(57)【要約】【課題】光学活性な２−アシルクロマン化合物を高収率で得る。【解決手段】Ｎ−スピロＣ2軸不斉四級アンモニウムヨージドを触媒前駆体として、ケトフェノール化合物とヒドロペルオキシドとを反応させることにより、ケトフェノール化合物に対応する光学活性２−アシルクロマン化合物を良好な収率、鏡像体過剰率で得る。【化１】2014051437.tif 000016【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−スピロＣ2軸不斉四級アンモニウムヨージドを触媒前駆体として、下記式（１）で表されるケトフェノール化合物とヒドロペルオキシドとを反応させることにより、前記ケトフェノール化合物に対応する下記式（２）で表される光学活性２−アシルクロマン化合物を製造する、光学活性２−アシルクロマン化合物の製法。
【化１】
2014051437.tif 000012
（式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は少なくとも１つが電子求引基で残りはそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基であり、Ｚは１−アリール−ピラゾ−２−イル、１−アリール−イミダゾ−２−イル、２−アリール−１，２，４−トリアゾ−３−イル、１−アリール−テトラゾ−２−イル又はこれらとアリール環との縮合環である）
【化２】
2014051437.tif 000013
（式（２）中、Ｒ１〜Ｒ５及びＺは式（１）と同じ）
【請求項２】
式（１）及び（２）中、Ｒ１及びＲ３は、アルキル基であり、Ｒ２は、電子求引基であり、Ｒ４は、アルキル基又は電子求引基である、請求項１に記載の光学活性２−アシルクロマン化合物の製法。
【請求項３】
Ｒ２及び／又はＲ４が電子求引基の場合、その電子求引基は、ＲＣＯ２−又はＲＳＯ３−（Ｒはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又はハロゲン原子若しくはアルキル基で置換されていてもよいアリール基）である、請求項１又は２に記載の光学活性２−アシルクロマン化合物の製法。
【請求項４】
反応溶媒として、エーテル系溶媒を用いる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の光学活性２−アシルクロマン化合物の製法。
【請求項５】
前記触媒前駆体は、下記式（３）に示される不斉構造の塩又はこれと鏡像関係にある不斉構造の塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の光学活性２−アシルクロマン化合物の製法。
【化３】
2014051437.tif 000014
（式（３）中、Ｒ６は、水素原子又はアリールである）
【請求項６】
式（３）中、Ｒ６は、１以上のベンゼン環を有し、ベンゼン環上にペルフルオロアルキルを有するものである、請求項５に記載の光学活性２−アシルクロマン化合物の製法。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の光学活性２−アシルクロマン化合物の製法に用いられる触媒前駆体であって、
下記式に示される不斉構造の塩又はこれと鏡像関係にある不斉構造の塩である、触媒前駆体。
【化４】
2014051437.tif 000015
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性２−アシルクロマン化合物の製法及びそれに用いる触媒前駆体に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性２−アシルクロマンは数多くの生理活性物質のコア骨格となっている。例えば、抗酸化剤作用を示すα−トコフェロール（ビタミンＥ）、水溶性ビタミンＥ誘導体のＴｒｏｌｏｘ、心筋梗塞に心臓保護作用を示すＭＤＬ−７３４０４、抗高血圧薬のネビボロール（Ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）や抗糖尿病作用を示すＭｅｒｃｋ社のＣ４８等の有用な化合物がある。その中でも、特にビタミンＥは医薬品、食品、飼料などに疾病の治療、栄養の補給、食品添加物の酸化防止剤として広く利用されている。しかし、市場に出ているビタミンＥの多くは合成品（ＤＬ−α−トコフェロール）で３カ所の不斉炭素原子がすべてラセミ体の８種類の異性体の混合物である。天然ビタミンＥ（Ｄ−α−トコフェロール）は光学活性で、その生理活性も最も強い。ビタミンＥの生理活性はクロマン環の２位の立体が一番重要であることが明らかになっている。
【０００３】
ビタミンＥを含むクロマン化合物の不斉合成法はこれまでに幾つか報告されてきた。しかし、その多くは遷移金属触媒によるカップリング反応であり、これらの触媒に含まれる金属種を最終生成物から完全に除くのは困難である。そのため、そうした金属種の毒性が懸念され、製造コスト等での課題があり、実用的ではなかった（非特許文献１参照）。
【０００４】
