(57)【要約】【課題】アルツハイマー病の処置のための新規な療法および試薬を提供すること。【解決手段】本発明は、Ａβに対する抗体を用いたアルツハイマー病の処置における使用のための、好ましい投与量範囲、最高濃度、平均濃度およびモニタリング方法を提供する。本発明は、処置後の患者の症状または徴候の変化を評価することのできるモニタリング方法も提供する。場合によっては、このヒト化抗体は、番号ＰＴＡ−５１３０でＡＴＣＣに寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウス抗体３Ｄ６のヒト化型である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病を治療的に処置する方法であって、前記疾患を患っている患者に、約
０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ未満の範囲内の投与量の抗体を、静脈内注入によって
投与するステップを含み、前記抗体は、少なくとも１０７Ｍ−１の結合親和性でβアミロ
イドペプチド（Ａβ）に特異的に結合し、それによって患者を治療的に処置する方法。
【請求項２】
アルツハイマー病を治療的に処置する方法であって、前記疾患を患っている患者に、約
０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ未満の範囲内の投与量の抗体を、静脈内注入によって
投与するステップを含み、前記抗体は、少なくとも１０７Ｍ−１の結合親和性でβアミロ
イドペプチド（Ａβ）のＮ末端断片に特異的に結合し、それによって患者を治療的に処置
する方法。
【請求項３】
アルツハイマー病を治療的に処置する方法であって、前記疾患を患っている患者に、少
なくとも１０７Ｍ−１の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）のＮ末端断片に特異
的に結合する抗体の一投与量を、静脈内注入によって投与するステップと、後部可逆性脳
障害症候群（ＰＲＥＳ）または血管性浮腫について、前記患者をモニターするステップと
を含む方法。
【請求項４】
アルツハイマー病を治療的に処置する方法であって、前記疾患を患っている患者に、約
０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ未満の範囲内の投与量の抗体を、静脈内注入によって
投与するステップであって、前記抗体は少なくとも１０７Ｍ−１の結合親和性でβアミロ
イドペプチド（Ａβ）のＮ末端断片に特異的に結合するステップと、後部可逆性脳障害症
候群（ＰＲＥＳ）または血管性浮腫について前記患者をモニターするステップとを含む方
法。
【請求項５】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項１、２、３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記ヒト化抗体が、番号ＰＴＡ−５１３０でＡＴＣＣに寄託されているハイブリドーマ
によって発現されるマウス抗体３Ｄ６のヒト化型である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ヒト化抗体がバピネオズマブである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ヒト化抗体が、番号ＰＴＡ−５１２９でＡＴＣＣに寄託されているハイブリドーマ
によって発現されるマウス抗体１０Ｄ５のヒト化型である、請求項１から４に記載の方法
。
【請求項９】
前記ヒト化抗体が、番号ＰＴＡ−７２７１でＡＴＣＣに寄託されているハイブリドーマ
によって発現されるマウス抗体１２Ａ１１のヒト化型である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与量が約０．５から３ｍｇ／ｋｇである、請求項１から９のいずれかに記載の方
法。
【請求項１１】
前記投与量が約０．５から１．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１から９のいずれかに記載
の方法。
【請求項１２】
前記投与量が約０．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記投与量が約１．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記投与量が複数の機会に投与される、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記投与量が８から１６週間ごとに投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与量が１０から１４週間ごとに投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与量が１３週間ごとに投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ミニメンタルステート試験（ＭＭＳＥ）、アルツハイマー病評価尺度−認知（ＡＤＡＳ
−ＣＯＧ）、臨床医の面接に基づく印象（ＣＩＢＩ）、神経学的テストバッテリー（ＮＴ
Ｂ）、痴呆の能力障害評価（ＤＡＤ）、臨床痴呆評価−ボックス合計（ＣＤＲ−ＳＯＢ）
、神経精神科検査票（ＮＰＩ）、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ画像法）走査、磁気共
鳴画像法（ＭＲＩ）走査、ＥＫＧおよび血圧測定からなる群から選択される、少なくとも
１種類の評価によって患者をモニターするステップをさらに含む、請求項１、２、３また
は４に記載の方法。
【請求項１９】
前記評価の種類がアルツハイマー病評価尺度−認知（ＡＤＡＳ−ＣＯＧ）である、請求
項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＡＤＡＳ−ＣＯＧが複数の機会に施される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記評価の種類が神経学的テストバッテリー（ＮＴＢ）である、請求項１８に記載の方
法。
【請求項２２】
前記ＮＴＢが複数の機会に施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記評価の種類がＭＭＳＥである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＭＭＳＥが複数の機会に施される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＭＭＳＥが、前記投与量を投与する前、ならびに前記投与量を投与してから４週、
１６週、６カ月、および１年後に実施される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
投与後に測定されるＭＭＳＥスコアが、以前に評価されたＭＭＳＥスコアより高い、請
求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記モニターするステップがＭＲＩ走査を実施するステップを含む、請求項３または４
に記載の方法。
【請求項２８】
前記モニターするステップがＦＬＡＩＲ（水抑制反転回復法）シーケンス画像法を実施
するステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記モニターするステップがＰＲＥＳまたは血管性浮腫に関係する少なくとも１つの臨
床症状を特定するステップを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの臨床症状が、頭痛、吐き気、嘔吐、錯乱、発作、視覚異常、精神
機能の変化、運動失調、前頭葉症状、頭頂葉症状、昏迷、および局所神経徴候からなる群
から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ＰＲＥＳまたは血管性浮腫を示すＭＲＩ走査の結果に基づいて、前記投与量を低減また
は一時中止するステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
ＰＲＥＳまたは血管性浮腫を示すＦＬＡＩＲシーケンス画像法の結果に基づいて、前記
投与量を低減または一時中止するステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
ＰＲＥＳまたは血管性浮腫に関係する少なくとも１つの臨床症状の特定に基づいて、前
記投与量を低減または一時中止するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＭＲＩ走査が、３カ月ごと、６カ月ごと、または毎年である、請求項２７に記載の
方法。
【請求項３５】
前記ＦＬＡＩＲシーケンス画像法が、３カ月ごと、６カ月ごと、または毎年である、請
求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者における高血圧症の有無を判定するステップをさらに含み、前記患者が高血圧
症を有する場合、抗高血圧症薬を投与するステップをさらに含む、請求項３１から３３の
いずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗高血圧症薬が、ヒドロクロロチアジド、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻
害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、およびカルシウムチャ
ネル遮断薬からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者にステロイドを投与することによって、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫を処置する
ステップをさらに含む、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ステロイドがデキサメタゾンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ステロイドがメチルプレドニゾロンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
ＰＲＥＳを示すＭＲＩ走査の結果と、ＰＲＥＳに関係する少なくとも１つの臨床症状の
特定、または血管性浮腫を示すＭＲＩ走査の結果と、血管性浮腫に関係する少なくとも１
つの臨床症状の特定に基づいて、前記投与量を低減または一時中止するステップをさらに
含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの臨床症状が、頭痛、吐き気、嘔吐、錯乱、発作、視覚異常、精神
機能の変化、運動失調、前頭葉症状、頭頂葉症状、昏迷、および局所神経徴候からなる群
から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＰＲＥＳを示すＦＬＡＩＲシーケンス画像法の結果と、ＰＲＥＳに関係する少なくとも
１つの臨床症状の特定、または血管性浮腫を示すＦＬＡＩＲシーケンシングの結果と、血
管性浮腫に関係する少なくとも１つの臨床症状の特定に基づいて、前記投与量を低減また
は一時中止するステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項４４】
前記臨床症状が、頭痛、吐き気、嘔吐、錯乱、発作、視覚異常、精神機能の変化、運動
失調、前頭葉症状、頭頂葉症状、昏迷、および局所神経徴候からなる群から選択される、
請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記モニターするステップにより、投与後の第１の時点で、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫
が存在することが示され、前記第１の時点後の第２の時点で、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫
が存在しないことが示され、前記モニターするステップにより、ＰＲＥＳまたは血管性浮
腫が存在することが示される前に、前記患者に第１の投与量を投与し、前記モニターする
ステップにより、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫が存在することが検知された後に、第２の投
与量を投与するか、または投与せず、前記モニターするステップにより、ＰＲＥＳまたは
血管性浮腫が存在しないことが検知された後に、第３の投与量を投与し、前記第１および
第３の投与量は、前記第２の投与量より多い、請求項３または４に記載の方法。
【請求項４６】
前記第１および第３の投与量が同じである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項４８】
前記ヒト化抗体が、番号ＰＴＡ−５１３０でＡＴＣＣに寄託されているハイブリドーマ
によって発現されるマウス抗体３Ｄ６のヒト化型である、請求項３または４に記載の方法
。
【請求項４９】
前記ヒト化抗体がバピネオズマブである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗体が、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫が前記ＭＲＩ走査から判定される前に第１の投
与量で投与され、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫が前記ＭＲＩ走査から判定された後に第２の
投与量で投与され、前記第２の投与量は、前記第１の投与量より少ない、請求項３または
４に記載の方法。
【請求項５１】
前記第１の投与量が３〜５ｍｇ／ｋｇであり、前記第２の投与量が０．５から３ｍｇ／
ｋｇである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記第２の投与量が、前記第１の投与量の半分である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記バピネオズマブが、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫が前記ＭＲＩ走査から判定される前
に、第１の投与量で投与され、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫が前記ＭＲＩ走査から判定され
た後に、第２の投与量で投与され、前記第２の投与量は、前記第１の投与量より少ない、
請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記第１の投与量が３〜５ｍｇ／ｋｇであり、前記第２の投与量が０．５から３ｍｇ／
ｋｇである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記第２の投与量が、前記第１の投与量の半分である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ａ．ｉ．約１０ｍｇから約２５０ｍｇのヒト化抗Ａβ抗体、
ｉｉ．約４％のマンニトールまたは約１５０ｍＭのＮａＣｌ、
ｉｉｉ．約５ｍＭから約１０ｍＭのヒスチジン、および
ｉｖ．約１０ｍＭのメチオニン
を含む製剤の入ったガラスバイアル、ならびに
ｂ．ＰＲＥＳおよびまたは血管性浮腫のために、前記製剤が投与される患者をモニター
するための使用説明書
を含む、アルツハイマー病の処置用キット。
【請求項５７】
アルツハイマー病を処置する方法であって、
前記疾患を有する患者に、ＡβのＮ末端断片に特異的に結合する抗体を、血清１ｍｌ当
たり抗体１〜１５μｇの範囲内の、前記患者における前記抗体の平均血清中濃度を維持す
るのに十分なレジメンで投与し、それによって前記患者を処置するステップ
を含む方法。
【請求項５８】
前記平均血清中濃度が、血清１ｍｌ当たり抗体１〜１０μｇの範囲内である、請求項５
７に記載の方法。
【請求項５９】
前記平均血清中濃度が、血清１ｍｌ当たり抗体１〜５μｇの範囲内である、請求項５７
に記載の方法。
【請求項６０】
前記平均血清中濃度が、血清１ｍｌ当たり抗体２〜４μｇの範囲内である、請求項５７
に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗体が静脈内に投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量が毎月投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
０．５〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量が毎月投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記抗体が皮下に投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
前記抗体が毎週と毎月の間の頻度で投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６６】
前記抗体が毎週または隔週で投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６７】
前記抗体が、０．０１〜０．３５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項５７に記載の
方法。
【請求項６８】
前記抗体が、０．０５〜０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項５７に記載の
方法。
【請求項６９】
前記抗体が、０．０１５〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で毎週から隔週で投与される、請求
項５７に記載の方法。
【請求項７０】
前記抗体が、０．０５〜０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で毎週から隔週で投与される、請求
項５７に記載の方法。
【請求項７１】
前記抗体が、０．０５〜０．０７ｍｇ／ｋｇの用量で毎週投与される、請求項５７に記
載の方法。
【請求項７２】
前記抗体が、０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で毎週投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗体が、０．１から０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で隔週で投与される、請求項５７に
記載の方法。
【請求項７４】
前記抗体の前記平均血清中濃度が少なくとも６カ月間維持される、請求項５７に記載の
方法。
【請求項７５】
前記抗体の前記平均血清中濃度が少なくとも１年間維持される、請求項５７に記載の方
法。
【請求項７６】
血清中の抗体の濃度を測定するステップと、測定された濃度が前記範囲から外れる場合
、前記レジメンを調整するステップとをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項７７】
アルツハイマー病を処置する方法であって、
前記疾患を有する患者に、ＡβのＮ末端断片に特異的に結合する抗体を、皮下に投与す
るステップであって、前記抗体が、０．０１〜０．６ｍｇ／ｋｇの用量および毎週と毎月
の間の頻度で投与されるステップ
を含む方法。
【請求項７８】
前記抗体が、０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項７７に記載の方
法。
【請求項７９】
前記抗体が、０．０５〜０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項７７に記載の
方法。
【請求項８０】
前記抗体が、０．０１５〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で毎週から隔週で投与される、請求
項７７に記載の方法。
【請求項８１】
前記抗体が、０．０５〜０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で毎週から隔週で投与される、請求
項７７に記載の方法。
【請求項８２】
前記抗体が、０．０５〜０．０７ｍｇ／ｋｇの用量で毎週投与される、請求項７７に記
載の方法。
【請求項８３】
前記抗体が、０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で毎週投与される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
前記抗体が、０．１から０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で隔週で投与される、請求項７７に
記載の方法。
【請求項８５】
前記抗体が、０．１から０．３ｍｇ／ｋｇの用量で毎月投与される、請求項７７に記載
の方法。
【請求項８６】
前記抗体が、０．２ｍｇ／ｋｇの用量で毎月投与される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８７】
アルツハイマー病を処置する方法であって、
前記疾患を有する患者に、ＡβのＮ末端断片に特異的に結合する抗体を、皮下に投与す
るステップであって、前記抗体が、１〜４０ｍｇの用量および毎週と毎月の間の頻度で投
与されるステップ
を含む方法。
【請求項８８】
前記抗体が、５〜２５ｍｇの用量で投与される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記抗体が、２．５〜１５ｍｇの用量で投与される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記抗体が、１〜１２ｍｇの用量で毎週から隔週で投与される、請求項８７に記載の方
法。
【請求項９１】
前記抗体が、２．５〜１０ｍｇの用量で毎週から隔週で投与される、請求項８７に記載
の方法。
【請求項９２】
前記抗体が、２．５〜５ｍｇの用量で毎週投与される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９３】
前記抗体が、４〜５ｍｇの用量で毎週投与される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９４】
前記抗体が、７〜１０ｍｇの用量で隔週で投与される、請求項８７に記載の方法。
【請求項９５】
アルツハイマー病を処置する方法であって、
前記疾患を有する患者に、ＡβのＮ末端断片に特異的に結合する抗体を、血清１ｍｌ当
たり抗体約２８μｇ未満の、前記患者における前記抗体の最高血清中濃度を維持するのに
十分なレジメンで投与し、それによって前記患者を処置するステップ
を含む方法。
【請求項９６】
前記最高血清中濃度が、血清１ｍｌ当たり抗体約４〜２８μｇの範囲内である、請求項
９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記最高血清中濃度が、血清１ｍｌ当たり抗体約４〜１８μｇの範囲内である、請求項
９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記患者における前記抗体の平均血清中濃度が、血清１ｍｌ当たり抗体約７μｇ未満で
ある、請求項９５から９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記平均血清中濃度が、血清１ｍｌ当たり抗体約２〜７μｇの範囲内である、請求項９
８に記載の方法。
【請求項１００】
前記平均血清中濃度が、血清１ｍｌ当たり抗体約５μｇである、請求項９９に記載の方
法。
【請求項１０１】
アルツハイマー病を処置する方法であって、
前記疾患を有する患者に、ＡβのＮ末端断片に特異的に結合する抗体を、血清１ｍｌ当
たり抗体約７μｇ未満の、前記患者における前記抗体の平均血清中濃度を維持するのに十
分なレジメンで投与し、それによって前記患者を処置するステップ
を含む方法。
【請求項１０２】
前記平均血清中濃度が、血清１ｍｌ当たり抗体約２〜７μｇの範囲内である、請求項１
０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記平均血清中濃度が、血清１ｍｌ当たり抗体約５μｇである、請求項１０２に記載の
方法。
【請求項１０４】
前記抗体が静脈内に投与される、請求項９５から１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記抗体が皮下に投与される、請求項９５から１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量が毎月投与される、請求項９５から１０５のいずれか
一項に記載の方法。
【請求項１０７】
０．５〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量が毎月投与される、請求項９５から１０５のいずれか
一項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記抗体が、毎週と毎月の間の頻度で投与される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記抗体が、毎週または隔週で投与される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
血清中の抗体の濃度を測定するステップと、測定された濃度が前記範囲から外れる場合
、前記レジメンを調整するステップとをさらに含む、請求項９６、９７、９９または１０
２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項９５または１０７に記載の方法。
【請求項１１２】
前記ヒト化抗体が、番号ＰＴＡ−５１３０でＡＴＣＣに寄託されているハイブリドーマ
