(57)【要約】      （修正有）【課題】ホスホジエステラーゼ４阻害作用を有し、かつ、安全性の高いケトン誘導体の提供。【解決手段】一般式（１）2014198668.tif 000118［式中、Ａは、ピラゾロ[1，5‐a]ピリジン又は、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、Ｒ１はＣ１−６アルキル基など、Ｒ２はＣ１−６アルコキシ基など、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子、Ｒ６はＣ１−６アルキル基、ｍは０又は１を表し、ｎは０又は１を表すを表す]で表される新規なケトン誘導体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2014198668.tif 000112
［式中、Ａは以下のａ）又はｂ）
【化２】
2014198668.tif 000113
で表される縮合芳香族複素環基を表し、
Ｒ１はＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１０アラルキル基、又は以下のｘ）若しくはｙ）
【化３】
2014198668.tif 000114
で表される基を表し、
Ｒ２はＣ１−６アルコキシ基、１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を表し、
Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ６はＣ１−６アルキル基を表し、
ｍは０又は１を表し、ｎは０又は１を表す］
で表されるケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａ）又は（１ｂ）
【化４】
2014198668.tif 000115
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは前述と同義］
で表される請求項１記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａａ）又は（１ｂｂ）
【化５】
2014198668.tif 000116
［式中、Ｒ１ａはＣ１−６アルキル基、又は以下のｘ）若しくはｙ）
【化６】
2014198668.tif 000117
で表される基を表し、Ｒ４ａ及びＲ５ａはハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｍ及びｎは前述と同義］
で表される請求項２記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
一般式（１）で表される化合物が、
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メチルアミノピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸メチル、
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メチルアミノピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル、
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メトキシピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸メチル、
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メトキシピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-8-メチルアミノ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル
3-クロロ-5-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メトキシピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸ピバロイルオキシメチル、
4-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-7-メチルチオピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
4-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-7-メチルスルフィニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
4-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-7-メチルスルホニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、又は
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メトキシピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル
である請求項１記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬外用剤。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症若しくはパーキンソン病の治療又は予防薬。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬の治療又は予防用外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤として有用なケトン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcycliｃ ＡＭＰ(cＡＭＰ)、及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜１１までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
【０００３】
ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ１０Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ１０阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。ＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病などの治療薬として期待されているが、ＰＤＥ４阻害剤には嘔吐、血管炎などの全身性の副作用が知られており、また外用剤であってもそのリスクがあることが知られている（非特許文献１）。
【０００４】
ところで、局所では活性を有し、体内に入ると速やかに代謝されて不活化するか、または活性が低くなるような全身性副作用を軽減する目的で開発された抗炎症ステロイドが近年開発されている（非特許文献２）。
【０００５】
これまでに、ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジン誘導体が特許文献３〜７に開示されているが、本出願化合物である炭素鎖を介してピリジン環とピラゾロピリジン環が連結し、且つエステル基を有する化合物は報告されていない。また、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキソシン、ベンゾジオキセピン、インドール、トリアゾロピリジンといった複素環を基本骨格としたＰＤＥ阻害剤が報告されているが（特許文献８〜１６）、本出願化合物の特徴であるピラゾロピリジン及びイミダゾピリジンを基本骨格とし、且つエステル基を有する化合物は報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−３６３１０３号公報
【特許文献３】再公表ＷＯ９８１４４４８号公報
【特許文献４】特開平１０−１０９９８８号公報
【特許文献５】特開２００６−１１７６４７号公報
【特許文献６】特開２００６−１０９１３８号公報
【特許文献７】ＷＯ２００８０２９８２９号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ２００３０６６０４４号パンフレット
【特許文献９】ＵＳ２００２１２８２９０号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ９９３７６４０号パンフレット
【特許文献１１】ＷＯ９９１６７６８号パンフレット
【特許文献１２】ＷＯ９６３６６２４号パンフレット
【特許文献１３】特開２００４−１９６７８５号公報
【特許文献１４】ＷＯ９８２２４５５号パンフレット
【特許文献１５】ＷＯ９７４８６９７号パンフレット
【特許文献１６】ＷＯ２００８１２５１１１号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Annette M Doherty, Current Opinion in Chemical Biology, 3, 466 (1999).
【非特許文献２】M.. Omar F. Khan and Henry J. Lee, Chemical Review, 109, 5131 (2008).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ４阻害作用を有する一方、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化するため安全性の高いケトン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、優れたホスホジエステラーゼ４阻害作用を有し、かつ、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱する、安全性の高い化合物の創製を目指し、鋭意研究を重ねた結果、新規なケトン誘導体が強力なＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化することを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、第１発明は、一般式（１）
【００１１】
【化１】
2014198668.tif 000002
［式中、Ａは以下のａ）又はｂ）
【００１２】
【化２】
2014198668.tif 000003
で表される縮合芳香族複素環基を表し、
Ｒ１はＣ１−６アルキル基、Ｃ７−１０アラルキル基、又は以下のｘ）若しくはｙ）
【００１３】
【化３】
2014198668.tif 000004
で表される基を表し、
Ｒ２はＣ１−６アルコキシ基、１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基を表し、
Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ６はＣ１−６アルキル基を表し、
ｍは０又は１を表し、ｎは０又は１を表す］
で表されるケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
【００１４】
また、第２発明は、一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａ）又は（１ｂ）
【００１５】
【化４】
2014198668.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは前述と同義］
で表される第１発明記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
【００１６】
また、第３発明は、一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａａ）又は（１ｂｂ）
【００１７】
【化５】
2014198668.tif 000006
［式中、Ｒ１ａはＣ１−６アルキル基、又は以下のｘ）若しくはｙ）
【００１８】
【化６】
2014198668.tif 000007
で表される基を表し、Ｒ４ａ及びＲ５ａはハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｍ及びｎは前述と同義］
で表される第２発明記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
【００１９】
また、第４発明は、一般式（１）で表される化合物が、
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メチルアミノピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸メチル、
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メチルアミノピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル、
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メトキシピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸メチル、
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メトキシピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-8-メチルアミノ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル、
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メトキシピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸ピバロイルオキシメチル、
4-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-7-メチルチオピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル、
4-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-7-メチルスルフィニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル、
4-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-7-メチルスルホニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル、又は
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メトキシピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチルエステル
である第１発明記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
【００２０】
また、第５発明は、第１発明〜第４発明のいずれかに記載のピリジン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、第６発明は、第１発明〜第４発明のいずれかに記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬外用剤に関する。
また、第７発明は、第１発明〜第４発明のいずれかに記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬吸入剤に関する。
また、第８発明は、第１発明〜第４発明のいずれかに記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬の治療又は予防用外用剤に関する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明に関わる新規なケトン誘導体、それらの付加塩及びそれらの水和物は、優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化するため、局所投与に適している。特に、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アトピー性皮膚炎及び乾癬などの予防または治療薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明において、
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
「Ｃ７−１０アラルキル基」とは、フェニル基で置換された炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数1〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
「１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、１若しくは２個の炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基により置換されていてもよいアミノ基であり、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基などを挙げることができる。
「Ｃ１−６アルキルスルファニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルファニル基であり、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、sec-ブチルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基などを挙げることができる。
「炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルフィニル基であり、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、sec-ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基などを挙げることができる。
「炭素数１〜６のアルキルスルホニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルホニル基であり、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基などを挙げることができる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００２３】
本発明における薬理学的に許容される塩として、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩を挙げることができる。
【００２４】
本発明において、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基並びに以下のｘ）及びｙ）
【００２５】
【化７】
2014198668.tif 000008
で表される基が好ましく、Ｃ１−６アルキル基が更に好ましく、メチル基及びエチル基が特に好ましい。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基及びＣ１−６アルキルスルホニル基が好ましく、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルキルアミノ基が更に好ましく、メトキシ基及びメチルアミノ基が特に好ましい。
Ｒ３は、水素原子及びハロゲン原子が好ましい。
Ｒ４は、水素原子及びハロゲン原子が好ましく、ハロゲン原子が更に好ましく、塩素原子が特に好ましい。
Ｒ５は、水素原子及びハロゲン原子が好ましく、ハロゲン原子が更に好ましく、塩素原子が特に好ましい。
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
一般式（１）で表される化合物が式（１ａ）及び式（１ａａ）で表される場合、Ｒ３は水素原子が特に好ましい。
一般式（１）で表される化合物が式（１ｂ）及び式（１ｂｂ）で表される場合、Ｒ３はハロゲン原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
【００２６】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明化合物の代表的な製造法について説明する。
【００２７】
本発明の一般式（１ａａ）で表される化合物のうち、R3が水素原子、ｎ＝０である化合物、すなわち一般式（１ｃ）
【００２８】
【化８】
2014198668.tif 000009
[式中、R１a、R２、R４a、R５a、ｍ及びｎは前述と同義]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ａにより製造することができる。
＜合成経路Ａ＞
【００２９】
【化９】
2014198668.tif 000010
【００３０】
合成経路Ａで一般式（３a）で表される化合物は、一般式（２a）で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）と作用させることによって製造することができる（工程Ａ-１）。
反応は一般式（２a）で表される化合物をジクロロメタンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨのジクロロメタン溶液を作用させることが好ましい。
【００３１】
合成経路Ａで一般式（４a）で表される化合物は一般式（３a）で表される化合物と一般式（１３）
【００３２】
【化１０】
2014198668.tif 000011
[式中、Ｒ７はＣ１−６アルキル基、若しくはベンジル基、Proはパラメトキシベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのアルコール保護基を表し、ｍは前述と同義]
で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる（工程Ａ−２）。
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基又は、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。
【００３３】
合成経路Ａで一般式（５a）で表される化合物は、一般式（４a）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−３）。
反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させて行うことができる。
【００３４】
合成経路Ａで一般式（６a）表される化合物は、一般式（５a）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ａ−４）。
反応は、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、100℃〜160℃に加熱して行うことができる。
【００３５】
合成経路Ａで一般式（７a）で表される化合物は、一般式（６a）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ａ−５）。
反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体を用いた酸化、酸化クロム、二酸化マンガンなどの金属酸化剤を用いた酸化、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化又はデス−マーチン酸化などの超原子価ヨウ素酸化剤を用いた酸化により行うことができる。反応温度としては‐78℃〜100℃にて行うことができる。
また、２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン1‐オキシル（ＴＥＭＰＯ）、1‐メチルアザアダマンタンＮ‐オキシル（1‐Ｍｅ‐ＡＺＡＤＯ）を用い、場合によっては再酸化剤として次亜塩素酸ナトリウム、ビスアセトキシヨードベンゼンを用いた酸化により行うこともできる。この場合、反応温度としては0℃〜常温にて行うことができる。
【００３６】
合成経路Ａで一般式（８a）で表される化合物は一般式（７a）で表される化合物と一般式（１４）
【００３７】
【化１１】
2014198668.tif 000012
[式中、MはLi, MgCl, MgBr又はMgIを表し、R4a及びR5aは前述と同義]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程A-６）。
反応はTHF、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの溶媒を用い、−78℃〜常温にて行うことができる。
【００３８】
合成経路Ａで一般式（９a）で表される化合物は一般式（８a）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ａ−７）。
反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えば工程Ａ−５と同様にして行うことができる。
【００３９】
合成経路Ａで一般式（１０a）で表される化合物は、一般式（９a）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ａ−８）。
反応は、Ｐｒｏがパラメトキシベンジル基の場合、トリフルオロ酢酸などの酸を用い、好ましくはアニソール存在下、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、０℃〜常温にて行うことができる。また、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）などの酸化剤を用い、水存在下ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃〜常温にて行うこともできる。Ｐｒｏがメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、トリフルオロ酢酸又は塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルを用い、０℃〜常温にて行うことができる。Ｐｒｏがｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸を用い、アセトニトリル又はＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜常温にて行うことができる。
【００４０】
合成経路Ａで一般式（１１a）で表される化合物は一般式（１０a）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ａ−９）。
反応は、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。
また、一般式（８a）で表される化合物を脱保護した後、酸化することによって製造することもできる（工程Ａ−１２）。
反応は、それぞれ、工程Ａ−８、工程Ａ−５と同様に行うことができる。
【００４１】
合成経路Ａで一般式（１２a）で表される化合物は一般式（１１a）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程A-１０）。
反応は、ｔ−ブタノール、THF、又はDMSOと水との混合溶媒中、２−メチル−2ブテン及びリン酸二水素ナトリウム存在下、亜塩素酸ナトリウムを用いて行うことができる。
【００４２】
合成経路Ａで一般式（１ｃ）で表される化合物は一般式（１２a）で表される化合物と一般式（１５）
【００４３】
【化１２】
2014198668.tif 000013
[Ｘは塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子を表し、Ｒ１ａは前述と同義]
で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる（工程A-１１）。
反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下、０℃〜加熱還流下にて行うことができる。
また、一般式（１ｃ）で表される化合物のＲ１ａがメチル基の場合は、一般式（１２ａ）で表される化合物とジアゾメタン若しくはトリメチルシリルジアゾメタンを反応させることによって製造することもできる。
ジアゾメタンの場合、反応はジエチルエーテルなどの溶媒中、０℃〜常温にて行うことができる。トリメチルシリルジアゾメタンの場合、反応はメタノール存在下、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどの溶媒中、０℃〜常温にて行うことができる。
【００４４】
また、一般式（１ｃ）で表される化合物のＲ１ａが以下のｘ）若しくはｙ）
【００４５】
【化１３】
2014198668.tif 000014
[式中、Ｒ６は前述と同義]
で表される基の場合、一般式（１２ａ）で表される化合物と一般式（ｘ−１）若しくは一般式（ｙ−１）
【００４６】
【化１４】
2014198668.tif 000015
[式中、Ｒ６及びＸは前述と同義]
で表される化合物を塩基存在下にて反応させて製造することができる。
反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下、０℃〜加熱還流下にて行うことができる。
【００４７】
本発明の一般式（１ａａ）で表される化合物のうち、Ｒ３が水素原子、ｍ＝０、ｎ＝０である化合物、すなわち一般式（１ｄ）
【００４８】
【化１５】
2014198668.tif 000016
[式中、R１a、R２、R４a及びR５aは前述と同義]
で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｂによって製造することもできる。
＜合成経路Ｂ＞
【００４９】
【化１６】
2014198668.tif 000017
【００５０】
合成経路Ｂで一般式（４ｂ）
【００５１】
【化１７】
2014198668.tif 000018
[式中、Ｒ８はC1-6アルキル基、あるいは２つのR８が連結してC２−４のメチレン鎖（メチレン鎖上にC1-６アルキル基を有してもよい）を形成し、Ｒ2及びＲ７は前述と同義]
で表される化合物は一般式（３ｂ）で表される化合物と一般式（１６）
【００５２】
【化１８】
2014198668.tif 000019
[式中、R７及びR８は前述と同義]
で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。
反応は、工程Ａ−２と同様にして行うことができる。
【００５３】
合成経路Ｂで一般式（５ｂ）で表される化合物は、一般式（４ｂ）で表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−２）。
反応は、工程Ａ−３と同様にして行うことができる。
【００５４】
合成経路Ｂで一般式（６ｂ）で表される化合物は、一般式（５ｂ）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｂ−３）。
反応は、工程Ａ−４と同様にして行うことができる。
【００５５】
合成経路Ｂで一般式（７ｂ）で表される化合物は一般式（６ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−４）。
反応は、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。
【００５６】
合成経路Ｂで一般式（８ｂ）で表される化合物は一般式（７ｂ）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−５）。
反応は、工程Ａ−６と同様にして行うことができる。
【００５７】
合成経路Ｂで一般式（９ｂ）で表される化合物は一般式（８ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−６）。
反応は、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。
【００５８】
合成経路Ｂで一般式（１０ｂ）で表される化合物は一般式（９ｂ）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｂ−７）。
反応は、アセトン中、パラトルエンスルホン酸一水和物、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（PPTS）などの酸触媒を用い、常温〜加熱還流下に作用させるか、又は塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルなどを用い０℃〜常温下に行うことができる。
【００５９】
合成経路Ｂで一般式（１１ｂ）で表される化合物は一般式（１０ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−８）。
反応は、工程Ａ−１０と同様にして行うことができる。
【００６０】
合成経路Ｂで一般式（１ｄ）で表される化合物は一般式（１１ｂ）で表される化合物と一般式（１５）で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−９）。
反応は、工程Ａ−１１と同様にして行うことができる。
【００６１】
合成経路Ｂで一般式（７ｂ）で表される化合物のうち、Ｒ２がＣ１−６アルコキシ基、１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基である化合物、すなわち一般式（７ｃ）
【００６２】
【化１９】
2014198668.tif 000020
[式中、Ｒ２ａはＣ１−６アルコキシ基、１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基を表し、Ｒ８は前述と同義]
で表される化合物は、下記に示す合成経路Ｃによって製造することもできる。
＜合成経路Ｃ＞
【００６３】
【化２０】
2014198668.tif 000021
【００６４】
合成経路Ｃで一般式（３ｃ）で表される化合物は、一般式（２ｃ）で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ-１）。
反応は、工程Ａ−１と同様にして行うことができる。
【００６５】
合成経路Ｃで一般式（４ｃ）で表される化合物は、一般式（３ｃ）と一般式（１６）で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−２）。
反応は、工程Ａ−２と同様にして行うことができる。
【００６６】
合成経路Ｃで一般式（５ｃ）で表される化合物は、一般式（４ｃ）で表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ｃ−３）。
反応は、工程Ａ−３と同様にして行うことができる。
【００６７】
合成経路Ｃで一般式（６ｃ）で表される化合物は、一般式（５ｃ）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ−４）。
反応は、工程Ａ−４と同様にして行うことができる。
【００６８】
合成経路Ｃで一般式（１７）
【００６９】
【化２１】
2014198668.tif 000022
[式中、Ｐｒｏ’はパラメトキシベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのアルコール保護基を表し、Ｒ８は前述と同義]
で表される化合物は、一般式（６ｃ）で表される化合物を各種アルコール保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｃ−５）。
