(57)【要約】      （修正有）【課題】嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(“ＣＦＴＲ”)を含む、ＡＴＰ結合カセット(“ＡＢＣ”)トランスポーター又はそのフラグメントのモジュレーター、亦、ＡＢＣトランスポーター仲介疾患の処置法の提供。【解決手段】式(Ｉ)で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩、及びその薬学的に許容される組成物は、ＣＦＴＲを含むＡＢＣトランスポーター又はそのフラグメントのモジュレーターとして、亦ＡＢＣトランスポーター仲介疾患の処置に有用である。2014221785.tif 000208【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2014221785.tif 000197
〔式中、
各Ｒ１は、独立して、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているＣ３−１０員シクロ脂肪族または所望により置換されている４から１０員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり(ただし、少なくとも１個のＲ１が、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、該Ｒ１がフェニル環の３位または４位に結合している)；
Ｒ２は水素、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−６シクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり；
環Ａは、所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Ｃ＊に隣接している環Ａの原子は炭素原子であり；
各Ｒ４は所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり；そして
ｎは１、２、３、４、または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
フェニル環の３位または４位に結合している１個のＲ１が、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、ＲＡが−ＺＡＲ５であり；ここで、各ＺＡが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられており；各Ｒ５は、独立してＲＢ、ハロ、−Ｂ(ＯＨ)２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして各ＲＢが、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
フェニル環の３位または４位に結合している１個のＲ１が、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されているフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
フェニル環の３位または４位に結合している１個のＲ１が、１個のＲＡで置換されているフェニルであり、ここで、ＲＡが−ＺＡＲ５であり；各ＺＡが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＳＯ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＨ−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−で置き換えられている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＺＡの１炭素単位が−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＳＯ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＨ−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−で置き換えられている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、独立して所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、またはハロである、請求項２から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
フェニル環の３位または４位に結合している１個のＲ１が、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
フェニル環の３位または４位に結合している１個のＲ１が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールが１個のＲＡで置換されており、ここで、ＲＡが−ＺＡＲ５であり；各ＺＡが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＳＯ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＨ−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−で置き換えられている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＺＡの１炭素単位が−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＳＯ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＨ−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−で置き換えられている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、独立して所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、またはハロである、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が：
【化２】
2014221785.tif 000198
〔式中、
Ｗ１は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、または−ＣＨ２−であり；そして
ＤはＨ、ヒドロキシ、所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているアミノである。〕
である、請求項２から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＤがＯＨ、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−Ｃ８シクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているアミノである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄが所望により置換されている式
【化３】
2014221785.tif 000199
〔式中、ＡおよびＢの各々は、独立してＨ、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−Ｃ８シクロ脂肪族、所望により置換されている３−８員ヘテロシクロ脂肪族、アシル、スルホニルであるか、または
ＡおよびＢは、一体となって所望により置換されている３−７員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。〕
のアミノである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が：
【化４】
2014221785.tif 000200
〔式中、
Ｗ１は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、または−ＣＨ２−であり；
ＡおよびＢの各々は、独立してＨまたは所望により置換されているＣ１−６脂肪族であるか；または
ＡおよびＢは、一体となって、所望により置換されている４−７員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。〕
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
ＡがＨであり、そしてＢが所望により１個、２個または３個のハロ、オキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているヒドロキシアルキル、所望により置換されているアルコキシ、所望により置換されているアルコキシアルキル、所望により置換されているシクロ脂肪族、アミノ、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールで置換されているＣ１−６脂肪族である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡおよびＢが、窒素原子と一体となって、所望により置換されている３−７員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
ＡおよびＢが、窒素原子と一体となって、所望により置換されているピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジン−３−イル、および１,４−ジアゼパン−１−イルを形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
ヘテロシクロ脂肪族環が、所望により１個、２個または３個のハロ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アミド、またはカルボキシで置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ａが非置換Ｃ３−７シクロ脂肪族または３−８員ヘテロシクロ脂肪族である、請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ａが非置換シクロプロピル、非置換シクロペンチル、非置換シクロヘキシル、または非置換テトラヒドロピラニルである、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ａが非置換シクロプロピルである、請求項１から２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、所望により１個、２個または３個の−ＺＣＲ８で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各ＺＣが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＣの２個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−；各Ｒ８は、独立してＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３で置き換えられており；そして各ＲＣが、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、所望により１個、２個または３個の−ＺＣＲ８で置換されているアリールである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、所望により１個、２個または３個の−ＺＣＲ８で置換されているフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、所望により１個、２個または３個の−ＺＣＲ８で置換されているヘテロアリールである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が
【化５】
2014221785.tif 000201
から選択される１個である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
式II：
【化６】
2014221785.tif 000202
〔式中、
各Ｒ１は、独立して、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されている３から１０員シクロ脂肪族、または所望により置換されている４から１０員ヘテロシクロ脂肪族であり、その各々は、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されており；
各ＲＡは−ＺＡＲ５であり、ここで、各ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられており；
各Ｒ５は、独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
各ＲＢは、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２はＣ１−４脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、フェニル、またはヘテロアリールであり、この各々は所望により置換されているか、またはＲ２は水素であり；
環Ａは、所望により置換されているＣ３−７シクロ脂肪族または所望により置換されているＣ３−７ヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Ｃ＊に隣接している環Ａの原子は炭素原子であり、そして該環Ａは、所望により１個、２個または３個の−ＺＢＲ７で置換されており、ここで、各ＺＢは、独立して結合、または所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−４脂肪族鎖であり、ここで、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられており；
各Ｒ７は、独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
各Ｒ４は、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は所望により１個、２個または３個の−ＺＣＲ８で置換されており、ここで、各ＺＣは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−で置き換えられており；
各Ｒ８は、独立してＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
各ＲＣは、独立して所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり；そして
各ｎは１−４である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
ＺＡが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの１炭素単位が、所望により−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲＢ−、または−ＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられている、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＺＡが、所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの１炭素単位が、所望により−ＳＯ２−で置き換えられている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が、所望により置換されているヘテロアリールまたは所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５が、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、そしてＲ５が、１環窒素を介して直接−ＳＯ２−に結合している、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
環Ａが非置換シクロプロピルである、請求項２８から３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が式IIｃ：
【化７】
2014221785.tif 000203
〔式中、
Ｔは所望により置換されているＣ１−２脂肪族鎖であり、ここで、各炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｂ(ＯＨ)−、または−Ｂ(Ｏ(Ｃ１−６アルキル))−で置き換えられており；
Ｒ１の各々は、独立して所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されている３から１０員シクロ脂肪族、所望により置換されている４から１０員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり；
各ＲＡは、独立して−ＺＡＲ５であり、ここで、各ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられており；
各Ｒ５は、独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるか；
または２個のＲＡが、それらが結合している原子と一体となって、３個までの環員が独立してＯ、ＮＨ、ＮＲＢ、およびＳから成る群から選択される３−８員の飽和、一部不飽和または芳香族環であり(ただし、１個のＲＡは炭素３”または４”に結合している)；
各ＲＢは、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり；そして
ｎは２または３である(ただし、ｎが３であるとき、最初のＲ１は、ＲＡで置換されているフェニル環に対してオルトに結合し、そして、２番目のＲ１はＲＡで置換されているフェニル環に対してパラに結合している)〕。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｔが−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ(ＣＨ３)２−、
【化８】
2014221785.tif 000204
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
１個のＲ１が−ＺＥＲ９であり、ここで、各ＺＥが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＥの２個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、または−ＳＯ２ＮＲＥ−で置き換えられており；
各Ｒ９が、独立して水素、ＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；そして
各ＲＥが、独立して所望により置換されているＣ１−８脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
１個のＲ１が、ＲＡで置換されているフェニル環に対してオルトに結合している、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
他のＲ１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−(イソプロピル)、−Ｏ−(ｔｅｒｔ−ブチル)、および−ＯＣＦ３から成る群から選択され、そしてＲＡで置換されているフェニル環に対してパラに結合している、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
１個のＲＡが−ＺＡＲ５であり；ここで、ＺＡがＣＯＮＨ、ＣＯＮ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣＯ、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＳＯ２、ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ２、ＳＯ、またはＣＯから選択される、請求項３５から３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
ＺＡがＣＯＮＨであり、そしてＲ５がＨ、所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−１０シクロ脂肪族、または所望により置換されている３−８員ヘテロシクロアルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、３−メチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−(ジメチルアミノ)エチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−(シクロヘキセン−１−イル)エチル、３−(モルホリン−４−イル)プロピル、２−(モルホリン−４−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、２−(ピリド−２−イル)エチル、(１−エチル−ピロリジン−２−イル)メチル、１−ヒドロキシメチルプロピル、１−ヒドロキシメチルブチル、１−ヒドロキシメチルペンチル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル、２,２−ジメチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル、１,１−ジ(ヒドロキシメチル)エチル、１,１−ジ(ヒドロキシメチル)プロピル、３−エトキシプロピル、２−アセトアミノエチル、２−(２'−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２,３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−シアノエチル、アミノホルミルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
ＺＡが−ＣＯＮ(Ｃ１−６アルキル)−であり、そしてＲ５が所望により置換されているＣ１−６脂肪族または所望により置換されているＣ３−８シクロ脂肪族である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ＺＡが−ＣＨ２ＮＨＣＯ−であり、そしてＲ５が所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−８シクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ５がメチル、エチル、１−エチルプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、(２'−メトキシエトキシ)メチル、(２'−メトキシ)エトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、またはピラジニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＺＡが−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ−であり、そしてＲ５が所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−８シクロ脂肪族、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５がメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２−メチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、またはシクロペンチルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ＺＡがＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５がＨ、所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−８シクロ脂肪族、または所望により置換されている３−８員ヘテロシクロ脂肪族である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ５が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−８シクロ脂肪族、または３−８員ヘテロシクロ脂肪族であり、この各々は、所望により１−３個のハロ、オキソ、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−８シクロ脂肪族、所望により置換されている３−８員ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているＣ６−１０アリール、所望により置換されている５−１０員ヘテロアリール、所望により置換されているアルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、またはアシルで置換されている、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３,３−ジメチルブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２、ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ(ＣＨ３)２)ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、フリルメチル、(５−メチルフリル)−メチル、２−ピロリジニルエチル、２−(１−メチルピロリジニル)−エチル、２−(モルホリン−４−イル)−エチル、３−(モルホリン−４−イル)−プロピル、Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２、２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル、３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−プロピル、２−(ピリジン−２−イル)−エチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ＺＡがＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)であり、そしてＲ５が所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族または所望により置換されているシクロ脂肪族である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５１】
ＺＡがＣＨ２ＮＨＳＯ２であり、そしてＲ５が所望により置換されているＣ１−６脂肪族である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５２】
ＺＡがＣＨ２Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)ＳＯ２であり、そしてＲ５が所望により置換されているＣ１−６脂肪族である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５３】
ＺＡがＳＯであり、そしてＲ５が所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５４】
ＺＡがＳＯ２であり、そしてＲ５が所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族または所望により置換されている３−８員ヘテロ環式である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルまたは３−８員ヘテロシクロ脂肪族であり；この各々は、所望により１個、２個または３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、カルボニル、アミノ、またはカルボキシで置換されている、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
ＺＡがＳＯ２であり、そしてＲ５がメチル、エチル、イソプロピル、
【化９】
2014221785.tif 000205
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
ＺＡがＣＯであり、そしてＲ５がアミノ、所望により置換されているＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖脂肪族、または所望により置換されている３−８員ヘテロ環式である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５８】
ＺＡがＣＯであり、そしてＲ５がジ−(２−メトキシエチル)アミノ、ジ−(２−ヒドロキシエチル)アミノ、
【化１０】
2014221785.tif 000206
である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
ＺＡが−ＮＨＣＯ−であり、そしてＲ５がＣ１−６脂肪族、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族であり；この各々は、所望によりオキソ、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されている３−８員ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されている、請求項３９に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ５がメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、(モルホリン−４−イル)−メチル、ＣＨ２ＣＯＯＨ、エトキシ、ジメチルアミノ、またはモルホリン−４−イルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
１個のＲＡが炭素３”または４”に結合している、請求項３９から６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
第二のＲＡがＨ、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲＢＲＢ、−(ＣＨ２)ｒ−ＯＲＢ、−ＳＯ２−ＲＢ、−ＮＲＢ−ＳＯ２−ＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＢＲＢ、−Ｃ(Ｏ)ＲＢ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲＢ、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲＢ、−ＮＲＢＣ(Ｏ)ＯＲＢ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢＲＢから成る群から選択され；ここで、ｒが０、１、または２であり；そして各ＲＢが、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
第二のＲＡがＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、テトラゾール−５−イル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、１,３−ジオキソ−イソインドリン−２−イルメチル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２から成る群から選択される、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
ｎが２であり；Ｒ１がＲＡで置換されているフェニル環に対してオルトに結合しているＲ１であり；１個のＲＡが炭素４”に結合している、請求項３４から６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１がＨ、ハロ、ＣＦ３、またはＣ１−６脂肪族、−Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、Ｃ３−５シクロアルキル、１個の酸素原子を含む３−６員ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、およびアミノカルボニルから選択される所望により置換されている基であり；ここで、該Ｃ１−６脂肪族、−Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、Ｃ３−５シクロアルキル、１個の酸素原子を含む３−６員ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、またはアミノカルボニルは、所望によりハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、またはアミノ、Ｃ１−６脂肪族、アルコキシ、アミド、Ｃ３−８シクロ脂肪族、３−１０員ヘテロ環式脂肪族、Ｃ６−１０アリール、および５−１０員ヘテロアリールから成る群から選択される基で置換されており、その各々はさらに所望により１−３個のハロまたはヒドロキシで置換されている、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
炭素４”に結合していないＲＡがＨ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＮＨ２である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
表１の化合物番号１−１２０５の一つに示される構造を有する、化合物。
【請求項６８】
(ｉ)請求項１−６７のいずれか１項に記載の化合物；および
(ii)薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項６９】
所望によりさらに粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲモジュレーター、または栄養剤(nutritional agent)を含む、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
ＡＢＣトランスポーター活性を調節する方法であって、該ＡＢＣトランスポーターと、式(Ｉ)：
【化１１】
2014221785.tif 000207
〔式中、
各Ｒ１は、独立して、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているＣ３−１０員シクロ脂肪族、所望により置換されている４から１０員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり(但し、少なくとも１個のＲ１が、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、該Ｒ１がフェニル環の３位または４位に結合している)；
各Ｒ２は水素、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−６シクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり；
環Ａは所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Ｃ＊に隣接している環Ａの原子は炭素原子であり、該環Ａは、所望により１個、２個または３個の置換基で置換されており；
各Ｒ４は所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり；そして
各ｎは１、２、３、４、または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。
【請求項７１】
ＡＢＣトランスポーターがＣＦＴＲである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
患者における疾患を処置するかその重症度を軽減する方法であって、該疾患が嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインＣ欠乏、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠乏、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症(chylomicronemia)、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積疾患、例えばＩ細胞疾患／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症(hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシス(glycanosis)ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症(ＤＩ)、神経骨端軟骨(neurophyseal)ＤＩ、腎性(neprogenic)ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症(spinocerebullar ataxia)Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体(dentatorubal pallidoluysian)、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質進行性欠乏による)、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病から選択され、該方法が、該患者に有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７３】
インビトロまたはインビボで生物学的サンプルのＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性の測定に使用するキットであって：
(ｉ)請求項１から６７のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物；および
(ii)ａ)該化合物と該生物学的サンプルを接触させ；そして
ｂ)該ＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定する
ための指示
を含む、キット。
【請求項７４】
さらに
ａ)付加的組成物と生物学的サンプルを接触させ；
ｂ)該付加的化合物の存在下、該ＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定し；そして
ｃ)該付加的化合物存在下のＡＢＣトランスポーター活性と、式(Ｉ)の組成物の存在下のＡＢＣトランスポーターの密度を比較する
ための指示を含む、請求項７３に記載のキット。
【請求項７５】
ＣＦＴＲの密度の測定に使用するための、請求項７３または７４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２００５年１２月２８日出願の米国出願番号６０／７５４,５５８および２００６年５月２２日出願の米国出願番号６０／８０２,５８０に対する優先権を主張し、その両方とも、引用により、本明細書に包含される。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(“ＣＦＴＲ”)を含む、ＡＴＰ結合カセット(“ＡＢＣ”)トランスポーターまたはそのフラグメントのモジュレーター、それらの組成物およびそれを用いる方法に関する。本発明はまたこのようなモジュレーターを使用したＡＢＣトランスポーター仲介疾患の処置方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＡＢＣトランスポーターは、広範囲の薬剤、恐らく毒物、および生体異物、ならびにアニオンの輸送を制御する膜トランスポータータンパク質のファミリーである。ＡＢＣトランスポーターは、その特異的活性のために細胞アデノシン三リン酸(ＡＴＰ)に結合し、使用する相同膜タンパク質である。これらのトランスポーターのいくつかは、悪性癌細胞を化学療法剤から保護する多剤耐性タンパク質(例えばＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、ＭＲＰ１)として発見された。今日まで、４８種のＡＢＣトランスポーターが同定されており、それらの配列同一性および機能に基づき、７ファミリーに分類されている。
【０００４】
ＡＢＣトランスポーターは、体内の種々の重要な生理学的役割を制御し、危険な環境化合物に対する防御を提供する。このために、それらはトランスポーターの欠損に関連する疾患の処置、標的細胞外への薬剤輸送の防止、およびＡＢＣトランスポーター活性の調節が有益であり得る他の疾患への介入のために重要な薬剤標的の可能性を表す。
【０００５】
広く疾患と関連しているＡＢＣトランスポーターファミリーの一つのメンバーはｃＡＭＰ／ＡＴＰ仲介アニオンチャネル、ＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、吸収性および分泌性上皮細胞を含む種々の細胞型で発現され、そこで、それは膜を通過するアニオン流動、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの通常の機能は呼吸器および消化器組織を含む体中の電解質輸送の維持のために重要である。ＣＦＴＲは、各々６経膜ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含む、経膜ドメインのタンデム反復から成るタンパク質をコードする約１４８０アミノ酸から成る。２個の経膜ドメインは、チャネル活性および細胞性輸送を制御する多数のリン酸化部位を含む大きな、極性、制御(Ｒ)−ドメインにより連結される。
【０００６】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は同定され、配列決定されている(Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386;Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362；iordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073参照)。この遺伝子の欠損は、ヒトにおける最も一般的な致死的遺伝子疾患である嚢胞性線維症(“ＣＦ”)に至るＣＦＴＲの変異をもたらす。嚢胞性線維症は、米国で毎年約２,５００に１人の幼児に影響する。一般的な米国の集団内で、一千万人までが、明白な病気の影響なく欠損遺伝子の１コピーを担持する。対照的に、ＣＦ関連遺伝子の２コピーをもつ個体は、慢性肺疾患を含む、ＣＦの、衰弱性で、致死的な病態を発症する。
【０００７】
嚢胞性線維症の患者において、呼吸器上皮に内因性に発現しているＣＦＴＲが頂端アニオン分泌の減少を導き、イオンおよび流体輸送のアンバランスの原因となる。結果としてのアニオン輸送の低下は肺における粘液蓄積増加およびこれに伴う微生物感染に関与し、最終的にＣＦ患者を死亡させる。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、典型的に消化器障害および膵臓不全に発症し、処置せず放置すれば、死に至る。加えて、嚢胞性線維症の男性は生殖不能であり、嚢胞性線維症の女性では生殖能力が減退する。２コピーのＣＦ関連遺伝子の重大な影響とは対照的に、１コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体はコレラおよび下痢が原因の脱水に対する耐性増強を示し、ＣＦ遺伝子の相対的に高い対人口頻度を説明するようである。
【０００８】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析は、種々の病因性変異を明らかにしている(Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369;Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870;およびKerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080;Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。今日まで、ＣＦ遺伝子における１０００個を超える病因性変異が同定されている(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最も優勢な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニン欠失であり、一般にΔＦ５０８−ＣＦＴＲと呼ばれる。この変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％で起こり、重篤な疾患と関連する。
【０００９】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、発生期タンパク質の正しい折り畳みを妨げる。これにより、本変異タンパク質がＥＲを出ることができず、原形質膜に移動できない。結果として、膜に存在するチャネルの数が野生型ＣＦＴＲを発現する細胞で見られるより遙かに少ない。輸送障害に加えて、本変異はチャネルの不完全開閉をもたらす。相俟って、膜におけるチャネル数の減少および不完全な開閉が、上皮を経るアニオン輸送を減少させ、イオンおよび流体の不完全輸送をもたらす。(Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727)。しかしながら、膜においてΔＦ５０８−ＣＦＴＲの数が減少し、たとえ野生型ＣＦＴＲより低下しても、機能的であることを示している研究がある。(Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354:526-528;Denning et al., supra;PasykおよびFoskett(1995), J. Cell. Biochem. 270:12347-50)。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、不完全な輸送、合成および／またはチャネル開閉をもたらし、ＣＦＴＲにおける他の病因となる変異が、アニオン分泌を変えるために上方または下方制御され、疾患の進行および／または重症度を変化させることがある。
【００１０】
ＣＦＴＲはアニオンに加えて種々の分子を輸送するが、この役割(アニオンの輸送)は、上皮を通過するイオンおよび水の輸送のための重要な機構における一つの要素となっていることは明白である。他の要素は、クロライドの細胞内への取り込みを担う上皮性Ｎａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネルを含む。
【００１１】
これらの要素は、共同して働き、それらの細胞内での選択的発現および局在化を介して上皮を通過する指向性輸送を達成する。クロライド吸収は、頂端膜上に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲおよび細胞の側底表面に発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよびＣｌ−チャネルの協調した活性により行われる。管腔側からのクロライドの二次的な能動的輸送が細胞内クロライドの蓄積をもたらし、次いで、それはＣｌ−チャネルを介して受動的に離れて、方向性の輸送をもたらすことができる。側底表面上のＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネルおよび管腔側上のＣＦＴＲの配置が、管腔側上のＣＦＴＲを介したクロライドの分泌を調整する。恐らく水それ自体が能動的に輸送されないため、上皮を通過するその流れは、ナトリウムおよびクロライドの大きな流れにより生じるわずかな経上皮浸透圧勾配に依存する。
【００１２】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲの変異により直接引き起こされない他の疾患、例えばＣＦＴＲが仲介する分泌性疾患および他のタンパク質折り畳み疾患に有効であり得る。これらは、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群を含み、これに限定されない。
【００１３】
ＣＯＰＤは、進行性であり、完全に可逆性ではない気流制限により特徴付けられる。気流制限は、粘液過分泌、気腫、および細気管支炎が原因である。変異または野生型ＣＦＴＲのアクティベーターは、ＣＯＰＤに一般的である粘液過分泌および粘液線毛クリアランスの障害の処置の可能性を提供する。具体的に、ＣＦＴＲを通過する増加したアニオン分泌は、気道表面液体への流体輸送を促進し、粘液を水和させ、絨毛周囲(periciliary)流体粘度を最適化し得る。これは、粘液線毛クリアランスの増加およびＣＯＰＤに関連する症状の軽減に至るであろう。ドライアイ疾患は、涙水産生の減少および異常な涙フィルム脂質、タンパク質およびムチンプロファイルにより特徴付けられる。ドライアイには多くの原因があり、そのいくつかは加齢、Lasik眼手術、関節炎、投薬、化学／熱的熱傷、アレルギー、および嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群のような疾患を含む。ＣＦＴＲを介する増加したアニオン分泌は、眼を囲む角膜内皮細胞および分泌腺からの流体輸送を促進させ、角膜水和するであろう。これはドライアイ疾患に関連する症状の軽減を助ける。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口腔、皮膚、呼吸器組織、肝臓、膣、および胃腸を含む体中の水分産生腺を攻撃する自己免疫性疾患である。症状は、ドライアイ、口渇、および膣乾燥、ならびに肺疾患を含む。本疾患はまたリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、および多発性筋炎(polymypositis)／皮膚筋炎にも関連する。不完全なタンパク質輸送が本疾患の原因と考えられており、そのための処置選択肢は限られている。ＣＦＴＲ活性のモジュレーターは、本疾患により影響を受ける種々の臓器を水和し、関連症状の軽減を助け得る。
【００１４】
上記の通り、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠損が、発生期タンパク質の正しい折り畳みを妨げると考えられており、その結果本変異タンパク質がＥＲを出ることができず、原形質膜に移動できないと考えられている。結果として、不十分な量の成熟タンパク質が原形質膜に存在し、上皮性組織内のクロライド輸送が顕著に低下する。実際、ＥＲ機構によるＡＢＣトランスポーターの不完全なＥＲ処理によるこの細胞現象はＣＦ疾患だけでなく、広範囲の他の孤立性および遺伝性疾患の根底をなすことが示されている。ＥＲ機構が機能不全となり得る二つの機序は、分解に至るタンパク質のＥＲ輸出のカップリングの喪失、またはこれらの不完全／ミスフォールドタンパク質のＥＲ蓄積のいずれかによる[Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745- 751(1999);Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7(2003);Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222(2002);Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466- 469(2000);Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198(1999)]。ＥＲ機能不全の第一クラスと関連する疾患は、嚢胞性線維症(上記のようなミスフォールドΔＦ５０８−ＣＦＴＲによる)、遺伝性気腫(ａ１−アンチトリプシン；非Ｐｉｚ変異体による)、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインＣ欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラーのようなリソソーム蓄積疾患、ムコ多糖症(リソソーム処理酵素による)、サンドホフ／テイ・サックス(β−ヘキソサミニダーゼによる)、クリグラー・ナジャーII型(ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック−トランスフェラーゼによる)、多腺性内分泌障害／高インスリン血症(hyperinsulemia)、真性糖尿病(インスリン受容体による)、ラロン小人症(成長ホルモン受容体による)、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症(プレプロ副甲状腺ホルモンによる)、黒色腫(チロシナーゼによる)である。ＥＲ機能不全の後者の暮らすと関連する疾患は、グリカノーシス(glycanosis)ＣＤＧ１型、遺伝性気腫(α１−アンチトリプシン(ＰｉＺ変異体による)、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症(Ｉ、II、IV型プロコラーゲンによる)、遺伝性低フィブリノゲン血症(フィブリノゲンによる)、ＡＣＴ欠乏(α１−アンチキモトリプシンによる)、尿崩症(ＤＩ)、神経骨端軟骨(neurophyseal)ＤＩ(バソプレッシンホルモン／Ｖ２−受容体による)、腎性(neprogenic) ＤＩ(アクアポリンIIによる)、シャルコー・マリー・トゥース症候群(末梢ミエリンタンパク質２２による)、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病(βＡＰＰおよびプレセニリンによる)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症(spinocerebullar ataxia)Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体(dentatorubal pallidoluysian)、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質進行性欠乏による)、ファブリー病(リソソームα−ガラクトシダーゼＡによる)およびトロイスラー・シャインカー症候群(Ｐｒｐ処理欠乏による)である。
【００１５】
ＣＦＴＲ活性の上方制御に加えて、ＣＦＴＲモジュレーターによるアニオン分泌の減少は、分泌促進物質活性化クロライド輸送の結果として上皮性水輸送が劇的に増加する、分泌性下痢の処置に有益であり得る。関連する機構は、ｃＡＭＰの増加およびＣＦＴＲの刺激である。
【００１６】
下痢には多くの原因があるが、過剰なクロライド輸送が原因の下痢疾患の主な結果は全てに共通し、脱水、アシドーシス、成長障害および死を含む。
