(57)【要約】      （修正有）【課題】治療的な又は薬学的な化合物の生物学的利用能を改善するために当該化合物をナノ粒子状の形態に調製する方法の提供。【解決手段】ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を、ミリングされたグラインディング化合物において分散させられた結果として生じるナノ粒子状の生物学的に活性な化合物が、再凝集に抵抗するように、ミリング可能なグラインディング化合物と一緒に固体の生物学的に活性な化合物をドライミリングすることによって生産する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む組成物を生産するための方法であって、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられた生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む固体分散物を生産することに十分な時間間隔で、複数のミリングボディーを含むミルにおいて固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物をドライミリングすること：のステップを含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、
前記ナノ粒子は、２００ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、及び４０ｎｍからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、
前記ナノ粒子の少なくとも５０％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法において、
前記ナノ粒子の少なくとも７５％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、方法。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれかに記載の方法において、
前記時間間隔は、５分と２時間との間、５分と１時間との間、５分と４５分との間、５分と３０分との間、及び１０分と２５分との間からなる群より選択された範囲である、方法。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれかに記載の方法において、
前記ミリリングの媒体は、セラミック、ガラス、重合体、強磁性体、及び金属からなる群より選択される、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法において、
前記ミリングの媒体は、１ｍｍと２０ｍｍとの間、２ｍｍと１５ｍｍとの間、及び３ｍｍと１０ｍｍとの間からなる群より選択された直径を有するスチールボールである、方法。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれかに記載の方法において、
前記生物学的に活性な化合物は、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、及び類似物、同族体、及び一次誘導体からなる群より選択される、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法において、
前記生物学的に活性な化合物は、抗肥満ドラッグ、中枢神経系刺激物、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、腫瘍学治療法、制吐薬、鎮痛薬、心血管の薬剤、ＮＡＳＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤のような抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、（ペニシリンを包含する）抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリアの薬剤、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静剤（催眠剤及び神経遮断薬）、収斂薬、アルファ−アドレナリン作動性レセプタ遮断薬、ベータ−アドレノセプター遮断薬、血液製剤及び代用品、心臓の変力の薬剤、造影剤、咳抑制剤（去痰薬及び粘液溶解剤）、診断の薬剤、画像診断の薬剤、利尿薬、ドーパミン作動性物質（抗パーキンソン薬）、止血剤、免疫学的な薬剤、脂質を調整する薬剤、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、上皮小体のカルシトニン及び二ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、（ステロイドを包含する）性ホルモン、抗アレルギー性の薬剤、刺激薬及び食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺の薬剤、血管拡張薬、並びにキサンチンからなる群より選択される、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法において、
前記生物学的に活性な化合物は、ハロペリドール、ＤＬ塩酸イソプロテレノール、テルフェナジン、塩酸プロプラノロール、塩酸デシプラミン、サルメテロール、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、フェナミン酸、ピロキシカム、ナプロキセン、ボルタレン（ジクロフェナク）、ロフェコキシブ、イブプロフェンオンダンステトロン、スマトリプタン、ナラトリプタン、酒石酸エルゴタミン・プラス・カフェイン、メチルセギド、オランザピン、ラロキシフェン、及び、フェノフィブラートからなる群より選択される、方法。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれかに記載の方法において、
前記グラインディング化合物は、硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、塩化アンモニウム、メチルアミン塩酸塩、臭化アンモニウム、結晶質の水酸化物、炭酸水素塩、薬学的な許容可能なアルカリ金属の炭酸水素塩、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、重亜硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリ石、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、及びラクトースからなる群より選択される、方法。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれかに記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことのステップをさらに含むと共に、
前記ナノ粒子は、２００ｎｍと比べてより少ないものである平均的な粒子サイズを有する、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも２５％は、取り除かれる、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも５０％は、取り除かれる、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも７５％は、取り除かれる、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の実質的に全ては、取り除かれる、方法。
【請求項１７】
医薬を製造するための方法であって、
請求項１乃至１６のいずれかに記載の方法を含むと共に、それによって生産されたナノ粒子の化合物の治療的に有効な量を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることのステップをさらに含む、方法。
【請求項１８】
請求項１乃至１６のいずれかに記載の方法によって生産された生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含むナノ粒子の組成物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法によって生産された生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む薬学的な組成物。
【請求項２０】
請求項１８に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子は、２００ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、及び４０ｎｍからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、ナノ粒子の組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも５０％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも７５％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。
【請求項２３】
請求項１９に記載の薬学的な組成物において、
前記ナノ粒子は、２００ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、及び４０ｎｍからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、薬学的な組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の薬学的な組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも５０％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、薬学的な組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の薬学的な組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも７５％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、薬学的な組成物。
【請求項２６】
請求項２０乃至２２のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ジクロフェナクである、ナノ粒子の組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、及びＮａＣｌからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、ナノ粒子の組成物。
【請求項２８】
請求項２３乃至２５のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ジクロフェナクである、薬学的な組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、及びＮａＣｌからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、薬学的な組成物。
【請求項３０】
請求項２０乃至２２のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ナプロキセンである、ナノ粒子の組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、及びＮａＣｌからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、ナノ粒子の組成物。
【請求項３２】
請求項２３乃至２５のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ナプロキセンである、薬学的な組成物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、及びＮａＣｌからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、薬学的な組成物。
【請求項３４】
請求項２０乃至２２のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、オランザピンである、ナノ粒子の組成物。
【請求項３５】
請求項３４に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、ＮＨ４Ｃｌである、ナノ粒子の組成物。
【請求項３６】
請求項２３乃至２５のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、オランザピンである、薬学的な組成物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、ＮＨ４Ｃｌである、薬学的な組成物。
【請求項３８】
請求項２０乃至２２のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、シルデナフィルである、ナノ粒子の組成物。
【請求項３９】
請求項３８に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、クエン酸である、ナノ粒子の組成物。
【請求項４０】
請求項２３乃至２５のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、シルデナフィルである、薬学的な組成物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、クエン酸である、薬学的な組成物。
【請求項４２】
請求項２０乃至２２のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ラロキシフェンである、ナノ粒子の組成物。
【請求項４３】
請求項４２に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、ＮａＣｌである、ナノ粒子の組成物。
【請求項４４】
請求項２３乃至２５のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、シルデナフィルである、薬学的な組成物。
【請求項４５】
請求項４４に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、ＮａＣｌである、薬学的な組成物。
【請求項４６】
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられた生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む固体分散物を生産することに十分な時間間隔で、複数のミリングボディーを含むミルにおいて固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物をドライミリングすることの工程によって形成された、生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む、ナノ粒子の組成物。
【請求項４７】
請求項４６に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子は、２００ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、及び４０ｎｍからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、ナノ粒子の組成物。
【請求項４８】
請求項４７に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも５０％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。
【請求項４９】
請求項４８に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも７５％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。
【請求項５０】
請求項４６乃至４９のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記工程は、前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことのステップをさらに含む、ナノ粒子の組成物。
【請求項５１】
このような処置の要望においてヒトを処置することの方法であって、
請求項１８、２０、２１、２２、２６、２７、３０、３１、３４、３５、３８、３９、４２、４３、４６、４７、４８、４９、及び５０のいずれかに記載のナノ粒子の組成物、請求項１９、２３、２４、２５、２８、２９、３２、３３、３６、３７、４０、４１、４４、及び４５のいずれかに記載の薬学的な組成物、及び請求項１７に記載の医薬からなる群より選択されたメンバーの薬学的な有効な量を投与することのステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法に関係する。当該発明は、また、前記の方法によって生産されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物に、このような化合物を含む組成物に、ナノ粒子状の形態及び／又は組成物における前記の生物学的に活性な化合物を使用することで生産された医薬に、及び、前記の医薬を手段として投与された前記の生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用する、人を包含する、動物の処置の方法に、関係する。
【背景技術】
【０００２】
［背景］
不十分な生物学的利用能は、治療的な組成物、特に、生理学的なｐＨで水に不十分に可溶性のものである生物学的に活性な化合物を含有するそれらの化合物、の開発において遭遇させられた顕著な問題である。活性な化合物の生物学的利用能は、活性な化合物が、例えば、経口的な又は静脈内の手段を通じて、全身系の投与の後で体内のターゲットの組織に対して利用可能なものになるところの程度である。薬用量の形態並びに活性な化合物の溶解度及び溶解率を包含する、多数の因子は、生物学的利用能に影響を及ぼす。
【０００３】
不十分に及び遅く水溶性の化合物は、循環へと吸収される前に、胃腸管から除去される傾向がある。加えて、不十分に可溶性の活性な薬剤は、毛細管を通じた血液の流れをブロックする薬剤の粒子のリスクのせいで、静脈内の投与について嫌われる又は安全でないものでさえある傾向がある。
【０００４】
粒子状の薬物の溶解の率が、表面積を増加させるとともに増加することになることは、知られたことである。表面積を増加させることの一つの方式は、粒子サイズを減少させることである。その結果として、微細に分割された又は一定の大きさに作られた薬物を作ることの方法は、薬学的な組成物についての薬物の粒子のサイズ及びサイズの範囲を制御することに対するある見解と共に研究されてきたものである。
【０００５】
例えば、ドライミリングの技術は、粒子サイズを低減するために、及び、よって薬物の吸収に影響するために使用されてきたものである。しかしながら、従来のドライミリングにおいては、微細度の限界は、一般に約１００ミクロン（１０００，０００ｎｍ）の領域において到達させられるが、その点では、材料は、ミリングチャンバーにおいて固まると共に粒子サイズのいずれのさらなる削減をも予防する。あるいは、湿式のグランディングは、粒子サイズを低減するために用いられることがあるが、しかし、綿状化は、下側の粒子サイズの限界をおおよそ１０ミクロン（１０，０００ｎｍ）に制限する。湿式のミリングの工程は、しかしながら、汚染を被りがちなものであるが、それによって、湿式のミリングに対する薬学的な技術における偏りに至る。別の代替のミリングの技術、商業的なエアジェット・ミリングは、約１ミクロンと同程度に低いものから約５０ミクロン（１，０００−５０，０００ｎｍ）までの平均的なサイズにおける範囲にわたる粒子を提供してきたものである。
【０００６】
不十分に可溶性の活性な薬剤を処方するために現行で使用された数個のアプローチがある。一つのアプローチは、可溶性の塩として活性な薬剤を調製することである。このアプローチを用いることができない場合には、交替の（通常では、物理的な）アプローチは、活性な薬剤の溶解度を改善するために用いられる。交替のアプローチは、一般には、それの溶解度を改善するために薬剤の物理的な及び／又は化学的な性質を変化させるものである物理的な条件に活性な薬剤をかける。これらは、マイクロ・イオン化、結晶又は多形の構造の修飾、油に基づいた溶液の展開、共同溶媒の使用、表面の安定化剤又は錯化剤、マイクロ・エマルジョン、超臨界流体、及び固体の分散物及び溶液の生産のような工程の技術を包含する。これらの工程のうちの一つと比べてより多いものは、特定の治療的な化合物の処方を改善するために組み合わせで使用されることがある。
【０００７】
このような薬学的な組成物を調製するためのこれらの技術は、複雑なものである経口がある。一例として、エマルション重合で遭遇させられた主な技術的な困難は、製造する工程の終了に（望ましくないレベルの毒性を有することがあるものである）未反応のモノマー又は開始剤のような、汚染物質の取り除きである。
【０００８】
低減された粒子サイズを提供することの別の方法は、薬学的な薬物のマイクロカプセルの形成であるが、それらの技術は、超微粉砕すること、重合及び共同分散を包含する。しかしながら、これらの技術は、少なくともミリングによって得られたもののような十分に小さい粒子を生産することの無能力、及び、高価な製造する工程に至るものである、取り除くことが困難なものである毒性のモノマーのような、共同溶媒及び／又は汚染物質の存在を包含する多くの不都合を欠点としてもつ。
【０００９】
最後の十年にわたって、熱烈な科学的な調査は、活性な薬剤の溶解度を改善することに向けて、ミリング及びグラインディングのような方法によって超微細な粉末へ薬剤を転換することによって、実行されてきたものである。これらの技術は、全体の表面積を増加させると共に平均的な粒子サイズを減少させることによって、粒子状の固体の溶解率を増加させるために使用されることがある。
【００１０】
米国特許第６，６３４，５７６号明細書（特許文献１）は、“共同する共同混合物”生産するために、薬学的に活性な化合物のような、固体の基質を湿式でミリングすることの例を開示する。
【００１１】
国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１９７７（Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ（ｓ）  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）は、とりわけ、機械化学的な合成の条件下で共同反応物と前駆体の化合物を接触させることのステップを含む方法を記載するが、それにおいては、前駆体の化合物と共同反応物との間における固体状態の化学反応は、担体マトリックスに分散させられた治療的に活性なナノ粒子を生産する。国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１９７７において議論されたような、機械化学的な合成は、例えば、反応混合物へ機械的なエネルギーを移すためのミリング媒体の存在における反応混合物を攪拌することによって、化学反応、結晶構造の変換、又は材料若しくは材料の混合物における相変化を活性化する、開始する、又は促進させるための機械的なエネルギーの使用に言及すると共に、限定なしに、“機械化学的な活性化”、“機械化学的な加工”、“反応性のミリング”、及び関係付けられた工程を包含する。
【００１２】
本発明は、先行の技術に付随の問題のいくつかを改良するものである、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法を提供するか、又はそれに対する代替物を提供する。
【００１３】
このような新規な化合物及びそれらを合成するための方法についての要望の例として、骨粗鬆症を考慮する。骨粗鬆症は、多様な病因から起こるものである疾患の群を記述するが、しかし、それらは、単位体積当たりの骨の質量の正味の喪失によって特徴付けられる。骨の質量のこの喪失及び結果として生じる骨の欠損の結果は、体のための適度な支持を提供するための骨格の不良である。骨粗鬆症の最も共通のタイプの一つは、閉経と関連させられる。大部分の女性は、月経の停止の後３から６年までの内に骨の小柱状の区画における骨の質量の約２０％から約６０％までを失う。この急速な喪失は、一般に、骨の吸収及び形成の増加と関連させられる。しかしながら、吸収性のサイクルは、より支配的なものであると共に、結果は、骨の質量の正味の喪失である。骨粗鬆症は、閉経期後の女性の間における共通の及び深刻な疾患である。
【００１４】
閉経期後の骨粗鬆症の処置のための最も一般に受け入れられた方法は、エストロゲン補充療法である。治療が、一般には成功したものであるとはいえ、主としてエストロゲンの処置が頻繁に望まれない副作用を生じさせるので、治療との患者の応諾は、低いものである。処置の追加的な方法は、例えば、ＦｏｓａｍａｘＴＭ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）のような、ビスホスホナート化合物の投与であるであろう。
【００１５】
閉経期前の時間のいたるとろで、大部分の女性は、同じ年齢の男性と比べて心血管の疾患のより少ない発生率を有する。しかしながら、閉経期の後に続くものであるが、女性における心血管の疾患の率は、男性に見られた率に調和するようにゆっくりと増加する。保護のこの損失は、エストロゲンの損失に、及び、特に、血清脂質のレベルを規制するというエストロゲンの能力の損失に、リンクされてきたものである。血清脂質を規制するというエストロゲンの能力の性質は、必ずしも良好に理解されたものではないが、しかし、現在までのところの証拠は、エストロゲンが、過剰なコレステロールを取り除くために肝臓における低い密度の脂質（ＬＤＬ）の受容体を上方制御することができることを示唆する。加えて、エストロゲンは、コレステロールの生合成におけるいくらかの効果及び心血管の健康における他の有益な効果を有するように見える。
【００１６】
エストロゲン補充療法を有する閉経期後の女性における血清脂質が、閉経期前の状態に見出された濃度まで戻ることは、文献において報告されてきたことである。このように、エストロゲンは、この健康状態についての合理的な処置であるように見える。しかしながら、エストロゲン補充療法の副作用は、多数の女性に受け入れられないものであると共に、このようにこの治療の使用を限定する。この健康状態についての理想的な治療は、エストロゲンに類似の様式で血清脂質のレベルを規制するものであるが、しかし、エストロゲン治療法と関連させられた副作用及びリスクの欠けたものである、薬剤であろう。
【００１７】
多くの構造的に関係付けられてない化合物は、エストロゲン受容体と相互作用すると共に特有の生体内のプロフィールを生産することが可能なものである。“純粋な”アンタゴニスト（例えば、ＩＣＩ  １６４，３８４）の又は相対的に“純粋な”アゴニスト（例えば、１７β−エストラジオール）の典型的な生体内のプロフィールを備えた化合物は、この分類におけるスペクトルの反対の末端を表す。これらの二つの極端の間にあるものは、ある一定の望まれた組織（例えば、骨）における全部の又は部分的なアゴニスト及び生殖組織におけるアンタゴニスト又は最小限のアゴニストとしての臨床的な及び／又は前臨床的な選択性によって特徴付けられた、ＳＥＲＭ（“選択的なエストロゲン受容体修飾物質”）である。この薬理学的な分類内で、個々のＳＥＲＭは、生殖組織における活性のプロフィールに基づいて、さらに分化されることがある。
【００１８】
ラロキシフェン、第二世代のＳＥＲＭ、は、トリフェニルエチレンに基づいたエストロゲン受容体リガンドを超える明白な利点を伴った子宮の組織における潜在的に有用な選択性を表示する。このようなものとして、ラロキシフェンは、少なくとも、骨粗鬆症及び心血管の疾患を包含する、閉経期後の合併症の処置について、良好に適したものであるようにみえる。エストロゲン受容体の活性な薬剤の薬理学及び分子生物学においてさらなる前進がなされると、ＳＥＲＭのさらなる細分類が、エストロゲン系の化合物のこれらの新規な分類の治療的な有用性の増加させられた理解と一緒に将来において発展することがあることは、予期されたことである。
【００１９】
ラロキシフェンの前進は、それの物理的な特徴、特に、生物学的利用能に影響を及ぼすものである、低い溶解度、によって妨げられてきたものである。それに応じて、ラロキシフェンの物理的な特徴におけるいずれの改善も、潜在的には、より有益な治療を提示する。特に、溶解度を増加させてきたものであるラロキシフェンの形態、このような形態の調製の方法、このような形態を含む薬学的な処方、及びこのような処方の使用の方法を提供することは、当技術に対する顕著な寄与であるであろう。
【００２０】
本発明に対する背景が、不十分に又はゆっくりと水に可溶なものである化合物の生物学的利用能を改善するという文脈において議論されるとはいえ、本発明の方法の用途は、当該発明の後に続く記載から明白なものであるように、このようなものに限定されるものではない。
【００２１】
さらに、本発明に対する背景が、たいてい、治療的な又は薬学的な化合物の生物学的利用能を改善するという文脈において議論されるとはいえ、本発明の方法の用途は、明りょうにこのようなものに限定されるものではない。例えば、後に続く記載から明白なものであるように、本発明の方法の用途は、獣医学の治療的な用途並びに殺虫剤及び除草剤の用途のような農薬の用途：を包含するが、しかし、それらに限定されるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第６，６３４，５７６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
［発明の概要］
本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を、ミリングされたグラインディング化合物において分散させられた結果として生じるナノ粒子状の生物学的に活性な化合物が、再凝集に抵抗するように、ミリング可能なグラインディング化合物と一緒に固体の生物学的に活性な化合物をドライミリングすることによって生産することができるという予想外の発見に向けられる。
【００２４】
このように、一つの態様において、本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を生産するための方法を含むが、その方法は、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられたナノ粒子状の生物学的に活性な化合物を含む固体の分散物又は溶液を生産するために、複数のミリングボディーを含むミルにおいて、固体の生物学的に活性な化合物及び製ミリング可能なグラインディング化合物の混合物をドライミリングすること、
：のステップを含む。
【００２５】
用語、ミリング可能な、は、グラインディング化合物が、当該発明の方法のドライミリングの条件の下で物理的に劣化させられることが可能なものであることを意味する。当該発明の一つの実施形態において、ミリングされたグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物に匹敵する粒子サイズのものである。
【００２６】
理論によって束縛されることを望むことなく、ミリング可能なグラインディング化合物の物理的な劣化が、より大きい粒子サイズのグラインディング化合物と比べてより有効な希釈剤として作用することによって当該発明の利点を与えることは、信じられることである。
【００２７】
高度に好適な形態において、グラインディング化合物は、生物学的に活性な化合物と比べてより硬いものであると共に、このように当該発明のドライミリングの条件の下でそのようなものを物理的に劣化させることが可能なものである。再度、理論によって束縛されることを望むことなく、ミリング可能なグラインディング化合物が、生物学的に活性な化合物のより小さい粒子の生産を可能とするドライミリングの条件の下で生産されたグラインディング化合物のより小さい粒子と共に、第二のルートを通じて当該発明の利点を与えることは、信じられることである。
【００２８】
固体の分散物又は溶液は、その次に、ミリングボディーから分離されると共にミルから取り除かれることがある。
【００２９】
好適な態様において、グラインディング化合物は、分散物又は溶液から分離される。一つの態様において、グラインディング化合物が、必ずしも十分にミリングされない場合には、ミリングされてないグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。さらなる態様において、ミリングされたグラインディング化合物の少なくとも部分は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。
【００３０】
ミリングボディーは、ドライミリング工程における破断及び腐食に対して本質的に抵抗性のものである。
【００３１】
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量に相対的なグラインディング化合物の量、及び、グラインディング化合物の物理的な劣化の程度は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の再凝集を阻害するために十分なものである。グラインディング化合物は、当該発明のミリングの条件の下で薬学的な化合物と化学的に反応性のものではない。
【００３２】
追加的な態様において、本発明は、また、前記方法によって生産されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物に、前記化合物を含む組成物に、ナノ粒子状の形態における前記の生物学的に活性な化合物及び／又は前記の組成物を使用することで生産された医薬に、及び、前記の医薬を方式によって投与された前記の生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用することで、人を包含する、動物の治療の方法に、関係する。
