(57)【要約】【課題】二種類の位置異性体のうち、目的とする一方の位置異性体を高選択的及び高収率で合成することができるとともに、汎用性が高く、かつ、工業的プロセスに容易に適用可能な１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法を提供する。【解決手段】アルキルヒドラジン及び第１の有機溶媒を含有する第１の反応液に、アシル酢酸エステル誘導体及び第２の有機溶媒を含有する第２の反応液を０．５〜３０時間かけて添加し、塩基及び酸の非存在下で撹拌して反応させる工程を有し、アシル酢酸エステル誘導体の質量に対する、第１の有機溶媒と第２の有機溶媒の合計質量が１〜６０倍であり、第１の有機溶媒と第２の有機溶媒の合計に占める、第１の有機溶媒の量が４０〜９５質量％である１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるアルキルヒドラジン及び第１の有機溶媒を含有する第１の反応液に、下記一般式（２）で表されるアシル酢酸エステル誘導体及び第２の有機溶媒を含有する第２の反応液を０．５〜３０時間かけて添加し、塩基及び酸の非存在下で撹拌して反応させる工程を有し、
前記アシル酢酸エステル誘導体の質量に対する、前記第１の有機溶媒と前記第２の有機溶媒の合計質量が１〜６０倍であり、
前記第１の有機溶媒と前記第２の有機溶媒の合計に占める、前記第１の有機溶媒の量が４０〜９５質量％である、下記一般式（３）で表される１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
2014051439.tif 000013
（前記一般式（１）中、Ｒ1は、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示す）
2014051439.tif 000014
（前記一般式（２）中、Ｒ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ3は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基を示す）
2014051439.tif 000015
（前記一般式（３）中、Ｒ1は、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ3は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数１〜６のアルキル基を示す）
【請求項２】
前記第１の有機溶媒と前記第２の有機溶媒の合計に占める、前記第１の有機溶媒の量が６５〜９２質量％である請求項１に記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項３】
前記工程における反応温度が−５〜８０℃である請求項１又は２に記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項４】
前記第１の有機溶媒及び前記第２の有機溶媒が、それぞれ、芳香族炭化水素系溶媒及びエステル系溶媒の少なくともいずれかである請求項１〜３のいずれか一項に記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項５】
前記第２の反応液に含有される前記アシル酢酸エステル誘導体の量が、前記アルキルヒドラジンに対して０．８〜１．２モル当量である請求項１〜４のいずれか一項に記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品及び農薬の合成中間体等として有用な１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アルコキシメチレンアシル酢酸エステルと置換ヒドラジン類を反応させると、２−アルコキシメチレンアシル酢酸エステルに複数の反応点が存在するため、位置異性体である１，３−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルと、１，５−二置換ピラゾール−４−カルボン酸エステルの二種類のピラゾール誘導体が生成する。このため、目的とするピラゾール誘導体のみを得るためには、工業的に実施が困難なシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどによる精製工程が必要となる。
【０００３】
関連する従来技術として、２−エトキシメチレンアシル酢酸エステル類と、アルキルヒドラジン類とを、酢酸エチル等の溶媒で反応させる１，３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法が提案されている（特許文献１）。しかしながら、特許文献１に記載の製造方法によれば、１，３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル（約８５％）と、１，５−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステル類（約１５％）とが混在した混合物が得られる。このため、目的とする１，３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを得るには蒸留等によって精製する必要があった。
【０００４】
また、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチルと、無水メチルヒドラジンとを、ハイドロフルオロカーボン等の含ハロゲン系有機溶媒の存在下で反応させる１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの製造方法が提案されている（特許文献２）。しかしながら、特許文献２に記載の製造方法であっても、目的とする化合物の位置異性体を相当量含有する混合物が得られるため、異性体比率についてさらなる改善の余地がある。さらに、この製造方法では特殊な含ハロゲン系溶媒を使用することが必須であるため、汎用性の面においても必ずしも十分であるとは言えなかった。