【００１７】
急性および慢性下痢は、世界中の多くの地域の腫瘍な医学的問題を代表する。下痢は、５歳未満の小児における栄養不良および主な死亡原因(５,０００,０００死亡例／年)の両方における顕著な因子である。
【００１８】
分泌性下痢はまた後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)および慢性炎症性腸疾患(ＩＢＤ)の患者においても危険な状態である。毎年１６００万人の先進工業国から発展途上国への旅行者が下痢を発症し、下痢の重症度および症例数は国および旅行地域によって変わる。
【００１９】
ウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌのような家畜およびペットにおける下痢も、動物の下痢(scours)として既知であり、これらの動物の死亡の主要な原因である。下痢は離乳または物理的移動のような何らかの大きな変化、ならびに種々の細菌またはウイルス感染が原因であり得て、一般に動物の寿命の最初の数時間以内に起こる。
【００２０】
最も一般的な下痢の原因細菌は、Ｋ９９繊毛抗原を有する腸内毒素原性Ｅ−ｃｏｌｉ(ＥＴＥＣ)である。下痢の原因の一般的なウイルスは、ロタウイルスおよびコロナウイルスを含む。他の感染性動因は、とりわけクリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、およびサルモネラを含む。
【００２１】
ロタウイルス感染の症状は、水様便の排泄、脱水および衰弱を含む。コロナウイルスは、新生動物でより重篤な病気をもたらし、ロタウイルス感染よりも高い死亡率である。しかしながら、しばしば、若い動物は１種以上のウイルスまたはウイルスと細菌微生物の組合せに複合感染し得る。これは、疾患の重症度を劇的に高める。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
従って、哺乳動物の細胞膜におけるＡＢＣトランスポーターの活性の調節に使用できるＡＢＣトランスポーター活性のモジュレーター、およびその組成物に対する要求がある。
【００２３】
そのようなＡＢＣトランスポーター活性のモジュレーターを使用したＡＢＣトランスポーター仲介疾患の処置方法に対する要求がある。
哺乳動物のエキソ・ビボ細胞膜におけるＡＢＣトランスポーター活性を調節する方法に対する要求がある。
【００２４】
哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲ活性の調節に使用できる、ＣＦＴＲ活性のモジュレーターに対する要求がある。
このようなＣＦＴＲ活性のモジュレーターを使用したＣＦＴＲ仲介疾患に対する要求がある。
哺乳動物のエキソ・ビボ細胞膜におけるＣＦＴＲ活性調節する方法に対する要求がある。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
発明の要約
本発明により、本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物がＡＢＣトランスポーター活性のモジュレーターとして有用であることが判明した。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
2014221785.tif 000002
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、環Ａ、およびｎはここで記載の通りである。
【００２６】
これらの化合物および薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインＣ欠乏、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠乏、例えば家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積疾患、例えばＩ細胞疾患／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症(ＤＩ)、神経骨端軟骨ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病を含み、これに限定されない種々の疾患、障害または状態を処置するかその重症度を軽減するために有用である。
【００２７】
発明の詳細な記載
定義
ここで使用する限り、特記しない限り以下の定義を適用すべきである。
ここで使用する用語“ＡＢＣトランスポーター”は、ＡＢＣトランスポータータンパク質または少なくとも１個の結合ドメインを含むそのフラグメントを意味し、ここで、該タンパク質またはそのフラグメントはインビボまたはインビトロで存在する。ここで使用する用語“結合ドメイン”は、モジュレーターに結合できるＡＢＣトランスポーター上のドメインを意味する。例えば、Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998):111(3), 477-90参照。
【００２８】
ここで使用する用語“ＣＦＴＲ”は嚢胞性線維症経膜コンダクタンス制御因子または、ΔＦ５０８  ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ  ＣＦＴＲを含み、これに限定されない制御因子活性が可能なその変異を意味する(例えば、ＣＦＴＲ変異についてはhttp://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/を参照)。
【００２９】
ここで使用する用語“調節”は、例えば活性を測定可能な量で増加または減少させることを意味する。ＡＢＣトランスポーター活性、例えばＣＦＴＲ活性を、ＡＢＣトランスポーター、例えば、ＣＦＴＲアニオンチャネルの活性の増加により調節する化合物は、アゴニストと呼ばれる。ＡＢＣトランスポーター活性、例えばＣＦＴＲ活性を、ＡＢＣトランスポーター、例えば、ＣＦＴＲアニオンチャネルの活性の減少により調節する化合物は、アンタゴニストと呼ばれる。アゴニストはＡＢＣトランスポーター、例えばＣＦＴＲアニオンチャネルと相互作用し、該受容体が、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストは、ＡＢＣトランスポーター、例えばＣＦＴＲと相互作用し、該受容体上の結合部位(複数もある)のための内因性リガンド(複数もある)または基質(複数もある)と協業して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を減少させる。
【００３０】
句“ＡＢＣトランスポーター仲介疾患を処置するかまたは重症度を軽減する”は、ＡＢＣトランスポーターおよび／またはＣＦＴＲ活性が原因の疾患の直接の処置およびＡＢＣトランスポーターおよび／またはＣＦＴＲアニオンチャネル活性が直接原因ではない疾患の症状の軽減の両方を意味する。症状がＡＢＣトランスポーターおよび／またはＣＦＴＲ活性により影響され得る疾患の例は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインＣ欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラーのようなリソソーム蓄積疾患、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症(ＤＩ)、神経骨端軟骨ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病を含み、これに限定されない。
【００３１】
本発明の目的で、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of ChemistryおよびPhysics, 75th Edに従い同定する。加えて、有機化学の一般的原則は“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito:1999, および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:Smith, M.B. and March, J., John Wiley &#38; Sons, New York:2001に記載されており、これらの全体を引用により本明細書に包含させる。
【００３２】
ここで使用する用語“脂肪族”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを含み、この各々は、以下に明示の通り所望により置換されている。
【００３３】
ここで使用する、“アルキル”基は、１−８(例えば、１−６または１−４)個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖であり得る。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルを含み、これに限定されない。アルキル基は、１個以上の置換基、例えばハロ、シクロ脂肪族[例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル]、ヘテロシクロ脂肪族[例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル]、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル[例えば、(脂肪族)カルボニル、(シクロ脂肪族)カルボニル、または(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、アミド[例えば、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族アミノ]、スルホニル[例えば、脂肪族スルホニル]、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで置換できる(すなわち、所望により置換されている)。限定はしないが、置換アルキルのいくつかの例は、カルボキシアルキル(例えばＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル)、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、(アルコキシアリール)アルキル、(スルホニルアミノ)アルキル(例えば(アルキルスルホニルアミノ)アルキル)、アミノアルキル、アミドアルキル、(シクロ脂肪族)アルキル、シアノアルキル、またはハロアルキルを含む。
【００３４】
ここで使用する、“アルケニル”基は、２−８(例えば、２−６または２−４)個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基と同様、アルケニル基は、直鎖もしくは分枝鎖であり得る。アルケニル基の例は、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルを含み、これに限定されない。アルケニル基は、１個以上の置換基、例えばハロ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル[例えば、(シクロ脂肪族)カルボニル、または(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、アシル[例えば、脂肪族カルボニル、シクロ脂肪族カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクロ脂肪族カルボニルまたはヘテロアリールカルボニル]、アミド[例えば、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ]、スルホニル[例えば、アルキルスルホニル、シクロ脂肪族スルホニル、またはアリールスルホニル]、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで所望により置換されていてよい。
【００３５】
ここで使用する、“アルキニル”基は、２−８(例えば、２−６または２−４)個の炭素原子を含み、少なくとも１個の三重結合を有する脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は、直鎖もしくは分枝鎖であり得る。アルキニル基の例は、プロパルギルおよびブチニルを含み、これに限定されない。アルキニル基は、１個以上の置換基、例えばアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル[例えば、脂肪族スルファニルまたはシクロ脂肪族スルファニル]、スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル]、スルホニル[例えば、脂肪族スルホニル、脂肪族アミノスルホニル、またはシクロ脂肪族スルホニル]、アミド[例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル]、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル[例えば、(シクロ脂肪族)カルボニルまたは(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ]、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、(シクロ脂肪族)オキシ、(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ、または(ヘテロアリール)アルコキシで所望により置換されていてよい。
【００３６】
ここで使用する、“アミド”は、“アミノカルボニル”および“カルボニルアミノ”の両方を包含する。これらの用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて使用されるとき、アミド基、例えば末端で使用されるときＮ(ＲＸ)２−Ｃ(Ｏ)−またはＲＹＣ(Ｏ)−Ｎ(ＲＸ)−および内部で使用されるとき−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ＲＸ)−または−Ｎ(ＲＸ)−Ｃ(Ｏ)−を意味し、ここで、ＲＸおよびＲＹは以下で定義する。アミド基の例は、アルキルアミド(例えばアルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルアミノ)、(ヘテロシクロ脂肪族)アミド、(ヘテロアラルキル)アミド、(ヘテロアリール)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、(シクロアルキル)アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを含む。
【００３７】
ここで使用する、“アミノ”基は、−ＮＲＸＲＹを意味し、ここで、ＲＸおよびＲＹの各々は、独立して水素、アルキル、シクロ脂肪族、(シクロ脂肪族)脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、(ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、(脂肪族)カルボニル、(シクロ脂肪族)カルボニル、((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、アリールカルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル、((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、(ヘテロアリール)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルであり、この各々はここで定義の通りであり、そして所望により置換されている。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノを含む。用語“アミノ”が末端基(例えば、アルキルカルボニルアミノ)ではない場合、それは−ＮＲＸ−により示される。ＲＸは上記で定義の意味を有する。
【００３８】
ここで使用する、単独でまたは“アラルキル”、“アラルコキシ”、または“アリールオキシアルキル”のようなより大きな部分の一部として使用される“アリール”基は、単環式(例えば、フェニル)；二環式(例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル)；および三環式(例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル)環系を意味し、ここで、単環式環系は芳香族性であるか、または二環式または三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である。二環式および三環式基は、ベンゾ縮合２−３員炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、２個以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、所望により脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル]；シクロ脂肪族；(シクロ脂肪族)脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；(ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；(シクロ脂肪族)オキシ；(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；(芳香脂肪族)オキシ；(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ(ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族性炭素環式環上)；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル[例えば、脂肪族カルボニル；(シクロ脂肪族)カルボニル；((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル；(芳香脂肪族)カルボニル；(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル；((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル；または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル]；スルホニル[例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル]；スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニルまたはシクロ脂肪族スルフィニル]；スルファニル[例えば、脂肪族スルファニル]；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルを含む１個以上の置換基で置換されている。あるいは、アリールは置換されていなくてよい。
【００３９】
置換アリールの非限定的例は、ハロアリール[例えば、モノ−、ジ(例えばｐ,ｍ−ジハロアリール)、および(トリハロ)アリール]；(カルボキシ)アリール[例えば、(アルコキシカルボニル)アリール、((アラルキル)カルボニルオキシ)アリール、および(アルコキシカルボニル)アリール]；(アミド)アリール[例えば、(アミノカルボニル)アリール、(((アルキルアミノ)アルキル)アミノカルボニル)アリール、(アルキルカルボニル)アミノアリール、(アリールアミノカルボニル)アリール、および(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)アリール]；アミノアリール[例えば、((アルキルスルホニル)アミノ)アリールまたは((ジアルキル)アミノ)アリール]；(シアノアルキル)アリール；(アルコキシ)アリール；(スルファモイル)アリール[例えば、(アミノスルホニル)アリール]；(アルキルスルホニル)アリール；(シアノ)アリール；(ヒドロキシアルキル)アリール；((アルコキシ)アルキル)アリール；(ヒドロキシ)アリール、((カルボキシ)アルキル)アリール；(((ジアルキル)アミノ)アルキル)アリール；(ニトロアルキル)アリール；(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)アリール；((ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル)アリール；((アルキルスルホニル)アルキル)アリール；(シアノアルキル)アリール；(ヒドロキシアルキル)アリール；(アルキルカルボニル)アリール；アルキルアリール；(トリハロアルキル)アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または(ｍ−(ヘテロシクロ脂肪族)−ｏ−(アルキル))アリールを含む。
【００４０】
ここで使用する、“芳香脂肪族”、例えば“アラルキル”基は、アリール基で置換されている脂肪族基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“アリール”は、ここで定義している。芳香脂肪族、例えばアラルキル基の例はベンジルである。
【００４１】
ここで使用する、“アラルキル”基は、アリール基で置換されているアルキル基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)を意味する。“アルキル”および“アリール”の両方とも上で定義している。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、所望により１個以上の置換基、例えば脂肪族[例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含むアルキル、アルケニル、またはアルキニル]、シクロ脂肪族[例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル]、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド[例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換されている。
【００４２】
ここで使用する、“二環式環系”は、２個の環を作る８−１２(例えば、９、１０、または１１)員構造を含み、ここで、２個の環は共通して少なくとも１個の原子を有する(例えば、２個の原子が共通)。二環式環系は、ビシクロ脂肪族(例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル)、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールを含む。
【００４３】
ここで使用する、“シクロ脂肪族”基は、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基を含み、この各々は、以下に記載の通り所望により置換されている、
【００４４】
ここで使用する、“シクロアルキル”基は、３−１０(例えば、５−１０)個の炭素原子の飽和炭素環式単または二環式(縮合または架橋)環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[３.３.２.]デシル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または((アミノカルボニル)シクロアルキル)シクロアルキルを含む。ここで使用する、“シクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する３−１０(例えば、４−８)個の炭素原子の非芳香族性炭素環式環を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、１,４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ[２.２.２]オクテニル、またはビシクロ[３.３.１]ノネニルを含む。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、１個以上の置換基、例えば脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル]、シクロ脂肪族、(シクロ脂肪族)脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、(ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(シクロ脂肪族)オキシ、(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば、(脂肪族)カルボニルアミノ、(シクロ脂肪族)カルボニルアミノ、((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(芳香脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニルアミノ、((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば、(シクロ脂肪族)カルボニル、((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル、((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えば、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル]、スルフィニル[例えば、アルキルスルフィニル]、スルファニル[例えば、アルキルスルファニル]、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで所望により置換されていてよい。
【００４５】
ここで使用する、“環状部分”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを含み、この各々は先に定義されている。
ここで使用する、用語“ヘテロ環式”はヘテロシクロ脂肪族基およびヘテロアリール基を含む。
【００４６】
ここで使用する、用語“ヘテロシクロ脂肪族”は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を含み、この各々は、以下に記載の通り所望により置換されている。
【００４７】
ここで使用する、“ヘテロシクロアルキル”基は、環原子の１個以上がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ)である、３−１０員単または二環式(縮合または架橋)(例えば、５から１０員単または二環式)飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１,４−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、１,３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ[ｂ]チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ[３.３.１.０３,７]ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合してよく、例えばテトラヒドロイソキノリンである。ここで使用する、“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有し、環原子の１個以上がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ)である、単または二環式(例えば、５から１０員単または二環式)非芳香環構造を意味する。単環式およびビシクロヘテロ脂肪族は、標準化学命名法に従い、番号付けする。
【００４８】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、１個以上の置換基、例えば脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル]、シクロ脂肪族、(シクロ脂肪族)脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、(ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(シクロ脂肪族)オキシ、(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば、(脂肪族)カルボニルアミノ、(シクロ脂肪族)カルボニルアミノ、((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(芳香脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニルアミノ、((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば、(シクロ脂肪族)カルボニル、((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル、((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル]、スルフィニル[例えば、アルキルスルフィニル]、スルファニル[例えば、アルキルスルファニル]、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで所望により置換されていてよい。
【００４９】
ここで使用する、“ヘテロアリール”基は、環原子の１個以上がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ)であり、単環式環系が芳香族性であるか、または二環式または三環式環系の少なくとも１個の環が芳香族性である、４〜１５環原子を有する単環式、二環式、または三環式環系を意味する。ヘテロアリール基は、２〜３環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個の３−８員ヘテロシクロ脂肪族部分と縮合したベンゾ(例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル)を含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１,８−ナフチリジルを含む。
【００５０】
限定はしないが、単環式ヘテロアリールは、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル(thazolyl)、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル(pranyl)、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１,３,５−トリアジルを含む。単環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い番号付けする。
【００５１】
限定はしないが、二環式ヘテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１,８−ナフチリジル、またはプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準化学命名法に従い番号付けする。
【００５２】
ヘテロアリールは、所望により１個以上の置換基、例えば脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル]；シクロ脂肪族；(シクロ脂肪族)脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；(ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；(シクロ脂肪族)オキシ；(ヘテロシクロ脂肪族)オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；(芳香脂肪族)オキシ；(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ(二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族性炭素環式またはヘテロ環式環上)；カルボキシ；アミド；アシル[例えば、脂肪族カルボニル；(シクロ脂肪族)カルボニル；((シクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル；(芳香脂肪族)カルボニル；(ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル；((ヘテロシクロ脂肪族)脂肪族)カルボニル；または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル]；スルホニル[例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル]；スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニル]；スルファニル[例えば、脂肪族スルファニル]；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルで置換されている。あるいは、ヘテロアリールは置換されていなくてよい。
【００５３】
置換ヘテロアリールの非限定的例は、(ハロ)ヘテロアリール[例えば、モノ−およびジ−(ハロ)ヘテロアリール]；(カルボキシ)ヘテロアリール[例えば、(アルコキシカルボニル)ヘテロアリール]；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール[例えば、((アルキルスルホニル)アミノ)ヘテロアリールおよび((ジアルキル)アミノ)ヘテロアリール]；(アミド)ヘテロアリール[例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール、((((アルキル)アミノ)アルキル)アミノカルボニル)ヘテロアリール、(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)ヘテロアリール、((ヘテロシクロ脂肪族)カルボニル)ヘテロアリール、および((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール]；(シアノアルキル)ヘテロアリール；(アルコキシ)ヘテロアリール；(スルファモイル)ヘテロアリール[例えば、(アミノスルホニル)ヘテロアリール]；(スルホニル)ヘテロアリール[例えば、(アルキルスルホニル)ヘテロアリール]；(ヒドロキシアルキル)ヘテロアリール；(アルコキシアルキル)ヘテロアリール；(ヒドロキシ)ヘテロアリール；((カルボキシ)アルキル)ヘテロアリール；[((ジアルキル)アミノ)アルキル]ヘテロアリール；(ヘテロシクロ脂肪族)ヘテロアリール；(シクロ脂肪族)ヘテロアリール；(ニトロアルキル)ヘテロアリール；(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)ヘテロアリール；((アルキルスルホニル)アルキル)ヘテロアリール；(シアノアルキル)ヘテロアリール；(アシル)ヘテロアリール[例えば、(アルキルカルボニル)ヘテロアリール]；(アルキル)ヘテロアリール、および(ハロアルキル)ヘテロアリール[例えば、トリハロアルキルヘテロアリール]を含む。
【００５４】
ここで使用する、“ヘテロ芳香脂肪族”(例えばヘテロアラルキル基)は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)を意味する。“脂肪族”、“アルキル”および“ヘテロアリール”は上で定義している。
【００５５】
ここで使用する、“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”の両方とも上で定義している。ヘテロアラルキルは、所望により１個以上の置換基、例えばアルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換されている。
【００５６】
ここで使用する、“環状部分”は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールを含み、この各々は先に定義されている。
【００５７】
ここで使用する、“アシル”基はホルミル基またはＲＸ−Ｃ(Ｏ)−(例えば−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、“アルキルカルボニル”とも呼ぶ)を意味し、ここで、ＲＸおよび“アルキル”は先に定義されている。アセチルおよびピバロイルがアシル基の例である。
【００５８】
ここで使用する、“アロイル”または“ヘテロアロイル”は、アリール−Ｃ(Ｏ)−またはヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、先に定義の通り所望により置換されている。
【００５９】
ここで使用する、“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、“アルキル”は先に定義されている。
【００６０】
ここで使用する、“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有し、ここで、ＲＸおよびＲＹは上記で定義されており、そしてＲＺは脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る。
【００６１】
ここで使用する、“カルボキシ”基は、末端基として使用するとき−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)ＲＸを意味し；または内部基として使用されるとき−ＯＣ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を意味する。
ここで使用する、“ハロ脂肪族”基は、１個、２個、または３個のハロゲン原子で置換されている脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは基−ＣＦ３を含む。
【００６２】
ここで使用する、“メルカプト”基は、−ＳＨを意味する。
ここで使用する、“スルホ”基は、末端で使用されるとき−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを、または内部で使用されるとき−Ｓ(Ｏ)３−を意味する。
【００６３】
ここで使用する、“スルファミド”基は、末端で使用されるとき構造−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＹＲＺを、そして内部で使用されるとき−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＹ−を意味し、ここで、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺ上で定義している。
【００６４】
ここで使用する、“スルファモイル”基は、末端で使用されるとき構造−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＲＺを；または内部で使用されるとき−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸ−または−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−を意味し、ここで、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは上記で定義されている。
【００６５】
ここで使用する“スルファニル”基は、末端で使用するとき−Ｓ−ＲＸおよび内部で使用するとき−Ｓ−を意味し、ここで、ＲＸは上記で定義されている。スルファニルの例は、アルキルスルファニルを含む。
ここで使用する“スルフィニル”基は、末端で使用するとき−Ｓ(Ｏ)−ＲＸおよび内部で使用するとき−Ｓ(Ｏ)−を意味し、ここで、ＲＸは上記で定義されている。
【００６６】
ここで使用する、“スルホニル”基は、末端で使用するとき−Ｓ(Ｏ)２−ＲＸおよび内部で使用するとき−Ｓ(Ｏ)２−を意味し、ここで、ＲＸは上記で定義されている。
ここで使用する、“スルホキシ”基は、末端で使用するとき−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸ、および内部で使用するとき−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)−Ｏ−を意味し、ここで、ＲＸは上記で定義されている。
【００６７】
ここで使用する、“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
ここで使用する、用語カルボキシを包含する、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−のような基を意味する。
【００６８】
ここで使用する、“アルコキシアルキル”は、アルキル基、例えばアルキル−Ｏ−アルキル−を意味し、ここで、アルキルは上で定義されている。
ここで使用する、“カルボニル”は−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
ここで使用する、“オキソ”は＝Ｏを意味する。
【００６９】
ここで使用する、“アミノアルキル”は構造ＲＸＲＹＮ−アルキル−を意味する。
ここで使用する、“シアノアルキル”は構造(ＮＣ)−アルキル−を意味する。
【００７０】
ここで使用する、“ウレア”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを意味し、“チオウレア”基は、末端で使用したとき構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺおよび内部で使用したとき−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を意味し、ここで、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺ上で定義している。
【００７１】
ここで使用する、“グアニジノ”基は構造−Ｎ＝Ｃ(Ｎ(ＲＸＲＹ))Ｎ(ＲＸＲＹ)を意味し、ここで、ＲＸおよびＲＹ上で定義している。
ここで使用する、用語“アミジノ”基は構造−Ｃ＝(ＮＲＸ)Ｎ(ＲＸＲＹ)を意味し、ここで、ＲＸおよびＲＹ上で定義している。
【００７２】
一般に、用語“ビシナル”は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味し、ここで、これらの置換基は隣接炭素原子に結合している。
一般に、用語“ジェミナル”は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味し、ここで、これらの置換基は同じ炭素原子に結合している。
【００７３】
用語“末端”および“内部”は、置換基内の基の位置を意味する。基が化学構造の残りにさらに結合していない置換基の端に存在するとき、その基は末端である。カルボキシアルキル、すなわち、ＲＸＯ(Ｏ)Ｃ−アルキルルは、末端で使用するカルボキシ基の例である。基が、置換基までの中程から、化学構造の残りに結合する置換基の末端までに存在するとき、その基は内部的である。アルキルカルボキシ(例えば、アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−またはアルキル−ＯＣ(Ｏ)−)およびアルキルカルボキシアリール(例えば、アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ(ＣＯ)−アリール−)は、内部的に使用されるカルボキシ基の例である。
【００７４】
ここで使用する、“環状基”は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを含む単、二、および三環式環系を含み、この各々は先に定義されている。
【００７５】
ここで使用する、“架橋二環式環系”は、環が架橋している二環式ヘテロ環式脂肪族環系または二環式シクロ脂肪族環系を意味する。架橋二環式環系の例は、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[３.２.３]ノニル、２−オキサ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ[３.３.１.０３,７]ノニルを含み、これに限定されない。架橋二環式環系は、１個以上の置換基、例えばアルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで所望により置換されていてよい。
【００７６】
ここで使用する、“脂肪族鎖”は、分枝したもしくは直鎖脂肪族基(例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)を意味する。直鎖脂肪族鎖は、構造−[ＣＨ２]ｖ−を有し、ここで、ｖは１−６である。分枝した脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分枝した脂肪族鎖は、構造−[ＣＨＱ]ｖ−を有し、ここで、Ｑは水素または脂肪族基である；しかしながら、Ｑは、少なくとも１個は脂肪族基でなければならない。用語脂肪族鎖はアルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは上で定義されている。
【００７７】
句“所望により置換されている”は、句“置換または非置換”と交換可能に使用される。ここに記載の通り、本発明の化合物は、所望により、上で一般的に記載のようなまたは本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種により例示したような１個以上の置換基で置換され得る。ここに記載の通り、式Ｉにおける可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４、およびその中に含まれる可変基は、アルキルおよびアリールのような特定の基を含む。特記されない限り、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４、およびそのかか煮含まれる他の可変基は、ここに記載の１個以上の置換基で所望により置換されていてよい。特定の基の置換基は、さらに、所望によりハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルの１〜３個で置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてよく、該アルキルスルファニルは、１〜３個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されていてよい。さらなる例として、(シクロアルキル)カルボニルアミノのシクロアルキル部分は１〜３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキル、で所望により置換されていてよい。２個のアルコキシ基が同じ原子または隣接原子に結合しているとき、この２個のアルコキシ(alkxoy)は、それらが結合している原子（複数もある）と一体となって環を形成できる。
【００７８】
一般に、用語“置換”は、用語“所望により”が前にあってもなくても、ある構造中の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置換を意味する。特定の置換基は定義において上記されており、そして化合物の記載およびそれらの例において後記されている。特記しない限り、所望により置換されている基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してよく、ある構造上の１個所以上の位置を特定の基から独立して選択される１個以上の置換基で置換できるとき、これらの置換基は同一であっても全位置で異なっていてもよい。環置換基、例えばヘテロシクロアルキルは他の環、例えばシクロアルキルに結合して、スピロ二環式環系を形成でき、例えば、両方の環が１個の共通原子を共有する。当業者には認識される通り、本発明により考えられる置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物をもたらす組合せである。
【００７９】
ここで使用する句“まで”、は、０または該句の前の数字と等しいまたはそれ未満の任意の数字を意味する。例えば、“３まで”は０、１、２、および３を意味する。
【００８０】
ここで使用する句“安定なまたは化学的に実行可能な”は、それらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、およびここに開示の目的の一つ以上のための使用を慣用にする条件に付されたときに、実質的に変わらない化合物を意味する。ある態様において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下に維持したとき、少なくとも１週間実質的に変わらないものである。
【００８１】
ここで使用する“有効量”は、処置する患者に対して治療的効果を与えるのに必要な量として定義され、典型的に患者の年齢、体表面積、体重、および状態に基づき決定する。動物およびヒトの投与量の相互関係(体表面積の平方メートルあたりのミリグラムに基づく)は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219(1966)により記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定できる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537(1970)参照。ここで使用する“患者”は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００８２】
特記しない限り、ここで記載の構造は、該構造の全ての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座))形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、および(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体を含むことも意図する。それ故に、本化合物の１個の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座)混合物は、本発明の範囲内である。特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態が本発明の範囲内である。加えて、特記しない限り、ここに記載の構造はまた、１個以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素による置換以外、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００８３】
化合物
本発明の化合物は、有用なＡＢＣトランスポーターのモジュレーターであり、ＡＢＣトランスポーター仲介疾患の処置に有用である。
【００８４】
Ａ. 一般的化合物
本発明は、式Ｉ
【化２】
2014221785.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８５】
細胞の膜における機能的ＡＢＣトランスポーターの数を調節する方法であって、該細胞と式Ｉ：
【化３】
2014221785.tif 000004
〔式中、
各Ｒ１は所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているＣ３−１０シクロ脂肪族、または所望により置換されている４から１０員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ[例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル]、アルコキシ、アミド[例えば、アミノカルボニル]、アミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルファニル、またはヒドロキシであり(ただし、少なくとも１個のＲ１が、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールおよび該Ｒ１がフェニル環の３位または４位に結合している)；
各Ｒ２は、水素、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−６シクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり；
各Ｒ４は所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり；
各ｎは１、２、３、４または５であり；そして
環Ａは所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Ｃ＊に隣接している環Ａの原子は炭素原子であり、およびこの各々は、所望により１個、２個または３個の置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させる方法。
【００８６】
Ｂ. 具体的態様
１. 置換基Ｒ１
各Ｒ１は、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているＣ３−１０シクロ脂肪族、所望により置換されている４から１０員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ[例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル]、アミド[例えば、アミノカルボニル]、アミノ、ハロ、アルコキシ、またはヒドロキシである。
【００８７】
いくつかの態様において、１個のＲ１は所望により置換されているＣ１−６脂肪族である。いくつかの例において、１個のＲ１は所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ２−６アルケニル、または所望により置換されているＣ２−６アルキニルである。いくつかの例において、１個のＲ１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルである。
【００８８】
いくつかの態様において、１個のＲ１は１個、２個、または３個の置換基を有するアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの例において、１個のＲ１は単環式アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの態様において、Ｒ１は１個、２個、または３個の置換基を有するアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの例において、Ｒ１は単環式アリールまたはヘテロアリールである。
【００８９】
いくつかの態様において、少なくとも１個のＲ１は所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、そしてＲ１はフェニル環上の４位で中心構造に結合している。
【００９０】
いくつかの態様において、少なくとも１個のＲ１は所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、そしてＲ１はフェニル環上の３位で中心構造に結合している。
