(57)【要約】【課題】グルカン合成酵素阻害剤として有用であるピリダジノン誘導体の提供。【解決手段】その多くの実施形態において、本発明により、グルカン合成酵素阻害剤としての置換されたピリダジノン化合物、そのような化合物の調製方法、そのような化合物を１種類以上含む医薬、１種類以上のそのような化合物を含むか、または１種類以上のそのような化合物を他の抗真菌剤とともに含む薬学的処方物の調製方法、ならびに、そのような化合物または薬学的組成物を使用する、グルカン合成酵素が関係している１種類以上の真菌感染の処置、予防、阻害、または緩和方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、グルカン合成酵素阻害剤として有用である新規の化合物、上記化合物を含む薬学的組成物、および真菌感染を処置または予防する方法に関する。１つの実施形態においては、上記化合物は、ピペラジン置換ピリダジノン化合物である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
真菌の細胞壁の生合成に関与している酵素は、抗真菌介入のための魅力的な標的である。これらの酵素は真菌に特有であり、したがって、選択性の高い抗真菌標的を提供する。さらに、細胞壁合成の破壊は、一般的に、完全な壁を欠く細胞の浸透圧不安定性によって誘導される細胞の溶解が原因で、殺菌性応答をもたらす。真菌細胞壁の主要な構造成分は、β（１，３）−結合Ｄ−グルカンポリマーである。これらのポリマーは、真菌細胞の生存に必要な膜内在性タンパク質複合体であるβ（１，３）−Ｄ−グルカン合成酵素によって作製される。グルカン合成酵素の阻害剤として記載された化合物はこれまでに記載されている。非特許文献１を参照のこと。これには、以下の式の３−（２Ｈ）ピリダジノンが開示されている：
【０００３】
【化１】
2014051529.tif 000002
式中の様々な元素は本明細書中で定義される。その系列の例示的な化合物は以下である：
【０００４】
【化２】
2014051529.tif 000003
非特許文献２を参照のこと。これには、ピペラジンプロパノール誘導体が開示されている。その系列の例示的な化合物は以下である：
【０００５】
【化３】
2014051529.tif 000004
非特許文献３を参照のこと。ここで、エンドポイントとしてＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ中での発芽管形成を使用するグルカン合成酵素阻害剤の抗真菌活性についてのアッセイを試験するための、グルカン合成酵素阻害剤として同定された、いくつかの化合物の使用が開示されている。アッセイを試験するために使用される例示的な化合物は以下である：
【０００６】
【化４】
2014051529.tif 000005
Ｇｏｍｅｚ，Ｇｉｌら、ＥＳ  ５４０８１３  １９８５を参照のこと。ここで、降圧剤、β−アドレナリン作用性ブロッカー、潰瘍治療薬として、またはそれらの中間体として有用な薬学的目的の化合物として１，２−ジアジン−３（２Ｈ）−オンが開示されている。そのシリーズの例示的な化合物は以下である：
【０００７】
【化５】
2014051529.tif 000006
Ｐａｕｌｉｎｅ  Ｃ．Ｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｃｏｔｔ  Ｓ．Ｗａｌｋｅｒ、「Ｎｅｗ  Ａｇｅｎｔｓ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ｌｉｆｅ−Ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ  Ｆｕｎｇａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８を参照のこと。ここで、グルカン合成酵素の阻害剤である抗真菌剤が開示されている。これらの抗真菌剤には環状のヘキサペプチドが含まれ、これは、抗真菌化学療法について承認されているもの（カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン）、または臨床開発中のもの（アミノカンディン）のいずれかである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｋａｒｏｌｙｈａｚｙ，Ｌａｓｚｌｏら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｅｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．２００３、第５３巻、Ｎｏ．１０、７３８−７４３
【非特許文献２】Ｋｏｎｄｏｈ，Ｏｓａｍｕら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００５、２８、２１３８−２１４１
【非特許文献３】Ｂｒａｙｍａｎ，Ｔｉｍｏｔｈｙら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００３、第４７巻、Ｎｏ．１０、３３０５−３３１０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明により、新規のクラスの化合物、そのような化合物の調製方法、１つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のそのような化合物と他の抗真菌剤、抗菌剤、およびステロイドの組み合わせを含む薬学的組成物、１つ以上のそのような化合物を含む薬学的処方物の調製方法、ならびに、そのような化合物または薬学的組成物を使用するグルカン合成酵素が関係している１つ以上の疾患の処置、予防、阻害、または改善の方法が提供される。
【００１０】
式Ｉの化合物：
【００１１】
【化６】
2014051529.tif 000007
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、式中：
【００１２】
【化７】
2014051529.tif 000008
は、価数要件によって許容される二重結合または単結合を示し、ただし、ＥがＮである場合には、二重結合が存在し、Ｒ６は存在しない；
ＡはＯまたはＳである；
ＤおよびＥは、独立して、ＣまたはＮである；
ただし、Ｄが炭素である場合には、Ｄは、水素、アルキル、−Ｏアルキル、−Ｎアルキル、または−Ｓアルキルで置換される；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルケノキシルアルキル、およびシクロアルケニオキシルアルキルからなる群より選択される部分である；
ここで、上記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルケノキシルアルキル、シクロアルケニオキシルアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−ＮＲ９２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１６、および−Ｎ＝Ｃ＝Ｏからなる群より別々に選択される；
Ｙは存在しても、存在していなくてもよく；あるいは、
Ｙは、
【００１３】
【化８】
2014051529.tif 000009
であり、ただし、ＹがＯである場合は、Ｙ−Ｒ４は一緒になって、以下の式のアルコキシルではない：
【００１４】
【化９】
2014051529.tif 000010
式中、ＣＨ２Ｒ１１および−ＯＲ１０は、これらが結合したＣＨとともに、ヘテロシクリルを形成し、これは、アルキルおよびアリールからなる群より選択される、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されるか、あるいは：
式中Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は、ヒドロキシルまたはブチルアミンである；
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルケニル−Ｏ−アルキル、アルコキシアルケニル、アルケニル−Ｏ−アルケニル、アルキニル−Ｏ−アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキル−Ｓ−アルキル、アルケニル−Ｓ−アルキル、アルキル−Ｓ−アルケニル、アルケニル−Ｓ−アルケニル、アルキル−ＳＯ−アルキル、アルケニル−ＳＯ−アルキル、アルキル−ＳＯ−アルケニル、アルケニル−ＳＯ−アルケニル、アルキル−ＳＯ２−アルキル、アルケニル−ＳＯ２−アルキル、アルキル−ＳＯ２−アルケニル、アルケニル−ＳＯ２−アルケニル、アルキル−ＮＲ９−アルキル、アルケニル−ＮＲ９−アルキル、アルキル−ＮＲ９−アルケニル、アルケニル−ＮＲ９−アルケニル、アルキル−ＣＯ２−アルキル、アルケニル−ＣＯ２−アルキル、アルキル−ＣＯ２−アルケニル、アルケニル−ＣＯ２−アルケニル、アルキル−Ｏ２Ｃ−アルキル、アルケニル−Ｏ２Ｃ−アルキル、アルキル−Ｏ２Ｃ−アルケニル、アルケニル−Ｏ２Ｃ−アルケニル、アルキル−ＮＣＯ−アルキル、アルケニル−ＮＣＯ−アルキル、アルキル−ＮＣＯ−アルケニル、アルケニル−ＮＣＯ−アルケニル、アルキル−ＣＯＮ−アルキル、アルケニル−ＣＯＮ−アルキル、アルキル−ＣＯＮ−アルケニル、アルケニル−ＣＯＮ−アルケニル、アルキル−ＮＣＯＮ−アルキル、アルケニル−ＮＣＯＮ−アルキル、アルキル−ＮＣＯＮ−アルケニル、アルケニル−ＮＣＯＮ−アルケニル、アルキル−ＣＯ−アルキル、アルケニル−ＣＯ−アルキル、アルキル−ＣＯ−アルケニル、アルケニル−ＣＯ−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロアリールアルキル、スピロヘテロアリールアルケニル、スピロヘテロシクレニルアルキル、スピロヘテロシクレニルアルケニル、スピロヘテロシクリルアルキル、スピロヘテロシクリルアルケニル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキルアルキル、スピロシクロアルキルアルケニル、スピロシクレニル、スピロシクレニルアルキル、スピロシクレニルアルケニル、スピロアリール、スピロアリールアルキル、スピロアリールアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、へテロシクレニルアルキルヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキルアルキル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキルである；
ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルケニル−Ｏ−アルキル、アルコキシアルケニル、アルケニル−Ｏ−アルケニル、アルキニル−Ｏ−アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキル−Ｓ−アルキル、アルケニル−Ｓ−アルキル、アルキル−Ｓ−アルケニル、アルケニル−Ｓ−アルケニル、アルキル−ＳＯ−アルキル、アルケニル−ＳＯ−アルキル、アルキル−ＳＯ−アルケニル、アルケニル−ＳＯ−アルケニル、アルキル−ＳＯ２−アルキル、アルケニル−ＳＯ２−アルキル、アルキル−ＳＯ２−アルケニル、アルケニル−ＳＯ２−アルケニル、アルキル−ＮＲ９−アルキル、アルケニル−ＮＲ９−アルキル、アルキル−ＮＲ９−アルケニル、アルケニル−ＮＲ９−アルケニル、アルキル−ＣＯ２−アルキル、アルケニル−ＣＯ２−アルキル、アルキル−ＣＯ２−アルケニル、アルケニル−ＣＯ２−アルケニル、アルキル−Ｏ２Ｃ−アルキル、アルケニル−Ｏ２Ｃ−アルキル、アルキル−Ｏ２Ｃ−アルケニル、アルケニル−Ｏ２Ｃ−アルケニル、アルキル−ＮＣＯ−アルキル、アルケニル−ＮＣＯ−アルキル、アルキル−ＮＣＯ−アルケニル、アルケニル−ＮＣＯ−アルケニル、アルキル−ＣＯＮ−アルキル、アルケニル−ＣＯＮ−アルキル、アルキル−ＣＯＮ−アルケニル、アルケニル−ＣＯＮ−アルケニル、アルキル−ＮＣＯＮ−アルキル、アルケニル−ＮＣＯＮ−アルキル、アルキル−ＮＣＯＮ−アルケニル、アルケニル−ＮＣＯＮ−アルケニル、アルキル−ＣＯ−アルキル、アルケニル−ＣＯ−アルキル、アルキル−ＣＯ−アルケニル、アルケニル−ＣＯ−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロアリールアルキル、スピロヘテロアリールアルケニル、スピロヘテロシクレニルアルキル、スピロヘテロシクレニルアルケニル、スピロヘテロシクリルアルキル、スピロヘテロシクリルアルケニル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキルアルキル、スピロシクロアルキルアルケニル、スピロシクレニル、スピロシクレニルアルキル、スピロシクレニルアルケニル、スピロアリール、スピロアリールアルキル、スピロアリールアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキルアルキル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキルは、非置換であってよく、また、以下からなる群より別々に選択される少なくとも１つの部分で置換され得る：アルキル、アルケニル、アリール、ＯＲ９、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキルＣＯ２アルキル−、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、チオヒドロキシアルキル、チオヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＳｉＲ９３、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＲ９２、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ９２、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ９２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、
【００１５】
【化１０】
2014051529.tif 000011
、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、またはＣＯＮＲ９Ｒ１６；ここで、上記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、チオヒドロキシアルキル、チオヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、上記部分はそれぞれＲ９から別々に選択される；
Ｚは、式Ｉの親となる環にそのいずれかの末端で結合したリンカーであり、ここで、上記リンカーは以下からなる群より選択される：
