(57)【要約】      （修正有）【課題】長期間安定にビタミン類及び微量元素を含有する総合栄養輸液剤の提供。【解決手段】連通可能な隔壁で隔てられた４室容器に、還元糖、ビタミンＢ１類及び更にビタミンＢ６ビタミンＢ１２並びにニコチン酸を含有した溶液Ａ、アミノ酸、ビタミンＢ２及びパントテン酸類を含有した溶液Ｂ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＨ等の脂溶性ビタミン及びヨウ素を含有した溶液Ｃ、鉄及び銅を含有した溶液Ｄを収容した総合栄養輸液剤。溶液Ａがリン酸二カリウム及びクエン酸を含有し、溶液Ｄが更にマンガン及び亜鉛を含有する総合栄養輸液剤。溶液Ａ及び／又は溶液Ｂ及び／又は溶液Ｃ及び／又は溶液ＤがＮａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｃｌ、Ｐより選ばれた一種以上の電解質を含有する総合栄養輸液剤。溶液ＡのｐＨが３〜６、溶液Ｂ、Ｃ、ＤのｐＨが５〜８であり、全溶液を混合した時のｐＨが４．５〜７．５である総合栄養輸液剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に収容し、溶液Ａが還元糖及びビタミンＢ１類を含有し、溶液Ｂがアミノ酸を含有し、溶液ＣがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫより選ばれる少なくとも１種類以上の脂溶性ビタミン及びヨウ素を含有し、溶液Ｄが銅を含有することを特徴とする総合栄養輸液剤。
【請求項２】
溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に収容し、溶液Ａが還元糖及びビタミンＢ１類を含有し、溶液Ｂがアミノ酸を含有し、溶液ＣがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫより選ばれる少なくとも１種類以上の脂溶性ビタミン及びヨウ素を含有し、溶液Ｄが鉄及び銅を含有し、更に溶液Ａ及び／又は溶液Ｂ及び／又は溶液Ｃ及び／又は溶液Ｄが電解質を含有し、加熱滅菌処理されたことを特徴とする総合栄養輸液剤。
【請求項３】
溶液Ｃが、更にビタミンＣを含有し且つビタミンＢ２を含有しない、請求項１又は２に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項４】
溶液Ｃが、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビオチン、及び葉酸を含有し、かつ、ビタミンＢ２を含有しない、請求項１又は２に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項５】
溶液Ｃ中のヨウ素の濃度が０.１０ｍｍｏｌ／Ｌ〜０.２５ｍｍｏｌ／Ｌである請求項１〜４のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項６】
溶液Ａが、更にリンとしてリン酸二カリウムを含む電解質を含有し、かつ、クエン酸を含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項７】
溶液Ａが、更にビタミンＢ６、ビタミンＢ12及びニコチン酸類を含有し、溶液Ｂが更にビタミンＢ２及びパントテン酸類を含有し、溶液Ｃが、更にビタミンＣ、ビタミンＨ及び葉酸を含有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項８】
溶液Ａが更にビタミンＢ６及びビタミンＢ12を含有し、溶液Ｂが更にビタミンＢ２、パントテン酸類及びニコチン酸類を含有し、溶液Ｃが更にビタミンＣ、ビタミンＨ及び葉酸を含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項９】
溶液Ｄが、更にマンガン及び亜鉛を含有する請求項１〜８のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項１０】
電解質がナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、クロル、リンより選ばれる少なくとも１種類以上である請求項１〜９のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項１１】
ビタミンＢ１類がチアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミン、ベンフォチアミン及びこれらの塩より選ばれる少なくとも１種類以上である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項１２】
溶液ＡのｐＨが３〜６、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液ＤのｐＨが５〜８であり、溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを混合した溶液のｐＨが４.５〜７.５である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項１３】
溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを混合した時の成分組成において、アミノ酸濃度が２５ｇ／Ｌ〜５５ｇ／Ｌである請求項１〜１２のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項１４】
