(57)【要約】【課題】対象において少なくとも一部アルドステロン合成酵素介在障害または疾患を処置するための、副作用の少ない化合物を提供することが本発明の課題である。【解決手段】本発明は、式(Ｉ)2014139252.tif 000389〔式中、各置換基は明細書に定義したとおりである。〕の新規有機化合物、アルドステロン合成酵素介在障害または疾患の処置におけるその使用方法および当該有機化合物および所望により第２の薬剤も含んでよいその医薬組成物を提供することにより上記課題を解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2014139252.tif 000387
[式中、
Ｒ１ａは水素であり；
Ｒ２ａは水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ３ａは水素、ハロゲン、シアノまたはアルコキシであり；
Ｒ４ａは水素またはハロゲンであり；
Ｒ５ａは水素またはアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは水素であり；
Ｒ８ａは
【化２】
2014139252.tif 000388
であり；
Ｌはアルキル、カルボニル、スルホニルまたは−(ＣＨ２)２−Ｏ−であり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、およびＲ１５ａは各々独立して水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシレート、ヘテロアリールまたはスルホニルである；ただし、Ｒ１ａ〜Ｒ７ａの少なくとも１個は水素以外である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
１−ベンジル−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
３−メチル−１−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールヒドロクロライド；
４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステル；
４−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステル；
４−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステル；
３−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
３−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルヒドロクロライド；
３−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルヒドロクロライド；
４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
４−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルヒドロクロライド；
４−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールヒドロクロライド；
２−メタンスルホニル−５−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
２−メタンスルホニル−５−(３−エチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
３−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
４−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
１−(２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールヒドロクロライド；
４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
４−(５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
４−(６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
４−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
４−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
４−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
３−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
２,６−ジメチル−４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１−[４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンジル]−１Ｈ−インドール；
３−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−ベンゾニトリル；
４−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−ベンゾニトリル；
(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−フェニル−メタノン；
３−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−ベンゾニトリル；
１−(３−シアノ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
４−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸メチルエステル；
４−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸；
１−(４−シアノ−３−メチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−(３−メチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−(３,４−ジメチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−(４−メトキシ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
１−(３−メトキシ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−(３−エチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−(３,５−ジメチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
５−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−２−メチル−安息香酸；
３−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸；
１−(３−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−(２−フェノキシ−エチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
３−[２−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル；
４−[２−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル
４−[２−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸；および
４−[２−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸
から選択される、請求項１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
対象におけるアルドステロン合成酵素関連状態の処置方法であって、対象におけるアルドステロン合成酵素関連状態を処置するために、対象に治療有効量の請求項１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項４】
アルドステロン合成酵素関連状態が心不全、鬱血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化および冠動脈の類線維素性壊死から選択される心血管疾患である、請求項３に記載された方法。
【請求項５】
アルドステロン合成酵素関連状態が腎機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、インシュリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、偏頭痛、頭痛および高血圧から選択される、請求項３に記載された方法。
【請求項６】
対象におけるアルドステロン合成酵素関連状態の処置方法であって、対象におけるアルドステロン合成酵素関連状態を処置するために、対象に治療有効量の請求項２に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項７】
アルドステロン合成酵素関連状態が心不全、鬱血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化および冠動脈の類線維素性壊死から選択される心血管疾患である、請求項６に記載された方法。
【請求項８】
アルドステロン合成酵素関連状態が腎機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、インシュリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、偏頭痛、頭痛および高血圧から選択される、請求項３に記載された方法。
【請求項９】
有効量の請求項１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
さらに第２薬物を含む、請求項９に記載された医薬組成物。
【請求項１１】
第２薬物がＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーまたはＣＥＴＰ阻害剤である、請求項１０に記載された医薬組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項２に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
さらに第２薬物を含む、請求項１２に記載された医薬組成物。
【請求項１４】
第２薬物がＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーまたはＣＥＴＰ阻害剤である、請求項１３に記載された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ミネラルコルチコイドホルモンであるアルドステロンは、副腎によって産生され、腎臓の遠位尿細管および集合尿細管に作用して腎臓におけるイオンおよび水の再吸収を増加させる。アルドステロンは、ナトリウムの維持、カリウムの分泌、水保持の増加、および血圧上昇を引き起こす。
【０００２】
アルドステロンは、心血管疾患、例えば高血圧および心不全の病因に関与している。臨床試験において、非選択的ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト(ＭＲＡ)であるスピロノラクトンまたは選択的ＭＲＡであるエプレレノンによる処置は、すでにアンギオテンシン変換酵素阻害剤またはβ−ブロッカーを服用した心不全または心筋梗塞を有する患者において、罹患率および死亡率を著しく減少させた。しかし、スピロノラクトンを服用した男性患者では著しい副作用、例えば女性化乳房症および性交不能症が観察され、一方、何れかの薬物を服用した患者で高カリウム血症が見られた。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、本明細書に記載された化合物およびそれらの使用方法に関する。本発明の化合物の例は、式(Ｉ)〜(IV)の化合物および実施例の化合物を含む。
【０００４】
他の態様において、本発明は、少なくとも一部、対象においてアルドステロン合成酵素介在障害または疾患を処置するために、対象に、治療有効量の式(Ｉ)〜(IV)の化合物を投与することによって、対象におけるアルドステロン合成酵素介在障害または疾患を処置する方法に関する。
【０００５】
また、他の態様において、本発明は、少なくとも一部、低カリウム血症、高血圧、コーン症候群(Conn's disease)、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧や内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、インシュリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、偏頭痛、頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化または冠動脈の類線維素性壊死の対象を処置する方法であって、対象を処置するために、対象に、治療有効量の式(Ｉ)〜(IV)の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０００６】
また、他の態様において、本発明は、少なくとも一部、アルドステロン合成酵素関連状態を処置するのに有効な量である有効量の式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００７】
アルドステロンの有害作用を改善する他のアプローチは、デオキシコルチコステロンから、コルチコステロンの変換を介して１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成し、次いでアルドステロンに変換するアルドステロン生合成の最終段階を担う酵素である、アルドステロン合成酵素の阻害剤によってその産生を抑えることである。
【０００８】
本発明は、少なくとも一部、化合物、該化合物を含む医薬組成物およびその使用方法に関する。本発明はまた、例えばアルドステロン合成酵素のモジュレーターまたはアルドステロン合成阻害剤として用いられ得る新規化合物に関する。
【０００９】
本発明の化合物は、例えば、種々のアルドステロン合成酵素関連状態、例えば低カリウム血症、高血圧、コーン症候群、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧や内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、インシュリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、偏頭痛、頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化および冠動脈の類線維素性壊死を処置するために用いられ得る。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の化合物
本発明は、少なくとも一部、式(Ｉ)：
【化１】
2014139252.tif 000002
[式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル、スルホニル、−Ｏ−スルホニル、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、アミノカルボニル、カルボキシレートまたはアルコキシカルボニルであり；
【００１１】
Ｒ８ａは、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、スルホニル、アロイル、アリールまたはヘテロアリールである。]
の化合物；およびその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物および溶媒和物
(ただし、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ３ａが低級アルキルまたはハロゲンであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ４ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ５ａがシアノであるか、または、所望によりシアノ、−Ｃ(Ｏ)−ピペリジン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルもしくはヘテロシクリルで置換されている低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ４ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ７ａがイミダゾリルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ６ａおよびＲ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ８ａが低級アルキル、アリールアルキルまたはアルコキシカルボニルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ７ａは水素以外であり；そして、Ｒ５ａが低級アルキルであり、かつＲ８ａが、カルボキシレートもしくはＰＯ３Ｒ２１Ｒ２２(ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素または低級アルキルである。)で置換されたアルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ４ａおよびＲ６ａおよびＲ７ａは水素以外であり；そして、Ｒ３ａがハロゲンであり、かつＲ５ａおよびＲ８ａが、独立して、所望によりカルボキシレート、アルコキシカルボニルもしくは−Ｃ(Ｏ)−ピペリジンで置換されている低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａは水素以外であり；そして、Ｒ５ａがヘテロアリールで置換された低級アルケニルであり、かつＲ８ａが低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ４ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａは水素以外であり；そして、Ｒ３ａがハロゲンまたは低級アルキルであり、かつ、Ｒ５ａが、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで置換されている低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そしてＲ３ａが−Ｏ−ベンジルであり、かつＲ５ａがアルキル−ＮＨ２であるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そしてＲ２ａおよびＲ３ａがそれぞれアルコキシであり、かつＲ５ａがシアノであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ４ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ１ａおよびＲ３ａがそれぞれハロゲンであり、かつＲ５ａがアルキル−ＮＨ２であるとき、少なくとも１個のＲ２ａ、Ｒ４ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ２ａがアルコキシカルボニルであり、かつＲ４ａがハロゲンであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ５ａがアルキルであり、かつＲ７ａが−ＯＣＨ２−(Ｎ−メチルピロリジン)であるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ４ａ、Ｒ６ａおよびＲ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ３ａがシクロアルキルであり、かつＲ５ａがアルキル−ＮＨ２であるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ３ａがアロイルで置換されたアルキルであり、かつ、Ｒ５ａおよびＲ８ａがそれぞれ独立して水素または低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ４ａは水素以外である。)
に関する。
【００１２】
Ｒ１ａの例は、水素、ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)、ヒドロキシおよびアルコキシ(例えばメトキシ)を含む。
【００１３】
さらなる態様において、Ｒ１ａは、所望により置換されているアルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)であり、該基は、カルボキシレート、ヒドロキシ、アルキルアミノ(例えばエチルアミノ)(これは、さらに、ヒドロキシ、および、さらにカルボキシレートで置換されていてもよいアリール(例えばフェニル)で置換されていてもよい。)などの基で置換されていてもよい。
【００１４】
また、さらなる態様において、Ｒ１ａは、所望により置換されているアルケニル(例えばアルケニルは、エテニルまたはプロペニルである。)であり、該基は、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル(例えばブトキシカルボニル)およびアリール(例えばフェニル)(これは、さらにアルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)で置換されていてもよい。)などの基で置換されていてもよい。
【００１５】
一つの態様において、Ｒ２ａは、水素、ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)、ヒドロキシ、アルキル(例えばメチル)およびアルコキシ(例えばメトキシ)を含む。
【００１６】
Ｒ３ａの例は、水素、ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)、アルコキシ(例えばメトキシ)、シアノおよびアルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)を含む。
【００１７】
さらなる態様において、Ｒ３ａは、所望により置換されているアルキル(例えばメチルまたはエチル)であり、該基は、カルボキシレート、アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル)、ヒドロキシおよびハロゲンなどの基で置換されていてもよい。この所望により置換されているアルキルは、例えばトリフルオロメチルであってもよい。
【００１８】
Ｒ４ａの例は、水素、ハロゲン(例えばフッ素)およびシアノを含む。
【００１９】
一つの態様において、Ｒ５ａは、水素、ハロゲン(例えば臭素)、アルケニル(例えばプロペニル)、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、カルボキシレート、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニル)、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばイミダゾリルメチル)、ヘテロシクリルカルボニル(例えばピロリジニルカルボニル)、アルキルアミノカルボニル(例えばエチルアミノカルボニル)およびアリール(例えばフェニル)を含む。
【００２０】
他の態様において、Ｒ５ａは、所望により置換されているアルキル(例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチル)を含み、該基は、ヒドロキシ、アルコキシ(例えばエトキシ)およびカルボキシレートなどの基で置換されていてもよい。
【００２１】
また、他の態様において、Ｒ５ａは、所望により置換されているヘテロアリール(例えば１,２,４−オキサジアゾリル)を含み、該基は、アルキル(例えばメチル)などの基で置換されていてもよい。
【００２２】
Ｒ６ａおよびＲ７ａの例は、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ)を含み、該基は、ヒドロキシまたはアリール(例えばフェニル)；ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)；ヒドロキシ；アリール(例えばフェニルスルホニル)またはアルキル(例えばブチルスルホニル)で置換されていてもよいスルホニル；アルキルアミノ(例えばエチルアミノ)；カルボキシレート；アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル)；アミノカルボニル；およびアミノ(例えば−ＮＨ(Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ３)２、−ＮＲ'−Ｓ(Ｏ)２−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキルおよび−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキル(ここで、それぞれのＲ'は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。)で置換されていてもよい。他の態様において、Ｒ６ａは、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ３である。
【００２３】
一つの態様において、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、所望により置換されているヘテロシクリル(例えばピペラジニル)を含み、該基は、アルキル(例えばメチル)などの基で置換されていてもよい。
【００２４】
他の態様において、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、所望により置換されているアルキル(例えばメチルまたはエチル)を含み、該基は、ヘテロシクリル(例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニル ジオキシド)(これら自身が、アルキル(例えばメチル)または−ＮＨ２で置換されていてもよい。)；ヒドロキシ；アルコキシ(例えばメトキシ)；またはハロゲンなどの基で置換されていてもよい。この所望により置換されているアルキルは、例えばトリフルオロメチルであってもよい。
【００２５】
他の態様において、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、所望により置換されているアルキル(例えばメチルまたはエチル)を含み、該基は、アミノ(例えば−ＮＲ３０ｂＲ３１ｂ)で置換されていてもよい。Ｒ３０ｂの例は、水素およびメチルを含む。Ｒ３１ｂの例は、アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル)；アルキルアミノカルボニル(例えばエチルアミノカルボニル)；ヘテロシクリルカルボニル(例えばモルホリニル)；アシル(例えば−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)２ＣＨ３)；所望によりヒドロキシで置換されていてもよいアルキル(例えばエチル)；ベンジルで置換されていてもよいスルホニル；ジアルキルアミノ(例えばジエチルアミノスルホニル)；アルキル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルまたはトリフルオロメチルスルホニル)；およびアリール(例えばフェニルスルホニル)を含む。このフェニルスルホニルは、例えば、ハロゲン(例えばフッ素)でさらに置換されていてもよい。
【００２６】
他の態様において、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、所望により置換されている−Ｏ−スルホニルを含み、該基は、アルキル(例えばメチル)；アミノ(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノまたは−Ｎ(Ｅｔ)(ベンジル))；またはヘテロシクリル(例えばモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニルまたはピロリジニル)などの基で置換されていてもよい。
【００２７】
一つの態様において、Ｒ８ａは、水素、ヘテロアリール(例えば３−ピリジニル)およびアルコキシカルボニル(例えばイソプロポキシカルボニルまたはブトキシカルボニル)を含む。
【００２８】
他の態様において、Ｒ８ａは、所望により置換されているアリールアルキル(例えばベンジル)を含み、これは、パラ位および／またはメタ位でいくつかの基で置換されていてもよい。このような基の例は、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)；カルボキシレート；アルキル(例えばメチル)；シアノ；アルコキシ(例えばメトキシ)；ハロゲン(例えばフッ素)；所望によりアルキルで置換されているスルホニル(例えばメチルスルホニル)；ヘテロアリール(例えばテトラゾリル)；アルコキシ(例えばメトキシまたはベンジルオキシ)；およびそれらの組み合わせを含む。
【００２９】
また、他の態様において、Ｒ８ａは、所望により置換されているヘテロアリールアルキル(例えばベンゾイミダゾリルメチル、１,２,３−トリアゾリルメチルまたはイソオキサゾリルメチル)を含み、該基は、所望によりさらにアリール(例えばフェニル)で置換されていてもよいアルキル(例えばメチル)で置換されていてもよく、その結果、Ｒ８ａは、ベンジルで置換されたヘテロアリールアルキルである。
【００３０】
他の態様において、Ｒ８ａは、所望により置換されているアロイル(例えばベンゾイル)を含み、これは、パラ位および／またはメタ位でいくつかの基で置換されていてもよい。このような基の例は、シアノ、アルキル(例えばメチルまたはエチル)、アルコキシ(例えばメトキシまたはジメトキシ)、アルコキシカルボニル(例えばブトキシカルボニル)、カルボキシレートおよびそれらの組み合わせを含む。
【００３１】
他の態様において、Ｒ８ａは、所望により置換されているアルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル)を含み、該基は、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０ａおよび−ＯＣ(Ｏ)Ｒ２０ａ(ここで、Ｒ２０ａはアルキル(例えばブチル)である。)などの基で置換されていてもよい。
【００３２】
また、他の態様において、Ｒ８ａは、所望により置換されているアルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル)を含み、該基は、シクロアルキル(例えばシクロヘキシル)；カルボキシレート；ヒドロキシ；アルコキシカルボニル(例えばブトキシカルボニル)；および所望によりアリールで置換されているスルホニル(例えばフェニルスルホニル)などの基で置換されていてもよい。
【００３３】
また、他の態様において、Ｒ８ａは、所望により置換されているアルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル)を含み、該基は、例えばヘテロシクリル(例えばピペラジニルまたはアゼチジル)(これら自身が、アルキル、ジアルキル(例えばジメチル)および＝Ｏなどの基で置換されていてもよい。)などの基で置換されていてもよい。
【００３４】
また、他の態様において、Ｒ８ａは、所望により置換されているアルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル)を含み、該基は、ヘテロシクリルカルボニル(例えばピペラジニルカルボニル)(これ自身、アルキルまたはジアルキル(例えばジメチル)などの基で置換されていてもよい。)；アリール(例えばフェニル)(これ自身、カルボキシレートなどの基で置換されていてもよい。)；およびアルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはフェノキシ)(これ自身、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、カルボキシレートおよびヒドロキシなどの基で置換されていてもよい。)などの基で置換されていてもよい。
【００３５】
一つの態様において、Ｒ８ａは、アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル)で置換されたフェノキシであり、このフェノキシは、所望により、パラ位および／またはメタ位で、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、カルボキシレートおよびヒドロキシなどの基で置換されている。
【００３６】
Ｒ８ａの他の例は、所望により置換されているアリール(例えばフェニル)を含み、該基は、パラ位および／またはメタ位で、シアノ、アルコキシ(例えばメトキシ)またはそれらの組み合わせなどの基で置換されていてもよい。
【００３７】
Ｒ８ａの他の例は、所望により置換されているスルホニルを含み、該基は、アリール(例えばフェニル)(これ自身、アルキル(例えばメチル)、カルボキシレートまたはそれらの組み合わせなどの基で置換されていてもよい。)などの基で置換されていてもよい。
【００３８】
本発明の一つの態様において、Ｒ５ａは、水素、メチル、エチル、シアノ、カルボキシレートまたはアルコキシカルボニルである。
【００３９】
本発明の他の態様において、Ｒ８ａは、水素、メチル、エチル、ベンジル−ＣＯ２Ｈまたはベンジル−ＣＯ２Ｍｅである。
【００４０】
また、他の態様において、Ｒ８ａは、
【化２】
2014139252.tif 000003
であり；
Ｌは、アルキル、カルボニル、スルホニルまたは−(ＣＨ２)２−Ｏ−であり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシレート、ヘテロアリールまたはスルホニルである。
【００４１】
それぞれの前記の基Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ８ａは所望により置換されていてもよい。
【００４２】
式(Ｉ)の他の態様において、
Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアルケニルであり；
Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ４ａは、水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル、スルホニル、−Ｏ−スルホニル、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、アミノカルボニル、カルボキシレートまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、スルホニル、アロイル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００４３】
式(Ｉ)の他の態様において、Ｒ５ａは、水素、シアノ、メチル、エチル、カルボキシレートまたはメトキシカルボニルである。
【００４４】
式(Ｉ)の他の態様において、Ｒ８ａは、水素、メチル、エチル、ベンジル−ＣＯ２Ｈまたはベンジル−ＣＯ２Ｍｅである。
【００４５】
式(Ｉ)の他の態様において、
Ｒ１ａは水素であり；
Ｒ２ａは、水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、シアノまたはアルコキシであり；
Ｒ４ａは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５ａは、水素またはアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、水素であり；
Ｒ８ａは、
【化３】
2014139252.tif 000004
であり；
Ｌは、アルキル、カルボニル、スルホニルまたは−(ＣＨ２)２−Ｏ−であり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシレート、ヘテロアリールまたはスルホニルである。
【００４６】
式(Ｉ)の他の態様において、
Ｒ１１ａおよびＲ１５ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｒ１２ａおよびＲ１４ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシレート、ヘテロアリールまたはスルホニルであり；
Ｒ１３ａは、水素、アルキル、シアノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシレート、ヘテロアリールまたはスルホニルである。
【００４７】
また、他の態様において、本発明は、少なくとも一部、式(II)：
【化４】
2014139252.tif 000005
[式中、
Ｒ２ｑは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３ｑは、水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５ｑは、水素、アルキルまたはシアノであり；
Ｒ７ｑは、水素、ハロゲン、アルコキシ、−ＯＳＯ２−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキル、ハロアルキルまたはアルキルであり、これらは、所望によりヘテロシクリル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキルまたは−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキルで置換されており；
Ｒ８ｑは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＯＣ(Ｏ)−アルキル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、または、アルキルで置換されたアリールアルキル、または、シアノおよび／またはアルキルで置換されたアロイル、または、アルコキシカルボニルで置換された−アルキル−Ｏ−アリールであり；
それぞれのＲ'は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。]
の化合物；およびその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物および溶媒和物
(ただし、少なくとも１個のＲ２ｑ、Ｒ３ｑ、Ｒ５ｑ、Ｒ７ｑおよびＲ８ｑは水素以外であり；そしてＲ８ｑが低級アルキルまたはアルコキシカルボニルであるとき、少なくとも１個のＲ２ｑ、Ｒ３ｑ、Ｒ５ｑおよびＲ７ｑは水素以外であり；そしてＲ５ｑがシアノであるとき、少なくとも１個のＲ２ｑ、Ｒ３ｑおよびＲ８ｑは水素以外である。)
に関する。
【００４８】
他の態様において、Ｒ７ｑは、ヘテロシクリルで置換されたアルコキシまたはアルキルであり、Ｒ８ｑはアルキルである。
【００４９】
式(II)の他の態様において、Ｒ７ｑは、ヘテロシクリルで置換されたアルコキシまたはアルキルであり、Ｒ８ｑはアルキルである。
【００５０】
式(II)の他の態様において、
Ｒ２ｑは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３ｑは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５ｑは、水素またはシアノであり；
Ｒ７ｑは、所望によりヘテロシクリル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキルもしくは−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキルで置換されているアルキルであり；
Ｒ'は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
Ｒ８ｑは、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００５１】
式(II)の他の態様において、
Ｒ２ｑは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３ｑは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５ｑは、水素またはシアノであり；
Ｒ７ｑは、所望によりヘテロシクリル、−ＮＲ'−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ'は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ８ｑは、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００５２】
式(II)の他の態様において、
Ｒ７ｑは、−ＮＲ'−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロＣ１−４アルキルもしくは−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ'は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ８ｑは、水素、メチルまたはエチルである。
【００５３】
また、他の態様において、本発明は、少なくとも一部、式(III)：
【化５】
2014139252.tif 000006
[式中、
Ｒ２ｂは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３ｂは、水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５ｂは、アルキルであり；
Ｒ７ｂは、水素、ハロゲン、アルコキシ、−ＯＳＯ２−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキル、ハロアルキルまたはアルキルであり、これらは、所望によりヘテロシクリル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキルで置換されており；
Ｒ８ｂは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＯＣ(Ｏ)−アルキル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、または、アルキルで置換されたアリールアルキル、または、シアノおよび／またはアルキルで置換されたアロイル、または、アルコキシカルボニルで置換された−アルキル−Ｏ−アリールであり；
それぞれのＲ'は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。]
の化合物；およびその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物および溶媒和物に関する。
【００５４】
式(III)の他の態様において、
Ｒ２ｂは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３ｂは、水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５ｂは、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＳＯ２−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキル、ハロアルキルまたはＣ１−４アルキルであり、これらは、所望によりヘテロシクリル、−ＮＲ'−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリルまたは−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されており；
Ｒ８ｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、または、Ｃ１−４アルキルで置換されたアリールアルキル、または、シアノおよび／またはＣ１−４アルキルで置換されたアロイル、または、アルコキシカルボニルで置換された−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−アリールであり；
それぞれのＲ'は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである、化合物およびその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物および溶媒和物である。
【００５５】
式(III)の他の態様において、
Ｒ２ｂは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３ｂは、水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５ｂは、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ７ｂは、−ＮＲ'−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルもしくは−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−Ｃ１−４アルキルで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８ｂは、水素、メチルまたはエチルであり；
それぞれのＲ'は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００５６】
また、他の態様において、本発明は、少なくとも一部、式(IV)：
【化６】
2014139252.tif 000007
[式中、
Ｒ２ｃは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３ｃは、水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５ｃは、シアノであり；
Ｒ７ｃは、水素、ハロゲン、アルコキシ、−ＯＳＯ２−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキルまたはアルキルであり、これらは、所望によりヘテロシクリル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキルまたは−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキルで置換されており；
Ｒ８ｃは、アルキルであり；
それぞれのＲ'は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。]
の化合物；およびその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物および溶媒和物に関する。
【００５７】
式(IV)の他の態様において、
Ｒ２ｃは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３ｃは、水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５ｃは、シアノであり；
Ｒ７ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＳＯ２−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルであり、これらは、所望によりヘテロシクリル、−ＮＲ'−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されており；
Ｒ８ｃは、Ｃ１−４アルキルであり；
それぞれのＲ'は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである化合物；およびその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物および溶媒和物である。
【００５８】
式(IV)の他の態様において、
Ｒ２ｃは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３ｃは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ５ｃは、シアノであり；
Ｒ７ｃは、所望により−ＮＲ'−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８ｃは、Ｃ１−４アルキルであり；
それぞれのＲ'は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００５９】
式(IV)の他の態様において、
Ｒ７ｃは、−ＮＲ'−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロＣ１−４アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルで置換されているＣ１−４アルキルであり；
それぞれのＲ'は、独立して、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００６０】
定義
用語“アルキル”は、直鎖アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、分枝鎖アルキル基(イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど)、シクロアルキル(脂環式)基(シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル)、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を含む。用語アルキルは、さらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置き換えた酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含んでいてもよいアルキル基を含む。或る態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、骨格に６個以下の(例えば直鎖ではＣ１−Ｃ６、分枝鎖ではＣ３−Ｃ６)、より好ましくは４個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、環構造中３から８個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中５個または６個の炭素を有する。用語Ｃ１−Ｃ６は、１から６個の炭素原子を含むアルキル基を含む。
【００６１】
さらに、用語アルキルは、“非置換アルキル”および“置換アルキル”の双方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上で水素が置換基に置き換えられているアルキル部分を言う。このような置換基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。シクロアルキルは、例えば上記の置換基で、さらに置換され得る。“アルキルアリール”または“アリールアルキル”部分は、アリールで置換されたアルキル(例えばフェニルメチル(ベンジル))である。用語“アルキル”はまた、天然および非天然アミノ酸の側鎖を含む。
【００６２】
用語“アリール”は、ゼロ個から４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員および６員の単環式芳香族基を含む基を含み、例えば、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどである。さらに、用語“アリール”は、多環式アリール基を含み、例えば三環式、二環式の基であり、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンである。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基はまた、“アリールヘテロ環”、“ヘテロ環”、“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香族”とも言う。
【００６３】
典型的なヘテロアリール基は、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、３−もしくは５−１,２,４−トリアゾリル、４−もしくは５−１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、３−もしくは４−ピリダジニル、３−、４−もしくは５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−もしくは５−ピリミジニルを含む。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式であり得る。
【００６４】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、脂環式環、またはヘテロシクリル環と縮合しており、基または結合点がヘテロ芳香環上にある基を言う。非限定的な例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−もしくは６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、６−もしくは７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−４ａＨ−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−もしくは１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−もしくはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、５−、６−もしくは７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−もしくは８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−もしくは５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−もしくは５−４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−もしくは８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−もしくは６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−もしくは９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０−もしくは１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−もしくは７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ベンゾオキサピニル(benzoxapinyl)、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンゾアザピニルを含み、これらに限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリルを含み、これらに限定されない。
【００６５】
“アリール”または“ヘテロアリール”基の芳香環は、１個以上の環の位置で、上記の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキル、アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換され得る。アリール基はまた、芳香族性でない脂環式環またはヘテロ環式環と縮合または架橋し、多環(例えばテトラリン)を形成し得る。
【００６６】
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の二重結合を含む以外は、長さおよび可能性のある置換について上記のアルキルと類似している不飽和脂肪族基を含む。
【００６７】
例えば、用語“アルケニル”は、直鎖アルケニル基(例えばエチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど)、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル(脂環式)基(シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル)、アルキルもしくはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。用語アルケニルは、さらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置き換えた酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基を含む。或る態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、骨格中に６個以下の炭素原子を有する(例えば直鎖についてＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてＣ３−Ｃ６)。同様に、シクロアルケニル基は、環構造中３〜８個の炭素原子を有していてもよく、より好ましくは環構造中５個または６個の炭素原子を有する。用語Ｃ２−Ｃ６は、２から６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【００６８】
さらに、用語アルケニルは、“非置換アルケニル”および“置換アルケニル”の双方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素で水素が置換基に置き換えられているアルケニル部分を言う。このような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。
【００６９】
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の三重結合を含む以外は、長さおよび可能性のある置換について上記のアルキルと類似している不飽和脂肪族基を含む。
【００７０】
例えば、用語“アルキニル”は、直鎖アルキニル基(例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど)、分枝鎖アルキニル基、および、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。用語アルキニルは、さらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置き換えた酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基を含む。或る態様において、直鎖または分枝鎖のアルキニル基は、骨格中に６個以下の炭素原子を有する(例えば直鎖についてＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてＣ３−Ｃ６)。用語Ｃ２−Ｃ６は、２から６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【００７１】
さらに、用語アルキニルは、“非置換アルキニル”および“置換アルキニル”の双方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上で水素が置換基に置き換えられているアルキニル部分を言う。このような置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。
【００７２】
炭素の数を特記しない限り、用語“低級アルキル”は、骨格構造中に１から５個の炭素原子を有する以外、上で定義されたアルキル基を意味する。“低級アルケニル”および“低級アルキニル”は、例えば、２〜５個の炭素原子鎖長を有する。
【００７３】
用語“アルコキシ”は、酸素原子に共有結合している置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基を含む。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換され得る。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどを含み、これらに限定されない。
【００７４】
用語“アシル”は、アシル基(ＣＨ３ＣＯ−)またはカルボニル基を含む化合物および部分を含む。それは、置換アシル部分を含む。用語“置換アシル”は、１個以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置き換えられているアシル基を含む。
【００７５】
用語“アシルアミノ”は、アシル部分がアミノ基に結合している部分を含む。例えば、該用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【００７６】
用語“アロイル”は、カルボニル基に結合しているアリールまたはヘテロ芳香族部分を含む。アロイル基の例は、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどを含む。それは置換アロイル部分を含む。用語“置換アロイル”は、１個以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置き換えられているアロイル基を含む。
【００７７】
用語“アルコキシアルキル”、“アルキルアミノアルキル”および“チオアルコキシアルキル”は、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置き換えた酸素、窒素または硫黄原子をさらに含む、上記のアルキル基を含む。
【００７８】
用語“カルバモイル”は、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)−、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アリール−アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール−アルキル)−ＮＣ(Ｏ)−などを含む。該用語は置換カルバモイル部分を含む。
【００７９】
用語“スルホニル”は、Ｒ−ＳＯ２−(ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。)を含む。
【００８０】
用語“スルホンアミド”は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−などを含む。該用語は置換カルバモイル部分を含む。
【００８１】
用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環”は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該ＮおよびＳはさらに所望により種々の酸化状態に酸化されていてもよい、所望により置換されている、飽和または不飽和の非芳香族性の環または環系を含み、例えば４員、５員、６員、または７員の単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員の二環式、または、１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員の三環式環系である。ヘテロ環基は、１個のヘテロ原子または１個の炭素原子で結合し得る。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環、ならびにスピロ環を含み得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
【００８２】
用語“ヘテロシクリル”は、アルキル、ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)、ハロ、オキソ(例えば＝Ｏ)、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、カルボキシル、ヘテロシクロオキシ (ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋により結合したヘテロ環基を表す。)、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、メルカプト、ニトロ、シアノ、スルファモイルまたはスルホンアミド、アリール、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｓ−、アリールオキシ、アルキル−Ｓ−、ホルミル(例えばＨＣ(Ｏ)−)、カルバモイル、アリール−アルキル−、および、アリール(該基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されている。)などの、１個、２個または３個の置換基で置換された、本明細書で定義したヘテロ環基を含む。
【００８３】
用語“スルファモイル”は、Ｈ２ＮＳ(Ｏ)２−、アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アルキル)２ＮＳ(Ｏ)２−、アリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アルキル(アリール)−ＮＳ(Ｏ)２−、(アリール)２ＮＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アリール−アルキル)−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(ヘテロアリール−アルキル)−ＮＨＳ(Ｏ)２−などを含む。該用語は、置換スルファモイル部分を含む。
【００８４】
用語“アリールオキシ”は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の双方を含み、ここで、アリールおよびヘテロアリールは本明細書で定義されている。該用語は、置換アリールオキシ部分を含む。
【００８５】
用語“アミン”または“アミノ”は、窒素原子が少なくとも１個の炭素原子またはヘテロ原子に共有結合している化合物を含む。該用語は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基に結合している基および化合物を含む“アルキルアミノ”を含む。用語“ジアルキルアミノ”は、窒素原子が少なくとも２個のさらなるアルキル基に結合している基を含む。用語“アリールアミノ”および“ジアリールアミノ”は、窒素が、それぞれ、少なくとも１個または２個のアリール基に結合している基を含む。用語“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”または“アリールアミノアルキル”は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基に結合しているアミノ基を言う。用語“アルカアミノアルキル”(alkaminoalkyl)は、アルキル基に結合している窒素原子に結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を言う。用語“アミン”または“アミノ”はまた、置換された部分を含む。
【００８６】
用語“アミド”(amide)、“アミド”(amido)または“アミノカルボニル”は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。該用語は、カルボニル基に結合しているアミノ基に結合しているアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む“アルカアミノカルボニル”(alkaminocarbonyl)または“アリールアミノカルボニル”基を含む。それは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニルおよびアリールチオカルボニルアミノ基を含む。用語“アルキルアミノカルボニル”、“アルケニルアミノカルボニル”、“アルキニルアミノカルボニル”、“アリールアミノカルボニル”、“アルキルカルボニルアミノ”、“アルケニルカルボニルアミノ”、“アルキニルカルボニルアミノ”および“アリールカルボニルアミノ”は、用語“アミド”に含まれる。アミドはまた、尿素基(アミノカルボニルアミノ)およびカルバメート(オキシカルボニルアミノ)を含む。用語“アミド”、“アミド”または“アミノカルボニル”はまた、置換された部分を含む。
【００８７】
用語“カルボニル”または“カルボキシ”は、酸素原子に二重結合で結合している炭素を含む化合物および部分を含む。このカルボニルは、本発明の化合物が意図された機能を有することを可能とする何らかの部分で、さらに置換され得る。例えば、カルボニル部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アミノなどで置換されていてもよい。カルボニルを含む部分の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などを含む。
【００８８】
用語“チオカルボニル”または“チオカルボキシ”は、硫黄原子に二重結合で結合した炭素を含む化合物および部分を含む。該用語はまた、置換された部分を含む。
【００８９】
用語“エーテル”は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、該用語は、他のアルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を言う“アルコキシアルキル”を含む。該用語はまた、置換された部分を含む。
【００９０】
用語“エステル”は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素またはヘテロ原子を含む化合物および部分を含む。用語“エステル”は、アルコキシカルボキシ基を含み、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどである。該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、上で定義した通りである。該用語はまた置換された部分を含む。
【００９１】
用語“チオエーテル”は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子に結合している硫黄原子を含む化合物および部分を含む。チオエーテルの例は、アルカチオアルキル(alkthioalkyl)、アルカチオアルケニル(alkthioalkenyl)、およびアルカチオアルキニル(alkthioalkynyl)を含み、これらに限定されない。用語“アルカチオアルキル”は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、用語“アルカチオアルケニル”およびアルカチオアルキニル”は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している化合物または部分を言う。該用語はまた置換された部分を含む。
【００９２】
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【００９３】
用語“ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語“パーハロゲン化”は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子によって置き換えられている部分を言う。
【００９４】
用語“ポリシクリル”(polycyclyl)または“多環式基”は、２個以上の炭素原子が２個の隣接する環で共通している、２個以上の環式環(例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル)を言い、例えば該環は、“縮合環”である。隣接しない原子で連結している環は“架橋環”と呼ばれる。ポリシクリルの環はそれぞれ、上で記載された置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキル カルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミド、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換され得る。
【００９５】
用語“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の何らかの元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【００９６】
本発明の化合物の幾つかの構造は、不斉炭素原子を含むことに留意する。従って、特記しない限り、このような不斉から生じる異性体(例えば全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー)が本発明の範囲に含まれると理解されるべきである。このような異性体は、古典的な分離法によって、および立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得られる。さらに、本明細書で議論された構造および他の化合物および部分はまた、その全ての互変異性体を含む。
【００９７】