によって発現されるマウス抗体３Ｄ６のヒト化型である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記ヒト化抗体がバピネオズマブである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ヒト化抗体が、番号ＰＴＡ−５１２９でＡＴＣＣに寄託されているハイブリドーマ
によって発現されるマウス抗体１０Ｄ５のヒト化型である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１５】
前記ヒト化抗体が、番号ＰＴＡ−７２７１でＡＴＣＣに寄託されているハイブリドーマ
によって発現されるマウス抗体１２Ａ１１のヒト化型である、請求項１１１に記載の方法
。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、老年痴呆をもたらす進行性疾患である。一般には、Ｓｅ
ｌｋｏｅ、ＴＩＮＳ  １６：４０３（１９９３）；Ｈａｒｄｙら、ＷＯ９２／１３０６９
；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．５３：４３８（
１９９４）；Ｄｕｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ  ３７３：４７６（１９９５）；Ｇａｍｅｓら、
Ｎａｔｕｒｅ  ３７３：５２３（１９９５）を参照されたい。大まかに言えば、この疾患
は、２つのカテゴリー、すなわち、老年齢（６５歳以上）に起こる遅発性、および老年期
の前、すなわち、３５と６０歳の間によく発症する早発性に分かれる。両種類の疾患にお
いて、病理は同じであるが、異常性は、低年齢に始まる場合で、より重篤で広範にわたる
傾向がある。この疾患は、脳における少なくとも２種類の病変、すなわち、神経原線維濃
縮体および老人斑によって特徴づけられる。神経原線維濃縮体は、対になって互いに巻き
ついた２本のフィラメントからなる微小管結合タウタンパク質の細胞内沈着物である。老
人斑（すなわち、アミロイド斑）は、中心に細胞外アミロイド沈着物を伴う、差し渡し最
大１５０μｍの乱れた神経網の領域であり、これは、脳組織の切片の顕微鏡分析によって
眼に見える。脳内でのアミロイド斑の蓄積は、ダウン症候群および他の認知障害にも関係
する。
【０００２】
斑の主成分は、Ａβまたはβ−アミロイドペプチドと呼ばれるペプチドである。Ａβペ
プチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を名づけられた
、より大きな膜貫通糖タンパク質の３９〜４３個のアミノ酸の４−ｋＤａの内部断片であ
る。様々なセクレターゼ酵素によるＡＰＰのタンパク分解プロセシングの結果として、Ａ
βは、長さがアミノ酸４０個の短形態、および長さがアミノ酸４２〜４３個の範囲の長形
態の両方において主に見出される。ＡＰＰの疎水性膜貫通ドメインの一部は、Ａβのカル
ボキシ末端に見出され、特に長形態の場合、凝集して斑になるＡβの能力の原因となり得
る。脳内でのアミロイド斑の蓄積により、最終的にニューロン細胞死に至る。この種類の
神経劣化と関係する身体症状は、アルツハイマー病を特徴づけるものである。
【０００３】
ＡＰＰタンパク質内のいくつかの突然変異は、アルツハイマー病の存在と相互に関係づ
けられてきた。例えば、Ｇｏａｔｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４９：７０４（１９９１）（バ
リン７１７からイソロイシン）；Ｃｈａｒｔｉｅｒ  Ｈａｒｌａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３
５３：８４４（１９９１））（バリン７１７からグリシン）；Ｍｕｒｒｅｌｌら、Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ  ２５４：９７（１９９１）（バリン７１７からフェニルアラニン）；Ｍｕｌｌ
ａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．１：３４５（１９９２）（リジン５９５−メチオニ
ン５９６からアスパラギン５９５−ロイシン５９６に変化する二重突然変異）を参照され
たい。そのような突然変異は、ＡＰＰのＡβへのプロセシングの増大または変化、特に増
加した量の長形態のＡβ（すなわち、Ａβ１−４２およびＡβ１−４３）へのＡＰＰのプ
ロセシングによって、アルツハイマー病を引き起こすと考えられる。他の遺伝子、例えば
、プレセニリン遺伝子ＰＳ１およびＰＳ２などでの突然変異では、ＡＰＰのプロセシング
に間接的に影響することによって、増加した量の長形態のＡβが生成されると考えられる
（Ｈａｒｄｙ、ＴＩＮＳ  ２０：１５４（１９９７）を参照されたい）。
【０００４】
アルツハイマー病におけるアミロイド斑の重要性を判定するのに、マウスモデルが用い
られ、成功した（Ｇａｍｅｓら、前掲、Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１５５０（１９９７））。特に、ＰＤＡＰＰトラ
ンスジェニックマウス（ヒトＡＰＰの突然変異形態を発現し、若年齢でアルツハイマー病
を発症する）が、長形態のＡβを注射されると、このマウスは、アルツハイマー病の進行
の減少およびＡβペプチドに対する抗体価の増大の両方を示す（Ｓｃｈｅｎｋら、Ｎａｔ
ｕｒｅ  ４００、１７３（１９９９））。上述した観察結果は、特にその長形態でのＡβ
が、アルツハイマー病の原因要素であることを示す。
【０００５】
ＭｃＭｉｃｈａｅｌ、ＥＰ５２６５１１は、予め立証されたＡＤを有する患者に、ホメ
オパシー投与量（１０−２ｍｇ／日未満であるか、これに等しい）のＡβを投与すること
を提案している。約５リットルの血漿を有する一般的なヒトにおいては、この投与量の上
限でさえ、２ｐｇ／ｍｌ以下の濃度しか生じないと予期されるであろう。ヒト血漿中のＡ
βの通常の濃度は、一般的には、５０〜２００ｐｇ／ｍｌの範囲内である（Ｓｅｕｂｅｒ
ｔら、Ｎａｔｕｒｅ  ３５９：３２５（１９９２））。ＥＰ５２６５１１の提案した投与
量は、内因性循環Ａβのレベルをほとんど変化させないと思われるため、およびＥＰ５２
６５１１では、免疫賦活薬として、アジュバントの使用が推奨されていないため、いずれ
かの治療的利益がもたらされるであろうとは考えにくいと思われる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
よって、アルツハイマー病の処置のための新規な療法および試薬、特に、生理学的（例
えば、無毒性）用量で、治療的利益をもたらすことのできる療法および試薬の必要性が存
在する。
【０００７】
関連出願の相互参照
２００５年１月２８日に出願された、米国出願第６０／６４８６３１号；２００６年８
月３１日に公開された、米国公開第ＵＳ２００６０１９３８５０Ａｌ号；２００６年８月
１０日に公開された、国際公開第ＷＯ０６／０８３６８９号；２００４年１０月２６日に
出願された、米国出願第６０／６２２５２５号、および２００６年７月２０日に公開され
た、米国公開第ＵＳ２００６０１６０１６１Ａｌ号は、関連出願であり、そのすべての全
体が、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、アルツハイマー病を治療的に処置する方法を提供する。この方法は、この疾
患を患っている患者に、約０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ未満の範囲内の投与量の抗
体を、静脈内注入によって投与するステップを含む。この抗体は、少なくとも１０７Ｍ−
１の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）のＮ末端断片に特異的に結合し、それに
よって患者を治療的に処置する。場合によっては、この抗体は、ヒト化抗体である。場合
によっては、このヒト化抗体は、番号ＰＴＡ−５１３０でＡＴＣＣに寄託されているハイ
ブリドーマによって発現されるマウス抗体３Ｄ６のヒト化型である。場合によっては、こ
のヒト化抗体は、（ｉ）マウス抗体３Ｄ６の免疫学的な軽鎖可変領域由来の３つの相補性
決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖、および（ｉｉ）マウス抗体３Ｄ６の免疫学的な重鎖可変
領域由来の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖を含む。場合によっては、このヒ
ト化抗体は、（ｉ）配列番号１、配列番号３または配列番号５に示される配列を有する可
変軽鎖領域、および（ｉｉ）配列番号２、配列番号４または配列番号６に示される配列を
有する可変重鎖領域を含む。場合によっては、このヒト化抗体は、（ｉ）配列番号１また
は配列番号５に示される配列を有する可変軽鎖領域、および（ｉｉ）配列番号２または配
列番号６に示される配列を有する可変重鎖領域を含む。場合によっては、このヒト化抗体
はバピネオズマブ（bapineuzumab）である。場合によっては、抗体は、番号ＰＴＡ−５１
２９でＡＴＣＣに寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウス抗体１０Ｄ５
のヒト化型である。場合によっては、このヒト化抗体は、（ｉ）マウス抗体１０Ｄ５の免
疫学的な軽鎖可変領域由来の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖、および（ｉｉ
）マウス抗体１０Ｄ５の免疫学的な重鎖可変領域由来の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）
を含む重鎖を含む。場合によっては、このヒト化抗体は、（ｉ）配列番号７または米国特
許公開第２００５０１４２１３１号に示された配列番号７に示される配列を有する可変軽
鎖領域、および（ｉｉ）配列番号８または米国特許公開第２００５０１４２１３１号に示
された配列番号８に示される配列を有する可変重鎖領域を含む。場合によっては、ヒト化
抗体は、ブダペスト条約の条項に従って、２００３年４月８日に、アメリカンタイプカル
チャーコレクション（ＡＴＣＣ）、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ  ２０１０８、ＵＳＡに寄託
され、寄託番号ＰＴＡ−７２７１を有するハイブリドーマによって発現される、マウス抗
体１２Ａ１１のヒト化型である。
【０００９】
場合によっては、このヒト化抗体は、（ｉ）マウス抗体１２Ａ１１の免疫学的な軽鎖可
変領域由来の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖、および（ｉｉ）マウス抗体１
２Ａ１１の免疫学的な重鎖可変領域由来の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖を
含む。場合によっては、このヒト化抗体は、（ｉ）米国特許公開第２００５０１１８６５
１号に示された配列番号２に示される配列を有する可変軽鎖領域、および（ｉｉ）米国特
許公開第２００５０１１８６５１号に示された配列番号４に示される配列を有する可変重
鎖領域を含む。いくつかの方法では、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの
方法では、投与量は、約１．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの方法では、投与量は、０．
５から３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの方法では、投与量は、０．５から１．５ｍｇ／ｋ
ｇである。いくつかの方法では、この投与量は、複数の機会、例えば、１３週間ごとなど
に投与される。
【００１０】
いくつかの方法は、ミニメンタルステート試験（ＭＭＳＥ）、アルツハイマー病評価尺
度−認知（ＡＤＡＳ−ＣＯＧ）、臨床医の面接に基づく印象（clinician interview-base
d impression）（ＣＩＢＩ）、神経学的テストバッテリー（neurological test battery
）（ＮＴＢ）、痴呆の能力障害評価（disability assessment for dementia）（ＤＡＤ）
、臨床痴呆評価−ボックス合計（sum of boxes）（ＣＤＲ−ＳＯＢ）、神経精神科検査票
（neuropsychiatric inventory）（ＮＰＩ）、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ画像法）
走査、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）走査、および血圧測定からなる群から選択される、少な
くとも１種類の評価によって患者をモニターするステップをさらに含む。いくつかの方法
では、評価の種類はＭＭＳＥであり、ＭＭＳＥは、複数の機会、例えば、投与量の投与前
や、投与量を投与してから４週、１６週、６カ月、１年後などに施される。いくつかの方
法では、投与後に測定されるＭＭＳＥスコアは、以前に評価されたＭＭＳＥスコアより高
い。
【００１１】
本発明はさらに、アルツハイマー病を治療的に処置する方法であって、この疾患を患っ
ている患者に、約０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ未満の範囲内の投与量の抗体を、静
脈内注入によって投与するステップであって、前記抗体は少なくとも１０７Ｍ−１の結合
親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合するステップと、後部可逆性脳障
害症候群（posterior reversible encephalopathy syndrome）（ＰＲＥＳ）または血管性
浮腫について患者をモニターするステップとを含む方法を提供する。場合によっては、モ
ニターするステップは、場合によってはＦＬＡＩＲ（水抑制反転回復法：Fluid Attenuat
ed Inversion Recovery）シーケンス画像法（sequence imaging）とともに、ＭＲＩ走査
を実施するステップを含む。いくつかの方法では、モニターするステップにより、ＰＲＥ
Ｓに関係する少なくとも１つの臨床症状、例えば、頭痛、吐き気、嘔吐、錯乱、発作、視
覚異常、精神機能の変化、運動失調、前頭葉症状（frontal symptom）、頭頂葉症状（par
ietal symptom）、昏迷、または局所神経徴候などが特定される。いくつかの方法では、
投与量は、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫を示すＭＲＩ走査結果に基づいて、低減または一時
中止される。いくつかの方法では、投与量は、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫を示すＦＬＡＩ
Ｒシーケンス画像法結果に基づいて、低減または一時中止される。いくつかの方法では、
投与量は、ＰＲＥＳに関係する少なくとも１つの臨床症状の特定に基づいて低減または一
時中止される。いくつかの方法では、ＭＲＩ走査は、３カ月ごと、６カ月ごと、または毎
年である。いくつかの方法では、ＦＬＡＩＲシーケンス画像法は、３カ月ごと、６カ月ご
と、または毎年である。
【００１２】
上記方法のうちのいくつかは、患者における高血圧症の有無を判定するステップをさら
に含み、この患者が高血圧症を有する場合、この方法は、抗高血圧症薬を投与するステッ
プをさらに含む。場合によっては、抗高血圧症薬は、ヒドロクロロチアジド、アンギオテ
ンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＥ）、β遮
断薬、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群から選択される。
【００１３】
いくつかの方法は、患者にステロイドを投与することによって、ＰＲＥＳまたは血管性
浮腫を処置するステップをさらに含む。場合によっては、このステロイドは、デキサメタ
ゾンまたはメチルプレドニゾロン（methyprednisolone）である。
【００１４】
いくつかの方法は、ＰＲＥＳまたは血管を示すＭＲＩ走査結果に基づいて、投与量を低
減または一時中止するステップ、およびＰＲＥＳまたは血管性浮腫に関係する少なくとも
１つの臨床症状、例えば、頭痛、吐き気、嘔吐、錯乱、発作、視覚異常、精神機能の変化
、運動失調、前頭葉症状、頭頂葉症状、昏迷、または局所神経徴候などを特定するステッ
プをさらに含む。いくつかの方法は、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫を示すＦＬＡＩＲシーケ
ンス画像法結果に基づいて、投与量を低減または一時中止するステップ、およびＰＲＥＳ
または血管性浮腫に関係する少なくとも１つの臨床症状、例えば、頭痛、吐き気、嘔吐、
錯乱、発作、視覚異常、精神機能の変化、運動失調、前頭葉症状、頭頂葉症状、昏迷、ま
たは局所神経徴候などを特定するステップをさらに含む。
【００１５】
いくつかの方法では、モニターするステップにより、投与後の第１の時点で、ＰＲＥＳ
または血管性浮腫が存在することが示され、第１の時点後の第２の時点で、ＰＲＥＳまた
は血管性浮腫が存在しないことが示され、モニターするステップにより、ＰＲＥＳまたは
血管性浮腫が存在することが示される前に、患者に第１の投与量を投与し、モニターする
ステップにより、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫が存在することが検知された後に、第２の投
与量を投与するか、または投与せず、モニターするステップにより、ＰＲＥＳまたは血管
性浮腫が存在しないことが検知された後に、第３の投与量を投与し、第１および第３の投
与量は、第２の投与量より多い。
【００１６】
上記方法のうちのいくつかでは、抗体はヒト化抗体である。場合によっては、ヒト化抗
体は、ブダペスト条約の条項に従って、２００３年４月８日に、アメリカンタイプカルチ
ャーコレクション（ＡＴＣＣ）、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ  ２０１０８、ＵＳＡに寄託さ
れ、寄託番号ＰＴＡ−５１３０を有するハイブリドーマによって発現されるマウス抗体３
Ｄ６のヒト化型である。
【００１７】
場合によっては、このヒト化抗体は、（ｉ）マウス抗体３Ｄ６の免疫学的な軽鎖可変領
域由来の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖、および（ｉｉ）マウス抗体３Ｄ６
の免疫学的な重鎖可変領域由来の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖を含む。場
合によっては、このヒト化抗体は、（ｉ）配列番号１、配列番号３または配列番号５に示
される配列を有する可変軽鎖領域、および（ｉｉ）配列番号２、配列番号４または配列番
号６に示される配列を有する可変重鎖領域を含む。場合によっては、このヒト化抗体は、
（ｉ）配列番号１または配列番号５に示される配列を有する可変軽鎖領域、および（ｉｉ
）配列番号２または配列番号６に示される配列を有する可変重鎖領域を含む。場合によっ
ては、このヒト化抗体はバピネオズマブである。
【００１８】
上記方法のうちのいくつかでは、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの方
法では、投与量は、約１．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの方法では、投与量は、０．５
から３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの方法では、投与量は、０．５から１．５ｍｇ／ｋｇ
である。いくつかの方法では、この投与量は、複数の機会、例えば、１３週間ごとなどに
投与される。
【００１９】
上記方法のうちのいくつかでは、バピネオズマブは、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫がＭＲ
Ｉ走査から判定される前に第１の投与量で投与され、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫がＭＲＩ
走査から判定された後に第２の投与量で投与され、第２の投与量は、第１の投与量より少
ない。場合によっては、第１の投与量は、３〜５ｍｇ／ｋｇであり、第２の投与量は、０
．５から３ｍｇ／ｋｇである。場合によっては、第２の投与量は、第１の投与量の半分で
ある。場合によっては、バピネオズマブは、ＭＲＩによりＰＲＥＳまたは血管性浮腫が示
される前に第１の頻度で投与され、ＭＲＩによりＰＲＥＳまたは血管性浮腫が示された後
に第２の頻度で投与され、第２の頻度は、第１の頻度より少ない。
【００２０】
上記方法のうちのいくつかでは、評価の種類は血圧であり、高血圧症の有無が判定され
る。場合によっては、患者が高血圧症を有する場合、この方法は、抗高血圧症薬を投与す
るステップをさらに含む。場合によっては、抗高血圧症薬は、ヒドロクロロチアジド、ア
ンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ
）、β遮断薬、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群から選択される。
【００２１】
本発明は、治療製品をさらに提供する。この製品は、ガラスバイアルおよび使用説明書
を含む。ガラスバイアルには、約１０ｍｇから約２５０ｍｇのヒト化抗Ａβ抗体、約４％
のマンニトールまたは約１５０ｍＭのＮａＣｌ、約５ｍＭから約１０ｍＭのヒスチジン、
および約１０ｍＭのメチオニンを含む製剤が入っている。ＰＲＥＳおよびまたは血管性浮
腫のために、この製剤が投与される患者をモニターするための使用説明書が、この製品に
含められている。
【００２２】
本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、この疾患を有する患者に、Ａβ
のＮ末端断片に特異的に結合する抗体を、皮下に投与するステップであって、この抗体が
、０．０１〜０．６ｍｇ／ｋｇの用量および毎週と毎月の間の頻度で投与されるステップ
を含む方法を提供する。場合によっては、この抗体は、０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇの用
量で投与される。場合によっては、この抗体は、０．０５〜０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で
投与される。場合によっては、この抗体は、０．０１５〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で毎週
から隔週で投与される。場合によっては、この抗体は、０．０５〜０．１５ｍｇ／ｋｇの
用量で毎週から隔週で投与される。場合によっては、この抗体は、０．０５〜０．０７ｍ
ｇ／ｋｇの用量で毎週投与される。場合によっては、この抗体は、０．０６ｍｇ／ｋｇの
用量で毎週投与される。場合によっては、この抗体は、０．１〜０．１５ｍｇ／ｋｇの用
量で隔週で投与される。場合によっては、この抗体は、０．１〜０．３ｍｇ／ｋｇの用量
で毎月投与される。場合によっては、この抗体は、０．２ｍｇ／ｋｇの用量で毎月投与さ
れる。
【００２３】
本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、この疾患を有する患者に、Ａβ
のＮ末端断片に特異的に結合する抗体を、皮下に投与するステップであって、この抗体が
、１〜４０ｍｇの用量および毎週と毎月の間の頻度で投与されるステップを含む方法を提
供する。場合によっては、この抗体は、５〜２５ｍｇの用量で投与される。場合によって
は、この抗体は、２．５〜１５ｍｇの用量で投与される。場合によっては、この抗体は、
１〜１２ｍｇの用量で毎週から隔週で投与される。場合によっては、この抗体は、２．５
〜１０ｍｇの用量で毎週から隔週で投与される。場合によっては、この抗体は、２．５〜
５ｍｇの用量で毎週投与される。場合によっては、この抗体は、４〜５ｍｇの用量で毎週
投与される。場合によっては、この抗体は、７〜１０ｍｇの用量で隔週で投与される。
【００２４】
本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、この疾患を有する患者に、Ａβ
のＮ末端断片に特異的に結合する抗体を、血清１ｍｌ当たり抗体約２８μｇ未満の、患者
における抗体の最高血清中濃度を維持するのに十分なレジメンで投与し、それによって患
者を処置するステップを含む方法を提供する。場合によっては、最高血清中濃度は、血清
１ｍｌ当たり抗体約４〜２８μｇの範囲内である。場合によっては、最高血清中濃度は、
血清１ｍｌ当たり抗体約４〜１８μｇの範囲内である。場合によっては、患者における抗
体の平均血清中濃度は、血清１ｍｌ当たり抗体約７μｇ未満である。場合によっては、平
均血清中濃度は、血清１ｍｌ当たり抗体約２〜７μｇの範囲内である。場合によっては、
平均血清中濃度は、血清１ｍｌ当たり抗体約５μｇである。場合によっては、この抗体は
、静脈内に投与される。場合によっては、この抗体は、皮下に投与される。場合によって
は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量が毎月投与される。場合によっては、０．５〜１．
０ｍｇ／ｋｇの用量が毎月投与される。場合によっては、この抗体は、毎週と毎月の間の
頻度で投与される。場合によっては、この抗体は、毎週または隔週で投与される。いくつ
かの方法は、血清中の抗体の濃度を測定するステップと、測定された濃度が範囲から外れ
る場合、レジメンを調整するステップとをさらに含む。場合によっては、この抗体は、ヒ
ト化抗体である。場合によっては、このヒト化抗体は、番号ＰＴＡ−５１３０でＡＴＣＣ
に寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウス抗体３Ｄ６のヒト化型である
。場合によっては、このヒト化抗体はバピネオズマブである。場合によっては、このヒト
化抗体は、番号ＰＴＡ−５１２９でＡＴＣＣに寄託されているハイブリドーマによって発
現されるマウス抗体１０Ｄ５のヒト化型である。場合によっては、このヒト化抗体は、番