非蛋白カロリーと投与窒素量の比が９０〜１６０である請求項１３に記載の総合栄養輸液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、還元糖、アミノ酸、電解質、ビタミン及び微量元素を配合し、加熱滅菌処理された総合栄養輸液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、経静脈栄養療法は著しい進歩を遂げ、糖・電解質・アミノ酸を含有した輸液剤が汎用されている。しかし、経口栄養補給ができないで経静脈栄養輸液のみに頼る場合には、糖・電解質・アミノ酸の投与のみではビタミンや微量元素の欠乏症が生じる。また、ビタミンＢ１を投与せずに大量の糖負荷がかかると、糖代謝に大きな異常をきたし、重篤な副作用である乳酸アシドーシスを引き起こすことがある。そこで、医療現場では、糖・電解質・アミノ酸輸液にビタミン製剤や微量元素製剤が混注により用時添加されている。しかし、混注は操作が煩雑であり、誤投薬による医療過誤の危険性がある。また、混注操作により細菌汚染や異物混入が危惧され、医療事故の一因となることもある。そこで、還元糖、アミノ酸、電解質及びビタミンを含有し、無菌状態で溶液を混合できる製剤の開発が行われている。
例えば、特許文献１や、特許文献２にビタミンを配合した輸液剤が開示されている。
しかし、上記した従来技術によって、ビタミン類の安定性は向上するが、微量元素の含有が課題であり、その改良が求められている。例えば、輸液剤を酸素の影響を受けないよう脱酸素状態で保存した場合、銅イオンとヨウ素イオンを同じ室に収容すると沈殿が生じる。この対策として、特許文献３では、銅イオンとヨウ素イオンを別々に収容し、アミノ酸液及び／又は糖液にヨウ素イオンを含有する輸液剤が開示されている。この方法は、ヨウ素イオンが大容量の室に収容されるため、微量であるヨウ素の濃度が更に薄くなり、含量の測定に支障が生じる懸念がある。また、特許文献４では、ガスバリア性の室に銅イオンとヨウ素イオンを含有する薬液が酸素含有ガスと共に収容された輸液剤が開示されている。この方法は、酸素遮断性の材質が高価であり、また、酸素含有ガスと共に収容するため製造時の工程が煩雑になるなどコストアップが危惧される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平１１−１５８０６１号公報
【特許文献２】特開２００１−５５３２８号公報
【特許文献３】特開２００３−１６０５０１号公報
【特許文献４】特開２００６−２０６５７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、還元糖、アミノ酸、電解質、ビタミン及び微量元素を含有し、ビタミン類及び微量元素が長期に安定な総合栄養輸液剤を提供するものである。還元糖、アミノ酸、電解質、ビタミン及び微量元素の各成分は、安定なｐＨ領域が異なり、また相互作用を生じるものがあるため、考慮して各室への配合を設定する必要がある。特に微量元素を配合する場合、保存時の無酸素状態におけるヨウ素の含量低下を抑制する必要がある。更にその際に、品質管理のためのヨウ素の含量測定が困難とならないようにすることが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
鋭意検討した結果、ビタミンの安定性を保持しつつ、ヨウ素の含量低下をなくして微量元素を簡易に安定化する方法を見出した。更にこの方法ではヨウ素の含量測定も容易となる。すなわち、銅を鉄等の微量元素と配合し、ヨウ素を脂溶性ビタミンと配合することにより銅イオンとヨウ素イオンが共存することを避けたものである。本発明は、次の総合栄養輸液剤に関するものである。
１．溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に収容し、溶液Ａが還元糖及びビタミンＢ１類を含有し、溶液Ｂがアミノ酸を含有し、溶液ＣがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫより選ばれる少なくとも１種類以上の脂溶性ビタミン及びヨウ素を含有し、溶液Ｄが銅を含有することを特徴とする総合栄養輸液剤。
２．溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に収容し、溶液Ａが還元糖及びビタミンＢ１類を含有し、溶液Ｂがアミノ酸を含有し、溶液ＣがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫより選ばれる少なくとも１種類以上の脂溶性ビタミン及びヨウ素を含有し、溶液Ｄが鉄及び銅を含有し、更に溶液Ａ及び／又は溶液Ｂ及び／又は溶液Ｃ及び／又は溶液Ｄが電解質を含有し、加熱滅菌処理されたことを特徴とする総合栄養輸液剤。
３．溶液Ｃが、更にビタミンＣを含有し且つビタミンＢ２を含有しない、１又は２に記載の総合栄養輸液剤。
４．溶液Ｃが、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビオチン、及び葉酸を含有し、かつ、ビタミンＢ２を含有しない、１又は２に記載の総合栄養輸液剤。
５．溶液Ｃ中のヨウ素の濃度が０.１０ｍｍｏｌ／Ｌ〜０.２５ｍｍｏｌ／Ｌである１〜４のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
６．溶液Ａが、更にリンとしてリン酸二カリウムを含む電解質を含有し、かつ、クエン酸を含有する１〜５のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
７．溶液Ａが、更にビタミンＢ６、ビタミンＢ12及びニコチン酸類を含有し、溶液Ｂが更にビタミンＢ２及びパントテン酸類を含有し、溶液Ｃが、更にビタミンＣ、ビタミンＨ及び葉酸を含有する１〜６のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