【００３３】
当該発明の医薬は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物のみを含むことがある、又は、より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、医薬の調製において一般的に使用されたいずれの所望の賦形剤若しくは他の同様のもののみならず、一つの若しくはより多くの薬学的に許容可能な担体と組み合わせられることがある。
【００３４】
本発明の方法が、ナノ粒子状の形態における不十分に水溶性の生物学的に活性な化合物の調製における特定の用途を有する一方で、当該発明の範囲は、それに限定されるものではない。例えば、本発明の方法は、ナノ粒子状の形態における高度に水溶性の生物学的に活性な化合物の生産を可能とする。このような化合物は、例えば、より急速な治療的な作用又はより低い薬用量の方式によって従来の化合物を超える利点を呈することがある。対照的に、水（又は他の同等に極性の溶媒）を利用する湿式のグラインディングの技術は、粒子が、溶媒にかなり溶解する際に、このような化合物に適用されることが不可能なものである。
【００３５】
後に記載することになるように、適当なグラインディング化合物の選択は、本発明の方法の特定の高度に好都合な用途を与える。当該発明における使用に適当ないくつかのグラインディング化合物は、粒子サイズに依存性のない方法（このような方法は、グラインディング化合物の劣化のおかげで不適当なものである）によってナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物から容易に分離可能なものである。例えば、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物と異なる溶解度の性質をもまた所有するものである適当なグラインディング化合物を選択することは、相対的に率直な選択的な溶解の技術によって、二つのものの分離を可能にする。このようなグラインディング化合物の例は、発明の詳細な説明に提供される。このように、当該発明の方法の特に好都合な用途は、不十分に水溶性の生物学的に活性な化合物との併合でグラインディング化合物としての水溶性の塩の使用である。
【００３６】
再度、後に記載することになるように、本発明の高度に好都合な態様は、当該発明の方法における使用に適当なある一定のグラインディング化合物が、また医薬における使用にも適当なものであるというである。本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の少なくとも一部分の両方を組み込む医薬の生産のための方法、そのように生産された医薬、及び、前記の医薬の方式によって前記の生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用することで、人を含む、動物の処置の方法、を包括する。
【００３７】
類似して、後に記載することになるように、本発明の高度に好都合な態様は、当該発明の方法における使用に適当なある一定のグラインディング化合物が、殺虫剤又は除草剤のような、農薬用の担体における使用にもまた適当なものであるということである。本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の少なくとも一部分の両方を組み込む農薬組成物の生産のための方法、及びそのように生産された農薬組成物を包括する。
【００３８】
農薬化合物は、ミリングされたグラインディング化合物と一緒にナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物のみを包含することがある、又は、より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びミリングされたグラインディング化合物は、いずれの所望の賦形剤又は医薬の調製に一般的に使用された他の同様な薬剤のみならず、一つの又はより多くの薬学的に許容可能な担体と組み合わせられることがある。
【００３９】
類似して、農薬組成物は、ミリングされたグラインディング化合物と一緒にナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物のみを包含することがある、又は、より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びミリングされたグラインディング化合物は、いずれの所望の賦形剤又は農薬組成物の調製に一般的に使用された他の同様な薬剤のみならず、一つの又はより多くの担体と組み合わせられることがある。
【００４０】
当該発明の一つの特定の形態において、グラインディング化合物は、医薬における使用の適当なもの及び粒子サイズにおける依存性のない方法によってナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物から容易に分離可能なものの両方である。このようなグラインディング化合物は、後に続く発明の詳細な説明に記載されたものである。このようなグラインディング化合物は、それらが、グラインディング化合物が医薬へとナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物と共に組み込まれることがあるところの程度にまで顕著な柔軟性を与えるという点で高度に好都合なものである。
【００４１】
一つの態様において、当該発明は、ラロキシフェンの新規な処方を提供する。ラロキシフェンは、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾール［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル−であると共に、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロフェニル）−３−［４（２−ピペリジノエトキシ）−ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］−チオフェンとしてもまた知られる。ラロキシフェンの他の名前は、また、文献に見出されることがある。ラロキシフェンについての構造式は、以下に図示されたもの：
【化１】
2014058524.tif 000002
である。
【００４２】
当該発明は、約１０ｎｍと約５００ｎｍとの間の平均の粒子サイズを有する粒子状の形態で、ラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００４３】
当該発明は、前記の粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を生産するための方法をさらに提供する。
【００４４】
当該発明は、また、前記の特定のラロキシフェンを含む又はそれを使用することで処方された薬学的な組成物、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００４５】
本発明は、骨粗鬆症を包含する、ヒトの病状を緩和すること、血漿脂質を低下させること、並びに、子宮内膜症、子宮の線維症、及び乳癌を阻害することのための、薬学的な組成物の製造における、前記の粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、の使用をさらに提供する。
【００４６】
本発明は、骨粗鬆症を包含する、ヒトの病状を緩和すること、血漿脂質を低下させること、並びに、子宮内膜症、子宮の線維症、及び乳癌を阻害することのための、前記のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む又はそれを使用することで処方されたこのような組成物の使用をさらに提供する。
【００４７】
一つの態様において、その次に、当該発明は、生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む組成物を生産するための方法を提供するが、その方法は、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物において分散された生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む固体の分散物を生産するための十分な時間間隔で、複数のミリングボディーを含むミルにおいて固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物をドライミリングすること
：のステップを含む。薬学的に許容可能な担体は、また、薬学的な組成物、又は医薬、を生産するために、このような組成物と組み合わせられることがある。
【００４８】
別の態様において、ナノ粒子は、１０００ｎｍと比べてより少ないもの、５００ｎｍと比べてより少ないもの、３５０ｎｍと比べてより少ないもの、２００ｎｍと比べてより少ないもの、１００ｎｍと比べてより少ないもの、７５ｎｍと比べてより少ないもの、５０ｎｍと比べてより少ないもの、又は４０ｎｍと比べてより少ないものの平均サイズを有する。ナノ粒子の少なくとも５０％、又は７５％、の粒子サイズは、平均的なサイズの範囲内にあることがある。
【００４９】
ミリングの動作のための時間間隔は、好ましくは５分と８時間との間、より好ましくは５分と２時間との間、より好ましくは５分と４時間との間、好ましくは５分と４５分との間、より好ましくは５分と３０分との間、最も好ましくは１０分と２５分との間である。
【００５０】
この発明の別の態様において、ミリング媒体は、セラミック、ガラス、重合体、強磁性体、及び、スチールボールのような金属からなる群より選択されるが、それは、１ｍｍと２０ｍｍとの間、好ましくは２ｍｍと１５ｍｍとの間、より好ましくは３ｍｍと１０ｍｍとの間の直径を有することがある。
【００５１】
当該発明の方法は、生物製品、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、及びそれらの類似体、同族体、及び一次誘導体のような、生物学的に活性な化合物をミリングすることに適切なものである。ジクロフェナク、オランザピン、シルデナフィル、ラロキシフェン、及び他のものを包含するが、しかし、それらに限定されるものではない、多数の薬物は、当該発明の方法に従うものである。
【００５２】
別の態様においては、その方法は、少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことのステップをさらに含む。
【００５３】
当該発明は、また、少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物において分散させられた生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む固体の分散物を生産するために十分な時間間隔で、複数のミリングボディーを含むミルにおいて固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物をドライミリングすることの工程によって形成された、生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含むナノ粒子の組成物を提供する。このようなナノ粒子の組成物は、前述したようなものと同じ粒子サイズの範囲を有することがある。同様に、その工程は、少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことをさらに含むことがある。
【００５４】
別の態様においては、当該発明は、このようなヒトに、上に記載したような、ナノ粒子の組成物、薬学的な組成物、又は医薬の薬学的に有効な量を投与することのステップを含むこのような処置の必要なヒトを処置することの方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、ＮａＣｌのグラインディング化合物におけるジクロフェナクの酸の体積百分率を減少させるにつれて、ジクロフェナクのナノ粒子（洗浄することによるグラインディング化合物の取り除きの後のナノ粒子）の表面積が増加することを示す。
【図２】図２は、ＮａＣｌのグラインディング媒体における１５体積％のジクロフェナクの酸をドライミリングすることによって得られた、並びに０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢ溶液で洗浄することによってグラインディング媒体から分離された、ジクロフェナクの酸のナノ粒子を図示する。より大きい粒子は、（ｂ）における強度分布において見ることができるように、数で重みが付けられた１００％（ａ）であるものである、１６０±３０ｎｍの狭いサイズ分布を達成するために３，０００ｇで１分間に遠心分離によってたいてい取り除かれた。分散物又は溶液における遠心分離による凝集体又はより大きい粒子の取り除きの後のナノ粒子の量は、強度で重みが付けられたサイズ分布（ａ）によって決定された際に、８０重量％と比べてより大きいものである。
【図３】図３は、（ａ）１００００の倍率におけるオランザピン／グラインディング化合物の混合物の凝集物のモルフォロジー、及び（ｂ）１０００００の倍率におけるオランザピン／グラインディング化合物の混合物のナノ粒子状のモルフォロジーを示すものである、１８０分間にＮａＣｌのグラインディング化合物でミリングされたオランザピンのＳＥＭの画像を含む。
【図４】図４は、５、１０、１５、３０、及び５０重量％のジクロフェナクの酸対グラインディング化合物の比の洗浄させられたジクロフェナクの酸のナノ粒子の高い分解能のＳＥＭ及びＴＥＭのイメージを含む。
【図５】図５は、ＮＨ４Ｃｌでミリングされた並びに０．１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢで洗浄された、並びにＴＥＭのグリッドで乾燥させられた、ジクロフェナクの酸のＴＥＭのイメージである。
【図６】図６は、ジクロフェナクの酸の存在を示す１７７℃におけるピークで、及び、ＮＨ４Ｃｌのグラインディング化合物によるものである１９４℃におけるピークで、ＮＨ４Ｃｌのグラインディング化合物でドライミリングされたジクロフェナクの酸について温度に対して熱の流れをプロットする。
【図７】図７は、融点が、ジクロフェナクの酸の粒子の直径の減少のおかげでありそうな、より低い温度へシフトすることを示す、ＮａＣｌのグラインディング化合物、１５体積％）を伴ったジクロフェナクの酸のミリングの時間を増加させることの効果を図示する。
【図８】図８は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩並びにシミュレートされた胃の流体における及びシミュレートされた腸管の流体における商業的なラロキシフェン塩酸塩の溶解プロフィールの比較である。
【図９】図９ａから図９ｄまでは、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を含む走査型電子顕微鏡写真である。
【図１０】図１０は、動的光散乱（ＤＬＳ）によって決定された当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩のサイズ分布を図示する。
【図１１】図１１は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩の融点を含む。
【図１２】図１２は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩についてのＸＲＤ−スペクトルを含む。
【図１３】図１３は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩についての溶液の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図１４】図１４は、商業的なラロキシフェン塩酸塩を伴った当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する。
【図１５】図１５は、本発明の方法に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＸＲＤスペクトルを比較する。
【図１６】図１６は、当該発明の実施形態に従った粒子状のラロキシフェン塩酸塩の走査型電子顕微鏡写真である。
【図１７】図１７は、本発明の方法の実施形態に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する。
【図１８】図１８は、得られたような（ａ及びｂ）及び塩化ナトリウムでのミリングによる加工の後（ｃ及びｄ）のラロキシフェン（遊離の塩基）の走査型電子顕微鏡写真である。
【図１９】図１９は、当該発明の実施形態のいくつかの実施形態に利用されたイオン性の界面活性剤の構造を示す。
【図２０】図２０は、当該発明の実施形態に従った粒子状のラロキシフェン（遊離の塩基）の走査型電子顕微鏡写真である。
【図２１】図２１は、本発明の方法に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン（遊離の塩基）のＸＲＤスペクトルを比較する。
【図２２】図２２は、本発明の方法の実施形態に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する。
【図２３Ａ】図２３は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を比較する動物実験についての濃度対時間のデータを提供する。
【図２３Ｂ】図２３は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を比較する動物実験についての濃度対時間のデータを提供する。
【図２４】図２４は、図画の及び表の形態における図１６のデータを提供する。
【図２５】図２５は、表の形態における平均の薬物動態学的なデータを提供する。
【図２６Ａ】図２６は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの結果の追加の比較を提供する。
【図２６Ｂ】図２６は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの結果の追加の比較を提供する。
【図２７】図２７は、３０、４５、及び６０分の間のアトリションミルにおいてミリングすることによって生産された洗浄させられた粒子状のフェノフィブラートを示す高い分解能のＳＥＭのイメージを含む。
【図２８】図２８は、ラクトースのグラインディング化合物におけるラロキシフェンＨＣｌの高い分解能のＳＥＭ顕微鏡写真を含む。
【図２９】図２９は、グラインディング化合物としての塩化ナトリウム及びラクトースの両方を伴った及びグラインディング化合物の取り除き無しのミリングされたラロキシフェンを伴ったラロキシフェンＨＣｌのＡＰＩの試験管内の溶解を比較する。
【図３０】図３０は、オランザピンの遊離の塩基をいくつかのより大きい凝集物を伴った微細な粉末（図３０）及び約５０−１００ｎｍの非常に微細な粒子（図３０ｂ）へラクトースでグラインディングすることができることを示すＳＥＭ顕微鏡写真を比較する。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
当該発明の他の態様及び利点は、保証する記載のレビューから当業者に明らかなものになると思われる。
【００５７】
［図面の簡単な説明］
図１は、ＮａＣｌのグラインディング化合物におけるジクロフェナクの酸の体積百分率を減少させるにつれて、ジクロフェナクのナノ粒子（洗浄することによるグラインディング化合物の取り除きの後のナノ粒子）の表面積が増加することを示す；
図２は、ＮａＣｌのグラインディング媒体における１５体積％のジクロフェナクの酸をドライミリングすることによって得られた、並びに０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢ溶液で洗浄することによってグラインディング媒体から分離された、ジクロフェナクの酸のナノ粒子を図示する。より大きい粒子は、（ｂ）における強度分布において見ることができるように、数で重みが付けられた１００％（ａ）であるものである、１６０±３０ｎｍの狭いサイズ分布を達成するために３，０００ｇで１分間に遠心分離によってたいてい取り除かれた。分散物又は溶液における遠心分離による凝集体又はより大きい粒子の取り除きの後のナノ粒子の量は、強度で重みが付けられたサイズ分布（ａ）によって決定された際に、８０重量％と比べてより大きいものである；
図３は、（ａ）１００００の倍率におけるオランザピン／グラインディング化合物の混合物の凝集物のモルフォロジー、及び（ｂ）１０００００の倍率におけるオランザピン／グラインディング化合物の混合物のナノ粒子状のモルフォロジーを示すものである、１８０分間にＮａＣｌのグラインディング化合物でミリングされたオランザピンのＳＥＭの画像を含む；
図４は、５、１０、１５、３０、及び５０重量％のジクロフェナクの酸対グラインディング化合物の比の洗浄させられたジクロフェナクの酸のナノ粒子の高い分解能のＳＥＭ及びＴＥＭのイメージを含む；
図５は、ＮＨ４Ｃｌでミリングされた並びに０．１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢで洗浄された、並びにＴＥＭのグリッドで乾燥させられた、ジクロフェナクの酸のＴＥＭのイメージである；
図６は、ジクロフェナクの酸の存在を示す１７７℃におけるピークで、及び、ＮＨ４Ｃｌのグラインディング化合物によるものである１９４℃におけるピークで、ＮＨ４Ｃｌのグラインディング化合物でドライミリングされたジクロフェナクの酸について温度に対して熱の流れをプロットする；
図７は、融点が、ジクロフェナクの酸の粒子の直径の減少のおかげでありそうな、より低い温度へシフトすることを示す、ＮａＣｌのグラインディング化合物、１５体積％）を伴ったジクロフェナクの酸のミリングの時間を増加させることの効果を図示する；
図８は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩並びにシミュレートされた胃の流体における及びシミュレートされた腸管の流体における商業的なラロキシフェン塩酸塩の溶解プロフィールの比較である；
図９ａから図９ｄまでは、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を含む走査型電子顕微鏡写真である；
図１０は、動的光散乱（ＤＬＳ）によって決定された当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩のサイズ分布を図示する；
図１１は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩の融点を含む；
図１２は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩についてのＸＲＤ−スペクトルを含む；
図１３は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩についての溶液の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである；
図１４は、商業的なラロキシフェン塩酸塩を伴った当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する；
図１５は、本発明の方法に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＸＲＤスペクトルを比較する；
図１６は、当該発明の実施形態に従った粒子状のラロキシフェン塩酸塩の走査型電子顕微鏡写真である；
図１７は、本発明の方法の実施形態に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する；
図１８は、得られたような（ａ及びｂ）及び塩化ナトリウムでのミリングによる加工の後（ｃ及びｄ）のラロキシフェン（遊離の塩基）の走査型電子顕微鏡写真である。
【００５８】
図１９は、当該発明の実施形態のいくつかの実施形態に利用されたイオン性の界面活性剤の構造を示す；
図２０は、当該発明の実施形態に従った粒子状のラロキシフェン（遊離の塩基）の走査型電子顕微鏡写真である；
図２１は、本発明の方法に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン（遊離の塩基）のＸＲＤスペクトルを比較する；
図２２は、本発明の方法の実施形態に従った加工の様々なステージにおけるラロキシフェン塩酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを比較する；
図２３は、当該発明の実施形態の粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩を比較する動物実験についての濃度対時間のデータを提供する；
図２４は、図画の及び表の形態における図１６のデータを提供する；
図２５は、表の形態における平均の薬物動態学的なデータを提供する；及び
図２６は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの結果の追加の比較を提供する。
【００５９】
図２７は、３０、４５、及び６０分の間のアトリションミルにおいてミリングすることによって生産された洗浄させられた粒子状のフェノフィブラートを示す高い分解能のＳＥＭのイメージを含む。
【００６０】
図２８は、ラクトースのグラインディング化合物におけるラロキシフェンＨＣｌの高い分解能のＳＥＭ顕微鏡写真を含む；
図２９は、グラインディング化合物としての塩化ナトリウム及びラクトースの両方を伴った及びグラインディング化合物の取り除き無しのミリングされたラロキシフェンを伴ったラロキシフェンＨＣｌのＡＰＩの試験管内の溶解を比較する；及び
図３０は、オランザピンの遊離の塩基をいくつかのより大きい凝集物を伴った微細な粉末（図３０）及び約５０−１００ｎｍの非常に微細な粒子（図３０ｂ）へラクトースでグラインディングすることができることを示すＳＥＭ顕微鏡写真を比較する。
【００６１】
［発明の詳細な説明］
（一般的なこと）
当業者は、ここに記載された発明が、具体的に記載されたもの以外の変形及び変更を受けやすいものであることを、認めると思われる。当該発明が、全てのこのような変形及び変更を包含することは、理解されることである。当該発明は、また、個々に又は集合的に明細書において参照された又はそれにおいて示唆されたステップ、特徴、組成物、及び化合物の全て、並びに、ステップ若しくは特徴のいずれの及び全ての組み合わせ又はいずれの二つの若しくはより多くのものを包含する。
【００６２】
本発明は、例示の目的のためのみであることが意図されたものである、ここに記載された具体的な実施形態による範囲に限定されるものではない。機能的に等価な生産物、組成物、及び方法は、明りょうに、ここに記載されたような発明の範囲内にあるものである。
【００６３】
ここに記載された発明は、一つの又はより多くの範囲の値（例．サイズ、濃度、など）を包含することがある。値の範囲は、範囲を定義する値、及び範囲に対する境界を定義するものであるその値に直ちに隣接した値と同じ又は実質的に同じ成果に至るものである範囲に隣接した値を包含する、範囲内の全ての値を包含することが理解されると思われる。
【００６４】
ここにおいて引用された（特許、特許出願、雑誌の記事、研究所のマニュアル、本、又は他の文書を包含する）全ての刊行物の全体的な開示は、これにより参照によって組み込まれる。包含は、参考文献のいずれも先行技術を構成する又はこの発明が関係するところの分野において作業をするものの共通の一般的な知識の一部であるという自認がなされることを構成するものではない。
【００６５】
この明細書のいたるところで、文脈がそれ以外のことを要求するのではない限り、単語“を含む”又は“を含むこと”のような変形は、述べられた整数又は整数の群の包含を暗示するが、しかし、いずれの他の整数又は整数の群の排除を暗示しないことが理解されると思われる。この開示において、及び、特に請求項及び／又は段落において、“を含む”、“が含まれた”、“を含むこと”及び同様のもののような用語が、米国特許法においてそれに帰された意味を有することができる；例．それらが、“を包含する”、“が包含された”、“を包含すること”、及び同様のものを意味することができることは、また、留意されることである。
【００６６】
処置の方法に関して、及び特に薬物の薬用量において、ここにおいて使用されたような“治療的に有効な量”は、薬物がこのような処置の必要な顕著な数の主体において投与されるところの具体的な薬理学的な応答を提供するものである薬用量が、ことを意味するものとする。ことは、強調されることである。特定の例において特定の主体へ投与された“治療的に有効な量”は、たとえこのような薬用量が、当業者によって“治療的に有効な量”と思われるとしても、ここに記載された疾患を処置することに常に有効なものであるとは限らないことになる。薬物の薬用量が、特定の例においては、経口的な薬用量として、又は血液中で測定されたような薬物のレベルを参照して、測定されたものであることは、さらに理解されることである。
【００６７】
用語“を阻害する”は、進行又は重症度を禁ずること、予防すること、制限すること、及び低下させること、停止させること、又は逆転させること、及び結果として生じる症状におけるこのような作用を包含するものである、それの一般に受け入れられた意味を包含するために定義される。このようなものとして、本発明は、適当なものとして、医学的な治療的な及び予防的な投与の両方を包含する。
【００６８】
用語“平均の粒子サイズ”は、レーザー光回折散乱によって決定されたもののような等価な球形の直径として定義される。
【００６９】
ミリングの後のもののみならず未加工の状態における粒子又は他の粒子サイズの低減の技術が、形状において不規則なものであるので、厚さ又は長さのような現実のサイズの測定によってではなく、理論的な球形の粒子によって加工された試料の性質に関係付けられたものである粒子の性質の測定によって、それらを特性決定することは、必要なことである。粒子は、このように、“等価な球形の直径”が割り当てられる。
【００７０】
多数の“未知の”粒子を特性決定することから見出された値は、プロットされた周波数対直径、又は、他の方法では、重量対直径であることができるが、通常では周波数又は重量についての百分率のアンダーサイズの値を採用する。これは、試料のサイズ分布を表す特性曲線、即ち、累積的な百分率のアンダーサイズの分布曲線を与える。これからの値を、直接的に読み取る又は適当な直線を与えるために対数確率紙にプロットすることができる。平均の等価な球形の体積の直径は、５０％のアンダーサイズの値である。
【００７１】
粒子サイズを決定することの方法は、当技術において知られたものであると共に、本発明のラロキシフェン塩酸塩の粒子サイズが測定されるところの方法は、ここに記載されたものである。しかしながら、他の方法は、使用されることがある、例えば、米国特許第４６０５５１７号明細書（Ｒｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）に記載された方法を参照のこと。
【００７２】
ここにおいて使用されたように、粒子サイズは、沈降電界中流体分離法、光子相関分光法、又は分離板型遠心沈降法のような、当業者に周知の従来の粒子サイズを測定する技術によって測定されたような数平均の粒子サイズを指す。“約４００ｎｍと比べてより少ないものの有効な平均的な粒子サイズ”によって、粒子の少なくとも９０％が、上記した技術によって測定されたとき約４００ｎｍと比べてより少ないものの数平均粒子サイズを有することが、意味されることである。
【００７３】
ここにおいて使用されたように、用語“有効な平均の粒子の直径”は、粒子が自由に通過することができるところの最も小さい円形の穴の平均の直径として定義される。例えば、球形の粒子の有効な平均の粒子の直径は、平均の粒子の直径に対応すると共に、楕円体の粒子の有効な平均の粒子の直径は、最も長い短軸の平均の長さに対応する。
【００７４】
この明細書のいたるところで、文脈がそれ以外のことを要求するのではない限り、用語“溶媒和物”は、溶媒の一つの又はより多くの分子と共に、ラロキシフェンのような、溶質の一つの又はより多くの分子を含むものである凝集体を記載するために使用される。
【００７５】
この明細書のいたるところで、文脈がそれ以外のことを要求するのではない限り、用語“薬学的に許容可能な塩”は、非毒性のものであることが知られると共に薬学の文献において一般的に使用されるものである、酸又は塩基付加塩のいずれかを指す。薬学的に許容可能な塩は、一般には、それらが誘導されるところの化合物と対比された向上させられた溶解度の特性を有すると共に、このようにしばしば、より液体又はエマルジョンとしての処方に従うものである。当該発明の方法において使用された化合物は、主として、多種多様な有機の及び無機の酸と薬学的に許容可能な酸付加塩を形成すると共に、しばしば薬化学に使用されるものである生理学的に許容可能な塩を包含する。このような塩は、また、この発明の一部である。
【００７６】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、典型的には、等モルの又は過剰な量の酸とラロキシフェンを反応させることによって形成される。反応物は、一般には、ジエチルエーテル又はエチル＝アセタートのような相互溶媒において組み合わせられる。塩は、通常、約一時間から１０日以内で溶液から沈殿すると共に濾過によって単離されることができる、又は、溶媒を、従来の手段によってストリッピングすることができる。
【００７７】
この明細書のいたるところで、文脈がそれ以外のことを要求するのではない限り、“ドライミリング”のような、句“ドライミル”又は変形は、少なくとも液体の実質的な欠如におけるミリングを指すことが理解されるべきである。液体が、存在するものであるとすれば、それらは、ミルの内容物がペースト又は好ましくは乾燥粉末の特性を保持するというような量で存在するものである。
【００７８】
“流動可能な”は、例えば薬学的な組成物及び処方の製造に使用されるであろうというもののような、自動的な又は半自動的な製造する工程についてそれを適切なものにする物理的な特性を有する粉末を意味する。
【００７９】
