(57)【要約】【課題】  製造工程数が少なく標準的な製造設備で定量的な水性組成物の製造が可能であり、無菌性の確保が容易であり、ブリンゾラミドの加熱滅菌が不要である、ブリンゾラミドの微粒子を含む、医薬品として好ましい水性組成物を提供すること。【解決手段】  （１）ブリンゾラミドを酸性水溶液に溶解して、酸溶液を得る溶解工程、（２）酸溶液を無菌ろ過して、ろ過水を得るろ過工程、（３）ろ過水とカルボキシビニルポリマーを混合して、混合水とする混合工程、（４）混合水とｐＨ調節剤を撹拌条件下において混合し、ｐＨを変更して、ブリンゾラミドの粒子を含む水性組成剤を得るｐＨ調節工程を（３）により得られた水溶液とｐH調節剤を、撹拌条件下において混合し、ｐHを変更することにより、ブリンゾラミドの粒子を含む水性組成物を製造する方法によって達成される。【選択図】                なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）ブリンゾラミドを酸性水溶液に溶解して、酸溶液を得る溶解工程、
（２）前記酸溶液を無菌ろ過して、ろ過水を得るろ過工程、
（３）前記ろ過水とカルボキシビニルポリマーを混合して、混合水とする混合工程、
（４）前記混合水とｐＨ調節剤を撹拌条件下において混合し、ｐＨを変更して、ブリンゾラミドの粒子を含む水性組成剤を得るｐＨ調節工程、
を備えたブリンゾラミド水性組成物の製造方法。
【請求項２】
前記酸溶液中のブリンゾラミドの濃度が、10mg/mL〜200mg/mLである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記酸溶液をｐH4以下とする、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記酸溶液は、クエン酸、塩酸、およびリン酸から選ばれる少なくとも１つを含有する酸である、請求項1〜請求項３のいずれか一つに記載の製造方法。
【請求項５】
前記酸溶液、ろ過水、および／または混合水に対し、非イオン界面活性剤を混合する、請求項１〜請求項４のいずれか一つに記載の製造方法。
【請求項６】
非イオン界面活性剤が、無菌的に混合される、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
非イオン界面活性剤が、ポリソルベート80、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール、ポビドン、およびポリビニルアルコールから選ばれる少なくとも１つを含有する非イオン界面活性剤である、請求項５または請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記混合工程に用いるカルボキシビニルポリマーが、無菌的に混合される、請求項１〜請求項７のいずれか一つに記載の製造方法。
【請求項９】
前記混合水中のカルボキシビニルポリマーの濃度が、0.5mg/mL〜100mg/mLである、請求項１〜請求項８のいずれか一つに記載の製造方法。
【請求項１０】
前記ｐＨ調節工程において変更するｐHが、ｐH6〜8である、請求項１〜請求項９のいずれか一つに記載の製造方法。
【請求項１１】
得られる水性組成物中のブリンゾラミドの粒子が、１μm〜75μmの粒子径である、請求項１〜請求項１０のいずれか一つに記載の製造方法。
【請求項１２】
得られるブリンゾラミドの水性組成物が、無菌状態である、請求項１〜請求項１１のいずれか一つに記載の製造方法。
【請求項１３】
得られるブリンゾラミドの水性組成物が、点眼剤である、請求項１〜請求項１２のいずれか一つに記載の製造方法。
【請求項１４】
ブリンゾラミドおよびカルボキシビニルポリマーを含有し、かつ、塩酸、リン酸、クエン酸から選ばれる少なくとも１つの酸の水溶液、および、ポリソルベート80、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール、ポビドン、およびポリビニルアルコールから選ばれる少なくとも１つの非イオン界面活性剤を含有する、水性組成物であって、ブリンゾラミドの濃度が、2mg/mL〜40mg/mL、酸の水溶液の濃度が、0.1mg/mL〜16mg/mL、カルボキシビニルポリマーの濃度が、0.4mg/mL〜40mg/mL、非イオン界面活性剤の濃度が、0.025mg/mL〜5mg/mLである水性組成物。
