(57)【要約】【課題】標的化合物をより高収率かつ高純度で製造することが可能である、式IIIの対応する１７−ケトステロイドから、式Iの１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシステロイドの代替的な製造方法を提供すること。【解決手段】式Ｉで表される１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシステロイドの製造方法であって、以下のステップ：ａ）式IIIの１７−ケトステロイドを、塩基の存在下、式IVで表されるプロプ−１−イン−３−オールエーテルと反応させて、一般式Ｖで表される化合物を得、ｂ）式Ｖで表されるアルキン基の触媒的水素化を完了し、そしてｃ）ベンジル保護基を除去することを含む、前記方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2014198724.tif 000024
で表される１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシステロイドの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）式III
【化２】
2014198724.tif 000025
［式中、
Ｒ3は水素、または以下の基
【化３】
2014198724.tif 000026
（式中、
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり得;
Ｒ5は、水素、ヒドロキシルであり得、またはＲ6と一緒になって二重結合であり得；
Ｒ6は、水素であり得、Ｒ5もしくはＲ7と一緒になって二重結合であり得；またはＲ7と一緒になってαもしくはβ−ＣＨ2基であり得；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−チオアシルであり得；Ｒ6と一緒になって二重結合、またはαもしくはβ−ＣＨ2基であり得；
Ｒ10は、水素、メチル、またはエチルであり得；
Ｒ13は、メチル、エチルであり得；
Ｒ15は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり得、またはＲ16と一緒になって−ＣＨ2基もしくは二重結合であり得；
Ｒ16は、水素であり得、またはＲ15と一緒になって−ＣＨ2基もしくは二重結合であり得る）
であり得る］
で表される１７−ケトステロイドを、塩基の存在下、式IV
【化４】
2014198724.tif 000027
［式中、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42は、互いに独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり得る］
で表されるプロプ−１−イン−３−オールエーテルと反応させて、一般式Ｖ
【化５】
2014198724.tif 000028
で表される化合物を得；
ｂ）前記化合物Ｖのアルキン基の触媒的水素化を完了し、そして
ｃ）ベンジル保護基を除去すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記ステップａ）において、
Ｒ5が、水素、またはヒドロキシルであり；
Ｒ6が、水素であるか、またはＲ7と一緒になってαもしくはβ−ＣＨ2基であり；
Ｒ7が、水素、またはαもしくはβ−ＣＨ2基であり；
Ｒ10が、水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ13が、メチル、エチルであり；
Ｒ15が、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、またはＲ16と一緒になって−ＣＨ2基であり；
Ｒ16が、水素であり、またはＲ15と一緒になって−ＣＨ2基である、
式IIIで表される化合物が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物Ｉａ
【化６】
2014198724.tif 000029
の製造であって、前記ステップａ）において化合物IIIａ
【化７】
2014198724.tif 000030
が反応して化合物Ｖａ
【化８】
2014198724.tif 000031
を得、そして前記ステップｂ）およびｃ）においてさらに反応して、化合物１ａを得る前記製造のための、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ステップａ）において、プロプ−１−イン−３−オールエーテルが式IVａ
【化９】
2014198724.tif 000032
で表される化合物であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
化合物Ｉａ
【化１０】
2014198724.tif 000033
の製造であって、前記ステップａ）において、化合物IIIａ
【化１１】
2014198724.tif 000034
が、塩基の存在下、式IVａ
【化１２】
2014198724.tif 000035
で表されるプロプ−１−イン−３−オールエーテルと反応して化合物Ｖｂ
【化１３】
2014198724.tif 000036
を得、そして前記ステップｂ）およびｃ）においてさらに反応して化合物Ｉａを得る前記製造のための、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
式Ｖ
【化１４】
2014198724.tif 000037
［式中、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ40、Ｒ41およびＲ42基は、請求項１において定義されたものと同一の意味を有する］