既に、本発明者らは、光学活性なビナフチル由来のスピロ型第四級アンモニウムヨージドを触媒前駆体として用い、過酸化水素水又はｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）からｉｎ  ｓｉｔｕで調製されるキラルヨウ素酸塩類触媒を用いて３−（２−ヒドロキシアリール）−１−（Ｎ−フェニルイミダゾリル）プロパノン誘導体の触媒的酸化的環状エーテル化反応による２−アシル−２，３−ジヒドロベンゾフランの不斉合成に成功している。本手法を用いて、メチレン鎖の一つ長い基質である４−（２−ヒドロキシアリール）−１−（Ｎ−フェニルイミダゾリル）ブタノン誘導体の触媒的酸化的環状エーテル化反応では、最高４０％ｅｅの不斉収率で、対応する２−アシルクロマン誘導体が得られた（特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１１−５７６４８号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Tetrahedron, 2009, vol.65, p3931
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献１の反応では、２−アシルクロマン誘導体の収率及び鏡像体過剰率は十分ではなかった。そのため、２−アシルクロマン誘導体の収率及び鏡像体過剰率の少なくとも一方を改善するようなプロセスの開発が望まれていた。
【０００８】
本発明はこのような課題を解決するためになされたものであり、光学活性な２−アシルクロマン化合物を高収率及び／又は高エナンチオ選択的に得られる製法を提供することを主目的とする。    
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上述した目的を達成するために、  本発明者らは、特許文献１で開示した触媒的酸化的環状エーテル化反応を用いて光学活性２−アシルクロマン化合物の合成を試みた。しかし、２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物を合成する場合に比べて、収率や鏡像体過剰率が低かった。これを改善するために、反応基質の置換基を種々検討したところ、反応基質のフェノール骨格のベンゼン環が電子求引基を有している場合に、収率及び鏡像体過剰率の少なくとも一方が改善されることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明の光学活性２−アシルクロマン化合物の製法は、Ｎ−スピロＣ2軸不斉四級アンモニウムヨージドを触媒前駆体として、下記式（１）で表されるケトフェノール化合物とヒドロペルオキシドとを反応させることにより、前記ケトフェノール化合物に対応する下記式（２）で表される光学活性２−アシルクロマン化合物を製造するものである。
【００１１】
【化１】
2014051437.tif 000002
【００１２】
（式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は少なくとも１つが電子求引基で残りはそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５はアルキル基であり、Ｚは１−アリール−ピラゾ−２−イル、１−アリール−イミダゾ−２−イル、２−アリール−１，２，４−トリアゾ−３−イル、１−アリール−テトラゾ−２−イル又はこれらとアリール環との縮合環である）
【００１３】
【化２】
2014051437.tif 000003
【００１４】
（式（２）中、Ｒ１〜Ｒ５及びＺは式（１）と同じ）
【発明の効果】
【００１５】
本発明の光学活性２−アシルクロマン化合物の製法によれば、反応基質であるケトフェノール化合物を酸化的に環化して、そのケトフェノール化合物に対応する２−アシルクロマン化合物を高収率及び／又は高エナンチオ選択的に製造することができる。特に、反応基質であるケトフェノール化合物のフェノール骨格のベンゼン環に１〜３つのアルキル基が結合している場合には、反応が進行しにくくなるが、本発明では、そのベンゼン環に少なくとも１つ以上の電子求引基が結合しているため、反応がスムーズに進行する。
【００１６】
なお、この反応は次のように進行すると考えられる。すなわち、まず、Ｎ−スピロＣ2軸不斉四級アンモニウムヨージドとヒドロペルオキシドとが反応することにより次亜ヨウ素酸や亜ヨウ素酸（Ｉ−Ｏ-やＯ＝Ｉ−Ｏ-等、以下「（次）亜ヨウ素酸」という）のアンモニウム塩とヒドロペルオキシドの還元体とが生成する。次に、生成した（次）亜ヨウ素酸のアンモニウム塩と上記式（１）のケトフェノール化合物とが反応することにより、上記式（２）の２−アシルクロマン化合物と元のアンモニウムヨージドが生成する。このようにアンモニウムヨージドは、ヒドロペルオキシドにより酸化されて（次）亜ヨウ素酸のアンモニウム塩となり、その（次）亜ヨウ素酸のアンモニウム塩がケトフェノール化合物を酸化的に環化して再び元のアンモニウムヨージドに戻る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の光学活性２−アシルクロマン化合物の製法では、反応基質として、上記式（１）で表されるケトフェノール化合物を使用する。また、反応生成物として、上記式（２）で表される光学活性２−アシルクロマン化合物が得られる。