いくつかの態様において、１個のＲ１は、３個までの置換基を有するフェニルである。いくつかの態様において、Ｒ１は２個までの置換基を有するフェニルである。
【００９１】
いくつかの態様において、１個のＲ１は、３個までの置換基を有するヘテロアリール環である。ある態様において、１個のＲ１は３個までの置換基を有する単環式ヘテロアリール環である。他の態様において、１個のＲ１は３個までの置換基を有する二環式ヘテロアリール環である。いくつかの態様において、Ｒ１は３個までの置換基を有するヘテロアリール環である。
【００９２】
いくつかの態様において、１個のＲ１は、所望により置換されているＣ３−１０シクロ脂肪族または所望により置換されている３−８員ヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの例において、１個のＲ１は、３個までの置換基で置換されている単環式シクロ脂肪族であり。いくつかの例において、１個のＲ１は３個までの置換基で置換されている単環式ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、１個のＲ１は、酸素、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から選択される１個の環員を有する４員ヘテロシクロ脂肪族であり；ここで、該ヘテロシクロ脂肪族は、３個までの置換基で置換されている。一つの例において、１個のＲ１は３−メチルオキセタン−３−イルである。
【００９３】
いくつかの態様において、１個のＲ１はカルボキシ[例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル]である。または、１個のＲ１はアミド[例えば、アミノカルボニル]である。または、１個のＲ１はアミノである。または、ハロである。または、シアノである。または、ヒドロキシである。
【００９４】
いくつかの態様において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、ヒドロキシ、またはアミノ。いくつかの例において、Ｒ１は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３である。いくつかの例において、Ｒ１は水素であり得る。または、Ｒ１はメチルであり得る。または、Ｒ１はエチルであり得る。または、Ｒ１はイソプロピルであり得る。または、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルであり得る。または、Ｒ１はＦであり得る。または、Ｒ１はＣｌであり得る。または、Ｒ１はＯＨであり得る。または、Ｒ１はＯＣＦ３であり得る。または、Ｒ１はＣＦ３であり得る。または、Ｒ１はメトキシであり得る。または、Ｒ１はエトキシであり得る。または、Ｒ１はＳＣＨ３であり得る。
【００９５】
いくつかの態様において、Ｒ１は、ハロ、オキソ、または所望により置換されている脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アミノ[例えば、(脂肪族)アミノ]、アミド[例えば、アミノカルボニル、((脂肪族)アミノ)カルボニル、および((脂肪族)２アミノ)カルボニル]、カルボキシ[例えば、アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニル]、スルファモイル[例えば、アミノスルホニル、((脂肪族)２アミノ)スルホニル、((シクロ脂肪族)脂肪族)アミノスルホニル、および((シクロ脂肪族)アミノ)スルホニル]、シアノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール[例えば、単環式ヘテロアリールおよびビシクロヘテロアリール]、スルホニル[例えば、脂肪族スルホニルまたは(ヘテロシクロ脂肪族)スルホニル]、スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニル]、アロイル、ヘテロアロイル、またはヘテロシクロ脂肪族カルボニルから独立して選択される３個を超えない置換基で置換されている。
【００９６】
いくつかの態様において、Ｒ１はハロで置換されている。Ｒ１置換基の例はＦ、Ｃｌ、およびＢｒを含む。いくつかの例において、Ｒ１はＦで置換されている。
いくつかの態様において、Ｒ１は所望により置換されている脂肪族で置換されている。Ｒ１置換基の例は所望により置換されているアルコキシ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヘテロシクロアルキル)脂肪族、アルキルスルホニル脂肪族、アルキルスルホニルアミノ脂肪族、アルキルカルボニルアミノ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、またはアルキルカルボニル脂肪族を含む。
【００９７】
いくつかの態様において、Ｒ１は所望により置換されているアミノで置換されている。置換基の例は脂肪族カルボニルアミノ、脂肪族アミノ、アリールアミノ、または脂肪族スルホニルアミノを含む。
【００９８】
いくつかの態様において、Ｒ１はスルホニルで置換されている。Ｒ１の例はヘテロシクロ脂肪族スルホニル、脂肪族スルホニル、脂肪族アミノスルホニル、アミノスルホニル、脂肪族カルボニルアミノスルホニル、アルコキシアルキルヘテロシクロアルキルスルホニル、アルキルヘテロシクロアルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミノスルホニル、およびヘテロシクロアルキルスルホニルを含む。
【００９９】
いくつかの態様において、Ｒ１はカルボキシで置換されている。置換基の例はアルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニルを含む。
いくつかの態様において、Ｒ１はアミドで置換されている。置換基の例はアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、((脂肪族)２アミノ)カルボニル、および[((脂肪族)アミノ脂肪族)アミノ]カルボニルを含む。
【０１００】
いくつかの態様において、Ｒ１はカルボニルで置換されている。置換基の例はアリールカルボニル、シクロ脂肪族カルボニル、ヘテロシクロ脂肪族カルボニル、およびヘテロアリールカルボニルを含む。
いくつかの態様において、各Ｒ１はヒドロキシカルボニル、ヒドロキシ、またはハロである。
【０１０１】
いくつかの態様において、Ｒ１は水素である。いくつかの態様において、Ｒ１は−ＺＥＲ９であり、ここで、各ＺＥは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＥの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−で置き換えられている。各Ｒ９は水素、ＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。各ＲＥは、独立してＣ１−８脂肪族基、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、その各々は、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されている。各ＲＡは−ＺＡＲ５であり、ここで、各ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられている。各Ｒ５は、独立してＲＢ、ハロ、−Ｂ(ＯＨ)２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。各ＲＢは、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。
【０１０２】
いくつかの態様において、Ｒ１は−ＺＥＲ９であり、ここで、各ＺＥは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＥの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、または−ＳＯ２ＮＲＥ−で置き換えられている。各Ｒ９は水素、ＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。各ＲＥは、独立して所望によりＣ１−８脂肪族基、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから選択される基で置換されている。一つの態様において、ＺＥは結合である。一つの態様において、ＺＥは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＥの１炭素単位は所望により−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、または−ＮＲＥ−で置き換えられている。一つの態様において、ＺＥはＣ１−６アルキル鎖である。一つの態様において、ＺＥは−ＣＨ２−である。一つの態様において、ＺＥは−ＣＯ−である。一つの態様において、ＺＥは−ＣＯ２−である。一つの態様において、ＺＥは−ＣＯＮＲＥ−である。
【０１０３】
いくつかの態様において、Ｒ９はＨ、−ＮＨ２、ヒドロキシ、−ＣＮ、またはＣ１−８脂肪族、Ｃ３−８シクロ脂肪族、３−８員ヘテロシクロ脂肪族、Ｃ６−１０アリール、および５−１０員ヘテロアリールから選択される所望により置換されている基である。一つの態様において、Ｒ９はＨである。一つの態様において、Ｒ９はヒドロキシである。または、Ｒ９は−ＮＨ２である。または、Ｒ９は−ＣＮである。いくつかの態様において、Ｒ９は所望により置換されている、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、および硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から独立して選択される１、２、または３環員を有する３−８員ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、Ｒ９は、１窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)環員を有する所望により置換されている５員ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、Ｒ９は所望により置換されているピロリジン−１−イルである。該所望により置換されているピロリジン−１−イルの例は、ピロリジン−１−イルおよび３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルを含む。一つの態様において、Ｒ９は、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)および酸素から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する、所望により置換されている６員ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、Ｒ９はモルホリン−４−イルである。いくつかの態様において、Ｒ９は所望により置換されている５−１０員ヘテロアリールである。一つの態様において、Ｒ９は、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、および硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から独立して選択される１、２、３、または４環員を有する、所望により置換されている５員ヘテロアリールである。一つの態様において、Ｒ９は１Ｈ−テトラゾール−５−イルである。
【０１０４】
一つの態様において、１個のＲ１はＺＥＲ９であり；ここで、ＺＥはＣＨ２であり、そしてＲ９は１Ｈ−テトラゾール−５−イルである。一つの態様において、１個のＲ１はＺＥＲ９であり；ここで、ＺＥはＣＨ２であり、そしてＲ９はモルホリン−４−イルである。一つの態様において、１個のＲ１はＺＥＲ９であり；ここで、ＺＥはＣＨ２であり、そしてＲ９はピロリジン−１−イルである。一つの態様において、１個のＲ１はＺＥＲ９であり；ここで、ＺＥはＣＨ２であり、そしてＲ９は３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである。一つの態様において、１個のＲ１はＺＥＲ９であり；ここで、ＺＥはＣＯであり、そしてＲ９は３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである。
【０１０５】
いくつかの態様において、Ｒ１はＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＮＨＣＨ(ｔｅｒｔ−ブチル)ＣＨ２ＯＨから選択される。
【０１０６】
いくつかの態様において、Ｒ１はハロであるか、またはＲ１はＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族であり、その各々は、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されているか；またはＲ１はハロであり；ここで、各ＲＡは−ＺＡＲ５であり、各ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられており；各Ｒ５は、独立してＲＢ、ハロ、−Ｂ(ＯＨ)２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３；そして各ＲＢは水素、所望により置換されているＣ１−４脂肪族、所望により置換されているＣ３−６シクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールである。
【０１０７】
いくつかの態様において、ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられている。一つの態様において、ＺＡは結合である。いくつかの態様において、ＺＡは、所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの炭素単位の２個までは、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられている。一つの態様において、ＺＡは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位は所望により−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＳＯ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＨ−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−で置き換えられている。一つの態様において、ＺＡは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル鎖であり、ここで、ＺＡの１炭素単位は所望により−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＳＯ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＨ−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−で置き換えられている。一つの態様において、ＺＡは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル鎖であり、ここで、ＺＡの１炭素単位は所望により−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、または−ＮＲＢＳＯ２−で置き換えられている。一つの態様において、ＺＡは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル鎖であり、ここで、ＺＡの１炭素単位は所望により−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲＢ−、または−ＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられている。一つの態様において、ＺＡは−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。一つの態様において、ＺＡは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル鎖であり、ここで、ＺＡの１炭素単位は所望により−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、または−ＮＲＢＳＯ２−で置き換えられている。いくつかの態様において、ＺＡは−ＣＯ２−、−ＣＨ２ＣＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２−、−ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＣＯ２−、または−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＯ２−である。いくつかの態様において、ＺＡは−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−ＣＯＮ(ＣＨ３)��である。いくつかの態様において、ＺＡは−Ｏ−である。または、ＺＡは−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)である。一つの態様において、ＺＡは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの１炭素単位は所望により−ＳＯ２−で置き換えられている。
【０１０８】
いくつかの態様において、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｂ(ＯＨ)２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＮである。一つの態様において、Ｒ５はＨである。または、Ｒ５はＦである。または、Ｒ５はＣｌである。または、Ｒ５は−Ｂ(ＯＨ)２である。または、Ｒ５は−ＯＨである。または、Ｒ５は−ＮＨ２である。または、Ｒ５は−ＣＦ３である。または、Ｒ５は−ＯＣＦ３である。または、Ｒ５は−ＣＮである。
【０１０９】
いくつかの態様において、Ｒ５は所望により置換されているＣ１−４脂肪族である。一つの態様において、Ｒ５は所望により置換されているＣ１−４アルキルである。一つの態様において、Ｒ５はメチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。一つの態様において、Ｒ５は所望により置換されているアリールである。一つの態様において、Ｒ５は所望により置換されているフェニルである。いくつかの態様において、Ｒ５は所望により置換されているヘテロアリールまたは所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの態様において、Ｒ５は所望により置換されているヘテロアリールである。一つの態様において、Ｒ５は、所望によりおよび独立して窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)で置き換えられている１、２、３、または４環員を有する、所望により置換されている単環式ヘテロアリールである。一つの態様において、Ｒ５は所望により置換されている５員ヘテロアリールである。一つの態様において、Ｒ５は１Ｈ−テトラゾール−５−イルである。一つの態様において、Ｒ５は所望により置換されている二環式ヘテロアリールである。一つの態様において、Ｒ５は１,３−ジオキソイソインドリン−２−イルである。いくつかの態様において、Ｒ５はｍ１または２個の窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)原子を有し、Ｒ５が１個の環窒素を介して直接−ＳＯ２−に結合している、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族である。
【０１１０】
いくつかの態様において、２個のＲＡは、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望によりおよび独立して窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)で置き換えられている４個までの環員を有する、所望により置換されている３−８員の飽和、一部不飽和または芳香族環を形成する。いくつかの態様において、２個のＲＡは、それらが結合している炭素原子と一体となって、独立してオキソ、＝ＮＲＢ、＝Ｎ−Ｎ(ＲＢ)２、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲＢ、Ｓ(Ｏ)ＲＢ、ＳＯ２ＲＢ、ＮＨ２、ＮＨＲＢ、Ｎ(ＲＢ)２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲＢ、ＯＲＢ、またはＲＢから選択される１個、２個、または３個の置換基で所望により置換されているＣ４−８シクロ脂肪族環を形成する。一つの態様において、該シクロ脂肪族環はオキソで置換されている。一つの態様において、該シクロ脂肪族環は
【化４】
2014221785.tif 000005
である。
【０１１１】
いくつかの態様において、２個のＲＡは、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望によりおよび独立して窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)で置き換えられている４個までの環員を有する、所望により置換されている５−８員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。いくつかの態様において、２個のＲＡは、それらが結合している炭素原子と一体となって、オキソ、＝ＮＲＢ、＝Ｎ−Ｎ(ＲＢ)２、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲＢ、Ｓ(Ｏ)ＲＢ、ＳＯ２ＲＢ、ＮＨ２、ＮＨＲＢ、Ｎ(ＲＢ)２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲＢ、ＯＲＢ、またはＲＢから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で所望により置換されている５または６員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。いくつかの態様において、該ヘテロシクロ脂肪族環は
【化５】
2014221785.tif 000006
から選択される。
【０１１２】
いくつかの態様において、２個のＲＡは、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により置換されているＣ６−１０アリールを形成する。いくつかの態様において、２個のＲＡは、それらが結合している炭素原子と一体となって、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲＢ、Ｓ(Ｏ)ＲＢ、ＳＯ２ＲＢ、ＮＨ２、ＮＨＲＢ、Ｎ(ＲＢ)２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲＢ、ＯＲＢ、またはＲＢから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で所望により置換されている６員アリールを形成する。いくつかの態様において、該アリールは
【化６】
2014221785.tif 000007
である。
【０１１３】
いくつかの態様において、２個のＲＡは、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望によりおよび独立して窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)で置き換えられている４個までの環員を有する、所望により置換されている５−８員ヘテロアリールを形成する。いくつかの態様において、２個のＲＡは、それらが結合している炭素原子と一体となって、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲＢ、Ｓ(Ｏ)ＲＢ、ＳＯ２ＲＢ、ＮＨ２、ＮＨＲＢ、Ｎ(ＲＢ)２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲＢ、ＯＲＢ、またはＲＢから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で所望により置換されている５または６員ヘテロアリールを形成する。いくつかの態様において、該ヘテロアリールは：
【化７】
2014221785.tif 000008
から選択される。
【０１１４】
いくつかの態様において、１個のＲ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、各々所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されており、ここで、ＲＡは上記で定義されている。
いくつかの態様において、１個のＲ１はカルボキシ[例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル]、アミド[例えば、アミノカルボニル]、アミノ、ハロ、シアノ、またはヒドロキシである。
【０１１５】
いくつかの態様において、Ｒ１は：
【化８】
2014221785.tif 000009
〔式中、
Ｗ１は−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、または−ＣＨ２−であり；
ＤはＨ、ヒドロキシ、または脂肪族、シクロ脂肪族、アルコキシ、およびアミノから選択される所望により置換されている基であり；そして
ＲＡは上記で定義されている。〕
である。
【０１１６】
いくつかの態様において、Ｗ１は−Ｃ(Ｏ)−である。または、Ｗ１は−ＳＯ２−である。または、Ｗ１は−ＮＨＣ(Ｏ)−である。または、Ｗ１は−ＣＨ２−である。
いくつかの態様において、ＤはＯＨである。または、Ｄは所望により置換されているＣ１−６脂肪族または所望により置換されているＣ３−Ｃ８シクロ脂肪族である。または、Ｄは所望により置換されているアルコキシである。または、Ｄは所望により置換されているアミノである。
【０１１７】
いくつかの例において、Ｄは；
【化９】
2014221785.tif 000010
〔式中、ＡおよびＢは、独立してＨ、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−Ｃ８シクロ脂肪族、所望により置換されている３−８員ヘテロシクロ脂肪族、アシル、スルホニル、アルコキシであるか、またはＡおよびＢは、一体となって所望により置換されている３−７員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。〕
である。
【０１１８】
いくつかの態様において、ＡはＨである。いくつかの態様において、Ａは所望により置換されているＣ１−６脂肪族である。いくつかの例において、Ａは所望により置換されているＣ１−６アルキルである。一つの例において、Ａはメチルである。または、Ａはエチルである。または、Ａはｎ−プロピルである。または、Ａはイソプロピルである。または、Ａは２−ヒドロキシエチルである。または、Ａは２−メトキシエチルである。
【０１１９】
いくつかの態様において、Ｂは、ハロ、オキソ、ＣＮ、ヒドロキシからそれぞれ独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で所望により置換されているＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロ脂肪族、アミノ、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから選択される所望により置換されている基である。いくつかの態様において、Ｂはでハロ、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ３−８シクロ脂肪族、ＮＨ(Ｃ３−８シクロ脂肪族)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)(Ｃ３−８シクロ脂肪族)、Ｎ(Ｃ３−８シクロ脂肪族)２、３−８員ヘテロシクロ脂肪族、フェニル、および５−１０員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されている。一つの例において、該置換基はオキソである。または、該置換基は所望により置換されている(Ｃ１−６)アルコキシである。または、ヒドロキシである。または、ＮＨ２である。または、ＮＨＣＨ３である。または、ＮＨ(シクロプロピル)である。または、ＮＨ(シクロブチル)である。または、Ｎ(ＣＨ３)２である。または、ＣＮである。一つの例において、該置換基は所望により置換されているフェニルである。いくつかの態様において、Ｂは所望により置換されているＣ３−８シクロ脂肪族または３−８員ヘテロシクロ脂肪族からそれぞれ独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されている。一つの例において、該置換基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１,３−ジオキソラン−２−イル、およびテトラヒドロフラン−２−イルから選択される所望により置換されている基である。いくつかの態様において、Ｂはでからそれぞれ独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されている所望により置換されている５−８員ヘテロアリールである。一つの例において、該置換基はピリジル、ピラジル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、および１Ｈ−イミダゾール−５−イルから選択される所望により置換されている基である。
【０１２０】
いくつかの態様において、Ｂは、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキル(dialky)アミノから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で所望により置換されているＣ３−Ｃ８シクロ脂肪族、またはシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから選択されるは所望により置換されている基である。いくつかの例において、Ｂは所望により置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。一つの態様において、Ｂはシクロプロピルである。または、Ｂはシクロブチルである。または、Ｂはシクロペンチルである。または、Ｂはシクロヘキシルである。または、Ｂはシクロヘプチルである。
【０１２１】
いくつかの態様において、Ｂは、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキル(dialky)アミノから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で所望により置換されている３−８員ヘテロシクロ脂肪族、またはシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから選択されるは所望により置換されている基である。一つの例において、Ｂは３−オキソ−イソキサゾリジン(isoxazolid)−４−イルである。
【０１２２】
いくつかの態様において、ＡはＨであり、そしてＢは所望により置換されているＣ１−６脂肪族である。いくつかの態様において、Ｂは１個、２個、または３個の置換基で置換されている。または、ＡおよびＢの両方がＨである。Ｂ上の置換基の例はハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキル(dialky)アミノ、またはシクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから選択される所望により置換されている基を含む。
【０１２３】
いくつかの態様において、ＡはＨであり、そしてＢは所望により置換されているＣ１−６脂肪族である。置換基の例は、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、および所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族を含む。
【０１２４】
いくつかの態様において、ＡおよびＢは、一体となって所望により置換されている３−７員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。いくつかの例において、ヘテロシクロ脂肪族環は、１個、２個、または３個の置換基で所望により置換されている。このような環の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジン−３−イル、および１,４−ジアゼパン−１−イルを含む。このような環上の置換基の例は、ハロ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アシル(例えば、アルキルカルボニル)、アミノ、アミド、およびカルボキシを含むる。いくつかの態様において、該置換基の各々は、独立してハロ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アミド、またはカルボキシである。一つの態様において、置換基はオキソ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、２−メトキシエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、アセチル、またはピリジルである。
【０１２５】
いくつかの態様において、Ｒ１は：
【化１０】
2014221785.tif 000011
〔式中、
Ｗ１は、−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、または−ＣＨ２−であり；
ＡおよびＢの各々は、独立してＨ、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−Ｃ８シクロ脂肪族であるか；または
ＡおよびＢは、一体となって、所望により置換されている４−７員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。〕
である。
【０１２６】
いくつかの例において、Ｒ１は、表１における化合物例のいずれか一つから選択される。
【０１２７】
２. 置換基Ｒ２
各Ｒ２は水素、または所望により置換されているＣ１−６脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、フェニル、またはヘテロアリールである。
いくつかの態様において、Ｒ２は、所望により１個、２個、または３個のハロ、Ｃ１−２脂肪族、またはアルコキシで置換されているＣ１−６脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ２は置換または非置換メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
いくつかの態様において、Ｒ２は水素である。
【０１２８】
３. 環Ａ
環Ａは、所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Ｃ＊に隣接している環Ａの原子は炭素原子である。いくつかの態様において、環ＡはＣ３−７シクロ脂肪族または３−８員ヘテロシクロ脂肪族であり、この各々は、所望により１個、２個または３個の置換基で置換されている。
【０１２９】
いくつかの態様において、環Ａは、所望により１個、２個または３個の−ＺＢＲ７で置換されておりであり、ここで、各ＺＢは、独立して結合、または所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−４脂肪族鎖であり、ここで、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられており；各Ｒ７は、独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして各ＲＢは、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。
【０１３０】
いくつかの態様において、環ＡはＣ３−７シクロ脂肪族または３−８員ヘテロシクロ脂肪族であり、この各々は、所望により１個、２個または３個の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、環Ａは、所望により１個、２個または３個の置換基で置換されている３、４、５、または６員シクロ脂肪族である。いくつかの例において、環Ａは所望により置換されているシクロプロピル基である。いつくかの他の例において、環Ａは所望により置換されているシクロブチル基である。いつくかの他の例において、環Ａは所望により置換されているシクロペンチル基である。他の例において、環Ａは所望により置換されているシクロヘキシル基である。さらなる例において、環Ａは非置換シクロプロピルである。
【０１３１】
いくつかの態様において、環Ａは、５、６、または７員の所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族である。例えば、環Ａは所望により置換されているテトラヒドロピラニル基である。
【０１３２】
４.置換基Ｒ４
各Ｒ４は、独立して所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの態様において、Ｒ４は、所望により１個、２個、または３個の置換基で置換されている、６から１０員(例えば、７から１０員)を有するアリールである。Ｒ４の例は、所望により置換されているベンゼン、ナフタレン、またはインデンである。または、Ｒ４の例は、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているナフチル、または所望により置換されているインデニルであり得る。
【０１３３】
いくつかの態様において、Ｒ４は所望により置換されているヘテロアリールである。Ｒ４の例は、単環式および二環式ヘテロアリール、例えば、フェニルが１個または２個のＣ４−８ヘテロシクロ脂肪族基と縮合しているベンゾ縮合環系を含む。
いくつかの態様において、Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールであり、各々所望により１個、２個または３個の−ＺＣＲ８で置換されている。各ＺＣは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−で置き換えられている。各Ｒ８は、独立してＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。各ＲＣは、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。一つの態様において、Ｒ４は、所望により１個、２個または３個のＺＣＲ８で置換されているアリールである。一つの態様において、Ｒ４は所望により置換されているフェニルである。
【０１３４】
いくつかの態様において、Ｒ４は、所望により１個、２個、または３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。Ｒ４の例は、所望により置換されているベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソールまたは２,２−ジフルオロ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソールを含む。
【０１３５】
いくつかの態様において、２個の−ＺＣＲ８は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｏ、ＮＨ、ＮＲＣ、およびＳ(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から成る群から独立して選択される３個までの環原子を有する、４−８員の飽和、部分的飽和、または芳香環を形成する。
【０１３６】
いくつかの態様において、Ｒ４は
【化１１】
2014221785.tif 000012
から選択されるものである。
【０１３７】
Ｃ. サブジェネリック化合物
本発明の他の局面は、式Ｉａ：
【化１２】
2014221785.tif 000013
〔ここで、Ｒ２、Ｒ４、およびｎは式Ｉで定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３８】
各Ｒ１は、独立してアリール、単環式ヘテロアリールまたはインドーリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,８−ナフチリジニル、プテリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、またはベンゾ[ｄ]オキサゾリルであり、その各々は、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されており；またはＲ１は、独立してメチル、トリフルオロメチル、またはハロである。一つの態様において、Ｒ１は所望により置換されているイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルである。一つの態様において、Ｒ１は所望により置換されているオキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イルである。一つの態様において、Ｒ１は所望により置換されている１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリド−６−イルである。一つの態様において、Ｒ１は所望により置換されているベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イルである。一つの態様において、Ｒ１は所望により置換されているベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルである。
【０１３９】
いくつかの態様において、Ｒ１は単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり、それぞれ、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されている。いくつかの態様において、Ｒ１は置換または非置換フェニルである。一つの態様において、Ｒ１は置換または非置換ピリド−２−イルである。いくつかの態様において、Ｒ１はピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、チアゾール−４−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、またはピリミジン−５−イルであり、その各々は所望により置換されている。いくつかの態様において、Ｒ１はフェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、チアゾール−４−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、またはピリミジン−５−イルであり、この各々は、所望によりＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ハロ、アミド、アセトアミノ、およびアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、その各々はさらに所望により置換されている。
【０１４０】
各ＲＡは−ＺＡＲ５であり、ここで、各ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＮＲＢＣＯ２−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられている。
各Ｒ５は、独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。
【０１４１】
各ＲＢは水素、所望により置換されているＣ１−４脂肪族、所望により置換されているＣ３−６シクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールである。
【０１４２】
環Ａは、所望により置換されているシクロ脂肪族、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する所望により置換されている５員ヘテロシクロ脂肪族；ＯおよびＳ(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から選択される１ヘテロ原子を有する所望により置換されている６員ヘテロシクロ脂肪族；所望によりハロ、脂肪族、アミノカルボニル、アミノカルボニル脂肪族、脂肪族カルボニル、脂肪族スルホニル、アリール、またはそれらの組合せで置換されているピペリジニル；または窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から独立して選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する所望により置換されている７−８員ヘテロシクロ脂肪族である。
【０１４３】
いくつかの態様において、フェニル環の３位または４位に結合した１個のＲ１は、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、ＲＡは−ＺＡＲ５；ここで、各ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられており；各Ｒ５は、独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして各ＲＢは、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。
【０１４４】
いくつかの態様において、フェニル環の３位または４位に結合した１個のＲ１は所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されているフェニルである。
【０１４５】
いくつかの態様において、フェニル環の３位または４位に結合した１個のＲ１は１個のＲＡで置換されているフェニルであり、ここで、ＲＡは−ＺＡＲ５であり；各ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＳＯ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＨ−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−で置き換えられている。一つの態様において、ＺＡの１炭素単位は−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＳＯ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＨ−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−で置き換えられている。いくつかの態様において、Ｒ５は、独立して所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、水素、またはハロである。
【０１４６】
いくつかの態様において、フェニル環の３位または４位に結合した１個のＲ１は所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されているヘテロアリールである。いくつかの例において、フェニル環の３位または４位に結合した１個のＲ１は、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールが１個のＲＡで置換されており、ここで、ＲＡは−ＺＡＲ５であり；ここで、各ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＳＯ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＨ−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−で置き換えられている。一つの態様において、ＺＡの１炭素単位は−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＳＯ−、−ＮＲＢＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＨ−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−で置き換えられている。一つの態様において、Ｒ５は、独立して所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、水素、またはハロである。
【０１４７】
本発明の他の局面は、式Ｉｂ：
【化１３】
2014221785.tif 000014
〔ここで、Ｒ２、Ｒ４および環Ａは式Ｉにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１４８】
アミドに対してパラ位に結合したＲ１は、アリールまたは所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されているヘテロアリールであり；ここで、各ＲＡは−ＺＡＲ５であり、各ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられており；各Ｒ５は、独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；各ＲＢは水素、所望により置換されているＣ１−４脂肪族、所望により置換されているＣ３−６シクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールである。
他のＲ１は、各々独立して水素、ハロ、所望により置換されているＣ１−４脂肪族、または所望により置換されているＣ１−４アルコキシである。
【０１４９】
いくつかの態様において、アミドに対してパラ位に結合したＲ１は、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されているフェニルであり、他のＲ１は、各々水素である。例えば、アミドに対してパラ位に結合したＲ１は、所望により脂肪族、アルコキシ、(アミノ)脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、(脂肪族)アミノカルボニル、ＣＯＯＨ、(脂肪族)アミノスルホニル、またはそれらの組合せで置換されているフェニルであり、その各々は所望により置換されている。他の態様において、アミドに対してパラ位に結合したＲ１は、所望によりハロで置換されたフェニルである。いくつかの例において、アミドに対してパラ位に結合したＲ１は、所望によりアルキル、アルコキシ、(アミノ)アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノスルホニル、(アルキル)アミノカルボニル、(アルキル)アミノスルホニル、またはそれらの組合せで置換されているフェニルであり、その各々は所望により置換されている；またはアミドに対してパラ位に結合したＲ１は、所望によりハロで置換されたフェニルである。
【０１５０】
いくつかの態様において、アミドに対してパラ位に結合したＲ１は、所望により置換されているヘテロアリールである。他の態様において、アミドに対してパラ位に結合したＲ１は、所望により置換されている単環式または所望により置換されている二環式ヘテロアリールである。例えば、アミドに対してパラ位に結合したＲ１は、ベンゾ[ｄ]オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾ[ｄ]チアゾリル、インドリル、またはイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルであり、その各々は所望により置換されている。他の例において、アミドに対してパラ位に結合したＲ１は、ベンゾ[ｄ]オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾ[ｄ]チアゾリル、またはイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルであり、この各々は、所望により１個、２個または３個のハロ、ヒドロキシ、脂肪族、アルコキシ、またはそれらの組合せで置換されており、その各々は所望により置換されている。
【０１５１】
いくつかの態様において、アミドに対してパラ位に結合していない各Ｒ１は、水素である。いくつかの例において、アミドに対してパラ位に結合していない各Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、この各々は、所望により１個、２個または３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはニトロで置換されている。他の例において、アミドに対してパラ位に結合していない各Ｒ１は、ハロまたは所望により置換されているメトキシ、エトキシ、またはプロポキシである。いくつかの態様において、アミドに対してパラ位に結合していない各Ｒ１は、水素、ハロ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３である。
【０１５２】
いくつかの態様において、式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ１、Ｉｂ２、Ｉｂ３、またはＩｂ４：
【化１４】
2014221785.tif 000015
〔ここで、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、および環Ａは上記で定義されている。〕
の化合物を含む。
【０１５３】
式Ｉｂ４において、環Ｂは、１個、２個、または３個のＲＡで置換されている単環式または二環式ヘテロアリールであり；そして“ｎ−１”は０、１、または２に等しい。
【０１５４】
いくつかの態様において、式Ｉｂにおいてアミドに対してパラ位に結合したＲ１は、所望により置換されているアリールである。いくつかの態様において、アミドに対してパラ位に結合したＲ１は、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されているフェニルである。例えば、アミドに対してパラ位に結合したＲ１は、所望により１個、２個または３個の脂肪族、アルコキシ、ＣＯＯＨ、(アミノ)脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノスルホニル、(脂肪族)アミノカルボニル、(脂肪族)アミノスルホニル、(((脂肪族)スルホニル)アミノ)脂肪族、(ヘテロシクロ脂肪族)スルホニル、ヘテロアリール、脂肪族スルファニル、またはそれらの組合せで置換されているフェニルであり、その各々は所望により置換されている；またはＲ１は、所望により１−３個のハロで置換されている。
【０１５５】