で表される中間体。
【請求項７】
すなわち、式Ｖａ
【化１５】
2014198724.tif 000038
［式中、Ｒ3、Ｒ40、Ｒ41、およびＲ42基は、請求項１において定義されたものと同一の意味を有する］
で表される化合物である、請求項６に記載の中間体。
【請求項８】
すなわち、式Ｖｂ
【化１６】
2014198724.tif 000039
［式中、Ｒ3基は、請求項１において定義されたものと同一の意味を有する］
で表される化合物である、請求項６または７に記載の中間体。
【請求項９】
すなわち、６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７α−（３−ベンジルオキシプロピニル）アンドロスタン−３β，５β，１７β−トリオールである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の中間体。
【請求項１０】
式Ｖ
【化１７】
2014198724.tif 000040
で表される中間体の製造方法であって、以下のステップ
ａ）式III
【化１８】
2014198724.tif 000041
［式中、
Ｒ3は水素、または以下の基
【化１９】
2014198724.tif 000042
（式中、
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり得;
Ｒ5は、水素、ヒドロキシルであり得、またはＲ6と一緒になって二重結合であり得；
Ｒ6は、水素であり得、Ｒ5もしくはＲ7と一緒になって二重結合であり得；またはＲ7と一緒になってαもしくはβ−ＣＨ2基であり得；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−チオアシルであり得；Ｒ6と一緒になって二重結合、またはαもしくはβ−ＣＨ2基であり得；
Ｒ10は、水素、メチル、またはエチルであり得；
Ｒ13は、メチル、エチルであり得；
Ｒ15は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり得、またはＲ16と一緒になって−ＣＨ2基もしくは二重結合であり得；
Ｒ16は、水素であり得、またはＲ15と一緒になって−ＣＨ2基もしくは二重結合であり得る）
であり得る］
で表される１７−ケトステロイドを、塩基の存在下、式IV
【化２０】
2014198724.tif 000043
［式中、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42は、互いに独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり得る］
で表されるプロプ−１−イン−３−オールエーテルと反応させること
を含む、前記方法。
【請求項１１】
前記式IIで表される化合物の製造のための、請求項６に記載の式Ｖで表される中間体の使用。
【請求項１２】
ドロスピレノンの製造のための、請求項７に記載の中間体Ｖａの使用。
【請求項１３】
ドロスピレノンの製造のための、請求項８に記載の中間体Ｖｂの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシステロイドの製造方法、その方法の中間体、それらの製造方法、およびステロイド２１，１７−スピロラクトン、特にドロスピレノンの製造のための当該中間体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉ
【０００３】
【化１】
2014198724.tif 000002
【０００４】
で表される１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシステロイドは、薬理学的に活性のあるステロイド２１，１７−カルボラクトン、例えばエプレレノン（ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）（９α，１１α−エポキシ−７α−メトキシ−カルボニル−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン）、ドロスピレノン（６β，７β；１５β，１６β−ジ−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、スピロノラクトン（７α−アセチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、カンレノン（ｃａｎｒｅｎｏｎｅ）（３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１，１７−カルボラクトンおよびプロレノン（ｐｒｏｒｅｎｏｎｅ）（６β，７β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン）の合成のための出発物質として役立つ。
【０００５】
かかるステロイド２１，１７−スピロラクトンの合成は、好適な酸化剤、例えばクロム酸（Ｓａｍ他  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４５１８−４５２８）、ピリジニウムクロロホルメート（欧州特許第０７５１８９号明細書）、ピリジニウムジクロメート（Ｂｉｔｔｌｅｒ他；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８２，９４，７１８−７１９；Ｎｉｃｋｉｓｃｈ他  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５７９−５８４）、ルテニウム触媒存在下での臭化カリウム（欧州特許第９１８７９１号明細書）、またはＴＥＭＰＯ触媒の存在下でのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の次亜塩素酸塩（国際公開第２００７／００９８２１号）を使用して；及び場合により酸触媒による脱水の後に、対応する１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシステロイドの酸化により行われる。
