(57)【要約】【課題】眼科製剤を提供する。【解決手段】この眼科製剤は、その適用に応じて任意の望ましくない眼充血を最小にしながら、又は効果的に排除しながら、瞳孔の対光反射を最適化するように作用する１種又は複数の有効薬剤を含む。この有効薬剤は、例えば、α１ａ選択的拮抗薬などのα１拮抗薬を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管のαアドレナリン受容体に優先して虹彩のαアドレナリン受容体に選択的に効果を及ぼし、眼充血を最小にしながら減光下での瞳孔直径を最適化する、治療有効量の化合物を含有する眼科製剤。
【請求項２】
前記化合物は、虹彩の散大平滑筋のαアドレナリン受容体に対して選択的である、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項３】
前記化合物は、虹彩の散大平滑筋の活動を効果的に低減する、請求項２記載の眼科製剤。
【請求項４】
前記化合物は、虹彩括約筋の収縮なしに虹彩散大筋の活動を効果的に低減する、請求項３記載の眼科製剤。
【請求項５】
前記化合物は、α１拮抗薬を含む、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項６】
前記α１拮抗薬は、α１ｂアドレナリン受容体に優先してα１ａアドレナリン受容体に対して選択的である、請求項５記載の眼科製剤。
【請求項７】
前記α１拮抗薬は、タムスロシンを含むスルホンアミド類、Ａ−１３１７０１、フィデュロキサシン、Ｒｏ−７０−００４、ウラピジル及び５−メチルウラピジルを含むウラシル類、４−オキソスピロベンゾピラン−２，４−ピペリジンを含むピペリジン類、ＲＷＪ−３８０６３、ＲＷＪ−６８１４１、ＲＷＪ−６８１５７、ＲＷＪ−６９７３６、Ｒｏ−７０−００４、ＲＥＣ１５／２７３９、ＳＢ２１６４６９、ウラピジル及び５−メチルウラピジルを含むアリールピペラジン類、ＳＮＡＰ５０８９及びニグルジピンを含むジヒドロピリジン類、ＷＢ４１０１を含むアミノベンゾジオキサン類、ＲＳ１７０５３及びＫＭＤ−３２１３を含むジヒドロインドール類、ｎ−アルキル化サッカリン、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項５記載の眼科製剤。
【請求項８】
経口で投与される、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項９】
局所方式で投与される、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項１０】
前記眼科製剤を収容した点眼器から投与される、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項１１】
その上に前記眼科製剤を適用したコンタクトレンズから投与される、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項１２】
前記瞳孔直径は、約６ｍｍ以下の範囲である、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項１３】
前記瞳孔直径は、約３ｍｍ〜約５ｍｍの範囲である、請求項１２記載の眼科製剤。
【請求項１４】
前記瞳孔直径は、約２．７５ｍｍ〜約４．０ｍｍの範囲である、請求項１３記載の眼科製剤。
【請求項１５】
明光下で約２ｍｍ以下の瞳孔直径に影響を及ぼさない、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項１６】
前記瞳孔直径は、約１ｍｍ以上縮小される、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項１７】
瞳孔面積が約２０％以上縮小される、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項１８】
前記化合物は、血管組織の化学調節による血管効果に優先して角膜吸収をさらに促進する、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項１９】
瞳孔散大を調節する方法であって、
血管のαアドレナリン受容体に優先して虹彩のαアドレナリン受容体に選択的に効果を及ぼす治療有効量の化合物を含有する製剤を眼に投与すること、及び
眼の散大筋が該製剤の不存在下でより大きな刺激を受ける減光下で、該製剤を眼に一定期間接触させて維持すること、
を含む方法。
【請求項２０】
前記製剤は、約６ｍｍ以下の最適化された瞳孔直径を提供するような量で投与される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記最適化された瞳孔直径は、約３ｍｍ〜約５ｍｍの範囲である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記最適化された瞳孔直径が、約２．７５ｍｍ〜約４ｍｍの範囲である、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
前記製剤は、明光下で約２ｍｍ以下の瞳孔直径に効果を及ぼさない、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
瞳孔直径が瞳孔直径を最適化するために約１ｍｍ以上縮小される、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
瞳孔面積が瞳孔直径を最適化するために約２０％以上縮小される、請求項１９記載の方法。
【請求項２６】
前記製剤は、有害な視覚効果を低減するような量で投与される、請求項１９記載の方法。
【請求項２７】
前記有害な視覚効果は、知覚された光散乱、低下したコントラスト感度、及び低下した視力の中の少なくとも１つのためである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記有害な視覚効果は、不完全な非球面周縁角膜湾曲のためである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記有害な視覚効果は、コマ、二次乱視、球面収差、トリフォイル、クアドラフォイル、及びテトラフォイルからなる群から選択される眼の高次収差のためである、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
前記有害な視覚効果は、角膜の周縁ゾーンによって与えられる未補正円柱矯正のためである、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物は、α１ａ選択的拮抗薬を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項３２】
前記α１ａ選択的拮抗薬は、タムスロシンを含むスルホンアミド類、Ａ−１３１７０１、フィデュロキサシン、Ｒｏ−７０−００４、ウラピジル及び５−メチルウラピジルを含むウラシル類、４−オキソスピロベンゾピラン−２，４−ピペリジンを含むピペリジン類、ＲＷＪ−３８０６３、ＲＷＪ−６８１４１、ＲＷＪ−６８１５７、ＲＷＪ−６９７３６、Ｒｏ−７０−００４、ＲＥＣ１５／２７３９、ＳＢ２１６４６９、ウラピジル及び５−メチルウラピジルを含むアリールピペラジン類、ＳＮＡＰ５０８９及びニグルジピンを含むジヒドロピリジン類、ＷＢ４１０１を含むアミノベンゾジオキサン類、ＲＳ１７０５３及びＫＭＤ−３２１３を含むジヒドロインドール類、ｎ−アルキル化サッカリン、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
血管のαアドレナリン受容体に優先して虹彩のαアドレナリンナリン受容体に選択的に効果を及ぼす製剤に含まれる治療有効量の化合物を投与することを含む眼に製剤を投与する方法であって、
前記化合物は、眼充血を効果的に最小にしながら瞳孔直径を最小にする化合物である、
方法。
【請求項３４】
前記製剤は、血管組織の化学調節による血管効果に優先して角膜吸収をさらに促進する、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記化学調節は、眼の結膜に対する一時的な遮蔽又は結合を含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記化学調節は、血管吸収に対して効果を及ぼすことなく角膜吸収を増加させる、請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
前記化学調節は、血管吸収を低下させながら角膜吸収を増加させる、請求項３４記載の方法。
【請求項３８】
前記化学調節は、天然フラボノイド、ビタミンＡ、ならびに、アエシンを含むハーブエキスを含め、果実及び野菜に由来する毛細血管透過性を低下させる物質からなる群から選択される１種又は複数の物質に対する曝露により生じる、請求項３４記載の方法。
【請求項３９】
前記化学調節は、粘滑剤、ハーブエキス、トチノキエキス、及び粘液含有物質からなる群から選択される１種又は複数の物質の使用により生じる、請求項３４記載の方法。
【請求項４０】
眼及び結膜の粘膜に保護層を結合することによって、眼の粘膜を化学刺激物から保護して、眼の苦痛を軽減し、及び／又は充血、灼熱感、刺痛感、又は乾燥を低減する、請求項３３記載の方法。
【請求項４１】
眼の毛細血管透過性を低下させること、及び天然フラボノイドを使用して静脈トーンを高めることによって、眼の粘膜を化学刺激物から保護して、眼の苦痛を軽減し、及び／又は充血、灼熱感、刺痛感、又は乾燥を低減する、請求項３３記載の方法。
【請求項４２】
前記化学調節は、アゾン、コラーゲン角膜シールド、帯電シクロデキストリン及び硫酸化シクロデキストリンを含むシクロデキストリン、天然接着性ポリマー、ミクロスフェア、キトサン、カプチソル、及びそれらの誘導体からなる群から選択される化学調節剤により生じる、請求項３４記載の方法。
【請求項４３】
前記化学吸収は、リポソーム及びエマルジョン、デンドリマー、ならびにバッキーボールを含むナノ粒子類からなる群から選択される１種又は複数の担体粒子を介して高められる、請求項３４記載の方法。
【請求項４４】
前記瞳孔直径は、約６ｍｍ以下に最適化される、請求項３３記載の方法。
【請求項４５】
前記瞳孔直径は、約３．０ｍｍ〜約５．０ｍｍのサイズに最適化される、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
前記瞳孔直径は、約２．７５ｍｍ〜約４．０ｍｍに最適化される、請求項３３記載の方法。
【請求項４７】
前記製剤は、明光下で約２ｍｍ以下の瞳孔直径に効果を及ぼさない、請求項３３記載の方法。
【請求項４８】
前記瞳孔直径は、瞳孔直径を最適化するために、約１ｍｍ以上縮小される、請求項４４記載の方法。
【請求項４９】