いくつかの態様において、式Ｉｂにおいてアミドに対してパラ位に結合したＲ１は、所望により置換されているヘテロアリールである。他の態様においてＲ１は所望により置換されている単環式または所望により置換されている二環式ヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾ[ｄ]オキサゾリル、またはオキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジニルであり、この各々は、所望により１個、２個または３個のハロ、脂肪族、アルコキシ、またはそれらの組合せで置換されている。
【０１５６】
いくつかの態様において、アミドに対してパラ位に結合していない１個のＲ１は、例えば、ハロ、所望により置換されているＣ１−４脂肪族、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４脂肪族、または所望により置換されているＣ１−４アルコキシである。例えば、アミドに対してパラ位に結合していない１個のＲ１は、ハロ、−ＣＨ３、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、または−ＯＣＦ３である。
【０１５７】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、式Ｉｃ１、Ｉｃ２、Ｉｃ３、Ｉｃ４、Ｉｃ５、Ｉｃ６、Ｉｃ７、またはＩｃ８：
【化１５】
2014221785.tif 000016
〔ここで、ＲＡ、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４、および環Ａは上記で定義されている。〕
または薬学的に許容される塩を含む。
【０１５８】
式Ｉｃ８において、環Ｂは、１個、２個、または３個のＲＡで置換されている単環式または二環式ヘテロアリールであり；および“ｎ−１”は、０、１、または２に等しい。
【０１５９】
本発明の他の局面は、式Ｉｄ：
【化１６】
2014221785.tif 000017
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびｎは式Ｉにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６０】
環Ａは、所望により置換されているシクロ脂肪族である。
いくつかの態様において、環Ａは、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、その各々は所望により置換されている。
【０１６１】
本発明の他の局面は、式Ｉｅ：
【化１７】
2014221785.tif 000018
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは式Ｉにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６２】
Ｒ４は、所望により置換されているフェニルまたは所望により置換されているベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、所望により１個、２個または３個の水素、ハロ、所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、またはそれらの組合せで置換されている。いくつかの態様において、Ｒ４は、２位、３位、４位、またはそれらの組合せを水素、ハロ、所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、またはそれらの組合せで置換されているフェニルである。例えば、Ｒ４は、３位を所望により置換されているアルコキシで所望により置換されているフェニルである。他の例において、Ｒ４は、３位を−ＯＣＨ３で所望により置換されているフェニルである。他の例において、Ｒ４は、４位をハロまたは置換アルコキシで所望により置換されているフェニルである。より具体的な例は、所望によりクロロ、フルオロ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３で置換されているフェニルであるＲ４を含む。他の例において、Ｒ４は、２位を所望により置換されているアルコキシで置換されているフェニルである。より具体的な例において、Ｒ４は、２位を−ＯＣＨ３で所望により置換されているフェニルである。他の例において、Ｒ４は非置換フェニルである。
【０１６３】
いくつかの態様において、Ｒ４は、所望により置換されているベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリルである。いくつかの例において、Ｒ４は、所望により１個、２個、または３個のハロでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されているベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリルである。より具体的な例において、Ｒ４は、所望によりハロでジ−置換されているベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリルである。
【０１６４】
本発明の他の局面は、式Ｉｆ：
【化１８】
2014221785.tif 000019
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびｎは式Ｉにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６５】
本発明の他の局面は、式Ｉｇ：
【化１９】
2014221785.tif 000020
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびｎは式Ｉにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６６】
本発明の他の局面は、式Ｉｈ：
【化２０】
2014221785.tif 000021
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびｎは式Ｉにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
環Ａは、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族である。
【０１６７】
いくつかの態様において、式Ｉｈの化合物は、式Ｉｈ１：
【化２１】
2014221785.tif 000022
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびｎは式Ｉにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１６８】
本発明の他の局面は、式II：
【化２２】
2014221785.tif 000023
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、およびＲ４は式Ｉにおいて定義されており；
ｎは１、２、３、または４であり；そして
各ＲＡは、独立して−ＺＡＲ５であり、ここで、各ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられている。各Ｒ５は、独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３。各ＲＢは、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６９】
いくつかの態様において、各Ｒ１は、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されている３から１０員シクロ脂肪族、または所望により置換されている３から１０員ヘテロシクロ脂肪族であり、その各々は、所望により１個、２個または３個のＲＡで置換されており；ここで、各ＲＡは、−ＺＡＲ５であり、ここで、各ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられており；そしてＲ５は、独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；ここで、各ＲＢは、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。
【０１７０】
いくつかの態様において、Ｒ２は、Ｃ１−４脂肪族、Ｃ３−６シクロ脂肪族、フェニル、またはヘテロアリールであり、この各々は所望により置換されているか、またはＲ２は水素である。
いくつかの態様において、環Ａは所望により置換されているＣ３−７シクロ脂肪族または所望により置換されているＣ３−７ヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Ｃ＊に隣接している環Ａの原子は炭素原子であり、該環Ａは、所望により１個、２個または３個の−ＺＢＲ７で置換されており、ここで、各ＺＢは、独立して結合、または所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−４脂肪族鎖であり、ここで、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられており；各Ｒ７は、独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。
【０１７１】
いくつかの態様において、各Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は所望により１個、２個または３個の−ＺＣＲ８で置換されており、ここで、各ＺＣは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−で置き換えられており；ここで、各Ｒ８は、独立してＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；ここで、各ＲＣは、独立して所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。
【０１７２】
本発明の他の局面は、式IIａ：
【化２３】
2014221785.tif 000024
〔ここで、Ｒ２、環ＡおよびＲ４は、式Ｉにおいて定義されており、そしてＲＡは上記で定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１７３】
本発明の他の局面は、式IIｂ：
【化２４】
2014221785.tif 000025
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびｎは、式Ｉにおいて定義されており、そしてＲＡは、式IIにおいて定義されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１７４】
本発明の他の局面は、式IIｃ：
【化２５】
2014221785.tif 000026
〔式中、
Ｔは、所望により置換されているＣ１−２脂肪族鎖であり、ここで、各炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｂ(ＯＨ)−、または−Ｂ(Ｏ(Ｃ１−６アルキル))−により置換されており；
Ｒ１の各々は、独立して所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されている３から１０員シクロ脂肪族、所望により置換されている３から１０員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり；
各ＲＡは、独立して−ＺＡＲ５であり、ここで、各ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられており；
各Ｒ５は、独立してＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるか；
または２個のＲＡが、それらが結合している原子と一体となって、３個までの環員が独立してＯ、ＮＨ、ＮＲＢ、およびＳから成る群から選択される３−８員の飽和、一部不飽和または芳香族環を形成し(ただし、１個のＲＡは炭素３”または４”に結合している）；
各ＲＢは、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり；そして
ｎは２または３である（ただし、ｎが３であるとき、最初のＲ１がＲＡで置換されているフェニル環に対してオルトに結合しており、２番目のＲ１がＲＡで置換されているフェニル環に対してパラに結合している）。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１７５】
いくつかの態様において、Ｔは所望により置換されている−ＣＨ２−である。いくつかの他の態様において、Ｔは所望により置換されている−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１７６】
いくつかの態様において、Ｔは、所望により−ＺＦＲ１０で置換されており；ここで、各ＺＦは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＦの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＦ−、−ＣＯＮＲＦＮＲＦ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＦＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＦＣＯＮＲＦ−、−ＯＣＯＮＲＦ−、−ＮＲＦＮＲＦ−、−ＮＲＦＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＦ−、−ＳＯ２ＮＲＦ−、−ＮＲＦＳＯ２−、または−ＮＲＦＳＯ２ＮＲＦ−により置き換えられており；Ｒ１０は、独立してＲＦ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；各ＲＦは、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。一つの例において、ＺＦは−Ｏ−である。
【０１７７】
いくつかの態様において、Ｒ１０は、所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ２−６アルケニル、所望により置換されているＣ３−７シクロ脂肪族、または所望により置換されているＣ６−１０アリールである。一つの態様において、Ｒ１０はメチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
いくつかの態様において、Ｔの２個までの炭素単位は、独立しておよび所望により−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｂ(ＯＨ)−、または−Ｂ(Ｏ(Ｃ１−６アルキル)−で置き換えられている。
【０１７８】
いくつかの態様において、Ｔは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ(ＣＨ３)２−、−Ｃ(Ｏ)−、
【化２６】
2014221785.tif 000027
−Ｃ(フェニル)２−、−Ｂ(ＯＨ)−、および−ＣＨ(ＯＥｔ)−から成る群から選択される。いくつかの態様において、Ｔは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ(ＣＨ３)２−、
【化２７】
2014221785.tif 000028
または−Ｃ(フェニル)２−である。他の態様において、Ｔは、−ＣＨ２Ｈ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｂ(ＯＨ)−、および−ＣＨ(ＯＥｔ)−である。いくつかの態様において、Ｔは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ(ＣＨ３)２−、
【化２８】
2014221785.tif 000029
である。より好ましくは、Ｔは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、または−Ｃ(ＣＨ３)２−である。いくつかの態様において、Ｔは−ＣＨ２−である。または、Ｔは−ＣＦ２−である。または、Ｔは−Ｃ(ＣＨ３)２−である。または、Ｔは
【化２９】
2014221785.tif 000030
である。
【０１７９】
いくつかの態様において、各Ｒ１は水素である。いくつかの態様において、Ｒ１の各々は、独立して−ＺＥＲ９であり、ここで、各ＺＥは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＥの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−で置き換えられている。各Ｒ９は、独立してＨ、ＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。各ＲＥは、Ｃ１−８脂肪族基、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールから選択される独立して所望により置換されている基である。
【０１８０】
いくつかの態様において、ＲＡで置換されているフェニル環に対してオルトに結合している最初のＲ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１８１】
いくつかの態様において、ＲＡで置換されているフェニル環に対してオルトに結合している最初のＲ１は、−ＺＥＲ９であり、ここで、各ＺＥは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＥの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、または−ＳＯ２ＮＲＥ−で置き換えられている。各Ｒ９は、水素、ＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。各ＲＥは、Ｃ１−８脂肪族基、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、およびヘテロアリールを含む群から選択される独立して所望により置換されている基である。一つの態様において、ＺＥは結合である。一つの態様において、ＺＥは直鎖のＣ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＥの１炭素単位は、所望により−ＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、または−ＮＲＥ−で置き換えられている。一つの態様において、ＺＥはＣ１−６アルキル鎖である。一つの態様において、ＺＥは−ＣＨ２−である。一つの態様において、ＺＥは−ＣＯ−である。一つの態様において、ＺＥは−ＣＯ２−である。一つの態様において、ＺＥは−ＣＯＮＲＥ−である。一つの態様において、ＺＥは−ＣＯ−である。
【０１８２】
いくつかの態様において、Ｒ９はＨ、−ＮＨ２、ヒドロキシ、−ＣＮ、またはＣ１−８脂肪族、Ｃ３−８シクロ脂肪族、３−８員ヘテロシクロ脂肪族、Ｃ６−１０アリール、および５−１０員ヘテロアリールでから成る群から選択される所望により置換されている基である。一つの態様において、Ｒ９はＨである。一つの態様において、Ｒ９はドロキシである。または、Ｒ９は−ＮＨ２である。または、Ｒ９は−ＣＮである。いくつかの態様において、Ｒ９は、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、および硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から独立して選択される１個、２個または３個の環員を有する、所望により置換されている３−８員ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、Ｒ９は、１窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)環員を有する、所望により置換されている５員ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、Ｒ９は所望により置換されているピロリジン−１−イルである。該所望により置換されているピロリジン−１−イルの例は、ピロリジン−１−イルおよび３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルを含む。一つの態様において、Ｒ９は、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)および酸素から独立して選択される２個のヘテロ原子を含む、所望により置換されている６員ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、Ｒ９はモルホリン−４−イルである。いくつかの態様において、Ｒ９は所望により置換されている５−１０員ヘテロアリールである。一つの態様において、Ｒ９は、独立して窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、および硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から選択される１、２、３、または４環員を有する、所望により置換されている５員ヘテロアリールである。一つの態様において、Ｒ９は１Ｈ−テトラゾール−５−イルである。
【０１８３】
一つの態様において、ＲＡで置換されているフェニル環に対してオルトに結合している最初のＲ１はＺＥＲ９であり；ここで、ＺＥはＣＨ２であり、そしてＲ９は１Ｈ−テトラゾール−５−イルである。一つの態様において、１個のＲ１'はＺＥＲ９であり；ここで、ＺＥはＣＨ２であり、そしてＲ９はモルホリン−４−イルである。一つの態様において、１個のＲ１'はＺＥＲ９であり；ここで、ＺＥはＣＨ２であり、そしてＲ９はピロリジン−１−イルである。一つの態様において、１個のＲ１'はＺＥＲ９であり；ここで、ＺＥはＣＨ２であり、そしてＲ９は３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである。一つの態様において、１個のＲ１'はＺＥＲ９であり；ここで、ＺＥはＣＯであり、そしてＲ９は３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである。
【０１８４】
いくつかの態様において、ＲＡで置換されているフェニル環に対してオルトに結合している最初のＲ１は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯＮ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、またはＣＯＮＨＣＨ(ｔｅｒｔ−ブチル)ＣＨ２ＯＨから選択される。
【０１８５】
いくつかの態様において、ＲＡで置換されているフェニル環に対してオルトに結合している最初のＲ１は、所望により置換されているＣ３−１０シクロ脂肪族または所望により置換されている４−１０員ヘテロシクロ脂肪族である。一つの態様において、Ｒ１'は、１酸素原子を含む、所望により置換されている４、５、または６員ヘテロシクロアルキルである。一つの態様において、Ｒ１'は３−メチルオキセタン−３−イルである。
【０１８６】
いくつかの態様において、ＲＡで置換されているフェニル環に対してパラに結合している２番目のＲ１は、Ｈ、ハロ、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、および所望により置換されている−Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)から成る群から選択される。いくつかの態様において、ＲＡで置換されているフェニル環に対してパラに結合している２番目のＲ１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−(イソプロピル)、−Ｏ−(ｔｅｒｔ−ブチル)、および−ＯＣＦ３から成る群から選択される。一つの態様において、ＲＡで置換されているフェニル環に対してパラに結合している２番目のＲ１は、Ｈである。一つの態様において、ＲＡで置換されているフェニル環に対してパラに結合している２番目のＲ１は、メチルである。一つの態様において、ＲＡで置換されているフェニル環に対してパラに結合している２番目のＲ１は、Ｆである。一つの態様において、ＲＡで置換されているフェニル環に対してパラに結合している２番目のＲ１は、−ＯＣＦ３である。一つの態様において、ＲＡで置換されているフェニル環に対してパラに結合している２番目のＲ１は、−ＯＣＨ３である。
【０１８７】
いくつかの態様において、１個のＲＡが炭素３”または４”に結合し、それは−ＺＡＲ５であり、ここで、各ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられている。さらにいくつかの態様において、ＺＡは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＡの１炭素単位は、所望により−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられている。いくつかの態様において、ＺＡの１炭素単位は所望により−ＣＯ−で置き換えられている。または、−ＳＯ−で置き換えられている。または、−ＳＯ２−で置き換えられている。または、−ＣＯＯ−で置き換えられている。または、−ＯＣＯ−で置き換えられている。または、−ＣＯＮＲＢ−で置き換えられている。または、−ＮＲＢＣＯ−で置き換えられている。または、−ＮＲＢＣＯ２−で置き換えられている。または、−Ｏ−で置き換えられている。または、−ＮＲＢＳＯ２−で置き換えられている。または、−ＳＯ２ＮＲＢ−で置き換えられている。
【０１８８】
いくつかの態様において、Ｒ５は水素、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３であるか、またはＣ１−６脂肪族、Ｃ３−８シクロ脂肪族、３−８員ヘテロシクロ脂肪族、Ｃ６−１０アリール、および５−１０員ヘテロアリールから成る群から選択される所望により置換されている基である。いくつかの例において、Ｒ５は水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。いくつかの態様において、Ｒ５はＣ１−６脂肪族、Ｃ３−８シクロ脂肪族であり、３−８員ヘテロシクロ脂肪族、Ｃ６−１０アリール、および５−１０員ヘテロアリール、この各々は、所望によりＲＢ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＢＲＢ、−ＯＲＢ、−ＣＯＯＲＢ、および−ＣＯＮＲＢＲＢから成る群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。いくつかの例において、Ｒ５は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＣＨ２Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)から成る群から独立して選択される１または２置換基で所望により置換されている。
【０１８９】
一つの態様において、Ｒ５は水素である。いくつかの態様において、Ｒ５は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−６アルケニルから成る群から選択され；ここで、該アルキルまたはアルケニルは、所望によりＲＢ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＢＲＢ、−ＯＲＢ、−ＣＯＯＲＢ、および−ＣＯＮＲＢＲＢから成る群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
【０１９０】
他の態様において、Ｒ５は、ＲＢ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＢＲＢ、−ＯＲＢ、−ＣＯＯＲＢ、および−ＣＯＮＲＢＲＢから成る群から独立して選択される１または２置換基で所望によりで置換されているＣ３−８シクロ脂肪族である。シクロ脂肪族の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含み、これに限定されない。
【０１９１】
さらに別の態様において、Ｒ５は、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、および硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から成る群から独立して選択される１または２ヘテロ原子を有する３−８員ヘテロ環式であり；ここで、該ヘテロ環式は、ＲＢ、オキソ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＲＢＲＢ、−ＯＲＢ、−ＣＯＯＲＢ、および−ＣＯＮＲＢＲＢから成る群から独立して選択される１または２置換基で所望によりで置換されている。３−８員ヘテロ環式の例は、
【化３０】
2014221785.tif 000031
を含み、これに限定されない。
【０１９２】
なおさらに別の態様において、Ｒ５は、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、および硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から成る群から独立して選択される１または２環原子を有する、所望により置換されている５−８員ヘテロアリールである。５−８員ヘテロアリールの例は、
【化３１】
2014221785.tif 000032
を含み、これに限定されない。
【０１９３】
いくつかの態様において、２個のＲＡは、それらが結合している炭素と一体となって、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、および硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から成る群から独立して選択される０−２環原子を有する、所望により置換されている４−８員飽和、部分的不飽和、または芳香環を形成する。２個のＲＡが、それらが結合している炭素原子含有フェニルと一体となった例は、
【化３２】
2014221785.tif 000033
を含み、これに限定されない。
【０１９４】
いくつかの態様において、炭素３”または４”に結合していない１個のＲＡは、Ｈ、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲＢＲＢ、−(ＣＨ２)ｒ−ＯＲＢ、−ＳＯ２−ＲＢ、−ＮＲＢ−ＳＯ２−ＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＢＲＢ、−Ｃ(Ｏ)ＲＢ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲＢ、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲＢ、−ＮＲＢＣ(Ｏ)ＯＲＢ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢＲＢから成る群から選択され；ここで、ｒは０、１、または２であり；そして各ＲＢは、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。他の態様において、炭素３”または４”に結合していない１個のＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)２、−ＣＨ２−Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)２、−ＣＨ２−ＮＨ(Ｃ１−６脂肪族)、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−ＳＯ２(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)−ＳＯ２(Ｃ１−６脂肪族)、−ＮＨ−ＳＯ２(Ｃ１−６脂肪族)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−６脂肪族)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)２、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６脂肪族)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)２から成る群から選択される。いくつかの例において、ＲＡ２は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２(Ｃ１−６脂肪族)、−ＮＨ−ＳＯ２(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６脂肪族)、および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)２から成る群から選択される。例えば、炭素３”または４”に結合していない１個のＲＡは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ−エチル、−Ｏ−(イソプロピル)、−Ｏ−(ｎ−プロピル)、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２から成る群から選択される。一つの態様において、炭素３”または４”に結合してない全てのＲＡは水素である。他の態様において、炭素３”または４”に結合していない１個のＲＡはメチルである。または、炭素３”または４”に結合していない１個のＲＡはエチルである。または、炭素３”または４”に結合していない１個のＲＡはＦである。または、炭素３”または４”に結合していない１個のＲＡはＣｌである。または、炭素３”または４”に結合していない１個のＲＡは−ＯＣＨ３である。
【０１９５】
一つの態様において、本発明は、式IIｄまたは式IIｅ：
【化３３】
2014221785.tif 000034
〔ここで、Ｔ、各ＲＡ、およびＲ１は上記で定義の通りである。〕
の化合物を提供する。
【０１９６】
一つの態様において、Ｔは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ(ＣＨ３)２−、または
【化３４】
2014221785.tif 000035
である。一つの態様において、Ｔは−ＣＨ２−である。一つの態様において、Ｔは−ＣＦ２−である。一つの態様において、Ｔは−Ｃ(ＣＨ３)２−である。一つの態様において、Ｔは
【化３５】
2014221785.tif 000036
である。
【０１９７】
一つの態様において、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、またはＣ１−６脂肪族、−Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、Ｃ３−５シクロアルキル、１個の酸素原子を含む３−６員ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、およびアミノカルボニルから選択される所望により置換されている基から成る群から選択される。該Ｃ１−６脂肪族、−Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、Ｃ３−５シクロアルキル、１個の酸素原子を含む３−６員ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、またはアミノカルボニルは、所望によりハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、またはアミノ、分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族、分枝したもしくは直鎖アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ３−８シクロ脂肪族、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から独立して選択される１個、２個、または３個の環員を有する３−１０員ヘテロ環式脂肪族、Ｃ６−１０アリール、および５−１０員ヘテロアリールから選択される基で所望により置換されており、その各々はさらに所望によりで置換されているハロまたはヒドロキシで置換されている。例示的態様は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−(イソプロピル)、−Ｏ−(ｔｅｒｔ−ブチル)、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ(ｔｅｒｔ−ブチル)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮ(ＣＨ３)２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ピロリド(pyrrolid)−１−イル−メチル、３−ヒドロキシ−ピロリド(pyrrolid)−１−イル−メチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−ヒドロキシ−ピロリド(pyrrolid)−１−イル−ホルミル、テトラゾール−５−イル−メチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、イソプロポキシメチル、または３−メチルオキセタン−３−イルを含む。さらに別の態様において、Ｒ１はＨである。または、Ｒ１はメチルである。または、Ｒ１はエチルである。または、Ｒ１はＣＦ３である。または、Ｒ１はオキセタニルである。
【０１９８】
いくつかの態様において、炭素３”または４”に結合しているＲＡは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＣＨ３、またはＣ１−６脂肪族、アミノ、アルコキシ、または窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から独立して選択される１個、２個または３個の環員を有する３−８員ヘテロシクロ脂肪族から選択される所望により置換されている基である。いくつかの態様において、炭素３”または４”に結合しているＲＡは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＳＣＨ３である。いくつかの態様において、炭素３”または４”に結合しているＲＡは、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アルコキシ、または窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から独立して選択される１個、２個または３個の環員を有する３−８員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、該アルキル、アミノ、アルコキシ、またはヘテロシクロアルキルの各々は、所望によりオキソ、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ１−６脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから選択される所望により置換されている基から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されている。一つの態様において、炭素３”または４”に結合しているＲＡは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルプロピル、シアノメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、(２'−メチルプロピルアミノ)−メチル、１−メチル−１−シアノエチル、ｎ−プロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−(メチルスルホニル)−エチル、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＯＯＨ、ジエチルアミノ、ピペリド(piperid)−１−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、２,５−ジオキソピロリド(pyrrolid)−１−イル、モルホリン−４−イル、２−オキソピロリド(pyrrolid)−１−イル、テトラゾール−５−イル、メトキシ、エトキシ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、アミノ、ジメチルアミノ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、またはアセチルである。
【０１９９】
一つの態様において、炭素３”または４”に結合しているＲＡは、ＺＡＲ５であり、ここで、ＺＡはＣＯＮＨ、ＣＯＮ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣＯ、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＳＯ２、ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ２、ＳＯ、またはＣＯから選択される。一つの態様において、炭素３”または４”に結合しているＲＡは、ＺＡＲ５であり、ここで、ＺＡはＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)、ＣＨ２ＮＨＳＯ２、ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＳＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＯＯ、ＳＯ２、またはＣＯから選択される。
一つの態様において、ＺＡはＣＯＯであり、そしてＲ５はＨである。一つの態様において、ＺＡはＣＯＯであり、そしてＲ５は所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族である。一つの態様において、ＺＡはＣＯＯであり、そしてＲ５は所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルである。一つの態様において、ＺＡはＣＯＯであり、そしてＲ５はＣ１−６アルキルである。一つの態様において、ＺＡはＣＯＯであり、そしてＲ５はメチルである。
【０２００】
一つの態様において、ＺＡはＣＯＮＨであり、そしてＲ５はＨである。一つの態様において、ＺＡはＣＯＮＨであり、そしてＲ５は所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族である。一つの態様において、ＺＡはＣＯＮＨであり、そしてＲ５は−ＯＨ、ハロ、ＣＮ、所望により置換されているＣ１−６アルキル、所望により置換されているＣ３−１０シクロ脂肪族、所望により置換されている３−８員ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているＣ６−１０アリール、所望により置換されている５−８員ヘテロアリール、所望により置換されているアルコキシ、所望により置換されているアミノ、および所望により置換されているアミノカルボニルから独立して選択される１個以上の基で所望によりで置換されているＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。一つの態様において、ＺＡはＣＯＮＨであり、そしてＲ５は２−(ジメチルアミノ)エチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−(シクロヘキセン−１−イル)エチル、３−(モルホリン−４−イル)プロピル、２−(モルホリン−４−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、２−(ピリド−２−イル)エチル、(１−エチル−ピロリジン−２−イル)メチル、１−ヒドロキシメチルプロピル、１−ヒドロキシメチルブチル、１−ヒドロキシメチルペンチル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル、２,２−ジメチル−１−ヒドロキシメチル−プロピル、１,１−ジ(ヒドロキシメチル)エチル、１,１−ジ(ヒドロキシメチル)プロピル、３−エトキシプロピル、２−アセトアミノエチル、２−(２'−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２,３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−シアノエチル、またはアミノホルミルメチルである。一つの態様において、ＺＡはＣＯＮＨであり、そしてＲ５は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルである。一つの態様において、ＺＡはＣＯＮＨであり、そしてＲ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、３−メチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−メチルプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２０１】
一つの態様において、ＺＡはＣＯＮＨであり、そしてＲ５は所望により置換されているＣ３−１０シクロ脂肪族である。一つの態様において、ＺＡはＣＯＮＨであり、そしてＲ５は所望により置換されているＣ３−１０シクロアルキルである。一つの態様において、ＺＡはＣＯＮＨであり、そしてＲ５はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０２０２】
いくつかの態様において、ＺＡはＣＯＮＨであり、そしてＲ５は所望により置換されている３−８員ヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの例において、ＺＡはＣＯＮＨであり、そしてＲ５は、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から独立して選択される１個、２個または３個の環員を有する、所望により置換されている３−８員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの例において、ＺＡはＣＯＮＨであり、そしてＲ５は、１個、２個、または３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ１−６脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから選択される所望により置換されている基で所望によりで置換されている３−８員ヘテロシクロアルキルである。一つの態様において、ＺＡはＣＯＮＨであり、そしてＲ５は３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イルである。
【０２０３】
いくつかの態様において、ＺＡはＣＯＮ(Ｃ１−６脂肪族)であり、そしてＲ５は所望により置換されているＣ１−６脂肪族または所望により置換されているＣ３−８シクロ脂肪族である。いくつかの態様において、ＺＡはＣＯＮ(分枝したもしくは直鎖のＣ１−６アルキル)であり、そしてＲ５は分枝したもしくは直鎖のＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロ脂肪族であり、各所望によりＣＮ、ＯＨ、およびアミノ、分枝したもしくは直鎖のＣ１−６脂肪族、Ｃ３−８シクロ脂肪族、３−８員ヘテロシクロ脂肪族、Ｃ６−１０アリール、および５−１０員ヘテロアリールから選択される所望により置換されている基から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されている。一つの態様において、ＺＡはＣＯＮ(ＣＨ３)であり、そしてＲ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ブチル、２−ピリド−２−イルエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、１,３−ジオキソラン−２−イルメチル、２−シアノエチル、シアノメチル、または２−ヒドロキシエチルである。一つの態様において、ＺＡはＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ３)であり、そしてＲ５はエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、２−ジメチルアミノエチル、または２−ヒドロキシエチルである。一つの態様において、ＺＡはＣＯＮ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)であり、そしてＲ５はシクロプロピルメチルまたは２−ヒドロキシエチルである。一つの態様において、ＺＡはＣＯＮ(イソプロピル)であり、そしてＲ５はイソプロピルである。
【０２０４】
いくつかの態様において、ＺＡはＣＨ２ＮＨＣＯであり、そしてＲ５は所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−８シクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＺＡはＣＨ２ＮＨＣＯであり、そしてＲ５は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル(alky)、またはアルコキシであり、この各々は、所望によりハロ、オキソ、ヒドロキシ、またはＣ１−６脂肪族、Ｃ３−８シクロ脂肪族、３−８員ヘテロシクロ脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５−１０員ヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、およびカルボニルから選択される所望により置換されている基から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されている。一つの態様において、ＺＡはＣＨ２ＮＨＣＯであり、そしてＲ５はメチル、エチル、１−エチルプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、(２'−メトキシエトキシ)メチル、(２'−メトキシ)エトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシである。一つの態様において、ＺＡはＣＨ２ＮＨＣＯであり、そしてＲ５は所望により置換されているヘテロアリールである。一つの態様において、ＺＡはＣＨ２ＮＨＣＯであり、そしてＲ５はピラジニルである。
【０２０５】
いくつかの態様において、ＺＡはＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＯであり、そしてＲ５は所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−８シクロ脂肪族、または所望により置換されているヘテロアリールである。いくつかの態様において、ＺＡはＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＯであり、そしてＲ５は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル、または５または６員ヘテロアリールであり、この各々は、所望によりハロ、オキソ、ヒドロキシ、またはＣ１−６脂肪族、Ｃ３−８シクロ脂肪族、３−８員ヘテロシクロ脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５−１０員ヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、およびカルボニルから選択される所望により置換されている基から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されている。一つの態様において、ＺＡはＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＯであり、そしてＲ５はメトキシメチル、(２'−メトキシエトキシ)メチル、ジメチルアミノメチル、またはピラジニルである。いくつかの態様において、ＺＡはＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＯであり、そしてＲ５は分枝したもしくは直鎖のＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである。一つの態様において、ＺＡはＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＯであり、そしてＲ５はメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２−メチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル、またはシクロペンチルである。
【０２０６】
一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＨである。いくつかの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル所望によりで置換されているハロ、オキソ、ヒドロキシ、またはＣ１−６脂肪族、Ｃ３−８シクロ脂肪族、３−８員ヘテロシクロ脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５−１０員ヘテロアリール、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、またはカルボニルから選択される所望により置換されている基である。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はメチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はエチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はｎ−プロピルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はイソプロピルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はｔｅｒｔ−ブチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は３,３−ジメチルブチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２である。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３である。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２である。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２である。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３である。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣＨ(ＣＨ(ＣＨ３)２)ＣＨ２ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５��ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はフリルメチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は(５−メチルフリル)−メチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は２−ピロリジニルエチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は２−(１−メチルピロリジニル)−エチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は２−(モルホリン−４−イル)−エチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は３−(モルホリン−４−イル)−プロピルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２である。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−プロピルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は２−(ピリジン−２−イル)−エチルである。