【００１６】
【化１１】
2014051529.tif 000012
式中、
ｎは１から４であり、
ｐは０から２であり、
ｑは１から３である；
Ｒ５は、
【００１７】
【化１２】
2014051529.tif 000013
、−ＣＲ９２、−ＳＯ２ＮＲ１３−アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、上記
【００１８】
【化１３】
2014051529.tif 000014
または−ＣＲ９２−はそれぞれ、一方の末端でＺに結合し、そして第２の末端は同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され、それぞれの部分は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、−ＯＲ９、および−ＮＲ９２からなる群より別々に選択され、
さらに、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、またはヘテロアリールアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、−ＯＲ９、アルキルＯＲ９、アルキルＣＯ２Ｒ９、アルキルＮＲ１６ＣＯＲ９、アルキルＮＲ１６ＣＯＮＲ９、アルキルＳＯ２Ｒ９、アルキルＣＯＲ９、アルキルＳＯ２ＮＲ９２、アルキルＮＲ９２、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルＳＲ９、アルキルＳＯＲ９、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ９２、−ＮＲ１６ＳＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ９２、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ９２、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＲ１３、
【００１９】
【化１４】
2014051529.tif 000015
からなる群より別々に選択されるか；
あるいは、Ｒ６がＨではないという条件で、Ｙ−Ｒ４は一緒にＨであり；また、Ｚが
【００２０】
【化１５】
2014051529.tif 000016
であり、Ｒ８がＨではないという条件で、Ｙ−Ｒ４は一緒にＨであり、Ｒ６はＨである；
あるいは、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ５が−ＳＯ２−である場合は、Ｒ４およびＲ５上の第２の末端置換基は、一緒に、−アルキル−、−アルケニル−、−アルキル−ＮＨ−、または−アルケニル−ＮＨ−であり、それらが結合した−Ｏ−および−ＳＯ２−基とともに環を形成する；
あるいは、Ｒ３が−ＯＲ９置換基を有している基であり、Ｙが−Ｏ−である場合には、Ｒ４およびＲ３のＲ９部分が一緒に２価のアルキル基であり、それらが結合した−Ｏ−原子とともに環を形成する；
あるいは、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ５が−ＳＯ２−である場合には、Ｒ４およびＲ５の第２の末端置換基は一緒に、−アルキル−フェニレン−アルキル−ＮＲ１３−基または−アルキル−フェニレン−アルキル−基であり、それらが結合した−Ｏ−および−ＳＯ２−基とともに環を形成する；
あるいは、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ５が−ＳＯ２−である場合には、Ｒ４およびＲ５の第２の末端置換基は、一緒に、−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−基または−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−ＮＲ１３−基であり、それらが結合した−Ｏ−および−ＳＯ２−基とともに環を形成する；
あるいは、ＺとＲ５が一緒に、以下であり：
【００２１】
【化１６】
2014051529.tif 000017
式中、
ｒが１または２であり；
ｓが０または１であり：
あるいは、−Ｙ−Ｒ４、−ＺＲ５と、それらが結合した炭素が以下の基を形成し：
【００２２】
【化１７】
2014051529.tif 000018
式中、Ｊは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１３である；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、アリールアルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルキルアルコキシル、シクロアルケノキシル、シクロアルケノキシルアルキル、シクロアルケニオキシルアルキル、−ＮＲ９２、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＮＲ１６ＣＯＮ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、または−ＣＯＮＲ９Ｒ１６である；
式中、上記アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、アリールアルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルキルアルコキシル、シクロアルケノキシル、シクロアルケノキシルアルキル、シクロアルケニオキシルアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−ＮＲ９２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１６、および−ＮＲ１６ＣＯＮ（Ｒ１７）２からなる群より別々に選択される；
Ｒ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群より別々に選択される；
Ｒ８は、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分であり、それぞれの部分は、Ｈ、アリール、アリールアルキル、アルキル、
【００２３】
【化１８】
2014051529.tif 000019
、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、アルケニル、アルキニル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−ＮＲ９２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＮＲ１６ＣＯＮ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、および−ＣＯＮＲ９Ｒ１６からなる群より別々に選択され、
式中、上記アリール、アリールアルキル、アルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−ＮＲ９２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１６、および−ＮＲ１６ＣＯＮ（Ｒ１７）２からなる群より別々に選択される；
Ｒ９は、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分であり、それぞれの部分は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルキル、アルケニルチオアルケニル、アルコキシルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アルコキシアリール、トリハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルキル、ジハロアルケニル、モノハロアルキル、およびモノハロアルケニルからなる群より別々に選択される；
ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、およびアルコキシアリールはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ１２）２、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アルケニル、シクレニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＣＯ２Ｒ１９、
【００２４】
【化１９】
2014051529.tif 000020
、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１６ＣＯＮ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、トリハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、モノハロアルコキシ、
【００２５】
【化２０】
2014051529.tif 000021
からなる群より別々に選択され、
さらに式中、２つのＲ９部分がＮに結合している場合には、２つのＲ９部分は、それらが結合したＮとともに、４から７員のヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環を形成することができ、ここで、上記環メンバーの１つまたは２つが、互いに隣接するヘテロ原子が存在しないという条件で、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１８−であり得る；そしてここで、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環は、任意に、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、および−ＮＲ１６からなる群より別々に選択される置換基によって、１個または２個の環炭素原子上で置換されるか、または同じ炭素上の２つの水素原子が＝Ｏによって置き換えられる；
Ｒ１２はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より別々に選択される；
Ｒ１３はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より別々に選択される；
Ｒ１４は、アルキルまたはアルコキシである；
Ｒ１５は、アリール、アリールアルキル、−Ｎ（Ｒ１３）−アリール、−Ｎ（Ｒ１３）−アルキルアリール、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−アルキルアリールである；
Ｒ１６は、Ｈおよびアルキルからなる群より別々に選択される
Ｒ１７は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＲ１７、または−ＣＯＮ（Ｒ１７）２である；
Ｒ１９はそれぞれ、Ｈ、アルキル、およびアリールアルキルからなる群より別々に選択される；
Ｒ２０はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より別々に選択される；
ただし、式１には表Ａの化合物は含まれない：
【表Ａ−１】
2014051529.tif 000022
【００２６】
【表Ａ−２】
2014051529.tif 000023
【００２７】
【表Ａ−３】
2014051529.tif 000024
【００２８】
【表Ａ−４】
2014051529.tif 000025
【００２９】
【表Ａ−５】
2014051529.tif 000026
【００３０】
【表Ａ−６】
2014051529.tif 000027
【００３１】
【表Ａ−７】
2014051529.tif 000028
【００３２】
【表Ａ−８】
2014051529.tif 000029
【００３３】
【表Ａ−９】
2014051529.tif 000030
【００３４】
【表Ａ−１０】
2014051529.tif 000031
【００３５】
【表Ａ−１１】
2014051529.tif 000032
【００３６】
【表Ａ−１２】
2014051529.tif 000033
【００３７】
【表Ａ−１３】
2014051529.tif 000034
【００３８】
【表Ａ−１４】
2014051529.tif 000035
【００３９】
【表Ａ−１５】
2014051529.tif 000036
【００４０】
【表Ａ−１６】
2014051529.tif 000037
【００４１】
【表Ａ−１７】
2014051529.tif 000038
【００４２】
【表Ａ−１８】
2014051529.tif 000039
【００４３】
【表Ａ−１９】
2014051529.tif 000040
【００４４】
【表Ａ−２０】
2014051529.tif 000041
【００４５】
【表Ａ−２１】
2014051529.tif 000042
【００４６】
本発明はまた、式Ｉの１つ以上の化合物と薬学的に許容される担体を含む、ヒトまたは獣医学的に使用される薬学的組成物にも関する。
【００４７】
本発明はまた、式Ｉの１つ以上の化合物と１つ以上の他の抗真菌剤の組み合わせを、薬学的に許容される担体とともに、または薬学的に許容される担体を伴わずに含むヒトにまたは獣医学的に使用される薬学的組成物にも関する。
【００４８】
本発明はまた、植物における真菌類病原体の増殖の処置または予防方法、および無生物表面上での真菌の増殖を減少させるかまたは排除する方法にも関する。この方法には、上記植物または表面に式Ｉの化合物を塗布する工程が含まれる。
【００４９】
本発明はまた、式Ｉの１つ以上の化合物を上記表面に塗布することによる、無生物表面上での真菌類病原体の増殖の処置または予防方法にも関する。
【００５０】
さらに、本発明は、他の抗真菌剤を式Ｉの化合物とともに塗布することによる、無生物表面上での真菌類病原体の増殖の処置または予防方法に関する。
【００５１】
本発明はまた、式Ｉの１つ以上の化合物と薬学的に許容される担体を含む、ヒトにまたは獣医学に使用される薬学的組成物を投与することによる、真菌類病原体の処置方法に関する。
【００５２】
本発明はまた、真菌感染を処置または予防するための医薬の調製のための、式Ｉのグルカン合成酵素阻害剤の使用にも関する。
【００５３】
本発明はまた、式Ｉの１つ以上の化合物と１つ以上の他の抗真菌剤の組み合わせを投与することによる、真菌感染の処置または予防方法にも関する。
【００５４】