前記瞳孔直径は、瞳孔面積を約２０％縮小することによって最適化される、請求項４４記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物は、瞳孔直径を最適化するための唯一の有効成分として作用するα１ａ選択的拮抗薬を含む、請求項３３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼に投与するために製剤化された組成物に関する。より詳細には、本発明は、照明不在の条件を含む減光下における過度の瞳孔散大を低減するためなど、視覚を改善するために製剤化されヒトの眼に投与される組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
瞳孔サイズは、その直径が、減光下で人によって３ｍｍ〜９ｍｍの間で変化することが一般に知られているが、この相違が夜間視、薄明視などの視覚に与える影響についてはほとんど考慮されてこなかった。しかし、米国特許第６，５１５，００６号に開示されているように、瞳孔の大きい人は、より大きな光散乱、グレア、ハロー、及び特定の照明条件下で機能することを極めて困難にする可能性のある関連する光線の異常焦点に苦しむ。これは、眼は、薄明下で、角膜表面領域を明光下と比較して９倍以上も多く通過して焦点を合わせなければならないためである。
【０００３】
角膜の湾曲が角膜中心からの距離の関数として次第に不完全になるのにつれて、より大きな度合いの望ましくない光散乱が、それを通して光が焦点を結ぶことを可能にするより大きな角膜表面積を生じさせる。このことは、多くの人々に共通の対光反射に関連した遺伝的要因のため、十分な採光のために要求される理想的な表面積をはるかに超えている場合に、夜間視及び薄明照明環境下での視覚に特に関連がある。したがって、このような人々における減光に対するこの過大な瞳孔反応を最小にすることが望ましい。
【０００４】
完全暗黒を含む減光下で起こる瞳孔散大によって、眼に入る光を増加させることが可能になる。しかし、約３ｍｍ〜約４ｍｍの瞳孔サイズが、この目的に対して必要とされる最大サイズであり、このサイズによって、明照明下での１ｍｍの瞳孔に比較して９〜１６倍以上の光が入ることが可能になる。正常集団についてのいくつかの研究での平均瞳孔サイズは、より大きいこと、すなわち約６．１ｍｍであることが判った。高次収差（球面収差、コマ、二次乱視、トレフォイルなどのＨＯＡ）として知られる光学的不完全性を調べるために利用可能な最近の技術を使用するより最近の研究は、暗黒で４ｍｍを超える瞳孔サイズの増大と眼が曝されるＨＯＡの度合いとの間の強い相関を立証している。
【０００５】
さらに、強度の光屈折異常を有する人々、非修正乱視を有するソフトコンタクトレンズ着用者などの屈折異常を部分的に矯正しただけの人々、過大な高次収差を有する人々、及び、薄明視又は暗所視瞳孔よりはるかに小さい光学ゾーンを伴う以前の屈折手術やその他の高次収差を伴う屈折手術を受けた人々などは、視覚及び／又はコントラスト感度（例えば、減光下での視力）の質が未だ大きく低下しており、照度低下に反応して低減する瞳孔の対光反射をより劇的に必要としている。レーザー視覚矯正は、特にこれらの人々の多くに対して新たな性質の視力障害を追加した。本質的に必要であるよりも９倍も広い表面領域から焦点を合わせる光に網膜を曝露することは、理想からの各湾曲変動を拡大する。例えば、最近のレーザー視覚矯正機の承認に関してＦＤＡが典拠を示したように、近視及び／又は乱視のためだけに選択された人々の健常集団は、夜間視及び夜間運転に伴う困難の２０％を超える発生率を立証している。
【０００６】
一般に、瞳孔サイズを縮小させる取り組みでは、ピロカルピンなどの直接作用性縮瞳剤が使用されている。しかし、ピロカルピンは、眼窩上縁痛、毛様体筋収縮及び偽近視、最初に適用した場合に瞳孔径が通常２ｍｍ未満まで縮小することによる過度の薄明、ならびに充血、を引き起こす。その縮瞳効果が持続するのは、数時間だけと思われ、わずかではあるが網膜剥離の危険が知られている。これは、多分、刺激された毛様体筋の収縮による網膜の引っ張りに関連している。ピロカルピンの他に、特定のスルファモイル置換フェネチルアミン誘導体を使用して薬剤誘発性瞳孔散大（例えば、薬剤の投与によって惹起される瞳孔散大）を逆行させることが、米国特許第５，２８８，７５９号に開示されている。
【０００７】
一般に、α１拮抗薬は、毛様体筋麻痺剤による瞳孔散大を逆行させる傾向を有することが知られており、それゆえ、瞳孔の対光反射を低減すると考えられる。しかし、同時に、α１拮抗薬は、それらの固有の性質により、結膜及び／又は強膜血管の拡張を惹起することが知られている。このことが眼に望ましくない充血を惹起する場合がある。これらの中で、フェントールアミンは、瞳孔の対光反射低減及び血管拡張の最小誘発に関する最良プロフィールの１つを有することが立証されており、それ故、米国特許第６，５１５，００６号に開示の局所眼用薬剤として適用した場合、瞳孔の対光反射を低減する目的に役立つ。
【０００８】
瞳孔散大を逆行させるのに使用され、瞳孔サイズに対するその影響について研究されたもう１つの薬剤は、α１アドレナリン受容体遮断剤であるダピプラゾールである。ダピプラゾールは、５，６，７，８テトラヒドロ−３−［２−（４−ｏ，トリル−１−ピペラジニル）エチル］−８−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩である。一般に、これは、アドレナリン作用性散大剤であるフェニレフリンの散大効果及びトロピカミドにより惹起される散瞳及び調節麻痺を部分的に中和、又は逆行させるための０．５％溶液として入手できる。しかし、ダピプラゾールは、点眼による充血及び結膜水腫（例えば、膨大）の実質的な増大を起こすことが知られている。さらに、ダピプラゾールは、米国特許第６，５１５，００６号に開示されているように、臨床応用において、この目的のために局所で使用した場合、薄明光下で瞳孔サイズを縮小させることに関して、例えばフェントールアミン及びフェノキシベンズアミンほど効果的でないことが立証されている。その副作用のため、ダピプラゾールの商業的使用は、反復的、規則的、又は長期にわたる使用に対してではなく、医原性瞳孔散大の逆転などの散発的使用に対しての使用が指示されている。
【０００９】
一般に、瞳孔散大を仲介する受容体は、虹彩の平滑筋内に配置され、アドレナリン受容体とみなされるのが通常である。アドレナリン受容体は、さらに、α１又はα２受容体としてさらに分類される。虹彩散大筋中で、瞳孔散大を仲介するアドレナリン受容体は、α１受容体である。この分類は、平滑筋に特異的なα１受容体型（様々な器官系で異なってもよい）にさらに再分類され、しばしば、血管のα１アドレナリン受容体とは異なるα１受容体のサブ分類に再分類される。
【００１０】
ヒトの膀胱において、例えば、α１ａ受容体は膀胱収縮を仲介し、一方、α１ｂ受容体は血管組織に存在する。タムスロシンは、経口で投与した場合、非選択的α拮抗薬を含む既知薬剤と比較して血圧に対する影響が低減されており、これに伴って膀胱の痙攣を低減するので、やや優先的なα１ａ選択的拮抗薬とされる。タムスロシンに加え、ＫＭＤ３２１３、ＷＢ−４１０１、及び５−メチルウラピジルなどのその他の化合物又は薬剤は、α１ａ選択性に関してさらに大きな特異性を有する。例えば、ＫＭＤ３２１３は、使用されている非選択的α１ａ拮抗薬（ドキサゾシンなど）で見出されるよりも、血管組織に対する影響が低減され、緊張低下症（低血圧）の発生率が低いため、膀胱痙直を治療する目的で臨床的に研究されている。
【００１１】
したがって、減光下での瞳孔の対光反射を、より最適な、散大の領域範囲限界に効果的に調節し、外来光を排除し、このような光での高次収差を排除し、それによって視覚を高め、かつ、充血のような目の血管効果を誘発することなく、そのようにできる、改善された眼科組成物を提供する必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、眼科製剤に関する。一般に、眼科製剤は、特に無照明を含む減光下での過度の瞳孔散大を低減するように作用できる。一実施形態において、組成物はα１拮抗薬を含む。好ましくは、組成物は、選択的α１拮抗薬を含むα１拮抗薬のサブクラスを含む。このクラスの化合物は、血管のαアドレナリン受容体に優先し、虹彩のαアドレナリン受容体に対して選択的に影響を及ぼすことができる。これに関して、選択的α１拮抗薬は、結膜及び／又は強膜血管の拡張を最小にしながら、減光下における眼の瞳孔の対光反射を低減するように効果的に作用することができる。したがって、選択的α１拮抗薬を局所方式などで眼に適用した場合には、望ましくない充血反応及び／又は結膜水腫を効果的に排除できる。α１虹彩の散大平滑筋を選択的に拮抗し、眼の血管組織とは拮抗しない化合物は、減光視覚を高める目的に関して理想的である。
【００１３】
本発明は、一実施形態において、この目的のための眼科製剤を提供する。この眼科製剤は、血管のαアドレナリン受容体に優先して虹彩のαアドレナリン受容体に選択的に効果を及ぼして、眼の充血を最小にしながら減光下での瞳孔直径を最適化する治療有効量の化合物を含む。
【００１４】
一実施形態において、この化合物は、瞳孔散大平滑筋のαアドレナリン受容体に対して選択的である。
【００１５】
一実施形態において、この化合物は、虹彩の散大平滑筋の活性を効果的に低減する。
【００１６】
一実施形態において、この化合物は、虹彩括約筋に影響を与えないで、虹彩散大筋の活性を有効に低減する。
【００１７】
一実施形態において、この化合物は、α１拮抗薬を含む。
【００１８】
一実施形態において、このα１拮抗薬は、α１ｂアドレナリン受容体に優先してα１ａアドレナリン受容体に対して選択的である。
【００１９】
一実施形態において、このα１拮抗薬には、タムスロシンを含むスルホンアミド類、Ａ−１３１７０１、フィデュロキシン（ｆｉｄｕｌｏｘａｓｉｎ）、Ｒｏ−７０−００４、ウラピジル及び５−メチルウラピジルを含むウラシル類、４−オキソスピロベンゾピラン−２，４−ピペリジンを含むピペリジン類、ＲＷＪ−３８０６３、ＲＷＪ−６８１４１、ＲＷＪ−６８１５７、ＲＷＪ−６９７３６、Ｒｏ−７０−００４、ＲＥＣ１５／２７３９、ＳＢ２１６４６９、ウラピジル及び５−メチルウラピジルを含むアリールピペラジン類、ＳＮＡＰ５０８９及びニグルジピンを含むジヒドロピリジン類、ＷＢ４１０１を含むアミノベンゾジオキサン類、ＲＳ１７０５３及びＫＭＤ−３２１３を含むジヒドロインドール類、ｎ−アルキル化サッカリン類、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００２０】
一実施形態において、この眼科製剤は経口的に投与される。
【００２１】
一実施形態において、この眼科製剤は局所方式で投与される。
【００２２】
一実施形態において、この眼科製剤は、該眼科製剤を含む点眼器から投与される。
【００２３】
一実施形態において、この眼科製剤は、コンタクトレンズの上から眼科製剤を適用することによって投与される。
【００２４】
一実施形態において、結果として生じる瞳孔直径は約６ｍｍ以下の範囲である。
【００２５】
一実施形態において、結果として生じる瞳孔直径は約３ｍｍ〜約５ｍｍの範囲である。
【００２６】
一実施形態において、結果として生じる瞳孔直径は約２．７５ｍｍ〜約４．０ｍｍの範囲である。
【００２７】
一実施形態において、明光下で約２ｍｍ以下の瞳孔直径は影響を受けない。
【００２８】
一実施形態において、瞳孔直径は、約１ｍｍ以上縮小される。