用語“異性体”は、同じ分子式を有するが原子の配列および配置が異なっている、異なる化合物を言う。さらに、用語“光学異性体”または“立体異性体”は、示された本発明の化合物について存在し得る任意の種々の立体異性配置を言い、幾何異性体を含む。置換基が、キラル中心の炭素原子に結合し得ることが理解される。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わせられない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物が“ラセミ”混合物である。この用語は、適切であれば、ラセミ混合物を示すのに用いられる。“ジアステレオアイソマー”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、特にカーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓ則に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素の立体化学は、ＲまたはＳのいずれかに特定され得る。絶対配置が不明である分離された化合物は、それがナトリウムＤ線波長の平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に依存して、(＋)または(−)と示される。本明細書に記載された或る化合物は、１個以上の不斉中心を含み、そのために、絶対立体化学の観点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含む、全てのこのような可能な異性体を包含することを意味する。光学的に活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応剤を使用して、または慣用技術を使用して分離して、製造され得る。本化合物が二重結合を含むならば、その置換基はＥ配置であってもＺ配置であってもよい。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、該シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ配置を有していてもｔｒａｎｓ配置を有していてもよい。また、全ての互変異性体形態が包含されることを意図される。
【００９８】
本明細書中の値の範囲の記載は、単に範囲内の各々の個別の値を言う省略方法として用いることを意図している。
【００９９】
本発明の化合物中の何れの不斉炭素原子も、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在することができ、好ましくは(Ｒ)−配置または(Ｓ)−配置である。不飽和結合を有する原子の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。従って、本発明の化合物は、可能な異性体の一つの形態またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ体の形態またはそれらの混合物であり得る。
【０１００】
異性体の得られた混合物は何れも、成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
【０１０１】
最終生成物または中間体の得られたラセミ体は何れも、既知の方法によって、例えば、光学活性酸または塩基と共に得られたジアステレオマー塩を分離し、そして光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離することによって、光学的対掌体に分離され得る。特に、イミダゾリル部分を用いて、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶によって、本発明の化合物をその光学的対掌体に分離する。また、ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によって分離され得る。
【０１０２】
本発明の化合物は、遊離形で、またはその塩またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【０１０３】
用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的にまたは他の点で望ましくないことがない塩を言う。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似する基の存在によって、酸および／または塩基塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸や有機酸と共に形成され得る。塩を誘導し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は無機塩基や有機塩基と共に形成され得る。塩を誘導し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む。特に好ましいのはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。塩を誘導し得る有機塩基は、例えば、第１級、第２級、および第３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含み、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物の塩基性または酸性部分から、慣用の化学的方法によって合成され得る。一般的に、このような塩は、遊離酸形のこれらの化合物を、化学量論的な量の適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)と反応させることによって、または遊離塩基形のこれらの化合物を化学量論的な量の適切な酸と反応させることによって製造され得る。このような反応は、典型的に、水または有機溶媒中、またはこれら２種の混合物中で行われる。一般的に、実際的な場合は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる適当な塩は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)で見出され得る。
【０１０４】
塩基性の基が本発明の化合物中に存在するとき、本化合物は、その酸付加塩に、特に本構造中のピリジニル部分との酸付加塩に、好ましくはその薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは無機酸または有機酸と形成される。適当な無機酸は、塩酸、硫酸、リンまたはハロゲン化水素酸を含み、これらに限定されない。適当な有機酸は、カルボン酸、例えば非置換であるかまたはハロゲンによって置換されている(Ｃ１−Ｃ４)アルカンカルボン酸、例えば酢酸、例えば飽和または不飽和のジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば(Ｃ１−Ｃ４)アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、あるいは、非置換であるか例えばハロゲンによって置換されているアリールスルホン酸を含み、これらに限定されない。塩酸、メタンスルホン酸またはマレイン酸と形成される塩が好ましい。
【０１０５】
酸性の基が本発明の化合物中に存在するとき、本化合物は、薬学的に許容される塩基との塩に変換され得る。このような塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アミノ酸、例えばアルギニン、リジンとの塩などを含む。塩は、慣用の方法を使用して、好都合には、エーテル性またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下で形成され得る。後者の溶液から、塩は、エーテル類、例えばジエチルエーテルで沈殿させ得る。得られた塩は、酸での処理によって遊離化合物に変換され得る。これらの塩または他の塩はまた、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【０１０６】
塩基性の基と酸性の基の双方が同一の分子中に存在するとき、本発明の化合物はまた、内部塩を形成し得る。
【０１０７】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自身既知の方法で製造され得る。例えば、酸性の基を有する本発明の化合物の塩は、例えば金属化合物で、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、または、有機アルカリ金属化合物もしくはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムで、または対応するカルシウム化合物で、または、アンモニアもしくは適当な有機アミンで処理することによって形成され、化学量論的な量または好ましいならば少しだけ過剰量の塩形成剤が用いられ得る。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、例えば本化合物を、酸または適当なアニオン交換剤で処理することによって得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離のカルボキシ基及び遊離のアミノ基を含む本発明の化合物の内部塩は、例えば、塩を中和することによって、例えば酸付加塩を、例えば弱い塩基で等電点まで中和することによって、またはイオン交換剤で処理することによって、形成され得る。
【０１０８】
塩は、慣用の方法で、遊離化合物に変換され得る。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理することによって変換され得る。酸付加塩は、例えば適当な塩基性反応剤で処理することによって変換され得る。
【０１０９】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち、(１) １個以上の原子が、同じ原子番号を有するが通常天然で見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている本発明の薬物、および／または、(２) １個以上の原子の同位体の割合が天然に存在する割合と異なる本発明の薬物を含む。
【０１１０】
本発明の化合物に含まれる適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および、硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【０１１１】
特定の同位体標識された本発明の薬物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または物質の組織分布の研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み込み易さおよび検出手段の容易さの点で、この目的において、特に有用である。
【０１１２】
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈによる置換は、例えばin vivoにおいて半減期の延長または必要な投与量の減少などの、代謝安定性の増大に起因する治療上の利点を提供し得る。そのため、幾つかの状況において、好ましい。
【０１１３】
陽子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、物質の受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影法(ＰＥＴ)において有用であり得る。
【０１１４】
同位体標識された本発明の薬物は、一般的に、当業者に既知の慣用の方法によって、または、先に用いられた標識されていない反応剤の代わりに適切な同位体標識された反応剤を用いて実施例および製造例に記載された工程と類似の工程によって製造され得る。
【０１１５】
本発明はまた、in vivoで本発明の化合物に変換される本発明の化合物のプロドラッグ部分を提供する。プロドラッグ部分は、プロドラッグを対象に投与した後、in vivoでの生理学的作用、例えば加水分解、代謝などによって、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性なまたは不活性な化合物である。用語“プロドラッグ部分”は、in vivoでヒドロキシ基に代謝され得る部分、および、好都合にはin vivoでエステル化されたままであってもよい部分を含む。好ましくは、プロドラッグ部分は、in vivoでエステラーゼによって、または他のメカニズムによって、ヒドロキシ基または他の好都合な基に代謝される。プロドラッグおよびその使用の例は当技術分野で周知である(例えばBerge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照のこと。)。プロドラッグは、最終的な単離および精製の際にそのまま製造され得るか、あるいは、遊離酸形またはヒドロキシの精製した化合物を適当なエステル化剤と別個に反応させることによって製造され得る。ヒドロキシ基は、カルボン酸での処理によって、エステルに変換され得る。プロドラッグ部分の例は、置換および非置換の、分枝鎖または非分枝鎖の低級アルキルエステル部分(例えばプロピオン酸エステル類)、低級アルケニルエステル類、ジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルエステル類(例えばジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル類(例えばアセチルオキシメチルエステル)、アシルオキシ低級アルキルエステル類(例えばピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル類(フェニルエステル)、アリール−低級アルキルエステル類(例えばベンジルエステル)、置換(例えばメチル、ハロまたはメトキシ置換基で)されているアリールおよびアリール−低級アルキルエステル類、アミド類、低級アルキルアミド類、ジ−低級アルキルアミド類およびヒドロキシアミド類を含む。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステル類およびアシルエステル類である。
【０１１６】
プロドラッグの合成および使用に関連する適性および技術は当業者に周知である。プロドラッグは、２個の非排他的カテゴリー、すなわち生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに概念的に分類され得る。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)を参照のこと。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または対応する活性な薬物と比較して低い活性を有する化合物であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解によって活性な形態に変換される化合物である。活性な薬物および放出される代謝生成物の何れもが双方とも許容され得る低い毒性を有するべきである。典型的に、活性な薬物の形成は、下記のタイプの一つである代謝過程または反応を含む：
１.  酸化的反応、例えばアルコール、カルボニル、および酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、砒素、および硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化的反応。
２.  還元的反応、例えばカルボニル基の還元、アルコール基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、および他の還元反応。
３.  酸化状態の変化がない反応、例えばエステル類およびエーテル類の加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解的開裂、非芳香族ヘテロ環の加水分解的開裂、多重結合の水和および脱水、脱水反応によりもたらされた新規原子結合、加水分解的脱ハロゲン化、ハロゲン化水素の脱離、および他のこのような反応。
【０１１７】
担体プロドラッグは、例えば作用部位への取り込みおよび／または局在化送達を改善する輸送部分を含む薬物化合物である。このような担体プロドラッグにおいては、薬物部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか、または薬物化合物より活性が低く、そして放出される輸送部分の何れもが許容可能に非毒性であることが望ましい。輸送部分が取り込みを増やすよう意図されたプロドラッグにおいては、典型的に、輸送部分の放出は速いべきである。他の場合においては、遅延放出を提供する部分、例えば、ある種のポリマーまたは他の部分、例えばシクロデキストリン類を利用することが望ましい。ChengらのUS 20040077595を参照のこと(言及することによって本明細書に組み込まれる)。このような担体プロドラッグは、しばしば、経口投与薬物に好都合である。担体プロドラッグは、例えば、下記の特性の一つ以上を改善するために使用され得る：親油性の増大、薬理学的作用の持続時間延長、部位特異性の増加、毒性および有害反応の減少、および／または薬物製剤における改善(例えば安定性、水溶性、望ましくない感覚受容性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、親油性カルボン酸でのヒドロキシ基のエステル化、またはアルコール類、例えば脂肪族アルコール類でのカルボン酸基のエステル化により増大させ得る。Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001。
【０１１８】
プロドラッグの例は、例えば遊離カルボン酸のエステル、および、チオール類、アルコール類またはフェノール類のＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体(ここで、アシルは本明細書で定義した意味を有する。)である。生理学的条件下で加溶媒分解によって親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当技術分野で慣用的に使用されている低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、一置換または二置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどが好ましい。さらに、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、これは、エステラーゼによってin vivoで開裂されて、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性のＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされている。EP 039,051 (Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示している。
【０１１９】
本化合物、その塩形の化合物およびプロドラッグの密接な関係を考慮すると、本発明の化合物についての記載は何れも、適切かつ好都合であるとき、本発明の化合物の対応するプロドラッグについても言及していると理解されるべきである。
【０１２０】
さらに、その塩を含む本発明の化合物はまた、水和物の形態で得られるか、または結晶化に用いられた他の溶媒を含み得る。
【０１２１】
本発明の化合物は、下記の条件(これらに限定されない)の何れか１つ以上を含む当技術分野で既知の手順を用いて、一般的に利用可能な化合物から製造される。
本明細書の範囲において、特記しない限り、特定の本発明の化合物の望ましい最終生成物の構成要素ではない容易に除去される基のみを“保護基”と示す。このような保護基による官能基の保護、保護基自身、およびその脱保護反応は、例えば、標準的な参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973 や、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999 に記載されている。
【０１２２】
本発明によって得られる異性体の混合物は、それ自身既知の方法で、個々の異性体に分離され得る。ジアステレオアイソマーは、例えば、多相性溶媒混合物間で分配することによって、再結晶によって、および／または、例えばシリカゲルのクロマトグラフィーによる分離によって、あるいは、例えば逆相カラムの中速液体クロマトグラフィーによって、分離され得る。また、ラセミ混合物は、例えば光学的に純粋な塩形成反応剤と塩を形成し、得られたジアステレオアイソマーの混合物を、例えば分別結晶によって分離することによって、あるいは、光学活性なカラム物質によるクロマトグラフィーによって、分離され得る。
【０１２３】
中間体および最終生成物は、標準的な方法によって、例えばクロマトグラフィー法、分配法、結晶化(再結晶)などを用いて、後処理／精製され得る。
【０１２４】
以下の条件は、一般的に、上記および下記の全ての工程に適用する。
上記の工程は全て、特記した反応条件を含むそれ自身既知の反応条件下で、例えば用いられる反応剤に対して不活性であってそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または慣例的には存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばＨ＋形態のカチオン交換剤の非存在下または存在下で、反応および／または反応剤の性質に応じて、低温で、通常の温度で、または高温で、例えば約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃を含む−１００℃から約１９０℃の温度範囲で、室温で、−２０から４０℃で、または還流温度で、大気圧下で、または適切な場合は密閉容器中で加圧下で、および／または、不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で、行われ得る。
【０１２５】
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物は、個々の異性体、例えばジアステレオアイソマーまたはエナンチオマーに、または、何らかの望ましい異性体混合物、例えばラセミ混合物またはジアステレオアイソマー混合物に分離され得る。
【０１２６】
何れかの特定の反応に適当な溶媒が選択され得る溶媒は、特記した溶媒を含み、例えば、工程の説明において特記しない限り、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテル、あるいは、環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、あるいは、これらの溶媒の混合物、例えば水溶液である。このような溶媒混合物はまた、クロマトグラフィーまたは分配による後処理において用いられ得る。
【０１２７】
塩を含む化合物はまた、水和物の形態でも得られ、あるいは、その結晶は、例えば、結晶化に用いられる溶媒を含み得る。異なる結晶形が存在してもよい。
【０１２８】
本発明はまた、工程の何れかの段階で中間体として得られる化合物が出発物質として用いられ、残りの工程が行われる形式の工程、あるいは、出発物質が、反応条件下で形成されるかまたは誘導体の形態、例えば保護された形態または塩の形態で用いられるか、または、本発明による工程によって得られる化合物が工程の条件下で生産され、そのままさらに処理される形式の工程に関する。
【０１２９】
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成要素、反応剤、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、あるいは、当業者に既知の有機合成法によって製造され得る (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
【０１３０】
一般的に、本発明の化合物のエナンチオマーは、ラセミ混合物を分離するための当業者に既知の方法によって、例えばジアステレオマーの塩の形成および再結晶によって、または、キラルクロマトグラフィーまたはキラルな固相を用いるＨＰＬＣ分離によって製造され得る。
【０１３１】
本明細書に記載された方法で本発明の化合物に変換される出発化合物および中間体において、存在する官能基、例えばアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、所望により、合成有機化学で一般的な慣用の保護基によって保護される。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、穏やかな条件下で、分子骨格が破壊されることなく、または他の望まない副反応を起こすことなく、遊離のアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換され得る。
【０１３２】
保護基を導入する目的は、所望の化学変換を行うために使用される条件下で、反応成分との望まない反応から官能基を保護することである。特定の反応についての保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護されるべき官能基(ヒドロキシ基、アミノ基など)の性質、その置換基が一部分である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【０１３３】
これらの条件に合う周知の保護基およびその導入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973)；およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【０１３４】
上記の反応は、標準的な方法に従って、好ましくは例えば反応剤およびその溶媒に対して不活性な希釈剤、触媒、縮合剤または他の反応剤のそれぞれの存在下または非存在下で、そして／または不活性雰囲気下で、低温、室温または高温で、好ましくは使用される溶媒の沸点またはその付近の温度で、そして大気圧または加圧(super-atmospheric pressure)で行われる。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、添付の実施例に示されている。
【０１３５】
本発明は、さらに、何れかの段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程が行われる方法、または出発物質を反応条件下でインサイチュで形成させる方法、または反応成分をその塩または光学的に純粋な対掌体の形態で使用する方法である、本発明の方法の何れかの変法を含む。
【０１３６】
略号：
【表１】
2014139252.tif 000008
【０１３７】
本発明の化合物を合成する方法
本発明の化合物は、下記のスキームや実施例に記載された方法を用いて、および当技術分野で認識されている技術を用いることによって合成され得る。本明細書で記載された全ての化合物は、化合物として本発明に包含される。
【０１３８】
本発明の化合物は、スキーム１〜７に記載された方法の少なくとも１つに従って合成され得る。
【０１３９】
スキーム１
【化７】
2014139252.tif 000009
【０１４０】
工程１において、適切なヒドラジン誘導体(２)を、３−アセチルピリジン誘導体(３)と共に、溶媒中、例えばエタノール中で加熱して、対応するヒドラゾンを形成させ、それに、酸、例えば塩酸を添加した後、フィッシャー反応を行い、インドール(４)を得る。好都合には、ピリジン(３)は、ニコチン酸から、ワインレブアミドの形成および続く適切なグリニャール反応剤、例えば臭化ｎ−プロピルマグネシウムの添加を経て製造され得る。工程２において、インドール(４)を、強塩基、例えばヘキサメチルジシラミド カリウムで脱プロトン化し、得られたアニオンを、適切な求電子反応剤、例えば酸塩化物、クロロホルメート、臭化アルキル、塩化アルキルまたはヨウ化アルキルで捕捉して、インドール(５)を得る。(５)におけるＲ８の適切な変換により、別の類似体を得る。例えば、Ｒ８がエステルを含むならば、該エステルを対応するカルボン酸に加水分解し得る。他の例において、Ｒ８がニトリルを含むならば、該ニトリルをアジドと反応させて、対応するテトラゾールを得ることができる。
【０１４１】
スキーム２
【化８】
2014139252.tif 000010
【０１４２】
工程１において、適切なヒドラジン誘導体(２)を、３−アセチルピリジン(６)と共に、溶媒中、例えばエタノール中で加熱して、対応するヒドラゾン(７)を形成させる。工程２において、(７)を、ポリリン酸と共に、好ましくは１６０℃と２２０℃の間まで加熱して、インドール(８)を得る。工程３において、インドール(４)を、強塩基、例えばヘキサメチルジシラミド カリウムで脱プロトン化し、得られたアニオンを、適切な求電子剤、例えば酸塩化物、クロロホルメート、α,β−不飽和ケトンもしくはエステル、臭化アルキル、塩化アルキルまたはヨウ化アルキルで捕捉して、インドール(９)を得る。(９)におけるＲ８の適切な変換により、別の類似体を得る。例えば、Ｒ８がエステルを含むならば、該エステルを対応するカルボン酸に加水分解し得る。他の例において、Ｒ８がニトリルを含むならば、該ニトリルをアジドと反応させて、対応するテトラゾールを得ることができる。
【０１４３】
スキーム３
【化９】
2014139252.tif 000011
【０１４４】
工程１において、適切なアニリン誘導体(１０)を、アミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で塩化ニコチニルとカップリングさせ、アミド(１２)を得る。工程２において、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で(１２)を加熱して、インドール(１３)を得る。工程３において、インドール(１３)を、強塩基、例えば水素化ナトリウムで脱プロトン化して、得られたアニオンを、適切な求電子剤、例えばヨウ化メチルで捕捉して、インドール(１４)を得る。
【０１４５】
スキーム４
【化１０】
2014139252.tif 000012
【０１４６】
工程１は、パラジウム塩、例えばＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２、銅塩、好ましくはヨウ化銅の存在下、アミン溶媒中、好ましくはトリエチルアミン中のヨードアニリン誘導体(１５)およびアセチレン誘導体(１６)を反応させ、アルキン(１７)を得ることを含む。工程２において、アニリン(１７)を、極性溶媒中、好ましくはＮ−メチルピロリジノン中、塩基、例えばカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドで処理して、インドール(１８)を得る。工程３において、インドール(１８)を、強塩基、例えば水素化ナトリウムで脱プロトン化して、得られたアニオンを、適切な求電子剤、例えば塩化アルキルまたはα,β−不飽和ケトンで捕捉して、インドール(１９)を得る。所望により、インドール(１９)を、工程４のように、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させ、続いてジメチルホルムアミドと反応させ、インドール(２０)を得ることができる。(１９)におけるＲ８の適切な変換により、別の類似体を得る。例えば、Ｒ８がエステルを含むならば、該エステルを対応するカルボン酸に加水分解し得る。
【０１４７】
スキーム５
【化１１】
2014139252.tif 000013
【０１４８】
工程１は、パラジウム塩、例えばＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２、銅塩、例えばヨウ化銅の存在下、アミン溶媒中、例えばトリエチルアミン中、ヨードアニリン誘導体(１５)およびアセチレン誘導体(１６)を反応させ、アルキン(１７)を得ることを含む。工程２において、アニリン(１７)を、極性溶媒中、例えばＮ−メチルピロリジノン中、塩基、例えばカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドで処理し、インドール(１８)を得る。工程３において、インドール(１８)を、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させ、続いてジメチルホルムアミドと反応させ、インドール(２１)を得ることができる。工程４において、インドール(２１)を、強塩基、例えば水素化ナトリウムで脱プロトン化し、得られたアニオンを、適切な求電子剤、例えばヨウ化メチルで捕捉して、インドール(２２)を得る。
【０１４９】
スキーム６
【化１２】
2014139252.tif 000014
【０１５０】
工程１において、パラジウム塩、例えばＰｄ２ｄｂａ３、リガンド、例えばｓ−Ｐｈｏｓ、および塩基、例えばリン酸カリウムの存在下、有機溶媒中、例えばトルエン中で、適切なＮ−Ｂｏｃ−２−インドールボロン酸(２３)を、適切な３−ブロモピリジン(２４)と反応させ、インドール(２５)を得る。工程２において、例えばトリフルオロ酢酸またはシリカゲルを用いて、カルバメートを切断する。工程３において、強塩基、例えば水素化ナトリウムで、インドール(１８)を脱プロトン化して、得られたアニオンを、適切な求電子剤、例えばヨウ化メチルで捕捉して、インドール(１９)を得る。あるいは、インドール(１８)を、炭酸ジメチルと共に、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で加熱して、Ｒ８がメチルであるインドール(１９)を得ることができる。所望により、インドール(１９)を、工程４のように、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させ、続いてジメチルホルムアミドと反応させ、インドール(２０)を得ることができる。(１９)または(２０)におけるＲ６およびＲ７の適切な変換により、別の類似体を得る。
【０１５１】
スキーム７
【化１３】
2014139252.tif 000015
【０１５２】
工程１において、パラジウム塩、例えばＰｄ２ｄｂａ３、リガンド、例えばｓ−Ｐｈｏｓおよび塩基、例えばリン酸カリウムの存在下、有機溶媒中、例えばトルエン中で、適切なＮ−メチル−２−インドールボロン酸(２６)を、適切なヘテロ環(２４)と反応させ、インドール(２７)を得る。所望により、インドール(２７)を、工程２のように、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させ、続いてジメチルホルムアミドと反応させ、インドール(２８)を得ることができる。(２７)または(２８)におけるＲ６およびＲ７の適切な変換による、別の類似体を得る。
【０１５３】
本発明の方法
本発明は、少なくとも一部、対象における障害または疾患を処置するために、対象に、治療有効量の式(Ｉ)：
【化１４】
2014139252.tif 000016
[式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル、スルホニル、−Ｏ−スルホニル、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、アミノカルボニル、カルボキシレートまたはアルコキシカルボニルであり；
【０１５４】
Ｒ８ａは、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、スルホニル、アロイル、アリールまたはヘテロアリールである。]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物または溶媒和物
(ただし、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ５ａがシアノであるか、または、所望によりシアノ、−Ｃ(Ｏ)−ピペリジン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルもしくはヘテロシクリルで置換されている低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ４ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ７ａがイミダゾリルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ６ａおよびＲ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ８ａがアルキル、アリールアルキルまたはアルコキシカルボニルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ７ａは水素以外であり；そして、Ｒ５ａが低級アルキルであり、かつＲ８ａが、カルボキシレートもしくはＰＯ３Ｒ２１Ｒ２２(ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素または低級アルキルである。)で置換されたアルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ４ａおよびＲ６ａおよびＲ７ａは水素以外であり；そして、Ｒ３ａがハロゲンであり、かつＲ５ａおよびＲ８ａが、独立して、所望によりカルボキシレート、アルコキシカルボニルもしくは−Ｃ(Ｏ)−ピペリジンで置換されている低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａは水素以外であり；そして、Ｒ３ａがハロゲンまたは低級アルキルであり、かつ、Ｒ５ａが、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで置換されている低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そしてＲ２ａおよびＲ３ａがそれぞれアルコキシであり、かつＲ５ａがシアノであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ４ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ３ａがアロイルで置換されたアルキルであり、かつ、Ｒ５ａおよびＲ８ａがそれぞれ独立して水素または低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ４ａは水素以外である。)
を投与することによって、障害または疾患を有する対象を処置する方法に関する。
【０１５５】
一つの態様において、本発明は、少なくとも一部、対象における障害または疾患を処置するために、対象に、治療有効量の式(II)：
【化１５】
2014139252.tif 000017
[式中、
Ｒ２ｑは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３ｑは、水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５ｑは、水素、アルキルまたはシアノであり；
Ｒ７ｑは、水素、ハロゲン、アルコキシ、−ＯＳＯ２−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキル、ハロアルキルまたはアルキルであり、これらは、所望によりヘテロシクリル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキルまたは−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキルで置換されており；
Ｒ８ｑは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＯＣ(Ｏ)−アルキル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、または、アルキルで置換されたアリールアルキル、または、シアノおよび／またはアルキルで置換されたアロイル、または、アルコキシカルボニルで置換された−アルキル−Ｏ−アリールであり；
それぞれのＲ'は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物または溶媒和物
(ただし、少なくとも１個のＲ２ｑ、Ｒ３ｑ、Ｒ５ｑ、Ｒ７ｑおよびＲ８ｑは水素以外である。)
を投与することによって、障害または疾患を有する対象を処置する方法に関する。
【０１５６】
他の態様において、本発明は、少なくとも一部、対象における障害または疾患を処置するために、対象に、治療有効量の式IIIまたはIVの化合物またはその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物または溶媒和物を投与することによって、障害または疾患を有する対象を処置する方法に関する。
【０１５７】
用語“障害”または“疾患”は、種々の原因、例えば感染、遺伝的欠損または環境ストレスなどに起因し、徴候または症候の識別可能な群によって特徴付けられる生物の一部、臓器または系の機能の何らかの病理学的状態、攪乱または異常；および何らかの病的な身体的または精神的状態を含む。Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)を参照のこと。
【０１５８】
他の態様において、障害または疾患は、低カリウム血症、高血圧、コーン症候群、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧や内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、インシュリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、偏頭痛、頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化、および冠動脈の類線維素性壊死から選択される障害または疾患である。
【０１５９】
また、本発明は、少なくとも一部、アルドステロン合成酵素活性を阻害するために、対象に、治療有効量の式(Ｉ)：
【化１６】
2014139252.tif 000018
[式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル、スルホニル、−Ｏ−スルホニル、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、アミノカルボニル、カルボキシレートまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、スルホニル、アロイル、アリールまたはヘテロアリールである。]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物または溶媒和物を投与することによって、対象におけるアルドステロン合成酵素活性を阻害する方法に関する。
【０１６０】
また、本発明は、少なくとも一部、アルドステロン合成酵素活性を阻害するために、対象に、治療有効量の式(II)：
【化１７】
2014139252.tif 000019
[式中、
Ｒ２ｑは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３ｑは、水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５ｑは、水素、アルキルまたはシアノであり；
Ｒ７ｑは、水素、ハロゲン、アルコキシ、−ＯＳＯ２−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキル、ハロアルキルまたはアルキルであり、これらは、所望によりヘテロシクリル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキルまたは−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキルで置換されており；
Ｒ８ｑは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＯＣ(Ｏ)−アルキル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、または、アルキルで置換されたアリールアルキル、または、シアノおよび／またはアルキルで置換されたアロイル、または、アルコキシカルボニルで置換された−アルキル−Ｏ−アリールであり；
それぞれのＲ'は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物または溶媒和物を投与することによって、対象におけるアルドステロン合成酵素活性を阻害する方法に関する。
【０１６１】
一つの態様において、本発明は、少なくとも一部、アルドステロン合成酵素活性を阻害するために、対象に、治療有効量の式IIIまたはIVの化合物を投与することによって、対象におけるアルドステロン合成酵素活性を阻害する方法に関する。
【０１６２】
本発明の他の態様は、対象におけるアルドステロン合成酵素関連状態を処置するために、対象に、治療有効量の式(Ｉ)：
【化１８】
2014139252.tif 000020
[式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル、スルホニル、−Ｏ−スルホニル、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、アミノカルボニル、カルボキシレートまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、スルホニル、アロイル、アリールまたはヘテロアリールである。]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物または溶媒和物を投与することによって、アルドステロン合成酵素関連状態を処置する方法を含む。
【０１６３】
また、本発明の他の態様は、対象におけるアルドステロン合成酵素関連状態を処置するために、対象に、治療有効量の式(II)：
【化１９】
2014139252.tif 000021
[式中、
Ｒ２ｑは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３ｑは、水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５ｑは、水素、アルキルまたはシアノであり；
Ｒ７ｑは、水素、ハロゲン、アルコキシ、−ＯＳＯ２−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキル、ハロアルキルまたはアルキルであり、これらは、所望によりヘテロシクリル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキルまたは−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキルで置換されており；
Ｒ８ｑは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＯＣ(Ｏ)−アルキル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、または、アルキルで置換されたアリールアルキル、または、シアノおよび／またはアルキルで置換されたアロイル、または、アルコキシカルボニルで置換された−アルキル−Ｏ−アリールであり；
それぞれのＲ'は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物または溶媒和物を投与することによって、アルドステロン合成酵素関連状態を処置する方法を含む。
【０１６４】
また、本発明の他の態様は、対象におけるアルドステロン合成酵素関連状態を処置するために、対象に、治療有効量の式IIIまたはIVの化合物を投与することによって、アルドステロン合成酵素関連状態を処置する方法を含む。
【０１６５】
用語“アルドステロン合成酵素関連状態”は、アルドステロン合成酵素の調節(例えば阻害)によって処置され得る状態、疾患または障害を言う。アルドステロン合成酵素は、副腎におけるアルドステロン産生の最終段階、すなわち１１−デオキシコルチコステロンのアルドステロンへの変換を触媒するミトコンドリアのチトクロムＰ４５０酵素である。アルドステロン合成酵素は全ての心血管組織で、例えば心臓、臍帯、腸間膜動脈および肺動脈、大動脈、内皮および血管細胞で発現されることが証明されている。さらに、アルドステロン合成酵素の発現は、細胞中のアルドステロン産生と密接に相関している。アルドステロン活性の上昇は、異なる疾患、例えば鬱血性心不全、心筋線維症、心室性不整脈および他の有害作用などを誘発することが観察されている。
【０１６６】
アルドステロン合成酵素関連状態の例は、低カリウム血症、高血圧、コーン症候群、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧や内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、インシュリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、偏頭痛、頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化および冠動脈の類線維素性壊死を含む。
【０１６７】
一つの態様において、アルドステロン合成酵素関連状態は、アルドステロン合成酵素の異常な活性および／またはアルドステロン合成酵素の異常な発現によって特徴付けられる。
【０１６８】
用語“異常な”は、正常な活性または特徴と異なる活性または特徴を含む。
用語“異常な活性”は、野生型または天然の遺伝子またはタンパク質の活性と異なる活性、または、健康な対象における遺伝子またはタンパク質の活性と異なる活性を含む。異常な活性は、正常な活性より高くても低くてもよい。
【０１６９】
一つの態様において、“異常な活性”は、遺伝子から転写されるｍＲＮＡの異常な(過剰のまたは不足した)産生を含む。他の態様において、“異常な活性”は、遺伝子からのポリペプチドの異常な(過剰のまたは不足した)産生を含む。他の態様において、異常な活性は、正常レベルの当該ｍＲＮＡまたはポリペプチドから、約１５％、約２５％、約３５％、約５０％、約６５％、約８５％、約１００％またはそれ以上、異なるレベルのｍＲＮＡまたはポリペプチドを言う。好ましくは、ｍＲＮＡまたはポリペプチドの異常なレベルは、当該ｍＲＮＡまたはポリペプチドの正常レベルより高くても低くてもよい。また、他の態様において、異常な活性は、野生型タンパク質の正常な活性と異なるタンパク質の機能的活性を言う。好ましくは、異常な活性は、正常な活性より高くても低くてもよい。好ましくは、異常な活性は、対応する遺伝子の変異によるものであり、変異は、遺伝子のコード領域または非コード領域、例えば転写プロモーター領域であり得る。変異は、置換、欠損、挿入であり得る。
【０１７０】
アルドステロン合成酵素阻害化合物としての本発明の化合物は、アルドステロン合成酵素が介在するかまたはアルドステロン合成酵素の阻害に応答する障害または疾患の処置に有用である。特に、本発明の化合物は、低カリウム血症、高血圧、コーン症候群、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧や内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、インシュリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、偏頭痛、頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化および冠動脈の類線維素性壊死を含むアルドステロン合成酵素関連状態の処置に有用である。
【０１７１】
用語“アルドステロン合成酵素阻害化合物”は、アルドステロン合成酵素の活性、例えばアルドステロン合成酵素がアルドステロンをin vivoまたはin vitroで合成する能力を減少させる化合物を含む。一つの態様において、アルドステロン合成酵素阻害化合物は、アルドステロン合成阻害化合物である。
【０１７２】
用語“阻害”または“阻害する”は、示された状態、症状、障害または疾患の軽減または抑制、あるいは、生物学的活性または過程の基本的な活性の著しい減少を含む。一つの態様において、状態、症状、障害または疾患は、アルドステロン合成酵素活性によって媒介される。他の態様において、状態、症状、障害または疾患は、アルドステロン合成酵素の異常な活性に関連しているか、あるいは、状態、症状、障害または疾患は、アルドステロン合成酵素の異常な発現に関連している。
【０１７３】
用語“対象”は、動物(例えば哺乳動物)を含む。また、対象は、例えば霊長類(例えば男性および女性を含むヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを言う。
【０１７４】
用語“治療有効量”の本発明の化合物は、対象の生物学的または医学的応答を生じさせる、例えば酵素またはタンパク質の活性を減少させるまたは阻害する、症状を寛解させる、状態を緩和する、疾患の進行を遅らせる、または疾患を予防する量の本発明の化合物を言う。一つの非限定的な態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与されたとき、(１)(i)アルドステロン合成酵素が介在する、または(ii)アルドステロン合成酵素活性に関連する、または(iii)アルドステロン合成酵素の異常な活性によって特徴付けられる状態、障害または疾患を、少なくとも一部、緩和する、阻害する、予防するおよび／または寛解させる；または(２)アルドステロン合成酵素の活性を減少させるまたは阻害する；または(３)アルドステロン合成酵素の発現を減少させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を言う。他の非限定的な態様において、用語“治療有効量”は、細胞、組織、非細胞生物学的物質、または培地に投与したとき、アルドステロン合成酵素の活性を少なくとも一部減少させるまたは阻害する；またはアルドステロン合成酵素の発現を少なくとも一部減少させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を言う。
【０１７５】
有効量は、対象の大きさや体重、病気のタイプ、または特定の有機化合物などの因子に依存して変化し得る。例えば、有機化合物の選択は、“有効量”を構成するものに影響を及ぼし得る。当業者は、過度の実験をすることなく、上記の因子を調べて、有機化合物の有効量に関する決定を為し得る。
【０１７６】
何らかの疾患または障害についての用語“処置する”または“処置”は、その状態、疾患または障害(例えばアルドステロン合成酵素関連状態)の少なくとも１つの症状を治すおよび寛解させることを含む。また、該用語は、患者に認識されない身体的パラメーターの少なくとも一つを緩和するまたは寛解させること；あるいは身体的に(例えば認識される症状の安定化)または生理学的に(例えば身体的パラメーターの安定化)、またはその双方で、疾患または障害を調節することを含み得る。また、該用語は、疾患または障害の予防、発症または進行の遅延を含み得る。
【０１７７】
さらなる態様は、アルドステロン合成酵素関連障害を有する対象を処置するために、第２薬物と組み合わせて、有効量の本発明の化合物(例えば式Ｉ〜IVの化合物または本明細書中で他に記載された化合物)を対象に投与することによって、対象におけるアルドステロン合成酵素関連障害または疾患を処置する方法を含む。
【０１７８】
障害または疾患は、アルドステロン合成酵素の異常な活性またはアルドステロン合成酵素の異常な発現によって特徴付けられる。
【０１７９】
一つの態様において、障害または疾患は、低カリウム血症、高血圧、コーン症候群、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧や内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、インシュリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、偏頭痛、頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化、および冠動脈の類線維素性壊死を含み、これらに限定されない。
【０１８０】
一つの態様において、本発明は、少なくとも一部、心不全、鬱血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化、冠動脈の類線維素性壊死、腎機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、インシュリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、偏頭痛、頭痛、または高血圧を有する対象を処置する方法であって、対象を処置するために、対象に、有効量の式(Ｉ)：
【化２０】
2014139252.tif 000022
[式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル、スルホニル、−Ｏ−スルホニル、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、アミノカルボニル、カルボキシレートまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、スルホニル、アロイル、アリールまたはヘテロアリールである。]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物または溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１８１】
他の態様において、本発明は、少なくとも一部、心不全、鬱血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化、冠動脈の類線維素性壊死、腎機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、インシュリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、偏頭痛、頭痛、または高血圧を有する対象を処置する方法であって、対象を処置するために、対象に、有効量の式(II)：
【化２１】
2014139252.tif 000023
[式中、
Ｒ２ｑは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３ｑは、水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５ｑは、水素、アルキルまたはシアノであり；
Ｒ７ｑは、水素、ハロゲン、アルコキシ、−ＯＳＯ２−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキル、ハロアルキルまたはアルキルであり、これらは、所望によりヘテロシクリル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキルまたは−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキルで置換されており；
Ｒ８ｑは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＯＣ(Ｏ)−アルキル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、または、アルキルで置換されたアリールアルキル、または、シアノおよび／またはアルキルで置換されたアロイル、または、アルコキシカルボニルで置換された−アルキル−Ｏ−アリールであり；
それぞれのＲ'は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物または溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１８２】
また、他の態様において、本発明は、少なくとも一部、心不全、鬱血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化、冠動脈の類線維素性壊死、腎機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、インシュリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、偏頭痛、頭痛、または高血圧を有する対象を処置する方法であって、対象を処置するために、対象に、有効量の式IIIまたはIVの化合物またはその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物または溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１８３】
また、他の態様において、本発明は、少なくとも一部、本発明の化合物(例えば式Ｉ〜IVの化合物または本明細書で他の方法で記載された化合物)が第２薬物と組み合わせて投与される方法に関する。
【０１８４】
用語“(第２薬物または処置と)組み合わせて”は、本発明の化合物(例えば式Ｉ〜IVの化合物または本明細書で他の方法で記載された化合物)を第２薬物または処置と共投与すること、始めに本発明の化合物を投与し、続いて第２薬物または処置を投与すること、および、始めに第２薬物または処置を投与し、続いて本発明の化合物を投与することを含む。
【０１８５】
用語“第２薬物”は、本明細書に記載された疾患または障害、例えばアルドステロン合成酵素関連障害、例えば、低カリウム血症、高血圧、コーン症候群、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧や内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、インシュリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、偏頭痛、頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化および冠動脈の類線維素性壊死の症状を処置し、予防し、または軽減するための、当技術分野で既知の何らかの薬物を含む。さらに、第２薬物は、本発明の化合物の投与と組み合わせて投与されたとき、患者に有益である何らかの薬物であってもよい。
【０１８６】
第２薬物の例は、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、およびＣＥＴＰ阻害剤を含む。
【０１８７】
用語“ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤”(β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−補酵素Ａ還元酵素阻害剤とも言う)は、血中のコレステロールを含む脂質濃度を低下させるのに使用され得る有効な薬物を含む。その例は、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン(fluindostatin)、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、シンバスタチン、およびベロスタチン(velostatin)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１８８】
用語“ＡＣＥ阻害剤”(アンジオテンシン変換酵素阻害剤とも言う)は、アンジオテンシンＩからアンジオテンシンIIへの酵素分解を阻止する分子を含む。このような化合物は、血圧の制御および鬱血性心不全の処置に使用され得る。その例は、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル(ceronapril)、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラート(enaprilat)、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル(moveltopril)、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリル、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１８９】
用語“カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)”は、ジヒドロピリジン類(ＤＨＰ)および非ＤＨＰ類(例えばジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢ)を含む。その例は、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン(niludipine)、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピン(nivaldipine)、好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル(anipamil)、チアパミル(tiapamil)およびベラパミルからなる群から選択される非ＤＨＰ代表薬、および、それらの薬学的に許容される塩を含む。ＣＣＢ類は、抗高血圧剤、抗狭心症剤または抗不整脈剤として使用され得る。
【０１９０】
用語“デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤”は、オマパトリラート(EP 629627参照)、ファシドトリルおよびファシドトリレート(fasidotrilate)、および、それらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１９１】
用語“エンドセリンアンタゴニスト”は、ボセンタン(EP 526708 A参照)、テゾセンタン(WO 96/19459参照)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１９２】
用語“レニン阻害剤”は、ジテキレン(ditekiren)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｒ＊,４Ｒ＊(１Ｒ＊,２Ｒ＊)]]−１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−メチル−１−(２−メチルプロピル)−４−[[[２−メチル−１−[[(２−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]ブチル]アミノ]カルボニル]ヘキシル]−Ｎ−α−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド)；テルラキレン(terlakiren)(化学名：[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−ヒドロキシ−３−(１−メチルエトキシ)−３−オキソプロピル]−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド)；およびザンキレン(zankiren)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ＊[Ｒ＊(Ｒ＊)],２Ｓ＊,３Ｒ＊]]−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２,３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル]−α−[[２−[[(４−メチル−１−ピペラジニル)スルホニル]メチル]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−アミノ]−４−チアゾールプロパンアミド)およびその塩酸塩、SPP630、SPP635およびSPP800 (Speedelによって開発)、式(Ａ)および(Ｂ):
【化２２】
2014139252.tif 000024
のRO 66-1132およびRO 66-1168、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１９３】
用語“利尿剤”は、チアジド誘導体(例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチクロチアジド(methylclothiazide)およびクロロタリドン(chlorothalidon))を含む。
【０１９４】
用語“ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤”は、Ｄ４Ｆペプチド(例えば式：D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)を含む。
【０１９５】
用語“抗糖尿病剤”は、膵臓のβ細胞からのインシュリン分泌を促進するインシュリン分泌エンハンサーを含む。その例は、ビグアナイド誘導体(例えばメトホルミン)、スルホニルウレア類(ＳＵ)(例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、４−クロロ−Ｎ−[(１−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリコピラミド(glycopyramide))、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド(glibonuride)、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール(glybuthiazole)、グリブゾール(glibuzole)、グリヘキサミド(glyhexamide)、グリミジン、グリピナミド(glypinamide)、フェンブタミド(phenbutamide)およびトリルシクラミド(tolylcyclamide))およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。さらなる例は、フェニルアラニン誘導体(例えば、式：
【化２３】
2014139252.tif 000025
のナテグリニド[Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)−Ｄ−フェニルアラニン](EP 196222およびEP 526171参照)；レパグリニド[(Ｓ)−２−エトキシ−４−{２−[[３−メチル−１−[２−(１−ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]−２−オキソエチル}安息香酸](EP 589874、EP 147850 A2、特に61頁の実施例11およびEP 207331 A1参照)；(２Ｓ)−２−ベンジル−３−(ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル)−プロピオン酸カルシウム二水和物(例えばミチグリニド(EP 507534参照))；およびグリメピリド(EP 31058参照)を含む。さらなる例は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニストを含む。
【０１９６】
ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１の不活性化を担う。より具体的には、ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを生産し、それによってＧＬＰ−１に対する生理学的応答を減少させる。ＧＬＰ−１は、膵臓インシュリン分泌の主要な刺激因子であり、ブドウ糖処理に直接的で有益な効果を有する。
【０１９７】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ペプチド性であってもよいが、好ましくは非ペプチド性である。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、それぞれの場合で、例えばWO 98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241およびWO 95/15309に、一般的かつ具体的に、特に化合物の請求項および実施例の最終生成物、最終生成物の記載、医薬組成物および請求項に開示されており、これらの文献は言及することによって本明細書に組み込まれる。特にWO 98/19998の実施例３およびWO 00/34241の実施例１に開示された化合物がそれぞれ好ましい。
【０１９８】
ＧＬＰ−１は、例えばW.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707および米国特許第5,705,483号に記載されたインシュリン分泌促進タンパク質である。
【０１９９】
用語“ＧＬＰ−１アゴニスト”は、特に米国特許第5,120,712号、米国特許第5,118666号、米国特許第5,512,549号、WO 91/11457およびC. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826に開示された、ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２の変体およびアナログを含む。さらなる例は、ＧＬＰ−１(７−３７)、すなわちＡｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基をＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２分子の３７番目の位置でＧｌｙに置き換えた化合物、ならびにＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、アセチル ＬＹＳ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１(７−３７)を含む該化合物の変体およびアナログを含み、特にＧＬＰ−１(７−３７)ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１(７−３７)および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含む。また、Greig et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50に記載されたＧＬＰアゴニストアナログであるエキセンディン−４が特に好ましい。
【０２００】