【請求項１５】
得られるブリンゾラミドの水性組成物のｐHが、6〜8である、請求項１４に記載の水性組成物。
【請求項１６】
得られるブリンゾラミドの水性組成物の浸透圧比が、0.8〜1.2の浸透圧比である、請求項１４または請求項１５に記載の水性組成物。
【請求項１７】
得られるブリンゾラミドの水性組成物が、無菌状態である、請求項１４〜請求項１６のいずれか一つに記載の水性組成物。
【請求項１８】
得られるブリンゾラミドの水性組成物が、点眼剤である、請求項１４〜請求項１７のいずれか一つに記載の水性組成物。
【請求項１９】
請求項１〜請求項１３のいずれか一つに記載の製造方法により得られたブリンゾラミドの粒子。
【請求項２０】
請求項１〜請求項１３のいずれか一つに記載の製造方法により得られた水性組成物からブリンゾラミドの粒子を単離し，ブリンゾラミドの粒子を得る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、簡便な無菌ブリンゾラミドの粒子とそれを含む無菌水性組成物を製造する方法に関する。さらに詳しくは、ブリンゾラミドを酸の水溶液で溶解し、該水溶液を無菌ろ過し、無菌的に非イオン界面活性剤とカルボキシビニルポリマーを混合し、無菌的にpH調節することにより、無菌的に微細化されたブリンゾラミド粒子とその水性組成物を提供することに関する。
【背景技術】
【０００２】
ブリンゾラミドは、炭酸脱水素酵素阻害剤であり、緑内障や高眼圧症の治療用医薬品として世界中で使用されている。ブリンゾラミドは、水に極めて溶けにくいので、市販されている水性治療薬は一般に懸濁性水性組成物となる。
一般に、懸濁性水性組成物は、保存中に懸濁成分が沈降する、凝集する、再分散が困難になる、などの問題点があるため、懸濁成分を適度に分散化させることが期待されている。懸濁成分を分散化させる方法として、分散化剤を添加する方法（特許第３４１８７５１号）（特許第３２６９７７０）（特許第５０００８３５号）や、懸濁成分を微粒子化する方法（特許第２６４２４８６号）（特許第３６０２５４６号）などが開示されている。
【０００３】
一般に、水性組成物の医薬品は、無菌的に製造される必要がある。
通常、水性組成物の医薬品は、無菌ろ過により無菌的に製造されるが、ブリンゾラミドの水性組成物は懸濁性組成物であり、容易に無菌ろ過をすることはできない。
水性組成物の医薬品を無菌的に製造する方法としては、無菌ろ過の他にも加熱滅菌による方法がある。しかし、加熱滅菌による方法では、医薬品等の成分が熱により分解・変性などしてしまう可能性がある。また、加熱滅菌の工程を、一般に水性組成物の医薬品の製造において採用されている密閉された製造ラインと組み合わせた場合には、製造工程に工夫が必要となる、加熱滅菌できる薬液容器やアイソレータの導入などが必要となりコストが上昇する、回収率が問題となり定量化が困難となる、などの問題があるため、加熱滅菌を水性組成物の医薬品の製造工程に容易に組み込むことはできない。また、ブリンゾラミドでは、加熱によりブリンゾラミドの粒子が凝集してしまう事例（下記＜参考試験＞を参照）がみられている。
＜参考試験＞  ブリンゾラミドの加熱滅菌試験
10mLガラス容器にブリンゾラミド640mgと、0.56％ポリソルベート80溶液2.7ｇを加えた。これを121℃20分間蒸気加熱滅菌した。蒸気加熱滅菌前後の溶液に対し、溶液中のブリンゾラミドの粒子径を、マイクロスコープを用い測定した。
結果を表１にまとめた。
【表１】
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ブリンゾラミドの蒸気加熱滅菌により、ブリンゾラミドの粒子径は、大きく増大した。
これらの問題により、ブリンゾラミドの水性組成物を無菌的に製造することは、困難であった。
【０００４】
医薬品は、その性能を発揮するために、幾らかの条件をみたすことが望ましい。
点眼薬として使用する場合には、点眼時の痛みなどを避けるために、浸透圧が涙液と等張であることや、ｐHが中性付近であることが望ましい。また、医薬品の製造や水性組成物の医薬品を安定化させるために、ｐH中性付近に緩衝能があることが望ましい。しかし、懸濁性水性組成物を製造する際には、懸濁成分の種類や、加える成分、製造方法によっては、クリーム状の白濁が発生する、ｐHが中性付近でない、浸透圧が涙液と等張でない、緩衝能が適当でないなどの理由で安定でない、作用部位への吸収性が変化する、懸濁成分が凝集しやすくなる、異物が混入するなどの問題が起きるため、容易に懸濁性水性組成物の医薬品や点眼剤を製造することはできなかった。