反応は、Ｐｒｏ’がパラメトキシベンジル基の場合、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムなどを塩基として用い、ＤＭＦ，ＴＨＦ，ジエチルエーテルなどの溶媒中、パラメトキシベンジルクロリド若しくはパラメトキシベンジルブロミドを用い、０℃〜常温にて行うことができる。Ｐｒｏ’がテトラヒドロピラニル基の場合、ジヒドロピランをパラトルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃〜常温下に作用させることが好ましい。Ｐｒｏ’がメトキシメチル基の場合、水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどを塩基として用い、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの溶媒中、クロロメチルメチルエーテル若しくはブロモメチルメチルエーテルを用い、０℃〜常温にて行うことができる。Ｐｒｏ’がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル保護基の場合、イミダゾール、トリエチルアミンなどの塩基を用い、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの溶媒中、対応するアルキルシリルクロリド、アルキルシリルブロミド若しくはアルキルシリルトリフルオロメタンスルホネートを用い、０℃〜常温にて行うことができる。
【００７０】
合成経路Ｃで一般式（１８）
【００７１】
【化２２】
2014198668.tif 000023
[式中、Ｘaはハロゲン原子を表し、Ｒ８及びＰｒｏ’は前述と同義]
で表される化合物は、一般式（１７）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｃ−６）。
反応は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）などの塩基を、ＴＨＦやＣＰＭＥなどの溶媒中、-78℃〜０℃で反応させた後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ−スクシンコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，２−ジブロモエタン、臭素、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、ヨウ素、１，２−ジヨードエタンなどのハロゲン化剤を作用させて、-78℃〜常温で行うことができる。
【００７２】
合成経路Ｃで一般式（１９）で表される化合物は、一般式（１８）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｃ−７）。
反応は、工程Ａ−８と同様にして行うことができる。
【００７３】
合成経路Ｃで一般式（２０）で表される化合物は、一般式（１９）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｃ−８）。
反応は、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。
【００７４】
合成経路Ｃで一般式（７ｃ）で表される化合物は、一般式（２０）で表される化合物をアルコキシ化、アミノ化、スルファニル化することによって製造することができる（工程Ｃ−９）。
反応は、Ｒ２ａがＣ１−６アルコキシ基の場合、対応するアルコール（Ｒ２ａ−Ｈで表される化合物）のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩を用い、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、好ましくは対応するアルコールを溶媒として用い、常温から８０℃にて行うことができる。Ｒ２ａが１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基の場合、対応するアミン（Ｒ２ａ−Ｈで表される化合物）を用い、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどの溶媒中、常温から８０℃にて行うことができる。Ｒ２ａがＣ１−６アルキルスルファニル基の場合、対応するチオール（Ｒ２ａ−Ｈで表される化合物）のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩を用い、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどの溶媒中、常温から８０℃にて行うことができる。
【００７５】
合成経路Ａで一般式（７ａ）で表される化合物のうち、Ｒ２がＣ１−６アルコキシ基、１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基である化合物、すなわち一般式（７ｄ）
【００７６】
【化２３】
2014198668.tif 000024
[Ｒ２ａ及びＰｒｏは前述と同義]
で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｄによって製造することもできる。
＜合成経路Ｄ＞
【００７７】
【化２４】
2014198668.tif 000025
【００７８】
合成経路Ｄで一般式（４ｄ）で表される化合物は、一般式（３ｃ）で表される化合物と一般式（１３）で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる（工程Ｄ-１）。
反応は、工程Ａ−２と同様にして行うことができる。
【００７９】
合成経路Ｄで一般式（５ｄ）で表される化合物は、一般式（４ｄ）で表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ｄ−２）。
反応は、工程Ａ−３と同様にして行うことができる。
【００８０】
合成経路Ｄで一般式（６ｄ）で表される化合物は、一般式（５ｄ）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｄ−３）。
反応は、工程Ａ−４と同様にして行うことができる。
【００８１】
合成経路Ｃで一般式（１７ｄ）で表される化合物は、一般式（６ｄ）で表される化合物を各種アルコール保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｄ−４）。
反応は、工程Ｃ−５と同様にして行うことができる。
【００８２】
合成経路Ｄで一般式（１８ｄ）で表される化合物は、一般式（１７ｄ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｄ−５）。
反応は、工程Ｃ−６と同様にして行うことができる。
【００８３】
合成経路Ｄで一般式（１９ｄ）で表される化合物は、一般式（１８ｄ）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｄ−６）。
反応は、工程Ｃ−７と同様にして行うことができる。
【００８４】
合成経路Ｄで一般式（２０ｄ）で表される化合物は、一般式（１９ｄ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｄ−７）。
反応は、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。
【００８５】
合成経路Ｄで一般式（７ｄ）で表される化合物は、一般式（２０ｄ）で表される化合物をアルコキシ化、アミノ化、スルファニル化することによって製造することができる（工程Ｄ−８）。
反応は、工程Ｃ−９と同様にして行うことができる。
【００８６】
本発明の一般式（１ｂｂ）で表される化合物のうち、Ｒ３が塩素原子、ｎ＝０である化合物、すなわち一般式（１e）
【００８７】
【化２５】
2014198668.tif 000026
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びｍは前述と同義]
で表される化合物は、下記に示す合成経路Ｅによって製造することができる。
＜合成経路Ｅ＞
【００８８】
【化２６】
2014198668.tif 000027
【００８９】
合成経路Ｅで一般式（２２）で表される化合物は、一般式（２１）で表される化合物と一般式（３３）
【００９０】
【化２７】
2014198668.tif 000028
[式中、Ｒ７、Ｘ及びｍは前述と同義]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−１）。
反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどを溶媒として用い、常温〜加熱還流下にて行うことができる。
【００９１】
合成経路Ｅで一般式（２３）で表される化合物は、一般式（２２）で表される化合物を塩素化することにより製造することができる（工程Ｅ−２）。
反応は、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの溶媒中、ＮＣＳなどの塩素化剤を用い、常温〜１００℃にて行うことができる。
【００９２】
合成経路Ｅで一般式（２４）で表される化合物は、一般式（２３）で表される化合物を臭素化することにより製造することができる（工程Ｅ−３）。
反応は、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの溶媒中、ＮＢＳなどの臭素化剤を用い、常温〜１００℃にて行うことができる。
【００９３】
合成経路Ｅで一般式（２５）で表される化合物は、一般式（２４）で表される化合物を還元することにより製造することができる（工程Ｅ−４）。
反応は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４―ジオキサンなどの溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物を用い、−78℃〜常温にて行うことができる。
また、一般式（２４）で表される化合物を混合酸無水物に誘導後、還元することによって製造することもできる。反応は、まずメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を０℃〜加熱還流下に作用させてカルボン酸を得た後、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの溶媒中、塩基としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどを加え、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル、クロロ蟻酸イソブチルなどを０℃〜常温にて作用させて混合酸無水物とし、そのＴＨＦ溶液を水素化ホウ素ナトリウム水溶液に加え、０℃〜常温にて行うことができる。
【００９４】
合成経路Ｅで一般式（２６）で表される化合物は、一般式（２５）で表される化合物を保護することによって製造することができる（工程Ｅ−５）。
反応は、工程Ｃ−５と同様にして行うことができる。
また、一般式（２２）で表される化合物を還元、保護、塩素化、臭素化の順で反応にふすことによって製造することもできる（工程Ｅ−１３）。
反応は、それぞれ、工程Ｅ−４、工程Ｅ−５、工程Ｅ−２、工程Ｅ−３と同様にして行うことができる。
【００９５】
合成経路Ｅで一般式（２７）で表される化合物は、一般式（２６）で表される化合物をホルミル化することによって製造することができる（工程Ｅ−６）。
反応は、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどを用い、−７８℃〜０℃にてハロゲン−リチウム交換反応を行った後、ＤＭＦ、蟻酸エチルなどのホルミル化剤を作用させ、−７８℃〜常温にて行うことができる。
【００９６】
合成経路Ｅで一般式（２８）で表される化合物は、一般式（２７）で表される化合物に一般式（１４）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−７）。
反応は、工程Ａ−６と同様にして行うことができる。
【００９７】
合成経路Ｅで一般式（２９）で表される化合物は、一般式（２８）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｅ−８）。
反応は、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。
【００９８】
合成経路Ｅで一般式（３０）で表される化合物は、一般式（２９）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｅ−９）。
反応は工程Ａ−８と同様にして行うことができる。
【００９９】
合成経路Ｅで一般式（３１）で表される化合物は、一般式（３０）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｅ−１０）。
反応は、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。
また、一般式（２８）で表される化合物を脱保護した後、続いて酸化することによって製造することもできる（工程Ｅ−１４）。
反応は、それぞれ、工程Ａ−８、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。
【０１００】
合成経路Ｅで一般式（３２）で表される化合物は、一般式（３１）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｅ−１１）。
反応は、工程Ａ−１０と同様にして行うことができる。
【０１０１】
合成経路Ｅで一般式（１e）で表される化合物は、一般式（３２）で表される化合物を一般式（１５）で表される化合物と塩基存在下にて反応させることにより製造することができる（工程Ｅ−１２）。
反応は、工程Ａ−１１と同様にして行うことができる。
本発明の一般式（１ｂｂ）で表される化合物のうち、Ｒ２が１個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｒ３が塩素原子、ｎ＝０である化合物、すなわち一般式（１ｆ）
【０１０２】
【化２８】
2014198668.tif 000029
[式中、Ｒ９はＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５a及びｍは前述と同義]
で表される化合物は、下記に示す合成経路Ｆによって製造することもできる。
＜合成経路Ｆ＞
【０１０３】
【化２９】
2014198668.tif 000030
【０１０４】
合成経路Ｆで一般式（３４）で表される化合物は、一般式（２１ｆ）で表される化合物と一般式（３３）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−１）。
反応は、工程Ｅ−１と同様にして行うことができる。
【０１０５】
合成経路Ｆで一般式（３５）
【０１０６】
【化３０】
2014198668.tif 000031
[式中、Ｒ１０はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの一般的なアミノ基の保護基を表し、Ｒ７及びｍは前述と同義]
で表される化合物は、一般式（３４）で表される化合物を保護することによって製造することができる（工程Ｆ−２）。
反応は、Ｒ１０がＢｏｃ基の場合、たとえばジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦなどの溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの塩基を加え、さらに場合によっては４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを０℃〜加熱還流下にて行うことができる。また、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの溶媒中、一般式（３４）で表される化合物とジ−ｔ−ブチルジカーボネートの混合物に塩基としてＬＨＭＤＳ若しくはＮａＨＭＤＳを加え、0℃〜常温にて反応させることもできる。Ｒ１０がＣｂｚ基の場合、たとえば１，４−ジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液若しくは炭酸ナトリウム水溶液を加え、ベンジルオキシカルボニルクロリドを０℃〜常温にて反応させることによって製造することができる。Ｒ１０がメトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基の場合、たとえばＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を加え、メトキシカルボニルクロリド若しくはエトキシカルボニルクロリドを０℃〜加熱還流下にて反応させることによって製造することができる。
【０１０７】
合成経路Ｆで一般式（３６）で表される化合物は、一般式（３５）で表される化合物と一般式（３７）
【０１０８】
【化３１】
2014198668.tif 000032
[式中、Ｒ９及びＸは前述と同義]
を反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−３）。
反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの溶媒中、塩基として水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムなどを用い、０℃〜常温にて行うことができる。
【０１０９】
合成経路Ｆで一般式（２３ｆ）で表される化合物は、一般式（３６）で表される化合物を塩素化することによって製造することができる（工程Ｆ−４）。
反応は、工程Ｅ−２と同様にして行うことができる。
【０１１０】
合成経路Ｆで一般式（２４ｆ）で表される化合物は、一般式（２３ｆ）で表される化合物を臭素化することによって製造することができる（工程Ｆ−５）。
反応は、工程Ｅ−３と同様にして行うことができる。
【０１１１】
合成経路Ｆで一般式（２５ｆ）で表される化合物は、一般式（２４ｆ）で表される化合物を還元することにより製造することができる（工程Ｆ−６）。
反応は、工程Ｅ−４と同様にして行うことができる。
【０１１２】
合成経路Ｆで一般式（２６ｆ）で表される化合物は、一般式（２５ｆ）で表される化合物を保護することによって製造することができる（工程Ｆ−７）。
反応は、工程Ｃ−５と同様にして行うことができる。
また、一般式（３６）で表される化合物を還元、保護、塩素化、臭素化の順で反応にふすことによって製造することもできる（工程Ｆ−１５）。