また、“抗糖尿病剤”の定義には、インシュリン受容体機能障害を回復させてインシュリン耐性を軽減し、その結果インシュリン感受性を増強するインシュリン感受性エンハンサーが含まれる。その例は、血糖降下性チアゾリジンジオン誘導体(例えばグリタゾン、(Ｓ)−((３,４−ジヒドロ−２−(フェニル−メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル)メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン(エングリタゾン)、５−{[４−(３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−１−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ダルグリタゾン(darglitazone))、５−{[４−(１−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(シグリタゾン)、５−{[４−(２−(１−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(DRF2189)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(BM-13.1246)、５−(２−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−２,４−ジオン(AY-31637)、ビス{４−[(２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(YM268)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−２−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(AD-5075)、５−[４−(１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(DN-108)、５−{[４−(２−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロ−フェニル])−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロフェニル])−２−プロピニル]−５−(４−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−{[４−(２−(メチル−２−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ロシグリタゾン)、５−{[４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(ピオグリタゾン)、５−{[４−((３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(トログリタゾン)、５−[６−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−２−イルメチル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(MCC555)、５−{[２−(２−ナフチル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(T-174)および５−(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(KRP297))を含む。
【０２０１】
さらに、抗糖尿病剤は、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤(ＰＴＰアーゼ)、抗糖尿病性非小分子模倣化合物およびグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ阻害剤(ＧＦＡＴ)などのインシュリンシグナル伝達経路モジュレーター；グルコース−６−ホスファターゼ(Ｇ６Ｐアーゼ)阻害剤、フルクトース−１,６−ビスホスファターゼ(Ｆ−１,６−Ｂｐアーゼ)阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(ＧＰ)阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(ＰＥＰＣＫ)の阻害剤などの脱制御肝臓グルコース産生に影響を及ぼす化合物；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(ＰＤＨＫ)阻害剤；胃排出阻害剤；インシュリン；ＧＳＫ−３阻害剤；レチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)アゴニスト；β−３ ＡＲのアゴニスト；脱共役タンパク質(ＵＣＰ)アゴニスト；非グリタゾン型ＰＰＡＲアゴニスト；デュアルＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト；抗糖尿病性バナジウム含有化合物；グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)およびＧＬＰ−１アゴニストなどのインクレチンホルモン；β細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト；ミグリトール；α２−アドレナリン遮断薬；およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０２０２】
用語“肥満軽減剤”は、リパーゼ阻害剤(例えばオルリスタット)および食欲抑制剤(例えばシブトラミンおよびフェンテルミン)を含む。
【０２０３】
用語“アルドステロン受容体ブロッカー”は、スピロノラクトンおよびエプレレノンを含む。
用語“エンドセリン受容体ブロッカー”は、ボセンタンを含む。
【０２０４】
用語“ＣＥＴＰ阻害剤”は、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの種々のコレステリルエステルおよびトリグリセリドの輸送を媒介するコレステリルエステル転送タンパク質(ＣＥＴＰ)を阻害する化合物を言う。このようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準的なアッセイに従って、当業者によって容易に決定される(例えば米国特許第6,140,343号)。その例は、米国特許第6,140,343号および米国特許第6,197,786号に開示された化合物(例えば[２Ｒ,４Ｓ]−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(トルセトラピブ)；米国特許第6,723,752号に開示された化合物(例えば(２Ｒ)−３−{[３−(４−クロロ−３−エチル−フェノキシ)−フェニル]−[[３−(１,１,２,２−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メチル]−アミノ}−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール)；米国特許出願第10/807,838号に開示された化合物；米国特許第5,512,548号に開示されたポリペプチド誘導体；J. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)に開示されたコレステリルエステルのロゼノノラクトン(rosenonolactone)誘導体およびホスフェート含有アナログをそれぞれ含む。さらに、ＣＥＴＰ阻害剤はまた、WO 2000/017165、WO 2005/095409およびWO 2005/097806に開示されたものを含む。
【０２０５】
本発明の医薬組成物
また、本発明は、アルドステロン合成酵素関連状態を処置するのに有効な量である有効量の、式(Ｉ)：
【化２４】
2014139252.tif 000026
[式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル、スルホニル、−Ｏ−スルホニル、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、アミノカルボニル、カルボキシレートまたはアルコキシカルボニルであり；
【０２０６】
Ｒ８ａは、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、スルホニル、アロイル、アリールまたはヘテロアリールである。]
の化合物；またはその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物または溶媒和物
(ただし、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ５ａがシアノであるか、または、所望によりシアノ、−Ｃ(Ｏ)−ピペリジン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルもしくはヘテロシクリルで置換されている低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ４ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ７ａがイミダゾリルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ６ａおよびＲ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ８ａがアルキル、アリールアルキルまたはアルコキシカルボニルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ７ａは水素以外であり；そして、Ｒ５ａが低級アルキルであり、かつＲ８ａが、カルボキシレートもしくはＰＯ３Ｒ２１Ｒ２２(ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素または低級アルキルである。)で置換されたアルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ４ａおよびＲ６ａおよびＲ７ａは水素以外であり；そして、Ｒ３ａがハロゲンであり、かつＲ５ａおよびＲ８ａが、独立して、所望によりカルボキシレート、アルコキシカルボニルもしくは−Ｃ(Ｏ)−ピペリジンで置換されている低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａは水素以外であり；そして、Ｒ３ａがハロゲンまたは低級アルキルであり、かつ、Ｒ５ａが、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで置換されている低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そしてＲ２ａおよびＲ３ａがそれぞれアルコキシであり、かつＲ５ａがシアノであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ４ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ３ａがアロイルで置換されたアルキルであり、かつ、Ｒ５ａおよびＲ８ａがそれぞれ独立して水素または低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ４ａは水素以外である。)
を含む医薬組成物に関する。
【０２０７】
他の態様において、本発明は、アルドステロン合成酵素関連状態を処置するのに有効な量である有効量の、式(II)：
【化２５】
2014139252.tif 000027
[式中、
Ｒ２ｑは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３ｑは、水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５ｑは、水素、アルキルまたはシアノであり；
Ｒ７ｑは、水素、ハロゲン、アルコキシ、−ＯＳＯ２−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキル、ハロアルキルまたはアルキルであり、これらは、所望によりヘテロシクリル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキルまたは−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキルで置換されており；
Ｒ８ｑは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＯＣ(Ｏ)−アルキル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、または、アルキルで置換されたアリールアルキル、または、シアノおよび／またはアルキルで置換されたアロイル、または、アルコキシカルボニルで置換された−アルキル−Ｏ−アリールであり；
それぞれのＲ'は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。]
の化合物
(ただし、少なくとも１個のＲ２ｑ、Ｒ３ｑ、Ｒ５ｑ、Ｒ７ｑおよびＲ８ｑは水素以外である。)
を含む医薬組成物に関する。
【０２０８】
また、他の態様において、本発明は、アルドステロン合成酵素関連状態を処置するのに有効な量である有効量の式IIIまたはIVの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２０９】
本発明の医薬組成物または薬学的組み合わせは、約５０〜７０kgの対象について約１〜１０００mgの有効成分の、好ましくは約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与形であり得る。化合物、医薬組成物またはその組み合わせの治療有効量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置されるべき障害または疾患またはその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻害に必要な各有効成分の有効量を、たやすく決定し得る。
【０２１０】
上記の投与量の性質は、in vitroおよびin vivo試験で、好都合には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは分離した臓器、組織およびその調製物を用いて証明され得る。本発明の化合物は、in vitroで、溶液の形態で、例えば好ましくは水溶液の形態で、そして、in vivoで、経腸で、非経腸で、好都合には静脈内で、例えば懸濁液または水溶液として適用され得る。in vitroでの用量は、約１０-３Ｍと約１０−９Ｍの間の濃度範囲であるか、または約１０−６Ｍと約１０−９Ｍの濃度範囲であり得る。
【０２１１】
本発明の化合物の活性は、in vitro法およびin vivo法の双方で評価され得る。
【０２１２】
用語“薬学的に許容される担体”は、何れかのおよび全ての溶媒、分散液媒体、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存料(例えば抗生物質、抗真菌剤)、等張剤(isotonic agent)、吸収遅延剤、塩類、保存料、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、甘味料、風味剤および色素ならびに当業者に既知のこのような物質およびそれらの組み合わせを含む (例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照のこと。これは、言及することによって本明細書に組み込まれる。)。何れの慣用の担体も、有効成分と相溶性である限り、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。適当な薬学的に許容される担体は、水、塩溶液、アルコール、ベジタブルオイル、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘稠性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、石油エーテル性(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドンなどを含み、これらに限定されない。
【０２１３】
本発明の医薬組成物は、例えば経口投与、非経腸投与、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、顆粒、粉剤または坐剤を含む固体の形態で製造され得る。医薬組成物は、慣用の薬学的な操作、例えば滅菌が行われてもよく、そして／または、慣用の不活性な希釈剤、滑沢剤または緩衝剤、およびアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含み得る。
【０２１４】
或る態様において、医薬組成物は、
ａ) 希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；
錠剤についてはさらに、
ｃ) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；
望ましいならば、
ｄ) 崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤(absorbent)、着色料、風味剤および甘味料；
と共に有効成分を含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０２１５】
錠剤は、当技術分野で既知の方法に従って、フィルムコートされても腸溶性コートされてもよい。
【０２１６】
経口投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルの形態で、有効量の本発明の化合物を含む。医薬組成物の製造において当技術分野で既知の何らかの方法に従って、経口使用を意図した組成物が製造され、このような組成物は、薬学的に優れた味の良い製剤を提供するために、甘味料、風味剤、着色料および保存料からなる群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適当な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばとうもろこし澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、被覆されていないか、あるいは、消化器中での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間に亘る持続した作用を提供するための既知の方法によって被覆される。例えば時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが用いられ得る。経口使用のための製剤は、有効成分を不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは、有効成分を水または油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤として、提供され得る。
【０２１７】
注射可能な組成物は、好ましくは、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、好都合には、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造される。当該組成物は、滅菌処理されてもよく、そして／または、アジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液を含んでもよい。さらに、それらはまた、他の治療上有益な物質を含んでもよい。当該組成物は、それぞれ、慣用の混合法、造粒法または被覆法に従って製造され、約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の有効成分を含む。
【０２１８】
経皮適用に適当な組成物は、担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。好都合な担体は、宿主の皮膚への通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材(backing member)、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により制御され予め定められた速度で長時間かけて宿主の皮膚に本化合物を送達するための速度制御障壁、および、皮膚にデバイスを固定するための手段を含むバンデージの形態である。
【０２１９】
例えば皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えば、エアロゾルなどによって送達するための噴霧可能な製剤を含む。このような局所送達系は、特に、皮膚適用に適切であり、例えば皮膚癌を処置するために、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適切である。従って、それらは、特に、当技術分野で周知の化粧用製剤を含む局所製剤における使用に適している。このような製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増加剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および保存料を含んでもよい。
【０２２０】
水が数種の化合物の分解を促進し得るため、本発明は、さらに、有効成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および投与形を提供する。例えば、貯蔵寿命または長期間にわたる製剤の安定性などの特性を決定するために、長時間貯蔵をシミュレートする手段として、水の添加(例えば５％)が広く許容されている。例えばJens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80を参照のこと。事実、水および加熱が数種の化合物の分解を加速する。従って、製剤の製造、取り扱い、包装、保存、輸送および使用の間に、通常、水分および／または湿度に遭遇するため、製剤に対する水の影響は、特に重大であり得る。
【０２２１】
無水の本発明の医薬組成物および投与形は、無水または水分含量の低い成分を用いて、そして水分の少ないまたは湿度の低い条件を用いて製造され得る。製造、包装、および／または保存の間に実質的に水分および／または湿気と接触することが予測されるならば、乳糖および第１級または第２級アミンを含む少なくとも１種の有効成分を含む医薬組成物および投与形は、好ましくは無水である。
【０２２２】
無水の医薬組成物は、無水の性質が維持されるように製造され保存されるべきである。従って、無水の組成物は、好ましくは、適当な製剤キットに包含され得るように、水への暴露を防止するための既知の物質を用いて包装される。適当な包装の例は、密封されたホイル、プラスチック、単位投与用容器(例えばバイアル)、ブリスター・パック、およびストリップ・パックを含み、これらに限定されない。
【０２２３】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形を提供する。このような薬物は本明細書で“安定剤”と言い、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などを含み、これらに限定されない。
【０２２４】
本発明の一つの態様は、第２の薬物および薬学的な担体と組み合わせた上記の医薬組成物を含む。
【０２２５】
また、他の態様において、本発明は、少なくとも一部、治療に使用するための式(Ｉ)：
【化２６】
2014139252.tif 000028
[式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル、スルホニル、−Ｏ−スルホニル、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、アミノカルボニル、カルボキシレートまたはアルコキシカルボニルであり；
【０２２６】
Ｒ８ａは、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル、スルホニル、アロイル、アリールまたはヘテロアリールである。]
の化合物；およびその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物および溶媒和物
(ただし、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ５ａがシアノであるか、または、所望によりシアノ、−Ｃ(Ｏ)−ピペリジン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルもしくはヘテロシクリルで置換されている低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ４ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ７ａがイミダゾリルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ６ａおよびＲ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ８ａがアルキル、アリールアルキルまたはアルコキシカルボニルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ７ａは水素以外であり；そして、Ｒ５ａが低級アルキルであり、かつＲ８ａが、カルボキシレートもしくはＰＯ３Ｒ２１Ｒ２２(ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素または低級アルキルである。)で置換されたアルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ〜Ｒ４ａおよびＲ６ａおよびＲ７ａは水素以外であり；そして、Ｒ３ａがハロゲンであり、かつＲ５ａおよびＲ８ａが、独立して、所望によりカルボキシレート、アルコキシカルボニルもしくは−Ｃ(Ｏ)−ピペリジンで置換されている低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａは水素以外であり；そして、Ｒ３ａがハロゲンまたは低級アルキルであり、かつ、Ｒ５ａが、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシレート、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで置換されている低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そしてＲ２ａおよびＲ３ａがそれぞれアルコキシであり、かつＲ５ａがシアノであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ４ａおよびＲ６ａ〜Ｒ８ａは水素以外であり；そして、Ｒ３ａがアロイルで置換されたアルキルであり、かつ、Ｒ５ａおよびＲ８ａがそれぞれ独立して水素または低級アルキルであるとき、少なくとも１個のＲ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ４ａは水素以外である。)
に関する。
【０２２７】
また、他の態様において、本発明は、少なくとも一部、治療に使用するための式(II)：
【化２７】
2014139252.tif 000029
[式中、
Ｒ２ｑは、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３ｑは、水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ５ｑは、水素、アルキルまたはシアノであり；
Ｒ７ｑは、水素、ハロゲン、アルコキシ、−ＯＳＯ２−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリールアルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキル、ハロアルキルまたはアルキルであり、これらは、所望によりヘテロシクリル、−ＮＲ'−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ'−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ'−アルキルまたは−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アルキルで置換されており；
Ｒ８ｑは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキル−ＯＣ(Ｏ)−アルキル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、または、アルキルで置換されたアリールアルキル、または、シアノおよび／またはアルキルで置換されたアロイル、または、アルコキシカルボニルで置換された−アルキル−Ｏ−アリールであり；
それぞれのＲ'は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。]
の化合物；およびその薬学的に許容される塩、多形、回転異性体、プロドラッグ、エナンチオマー、水和物および溶媒和物
(ただし、少なくとも１個のＲ２ｑ、Ｒ３ｑ、Ｒ５ｑ、Ｒ７ｑおよびＲ８ｑは水素以外である。)
に関する。
【０２２８】
本発明の他の態様は、少なくとも一部、治療に使用するための、式IIIまたはIVの化合物に関する。
【０２２９】
また、本発明の他の態様は、対象においてアルドステロン合成酵素が介在する障害または疾患を処置する医薬組成物の製造における、上記の式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物および実施例の化合物の使用に関する。
【０２３０】
また、他の態様において、本発明は、少なくとも一部、医薬として使用するための、上記の式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物および実施例の化合物に関する。
【０２３１】
本発明の他の態様は、少なくとも一部、医薬として使用するための、上記の医薬組成物に関する。
【０２３２】
他の態様において、本発明は、少なくとも一部、対象においてアルドステロン合成酵素が介在する障害または疾患を処置する医薬の製造における、上記の医薬組成物の使用に関する。
【０２３３】
本発明の他の態様は、処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の上記および実施例の式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物を投与することによって、アルドステロン合成酵素が介在する障害または疾患を処置する方法に関する。
【０２３４】
本発明の他の態様は、処置を必要とする対象においてアルドステロン合成酵素関連状態を処置するのに医薬組成物を使用するための指示書と共に包装された上記の医薬組成物を含むキットに関する。
【０２３５】
本発明の実施例
下記の実施例は、本発明を説明することを意図しており、本発明を限定すると解釈されるべきではない。温度は、摂氏で示される。特記しない限り、全ての蒸発は、減圧下、好ましくは約１５mmHgと１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)の間で行われる。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析法、例えばミクロ分析および分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。用いられる略号は、当技術分野で慣用のものである。
【実施例】
【０２３６】
実施例１
３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩
【化２８】
2014139252.tif 000030
３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩を、米国特許第3468894号に記載された方法に基づいて合成する。フラスコに、３−プロピオニルピリジン(１.００４ｇ, ７.２７９mmol)、フェニルヒドラジン塩酸塩(１.０１０ｇ, ６.９１５mmol)およびエタノール(１５ml)を入れる。混合物を１時間還流し、室温まで冷却する。反応混合物の一部(２.５ml)に、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ, １ml, ４mmol)を添加し、混合物を還流する。３時間後、混合物を真空で濃縮する。固体を最少量の沸騰メタノール(１７ml)に溶解し、室温までゆっくりと冷却する。固体を沈殿させ、０℃で３０分間冷却した後、黄色の固体を濾過して取り、冷メタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥し、３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩を黄色の針状物質として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm (塩酸塩) 2.56 (s, 3 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.14 - 8.18 (m, 1 H), 8.74 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.83-8.85 (m, 1 H), 9.08 (s, 1 H).
【０２３７】
実施例２
５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩
【化２９】
2014139252.tif 000031
５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩を、米国特許第3468894号に記載された方法に基づいて合成する。エタノール(４５ml)中の(４−クロロ−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩(３.０ｇ, １６.８mmol)および３−プロピオニルピリジン(２.４ｇ, １７.６mmol)を、６時間還流する。次いで混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｍ, １７.６ml)に加える。得られた混合物を２４時間還流する。次いで混合物を室温まで冷却し、黄色の沈殿物を濾過し、メタノール(１０ml)で３回洗浄し、５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩を黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z 243.0 and 244.9 (M+H)+.
【０２３８】
実施例３
５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩
【化３０】
2014139252.tif 000032
(４−フルオロ−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩を、実施例２に記載された手順に従って処理し、５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩を得る。
MS (ESI) m/z 227.0 (M+H)+.
【０２３９】
実施例４
４−および６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩
【化３１】
2014139252.tif 000033
(３−フルオロ−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩を、実施例２に記載された手順に従って処理し、４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩と、６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩の混合物を得る。
MS (ESI) m/z 227.0 (M+H)+.
【０２４０】
実施例５
４−および６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩
【化３２】
2014139252.tif 000034
(３−クロロ−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩を、実施例２に記載された手順に従って処理し、４−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩と、６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩の混合物を得る。
MS (ESI) m/z 242.96 and 244.98 (M+H)+.
【０２４１】
実施例６
(ａ) ５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【化３３】
2014139252.tif 000035
無水エタノール(２００ml)中の４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(１０.００ｇ, ４２.９５mmol)の懸濁液に、３−プロピオニルピリジン(７.５１ｇ, ４２.９５mmol)を加え、混合物を還流しながら３０分間撹拌する。１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(４２.９ml)を黄色の溶液に加え、還流しながら撹拌を一夜続ける。反応混合物を氷−水浴で冷却し、黄色の沈殿物を焼結ガラス漏斗で濾過し、５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩を黄色の固体として得る。生成物をメタノール(１００ml)に溶解し、ナトリウム メトキシドで処理し、遊離塩基を得る。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
【０２４２】
(ｂ) ３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化３４】
2014139252.tif 000036
５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール(５.０ｇ, １６.７mmol)およびシアン化銅(I)(１.９ｇ, ２０.１mmol)を、Ｎ２を吹き付けた丸底フラスコに入れる。Ｎ−メチルピロリジノン(４０ml)をシリンジを介して加える。得られた混合物を、激しく撹拌しながら、Ｎ２下、２００℃で一夜加熱する。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(２００ml)を加える。混合物をセライトのパッドで濾過する。濾液を、飽和水性塩化アンモニウム中１０％  水性アンモニアで洗浄する。水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル−ヘプタン, ０：１から１：０)、３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45 (s, 3 H), 7.45 - 7.60 (m, 3 H), 8.06 - 8.11 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.60 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.91 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 11.94 (br. s., 1 H).
HRMS (ESI) m/z 234.1031 [(M+H)+, C15H11N3についての計算値: 234.1031].
【０２４３】
実施例７
(ａ) Ｎ−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ'−[１−ピリジン−３−イル−エタ−(Ｚ)−イリデン]−ヒドラジン
【化３５】
2014139252.tif 000037
３−アセチルピリジン(５.００ｇ, ４０.４５mmol)および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(６.４４ｇ, ３８.４３mmol)を、エタノール(７０ml)に懸濁し、還流する。１時間後、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ, １５０ml, ６００mmol)を加え、混合物を１６時間還流する。混合物を真空で濃縮し、少量のエタノールに溶かす。固体を濾過して取り、エタノールで洗浄して、黄色の固体を得る。濾液を濃縮乾固する。得られた固体を少量の氷冷エタノールで洗浄し、濾過して取る。２つのフラクションを合わせて、さらに精製することなく次の工程に用いる。
【０２４４】
(ｂ) ５−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−インドール
【化３６】
2014139252.tif 000038
フラスコにポリリン酸(１.２ｇ)を入れ、Ｎ−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ'−[１−ピリジン−３−イル−エタ−(Ｚ)−イリデン]−ヒドラジン(１.０ｇ)を加える。混合物を温度計と共に撹拌し、１６０℃(内部温度)に加熱する。その後、そのペースト状物質を１００℃まで放冷する。水(９０ml)および酢酸エチルを加え、別の黄色の沈殿物が得られるまで混合物を激しく撹拌する。沈殿物を濾過して取り、２相を分離する。酢酸エチル相を廃棄する。固体と水相を合わせて、１Ｍ  水性ＮａＯＨを加え、続いてクロロホルムを加え、溶解が完了するまで混合物を激しく撹拌する。水相をクロロホルムで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル−ヘプタン, ７：３から９：１)、褐色の固体として得る。
MS (ESI) m/z 213 (M+H)+.
【０２４５】
実施例８
(ａ) Ｎ−(４−ブロモ−フェニル)−Ｎ'−[１−ピリジン−３−イル−エタ−(Ｚ)−イリデン]−ヒドラジン塩酸塩
【化３７】
2014139252.tif 000039
無水エタノール(２００ml)中の、４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(１１.５ｇ, ５０mmol)の溶液に、３−アセチルピリジン(６.１ｇ, ５０mmol)を加える。混合物を９０℃に加熱し、３時間撹拌し、室温まで冷却し、焼結ガラス漏斗で濾過する。固体をエタノールで洗浄し、高真空下で一夜置き、Ｎ−(４−ブロモ−フェニル)−Ｎ'−[１−ピリジン−３−イル−エタ−(Ｚ)−イリデン]−ヒドラジン塩酸塩を黄色の固体として得る。
【０２４６】
(ｂ) ２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化３８】
2014139252.tif 000040
メカニカルスターラーを取り付けたフラスコに、ポリリン酸(１５ｇ)およびＮ−(４−ブロモ−フェニル)−Ｎ'−[１−ピリジン−３−イル−エタ−(Ｚ)−イリデン]−ヒドラジン塩酸塩(１８ｇ)を入れ、２１０℃(油浴温度)で１時間加熱する。ペースト状物質を環境温度まで放冷し、１Ｍ  水性ＮａＯＨを加え、続いてクロロホルムを加え、完全に溶解するまで混合物を激しく撹拌する。水相をクロロホルムで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、５−ブロモ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを褐色の固体として得る。これをさらに精製することなく用いる。
【０２４７】
５−ブロモ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール(７.０ｇ, ２１.８mmol)およびシアン化銅(I)(２.３ｇ, ２６.１mmol)を、Ｎ２を吹き付けた丸底フラスコに入れる。Ｎ−メチルピロリジノン(４０ml)をシリンジを介して加える。得られた混合物を、激しく撹拌しながら、Ｎ２下で、１６０℃で一夜加熱する。混合物を室温まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウム中１０％  水性アンモニア(３００ml)に注ぐ。水相をジクロロメタン(１００ml)で５回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル−ヘプタン, ０：１から１：０)、２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (s, 1 H), 7.48 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.51 - 7.55 (m, 1 H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.25 - 8.29 (m, 1 H), 8.56 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 9.14 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 12.27 (s, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 220.0869 [(M+H)+, C14H9N3についての計算値: 220.0875].
【０２４８】
実施例９
１−ベンジル−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【化３９】
2014139252.tif 000041
３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例１, ０.１１０ｇ, ０.４４５mmol)をＴＨＦ(３ml)に懸濁し、０℃に冷却する。ＫＨＭＤＳ(トルエン中０.５Ｍ, ２ml, １mmol)を滴下し、冷却浴を降ろし、混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、それを氷−水浴中で冷却した。臭化ベンジル(０.０９３ｇ, ０.５３４mmol)を滴下する。３時間後、さらなる臭化ベンジル(０.０４６ｇ, ０.２６７mmol)を加え、反応完了後、混合物を１Ｍ  水性ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈する。水相を抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, ９９：１)、１−ベンジル−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを薄黄色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.18 (s, 3 H), 5.19 (s, 2 H), 6.69 - 6.71 (m, 2 H), 7.01 - 7.11 (m, 5 H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.67 - 7.70 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.43 - 8.45 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 299 (M+H)+.
【０２４９】
実施例１０
３−メチル−１−(５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩
【化４０】
2014139252.tif 000042
フラスコに、ＴＨＦ(２.５ml)中の３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例１, ０.１００ｇ, ０.４０８mmol)を入れ、０℃に冷却する。ＫＨＭＤＳ(トルエン中０.５Ｍ, １.８ml, ０.８９８mmol)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて３−ブロモメチル−５−メチル−イソオキサゾール(０.１４４ｇ, ０.８１７mmol)を加える。反応混合物を０.５時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中０.１％  水性ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、３−メチル−１−(５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール生成物を無色の油状物として得る。油状物をジエチルエーテルに溶解し、数滴の濃塩酸を加える。揮発成分を真空で除去し、残渣を凍結乾燥し、生成物を黄色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm (塩酸塩) 2.30 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 5.67 (s, 1 H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.27 (ddd, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 2 H), 7.99 (dt, J=8.0, 1.9, 1.8 Hz, 1 H), 8.56 - 8.68 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 304.1440 [(M+H)+, C19H18N3Oについての計算値: 304.1450].
【０２５０】
実施例１１
４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステル
【化４１】
2014139252.tif 000043
ＴＨＦ(２０ml)中の５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例２, ５５８mg, ２.０mmol)の溶液に、トルエン中０.５Ｍ  ＫＨＭＤＳ(８.８ml, ４.４mmol)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(９１６mg, ４.０mmol)を加える。反応混合物を３時間撹拌する。メタノールを加えて反応をクエンチし、溶媒を真空で除去する。残渣を、ジクロロメタン中１〜３％  メタノールで、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 391.3 and 393.3 (M+H)+.
【０２５１】
実施例１２
４−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステル
【化４２】
2014139252.tif 000044
４−および６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩の混合物(実施例４)および４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを、実施例１１に記載された方法に従って処理する。位置異性体の分離をX-Bridge RP18で行い、０.１％ＮＨ４ＯＨ中３０〜７０％のアセトニトリル濃度勾配で溶出し、４−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.30 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 5.22 (s, 2 H), 6.86 (dd, J=9.8, 2.1 Hz, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 3 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 2 H), 7.90 - 7.92 (m, 1 H), 7.92 - 7.94 (m, 1 H), 8.59 (dd, J=2.3, 0.9 Hz, 1 H), 8.63 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 375.1498 [(M+H)+, C23H20FN2O2についての計算値: 375.1509].
【０２５２】
実施例１３
４−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステル
【化４３】
2014139252.tif 000045
また、実施例１２に記載された方法により、４−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 375.2 (M+H)+.
【０２５３】
実施例１４
３−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル
【化４４】
2014139252.tif 000046
５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例２)および３−ブロモメチル−ベンゾニトリルを、実施例１１に記載された方法に従って処理し、３−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 5.36 (s, 2 H), 7.03 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.18 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.81 (dt, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J=5.1, 1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 358.1102 [(M+H)+, C22H17ClN3についての計算値: 358.1111].
【０２５４】
実施例１５
３−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル塩酸塩
【化４５】
2014139252.tif 000047
４−および６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩の混合物(実施例４)および３−ブロモメチル−ベンゾニトリルを、実施例１１に記載された方法に従って処理する。位置異性体の分離をChiralcel(登録商標) ODで行い、ヘプタン−イソプロパノール  ４：１で溶出し、３−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (塩酸塩) 2.23 (s, 3 H), 5.41 (s, 2 H), 6.96 - 7.06 (m, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.62 - 7.69 (m, 2 H), 7.81 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.75 - 8.82 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 342.1405 [(M+H)+, C22H17FN3についての計算値: 342.1407]
【０２５５】
実施例１６
３−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル塩酸塩
【化４６】
2014139252.tif 000048
４−および６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩の混合物(実施例４)および３−ブロモメチル−ベンゾニトリルを、実施例１１に記載された方法に従って処理する。位置異性体の分離をChiralcel(登録商標) ODで行い、ヘプタン−イソプロパノール  ４：１で溶出し、３−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (塩酸塩) 2.33 (s, 3 H), 5.41 (s, 2 H), 6.87 (dd, J=11.4, 7.8 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=7.2, 5.2 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.79 (br. s., 2 H).
HRMS (ESI) m/z 342.1407 [(M+H)+, C22H17FN3についての計算値: 342.1407].
【０２５６】
実施例１７
４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル
【化４７】
2014139252.tif 000049
５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例２)および４−ブロモメチル−ベンゾニトリルを、実施例１１に記載された方法に従って処理し、４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.28 (s, 3 H), 5.42 (s, 2 H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 7.66 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.84 (dt, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 358.1120 [(M+H)+, C22H17ClN3についての計算値: 358.1111].
【０２５７】
実施例１８
４−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル塩酸塩
【化４８】
2014139252.tif 000050
４−および６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩の混合物(実施例４)および４−ブロモメチル−ベンゾニトリルを、実施例１１に記載された方法に従って処理する。位置異性体の分離をChiralcel(登録商標) ODで行い、ヘプタン−イソプロパノール  ４：１で溶出し、４−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (塩酸塩) 2.34 (s, 3 H), 5.46 (s, 2 H), 6.87 (dd, J=11.4, 7.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.72 - 7.80 (m, 1 H), 8.05 - 8.14 (m, 1 H), 8.71 - 8.79 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 342.1407 [(M+H)+, C22H17FN3についての計算値: 342.1407].
【０２５８】
実施例１９
４−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル
【化４９】
2014139252.tif 000051
４−および６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩の混合物(実施例４)および４−ブロモメチル−ベンゾニトリルを、実施例１１に記載された方法に従って処理する。位置異性体の分離をChiralcel(登録商標) ODで行い、ヘプタン−イソプロパノール  ４：１で溶出し、４−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.30 (s, 3 H), 5.22 (s, 2 H), 6.83 (dd, J=9.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.93 - 7.01 (m, 3 H), 7.36 (dd, J=7.6, 5.1 Hz, 1 H), 7.49 - 7.63 (m, 4 H), 8.56 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=3.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 342.1390 [(M+H)+, C22H17FN3についての計算値: 342.1407].
【０２５９】
実施例２０
１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【化５０】
2014139252.tif 000052
３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例１)および１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼンを、実施例１１に記載された方法に従って処理し、１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 5.46 (s, 2 H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.18 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.85 (dt, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 377.1318 [(M+H)+, C22H21N2O2Sについての計算値: 377.1324].
【０２６０】
実施例２１
５−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【化５１】
2014139252.tif 000053
５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例２)および１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼンを、実施例１１に記載された方法に従って処理し、５−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 5.46 (s, 2 H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H), 7.86 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J=2.3, 1.0 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J=5.1, 1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 411.0927 [(M+H)+, C22H20N2O2SClについての計算値: 411.0934].
【０２６１】
実施例２２
１−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩
【化５２】
2014139252.tif 000054
３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例１)および１−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−ベンゼンを、実施例１１に記載された方法に従って処理し、１−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm (塩酸塩) 2.31 (s, 3 H), 4.91 (s, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 6.45 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.22 - 7.38 (m, 7 H), 7.61 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.85 (dt, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 405.1969 [(M+H)+, C28H25N2Oについての計算値: 405.1967].
【０２６２】
実施例２３
(ａ) ５−ホルミル−２−メチルスルファニル−ベンゾニトリル
【化５３】
2014139252.tif 000055
フラスコに、５−フルオロ−２−ホルミル−ベンゾニトリル(０.２００ｇ, １.３４mmol)、炭酸カリウム(０.３７１ｇ, ０.２６８mmol)、ナトリウム チオメトキシド(０.１４２ｇ, ２.０１mmol)およびＤＭＦ(２０ml)を入れる。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、５−ホルミル−２−メチルスルファニル−ベンゾニトリルを黄色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.64 (s, 3 H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 9.95 (s, 1 H).
【０２６３】
(ｂ) ５−ヒドロキシメチル−２−メチルスルファニル−ベンゾニトリル
【化５４】
2014139252.tif 000056
フラスコに、ＭｅＯＨ(２０ml)中の５−ホルミル−２−メチルスルファニル−ベンゾニトリル(１.０ｇ, ５.６８mmol)を入れ、０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(１.０７ｇ, ２８.４０mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、続いて溶媒を真空で除去する。残渣をジクロロメタンに再度溶解し、水で２回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、５−ヒドロキシメチル−２−メチルスルファニル−ベンゾニトリルを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 4.70 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H).
【０２６４】
(ｃ) ５−ヒドロキシメチル−２−メタンスルホニル−ベンゾニトリル
【化５５】
2014139252.tif 000057
フラスコに、ＭｅＯＨ(１０ml)および水(１０ml)の混合物中の５−ヒドロキシメチル−２−メチルスルファニル−ベンゾニトリル(０.８６６ｇ, ４.８６mmol)を入れる。オキソン(７.４７ｇ, １２.１６mmol)を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。残渣を１Ｍ  水性ＨＣｌを用いてｐＨ  １まで酸性にして、次いでジクロロメタンで２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、５−ヒドロキシメチル−２−メタンスルホニル−ベンゾニトリルを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.28 (s, 3 H), 4.89 (s, 2 H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.18 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
【０２６５】
(ｄ) ５−ブロモメチル−２−メタンスルホニル−ベンゾニトリル
【化５６】
2014139252.tif 000058
フラスコに、トルエン(５ml)中の５−ヒドロキシメチル−２−メチルスルホニル−ベンゾニトリル(０.７８８ｇ, ３.７３mmol)を入れ、４０℃で加熱する。ＰＢｒ３(０.１７５ml, １.８６mmol)を加え、反応物を０.５時間還流する。次いでそれを室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、５−ブロモメチル−２−メタンスルホニル−ベンゾニトリルを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.28 (s, 3 H), 4.89 (s, 2 H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.18 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
【０２６６】
(ｅ) ２−メタンスルホニル−５−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル
【化５７】
2014139252.tif 000059
実施例１の生成物を、実施例１１に記載された方法に従って処理し、２−メタンスルホニル−５−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.35 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 5.53 (s, 2 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.65 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 402.1269 [(M+H)+, C23H20N3O2Sについての計算値: 402.1276].
【０２６７】
実施例２４
(ａ) Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−ニコチンアミド
【化５８】
2014139252.tif 000060
フラスコに、ニコチン酸(５.０ｇ, ４０.６mmol)を入れる。塩化チオニル(３０.０ml)を加え、反応物を１時間還流する。次いでそれを室温まで冷却し、真空で濃縮する。残渣を無水ジクロロメタン(３０ml)に溶解し、Ｏ,Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン(４.３５ｇ, ４４.０mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(１４.１５ｇ, １００.０mmol)を加える。反応混合物を室温で１.５時間撹拌する。次いでそれを水で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−ニコチンアミドを褐色の油状物として得る。
MS (ESI) m/z 167.0 (M+H)+.
【０２６８】
(ｂ) １−ピリジン−３−イル−ブタン−１−オン
【化５９】
2014139252.tif 000061
フラスコに、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−ニコチンアミド(１.０ｇ, ６.０２mmol)およびＴＨＦ(１０ml)を入れる。塩化 プロピルマグネシウム(ＴＨＦ中２Ｍ, ３.３１ml, ６.６２mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。それを飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、１−ピリジン−３−イル−ブタン−１−オンを黄色の油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.74 - 1.87 (m, 2 H), 2.97 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 7.42 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H), 8.24 (dt, J=8.0, 2.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.78 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H), 9.18 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
【０２６９】
(ｃ) ３−エチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【化６０】
2014139252.tif 000062
フラスコに、フェニルヒドラジン(０.８７３ｇ, ６.４６mmol)およびＥｔＯＨ(１４ml)を入れる。１−ピリジン−３−イル−ブタン−１−オン(０.９１４ｇ, ６.１３mmol)を加え、反応物を１時間還流する。室温まで冷却した後、ＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｍ, ６.４５ml, ２５.８３mmol)を加える。反応混合物を４時間還流する。室温まで冷却した後、形成した沈殿物を濾過し、３−エチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z 223.0 (M+H)+.
【０２７０】
(ｄ) ２−メタンスルホニル−５−(３−エチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル
【化６１】
2014139252.tif 000063
３−エチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールおよび２−メタンスルホニル−５−(３−エチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル(実施例２３ｄ)を、実施例１１に記載された方法に従って処理し、２−メタンスルホニル−５−(３−エチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.77 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 5.49 (s, 2 H), 7.14 - 7.31 (m, 3 H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.57 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.86 (dt, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 416.1424 [(M+H)+, C24H22N3O2Sについての計算値: 416.1433].
【０２７１】
実施例２５
３−フルオロ−４−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル
【化６２】
2014139252.tif 000064
フラスコに、３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例１, ０.０８０ｇ, ０.３２６mmol)およびＤＭＦ(１.５ml)を入れ、鉱物油中６０％  ＮａＨ(０.０２８ｇ, ０.７１９mmol)を加える。混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル(０.１７５ｇ, ０.８１７mmol)を加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。残渣をＤＭＦ(１.５ml)で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中０.１％  水性ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、３−フルオロ−４−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルを黄色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 5.47 (s, 2 H), 6.62 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.60 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 342.1394 [(M+H)+, C22H17FN3についての計算値: 342.1407].