【０２０７】
いくつかの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は所望により置換されているＣ３−８シクロ脂肪族である。いくつかの例において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は所望により置換されているＣ３−８シクロアルキルである。いくつかの例において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はＣ３−８シクロアルキルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨおよびＲ５はシクロブチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はシクロペンチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５はシクロヘキシルである。
【０２０８】
いくつかの態様において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は所望により置換されている３−８員ヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの例において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から独立して選択される１個、２個または３個の環員を有する、所望により置換されている３−８員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの例において、ＺＡはＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は、オキソ、ハロ、ヒドロキシから独立して選択される、１個、２個、または３個で所望によりで置換されている３−８員ヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから選択される所望により置換されている基である。一つの態様において、ＺＡは、ＳＯ２ＮＨであり、そしてＲ５は３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イルである。
【０２０９】
いくつかの態様において、ＺＡはＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)であり、そしてＲ５は所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族または所望により置換されているシクロ脂肪族である。いくつかの態様において、ＺＡはＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)であり、そしてＲ５は所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族である。いくつかの態様において、ＺＡはＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)であり、そしてＲ５は所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルまたは所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−６アルケニルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)であり、そしてＲ５はメチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)であり、そしてＲ５はｎ−プロピルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)であり、そしてＲ５はｎ−ブチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)であり、そしてＲ５はシクロヘキシルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)であり、そしてＲ５はアリルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)であり、そしてＲ５はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)であり、そしてＲ５はＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２Ｎ(エチル)であり、そしてＲ５はエチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)であり、そしてＲ５はＣＨ２ＣＨ３ＯＨである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)であり、そしてＲ５はシクロプロピルメチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２Ｎ(ｎ−プロピル)であり、そしてＲ５はｎ−プロピルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２Ｎ(イソプロピル)であり、そしてＲ５はイソプロピル(iso-prpopyl)である。
【０２１０】
いくつかの態様において、ＺＡはＣＨ２ＮＨＳＯ２であり、そしてＲ５は所望により置換されているＣ１−６脂肪族である。いくつかの態様において、ＺＡはＣＨ２ＮＨＳＯ２であり、そしてＲ５は所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルである。一つの態様において、ＺＡはＣＨ２ＮＨＳＯ２であり、そしてＲ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｎ−ブチルである。いくつかの態様において、ＺＡはＣＨ２Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)ＳＯ２であり、そしてＲ５は所望により置換されているＣ１−６脂肪族である。いくつかの態様において、ＺＡはＣＨ２Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)ＳＯ２であり、そしてＲ５は所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルである。一つの態様において、ＺＡはＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＳＯ２であり、そしてＲ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｎ−ブチルである。
【０２１１】
一つの態様において、ＺＡはＳＯであり、そしてＲ５はメチルである。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２であり、そしてＲ５はＯＨである。いくつかの態様において、ＺＡはＳＯ２であり、そしてＲ５は所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６脂肪族または、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の環員を有する、所望により置換されている３−８員ヘテロ環式である。いくつかの態様において、ＺＡはＳＯ２であり、そしてＲ５は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルまたは３−８員ヘテロシクロ脂肪族であり；この各々は、所望により１個、２個または３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから選択される所望により置換されている基で置換されている。一つの態様において、ＺＡはＳＯ２であり、そしてＲ５はメチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの態様において、ＺＡはＳＯ２であり、Ｒ５の例は：
【化３６】
2014221785.tif 000037
を含み、これに限定されない。
【０２１２】
一つの態様において、ＺＡはＣＯであり、そしてＲ５は所望により置換されているアミノ、所望により置換されているＣ１−６直鎖もしくは分枝鎖脂肪族、または、窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の環員を有する、所望により置換されている３−８員ヘテロ環式である。一つの態様において、ＺＡはＣＯであり、そしてＲ５はジ−(２−メトキシエチル)アミノまたはジ−(２−ヒドロキシエチル)アミノである。いくつかの態様において、ＺＡはＣＯであり、そしてＲ５は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキルまたは３−８員ヘテロシクロ脂肪族であり、この各々は、所望により１個、２個または３個のオキソ、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから選択される所望により置換されている基で置換されている。一つの態様において、ＺＡはＣＯであり、そしてＲ５は
【化３７】
2014221785.tif 000038
である。
【０２１３】
いくつかの態様において、ＺＡはＮＨＣＯであり、そしてＲ５はＣ１−６脂肪族、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、およびヘテロシクロ脂肪族から選択される所望により置換されている基である。一つの態様において、ＺＡはＮＨＣＯであり、そしてＲ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、または窒素(ＮＨおよびＮＲＸを含む)、酸素、または硫黄(Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２を含む)から独立して選択される１個、２個または３個の環員を有する３−８員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、該アルキル、アルコキシ、アミノまたはヘテロシクロアルキルの各々は、所望によりオキソ、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ１−６脂肪族、３−８員ヘテロシクロ脂肪族、アルコキシ、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから選択される所望により置換されている基から独立して選択される１個、２個、または３個の基で置換されている。一つの態様において、ＺＡはＮＨＣＯであり、そしてＲ５はメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、(モルホリン−４−イル)−メチル、ＣＨ２ＣＯＯＨ、エトキシ、ジメチルアミノ、またはモルホリン−４−イルである。
【０２１４】
いくつかの態様において、炭素３”または４”に結合していない１個のＲＡは、Ｈ、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＮＲＢＲＢ、−(ＣＨ２)ｒ−ＯＲＢ、−ＳＯ２−ＲＢ、−ＮＲＢ−ＳＯ２−ＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＢＲＢ、−Ｃ(Ｏ)ＲＢ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲＢ、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲＢ、−ＮＲＢＣ(Ｏ)ＯＲＢ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲＢＲＢから選択され；ここで、ｒは０、１、または２であり；そして各ＲＢは、独立して水素、所望により置換されているＣ１−８脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。他の態様において、炭素３”または４”に結合していない１個のＲＡは、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−８シクロ脂肪族、３−８員ヘテロシクロ脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５−８員ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)２、−ＣＨ２−Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)２、−ＣＨ２−(ヘテロアリール)、−ＣＨ２−ＮＨ(Ｃ１−６脂肪族)、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−ＳＯ２(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)−ＳＯ２(Ｃ１−６脂肪族)、−ＮＨ−ＳＯ２(Ｃ１−６脂肪族)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−６脂肪族)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)２、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＯＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６脂肪族)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)２から選択される。いくつかの例において、ＲＡ２は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、５−８員ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−(５−８員ヘテロアリール)、−ＳＯ２(Ｃ１−６脂肪族)、−ＮＨ−ＳＯ２(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６脂肪族)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６脂肪族)、および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６脂肪族)２から選択される。例えば、炭素３”または４”に結合していない１個のＲＡは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、テトラゾール−５−イル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、１,３−ジオキソ−イソインドリン−２−イルメチル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２から選択される。一つの態様において、炭素３”または４”に結合していない１個のＲＡは、水素である。他の態様において、炭素３”または４”に結合していない１個のＲＡは、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。
【０２１５】
いくつかの態様において、炭素３”または４”に結合していない１個のＲＡは、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＮＨ２である。いくつかの例において、ＲＡ２はＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシである。炭素３”または４”に結合していない１個のＲＡは、の例は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、およびメトキシを含む。
【０２１６】
５. 化合物例
本発明の化合物例は、以下の表１に記載のものを含み、これに限定されない。
表１：本発明の化合物の例。
【表１】
2014221785.tif 000039
【表２】
2014221785.tif 000040
【０２１７】
【表３】
2014221785.tif 000041
【表４】
2014221785.tif 000042
【０２１８】
【表５】
2014221785.tif 000043
【表６】
2014221785.tif 000044
【０２１９】
【表７】
2014221785.tif 000045
【表８】
2014221785.tif 000046
【０２２０】
【表９】
2014221785.tif 000047
【表１０】
2014221785.tif 000048
【０２２１】
【表１１】
2014221785.tif 000049
【表１２】
2014221785.tif 000050
【０２２２】
【表１３】
2014221785.tif 000051
【表１４】
2014221785.tif 000052
【０２２３】
【表１５】
2014221785.tif 000053
【表１６】
2014221785.tif 000054
【０２２４】
【表１７】
2014221785.tif 000055
【表１８】
2014221785.tif 000056
【０２２５】
【表１９】
2014221785.tif 000057
【表２０】
2014221785.tif 000058
【０２２６】
【表２１】
2014221785.tif 000059
【表２２】
2014221785.tif 000060
【０２２７】
【表２３】
2014221785.tif 000061
【表２４】
2014221785.tif 000062
【０２２８】
【表２５】
2014221785.tif 000063
【表２６】
2014221785.tif 000064
【０２２９】
【表２７】
2014221785.tif 000065
【表２８】
2014221785.tif 000066
【０２３０】
【表２９】
2014221785.tif 000067
【表３０】
2014221785.tif 000068
【０２３１】
【表３１】
2014221785.tif 000069
【表３２】
2014221785.tif 000070
【０２３２】
【表３３】
2014221785.tif 000071
【表３４】
2014221785.tif 000072
【０２３３】
【表３５】
2014221785.tif 000073
【表３６】
2014221785.tif 000074
【０２３４】
【表３７】
2014221785.tif 000075
【表３８】
2014221785.tif 000076
【０２３５】
【表３９】
2014221785.tif 000077
【表４０】
2014221785.tif 000078
【０２３６】
【表４１】
2014221785.tif 000079
【表４２】
2014221785.tif 000080
【０２３７】
【表４３】
2014221785.tif 000081
【表４４】
2014221785.tif 000082
【０２３８】
【表４５】
2014221785.tif 000083
【表４６】
2014221785.tif 000084
【０２３９】
【表４７】
2014221785.tif 000085
【表４８】
2014221785.tif 000086
【０２４０】
【表４９】
2014221785.tif 000087
【表５０】
2014221785.tif 000088
【０２４１】
【表５１】
2014221785.tif 000089
【表５２】
2014221785.tif 000090
【０２４２】
【表５３】
2014221785.tif 000091
【表５４】
2014221785.tif 000092
【０２４３】
【表５５】
2014221785.tif 000093
【表５６】
2014221785.tif 000094
【０２４４】
【表５７】
2014221785.tif 000095
【表５８】
2014221785.tif 000096
【０２４５】
【表５９】
2014221785.tif 000097
【表６０】
2014221785.tif 000098
【０２４６】
【表６１】
2014221785.tif 000099
【表６２】
2014221785.tif 000100
【０２４７】
【表６３】
2014221785.tif 000101
【表６４】
2014221785.tif 000102
【０２４８】
【表６５】
2014221785.tif 000103
【表６６】
2014221785.tif 000104
【０２４９】
【表６７】
2014221785.tif 000105
【表６８】
2014221785.tif 000106
【０２５０】
【表６９】
2014221785.tif 000107
【表７０】
2014221785.tif 000108
【０２５１】
【表７１】
2014221785.tif 000109
【表７２】
2014221785.tif 000110
【０２５２】
【表７３】
2014221785.tif 000111
【表７４】
2014221785.tif 000112
【０２５３】
【表７５】
2014221785.tif 000113
【表７６】
2014221785.tif 000114
【０２５４】
【表７７】
2014221785.tif 000115
【表７８】
2014221785.tif 000116
【０２５５】
【表７９】
2014221785.tif 000117
【表８０】
2014221785.tif 000118
【０２５６】
【表８１】
2014221785.tif 000119
【表８２】
2014221785.tif 000120
【０２５７】
【表８３】
2014221785.tif 000121
【表８４】
2014221785.tif 000122
【０２５８】
【表８５】
2014221785.tif 000123
【表８６】
2014221785.tif 000124
【０２５９】
【表８７】
2014221785.tif 000125
【表８８】
2014221785.tif 000126
【０２６０】
【表８９】
2014221785.tif 000127
【表９０】
2014221785.tif 000128
【０２６１】
【表９１】
2014221785.tif 000129
【表９２】
2014221785.tif 000130
【０２６２】
【表９３】
2014221785.tif 000131
【表９４】
2014221785.tif 000132
【０２６３】
【表９５】
2014221785.tif 000133
【表９６】
2014221785.tif 000134
【０２６４】
【表９７】
2014221785.tif 000135
【表９８】
2014221785.tif 000136
【０２６５】
【表９９】
2014221785.tif 000137
【表１００】
2014221785.tif 000138
【０２６６】
【表１０１】
2014221785.tif 000139
【０２６７】
合成スキーム
本発明の化合物は、当分野で既知の方法により製造できる。例示的方法は、以下のスキームＩおよびスキームIIに示す。
スキームＩ
【化３８】
2014221785.tif 000140
【０２６８】
スキームＩを参照して、式ｉのニトリルを、ジハロ−脂肪族で、塩基、例えば、５０％水酸化ナトリウムおよび、所望により、相間移動試薬(phase transfer reagent)、例えば、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(ＢＴＥＡＣ)の存在下アルキル化(工程ａ)して、対応するアルキル化ニトリル(示していない)を得て、それのインサイチュ加水分解により、酸iiを得る。式iiの化合物を、適当な試薬、例えば、例えば、塩化チオニル／ＤＭＦで酸クロライドiii(工程ｂ)に変換する。酸クロライドiiiと、式ivのアニリンの既知条件下での反応(工程ｃ)により、本発明の式Ｉのアミド化合物を得る。あるいは、酸iiを直接アニリンiv(工程ｄ)と、カップリング剤、例えば、例えば、ＨＡＴＵの存在下、既知条件下で反応させて、アミドＩを得ることができる。
【０２６９】
ある例において、Ｒ１の１個がハロゲンであるとき、式Ｉの化合物を、以下のスキームIIに示すようにさらに修飾してよい。
スキームII
【化３９】
2014221785.tif 000141
【０２７０】
スキームIIを参照して、Ｘがハロゲンであるアミドｖと、ＺおよびＺ'が独立してＨ、アルキルであるかまたはＺおよびＺ'が、それらが結合している原子と一体となって５または６員の所望により置換されているシクロ脂肪族環を形成するボロン酸誘導体vi(工程ｅ)を、触媒、例えば、酢酸パラジウムまたはジクロロ−[１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２)の存在下で反応させて、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである本発明の化合物を得る。
【０２７１】
式ｉのフェニルアセトニトリルは市販されているか、またはスキームIIIに示す方法により製造できる。
スキームIII
【化４０】
2014221785.tif 000142
【０２７２】
スキームIII(ここで、ＲがＲ４について記載の通りの置換基である)を参照して、アリールブロマイドviiを、一酸化炭素およびメタノールで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下、エステルviiiに変換する。エステルviiiを、還元剤、例えばリチウムアルミニウムハイドライドでアルコールixに還元する。ベンジルアルコールixを、例えば、塩化チオニルで対応するベンジルクロライドに変換する。ベンジルクロライドｘとシアニド、例えばナトリウムシアニドの反応により、出発ニトリルｉを得る。またはアルデヒドxivをまたＴｏｓＭＩＣ試薬との反応により対応するニトリルｉに変換する。
【０２７３】
アリールブロマイドviiは市販されているか、または既知方法で製造できる。
【０２７４】
ある例において、１個のＲ１がアリールまたはヘテロアリールであるアニリンiv(スキームＩ)を、スキームIVに示す通り製造できる。
スキームIV
【化４１】
2014221785.tif 000143
【０２７５】
スキームIVを参照して、アリールボロン酸xiを、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体(ＢＯＣ)として保護したアニリンxiiと、xiiiを得るためのスキームIIについて先に記載のようなパラジウム試薬存在下、カップリングさせる。既知条件下、例えば水性ＨＣｌでの保護基の除去により、望む置換アニリンを得る。
【０２７６】
ボロン酸は市販されているか、または既知方法で製造できる。
ある例において、Ｒ１およびＲ４は、例えば、カルボキシレート、ニトリルまたはアミンのような官能基を含み得て、これらは既知の方法を使用してさらに修飾し得る。例えば、カルボキシレートをアミドまたはカルバメートに変換でき；アミンをアミド、スルホンアミドまたはカルバメートに変換でき；ニトリルをアミノメチル化合物に還元でき、それは次にアミン誘導体に変換できる。
【０２７７】
製剤、投与、および使用
薬学的に許容される組成物
従って、本発明の他の局面において、薬学的に許容される組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、ここに記載の化合物のいずれかを含み、そして所望により薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む。ある態様において、これらの組成物は、所望によりさらに１種以上の付加的治療剤を含む。
【０２７８】
ある種の本発明の化合物は、治療のために遊離形で存在でき、または適当であれば、その薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグとして存在できる。本発明によって、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、それを必要とする患者に投与すると、直接的または間接的に、ここに他の方法で記載の化合物、またはその代謝物もしくは残基を提供できる、薬学的に許容される塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物または誘導体を含み、これに限定されない。
【０２７９】
ここで使用する、用語“薬学的に許容される塩”は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激またはアレルギー性応答なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させるために使用するのに適し、そして合理的な利益／危険比と釣り合っている、塩である。“薬学的に許容される塩”は、レシピエントに投与したとき、直接または間接的に、本発明の化合物またはその阻害活性代謝物または残基を提供できる、本発明の化合物の全ての非毒性塩またはエステルの塩を意味する。
【０２８０】
薬学的に許容される塩は当分野で既知である。例えば、S. M. Berge, et al. は、薬学的に許容される塩をJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において詳細に説明しており、引用により本明細書に包含させる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適当な無機および有機酸および塩基由来のものを含む。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸と、または当分野で使用される他の方法、例えばイオン交換により形成されるアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリうさん塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋(Ｃ１−４アルキル)４塩を含む。本本発明はまたここに記載の化合物の塩基性窒素含有基の４級化も構想する。水または油可溶性または分散性生成物を、そのような４級化により得ることができる。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらに薬学的に許容される塩は、適当であれば、カウンターイオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートを使用して形成される、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。
【０２８１】
上記の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は、さらに薬学的に許容される担体、アジュバント、または媒体を含み、これは、ここで使用する限り、任意のそして全ての溶媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散または懸濁液助剤、表面活性剤、等張剤、濃化または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、平滑剤など、望む特定の投与形態に適する限り、含む。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、薬学的に許容される組成物の製剤に使用する種々の担体およびその製造のための既知方法を記載する。慣用の担体媒体が本発明の化合物と、例えば何らかの望まない生物学的作用を生じることにより、または薬学的に許容される組成物の何らかの他の成分(複数もある)と有害な方法で他に相互作用することにより、不適合はない限り、その使用は本発明の範囲内であると見なす。薬学的に許容される担体として使用できる物質のいくつかの例は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸混合物の部分的グリセライド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐薬蝋；油、例えばピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油；グリコール；例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；無パイロジェン水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性適合性平滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤を含み、これら以外ものも、製剤技術者の判断により本組成物中に加えられる。
【０２８２】
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
さらに他の局面において、本発明はＡＢＣトランスポーター活性が関連する状態、疾患、または障害の処置方法を提供する。ある態様において、本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性の欠乏が関与する状態、疾患、または障害の処置方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に、式(Ｉ)の化合物を投与することを含む。
【０２８３】
ある好ましい態様において、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインＣ欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラーのようなリソソーム蓄積疾患、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症(ＤＩ)、神経骨端軟骨ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質進行性欠乏による)、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー疾患、分泌性下痢、多嚢胞性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群の処置方法を提供し、該哺乳動物に有効量の式(Ｉ)の化合物を含む組成物、または上記のようなその好ましい具体例を投与する工程を含む。
【０２８４】
別の好ましい態様によって、本発明は、該哺乳動物に有効量の式(Ｉ)の化合物を含む組成物、または上記のようなその好ましい具体例を投与する過程を含む、嚢胞性線維症の処置方法を提供する。
【０２８５】
本発明によって、化合物または薬学的に許容される組成物の“有効量”は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインＣ欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラーのようなリソソーム蓄積疾患、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症(ＤＩ)、神経骨端軟骨ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー疾患、分泌性下痢、多嚢胞性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群の１種以上を処置するまたは重症度を軽減するのに有効な量である。
【０２８６】
本発明の方法に従って、化合物および組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインＣ欠乏、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠乏、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、Ｉ細胞疾患／偽ハーラーのようなリソソーム蓄積疾患、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症(ＤＩ)、神経骨端軟骨ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー疾患、分泌性下痢、多嚢胞性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群の１種以上を処置するまたは重症度を軽減するのに有効な任意の量かつ任意の投与経路を使用して、投与できる。
【０２８７】
正確な必要量は対象毎に、対象の種、年齢、および一般的状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などによって変化する。本発明の化合物は、好ましくは投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与単位形態に製剤する。ここで使用する表現“投与単位形態”は、処置すべき患者に適した薬剤の物理的に分かれた単位を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、合理的な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効レベルは、処置する障害および該障害の重症度；用いる具体的化合物の活性；用いる具体的組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食習慣；投与の時間、投与経路、および用いる具体的化合物の排泄速度；処置の期間；用いる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用する医薬、および医学分野で既知の他の同様な因子を含む、種々の因子に依存する。ここで使用する用語“患者”は動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０２８８】
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に経口で、直腸に、非経腸的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的(粉末、軟膏、または液滴として)、口腔に、経口または経鼻スプレーとしてなど、処置すべき感染の重症度によって投与できる。ある態様において、本発明の化合物を、望む治療効果を得るために、経口でまたは非経腸的に、１日約０.０１mg／kgから約５０mg／kgおよび好ましくは約１mg／kgから約２５mg／kg対象体重の投与レベルで、１日１回以上投与してよい。
【０２８９】
経口投与用液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含み、これに限定されない。本活性化合物に加えて、液体投与形態は、当分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまたアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤を含む。
【０２９０】
注射可能製剤、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従い製剤できる。滅菌注射製剤はまた非毒性の非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液でもよい。用い得る許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油を、溶媒または懸濁媒体として簡便に用いる。の目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の非刺激性(bland)固定油を用い得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸は注射の製剤に使用される。
【０２９１】
注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、または、滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に使用前に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形の滅菌剤の包含により、滅菌できる。
【０２９２】
ある場合、薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの医薬の吸収を遅延することが望まれる。これは、低い水溶性の結晶性または非晶性物質の液体懸濁液の使用により達成し得る。次いで、医薬の吸収速度はその分解の速度に依存し、それは、次に結晶サイズおよび結晶形に依存する。あるいは、非経腸的に投与した医薬の遅い吸収は、医薬を油性媒体に溶解または懸濁することにより達成される。注射可能デポ形態は、適当には生体分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中の医薬のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造する。医薬対ポリマーの比率および用いる特定のポリマーの性質によって、医薬放出速度は制御できる。他の生体分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。デポ注射可能製剤はまた医薬を、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによりまた製造できる。
【０２９３】
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは本発明の化合物と、室温で固体であるが体温では液体であり、それ故に直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬蝋の混合により製造できる坐薬でもあり得る。
【０２９４】
経口投与用固体投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を含む。このような固体投与形態において、活性化合物を少なくとも１種の不活性、薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ)増量剤またはエキステンダー、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ)結合剤、例えば、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、ｃ)湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ)崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ)溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ)吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えば、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ)平滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合されている。カプセル、錠剤およびピルの場合、これらの投与形態はまた緩衝剤も含み得る。
【０２９５】
類似のタイプの固体組成物も、例えば、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用し、軟または硬充填ゼラチンカプセルにおける増量剤として用い得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、コーティングおよび殻、例えば腸溶性コーティングおよび他の医薬製剤分野で既知のコーティングを施し得る。それらは、所望により不透明化剤を含み得て、活性成分(複数もある)を腸管の特定部位でのみまたはそこに優勢に放出する、および／または遅延形態で放出するような組成物でもあり得る。包埋組成物の例は、重合性物質および蝋を含む。類似のタイプの固体組成物も、例えば、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用し、軟または硬充填ゼラチンカプセルにおける増量剤として用い得る。
【０２９６】
活性化合物はまた、上記の通り１種以上の賦形剤とのマイクロ封入された形でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、コーティングおよび殻、例えば腸溶性コーティングおよび他の医薬製剤分野で既知のコーティングを施し得る。このような固体投与形態において、活性化合物をスクロース、ラクトースまたはデンプンのような少なくとも１種の不活性希釈剤と混合できる。そのような投与形態は、その通常の粒子と同様、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば打錠平滑剤および他の打錠助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含み得る。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態はまた緩衝剤を含み得る。それらは、所望により不透明化剤を含み得て、活性成分(複数もある)を腸管の特定部位でのみまたはそこに優勢に放出する、および／または遅延形態で放出するような組成物でもあり得る。包埋組成物の例は、重合性物質および蝋を含む。類似のタイプの固体組成物も、例えば、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用し、軟または硬充填ゼラチンカプセルにおける増量剤として用い得る。
【０２９７】
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを含む。活性成分を、滅菌条件下薬学的に許容される担体および任意の必要な防腐剤または必要に応じて緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳剤、および点眼剤も本発明の範囲内であると意図される。加えて、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供する付加的利点を有する経皮パッチの使用も意図する。このような投与形態は、化合物の適切な媒体への溶解または分散により製造する。吸収促進剤もまた皮膚を通る化合物の流動の増加のために使用できる。速度は、速度制御膜の提供または化合物のポリマーマトリクスもしくはゲルへの分散のいずれかにより制御できる。
【０２９８】
上記のように、本発明の化合物はＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとして有用である。故に、特定の理論に縛られることを望まないが、本化合物および組成物は、ＡＢＣトランスポーターの過剰活性または不活性が疾患、状態、または障害に関与するものである疾患、状態または障害の処置または重症度の軽減に特に有用である。ＡＢＣトランスポーターの過剰活性または不活性が特定の疾患、状態、または障害に関与するとき、該疾患、状態、または障害は、“ＡＢＣトランスポーター仲介疾患、状態または障害”とも呼び得る。従って、他の局面において、本発明は、ＡＢＣトランスポーターの過剰活性または不活性が疾患状態に関与する疾患、状態または障害の処置または重症度の軽減のための方法を提供する。
【０２９９】
ＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとして本発明において使用する化合物の活性は、一般的に当分野でおよびここの実施例において記載の方法に従い、評価できる。
【０３００】
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、組合せ治療に用いることができる、すなわち、本化合物および薬学的に許容される組成物を、１種以上の他の望む治療的または医学的工程と同時に、前にまたは続いて投与できることも認識されよう。組合せレジメンにおいて用いるための特定の治療(治療剤または処置法(procedures))は、望む治療剤および／または処置法との適合性および達成すべき望む治療効果を考慮する。用いる治療は、同じ障害に望む効果を達成し得るか(例えば、本発明化合物を同じ障害を使用するのに使用する他の薬剤と同時に投与してよい)、またはそれらが異なる効果を達成し得る(例えば、何らかの有害事象の制御)。ここで使用する、通常特定の疾患または状態の処置または予防に投与される付加的治療剤は、“処置する疾患または状態に適合である”として既知である。
【０３０１】
本発明の組成物において存在する付加的治療剤の量は、通常、その治療剤を唯一の活性成分として含む組成物で投与するであろう量を超えない。好ましくは、ここに記載の組成物中の付加的治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
【０３０２】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物はまた、インプラント可能な医療用具、例えばプロテーゼ、人工血管、血管移植片、ステントおよびカテーテルのコーティング用組成物にも包含できる。従って、本発明は、他の局面において、上記に一般的に、およびここで、クラスおよびサブグラスとして記載した本発明の化合物および該インプラント可能な用具のコーティングに適当な担体を含む、インプラント可能な用具をコーティングするための組成物を含む。さらに他の局面において、本発明は、上記に一般的に、およびここで、クラスおよびサブグラスとして記載した本発明の化合物および該インプラント可能な用具のコーティングに適当な担体を含む、組成物でコーティングされたインプラント可能な用具を含む。適当なコーティングおよびコートされたインプラント可能な用具の一般的製造法は、ＵＳ特許６,０９９,５６２；５,８８６,０２６；および５,３０４,１２１に記載されている。本コーティングは、典型的に生体適合性重合物質、例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物を含む。本コーティングは、所望によりさらに、組成物に制御放出特性を与えるために、フルオロシリコン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適当なトップコートで覆ってよい。
【０３０３】
本発明の他の局面は、生物学的サンプルまたは患者(例えば、インビトロまたはインビボ)におけるＡＢＣトランスポーター活性の調節に関し、その方法は、式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与するか、またはそれと該生物学的サンプルを接触させることを含む。ここで使用する、用語“生物学的サンプル”は、限定はしないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくは他の体液またはそれらの抽出物を含む。
【０３０４】
生物学的サンプルにおけるＡＢＣトランスポーター活性の調節は、当業者には既知である種々の目的のために有用である。このような目的の例は、生物学的および病的現象におけるＡＢＣトランスポーターの試験；および新規ＡＢＣトランスポーターのモジュレーターの比較評価を含み、これに限定されない。
【０３０５】
さらに他の態様において、インビトロまたはインビボでアニオンチャネルの活性を調節する方法であって、該チャネルと式(Ｉ)の化合物を接触させる工程を含む、方法が提供される。好ましい態様において、アニオンチャネルはクロライドチャネルまたはビカーボネートチャネルである。他の好ましい態様において、アニオンチャネルはクロライドチャネルである。
【０３０６】
別の態様によって、本発明は、細胞膜における機能的ＡＢＣトランスポーターの数を増加させる方法であって、該細胞と式(Ｉ)の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。ここで使用する用語“機能的ＡＢＣトランスポーター”は、輸送活性が可能なＡＢＣトランスポーターを意味する。好ましい態様において、該機能的ＡＢＣトランスポーターはＣＦＴＲである。
【０３０７】
他の好ましい態様において、ＡＢＣトランスポーターの活性を、経膜電位の測定により測定する。生物学的サンプルにおいて膜を通る電位を測定するための手段は、当分野における既知の方法、例えば光学膜電位アッセイまたは他の電気生理学的方法の何れかを用いることができる。
【０３０８】
電位感受性ＦＲＥＴセンサーを利用する光学膜電位アッセイは、GonzalezおよびTsienにより(Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77参照)、蛍光変化を測定するための機器、例えば電位／イオンプローブリーダー(ＶＩＰＲ)(See, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) &#34;Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets&#34; Drug Discov Today 4(9): 431-439参照)と組み合わせて記載されている。
【０３０９】
これらの電位感受性アッセイは、膜可溶性、電位感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ２(３)と、原形質膜の外側のリーフレットに結合し、ＦＲＥＴドナーとして働く蛍光リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥの間の蛍光共鳴エネルギー移動(ＦＲＥＴ)における変化に基づく。膜電位(Ｖｍ)の変化は、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ２(３)の原形質膜を通す再分配およびそれに応じたＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー伝達量の変化をもたらす。蛍光放出の変化は、９６または３８４ウェルマイクロタイタープレート中の細胞をベースにしたスクリーニングを行うために設計された統合された液体ハンドラーおよび蛍光ディテクターであるＶＩＰＲＴＭ  IIを使用してモニターできる。
【０３１０】
