(57)【要約】【課題】酸素同位体の供給源として有用な新規化合物を得る。【解決手段】式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物である。［化１］2014051468.tif 000027（式中、Ｙは１８Ｏ又は１７Ｏを表す。Ｒ１は有機基を表す。Ｒ２、Ｒ３は、メチル基若しくはメトキシ基、又は分子内で結合したピペリジル基若しくはモルホリル基からなる環状構造を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物。
【化１】
2014051468.tif 000020
（式中、Ｙは１８Ｏ又は１７Ｏを表す。Ｒ１は有機基を表す。Ｒ２、Ｒ３は、メチル基若しくはメトキシ基、又は分子内で結合したピペリジル基若しくはモルホリル基からなる環状構造を表す。）
【請求項２】
酸素同位体濃縮度が９０ａｔｏｍ％以上である、請求項１記載の窒素原子含有酸素同位体標識化合物。
【請求項３】
式（２）で表される化合物と、式（３）で表される化合物とを反応させる、式（１）窒素原子含有酸素同位体標識化合物の製造方法。
【化２】
2014051468.tif 000021
【化３】
2014051468.tif 000022
【化４】
2014051468.tif 000023
（式中Ｙは１８Ｏ又は１７Ｏを表す。Ｒ１は有機基を表す。Ｒ２、Ｒ３は、メチル基若しくはメトキシ基、又は分子内で結合したピペリジル基若しくはモルホリル基からなる環状構造を表す。Ｒ４はメトキシ基、エトキシ基を表す。）
【請求項４】
式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物と、式（４）で表されるグリニャール試薬とを反応させる、式（５）で表される酸素同位体標識カルボニル化合物の製造方法。
【化５】
2014051468.tif 000024
【化６】
2014051468.tif 000025
【化７】
2014051468.tif 000026
（式中、Ｙは１８Ｏ又は１７Ｏを表す。Ｒ１は有機基を表す。Ｒ２、Ｒ３は、メチル基若しくはメトキシ基、又は分子内で結合したピペリジル基若しくはモルホリル基からなる環状構造を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。Ｒ５は有機基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸素同位体の供給源として有用な窒素原子含有酸素同位体標識化合物及びその製造方法並びに酸素同位体標識カルボニル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
自然界の酸素同位体は、１６Ｏが９９．７５９ａｔｏｍ％、１７Ｏが０．０３７ａｔｏｍ％、１８Ｏが０．２０４ａｔｏｍ％の割合で存在している。これらのうち同位体重成分である１８Ｏにより重酸素化された同位体標識化合物は、質量分析法により定量分析する際の内部標準物質として、医薬、農薬、生化学等の分野で有用である。一方、同じく１７Ｏは核磁気モーメントをもつことから核磁気共鳴（ＮＭＲ）による構造解析研究等に用いられている。なお、化合物を構成する特定の酸素原子又は全ての酸素原子が、酸素同位体１８Ｏ及び／または１７Ｏからなる割合（ａｔｏｍ％）を、「酸素同位体（１８Ｏ＋１７Ｏ）濃縮度」ということがあり、化合物を構成する特定の酸素原子又は全ての酸素原子が、酸素同位体（１８Ｏ）からなる割合（ａｔｏｍ％）を「酸素同位体（１８Ｏ）濃縮度」又は単に「酸素同位体濃縮度」ということがある。同意語として、「酸素同位体化率」や「酸素同位体濃度」などと表現する場合もある。
【０００３】
この種の酸素同位体標識化合物は、酸素１８であれば１標識あたりの質量数の増加として２個分を得られることや、炭素の同位体である炭素１３や窒素の同位体である窒素１５に比べ安価であること等、例えば重水素標識化合物に比べて多くのメリットをもつにもかかわらず、実際に使用される頻度は低い。その理由のひとつに、重水素標識化合物、炭素同位体標識化合物及び窒素同位体標識化合物に比べ、市販されている酸素同位体化合物の種類が極端に少ないことが挙げられる。
【０００４】
このため、多くの場合、例えば分析を実施する者が各自、目的の酸素同位体標識化合物を合成せざるを得ないのが現状である。この種の酸素同位体標識化合物を得る方法として、Ｈ２１７Ｏ又はＨ２１８Ｏのような酸素同位体標識水を用いた加水分解法により酸素同位体１７Ｏ又は１８Ｏを転移する方法が挙げられる。例えば特開２００６−８５９１号公報には、脱水素触媒の存在下、Ｈ２１７Ｏ又はＨ２１８Ｏのような酸素同位体標識水とアミン系化合物とを反応させ、酸素同位体標識有機カルボニル化合物を合成する方法が開示されている。また、特開２００６−８６６６号公報には、酸素同位体標識水とアミノ酸等のカルボキシル基含有化合物とを活性剤の存在下で反応させ、カルボキシル基の酸素が酸素同位体１７Ｏ又は１８Ｏである標識カルボキシル基含有化合物を得る方法が開示されている。
【０００５】