【００２９】
一実施形態において、瞳孔面積は、約２０％以上縮小される。
【００３０】
一実施形態において、この化合物は、さらに、血管組織の化学調節による血管効果に優先して角膜吸収を促進する。
【００３１】
他の実施形態において、本発明は、瞳孔散大を調節する方法を提供する。この方法には、血管のαアドレナリン受容体に優先して虹彩のαアドレナリン受容体に選択的に効果を及ぼす化合物の治療有効量を含有する製剤を眼に投与すること、及び眼の散大筋がこの製剤の不存在下でより大きな刺激を受ける減光下において、この製剤が眼と一定時間接触を維持させることが含まれる。
【００３２】
一実施形態において、この製剤は、約６ｍｍ以下の最適化された瞳孔直径を提供するような量で投与される。
【００３３】
一実施形態において、最適化された瞳孔直径は約３ｍｍ〜約５ｍｍである。
【００３４】
一実施形態において、最適化された瞳孔直径は約２．７５ｍｍ〜約４ｍｍである。
【００３５】
一実施形態において、明光下、約２ｍｍ以下で最適化された瞳孔直径は影響を受けない。
【００３６】
一実施形態において、瞳孔直径は、瞳孔直径を最適化するために約１ｍｍ以上縮小される。
【００３７】
一実施形態において、瞳孔面積は、瞳孔直径を最適化するために約２０％縮小される。
【００３８】
一実施形態において、この製剤は、有害な視覚効果を低減するような量で投与される。
【００３９】
一実施形態において、有害な視覚効果は、知覚される光散乱、コントラスト感度低下、及び視力低下の中の少なくとも１つによる。
【００４０】
一実施形態において、有害な視覚効果は、不完全な非球面周縁角膜湾曲による。
【００４１】
一実施形態において、有害な視覚効果は、コマ、二次乱視、球形収差、トリフォイル（ｔｒｉｆｏｉｌ）、クアドラフォイル（ｑｕａｄｒａｆｏｉｌ）、及びテトラフォイル（ｔｅｔｒａｆｏｉｌ）などの、眼の高次収差による。
【００４２】
一実施形態において、有害な視覚効果は、角膜の周辺域が一因となる未補正円柱矯正による。
【００４３】
一実施形態において、この化合物は、α１ａ選択的拮抗薬を含む。
【００４４】
一実施形態において、α１ａ選択的拮抗薬には、タムスロシンを含むスルホンアミド類、Ａ−１３１７０１、フィデュロキシン、Ｒｏ−７０−００４、ウラピジル及び５−メチルウラピジルを含むウラシル類、４−オキソスピロベンゾピラン−２，４−ピペリジンを含むピペリジン類、ＲＷＪ−３８０６３、ＲＷＪ−６８１４１、ＲＷＪ−６８１５７、ＲＷＪ−６９７３６、Ｒｏ−７０−００４、ＲＥＣ１５／２７３９、ＳＢ２１６４６９、ウラピジル及び５−メチルウラピジルを含むアリールピペラジン類、ＳＮＡＰ５０８９及びニグルジピンを含むジヒドロピリジン類、ＷＢ４１０１を含むアミノベンゾジオキサン類、ＲＳ１７０５３及びＫＭＤ−３２１３を含むジヒドロインドール類、ｎ−アルキル化サッカリン類、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００４５】
さらに他の実施形態において、本発明は、製剤を眼に投与する方法を提供する。この方法は、血管のαアドレナリン受容体に優先して虹彩のαアドレナリン受容体に選択的に効果を及ぼす製剤内化合物の治療有効量を投与することを含み、この化合物は、眼の充血を効果的に最小にしながら瞳孔直径を最適化する。
【００４６】
一実施形態において、この製剤はさらに、血管組織の化学調節による血管効果に優先して角膜吸収を促進する。
【００４７】
一実施形態において、この化学調節には、眼の結膜に対する一時的遮蔽又は結合が含まれる。
【００４８】
一実施形態において、この化学調節は、血管吸収に影響を与えないで角膜吸収を高める。
【００４９】
一実施形態において、この化学調節は、血管吸収を減らしながら角膜吸収を高める。
【００５０】
一実施形態において、この化学調節は、天然フラボノイド、ビタミンＡ、ならびにアエシン（ａｅｓｃｉｎ）を含むハーブエキスを含め、果実及び野菜に由来する毛細管透過性を低下させる物質からなる群から選択される１つ又は複数の物質に対する曝露により生じる。
【００５１】
一実施形態において、この化学調節は、粘滑剤、ハーブエキス、トチノキエキス、及び粘液を含む物質からなる群から選択される１つ又は複数の物質の使用により生じる。
【００５２】
一実施形態において、眼及び結膜の粘膜に保護層を結合することによって、眼の粘膜を化学刺激物から保護して、眼を楽にし、及び／又は充血、灼熱感、刺痛感（ｓｔｉｎｇｉｎｇ）、又は乾燥を低減する。
【００５３】
一実施形態において、眼の毛細管透過性を低減すること及び天然フラボノイドを使用して静脈トーンを増すことによって、眼の粘膜を化学刺激物から保護し、眼を楽にし、及び／又は充血、灼熱感、刺痛感、又は乾燥を弱める。
【００５４】
一実施形態において、化学調節は、アゾン（ａｚｏｎｅ）、コラーゲン角膜シールド、帯電シクロデキストリン及び硫酸化シクロデキストリンを始めとするシクロデキストリン、天然接着性ポリマー、ミクロスフェア、キトサン、カプチソル（ｃａｐｔｉｓｏｌ）及びそれらの誘導体からなる群から選択される化学調節剤により生じる。
【００５５】
一実施形態において、化学吸収は、リポソーム及びエマルジョン、デンドリマー、ならびにバッキーボールを始めとするナノ粒子からなる群から選択される１種又は複数の担体粒子を媒介として増加する。
【００５６】
一実施形態において、瞳孔直径は、約６ｍｍ以下に最適化される。
【００５７】
一実施形態において、瞳孔直径は、約３．０ｍｍ〜約５．０ｍｍの大きさに最適化される。
【００５８】
一実施形態において、瞳孔直径は、約２．７５ｍｍ〜約４．０ｍｍに最適化される。
【００５９】
一実施形態において、明光下で約２ｍｍ以下の瞳孔直径は、影響を受けない。
【００６０】
一実施形態において、瞳孔直径は、瞳孔直径を最適化するために約１ｍｍ以上縮小される。
【００６１】
一実施形態において、瞳孔直径は、瞳孔面積を約２０％縮小することによって最適化される。
【００６２】
一実施形態において、化合物は、瞳孔直径を最適化するための唯一の有効成分として作用するα１ａ選択的拮抗薬が含まれる。
【００６３】
本発明の眼科製剤は、一実施形態において、好ましくは、同時に存在する２つの効果、すなわち（ａ）眼が減光下で通常受ける散大量を低減する効果、及び（ｂ）眼の充血を低減する効果を得る。正常な散大を低減することは、散大を惹起する筋肉の正常刺激を妨げる化合物を投与することによって得ることができる。このことは、例えば、充血を惹起する可能性もあるα１拮抗薬を用いてなされるが、α１拮抗薬が虹彩平滑筋に対して優先して選択的であるため、この充血は低減される。しかし、充血は、α１作動薬を使用して低減できる。拮抗薬及び作動薬は、一般に、互いに打ち消しあう。本発明は、（ａ）イミダゾリン、好ましくはフェントールアミンであるα１拮抗薬、及び（ｂ）テトラヒドロゾリン、具体的にはテトラヒドロゾリン塩酸塩であるα１作動薬、又はその他のα作動薬（オキシメタゾリン、ナファゾリンなど）からなる特に好ましい製剤を提供する。これらの化合物のいくつかは、α拮抗薬の不存在下で使用した場合に瞳孔サイズをわずかに増大させる場合があるが、この効果は、α拮抗薬の存在下で防止できる。本発明の製剤は、散大及び充血の双方を低減する、α１拮抗薬及びα１作動薬の好ましい組合せ、を提供する。前に考察したように、本発明の他の好ましい実施形態により、タムスロシン又はＫＭＤ３２１３などの選択的α１拮抗薬を単独で使用して、充血があったとしても最小限にしながら瞳孔反射を低減することができる。
【００６４】
薄明照明下での瞳孔サイズを最適化するための製剤を、本発明の実施形態により開示する。この製剤は、好ましくは、眼の散大を特に薄明光下で低減する能力によって特徴付けられる化合物の治療有効量をその中に溶かし込んだ人工涙製剤の状態で使用されるタイプの溶液である。この化合物は、一般に、眼散大筋の刺激を生じさせる自然の生化学的反応を妨害する。一実施形態において、この製剤は、好ましくは、眼充血を低減する化合物、例えば、テトラヒドラゾリン、オキシメタゾリン、ナファゾリンなどを含む。眼散大筋を刺激する内因性化合物を妨害する能力を有する化合物は、フェントールアミンなどのイミダゾリン類及びトラミン（ｔｏｌａｍｉｎｅ）を含む化合物部類に属するα１拮抗薬でよい。前に考察したように、本発明は、局所投薬などでそれを適用すると、眼の充血を最小にしながら、あるいは効果的に排除しながら、瞳孔の対光反射を効果的に低減して視覚を最適化できる単一有効成分も提供する。一実施形態において、この単一有効成分には、選択的α１ａ拮抗薬などの選択的α１拮抗薬が含まれる。
【００６５】
減光下での瞳孔直径が約４ｍｍ〜約５ｍｍを超えず、あるいは昼光下でのその直径の約２〜５倍であるようにする、瞳孔直径を最適化する方法を開示する。この方法は、それを必要とする人に治療有効量のα１拮抗薬、例えば、選択的α１拮抗薬など、を投与することを包含する。減光下の最適瞳孔直径は、わずか約５ｍｍでよく、明光下の瞳孔直径はわずか約２ｍｍに縮小されてよく、あるいは約１ｍｍ程度の小ささでもよい。さらに、減光下の最適瞳孔直径は、両端の数字を含んで約３ｍｍ〜約５ｍｍ、好ましくは約３ｍｍ〜約４ｍｍでよく、かつ、それぞれの患者によって異なってもよい。後述する実施例に、患者（ヒト）での実際の結果を示す。しかし、減光下での瞳孔の大きさを個々人の瞳孔の正常な大きさと比較して１ｍｍ以上低減すれば、実施形態による臨床上有用な効果を確立するために十分である。
【００６６】
その結果から、α１拮抗薬は散大を低減できるが、若干のα１拮抗薬はかなりの眼充血も引き起こすことがわかる。一実施形態において、散大の低減は約１．０ｍｍ以上である。本発明の製剤及び方法論は、実際上、充血を伴わないで、又は許容できる程度の充血を伴って、低減された瞳孔直径を提供する。これは、本発明の実施形態において唯一の有効成分として作用するα１選択的拮抗薬を使用して達成できる。一実施形態において、瞳孔面積の大きさを、約２０％以上効果的に低減し、それによって視覚を高めることができる。
【００６７】
本発明の方法によれば、一実施形態において、好ましくはヒト患者の眼、より好ましくは実質的に薬物を投与されていないヒトの眼である患者の眼に治療有効量のα１拮抗薬を適用するために、点眼器などの適用装置を利用できる。その後、この製剤は、眼の瞳孔に効果を及ぼして、この瞳孔が、患者の眼が実施形態の明光下に存在する場合の散大直径の２〜５倍以上のレベルには拡大しないように瞳孔を縮小することを可能にする。したがって、本発明の他の態様は、α１選択的拮抗薬であるイミダゾリンなどのα１拮抗薬を有する水溶液からなる製剤であり、この製剤は点眼器中に存在する。本明細書中で使用する場合、用語「点眼器」には、例えば、押し出して滴を作り出すプラスチック製の形成／充填／密封容器を始めとする任意の適切なタイプの点眼器が含まれる。
【００６８】
本発明は、一実施形態において、それを必要とする眼にα１選択的拮抗薬などのα１拮抗薬の治療有効量を投与することを含む、より弱い光に反応した瞳孔の拡大を最小にすることによって減光下での瞳孔直径を最適化する方法、も対象とする。この方法では、減光下での瞳孔直径の拡大を、明光下と比較してより弱い光に反応して最小にすることができ、この方法は、毛様筋の収縮を誘発しない。
