(57)【要約】【課題】本発明の課題は、医薬品として有用なMGAT阻害作用を有する化合物又はその生理的に許容される塩、及びそれを含有する医薬組成物を提供することにある。【解決手段】式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩：2014051434.tif 000081［式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル基等を表し、Ｒ２は水素原子等を表し、Ｒ３は水素原子等を表し、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子等を表し、Ｘは酸素原子等を表し、Ｙは−Ｎ（Ｒ９）Ｚ−（ここに、Ｒ９は水素原子等を表し、Ｚは酸素原子等を表す）等を表し、ｍは１を表し、ｎは２を表す］。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩：
【化１】
2014051434.tif 000063
［式中、
Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよいフェニルカルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
但し、Ｒ３はベンゾイルではなく、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、ＯＨ又はＯＲ４ｂ（式中、Ｒ４ｂは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を表す）を表し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（式中、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ２とＲ６が一緒になって環状アミノを形成してもよく、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になってシクロアルキル環を形成してもよい）を表し、
Ｙは下記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）から選ばれるいずれかを表し：
【化２】
2014051434.tif 000064
（式中、Ｒ９は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表す）、
ｍは１を表し、
ｎは２を表す］。
【請求項２】
式（Ｉａ）で表される、請求項１記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩：
【化３】
2014051434.tif 000065
［式中、各記号は請求項１に定義されるとおりである］。
【請求項３】
Ｒ１が下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）又は（２ｇ）のいずれかを表し：
【化４】
2014051434.tif 000066
［式中、
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒａ２ｃ、Ｒａ２ｄ、Ｒｂ２、Ｒａ２ｆ及びＲａ２ｇは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ１ａ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ｄＲ１ｅを表し、
Ｒａ２ｎは水素原子、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ１ａ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ｄＲ１ｅを表し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ１ｂとＲ１ｃ、又はＲ１ｄとＲ１ｅがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基を形成してもよく、
Ｘ２ｄは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒｃ２）−（式中、Ｒｃ２は水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）を表し、
Ｘ２ｇは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｎ２ｃは１〜６の整数を表し、
ｍ２ｄは１〜３の整数を表し、
ｎ２ｄは０〜３の整数を表し、
ｎ２ｅは０〜８の整数を表す］；
Ｒ２が下記式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）又は（３ｅ）のいずれかを表し：
【化５】
2014051434.tif 000067
［式中、
Ｒａ３ａ、Ｒａ３ｂ、Ｒａ３ｃ、Ｒａ３ｄ及びＲｂ３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ｂＲ２ｃ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ２ｄＲ２ｅを表し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ２ｂとＲ２ｃ、又はＲ２ｄとＲ２ｅがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基を形成してもよく、
Ｘ３ｄは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒｃ３）−（式中、Ｒｃ３は水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）を表し、
ｎ３ａは０〜６の整数を表し、
ｎ３ｂは０〜６の整数を表し、
ｎ３ｃは１〜６の整数を表し、
ｍ３ｄは１〜３の整数を表し、
ｎ３ｄは０〜３の整数を表し、
ｎ３ｅは０〜８の整数を表す］；
Ｒ３が下記式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）又は（４ｅ）のいずれかを表す：
【化６】
2014051434.tif 000068
［式中、
Ｒａ４ａ、Ｒａ４ｂ、Ｒａ４ｃ及びＲａ４ｄは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ３ａａ、ＮＲ３ａｂＲ３ａｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａｄＲ３ａｅ又はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３ａｆ（式中、Ｒ３ａａ、Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃ、Ｒ３ａｄ及びＲ３ａｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ３ａｂとＲ３ａｃ、又はＲ３ａｄとＲ３ａｅがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基を形成してもよく；Ｒ３ａｆはＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３ｆ１又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ３ｆ２Ｒ３ｆ３を表し、Ｒ３ｆ１、Ｒ３ｆ２及びＲ３ｆ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）を表し、
Ｒｄ４ａ及びＲｅ４ａ、
Ｒｄ４ｂ及びＲｅ４ｂ、
Ｒｄ４ｃ、Ｒｅ４ｃ、Ｒｆ４ｃ及びＲｇ４ｃ、
Ｒｄ４ｄ、Ｒｅ４ｄ、Ｒｆ４ｄ及びＲｇ４ｄ、並びに
Ｒｆ４ｅ及びＲｇ４ｅは、相互に、又は複数ある場合には各々独立して、水素原子、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒｄ４ａとＲｅ４ａ、Ｒｄ４ｂとＲｅ４ｂ、Ｒｄ４ｃとＲｅ４ｃ、Ｒｆ４ｃとＲｇ４ｃ、Ｒｄ４ｄとＲｅ４ｄ、Ｒｆ４ｄとＲｇ４ｄ、及びＲｆ４ｅとＲｇ４ｅがそれぞれ結合する同一炭素原子と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲｄ４ａ、Ｒｄ４ｂ、Ｒｄ４ｃ、Ｒｆ４ｃ、Ｒｄ４ｄ、Ｒｆ４ｄ又はＲｆ４ｅが、これらが結合する２つの炭素原子、及び両炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒｂ４ｃ、Ｒｂ４ｄ及びＲｂ４ｅは、各々独立して、以下の（ｉ）〜（ｘｉ）のいずれかを表し：
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉｉ）ＯＨ、
（ｉｖ）ＯＲ３ｂ１、
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂ２Ｒ３ｂ３、
（ｖｉｉｉ）ＳＯ２ＮＲ３ｂ４Ｒ３ｂ５、
（ｉｘ）ＮＲ３ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂ６Ｒ３ｂ７、
（ここに、Ｒ３ｂ１、Ｒ３ｂ２、Ｒ３ｂ３、Ｒ３ｂ４、Ｒ３ｂ５、Ｒ３ｂ６、Ｒ３ｂ７及びＲ３ｅは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、Ｒ３ｂ２とＲ３ｂ３、Ｒ３ｂ４とＲ３ｂ５、又はＲ３ｂ６とＲ３ｂ７がそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基を形成してもよい）、
（ｘ）下記式（４ｆ）で表されるいずれかの基：
【化７】
2014051434.tif 000069
（ここに、Ｒ３４ｆは水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）、又は
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、
水素原子、
Ｃ１−４アルキル基
（該基はＣ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基（該基はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環オキシで置換されていてもよい）、
Ｃ３−１０シクロアルキル基
（該基は、フッ素原子及びＣ１−４アルコキシ基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ６−１０アリール基
（該基はハロゲン原子又はＣ６−１０アリール基（該基はハロゲン原子又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は
５員〜１０員のヘテロアリール基
（該基はＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表す）、
ｍ４ａ、ｍ４ｂ、ｍ４ｃ及びｍ４ｄは、各々独立して、０〜１０の整数を表し、
ｎ４ｃ、ｎ４ｄ及びｎ４ｅは、各々独立して、０〜１０の整数を表す］；
請求項１又は２のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項４】
Ｙが式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（Ｖ）：
【化８】
2014051434.tif 000070
［式中、各記号は請求項１に定義されるとおりである］
で示される、請求項１〜３のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項５】
Ｙが式（ＩＩＩ）：
【化９】
2014051434.tif 000071
で示される、請求項１〜４のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）又は（４ｅ）：
【化１０】
2014051434.tif 000072
［式中、
ｍ４ａ及びｍ４ｂは、各々独立して、０〜８の整数を表し、
ｍ４ｃ及びｎ４ｃは、各々独立して、０〜１０の整数を表し（但し、ｍ４ｃ＋ｎ４ｃは１０以下であり）、
他の各記号は請求項３に定義されるとおりである］
で示される、請求項３〜５のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が式（４ａ）又は（４ｂ）：
【化１１】
2014051434.tif 000073
［式中、
Ｒａ４ａ及びＲａ４ｂは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２−Ｃ１−６アルキルであり、
ｍ４ａ及びｍ４ｂは、各々独立して、１〜３の整数であり、
他の記号は請求項３に定義されるとおりである］
で示される、請求項３〜６のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒａ４ａ及びＲａ４ｂが、各々独立して、水素原子、ＯＨ又はＣ１−４アルコキシ基であり、ｍ４ａ及びｍ４ｂが、各々独立して、１又は２の整数である、請求項７記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が式（４ｃ）：
【化１２】
2014051434.tif 000074
［式中、
ｍ４ｃ及びｎ４ｃは、各々独立して、０〜６の整数を表し（但し、ｍ４ｃ＋ｎ４ｃは１０以下であり）、
他の各記号は請求項３に定義されるとおりである］
で示される、請求項３〜６のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒａ４ｃが水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒｂ４ｃが
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂ２Ｒ３ｂ３、
（ｘ）下記式（４ｆ）で表されるいずれかの基：