反応は、それぞれ、工程Ｅ−４、工程Ｅ−５、工程Ｅ−２、工程Ｅ−３と同様にして行うことができる。
【０１１３】
合成経路Ｆで一般式（２７ｆ）で表される化合物は、一般式（２６ｆ）で表される化合物をホルミル化することによって製造することができる（工程Ｆ−８）。
反応は、工程Ｅ−６と同様にして行うことができる。
【０１１４】
合成経路Ｆで一般式（２８ｆ）で表される化合物は、一般式（２７ｆ）で表される化合物に一般式（１４）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−９）。
反応は、工程Ａ−６と同様にして行うことができる。
【０１１５】
合成経路Ｆで一般式（２９ｆ）で表される化合物は、一般式（２８ｆ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｆ−１０）。
反応は、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。
【０１１６】
合成経路Ｆで一般式（３０ｆ）で表される化合物は、一般式（２９ｆ）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｆ−１１）。
Ｒ１０の除去は、Ｒ１０がＢｏｃ基の場合、トリフルオロ酢酸又は塩化水素を含有するメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルを用い、０℃〜常温にて反応させることができる。Ｒ１０がＣｂｚ基の場合、エタノール、メタノール、ＴＨＦ，酢酸エチルなどの溶媒中、触媒としてパラジウム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などを用い、水素雰囲気下（常圧〜中圧）、常温にて行うことができる。Ｒ１０がメトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基の場合、臭化水素酸−酢酸、トリメチルシリルヨージド又はアルカリ加水分解条件などにより行うことができる。Ｐｒｏの除去は工程Ａ−８と同様に行うことができる。Ｐｒｏ及びＲ１０は段階的に、場合によっては同時に脱保護することもできる。
【０１１７】
合成経路Ｆで一般式（３１ｆ）で表される化合物は、一般式（３０ｆ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｆ−１２）。
反応は、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。
また、一般式（２８ｆ）で表される化合物を脱保護した後、続いて酸化することによって製造することもできる（工程Ｆ−１６）。
反応は、それぞれ、工程Ｆ−１１、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。
【０１１８】
合成経路Ｆで一般式（３２ｆ）で表される化合物は、一般式（３１ｆ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｆ−１３）。
反応は、工程Ａ−１０と同様にして行うことができる。
【０１１９】
合成経路Ｆで一般式（１ｆ）で表される化合物は、一般式（３２ｆ）で表される化合物を一般式（１５）、一般式（ｘ−１）若しくは一般式（ｙ−１）で表される化合物と塩基存在下にて反応させることにより製造することができる（工程Ｆ−１４）。
反応は、工程Ａ−１１と同様にして行うことができる。
本発明の一般式（１ａａ）で表される化合物のうち、Ｒ３が水素原子、ｎ＝１である化合物、すなわち一般式（１ｇ）
【０１２０】
【化３２】
2014198668.tif 000033
[式中、Ｒ１ａ，Ｒ２，Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びｍは前述と同義]
で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｇによって製造することができる。
＜合成経路Ｇ＞
【０１２１】
【化３３】
2014198668.tif 000034
合成経路Ｇで一般式（１ｇ）で表される化合物は、一般式（１ｃ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｇ−１）。
反応は、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過酸化水素、好ましくはメタクロロ過安息香酸を用い、０℃〜加熱還流下にて行うことができる。
【０１２２】
本発明の一般式（１ｂｂ）で表される化合物のうち、Ｒ３が塩素原子、ｎ＝１である化合物、すなわち一般式（１ｈ）
【０１２３】
【化３４】
2014198668.tif 000035
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びｍは前述と同義]
で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｈによって製造することができる。
＜合成経路Ｈ＞
【０１２４】
【化３５】
2014198668.tif 000036
【０１２５】
合成経路Ｈで一般式（１ｈ）で表される化合物は、一般式（１e）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｈ−１）。
反応は、工程Ｇ−１と同様にして行うことができる。
【０１２６】
本発明の一般式（１ａａ）で表される化合物のうち、Ｒ２がＣ１−６アルキルスルフィニル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｒ３が水素原子である化合物、すなわち一般式（１i）
【０１２７】
【化３６】
2014198668.tif 000037
[式中、ｌは１又は２を表し、Ｒ１ａ、Ｒ４a、Ｒ５a、Ｒ９、ｍ及びｎは前述と同義]
で表される化合物は、下記に示す合成経路Ｉによって製造することもできる。
＜合成経路I＞
【０１２８】
【化３７】
2014198668.tif 000038
【０１２９】
合成経路Ｉで一般式（１i）で表される化合物は、一般式（１i’）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｉ−１）。
反応は、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過酸化水素メタクロロ過安息香酸を用い、０℃〜加熱還流下にて行うことができる。
また、ＴＨＦ−水混合溶媒中、オキソンを用い、０℃〜常温にて行うこともできる。
なお、一般式（１i’）で表される化合物は、合成経路Ａ又は合成経路Ｇにより製造することができる。
【０１３０】
本発明の一般式（１ｂｂ）で表される化合物のうち、Ｒ２がＣ１−６アルキルスルフィニル基又はＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｒ３が塩素原子である化合物、すなわち一般式（１ｊ）
【０１３１】
【化３８】
2014198668.tif 000039
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ４a、Ｒ５a、Ｒ９、ｌ、ｍ及びｎは前述と同義]
で表される化合物は、下記に示す合成経路Ｊによって製造することもできる。
＜合成経路Ｊ＞
【０１３２】
【化３９】
2014198668.tif 000040
【０１３３】
反応経路Ｊで一般式（１ｊ）で表される化合物は、一般式（１ｊ’）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｊ−１）。
反応は、工程Ｉ−１と同様にして行うことができる。
なお、一般式（１ｊ’）で表される化合物は、合成経路Ｅ又は合成経路Ｈにより製造することができる。
【０１３４】
本発明の一般式（１ａａ）で表される化合物のうち、Ｒ２が１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基若しくはＣ１−６アルキルスルファニル基、Ｒ３が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｋ）
【０１３５】
【化４０】
2014198668.tif 000041
[式中、Ｒ２ｂは１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基若しくはＣ１−６アルキルスルファニル基を表し、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ，Ｒ５ａ、ｍ及びｎは前述と同義]
で表される化合物は、下記に示す合成経路Ｋによって製造することもできる。
＜合成経路Ｋ＞
【０１３６】
【化４１】
2014198668.tif 000042
【０１３７】
合成経路Ｋで、一般式（１ｋ）で表される化合物は、一般式（１ｋ’）で表される化合物に対してアミノ化、若しくはスルファニル化することによって製造することができる（工程Ｋ−１）。
反応は、Ｒ２ｂが１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基の場合、対応するアミン（Ｒ２ｂ−Ｈで表される化合物）を用い、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどの溶媒中、常温から８０℃にて行うことができる。Ｒ２ｂがＣ１−６アルキルスルファニル基の場合、対応するチオール（Ｒ２ｂ−Ｈで表される化合物）のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩を用い、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどの溶媒中、常温から８０℃にて行うことができる。
なお、一般式（１ｋ’）で表される化合物は、合成経路Ａ又は合成経路Ｇにより製造することができる。
【０１３８】
本発明の一般式（１ａａ）で表される化合物のうち、Ｒ２がアミノ基、Ｒ３が水素原子である化合物、すなわち一般式（１l）
【０１３９】
【化４２】
2014198668.tif 000043
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ，Ｒ５ａ、ｍ及びｎは前述と同義]
で表される化合物は、下記に示す合成経路Lによっても製造することができる。
＜合成経路Ｌ＞
【０１４０】
【化４３】
2014198668.tif 000044
【０１４１】
合成経路Ｌで一般式（３９）
【０１４２】
【化４４】
2014198668.tif 000045
[式中、Ｒ１１はベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基などのベンジル系保護基を表し、Ｒ１a、Ｒ４a、Ｒ５a、ｍ及びｎは前述と同義]
で表される化合物は、一般式（３８）で表される化合物をアミノ化することによって製造することができる（工程Ｌ−１）。
反応は、ＴＨＦ，ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの溶媒中、ベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、２，４−ジメトキシベンジルアミンなどの対応するアミンを用い、常温〜８０℃にて行うことができる。
【０１４３】
合成経路Ｌで一般式（１ｌ）で表される化合物は、一般式（３９）で表される化合物をベンジル系保護基の脱保護条件に付すことによって製造することができる（工程Ｌ−２）。
反応は、Ｒ１１がベンジル基の場合、エタノール、メタノール、ＴＨＦ，酢酸エチルなどの溶媒中、触媒としてパラジウム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などを用い、水素雰囲気下（常圧〜中圧）、常温にて行うことができる。Ｒ１１が４−メトキシベンジル基及び２，４−ジメトキシベンジル基の場合、トリフルオロ酢酸などの酸を用い、溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム、好ましくはアニソールを用い、０℃〜常温にて行うことができる。
なお、一般式（３８）で表される化合物は、合成経路Ａ又は合成経路Ｇにより製造することができる。
【０１４４】
本発明の化合物は優れたＰＤＥ４阻害活性を示す。したがって、本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＤＥ４阻害剤が予防又は治療剤として効果が認められている疾患、例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病の予防又は治療剤として使用できる。
【０１４５】
本発明の化合物を医薬組成物として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に薬理学的に許容される担体を配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤などに調製することができる。これらを用いて、更に内服剤、外用剤、注射剤などとすることができる。外用剤としては、塗布剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、噴霧剤、坐剤などが挙げられる。例えば、気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療又は予防用外用剤としては吸入剤及び噴霧剤が適しており、アトピー性皮膚炎及び乾癬の治療又は予防用外用剤としては塗布剤が適している。
【０１４６】
本発明化合物、その光学活性体又は薬理学的に許容し得るその塩の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、経口投与の場合、好ましくは約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは約０．５〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１４７】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
＜参考例１＞
3‐（1，3‐ジオキソラン‐2‐イル）プロピオール酸エチル
【０１４８】
【化４５】
2014198668.tif 000046
アルゴンガス雰囲気下、2-エチニル-1, 3-ジオキソラン(35.6 g)をテトラヒドロフラン（400 mL）に溶解し、‐78℃にてn‐ブチルリチウム（2.66 mol/L ヘキサン溶液、137 mL）を滴下し、徐々に0℃まで昇温させながら1時間攪拌した。反応液を再度−78℃に冷却し、30分間反応液に炭酸ガスを吹き込んだ後、徐々に常温まで昇温させながら1時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、3‐（1，3‐ジオキソラン‐2‐イル）プロピオール酸（56.7 g）を茶色油状物として得た。
上記で得られた3‐（1，3‐ジオキソラン‐2‐イル）プロピオール酸（56.7 g）をN, N-ジメチルホルムアミド（700 mL）に溶解し、炭酸カリウム（73.3 g）およびヨードエタン（43.8 mL）を加え、常温にて3.5時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、ヘキサン‐酢酸エチル混液（4：1）にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、表題化合物（56 g）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.97-4.03 (2H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.79 (1H, s).
＜参考例２＞
2‐（1，3‐ジオキソラン‐2‐イル）‐4‐ヒドロキシメチル‐7‐メトキシピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐3‐カルボン酸エチル
【０１４９】
【化４６】
2014198668.tif 000047
参考例１ (15.5 g )およびWO 2008/026687の実施例2 (48.4 g)をエタノール（460 mL）に溶解し、炭酸カリウム（37.8 g）を加えて、常温にて16時間攪拌した。セライトを用いて不溶物をろ去後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残査を酢酸エチルに溶解後、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、さらに得られた固体をヘキサン：酢酸エチル＝2：1に懸濁し、ろ取することで表題化合物（11.2 g）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.34 (3H, t, J = 6.7 Hz), 4.07-4.11 (2H, m), 4.13 (3H, s), 4.23-4.26 (2H, m), 4.43 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.67 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz)
＜参考例３＞
2‐（1，3‐ジオキソラン‐2‐イル）‐4‐ヒドロキシメチル‐7‐メトキシピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐3‐カルボン酸
【０１５０】
【化４７】
2014198668.tif 000048
参考例２ (6.2 g)をエタノール（360 mL）に溶解し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（84 mL）を加え、加熱還流下にて3時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、残渣を水に溶解し、氷冷下にて10％クエン酸水溶液を加え酸性とした。生じた固体をろ過することで表題化合物（3.88 g）を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.94-3.97 (2H, m), 4.06-4.07 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz).
