(57)【要約】【課題】ＩＬ−２３のアゴニストおよびアンタゴニストを使用する方法を提供すること。【解決手段】腫瘍のための処置方法が提供される。特に、サイトカイン分子およびそのレセプターの活性を調節するための方法が提供される。本発明は、ＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストが、腫瘍の増殖を調節し得るという発見に基づく。本発明は、哺乳動物のサイトカイン分子および関連試薬の使用に関する。より詳細には、本発明は、増殖性障害の処置に使用され得る哺乳動物のサイトカイン様タンパク質およびそのインヒビターの同定に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物のサイトカイン分子および関連試薬の使用に関する。より詳細には、本発明は、増殖性障害の処置に使用され得る哺乳動物のサイトカイン様タンパク質およびそのインヒビターの同定に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
癌および腫瘍は、免疫系によって制御または根絶され得る。この免疫系としては、複数の型のリンパ球ならびに骨髄細胞（例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、好酸球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、および好中球）が挙げられる。これらのリンパ球ならびに骨髄細胞は、サイトカインとして知られる分泌型シグナル伝達タンパク質を産生する。このサイトカインとしては、例えば、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターフェロン−γ（ＩＦＮγ）、ＩＬ−１２、およびＩＬ−２３が挙げられる。免疫応答としては、炎症（すなわち、全身または身体の特定の位置における免疫細胞の蓄積）が挙げられる。感染性因子または外来性の物質に対する応答において、免疫細胞は、サイトカインを分泌し、次にこのサイトカインが、免疫細胞の増殖、発生、分化、または移動を調節する。免疫応答は、病理学的の結果を生じ得る（例えば、自己免疫障害における過剰な炎症に関与する場合、免疫応答の障害は、癌を生じ得る）。免疫系による抗腫瘍応答としては、先天性免疫（例えば、マクロファージ、ＮＫ細胞、および好中球によって媒介されるような免疫）ならびに適応性免疫（例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、Ｔ細胞、およびＢ細胞によって媒介されるような免疫）が挙げられる（例えば、Ａｂｂａｓら（編）（２０００）Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ；ＯｐｐｅｎｈｅｉｍおよびＦｅｌｄｍａｎｎ（編）（２００１）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；ｖｏｎ  ＡｎｄｒｉａｎおよびＭａｃｋａｙ（２０００）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１０２０−１０３４；ＤａｖｉｄｓｏｎおよびＤｉａｍｏｎｄ（２００１）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４５：３４０−３５０を参照のこと）。
【０００３】
免疫応答を調節する方法は、癌（例えば、黒色腫）の処置に用いられてきた。これらの方法としては、サイトカインまたは抗サイトカイン抗体（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）、ＩＦＮγ、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、およびトランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ））を用いた処置が挙げられる。癌細胞が、自己の増殖または自己の生存を高めるサイトカインを産生し得る場合、抗サイトカイン抗体は、適切な治療剤であり得る（例えば、Ｒａｍｉｒｅｚ−Ｍｏｎｔａｇｕｔら（２００３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２：３１８０−３１８７；Ｂｒａｕｎら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４０２５−４０３１；Ｓｈａｗら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１：２８１７−２８２４；ＣｏｕｓｓｅｎｓおよびＷｅｒｂ（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  ４２０：８６０−８６７；Ｂａｘｅｖａｎｉｓら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：３９０２−３９１２；Ｓｈｉｍｉｚｕら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５２１１−５２１８；ＢｅｌａｒｄｅｌｌｉおよびＦｅｒｒａｎｔｉｎｉ（２００２）ＴＲＥＮＤＳ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：２０１−２０８；Ｓｅｋｉら（２００２）．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：３４８４−３４９２；Ｃａｓａｒｅｓら（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７１：５９３１−５９３９；Ｏｆｔら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４：４８７−４９４）。
【０００４】
インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）は、二つのサブユニット（すなわち、ｐ１９およびｐ４０）から構成されるヘテロ二量体のサイトカインである。このｐ１９サブユニットは、ＩＬ−６、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、およびＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに構造的に関係する。ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットはまた、ＩＬ−１２（ｐ３５およびｐ４０を含むヘテロ二量体サイトカイン）の一部である。ＩＬ−２３は、ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２β１から構成されるヘテロ二量体レセプターに結合することによってシグナル伝達を媒介する。ＩＬ−１２β１サブユニットは、ＩＬ−１２β１およびＩＬ−１２β２から構成されるＩＬ−１２レセプターによって共有される。多数の初期研究は、ｐ４０の遺伝子欠損の生理学的な結果（ｐ４０ノックアウトマウス；ｐ４０ＫＯマウス；ｐ４０−／−マウス）は、例えば、より重症にせよ、より重症でないにせよｐ３５ＫＯマウスで見出される生理学的な結果とは異なっていたことを示した。これらの結果の一部は、ＩＬ−２３の発見およびｐ４０ＫＯが、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両方の発現を妨げるという所見によって最終的に説明された（Ｏｐｐｍａｎｎら（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：７１５−７２５；Ｗｉｅｋｏｗｓｋｉら（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：７５６３−７５７０；Ｐａｒｈａｍら（２００２）．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６８，５６９９−７０８；Ｆｒｕｃｈｔ（２００２）Ｓｃｉ  ＳＴＫＥ  ２００２，Ｅｌ−Ｅ３；Ｅｌｋｉｎｓら（２００２）Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７０：１９３６−１９４８；Ｃｕａら（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  ４２１：７４４−７４８）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
癌を処置するための現在の方法は、完全に有効ではなく、そしてサイトカイン（例えば、ＩＬ−１２またはＩＦＮγ）は、有毒な副作用を生じる（例えば、ＮａｙｌｏｒおよびＨａｄｄｅｎ（２００３）Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３：１２０５−１２１５；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：６０９−６１７）。本発明は、ＩＬ−２３のアゴニストおよびアンタゴニストを使用する方法を提供することによってこれらの問題に取り組む。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストが、腫瘍の増殖を調節し得るという発見に基づく。
【０００７】
本発明は、腫瘍細胞を有効量のＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストと接触させる工程を包含する、腫瘍増殖を調節する方法を提供する。また上記の方法が提供され、ここでＩＬ−２３のアンタゴニストは、腫瘍の増殖を阻害または防止し、；同様に上記の方法において、腫瘍細胞はＩＬ−２３を発現する。別の局面において、本発明は、上記の方法を提供し、ここでＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストは、ｐ１９（配列番号１、配列番号２、配列番号３、もしくは配列番号４）またはＩＬ−２３Ｒ（配列番号５もしくは配列番号６）のポリペプチドまたは核酸に対して特異的に結合する結合組成物を含み；あるいは上記の方法において、この結合組成物は、抗体の抗原結合部位；ＩＬ−２３Ｒ（配列番号５もしくは配列番号６）の細胞外領域；低分子；アンチセンス核酸もしくは短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；または検出可能な標識を含み；そして上記の方法において、この結合組成物は、ポリクローナル抗体；モノクローナル抗体；ヒト化抗体、もしくはそのフラグメント；Ｆａｂフラグメント、ＦｖフラグメントもしくはＦ（ａｂ’）２フラグメント；または抗体のペプチド模倣物を含む。
【０００８】
本発明のさらに別の実施形態は、腫瘍細胞を有効量のＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストと接触させる工程を包含する、腫瘍増殖を調節する方法を提供する；ここで上記の腫瘍細胞は、結腸癌細胞；卵巣癌細胞；乳癌細胞；または黒色腫細胞である。
【０００９】
別の局面において、本発明は、癌または腫瘍に罹患する被験体を処置する方法を提供し、この方法は、有効量のＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストをこの被験体に投与する工程を包含する。そして上記の方法において、ＩＬ−２３のアンタゴニストは、以下を阻害する：癌または腫瘍の増殖；悪液質；食欲不振または新脈管形成。また、ＩＬ−２３のアンタゴニストが、ｐ１９（配列番号１、配列番号２、配列番号３、もしくは配列番号４）またはＩＬ−２３Ｒ（配列番号５もしくは配列番号６）のポリペプチドまたは核酸に特異的に結合する結合組成物を含む、上記の方法が提供される。本発明のさらに別の実施形態は、上記の方法を提供し、ここでこの結合組成物は、抗体の抗原結合部位；ＩＬ−２３Ｒ（配列番号５もしくは配列番号６）の細胞外領域；アンチセンス核酸もしくは短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；低分子；または検出可能な標識を含み；そして上記の方法において、この結合組成物は、ポリクローナル抗体；モノクローナル抗体；ヒト化抗体、もしくはそのフラグメント；Ｆａｂフラグメント、ＦｖフラグメントもしくはＦ（ａｂ’）２フラグメント；または抗体のペプチド模倣物を含む。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、上記の方法を提供し、ここで、胃腸管；気道；生殖系；または内分泌系の癌または腫瘍であり；同様に上記の方法における癌または腫瘍は、結腸癌；卵巣癌；黒色腫；または乳癌である。
【００１１】
本発明の他の局面において、癌または腫瘍の診断方法を提供し、この方法は、被験体に由来するサンプルを上記の方法の結合組成物に接触させる工程を包含する。同様に、上記の診断方法において、この結合組成物は、配列番号１、配列番号２、もしくは配列番号５に特異的に結合またはハイブリダイズする核酸プローブもしくはプライマーを含む。
【００１２】
本発明のさらに別の実施形態は、癌または腫瘍の診断のためのキットを提供する。このキットは、上記の方法の結合組成物および区画または使用または廃棄のための指示書を含む。また、上記のキットが提供され、ここで上記結合組成物は、ｐ１９（配列番号１、配列番号２、配列番号３、もしくは配列番号４）またはＩＬ−２３Ｒ（配列番号５もしくは配列番号６）に特異的に結合する抗体を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