【０００５】
異性体比率を向上させるべく、モノメチルヒドラジンをアルデヒドやケトンと反応させてヒドラゾンとしておき、このヒドラゾンと、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸エチルとを反応させてピラゾール環を形成する方法が提案されている（特許文献３）。また、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の塩基の存在下、水又は水と有機溶媒の混合溶媒中で、メチルヒドラジンと２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチルとを反応させる方法が提案されている（特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０００−２１２１６６号公報
【特許文献２】国際公開第２０１２／０２５４６９号
【特許文献３】特表２０１１−５１９８８９号公報
【特許文献４】特許第４１１４７５４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献３に記載の方法では、ヒドラゾンを得るために事前に用いたアルデヒドやケトンが副生成物となり、目的物であるピラゾール誘導体と混在することになる。このため、ピラゾール誘導体をアルデヒドやケトンと分離して精製する工程が必要となるため、工業化の面では必ずしも満足できる方法であるとは言えなかった。また、特許文献４に記載の方法では、目的物であるカルボン酸エステルの加水分解が進行してしまい、収率が低下してしまうといった課題がある。さらには、塩基の存在下で反応を行うためにフッ素が脱離しやすく、廃液中のフッ素イオン濃度が上昇してしまい、反応装置の腐食が進行する、或いは廃液処理が煩雑になるといった課題がある。
【０００８】
本発明は、このような従来技術の有する問題点に鑑みてなされたものであり、その課題とするところは、二種類の位置異性体のうち、目的とする一方の位置異性体を高選択的及び高収率で合成することができるとともに、汎用性が高く、かつ、工業的プロセスに容易に適用可能な１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、以下の構成とすることによって上記課題を達成することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明によれば、以下に示す１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法が提供される。
【００１０】
［１］下記一般式（１）で表されるアルキルヒドラジン及び第１の有機溶媒を含有する第１の反応液に、下記一般式（２）で表されるアシル酢酸エステル誘導体及び第２の有機溶媒を含有する第２の反応液を０．５〜３０時間かけて添加し、塩基及び酸の非存在下で撹拌して反応させる工程を有し、前記アシル酢酸エステル誘導体の質量に対する、前記第１の有機溶媒と前記第２の有機溶媒の合計質量が１〜６０倍であり、前記第１の有機溶媒と前記第２の有機溶媒の合計に占める、前記第１の有機溶媒の量が４０〜９５質量％である、下記一般式（３）で表される１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【００１１】
2014051439.tif 000002
（前記一般式（１）中、Ｒ1は、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示す）
【００１２】
2014051439.tif 000003
（前記一般式（２）中、Ｒ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ3は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基を示す）
【００１３】
2014051439.tif 000004
（前記一般式（３）中、Ｒ1は、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ3は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数１〜６のアルキル基を示す）
【００１４】
［２］前記第１の有機溶媒と前記第２の有機溶媒の合計に占める、前記第１の有機溶媒の量が６５〜９２質量％である前記［１］に記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
［３］前記工程における反応温度が−５〜８０℃である前記［１］又は［２］に記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
［４］前記第１の有機溶媒及び前記第２の有機溶媒が、それぞれ、芳香族炭化水素系溶媒及びエステル系溶媒の少なくともいずれかである前記［１］〜［３］のいずれかに記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
［５］前記第２の反応液に含有される前記アシル酢酸エステル誘導体の量が、前記アルキルヒドラジンに対して０．８〜１．２モル当量である前記［１］〜［４］のいずれかに記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法によれば、二種類の位置異性体のうち、目的とする一方の位置異性体を高選択的及び高収率で合成することができる。また、本発明の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法は、汎用性が高く、工業的プロセスに容易に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施例１で得た白色結晶の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）チャートである。