よって、微粒子化されたブリンゾラミドを含むブリンゾラミドの水性組成物を、ブリンゾラミドを加熱することなく、本質的に無菌状態で製造する方法であり、得られるブリンゾラミドの水性組成物を、水性組成物の医薬品として好ましいものとする方法が求められている。
難溶解成分を可溶化し、再度微粒子化する方法には、次のようなものがある。
第一溶媒において薬学的に活性な化合物を溶解させ、より溶解性の低い第二溶媒を混合して予備懸濁液を得、該予備懸濁液にエネルギーを加えることにより2μm未満の平均有効粒度を持つ粒子を形成する方法が開示されている（特許第４３７６５１８号）。
【０００５】
難溶性成分を溶解させたアルコール溶液を原料水に分散し、微粒化する方法が開示されている（特開２００５―３２８８３９）。
（１）水混和性の第1の溶媒において医薬的に活性な有機化合物を溶解させ、（２）有機化合物が実質的に不要である水性の第2の溶媒中のポリマーと両親媒性物質との溶液を調整することによって、ポリマー／両親媒性物質の複合体を形成し、（１）（２）を混合して該有機化合物とポリマー／両親媒性物質の複合体とからなる集合体を沈殿させる、医薬学的に活性な有機化合物を含有する微細粒子の製造方法が開示されている（特許第４０９８８２７号）。
しかし、ブリンゾラミドを可溶化し、その後微粒子化する方法は開示されていないし、それによりブリンゾラミドを水性組成物の医薬品として好ましいものとする方法も開示されていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第３４１８７５１号公報
【特許文献２】特許第３２６９７７０公報
【特許文献３】特許第５０００８３５号公報
【特許文献４】特許第２６４２４８６号公報
【特許文献５】特許第３６０２５４６号
【特許文献６】特許第４３７６５１８号公報
【特許文献７】特開２００５―３２８８３９公報
【特許文献８】特許第４０９８８２７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の解決しようとする課題は、製造工程数が少なく標準的な製造設備で定量的な水性組成物の製造が可能であり、無菌性の確保が容易であり、ブリンゾラミドの加熱滅菌が不要である、ブリンゾラミドの微粒子を含む、医薬品として好ましい水性組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、背景技術に述べるような問題の解決策に注目し、ブリンゾラミドを酸の水溶液で溶解し、該水溶液を無菌ろ過し、無菌的にカルボキシビニルポリマーと非イオン界面活性剤を混合し、無菌的にpH調節することにより、無菌的に微細化されたブリンゾラミド粒子が作製すること、および、無菌的に微細化されたブリンゾラミド粒子とその水性組成物が調製できることを見出して、本発明を完成するに至ったのである。
すなわち本発明に係るブリンゾラミド水性組成物の製造方法は、
（１）ブリンゾラミドを酸性水溶液に溶解して、酸溶液を得る溶解工程、
（２）前記酸溶液を無菌ろ過して、ろ過水を得るろ過工程、
（３）前記ろ過水とカルボキシビニルポリマーを混合して、混合水とする混合工程、
（４）前記混合水とｐＨ調節剤を撹拌条件下において混合し、ｐＨを変更して、ブリンゾラミドの粒子を含む水性組成剤を得るｐＨ調節工程を備えたことを特徴とする。
本発明において、前記酸溶液中のブリンゾラミドの濃度が、10mg/mL〜200mg/mLであることが好ましい。
また、前記酸溶液をｐH４以下とすることが好ましい。前記酸溶液は、クエン酸、塩酸、およびリン酸から選ばれる少なくとも１つを含有する酸であることが好ましく、クエン酸であることが更に好ましい。クエン酸を用いるときには、ブリンゾラミドを溶かす際のクエン酸の濃度が、5mg/mL〜80mg/mLであることが好ましい。また、塩酸を用いるときには、ブリンゾラミドを溶かす際の塩酸の濃度が、1mg/mL〜15mg/mLであることが好ましい。また、リン酸を用いるときには、ブリンゾラミドを溶かす際のリン酸の濃度が、1mg/mL〜40mg/mLであることが好ましい。
また、前記酸溶液、ろ過水、および／または混合水に対し、非イオン界面活性剤を混合することが好ましい。このとき、非イオン界面活性剤が、無菌的に混合されることが好ましい。
