され、アミド結合（反応式Ｉを参照）を有する中間体（ＸＶＩＩ）が形成される。
【化２１】
2014221840.tif 000046
【０１８４】
中間体（ＸＶＩＩ）は次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及び塩基の存在下で、ホウ酸誘導体（ＸＶＩＩＩ）と反応し、アミドリンカー（ＸＩＸ）を有する本発明のピラジン化合物を形成する（反応式ＩＩを参照）。
【化２２】
2014221840.tif 000047
【０１８５】
アミン基がＲ３３と結合し、カルボニル基がピラジン環と結合したアミドリンカーを有するピラジン化合物は、塩基の存在下で、２−ハロ−ピラジン−５−カルボニル塩化物（ＸＸ）とアミン（ＸＸＩ）を反応させることにより調製でき、中間体（ＸＸＩＩ）が形成される（反応式ＩＩＩを参照）。
【化２３】
2014221840.tif 000048
【０１８６】
中間体（ＸＸＩＩ）は次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及び塩基の存在下でホウ酸誘導体（ＸＶＩＩＩ）と反応し、本発明のピラジン化合物を形成する（反応式ＩＩ）。
【０１８７】
Ｌが−ＮＨＣ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−である本発明の化合物は、アミドリンカーを有する化合物をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理することによって調製できる。
【０１８８】
−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する化合物は、ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−リンカーを有する化合物をレーニーＮｉと接触させることにより調製できる。あるいは、−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物はそれぞれ、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−リンカーを有する化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元して調製できる（米国で２００４年７月２２日に出願の特許出願第１０／８９７６８１号（全開示内容が本明細書に援用される）参照）。
【０１８９】
次いで、−Ｃ（Ｏ）−リンカーを有する本発明の化合物はＡｌＣｌ３の存在下でフリーデルクラフトアシル化反応物によって、ピラジン誘導体（ＸＸＩＩＩ）を酸塩化物（ＸＸＩＶ）と反応させて中間体（ＸＸＶ）を形成させ、次いでパラジウム触媒及び塩基の存在下で、［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−アリール又はヘテロアリール（ＸＸＶＩ）と反応させることで調製でき、−カルボニルリンカー（ＸＸＶＩＩ）（反応式ＩＶを参照）を有する本発明の化合物が形成される。
【化２４】
2014221840.tif 000049
【０１９０】
−Ｃ（Ｓ）−を有する本発明の化合物は、カルボニルリンカーを有する化合物をピリジン中でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬又はＰ２Ｓ５で処理することによって調製できる。
【０１９１】
本発明のピリダジン化合物は、反応式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶのピラジン化合物に記載の方法に類似した方法で調製できる。
【０１９２】
本発明のピリミジン化合物は、ホウ酸誘導体（ＸＶＩＩＩ）を、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）及び塩基の存在下で、２−アミノ−５−ハロ−ピリミジン（ＸＸＶＩＩＩ）と結合させることによって調製でき、アミノピリミジン中間体（ＸＸＩＸ）が得られる。次いでアミノピリミジン中間体（ＸＸＩＸ）を、ピリジンの酸塩化物と反応させ、本発明のピリミジン化合物を形成させる（反応式Ｖを参照）。
【化２５】
2014221840.tif 000050
【０１９３】
あるいは、本発明のピリミジン化合物は、Ｐｄ（ＰＰｈ２）４及び塩基の存在下でホウ酸誘導体（ＸＶＩＩＩ）と５−ニトロ−２−ハロ−ピリミジン（ＸＸＸＩ）とを結合させ、ニトロピリミジン中間体（ＸＸＸＩＩ）を形成させることによって調製する。ニトロピリミジン中間体（ＸＸＸＩＩ）中のニトロ基は、それをＳｎＣｌ２で処理して還元することによって調製でき、アミノピリミジン中間体（ＸＸＸＩＩＩ）が形成される。次いでアミノピリミジン中間体（ＸＸＸＩＩＩ）を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下でカルボン酸誘導体と結合させ、本発明（ＸＸＸＶ）のピリミジン化合物を形成させることができる（反応式ＶＩを参照）。
【化２６】
2014221840.tif 000051
【０１９４】
＜医薬組成物及び製剤＞
本発明の医薬組成物及び製剤は、適当量の１つ以上の有効成分を含み、所定の医薬組成物又は製剤を免疫抑制、又は炎症性疾患、免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防のために投与可能な製剤に製剤化される。好適な医薬組成物及び製剤には、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物又は表１に示される化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグが、任意に１つ以上の付加的な活性薬剤との組合せにて含まれる。
【０１９５】
本発明における単回投与型の製剤は、患者への経口、経粘膜（例えば経鼻、舌下、経膣、経頬、経直腸）、非経口的（例えば皮下、静脈内、ボーラス注射、粘膜内、又は動脈内）、又は経皮投与に適する。剤形の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。錠剤、カプレット、カプセル（例えば柔らかい弾力性があるゼラチンカプセル）、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、分散液、坐薬、軟膏、湿布（湿布薬）、ペースト、粉、ドレッシング、クリーム、絆創膏、溶液、パッチ、エアゾール（例えば点鼻薬又は吸入器）、ゲル類、懸濁液（例えば水性又は非水溶液体懸濁液、水中油型エマルジョン類又は油中水型エマルション）、溶液及びエリキシルなどの、患者への経口的又は粘膜投与に適する液体剤形、患者への非経口投与に適する液体剤形、患者への非経口投与に適する液体剤形を再調製できる滅菌済の固体（例えば結晶又は非結晶の固体）。
【０１９６】
本発明における製剤の組成、形状、及び種類は、特にその投与法によって異なる。例えば経粘膜投与に適した製剤は、同じ適応症の治療に用いる経口投与向けの製剤に比較して有効成分の量が少ないと考えられる。本発明のこの特徴は、当業者であれば容易に理解できると考えられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）  １８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照。
【０１９７】
典型的医薬組成物及び製剤は、１つ以上の賦形剤を含む。適切な医薬用賦形剤は薬学分野の当業者に公知であり、適切な医薬添加物の非限定的な実施例を本明細書において開示する。特定の医薬用賦形剤が医薬組成物又は製剤への添加に適するかどうかは、その製剤が患者に投与される方法など（これに限定されない）、当業者に公知の様々な要因に依存する。例えば、錠剤のような経口投与用の製剤は、非経口投与用製剤における投与には適さない添加物を含みうる。
【０１９８】
個々の賦形剤の適合性は、その製剤の個々の有効成分によって左右される可能性がある。例えば、乳糖のような一部の賦形剤によって、又は水に曝露された場合に、一部の有効成分の分解が促進されるおそれがある。第一級又は第二級アミン（例えば、Ｎ−デスメチルベンラファキシン及びＮ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシン）を含む有効成分は、個々にこのような促進された分解の影響を受けやすい。したがって、本発明には、たとえ乳糖を含有したとしてもそれが微量である、医薬組成物及び製剤が含まれる。本発明における「乳糖を含まない」という用語は、含まれる乳糖の量が、たとえ含まれるとしても、有効成分の分解速度を顕著に増大させるのには不十分であることを意味する。本発明の乳糖を含まない医薬組成物には当業者には良く知られた、また例えば米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列挙された添加物が含まれることもある。一般に、乳糖を含まない医薬組成物には、医薬的に適合し、医薬的に許容可能な量の有効成分、結合剤／充填剤、及び潤滑剤が含まれる。乳糖を含まない製剤として好適なものには、有効成分、微晶性セルロース、非ゼラチン化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【０１９９】