＜参考例４＞
2‐（1，3‐ジオキソラン‐3‐イル）‐4‐ヒドロキシメチル‐7‐メトキシピラゾロ[1,5‐a]ピリジン
【０１５１】
【化４８】
2014198668.tif 000049
参考例３（6.89 g）をo-ジクロロベンゼン（400 mL）に懸濁し、130℃にて8時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル → 酢酸エチル：メタノール＝ 9 : 1）にて精製し、表題化合物（5.18 g）を茶褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.78 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.06-4.11 (2H, m), 4.13 (3H, s), 4.15-4.22  (2H, m), 4.82 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.18 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz).
＜参考例５＞
2‐（1，3‐ジオキソラン‐3‐イル）‐4‐ホルミル‐7‐メトキシピラゾロ[1,5‐a]ピリジン
【０１５２】
【化４９】
2014198668.tif 000050
参考例４（5.45 g）をクロロホルム（100 mL）に溶解し、二酸化マンガン（75%, 12.6 g）を加え、50℃にて2時間攪拌した。その後、二酸化マンガン（75%, 6.3 g）を追加し、同温度にてさらに1時間攪拌した。セライトを用いて不溶物をろ去後、ろ液を減圧下溶媒留去することで、表題化合物（5.41 g, 21.8 mmol）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.07-4.13 (2H, m), 4.17-4.23 (2H, m), 4.26 (3H, s), 6.23 (1H, s), 6.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.94 (1H, s).
＜参考例６＞
1‐｛2‐（1，3‐ジオキソラン‐2‐イル）‐7‐メトキシピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐4‐イル｝‐2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）エタノール
【０１５３】
【化５０】
2014198668.tif 000051
アルゴンガス雰囲気下、ジイソプロピルアミン（4 mL）をテトラヒドロフラン（130 mL）に溶解し、氷冷下にてn−ブチルリチウム（1.65 mol/L ヘキサン溶液、16.2 mL,）を滴下し、同温度にて30分間攪拌した。反応液を−78℃まで冷却後、3，5‐ジクロロ‐4‐メチルピリジン（4.26 g）/テトラヒドロフラン溶液（22 mL）を滴下し、氷冷下にて3分間攪拌した。再度反応液を−78℃まで冷却後、参考例５（4.41 g）/テトラヒドロフラン溶液（50 mL）を滴下し、同温度にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、ろ取することで表題化合物（7.30 g）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.13-2.14 (1H, m), 3.41 (1H, dd, J = 13.5, 5.5 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 13.5, 9.2 Hz), 4.08-4.11 (2H, m), 4.14 (3H, s), 4.17-4.21 (2H, m), 5.33 (1H, ddd, J = 9.2, 5.5, 5.5 Hz), 6.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.18 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.45 (2H, s).
＜参考例７＞
1‐｛2‐（1，3‐ジオキソラン‐2‐イル）‐7‐メトキシピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐4‐イル｝‐2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）エタノン
【０１５４】
【化５１】
2014198668.tif 000052
参考例６（1.4 g）および1−メチルアザアダマンタンN−オキシル（28.5 mg）をジクロロメタン（3.4 mL）に溶解し、ビスアセトキシヨードベンゼン（1.66 g）を加え、常温にて7時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒留去後、生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、ろ取することで表題化合物（1.35 g）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.04-4.09 (2H, m), 4.11-4.18 (2H, m), 4.28 (3H, s), 6.22 (1H, s), 6.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.54 (2H, s).
＜参考例８＞
1‐｛2‐（1，3‐ジオキソラン‐2‐イル）‐7‐メチルアミノピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐4‐イル｝‐2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）エタノン
【０１５５】
【化５２】
2014198668.tif 000053
参考例７（1.15 g）をN, N−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、メチルアミン（2 mol/L  テトラヒドロフラン溶液、7.1 mL）を加え、2.5時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、残渣を氷水中に注いだ。生じた固体をろ取後、得られた固体をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去することで表題化合物（1.15 g）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.19 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.05-4.11 (2H, m), 4.12-4.18 (2H, m), 4.66 (2H, s), 5.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.16 (1H, s), 6.75-6.77 (1H, m), 7.33 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.52 (2H, s).
＜参考例９＞
1‐（2‐ホルミル‐7‐メチルアミノピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐4‐イル）‐2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）エタノン
【０１５６】
【化５３】
2014198668.tif 000054
参考例８（1.15 g）をアセトン（50 mL）および水（10 mL）に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物（53.6 mg）を加え、加熱還流下にて4時間攪拌した。反応終了後常温まで放冷し、生じた固体をろ取することで表題化合物（748 mg）を黄緑色固体として得た 。また、ろ液を減圧下溶媒留去後、残渣に水を加えることで生じた固体をろ取し、表題化合物（95 mg）を黄緑色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.26 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.08 (2H, s), 6.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.76 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (2H, s), 10.21 (1H, s).
EIMS (+): 362 [M]+.
＜参考例１０＞
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メチルアミノピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸
【０１５７】
【化５４】
2014198668.tif 000055
参考例９ (50 mg)をジメチルスルホキシド（1.4 mL）に溶解し、2−メチル−2−ブテン（0.15 mL）を加えた後、氷冷下にて亜塩素酸ナトリウム（80%, 46.7 mg）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（108 mg）水溶液（0.4 mL）を滴下し、常温にて5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて常温にて攪拌後、水層を分離し、氷冷下にて10％クエン酸水溶液にて酸性にした。生じた固体をろ取することで、表題化合物（33 mg）を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.08 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.74 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, s), 8.35 (1H, q, J = 5.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.65 (2H, s), 13.20 (1H, brs).
HRESIMS (+): 379.03673 (C16H13Cl2N4O3として計算値379.03647).
＜実施例１＞
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メチルアミノピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸メチル
【０１５８】
【化５５】
2014198668.tif 000056
参考例１０ (145 mg)をクロロホルム（5 mL）およびメタノール（1 mL）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（2 mol/L ジエチルエーテル溶液、0.29 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、生じた固体を酢酸エチルに懸濁し、ろ取することで、表題化合物（138 mg）を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.99 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.79 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, s), 8.32 (1H, q, J = 4.9 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (2H, s).
HRESIMS (+): 393.05235 (C17H15Cl2N4O3として計算値393.05212).
＜参考例11＞
1‐（2‐ホルミル‐7‐メトキシピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐4‐イル）‐2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）エタノン
【０１５９】
【化５６】
2014198668.tif 000057
参考例７（1 g）を用い、参考例９と同様に反応を行い、表題化合物（818 mg）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.35 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (2H, s), 10.31 (1H, s).
ESIMS (+): 364 [M+H]+.
＜参考例12＞
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メトキシピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸
【０１６０】
【化５７】
2014198668.tif 000058
参考例11 (818 mg)を用い、参考例10と同様に反応を行い、表題化合物（855 mg）を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.28 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.68 (2H, s), 13.26 (1H, brs).
HRESIMS (+): 380.02035 (C16H12Cl2N3O4として計算値380.02049).
＜実施例2＞
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メトキシピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸メチル
【０１６１】
【化５８】
2014198668.tif 000059
参考例12（150 mg）をN, N−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、ヨードメタン（27 μL）および炭酸カリウム（65.5 mg）を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、生じた固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（106 mg）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.99 (3H, s), 4.30 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (2H, s).
HRESIMS (+): 394.03592 (C17H14Cl2N3O4として計算値394.03614).
＜実施例3＞
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メトキシピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル
【０１６２】
【化５９】
2014198668.tif 000060
参考例12 (150 mg)およびヨードエタン（35 μL）を用い、実施例2と同様に反応を行い、表題化合物（113 mg）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.30 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.71 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (2H, s).
HRESIMS (+): 408.05136 (C18H16Cl2N3O4として計算値408.05179).
＜実施例4＞
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メチルアミノピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル
【０１６３】
【化６０】
2014198668.tif 000061
実施例3 (480 mg)をN, N−ジメチルホルムアミド（6 mL）に溶解し、メチルアミン（2 mol/L テトラヒドロフラン溶液、0.9 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、生じた固体をジエチルエーテルに懸濁し、ろ取することで、表題化合物 (240 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.21 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.68 (2H, s), 6.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.78 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.53 (2H, s).
HRESIMS (+): 407.06686 (C18H17Cl2N4O3として計算値407.06777).
＜参考例13＞
4‐（4‐メトキシベンジルオキシ）ブチン酸エチル
【０１６４】
【化６１】
2014198668.tif 000062
プロパルギルアルコール (1 g)をN, N‐ジメチルホルムアミド（60 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（785 mg）を加え、同温度にて1時間攪拌した。同温度にて反応液に4‐メトキシベンジルクロリド（2.7 mL）を滴下し、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 9 : 1）にて精製し、1-メトキシ-4-プロピニルオキシメチルベンゼン（2.24 g）を無色油状物として得た。
アルゴンガス雰囲気下、上記で合成した1-メトキシ-4-プロピニルオキシメチルベンゼン（2.24 g）をテトラヒドロフラン（60 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム（1.65 mol/Lヘキサン溶液, 8.5 mL）を滴下し、同温度にて30分間攪拌した。同温度にてクロロギ酸エチル（3.6 mL）を一気に加え、そのまま1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 4 : 1）にて精製し、表題化合物（2.44 g）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.81 (3H, s), 4.257 (3H, s), 4.260 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.55 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz).
＜参考例14＞
4-ヒドロキシメチル-2-(4-メトキシベンジルオキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル
【０１６５】
【化６２】
2014198668.tif 000063
参考例13 (10.0 g) とWO 2008/029829の実施例3 (24.7 g) のエタノール溶液(200 mL)に炭酸カリウム (16.7 g) を加え、常温で 17 時間攪拌した。不溶物をセライトを用いてろ去し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1 → 1 : 2) にて精製し、表題化合物 (5.13 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.81 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.66 (2H, s), 4.83-4.97 (4H, m), 6.85-6.95 (3H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 8.50 (1H,dd, J = 6.7, 1.2 Hz).
ESIMS (+) : 371 [M + H]+.
＜参考例15＞
4-ヒドロキシメチル-2-(4-メトキシベンジルオキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
【０１６６】
【化６３】
2014198668.tif 000064
参考例14 (5.13 g) を用い、参考例3と同様に反応を行い、表題化合物 (4.43 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.81 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.89 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.86-6.94 (2H, m), 6.99 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.44 (1H,dd, J = 6.7, 1.2 Hz).
ESIMS (-) : 341 [M - H]+.
＜参考例16＞
[2-(4-メトキシベンジル)オキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]メタノール
【０１６７】
【化６４】
2014198668.tif 000065
参考例15  (4.43 g) を用い、参考例4と同様に反応を行い、表題化合物 (3.62 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.92 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.81 (3H, s), 4.58 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.87 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.59 (1H, s), 6.74 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.84-6.94 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 8.36 (1H,d, J = 6.7 Hz).