また、非イオン界面活性剤が、ポリソルベート80、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール、ポビドン、およびポリビニルアルコールから選ばれる少なくとも１つを含有する非イオン界面活性剤であることが好ましく、ポリソルベート80、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、およびポビドンから選ばれる少なくとも１つであることが更に好ましい。このとき、非イオン界面活性剤の濃度が、0.05mg/mL〜200mg/mLであることが好ましい。
また、前記混合工程に用いるカルボキシビニルポリマーが、無菌的に混合されることが好ましい。
前記混合水中のカルボキシビニルポリマーの濃度が、0.5mg/mL〜100mg/mLであることが好ましい。
また、前記ｐＨ調節工程において変更するｐHが、ｐH6〜8であることが好ましい。
得られる水性組成物中のブリンゾラミドの粒子が、１μm〜75μmの粒子径であることが好ましく、1μm〜30μmの粒子径であることが更に好ましい。
また、得られるブリンゾラミドの水性組成物が、無菌状態であることが好ましい。ブリンゾラミドの水性組成物の浸透圧比が、0.8〜1.2であることが好ましい。
また、得られるブリンゾラミドの水性組成物が、点眼剤であることが好ましい。
本発明に係るブリンゾラミドの粒子は、上記製造方法によって得られたことを特徴とする。
また、本発明に係るブリンゾラミドの粒子を得る方法は、上記製造方法により得られた水性組成物からブリンゾラミドの粒子を単離することを特徴とする。
【０００９】
別の発明に係る水性組成物は、ブリンゾラミドおよびカルボキシビニルポリマーを含有し、かつ、塩酸、リン酸、クエン酸から選ばれる少なくとも１つの酸の水溶液、および、ポリソルベート80、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール、ポビドン、およびポリビニルアルコールから選ばれる少なくとも１つの非イオン界面活性剤を含有する、水性組成物であって、ブリンゾラミドの濃度が、2mg/mL〜40mg/mL、酸の水溶液の濃度が、0.1mg/mL〜16mg/mL、カルボキシビニルポリマーの濃度が、0.4mg/mL〜40mg/mL、非イオン界面活性剤の濃度が、0.025mg/mL〜5mg/mLであることを特徴とする。
上記溶解工程、ろ過工程、混合工程、およびｐＨ調節工程において、ブリンゾラミドの加熱滅菌を行わないことが好ましい。
本発明において、得られるブリンゾラミドの水性組成物のｐHが、6〜8であることが好ましい。
また、得られるブリンゾラミドの水性組成物の浸透圧比が、0.8〜1.2の浸透圧比であることが好ましい。
また、得られるブリンゾラミドの水性組成物が、無菌状態であることが好ましい。
また、得られるブリンゾラミドの水性組成物が、点眼剤であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、得られる水性組成物の無菌性の確保が容易であり、ブリンゾラミドの加熱滅菌が不要である、ブリンゾラミドの粒子を含む水性組成物を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
次に、本発明の実施形態について説明するが、本発明の技術的範囲は、これらの実施形態によって限定されるものではなく、発明の要旨を変更することなく様々な形態で実施することができる。また、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶ。
本発明に用いられるブリンゾラミドの、酸の水溶液で溶解させた時点での濃度は、好ましくは約10mg/mL〜200mg/mLあり、さらに好ましくは、約30mg/mL〜100mg/mLである。