号ＰＴＡ−７２７１でＡＴＣＣに寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウ
ス抗体１２Ａ１１のヒト化型である。
【００２５】
本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、この疾患を有する患者に、Ａβ
のＮ末端断片に特異的に結合する抗体を、血清１ｍｌ当たり抗体約７μｇ未満の、患者に
おける抗体の平均血清中濃度を維持するのに十分なレジメンで投与し、それによって患者
を処置するステップを含む方法を提供する。場合によっては、平均血清中濃度は、血清１
ｍｌ当たり抗体約２〜７μｇの範囲内である。場合によっては、平均血清中濃度は、血清
１ｍｌ当たり抗体約５μｇである。場合によっては、この抗体は、静脈内に投与される。
場合によっては、この抗体は、皮下に投与される。場合によっては、０．１〜１．０ｍｇ
／ｋｇの用量が毎月投与される。場合によっては、０．５〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量が毎
月投与される。場合によっては、この抗体は、毎週と毎月の間の頻度で投与される。場合
によっては、この抗体は、毎週または隔週で投与される。いくつかの方法は、血清中の抗
体の濃度を測定するステップと、測定された濃度が範囲から外れる場合、レジメンを調整
するステップとをさらに含む。場合によっては、この抗体は、ヒト化抗体である。場合に
よっては、このヒト化抗体は、番号ＰＴＡ−５１３０でＡＴＣＣに寄託されているハイブ
リドーマによって発現されるマウス抗体３Ｄ６のヒト化型である。場合によっては、この
ヒト化抗体はバピネオズマブである。場合によっては、このヒト化抗体は、番号ＰＴＡ−
５１２９でＡＴＣＣに寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウス抗体１０
Ｄ５のヒト化型である。場合によっては、このヒト化抗体は、番号ＰＴＡ−７２７１でＡ
ＴＣＣに寄託されているハイブリドーマによって発現されるマウス抗体１２Ａ１１のヒト
化型である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、発現コンストラクトのＤＮＡ配列から予想される、バピネオズマブの軽鎖および重鎖アミノ酸配列を示す。
【図２】図２は、ベースラインからの平均ＭＭＳＥ変化を示す。
【図３】図３は、４カ月目での、コホートによるベースラインのＭＭＳＥからの変化を示す。
【図４】図４は、４カ月目での、ベースラインからのＭＭＳＥ変化の平均値、中央値および標準偏差を示す。
【図５】図５は、４カ月目での、ベースラインからのＭＭＳＥ変化の統計的検定結果を示す。
【図６】図６は、７０％のバイオアベイラビリティーを想定して、様々な皮下レジメンからの、シミュレートした定常状態血清中の抗体濃度を示す。
【図７】図７は、７０％または１００％のバイオアベイラビリティーを想定して、０．０５または０．０６ｍｇ／ｋｇの用量でＡＡＢ−００１を皮下投与した後の、抗体の定常状態濃度を示す。
【図８】図８は、０．１５、０．５、または１．０ｍｇ／ｋｇの用量でＡＡＢ−００１を投与した後の、血漿Ａβレベルを示す。
【図９】図９は、０．１５、０．５、１．０、および２．０ｍｇ／ｋｇの用量でＡＡＢ−００１を静脈内投与した後の、薬物動態学的パラメーターを示す。
【図１０】図１０は、０．１５、０．５、１．０、および２．０ｍｇ／ｋｇの用量でＡＡＢ−００１を静脈内投与した後の、平均血清中ＡＡＢ−００１濃度対時間特性を示す。
【図１１】図１１は、０．１５、０．５、および１．０ｍｇ／ｋｇの用量でＡＡＢ−００１を静脈内投与した後の、血漿Ａβレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本願は、副作用、特に血管原性浮腫の発生に対して、治療的利益を最大にするために、
好ましい投与量および頻度の、ＡβのＮ末端断片に対する抗体の投与を提供する。トラン
スジェニックＰＤＡＰＰマウスにおけるマウス３Ｄ６抗体の様々なレジメンを用いる一連
の実験により、アミロイド蓄積の低減に対して、約３．７μｇ／ｍｌの抗体の定常状態平
均血清中濃度が特定された。本データは、１３週間ごとに静脈内に投与される、０．５ｍ
ｇ／ｋｇおよび１．５ｍｇ／ｋｇの用量が、アルツハイマー病患者における認知低下を阻
害するのに有効であったという証拠を提供する。これらのレジメンにより、マウスにおけ
る３．７μｇ／ｍｌの有効用量を包含する抗体の平均血清中濃度が生じる。例えば、１３
週間ごとに投与される、０．５ｍｇ／ｋｇの用量により、約３μｇ／ｍｌの平均血清中濃
度が生じることが判明した。１３週間ごとに投与される、１ｍｇ／ｋｇの用量により、約
５．５μｇ／ｍｌの平均血清中濃度が生じることが判明し、１３週間ごとに投与される、
２ｍｇ／ｋｇの用量により、９．４μｇ／ｍｌの平均血清中濃度が生じることが予想され
た。したがって、本データは、マウスにおいて有効である、同じ程度の規模の血清中濃度
の抗体が、ヒトにおいて有効であることを示す。これらのデータは、完全長のＡβ１−４
２での免疫療法を用いる臨床試験によってさらに支持される。これらの試験において、抗
体レスポンダーは、認知低下が統計的に有意に阻害されることが判明した。抗体レスポン
ダーは、約１μｇ／ｍｌの血清力価に相当する、少なくとも２２００中１の抗体のＥＬＩ
ＳＡ力価を有した。
【００２８】
本データは、より高い用量の抗体、特に５ｍｇ／ｋｇでは、０．５〜１．５ｍｇ／ｋｇ
の範囲のより低い用量より大きくない（ことによるとより小さい）治療的利益しか達成し
ないが、患者によっては、著しい副作用、特に血管原性浮腫も生じるという証拠も提供す
る。本発明を実行することは、機構の理解に左右されないが、副作用は、抗体の投与後の
その高い最高濃度に起因すると考えられる。
【００２９】
概して、これらのデータは、治療的利益は、マウスにおいて有効であると判明した３．
７μｇ／ｍｌまたはヒトにおいて有効であると思われる、この数値を包含する値と同様の
平均血清中濃度を生じるように設計された、比較的控えめな用量の抗体で得ることができ
ることを示す。本データは、時間の関数としての抗体の血清中濃度に関して等価な曲線下
面積を与えるレジメンについて、より頻繁に投与される小投与量は、少ない頻度で投与さ
れる大投与量よりも、副作用特性に対して良好な効力を有するが、これは、前者のレジメ
ンにより、後者のレジメンにおいて大投与量を投与することに伴う、抗体濃度のスパイク
が回避されるためであることも示す。本例の研究において、投与は、１３週間ごとに静脈
内に施した。投与の間隔は、個々の用量を相応して減少させつつ約毎月に低減することが
できるが、毎週または隔週（隔週）に頻度をさらに増加させることは、点滴センターへの
訪問を通常必要とする、静脈内投与の不便による服薬不履行のリスクが高い。しかし、毎
週または隔週の投薬は、皮下投与では実用的であり、これは、容易に自己投与できるか、
または医学訓練を受けていない介護者によって投与することができる。皮下送達により、
血液へのより緩やかな送達ももたらされ、濃度のスパイクが回避される。静脈内送達と比
べた、皮下送達の、血漿中の抗体の曲線下面積によって測定されるバイオアベイラビリテ
ィーは、約７０〜１００％である。
【００３０】
こうして、ＡβのＮ末端断片に特異的に結合する抗体を投与するのに好ましいレジメン
により、患者において、１〜１５μｇ／ｍｌの投与抗体の平均血清中濃度が達成される。
この範囲は、測定の誤差および個々の患者の変動についてのいくらかのマージンを許容し
て、マウスおよびヒトにおいて実証された有効濃度を包含する。血清中濃度は、実際の測
定によって求めるか、または投与された抗体の量、投与頻度、投与経路および抗体の半減
期に基づいて、標準的な薬物動態（例えば、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４
．０．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｙ、ＵＳＡ））から予
想することができる。血清中の平均抗体濃度は、１〜１０、１〜５または２〜４μｇ／ｍ
ｌの範囲内であることが好ましい。
【００３１】
本データは、ＡβのＮ末端断片に特異的に結合する抗体を、血清１ｍｌ当たり抗体約２
８μｇ未満の、患者における抗体の最高血清中濃度を維持するのに十分なレジメンで投与
することにより、起こり得る副作用、特に血管性浮腫の発生に対して、治療的利益が最大
になるという証拠も提供する。好ましい最高血清中濃度は、血清１ｍｌ当たり抗体約４〜
２８μｇの範囲内である。血清１ｍｌ当たり抗体約２８μｇ未満の最高血清と、血清１ｍ
ｌ当たり抗体約７μｇ未満の、患者における抗体の平均血清中濃度との組合せは、特に有
益である。図９および１０を参照されたい。
【００３２】
本データは、ＡβのＮ末端断片に特異的に結合する抗体を、血清１ｍｌ当たり抗体約７
μｇ未満の、抗体の平均血清中濃度を維持するのに十分なレジメンで投与することにより
、起こり得る副作用、特に血管性浮腫の発生に対して、治療的利益が最大になるという証
拠も提供する。好ましい平均濃度は、血清１ｍｌ当たり抗体約２〜７μｇの範囲内である
。
【００３３】
抗体が静脈内に投与される場合、上記で考察したように、約毎月より頻繁に投与する必
要があるのでは不都合である。毎月の静脈内投与に好ましい抗体の用量は、０．１〜１．
０ｍｇ／ｋｇの抗体、または好ましくは、０．５〜１．０ｍｇ／ｋｇの抗体の範囲内で生
ずる。
【００３４】
より頻繁な投与、例えば、毎週から毎月の投薬については、皮下投与が好ましい。皮下
投薬に用いられる用量は、通常、０．１から０．６ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０．３５
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０５〜０．２５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。毎週または隔
週の投薬については、用量は、０．０１５〜０．２ｍｇ／ｋｇ、または０．０５〜０．１
５ｍｇ／ｋｇの範囲内であることが好ましい。毎週の投薬については、用量は、０．０５
から０．０７ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０６ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。隔週の
投薬については、用量は、０．１から０．１５ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。毎月の
投薬については、用量は、０．１から０．３ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇであるこ
とが好ましい。毎月の投与には、暦月または太陰月（すなわち、４週間ごと）による投薬
が含まれる。
【００３５】
図６は、７０％のバイオアベイラビリティーを想定して、様々な皮下レジメンからの、
シミュレートした抗体の定常状態血清中濃度を示す。０．１ｍｇ／ｋｇの用量により、マ
ウスにおいて有効であると判明した３．７μｇ／ｍｌに非常に近く、わずかなピーク対ト
ラフ変動しか有さない平均血清中濃度が生じることが分かる。図７は、７０％または１０
０％のバイオアベイラビリティーを想定して、０．０５および０．０６ｍｇ／ｋｇの用量
で皮下投与した後の、抗体の定常状態濃度を示す。７０％のバイオアベイラビリティーで
は、０．０５および０．０６ｍｇ／ｋｇの用量は、マウスにおいて有効であると判明した
３．７μｇ／ｍｌの用量の直下および直上にあり、わずかなピーク対トラフ変動しか有さ
ないことが分かる。
【００３６】
処置レジメンは、上述した、抗体の平均血清中濃度が、少なくとも６カ月または１年、
および場合によっては生涯維持されるように、通常継続される。血清中濃度は、処置の間
、任意の時間に測定することができ、平均濃度が目標範囲の下になる場合、投与の用量お
よび／または頻度を増加させることができ、平均濃度が目標範囲の上になる場合、用量お
よび／または頻度を減少させることができる。
【００３７】
抗体の最適な血漿濃度を決定することは、投与量レジメンを決定すること、または個々
の患者において投与量を最適化することに有用であるが、実際には、ｍｇ／ｋｇまたはｍ
ｇでの有効な投与量レジメンおよび投与頻度が決定されたら、患者の力価を詳細に計算ま
たは測定する必要なく、同じ投与量レジメンを多くの他の患者に用いることができる。し
たがって、特定の患者において、力価が測定または予想されているかどうかにかかわらず
、任意の上述した投与量および処置レジメンを用いることができる。例えば、１つの適当
なレジメンは、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇの抗体、または好ましくは、０．５〜１．０ｍ
ｇ／ｋｇの抗体の範囲の用量を伴った、毎月間隔での静脈内投与である。皮下投薬につい
ては、用いられる用量は、通常、０．０１〜０．６ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０．３５
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０５〜０．２５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。毎週または隔
週の投薬については、用量は、０．０１５〜０．２ｍｇ／ｋｇ、または０．０５〜０．１
５ｍｇ／ｋｇの範囲内であることが好ましい。毎週の投薬については、用量は、０．０５
〜０．０７ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．０６ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。隔週の投薬
については、用量は、０．１から０．１５ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。毎月の投薬
については、用量は、０．１から０．３ｍｇ／ｋｇまたは２ｍｇ／ｋｇであることが好ま
しい。
【００３８】
本願の他の箇所と同様に、ここでは、ｍｇ／ｋｇで表される投与量は、一般的な患者の
質量（例えば、７０または７５ｋｇ）を乗じ、一般に整数に四捨五入することによって絶
対質量の投与量に変換することができる。絶対質量で表した場合、抗体は、毎週と毎月の
間の頻度で、１〜４０ｍｇの用量で通常投与される。好ましい範囲は、毎週から毎月の頻
度で、５〜２５ｍｇまたは２．５〜１５ｍｇである。毎週から隔週の投与については、用
量は、多くの場合、１〜１２ｍｇまたは２．５から１０ｍｇである。毎週の投与について
は、用量は、多くの場合、２．５から５ｍｇまたは４〜５ｍｇである。隔週の投与につい
ては、用量は、７〜１０ｍｇとすることができる。単位用量での投与用に梱包される抗体
の質量は、整数、例えば、１、５、１０、２０、３０、４０、５０、７５または１００ｍ
ｇなどに通常四捨五入される。
【００３９】
本発明は、Ａβに対する抗体を用いてアルツハイマー病を処置するのに用いるための、
好ましい投与量範囲およびレジメンをモニターすることを提供する。この方法は、実施例
において記載される臨床試験結果をある程度前提とする。ＡβのＮ末端断片に結合する抗
体についての好ましい投与量範囲は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．５から５ｍｇの抗体
である。好ましい投与量は、５ｍｇ／ｋｇ未満である。０．５から３ｍｇ／ｋｇ、０．５
から１．５ｍｇ／ｋｇおよび１．５ｍｇ／ｋｇの投与量が、特に好ましい。
【００４０】
本発明は、処置後の患者の症状または徴候の変化を評価することのできる、レジメンを
モニターすることも提供する。この症状または徴候は、アルツハイマー病自体および／ま
たは処置の副作用に関連する場合がある。薬剤の投与量またはその投与頻度は、モニタリ
ングの結果に基づいて調整することができる。あるいは、または加えて、任意の副作用を
処置するために、追加の薬剤を投与することができる。例えば、ＭＲＩおよび／またはＦ
ＬＡＩＲシーケンス画像法によるモニタリングを用いることによって、ＰＲＥＳまたは血
管性浮腫またはその徴候もしくは症状を検出することができる。ＰＲＥＳまたは血管性浮
腫の存在は、投与量を低減もしくは一時中止するべきか、または投与量の投与間隔を大き
くすべきであることを示す。あるいは、または加えて、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫を処置
するために、患者にステロイドを投与することができる。投与量を低減もしくは一時中止
した後、または投与間の間隔を大きくした後、および／またはステロイドを投与した後、
モニタリングの継続により、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫が消失したことが示される場合が
あり、この場合、当初の量および／または投薬間隔を再開することができる。ステロイド
の投与は、この時点で予防対策として継続してもよく、しなくてもよい。別の例として、
血圧のモニタリングにより、高血圧症の発症が示される場合がある。同様に、投与を量に
おいて低減する、もしくは一時中止する、および／または投与間の間隔を大きくする、お
よび／または抗高血圧症薬を投与することができる。さらなるモニタリングにより、高血
圧が消失したことが示された場合、当初の量および／または投薬間隔を再開することがで
きる。抗高血圧症薬の投与は、この時点で予防対策として継続してもよく、しなくてもよ
い。
【００４１】
本発明を説明する前に、下記に用いられる、ある特定の用語の定義を示すことは、本発
明の理解に役立つであろう。
【００４２】
用語「免疫グロブリン」または「抗体」（本明細書で互換的に用いられる）は、２本の
重鎖および２本の軽鎖からなる、基本的な４本のポリペプチド鎖構造を有する抗原結合性
タンパク質を指し、前記鎖は、例えば、鎖間ジスルフィド結合によって安定化されており
、これは、特異的に抗原を結合する能力を有する。重鎖および軽鎖の両方は、ドメイン中
に折り畳められている。用語「ドメイン」は、例えば、β−プリーツシートおよび／また
は鎖内ジスルフィド結合によって安定化されたペプチドループを含む（例えば、３から４
個のペプチドループを含む）、重鎖または軽鎖の球状領域を指す。ドメインは、さらに、
「定常」または「可変」と本明細書で呼ばれ、これは、「定常」ドメインの場合の様々な
クラスメンバーのドメイン内の配列変異の相対的欠如、または「可変」ドメインの場合の
様々なクラスメンバーのドメイン内の有意な変異に基づく。軽鎖上の「定常」ドメインは
、「軽鎖定常領域」、「軽鎖定常ドメイン」、「ＣＬ」領域または「ＣＬ」ドメインと互
換的に呼ばれる。重鎖上の「定常」ドメインは、「重鎖定常領域」、「重鎖定常ドメイン
」、「ＣＨ」領域または「ＣＨ」ドメインと互換的に呼ばれる。軽鎖上の「可変」ドメイ
ンは、「軽鎖可変領域」、「軽鎖可変ドメイン」、「ＶＬ」領域または「ＶＬ」ドメイン
と互換的に呼ばれる。重鎖上の「可変」ドメインは、「重鎖定常領域」、「重鎖定常ドメ
イン」、「ＣＨ」領域または「ＣＨ」ドメインと互換的に呼ばれる。
【００４３】
用語「領域」は、抗体鎖の一部または部分を指し、本明細書で定義したような定常ドメ
インまたは可変ドメイン、ならびに前記ドメインのより離散的な一部または部分を含む。
例えば、軽鎖可変ドメインまたは領域は、本明細書で定義されるように、「フレームワー
ク領域」または「ＦＲ」の中に散在した、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」を含む。
【００４４】
免疫グロブリンまたは抗体は、モノマー形態またはポリマー形態で存在することができ
る。用語「抗原結合性断片」は、抗原を結合する、またはインタクトな抗体（すなわち、
それらが由来したインタクトな抗体）と抗原結合（すなわち、特異的結合）について競合
する、免疫グロブリンまたは抗体のポリペプチド断片を指す。用語「コンホメーション」
は、タンパク質またはポリペプチド（例えば、抗体、抗体鎖、そのドメインまたは領域）
の３次構造を指す。例えば、語句「軽鎖（または重鎖）コンホメーション」は、軽鎖（ま
たは重鎖）可変領域の３次構造を指し、語句「抗体コンホメーション」または「抗体断片
コンホメーション」は、抗体またはその断片の３次構造を指す。
【００４５】
抗体の「特異的結合」は、抗体が、抗原または好ましいエピトープに対する感知できる
ほどの親和性を示し、好ましくは、大きな交差反応性を示さないことを意味する。「感知
できるほどの」または好ましい結合には、少なくとも１０６、１０７、１０８，１０９Ｍ
−１、または１０１０Ｍ−１の親和性を伴う結合が含まれる。１０７Ｍ−１超、好ましく
は、１０８Ｍ−１超の親和性が、より好ましい。本明細書に示されるこれらの中間の値も
、本発明の範囲内であることが意図され、好ましい結合親和性は、例えば、１０６から１
０１０Ｍ−１、好ましくは、１０７から１０１０Ｍ−１、より好ましくは、１０８から１
０１０Ｍ−１の親和性の範囲として示すことができる。「大きな交差反応性を示さない」
抗体は、望まれない実体（例えば、望まれないタンパク質性実体）と感知できるほどに結
合しない抗体である。例えば、Ａβに特異的に結合する抗体は、感知できるほどにＡβを
結合するが、非Ａβタンパク質またはペプチド（例えば、斑に含まれる、非Ａβタンパク
質またはペプチド）と大して反応しない。好ましいエピトープに対して特異的な抗体は、
例えば、同じタンパク質またはペプチド上の離れたエピトープと大して交差反応しない。
特異的な結合は、そのような結合を判定するための、技術分野で認められた任意の手段に
よって判定することができる。好ましくは、特異的結合は、スキャッチャード分析および
／または競合的結合アッセイによって判定される。
【００４６】
結合断片は、組換えＤＮＡ技法によって、またはインタクトな免疫グロブリンの酵素的
または化学的切断によって生成される。結合断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）
２、Ｆａｂｃ，Ｆｖ、単鎖、および単鎖抗体が含まれる。「二重特異性」または「二官能
性」免疫グロブリンまたは抗体以外では、免疫グロブリンまたは抗体は、その結合部位の
それぞれを同一にすると理解されている。「二重特異性」または「二官能性抗体」は、２
つの異なる重鎖／軽鎖対および２つの異なる結合部位を有する、人工的なハイブリッド抗
体である。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合またはＦａｂ’断片の連結を含めた
、様々な方法によって生成することができる。例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ＆Ｌａｃ
ｈｍａｎｎ、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５〜３２１（１９９０）；
Ｋｏｓｔｅｌｎｙら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８、１５４７〜１５５３（１９９２）を
参照されたい。
【００４７】
用語「ヒト化免疫グロブリン」または「ヒト化抗体」は、少なくとも１本のヒト化免疫
グロブリン鎖またはヒト化抗体鎖（すなわち、少なくとも、１本のヒト化軽鎖または重鎖
）を含む、免疫グロブリンまたは抗体を指す。用語「ヒト化免疫グロブリン鎖」または「
ヒト化抗体鎖」（すなわち、「ヒト化免疫グロブリン軽鎖」または「ヒト化免疫グロブリ
ン重鎖」）は、ヒト免疫グロブリンまたはヒト抗体に実質的に由来する可変フレームワー
ク領域、および非ヒト免疫グロブリンまたは非ヒト抗体に実質的に由来する相補性決定領
域（ＣＤＲ）（例えば、少なくとも１つのＣＤＲ、好ましくは２つのＣＤＲ、より好まし
くは３つのＣＤＲ）を含み、さらに定常領域（例えば、軽鎖の場合は少なくとも１つの定
常領域またはその部分、および重鎖の場合は好ましくは３つの定常領域）をさらに含む可
変領域を有する、免疫グロブリン鎖または抗体鎖（すなわち、それぞれ軽鎖または重鎖）
を指す。用語「ヒト化可変領域」（例えば、「ヒト化軽鎖可変領域」または「ヒト化重鎖
可変領域」）は、ヒト免疫グロブリンまたはヒト抗体に実質的に由来する可変フレームワ
ーク領域および非ヒト免疫グロブリンまたは非ヒト抗体に実質的に由来する相補性決定領
域（ＣＤＲ）を含む可変領域を指す。
【００４８】
語句「ヒト免疫グロブリンまたはヒト抗体に実質的に由来する」または「実質的にヒト
」は、比較目的でヒト免疫グロブリンまたはヒト抗体のアミノ配列と整列させた場合、こ
の領域が、ヒトフレームワークまたは定常領域の配列と、少なくとも８０〜９０％、好ま
しくは９０〜９５％、より好ましくは９５〜９９％の同一性（すなわち、局所的配列同一
性）を共有し、例えば、保存的置換、コンセンサス配列置換、生殖系列置換、戻し突然変
異（backmutation）などを可能にすることを意味する。保存的置換、コンセンサス配列置
換、生殖系列置換、戻し突然変異などの導入は、ヒト化抗体または鎖の「最適化」と多く
の場合呼ばれる。語句「非ヒト免疫グロブリンまたは非ヒト抗体に実質的に由来する」ま
たは「実質的に非ヒト」は、非ヒト生物体、例えば非ヒト哺乳動物の配列と、少なくとも
８０〜９５％、好ましくは９０〜９５％、より好ましくは９６％、９７％、９８％、また
は９９％同一である免疫グロブリンまたは抗体の配列を有することを意味する。
【００４９】
よって、おそらくＣＤＲを除いて、ヒト化免疫グロブリンもしくはヒト化抗体、または
ヒト化免疫グロブリン鎖もしくはヒト化抗体鎖のすべての領域または残基は、１つまたは
複数の天然ヒト免疫グロブリン配列の対応領域または対応残基と実質的に同一である。用
語「対応領域」または「対応残基」は、第１および第２の配列を、比較目的で最適に整列
させた場合、第１のアミノ酸またはヌクレオチド配列上の領域または残基と同じ（すなわ
ち等価な）位置を占有する、第２のアミノ酸またはヌクレオチド配列上の領域または残基
を指す。
【００５０】
用語「ヒト化免疫グロブリン」または「ヒト化抗体」は、下に定義されるようなキメラ
免疫グロブリンまたはキメラ抗体を包含することは意図されない。ヒト化免疫グロブリン
またはヒト化抗体は、その構成においてキメラである（すなわち、１つを超える種のタン