腫瘍の増殖を調節する方法であって、該方法は、腫瘍細胞を有効量のＩＬ−２３のアゴニストまたはＩＬ−２３のアンタゴニストと接触させる工程を包含する、方法。
（項目２）
前記ＩＬ−２３のアンタゴニストが、腫瘍の増殖を阻害または防止する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記腫瘍細胞が、ＩＬ−２３を発現する、項目１に記載の方法。
（項目４）
項目１に記載の方法であって、前記ＩＬ−２３のアゴニストあるいは前記ＩＬ−２３のアンタゴニストが、以下：
ａ）ｐ１９（配列番号１、配列番号２、配列番号３、もしくは配列番号４）；または
ｂ）ＩＬ−２３Ｒ（配列番号５、もしくは配列番号６）
のポリペプチドあるいは核酸と特異的に結合する結合組成物を含む、方法。
（項目５）
項目４に記載の方法であって、前記結合組成物が、以下：
ａ）抗体の抗原結合部位；
ｂ）ＩＬ−２３Ｒ（配列番号５、もしくは配列番号６）の細胞外領域；
ｃ）低分子；
ｄ）アンチセンス核酸もしくは短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；または
ｅ）検出可能な標識
を含む、方法。
（項目６）
項目４に記載の方法であって、前記結合組成物が、以下：
ａ）ポリクローナル抗体；
ｂ）モノクローナル抗体；
ｃ）ヒト化抗体、もしくはそのフラグメント；
ｄ）Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、もしくはＦ（ａｂ’）２フラグメント；または
ｅ）抗体のペプチド模倣物
を含む、方法。
（項目７）
項目１に記載の方法であって、前記腫瘍細胞が、以下：
ａ）結腸癌細胞；
ｂ）卵巣癌細胞；
ｃ）乳癌細胞；または
ｄ）黒色腫細胞
である、方法。
（項目８）
癌または腫瘍に罹患する被験体を処置する方法であって、該方法は、有効量のＩＬ−２３のアゴニストまたはＩＬ−２３のアンタゴニストを、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目９）
項目８に記載の方法であって、前記ＩＬ−２３のアンタゴニストが、以下：
ａ）癌または腫瘍の増殖；
ｂ）悪液質；
ｃ）食欲不振；または
ｄ）新脈管形成
を阻害する、方法。
（項目１０）
項目８に記載の方法であって、前記ＩＬ−２３のアンタゴニストが、以下：
ａ）ｐ１９（配列番号１、配列番号２、配列番号３、もしくは配列番号４）；または
ｂ）ＩＬ−２３Ｒ（配列番号５、もしくは配列番号６）
のポリペプチドあるいは核酸と特異的に結合する結合組成物を含む、方法。
（項目１１）
項目１０に記載の方法であって、前記結合組成物が、以下：
ａ）抗体の抗原結合部位；
ｂ）ＩＬ−２３Ｒ（配列番号５、もしくは配列番号６）の細胞外領域；
ｃ）アンチセンス核酸もしくは短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；
ｄ）低分子；または
ｅ）検出可能な標識
を含む、方法。
（項目１２）
項目１０に記載の方法であって、前記結合組成物が、以下：
ａ）ポリクローナル抗体；
ｂ）モノクローナル抗体；
ｃ）ヒト化抗体、もしくはそのフラグメント；
ｄ）Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、もしくはＦ（ａｂ’）２フラグメント；または
ｅ）抗体のペプチド模倣物
を含む、方法。
（項目１３）
項目８に記載の方法であって、前記癌または腫瘍が、以下：
ａ）胃腸管；
ｂ）気道；
ｃ）生殖系；または
ｄ）内分泌系
の癌または腫瘍である、方法。
（項目１４）
項目８に記載の方法であって、前記癌または腫瘍が、以下：
ａ）結腸癌；
ｂ）卵巣癌；
ｃ）黒色腫；または
ｄ）乳癌
である、方法。
（項目１５）
癌または腫瘍を診断する方法であって、該方法は、被験体に由来するサンプルを項目１０に記載の方法の結合組成物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目１６）
項目１５に記載の方法であって、前記結合組成物が、配列番号１、配列番号２もしくは配列番号５のポリヌクレオチドに特異的に結合またはハイブリダイズする核酸プローブまたは核酸プライマーを含む、方法。
（項目１７）
癌または腫瘍の診断のためのキットであって、該キットは、項目１０に記載の方法の結合組成物、および以下：
ａ）区画；または
ｂ）使用または廃棄のための指示書
を包含する、方法。
（項目１８）
項目１７に記載のキットであって、前記結合組成物が、以下：
ａ）ｐ１９（配列番号１、配列番号２、配列番号３、もしくは配列番号４）；または
ｂ）ＩＬ−２３Ｒ（配列番号５、もしくは配列番号６）
に特異的に結合する抗体を含む、キット。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（詳細な説明）
添付の特許請求の範囲を含め、本明細書中で使用される場合、単語の単数形（例えば、「ひとつの（ａおよびａｎ）」ならびに「その（ｔｈｅ）」）は、文脈が別の点を明らかに区別しない限り、それらの対応する複数参照を含む。本明細書中において引用される全ての参考文献は、あたかも、各個別の刊行物、特許出願もしくは特許が、参考として援用されることを詳細かつ個別に示されているかのようであるのと同じ程度に、本明細書において参考として援用される。
【００１４】
（Ｉ．定義）
細胞またはレセプターに対して適用される場合、「活性化」、「刺激」、および「処理」は、文脈によってかもしくは明示的に別の点を示されない限り、同じ意味（例えば、リガンドによる細胞またはレセプターの活性化、刺激または処理）を有し得る。「リガンド」は、天然および合成のリガンドを包含する（例えば、サイトカイン、サイトカイン改変体、アナログ、ムテイン、および抗体に由来する結合組成物）。「リガンド」はまた、低分子（例えば、サイトカインのペプチド模倣物および抗体のペプチド模倣物）を包含する。「活性化」は、内部機構により調節されるような細胞活性化、および外部因子または環境因子によるような細胞活性化に言及し得る。「応答」（例えば、細胞、組織、器官または生体の応答）は、生化学的挙動または生理学的挙動における変化（例えば、生物学的区画内での濃度、密度、接着もしくは移動、遺伝子発現の速度、または分化の状態）を包含する。ここで、この変化は、活性、刺激、もしくは処理に相関するか、または内部機構（例えば、遺伝的プログラミング）に相関する。
【００１５】
分子の「活性」は、その分子のリガンドもしくはレセプターへの結合；触媒活性；遺伝子発現もしくは細胞シグナル伝達、分化または移動を刺激する能力；抗原性活性；他の分子の活性の調節など、を説明し得るか、または言及し得る。分子の「活性」はまた、細胞−細胞相互作用（例えば、接着）、または細胞の構造を維持する活性（例えば、細胞膜もしくは細胞骨格）を調節または維持する活性に言及し得る。「活性」はまた、特定の活性（例えば、［触媒活性］／［タンパク質１ｍｇ］または［免疫学的活性］／［タンパク質１ｍｇ］、生物学的区画内の濃度、など）を意味し得る。「増殖活性」は、例えば、正常な細胞分裂、および癌、腫瘍、形成異常、細胞軽質転換、転移、および新脈管形成を促進するか、それらに必要であるか、またはそれらに特異的に関連する活性を包含する。
【００１６】
動物、ヒト、実験被験体、細胞、組織、器官または生物学的流体に適用される場合、「投与」および「処理（処置）（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、外因性の薬学的、治療用、診断用の因子、化合物または組成物の、動物、ヒト、被験体、細胞、組織器官または生物学的流体への接触をいう。「投与」および「処理（処置）」は、例えば、治療法、プラシーボ法、薬物動態学的方法、診断方法、研究方法、および実験方法に言及し得る。「細胞の処理」は、試薬の細胞との接触、および試薬の流体（この流体は、細胞に接触している）との接触を包含する。「投与」および「処理」はまた、例えば、試薬、診断物、結合組成物によるかまたは別の細胞による、細胞のインビトロ処理およびエキソビボ処理を意味する。ヒト、獣医学、または研究用被験体に適用される場合「処置」とは、治療処置、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）の手段、研究および診断用用途をいう。ヒト、獣医学、もしくは研究用被験体、または細胞、組織もしくは器官に適用される場合、「処理（処置）」は、ＩＬ−２３アゴニストまたはＩＬ−２３アンタゴニストの、動物被験体、細胞、組織、生理学的区画、または生物学的流体への接触を包含する。「細胞の処理」はまた、ＩＬ−２３アゴニストまたはＩＬ−２３アンタゴニストが（例えば、流体相またはコロイド相において）ＩＬ−２３レセプター（ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１のヘテロ二量体）に接触する状況、ならびにこのアゴニストまたはアンタゴニストが流体に接触する状況（ここで、この流体は細胞もしくはレセプターに接触しているが、アゴニストもしくはアンタゴニストはこの細胞もしくはレセプターに接触していると実証されていない）を包含する。
【００１７】
「結合組成物」とは、標的に結合し得る、分子、低分子、高分子、抗体、そのフラグメントもしくはアナログ、または可溶性レセプターをいう。
「結合組成物」はまた、標的に結合し得る、分子の複合体（例えば、非共有結合性複合体）、イオン化分子、および共有結合性もしくは非共有結合性に改変された分子（例えば、リン酸化、アシル化、架橋、環化、または限定的切断）に言及し得る。「結合組成物」はまた、安定剤、賦形剤、塩、緩衝剤、溶媒もしくは添加剤と組み合わせた分子に言及し得る。「結合」は、結合組成物と標的との結合として定義され得、ここで、この結合は、結合組成物が溶液中に溶解もしくは懸濁され得る場合、結合組成物の正常なブラウン運動を減少させる。
【００１８】
「悪液質」は、筋肉の減少（筋肉のるいそう）および脂肪の減少を伴ったるいそう症候群であり、代謝の障害から生じる。悪液質は、種々の癌、慢性肺閉塞性障害（ＣＯＰＤ）、進行性器官不全、およびＡＩＤＳで生じる。「癌性悪液質」は、癌によって生じる悪液質である。癌性悪液質は、例えば、顕著な体重減少、食欲不振、無力症および貧血によって特徴付けられる。食欲不振は、食べることへの動機付けの欠乏（例えば、食物嫌悪）から生じる障害である（例えば、ＭａｃＤｏｎａｌｄら（２００３）Ｊ．Ａｒｎ．Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｇ．１９７：１４３−１６１；Ｒｕｂｉｎ（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：５３８４−５３８９；Ｔｉｓｄａｌｅ（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２：８６２−８７１；Ａｒｇｉｌｅｓら（２００３）Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ８：８３８−８４４；Ｌｅｌｌｉら（２００３）Ｊ．Ｃｈｅｍｏｔｌｉｅｒ．１５：２２０−２２５；Ａｒｇｉｌｅｓら（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｓｌ．Ｃｌｉｚｌ．Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｅ  ６：４０１−４０６、を参照のこと）。
【００１９】
「保存的に改変された改変体」は、アミノ酸配列および核酸配列の両方に適用される。特定の核酸配列に関して、保存的に改変された改変体とは、同一または本質的に同一なアミノ酸配列をコードする核酸をいうか、または、この核酸がアミノ酸配列をコードしない場合、本質的に同一な核酸配列をいう。遺伝暗号の同義性のため、多数の機能的に同一な核酸が、任意のタンパク質をコードし得る。
【００２０】
アミノ酸配列に関して、当業者は、コードされた配列中の一アミノ酸またはアミノ酸の一部を保存アミノ酸と置き換える、核酸、ペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質配列に対する個別の置換が、「保存的に改変された改変体」であることを認識する。機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的置換の表は、当該分野で周知である。保存的置換の例は、以下の群のうちの一つのアミノ酸の、同じ群の別のアミノ酸に対する交換である（Ｌｅｅらに発行された米国特許第５，７６７，０６３号；ＫｙｔｅおよびＤｏｏｌｉｔｔｌｅ（１９８２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５−１３２）。
【００２１】
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｃｙｓ、またはＭｅｔ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ；
（７）低分子アミノ酸：Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ。
【００２２】