しかしながら、これらの方法では、酸素同位体標識水とカルボキシル基含有化合物とをモル比１：１で反応させた場合に反応が進行しにくいという不都合がある。また、これらの方法では、大気中の軽水（Ｈ２１６Ｏ）が混入するおそれがあり、酸素同位体濃縮度の低下を引き起こす。酸素同位体濃縮度の低下を防ぐには、不活性ガスで置換した装置中での合成反応を行えばよいが、装置が大掛かりになる、操作が煩雑になる等の別の不都合を生じる。さらに、得られる酸素同位体標識化合物の種類が限定される、原料である酸素同位体標識水が大量に必要でありコスト増につながる等の不都合もある。
このように、既存の酸素供給源である酸素同位体標識水を利用した合成方法では様々な不都合があるため、誰でも効率的且つ簡便に目的化合物を得ることが可能な新規化合物の開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００６−８５９１号公報
【特許文献２】特開２００６−８６６６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、酸素同位体の供給源として有用な、新規な窒素原子含有酸素同位体標識化合物及びその製造方法を提供することを課題とする。
また、本発明は、窒素原子含有酸素同位体標識化合物を用いた酸素同位体標識カルボニル化合物の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書では、酸素同位体標識化合物を得るための酸素同位体の供給源となる化合物を「窒素原子含有酸素同位体標識化合物」と称する。また、酸素同位体の供給源である窒素原子含有酸素同位体標識化合物を用いて合成された化合物を、「酸素同位体標識カルボニル化合物」と称する。
上記課題を解決するため、請求項１に係る発明は、式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物である。
【化１】
2014051468.tif 000002
（式中、Ｙは１８Ｏ又は１７Ｏを表す。Ｒ１は有機基を表す。Ｒ２、Ｒ３は、メチル基若しくはメトキシ基、又は分子内で結合したピペリジル基若しくはモルホリル基からなる環状構造を表す。）
【０００９】
請求項２に係る発明は、酸素同位体濃縮度が９０ａｔｏｍ％以上である、請求項１記載の窒素原子含有酸素同位体標識化合物である。
【００１０】
請求項３に係る発明は、式（２）で表される化合物と、式（３）で表される化合物とを反応させる、式（１）窒素原子含有酸素同位体標識化合物の製造方法である。
【化２】
2014051468.tif 000003
【化３】
2014051468.tif 000004
【化４】
2014051468.tif 000005
（式中Ｙは１８Ｏ又は１７Ｏを表す。Ｒ１は有機基を表す。Ｒ２、Ｒ３は、メチル基若しくはメトキシ基、又は分子内で結合したピペリジル基若しくはモルホリル基からなる環状構造を表す。Ｒ４はメトキシ基、エトキシ基を表す。）
【００１１】
請求項４に係る発明は、式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物と、式（４）で表されるグリニャール試薬とを反応させる、式（５）で表される酸素同位体標識カルボニル化合物の製造方法である。
【化５】
2014051468.tif 000006
【化６】
2014051468.tif 000007
【化７】
2014051468.tif 000008
（式中、Ｙは１８Ｏ又は１７Ｏを表す。Ｒ１は有機基を表す。Ｒ２、Ｒ３は、メチル基若しくはメトキシ基、又は分子内で結合したピペリジル基若しくはモルホリル基からなる環状構造を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。Ｒ５は有機基を表す。）
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、効率的且つ簡便に目的の酸素同位体標識化合物を得ることが可能な、酸素同位体の供給源となる窒素原子含有酸素同位体標識化合物を提供することができる。また、本発明の窒素原子含有酸素同位体標識化合物は、当該化合物と例えばグリニャール試薬と反応させたとき等モル反応が可能なので、酸素同位体を効率良く且つ高い濃縮度を維持しつつ目的化合物に導入することができる。また、本発明の窒素原子含有酸素同位体標識化合物は、グリニャール試薬と反応させたときに有機溶媒中で反応が進行するので、大気中の軽水の混入による酸素同位体濃縮度の低下がなく、仮に軽水が反応系に混入してもその反応が加水分解反応ではないので不都合を生じることがない。
【００１３】
また、式（４）で表されるグリニャール試薬の調製は容易であり、酸素同位体を持つ側鎖を任意の化合物に導入できることから、様々な種類の酸素同位体標識カルボニル化合物を製造できる。
【００１４】
さらに、本発明の酸素同位体標識カルボニル化合物の製造方法によれば、窒素原子含有酸素同位体化合物とグリニャール試薬と反応させたときの副反応が抑えられるので、目的の式（５）で表される酸素同位体標識カルボニル化合物を高い収率で得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、実施例１で合成したアセチルモルホリン−１８Ｏのマススペクトルである。