【０００６】
【化２】
2014198724.tif 000003
【０００７】
１７−（３−ヒドロキシプロピル）−１７−ヒドロキシステロイドは、１７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７−ヒドロキシステロイドの水素化によって製造され得る。１７−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７−ヒドロキシステロイドの合成は、塩基によって誘導されるプロプ−１−イン−３−オールの、対応する１７−ケトステロイドへの付加によって行われる［Ｂｉｔｔｌｅｒ他；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８２，９４，７１８−７１９；Ｎｉｃｋｉｓｃｈ他；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１４０３−１４０９；欧州特許第０７５１８９Ｂ１号明細書］。
【０００８】
【化３】
2014198724.tif 000004
【０００９】
官能基化されるＣ３構造ユニットとしてのプロプ−１−イン−３−オール（プロパルギルアルコール）の使用における不利益は、それが塩基に対して不安定であることによって引き起こされる、非常に顕著な副生成物（特に１７−エチニルステロイド）の形成である。全体として、プロパルギルアルコールの不安定性は、純粋な生成物の単離における障害、および収率の減少をもたらす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、標的化合物をより高収率かつ高純度で製造することが可能である、式IIIの対応する１７−ケトステロイドから、式Iの１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシステロイドの代替的な製造方法を提供することにある。
【００１１】
本目的は、式Ｉ
【００１２】
【化４】
2014198724.tif 000005
【００１３】
で表される１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシステロイドの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）式III
【００１４】
【化５】
2014198724.tif 000006
【００１５】
［式中、
Ｒ3は水素、または以下の基
【００１６】
【化６】
2014198724.tif 000007
【００１７】
（式中、
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり得;
Ｒ5は、水素、ヒドロキシルであり得、またはＲ6と一緒になって二重結合であり得；
Ｒ6は、水素であり得、Ｒ5もしくはＲ7と一緒になって二重結合であり得；またはＲ7と一緒になってαもしくはβ−ＣＨ2基であり得；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−チオアシルであり得；Ｒ6と一緒になって二重結合、またはαもしくはβ−ＣＨ2基であり得；
Ｒ10は、水素、メチルまたはエチルであり得；
Ｒ13は、メチル、エチルであり得；
Ｒ15は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり得、またはＲ16と一緒になって−ＣＨ2基もしくは二重結合であり得；
Ｒ16は、水素であり得、またはＲ15と一緒になって−ＣＨ2基もしくは二重結合であり得る）
であり得る］
の１７−ケトステロイドを、塩基の存在下、式IV
【００１８】
【化７】
2014198724.tif 000008
【００１９】
［式中、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42は、互いに独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり得る］
で表されるプロプ−１−イン−３−オールエーテルと反応させて、一般式Ｖ
【００２０】
【化８】
2014198724.tif 000009
【００２１】
で表される化合物を得、
ｂ）式Ｖで表されるアルキン基の触媒的水素化を完了し、そして
ｃ）ベンジル保護基を除去すること
を含む当該方法による本発明に従って達成された。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
プロピノールエーテルの付加（ステップａ）のための好適な塩基は、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属のアルコキシドである。アルカリ金属メトキシド、エトキシド、およびｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。溶媒としてのＴＨＦ中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）が特に好適であると判明した。付加は、好ましくは０℃〜５０℃の範囲の温度で行われる。
【００２３】