【００１８】
式（１），（２）のＲ1〜Ｒ4は、少なくとも１つが電子求引基で残りはそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基であり、Ｒ５は、アルキル基である。式（１），（２）中、Ｒ１及びＲ３は、アルキル基であり、Ｒ２は、電子求引基であり、Ｒ４は、アルキル基又は電子求引基であることが好ましい。なお、Ｒ５が水素原子の場合にも、同様にして反応が進行し、２−アシルクロマン化合物が得られる。
【００１９】
電子求引基としては、特に限定するものではないが、例えば、エステル基、ニトロ基、ニトリル基、ハロゲン原子などが挙げられる。これらは、ケトフェノール化合物のフェノールのオルト位、メタ位、パラ位のいずれであっても、つまりＲ1〜Ｒ4のいずれであっても、電子求引基として機能する。また、フェノールのメタ位つまりＲ1及び／又はＲ３については、アルコキシ基でもよい。アルコキシ基は、フェノールのメタ位に結合している場合には、電子求引基として機能するからである。ここで、エステル基としては、例えば、ＲＣＯ２−やＲＳＯ３−（Ｒは、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又はアルキル基で置換されていてもよいアリール基など）等が挙げられる。ＲＣＯ２−としては、４−ＣｌＣ６Ｈ４ＣＯ２−やＣ６Ｈ５ＣＯ２−などが挙げられ、ＲＳＯ３−としては、ＣＨ３ＳＯ３−（ＭｓＯ−）や４−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３−（ＴｓＯ−）などが挙げられる。このうち、ＲＳＯ３−が好ましい。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの分岐を有していてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの分岐を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。アリール基としては、例えば、フェニル基やナフチル基などが挙げられる。
【００２０】
式（１），（２）のＺは、１−アリール−ピラゾ−２−イル、１−アリール−イミダゾ−２−イル、２−アリール−１，２，４−トリアゾ−３−イル、１−アリール−テトラゾ−２−イル又はこれらとアリール環との縮合環である。このうち、１−アリール−イミダゾ−２−イル、２−アリール−１，２，４−トリアゾ−３−イル、１−アリール−テトラゾ−２−イル又はこれらとアリール環との縮合環であるが好ましい。これらは、脱保護が容易な保護基であるため、得られた環状エーテル化合物をエステル、アミド、アルデヒド、３級アルコールなどへ変換することが可能だからである。ここで、アリールとしては、特に限定するものではないが、フェニル、アルキルを有するフェニル、ペルフルオロアルキルを有するフェニル、アルコキシを有するフェニル、ハロゲン原子を有するフェニル、ナフチル、アルキルを有するナフチル、ペルフルオロアルキルを有するナフチル、アルコキシを有するナフチル、ハロゲン原子を有するナフチルなどが挙げられる。ここで、アルキルとしては、特に限定するものではないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの分岐を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルが挙げられる。ペルフルオロアルキルとしては、特に限定するものではないが、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。アルコキシとしては、特に限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの分岐を有していてもよい炭素数１〜４のアルコキシが挙げられる。ハロゲン原子としては、特に限定するものではないが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。また、アリール環としては、特に限定するものではないが、ベンゼン環、ナフタレン環などが挙げられる。
【００２１】