さらに、本発明は、薬学的に許容される担体中に式Ｉの１つ以上の化合物と１つ以上の他の抗真菌剤とを含む、ヒト用のまたは獣医学的な薬学的組成物を投与することによる、真菌感染の処置または予防方法に関する。薬学的に許容される担体中の式Ｉの１つ以上の化合物を含む１つの容器と、薬学的に許容される担体の中に１つ以上の他の抗真菌剤を含む別の容器を含む単一のパッケージを含む、式Ｉの化合物と他の抗真菌剤（これらは、これらの組み合わせが治療上有効であるような量で存在する）を有しているキットを調製する方法もまた意図される。
【００５５】
また、本発明は、１つ以上のグルカン合成酵素を阻害する方法に関し、この方法は、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、そのような阻害が必要な患者に投与する工程を含む。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化４４７】
2014051529.tif 000043
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグであって、式中：
【化４４８】
2014051529.tif 000044
は、価数要件によって許容される二重結合または単結合を示し、ただし、ＥがＮである場合には、二重結合が存在し、Ｒ６は存在しない；
ＡはＯまたはＳである；
ＤおよびＥは、独立して、ＣまたはＮである；
ただし、Ｄが炭素である場合には、Ｄは、水素、アルキル、−Ｏアルキル、−Ｎアルキル、または−Ｓアルキルで置換される；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルケノキシルアルキル、およびシクロアルケニオキシルアルキルからなる群より選択される部分である；
ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルケノキシルアルキル、シクロアルケニオキシルアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得置換され得、それぞれの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−ＮＲ９２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１６、および−Ｎ＝Ｃ＝Ｏからなる群より別々に選択される；
Ｙは存在しても、存在しなくてもよく；あるいは、
Ｙは、
【化４４９】
2014051529.tif 000045
であり、ただし、ＹがＯである場合は、Ｙ−Ｒ４は一緒になって、以下の式のアルコキシルではない：
【化４５０】
2014051529.tif 000046
式中、−ＣＨ２Ｒ１１および−ＯＲ１０は、これらが結合したＣＨとともに、ヘテロシクリルを形成し、これは、アルキルおよびアリールからなる群より選択される、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されるか、あるいは：
式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は、ヒドロキシルまたはブチルアミンである；
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルケニル−Ｏ−アルキル、アルコキシアルケニル、アルケニル−Ｏ−アルケニル、アルキニル−Ｏ−アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキル−Ｓ−アルキル、アルケニル−Ｓ−アルキル、アルキル−Ｓ−アルケニル、アルケニル−Ｓ−アルケニル、アルキル−ＳＯ−アルキル、アルケニル−ＳＯ−アルキル、アルキル−ＳＯ−アルケニル、アルケニル−ＳＯ−アルケニル、アルキル−ＳＯ２−アルキル、アルケニル−ＳＯ２−アルキル、アルキル−ＳＯ２−アルケニル、アルケニル−ＳＯ２−アルケニル、アルキル−ＮＲ９−アルキル、アルケニル−ＮＲ９−アルキル、アルキル−ＮＲ９−アルケニル、アルケニル−ＮＲ９−アルケニル、アルキル−ＣＯ２−アルキル、アルケニル−ＣＯ２−アルキル、アルキル−ＣＯ２−アルケニル、アルケニル−ＣＯ２−アルケニル、アルキル−Ｏ２Ｃ−アルキル、アルケニル−Ｏ２Ｃ−アルキル、アルキル−Ｏ２Ｃ−アルケニル、アルケニル−Ｏ２Ｃ−アルケニル、アルキル−ＮＣＯ−アルキル、アルケニル−ＮＣＯ−アルキル、アルキル−ＮＣＯ−アルケニル、アルケニル−ＮＣＯ−アルケニル、アルキル−ＣＯＮ−アルキル、アルケニル−ＣＯＮ−アルキル、アルキル−ＣＯＮ−アルケニル、アルケニル−ＣＯＮ−アルケニル、アルキル−ＮＣＯＮ−アルキル、アルケニル−ＮＣＯＮ−アルキル、アルキル−ＮＣＯＮ−アルケニル、アルケニル−ＮＣＯＮ−アルケニル、アルキル−ＣＯ−アルキル、アルケニル−ＣＯ−アルキル、アルキル−ＣＯ−アルケニル、アルケニル−ＣＯ−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロアリールアルキル、スピロヘテロアリールアルケニル、スピロヘテロシクレニルアルキル、スピロヘテロシクレニルアルケニル、スピロヘテロシクリルアルキル、スピロヘテロシクリルアルケニル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキルアルキル、スピロシクロアルキルアルケニル、スピロシクレニル、スピロシクレニルアルキル、スピロシクレニルアルケニル、スピロアリール、スピロアリールアルキル、スピロアリールアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、へテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキルアルキル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキルである；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルケニル−Ｏ−アルキル、アルコキシアルケニル、アルケニル−Ｏ−アルケニル、アルキニル−Ｏ−アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキル−Ｓ−アルキル、アルケニル−Ｓ−アルキル、アルキル−Ｓ−アルケニル、アルケニル−Ｓ−アルケニル、アルキル−ＳＯ−アルキル、アルケニル−ＳＯ−アルキル、アルキル−ＳＯ−アルケニル、アルケニル−ＳＯ−アルケニル、アルキル−ＳＯ２−アルキル、アルケニル−ＳＯ２−アルキル、アルキル−ＳＯ２−アルケニル、アルケニル−ＳＯ２−アルケニル、アルキル−ＮＲ９−アルキル、アルケニル−ＮＲ９−アルキル、アルキル−ＮＲ９−アルケニル、アルケニル−ＮＲ９−アルケニル、アルキル−ＣＯ２−アルキル、アルケニル−ＣＯ２−アルキル、アルキル−ＣＯ２−アルケニル、アルケニル−ＣＯ２−アルケニル、アルキル−Ｏ２Ｃ−アルキル、アルケニル−Ｏ２Ｃ−アルキル、アルキル−Ｏ２Ｃ−アルケニル、アルケニル−Ｏ２Ｃ−アルケニル、アルキル−ＮＣＯ−アルキル、アルケニル−ＮＣＯ−アルキル、アルキル−ＮＣＯ−アルケニル、アルケニル−ＮＣＯ−アルケニル、アルキル−ＣＯＮ−アルキル、アルケニル−ＣＯＮ−アルキル、アルキル−ＣＯＮ−アルケニル、アルケニル−ＣＯＮ−アルケニル、アルキル−ＮＣＯＮ−アルキル、アルケニル−ＮＣＯＮ−アルキル、アルキル−ＮＣＯＮ−アルケニル、アルケニル−ＮＣＯＮ−アルケニル、アルキル−ＣＯ−アルキル、アルケニル−ＣＯ−アルキル、アルキル−ＣＯ−アルケニル、アルケニル−ＣＯ−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロヘテロアリールアルキル、スピロヘテロアリールアルケニル、スピロヘテロシクレニルアルキル、スピロヘテロシクレニルアルケニル、スピロヘテロシクリルアルキル、スピロヘテロシクリルアルケニル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキルアルキル、スピロシクロアルキルアルケニル、スピロシクレニル、スピロシクレニルアルキル、スピロシクレニルアルケニル、スピロアリール、スピロアリールアルキル、スピロアリールアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキルアルキル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキルは、非置換であってよく、また、以下からなる群より別々に選択される少なくとも１つの部分で別々に置換され得る：アルキル、アルケニル、アリール、ＯＲ９、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキルＣＯ２アルキル−、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、チオヒドロキシアルキル、チオヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＳｉＲ９３、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＲ９２、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ９２、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ９２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、
【化４５１】
2014051529.tif 000047
、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、またはＣＯＮＲ９Ｒ１６；ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、シクロアルキル、シクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、チオヒドロキシアルキル、チオヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、該部分はそれぞれＲ９から別々に選択される；
Ｚは、式Ｉの親となる環にそのいずれかの末端で結合したリンカーであり、ここで、該リンカーは以下からなる群より選択される：
【化４５２】
2014051529.tif 000048
式中、
ｎは１から４であり、
ｐは０から２であり、
ｑは１から３である；
Ｒ５は、
【化４５３】
2014051529.tif 000049
、−ＣＲ９２、−ＳＯ２ＮＲ１３−アルキル−Ｃ（Ｏ）−アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該
【化４５４】
2014051529.tif 000050
または−ＣＲ９２−はそれぞれ、一方の末端でＺに結合し、そして第２の末端は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され、それぞれの部分は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、−ＯＲ９、および−ＮＲ９２からなる群より別々に選択され、さらに、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、またはヘテロアリールアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、−ＯＲ９、アルキルＯＲ９、アルキルＣＯ２Ｒ９、アルキルＮＲ１６ＣＯＲ９、アルキルＮＲ１６ＣＯＮＲ９、アルキルＳＯ２Ｒ９、アルキルＣＯＲ９、アルキルＳＯ２ＮＲ９２、アルキルＮＲ９２、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルＳＲ９、アルキルＳＯＲ９、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ９２、−ＮＲ１６ＳＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ９２、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ９２、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＲ１３、
【化４５５】
2014051529.tif 000051
からなる群より別々に選択されるか；
あるいは、Ｒ６がＨではという条件で、Ｙ−Ｒ４は一緒にＨであり；また、Ｚが
【化４５６】
2014051529.tif 000052
であり、Ｒ８がＨではないという条件で、Ｙ−Ｒ４は一緒にＨであり、Ｒ６はＨである；
あるいは、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ５が−ＳＯ２−であるという条件で、Ｒ４およびＲ５上の第２の末端置換基は、一緒に、−アルキル−、−アルケニル−、−アルキル−ＮＨ−、または−アルケニル−ＮＨ−であり、それらが結合した−Ｏ−および−ＳＯ２−基とともに環を形成する；
あるいは、Ｒ３が−ＯＲ９置換基を有している基であり、Ｙが−Ｏ−である場合には、Ｒ４およびＲ３基のＲ９部分が一緒に２価のアルキル基であり、それらが結合した−Ｏ−原子とともに環を形成する；
あるいは、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ５が−ＳＯ２−である場合には、Ｒ４およびＲ５の第２の末端置換基は一緒に、−アルキル−フェニレン−アルキル−ＮＲ１３−基または−アルキル−フェニレン−アルキル−基であり、それらが結合した−Ｏ−および−ＳＯ２−基とともに環を形成する；
あるいは、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ５が−ＳＯ２−である場合には、Ｒ４およびＲ５の第２の末端置換基は、一緒に、−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−基または−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−ＮＲ１３−基であり、それらが結合した−Ｏ−および−ＳＯ２−基とともに環を形成する；
あるいは、ＺとＲ５が一緒に、以下であり：
【化４５７】
2014051529.tif 000053
式中、
ｒが１または２であり；
ｓが０または１であり：
または、−Ｙ−Ｒ４、−ＺＲ５と、それらが結合した炭素は以下の基を形成し：
【化４５８】
2014051529.tif 000054
式中、Ｊは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１３−である；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、アリールアルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルキルアルコキシル、シクロアルケノキシル、シクロアルケノキシルアルキル、シクロアルケニオキシルアルキル、−ＮＲ９２、−ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＮＲ１６ＣＯＮ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、または−ＣＯＮＲ９Ｒ１６である；