本発明に用いられるブリンゾラミドを溶解させる酸の水溶液は、ブリンゾラミドを溶解させることができることができ好ましい水性組成物の医薬品を得ることが出来れば限定されないが、好ましくは、得られるブリンゾラミドを溶解させた水溶液のpHを4以下とできる酸の水溶液であることが好ましく、さらに好ましくは、クエン酸、塩酸、およびリン酸から選ばれる少なくとも１つを含有する酸の水溶液であることが好ましく、また、クエン酸のブリンゾラミド溶解時の濃度は約5mg/mL〜80mg/mLであることが好ましく、塩酸のブリンゾラミド溶解時の濃度は約1mg/mL〜15mg/mLであることが好ましく、リン酸のブリンゾラミド溶解時の濃度は約1mg/mL〜40mg/mLであることが好ましい。また、ブリンゾラミドを溶解させる酸の水溶液には、本発明の目的を損なわない限りにおいて、他の薬効成分、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、保存剤等が適宜添加されてもよく、医薬上許容されるその他の添加剤を加えても良い。
【００１２】
本発明に用いられるブリンゾラミドを溶解させた水溶液は、無菌処理されていることが好ましく、その処理方法は、無菌ろ過であることが好ましく、さらに好ましくは、約0.45μm以下のフィルタ、より好ましくは約0.22μmのフィルタを用いた無菌ろ過であることが好ましいが、発明の効果を奏するものであればこれらに限定されない。
本発明において、ブリンゾラミドが溶解したとは、ブリンゾラミドを混合した液が目視において透明となり、ブリンゾラミドの溶け残りや粉末が見られない状態であり、フィルタ滅菌が可能な状態のことをいう。
本発明に用いられる非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、エチレンジアミンのポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンヒマシ油類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシアルキレン誘導体類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポビドンなどが好ましく、さらに好ましくは、ポリソルベート80、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール、ポビドン、およびポリビニルアルコールから選ばれる少なくとも１つであることが好ましく、さらに好ましくは、ポリソルベート80、ポリエオキシエチレンヒマシ油、ポリエオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポビドン、から選ばれる少なくとも１つであることが好ましい。さらにそれらのｐＨ調節剤添加前の混合された水溶液中での濃度は約0.05mg/mL〜200mg/mLであることが好ましく、さらに好ましくは、約0.1mg/mL〜100mg/mLであることが好ましい。これらの非イオン界面活性剤は単独で用いてもよく、２種類以上が併用されてもよい。
【００１３】
本発明に用いられる非イオン界面活性剤は、水溶液に無菌的に混合されることが好ましく、その無菌化方法は、無菌ろ過、または加熱滅菌であることが好ましく、さらに好ましくは、約0.45μm以下のフィルタ、より好ましくは約0.22μmのフィルタを用いた無菌ろ過であることが好ましいが、発明の目的を示すものであればこれらの方法に限定されない。また、非イオン界面活性剤は、ブリンゾラミドを溶解させた酸の水溶液や、カルボキシビニルポリマーとあらかじめ混合され、それらと同時に無菌化されても構わない。
本発明において、加熱滅菌とは、単に対象を加熱し滅菌をおこなう、いわゆる乾熱滅菌や、蒸気雰囲気下において加圧しつつ滅菌をおこなう、いわゆるオートクレーブ滅菌のことをいう。
本発明に用いられるカルボキシビニルポリマーの、ｐＨ調節剤添加前の混合された水溶液中における濃度は、約0.5mg/mL〜100mg/mLであることが好ましく、さらに好ましくは、約1mg/mL〜50mg/mLであることが好ましい。
本発明に用いられるカルボキシビニルポリマーは、水溶液に無菌的に混合されていることが好ましく、その添加方法は、加熱滅菌する方法であることが好ましいが、発明の目的を示すものであればこれらの方法に限定されない。
【００１４】
カルボキシビニルポリマーは、通常ｐH3〜4の物質であるが、そのｐHを中性域とすると、粘性を増すことが知られている。
本発明において、撹拌とは、発明の目的を示す程度に対象となる溶液等を混合することをいい、その混合手段は、スターラーバーを用いた方法、攪拌羽根による方法、対象の溶液が入った容器全体を混合する方法などがあげられるが、発明の目的を示すものであればこれらの方法に限定されない。