【図２】比較例１で得た黄燈色結晶の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）チャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の実施の形態について説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではない。本発明は、下記一般式（３）で表される１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法（以下、単に「本発明の製造方法」とも記す）である。
【００１８】
2014051439.tif 000005
（前記一般式（３）中、Ｒ1は、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ3は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数１〜６のアルキル基を示す）
【００１９】
本発明の製造方法は、下記一般式（１）で表されるアルキルヒドラジン及び第１の有機溶媒を含有する第１の反応液に、下記一般式（２）で表されるアシル酢酸エステル誘導体及び第２の有機溶媒を含有する第２の反応液を添加し、塩基及び酸の非存在下で撹拌して反応させる工程（以下、「反応工程」とも記す）を有する。
【００２０】
2014051439.tif 000006
（前記一般式（１）中、Ｒ1は、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示す）
【００２１】
2014051439.tif 000007
（前記一般式（２）中、Ｒ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ3は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基を示す）
【００２２】
一般式（１）及び（３）中、Ｒ1で表される炭素数１〜６のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピルメチル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。これらのアルキル基は、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基の具体例としては、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３−クロロプロピル基等を挙げることができる。
【００２３】
一般式（１）で表されるアルキルヒドラジンは、一般的に入手可能なものをそのまま用いてもよいし、公知の方法により製造したものを用いてもよい。また、これらのアルキルヒドラジンは、無水物、含水物、及び水溶液のいずれであっても使用することができる。
【００２４】
一般式（２）及び（３）中、Ｒ2で表されるハロゲン原子の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。
【００２５】
一般式（２）及び（３）中、Ｒ3で表される塩素原子又はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基の具体例としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペルフルオロプロピル基、ペルフルオロペンチル基、１，１，２，２，３，３，４，４，５，５−デカフルオロペンチル基、ペルフルオロヘキシル基、ペルフルオロノニル基、ペルフルオロデシル基、ペルフルオロドデシル基等を挙げることができる。
【００２６】
一般式（２）中、Ｒ4及びＲ5で表される炭素数１〜６のアルキル基の具体例としては、それぞれメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。また、一般式（３）中、Ｒ4で表される炭素数１〜６のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。
【００２７】
一般式（２）で表されるアシル酢酸エステル誘導体は、市販されているものをそのまま用いてもよいし、通常の有機合成の手法に従って製造したものを用いてもよい。例えば、含フッ素カルボン酸エステルと酢酸エステルとをクライゼン縮合して得られるβ−ケトカルボン酸エステルを、無水酢酸の存在下、オルトギ酸エステルと作用させることによって、一般式（２）で表されるアシル酢酸エステル誘導体を容易に製造することができる。
【００２８】
本発明の製造方法の反応工程においては、第１の反応液に対して、例えば滴下等の方法によって第２の反応液を添加して、第１の反応液に含有されるアルキルヒドラジンと、第２の反応液に含有されるアシル酢酸エステル誘導体とを反応させる。第１の反応液には、一般式（１）で表されるアルキルヒドラジンとともに、第１の有機溶媒が含有される。第１の有機溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素系溶媒及びエステル系溶媒の少なくともいずれかを用いることができる。芳香族炭化水素系溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等を挙げることができる。また、エステル系溶媒の具体例としては、酢酸エチル、酢酸ブチル、炭酸ジメチル等を挙げることができる。これらの有機溶媒のなかでも、トルエン、キシレン、及び酢酸エチルが好ましい。
【００２９】
第２の反応液には、一般式（２）で表されるアシル酢酸エステル誘導体とともに、第２の有機溶媒が含有される。第２の有機溶媒の具体例としては、好ましいものを含めて第１の有機溶媒と同様のものを挙げることができる。なお、第１の有機溶媒と第２の有機溶媒の種類は、同一であっても異なっていてもよい。
【００３０】