パク質由来の領域を含む）が、それらは、本明細書で定義されるキメラ免疫グロブリンま
たはキメラ抗体において見出されない、追加の特徴（すなわち、ドナーＣＤＲ残基および
アクセプターフレームワーク残基を含む可変領域）を含む。
【００５１】
用語「キメラ免疫グロブリン」または抗体は、その可変領域が第１の種に由来し、その
定常領域が第２の種に由来する、免疫グロブリンまたは抗体を指す。キメラ免疫グロブリ
ンまたはキメラ抗体は、異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントから、例えば
遺伝子操作によって構築することができる。
【００５２】
「抗原」は、それに抗体が特異的に結合する実体（例えば、タンパク質性実体またはペ
プチド）である。
【００５３】
用語「エピトープ」または「抗原決定基」は、免疫グロブリンまたは抗体（またはその
抗原結合性断片）が特異的に結合する、抗原上の部位を指す。エピトープは、隣接アミノ
酸、またはタンパク質の３次の折り畳み構造によって近接されている非隣接アミノ酸の両
方から形成することができる。隣接アミノ酸から形成されるエピトープは、変性溶媒に曝
すと一般に保持されるが、３次の折り畳み構造によって形成されるエピトープは、変性溶
媒での処理で一般に失われる。エピトープは、独特の空間コンホメーションで、少なくと
も３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個のアミノ酸
を一般に含む。エピトープの空間コンホメーションを決定する方法として、例えば、Ｘ線
結晶学および２次元核磁気共鳴が挙げられる。例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ
Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ、６６巻、Ｇ．Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ編（１９９６）を参照されたい。
【００５４】
同じエピトープを認識する抗体は、一抗体の、別の抗体が標的抗原に結合するのを遮断
する能力を示す、単純なイムノアッセイ、すなわち、競合的結合アッセイで同定すること
ができる。競合的結合は、試験下の免疫グロブリンが、参照抗体の共通抗原、例えば、Ａ
βなどへの特異的結合を阻害するアッセイで判定される。多数の種類の競合的結合アッセ
イ、例えば、固相直接または間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接または間接
酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（Ｓｔａｈｌｉら、Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ９：２４２（１９８３）を参照されたい）、固相
直接ビオチン−アビジンＥＩＡ（Ｋｉｒｋｌａｎｄら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３
６１４（１９８６）を参照されたい）；固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッ
チアッセイ（ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ（１９８８
）を参照されたい）；Ｉ−１２５標識を用いた固相直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｒｅｌら、Ｍｏ
ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５（１）：７（１９８８）を参照されたい）；固相直接ビオチン
−アビジンＥＩＡ（Ｃｈｅｕｎｇら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １７６：５４６（１９９０））
；および直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ
．３２：７７（１９９０））が知られている。一般的には、そのようなアッセイは、固体
表面に結合した精製された抗原、またはこれらのいずれかを有する細胞、非標識の試験免
疫グロブリンおよび標識した参照免疫グロブリンの使用を伴う。競合的阻害は、試験免疫
グロブリンの存在下、固体表面または細胞に結合した標識の量を決定することによって測
定される。通常、試験免疫グロブリンは過剰に存在する。通常、競合抗体が過剰に存在す
る場合、この抗体は、参照抗体の共通抗原への特異的結合を、少なくとも５０〜５５％、
５５〜６０％、６０〜６５％、６５〜７０％、７０〜７５％、またはそれ以上阻害するこ
とになる。
【００５５】
エピトープは、免疫細胞、例えば、Ｂ細胞および／またはＴ細胞によっても認識される
。エピトープの細胞認識は、３Ｈ−チミジン取り込み、サイトカイン分泌、抗体分泌、ま
たは抗原依存性死滅（細胞傷害性Ｔリンパ球アッセイ）によって判定されるような抗原依
存性増殖を測定するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによって判定することができる。
【００５６】
例示的なエピトープまたは抗原決定基は、ヒトアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）
内に見出すことができるが、ＡＰＰのＡβペプチド内に見出されることが好ましい。複数
のＡＰＰのイソ型、例えば、ＡＰＰ６９５、ＡＰＰ７５１、およびＡＰＰ７７０が存在す
る。ＡＰＰ内のアミノ酸は、ＡＰＰ７７０イソ型の配列によって指定された数である（例
えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｐ０５０６７を参照されたい、配列番号３８に
も示されている）。Ａβ（本明細書では、βアミロイドペプチドおよびＡ−βとも呼ばれ
る）ペプチドは、ＡＰＰの３９〜４３個のアミノ酸（Ａβ３９、Ａβ４０、Ａβ４１、Ａ
β４２およびＡβ４３）の約４ｋＤａの内部断片である。Ａβ４０は、例えば、ＡＰＰの
残基６７２〜７１１からなり、Ａβ４２は、ＡＰＰの残基６７３〜７１３からなる。ｉｎ
ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｓｉｔｕでの様々なセクレターゼ酵素による、ＡＰＰのタンパク
分解プロセシングの結果として、Ａβは、長さがアミノ酸４０個の「短形態」、および長
さがアミノ酸４２〜４３個の範囲の「長形態」の両方において見出される。本明細書で記
載される場合、好ましいエピトープまたは抗原決定基は、ＡβペプチドのＮ末端内に位置
し、Ａβのアミノ酸１〜１０内、好ましくは、Ａβ４２の残基１〜３、１〜４、１〜５、
１〜６、１〜７または３〜７からの残基を含む。追加の参照されるエピトープまたは抗原
決定基は、Ａβの残基２〜４、５、６、７もしくは８、Ａβの残基３〜５、６、７、８も
しくは９、またはＡβ４２の残基４〜７、８、９もしくは１０を含む。
【００５７】
用語「アミロイド原性疾患」には、不溶性アミロイド原線維の形成または沈着に関係す
る（または、これに起因する）任意の疾患が含まれる。例示的なアミロイド原性疾患とし
て、それだけに限らないが、全身性アミロイド症、アルツハイマー病、成熟発症型糖尿病
（mature onset diabetes）、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭認知症、およ
びプリオン関連伝染性海綿状脳症（ヒトにおけるクールーおよびクロイツフェルト−ヤコ
ブ病、ならびにヒツジおよびウシそれぞれにおけるスクラピーおよびＢＳＥ）が挙げられ
る。沈着した原線維のポリペプチド成分の性質によって、様々なアミロイド原性疾患が定
義されるか、または特徴づけられる。例えば、アルツハイマー病を有する対象または患者
において、β−アミロイドタンパク質（例えば、野生型、変異体、または切断型のβ−ア
ミロイドタンパク質）は、アミロイド沈着物の特徴的ポリペプチド成分である。よって、
アルツハイマー病は、例えば、対象または患者の脳における、「Ａβの沈着を特徴とする
疾患」または「Ａβの沈着に関係する疾患」の例である。用語「β−アミロイドタンパク
質」、「β−アミロイドペプチド」、「β−アミロイド」、「Ａβ」および「Ａβペプチ
ド」は、本明細書で互換的に用いられる。
【００５８】
用語「有効用量」または「有効投与量」は、所望の効果を達成するか、または少なくと
もある程度達成するのに十分な量として定義される。用語「治療有効用量」は、既に疾患
を患っている患者において、その疾患およびその合併症を治癒させる、または少なくとも
ある程度抑止するのに十分な量として定義される。この使用に有効な量は、感染の重篤度
および患者自体の免疫系の全身状態に依存することになる。
【００５９】
用語「患者」には、予防的処置または治療的処置のいずれかを受ける、ヒトおよび他の
哺乳動物対象が含まれる。
【００６０】
「可溶性の」または「解離した」Ａβは、非凝集性または脱凝集したＡβポリペプチド
を指す。「不溶性」Ａβは、凝集性Ａβポリペプチド、例えば、非共有結合によって一緒
に保持されたＡβを指す。Ａβ（例えば、Ａβ４２）は、ペプチドのＣ末端（ＡＰＰの膜
貫通ドメインの一部）での疎水性残基の存在により、少なくともある程度凝集すると考え
られる。可溶性Ａβを調製するための一方法は、超音波処理をしながら純ＤＭＳＯ中に凍
結乾燥ペプチドを溶解させることである。得られた溶液は、遠心分離されることによって
任意の不溶性微粒子が除去される。
【００６１】
用語「エフェクター機能」は、抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）のＦｃ領域に属し、例えば
、抗体の、エフェクター分子、例えば、補体および／またはＦｃ受容体などを結合する能
力を含む活性を指し、これは、抗体のいくつかの免疫機能、例えば、エフェクター細胞活
性、溶解、補体媒介活性、抗体クリアランス、および抗体半減期などを制御することがで
きる。
【００６２】
用語「エフェクター分子」は、抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）のＦｃ領域に結合すること
ができる分子を指し、それだけに限らないが、補体タンパク質またはＦｃ受容体を含む。
【００６３】
用語「エフェクター細胞」は、エフェクター細胞の表面上に発現されるＦｃ受容体を介
して、一般に抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）のＦｃ部分に結合することのできる細胞を指し
、それだけに限らないが、リンパ球、例えば、抗原提示細胞およびＴ細胞を含む。
【００６４】
用語「Ｆｃ領域」は、ＩｇＧ抗体のＣ末端領域、特に前記ＩｇＧ抗体の重鎖（複数も）
のＣ末端領域を指す。ＩｇＧ重鎖のＦｃ領域の境界は、わずかに変動し得るが、Ｆｃ領域
は、一般的には、ＩｇＧ重鎖（複数も）の約アミノ酸残基Ｃｙｓ２２６からカルボキシル
末端まで及ぶものとして定義される。
【００６５】
別段の明言のない限り、用語「カバット番号付け（Kabat numbering）」は、特に参照
により本明細書に組み込まれている、Ｋａｂａｔら（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏ
ｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５版  Ｐｕｂｌｉ
ｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  
Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１））においてと同様に、ＥＵインデ
ックスを用いた、例えば、ＩｇＧ重鎖抗体における残基の番号付けとして定義される。
【００６６】
用語「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を指す。抗
体（例えば、ＩｇＧ抗体）のＦｃ領域に結合する、一般的なＦｃ受容体として、それだけ
に限らないが、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体（
これらの受容体の対立遺伝子変異体および選択的スプライシングされた形態を含めて）が
挙げられる。Ｆｃ受容体は、ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ  ９：４５７〜９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌら、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄ
ｓ  ４：２５〜３４（１９９４）；ならびにｄｅ  Ｈａａｓら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．
Ｍｅｄ．１２６：３３０〜４１（１９９５）に概説されている。
【００６７】
免疫学的試薬および治療試薬
本発明の免疫学的試薬および治療試薬は、本明細書で定義されるように、免疫原もしく
は抗体、またはその機能性もしくは抗原結合性断片を含むか、またはこれらからなる。基
本的抗体構造ユニットは、サブユニットの四量体を含むことが知られている。各四量体は
、ポリペプチド鎖の２つの同一の対からなり、各対は、１本の「軽」鎖（約２５ｋＤａ）
および１本の「重」鎖（約５０〜７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に
抗原認識を担う、約１００から１１０またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。各鎖
のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能を担う定常領域を画定する。
【００６８】
抗体
本明細書で用いる場合、用語「抗体」は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分
子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原を特異的に結合（認識）する抗原結合部位を
含有する分子を指す。免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分の例として、Ｆ（ａｂ
）およびＦ（ａｂ’）２断片が挙げられ、これらは、ペプシンなどの酵素を用いて抗体を
処理することによって生成できるか、または技術分野で認められた、組換え操作技法によ
って生成することができる。抗体の安定化にも関連する、本発明の態様は、例えば、抗原
、例えば、Ａβなどの治療標的抗原を結合する、ポリクローナルおよびモノクローナル抗
体を含む。本明細書で用いる場合、用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル
抗体組成物」は、標的抗原の特定のエピトープ、例えば、Ａβのエピトープ（複数も）を
認識し、これに結合することのできるただ一種の抗原結合部位を含有する抗体分子の集団
を指す。したがって、モノクローナル抗体組成物は、これが免疫反応する特定の標的抗原
に対して、単一の結合特異性および親和性を一般に呈する。
【００６９】
ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体は、免疫原を用いて適当な対象を免疫することによって、上述した
ように調製することができる。免疫された対象の抗体価は、標準的な技法、例えば、固定
化標的抗原を用いた酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）などによって、経時的にモニ
ターすることができる。必要に応じて、標的抗原に対して向けられた抗体分子は、哺乳動
物から（例えば、血液から）単離し、周知の技法、例えば、プロテインＡセファロースク
ロマトグラフィーなどによりさらに精製することによって、抗体、例えばＩｇＧの分画を
得ることができる。免疫化後の適切な時間に、例えば、抗抗原抗体価が最高であるときに
、抗体産生細胞を対象から得、標準的な技法、例えば、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅ
ｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５〜４９７によって最初に記載されたハイ
ブリドーマ技法（Ｂｒｏｗｎら（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７：５３９〜４６
；Ｂｒｏｗｎら（１９８０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５：４９８０〜８３；Ｙｅｈ
ら（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７６：２９２７〜３１
；およびＹｅｈら（１９８２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２９：２６９〜７５も参照さ
れたい）などによってモノクローナル抗体を調製するのに用いることができる。キメラポ
リクローナル抗体の調製については、Ｂｕｅｃｈｌｅｒらの米国特許第６４２０１１３号
を参照されたい。
【００７０】
モノクローナル抗体
リンパ球と不死化した細胞株との融合のために用いられる、任意の多くの周知のプロト
コルを、モノクローナル抗体を生成する目的のために適用することができる（例えば、Ｇ
．Ｇａｌｆｒｅら（１９７７）  Ｎａｔｕｒｅ  ２６６：５５０５２；Ｇｅｆｔｅｒら  
Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｔ．、上記に引用；Ｌｅｒｎｅｒ，Ｙａｌｅ  Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、上記に引用；Ｋｅｎｎｅｔｈ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂ
ｏｄｉｅｓ、上記に引用、を参照されたい）。その上、当業者は、そのような方法の多く
の変形が存在し、これも有用となることを理解するであろう。一般的に、不死の細胞株（
例えば、骨髄腫細胞株）は、そのリンパ球と同じ哺乳動物種から得られる。例えば、マウ
スハイブリドーマは、本発明の免疫原性調製物で免疫されたマウス由来のリンパ球を、不
死化したマウス細胞株と融合することによって作製することができる。好ましい不死の細
胞株は、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含有する培地（「ＨＡＴ培地
」）に感受性があるマウス骨髄腫細胞株である。任意のいくつかの骨髄腫細胞株、例えば
、Ｐ３−ＮＳ１／１−Ａｇ４−１、Ｐ３−ｘ６３−Ａｇ８．６５３またはＳｐ２／Ｏ−Ａ
ｇ１４骨髄腫株（myeloma line）を、標準的な技法による融合パートナーとして用いるこ
とができる。これらの骨髄腫株は、ＡＴＣＣから入手可能である。一般的に、ＨＡＴ感受
性のマウス骨髄腫細胞は、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）を用いてマウス脾細胞
に融合される。次いで、融合から生じるハイブリドーマ細胞は、融合していない骨髄腫細
胞および非生産的に融合した骨髄腫細胞を死滅させる、ＨＡＴ培地を用いて選択される（
融合していない脾細胞は、形質転換されていないので、数日後に死ぬ）。本発明のモノク
ローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞は、標準的なＥＬＩＳＡアッセイを用いて、
標的抗原、例えばＡβを結合する抗体についてのハイブリドーマ培養上清をスクリーニン
グすることによって検出される。
【００７１】
組換え抗体
モノクローナル抗体分泌ハイブリドーマを調製することの代替として、モノクローナル
抗体は、標的抗原との組換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリー（例えば、抗
体ファージディスプレイライブラリー）をスクリーニングすることによって、同定し、単
離し、それによって、標的抗原を結合する免疫グロブリンライブラリーメンバーを単離す
ることができる。ファージディスプレイライブラリーを作製し、スクリーニングするため
のキットは、市販されている（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  
Ｐｈａｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号２７−９４００−０１；お
よびＳｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＳｕｒｆＺＡＰ（商標）Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｋｉ
ｔ、カタログ番号２４０６１２）。加えて、抗体ディスプレイライブラリーを作製し、ス
クリーニングすることにおいて用いるために、特に適用できる方法および試薬の例は、例
えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５２２３４０９号；Ｋａｎｇら、ＰＣＴ国際公開第Ｗ
Ｏ９２／１８６１９号；Ｄｏｗｅｒら、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９１／１７２７１号；Ｗｉ
ｎｔｅｒら、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９２／２０７９１号；Ｍａｒｋｌａｎｄら、ＰＣＴ国
際公開第ＷＯ９２／１５６７９号；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９３／
０１２８８号；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９２／０１０４７号；Ｇ
ａｒｒａｒｄら、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９２／０９６９０号；Ｌａｄｎｅｒら、ＰＣＴ国
際公開第ＷＯ９０／０２８０９号；Ｆｕｃｈｓら、（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ  ９：１３７０〜１３７２；Ｈａｙら、（１９９２）Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈ
ｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ３：８１〜８５；Ｈｕｓｅら、（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４
６：１２７５〜１２８１；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ  １２：７
２５〜７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら、（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９
〜８９６；Ｃｌａｒｋｓｏｎら、（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４〜６２８；
Ｇｒａｍら、（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：３５
７６〜３５８０；Ｇａｒｒａｄら、（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１
３７３〜１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、（１９９１）Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．
１９：４１３３〜４１３７；Ｂａｒｂａｓら、（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：７９７８〜７９８２；およびＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａ
ｔｕｒｅ（１９９０）３４８：５５２〜５５４において見出すことができる。
【００７２】
キメラ抗体およびヒト化抗体
加えて、組換え抗体、例えば、キメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル
抗体などは、ヒトおよび非ヒト部分の両方を含み、標準的な組換えＤＮＡ技法を用いて作
製することができるが、本発明の範囲内である。
【００７３】
用語「ヒト化免疫グロブリン」または「ヒト化抗体」は、少なくとも１本のヒト化免疫
グロブリン鎖またはヒト化抗体鎖（すなわち、少なくとも１本のヒト化軽鎖または重鎖）
を含む免疫グロブリンまたは抗体を指す。用語「ヒト化免疫グロブリン鎖」または「ヒト
化抗体鎖」（すなわち、「ヒト化免疫グロブリン軽鎖」または「ヒト化免疫グロブリン重
鎖」）は、ヒト免疫グロブリンまたはヒト抗体に実質的に由来する可変フレームワーク領
域、および非ヒト免疫グロブリンまたは非ヒト抗体に実質的に由来する相補性決定領域（
ＣＤＲ）（例えば、少なくとも１つのＣＤＲ、好ましくは２つのＣＤＲ、より好ましくは
３つのＣＤＲ）を含み、定常領域（例えば、軽鎖の場合は少なくとも１つの定常領域また
はその部分および重鎖の場合は３つの定常領域）をさらに含む可変領域を有する、免疫グ
ロブリン鎖または抗体鎖（すなわち、それぞれ軽鎖または重鎖）を指す。用語「ヒト化可
変領域」（例えば、「ヒト化軽鎖可変領域」または「ヒト化重鎖可変領域」）は、ヒト免
疫グロブリンまたはヒト抗体に実質的に由来する可変フレームワーク領域および非ヒト免
疫グロブリンまたは非ヒト抗体に実質的に由来する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む可変
領域を指す。
【００７４】
語句「ヒト免疫グロブリンまたはヒト抗体に実質的に由来する」または「実質的にヒト
」は、比較目的でヒト免疫グロブリンまたはヒト抗体のアミノ配列と整列させた場合、こ