水が一部の化合物の分解を促進するため、本発明には更に、有効成分を含む乾燥形態の医薬組成物及び製剤が含まれる。例えば、水の添加（例えば５％）は、医薬組成物の有効期間又は経時的な安定性のような特徴を確認するための、長期保存性に関する模擬実験法として製薬業界の当業者に広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ（１９９５）Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，３７９−８０を参照。実際には、水と熱は一部の化合物の分解を促進する。すなわち、医薬組成物の製造、操作、包装、保存、出荷、及び投与中に水分及び／若しくは湿気との接触が頻繁に生じるため、医薬組成物への水の作用は非常に重要な問題である。
【０２００】
本発明の乾燥医薬組成物及び製剤は、乾燥した又は水分含量の少ない有効成分を用い、また湿気の少ない又は湿度の低い条件において調製できる。製造、包装、及び／若しくは保存中に、湿気及び／若しくは湿度の高い条件との頻繁な接触が予想される場合、乳糖及び第一級又は第二級アミンを含む少なくとも１つの有効成分を含む医薬組成物と製剤は、乾燥しているのが好ましい。
【０２０１】
乾燥医薬組成物は、乾燥した状態が維持されつつ調製及び保存されるべきである。したがって、乾燥医薬組成物は、医薬組成物を公知の包材を用いて適切にキット化した状態で包装し、水に対する曝露を防ぐのが好ましい。適する包装の例としては、密封ホイル、プラスチック、投薬単位ごとの容器（例えばバイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０２】
本発明には更に、有効成分の分解速度を低下させる１つ以上の化合物を含む医薬組成物及び製剤が含まれる。本発明において「安定剤」と呼ばれる化合物には、限定されないが、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、又は塩の緩衝液が含まれる。
【０２０３】
賦形剤の量と種類と同様に、製剤中の有効成分の量と個々の種類は、患者への投与経路など（これに限定されない）の要因によって変化しうる。しかしながら、本発明の典型的な製剤には、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグが、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量にて含まれる。式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグの典型的な１日当たりの投与量は、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ／日、好ましくは約５０ｍｇから約１５００ｍｇ／日、より好ましくは、約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の量の範囲である。個々の患者への適切な投与量及び製剤を決定することは、当業者にとり容易である。
【０２０４】
＜経口用製剤＞
本発明の医薬組成物は、限定されないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル、及び液剤（矯味剤入りシロップ）など、適切な製剤にて提供できる。このような製剤には一定量の有効成分が含まれ、当業者に公知の調剤方法によって調製できる。一般論については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、イーストン、ペンシルベニア州、を参照のこと。
【０２０５】
本発明の代表的な経口用製剤は、従来の製薬法に従って、有効成分を、少なくとも１つの賦形剤と組み合わせて混合することにより調製する。添加物は、目的とする投与方法に従い、様々な形態をとることができる。例えば、経口用の液状製剤又はエアゾル製剤による投与に適する賦形剤としては、限定されないが、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味料、保存料、及び着色料が含まれる。固形の経口用製剤（例えば、散剤、錠剤、カプセル、及びカプレット）に適する賦形剤には、限定されないが、デンプン、砂糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤が含まれる。
【０２０６】
投与の容易性の点で、錠剤及びカプセルが最適な経口用投薬単位であり、その場合は固形の賦形剤が用いられる。望ましくは、錠剤は水を用いた又は水を用いない標準法によってコーティングされる。このような製剤は、いかなる製薬法によっても調製できる。一般に、医薬組成物及び製剤は、有効成分を液体の基剤、細かく分割された固体の基剤、又はその両方と十分均一となるまで混合し、その後必要に応じて医薬品を適切な形態に成型して調製する。
【０２０７】
例えば、錠剤は圧力成型又は鋳形によって調製できる。錠剤の圧力成型の場合、有効成分を、散剤又は顆粒のような流動状になるように（任意に賦形剤と混合しながら）適当な装置を用いて圧縮して調製できる。錠剤の鋳形の場合、不活性の液体賦形剤により湿らせた粉末状の混合物を、適切な装置を用いて成型して調製できる。
【０２０８】
本発明における経口用製剤に使用できる賦形剤の例としては、限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び潤滑剤が含まれる。医薬組成物及び製剤への使用に適合する結合剤には、コーンスターチ、バレイショデンプン又はその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸又はその他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＮｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微晶質セルロース、並びにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０９】
微晶質セルロースの望ましい形態としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３  ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｓｅｌ  Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ペンシルベニア州）及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。Ａｖｉｃｅｌセールス、マーカスＨｏｏｋ、ＰＡ）そして、それらの混合物。具体的な結合剤の一例として、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として市販されている微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物が挙げられる。乾燥又は低水分含量の賦形剤（又は添加剤）には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３Ｊ及びＳｔａｒｃｈ  １５００ＬＭが含まれる。
【０２１０】
本発明において開示される医薬組成物及び製剤への使用に適する充填材の例としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビット、澱粉、未糊化澱粉及びそれらの混合物が含まれる。本発明において医薬組成物の結合剤又は充填剤は、通常医薬組成物又は製剤の約５０〜約９９重量％含まれる。
【０２１１】
崩壊剤は、水性の環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を調製する際、本発明の組成物に用いられる。崩壊剤を過多に含有する錠剤は保存中に崩壊するおそれがあり、一方過少に含有する錠剤は適切な速度で、又は適切な条件下で崩壊しないおそれがある。したがって、本発明において固体の経口用製剤を調製するためには、過不足により有効成分の放出に影響が出ない程度の量の崩壊剤を用いる必要がある。使用される崩壊剤の量は製剤の種類によって変化し、当業者であれば容易に調節できる。通常、医薬組成物中には約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜５重量パーセントの崩壊剤が含まれる。
【０２１２】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用可能な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、馬鈴薯若しくはタピオカ澱粉、他の澱粉、非ゼラチン化澱粉、他の澱粉、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガム及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１３】