式中、該アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アリールアルコキシルアルキル、アリールアルコキシルアルケニル、アリールアルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルコキシルアルキル、シクロアルコキシルアルケニル、シクロアルキルアルコキシル、シクロアルケノキシル、シクロアルケノキシルアルキル、シクロアルケニオキシルアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−ＮＲ９２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１６、および−ＮＲ１６ＣＯＮ（Ｒ１７）２からなる群より別々に選択される；
Ｒ７はそれぞれ、Ｈおよびアルキルからなる群より別々に選択される；
Ｒ８は、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分であり、それぞれの部分は、Ｈ、アリール、アリールアルキル、アルキル、
【化４５９】
2014051529.tif 000055
、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、アルケニル、アルキニル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−ＮＲ９２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＮＲ１６ＣＯＮ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、および−ＣＯＮＲ９Ｒ１６からなる群より別々に選択され、
式中、該アリール、アリールアルキル、アルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、アルケニル、およびアルキニルはそれぞれ非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−ＮＲ９２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１６、および−ＮＲ１６ＣＯＮ（Ｒ１７）２からなる群より別々に選択される；
Ｒ９は、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分であり、それぞれの部分は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルキル、アルケニルチオアルケニル、アルコキシルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アルコキシアリール、トリハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルキル、ジハロアルケニル、モノハロアルキル、およびモノハロアルケニルからなる群より別々に選択される；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、およびアルコキシアリールはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ１２）２、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アルケニル、シクレニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクレニル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−ＣＯ２Ｒ１９、
【化４６０】
2014051529.tif 000056
、−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１６ＣＯＮ（Ｒ１７）２、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、トリハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、モノハロアルコキシ、
【化４６１】
2014051529.tif 000057
からなる群より別々に選択され、
さらに式中、２つのＲ９部分がＮに結合している場合には、２つのＲ９部分は、それらが結合したＮとともに、４から７員のヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環を形成し得、ここで、該環員の１つまたは２つは、互いに隣接するヘテロ原子が存在しないという条件で、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１８−であり得；そしてここで、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環は、任意に、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、および−ＮＲ１６からなる群より別々に選択される置換基によって、１個または２個の環炭素原子上で置換されるか、あるいは同じ炭素上の２つの水素原子が＝Ｏによって置き換えられる；
Ｒ１２はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アリール、およびアリールアルキルからなる群より別々に選択される；
Ｒ１３はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より別々に選択される；
Ｒ１４は、アルキルまたはアルコキシである；
Ｒ１５は、アリール、アリールアルキル、−Ｎ（Ｒ１３）−アリール、−Ｎ（Ｒ１３）−アルキルアリール、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−アルキルアリールである；
Ｒ１６は、Ｈおよびアルキルからなる群より別々に選択される
Ｒ１７は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＲ１７、または−ＣＯＮ（Ｒ１７）２である；
Ｒ１９はそれぞれ、Ｈ、アルキル、およびベンジルからなる群より別々に選択される；
Ｒ２０はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より別々に選択される；
ただし、式１には表Ａの化合物は含まれない：
【表Ａ−２２】
2014051529.tif 000058
【表Ａ−２３】
2014051529.tif 000059
【表Ａ−２４】
2014051529.tif 000060
【表Ａ−２５】
2014051529.tif 000061
【表Ａ−２６】
2014051529.tif 000062
【表Ａ−２７】
2014051529.tif 000063
【表Ａ−２８】
2014051529.tif 000064
【表Ａ−２９】
2014051529.tif 000065
【表Ａ−３０】
2014051529.tif 000066
【表Ａ−３１】
2014051529.tif 000067
【表Ａ−３２】
2014051529.tif 000068
【表Ａ−３３】
2014051529.tif 000069
【表Ａ−３４】
2014051529.tif 000070
【表Ａ−３５】
2014051529.tif 000071
【表Ａ−３６】
2014051529.tif 000072
【表Ａ−３７】
2014051529.tif 000073
【表Ａ−３８】
2014051529.tif 000074
【表Ａ−３９】
2014051529.tif 000075
【表Ａ−４０】
2014051529.tif 000076
【表Ａ−４１】
2014051529.tif 000077
【表Ａ−４２】
2014051529.tif 000078
（項目２）
ＡがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＤがＮである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ＥがＣである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ＹがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｙが
【化４６２】
2014051529.tif 000079
である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｙが、−Ｓ−、
【化４６３】
2014051529.tif 000080
である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｙが存在しない、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｚが
【化４６４】
2014051529.tif 000081
である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ５が
【化４６５】
2014051529.tif 000082
、−ＣＲ９２−、またはヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ５が
【化４６６】
2014051529.tif 000083
である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ５が
【化４６７】
2014051529.tif 000084
である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ５が−ＣＲ９２−である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
ＥがＣであり、Ｒ６がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
以下の構造：
【化４６８】
2014051529.tif 000085
（式中：
Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ５は−ＳＯ２−であり、そしてＲ４とＲ５上の第２の末端置換基とは、一緒に、−アルキル−、−アルケニル−、−アルキル−ＮＨ−、または−アルケニル−ＮＨ−であり、それらが結合した−Ｏ−および−ＳＯ２−基とともに環を形成するか；
あるいは、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ５は−ＳＯ２−であり、そしてＲ４とＲ５の第２の末端置換基とは一緒に、−アルキル−フェニレン−アルキル−ＮＲ１３−基または−アルキル−フェニレン−アルキル−基であり、それらが結合した−Ｏ−および−ＳＯ２−基とともに環を形成する；
あるいは、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ５が−ＳＯ２−である場合には、Ｒ４とＲ５の第２の末端置換基とは、一緒に、−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−基または−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−ＮＲ１３−基であり、それらが結合した−Ｏ−および−ＳＯ２−基とともに環を形成する）
を有している、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
以下の構造：
【化４６９】
2014051529.tif 000086
（式中：
Ｒ３は、モノハロ−フェニルまたはジハロ−フェニルであり；
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたベンジル、または任意に置換されたベンゾ縮合シクロアルキルであり；
Ｒ５は、−ＳＯ２−であり、ここで、前記第２の末端置換基は、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルであるか；あるいは、−Ｎ（Ｒ９）２であり、ここで、１つのＲ９がＨであり、そしてその他は、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであるか；
あるいは、Ｒ４とＲ５上の第２の末端置換基とは、一緒に、−アルケニル−である）
を有している、項目１に記載の化合物
（項目１７）
以下からなる群より選択される、項目１に記載の化合物：
【化４７０】
2014051529.tif 000087
【化４７１】
2014051529.tif 000088
（項目１８）
以下からなる群より選択される、項目１に記載の化合物：
【化４７２】
2014051529.tif 000089
（項目１９）
真菌感染の処置または予防方法であって、有効量の項目１に記載の化合物をそのような処置が必要な動物または植物に投与する工程を含む方法。
（項目２０）
真菌感染の処置または予防方法であって、有効量の項目１７に記載の化合物をそのような処置が必要な動物または植物に対して投与する工程を含む方法。
（項目２１）
治療有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、薬学的組成物。
（項目２２）
項目１に記載の化合物とは異なる１種類以上の抗真菌剤をさらに含む、項目２１に記載の薬学的組成物。
（項目２３）
前記１種類以上の抗真菌剤が、アゾール、エキノキャンディン、ポリエン、アリルアミン、チオカルバメート、ニッコマイシン、プラディマイシン、５−フルオロシトシン、オキサボロール、シクロピロキソールアミン、グリセオフルビン、およびモルホリンからなる群より選択される、項目２２に記載の薬学的組成物。
（項目２４）
前記１種類以上の抗真菌剤が、フルコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アンホテリシンＢ、アンホテリシンＢのリポソーム処方物、ナイスタチン、テルビナフィン、トルナフテート、シクロピロキソールアミン、グリセオフルビン、およびフェンプロピモルフからなる群より選択される、項目２２に記載の薬学的組成物。
（項目２５）
項目１で定義された少なくとも１つの化合物が、酵母または糸状菌類による感染を処置または予防するために使用される、項目１９に記載の方法。
（項目２６）
酵母が
【化４７３−１】
2014051529.tif 000090
からなる群より選択されるか、または糸状菌類が、
【化４７３−２】