【化１３】
2014051434.tif 000075
（ここに、Ｒ３４ｆは請求項３に定義されるとおりである）、又は
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基である）
であり、
Ｒｄ４ｃ、Ｒｅ４ｃ、Ｒｆ４ｃ及びＲｇ４ｃがいずれも水素原子であり、
ｍ４ｃが１又は２の整数であり、
ｎ４ｃが１〜３の整数である、請求項９記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒａ４ｃが水素原子であり、
Ｒｂ４ｃが
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｘ）下記式（４ｆ）で表されるいずれかの基：
【化１４】
2014051434.tif 000076
（ここに、Ｒ３４ｆは請求項３に定義されるとおりである）、又は
（ｘｉｉ）ＣＯ２Ｒ３ｇ４
（ここに、Ｒ３ｇ４はＣ１−４アルキル基である）
である、請求項１０記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が下記式（２ａ）、（２ｂ）又は（２ｇ）：
【化１５】
2014051434.tif 000077
［式中、各記号は請求項３に定義されるとおりである］
で示される、請求項３〜１１のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が下記式（２ａ）：
【化１６】
2014051434.tif 000078
［式中、Ｒａ２ａは請求項３に定義されるとおりである］
で示される、請求項３〜１２のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒａ２ａが水素原子、ハロゲン原子、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２−Ｃ１−６アルキルである、請求項１３記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２が下記式（３ｃ）又は（３ｄ）：
【化１７】
2014051434.tif 000079
［式中、各記号は請求項３に定義されるとおりである］
で示される、請求項３〜１４のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２が下記式（３ｃ）：
【化１８】
2014051434.tif 000080
［式中、Ｒａ３ｃは水素原子であり、ｎ３ｃは１〜４の整数である］
で示される、請求項３〜１５のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１７】
ｎ３ｃが４である、請求項１６記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｘが硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ６）−（ここに、Ｒ６は水素原子又はＣ１−４アルキル基を表す）である、請求項１〜１７のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｘが硫黄原子である、請求項１８記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ４及びＲ５がいずれも水素原子である、請求項１〜１９のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、医薬品組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする、ＭＧＡＴ関連疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病又は動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（以下、MGATとも称する）阻害作用を有し、二環性ピリミジン構造を有する化合物又はその生理的に許容される塩及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、糖尿病、高脂血症、高血圧等のいわゆる生活習慣病が著しく増加している。それは過栄養で運動不足という現代社会において、脂肪組織が過剰に蓄積された状態、すなわち肥満が増加していることが大きな基盤となっている。そのため肥満を治療することは重要である。日本では肥満を肥満症という疾患として捉え、積極的に診断・治療するためのガイドラインが発表されている。BMI(body mass index)が25以上で、肥満に起因ないし関連し、減量を要する健康障害として、2型糖尿病・耐糖能障害、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症・痛風、冠動脈疾患、脳梗塞、睡眠時無呼吸症候群、脂肪肝、整形外科的疾患、月経異常、尿蛋白のいずれかを有するものを肥満症としている。またこのような健康障害がない場合でも内臓脂肪型肥満の場合は、肥満症としている。
【０００３】
肥満症の治療には、食事療法及び運動療法が行われるが、それで十分な改善が見られない場合は、薬物療法も行われる。抗肥満薬として、脂肪吸収抑制薬のオルリスタット、中枢性食欲抑制薬のマジンドール、シブトラミン等が知られているが、いずれも薬効・副作用とも充分に満足できる薬剤ではない。そのため、薬効・副作用の両面でより優れた薬剤の開発が望まれている。
【０００４】
食事により摂取された中性脂肪(トリグリセロール(TG))は、消化管内において膵リパーゼにより脂肪酸及びモノアシルグリセロール(MG)に分解され、ミセルを形成し、小腸上皮細胞に吸収される。吸収された脂肪酸は、アシル-CoA合成酵素によりアシル-CoAとなる。また、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(MGAT)によりMGとアシル-CoAからジアシルグリセロール(DG)が合成され、さらにジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)によりDGとアシル-CoAからTGが再合成される。合成されたTGは、ミクロソームトリグリセロール転送蛋白(MTP)によりコレステロールエステル、アポ蛋白と会合し、カイロミクロンとなり、リンパ管を経由して血中に分泌され、末梢組織に運搬される。
【０００５】
上記したように、MGATは、MGとアシル-CoAからDGを合成する反応を触媒し、小腸からの脂肪吸収の過程に重要な役割を担っている。しかし、精製が困難であったことから研究は進んでおらず、遺伝子の同定がなされたのは最近のことである。MGATは、今までに3種類の分子種(MGAT1、MGAT2、MGAT3)がクローニングされ、報告されている(Proceedings of the Narional Academy of Sciences, 99, 8512-8517, 2002; Jounal of Biological Chemistry, 278, 18532-18537, 2003; Journal of Biological Chemistry, 278, 13860-13866, 2003; American Journal of Physiology, 285, E927-E937, 2003; Journal of Biological Chemistry, 278, 13611-13614, 2003を参照)。MGAT1は、胃や腎臓で発現しており、小腸では検出されなかった。一方、MGAT2は、小腸における発現が高かった。またMGAT3はヒトでのみ、その遺伝子が報告されており、小腸において特異的に発現していた。そのため、MGAT2及びMGAT3が小腸における脂肪吸収に関与していると推測されている。
【０００６】
肥満又は高TG血症を示すOLETFラットにおいては、小腸におけるMGAT活性の上昇が報告されており、肥満又は高TG血症へのMGATの関与が示唆されている(Diabetes Research and Clinical Practice, 57, 75-82, 2002を参照)。また、肥満を呈するdb/dbマウス及びDIO(diet induced obesity)マウスの小腸においてもMGAT2蛋白量の増加及びMGAT活性の上昇が報告されており、肥満との関与が示唆されている(Journal of Biological Chemistry, 279, 18878-18886, 2004を参照)。更に、MGAT2遺伝子欠損マウスは、高脂肪食による肥満・インスリン抵抗性惹起に対して抵抗性を示すことが報告されている（Nature Medicine, 15, 442-446, 2009を参照）。
【０００７】
一方、MGAT阻害作用を有し、かつ、二環性ピリミジン構造を有する化合物として、特許文献１及び２に記載の化合物が報告されている。また、GPR119作動作用を有し、かつ、二環性ピリミジン構造を有する化合物として、特許文献３及び４に記載の化合物が報告されている。
しかしながら、本発明の特徴のひとつであるアゼチジン構造を有する具体的化合物は、これら特許文献に記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００８／０３８７６８号公報
【特許文献２】国際公開第２０１０／０９５７６７号公報
【特許文献３】国際公開第２００８／１３０５８１号公報
【特許文献４】国際公開第２００８／１３０５８４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、医薬品として有用なMGAT阻害作用を有する化合物又はその生理的に許容される塩、及びそれを含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、小腸におけるMGAT活性を阻害すれば小腸からの脂肪吸収が抑制され、肥満に対して有効であると考え、鋭意研究を続けた結果、下記式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン構造を有する化合物（以下、「本発明の化合物」とも称する）及びその生理的に許容される塩がMGAT阻害作用を有し、脂肪吸収阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下のとおりである。
【００１１】
［１］式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩：
【化１】
2014051434.tif 000002
［式中、
Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよいフェニルカルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
但し、Ｒ３はベンゾイルではなく、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、ＯＨ又はＯＲ４ｂ（式中、Ｒ４ｂは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を表す）を表し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−（式中、Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ２とＲ６が一緒になって環状アミノを形成してもよく、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になってシクロアルキル環を形成してもよい）を表し、
Ｙは下記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）から選ばれるいずれかを表し：
【化２】
2014051434.tif 000003
（式中、Ｒ９は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表す）、
ｍは１を表し、
ｎは２を表す］。
【００１２】
［２］式（Ｉａ）で表される、［１］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩：
【化３】
2014051434.tif 000004
［式中、各記号は［１］に定義されるとおりである］。
【００１３】
［３］Ｒ１が下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）又は（２ｇ）のいずれかを表し：
【化４】
2014051434.tif 000005
［式中、
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒａ２ｃ、Ｒａ２ｄ、Ｒｂ２、Ｒａ２ｆ及びＲａ２ｇは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ１ａ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ｄＲ１ｅを表し、
Ｒａ２ｎは水素原子、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ１ａ、ＮＲ１ｂＲ１ｃ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ｄＲ１ｅを表し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ１ｂとＲ１ｃ、又はＲ１ｄとＲ１ｅがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基を形成してもよく、
Ｘ２ｄは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒｃ２）−（式中、Ｒｃ２は水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）を表し、