本発明の光学活性２−アシルクロマン化合物の製法では、触媒前駆体として、Ｎ−スピロＣ2軸不斉四級アンモニウムヨージドを使用する。使用可能なアンモニウムヨージドとしては、例えば下記式（３）〜（８）に示される不斉構造の塩又はこれと鏡像関係にある不斉構造の塩が挙げられる。これらの式（３）〜（８）のＲ６は、水素原子又はアリールである。このうち、特に式（３）が好ましい。また、Ｒ６はアリールであることが好ましい。アリールとしては、例えば、１以上のベンゼン環を有し、ベンゼン環上の置換基としてアルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールを有するものなどが挙げられる。ここで、アルキルとしては、特に限定するものではないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの分岐を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルが挙げられる。ペルフルオロアルキルとしては、特に限定するものではないが、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどの炭素数１〜１０のペルフルオロアルキルが挙げられる。アルコキシとしては、特に限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの分岐を有していてもよい炭素数１〜４のアルコキシが挙げられる。アリールとしては、特に限定するものではないが、例えば、フェニル、ナフチルなどのほか、ペルフルオロアルキルを有するフェニルなどが挙げられる。Ｒ６としては、１以上のベンゼン環を有し、ベンゼン環上の置換基としてペルフルオロアルキルを有するものが好ましい。具体的には、Ｒ６としては、例えば式（９）〜（１４）が挙げられる。このうち、Ｒ６を式（１０）又は（１４）とした場合、２−アシルクロマン化合物の収率及び鏡像体過剰率の両方が高くなるため、好ましい。
【００２２】
【化３】
2014051437.tif 000004
【００２３】
【化４】
2014051437.tif 000005
【００２４】
こうした触媒前駆体は、反応基質に対して０．５〜５０ｍｏｌ％使用するのが好ましく、１〜１０ｍｏｌ％使用するのがより好ましい。０．５ｍｏｌ％未満だと環状エーテル化反応の進行が遅く反応時間が長時間になるため好ましくない。また、５０ｍｏｌ％を超えても収率や鏡像体過剰率が大きく向上することはないため経済的見地から好ましくない。
【００２５】
本発明の光学活性２−アシルクロマン化合物の製法では、酸化剤としてヒドロペルオキシドを用いる。ヒドロペルオキシドとしては、特に限定するものではないが、例えば過酸化水素水、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、クメンヒドロペルオキシド（ＣＨＰ）などが挙げられるが、反応基質に応じて適宜決定するのが好ましい。酸化剤として過酸化水素水を用いた場合には、反応の進行に伴って過酸化水素が水に変換されるため、環境負荷が少ない。こうした酸化剤は、反応基質に対してモル比で１〜１０倍用いるのが好ましく、１．５〜３倍用いるのがより好ましい。下限値未満だと、反応が終結しないことがあるため好ましくなく、上限値を超えても化学収率が大きく向上しないため経済的見地から好ましくない。
【００２６】
本発明の光学活性２−アシルクロマン化合物の製法では、反応溶媒として、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン置換炭化水素系溶媒又はこれらと水との混合溶媒を用いることが好ましい。ここで、炭化水素系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタンなどが挙げられる。エステル系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸メチルなどが挙げられる。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。ハロゲン置換炭化水素系溶媒としては、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタンなどが挙げられる。このうち、エーテル系溶媒が好ましい。こうした反応溶媒の使用量は、特に限定するものではないが、例えば、溶媒中の反応基質の濃度が０．０１〜０．１ｍｏｌ／Ｌとなるように設定するのが好ましい。
【００２７】
本発明の光学活性２−アシルクロマン化合物の製法では、反応温度は、特に限定するものではないが、−２０〜８０℃が好ましく、０〜４０℃がより好ましい。−２０℃未満だと、環状エーテル化の反応速度が遅くなるため好ましくなく、８０℃を超えると反応速度は向上するもののエナンチオ選択性が低下するおそれがあるため好ましくない。また、反応系の雰囲気は、窒素ガスやアルゴンガスなどの不活性雰囲気とする必要はなく、大気雰囲気でも支障なく反応が進行する。
【００２８】
なお、本発明は上述した実施形態に何ら限定されることはなく、本発明の技術的範囲に属する限り種々の態様で実施し得ることはいうまでもない。
【実施例】
【００２９】