「有効量」は、病状の症状または徴候を回復または予防するのに十分な量を包含する。有効量はまた、診断を可能にするかまたは促進するのに十分な量を意味する。特定の患者または獣医学上の被験体のための有効量は、処置されるべき状態、患者の全体的な健康状態、投与の方法経路および用量、ならびに副作用の重症度のような因子に依存して変動し得る（例えば、Ｎｅｔｔｉらに発行された米国特許第５，８８８、５３０号を参照のこと）。有効量は、最大容量または顕著な副作用もしくは毒性作用を回避する投薬プロトコルであり得る。その効果は、少なくとも５％まで、通常少なくとも１０％まで、より通常には少なくとも２０％まで、最も通常には少なくとも３０％まで、好ましくは少なくとも４０％まで、より好ましくは少なくとも５０％まで、最も好ましくは少なくとも６０％まで、理想的には少なくとも７０％まで、より理想的には少なくとも８０％まで、そして最も理想的には少なくとも９０％まで、診断的測定値またはパラメータの向上をもたらす（ここで、１００％は、正常被験体によって示される診断パラメータとして定義される）（例えば、Ｍａｙｎａｒｄら（１９９６）Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＳＯＰｓ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｚｌｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｄｅｎｔ（２００１）Ｇｏｏｄ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙおよびＧｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｕｒｃｈ  Ｐｕｂｌ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫを参照のこと）。
【００２３】
「外因性」とは、本文脈において、生体、細胞、またはヒトの身体の外部で生成された物質をいう。「内因性」とは、本文脈において、細胞、生体、またはヒトの身体の内部で生成された物質をいう。
【００２４】
「免疫状態」または「免疫障害」は、例えば、病理学的炎症、炎症性障害、および自己免疫障害または自己免疫疾患を包含する。「免疫状態」とはまた、感染、持続感染、および増殖性状態（例えば、癌、腫瘍、および新脈管形成（免疫系による根絶（ｉｒｒａｄｉｃａｔｉｏｎ）に抵抗する感染、腫瘍、および癌を含む））をいう。「癌性状態」としては、例えば、癌、癌細胞、腫瘍、新脈管形成、および前癌性状態（例えば、形成異常）が挙げられる。
【００２５】
「炎症状態」とは、病態が、全体的または部分的に、例えば、免疫系の細胞の数の変化、移動速度の変化、活性の変化から生じる障害または病理学的状態を意味する。免疫系の細胞としては、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球もしくはマクロファージ、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、樹状細胞、小膠細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、好中球、好酸球、肥満細胞、または免疫に特異的に関連する他のあらゆる細胞（例えば、サイトカイン産生内皮細胞もしくはサイトカイン産生上皮細胞）が挙げられる。
【００２６】
「インヒビター」および「アンタゴニスト」、または「活性化因子」および「アゴニスト」とは、それぞれ、阻害性または活性性の分子（例えば、リガンド、レセプター、補因子、遺伝子、細胞、組織、または器官等の活性化のための分子）をいう。例えば、遺伝子、レセプター、リガンド、または細胞の調節因子は、その遺伝子、レセプター、リガンド、または細胞の活性を変化させる分子である（ここで、活性は、その調節特性を活性化され得るか、阻害され得るか、または変更され得る）。調節因子は、単独で作用し得るか、または補因子（例えば、タンパク質、金属イオン、もしくは低分子）を使用し得る。インヒビターは、例えば、タンパク質、リガンド、レセプターまたは細胞を、減少させるか、ブロックするか、防止するか、活性を遅延するか、不活性化するか、脱感作するかまたはダウンレギュレートする化合物である。活性化因子は、例えば、タンパク質、リガンド、レセプターまたは細胞を、増加させるか、活性化するか、促進するか、活性を増強するか、感作するか、またはアップレギュレートする化合物である。インヒビターはまた、構成的な活性を、減少するか、ブロックするか、または不活性化する組成物として定義され得る。「アゴニスト」は、標的と相互作用して、その標的の活性の増大を引き起こすかまたは促進する化合物である。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用に拮抗する化合物である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を、防止するか、減少させるか、阻害するかまたは中和する。アンタゴニストはまた、同定されたアゴニストが存在していなくとも、標的（例えば、標的レセプター）の構成的な活性を、防止するか、阻害するか、または減少させ得る。
【００２７】
阻害の程度を調べるため、例えば、所定の、例えばタンパク質、遺伝子、細胞、または生体を含むサンプルまたはアッセイは、可能性のある活性因子またはインヒビターで処理され、そしてインヒビターを含まないコントロールサンプルと比較される。コントロールサンプル（すなわち、アンタゴニストで処理されていない）は、１００％の相対活性値を割り当てられる。阻害は、コントロールに対する活性値が以下である場合に達成される：約９０％以下、代表的に８５％以下、より代表的に８０％以下、最も代表的に７５％以下、一般的に７０％以下、より一般的に６５％以下、最も一般的に６０％以下、代表的に５５％以下、通常５０％以下、より通常には４５％以下、最も通常には４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２５％以下、および最も好ましくは２５％未満。活性は、コントロールに対する活性値が以下である場合に達成される：約１１０％、一般的に少なくとも１２０％、より一般的に少なくとも１４０％、より一般的に少なくとも１６０％、多くの場合少なくとも１８０％、より多くの場合少なくとも２倍、最も多くの場合少なくとも２．５倍、通常少なくとも５倍、より通常には少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも４０倍、および最も好ましくは４０倍を超えて、より高い。
【００２８】
活性または阻害の終点は、以下のようにモニタリングされ得る。（例えば、細胞、生理学的流体、組織、器官および動物もしくはヒト被験体の）活性、阻害、および処置への応答は、終点までモニタリングされ得る。終点は、所定の量およびパーセンテージの、例えば、炎症の徴候、腫瘍形成能、または細胞の脱顆粒もしくは分泌（例えば、サイトカイン、毒性酸素もしくはプロテアーゼの放出）を含み得る。終点は、例えば、所定の量の、イオン流入もしくは輸送；細胞移動；細胞接着；細胞増殖；転移の可能性；細胞分化；および表現型の変化（例えば、炎症、アポトーシス、形質転換、細胞周期もしくは転移に関する遺伝子の発現の変化）を含み得る（例えば、Ｋｎｉｇｈｔ（２０００）Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｓｃｉ．３０：１４５−１５８；ＨｏｏｄおよびＣｈｅｒｅｓｈ（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２：９１−１００；Ｔｉｍｍｅら（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ４：２５１−２６１；ＲｏｂｂｉｎｓおよびＩｔｚｋｏｗｉｔｚ（２００２）Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．８６：１４６７−１４９５；ＧｒａｄｙおよびＭａｒｋｏｗｉｔｚ（２００２）Ａｔｌｚｌｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．３：１０１−１２８；Ｂａｕｅｒら（２００１）Ｇｌｉａ  ３６：２３５−２４３；ＳｔａｎｉｍｉｒｏｖｉｃおよびＳａｔｏｈ（２０００）Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．１０：１１３−１２６を参照のこと）。
【００２９】
阻害の終点は、一般的に、コントロールの７５％以下であり、好ましくは５０％コントロールの以下であり、より好ましくはコントロールの２５％以下であり、そして最も好ましくはコントロールの１０％以下である。一般的に、活性の終点は、少なくともコントロールの１５０％であり、好ましくは少なくともコントロールの２倍であり、より好ましくは少なくともコントロールの４倍であり、そして最も好ましくは少なくとも１０倍である。
【００３０】
「標識」された組成物は、分光法、光化学的方法、生化学的方法、免疫化学的方法、同位体法または化学的方法によって、直接的または間接的のいずれかで検出可能である。例えば、有用な標識としては、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１４Ｃ、３Ｈ、１２５Ｉ、安定同位体、蛍光色素、高電子密度の試薬、基質、エピトープタグ、または酵素（例えば、酵素結合免疫アッセイにおいて使用されるようなもの、またはフルオレット（ｆｌｕｏｒｅｔｔｅ）（例えば、ＲｏｚｉｎｏｖおよびＮｏｌａｎ（１９９８）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：７１３−７２８を参照のこと））が挙げられる。
【００３１】
「リガンド」とは、例えば、レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し得る低分子、ペプチド、ポリペプチド、および膜関連分子もしくは膜結合分子、またはそれらの複合体をいう。「リガンド」はまた、アゴニストまたはアンタゴニストではないが、レセプターに、その生物学的性質（例えば、シグナル伝達もしくは接着）に顕著に影響することなく結合し得る因子も包含する。さらに、「リガンド」としては、例えば化学的方法または組み換え法によって、可溶化した種類の膜結合リガンドに変化させられた膜結合リガンドが挙げられる。通例、リガンドが第一の細胞において膜結合している場合、そのレセプターは通常、第二の細胞上に存在する。第二の細胞は、第一の細胞と同じかまたは異なる同一性を有し得る。リガンドまたはレセプターは、完全に細胞内性であり得る。すなわち、細胞質ゾル、核もしくは他のいくつかの細胞内区画の中に存在し得る。リガンドまたはレセプターは、例えば、細胞内から原形質膜の外表面の区画へと、その位置を変化させ得る。リガンドとレセプターとの複合体は、「リガンドレセプター複合体」と称される。リガンドおよびレセプターがシグナル伝達経路に関与する場合、リガンドは、そのシグナル伝達経路の上流に存在し、そしてレセプターは、そのシグナル伝達経路の下流に存在する。
【００３２】
「低分子」は、腫瘍および癌の病理および障害の処置のために提供される。「低分子」は、１０ｋＤ未満、代表的には２ｋＤ未満、および好ましくは１ｋＤ未満の分子量を有する分子として定義される。低分子としては、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射性の原子を含む分子、合成分子、ペプチド模倣物、および抗体模倣物が挙げられるが、これらに限定されない。治療剤として、低分子は、高分子よりも、細胞に対して透過性が高い可能性があり、分解に対してより感受性が低い可能性があり、そして免疫応答を誘発しにくい可能性がある。低分子（例えば、抗体のペプチド模倣物およびサイトカイン）、ならびに低分子毒は、記載されている（例えば、Ｃａｓｓｅｔら（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３０７：１９８−２０５；Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７４：２７７−３０２；Ｌｉ（２０００）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８：１２５１−１２５６；Ａｐｏｓｔｏｌｏｐｏｕｌｏｓら（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９：４１１−４２０；Ｍｏｎｆａｒｄｉｎｉら（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２１８５−２１９９；Ｄｏｍｉｎｇｕｅｓら（１９９９）Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．６：６５２−６５６；ＳａｔｏおよびＳｏｎｅ（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７１：６０３−６０８；Ｓｔｅｗａｒｔらに発行された、米国特許第６，３２６，４８２号、を参照のこと）。
【００３３】