本発明の医薬組成物及び製剤に使用できる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加した植物油（例えば、ピーナッツオイル、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。添加される潤滑剤には、例えば、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社製））、合成二酸化ケイ素の凝固エアゾール（Ｄｅｇｕｓｓａ社より市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（発熱原性の二酸化ケイ素製品、Ｃａｂｏｔ社より市販）及びそれらの混合物が含まれる。それらを用いる場合、潤滑剤は、それが添加される医薬組成物又は製剤の約１重量％以下の量で用いるのが望ましい。
【０２１４】
＜徐放性の製剤＞
本発明における有効成分は、徐放性手段又は当業者に公知の送達手段を用いて投与できる。例えば、限定されないが、米国特許第３８４５７７０号、３９１６８９９号、３５３６８０９号、３５９８１２３号、４００８７１９号、５６７４５３３号、５０５９５９５号、５５９１７６７号、５１２０５４８号、５０７３５４３号、５６３９４７６号、５３５４５５６号及び５７３３５６６号（本明細書に援用される）に記載のものが挙げられる。これらの剤形では例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ジェル、浸透性薄膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球又はこれらの組み合わせを用いて１つ以上の活性成分を遅延放出又は制御放出することによって、様々な速度における所望の放出プロファイルが提供される。当業者に公知の適切な徐放性製剤は、本明細書に記載のものを含め、本発明の有効成分の使用の際に適切に選択できる。すなわち本発明には、経口投与に適する１つの単位用量形態（限定されないが、例えば錠剤、カプセル、ジェルキャップ及びカプレット）であって、徐放に適するものが含まれる。
【０２１５】
全ての徐放性医薬組成物は、それと同じ力価の非徐放性の医薬組成物よりも薬物療法の効果を高めるという共通の目的において調製される。理想的には、医学的治療のために最適にデザインされた徐放性医薬組成物の投与は、最小の時間内に疾患を治療又は制御するのに必要な最小限の薬剤が用いられることである。徐放性医薬組成物の利点としては、薬剤の持続的な活性、投与回数の減少、及び患者のコンプライアンスの向上が挙げられる。更に、徐放性医薬組成物の使用により、作用の開始時期、又は薬剤の血中濃度のような他の特徴に影響を与えることができ、またそれにより、副作用（有害作用）の発現率に影響を与えることもできる。
【０２１６】
大部分の徐放性医薬組成物は、適切な治療効果を生み出す一定量の薬剤（有効成分）を初期に放出し、その後長期間にわたってそれと異なる量の薬剤を、この治療又は予防効果レベルを維持するために徐々に持続的に放出するよう設計されている。体内における一定の薬剤濃度を維持するためには、代謝され体内から排出される量を補う程度の速度で、薬剤が製剤から放出される必要がある。有効成分の徐放性は、限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水又は他の生理学的条件又は化合物を含む様々な条件によって刺激されることもある。
【０２１７】
本発明における特殊な持続性の徐放性製剤は、治療的又は予防に有効な量の式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物若しくは表１に示される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、水和物、包接化合物若しくはそのプロドラッグをスフェロイドの形で含み、更に微結晶性セルロース及び、任意に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、またエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物でコーティングされている。このような持続性徐放性医薬組成物は、米国特許第６２７４１７１号公報に従って調製でき、その全開示内容は本発明に援用される。
【０２１８】
本発明の特異的な徐放性製剤は、式（Ｉ）から（ＸＩＶ）の化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを約６重量％〜約４０重量％、約５０重量％〜約９４重量％の微結晶性セルロース（ＮＦ）、任意に約０．２５重量％〜約１重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ）を含み、スフェロイドはエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムコーティング組成物で覆われている。
【０２１９】
＜非経口投与用製剤＞
非経口用の製剤は、皮下、静脈（ボーラス注射を含む）、筋肉内、動脈内など（これらに限定されない）を含む様々な経路で患者に投与できる。それらの投与法は通常異物に対する患者の自然防御機能を回避するものであるため、非経口投与用製剤は、滅菌されているか、又は患者への投与前に滅菌可能な状態であるのが好ましい。非経口投与用製剤の例には、限定されないが、注射液、医薬的に許容可能な注射用賦形剤中に溶解又は懸濁可能な乾燥品、注射用懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。
【０２２０】
本発明の非経口投与用製剤の調製に使用できる適合した賦形剤は、当業者に公知である。その例としては、限定されないが：注射用蒸留水（ＵＳＰ）、限定されないが、塩化ナトリウム注、リンガー液、デキストロース注、デキストロースと塩化ナトリウム注、及び乳酸リンガー液のような、水性賦形剤、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールのような水混和性賦形剤、限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナッツオイル、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、及びベンジル安息香酸のような非水溶性賦形剤が含まれる。
【０２２１】
本発明にて開示される１つ以上の有効成分の溶解度を高める化合物を、本発明の非経口投与用製剤に含めてもよい。
【０２２２】
＜経皮的、局所的、及び経粘膜的剤形＞
本発明の経皮、局所、及び経粘膜投与用製剤には、これらに限定されないが、眼科用溶液、スプレー、エアゾール、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳剤、懸濁液又は当業者に公知の他の製剤が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０＆１９９０）１６版・１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ、及びＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１９８５）４版、Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ、フィラデルフィアを参照のこと。口腔中の粘膜組織の治療に適する製剤は、うがい薬又は口腔用ゲルとして調製できる。更に経皮投与用の製剤には、「リザーバー型」又は「マトリックス型」のパッチのように、皮膚に適用でき、適切な量の有効成分を浸透させるのに必要な一定時間、皮膚に付着させることができるものが含まれる。
【０２２３】
本発明に含まれる経皮、局所、及び経粘膜投与用製剤の調製に使用可能な最適な賦形剤（例えば、基剤及び希釈剤）及び他の物質は、医薬分野の当業者に公知であり、またその医薬組成物又は製剤を処方する個々の組織に依存する。この点を考慮すると、無毒性で医薬的に許容可能なローション、チンキ、クリーム、乳剤、ゲル又は軟膏の形状を作り上げるための望ましい添加物としては、これらに限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン、１，３−ジオール、イソプロピルミリステート、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びそれらの混合物が挙げられる。必要な場合、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒ又はｈｕｍｅｃｔａｎｔｓ）も医薬組成物及び製剤に添加できる。このような追加的な成分は当業者に公知である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０＆１９９０）１６版と１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照のこと。
【０２２４】
治療を行う個々の組織に応じ、本発明の有効成分を用いた治療の前後に、他の医薬組成物を併用してもよい。例えば、組織への有効成分の輸送を助長する透過促進剤を用いてもよい。適切な透過促進剤は、以下を含むが、これらに限定されない。エタノール、オレイルアルコール及びテトラヒドロフリルアルコールなどのアルコール類、アルキルスルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ポリエチレングリコール、ピロリドン（例えばポリビニルピロリドン）、コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）、尿素、並びにＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）などの水溶性又は不溶性の糖エステル類。