本発明において、無菌的に混合するとは、通常の水性組成物の無菌医薬品の製造工程において払われるのと同等の注意をはらい無菌的に混合することをいう。
一般に、無菌医薬品は、無菌性をよりよく確保するために、その製造工程すべてが密閉された製造ラインに含まれる製造方法で製造されることが好ましく、密閉されていない製造工程を含むとしても、その製造工程の環境はクリーンであり、その製造工程はできるだけ短時間であることが好ましい。
本発明に用いられるｐH調節剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましいが、発明の目的を示すものであればこれらに限定されない。これらのｐH調節剤は単独で用いてもよく、２種類以上が併用されてもよい。
本発明に用いられるｐH調節剤は、水溶液に無菌的に混合されることが好ましく、その無菌化方法は、無菌ろ過、または加熱滅菌であることが好ましく、さらに好ましくは、約0.45μm以下のフィルタ、より好ましくは約0.22μmのフィルタを用いた無菌ろ過であることが好ましいが、発明の目的を示すものであればこれらの方法に限定されない。
【００１５】
本発明において変更するｐHは、ｐH約6〜8であることが望ましい。このｐH範囲は、ブリンゾラミドが微粒子化するｐH範囲であり、かつ、ブリンゾラミドの水性組成物を、点眼剤として使用する際に、さし心地、痛みなどが少ないｐH範囲となりうる。医薬品を安定製造、および水性組成物の医薬品を安定化させるために、ｐH中性付近に緩衝能があることが望ましい。
本発明におけるブリンゾラミドの微粒子化のメカニズムは、これらに限定されないが、次のように予想される。まず、低ｐHにおいて、ブリンゾラミドとカルボキシビニルポリマーが一様に溶解・分散する（溶解工程）。次に、中性ｐHへ調節すると、オストワルト則に従いブリンゾラミドが析出しはじめるが、高粘度化したカルボキシビニルポリマーが、ブリンゾラミドの拡散を妨げ、かつその局所的な濃縮を防ぐことにより、ブリンゾラミドの粒子の肥大化が妨げられる（ｐＨ調節工程）。この際、非イオン界面活性剤は、ブリンゾラミド表面を囲み、カルボキシビニルポリマーだけよりもより細かい微粒子となるように、ブリンゾラミド表面を保護しているのではないかと予想される。
本発明によって得られる粒子は、75μm以下の粒子径であることが好ましく、さらに好ましくは、60μm以下の粒子径であることが好ましく、さらに好ましくは、40μm以下の粒子径であることが好ましく、30μm以下の粒子径であることが好ましく、さらに好ましくは、20μm以下の粒子径であることが好ましい。なお、医薬品の規格を規定する日本薬局方には、懸濁性点眼剤中の粒子は通例、最大粒子径75μm以下であるとの記載がある。懸濁性水性組成物中の粒子は、その製造方法や添加剤の有無によっては、沈降や凝集しやすくなることが知られている。一般に、懸濁性水性組成物中の粒子は、粗大となるほど沈降しやすくなるため、微細としたほうが良いといえるが、微細となるほど表面積が増加し、凝集しやすくなることがある。よって、懸濁性水性組成物中の粒子の粒子径は、適度な大きさを持つことが望ましいことがある。なお、最低粒子径については、特に限定されないが、1μm以上であることが好ましい。
【００１６】
本発明において、粒子径を測定する方法は、マイクロスコープ（ＶＨＸ−１００／ＶＨ−Ｚ４５０、株式会社キーエンス製）を用い検鏡し、マイクロスコープの自動測定機能を用い測定した。
本発明によって得られる水性組成物は、無菌状態であることが好ましい。この無菌状態は、該水性組成物が充填閉塞されるまでの各工程において確保されていることが好ましく、各工程は製造ラインにおいては直結されうることが好ましく、該製造ラインは菌混入の原因となりうる外気より遮断されていることが好ましく、製造ライン全体を一度に定置蒸気滅菌できることが好ましく、該定置蒸気滅菌は自動化できることが好ましい。
本発明において、無菌状態であるとは、通常の無菌医薬品の製造工程において得られる無菌状態と同等程度の無菌状態であることをいい、必ずしも菌が全く存在しないことを意味しない。
本発明において、水性組成物とは、水を媒体として、1種以上の添加物等が加えられた水溶液を指す。
本発明によって得られる水性組成物の浸透圧比は、約0.8〜1.2であることが好ましい。
本発明において、浸透圧比とは、生理食塩液の与えるオスモル濃度に対する試料溶液のオスモル濃度の比をいう。なお、本発明において、生理食塩液の与えるオスモル濃度は、286ｍOsmとする。
