(57)【要約】【課題】医薬品開発における原薬として十分に使用できる程度に良好な性質を有する工業的生産に適した(2R)-N-({5-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミドの結晶を提供する。【解決手段】本発明者らは、(2R)-N-({5-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミドの結晶化に成功し、高融点型結晶及び低融点型結晶が医薬品開発における原薬として十分に使用できる程度に良好な性質を有する工業的生産に適した結晶であることを知見し、本発明を完成した。これら本発明結晶は性ホルモン依存性疾患治療のための医薬品の原薬として使用しうる。【選択図】図１
2014051470.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
線源としてCuを用いた粉末X線回折において、２θ（°）＝5.0付近、10.8付近、14.6付近、16.4付近、及び22.2付近にピークを示すことを特徴とする(2R)-N-({5-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミドの結晶。
【請求項２】
線源としてCuを用いた粉末X線回折において、２θ（°）＝6.0付近、15.3付近、16.6付近、19.6付近、及び21.7付近にピークを示すことを特徴とする(2R)-N-({5-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミドの結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(2R)-N-({5-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミド（以下、「化合物A」ということがある。）の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の化学式で示される化合物Aは、優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Gonadotropin Releasing Hormone; GnRH）受容体拮抗作用を有し、性ホルモン依存性疾患（例えば、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、前立腺肥大症等）の治療剤として有用であることが知られている（特許文献１）。
【化１】
2014051470.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第WO2006/106812号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、医薬品開発における原薬として十分に使用できる程度に良好な性質を有する工業的生産に適した化合物Aの結晶の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
医薬品の開発においては、均一な作用効果を確保するため、均一な品質を有し、安定的に大量供給可能な原薬が必要だが、一般に、工業的生産においては、コスト面や操作上の理由からカラムによる精製工程を含むことがデメリットとなるため、不純物コントロールの観点から当該原薬は結晶であることが望ましい場合がある。
特許文献１においては、化合物Aは実施例726の化合物として開示されており、実施例696の化合物と同様の方法で製造されたことが記載されている。ここで、特許文献１には明記されていないものの、上記製法では化合物Aは非晶質として得られるため、化合物Aの工業的生産にあたっては、医薬品開発における原薬として十分に使用できる程度に良好な性質を有する工業的生産に適した化合物Aの結晶の取得が切望されていた。
かかる状況下、本発明者らは、化合物Aの結晶化について鋭意検討した結果、化合物Aの結晶化に成功し、化合物Aには結晶多形が存在すること、並びに、化合物Aの高融点型結晶及び低融点型結晶は医薬品開発における原薬として十分に使用できる程度に良好な性質を有する工業的生産に適した結晶であることを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、以下に関する。
[1] 線源としてCuを用いた粉末X線回折において、２θ（°）＝5.0付近、10.8付近、14.6付近、16.4付近、及び22.2付近にピークを示すことを特徴とする(2R)-N-({5-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミドの結晶。
[2] 線源としてCuを用いた粉末X線回折において、２θ（°）＝6.0付近、15.3付近、16.6付近、19.6付近、及び21.7付近にピークを示すことを特徴とする(2R)-N-({5-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-3-オキソプロパノイル]-2-フルオロフェニル}スルホニル)-2-ヒドロキシプロパンイミドアミドの結晶。
【発明の効果】
【０００６】
化合物Aの高融点型結晶及び低融点型結晶は医薬品の開発における原薬として十分に使用できる程度に良好な性質を有する工業的生産に適した結晶である。従って、これらの結晶は性ホルモン依存性疾患治療のための医薬品の原薬として使用できる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】実施例１で得られた化合物Aの結晶（高融点型結晶）の粉末X線回折スペクトルのチャートであり、縦軸は強度を、横軸は回折角（2θ（°））をそれぞれ示す。
【図２】実施例１で得られた化合物Aの結晶（高融点型結晶）の示差走査熱量計分析（DSC分析）／熱重量分析（TGA分析）の結果を示すチャートである。