【図２】図２は、実施例２で合成したベンゾイルピペジリン−１８Ｏのマススペクトルである。
【図３】図３は、実施例３で合成した１−ホルミルピぺリジン−１８Ｏのマススペクトルである。
【図４】図４は、実施例４で合成したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−１８Ｏのマススペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の化合物は、式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物である。
【化８】
2014051468.tif 000009
【００１７】
ここでＹは、酸素１８（１８Ｏ）又は酸素１７（１７Ｏ）である。Ｒ１としては、有機基を挙げることができ、本発明の効果を妨げないものであれば特に限定さない。具体的には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基が例示できる。
【００１８】
前記Ｒ１としてのアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良い。直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基は、炭素数が１〜５であることが好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基が例示できる。なかでも、炭素数が１〜３であるものがより好ましく、メチル基が特に好ましい。環状のアルキル基は、単環式及び多環式のいずれでも良く、炭素数が５〜１０であることが好ましく、炭素数が５〜７であることがより好ましい。
前記Ｒ１としてのアルケニル基及びアルキニル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良い。直鎖状及び分岐鎖状のものは、炭素数が２〜４であることが好ましい。環状のものは、単環式及び多環式のいずれでも良く、炭素数が５〜１０であることが好ましく、炭素数が５〜７であることがより好ましい。
前記Ｒ１としてのアリール基は、単環式及び多環式のいずれでも良いが、単環式のものが好ましく、フェニル基又はトリル基が特に好ましい。
前記Ｒ１としてのアリールアルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも一つの水素原子が前記アリール基で置換されたものが例示できる。前記アリール基で置換される水素原子の数は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
前記Ｒ１としてのアルコキシ基としては、前記アルキル基の炭素原子が酸素原子に結合したものが例示できる。具体的にはメトキシ基、エトキシ基が例示できる。
前記Ｒ１としてのアリールオキシ基としては、前記アルコキシ基の酸素原子に結合しているアルキル基が前記アリール基で置換されたものが例示できる。
前記Ｒ１としてのアルコキシアルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも一つの水素原子が前記アルコキシ基で置換されたものが例示できる。前記アルコキシ基で置換される水素原子の数は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
前記Ｒ１としてのアリールオキシアルキル基としては、前記アルコキシアルキル基の酸素原子に結合しているアルキル基が前記アリール基で置換されたものが例示できる。
前記Ｒ１としてのアルコキシカルボニルアルキル基としては、前記アルコキシアルキル基の「−Ｏ−」が「−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ただし、炭素原子に単結合で結合している酸素原子はアルキル基に、炭素原子はアルキレン基にそれぞれ結合する）」で置換されたものが例示できる。
前記Ｒ１としてのアルコキシカルボニル基としては、前記アルコキシ基の酸素原子がカルボニル基に結合したものが例示できる。
前記Ｒ１としてのアリールオキシカルボニル基としては、前記アルコキシカルボニル基のアルキル基が前記アリール基で置換されたものが例示できる。
前記Ｒ１としてのアルキルカルボニルオキシアルキル基としては、前記アルコキシカルボニルアルキル基の「−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」が「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−」で置換されたものが例示できる。
前記Ｒ１としてのアルキルカルボニルオキシ基としては、前記アルコキシカルボニル基の「−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」が「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−」で置換されたものが例示できる。
前記Ｒ１としてのアリールカルボニルオキシ基としては、前記アルキルカルボニルオキシ基のアルキル基が前記アリール基で置換されたものが例示できる。