リガンド／レセプターに言及する場合、抗体／抗原または他の結合対に「特異的に」または「選択的に」結合するとは、タンパク質および生物製剤の異種性の集団におけるタンパク質の存在を決定する結合反応を示す。したがって、指定された条件下で、特定のリガンドは、特定のレセプターに結合し、そしてサンプル中に存在する他のタンパク質とは有意な量で結合しない。検討される方法の抗体または抗体の抗原結合部位に由来する結合組成物は、任意の他の抗体またはそれらに由来する結合組成物との親和性よりも、少なくとも２倍大きい、好ましくは少なくとも１０倍大きい、より好ましくは少なくとも２０倍大きい、および最も好ましくは少なくとも１００倍大きい親和性で、その抗原またはその改変体もしくはムテインに結合する。好ましい実施形態において、抗体は、スキャッチャード分析によって決定される場合、約１０９Ｌ／ｍｏｌよりも大きい親和性を有する（Ｍｕｎｓｅｎら（１９８０），ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３９）。
【００３４】
（ＩＩ．概要）
本発明は、ＩＬ−２３ヘテロ二量体、ｐ１９サブユニット、ｐ４０サブユニット、ＩＬ−２３レセプターヘテロ二量体、ＩＬ−２３ＲサブユニットまたはＩＬ−ｌ２Ｒβ１サブユニットのポリペプチド、核酸、改変体、ムテインおよび模倣物を用いる方法を提供する。ハイパーカイン（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅ）（すなわち、例えばｐ４０サブユニットに連結したｐ１９サブユニットを含む、融合タンパク質）およびハイパーカインをコードする核酸を用いるための方法もまた提供される（例えば、配列番号１０または配列番号１１を参照のこと）（Ｏｐｐｍａｎｎら，上述；Ｆｉｓｃｈｅｒら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１５：１４２−１４５；Ｒａｋｅｍａｎｎら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１２５７−１２６６；およびＰｅｔｅｒｓら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１：３５７５−３５８１）。
【００３５】
インターロイキン−２３（ＩＬ−２３；ＩＬ−Ｂ３０としても知られる）は、ＩＬ−１２の新規のｐ１９サブユニット（配列番号２または４）およびｐ４０サブユニット（配列番号８または９）からなるヘテロ二量体のサイトカインである（Ｏｐｐｍａｎｎら，上述）。ｐ３５と同様に、ｐ１９は、生物学的活性のためにｐ４０の共発現を必要とする（Ｗｉｅｋｏｗｓｋｉら，上述）。ＩＬ−２３レセプターは、ｐ１９に結合する新規のレセプターサブユニット（ＩＬ−２３Ｒ；配列番号６）およびｐ４０に結合するＩＬ−１２Ｒβ１（配列番号７）を含む（例えば、Ｐａｒｈａｍら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：５６９９−５７０８を参照のこと）。これら２つのレセプターサブユニットは、機能的シグナル伝達複合体を形成し、そしてＣＤ４＋ＣＤ４５Ｒｂｌｏ記憶Ｔ細胞において、およびＩＦＮγ活性化骨髄マクロファージにおいて発現される（Ｐａｒｈａｍら，上述）。
【００３６】
抗体は、種々のサイトカインタンパク質（天然に存在する（全長）形態またはその組み換え形態の両方である、個別の改変体、多型改変体、対立遺伝子改変体、株改変体、もしくは種改変体、およびそれらのフラグメントを含む）（例えば、配列番号２、４、１０または１１を参照のこと）に対して惹起され得る。さらに、抗体は、レセプタータンパク質（ネイティブ（もしくは活性）形態またはその不活性な（例えば変性した）形態の両方である）（例えば、配列番号６を参照のこと）に対して惹起され得る。抗イディオタイプ抗体もまた使用され得る。
【００３７】
ＩＬ−２３アゴニスト（すなわち、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３ハイパーカイン）の投与は、例えば記憶Ｔ細胞、ＰＨＡ芽細胞、ＣＤ４５ＲＯＴ細胞、ＣＤ４５ＲＯＴ細胞の増殖を誘導し得；芽細胞またはＣＤ４５ＲＯＴ細胞によるインターフェロン−γ（ＩＦＮγ）の産生を増強し得る。ＩＬ−１２と対照的に、ＩＬ−２３は、主に、ヒトおよびマウスの両方において、Ｔ細胞集団に対して記憶を刺激する。ＩＬ−２３は、多くの細胞内の細胞−シグナル伝達分子（例えば、Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ２、Ｓｔａｔ３、およびＳｔａｔ４）を活性化する。ＩＬ−１２は、この同じ群の分子を活性化するが、ＩＬ−２３に対するＳｔａｔ４の応答は比較的弱く、一方ＩＬ−１２に対するＳｔａｔ４の応答は強い（Ｏｐｐｍａｎｎら，上述；Ｐａｒｈａｍら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：５６９９−５７０８）。
【００３８】
ＩＬ−１２およびＩＬ−２３は、同様のシグナル伝達機構に関与する。ＩＬ−２３は、そのレセプター複合体に結合し、Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、ならびにＳｔａｔ−１，Ｓｔａｔ−−３，Ｓｔａｔ４、およびＳｔａｔ−５を活性化する。ＩＬ−１２も同様である。しかし、ＩＬ−２３に対するＳｔａｔ−４活性化は、ＩＬ−１２よりも非常に弱い。また、ＩＬ−１２と対照的に、ＩＬ−２３によって誘導される最も顕著なＳｔａｔは、Ｓｔａｔ−３である（例えば、Ｐａｒｈａｍら，上述を参照のこと）。
【００３９】
ＩＬ−２３のｐ１９サブユニットの投与は、例えば、成長不良、不妊、および動物の死、ならびに（例えば、胃腸管、肺、皮膚および肝臓における）炎症性浸潤、そして上皮細胞過形成、小球性貧血、好中球数増加、血清ＴＮＦαの増加；および肝臓における急性期遺伝子の発現の増加；（Ｗｉｅｋｏｗｓｋｉら，上述）をもたらす。したがって、ＩＬ−２３は、インビボにおける腫瘍可能性の初期シグナルを提供し得る。
【００４０】
他の研究は、ＩＬ−２３が、感染に対する免疫応答を調節することを示した（例えば、Ｐｉｒｈｏｎｅｎら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５６７３−５６７８；Ｂｒｏｂｅｒｇら（２００２）Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．２２．６４１−６５１；Ｅｌｋｉｎｓら（２００２）Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７０：１９３６−１９４８；Ｃｏｏｐｅｒら（２００２）Ｊ．Ｉｍｒｎｕｎｏｌ．１６８：１３２２−１３２７、を参照のこと）。
【００４１】
癌に関して、個体からの生検組織中における比較的大量の転写因子の存在は、疾患の発生についての素因を示すか、または実際の臨床症状の出現前に疾患を検出するための手段を提供し得る。遺伝子発現データは、疾患および病理学的状態の診断および処置における有用な手段である（例えば、ＬｉおよびＷｏｎｇ（２００１）Ｇｅｎｏｍｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １２：３−１３；Ｌｏｃｋｈａｒｔら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：１６７５−１６８０；Ｈｏｍｅｙら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：３４６５−３４７０；Ｄｅｂｅｔｓら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：４９５０−４９５６、を参照のこと）。
【００４２】
（ＩＩＩ．アゴニスト、アンタゴニスト、および結合組成物）
本発明は、ＩＬ−２３のアゴニストおよびアンタゴニストを用いる方法を提供する。ＩＬ−２３のアゴニストは、例えば、ＩＬ−２３、ＩＬ−２３改変体、ムテイン、ハイパーカイン、もしくはペプチド模倣物、ＩＬ−２３Ｒに対するアゴニスト抗体、およびそのアゴニストをコードする核酸を包含する。ＩＬ−２３のアンタゴニストとしては、例えば、ＩＬ−２３に対する抗体、ＩＬ−２３Ｒに対するブロッキング抗体、ＩＬ−２３Ｒのサブユニットの細胞外領域に基づく可溶性レセプター、それらのペプチド模倣物、およびそれらのアンタゴニストをコードする核酸が挙げられる。
【００４３】
本発明は、ｐ１９、ｐ１９とｐ４０との複合体、ＩＬ−２３Ｒ、およびＩＬ−２３ＲとＩＬ−１２Ｒβ１との複合体のアゴニストならびにアンタゴニスト、（ｐ１９、ｐ１９とｐ４０との複合体、ＩＬ−２３Ｒ、およびＩＬ−２３ＲとＩＬ−１２Ｒβ１との複合体のタンパク質ならびにタンパク質複合体に特異的に結合する結合組成物を含む）、を用いる方法を提供する。
【００４４】
ＩＬ−２３ハイパーカインは、例えば、ｐ１９およびｐ４０のポリペプチド配列を含有する融合タンパク質を含む。ここで、ｐ１９およびｐ４０は、一つの連続するポリペプチド鎖中に存在する。ｐ１９およびｐ４０の配列は、いずれの順序でもよい。融合タンパク質は、一つの連続するポリペプチド鎖においてｐ１９の配列とｐ４０の配列との間に存在する、リンカー配列を含有し得る。
【００４５】
抗原性が増大された領域が、抗体産生のために使用され得る。ヒトｐ１９の抗原性が増大された領域は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ  ＡＡＱ８９４４２（ｇｉ：３７１８３２８４）のアミノ酸１６〜２８；５７〜８７；１１０〜１１４；１３６〜１５４；および１８２〜１８６に存在する。ヒトＩＬ−２３Ｒの抗原性が増大された領域は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ  ＡＡＭ４４２２９（ｇｉ：２１２３９２５２）のアミノ酸２２〜３３；５７〜６３；６８〜７４；１０１〜１１２；１１７〜１３３；１６４〜１７７；２４４〜２６４；２９４〜３０２；３１５〜３２６；３４７〜３５４；４４４〜４７３；５１０〜５３０；および５５４〜５５８に存在する。分析は、ベクターＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）を用いたパーカープロットによるものであった。本発明はまた、可溶性レセプターであるＩＬ−２３アンタゴニスト（すなわち、ＩＬ−２３Ｒの細胞外領域、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ  ＡＡＭ４４２２９のアミノ酸１〜３５３、を含む）、またはそのフラグメントを提供する。ここで、この細胞外領域またはそのフラグメントは、ＩＬ−２３に特異的に結合する。マウスＩＬ−２３Ｒは、ＧｅｎＢａｎｋ  ＮＰ６５３１３１（ｇｉ：２１３６２３５３）である。ムテインおよび改変体は、例えば、脱アミドされたＡｓｎ残基を除去または置換するための、ペグ化または突然変異を検討される。
【００４６】
モノクローナル、ポリクローナル、およびヒト化抗体が調製され得る（例えば、ＳｈｅｐｅｒｄおよびＤｅａｎ（編）（２０００）Ｍｏｎｏｅｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ（編）（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９−２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈｅら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１−２７３７８；Ｂａｃａら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３；ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７−４９９；Ｖａｓｑｕｅｚらに発行された米国特許第６，３２９，５１１号、を参照のこと）。
【００４７】
抗原の精製は、抗体の産生に必要ではない。免疫化は、ＤＮＡベクター免疫化によって行われ得る（例えば、Ｗａｎｇら（１９９７）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２２８：２７８−２８４を参照のこと）。あるいは、動物は、目的の抗原を産生する細胞を用いて免疫化され得る。次いで、脾細胞が、免疫化された動物から単離され得、そしてその脾細胞は、骨髄腫細胞株に融合されてハイブリドーマを産生し得る（Ｍｅｙａａｒｄら（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７：２８３−２９０；Ｗｒｉｇｈｔら（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：２３３−２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎら（１９９７）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：１９１１−１９１８）。得られたハイブリドーマは、機能的アッセイまたは生物学的アッセイ（すなわち、精製された抗原の所有に依存しないアッセイ）によって、所望の抗体の産生についてスクリーニングされ得る。細胞による免疫化が、精製された抗原による免疫化よりも抗体産生について優れていることが判明する可能性がある（Ｋａｉｔｈａｍａｎａら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７−５１６４）。
【００４８】