ここに使用された選択された用語の他の定義は、発明の詳細な説明内に見出されると共にいたるところで当てはまることがある。それ以外に定義されるのではない限り、ここにおいて使用された全ての他の科学的な及び技術的な用語は、当該発明が属するところの当業者に一般的に理解されたものと同じ意味を有する。
【００８０】
この明細書のいたるところで、文脈がそれ以外のことを要求するのではない限り、用語“ナノ粒子状の形態”は、ナノ粒子の組成物を包含するが、それにおいて、組成物は、少なくとも、１０００ｎｍと比べてより小さい平均的な粒子サイズを有するナノ粒子を含む。
【００８１】
生物学的に活性な化合物、薬剤、又は薬物の形態の文脈における“従来の”は、非ナノ粒子状の組成物を指す。非ナノ粒子状の活性な薬剤は、約２ミクロンと比べてより大きいものである有効な平均的な粒子サイズを有するが、活性な薬剤の少なくとも５０％は、約２ミクロンと比べてより大きいサイズを有することを意味する。
【００８２】
“固体の溶液（固溶体）”は、存在するものである異なる構成成分の数にかかわらず、１つの相のみからなる。固体の溶液（固溶体）は、連続的なもの、不連続的なもの、置き換え型のもの、割り込み型のもの、又は非晶質のものとして分類されることがある。典型的な固体の溶液（固溶体）は、結晶質の構造を有するが、それにおいては、溶質の分子は、結晶格子における溶媒の分子を置換するか又は溶媒の分子の間の間隙にフィットするかのいずれかである。割り込み型の結晶質の固体の溶液（固溶体）は、溶解させられた分子が、結晶格子における溶媒の分子の間の間隙の空間を占有するとき、生じる。非晶質の固体の溶液（固溶体）は、溶質の分子が、非晶質の溶媒内で分子的に、しかし不規則に、分散させられるとき、生じる。
【００８３】
用語“固体の分散物”は、一般には、少なくとも二つの構成成分を含む固体の状態における系を意味するが、それにおいては、一つの構成成分は、他の構成成分のいたるところで多かれ少なかれ均等に分散させられる。
【００８４】
ここにおいて使用された選択された用語についての他の定義は、発明の詳細な説明内に見出されると共にいたるところで当てはまることがある。それ以外に定義されるのではない限り、ここにおいて使用された全ての他の科学的な及び技術的な用語は、当該発明が属するところの当業者に一般的に理解されたものと同じ意味を有する。
【００８５】
（具体的なもの）
一つの実施形態において、本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のために生産するための方法に向けられるが、その方法は、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられたナノ粒子状の生物学的に活性な化合物を含む固体の分散物又は溶液を生産するために、複数のミリングボディーを含むミルにおいて、固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をドライミリングすること
：のステップを含む。
【００８６】
固体の分散物又は溶液は、その次に、ミリングボディーから分離されると共にミルから取り除かれることがある。
【００８７】
一つの態様において、グラインディング化合物は、分散物又は溶液から分離される。一つの態様において、グラインディング化合物が、必ずしも十分にミリングされない場合には、ミリングされてないグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。さらなる態様において、ミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。
【００８８】
ミリングボディーは、本質的に、ドライミリングの工程における破断及び腐食に対して抵抗性のものである。ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量に相対的なグラインディング化合物の量、及び、グラインディング化合物のミリングの程度は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の再凝集を阻害することに十分なものである。
【００８９】
グラインディング化合物は、当該発明の工程に存在する状況の下で薬学的な化合物と化学的に又は機械的に反応性のものであることは決してない。
【００９０】
本発明は、また、前記の方法によって生産されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物に、ナノ粒子状の形態における前記の生物学的に活性な化合物を使用することで生産された医薬に、及び、前記の医薬の方式によって投与された前記の生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用することで、人を包含する、動物の処置の方法に関係する。
【００９１】
（グラインディング化合物）
上に述べたように、本発明の方法は、グラインディング化合物が薬学的な化合物と共にミリングされることを要求する；すなわち、グラインディング化合物は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の形成及び保持を容易にするために、当該発明のドライミリングの条件の下で物理的に劣化することになる。要求された劣化の精密な程度は、グラインディング化合物及び生物学的に活性な化合物のある一定の性質（例えば、グラインディング化合物が生物学的に活性な化合物に対してより大きい又はより少ない親和性を有することを引き起こすいずれの電荷分布又は表面の効果も）、グラインディング化合物に対する生物学的に活性な化合物の比、並びに、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の望まれた粒子サイズ及び粒子サイズ分布に依存することになる。
【００９２】
当該発明の一つの実施形態において、ミリングされたグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物に匹敵する粒子サイズのものである。
【００９３】
要求する劣化を達成するために必要なグラインディング化合物の物理的な性質は、精密なミリングの条件に依存性のあるものである。例えば、より硬いグラインディング化合物は、より力強いドライミリングの条件の下で提供された十分な程度まで劣化することがある。
【００９４】
薬剤がドライミリングの条件下で劣化することになるという程度に関連性のあるグラインディング化合物の物理的な性質は、硬度、破壊靭性及び脆化指数のような指標によって測定されたような、脆砕性を包含する。
【００９５】
生物学的に活性な化合物の低い硬度（典型的には、７と比べてより少ないモース硬度）は、ナノコンポジットのミクロ構造がミリングの間に発達するように、加工する間における粒子の破断を確実にするために望ましいことである。
【００９６】
好ましくは、グラインディング化合物は、低い摩耗性のものである。低い摩耗性は、ミリングボディー及び／又は媒体ミルのミリングチャンバーによるグラインディング化合物におけるナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の分散物又は溶液の汚染を最小にするために望ましいものである。摩耗性の間接的な示唆を、ミリングに基づいた汚染物質のレベルを測定することによって得ることができる。
【００９７】
好ましくは、グラインディング化合物は、ドライミリングの間に凝集する低い傾向を有する。ミリングの間に凝集する傾向を客観的に定量化することが困難なことである一方で、ドライミリングが進む際にミリングボディー及び媒体ミルのミリングチャンバーにおけるグラインディング化合物の“ケーキング”のレベルを観察することによって主観的な尺度を得ることは、可能性のあることである。
【００９８】
グラインディング化合物は、無機の又は有機の化合物であることがある。一つの実施形態において、グラインディング化合物は、後に続くもの：硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、又はコハク酸；結晶質の有機酸、例えば、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸（しかし、それらに限定されるものではない）；あるいは、アンモニウム塩（又は揮発性のアミンの塩）、例えば、塩化アンモニウム、メチルアミン塩酸塩、臭化アンモニウム、（しかし、それらに限定されるものではない）；結晶質の水酸化物、炭酸水素塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、及び、バリウムのような、しかし、それらによって限定されるものではない、薬学的な許容可能なアルカリ金属の炭酸水素塩、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、重亜硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリ石、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムより選択される。
【００９９】
好適な実施形態において、グラインディング化合物は、薬学的な技術における熟練した者によってＧＲＡＳ（一般に安全なものであるとみなされたもの）と考慮されるものである化合物である。
【０１００】
（グラインディング化合物の相対的な量）
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量に相対的なグラインディング化合物の量及びグラインディング化合物の劣化の程度は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の再凝集が、少なくとも阻害されるかどうかを決定する。
【０１０１】
さらに、当該発明のドライミリングの条件下でのグラインディング化合物の劣化の程度は、より大きい程度まで劣化するものであるグラインディング化合物が、より小さい相対的な量において要求されるように、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を生産するために要求されたグラインディング化合物の量に影響を及ぼすことがある。
【０１０２】
例えば、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の体積のフラクションが、理論的なパーコレーションの閾値と比べてより大きいものであることは、可能性のあることであることがあるが、それは、球状の粒子の３次元のランダムな分散物については、およそ１５体積％である。当該発明の好適な形態において、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の体積のフラクションは、約２５体積％と比べてより少ないものである。より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の体積のフラクションは、約２０体積％と比べてより少ないものである。当該発明の高度に好適な形態において、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子の体積のフラクションは、約１５体積％と比べてより少ないものである。
【０１０３】
（ミリングボディー）
本発明の方法においては、ミリングボディーは、好ましくは化学的に不活性な及び剛性のものである。ここにおいて使用されたように、用語“化学的に不活性な”は、ミリングボディーが、生物学的に活性な化合物又はグラインディング化合物と化学的に反応するものではないことを意味する。
【０１０４】
上に記載したように、ミリングボディーは、ミリング工程における破断及び腐食に本質的に抵抗性のものである。
【０１０５】
ミリングボディーは、望ましくは、多種多様な滑らかな、規則的な形状、平坦な又は湾曲した表面、及び鋭さを欠く又は突出した縁のいずれをも有することがあるものである、ボディーの形態で提供される。例えば、適切なミリングボディーは、楕円形の、卵形の、球形の、又は直円柱形の形状を有するボディーの形態であることができる。好ましくは、ミリングボディーは、ビード、ボール、球体、ロッド、直円柱、ドラム、又はラジアスエンド直円柱（即ち、円柱と同じ半径を備えた半球体の底部を有する直円柱）の一つの又はより多くのものの形態で提供される。
【０１０６】
生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物の本性に依存するものであるが、ミリング媒体のボディーは、望ましくは、約０．１及び３０ｍｍの間における、より好ましくは約１及び約１５ｍｍの間における、なおもより好ましくは約３及び１０ｍｍの間における、有効な平均の粒子の直径（即ち“粒子サイズ”）を有する。
【０１０７】
ミリングボディーは、粒子状の形態において、セラミック、ガラス、金属、又は重合体組成物のような様々な材料を含むことがある。適切な金属のミリングボディーは、典型的には、球形のものであると共に、一般には、良好な硬度（即ち、ＲＨＣ  ６０−７０）、丸み度、高い耐摩耗性、及び、狭いサイズ分布を有すると共に、例えば、タイプ５２１００のクロムスチール、タイプ３１６若しくは４４０Ｃステンレススチール、又はタイプ１０６５の高い炭素スチールから製作されたボールを包含することができる。
【０１０８】
好適なセラミック材料を、例えば、それらがミリングの間に欠けさせられる又は破砕されることを回避することを可能とするために望ましくは十分な硬度及び破断に対する抵抗性を有すると共に十分に高い密度をもまた有する豊富なセラミックより選択することができる。ミリング媒体についての適切な密度は、約１から１５ｇ／ｃｍ３までの範囲にわたることができる。好適なセラミック材料を、ステアタイト、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、ジルコニア−シリカ、イットリアで安定化させられた酸化ジルコニウム、マグネシアで安定化させられた酸化ジルコニウム、窒化珪素、炭化珪素、コバルトで安定化させられた炭化タングステン、及び同様のもの、それらの混合物のみならず、より選択することができる。
【０１０９】
好適なガラスのミリング媒体は、球形のもの（例．ビード）である、狭いサイズ分布を有する、耐久性のあるものである、及び、例えば、鉛の無いソーダ石灰ガラス及びホウケイ酸塩ガラスを包含する。重合体のミリング媒体は、好ましくは、実質的に球形のものであると共に、それらがミリングの間に欠けさせられる又は破砕されることを回避することを可能とするための十分な硬度及び脆砕性、生産物の汚染に帰着する摩滅を最小にするための摩耗の抵抗性、並びに、金属、溶媒、及び残留の単量体のような不純物からの自由度
を有する豊富な重合体の樹脂より選択されることができる。
【０１１０】
好適な重合体の樹脂を、例えば、ジビニルベンゼンで架橋させられたポリスチレンのような、架橋させられたポリスチレン、スチレン共重合体、ポリメチルメタクリラートのようなポリアクリラート、ポリカーボナート、ポリアセタール、塩化ビニル重合体及び共重合体、ポリウレタン、ポリアミド、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、及び同様のものより選択することができる。（メカノケミカルな合成と対立するものとしての）非常に小さい粒子サイズまで材料を研削するための重合体のミリング媒体の使用は、例えば、米国特許５，４７８，７０５号明細書及び米国特許第５，５００，３３１号明細書において開示される。重合体の樹脂は、典型的には、約０．８から３．０ｇ／ｃｍ３までの範囲にわたる密度を有することができる。より高い密度の重合体の樹脂は、好適なものである。あるいは、ミリング媒体は、それに付着させられた重合体の樹脂を有する高密度のコアの粒子を含む複合体の粒子であることができる。コアの粒子を、ミリング媒体として有用なものであることが知られた材料、例えば、ガラス、アルミナ、ジルコニア、シリカ、酸化ジルコニウム、ステンレススチール、及び同様のものより選択することができる。好適なコアの材料は、約２．５ｇ／ｃｍ３と比べてより大きい密度を有する。
【０１１１】
当該発明の一つの実施形態において、ミリング媒体は、強磁性の材料から形成されるが、それによって、磁気的な分離の技術の使用によってミリング媒体の摩耗から生じる汚染物質の取り除きを容易にするものである。
【０１１２】
各々のタイプのミリングボディーは、それの自身の利点を有する。例えば、金属は、最も高い比重を有するが、それは、増加した衝撃エネルギーのおかげでグラインディングの効率を増加させる。金属のコストは、低いものから高いものまでの範囲にわたるが、しかし、最終的な生産物の金属汚染は、問題点であり得る。ガラスは、低いコストの見地及び０．００４ｍｍと同程度に低いものである小さいビードサイズの利用可能性から好都合なものである。しかしながら、ガラスの比重は、他の媒体と比べてより低いものであると共に、顕著により多いミリング時間は、要求される。最後に、セラミックは、低い摩耗及び汚染、クリーニングの簡単さ、及び高い硬度の見地から好都合なものである。
【０１１３】
（ドライミリング）
本発明のドライミリングの工程において、結晶、粉末、又は同様のものの形態における、生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物は、攪拌の予め決定された強度で時間の予め決められた間隔の間に（即ち、かき混ぜること有りに又は無しに）機械的に攪拌されるものであるミリングチャンバーにおいて複数のミリングボディーと適切な割合で組み合わせられる。典型的には、ミリング装置は、それによって様々な並進の、回転の、若しくは反転の運動、若しくはそれらの組み合わせが、ミリングチャンバー及びそれの内容物へ適用されるところの、攪拌の外部の適用によって、若しくは、ブレード、プロペラ、インペラ、若しくはパドルで終わる回転するシャフトを通じた攪拌の内部の適用によって、又は、両方の作用の組み合わせによって、ミリングボディーへ運動を分与するために使用される。
【０１１４】
ミリングの間に、ミリングボディーへ分与された運動は、ミリングボディー及び反応物の粉末の粒子の間における顕著な強度を有する多重の衝撃又は衝突とのみならずせん断する力に適用に帰着し得る。生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物へミリングボディーによって適用された力の性質及び強度は、ミリング装置のタイプ；発生させられた力の強度、プロセスの運動学的な側面；ミリングボディーのサイズ、密度、形状、及び組成；リングボディーに対する生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の混合物の重量比；ミリングの持続時間；生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の両方の物理的な性質；活性化の間に存在するものである雰囲気；並びに他のもの：を包含する幅広い種類のプロセシングパラメーターによって影響される。
【０１１５】
都合良くは、媒体ミルは、生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物へ機械的な圧縮性の力及び剪断応力を繰り返しで又は連続的に適用することが可能なものである。適切な媒体ミルは、後に続くもの：小さいミリング媒体を包含する、高エネルギーのボール、サンド、ビード、又はパールミル、バスケットミル、遊星ミル、振動性の作用のボールミル、多軸性のシェーカー／ミキサー、かきまぜられたボールミル、水平の小さい媒体ミル、マルチリング微粉砕ミル、及び同様のものを包含するが、しかし、それらに限定されるものではない。ミリング装置は、また、一つの又はより多くの回転するシャフトを含有することができる。
【０１１６】
当該発明の好適な形態において、ドライミリングは、ビールミルで果たされる。明細書の残りのもののいたるところで、参照は、ボールミルの方式によって実行されるものであるドライミリングへなされることになる。このタイプのミルの例は、アトライターミル、ニューテーティングミル、タワーミル、遊星ミル、振動性のミル、及び重力に依存性のタイプのボールミルである。当該発明の方法に従ったドライミリングが、また、ボールミリング以外のいずれの適切な手段によっても達成されることがあることは、認識されることであると思われる。例えば、ドライミリングは、また、ジェットミル、ロッドミル、ローラーミル、又はクラッシャミルを使用することで達成されることがある。
【０１１７】
（生物学的に活性な化合物）
生物学的に活性な化合物は、獣医学の及びヒトの使用のための化合物、並びに、殺虫剤、除草剤及び殺真菌剤、発芽剤、及び同様のもののような農業の化合物を包含する、治療的に活性な化合物を包含する。
【０１１８】
当該発明の好適な形態において、生物学的に活性な化合物は、有機化合物である。当該発明の高度に好適な形態において、生物学的に活性な化合物は、獣医学の又はヒトの使用のための有機の、治療的に活性な化合物である。当該発明の高度に好適な形態において、生物学的に活性な化合物は、ヒトの使用のための有機の、治療的に活性な化合物である。
【０１１９】
通常、生物学的に活性な化合物の基質は、当業者が、より小さい粒子サイズから生じる改善された性質を望むところの化合物である。当該発明の工程が、それらの従来の形態と比較された粒子サイズをすでに低減してしまってあるものである処方又は薬剤に用いられることがあるとはいえ、生物学的に活性な化合物の基質は、従来の活性な薬剤又は薬物であることがある。
【０１２０】
当該発明における使用に適切な生物学的に活性な化合物は、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、及び類似物、同族体、並びにそれらの一次の誘導体を包含する。生物学的に活性な化合物を、抗肥満ドラッグ、中枢神経系刺激物、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、腫瘍学治療法、制吐薬、鎮痛薬、心血管の薬剤、ＮＡＳＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤のような抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、（ペニシリンを包含する）抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリアの薬剤、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静剤（催眠剤及び神経遮断薬）、収斂薬、アルファ−アドレナリン作動性レセプタ遮断薬、ベータ−アドレノセプター遮断薬、血液製剤及び代用品、心臓の変力の薬剤、造影剤、咳抑制剤（去痰薬及び粘液溶解剤）、診断の薬剤、画像診断の薬剤、利尿薬、ドーパミン作動性物質（抗パーキンソン薬）、止血剤、免疫学的な薬剤、脂質を調整する薬剤、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、上皮小体のカルシトニン及び二ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、（ステロイドを包含する）性ホルモン、抗アレルギー性の薬剤、刺激薬及び食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺の薬剤、血管拡張薬、並びにキサンチン：を包含するが、しかしそれらに限定されるものではない、様々な知られたクラスの薬物より選択することができる。
【０１２１】
活性な薬剤のこれらのクラスの記載及び各々のクラス内の種の列挙を、参照によって具体的に組み込まれた、ＭａｒｔｉｎｄａｌｅのＴＨＥ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９６）において見出すことができる。活性な薬剤の別の源は、当業者に熟知されたものである、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６０ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｕｂ．２００５）である。活性な薬剤は、商業的に利用可能なものである及び／又は当技術において知られた技術によって調製されることができる。
【０１２２】
当該発明の方法が、適切なものであるところの網羅的なリストの薬物は、この明細書については煩わしく長いものであるであろう；しかしながら、上に列挙された一般的な薬物類への参照は、当業者が、当該発明の方法が適用されることがあるところの事実上いずれの薬物をも選択することを可能にするであろう。
【０１２３】
当該発明の方法の一般的な適用性にも関わらず、生物学的に活性な化合物のより具体的な例は、ハロペリドール（ドーパミン拮抗薬）、ＤＬイソプロテレノール塩酸塩（β−アドレナリン作動性の作動薬）、テルフェナジン（Ｈ１−拮抗薬）、プロプラノロール塩酸塩（β−アドレナリン作動性の作動薬）、デシプラミン塩酸塩（抗うつ薬）、サルメテロール（ｂ２−選択性のアドレナリン作動性の作動薬）、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィル：を包含するが、しかし、それらに限定されるものではない。次位の鎮痛薬（シクロオキシゲナーゼ阻害剤）、フェナミン酸、ピロキシカム、Ｃｏｘ−２阻害剤、及び、ナプロキセン、並びに、他のものは、ナノ粒子状の形態において調製されるものから全て有益なものであることがある。
【０１２４】
当該発明に対する背景の文脈において議論したように、生理的なｐＨにおける不十分に水溶性のものである生物学的に活性な化合物は、ナノ粒子状の形態において調製されることから特に利益を得ることになると共に、本発明の方法は、生理的なｐＨで不十分に水溶性のものである化合物に特に都合よく適用される。
【０１２５】
このような化合物は、アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、アルファキサロン、アセチルジゴキシン、アシクロビル類似体、アルプロスタジル、アミノホスチン、アニパミル、アンチトロンビンＩＩＩ、アテノロール、アジドチミジン、ベクロブラート、ベクロメタゾン、ベロマイシン、ベンゾカイン及び誘導体、ベータカロチン、ベータエンドルフィン、ベータインターフェロン、ベザフィブラート、ビノバム、ビペリデン、ブロマゼパム、ブロモクリプチン、ブシンドロール、ブフロメジル、ブピバカイン、ブスルファン、カドララジン、カンプトテシン、カンタキサンチン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルボプロスト、セファレクシン、セファロチン、セファマンドール、セファゼドン、セフロキシム、セフィネノキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフスロジン、セフチゾキシム、クロラムブシル、クロモグリシン酸、シクロニカート、シグリタゾン、クロニジン、コルテキソロン、コルチコステロン、コルチゾール、コルチゾン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ及び他のシクロスポリン類、シタラビン、デソクリプチン、デソゲストレル、アセタートのようなデキサメタゾンのエステル、デゾシン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジデオキシアデノシン、ジデオキシイノシン、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ドーパミン拮抗薬、ドキソルビシン、エコナゾール、エンドララジン、エンケファリン、エナラプリル、エポプロステノール、エストラジオール、エストラムスチン、エトフィブラート、エトポシド、第ｉｘ因子、第ｖｉｉｉ因子、フェルバマート、フェンベンダゾール、フェノフィブラート、フェキソフェネジン、フルナリジン、フルルビプロフェン、５−フルオロウラシル、フルラゼパム、ホスホマイシン、ホスミドマイシン、フロセミド、ガロパミル、ガンマインターフェロン、ゲンタマイシン、ゲペフリン、グリクラジド、グリピジド、グリセオフルビン、ハプトグロビン、Ｂ型肝炎ワクチン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、イブプロキサム、インジナビル、インドメタシン、ヨーダミドのようなヨウ素化された芳香族のＸ線造影剤、イプラトロピウム＝ブロミド、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、フマル酸ケトチフェン、Ｋ−ストロファンチン、ラベタロール、乳酸菌ワクチン、リドカイン、リドフラジン、リスリド、マレイン酸水素リスリド、ロラゼパム、ロバスタチン、メフェナム酸、メルファラン、メマンチン、メスレルジン、メテルゴリン、メトトレキサート、メチルジゴキシン、メチルプレドニゾロン、メトロニダゾール、メチソプレノール、メチプラノロール、メトケファミド、メトラゾン、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、ミノキシジル、ミソニダゾール、モルシドミン、ナドロール、ナフィベリン、ナファザトロム、ナプロキセン、天然のインスリン、ネサピジル、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトロカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、オランザピン、オキサゼパム、オクスプレノロール、オキシテトラサイクリン、ペニシリンＧのようなペニシリン類、ベネタミン、ペネシリンＯ、フェニルブタゾン、ピコタミド、ピンドロール、ピポスルファン、ピレタニド、ピリベジル、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラスミノゲニシ活性化物質、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグネノロン、プロカルバシン、プロカテロール、プロゲステロン、プロインシュリン、プロパフェノン、プロパノロル、プロペントフィリン、プロポフォル、プロプラノロール、ラロキシフェン、リファペンチン、シンバスタチン、半合成のインスリン、ソブレロール、ソマストチン及びそれの誘導体、ソマトロピン、スチルアミン、スルフィナロール塩酸塩、スルフィンピラゾン、スロクチジル、スプロフェン、スルプロストン、合成のインスリン、タリノロール、タキソール、タキソテレ、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、テトラケインＨＩ、チアラミドＨＣｌ、トルメチン、トラニラスト、トリキラー、トロマンタジンＨＣｌ、ウロキナーゼ、バリアム、ベラパミル、ビダラビン、ビダラビンナトリウムリン酸塩、ビンブラスチン、ビンブリン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンポセチン、ビタミンＡ、ビタミンＥコハク酸塩、及びＸ線造影剤：を包含するが、しかし、それらに限定されるものではない。薬物は、水性のバッファの存在において存在するもののような塩のみならず中性の種又は塩基性のもの又は酸性のものであることができる。
【０１２６】
加えて、いくつかの生物学的に活性な化合物は、ナノ粒子の処方で与えられたとすれば、皮膚を通じた吸収の利益を有することがある。このような生物学的に活性な化合物は、ボルタレン（ジクロフェナク）、ロフェコキシブ、及びイブプロフェンを包含するが、しかし、それらに限定されるものではない。
【０１２７】
都合のよいことには、生物学的に活性な化合物は、８０℃を超過することがあるものである、冷却されていないドライミリングにおいて典型的なものである温度によく耐えることが可能なものである。従って、約８０℃又はより大きい融点を備えた化合物は、適切なものである。より低い融点を備えた生物学的に活性な化合物については、媒体ミルは、冷却されることがあるが、それによって、顕著により低い融解温度を備えた化合物が、当該発明の方法に従って加工されることを可能にする。たとえば、単純な水冷のミルは、５０℃より下の温度を保つ、又は、冷やされた水を、ミリング温度をさらに低下させるために使用することができるであろう。当業者は、いわば−１９０℃から５００℃までの間のいずれの温度でも実行するために反応ミルを設計することができるであろうということを理解すると思われる。生物学的に活性な化合物の融点より顕著に下の温度までミリング温度を制御することは、好都合なことであることがある。
【０１２８】
生物学的に活性な化合物の基質は、商業的に従来の形態で得られる及び／又は当技術において知られた技術によって調製される。
【０１２９】
生物学的に活性な化合物の基質の粒子サイズが、ふるい分析によって決定されたように、約１００μｍと比べてより少ないものであることは、好適なことであるが、しかし、必ずしも本質的なことではない。生物学的に活性な化合物の基質の粗い粒子サイズが、約１００μｍと比べてより大きいものであるとすれば、そのとき、生物学的に活性な化合物の基質の粒子が、エアージェット又はフラグメンテーションミリングのような従来のミリング方法を使用することでサイズにおいて１００μｍと暮れ部手より少ないものまで低減されることは、好適なことである。
【０１３０】
（ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物）
好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、１０００ｎｍと比べてより少ない、好ましくは５００ｎｍと比べてより少ない、好ましくは３５０ｎｍと比べてより少ない、好ましくは２００ｎｍと比べてより少ない、好ましくは１００ｎｍと比べてより少ない、好ましくは７５ｎｍと比べてより少ない、より好ましくは５０ｎｍと比べてより少ない、及びいくつかの場合には、３０ｎｍと比べてより少ない、平均的な粒子サイズの直径の生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む。
【０１３１】