【０２７２】
実施例２６
３−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル
【化６３】
2014139252.tif 000065
３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例１)および３−ブロモメチル−ベンゾニトリルを、実施例２５に記載された方法に従って処理し、３−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 5.41 (s, 2 H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.20 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.27 (ddd, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.85 (dt, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 324.1491 [(M+H)+, C22H18N3についての計算値: 324.1501].
【０２７３】
実施例２７
４−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル
【化６４】
2014139252.tif 000066
３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例１)および４−ブロモメチル−ベンゾニトリルを、実施例２５に記載された方法に従って処理し、４−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 5.43 (s, 2 H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.25 (ddd, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.84 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 324.1501 [(M+H)+, C22H18N3についての計算値: 324.1501].
【０２７４】
実施例２８
１−(２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩
【化６５】
2014139252.tif 000067
３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例１)および４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼンを、実施例２５に記載された方法に従って処理し、１−(２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩を得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm (塩酸塩) 2.38 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 5.35 (s, 2 H), 6.54 - 6.62 (m, 2 H), 6.94 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 7.22 (ddd, J=7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.33 (ddd, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J=8.2, 5.7 Hz, 1 H), 8.54 (dt, J=8.1, 1.6 Hz, 1 H), 8.80 - 8.89 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 347.1568 [(M+H)+, C22H20FN2Oについての計算値: 347.1560].
【０２７５】
実施例２９
４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸
【化６６】
2014139252.tif 000068
メタノール(５ml)中の４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(実施例１１, ２００mg, ０.５１mmol)を、５Ｍ  水性ＮａＯＨ(１ml, ５mmol)に加え、混合物を室温で５時間撹拌する。反応混合物を中和するために濃塩酸(４.４ml)を加え、溶媒を真空で除去する。残渣をメタノールに再度溶解し、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中０.１％  ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸を得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 5.34 (s, 2 H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.15 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.78 - 7.80 (m, 1 H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.56 (br. s, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 377.1072 [(M+H)+, C22H18ClN2O2についての計算値: 377.1057].
【０２７６】
実施例３０
４−(５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸
【化６７】
2014139252.tif 000069
５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール(実施例３)を、実施例１１に記載された方法に従って処理し、４−(５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステルを得る。４−(５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステルを、実施例２９に記載された方法に従って処理し、４−(５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸を得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 5.36 (s, 2 H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.94 - 7.00 (m, 1 H), 7.28 - 7.29 (m, 1 H), 7.30 - 7.32 (m, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H), 7.78 - 7.82 (m, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 2 H), 8.47 - 8.49 (m, 1 H), 8.56 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 361.1360 [(M+H)+, C22H18FN2O2についての計算値: 361.1352].
【０２７７】
実施例３１
４−(６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸
【化６８】
2014139252.tif 000070
４−および６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールの混合物(実施例５)を、実施例１１に記載された方法に従って処理し、４−(６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステルおよび４−(４−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステルを得る。この混合物を、実施例２９に記載された方法に従って処理し、逆相ＨＰＬＣ精製後に４−(６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸を得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm (ＴＦＡ塩) 2.30 (s, 3 H), 5.41 (s, 2 H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.15 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 3 H), 8.20 - 8.27 (m, 1 H), 8.68 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.73 (m, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 377.1050 [(M+H)+, C22H18ClN2O2についての計算値: 377.1057].
【０２７８】
実施例３２
４−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸
【化６９】
2014139252.tif 000071
４−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(実施例１２)を、実施例２９に記載された方法に従って処理し、４−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸を得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm (ＴＦＡ塩) 2.31 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.15 (dd, J=10.0, 2.1 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.88 - 7.92 (m, 1 H), 8.27 - 8.31 (m, 1 H), 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J=5.6, 1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 361.1360 [(M+H)+, C22H18FN2O2についての計算値: 361.1352].
【０２７９】
実施例３３
４−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸
【化７０】
2014139252.tif 000072
４−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(実施例１３)を、実施例２９に記載された方法に従って処理し、４−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 5.37 (s, 2 H), 6.81 - 6.88 (m, 3 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.77 - 7.81 (m, 1 H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 361.09 (M+H)+.
【０２８０】
実施例３４
４−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸
【化７１】
2014139252.tif 000073
５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール(実施例６)を、実施例１１に記載された方法に従って処理し、４−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステルを得る。メタノール(５ml)およびＴＨＦ(５ml)中の４−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(８０mg, ０.２１mmol)の溶液に、１Ｍ水性水酸化リチウム(２.５ml, ２.５mmol)を加え、混合物を環境温度で一夜撹拌する。揮発成分を真空で除去し、残渣をＤＭＦに再度溶解し、Xbridge RP18によって、アセトニトリル中０.１％水性水酸化アンモニウムの濃度勾配で精製し、４−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 6.71 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.66 (t, J=8.6 Hz, 3 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 8.20 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 368.1396 [(M+H)+, C23H18N3O2についての計算値: 368.1399].
【０２８１】
実施例３５
３−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸
【化７２】
2014139252.tif 000074
酢酸(３ml)中の３−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル(実施例１４, ２００mg, ０.５６mmol)を、２０％  ＨＣｌ水溶液(３ml)に加える。反応混合物を３日間還流する。揮発成分を真空で除去し、残渣をメタノールに再度溶解し、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18で、アセトニトリル中の０.１％  ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、３−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 3 H), 5.36 (s, 2 H), 6.83 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.13 - 7.23 (m, 2 H), 7.43 - 7.52 (m, 3 H), 7.64 - 7.70 (m, 2 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.61 - 8.62 (m, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 377.1058 [(M+H)+, C22H18ClN2O2についての計算値: 377.1057].
【０２８２】
実施例３６
(ａ) ４−ブロモメチル−２,６−ジメチル−安息香酸エチルエステル
【化７３】
2014139252.tif 000075
エチル ２,４,６−トリメチルベンゾエート(４.２０ｇ, ２１.４１mmol)およびＮ−ブロモスクシンイミド(４.２３ｇ, ２３.５５mmol)を四塩化炭素(２００ml)に溶かし、ベンゾイル ペルオキシド(０.５３ｇ, ２.１４mmol)を加える。懸濁液を還流する。４時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, １から５％)、一部精製された４−ブロモメチル−２,６−ジメチル−安息香酸エチルエステルを得る。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
【０２８３】
(ｂ) ２,６−ジメチル−４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸エチルエステル
【化７４】
2014139252.tif 000076
５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール(実施例２, １.３５０ｇ, ４.６５９mmol)を、ＴＨＦ(４０ml)に懸濁し、０℃まで冷却する。ＫＨＭＤＳ(トルエン中０.５Ｍ, ３２.６ml, １６.３mmol)を滴下する。１時間後、ＴＨＦ(１０ml)中の４−ブロモメチル−２,６−ジメチル−安息香酸エチルエステル(４.９５ｇ, １８.２mmol)を、滴下する。混合物を室温まで一夜かけて加温する。次いで混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, １：０→９９：１→４９：１→９７：３)、２,６−ジメチル−４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸エチルエステルを橙色の固体として得る。
MS (ESI) m/z 399 (M+H)+.
【０２８４】
(ｃ) ２,６−ジメチル−４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸
【化７５】
2014139252.tif 000077
２,６−ルチジン(５ml)中のヨウ化リチウム(０.２１８ｇ, １.６２６mmol)の還流溶液に、２,６−ジメチル−４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸エチルエステル(０.１７６ｇ, ０.４０７mmol)を加える。反応物を一夜還流する。それを室温まで冷却し、１Ｍ  水性ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ  １まで酸性にして、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中０.１％  水性ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、２,６−ジメチル−４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸を固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.22 (s, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 5.22 (s, 2 H), 6.49 (s, 2 H), 7.15 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.81 (dt, J=8.1, 2.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 405.1379 [(M+H)+, C24H21ClN2O2についての計算値: 405.1370].
【０２８５】
実施例３７
５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１−[４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンジル]−１Ｈ−インドール
【化７６】
2014139252.tif 000078
ＤＭＦ(５ml)中の４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル(実施例１７, １７９mg, ０.５mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(９７mg, １.５mmol)および塩化アンモニウム(８０mg, １.５mmol)を加え、混合物を１２０℃まで加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、濾過する。濾液を、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge C18で、アセトニトリル中０.１％  ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１−[４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンジル]−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 3 H), 5.34 (s, 2 H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.11 (br. s., 1 H), 7.17 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.80 - 7.84 (m, 1 H), 8.60 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 401.1276 [(M+H)+, C22H18N6Clについての計算値: 401.1281].
【０２８６】
実施例３８
３−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−ベンゾニトリル
【化７７】
2014139252.tif 000079
フラスコに、ＴＨＦ(２.５ml)中の３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例１, ０.１００ｇ, ０.４０８mmol)を入れ、０℃まで冷却する。ＫＨＭＤＳ(トルエン中０.５Ｍ, １.８ml, ０.８９８mmol)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて塩化 ３−シアノ−ベンゾイル(０.１３５ｇ, ０.８１７mmol)を添加する。反応混合物を０.５時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中０.１％  水性ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、３−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−ベンゾニトリル生成物を黄色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 7.32 (ddd, J=7.9, 4.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.66 - 7.70 (m, 4 H), 7.71 - 7.76 (m, 2 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H), 8.37 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 338.1293 [(M+H)+, C22H16N3Oについての計算値: 338.1293].
【０２８７】
実施例３９
４−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−ベンゾニトリル
【化７８】
2014139252.tif 000080
塩化 ４−シアノ−ベンゾイルを、実施例３８に記載された方法に従って処理し、４−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−ベンゾニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 7.32 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 2 H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.66 - 7.79 (m, 3 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 8.34 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 338.1292 [(M+H)+, C22H16N3Oについての計算値: 338.1293].
【０２８８】
実施例４０
(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−フェニル−メタノン
【化７９】
2014139252.tif 000081
３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩および塩化ベンゾイルを、実施例３８に記載された方法に従って処理し、(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−フェニル−メタノンを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 7.26 - 7.40 (m, 5 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.57 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.63 (dd, J=7.1, 1.3 Hz, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.75 (dt, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=1.3 Hz, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 313.1337 [(M+H)+, C21H17N2Oについての計算値: 313.1341].
【０２８９】
実施例４１
３−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−ベンゾニトリル
【化８０】
2014139252.tif 000082
ＫＨＭＤＳ(トルエン中０.５Ｍ, １.４６ml, ０.７３mmol)を、ＴＨＦ(１０ml)中の３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例６, １２２mg, ０.４８０mmol)の溶液に室温で加える。５分後、塩化 ３−シアノベンゾイル(１７８mg, １.０８mmol)を加える。混合物をＮ２下で１時間撹拌し、その後、水性塩化アンモニウム(０.５ml)を加える。溶媒を真空で除去し、残渣を、Xbridge RP18で、アセトニトリル中０.１％  水性水酸化アンモニウムの濃度勾配で精製し、１−(３−シアノ−ベンゾイル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.35 (s, 3 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.68 - 7.83 (m, 5 H), 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 363.1247 [(M+H)+, C23H15N4Oについての計算値: 363.1246].
【０２９０】
実施例４２
１−(３−シアノ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化８１】
2014139252.tif 000083
ＴＨＦ(２０ml)中の２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例８, ２１０mg, ０.９６mmol)の溶液に、室温で、トルエン中０.５Ｍ  ＫＨＭＤＳ(４.１０ml, ２.０５mmol)を加える。３０分後、塩化 ３−シアノベンゾイル(５１０mg, ３.０８mmol)を加える。混合物を、Ｎ２下、一夜撹拌する。反応を水性塩化アンモニウムでクエンチし、揮発成分を真空で除去する。残渣をジクロロメタンに再度溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム(１００ml)に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて濃縮し、残渣を得る。これを、Xbridge RP18で、アセトニトリル中０.１％  水酸化アンモニウムの濃度勾配を用いて精製する。さらに、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ３：２から２：３)、１−(３−シアノ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (d, J=0.5 Hz, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 2 H), 7.84 (d, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 2 H), 8.11 (t, J=1.5 Hz, 1 H), 8.29 - 8.33 (m, 1 H), 8.39 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 349.1106 [(M+H)+, C22H13N4Oについての計算値: 349.1089].
【０２９１】
実施例４３
４−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸メチルエステル
【化８２】
2014139252.tif 000084
ＴＨＦ(１０ml)中の２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例８, ２４０mg, １.０９mmol)の溶液に、室温で、トルエン中０.５Ｍ  ＫＨＭＤＳ(４.０ml, ２.０mmol)を加える。３０分後、４−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステル(４００mg, ２.０mmol)を加える。混合物を、Ｎ２下、１時間撹拌する。反応を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、揮発成分を真空で除去する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘプタン−酢酸エチルの濃度勾配を用いて精製し、４−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.90 (s, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 7.26 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 3 H), 7.77 - 7.81 (m, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 3 H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 382.1186 [(M+H)+, C23H16N3O3についての計算値: 382.1192].
【０２９２】
実施例４４
(ａ) ４−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８３】
2014139252.tif 000085
ＤＭＦ(３０ml)中の２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(５７５mg, ２.６２mmol)、４−(ブトキシカルボニル)安息香酸(７００mg, ３.１５mmol)およびＤＭＡＰ(７８０mg, ３.９３mmol)に、ＤＣＣ(８１１mg, ３.９３mmol)を加える。反応物を３日間撹拌し、混合物を水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル−ヘプタン濃度勾配)、４−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得る。
MS (ESI) m/z 424 (M+H)+.
【０２９３】
(ｂ) ４−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸
【化８４】
2014139252.tif 000086
４−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg)を、ＴＦＡ(３ml)に溶解し、環境温度で１時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルで２回磨砕する。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって、Sunfire C18で、０.１％水性ＴＦＡ中のアセトニトリルの濃度勾配で精製し、４−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸を白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (ＴＦＡ塩) 7.24 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 4 H), 7.81 (dt, J=8.1, 1.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.87 - 7.91 (m, 2 H), 8.32 (t, J=1.1 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.63 - 8.65 (m, 1 H), 13.40 (br. s., 1 H).
HRMS (ESI) m/z 366.0868 [(M+H)+, C22H14N3O3についての計算値: 366.0879].
【０２９４】
実施例４５
１−(４−シアノ−３−メチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化８５】
2014139252.tif 000087
欧州特許第1512687A1号に記載された方法に基づいて、４−シアノ−３−メチル−安息香酸を合成する。ジクロロメタン(２ml)中の２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(２０mg, ０.０９mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(２２mg, ０.０１mmol)および４−シアノ−３−メチル−安息香酸(２９mg, ０.１８mmol)の溶液に、０℃で、ＤＣＣ(３８mg, ０.１８mmol)を加える。１０分間撹拌した後、反応物を室温まで温める。沈殿物が形成し、１６時間撹拌を続ける。混合物を濾過し、濾液をジクロロメタン(１０ml)で希釈し、水で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル−ヘプタン, ０：１から１：１)、１−(４−シアノ−３−メチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.47 (s, 3 H), 6.91 (s, 1 H), 7.14 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.61 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=1.0\ Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 363.1245 [(M+H)+, C23H15N4Oについての計算値: 363.1246].
【０２９５】
実施例４６
３−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８６】
2014139252.tif 000088
イソフタル酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例４５に記載された方法に従って処理し、３−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 (s, 9 H), 6.91 (s, 1 H), 7.10 (dd, J=7.6, 5.1 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.81 (dt, J=7.9, 1.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 2 H), 8.09 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 424.1662 [(M+H)+, C26H22N3O3についての計算値: 424.1661].
【０２９６】
実施例４７
１−(３−メチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化８７】
2014139252.tif 000089
３−メチル安息香酸を、実施例４５に記載された方法に従って処理し、１−(３−メチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 7.14 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 338.1289 [(M+H)+, C22H16N3Oについての計算値: 338.1293]
【０２９７】
実施例４８
１−(３,４−ジメチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化８８】
2014139252.tif 000090
３,４−ジメチル安息香酸を、実施例４５に記載された方法に従って処理し、１−(３,４−ジメチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.21 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=7.5, 5.2 Hz, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.57 (dt, J=8.3, 2.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 352.1458 [(M+H)+, C23H18N3Oについての計算値: 352.1450].
【０２９８】
実施例４９
１−(４−メトキシ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化８９】
2014139252.tif 000091
４−メトキシ安息香酸を、実施例４５に記載された方法に従って処理し、１−(４−メトキシ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.83 (s, 3 H), 6.81 - 6.85 (m, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.18 (dd, J=7.8, 3.0 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 2 H), 7.62 - 7.66 (m, 2 H), 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=3.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 354.1225 [(M+H)+, C22H16N3O2についての計算値: 354.1243].
【０２９９】
実施例５０
１−(３−メトキシ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化９０】
2014139252.tif 000092
３−メトキシ安息香酸を、実施例４５に記載された方法に従って処理し、１−(３−メトキシ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.78 (s, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 7.02 (ddd, J=8.2, 2.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 3 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.57 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 354.1231 [(M+H)+, C22H16N3O2についての計算値: 354.1243].
【０３００】
実施例５１
１−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化９１】
2014139252.tif 000093
３,４−ジメトキシ安息香酸を、実施例４５に記載された方法に従って処理し、１−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.87 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.19 (dd, J=7.8, 4.3 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 2 H), 8.02 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.68 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 384.1349 [(M+H)+, C23H18N3O3についての計算値: 384.1348].
【０３０１】
実施例５２
１−(３−エチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化９２】
2014139252.tif 000094
３−エチル安息香酸を、実施例４５に記載された方法に従って処理し、１−(３−エチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.58 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.25 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 2 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 352.1443 [(M+H)+, C23H18N3Oについての計算値: 352.1450].
【０３０２】
実施例５３
１−(３,５−ジメチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化９３】
2014139252.tif 000095
ＴＨＦ(６ml)中の２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例８, ２００mg, ０.９１３mmol)の溶液に、０℃で、６０％  水素化ナトリウム(７２mg, １.８２６mmol)を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌する。次いで反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌する。ＴＨＦ(２ml)中の塩化 ３,５−ジメチル−ベンゾイル(４６０mg, ２.７４０mmol)を０℃で滴下し、反応物を室温で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウムを添加することによって反応をクエンチする。ＴＨＦを真空下で除去し、得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する(酢酸エチル−ヘプタン, ０：１から１：１)。得られた生成物を、さらに、ＨＰＬＣによって、X-bridge RP18と、アセトニトリル−０.１％  水酸化アンモニウムの濃度勾配を用いて精製し、１−(３,５−ジメチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.25 (s, 6 H), 6.88 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.14 (dd, J=7.6, 5.3 Hz, 1 H), 7.22 (s, 2 H), 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.43 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 352.1452 [(M+H)+, C23H18N3Oについての計算値: 352.1450].
【０３０３】
実施例５４
(ａ) ５−ブロモ−２−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９４】
2014139252.tif 000096
ジクロロメタン(３７ml)中の無水硫酸マグネシウム(４.５ｇ, ３７.２８mmol)の懸濁液に、濃硫酸(５１６μｌ, ９.３０２mmol)を加え、混合物を１５分間激しく撹拌する。５−ブロモ−２−メチル−安息香酸(２ｇ, ９.３０２mmol)を加え、続いてｔ−ブタノール(４.３９ml, ４６.５１mmol)を加える。フラスコに堅く蓋をして、室温で２４時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウムを添加した後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル−ヘプタン, ０：１から３：７)、５−ブロモ−２−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (s, 9 H), 2.51 (s, 3 H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
【０３０４】
(ｂ) ４−メチル−イソフタル酸 ３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９５】
2014139252.tif 000097
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ,１.２９ml, １.９７５mmol)を、ＴＨＦ(１８ml)中の５−ブロモ−２−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５１１mg, １.８８４mmol)に加え、−７８℃で、Ｎ２下でゆっくりと加える。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。溶液の色が橙色に変わるまで二酸化炭素ガスを溶液に通気する。−７８℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を室温まで温める。飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル−ヘプタン, ０：１から１：１)、４−メチル−イソフタル酸 ３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62 (s, 9 H), 2.65 (s, 3 H), 7.33 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=7.96, 1.89 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H).
【０３０５】
(ｃ) ５−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−２−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９６】
2014139252.tif 000098
４−メチル−イソフタル酸 ３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例４５に記載された方法に従って処理し、５−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−２−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57 (s, 9 H), 2.55 (s, 3 H), 6.91 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=7.83, 4.29 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.66 (dd, J=7.96, 2.15 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
【０３０６】
(ｄ) ５−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−２−メチル−安息香酸
【化９７】
2014139252.tif 000099
５−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−２−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸(３ml)に溶解し、室温で１時間撹拌する。溶媒を除去した後、残渣を、ＨＰＬＣによって、X-bridge フェニルで、アセトニトリル−０.１％トリフルオロ酢酸を溶出液として用いて精製し、５−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−２−メチル−安息香酸を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (ＴＦＡ塩) 2.59 (s, 3 H), 7.32 (s, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 7.76 - 7.79 (m, 1 H), 7.81 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.92 (dt, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 382.1202 [(M+H)+, C23H16N3O3についての計算値: 382.1192].
【０３０７】
実施例５５
３−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸
【化９８】
2014139252.tif 000100
３−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例４６)を、実施例５４ｄに記載された方法に従って処理し、５−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−２−メチル−安息香酸を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (ＴＦＡ塩) 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.7, 1.64 Hz, 1 H), 7.71 - 7.75 (m, 2 H), 7.82 (dt, J=8.0, 1.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.97 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 8.00 (t, J=1.5 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=1.6 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 368.1040 [(M+H)+, C22H14N3O3についての計算値: 368.1035]
【０３０８】
実施例５６
１−(３−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化９９】
2014139252.tif 000101
ＤＭＦ(１２ml)中の２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例８, ３００mg, １.３７mmol)の溶液に、０℃で、６０％  水素化ナトリウム(８２mg, ２.０６mmol)を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌する。次いで反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌する。ＤＭＦ(２ml)中の塩化 ３−シアノベンゼンスルホニル(５５２mg, ２.７４mmol)を０℃で滴下し、反応物を室温で１時間撹拌する。水(１ml)を添加することによって反応をクエンチする。得られた混合物を、ＨＰＬＣによって、X-bridge RP18で、アセトニトリル−０.１％水酸化アンモニウムを溶出液として用いて精製し、１−(３−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.11 (s, 1 H), 7.54 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.72 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.94 (t, J=1.5 Hz, 1 H), 7.98 (dt, J=8.2, 2.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.71 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 385.0763 [(M+H)+, C21H13N4O2Sについての計算値: 385.0759].
【０３０９】
実施例５７
３−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１００】
2014139252.tif 000102
ＴＨＦ(５ml)中の３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例６, ４７mg, ０.２０mmol)の溶液に、室温で、ＫＨＭＤＳ(トルエン中０.５Ｍ, ０.６０ml, ０.３０mmol)を加え、続いて、(２−ブロモ−エトキシ)−ベンゼン(９０mg, ０.４５mmol)を加える。混合物をＮ２下で２日間撹拌し、水性塩化アンモニウム(１ml)を加えて反応をクエンチする。揮発成分を真空で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル−ヘプタン, １：４から１：０)、３−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 4.10 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 4.46 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 6.66 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 6.93 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 2 H), 7.59 - 7.65 (m, 1 H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.74 - 8.79 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 354.1618 [(M+H)+, C23H20N3Oについての計算値: 354.1606].
【０３１０】
実施例５８
１−(２−フェノキシ−エチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１０１】
2014139252.tif 000103
(２−ブロモ−エトキシ)−ベンゼンおよび２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例８)を、実施例５７に記載された方法に従って処理し、１−(２−フェノキシ−エチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.19 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 4.67 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 6.63 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.84 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.53 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.08 - 8.13 (m, 1 H), 8.63 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 340.1453 [(M+H)+, C22H18N3Oについての計算値: 340.1450].
【０３１１】
実施例５９
３−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【化１０２】
2014139252.tif 000104
フラスコに、３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例１, ０.１００ｇ, ０.４０８mmol)およびＤＭＦ(２ml)を入れる。溶液を０℃に冷却し、鉱物油中６０％  ＮａＨ(０.０３６ｇ, ０.８９８mmol)を加える。混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて(２−ブロモ−エトキシ)−ベンゼン(０.２０５ml, １.０２１mmol)を添加する。混合物を室温で５時間撹拌し、その後、それを真空で濃縮する。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中０.１％  水性ＴＦＡの濃度勾配で精製し、３−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを黄色のトリフルオロ酢酸塩として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm (ＴＦＡ塩) 2.29 (s, 3 H), 4.18 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 4.55 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 6.64 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 6.87 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.11 - 7.22 (m, 3 H), 7.33 (ddd, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=8.0, 5.4 Hz, 1 H), 8.44 (dt, J=8.0, 1.9, 1.8 Hz, 1 H), 8.77 (dd, J=5.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 329.1646 [(M+H)+, C22H21N2Oについての計算値: 329.1654].
【０３１２】
実施例６０
(ａ) ３−(２−ブロモ−エトキシ)−安息香酸メチルエステル
【化１０３】
2014139252.tif 000105
フラスコに、３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(２.５４ｇ, １６.０mmol)およびアセトン(５０ml)を入れる。１,２−ジブロモ−エタン(５.６９ml, ６６.０mmol)および炭酸カリウム(２.７６ｇ, １９.０mmol)を加え、混合物を２４時間還流する。次いで、反応混合物を室温まで冷却する。固体を濾過して取り、濾液を真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ３：１)、３−(２−ブロモ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルを無色の油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.66 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.35 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 7.14 (m, 1 H) 7.37 (m, 1 H) 7.57 (m, 1 H) 7.68 (m, 1 H).
【０３１３】
(ｂ) ３−[２−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル
【化１０４】
2014139252.tif 000106
３−(２−ブロモ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルおよび５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル(実施例６)を、実施例５９に記載された方法に従って処理し、３−[２−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.22 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 4.60 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 6.91 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.65 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.98 - 8.09 (m, 2 H), 8.56 - 8.77 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 412.1664 [(M+H)+, C25H22N3O3についての計算値: 412.1661].
【０３１４】
実施例６１
(ａ) ４−(２−ブロモ−エトキシ)−安息香酸メチルエステル
【化１０５】
2014139252.tif 000107
４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを、実施例６０ａに記載された方法に従って処理し、４−(２−ブロモ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルを得る。
【０３１５】
(ｂ) ４−[２−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル
【化１０６】
2014139252.tif 000108
４−(２−ブロモ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルおよび５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル(実施例６)を、実施例５９に記載された方法に従って処理し、４−[２−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.28 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.24 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.61 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 6.73 - 6.79 (m, 2 H), 7.58 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J=7.9, 5.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.6, 0.5 Hz, 1 H), 7.85 - 7.88 (m, 1 H), 7.88 - 7.90 (m, 1 H), 8.03 (dt, J=8.1, 1.9, 1.8 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=1.5, 0.6 Hz, 1 H), 8.52 - 8.84 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 412.1660 [(M+H)+, C25H22N3O3についての計算値: 412.1661].
【０３１６】
実施例６２
４−[２−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸
【化１０７】
2014139252.tif 000109
フラスコに、ＭｅＯＨ(５ml)中の４−[２−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル(実施例６１, ０.１５０ｇ, ０.３６mmol)を入れる。水性水酸化リチウム(１Ｍ, ０.９１２ml, ０.９１２mmol)を加えて、混合物を一夜還流する。次いで、反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ  １まで酸性にして、メタノールを真空で除去する。得られた溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, ９：１)、４−[２−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸を白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.27 (s, 3 H), 4.22 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.60 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.57 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 1 H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.02 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.72 (br. s., 2 H).
HRMS (ESI) m/z 398.1487 [(M+H)+, C24H20N3O3についての計算値: 398.1505].
【０３１７】
実施例６３
(ａ) ４−[２−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル
【化１０８】
2014139252.tif 000110
４−(２−ブロモ−エトキシ)−安息香酸メチルエステル(実施例６１ａ)および５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル(実施例２)を、実施例５９に記載された方法に従って処理し、４−[２−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 421.01.
【０３１８】
(ｂ) ４−[２−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸
【化１０９】
2014139252.tif 000111
４−[２−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステルを、実施例６２に記載された方法に従って処理し、４−[２−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸を得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 4.21 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.54 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.25 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.68 (br. s., 2 H);
HRMS (ESI) m/z 407.1157 [(M+H)+, C23H20ClN2O3についての計算値: 407.1162].
【０３１９】
実施例６４
２−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エタノール
【化１１０】
2014139252.tif 000112
フラスコに、５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例２, １.０ｇ, ３.５８mmol)およびＴＨＦ(２０ml)を入れ、０℃に冷却する。ＫＨＭＤＳ(トルエン中０.５Ｍ, １７.９ml, ８.９５mmol)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて(２−クロロ−エトキシ)−トリメチルシラン(１.０６ml, ８.９５mmol)を添加する。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌する。室温まで冷却した後、１Ｍ  水性ＨＣｌ(３０ml)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, １：４)、２−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エタノールを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.69 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.18 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 7.21 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 8.01 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H), 8.61 - 8.71 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 287.0953 [(M+H)+, C16H16ClN2Oについての計算値: 287.0951].
【０３２０】
実施例６５
２,２−ジメチル−プロピオン酸 ５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチルエステル
【化１１１】
2014139252.tif 000113
フラスコに、５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例２, １.０ｇ, ３.５８mmol)およびＴＨＦ(２０ml)を入れ、０℃に冷却する。ＫＨＭＤＳ(トルエン中０.５Ｍ, １７.９ml, ８.９５mmol)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて２,２−ジメチル−プロピオン酸 クロロメチルエステル(２.５８ml, ８.９５mmol)を添加する。反応混合物を室温で３.５時間撹拌し、次いで水で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, １：１)、油状物を得る。これをジエチルエーテルに溶かす。数滴の濃塩酸を加える。溶媒を蒸発させ、凍結乾燥し、２,２−ジメチル−プロピオン酸 ５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチルエステルを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm (塩酸塩) 1.12 (s, 9 H), 2.27 (s, 3 H), 6.06 (s, 2 H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.63 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 8.01 - 8.16 (m, 1 H), 8.64 - 8.79 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 357.1121 [(M+H)+, C20H22ClN2O2についての計算値: 357.1127].
【０３２１】
実施例６６
２−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−メタノール
【化１１２】
2014139252.tif 000114
フラスコに、２,２−ジメチル−プロピオン酸 ５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチルエステル(実施例６５, ０.６０７ｇ, １.６８４mmol)およびジクロロメタン(１０ml)を入れ、−７８℃に冷却する。ＤＩＢＡＬ−Ｈ(ヘキサン中１Ｍ, ４.２１ml, ４.２１mmol)を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌する。ＭｅＯＨ(１ml)で反応をクエンチし、次いで飽和水性酒石酸ナトリウムカリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ３：７)、(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−メタノールを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.27 (s, 3 H), 5.46 (s, 2 H), 7.25 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 8.08 (dt, J=8.1, 2.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.66 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 273.0807 [(M+H)+, C15H14ClN2Oについての計算値: 273.0795].
【０３２２】
実施例６７
２−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−メタノール
【化１１３】
2014139252.tif 000115
ホルムアルデヒド(４.０ml)中の５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール(実施例６, ０.２００ｇ, ０.５８７mmol)の混合物を５時間還流する。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−アセトニトリル, ７：３)、さらに、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中０.１％  水性ＴＦＡの濃度勾配で精製し、２−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−メタノールをトリフルオロ酢酸塩として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm (ＴＦＡ塩) 2.37 (s, 3 H), 5.54 (s, 2 H), 7.61 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=7.3, 5.3 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.54 (dt, J=7.9, 1.9 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J=5.4, 1.4 Hz, 1 H), 9.01 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 264.1134 [(M+H)+, C16H14N3Oについての計算値: 264.1137].
【０３２３】
実施例６８
２,２−ジメチル−プロピオン酸 ５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチルエステル
【化１１４】
2014139252.tif 000116
フラスコに、３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例６, ０.２００ｇ, ０.８５６mmol)およびＤＭＦ(１０ml)を入れる。混合物を０℃に冷却し、鉱物油中６０％  ＮａＨ(０.０８６ｇ, ２.１４mmol)を加える。混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて２,２−ジメチル−プロピオン酸 クロロメチルエステル(０.３１０ml, ２.１４mmol)を添加する。室温で１.５時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中０.１％  水性ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、２,２−ジメチル−プロピオン酸 ５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチルエステル生成物を白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.12 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 6.10 (s, 2 H), 7.62 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.68 (ddd, J=7.9, 5.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.04 (dt, J=8.1, 2.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.66 - 8.76 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 348.1700 [(M+H)+, C21H22N3O2についての計算値: 348.1712].
【０３２４】
実施例６９
(ａ) Ｎ−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
【化１１５】
2014139252.tif 000117
フラスコに、２,２−ジメチル−プロピオンアミド(１.００ｇ, ９.９８mmol)、ｐ−ホルムアルデヒド(０.７３６ｇ, ９.９８mmol)および炭酸カリウム(０.０５４ｇ, ３.９５mmol)を入れる。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌し、その後それを室温まで冷却し、アセトンで希釈する。濾過し、濾液を濃縮して残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ４：１)、Ｎ−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 4.73 (d, J=7.1 Hz, 2 H).
【０３２５】
(ｂ) Ｎ−クロロメチル−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
【化１１６】
2014139252.tif 000118
フラスコに、Ｎ−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(０.５００ｇ, ３.８１mmol)およびジクロロメタン(４ml)を入れる。塩化オキサリル(０.８ml, ９.５２mmol)を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。真空で濃縮し、Ｎ−クロロメチル−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (s, 9 H), 5.31 (s, 2 H).
【０３２６】
(ｃ) Ｎ−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
【化１１７】
2014139252.tif 000119
Ｎ−クロロメチル−２,２−ジメチル−プロピオンアミドおよび３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例６)を、実施例６８に記載された方法に従って処理し、Ｎ−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 (s, 9 H), 2.27 (s, 3 H), 5.54 (s, 2 H), 7.55 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J=7.9, 5.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.01 - 8.09 (m, 2 H), 8.65 - 8.73 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 347.1863 [(M+H)+, C21H23N4Oについての計算値: 347.1872].
【０３２７】
実施例７０
(ａ) １−クロロメトキシ−２,２−ジメチル−プロパン
【化１１８】
2014139252.tif 000120
２ツ口フラスコに、ホルムアルデヒド(１.１ｇ, ３６.８mmol)、２,２−ジメチル−プロパン−１−オール(２.５ｇ, ２８.３mmol)およびトルエン(５０ml)を入れる。反応混合物を−２０℃まで冷却し、ＨＣｌガスを３０分間通気する。硫酸ナトリウム(５.９ｇ)を反応混合物に加える。次いでこれを−１０℃で一夜撹拌し、０℃まで温め、さらに５時間撹拌する。固体を濾過して取り、濾液を真空で濃縮し、１−クロロメトキシ−２,２−ジメチル−プロパンを無色の油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 (s, 9 H), 3.36 (s, 2 H), 5.54 (s, 2 H).
【０３２８】
(ｂ) １−(２,２−ジメチル−プロポキシメチル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１１９】
2014139252.tif 000121
３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例６)および１−クロロメトキシ−２,２−ジメチル−プロパンを、実施例６８に記載された方法に従って処理し、１−(２,２−ジメチル−プロポキシメチル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.84 (s, 9 H), 2.33 (s, 3 H), 3.04 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 7.59 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J=8.0, 4.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.6, 0.5 Hz, 1 H), 8.07 (dt, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1 H), 8.70 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.75 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 334.1914 [(M+H)+, C21H24N3Oについての計算値: 334.1919].
【０３２９】
実施例７１
(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２０】
2014139252.tif 000122
３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例６)およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例６８に記載された方法に従って処理し、(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 7.56 (d, J=1.3 Hz, 2 H), 7.66 (ddd, J=7.8, 4.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.95 (dt, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.63 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.71 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 348.1719 [(M+H)+, C21H22N3O2についての計算値: 348.1712].
【０３３０】
実施例７２
(ａ) クロロメトキシ−酢酸エチルエステル
【化１２１】
2014139252.tif 000123
クロロメトキシ−酢酸エチルエステルを、Heterocycles 2005, 65, 1967に記載された方法に従って製造する。２ツ口フラスコに、ホルムアルデヒド(０.７４７ｇ, ２４.９mol)、ヒドロキシ酢酸エチルエステル(２.０ｇ, １９.２mmol)およびトルエン(５０ml)を入れる。反応混合物を−２０℃まで冷却し、ＨＣｌガスを３０分間通気する。硫酸ナトリウム(４ｇ)を反応混合物に加える。次いでこれを−１０℃で一夜撹拌し、０℃まで温め、さらに５時間撹拌する。固体を濾過して取り、濾液を真空で濃縮し、クロロメトキシ−酢酸エチルエステルを無色の油状物として得る。
【０３３１】
(ｂ) (５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメトキシ)−酢酸エチルエステル
【化１２２】
2014139252.tif 000124
フラスコに、ＴＨＦ(２０ml)中の５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例２)(０.９３０ｇ, ３.３３mmol)を入れ、０℃まで冷却する。ＫＨＭＤＳ(トルエン中０.５Ｍ, １６.６５ml, ８.３２mmol)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてクロロメトキシ−酢酸エチルエステル(１.２７ｇ, ８.３２mmol)を添加する。反応混合物を３時間撹拌し、次いで水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, １９：１)、(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジニル−インドール−１−イルメトキシ)−酢酸エチルエステルを固体として得る。
MS (ESI) m/z 359.2 (M+H)+.
【０３３２】
(ｃ) (５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメトキシ)−酢酸
【化１２３】
2014139252.tif 000125
フラスコに、ＭｅＯＨ(１０ml)中の(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジニル−インドール−１−イルメトキシ)−酢酸エチルエステル(０.６２２ｇ, １.７３７mmol)を入れる。水性水酸化リチウム(１Ｍ, ４.３４ml, ４.３４mmol)を加え、混合物を室温で１.５時間撹拌する。１Ｍ  水性ＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ  １まで酸性にする。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ中で再結晶し、(５−クロロ−３−メチル−２−フェニル−インドール−１−イルメトキシ)−酢酸を白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.27 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 5.54 (s, 2 H), 7.27 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 3 H), 8.10 (ddd, J=8.0, 1.9, 1.8 Hz, 1 H), 8.67 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 331.0849 [(M+H)+, C17H16ClN2O3についての計算値: 331.0849].
【０３３３】
実施例７３
２−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメトキシ)−エタノール
【化１２４】
2014139252.tif 000126
フラスコに、(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメトキシ)−酢酸エチルエステル(実施例７２ｂ, １.００ｇ, ２.７９mmol)およびＴＨＦ(１０ml)を入れる。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化リチウムアルミニウム(ＴＨＦ中１Ｍ, ６.９８ml, ６.９８mmol)を加える。室温で１時間撹拌した後、混合物を水(０.３ml)で、続いて１６％  水性ＮａＯＨ(０.３ml)でクエンチする。水(１ml)を加え、１０分間撹拌を続ける。固体を濾過して取り、濾液を真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−アセトニトリル, ３：１)、続いてChiralcel(登録商標) IA カラムで精製し(ヘプタン−ＥｔＯＨ, ９：１)、２−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメトキシ)−エタノールを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.27 (s, 3 H), 3.42 - 3.49 (m, 2 H), 3.60 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 5.47 (s, 2 H), 7.27 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 7.64 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H), 8.10 (dt, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.66 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=1.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 317.1056 [(M+H)+, C17H17ClN2O2についての計算値: 317.1507].
【０３３４】
実施例７４
(ａ) ３−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−プロピオン酸
【化１２５】
2014139252.tif 000127
フラスコに、ＤＭＦ(７ml)中の５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例２, ０.７００ｇ, ２.５０mmol)を入れ、０℃に冷却する。カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(０.７４０mg, ６.２６mmol)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、氷浴で再冷却する。アクリル酸メチルエステル(０.６８０ml, ７.５２mmol)を加え、反応混合物を１.５時間撹拌する。１Ｍ  水性ＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ  １まで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, ９：１)、３−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジニル−インドール−１−イル)−プロピオン酸を白色の固体として得る。
MS (ESI) m/z 315.18 (M+H)+
【０３３５】
(ｂ) ３−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−プロパン−１−オール
【化１２６】
2014139252.tif 000128
フラスコに、３−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジニル−インドール−１−イル)−プロピオン酸(０.３４４ｇ, １.０９mmol)およびＴＨＦ(１０ml)を入れる。反応混合物を０℃まで冷却し、ＬＡＨ(ＴＨＦ中１Ｍ, ２.７３ml, ２.７３mmol)を加える。室温で３０分間撹拌した後、混合物を０℃まで冷却し、水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, １９：１)、３−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジニル−インドール−１−イル)−プロパン−１−オールを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 3.38 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.18 - 4.24 (m, 2 H), 7.21 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.65 (ddd, J=7.9, 5.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.98 (ddd, J=8.1, 2.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.65 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H), 8.67 (dd, J=5.1, 1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 301.1108 [(M+H)+, C17H18ClN2Oについての計算値: 301.1108].