抗原に対する抗体の結合特性およびレセプターに対するリガンドの結合特性は、例えば、表面プラスモン共鳴によって（Ｋａｒｌｓｓｏｎら（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １４５：２２９−２４０；Ｎｅｒｉら（１９９７）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１５：１２７１−１２７５；Ｊｏｎｓｓｏｎら（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １１：６２０−６２７）、または競合ＥＬＩＳＡによって（Ｆｒｉｇｕｅｔら（１９８５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ７７：３０５−３１９；Ｈｕｂｂｌｅ（１９９７）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １８：３０５−３０６）測定可能である。抗体は、アフィニティー精製のために使用されて、抗体の標的抗原および関連する結合タンパク質を単離し得る（例えば、Ｗｉｌｃｈｅｋら（１９８４）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１０４：３−５５を参照のこと）。
【００４９】
抗体は、通常、少なくとも約１０−３ＭのＫＤ、より通常には少なくとも１０−６ＭのＫＤ、代表的に少なくとも１０−７ＭのＫＤ、より代表的には少なくとも１０−８ＭのＫＤ、好ましくは少なくとも約１０−９ＭのＫＤ、およびより好ましくは少なくとも１０−１０ＭのＫＤ、および最も好ましくは少なくとも１０−１１ＭのＫＤで、結合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａら（２００１）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８５：３７９−３８９；Ｙａｎｇら（２００１）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３８：１７−２３；Ｃａｒｎａｈａｎら（２００３）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（補遺）９：３９８２ｓ−３９９０ｓ、を参照のこと）。
【００５０】
ＩＬ−２３ＲまたはＩＬ−１２Ｒβ１レセプターポリペプチドの細胞外ドメインを含む可溶性レセプターが、提供される。可溶性レセプターは、標準的方法に従って調製および使用され得る（例えば、Ｊｏｎｅｓら（２００２）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １５９２：２５１−２６３；Ｐｒｕｄｈｏｍｍｅら（２００１）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１：３５９−３７３；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｂｏｔｒａｎ（１９９９）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ  Ｓｃｉ．３６：１６５−２２４、を参照のこと）。
【００５１】
（ＩＶ．治療組成物、方法）
本発明は、例えば、増殖性状態および増殖性障害（癌、腫瘍、新脈管形成、悪液質、癌悪液質、食欲不振、および前癌性障害（例えば、形成異常）を含む）の処置に用いるためのＩＬ−２３および抗ＩＬ−２３Ｒを提供する。これらの治療用途のための核酸（例えば、ＩＬ−２３もしくはＩＬ−２３Ｒをコードする核酸、またはこれらの抗原性フラグメント、これらに対応するアンチセンス核酸、およびこれらのハイブリダイゼーション生成物）もまた、提供される。本発明はまた、ｓｉＲＮＡ干渉のための組成物（例えば、ＡｒｅｎｚおよびＳｃｈｅｐｅｒｓ（２００３）Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ  ９０：３４５−３５９；ＳａｚａｎｉおよびＫｏｌｅ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２：４８１−４８６；Ｐｉｒｏｌｌｏら，（２００３）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ９９：５５−７７；Ｗａｎｇら，（２００３）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌ．１３：１６９−１８９を参照のこと）も提供する。
【００５２】
ＩＬ−２３のアゴニストもしくはアンタゴニストを含む薬学的組成物または滅菌組成物を調製するために、サイトカインアナログもしくはムテイン、それらに対する抗体、またはこれらの核酸が、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と混合される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８４）を参照のこと。治療剤および診断剤の処方物は、生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤と混合することによって、例えば凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液または懸濁剤の形態に調製され得る（例えば、Ｈａｒｄｍａｎら，（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ａｖｉｓら，（編）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら，（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら，（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；ＷｅｉｎｅｒおよびＫｏｔｋｏｓｋｉｅ（２０００）Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照のこと）。
【００５３】
投与の経路は、例えば、局所適用もしくは皮膚適用、皮下注射、静脈内、腹腔内、脳内、筋肉内、眼内、動脈内、脳脊髄内、病巣内による注射もしくは注入、または肺経路によるか、あるいは持続放出系または移植片による。例えば、中枢神経系のための遺伝子運搬（ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）ベクターが、記載されている（例えば、Ｃｕａら，（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：６０２−６０８；Ｓｉｄｍａｎら，（１９８３）Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７−５５６；Ｌａｎｇｅｒら，（１９８１）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７−２７７；Ｌａｎｇｅｒ（１９８２）Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５；Ｅｐｓｔｅｉｎら，（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：３６８８−３６９２；Ｈｗａｎｇら，（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４０３０−４０３４；米国特許第６，３５０４６６号および同第６，３１６，０２４号を参照のこと）。
【００５４】
治療剤のための投与レジメンを選択する工程は、幾つかの因子（実体の血清または組織の代謝率、症状のレベル、実体の免疫原性、および生物学的マトリックス中の標的細胞の接近可能性を含む）に依存する。好ましくは、投与レジメンは、受容可能なレベルの副作用と一致して患者に送達される治療剤の量を最大化する。従って、送達される生物製剤の量は、部分的には、処置される状態の特定の実体および重症度に依存する。適切な用量の抗体、サイトカインおよび低分子を選択する際の手引きが、利用可能である（例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｅｒｔら，（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１−６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍら，（１９９９）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６−１９７３；Ｓｌａｍｏｎら，（２００１）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３−７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら，（２０００）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３−６１９；Ｇｈｏｓｈら，（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４−３２；Ｌｉｐｓｋｙら，（２０００）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４−１６０２を参照のこと）。
【００５５】
抗体、抗体フラグメントおよびサイトカインは、連続的注入によってか、または例えば、１日、１週間、もしくは週に１〜７回の間隔における用量によって提供され得る。用量は、静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、経直腸、筋肉内、脳内、脊髄内に提供され得るか、または吸入によって提供され得る。好ましい用量プロトコルは、最大用量を含むか、または顕著な所望しない副作用を避ける用量の投与間隔を含む用量プロトコルである。一週間の総用量は、一般的に少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ体重であり、より一般的には少なくとも０．２μｇ／ｋｇ、最も一般的には少なくとも０．５μｇ／ｋｇであり、代表的には少なくとも１μｇ／ｋｇ、より代表的には少なくとも１０μｇ／ｋｇ、最も代表的には少なくとも１００μｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは少なくとも２．０ｍｇ／ｋｇ、最適には少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、より最適には少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、そして最も最適には少なくとも５０ｍｇ／ｋｇである（例えば、Ｙａｎｇら，（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７−４３４；Ｈｅｒｏｌｄら，（２００２）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２−１６９８；Ｌｉｕら，（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７：４５１−４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら，（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１３３−１４４を参照のこと）。好ましい用量の低分子治療剤（例えば、模倣ペプチド（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｍｉｍｅｔｉｃ）、天然の生成物、または有機化学物質）は、モル／ｋｇベースでは、抗体またはポリペプチドについてとほぼ同様である。
【００５６】
特定の患者についての有効量は、例えば、処置される状態、患者の全体的な健康状態、投与の方法経路および用量、ならびに副作用の重症度などの因子に依存して異なり得る（例えば、Ｍａｙｎａｒｄら，（１９９６）Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＳＯＰｓ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｄｅｎｔ（２００１）Ｇｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｕｒｃｈ  Ｐｕｂｌ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫを参照のこと）。
【００５７】
代表的な獣医学的被験体、実験被験体、または研究被験体としては、サル、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ウマ、およびヒトが挙げられる。
【００５８】
適切な用量の決定は、例えば、当該分野で処置に影響するかまたは処置に影響することが予想されることが公知であるか、あるいは処置に影響するかまたは処置に影響することが予想されることが疑われるパラメータまたは因子を用いて、医者によってなされる。一般的に、その用量は、最適量に幾分満たない量で開始し、そしてその用量および最適量は、その後小量ずつの増加によって、いかなるネガティブな副作用と比較しても所望される効果または最適な効果が達成されるまで増やされる。重要な診断基準としては、例えば、炎症または炎症性サイトカインが生成されるレベルの症状の基準が挙げられる。好ましくは、使用される生物製剤は、処置の標的とされる動物と同じ種に由来し、それによって試薬に対する体液性反応を最小化する。