アルキン基の水素化を完了する目的のために、式Ｖで表される化合物は、遷移金属触媒存在下、既知の方法に従って、溶液または懸濁液において水素と反応する［Ｖ．ＪａｇｅｒおよびＨ．Ｇ．Ｖｉｅｈｅ“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、第Ｖ巻／２ａ、６９３−７００ページ］。水素化生成物はその後、例えばＰｄ／カーボン［Ｌａｒｃｈｅｖｅｑｕｅ他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；１９８８，４４，６４０７−６４１８］の存在下、単離もしくは精製を必要とせずに、水素を用いて脱ベンジル化され得るか、または他にバーチ還元［Ｉｔｏｈ他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．；１９８６；２７，５４０５−５４０８］によって脱ベンジル化され得るかのいずれかで、式Ｉで表される化合物を与える。
【００２４】
アルキレン基の水素化のために使用される触媒は、好ましくはラネーニッケル、または種々の担体材料上のパラジウムである。触媒的脱ベンジル化は、好適な遷移金属水素化触媒、好ましくはＰｄ／カーボンまたはＰｄ（ＯＨ）2／カーボンの存在下で行われる。このステップのために特に好適な溶媒は、プロトン性溶媒、例えばエタノールである。水素化による脱ベンジル化の代わりに、ベンジル基の除去はまた、バーチ還元によって行われ得る。このため水素化産物は、不活性溶媒混合物中、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）またはアルカリ土類金属（カルシウム）と反応される。好ましくは、使用される溶媒は、液体ＮＨ3または一級アミンと、エーテル性溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグリムなど）との混合物である。リチウムまたはナトリウムは、還元剤として好適である。本発明に従って、バーチ還元は液体ＮＨ3とジメトキシエタンとの溶媒混合物中、リチウムを用いてより好ましくは行われる。バーチ還元からの式Ｉで表される化合物の収率は、触媒的脱ベンジル化からのものと同程度である。
【００２５】
本発明はまた、中間体としての式Ｖで表される化合物にさらに関し、およびそれらの製造方法、すなわち式Ｖ
【００２６】
【化９】
2014198724.tif 000010
【００２７】
で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ
ａ）式III
【００２８】
【化１０】
2014198724.tif 000011
【００２９】
［式中、
Ｒ3は水素、または以下の基
【００３０】
【化１１】
2014198724.tif 000012
【００３１】
（式中、
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり得;
Ｒ5は、水素、ヒドロキシルであり得、またはＲ6と一緒になって二重結合であり得；
Ｒ6は、水素であり得、Ｒ5もしくはＲ7と一緒になって二重結合であり得；またはＲ7と一緒になってαもしくはβ−ＣＨ2基であり得；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−チオアシルであり得；Ｒ6と一緒になって二重結合、またはαもしくはβ−ＣＨ2基であり得；
Ｒ10は、水素、メチルまたはエチルであり得；
Ｒ13は、メチル、エチルであり得；
Ｒ15は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり得、またはＲ16と一緒になって−ＣＨ2基もしくは二重結合であり得；
Ｒ16は、水素であり得、またはＲ15と一緒になって−ＣＨ2基もしくは二重結合であり得る）
であり得る］
で表される１７−ケトステロイドを、塩基の存在下、式IV
【００３２】
【化１２】
2014198724.tif 000013
【００３３】
［式中、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42は、互いに独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり得る］
で表されるプロプ−１−イン−３−オールエーテルと反応させること
を含む、当該方法にさらに関する。
【００３４】
本発明に従って、式IIIで表される１７−ケトステロイドは、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42が互いに独立して水素である、式IVで表されるプロプ−１−イン−３−オールエーテルと、すなわちIVａ
【００３５】
【化１３】
2014198724.tif 000014
【００３６】
で表されるプロプ−１−イン−３−オール−ベンジルエーテルと反応する方法が好ましい。
【００３７】
式Ｉで表される化合物の製造のための本発明の方法であって、
Ｒ5が、水素、またはヒドロキシルであり；
Ｒ6が、水素であるか、またはＲ7と一緒になってαもしくはβ−ＣＨ2基であり；
Ｒ7が、水素、またはαもしくはβ−ＣＨ2基であり；
Ｒ10が、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ13が、メチル、エチルであり；
Ｒ15が、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、またはＲ16と一緒になって−ＣＨ2基であり；
Ｒ16は、水素であり、またはＲ15と一緒になって−ＣＨ2基である、
式IIIで表される化合物が使用される当該方法が特に好適であり、したがって好ましい。
【００３８】
本発明の特に好ましい方法は、化合物Ｉａ
【００３９】
【化１４】
2014198724.tif 000015
【００４０】
の製造方法であって、ステップａ）において化合物IIIａ
【００４１】
【化１５】
2014198724.tif 000016
【００４２】