Ｘ２ｇは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｎ２ｃは１〜６の整数を表し、
ｍ２ｄは１〜３の整数を表し、
ｎ２ｄは０〜３の整数を表し、
ｎ２ｅは０〜８の整数を表す］；
Ｒ２が下記式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）又は（３ｅ）のいずれかを表し：
【化５】
2014051434.tif 000006
［式中、
Ｒａ３ａ、Ｒａ３ｂ、Ｒａ３ｃ、Ｒａ３ｄ及びＲｂ３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ｂＲ２ｃ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ２ｄＲ２ｅを表し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ２ｂとＲ２ｃ、又はＲ２ｄとＲ２ｅがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基を形成してもよく、
Ｘ３ｄは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒｃ３）−（式中、Ｒｃ３は水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）を表し、
ｎ３ａは０〜６の整数を表し、
ｎ３ｂは０〜６の整数を表し、
ｎ３ｃは１〜６の整数を表し、
ｍ３ｄは１〜３の整数を表し、
ｎ３ｄは０〜３の整数を表し、
ｎ３ｅは０〜８の整数を表す］；
Ｒ３が下記式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）又は（４ｅ）のいずれかを表す：
【化６】
2014051434.tif 000007
［式中、
Ｒａ４ａ、Ｒａ４ｂ、Ｒａ４ｃ及びＲａ４ｄは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ＣＯ２Ｒ３ａａ、ＮＲ３ａｂＲ３ａｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａｄＲ３ａｅ又はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３ａｆ（式中、Ｒ３ａａ、Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃ、Ｒ３ａｄ及びＲ３ａｅは、各々独立して、水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表し、あるいは、Ｒ３ａｂとＲ３ａｃ、又はＲ３ａｄとＲ３ａｅがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基を形成してもよく；Ｒ３ａｆはＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ３ｆ１又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ３ｆ２Ｒ３ｆ３を表し、Ｒ３ｆ１、Ｒ３ｆ２及びＲ３ｆ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す）を表し、
Ｒｄ４ａ及びＲｅ４ａ、
Ｒｄ４ｂ及びＲｅ４ｂ、
Ｒｄ４ｃ、Ｒｅ４ｃ、Ｒｆ４ｃ及びＲｇ４ｃ、
Ｒｄ４ｄ、Ｒｅ４ｄ、Ｒｆ４ｄ及びＲｇ４ｄ、並びに
Ｒｆ４ｅ及びＲｇ４ｅは、相互に、又は複数ある場合には各々独立して、水素原子、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒｄ４ａとＲｅ４ａ、Ｒｄ４ｂとＲｅ４ｂ、Ｒｄ４ｃとＲｅ４ｃ、Ｒｆ４ｃとＲｇ４ｃ、Ｒｄ４ｄとＲｅ４ｄ、Ｒｆ４ｄとＲｇ４ｄ、及びＲｆ４ｅとＲｇ４ｅがそれぞれ結合する同一炭素原子と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲｄ４ａ、Ｒｄ４ｂ、Ｒｄ４ｃ、Ｒｆ４ｃ、Ｒｄ４ｄ、Ｒｆ４ｄ又はＲｆ４ｅが、これらが結合する２つの炭素原子、及び両炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒｂ４ｃ、Ｒｂ４ｄ及びＲｂ４ｅは、各々独立して、以下の（ｉ）〜（ｘｉ）のいずれかを表し：
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉｉ）ＯＨ、
（ｉｖ）ＯＲ３ｂ１、
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂ２Ｒ３ｂ３、
（ｖｉｉｉ）ＳＯ２ＮＲ３ｂ４Ｒ３ｂ５、
（ｉｘ）ＮＲ３ｅＣ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂ６Ｒ３ｂ７、
（ここに、Ｒ３ｂ１、Ｒ３ｂ２、Ｒ３ｂ３、Ｒ３ｂ４、Ｒ３ｂ５、Ｒ３ｂ６、Ｒ３ｂ７及びＲ３ｅは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、Ｒ３ｂ２とＲ３ｂ３、Ｒ３ｂ４とＲ３ｂ５、又はＲ３ｂ６とＲ３ｂ７がそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基を形成してもよい）、
（ｘ）下記式（４ｆ）で表されるいずれかの基：
【化７】
2014051434.tif 000008
（ここに、Ｒ３４ｆは水素原子又はＣ１−１０アルキル基を表す）、又は
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、
水素原子、
Ｃ１−４アルキル基
（該基はＣ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基（該基はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環オキシで置換されていてもよい）、
Ｃ３−１０シクロアルキル基
（該基は、フッ素原子及びＣ１−４アルコキシ基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ６−１０アリール基
（該基はハロゲン原子又はＣ６−１０アリール基（該基はハロゲン原子又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は
５員〜１０員のヘテロアリール基
（該基はＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい）を表す）、
ｍ４ａ、ｍ４ｂ、ｍ４ｃ及びｍ４ｄは、各々独立して、０〜１０の整数を表し、
ｎ４ｃ、ｎ４ｄ及びｎ４ｅは、各々独立して、０〜１０の整数を表す］；
［１］又は［２］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００１４】
［４］Ｙが式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（Ｖ）：
【化８】
2014051434.tif 000009
［式中、各記号は［１］に定義されるとおりである］
で示される、［１］〜［３］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００１５】
［５］Ｙが式（ＩＩＩ）：
【化９】
2014051434.tif 000010
で示される、［１］〜［４］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００１６】
［６］Ｒ３が式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）又は（４ｅ）：
【化１０】
2014051434.tif 000011
［式中、
ｍ４ａ及びｍ４ｂは、各々独立して、０〜８の整数を表し、
ｍ４ｃ及びｎ４ｃは、各々独立して、０〜１０の整数を表し（但し、ｍ４ｃ＋ｎ４ｃは１０以下であり）、
他の各記号は［３］に定義されるとおりである］
で示される、［３］〜［５］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００１７】
［７］Ｒ３が式（４ａ）又は（４ｂ）：
【化１１】
2014051434.tif 000012
［式中、
Ｒａ４ａ及びＲａ４ｂは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２−Ｃ１−６アルキルであり、
ｍ４ａ及びｍ４ｂは、各々独立して、１〜３の整数であり、
他の記号は［３］に定義されるとおりである］
で示される、［３］〜［６］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００１８】
［８］Ｒａ４ａ及びＲａ４ｂが、各々独立して、水素原子、ＯＨ又はＣ１−４アルコキシ基であり、ｍ４ａ及びｍ４ｂが、各々独立して、１又は２の整数である、［７］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００１９】
［９］Ｒ３が式（４ｃ）：
【化１２】
2014051434.tif 000013
［式中、
ｍ４ｃ及びｎ４ｃは、各々独立して、０〜６の整数を表し（但し、ｍ４ｃ＋ｎ４ｃは１０以下であり）、
他の各記号は［３］に定義されるとおりである］
で示される、［３］〜［６］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２０】
［１０］Ｒａ４ｃが水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒｂ４ｃが
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂ２Ｒ３ｂ３、
（ｘ）下記式（４ｆ）で表されるいずれかの基：
【化１３】
2014051434.tif 000014
（ここに、Ｒ３４ｆは［３］に定義されるとおりである）、又は
（ｘｉ）ＣＯ２ＣＲ３ｇ１Ｒ３ｇ２Ｒ３ｇ３
（ここに、Ｒ３ｇ１、Ｒ３ｇ２及びＲ３ｇ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル基である）
であり、
Ｒｄ４ｃ、Ｒｅ４ｃ、Ｒｆ４ｃ及びＲｇ４ｃがいずれも水素原子であり、
ｍ４ｃが１又は２の整数であり、
ｎ４ｃが１〜３の整数である、［９］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２１】
［１１］Ｒａ４ｃが水素原子であり、
Ｒｂ４ｃが
（ｖｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｘ）下記式（４ｆ）で表されるいずれかの基：
【化１４】
2014051434.tif 000015
（ここに、Ｒ３４ｆは［３］に定義されるとおりである）、又は
（ｘｉｉ）ＣＯ２Ｒ３ｇ４
（ここに、Ｒ３ｇ４はＣ１−４アルキル基である）
である、［１０］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２２】
［１２］Ｒ１が下記式（２ａ）、（２ｂ）又は（２ｇ）：
【化１５】
2014051434.tif 000016
［式中、各記号は［３］に定義されるとおりである］
で示される、［３］〜［１１］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２３】
［１３］Ｒ１が下記式（２ａ）：
【化１６】
2014051434.tif 000017
［式中、Ｒａ２ａは［３］に定義されるとおりである］
で示される、［３］〜［１２］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２４】
［１４］Ｒａ２ａが水素原子、ハロゲン原子、ＣＯ２Ｈ又はＣＯ２−Ｃ１−６アルキルである、［１３］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２５】
［１５］Ｒ２が下記式（３ｃ）又は（３ｄ）：
【化１７】
2014051434.tif 000018
［式中、各記号は［３］に定義されるとおりである］
で示される、［３］〜［１４］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２６】
［１６］Ｒ２が下記式（３ｃ）：
【化１８】
2014051434.tif 000019
［式中、Ｒａ３ｃは水素原子であり、ｎ３ｃは１〜４の整数である］
で示される、［３］〜［１５］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２７】
［１７］ｎ３ｃが４である、［１６］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２８】
［１８］Ｘが硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ６）−（ここに、Ｒ６は水素原子又はＣ１−４アルキル基を表す）である、［１］〜［１７］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２９】
［１９］Ｘが硫黄原子である、［１８］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００３０】
［２０］Ｒ４及びＲ５がいずれも水素原子である、［１］〜［１９］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００３１】
［２１］［１］〜［２０］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、医薬品組成物。
【００３２】
［２２］［１］〜［２０］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする、ＭＧＡＴ関連疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【００３３】