前記Ｒ１としてのヒドロキシアルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも一つの水素原子が水酸基で置換されたものが例示できる。水酸基で置換される水素原子の数は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。なかでも、炭素数が１〜３であるものが好ましく、ヒドロキシエチル基が特に好ましい。
前記Ｒ１としてのヒドロキシアリール基としては、前記ヒドロキシアルキル基のアルキレン基が、前記アリール基から水素原子を一つ除いたアリーレン基で置換されたものが例示できる。
【００１９】
式（１）中、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、メチル基又はメトキシ基である。また、Ｒ２とＲ３とは、ピペリジル基、モルホリル基のように分子内で結合し環状構造を有してもよい。
【００２０】
式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミルアミド−１８Ｏ、１−ホルミルピペリジン−１８Ｏ、１−ホルミルモルホリン−１８Ｏ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−１８Ｏ、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド−１８Ｏ、４−アセチルピペリジン−１８Ｏ、１−アセチルモルホリン−１８Ｏ、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾイル−１８Ｏ、１−ベンゾイルピペリジン−１８Ｏ、１−ベンゾイルモルホリン−１８Ｏ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミルアミド−１７Ｏ、１−ホルミルピペリジン−１７Ｏ、１−ホルミルモルホリン−１７Ｏ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−１７Ｏ、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド−１７Ｏ、４−アセチルピペリジン−１７Ｏ、１−アセチルモルホリン−１７Ｏ、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾイル−１７Ｏ、１−ベンゾイルピペリジン−１７Ｏ、１−ベンゾイルモルホリン−１７Ｏ等が挙げられる。
【００２１】
なお、以下の説明において、式中「Ｙ」で表される部位の酸素原子が、酸素同位体（１７Ｏ及び／又は１８Ｏ）である割合（ａｔｏｍ％）を「酸素同位体（１８Ｏ＋１７Ｏ）濃縮度」ということとし、式中「Ｙ」で表される部位の酸素原子が、酸素同位体（１８Ｏ）である割合（ａｔｏｍ％）を「酸素同位体（１８Ｏ）濃縮度」又は単に「酸素同位体濃縮度」ということとする。また、以下の記載において特に説明がない限り、酸素同位体濃縮度は、酸素同位体（１８Ｏ）濃縮度を意味する。また本発明において、酸素同位体濃縮度は、質量分析計（ＥＩ−ＭＳ）によるマススペクトルデータにより各フラグメントピーク強度に基づいて算出する。
【００２２】
本発明において窒素原子含有酸素同位体標識化合物とは、式中「Ｙ」で表される部位の酸素原子における酸素同位体（１７Ｏ又は１８Ｏ）の存在比が、天然存在比を超えているものをいう。なお、自然界における酸素同位体１７Ｏ及び１８Ｏの存在比はそれぞれ、０．０３７ａｔｏｍ％、０．２０４ａｔｏｍ％である。窒素原子含有酸素同位体標識化合物の酸素同位体濃縮度は、好ましくは９０ａｔｏｍ％以上、より好ましくは９５ａｔｏｍ％以上、さらに好ましくは９８ａｔｏｍ％以上である。
【００２３】
前述の式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物は、式（２）で表される化合物と、式（３）で表される化合物とを反応させることにより得られる。ここで、式（２）中のＲ４としては、メトキシ基、エトキシ基が例示できる。反応条件は、例えば反応温度０℃〜１５０℃、反応時間１分〜２４時間、好ましくは１０分〜４時間、式（２）で表される化合物に対する式（３）で表される化合物の使用量がモル比で１〜１０程度、好ましくは１〜１．１とされる。
【化９】
2014051468.tif 000010
【化１０】
2014051468.tif 000011
【００２４】
式（２）で表される化合物の具体例としては、ギ酸メチル−１８Ｏ、ギ酸エチル−１８Ｏ、酢酸メチル−１８Ｏ、酢酸エチル−１８Ｏ、プロピオン酸メチル−１８Ｏ、プロピオン酸エチル−１８Ｏ、安息香酸メチル−１８Ｏ、安息香酸エチル−１８Ｏ、ギ酸メチル−１７Ｏ、ギ酸エチル−１７Ｏ、酢酸メチル−１７Ｏ、酢酸エチル−１７Ｏ、プロピオン酸メチル−１７Ｏ、プロピオン酸エチル−１７Ｏ、安息香酸メチル−１７Ｏ、安息香酸エチル−１７Ｏ等が例示される。
【００２５】
式（２）で表される化合物として、式中「Ｙ」で表される部位の酸素原子における酸素同位体（１７Ｏ又は１８Ｏ）の存在比が、天然存在比を超えているものを用いる。また、式（２）で表される化合物の酸素同位体濃縮度は、好ましくは９０ａｔｏｍ％以上、より好ましくは９５ａｔｏｍ％以上、さらに好ましくは９８ａｔｏｍ％以上である。