【００５９】
第二の治療剤（例えば、サイトカイン、ステロイド、化学療法剤、抗生物質、もしくは放射線）を使用する同時投与または処置のための方法は、当該分野で周知である（例えば、Ｈａｒｄｍａｎら，（編）（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；ＰｏｏｌｅおよびＰｅｔｅｒｓｏｎ（編）（２００１）Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｆｏｒ
Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，ＰＡ；ＣｈａｂｎｅｒおよびＬｏｎｇｏ（編）（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆
Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ．，ＰＡを参照のこと）。有効量の治療剤は、代表的には少なくとも１０％まで；通常は少なくとも２０％まで；好ましくは少なくとも約３０％；より好ましくは少なくとも４０％、そして最も好ましくは少なくとも５０％まで症候を減少させる。
【００６０】
（Ｖ．キットおよび診断試薬）
本発明は、診断キットにおけるＩＬ−２３タンパク質、これらのフラグメント、核酸およびこれらのフラグメントを提供する。ＩＬ−２３およびＩＬ−２３レセプターの検出のための結合組成物（抗体または抗体フラグメントを含む）、ならびにこれらの代謝産物および分解生成物もまた、提供される。代表的には、このキットは、ｐ１９ポリペプチドまたはこれらの抗原性フラグメント、それに対する結合組成物、もしくは核酸（例えば、核酸プローブまたはプライマー）のいずれかを含む画分を有する。この核酸プローブまたはプライマーは、ストリジェントな条件下で、ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒをコードする核酸に特異的にハイブリダイズする。
【００６１】
このキットは、例えば、試薬および画分、試薬および使用のための指示、または使用のための画分および指示を伴う試薬を備え得る。この試薬は、ｐ１９、ｐ１９およびｐ４０の複合体、ＩＬ−２３Ｒ、ＩＲ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１の複合体、もしくはこれらの抗原性フラグメント、結合組成物、または核酸を含み得る。試験化合物（例えば、生物学的サンプルからか、または化学ライブラリーから得る）の結合を決定するためのキットは、コントロール化合物、標識化合物、および結合した標識化合物から遊離した標識化合物を分離するための方法を備え得る。
【００６２】
診断アッセイは、生物学的マトリックス（例えば、生細胞、細胞抽出物、細胞溶解物、固定された細胞、細胞培養物、体液または法医学的サンプル）を用いて使用され得る。診断またはキットの目的のために有用な結合した抗体としては、色素、同位体、酵素、および金属に結合する抗体が挙げられる（例えば、Ｌｅ  Ｄｏｕｓｓａｌら，（１９９１）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１４６：１６９−１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら，（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１−３８９８；ＨｓｉｎｇおよびＢｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１６２：２８０４−２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら，（２００２）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１６８：８８３−８８９を参照のこと）。種々のアッセイのフォーマット（例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ＥＬＩＳＡ、およびラボ・オン・チップ（ｌａｂ  ｏｎ  ａ  ｃｈｉｐ）（米国特許第６，１７６，９６２号および同第６，５１７，２３４号）が存在する。
【００６３】
本発明は、例えば、増殖性状態、癌、腫瘍、および前癌性障害（例えば、形成異常）の診断のために、診断キットにおけるＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒのポリペプチドおよび核酸、これらのフラグメントを提供する。
【００６４】
ｐ１９、ｐ１９およびｐ４０の複合体、ＩＬ−２３Ｒ、ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１の複合体、ならびにこれらの代謝産物および分解生成物を検出するための結合化合物（抗体または抗体フラグメントを含む）もまた、提供される。代表的には、このキットは、ＩＬ−２３もしくはＩＬ−２３Ｒポリペプチド、またはこれらの抗原性フラグメント、それらに対する結合組成物、または核酸（例えば、核酸プローブ、プライマー、もしくは分子ビーコン（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｅａｃｏｎ））のいずれかを含む画分を有する（例えば、Ｒａｊｅｎｄｒａｎら，（２００３）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．３１：５７００−５７１３；Ｃｏｃｋｅｒｉｌｌ（２００３）Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１２７：１１１２−１１２０；Ｚａｍｍａｔｔｅｏら，（２００２）Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．８：８５−１０１；Ｋｌｅｉｎ（２００２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８：２５７−２６０を参照のこと）。
【００６５】
診断の方法は、被験体（例えば、試験被験体）由来のサンプルを、ｐｌ９、ｐ１９およびｐ４０の複合体、ＩＬ−２３Ｒ、ならびにＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１の複合体のポリペプチドまたは核酸に特異的に結合する結合組成物と接触させる工程を包含し得る。この方法はさらに、コントロール被験体、正常被験体、または試験被験体からの正常組織もしくは流体に由来するサンプルを、結合組成物と接触させる工程を包含し得る。さらに、この方法はまた、試験被験体への組成物の特異的結合を、正常被験体、コントロール被験体、または試験被験体からの正常組織もしくは流体への組成物の特異的結合と比較する工程を包含し得る。試験サンプルもしくは試験被験体の発現または活性は、コントロールサンプルもしくはコントロール被験体からの発現または活性と比較され得る。コントロールサンプルとしては、例えば、免疫障害で苦しむ患者の非罹患組織または非炎症組織のサンプルが挙げられ得る。コントロール被験体もしくはコントロールサンプルからの発現または活性は、規定値として提供され得る（例えば、統計的に適切な群のコントロール被験体から得る）。
【００６６】
（ＶＩ．使用）
本発明は、炎症性障害および炎症性状態（例えば、腫瘍性疾患、癌、腫瘍、新脈管形成、前癌状態（例えば、形成異常、食欲不振、悪液質、および癌悪液質））の、免疫応答を調節することによる処置および診断について、ＩＬ−２３のアゴニストおよびアンタゴニストを使用するための方法を提供する。
【００６７】
本発明は、増殖性状態または増殖性障害（例えば、子宮、頚、乳房、前立腺、精巣、陰茎、胃腸管（例えば、食道、口腔咽頭部、胃、小腸もしくは大腸、結腸、または直腸）、腎臓、腎細胞、膀胱、骨、骨髄、皮膚、頭または頚、皮膚、肝臓、胆嚢、心臓、肺、膵臓、唾液腺、副腎、甲状腺、脳、神経節、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）、ならびに免疫系（例えば、脾臓または胸腺）の癌）を処置するか、または診断する方法を提供する。本発明は、例えば、免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、休眠腫瘍（ｄｏｒｍａｎｔ  ｔｕｍｏｒ）、ウイルス誘導性癌（例えば、上皮細胞癌、内皮細胞癌、扁平上皮細胞細胞癌腫、乳頭腫ウイルス、腺癌、リンパ腫、癌腫、黒色腫、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形癌、化学誘導癌、転移、および新脈管形成）を処置する方法を提供する。本発明はまた、腫瘍細胞抗原または癌細胞抗原への耐性を、例えば、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性を調節することによって減少させることを検討する（例えば、Ｒａｍｉｒｅｚ−Ｍｏｎｔａｇｕｔら，（２００３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２：３１８０−３１８７；Ｓａｗａｙａら，（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：１５０１−１５０９；Ｆａｒｒａｒら，（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８４２−２８４９；Ｌｅら，（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：６７６５−６７７２；ＣａｎｎｉｓｔｒａおよびＮｉｌｏｆｆ（１９９６）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４：１０３０−１０３８；Ｏｓｂｏｒｎｅ（１９９８）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３９：１６０９−１６１８；ＬｙｎｃｈおよびＣｈａｐｅｌｌｅ（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：９１９−９３２；ＥｎｚｉｎｇｅｒおよびＭａｙｅｒ（２００３）Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：２２４１−２２５２；Ｆｏｒａｓｔｉｅｒｅら，（２００１）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４５：１８９０−１９００；Ｉｚｂｉｃｋｉら，（１９９７）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３７：１１８８−１１９４；Ｈｏｌｌａｎｄら，（編）（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ．第４版，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡを参照のこと）。
【００６８】
本発明は、増殖性状態、癌、腫瘍、または前癌状態（例えば、形成異常）を、少なくとも１つのさらなる治療剤または診断剤と一緒にＩＬ−２３のアゴニストまたはアンタゴニストで処置するための方法を提供する。この少なくとも１つのさらなる治療剤または診断剤は、例えば、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１２、インターフェロン−α、もしくは抗上皮増殖因子レセプター）、ドキソルビシン、エピルビシン、抗葉酸（ａｎｔｉ−ｆｏｌａｔｅ）（例えば、メトトレキサートまたはフルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｕｒａｃｉｌ））、イリノテカン、シクロホスファミド、放射線治療、ホルモン治療または抗ホルモン治療（例えば、アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、フルタミド、またはジエチルスチルベストロール）、手術、タモキシフェン、イホスファミド、ミトラクトール、アルキル化剤（例えば、メルファランまたはシスプラチン（ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎ））、エトポシド、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンデシン、糖質コルチコイド、ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、新脈管形成インヒビター、放射線、放射線増感剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、細胞周期インヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビター）、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体および毒素の複合体、Ｔ細胞アジュバント、骨髄移植、または抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）治療であり得る。ワクチンは、例えば、可溶性タンパク質としてか、またはそのタンパク質をコードする核酸として提供され得る（例えば、Ｌｅら，前出；ＧｒｅｃｏおよびＺｅｌｌｅｆｓｋｙ（編）（２０００）Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ；ＳｈａｐｉｒｏおよびＲｅｃｈｔ（２００１）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：１９９７−２００８；Ｈｏｒｔｏｂａｇｙｉ（１９９８）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３９：９７４−９８４；Ｃａｔａｌｏｎａ（１９９４）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３１：９９６−１００４；ＮａｙｌｏｒおよびＨａｄｄｅｎ（２００３）ｌｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３：１２０５−１２１５；Ｔｈｅ  Ｉｎｔ．Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｉａｌ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ（２００４）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：３５１−３６０；Ｓｌａｍｏｎら，（２００１）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３−７９２；Ｋｕｄｅｌｋａら，（１９９８）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３８：９９１−９９２；ｖａｎ  Ｎｅｔｔｅｎら，（１９９６）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４：９２０−９２１を参照のこと）。