８．溶液Ａが更にビタミンＢ６及びビタミンＢ12を含有し、溶液Ｂが更にビタミンＢ２、パントテン酸類及びニコチン酸類を含有し、溶液Ｃが更にビタミンＣ、ビタミンＨ及び葉酸を含有する、１〜６のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
９．溶液Ｄが、更にマンガン及び亜鉛を含有する１〜８のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
１０．電解質がナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、クロル、リンより選ばれる少なくとも１種類以上である１〜９のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
１１．ビタミンＢ１類がチアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミン、ベンフォチアミン及びこれらの塩より選ばれる少なくとも１種類以上である１〜１０のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
１２．溶液ＡのｐＨが３〜６、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液ＤのｐＨが５〜８であり、溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを混合した溶液のｐＨが４.５〜７.５である１〜１１のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
１３．溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを混合した時の成分組成において、アミノ酸濃度が２５ｇ／Ｌ〜５５ｇ／Ｌである１〜１２のいずれかに記載の総合栄養輸液剤。
１４．非蛋白カロリーと投与窒素量の比が９０〜１６０である１３に記載の総合栄養輸液剤。
【発明の効果】
【０００６】
この方法は、銅イオンとヨウ素イオンが別室に配合されているため、脱酸素状態での銅イオンとヨウ素イオンによる沈殿を防止することができる。更に小容量である溶液Ｃの室にヨウ素イオンを収容するため、ヨウ素の濃度を高く設定でき、ヨウ素の含量を測定し易い利点がある。また、薬液を酸素含有ガスと共に収容する必要がないため、ポリエチレン・ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）などの高いガスバリア性を有する材質を使用することは不要であり、通常の方法で安価に製造することができる。ヨウ素イオンと脂溶性ビタミンは安定に混在することができるため、脂溶性ビタミン及びヨウ素の含量低下が起きない。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下、本発明の総合栄養輸液剤を詳細に説明する。
溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に収容した本発明の総合栄養輸液剤は、加熱滅菌時や保存時に各成分が安定に存在するように隔離された各室に適当に配合されている一方で、連通後は、内容物を基本的に外気にさらすことなく無菌状態で混合することができる。
本発明の総合栄養輸液剤における溶液Ａは、還元糖及びビタミンＢ１を基本組成とし、好ましくは亜硫酸及びその塩を含有しない。使用できる糖としては通常輸液剤に用いられる糖であれば特に制限はないが、例えば、ブドウ糖、フルクトース、マルトースが挙げられる。又、ビタミンＢ１としては、チアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミン、ベンフォチアミン及びこれらの塩などが挙げられ、塩酸チアミンが好ましい。また好ましくは、溶液Ａには更にビタミンＢ６及びビタミンＢ12が配合される。ビタミンＢ６としては、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン及びこれらの塩などが挙げられ、塩酸ピリドキシンが好ましい。ビタミンＢ12には例えばシアノコバラミンとその塩が含まれる。
溶液ＡのｐＨは、３〜６に調整するのが好ましい。
溶液Ａは更に電解質を含むのが好ましく、この場合、リン供給源としてリン酸二カリウムなどのリン酸塩とカルシウム塩を含むことがある。この場合、ｐＨ調節剤としてクエン酸を用いると、リン酸カルシウム生成を抑制するため、滅菌時及び長期保存時における製剤の安定性向上の点から好ましい。溶液Ａの還元糖及び電解質濃度を高くする場合やｐＨを５以上とする場合に、クエン酸を用いることが特に望ましい。
溶液Ａの液量は、半日〜１日投与用の製剤として、好ましくは４００〜１４００ｍｌであり、特に好ましくは４００〜１１００ｍｌである。
【０００８】
溶液Ｂはアミノ酸液である。アミノ酸の配合比率は従来のアミノ酸液の配合比率と同様にすることができる。本発明の総合栄養輸液剤において、使用できるアミノ酸としては通常輸液に用いられるアミノ酸であれば特に制限はない。具体的には、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシンなどが挙げられる。アミノ酸は遊離のアミノ酸のみならず塩であってもよい。このような塩としては例えばＬ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩が挙げられる。更にその一部はアシル体やペプチドであっても良い。このようなアシル体としては例えばアセチルシステインが挙げられる。
溶液Ｂには、アミノ酸液の安定化のために、亜硫酸塩又は亜硫酸水素塩、例えば、亜硫酸水素ナトリウムを添加することができる。