［２３］［１］〜［２０］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病又は動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤。
【発明の効果】
【００３４】
本発明の二環性ピリミジン誘導体及びその生理的に許容される塩は、MGAT阻害作用を有し、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高VLDL血症、高脂肪酸血症、糖尿病及び動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本明細書における用語を以下に説明する。
「アルキル基」及び「アルキル」部分は、例えば炭素数１個から１０個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数１個から６個、Ｒ３内では炭素数１個から１０個である。より好ましくは、Ｒ３内で炭素数１個から６個である。好ましい具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００３６】
「低級アルキル基」及び「低級アルキル」部分は、炭素数１個から８個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数１個から６個、Ｒ３内では炭素数１個から８個である。より好ましくは、Ｒ３内で炭素数１個から６個である。好ましい具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００３７】
「アルケニル基」及び「アルケニル」部分は、例えば炭素数２個から１０個の「アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、ビニル、アリル、３−ブテニル、イソブテニル、３−ペンテニル、８−ノネニル、１，４−ヘプタジエニル、２，４，７−デカトリエニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数２個から６個、Ｒ３内では炭素数３個から１０個である。好ましい具体例としては、ビニル、イソブテニル、１，４−ヘプタジエニル、８−ノネニル等が挙げられる。
【００３８】
「低級アルケニル基」及び「低級アルケニル」部分は、炭素数２個から８個の「低級アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、ビニル、アリル、３−ブテニル、イソブテニル、１，４−ヘプタジエニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数２個から６個、Ｒ３内は炭素数２個から８個である。より好ましくは、Ｒ３内で炭素数３個から６個である。好ましい具体例としては、ビニル、イソブテニル、１，４−ヘプタジエニル等が挙げられる。
【００３９】
「アルキニル基」及び「アルキニル」部分は、炭素数２個から１０個の「アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を三重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ヘプチニル、３−ヘキシニル、２、４−オクタジイニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数２個から６個、Ｒ３内では炭素数２個から１０個である。より好ましくは、Ｒ３内で炭素数３個から６個である。好ましい具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
【００４０】
「低級アルキニル基」及び「低級アルキニル」部分は、炭素数２個から８個の「低級アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を三重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ヘプチニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数２個から６個、Ｒ３内では炭素数２個から８個である。より好ましくは、Ｒ３内で炭素数３個から６個である。好ましい具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
【００４１】
「低級シクロアルキル基」及び「低級シクロアルキル」部分は、炭素数３個から８個の環状のアルキル基を意味し、具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数５個から７個である。好ましい具体例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００４２】
「低級シクロアルケニル基」及び「低級シクロアルケニル」部分は、炭素数３個から８個の「低級シクロアルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、１又は２箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数５個又は６個である。好ましい具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
【００４３】
「低級アルコキシ基」及び「低級アルコキシ」部分は、炭素数１個から８個の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数１個から６個、Ｒ３内では炭素数１個から８個である。より好ましくは、Ｒ３内で炭素数１個から６個である。
【００４４】
「低級アルキルチオ基」は、炭素数１個から８個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基の結合部位に硫黄原子が１つ結合した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５内では炭素数１個から６個、Ｒ３内では炭素数１個から８個である。より好ましくは、Ｒ３内で炭素数１個から６個である。
【００４５】
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００４６】
「環状アミノ基」及び「環状アミノ」部分は、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子及び硫黄原子を含んでいてもよい４員環から７員環の環状アミン、又は窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子及び硫黄原子を含んでいてもよい、ベンゼン環に縮合した４員環から７員環の環状アミンを意味し、具体例としては、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、１−オキソイソインドリル、１，３−ジオキソイソインドリル等が挙げられる。好ましくは、５員環又は６員環のものが挙げられる。好ましい具体例としては、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル等が挙げられる。
【００４７】
「低級アルカノイル基」及び「低級アルカノイル」部分は、炭素数１個から８個の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基を意味し、具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１個から６個のものが挙げられる。
【００４８】
「アリール基」及び「アリール」部分は、６員環から１４員環の単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素を意味し、例えばフェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、より好ましくは、フェニルである。
【００４９】
「ヘテロアリール基」及び「ヘテロアリール」部分は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１個から４個のヘテロ原子を含む４員ないし１０員の単環式又は二環式の芳香族複素環基を意味する。具体例としては、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、インダゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル等が挙げられる。好ましくは、５員環又は６員環の単環式芳香族複素環基である。好ましい具体例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル等が挙げられる。より好ましい具体例としては、ピリジル、フラニル、チエニル等が挙げられる。
【００５０】
「ヘテロ環基」及び「ヘテロ環」部分は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１個から４個のヘテロ原子を含む３員ないし１２員の単環式、二環式若しくは三環式の飽和若しくは不飽和の複素環基を意味する。具体例としては、例えば、前記「ヘテロアリール基」の例として挙げた基のほか、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チアシクロヘキシル、モルホリニル、チオモルホリニル、シクロヘキサノチアゾリル、ジヒドロチアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル等が挙げられる。
【００５１】
「置換されていてもよい低級アルキル基」又は「置換されていてもよいアルキル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基（当該フェニル基は、ハロゲン原子；ＣＦ３；低級アルコキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；及びハロゲン原子、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基のいずれかで置換されていてもよいアルキル基から選ばれる、１個から３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、ハロゲン原子；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；及びハロゲン原子、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基のいずれかで置換されていてもよいアルキル基から選ばれる、１個から３個の置換基で置換されていてもよい）から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基又はアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、シクロプロピルメチル、ベンジルジフェニルメチル、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−アミノエチル、３−クロロプロピル、３−ニトロプロピル、３−シアノプロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（１−ピロリジル）プロピル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、フェニルエチル、２−、３−又は４−メチルフェニルメチル、２−、３−又は４−メトキシフェニルメチル、２−、３−又は４−クロロフェニルメチル、２−、３−又は４−フルオロフェニルメチル、３−アミノフェニルメチル、３−ジメチルアミノフェニルメチル、３−アセチルアミノフェニルメチル、３−カルボキシルフェニルメチル、２−、３−又は４−ピリジルメチル（当該２−、３−又は４−ピリジルメチルのピリジン環は、ハロゲン原子；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；及びハロゲン原子、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基のいずれかで置換されていてもよいアルキル基から選ばれる、１個から３個の置換基で置換されていてもよい）、５−ベンゾジオキサリルメチル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル等が挙げられる。
【００５２】
「置換されていてもよい低級アルケニル基」又は「置換されていてもよいアルケニル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル基又はアルケニル基を意味し、例えば、スチリル、２−又は３−フェニルプロペニル、３−フェニルアリル、４−（フルオロ）スチリル、４−（メチル）スチリル、４−（メトキシ）スチリル、４−（トリフルオロメチル）スチリル、３−（４−フルオロ）フェニルプロペニル、３−（４−メチル）フェニルプロペニル、３−（４−メトキシ）フェニルプロペニル、３−（４−トリフルオロメチル）フェニルプロペニル等が挙げられる。
【００５３】
「置換されていてもよい低級シクロアルキル基」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい低級シクロアルキル基を意味し、例えば、２−又は３−メチルシクロペンチル、２−又は３−フルオロシクロへキシル、２−、３−又は４−メチルシクロへキシル、２−、３−又は４−フルオロシクロへキシル、２−、３−又は４−クロロシクロへキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、２−又は３−メトキシシクロヘキシル等が挙げられる。
【００５４】