2014051529.tif 000091
からなる群より選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記動物が、哺乳類、魚類、鳥類、甲殻類、爬虫類である、項目１９に記載の方法。
（項目２８）
前記動物がヒトである、項目１９に記載の方法。
（項目２９）
項目１で定義された少なくとも１つの化合物を前記植物に塗布する工程を含む、植物における真菌類病原体の増殖の処置または予防方法。
（項目３０）
項目１で定義された少なくとも１つの化合物が真菌感染を処置または予防するために使用され、前記真菌感染に以下：
【化４７４】
2014051529.tif 000092
【化４７５】
2014051529.tif 000093
を含む、項目１９に記載の方法。
（項目３１）
薬学的に許容される担体中の項目１で定義された１つ以上の化合物を含む１つの容器と、薬学的に許容される担体中に１種類以上のさらに別の抗真菌剤をそれぞれ含む１つ以上の別の容器とを、単一のパッケージ中に含む、真菌感染を処置または予防するためのキット。
（項目３２）
真菌感染の処置または予防方法であって、有効量の項目２１で定義された薬学的組成物をそのような処置が必要な動物または植物に投与する工程を含む方法、。
（項目３３）
真菌感染の処置または予防方法であって、有効量の項目２２で定義された薬学的組成物をそのような処置が必要な動物または植物に投与する工程を方法。。
（項目３４）
真菌感染の処置または予防方法であって、有効量の項目２３で定義された薬学的組成物をそのような処置が必要な動物または植物に投与する工程を含む方法。
（項目３５）
無生物表面上での真菌類病原体の増殖の処置または予防方法であって、項目１に記載の１つ以上の化合物を該表面に塗布する工程を含む、方法。
（項目３６）
他の抗真菌剤をさらに含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
１つ以上のグルカン合成酵素を阻害する方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、そのような阻害が必要な患者に投与する工程を含む方法。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態においては、本発明により、構造式Ｉによって示される新規の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが提供される。ここで、式中の様々な部分は、式Ｉの化合物に上記に列挙された表Ａの化合物が含まれないとの条件で、上記に記載されたとおりである。
【００５７】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＡはＯである。
【００５８】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＤはＮまたはＣである。
【００５９】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＤはＮである。
【００６０】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＤはＣである。
【００６１】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＥはＣである。
【００６２】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＹは：
【００６３】
【化２１】
2014051529.tif 000094
であるか、または存在しない。
【００６４】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＹはＳである。
【００６５】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＹはＯである。
【００６６】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＹは：
【００６７】
【化２２】
2014051529.tif 000095
である。
【００６８】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＹは：
【００６９】
【化２３】
2014051529.tif 000096
である。
【００７０】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＹは：
【００７１】
【化２４】
2014051529.tif 000097
である。
【００７２】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＹは存在しない。
【００７３】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＺは：
【００７４】
【化２５】
2014051529.tif 000098
である。
【００７５】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＺは：
【００７６】
【化２６】
2014051529.tif 000099
である。
【００７７】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＺは：
【００７８】
【化２７】
2014051529.tif 000100
である。
【００７９】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＺは：
【００８０】
【化２８】
2014051529.tif 000101
である。
【００８１】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＲ５は：
【００８２】
【化２９】
2014051529.tif 000102
−ＣＲ９２−、またはヘテロアリールである。
【００８３】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＲ５は：
【００８４】
【化３０】
2014051529.tif 000103
である。
【００８５】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＲ５は：
【００８６】
【化３１】
2014051529.tif 000104
である。
【００８７】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＲ５は−ＣＲ９２−である。
【００８８】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＲ５はヘテロアリールである。
【００８９】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＥはＣであり、そしてＲ６はＨである。
【００９０】
別の実施形態においては、式Ｉ中のＤはＮであり、ＥはＣであり、二重結合がＤとＥの間に存在し、そしてＲ６はＨである。
【００９１】
別の実施形態においては、本発明により式Ａの化合物：
【００９２】
【化３２】
2014051529.tif 000105
、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが開示される。式中、
Ｙは−Ｏ−であり、ただし、Ｙ−Ｒ４は一緒になって、式：
【００９３】
【化３３】
2014051529.tif 000106
のアルコキシルではなく、
式中、−ＣＨ２Ｒ１１とＯＲ１０は、それらが結合したＣＨと一緒にヘテロシクリルを形成し、これは、アルキルおよびアリールからなる群より選択される同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されるか、または、式中、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はヒドロキシルまたはブチルアミンである；
Ｚは、式Ａの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、ここで、上記リンカーは、以下からなる群より選択される：
【００９４】
【化３４】
2014051529.tif 000107
式中、
ｎは１から４であり、
ｐは０から２であり、
ｑは１から３である；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１２は、上記で式Ｉについて記載されたとおりであり；ただし、式Ａには上記で定義されたように、表Ａの化合物は含まれない。
【００９５】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｂの化合物：
【００９６】
【化３５】
2014051529.tif 000108
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを開示する。式中；
Ｙは存在しない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１２は式Ｉにおいて上記に記載されたとおりである；
Ｚは、式Ｂの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、式中、上記リンカーは、以下からなる群より選択され：
【００９７】
【化３６】
2014051529.tif 000109
式中、
ｎは１から４であり、
ｐは０から２であり、
ｑは１から３であり；
ただし、式Ｂには、上記で定義されたように、表Ａの化合物は含まれない。
【００９８】
別の実施形態においては、本発明により、式Ｃの化合物：
【００９９】
【化３７】
2014051529.tif 000110
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが開示される。式中、
Ｙは、
【０１００】
【化３８】
2014051529.tif 000111
であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１２は、式Ｉにおいて上記に記載されたとおりである；
Ｚは、式Ｃの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、式中、上記リンカーは以下からなる群より選択され：
【０１０１】
【化３９】
2014051529.tif 000112
式中、
ｎは１から４であり、
ｐは０から２であり、
ｑは１から３であり；
ただし、式Ｃには、上記で定義されたように、表Ａの化合物は含まれない。
【０１０２】
別の実施形態においては、本発明により、式Ｄの化合物：
【０１０３】
【化４０】
2014051529.tif 000113
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが開示される。ここで：
ＹはＮＲ９２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１２は、式Ｉにおいて上記に記載されたとおりであり；
Ｚは、式Ｄの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、式中、上記リンカーは以下からなる群より選択され：
【０１０４】
【化４１】
2014051529.tif 000114
式中、
ｎは１から４であり、
ｐは０から２であり、
ｑは１から３であり；
ただし、式Ｄには、上記で定義されたように、表Ａの化合物は含まれない。
【０１０５】
別の実施形態においては、本発明により、式Ｅの化合物：
【０１０６】
【化４２】
2014051529.tif 000115
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが開示される。式中、
Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１２は式Ｉにおいて上記に記載されたとおりであり；
Ｚは、式Ｅの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、式中、上記リンカーは以下からなる群より選択され：
【０１０７】
【化４３】
2014051529.tif 000116
式中、
ｎは１から４であり、
ｐは０から２であり、
ｑは１から３であり；
Ｒ５は、
【０１０８】
【化４４】
2014051529.tif 000117
であり、式中、上記
【０１０９】
【化４５】
2014051529.tif 000118
はそれぞれ、一方の末端でＺに結合し、そして第２の末端は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され、それぞれの部分は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、−ＯＲ９、および−ＮＲ９２からなる群より別々に選択され、
さらに、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、またはヘテロアリールアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、−ＯＲ９、アルキルＯＲ９、アルキルＣＯ２Ｒ９、アルキルＮＲ１６ＣＯＲ９、アルキルＮＲ１６ＣＯＮＲ９、アルキルＳＯ２Ｒ９、アルキルＣＯＲ９、アルキルＳＯ２ＮＲ９２、アルキルＮＲ９２、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルＳＲ９、アルキルＳＯＲ９、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ９２、−ＮＲ１６ＳＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ９２、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ９２、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＲ１３、
【０１１０】
【化４６】
2014051529.tif 000119
からなる群より別々に選択され；
ただし、式Ｅには、上記で定義されたように、表Ａの化合物は含まれない。
【０１１１】
別の実施形態においては、本発明により、式Ｆの化合物：
【０１１２】
【化４７】
2014051529.tif 000120
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが開示される。式中、
Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１２は、式Ｉにおいて上記に記載されたとおりであり；