【０２２５】
医薬組成物又は製剤のｐＨ、又は医薬組成物又は製剤が処方される組織のｐＨを、１つ以上の有効成分の送達の改善のために調整してもよい。同様に、溶媒担体の極性、イオン強度、あるいは浸透圧の調整により送達を改善してもよい。ステアリン酸塩のような化合物を医薬組成物あるいは製剤に添加し、１つ以上の有効成分の親水性又は親油性を好適に変化させ、送達を改善してもよい。すなわち、ステアリン酸塩は医薬組成物に対する脂質性の賦形剤として、乳化剤若しくは界面活性剤として、又は輸送促進剤若しくは浸透促進剤として利用できる。有効成分の他の塩、水和物又は溶媒化合物を、得られる組成物の特性を更に調整するために使用できる。
【０２２６】
＜併用療法＞
患者の免疫抑制方法、又は炎症性疾患、アレルギー性疾患及び免疫疾患の治療若しくは予防方法には、本発明の化合物を投与した患者に、更に１つ以上のその他の有効成分の有効量を投与することが含まれる。このような有効成分には、免疫抑制、又は炎症性疾患、アレルギー性疾患若しくは免疫疾患に一般的に使用されるものを含めてもよい。それらの他の有効成分は、本発明の化合物と併用して投与されたときに、他の有効性を発揮するものでもよい。例えば、他の治療薬には、これらに限定されないが、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、免疫抑制剤及びそれらの適切な混合物が含まれる。このような併用療法において、本発明の化合物及び他の薬剤は共に、従来法により被験者（例えば、ヒト、男性又は女性）に投与できる。この薬剤は単一の製剤で又は別々の製剤で投与してもよい。他の治療薬及び製剤の有効量は、当業者に公知である。また、他の治療薬の至適有効量の範囲を決定することは、当業者が通常なしうる範囲内である。
【０２２７】
本発明の一実施態様において、他の治療薬を被験者に投与する場合は、本発明の薬剤の有効量は、他の治療薬が投与されない場合の有効量より少ない。他の実施態様では、その従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量以下である。この方法により、いずれかの薬剤の多量の使用による副作用を最小限に抑制できる。また、他の潜在的な有用性（限定されないが、薬物療法の改良及び／若しくは薬剤費の減少等）も当業者にとり自明と考えられる。
【０２２８】
自己免疫疾患及び炎症性疾患に関連した１つの実施態様において、他の治療薬として、ステロイド又は非ステロイド系抗炎症剤が使用可能である。特に有用な非ステロイド性抗炎症剤としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミック酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリントリサリチル酸マグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジン、を含むサリチル酸誘導体、アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸類、トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸、メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸類）、オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）を含むエノール酸、及びナブメトンを含むアルカノン類及び医薬的に許容可能なそれらの塩及びそれらの混合物が挙げられる。ＮＳＡＩＤの詳細に関しては、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ及びＲａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ、第９版、１９９６）、及びＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ第２巻、１１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、第１９版、１９９５）を（全開示内容が本明細書に援用される）を参照。
【０２２９】
特にアレルギー性疾患の場合は、他の治療薬は、抗ヒスタミン剤であってよい。有用な抗ヒスタミン剤には、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。抗ヒスタミン剤の詳細に関しては、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１）６５１−５７、第１０版、を参照のこと。
【０２３０】
免疫抑制剤には、グルココルチコイド、コルチコステロイド（例：プレドニゾン又はソルメドロール）、Ｔ細胞遮断薬（例：シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６）、プリンアナログ（例：アザチオプリン（イムラン））、ピリミジンアナログ（例：シトシンアラビノシド）、アルキル化薬（例：ナイトロジェンマスタード、フェニルアラニンマスタード、ブスルファン、及びシクロホスファミド）、葉酸拮抗薬（例：アミノプテリン及びメトトレキセート）、抗生物質（例：ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ピューロマイシン、及びクロラムフェニコール）、ヒトＩｇＧ、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、及び抗体類（抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）、抗ＣＤ５、抗ＣＤ７、抗ＩＬ−２受容体、抗アルファ／ベータＴＣＲ、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＣＤ２０（リツキサン）、抗ＩＬ−１２及び免疫毒素類に対する抗体）が含まれる。
【０２３１】
当業者であれば前記及びその他の有用な併用療法を容易に認識し、適用できるであろう。このような併用療法の利点として考えられるものとして、異なる有効性プロファイル、個々の有効成分の投与量の減少による有毒な副作用の最小限化、相乗的な薬理効果、投与又は使用の簡便化及び／若しくは化合物の調製又は製剤化の費用削減が挙げられる。
＜他の実施態様＞
【０２３２】
本発明の化合物は、例えば他の潜在的ＣＲＡＣインヒビター、又はＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及び／又はＩＮＦ−γのインヒビターの解析に使用する陽性コントロールなどの、リサーチツールとしても使用できる。本発明の化合物及び組成物に関する上記、及びその他の用途及び実施態様は、当業者にとり自明であると考えられる。
【０２３３】
本発明は、本発明の化合物の詳細な調製法を記載している以下の実施例を参照することで、更に明確となる。材料及び方法に関して、本発明の目的及び関心から逸脱することなく多様に変更することは、当業者にとり自明であると考えられる。以下の実施例は、本発明の理解の補助のために記載されているに過ぎず、本明細書の記載及び特許請求の範囲を特に限定するものと解釈すべきでない。現在公知の技術又は今後開発されるいかなる均等物との置換を含む、本発明の各種のバリエーションは当業者の創意工夫の範囲内であり、また、製剤又は試験計画における軽微な変更は、本明細書に記載の本発明の範囲内と考えられる。
【実施例】
【０２３４】
（実験の妥当性）
理論的な点についてはともあれ、本発明の化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを阻害し、それによりＩＬ−２産生及び炎症反応及び免疫反応と関係する、その他の主要なサイトカインを阻害すると考えられる。以下の実施例は、これらの特性を示すものである。
【０２３５】
（材料及び方法）
以下で使用する試薬及び溶媒には、市販のもの（例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）が使用できる。１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて記録した。顕著なピークを、以下の順に表す：δ（ｐｐｍ）：化学シフト、多重性（ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重線、ｂｒｓ：広い一重項，カップリング定数（ヘルツ（Ｈｚ））及び陽子数。
【０２３６】