他の局面において、本発明は、インビトロまたはインビボで生物学的サンプルのＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性の測定に使用するキットであって、(ｉ)式(Ｉ)の化合物を含む組成物または上記の具体例；および(ii)ａ.)該組成物と該生物学的サンプルを接触させ、そしてｂ.)該ＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定するための指示を含む、キットを提供する。一つの態様において、本キットは、さらにａ.)付加的組成物と生物学的サンプルを接触させ；ｂ.)該付加的化合物の存在下、該ＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定し、そしてｃ.)該付加的化合物存在下のＡＢＣトランスポーター活性と、式(Ｉ)の組成物の存在下のＡＢＣトランスポーターの密度を比較するための指示を含む。好ましい態様において、本キットをＣＦＴＲの密度を測定するために使用する。
【０３１１】
製造例および実施例
一般法１
【化４２】
2014221785.tif 000144
【０３１２】
製造例１：１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸(Ａ−８)
【化４３】
2014221785.tif 000145
ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−アセトニトリル(５.１０ｇ  ３１.７mmol)、１−ブロモ−２−クロロ−エタン(９.００mL  １０９mmol)、およびベンジルトリエチル塩化アンモニウム(０.１８１ｇ、０.７９５mmol)の混合物を７０℃で加熱し、次いで５０％(ｗｔ.／ｗｔ.)水性水酸化ナトリウム(２６mL)を、混合物にゆっくり添加した。反応を７０℃で２４時間撹拌し、次いで１３０℃で４８時間加熱した。暗褐色反応混合物を水(４００mL)で希釈し、１回１当量の酢酸エチルおよび１回１当量のジクロロメタンで抽出した。塩基性水性溶液を、濃塩酸で１未満のｐＨまで酸性化し、沈殿を濾過し、１Ｍ  塩酸で洗浄した。固体物質をジクロロメタン(４００mL)に希釈し、２回１当量の１Ｍ  塩酸および１回飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、白色乃至わずかにオフホワイト色の固体(５.２３ｇ、８０％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２０６.１、実測値２０７.１(Ｍ＋１)＋。保持時間２.３７分。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.07-1.11(m, 2H), 1.38-1.42(m, 2H), 5.98(s, 2H), 6.79(m, 2H), 6.88(m, 1H), 12.26(s, 1H)。
【０３１３】
製造例２：１−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−シクロプロパンカルボン酸(Ａ−９)
【化４４】
2014221785.tif 000146
工程ａ：２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル(３０mL)およびトリエチルアミン(１０mL)を含むメタノール(２０mL)中の５−ブロモ−２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール(１１.８ｇ、５０.０mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)[Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、５.７８ｇ、５.００mmol]の溶液を、一酸化炭素雰囲気(５５PSI)下、７５℃(由浴温度)で１５時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、粗２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル(１１.５ｇ)を得て、それを直接次工程に使用した。
【０３１４】
工程ｂ：(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−メタノール
２０mLの無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に溶解した粗２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル(１１.５ｇ)を、リチウムアルミニウムハイドライド(４.１０ｇ、１０６mmol)の無水ＴＨＦ(１００mL)懸濁液に０℃でゆっくり添加した。混合物を、次いで室温に温めた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、水(４.１ｇ)、続いて水酸化ナトリウム(１０％水性溶液、４.１mL)で処理した。得られたスラリーを濾過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−メタノール(７.２ｇ、７６％、２工程にわたる)を無色油状物として得た。
【０３１５】
工程ｃ：５−クロロメチル−２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール
塩化チオニル(４５ｇ、３８mmol)を、(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−メタノール(７.２ｇ、３８mmol)のジクロロメタン(２００mL)溶液に０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１００mL)およびジクロロメタン(１００mL)に分配した。分離した水性層をジクロロメタン(１５０mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、粗５−クロロメチル−２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール(４.４ｇ)を得て、それを次工程に直接使用した。
【０３１６】
工程ｄ：(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−アセトニトリル
粗５−クロロメチル−２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール(４.４ｇ)およびナトリウムシアニド(１.３６ｇ、２７.８mmol)のジメチルスルホキシド(５０mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル(３００mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、粗(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−アセトニトリル(３.３ｇ)を得て、それを次工程に直接使用した。
【０３１７】
工程ｅ：１−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−シクロプロパンカルボニトリル
水酸化ナトリウム(５０％水性溶液、１０mL)を、粗(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−アセトニトリル、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(３.００ｇ、１５.３mmol)、および１−ブロモ−２−クロロエタン(４.９ｇ、３８mmol)の混合物に７０℃でゆっくり添加した。混合物を一晩７０℃で撹拌し、その後反応混合物を水(３０mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させおよび蒸発乾固し、粗１−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−シクロプロパンカルボニトリルを得て、それを直接次工程に使用した。
【０３１８】
工程ｆ：１−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−シクロプロパンカルボン酸(Ａ−９)
１−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(前工程の粗製物)に、１０％水性水酸化ナトリウム(５０mL)を添加し、混合物を２.５時間加熱還流した。冷却した反応混合物をエーテル(１００mL)で洗浄し、水性相を２Ｍ  塩酸でｐＨ２に酸性化した。沈殿した固体を濾過して、１−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として(０.１５ｇ、２％、４工程にわたる)得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４２.２、実測値２４３.３；１H NMR(CDCl3)δ 7.14-7.04(m, 2 H), 6.98-6.96(m, 1 H), 1.74-1.64(m, 2 H), 1.26-1.08(m, 2 H)。
【０３１９】
製造例３：２−(４−(ベンジルオキシ)−３−クロロフェニル)アセトニトリル
【化４５】
2014221785.tif 000147
工程ａ：４−ベンジルオキシ−３−クロロ−ベンズアルデヒド
３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(５.０ｇ、３２mmol)およびＢｎＢｒ(６.６ｇ、３８mmol)のＣＨ３ＣＮ(１００mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(８.８ｇ、６４mmol)を添加した。混合物を２時間加熱還流した。得られた混合物を水(１００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラム(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １５：１)で精製して、４−ベンジルオキシ−３−クロロ−ベンズアルデヒド(７.５ｇ、９５％)を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 9.85(s, 1H), 7.93(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.73(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.47-7.34(m, 5 H), 7.08(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.26(s, 2 H)。
【０３２０】
工程ｂ：２−(４−(ベンジルオキシ)−３−クロロフェニル)アセトニトリル
ｔ−ＢｕＯＫ(１１.７ｇ、９６mmol)のＴＨＦ(２００mL)懸濁液に、ＴｏｓＭＩＣ(９.４ｇ、４８mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液を−７８℃で添加した。混合物を１５分撹拌し、４−ベンジルオキシ−３−クロロ−ベンズアルデヒド(７.５ｇ、３０mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液の滴下により処理し、１.５時間、−７８℃で撹拌し続けた。冷却した反応混合物にメタノール(３０mL)を添加した。混合物を３０分加熱還流した。反応混合物の溶媒を除去して、粗生成物を得て、それを水(３００mL)に溶解した。水性相をＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１)で精製して、２−(４−(ベンジルオキシ)−３−クロロフェニル)アセトニトリル(２.７ｇ、３４％)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.52-7.32(m, 6 H), 7.15(dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 6.95(d, J= 8.4 Hz, 1 H), 5.26(s, 2 H), 3.73(s, 2 H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 154.0, 136.1, 129.9, 128.7, 128.7, 128.1, 127.2, 127.1, 127.1, 124.0, 123.0, 117.5, 114.4, 70.9, 22.5。
【０３２１】
製造例４：１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)シクロプロパン−カルボン酸(Ａ−１９)
【化４６】
2014221785.tif 000148
工程ａ：１−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(５０.０ｇ、０.２６mol)のＭｅＯＨ(５００mL)溶液に、トルエン−４−スルホン酸一水和物(２.５ｇ、１３.１mmol)を室温で添加した。反応混合物を２０時間加熱還流した。ＭｅＯＨを真空下の蒸発により除去し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)を添加した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３(１００mL)および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た(５３.５ｇ、９９％)。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.25-7.27(m, 2 H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.80(s, 3 H), 3.62(s, 3 H), 1.58(q, J = 3.6 Hz, 2 H), 1.15(q, J = 3.6 Hz, 2 H)。
【０３２２】
工程ｂ：１−(４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−(４−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(３０.０ｇ、１４６mmol)のＡｃ２Ｏ(３００mL)溶液に、ＨＮＯ３(１４.１ｇ、１４６mmol、６５％)のＡｃＯＨ(７５mL)溶液を０℃で添加した。反応混合物を０〜５℃で３時間撹拌し、その後水性ＨＣｌ(２０％)を０℃で滴下した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２００mL×３)で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−(４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(３６.０ｇ、９８％)を得て、それを直接次工程に使用した。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.84(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.54(dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.05(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.97(s, 3 H), 3.65(s, 3 H), 1.68-1.64(m, 2 H), 1.22-1.18(m, 2 H)。
【０３２３】
工程ｃ：１−(４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−(４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル(１０.０ｇ、３９.８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)溶液に、ＢＢｒ３(１２.０ｇ、４７.８mmol)を−７０℃で添加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで−３０℃に温め、その温度で３時間撹拌した。水(５０mL)を−２０℃で滴下し、得られた混合物を室温に温め、その後それをＥｔＯＡｃ(２００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １５：１)で精製して、１−(４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(８.３ｇ、７８％)を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 10.5(s, 1 H), 8.05(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.59(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.64(s, 3 H), 1.68-1.64(m, 2 H), 1.20-1.15(m, 2 H)。
【０３２４】
工程ｄ：１−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−(４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(８.３ｇ、３５.０mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に、ラネイＮｉ(０.８ｇ)を窒素雰囲気下添加した。混合物を水素雰囲気(１気圧)下、３５℃で８時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾取し、濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｐ.Ｅ.／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、１−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(５.３ｇ、７４％)を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 6.77(s, 1 H), 6.64(d, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.64(s, 3 H), 1.55-1.52(m, 2 H), 1.15-1.12(m, 2 H)。
【０３２５】
工程ｅ：１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(２.０ｇ、９.６mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、トリホスゲン(４.２ｇ、１４mmol)を室温で添加した。混合物を２０分その温度で撹拌し、その後水(２０mL)を０℃で滴下した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(２.０ｇ、９１％)を得て、それを直接次工程に使用した。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 8.66(s, 1 H), 7.13-7.12(m, 2 H), 7.07(s, 1 H), 3.66(s, 3 H), 1.68-1.65(m, 2 H), 1.24-1.20(m, 2 H)。
【０３２６】
工程ｆ：１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)シクロプロパンカルボン酸
ＭｅＯＨ(２０mL)および水(２mL)中の１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(１.９ｇ、８.１mmol)の溶液の、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(１.７ｇ、４１mmol)を少しずつ室温で添加した。反応混合物を２０時間、５０℃で撹拌した。ＭｅＯＨを真空下の蒸発により除去し、その後水(１００mL)およびＥｔＯＡｃ(５０mL)を添加した。水性層を分離しＨＣｌ(３mol／Ｌ)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)シクロプロパンカルボン酸(１.５ｇ、８４％)を得た。1H NMR(DMSO, 400 MHz)δ 12.32(brs, 1 H), 11.59(brs, 1 H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.00(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 1.44-1.41(m, 2 H), 1.13-1.10(m, 2 H). MS(ESI)m/e(M+H+)218.1。
【０３２７】
製造例５：１−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)シクロプロパンカルボン酸(Ａ−２０)
【化４７】
2014221785.tif 000149
工程ａ：１−ベンゾオキサゾール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(３.００ｇ、１４.５mmol)のＤＭＦ溶液に、オルトギ酸トリメチル(５.３０ｇ、１４.５mmol)および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.３ｇ)を室温で添加した。混合物を３時間、室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗１−ベンゾオキサゾール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(３.１ｇ)を得て、それを直接次工程に使用した。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.09(s, 1), 7.75(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.53-7.51(m, 1 H), 7.42-7.40(m, 1 H), 3.66(s, 3 H), 1.69-1.67(m, 2 H), 1.27-1.24(m, 2 H)。
【０３２８】
工程ｂ：１−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)シクロプロパンカルボン酸
粗１−ベンゾオキサゾール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(２.９ｇ)のＥｔＳＨ(３０mL)溶液に、ＡｌＣｌ３(５.３ｇ、４０.１mmol)を、少しずつ０℃で添加した。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。水(２０mL)を０℃で滴下した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：２)で精製して、１−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)シクロプロパンカルボン酸(２８０mg、２工程：１１％)を得た。1H NMR(DMSO, 400 MHz)δ 12.25(brs, 1 H), 8.71(s, 1 H), 7.70-7.64(m, 2 H), 7.40(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 1.49-1.46(m, 2 H), 1.21-1.18(m, 2 H)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｅ(Ｍ＋Ｈ＋)２０４.４。
【０３２９】
製造例６：２−(７−クロロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)アセトニトリル
【化４８】
2014221785.tif 000150
工程ａ：３−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンズアルデヒド
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド(１０ｇ、５４mmol)のジクロロメタン(３００mL)懸濁液に、ＢＢｒ３(２６.７ｇ、１０７mmol)を−４０℃でＮ２下滴下した。添加後、混合物をこの温度で５時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、石油エーテルで洗浄した。濾液を減圧下蒸発して、３−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンズアルデヒド(９.８ｇ、８９％)を得て、それを直接次工程に使用した。
【０３３０】
工程ｂ：７−クロロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−カルバルデヒド
３−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンズアルデヒド(８.０ｇ、４６mmol)およびＢｒＣｌＣＨ２(２３.９ｇ、１８５mmol)の乾燥ＤＭＦ(１００mL)にＣｓ２ＣＯ３(２５ｇ、１９０mmol)を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで水に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、７−クロロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−カルバルデヒド(６.０ｇ、７０％)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.74(s, 1 H), 7.42(d, J = 0.4 Hz, 1 H), 7.26(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.15(s, 2 H)
【０３３１】
工程ｃ：(７−クロロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)メタノール
７−クロロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−カルバルデヒド(６.０ｇ、３３mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(２.５ｇ、６４mmol)を少しずつ０℃で添加した。混合物をこの温度で３０分撹拌し、次いで水性ＮＨ４Ｃｌ溶液に注いだ。有機層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させて、(７−クロロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)メタノールを得て、それを直接次工程に使用した。
【０３３２】
工程ｄ：４−クロロ−６−(クロロメチル)ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール
(７−クロロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)メタノール(５.５ｇ、３０mmol)およびＳＯＣｌ２(５.０mL、６７mmol)のジクロロメタン(２０mL)中の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン(５０mL×３)で抽出した。合わせた抽出物を水および水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発して、４−クロロ−６−(クロロメチル)ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソールを得て、それを直接次工程に使用した。
【０３３３】
工程ｅ：２−(７−クロロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)アセトニトリル
４−クロロ−６−(クロロメチル)ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール(６.０ｇ、２９mmol)およびＮａＣＮ(１.６ｇ、３２mmol)のＤＭＳＯ(２０mL)中の混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いで水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発して、２−(７−クロロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)アセトニトリル(３.４ｇ、５８％)を得た。１H NMR δ 6.81(s, 1 H), 6.71(s, 1 H), 6.07(s, 2 H), 3.64(s, 2 H). 13 C-NMR δ149.2, 144.3, 124.4, 122.0, 117.4, 114.3, 107.0, 102.3, 23.1。
【０３３４】
製造例７：２−(７−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)アセトニトリル
【化４９】
2014221785.tif 000151
工程ａ：３−フルオロ−４,５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド(１.３５ｇ、７.９４mmol)のジクロロメタン(１００mL)懸濁液に、ＢＢｒ３(１.５mL、１６mmol)を−７８℃でＮ２下添加した。添加後、混合物を−３０℃に温め、それをその温度で５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄して、３−フルオロ−４,５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(１.１ｇ、８９％)を得て、それを直接次工程に使用した。
【０３３５】
工程ｂ：７−フルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルバルデヒド
３−フルオロ−４,５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(１.５ｇ、９.６mmol)およびＢｒＣｌＣＨ２(４.９ｇ、３８.５mmol)の乾燥ＤＭＦ(５０mL)溶液にＣｓ２ＣＯ３(１２.６ｇ、３９mmol)を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで水に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／Ｅ.Ａ.＝１０／１)で精製して、７−フルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルバルデヒド(０.８０ｇ、４９％)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.78(d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.26(dd, J = 1.5, 9.3 Hz, 1H), 7.19(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.16(s, 2 H)。
【０３３６】
工程ｃ：(７−フルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−メタノール
７−フルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルバルデヒド(０.８０ｇ、４.７mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(０.３６ｇ、９.４mmol)を、少しずつ０℃で添加した。混合物をその温度で３０分撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、(７−フルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−メタノール(０.８０ｇ、９８％)を得て、それを直接次工程に使用した。
【０３３７】
工程ｄ：６−クロロメチル−４−フルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール
ＳＯＣｌ２(２０mL)に、(７−フルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−メタノール(０.８０ｇ、４.７mmol)を、少しずつ０℃で添加した。混合物を１時間にわたり室温に温め、次いで１時間加熱還流した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下蒸発させて、粗生成物を得て、それを飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ〜７に塩基性化した。水性相をＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させて、６−クロロメチル−４−フルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール(０.８０ｇ、９２％)を得て、それを直接次工程に使用した。
【０３３８】
工程ｅ：２−(７−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)アセトニトリル
６−クロロメチル−４−フルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール(０.８０ｇ、４.３mmol)およびＮａＣＮ(４１７mg、８.５１mmol)のＤＭＳＯ(２０mL)中の混合物を３０℃で１時間撹拌し、次いで水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し(５０mL)および塩水(５０mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／Ｅ.Ａ.＝１０／１)で精製して、２−(７−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)アセトニトリル(５３０mg、７０％)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6.68-6.64(m, 2 H), 6.05(s, 2 H), 3.65(s, 2 H). 13 C-NMR δ151.1, 146.2, 134.1, 124.2, 117.5, 110.4, 104.8, 102.8, 23.3。
【０３３９】
表２に示すさらなる酸は市販されているか、または適当な出発物質、製造例１−７の方法を使用して、製造する。
【０３４０】
【表１０２】
2014221785.tif 000152
【表１０３】
2014221785.tif 000153
【０３４１】
製造例８：３−ブロモ−４−メトキシベンゼンアミン
【化５０】
2014221785.tif 000154
２−ブロモ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン(２.５０ｇ、１０.８mmol)、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(１２.２ｇ、５３.９mmol)、およびＭｅＯＨ(３０mL)を合わせ、３時間、環境温度で撹拌した。この混合物にＨ２Ｏ(１００mL)およびＥｔＯＡｃ(１００mL)を添加し、濃エマルジョンの形成をもたらした。これに、飽和水性ＮａＨＣＯ３(３０mL)を添加した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過した。真空での濾液の濃縮により２.０２ｇのオフホワイト色固体を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
【０３４２】
製造例８に従い製造するブロモ−アニリンに加えて、市販のブロモアニリンおよびブロモニトロベンゼンの非限定的例を表３に示す。
【０３４３】
【表１０４】
2014221785.tif 000155
【０３４４】
製造例９：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−メトキシフェニル)シクロプロパン−カルボキサミド(Ｂ−１０)
【化５１】
2014221785.tif 000156
工程ａ：１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボニルクロライド
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−シクロプロパンカルボン酸(Ａ−８)(６１８mg、３.０mmol)およびＣＨ２Ｃｌ２(３mL)を含むオーブン乾燥した丸底フラスコに、塩化チオニル(１.０７ｇ、９.０mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.１mL)を添加した。反応混合物を環境温度でＡｒ下、ガス発生が止むまで撹拌した(２−３時間)。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２(３mL)に溶解した。混合物をさらに操作することなく使用した。
【０３４５】
工程ｂ：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−メトキシフェニル)−シクロプロパン−カルボキサミド(Ｂ−１０)
粗１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボニルクロライド(３.０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)溶液に、環境温度で、３−ブロモ−４−メトキシベンゼンアミン(３.３mmol)、Ｅｔ３Ｎ(１５mmol)、およびＣＨ２Ｃｌ２(９０mL)を滴下した。混合物を１６時間撹拌し、その後それをＣＨ２Ｃｌ２(５００mL)で希釈した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ(２×２５０mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×２５０mL)、次いで塩水(２５０mL)で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(Ｂ−１０)を、さらに精製せずに使用するのに適当な純度で得た。
【０３４６】
表４は、製造例９に従い、適当な出発物質を使用して製造したさらなるＮ−ブロモフェニルアミドを挙げる。
【０３４７】
【表１０５】
2014221785.tif 000157
【表１０６】
2014221785.tif 000158
【０３４８】
製造例１０：((３'−アミノビフェニル−４−イル)メチル)−メタンスルホンアミド(Ｃ−１)
【化５２】
2014221785.tif 000159
工程ａ：(４'−シアノ−ビフェニル−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−シアノベンゼンボロン酸(１４.７ｇ、０.１０mol)、３−ブロモ−フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２７.２ｇ、０.１０mol)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(１１.６ｇ、０.０１mol)およびＫ２ＣＯ３(２１ｇ、０.１５mol)のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ(１：１、３５０mL)中の混合物を、アルゴン下、８０℃で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(２００mL)に溶解した。混合物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、および濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５０：１)で精製して、(４'−シアノ−ビフェニル−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７ｇ、５９％)を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.48(s, 1 H), 7.91(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.85(s, 1 H), 7.76(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32-7.48(m, 3 H), 1.47(s, 9 H)。
【０３４９】
工程ｂ：(４'−アミノメチル−ビフェニル−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ(５００mL)およびＮＨ３.Ｈ２Ｏ(１０mL)中の(４'−シアノ−ビフェニル−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.６ｇ、２６mmol)およびラネイＮｉ(１ｇ)の懸濁液を、５０psiのＨ２下、５０℃で６時間水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮乾固して、(４'−アミノメチル−ビフェニル−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それを直接次工程に使用した。
【０３５０】
工程ｃ：[４'−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ビフェニル−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
粗(４'−アミノメチル−ビフェニル−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.２ｇ  ２７mmol)およびＥｔ３Ｎ(４.２ｇ、４０mmol)のジクロロメタン(２５０mL)溶液に、ＭｓＣｌ(３.２ｇ、２７mmol)を０℃で滴下した。反応混合物をその温度で３０分撹拌し、次いで水で洗浄し、飽和水性ＮａＣｌ溶液、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、および濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ／石油エーテル(１：３)で再結晶して、[４'−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ビフェニル−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.５ｇ、収率７３％)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.67(s, 1 H), 7.58(d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.23-7.41(m, 5 H), 6.57(s, 1 H), 4.65-4.77(m, 1 H), 4.35(d, J = 6 Hz, 2 H), 2.90(s, 3 H), 1.53(s, 9 H)。
【０３５１】
工程ｄ：Ｎ−((３'−アミノビフェニル−４−イル)メチル)メタンスルホンアミド
[４'−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ビフェニル−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５ｇ、１３mmol)のＨＣｌ／ＭｅＯＨ(４Ｍ、１５０mL)溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固した、残渣をエーテルで洗浄して、標的化合物Ｎ−((３'−アミノビフェニル−４−イル)メチル)メタンスルホンアミドをそのＨＣｌ塩(３.０ｇ、７１％)として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 7.54-7.71(m, 6 H), 7.46(d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.36(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.19(s, 2 H), 2.87(s, 3 H). MS(ESI)m/e(M+H+):277.0。
【０３５２】
製造例１１：(Ｒ)−(１−(３'−アミノビフェニル−４−イルスルホニル)ピロリジン−２−イル)メタノール(Ｃ−２)
【化５３】
2014221785.tif 000160
工程ａ：(Ｒ)−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−イル]−メタノール
飽和水性ＮａＨＣＯ３(４４ｇ、０.５３mol)、ＣＨ２Ｃｌ２(４００mL)および(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−メタノール(５３ｇ、０.５３mol)の混合物に、４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロライド(１３０ｇ、０.５０mol)のＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)を添加した。反応を２０℃で一晩撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下の溶媒の蒸発により、(Ｒ)−[１−(４−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−イル]−メタノール(１４５ｇ、粗)を得て、それを次工程にさらなる精製せずに使用した。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.66-7.73(m, 4 H), 3.59-3.71(m, 3 H), 3.43-3.51(m, 1 H), 3.18-3.26(m, 1 H), 1.680-1.88(m, 3 H), 1.45-1.53(m, 1 H)。
【０３５３】
工程ｂ：(Ｒ)−(１−(３'−アミノビフェニル−４−イルスルホニル)ピロリジン−２−イル)メタノール(Ｃ−２)
(Ｒ)−[１−(４−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−イル]−メタノール(１.６ｇ、５.０mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、３−アミノ−フェニルボロン酸(０.７５ｇ、５.５mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４５mg、０.１５mmol)、炭酸カリウム(０.７５ｇ、５.５mmol)および水(５mL)を添加した。得られた混合物を穏やかにアルゴンを溶液に５分、２０℃で通してバブリングすることにより脱気した。反応混合物を、次いで８０℃で一晩加熱した。反応をシリカゲルのパッドを通して濾過し、それをＣＨ２Ｃｌ２(２５mL×３)で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃで洗浄して、純粋(Ｒ)−(１−(３'−アミノビフェニル−４−イルスルホニル)ピロリジン−２−イル)メタノール(Ｃ−２)(８１０mg、４９％)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.88(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.70(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.23-7.28(m, 1 H), 6.98(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.91(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.74(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 3.66-3.77(m, 3 H), 3.45-3.53(m, 1 H), 3.26-3.34(m, 1 H), 1.68-1.88(m, 3 H), 1.45-1.55(m, 1 H). MS(ESI)m/e(M+H+)333.0。
【０３５４】
製造例１２：３'−アミノ−Ｎ−メチルビフェニル−４−スルホンアミド(Ｃ−３)
【化５４】
2014221785.tif 000161
工程ａ：４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
飽和水性ＮａＨＣＯ３(４２ｇ、０.５０mol)、ＣＨ２Ｃｌ２(４００mL)およびメチルアミン(５１.７ｇ、０.５０mol、３０％のメタノール溶液)の混合物に、４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロライド(１３０ｇ、０.５０mol)のＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)を添加した。反応を２０℃で一晩撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下の溶媒の蒸発により、４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(１２１ｇ、粗)を得て、それを次工程にさらなる精製せずに使用した。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.65-7.74(m, 4 H), 4.40(br, 1 H), 2.67(d, J = 5.4 Hz, 3 H)。
【０３５５】
工程ｂ：３'−アミノ−Ｎ−メチルビフェニル−４−スルホンアミド(Ｃ−３)
４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(２.４９ｇ、１０mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、３−アミノ−フェニルボロン酸(１.５１ｇ、１１mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(９０mg、０.３０mmol)、炭酸カリウム(１.５２ｇ、１１mmol)および水(５mL)を添加した。得られた混合物を穏やかにアルゴンを溶液に５分、２０℃で通してバブリングすることにより脱気した。反応混合物を、次いで８０℃で一晩加熱した。反応をシリカゲルのパッドを通して濾過し、それをＣＨ２Ｃｌ２(５０mL×３)で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃで洗浄して、純粋３'−アミノ−Ｎ−メチルビフェニル−４−スルホンアミド(Ｃ−３)(１.３ｇ、５０％)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.85(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.75(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.19(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.95-7.01(m, 2 H), 6.73-6.77(m, 1 H), 2.54(s, 3 H)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｅ(Ｍ＋Ｈ＋)２６３.０。
【０３５６】
製造例１３：５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−(ヒドロキシメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
【化５５】
2014221785.tif 000162
工程ａ：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
メチル４−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２−ブロモベンゾエート(４.１２ｇ、９.９mmol)を、ＬｉＢＨ４(４２９mg、１９.８mmol)のＴＨＦ／エーテル／Ｈ２Ｏ(２０／２０／１mL)溶液に添加し、２５℃で撹拌した。１６時間後、反応をＨ２Ｏ(１０mL)でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン(２５mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ(３０mL×３)および塩水(３０mL)で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)で精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(２.８４ｇ、７４％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３８９.０、実測値３９０.１(Ｍ＋１)＋；保持時間２.９１分。
【０３５７】
工程ｂ：５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−(ヒドロキシメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−(ヒドロキシメチル)−フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(３９mg、０.１０mmol)、４−(ジメチルカルバモイル)−フェニルボロン酸(２９mg、０.１５mmol)、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３(０.３mL、０.３mmol)、Pd-FibreCat 1007(８mg、０.１mmol)、およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)を合わせた。混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−(ヒドロキシメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド(１６mg、３４％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５８.５、実測値４５９.５(Ｍ＋１)＋；保持時間２.７１分。
【０３５８】
製造例１４：５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−(エトキシメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
【化５６】
2014221785.tif 000163
５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−(ヒドロキシメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド(４９mg、０.１０mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸(３８mg、０.２mmol)をエタノール(１.０mL)に溶解し、マイクロ波で１４０℃で１０分照射した。揮発物を真空で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、純粋生成物(６.４mg、１３％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４８６.２、実測値４８７.５(Ｍ＋１)＋；保持時間３.１７分。