【０３３６】
実施例７５
４−(５−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸
【化１２７】
2014139252.tif 000129
フラスコに、ＮａＨ(０.２８４ｇ, ７.０９３mmol)およびＤＭＳＯ(１.５ml)を入れる。ＤＭＳＯ(０.５ml)中の５−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−インドール(実施例７, ０.１１２ｇ, ０.５０７mmol)を加える。フラスコとシリンジをＤＭＳＯ(２回, ０.５ml)で濯ぐ。１０分後、４−(ブロモメチル)安息香酸エチル(０.１９２ｇ, ０.７６０mmol)をそのまま加える。１０分後、水を加える。得られた沈殿物を焼結ガラス漏斗で濾過し、水で、そしてジクロロメタンで洗浄し、４−(５−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸を灰白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm (ナトリウム塩) 5.49 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 6.95 - 7.00 (m, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=7.7, 5.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.87 - 7.92 (m, 1 H), 8.56 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 347.1212 [(M+H)+, C21H16FN2O2についての計算値: 347.1196].
【０３３７】
実施例７６
２,２−ジメチル−プロピオン酸 ５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチルエステル
【化１２８】
2014139252.tif 000130
ＴＨＦ(２０ml)中の２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例８, ２１０mg, １.３７mmol)の溶液に、室温で、トルエン中０.５Ｍ  ＫＨＭＤＳ(４.１ml, ２.０５mmol)を加える。３０分後、ピバル酸クロロメチル(５１０mg, ３.０８mmol)を加える。混合物をＮ２下で１時間撹拌する。飽和水性重炭酸ナトリウム(０.５ml)を加えて反応をクエンチする。シリカゲルを混合物に加え、溶媒を真空で除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する(酢酸エチル−ヘプタン, ０：１から１：０)。さらに、ＨＰＬＣによって、Xbridge RP18を用いて、アセトニトリル中０.１％  水性水酸化アンモニウムの濃度勾配で精製し、２,２−ジメチル−プロピオン酸 ５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチルエステルを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (s, 9 H), 6.08 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 7.49 (ddd, J=7.8, 4.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.94 (ddd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=1.5, 0.5 Hz, 1 H), 8.75 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 334.1566 [(M+H)+, C20H20N3O2についての計算値: 334.1556].
【０３３８】
実施例７７
(ａ) ４,４−ジメチル−ペンタ−１−エン−３−オン
【化１２９】
2014139252.tif 000131
この手順は、Tetrahedron Lett. 1978, 32, 2955から適合させる。フラスコに、３,３−ジメチル−ブタン−２−オン(１.００ｇ, ９.９８mmol)、ｐ−ホルムアルデヒド(１.３４ｇ, ４４.９mmol)、Ｎ−メチルアニリニウム トリフルオロ酢酸塩(３.３１ｇ, １４.９mmol)およびＴＨＦ(１０ml)を入れる。反応混合物を１６時間還流し、続いて、さらなる量のｐ−ホルムアルデヒド(０.６７４ｇ, ２２.４５mmol)およびＮ−メチルアニリニウム トリフルオロ酢酸塩(１.６４ｇ, ７.４８mmol)を添加する。さらに５.５時間還流した後、混合物を室温まで冷却し、ペンタン(２０ml)を加える。フラスコの底に褐色の油状物を集める。上清を取り、ペンタン(２５ml)を加える。傾捨後、上清を取る。上清を合わせて、真空で濃縮し、４,４−ジメチル−ペンタ−１−エン−３−オンを無色の油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (s, 9 H), 5.68 (dd, J=10.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J=16.9, 2.0 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=16.9, 10.4 Hz, 1 H).
【０３３９】
(ｂ) １−(４,４−ジメチル−３−オキソ−ペンチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１３０】
2014139252.tif 000132
ＤＭＳＯ(５ml)中の２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例８, ０.２２５ｇ, １.０２６mmol)の溶液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(０.１８２ｇ, １.５３mmol)を加え、混合物を室温で０.５時間撹拌する。４,４−ジメチル−ペンタ−１−エン−３−オン(０.３４５ｇ, ３.０７８mmol)を加え、混合物を５０℃で一夜撹拌する。酢酸エチルで希釈し、溶液を得る。これを水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣を、Xbridge Shield RP18によって、０.１％  ＮＨ４ＯＨ中のアセトニトリルの濃度勾配で精製し、油状物を得る。ジエチルエーテルおよび数滴の濃塩酸を添加し、続いて凍結乾燥して、１−(４,４−ジメチル−３−オキソ−ペンチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを明黄色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm (塩酸塩) 0.90 (s, 9 H), 2.94 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.61 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 7.59 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=8.0, 5.4 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.44 (dt, J=7.9, 1.7 Hz, 1 H), 8.82 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1 H), 8.96 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 332.1762 [(M+H)+, C21H22N3Oについての計算値: 332.1763].
【０３４０】
実施例７８
(ａ) ３,３−ジメチル−アゼチジン−２−オン
【化１３１】
2014139252.tif 000133
２５０mlのParr社製ガラス容器に、エタノール(９０ml)に溶解したＲｈ／Ａｌ２Ｏ３(２.３３ｇ, １.１３mmol)および２,２−ジメチルシアノ酢酸エチル(２.０ｇ)を入れる。フラスコを排気し、水素(５０psi)を充填し、混合物を５０psiの水素下で振盪する。４８時間後、混合物を濾過し、真空で濃縮し(５０Torr, ３５℃, ３０分)、粗製の混合物を得る。これを窒素下で無水エーテル(６０ml)に溶解し、０℃に冷却する。ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ, １０ml, １０mmol)を滴下し、冷却浴を除く。２時間後、混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ  水性重硫酸ナトリウムでクエンチし、エーテルで希釈する。有機相を、１Ｍ  水性重硫酸ナトリウムで、そして塩水で洗浄する。４Ｍ  水性水酸化ナトリウムで合わせた水相のｐＨを１４に調節し、水相をジクロロメタンで繰り返し抽出する。ジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル)、３,３−ジメチル−アゼチジン−２−オンを無色の油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 6 H), 3.13 (s, 2 H).
【０３４１】
(ｂ) １−ヒドロキシメチル−３,３−ジメチル−アゼチジン−２−オン
【化１３２】
2014139252.tif 000134
フラスコに、３,３−ジメチル−アゼチジン−２−オン(０.１５９ｇ, １.５２４mmol)、水性ホルムアルデヒド(３７％ｗｔ, ０.１２４ｇ, １.５２４mmol)および砕いた炭酸カリウム(０.００９ｇ, ０.０６１mmol)を入れる。フラスコを予め加熱した油浴(７５℃)に入れる。１５分後、フラスコを油浴から外し、室温で放置する。２時間後、混合物をアセトンに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルのプラグで濾過する。真空で濃縮し(３０℃, ４０Torr)、１−ヒドロキシメチル−３,３−ジメチル−アゼチジン−２−オンを得る。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (s, 6 H), 3.23 (s, 2 H), 4.69 (d, J=7.5 Hz, 2 H).
【０３４２】
(ｃ) １−(３,３−ジメチル−２−オキソ−アゼチジン−１−イルメチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１３３】
2014139252.tif 000135
フラスコに、１−ヒドロキシメチル−３,３−ジメチル−アゼチジン−２−オン(０.１７９ｇ, １.３１７mmol)およびジクロロメタン(５ml)を入れ、塩化チオニル(０.６３ｇ, ５.２７mmol)を加える。混合物を室温で一夜撹拌し、真空で濃縮し、油状物を得る。これをＤＭＦ(０.８ml)に再度溶解する。２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例８, ０.２１３ｇ, ０.９２２mmol)をＤＭＦ(５ml)に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ(０.０５３ｇ, １.３１７mmol)を少しずつ加える。３０分後、塩化物の溶液を加える。１時間後、ＮａＨ(０.０２７ｇ, ０.６７mmol)を加え、混合物を一夜撹拌する。混合物を水滴の水でクエンチし、メタノールおよびＤＭＳＯで希釈する。混合物を、Xbridge C18で、９：１から１：９  水−アセトニトリルの濃度勾配で溶出し、１−(３,３−ジメチル−２−オキソ−アゼチジン−１−イルメチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (s, 6 H), 2.82 (s, 2 H), 5.47 (s, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.56 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.80 - 7.83 (m, 1 H), 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.75 - 8.76 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 331.1558 [(M+H)+, C20H19N4Oについての計算値: 331.1559].
【０３４３】
実施例７９
５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１３４】
2014139252.tif 000136
５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール(実施例３, ０.２４６ｇ, １.０４４mmol)をＤＭＦ(９ml)に溶解する。ＮａＨ(６０％, ０.０５４ｇ, １.３５７mmol)を加え、混合物を１時間撹拌し、その後、イソプロピルクロロホルメート(トルエン中１.０Ｍ, ２.１ml, ２.１mmol)を加える。混合物を一夜撹拌し、飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル−ヘプタン, １：４から２：３)、５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボン酸イソプロピルエステルを薄黄色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.07 (d, J=6.3 Hz, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 4.93 - 5.04 (m, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 8.23 (dd, J=9.1, 4.5 Hz, 1 H), 8.53 - 8.56 (m, 1 H), 8.61 (dd, J=4.5, 1.6 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 313.1353 [(M+H)+, C18H18FN2O2についての計算値: 313.1352].
【０３４４】
実施例８０
５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３５】
2014139252.tif 000137
ＤＭＦ(２ml)中の３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例６, ９６mg, ０.４０mmol)の溶液に、室温で、トリエチルアミン(３０mg, ０.３０mmol)、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(６５mg, ０.３０mmol)および４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン(２mg, ０.０２０mmol)を加える。混合物をＮ２下で撹拌する。混合物を、Xbridge RP18によって、０.１％水性水酸化アンモニウム中のアセトニトリルの濃度勾配で精製し、５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 2.16 (s, 3 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 7.65 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 334.1566 [(M+H)+, C20H20N3O2についての計算値: 334.1556].
【０３４５】
実施例８１
５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３６】
2014139252.tif 000138
１−Ｂｏｃ−５−シアノインドール−２−ボロン酸(３３９mg, １.１９mmol)、３−ブロモ−ピリジン(１５０mg, ９３μｌ, ０.９５mmol)、水性炭酸ナトリウム(２Ｍ, ０.９５ml, １.９mmol)およびＤＭＥ(４ml)の混合物を窒素で脱気し、ＰＳ−Ｐｄ(ＰＰｈ３)(２８５mg, ０.１１mmol/g, ０.０２８mmol)を加える。次いで、得られた混合物を、マイクロ波中、１２０℃で２０分間、そして１３０℃で２５分間(３回)、加熱する。反応混合物を焼結ガラス漏斗で濾過し、ジクロロメタン(５０ml)で洗浄する。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を、逆相ＨＰＬＣ(５から８０％  アセトニトリル−０.１％水性アンモニア)によって精製し、５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得る。
1H NMR (400.3 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 9H), 6.67 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 4.9, 7.8 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J= 1.6, 8.7 Hz, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.6 Hz, 4.9 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 320 (M+H)+.
【０３４６】
実施例８２
５−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３７】
2014139252.tif 000139
ＤＭＦ(１ml)中の５−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−インドール(実施例３, ０.１００ｇ, ０.４５２mmol)の溶液に、トリエチルアミン(０.０８３ｇ, ０.８１４mmol)、ＤＭＡＰ(０.００６ｇ, ０.０４５mmol)および炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.１２０ｇ, ０.５４３mmol)を加える。１５時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ９：１から４：１)、５−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得る。エーテルおよびヘプタンで磨砕し、続いて数日間放置して、固体を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 6.58 (s, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.23 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.72 - 7.75 (m, 1 H), 8.21 (dd, J=9.1, 4.9 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 313 (M+H)+.
【０３４７】
実施例８３
(ａ) Ｎ−(２−シアノメチル−フェニル)−ニコチンアミド
【化１３８】
2014139252.tif 000140
２−アミノフェニルアセトニトリル(５.０ｇ, ３７.１mmol)および塩化ニコチノイル(７.５ｇ, ４０.８mmol)を乾燥ジクロロメタン(２００ml)に溶かし、混合物を冷水浴で冷却しながらジイソプロピルエチルアミン(１２.１ｇ, ９２.７mmol)を加える。混合物を一夜撹拌し、その後、それを飽和水性重炭酸ナトリウムで２回洗浄する。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, １：０から１９：１)、Ｎ−(２−シアノメチル−フェニル)−ニコチンアミドを灰白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.02 (s, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.50 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H), 8.30 - 8.33 (m, 1 H), 8.78 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 9.14 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 10.36 (s, 1 H).
【０３４８】
(ｂ) ２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１３９】
2014139252.tif 000141
Ｎ−(２−シアノメチル−フェニル)−ニコチンアミド(０.０９５ｇ, ０.３８４mmol)をＤＭＦ(３ml)に溶解する。ＮａＨ(６０％, ０.０１５ｇ, ０.３８４mmol)を加え、混合物を１３０℃に加熱する。１８時間後、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  水性水酸化ナトリウムで洗浄する。合わせた洗浄液を酢酸エチルで逆抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, ９９：１から１９：１)、２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを褐色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.39 - 8.44 (m, 1 H), 8.68 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 9.15 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
【０３４９】
(ｃ) １−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１４０】
2014139252.tif 000142
ＤＭＦ(１７ml)中の２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(１.０ｇ, ４.５６mmol)に、鉱物油中６０％  水素化ナトリウム(５４７mg, １３.６８mmol)を加え、懸濁液を３０分間撹拌する。次いでヨードメタン(９７１mg, ６.８４mmol)を反応混合物に加え、環境温度で１時間撹拌する。水性ＮａＨＣＯ３(３ml)を加え、混合物を真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール濃度勾配)、１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.83 (s, 3 H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 2 H), 8.16 (dt, J=8.0, 2.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.76 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 234.1029 [(M+H)+, C15H12N3についての計算値: 234.1031].
【０３５０】
実施例８４
１−エチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１４１】
2014139252.tif 000143
ＤＭＦ(１７ml)中のＮ−(２−シアノメチル−フェニル)−ニコチンアミド(実施例８３ａ, ４００mg, １.６９mmol)の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１.１ｇ, ３.３７mmol)を加える。反応物を８０℃に加熱し、その時点で、ＤＭＦ(５ml)中のヨードエタン(０.１４ml, １.７５mmol)の溶液を７５分かけて加える。次いで、温度を１００℃に上げる。さらに２時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル−ヘプタン, ３：１０から１：０)、１−エチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.32 - 7.45 (m, 2 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.54 (dd, J=7.8, 5.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.91 - 7.98 (m, 1 H), 8.78 - 8.85 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 248.1190 [(M+H)+, C16H14N3についての計算値: 248.1188].
【０３５１】
実施例８５
３−(２−エトキシ−エチル)−１−エチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【化１４２】
2014139252.tif 000144
トルエン(２０ml)中の１−エチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例８４, ５９０mg, ２.４mmol)の溶液に、−６０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍ溶液(３.６ml, ３.６mmol)を加える。反応物を１時間撹拌し、−４０℃以下に保つ。次いで反応物を水(１ml)でクエンチし、室温とする。次いで無水硫酸ナトリウム(約２ｇ)を反応混合物に加える。反応混合物をセライトのプラグで濾過する。硫酸(２Ｍ, 約５ml)を加え、望ましいアルデヒドへの変換完了後、Ｎａ２ＣＯ３を添加して反応混合物をｐＨ  ８とし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた１−エチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドをさらに精製することなく用いる。ＴＨＦ(３ml)中の塩化 エトキシメチルトリフェニルホスホニウム(０.３２ｇ, ０.９mmol)の溶液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中１Ｍ, ０.９３ml, ０.９３mmol)を加える。得られた赤色の溶液を１５分間撹拌し、その時点で、ＴＨＦ(３ml)中の１−エチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド(７５mg, ０.３mmol)の溶液を加える。反応物を１時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた３−(２−エトキシ−ビニル)−１−エチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールのＥ／Ｚ混合物を、次いで、メタノール(５ml)に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ(３２mg, ０.０３mmol)を加える。反応混合物を、Ｈ２ガスの雰囲気下(バルーン)、２時間撹拌する。次いで反応物をセライトのプラグで濾過し、濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル−ヘプタン, ０：１から２：５)、３−(２−エトキシ−エチル)−１−エチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.94 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.43 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.61 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.05 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 7.19 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.30 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=7.6, 5.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 295.1805 [(M+H)+, C19H23N2Oについての計算値: 295.1810].
【０３５２】
実施例８６
(ａ) ４−クロロ−２−フルオロ−６−ピリジン−３−イルエチニル−フェニルアミン
【化１４３】
2014139252.tif 000145
トリエチルアミン(１００ml)中の３−エチニルピリジン(１.１３ｇ, １１mmol)および２−フルオロ−４−クロロ−６−ヨードアニリン(２.７１ｇ, １０mmol)の混合物に、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１７５mg, ０.２５mmol)およびＣｕＩ(９５mg, ０.５０mmol)を加え、混合物を１時間還流する。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, １：０から２４：１)、４−クロロ−２−フルオロ−６−ピリジン−３−イルエチニル−フェニルアミンを得る。
MS (ESI) m/z 247 (M+H)+.
【０３５３】
(ｂ) ５−クロロ−７−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【化１４４】
2014139252.tif 000146
ＮＭＰ(４０ml)中の４−クロロ−２−フルオロ−６−ピリジン−３−イルエチニル−フェニルアミン(３.１ｇ, １２.５７mmol)の溶液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２.１ｇ, １８.８５mmol)を加え、混合物を一夜撹拌する。水(１ml)を加えて反応をクエンチし、混合物を水(１００ml)に注ぐ。混合物をジエチルエーテルで５回抽出する。合わせた有機相を一部濃縮し、生成物を沈殿させる。これを焼結ガラス漏斗で濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、５−クロロ−７−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 8.31 (dt, J=8.2, 1.9, 1.8 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 12.23 (s, 1 H).
【０３５４】
実施例８７
５−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【化１４５】
2014139252.tif 000147
３−エチニルピリジンおよび４−クロロ−６−ヨードアニリンを、実施例８６に記載された方法に従って処理し、５−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.96 (s, 1 H), 7.14 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.25 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 9.02 (s, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 229.0522 [(M+H)+, C13H10ClN2についての計算値: 229.0533].
【０３５５】
実施例８８
５,６−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【化１４６】
2014139252.tif 000148
３−エチニルピリジンおよび３,４−ジメチル−６−ヨードアニリンを、実施例８６に記載された方法に従って処理し、５,６−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを得る。
MS (ESI) m/z 223.13 (M+H)+.
【０３５６】
実施例８９
６−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【化１４７】
2014139252.tif 000149
３−エチニルピリジンおよび３−フルオロ−６−ヨードアニリンを、実施例８６に記載された方法に従って処理し、６−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを得る。
MS (ESI) m/z 213.0 (M+H)+.
【０３５７】
実施例９０
(ａ) ４−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド
【化１４８】
2014139252.tif 000150
フラスコに、ペンタン(４７.１ml, ８０.１mmol)およびＴＨＦ(２０ml)中の１.７Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを入れ、−７８℃に冷却する。２−ブロモメシチレン(６.０ml, ３９mmol)を滴下する。混合物を１時間撹拌し、４−メトキシピリジン(３.０ml, ３０mmol)を滴下する。混合物を−２３℃まで温め、３時間撹拌する。混合物を再度−７８℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド(３.５ml, ４５mmol)を加える。１時間後、塩水(５０ml)を混合物に−７８℃で加え、室温まで温める。混合物をエーテルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、０から６％  メタノール−ジクロロメタンの濃度勾配で溶出し、４−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒドを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.01 (s, 3 H), 6.94 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H).
【０３５８】
(ｂ) ３−(２,２−ジブロモ−ビニル)−４−メトキシ−ピリジン
【化１４９】
2014139252.tif 000151
フラスコに、トリフェニルホスフィン(２１.４ｇ, ８１.６mmol)、四臭化炭素(１３.５ｇ, ４０.８mmol)およびジクロロメタン(３００ml)を入れる。ジクロロメタン(３００ml)中の４−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド(２.８ｇ, ２０.４mmol)を０℃で加える。混合物を０℃で１時間撹拌する。混合物を飽和水性塩化アンモニウムで抽出し、水相をＮａＨＣＯ３で中和し、ジクロロメタンで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、０から１０％  メタノール−ジクロロメタンの濃度勾配で溶出し、３−(２,２−ジブロモ−ビニル)−４−メトキシ−ピリジンを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90 (s, 3 H), 6.81 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 8.48 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H).
【０３５９】
(ｃ) ４−メトキシ−３−エチニル−ピリジン
【化１５０】
2014139252.tif 000152
フラスコに、３−(２,２−ジブロモ−ビニル)−４−メトキシ−ピリジン(３.７ｇ, １２.６３mmol)およびＴＨＦ(１００ml)を入れ、ペンタン中１.６Ｍ  ｎＢｕＬｉ(１７.４ml, ２７.７９mmol)を−７８℃で滴下する。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(０.５ml)を添加する。混合物を室温まで温め、水(１００ml)に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮し、続いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、０から５％  メタノール−ジクロロメタンの濃度勾配で溶出し、４−メトキシ−３−エチニル−ピリジンを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.39 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 6.82 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H).
【０３６０】
(ｄ) ２−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１５１】
2014139252.tif 000153
４−メトキシ−３−エチニル−ピリジンおよび４−シアノ−６−ヨードアニリンを、実施例８６に記載された方法に従って処理し、２−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。２−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを、ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18を用いて、０.１％  ＮＨ４ＯＨ中のアセトニトリルの濃度勾配で精製する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.04 (s, 3 H), 7.14 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.47 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 11.91 (br. s., 1 H).
HRMS (ESI) m/z 250.0968 [(M+H)+, C15H12N3Oについての計算値: 250.0980].
【０３６１】
実施例９１
２−(５−クロロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール
【化１５２】
2014139252.tif 000154
フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸(０.４０７ｇ, １.５５mmol)、３−クロロ−５−ブロモピリジン(０.２００ｇ, １.０３mmol)、ｓ−ｐｈｏｓ(０.０２１ｇ, ０.０５mmol)、リン酸カリウム(０.４４１ｇ, ２.０７mmol)およびトルエン(５ml)を入れる。フラスコを排気してＮ２を３回充填し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０１９ｇ, ０.０２mmol)を加える。フラスコを排気してＮ２で３回充填する。混合物を１時間還流し、次いで室温まで冷却し、セライトで濾過する。濾液を真空で濃縮し、２−(５−クロロ−ピリジン−３−イル)−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得る。残渣をＤＣＭ(５ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(２ml)を加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチする。ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ３：２)、２−(５−クロロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.06 (s, 1 H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.30 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.96 (d, J=1.8 Hz, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 229.0542 [(M+H) +, C13H10ClN2についての計算値: 229.0533].
【０３６２】
実施例９２
２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール
【化１５３】
2014139252.tif 000155
３−フルオロ−５−ブロモピリジンを、実施例９１に記載された手順に従って処理し、２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドールを得る。
HRMS (ESI) m/z 213.0834 [(M+H)+, C13H10N2Fについての計算値: 213.0828].
【０３６３】
実施例９３
５−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【化１５４】
2014139252.tif 000156
３−ブロモピリジンおよびＮ−Ｂｏｃ−５−メトキシ−インドール−２−ボロン酸を、実施例９１に記載された手順に従って処理し、５−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを得る。
HRMS (ESI) m/z 225.1026 [(M+H)+, C14H13N2Oについての計算値: 225.1028]
【０３６４】
実施例９４
６−クロロ−２−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール
【化１５５】
2014139252.tif 000157
３−メチル−５−ブロモピリジンおよびＮ−Ｂｏｃ−６−クロロ−インドール−２−ボロン酸を、実施例９１に記載された手順に従って処理し、６−クロロ−２−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドールを得る。
(ESI) m/z 243.0 (M+H)+.
【０３６５】
実施例９５
６−クロロ−２−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール
【化１５６】
2014139252.tif 000158
３−トリフルオロメチル−５−ブロモピリジンおよびＮ−Ｂｏｃ−６−クロロ−インドール−２−ボロン酸を、実施例９１に記載された手順に従って処理し、６−クロロ−２−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドールを得る。
(ESI) m/z 297.0 (M+H)+.
【０３６６】
実施例９６
５−フルオロ−２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール
【化１５７】
2014139252.tif 000159
３−フルオロ−５−ブロモピリジンおよびＮ−Ｂｏｃ−５−フルオロ−インドール−２−ボロン酸を、実施例９１に記載された手順に従って処理し、５−フルオロ−２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドールを得る。
(ESI) m/z 231.04 (M+H)+.
【０３６７】
実施例９７
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【化１５８】
2014139252.tif 000160
３−ブロモピリジンおよびＮ−Ｂｏｃ−６−クロロ−インドール−２−ボロン酸を、実施例９１に記載された手順に従って処理し、６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを得る。
(ESI) m/z 229.0 (M+H)+.
【０３６８】
実施例９８
２−(５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール
【化１５９】
2014139252.tif 000161
フラスコに、６−クロロ−１−Ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸(０.８３９ｇ, ２.８３mmol)、１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ピリジン(０.５００ｇ, １.８９mmol)、リン酸カリウム(１.２ｇ, ５.６７mmol)およびＤＭＦ(５ml)を入れる。フラスコを排気して窒素を３回充填し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１６４ｇ, ０.１４１mmol)を加える。再度、フラスコを排気して窒素を３回充填し、８０℃で３.５時間加熱する。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をＤＣＭ(１ml)に再度溶解し、トリフルオロ酢酸(２ml)を加える。１時間後、４Ｍ  水性ＮａＯＨを加え、続いてＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, １：１)、２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドールを黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z 335.07 (M+H)+.
【０３６９】
実施例９９
２−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール
【化１６０】
2014139252.tif 000162
１−エトキシ−３−ブロモ−ピリジンを、実施例９８に記載された方法に従って処理し、２−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１Ｈ−インドールを得る。
MS (ESI) m/z 273.27 (M+H)+
【０３７０】
実施例１００
２−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１６１】
2014139252.tif 000163
フラスコに、３−アミノ−５−ブロモピリジン(０.１７３ｇ, ０.９５０mmol)、Ｎ−メチル−インドールボロン酸(０.２６２ｇ, １.４２５mmol)、ｓ−Ｐｈｏｓ(０.０３０ｇ, ０.０７１mmol)、細かく砕いたリン酸カリウム(０.４０７ｇ, １.９００mmol)およびトルエン(４ml)を入れる。３０分間脱気した後、Ｐｄ２ｄｂａ３(０.０１８ｇ, ０.０１９mmol)を加え、フラスコに窒素を吹きつけ、混合物を８５℃に加熱する。３時間後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのプラグで濾過する(酢酸エチルで溶出)。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ３：７から０：１)、２−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドールを灰白色の粉末として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.74 (s, 3 H), 5.49 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 7.09 - 7.10 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 224 (M+H)+.
【０３７１】
実施例１０１
２−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１６２】
2014139252.tif 000164
５−メトキシ−３−ブロモ−ピリジンを、実施例１００に記載された方法に従って処理し、２−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.82 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 6.69 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.47 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 8.32 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=1.6 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 239.1175 [(M+H)+, C15H15N2Oについての計算値: 239.1184].
【０３７２】
実施例１０２
５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ニコチン酸エチルエステル
【化１６３】
2014139252.tif 000165
５−ブロモ−ニコチン酸エチルエステルを、実施例１００に記載された方法に従って処理し、５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ニコチン酸エチルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.47 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.50 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 7.14 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.56 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 9.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.17 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 281.1297 [(M+H)+, C17H17N2O2についての計算値: 281.1290].
【０３７３】
実施例１０３
５−(１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒド
【化１６４】
2014139252.tif 000166
フラスコに、３−ブロモピリジン−５−カルボキサルデヒド(４.１２ｇ, ２１.４８mmol)、Ｎ−Ｂｏｃ−インドールボロン酸(８.５９ｇ, ３２.２３mmol)、ｓ−Ｐｈｏｓ(０.６８ｇ, １.６１mmol)、細かく砕いたリン酸カリウム(９.２１ｇ, ４２.９７mmol)およびトルエン(７０ml)を入れる。１時間脱気した後、Ｐｄ２ｄｂａ３(０.４０ｇ, ０.４３mmol)を加え、フラスコに窒素を吹きつけ、混合物を８５℃に加熱する。３０分後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのプラグで濾過する。シリカゲル(５０ｇ)を濾液に加え、混合物を真空で濃縮する。穏やかに撹拌しながら、真空オイルポンプ下で、残渣を６０℃で一夜加熱する。次いで、混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーカラムに負荷し、溶出し(ヘプタン−酢酸エチル, ４：１から２：３)、５−(１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.20 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.66 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 9.00 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 9.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 11.86 (br. s., 1 H).
MS (ESI) m/z 223.02 (M+H)+.
【０３７４】
実施例１０４
５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒド
【化１６５】
2014139252.tif 000167
フラスコに、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸(８.３ｇ, ２８.１mmol)、５−ブロモニコチンアルデヒド(４.３５ｇ, ２３.４mmol)、Ｋ３ＰＯ４(９.９４ｇ, ４６.８mmol)、ｓ−Ｐｈｏｓ(０.４８０ｇ, １.１７０mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.４２９ｇ, ０.４６８mmol)を入れ、フラスコにＮ２を吹き付ける。トルエン(２５０ml)を加え、混合物を８５℃で１.５時間加熱する。混合物を室温まで冷却する。酢酸エチル(２５０ml)を加え、混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄する。シリカゲルを合わせた濾液に加え、これを真空で濃縮する。残渣を、高真空下、６３℃で一夜置き、酢酸エチルで溶出した後、５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒドを得る。
MS (ESI) m/z 257.0 and 258.9 (M+H)+.
【０３７５】
実施例１０５
(ａ) ３−ブロモ−５−ビニル−ピリジン
【化１６６】
2014139252.tif 000168
テトラヒドロフラン(２０ml)中の臭化 メチルトリフェニルホスフィン(３.１６ｇ, ８.８７mmol)の溶液に、ヘキサメチルジシラザン ナトリウム(ＴＨＦ中１Ｍ溶液, ９.６７ml, ９.６７mmol)を滴下する。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド(１.５ｇ, ８.０６mmol)を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ７：３)、３−ブロモ−５−ビニル−ピリジンを無色の油状物として得る。
MS (ESI) m/z 185.91 (M+H)+.
【０３７６】
(ｂ) １−メチル−２−(５−ビニル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール
【化１６７】
2014139252.tif 000169
３−ブロモ−５−ビニル−ピリジンを、実施例１００に記載された方法に従って処理し、１−メチル−２−(５−ビニル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドールを得る。
MS (ESI) m/z 235.40 (M+H)+.
【０３７７】
実施例１０６
(ａ) (３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−メタノール
【化１６８】
2014139252.tif 000170
ＭｅＯＨ(５ml)中の３−ブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒド(０.５００ｇ, ２.６８mmol)の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム(０.１２２ｇ, ３.２２mmol)を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて溶媒を真空で除去する。残渣をＤＣＭに再度溶解し、水で２回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−メタノールを黄色の油状物として得る。
MS (ESI) m/z 189.9 (M+H)+
【０３７８】
(ｂ) [３−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノール
【化１６９】
2014139252.tif 000171
マイクロ波反応器に、１−メチル−インドール−２−ボロン酸(１.１８ｇ, ６.７８mmol)、(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−メタノール(０.８５０ｇ, ４.５２mmol)、リン酸カリウム(１.９１ｇ, ９.０４mmol)およびＤＭＦ(１０ml)を入れる。反応器を排気して窒素を３回充填し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.２６１ｇ, ０.２２６mmol)を加える。再度、反応器を排気して窒素を３回充填する。混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で１時間加熱し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, １９：１)、[３−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノールを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.58 (s, 3 H), 4.57 (s, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 7.14 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.27 (ddd, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.67 (d, J=5.1 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 239.1177 [(M+H)+, C15H15N2Oについての計算値: 239.1184].
【０３７９】
実施例１０７
２−(４−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１７０】
2014139252.tif 000172
３−ブロモ−４−クロロピリジンを、実施例１０６ｂに記載された方法に従って処理し、２−(４−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.64 (s, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 7.14 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 243.0686 [(M+H)+, C14H12ClN2についての計算値: 243.0689].
【０３８０】
実施例１０８
２−(５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１７１】
2014139252.tif 000173
３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジンを、実施例１０６ｂに記載された方法に従って処理し、２−(５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドールを得る。
HRMS (ESI) m/z 225.1028 [(M+H)+, C14H13N2Oについての計算値: 225.1028].
【０３８１】
実施例１０９
２−(５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１７２】
2014139252.tif 000174
フラスコに、２−(５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール(実施例９８, ０.４３５ｇ, １.２９mmol)、炭酸ジメチル(０.３２８ml, ３.８９mmol)、炭酸カリウム(０.０９８ｇ, ０.７１４mmol)およびＤＭＦ(３ml)を入れる。反応混合物を１５０℃で一夜撹拌する。次いでそれを室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得る。これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, １：１)、２−(５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドールを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.70 (s, 3 H), 5.31 (s, 2 H), 6.67 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 3 H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=2.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=2.8 Hz, 1 H);
HRMS (ESI) m/z 349.1108 [(M+H)+, C21H18ClN2Oについての計算値: 349.1108].
【０３８２】
実施例１１０
２−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１７３】
2014139252.tif 000175
２−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１Ｈ−インドール(実施例９９)を、実施例１０９に記載された方法に従って処理し、２−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドールを得る。
MS (ESI) m/z 287.07 (M+H)+.
【０３８３】
実施例１１１
６−クロロ−２−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１７４】
2014139252.tif 000176
６−クロロ−２−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール(実施例９４)を、実施例１０９に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−２−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドールを得る。
MS (ESI) m/z 257.1 (M+H)+.
【０３８４】
実施例１１２
６−クロロ−２−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１７５】
2014139252.tif 000177
６−クロロ−２−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール(実施例９５)を、実施例１０９に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−２−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドールを得る。
MS (ESI) m/z 311.0 (M+H)+.
【０３８５】
実施例１１３
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１７６】
2014139252.tif 000178
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール(実施例９７)を、実施例１０９に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−インドールを得る。
MS (ESI) m/z 243.02 (M+H)+.
【０３８６】
実施例１１４
２−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化１７７】
2014139252.tif 000179
ＤＭＦ(４ml)中の２−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例９０, １７８mg, ０.６４９mmol)の溶液に、鉱物油中６０％  水素化ナトリウム(７８mg, １.９５mmol)を加え、懸濁液を３０分間撹拌する。次いでヨードメタン(１３８mg, ０.９７mmol)を反応混合物に加え、これを環境温度で１時間撹拌する。水性ＮａＨＣＯ３(３ml)を加えて反応をクエンチし、混合物を濾過し、ＨＰＬＣによって、Xbridge C18を用いて、０.１％  ＮＨ４ＯＨ中のアセトニトリルの濃度勾配で精製し、２−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.59 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 6.67 (s, 1 H), 7.27 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.60 (d, J=5.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 264.1138 [(M+H) +, C16H14N3Oについての計算値: 264.1137].
【０３８７】
実施例１１５
２−(５−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１７８】
2014139252.tif 000180
２−(５−クロロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール(実施例９１)を、実施例１１４に記載された方法に従って処理し、２−(５−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.83 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H), 7.14 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=7.8, 0.6 Hz, 1 H), 8.14 (t, J=2.7 Hz, 1 H), 8.63 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=1.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 243.0686 [(M+H)+, C14H12ClN2についての計算値: 243.0689].
【０３８８】
実施例１１６
５−メトキシ−１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【化１７９】
2014139252.tif 000181
５−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール(実施例９３)を、実施例１１４に記載された手順に従って処理し、５−メトキシ−１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.78 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.61 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.60 (ddd, J=8.0, 4.9, 0.9 Hz, 1 H), 8.06 (dt, J=7.9, 2.2, 1.6 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 239.1181 [(M+H)+, C15H15N2Oについての計算値: 239.1184].
【０３８９】
実施例１１７
２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１８０】
2014139252.tif 000182
２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール(実施例９２)を、実施例１１４に記載された手順に従って処理し、２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.83 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.91 (ddd, J=9.6, 2.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.67 (t, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 227.0989 [(M+H)+, C14H12FN2についての計算値: 227.0985].
【０３９０】
実施例１１８
５−フルオロ−２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１８１】
2014139252.tif 000183
５−フルオロ−２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール(実施例９６)を、実施例１１４に記載された手順に従って処理し、５−フルオロ−２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドールを得る。
(ESI) m/z 245.34 (M+H)+.
【０３９１】
実施例１１９
１,３−ジメチル−２−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール
【化１８２】
2014139252.tif 000184
３−メチル−２−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール塩酸塩(実施例１)を、実施例１１４に記載された手順に従って処理し、１,３−ジメチル−２−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.22 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 2 H), 7.93 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H), 8.66 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H).
HRMS: (ESI) m/z 223.1236 [(M+H)+, C15H15N2についての計算値: 223.1230].
【０３９２】
実施例１２０
５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ニコチノニトリル
【化１８３】
2014139252.tif 000185
３−ブロモ−５−シアノ−ピリジンおよびＮ−Ｂｏｃ−６−クロロ−インドールボロン酸を、実施例１０３に記載された手順に従って処理し、５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ニコチノニトリルを得る。これを、実施例１１４に記載された手順に従って処理し、５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ニコチノニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 6.81 (s, 1 H), 7.14 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.46 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 268.0636 [(M+H)+, C15H10ClN3についての計算値: 268.0636].
【０３９３】
実施例１２１
(ａ) ２−(５−ブロモピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール
【化１８４】
2014139252.tif 000186
１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸(２ｇ, ７.６６mmol)、３−ブロモ−５−ヨードピリジン(１.４５ｇ, ５.１１mmol)、水中２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３(５.１１ml, １０.２１mmol)、ＰＳ−Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２.８４ｇ, ０.２５５mmol)を含むフラスコに、Ｎ２を吹きつけ、ジオキサン(５０ml)を加える。混合物を６０℃で３時間撹拌し、その後、さらなる３−ブロモ−５−ヨードピリジン(３００mg, １.０６mmol)を加える。混合物を６０℃で一夜撹拌する。混合物を室温まで冷却し、シリカゲル(２０ｇ)を加える。懸濁液を真空で濃縮し、残渣を、週末にかけて、高真空下、６０℃で置く。混合物をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、１：９から７：３  ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの濃度勾配で溶出し、２−(５−ブロモピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドールを得る。
MS (ESI) m/z 273.0, 275.1 (M+H)+.
【０３９４】
(ｂ) ２−(５−ブロモピリジン−３−イル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール
【化１８５】
2014139252.tif 000187
フラスコに、２−(５−ブロモピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール(１.２ｇ, ４.３９mmol)、アセトニトリル(１００ml)、炭酸カリウム(１.２ｇ, ８.７９mmol)および５−(トリフルオロメチル)−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]チオフェニウム トリフルオロメタンスルホネート(２.６５ｇ, ６.５９mmol)を入れる。フラスコを予め７０℃に加熱した油浴に入れ、混合物をＮ２下で一夜撹拌する。混合物を室温まで冷却し、シリカゲル(１０ｇ)を加える。懸濁液をを真空で濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、０から３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの濃度勾配で溶出し、２−(５−ブロモピリジン−３−イル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.33 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
【０３９５】
(ｃ) ２−(５−ブロモピリジン−３−イル)−１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール
【化１８６】
2014139252.tif 000188
２−(５−ブロモピリジン−３−イル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドールを、実施例１１４に記載された方法に従って処理し、２−(５−ブロモピリジン−３−イル)−１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 (s, 3 H), 7.30 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.36 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.92 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
HRMS: (ESI) m/z 355.0052 [(M+H)+, C15H11BrF3N2についての計算値: 355.0052].