の領域が、ヒトフレームワークまたは定常領域の配列と、少なくとも８０〜９０％、９０
〜９５％、または９５〜９９％の同一性（すなわち、局所的配列同一性）を共有し、例え
ば、保存的置換、コンセンサス配列置換、生殖系列置換、戻し突然変異などを可能にする
ことを意味する。保存的置換、コンセンサス配列置換、生殖系列置換、戻し突然変異など
の導入は、ヒト化抗体または鎖の「最適化」と多くの場合呼ばれる。語句「非ヒト免疫グ
ロブリンまたは非ヒト抗体に実質的に由来する」または「実質的に非ヒト」は、非ヒト生
物体、例えば非ヒト哺乳動物の配列と、少なくとも８０〜９５％、好ましくは少なくとも
９０〜９５％、より好ましくは９６％、９７％、９８％、または９９％同一である免疫グ
ロブリンまたは抗体の配列を有することを意味する。
【００７５】
よって、ＣＤＲを除いて、ヒト化免疫グロブリンもしくはヒト化抗体、またはヒト化免
疫グロブリン鎖もしくはヒト化抗体鎖のすべての領域または残基は、１つまたは複数の天
然ヒト免疫グロブリン配列の対応領域または対応残基と実質的に同一である。用語「対応
領域」または「対応残基」は、第１および第２の配列を、比較目的で最適に整列させた場
合、第１のアミノ酸またはヌクレオチド配列上の領域または残基と同じ（すなわち等価な
）位置を占有する、第２のアミノ酸またはヌクレオチド配列上の領域または残基を指す。
【００７６】
用語「有意な同一性」は、２つのポリペプチド配列を、デフォルトのギャップ重み（ga
p weight）を用いるプログラムのＧＡＰまたはＢＥＳＴＦＩＴなどによって、最適に整列
させた場合、これらの配列が、少なくとも５０〜６０％の配列同一性、好ましくは少なく
とも６０〜７０％の配列同一性、より好ましくは少なくとも７０〜８０％の配列同一性、
より好ましくは少なくとも８０〜９０％の配列同一性、さらにより好ましくは少なくとも
９０〜９５％の配列同一性、およびさらにより好ましくは少なくとも９５％以上の配列同
一性（例えば９９％以上の配列同一性）を共有することを意味する。用語「実質的な同一
性」は、２つのポリペプチド配列を、デフォルトのギャップ重みを用いるプログラムのＧ
ＡＰまたはＢＥＳＴＦＩＴなどによって、最適に整列させた場合、これらの配列が、少な
くとも８０〜９０％の配列同一性、好ましくは少なくとも９０〜９５％の配列同一性、お
よびより好ましくは少なくとも９５％以上の配列同一性（例えば９９％以上の配列同一性
）を共有することを意味する。配列比較に関して、一般的には、１つの配列が参照配列と
して作用し、これと試験配列が比較される。配列比較アルゴリズムを用いる場合、試験お
よび参照配列がコンピューターに入力され、必要な場合、サブ配列座標が指定され、配列
アルゴリズムプログラムパラメーターが指定される。次いで、配列比較アルゴリズムによ
り、指定されたプログラムパラメーターに基づいて、参照配列と比べた、試験配列（複数
も）のパーセント配列同一性が計算される。
【００７７】
比較のための配列の最適な整列は、例えば、Ｓｍｉｔｈ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ、Ａｄｖ．
Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所ホモロジーアルゴリズム、Ｎｅｅｄ
ｌｅｍａｎ＆Ｗｕｎｓｃｈ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）のホモロ
ジーアラインメントアルゴリズム、Ｐｅａｒｓｏｎ＆Ｌｉｐｍａｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：２４４４（１９８８）の類似性検索法、これらの
アルゴリズムの実施のコンピューター化（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏ
ｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、５
７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩにおけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ
、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ）、または目視検査（一般に、Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃ
ｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙを参照
されたい）によって行うことができる。パーセント配列同一性および配列類似性を決定す
るために適したアルゴリズムの一例は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムであり、これは、Ａｌｔ
ｓｃｈｕｌら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３（１９９０）に記載されている。
ＢＬＡＳＴ分析を実施するためのソフトウェアは、国立バイオテクノロジー情報センター
（国立衛生研究所ＮＣＢＩインターネットサーバーを通じて公的にアクセス可能である）
を通じて公的に入手可能である。一般に、配列比較を実施するのに、デフォルトのプログ
ラムパラメーターを用いることができるが、カスタマイズしたパラメーターも用いること
ができる。アミノ酸配列に関して、ＢＬＡＳＴＰプログラムでは、３のワード長（Ｗ）、
１０の予想（Ｅ）、およびＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックスがデフォルトとし
て用いられる（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ＆Ｈｅｎｉｋｏｆｆ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１０９１５（１９８９）を参照されたい）。
【００７８】
好ましくは、同一ではない残基の位置は、保存的アミノ酸置換によって異なる。保存的
または非保存的としてアミノ酸置換を分類する目的で、アミノ酸は以下のように、すなわ
ち、グループＩ（疎水性側鎖）：ｌｅｕ、ｍｅｔ、ａｌａ、ｖａｌ、ｌｅｕ、ｉｌｅ；グ
ループＩＩ（中性親水性側鎖）：ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｈｒ；グループＩＩＩ（酸性側鎖）
：ａｓｐ、ｇｌｕ；グループＩＶ（塩基性側鎖）：ａｓｎ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、ａ
ｒｇ；グループＶ（鎖の配向に影響を及ぼす残基）：ｇｌｙ、ｐｒｏ；およびグループＶ
Ｉ（芳香族側鎖）：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅにグループ化される。保存的置換は、同じ分
類内のアミノ酸間の置換を伴う。非保存的置換は、これらの分類の１つのメンバーを別の
メンバーと交換することを構成する。
【００７９】
好ましくは、ヒト化免疫グロブリンまたはヒト化抗体は、対応する非ヒト化抗体の親和
性の３、４、または５倍以内である親和性で抗原を結合する。例えば、非ヒト化抗体が、
１０−９Ｍの結合親和性を有する場合、ヒト化抗体は、少なくとも３×１０−８Ｍ、４×
１０−８Ｍ、５×１０−８Ｍ、または１０−９Ｍの結合親和性を有することになる。免疫
グロブリン鎖または抗体鎖の結合特性を記述する場合、この鎖は、「直接抗原（例えば、
Ａβ）結合性」能力に基づいて記述することができる。鎖が、インタクトな免疫グロブリ
ンまたは抗体（またはその抗原結合性断片）に、特異的な結合特性または結合親和性を与
える場合、その鎖は、「直接抗原結合性」と言われる。突然変異（例えば、戻し突然変異
）が、前記鎖を含むインタクトな免疫グロブリンまたは抗体（またはその抗原結合性断片
）の結合親和性に、前記突然変異を欠いている等価な鎖を含む抗体（またはその抗原結合
性断片）の結合親和性と比較して、少なくとも一桁影響する（例えば、減少させる）場合
、その突然変異は、重鎖または軽鎖の直接抗原結合性に対する能力に実質的に影響すると
言われる。突然変異が、前記鎖を含むインタクトな免疫グロブリンまたは抗体（またはそ
の抗原結合性断片）の結合親和性に、前記突然変異を欠いている等価な鎖を含む抗体（ま
たはその抗原結合性断片）の結合親和性の、２、３、または４倍しか影響しない（例えば
減少させない）場合、その突然変異は、「鎖の直接抗原結合性に対する能力に実質的に影
響しない（例えば、減少させない）」。
【００８０】
用語「キメラ免疫グロブリン」または抗体は、その可変領域が第１の種に由来し、その
定常領域が第２の種に由来する、免疫グロブリンまたは抗体を指す。キメラ免疫グロブリ
ンまたはキメラ抗体は、異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントから、例えば
遺伝子操作によって構築することができる。用語「ヒト化免疫グロブリン」または「ヒト
化抗体」は、下に定義されるようなキメラ免疫グロブリンまたはキメラ抗体を包含するこ
とは意図されない。ヒト化免疫グロブリンまたはヒト化抗体は、その構成においてキメラ
である（すなわち、１つを超える種のタンパク質由来の領域を含む）が、それらは、本明
細書で定義されるキメラ免疫グロブリンまたはキメラ抗体において見出されない、追加の
特徴（すなわち、ドナーＣＤＲ残基およびアクセプターフレームワーク残基を含む可変領
域）を含む。
【００８１】
そのようなキメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体は、当技術分野
で知られている組換えＤＮＡ技法によって、例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、国際出願第Ｐ
ＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９号；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願第１８４１８７号；Ｔａｎ
ｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．、欧州特許出願第１７１４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出
願第１７３４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ８６／０１５３３号
；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４８１６５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願第
１２５０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら、（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１〜１
０４３；Ｌｉｕら、（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４
：３４３９〜３４４３；Ｌｉｕら、（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１
〜３５２６；Ｓｕｎら、（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  
８４：２１４〜２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、（１９８７）Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：
９９９〜１００５；Ｗｏｏｄら、（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６〜４４９；
およびＳｈａｗら、（１９８８）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５
３〜１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．、（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１
２０２〜１２０７；Ｏｉら、（１９８６）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４；Ｗ
ｉｎｔｅｒ、米国特許第５２２５５３９号；Ｊｏｎｅｓら、（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  
３２１：５５２〜５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら、（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９
：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら、（１９８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０
５３〜４０６０に記載されている方法を用いて生成することができる。
【００８２】
トランスジェニック動物およびファージディスプレイ由来のヒト抗体
あるいは、免疫化すると、内因性免疫グロブリン産生の非存在下で、ヒト抗体の全レパ
ートリーを産生することのできる、トランスジェニック動物（例えば、マウス）を作製す
ることが、現在可能である。例えば、キメラおよび生殖系列変異マウスにおける、抗体重
鎖結合領域（ＪＨ）遺伝子のホモ欠損により、内因性抗体産生の完全な阻害がもたらされ
ることが記載された。そのような生殖系列変異マウスにおける、ヒト生殖系列免疫グロブ
リン遺伝子アレイの移入により、抗原チャレンジの際にヒト抗体の産生がもたらされる。
例えば、米国特許第６１５０５８４号；同第６１１４５９８号；および同第５７７０４２
９号を参照されたい。
【００８３】
全ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーからも得ることができる（Ｈｏｏｇ
ｅｎｂｏｏｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓら
、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２２：５８１〜５９７（１９９１））。キメラポリクロー
ナル抗体も、ファージディスプレイライブラリーから得ることができる（Ｂｕｅｃｈｌｅ
ｒら、米国特許第６４２０１１３号）。
【００８４】
二重特異性抗体、抗体融合ポリペプチド、および単鎖抗体
二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）は、少なくとも２つの異なるエピトープに対して結合特異
性を有する抗体である。そのような抗体は、全長抗体または抗体断片（例えば、Ｆ（ａｂ
）’２二重特異性抗体）から得ることができる。二重特異性抗体を作製するための方法は
、当技術分野で知られている。全長二重特異性抗体の伝統的な作製は、２つの免疫グロブ
リンの重鎖−軽鎖対の同時発現に基づき、ここで２本の鎖は、異なる特異性を有する（Ｍ
ｉｌｌｓｔｅｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３０５：５３７〜５３９（１９８３））。免疫グロ
ブリンの重鎖および軽鎖のランダムな組合せのため、これらのハイブリドーマ（クアドロ
ーマ）は、様々な抗体分子の可能性ある混合物を産生する（ＷＯ９３／０８８２９および
Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１０：３６５５〜３６５９（１９９１）を参
照されたい）。
【００８５】
二重特異性抗体には、架橋抗体または「ヘテロ接合」抗体も含まれる。例えば、ヘテロ
接合における抗体の一方はアビジンと結合し、他方はビオチンまたは他のペイロード（pa
yload）と結合することができる。ヘテロ接合抗体は、任意の好都合な架橋方法を用いて
作製することができる。適当な架橋剤は、当技術分野において周知であり、いくつかの架
橋技法とともに、米国特許第４６７６９８０号に開示されている。
【００８６】
さらに別の態様では、抗体は、反応性部分、検出可能部分、または機能性部分などのペ
イロード、例えば、免疫毒素と化学的または遺伝的に融合させることによって、抗体融合
ポリペプチドを生成することができる。そのようなペイロードとして、例えば、免疫毒素
、化学療法剤、および放射性同位元素が挙げられ、そのすべては、当技術分野において周
知である。
【００８７】
単鎖抗体も、本発明による安定化に適している。その断片は、リンカーによって軽鎖可
変ドメイン（ＶＬ）に連結した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、リンカーは、各可変領
域が互いに連携することを可能にし、親抗体の抗原結合ポケットを再現し、そこからＶＬ
およびＶＨ領域がもたらされる。Ｇｒｕｂｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５２：５３
６８（１９９４）を参照されたい。
【００８８】
ナノボディ（NANOBODY）
ナノボディは、天然由来の重鎖抗体の特性を含有する、抗体由来治療タンパク質である
。ナノボディは、単一の、比較的小さな、機能性抗原結合性構造のユニット、ドメインま
たはタンパク質として機能することができる。Ｎａｎｏｂｏｄｙ（商標）技術（Ａｂｌｙ
ｎｘ  Ｎ．Ｖ．）は、ラクダ科（ラクダおよびラマ）が軽鎖を欠く完全に機能的な抗体を
有するという発見の後に、当初開発された。これらの重鎖抗体は、１つの可変ドメイン（
ＶＨＨ）および２つの定常ドメイン（ＣＨ２およびＣＨ３）を含有する。ＶＨＨは、これ
らを、通常の４鎖抗体に存在する重鎖可変ドメイン（「ＶＨドメイン」と呼ばれる）と区
別するために用いられる。クローン化され、単離されたＶＨＨドメインは、本来の重鎖抗
体の完全な抗原結合性能力を有する安定なポリペプチドである。ＶＨＨドメインおよびナ
ノボディは、操作して多価および多選択性のフォーマットにすることもできる。天然由来
のＶＨＨドメインのアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を有するナノボディは、すなわ
ち、天然由来のＶＨＨ配列のアミノ酸配列中（および特に、フレームワーク配列中）の１
個または複数個のアミノ酸残基を、ヒト由来の通常の４鎖抗体由来のＶＨドメイン中の対
応する位置（複数も）に存在する１個または複数個のアミノ酸残基で置換することによっ
てヒト化することができる。詳細については、そのそれぞれが、すべての目的に対して参
照により、本明細書に組み込まれている、ＵＳ２００５０１３０２６６、ＵＳ２００４０
２５３６３８、ＷＯ／２００６／０４０１５３、ＵＳ２００５０２１４８５７、ＷＯ／２
００６／０７９３７２、またはＷＯ／２００６／１２２８２５を参照されたい。Ａβに対
する抗体も、Ｎａｎｏｂｏｄｙ（商標）法によって生成することができる。
【００８９】
単独または組合せでの、任意の前述のポリペプチド分子は、本発明による安定化製剤と
しての調製物に適していることが理解される。
【００９０】
抗Ａβ抗体
一般に、本発明の製剤は、Ａβペプチドを標的にすることによって、アミロイド原性疾
患、特にアルツハイマー病を処置するための様々な抗体を含む。
【００９１】
用語「Ａβ抗体」、「抗Ａβ抗体」および「抗Ａβ」は、ヒトアミロイド前駆体タンパ
ク質（ＡＰＰ）、Ａβタンパク質、または両方の１個または複数個のエピトープまたは抗
原決定基に結合する抗体を指すために、本明細書で互換的に用いられる。例示的なエピト
ープまたは抗原決定基は、ＡＰＰ内に見出すことができるが、ＡＰＰのＡβペプチド内に
見出されることが好ましい。複数のＡＰＰのイソ型、例えば、ＡＰＰ６９５、ＡＰＰ７５
１、およびＡＰＰ７７０が存在する。ＡＰＰ内のアミノ酸は、ＡＰＰ７７０イソ型の配列
によって指定された数である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｐ０５０６７
を参照されたい）。ヒトにおいて存在すると現在知られているＡＰＰの特定のイソ型の例
は、Ｋａｎｇら、（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ  ３２５：７３３〜７３６によって記載され
、「通常」ＡＰＰと命名された、６９５アミノ酸ポリペプチド；Ｐｏｎｔｅら、（１９８
８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３１：５２５〜５２７（１９８８）およびＴａｎｚｉら（１９８８
）Ｎａｔｕｒｅ  ３３１：５２８〜５３０によって記載された７５１アミノ酸ポリペプチ
ド；ならびにＫｉｔａｇｕｃｈｉら、（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３１：５３０〜５３
２によって記載された７７０−アミノ酸ポリペプチドである。ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ
ｓｉｔｕでの様々なセクレターゼ酵素による、ＡＰＰのタンパク分解プロセシングの結
果として、Ａβは、長さがアミノ酸４０個の「短形態」、および長さがアミノ酸４２〜４
３個の範囲の「長形態」の両方において見出される。短形態のＡβ４０は、ＡＰＰの残基
６７２〜７１１からなる。長形態、例えば、Ａβ４２またはＡβ４３は、それぞれ残基６
７２〜７１３または６７２〜７１４からなる。ＡＰＰの疎水性ドメインの一部は、Ａβの
カルボキシ末端に見出され、特に長形態の場合、Ａβが凝集する能力の原因となり得る。
Ａβペプチドは、正常な個体およびアミロイド原性障害を患っている個体を含めた、ヒト
または他の哺乳動物の体液、例えば、脳脊髄液中に見出すか、またはこの体液から精製す
ることができる。
【００９２】
用語「β−アミロイドタンパク質」、「β−アミロイドペプチド」、「β−アミロイド
」、「Ａβ」および「Ａβペプチド」は、本明細書で互換的に用いられる。Ａβペプチド
（例えば、Ａβ３９、Ａβ４０、Ａβ４１、Ａβ４２およびＡβ４３）は、ＡＰＰの３９
〜４３個のアミノ酸の約４ｋＤａの内部断片である。Ａβ４０は、例えば、ＡＰＰの残基
６７２〜７１１からなり、Ａβ４２は、ＡＰＰの残基６７２〜７１３からなる。Ａβペプ
チドには、ＡＰＰのセクレターゼ切断から生じるペプチドおよびそれら切断産物と同じま
たは本質的に同じ配列を有する合成ペプチドが含まれる。Ａβペプチドは、様々な供給源
、例えば、組織、細胞株、または体液（例えば、血清または脳脊髄液）から得ることがで
きる。例えば、Ａβは、例えば、Ｗａｌｓｈら、（２００２）、Ｎａｔｕｒｅ、４１６、
５３５〜５３９頁に記載されているように、ＡＰＰ７１７Ｖ→Ｆで安定に形質移入された
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞などのＡＰＰ発現細胞から得ることができる
。Ａβ調製物は、以前に記載された方法を用いて、組織源から得ることができる（例えば
、Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｏｏｄら、（１９９７）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｒ
．ＵＳＡ  ９４：１５５０を参照されたい）。あるいは、Ａβペプチドは、当業者に周知
の方法を用いて合成することができる。例えば、Ｆｉｅｌｄｓら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ  Ｕｓｅｒ'ｓ  Ｇｕｉｄｅ、Ｇｒａｎｔ編、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍ
ａｎ＆Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９２、７７頁を参照されたい。したがって
、ペプチドは、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＰｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ４３０Ａまたは４３１で、側鎖保護アミノ酸を用いる
、ｔ−ＢｏｃまたはＦ−ｍｏｃの化学反応のいずれかによって保護されたα−アミノ基を
用いた、固相合成の自動化メリフィールド法を用いて合成することができる。より長いペ
プチド抗原は、周知の組換えＤＮＡ技法を用いて合成することができる。例えば、ペプチ
ドまたは融合ペプチドをコードするポリヌクレオチドを合成または分子的にクローン化し
、適当な宿主細胞による形質移入および異種発現のために、適当な発現ベクター中に挿入
することができる。Ａβペプチドは、正常遺伝子のＡβ領域での突然変異から生じる関連
Ａβ配列も指す。
【００９３】
用語「Ａβ由来拡散性リガンド」および「ＡＤＤＬ」は、小さく可溶性のＡβ４２オリ
ゴマー、主に三量体および四量体であるが、高次の種でもある（例えば、それぞれの全体
が、すべての目的に対して参照により組み込まれている、Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｍ．Ｐ．ら、
（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５巻、６４４８〜６４
５３頁；Ｃｈｒｏｍｙ，Ｂ．Ａ．ら、（２０００）Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔ
ｒ．、２６巻、１２８４頁、ＷＯ２００４／０３１４００を参照されたい）。
【００９４】
用語「抗ＡＤＤＬ抗体」は、Ａβモノマーまたはアミロイド原線維に結合することなく
、ＡＤＤＬを特異的に結合する能力のために生成され、選択された抗体を指す。例えば、
すべての目的に対して、その全体が、参照により組み込まれている、ＷＯ２００４／０３
１４００を参照されたい。
【００９５】