【０３５９】
製造例１５：５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパン−カルボキサミド)−２'−(イソプロポキシメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
【化５７】
2014221785.tif 000164
５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−(ヒドロキシメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド(４６mg、０.１０mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸(３８mg、０.２mmol)をイソプロパノール(１.０mL)に溶解し、マイクロ波で１４０℃で１０分照射した。揮発物を真空で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、純粋生成物(２２mg、４４％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５００.２、実測値５０１.３(Ｍ＋１)＋；保持時間３.３０分。
【０３６０】
製造例１６：５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−(シアノメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
【化５８】
2014221785.tif 000165
工程ａ：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−(シアノメチル)フェニル)シクロ−プロパンカルボキサミド
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロプロパン−カルボキサミド(１.０８ｇ、２.７８mmol)、メタンスルホニルクロライド(０.２４mL、３.１mmol)、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.７２mL、４.１mmol)をアセトニトリル(２７mL)に２５℃で溶解した。完全な溶解後、ＫＣＮ(４５０mg、６.９５mmol)を添加し、反応を１４日撹拌した。反応をジクロロメタン(２５mL)で希釈し、水(２５mL)で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)で精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−(シアノメチル)フェニル)シクロ−プロパンカルボキサミド(５１４mg、４６％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３９８.０、実測値３９９.１(Ｍ＋１)＋；保持時間３.２４分。
【０３６１】
工程ｂ：５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−(シアノメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−(シアノメチル)フェニル)シクロプロパン−カルボキサミド(４０mg、０.１０mmol)、４−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸(２９mg、０.１５mmol)、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３(０.２mL、０.２mmol)、Pd-FibreCat 1007(８mg、０.１mmol)、およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)を合わせた。混合物をで１５０℃で１０分照射した。揮発物を真空で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)で精製して、５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−(シアノメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド(９.１mg、２０％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６７.２、実測値４６８.５(Ｍ＋１)＋；保持時間２.９６分。
【０３６２】
製造例１７：２'−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
【化５９】
2014221785.tif 000166
５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−(シアノメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド(３２mg、０.０７０mmol)、ナトリウムアジド(５５mg、０.８４mmol)、および塩化アンモニウム(４５mg、０.８４mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.５mL)に溶解し、マイクロ波で１００℃で２時間照射した。冷却後、混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、２'−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド(９.２mg、２６％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５１０.２、実測値５１１.５(Ｍ＋１)＋；保持時間２.６８分。
【０３６３】
製造例１８：２'−(２−アミノ−２−オキソエチル)−５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
【化６０】
2014221785.tif 000167
５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−(シアノメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド(５８mg、０.１２mmol)、Ｈ２Ｏ２(３０ｗｔ％の水溶液、３６μL、１.２mmol)、およびＮａＯＨ(１０ｗｔ％の水溶液、０.１５mL、０.４２mmol)をＭｅＯＨ(１.２mL)に溶解し、２５℃で２時間撹拌した。反応を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、２'−(２−アミノ−２−オキソエチル)−５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド(１４mg、２３％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４８５.２、実測値４８６.５(Ｍ＋１)＋；保持時間２.５４分。
【０３６４】
製造例１９：Ｎ−(４'−(アミノメチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)−１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化６１】
2014221785.tif 000168
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(３７mg、０.１０mmol)、４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルボロン酸(３７mg、０.１５mmol)、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３(０.２mL、０.２mmol)、Pd-FibreCat 1007(８mg、０.１mmol)、およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)を合わせた。混合物をで１５０℃で１０分照射した。反応を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製した。得られた物質をトリフルオロ酢酸(２mL)含有ジクロロメタン(２mL)に溶解し、２５℃で１時間で撹拌した。反応を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(４'−(アミノメチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)−１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドをＴＦＡ塩(８.１mg、２０％)として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４００.２、実測値４０１.５(Ｍ＋１)＋；保持時間２.５５分。
【０３６５】
製造例２０：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−４'−(プロピオンアミドメチル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化６２】
2014221785.tif 000169
Ｎ−(４'−(アミノメチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)−１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド(４０mg、０.１０mmol)、プロピオニルクロライド(８.７μL、０.１０mmol)およびＥｔ３Ｎ(２８μL、０.２０mmol)をジクロロメタン(１.０mL)に溶解し、３５℃で３時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−４'−(プロピオンアミドメチル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１３mg、２８％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５６.５、実測値４５７.５(Ｍ＋１)＋；保持時間３.２２分。
【０３６６】
製造例２１：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−４'−(プロピルスルホンアミドメチル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化６３】
2014221785.tif 000170
Ｎ−(４'−(アミノメチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)−１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド(４０mg、０.１０mmol)、１−プロパンスルホニルクロライド(１１μL、０.１０mmol)およびＥｔ３Ｎ(２８μL、０.２０mmol)をジクロロメタン(１.０mL)に溶解し、２５℃で１６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−４'−(プロピルスルホンアミドメチル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド(５.３mg、１０％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０６.６、実測値５０７.３(Ｍ＋１)＋；保持時間３.４８分。
【０３６７】
製造例２２：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−４'−((プロピルアミノ)メチル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化６４】
2014221785.tif 000171
Ｎ−(４'−(アミノメチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)−１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド(４０mg、０.１０mmol)、プロピオンアルデヒド(５.１μL、０.１０mmol)およびＴｉ(ＯＰｒ)４(８２μL、０.３０mmol)をジクロロメタン(１.０mL)およびモノ−グリム(１.０mL)に溶解した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＮａＢＨ４(５.７mg、０.１５mmol)を添加し、反応をさらに１時間撹拌した。反応をジクロロメタンで５mLに希釈し、その後水(５mL)を添加した。反応をセライトを通して濾過してチタニウム塩を除去し、層を分離した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−４'−((プロピルアミノ)メチル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド(７.８mg、１４％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４４２.６、実測値４４３.５(Ｍ＋１)＋；保持時間２.５４分。
【０３６８】
製造例２３：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４'−((イソぺンチルアミノ)メチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化６５】
2014221785.tif 000172
Ｎ−(４'−(アミノメチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)−１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド(４０mg、０.１０mmol)、３−メチルブタナール(８.６mg、０.１０mmol)およびＴｉ(ＯＰｒ)４(８２μL、０.３０mmol)をジクロロメタン(１.０mL)およびモノ−グリム(１.０mL)に溶解し、２５℃で１６時間撹拌した。ＮａＢＨ４(５.７mg、０.１５mmol)を添加し、反応をさらに１時間撹拌した。反応をジクロロメタンで５mLに希釈し、その後水(５mL)を添加した。反応をセライトを通して濾過してチタニウム塩を除去し、層を分離した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４'−((イソぺンチルアミノ)メチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド(５.７mg、１０％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７０.３、実測値４７１.５(Ｍ＋１)＋；保持時間２.７６分。
【０３６９】
製造例２４：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４'−(ヒドロキシメチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化６６】
2014221785.tif 000173
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(３.０ｇ、８.１mmol)、４−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(１.５ｇ、９.７mmol)、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３(１６mL、１６mmol)、Pd-FibreCat 1007(６４０mg)、およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８０mL)を合わせた。混合物を８０℃で３時間加熱した。揮発物を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(１００mL)に再溶解した。有機物を１Ｎ  ＨＣｌ(１００mL×２)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４'−(ヒドロキシメチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１.９ｇ、５９％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０１.５、実測値４０２.５(Ｍ＋１)＋；保持時間３.１８分。
【０３７０】
製造例２５：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４'−(メトキシメチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化６７】
2014221785.tif 000174
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４'−(ヒドロキシメチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド(４０mg、０.１０mmol)、パラ−トルエンスルホン酸(２４mg、０.１３mmol)およびＭｅＯＨ(５３μL、１.３mmol)をトルエン(２.０mL)に溶解し、マイクロ波で１４０℃で１０分照射した。揮発物を真空で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４'−(メトキシメチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド(９.６mg、２３％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１５.５、実測値４１６.５(Ｍ＋１)＋；保持時間３.６８分。
【０３７１】
製造例２６：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−４'−((メチルアミノ)メチル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化６８】
2014221785.tif 000175
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４'−(ヒドロキシメチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド(６１０mg、１.５２mmol)、メタンスルホニルクロライド(０.１３mL、１.７mmol)、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.７９mL、４.６mmol)をジクロロメタン(１０mL)に２５℃で溶解した。反応を１０分添加し、その後ＭｅＮＨ２のＴＨＦ中２.０Ｍ溶液(１５mL、３０mmol)を添加した。混合物を３０分環境温度で撹拌し、その後それを１Ｎ  ＨＣｌ(２０mL×２)および飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL×２)で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(０−２０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出)で精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−４'−((メチルアミノ)メチル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３７９mg、６０％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１４.５、実測値４１５.５(Ｍ＋１)＋；保持時間２.４４分。
【０３７２】
製造例２７：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−４'−((Ｎ−メチルピバルアミド)メチル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化６９】
2014221785.tif 000176
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−４'−((メチルアミノ)メチル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３０mg、０.０７０mmol)、塩化ピバロイル(１２.３μL、０.０９０mmol)およびＥｔ３Ｎ(２０μL、０.１４mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.０mL)に溶解し、３５℃で３時間撹拌した。粗反応を逆相ＨＰＬＣで精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−４'−((Ｎ−メチルピバルアミド)メチル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド(１５mg、３０％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４９８.３、実測値４９９.３(Ｍ＋１)＋；保持時間３.７５分。
【０３７３】
製造例２８：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−４'−((Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)メチル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化７０】
2014221785.tif 000177
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−４'−((メチルアミノ)−メチル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド(３０mg、０.０７０mmol)、メタンスルホニルクロライド(７.８μL、０.１４mmol)およびＥｔ３Ｎ(３０μL、０.２２mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.０mL)に溶解し、２５℃で１６時間撹拌した。粗反応を逆相ＨＰＬＣで精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−４'−((Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)メチル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド(２２mg、６４％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４９２.２、実測値４９３.３(Ｍ＋１)＋；保持時間３.４５分。
【０３７４】
製造例２９：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４'−((イソブチル(メチル)アミノ)−メチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化７１】
2014221785.tif 000178
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−４'−((メチルアミノ)メチル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド(４９mg、０.１２mmol)、イソブチルアルデヒド(１１μL、０.１２mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(７６mg、０.３６mmol)をジクロロエタン(２.０mL)に溶解し、７０℃で１６時間加熱した。反応をＭｅＯＨ(０.５mL)および１Ｎ  ＨＣｌ(０.５mL)でクエンチした。揮発物を真空で除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４'−((イソブチル(メチル)アミノ)−メチル)−６−メチルビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミドをＴＦＡ塩(５.０mg、９％)として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７０.３、実測値４７１.３(Ｍ＋１)＋；保持時間２.６４分。
【０３７５】
以下の化合物を、上記の製造例２０−２３および２７−２９を使用して製造した：６、１４、２４、２６、７０、７９、８４、９６、１１４、１２２、１５９、２００、２０６、２１４、２２３、２４８、２８４−５、３４８、３５５、３８２、３８９、３９１、４４７、４７１、５０５、５１１、５２４、５２９−３０、５３４、５５１、５６２、６６１、６８２、７０９、７８３、７８６、８０１、８０９、８２８、８４４、８４６、８７７、９３７、９４７、１０１２、１０４９、１０８９。
【０３７６】
製造例３０：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４−(２−メチルチアゾール−４−イル)フェニル)シクロプロパン−カルボキサミド
【化７２】
2014221785.tif 000179
４−(２−メチルチアゾール−４−イル)アニリン(１９mg、０.１０mmol)および１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボン酸(２０.６mg、０.１００mmol)をトリエチルアミン(４２μL、０.３０mmol)含有アセトニトリル(１.０mL)に溶解した。Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(４２mg、０.１１mmol)を混合物に添加し、得られた溶液を１６時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４−(２−メチルチアゾール−４−イル)フェニル)シクロプロパン−カルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３７８.１、実測値；３７９.１(Ｍ＋１)＋；保持時間２.７２分。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.04-1.10(m, 2H), 1.40-1.44(m, 2H), 2.70(s, 3H), 6.03(s, 2H), 6.88-6.96(m, 2H), 7.01(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57-7.61(m, 2H), 7.81-7.84(m, 3H), 8.87(s, 1H)。
【０３７７】
製造例３１：１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−Ｎ−[３−[４−(メチルスルファモイル)フェニル]フェニル]−シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化７３】
2014221785.tif 000180
１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボニルクロライド(０.９７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液に、環境温度で３'−アミノ−Ｎ−メチルビフェニル−４−スルホンアミド(０.２５ｇ、０.９７mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.６８mL、４.９mmol)、ＤＭＡＰ(０.０５０ｇ、０.０５８mmol)、およびＣＨ２Ｃｌ２(１mL)の溶液を滴下した。混合物を１６時間撹拌し、その後それをＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で希釈した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ(２×２５mL)、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×２５mL)、次いで塩水(２５mL)で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(５−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−Ｎ−[３−[４−(メチルスルファモイル)フェニル]フェニル]−シクロプロパン−１−カルボキサミドを白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５０.５、実測値４５１.３(Ｍ＋１)＋。保持時間３.１３分。
【０３７８】
以下の化合物を、上記製造例３０および３１を使用して製造した：４−５、２７、３５、３９、５１、５５、７５、８１、９０、９７−８、１０１、１１０、１３２、１４６、１５５、１６６、１８６、２０８、２１１、２１８、２３０、２３９、２４５、２４７、２５８、２６１、２８３、２９２、３０８、３３４、３３９、３５２、３５６、３７９、４０５、４１１、４３３、４６２、４７７、５０４、５１４、５２６、５３６、５５４、５６３、５７３、５９０−２、６１２、６１９、６２３、６２７、６３７、６４８、６５３、６６０、６６８−９、６９２、７２８、７４０、７４７、７４８、７８２、８１４、８２６−７、８３４−６、８４５、９１６、９３１−２、９３８、９４４、９５０、９６９、９７５、９９６、１００４、１００７、１００９、１０３３、１０６４、１０８４−５、１０８８、１０９７、１１０２、１１２７、１１５１、１１５７、１１５９、１１６２、１１８６、１１９３。
【０３７９】
製造例３２：４−[５−(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルシクロプロピル)カルボニルアミノ−２−メチル−フェニル]安息香酸
【化７４】
2014221785.tif 000181
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(Ｂ−８)(５.１ｇ、１４mmol)、４−ボロノ安息香酸(３.４ｇ、２０mmol)、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３(５４mL、５４mmol)、Pd-FibreCat 1007(８１０mg、１.３５mmol)、およびＤＭＦ(１３５mL)を合わせた。混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、ＤＭＦを真空で除去した。残渣をジクロロメタン(２５０mL)および１Ｎ  ＨＣｌ(２５０mL)に分配した。有機物を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液(２５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機物の蒸発により、４−[５−(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルシクロプロピル)カルボニルアミノ−２−メチル−フェニル]安息香酸(５.５ｇ、９８％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４１５.１、実測値４１６.５(Ｍ＋１)＋；保持時間３.１９。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 13.06(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.06-8.04(m, 2H), 7.58-7.56(m, 1H), 7.50-7.48(m, 3H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.05-7.04(m, 1H), 6.98-6.94(m, 2H), 6.07(s, 2H), 2.22(s, 3H), 1.46-1.44(m, 2H), 1.12-1.09(m, 2H)。
【０３８０】
製造例３３：５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−メチル−Ｎ−(２−(ピリジン−２−イル)エチル)ビフェニル−４−カルボキサミド
【化７５】
2014221785.tif 000182
２−(ピリジン−２−イル)エタミン(１２mg、０.１０mmol)および５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸(４２mg、０.１０mmol)を、トリエチルアミン(２８μL、０.２０mmol)含有Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.０mL)に溶解した。Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(４２mg、０.１１mmol)を混合物に添加し、得られた溶液を１時間、環境温度で撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−メチル−Ｎ−(２−(ピリジン−２−イル)エチル)ビフェニル−４−カルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩(４３mg、６７％)として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５１９.２、実測値５２０.５(Ｍ＋１)＋；保持時間２.４１分。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.77(s, 1H), 8.75-8.74(m, 1H), 8.68-8.65(m, 1H), 8.23(m, 1H), 7.83-7.82(m, 2H), 7.75-7.68(m, 2H), 7.48-7.37(m, 4H), 7.20-7.18(m, 1H), 6.99-6.98(m, 1H), 6.90-6.89(m, 2H), 6.01(s, 2H), 3.72-3.67(m, 2H), 3.20-3.17(m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.40-1.37(m, 2H), 1.06-1.03(m, 2H)。
【０３８１】
以下の化合物を、上記製造例３３を使用して製造した：３２、７８、１１８、１３４、１５６、１７１、１８８、２３７、２７９、２９１、２９７、３０９、３１９、３３８、３４１、３６２、３７３、３７６、３９３、４０６−７、４１０、４４８、４５２−３、４７４、４８２、４９４、５０８、５７７、５８０、５９３−４、６２２、６２９、６３８、６５１、６６３−４、６８１、６９８、７０４、７０７、７１０、７３６−７、７３９、７７５、８０６、８１０、８２５、８４２、８５３、８６６、８７１、９００、９０５−７、９２６、９３５、９４１、９６６、９７１、９７３、９７８−９、１０４６、１０４８、１０６６、１０７７、１０７９、１０８３、１１４１、１１５０、１１５５−６、１１６３、１１８０、１１８５、１１８７、１１９８、１２０１。
【０３８２】
製造例３４：４−[５−(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルシクロプロピル)カルボニルアミノ−２−メチル−フェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化７６】
2014221785.tif 000183
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(０.１０mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.１１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２４０μL、１Ｍ)、Pd-FibreCat(７mg)、およびＤＭＦ(１mL)を合わせた。混合物を１５０℃で５分(５分のランプタイム)、電子レンジで加熱した。冷却後、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、４−[５−(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルシクロプロピル)カルボニルアミノ−２−メチル−フェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４４２.２、実測値４４３.５(Ｍ＋１)＋；保持時間３.１２分。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.02-1.08(m, 2H), 1.37-1.44(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H), 6.01(s, 2H), 6.87-6.93(m, 2H), 6.98(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.37(m, 2H), 7.40-7.52(m, 4H), 8.75(s, 1H)。
【０３８３】
製造例３５：５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−(イソプロポキシメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
【化７７】
2014221785.tif 000184
水素化ナトリウム(２.２mg、０.０５５mmol、油中６０重量％分散)を、撹拌している０.９０mLの無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)および０.１０mLの無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)の混合物中の５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−Ｎ,Ｎ,２'−トリメチルビフェニル−４−カルボキサミド(２１mg、０.０４８mmol)の溶液に添加した。得られた懸濁液を３分撹拌し、その後ヨードメタン(０.００４８mL、０.０７２mmol)を反応混合物に添加した。さらなる量の水素化ナトリウムおよびヨードメタンが、ＬＣＭＳでモニターして全出発物質の消費に必要であった。粗反応生成物を蒸発乾固し、最少量のＤＭＦに溶解し、分取ＬＣＭＳクロマトグラフィーで精製して、５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−(イソプロポキシメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド(９.１mg、４２％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５６.２、実測値４５７.５(Ｍ＋１)＋。保持時間は２.９４分。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ 0.91-0.93(m, 2H), 1.41-1.45(m, 2H), 2.23(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.07(s, 3H), 3.20(s, 3H), 5.81(s, 2H), 6.29 -6.36(m, 2H), 6.56(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.92(dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46(dd, J = 1.8, 6.4 Hz, 2H)。
【０３８４】
製造例３６：(Ｓ)−１−(５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−メチルビフェニル−４−イルスルホニル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化７８】
2014221785.tif 000185
工程ａ：４−(４,４'−ジメトキシベンズヒドリル)−チオフェニルボロン酸
４,４'−ジメトキシベンズヒドロｌ(２.７ｇ、１１mmol)および４−メルカプトフェニルボロン酸(１.５４ｇ、１０mmol)をＡｃＯＨ(２０mL)に溶解し、６０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させた。この物質をさらに精製することなく使用した。
【０３８５】
工程ｂ：４'−[ビス−(４−メトキシフェニル)−メチルスルファニル]−６−メチルビフェニル−３−イルアミン
４−(４,４'−ジメトキシベンズヒドリル)−チオフェニルボロン酸(１０mmol)および３−ブロモ−４−メチルアニリン(１.８６ｇ、１０mmol)をＭｅＣＮ(４０mL)に溶解した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(〜５０mg)および水性溶液Ｋ２ＣＯ３(１Ｍ、２２mL)を添加し、その後反応混合物を少しずつ電子レンジ(１６０℃、４００秒)で加熱した。生成物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発により油状物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４４１.０、実測値４４２.１(Ｍ＋１)。
【０３８６】
工程ｃ：１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸４'−[ビス−(４−メトキシフェニル)−メチルスルファニル]−６−メチルビフェニル−３−イルアミド
４'−[ビス−(４−メトキシフェニル)−メチルスルファニル]−６−メチルビフェニル−３−イルアミン(〜１０mmol)および１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸(２.２８ｇ、１１mmol)をクロロホルム(２５mL)に溶解し、続いてＴＣＰＨ(４.１ｇ、１２mmol)およびＤＩＥＡ(５.０mL、３０mmol)を添加した。反応混合物を６５℃で４８時間加熱した。揮発物を減圧下除去した。残渣を水(２００mL)および酢酸エチル(１５０mL)に分配した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３(２×１５０mL)、水(１×１５０mL)、塩水(１×１５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発により、粗１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸４'−[ビス−(４−メトキシフェニル)−メチルスルファニル]−６−メチルビフェニル−３−イルアミドを薄青色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６２９.０、実測値６３０.０(Ｍ＋１)(ＨＰＬＣ純度〜８５−９０％、ＵＶ２５４nm)。
【０３８７】
工程ｄ：５'−[(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−２'−メチルビフェニル−４−スルホン酸
１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸４'−[ビス−(４−メトキシフェニル)−メチルスルファニル]−６−メチルビフェニル−３−イルアミド(〜８.５mmol)を酢酸(７５mL)に溶解し、続いて３０％Ｈ２Ｏ２(１０mL)を添加した。さらに過酸化水素(１０mL)を２時間後に添加した。反応混合物を３５−４５℃で一晩撹拌した(〜９０％変換、ＨＰＬＣ)。反応混合物の容量を蒸発により１／３に減らした(浴温度４０℃未満)。反応混合物を直接分取ＲＰ  ＨＰＬＣカラム(Ｃ−１８)に載せ、精製した。適当なフラクションを回収し、蒸発させて、５'−[(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−２'−メチルビフェニル−４−スルホン酸(２.１ｇ、４６％、４−メルカプトフェニルボロン酸に基づき計算)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５１.０、実測値４５２.２(Ｍ＋１)。
【０３８８】
工程ｅ：５'−[(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−２'−メチルビフェニル−４−スルホニルクロライド
５'−[(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−２'−メチルビフェニル−４−スルホン酸(１.９ｇ、４.３mmolをＰＯＣｌ３(３０mL)に溶解し、続いてＳＯＣｌ２(３mL)およびＤＭＦ(１００μl)を添加した。反応混合物を７０−８０℃で１５分加熱した。試薬を蒸発させ、クロロホルム−トルエンと再蒸発させた。残存褐色油状物をクロロホルム(２２mL)で希釈し、直ぐにスルホニル化のために使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４６９.０、実測値４７０.１(Ｍ＋１)。
【０３８９】
工程ｆ：(Ｓ)−１−｛５'−[(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−シクロプロパン−カルボニル)−アミノ]−２'−メチル−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
Ｌ−プロリン(５７mg、０.５０mmol)をＮ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(２５０μl、１.０mmol)の１mL  ジオキサン溶液で、一晩、５０℃で処理した。この混合物に、５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−メチルビフェニル−４−スルホニルクロライド(〜３５μmol、４００μlクロロホルム溶液)続いてＤＩＥＡ(１００μL)を添加した。反応混合物を室温で１時間静置し、蒸発させ、ＤＭＳＯ(４００μl)で希釈した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ精製に付した。望む物質を含むフラクションを合わせ、真空遠心機で４０℃で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩の(Ｓ)−１−｛５'−[(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−２'−メチル−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５４８.１、実測値５４９.１(Ｍ＋１)、保持時間３.４０分；1H NMR(250 MHz, DMSO-d6)δ 1.04(m. 2H), δ 1.38(m, 2H), δ 1.60(m, 1H), δ 1.80 -1.97(m, 3H)δ 2.16(s, 3H), δ 3.21(m, 1H), 3.39(m, 1H), 4.15(dd, 1H, J= 4.1 Hz, J= 7.8 Hz), δ 6.01(s, 2H), δ 6.89(s, 2H), δ 6.98(s, 1H), δ 7.21(d, 1H, J=8.3 Hz), δ 7.45(d, 1H, J=2 Hz), δ 7.52(dd, 1H, J=2 Hz, J= 8.3 Hz), δ 7.55(d, 2H, J=8.3 Hz), δ 7.88(d, 2H, J=8.3 Hz), δ 8.80(s, 1H)。
【０３９０】
以下の化合物を、上記の製造例３６を使用して製造した：９、１７、３０、３７、４１、６２、８８、１０４、１３０、１３６、１６９、１７３、１８４、１９１、２１６、２１９、２５９−６０、２６５、２７５、２７８、２８１、３０２、３０６、３４２、３５０、３６６、３７１、３８０、３８７、３９６、４０４、４１２、４３０、４３８、４４９、４６０、４７８、４８６、４９６、４９９−５００、５０３、５１２、５１７、５７９、５８１−２、６０３、６１０、６１１、６１５、６５２、６７６、６８８、７０１、７０６、７１２、７２５、７２７、７３２、７３４、７５１、７６４、７７０、７７８、７８０、７９０、８０２、８２９、８４１、８５４、８８５、８８９、８９７、９０２、９３０、９５１−２、９７０、９８６、９９２、９９４、９９７、１０４０、１０５０−１、１０５４、１０５６、１０６５、１０８２、１０９０、１０９３、１１０７、１１１４、１１３０、１１４３、１１４７、１１５８、１１６０、１１６４、１１７０、１１７４−５。
【０３９１】
製造例３７：５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２−フルオロ−２'−メチルビフェニル−４−カルボキサミド
【化７９】
2014221785.tif 000186
工程ａ：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(５.０ｇ、１３mmol)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(４.１ｇ、１６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.６６ｇ、０.８１mmol)、およびＤＭＦ(１００mL)を、オーブン乾燥したＫＯＡｃ(３.９ｇ、４０mmol)を含むフラスコに添加した。混合物を８０℃で２時間加熱した(〜４０％変換)。混合物を環境温度に冷却し、揮発物を真空下除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、濾過し、ＳｉＯ２カラム(７５０ｇのＳｉＯ２)に載せた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(０−２５％、７０分、２５０mL／分)で溶出して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(１.５ｇ、２７％)および未反応出発物質：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３−ブロモ−４−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(３.０ｇ)を得た。
【０３９２】
工程ｂ：５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２−フルオロ−２'−メチルビフェニル−４−カルボキサミド
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(４２mg、０.１０mmol)、４−ブロモ−３−フルオロベンズアミド(２４mg、０.１１mmol)、Pd-FibreCat 1007(１０mg)、Ｋ２ＣＯ３(１Ｍ、２４０mL)、およびＤＭＦ(１mL)を、シンチレーションバイアルで合わせ、８０℃で３時間加熱した。混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製して、５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２−フルオロ−２'−メチルビフェニル−４−カルボキサミド(ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４２８.５、実測値４２９.５(Ｍ＋１)；保持時間３.３０分)を得た。
【０３９３】
製造例３８：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−３'−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化８０】
2014221785.tif 000187
工程ａ：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボン酸(１.７４ｇ、８.５７mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液にＨＡＴＵ(３.５９ｇ、９.４５mmol)、Ｅｔ３Ｎ(３.６０mL、２５.８mmol)、次いで４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(２.１９ｇ、９.４０mmol)を環境温度で添加した。混合物を７０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、次いで減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、その後それをＨ２Ｏ、次いで塩水(２ｘ)で洗浄した。有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、オレンジ色乃至黄褐色泡状物／半固体を得た。残渣のカラムクロマトグラフィー(５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、白色泡状物を得た。ＭｅＯＨを物質に添加し、スラリーを減圧下濃縮して、３.１０ｇの１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドを白色の顆粒状固体として得た(８５％)。
【０３９４】
工程ｂ：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−３'−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(４２.１mg、０.１００mmol)、５−(３−ブロモフェニル)−テトラゾール(２２.５mg、０.１００mmol)、１Ｍ炭酸カリウム水溶液(０.５０mL)、Pd-FibreCat 1007(６mg)、およびエタノール(０.５０mL)を合わせた。混合物を１１０℃で５分(５分ランプ時間)、電子レンジ中で加熱した。冷却後、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(６−メチル−３'−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４３９.２、実測値４４０.２(Ｍ＋１)＋；保持時間２.５９分。
【０３９５】