【０３９６】
実施例１２２
(ａ) ５−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【化１８７】
2014139252.tif 000189
ＤＭＦ(４ml)中の５−クロロ−７−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール(実施例８６, ２７６mg, １.１２mmol)の溶液に、鉱物油中６０％  水素化ナトリウム(１２０mg, ３.０mmol)を加え、懸濁液を３０分間撹拌する。次いでヨードメタン(２１３mg, １.５mmol)を反応混合物に加え、環境温度で１時間撹拌する。水(２ml)を加え、反応をクエンチする。混合物を濾過し、ＨＰＬＣによって、Xbridge C18を用いて、０.１％  ＮＨ４ＯＨ中のアセトニトリルの濃度勾配で精製し、５−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを得る。
MS (ESI) m/z 261 (M+H)+.
【０３９７】
(ｂ) ５−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１８８】
2014139252.tif 000190
ジクロロメタン(１０ml)中の５−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール(１３０mg, ０.５０mmol)の溶液に、環境温度で、イソシアン酸クロロスルホニル(２８２mg, ２.０mmol)を加え、混合物を１１時間撹拌し、その後、無水ＤＭＦ(１ml)を加える。１時間後、混合物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣによって、Xbridge C18を用いて、０.１％  ＮＨ４ＯＨ中のアセトニトリルの濃度勾配で精製し、５−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.89 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 7.46 (dd, J=12.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=7.5, 4.4 Hz, 1 H), 8.16 (dt, J=8.1, 2.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.83 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.89 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 286.0558 [(M+H)+, C15H10ClFN3についての計算値: 286.0547].
【０３９８】
実施例１２３
２−(５−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１８９】
2014139252.tif 000191
２−(５−クロロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール(実施例９１)を、実施例１２２に記載された方法に従って処理し、２−(５−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.87 (s, 3 H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.48 (ddd, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.28 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.70 - 8.90 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 268.0650 [(M+H)+, C15H11ClN3についての計算値: 268.0641].
【０３９９】
実施例１２４
２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１９０】
2014139252.tif 000192
２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール(実施例９２)を、実施例１２２に記載された方法に従って処理し、２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.88 (s, 3 H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.48 (ddd, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.06 (dt, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 252.0939 [(M+H)+, C15H11FN3についての計算値: 252.0937].
【０４００】
実施例１２５
１,５,６−トリメチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１９１】
2014139252.tif 000193
５,６−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール(実施例８８)を、実施例１２２に記載された方法に従って処理し、１,５,６−トリメチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 7.47 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H), 8.14 (dt, J=8.1, 2.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.78 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 262.1352 [(M+H)+, C17H16N3についての計算値: 262.1344].
【０４０１】
実施例１２６
ａ) ６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１９２】
2014139252.tif 000194
フラスコに、５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒド(実施例１０４, ７.８ｇ, ２８.９mmol)、ＭｅＩ(５.３３ｇ, ３７.５mmol)およびＤＭＦ(３００ml)を入れ、鉱物油中６０％  ＮａＨ(１.３８６ｇ, ３４.６mmol)を０℃で加える。混合物を２時間撹拌する。水(１００ml)を加える。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を、水(２×２００ml)で、そして塩水(２００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、０から２％  メタノール−ＤＣＭの濃度勾配で精製し、６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドールを得る。
MS (ESI) m/z 271.0, 272.9 (M+H)+.
【０４０２】
ｂ) ６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１９３】
2014139252.tif 000195
フラスコに、６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール(１０ｇ, ３６.９mmol)およびアセトニトリル(１Ｌ)を入れ、イソシアン酸クロロスルホニル(１５.６８ｇ, １１１mmol)を０℃で加える。混合物を１０分間撹拌する。ＤＭＦ(１８.９ｇ, ２５９mmol)を０℃で加える。混合物を１.５時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３(２０ml)およびトリエチルアミン(５１.５ml, ３６９mmol)を反応混合物に加え、これを１０分間撹拌する。混合物を真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０から５％  メタノール−ＤＣＭの濃度勾配で溶出し、６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
MS (ESI) m/z 296.0, 297.8 (M+H)+.
【０４０３】
実施例１２７
２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１９４】
2014139252.tif 000196
５−(１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒド(実施例１０３)を、ジクロロメタンの代わりにアセトニトリルを用いて、実施例１２２に記載された方法に従って処理し、２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
MS (ESI) m/z 262.02 (M+H)+.
【０４０４】
実施例１２８
２−(４−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１９５】
2014139252.tif 000197
フラスコに、２−(４−クロロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール(実施例１０７, ０.１１０ｇ, ０.４１８mmol)およびジクロロメタン(５ml)を入れる。イソシアン酸クロロスルホニル(０.０９１ml, １.０４mmol)を加え、反応物を２分間撹拌し、その後、ＤＭＦ(１ml)を加える。さらに２０分後、反応物をを真空で濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中の０.１％  水性ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、２−(４−クロロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.74 (s, 3 H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.61 - 8.86 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 268.0635 [(M+H)+, C15H11ClN3についての計算値: 268.0641].
【０４０５】
実施例１２９
２−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１９６】
2014139252.tif 000198
２−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール(実施例１０１)を、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、２−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.87 (s, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (td, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.72 - 7.77 (m, 2 H), 8.45 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 264.1130 [(M+H)+, C16H14N3Oについての計算値: 264.1137].
【０４０６】
実施例１３０
２−(５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１９７】
2014139252.tif 000199
２−(５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール(実施例１０９)を、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、２−(５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.75 (s, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 7.37 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 2 H), 7.44 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=2.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 374.1070 [(M+H)+, C22H17ClN3Oについての計算値: 374.1060].
【０４０７】
実施例１３１
２−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１９８】
2014139252.tif 000200
２−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール(実施例１１０)を、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、２−(５−エトキシ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.51 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.27 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 312.0893 [(M+H)+, C17H15ClN3Oについての計算値: 312.0904].
【０４０８】
実施例１３２
６−クロロ−２−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化１９９】
2014139252.tif 000201
６−クロロ−２−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール(実施例１１１)を、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−２−(５−メチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 7.36 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.65 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 282.0803 [(M+H)+, C16H13ClN3についての計算値: 282.0798].
【０４０９】
実施例１３３
６−クロロ−２−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２００】
2014139252.tif 000202
６−クロロ−２−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール(実施例１１２)を、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−２−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.82 (s, 3 H), 7.39 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.22 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.23 (d, J=1.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 377.0790 [(M+H+CH3CN)+, C18H13ClF3N4についての計算値: 377.0781].
【０４１０】
実施例１３４
５−フルオロ−２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２０１】
2014139252.tif 000203
５−フルオロ−２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール(実施例１１８)を、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、５−フルオロ−２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.87 (s, 3 H), 7.26 (td, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=9.1, 4.3 Hz, 1 H), 8.06 (dt, J=9.0, 2.4, 2.3 Hz, 1 H), 8.72 - 8.79 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 270.0831 [(M+H)+, C15H10F2N3についての計算値: 270.0843].
【０４１１】
実施例１３５
５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ニコチン酸エチルエステル
【化２０２】
2014139252.tif 000204
実施例１０２の生成物を、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ニコチン酸エチルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.47 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.51 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.49 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.69 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 9.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 306.1246 [(M+H)+, C18H16N3O2についての計算値: 306.1243].
【０４１２】
実施例１３６
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２０３】
2014139252.tif 000205
実施例１１３の生成物を、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79 (s, 3 H), 7.37 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=7.5, 4.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.17 (dt, J=8.1, 2.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.82 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 268.0653 [(M+H)+, C15H11ClN3についての計算値: 268.0642].
【０４１３】
実施例１３７
(ａ) １−メチル−２−(５−エチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール
【化２０４】
2014139252.tif 000206
メタノール(１０ml)中の１−メチル−２−(５−ビニル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール(実施例１０５, ０.４７３ｇ, ２.０２mmol)の溶液に、パラジウム／炭素(０.２１５ｇ, ０.２０２mmol)を加える。反応混合物を、Ｈ２下、５５℃で１６時間撹拌する。次いでそれを室温まで冷却し、セライトで濾過する。セライト層をメタノールで徹底的に洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ３：１)、１−メチル−２−(５−エチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドールを黄色の油状物として得る。
MS (ESI) m/z 237.24 (M+H)+.
【０４１４】
(ｂ) ２−(５−エチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２０５】
2014139252.tif 000207
１−メチル−２−(５−エチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドールを、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、２−(５−エチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.89 (q, J=7.7 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=7.9, 0.8 Hz, 1 H), 8.06 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 262.1351 [(M+H)+, C17H16N3についての計算値: 262.1344].
【０４１５】
実施例１３８
(ａ) メタンスルホン酸 ５−ブロモ−ピリジン−３−イルエステル
【化２０６】
2014139252.tif 000208
フラスコに、５−ブロモ−ピリジン−３−オール(０.２００ｇ, １.１２６mmol)、炭酸カリウム(０.２１２ｇ, １.４８７mmol)およびアセトン(３ml)を入れる。次いで、塩化メタンスルホニル(０.１４３ｇ, １.２３９mmol)を滴下する。２時間後、さらに塩化メタンスルホニル(０.０７１ｇ, ０.６１mmol)を加える。一夜撹拌した後、懸濁液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッドで濾過する。濾液を真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ４：１から７：３)、生成物と出発物質の混合物を得る。フラクションを集めて、飽和水性重炭酸ナトリウムで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。真空で濃縮して、メタンスルホン酸 ５−ブロモ−ピリジン−３−イルエステルを油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.25 (s, 3 H), 7.86 (m, 1 H), 8.52 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
【０４１６】
(ｂ) メタンスルホン酸 ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２０７】
2014139252.tif 000209
メタンスルホン酸 ５−ブロモ−ピリジン−３−イルエステルを、実施例１００に記載された方法に従って処理し、メタンスルホン酸 ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを得る。
(ESI) m/z 303.1 (M+H)+.
【０４１７】
(ｃ) メタンスルホン酸 ５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２０８】
2014139252.tif 000210
メタンスルホン酸 ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、メタンスルホン酸 ５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.57 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.30 (t, J=2.5 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 328.0771 [(M+H)+, C16H14N3O3Sについての計算値: 328.0756].
【０４１８】
実施例１３９
(ａ) ジメチルスルファミン酸 ５−ブロモ−ピリジン−３−イルエステル
【化２０９】
2014139252.tif 000211
フラスコに、５−ブロモ−ピリジン−３−オール(０.２００ｇ, １.１２６mmol)、リン酸カリウム(０.６３１ｇ, ２.８８４mmol)およびアセトン(５ml)を入れ、０℃まで冷却する。次いで、塩化ジメチルスルファモイル(０.２６１ｇ, １.８０２mmol)を滴下し、冷却浴を除く。２時間後、混合物をアセトンで希釈し、濾過し、濾液を真空で濃縮する。残渣をＴＨＦ(３０ml)に溶解し、ポリマー担持トリスアミン(３.８５mmol/g, ０.７ｇ, ２.７mmol)を加える。１時間後、混合物を濾過する。真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ９：１から４：１)、ジメチルスルファミン酸 ５−ブロモ−ピリジン−３−イルエステルを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.05 (s, 3 H), 7.86 (m, 1 H), 8.50 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
【０４１９】
(ｂ) ジメチルスルファミン酸 ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２１０】
2014139252.tif 000212
ジメチルスルファミン酸 ５−ブロモ−ピリジン−３−イルエステルを、実施例１００に記載された方法に従って処理し、ジメチルスルファミン酸 ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 332.1 (M+H)+. 
【０４２０】
(ｃ) ジメチルスルファミン酸 ５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２１１】
2014139252.tif 000213
ジメチルスルファミン酸 ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、ジメチルスルファミン酸 ５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.99 (s, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J=2.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.91 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 357.1018 [(M+H)+, C17H17N4O3Sについての計算値: 357.1021].
【０４２１】
実施例１４０
６−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２１２】
2014139252.tif 000214
ジクロロメタン(９０ml)中６−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール(実施例８９, ２１２mg, １.０mmol)の溶液に、環境温度で、イソシアン酸クロロスルホニル(０.７１ｇ, ５mmol)を加え、混合物を一夜撹拌する。無水ＤＭＦ(１ml)を加える。１時間後、溶媒を真空で除去し、残渣を、ＨＰＬＣによって、Xbridge C18を用いて、０.１％  ＮＨ４ＯＨ中アセトニトリルの濃度勾配で精製し、６−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=9.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 2 H), 8.27 - 8.35 (m, 1 H), 8.73 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 9.14 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 12.89 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 238.0 (M+H)+.
【０４２２】
実施例１４１
２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３,５−ジカルボニトリル
【化２１３】
2014139252.tif 000215
２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例８)を、実施例１４０に記載された方法に従って処理し、ジクロロメタンの代わりにアセトニトリルを用いて、２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３,５−ジカルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.68 (dd, J=8.6 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.47 (dt, J=8.1, 1.9 Hz, 1 H), 8.76 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 245.0823 [(M+H) +, C15H9N4についての計算値: 245.0827].
【０４２３】
実施例１４２
５−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２１４】
2014139252.tif 000216
５−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール(実施例８７)を、ジクロロメタンの代わりにアセトニトリルを用いて、実施例１４０に記載された方法に従って処理し、５−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.36 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 2 H), 8.43 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 254.0495 [(M+H) +, C14H9ClN3についての計算値: 254.0485].
【０４２４】
実施例１４３
２−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−３,５−ジカルボニトリル
【化２１５】
2014139252.tif 000217
２−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例１２８)を、ジクロロメタンの代わりにアセトニトリルを用いて、実施例１４０に記載された方法に従って処理し、２−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−３,５−ジカルボニトリルを得る。
MS (ESI) m/z 275.08 (M+H)+.
【０４２５】
実施例１４４
２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２１６】
2014139252.tif 000218
２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール(実施例９２)を、ジクロロメタンの代わりにジクロロメタンとアセトニトリルの混合物を用いて、実施例１４０に記載された方法に従って処理し、２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
MS (ESI) m/z 238.0 (M+H)+.
【０４２６】
実施例１４５
６−フルオロ−１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２１７】
2014139252.tif 000219
フラスコに、６−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１４０, ５０mg, ０.２１mmol)およびＤＭＦ(２ml)を入れ、６０％  水素化ナトリウム(２５mg, ０.６３mmol)を加える。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ヨードメタン(４５mg, ０.３１５mmol)を加える。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３ml)を加えて反応をクエンチし、混合物を濾過し、Xbridge C18で精製し、９：１から１：９  水−アセトニトリルの濃度勾配で溶出し、６−フルオロ−１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.77 (s, 3 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.66 - 7.76 (m, 3 H), 8.14 - 8.19 (m, 1 H), 8.80 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.89 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 293.1210 [(M+H+CH3CN)+, C17H14FN4についての計算値: 293.1203].
【０４２７】
実施例１４６
１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３,５−ジカルボニトリル
【化２１８】
2014139252.tif 000220
２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３,５−ジカルボニトリル(実施例１４１)を、実施例１４５に記載された方法に従って処理し、１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３,５−ジカルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.90 (s, 3 H), 7.65 - 7.79 (m, 2 H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.22 (dt, J=8.0, 1.9, 1.8 Hz, 1 H), 8.83 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 259.0979 [(M+H) +, C16H11N4についての計算値: 259.0984].
【０４２８】
実施例１４７
５−クロロ−１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２１９】
2014139252.tif 000221
５−クロロ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１４２)を、実施例１４５に記載された方法に従って処理し、５−クロロ−１−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.86 (s, 3 H), 7.44 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.71 - 7.81 (m, 2 H), 8.20 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.81 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.89 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 268.0646 [(M+H) +, C15H11ClN3についての計算値: 268.0641].
【０４２９】
実施例１４８
１−メチル−２−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−３,５−ジカルボニトリル
【化２２０】
2014139252.tif 000222
２−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−３,５−ジカルボニトリル(実施例１４３)を、実施例１４５に記載された方法に従って処理し、１−メチル−２−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−３,５−ジカルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.69 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 7.38 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J=1.5, 0.6 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.72 (d, J=5.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 289.1096 [(M+H) +, C17H13N4Oについての計算値: 289.1089].
【０４３０】
実施例１４９
１−メチル−２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２２１】
2014139252.tif 000223
２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１４４)を、実施例１４５に記載された方法に従って処理し、１−メチル−２−(５−フルオロ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.80 (s, 3 H), 7.30 (td, J=9.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=9.1, 4.3 Hz, 1 H), 8.17 (dt, J=8.1, 2.0, 1.8 Hz, 1 H), 8.81 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 252.0948 [(M+H) +, C15H11FN3についての計算値: 252.0937].
【０４３１】
実施例１５０
(ａ) １−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−モルホリン
【化２２２】
2014139252.tif 000224
ジクロロエタン(１０ml)中の３−ブロモ−５−カルボキサルデヒドピリジン(０.４００ｇ, ２.０８６mmol)の溶液に、０℃で、モルホリン(０.２７５ｇ, ３.１２９mmol)を加え、続いてＮａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(０.９３１ｇ, ４.１７２mmol)を加える。２時間後、冷却浴を除く。一夜撹拌した後、混合物をジクロロメタン(０.２Ｌ)で希釈し、水で２回、そして塩水で洗浄する。合わせた水相をジクロロメタン(２回)で抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, ９９：１から４９：１)、１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−モルホリンを無色の油状物として得る。
MS (ESI) m/z 257 and 259 (M+H)+.
【０４３２】
(ｂ) ６−クロロ−２−(５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール
【化２２３】
2014139252.tif 000225
１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−モルホリンおよび６−クロロ−１−Ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸を、実施例９１に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−２−(５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドールを得る。
MS (ESI) m/z 328.2 (M+H)+.
【０４３３】
(ｃ) ６−クロロ−１−メチル−２−(５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール
【化２２４】
2014139252.tif 000226
６−クロロ−２−(５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドールを、実施例１０９に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−１−メチル−２−(５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.52 - 2.60 (m, 4 H), 3.70 (s, 2 H), 3.72 - 3.77 (m, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 6.70 (s, 1 H), 7.11 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.06 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 342.1369 [(M+H)+, C19H21ClN3Oについての計算値: 342.1373].
【０４３４】
実施例１５１
(ａ) １−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−４−メチル−ピペラジン
【化２２５】
2014139252.tif 000227
ジクロロエタン(１０ml)中の３−ブロモ−５−カルボキサルデヒドピリジン(０.４００ｇ, ２.０８６mmol)の溶液に、０℃で、１−メチルピペラジン(０.３１７ｇ, ３.１２９mmol)を加え、続いてＮａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(０.９３１ｇ, ４.１７２mmol)を加える。２時間後、冷却浴を除く。一夜撹拌した後、混合物をジクロロメタン(０.２Ｌ)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−４−メチル−ピペラジンを黄色の固体として得る。
(ESI) m/z 270 and 272 (M+H)+.
【０４３５】
(ｂ) ６−クロロ−２−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−インドール
【化２２６】
2014139252.tif 000228
１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−４−メチル−ピペラジンおよび６−クロロ−１−Ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸を、実施例９１に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−２−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−インドールを得る。
(ESI) m/z 341.1 (M+H)+.
【０４３６】
(ｃ) ６−クロロ−１−メチル−２−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−インドール
【化２２７】
2014139252.tif 000229
６−クロロ−１−メチル−２−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−インドールを、実施例１０９に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−１−メチル−２−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−インドールを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 2.60 (br. s., 8 H), 3.73 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 6.70 (s, 1 H), 7.11 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.05 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 355.1688 [(M+H)+, C20H24ClN4についての計算値: 355.1689].
【０４３７】
実施例１５２
６−クロロ−１−メチル−２−(５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２２８】
2014139252.tif 000230
６−クロロ−１−メチル−２−(５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール(実施例１５０)を、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−１−メチル−２−(５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.51 - 2.66 (m, 4 H), 3.69 - 3.79 (m, 6 H), 3.85 (s, 3 H), 7.38 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.20 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.77 (dd, J=13.3, 2.1 Hz, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 367.1321 [(M+H)+, C20H20ClN4Oについての計算値: 367.1326].
【０４３８】
実施例１５３
６−クロロ−１−メチル−２−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２２９】
2014139252.tif 000231
６−クロロ−１−メチル−２−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−インドール(実施例１５１)を、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−１−メチル−２−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 2.61 (br. s., 8 H), 3.77 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.38 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.18 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 380.1624 [(M+H)+, C21H23ClN5についての計算値: 380.1642].
【０４３９】
実施例１５４
(ａ) ２−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化２３０】
2014139252.tif 000232
フラスコに、[３−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノール(実施例１０６, ０.２７０ｇ, １.１３mmol)、塩化 ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(０.１８７ｇ, １.２４mmol)、イミダゾール(０.２３１ｇ, ３.３９mmol)、ＤＭＡＰ(０.０２５ｇ, ０.１９３mmol)およびＤＭＦ(３ml)を入れる。反応物を室温で３時間撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、２−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドールを油状物として得る。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
MS (ESI) m/z 353.31 (M+H)+
【０４４０】
(ｂ) ２−(４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２３１】
2014139252.tif 000233
ＤＣＭ(５ml)中の２−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール(０.２６３ｇ, ０.７４７mmol)の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル(０.１６２ml, １.８６７mmol)を加える。５分後、ＤＭＦ(１ml)を加える。さらに３０分後、反応物を真空下で濃縮し、２−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを明黄色の固体として得る。これをＤＣＭ(３ml)に再度溶解する。１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１ml)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中０.１％  水性ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、２−(４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.67 (s, 3 H), 4.44 - 4.67 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.47 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.80 (d, J=5.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 264.1142 [(M+H)+, C16H14N3Oについての計算値: 264.11379].
【０４４１】
実施例１５５
３−ブロモ−２−(４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２３２】
2014139252.tif 000234
フラスコに、２−(４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例９０, １９０mg, ０.８０mmol)およびＤＣＥ(８ml)を入れ、ＤＣＭ中１.０Ｍ  ＢＢｒ３(４.８ml, ４.８mmol)を加える。混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。水相を濃縮し、水中１Ｍ  ＨＣｌで酸性にして、真空で濃縮する。残渣をXbridge C18で精製し、１：９から９：１  アセトニトリル−水の濃度勾配で溶出し、３−ブロモ−２−(４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.40 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=7.1, 1.3 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=1.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 313.9932 [(M+H) +, C14H9BrN3Oについての計算値: 313.9929].
【０４４２】
実施例１５６
(ａ) ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ニコチン酸
【化２３３】
2014139252.tif 000235
５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ニコチン酸エチルエステル(実施例１０２, ０.１５６ｇ, ０.５５mmol)およびＭｅＯＨ(５ml)の溶液に、１Ｍ  水性ＬｉＯＨ(１.４ml, １.３９mmol)を加える。反応物を室温で２.５時間撹拌する。逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中０.１％  水性ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ニコチン酸を得る。
MS (ESI) m/z 253.34 (M+H)+.
【０４４３】
(ｂ) ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ニコチンアミド
【化２３４】
2014139252.tif 000236
フラスコに、５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ニコチン酸(０.０３７ｇ, ０.１４６mmol)、ＨＯＢＴ(０.０２４ｇ, ０.１７５mmol)、ＥＤＣＩ(０.０３４ｇ, ０.１７５mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０７６ml, ０.４３９mmol)およびＤＭＦ(３ml)を入れる。塩化アンモニウム(０.０１２ｇ, ０.２１９mmol)を加え、反応物を室温で一夜撹拌する。逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中０.１％  水性ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ニコチンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.85 (s, 3 H), 6.77 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 1 H), 7.29 (ddd, J=8.2, 7.1, 1.1 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.49 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.95 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 9.09 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 252.1145 [(M+H)+, C15H14N3Oについての計算値: 252.1137].
【０４４４】
実施例１５７
２−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルオキシ]−エタノール
【化２３５】
2014139252.tif 000237
５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−オール(実施例１０８, ０.３００ｇ, １.３３mmol)、炭酸カリウム(０.４６２ｇ, ３.３４mmol)およびＤＭＦ(３ml)の溶液に、(２−クロロ−エトキシ)−トリメチルシラン(０.３２４ml, ２.００mmol)を加え、７０℃で一夜、さらに１００℃で２４時間撹拌する。次いでそれを室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得る。これを、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中０.１％  水性ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製する。得られた油状物をジエチルエーテルに溶解し、数滴の濃塩酸を加える。凍結乾燥して、２−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルオキシ]−エタノールを塩酸塩として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm (塩酸塩) 3.78 (s, 3 H), 3.93 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 4.22 (t, J=4.5 Hz, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 7.09 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.23 (ddd, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=2.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 269.1302 [(M+H)+, C16H17N2O2についての計算値: 269.1290].
【０４４５】
実施例１５８
(ａ) ６−クロロ−２−(５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３６】
2014139252.tif 000238
マイクロ波フラスコに、６−クロロ−１−Ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸(１.９１ｇ, ６.４６mmol)、３−ヒドロキシ−５−ブロモピリジン(０.７５０ｇ, ４.３１mmol)、リン酸カリウム(１.８３ｇ, ８.６２mmol)およびＤＭＦ(１５ml)を入れる。フラスコを排気して窒素を３回充填し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.２５０ｇ, ０.２１５mmol)を加える。再度、フラスコを排気して窒素を３回充填し、マイクロ波照射下、１１０℃で４５分間加熱する。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１００ｇ, ０.０８６mmol)を加え、再度、バイアルをマイクロ波照射下で１１０℃で４５分間加熱する。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, １９：１)、６−クロロ−２−(５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得る。
MS (ESI) m/z 345.06 (M+H)+
【０４４６】
(ｂ) ６−クロロ−２−(５−ジエチルスルファモイルオキシ−ピリジン−３−イル)−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３７】
2014139252.tif 000239
フラスコに、６−クロロ−２−(５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２００ｇ, ０.５８１mmol)およびアセトン(５ml)を入れる。塩化 ジエチルアミノスルファモイル(０.１５０ｇ, ０.８７２mmol)およびリン酸カリウム(０.３０８ｇ, １.４５mmol)を加え、反応物を室温で一夜撹拌する。次いで混合物を真空で濃縮する。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、６−クロロ−２−(５−ジエチルスルファモイルオキシ−ピリジン−３−イル)−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得る。これをさらに精製することなく用いる。
MS (ESI) m/z 480.1 (M+H)+.
【０４４７】
(ｃ) ジエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２３８】
2014139252.tif 000240
６−クロロ−２−(５−ジエチルスルファモイルオキシ−ピリジン−３−イル)−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＤＣＭ(２ml)に再度溶解し、トリフルオロ酢酸(２ml)を加える。１時間後、飽和水性重炭酸ナトリウムを加え、続いてジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ジエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを得る。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
MS (ESI) m/z 378.1 (M+H)+
【０４４８】
(ｄ) ジエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２３９】
2014139252.tif 000241
フラスコに、ジエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル(０.１７５ｇ, ０.５６０mmol)およびＤＭＦ(５ml)を入れる。炭酸ジメチル(０.１１６ml, １.３８mmol)および炭酸カリウム(０.０３５ｇ, ０.２５３mmol)を加え、反応物を１５０℃で一夜撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ３：１)、ジエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z 394.04 (M+H)+
【０４４９】
(ｅ) ジエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２４０】
2014139252.tif 000242
ジエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、ジエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 6 H), 3.51 (q, J=7.1 Hz, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 7.39 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.15 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 419.0966 [(M+H)+, C19H20ClN4O3Sについての計算値: 419.0945].
【０４５０】
実施例１５９
(ａ) 塩化 Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノスルファモイル
【化２４１】
2014139252.tif 000243
ジクロロメタン(１０ml)中の塩化スルフリル(１.１９ml, １４.８mmol)の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミン(２.０ｇ, １４.７mmol)を、−１０℃で加える。３０分後冷却浴を除き、混合物を一夜撹拌する。混合物を水で洗浄し、続いてＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、塩化 Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノスルファモイルを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.40 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 4.50 (br. s., 2 H), 7.32 - 7.48 (m, 5 H).
【０４５１】
(ｂ) ベンジルエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２４２】
2014139252.tif 000244
塩化 Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノスルファモイルおよび６−クロロ−２−(５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１５８ａ)を、実施例１５８ｂに記載された方法に従って処理し、２−[５−(ベンジル−エチル−スルファモイルオキシ)−ピリジン−３−イル]−６−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。粗生成物をシリカゲルに負荷し、真空下で、５０℃で一夜加熱する。ヘプタン−エタノール(１：１)で溶出し、ベンジルエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 442.1 (M+H)+.
【０４５２】
(ｃ) ベンジルエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２４３】
2014139252.tif 000245
ベンジルエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを、実施例１１４に記載された方法に従って処理し、ベンジルエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 456.0 (M+H)+
【０４５３】
(ｄ) ベンジルエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２４４】
2014139252.tif 000246
ベンジルエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、ベンジルエチルスルファミン酸 ５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.43 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 7.27 - 7.47 (m, 6 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.06 (t, J=2.5 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 481.1085 [(M+H)+, C24H22ClN4O3Sについての計算値: 481.1101].
【０４５４】
実施例１６０
(ａ) モルホリン−４−スルホン酸 ５−ブロモ−ピリジン−３−イルエステル
【化２４５】
2014139252.tif 000247
フラスコに、５−ブロモ−ピリジン−３−オール(０.３１０ｇ, １.７８mmol)、リン酸カリウム(０.９８２ｇ, ４.６３mmol)およびアセトン(１０ml)を入れ、塩化 モルホリン−４−スルホニル(０.５２９ｇ, ２.８５mmol)を０℃で滴下する。混合物を室温で一夜撹拌する。水中の飽和ＮａＨＣＯ３(１ml)を加え、混合物を真空で濃縮する。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、９：１から４：１のヘプタン−酢酸エチルの濃度勾配で溶出し、モルホリン−４−スルホン酸 ５−ブロモ−ピリジン−３−イルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 322.9 and 324.9 (M+H)+.
【０４５５】
(ｂ) モルホリン−４−スルホン酸 ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２４６】
2014139252.tif 000248
モルホリン−４−スルホン酸 ５−ブロモ−ピリジン−３−イルエステルおよびＮ−メチル−インドールボロン酸を、実施例１００に記載された方法に従って処理し、モルホリン−４−スルホン酸 ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 374.1 (M+H)+
【０４５６】
(ｃ) モルホリン−４−スルホン酸 ５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２４７】
2014139252.tif 000249
モルホリン−４−スルホン酸 ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、モルホリン−４−スルホン酸 ５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.38 - 3.43 (m, 4 H), 3.66 - 3.70 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J=2.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 399.1124 [(M+H)+, C19H19N4O4Sについての計算値: 399.1127].
【０４５７】
実施例１６１
(ａ) ４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸 ５−ブロモ−ピリジン−３−イルエステル
【化２４８】
2014139252.tif 000250
塩化 ４−メチル−ピペラジン−１−スルホニルを、実施例１６０ａに記載された方法に従って処理し、４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸 ５−ブロモ−ピリジン−３−イルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 335.9 and 337.9 (M+H)+.
【０４５８】
(ｂ) ４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸 ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２４９】
2014139252.tif 000251
４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸 ５−ブロモ−ピリジン−３−イルエステルおよびＮ−メチル−インドールボロン酸を、実施例１００に記載された方法に従って処理し、４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸 ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 387.1 (M+H)+.
【０４５９】
(ｃ) ４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸 ５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２５０】
2014139252.tif 000252
４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸 ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸 ５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 3 H), 2.38 - 2.43 (m, 4 H), 3.38 - 3.43 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J=2.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 412.1443 [(M+H)+, C20H22N5O3Sについての計算値: 412.1443].
【０４６０】
実施例１６２
(ａ) ６−クロロ−２−[５−(ピロリジン−１−スルホニルオキシ)−ピリジン−３−イル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５１】
2014139252.tif 000253
塩化 １−ピロリジン−スルホニルおよび６−クロロ−２−(５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル)−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１６０ａ)を、実施例１６０ｂに記載された方法に従って処理し、６−クロロ−２−[５−(ピロリジン−１−スルホニルオキシ)−ピリジン−３−イル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。これをさらに精製することなく次の工程を行う。
MS (ESI) m/z 478.1 (M+H)+.
【０４６１】
(ｂ) ピロリジン−１−スルホン酸 ５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２５２】
2014139252.tif 000254
６−クロロ−２−[５−(ピロリジン−１−スルホニルオキシ)−ピリジン−３−イル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ(２ml)に溶解し、混合物を０℃に冷却する。ＴＦＡ(２ml)を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで飽和重炭酸ナトリウムを加え、混合物をＤＣＭで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、ピロリジン−１−スルホン酸 ５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを油状物として得る。これをさらに精製することなく次の工程を行う。
MS (ESI) m/z 376.2 (M+H)+.
【０４６２】
(ｃ) ピロリジン−１−スルホン酸 ５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２５３】
2014139252.tif 000255
ピロリジン−１−スルホン酸 ５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを、実施例１０９に記載された方法に従って処理し、ピロリジン−１−スルホン酸 ５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 392.0 (M+H)+.
【０４６３】
(ｄ) ピロリジン−１−スルホン酸 ５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステル
【化２５４】
2014139252.tif 000256
ピロリジン−１−スルホン酸 ５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、ピロリジン−１−スルホン酸 ５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.01 - 2.09 (m, 4 H), 3.53 - 3.60 (m, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 7.39 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=2.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 417.0788 [(M+H)+, C19H19N4O3SClについての計算値: 417.0788].
【０４６４】
実施例１６３
(ａ) Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−メタンスルホンアミド
【化２５５】
2014139252.tif 000257
ＤＣＥ(５０ml)中の、５−ブロモ−３−ピリジン−カルボキサルデヒド(１.５ｇ, ７.９mmol)、メタンスルホンアミド(０.５ｇ, ５.３mmol)、酢酸(０.６３７ｇ, １０.６mmol)、トリエチルアミン(１.０７ｇ, １０.６mmol)の溶液に、環境温度で、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３.１４ｇ, １４.８４mmol)を加える。反応混合物を一夜撹拌する。水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)を加え、有機相を分離する。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮して残渣を得る。これを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中のメタノールの濃度勾配で精製し、Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−メタンスルホンアミドを固体として得る。
MS (ESI) m/z 266.9 (M+H)+.
【０４６５】
(ｂ) Ｎ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミド
【化２５６】
2014139252.tif 000258
Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−メタンスルホンアミドおよびＮ−メチル−インドールボロン酸を、実施例１００に記載された方法に従って処理し、Ｎ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.03 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 7.13 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.10 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 316.1108 [(M+H)+, C16H18N3O2Sについての計算値: 316.1120].
【０４６６】
実施例１６４
Ｎ−メチル−Ｎ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミド
【化２５７】
2014139252.tif 000259
Ｎ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミド(実施例１６３)を、実施例１１４に記載された方法に従って処理し、Ｎ−メチル−Ｎ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.77 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.41 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.95 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 330.1 (M+H)+.
【０４６７】
実施例１６５
Ｎ−メチル−Ｎ−[５−(１−メチル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミド
【化２５８】
2014139252.tif 000260
Ｎ−メチル−Ｎ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミド(実施例１６４)を、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、Ｎ−メチル−Ｎ−[５−(１−メチル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.80 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.46 (s, 2 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.09 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 355.1229 [(M+H)+, C18H19N4O2Sについての計算値: 355.1229].
【０４６８】
実施例１６６
(ａ) ６−クロロ−２−[５−(メタンスルホニル−アミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５９】
2014139252.tif 000261
フラスコに、Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−メタンスルホンアミド(実施例１６３ａ, ５３０mg, ２mmol)、Ｎ−Ｂｏｃ−６−クロロ−インドール−２−ボロン酸(５２５mg, ３.０mmol)、ｓ−Ｐｈｏｓ(４１mg, ０.１０mmol)、細かく砕いたリン酸カリウム(８４９mg, ４.０mmol)およびトルエン(２０ml)を入れ、混合物を１５分間脱気する。Ｐｄ２ｄｂａ３(３７mg, ０.０４mmol)を加え、混合物を８５℃で１時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲル(１０ｇ)を加える。混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０から９０％  酢酸エチル−ヘプタンの濃度勾配で溶出し、６−クロロ−２−[５−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 436.1 and 437.9 (M+H)+.
【０４６９】
(ｂ) ６−クロロ−２−[５−(メタンスルホニル−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６０】
2014139252.tif 000262
アセトニトリル(１０ml)中の６−クロロ−２−[５−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５３０mg, １.２２mmol)の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(３９８mg, １.８２mmol)およびＤＭＡＰ(１５mg, ０.１２mmol)を加える。混合物を１時間撹拌する。シリカゲル(１ｇ)を加え、混合物を真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、６−クロロ−２−[５−(メタンスルホニル−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 536.2 and 538.1 (M+H)+.
【０４７０】
(ｃ) Ｎ−[５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミド
【化２６１】
2014139252.tif 000263
フラスコに、６−クロロ−２−[５−(メタンスルホニル−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５２ｇ, ０.９７mmol)およびＴＦＡ(５ml)を入れ、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を真空で濃縮し、Ｎ−[５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミドを得る。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
MS (ESI) m/z 336.0 and 337.9 (M+H)+.
【０４７１】
(ｄ) Ｎ−[５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２６２】
2014139252.tif 000264
フラスコに、Ｎ−[５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミド(６７０mg, １.４９mmol)、ＤＭＦ(１０ml)、炭酸ジメチル(４０３mg, ４.４７mmol)および炭酸カリウム(３１９mg, ２.３１mmol)を入れ、混合物を１５０℃で５時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、Xbridge C18を用いて精製し、１：９から９：１  アセトニトリル−水の濃度勾配で溶出し、Ｎ−[５−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 4.35 (s, 2 H), 7.04 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.14 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 11.92 (s, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 350.0738 [(M+H)+, C16H17ClN3O2Sについての計算値: 350.0730].
【０４７２】
実施例１６７
Ｎ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２６３】
2014139252.tif 000265
また、実施例１６６ｄに記載された方法により、Ｎ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.78 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.41 (s, 2 H), 6.76 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.96 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 364.1 (M+H)+.
【０４７３】
実施例１６８
Ｎ−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２６４】
2014139252.tif 000266
Ｎ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド(実施例１６７)を、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、Ｎ−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.78 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 7.37 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.08 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 389.0835 [(M+H)+, C18H18ClN4O2Sについての計算値: 389.0839].
【０４７４】
実施例１６９
(ａ) ２−[５−(メタンスルホニル−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−インドール
【化２６５】
2014139252.tif 000267
アセトニトリル(５ml)中のＮ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミド(実施例１６３ｂ)(３３７mg, ０.２００mmol)の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(２９３mg, １.３４mmol)およびＤＭＡＰ(１４mg, ０.１１mmol)を加える。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−[５−(メタンスルホニル−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−インドールを得る。
MS (ESI) m/z 416.2 (M+H)+.
【０４７５】
(ｂ) ２−[５−(メタンスルホニル−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−３−シアノ−インドール
【化２６６】
2014139252.tif 000268
ジクロロメタン(１０ml)中の２−[５−(メタンスルホニル−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−インドール(３５０mg, ０.８４２mmol)の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル(０.３５８ｇ, ２.５３mmol)を加える。混合物を環境温度で２０分間撹拌し、その後、無水ＤＭＦ(２ml)を加える。１時間後、混合物を３mlの容積になるまで濃縮し、濾過する。ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、２−[５−(メタンスルホニル−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−３−シアノ−インドールを得る。
MS (ESI) m/z 441.1 (M+H)+.
【０４７６】
(ｃ) Ｎ−[５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミド
【化２６７】
2014139252.tif 000269
ＴＦＡ(３ml)中の２−[５−(メタンスルホニル−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミノ−メチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−３−シアノ−インドール(２６０mg, ０.５９mmol)を、環境温度で３０分間撹拌する。次いで溶媒を真空で除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。生成物を含むフラクションをプールし、濃縮し、さらに、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(メタノール−ジクロロメタンの濃度勾配)、Ｎ−[５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.97 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.36 (br. s., 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.69 - 7.79 (m, 3 H), 8.10 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 341.1068 [(M+H)+, C17H17N4O2Sについての計算値: 341.1072].