【００６９】
本発明の方法では、一実施形態において、患者は、減光下での過度に大きな瞳孔に苦しみ、不十分な質の視覚に苦しみ、瞳孔直径の拡大をもたらす薬物治療を経験している可能性がある。あるいは、患者の瞳孔直径は、光の減光に対する遺伝的にプログラムされた過度の反応の結果として、自然に過度に拡大する場合もある。さらに、患者は、栄養補助食品又は興奮剤を使用し、あるいは、カフェイン、抗ヒスタミン剤ならびにエフェドラ又はその他のエピネフリン様化合物などの興奮剤を含む生成物など、副作用として減光下で瞳孔直径を増大させる経口薬物の使用を必要とする場合もある。
【００７０】
本発明は、一実施形態において、本発明の点眼製剤を毎夜就寝前にヒト患者の眼に投与する治療方法を含む。この製剤は、約２０時間有効であり、かくして、毎朝投与の場合のように、本発明の実施形態による１日に１回の投与が必要である。
【００７１】
本発明の方法は、一実施形態において、実施形態による本発明の点眼製剤を眼に直接たらすことによって実施できる。場合によっては、α１拮抗薬を、コンタクトレンズに接触させ、実施形態に準じて、コンタクトレンズを眼に装着することによって投与できる。ソフトコンタクトレンズの多くは約４０％〜７０％の範囲である様々な水分含有量を有するので、この貯蔵器中の場合、角膜吸収における長期曝露の利点を伴って水溶性化合物を容易に適用できる。本発明の方法において、使用されるα１拮抗薬は、好ましくは、イミダゾリン類と呼ばれる化合物の部類に、特に、実施形態によるフェントールアミンに属するものでよい。前に考察したように、タムスロシン、ＫＭＤ−３２１３などのα１選択的拮抗薬を、実施形態による眼科製剤の単一有効成分として使用できる。
【００７２】
本発明は、一実施形態において、瞳孔散大が過度、例えば、約６ｍｍ又はそれ以上である場合における、減光下での瞳孔直径を低減する方法、を対象とする。しかし、散大を約８ｍｍから約７ｍｍ未満に低減するだけでも、減光下で約８ｍｍの瞳孔を有する人の視覚機能を改善できる。結果として、瞳孔面積を効果的に低減して視覚を高めることができる。一実施形態では、瞳孔面積を約２０％又はそれ以上低減する。本発明の製剤を投与しても、ピロカルピンのようなある種の薬剤の摂取で生じる場合がある毛様体収縮又は望ましくない偽近視を誘発しない。本明細書に開示する製剤は、副交感神経遮断剤の投与後に生じる散瞳（すなわち、拡張）を後進する。本発明の製剤は、より完全な毛様体筋麻痺及び精密プレレーザー屈折測定に使用でき、１％サイクロジル（ｃｙｃｌｏｇｙｌ）のような調節を麻痺させる薬剤に対して有効でもある。
【００７３】
本発明は、高血圧の治療、クロム親和性細胞腫、片頭痛、膀胱痙攣、前立腺膨大、性機能不全などの治療に対して典型的に使用されるα１拮抗薬が、減光下での瞳孔直径を低減するために製剤され、使用され、それによって瞳孔の対光反射を高めることができることを認めている。
【００７４】
本発明は、充血の低減及び瞳孔直径の最適化を兼ねた要求を達成する眼科組成物を提供する。
【００７５】
αアドレナリン受容体拮抗薬は、動脈及び静脈平滑筋の収縮を媒介するα１受容体を遮断するように機能する。α２アドレナリン受容体は、交感神経出力の抑制、迷走神経トーンの増加、血小板凝集の促進、ノルエピネフリン放出の阻害、及び代謝効果の調節に関与する。αアドレナリン拮抗薬は、広範なスペクトルの薬理学的特異性を有し、化学的に異成分からなる。例えば、特に、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｌｍａｎの「ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第９版、２２５〜２３２頁を参照されたい。
【００７６】
α１拮抗薬の化学部類には、例えば、アルキル化剤、イミダゾリン類、ピペラジニルキナゾリン類、インドール類などが含まれる。多くは、α１及びα２受容体拮抗薬の活性の双方を有する。インドール類は、α２活性を備え、瞳孔散大を低減するためには臨床上有用であるとは思われない。
【００７７】
アルキル化剤は、薬理学的散瞳を後進するのに有効ではあるが、瞳孔拡大の最小化については少しだけ有効である。しかし、これらの化合物は、結膜水腫として知られる体液漏洩及び結膜の膨大を引き起こす重篤な血管拡張を伴う許容できない高いレベルの眼充血を引き起こす。最良の使用は、動物の眼における毛様体筋麻痺を後進するための獣医薬である。
【００７８】
プラゾシン及びダピプラゾールなどのピペラジニルキナゾリン類は、薄明光下での瞳孔直径に対してある程度の効果を有する。しかし、それらは、イミダゾリン類に比較して臨床で有効性がより少ないと思われ、プラゾシンは、臨床上何らかの有意な効果があるとしても最小であると思われるダピプラゾールよりも効果的である。ダピプラゾールも、重篤な血管拡張を伴う許容できない高レベルの眼充血を惹起し、それによって結膜の体液漏洩及び膨大（結膜水腫）を引き起こす。より長く持続し、より強力であるピペラジニルキナゾリンは、臨床上有効であり得るが、この副作用の欠点を克服しなればならない。
【００７９】
フェントールアミンは、プラゾシンのように強力なα１受容体拮抗薬ではない。しかし、フェントールアミンなどのイミダゾリン類は、α１拮抗薬の範囲を超えるその他の関連特性を有する。さらに、その構造によって虹彩平滑筋により多く、又は血管組織により少なく選択的に影響を与える任意のα拮抗薬は、虹彩及び血管のα１アドレナリン受容体が人によって異なるといった程度にまで、改善された臨床効果を有する。この相違は、心血管効果に結び付けられることの多い、効力についての従来からの理解と本発明の眼異常との間の多様な関係を説明している。
【００８０】
その他の特性には、５−ＨＴ受容体の遮断、マスト細胞からのヒスタミン放出、及びＫ＋チャネルの遮断が含まれる。イミダゾリン類は、許容できない高レベルの充血を引き起こさず、長期間持続する瞳孔散大の低減を提供する。就寝前の夜に使用すると約２０時間の効果が生じ、目覚め時に使用すると、患者は一般に数時間続けて眠っている、すなわち本発明の実施形態では投与後２０〜２４時間の間眠っていることになるので、それらは、一般に約２４時間有効である。
【００８１】
前に考察したように、本発明は、血管のα受容体に比較して虹彩のα受容体に対して選択的である単一の有効成分を含む眼科製剤を提供する。これは、局所方式などで眼に対する適用に反応した充血があったとしても最小にしながら、減光下での瞳孔サイズを効果的に低減する。一実施形態において、該単一有効成分には選択的α１拮抗薬が含まれる。
【００８２】
血管のα受容体に比較して虹彩のα受容体に対して選択的である化合物としては、各種の異なる適切な化合物を挙げることができる。例えば、化合物の部類及び化合物の具体的タイプとしては、タムスロシンを含むスルホンアミド類、Ａ−１３１７０１、フィデュロキサシン（ｆｉｄｕｌｏｘａｓｉｎ）、Ｒｏ−７０−００４、ウラピジル及び５−メチルウラピジルを含むウラシル類、４−オキソスピロベンゾピラン−２，４−ピペリジンを含むピペリジン類、ＲＷＪ−３８０６３、ＲＷＪ−６８１４１、ＲＷＪ−６８１５７、ＲＷＪ−６９７３６、Ｒｏ−７０−００４、ＲＥＣ１５／２７３９、ＳＢ２１６４６９、ウラピジル及び５−メチルウラピジルを含むアリールピペラジン類、ＳＮＡＰ５０８９及びニグルジピンを含むジヒドロピリジン類、ＷＢ４１０１を含むアミノベンゾジオキサン類、ＲＳ１７０５３及びＫＭＤ−３２１３を含むジヒドロインドール類、ｎ−アリキル化サッカリン類、ならびにそれらの誘導体などを挙げることができる。
【００８３】
本発明の一態様は、一実施形態において、水性溶媒、及びα１拮抗薬（イミダゾリン類又はα１選択的拮抗薬など）からなる眼科製剤である。水性溶媒は、その最も単純な形態では水でよいが、好ましくは、眼の人工涙溶液を含む溶媒である。α１拮抗薬は、一実施形態において、好ましくは、約１％未満の濃度などの比較的低濃度で存在する。例えば、α１拮抗薬は、水性溶媒１立方ｃｍ当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で存在できる。本発明の他の態様は、一実施形態において、従来からの又は本明細書に記載の改善された点眼器などの適用装置、の内部に含まれる製剤である。あるいは、ムチン又はムチン系薬剤を、結膜表面に優先的に結合し、血管吸収を最小にするように使用し、それによってほとんどの有害な効果無く、有効成分の角膜吸収を起こすことができる。同様にこの保護目的のために粘滑剤を使用できる。粘滑剤ハーブは、刺激された、又は炎症を起こした組織、に対する保護バリアとして作用する効果を有する。それらが皮膚上で使用される場合、粘滑剤は、皮膚軟化剤と呼ばれる。粘滑の経験的知識は、必ずしも薬理学的に説明できない。それらは、水と接触した場合に粘液性及びゴム質になる特性を有する粘液からなる複雑な多糖分子を含む。これは、局所的に適用した場合、眼の結膜を保護し、有効成分であるα１拮抗薬の結膜による吸収を最小にする。
【００８４】
本発明の態様は、一実施形態において、人工涙担体中にイミダゾリン類を含む眼科製剤である。
【００８５】
本発明の他の態様は、一実施形態において、瞳孔散大を低減するのに十分な量でイミダゾリン類をヒトの眼に適用する治療方法である。
【００８６】
本発明のさらに他の態様は、一実施形態において、α１拮抗薬（例えばフェントールアミン）及びα１作動薬（例えば、テトラヒドラゾリン）を含む製剤である。
【００８７】
本発明の利点は、レーザー手術を受け、レーザー手術で引き起こされた、光学ゾーンの有効サイズに対する過度の瞳孔散大の結果として、一連の様々な視覚問題を発現した患者を治療することである。
【００８８】
本発明の他の利点は、眼に直ちに投与して所望の効果を得る方式で、この眼科製剤を製剤できることである。
【００８９】
本発明のさらなる他の利点は、その適用により眼に対して充血があったとしても最小にしながらも瞳孔の対光反射を効果的に最適化して視野を改善できる単一の有効成分を用いた眼科製剤を提供することである。
【００９０】
本発明のさらなる特徴及び利点は、次の本発明の詳細な説明及び図面に記載されており、それらから明らかにされるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】本発明の実施形態による点眼器具を概略的に示す図である。
【図２】本発明の別の実施形態による点眼器具を概略的に示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
本発明は、眼科製剤に関する。一般に、この眼科製剤は、効果的に作用して、特に、無照明を含む減光下での過度の瞳孔散大を低減できる。
【００９３】
一実施形態において、本発明の眼科製剤は、結膜の血管に優先して虹彩のα１アドレナリン受容体に拮抗的に効果を及ぼす。光照明を弱めた場合、結果として、治療対象の遺伝的素因に相応した瞳孔散大の低下が生じる。明光下での約１ｍｍ〜約２ｍｍの瞳孔散大と比較した場合、減光下での約３ｍｍ〜約５ｍｍの瞳孔散大は好ましい。これは、明光下の瞳孔表面積に比べた場合、減光下で約２〜約１６倍大きな瞳孔表面積を提供することができる。減光下での平均瞳孔は、約３ｍｍ〜約９ｍｍの範囲内の約６ｍｍであるので、多くの人は、本発明の実施形態による眼科製剤中の選択的α拮抗薬を使用して、薄明又は暗所条件などの減光下で、約３ｍｍ〜約４ｍｍに近いより理想的な瞳孔サイズを得ることができる。