以下の実施例においては１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＪＥＯＬ  ＥＣＳ−４００  （４００ＭＨｚ）スペクトロメータで、１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルをＪＥＯＬ  ＥＣＳ−４００  （３７６ＭＨｚ）スペクトロメータで測定した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で、Ｍｅｒｃｋ  ｐｒｅｃｏａｔｅｄ  ＴＬＣプレート（シリカゲル６０  ＧＦ２５４，０．２５ｍｍ）を用いてモニタリングした。反応生成物の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、４．６ｍｍ×２５ｃｍ  Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＡＤ-Ｈ，ＩＡ，ＩＣ，ＩＣ−３を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０装置で測定した。
【００３０】
［１］触媒前駆体Ａ−Ｆ（表１参照）
触媒前駆体Ａ及びＥは、文献(Science, 2010, vol.328, p1376)で報告された既知化合物である。新規の触媒前駆体Ｂ−Ｄ，Ｆも、その文献で報告された合成手順に準じて合成した。以下に触媒前駆体Ｂ−Ｄ，Ｆの化合物データを示す。
【００３１】
【表１】
2014051437.tif 000006
【００３２】
触媒前駆体Ｂ: 薄茶色固体; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.79 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00-9.00 (br, 6H), 7.07 (d, 2H), 7.13-7.24 (m, 12H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.92 (s, 2H), 8.01 (s, 4H), 8.06 (s, 4H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.22 (s, 8H), 8.44 (s, 2H); 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -62.6, -62.5.
【００３３】
触媒前駆体Ｃ: 茶色固体; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.79 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00-9.00 (br, 8H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 4H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.62-7.67 (m, 4H), 7.80 (s, 2H), 7.97-8.01 (m, 16H), 8.14-8.20 (m, 12H), 8.43 (s, 2H) ; 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -62.5.
【００３４】
触媒前駆体Ｄ: 茶色固体; 1H NMR (CD3CN, 400 MHz) δ 3.61 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 5.00 (m, 2H), 6.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10-7.19 (m, 4H), 7.31-7.35 (m, 4H), 7.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 8.00-9.00 (br, 12H), 8.03 (s, 4H), 8.14 (s, 2H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.31 (s, 4H), 8.47 (s, 8H), 8.55 (s, 2H), 8.69 (brs, 2H); 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -63.0.
【００３５】
触媒前駆体Ｆ: 薄茶色固体; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.75 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00-9.00 (br, 8H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18-7.20 (m, 4H), 7.36-7.42 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 7.97 (s, 2H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.23 (s, 4H), 8.23 (s, 4H), 8.41 (s, 2H); 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ -126.0, -122.6, -121.2, -110.8, -80.6.