【００６９】
本発明は、食欲不振および悪液質（癌悪液質を含む）の処置および診断のための方法を提供する。悪液質は、癌（例えば、肺および上部の胃腸管の癌）を含む多くの疾患で起こるるいそう症候群である。悪液質は、すべての癌患者の約半分で起こる。悪液質の診断は、進行性疾患、および筋肉消耗（やせた体重の減少）に照らして、実質的な体重減少、食欲の喪失、および深刻な衰弱の病歴により行われる。サイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１、ＴＮＦα、およびＩＦＮγ）は、悪液質に関連している（例えば、ＭａｃＤｏｎａｌｄら，前出；Ｒｕｂｉｎ，前出；Ｔｉｓｄａｌｅ，前出；Ｌｅｌｌｉら，前出；Ａｒｇｉｌｅｓら，前出を参照のこと）。
【００７０】
髄外造血（ＥＭＨ）の癌を処置する方法もまた、提供される。ＥＭＨは、記載されている（例えば、Ｒａｏら，（２００３）Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ４４：７１５−７１８；Ｌａｎｅら，（２００２）Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｐａｔｈｏｌ．２９：６０８−６１２を参照のこと）。
【００７１】
胃腸管は、例えば、唇、口、食道、胃、小腸、虫垂、大腸、結腸、肛門、および直腸を含む。気道は、例えば、気管、細気管支、気管支、肺、肺胞を含む。生殖系は、例えば、精巣、陰茎、卵巣、子宮、卵管を含む。内分泌系は、例えば、下垂体、視床下部、松果体、甲状腺、副甲状腺、膵臓内分泌部、膵島、性腺、および副腎を含む。
【００７２】
本発明の広範な範囲は、以下の実施例の参照によって最もよく理解されるが、本発明を特定の実施形態に限定することは意図されない。
【００７３】
本明細書中のすべての引用は、各独立の刊行物または特許出願が特異的かつ個別に参考として援用されることが示されるのと同じ程度に、本明細書中で参考として援用される。
【００７４】
当業者に明らかであるように、本発明の多くの改変および変更が、本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされ得る。本明細書中に記載される特定の実施形態は、例のみとして提供され、そして本発明は、添付の特許請求の範囲の用語によって、これらの特許請求の範囲に権利が与えられる全ての範囲の等価物に従って限定されるべきである；そして、本発明は、本明細書中に例として提示される特定の実施形態によって限定されるべきではない。
【実施例】
【００７５】
（Ｉ．一般的方法）
分子生物学における標準的方法は、記載される（Ｍａｎｉａｔｉｓら，（１９８２）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，第３版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＤＮＡ，第２１７巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）。標準的方法はまた、Ａｕｓｂｅｌら、（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１巻〜第４巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹに現れ、これらは、細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ変異誘発（第１巻）、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング（第２巻）、複合糖質およびタンパク質発現（第３巻）、ならびにバイオインフォマティクス（第４巻）を記載する。
【００７６】
タンパク質精製についての方法（免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化を含む）は、記載される（Ｃｏｌｉｇａｎら，（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。化学的分析、化学的改変、翻訳後改変、融合タンパク質の生成、タンパク質のグリコシル化は、記載される（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら，（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら，（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第３巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５−１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５−８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４−３９１を参照のこと）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の生成、精製、および断片化は、記載される（Ｃｏｌｉｇａｎら，（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第１巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９９９）Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ，前出）。リガンド／レセプター相互作用を特徴付けるための標準的技術は、利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら，（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第４巻，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと）。
【００７７】
フローサイトメトリーのための方法（蛍光細胞分析分離装置（ＦＡＣＳ）を含む）は、利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓら，（１９９４）Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１）Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，第２版；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪを参照のこと）。例えば、診断試薬としての使用について核酸（核酸プライマーおよびプローブ、ポリペプチド、および抗体を含む）を改変するために適した蛍光試薬は、利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。
【００７８】
免疫系の組織学の標準的方法は、記載される（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６）Ｈｕｍａｎ  Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔら，（２０００）Ｃｏｌｏｒ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら，（２００２）Ｂａｓｉｃ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ  ａｎｄ  Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照のこと）。
【００７９】
癌の処置および診断のための方法は、記載される（例えば、Ａｌｉｓｏｎ（編）（２００１）Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｇｒｏｖｅ’ｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；Ｏｌｄｈａｍ（編）（１９９８）Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，第３版，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌ．，Ｈｉｎｇｈａｍ，ＭＡ；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら，（編）（２００１）Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｌａｎｏｍａ，Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｕｎｉｔｚ，Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ；Ｄｅｖｉｔａら，（編）（２００１）Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，第６版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｈｏｌｌａｎｄら，（編）（２０００）Ｈｏｌｌａｎｄ−Ｆｒｅｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｐｈｉｌａ．，ＰＡ；ＧａｒｒｅｔｔおよびＳｅｌｌ（編）（１９９５）Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍａｒｋｅｒｓ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ；ＭａｃＫｉｅ（１９９６）Ｓｋｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ，第２版，Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ；Ｍｏｅｒｔｅｌ（１９９４）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：１１３６−１１４２；Ｅｎｇｌｅｍａｎ（２００３）Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３０（３補遺８）：２３−２９；Ｍｏｈｒら，（２００３）Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ  ２６：２２７−２３３を参照のこと）。
【００８０】
例えば、抗原性フラグメント、リーダー配列、タンパク質の折りたたみ、機能ドメイン、グリコシル化部位、および配列配置を決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースは、利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら，（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １６：７４１−７４２；Ｍｅｎｎｅら，（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｎｏｔｅ  １６：７４１−７４２；Ｗｒｅｎら，（２００２）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７−１８１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７−２１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１４：４６８３−４６９０を参照のこと）。