【００９４】
対象者の眼の光学的不完全度は、改善された夜間視の品質の程度を決定する。しかし、このような不完全性は極めて一般的である。例えば、ＦＤＡが監視し統制した研究でレーザー視力矯正を受ける前に、夜間視の質について質問された対象の約２５％〜約４０％の範囲が、レーザー視力矯正を受ける前に、貧弱な夜間視及び／又はグレア、ハロー及び夜間運転の困難を示している。
【００９５】
一実施形態において、この眼科組成物はα１拮抗薬を含む。好ましくは、この組成物は、本明細書でα１選択的拮抗薬などとも呼ばれる選択的α１拮抗薬を含むα１拮抗薬のサブクラスを含む。このクラスの化合物は、前に考察したように、減光下で血管のαアドレナリン受容体に優先して虹彩のαアドレナリン受容体に選択的に効果を及ぼすことができる。この点に関して、選択的α１拮抗薬は、結膜及び／又は強膜血管の拡張を最小にし、それ故に、局所方式などで眼に適用された治療量の選択的α１拮抗薬に対する望ましくない充血反応を効果的に排除しながら、減光下における瞳孔の対光反射を低減するように効果的に作用を発揮できる。
【００９６】
眼の特性
減光下での瞳孔散大は、より多くの光を我々の眼に取り入れることを可能にする目的論的適応であることが広く知られている。暗所又は夜間視に対する網膜上の適応に加えて、この適応は、極めて大きな範囲の薄明光状態にわたり、改善された有用な視力を可能にする。極めて小さな瞳孔開口部のみが、例えば明るい日光下で約１ｍｍの瞳孔開口部で生じるような大きな視野と一致することも広く知られている。完全暗黒下における若干の人の約３ｍｍ程度の小さな最大散大からその他での約９ｍｍ程度の大きな散大に及ぶ範囲の、人々の間に存在する減光下で瞳孔が散大する度合いの劇的な範囲ついては、あまり知られていない。この相違は、個人の遺伝構成の一部である。この点に関して、大きさが約３ｍｍの瞳孔は、減光下で、昼光下での約１ｍｍ〜約２ｍｍの瞳孔サイズに相当する十分なさらなる光を提供する。暗状態での瞳孔が約３ｍｍより小さくなると、暗状態の知覚が増加しないことはあまり知られていない。したがって、本発明の実施形態による暗状態での理想的瞳孔サイズは、約３〜約４ｍｍの範囲の瞳孔サイズである。減光下での瞳孔がより大きいと、より多くの外来光が光散乱を増加させることが可能になる。このことが、コントラストを低下させ、視力を低下させ、場合によっては臨床上の利益をほとんど又はまったく有さないグレア及びハロー効果を引き起こすのである。
【００９７】
文字通りの完全暗黒中で生活する場合、我々の進化上の祖先にとって、減光下でより大きな瞳孔直径を有することは極わずかな利点であったかもしれない。しかし、一旦、いくつかの文明の進歩が、例えば、人工的背景照明手段、記号をより容易に読めるようにするネオン光、青に重きを置いたより多く散乱する成分を有する蛍光、自動車ヘッドライト、交通信号灯など、で生じる点光源を含む照明をもたらすと、付与されたいかなる利点も失われた。これらの光源は、例えば、約３ｍｍの瞳孔サイズのような十分な角膜直径が存在して光が入るのを可能にする場合に最適な品質で可視化できるが、より小さな角膜直径を使用して光を屈折させるような過度な瞳孔サイズでは、約５ｍｍ〜約６ｍｍ以上の大きさの瞳孔よりも光散乱の誘発が少ないので最適な品質では可視化できない。本発明の実施形態による減光下での最適化された瞳孔サイズは、約２ｍｍ〜約６ｍｍ、好ましくは約３ｍｍ〜約５ｍｍ、より好ましくは約３ｍｍ〜約４ｍｍの範囲である。
【００９８】
一実施形態において、本発明の製剤は、瞳孔サイズを約１ｍｍ以上選択的に縮小できる。これは、実際上、約２０％以上の瞳孔面積の縮小に等しい。前に考察したように、本発明は、充血を排除しないにしても最小にしながら瞳孔の対光反射を最適化できる、単一の有効薬剤、好ましくはα１ａ選択的拮抗薬を使用することを考慮している。
【００９９】
周縁角膜湾曲は、多くの人々において、中央角膜のそれとは完全な湾曲整合状態にはない。減光下で小から中程度の瞳孔を有する人々おいて、この瞳孔は、これらの場合に周縁角膜を要因から除外するためのフィルターとして作用する。しかし、減光下で瞳孔がより大きい場合には、周縁角膜は、中央の湾曲に対して、多くの場合あまりにも急勾配又は平坦であり、球面収差を引き起こす可能性がある。これらの角膜は、不完全である場合に、技術的には扁長又は扁平と呼ばれる。本発明の点眼薬は、一実施形態において、大きさが約４ｍｍ〜約５ｍｍの中央視覚ゾーンの外側の周縁角膜湾曲が減光下において治療されたより小さな瞳孔によって濾過され、球面収差により焦点に集められた外来光が排除されるので、実質上すべてこのような球面収差の有害効果を臨床的に排除する。
【０１００】
大きさが３ｍｍの瞳孔は、暗状態又は他の減光環境で眼に十分な光が入ることを可能にするために十分な大きさであり、しかも、外界の人工光及び／又は点光源の散乱光を最小化するのに十分である優れたフィルターを提供する。一方、大きさが９ｍｍの瞳孔は、３ｍｍの瞳孔よりも９倍大きい角膜表面積を利用して、点光源、ネオン光、及び蛍光青色光の著しい散乱を誘発できる。眼科及び検眼専門家の範囲内での当該技術分野の現状では、この相違を一般には認識しておらず、屈折手術のケアー標準は、薄明光下での瞳孔直径の相違をその結果の前兆となる要因としては一般的に認識しておらず、本発明の新規な薬理学的方法の使用は、臨床的使用においてそうであることを立証した。
【０１０１】
以下で示すように、表１及び２は、異なるパラメーターで測定された、数名の患者に対するいくつかの異なるαアドレナリン拮抗薬の研究結果を立証している。結果は、いくつかのαアドレナリン拮抗薬が、ヒトの眼に適用すると散大を低減したことを示している。しかし、イミダゾリン類のみが、過度の眼充血を引き起こすことなく所望の散大低減を達成している。さらに、本発明は、一実施形態において、眼科薬剤中で唯一の有効成分として作用し、眼への適用による充血反応があったとしても最小にしながら瞳孔の対光反射を効果的に低減できるα拮抗薬のサブクラスを提供する。一実施形態において、α拮抗薬のサブクラスには、タムスロシンなどのα１ａ拮抗薬を含むα１選択的拮抗薬が含まれる。
【０１０２】
眼鏡又はコンタクトレンズなどの屈折視覚補助具は、光を散乱させる表面を有することにおいて不完全である光学的要素を付加することによって、暗状態における光の散乱度を増加させる。切開（ＲＫ）、レーザー切除（ｌａｓｉｋ、ＰＲＫ）又はプロテーゼ（例えば、角膜中に挿入されたプラスチック片）を含めることのできる外科手段によって輪郭の変化を誘発する角膜上での屈折手術は、暗状態で光散乱度を増加させる不完全性を付加する。減光下での瞳孔サイズ及び光散乱に付加する屈折諸特性の変化は、夜間又は薄明的に照明された何らかの種類の環境でのグレア、ハロー、及び関連する歪みの結果として、個々人が暗状態を通過する視覚困難の質を有する状況を創り出した。
【０１０３】
本発明は、一実施形態において、前述のような様々なタイプの屈折手術を経験した患者を治療するのに特に有用である。このような手術は、光散乱の度合いを強めるので、本発明製剤の投与は、瞳孔を縮小することによってこの影響を調節できる。したがって、本発明は、患者に屈折手術を実施すること、及びその後に瞳孔サイズを約２ｍｍ〜約５ｍｍ、好ましくは約３ｍｍ〜約５ｍｍ、より好ましくは約３ｍｍ〜約４ｍｍに維持するためなどに、必要な期間患者に実施形態による製剤を投与することを含む。本発明の製剤は、一実施形態において、定期的に１日基準で、例えば、１日に１回、１日に２回、又は必要とされるときに、特に、患者が減光に曝される状況下で投与できる。
【０１０４】
用語「減光」又は「薄明光」のようなその他類似の用語は、本明細書中で使用する場合、患者の瞳孔が実質的に最大量まで散大する光環境を指す。これには、光のない環境が含まれる。あるいは、用語「明光」又はその他類似の用語は、患者の瞳孔が最大に縮小する（最小量まで散大するなど）、周囲の光環境を説明するために本明細書で使用される。用語「明光」は、例えば、屋内照明、屋外照明、真昼の照明、雲のない照明などに由来する照明を示唆する。本発明の一態様は、製剤が、一実施形態において、瞳孔散大を、明光下で現われる瞳孔面積に較べた場合、弱光下での瞳孔面積を約２〜約２５倍まで制限できることである。
【０１０５】
一実施形態において、本発明の方法は、薄明光下での瞳孔サイズを縮小することによって瞳孔サイズを最適化する新規な薬理学的機序を利用する。眼専門家の従来からの教示は、瞳孔サイズを縮小するために、アセチルコリン又はコリンエステラーゼ阻害剤などの瞳孔縮小剤を使用することであった。希薄濃度のこのような薬剤を使用して、瞳孔を縮小させ、暗環境下におかれた個々人に対して改善された視界を創り出すことが可能である。しかし、初期に厳しい目のかすみ、眼窩上縁痛、全身性疼痛、充血、及び毛様体適応に対するぼやけた二次副作用を引き起こす過度の縮小を含む、これらの薬剤の望ましくない副作用は、これらの部類の薬理学的薬剤の価値を厳しく制約する。網膜剥離は、その使用に関する周知で稀な合併症である。
【０１０６】
薬学上有効な成分
本発明の薬理学的方法は、一実施形態において、瞳孔の縮小に優先して暗条件下などの弱光下での瞳孔散大を選択的に阻害し、かくして虹彩の散大筋に優先的に影響を及ぼすα１拮抗薬として知られ、調節に責任を持つ毛様筋に対して臨床上実質的に重大な影響を有さない化合物の部類を利用する。この部類の化合物は、高血圧の治療、膀胱の痙攣性収縮の防止、尿流出の改善、及び前立腺膨大の治療に使用されている。
【０１０７】
本発明の重要な特徴は、一実施形態において、通常の照明条件下で過度の充血又は否定的臨床効果を引き起こさないで減光下での視覚品質を効果的に改善することを可能にする特定の部類のα拮抗薬、特にイミダゾリン類を採用することである。さらに、本発明の他の特徴は、副交感神経遮断薬の効果を、ダピプラゾールよりもより効果的に後進することである。
【０１０８】
イミダゾリン類に加え、本発明は、一実施形態において、α１拮抗薬、好ましくは、α１ａ選択的拮抗薬などのα１選択的拮抗薬に由来する唯一の有効成分を含む眼科製剤を提供する。α１拮抗薬のこのサブクラスは、血管のαアドレナリン受容体に優先して虹彩のαアドレナリン受容体に対して優先的に作用することができる。このことが、その適用による充血反応を、あったとしても最小にしながら、視覚を改善するために瞳孔の対光反射を効果的に低減する。本発明は、タムスロシンを含むスルホンアミド類、Ａ−１３１７０１（ＡＢＢＯＴＴ）、フィデュロキサシン（ＡＢＢＯＴＴ）、Ｒｏ−７０−００４、ウラピジル及び５−メチルウラピジルを含むウラシル類、４−オキソスピロベンゾピラン−２，４−ピペリジンを含むピペリジン類、ＲＷＪ−３８０６３（Ｒ．Ｗ．ＪｏｈｎｓｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＲＷＪ−６８１４１（Ｒ．Ｗ．Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＲＷＪ−６８１５７（Ｒ．Ｗ．ＪｏｈｎｓｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＲＷＪ−６９７３６（Ｒ．Ｗ．Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｒｏ−７０−００４、ＲＥＣ １５／２７３９、ＳＢ２１６４６９、ウラピジル及び５−メチルウラピジルを含むアリールピペラジン類、ＳＮＡＰ５０８９及びニグルジピンを含むジヒドロピリジン類、ＷＢ４１０１を含むアミノベンゾジオキサン類、ＲＳ１７０５３及びＫＭＤ−３２１３（ＫＩＳＳＥＩＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ）を含むジヒドロインドール類、及びｎ−アルキル化サッカリン類、ならびにこれら誘導体など、α１選択的拮抗薬の任意の適切なタイプ及び量の使用を考慮している。