CIMS (+) : 299 [M + H]+.
＜参考例17＞
4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-(4-メトキシベンジルオキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【０１６８】
【化６５】
2014198668.tif 000066
参考例16 (3.59 g) をN, N-ジメチルホルムアミド（80 mL）に溶解し、イミダゾール（2.45 g）およびt-ブチルジメチルシリルクロリド（2.17 g）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物 (5.03 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.13 (6H, s), 0.96 (9H,s), 3.81 (3H, s), 4.57 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.74 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.3 Hz).
ESIMS (+) : 413 [M + H]+.
＜参考例18＞
4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-7-ヨード-2-(4-メトキシベンジルオキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【０１６９】
【化６６】
2014198668.tif 000067
アルゴンガス雰囲気下、参考例17 (4.95 g) のテトラヒドロフラン溶液 (35 mL)に -78 ℃ にて n-ブチルリチウム (1.65 mol/L ヘキサン溶液, 9.45 mL) をゆっくり滴下し、同温度で 30 分間攪拌した。-78 ℃ にて 1,2-ジヨードエタン (4.06 g) のテトラヒドロフラン溶液  (35 mL)をゆっくり滴下し、同じ温度で 1 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1) にて精製し、表題化合物 (6.33 g,) を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.13 (6H, s), 0.95 (9H,s), 3.81 (3H, s), 4.58 (2H, s), 4.81 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28-7.40 (3H, m).
ESIMS (+) : 539 [M + H]+.
＜参考例19＞
[7-ヨード-2-(4-メトキシベンジルオキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]メタノール
【０１７０】
【化６７】
2014198668.tif 000068
参考例18 (6.33 g) をテトラヒドロフラン（60 mL）に溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（1 mol/L テトラヒドロフラン溶液、14.2 mL）を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物 (4.84 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.81 (3H, s), 4.59 (2H, s), 4.80 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.83 (1H, s), 6.85-6.95 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.3 Hz).
ESIMS (+) : 425 [M + H]+.
＜参考例20＞
7-ヨード-2-(4-メトキシベンジルオキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-カルバルデヒド
【０１７１】
【化６８】
2014198668.tif 000069
参考例19 (4.84 g) を用い、参考例5と同様に反応を行い、表題化合物 (4.49 g) を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.82 (3H, s), 4.60 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.86-6.94 (2H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, s), 10.07 (1H, s).
CIMS (+) : 423 [M + H]+.
＜参考例21＞
2-(4-メトキシベンジルオキシメチル)-7-メチルチオピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-カルバルデヒド
【０１７２】
【化６９】
2014198668.tif 000070
参考例20 (2.50 g) の N, N-ジメチルホルムアミド溶液 (50 mL)にナトリウムチオメトキシド (655 mg) を加え、常温で 1 時間攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (150 mL x 3) で抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル= 5 : 1 → 0 : 1) にて精製し、表題化合物 (1.88 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 2.69 (3H, s), 3.18 (3H, s), 4.58 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86-6.94 (2H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.03 (1H, s).
CIMS (+) : 343 [M + H]+.
＜参考例22＞
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-[2-（4-メトキシベンジルオキシメチル）-7-メチルチオピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]エタノール
【０１７３】
【化７０】
2014198668.tif 000071
参考例21 (1.79 g) を用い、参考例6と同様に反応を行い、表題化合物 (2.37 g) を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 2.18 (1H, d, J = 4.2 Hz), 2.62 (3H, s), 3.40 (1H, dd, J = 13.3, 4.8 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 13.3, 9.1 Hz), 3.81 (3H, s), 4.57 (2H, s), 4.82 (2H, s), 5.36-5.39 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.83 (1H, s), 6.85-6.93 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 8.46 (2H, s).
ESIMS (+) : 504 [M + H]+.
＜参考例23＞
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-（2-ヒドロキシメチル-7-メチルチオピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル）エタノール
【０１７４】
【化７１】
2014198668.tif 000072
参考例22 (1.01 g) のジクロロメタン溶液 (50 mL)にアニソール (6.41 mL) を加え、さらに氷冷下にてトリフルオロ酢酸 (5.92 mL) を加え、同温度にて 3 時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、ジイソプロピエルエーテルを加え、析出した固体を濾取することで表題化合物 (409 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 2.59 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 12.8, 9.2 Hz), 4.65 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.15-5.20 (1H, m), 5.32 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.73 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.73 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.57 (2H, s).
ESIMS (+) : 384 [M + H]+.
＜参考例24＞
4-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-7-メチルチオピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
【０１７５】
【化７２】
2014198668.tif 000073
参考例23 (554 mg) をジメチルスルホキシド (8.5 mL)に溶解し、トリエチルアミン（1.59 mL）および三酸化硫黄−ピリジン錯体（1.15 g）を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、得られた固体をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、デスマーチンペルヨージナン (250 mg) を加え、常温にて 1 時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、常温で 30 分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル = 5 : 1 → 0 : 1) にて精製し、表題化合物 (413 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 2.76 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.55 (2H, s), 10.30 (1H, s).
ESIMS (+) : 380 [M + H]+.
＜参考例25＞
4-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-7-メチルチオピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０１７６】
【化７３】
2014198668.tif 000074
参考例24 (413 mg) を用い、参考例10と同様に反応を行い、表題化合物 (388 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 2.78 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.68 (2H, s).
HRESIMS (+) : 395.99692 (C16H12Cl2N3O3Sとして計算値 395.99764).
＜実施例5＞
4-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-7-メチルチオピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１７７】
【化７４】
2014198668.tif 000075
参考例25 (296 mg) を用い、実施例 3 と同様に反応を行い、表題化合物 (296 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.72 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.73 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.55 (2H, s).
HRESIMS (+) : 424.02884 (C18H16Cl2N3O3Sとして計算値 424.02894).
元素分析：実測値 C 50.91%, H 3.56%, N 9.86%, C18H15Cl2N3O3S として計算値 C 50.95%, H 3.56%, N 9.90%.
＜実施例6＞
4-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-7-メチルスルフィニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１７８】
【化７５】
2014198668.tif 000076
実施例5 (273 mg) のテトラヒドロフラン (14 mL)、水 (4 mL) 混合溶液に、氷冷下にてオキソン (197 mg) の水溶液 (6 mL) を加え、常温で 15 時間攪拌した。さらに氷冷下にてオキソン (138 mg) の水溶液 (1.8 mL) を加え、常温で 6 時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1 → 0 : 1) にて精製し、表題化合物 (250 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.41 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.22 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.79 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.89 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.57 (2H, s).
HRESIMS (+) : 440.02415 (C18H16Cl2N3O4Sとして計算値 440.02386).
元素分析：実測値 C 48.92%, H 3.27%, N 9.47%, C18H15Cl2N3O4S として計算値 C 49.10%, H 3.43%, N 9.54%.
＜参考例26＞
4-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-7-メチルスルフィニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０１７９】
【化７６】
2014198668.tif 000077
実施例 6  (40.4 mg) のジオキサン溶液 (1.5 mL)に水 (0.1 mL)、濃硫酸 (0.1 mL) を加え、80 ℃ で 10 時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を水で洗浄することで淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体を分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム : メタノール : 酢酸 = 90 : 10 : 1) にて精製し、表題化合物 (19.0 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.13 (3H, s), 4.94 (2H, s), 7.38 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.69 (2H, s).
HRESIMS (+) : 411.99188 (C16H12Cl2N3O4Sとして計算値 411.99256).
＜実施例7＞
4-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-7-メチルスルホニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１８０】
【化７７】
2014198668.tif 000078
実施例 6 (79.8 mg) のジクロロメタン溶液 (1 mL)に氷冷下にて 3-クロロ過安息香酸 (70%, 44.4 mg) を加え、同じ温度で 3 時間攪拌した。さらに氷冷下にて 3-クロロ過安息香酸 (70%, 35.5 mg) を加え、同じ温度で 5 時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル = 5 : 1 → 0 : 1) にて精製し、表題化合物 (27.2 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.70 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.77 (2H, s), 7.93 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), , 8.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.58 (2H, s).
HRESIMS (+) : 456.01888 (C18H16Cl2N3O5Sとして計算値 456.01877).
元素分析：実測値 C 47.21%, H 3.26%, N 9.15%, C18H15Cl2N3O5S として計算値 C 47.38%, H 3.31%, N 9.21%.
＜参考例27＞
4-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-7-メチルスルホニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０１８１】
【化７８】
2014198668.tif 000079
実施例 7  (35.4 mg) を用い、参考例26と同様に反応を行い、表題化合物 (26.7 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.74 (3H, s), 4.98 (2H, s), 7.64 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.70 (2H, s), 13.59 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 427.98799 (C16H12Cl2N3O5Sとして計算値 427.98747).
＜実施例8＞
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メチルアミノピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル
【０１８２】
【化７９】
2014198668.tif 000080
参考例10（52 mg）および4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン（17 μL）を用い、実施例3と同様に反応を行い、表題化合物（20 mg）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 2.24 (3H, s), 3.22 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.67 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.81 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (2H, s).
HRESIMS (+) : 491.05292 (C21H17Cl2N4O6として計算値 491.05251).
＜実施例9＞
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐メチルアミノピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸ピバロイルオキシメチル
【０１８３】
【化８０】
2014198668.tif 000081
参考例10（46 mg）およびピバル酸クロロメチル（23 μL）を用い、実施例3と同様に反応を行い、表題化合物（23 mg）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.25 (9H, s), 3.22 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.67 (2H, s), 6.03 (2H, s), 6.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.82 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (2H, s).
HRESIMS (+) : 493.10527 (C22H23Cl2N4O5として計算値 493.10455).
＜参考例28＞
3，5‐ジクロロ‐4‐{2-(7-メトキシ-2-エトキシカルボニルピラゾロ[1，5‐a]ピリジン-4-イル)‐2‐オキソエチル}ピリジン 1-オキシド
【０１８４】
【化８１】
2014198668.tif 000082
実施例3（60 mg）をクロロホルム（2 mL）に溶解し、3−クロロ過安息香酸（70%, 43.5 mg）を加え、常温にて24時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝9：1）にて精製し、表題化合物（38 mg）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.30 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.64 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.24 (2H, s).
HRESIMS (+) : 424.04685 (C18H16Cl2N3O5として計算値 424.04670).
＜参考例29＞
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐(4-メトキシベンジルアミノ)ピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸メチル
【０１８５】
【化８２】
2014198668.tif 000083
実施例2（71 mg）をN, N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解し、4−メトキシベンジルアミン（0.23 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：１）で精製し、表題化合物 (86 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.82 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.64-4.65 (4H, m), 6.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (2H, s).
ESIMS (+) : 499 [M + H]+.