好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、約１ｎｍから約２００ｎｍまでの間における、又は、より好ましくは約５ｎｍから約１００ｎｍまでの間における、より好ましくは約５及び５０ｎｍの間における、より好ましくはなおも約１０ｎｍから約４０ｎｍまでの間における、生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む。当該発明の高度に好適な実施形態においては、生物学的に活性な化合物のナノ粒子は、サイズにおいて約２０ｎｍ及び３０ｎｍの間にあるものである。これらのサイズは、十分に分散させられたもの又は部分的に凝集させられたもののいずれかのナノ粒子を指す。例えば、二つの２０ｎｍの粒子が、凝集する場合には、結果として生じる実体は、サイズにおいて約４０ｎｍのナノ粒子であると共に、このように当該発明の意味内でのナノ粒子となおも考慮されるものであろう。代わりに述べると、生物学的に活性な化合物のナノ粒子は、好ましくは２００ｎｍと比べてより少ない、より好ましくは１００ｎｍと比べてより少ない、より好ましくは７５ｎｍと比べてより少ない、より好ましくは５０ｎｍと比べてより少ない、及びより好ましくは４０ｎｍと比べてより少ない、平均的なサイズを有することになるが、そこでは、平均的なサイズは、上に記載したような十分に分散させられたもの又は部分的に凝集させられたもののいずれかのナノ粒子を指す。
【０１３２】
好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物のナノ粒子は、ナノ粒子の少なくとも５０％が、平均的な範囲内のサイズを有すると共に、ナノ粒子のより好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、及びなおもより好ましくは少なくとも７５％が、平均的な範囲内のサイズを有するように、サイズにおいて分布させられる。
【０１３３】
（凝集物）
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の粒子を含む凝集物は、前記の粒子が上に指定した範囲内の平均の粒子サイズを有するものであるが、凝集物がサイズにおいて１０００ｎｍを超過するか否かにかかわらず、本発明の範囲内に留まることが、理解されるはずである。
【０１３４】
（時間）
好ましくは、生物学的に活性な化合物の基質及びグラインディング化合物は、媒体ミル及び／又は複数のミリングボディーからのいずれの可能性のある汚染をも最小にするためにグラインディング化合物においてナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の固体の分散物又は溶液を形成するために必要な最も短い時間の間にドライミリングされる。この時間は、生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物に依存することで大いに変動すると共に、５分と同程度に短いものから数時間までの範囲にわたることがある。２時間の超過におけるドライミリングの時間は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の劣化及び望ましくない汚染物質の増加させられた水準に至ることがある。
【０１３５】
攪拌の適切な速度及び合計のミリング時間は、ミリング媒体、複数のミリングボディーに対する基質の生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の混合物の重量比、基質の生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物の化学的な及び物理的な性質、並びに、経験的に最適化されることがあるものである他のパラメーターのみならずミリング装置のタイプ及びサイズについて調節される。
時間は、５分及び２時間、５分及び１時間、５分及び４５分、５分及び３０分、並びに、１０分及び２０分の間からの範囲にわたることがある。
【０１３６】
（ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からのグラインディング化合物の分離）
一つの実施形態において、その方法は、
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を分離すること
：のステップをさらに含む。
【０１３７】
グラインディング化合物の１０％、２５％、５０％、７５％、又は実質的に全てを包含するが、しかし、それらに限定されるものではない、グラインディング化合物のいずれの部分も、取り除かれることがある。
【０１３８】
当該発明のいくつかの実施形態においては、ミリングされたグラインディング化合物の顕著な部分は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含む粒子に類似の及び／又はそれらと比べてより小さいサイズの粒子を含むことがある。ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含む粒子から分離されるためのミリングされたグラインディング化合物の部分が、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含む粒子に類似の及び／又はそれらと比べてより小さいサイズの粒子を含む場合には、サイズ分布に基づいた分離技術は、不適当なものである。
【０１３９】
これらの状況において、本発明の方法は、静電気的な分離、磁気的な分離、遠心分離（密度分離）、流体力学の分離、浮選を包含するが、しかしそれらに限定されるものではない、技術によってナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からのミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分の分離を伴うことがある。
【０１４０】
都合良くは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことのステップは、選択的な溶解、洗浄、又は昇華のような手段を通じて行われることがある。
【０１４１】
当該発明の一つの形態において、グラインディング化合物は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物とは異なる溶媒における溶解度の性質を所有すると共に、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことのステップは、溶媒を備えたグラインディング化合物におけるナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の固体の分散物又は溶液を洗浄することによって行われる。
【０１４２】
適当な溶媒は、酸の、アルカリ性の、若しくは中性の水性の溶液、又は有機溶媒であることがある。これは、薬物が不溶性であるがしかしマトリックスが溶解性のものであるところの、又は、代わりに、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物が分画遠心分離によって分離されることがあるところの、いずれの溶媒でもあることがある。
【０１４３】
上に記載したように、適当なグラインディング化合物は、多くの高度に水溶性の無機の塩を包含する。生物学的に活性な化合物が、不十分に水溶性のものである場合には、このように、特に適当なグラインディング化合物は、これが、水を備えたグラインディング化合物におけるナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の固体の溶液又は分散物を接触させることによってナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からのグラインディング化合物の手軽な分離を促進させると、水溶性の塩である。
【０１４４】
不十分に水溶性の生物学的に活性な化合物の例は、上に提供されたものである。
【０１４５】
水溶性の無機の塩の例は、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリミョウバン、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム：を包含する。
【０１４６】
好適な水溶性の無機の塩は、塩化ナトリウム、塩化アンモニウム、カリミョウバン、塩化カリウム、臭化カリウム、及び硫酸ナトリウム、特に無水硫酸ナトリウムを包含する。
【０１４７】
当該発明の高度に便利な形態において、グラインディング化合物は、塩化ナトリウムである。塩化ナトリウムは、樹枝状の、顆粒状の、又は通常の立方体の形態で提供されることがある。
【０１４８】
いくつかの場合には、グラインディング化合物の少なくとも部分的な取り除きから結果として生じるナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、表面安定化剤での安定化を要求することがある。例の表面安定化剤は、ＣＴＡＢ、セチルピリジニウム＝クロリド、ゼラチン、カゼイン、リン脂質、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ステアリン酸のエステル及び塩、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアラート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴルの乳化するワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン＝アルキル＝エーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド状の二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非結晶質のセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール重合体、ポロキサマー、ポロキサミン、帯電させられたリン脂質、ジミリストイル＝ホファチジル＝グリセロール、ジオクチル＝スルホスクシナート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ジオクチル＝ナトリウム＝スルホスクシナート、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキル＝アリール＝ポリエーテルスルホナート、スクロースステアラート及びスクロースジステアラートの混合物、構造：−（−ＰＥＯ）−（−ＰＢＯ−）−（−ＰＥＯ−）−のトリブロック共重合体、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、デカノイル＝Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド、リゾチーム、ＰＥＧで誘導体化されたリン脂質、ＰＥＧで誘導体化されたコレステロール、ＰＥＧで誘導体化されたコレステロール誘導体、ＰＥＧで誘導体化されたビタミンＡ、ＰＥＧで誘導体化されたビタミンＥ、及びビニル＝アセタート及びビニルピロリドンのランダムコポリマー、及び／又は前述のもののいずれのものの混合物を包含する。促進する薬剤は、また、重合体、バイオポリマー、多糖類、セルロース系のもの、アルギナート、非重合体の化合物、及びリン脂質からなる群より選択された少なくとも一つの陽イオン性の���面安定化剤を包含することがある。促進する薬剤は、また、陽イオン性の脂質、ベンザルコニウム＝クロリド、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウム＝ブロミド、ココナッツのトリメチルアンモニウム＝クロリド、ココナッツのトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ココナッツのメチルジヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド、ココナッツのメチルジヒドロキシエチルアンモニウム＝ブロミド、デシルトリエチルアンモニウム＝クロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド＝ブロミド、Ｃ１２−１５のジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド、Ｃ１２−１５のジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド＝ブロミド、ココナッツのジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド、ココナッツのジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝ブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウム＝メチルスルファート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム＝ブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウム＝クロリド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウム＝ブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−アルキル−（Ｃ１４−１８）ジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−アルキル及び（Ｃ１２−１４）ジメチル−１−ナフチルメチルアンモニウム＝クロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウム＝クロリド、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−ジクレシルジメチルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル−１−ナフチルメチルアンモニウム＝クロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム＝クロリド、ラウリルトリメチルアンモニウム＝クロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウム＝クロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウム＝ブロミド、Ｃ１２のトリメチルアンモニウム＝ブロミド、Ｃ１５のトリメチルアンモニウム＝ブロミド、Ｃ１７のトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム＝クロリド、ポリジアリルジメチルアンモニウム＝クロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウム＝クロリド、アルキルジメチルアンモニウムのハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウム＝クロリド、デシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム＝ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、メチルトリオクチルアンモニウム＝クロリド、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０ＴＭ、テト��ブチルアンモニウム＝ブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、コリンのエステル、ベンザルコニウム＝クロリド、ステアラルコニウム＝クロリドの化合物、セチルピリジニウム＝ブロミド、セチルピリジニウム＝クロリド、四級化されたポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、ＭＩＲＡＰＯＬＴＭ、ＡＬＫＡＱＵＡＴＴＭ、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第四級のアクリルアミド、メチル化された第四級の重合体、陽イオン性のグアー、ポリメチルメタクリラート、トリメチルアンモニウム＝ブロミド、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルビラミノエチル＝メタクリラート＝ジメチル＝スルファート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ポリ（２−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウム＝ブロミド）（Ｓ１００１）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン／２−ジメチルアミノエチル＝メタクリラート）＝ジメチルスルファートの第四級のもの（Ｓ１００２）、（Ｓ−６３０）、ポリ（ピロリドン−ｃｏ−ビニルアセタート）及びポリ（２−メチルアクリルオキシアミドプロピルトリメチルアンモニウム＝クロリド）（Ｓ１００４）からなる群より選択された少なくとも一つの表面安定化剤を包含することがある。
【０１４９】
いくつかの場合には、好適な安定化剤は、ＣＴＡＢである。当業者は、幅広い種類の他の表面安定化剤が、このような安定化に適切なものであることを認識すると思われる。
【０１５０】
仮にナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の追加的な精製が、要求されるとすれば、そのときには、従来の精製の技術が、用いられることがある。適当な技術は、要求された精製の本性に依存することになる。当業者は、このような技術に精通したものであると共に、当該発明のナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物へのこのような技術の適合を容易に認識するであろう。
【０１５１】
本発明は、上に記載した方法によってグラインディング化合物から少なくとも部分的に分離されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物、医薬の調製におけるこのようなものの使用、及び、医薬の方式でナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量の投与による、人間を包含する、動物の処置を包含する。
【０１５２】
本発明の高度に好都合な態様は、当該発明の方法における使用に適当なある一定のグラインディング化合物が（それらが、ドライミリングの条件の下で望まれた程度まで物理的に劣化するということで）、また、薬学的に許容可能なものであると共に、医薬における使用についてこのように適当なものであるというものである。本発明の方法が、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からのグラインディング化合物の完全な分離を伴うものではない場合には、本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分の両方を組み込む医薬の生産のための方法、そのように生産された医薬、及び、前記の医薬の方式で前記の生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量を使用することで、人間を包含する、動物の処置の方法を包括する。
【０１５３】
医薬は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物のみを包含することがある、又は、より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物は、いずれの望まれた賦形剤若しくは医薬の調製において通常使用された他の同様の薬剤のみならず、一つの若しくはより多くの薬学的に許容可能な担体と組み合わせられることがある。
【０１５４】
類似して、本発明の高度に好都合な態様は、当該発明の方法における使用に適切なある一定のグラインディング化合物（それらが、ドライミリングの条件の下で望ましい程度まで物理的に劣化するということで）が、また、農業の化学的な組成物における使用に適当なものであるというものである。本発明の方法が、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からのグラインディング化合物の完全な分離を伴うものではない場合には、本発明は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分の両方を組み込む農業の化学的な組成物の生産のための方法、そのように生産された農業の化学的な組成物、及びそのような組成物の使用の方法を包括する。
【０１５５】
農業の化学的な組成物は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物のみを包含することがある、又は、より好ましくは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及びグラインディング化合物は、いずれの望まれた賦形剤又は農業の化学的な組成物の調製において通常使用された他の同様の薬剤のみならず、一つの又はより多くの許容可能な担体と組み合わせられることがある。
【０１５６】
本発明の一つの特定の形態において、グラインディング化合物は、医薬における使用に適当なもの及び粒子サイズに依存性のものではなない方法によってナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物から容易に分離可能なものの両方である。このようなグラインディング化合物は、後に続く発明の詳細な説明に記載される。このようなグラインディング化合物は、それらが、グラインディング化合物が、医薬へとナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物と共に組み込まれることがあるところの程度において顕著な柔軟性を与えるという点で高度に好都合なものである。
【０１５７】
このように、本発明は、ナノ粒子状の形態における治療的に活性な化合物を含む医薬の製造のための方法を包括するが、その方法は、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられたナノ粒子状の生物学的に活性な化合物を含む固体の分散物又は溶液を生産するために、複数のミリングボディーを含むミルにおいて、固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をドライミリングすること；及び
医薬の製造に前記の固体の分散物又は溶液を使用すること
：のステップを含むものである。
【０１５８】
その次に、固体の分散物又は溶液は、ミリングボディーから分離されると共にミルから取り除かれることがある。
【０１５９】
一つの実施形態において、グラインディング化合物は、分散物又は溶液から分離される。グラインディング化合物が、必ずしも十分にミリングされるものではない場合には、ミリングされてないグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。さらなる態様において、ミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。
【０１６０】
ミリングボディーは、ドライミリング工程における破断及び腐食に対して本質的に抵抗性のものである。
【０１６１】
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量に相対的なグラインディング化合物の量及びグラインディング化合物のミリングの程度は、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の再凝集を阻害するために十分なものである。
【０１６２】
グラインディング化合物は、当該発明の方法のドライミリングの条件の下で薬学的な化合物と化学的に又は機械的に反応性のものではないものである。
【０１６３】
望ましくは、医薬は、固体の薬用量の形態である、しかしながら、他の薬用量の形態は、当業者によって調製されることがある。
【０１６４】
一つの形態において、前記の複数のミリングボディーから前記の固体の溶液又は分散物を分離することの後に、及び、医薬の製造における前記の固体の溶液又は分散物を使用することのステップの前に、その方法は、
ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物において豊富にされた固体の溶液又は分散物を提供するために前記の固体の分散物又は溶液からグラインディング化合物の一部分を取り除くこと
：のステップ、及び、
医薬の製造における前記の固体の溶液又は分散物を使用すること
のステップを含むことがあると共に、より好ましくは、医薬の製造において、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物において豊富にされた固体の溶液又は分散物を使用することのステップを含む。
【０１６５】
一つの態様において、グラインディング化合物が、必ずしも十分にミリングされるものではない場合には、ミリングされてないグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。さらなる態様において、ミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物から分離される。
【０１６６】
本発明は、前記の方法、及び、前記の医薬の方式でナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の治療的に有効な量の投与によって、ヒトを包含する、動物の治療のための方法、によって製造された医薬を包含する。
【０１６７】
当該発明の別の実施形態において、促進する薬剤は、また、ミリングされるための混合物に含まれる。当該発明における使用に適当なこのような促進する薬剤は、希釈剤、表面安定化剤、保存剤、バッファ、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、及び、固体の薬用量の形態を包含する、医薬の一部分を形成することがあるものである薬剤、若しくは、見出しＭｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓにおいて下に列挙された薬剤及び媒体のような、他の具体的な薬物の送出に要求された他の材料を、又はそれらのいずれの組み合わせをも包含する。
【０１６８】
表面安定化剤の例のリストは、上に提供される。
【０１６９】
（ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物及び組成物）
本発明は、本発明の方法に従って生産されたナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物、グラインディング化合物の少なくとも一部分と一緒にこのような化合物を含む組成物を包含する、このような化合物を含む組成物を包括する。
【０１７０】
グラインディング化合物が、ナノ粒子状の形態における純粋な薬学的に許容可能な化合物を残すために選択的に実質的に取り除かれる場合には、より大きい粒子を形成する粒子の凝集は、時々起こることがある。記載された工程の特有の性質のおかげで、これらの新しい凝集させられた粒子は、たとえば、新しい多形の構造又はナノ構造化されたモルフォロジーを有することを通じて、特有の物理的な性質を有することがある。特有の多形の構造及び／又はナノ構造のモルフォロジーの存在は、改善された生物学的利用能を包含する治療的に有益な性質に帰着することがある。このように、当該発明のいくつかの実施形態において、当該発明の組成物は、ナノ粒子状の形態における実質的に純粋な薬学的に許容可能な化合物を含む。他の実施態様においては、特にグラインディング化合物の欠如が、溶解速度を改善することに有害な方式で凝集させるための工程の間に形成されたナノ粒子を許容する場合には、好適な組成物は、グラインディング化合物の少なくとも一部分を保持する。
【０１７１】
当該発明の組成物内のナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物は、重量で約０．１％及び約９９．０％の間の濃度で存在するものである。好ましくは、組成物内のナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の濃度は、重量で１０％から約５０％までの濃度が、高度に好適なものである一方で、重量で約５％から約８０％であることになる。望ましくは、濃度は、グラインディング化合物のいずれの部分の（望まれたとすれば）いずれのより後の取り除きにも先立つ組成物についての重量で約１０から１５％まで、重量で１５から２０％まで、重量で２０から２５％まで、重量で２５から３０％まで、重量で３０から３５％まで、重量で３５から４０％まで、重量で４０から４５％まで、又は重量で４５から５０％まで、の範囲にあることになる。グラインディング化合物の一部又は全部が、取り除かれてしまってあるものである場合には、組成物におけるナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の相対的な濃度は、取り除かれるものであるグラインディング化合物の量に依存することで、かなり、より高いものであることがある。例えば、グラインディング化合物の全てが、取り除かれるとすれば、調製におけるナノ粒子の濃度は、（促進する薬剤の存在を条件として）重量で１００％接近のものであることがある。
【０１７２】
グラインディング化合物においてナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の分散物は、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の重量百分率の濃度に依存性のものであることになる。その重量百分率の濃度に依存するものであるが、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物のナノ粒子は、ナノ粒子の少なくとも０．１％が、グラインディング化合物によって分離されるとすれば、グラインディング化合物に“分散させられた”ものであることになる。好ましくは、ナノ粒子の１０％と比べてより大きいものは、グラインディング化合物によって相互に部分的に分離されることになる。より好ましくは、ナノ粒子の少なくとも１５、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９２、９５、９８、又は９９％は、グラインディング化合物によって相互に空間的に分離されることになる。
【０１７３】
本発明に従って生産された組成物は、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の単一の種の包含に限定されるものではない。従って、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の一つと比べてより多い種は、組成物に存在するものであることがある。ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物の一つと比べてより多い種が、存在するものである場合には、そのように形成された組成物は、ドライミリングのステップにおいて調製されることがあるか、又は、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物は、別個に調製されると共にその次に単一の組成物を形成するために組み合わせられることがあるか、のいずれかである。
【０１７４】
（医薬）
本発明の医薬は、薬学的に許容可能な組成物の調製において通常使用された他の薬剤のみならず、一つの又はより多くの薬学的に許容可能な担体と組み合わせられた、グラインディング化合物の少なくとも一部分と一緒に自由選択で、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物を包含することがある。
【０１７５】
ここで使用されたように、“薬学的に許容可能な担体”は、いずれの及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性の及び吸収を遅延させる薬剤、並びに、生理学的に適合性のものである同様のものを包含する。好ましくは、担体は、非経口的な投与、静脈内の、腹腔内の、筋肉内の、舌下の、経皮的な、又は経口的な投与に適切なものである。薬学的に許容可能な担体は、滅菌の水性の溶液又は分散物、及び、滅菌の注射可能な溶液又は分散物の即座の調製のための滅菌の粉末を包含する。医薬の製造のためのこのような媒質及び薬剤の使用は、当技術において周知のことのである。いずれの従来の媒質又は薬剤も、ナノ粒子状の形態における薬学的に許容可能な化合物と不適合なものである限りを除いて、当該発明に従った薬学的な組成物の製造におけるそれの使用は、企図されたものである。
【０１７６】
本発明に従った薬学的に許容可能な担体は、後に続く例の一つの又はより多くのものを包含することがある：
（１）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、コルスポピドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリラートの共重合体、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリアクリラート及びポリメタクリラート、尿素、糖質、ポリオール、及びそれらの重合体、乳化剤、シュガーガム、デンプン、有機酸及びそれらの塩、ビニルピロリドン及びビニル＝アセタートを包含する、しかしそれらに限定されるものではない、重合体の表面安定化剤のような、活性な薬剤それ自体とのいずれの化学的な反応に関与するものではない又はそれを受けるものではないものである活性な薬剤の表面へ付着することが可能なものである重合体の表面安定化剤；及び／又は
（２）様々なセルロース類及び架橋させられたポリビニルピロリドン、微結晶性のセルロースのような結着剤；及び／又は
（３）ラクトース一水和物、ラクトース無水物、及び様々なデンプンのような充填剤；及び／又は
（４）コロイド状の二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを包含する、圧縮されるための粉末の流動性に作用するものである薬剤のような潤滑剤；及び／又は
（５）スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラマート、アスパルテーム、及びアクスルファームＫを包含するいずれの天然の又は人工的な甘味料のような甘味料；及び／又は
（６）香料；及び／又は