Ｚは、式Ｆの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、式中、上記リンカーは以下からなる群より選択され：
【０１１３】
【化４８】
2014051529.tif 000121
式中、
ｎは１から４であり、
ｐは０から２であり、
ｑは１から３である；
Ｒ５は、１から３個の環系置換基によって任意に置換されたヘテロアリールであり、ただし、式Ｆには、上記で定義されたように、表Ａの化合物は含まれない。
【０１１４】
別の実施形態においては、本発明により、式Ｇの化合物：
【０１１５】
【化４９】
2014051529.tif 000122
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが開示される。式中：
Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１２は、式Ｉにおいて上記に記載されたとおりであり；
Ｚは、式Ｇの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、式中、上記リンカーは以下からなる群より選択され：
【０１１６】
【化５０】
2014051529.tif 000123
式中
ｎは１から４であり、
ｐは０から２であり、
ｑは１から３であり；
Ｒ５は、
【０１１７】
【化５１】
2014051529.tif 000124
であり、式中、上記
【０１１８】
【化５２】
2014051529.tif 000125
は、一方の末端でＺに結合し、そして第２の末端は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され、それぞれの部分は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、−ＯＲ９、および−ＮＲ９２からなる群より別々に選択され、
さらに、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、またはヘテロアリールアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、−ＯＲ９、アルキルＯＲ９、アルキルＣＯ２Ｒ９、アルキルＮＲ１６ＣＯＲ９、アルキルＮＲ１６ＣＯＮＲ９、アルキルＳＯ２Ｒ９、アルキルＣＯＲ９、アルキルＳＯ２ＮＲ９２、アルキルＮＲ９２、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルＳＲ９、アルキルＳＯＲ９、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ９２、−ＮＲ１６ＳＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ９２、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ９２、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＲ１３、
【０１１９】
【化５３】
2014051529.tif 000126
からなる群より別々に選択され；
ただし、上記式Ｇには、上記で定義されたように、表Ａの化合物は含まれない。
【０１２０】
別の実施形態においては、本発明により、式Ｈの化合物：
【０１２１】
【化５４】
2014051529.tif 000127
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが開示される。式中：
Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１２は、式Ｉにおいて上記に記載されたとおりであり；
Ｚは、式Ｈの親となる環にそのいずれかの末端で連結されたリンカーであり、式中、上記リンカーは以下からなる群より選択され：
【０１２２】
【化５５】
2014051529.tif 000128
式中、
ｎは１から４であり、
ｐは０から２であり、
ｑは１から３であり；
Ｒ５は−ＣＲ９２−であり、式中、上記−ＣＲ９２−は、一方の末端でＺに結合し、そして第２の末端は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され、それぞれの部分は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、−ＯＲ９、および−ＮＲ９２からなる群より別々に選択され、
さらに、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルケニル、またはヘテロアリールアルケニルはそれぞれ、非置換であってよく、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、それぞれの部分は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、−ＯＲ９、アルキルＯＲ９、アルキルＣＯ２Ｒ９、アルキルＮＲ１６ＣＯＲ９、アルキルＮＲ１６ＣＯＮＲ９、アルキルＳＯ２Ｒ９、アルキルＣＯＲ９、アルキルＳＯ２ＮＲ９２、アルキルＮＲ９２、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルＳＲ９、アルキルＳＯＲ９、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ９、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、−ＮＲ１６ＣＯＲ９、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ９２、−ＮＲ１６ＳＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ９２、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ９２、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＮＲ１３、
【０１２３】
【化５６】
2014051529.tif 000129
からなる群より別々に選択され；
ただし、式Ｈには、上記で定義されたように、表Ａの化合物は含まれない。
【０１２４】
別の実施形態においては、本発明により、式Ｊの化合物：
【０１２５】
【化５７】
2014051529.tif 000130
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが開示される。式中：
Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１２は、式Ｉにおいて上記に記載されたとおりであり；
ここで、
ｑは１であり、
ｐは０〜１であり、
ただし、式Ｊには、上記で定義されたように、表Ａの化合物は含まれない。
【０１２６】
別の実施形態においては、本発明により、式Ｋの化合物：
【０１２７】
【化５８】
2014051529.tif 000131
または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグが開示される。式中：
Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ５は−ＳＯ２−であり、そしてＲ４およびＲ５上の第２の末端置換基は、一緒に、−アルキル−、−アルケニル−、−アルキル−ＮＨ−、または−アルケニル−ＮＨ−であって、それらが結合した−Ｏ−および−ＳＯ２−基とともに環を形成するか；
または、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ５は−ＳＯ２−であり、そしてＲ４およびＲ５の第２の末端置換基は、−アルキル−フェニレン−アルキル−ＮＲ１３−基、または−アルキル−フェニレン−アルキル−基であり、それらが結合した−Ｏ−および−ＳＯ２−基とともに環を形成するか；
または、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ５は−ＳＯ２−であり、そしてＲ４およびＲ５の第２の末端置換基は、一緒に、−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−基または−アルキル−ヘテロアリーレン−アルキル−ＮＲ１３−基であり、それらが結合した−Ｏ−および−ＳＯ２−基とともに環を形成し；そしてＲ３、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１３は、式Ｉにおいて上記に記載されたとおりであり；
ただし、式Ｋには、上記で定義されたように、表Ａの化合物は含まれない。
【０１２８】
別の実施形態においては、本発明により、式Ｌの化合物：
【０１２９】
【化５９】
2014051529.tif 000132
が開示される。
【０１３０】
式中、Ｒ３は、モノハロ−フェニルまたはジハロ−フェニルであり；
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたベンジル、または任意に置換されたベンゾ縮合シクロアルキルであり；
Ｒ５は、−ＳＯ２−である（ここで、第２の末端置換基は、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルである）か；あるいは、−Ｎ（Ｒ９）２である（ここで、１つのＲ９がＨであり、そして他は、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルである）か；
あるいは、Ｒ４とＲ５上の第２の末端置換基は、一緒に、−アルケニル−であり；
ただし、式Ｌには、上記で定義されたように、表Ａの化合物は含まれない。
【０１３１】
式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬのそれぞれにおいては、Ｒ３は、好ましくは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルである。Ｒ３は、より好ましくは、任意に置換されたフェニルであり、好ましい任意の置換基は１個または２個のハロゲンである。
【０１３２】
式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬのそれぞれにおいて、Ｒ４基がＲ９基を含む置換基を有している場合には、Ｒ９は、好ましくは、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、さらに好ましくは、Ｈ、アルキル、フェニル、またはベンジルである。
【０１３３】
式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬのそれぞれにおいては、Ｒ６は、好ましく、Ｈ、アルキル、または任意に置換されたアルキル（例えば、−アルキル−ＯＲ９）である。Ｒ６基がＲ９基を含む置換基を有している場合には、Ｒ９は、好ましくは、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、より好ましくは、Ｈ、アルキル、フェニル、またはベンジルである。
【０１３４】
式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＪのそれぞれにおいては、Ｒ８は、好ましく、Ｈまたはアルキルである。Ｒ８基がＲ９基を含む置換基を有している場合には、Ｒ９は、好ましくは、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、より好ましくは、Ｈ、アルキル、フェニル、またはベンジルである。
【０１３５】
好ましい式Ｉの化合物としては以下が挙げられる：
【０１３６】
【化６０】
2014051529.tif 000133
【０１３７】
【化６１】
2014051529.tif 000134
より好ましい式Ｉの化合物としては以下が挙げられる：
【０１３８】
【化６２】
2014051529.tif 000135
さらに、構造式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬによって表される本発明の化合物はグルカン合成酵素の阻害剤であり、したがって、以下のような病原体によって引き起こされる真菌感染の処置または予防に有用である：
【０１３９】
【化６３】
2014051529.tif 000136
上記および本開示全体を通じて記載される場合には、以下の用語は、他の場所に明記されない限りは、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【０１４０】
「患者」には、ヒトと動物の両方が含まれる。
【０１４１】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１４２】
「アルキル」は、直鎖であっても、分岐していてもよい、鎖の中に約１個から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基には、鎖の中に約１個から約１２個の炭素原子が含まれる。さらに好ましいアルキル基には、鎖の中に約１個から約６個の炭素原子が含まれる。分岐は、メチル、エチル、またはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、鎖の中に約１個から約６個の炭素原子を有している基を意味し、これは、直鎖であっても、分岐していてもよい。「アルキル」は、非置換であっても、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。個々の置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、アミン、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より別々に選択される。適切なアルキル基の限定ではない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１４３】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖であっても、分岐していてもよく、そして、鎖の中に約２個から約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖の中に約２個から約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、鎖の中に約２個から約６個の炭素原子を有する。分岐は、メチル、エチル、またはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が直鎖のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、鎖の中の約２個から約６個の炭素原子を意味し、これは、直鎖であっても、分岐していてもよい。「アルケニル」は、非置換であっても、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。個々の置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）からなる群より別々に選択される。適切なアルケニル基の限定ではない例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。