用語「エピトープ」または「抗原決定基」は、免疫グロブリンまたは抗体（またはその
抗原結合性断片）が特異的に結合する、抗原上の部位を指す。Ａβ抗体が結合する、例示
的なエピトープまたは抗原決定基は、ヒトアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）内に見
出すことができるが、ＡＰＰのＡβペプチド内に見出されることが好ましい。Ａβ内の例
示的なエピトープまたは抗原決定基は、ＡβのＮ末端、中央領域、またはＣ末端内に位置
する。「Ｎ末端エピトープ」は、ＡβペプチドのＮ末端内に位置するエピトープまたは抗
原決定基である。例示的なＮ末端エピトープには、Ａβのアミノ酸１〜１０または１〜１
２内、好ましくは、Ａβ４２の残基１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、２〜６、
２〜７、３〜６、または３〜７からの残基が含まれる。他の例示的なＮ末端エピトープは
、Ａβの残基１〜３から始まり、残基７〜１１で終わる。追加の例示的なＮ末端エピトー
プには、Ａβの残基２〜４、５、６、７もしくは８、Ａβの残基３〜５、６、７、８もし
くは９、またはＡβ４２の残基４〜７、８、９もしくは１０が含まれる。「中央エピトー
プ」は、Ａβペプチドの中央または中間部分内に位置する残基を含むエピトープまたは抗
原決定基である。例示的な中央エピトープには、Ａβのアミノ酸１３〜２８内、好ましく
は、Ａβの残基１４〜２７、１５〜２６、１６〜２５、１７〜２４、１８〜２３、または
１９〜２２由来の残基が含まれる。他の例示的な中央エピトープには、Ａβのアミノ酸１
６〜２４、１６〜２３、１６〜２２、１６〜２１、１８〜２１、１９〜２１、１９〜２２
、１９〜２３、または１９〜２４内の残基が含まれる。「Ｃ末端」エピトープまたは抗原
決定基は、ＡβペプチドのＣ末端内に位置し、Ａβのアミノ酸３３〜４０、３３〜４１、
または３３〜４２内の残基が含まれる。「Ｃ末端エピトープ」は、ＡβペプチドのＣ末端
内（例えば、Ａβの約アミノ酸３０〜４０または３０〜４２内）に位置する残基を含む、
エピトープまたは抗原決定基である。追加の例示的なＣ末端エピトープまたは抗原決定基
には、Ａβの残基３３〜４０または３３〜４２が含まれる。
【００９６】
抗体が、Ａβ３〜７などの特定の残基内のエピトープに結合すると言われる場合、その
抗体は、特定の残基（すなわち、この例ではＡβ３〜７）を含有するポリペプチドに特異
的に結合することを意味する。そのような抗体は、Ａβ３〜７内のあらゆる残基に必ずし
も接触するとは限らない。また、Ａβ３〜７内のいずれの１アミノ酸の置換または欠失も
、結合親和性に必ずしも大きく影響するとは限らない。
【００９７】
様々な態様では、Ａβ抗体は、末端特異的である。本明細書で用いる場合、用語「末端
特異的」は、ＡβペプチドのＮ末端またはＣ末端残基に特異的に結合するが、その残基を
含むより長いＡβ種内、またはＡＰＰ内に存在する場合、同じ残基を認識しない抗体を指
す。様々な態様では、Ａβ抗体は、「Ｃ末端特異的」である。本明細書で用いる場合、用
語「Ｃ末端特異的」は、抗体が、Ａβペプチドの遊離Ｃ末端を特異的に認識することを意
味する。Ｃ末端特異的Ａβ抗体の例として、残基４０で終わるＡβペプチドを認識するが
、残基４１、４２、および／または４３で終わるＡβペプチドを認識しないもの、残基４
２で終わるＡβペプチドを認識するが、残基４０、４１、および／または４３で終わるＡ
βペプチドを認識しないものなどが挙げられる。
【００９８】
一態様では、Ａβ抗体は、３Ｄ６抗体もしくはその変異体、または１０Ｄ５抗体もしく
はその変異体とすることができ、その両方は、米国特許公開第２００３０１６５４９６Ａ
１号、米国特許公開第２００４００８７７７７Ａ１号、国際特許公開第ＷＯ０２／４６２
３７Ａ３号、および国際特許公開第ＷＯ０４／０８０４１９Ａ２号に記載されている。３
Ｄ６および１０Ｄ５抗体の記述は、例えば、国際特許公開第ＷＯ０２／０８８３０６Ａ２
号および国際特許公開第ＷＯ０２／０８８３０７Ａ２号においても見出すことができる。
１０Ｄ５抗体は、米国特許公開第２００５０１４２１３１号にも記載されている。追加の
３Ｄ６抗体は、米国特許出願第１１／３０３４７８号および国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０５
／４５６１４号に記載されている。３Ｄ６は、ヒトβ−アミロイドペプチド中に位置する
Ｎ末端エピトープ、特に、残基１〜５に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）
である。比較すると、１０Ｄ５は、ヒトβ−アミロイドペプチド中に位置するＮ末端エピ
トープ、特に、残基３〜６に特異的に結合するｍＡｂである。３Ｄ６モノクローナル抗体
を産生する細胞株（ＲＢ９６  ３Ｄ６．３２．２．４）は、ブダペスト条約の条項に従っ
て、２００３年４月８日に、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）、Ｍ
ａｎａｓｓａｓ、ＶＡ  ２０１０８、ＵＳＡに寄託され、寄託番号ＰＴＡ−５１３０を有
する。１０Ｄ５モノクローナル抗体を産生する細胞株（ＲＢ４４  １０Ｄ５．１９．２１
）は、ブダペスト条約の条項に従って、２００３年４月８日にＡＴＣＣに寄託され、寄託
番号ＰＴＡ−５１２９を有する。
【００９９】
バピネオズマブは、配列番号１に指定されたアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有す
る軽鎖、および配列番号２に指定されたアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有する重鎖
を含む、ヒト化３Ｄ６抗体を意味する。
【０１００】
ヒト化３Ｄ６軽鎖可変領域
【化１】
2014001232.tif 000002
【０１０１】
ヒト化３Ｄ６重鎖可変領域
【化２】
2014001232.tif 000003
【０１０２】
バピネオズマブは、ＡＡＢ−００１としても知られる。図１は、発現コンストラクトの
ＤＮＡ配列から予想される、バピネオズマブの軽鎖および重鎖成熟可変領域のアミノ酸配
列を示す。発現コンストラクトのＤＮＡ配列から予想される、ＡＡＢ−００１の軽鎖およ
び重鎖のアミノ酸配列。ＣＤＲ領域には下線が引かれている。分子間ジスルフィド結合を
形成すると予期されるシステインには下線が引かれ、結合性が示されている。Ｎ結合型グ
リコシル化コンセンサス部位は、太字のイタリック体である。予想される重鎖ＣＯＯＨ末
端リジンは、カッコ内に示される。
【０１０３】
配列番号３に指定されたアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有する軽鎖、および配列
番号４に指定されたアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有する重鎖を含む、ヒト化３Ｄ
６抗体の第２のバージョンを以下に示す。
【０１０４】
ヒト化３Ｄ６軽鎖可変領域
【化３】
2014001232.tif 000004
【０１０５】
ヒト化３Ｄ６重鎖可変領域
【化４】
2014001232.tif 000005
【０１０６】
配列番号５に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号６に指定されたア
ミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化３Ｄ６抗体の第３のバージョンは、２００５年４
月２８日に公開された、ＵＳ２００５／００９０６４９Ａｌに記載されており、この文献
は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１０７】
ヒト化３Ｄ６軽鎖
【化５】
2014001232.tif 000006
【０１０８】
ヒト化３Ｄ６重鎖
【化６−１】
2014001232.tif 000007
【化６−２】
2014001232.tif 000008
【０１０９】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有する軽鎖、および配列
番号８に指定されたアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有する重鎖を含む、ヒト化１０
Ｄ５抗体のバージョンを以下に示す。
【０１１０】
ヒト化１０Ｄ５軽鎖可変領域
【化７】
2014001232.tif 000009
【０１１１】
ヒト化１０Ｄ５重鎖可変領域
【化８】
2014001232.tif 000010
【０１１２】
別の態様では、抗体は、米国特許公開第２００４００８２７６２Ａ１号および国際特許
公開第ＷＯ０３／０７７８５８Ａ２号に記載されているように、１２Ｂ４抗体またはその
変異体とすることができる。１２Ｂ４は、ヒトβ−アミロイドペプチド中に位置するＮ末
端エピトープ、特に、残基３〜７に特異的に結合するｍＡｂである。
【０１１３】
１２Ａ１１またはそのキメラもしくはヒト化もしくはナノボディ形態は、好ましい抗体
である。１２Ａ１１抗体またはその変異体は、米国特許公開第２００５０１１８６５１号
、米国特許公開第２００６０１９８８５１号、国際特許公開第ＷＯ０４／１０８８９５号
、および国際特許公開第ＷＯ０６／０６６０８９号に記載されており、これらの文献のす
べての全体が、すべての目的に対して、本明細書に参照により組み込まれている。１２Ａ
１１は、ヒトβ−アミロイドペプチド中に位置するＮ末端エピトープ、特に、残基３〜７
に特異的に結合するｍＡｂである。１２Ａ１１モノクローナル抗体を産生する細胞株は、
２００５年１２月１２日に、ＡＴＣＣ（アメリカンタイプカルチャーコレクション、１０
８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ  ２０１
１０−２２０９）に寄託され、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−７２７１を有する。
【０１１４】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号８に指定されたア
ミノ酸配列を有する重鎖（バージョン１）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第１のバージ
ョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記載されて
おり、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１１５】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
【化９】
2014001232.tif 000011
【０１１６】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン１）
【化１０】
2014001232.tif 000012
【０１１７】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号９に指定されたア
ミノ酸配列を有する重鎖（バージョン２）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第２のバージ
ョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記載されて
おり、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１１８】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン２）
【化１１】
2014001232.tif 000013
【０１１９】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号１０に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン２．１）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第３の
バージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記載
されており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれてい
る。
【０１２０】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン２．１）
【化１２】
2014001232.tif 000014
【０１２１】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号１１に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン３）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第４のバー
ジョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記載され
ており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１２２】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン３）
【化１３】
2014001232.tif 000015
【０１２３】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号１２に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン４．１）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第５の
バージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記載
されており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれてい
る。
【０１２４】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン４．１）
【化１４】
2014001232.tif 000016
【０１２５】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号１３に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン４．２）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第６の
バージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記載
されており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれてい
る。
【０１２６】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン４．２）
【化１５】
2014001232.tif 000017
【０１２７】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号１４に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン４．３）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第７の
バージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記載
されており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれてい
る。
【０１２８】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン４．３）
【化１６】
2014001232.tif 000018
【０１２９】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号１５に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン４．４）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第８の
バージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記載
されており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれてい
る。
【０１３０】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン４．４）
【化１７】
2014001232.tif 000019
【０１３１】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号１６に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン５．１）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第９の
バージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記載
されており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれてい
る。
【０１３２】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン５．１）
【化１８】
2014001232.tif 000020
【０１３３】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号１７に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン５．２）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第１０
のバージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記
載されており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれて
いる。
【０１３４】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン５．２）
【化１９】
2014001232.tif 000021
【０１３５】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号１８に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン５．３）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第１１
のバージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記
載されており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれて
いる。
【０１３６】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン５．３）
【化２０】
2014001232.tif 000022
【０１３７】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号１９に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン５．４）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第１２
のバージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記
載されており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれて
いる。
【０１３８】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン５．４）
【化２１】
2014001232.tif 000023
【０１３９】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２０に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン５．５）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第１３
のバージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記
載されており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれて
いる。
【０１４０】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン５．５）
【化２２】
2014001232.tif 000024
【０１４１】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２１に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン５．６）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第１４
のバージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記
載されており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれて
いる。
【０１４２】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン５．６）
【化２３】
2014001232.tif 000025
【０１４３】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２２に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン６．１）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第１５
のバージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記
載されており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれて
いる。
【０１４４】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン６．１）
【化２４】
2014001232.tif 000026
【０１４５】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２３に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン６．２）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第１６
のバージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記
載されており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれて
いる。
【０１４６】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン６．２）
【化２５】
2014001232.tif 000027
【０１４７】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２４に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン６．３）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第１７
のバージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記
載されており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれて
いる。
【０１４８】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン６．３）
【化２６】
2014001232.tif 000028
【０１４９】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２５に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン６．４）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第１８
のバージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記
載されており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれて
いる。
【０１５０】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン６．４）
【化２７】
2014001232.tif 000029
【０１５１】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２６に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン７）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第１９のバ
ージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記載さ
れており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれている
。
【０１５２】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン７）
【化２８】
2014001232.tif 000030
【０１５３】
配列番号７に指定されたアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号２７に指定された
アミノ酸配列を有する重鎖（バージョン８）を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第２０のバ
ージョンは、２００５年６月２日に公開されたＵＳ２００５０１１８６５１Ａｌに記載さ
れており、この文献は、すべての目的に対して、参照により本明細書に組み込まれている
。
【０１５４】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（バージョン８）
【化２９】
2014001232.tif 000031
【０１５５】
さらに別の態様では、抗体は、「Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｔｈａ
ｔ  Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ  Ｂｅｔａ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ」の表題の、米国
特許公開第ＵＳ２００６０１６５６８２号および国際特許公開第ＷＯ０６／０６６０４号
に記載された、６Ｃ６抗体またはその変異体とすることができる。６Ｃ６は、ヒトβ−ア
ミロイドペプチド中に位置するＮ末端エピトープ、特に、残基３〜７に特異的に結合する
ｍＡｂである。抗体６Ｃ６を産生する細胞株は、ブダペスト条約の条項に従って、２００
５年１１月１日に、ＡＴＣＣに寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−７２００が割り当
てられた。
【０１５６】
さらに別の態様では、抗体は、米国特許公開ＵＳ２００６０２５７３９６に記載された
、２Ｈ３抗体とすることができる。２Ｈ３は、ヒトβ−アミロイドペプチド中に位置する
Ｎ末端エピトープ、特に、残基２〜７に特異的に結合するｍＡｂである。抗体２Ｈ３を産
生する細胞株は、ブダペスト条約の条項に従って、２００５年１２月１３日に、ＡＴＣＣ
に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−７２６７が割り当てられた。
【０１５７】
さらに別の態様では、抗体は、米国特許公開ＵＳ２００６０２５７３９６に記載された
、３Ａ３抗体とすることができる。３Ａ３は、ヒトβ−アミロイドペプチド中に位置する
Ｎ末端エピトープ、特に、残基３〜７に特異的に結合するｍＡｂである。抗体３Ａ３を産
生する細胞株は、ブダペスト条約の条項に従って、２００５年１２月１３日に、ＡＴＣＣ
に寄託され、アクセッション番号ＰＴＡ−７２６９が割り当てられた。
【０１５８】
さらに別の態様では、抗体は、２Ｂ１、１Ｃ２または９Ｇ８とすることができる。抗体
２Ｂ１、１Ｃ２および９Ｇ８を産生する細胞株は、ブダペスト条約の条項に従って、２０
０５年１１月１日に、ＡＴＣＣに寄託され、それぞれ、アクセッション番号ＰＴＡ−７２
０２、ＰＴＡ−７１９９およびＰＴＡ−７２０１が割り当てられた。
【０１５９】
本発明において用いるための抗体は、組換えまたは合成で生成することができる。例え
ば、抗体は、例えば、ＣＨＯ細胞、ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞、ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞
、ＮＳ０細胞、ＶＥＲＯ細胞、ニワトリ胚線維芽細胞、またはＢＨＫ細胞を用いて、組換
え細胞培養法によって生成することができる。加えて、Ａβペプチドを結合する主機能特
性を保持する、軽微な修飾を伴った抗体は、本発明によって企図されている。特定の態様
では、抗体は、Ａβペプチドを選択的に結合する、ヒト化抗Ａβペプチド３Ｄ６抗体であ
る。より具体的には、ヒト化抗Ａβペプチド３Ｄ６抗体は、ＮＨ２末端エピトープ、例え
ば脳内（例えば、アルツハイマー病を患っている患者における）の斑沈着物中に見出され
る、ヒトβ−アミロイドの１〜４０または１〜４２ペプチド中に位置するアミノ酸残基１
〜５に特異的に結合するように設計される。
【０１６０】
予防および治療方法
本発明は、とりわけ、例えば、アミロイド原性疾患の予防または処置のために、患者に
おいて有益な治療的応答（例えば、その患者における、Ａβの食作用の誘発、斑負荷の低
減、斑形成の阻害、神経突起ジストロフィー（neuritic dystrophy）の低減、認知機能の
改善、および／または認知低下の逆転、処置もしくは予防）を生じる条件下で、Ａβ内の
特定のエピトープに対する治療的免疫学的試薬（例えば、ヒト化免疫グロブリン）を患者
に投与することによる、アルツハイマー病および他のアミロイド原性疾患の処置に関する
。本発明は、アミロイド原性疾患の処置または予防用の薬物の製造における、開示された
免疫学的試薬（例えば、ヒト化免疫グロブリン）の使用にも関する。
【０１６１】
本明細書で用いる場合、用語「処置」は、疾患、疾患の症状または疾患に対する素因を
、治癒させる、癒す、緩和する、軽減する、変化させる、矯正する、回復させる、改善す
る、またはこれらに影響を与える目的を伴った、疾患、疾患の症状または疾患に対する素
因を有する患者への治療剤の適用または投与、その患者からの単離された組織または細胞
株への治療剤の適用または投与として定義される。
【０１６２】
一態様では、本発明は、患者の脳内のＡβのアミロイド沈着物に関係する疾患を予防ま
たは処置する方法を提供する。そのような疾患として、アルツハイマー病、ダウン症候群
、および認知障害が挙げられる。後者は、アミロイド原性疾患の他の特徴を伴って、また
は伴わずに起こり得る。本発明のいくつかの方法は、アミロイド沈着物の成分に特異的に
結合する、有効投与量の抗体を患者に投与するステップを伴う。そのような方法は、ヒト
患者においてアルツハイマー病を予防または処置するために特に有用である。例示的な方
法は、Ａβに結合する、有効投与量の抗体を投与するステップを伴う。好ましい方法は、
Ａβの残基１〜１０内のエピトープに特異的に結合する、有効用量の抗体、例えば、Ａβ
の残基１〜３内のエピトープに特異的に結合する抗体、Ａβの残基１〜４内のエピトープ
に特異的に結合する抗体、Ａβの残基１〜５内のエピトープに特異的に結合する抗体、Ａ
βの残基１〜６内のエピトープに特異的に結合する抗体、Ａβの残基１〜７内のエピトー
プに特異的に結合する抗体、またはＡβの残基３〜７内のエピトープに特異的に結合する
抗体を投与するステップを伴う。さらに別の態様では、本発明は、Ａβの遊離Ｎ末端残基
を含むエピトープに結合する抗体を投与することを特徴とする。さらに別の態様では、本
発明は、Ａβの残基１および／または残基７がアスパラギン酸である、Ａβの１〜１０の
残基内のエピトープに結合する抗体を投与することを特徴とする。さらに別の態様では、
本発明は、全長のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に結合することなく、Ａβペプ
チドに特異的に結合する抗体を投与することを特徴とする。さらに別の態様では、抗体の
イソタイプはヒトＩｇＧ１である。
【０１６３】
さらに別の態様では、本発明は、患者におけるアミロイド沈着物に結合し、このアミロ
イド沈着物に対する除去（clearing）応答を誘発する抗体を投与することを特徴とする。
例えば、そのような除去応答は、Ｆｃ受容体媒介性食作用によって引き起こすことができ
る。
【０１６４】
本発明の治療剤は、一般に、望まれない汚染物質で実質的に汚染されていない。これは
、作用物質が一般的に少なくとも約５０％ｗ／ｗ（重量／重量）の純度であり、ならびに
妨害タンパク質および汚染物質を実質的に含まないことを意味する。場合によっては、作
用物質は、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、およびより好ましくは、少なくとも９０または約
９５％ｗ／ｗの純度である。しかし、従来のタンパク質精製技法を用いて、少なくとも９
９％ｗ／ｗの均質なペプチドを得ることができる。
【０１６５】
この方法は、無症候性患者および疾患の症状を現在示している患者の両方に用いること
ができる。そのような方法において用いられる抗体は、本明細書に記載されているように
、ヒト、ヒト化、キメラもしくは非ヒト抗体、またはその断片（例えば、抗原結合性断片
）とすることができ、モノクローナルまたはポリクローナルとすることができる。さらに
別の態様では、本発明は、Ａβペプチドで免疫されたヒトから調製される抗体を投与する
ことを特徴とし、このヒトは、抗体で処置される患者とすることができる。
【０１６６】
別の態様では、本発明は、医薬組成物として医薬担体とともに抗体を投与することを特
徴とする。あるいは、抗体は、少なくとも１本の抗体鎖をコードするポリヌクレオチドを
投与することによって、患者に投与することができる。このポリヌクレオチドは、患者に
おいて発現することによって、抗体鎖を生成する。場合によっては、このポリヌクレオチ
ドは、抗体の重鎖および軽鎖をコードする。このポリヌクレオチドは、患者において発現
されることによって、重鎖および軽鎖を生成する。他の態様では、患者は、患者の血中の
、投与された抗体のレベルについてモニターされる。
【０１６７】
したがって、本発明は、神経病理、および患者によっては、アルツハイマー病に関係す
る認知障害を予防するか、または回復させるための治療法に対する長年の必要性を満たす
。
【０１６８】
処置に適用できる患者
処置に適用できる患者には、疾患のリスクがあるが、症状を示していない個体、ならび
に現在症状を示している患者が含まれる。アルツハイマー病の場合、人が長く生存する場
合、事実上、誰もがアルツハイマー病を患うリスクがある。したがって、本方法は、対象
患者のリスクのいずれの評価も必要とすることなく、一般集団に予防的に施すことができ
る。本方法は、アルツハイマー病の、知られている遺伝的リスクを有する個体に対して特
に有用である。そのような個体には、この疾患を経験した親類を有するもの、および遺伝
マーカーまたは生化学マーカーの分析によって、リスクを判定されるものが含まれる。ア
ルツハイマー病に対するリスクの遺伝マーカーとして、ＡＰＰ遺伝子内の突然変異、特に
、それぞれＨａｒｄｙ突然変異ならびにスウェーデン突然変異と呼ばれる、位置７１７な
らびに位置６７０および６７１での突然変異が挙げられる（前掲のＨａｒｄｙを参照され
たい）。リスクの他のマーカーは、プレセニリン遺伝子である、ＰＳ１およびＰＳ２、な
らびにＡｐｏＥ４（ＡＤの家族歴、高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化）
における突然変異である。現在アルツハイマー病を患っている個体は、特徴的な認知症、
ならびに上述したリスク要因の存在から認識することができる。加えて、ＡＤを有する個
体を特定するために、いくつかの診断テストが利用可能である。これらには、ＣＳＦτレ
ベルおよびＡβ４２レベルの測定が含まれる。τの上昇およびＡβ４２レベルの減少は、
ＡＤの存在を示す。アルツハイマー病を患っている個体は、実施例の節で論じるように、
ＡＤＲＤＡ診断基準によっても診断することができる。
【０１６９】
無症候性患者においては、処置は、任意の年齢（例えば、１０、２０、３０）から開始
することができる。しかし、通常、患者が、４０、５０、６０または７０に到達するまで
、処置を開始する必要はない。処置は、ある期間にわたる複数回の投与を一般に伴う。処
置は、経時的に抗体レベルをアッセイすることによってモニターすることができる。応答
が低下する場合、ブースター投与が指示される。潜在性ダウン症候群の患者の場合、出産
前に母親に治療剤を投与することによって、または生後直後に治療剤を投与することによ
って、処置を開始することができる。
【０１７０】
処置に適用できる患者として、年齢５０から８７歳の患者、軽度から中程度のアルツハ
イマー病を患っている患者、１４〜２６のＭＭＳＥスコアを有する患者、Ｎｅｕｒｏｌｏ
ｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔ
ｒｏｋｅ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅ
ｒｓ（ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ）診断基準に基づいて、アルツハイマー病と推定される
診断を有する患者、および／または４未満もしくは４に等しい、ローセン改良ハチンスキ
ー虚血スコア（Rosen Modified Hachinski Ischemic score）を有する患者が挙げられる
。アルツハイマー病の診断と一致するＭＲＩ走査を有する患者、すなわち他の疾患（例え
ば、脳卒中、外傷性脳損傷、クモ膜嚢腫、腫瘍など）に起因し得る他の異常性がＭＲＩ上
で存在しない患者も、処置に適用できる。
【０１７１】
本発明の方法は、以下の、すなわち、脳炎；臨床的に明らかな脳卒中；臨床的に有意な
頸動脈もしくは椎骨脳底の狭窄もしくは斑；小児期の熱性けいれんを除外した発作；任意
の有意な自己免疫疾患もしくは免疫系障害；および／または臨床的に有意な腎障害のいず
れの病歴も証拠も有さない患者に対して特に適用できる。本発明の方法は、処置を開始す
る前の３０日以内に、臨床的に有意な感染、例えば、慢性持続性または急性感染を有さな
かった患者に対して特に適用できる。本発明の方法は、処置を開始する前の９０日以内に
、免疫抑制薬物療法（例えば、全身性コルチコステロイド）（喘息のための、局所的およ
び経鼻のコルチコステロイドならびにコルチコステロイドの吸入は許容される）、または
処置を開始する前の３年以内に悪性腫瘍のための化学療法剤で処置されたことがない患者
に対して特に適用できる。本発明の方法は、異常性が患者にとって有害となり得る場合の
身体的検査、神経学的検査、臨床検査またはＥＫＧ検査での臨床上有意な異常性（例えば
、心房細動）を有さない患者に対しても特に適用できる。本発明の方法は、発作に対する
抗けいれん薬、抗パーキンソン病薬（anti-Parkinson's）、抗凝固薬（３２５ｍｇ／日以
下のアスピリンの使用を除外する）、または麻薬療法を用いていない患者に対しても特に
適用できる。
【０１７２】
処置レジメンおよび投与量
予防的用途では、医薬組成物または薬物は、アルツハイマー病にかかりやすい、または
さもなければアルツハイマー病のリスクのある患者に、疾患の生化学的、組織学的および
／または行動的症状、その合併症および疾患の発症の間に示す中間的な病理学的表現型を
含めた疾患の、リスクを解消もしくは低減する、重症度を和らげる、または発生を遅延さ
せるのに十分な量で投与される。治療的用途では、組成物または薬物は、そのような疾患
の疑いがある、またはそのような疾患を既に患っている患者に、その合併症および疾患の
発症における中間的な病理学的表現型を含めた疾患の症状（生化学的、組織学的および／
または行動的）を治癒させる、または少なくともある程度抑止するのに十分な量で投与さ
れる。
【０１７３】
いくつかの方法では、作用物質の投与により、特徴的なアルツハイマー病の病理をまだ
発症していない患者において、筋認識障害（myocognitive impairment）が低減または解
消される。治療的または予防的処置を達成するのに適した量は、治療または予防有効用量
として定義される。予防的および治療的レジメンの両方において、作用物質は、十分な免
疫応答が達成されるまで、数回の投与で通常投与される。用語「免疫応答」または「免疫
学的な応答」には、レシピエント対象内での抗原に対する体液性（抗体媒介性）応答およ
び／または細胞性（抗原特異的Ｔ細胞またはその分泌産物によって媒介された）応答の発
生が含まれる。そのような応答は、能動的応答、すなわち、免疫原の投与によって誘発さ
れる応答、または受動的応答、すなわち、免疫グロブリン、もしくは抗体、もしくは初回
抗原刺激を受けた（primed）Ｔ細胞によって誘発される応答とすることができる。
【０１７４】
「免疫原因子」または「免疫原」は、場合によってはアジュバントとともに、哺乳動物
に投与すると、それ自体に対して免疫学的応答を誘発することができる。一般には、免疫
応答はモニターされ、免疫応答が衰退し始める場合、反復投与が施される。
【０１７５】
上述した病状の処置のための、本発明の組成物の有効用量は、投与手段、標的部位、患
者の生理的状態、患者がヒトまたは動物であるかどうか、他の療法が施されているかどう
か、および処置が予防的または治療的であるかどうかを含めた、多くの様々な要因に応じ
て変動する。通常、患者はヒトであるが、トランスジェニック哺乳動物を含めた、非ヒト
哺乳動物も処置することができる。処置投与量は、滴定することによって、安全性および
効力を最適化する必要がある。
【０１７６】
受動的免疫化については、投与量は、宿主体重１ｋｇ当たり、約０．０００１から１０
０ｍｇ、およびより通常には、０．０１から５ｍｇの範囲である。例えば、投与量範囲は
、体重１ｋｇ当たり２０ｍｇ未満または体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ未満、または１．０か
ら７ｍｇ／ｋｇの範囲内とすることができる。受動的免疫化については、好ましい投与量
は、宿主体重の１ｋｇ当たり、０．５から５ｍｇ未満、およびより通常には、０．５から
３ｍｇの範囲である。例えば、投与量は、体重１ｋｇ当たり５ｍｇ未満または体重１ｋｇ
当たり１．５ｍｇ、または０．５から１．５ｍｇ／ｋｇの範囲内、好ましくは、少なくと
も１．５ｍｇ／ｋｇとすることができる。対象に、毎日、隔日に、毎週、または経験的分
析によって決定された任意の他のスケジュールに従って、その用量を投与することができ
る。例示的な処置は、長期にわたる、例えば、少なくとも６カ月の複数回投与での投与を
伴う。追加の例示的な処置レジメンは、２週間ごとに１回、または１カ月１回、または３
から６カ月ごとに１回の投与を伴う。
【０１７７】
例示的な受動的投与スケジュールには、１３週間ごとの、１．５〜３ｍｇ／ｋｇまたは
１．５ｍｇ／ｋｇが含まれる。本発明の作用物質は、複数の機会に通常投与される。単回
投与間の間隔は、毎週、毎月、１３週間ごと、または毎年とすることができる。間隔は、
患者におけるＡβに対する抗体の血中レベルを測定することによって示される場合、不規
則としてもよい。
【０１７８】
いくつかの方法では、投与量は、１〜１０００μｇ／ｍｌ、およびいくつかの方法では
、２５〜３００μｇ／ｍｌの血漿中抗体濃度を達成するように調整される。あるいは、抗
体は、徐放製剤として投与することができ、この場合、より少ない頻度の投与で済む。投
与量および頻度は、患者における抗体の半減期に応じて変動する。一般に、ヒト抗体が最
も長い半減期を示し、ヒト化抗体、キメラ抗体、および非ヒト抗体が続く。
【０１７９】
投与の投与量および頻度は、処置が予防的であるか、または治療的であるかに応じて変
動する。予防的用途では、本抗体を含有する組成物またはそのカクテルは、まだ疾患状態
ではない患者に投与することによって、患者の耐性を高める。そのような量は、「予防的
有効用量」であると定義される。この使用では、正確な量は、やはり患者の健康状態およ
び全身免疫に依存するが、一般的には、１用量当たり０．１から２５ｍｇ、特に１用量当
たり０．５から２．５ｍｇである。比較的低い投与量が、長期間にわたって比較的まれな
間隔で投与される。患者によっては、その生涯の残りの間、処置を受け続ける。
【０１８０】
治療的用途では、比較的短い間隔での、比較的高い投与量（例えば、１用量当たり１０
から２５０ｍｇの抗体であり、５から２５ｍｇの投与量がより一般に用いられる）が、疾
患の進行が低減または終止するまで、および好ましくは、患者が、疾患の症状の部分的ま
たは完全な回復を示すまで、時折必要とされる。その後、患者に予防的レジメンを施すこ
とができる。
【０１８１】
治療剤は、予防的および／または治療的処置のために、非経口、局所的、静脈内、経口
、皮下、動脈内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内または筋肉内手段によって投与することができ
る。受動的免疫原剤の投与の最も一般的な経路は、静脈内注入であるが、他の経路も同等
に有効となり得る。次に最も一般的な経路は、筋肉内注射である。この種類の注射は、最
も一般的には、腕または脚の筋肉内に実施される。いくつかの方法では、作用物質は、沈
着物が蓄積した特定の組織中に直接注射され、例えば、頭蓋内注射である。筋肉内注射ま
たは静脈内注入は、抗体の投与に好ましい。いくつかの方法では、特定の治療的抗体は、
頭蓋中に直接注射される。いくつかの方法では、抗体は、徐放組成物または装具、例えば
、Ｍｅｄｉｐａｄ（商標）装具などとして投与される。
【０１８２】
場合によっては、本発明の作用物質は、アミロイド原性疾患の処置に少なくともある程
度有効である他の作用物質と組み合わせて、投与することができる。アミロイド沈着物が
脳内に生じる、アルツハイマー病およびダウン症候群の場合、本発明の作用物質は、本発
明の作用物質が血液脳関門を越えて通過するのを増大させる他の作用物質とともに投与す
ることもできる。
【０１８３】
医薬組成物
本発明の作用物質は、活性治療剤含む医薬組成物、すなわち様々な他の医薬として許容
可能な成分も含む医薬組成物として、多くの場合投与される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１５版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８０））を参照
されたい。好ましい形態は、投与の意図された様式および治療用途に依存する。組成物は
、所望の製剤に応じて、医薬として許容可能な無毒性の担体または希釈剤も含むことがで
き、これは、動物またはヒト投与用の医薬組成物を製剤化するのに一般に用いられるビヒ
クルとして定義される。希釈剤は、組合せ物の生物活性に影響しないように選択される。
そのような希釈剤の例は、蒸留水、生理的リン酸緩衝食塩水、リンガー液、デキストロー
ス溶液、およびハンクス液である。加えて、医薬組成物または製剤は、他の担体、アジュ
バント、または無毒性、非治療的、非免疫原性安定剤なども含むことができる。
【０１８４】
医薬組成物は、大きく、緩徐に代謝される巨大分子、例えば、タンパク質、キトサンな
どの多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびコポリマー（ラテックス機能性セファロー
ス（商標）、アガロース、セルロースなど）、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、
および脂質凝集体（油滴またはリポソームなど）なども含むことができる。加えて、これ
らの担体は、免疫賦活性剤（すなわち、アジュバント）として機能することができる。
【０１８５】
非経口投与については、本発明の作用物質は、滅菌液体、例えば、水油、食塩水、グリ
セロール、またはエタノールなどとすることのできる医薬担体を含む、生理的に許容可能
な希釈剤中の、物質の注射可能な投与量の溶液または懸濁液として投与することができる
。加えて、補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、界面活性物質、ｐＨ緩衝物質なども
、組成物中に存在することができる。医薬組成物の他の成分は、石油、動物、植物、また
は合成由来のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、および鉱油である。一般に、プロ
ピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、特に注射可能溶液
のための、好ましい液体担体である。抗体は、デポー注射またはインプラント調製物の形
態で投与することができ、これらは、活性成分の徐放を可能にするような様式で製剤化す
ることができる。例示的な組成物は、５０ｍＭのＬ−ヒスチジン、１５０ｍＭのＮａＣｌ
からなり、ＨＣｌでｐＨ６．０に調節された水性緩衝液中に製剤化された、５ｍｇ／ｍＬ
のモノクローナル抗体を含む。
【０１８６】
一般に、組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかとしての注射剤として調製される
。注射前の、液体ビヒクル中の溶液または懸濁液に適した固体形態も調製することができ
る。調製物は、上述したように、アジュバント効果の強化のために、乳化する、あるいは
リポソームまたは微小粒子、例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、もしくはコポリマ
ーなどの中に被包することもできる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７
（１９９０）およびＨａｎｅｓ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅ
ｖｉｅｗｓ  ２８：９７（１９９７）を参照されたい）。本発明の作用物質は、デポー注
射またはインプラント調製物の形態で投与することができ、これらは、活性成分の徐放ま
たはパルス放出を可能にするような様式で製剤化することができる。
【０１８７】
他の様式の投与に適した追加の製剤として、経口、鼻腔内、および経肺製剤、坐剤、な
らびに経皮適用が挙げられる。坐剤について、結合剤および担体として、例えば、ポリア
ルキレングリコールまたはトリグリセリドが挙げられ、そのような坐剤は、０．５％から
１０％、好ましくは１％から２％の範囲内で活性成分を含有する混合物から形成すること
ができる。経口製剤は、賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、および炭酸