（７）ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びそれの塩、ブチルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチル又はベンジルアルコールのようなアルコール類、フェノールのようなフェノール性の化合物、又は、ベンザルコニウム＝クロリドのような第四級の化合物のような保存剤；及び／又は
（８）バッファ；及び／又は
（９）微結晶性のセルロース、ラクトース、二塩基性のリン酸カルシウム、糖類、及び／又は前述のもののいずれのものの混合物のような、薬学的に許容可能な不活性な充填剤のような希釈剤；及び／又は
（１０）コーンスターチ、じゃがいもデンプン、トウモロコシデンプン、及び変性させられたデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びそれらの混合物のような湿潤剤；及び／又は
（１１）崩壊剤；及び／又は
（１２）有機酸（例．クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸、並びに無水物、並びに酸の塩）、又は炭酸塩（例．炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ−リジンの炭酸塩、及びアルギニンの炭酸塩）若しくは重炭酸塩（例．重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム）のような発泡性の一対のような発泡剤；及び／又は
（１３）他の薬学的に許容可能な賦形剤。
【０１７７】
動物における及び特に人間における使用に適切な当該発明の医薬は、典型的には、製造及び貯蔵の条件の下で滅菌の及び安定なものであるのでなければならない。ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含む当該発明の医薬を、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、又は、高い薬物の濃度に適切な他の秩序化された構造として処方することができる。当該発明の医薬における生物学的に活性な化合物の現実的な薬用量のレベルは、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を提供すること及び投与することの利点のおかげで潜在的な増加させられた効能（例．ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の増加させられた溶解度、より急速な溶解、増加させられた表面積、など）のみならず、生物学的に活性な化合物の性質に従って変動させられることがある。このように、ここにおいて使用されたような“治療的に有効な量”は、動物における治療的な応答を果たすために要求されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の量を指すことになる。このような使用についての有効な量は、望まれた治療的な効果；投与のルート；生物学的に活性な化合物の効力；処置の望まれた持続時間；処置されるものである疾患の段階及び重症度；患者の重量及び健康の一般的な状態；及び指図する医師の判断：に依存することになる。
【０１７８】
別の実施形態においては、当該発明の、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、自由選択でグラインディング化合物の少なくとも一部分と一緒に、別の生物学的に活性な化合物を、又は同じ生物学的に活性な化合物さえも、備えた医薬へと組み合わせられることがある。後者の実施形態においては、異なる放出特性−ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からの早い放出、及びナノ粒子状の形態におけるより大きい平均的なサイズの生物学的に活性な化合物又は非ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物からのより遅い放出−を提供するものである医薬が、達成されることがある。
【０１７９】
（ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含む医薬の投与のモード）
当該発明の医薬を、経口的に、直腸に、肺に、膣内に、局所的に（粉末、軟膏、又は滴）、経皮的なもののような、又は、頬の若しくは鼻のスプレーのような、いずれの薬学的に許容可能な様式で、人間を包含する、動物へ投与することができる。
【０１８０】
経口的な投与のための固体の薬用量の形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、ペレット、及び、顆粒を包含する。カプセル、錠剤、及びピルのために、薬用量の形態は、また、バッファリング剤を含むことがある。さらに、先に列挙したもの、及び、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な薬剤の一般に１０−９５％、及びより好ましくは２５％−７５％の濃度におけるもの、のような、通常用いられた賦形剤のいずれをも組み込むことは、薬学的に許容可能な非毒性の経口的な組成物を形成することになる。
【０１８１】
当該発明の医薬は、許容可能な担体、好ましくは水性の担体、において懸濁されたナノ粒子状の形態における生物学的に活性な薬剤の溶液として非経口的に投与されることがある。多種多様な水性の担体、例．水、バッファリングされた水、０．４％の生理食塩水、０．３％のグリシン、ヒアルロン酸、及び同様のものは、使用されることがある。これらの組成物は、従来の、周知の滅菌の技術によって滅菌されることがある、又は、滅菌のフィルター処理されたものであることがある。結果として生じる水性の溶液は、現状のままでの使用のために包装される、又は凍結乾燥される、ことがあるが、凍結乾燥させられた調製品は、投与より先に滅菌の溶液と組み合わせられるものである。
【０１８２】
エアゾール投与のために、当該発明の医薬は、好ましくは、表面安定化剤及び推進剤と一緒に供給される。表面安定化剤は、もちろん、非中毒性のものであると共に、好ましくは推進剤に可溶なものであるのでなければならない。このような薬剤の代表例は、脂肪族の多価アルコール又はそれの環状の無水物とカプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレステリック酸、及びオレイン酸のような、６個から２２個までの炭素原子を含有する脂肪酸のエステル又は部分的なエステルである。混合された又は天然のグリセリドのような、混合させられたエステルは、用いられることがある。表面安定化剤は、組成物の重量で０．１％−２０％、好ましくは０．２５−５％、を構成することがある。組成物の残部は、通常では推進剤である。担体を、例．鼻腔内の送出についてのレシチンを備えたもののような、望まれたもののように、また包含することができる。
【０１８３】
当該発明の医薬は、リンパ系の組織、のような、特定の組織に活性な薬剤を向けることに役立つものである、リポソームを介してまた投与される、又は、細胞へ選択的に向けられる、ことがある。リポソームは、エマルジョン、泡、ミセル、不溶性の単層、液晶、リン脂質の分散物、層状の層、及び同様のものを包含する。これらの調製品において、ナノコンポジットのミクロ構造の組成物は、単独で又は他の治療的な若しくは免疫原生の組成物へ若しくはそれと結び付くものである分子との併用で、リポソームの一部として組み込まれる。
【０１８４】
上に記載したように、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を、グラインディング化合物の少なくとも一部分と一緒に、（例．経口的な若しくは坐剤の投与のための）固体の薬用量の形態へと処方することができる、そして、グラインディング化合物が、固体状態の安定化剤として有効に作用することがあるので、分散物をさらに安定化させることについて少ない又は全くない要望が、あるものであることがある。
【０１８５】
しかしながら、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物が、液体の（又は気体の）懸濁物において利用されるためのものであるとすれば、一度固体の担体が、粒子の凝集物の除去又は少なくとも最小化を保証するために実質的に取り除かれてしまってあると、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物を含むナノ粒子は、さらなる安定化を要求することがある。
【０１８６】
（治療的な使用）
【０１８７】
当該発明の医薬の治療的な使用は、鎮痛、抗炎症、片頭痛、喘息、及び、活性な薬剤が高い生物学的利用能で投与されることを要求するものである他の不調を包含する。
【０１８８】
生物学的に活性な化合物の急速な生物学的利用能が要求されるときの主要なエリアの一つは、痛みの軽減におけるものである。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンに関係付けられた薬物）のような、次位の鎮痛薬は、本発明に従った医薬として調製されることがある。
【０１８９】
当該発明の医薬は、目の不調の処置にもまた使用されることがある。すなわち、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、生理的学的な生理食塩水又はゲルにおける水性の懸濁液としての目における投与のために処方されることがある。加えて、ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物は、急速な中枢神経系の浸透のための鼻を介した投与のための粉末の形態において調製されることがある。
【０１９０】
狭心症の処置のような、心血管の疾患の処置は、また、当該発明に従ったナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物からの利益であることがあると共に、特に、モルシドミンは、より良好な生物学的利用能から利益を得ることがある。
【０１９１】
本発明の医薬の他の治療的な使用は、髪の喪失、性的な機能不全、又は乾癬の皮膚の処置の処置を包含する。
【０１９２】
当該発明を、今、ラロキシフェンの形態の調製についてより大きい特殊性を伴って記載することにする。
【０１９３】
（ラロキシフェンの形態）
本発明は、粒子状の非晶質のラロキシフェン、薬学的に許容可能なラロキシフェンの塩及び溶媒和物を包括する。このような非晶質の化合物の調製のための方法は、米国特許第６７１３４９４号明細書（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されたものである。
【０１９４】
本発明のラロキシフェン又は薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、結晶質のものである場合には、本発明は、それのいずれの特定の多形に限定されることが理解されるべきではない。
【０１９５】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、有機酸又は無機酸の範囲から形成されることがある。
【０１９６】
このような塩を形成するために使用された典型的な無機酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次亜リン酸、及び同様のものを包含する。
【０１９７】
脂肪族のモノ及びジカルボン酸、フェニルで置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族の及び芳香族のスルホン酸のような、有機酸から誘導された塩は、また、使用されることがある。このように、このような薬学的に許容可能な塩は、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，４−ジオアート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩、及び同様のものを包含する。
【０１９８】
米国特許出願公開第２００６０１５４９６６号明細書は、ラロキシフェンＤ−乳酸塩、ラロキシフェンＬ−乳酸塩、ラロキシフェンＤＬ−乳酸塩、ラロキシフェンＤ−乳酸塩半水和物、ラロキシフェンＤ−乳酸塩１／４水和物、ラロキシフェンＬ−乳酸塩半水和物、ラロキシフェンＬ−乳酸塩１／４水和物、ラロキシフェンＤＬ−乳酸塩半水和物、及びラロキシフェンＤＬ−乳酸塩１／４水和物の調製を記載する。
【０１９９】
ある一定の用途については、好適な塩は、塩酸塩である。
【０２００】
（粒子サイズ）
粒子サイズを低減することと関連させられたコストは、ミリングの直接的なコストに限定されるものではない。例えば、ＵＳ６８９４０６４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ；Ｂｅｎｚｏｔｈｉａｐｅｎｅｓ，ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ）は、“非常に微細に分割された材料は、材料が流動するものではないが、しかし、仕上げをする機械類において固められたものになることになるという理由のために、カプセル充填すること又は錠剤の調製における困難及びコストを提示する”ということ、及び、“そのような仕上げをする困難は、薬剤の基体において許容可能なものではないものであるところの、最終的な生産物における非不均質性を発生させる”ということを説明する。それに応じて、“常にあるものは、最大の生物学的利用能（粒子の表面のエリア）及び製造の実際の限界を産するところの性質の間における動力学である”と共に““最良の解決手段”をマークするところの妥協のポイントは、各々の状況に対してユニークな、及び、それの決定に関してユニークなものである”。
【０２０１】
今見出されてきたものは、それは、指定された範囲内に粒子のサイズを持ってくるために、ラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を加工することによって、いくつかの知られたラロキシフェン塩酸塩の形態に対して相対的な生体内の溶解プロフィール及び生体内の生物学的利用能における改善されたものを呈示するところの薬学的な組成物が、調製されたものであることがあるというものである。さらに、発明のいくつかの形態において、これらの改善は、製造することの見通しから不利なものであるところの輸入する特性無しに達成されたものであることがある。
【０２０２】
上に述べたように、発明は、粒子状のラロキシフェン又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、約１０ｎｍ及び約５００ｎｍの間の平均的な粒子サイズを有する粒子状の形態において、ということにおいて特徴付けられたものである。
【０２０３】
発明の一つの形態において、平均的な粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約５００ｎｍの間である。発明の一つの形態において、平均的な粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約４００ｎｍの間である。発明の一つの形態において、平均的な粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約３００ｎｍの間である。発明の一つの形態において、平均的な粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約２００ｎｍの間である。発明の一つの形態において、平均的な粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約１００ｎｍの間である。
【０２０４】
（サイズ分布）
発明の好適な形態において、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、狭い粒子サイズ分布を有する。
【０２０５】
発明の好適な形態において、粒子の約９０％は、約５００ｎｍと比べてより少ないものの粒子サイズを有する。粒子の分布は、超音波処理の援助で粒子の分散物の動的な光の散乱で、及び、分散物からより大きい凝集物を取り除くために３０秒間の５００ｒｃｆでの遠心分離の後で、測定されたものであることができる。粒子サイズを測定するための他の手段は、例えば、粒子の測定されたサイズの分布を支持するために使用されたものであることができるところの、表面のエリアの測定、及び、電子顕微鏡写真である。
【０２０６】
発明の一つの形態において、粒子の約５０％は、５００ｎｍと比べてより少ないものの粒子サイズを有する。発明の別の形態において、粒子の約９０％は、５００ｎｍと比べてより少ないものの粒子サイズを有する。発明の一つの形態において、粒子の約９０％は、約１００及び５００ｎｍの間の粒子サイズを有する。発明の一つの形態において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約５００ｎｍの間の粒子サイズを有する。発明の一つの形態において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約４００ｎｍの間の粒子サイズを有する。発明の一つの形態において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約３００ｎｍの間の粒子サイズを有する。発明の一つの形態において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約２００ｎｍの間の粒子サイズを有する。発明の一つの形態において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約１００ｎｍの間の粒子サイズを有する。
【０２０７】
粒子サイズの試験管内の溶解及び生体内の吸収の役割に対する追加において、別の重要な態様は、薬剤の生産物を製造するプロセスの様々な動作におけるそれの役割である。粒子サイズの仕様が、胃腸の管における吸収のサイトへの薬剤の分子の整合性のある送出を保証する一方で、それは、また、錠剤を製造する工程の湿式の顆粒化のステップの間におけるより良好な制御を許容する。粒子サイズを制御することによって、顆粒化の電力消費の曲線の適当な進歩を顕在化させるために必要とされた水の分量における変動は、低減さっれたものである。
【０２０８】
先の述べられた制約内で粒子サイズを維持することによって、水の確立された分量は、日常のロットの製造のための製造するチケットにおいて書き取られたものであることができる。顆粒化のステップは、多数の錠剤及びカプセルを製造する動作に共通なものであると共に、典型的には、顆粒化の望まれた終点をもたらすために水の追加によって駆動されたものである。顆粒化の終点に依存性の下流のユニットの動作は、乾燥させられた顆粒化のミリング及び顆粒化において得られた結果として生じる粒子サイズの分布である。発見されてきたものであることは、それは、活性な処方成分の入ってくる粒子のサイズが、また、顆粒化の間に形成されたドライミリングされた凝集物の究極的な粒子サイズの分布を果たということである。固定された水の分量のために、より粗い分布は、ドライミリングされた凝集物のより微細なサイズ分布に帰着することになる。過剰に微細な顆粒化の分布は、圧縮のステップの間に乏しい顆粒化の流動及び個々の錠剤の重量の乏しい制御に至ることができる。このように、先に述べられた狭い粒子サイズの制約は、また、顆粒化のステップの間に要求された水における変動を低減することによって工程を自動化に対してより多く従順なものとすること、及び、許容可能なものではない錠剤の重量のおかげで圧縮の間における錠剤の拒絶を予防するために適当な分布のドライミリングされた顆粒を生産すること、に帰着してきた。
【０２０９】
（凝集物）
ラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の粒子を具備する凝集物は、上記の粒子が約１０ｎｍ及び約５００ｎｍの間の平均的な粒子サイズを有するものであるが、凝集物がサイズにおいて５００ｎｍを超過するかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に留まることを理解されたものであるべきである。
【０２１０】
本発明の、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、のある一定の用途については、凝集物の形成は、高度に望ましいものである。発明の、ラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、の粒子の凝集物は、従来で減少させられた粒子サイズと関連させられた加工することの不利益を引き寄せること無しにいくつかの知られたラロキシフェンの塩酸塩の形態に対して相対的な改善された試験管内の溶解及び生体内の生物学的利用能の利点を与えることがある。
【０２１１】
（他の性質）
発明の好適な形態において、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、５ｍ２／ｇの超過におけるものの表面エリアを有する。好ましくは、まだ、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、７ｍ２／ｇの超過におけるものの表面エリアを有する。好ましくは、まだ、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又はそれの溶媒和物は、１０ｍ２／ｇの超過におけるものの表面エリアを有する。好ましくは、まだ、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、１５ｍ２／ｇの超過におけるものの表面エリアを有する。好ましくは、まだ、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、２０ｍ２／ｇの超過におけるものの表面エリアを有する。好ましくは、まだ、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、２５ｍ２／ｇの超過におけるものの表面エリアを有する。好ましくは、まだ、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、３０ｍ２／ｇの超過におけるものの表面エリアを有する。好ましくは、まだ、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、３５ｍ２／ｇの超過におけるものの表面エリアを有する。好ましくは、まだ、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、４０ｍ２／ｇの超過におけるものの表面エリアを有する。好ましくは、まだ、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、５０ｍ２／ｇの超過におけるものの表面エリアを有する。好ましくは、まだ、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、５５ｍ２／ｇの超過におけるものの表面エリアを有する。好ましくは、まだ、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、５７ｍ２／ｇの超過におけるものの表面エリアを有する。
【０２１２】
発明の一つの態様において、提供されたものであるものは、イヌに経口的に投与されたとき、１２ｎｇ／ｍＬと比べてより大きいピークの血漿濃度（Ｃｍａｘ）を立証するところの粒子状の結晶質のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である。
【０２１３】
発明の一つの態様において、提供されたものであるものは、イヌに経口的に投与されたとき、３３ｎｇ／ｍＬと比べてより大きい濃度対時間の曲線（ＡＵＣ０−ｔ）の下でエリアを立証するところの、粒子の結晶質のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である。
【０２１４】
発明の一つの態様において、提供されたものであるものは、イヌに経口的に投与されたとき、中央値の時間から１時間以内の最大の血漿濃度（Ｔｍａｘ）を立証するところの粒子状の結晶質のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である。
【０２１５】
（粒子状のラロキシフェンの塩酸塩を生産するための方法）
要約されたように、本発明は、さらに、上記の粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を生産するための方法を提供する。
【０２１６】
特定のものにおいて、本発明は、さらに、約１０ｎｍ及び約５００ｎｍの間の平均的な粒子サイズを備えた、粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を生産するための方法を具備するが、その方法は、
最も少ないもので部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散された約１０ｎｍ及び約５００ｎｍの間の平均的な粒子サイズを備えた粒子状のラロキシフェン又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を具備する固体の分散物又は溶液を生産するために、複数のミリングボディーを具備するミルにおいて、固体のラロキシフェンの塩酸塩及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をミリングすること、
：のステップを具備するものである。
【０２１７】
発明の好適な形態において、ミリングのステップは、ドライミリングのステップである。
【０２１８】
発明の一つの形態において、平均的な粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約５００ｎｍの間である。発明の一つの形態において、平均的な粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約４００ｎｍの間である。発明の一つの形態において、平均的な粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約３００ｎｍの間である。発明の一つの形態において、平均的な粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約２００ｎｍの間である。発明の一つの形態において、平均的な粒子サイズは、約７５ｎｍ及び約１００ｎｍの間である。
【０２１９】
発明の好適な形態において、粒子の約５０％は、約５００ｎｍと比べてより小さいものの粒子サイズを有する。発明の一つの形態において、粒子の約９０％は、約１００及び５００ｎｍの間の粒子サイズを有する。発明の一つの形態において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約５００ｎｍの間の粒子サイズを有する。発明の一つの形態において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約４００ｎｍの間の粒子サイズを有する。発明の一つの形態において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約３００ｎｍの間の粒子サイズを有する。発明の一つの形態において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約２００ｎｍの間の粒子サイズを有する。発明の一つの形態において、粒子の約９０％は、約７５ｎｍ及び約１００ｎｍの間の粒子サイズを有する。
【０２２０】
用語“ミリング可能な”は、グラインディング化合物が発明の方法のドライミリングの条件の下で物理的に劣化させられることが可能なものであるということを意味する。発明の一つの実施形態において、ミリングされたグラインディング化合物は、ナノ粒子状の生物学的に活性な化合物に匹敵する粒子サイズのものである。
【０２２１】
高度に好適な形態において、グラインディング化合物は、固体のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と比べてより堅いものであると共に、このように発明のドライミリングの条件の下でそのようなものを物理的に劣化することの可能なものである。再度、理論によって束縛されたものであることを求めることなしに、ミリング可能なグラインディング化合物が、ラロキシフェン又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物のより小さい粒子の生産を可能とするドライミリングの条件の下で生産されたグラインディング化合物のより小さい粒子で、第二のルートを通じて本発明の利点を与えるということは、それは、信じられることである。
【０２２２】
ラロキシフェン又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の固体の分散物又は溶液は、そのとき、ミリングボディーから分離された及びミルから取り除かれたものであることがある。
【０２２３】
好適な態様において、グラインディング化合物は、分散物又は溶液から分離されたものである。さらなる態様において、ミリングされたグラインディング化合物の最も少ないもので一部分は、粒子状のラロキシフェンの塩酸塩から分離されたものである。
【０２２４】
ミリングボディーは、本質的にドライミリング工程における破砕及び腐食に対して抵抗性のものである。
【０２２５】
粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の分量に相対的なグラインディング化合物の分量、及び、グラインディング化合物の物理的な劣化の範囲は、ラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の再凝集を阻害するために十分なものである。グラインディング化合物は、発明のミリングの条件の下で薬学的なラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と化学的に反応性のものではないものである。
【０２２６】
発明の一つの実施形態において、ミリングされたグラインディング化合物は、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物に匹敵する粒子サイズのものである。
【０２２７】
必須の劣化を達成するために必要なグラインディング化合物の物理的な性質は、精確なミリングの条件に依存性のものである。例えば、より堅いグラインディング化合物は、より多く活発なドライミリングの条件の下で提供された十分な範囲まで劣化することがある。
【０２２８】
薬剤がドライミリングの条件の下で劣化することになるところの範囲に関連性のあるグラインディング化合物の物理的な性質は、破壊靭性及び脆性の指標のような指標によって測定されたものであるような、硬度、破砕性を含む。
【０２２９】
好ましくは、グラインディング化合物は、低い摩耗性のものである。低い摩耗性は、ミリングボディー及び／又は媒体ミルのミリングチャンバーによるグラインディング化合物における粒子状のラロキシフェン塩酸塩の分散物又は溶液の汚染を最小にするために望ましいものである。摩耗性の間接的な指示は、ミリングに基礎が置かれた汚染物質のレベルを測定することによって得られたものであることができる。
【０２３０】
好ましくは、グラインディング化合物は、ドライミリングの間に凝集するための低い傾向を有する。ミリングの間に凝集することの傾向を客観的に定量化することは、それが困難なことである一方で、ドライミリングが進行する際にミリングボディー及び媒体ミルのミリングチャンバーにおけるグラインディング化合物の“固まること”のレベルを観察することによって主観的な尺度を得ることは、それは可能性のあることである。
【０２３１】
グラインディング化合物は、無機の又は有機の化合物であることがある。一つの実施形態において、グラインディング化合物は、以下に続くもの：硫酸水素ナトリウム、炭酸水素塩ナトリウム、水酸化ナトリウム、又はコハク酸；結晶質の有機の酸、例えば、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸（しかし、それらに限定されたものではない）；あるいは、アンモニウム塩（又は揮発性のアミンの塩）、例えば、塩化アンモニウム、メチルアミンの塩酸塩、臭化アンモニウム（しかし、それらに限定されたものではない）、結晶質の水酸化物、炭酸水素塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、及びバリウムのような、しかしそれらに限定されたものではない、薬学的な許容可能なアルカリ金属の炭酸水素塩、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、グラウバー（Ｇｌａｕｂｅｒ）塩、炭酸アンモニウム、重亜硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリ石、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムから選択されたものである。
【０２３２】
適当なグラインディング化合物の選択は、本発明の方法の特定の高度に有利な用途を与える。発明における使用に適当ないくつかのグラインディング化合物は、粒子サイズに依存性のものではない方法（そのような方法はグラインディング化合物の劣化のために不適当なものである）によって、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物から容易に分離可能なものである。例えば、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と異なる溶解度の性質をもまた所有するところの適当なグラインディング化合物を選択することは、相対的に率直な選択的な溶解の技術によって二つのものの分離を許容する。そのようなグラインディング化合物の例は、発明の詳細な説明に提供されたものである。このように、発明の方法の特に有利な用途は、グラインディング化合物としての水溶性の塩の使用である。
【０２３３】
本発明の非常に有利な態様は、発明の方法における使用のために適当なある一定のグラインディング化合物が、また、医薬における使用のために適当なものであるというものである。本発明は、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及び、グラインディング化合物の最も少ないもので一部分の両方を組み込む医薬の生産のための方法、そのように生産された医薬、並びに、上記の医薬の方式によって治療的に有効な量の上記の生物学的に活性な化合物を使用することによって、人を含む、動物の処置の方法を包含する。