【００８１】
（ＩＩ．マウスおよび腫瘍誘導）
ＩＬ−２３  ｐ１９欠損マウスを、Ｃｕａら、前出に記載されるように作製した。ＩＬ−２３を特異的に欠くマウス（ｐｌ９ＫＯマウス；ｐ１９ノックアウトマウス；ｐ１９−／−マウス）、ｐ１９＋／−マウス、およびｐ１９＋／＋野生型コントロールマウスは、Ｂ６／１２９  Ｆ２バックグラウンドを有していた。
【００８２】
野生型（ｗｔ）マウスまたはＩＬ−２３欠損マウス（ｐ１９ＫＯマウス）のどちらかにおいて、皮膚腫瘍を化学的に誘導した。５０μｇの７，１２−ジメチルベンズ［ａ］アントラセン（ＤＭＢＡ）を使用して腫瘍を生じさせ、１週あたりそれぞれ３０μｇのＴＰＡの２つの処置からなる促進工程を続けた（例えば、Ｏｆｔら，（２００２）Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．４：４８７−４９４を参照のこと）。
【００８３】
Ｅｐ２Ｘ１Ｂ１−ｎｕ／ｎｕマウスを用いた腫瘍研究では、腫瘍は転移する一方、悪液質は起こらない。このマウスは、例えば髄外造血（ＥＭＨ）により死亡する。Ｅｐ２ＸＢ１−Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いた腫瘍研究では、腫瘍転移は起こらない。これは明らかに、これらのマウスのインタクトな免疫系のためである。
【００８４】
（ＩＩＩ．ｐ１９およびＩＬ−２３Ｒのサブユニットの発現）
多くの癌、腫瘍、および細胞株（例えば、胃腸管、生殖管、皮膚、および乳房の癌）において、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニットおよびＩＬ−２３レセプターのＩＬ−２３Ｒサブユニットの発現が上昇した（表１）。
【００８５】
【表１】
2014005286.tif 000002
組織または細胞ペレット由来のＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ（登録商標）カラム（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を使用して抽出し、Ｄｎａｓｅ  Ｉ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）で処理した。ｃＤＮＡを調製し、定量的リアルタイムＰＣＲのためのテンプレートとして使用した。ある範囲の遺伝子の発現について、ＧｅｎｅＡｍｐ（登録商標）５７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して、ｃＤＮＡ（２５ｎｇ）を分析した。正常な結腸組織および卵巣組織ならびに腫瘍の結腸組織および卵巣組織に由来するｃＤＮＡサンプルの分析を、ハウスキーピング遺伝子であるユビキチンの発現に対して標準化した。
【００８６】
（ＩＶ．ｐ１９アンタゴニストは腫瘍を阻害するか、または減少させる）
ＩＬ−２３に対するアンタゴニストで処置したマウスにおいて、腫瘍細胞の注射によってか、または化学的発癌によって誘導した腫瘍を、例えば、抗ｐ１９抗体での処置によるか、もしくはｐ１９サブユニット（ｐ１９ＫＯ）の遺伝的切断によって、根絶するか、または減少させた。ｐ１９はＩＬ−２３のみのサブユニットである一方、ｐ４０はＩＬ−２３およびＩＬ−１２の両方のサブユニットである。対照的に、ＩＬ−１２での処置は、幾つかの条件下で腫瘍を悪化させた。すなわち、コントロールマウスと比較して、腫瘍体積の増加をもたらした。
【００８７】
マウスでの腫瘍は、癌、癌悪液質、髄外造血、および死をもたらした。腫瘍を有するＢａｌｂ／ｃマウスを抗ｐ１９抗体で処置すると、腫瘍体積の増加が休止した一方、抗ｐ４０抗体で処置すると、その動物の体重増加、おそらく悪液質の逆転を引き起こしたが、腫瘍容積は増加した（表２）。
【００８８】
【表２】
2014005286.tif 000003
癌での死および癌悪液質をマウスで誘導した。ここで、抗ｐ４０抗体によって、死および体重減少を阻害した。マウスに１×１０６ＥｐＸＴ腫瘍細胞を注射した（皮下注射で）。腫瘍を生じたヌードマウス（Ｅｐ２ＸＢ１  ｎｕ／ｎｕ）は、致命的な肺転移によって死亡し、この死は注射の２２〜４２日後に起こった。腫瘍を生じたＥｘｐ２ＸＢ１  Ｂａｌｂ／ｃマウスは、注射の約２２〜４９日後において死亡し、このＢａｌｂＣ／ｃマウスは、肺転移なしに死亡した。体重減少の発生（死の前）によって、悪液質を示した。約１６日目において開始する進行性の体重減少が起こった。１日目における最初の体重は２２〜２３ｇである一方、死亡時の体重は１６〜１８ｇの範囲であった。
【００８９】
抗体処置は、Ｃ１７．８ラット抗ｐ４０抗体（１ｍｇ／週）を用いた。抗体処置をしたＥｐ２ＸＢ１−Ｂａｌｂ／Ｃマウス（免疫応答性マウス（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｅｔａｎｔ  ｍｉｃｅ））は、約６４日目まで生存し、その後８５日目までに死亡した。抗ｐ４０抗体処置はまた、半分のマウスにおいて体重を（約１７ｇで）維持し、残りのマウスの体重における進行的な増加は、実験の期間内で最大２２〜２３ｇであった。従って、抗ｐ４０抗体は、生存期間および体重の回復によって健康状態の改善をもたらすが、一方、抗ｐ４０はまた、腫瘍サイズの増加によって示されるように健康状態の衰弱をもたらし得た（表２）。
【００９０】
１週間あたりＤＭＢＡ（５０μｇ）および２×３０μｇのテトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）で処置することによって、癌を化学的に誘導した（Ｇｓｃｈｗｅｎｄｔら，（ｌ９９１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ．１６：１６７−１６９）。Ｂ６／１２９野生型マウスおよびｐ１９ＫＯマウスに対して、化学発癌処置を適用した。野生型マウスは直ちに腫瘍を発達させたが、ｐ１９ＫＯマウスは腫瘍を形成しなかった（表３）。
【００９１】
【表３】
2014005286.tif 000004
別個の研究が、ｐ１９ＫＯが腫瘍形成を阻害する一方、ｐ３５ＫＯは腫瘍形成を悪化させることを実証した（表４）。
【００９２】
【表４】
2014005286.tif 000005
発癌処置の後、ＩＬ−２３のサブユニットおよびＩＬ−１２のサブユニットの組織発現ならびに細胞発現を決定した。ＤＭＢＡ単独、ＴＰＡ単独、およびＴＰＡと一緒のＤＭＢＡは、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニットの発現を誘導した。これらの化学物質を、マウスの背中に適用した。例えば、ＤＭＢＡでの処置の２日後に、ｐ１９発現は、１．５（未処置）〜６．３（ｔ＝２日目において）に増加した。ｐ４０の発現は増加したが、この期間間隔においては相対的に低かった（０．１（未処置）；０．４（ｔ＝２日目において））。ＴＰＡでの処置の５時間後に、ｐ１９発現は増加したが（２．５（コントロール）；１５．５（ＴＰＡ処置））、ｐ４０発現の変化は相対的に小さかった（２．０（コントロール）；３．５（ＴＰＡ処置））。ＴＰＡに加えてＤＭＢＡでの処置の５時間後に、ｐ１９発現は大きく増加した（６．０（コントロール）；３２．０（ＤＭＢＡ＋ＴＰＡ））が、ｐ４０発現のレベルは中程度であった（２．０（コントロール）；４．０（ＤＭＢＡ＋ＴＰＡ））。
【００９３】
例えば、ＤＭＢＡ、ＴＰＡ、およびリポ多糖類（ＬＰＳ）に対するヒトケラチノサイトの反応をまた、決定した（表５）。ＴＰＡは、特異的にｐ１９を誘導したが、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２の共通のサブユニットであるｐ４０の誘導はわずかであるか、または全くなかった。ＬＰＳはｐ１９を誘導し、先天性反応のＩＬ−２３における役割を示した。ＬＰＳを結合するＴｏｌｌ様レセプターは、ケラチノサイトに生じる（例えば、Ｓｏｎｇら，（２００２）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１９：４２４−４３２を参照のこと）。エトポシドは、トポイソメラーゼＩＩを阻害し、アポトーシスを誘導する抗癌剤である（例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら，（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３２４３８−３２４４３；Ｋａｒｐｉｎｉｃｈら，（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１６５４７−１６５５２を参照のこと）。
【００９４】
【表５】
2014005286.tif 000006
４Ｔ１マウス乳癌細胞モデルに対する抗ｐ１９抗体の効果について、抗ｐ１９抗体を試験した。コントロールｍＩｇＧ１（２７Ｆ１１）抗体または抗ｐ１９抗体（２９Ａ２）でマウスを処置した。１日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、および１１日目において、腫瘍増殖をモニタリングした。２日目、５日目、８日目、および１０日目に、抗体（１ｍｇ／用量）を投与した。４日目において、コントロール抗体で処置したマウスの腫瘍サイズは、約１７５ｍｍ３である一方、抗ｐ１９抗体で処置したマウスの腫瘍サイズは１３５ｍｍ３であった。従って、抗ｐ１９抗体は、乳癌のモデルを処置する際に有効である。４日後、両方の群の腫瘍はほぼ同じ速度で増殖し、このことにより、この抗体は、期間の遅い時期に腫瘍によって発現されるＩＬ−２３の影響を弱めるには十分でないことが示された。
【００９５】
Ｅｐ２マウス乳癌モデルの組織学は、ＩＬ−２３ＲおよびＮＫ細胞の同時局在化を実証した。これは、ｐ１９（ＩＬ−２３Ｒに結合して存在する）に対する染色によって、そしてＣＤ４９Ｂ（ＮＫ細胞についてのマーカー）に対する染色によって決定した。この同時局在化は、腫瘍の中心部分（すなわち、壊死性領域）において生じた。Ｅｐ２マウス乳癌の組織学はまた、ｐ１９およびＴ細胞の同時局在化を実証した。Ｔ細胞の局在化を、ＣＤ３に対する染色によって決定した。この同時局在化は、腫瘍の周辺部分において生じた。
【００９６】
（Ｖ．配列識別名の列挙）
配列番号１は、ヒトＩＬ−２３  ｐ１９の核酸配列である。
【００９７】
配列番号２は、ヒトＩＬ−２３  ｐ１９のアミノ酸配列である。
【００９８】
配列番号３は、マウスＩＬ−２３  ｐ１９の核酸配列である。
【００９９】
配列番号４は、マウスＩＬ−２３  ｐ１９のアミノ酸配列である。
【０１００】
配列番号５は、ヒトＩＬ−２３レセプターの核酸配列である。
【０１０１】
配列番号６は、ヒトＩＬ−２３レセプターのアミノ酸配列である。
【０１０２】
配列番号７は、ヒトＩＬ−１２Ｒβ１のアミノ酸配列である。
【０１０３】
配列番号８は、ヒトＩＬ−１２  ｐ４０のアミノ酸配列である。
【０１０４】
配列番号９は、マウスＩＬ−１２  ｐ４０のアミノ酸配列である。
【０１０５】
配列番号１０は、マウスＩＬ−２３ハイパーカイン（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅ）である。
【０１０６】
配列番号１１は、ヒトＩＬ−２３ハイパーカインである。
【０１０７】
本明細書中のすべての引用は、各独立の刊行物または特許出願が特異的かつ個別に参考として援用されることが示されるのと同じ程度に、本明細書中で参考として援用される。
【０１０８】
当業者に明らかであるように、本発明の多くの改変および変更が、本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされ得る。本明細書中に記載される特定の実施形態は、例のみのために提供され、そして本発明は、添付の特許請求の範囲の用語によって、これらの特許請求の範囲に権利が与えられる全ての範囲の等価物に従って限定されるべきである；そして、本発明は、本明細書中に例として提示される特定の実施形態によって限定されるべきではない。
【０１０９】
（配列表）
【数１】
2014005286.tif 000007
【数２】
2014005286.tif 000008
【数３】
2014005286.tif 000009
【数４】
2014005286.tif 000010
【数５】
2014005286.tif 000011
【数６】
2014005286.tif 000012
【数７】
2014005286.tif 000013
【数８】
2014005286.tif 000014
【数９】
2014005286.tif 000015
【数１０】
2014005286.tif 000016
【数１１】
2014005286.tif 000017
【数１２】
2014005286.tif 000018
【数１３】
2014005286.tif 000019
【数１４】
2014005286.tif 000020
【数１５】
2014005286.tif 000021
【数１６】
2014005286.tif 000022
【数１７】
2014005286.tif 000023
【数１８】
2014005286.tif 000024
【数１９】
2014005286.tif 000025
【数２０】
2014005286.tif 000026
【数２１】
2014005286.tif 000027
【配列表】
2014005286000001.app