本発明の製造方法の反応工程においては、第１の反応液に対して第２の反応液を添加し、塩基及び酸の非存在下で撹拌して反応を進行させる。塩基及び酸の非存在下でアルキルヒドラジンとアシル酢酸エステル誘導体を反応させることで、生成する１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルが加水分解されるのを有効に抑制することができる。このため、目的物である１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを高収率で得ることができる。さらに、第１の反応液に対して第２の反応液を添加すること、すなわち、アシル酢酸エステル誘導体に比してアルキルヒドラジンが過剰となる条件下で両者の反応を進行させることで、下記一般式（３）で表される目的化合物が生成する割合（反応選択性）を高めることができる。
【００３１】
2014051439.tif 000008
（前記一般式（１）、（３）及び（４）中、Ｒ1は、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示す。前記一般式（２）、（３）及び（４）中、Ｒ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ3は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。また、前記一般式（２）中、Ｒ5は、炭素数１〜６のアルキル基を示す）
【００３２】
また、アシル酢酸エステル誘導体の質量に対する、第１の有機溶媒と第２の有機溶媒の合計質量（有機溶媒の合計質量）を１〜６０倍、好ましくは５〜５０倍、さらに好ましくは６〜４０倍とする。すなわち、アシル酢酸エステル誘導体を有機溶媒で適度に希釈した状態でアルキルヒドラジンと反応させることで、反応選択性を高めることができる。
【００３３】
さらに、第１の有機溶媒と第２の有機溶媒の合計（有機溶媒の合計）に占める、第１の有機溶媒の量を４０〜９５質量％、好ましくは６５〜９２質量％、さらに好ましくは６７〜９０質量％とする。すなわち、第１の反応液に含有されるアルキルヒドラジンと、第２の反応液に含有されるアシル酢酸エステル誘導体を、それぞれ適度に希釈した状態で相互に接触させて反応させることで、反応選択性を高めることができる。このように、使用する有機溶媒の量を適切に制御することで、塩基の存在下でアルキルヒドラジンとアシル酢酸エステル誘導体を反応させなくても、二種類の位置異性体のうち、目的とする位置異性体である１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを高選択的に生成させることができる。
【００３４】
なお、本発明の製造方法では、第１の反応液に対して第２の反応液を一時に添加するのではなく、滴下等の方法により適度な時間をかけて徐々に添加する。これにより、目的とする１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルがより高選択的に生成可能となる。具体的には、アシル酢酸エステル誘導体を含有する第２の反応液を、第１の反応液に対して０．５〜３０時間、好ましくは１〜２５時間かけて添加する。添加に要する時間が０．５時間未満であると、反応選択性が低下する。一方、添加に要する時間が３０時間を超えてもよいが、反応選択性の向上効果については頭打ちとなる傾向にある。なお、第２の反応液に含有されるアシル酢酸エステル誘導体の量は、第１の反応液中のアルキルヒドラジンに対して、通常０．８〜１．２モル当量、好ましくは０．８５〜１．１５モル当量である。
【００３５】
反応工程における反応温度は、−５〜８０℃とすることが好ましく、０〜６０℃とすることがさらに好ましい。反応温度が−５℃未満であると、反応が進行しにくくなる傾向にある。一方、反応温度が８０℃を超えると、反応選択性が低下する傾向にある。反応温度を上記の範囲に制御することで、収率及び反応選択性をさらに向上させることができる。
【００３６】
上記の反応工程によれば、前記一般式（３）と前記一般式（４）で表される二種類の位置異性体のうち、前記一般式（３）で表される位置異性体（目的化合物）が高選択的及び高収率で生成される。このため、反応工程の後は通常の有機合成の手法に従って抽出操作等を行えば、高純度の目的化合物を得ることができる。なお、より高純度の目的化合物を得ようとする場合には、必要に応じて再結晶、洗浄、蒸留等を行ってもよい。
【実施例】
【００３７】
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例、比較例中の「部」及び「％」は、特に断らない限り質量基準である。
【００３８】
（実施例１）
温度計及び撹拌機を備えた１００ｍＬ四つ口コルベンに、トルエン４９．５５ｇ、及び１３．５％モノメチルヒドラジン水溶液１５．９２ｇ（０．０４７ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、下記式（２−１）で表される２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル８．８８ｇ（０．０４０ｍｏｌ）とトルエン９．９５ｇの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温５℃で１６時間かけて滴下した。滴下終了後、内温５℃でさらに１時間撹拌した。水層とトルエン層を分液して得られたトルエン層を減圧乾固して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる白色結晶７．９８ｇ（収率９２．８％）を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析し、絶対検量線法によって定量したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は９７．４：２．６（ＨＰＬＣ面積比）であった。なお、ＨＰＬＣチャートを図１に示す。また、ＨＰＬＣの条件を以下に示す。