＜参考例30＞
4‐｛2‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）アセチル｝‐7‐アミノピラゾロ[1，5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸メチル
【０１８６】
【化８３】
2014198668.tif 000084
参考例29（86 mg）をアニソール（2 mL）に溶解し、氷冷下にてトリフルオロ酢酸（0.51 mL）を加え、常温にて17時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：１）で精製し、表題化合物 (47.5 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.99 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.03 (2H, brs), 6.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.53 (2H, s).
HRESIMS (+) : 379.03688 (C16H13Cl2N4O3として計算値 379.03647).
＜参考例31＞
8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１８７】
【化８４】
2014198668.tif 000085
２−アミノ−３−メトキシピリジン (15.0 g) 及びブロモピルビン酸エチル (35.1 g) をエタノール (240 mL) に溶解し、加熱還流下8時間攪拌した。常温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 4→酢酸エチル) で精製し、得られた固体をエタノールに懸濁し、濾取することで表題化合物 (16.2 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.01 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.9, 6.7 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.16 (1H, s).
EIMS (+) :220 [M] +.
＜参考例32＞
(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール
【０１８８】
【化８５】
2014198668.tif 000086
水素化アルミニウムリチウム (1.03 g) のテトラヒドロフラン懸濁液 (98.7 mL)に、氷冷下にて 参考例31 (5.00 g) を少しずつ加え、同温度で 30 分、常温で 30 分間攪拌した。氷冷下にて飽和ロッシェル塩水溶液を加え、酢酸エチルを加えて常温にて 1 時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、表題化合物 (3.41 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 4.01 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.69 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.52 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 6.7 Hz).
EIMS (+) : 178 [M]+ .
＜参考例33＞
2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン
【０１８９】
【化８６】
2014198668.tif 000087
参考例32 (3.41 g) の N, N-ジメチルホルムアミド溶液(127 mL)に、氷冷下にてイミダゾール (5.20 g)、tert-ブチルジメチルクロロシラン (5.76 g) を加え、常温で 7 時間攪拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層にヘキサンを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 3) にて精製し、表題化合物 (5.03 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.12 (6H, s), 0.96 (9H, s), 3.99 (3H, s), 4.96 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.64 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 6.7 Hz).
EIMS (+) : 292 [M]+.
＜参考例34＞
2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-クロロ-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン
【０１９０】
【化８７】
2014198668.tif 000088
参考例33 (5.05 g) をN, N-ジメチルホルムアミド（18 mL）に溶解し、N-クロロスクシンイミド（2.54 g）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、表題化合物 (4.62 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.13 (6H, s), 0.93 (9H, s), 4.01 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.81 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.7 Hz).
CIMS (+) : 327 [M+H]+.
＜参考例35＞
5-ブロモ-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-クロロ-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン
【０１９１】
【化８８】
2014198668.tif 000089
参考例34  (4.62 g) をN, N-ジメチルホルムアミド（14 mL）に溶解し、N-ブロモスクシンイミド（2.76 g）を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1) にて精製し、表題化合物 (2.56 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.13 (6H, s), 0.93 (9H, s), 3.98 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.9 Hz).
CIMS (+) : 407 [M+H]+ .
＜参考例36＞
2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-クロロ-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルバルデヒド
【０１９２】
【化８９】
2014198668.tif 000090
アルゴンガス雰囲気下、参考例35 (2.20 g) のテトラヒドロフラン溶液 (27.1 mL)に、-78 ℃ にて n-ブチルリチウム (1.65 mol/L ヘキサン溶液, 3.61 mL) をゆっくり滴下し、同温度で 30 分間攪拌した。続いて -78 ℃ にて N, N-ジメチルホルムアミド (1.26 mL) を一度に加え、同温度で 1 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 8 : 1 → 0 : 1) にて精製し、表題化合物 (1.58 g) を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.14 (6H, s), 0.94 (9H, s), 4.11 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.96 (1H, s).
CIMS (+) : 355 [M+H]+ .
＜参考例37＞
1-(2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-クロロ-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エタノール
【０１９３】
【化９０】
2014198668.tif 000091
ジイソプロピルアミン (1 mL) のテトラヒドロフラン溶液 (27 mL)に、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて n-ブチルリチウム (1.65 mol/L ヘキサン溶液, 4.05 mL) をゆっくり滴下し、同じ温度で 30 分間攪拌した。-78 ℃ にて 3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン (1.07 g) のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)をゆっくり滴下し、氷冷下にて 5 分間攪拌した。-78 ℃ にて参考例36 (1.58 g) のテトラヒドロフラン溶液  (12.5 mL)をゆっくり滴下し、同じ温度で 1 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体をクロロホルム-メタノール (9 : 1)に溶解し、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで表題化合物 (2.22 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.12 (6H, s), 0.92 (9H, s), 3.57 (1H, dd, J = 13.4, 4.3 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 13.4, 7.9 Hz), 4.01 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.38 (1H, brs), 6.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.47 (2H, s).
CIMS (+) : 518 [M+H]+.
＜参考例38＞
1-(2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-クロロ-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エタノン
【０１９４】
【化９１】
2014198668.tif 000092
参考例37 (2.22 g) のジクロロメタン(42.9 mL) 溶液に、デスマーチンペルヨージナン (2.06 g) を加え、常温にて 1 時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテル-酢酸エチルに懸濁し、濾取することで表題化合物 (2.09 g) を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 0.12 (6H, s), 0.91 (9H, s), 4.11 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (2H, s).
CIMS (+) : 516 [M+H]+.
＜参考例39＞
1-(3-クロロ-2-ヒドロキシメチル-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エタノン
【０１９５】
【化９２】
2014198668.tif 000093
参考例38 (2.09 g) のテトラヒドロフラン溶液 (23 mL)にテトラブチルアンモニウムフルオリド (1 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 7.28 mL) を加え、常温で 20 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル、クロロホルム-メタノール混合溶媒 (9 : 1)  にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに懸濁し濾取することで、表題化合物 (964 mg) を無色固体として得た。また、濾液を減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル : メタノール = 50 : 1 → 5 : 1) にて精製し、表題化合物 (100 mg) を無色固体として得た。合わせて表題化合物 (1.06 g) を無色固体として得た
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 2.54 (1H, brs), 4.13 (3H, s), 4.68 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (2H, s).
ESIMS (+) : 400 [M+H]+.
＜参考例40＞
3-クロロ-5-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]- 8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
【０１９６】
【化９３】
2014198668.tif 000094
参考例39 (703 mg) のジメチルスルホキシド (10 mL) 溶液に、常温にてトリエチルアミン (1.21 mL)、三酸化硫黄−ピリジン錯体 (836 mg) を加え、同じ温度で 2 時間攪拌した。更に常温にて三酸化硫黄−ピリジン錯体 (418 mg) を加え、同じ温度で 2 時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取することで淡褐色固体を得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム : メタノール = 99 : 1 → 10 : 1) にて精製し、さらに得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し濾取することで表題化合物 (332 mg) を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 4.16 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.58 (2H, s), 10.24 (1H, s).
＜参考例41＞
3-クロロ-5-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０１９７】
【化９４】
2014198668.tif 000095
参考例40 (332 mg) を用い、参考例10と同様に反応を行い、表題化合物 (155 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.08 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.70 (2H, s), 13.25 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 413.98206 (C16H11Cl3N3O4として計算値 413.98151).
＜実施例10＞
3-クロロ-5-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１９８】
【化９５】
2014198668.tif 000096
参考例41 (102 mg) を用い、実施例3と同様に合成を行い、表題化合物 (43.1 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.12 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.68 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.57 (2H, s).
HRESIMS (+) : 442.01253 (C18H15Cl3N3O4として計算値 442.01281).
＜参考例42＞
8-{(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}イミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１９９】
【化９６】
2014198668.tif 000097
２,３−ジアミノピリジン (18.4 g) 及びブロモピルビン酸エチル (36.1 g,) をエタノール (330 mL) に懸濁させ、加熱還流下14時間攪拌した。常温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。固形物を、セライトを用いてろ去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 4→酢酸エチル) で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取した。得られた赤色固体 (9.66 g) 及びtert-ブチルジカーボネート (10.3 g) をアルゴンガス雰囲気下、テトラヒドロフラン (235 mL) に溶解し、10℃にてナトリウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 94.2 mL) を素早く加え、常温にて25分間攪拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 9 : 1) で精製し表題化合物 (7.80 g) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (9H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.76-7.78 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, brs), 8.14 (1H, s).
ESIMS (+) :306 [M+H] +.
＜参考例43＞
8-{(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ}イミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０２００】
【化９７】
2014198668.tif 000098
アルゴンガス雰囲気下、参考例42 (7.79 g) をN, N-ジメチルホルムアミド (100 mL) に溶解し、氷冷下60%水素化ナトリウム (1.22 g) を加え、常温にて30分間攪拌した。氷冷下ヨードメタン (1.90 mL) を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取し、表題化合物 (6.91 g) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 3.44 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.3, 6.7 Hz), 7.17 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.19 (1H, s).
ESIMS (+) :320 [M+H] +.
＜参考例44＞
8-{(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ}-3-クロロイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０２０１】
【化９８】
2014198668.tif 000099
アルゴンガス雰囲気下、参考例43 (3.90 g) をN, N-ジメチルホルムアミド (61 mL) に溶解し、N-クロロスクシンイミド (1.71 g) を加え70℃にて2時間攪拌した後、常温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 3 : 1 → 1 : 1) で精製し、表題化合物 (3.33 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.43 (9H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.43 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.3, 6.7 Hz), 7.23-7.25 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz).
ESIMS (+) : 354 [M+H] +.
＜参考例45＞
5-ブロモ-8-{(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ}-3-クロロイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０２０２】
【化９９】
2014198668.tif 000100
アルゴンガス雰囲気下、参考例44 (3.31 g) をN, N-ジメチルホルムアミド (47 mL) に溶解し、N-ブロモスクシンイミド (1.83 g) を加え70℃にて1.5時間攪拌した。常温に冷却後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 3 : 1 → 5 : 2) で精製し表題化合物 (3.17 g) を無色アモルファス状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.42 (9H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz).
ESIMS (+) : 432 [M+H] +.
＜参考例46＞
tert-ブチル (5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)(メチル)カルバメート
【０２０３】
【化１００】
2014198668.tif 000101
参考例45 (1.40 g) のエタノール溶液 (16.2 mL)に 1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (4.86 mL) を加え、1 時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶解し、氷冷下にて 1 mol/L 塩酸を加えpH 2-3とした。析出した固体を濾取することで無色固体 (1.18 g) を得た。
上記で得られた無色個体 (1.18 g) をジクロロメタン (9.73 mL) に溶解し、氷冷下にて N-メチルモルホリン (0.38 mL)、クロロギ酸イソブチル (0.45 mL) を加え、同温度で 30 分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、褐色油状物を得た。
上記で得られた褐色油状物のテトラヒドロフラン溶液 (14.6 mL)を、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム (481 mg) の水溶液 (7.3 mL)にゆっくり滴下し、同じ温度で 1 時間攪拌した。反応液に 1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに懸濁させ、濾取することで表題化合物 (894 mg) を無色固体として得た。また、濾液を減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 8 : 1 → 0 : 1) にて精製し表題化合物 (116 mg) を無色固体として得た。合わせて表題化合物 (1.01 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.42 (9H, s), 2.81 (1H, brt), 3.33 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 392 [M+H]+.