【００１７】
本発明によって得られる水性組成物は、ブリンゾラミドの懸濁性水性組成物となることが望ましいく、例えば点眼剤として、治療目的に好適に用いることができる。好ましくは治療目的としては緑内障や高眼圧症の治療をあげることができる。また、その用法用量等は、治療目的を達成しうる範囲において、適宜工夫し、増減することができる。
本発明によって得られる水性組成物は、製造工程の一部となることができ、新たに製造工程をくわえ、より改良された製造法の一部となることができる。
本発明によって得られる水性組成物は、ユニットドーズ型、フィルター付き容器、マルチドーズ型等の容器に充填させて用いることができるが、これらに限定されない。
本発明によって得られる水性組成物は、本発明における製造方法において、ブリンゾラミドの加熱滅菌が行われていないことが好ましい。
本発明の方法によって得られる水性組成物は、医薬品としてふさわしいように、適度に水などにより希釈できる。また、水などにより希釈する場合には、無菌的に希釈が行われることが好ましい。
【００１８】
本発明によって得られる水性組成物は、ブリンゾラミドを含み、酸の水溶液を含み、カルボキシビニルポリマーを含有する水性組成物となることができる。この水性組成物は、さらに、非イオン界面活性剤を含有する水性組成物となることができる。
本発明によって得られる水性組成物は、ブリンゾラミドを約2mg/mL〜40mg/mL含むことが好ましく、約6mg/mL〜20mg/mL含むことがより好ましい。本発明によって得られる水性組成物は、酸の水溶液を約0.1mg/mL〜16mg/mL含むことが好ましく、約0.2mg/mL〜8mg/mL含むことがより好ましい。本発明によって得られる水性組成物は、カルボキシビニルポリマーを約0.4mg/mL〜40mg/mL含むことが好ましく、約1.6〜10mg/mL含むことがより好ましい。本発明によって得られる水性組成物は、非イオン界面活性剤を約0.025mg/mL〜5mg/mL含むことが好ましく、約0.1mg/mL〜0.6mg/mL含むことがより好ましい。
本発明の方法によって得られる水性組成物から、ブリンゾラミドの粒子を単離して用いても良い。本発明の方法によって得られる水性組成物からブリンゾラミドの粒子を単離する方法としては、フィルタろ過や，溶媒の揮発などによる方法などを用いることができるが，フィルタろ過による方法が好ましい．
本発明によって得られる水性組成物には、本発明の目的を損なわない限りにおいて、他の薬効成分、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、保存剤等が適宜添加されてもよい。また、その量は、適宜工夫し、増減することができる。
【００１９】
上記他の薬効成分としては、高眼圧症、緑内障等の眼疾患の治療に有用な他の薬効成分、例えば、プロスタグランジン類、チモロール、ブリンゾラミド、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、ブナゾシン、ブリモニジン、アブノーマル・カンナビジオール化合物、ＥＰ４受容体作動薬、β遮断薬などが挙げられるが、それらに限定されない。
上記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ−マンニトールなどを挙げることができる。これらの等張化剤は単独で用いてもよく、２種類以上が併用されてもよい。
上記緩衝剤としては、例えば、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、有機アミン等、あるいはこれらの塩と対応する酸とが挙げられる。これらの緩衝剤は単独で用いてもよく、２種類以上が併用されてもよい。
上記ｐＨ調節剤としては、例えば、ホウ砂、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸、酢酸等の酸・塩基類などが挙げられる。これらのｐＨ調節剤は単独で用いてもよく、２種類以上が併用されてもよい。
上記可溶化剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどを挙げることができる。これらの可溶化剤は単独で用いてもよく、２種類以上が併用されてもよい。