・カラム：商品名「Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３」（４．６×１５０ｍｍ、ジーエルサイエンス社製）
・温度：４０℃
・流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
・流動相：Ａ液；アセトニトリル、Ｂ液；０．２体積％酢酸水溶液、Ａ：Ｂ＝４５：５５
・検出器（波長）：２２０ｎｍ
【００３９】
2014051439.tif 000009
【００４０】
得られた白色結晶７．００ｇを３０ｍＬ側管付ナス型フラスコに仕込み、ヘプタン１０ｇ及びアセトン１．７ｇを加えた後、マグネチックスターラーで撹拌しながら７０℃に加温して白色結晶を溶解させた。加温停止して２５℃まで徐々に空冷したところ、白色結晶が析出した。析出した白色結晶を減圧ろ過した後、減圧乾燥して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの白色結晶５．９９ｇを得た。得られた白色結晶の1Ｈ−ＮＭＲによる分析結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝５４，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）
【００４１】
（実施例２）
温度計及び撹拌機を備えた５０ｍＬ四つ口コルベンに、トルエン４．４５ｇ、及び８．８％モノメチルヒドラジン水溶液１２．０ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチルの５０％トルエン溶液８．９０ｇ（０．０２ｍｏｌ）を、定量ポンプを使用して内温５℃で４時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる白色結晶３．９０ｇ（収率９５．５％）を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は９４．１：５．９であった。
【００４２】
（実施例３）
温度計及び撹拌機を備えた５０ｍＬ四つ口コルベンに、トルエン８．６０ｇ、及び８．８％モノメチルヒドラジン水溶液１２．０ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチルの３４％トルエン溶液１３．１ｇ（０．０２ｍｏｌ）を、定量ポンプを使用して内温５℃で４時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる白色結晶３．９５ｇ（収率９６．７％）を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は９４．１：５．９であった。
【００４３】
（実施例４）
温度計及び撹拌機を備えた５０ｍＬ四つ口コルベンに、トルエン１８．００ｇ、及び１３．１％モノメチルヒドラジン水溶液８．００ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチルの３４％トルエン溶液１３．１０ｇ（０．０２ｍｏｌ）を、定量ポンプを使用して内温５℃で２４時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる白色結晶４．００ｇ（収率９８．０％）を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は９８．９：１．１であった。
【００４４】
（実施例５）
温度計及び撹拌機を備えた１００ｍＬ四つ口コルベンに、トルエン２４．８ｇ、及び１３．５％モノメチルヒドラジン水溶液７．９６ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル４．９２ｇ（Ｎｅｔ４．４４ｇ、０．０２０ｍｏｌ）及びトルエン４．９２ｇの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温５℃で０．５時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる白色結晶３．６８ｇ（収率９０．０％）を得た。得られた黄色オイルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は９１．５：８．５であった。
【００４５】
（実施例６）
温度計及び撹拌機を備えた１００ｍＬ四つ口コルベンに、トルエン２４．８ｇ、及び１３．５％モノメチルヒドラジン水溶液７．９６ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル４．９２ｇ（Ｎｅｔ４．４４ｇ、０．０２０ｍｏｌ）及びトルエン４．９７ｇの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温５０℃で２２時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる黄色オイル３．８６ｇ（収率９４．５％）を得た。得られた黄色オイルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は９４．２：５．８であった。
【００４６】
（実施例７）
温度計及び撹拌機を備えた１００ｍＬ四つ口コルベンに、トルエン２４．８ｇ、及び１３．５％モノメチルヒドラジン水溶液７．９６ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル４．９２ｇ（Ｎｅｔ４．４４ｇ、０．０２０ｍｏｌ）及びトルエン４．９７ｇの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温５℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる白色結晶３．８６ｇ（収率９４．５％）を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は９７．６：２．４であった。
【００４７】
（実施例８）