【０４７７】
実施例１７０
Ｎ−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミド
【化２６８】
2014139252.tif 000270
ＤＣＥ(１０ml)中の、６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６, ５０mg, ０.１６９mmol)およびメタンスルホンアミド(２４mg, ０.２５４mmol)、酢酸(２０mg, ０.３３８mmol)、トリエチルアミン(３４mg, ０.３３８mmol)を、環境温度で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１００mg, ０.４７３mmol)を加える。反応混合物を一夜撹拌する。ＮａＨＣＯ３(１ml)を加え、溶媒を真空で除去する。残渣を、Sunfire C18を用いて、０.１％  水性ＴＦＡ中のアセトニトリルの濃度勾配で精製し、さらに、Xbridge C18で、０.１％  ＮＨ４ＯＨ中のアセトニトリルの濃度勾配を用いて精製し、Ｎ−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミドを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.97 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.36 (s, 2 H), 7.37 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.75 (br. s., 1 H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.10 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 375.0681 [(M+H)+, C17H16ClN4O2Sについての計算値: 375.0682].
【０４７８】
実施例１７１
Ｎ−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−エタンスルホンアミド
【化２６９】
2014139252.tif 000271
６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６ｂ, ２.０ｇ, ６.０９mmol)、エタンスルホンアミド(１.３３ｇ, １２.１７mmol)およびトルエン(２５０ml)に、チタン(IV)イソプロポキシド(２.５９ｇ, ９.１３mmol)を滴下する。混合物を１２０℃で一夜撹拌する。次いで混合物を真空で濃縮する。残渣をＤＣＭ(１５０ml)およびＭｅＯＨ(１５０ml)に溶かして、ＮａＢＨ４(０.４６１ｇ, １２.１７mmol)を０℃で加える。混合物を０℃で３０分間撹拌する。水(５０ml)を加え、混合物を５分間撹拌する。懸濁液ををセライトのパッドで濾過する。セライト層をＤＣＭ(３×５０ml)で洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する(酢酸エチル)。得られた生成物を含むフラクションを濃縮して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって再度精製する(ジクロロメタン−メタノール, １：０から９７：３)。濃縮した生成物を、６０℃で、ＭｅＯＨ(５００ml)に再度溶解し、真空で濃縮し、Ｎ−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−エタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 3.06 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.34 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.77 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.09 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 389.0853 [(M+H)+, C18H17ClN4O2Sについての計算値: 389.0839].
【０４７９】
実施例１７２
Ｎ−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド
【化２７０】
2014139252.tif 000272
６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６)およびトリフルオロメタンスルホンアミドを、実施例１７０に記載された方法に従って処理し、Ｎ−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.78 (s, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 7.37 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.09 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 10.16 (br. s., 1 H).
HRMS (ESI) m/z 429.0412 [(M+H)+, C17H13ClF3N4O2Sについての計算値: 429.0400].
【０４８０】
実施例１７３
２−メチル−プロパン−２−スルホン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化２７１】
2014139252.tif 000273
６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６)および２−メチル−プロパン−２−スルホン酸アミドを、実施例１７０に記載された方法に従って処理し、２−メチル−プロパン−２−スルホン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 3.78 (s, 3 H), 4.43 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.06 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 417.1150 [(M+H)+, C20H21ClN4O2Sについての計算値: 417.1152].
【０４８１】
実施例１７４
Ｎ−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
【化２７２】
2014139252.tif 000274
６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６)およびフェニル−メタンスルホンアミドを、実施例１７０に記載された方法に従って処理し、Ｎ−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.77 (s, 3 H), 4.31 (s, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 7.30 - 7.41 (m, 6 H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.83 (br. s., 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.03 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 451.1006 [(M+H)+, C23H20ClN4O2Sについての計算値: 451.0996].
【０４８２】
実施例１７５
Ｎ−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化２７３】
2014139252.tif 000275
６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６)および４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを、実施例１７０に記載された方法に従って処理し、Ｎ−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.74 (s, 3 H), 4.23 (s, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 3 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.82 - 7.88 (m, 2 H), 7.95 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 8.44 (s, 1 H), 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 455.0746 [(M+H)+, C22H17ClFN4O2Sについての計算値: 455.0745].
【０４８３】
実施例１７６
６−クロロ−２−[５−(１,１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２７４】
2014139252.tif 000276
６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６)およびチオモルホリン−１,１−ジオキシドを、実施例１７０に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−２−[５−(１,１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.93 - 2.98 (m, 4 H), 3.12 - 3.18 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 7.37 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.13 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 415.1015 [(M+H)+, C20H20ClN4O2Sについての計算値: 415.0996].
【０４８４】
実施例１７７
６−クロロ−２−{５−[(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−ピリジン−３−イル}−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２７５】
2014139252.tif 000277
６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６)および２−アミノ−エタノールを、実施例１７０に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−２−{５−[(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−ピリジン−３−イル}−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 - 2.72 (m, 2 H), 3.49 - 3.55 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.92 - 3.98 (m, 2 H), 4.61 (br. s., 1 H), 7.37 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.10 - 8.13 (m, 1 H), 8.75 - 8.79 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 341.1175 [(M+H)+, C19H18ClN4Oについての計算値: 341.1169].
【０４８５】
実施例１７８
(ａ) {(Ｒ)−１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７６】
2014139252.tif 000278
６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６)および(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１７０に記載された方法に従って処理し、{(Ｒ)−１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 466.17 (M+H)+.
【０４８６】
(ｂ) ２−[５−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２７７】
2014139252.tif 000279
ジクロロメタン(５ml)中の{(Ｒ)−１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４０mg, ０.３mmol)の溶液に、ＴＦＡ(２ml)を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除去し、残渣を、Xbridge C18によって、０.１％  ＮＨ４ＯＨ中のアセトニトリルの濃度勾配で精製し、２−[５−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.43 (m, 1 H), 1.64 (br. s., 2 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 2.21 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 2.71 (dd, J=9.1, 6.6 Hz, 1 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 3.72 (q, J=13.6 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 7.36 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.05 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 366.1483 [(M+H)+, C20H21ClN5についての計算値: 366.1485].
【０４８７】
実施例１７９
６−クロロ−１−メチル−２−{５−[(２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ)−メチル]−ピリジン−３−イル}−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２７８】
2014139252.tif 000280
６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６)および２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンを、実施例１７０に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−１−メチル−２−{５−[(２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ)−メチル]−ピリジン−３−イル}−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。遊離塩基をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌに溶かし、真空で濃縮し、水に溶解し、凍結乾燥し、塩酸塩を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (塩酸塩) 1.83 - 1.93 (m, 2 H), 2.04 (br. s., 2 H), 3.06 (br. s., 2 H), 3.50 (br. s., 2 H), 3.54 - 3.60 (m, 2 H), 3.66 (br. s., 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.43 (br. s., 2 H), 7.39 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.43 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.97 (br. s., 2 H), 10.89 (br. s., 1 H).
HRMS (ESI) m/z 394.1803 [(M+H)+, C22H25ClN5についての計算値: 394.1798].
【０４８８】
実施例１８０
６−クロロ−２−[５−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２７９】
2014139252.tif 000281
６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６)および１−メタンスルホニル−ピペラジンを、実施例１７０に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−２−[５−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 3.14 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 7.36 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.06 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 444.1265 [(M+H)+, C22H25ClN5についての計算値: 444.1261].
【０４８９】
実施例１８１
(ａ) {１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−ピペリジン−４−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８０】
2014139252.tif 000282
６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６)およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１７０に記載された方法に従って処理し、{１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−ピペリジン−４−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 480.1 (M+H)+.
【０４９０】
(ｂ) ２−[５−(４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２８１】
2014139252.tif 000283
{１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−ピペリジン−４−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１７８ｂに記載された方法に従って処理し、２−[５−(４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (トリフルオロ酢酸塩) 1.75 (br. s., 2 H), 2.07 (s, 3 H), 3.08 (br. s., 2 H), 3.54 (br. s., 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.47 (br. s., 2 H), 7.39 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.09 (br. s., 3 H), 8.27 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 10.11 (br. s., 1 H).
HRMS (ESI) m/z 380.1630 [(M+H)+, C21H23ClN5についての計算値: 380.1642].
【０４９１】
実施例１８２
(ａ) (Ｓ)−３−{[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８２】
2014139252.tif 000284
６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６)および(Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１７０に記載された方法に従って処理し、(Ｓ)−３−{[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 466.1 (M+H)+.
【０４９２】
(ｂ) ６−クロロ−１−メチル−２−[５−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノメチル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２８３】
2014139252.tif 000285
(Ｓ)−３−{[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１７８ｂに記載された方法に従って処理し、６−クロロ−１−メチル−２−[５−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミノメチル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 - 1.59 (m, 1 H), 1.77 - 1.88 (m, 1 H), 2.64 - 2.69 (m, 1 H), 2.72 - 2.79 (m, 1 H), 2.84 (dd, J=11.2, 5.9 Hz, 1 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 3.31 (br. s., 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 7.37 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.09 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.73 - 8.77 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 366.1495 [(M+H)+, C20H21ClN5についての計算値: 366.1485].
【０４９３】
実施例１８３
６−クロロ−１−メチル−２−[５−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２８４】
2014139252.tif 000286
６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６)および１−メチル−ピペラジン−２−オンを、実施例１７０に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−１−メチル−２−[５−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.70 (br. s., 2 H), 2.82 (s, 3 H), 3.09 (s, 2 H), 3.29 (dd, J=11.0, 5.4 Hz, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 7.36 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 394.1437 [(M+H)+, C21H21ClN5Oについての計算値: 394.1435].
【０４９４】
実施例１８４
(ａ) (Ｒ)−３−{[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８５】
2014139252.tif 000287
６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６)および(Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１７０に記載された方法に従って処理し、(Ｒ)−３−{[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
MS (ESI) m/z 466.11 (M+H)+.
【０４９５】
(ｂ) ６−クロロ−１−メチル−２−[５−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノメチル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２８６】
2014139252.tif 000288
(Ｒ)−３−{[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例１７８ｂに記載された方法に従って処理し、６−クロロ−１−メチル−２−[５−((Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミノメチル)−ピリジン−３−イル]−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.61 (m, 1 H), 1.79 - 1.88 (m, 1 H), 2.70 (dd, J=11.2, 3.9 Hz, 1 H), 2.75 - 2.82 (m, 1 H), 2.86 (dd, J=11.1, 5.8 Hz, 1 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.39 (br. s., 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 7.37 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.10 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.74 - 8.77 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 366.1486 [(M+H)+, C20H21ClN5についての計算値: 366.1485].
【０４９６】
実施例１８５
６−クロロ−１−メチル−２−{５−[(１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−３−イル}−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２８７】
2014139252.tif 000289
ＴＨＦ(３ml)およびＤＭＦ(１ml)中の６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２６, ０.１５０ｇ, ０.４８２mmol)の溶液に、４−アミノ−１−メチルピペリジン(０.０６７ｇ, ０.５７８mmol)を加え、続いてＭＰ−ＮａＢＨ３ＣＮ(２.４２mmol/g, ０.４９８ｇ, １.２０５mmol)を加える。１６時間後、ＭＰ−ＮａＢＨ３ＣＮ(２.４２mmol/g, ０.２００ｇ, ０.４８４mmol)を加える。さらに４６時間後、ＰＬ−ベンズアルデヒド(１.８mmol/g, ０.２６８ｇ, ０.４８２mmol)を加え、さらに８時間後、混合物を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄する。溶媒を蒸発させた後、残渣をSunfire C18の逆相ＨＰＬＣによって精製し、０.１％水性ＴＦＡ−アセトニトリルの濃度勾配で溶出し、６−クロロ−１−メチル−２−{５−[(１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−３−イル}−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルをゴム状物質として得る。これをエーテル中１Ｍ  ＨＣｌで磨砕し、塩酸塩を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (塩酸塩) 1.46-1.66 (m, 2 H), 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 2.50-2.57 (m, 4 H), 2.66-2.76 (m, 2 H), 3.10-3.20 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.95 (br. s., 2 H), 7.37 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 394.1804 [(M+H)+, C22H25ClN5についての計算値: 394.1798].
【０４９７】
実施例１８６
(ａ) ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メタノール
【化２８８】
2014139252.tif 000290
フラスコに、５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド(５.０ｇ, ２６.１mmol)およびメタノール(２００ml)を入れ、０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(２.９９ｇ, ７８.２３mmol)を加え、反応物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去する。残渣をジクロロメタンに再度溶解し、水で２回洗浄する。合わせた水層を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メタノールを固体として得る。
MS (ESI) m/z 189.9 (M+H)+
【０４９８】
(ｂ) ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−イソインドール−１,３-ジオン
【化２８９】
2014139252.tif 000291
フラスコに、２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−メタノール(４.７０ｇ, ２３.７５mmol)、フタルイミド(３.９２ｇ, ２６.１２mmol)、トリブチルホスフィン(１１.０４ml, ４４.５２７mmol)およびＴＨＦ(５０ml)を入れる。１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(１１.８０ｇ, ４６.３１mmol)を加え、反応物を室温で６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, １：１)、２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−イソインドール−１,３-ジオンを固体として得る。
MS (ESI) m/z 319.1 (M+H)+.
【０４９９】
(ｃ) ２−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−イソインドール−１,３-ジオン
【化２９０】
2014139252.tif 000292
６−クロロ−１−メチル−インドール−２−ボロン酸および２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−イソインドール−１,３-ジオンを、実施例１００に記載された方法に従って処理し、２−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−イソインドール−１,３-ジオンを得る。
MS (ESI) m/z 402.1 (M+H)+.
【０５００】
(ｄ) ６−クロロ−２−[５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２９１】
2014139252.tif 000293
２−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−イソインドール−１,３-ジオンを、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、６−クロロ−２−[５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを固体として得る。
MS (ESI) m/z 427.0 (M+H)+.
【０５０１】
(ｅ) ２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２９２】
2014139252.tif 000294
エタノール(２００ml)中の６−クロロ−２−[５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(８.９６ｇ, １８.８９mmol)の溶液に、ヒドラジン(１２.１０ml, ３７８mmol)を加え、反応混合物を一夜撹拌する。次いで混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄する。濾液を一部濃縮して酢酸エチルを除去する。１Ｍ  水性ＨＣｌを加え、水性混合物をＥｔＯＡｃで洗浄する。水層を４Ｍ  水性ＮａＯＨで塩基性にして、ジクロロメタンで３回抽出する。ジクロロメタン抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを固体として得る。
MS (ESI) m/z 297.0 (M+H)+
【０５０２】
(ｆ) プロパン−２−スルホン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化２９３】
2014139252.tif 000295
フラスコに、２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(０.０７５ｇ, ０.２５３mmol)およびジクロロメタン(２ml)を入れる。塩化イソプロピルスルホニル(０.０３１ml, ０.２７８mmol)およびトリエチルアミン(０.０７１ml, ０.５０６mmol)を加え、反応物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中の０.１％水性ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、プロパン−２−スルホン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミドを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 3.25 - 3.32 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.50 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.18 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.81 (t, J=1.9 Hz, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 403.0997 [(M+H)+, C19H20ClN4O2Sについての計算値: 403.0996].
【０５０３】
実施例１８７
２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化２９４】
2014139252.tif 000296
２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１８６ｅ)および塩化 ２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホニルを、実施例１８６ｆに記載された方法に従って処理し、２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.84 (s, 3 H), 4.29 (q, J=9.6 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 7.39 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.18 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 443.0557 [(M+H)+, C18H15N4O2F3SClについての計算値: 443.0556].
【０５０４】
実施例１８８
(ａ) ２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタンスルホン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化２９５】
2014139252.tif 000297
フラスコに、２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１８６ｅ, ０.０５０ｇ, ０.１６０mmol)およびジクロロメタン(２ml)を入れる。塩化 ２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタンスルホニル(０.０６８ｇ, ０.２３９mmol)およびトリエチルアミン(０.０４５ml, ０.３１９mmol)を加え、反応物を室温で５分間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, １９：１)、２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタンスルホン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミドを白色の固体として得る。
MS (ESI) m/z 537.3 (M+H)+.
【０５０５】
(ｂ) ２−アミノ−エタンスルホン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化２９６】
2014139252.tif 000298
フラスコに、２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタンスルホン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド(０.０６５ｇ, ０.１０９mmol)およびＭｅＯＨ(４ml)を入れる。ヒドラジン(０.０６９ml, ２.１８３mmol)を加え、反応物を室温で一夜撹拌する。２Ｍ  水性ＨＣｌを加え、続いて真空で濃縮する。ジクロロメタンを加え、混合物をセライトで濾過する。有機層を水で１回洗浄し、水層を４Ｍ  水性ＮａＯＨを用いて塩基性にして、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせたジクロロメタンのフラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得る。これを逆相ＨＰＬＣによって精製し、２−アミノ−エタンスルホン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミドを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.29 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.19 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 404.0944 [(M+H)+, C18H19ClN5O2Sについての計算値: 404.0948].
【０５０６】
実施例１８９
Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−スルファミド
【化２９７】
2014139252.tif 000299
フラスコに、２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１８６ｅ, ０.１０３ｇ, ０.３４９mmol)およびジクロロメタン(２ml)を入れる。塩化 ジエチルアミノスルファモイル(０.０７２ｇ, ０.４１９mmol)およびトリエチルアミン(０.１００ml, ０.６９９mmol)を加え、反応物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中の０.１％  水性ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−スルファミドを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.20 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 3.30 (q, J=7.1 Hz, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 4.35 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.17 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.79 (dd, J=3.7, 2.1 Hz, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 432.1278 [(M+H)+, C20H23ClN5O2Sについての計算値: 432.1261].
【０５０７】
実施例１９０
５−(６−クロロ−３−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−カルバミン酸エチルエステル
【化２９８】
2014139252.tif 000300
フラスコに、２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１８６ｅ, ０.１００ｇ, ０.３４９mmol)およびジクロロメタン(４ml)を入れる。クロロ蟻酸エチル(０.０５５ｇ, ０.５０６mmol)およびトリエチルアミン(０.１００ml, ０.６７５mmol)を加え、反応物を室温で１０分間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中の０.１％  水性ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、５−(６−クロロ−３−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−カルバミン酸エチルエステルを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 7.37 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.09 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 369.1125 [(M+H)+, C19H18ClN4O2についての計算値: 369.1118].
【０５０８】
実施例１９１
[５−(６−クロロ−３−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−カルバミン酸プロピルエステル
【化２９９】
2014139252.tif 000301
２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１８６ｅ)およびＮ−プロピル クロロホルメートを、実施例１９０に記載された方法に従って処理し、[５−(６−クロロ−３−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−カルバミン酸プロピルエステルを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.58 - 1.74 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.06 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.6, 1.77 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.09 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 383.1260 [(M+H)+, C20H20ClN4O2についての計算値: 383.1275].
【０５０９】
実施例１９２
５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル
【化３００】
2014139252.tif 000302
２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１８６ｅ)および３−メトキシ−エチル クロロホルメートを、実施例１９０に記載された方法に従って処理し、５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステルを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.37 (s, 3 H), 3.58 - 3.65 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.14 - 4.27 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 399.1221 [(M+H)+, C20H20ClN4O3についての計算値: 399.1224].
【０５１０】
実施例１９３
５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−カルバミン酸イソブチルエステル
【化３０１】
2014139252.tif 000303
２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１８６ｅ)およびクロロ蟻酸イソブチルを、実施例１９０に記載された方法に従って処理し、５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−カルバミン酸イソブチルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.97 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.85 - 2.01 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.89 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.09 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 397.1424 [(M+H)+, C21H22ClN4O2についての計算値: 397.1431].
【０５１１】
実施例１９４
５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−カルバミン酸イソプロピルエステル
【化３０２】
2014139252.tif 000304
２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１８６ｅ)およびクロロ蟻酸イソプロピルを、実施例１９０に記載された方法に従って処理し、５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−カルバミン酸イソプロピルエステルを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.27 (d, J=6.3 Hz, 6 H), 3.83 (s, 3 H), 4.48 (s, 2 H), 4.88 - 4.94 (m, 1 H), 7.38 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.09 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 383.1266 [(M+H)+, C20H20ClN4O2についての計算値: 383.1275].
【０５１２】
実施例１９５
１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−３−エチル−ウレア
【化３０３】
2014139252.tif 000305
ジクロロメタン(３ml)中の２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１８６ｅ, ０.１００ｇ, ０.３３７mmol)の溶液に、イソシアン酸エチル(０.０３０ｇ, ０.４２２mmol)を加え、反応物を室温で４５分間撹拌する。次いで混合物を水で洗浄し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を真空で濃縮し、残渣を得る。これを、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中の０.１％  水性ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−３−エチル−ウレアを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.20 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.52 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.08 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 368.1275 [(M+H)+, C19H19ClN5Oについての計算値: 368.1278].
【０５１３】
実施例１９６
１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−３−イソプロピル−ウレア
【化３０４】
2014139252.tif 000306
ジクロロメタン(３ml)中の２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１８６ｅ, ０.０６０ｇ, ０.１９２mmol)の溶液に、イソシアン酸イソプロピル(０.０２７ｇ, ０.２４０mmol)を加え、反応物を室温で４５分間撹拌する。次いで混合物を水で洗浄し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を真空で濃縮して残渣を得る。これをメタノールに再度溶解する。沈殿物が静置により析出する。固体を濾過し、１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−３−イソプロピル−ウレアを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.17 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.76 - 3.91 (m, 4 H), 4.52 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.5, 1. 9 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.08 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 382.1431 [(M+H)+, C20H21N5OClについての計算値: 382.1435].
【０５１４】
実施例１９７
１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−３−シクロペンチル−ウレア
【化３０５】
2014139252.tif 000307
２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１８６ｅ)およびイソシアン酸シクロペンチルを、実施例１９６に記載された方法に従って処理し、１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−３−シクロペンチル−ウレアを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.31 - 1.54 (m, 2 H), 1.56 - 1.68 (m, 2 H), 1.68 - 1.78 (m, 2 H), 1.86 - 2.13 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.94 - 4.09 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.08 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 408.1591 [(M+H)+, C22H23N5OClについての計算値: 408.1591].
【０５１５】
実施例１９８
モルホリン−４−カルボン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化３０６】
2014139252.tif 000308
ジクロロメタン(２ml)中の２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１８６ｅ, ０.０６０ｇ, ０.２０２mmol)の溶液に、塩化 モルホリン−４−カルボニル(０.０２６ｇ, ０.２２２mmol)およびトリエチルアミン(０.０５６ml, ０.４０５mmol)を加え、反応物を室温で一夜撹拌する。次いで混合物を水で洗浄し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮しする。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, １９：１)、モルホリン−４−カルボン酸  [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミドを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.41 - 3.47 (m, 4 H), 3.66 - 3.72 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 4.55 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.11 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 410.00 (M+H)+.
【０５１６】
実施例１９９
Ｎ−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−ブチルアミド
【化３０７】
2014139252.tif 000309
ジクロロメタン(２ml)中の２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１８６ｅ, ０.０６０ｇ, ０.２０２mmol)の溶液に、塩化ブチリル(０.０２４ｇ, ０.２２２mmol)およびトリエチルアミン(０.０５６ml, ０.４０５mmol)を加え、反応物を室温で３０分間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, １９：１)、Ｎ−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−ブチルアミドを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.65 - 1.77 (m, 2 H), 2.29 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.57 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.09 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 367.1327 [(M+H)+, C20H20N4OClについての計算値: 367.1326].
【０５１７】
実施例２００
(ａ) ２−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−イソインドール−１,３-ジオン
【化３０８】
2014139252.tif 000310
２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル)−イソインドール−１,３-ジオン(実施例１８６ｂ)および１−メチル−インドール−２−ボロン酸を、実施例１００に記載された方法に従って処理し、２−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−イソインドール−１,３-ジオンを固体として得る。
MS (ESI) m/z 368.09 (M+H)+.
【０５１８】
(ｂ) Ｃ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチルアミン
【化３０９】
2014139252.tif 000311
２−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−イソインドール−１,３-ジオンを、実施例１８６ｅに記載された方法に従って処理し、Ｃ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチルアミンを固体として得る。
MS (ESI) m/z 238.06 (M+H)+.
【０５１９】
実施例２０１
Ｎ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−エタンスルホンアミド
【化３１０】
2014139252.tif 000312
Ｃ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチルアミン(実施例２００ｂ)および塩化エタンスルホニルを、実施例１８６ｆに記載された方法に従って処理し、Ｎ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−エタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.37 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 3.13 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 7.01 - 7.18 (m, 1 H), 7.20 - 7.36 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.10 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 330.1288 [(M+H)+, C17H20N3O2Sについての計算値: 330.1276].
【０５２０】
実施例２０２
Ｎ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−イソプロピルスルホンアミド
【化３１１】
2014139252.tif 000313
Ｃ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチルアミン(実施例２００ｂ)および塩化イソプロピルスルホニルを、実施例１８６ｆに記載された方法に従って処理し、Ｎ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−イソプロピルスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (d, J=6.82 Hz, 6 H), 3.23 - 3.32 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 7.27 (ddd, J=7.6, 1.14 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.11 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 344.1431 [(M+H)+, C18H22N3O2Sについての計算値: 344.1433].
【０５２１】
実施例２０３
Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミド
【化３１２】
2014139252.tif 000314
Ｃ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチルアミン(実施例２００ｂ)および塩化トリフルオロメタンスルホニルを、実施例１８６ｆに記載された方法に従って処理し、Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.78 (s, 3 H), 4.23 (q, J=9.6 Hz, 2 H), 6.66 (d, J=0.5 Hz, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 7.23 (ddd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.04 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 370.0835 [(M+H)+, C16H15F3N3O2Sについての計算値: 370.0837].
【０５２２】
実施例２０４
２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化３１３】
2014139252.tif 000315
Ｃ−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチルアミン(実施例２００ｂ)および塩化 ２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホニルを、実施例１８６ｆに記載された方法に従って処理し、２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.78 (s, 3 H), 4.23 (q, J=9.6 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.66 (d, J=0.5 Hz, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.23 (ddd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.04 (t, J=2.0Hz, 1 H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 384.0999 [(M+H)+, C17H17F3N3O2Sについての計算値: 384.0994].
【０５２３】
実施例２０５
(ａ) Ｃ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチルアミン
【化３１４】
2014139252.tif 000316
２−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−イソインドール−１,３-ジオン(実施例１８６ｃ)を、実施例１８６ｅに記載された方法に従って処理し、Ｃ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチルアミンを得る。
MS (ESI) m/z 272.01 (M+H)+.
【０５２４】
(ｂ) Ｎ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミド
【化３１５】
2014139252.tif 000317
Ｃ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチルアミンおよび塩化メタンスルホニルを、実施例１８６ｆに記載された方法に従って処理し、Ｎ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.03 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.09 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2. Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2. Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 350.0728 [(M+H)+, C16H17ClN3O2Sについての計算値: 350.0730].
【０５２５】
実施例２０６
Ｎ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−エタンスルホンアミド
【化３１６】
2014139252.tif 000318
フラスコに、６−クロロ−２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール(実施例１２６ａ, １.２ｇ, ４.４３mmol)、エタンスルホンアミド(０.７２６ｇ, ６.６５mmol)、チタン(IV)イソプロポキシド(２.６０ml, ８.８７mmol)およびトルエン(５０ml)を入れる。反応混合物を一夜還流し、次いで濃縮乾固する。粗製の物質(１.６０ｇ)を、ＭｅＯＨ(２４ml)およびＤＣＭ(２４ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(０.３３５ｇ, ８.８７mmol)を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。残渣をＤＣＭに溶かし、水で２回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行い、Ｎ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−エタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.38 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 3.14 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.10 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 364.0869 [(M+H)+, C17H19ClN3O2Sについての計算値: 364.0887].
【０５２６】
実施例２０７
Ｎ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−イソプロピルスルホンアミド
【化３１７】
2014139252.tif 000319
Ｃ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチルアミン(実施例２０５ａ)および塩化 イソプロピルスルホニルを、実施例１８６ｆに記載された方法に従って処理し、Ｎ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−イソプロピルスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.35 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 3.19 - 3.27 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 6.67 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.06 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 378.1036 [(M+H)+, C18H21ClN3O2Sについての計算値: 378.1043].
【０５２７】
実施例２０８
Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミド
【化３１８】
2014139252.tif 000320
Ｃ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチルアミン(実施例２０５ａ)および塩化 トリフルオロメタンスルホニルを、実施例１８６ｆに記載された方法に従って処理し、Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−メタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.80 (s, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.05 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 404.0443 [(M+H)+, C16H14ClF3N3O2Sについての計算値: 404.0447].
【０５２８】
実施例２０９
２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸 [５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化３１９】
2014139252.tif 000321
Ｃ−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メチルアミン(実施例２０５ａ)および塩化 ２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホニルを、実施例１８６ｆに記載された方法に従って処理し、２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸 [５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.75 (d, J=0.6 Hz, 3 H), 4.16 - 4.28 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 7.07 (ddd, J=8.4, 1.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=1.6 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 418.06107[(M+H)+, C17H16N3O2F3SClについての計算値: 418.06039].
【０５２９】
実施例２１０
(ａ) ビス−エタンスルホン酸 (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アミド
【化３２０】
2014139252.tif 000322
ジクロロメタン(１００ml)中の３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン(４.３００ｇ, ２３.６１１mmol)の溶液に、塩化エタンスルホニル(６.８４９ｇ, ７０.８３４mmol)を加え、続いてジ−イソプロピルエチルアミン(１６.６１ml, ９４.４４５mmol)を加える。混合物を室温で５時間撹拌し、その後、それを酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ３：２)、ビス−エタンスルホン酸 (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アミドを固体として得る。
MS (ESI) m/z 359.0 (M+H)+.
【０５３０】
(ｂ) エタンスルホン酸 ３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ベンジルアミド
【化３２１】
2014139252.tif 000323
フラスコに、６−クロロ−１−メチル−インドール−２−ボロン酸(０.１６５ｇ, ０.７５６mmol)、ビス−エタンスルホン酸 (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アミド(０.２００ｇ, ０.５０４mmol)、リン酸カリウム(０.２２１ｇ, １.００８mmol)およびＤＭＦ(５ml)を入れる。フラスコを排気してＮ２を３回充填し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０２９ｇ, ０.０２５mmol)を加える。再度、混合物を排気してＮ２を３回充填し、９０℃で一夜撹拌する。次いでそれを室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, １９：１)、さらに、逆相ＨＰＬＣによって、Xbridge Shield RP18 カラムで、アセトニトリル中０.１％  水性ＮＨ４ＯＨの濃度勾配で精製し、エタンスルホン酸 ３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ベンジルアミドを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 3.24 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 6.71 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.92 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 350.0731 [(M+H)+, C16H17ClN3O2Sについての計算値: 350.0730].
【０５３１】
実施例２１１
(ａ) ３−[ビス[[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]アミノ]−５−ブロモ−ピリジン
【化３２２】
2014139252.tif 000324
アセトニトリル(１００ml)中の５−アミノ−３−ブロモ−ピリジン(１.７３ｇ, １０mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(４.８ｇ, ２２mmol)に、環境温度でＤＭＡＰ(２１２mg, １mmol)を加え、反応混合物を５０℃に加熱し、一夜撹拌する。Ｂｏｃ２Ｏ(２.２ｇ, １０mmol)を反応混合物に加え、これを５０℃でさらに４時間撹拌する。次いで反応混合物を室温まで冷却する。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３−[ビス[[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]アミノ]−５−ブロモ−ピリジンを白色の固体として得る。
MS (ESI) m/z 374.9 (M+H)+.
【０５３２】
(ｂ) ３−[ビス[[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]アミノ]−５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン
【化３２３】
2014139252.tif 000325
フラスコに、３−[ビス[[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]アミノ]−５−ブロモ−ピリジン(１.１２ｇ, ３.０mmol)、Ｎ−メチル−６−クロロインドール−２−ボロン酸(７５４mg, ３.６mmol)、細かく砕いたリン酸カリウム(１.２７ｇ, ６.０mmol)およびＤＭＦ(２０ml)を入れる。１５分間脱気した後、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１７３mg, ０.１５mmol)を加える。フラスコに窒素を吹きつけ、混合物を９０℃に加熱し、５時間撹拌する。次いで混合物を室温まで冷却し、水(１００ml)に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を水(１０ml)で２回洗浄する。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル−ヘプタン, ０：１から１：９)、３−[ビス[[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]アミノ]−５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジンを得る。
MS (ESI) m/z 458.1 (M+H)+.
【０５３３】
(ｃ) ２−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化３２４】
2014139252.tif 000326
イソシアン酸クロロスルホニル(１.６３ｇ, １１.５mmol)を、アセトニトリル(２００ml)中の３−[ビス[[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]アミノ]−５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン(０.９１ｇ, １.９９mmol)の溶液に加え、反応混合物を１０分間撹拌する。ＤＭＦ(３ml)を加え、反応混合物を３時間撹拌する。２０ｇのシリカゲルを混合物に加え、溶媒を真空で除去する。得られた固体を６５℃で、高真空下、２時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、次いでシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール−トリエチルアミン, ８３：８：９)、２−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.76 (s, 3 H), 5.72 (s, 2 H), 7.15 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 283.0 (M+H)+.
【０５３４】
実施例２１２
エタンスルホン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド
【化３２５】
2014139252.tif 000327
ＤＣＭ(１５ml)中の２−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例２１１, ８５mg, ０.３mmol)の溶液に、トリエチルアミン(１２２mg, １.２mmol)および塩化エタンスルホニル(７７mg, ０.６mmol)を加え、反応混合物を一夜撹拌する。溶媒を除去し、残渣をメタノール(１５ml)に再度溶解する。１Ｍ  水性ＮａＯＨ(１ml)を加え、反応混合物を一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン中のメタノールの濃度勾配)、エタンスルホン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミドを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 3.23 - 3.33 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 7.36 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.90 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 10.43 (s, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 375.0692 [(M+H)+, C17H16ClN4O2Sについての計算値: 375.0682].
【０５３５】
実施例２１３
(ａ) １−ホルミル−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【化３２６】
2014139252.tif 000328
ドライアイス／アセトン浴で冷却したジクロロメタン(１００ml)中の１,１'−シクロブタンジカルボン酸ジエチル(９.９ｇ, ４８.４mmol)の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(トルエン中２０％ｗｔ, １０１ml, １２１.１mmol)を、カニューレによって、１０分かけて加える。混合物をさらに３０分間撹拌し、その後、アセトン浴を氷−水浴に置き換え、激しく撹拌しながら２Ｍ  水性ＨＣｌ(２５０ml)を注意深く加える。２０分間激しく撹拌を続けた後、２つの透明な相を得る。二相を分離し、水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, １：０から９：１)、１−ホルミル−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを無色の油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.88-2.05 (m, 2 H), 2.45-2.49 (m, 4 H), 4.24 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 9.78 (s, 2 H).
【０５３６】
(ｂ) １−{[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルアミノ]−メチル}−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【化３２７】
2014139252.tif 000329
ジクロロメタン(１３ml)中の２−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール(実施例１００, ０.４００ｇ, １.７５６mmol)および１−ホルミル−シクロブタンカルボン酸エチルエステル(０.４５７ｇ, ２.６３３mmol)の溶液に、酢酸(０.１０２ｇ, １.７５６mmol)を加え、混合物を還流する。２時間後、混合物を氷−水浴で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.１７５ｇ, ５.２６７mmol)を加える。１３時間後、混合物を１.５時間還流し、室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  水性ＮａＯＨで、水で、そして塩水で洗浄する。合わせた水相をジクロロメタンで１回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, １：１)、１−{[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルアミノ]−メチル}−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを油状物として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.99 - 2.12 (m, 4 H), 2.49 - 2.59 (m, 2 H), 3.53 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.12 - 4.18 (m, 1 H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.61 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=2.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
【０５３７】
(ｃ) １−{[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルアミノ]−メチル}−シクロブタンカルボン酸
【化３２８】
2014139252.tif 000330
ＴＨＦ(２ml)およびメタノール(１ml)中の１−{[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルアミノ]−メチル}−シクロブタンカルボン酸エチルエステル(０.１０７ｇ, ０.２８８mmol)の溶液に、水性水酸化リチウム(１Ｍ, ０.５８ml, ０.５８mmol)を加え、溶液を一夜撹拌する。生成物をXbridge C18のＲＰ−ＨＰＬＣによって単離し、０.１％  水性ＮＨ４ＯＨ中のアセトニトリルの濃度勾配で溶出し、１−{[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルアミノ]−メチル}−シクロブタンカルボン酸を白色粉末として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.86 (m, 1 H), 1.87 - 1.97 (m, 3 H), 2.26 - 2.35 (m, 2 H), 3.33 (br. s., 1 H), 3.39 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 336 (M+H)+.
【０５３８】
実施例２１４
２−メチル−１−(１−{[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルアミノ]−メチル}−シクロブチル)−プロパン−１−オン
【化３２９】
2014139252.tif 000331
氷−水浴で冷却したＴＨＦ(１５０ml)中の１−{[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルアミノ]−メチル}−シクロブタンカルボン酸エチルエステル(実施例２１３ｂ, ０.４５ｇ, １.２１mmol)の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ(ＴＨＦ中２.０Ｍ, ２.４３ml, ４.８５mmol)を滴下する。４５分後、混合物を１Ｍ  水性ＮａＨＳＯ４(５ml)でクエンチし、飽和水性重炭酸ナトリウムで、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ３：２から１：１)、続いてXbridge RP18のＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、０.１％  水性ＮＨ４ＯＨ中のアセトニトリルの濃度勾配で溶出し、２−メチル−１−(１−{[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルアミノ]−メチル}−シクロブチル)−プロパン−１−オンを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H), 1.95 - 2.03 (m, 3 H), 2.31 - 2.41 (m, 2 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 3.60 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 5.77 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 7.06 - 7.10 (m, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.12 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 362 (M+H)+.
【０５３９】
実施例２１５
２−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−２−アザ−スピロ[３.３]ヘプタン−１−オン
【化３３０】
2014139252.tif 000332
また、実施例２１４に記載された方法により、２−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−２−アザ−スピロ[３.３]ヘプタン−１−オンを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 2.03 (m, 2 H), 2.32 - 2.45 (m, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 6.71 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.85 (dd, J=2.4, 1.9 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z 318.1 (M+H)+.
【０５４０】
実施例２１６
(ａ) １−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−エタノン
【化３３１】
2014139252.tif 000333
６−クロロ−１−メチル−インドール−２−ボロン酸および５−アセチル−３−ブロモ−ピリジンを、実施例１００に記載された方法に従って処理し、１−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−エタノンを得る。
MS (ESI) m/z 284.98 (M+H)+.
【０５４１】
(ｂ) ２−(５−アセチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化３３２】
2014139252.tif 000334
１−[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−エタノンを、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、２−(５−アセチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
MS (ESI) m/z 310.07 (M+H)+.
【０５４２】
(ｃ) ２−[５−(１−アミノ−エチル)−ピリジン−３−イル]−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化３３３】
2014139252.tif 000335
酢酸アンモニウム(０.５６７ｇ, ７.２０７mmol)を、ＭｅＯＨ(１０ml)中の２−(５−アセチル−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(０.４７０ｇ, １.４４１mmol)の溶液に加え、反応物を５０℃で４８時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２.２５１ｇ, １０.０９mmol)を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌する。さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２.２５１ｇ, １０.０９mmol)を加え、反応物を５０℃でさらに２４時間撹拌する。次いでそれを酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、６−クロロ−２−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、およびそれより少ない量の２−[５−(１−アミノ−エチル)−ピリジン−３−イル]−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。混合物をＴＨＦ(５ml)に再度溶解し、フタルイミド(０.１８１ｇ, １.２０６mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.１７２ｇ, ０.８０４mmol)を加え、続いてジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート(０.１５７ml, ０.８０４mmol)を加える。反応物を室温で４時間撹拌する。次いでそれを酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, １：１)、６−クロロ−２−{５−[１−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エチル]−ピリジン−３−イル}−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルおよびトリフェニルホスフィンの混合物を得る。混合物をエタノール(５ml)に再度溶解する。ヒドラジン水和物(６５％)(０.４１１ml, ８.５０６mmol)を加え、反応物を室温で一夜撹拌する。次いでそれを２Ｍ  水性ＨＣｌで酸性にして、真空で濃縮する。残渣をジクロロメタンに再度溶解し、セライトで濾過して、形成された沈殿物を除く。有機層を水で洗浄する。水層を分離し、４Ｍ  水性ＮａＯＨで塩基性にして、次いでジクロロメタンで３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、２−[５−(１−アミノ−エチル)−ピリジン−３−イル]−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを固体として得る。
MS (ESI) m/z 311.1 (M+H)+
【０５４３】
(ｄ) エタンスルホン酸 {１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル}−アミド
【化３３４】
2014139252.tif 000336
フラスコに、２−[５−(１−アミノ−エチル)−ピリジン−３−イル]−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(０.０７２ｇ, ０.２０９mmol)およびジクロロメタン(３ml)を入れる。塩化エタンスルホニル(０.０６０ｇ, ０.５２５mmol)およびトリエチルアミン(０.０５９ml, ０.４１７mmol)を加え、反応物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, １：１)、エタンスルホン酸 {１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル}−アミドを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.65 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.96 - 3.15 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.75 - 4.86 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.20 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 403.1005 [(M+H)+, C19H20N4O2SClについての計算値: 403.0996].