【０２３４】
医薬は、ミリングされたグラインディング化合物と一緒に粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物のみを含むことがある、又は、より多く好ましくは、粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及びミリングされたグラインディング化合物は、いずれの望まれた賦形剤又は医薬の調製に一般的に使用された他の同様の薬剤のみならず、一つの又はより多い薬学的に許容可能な担体と組み合わせられたものであることがある。
【０２３５】
発明の一つの特定の形態において、グラインディング化合物は、医薬における使用のために適当なもの及び粒子サイズに依存性のものではない方法によって粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物から容易に分離可能なものの両方である。そのようなグラインディング化合物は、後に続くものである発明の詳細な説明に記載されたものである。そのようなグラインディング化合物は、それらが、グラインディング化合物が、医薬へと粒子状のラロキシフェン、それの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と共に組み込まれたものであることがあるところの範囲における顕著な柔軟性を与えるということにおいて、高度に有利なものである。
【０２３６】
発明の一つの形態において、グラインディング化合物は、塩化ナトリウムである。発明の一つの形態において、グラインディング化合物は、炭酸カルシウムである。
【０２３７】
好適な実施形態において、グラインディング化合物は、薬学的な技術において熟練した者によってＧＲＡＳ（一般に安全なものとしてみなされたもの）と考慮されたものであるところの化合物である。
【０２３８】
発明の好適な形態において、
最も少ないもので部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられた約１０ｎｍ及び約５００ｎｍの間の平均的な粒子サイズを備えた粒子状のラロキシフェン又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を具備する固体の分散物又は溶液を生産するために、複数のミリングボディーを備えるミルにおいて、固体ラロキシフェンの塩酸塩及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をドライミリングすること；
：のステップに先行して、
本発明の方法は、固体のラロキシフェン又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を実質的に乾燥させることのステップを具備する。
【０２３９】
好ましくは、まだ、
最も少ないもので部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられた約１０ｎｍ及び約５００ｎｍの間の平均的な粒子サイズを備えた粒子状のラロキシフェン又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を具備する固体の分散物又は溶液を生産するために、複数のミリングボディーを備えるミルにおいて、固体ラロキシフェンの塩酸塩及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物をドライミリングすること；
：のステップに先行して、
本発明の方法は、グラインディング化合物を実質的に乾燥させることのステップを具備する。
【０２４０】
当業者は、化合物から水を取り除くための多数の技術を承知することになる。発明の一つの形態において、固体のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、を実質的に乾燥させることのステップは、適切な時間の間隔において真空の下で乾燥させる薬剤へラロキシフェンの塩酸塩を露出させることによって行われる。当業者は、適当な乾燥させる薬剤の範囲を承知することになる。
【０２４１】
発明の一つの形態において、乾燥させる薬剤は、Ｐ２Ｏ５である。
【０２４２】
ミリングボディーの数及びサイズは、ミリングの間に適用されたエネルギーの量を変えるために変動させられたものであることができる。これは、サイズの変動及び結果として生じるもののラロキシフェンの特性に帰着する。例は、製造の現行のスケールについて最適化されたある一定の組み合わせを示すが、しかしながら、当業者は、工程がスケーリングされる際に、適用されたミリング媒体のサイズ、数、及びエネルギーに対する変動が、同じ生産物を生産するために要求されたものであることになるということを認めることになる。
【０２４３】
好ましくは、固体のラロキシフェン、固体のラロキシフェンの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及びミリング可能なグラインディング化合物の混合物における固体のラロキシフェン、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の濃度は、約５％及び約２５％体積／体積の間である。好ましくは、まだ、濃度は、約５％及び約２０％体積／体積の間である。発明の高度に好適な形態において、濃度は、約１０％及び約１５％体積／体積の間である。発明の一つの形態において、濃度は、約１５％体積／体積である。
【０２４４】
（ミリングボディー）
本発明の方法において、ミリングボディーは、好ましくは、化学的に不活性な及び剛性のものである。ここにおいて使用されたものであるような、用語“化学的に不活性な”は、ミリングボディーが、ラロキシフェンの塩酸塩又はグラインディング化合物と化学的に反応するものではないということを意味する。
【０２４５】
ミリングボディーは、本質的にミリングの工程における破砕及び腐食に抵抗性のものである。
【０２４６】
ミリングボディーは、望ましくは、多種多様の滑らかな、規則的な形状の、平坦な又は湾曲させられた表面、及び欠けている鋭利な又は高くされたエッジのいずれのものを有することがあるところのボディーの形態で提供されたものである。例えば、適切なミリングボディーは、楕円体の、卵形体の、球体の、又は直角の柱筒形の形状を有するボディーの形態にあるものであることができる。好ましくは、ミリングボディーは、ビード、ボール、球体、ロッド、直角の柱筒体、ドラム、又は半径終わりの直角の柱筒体（即ち、柱筒体と同じ半径を備えた半球体のベースを有する直角の柱筒体）の一つのもの又はより多いものの形態で提供されたものである。
【０２４７】
ミリング媒体のボディーは、望ましくは、約０．１及び３０ｍｍの間における、より多く好ましくは、約１及び約１５ｍｍの間における、まだより多く好ましくは、約３及び１０ｍｍの間における、有効な平均的な粒子の直径（即ち、“粒子サイズ”）を有する。
【０２４８】
ミリングボディーは、粒子状の形態において、セラミック、ガラス、金属、又はポリマーの組成物のような、様々な材料を具備することがある。適切な金属のミリングボディーは、典型的には、球状のものであると共に一般には良好な硬度（即ち、ＲＨＣ  ６０−７０）、丸み度、高い耐摩耗性、及び狭いサイズ分布を有すると共に、例えば、タイプ５２１００クロムスチール、タイプ３１６若しくは４４０Ｃステンレススチール、又はタイプ１０６５の高いカーボンスチールから製作されたボールを含むことができる。
【０２４９】
好適なセラミック材料は、例えば、それらがミリングの間に削られた又は粉砕されたものであることを回避することを可能とするために破砕するための望ましくは十分な硬度及び抵抗を有すると共にまた十分に高い密度を有するセラミックの幅広いアレイから選択されたものであることがある。ミリング媒体のための適切な密度は、約１から１５ｇ／ｃｍ３までの範囲にわたることができる。好適なセラミックの材料は、ステアタイト、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、ジルコニア−シリカ、イットリアで安定化された酸化ジルコニウム、マグネシアで安定化された酸化ジルコニウム、窒化シリコン、炭化ケイ素、コバルトで安定化されたタングステンカーバイド、及び同様のもののみならず、それらの混合物から選択されたものであることができる。
【０２５０】
好適なガラスのミリング媒体は、球状のもの（例．ビード）あると共に、狭いサイズの分布を有すると共に、耐久性のあるものであると共に、例えば、鉛の無いソーダ石灰ガラス及びホウケイ酸ガラスを含む。重合体のミリング媒体は、好ましくは、実質的に球状のものであると共に、それらがミリングの間に削れれた又は粉砕されたものであることを回避することを可能とするための十分な硬度及び破砕性、生産物の汚染に帰着する摩滅を最小にするための耐摩耗性、並びに、金属、溶媒、及び残余の単量体のような不純物からの解放性を有する重合体の樹脂の幅広いアレイから選択されたものであることができる。
【０２５１】
好適な重合体の樹脂は、例えば、ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンのような、架橋されたポリスチレン、スチレン共重合体、ポリメチルメタクリラートのようなポリアクリラート、ポリカーボナート、ポリアセタール、塩化ビニル重合体及び共重合体、ポリウレタン、ポリアミド、高い密度のポリエチレン、ポリプリピレン、並びに同様のものから選択されたものであることができる。（メカノケミカルな合成に対立するもののような）非常に小さい粒子サイズまで下がって材料を研削するための重合体のミリング媒体の使用は、例えば、米国特許５，４７８，７０５及び５，５００，３３１号に開示されたものである。重合体の樹脂は、典型的には、約０．８から３．０ｇ／ｃｍ３までの範囲にわたる密度を有することができる。より高い密度の重合体の樹脂は、好適なものである。あるいは、ミリング媒体は、それへ付着させられた重合体の樹脂を有する高密度なコアの粒子を具備する複合体の粒子であることができる。コアの粒子は、ミリング媒体として有用なものであることが知られた材料、例えば、ガラス、アルミナ、ジルコニア、シリカ、酸化ジルコニウム、ステンレススチール、及び同様のものから選択されたものであることができる。好適なコアの材料は、約２．５ｇ／ｃｍ３と比べてより大きい密度を有する。
【０２５２】
発明の一つの実施形態において、ミリング媒体は、強磁性の材料から形成されたものであると共に、それによって、磁気的な分離の技術の使用によってミリング媒体の摩耗から起こる汚染物質の取り除きを容易にする。
【０２５３】
各々のタイプのミリングボディーは、それの自身の利点を有する。例えば、金属は、増加させられた衝撃エネルギーのおかげで研削する効率を増加させるところの、最も高い比重を有する。金属のコストは、低いものから高いものまでの範囲にわたるが、しかし、最終的な生産物の金属の汚染は、問題点であることができる。ガラスは、低いコスト及び０．００４ｍｍと同程度に低い小さいビードのサイズの入手可能性の見地から有利なものである。しかしながら、ガラスの比重は、他の媒体と比べてより低いものであると共に、顕著により多いミリング時間は、要求されたものである。最終的に、セラミックは、低い摩耗及び汚染、クリーニングの簡単さ、並びに高い硬度の見地から有利なものである。
【０２５４】
発明の具体的な形態において、ミリングボディーは、おおよそ３ｃｍ３の体積及び４０ｇの質量の複数のスチールボールを具備する。
【０２５５】
（ドライミリング）
本発明のドライミリングの工程において、固体のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及びグラインディング化合物は、結晶、粉末、又は同様のものの形態で、攪拌の予め決定された強度で予め決定された時間の間隔の間に機械的に攪拌されたものである（即ち、かき混ぜること有りで又はそれ無しで）ところのミリングチャンバーにおける複数のミリングボディーと適切な割合でに組み合わせられたものである。典型的には、ミリング装置は、攪拌の外部のアプリケーションによってミリングボディーへ運動を分与するために使用されたものであるが、それによって、様々な並進の、回転の、若しくは反転の運動、又はそれらの組み合わせは、ミリングチャンバー及びそれの内容物に、又は、ブレード、プロペラ、インペラ、若しくはパドルで終止する回転するシャフトを通じた攪拌の内部のアプリケーションによって、又は、両方の作用の組み合わせによって、適用されたものである。
【０２５６】
ミリングの間に、ミリングボディーに分与された運動は、ミリングボディー及び反応物の粉末の粒子の間で顕著な強度を有する多重の衝撃又は衝突のみならずせん断する力の用途に帰着することができる。固体のラロキシフェンの塩酸塩及びグラインディング化合物は、ミリング装置のタイプ；発生させられた力の強度；工程の運動学的な態様、ミリングボディーのサイズ、密度、形状、及び組成；ミリングボディーに対するラロキシフェンの塩酸塩及びグラインディング化合物の混合物の重量の比；ミリングの持続時間；グラインディング化合物の物理的な性質；活性化の間に有るものである雰囲気；並びに他のもの：を含む、加工するパラメータの幅広い多種多様なものによって影響されたものである。
【０２５７】
都合よくは、媒体ミルは、生物学的に活性な化合物の基体及びグラインディング化合物へ繰り返して又は連続的に機械的な圧縮の力及び剪断応力を適用することが可能なものである。適切な媒体ミルは、後に続くもの：高いエネルギーのボール、砂、ビード又はパールミル、バスケットミル、遊星ミル、振動性の作用のボールミル、多軸のシェーカ／ミキサ、かきまぜられたボールミル、水平な小さい媒体のミル、多重環の微粉状にするミル、及び、小さいミリング媒体を含む、同様のものを含むが、しかし、それらに限定されるものではない。ミリング装置は、また、一つの又はより多い回転するシャフトを含有することができる。
【０２５８】
発明の好適な形態において、ドライミリングは、ボールミルにおいて果たされたものである。明細書の残余のいたるところで、参照は、ボールミルの方式によって実行されたものであるドライミリングへなされたものであることになる。このタイプのミルの例は、アトライターミル、転頭運動するミル、タワーミル、遊星ミル、振動性のミル、及び重力に依存性のタイプのボールミルである。発明の方法にと一致したドライミリングが、また、ボールミリングと比べて他のいずれの適切な手段によっても達成されたものであることがあるということは、それは、認められることになる。例えば、ドライミリングは、また、ジェットミル、ロッドミル、ローラーミル、又はクラッシャミルを使用することで達成されたものであることがある。
【０２５９】
固体のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の粒子サイズが、ふるい分析によって決定されたものであることがあるように、約１００μｍと比べてより少ないものであるということは、それは、好適なことであるが、しかし、本質的なことではない。固体のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の粗い粒子サイズが、約１００μｍと比べてより大きいものであるとすれば、そのときには、固体のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩の若しくは溶媒和物の粒子が、空気ジェット又は断片化ミリングのような従来のミリング方法を使用することで１００μｍと比べてより少ないものまでサイズにおいて最初に低減されたものであるということは、それは、好適なことである。
【０２６０】
（発明に従った、粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を具備する、又はそれを使用することで処方された、薬学的な組成物）
概要において述べられたように、本発明は、また、上記の粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を具備する、又はそれを使用することで処方された、薬学的な組成物を提供する。
【０２６１】
発明の薬学的な組成物は、薬学的に許容可能な担体を含むことがあるが、それにおいて、“薬学的に許容可能な担体”は、いずれの及び全ての溶媒、分散物の媒質、コーティング、抗菌性の及び抗真菌性の薬剤、等張性の及び吸収を遅延させる薬剤、及び、生理学的に適合性のものであるところの同様のものを含む。
好ましくは、薬学的に許容可能な担体は、非経口的な、静脈内の、腹腔内の、筋肉内の、舌下の、経皮的な、又は経口的な投与に適切なものである。薬学的に許容可能な担体は、無菌の水性の溶液又は分散物、及び、無菌の注射可能な溶液又は分散物の即座の調製のための無菌の粉末を含む。薬学的な組成物の製造のためのそのような媒質及び薬剤の使用は、当技術においてよく知られたものである。いずれの従来の媒質又は薬剤が、発明の粒子状のラロキシフェンの塩酸塩と不適合性のものである限りでは、発明に従った薬学的な組成物の製造におけるそれの使用は、企図されたものである。
【０２６２】
発明に従った薬学的な組成物は、後に続く添加剤：
（１）活性な薬剤の表面に付着することが可能なものであるが、しかし、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリラートの共重合体、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリアクリラート、及びポリメタクリラート、尿素、糖質、ポリオール、並びに、それらの重合体、乳化剤、シュガーゴム、デンプン、有機の酸、及びそれらの塩、ビニルピロリドン、及びビニルアセタートを含むが、しかしそれらに限定されるものではない、重合体の表面の安定化剤のような、活性な薬剤それ自体とのいずれの化学的な反応に参加するものではない又はそれをうけるところの重合体の表面の安定化剤；及び／又は、
（２）様々なセルロース及び架橋されたポリビニルピロリドン、微結晶質のセルロースのような結着させる薬剤；及び／又は、
（３）ラクトース一水和物、無水のラクトース、及び様々な澱粉のような充填する薬剤；及び／又は、
（４）コロイド状の二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを含む、圧縮されたものであるための粉末の流動性に作用するところの薬剤のような潤滑する薬剤；及び／又は、
（５）ショ糖、キシリトール、ナトリウムサッカリン、シクラマート、アスパルテーム、及びアセスルファームＫを含む、いずれの天然の又は人工の甘味料のような甘味料；及び／又は、
（６）風味を添える薬剤；及び／又は、
（７）ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びそれの塩、ブチルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチル又はベンジルアルコールのようなアルコール、フェノールのようなフェノール性の化合物、又は、ベンザルコニウム＝クロリドのような第四級の化合物のような防腐剤；及び／又は、
（８）緩衝剤；及び／又は、
（９）微結晶質のセルロース、ラクトース、二塩基性のリン酸カルシウム、糖類、及び／又は、前述のいずれの混合物のような、薬学的に許容可能な不活性な充填剤のような希釈剤；及び／又は、
（１０）トウモロコシデンプン、じゃがいもデンプン、とうもろこしデンプン、及び改質されたデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、並びにそれらの混合物のような湿潤する薬剤；及び／又は、
（１１）崩壊剤；及び／又は、
（１２）有機の酸（例．クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸、並びに無水物及び酸の塩）、又は炭酸塩（例．炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ−リシン炭酸塩、及びアルギニン炭酸塩）又は重炭酸塩（例．重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム）のような発泡性のカップルのような、発泡性の薬剤；及び／又は、
（１３）他の薬学的に許容可能な賦形剤
の一つのもの又はより多いものを含むことがある。
【０２６３】
動物における、及び特待のものにおいては、人における使用に適切な薬学的な組成物は、典型的には、製造及び貯蔵の条件の下で無菌の及び安定なものでなければならない。ナノ粒子を具備する薬学的な組成物は、高い薬物の濃度に適切な溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、又は他の秩序化された構造として処方されたものであることができる。
【０２６４】
発明の薬学的な組成物は、経口的に、直腸に、肺の、膣内に、局所的に（粉末、軟膏、又はドロップ）、経皮的な、又は頬の若しくは鼻のスプレーとしてのもののような、いずれの薬学的に許容可能な様式においてもヒト及び動物へ投与されたものであることができる。
【０２６５】
ラロキシフェンは、生物学的利用能に衝撃を与えるところの、顕著な初回通過の代謝にかけられるものである。従来に処方されたラロキシフェンは、一般に、経皮的な送出に従順なものであるのではないと考慮されたものである。しかしながら、本発明の粒子状のラロキシフェン、又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、そのような送出に対してより多く従順なものである。
【０２６６】
経口的な投与のための固体の投薬の形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、ペレット、顆粒、及び同様のものを含む。そのような投薬の形態は、また、緩衝する薬剤を具備することがある。
【０２６７】
発明の薬学的な組成物は、許容可能な担体、好ましくは水性の担体、に懸濁された粒子状のラロキシフェンの塩酸塩の溶液として非経口的に投与されたものであることがある。多種多様な水性の担体、例．水、緩衝された水、０．４％の生理食塩水、０．３％のグリシン、ヒアルロン酸、及び同様のものが、使用されたものであることがる。これらの組成物は、従来の、よく知られた滅菌の技術によって滅菌されたものであることがある、又は、フィルター処理された滅菌のものであることがある。結果として生じる水性の溶液は、投与に先行して無菌の溶液と組み合わせられたものである凍結乾燥された製剤としての使用のために包装された、又は凍結乾燥された、ものであることがある。
【０２６８】
エアロゾルの投与のために、発明の薬学的な組成物は、好ましくは、表面安定化剤及び推進剤と一緒に供給されたものである。表面安定化剤は、非毒性の、及び好ましくは、推進剤に可溶な、ものでなければならない。そのような薬剤の代表的なものは、脂肪族の多価のアルコール又はそれの環式の無水物との、カプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレステリン酸、及び、オレイン酸のような、６個から２２個までの炭素原子を含有する脂肪酸のエステル又は部分的なエステルである。混合させられた又は天然のグリセリドのような、混合させられたエステルは、用いられたものであることがある。表面安定化剤は、組成物の重量によって０．１％−２０％、好ましくは０．２５−５％、を構成することがある。組成物の残部は、普通は、推進剤である。担体は、また、例．鼻腔内の送出のためのレシチンを備えたものとして、望まれたものとして、含まれたものであることができる。
【０２６９】
発明の薬学的な組成物は、また、リンパ系の組織のような、特定の組織に対して活性な薬剤をターゲットにするために役に立つところの、リポソームを介して投与された、又は、細胞に選択的にターゲットにされた、ものであることがある。リポソームは、エマルジョン、泡、ミセル、不溶の単層、液晶、リン脂質の分散物、層状の層、及び同様のものを含む。これらの製剤において、ナノ複合体のミクロ構造の組成物は、単独で又は他の治療の又は免疫原性の組成物へ又はそれと結び付くところの分子と合同で、リポソームの一部分として組み込まれたものである。
【０２７０】
追加的に、これの発明の化合物は、持続させられた解放の投薬の形態としての処方に良好に適切にされたものである。処方は、また、それらが、単に又は好ましくは腸の消化管の特定の部分において、及び／又は、ある時間の間隔にわたって、活性な処方成分を解放するように、構成されたものであることができる。そのような処方は、コーティング、エンベロープ、又は重合体の物質又はワックスから作られたものであることがあるところの保護のマトリックスを含むことがある。
【０２７１】
適切な表面安定化剤は、ＣＴＡＢ、セチルピリジニウム＝クロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ステアリン酸エステル及び塩、ステアリン酸カルシウム、グリセロール＝モノステアラート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴルの乳化するワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド状の二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非晶質のセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールの重合体、ポロキサマー、ポロキサミン、帯電させられたリン脂質、ジミリストイルホファチジルグリセロール、ジオクチルスルホスクシナート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリルポリエーテルスルホナート、スクロースステアラート及びスクロースジステアラートの混合物、−（−ＰＥＯ−）−（−ＰＢＯ−）−（−ＰＥＯ−）−：の構造のトリブロック共重合体、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド、リゾチーム、ＰＥＧで誘導体化されたリン脂質、ＰＥＧで誘導体化されたコレステロール、ＰＥＧで誘導体化されたコレステロール誘導体、ＰＥＧで誘導体化されたビタミンＡ、ＰＥＧで誘導体化されたビタミンＥ、及び、ビニル＝アセタート及びビニルピロリドンのランダム共重合体、及び／又は、前述のもののいずれのものの混合物を含むことがある。
【０２７２】
適切な表面安定化剤は、また、重合体、生体高分子、多糖類、セルロース系のもの、アルギナート、非重合体の化合物、及びリン脂質のものからなる群より選択された陽イオン性の表面安定化剤を含むことがある。
【０２７３】
適切な表面安定化剤は、また、陽イオン性の脂質、ベンザルコニウム＝クロリド、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウム＝ブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウム＝クロリド、ココナッツトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム＝ブロミド、デシルトリエチルアンモニウム＝クロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリドブロミド、Ｃ１２−１５のジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド、Ｃ１２−１５のジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリドブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝クロリド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム＝ブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウム＝メチルスルファート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム＝ブロミド、ラウリルジメチル（エタノキシ）４アンモニウム＝クロリド、ラウリルジメチル（エタノキシ）４アンモニウム＝ブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１８）ジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−アルキル及び（Ｃ１２−１４）ジメチル−１−ナフチルメチルアンモニウム＝クロリド、トリメチルアンモニウム＝ハリド、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウム＝クロリド、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−ジクレシルジメチルアンモニウム＝クロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２−１４）ジメチル−１−ナフチルメチルアンモニウム＝クロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウム＝クロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム＝クロリド、ラウリルトリメチルアンモニウム＝クロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウム＝クロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウム＝ブロミド、Ｃ１２トリメチルアンモニウム＝ブロミド、Ｃ１５トリメチルアンモニウム＝ブロミド、Ｃ１７トリメチルアンモニウム＝ブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム＝クロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウム＝クロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウム＝クロリド、アルキルジメチルアンモニウムのハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウム＝クロリド、デシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム＝ブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、メチルトリオクチルアンモニウム＝クロリド、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０ＴＭ、テトラブチルアンモニウム＝ブロミド、ベンジルトリメチルア���モニウム＝ブロミド、コリンエステル、ベンザルコニウム＝クロリド、ステアラルコニウム＝クロリド化合物、セチルピリジニウム＝ブロミド、セチルピリジニウム＝クロリド、四級化されたポリオキシエチルアルキルアミンのハリド塩、ＭＩＲＡＰＯＬＴＭ、ＡＬＫＡＱＵＡＴＴＭ、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミダゾリニウム塩、プロトン化された第四級アクリルアミド、メチル化された第四級重合体、陽イオン性のグアー、ポリメチルメタクリレート  トリメチルアンモニウム＝ブロミド、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルビラミノエチルメタクリラートジメチルスルファート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム＝ブロミド、ポリ（２−メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウム＝ブロミド）（Ｓ１００１）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン／２−ジメチルアミノエチル＝メタクリラート）ジメチルスルファートの第四級のもの（Ｓ１００２）、（Ｓ−６３０）ポリ（ピロリドン−ｃｏ−ビニルアセタート）、及び、ポリ（２−メチルアクリルオキシアミドプロピルトリメチルアンモニウム＝クロリド）（Ｓ１００４）のものからなる群より選択された表面安定化剤を含むことがある。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、好適な表面安定化剤は、ＣＴＡＢである。
【０２７５】
粒子状のラロキシフェンの塩酸塩が発明の方法を使用することで生産されたものであると共に、発明の方法が、発明の好適な形態において、表面安定化剤を利用するところの実施形態において、薬学的な組成物の表面安定化剤は、その方法において使用されたものと同じ表面安定化剤である。当業者によって理解されると思われるように、薬学的な組成物を調製することのの目的のために粒子状のラロキシフェンの塩酸塩にさらなる分量の表面安定化剤を加えることは、それは、望ましいことであることがある。
【０２７６】
粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、発明の方法を使用することで生じさせられたものであると共に、発明の方法が、発明の好適な形態で、グラインディング化合物を利用するところの実施形態において、薬学的な組成物の水溶性の希釈剤は、その方法で使用されたグラインディング化合物と同じものである。当業者によって理解されると思われるように、その方法において使用されたグラインディング化合物の分量に相対的な、薬学的な組成物を調製することの目的のために粒子状のラロキシフェンの塩酸塩にさらなる分量の水溶性の希釈剤を加える、又は、組成物の調製に先行してグラインディング化合物のいくらかを取り除くことは、それは、望ましいものであることがある。
【０２７７】
一つの形態において、発明の薬学的な組成物は、発明に従った粒子状のラロキシフェン、又は、発明に従った、それの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、ＣＴＡＢの形態における界面活性剤、及び塩化ナトリウムの形態における水溶性の希釈剤を具備する経口的な投薬の形態である。
【０２７８】