温度計及び撹拌機を備えた２００ｍＬ四つ口コルベンに、トルエン７９．９２ｇ、及び１３．５％モノメチルヒドラジン水溶液７．９６ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル４．９２ｇ（Ｎｅｔ４．４４ｇ、０．０２０ｍｏｌ）及びトルエン８．８８ｇの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温５℃で１８時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる白色結晶４．００ｇ（収率９８．０％）を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は９８．９：１．１であった。
【００４８】
（実施例９）
温度計及び撹拌機を備えた３００ｍＬ四つ口コルベンに、トルエン１５５．４０ｇ、及び１３．５％モノメチルヒドラジン水溶液７．９６ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル４．９２ｇ（Ｎｅｔ４．４４ｇ、０．０２０ｍｏｌ）及びトルエン２２．２０ｇの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温５℃で２３時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる白色結晶４．０４ｇ（収率９９．０％）を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は９９．０：１．０であった。
【００４９】
（実施例１０）
温度計及び撹拌機を備えた５０ｍＬ四つ口コルベンに、酢酸エチル２４．７８ｇ、及び１３．５％モノメチルヒドラジン水溶液７．９６ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル４．９２ｇ（Ｎｅｔ４．４４ｇ、０．０２０ｍｏｌ）及び酢酸エチル４．９７ｇの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温５℃で１６時間かけて滴下した。滴下終了後、水層と酢酸エチル層を分液した。得られた酢酸エチル層を減圧乾固して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる淡黄色結晶３．９１ｇ（収率９５．８％）を得た。得られた淡黄色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は９４．７：５．３であった。
【００５０】
（実施例１１）
温度計及び撹拌機を備えた５０ｍＬ四つ口コルベンに、ｏ−キシレン２４．８ｇ、及び１３．５％モノメチルヒドラジン水溶液７．９６ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル４．９２ｇ（Ｎｅｔ４．４４ｇ、０．０２０ｍｏｌ）及びｏ−キシレン４．９７ｇの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温５℃で２２時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とｏ−キシレン層を分液した。得られたｏ−キシレン層を減圧乾固して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる燈黄色結晶３．５９ｇ（収率８７．９％）を得た。得られた燈黄色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は９４．５：５．５であった。
【００５１】
（実施例１２）
温度計及び撹拌機を備えた５０ｍＬ四つ口コルベンに、トルエン８．６０ｇ、及び３５％モノエチルヒドラジン水溶液３．７８ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチルの３４％トルエン溶液１３．１ｇ（０．０２ｍｏｌ）を、定量ポンプを使用して内温５℃で４時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、１−エチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−エチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる白色結晶４．１５ｇ（収率９５．１％）を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は９６．５：３．５であった。
【００５２】
（実施例１３）
温度計及び撹拌機を備えた５０ｍＬ四つ口コルベンに、トルエン８．６０ｇ及び８．８％モノメチルヒドラジン水溶液１２．０ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、下記式（２−２）で表される２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルの３４％トルエン溶液１４．１ｇ（０．０２ｍｏｌ）を、定量ポンプを使用して内温５℃で４時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる白色結晶４．３０ｇ（収率９６．８％）を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は９６．１：３．９であった。
【００５３】
2014051439.tif 000010
【００５４】
（実施例１４）
温度計及び撹拌機を備えた５０ｍＬ四つ口コルベンに、トルエン８．６０ｇ、及び３５％モノエチルヒドラジン水溶液３．７８ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルの３４％トルエン溶液１４．１ｇ（０．０２ｍｏｌ）を、定量ポンプを使用して内温５℃で４時間かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、１−エチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−エチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる白色結晶４．５０ｇ（収率９５．３％）を得た。得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は９６．４：３．６であった。