また、溶液Ｂには、好ましくは更にビタミンＢ２及びパンテトン酸類が配合される。ビタミンＢ２としては、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル及びそのナトリウム塩、フラビンモノヌクレオチドが挙げられ、特にリン酸リボフラビンナトリウムが好ましい。パントテン酸類としては、パントテン酸又はそのカルシウム塩、パンテノールなどが挙げられ、好ましくはパンテノールである。
【０００９】
溶液ＢのｐＨは、５〜８に調整するのが好ましい。
溶液Ｂの液量は、半日〜１日投与用の製剤として、好ましくは２００〜７００ｍｌであり、特に好ましくは３００〜６００ｍｌである。
【００１０】
Ａ液又はＢ液に、ニコチン酸類が配合されるのが好ましい。ニコチン酸類としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ナトリウム、ニコチン酸メチルエステルなどが挙げられ、好ましくはニコチン酸アミドである。
【００１１】
溶液ＣはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫより選ばれる少なくとも１種類以上の脂溶性ビタミンを含有しており、必要に応じて可溶化剤を添加することができる。
ビタミンＡとしては、レチノールやそのエステルなどが含まれ、より具体的にはパルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどが挙げられ、パルミチン酸レチノールが好ましい。ビタミンＤとしては、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）及びそれらの活性型などが挙げられ、コレカルシフェロールが好ましい。ビタミンＥとしては、トコフェロールとそのエステル、より具体的には酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールが挙げられ、酢酸トコフェロールが好ましい。ビタミンＫとしては、ビタミンＫ１（フィトナジオン）、ビタミンＫ２（メナテトレノン）、ビタミンＫ３（メナジオン）などが挙げられ、フィトナジオンが好ましい。
可溶化剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ＨＣＯ−６０、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。また、安定化剤として、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトールなどの糖アルコール、またはグリセリンを添加することができる。溶液Ｃにヨウ素を入れることにより、ヨウ素を安定に維持することができる。更に驚くべきことに溶液Ｃ内において、ヨウ素の存在によって上記脂溶性ビタミンの含量低下は起きない。又、溶液Ｃに含有される脂溶性ビタミンは、配合するのに小容量の媒体ですむため、溶液Ｃの室は小容量であり、ヨウ素の濃度を高く設定できる。それにより甲状腺の機能維持等の観点から重要な、ヨウ素濃度の測定を容易に正確に行うことができる。好ましくは溶液Ｃにおいてヨウ素濃度（ヨウ化物イオン濃度）は０.０２７〜１.３ｍｍｏｌ／Ｌであり、特に好ましくは０.１０〜０.２５ｍｍｏｌ／Ｌである。ヨウ素供給源としては、例えばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどが挙げられ、ヨウ化カリウムが好ましい。
溶液Ｃは銅を実質的に含まない。このため脱酸素状態であってもヨウ素の沈殿を生じない。
溶液Ｃは更にビタミンＣを含有し且つビタミンＢ２を含有しないのが好ましい。ビタミンＣとしては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどが挙げられ、アスコルビン酸が好ましい。ビタミンＢ２の非存在下で、上記脂溶性ビタミン、ヨウ素、及びビタミンＣの混合物は特に安定に存在する。
溶液Ｃは更にビタミンＨ（ビオチン）や葉酸を含有するのが好ましい。特に、溶液ＣがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＨ（ビオチン）、及び葉酸を含有し、かつ、ビタミンＢ２を含有しない場合に、溶液Ｃ中のこれら成分の安定性が特に高い。
溶液ＣのｐＨは、５〜８に調整するのが好ましい。
溶液Ｃの液量は、半日〜１日投与用の製剤として、好ましくは１〜１０ｍｌであり、特に好ましくは２〜８ｍｌである。
【００１２】
溶液Ｄは、銅を含有し、好ましくは鉄、銅の微量元素を含有する。鉄、銅の他にマンガン、亜鉛などの微量元素を含有することが好ましい。
鉄供給源としては、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄及びグルコン酸鉄などが挙げられる。銅供給源としては、硫酸銅などが挙げられる。マンガン供給源としては、塩化マンガン、硫酸マンガンなどが挙げられる。亜鉛供給源としては、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜鉛、酢酸亜鉛などが挙げられる。
また、溶液Ｄには必要に応じてコンドロイチン硫酸ナトリウムを添加することができる。
【００１３】
溶液ＤのｐＨは、５〜８に調整するのが好ましい。
溶液Ｄの液量は、半日〜１日投与用の製剤として、好ましくは１〜１０ｍｌであり、特に好ましくは２〜８ｍｌである。
本発明の総合栄養輸液剤は電解質を含有する。電解質は通常の電解質輸液などに用いられているものであれば特に制限されず、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、塩素などが挙げられ、水溶液中でイオンを生じさせる無機塩、有機塩などが好ましい。電解質は溶液Ａ乃至Ｄの何れに含有されていてもよいが、溶液Ａに含有されるのが好ましい。なお、電解質は、生体の機能や体液の電解質バランスを維持するために必要である。
【００１４】