以下の化合物を、上記製造例１３、２４、３２、３４、３７および３８を使用して製造した：１−３、７−８、１０−１３、１５−６、１８−２３、２５、２８−９、３１、３３−４、３６、３８、４０、４２−５０、５２−５４、５６−６１、６３−９、７１、７２(１)、７３−４、７６−７、８０、８２−３、８５−７、８９、９１−５、９９−１００、１０２−３、１０５−９、１１１−１１３、１１５(１)、１１６−７、１１９−２１、１２３−４、１２５(２)、１２６−９、１３１、１３３、１３５、１３７−４５、１４７−５４、１５７−８、１６０−５、１６７−８、１７０、１７２、１７４−５、１７６(１)、１７７−８３、１８５、１８７、１８９−９０、１９３−４、１９５(１)、１９６、１９７(１)、１９８−９、２０１−５、２０７、２０９−１０、２１２−３、２１５、２１７、２２０−２、２２４−９、２３１、２３２(２)、２３３−６、２３８、２４０−４、２４６、２４９−５２、２５３(１)、２５４−７、２６２−７４、２７６−７、２８０、２８２、２８６−８、２９０、２９３−６、２９８−３０１、３０３−５、３０７、３１０、３１２−８、３２０−３１、３３２(２)、３３３、３３５−７、３４０、３４０、３４３−７、３４９、３５１、３５３−４、３５７−６１、３６３−４、３６７−７０、３７２、３７４、３７５(２)、３７７(２)、３７８、３８１、３８３−６、３８８、３９０、３９４−５、３９７−４０３、４０８、４０９(２)、４１３、４１４(１)、４１５−２９、４３１−２、４３４−７、４３９−４６、４５０−１、４５４−８、４６１、４６３−４、４６６−８、４６９(２)、４７０、４７２−３、４７５−６、４７９、４８０−１、４８３−５、４８７−９３、４９７−８、５０１−２、５０６−７、５０９−５１０、５１３、５１５−６、５１８−２１、５２３、５２５、５２７−８、５３１−３、５３５、５３７−８、５３９(１)、５４０−５０、５５２−３、５５５−５６１、５６４−７２、５７４−６、５７８、５８３−８９、５９５−６０２、６０４−５、６０６(１)、６０７−９、６１３−４、６１６−８、６２０、６２４−６、６３０、６３１(１)、６３２−６、６３９−４２、６４４−７、６４９−５０、６５４−９、６６２、６６５−７、６７０−１、６７３−５、６７７−８０、６８３−５、６８６(１)、６８７、６８９−９１、６９３−９７、６９９−７００、７０２−３、７０５、７０８、７１１、７１３−２４、７２６、７２９(２)、７３０、７３３、７３５(１)、７３８、７４１−６、７５２−４、７５６−６３、７６５−９、７７１−４、７７６−７、７７９、７８１、７８４−５、７８７−９、７９１−６、７９８−７９９、８００(１)、８０３−５、８０７−８、８１１、８１３、８１５−２１、８２２(１)、８２３−４、８３０−３、８３７−４０、８４７−５２、８５５−６５、８６７−７０、８７２−７６、８７８−８４、８８６−８、８９０−６、８９８−９、９０１、９０３−４、９０８、９１０−４、９１５(１)、９１７−２５、９２７−８、９３３−４、９３６、９３９−４０、９４２−３、９４５−６、９４８−９、９５３−６４、９６７−８、９７２、９７４、９７６−７、９８０−５、９８７−９１、９９３、９９５��９９８−１００１、１００３、１００５−６、１００８、１０１０−１１、１０１３−３２、１０３４−６、１０３８−９、１０４１−５、１０４７、１０５２−３、１０５５、１０５７−６０、１０６２−３、１０６７−９、１０７１−６、１０７８、１０８１、１０８６−７、１０９１−２、１０９４−６、１０９８−１１０１、１１０３−６、１１０８−１３、１１１５、１１１６(２)、１１１７−２６、１１２８−９、１１３１−４０、１１４２、１１４４−６、１１４８−９、１１５２−４、１１６１、１１６５、１１６７−９、１１７１−３、１１７６、１１７７(１)、１１７８−９、１１８１−４、１１８８−９２、１１９４、１１９７、１１９９−１２００、１２０２−４、１２０５(２)。
(１) ２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジル)イソインドリン−１,３−ジオンおよび２−(２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジル)イソインドリン−１,３−ジオンのカップリング後、実施例化合物が、既知脱保護法を使用したフタルイミド基のヒドラジンでの除去後に得られた。
(２) ４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルボロン酸のカップリング後、実施例を、既知脱保護法を使用したＢｏｃ基のＴＦＡでの除去後に得られた。
【０３９６】
製造例３９：５−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−Ｎ２,Ｎ４',Ｎ４'−トリメチルビフェニル−２,４'−ジカルボキサミド
【化８１】
2014221785.tif 000188
工程ａ：５−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−４'−(ジメチルカルバモイル)ビフェニル−２−カルボン酸
メチル５−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−４'−(ジメチルカルバモイル)ビフェニル−２−カルボキシレート(８４mg、０.２０mmol)をＤＭＦ(２.０mL)に１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３(１.０mL)と共に溶解し、マイクロ波で１５０℃で１０分照射した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、５−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−４'−(ジメチルカルバモイル)−ビフェニル−２−カルボン酸(７.３mg、８％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７２.５、実測値４７３.３(Ｍ＋１)＋；保持時間２.７９分。
【０３９７】
工程ｂ：５−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−Ｎ２,Ｎ４',Ｎ４'−トリメチルビフェニル−２,４'−ジカルボキサミド
５−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−４'−(ジメチルカルバモイル)ビフェニル−２−カルボン酸(４７mg、０.１０mmol)および７５μLのテトラヒドロフラン中メチルアミンの２.０Ｍ溶液(０.１５mmol)を、Ｅｔ３Ｎ(２８μL、０.２０mmol)含有ＤＭＦ(１.０mL)に溶解した。Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(４２mg、０.１１mmol)を混合物に添加し、得られた溶液を３時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、５−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパン−カルボキサミド)−Ｎ２,Ｎ４',Ｎ４'−トリメチルビフェニル−２,４'−ジカルボキサミド(５.０mg、１０％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４８５.５、実測値４８６.５(Ｍ＋１)＋；保持時間２.５４分。
【０３９８】
以下の化合物を、上記製造例３９を使用して製造した：３１１、４９５、７５５、８１２、１０７０。
【０３９９】
製造例４０：５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−((２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
【化８２】
2014221785.tif 000189
５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−(ヒドロキシメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド(４６mg、０.１０mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(３０μL、０.２０mmol)のＤＭＦ(１.０mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(８.５μL、０.１１mmol)を添加した。２５℃で１５分撹拌後、エタノールアミン(１３μL、０.３０mmol)を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−((２−ヒドロキシエチル−アミノ)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩(５.０mg、８％)として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５０１.２、実測値５０２.５(Ｍ＋１)＋；保持時間２.２８分。
【０４００】
以下の化合物を、上記製造例４０を使用して製造した：８４３、９０９、１０８０。
【０４０１】
製造例４１：５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−２'−((２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
【化８３】
2014221785.tif 000190
工程ａ：４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド(１.０ｇ、３.７mmol)およびＥｔ３Ｎ(１.５mL、１１mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、ＴＨＦ２.０Ｍのジメチルアミン(２.２mL、４.４mmol)溶液を添加した。反応を環境温度で３０分撹拌した。反応を１０mLの１Ｎ  水性ＨＣｌおよび１０mLの塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(０−２５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出）で精製して、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(７８０mg、７５％)を得た。
【０４０２】
工程ｂ：４−ブロモ−２−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(１.０ｇ、３.５mmol)およびナトリウムシアニド(３５０mg、７.１mmol)をＤＭＦ(３mL)に溶解し、マイクロ波で、１５０℃で２０分照射した。ＤＭＦを真空で除去し、残渣をジクロロメタン(５mL)に再溶解した。有機物を各５mLの１Ｎ  水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(０−５０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出）で精製して、４−ブロモ−２−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(７２mg、７％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２８８.０、実測値２８８.９(Ｍ＋１)＋；保持時間１.４４分。
【０４０３】
工程ｃ：５−ブロモ−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)安息香酸
４−ブロモ−２−シアノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(１１０mg、０.３８mmol)および１Ｎ  水性ＮａＯＨ(２.０mL、２.０mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)中の混合物を加熱還流した。冷却した反応混合物をジクロロメタン(５mL)で洗浄した。水性層を１Ｎ  水性ＨＣｌの添加により酸性化した。酸性の水性層をジクロロメタン(２×５mL)で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、５−ブロモ−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)安息香酸を３４％収率で得た(４０mg、０.１３mmol)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３０７.０、実測値３０８.１(Ｍ＋１)＋；保持時間１.１３分。
【０４０４】
工程ｄ：５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)−２'−メチルビフェニル−３−カルボン酸
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(４２mg、０.１０mmol)、５−ブロモ−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)安息香酸(３１mg、０.１０mmol)、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３(０.３０mL、０.３０mmol)、およびPd-FibreCat 1007(８mg、０.００４mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解し、８０℃で３時間、油浴で加熱した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、５'−(１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)−２'−メチルビフェニル−３−カルボン酸を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５２２.６、実測値５２３.５(Ｍ＋１)＋；保持時間１.７９分。
【０４０５】
製造例４２：３−ブロモ−４−(３−メチルオキセタン−３−イル)アニリン
【化８４】
2014221785.tif 000191
工程ａ：ジエチル２−(２−ブロモ−４−ニトロフェニル)−２−メチルマロネート
ジエチル２−メチルマロネート(４.３１mL、２５.０mmol)を２５mLの無水ＤＭＦに溶解した。この溶液をを、０℃に窒素雰囲気下冷却した。水素化ナトリウム(１.０４ｇ、２６mmol、鉱油中６０重量％)を、溶液にゆっくり添加した。得られた混合物を３分、０℃で、次いで室温で１０分撹拌した。２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン(５.００ｇ、２２.７mmol)を素早く添加し、混合物は明赤色に変わった。１０分、室温で撹拌後、粗混合物を蒸発乾固し、次いでジクロロメタンおよび飽和塩化ナトリウム水溶液に分配した。層を分離し、有機相を２回飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を濃縮して、ジエチル２−(２−ブロモ−４−ニトロフェニル)−２−メチルマロネート(８.４ｇ、９９％)を薄黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。保持時間１.８６分。
【０４０６】
工程ｂ：２−(２−ブロモ−４−ニトロフェニル)−２−メチルプロパン−１,３−ジオール
ジエチル２−(２−ブロモ−４−ニトロフェニル)−２−メチルマロネート(８.１２ｇ、２１.７mmol)を８０mLの無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に、窒素雰囲気下溶解した。溶液を、次いで０℃に冷却し、その後リチウムアルミニウムハイドライド(２３mL、２３mmol、ＴＨＦ中１.０Ｍ)溶液をゆっくり添加した。リチウムアルミニウムハイドライドの添加により、薄黄色溶液が直ぐに明赤色に変わった。５分後、混合物をメタノールのゆっくりした添加によりクエンチし、その間温度を０℃に維持した。反応混合物を、次いでジクロロメタンおよび１Ｎ  塩酸に分配した。層を分離し、水性層を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を蒸発乾固し、次いで０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液を４５分にわたり使用して、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１２０ｇ)で精製した。２−(２−ブロモ−４−ニトロフェニル)−２−メチルプロパン−１,３−ジオールを赤色固体(２.０ｇ、３１％)として単離した。1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ8.34(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16(dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.78(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98-3.93(m, 2H), 3.84-3.79(m, 2H), 1.42(s, 3H)。保持時間０.８９分。
【０４０７】
工程ｃ：３−ブロモ−４−(３−メチルオキセタン−３−イル)アニリン
２−(２−ブロモ−４−ニトロフェニル)−２−メチルプロパン−１,３−ジオール(０.１４５ｇ、０.５００mmol)を２.５mLの無水ベンゼンに溶解した。シアノメチレントリブチルホスホラン(ＣＭＢＰ)(０.１８１ｇ、０.７５０mmol)を次いで添加し、溶液を室温で７２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、次いで４mLのＥｔＯＨに再溶解した。塩化錫(II)二水和物(０.５６４ｇ、２.５０mmol)を次いで添加し、得られた溶液を７０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水性溶液でクエンチした。混合物を、次いで３回酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を蒸発乾固し、分取ＬＣ／ＭＳで精製して、３−ブロモ−４−(３−メチルオキセタン−３−イル)アニリンを薄黄色油状物(０.０３２ｇ、３２％)として得た。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ7.13(dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 6.94-6.88(m, 2H), 6.75(br s, 2H), 4.98(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.51(d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.74(s, 3H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値２４１.０、実測値；２４２.１(Ｍ＋１)＋  保持時間０.５３分。
【０４０８】
製造例４３：３−ブロモ−４−エチルアニリン
【化８５】
2014221785.tif 000192
工程ａ：２−ブロモ−１−エチル−４−ニトロベンゼン
１−エチル−４−ニトロ−ベンゼン(３０ｇ、０.２０mol)、硫酸銀(６２ｇ、０.２０mol)、濃硫酸(１８０mL)および水(２０ｇ)の混合物に、臭素(２０mL、０.４０mol)を環境温度で滴下した。添加後、混合物を２時間、環境温度で撹拌し、次いで希亜硫酸水素ナトリウム溶液(１Ｌ、１０％)に注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、２−ブロモ−１−エチル−４−ニトロベンゼンおよび１,３−ジブロモ−２−エチル−５−ニトロ−ベンゼンの混合物を得た。混合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １００：１)で精製して、２−ブロモ−１−エチル−４−ニトロベンゼン(２５ｇ)を黄色油状物として、８７％の純度で得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.39(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.09(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.39(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.83(q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.26(t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
【０４０９】
工程ｂ：３−ブロモ−４−エチルアニリン
２−ブロモ−１−エチル−４−ニトロ−ベンゼン(２５ｇ、０.０１９mol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に、ラネイＮｉ(２.５ｇ)を添加した。反応混合物を水素(１気圧)下、室温て水素化した。３時間撹拌後、混合物を濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、３−ブロモ−４−エチルアニリン(８.０ｇ、４８％)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.92(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.83(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.52(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 2.57(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.10(t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS(ESI)m/e(M+H+)200。
【０４１０】
３−ブロモ−４−イソプロピルアニリンおよび３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを、上記製造例４３に従い、合成した。
【０４１１】
製造例４４：５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルアニリン
【化８６】
2014221785.tif 000193
工程ａ：１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン
撹拌している１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−ベンゼン(１５.０ｇ、７９.８mmol)のジクロロメタン(３００mL)溶液に、ニトロニウムテトラフルオロボレート(１１.７ｇ、８７.８mmol)を少しずつ０℃で添加した。混合物を５時間加熱還流し、次いで氷水に注いだ。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させて、粗１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン(１８.０ｇ)を得て、それを直接次工程に使用した。
【０４１２】
工程ｂ：５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルアニリン
撹拌している１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン(１８.０ｇ)のエタノール(３００mL)溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(５１.８ｇ、０.２３０mol)を室温で添加した。混合物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させて、残渣を得て、それを氷水に注いだ。水性相を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７まで塩基性化した。固体を濾取し、濾液をジクロロメタン(２００mL×３)で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１)で精製して、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルアニリン(５.０ｇ、２工程で３０％収率)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.96(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.86(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.64(br, 2 H), 2.26(s, 3 H)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ(Ｍ  ＋  Ｈ＋)２０４.０。
【０４１３】
製造例４５：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３'−クロロ−６−メチル−４'−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化８７】
2014221785.tif 000194
工程ａ：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３'−クロロ−６−メチル−４'−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(４−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(０.０８４ｇ、０.２０mmol)、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル(０.０４３ｇ、０.２０mmol)、水性炭酸カリウム(５２０μL、１Ｍ)、FibreCat 1007(７mg)、およびＤＭＦ(１mL)を合わせた。混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３'−クロロ−４'−シアノ−６−メチルビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
【０４１４】
工程ｂ：１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３'−クロロ−６−メチル−４'−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド
１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３'−クロロ−４'−シアノ−６−メチルビフェニル−３−イル)−シクロプロパンカルボキサミドに、塩化アンモニウム(０.１３ｇ、２.４mmol)、ナトリウムアジド(０.１５６ｇ、２.４０mmol)および１mLのＤＭＦを添加した。混合物を１１０℃で電子レンジ中１０分加熱した。冷却後、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(３'−クロロ−６−メチル−４'−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−３−イル)シクロプロパンカルボキサミド(８.６mg、９％)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４７３.１、実測値４７４.３(Ｍ＋１)＋；保持時間１.８６分。
【０４１５】
製造例４６：３−ブロモ−４−(３−メチルオキセタン−３−イル)アニリン
【化８８】
2014221785.tif 000195
工程ａ：ジエチル２−(４−ブロモフェニル)マロネート
エチル２−(４−ブロモフェニル)アセテート(５.０ｇ、２１mmol)の乾燥ＴＨＦ(４０mL)溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中リチウムジイソプロピルアミドの２.０Ｍ溶液(１１mL、２２mmol)を添加した。３０分、−７８℃で撹拌後、エチルシアノフォルメート(２.０mL、２１mmol)を添加し、混合物を室温に温めた。４８時間、室温で撹拌後、混合物を水(１０mL)でクエンチした。反応を１Ｎ  ＨＣｌ(５０mL)およびジクロロメタン(５０mL)に分配し、有機層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、０−２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ジエチル２−(４−ブロモフェニル)マロネート(２.６ｇ、４１％)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.60-7.58(m, 2H), 7.36-7.34(m, 2H), 5.03(s, 1H), 4.21-4.09(m, 4H), 1.20-1.16(m, 6H)。
【０４１６】
工程ｂ：ジエチル２−(４−ブロモフェニル)−２−メチルマロネート
ジエチル２−(４−ブロモフェニル)マロネート(１.５ｇ、４.８mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(３８０mg、９.５mmol)を添加した。３０分、０℃で撹拌後、ヨードメタン(６００μL、９.５mmol)を添加し、反応を室温に温めた。１２時間、室温で撹拌後、反応を水(３mL)でクエンチした。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ(１０mL)およびジクロロメタン(１０mL)に分配し、有機層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、０−２０％酢酸エチルのヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ジエチル２−(４−ブロモフェニル)−２−メチルマロネート(８５０mg、５５％)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.59-7.55(m, 2H), 7.31-7.27(m, 2H), 4.21-4.14(m, 4H), 1.75(s, 3H), 1.19-1.16(m, 6H)。
【０４１７】
工程ｃ：２−(４−ブロモフェニル)−２−メチルプロパン−１,３−ジオール
ジエチル２−(４−ブロモフェニル)−２−メチルマロネート(８５０mg、２.６mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液に、０℃で、ＴＨＦ中リチウムアルミニウムハイドライドの１.０Ｍ溶液(２.６mL、２.６mmol)を添加した。２時間、０℃で撹拌後、混合物を水(５mL)のゆっくりした添加によりクエンチした。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの塩化により酸性化し、次いでジクロロメタン(２×２０mL)で抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、２−(４−ブロモフェニル)−２−メチルプロパン−１,３−ジオール(５００mg、７９％)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.47-7.43(m, 2H), 7.35-7.32(m, 2H), 4.59-4.55(m, 2H), 3.56-3.51(m, 4H), 1.17(s, 3H)。
【０４１８】
工程ｄ：３−(４−ブロモフェニル)−３−メチルオキセタン
２−(４−ブロモフェニル)−２−メチルプロパン−１,３−ジオール(１００mg、０.４１mmol)、トリフェニルホスフィン(２１０mg、０.８２mmol)、およびジイソプロピルアゾアゾジカルボキシレート(１６０μL、０.８２mmol)をトルエン(２mL)中で合わせ、マイクロ波中、１４０℃で１０分で照射した。混合物を、０−２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで直接精製して、３−(４−ブロモフェニル)−３−メチルオキセタン(３９mg、４２％)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.38-7.34(m, 2H), 7.26-7.22(m, 2H), 4.82-4.80(m, 2H), 4.55-4.54(m, 2H), 1.62(s, 3H)。
【０４１９】
製造例４７：Ｎ−(４−ブロモフェニルスルホニル)アセトアミド
【化８９】
2014221785.tif 000196
３−ブロモベンゼンスルホンアミド(４７０mg、２.０mmol)をピリジン(１mL)に溶解した。この溶液に、ＤＭＡＰ(７.３mg、０.０６０mmol)、次いで酢酸無水物(５７０μL、６.０mmol)を添加した。反応を３時間、室温で撹拌し、その間、反応物は黄色溶液から透明溶液に変わった。溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(ｘ３)および水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた油状物をヘキサンでトリチュレートし、沈殿を濾過により回収して、Ｎ−(３−ブロモフェニルスルホニル)−アセトアミドを、光沢のある白色固体(２８０mg、５１％)として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 12.43(s, 1H), 8.01(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96-7.90(m, 2H), 7.61(t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.95(s, 3H)；ＨＰＬＣ保持時間１.０６分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２７８.１  ｍ／ｚ(ＭＨ＋)。
【０４２０】
アッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ矯正特性の検出および測定のためのアッセイ
Ａ. 化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性のアッセイのための膜電位光学法
電位感受性ＦＲＥＴセンサーを利用する光学膜電位アッセイは、GonzalezおよびTsienにより(Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77参照)、蛍光変化を測定するための機器、例えば電位／イオンプローブリーダー(ＶＩＰＲ)(See, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) &#34;Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets&#34; Drug Discov Today 4(9): 431-439参照)と組み合わせて記載されている。
【０４２１】
これらの電位感受性アッセイは、膜可溶性、電位感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ２(３)と、原形質膜の外側のリーフレットに結合し、ＦＲＥＴドナーとして働く蛍光リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥの間の蛍光共鳴エネルギー移動(ＦＲＥＴ)における変化に基づく。膜電位(Ｖｍ)の変化は、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ２(３)の原形質膜を通す再分配およびそれに応じたＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー伝達量の変化をもたらす。蛍光放出の変化は、９６または３８４ウェルマイクロタイタープレート中の細胞をベースにしたスクリーニングを行うために設計された統合された液体ハンドラーおよび蛍光ディテクターであるＶＩＰＲＴＭ  IIを使用してモニターできる。
【０４２２】
１. 矯正化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに関連する輸送欠損を矯正する小分子を同定するために、シングル・アディションＨＴＳアッセイ形態を開発した。細胞を、無血清培地中、１６時間、３７℃で、試験化合物の存在下または非存在下(陰性対照)インキュベートする。陽性対照として、３８４ウェルプレートに播種した細胞を、１６時間、２７℃でインキュベートして、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを“温度補正”する。細胞をその後３回クレブス・リンゲル液で濯ぎ、電位感受性色素で負荷する。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために、１０μM  フォルスコリン、ＣＦＴＲポテンシエーター、ゲニステイン(２０μM)を無Ｃｌ−培地と共に各ウェルに添加した。無Ｃｌ−培地の添加は、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答したＣｌ−流出を促進し、得られた膜脱分極をＦＲＥＴベースの電位センサー色素を使用して光学的にモニターした。
【０４２３】
２. ポテンシエーター化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲのポテンシエーターを同定するために、ダブル・アディションＨＴＳアッセイ形態を開発した。最初の添加の間、試験化合物有りまたは無しの無Ｃｌ−培地を各ウェルに添加した。２２秒後、２−１０μM  フォルスコリンを含む無Ｃｌ−培地の２回目の添加を行い、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化した。両方の添加後の細胞外Ｃｌ−濃度は２８mMであり、それはΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答してＣｌ−流出を促進し、得られた膜脱分極をＦＲＥＴベースの電位センサー色素を使用して、光学的にモニターした。
【０４２４】
３. 溶液
浴溶液＃１：(mM)  ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４.５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨでｐＨ７.４。
無塩化物浴溶液：浴溶液＃１中の塩化物塩をグルコン酸塩で置き換える。
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中１０mM貯蔵溶液として調製し、−２０℃で貯蔵。
ＤｉＳＢＡＣ２(３)：ＤＭＳＯ中１０mM貯蔵溶液として調製し、−２０℃で貯蔵。
【０４２５】
４. 細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を膜電位の光学測定のために使用する。細胞を３７℃で、５％ＣＯ２および９０％湿度で、２mM  グルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５mM  ＨＥＰＥＳを補ったダルベッコ改変イーグル培地で、１７５cm２培養フラスコで培養する。全光学アッセイのために、細胞を３０,０００／ウェルで３８４ウェルマトリゲル被覆プレートに培養し、２時間、３７℃培養し、その後２７℃で２４時間、ポテンシエーターアッセイのために培養する。矯正アッセイのために、細胞を２７℃または３７℃で、化合物有りまたは無しで、１６−２４時間培養する。
【０４２６】
Ｂ. 化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ１. Ussingチャンバーアッセイ
Ussingチャンバー実験をΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する分極上皮性細胞で行い、光学アッセイで同定されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターをさらに特徴付けした。Costar Snapwell細胞培養インサート上で増殖させたＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ上皮性細胞をUssingチャンバー(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)にマウントし、単層をを電圧固定法システムを使用して連続的に短絡(short-cicuited)させた(Department of Bioengineering, University of Iowa, IAおよびPhysiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)。経上皮性抵抗を２mVパルスの適用により測定した。これらの条件下、ＦＲＴ上皮は４ＫΩ／cm２またはそれ以上の抵抗を証明した。溶液を２７℃に維持し、空気でバブリングした。電極オフセット電位および流体抵抗性を、無細胞インサートを使用して補正した。これらの条件下、電流は、頂端膜に発現されるΔＦ５０８−ＣＦＴＲを通るＣｌ−の流れを反映する。ＩＳＣをＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェースおよびAcqKnowledgeソフトウエア(v3.2.6;BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA)を使用してデジタルで獲得した。
【０４２７】
２. 矯正化合物の同定
典型的プロトコルは側底から頂端膜Ｃｌ−濃度勾配を使用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲルを側底膜に使用し、一方頂端ＮａＣｌをを等モル量グルコン酸ナトリウムで置き換えて(ＮａＯＨでｐＨ７.４に滴定)、上皮を通して大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全実験を無傷の単層で行った。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、フォルスコリン(１０μM)、ＰＤＥ阻害剤、ＩＢＭＸ(１００μM)を適用し、続いてＣＦＴＲポテンシエーター、ゲニステイン(５０μM)を添加した。
他の細胞型でも観察される通り、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＦＲＴ細胞の低温でのインキュベーションは、原形質膜のＣＦＴＲの機能的密度を増加させる。矯正化合物の活性を決定するために、細胞を１０μMの試験化合物と２４時間、３７℃でインキュベートし、その後３回洗浄して、その後記録する。化合物処理細胞のｃＡＭＰ−およびゲニステイン仲介ＩＳＣを２７℃および３７℃対照で標準化し、活性パーセントとして示す。細胞の矯正化合物との前インキュベーションは、３７℃対照と比較して、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン仲介ＩＳＣを顕著に増加させる。
【０４２８】
３. ポテンシエーター化合物の同定
典型的プロトコルは側底から頂端膜Ｃｌ−濃度勾配を使用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲルを側底膜に使用し、ニスタチン(３６０μg／ml)で透過処理し、一方頂端ＮａＣｌをを等モル量グルコン酸ナトリウムで置き換えて(ＮａＯＨでｐＨ７.４に滴定)、上皮を通して大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全実験をニスタチン透過処理３０分後に行った。フォルスコリン(１０μM)および全試験化合物を細胞培養インサートの両側に添加した。推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲポテンシエーターの効果を、既知ポテンシエーター、ゲニステインと比較する。
【０４２９】
４. 溶液
基底外側溶液(mM)：ＮａＣｌ(１３５)、ＣａＣｌ２(１.２)、ＭｇＣｌ２(１.２)、Ｋ２ＨＰＯ４(２.４)、ＫＨＰＯ４(０.６)、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸(ＨＥＰＥＳ)(１０)、およびデキストロース(１０)。溶液をＮａＯＨでｐＨ７.４に滴定。
頂端溶液(mM)：ＮａＣｌをＮａグルコネート(１３５)で置き換えた以外側底溶液と同一。
【０４３０】
５. 細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するフィッシャーラット上皮性(ＦＲＴ)細胞(ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ)を、我々の光学アッセイで同定した推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターのUssingチャンバー実験に使用した。細胞をCostar Snapwell細胞培養インサートで培養し、５日間、３７℃および５％ＣＯ２で５％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ml  ペニシリン、および１００μg／ml  ストレプトマイシン添加Coon's modified Ham's F-12培地で培養した。化合物のポテンシエーター活性の特徴付けに使用する前に、細胞を２７℃で１６−４８時間培養して、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを補正した。矯正化合物の活性を決定するために、細胞を２７℃または３７℃で、化合物有りまたは無しで２４時間インキュベートした。
【０４３１】
６. 全細胞記録
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現する、温度および試験化合物補正したＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流(ＩΔＦ５０８)を、有孔パッチ、全細胞記録を使用してモニターした。簡単に言うと、ＩΔＦ５０８の電位固定記録を、室温で、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)を使用して行った。全記録を１０kHzのサンプリング周波数で獲得し、１kHzで低域フィルター処理した。ピペットは、細胞内溶液で満たしたとき５−６MΩの抵抗性を有した。これらの記録条件下、計算したＣｌ−(ＥＣｌ)の逆転電位は室温で−２８mVであった。全記録は、シール抵抗性＞２０GΩおよびシリーズ抵抗性＜１５MΩを有した。パルス発生、データ獲得、および分析を、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)と関連したDigidata 1320 A/Dインターフェースを備えたＰＣを使用して行った。浴は＜２５０μlの食塩水を含み、無重力駆動灌流系を使用して２ml／分の速度で連続的に灌流した。
【０４３２】
７. 矯正化合物の同定
原形質膜における機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度を増加させる矯正化合物の活性を決定するために、我々は、上記の有孔パッチ記録技術を使用して、矯正化合物で２４時間処理後の電流密度を測定した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、１０μM  フォルスコリンおよび２０μM  ゲニステインを細胞に添加した。我々の記録条件下で、２７℃で２４時間インキュベーション後の電流密度は、３７℃で２４時間インキュベーション後に見られるより高かった。これらの結果は、低温インキュベーションの原形質膜におけるΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度に対する既知の効果と一致する。矯正化合物のＣＦＴＲ電流密度に対する効果を決定するために、細胞を１０μMの試験化合物と２４時間、３７℃でインキュベートし、電流密度を２７℃および３７℃対照(％活性)と比較した。切ろう前に、細胞を３回細胞外記録培地で洗浄し、何らかの残った試験化合物を除いた。１０μMの矯正化合物とのプレインキュベーションは、３７℃対照と比較して、顕著にｃＡＭＰ−およびゲニステイン依存性電流を増加させた。
【０４３３】
８. ポテンシエーター化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲポテンシエーターが、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ  Ｃｌ−電流(ＩΔＦ５０８)を増加させる能力を、有孔−パッチ−記録技術を使用して試験した。光学アッセイにより同定されたポテンシエーターは、光学アッセイにおいて見られたのと同様の強度および効果で、ＩΔＦ５０８の増加を用量依存性に惹起した。試験した全細胞において、ポテンシエーター適用前および適用中の逆転電位は約−３０mVであり、それは計算したＥＣｌ(−２８mV)である。
【０４３４】
９. 溶液
細胞内溶液(mM)：Ｃｓ−アスパルテート(９０)、ＣｓＣｌ(５０)、ＭｇＣｌ２(１)、ＨＥＰＥＳ(１０)、および２４０μg／ml  アンホテリシン−Ｂ(ＣｓＯＨで７.３５にｐＨ調節)。
細胞外溶液(mM)：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン(ＮＭＤＧ)−Ｃｌ(１５０)、ＭｇＣｌ２(２)、ＣａＣｌ２(２)、ＨＥＰＥＳ(１０)(ＨＣｌで７.３５にｐＨ調節)。
【０４３５】
１０. 細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を全細胞記録に使用する。細胞を３７℃で５％ＣＯ２および９０％湿度に、２mM  グルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５mM  ＨＥＰＥＳを補ったダルベッコ改変イーグル培地中、１７５cm２培養フラスコで維持する。全細胞記録のために、２,５００−５,０００細胞をポリ−Ｌ−リシン被覆ガラスカバースリップに播種し、２４−４８時間、２７℃で培養し、その後ポテンシエーターの活性の試験に使用し；そして矯正化合物有りまたは無しで３７℃でコレクターの活性を測定する。
【０４３６】
１１. 一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞において安定に発現される温度補正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの一チャネル活性およびポテンシエーター化合物の活性を、切断した裏返し膜パッチを使用して観察した。簡単に言うと、一チャネル活性の電位固定記録を、室温で、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を使用して行った。全記録を１０kHzのサンプリング周波数で獲得し、４００Hzで低域フィルター処理した。パッチピペットをCorning Kovar Sealing #7052グラス(World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL)から製造し、細胞外溶液で満たしたとき５−８MΩの抵抗性を有した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを切除後、１mM  Ｍｇ−ＡＴＰ、および７５nMのｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット(PKA;Promega Corp. Madison, WI)の添加により活性化した。チャネル活性が安定した後、パッチを無重力駆動微小灌流系を使用して灌流した。流入をパッチに隣接して置き、１−２秒以内での完全な溶液交換をもたらした。急速な灌流中ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤Ｆ−(１０mM  ＮａＦ)を浴溶液に添加した。これらの記録条件下、チャネル活性は、パッチ記録の間(６０分まで)一定のままであった。細胞内から細胞外溶液への正電荷の移動により生じた電流(アニオンは逆方向に移動)を正電流として示す。ピペット電位(Ｖｐ)は８０mVに維持した。
【０４３７】
チャネル活性を、≦２活性チャネルを含む膜パッチから分析した。同時開放する最大数が、実験中のチャネルの活性の数を決定した。一チャネル電流振幅を決定するために、１２０秒のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を記録したデータを“オフライン”で１００Hzでフィルターし、次いでBio-Patch分析ソフトウエア(Bio-Logic Comp. France)を使用してマルチガウス関数で適合させた全点振幅ヒストグラムの構築に使用した。全顕微鏡的電流および開放可能性(Ｐｏ)を１２０秒のチャネル活性から計算した。ＰｏをBio-Patchソフトウエアを使用して、またはＰｏ＝Ｉ／ｉ(Ｎ)（ここで、Ｉ＝平均電流、ｉ＝一チャネル電流振幅、およびＮ＝パッチ中の活性チャネル数）の相関から決定した。
【０４３８】
１２. 溶液
細胞外溶液(mM)：ＮＭＤＧ(１５０)、アスパラギン酸(１５０)、ＣａＣｌ２(５)、ＭｇＣｌ２(２)、およびＨＥＰＥＳ(１０)(Ｔｒｉｓ塩基で７.３５にｐＨ調節)。
細胞内溶液(mM)：ＮＭＤＧ−Ｃｌ(１５０)、ＭｇＣｌ２(２)、ＥＧＴＡ(５)、ＴＥＳ(１０)、およびＴｒｉｓ塩基(１４)(ＨＣｌで７.３５にｐＨ調節)。
【０４３９】
１３. 細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除−膜パッチ−クランプ記録に使用する。細胞を３７℃で、５％ＣＯ２および９０％湿度に、２mM  グルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５mM  ＨＥＰＥＳを補ったダルベッコ改変イーグル培地で１７５cm２培養フラスコ中維持する。一チャネル記録のために、２,５００−５,０００細胞をポリ−Ｌ−リシン被覆カバーガラスに播種し、２４−４８時間、２７℃培養して、その後使用する。
【０４４０】
表１の例示化合物は、上記のアッセイを使用して測定して、２０mM未満の活性を有する。
【０４４１】
VIII. 他の態様
本発明をその詳細な記載と共に記載しているが、上記は説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、これは添付の特許請求の範囲により決定されることは理解すべきである。他の局面、利点および修飾は添付の特許請求の範囲内である。
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月25日(2014.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2014221785.tif 000209
〔式中、
各Ｒ１は、独立して、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているＣ３−１０員シクロ脂肪族または所望により置換されている４から１０員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり(ただし、少なくとも１個のＲ１が、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、該Ｒ１がフェニル環の３位または４位に結合している)；
Ｒ２は水素、所望により置換されているＣ１−６脂肪族、所望により置換されているＣ３−６シクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり；
環Ａは、所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、Ｃ＊に隣接している環Ａの原子は炭素原子であり；
各Ｒ４は所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり；そして
ｎは１、２、３、４、または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。