【００３６】
［２］光学活性２−アシルクロマン化合物の合成
表２に示すように、種々のケトフェノール化合物を反応基質として、触媒前駆体Ａ−Ｆのいずれかを用いて酸化的環化反応を進行させることにより、光学活性２−アシルクロマン化合物を得た。
【００３７】
【表２】
2014051437.tif 000007
【００３８】
代表的な合成手順を、実施例１２を例に挙げて以下に説明する。なお、他の実施例もこの実施例１２の合成手順に準じて反応を行った。反応容器に、基質として４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−［３−メチル−４−オキソ−４−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ブチル］フェニル  ４−メチルベンゼンスルホナート（５３．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、触媒前駆体Ｆ（２２．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、及び、溶媒としてジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ，１０．０ｍＬ）を収容して溶液を得た。その後、酸化剤としてクメンヒドロペルオキシド（ＣＨＰ）を、基質に対して２当量に相当する量（８０ｗｔ％，ＴＣＩ社製，３７μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応系を室温（約２０℃）に調整し、１．５時間攪拌して反応を行った。その後、反応生成物を含む反応液を水（約１０ｍＬ）に入れ、そして、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を、飽和の亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）水溶液、水及びＮａＣｌ水溶液により、順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を投入した。その後、溶媒を減圧下、留去し、粗生成物を含む濃縮物を得た。次いで、この濃縮物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に供して、生成物である（Ｓ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−カルボニル）クロマン−６−イル−４−メチルベンゼンスルホナート（５２．５ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を収率９９％、９３％ｅｅで白色固体として得た。得られた化合物の分析データを以下に示す。
【００３９】
TLC, Rf = 0.6 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.94-2.02 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H) 2.99-3.05 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 5H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H); HPLC (IC-3 column) Hexane-EtOH = 40:1 as eluent, 1.0 mL/min, tS = 37 min, tR = 45 min.
【００４０】
実施例１〜３から明らかなように、基質の酸性度が大きくなるほど鏡像体過剰率が向上し、フェノールのパラ位にトシルオキシ基を有する反応基質を用いた実施例３では６０％ｅｅまで不斉収率が向上した。また、酸化剤としてＴＢＨＰの代わりに過酸化水素水を用いた実施例４では、化学収率及び不斉収率が更に向上し、８６％収率、６９％ｅｅで目的の生成物が得られた。また、実施例５に示すように、触媒前駆体Ａにおいてビナフチルの３，３’の置換基とビナフチルとの間にフェニルを導入した触媒前駆体Ｂを用いると、不斉収率が更に向上し、これまでとは逆のエナンチオマー（Ｓ体）が７９％ｅｅで得られた。更に、実施例６〜８では、触媒前駆体Ｃ〜Ｅについて検討したが、実施例５に比べて化学収率及び不斉収率は向上しなかった。実施例９〜１１では、触媒前駆体Ｂを用いて更に検討したところ、酸化剤としてＣＨＰ、溶媒としてジエチルエーテルを用いた実施例１１で、不斉収率が８７％ｅｅまで向上した。実施例９〜１１の化学収率は、いずれも９９％という極めて高い値となった。実施例１２では、ビナフチルの３，３’位に、置換基として３，５位にパーフルオロ置換基（パーフルオロアルキル基）を有するビフェニルを備えた、フルオラス性を持つ触媒前駆体Ｆを合成し、本反応に用いたところ、不斉収率が更に向上し、９３％ｅｅで生成物が得られた。実施例１３では、触媒量を５ｍｏｌ％に減らしたが、触媒量が１０ｍｏｌ％の実施例１２と比べて同じ反応時間で反応が終結し、生成物の化学収率及び不斉収率ともに変化がなかった。なお、触媒前駆体Ｂ〜Ｄ，Ｆは新規化合物であり、今回のクロマン合成において有効であることが初めて明らかになった。
【００４１】
実施例３〜１１及び１３で得られた２−アシルクロマン化合物は、実施例１２で得られたものと同じである。実施例１，２で得られた２−アシルクロマン化合物の分析データを以下に示す。
【００４２】
・実施例１で得られた２−アシルクロマン化合物：白色固体。TLC, Rf = 0.44 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (d8-Toluene, 400 MHz) δ 1.80-1.85 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.86-2.97 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.66-6.67 (m, 2H), 6.99-7.10 (m, 5H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H); HPLC (IC column) Hexane-EtOH = 40:1 as eluent, 1.0 mL/min, tS= 10 min, tR = 12 min.