【０１４４】
「アルキレン」は、上記で定義されたアルキル基からの水素原子の除去によって得られるニ官能基を意味する。アルキレンの限定ではない例としては、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。
【０１４５】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖であっても、分岐していてもよく、そして、鎖の中に約２個から約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、鎖の中に約２個から約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、鎖の中に約２個から約４個の炭素原子を有する。分岐は、メチル、エチル、またはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が直鎖のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、鎖の中の約２個から約６個の炭素原子を意味し、これは、直鎖であっても、分岐していてもよい。適切なアルキニル基の限定ではない例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であっても、また、同じであっても、異なっていてもよい１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。個々の置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より別々に選択される。
【０１４６】
「アミン」は、鍵となる原子として窒素を含む１つの型の官能基である。構造的には、これはアンモニアと似ており、ここで、１つ以上の水素原子が、有機置換基（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、または本明細書中で定義される他の有機置換基のうちの任意のもの）によって置き換えられている。「アミノ」は、官能基または置換基としての、上記で定義されたアミンである。
【０１４７】
「アリール」は、約６個から約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個から約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で任意に置換することができ、１つ以上の環系置換基は、同じであっても、異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである。適切なアリール基の限定ではない例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１４８】
「ヘテロアリール」は、約５個から約１４個の環原子、好ましくは、約５個から約１０個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。ここで、１つ以上の環原子は、単独、あるいは組み合わせでの炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、または硫黄）である。好ましいヘテロアリールには、約５個から約６個の環原子が含まれる。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」によって任意に置換することができ、環系置換基は、同じであっても、異なっていてもよく、本明細書中で定義されるとおりである。語幹名のヘテロアリールの前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素、酸素、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドになるように任意に酸化させることができる。「ヘテロアリール」にはまた、上記で定義されたアリールに縮合した上記で定義されたヘテロアリールも含めることができる。適切なヘテロアリールの限定ではない例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような、部分的に飽和したヘテロアリール部分もいう。
【０１４９】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは先に記載された通りである。好ましいアラルキルには、低級アルキル基が含まれる。適切なアラルキル基の限定ではない例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。アリールアルケニルはアリール−アルケニル基であり、ここで、アリールおよびアルケニルは先に記載された通りである。親部分への結合はそれぞれ、アルキルまたはアルケニルを介する。
【０１５０】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味する。ここで、アルキルおよびアリールは、先に定義された通りである。好ましいアルキルアリールには低級アルキル基が含まれる。適切なアルキルアリール基の限定ではない例は、トリルである。親部分への結合はアリールを介する。
【０１５１】
「シクロアルキル」は、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５個から約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、任意に、１つ以上の「環系置換基」で置換することができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義されたとおりである。適切な単環式シクロアルキルの限定ではない例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの限定ではない例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０１５２】
「シクロアルキルアルキル」は、親となる核部分に対して（上記で定義された）アルキル部分を介して結合した、上記で定義されたシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの限定ではない例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【０１５３】
「シクロアルキルアルケニル」は、親となる核部分に対して（上記で定義された）アルケニル部分を介して結合した、上記で定義されたシクロアルキル部分を意味する。
【０１５４】
「シクロアルケニル」または「シクレニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは、５個から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環には、約５個から約７個の環原子が含まれる。シクロアルケニルは、１つ以上の「環系置換基」で任意に置換することができ、この置換基は、同じであっても、異なっていてもよく、上記で定義されたとおりである。適切な単環式シクロアルケニルの限定ではない例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの限定ではない例はノルボルニレニルである。
【０１５５】
「シクロアルケニルアルキル」または「シクレニルアルキル」は、親となる核部分に対して（上記で定義された）アルキル部分を介して結合した、上記で定義されたようなシクロアルケニルまたはシクレニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの限定ではない例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０１５６】
「シクロアルケニルアルケニル」または「シクレニルアルケニル」は、親となる核部分に対して（上記で定義された）アルケニル部分を介して結合した、上記で定義されたようなシクロアルケニルまたはシクレニル部分を意味する。
【０１５７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０１５８】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族である環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素と置き換わる。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−ＮＹ１Ｙ２、−アルキル−ＮＹ１Ｙ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より別々に選択される。ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より別々に選択される。「環系置換基」はまた、環系上の二つの隣接する炭素原子の二つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置き換える単一の部分も意味する。このような部分の例としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられ、これは、例えば：
【０１５９】
【化６４】
2014051529.tif 000137
のような部分を形成する。
【０１６０】
「ヘテロアリールアルキル」は、親となる核部分に対して（上記で定義された）アルキル部分を介して結合した、上記で定義されたヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの限定ではない例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０１６１】
「ヘテロアルキル」は、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の鎖である。ここで、鎖原子のうちの１つ以上は、単独または組み合わせた炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、または硫黄）であり、ここで、２つのヘテロ原子は隣接していない。ヘテロアルキル鎖には、鎖の中に２個から１５個のメンバー原子（炭素およびヘテロ原子）、好ましくは、２個から１０個、より好ましくは、２個から５個のメンバー原子が含まれる。例えば、アルコキシ（すなわち、−−Ｏ−−アルキルまたは−−Ｏ−−ヘテロアルキル）ラジカルはヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は直鎖であっても、分岐していてもよい。好ましい分岐ヘテロアルキルは、１つまたは２つの分岐を有し、好ましくは、１つの分岐を有する。好ましいヘテロアルキルは飽和のものである。不飽和ヘテロアルキルは、１つ以上の炭素−炭素二重結合および／または１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つもしくは２つの二重結合、または１つの三重結合を有し、より好ましくは、１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は非置換であっても、また、１個から４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘテロアルキルは、一置換、二置換、または三置換されたものである。ヘテロアルキルは、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロシクリル、アミン、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、またはそれらの任意の組み合わせで置換することができる。
【０１６２】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、約３個から約１０個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味する。ここで、この環系中の１つ以上の原子が、単独または組み合わせた、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。この環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルには、約５個から約６個の環原子が含まれる。語幹名であるヘテロシクリルの前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在する場合がある。このような保護もまた本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、任意に、１つ以上の「環系置換基」により置換することができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中に定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、任意に、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、もしくはＳ，Ｓ−ジオキシドになるように酸化させることができる。適切な単環式のヘテロシクリル環の限定ではない例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、単一の部分（例えば、カルボニル）が環系上の同じ炭素原子上にある２つの利用可能な水素を同時に置き換える、ヘテロシクリル環も意味し得る。そのような部分の例はピロリドンである：
【０１６３】
【化６５】
2014051529.tif 000138
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、親となる核部分に対して（上記で定義された）アルキル部分を介して結合した、上記で定義されたヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの限定ではない例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０１６４】
「ヘテロシクリルアルケニル」または「ヘテロシクロアルキルアルケニル」は、親となる核部分に対して（上記で定義された）アルケニル部分を介して結合した、上記で定義されたヘテロシクリル部分を意味する。