上記保存剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン類、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール類、ソルビン酸またはその塩、ホウ酸、ホウ砂などを挙げることができる。これらの保存剤は単独で用いてもよく、２種類以上が併用されてもよい。
【試験例】
【００２０】
以下に、実験例、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではなく、例えば、発明の効力を示しうる範囲において構成物を追加、置換え、変更などをおこなうことができ、当業者が知りうる知識範囲において構成物を追加、置換え、変更などをおこなうことができる。
＜実験例１：ブリンゾラミド溶解性試験＞
特定濃度の塩酸、リン酸、クエン酸、ホウ酸溶液を調製し、リン酸の場合は水酸化カリウムを用い、クエン酸の場合はクエン酸ナトリウムを用い、特定のｐHに調製した。
0.6mLのマイクロテストチューブに、1mgのブリンゾラミド粉末を量りとり、特定の酸の溶液もしくは水を10μLずつ添加した。
この特定の酸の溶液もしくは水を添加した後に、ボルテックスミキサー（Ｇ−５６０、サイエンティフィック・インダストリー（株））で3分間混合した。
得られた混合液を目視で観察し、透明であり、粉末が確認できない時に、溶解したと判断した。
特定の酸の溶液もしくは水に対する、ブリンゾラミドの溶解性について、表２、表３にまとめた。
【００２１】
【表２】
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【００２２】
【表３】
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【００２３】
上記溶解性試験の結果から、実施例１〜実施例７において、10mg/mL以上のブリンゾラミドの溶解が見られ、特に実施例１〜実施例４において、33mg/mL以上のブリンゾラミドの溶解が見られた。
＜実験例２：粒子化実証試験＞
（１）５ｍＬ容のガラス製メスフラスコにブリンゾラミド59mgを量りとり，100ｍM（19.21mg/mL）のクエン酸溶液を添加、溶解し、5mLの酸溶液を得た（溶解工程）。
（２）（１）において得られた酸溶液を孔径0.22μｍのフィルター(日本ミリポア（株）)にて無菌ろ過することにより、ろ過水を得た（ろ過工程）。
（３）（２）により得られたろ過水100μLを、スターラーバーを入れた１ｍＬ容のガラス製メスフラスコに量りとり、特定の非イオン界面活性剤（1.25mg/mL）または水を100μL混合した。
（４）（３）により得られた水溶液に、カルボキシビニルポリマー（10mg/mL）または水を200μL混合することにより、混合水を得た（混合工程）。
（５）（４）により得られた混合水に、撹拌しながら1mol/L水酸化ナトリウムを約30μL添加し、ｐＨを7.5に調整した（ｐＨ調節工程）。
（６）（５）により得られた各水溶液に対し、水を約70μL追加して500μL（ブリンゾラミドの濃度が10mg/mL）として、水性組成剤を得た。
（７）（６）により得られた水性組成剤に対し、マイクロスコープを用い、ブリンゾラミドの粒子径を測定し、外観を観察した。
特定の非イオン界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、水またはそれらの混合物に対する、ブリンゾラミドの粒子径への影響について、表４、表５にまとめた。
【００２４】
【表４】
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【００２５】
【表５】
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実施例１〜１３において、最大粒子径75μm以下の粒子が得られた。また、カルボキシビニルポリマーを含むことにより、より小さく適当な粒子が生成することが確認された。
＜実験例３：粒子の単離、回収試験＞
実験例２により得られた水溶液を，フィルタに通し，ろ過を行なった．ろ過後のフィルタを精製水で洗浄し，ほぼブリンゾラミドの粒子を単離、回収した。
このように、本実施形態によれば、得られる水性組成物の無菌性の確保が容易であり、ブリンゾラミドの加熱滅菌が不要である、ブリンゾラミドの粒子を含む水性組成物を得ることができた。