【００２６】
式（３）で表される化合物の具体例としては、ジメチルアミン、モルホリン、ピペリジン、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン等が例示される。
【００２７】
本発明では、前述の式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物を原料化合物とし、式（４）で表されるグリニャール試薬と反応させることにより、式（５）で表される酸素同位体標識カルボニル化合物を合成することができる。式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物として、酸素同位体濃縮度が９０ａｔｏｍ％以上のものを用いることが好ましく、より好ましくは９５ａｔｏｍ％以上、さらに好ましくは９８ａｔｏｍ％である。これにより、式（５）で表される酸素同位体標識カルボニル化合物として、酸素同位体濃縮度９０ａｔｏｍ％以上、より好ましくは９５ａｔｏｍ％以上、さらに好ましくは９８ａｔｏｍ％以上のものを合成することができる。
【化１１】
2014051468.tif 000012
【化１２】
2014051468.tif 000013
【００２８】
ここで、式（４）中、Ｘで示されるハロゲン原子として、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が例示される。また、式（５）中、Ｒ５は、任意の有機基であり、酸素同位体を導入したい目的化合物に応じて選択すればよい。例えば、炭化水素基、ヘテロ原子含有基であり、これらは少なくとも１つの水素原子が任意の炭化水素基、ヘテロ原子含有基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基が例示される。炭化水素基の炭素数に特に制限はなく、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数１〜１０のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基、ベンジル基等の炭素数７〜１０のアラルキル基が挙げられる。ヘテロ原子含有基としては、ヒロドキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、スルホニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボニル基が挙げられる。
【００２９】
式（４）で表されるグリニャール試薬の具体例として、アリールマグネシウムブロミド、アリールマグネシウムクロリド、ベンジルマグネシウムブロミド、ベンジルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、シクロヘキシルマグネシウムブロミド、シクロヘキシルマグネシウムクロリド、シクロペンチルマグネシウムブロミド、シクロペンチルマグネシウムクロリド、シクロプロピルマグネシウムブロミド、シクロプロピルマグネシウムクロリド、２，５−ジメチルフェニルマグネシウムブロミド、２，５−ジメチルフェニルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリド、ヘプチルマグネシウムクロリド、ヘプチルマグネシウムブロミド、ヘキシルマグネシウムクロリド、ヘキシルマグネシウムブロミド、イソブチルマグネシウムクロリド、イソブチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、ｎーオクチルマグネシウムブロミド、ｎーオクチルマグネシウムクロリド、ペンタデシルマグネシウムブロミド、ペンタデシルマグネシウムクロリド、ペンチルマグネシウムブロミド、ペンチルマグネシウムクロリド、ｏ−トリルマグネシウムブロミド、ｍ−トリルマグネシウムブロミド、ｐ―トリルマグネシウムブロミド、ｏ−トリルマグネシウムクロリド、ｍ−トリルマグネシウムクロリド、ｐ―トリルマグネシウムクロリド、トリメチルシリルメチルマグネシウムブロミド、トリメチルシリルメチルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウムブロミド、ビニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムヨード、フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド、４−フルオロフェニルマグネシウムクロリド等を例示できる。
【００３０】
溶媒としては、有機溶媒を用いることができ、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を好ましく用いることができる。さらに、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ヘキサン等の脂肪族炭化水素等を化学的に許容される範囲で使用することができる。
【００３１】