各溶液に使用されるｐＨ調節剤としては、生理的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基を使用することができる。前記有機酸としては、酢酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸などが挙げられ、無機酸としては塩酸、硫酸、リン酸などを挙げることができる。一方、有機塩基としては酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなどが挙げられ、無機塩基としては水酸化アルカリ金属（例えば水酸化ナトリウム）などを挙げることができる。
中心静脈用輸液は、１日投与量として、総水分量を１４００〜１８００ｍＬに抑えつつ、アミノ酸を４５〜７５ｇとし、非蛋白カロリーと投与窒素量の比率（ＮＰＣ／Ｎ比）を９０〜１６０の範囲内にすることが好ましく（特開２００８−２６６２８８）、本発明の総合栄養輸液剤は、好ましくは、そのような輸液を提供するのに好適な還元糖及びアミノ酸濃度を有する。本発明の総合輸液製剤は、消化器系又は循環器系の術後の、侵襲時の患者に使用することができ、さらに嚥下障害や脳梗塞後遺症など、経口・経管栄養摂取不能又は不十分で、エネルギー要求量が低下している患者、例えば高齢者などにも使用できる。
また、本発明の総合輸液製剤に含まれるビタミン類は、米国医師会の推奨するビタミン必要量を確保できるビタミン濃度であることが好ましい。例えば、ビタミンＢ１（チアミン）６.０ｍｇ／日、ビタミンＣ２００ｍｇ／日である。
本発明の総合栄養輸液剤において、溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを混合した溶液の成分組成において以下が好ましい：
ブドウ糖を５０〜４００ｇ／Ｌ、更に好ましくは、１００〜２５０ｇ／Ｌ。
【００１５】
アミノ酸総量として、２５.０〜５５.０ｇ／Ｌ。
（各アミノ酸（遊離体として換算））
Ｌ−イソロイシンを０.２〜１４.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１.０〜６.０ｇ／Ｌ、
Ｌ−ロイシンを０.４〜２０.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１.０〜１０.０ｇ／Ｌ、
Ｌ−リジンを０.２〜１４.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１.０〜５.０ｇ／Ｌ、
Ｌ−メチオニンを０.１〜８.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０.５〜５.０ｇ／Ｌ、
Ｌ−フェニルアラニンを０.２〜１２.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１.０〜５.０ｇ／Ｌ、
Ｌ−トレオニンを０.１〜８.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０.５〜４.０ｇ／Ｌ、
Ｌ−トリプトファンを０.０４〜３.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０.２〜１５ｇ／Ｌ、
Ｌ−バリンを０.１〜１６.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１.０〜６.０ｇ／Ｌ、
Ｌ−アラニンを０.２〜１４.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１.０〜６.０ｇ／Ｌ、
Ｌ−アルギニンを０.２〜１４.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１.０〜７.０ｇ／Ｌ、
Ｌ−アスパラギン酸を０.０１〜４.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０.１〜２.０ｇ／Ｌ、
Ｌ−グルタミン酸を０.０１〜６.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０.１〜２.０ｇ／Ｌ、
Ｌ−ヒスチジンを０.１〜８.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０.５〜５.０ｇ／Ｌ、
Ｌ−プロリンを０.１〜１０.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０.５〜５.０ｇ／Ｌ、
Ｌ−セリンを０.１〜６.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０.２〜３.０ｇ／Ｌ、
Ｌ−チロシンを０.０１〜２.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０.０５〜１.０ｇ／Ｌ、
グリシンを０.１〜１２.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１.０〜５.０ｇ／Ｌ、
Ｌ−システインを０.０１〜２.０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０.１〜２.０ｇ／Ｌ。
【００１６】
（ビタミン類）
ビタミンＡを５００〜５０００ＩＵ／Ｌ、更に好ましくは、１０００〜４０００ＩＵ／Ｌ、
ビタミンＤ（コレカルシフェロールとして）を１.０〜２０μｇ／Ｌ、更に好ましくは、１.０〜１０μｇ／Ｌ、
ビタミンＥ（酢酸トコフェロールとして）を１.０〜３０ｍｇ／Ｌ、更に好ましくは、２.０〜１５ｍｇ／Ｌ、
ビタミンＫ（フィトナジオンとして）を０.１〜５.０ｍｇ／Ｌ、更に好ましくは、０.２〜２.５ｍｇ／Ｌ、
ビタミンＢ１（塩酸チアミンとして）を０.５〜５０ｍｇ／Ｌ、更に好ましくは、１.０〜２０ｍｇ／Ｌ、
ビタミンＢ２（リボフラビンとして）を０.５〜１０ｍｇ／Ｌ、更に好ましくは、１.０〜５.０ｍｇ／Ｌ、
ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンとして）を０.５〜１０ｍｇ／Ｌ、更に好ましくは、１.０〜５.０ｍｇ／Ｌ、
ビタミンＢ12（シアノコバラミンとして）を１.０〜２０μｇ／Ｌ、更に好ましくは、１.０〜１０μｇ／Ｌ、
ニコチン酸類（ニコチン酸アミドとして）を５.０〜８０ｍｇ／Ｌ、更に好ましくは、１０〜５０ｍｇ／Ｌ、
ビタミンＣ（アスコルビン酸として）を２５〜３００ｍｇ／Ｌ、更に好ましくは、２５〜２００ｍｇ／Ｌ、
パントテン酸類（パンテノールとして）を１.０〜３０ｍｇ／Ｌ、更に好ましくは、１.０〜２０ｍｇ／Ｌ、
葉酸を５０〜５００μｇ／Ｌ、更に好ましくは、１００〜４００μｇ／Ｌ、
ビタミンＨ(ビオチン)を１０〜２００μｇ／Ｌ、更に好ましくは、１０〜１００μｇ／Ｌ。
【００１７】
（微量元素）
鉄を５〜１００μｍｏｌ／Ｌ、
銅を１〜２０μｍｏｌ／Ｌ、
マンガンを０.１ 〜５μｍｏｌ／Ｌ、
亜鉛を５〜１５０μｍｏｌ／Ｌ、
ヨウ素を０.１〜５μｍｏｌ／Ｌ。
【００１８】
（電解質）
ナトリウムイオンを２５〜７５ｍＥｑ／Ｌ、
カリウムイオンを１５〜４５ｍＥｑ／Ｌ、
カルシウムイオン を２.５〜１０ｍＥｑ／Ｌ、
マグネシウムイオンを２.５〜１０ｍＥｑ／Ｌ、
塩素イオンを２.５〜７５ｍＥｑ／Ｌ、
リンを０〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ。
【００１９】
又、本発明の総合栄養輸液剤において、溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄが混合した溶液のｐＨは、４.５〜７.５となるようにするのが好ましい。
【００２０】
連通可能な隔壁で隔てられた４室容器としては、公知の容器を使用できる。このうち隔壁が、易剥離シールで構成された輸液バッグが、連通作業が簡単なため好ましい。輸液バッグの素材は、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテンのようなポリオレフィン、エチレン・プロピレン共重合体、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、これらの積層体等が適当である。
【００２１】
溶液Ｃの容器材質は、脂溶性ビタミンの吸着を抑制する材質が望ましく、例えば環状ポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリアクリロニトリルなどが挙げられる。また、容器の表面積は小さい方が望ましい。なお、積層体として、溶液Ｃに接する最内層をこれらの材質にすることもできる。
【００２２】
また、溶液Ｄの微量元素と、溶液Ｂの含硫アミノ酸から生成するガスとが反応して含量低下を生じるのを防ぐ観点から、溶液Ｄの容器材質として、ガス難透過性の材質が望ましく、例えば環状ポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリアクリロニトリルなどが挙げられる。なお溶液Ｃと溶液Ｄが同じ材質であれば、製造工程を簡素化できる利点がある。
【００２３】
薬液を充填した容器は、常法により脱酸素剤と共に遮光性を有するガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入するのが望ましい。遮光性を有するガス非透過性の外包装材としては、一般に汎用されている、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム等があげられる。また、遮光性を有する層とガス非透過性を有する層を組み合わせることも可能であり、遮光性を有する層としては、遮光性能として許容される透過率をクリアできるものであれば特に限定されないが、例えば黒色印刷を施した汎用樹脂フィルムを用いることができる。また、ガス非透過性の外包装材としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、アルミナ蒸着フィルム、シリカ蒸着フィルム等を選択することが可能であり、１種若しくは数種を組み合わせて使用することも可能である。
脱酸素剤としては、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を主成分とするものが用いられる。市販品としては、エージレス（三菱ガス化学社製）、モジュラン（日本化薬社製）、セキュール（日本曹達社製）等があげられる。
輸液バッグと外包装容器の間の空間は窒素等の不活性ガスで充填されていることが好ましい。
これらにより、保存期間中、各液を含めた外包装材内部を脱酸素状態にすることができる。
【実施例】
【００２４】
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
（実施例１）
ブドウ糖及び電解質を注射用水に溶解後、ビタミンＢ１（塩酸チアミン）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン）、ニコチン酸アミド及びビタミンＢ12（シアノコバラミン）等を溶解した。酢酸を用いてｐＨ４.５に調節後、全量を５００ｍＬとし、メンブランフィルター（０.２μｍ）を用いて濾過し、表１に示した組成の溶液Ａを調製した。
【００２６】
各アミノ酸を注射用水に溶解後、ビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム）及びパンテノールを溶解した。この溶液に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウムを溶解した。酢酸を用いてｐＨ６.５に調節後、全量を３００ｍＬとし、メンブランフィルター（０.２μｍ）を用いて濾過し、表１に示した組成の溶液Ｂを調製した。