【０１０９】
本発明の製剤は、一実施形態において、特に瞳孔サイズを減光下で要求されるような程度にまで縮小する必要のない場合に、明光下で瞳孔サイズの臨床上重要な縮小を引き起こさないで、瞳孔サイズを最適化し、瞳孔直径を効果的に縮小することによって減光下で高められた視力を得るために使用できる。
【０１１０】
本発明の製剤は、一実施形態において、２つの有効化合物を含む。第１の有効化合物は、ヒトの眼の散大筋を刺激する内因性化合物の影響を遮断する拮抗薬である。一実施形態において、拮抗薬はフェノキシベンズアミド及びフェントールアミンを始めとする非選択的α１拮抗薬などのα１拮抗薬である。第２の有効化合物は、（ａ）実質的に拮抗薬を妨害せず、したがって虹彩の散大を遮断することを可能にし、（ｂ）充血を防止又は低減する拮抗薬である。第１の有効化合物は、好ましくはイミダゾリン、より好ましくはフェントールアミンである。第２の有効化合物は、好ましくはテトラヒドラゾレン、より好ましくはテトラヒドラゾレン塩酸塩、オキシメタゾリン、ナファゾリン又はその他の充血低減剤である。
【０１１１】
他の実施形態において、本発明の製剤は、局所方式などでのその適用に対する望ましくない充血反応を最小にし、又は効果的に排除しながら、減光下での瞳孔サイズを縮小するように作用できる単一の有効成分を含む。好ましくは、この単一有効成分は、前に考察したようにタムスロシンなどのα１ａ拮抗薬を始めとするα１選択的拮抗薬などのα選択的拮抗薬を含む。
【０１１２】
本発明によれば、一実施形態において、減光下での最適化された瞳孔直径は、明光下におけるそれよりもせいぜい約２〜５倍大きいだけである。
【０１１３】
したがって、本開示を読んでいる当業者は、本発明の製剤が、一実施形態において、減光下での瞳孔散大直径と明光下での瞳孔散大直径との間の差異を縮小することを理解するであろう。これは、減光下に曝された場合にヒトの眼が受ける散大の量を減らすことによって行われる。
【０１１４】
本発明の眼科組成物は、一実施形態において、任意の状況下で瞳孔サイズを最適化するために使用できると同時に、本発明の組成物は、減光下で自然に起こる瞳孔散大を縮小するために、特に、視力に対して測定可能な影響を有するほど散大が十分に過度である状況において、眼に投与される。本発明の組成物は、一実施形態による薬物によって引き起こされる瞳孔散大を打ち消すためにも使用できる。
【０１１５】
本明細書中で使用する場合、用語「有効薬剤」又は例えば有効成分を始めとするその他類似の用語は、眼に適用した場合に虹彩平滑散大筋に対して作用する薬学上許容される化合物である。より好ましくは、有効薬剤は、フェントールアミンを始めとするイミダゾリン類などのα１拮抗薬、タムスロシンなどを始めとするα１選択的拮抗薬などの特定部類のα１拮抗薬に属する。
【０１１６】
イミダゾリン類は、次の一般構造式：
【化１】
2014221841.tif 000002
を有する化合物であり、式中、Ｘは、任意の正に帯電した部分であり、好ましくは、Ｈ、Ｃａ、Ｎａ、Ｍｇ又はアミン、特に好ましくはＨであり、Ｒは、１〜１８個の炭素を含むアルキル又は置換されているアルキルであり、ここでこの置換は、好ましくは、ＯＨ及びＮであり、Ｒは、好ましくは、
【化２】
2014221841.tif 000003
であり、式中、Ｒ１は、１〜６個の炭素を含む低級アルキルであり、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキルでよく、好ましくは−ＣＨ３であり、Ｘ１は、正に帯電した部分であり、好ましくは−Ｈであり、Ｒ２は、１〜６個の炭素を含むアルキルであり、好ましくは−ＣＨ２−である。
【０１１７】
α１拮抗薬は、現在、クロム親和性細胞腫、すなわち、エピネフリン及びノルエピネフリンなどのα受容体刺激物が極端に高い濃度で体中に放出される状態を治療するのに使用される。
【０１１８】
α１拮抗薬の例は、２０００年４月４日刊行の米国特許第６，０４６，２０７号に開示されている。その他の例が、米国特許第５，８９１，８８２号及び第５，７９２，７６７号に開示されている。α１拮抗薬を開示するために、上に挙げた３つの米国特許を参照により本明細書に組み込む。さらに、適切な眼科製剤中で使用され、瞳孔散大に効果を及ぼすために患者の眼に直接適用される場合に、本発明と関連して製剤化して使用できる治療上有効な化合物を開示し、記述するために、これらの特許中で引用されている刊行物を参照により本明細書に組み込む。
【０１１９】
本開示を読んでいる当業者は、この有効成分が、ヒトの眼の散大筋を刺激する内因性化合物を妨害（すなわち、生化学的相互作用又は反応を遮断）できる任意の薬学上許容される化合物でよいことを認めるであろう。α１拮抗薬以外の化合物は、本明細書に記載されたように試験することが可能であり、ヒトの眼の散大筋を刺激する内因性化合物が遮断され、散大が縮小される場合でさえ、すべてのα１拮抗薬が薬学上許容される結果（単独で投与された場合）を提供するものではないことに留意されたい（表１の結果で示されるように）。例えば、フェノキシベンズアミン（α１拮抗薬）は、唯一の有効化合物として適用された場合、散大を縮小するが、治療された眼に受け入れ難い高レベルの充血を引き起こす。前に考察したように、本発明は、一実施形態において、血管のαアドレナリン受容体に優先して虹彩のαアドレナリン受容体に対して優先的に作用することができ、それ故、本発明の実施形態により視覚を改善するための唯一の有効薬剤として効果的に利用できるα１選択的拮抗薬などのα１拮抗薬のサブクラスを含む。
【０１２０】
本発明によれば、一実施形態において、イミダゾリン、α１選択的拮抗薬などの有効薬剤を含む眼科組成物は、眼に局所的に、特に溶液、懸濁液、軟膏、ゲルの形態で、あるいは固体挿入物又はコンタクトレンズに被覆又は吸収させて適用するのが有利である。このような組成物には、例えば、全製剤１立方センチメートル（ｃｃ）当たりで、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約２０ｍｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、最も好ましくは１ｍｇ〜５ｍｇの範囲の有効成分を含む。有効成分の投与量は、投与方式、年齢及び／又は治療される眼の状態などの様々な要因に応じて決めることができる。
【０１２１】
全製剤容積１ｃｃ当たり約１〜約５ｍｇの好ましい濃度の有効薬剤は、一実施形態において、湿潤ソフトコンタクトレンズ上に１滴をたらすこと、及び１日に１回約１５分〜約４５分間そのレンズを挿入することによって投与できる。この手法で投与すると、フェントールアミンを始めとするイミダゾリン類などの有効薬剤は、２０〜２４時間の臨床的有効性を有する。フェントールアミンは、累積作用を有すると思われ、その結果、規則的使用でコンタクトレンズを経由する隔日ごと（例えば４８時間）の投与が、若干の患者に必要とされる投与のすべてである場合もある。コンタクトレンズで投与することは、角膜の範囲内での優先的吸収を可能にし、液滴の利用度を最大にし、そうでなければ発生する可能性のある温和な充血、及び全身吸収によるわずかな危険を最小にする。一実施形態において、局所製剤の１滴に含まれる０．１０ｍｇ未満のような有効薬剤の量は、心血管系に対する全身性効果のために臨床上推奨されている投与量に比べて約５０分の１である。有効薬剤の１０％が全身循環に到達したとしても、典型的な臨床投与量に比べて５００分の１になる。コンタクトレンズでの投与を利用すると、さらに少ないと判断される。１適は、本発明の実施形態により推奨された毎日の又はＢＩＤ投与として、１ｃｃ当たり１〜５ｍｇの濃度で眼に直接投与できる。
【０１２２】
製剤を投与する目的には、任意の適切なタイプのコンタクトレンズを利用できることを認識されたい。一般的には、有効成分を含む製剤をコンタクトレンズに吸収する。これによって、有効成分を角膜表面上に徐々にある時間にわたって放出することが可能になる。一実施形態において、コンタクトレンズは、約１０％を超える、好ましくは約２０％〜約８０％の範囲の、より好ましくは約３０％〜約７０％の範囲の水分含有量を有する。
【０１２３】
本発明の目的のための効果的な有効薬剤は、瞳孔散大を制限すべきであり、かつ著しく瞳孔収縮をもたらしてはならない。さらに、有効薬剤は、例えば以下の表２に示すように、相当大きな効果を有し、減光下で大きな瞳孔を有する患者（例えば、減光下瞳孔が昼光下瞳孔を著しく超える患者）に相当に大きな割合の瞳孔直径の縮小を引き起こし、かつ、減光下でより理想的な瞳孔直径を有する患者（例えば、減光下瞳孔が昼光下瞳孔にほぼ等しい患者）の瞳孔直径に対してより少ない効果を有するはずである。
【０１２４】
対応する眼科組成物に対して、当業者に周知の習慣的な薬学上許容される賦形剤及び添加剤、例えば、以下で挙げるタイプのもの、特に、担体、安定剤、可溶化剤、張性増強剤、緩衝物質、保存剤、増粘剤、錯化剤及びその他の賦形剤が使用される。このような添加剤及び賦形剤の例は、米国特許第５，８９１，９１３号、第５，１３４，１２４号、及び第４，９０６，６１３号中に見出すことができる。
【０１２５】
本発明の製剤は、一実施形態において、例えば、有効薬剤を対応する賦形剤及び／又は添加剤と混合し、対応する眼科組成物を形成することによって調製される。有効薬剤は、好ましくは、点眼剤の形態で投与され、有効薬剤は、従来通り例えば担体中に溶解される。溶液は、適切であれば、所望のｐＨに調整及び／又は緩衝化され、適切なら、安定剤、可溶化剤又は張性増強剤を添加する。適切であれば、本発明の眼科製剤に保存剤及び／又はその他の賦形剤を添加する。
【０１２６】
本発明の実施形態に従って使用される担体は、典型的には、局所又は全身投与に適切であり、例えば、水、水と水混和性溶媒（Ｃ１〜Ｃ７−アルカノールなど）の混合物、重量で約０．５％〜約５％のヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンを含む植物油又はミネラルオイル、及びその他眼科で使用するための非毒性水溶性ポリマー、例えば、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースなど）、アクリレート又はメタクリレート（ポリアクリル酸の塩又はアクリル酸エチルなど）、ポリアクリルアミド、天然物（ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカントゴム、カラヤゴム、キサンタンゴム、カラゲーニン、寒天及びアラビアゴムなど）、デンプン誘導体（酢酸デンプン及びヒドロキシプロピルデンプンなど）、さらにその他の合成物（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシドなど）、好ましくは架橋ポリアクリル酸（中性カルボポールなど）、あるいはこれらのポリマーの混合物である。担体の濃度は、例えば、有効成分の濃度の約１〜約１００，０００倍である。