式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物と式（４）で表されるグリニャール試薬とを反応させる条件は、反応温度−１００℃〜１００℃で、前記溶媒中の式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物に、式（４）で表される化合物を添加し、その後、数分〜数時間程度反応させることにより、式（５）で表される酸素同位体標識カルボニル化合物を合成することができる。
【実施例】
【００３２】
＜実施例１＞
式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物として、アセチルモルホリン−１８Ｏを合成した。
酢酸メチル−１８Ｏ（９８．７ａｔｏｍ％１８Ｏ）７．６ｇ（０．１ｍｏｌ）、モルホリン８．７ｇ（０．１ｍｏｌ）をフラスコに入れ撹拌し、１００℃で反応させた。水と有機溶媒で分液し、有機溶媒相を濃縮することで、透明液体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ、ＥＩ−ＭＳで、アセチルモルホリン−１８Ｏと同定した。収量６．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）、収率５０．０％、酸素同位体濃縮度９８．５ａｔｏｍ％１８Ｏ。図１に、アセチルモルホリン−１８Ｏのマススペクトルを示す。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ１１ＮＯ１８Ｏ，ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ１３１．１６  、ｆｏｕｎｄ  １３１．０。
以上の反応式を下記式（６）に示す。
【化１３】
2014051468.tif 000014
【００３３】
＜実施例２＞
式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物として、ベンゾイルピペジリン−１８Ｏを合成した。
安息香酸メチル−１８Ｏ  １．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）９８．６ａｔｏｍ％１８Ｏ、ピペリジン２．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ撹拌し、１００℃で反応させた。水と有機溶媒で分液し、有機溶媒相を濃縮することで、薄赤色液体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ、ＥＩ−ＭＳで、ベンゾイルピペジリン−１８Ｏと同定した。収量０．７８ｇ（４．１ｍｍｏｌ）、収率４１．２％、酸素同位体濃縮度９８．２ａｔｏｍ％１８Ｏ。図２に、ベンゾイルピペジリン−１８Ｏのマススペクトルを示す。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１５Ｎ１８Ｏ，ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ１９１．２５  、ｆｏｕｎｄ  １９０．１。
以上の反応式を下記式（７）に示す。
【化１４】
2014051468.tif 000015
【００３４】
＜実施例３＞
式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物として、１−ホルミルピぺリジン−１８Ｏを合成した。
１８Ｏ標識蟻酸メチル（９９．０ａｔｏｍ％１８Ｏ）２．９ｇ（４７．６ｍｍｏｌ）、ピペリジン３．６ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ撹拌し、蒸留精製（ｂｐ１００−１０３℃／７ｍｍＨｇ）を行い、透明液体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ、ＥＩ−ＭＳで、１−ホルミルピぺリジン−１８Ｏと同定した。収量３．８ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）、収率７２．１％、酸素同位体濃縮度９６．８ａｔｏｍ％１８Ｏ。図３に、１−ホルミルピぺリジン−１８Ｏのマススペクトルを示す。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ１１Ｎ１８Ｏ，ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ１１５．０９  、ｆｏｕｎｄ  １１５．１。
以上の反応式を下記式（８）に示す。
【化１５】
2014051468.tif 000016
【００３５】
＜実施例４＞
式（１）で表される窒素原子含有酸素同位体標識化合物として、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−１８Ｏを合成した。