【図３】実施例３で得られた化合物Aの結晶（低融点型結晶）の粉末X線回折スペクトルのチャートであり、縦軸は強度を、横軸は回折角（2θ（°））をそれぞれ示す。
【図４】実施例３で得られた化合物Aの結晶（低融点型結晶）の示差走査熱量計分析（DSC分析）／熱重量分析（TGA分析）の結果を示すチャートである。
【図５】化合物Aの高融点型結晶の吸湿特性を示すチャートである。
【図６】化合物Aの低融点型結晶の吸湿特性を示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
化合物Aの高融点型結晶は、図１に示すように、線源としてCuを用いた粉末X線回折において、２θ（°）＝5.0付近、10.8付近、14.6付近、16.4付近、及び22.2付近にピークを示すことを特徴とする化合物Aの結晶である。
化合物Aの低融点型結晶は、図３に示すように、線源としてCuを用いた粉末X線回折において、２θ（°）＝6.0付近、15.3付近、16.6付近、19.6付近、及び21.7付近にピークを示すことを特徴とする化合物Aの結晶である。
【０００９】
本明細書中、粉末X線回折スペクトルにおける回折角（2θ（°））及び示差走査熱量計分析（DSC分析）における吸熱ピークのピークトップ温度（℃）の記載に含まれる「付近」は、当該データ測定法において通常許容される誤差範囲を含むことを意味し、おおよそその吸熱ピーク及び回折角の値であることを意味する。誤差範囲は、粉末X線回折においては、ある態様としては±0.2°であり、DSC分析においては、ある態様としては±2℃である。
なお、粉末X線回折スペクトルはデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、回折角及び回折強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
【００１０】
（製造法）
化合物Aの高融点型結晶は、例えば、後述の実施例１又は実施例２に従って得ることができる。また、化合物Aの低融点型結晶は、例えば、後述の実施例３に従って得ることができる。
【００１１】
本発明結晶の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００１２】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００１３】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００１４】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【００１５】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００１６】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００１７】
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明結晶を含む医薬組成物は0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である本発明結晶を含有する。
【００１８】
本発明結晶は、性ホルモン依存性疾患（例えば、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、前立腺肥大症等）に有効である他の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【００１９】
なお、化合物Aには、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、化合物Aが異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【実施例】
【００２０】
以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【００２１】
粉末X線回折及び示差走査熱量計分析（DSC分析）／熱重量分析（TGA分析）はそれぞれ以下のように測定した。
（粉末X線回折）
粉末X線回折の測定は、MAC Science（現Bruker）製   MXP18TAHF22を用いて行った。線源：Cu、波長：1.54056Å、測定回折角範囲（2θ）：3〜40°、サンプリング間隔：0.02°、走査速度：3°/min、管電圧：40kV、管電流：200mA、発散スリット：可変（照射幅 5.00mm）、散乱スリット：可変（照射幅 5.00mm）、受光スリット：0.15mmの条件で測定し、データ処理を含む装置の取り扱いは、装置で指示された方法及び手順に従った。
（示差走査熱量計分析（DSC分析）／熱重量分析（TGA分析））
DSC分析／TGA分析は、TA Instrument製TA 2910／TA 2950を用いて行った。試料およそ3mgを専用のアルミニウム製サンプルパンに充填し、窒素雰囲気下（DSC分析：50mL/min、TGA分析：100mL/min）において、測定範囲を室温〜300℃、昇温速度10℃/minとし、DSC分析は試料とリファレンス（空のアルミニウム製サンプルパン）との間に発生する熱量を、TGA分析は重量変化をそれぞれ連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、装置で指示された方法及び手順に従った。
【００２２】
実施例１  化合物Aの高融点型結晶の製造（１）
特許文献１記載の製造法に従って製造された非晶質の化合物A 80mgを酢酸エチル 400μLに溶解し、室温でn-ヘキサン 100μLをゆっくり加えた。そのまま22時間静置して析出した結晶をろ取した。この結晶を酢酸エチル/n-ヘキサン混合液(1/3) 1mLで洗浄し、50℃で21時間半、減圧乾燥して、化合物Aの結晶43mgを得た。
ここで得られた化合物Aの結晶の粉末X線回折スペクトルのチャートを図１に、示差走査熱量計分析（DSC分析）／熱重量分析（TGA分析）の結果を示すチャートを図２にそれぞれ示す。