【０１２７】
本発明の眼科組成物に使用される可溶化剤には、一実施形態において、例えば、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリ−低級アルキレングリコールエステル、脂肪酸ポリ−低級アルキレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテルビタミンＥ及びビタミンＥ誘導体（ビタミンＥトコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ））又はそれらの化合物の混合物が含まれる。特に好ましい可溶化剤の具体例は、ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物である。ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物は、眼に対して極めて良好な許容性を有する得に良好な可溶化剤であることがわかった。他の好ましい可溶化剤はチロキサポールである。使用濃度は、特に有効成分の濃度に左右される。添加量は、典型的には、有効成分を可溶化するのに十分な量である。例えば、可溶化剤の濃度は、本発明の実施形態による有効成分の濃度の約０．１〜約５０００倍の範囲である。
【０１２８】
本発明の実施形態によれば、低級アルキレンは、７個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキレンを意味する。例には、メチレン、エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン、１，５−ペンチレン、２，５−ヘキシレン、１，７−ヘプチレンなどがある。低級アルキレンは、好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキレンなどである。
【０１２９】
緩衝物質の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、過ホウ酸ＴＲＩＳ（トロメタミン）緩衝剤などがある。トロメタリン及びホウ酸塩緩衝剤が好ましい緩衝剤である。添加される緩衝物質の量は、例えば、生理学的に許容されるｐＨ範囲を保証及び維持するに必要な量である。ｐＨ範囲は典型的には、約５〜約９、好ましくは約６〜約８．２、より好ましくは約６．８〜約８．１の範囲である。
【０１３０】
張性増強剤は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のハロゲン化物（例えば、ＣａＣｌ２、ＫＢｒ、ＫＣｉ、ＬｉＣＩ、ＮａＩ、ＮａＢｒ又はＮａＣｌなど）、あるいはホウ酸等のイオン性化合物である。非イオン性の張性増強剤は、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、デキストロースなどである。例えば、十分な張性増強剤を添加して、即席使用の眼科組成物に約５０〜約１０００ｍオスモル、好ましくは約１００〜約４００ｍオスモル、より好ましくは約２００〜約４００ｍオスモル、さらにより好ましくは約２８０〜約３５０ｍオスモルの重量オスモル濃度を付与する。保存剤の例は、セトリミド、塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゾキソニウムなどの第四級アンモニウム塩、チオサリチル酸のアルキル水銀塩（例えば、チメロサールなど）、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、パラベン（例えば、メチルパラベン又はプロピルパラベンなど）、アルコール（例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール又はフェニルエタノールなど）、グアニジン誘導体（例えば、クロロヘキシジン又はポリヘキサメチレンビグアニドなど）又はソルビン酸などである。好ましい保存剤は、セトリミド、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム、パラベンなどである。適切であれば、眼科組成物に十分な量の保存剤を添加して、細菌及びカビによって引き起こされる使用中の二次的汚染に対する防護を確実にする。
【０１３１】
本発明の眼科製剤は、例えば、非毒性賦形剤、例えば、乳化剤、湿潤剤又は増量剤（例えば、呼称が２００、３００、４００及び６００のポリエチレングリコール、呼称が１０００、１５００、４０００、６０００及び１０，０００のカーボワックスなど）などを含むこともできる。所望なら使用できるその他の賦形剤を以下に列挙するが、いかなる意味でも可能な賦形剤の範囲を限定することを意図するものではない。それらの賦形剤は、特に、錯化剤（ＥＤＴＡ−ナトリウム又はＥＤＴＡなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエン又は酢酸α−トコフェロールなど）、安定剤（シクロデキストリン、チオ尿素、チオソルビトール、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、又はモノチオグリセロールビタミンＥ及びビタミンＥ誘導体（ビタミンＥトコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）など）、又はその他の賦形剤（例えば、ラウリン酸ソルビトールエステル、トリエタノールアミンオレイン酸エステル又はパルミチン酸エステルなど）である。好ましい賦形剤は、ＥＤＴＡ−ナトリウムなどの錯化剤、シクロデキストリンなどの安定剤である。添加される賦形剤の量及び種類は、個々の要求に従って、一般には、約０．０００１ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の範囲である。
【０１３２】
本発明の他の実施形態において、眼科製剤は、治療有効量のイミダゾリン（フェントールアミンなど）、担体、可溶化剤、及び、治療上有効な他の医薬（例えば、テトラヒドラゾレンなどの抗充血剤、抗生物質、抗アレルギー薬、麻酔薬、又は他の薬剤でよい）を含む。
【０１３３】
イミダゾリン類など、一連の様々な有効薬剤は、当業者に周知である。本発明は、このような化合物及び実質上同様の治療効果を有する等価化合物を包含すると解釈される。具体的には、本発明は、その中に治療有効量の化合物を溶かした水性溶媒を含む製剤を包含すると解釈され、該化合物は、１０％以下さらには１％以下などの低濃度で溶かされ、ヒト患者の眼に投与された場合に、薄明光下での眼の散大を、患者が明光下に存在する場合に起こるよりも直径が約２〜５倍の散大量又はそれより少ないレベルに止める。
【０１３４】
毛細血管の透過性を低下させることが知られている天然フラボノイド、粘膜を保護することが知られている粘滑剤をα１拮抗薬と併用して、血管の透過性の増大を低減できる。
【０１３５】
一実施形態において、本発明の製剤は、さらに、血管組織の化学調節を介して血管効果に優先して角膜吸収を促進する。化学調節は、眼の結膜に対する一時的遮蔽又は結合を提供し、この化学調節は、血管吸収に効果を及ぼさないで、あるいは血管吸収を減らしながら、角膜吸収を増加させる。化学調節は、天然フラボノイド、ビタミンＡ、ならびにアエシンを含むハーブエキスを含め、果実及び野菜に由来する毛細血管の透過性を低下させる物質などの１種又は複数の物質に対する曝露によって生じる。一実施形態において、化学調節は、アゾン（ａｚｏｎｅ）、コラーゲン角膜シールド、帯電シクロデキストリン及び硫酸化シクロデキストリンを含むシクロデキストリン、天然接着性ポリマー、ミクロスフェア、キトサン、カプチソル及び誘導体などの化学調節剤を介して生じる。一実施形態において、化学吸収は、リポソーム及び乳剤、デンドリマー、バッキーボールなどを始めとするナノ粒子などの１種又は複数の担体粒子を介して増加する。
【０１３６】
人工涙
前に示したように、一実施形態による本発明の単純な製剤は、眼に投与するのに適した滅菌水でもよい水性溶媒を含み、前に考察したように、この溶媒中に例えば１０％以下の低濃度で溶解されたイミダゾリン、α選択的拮抗薬などの有効薬剤を有する。しかし、本発明の好ましい製剤は、当該技術分野で人工涙製剤と呼ばれる製剤中に溶解した有効薬剤を含む。このような人工涙製剤は、米国特許第５，８９５，６５４号、第５，６２７，６１１号、及び第５，５９１，４２６号、ならびにこれらの特許中で引用又は参照されている特許及び刊行物に開示及び記載されており、そのすべては、参照により本明細書に組み込まれると解釈される。
【０１３７】
本発明の人工涙製剤は、一実施形態において、良好な湿潤性及び広がりを促進する。さらに、人工涙製剤は、好ましくは、眼に対する良好な滞留性及び安定性を有し、使用者に重大な不快感を引き起こさない。本発明の好ましい人工涙製剤は、一実施形態において、
（１）好ましくは、この溶液の約０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％量のポリビニルピロリドン、
（２）好ましくは、約０．０１ｗｔ％〜約０．１０ｗｔ％量の塩化ベンザルコニウム、
（３）好ましくは、この溶液の約０．２ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
（４）好ましくは、この溶液の約０．２ｗｔ％〜約１．０ｗｔ％量のグリセリン、
を含み、ここで、この組成物は等張性を有する水性溶液である。
【０１３８】
当業者は、広範な範囲の様々な製剤及び人工涙製剤を、本発明との関連で利用できることを認めるであろう。
【０１３９】
点眼器
本発明の製剤は、当業者にとって一般的に周知である方式で投与できる。一実施形態において、製剤は、点眼器を使用して投与される。点眼器は、任意の適切な方式で構成される。例えば、点眼器装置１０は、図１に示すように、第１末端１６及び第２末端１８及び内部表面を有する空洞円筒胴１４を有する点眼器部分１２を備える。さらに、点眼器１２は、本発明の製剤を空洞円筒胴内に吸い込むための吸引力を提供するための手段を備える。例えば、点眼器部分１２は、円筒胴１４の第１末端１６に、液体を円筒胴内に吸い取りかつ押し出すことができるように取り付けた吸引部２２を有する吸引装置２０を備える。吸引部２２は、任意の適切な材料（ゴム材料など）又は眼科製剤と反応しないその他の適切な材料から作製できる。吸引部２２は、場合によっては、点眼器部分を、製剤２８を保管している容器２６に任意の適切な方法で取り付けることを可能にする取り付け部分２４を備える。この点に関して、使用後に点眼器部分を容器に取り付け、かくして、製剤を密閉系内に貯蔵することができる。胴１４の第１末端１６は、製剤を吸い取るための吸引力を提供するための手段を受け入れるように形成される。胴の第２末端１８は、一般に、製剤の通過を許容し、かつ、患者の眼に直接製剤の液滴が計量されながら供給されることを可能にする小さな開口部３０を有するように形成される。円筒胴１４は、好ましくは、比較的小さく約５立方センチメートル未満の製剤を含むように設計され、かつ、望むなら、測定の容易さを見込んで目盛りを付けることができる。