「置換されていてもよい低級シクロアルケニル基」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい低級シクロアルケニル基を意味し、例えば、２−メチルシクロヘキセン−２−イル、３−メチルシクロヘキセン−２−イル、４−メチルシクロヘキセン−２−イル、４−メチルシクロヘキセン−３−イル、４，４−ジメチルシクロヘキセン−２−イル等が挙げられる。
【００５５】
「置換されていてもよい低級アルキニル基」又は「置換されていてもよいアルキニル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい低級アルキニル基又はアルキニル基を意味し、例えば、フェニルエチニル、フェニルプロピ−１−ニル、４−（フルオロ）フェニルエチニル、４−（メチル）フェニルエチニル等が挙げられる。
【００５６】
「置換されていてもよい低級アルカノイル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい低級アルカノイル基を意味し、例えば、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルメトキシアセチル、シクロペンタノイル、シクロペンテノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘキセノイル等が挙げられる。
【００５７】
「置換されていてもよいフェニル基」及び「置換されていてもよいフェニル」部分は、ハロゲン原子、アルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、例えば、フェニル、２−、３−又は４−クロロフェニル、２−、３−又は４−ブロモフェニル、２−、３−又は４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−、３−又は４−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、２−、３−又は４−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−、３−又は４−アミノフェニル、４−メチルアミノフェニル、２−、３−又は４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、２−、３−又は４−シアノフェニル、２−、３−又は４−ニトロフェニル、４−ビフェニル、２−、３−又は４−トリフルオロメトキシフェニル、４−エチルチオフェニル、２−、３−又は４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−、３−又は４−カルボシキルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（メタンスルホニルアミノ）フェニル、４−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル、２−、３−又は４−（アセチルアミノ）フェニル、４−（ベンゾイルアミノ）フェニル、４−（エトキシカルボニルアミノ）フェニル、フェニルオキシフェニル等が挙げられる。
【００５８】
「置換されていてもよいナフチル基」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよいナフチル基を意味し、例えば、ナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−クロロナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−メチルナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−メトキシナフチル、６、７−ジブロモ−２−ナフチル、３−アセチルアミノ−１−ナフチル等が挙げられる。
【００５９】
「置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基」とは、上記の「置換されていてもよいフェニル基」で述べられた置換基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を意味し、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−クロロ−３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、２−メチル−３−インドリル、４−メチルアミノ−３−ピリジル、６−シアノ−２−イソキノリニル等が挙げられる。
【００６０】
「モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基」及び「モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ」部分は、アミノ基に低級アルキル基が１個又は２個置換した基を意味し、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
【００６１】
本発明の一般式で表される化合物において、各置換基の結合位置が特定されていない場合には（ここに、該置換基は、例えばＹ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒａ２ｃ、Ｒａ２ｄ、Ｒａ２ｆ、Ｒａ２ｇ、Ｒａ３ａ、Ｒａ３ｂ、Ｒａ３ｃ、Ｒａ３ｄ、Ｒａ４ａ、Ｒａ４ｂ、Ｒａ４ｃ及びＲａ４ｄである）、各置換基は化学的に結合可能である限り、任意の位置にて複数個結合してもよい。
【００６２】
本発明の化合物の各製造工程において、出発物質の構造中に反応に関与する可能性のある官能基、例えば、アミノ基等を含む場合には、これらの基に一般的に用いられるような保護基を導入することによって保護しておいてもよく、また、その場合には適宜保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【００６３】
本発明の化合物の各製造工程において、保護、脱保護が必要な場合、公知の方法、例えば Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc. 発行、１９９９年）に記載の方法等に準じて行うことができる。
【００６４】
「アミノ基の保護基」としては、有機合成分野で通常用いられる、還元、又は加水分解等により容易に脱離可能な置換基、例えばProtective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、１９９９年）に記載の保護基に加えて、生体内で酵素的又は非酵素的に脱離可能な置換基を意味する。
【００６５】
「アミノ基の保護基」としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル基、アセトキシメトキシカルボニル基、１−アセトキシエトキシカルボニル基、アラニル基等が挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法Ａ〜Ｅにより製造することができる。
【００６７】
製造法Ａ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｙが−ＣＯ−である式［Ａ］で表される化合物（以下、化合物Ａとも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化１９】
2014051434.tif 000020
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ１及びＰ２はアミノ基の保護基を意味する）
【００６８】
［Ａ−１工程］
本工程は化合物a1に、適当な溶媒中、アンモニアを反応させることにより、化合物a2を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはメタノール又は水である。
［Ａ−２工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物a2に、化合物a10を反応させることにより、化合物a3を得る工程である。本工程はHeterocycles, 55(2001)115-126及び後記参考例１工程(ii)に記載の方法、又はこれらに準じた方法で行われる。
［Ａ−３工程］
本工程は上記Ａ−２工程で得られた化合物a3に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、ヨウ化メチルを反応させることにより、化合物a4を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）である。
［Ａ−４工程］
本工程は上記Ａ−３工程で得られた化合物a4に、適当な溶媒中、種々の酸化剤を作用させることにより、化合物a5を得る工程である。本工程において使用される酸化剤は、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素等であり、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレンである。
［Ａ−５工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物a5に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物a11を反応させることにより、化合物a6を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又は4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジオキサンである。
［Ａ−６工程]
本工程は上記Ａ−５工程で得られた化合物a6のアミノ基の保護基Ｐ１を、脱保護することにより、化合物a7を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載の方法等に準じて行うことができる。
［Ａ−７工程］
本工程は上記Ａ−６工程で得られた化合物a7に、種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、化合物a12を反応させることにより、化合物a8を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、好ましくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（塩酸塩を含む）である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。
［Ａ−８工程］
本工程は上記Ａ−７工程で得られた化合物a8のアミノ基の保護基Ｐ２を、脱保護することにより、化合物a9を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載の方法等に準じて行うことができる。
［Ａ−９工程］
本工程は、
（ｉ）有機ハロゲン化合物（すなわち、Ｒ３−Ｈａｌ；ここに、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する）を反応剤として用いる置換反応、又は
（ｉｉ）ホルミル基又はケトン基を有する化合物（すなわち、Ｒ３は、上記［１］に定義されるＲ３のうち、Ｒ３’−Ｃ（Ｒ３’’）Ｈ−で表されるものであり、当該ホルミル基又はケトン基を有する化合物はＲ３’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３’’である；ここに、Ｒ３’’は水素原子、低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を意味し、Ｒ３’は上記［１］に定義されるＲ３から「−Ｃ（Ｒ３’’）Ｈ−」部分を除いた部分である）とNaBH(OAc)3又はNaBH3CN等の還元剤とを用いる還元的アミノ化反応
のいずれかにより上記Ａ−８工程で得られた化合物a9から化合物Ａを得る工程である。
［Ａ−９'工程］
【化２０】
2014051434.tif 000021
本工程は上記Ａ−６工程で得られた化合物a7に、種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、化合物a13を反応させることにより、化合物Ａを得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、好ましくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（塩酸塩を含む）である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。
［Ａ−１０工程］
【化２１】
2014051434.tif 000022
本工程は、上記Ａ−９工程で得られた化合物Ａ（ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６のいずれかはエステル基を含む）を、対応するカルボン酸化合物Ａ１に変換する工程である（上記反応式中のＱは、化合物Ａの中で当該エステル基以外の部分を表し、ＲＡは当該エステル基中の化学基を表す）。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載の方法等に準じて行うことができる。
【００６９】
製造法Ｂ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘが−Ｓ−であり、Ｙが−ＣＯ−である式［Ｂ］で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化２２】
2014051434.tif 000023
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は上記［１］に定義されるとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｐ１及びＰ２はアミノ基の保護基を意味する）