発明のさらなる実施形態として、粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、エストロゲン、プロゲスチン、ラロキシフェンを含むベンゾチオフェン化合物、抗エストロゲン活性を有するナフチル化合物、アレンドロナート及びチルドロナートのようなビスホスホン酸化合物、例えば、ＰＴＨ（１−３４）のような、ＰＴＨの面取りされた及び／又は組み換え型の形態を含む、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシトニン、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、又はそれらの組み合わせを含むが、しかし、それらに限定されるものではない、有効な量の追加的な治療の薬剤と一緒に投与されたものであることがある。同じものと関連させられた様々な有用性のみならず入手可能な異なる形態のこれらの追加的な治療の薬剤及び適用可能な投薬するレジメは、当業者によく知られたことである。
【０２７９】
様々な形態のエストロゲン及びプロゲスチンは、商業的に入手可能なものである。ここにおいて使用されたように、用語“エストロゲン”は、エストロゲン活性を有する化合物及びエストロゲンに基礎が置かれた薬剤を含む。本発明の実際において有用なエストロゲン化合物は、例えば、エストラジオール  エストロン、エストリオール、エクイリン、エクイレニン、エストラジオールシピオナート、エストラジオールバレラート、エチニルエストラジオール、ポリエストラジオールホスファート、エストロピペート、ジエチルスチルベストール、ジエネストロール、クロロトリアニセン、及びそれらの混合物を含む。エストロゲンに基礎が置かれた薬剤は、例えば、１７−アルファ−エチニルエストラジオール（０．０１−０．０３ｍｇ／日）、メストラノール（０５−０．１５ｍｇ／日）、及び、ＰｒｅｍａｒｉｎＴＭ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ；０．２−２．５ｍｇ／日）のような共役されたエストロゲン様のホルモンを含む。ここにおいて使用されたように、用語“プロゲスチン”は、例えば、プロゲステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、メゲストールアセタート、ノルエチンドロン、プロゲスチンに基礎が置かれた薬剤、及び同様のもののようなプロゲステロンの活性を有する化合物を含む。プロゲスチンに基礎が置かれた薬剤は、例えば、ＰｒｏｖｅｒａＴＭ（Ｕｐｊｏｈｎ；２．５−１０ｍｇ／日）、ノルエチノドレル（１．０−１０．０ｍｇ／日）、及びノルエチンドロン（０．５−２．０ｍｇ／日）のようなメドロキシプロゲステロンを含む。好適なエストロゲンに基礎が置かれた化合物は、ＰｒｅｍａｒｉｎＴＭであると共に、ノルエチノドレル及びノルエチンドロンは、好適なプロゲスチンに基礎が置かれた薬剤である。各々のエストロゲン及びプロゲスチンに基礎が置かれた薬剤の投与の方法は、当技術におい知られたものと整合するものである。
【０２８０】
今、本発明を、後に続く限定するものではない例を参照して記載することにする。例の記載は、この明細書の先行する段落において少しも限定するものではなく、当該発明の方法及び組成物の例示のために提供される。
【０２８１】
［例］
基礎的な発明の概念から逸脱することなく上に記載された工程へ非常に多くの向上及び変更をなすことができることは、材料及び薬学的な技術における熟練した者には明らかなことであると思われる。例えば、いくつかの用途において、生物学的に活性な化合物の基質は、予め処置されたものであると共に予め処置された形態において工程へ供給されることがある。全てのこのような変更及び向上は、本発明の範囲内にあるものであるように考慮されるが、それの性質は、前述の記載及び添付された特許請求の範囲から決定されるものである。さらには、後に続く例は、例示の目的のためにのみ提供されると共に、当該発明の工程又は組成物の範囲を限定することが意図されるものではない。
【０２８２】
Ａ．塩化ナトリウムのグラインディング化合物でのジクロフェナクの酸の加工
ジクロフェナクの酸（ＤＣＡ）
【化２】
2014058524.tif 000003
の０．４３９ｇの形態における生物学的に活性な化合物及び塩化ナトリウムの３．６８１ｇの形態におけるグラインディング化合物からなる混合物（それによって、２ｃｍ３の合計の体積を備えた、１５及び８５体積％に対応する、それぞれ、１０．７及び８９．３重量％における混合物を提供する）を、ミリング媒体としての十個の１０ｍｍ（４０ｇ）のステンレススチールボールを含有する７０ｃｍ３の焼き入れ鋼のボールミルコンテナを備えたＳｐｅｃ  ８０００Ｄミキサー／ミルを使用することで１５分間ドライミリングした。これは、グラインディング化合物の塩化ナトリウムのマトリックス内で分散させられたナノ粒子状の形態におけるＤＣＡを含む分散物の形成に帰着した。
【０２８３】
粒子サイズにおけるＮａＣｌに対するＤＣＡの体積比の効果を検査する為に、ミリングの実験を、ＮａＣｌに対するＤＣＡの５体積％（３．４３重量％）、１０体積％（７重量％）、３０体積％（２２．５重量％）及び５０体積％（４５重量％）（２ｃｍ３の合計の体積、１５分のミリング時間）で実行した。
【０２８４】
ナノ粒子状の形態におけるジクロフェナク酸の超微細な粒子を、希塩酸で洗浄することを通じてグラインディング化合物を取り除くことによって、回収した。洗浄された粉末を、その後、空気中で数時間の間に室温で乾燥させた。
【０２８５】
ナノ粒子状の形態におけるジクロフェナク酸からグラインディング化合物を取り除く為に、分散物を、以下のように洗浄した。体積百分率に依存するが、０．２５ｇのジクロフェナクの粒子を得るために、変動する量の分散物を使用した。１５体積％のＤＣＡ分散物について、２．３３９ｇを、円錐形のフラスコにおける０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢ（セチルトリメチルアンモニウム＝ブロミド）の活発にかきまぜた溶液の４０ｍＬへゆっくりと加えた。試料を３０分間かきまぜ、且つ、遠心分離（ファルコンチューブ）用の１５ｍＬのプラスチックチューブの中へ充填した。試料を、その次に、（遠心分離のスピードを、５，０００ｇから８，０００ｇまで及び最後に３分の間隔で１２，０００ｇまで各々の洗浄するステップについて増加させたのに対して）遠心分離、上澄みの取り除き、０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢの追加、並びに渦及び超音波処理（各々５−１０秒）による再分散：の３回の繰り返しにかけた。
【０２８６】
ＳＥＭ及びＴＥＭの画像（図４）は、１００−２００ｎｍのサイズの程度における直径のナノ粒子が、洗浄した後に連なることを立証する。図１に図示されたＢＥＴの結果は、得られた最も高い表面積（１１．７５５±０．１０３５ｍ２／ｇ）が、５体積％のＤＣＡについてのものであったことを示す。図２から見て取ることができるように、動的光散乱（ＤＬＳ）分析は、１６０±３０ｎｍの粒子サイズを示した。
【０２８７】
表面安定化剤ＣＴＡＢで安定化された、１５体積％の試料についての結果として生じる分散物は、２００ｎｍ未満のナノ粒子及び３０−５０ｎｍの程度における大多数のものを備えた、（ＸＲＤ、ＦＴＩＲ、及びＤＳＣによって）薬物のジクロフェナク酸の形態を含むことが見出された。（分散物を洗浄し且つ表面安定化剤ＣＴＡＢで安定化させた後の）ナノ粒子状の形態におけるＤＣＡのＴＥＭは、また、球形の及び非球形のナノ粒子の両方を示したが、非球形の粒子は、約３０ｎｍの短軸の寸法及び約１５０ｎｍの主軸の寸法を有する、ロッド形状のものであるように見えた。ナノ粒子状の形態におけるＤＣＡの融点のＤＳＣ分析は、１７５−１８５℃の範囲における融点と共に、ジクロフェナク酸としてそれの同一性を確認した。
【０２８８】
図７は、ＮａＣｌのグラインディング化合物、１５体積％、でのジクロフェナク酸のミリング時間を増加させる効果を図示するが、融点が、おそらくジクロフェナク酸の粒子の直径の減少による、より低い温度にシフトすることを示すものである。
【０２８９】
Ｂ．オランザピンプラス塩化ナトリウムのグラインディング化合物の加工
従来のオランザピン
【化３】
2014058524.tif 000004
の粉末の０．３９ｇの形態における生物学的に活性な化合物を、ＮａＣｌの３．６８ｇの形態におけるグラインディング化合物と共にミリング装置（７０ｃｍ３のステンレススチールボールミルコンテナ）に置いき、それによって、２ｃｍ３の合計の体積を備えた、１５及び８５体積％に対応する、それぞれ９．６及び９０．４重量％における混合物を提供した。４０ｇの１０ｍｍのスチールボールを含むミリング媒体を、ミリングに先立ちハウス真空の下で閉じた。冷却を、圧縮された空気の流れ（１００ｋｃｐａ）で達成した。混合物を、１５分及び１８０分間ドライミリングし、両方の時間にミリングの後に結果として生じる組成物は、グラインディング媒体ＮａＣｌに分散させられたナノ粒子状の形態におけるオランザピンを含んだ。
【０２９０】
図３から見て取ることができるように、結果として生じる分散物の走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）は、１００ｎｍの程度におけるオランザピンのナノ結晶質の構造及びナノ粒子を示した。アッセイされたミリング時間は、二つの別個のミリングのランにおいて１５及び１８０分を含むものであった。１８０分のミリング時間の間隔で生産されたナノ粒子の融点の分析は、結果として生じる組成物が、２００℃の範囲における融点を備えた、オランザピンであることを確認した。材料は、１８０分でいくらかの脱色を示したが、それは、薬物の劣化に帰される。
【０２９１】
Ｃ．塩化アンモニウムのグラインディング化合物でのジクロフェナクの酸の加工
従来のＤＣＡ
【化４】
2014058524.tif 000005
の粉末の０．４３９ｇの形態における生物学的に活性な化合物を、ＮＨ４Ｃｌの２．５９６ｇの形態におけるグラインディング化合物と共にミリング装置（７０ｃｍ３のステンレススチールボールミルコンテナ）に置き、それによって、２ｃｍ３の合計の体積を備えた、１５及び８５体積％に対応する、それぞれ１４．５及び８５．５重量％における混合物を提供する。４０ｇの１０ｍｍのスチールボール（１０ピース）を含むミリング媒体を、ミルにおいて用いた。冷却を、圧縮された空気の流れ（１００ｋｃｐａ）で達成した。ミリングの時間は、１５分であり、且つ、ミリングの後に結果として生じる組成物は、ＨＮ４Ｃｌグラインディング化合物に分散させられたナノ粒子状の形態におけるＤＣＡを含んだ。
【０２９２】
ナノ粒子のサイズは、洗浄した後の代表的なＴＥＭ（図５）から見て取ることができると共に、直径において約２００ｎｍである（０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢで洗浄することを、ＤＣＡのＮａＣｌミリングについて記載したように行った）。ＤＳＣの融点は、ナノ粒子が、ジクロフェナク酸として得られることを示す（図６）。ジクロフェナク酸の融点は、文献にならって１８２℃にあるが、１７７℃における融点を見て取ることができるが、シフトは、多分、小さい粒子サイズによるものである。１９４℃での大きいピークは、ＮＨ４Ｃｌによるものである。
【０２９３】
Ｄ．ラロキシフェン
粒子状のラロキシフェン又はそれの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が、当該発明の方法を使用することで生産されると共に当該発明が、当該発明の好適な形態で、グラインディング化合物を利用するものである実施形態において、薬学的な組成物の水溶性の希釈剤は、その方法において使用されたグラインディング化合物と同じものである。当業者によって理解されるであろうもののように、その方法において使用されたグラインディング化合物の量に相対的な、薬学的な組成物を調製する目的のために粒子状のラロキシフェン塩酸塩へさらなる量の水溶性の希釈剤を加えること、又は、組成物の調製に先立ちグラインディング化合物のいくつかを取り除くことは、望ましいことであることがある。
【０２９４】
一つの形態において、当該発明の薬学的な組成物は、当該発明に従った粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、当該発明に従って、ＣＴＡＢの形態における界面活性剤、及び、塩化ナトリウムの形態における水溶性の希釈剤を含む経口的な薬用量の形態である。
【０２９５】
当該発明のさらなる実施形態として、粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、エストロゲン、プロゲスチン、ラロキシフェンを包含するベンゾチオフェン化合物、抗エストロゲン活性を有するナフチル化合物、アレンドロネート及びチルドロナートのようなビスホスホン酸塩化合物、例えばＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨの切断された及び／又は組み換え型の形態を包含する副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシトニン、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、若しくはそれらの組み合わせを包含するが、しかしそれらに限定されるものではない、追加的な治療薬の有効な量と一緒に、投与されることがある。同じものと関連させられた様々な有用性のみならず利用可能なこれらの追加的な治療薬の異なる形態及び適用可能な投薬のレジメは、当業者にとって周知のものである。
【０２９６】
様々な形態のエストロゲン及びプロゲスチンは、商業的に入手可能なものである。ここにおいて使用されたように、用語“エストロゲン”は、エストロゲン活性及びエストロゲンに基づいた薬剤を有する化合物を包含する。本発明の実践に有用なエストロゲンの化合物は、例えば、エストラジオール、エストロン、エストリオール、エクイリン、エクイレニン、エストラジオールシピオナート、エストラジオールバレラート、エチニルエストラジオール、ポリエストラジオールホスファート、エストロピパート、ジエチルスチベストロール、ジエンストロール、クロロトリアニセン、及びそれらの混合物を包含する。エストロゲンに基づいた薬剤は、例えば、１７−アルファ−エチニルエストラジオール（０．０１−０．０３ｍｇ／日）、メストラノール（０５−０．１５ｍｇ／日）、及び、ＰｒｅｍａｒｉｎＴＭ（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ；０．２−２．５ｍｇ／日）のような合卵胞ホルモン類を包含する。ここにおいて使用されたように、用語“プロゲスチン”は、例えば、プロゲステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、メゲストロールアセタート、ノルエチンドロン、プロゲスチンに基づいた薬剤、及び同様のもののようなプロゲステロンの活性を有する化合物を包含する。プロゲスチンに基づいた薬剤は、例えば、ＰｒｏｖｅｒａＴＭ（Ｕｐｌｏｈｎ；２．５−１０ｍｇ／日）のようなメドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル（１．０−１０．０ｍｇ／日）、及びノルエチンドロン（０．５−２．０ｍｇ／日）を包含する。好適なエストロゲンに基づいた化合物は、ＰｒｅｍａｒｉｎＴＭであると共に、ノルエチノドレル及びノルエチンドロンは、好適なプロゲスチンに基づいた薬剤である。各々のエストロゲン及びプロゲスチンに基づいた薬剤の投与の方法は、当技術において知られたものと整合するものである。
【０２９７】
病状を軽減するための使用
概要において述べられたように、本発明は、さらに、骨粗鬆症、血清脂質を低下させること、並びに、子宮内膜症、子宮の線維症、及び乳癌を阻害することを包含する、病状を軽減するための医薬の製造における、前記の粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用、並びに、骨粗鬆症、血清脂質を低下させること、並びに子宮内膜症、子宮の線維症、及び乳癌を阻害することを包含する、病状を軽減するための、前記の粒子状のラロキシフェン若しくはそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む又はそれを使用することで処方された組成物の使用を提供する。
【０２９８】
本発明は、当該発明に従って、粒子状のラロキシフェン又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の治療的に有効な量の投与によって、骨粗鬆症、血清脂質を低下させること、並びに、子宮内膜症、子宮の線維症、及び乳癌を阻害することのような、病状の処置のための方法を提供する。
【０２９９】
当該発明に従って、上記の疾病を患う、ヒトを包含する、哺乳動物の症候及び／又は疾患を処置する、阻害する、又は予防するために要求された、粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、の特定の薬用量は、ラロキシフェン又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の粒子状の形態のおかげで潜在的な増加させられた効能（例．増加させられた溶解度、より急速な溶解、増加させられた表面積）のみならず、特定の疾患、症候、及び重症度、に依存することになる。
【０３００】
このような使用に有効な量は、所望の治療的な効果；投与のルート；治療的に活性な薬剤の効能；処置の所望の持続時間；処置されたものである疾患のステージ及び重症度；；患者の体重及び健康の一般的な状態；及び処方する医師の判断：に依存することになる。
【０３０１】
一般に、許容された及び有効な用量は、１５ｍｇから１０００ｍｇまで、及び、より典型的には１５ｍｇから８０ｍｇまであることになる。このような薬用量は、一般に少なくとも二ヶ月の周期で、より典型的には少なくとも六ヶ月で、又は慢性的に、毎日一から三回まで処置を必要とする又は効能に必要とされるのと同じくらいの頻繁に患者へ投与されることになる。
【０３０２】
上に議論したように、この発明の、粒子状のラロキシフェン、又はそれの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、多種多様なルートによって投与することができるが、それの選択は、主治医によって決められることになる。
【０３０３】
本発明のラロキシフェン化合物は、米国特許第４，１３３，８１４号明細書、米国特許第４，４１８，０６８号明細書及び米国特許第４，３８０，６３５号明細書、並びに、１９９５年８月３０日に出願された、１９９６年３月６日に公開された、Ｋｊｅｌｌ等による欧州特許出願９５３０６０５０．６、公開番号０６９９６７２に詳述されたもののような、確立された手順に従って作られることがあるが、それらの全ては、ここに参照によって組み込まれる。加えて、１９９５年９月６日に公開された、欧州特許出願公開第０６７０１６２Ａ１号明細書に開示された情報は、ここに参照によって組み込まれる。
【０３０４】
非晶質のラロキシフェンの塩及び具体的な薬学的に許容可能な塩の調製のための方法は、この明細書において、より前に述べられたものである。
【０３０５】
Ｄ１．ラロキシフェンＨＣｌ
従来の活性な薬学的な化合物のラロキシフェン塩酸塩（０．５８０５ｇ）を、１０×１０ｍｍのスチール・ボールを含むミリングボディーを備えたスチールベッセル（７５ｃｍ３）へとＮａＣｌ（５．５２０８ｇ）と共に導入した。ラロキシフェン塩酸塩／塩の混合物の合計の体積は、薬物の１５体積％と共に３ｃｍ３であった。ラロキシフェン塩酸塩及び塩化ナトリウムのグラインディング化合物の両方を、真空下での及びＰ２Ｏ５上での貯蔵によってミリングに先立ち乾燥した状態に保った。スチール・ミリング・チャンバーを、劣化／酸化を低減するために、湿気及び空気を取り除くために真空下で閉じた。
【０３０６】
ミリングチャンバーを、Ｓｐｅｘボールミルに載置し、且つ、１５分の間振とうし、且つ、圧縮された空気の流れによって冷却した。これは、微細なＮａＣｌのマトリックス内に分散させられたラロキシフェン塩酸塩からなる固体の分散物の形成に帰着した。
【０３０７】
その次に、ミリングチャンバーを、真空を解放するために注意深く開き、且つ、いずれの空中浮遊の粒子も沈降することが可能になるように閉じた。ミリングチャンバーを、その次に、微細な粒子の吸入を予防するために喚起フードにおいて開き、且つ、内容物を、８ｍＬのガラス・バイアルへと（ミリングボディーを取り除くために）２ｍｍの篩いを通じて移し、且つ、Ｐ２Ｏ５上で真空デシケーターに貯蔵した。
【０３０８】
ミリングされたラロキシフェン塩酸塩から塩化ナトリウムを取り除くために、固体−分散物を、以下のように洗浄した。固体−分散物を、界面活性剤ＣＴＡＢの０．１ｇと混合し、且つ、２５ｍＬのＳｃｈｏｔｔボトルに置いた。０．１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのセチルトリメチルアンモニウム＝ブロミド（ＣＴＡＢ）の氷で冷却された溶液の２０ｍＬを加えた。ボトルを閉じ、且つ、Ｓｐｅｘボールミルに直ちに載置し、且つ、３分の間振とうした。振とうの手順の後で、淡黄色の分散物が、形成され且つ遠心分離に先立ち氷浴に貯蔵された。その次に、試料を、後に続くもの（３×）：遠心分離（遠心分離のスピードを、各々３分の間隔で、６０００ｇから８０００ｇまで、及び最終的に１２０００ｇ、の各々の洗浄するステップについて増加させた）、上澄みの取り除き、０．０１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＣＴＡＢの追加、及び渦混合による再分散にかけた。
【０３０９】
その次に、分散物を、時計皿へ移し、且つ、空気の流れで乾燥させた。約３時間の間乾燥させた後に、懸濁液を、ガラス表面に乾燥した層を形成するために、拭いて乾燥させ、これを、Ｐ２Ｏ５上で真空デシケーターに一晩中貯蔵した。これは、真空デシケーターにおけるガラス・バイアルに貯蔵された０．４８ｇの乾燥した粉末を生じさせた。
【０３１０】
粒子状のラロキシフェン塩酸塩の溶解の性質を、シミュレーションされた胃の健康状態におけるＵＳＰ装置で試験し、且つ、商業的なラロキシフェン塩酸塩と比較した。それぞれ、粒子状のラロキシフェン塩酸塩及び商業的なラロキシフェン塩酸塩の約６０ｍｇをゼラチン・カプセルへと導入した。溶解の性質は、溶液濃度対時間の関数に従ったものであった。
溶解の条件は、以下のようなものであった：２ｇのＮａＣｌを含有する０．１ＭのＨＣｌの１Ｌを、へらでかきまわすと共に約８０ｒｐｍでかきまざられるためにＵＳＰに従った溶解ベッセルにおいて脱気し且つ３７℃までもってきた。ラロキシフェン塩酸塩を、粉末としてか又はメタルシンカーと共にゲラチンカプセルにおいてかのいずれかで試験した。各々の時点で、試料の２ｍＬを、より大きい凝集体を取り除くために、溶液から取り除き、それを、１００００ｇで１分の間に遠心分離機にかけ、且つ、１．５ｍｌを、溶液の上部から取り、且つ、濃度を、特異性、線形性、精度、及び繰り返し性に関して検証された方法をランさせるＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣを使用することで測定した。
【０３１１】
図８における溶解プロフィールは、商業的なラロキシフェン塩酸塩とは対照的に粒子状のラロキシフェン塩酸塩の顕著に向上させられた溶解度の性質を示すが、これを、例えば、シミュレーションされた腸管の流体において５０分後の溶液の濃度におけるほぼ五倍の増加に、見て取ることができる。これらのデータを理解するために、条件を、ラロキシフェンのマークされた薬用量の近くに保ったと共にリットル当たり薬物の６０ｍｇの濃度が溶解度より上で良好なものであることは、強調される必要があることである。
【０３１２】
図９ａにおける走査型電子顕微鏡写真から見て取ることができるように、商業的なラロキシフェンＨＣｌの粒子は、数マイクロメートルまでのガラス質の粒子を備えた広いサイズ分布を有するようにみえる。ＮａＣｌでのラロキシフェンＨＣｌの塩のミリング後に、約１００−２００ｎｍのサイズにおける小さい構造は、支配的な特徴（図９ｂ）である。洗浄する手順及び乾燥の後に、小さい構造を、（塩のマトリックスが、洗浄することによって取り除かれた際に）ラロキシフェンＨＣｌの粒子に帰することができると共に、粒子様の構造は、約１００−２００ｎｍのサイズ（図９ｃ及びｄ）を示す。
【０３１３】
ＳＥＭによって決定されたサイズは、動的光散乱（ＤＬＳ）（図１０）によって乾燥させる前に、分散物のサイズ分布との良好な一致にある。ここで、粒子サイズは、３００ｎｍの第二のピークが検出された強度における（数で重みが付けられた）１２８±５３ｎｍの数の後のサイズ分布を備えたＭａｌｖｅｒｎ  ＨＰＰＳ動的光散乱装置で決定された。測定に先立ち、いずれのより大きい凝集体又は凝集物を、６０００ｇでの１分の遠心分離によって取り除き、且つ、上澄みのみを分析した。これは、ミリング工程において得られた粒子が、洗浄する手順の間に必ずしも顕著に成長するものはなかったことを示唆する。
【０３１４】
ミリング及び洗浄の後における減少させられた粒子サイズのさらなる証拠は、ＢＥＴ表面積であるが、それは、商業的なラロキシフェンＨＣｌについての０．１ｍ２／ｇから
粒子状のラロキシフェン塩酸塩についての約７乃至２０ｍ２／ｇまで増加したが、それを、粒子の直径が減少する際に、増加させられた質量に対する表面の比によって説明することができる。様々な例の表面積を以下に表にまとめる。
【０３１５】
【表１】
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融点は、低減された粒子サイズについてのさらなる証拠である、商品と比較された際に、ナノ粒子状のラロキシフェンＨＣｌについて十摂氏温度だけ低減された立ち上がりを示す（図１１）。
【０３１６】
ＸＲＤスペクトル（図１２）は、ナノ粒子状のラロキシフェンＨＣｌが、商業的なラロキシフェンＨＣｌと同じ結晶質の相にあるかのようにみえることを示すと共に、粒子が結晶質のもののままであることを提案する。商業的なラロキシフェンと比較した際のナノ粒子のラロキシフェンのピークの相対的な幅の広がりは、低減された粒子サイズのさらなるインジケーターである。
【０３１７】
図１３に示された、溶液の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、化合物が、商業的なラロキシフェンＨＣｌと同一のものであることを確認するが、界面活性剤のＣＴＡＢの約２重量％が、洗浄した及び乾燥させた後で存在するものであることをもまた決定した。ｄ６−ＤＭＳＯに溶解させられた粒子状のラロキシフェンＨＣｌ及び商業的なラロキシフェンＨＣｌ（データは示されない）の約１０ｍｇの溶液の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、測定した。
【０３１８】
ＦＴ−ＩＲ−スペクトル（図１４）は、ラロキシフェンＨＣｌの化学的な同一性及びナノ粒子状のラロキシフェンＨＣｌをさらに示す。
【０３１９】
商業的な試料が、約０．０８重量％のＮａＣｌで、必ずしも顕著にではないより低い塩の濃度を示した一方で、洗浄した後の塩の含有率は、無視できるもの、及び、ＩＣＰ測定によって決定されたように、約０．６５％の残留したＮａＣｌのみであった。この観察は、また、塩のミリングの直後の試料（データは示されない）と比較された際に洗浄した後の試料のＸＲＤスペクトルにおけるＮａＣｌのパターンの消失によって支持されたものであった。
【０３２０】
ラロキシフェンＨＣｌの化学的な同一性を、ほぼ同一のものである、ＩＲ−スペクトルの類似性によってさらに確認した。これは、また、洗浄した後のＣＴＡＢの量が、かなり小さいものである（図１４）ことを確認する。にもかかわらず、ゼータ電位の逆転は、界面活性剤が、同様に重要な役割を果たすことを示唆するようにみえる。
【０３２１】
Ｄ２．ラロキシフェンＨＣｌ（非晶質のもの）
従来の活性な薬学的な化合物のラロキシフェン塩酸塩（０．３８６７ｇ）を、１０×１０ｍｍのスチールボールを含むミリングボディーを備えたスチールベッセル（７５ｃｍ３）へＮａＣｌ（３．６７２ｇ）と共に導入した。ラロキシフェン塩酸塩／塩の混合物の合計の体積は、薬物の１５体積％で２ｃｍ３であった。ラロキシフェン塩酸塩及び塩化ナトリウムのグラインディング化合物の両方を、ミリングに先立ついずれの追加的な乾燥させるステップなしに使用した。スチールのミリングチャンバーを、空気から湿気を取り除くために、及び、劣化／酸化を低減するために、真空下で閉じた。
【０３２２】
ミリングチャンバーを、Ｓｐｅｘボールミルに載置し、且つ、１５分の間振とうし、且つ、圧縮された空気の流れによって冷却した。これは、微細なＮａＣｌのマトリックス内に分散させられたラロキシフェン塩酸塩からなる固体の分散物の形成に帰着した。
【０３２３】
その次に、ミリングチャンバーを、真空を解放するために注意深く開け、且つ、いずれの空中浮遊の粒子をも沈降することを可能にするために閉じた。その次に、ミリングチャンバーを、微細な粒子の吸入を予防するために換気フードにおいて開け、且つ、内容物を、８ｍＬのガラスバイアルへと（ミリングボディーを取り除くための）２ｍｍの篩いを通じて移し、且つ、Ｐ２Ｏ５上で真空デシケーターに貯蔵した。
【０３２４】
ミリングされたラロキシフェン塩酸塩から塩化ナトリウムを取り除くために、固体の分散物を、以下のように洗浄した。固体の分散物の約４．１ｇを、２５のｍＬのＳｃｈｏｔｔのボトルに置き、且つ、０．１ＭのＨＣｌの氷で冷却された溶液の２０ｍＬを加え、且つ、１ｍＭのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を加えた。ボトルを、閉じ、且つ直ちにＳｐｅｘボールミルに載置し、且つ、１分の間振とうした。振とうする手順の後に、淡黄色の分散物を、形成し、且つ、遠心分離に先立ち氷浴に貯蔵した。その次に、試料を、３分の間隔で６０００ｇにおける遠心分離のステップにかけ、且つ、上澄みを取り除いた。試料を、４ｍＬの０．１ＭのＨＣｌ及び１ｍＭのＳＤＳ溶液と共に分散させた。
【０３２５】
その次に、分散物を、時計皿へと移し、且つ、空気の流れで乾燥させた。約３時間の間乾燥させた後に、ガラスの表面に乾燥した層を形成するために懸濁液を乾燥させ、これを、Ｐ２Ｏ５上で真空デシケーターにおいて一晩の間貯蔵した。
【０３２６】
ＸＲＤは、ミリング及び洗浄の後に、ラロキシフェンＨＣｌの結晶の構造が失われると共に、１０から３５まで（２シータ）の強度における広い増加が、非晶質の相を示唆するものであることを示した（図１５）。ＸＲＤスペクトルは、ミリングの前に、ミリングの後、及び、洗浄した後に、異なるプロセシングステージを示す。商業的なラロキシフェンＨＣｌは、それの結晶質の状態によるものである明確なピークを示す。塩のミリング後における有力なピークは、ほとんど塩化ナトリウム及びアルミニウムの試料ホルダーの使用法によるものでありが、ラロキシフェンＨＣｌのピークを、それらが、マトリックスにおいて過剰に希釈した状態であると、識別することはできない。一つの洗浄するステップの後に、塩化ナトリウムのいくつかのピークは、残留するが、しかし、非晶質の相に帰することができるものである、ラロキシフェンＨＣｌの広いバンドのみを、見ることができる。
【０３２７】
いくらかの結晶の秩序が形成されることを示唆するものである、関係したラロキシフェンＨＣｌの結晶に関係付けられた少数のピークのみがある。ＸＲＤスペクトルは、また、約２７（２シータ）におけるピークから見て取ることができるように、試料に残留するいくらかの塩化ナトリウムがなおもあることをいくらか示す。
【０３２８】
ＳＥＭは、いくつかの小さい粒子が、約１００−２００ｎｍのサイズで形成されたことを示す。粒子のいくつかは、わずかに延長させられたものであるようにみえる（図１６）。
【０３２９】
ＢＥＴ表面積は、１０．６ｍ２／ｇであることが測定されたが、それは、高い表面を備えた材料が、形成されたとことを確認する共に、ＳＥＭ画像からの結果を支持する。
【０３３０】
ＩＲ−スペクトル、特に、２９６０ｃｍ−１におけるピークは、ラロキシフェンＨＣｌの塩が、ミリングされたもの及びミリングされ且つ洗浄された試料の両方に存在するものであることを示唆する（図１７）。いくつかのピークは、純粋なラロキシフェンＨＣｌのスペクトルにおけるものと比べてより明白なものではないものであるが、しかし、これは、残留する塩によるものであるかもしれない。
【０３３１】
Ｄ３．ラロキシフェンの遊離塩基
０．３６４０ｇのラロキシフェンの遊離塩基及び３．６７２５ｇのＮａＣｌ（２０体積％の薬物）を、室温で１５分の間の１０ピースの１０ｍｍスチールボールでミリングした。
【０３３２】
開始のＳＥＭは、ガラス質のものに見えるラロキシフェン塩基の大きいピースを示すと共に、微細な構造を有するものではないが、しかし、非常に滑らかなものである（図１８ａ及びｂ）。塩のミリングの後におけるＳＥＭは、対照的に、より大きい凝集物を形成するものである直径で約１００ｎｍの小さい粒子を備えた微細な構造を示す（図１８ｃ及びｄ）。粒子は、形状において均一なもの見えるものであると共に、塩又は薬の間の差異を、観察することができないものである。
【０３３３】
ボール・ミリングの後に、塩を、主として、ｐＨ９のバッファにおける分散によって取り除いたのであるが、そこでは、ラロキシフェンの溶解度は、非常に低いものであるが、しかし、ＮａＣｌは、（０．０１ＭのＴＲＩＳ−バッファ，ＨＣｌで調節されたｐＨ）（ＴＲＩＳ：（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩）を溶解させたであろう。粒子をコロイド状に安定化させると共に凝集を予防するために、非イオン性の界面活性剤Ｐｌａｓｄｏｎｅ（Ｒ）Ｓ−６３０（０．５ｇ／ｍＬ）及びイオン性の界面活性剤ドデシル硫酸ナトリウムＳＤＳ（０．２ｍＭ）を加えた（図１９）。分散物を、１５分の間に磁気攪拌機で５０のｍｌの前に述べた混合物においてかきまぜ、水浴における数秒の超超音波処理を後に続けた。
【０３３４】
その次に、分散物を、１５のｍｌのＦａｌｃｏｎチューブ及び５，０００ｇの遠心分離のスピードを使用する遠心分離によって洗浄した。上澄みを、廃棄し、且つ、沈降物を、振とうすることによって、３０ｍＬの０．０１ＭのＴＲＩＳ−バッファ（ｐＨ９）及び１ｍＭのＳＤＳで分散させた。５，０００ｇにおけるさらなる遠心分離を後に続け、且つ、ペレットを、３ｍＬの０．０１Ｍのトリス（ｐＨ９）及び１ｍＭのＳＤＳで分散させた。
【０３３５】