【００５５】
（比較例１）
温度計及び撹拌機を備えた５０ｍＬ四つ口コルベンに、トルエン２４．８ｇ、及び１３．５％モノメチルヒドラジン水溶液７．９６ｇ（０．０２３ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル４４．９２ｇ（Ｎｅｔ４．４４ｇ、０．０２０ｍｏｌ）及びトルエン４．９７ｇの混合溶液を、内温５℃で５分かけて滴下した。滴下終了後、水層とトルエン層を分液した。得られたトルエン層を減圧乾固して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる黄燈色結晶４．０４ｇ（収率８１．９％）を得た。得られた黄燈色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は８３．７：１６．３であった。なお、ＨＰＬＣチャートを図２に示す。
【００５６】
（比較例２）
温度計及び撹拌機を備えた５０ｍＬ四つ口コルベンに、３５％モノメチルヒドラジン水溶液２．９０ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル４．４５ｇを、内温５℃で５分かけて滴下した。滴下終了後、水層を分液して除去し、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとを含む赤褐色オイル３．６ｇ（収率４５％）を得た。得られた赤褐色オイルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は７７．８：２２．２であった。
【００５７】
（比較例３）
温度計及び撹拌機を備えた５０ｍＬ四つ口コルベンに、トルエン０．８９ｇ、及び１３．５％モノメチルヒドラジン水溶液１５．９２ｇ（０．０４６ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル９．８４ｇ（Ｎｅｔ８．８８ｇ、０．０４０ｍｏｌ）及びトルエン０．８９ｇの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温５℃で１時間かけて滴下した。なお、滴下終了時には反応液中にクリーム色の結晶が析出していた。滴下終了後に反応液を室温に戻したところ、結晶は溶解してエマルジョンとなった。トルエン１０ｇを加えて抽出し、得られたトルエン層を減圧乾固して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる燈黄色結晶７．７３ｇ（収率６５．７％）を得た。得られた燈黄色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は８９．０：１１．０であった。
【００５８】
（比較例４）
温度計及び撹拌機を備えた５０ｍＬ四つ口コルベンに、トルエン０．８９ｇ、及び１３．５％モノメチルヒドラジン水溶液１５．９２ｇ（０．０４６ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル９．８４ｇ（Ｎｅｔ８．８８ｇ、０．０４０ｍｏｌ）及びトルエン０．８９ｇの混合溶液を、定量ポンプを使用して内温５℃で２４時間かけて滴下した。なお、滴下終了時には反応液中にクリーム色の結晶が析出していた。滴下終了後に反応液を室温に戻したところ、結晶は溶解してエマルジョンとなった。トルエン１０ｇを加えて抽出し、得られたトルエン層を減圧乾固して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる燈黄色結晶６．９８ｇ（収率７０．４％）を得た。得られた燈黄色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、前者と後者の生成比（異性体比）は８５．０：１５．０であった。
【００５９】
（比較例５）
温度計及び撹拌機を備えた１００ｍＬ四つ口コルベンに、水８．６７ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．６８ｇ、及び３５％モノメチルヒドラジン水溶液４．０８ｇ（０．０３１ｍｏｌ）を入れ、撹拌を開始した。そこに、２−エトキシメチレン−４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル４．４４ｇ（０．０２０ｍｏｌ）及びトルエン３８．５ｇの混合溶液を、内温５０℃で５分かけて滴下した。滴下終了後、内温５０℃で１０分間撹拌した。次いで、水層とトルエン層を分液し、得られたトルエン層を減圧乾固して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと、１−メチル−５−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルとからなる黄白色結晶２．９４ｇを得た。得られた黄白色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析し、絶対検量線法により定量したところ、収率は７２．０％であり、前者と後者の生成比（異性体比）は９９．１：０．９であった。なお、分液して得られた水層をＨＰＬＣにより分析したところ、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸エチルの加水分解生成物である１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸が収率２３．７％で含まれていた。
【００６０】
上記実施例１〜１４及び比較例１〜５の反応条件等、収率、及び異性体比をまとめたものを表１及び２に示す。