パッチクランプ試験は、２１〜２５℃にて密封した全細胞計測構成にて行った。高感度での電流の記録は、コンピュータを用いたｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ  ａｍｐｌｉｆｉｅｒシステム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ社、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、ドイツ）を用いて行った。パッチピペットは、標準細胞内液の充填の後、２〜４ＭΩの抵抗値であった。ホールセルを構成した直後、−１００〜＋１００ｍＶの電圧で、５０〜２００ｍｓの時間の電圧ランプを、３００〜４００秒間にわたり、０．５Ｈｚの周期で供給した。細胞内の陰イオンとしてグルタミン酸塩を使用するとき、全ての電圧を、外部及び内部溶液との間の液間電位差が１０ｍＶになるように較正した。電流を２．９ｋＨｚでフィルタリングし、１０μｓ間隔でデジタル化した。容量性電流及び連続抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補償を使用して各電圧ランプの前に較正した。膜電流の低分解における一時的な生成を、個々のランプ電流記録から−８０ｍＶ又は＋８０ｍＶで電流の振幅を抽出することにより解析した。
【０２３７】
（実施例１）
＜本発明の代表的な化合物の合成例＞
一般に、本発明の化合物は米国特許出願第１０／８９７６８１及び米国特許仮出願第６０／６１１９１３号に記載の方法に類似した方法を使用して合成でき、これらの特許出願の全ての開示内容は本明細書に援用される。
【０２３８】
化合物１：Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
【化２７】
2014221840.tif 000052
工程Ａ：  ２−ブロモ−５−アミノ−ピラジン（２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（５ｍＬ）の０℃の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、２，６−ジフルオロ−ベンゾイル塩化物（３．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合液を２時間室温で加温させ、その後水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去し、白色固体としてＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（ｂ）を得た。
【０２３９】
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸（ａ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（ｂ、５ｍｍｏｌ）パラジウム触媒（０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合液を１００℃で２４時間加熱した。混合液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、（１００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮により得られた油状物は、フラッシュクロマトグラフィ及びそれに続く再結晶によって精製し、黄色がかった固体（０．１９ｇ）として化合物１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．３（ｂｒ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２），７．４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏの計算値：４１３．０；実測値：４１３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４０】
化合物２：Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド
３−フルオロ−イソニコチノイル塩化物を２，６−ジフルオロ−ベンゾイル塩化物の代わりに用いたことを除いて、化合物２を化合物１と同様の方法で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．１（ｂｒ，１Ｈ），８．６−８．８（ｍ、３Ｈ），８．１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１７Ｈ９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏの計算値：３９６．０；実測値：３９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
化合物３：Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド
３−メチル−イソニコチノイル塩化物を２，６−ジフルオロ−ベンゾイル塩化物の代わりに用いたことを除いて、化合物３を化合物１と同様の方法で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３），８．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３），８．６（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５），７．４（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝５），７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５），２．５５（ｓ，３Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏの計算値：３９２．１；実測値：３９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
化合物４：Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド塩酸塩
化合物４は化合物１をメタノール中に懸架し、懸濁液中の全ての固体が溶解するまでＨＣｌガスでバブリングして調製した。溶媒を次いで除去し、化合物４（化合物１のＨＣｌ塩）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９１（ｓ，１Ｈ），９．６（ｂｒ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８），３．８（ｂｒ，１Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ５Ｎ３Ｏの計算値：４４９．０；実測値：４１３．９（Ｍ−Ｃｌ−）。
【０２４３】
化合物６０：Ｎ−［６−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
３−ブロモ−６−アミノ−ピリダジンを２−ブロモ−５−アミノ−ピラジンの代わりに用いたことを除いて、化合物６０を化合物１と同様の方法で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５（ｂｒ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９），８．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９），８．０（ｂｒ，１Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２），７．４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏの計算値：４１３．０；実測値：４１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
下でリストされる化合物は、化合物１、２、３、４、及び６０で記載方法と同様の方法によって調製した。
【０２４５】
化合物６：３−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ、（ＣＤＣｌ３）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．４（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：３８３．１；実測値：３８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
化合物３２：３−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−４−メチル安息香酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８（ｂｒ，１Ｈ），８．６（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：３８４．１；実測値：３８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
化合物５７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２）８．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２），８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８），２．４７（ｓ，３Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ２の計算値：３９２．１；実測値：３９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