この化合物Aの結晶（高融点型結晶）は、線源としてCuを用いた粉末X線回折において、２θ（°）＝5.0付近、10.8付近、14.6付近、16.4付近、及び22.2付近にピークを示すことを特徴とする結晶である。なお、この化合物Aの結晶（高融点型結晶）は、示差走査熱量計分析（DSC分析）において、吸熱ピークの補外開始温度及びピークトップ温度がそれぞれ208-237℃、230-240℃付近であった。
【００２３】
実施例２  化合物Aの高融点型結晶の製造（２）
特許文献１記載の製造法に従って製造された非晶質の化合物A 200mgを2-ブタノン 4mLに加え、58℃に加熱して溶解した。同温でn-ヘプタン 6mLをゆっくり加え、15時間かけて室温まで冷却して析出した結晶をろ取した。この結晶を2-ブタノン/n-ヘプタン混合液(1/2) 3mLで洗浄し、50℃で20時間減圧乾燥して、化合物Aの結晶140mgを得た。
ここで得られた化合物Aの結晶形は粉末X線回折スペクトルにより確認した。
【００２４】
実施例３  化合物Aの低融点型結晶の製造
特許文献１記載の製造法に従って製造された非晶質の化合物A 100mgを酢酸エチル 500μLに溶解し、室温でn-ヘプタン 100μLをゆっくり加えた。そのまま12時間撹拌して析出した結晶をろ取した。この結晶を酢酸エチル/n-ヘプタン混合液(1/5) 1.5mLで洗浄し、50℃で12時間減圧乾燥して、化合物Aの結晶 82mgを得た。
ここで得られた化合物Aの結晶の粉末X線回折スペクトルのチャートを図３に、示差走査熱量計分析（DSC分析）／熱重量分析（TGA分析）の結果を示すチャートを図４にそれぞれ示す。
この化合物Aの結晶（低融点型結晶）は、線源としてCuを用いた粉末X線回折において、２θ（°）＝6.0付近、15.3付近、16.6付近、19.6付近、及び21.7付近にピークを示すことを特徴とする結晶である。なお、この化合物Aの結晶（高融点型結晶）は、示差走査熱量計分析（DSC分析）において、吸熱ピークの補外開始温度及びピークトップ温度がそれぞれ187-193℃、192-196℃付近であった。
【００２５】
本発明結晶について、以下の方法で吸湿性及び固体安定性を測定した。
【００２６】
（吸湿性）
試料およそ10mgを専用のサンプルホルダーに充填し、温度：25℃、測定範囲：相対湿度5〜95%、測定間隔：相対湿度5%の条件で測定した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。（装置：VTI製 動的水蒸気吸脱着測定装置 SGA-100）
（条件）
測定温度：25℃、測定前乾燥：なし、開始湿度：5%RH、最大湿度：95%RH、終了湿度：5%RH、ステップ：5%RH、平衡基準：0.03wt% in 5min、最大平衡化時間：180min、データ記録間隔：2min
【００２７】
（固体安定性）
本発明結晶の固体安定性は、温度及び温湿度条件下における物理的化学的安定性、並びに、光照射下における化学的安定性について評価した。物理的安定性は、前述の粉末X線回折、示差走査熱量計分析（DSC分析）／熱重量分析（TGA分析）により評価（上記の測定条件）した。化学的安定性は、生成した不純物の割合(%)をHPLCで測定することにより評価した。
（固体安定性、温度）
70℃に設定したアズワン製インキュベーターIC-450Aにて、2週間なりゆき湿度環境下、栓をして試料を保存した。
（固体安定性、温湿度）
70℃に設定したアズワン製インキュベーターIC-450Aに、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて相対湿度を約75%に調整したデシケーターを入れ、この中で試料を開放して2週間保存した。
（固体安定性、光照射）
光安定性試験器LTL-200D3J-15にて、積算照度120万ルクス時（温度：25℃）となるように、試料を保存した。
（HPLC測定条件）
（類縁物質試験）
機器：Agilent製 LC1100
移動相：A:0.01mol/L 過塩素酸塩緩衝液(pH 2.5)  B:HPLC用アセトニトリル
流量：0.2mL/min
カラム：Inertsil ODS-3 3μm (2.1mmX100mm)（ジーエルサイエンス製）
カラム温度：40℃
グラジエント条件：Bconc. 20-90%(0-18min), 90%(18-23min), 20%(23.1-33min)
注入量：1μL
検出波長：254nm
【００２８】
上記の測定方法による本発明結晶の吸湿性について、下記表１に示す。なお、化合物Aの高融点型結晶の吸湿特性を示すチャートを図５に、化合物Aの低融点型結晶の吸湿特性を示すチャートを図６にそれぞれ示す。
【表１】
2014051470.tif 000004
【００２９】
上記の結晶評価方法による本発明結晶の固体安定性（物理的）及び固体安定性（化学的）ついて、下記表２に示す。
【表２】
2014051470.tif 000005
【００３０】
以上に示すように、本発明結晶である、化合物Aの高融点型結晶及び低融点型結晶は、吸湿性、物理的固体安定性、及び化学的固体安定性といった種々のパラメーターにおいて、医薬品開発における原薬として十分に使用できる程度に良好な性質を有する工業的生産に適した結晶であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
化合物Aの高融点型結晶及び低融点型結晶は医薬品の開発における原薬として十分に使用できる程度に良好な性質を有する工業的生産に適した結晶である。従って、これらの結晶は性ホルモン依存性疾患治療のための医薬品の原薬として使用できる。
【図１】
2014051470.tif 000006
【図２】
2014051470.tif 000007
【図３】
2014051470.tif 000008
【図４】
2014051470.tif 000009
【図５】
2014051470.tif 000010
【図６】
2014051470.tif 000011