【００４３】
・実施例２で得られた２−アシルクロマン化合物：白色固体。TLC, Rf = 0.59 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.94-2.01 (m, 1H), 1.96 (s 1H), 2.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 6.83-6.85 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H); HPLC (IC column) Hexane-EtOH = 40:1 as eluent, 1.0 mL/min, tS = 47 min, tR = 65 min.
【００４４】
また、実施例１〜１２で用いた反応基質は、文献（特願２０１２−０３１２２４；Bioorg. Med. Chem. 2010, vol.18, p.6429； Eur. J. Org. Chem. 2009, p.833）に記載された合成手順に準じて合成した。それらの分析データを以下に示す。
【００４５】
・実施例１で用いた反応基質：白色固体。TLC, Rf = 0.59 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.57-1.73 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.82-2.85 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 6.92 (brs, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.48-7.51 (m, 5H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
【００４６】
・実施例２で用いた反応基質：白色固体。TLC, Rf = 0.23 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.49-2.57 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.72-3.81 (m, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.22 (s ,1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 5H).
【００４７】
・実施例３〜１３で用いた反応基質：白色固体。TLC, Rf = 0.57 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.54-1.68 (m, 1H), 1.86-2.00 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 2.46 (s, 3H) 2.48-2.52 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 7.06 (brs, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.26-7.27 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
【００４８】
［３］ビタミンＥへの誘導
実施例１２で得られた２−アシルクロマン化合物を下記式にしたがってビタミンＥの鍵合成中間体であるメチルエステルへ誘導した。このメチルエステルは既知化合物であり、このメチルエステルからのビタミンＥへの誘導は既知である（Chem. Pharm. Bull., 2000, vol.48, p272）。
【００４９】
【化５】
2014051437.tif 000008
【００５０】
［４］ケトフェノール化合物のフェノールの置換基の効果
表３に示すように、比較例１では、反応基質であるケトフェノール化合物のフェノールの４位にＭｅＯ基を有するものを用い、比較例２では、フェノールの４位にＴＢＤＰＳＯ基（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基）を有するものを用い、実施例１４では、フェノールの４位に４−ＣｌＣ６Ｈ４ＣＯ２基を有するものを用いて、酸化的環化反応を行った。具体的な手順は、実施例１２に準じて行った。ケトフェノール化合物のフェノールに電子求引基が付いていない比較例１，２では、反応が全く進行しないか、十分に進行しなかった。これに対して、ケトフェノール化合物のフェノールに電子求引基の付いた実施例１４では、９９％収率、９２％ｅｅで目的とする光学活性２−アシルクロマン化合物が得られた。
【００５１】
【表３】
2014051437.tif 000009
【００５２】
表４に示すように、比較例３では、反応基質であるケトフェノール化合物のフェノールの３，５位にメチル基を有し２，４位に置換基を有さないものを用い、実施例１５では、フェノールの３，５位にメチル基を有し４位に臭素原子を有するものを用いて、酸化的環化反応を行った。具体的な手順は、実施例１２に準じて行った。ケトフェノール化合物のフェノールに電子求引基が付いていない比較例３では、反応が十分に進行しなかった。これに対して、ケトフェノール化合物のフェノールに電子求引基の付いた実施例１５では、８４％収率、８５％ｅｅで目的とする光学活性２−アシルクロマン化合物が得られた。
【００５３】
【表４】
2014051437.tif 000010
【００５４】
表５に示すように、比較例４では、反応基質であるケトフェノール化合物のフェノールに電子求引基を有さないものを用い、実施例１６では、フェノールのメタ位に電子求引基ＰｈＣＯ２−を有するものを用いて、酸化的環化反応を行った。具体的な手順は、実施例１２に準じて行った。ケトフェノール化合物のフェノールに電子求引基のない比較例４では、反応が十分に進行しなかった。これに対して、ケトフェノール化合物のフェノールに電子求引基の付いた実施例１６では、６４％収率、８２％ｅｅで目的とする光学活性２−アシルクロマン化合物が得られた。このように、実施例１６では、フェノールの酸性度を上げたことにより、反応活性が劇的に向上した。
【００５５】
【表５】
2014051437.tif 000011
【００５６】
表３〜表５に示した比較例、実施例の反応基質及び反応生成物のスペクトルデータは以下のとおり。
【００５７】
・比較例１で用いた反応基質：白色固体。TLC, Rf= 0.47 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ  1.19 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.66-1.75 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.77-3.82 (m, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s ,1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.45-7.46 (m, 3H).