【００６１】
2014051439.tif 000011
【００６２】
2014051439.tif 000012
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明の製造方法は、医薬品及び農薬の合成中間体等として有用な１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルを工業的に製造する方法として好適である。
【図１】
2014051439.tif 000016
【図２】
2014051439.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成24年10月23日(2012.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるアルキルヒドラジン及び第１の有機溶媒を含有する第１の反応液に、下記一般式（２）で表されるアシル酢酸エステル誘導体及び第２の有機溶媒を含有する第２の反応液を０．５〜３０時間かけて添加し、塩基及び酸の非存在下で撹拌して−５〜８０℃の反応温度で反応させる工程を有し、
前記第１の有機溶媒及び前記第２の有機溶媒が、それぞれ、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、及び炭酸ジメチルの少なくともいずれかであり、
前記アシル酢酸エステル誘導体の質量に対する、前記第１の有機溶媒と前記第２の有機溶媒の合計質量が１〜６０倍であり、
前記第１の有機溶媒と前記第２の有機溶媒の合計に占める、前記第１の有機溶媒の量が４０〜９５質量％である、下記一般式（３）で表される１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
2014051439.tif 000018
（前記一般式（１）中、Ｒ1は、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示す）
2014051439.tif 000019
（前記一般式（２）中、Ｒ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ3は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基を示す）
2014051439.tif 000020
（前記一般式（３）中、Ｒ1は、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ3は、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ4は、炭素数１〜６のアルキル基を示す）
【請求項２】
前記第１の有機溶媒と前記第２の有機溶媒の合計に占める、前記第１の有機溶媒の量が６５〜９２質量％である請求項１に記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項３】
前記第１の有機溶媒及び前記第２の有機溶媒が、それぞれ、トルエン、キシレン、及び酢酸エチルの少なくともいずれかである請求項１又は２に記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項４】
前記アシル酢酸エステル誘導体の質量に対する、前記第１の有機溶媒と前記第２の有機溶媒の合計質量が５〜６０倍である請求項１〜３のいずれか一項に記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【請求項５】
前記第２の反応液に含有される前記アシル酢酸エステル誘導体の量が、前記アルキルヒドラジンに対して０．８〜１．２モル当量である請求項１〜４のいずれか一項に記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
［１］下記一般式（１）で表されるアルキルヒドラジン及び第１の有機溶媒を含有する第１の反応液に、下記一般式（２）で表されるアシル酢酸エステル誘導体及び第２の有機溶媒を含有する第２の反応液を０．５〜３０時間かけて添加し、塩基及び酸の非存在下で撹拌して−５〜８０℃の反応温度で反応させる工程を有し、
前記第１の有機溶媒及び前記第２の有機溶媒が、それぞれ、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、及び炭酸ジメチルの少なくともいずれかであり、
前記アシル酢酸エステル誘導体の質量に対する、前記第１の有機溶媒と前記第２の有機溶媒の合計質量が１〜６０倍であり、
前記第１の有機溶媒と前記第２の有機溶媒の合計に占める、前記第１の有機溶媒の量が４０〜９５質量％である、下記一般式（３）で表される１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
［２］前記第１の有機溶媒と前記第２の有機溶媒の合計に占める、前記第１の有機溶媒の量が６５〜９２質量％である前記［１］に記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
［３］前記第１の有機溶媒及び前記第２の有機溶媒が、それぞれ、トルエン、キシレン、及び酢酸エチルの少なくともいずれかである前記［１］又は［２］に記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
［４］前記アシル酢酸エステル誘導体の質量に対する、前記第１の有機溶媒と前記第２の有機溶媒の合計質量が５〜６０倍である前記［１］〜［３］のいずれかに記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。
［５］前記第２の反応液に含有される前記アシル酢酸エステル誘導体の量が、前記アルキルヒドラジンに対して０．８〜１．２モル当量である前記［１］〜［４］のいずれかに記載の１−置換−３−フルオロアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法。