【００２７】
ビタミンＡ（パルミチン酸レチノール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）及びビタミンＫ１（フィトナジオン）をポリソルベート２０及びポリソルベート８０により可溶化した後、注射用水に溶解した。更にヨウ化カリウム、ソルビトール、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＨ（ビオチン）及び葉酸を溶解した。水酸化ナトリウムを用いてｐＨ６.０に調節後、全量を３ｍＬとし、メンブランフィルター（０.２μｍ）を用いて濾過し、表１に示した組成の溶液Ｃを調製した。
【００２８】
コンドロイチン硫酸ナトリウムを注射用水に溶解した水溶液に、塩化第二鉄を注射用水に溶解した水溶液と水酸化ナトリウムを注射用水に溶解した水溶液を交互に添加し、鉄コロイド溶液を調製した。この溶液に、塩化マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅を溶解した。水酸化ナトリウムを用いてｐＨ５.７に調節後、全量を３ｍＬとし、メンブランフィルター（０.２μｍ）を用いて濾過し、表１に示した組成の溶液Ｄを調製した。
【００２９】
溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に、それぞれ５００ｍＬ、３００ｍＬ、３ｍＬ及び３ｍＬ充填し、空間部を窒素置換後、密封した。常法に従い高圧蒸気滅菌を行った後、製剤を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学(株)製）と共にガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、本発明の総合栄養輸液剤を得た。溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液ＤのｐＨはそれぞれ約４.５、６.５、６.０及び５.６であった。
なお溶液Ａ〜Ｄを混合した組成のｐＨは５.４であった。
【００３０】
（実施例２）
実施例１と同様にして、表１に示した組成の溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを調製する。溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に、それぞれ６００ｍＬ、３００ｍＬ、３ｍＬ及び３ｍＬ充填し、空間部を窒素置換後、密封した。常法に従い高圧蒸気滅菌を行った後、製剤を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学(株)製）と共にガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、本発明の総合栄養輸液剤を得た。溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液ＤのｐＨはそれぞれ約４.５、６.５、６.０及び５.６であった。
【００３１】
（実施例３）
実施例１と同様にして、表１に示した組成の溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを調製した。但し、溶液ＡのｐＨ調節剤はクエン酸を使用した。溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に、それぞれ５００ｍＬ、３００ｍＬ、３ｍＬ及び３ｍＬ充填し、空間部を窒素置換後、密封した。常法に従い高圧蒸気滅菌を行った後、製剤を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学(株)製）と共にガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、本発明の総合栄養輸液剤を得た。溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液ＤのｐＨはそれぞれ約４.５、６.５、６.０及び５.６であった。なお溶液Ａ〜Ｄを混合した組成のｐＨは５.４であった。
【００３２】
（比較例１）
実施例１と同様にして、表１に示した組成の溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを調製した。溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に、それぞれ５００ｍＬ、３００ｍＬ、３ｍＬ及び３ｍＬ充填し、空間部を窒素置換後、密封した。常法に従い高圧蒸気滅菌を行った後、製剤を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学(株)製）と共にガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、比較例１の総合栄養輸液剤を得た。溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液ＤのｐＨはそれぞれ約４.５、６.５、６.０及び５.６であった。
【００３３】
（試験例１）
上記実施例１及び比較例１で調製した総合栄養輸液剤を４０℃７５％ＲＨに１箇月間保存した後の微量元素の含量を測定した。結果を表２に示す。なお、含量は組成に対する百分率で示した。
【００３４】
表２の結果より、実施例１は比較例１に比較して４０℃７５％ＲＨに１箇月間保存後においても微量元素の含量低下が小さく、長期間安定であることが明らかとなった。
【００３５】
また、実施例１及び比較例１で調製した総合栄養輸液剤を４０℃７５％ＲＨに１箇月間保存した後のビタミン類の含量を測定した。結果を表３に示す。なお、含量は組成に対する百分率で示した。
【００３６】