【０５４４】
(ｅ) (Ｒ)および(Ｓ)−エタンスルホン酸 {１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル}−アミド
ラセミのエタンスルホン酸 {１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル}−アミドを、Chiralpak(登録商標) ASカラムを用いたキラルクロマトグラフィーによって分割し、３：２  ヘプタン−エタノール混合物で溶出し、(Ｒ)および(Ｓ)−エタンスルホン酸 {１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−エチル}−アミドを得る。保持時間は、分析用Chiralpak(登録商標) ASカラムで、０.８ml/分で、６.９分および９.２分である。
【０５４５】
実施例２１７
(ａ) ３−ブロモ−５−(２−メトキシ−ビニル)−ピリジン
【化３３５】
2014139252.tif 000337
フラスコに、塩化 メトキシメチルトリフェニルホスフィン(３.０４ｇ, ８.８７mmol)およびテトラヒドロフラン(２０ml)を入れる。混合物を−７８℃まで冷却し、ヘキサメチルジシラザン ナトリウム(ＴＨＦ中１Ｍ溶液, ９.６０ml, ９.６７mmol)を滴下する。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド(１.５ｇ, ８.０６mmol)を加える。混合物を室温まで温め、一夜撹拌する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ４：１)、３−ブロモ−５−(２−メトキシ−ビニル)−ピリジンのＥ／Ｚ混合物を無色の油状物として得る。
MS (ESI) m/z 215.95 (M+H)+.
【０５４６】
(ｂ) ２−[５−(２−メトキシ−ビニル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化３３６】
2014139252.tif 000338
３−ブロモ−５−(２−メトキシ−ビニル)−ピリジンを、実施例１０６ｂに記載された方法に従って処理し、２−[５−(２−メトキシ−ビニル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドールのＥ／Ｚ混合物を油状物として得る。
MS (ESI) m/z 265.20 (M+H)+.
【０５４７】
(ｃ) ２−[５−(２−メトキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化３３７】
2014139252.tif 000339
フラスコに、２−[５−(２−メトキシ−ビニル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール(０.５５０ｇ, ２.０８mmol)およびメタノール(５ml)を入れる。パラジウム／炭素(０.２２１ｇ, ０.２０８mmol)を加え、反応混合物を、Ｈ２下、５０℃で１６時間撹拌する。次いでそれを室温まで冷却し、セライトで濾過する。セライト層をメタノールで徹底的に洗浄する。濾液を真空で濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ７：３)、２−[５−(２−メトキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドールを油状物として得る。
MS (ESI) m/z 267.36 (M+H)+.
【０５４８】
(ｄ) ２−[５−(２−メトキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化３３８】
2014139252.tif 000340
２−[５−(２−メトキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドールを、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、２−[５−(２−メトキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.09 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.76 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H), 8.10 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 292.1458 [(M+H)+, C18H18N3Oについての計算値: 292.1450].
【０５４９】
実施例２１８
１−ジフルオロメチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化３３９】
2014139252.tif 000341
フラスコに、２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例８３ｂ, ３４０mg, １.５５mmol)およびＤＭＦ(１０ml)を入れ、鉱物油中６０％  ＮａＨ(６８mg, １.７１mmol)を加える。混合物を室温で２０分間撹拌する。反応物の温度を１００℃に上げながらＣＣｌＦ２Ｈを反応混合物に通気する。反応物の温度を１５０℃まで３０分間上げる。混合物を室温まで冷却し、水(１ml)を加える。次いで混合物を濾過し、濾液を、Xbridge C18で精製し、１：９から９：１  アセトニトリル−水の濃度勾配で溶出し、１−ジフルオロメチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.56 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.86 (t, J=56.6 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=37.6, 8.1 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.13 (dt, J=8.0, 2.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 270.0841 [(M+H)+, C15H10F2N3についての計算値: 270.0843].
【０５５０】
実施例２１９
エタンスルホン酸 [５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化３４０】
2014139252.tif 000342
２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２７)およびエタンスルホンアミドを、実施例１７０に記載された方法に従って処理し、エタンスルホン酸 [５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 3.07 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.34 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.75 - 7.82 (m, 2 H), 8.09 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 355.1247 [(M+H)+, C18H19N4O2Sについての計算値: 355.1229].
【０５５１】
実施例２２０
２−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化３４１】
2014139252.tif 000343
２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２７)を用いて、実施例２１９に記載された方法を行い、２−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを反応生成物として得る。
MS (ESI) m/z 264.07 (M+H)+.
【０５５２】
実施例２２１
(ａ) ２−[５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化３４２】
2014139252.tif 000344
ＴＨＦ(５ml)中の２−(５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例２２０, １９０mg, ０.７２mmol)の溶液に、フタルイミド(１１６mg, ０.７９mmol)、１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(３４６mg, １.３７mmol)およびトリブチルホスフィン(２７７mg, １.３７mmol)を連続して加える。混合物を室温で一夜撹拌する。次いで混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, １：０から０：１)、２−[５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。
MS (ESI) m/z 393.02 (M+H)+.
【０５５３】
(ｂ) ２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化３４３】
2014139252.tif 000345
エタノール(１５ml)中の２−[５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(２００mg, ０.５１mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(３２７mg, １０.２mmol)を加える。混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物をジクロロメタン(１００ml)に注ぎ、水中１Ｍ  ＨＣｌで抽出する。合わせた水相を水中５Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にして、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得る。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
MS (ESI) m/z 263.27 (M+H)+.
【０５５４】
(ｃ) プロパン−２−スルホン酸 [５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化３４４】
2014139252.tif 000346
フラスコに、２−(５−アミノメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(１３０mg, ０.５mmol)、ＤＢＵ(３０４mg, ２.０mmol)およびＤＣＥ(１５ml)を入れ、塩化イソプロピルスルホニル(１４２mg, １.０mmol)を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, １：０から９７：３)、プロパン−２−スルホン酸 [５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.37 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 3 H), 8.08 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 369.1389 [(M+H)+, C19H21N4O2Sについての計算値: 369.1385].
【０５５５】
実施例２２２
トリフルオロメタンスルホン酸 [５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化３４５】
2014139252.tif 000347
２−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例１２７)およびトリフルオロメタンスルホンアミドを、実施例１７０に記載された方法に従って処理し、トリフルオロメタンスルホン酸  [５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.10 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 10.19 (br. s., 1 H).
HRMS (ESI) m/z 395.0779 [(M+H)+, C17H14F3N4O2Sについての計算値: 395.0790].
【０５５６】
実施例２２３
プロパン−２−スルホン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド
【化３４６】
2014139252.tif 000348
２−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例２１１)を、実施例２２１ｃに記載された方法に従って処理し、プロパン−２−スルホン酸 [５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 3.46 (dq, J=6.8 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 7.37 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.93 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 10.41 (s, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 389.0836 [(M+H)+, C18H18ClN4O2Sについての計算値: 389.0839].
【０５５７】
実施例２２４
Ｎ'−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
【化３４７】
2014139252.tif 000349
ＤＭＦ(５ml)中の２−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル(実施例２１１, ８５mg, ０.３mmol)の溶液に、鉱物油中６０％  ＮａＨ(４８mg, １.２mmol)を加え、続いて塩化 プロパン−２−スルホニル(８６mg, ６０.６mmol)を加える。混合物を室温で５時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を、Xbridge C18で精製し、１：９から９：１  アセトニトリル−水の濃度勾配で溶出し、Ｎ'−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.98 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 7.35 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.62 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.37 - 8.39 (m, 2 H).
HRMS (ESI) m/z 338.1182 [(M+H)+, C18H17ClN5についての計算値: 338.1173].
【０５５８】
実施例２２５
(ａ) エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−エタンスルホニル−アミド
【化３４８】
2014139252.tif 000350
ジクロロメタン(２０ml)中の２−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール(実施例１００)(２２３mg, １.０mmol)の溶液に、塩化エタンスルホニル(３８６mg, ３.０mmol)およびジ−イソプロピルエチルアミン(５１７mg, ４.０mmol)を加える。混合物を室温で１時間撹拌する。水中の飽和ＮａＨＣＯ３(０.５ml)およびシリカゲル(１０ｇ)を加え、混合物を真空で濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, １：０から１：９)、エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−エタンスルホニル−アミドを得る。
MS (ESI) m/z 408.1 (M+H)+.
【０５５９】
(ｂ) エタンスルホン酸 [５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−エタンスルホニル−アミド
【化３４９】
2014139252.tif 000351
エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−エタンスルホニル−アミドを、実施例１２８に記載された方法に従って処理し、エタンスルホン酸 [５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−エタンスルホニル−アミドを得る。
MS (ESI) m/z 432.96 (M+H)+.
【０５６０】
(ｃ) エタンスルホン酸 [５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド
【化３５０】
2014139252.tif 000352
ＤＭＦ(２ml)、メタノール(１０ml)および水中５Ｍ  ＮａＯＨ(１ml)中の、エタンスルホン酸 [５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−エタンスルホニル−アミドの溶液を、室温で１時間撹拌する。混合物を、Xbridge C18で精製し、１：９から９：１  アセトニトリル−水の濃度勾配で溶出し、エタンスルホン酸 [５−(３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 3.24 - 3.32 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.43 (td, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.90 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 8.58 - 8.62 (m, 2 H), 10.42 (s, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 341.1078 [(M+H)+, C17H17N4O2Sについての計算値: 341.1072].
【０５６１】
実施例２２６
エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド
【化３５１】
2014139252.tif 000353
エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−エタンスルホニル−アミド(実施例２２５ａ)を、実施例２２５ｃに記載された方法に従って処理し、エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 3.26 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 6.71 (s, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.79 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 10.23 (s, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 316.1125 [(M+H)+, C16H18N3O2Sについての計算値: 316.1120].
【０５６２】
実施例２２７
メタンスルホン酸 [５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド
【化３５２】
2014139252.tif 000354
２−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール(実施例１００)および塩化メタンスルホニルを、実施例２２５ａおよび２２５ｃに記載された方法に従って処理し、メタンスルホン酸 [５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.15 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 6.71 (s, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.23 (ddd, J=8.2, 7.1, 1.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.79 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 10.18 (s, 1 H).
HRMS: (ESI) m/z 302.0966 [(M+H)+, C15H16N3O2Sについての計算値: 302.0958].
【０５６３】
実施例２２８
ジエチルスルファミン酸 ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル−アミド
【化３５３】
2014139252.tif 000355
ジクロロメタン(１ml)中の、２−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール(実施例１００, ６０mg, ０.２６９mmol)および塩化ジメチルスルファモイル(５８mg, ０.４０３mmol)の溶液に、トリエチルアミン(５４mg, ０.５３７mmol)を加える。一夜撹拌した後、混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, ３：７)、ジエチルスルファミン酸 ５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.77 (s, 6 H), 3.76 (s, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.75 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS: (ESI) m/z 331.1226 [(M+H)+, C16H18N4O2Sについての計算値: 331.1223].
【０５６４】
実施例２２９
(ａ) エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−３−カルボキサルデヒド−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−エタンスルホニル−アミド
【化３５４】
2014139252.tif 000356
フラスコにＤＭＦ(１０ml)を入れ、０℃まで冷却する。オキシ塩化リン(０.２９７ml, ３.１９mmol)を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、続いてＤＭＦ(１０ml)中のエタンスルホン酸 [５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−エタンスルホニル−アミド(実施例２２５ａ, １.００ｇ, ２.４５４mmol)の溶液を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応を停止させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、水で３回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−３−カルボキサルデヒド−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−エタンスルホニル−アミドを得る。
MS (ESI) m/z  436.2 (M+H)+
【０５６５】
(ｂ) エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−３−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド
【化３５５】
2014139252.tif 000357
フラスコに、臭化 メチルトリフェニルホスフィン(０.４９２ｇ, １.３７８mmol)およびＴＨＦ(２０ml)を入れる。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ(１.５１５ml, １.５１５mmol)を加える。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、続いてエタンスルホン酸 [５−(１−メチル−３−カルボキサルデヒド−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−エタンスルホニル−アミド(０.３００ｇ, ０.６８９mmol)を−７８℃で添加する。反応混合物を室温まで温め、一夜撹拌する。混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する。粗製の物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン−酢酸エチル, １：０から０：１)、エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−３−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド生成物を得る。
MS (ESI) m/z  342.2 (M+H)+
【０５６６】
(ｃ) エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−３−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド
【化３５６】
2014139252.tif 000358
フラスコに、エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−３−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド(３５mg, ０.０８２mmol)およびＭｅＯＨ(５ml)を入れる。フラスコを排気してＮ２を３回吹き付ける。Ｐｄ／Ｃ(４.３６mg)を加え、反応物を、Ｈ２下、５０℃で一夜撹拌する。反応物をセライトで濾過し、セライト層をＭｅＯＨで徹底的に洗浄する。濾液を真空で濃縮する。粗製の物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, １９：１)、続いてXbridge C18を用いてＨＰＬＣ精製を行い、１０から１００％  アセトニトリル−水の濃度勾配で溶出し、純粋な生成物であるエタンスルホン酸 [５−(３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.40 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.76 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.25 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.83 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
HRMS: (ESI) m/z 344.1435 [(M+H)+, C18H21N3O2Sについての計算値: 344.1427].
【０５６７】
実施例２３０
エタンスルホン酸 (２−ヒドロキシ−エチル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド
【化３５７】
2014139252.tif 000359
フラスコに、エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド(実施例２２６, ２００mg, ０.６３４mmol)およびＤＭＦ(３ml)を入れる。反応物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム(３８.０mg, ０.９５１mmol)を加える。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで２−クロロ−エトキシトリメチルシラン(０.１５４ml, ０.９５１mmol)を加える。反応物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却する。１Ｍ  水性ＨＣｌ(１ml)を加え、３０分間撹拌を続ける。混合物をXbridge C18を用いて精製し、１０から１００％  アセトニトリル−水の濃度勾配で溶出し、エタンスルホン酸 (２−ヒドロキシ−エチル)−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミドを得る。
MS (ESI) m/z 360.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.42 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 3.29 (t, 2 H), 3.70 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.96 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.14 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.28 (td, J=7.7, 1.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.18 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 360.1383 [(M+H)+, C18H12N3O3Sについての計算値: 360.1376].
【０５６８】
実施例２３１
エタンスルホン酸 メチル−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド
【化３５８】
2014139252.tif 000360
フラスコに、エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド(実施例２２６, １００mg, ０.３１７mmol)およびＤＭＦ(４ml)を入れる。反応物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム(１５.８５mg, ０.３９６mmol)を加える。反応物を０℃で１０分間で撹拌し、次いでヨウ化メチル(５６.３mg, ０.３９６mmol)を加える。反応物を室温で１時間撹拌する。反応物を水(０.５ml)でクエンチし、濾過する。濾液をXbridge C18を用いて精製し、１０から１００％  アセトニトリル−水の濃度勾配で溶出し、エタンスルホン酸 メチル−[５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.39 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 3.28 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H), 7.14 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.28 (ddd, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.13 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 330.1281 [(M+H)+, C17H19N3O2Sについての計算値: 330.1270].
【０５６９】
実施例２３２
(ａ) ２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−イソインドール−１,３-ジオン
【化３５９】
2014139252.tif 000361
フラスコに、３−アミノ−５−ブロモピリジン(１.００ｇ, ５.７８mmol)、無水フタル酸(０.８５６ｇ, ５.７８mmol)および酢酸(２０ml)を入れる。反応物を一夜還流する。次いで反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮する。粗製の物質を酢酸エチルに溶解し、水で１回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−イソインドール−１,３-ジオンを得る。
MS (ESI) m/z 305.1 (M+H)+
【０５７０】
(ｂ) ２−[５−(６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−イソインドール−１,３-ジオン
【化３６０】
2014139252.tif 000362
２−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−イソインドール−１,３-ジオンおよびＮ−Ｂｏｃ−６−メチル−インドールボロン酸を、実施例１０３に記載された手順に従って処理し、２−[５−(６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−イソインドール−１,３-ジオンを得る。
MS (ESI) m/z 354.1 (M+H)+
【０５７１】
(ｃ) ２−[５−(１,６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−イソインドール−１,３-ジオン
【化３６１】
2014139252.tif 000363
２−[５−(６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−イソインドール−１,３-ジオンを、実施例１１４に記載された手順に従って処理し、２−[５−(１,６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−イソインドール−１,３-ジオンを得る。
MS (ESI) m/z 368.3 (M+H)+
【０５７２】
(ｄ) ５−(１,６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン
【化３６２】
2014139252.tif 000364
フラスコに、２−[５−(１,６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−イソインドール−１,３-ジオン(１.１０ｇ, ２.０９６mmol)およびＥｔＯＨ(３０ml)を入れる。ヒドラジン(１.３１６ml, ４１.９mmol)を加え、反応混合物を１時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、沈殿物を酢酸エチルで徹底的に洗浄する。濾液を真空で濃縮する。粗製の物質を１Ｍ  ＨＣｌ溶液に溶かし、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。水層を分離し、４Ｍ  水性ＮａＯＨを用いてｐＨ  １４まで塩基性にして、ＤＣＭで３回抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、５−(１,６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルアミンを得る。
MS (ESI) m/z  238.4 (M+H)+
【０５７３】
(ｅ) エタンスルホン酸 [５−(１,６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド
【化３６３】
2014139252.tif 000365
５−(１,６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルアミンを、実施例２２５ａおよび２２５ｃに記載された手順に従って処理し、エタンスルホン酸 [５−(１,６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 3.26 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 6.65 (s, 1 H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.93 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 330.1285 [(M+H)+, C17H19N3O2Sについての計算値: 330.1270].
【０５７４】
実施例２３３
エタンスルホン酸 [５−(１,６−ジメチル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド
【化３６４】
2014139252.tif 000366
５−(１,６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イルアミン(実施例２３２ｄ)を、実施例２２５ａ、１２８および２２５ｃに記載された手順に従って処理し、エタンスルホン酸 [５−(１,６−ジメチル−３−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.39 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 3.22 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.92 - 7.94 (m, 1 H), 8.39 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
HRMS: (ESI) m/z 355.1230 [(M+H)+, C18H18N4O2Sについての計算値: 355.1223].
【０５７５】
実施例２３４
エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミド
【化３６５】
2014139252.tif 000367
６−フルオロ−１−メチル−インドールボロン酸および３−ブロモ−５−アミノピリジンを、実施例１００、２２５ａおよび２２５ｃに記載された手順に従って処理し、エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 3.17 - 3.28 (m, 5 H), 6.53 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=10.2, 8.7 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 10.23 (s, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 334.1029 [(M+H)+, C16H16FN3O2Sについての計算値: 334.1020].
【０５７６】
実施例２３５
(ａ) ビス−エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミド
【化３６６】
2014139252.tif 000368
ビス−エタンスルホン酸 (５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アミド(実施例２１０ａ)および６−クロロ−１−メチル−インドール−２−ボロン酸を、実施例１００に記載された手順に従って処理し、ビス−エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミドを得る。
MS (ESI) m/z 442.1 (M+H)+
【０５７７】
(ｂ) ビス−エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−３−カルボキサルデヒド−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミド
【化３６７】
2014139252.tif 000369
フラスコにＤＭＦ(１０ml)を入れ、０℃まで冷却する。オキシ塩化リン(０.２０５ml, ２.１７８mmol)を加え、反応混合物を２０分間撹拌する。ビス−エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミド(０.８７５ｇ, １.９８０mmol)を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌する。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、水で３回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、ビス−エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−３−カルボキサルデヒド−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミドを得る。
MS (ESI) m/z  469.9 (M+H)+.
【０５７８】
(ｃ) ビス−エタンスルホン酸 [５−(１,３−ジメチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミド
【化３６８】
2014139252.tif 000370
フラスコに、ビス−エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−３−カルボキサルデヒド−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミド(０.２２５ｇ, ０.４７９mmol)、ヨウ化亜鉛(０.２３２０ｇ, ０.７１８mmol)、ＮａＣＮ(ＢＨ)３(０.２２８ｇ, ３.５９１mmol)およびジクロロエタン(５ml)を入れる。反応物を１.５時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過する。セライト層をＤＣＭで洗浄する。濾液を１：１の飽和水酸化アンモニウムと飽和塩化アンモニウム溶液を含む緩衝溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、ビス−エタンスルホン酸 [５−(１,３−ジメチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミドを得る。
MS (ESI) m/z  455.9 (M+H)+
【０５７９】
(ｄ) エタンスルホン酸 [５−(１,３−ジメチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミド
【化３６９】
2014139252.tif 000371
ビス−エタンスルホン酸 [５−(１,３−ジメチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミドを、実施例２２５ｃに記載された手順に従って処理し、エタンスルホン酸 [５−(１,３−ジメチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.41 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.26 (q, J=7.33 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 7.12 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 1 H), 8.41 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
HRMS (ESI) m/z 364.0894 [(M+H)+, C17H18N3O2SClについての計算値: 364.0881].
【０５８０】
実施例２３６
エタンスルホン酸 [５−(１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミド
【化３７０】
2014139252.tif 000372
エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−エタンスルホニル−アミド(実施例２２５ａ)を、実施例２３５ｂ、２３５ｃおよび２２５ｃに記載された手順に従って処理し、エタンスルホン酸 [５−(１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.41 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 3.27 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 7.14 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.84 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
HRMS: (ESI) m/z 330.1276 [(M+H)+, C17H19N3O2Sについての計算値: 330.1270].
【０５８１】
実施例２３７
(ａ) Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド
【化３７１】
2014139252.tif 000373
フラスコに、５−ブロモニコチンアルデヒド(１.１５ｇ, ６.１８mmol)、エタンスルホンアミド(１.３５ｇ, １２.３７mmol)およびトルエン(１２０ml)を入れ、チタン イソプロポキシド(２.６４ｇ, ９.２７mmol)を滴下する。混合物を１２０℃で一夜撹拌する。混合物を真空で濃縮する。残渣をＤＣＭ(１００ml)およびＭｅＯＨ(１００ml)に溶かし、ＮａＢＨ４(０.４６８ｇ, １２.３７mmol)を０℃で加える。混合物を０℃で３０分間撹拌する。次いで水(５０ml)を加え、混合物を５分間撹拌する。懸濁液をセライトのパッドで濾過する。セライト層をＤＣＭ(５０ml×３)で洗浄する。濾液を真空で濃縮する。得られた水相をＤＣＭ(５００ml)で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲル(２０ｇ)を加え、真空で濃縮する。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、０から７％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭの濃度勾配で溶出し、Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミドを得る。
MS (ESI) m/z 278.9, 280.8, (M+H)+.
【０５８２】
(ｂ) Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)メチル)−Ｎ−(エチルスルホニル)エタンスルホンアミド
【化３７２】
2014139252.tif 000374
ＤＣＭ(２０ml)中のＮ−((５−ブロモピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド(１.８ｇ, ５.５５mmol)およびトリエチルアミン(１.６８３ｇ, １６.６４mmol)の溶液に、０℃で、塩化エタンスルホニル(１.４２６ｇ, １１.０９mmol)を加え、混合物を０℃で１時間撹拌する。シリカゲル(１０ｇ)を加え、混合物を真空で濃縮する。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、０から２％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出し、Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)メチル)−Ｎ−(エチルスルホニル)エタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 3.48 (q, J=7.3 Hz, 4 H),  4.92 (s, 2 H), 8.0 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
【０５８３】
(ｃ) Ｎ−(エチルスルホニル)−Ｎ−((５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド
【化３７３】
2014139252.tif 000375
Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)メチル)−Ｎ−(エチルスルホニル)エタンスルホンアミドおよびＮ−メチル−インドール−２−ボロン酸を、実施例１００に記載された手順に従って処理し、Ｎ−(エチルスルホニル)−Ｎ−((５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミドを得る。
MS (ESI) m/z 422.0 (M+H)+.
【０５８４】
(ｄ) Ｎ−(エチルスルホニル)−Ｎ−((５−(３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド
【化３７４】
2014139252.tif 000376
Ｎ−(エチルスルホニル)−Ｎ−((５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミドを、実施例２３５ｂに記載された手順に従って処理し、Ｎ−(エチルスルホニル)−Ｎ−((５−(３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミドを得る。
MS (ESI) m/z 450.0 (M+H)+.
【０５８５】
(ｅ) Ｎ−((５−(１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド
【化３７５】
2014139252.tif 000377
Ｎ−(エチルスルホニル)−Ｎ−((５−(３−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミドを、実施例２３５ｃに記載された手順に従って処理し、Ｎ−(エチルスルホニル)−Ｎ−((５−(１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミドを得る。これを、実施例２２５ｃに記載された手順に従って処理し、Ｎ−((５−(１,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 3.04 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 4.31 (s, 2 H), 7.10 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.22 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.72 (br. s., 1 H), 7.87 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J=7.2, 2.2 Hz, 2 H).
HRMS: (ESI) m/z 344.1442 [(M+H)+, C18H22N3O2Sについての計算値: 344.1427].
【０５８６】
実施例２３８
(ａ) エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−３−メトキシメチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミド
【化３７６】
2014139252.tif 000378
ビス−エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−３−カルボキサルデヒド−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミド(実施例２３５ｂ, ０.１５０ｇ, ０.３１９mmol)をメタノール(５ml)に溶解し、０℃まで冷却する。ＮａＢＨ４(０.０１９ｇ, ０.７９８mmol)を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。４Ｍ  水性ＮａＯＨ(１ml)を加え、反応物を室温で１時間撹拌する。次いでメタノールを真空で除去する。粗製の物質をＤＣＭに溶かし、水で２回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。粗製の物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ジクロロメタン−メタノール, ９：１)、ビス−エタンスルホン酸 [５−(１−メチル−３−メトキシメチル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン−３−イル)−アミドを得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.41 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 3.28 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.54 (s, 2 H), 7.18 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.93 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
HRMS: (ESI) m/z 394.0990 [(M+H)+, C18H20N3O3SClについての計算値: 394.0986].
【０５８７】
実施例２３９
(ａ) ２−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミド
【化３７７】
2014139252.tif 000379
ＤＣＭ(６ml)中の５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−アミン(実施例１００, １５０mg, ０.６７２mmol)およびトリエチルアミン(２７２mg, ２.６９mmol)の溶液に、ＤＣＭ(２ml)中の塩化 ２−クロロエタンスルホニル(２７４mg, １.６８mmol)を０℃で滴下する。混合物を０℃で１時間撹拌する。シリカゲル(５ｇ)を加え、混合物を濃縮する。溶出後、生成物を含むフラクションを濃縮して、残渣を得る。これをベンジルアルコール(２０ml)に再度溶解する。鉱物油中６０％  ＮａＨを加える。混合物を７０℃で１日間撹拌する。次いで混合物を濾過し、濾液をXbridge C18で精製し、１：９から９：１  アセトニトリル−水の濃度勾配で溶出し、２−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミドを得る。
MS (ESI) m/z 422.1 (M+H)+.
【０５８８】
(ｂ) ２−ヒドロキシ−Ｎ−(５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミド
【化３７８】
2014139252.tif 000380
フラスコに、２−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミド(９０mg, ０.２１４mmol)およびＭｅＯＨ(５ml)を入れ、フラスコにＮ２を吹き付ける。１０％  Ｐｄ／Ｃ(２２.７mg, ０.０２１mmol)を混合物に加える。フラスコにＨ２を吹きつけ、Ｈ２雰囲気下、５０℃で一夜で撹拌する。混合物を濾過し、濾液をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、０から４％  メタノール−ＤＣＭの濃度勾配で溶出し、２−ヒドロキシ−Ｎ−(５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.37 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.80 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.96 (br. s., 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.10 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.23 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.79 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 10.12 (br. s., 1 H).
HRMS: (ESI) m/z 332.1072 [(M+H)+, C16H18N3O3Sについての計算値: 332.1063].
【０５８９】
実施例２４０
２−メトキシ−Ｎ−(５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)−エタンスルホンアミド
【化３７９】
2014139252.tif 000381
フラスコに、５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−アミン(実施例１００, ２２mg, ０.１０mmol)、ＤＣＭ(２ml)およびＴＥＡ(２０mg, ０.２０mmol)を入れる。ＤＣＭ(０.５ml)中の塩化 ２−クロロエタンスルホニル(１６mg, ０.１０mmol)を、０℃で滴下する。混合物を室温で週末にかけて撹拌する。溶媒を真空で除去し、メタノール(２ml)および５Ｍ  水性ＮａＯＨ(３ml)を加える。混合物を６０℃で一夜撹拌し、真空で濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカのクロマトグラフィーで精製し、０から５％  メタノール−ＤＣＭの濃度勾配で溶出し、２−メトキシ−Ｎ−(５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.18 (s, 3 H), 3.51 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.70 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 6.70 (d, J=0.5 Hz, 1 H), 7.10 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.23 (ddd, J=8.2, 7.1, 1.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.78 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
HRMS: (ESI) m/z 346.1251 [(M+H)+, C17H20N3O3Sについての計算値: 346.1225].
【０５９０】
実施例２４１
(ａ) ５−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジエチルピリジン−３−スルホンアミド
【化３８０】
2014139252.tif 000382
ＤＭＦ(１ml)中の５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド(２３７mg, １mmol)およびＫ２ＣＯ３(２７６mg, ２mmol)の懸濁液に、ＤＭＦ(５ml)中のヨードエタン(１５６mg, １mmol)を、シリンジポンプを介して、２時間かけて加える。次いで混合物を室温で一夜撹拌する。ＤＭＦ(１ml)中のヨードエタン(０.０２０ml, ０.２mmol)を滴下する。混合物を週末にかけて撹拌し、濾過する。濾液をXterra RP18によって精製し、１：９から９：１  アセトニトリル−水の濃度勾配で溶出し、５−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジエチルピリジン−３−スルホンアミドを得る。
MS (ESI) m/z 293.0, 295.1 (M+H)+. 
【０５９１】
(ｂ) Ｎ−エチル−５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−スルホンアミド
【化３８１】
2014139252.tif 000383
また、実施例２４１ａに記載された方法により、Ｎ−エチル−５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−スルホンアミドを反応生成物として得る。
MS (ESI) m/z 265.0, 267.0 (M+H)+.
【０５９２】
(ｃ) Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−スルホンアミド
【化３８２】
2014139252.tif 000384
フラスコに、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸(９０mg, ０.５１２mmol)、５−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジエチルピリジン−３−スルホンアミド(１００mg, ０.３４１mmol)およびポリマー担持Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１８９mg, ０.０１７mmol)を入れ、フラスコにＮ２を５分間吹き付ける。１,４−ジオキサン(１０ml)および水中２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３(０.５１２ml, １.０２３mmol)を、Ｎ２下で加え、混合物を、Ｎ２下、９０℃で２時間撹拌する。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦ(４ml)を加える。混合物を真空で濃縮し、残渣を濾過し、濾液をXterra RP18によって精製し、１：９から９：１  アセトニトリル−水の濃度勾配で溶出し、Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−スルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 3.29 (d, J=7.1 Hz, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 6.85 (s, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.26 (td, J=7.71, 1.26 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.3, 0.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.33 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 9.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.10 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
HRMS: (ESI) m/z 344.1428 [(M+H)+, C18H22N3O2Sについての計算値: 344.1427].
【０５９３】
実施例２４２
Ｎ−エチル−５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−スルホンアミド
【化３８３】
2014139252.tif 000385
Ｎ−エチル−５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−スルホンアミドを、実施例２４１ｃに記載された方法に従って処理し、Ｎ−エチル−５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)ピリジン−３−スルホンアミドを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.92 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 6.83 (s, 1 H), 7.12 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.26 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.31 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 8.97 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.08 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
HRMS: (ESI) m/z 316.1126 [(M+H)+, C16H18N3O2Sについての計算値: 316.1114].
【０５９４】
実施例２４３：アルドステロン合成酵素阻害についてのin vitroアッセイ
本発明の化合物の活性は、当技術分野で周知の下記のin vitro法によってアッセイされ得る。Fiebeler, A et al. (2005), “Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage”, Circulation, 111:3087-3094を参照のこと。
【０５９５】
特に、in vitroでのアルドステロンおよびコルチゾールの分泌の阻害は、下記のアッセイによって決定され得る。
細胞株ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは、始めは副腎皮質癌から単離され、文献において、ステロイドホルモンの刺激性分泌およびステロイド合成に必須の酵素の存在により特徴付けられている。細胞は、帯状の未分化ヒト胎児副腎皮質細胞の生理学的性質を示すが、成人の副腎において３種の表現型として区別可能な領域中で形成されるステロイドホルモンを産生する能力を有する。従って、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞は、ＣＹＰ１１Ｂ２(アルドステロン合成酵素)およびＣＹＰ１１Ｂ１(ステロイド１１−ヒドロキシラーゼ)を有する。
【０５９６】
ヒト副腎皮質癌ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞株は、American Type Culture Collection (Manassas, VA)から得られる。インシュリン／トランスフェリン／セレン(ＩＴＳ)−Ａサプリメント(１００×)、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２、抗生物質／抗真菌剤(１００×)およびウシ胎児血清(ＦＣＳ)は、Invitrogen (Carlsbad, CA)から購入する。抗マウスＰＶＴシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)ビーズおよびＮＢＳ９６ウェルプレートは、それぞれAmersham (Piscataway, NJ)および Corning (Acton, MA)から購入する。透明底９６ウェル平底プレートは、Costar (Corning, NY)から購入する。アルドステロンおよびアンジオテンシン(Ang II)は、Sigma (St. Louis, MO)から購入する。Ｄ−[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]アルドステロンおよび[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]コルチゾールは、PerkinElmer (Boston, MA)から購入する。Nu-serumは、BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ)の製品である。
【０５９７】
アルドステロンおよびコルチゾール活性のin vitroでの測定のために、ヒト副腎皮質癌ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞を、１０％  ＦＣＳ、２.５％ Nu-serum、１μｇ  ＩＴＳ／mlおよび１×抗生物質／抗真菌剤を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２を含む１００μｌの増殖培地中、２５,０００細胞／ウェルの密度で、ＮＢＳ９６ウェルプレートに播種する。３７℃で、５％  ＣＯ２／９５％  空気の雰囲気下で３日間培養した後、培地を交換する。翌日、細胞を１００μｌのＤＭＥＭ／Ｆ１２で濯ぎ、細胞刺激剤および種々の濃度の化合物を含む１００μｌの処置培地と共に、各４つのウェルで、３７℃で２４時間インキュベートする。試験物質は、０.２ｎＭから１６μＭの範囲の濃度で加える。用いられ得る細胞刺激剤は、アンジオテンシン−II (１μＭ)、カリウムイオン(１６ｍＭ)、フォルスコリン(１０μＭ)または２つの刺激剤の組み合わせである。インキュベーション終了後、ラジオイムノアッセイにおいて、市販の特異的モノクローナル抗体によって、製造者の説明書に従って、培養培地へのアルドステロンおよびコルチゾールの排出を検出し、定量し得る。
【０５９８】
アルドステロンの測定はまた、９６ウェルプレートフォーマットを用いて行われ得る。各試験サンプルを、０.０２μCiのＤ−[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]アルドステロンおよび０.３μｇの抗アルドステロン抗体と共に、０.１％  Triton X-100、０.１％  ウシ血清アルブミン、および１２％  グリセロールを含むリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)中、総容積２００μｌで、室温で１時間インキュベートする。次いで、抗マウスＰＶＴ ＳＰＡビーズ(５０μｌ)を各ウェルに加え、室温で一夜インキュベートした後、Microbetaプレート計数器で計数する。既知量のホルモンを用いて作製した標準曲線と比較することによって、各サンプル中のアルドステロンの量を計算する。[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]コルチゾールを用いる以外、アルドステロンの測定と同様の方法で、コルチゾールの測定を行い得る。
【０５９９】
添加された試験化合物による各酵素の阻害の指標として、ステロイド放出の阻害を用い得る。ＩＣ５０によって特徴付けた阻害プロットの手段によって、化合物による酵素活性の用量依存性阻害を計算する。データに重み付け(data weighting)せずに阻害プロットを構築するために、有効な試験化合物におけるＩＣ５０値を単回帰分析によって確かめる。最小二乗法を用いて４変数ロジスティック関数を生データにフィットさせることによって、阻害プロットを計算する。４変数ロジスティック関数の等式を以下の通り計算する。
Y = (d-a) / ((1 + (x/c)(b) + a) 
式中、a＝最小値；b＝傾き；c＝ＩＣ５０、d＝最大値；x＝阻害濃度。
【０６００】
表１：化合物の阻害活性
【表２】
2014139252.tif 000386
【０６０１】
等価物
慣例の実験のみを用いて、本明細書に記載された具体的な手順の多くの等価物が当業者により認識され、確認され得る。このような等価物は、本発明の範囲内であり、請求の範囲に含まれると考えられる。特許、特許明細書および他の文献の適切な成分、工程および方法が、本発明およびその態様のために選択され得る。
【手続補正書】
【提出日】平成26年5月30日(2014.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2014139252.tif 000390
[式中、
Ｒ１ａは水素であり；
Ｒ２ａは水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり；
Ｒ３ａは水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシまたはベンジルオキシであり；
Ｒ４ａは水素またはハロゲンであり；
Ｒ５ａは水素またはアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは水素であり；
Ｒ８ａは
【化２】
2014139252.tif 000391
または５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチルであり；
Ｌはアルキル、カルボニル、スルホニルまたは−(ＣＨ２)２−Ｏ−であり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、およびＲ１５ａは各々独立して水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロアリールまたはメタンスルホニルである；ただし、Ｒ１ａ〜Ｒ７ａの少なくとも１個は水素以外である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
１−ベンジル−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
３−メチル−１−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールヒドロクロライド；
４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステル；
４−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステル；
４−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸メチルエステル；
３−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
３−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルヒドロクロライド；
３−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルヒドロクロライド；
４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
４−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリルヒドロクロライド；
４−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−１−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールヒドロクロライド；
２−メタンスルホニル−５−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
２−メタンスルホニル−５−(３−エチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
３−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
４−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−ベンゾニトリル；
１−(２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールヒドロクロライド；
４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
４−(５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
４−(６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
４−(６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
４−(４−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
４−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
３−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
２,６−ジメチル−４−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イルメチル)−安息香酸；
５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１−[４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンジル]−１Ｈ−インドール；
３−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−ベンゾニトリル；
４−(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−ベンゾニトリル；
(３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−フェニル−メタノン；
３−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−ベンゾニトリル；
１−(３−シアノ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
４−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸メチルエステル；
４−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸；
１−(４−シアノ−３−メチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−(３−メチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−(３,４−ジメチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−(４−メトキシ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
１−(３−メトキシ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−(３−エチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−(３,５−ジメチル−ベンゾイル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
５−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−２−メチル−安息香酸；
３−(５−シアノ−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−カルボニル)−安息香酸；
１−(３−シアノ−ベンゼンスルホニル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−(２−フェノキシ−エチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
３−[２−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル；
４−[２−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸メチルエステル
４−[２−(５−シアノ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸；および
４−[２−(５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−インドール−１−イル)−エトキシ]−安息香酸
から選択される、請求項１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
対象におけるアルドステロン合成酵素関連状態を処置するための、請求項１またはに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬。
【請求項４】
アルドステロン合成酵素関連状態が心不全、鬱血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左心室拡張機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化および冠動脈の類線維素性壊死から選択される心血管疾患である、請求項３に記載された医薬。
【請求項５】
アルドステロン合成酵素関連状態が腎機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、インシュリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、偏頭痛、頭痛および高血圧から選択される、請求項３に記載された医薬。
【請求項６】
有効量の請求項１または２に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
さらに第２薬物を含む、請求項６に記載された医薬組成物。
【請求項８】
第２薬物がＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーまたはＣＥＴＰ阻害剤である、請求項７に記載された医薬組成物。