【０１４０】
米国特許第５，５１４，１１８号に記載されているタイプの計量投与点眼器、又は米国特許第５，５８４，８２３号に記載されているタイプの照明点眼器装置を利用することが好ましい。次の米国特許第５，０５９，１８８号、第４，８３４，７２７号、第４，６２９，４５６号及び第４，５１５，２９５号に記載されているタイプの一連のその他の点眼器も利用できる。点眼器を開示しているここで引用した特許は、これらの特許中で引用、考察される各種特許及び刊行物と同様、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４１】
点眼器装置は、前に考察したように、任意の適切な方式で形成される。点眼器部分４０が、装置４２の不可欠部分であり、かくして前に考察した点眼器部分のように装置４２から取り外せないように取り付けることのできる、代わりの実施形態を図２に示す。図２に示すように、この点眼器装置４２は、製剤４６を保持又は含むことのできる貯蔵容器４４を備える。貯蔵容器４４は、点眼器部分４０が取り付けられる末端４８を備える。例えば、この点眼器４２は、点眼器部分４０と貯蔵容器４４の間に配置された取り付け部分５０を含む。使用後に、この取り付け部分を利用してキャップ（表示しない）又はその他類似の部品を受け入れて装置を密閉できる。点眼器部分は、それを通して製剤を患者に投与できる開口部５２を有する。
【実施例】
【０１４２】
本発明の実施例を、限定するものではない実施形態により以下に提供する。
【０１４３】
（実施例１）
フェントールアミンの５ｍｇ／ｍｌガラス瓶を人工涙製剤で希釈して約６．０ｃｃの溶液とした。人工溶液は、点眼剤としての局所点眼により減光下での瞳孔直径を縮小するのに有効な組成物を創り出した。この方法は、眼に対して極めてわずかで一時的な充血を引き起こす、結膜及び強膜の軽い血管を誘発する。
【０１４４】
（実施例２）
実施例１の組成物は、過剰な生理的食塩水のない湿ったソフトコンタクトレンズに対して１滴として適用され、薬剤は、１５分〜２時間の任意期間、好ましくは３０分にわたってコンタクトの装着を介して局所的に送達され、コンタクトレンズはその期間後に取り外す。このことは、虹彩散大筋に到達し暗条件下での散大を最小にするのに最も有効な濃度での効率的な１滴の利用を可能にしながら、何らかの全身性吸収及び血管拡張を低減し、結果として、充血を最小にする。これら筋肉の筋肉緊張の喪失は、瞳孔の縮小をもたらす場合があるが、アセチルコリン又はコリンエステラーゼ阻害剤で一般的に見られるピンポイント瞳孔効果による不明瞭を引き起こすのに十分ではない。フェントールアミンは、長期に持続する効果的な化学的交感神経切除を引き起こし、効果的な暗視を維持するのに要求される適用頻度を低減する利点を有する。
【０１４５】
フェントールアミンは、加減され適用される場合、最長で２０〜２４時間の効果を与えるのに１日に１回の点滴を必要とする。０．１％〜５％の範囲のフェノキシベンズアミン製剤は、フェントールアミンと同じ様に有効ではなく、より多くの血管拡張及び充血を誘発する。同様に、０．１％〜５％のプラゾシン及びトルアミンは、薄明光下で瞳孔散大のわずかな低下を示すが、フェントールアミンより効果が少ないと思われる。強力なβアドレナリン受容体拮抗薬であるラベタロールは、４つの異性体からなり、その中の２つは、若干のα１拮抗薬活性を有する。そのＳ，Ｓ及びＳ，Ｒ異性体は、０．１％〜２％、好ましくは０．５％の濃度で適度に有効である。また、タムスロシン、ブナゾシン、アルフゾシン、ウラピジル、ケタンセリン、及びインドラミンなどの、その他のα１拮抗薬は、０．１％〜２％、好ましくは０．５％の濃度で、臨床上の有効性を提供すると考えられる。特に、タムスロシン、ウラピジルなどのα１選択的拮抗薬は、前に考察したように、充血を最小にしながら、減光下での瞳孔の対光反射を最適化できる唯一の有効薬剤として効果的に作用できると考えられる。ヨヒンベ（Ｙｏｈｉｍｂｅ）エキス中に見出されるようなα２受容体拮抗薬は、減光下での瞳孔散大に対して効果を有さないと思われる。
【０１４６】
クロロプロマジンなどの神経遮断剤、及びエルゴタミンなどの麦角アルカロイドは、穏やかなα１受容体拮抗薬活性を有し、本発明の目的に対して穏やかな有効性を示すことができる。
【０１４７】
【表１】
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【０１４８】
【表２】
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【０１４９】
以下で示すように、表３は、フェントールアミン点眼剤、αアドレナリン拮抗薬を本発明の実施形態により数人の患者に投与した結果を示す。結果は、実施形態により薄明光下で瞳孔直径を１ｍｍ以上、及び／又は瞳孔面積を２０％以上縮小することから得られる利点を例示する。この点に関して、５ｍｍを超える瞳孔サイズ直径の増加の各１ｍｍにつき、球面収差の相当の増加が典型的に見出された。これらの収差は、一般に、屈折異常の激しさの関数として増加し、特に、屈折異常の近視等価球面値が増加する。瞳孔サイズ直径が増加するにつれ、さらに特に屈折異常が増加するにつれて、その他の高次収差に加えてコマが増加する場合がある。したがって、１ｍｍ以上の瞳孔直径縮小、又は２０％以上の瞳孔面積縮小は、薄明光条件下の視覚を改善するように効果的に作用できる。前に考察したように、本発明は、充血を排除しないにしても最小にしながら瞳孔の対光反射を最適化できる単一の有効薬剤、好ましくは、α１ａ選択的拮抗薬の使用を考慮している。
【０１５０】
【表３】
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【０１５１】
ある範囲の値が提供される場合、文脈が明確に別のことを規定していない限り下限の単位の１０分の１まで、その範囲の上限と下限の間にある各中間値、及びその規定範囲の任意の他に規定された又は中間値は、本発明に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限及び下限は、独立に、より小さな範囲に含まれてもよく、さらに本発明に包含され、規定範囲の任意の特異的に排除された限界に従属する。規定範囲が両限界の一方又は双方を含む場合には、それらの含まれる双方の限界のどちらかを排除する範囲も本発明に含まれる。
【０１５２】
別途規定しない限り、本明細書中で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が共通に理解するのと同様の意味を有する。本明細書に記載したものと類似した又は等価である任意の方法及び材料も本発明の実施又は試験において使用できるが、ここでは好ましい方法及び材料を説明した。本明細書中で言及したすべての刊行物は、方法及び／又は材料を開示、説明するため、該刊行物を引用しているものと一緒にして参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５３】
本明細書及び付属の特許請求の範囲で使用される場合、単数形は、文脈が明確に別途規定しない限り、複数の支持物を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「化合物」に対する言及は、複数のこのような化合物を含み、「ステップ」に対する言及は、１つ又は複数のステップ及び当業者に周知のその等価物に対する言及を含み、以下同様である。
【０１５４】
本明細書中で考察した刊行物は、本出願の提出日以前にそれらを開示するためにのみ提供される。本明細書中の何物も、本発明が、先行発明によってこのような刊行物に実際より前の日付をつける権利を与えられないことの承認として解釈されるべきではない。さらに、提供された刊行日付は、独立に確認することを必要とする場合もある実際の刊行日と異なる場合もある。本明細書中で引用された参照文献のすべては、参照によりその全体で組み込まれる。
【０１５５】
本明細書中で説明した現在のところ好ましい実施形態の様々な変更及び修正が、当業者にとって明らかであることを理解されたい。このような変更及び修正は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、かつ、その意図した利点を傷つけることなく行うことができる。したがって、このような変更及び修正は、添付の特許請求の範囲によって範囲に包含されると解釈される。
【図１】
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【図２】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年9月30日(2014.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所投与のための乳化形態にある眼科製剤であって、
人工涙溶液を含む滅菌した水性担体と
血管のαアドレナリン受容体に優先して虹彩のαアドレナリン受容体に選択的に効果を及ぼし、眼充血を最小にしながら減光下での瞳孔直径を最適化するための、治療有効量のα１拮抗薬と
を含有し、前記α１拮抗薬はジヒドロインドール類を含み、前記ジヒドロインドール類はＫＭＤ−３２１３である眼科製剤。
【請求項２】
前記α１拮抗薬は、虹彩の散大平滑筋のαアドレナリン受容体に対して選択的である、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項３】
前記α１拮抗薬は、虹彩の散大平滑筋の活動を効果的に低減する、請求項２記載の眼科製剤。
【請求項４】
前記α１拮抗薬は、虹彩括約筋の収縮なしに虹彩散大筋の活動を効果的に低減する、請求項３記載の眼科製剤。
【請求項５】
前記α１拮抗薬は、α１ｂアドレナリン受容体に優先してα１ａアドレナリン受容体に対して選択的である、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項６】
前記眼科製剤は点眼器に収容されている、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項７】
前記人工涙溶液は、該人工涙溶液の、約０．２ｗｔ％〜１．５ｗｔ％量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項８】
前記瞳孔直径は、６ｍｍ以上である、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項９】
前記瞳孔直径は、６ｍｍ以下に最適化される、請求項１記載の眼科製剤。
【請求項１０】
前記瞳孔直径は、減光下において、充血を伴わずに最適化される、請求項１記載の眼科製剤。