が反応して、Ｖａ
【００４３】
【化１６】
2014198724.tif 000017
【００４４】
を得、そしてステップｂ）およびｃ）においてさらに反応する、当該方法である。
【００４５】
本発明の非常に特に好ましい方法は、化合物Ｉａ
【００４６】
【化１７】
2014198724.tif 000018
【００４７】
の製造方法であって、ステップａ）において化合物IIIａ
【００４８】
【化１８】
2014198724.tif 000019
【００４９】
が、塩基の存在下、式IVａ
【００５０】
【化１９】
2014198724.tif 000020
【００５１】
で表されるプロプ−１−イン−３−オールエーテルと反応して、化合物Ｖｂ
【００５２】
【化２０】
2014198724.tif 000021
【００５３】
を得、そしてステップｂ）およびｃ）においてさらに反応して化合物Ｉａを得る、当該方法である。
【００５４】
表１：先行技術の方法と、本発明の方法との収率の比較
【００５５】
【表１】
2014198724.tif 000022
【００５６】
化合物Ｉａは、総収率９１理論％で高純度にて得られ、そして既知の方法によるさらなる精製を行わずに反応させることができ、化合物IIａ（ドロスピレノン）を得る［欧州特許第０７５１８９Ｂ１号明細書、欧州特許第９１８７９１Ｂ１号明細書、国際公開第２００７／００９８２１号］。
【００５７】
【化２１】
2014198724.tif 000023
【００５８】
欧州特許第０７５１８９Ｂ１号明細書のｐ．５，Ｉ．２５〜３２における実施例Ｈ；欧州特許第０９１８７９１Ｂ１号明細書のｐ．５，Ｉ．５６〜５８からｐ．６，Ｉ．１〜２２の実施例、ならびに国際公開第２００７／００９８２１号の１２〜１５ページおよび全ての開示内容を、本明細書において明確に参照する。それらに記載された、ドロスピレノン（化合物IIａ）を得るための化合物Ｉｂの反応方法は、本特許出願の開示内容に属する。ドロスピレノンの製造のための中間体ＶａおよびＶｂの使用によって、ドロスピレノンの総収率は少なくとも１５％増加する。本発明の方法で得られた中間体Ｉａの高い純度は、製造工程におけるさらなる利点（中間体の単離が不要）をもたらす。
【実施例】
【００５９】
製造方法
一般的な作業手順１（ＧＷＰ１）：式Ｖで表される化合物の合成
６０６．１ｍｍｏｌのアルカリ金属またはアルカリ土類金属アルコキシド、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、１２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。１２１．２ｍｍｏｌの式ＩまたはIIで表される化合物、および１３３．３ｍｍｏｌの式IIIで表されるプロピノールエーテルの５２０ｍｌテトラヒドロフラン溶液、または懸濁液を、−２０〜５０℃で、好ましくは０〜５℃で当該混合物中へ加えた。反応が完結した後、当該反応混合物を２８０ｍｌの水で処理し、その後酸、好ましくは酢酸の添加により中和した。水層を分離して廃棄した。テトラヒドロフランの留去後に得られた粗生成物を好適な溶媒で再結晶し、そして乾燥した。
【００６０】
実施例１  ６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７α−（３−ベンジルオキシプロピニル）アンドロスタン−３β，５β，１７β−トリオール（Ｖｂ）：
ＧＷＰ１に従って、１００ｇ（０．３０３ｍｏｌ）の３β，５β−ジヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレンアンドロスタン−１７−オンを、４８．７ｇ（０．３３３ｍｏｌ）のプロプ−１−イン−３−オールベンジルエーテルと反応させた。粗生成物を、７００ｍｌのトルエンから再結晶した。１３３ｇ（０．２７９ｍｏｌ）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７α−（３−ベンジルオキシプロピニル）アンドロスタン−３β，５β，１７β−トリオール（９２理論％）を得た。
［α］D20＝−７０．１°（１２．１５ｍｇの１ｍｌＣＨＣｌ3溶液、Ｔ＝２０℃、ｄ＝１００ｍｍ）。
【００６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝０．３７−０．４２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３０エキソ*），０．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚおよび５．１Ｈｚ，Ｈ−３１エンド），０．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｈ−３１エンド），０．８２−０．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），０．８５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９），０．９１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．１３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚおよび４．３Ｈｚ，Ｈ−７），１．１５−１．２７（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３０エキソ，Ｈ−１，Ｈ−９，Ｈ−１１），１．３９−１．４４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２α），１．４６−１．