＜参考例47＞
tert-ブチル [5-ブロモ-3-クロロ-2-メトキシメトキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル](メチル)カルバメート
【０２０４】
【化１０１】
2014198668.tif 000102
アルゴンガス雰囲気下、参考例46 (1.01 g) のジクロロメタン溶液 (13 mL)に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン (0.53 mL)、クロロメチルメチルエーテル (0.24 mL) を滴下し、常温で 19 時間攪拌した。更に氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン (0.44 mL)、クロロメチルメチルエーテル (0.20 mL) を滴下し、常温で 19 時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1 → 2 : 3) にて精製し、表題化合物 (1.09 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.41 (9H, s), 3.34 (3H, s), 3.45 (3H, s), 4.74 (2H, s), 4.77 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 436[M + H]+.
＜参考例48＞
tert-ブチル [3-クロロ-5-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-ヒドロキシエチル]-2-メトキシメトキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル](メチル)カルバメート
【０２０５】
【化１０２】
2014198668.tif 000103
参考例47 (1.09 g) を用い、参考例36と同様に反応を行い、tert-ブチル [3-クロロ-5-ホルミル-2-メトキシメトキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル](メチル)カルバメート(852 mg) を得た。
上記で得られたtert-ブチル [3-クロロ-5-ホルミル-2-メトキシメトキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル](メチル)カルバメート（852 mg）を用い、参考例37と同様に反応を行い、表題化合物 (904 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.42 (9H, s), 2.35 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.36 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 13.5, 4.9 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 13.5, 7.3 Hz), 4.76 (2H, s), 4.77 (2H, s), 6.47 (1H, brs), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.46 (2H, s).
ESIMS (+) : 545 [M + H]+.
＜参考例49＞
tert-ブチル [3-クロロ-5-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-2-メトキシメトキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル](メチル)カルバメート
【０２０６】
【化１０３】
2014198668.tif 000104
参考例48 (873 mg) を用い、参考例38と同様に反応を行い、表題化合物 (831 mg) を黄色アモルファス状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.46 (9H, s), 3.45 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.70 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.57 (2H, s).
ESIMS (+) : 543 [M + H]+.
＜参考例50＞
1-[3-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル]-2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エタノン
【０２０７】
【化１０４】
2014198668.tif 000105
参考例49 (831 mg) に 4 mol/L 塩酸-酢酸エチル溶液 (15 mL) を加え、常温で 4 時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をテトラヒドロフラン、水に溶解させ、トリエチルアミン (0.26 mL) を加えた。水を加え、析出した固体を濾取することで表題化合物 (556 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 2.94 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.52 (2H, s), 4.74 (2H, s), 5.12 (1H, brs), 6.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, q, J = 4.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.67 (2H, s).
HRESIMS (+) : 399.01917 (C16H14Cl3N4O2 として計算値 399.01823).
元素分析：実測値 C 48.07%, H 3.19%, N 13.83%, C16H13Cl3N4O2 として計算値 C 48.08%, H 3.28%, N 14.02%.
＜参考例51＞
3-クロロ-5-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
【０２０８】
【化１０５】
2014198668.tif 000106
参考例50 (527 mg) を用い、参考例４０と同様に反応を行い、表題化合物 (486 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.11 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.64 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.29 (1H, brq, J = 5.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (2H, s), 10.19 (1H, s).
ESIMS (+) : 397 [M + H]+.
＜参考例52＞
3-クロロ-5-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０２０９】
【化１０６】
2014198668.tif 000107
参考例51 (738 mg) のジメチルスルホキシド溶液 (18 mL)に 2-メチル-2-ブテン (2 mL)を加え、さらに亜塩素酸ナトリウム (80%, 631 mg) およびリン酸二水素ナトリウム二水和物 (1.45 g) の混合水溶液 (3.6 mL) をゆっくり滴下し、常温で6 時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、1 mol/L塩酸にてpH 3-4とした。生じた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下60℃にて乾燥することで、表題化合物（537 mg）を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 2.95 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.76 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, brq, J = 5.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.67 (2H, s), 13.10 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 412.99688 (C16H12Cl3N4O3 として計算値 412.99750).
＜実施例11＞
3-クロロ-5-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０２１０】
【化１０７】
2014198668.tif 000108
参考例52（250 mg）をN, N−ジメチルホルムアミド（12 mL）に溶解後、ヨードエタン（53μL）および炭酸セシウム（236 mg）を加え、常温にて19時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：3）にて精製後、さらに得られた固体を少量の酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することで、表題化合物（140 mg）を薄黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (3H, d, J = 5.4 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.63 (2H, s), 6.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.20 (1H, q, J = 5.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.54 (2H, s).
HRESIMS (+) : 441.02842 (C18H16Cl3N4O3 として計算値 441.02880).
元素分析：実測値 C 48.92%, H 3.32%, N 12.64%, C18H15Cl3N4O3 として計算値 C 48.95%, H 3.42%, N 12.68%.
＜実施例１２＞
3-クロロ-5-[2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)アセチル]-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル
【０２１１】
【化１０８】
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参考例52（100 mg）および4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン（29 μL）を用い、実施例11と同様に反応を行い、表題化合物（60 mg）を薄黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ 2.25 (3H, s), 3.09 (3H, d, J = 5.4 Hz), 4.64 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.20 (1H, q, J = 5.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.55 (2H, s).
HRESIMS (+) : 525.01352 (C21H16Cl3N4O6 として計算値 525.01354).
＜実験例１＞PDE4阻害活性
本発明化合物を、ジメチルスルホキシド（以下DMSOと略す）に溶解し、10 mmol/Lの被験化合物溶液を調製した。本被験化合物溶液をDMSOで段階希釈し、0.5 nmol/Lから50μmol/Lまでの濃度の被験化合物溶液を調製した。被験化合物溶液2μL、基質溶液[100 nmol/L cAMP, 16 nmol/L [3H]cAMP, 40 mmol/L Tris-HCl（pH7.4），10 mmol/L MgCl（各成分の濃度は基質溶液中の濃度を表す）] 50μL及び酵素溶液[0.05 unit量（1 unitはpH7.4、30℃の条件下で1 pmolのcAMPを1分間に分解するPDE量を示す）のヒト由来組換えPDE4触媒領域（以下PDE4catと略す。Scottish Biomedicals社製）, 20 mmol/L Tris-HCl（pH7.4）（Tris-HClの濃度は酵素溶液中の濃度を表す）] 48μLを1.5 mLチューブに加え、30℃で40分間反応させた。その後70℃で2分間静置した後、これに1 mg/mL snake venom（シグマ アルドリッチ社製）25μLを添加し、30℃で10分間反応させた。反応終了後、AG1-X8 Resin溶液[250 mg/mL AG1-X8 Resin（Bio-Rad社製）, Methanol-水混合溶媒（2:1）（AG1-X8 Resinの濃度はAG1-X8 Resin溶液中の濃度を表す）] 500μLを添加し振動混合した後、10分経過ごとに振動混和しながら30分間室温に置いた。反応液を5分間遠心分離した後、上清を300μL取り、ACS II Scintillation Cocktail（Amersham社製）5 mLに添加して、シンチレーションカウンター（Liquid Scintillation Analyzer Tri-Carb 2300 TR （Packard社製）あるいはLiquid Scintillation Analyzer Tri-Carb 2910 TR（PerkinElmer社製））を用いて放射線量を測定し、これからPDE4活性残存率を算出した。IC50値は、下記の計算式により算出した。
【０２１２】
【数１】
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【０２１３】
A = PDE4の50%活性を超えない最小の化合物濃度
B = PDE4の50%活性を超える最大の化合物濃度
C = AでのPDE4活性残存率
D = BでのPDE4活性残存率
【０２１４】
結果を表１に示す。なお、表中、IC50≧100μmol/Lを（NI）、100μmol/L＞IC50≧1μmol/Lを（−）、1μmol/L＞IC50≧0.1μmol/Lを（＋）、0.1μmol/L＞IC50≧0.01μmol/Lを（＋＋）、0.01μmol/L＞IC50を（＋＋＋）として表記した。
【０２１５】
ところで、本発明化合物（エステル体）は生体内に吸収されると速やかに代謝され、エステル部位がカルボキシル基となった化合物（一般式（１）中、Ｒ１＝Ｈで表される化合物、以下、カルボン酸体）となる。カルボン酸体はPDE4阻害活性が弱いため、PDE4阻害作用に由来する全身性の副作用の発現リスクが低い。したがって、エステル体とカルボン酸体のPDE4阻害活性比が大きい化合物ほど、局所投与剤として好ましいといえる。エステル体とカルボン酸体のPDE4阻害活性比（カルボン酸体IC50 /エステル体IC50）について、1≦活性比＜10を（−）、10≦活性比＜100を（＋）、100≦活性比＜1000を（＋＋）として表１に表記した。
【０２１６】
【表１】
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【０２１７】
上記結果から、本発明化合物は強力なPDE4阻害活性を有することがわかる。
＜実験例２＞マウスにおけるＴＤＩ誘発皮膚炎モデル
試験開始後0、1、2および7日目に、20%オリブ油含有アセトンに溶解した5v/v%濃度の2,4-ジイソシアン酸トリレン（以下TDIと略す）溶液をマウスの左右後肢に10μLずつ塗布した。試験開始後21日目に、前記マウスの左右耳介の厚みを測定した後、10%DMSO含有アセトンに溶解した0.03w/v%濃度の化合物溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。化合物溶液塗布の1時間後に0.5 v/v %濃度のTDI溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。試験開始後22日目にも同様にして、0.03w/v%濃度の化合物溶液を左右耳介に20μLずつ塗布し、その1時間後に0.5v/v%濃度のTDI溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。試験開始後21日目のTDI溶液塗布後、45時間から51時間の間に左右耳介の厚みを測定し、耳介厚の増加に対する本発明化合物の抑制作用を算出した。
【０２１８】
上記の方法にて測定した結果、実施例1、2、4、8、9及び11の化合物は30%以上の抑制作用を示した。
以上のように、本発明化合物は動物実験モデルにおいてもその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０２１９】
上述のように、新規なケトン誘導体、それらの付加塩並びにそれらの水和物が優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化することを見出した。このような化合物は、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アトピー性皮膚炎、乾癬などの予防、または治療薬として有用である。