分散物を、窒素の流れで乾燥させ、且つ、真空乾燥させた。図２０におけるＳＥＭイメージは、ナノ・スケールにおける微細な構造を現すが、それは、１００ｎｍより下の構造を示す。粒子は、おそらく重合体の界面活性剤Ｐｌａｓｄｏｎｅによって架橋した、ネットワークのような構造において乾燥してしまったようにみえる。
【０３３６】
ＢＥＴ表面積は、５７．７１７８±０．４０９５ｍ２／ｇの非常に大きい表面積を示唆した。１．３ｇ／ｃｍ３の密度で計算すると共に単分散させられたナノ粒子を仮定すると、このような表面積を備えた粒子の直径は、約８０ｎｍであるであろう。（１．２ｇ／ｃｍ３の密度については：８５ｎｍ及び１．４ｇ／ｃｍ３については、７０ｎｍ）。
【０３３７】
ＸＲＤは、ラロキシフェン塩基が、非晶質のものであると共に洗浄した後の結果として生じる生産物は、同様に非晶質のものであることを示すが、それは、また、ラロキシフェンＨＣｌの塩に対して明確に異なるピークを示す（図２１）。粉末のＸＲＤは、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘ）の遊離塩基が、ミリングした及び洗浄した後に保持されることを示す。塩のミリング試料のスペクトルは、ＮａＣｌの強いピークによって支配される；洗浄した後に、ＮａＣｌのピークのより低い強度は、ＮａＣｌの量が、大いに低減させられると共にラロキシフェンの遊離塩基の非晶質の相を現すことを示す。塩のマトリックスが取り除かれたことの前で塩のミリングの直後における試料と比較した際に、ラロキシフェンの遊離塩基は、なおも少量のＮａＣｌを含有するようにみえる。
【０３３８】
拡散反射ＩＲによって、遊離塩基が、約２９００ｃｍ−１におけるピークが示唆するように、ボール・ミリングの後に及びマトリックスの溶解の後に保持されることが示された（図２２）。マトリックスの溶解の後に、約１７５０ｃｍ−１における追加的なピークは、おそらくナノ粒子の表面をカバーするものである、非イオン性の界面活性剤Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０のおかげで、最もありそうなものである。
【０３３９】
非イオン性の界面活性剤Ｐｌａｓｄｏｎｅでコートされた、非晶質のラロキシフェンの遊離塩基のサブ１００ｎｍの粒子を形成することができることを、結論付けることができる。
【０３４０】
Ｄ４．動物実験
この研究は、１２匹の雄及び雌のビーグル犬に対する二薬用量の処方の経口投与の後に続くラロキシフェン塩酸塩の薬物速度論の調査を伴った。調査された二薬用量の形態は、１）本発明の方法に従って開発された、ラロキシフェン塩酸塩の粒子、及び２）標準的なＡＰＩであった。両方の形態を、ＴｅｔｒａＱのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ研究所によって調製されたカプセルとして投与した。
【０３４１】
イヌへの投与に先立って試験されたように、粒子状のラロキシフェン塩酸塩は、後に続く性質を有するものであった：粒子の＞７５％は、サイズにおいて２２０−３５０ｎｍの範囲にあったし、９０％＞が１６０−３４２ｎｍの範囲におけるものであった。示差走査熱量測定又はＤＳＣは、比較のＡＰＩに比較した際に溶融の開始においておおよそ１０℃の低減を示した。シミュレーションされた胃の流体及びシミュレーションされた腸の流体における標準状態での粒子状のラロキシフェンの溶解（１Ｌの流体における６０ｍｇ）は、比較のＡＰＩと比較した際に、溶解における顕著な増加を示した。９０分の後の追加で、おおよそ１５ｍｇ／Ｌの粒子状のラロキシフェンを、ＳＧＦについての比較のＡＰＩの８ｍｇ／Ｌに対して検出した；及び、ＳＩＦについての０．７５ｍｇ／Ｌに対して４．５ｍｇ／Ｌを検出した。
【０３４２】
試料が乳鉢及び乳棒を使用する手短なグラインディングにかけておかれたものではないときに、あまり顕著なものでは増加が観察されたことに留意すること。グラインディングは、比較のＡＰＩの溶解プロフィールに効果を有するものではなかったが、しかしながら、ラロキシフェン塩酸塩についての溶解速度及び溶解度の両方を増加させた。これは、粒子状のラロキシフェンにおける遊離した凝集物の存在と整合するものであるが、しかし、比較のＡＰＩとは整合しないものである。
【０３４３】
研究を、６匹の雄及び６匹の雌の健康なビーグル犬において行われた交差試験として設計した。ラロキシフェンを、各々が二つの投薬の機会の各々において二つの製薬の一方を受容するものである、三匹の雄プラス三匹の雌のイヌで経口の用量として投与した。十一個の血漿試料を、各々の服用の後に続く２４時間の間隔において各々の動物から収集し、且つ、これらは、ラロキシフェンの濃度の決定に全て利用可能なものであった。
【０３４４】
血漿試料を、ドライアイス上でＴｅｔｒａＱ−ＡＤＭＥ研究所へ輸送し、且つ、全ては、到着の際に無処置の（冷凍された）状態にあった。血漿試料におけるラロキシフェンの濃度を、ＴｅｔｒａＱ−ＡＤＭＥによって開発された且つ検証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイによって決定した。
【０３４５】
薬物速度論的な分析を、Ｅｘｃｅｌのソフトウェア用の目的をもって書かれたマクロを使用することで行った。標準的なモデルから独立な薬物速度論的な方法を使用した。公称の試料採取する時間を計算に使用した。血漿のラロキシフェンの濃度を、後に続くパラメータを決定するために使用した：
（ｉ）Ｃｍａｘ  生のデータから直接的に読み取られた、最大の血漿濃度。
【０３４６】
（ｉｉ）Ｔｍａｘ  また生のデータから直接的に読み取られた、Ｃｍａｘが達成された際の時間。
【０３４７】
（ｉｉｉ）ｋｅ  （Ｅｘｃｅｌ  ２００３のソフトウェアにおける最小自乗の線形回帰関数を使用することで）おおよそ対数−線形の終末の除去のフェーズに対する最良の適合の回帰直線の傾きとして決定したものである。最終的な三個の又は四個の測定可能な濃からのデータを、全てのデータセットについての回帰分析に使用した。
【０３４８】
（ｉｖ）ｔ１／２  終末の除去の半減期＝ｌｎ  ２／ｋｅ
（ｖ）ＡＵＣ０−ｔ    台形法則の積分によって決定した、時間ゼロからアッセイの定量化の下限より上の最後の測定可能なラロキシフェンの濃度の時間までの血漿濃度−時間の曲線より下の面積。最初の測定可能な濃度に先立ち起こったものである定量化の下限（ＬＬＯＱ）と比べてより少ない濃度の値をゼロへセットした。
【０３４９】
（ｖｉ）ＡＵＣｔ−∞  Ｃｔが、最後の測定された血漿濃度が起こったときの時間における最良の適合の線において計算された濃度の値であると共にｋｅが、上に定義されたような終末の除去速度定数である場合における、式Ｃｔ／ｋｅによって決定されたような、最後の測定された血漿濃度の時間から無限までの血漿の濃度−時間の曲線より下の面積。
【０３５０】
（ｖｉｉ）ＡＵＣ０−∞  ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣｔ−∞の和。
【０３５１】
個々の主体のデータは、線形の濃度の尺度を使用することでプロットされてあると共に図２３に提示される。ｉＣｅｕｔｉｃａのラロキシフェンＨＣｌのナノ粒子は、一般に、試験物質１のように名称が付けられると共に、商業的な利用可能なラロキシフェンＨＣｌは、試験物質２のように名称が付けられる。各々の投薬する群についての各々の公称の試料採取する時間での平均±ＳＤの値は、図２４において表の及び図解の形態で示される。
【０３５２】
各々の投薬する群についての平均±ＳＤのデータは、図２５に表示される。付加的な比較は、図２６における二つの投薬する群についてのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの結果に対してなされる。
【０３５３】
粒子状のラロキシフェンＨＣｌの投与は、商業的なＡＰＩの投与の後に続くもの（それぞれ、１２．２６±５．４７及び７．６９±４．５４ｎｇ／ｍＬ、並びに、３３．３９±２０．５４及び２１．３６±１６．７９ｎｇ時／ｍＬ）と比較された最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）におけるおおよそ５９％の増加及び濃度対時間の曲線の下の面積（ＡＵＣ０−ｔ）における５６％の増加に帰着した。加えて、最大の濃度（Ｔｍａｘ）までの中央値の時間は、商業的なＡＰＩの投与の後に続くものと比較された粒子状のラロキシフェンＨＣｌの投与の後に続くより短いもの（それぞれ１．００対１．５０時間）であった。
【０３５４】
個々の動物についてのＡＵＣ０−ｔ及びＣｍａｘのデータの分析は、全て、より低い結果が粒子状のラロキシフェンＨＣｌの投与の後に続くＡＵＣ０−ｔ及びＣｍａｘについて得られたものである一匹の雌の動物についてのものを除いて、商業的なＡＰＩと比較された粒子状のラロキシフェンＨＣｌの投与の後に続くより高い結果のパターンに従うことを示した。このイヌについての結果は、他の動物についてのものと明らかに矛盾するものであった；しかしながら、結果におけるこの明白な矛盾についての説明を提示することができるものではない。
【０３５５】
得られた結果の間の変動は、両方の処方の投薬の後に続くもので理にかなって高いものであった。データの正式の統計的な比較を行ってきたものではない。しかしながら、より短いＴｍａｘの結果のみならず、より高いＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの結果は、本発明の処方が、初期に及び処置の期間のいたるところの両方で達成されるものであるより高い血漿濃度に帰着することになるところの様式で、ラロキシフェンの血漿の薬物速度論に影響することの潜在性を有することを提案する。
【０３５６】
Ｅ．冷却されたアトリションミルにおける塩化ナトリウムのグラインディング化合物でのフェノフィブラートの加工
５ｇのフェノフィブラート
【化５】
2014058524.tif 000007
の形態における生物学的に活性な化合物を、おおよそ１ｋｇの０．２５インチのステンレススチールのミリングボールを備えた２０ｍＬの体積において１：７体積比（１５％：８５％）に対応する３７ｇの塩化ナトリウムと共に１１０ｍＬのアトリションミル（Ｕｎｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ，Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｍｏｄｅｌ  ０１−ＨＤ）に置いた。ミリングベッセルを、外部の循環冷却器の使用を通じて０℃に維持し、且つ、アルゴンガスの流れの下でミリングを行った。ミリングを、３０、４５、及び６０分間に５００ｒｐｍで行い、且つ、粒子を、塩化ナトリウムを取り除くために脱イオン水において洗浄した。図２７は、おおよそ７００ｎｍ、５００ｎｍ、及び５０ｎｍ未満の結果の粒子を図示するＳＥＭピクチャを示す。
【０３５７】
Ｆ．ラクトースのグラインディング化合物を使用することでミリングされたラロキシフェンＨＣＬ
従来の活性な薬学的な化合物のラロキシフェン塩酸塩（０．５８０５ｇ）を、１０×１０ｍｍのスチールボールを含むミリングボディーを備えたスチール・ベッセル（７５ｃｍ３）へとラクトース（４．２８４ｇ）と共に導入した。ラロキシフェン塩酸塩／ラクトースの混合物の合計の体積は、１５体積％の薬物で３ｃｍ３であった。ラロキシフェン塩酸塩及びラクトースのグラインディング化合物の両方を、真空下での且つＰ２Ｏ５上での貯蔵によってミリングに先立ち乾燥した状態に保った。スチールのミリングチャンバーを、劣化／酸化を低減するために、湿気及び空気を取り除くために真空下で閉じた。
【０３５８】
ミリングチャンバーを、Ｓｐｅｘボールミルに載置し、且つ、１５分の間に振とうさせ、且つ、圧縮された空気の流れによって冷却した。これは、ラクトースのマトリックス内に分散させられたラロキシフェン塩酸塩からなる固体の分散物の形成に帰着した。
【０３５９】
その次に、ミリングチャンバーを、真空を解放するために注意深く開け、且つ、いずれの空中浮遊の粒子をも沈降することを可能にした。ミリングチャンバーを、微細な粒子の吸入を予防するために換気フードにおいて開け、且つ、内容物を、８ｍＬのガラスバイアルへと（ミリングボディーを取り除くための）２ｍｍの篩を通じて移し、且つ、Ｐ２Ｏ５上で真空デシケーターに貯蔵した。
【０３６０】
ＳＥＭのイメージ（図２８）から見て取ることができるように、薬物及びラクトースのグラインディング化合物の混合物は、ラロキシフェンの薬物を代表することが信じられるものである１００ｎｍより下の粒子を含有する。図２８ａは、５ミクロンメートルよりずっと下のいくつかの小さい粒子が、ミリングの後に形成されることを示す。より高い倍率で、約１００ｎｍのナノ粒子の要素を備えた粒子を示すものである、基礎構造を見ることができる。
【０３６１】
ラクトース及びＮａＣｌグラインディング化合物における粒子の溶解を、商業的なＡＰＩと比較した（図２９）。ラクトース及びＮａＣｌのミリングされたラロキシフェンの両方は、ＡＰＩに相対的な向上させられた溶解の性質を示したが、それは、多種多様なグラインディング化合物を使用することで薬物の溶解の性質を向上させることの能力を例証すると共に、また、グラインディング化合物が、それらの向上させられた性質を保持するための処方に先立ちＡＰＩから分離されることを必要としないことを立証する。
【０３６２】
Ｇ．ラクトースのグラインディング化合物を使用することでミリングされたオランザピンの遊離塩基
従来の活性な薬学的な化合物のオランザピンの遊離塩基（０．５８４６ｇ）を、１０×１０ｍｍのスチールボールを含むミリングボディーを備えたスチールベッセル（７５ｃｍ３）へとラクトース（４．２８４ｇ）と共に導入した。オランザピン／ラクトースの混合物の合計の体積は、１５体積％の薬物で３ｃｍ３であった。オランザピンの遊離塩基及びラクトースのグラインディング化合物の両方を、真空下での且つＰ２Ｏ５上での貯蔵によってミリングに先立ち乾燥した状態に保った。スチールのミリングチャンバーを、劣化／酸化を低減するために、湿気及び空気を取り除くために真空下で閉じた。
【０３６３】
ミリングチャンバーを、Ｓｐｅｘボールミルに載置し、且つ、１５分の間に振とうさせ、且つ、圧縮された空気の流れによって冷却した。これは、ラクトースのグラインディング化合物内で分散させられたオランザピンの遊離塩基からなる固体の分散物の形成に帰着した。
その次に、ミリングチャンバーを、真空を解放するために注意深く開け、且つ、いずれの空中浮遊の粒子をも沈降することを可能にするために閉じた。その次に、ミリングチャンバーを、微細な粒子の吸入を予防するために換気フードにおいて開け、且つ、内容物を、８ｍＬのガラスバイアルへと（ミリングボディーを取り除くための）２ｍｍの篩いを通じて移し、且つ、Ｐ２Ｏ５上で真空デシケーターに貯蔵した。
【０３６４】
図３０から見て取ることができるように、微細な粒子を、ラクトースのグラインディング化合物におけるミリングの後に得ることができる。
【０３６５】
広い範囲のＧＲＡＳ化合物を本発明の目的のためにグラインディング化合物として使用することができることは、期待されることである。しかしながら、いくつかのグラインディング化合物は、特異的な効果を提示することがある。例えば、オランザピン−塩化ナトリウムのグラインディング化合物の混合物と類似の条件下で生産されたオランザピン−ラクトースのグラインディング化合物の混合物は、より優れた流動性を呈するようにみえるが、それは、自動化された処方システムにおいて好都合なことである。
【０３６６】
非常に多くの向上及び変更を、基本的な発明の概念から逸脱することなく上に記載した工程になすことができることは、材料及び薬学的な技術に熟練した者にとって明らかなことであると思われる。例えば、いくつかの用途においては、前駆体の生物学的に活性な薬剤の化合物は、予め処置される及び予め処置された形態で工程に供給されることがある。全てのこのような変更及び向上は、本発明の範囲内にあるものであることが考慮されるが、それの本性は、前述の記載及び添付された特許請求の範囲から決定されるものである。さらには、先の例は、例示の目的のためにのみ提供されると共に、当該発明の工程又は組成物の範囲を限定することを意図しないものである。
［付記］
付記（１）：
生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む組成物を生産するための方法であって、
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられた生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む固体分散物を生産することに十分な時間間隔で、複数のミリングボディーを含むミルにおいて固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物をドライミリングすること：のステップを含む、方法。
付記（２）：
付記（１）に記載の方法において、
前記ナノ粒子は、２００ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、及び４０ｎｍからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、方法。
付記（３）：
付記（１）に記載の方法において、
前記ナノ粒子の少なくとも５０％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、方法。
付記（４）：
付記（３）に記載の方法において、
前記ナノ粒子の少なくとも７５％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、方法。
付記（５）：
付記（１）乃至（４）のいずれかに記載の方法において、
前記時間間隔は、５分と２時間との間、５分と１時間との間、５分と４５分との間、５分と３０分との間、及び１０分と２５分との間からなる群より選択された範囲である、方法。
付記（６）：
付記（１）乃至（５）のいずれかに記載の方法において、
前記ミリリングの媒体は、セラミック、ガラス、重合体、強磁性体、及び金属からなる群より選択される、方法。
付記（７）：
付記（６）に記載の方法において、
前記ミリングの媒体は、１ｍｍと２０ｍｍとの間、２ｍｍと１５ｍｍとの間、及び３ｍｍと１０ｍｍとの間からなる群より選択された直径を有するスチールボールである、方法。
付記（８）：
付記（１）乃至（７）のいずれかに記載の方法において、
前記生物学的に活性な化合物は、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、及び類似物、同族体、及び一次誘導体からなる群より選択される、方法。
付記（９）：
付記（８）に記載の方法において、
前記生物学的に活性な化合物は、抗肥満ドラッグ、中枢神経系刺激物、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、腫瘍学治療法、制吐薬、鎮痛薬、心血管の薬剤、ＮＡＳＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤のような抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、（ペニシリンを包含する）抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリアの薬剤、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静剤（催眠剤及び神経遮断薬）、収斂薬、アルファ−アドレナリン作動性レセプタ遮断薬、ベータ−アドレノセプター遮断薬、血液製剤及び代用品、心臓の変力の薬剤、造影剤、咳抑制剤（去痰薬及び粘液溶解剤）、診断の薬剤、画像診断の薬剤、利尿薬、ドーパミン作動性物質（抗パーキンソン薬）、止血剤、免疫学的な薬剤、脂質を調整する薬剤、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、上皮小体のカルシトニン及び二ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、（ステロイドを包含する）性ホルモン、抗アレルギー性の薬剤、刺激薬及び食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺の薬剤、血管拡張薬、並びにキサンチンからなる群より選択される、方法。
付記（１０）：
付記（９）に記載の方法において、
前記生物学的に活性な化合物は、ハロペリドール、ＤＬ塩酸イソプロテレノール、テルフェナジン、塩酸プロプラノロール、塩酸デシプラミン、サルメテロール、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、フェナミン酸、ピロキシカム、ナプロキセン、ボルタレン（ジクロフェナク）、ロフェコキシブ、イブプロフェンオンダンステトロン、スマトリプタン、ナラトリプタン、酒石酸エルゴタミン・プラス・カフェイン、メチルセギド、オランザピン、ラロキシフェン、及び、フェノフィブラートからなる群より選択される、方法。
付記（１１）：
付記（１）乃至（１０）のいずれかに記載の方法において、
前記グラインディング化合物は、硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、塩化アンモニウム、メチルアミン塩酸塩、臭化アンモニウム、結晶質の水酸化物、炭酸水素塩、薬学的な許容可能なアルカリ金属の炭酸水素塩、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、重亜硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリ石、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、及びラクトースからなる群より選択される、方法。
付記（１２）：
付記（１）乃至（１１）のいずれかに記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことのステップをさらに含むと共に、
前記ナノ粒子は、２００ｎｍと比べてより少ないものである平均的な粒子サイズを有する、方法。
付記（１３）：
付記（１２）に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも２５％は、取り除かれる、方法。
付記（１４）：
付記（１３）に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも５０％は、取り除かれる、方法。
付記（１５）：
付記（１４）に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも７５％は、取り除かれる、方法。
付記（１６）：
付記（１５）に記載の方法において、
前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の実質的に全ては、取り除かれる、方法。
付記（１７）：
医薬を製造するための方法であって、
付記（１）乃至（１６）のいずれかに記載の方法を含むと共に、それによって生産されたナノ粒子の化合物の治療的に有効な量を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることのステップをさらに含む、方法。
付記（１８）：
付記（１）乃至（１６）のいずれかに記載の方法によって生産された生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含むナノ粒子の組成物。
付記（１９）：
付記（１７）に記載の方法によって生産された生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む薬学的な組成物。
付記（２０）：
付記（１８）に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子は、２００ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、及び４０ｎｍからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、ナノ粒子の組成物。
付記（２１）：
付記（２０）に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも５０％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。
付記（２２）：
付記（２１）に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも７５％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。
付記（２３）：
付記（１９）に記載の薬学的な組成物において、
前記ナノ粒子は、２００ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、及び４０ｎｍからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、薬学的な組成物。
付記（２４）：
付記（２３）に記載の薬学的な組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも５０％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、薬学的な組成物。
付記（２５）：
付記（２４）に記載の薬学的な組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも７５％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、薬学的な組成物。
付記（２６）：
付記（２０）乃至（２２）のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ジクロフェナクである、ナノ粒子の組成物。
付記（２７）：
付記（２６）に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、及びＮａＣｌからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、ナノ粒子の組成物。
付記（２８）：
付記（２３）乃至（２５）のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ジクロフェナクである、薬学的な組成物。
付記（２９）：
付記（２８）に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、及びＮａＣｌからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、薬学的な組成物。
付記（３０）：
付記（２０）乃至（２２）のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ナプロキセンである、ナノ粒子の組成物。
付記（３１）：
付記（３０）に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、及びＮａＣｌからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、ナノ粒子の組成物。
付記（３２）：
付記（２３）乃至（２５）のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ナプロキセンである、薬学的な組成物。
付記（３３）：
付記（３２）に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、及びＮａＣｌからなる群より選択された少なくとも一つのメンバーである、薬学的な組成物。
付記（３４）：
付記（２０）乃至（２２）のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、オランザピンである、ナノ粒子の組成物。
付記（３５）：
付記（３４）に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、ＮＨ４Ｃｌである、ナノ粒子の組成物。
付記（３６）：
付記（２３）乃至（２５）のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、オランザピンである、薬学的な組成物。
付記（３７）：
付記（３６）に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、ＮＨ４Ｃｌである、薬学的な組成物。
付記（３８）：
付記（２０）乃至（２２）のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、シルデナフィルである、ナノ粒子の組成物。
付記（３９）：
付記（３８）に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、クエン酸である、ナノ粒子の組成物。
付記（４０）：
付記（２３）乃至（２５）のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、シルデナフィルである、薬学的な組成物。
付記（４１）：
付記（４０）に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、クエン酸である、薬学的な組成物。
付記（４２）：
付記（２０）乃至（２２）のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、ラロキシフェンである、ナノ粒子の組成物。
付記（４３）：
付記（４２）に記載のナノ粒子の組成物において、
前記グラインディング化合物は、ＮａＣｌである、ナノ粒子の組成物。
付記（４４）：
付記（２３）乃至（２５）のいずれかに記載の薬学的な組成物において、
前記生物学的に活性な化合物は、シルデナフィルである、薬学的な組成物。
付記（４５）：
付記（４４）に記載の薬学的な組成物において、
前記グラインディング化合物は、ＮａＣｌである、薬学的な組成物。
付記（４６）：
少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物に分散させられた生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む固体分散物を生産することに十分な時間間隔で、複数のミリングボディーを含むミルにおいて固体の生物学的に活性な化合物及びミリング可能なグラインディング化合物をドライミリングすることの工程によって形成された、生物学的に活性な化合物のナノ粒子を含む、ナノ粒子の組成物。
付記（４７）：
付記（４６）に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子は、２００ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、及び４０ｎｍからなる群より選択されたサイズと比べてより少ない平均的なサイズを有する、ナノ粒子の組成物。
付記（４８）：
付記（４７）に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも５０％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。
付記（４９）：
付記（４８）に記載のナノ粒子の組成物において、
前記ナノ粒子の少なくとも７５％の粒子サイズは、前記平均的なサイズの範囲内にある、ナノ粒子の組成物。
付記（５０）：
付記（４６）乃至（４９）のいずれかに記載のナノ粒子の組成物において、
前記工程は、前記少なくとも部分的にミリングされたグラインディング化合物の少なくとも一部分を取り除くことのステップをさらに含む、ナノ粒子の組成物。
付記（５１）：
このような処置の要望においてヒトを処置することの方法であって、
付記（１８）、（２０）、（２１）、（２２）、（２６）、（２７）、（３０）、（３１）、（３４）、（３５）、（３８）、（３９）、（４２）、（４３）、（４６）、（４７）、（４８）、（４９）、及び（５０）のいずれかに記載のナノ粒子の組成物、付記（１９）、（２３）、（２４）、（２５）、（２８）、（２９）、（３２）、（３３）、（３６）、（３７）、（４０）、（４１）、（４４）、及び（４５）のいずれかに記載の薬学的な組成物、及び付記（１７）に記載の医薬からなる群より選択されたメンバーの薬学的な有効な量を投与することのステップを含む、方法。
【図１】
2014058524.tif 000008
【図２】
2014058524.tif 000009
【図３】
2014058524.tif 000010
【図４】
2014058524.tif 000011
【図５】
2014058524.tif 000012
【図６】
2014058524.tif 000013
【図７】
2014058524.tif 000014
【図８】
2014058524.tif 000015
【図９】
2014058524.tif 000016
【図１０】
2014058524.tif 000017
【図１１】
2014058524.tif 000018
【図１２】
2014058524.tif 000019
【図１３】
2014058524.tif 000020
【図１４】
2014058524.tif 000021
【図１５】
2014058524.tif 000022
【図１６】
2014058524.tif 000023
【図１７】
2014058524.tif 000024
【図１８】
2014058524.tif 000025
【図１９】
2014058524.tif 000026
【図２０】
2014058524.tif 000027
【図２１】
2014058524.tif 000028
【図２２】
2014058524.tif 000029
【図２３Ａ】
2014058524.tif 000030
【図２３Ｂ】
2014058524.tif 000031
【図２４】
2014058524.tif 000032
【図２５】
2014058524.tif 000033
【図２６Ａ】
2014058524.tif 000034
【図２６Ｂ】
2014058524.tif 000035
【図２７】
2014058524.tif 000036
【図２８】
2014058524.tif 000037
【図２９】
2014058524.tif 000038
【図３０】
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