表３の結果より、実施例１は４０℃７５％ＲＨに１箇月間保存後においてもビタミン類の含量低下が小さく、本発明の総合栄養輸液剤はビタミン類が長期間安定であることが明らかとなった。又、実施例１と比較例１の比較から、溶液Ｃに含有されるビタミン類（Ａ、Ｄ３、Ｅ、Ｋ１、Ｃ、葉酸、ビオチン）は、溶液Ｃがヨウ素を含んでいても、含まない場合と同様に安定であることが明らかとなった。（なお、溶液Ａ、Ｂの組成は、実施例１と比較例１で同じであり、それらに含有されるビタミンの安定性には両者で差が無い。）
【００３７】
(試験例２)
実施例３で調製した総合栄養輸液剤を４０℃７５％ＲＨに１箇月間保存した後のビタミン類の含量を測定した。結果を表４に示す。なお、含量は組成に対する百分率で示した。ニコチン酸アミドがＡ溶液でなくＢ溶液に含有されている点などで実施例３は実施例１と異なるが、実施例３においても実施例１と同様に、溶液Ａ、Ｂ、及びＣに含有されるビタミン類が長期間安定であった。
【００３８】
なお実施例１乃至３中の溶液Ｃ中のヨウ素は、例えばＵＶ検出器を使用したＨＰＬＣ法を使用して、薬液の濃縮を行わずに容易に濃度を測定することができる。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明は、還元糖、アミノ酸、電解質、ビタミン及び微量元素を含有し、ビタミン類及び微量元素が長期に安定な総合栄養輸液剤を提供することができる。
【００４０】
【表１】
2014221787.tif 000002
【００４１】
【表２】
2014221787.tif 000003
【００４２】
【表３】
2014221787.tif 000004
【００４３】
【表４】
2014221787.tif 000005
【００４４】
【表５】
2014221787.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月25日(2014.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に収容し、溶液Ａが還元糖及びビタミンＢ１類を含有し、溶液Ｂがアミノ酸を含有し、溶液Ｃが脂溶性ビタミンであるビタミンＥ及びヨウ素を含有し、溶液Ｄが銅を含有することを特徴とする総合栄養輸液剤。
【請求項２】
溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを連通可能な隔壁で隔てられた４室容器の各室に収容し、溶液Ａが還元糖及びビタミンＢ１類を含有し、溶液Ｂがアミノ酸を含有し、溶液Ｃが脂溶性ビタミンであるビタミンＥ及びヨウ素を含有し、溶液Ｄが鉄及び銅を含有し、更に溶液Ａ及び／又は溶液Ｂ及び／又は溶液Ｃ及び／又は溶液Ｄが電解質を含有し、加熱滅菌処理されたことを特徴とする総合栄養輸液剤。
【請求項３】
溶液Ｃ中のヨウ素の濃度が０.１０ｍｍｏｌ／Ｌ〜０.２５ｍｍｏｌ／Ｌである請求項１又は２に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項４】
溶液Ｃ中のヨウ素供給源がヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムである請求項１〜３のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項５】
溶液Ａが、更にクエン酸を含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項６】
溶液Ｃが、更にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫより選ばれる少なくとも１種類以上の脂溶性ビタミンを含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項７】
溶液Ａが更にビタミンＢ６及びビタミンＢ12を含有し、溶液Ｂが更にビタミンＢ２及びパントテン酸類又はニコチン酸類を含有し、溶液Ｃが更にビタミンＨ及び葉酸を含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項８】
溶液Ｄが、更にマンガン及び亜鉛を含有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項９】
電解質がナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、クロル、リンより選ばれる少なくとも１種類以上である請求項１〜８のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項１０】
ビタミンＢ１類がチアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミン、ベンフォチアミン及びこれらの塩より選ばれる少なくとも１種類以上である請求項１〜９のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項１１】
溶液ＡのｐＨが３〜６、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液ＤのｐＨが５〜８であり、溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを混合した溶液のｐＨが４.５〜７.５である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項１２】
溶液Ａ、溶液Ｂ、溶液Ｃ及び溶液Ｄを混合した時の成分組成において、アミノ酸濃度が２５ｇ／Ｌ〜５５ｇ／Ｌである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の総合栄養輸液剤。
【請求項１３】
非蛋白カロリーと投与窒素量の比が９０〜１６０である請求項１２に記載の総合栄養輸液剤。