化合物６１：３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１４ＦＮ５Ｏ２の計算値：３７５．１；実測値：３７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
化合物６２：３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の計算値：３７１．１；実測値：３７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
化合物６３：３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｒ，１Ｈ），８．５（ｍ、３Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．１８（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏ２の計算値：３９３．１；実測値：３９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
化合物６４：４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４（ｂｒ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１４Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：３７８．１；実測値：３７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
化合物１０９：３−｛５−［（３−フルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），９．０（ｂｒ，１Ｈ），８．７（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１（ｍ、３Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８）３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３の計算値：３６６．１；実測値：３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
化合物１１０：Ｎ−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），９．２（ｂｒ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ、４Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：３７１．１；実測値：３７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
化合物１１１：Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−ニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．７（ｍ，２Ｈ），８．３（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８）７．６５（ｓ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏの計算値：３９２．１；実測値：３９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
化合物１１２：シクロヘキサンカルボン酸［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．２−１．９（ｍ，８Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏの計算値：３８３．１；実測値：３８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
化合物１１３：Ｎ−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．０（ｂｒ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７（ｍ，２Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３の計算値：３５４．１；実測値：３５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５７】
化合物１１４：４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ５ＯＳの計算値：３９９．０；実測値：４００．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
化合物１１５：Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．５（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１７Ｈ８ＣｌＦ５Ｎ４Ｏの計算値：４１４．０；実測値：４１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
化合物１１７：Ｎ−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６（ｍ，２Ｈ），８．２（ｂｒ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ３の計算値：３５０．１；実測値：３５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
化合物１１８：Ｎ−［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．０（ｂｒ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：３７２．１；実測値：３７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
化合物１１９：４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８（ｂｒ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２）７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２）７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：３５７．１；実測値：３５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
化合物１２０：シクロヘキサンカルボン酸［５−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．０（ｂｒ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），１．４−２．１（ｍ，１０Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の計算値：３４１．２；実測値：３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６３】
化合物１２１：シクロヘキサンカルボン酸［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−アミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２）８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２）８．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２）８．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８，Ｊ２＝２），７．９（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），１．４−２．１（ｍ，１０Ｈ），ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の計算値：３６２．２；実測値：３６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６４】
化合物１１６：Ｎ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
【化２８】
2014221840.tif 000053