５４（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１１，Ｈ−１２β，Ｈ−１５），１．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚおよび２．９Ｈｚ，Ｈ−２β），１．６６−１．７４（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１２α，Ｈ−１６，Ｈ−８），１．８４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚおよび２．９Ｈｚ，Ｈ−１β），１．９６−２．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４β），２．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚおよび３．７Ｈｚ，Ｈ−１），２．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚおよび３．３Ｈｚ，Ｈ−４α），２．１５−２．３５，２．５５−２．７０，３．２５−３．５０（３Ｈ，強くブロード，３倍のＯＨ），４．０３（１Ｈ，ｓ，ｂｒ．，Ｈ−３），４．３０（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２２），４．６４（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２３），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２５，Ｈ−２６，Ｈ−２７，Ｈ−２８，Ｈ−２９）
【００６２】
13Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝８．９７（ＣＨ2，Ｃ−３０），１１．６９（ＣＨ2，Ｃ−３１），１５．２０（ＣＨ，Ｃ−７），１６．６７（ＣＨ，Ｃ−１５），１８．２６（ＣＨ3，Ｃ−１８），１９．０４（ＣＨ3，Ｃ−１９），２１．７９（ＣＨ2，Ｃ−１１），２５．３４（ＣＨ，Ｃ−６），２６．８１（ＣＨ2，Ｃ−１），２７．０６（ＣＨ，Ｃ−１６），２７．６９（ＣＨ2，Ｃ−２），３４．２０（ＣＨ，Ｃ−８），３８．６２（ＣＨ2，Ｃ−１２），４０．４２（Ｃ，Ｃ−１０），４２．６５（Ｃ，Ｃ−１３），４３．０４（ＣＨ2，Ｃ−４），４４．５９（ＣＨ，Ｃ−９），５２．８８（ＣＨ，Ｃ−１４），５７．６３（ＣＨ2，Ｃ−２２），６７．０９（ＣＨ，Ｃ−３），７１．５９（ＣＨ2，Ｃ−２３），７４．８４（Ｃ，Ｃ−５），７９．８０（Ｃ，Ｃ−１７），８２．０６（Ｃ，Ｃ−２１），８８．９９（Ｃ，Ｃ−２０），１２７．９３（ＣＨ，Ｃ−２７），１２８．０６（ＣＨ，Ｃ−２６，Ｃ−２８），１２８．４４（ＣＨ，Ｃ−２５，Ｃ−２９），１３７．４０（Ｃ，Ｃ−２４）
【００６３】
ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋ＮＨ4−Ｈ2Ｏ）+，４５９（Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ）+，４４１（４５９−Ｈ2Ｏ），３４８（Ｍ＋ＮＨ4−Ｃ10Ｈ10Ｏ）+，３３１（４７６−Ｃ10Ｈ9Ｏ），３１３（３３１−Ｈ2Ｏ），２９５（３１３−Ｈ2Ｏ），１６４（Ｃ11Ｈ16Ｏ+），９１（Ｃ7Ｈ7+）
【００６４】
ＩＲ：３３９０ｃｍ-1（Ｏ−Ｈ，アルコールの伸縮振動），３０８８，３０１８ｃｍ-1（Ｃ−Ｈ，芳香族炭化水素およびオレフィン炭化水素の伸縮振動），２９３７，２８６７ｃｍ-1（Ｃ−Ｈ，脂肪族炭化水素の伸縮振動），２２２５ｃｍ-1（Ｃ／Ｃ，アルキンの伸縮振動），１０５２ｃｍ-1（Ｃ−Ｏ，アルコールの伸縮振動），７３９ｃｍ-1（＝Ｃ−Ｈ，芳香族炭化水素、またはオレフィン炭化水素の変形振動）
【００６５】
実施例２  １５β，１６β−メチレン−１７α−（３−ベンジルオキシプロピニル）アンドロスト−６−エン−３β，５β，１７β−トリオール：
ＧＷＰ１に従って、１００ｇ（０．３１７ｍｏｌ）の３β，５β−ジヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−アンドロスト−６−エン−１７−オンを、５０．９ｇ（０．３４９ｍｏｌ）のプロプ−１−イン−３−オールベンジルエーテルと反応させた。粗生成物を７００ｍｌのトルエンから再結晶した。１３４．５ｇ（０．２９１ｍｏｌ）の１５β，１６β−メチレン−１７α−（３−ベンジルオキシプロピニル）アンドロスト−６−エン−５β，１７β−ジオール（９２理論％）を得た。
［α］D20＝−１２０．３°（１２．１５ｍｇの１ｍｌＣＨＣｌ3溶液，Ｔ＝２０℃，ｄ＝１００ｍｍ）
【００６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝０．３５−０．４２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３０エキソ），０．９５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１９），１．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３．７Ｈｚおよび３．５Ｈｚ，Ｈ−３０エンド*），１．２８−１．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１β），１．３８−１．４２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１５），１．４５−１．５１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１β，Ｈ−２），１．５０−１．