【００７０】
［Ｂ−１工程］
本工程は上記Ａ−２工程で得られた化合物a3に、化合物b5を上記Ａ−３工程と同様の方法で反応させることにより、化合物b1を得る工程である。
［Ｂ−２工程］
本工程は上記Ｂ−１工程で得られた化合物b1を、上記Ａ−６工程と同様の方法で処理することにより、化合物b2を得る工程である。
［Ｂ−３工程］
本工程は上記Ｂ−２工程で得られた化合物b2を、上記Ａ−７工程と同様の方法で処理することにより、化合物b3を得る工程である。
［Ｂ−４工程］
本工程は上記Ｂ−３工程で得られた化合物b3を、上記Ａ−８工程と同様の方法で処理することにより、化合物b4を得る工程である。
［Ｂ−５工程］
本工程は上記Ｂ−４工程で得られた化合物b4を、上記Ａ−９工程及びＡ−１０工程と同様の方法で処理することにより、式［Ｂ］で表される化合物を得る工程である。
【００７１】
製造法Ｃ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり、Ｙが−ＣＯ−である式［Ｃ］で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化２３】
2014051434.tif 000024
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は上記［１］に定義されるとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｐ１及びＰ２はアミノ基の保護基を意味する）
［Ｃ−１工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物a5に、化合物c5を反応させることにより、化合物c1を得る工程である。
［Ｃ−２工程］
本工程は上記Ｃ−１工程で得られた化合物c1を、上記Ａ−６工程と同様の方法で処理することにより、化合物c2を得る工程である。
［Ｃ−３工程］
本工程は上記Ｃ−２工程で得られた化合物c2を、上記Ａ−７工程と同様の方法で処理することにより、化合物c3を得る工程である。
［Ｃ−４工程］
本工程は上記Ｃ−３工程で得られた化合物c3を、上記Ａ−８工程と同様の方法で処理することにより、化合物c4を得る工程である。
［Ｃ−５工程］
本工程は上記Ｃ−４工程で得られた化合物c4を、上記Ａ−９工程及びＡ−１０工程と同様の方法で処理することにより、式［Ｃ］で表される化合物を得る工程である。
【００７２】
製造法Ｄ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−ＣＯ−である式［Ｄ］で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化２４】
2014051434.tif 000025
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ１及びＰ２はアミノ基の保護基を意味する）
【００７３】
［Ｄ−１工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物a5に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物d5を反応させることにより、化合物d1を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウムである。
［Ｄ−２工程］
本工程は上記Ｄ−１工程で得られた化合物d1を、上記Ａ−６工程と同様の方法で処理することにより、化合物d2を得る工程である。
［Ｄ−３工程］
本工程は上記Ｄ−２工程で得られた化合物d2を、上記Ａ−７工程と同様の方法で処理することにより、化合物d3を得る工程である。
［Ｄ−４工程］
本工程は上記Ｄ−３工程で得られた化合物d3を、上記Ａ−８工程と同様の方法で処理することにより、化合物d4を得る工程である。
［Ｄ−５工程］
本工程は上記Ｄ−４工程で得られた化合物d4を、上記Ａ−９工程及びＡ−１０工程と同様の方法で処理することにより、式［Ｄ］で表される化合物を得る工程である。
【００７４】
製造法Ｅ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である式［Ｅ］で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化２５】
2014051434.tif 000026
（式中、Ｒ１〜Ｒ５及びＸは上記［１］に定義されるとおりであり、Ｚ１はＮＲ９又はＯであり（ここに、Ｒ９は上記［１］に定義されるとおりである）、Ｐ１はアミノ基の保護基を意味する）
【００７５】
［Ｅ−１工程］
製造法Ａ〜Ｄで得られた化合物a7、b2、c2又はd2に、各種塩基存在下、トリホスゲンを加えて撹拌した後、化合物e4を加えることにより、化合物e2を得る工程である。
［Ｅ−２工程］
本工程は上記Ｅ−１工程で得られた化合物e2を、上記Ａ−８工程と同様の方法で処理することにより、化合物e3を得る工程である。
［Ｅ−３工程］
本工程は上記Ｅ−２工程で得られた化合物e3を、上記Ａ−９工程及びＡ−１０工程と同様の方法で処理することにより、式［Ｅ］で表される化合物を得る工程である。
【００７６】
上記の各製造法において原料化合物a1、a10、a11、a12、b5、c5、d5及びe4は市販化合物を購入して用いるか、又は市販化合物から公知の方法により製造したものを用いることができる。
【００７７】
上記の各製造法において使用される化合物は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、上記本発明の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
【００７８】
上記の各製造法において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであり、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類；水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）のような有機塩基類である。
【００７９】
上記の各製造法において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであり、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；アセトン、メチルケトンのようなケトン類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサンのようなエーテル類；トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチル-2-ピロリドンのようなアミド類；ジメチルスルホキシド（DMSO）のようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類であり；これらの溶媒は単独又は2種類以上混合して用いられる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【００８０】
上記の各製造法における反応温度は、反応や原料化合物又は使用される溶媒の種類等によって適時選択されるべきであり、通常-100℃〜200℃であるが、好ましくは-70℃〜100℃である。
【００８１】
上記の各製造法における反応時間は、反応や原料化合物又は使用される溶媒の種類等によって適時選択されるべきであり、通常10分〜48時間であるが、好ましくは30分〜24時間である。
【００８２】
上記の各製造法において得られた化合物において、分子内の官能基は、公知の方法、例えばComprehensive Organic Transformations (Richard C. Larock著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載の方法等を組み合わせることにより、目的の官能基へと変換することができる。
【００８３】
上記の各製造法において得られる生成物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等のような常法に従って単離、精製を行うことができる。
【００８４】
「生理的に許容される塩」とは、生理的に許容される酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩を意味する。具体的には、酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の無機アルカリ塩が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられ、また、有機塩基としての塩としては、例えばアンモニア、メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンとの塩が挙げられる。
【００８５】
式（Ｉ）で表される化合物及びその生理的に許容される塩は水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００８６】
また、式（Ｉ）で表される化合物は１個以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在しうる。これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体もまた本発明の化合物に包含される。
【００８７】
また、本発明の化合物は反応条件により塩、遊離酸又は遊離塩基の形で得られるが、これらの化合物は常法により所望の塩、遊離酸又は遊離塩基の形に変換することができる。
【００８８】
本発明の化合物又はその生理的に許容される塩は結晶であってもよく、これらは公知の結晶化法等により得ることができる。本発明の化合物又はその生理的に許容される塩が複数の結晶形をとりうる場合、あらゆる態様の結晶形のものも本発明の化合物に含まれる。
【００８９】
本発明の化合物において、光学異性体、立体異性体、回転異性体及び／又は位置異性体が存在しうる場合には、これらも本発明の化合物に含まれる。これらは光学活性な原料化合物からの合成、又は光学分割法、優先晶出法等の分離手法等の公知の方法により得ることができる。
【００９０】
本発明の化合物又はその生理的に許容される塩はMGAT阻害薬として使用する場合、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投与方法、患者の症状・年齢、処置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常１０ng/kg/日〜１０mg/kg/日、好ましくは０．１μg/kg/日〜１mg/kg/日、さらに好ましくは１μg/kg/日〜１００μg/kg/日を1日1回又は2回ないし3回に分けて投与する。また、数日〜数週に1回投与することもできる。あるいは、成人１人あたり、1μg/日〜1g/日、好ましくは10μg/日〜100mg/日、さらに好ましくは100μg/日〜10mg/日を1日1回又は2回ないし3回に分けて投与する。また、数日〜数週に1回投与することもできる。
【００９１】
本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ、本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
【００９２】
剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤及び顆粒剤は、周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤を溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤及び保存剤を添加してもよい。
【００９３】
これらの製剤は、本発明の化合物又はその生理的に許容される塩を０．０１重量％以上、好ましくは０．０５〜７０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
【実施例】
【００９４】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例および参考例において以下の略語を使用することがある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
Boc：tert-ブトキシカルボニル
【００９５】
参考例１：２−（シクロヘキシルアミノ）−３−フェニル−５，６、７、８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン  塩酸塩の製造
【化２６】
2014051434.tif 000027
工程(i)：
化合物I（65.88 g）に25％アンモニア水溶液（660 ml）を加え、2時間加熱還流を行った。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離後、水層を酢酸エチルで再度抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝5/3）で精製後、得られた粗精製物を再結晶（ヘキサン/ジエチルエーテル＝9/1）し、化合物II（37.67 g）を得た。
MS-APCI: m/z: 271 ([M+H]+).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.00 (br.s, 2H), 4.05 (q, J = 7.1, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.0, 2H), 2.26 (t, J = 6.0, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.1, 3H).