【００５８】
・比較例２で用いた反応基質：白色固体。TLC, Rf = 0.38 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.08 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 1H), 6.47-6.49 (m, 2H), 6.58-6.60 (m, 1H), 7.10 (brs, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 7H), 7.45-7.47 (m, 3H), 7.70 (d, J = 6.7 Hz, 4H).
【００５９】
・比較例２で得られた反応生成物：白色固体。TLC, Rf = 0.69 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.05 (s, 9H) 1.87 (s, 3H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.27-2.53 (m, 2H), 2.91-2.97 (m, 1H), 6.42-6.45 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.1 Hz, 1H) 7.28-7.41 (m, 8H), 7.66-7.69 (m, 5H); HPLC (IC-3 column) Hexane-EtOH = 10:1 as eluent, 1.0 mL/min, tS = 5 min, tR = 6 min.
【００６０】
・実施例１４で用いた反応基質：黄色固体。TLC, Rf = 0.46 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.21 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.69-1.78 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 1H), 6.86-6.92 (m, 3H), 7.22 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m 2H), 7.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 5H), 7.94 (brs, 1H), 8.11 (d, J = 11.0 Hz, 2H).
【００６１】
・実施例１４で得られた反応生成物：白色固体。TLC, Rf = 0.57 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.95 (s, 3H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 3H), 7.04-7.08 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.29 (s, 1H) 7.38-7.40 (m, 3H), 7.46  (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H); HPLC (AD-H column) Hexane-EtOH = 40:1 as eluent, 1.0 mL/min, tR = 48 min, tS = 73 min.
【００６２】
・比較例３で用いた反応基質：白色固体。TLC, Rf = 0.43 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) 2.48-2.55 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.98 (brs, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 3H).
【００６３】
・比較例３で得られた反応生成物：白色固体。TLC, Rf = 0.57 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.92 (s, 3H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H) 6.54 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H) 7.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H); HPLC (IA column) Hexane-EtOH = 40:1 as eluent, 1.0 mL/min, tS = 8 min, tR = 10 min.
【００６４】
・実施例１５で用いた反応基質：黄色固体。TLC, Rf = 0.36 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.56-1.65 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 3.88-3.96 (m, 1H), 6.14 (brs, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.25-7.26 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 3H).
【００６５】
・実施例１５で得られた反応生成物：白色固体。TLC, Rf = 0.41 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.01 (s, 3H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.67-2.73 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 7.03-7.04 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.37 (m, 3H); HPLC (AD-H column) Hexane-EtOH = 40:1 as eluent, 1.0 mL/min, tR = 9 min, tS = 11 min.
【００６６】
・比較例４で用いた反応基質：白色固体。TLC, Rf = 0.5 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.49-1.57 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.55 (brs, 1H).
【００６７】
・実施例１６で用いた反応基質：白色固体。TLC, Rf = 0.43 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.49-1.60 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.52-2.63 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 3.63-3.65 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 5H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
【００６８】
・実施例１６で得られた反応生成物：白色固体。TLC, Rf = 0.5 (hexane-EtOAc = 1:1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.09-2.30 (m, 2H), 2.47-2.65 (m, 2H), 2.67-2.72 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.36-7.38 (m, 3H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H). HPLC (AD-H column) Hexane-EtOH = 40:1 as eluent, 1.0 mL/min, tR = 28 min, tS = 43 min.
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明によって得られる２−アシルクロマン化合物は、抗酸化剤であるα−トコフェロール（α-Tocopherol、別名ビタミンE）やトロロックス（Trolox）に代表される生理活性化合物の合成中間体として利用可能である。