１８Ｏ標識蟻酸メチル（９９ａｔｏｍ％１８Ｏ）３．１ｇ（５０ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミン（２Ｍメタノール溶液）２５ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ撹拌し、蒸留精製（ｂｐ１５０−１５３℃／７６０ｍｍＨｇ）を行い、透明液体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ、ＥＩ−ＭＳで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−１８Ｏと同定した。収量１．９ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）、収率５０．１％、酸素同位体濃縮度９８．７ａｔｏｍ％１８Ｏ。図４に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−１８Ｏのマススペクトルを示す。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ｆｏｒ  Ｃ３Ｈ７Ｎ１８Ｏ，ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ７５．０９  、ｆｏｕｎｄ  ７５．１。
以上の反応式を下記式（９）に示す。
【化１６】
2014051468.tif 000017
【００３６】
＜実施例５＞
式（５）で表される酸素同位体標識カルボニル化合物として、４−フルオロベンズホルミル−１８Ｏを合成した。
ジメチルホルムアミド−１８Ｏ（９６．８ａｔｏｍ％１８Ｏ）２．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）、無水ジエチルエーテル２０ｍｌをフラスコに入れ、撹拌中に２．０Ｍ  ４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドｉｎジエチルエーテル１４ｍｌ（２８ｍｍｏｌ）を滴下し、更に１時間後に、４Ｍ  塩化水素ジオキサン溶液１４ｍｌ（５６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後、ろ過し、ろ液を濃縮することで透明液体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ、ＥＩ−ＭＳで、４−フルオロベンズホルミル−１８Ｏと同定した。収量２．８５ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）、収率８２．０％、酸素同位体濃縮度９５．９ａｔｏｍ％１８Ｏ。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ５Ｆ１８Ｏ，ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ１２６．１１  、ｆｏｕｎｄ  １２６．０。
以上のとおり、酸素同位体濃縮度の高い（９０ａｔｏｍ％１８Ｏ以上）４−フルオロベンズホルミル−１８Ｏを、効率的且つ簡便に合成することができた。
以上の反応式を下記式（１０）に示す。
【化１７】
2014051468.tif 000018
【００３７】
＜実施例６＞
式（５）で表される酸素同位体標識カルボニル化合物として、アセチルベンゼン−１８Ｏを合成した。
アセチルモルホリン−１８Ｏ（９８．５ａｔｏｍ％１８Ｏ）１３１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、無水ジエチルエーテル２ｍｌをフラスコに入れ、撹拌中に２．０Ｍフェニルマグネシウムブロミド  ｉｎジエチルエーテル０．５ｍｌ（１ｍｍｏｌ）を滴下し、更に１時間後、４Ｍ塩化水素溶液０．５ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後、ろ過し、ろ液を濃縮することで透明液体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ、ＥＩ−ＭＳで、アセチルベンゼン−１８Ｏと同定した。収量１０７ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）、収率８８．０％、酸素同位体濃縮度９８．１ａｔｏｍ％１８Ｏ。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ８１８Ｏ，ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ１２２．１５、ｆｏｕｎｄ  １２２．０。
以上のとおり、酸素同位体濃縮度の高い（９０ａｔｏｍ％１８Ｏ以上）アセチルベンゼン−１８Ｏを、効率的且つ簡便に合成することができた。
以上の反応式を下記式（１１）に示す。
【化１８】
2014051468.tif 000019
【００３８】
なお、図１〜図４に示したマススペクトルの測定条件は以下の通りである。
分析計  二重収束型質量分析計（ＡＸ５０５Ｗ）
試料導入法  試料直接導入法
イオン化法  電子イオン化法
イオン化電圧  ３０ｅＶ
イオン源温度  ２５０℃
測定モード  ＳＣＡＮ測定
測定質量範囲  Ｍ／Ｚ＝４０〜３００
【図１】
2014051468.tif 000028
【図２】
2014051468.tif 000029
【図３】
2014051468.tif 000030
【図４】
2014051468.tif 000031