【００９６】
工程(ii)：
化合物II（19.3 g）のピリジン（165 ml）溶液にフェニルイソチオシアネート（17.1 ml）を加えた後、90℃で終夜加熱撹拌を行った。反応混合物を減圧濃縮後、トルエンを加えて再度減圧濃縮を行った。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄後、化合物III（26.75 g）を得た。化合物IIIをこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。
【００９７】
工程(iii)：
化合物III（26.75 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（320 ml）溶液に0℃で、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（10.6 ml）及びヨウ化メチル（4.9 ml）を加えた。反応混合物を0℃下0.5時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）で精製後、化合物IV（22.03 g）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.52-7.57 (m, 3H), 7.34-7.37 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.8, 2H), 2.65 (t, J = 5.7, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
【００９８】
工程(iv)：
化合物IV（5.0 g）の塩化メチレン（100 ml）溶液に無水硫酸マグネシウム（20 g）及び酢酸ナトリウム（2.31 g）を加えた。反応混合物を-70℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（9.89 g）の塩化メチレン（150 ml）溶液を滴下した。反応混合物を-70℃で3.5時間撹拌後、-30℃で10％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物V（6.15 g）を得た。化合物Vをこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。
【００９９】
工程(v)：
化合物V（980 mg）のジオキサン（19 ml）溶液にシクロヘキシルアミン（499 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（977 mg）及び４−ジメチルアミノピリジン（0.03 g）を加え、50℃で15時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製後、化合物VI（630 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.43-7.52 (m, 3H), 7.16-7.22 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5.8, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.97-1.98 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.25-1.33 (m, 2H), 0.92-1.06 (m, 3H).
【０１００】
工程(vi)：
化合物VI（630 mg）のジオキサン（5 ml）溶液に0℃で4 mol/l塩酸ジオキサン溶液（10 ml）を加えた。反応混合物を室温下2時間撹拌し、減圧濃縮後、ジクロロメタンを加えて再度減圧濃縮を行い、化合物VII（700 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.63-7.68 (m, 3H), 7.38-7.40 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.37-3.38 (m, 1H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.01-3.12 (m, 2H), 1.87-1.90 (m, 2H), 1.73-1.76 (m, 2H), 1.62-1.66 (m, 1H), 1.32-1.42 (m, 4H), 1.09-1.12 (m, 1H).
【０１０１】
実施例１：tert-ブチル ３−{[２−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３−フェニル−３、５、７、８−テトラヒドロピリド［４、３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル]カルボニル}アゼチジン−１−カルボキシレートの製造
【化２７】
2014051434.tif 000028
化合物VII（360 mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸（201 mg）、トリエチルアミン（0.416 mL）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（405 mg）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（619 mg）を加えた。反応混合物を25℃で15時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、実施例化合物１（335 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.50-7.59 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 2H), 5.03-5.09 (m, 1H), 3.68-4.18 (m, 9H), 3.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.45-2.51 (m, 2H), 1.67-1.69 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 3H), 1.36-1.37 (m, 9H), 0.95-1.26 (m, 5H). 
【０１０２】
実施例２：６−（アゼチジン−３−イルカルボニル）−２−（シクロヘキシルアミノ）−３−フェニル−５、６、７、８−テトラヒドロピリド［４、３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン  塩酸塩の製造
【化２８】
2014051434.tif 000029
実施例化合物１（270 mg）の1,4−ジオキサン（4 mL）溶液に、4 mol/L塩酸ジオキサン溶液（4 mL）を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、減圧濃縮後、実施例化合物２（330 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.53-7.60 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 2H), 4.01-4.45 (m, 10H), 3.50-3.58 (m, 2H), 2.58-2.72 (m, 2H), 1.66-1.73 (m, 2H), 1.47-1.58 (m, 3H), 0.99-1.30 (m, 5H).
【０１０３】
実施例３：６−［（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）カルボニル］−２−（シクロヘキシルアミノ）−３−フェニル−５、６、７、８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化２９】
2014051434.tif 000030
実施例化合物２（330 mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液にベンジルブロミド（0.065 mL）及びジイソプロピルエチルアミン（0.33 mL）を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製後、実施例化合物３（98 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.51-7.58 (m, 3H), 7.21-7.32 (m, 7H), 5.01-5.06 (m, 1H), 3.32-4.16 (m, 10H), 3.15-3.19 (m, 2H), 2.44-2.50 (m, 2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 3H), 0.99-1.23 (m, 5H).
【０１０４】
実施例４〜１６：
実施例３の方法に準じ、実施例２で合成した実施例化合物２を用いて、実施例４〜１６の化合物を合成した。
【化３０】
2014051434.tif 000031
【０１０５】
【表１】
2014051434.tif 000032
2014051434.tif 000033
2014051434.tif 000034
【０１０６】
参考例２：tert−ブチル ２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキシレートの製造
【化３１】
2014051434.tif 000035
工程(x)：
化合物III（5.64 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（60 ml）溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（2.28 g）及びヨウ化シクロヘキシル（3.50 g）を加えた。反応混合物を40℃で20時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、ヘキサン/酢酸エチル（1/1）で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製後、化合物VIII（4.15 g）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.50-7.53 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.34-1.42 (m, 4H), 1.23-1.28 (m, 1H).
【０１０７】
実施例１７：６−［（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）カルボニル］−２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４、３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化３２】
2014051434.tif 000036
工程(xi)〜(xiv)は、参考例１及び実施例１〜３の工程(vi)〜(ix)に準じて合成し、実施例１７の化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=7.50-7.56 (m, 3H), 7.19-7.32 (m, 7H), 4.26 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.37-3.75 (m, 8H), 3.19 (t, J = 7.36 Hz, 2H), 2.59-2.63 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 1.47-1.65 (m, 3H), 1.13-1.39 (m, 5H).