【０２６５】
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸（ｃ、１．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミン（ｄ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＢ（０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中で混合し、１００℃で２４時間加熱した。混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮により得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、白色固体（０．２６ｇ）としてｅを得た。
【０２６６】
上記のアミノピリミジンｅ（０．２６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）に溶解させ、次いでピリジン（０．１ｍＬ）及び２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物（０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を一晩撹拌し、フィルター濾過した。溶媒除去及びカラム精製を行い、白色固体としてＮ−［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（化合物１１６、１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９（ｂｒ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ９ＣｌＦ５Ｎ３Ｏの計算値：４１３．０；実測値：４１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
化合物１２２：Ｎ−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
【化２９】
2014221840.tif 000054
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸（ｃ、２００ｍｇ）、２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン（ｆ、１００ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中で混合しつつ、８０℃で２４時間加熱した。混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮により得られた油状物をシリカゲル層を通過させ、粗精製物として化合物ｇを得た。
【０２６８】
上記の混合液を、１６時間エタノール（ＥｔＯＨ）（５ｍＬ）中でＳｎＣｌ２（２００ｍｇ）と反応させた。混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を乾燥、蒸発させ、シリカゲルを通過させ、粗混合物として化合物ｈを得た。
【０２６９】
上記の混合液を、１６時間ＤＣＭ（５ｍＬ）中で２，６−ジフルオロ安息香酸（１００ｍｇ）及びＥＤＣ（１５０ｍｇ）で処理した。混合液を水で洗浄し、カラムクロマトグラフィによって精製し、Ｎ−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−５−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを白色固体（化合物１２２、１０ｍｇ）として得た。
【０２７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０（ｂｒ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ９ＣｌＦ５Ｎ３ＯのＥＳＭＳ計算値：４１３．０；実測値：４１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７１】
（実施例２）
＜ＩＬ−２産生阻害＞
Ｊｕｒｋａｔ細胞を９６穴プレート（１％  ＦＢＳ培地中、１ウェル当たり５０万の細胞）に撒布し、本発明の試験化合物を異なる濃度で添加した。１０分後に細胞をＰＨＡ（最終濃度２．５μｇ／ｍＬ）によって活性化し、ＣＯ２条件下で３７℃にて２０時間インキュベートした。最終体積を２００μＬとした。インキュベート後、細胞を遠心分離し、回収し、その上清を、ＩＬ−２産生の解析前に−７０℃で保存した。市販のＥＬＩＳＡキット（ＩＬ−２  Ｅｌｉ−ｐａｉｒ、Ｄｉａｃｌｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、ベサンコン、フランス）用い、添加量による効果曲線を作成し、それを用いてＩＬ−２の産生を検出した。非刺激のコントロールに対する、刺激後の最大ＩＬ−２産生の５０％が阻害される濃度をＩＣ５０値とし、算出した。
【表２】
2014221840.tif 000055
【０２７２】
他のサイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及びＩＮＦ−γ）の抑制は、サイトカインごとに市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、同様の方法で試験できる。
【０２７３】
（実施例３）
＜ＲＢＬ細胞、Ｊｕｒｋａｔ細胞及び初期Ｔ細胞におけるＩＣＲＡＣ電流の阻害に関するパッチクランプ試験＞
一般に、全細胞パッチクランプ方法を用い、ＩＣＲＡＣを伝達するチャネルに対する本発明の化合物の効果を検討した。上記試験においては、パッチした細胞ごとにベースライン測定を行った。次いで試験化合物を外液中の細胞に注ぎ（又は吹き付け）、ＩＣＲＡＣに対する化合物の効果を測定した。ＩＣＲＡＣ（例えば阻害）を調整する化合物は、本発明に係る、ＣＲＡＣイオンチャネル活性の調整に有用な化合物である。
【０２７４】
１）ＲＢＬ細胞
＜細胞＞
ラットの好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）を、９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気下、１０％ウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭ培地で増殖させた。細胞を、使用の１〜３日前にガラス製のシャーレに播種した。
【０２７５】
＜記録条件＞
各細胞の膜電流を、ＥＰＣ１０（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ、ランブレヒト、ドイツ）を使用し、パッチクランプ法のホールセルの構成にて記録した。ホウケイ酸ガラス製の毛細管（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、Ｎｏｖａｔｏ、Ｃａ）で電極（２〜５ＭΩ耐久）を構成した。室温にて記録を行った。
【０２７６】
＜細胞内のピペット溶液＞
細胞内ピペット溶液の組成を、Ｃｓ−グルタミン酸塩  １２０ｍＭ、塩化セシウム  ２０ｍ、ＭＣｓＢＡＰＴＡ  １０ｍＭ、ＣｓＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ＮａＣｌ  ８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＩＰ３  ０．０２ｍＭとし、ＣｓＯＨによりｐＨを７．４に調整した。実験前に溶液を氷上で保管し、遮光した。
【０２７７】
＜細胞外溶液＞
細胞外溶液の組成を、ＮａＣｌ  １３８ｍＭ、ＮａＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ＣｓＣｌ  １０ｍＭ、ＣａＣｌ２  １０ｍＭ、グルコース  ５．５ｍＭ、ＫＣｌ  ５．４ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４  ０．４ｍＭ、Ｎａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ  ０．３ｍＭとし、ＮａＯＨによりｐＨを７．４に調整した。
【０２７８】
＜化合物処理＞
ＤＭＳＯを用い、各化合物を１０ｍＭのストックから希釈系列を作成した。最終的なＤＭＳＯ濃度を０．１％に維持した。
【０２７９】
＜実験手順＞
ＩＣＲＡＣ電流を、５０ミリ秒のプロトコルを使用して２秒毎にモニターし、電圧勾配を−１００ｍＶから＋１００ｍＶとした。膜電位を、試験ランプ間にて０ｍＶに保持した。通常の実験では、ピークの内の電流は、５０〜１００秒以内に生じる。一旦ＩＣＲＡＣ電流が安定した後、細胞に化合物を含む細胞外溶液を注いだ。試験終了後、残りのＩＣＲＡＣ電流に更にコントロール化合物（ＳＫＦ９６３６５、１０μＭ）を添加し、電流がなおも阻害されうることを確認した。
【０２８０】
＜データ分析＞
ＭＡＴＬＡＢを使用したオフライン分析における電圧ランプの−８０ｍＶにおける内部電流の振幅を計測することにより、ＩＣＲＡＣ電流レベルを測定した。各濃度におけるＩＣＲＡＣ電流抑制は、同じ細胞における実験当初のピーク振幅より算出した。各化合物のＩＣ５０値及びヒル係数を、全ての個々のデータポイントを単一のヒル方程式に代入することによって推定した。