６０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１２β，Ｈ−１１α，Ｈ−９），１．６０−１．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），１．６７−１．７３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１６，Ｈ−１２α），１．８３−１．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１α），１．８８−１．９７（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４とＨ−１４の両方），２．１５−２．１９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８），２．２５−２．４０，２．９０−３．１０，３．０５−３．２５（３Ｈ，強くブロード，３倍のＯＨ），４．０４−４．０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．２８（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２２），４．６２（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２３），５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚおよび２．８Ｈｚ，Ｈ−６），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚおよび１．８Ｈｚ，Ｈ−７），７．２９−７．３６（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２５，Ｈ−２６，Ｈ−２７，Ｈ−２８，Ｈ−２９）
【００６７】
13Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝８．９０（ＣＨ2，Ｃ−３０），１６．２５（ＣＨ，Ｃ−１５），１８．０５（ＣＨ3，Ｃ−１９），１８．２８（ＣＨ3，Ｃ−１８），２１．１２（ＣＨ2，Ｃ−１１），２４．７３（ＣＨ2，Ｃ−１），２７．３１（ＣＨ，Ｃ−１６），２７．８９（ＣＨ2，Ｃ−２），３６．５３（ＣＨ，Ｃ−８），３８．７７（ＣＨ2，Ｃ−１２），３９．１２（Ｃ，Ｃ−１０），４０．６８（ＣＨ2，Ｃ−４），４２．８６（Ｃ，Ｃ−１３），４３．９９（ＣＨ，Ｃ−９），５１．２７（ＣＨ，Ｃ−１４），５７．５９（ＣＨ2，Ｃ−２２），６７．３１（ＣＨ，Ｃ−３），７１．５６（ＣＨ2，Ｃ−２３），７５．９３（Ｃ，Ｃ−５），７９．７１（Ｃ，Ｃ−１７），８２．１３（Ｃ，Ｃ−２１），８８．８８（Ｃ，Ｃ−２０），１２７．９３（ＣＨ，Ｃ−２７），１２８．０２（ＣＨ，Ｃ−７），１２８．０５（ＣＨ，Ｃ−２６，Ｃ−２８），１２８．４４（ＣＨ，Ｃ−２５，Ｃ−２９），１３４．５２（ＣＨ，Ｃ−６），１３７．３５（Ｃ，Ｃ−２４）
【００６８】
ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｅ＝４８０（Ｍ＋ＮＨ4）+，４６２（４８０−Ｈ2Ｏ），４４５（Ｍ＋Ｈ）+，４２７（４４５−Ｈ2Ｏ），３３４（４８０−Ｃ10Ｈ10Ｏ），３１７（４６２−Ｃ10Ｈ9Ｏ），２９９（３１７−Ｈ2Ｏ），２８１（２９９−Ｈ2Ｏ），２４４（Ｃ17Ｈ24Ｏ+），１６４（Ｃ11Ｈ16Ｏ+），９１（Ｃ7Ｈ7+）
【００６９】
ＩＲ：３４８０，３４２５ｃｍ-1（Ｏ−Ｈ）；３１１９，３０２５ｃｍ-1（Ｃ−Ｈ，芳香族炭化水素およびオレフィン炭化水素の伸縮振動）；２９５０ｃｍ-1（Ｃ−Ｈ，脂肪族炭化水素の伸縮振動）；２２２５ｃｍ-1（Ｃ／Ｃ，アルキンの伸縮振動）；１０５５ｃｍ-1（Ｃ−Ｏ，アルコールの変形振動）．
【００７０】
一般的な作業手順２（ＧＷＰ２）：式Ｖで表される化合物の、式Ｉで表される化合物への水素化およびバーチ還元
２７７ｍｍｏｌの式Ｖで表される化合物を９２４ｍｌのジメトキシエタンに溶解し、そして１．７重量％のＰｄ／Ｃ（１０％）で処理した。当該混合物を、初めに２０℃、３ｂａｒの圧力で水素と反応させた。水素の吸収が完了した後、反応混合物を５０℃に温め、そして気体の吸収が終結するまで撹拌した。触媒を濾過により除去した。ろ液を、３９６ｍｌのジメトキシエタン、６９９ｍｌのＮＨ3、および少なくとも１６６４ｍｍｏｌのリチウムから調製した溶液へ−４０℃で加えた。その後、４０６ｍｌのメタノールを複数回に分けて加えた。反応混合物を２０℃に温めた後、７６ｍｌ酢酸の１３２０ｍｌ水溶液へ加え、そして当該混合物をさらに酢酸を加えて中和し、その後真空蒸留にてジメトキシエタンおよびメタノールを除去した。沈殿した固体を単離し、水で洗浄し、そして５０℃で乾燥した。
【００７１】
一般的な作業手順３（ＧＷＰ３）：式Ｖで表される化合物の、式Ｉで表される化合物への水素化および水素化による脱ベンジル化
ＧＷＰ２に従って製造されたろ液から、蒸留によって完全に溶媒を除去した。蒸留残渣を６６０ｍｌのエタノールに溶解し、そして２重量％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１５〜２０％）を加えた。当該混合物を２０℃、３ｂａｒの圧力で水素と反応させた。水素の吸収が完了した後、触媒を濾過により分離した。６６０ｍｌの水を加えた後、エタノールを蒸留により除去した。沈殿した固体を単離し、水で洗浄し、そして５０℃で乾燥した。
【００７２】
実施例３  ６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタン−３β，５β，１７β−トリオール（ｌａ）：