【０１０８】
実施例１８：６−［（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）カルボニル］−２−ペンチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化３３】
2014051434.tif 000037
工程(xv)：
化合物V（780 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を、窒素雰囲気下、-78℃に冷却し、2 mol/Lペンチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（1.0 mL）を滴下した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）で精製後、化合物XII（385 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.48-7.57 (m, 3H), 7.34-7.36 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.07-1.11 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 
【０１０９】
工程(xvi)〜(xix)は、参考例１及び実施例１〜３の工程(vi)〜(ix)に準じて合成し、実施例１８の化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD):δ(ppm)= 7.52-7.60 (m, 3H), 7.24-7.34 (m, 7H), 4.44 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.57-3.70 (m, 6H), 3.36-3.43 (m, 2H), 2.74-2.76 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.18-1.42 (m, 4H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０１１０】
参考例３：６−（アゼチジン−３−イルカルボニル）−２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４、３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩の製造
【化３４】
2014051434.tif 000038
化合物X（524 mg）にトルエン（10 ml）を加えて、氷水冷下で撹拌した。さらに、トリフルオロ酢酸（5 ml）を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、化合物XVI(630 mg)を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２５
【０１１１】
実施例１９：メチル （２Ｅ）−３−｛４−［（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロプ−２−エノアートの製造
【化３５】
2014051434.tif 000039
化合物XVI(135 mg) のジクロロメタン(2 mL)溶液に(E)-メチル3-(4-ホルミルフェニル)アクリレート (47 mg)及びジイソプロピルエチルアミン (0.050 mL) を加え、窒素雰囲気下25℃で30分間撹拌した後、NaBH(OAc)3 (53 mg) を加えた。反応混合物を25℃で15時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム: 1/10)で精製後、実施例化合物１９(34 mg) を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５９９
【０１１２】
実施例２０：（２Ｅ）−３−｛４−［（３−｛［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）メチル］フェニル｝プロプ−２−エン酸の製造
【化３６】
2014051434.tif 000040
実施例化合物１９(20 mg) のメタノール (3 mL) 溶液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を加えた。反応混合物を50℃で45分間撹拌した後、1 mol/L塩酸水溶液で中和し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム: 1/10) で精製後、実施例化合物２０(12 mg) を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.65-7.52 (m, 6H), 7.34-7.27 (m, 4H), 6.52-6.47 (m, 1H), 4.26-3.24 (m, 10H), 2.68-2.59 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.60-1.15 (m, 10H).
【０１１３】
実施例２１〜７５：
実施例３、実施例１７、実施例１９又は実施例２０の方法に準じ、実施例２１〜７５の化合物を合成した。
【化３７】
2014051434.tif 000041
【０１１４】
【表２】
2014051434.tif 000042
2014051434.tif 000043
2014051434.tif 000044
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2014051434.tif 000050
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2014051434.tif 000056
【０１１５】
実施例１７又は実施例１９の方法に準じ、実施例７６〜８３の化合物を合成した。
【化３８】
2014051434.tif 000057
【表３】
2014051434.tif 000058
【０１１６】
実施例８４：tert−ブチル ３−（｛［２−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］カルボニル｝アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの製造
【化３９】
2014051434.tif 000059
化合物VII（150 mg）にテトラヒドロフラン（8 ml）を加えて、氷水冷下で撹拌した。さらに、ジイソプロピルエチルアミン（312 mg）及びトリホスゲン（41 mg）を加えて、30分間撹拌した。この溶液に1-Boc-3-(アミノ)アゼチジン（103 mg）のテトラヒドロフラン（1 ml）溶液を加え、50℃で7時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1→酢酸エチル）で精製後、実施例化合物８４（90 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD):δ(ppm)= 7.90 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H), 4.42-4.45 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.12-4.16 (m, 2H), 3.89-3.91 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.29-3.31 (m, 1H), 2.61-2.64 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.31-1.34 (m, 2H), 1.09-1.14 (m, 3H).
【０１１７】
実施例８５：２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル］−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−カルボキサミドの製造
【化４０】
2014051434.tif 000060
実施例化合物８４（100 mg）にトルエン（3 ml）を加えて、氷水冷下で撹拌した。さらに、トリフルオロ酢酸（1 ml）を加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣にジエチルエーテル（5 ml）を加えて析出した固体を濾過した。得られた固体にN,N-ジメチルホルムアミド（5 ml）及び炭酸カリウム（87 mg）を加えて室温にて撹拌した。4-フルオロベンジルブロミドのN,N-ジメチルホルムアミド（1 ml）溶液を滴下して、4時間撹拌した。反応混合物に水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝1/20）で精製後、実施例化合物８５（37 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD):δ(ppm)= 7.55-7.67 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.01-7.07 (m, 2H), 4.34-4.41 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.86-3.93 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 6H), 3.07-3.11 (m, 2H), 2.61-2.64 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 3H), 1.29-1.39 (m, 2H), 1.06-1.19 (m, 3H).
【０１１８】
実施例８６：６−［（１−ベンジルアゼチジン−２−イル）カルボニル］−２−（シクロヘキシルアミノ）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化４１】
2014051434.tif 000061
化合物VII（５４ mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（３ mL）溶液に1-ベンジルアゼチジン-２-カルボン酸（３４ mg）、ジイソプロピルエチルアミン（５８ mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（34 mg）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（43 mg）を加えた。反応混合物を25℃で6時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝５/９５）で精製し、実施例化合物８６（51 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ(ppm) = 7.55-7.67 (m, 3H), 7.15-7.35 (m, 7H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 2H), 1.81-1.83 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 3H), 1.32-1.34 (m, 2H), 1.10-1.15 (m, 3H).
【０１１９】
薬理試験
本発明の代表的化合物についてその薬理作用を調べた。
【０１２０】
試験例１：
（１）ヒトMGAT2リコンビナントタンパクの調製
文献（American Journal of Physiology, 285, E927-E937, 2003）記載のヒトMGAT2遺伝子を、定法に従って細胞株に導入し、ヒトMGAT2リコンビナントタンパクを調製した。
【０１２１】
（２）ヒトMGAT活性測定
2μLの所定の濃度の供試化合物を含むDMSO溶液を2.0 mLエッペンドルフチューブに添加した。該チューブに0.88 mg/mL BSA、2.3 mM MgCl2、60μM 14C-パルミトイル-CoA（GEヘルスケア）、1.59mg/mLヒトMGAT2リコンビナントタンパクを含む22mMトリス溶液（pH7.4）を198μL添加し、37℃、5分間保温した。5分後、チューブに25μMモノオレイン2μLを添加し、更に37℃、5分間保温した。10分後チューブに0.167 mLのイソプロパノールを添加し、更に、1.35 mLのマイクロシンチE（パーキンエルマー）を添加し、再び振とうした後、放射活性を定量した。
【０１２２】
DMSO溶液を添加したときのMGAT活性をAとし、供試化合物を添加したときのMGAT活性をBとした場合において、該供試化合物のMGAT活性阻害率（%)を{1-(B/A)}×100(%)と算出した。添加濃度をX、阻害率をYとして近似式：Y=100/(1+exp{-s*[log(X)-log(a)]})から50%阻害濃度aを求めた（ここに、sは変曲点の傾きを表す）。こうして求めた50%阻害濃度aをIC50として表４に記載した。
【０１２３】
【表４】
2014051434.tif 000062
【０１２４】
試験例２：小腸における脂肪吸収阻害作用
本発明の二環性ピリミジン化合物の小腸における脂肪吸収阻害作用は、以下のように確認できる。
マウス（ICR、８−９週齢、オス、日本エスエルシー）を一晩（約24時間）絶食し、被験化合物（例えば30 mg/kg）を5%メチルセルロース液に懸濁し、投与する。10分後、イントラリピッド20%（テルモ）（10 mL/kg）を強制経口投与する（この時点を0分とする）。尾静脈から経時的採血（0, 1, 2, 3, 4 hr）を行い、トリグリセライドE-テストワコーを用いて血漿中トリグリセライド（TG）濃度の推移を測定する。上記の方法により、溶媒投与群での血漿TGの推移と比較することで被験化合物の血漿TGの上昇を抑制する効果が確認できる。
【０１２５】
以上の結果から、本発明の化合物はMGAT阻害薬としての作用を有し、MGAT関連疾患の予防剤及び／又は治療剤としての効果が期待される。
【産業上の利用可能性】
【０１２６】
本発明の二環性ピリミジン誘導体及びその生理的に許容される塩は、MGAT阻害作用を有し、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高VLDL血症、高脂肪酸血症、糖尿病及び動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。