【０２８１】
結果  下表は、ＲＢＬ細胞中のＩＣＲＡＣ電流の５０％を阻害する本発明の化合物の濃度を示す。表のデータが示すように、本発明の代表的な化合物は７０ｎＭ以下の濃縮でＩＣＲＡＣ電流を阻害した。
【表３】
2014221840.tif 000056
【０２８２】
２）Ｊｕｒｋａｔ細胞  Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞をガラスシャーレ中で増殖させ、記録チャンバーに移し、以下の組成物の標準の変更リンガー液中に保持した：ＮａＣｌ  １４５ｍＭ、ＫＣｌ  ２．８ｍＭ、ＣｓＣｌ  １０ｍＭ、ＣａＣｌ２  １０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２ｍＭ、グルコース  １０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ  １０ｍＭ、ｐＨ７．２。
【０２８３】
＜細胞外溶液＞
外液には、１０ｍＭのＣａＮａＲ、１１．５ｍＭのグルコース及び後述の濃度の試験化合物が含まれる。
【０２８４】
＜細胞内のピペット溶液＞
標準の細胞内ピペット溶液の組成を、グルタミン酸Ｃｓ  １４５ｍＭ、ＮａＣｌ  ８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＡＴＰ  ０．５ｍＭ、ＧＴＰ  ０．３ｍＭとし、ＣｓＯＨによりｐＨを７．２に調整した。溶液に、［Ｃａ２＋］ｉの最終濃度が１００〜１５０ｎＭになるように緩衝させた１０ｍＭ  Ｃｓ−ＢＡＰＴＡ及び４．３〜５．３ｍＭ  ＣａＣｌ２の混合溶液を添加した。
【０２８５】
＜パッチクランプ記録＞
パッチクランプ試験を、２１〜２５℃で密封したホールセル計測用の構成にて行った。高感度での電流の記録は、コンピュータを用いたｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ  ａｍｐｌｉｆｉｅｒシステム（ＥＰＣ−９ＨＥＫＡ社Ｌａｍｂｒｅｃｈｔドイツ）を用いて行った。Ｓｙｌｇａｒｄ（登録商標）−コーティングしたパッチピペットは、標準の細胞内液の充填後、２〜４ＭΩの抵抗を有した。全細胞計測を構成した直後に、５０ｍｓでの−１００ｍＶから＋１００ｍＶの電圧範囲の電圧ランプを、３００〜４００秒間にわたり、０．５Ｈｚの周期で、０ｍＶの保持電位から与えた。全ての電圧を、外部及び内部の溶液間の１０ｍＶの液間電位差で較正した。電流を２．３ｋＨｚでフィルタリングし、１００μｓ間隔でデジタル化した。容量性電流及び連続抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補償を使用して各電圧ランプの前に較正した。
【０２８６】
＜データ分析＞
ＩＣＲＡＣの活性化の前の最初のランプ（通常１〜３）を２ｋＨｚでフィルタリングしてデジタル化し、プールし、続く全ての電流記録のリークの減算に使用した。低解像度における内部電流の一時的な発生を、−８０ｍＶ又は任意の電圧で電流の振幅を測定することにより、リーク修正した個々のランプ電流記録から導出した。
【０２８７】
本発明の化合物はヒトＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞のＩＣＲＡＣの強い阻害剤であることが示唆される。
【０２８８】
３）初期Ｔ細胞
＜初期Ｔ細胞の調製＞
全血２ｍＬに１００μＬのＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ヒトＴ細胞濃縮混合物を添加して、ヒト全血試料から初期Ｔ細胞を調製した。混合液を室温で２０分間インキュベートし、更に２％  ＦＢＳを含む等量のＰＢＳで希釈した。混合液をＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ＤＭ−Ｌ濃縮培地の上に積層し、更に室温にて１２００×ｇで２０分間遠心分離した。濃縮されたＴ細胞が血漿／濃縮培地の界面に回収され、更に２％  ＦＢＳを含むＰＢＳで２回洗浄し、ＲＢＬ細胞において記載された手順の後、パッチクランプ試験に使用した。
【０２８９】
本発明の化合物は、ヒトの初期Ｔ細胞のＩＣＲＡＣ電流を阻害すると考えられる。
【０２９０】
（実施例４）
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）は、本発明の化合物又はサイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、（公知のサイトカイン産生阻害物質）の様々な濃度条件下で、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）により刺激された。市販のヒトＥＬＩＳＡ分析キット（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）を使用し、メーカーの指示に従い、サイトカイン産生を測定した。
【０２９１】
本発明の化合物は、ＩＬ−２の強力な阻害剤であって、またヒト初期ＰＢＭ細胞のＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ−γ及びＴＮＦ−αの強力な阻害剤であると考えられる。更に、本発明の化合物は、抗炎症性サイトカイン（ＩＬ−１０）を阻害しない。
【０２９２】
（実施例５）
＜本発明の化合物は、ＲＢＬ細胞における強力な脱顆粒の阻害剤である＞
手順：
解析を実施する前日に、ＲＢＬ細胞（９６ウエルプレート中でコンフルエンスとなるまで増殖）を少なくとも３７℃で２時間インキュベートした。各ウェルの培地を抗ＤＮＰ  ＩｇＥ抗体を２μＬｇ／ｍＬ含む１００μＬの新鮮な培地に交換した。
【０２９３】
翌日、細胞をＰＲＳ（２．６ｍＭのブドウ糖及び０．１％のＢＳＡ）で一度洗浄し、１６０μＬのＰＲＳを各ウェルに添加した。試験化合物を目的の１０倍の濃縮溶液として２０μＬずつウェルに添加し、３７℃で２０〜４０分間インキュベートした。２０μＬの１０×マウス抗ＩｇＥ抗体（１０μＬ／ｍＬ）を添加した。ＳＫＦ９６３６５を陽性コントロールとして使用した。抗ＩｇＥ抗体の添加後、１５〜４０分で最大の脱顆粒が生じた。結果：本発明の化合物は、ＲＢＬ細胞の脱顆粒を阻害すると考えられる。
【０２９４】
（実施例６）
＜本発明の化合物はＴ細胞の化学走性の強力な阻害剤である＞
Ｔ細胞の単離：
ヘパリンで凝血防止した全血（ブタ２、ヒト１）の２０ｍＬアリコートをフィコールＨｙｐａｑｕｅによる密度勾配遠心に供した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）がリンパ球及び単球を含むことを表しているバッフィーコート層を一度洗浄し、１２ｍＬの不完全ＲＰＭＩ１６４０培地で再懸濁し、次いで３７℃で１時間ゼラチンコートのＴ７５培養フラスコに静置した。単球の減少した末梢血リンパ球（ＰＢＬｓ）を意味する非付着細を完全ＲＰＭＩ培地で再懸濁し、加温した培地で平衡化し、ゆるく圧縮させた活性ナイロンウールカラムに静置した。３７℃で１時間静置した後、更に培地により非付着性のＴ細胞集団をカラム中で洗浄し、溶出した。Ｔ細胞調製物を遠心分離し、５ｍｌの不完全ＲＰＭＩ培地中で再懸濁し、血球計数盤を用いて計数した。
【０２９５】
＜細胞の走化性の解析＞
各Ｔ細胞調製物のアリコートをＣａｌｃｉｅｎ  ＡＭ（ＴｅｆＬａｂｓ）で標識し、１．８３ｍＭのＣａＣｌ２及び０．８ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４（ＨＨＢＳＳ））を含むＨＥＰＥＳ緩衝ハンクス液で、２．４×１０６／ｍｌの濃度となるように懸濁させた。０、２０ｎＭ、２００ｎＭ若しくは２０００ｎＭの化合物１を含む、又はＥＤＴＡを２０ｎＭ含むＨＨＢＳＳを等容添加し、次いで細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。細胞懸濁液（６０，０００細胞）の５０μｌアリコート、をＨＨＢＳＳ中に１０ｎｇ／ｍｌのＭＩＰ−１αを含むウェル上に置いたＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ  ＣｈｅｍｏＴｘ  ９６ウェルケモタキシス測定装置の膜上（細孔寸法５μｍ）に静置した。Ｔ細胞を３７℃で２時間移動させ、次いで膜の舌尖表面に残留する細胞をきれいに除去した。ケモタキシス測定装置を次いでＣｙｔｏＦｌｏｕｒ  ４０００（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）に置き、各ウエルの蛍光を測定した（各々４５０及び５３０ｎｍの励起及び放出波長）。各ウエルの移動細胞数を膜の設置前にケモタキシス測定装置の下部ウェルに置いた標識細胞の連続二倍の希釈系列における蛍光を測定して作成した標準曲線から算出した。
【０２９６】
結果：
本発明の化合物は、ブタＴ細胞及びヒトＴ細胞の化学走性反応を抑制すると考えられる。
【０２９７】
本発明において引用される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の文書は、その全内容が援用される。齟齬が存在する場合には、定義を含め本明細書の記載が優先する。更に、材料、方法及び実施例は例示のみを目的として開示され、いかなる形であれ本発明を限定するものではない。