マグネシウムなどを含む。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、徐
放製剤、または粉末の形態をとり、１０％〜９５％の活性成分、好ましくは２５％〜７０
％を含有する。
【０１８８】
局所的適用は、経皮または皮内送達をもたらすことができる。局所的投与は、作用物質
を、コレラ毒素、またはその解毒誘導体もしくはサブユニット、または他の類似の細菌性
毒素と同時投与することによって促進することができる（Ｇｌｅｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  
３９１、８５１（１９９８）を参照されたい）。同時投与は、成分を混合物として、また
は融合タンパク質としての化学的架橋もしくは発現によって得られる結合分子として用い
ることによって達成することができる。
【０１８９】
あるいは、経皮送達は、皮膚経路（skin path）を用いて、またはトランスフェロソー
ム（ｔｒａｎｓｆｅｒｏｓｏｍｅ）を用いて達成することができる（Ｐａｕｌら、Ｅｕｒ
．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：３５２１（１９９５）；Ｃｅｖｃら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １３６８：２０１〜１５（１９９８））。
【０１９０】
処置の経過のモニタリング
本発明は、アルツハイマー病を患っているか、またはアルツハイマー病にかかりやすい
患者において、処置をモニターする、すなわち、患者に施している処置の経過をモニター
するための方法を提供する。この方法は、症候性患者への治療的処置、および無症候性患
者への予防的処置の両方をモニターするのに用いることができる。特に、この方法は、受
動的免疫化をモニターする（例えば、投与された抗体のレベルを測定する）のに有用であ
る。
【０１９１】
いくつかの方法は、一投与量の作用物質を投与する前に、例えば、患者における抗体レ
ベルまたは特性のベースライン値を決定するステップ、およびこれを処置後の特性または
レベルの値と比較するステップを伴う。レベルまたは特性の値の有意な増加（すなわち、
同じ試料の反復測定の平均値からの一標準偏差として表される、そのような測定における
実験誤差の一般的なマージンより大きい）は、正の処置結果（すなわち、作用物質の投与
が、所望の応答を達成したこと）を示す。免疫応答についての値が、有意に変化しないか
、または減少する場合、負の処置結果が示唆される。
【０１９２】
他の方法では、レベルまたは特性の対照値（すなわち、平均値および標準偏差）は、対
照集団について求められる。一般に、対照集団中の個体は事前の処置を施されていない。
次いで、治療剤を投与した後の、患者におけるレベルまたは特性の測定値は、対照値と比
較される。対照値と比べて有意な増加（例えば、平均値からの一標準偏差より大きい）は
、正または十分な処置結果を示す。有意な増加の欠如または減少は、負または不十分な処
置結果を示す。作用物質の投与は、対照値と比べてレベルが増加している間、一般に継続
される。前述のように、対照値と比べてプラトーに到達することは、処置の適用を中断す
る、または投与量および／もしくは頻度において低減することができることを示す。
【０１９３】
他の方法では、レベルまたは特性の対照値（例えば、平均値および標準偏差）は、治療
剤で処置を受け、そのレベルまたは特性が、処置に応じてプラトーに到達した個体の対照
集団から決定される。患者におけるレベルまたは特性の測定値は、対照値と比較される。
患者における測定レベルが、対照値と有意に（例えば、一標準偏差より大きく）異なって
いない場合、処置を中断することができる。患者におけるレベルが、有意に対照値未満で
ある場合、作用物質の投与の継続が保証される。患者におけるレベルが、対照値未満を持
続する場合、処置の変更が示されている場合がある。
【０１９４】
他の方法では、現在処置を受けていないが、以前に処置過程を受けた患者は、抗体レベ
ルまたは特性をモニターされることによって、処置の再開が必要であるかどうかが判定さ
れる。患者における測定レベルまたは特性は、以前の処置過程後に患者において以前に達
した値と比較することができる。以前の測定値と比べて有意な減少（すなわち、同じ試料
の反復測定における誤差の一般的なマージンより大きい）は、処置を再開することができ
ることを示す。あるいは、患者において測定された値は、処置過程を受けた後の患者の集
団において求められた対照値（平均値と標準偏差）と比較することができる。あるいは、
患者における測定値は、依然として疾患の症状がない、予防的に処置された患者の集団、
または疾患特徴の回復を示す、治療的に処置された患者の集団における対照値と比較する
ことができる。これらの場合のすべてにおいて、対照レベルと比べて有意な減少（すなわ
ち、標準偏差より大きい）は、患者に処置を再開するべきであることを示す。
【０１９５】
分析用の組織試料は、一般に患者からの血液、血漿、血清、粘液液体、または脳脊髄液
である。試料は、例えば、Ａβペプチドに対する抗体のレベルまたは特性、例えば、ヒト
化抗体のレベルまたは特性について分析される。Ａβに特異的な抗体を検出する、ＥＬＩ
ＳＡ法は、実施例の節で説明される。いくつかの方法では、投与された抗体のレベルまた
は特性は、本明細書で説明されるように、除去アッセイを用いて、例えば、ｉｎ  ｖｉｔ
ｒｏ食作用アッセイで求められる。そのような方法では、試験されている患者からの組織
試料を、アミロイド沈着物（例えば、ＰＤＡＰＰマウス由来の）およびＦｃ受容体を有す
る食細胞と接触させる。次いで、引き続いて起こるアミロイド沈着物の除去をモニターす
る。除去応答の存在および程度により、試験下の患者の組織試料における、Ａβを除去す
るのに有効な抗体の存在およびレベルの指標が提供される。
【０１９６】
受動的免疫化後の抗体特性は、典型的には、抗体濃度の即座のピークとその後の指数関
数的な減衰を示す。さらなる投与がない場合、この減衰は、投与された抗体の半減期に応
じて、数日から数カ月の期間内に処置前のレベルに接近する。例えば、いくつかのヒト抗
体の半減期は、２０日の程度である。
【０１９７】
いくつかの方法では、患者におけるＡβに対する抗体のベースライン測定を、投与前に
行ない、その後すぐに第２の測定を行うことによって、ピーク抗体レベルを決定し、間隔
を置いて１回または複数回のさらなる測定を行うことによって、抗体レベルの減衰をモニ
ターする。抗体のレベルが、ベースラインまたはベースラインより低い、ピークの所定の
割合（例えば５０％、２５％または１０％）まで低下した場合、さらなる投与量の抗体の
投与を施す。いくつかの方法では、ピークまたはバックグラウンドより低い、その後の測
定レベルを、以前に決定した参照レベルと比較することによって、他の患者における、有
益な予防的または治療的処置レジメンを構成する。測定した抗体レベルが、参照レベルよ
り有意に低い場合（例えば、処置から利益を得ている患者の集団における参照値の平均値
から一標準偏差を引いた値未満）、追加の投与量の抗体の投与が示される。
【０１９８】
追加の方法は、処置の過程にわたって、研究者または医師に頼って定期的に、技術分野
で認められた任意の生理的症状（例えば、身体的または精神的症状）をモニターすること
によって、アミロイド原性疾患（例えば、アルツハイマー病）を診断またはモニターする
ステップを含む。例えば、認知障害をモニターすることができる。後者は、アルツハイマ
ー病およびダウン症候群の症状であるが、これらの疾患のいずれの他の特徴がなくても起
こり得る。例えば、認知障害は、処置の過程全体にわたって、慣習に従ったミニメンタル
ステート試験での患者のスコアを求めることによって、モニターすることができる。
【０１９９】
患者は、ミニメンタルステート試験（ＭＭＳＥ）、アルツハイマー病評価尺度−認知（
ＡＤＡＳ−ＣＯＧ）、臨床医の面接に基づく印象（ＣＩＢｌ）、神経学的テストバッテリ
ー（ＮＴＢ）、痴呆の能力障害評価（ＤＡＤ）、臨床痴呆評価−ボックス合計（ＣＤＲ−
ＳＯＢ）、神経精神科検査票（ＮＰＩ）、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ画像法）走査
、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）走査、ＥＫＧおよび血圧測定からなる群から選択される、少
なくとも１種類の評価によってモニターすることができる。この種類の評価は、複数の機
会に施すことができる。例えば、ＭＭＳＥは、一投与量の免疫原剤を投与する前、ならび
にその投与量の免疫原剤を投与してから、４週、６週、１６週、６カ月、および１年後に
実施することができる。患者によっては、ＭＭＳＥは、一投与量の免疫原剤を投与する前
、および６週目、および１６週目に実施してもよい。ＭＲＩ走査は、３カ月ごと、６カ月
ごと、または毎年実施することができる。
【０２００】
患者は、約０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ未満の範囲内で抗体を投与した後、後部
可逆性脳障害症候群（ＰＲＥＳ）または血管性浮腫についてモニターすることができ、こ
の抗体は、少なくとも１０７Ｍ−１の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異
的に結合する。ＰＲＥＳは、古典的には、後方循環領域内の可逆性血管原性浮腫からなる
が、不可逆性の細胞毒性浮腫への転換が記載された。ＰＲＥＳは、典型的には、頭痛、吐
き気、嘔吐、錯乱、発作、視覚異常、精神機能の変化、運動失調、前頭葉症状、頭頂葉症
状、昏迷、および局所神経徴候を特徴とする。前述の臨床症状に加えて、ＭＲＩ走査また
は水抑制反転回復法（ＦＬＡＩＲ）シーケンス画像法を用いることによって、ＰＲＥＳの
存在を示すことができる（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０（３）：２４
１〜２４３；ＡＪＮＲ、２６：８２５〜８３０；ＮＥＪＭ、３３４（８）：４９４〜５０
０；Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｎｅｐｈｒｏｌ、１８：１１６１〜１１６６；Ｉｎｔｅｒｎａｌ  
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ、３５：８３〜９０；ＪＮＮＰ、６８：７９０〜７９
１；ＡＪＮＲ、２３：１０３８〜１０４８；Ｐａｋ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ、２１（２）：
１４９〜１５４、およびＡＪＮＲ、２１：１１９９〜１２０９を参照されたい）。
【０２０１】
患者は、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫について、毎月、４カ月ごと、６カ月ごと、または
毎年モニターすることができる。患者は、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫に関係する、少なく
とも１つの臨床症状についてモニターすることができる。このモニタリングは、ＭＲＩ走
査を実施するステップを含んでもよい。このモニタリングは、ＦＬＡＩＲシーケンス画像
法を実施するステップをさらに含んでもよい。モニタリングの結果は、投薬方法に影響し
得る。例えば、ＰＲＥＳまたは血管性浮腫が検出される場合、投薬を一時中止することが
できるか、または投与量を低減することができるか、または投与間の間隔を大きくするこ
とができる。
【０２０２】
ＰＲＥＳまたは血管性浮腫を有する患者は、高血圧症について、その血圧を測定させる
ことができる。患者において高血圧症が検出された場合、患者は、抗高血圧症薬を投与す
ることによって、高血圧症を処置することができる。抗高血圧症薬は、ヒドロクロロチア
ジド、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬
（ＡＲＢ）、β遮断薬、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群から選択することが
できる。ＰＲＥＳまたは血管性浮腫を有する患者は、デキサメタゾンまたはメチルプレド
ニゾール（methyprednisol）などのステロイドで処置することができる。
【０２０３】
Ｃ．キット
本発明は、治療製品をさらに提供する。この製品は、ガラスバイアルおよび使用説明書
を含む。ガラスバイアルには、約１０ｍｇから約２５０ｍｇのヒト化抗Ａβ抗体、約４％
のマンニトールまたは約１５０ｍＭのＮａＣｌ、約５ｍＭから約１０ｍＭのヒスチジン、
および約１０ｍＭのメチオニンを含む製剤が入っている。ＰＲＥＳおよびまたは血管性浮
腫のために、この製剤が投与される患者をモニターするための使用説明書が、この製品に
含められている。いくつかの治療製品では、ガラスバイアルには、約６．０のｐＨで、約
１０ｍＭのヒスチジン中の約１０ｍｇのヒト化抗Ａβ抗体、約１０ｍＭのメチオニン、約
４％のマンニトール、および約０．００５％のポリソルベート−８０（植物由来）を含む
製剤が入っている。ＰＲＥＳおよびまたは血管性浮腫のために、この製剤が投与される患
者をモニターするための使用説明書が、この製品に含められている。
【実施例】
【０２０４】
（実施例Ｉ）
ヒト対象の予防および処置
バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１）は、Ａβに対するヒト化モノクローナル抗体である
。この研究の目的は、ＡＤにおける、単回用量のバピネオズマブの安全性および耐容性を
判定することである。
【０２０５】
方法：軽度から中程度のＡＤを有する患者における、バピネオズマブ注入の無作為化、
二重盲検、プラセボ対照の単回漸増用量試行。この試行に登録された患者は、以下の基準
のすべてを満たした。
１．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎ
ｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ−Ａｌｚ
ｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（Ｎ
ＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ）診断基準によって、アルツハイマー病（ＡＤ）と推定される診
断。
２．５０から８７（両端を含む）歳の年齢。
３．１４〜２６のミニメンタルステート試験（ＭＭＳＥ）スコア。
４．４以下のローセン改良ハチンスキー虚血スコア。
５．すべての病院訪問において患者に同伴することができる適切な介護者とともに家庭
で生活しているか、またはすべての病院訪問において患者に同伴することができ、研究の
継続期間の間に１週間当たり約５回患者を訪問することのできる介護者とともに居住して
いる地域社会で生活している。
６．ＡＤの診断と一致する、訪問者（visit）の脳磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）走査、す
なわち、他の疾患（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、クモ膜嚢腫、腫瘍など）に属し得る
他の異常性がＭＲＩで存在しない走査のスクリーニング。
７．外科的に生殖不能、または閉経期後２年。
８．英語が流暢、および十分な発病前の知的機能の証拠。患者は、すべての局面の認知
評価および機能評価を実施するために、十分な視覚および聴覚能力を有していなければな
らない。
９．スクリーニングの前に少なくとも３０日間、非排他的医学的状態（複数も）の処置
のために、安定な用量の薬物療法（複数も）を受けている。患者が、アセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤またはメマンチンを服用している場合、スクリーニング評価の前に、少な
くとも６０日間、これらの薬物療法（複数も）を、安定な用量のレジメンで維持しなけれ
ばならない。
以下の基準のいずれの患者も試行に登録することから除外した。
１．認知に影響する恐れのある、ＡＤ以外の有意な神経学的疾患。
２．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  
Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、４版（ＤＳＭ−ＩＶ）の判断基準による、臨床的に
有意な主要精神障害（例えば、主要うつ病性障害）または、患者が研究を完了する能力に
影響し得ると思われる症状（例えば、幻覚）が現在存在する。
３．研究の間に、患者の状態の悪化を招きやすいか、または患者の安全性に影響しやす
い、現在の臨床的に有意な全身性疾病。
４．以下、脳炎；臨床的に明らかな脳卒中；臨床的に有意な頸動脈もしくは椎骨脳底の
狭窄もしくは斑；小児期の熱性けいれんを除外した発作；任意の臨床的に有意な自己免疫
疾患もしくは免疫系障害；臨床的に有意な腎障害のいずれかの病歴または証拠。
５．最近の３０日での臨床的に有意な感染（例えば、慢性持続性または急性感染）。
６．最近９０日以内の免疫抑制薬物療法（例えば、全身性コルチコステロイド）（喘息
のための、局所的および経鼻のコルチコステロイドならびにコルチコステロイドの吸入は
許容される）、または最近３年以内の悪性腫瘍のための化学療法剤での処置。
７．最近２年以内の心筋梗塞。
８．皮膚の非転移性の基底細胞癌および扁平上皮癌を除外した、最近５年以内の癌の病
歴。
９．研究を損なう恐れがあるか、または患者にとって有害となり得ると思われる、身体
的検査、神経学的検査、臨床検査またはＥＣＧ検査での、他の臨床的に有意な異常性（例
えば、心房細動）。
１０．１１ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン。
１１．最近２年以内の、アルコールまたは薬物の依存症または乱用の病歴。
１２．１２超のハミルトンうつ病精神医学評価尺度（Hamilton psychiatric rating sc
ale for depression）（ＨＡＭ−Ｄ）（１７項目）スコア。
１３．発作に対する抗けいれん薬、抗パーキンソン病薬、抗凝固薬（３２５ｍｇ／日以
下のアスピリンの使用を除外する）、または麻薬療法の現在の使用。
１４．コリンエステラーゼ阻害剤およびメマンチン以外の、認知増強のための処方薬ま
たは非処方薬の現在の使用。以下の条件を満たさない限り、コリンエステラーゼ阻害剤お
よびメマンチンの現在の使用は、禁止される：（ａ）スクリーニングの前に、少なくとも
６０日間、安定用量のレジメンで維持する；（ｂ）患者に、その薬剤に起因し得る、臨床
的に有意な副作用がない；ならびに（Ｃ）不測の状況を除いて、患者および介護者は、試
行の継続期間の間、同じレジメンを継続することに同意する。
１５．スクリーニングの前に、少なくとも３０日間、安定な用量の投与計画で維持され
ない限り、＃１８で述べられるもの以外の、認知に影響する可能性を有する、任意の他の
薬物療法（それだけに限らないが、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、抗精神病薬、抗うつ薬、
市販の（ＯＴＣ）睡眠助剤、鎮静性抗アレルギー薬、ビタミンＥ、甲状腺サプリメント、
および注射によるビタミンＢ１２サプリメントを含める）。
１６．スクリーニング前６０日以内に、コリンエステラーゼ阻害剤、メマンチン、認知
増強剤、または潜在的に認知に影響する薬剤を中断した患者。
１７．ＡＤのための実験的薬物療法（化合物）もしくは装具、またはＡＤの処置以外の
指標のための、任意の他の治験薬物療法もしくは装具のスクリーニング前３０日の使用、
またはそのような薬物療法の使用の５半減期のいずれか長い方以内の使用。
１８．ＡＮ１７９２、ＡＡＢ−００１、ＡＣＣ−００１、またはＡＤのための他の実験
的免疫療法もしくはワクチンでの、任意の事前の実験的処置。
１９．最近３年以内の、ＡＤの処置のための、＃１８で述べたもの以外の生物学的製品
での任意の事前処置。
２０．スクリーニング前９０日以内に献血した（定期的な献血）患者。
２１．研究薬剤製剤中に含まれる任意の賦形剤に対する、任意の知られている過敏症。
２２．脳ＭＲＩ走査に禁忌を示すと思われる、ペースメーカー、動脈瘤クリップ、人工
心臓弁、耳のインプラント、眼、皮膚、または身体中の異物の金属片の存在。
２３．１２０ｋｇ（２６４ｌｂ）超の体重。
【０２０６】
結果：３０人の患者に、０．５ｍｇ／ｋｇ（６人がアクティブ、２人がプラセボ）、１
．５ｍｇ／ｋｇ（６人がアクティブ、２人がプラセボ）、および５ｍｇ／ｋｇ（１０人が
アクティブ、４人がプラセボ）の用量で、バピネオズマブを投与した。５ｍｇ／ｋｇの３
／１０人の患者が、ＦＬＡＩＲシーケンスでの高いシグナル異常性から主になる、ＭＲＩ
異常性を発生し、その用量を超えて研究は継続しなかった。２人の患者において、臨床症
状を伴うことなく、定期的な監視走査でこれらの異常が見られたが、第３の患者は、錯乱
の増大を経験した。ＭＲＩ  ＦＬＡＩＲ異常性は、３人の場合のすべてにおいて、投与後
１２週間で解消した。安全性評価の一部として、ＭＭＳＥを、ベースライン、４週目、１
６週目、６カ月目および１年目に実施した。図２は、ベースラインからの平均ＭＭＳＥ変
化を示す。図３は、４カ月目での、コホートによるベースラインのＭＭＳＥからの変化を
示す。分析に対する事前に指定した主要時点である、１６週目で、プラセボと比べた処置
の差は、０．５ｍｇ／ｋｇの用量での処置グループに有利であり（２．０の処置対プラセ
ボの差、ｐ＝．１５２）、１．５ｍｇ／ｋｇの用量で統計的有意性に到達した（２．５の
処置対プラセボの差、ｐ＝．０４７）。５．０ｍｇ／ｋｇのグループについては、プラセ
ボと比べたＭＭＳＥ変化に有意な差は存在しなかった。図４は、４カ月目での、ベースラ
インからのＭＭＳＥ変化の平均値、中央値および標準偏差を示す。図５は、４カ月目での
、ベースラインからのＭＭＳＥ変化の統計的検定結果を示す。ＭＲＩ  ＦＬＡＩＲ異常性
とＭＭＳＥ変化の差との間に、相関は見出されなかった。
【０２０７】
血漿Ａβは、用量依存性の様式で、ベースラインレベルから上昇し、注入して約２４時
間後にピークに達した。薬物動態学的分析では、２２〜２８日の半減期が示され、複数回
投薬において、１３週間の投薬間隔が支持された。
【０２０８】
結論：この小規模な研究において、１．５ｍｇ／ｋｇの用量のバピネオズマブで、ＭＭ
ＳＥは、プラセボと比較して統計的に有意に改善された。５ｍｇ／ｋｇの最も高い単回注
入用量は、ＭＲＩ  ＦＬＡＩＲ異常性を伴ったが、これは解消した。
【０２０９】
前述の発明を、理解を明瞭にする目的で詳細に説明してきたが、ある特定の改変を、添
付の特許請求の範囲内で実行することができることが明らかとなろう。本明細書に引用し
たすべての刊行物および特許文献、ならびに図中に掲載した文章は、それぞれが、そのよ
うに個々に示された場合と同じ程度に、すべての目的に対して、その全体が、参照により
本明細書に組み込まれている。
【０２１０】
（実施例ＩＩ）
ＡＡＢ−００１の薬物動態学的研究
この研究の目的は、ＡＡＢ−００１の静脈内投与後の、ヒトの薬物動態（ＰＫ）を判定
することである。
【０２１１】
方法：静脈内に投与されるＡＡＢ−００１の無作為化、二重盲検、プラセボ対照の複数
回漸増用量試行。６用量のＡＡＢ−００１を１３週間に１回、静脈内に投与した。０．１
５、０．５、１．０および２．０ｍｇ／ｋｇである、４つの用量コホートが存在した。
【０２１２】
結果：ＰＫは予測可能であり、用量非依存性であった。すべての用量レベルにわたって
、ＰＫ−ＣＬ  ０．０５〜０．０６ｍＬ／ｈ／ｋｇ。用量比例性の暴露。すべての用量レ
ベルで、定量できる注入前の濃度であるが、１３週間に１回の静脈内投薬で、非常にわず
かな蓄積。ｔ１／２は、２１〜３４時間の範囲であった。定常状態で、約３．３μｇ／ｍ
Ｌの、０．５ｍｇ／ｋｇのＡＡＢ−００１（すなわち、約３５ｍｇ）後のＣａｖｇ。図９
を参照されたい。約３．３μｇ／ｍＬの、０．５ｍｇ／ｋｇのＡＡＢ−００１後のＣａｖ
ｇは、ＰＤＡＰＰマウスにおいて効果的であると判明した、３．７μｇ／ｍＬの濃度に近
い。図１０は、０．１５、０．５、１．０、および２．０ｍｇ／ｋｇの用量でＡＡＢ−０
０１を静脈内投与した後の、平均血清中ＡＡＢ−００１濃度対時間特性を示す。
【０２１３】
血漿Ａβ濃度は、ＡＡＢ−００１濃度を反映する傾向がある。１３週間の投薬間隔の終
わりにおいて、０．５ｍｇ／ｋｇ以上のＡＡＢ−００１の用量レベルで、ベースラインレ
ベルより上、かつプラセボグループより上の血漿Ａβレベル。図１１を参照されたい。ｔ
ｍａｘは、１４〜４８時間の範囲であった。
【０２１４】
血清抗ＡＡＢ−００１抗体レベルは、いずれの試料においても検出不可能であった（０
．５ｍｇ／ｋｇのＡＡＢ−００１のコホートについて、注入前＃６まで）。
【０２１５】
前述から、本発明は、いくつかの使用を提供することが明らかとなろう。例えば、本発
明は、アミロイド原性疾患の処置、予防もしくは診断における上述したＡβに対する抗体
のいずれかの使用、またはアミロイド原性疾患の処置、予防もしくは診断において用いる
ための薬物もしくは診断組成物の製造における上述したＡβに対する抗体のいずれかの使
用を提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2014001232.tif 000039
【図９】
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【図１０】
2014001232.tif 000041
【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年10月1日(2013.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病を治療的に処置する方法であって、前記疾患を患っている患者に、約
０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ未満の範囲内の投与量の抗体を、静脈内注入によって
投与するステップを含み、前記抗体は、少なくとも１０７Ｍ−１の結合親和性でβアミロ
イドペプチド（Ａβ）に特異的に結合し、それによって患者を治療的に処置する方法。
【外国語明細書】
2014001232000001.pdf