１００ｇ（０．２１０ｍｏｌ）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７α−（３−ベンジルオキシプロピニル）アンドロスタン−３β，５β，１７β−トリオールを、ＧＷＰ２またはＧＷＰ３に従って反応させた。８１．１ｇ（０．２０８ｍｏｌ）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）アンドロスタン−３β，５β，１７β−トリオール（９９重量％）を得た。
ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｅ＝３８９（Ｍ−Ｈ）+，３７３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ）+，３５５（３７３−Ｈ2Ｏ），３３７（３５５−Ｈ2Ｏ），３１９（３３７−Ｈ2Ｏ）．
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月29日(2014.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2014198724.tif 000044
で表される１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β−ヒドロキシステロイドの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）式III
【化２】
2014198724.tif 000045
［式中、
Ｒ3は水素、または以下の基
【化３】
2014198724.tif 000046
（式中、
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり得;
Ｒ5は、水素、ヒドロキシルであり得、またはＲ6と一緒になって二重結合であり得；
Ｒ6は、水素であり得、Ｒ5もしくはＲ7と一緒になって二重結合であり得；またはＲ7と一緒になってαもしくはβ−ＣＨ2基であり得；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−チオアシルであり得；Ｒ6と一緒になって二重結合、またはαもしくはβ−ＣＨ2基であり得；
Ｒ10は、水素、メチル、またはエチルであり得；
Ｒ13は、メチル、エチルであり得；
Ｒ15は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり得、またはＲ16と一緒になって−ＣＨ2基もしくは二重結合であり得；
Ｒ16は、水素であり得、またはＲ15と一緒になって−ＣＨ2基もしくは二重結合であり得る）
であり得る］
で表される１７−ケトステロイドを、塩基の存在下、式IV
【化４】
2014198724.tif 000047
［式中、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42は、互いに独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり得る］
で表されるプロプ−１−イン−３−オールエーテルと反応させて、一般式Ｖ
【化５】
2014198724.tif 000048
で表される化合物を得；
ｂ）前記化合物Ｖのアルキン基の触媒的水素化を完了し、そして
ｃ）ベンジル保護基を除去すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
式Ｖ
【化６】
2014198724.tif 000049
［式中、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ40、Ｒ41およびＲ42基は、請求項１において定義されたものと同一の意味を有する］
で表される中間体。
【請求項３】
式Ｖ
【化７】
2014198724.tif 000050
で表される中間体の製造方法であって、以下のステップ
ａ）式III
【化８】
2014198724.tif 000051
［式中、
Ｒ3は水素、または以下の基
【化９】
2014198724.tif 000052
（式中、
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、またはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり得;
Ｒ5は、水素、ヒドロキシルであり得、またはＲ6と一緒になって二重結合であり得；
Ｒ6は、水素であり得、Ｒ5もしくはＲ7と一緒になって二重結合であり得；またはＲ7と一緒になってαもしくはβ−ＣＨ2基であり得；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−チオアシルであり得；Ｒ6と一緒になって二重結合、またはαもしくはβ−ＣＨ2基であり得；
Ｒ10は、水素、メチル、またはエチルであり得；
Ｒ13は、メチル、エチルであり得；
Ｒ15は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり得、またはＲ16と一緒になって−ＣＨ2基もしくは二重結合であり得；
Ｒ16は、水素であり得、またはＲ15と一緒になって−ＣＨ2基もしくは二重結合であり得る）
であり得る］
で表される１７−ケトステロイドを、塩基の存在下、式IV
【化１０】
2014198724.tif 000053
［式中、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42は、互いに独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり得る］
で表されるプロプ−１−イン−３−オールエーテルと反応させること
を含む、前記方法。
【外国語明細書】
2014198724000001.pdf