【０１６５】
「ヘテロシクレニル」または「ヘテロシクロアルケニル」は、約３個から約１５個の環原子、好ましくは、５個から約１４個の環原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式環系を意味する。ここで、環系の中の１つ以上の原子は、単独または組み合わせた、炭素以外の元素（例えば、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）であり、これには、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合が含まれる。環系の中に隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環には、約５個から約１３個の環原子が含まれる。語幹名であるヘテロシクレニルの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環系置換基で任意に置換することができ、ここで、「環系置換基」は上記で定義されたとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、任意に、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、もしくはＳ，Ｓ−ジオキシドになるように酸化させることができる。適切なヘテロシクレニル基の限定ではない例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、単一部分（例えば、カルボニル）が環系上の同じ炭素原子上にある２つの利用することができる２つの水素を同時に置き換える、ヘテロシクレニル環も意味することができる。そのような部分の例はピロリジノンである：
【０１６６】
【化６６】
2014051529.tif 000139
「ヘテロシクレニルアルキル」は、親となる核部分に対して（上記で定義された）アルキル部分を介して結合した、上記で定義されたヘテロシクレニル部分を意味する。
【０１６７】
「ヘテロシクレニルアルケニル」は、親となる核部分に対して（上記で定義された）アルケニル部分を介して結合した、上記で定義されたヘテロシクレニル部分を意味する。
【０１６８】
本発明のヘテロ原子を含む環系の中には、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、さらに、別のヘテロ原子に隣接している炭素上にはＮ基またはＳ基は存在しないことに留意しなければならない。したがって、例えば、以下の環：
【０１６９】
【化６７】
2014051529.tif 000140
においては、２および５と印が付けられた炭素に直接結合した−ＯＨは存在しない。
【０１７０】
互変異性形態（例えば、以下の部分：
【０１７１】
【化６８】
2014051529.tif 000141
）は、本発明の特定の実施形態において、等価であるとみなされることもまた留意されるべきである。
【０１７２】
「ヘテロシクレニルアルケニル」は、親となる核部分に対して（上記で定義された）アルケニル部分を介して結合した、上記で定義されたヘテロシクレニル部分を意味する。
【０１７３】
「ヘテロアルキル」は、飽和または不飽和の鎖であり、これには、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子が含まれる。ここで、隣接して存在する２つ以上のヘテロ原子はない。ヘテロアルキル鎖には、鎖の中に２個から１５個のメンバー原子（炭素およびヘテロ原子）が、好ましくは、２個から１０個、より好ましくは、２個から５個のメンバー原子が含まれる。例えば、アルコキシ（すなわち、−−Ｏ−−アルキルまたは−−Ｏ−−ヘテロアルキル）ラジカルはヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は直鎖であっても、分岐していてもよい。好ましい分岐ヘテロアルキルは、１つまたは２つの分岐を有し、好ましくは、１つの分岐を有する。好ましいヘテロアルキルは飽和のものである。不飽和ヘテロアルキルは、１つ以上の炭素−炭素二重結合および／または１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つまたは２つの二重結合もしくは１つの三重結合、より好ましくは、１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は非置換であっても、また、１個から４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘテロアルキルは、一置換、二置換、または三置換されたものである。ヘテロアルキルは、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクリル、アミン、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、またはそれらの任意の組み合わせで置換することができる。
【０１７４】
「アルキニルアルキル」はアルキニル−アルキル−基を意味する。ここで、アルキニルおよびアルキルは先に記載されたとおりである。好ましいアルキニルアルキルには、低級アルキニル基および低級アルキル基が含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の限定ではない例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１７５】
「ヘテロアラルキル」はヘテロアリール−アルキル−基を意味する。ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは先に記載されたとおりである。好ましいヘテロアラルキルには低級アルキル基が含まれる。適切なアラルキル基の限定ではない例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを介する。
【０１７６】
「ヒドロキシアルキル」はＨＯ−アルキル−基を意味する。ここで、アルキルは先に定義されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルには低級アルキルが含まれる。適切なヒドロキシアルキル基の限定ではない例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１７７】
「スピロ環系」は、１つの共通する原子によって連結された２つ以上の環を有する。好ましいスピロ環系には、スピロヘテロアリール、スピロヘテロシクレニル、スピロヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロシクレニル、およびスピロアリールが含まれる。適切なスピロ環系の限定ではない例としては：
【０１７８】
【化６９】
2014051529.tif 000142
スピロ［４．５］デカン、
【０１７９】
【化７０】
2014051529.tif 000143
８−アザスピロ［４．５］デク−２−エン、および
【０１８０】
【化７１】
2014051529.tif 000144
スピロ［４．４］ノナ−２，７−ジエンが挙げられる。
【０１８１】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。ここで、種々の基は先に記載されたとおりである。親部分への結合はカルボニルを介する。好ましいアシルには低級アルキルが含まれる。適切なアシル基の限定ではない例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【０１８２】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。ここで、アリール基は先に記載されたとおりである。親部分への結合はカルボニルを介する。適切な基の限定ではない例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１８３】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味する。ここで、アルキル基は先に記載されたとおりである。適切なアルコキシ基の限定ではない例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。別のアルコキシに直接結合したアルコキシは、「アルコキシアルコキシ」である。
【０１８４】
「アリールオキシ」はアリール−Ｏ−基を意味する。ここで、アリール基は先に記載されたとおりである。適切なアリールオキシ基の限定ではない例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０１８５】
「アラルキルオキシ」はアラルキル−Ｏ−基を意味する。ここで、アラルキル基は先に記載されたとおりである。適切なアラルキルオキシ基の限定ではない例としては、ベンジルオキシ、および１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０１８６】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、アルキル−Ｓ−基を意味する。ここで、アルキル基は先に記載されたとおりである。適切なアルキルチオ基の限定ではない例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は硫黄を介する。
【０１８７】
「アリールチオ」はアリール−Ｓ−基を意味する。ここで、アリール基は先に記載されたとおりである。適切なアリールチオ基の限定ではない例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は硫黄を介する。
【０１８８】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味する。ここで、アラルキル基は先に記載されたとおりである。適切なアラルキルチオ基の限定ではない例は、ベンジルチオである。親部分への結合は硫黄を介する。
【０１８９】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の限定ではない例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０１９０】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の限定ではない例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０１９１】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の限定ではない例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０１９２】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合はスルホニルを介する。
【０１９３】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合はスルホニルを介する。
【０１９４】
用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、二価のアリールおよびヘテロアリール基、例えば：
【０１９５】
【化７２】
2014051529.tif 000145
を意味する
「ベンゾ縮合−シクロアルキル」および「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル」は、ベンゼン環がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環の２つの隣接する炭素原子と縮合していることを意味する。この基は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環の中の炭素原子を介して分子の残りに結合している。芳香環部分と飽和環部分の両方が、上記で定義された適切な環系によって任意に置換される。ベンゾ縮合−シクロアルキルおよびベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基の例は以下である：
【０１９６】
【化７３】
2014051529.tif 000146
上記の用語においては、「オキシル」は「オキシ」と同じものを意味し、すなわち、アルコキシルおよびアルコキシを意味し、いずれも、アルキル−Ｏ−基をいう。
【０１９７】
上記の用語においては、窒素原子が原子の鎖の中に現れ、そして窒素に対する第３の結合上の置換基が特定されていない場合には、第３の結合は、水素であると理解される。例えば、−アルキル−Ｎ−アルキル−は−アルキル−ＮＨ−アルキルである。
【０１９８】
上記の用語においては、Ｎ上の２つのＲ９基が環を形成する場合には、そのような環の限定ではない例は以下である：
【０１９９】
【化７４】
2014051529.tif 000147
上記の用語においては、窒素含有ラジカルが、例えば、−ＣＯＮＲ９Ｒ１６として記載される場合には、２つの「Ｒ」基はそれぞれが窒素に結合している。すなわち：
【０２００】
【化７５】
2014051529.tif 000148
である。
【０２０１】
上記定義においては、「Ｒ」基の中では、結合点を示すためのハイフンは存在せず、この用語が他の様式で定義されない限りは、ラジカルがこの用語の右側にある基を介して分子の残りに結合させられていることに留意されたい。例えば、「アルキルアルケニル」は「アルキルアルケニル−」である。
【０２０２】
用語「置換（置換された）」は、存在する状況下で指定された原子の通常の原子価を超えないという条件で、そしてその置換が安定な化合物を生じるという条件で、指定された原子上の１個以上の水素が、示された基から選択されたもので置換されていることを意味する。置換基および／もしくは可変部の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」もしくは「安定な構造」には、反応混合物から有用な程度の純度への単離および有効な治療剤への処方に耐える十分に強い化合物を意味する。
【０２０３】
用語「任意に置換された」は、特定の基、ラジカル、または部分での任意の置換を意味する。
【０２０４】
用語「１つ以上」および「少なくとも１つ」は、基（例えば、アルキル、アリール、またはヘテロアリール）上の置換基の数について言及される場合には、他の場所に詳細に記載されない限りは、１個から６個の置換基、好ましくは、１個から３個の置換基を意味する。
【０２０５】
化合物についての用語「精製された」、「精製された形態」、または「単離され、そして精製された形態」は、合成プロセスによって（例えば、反応混合物から）、または天然の供給源から、またはそれらの組み合わせから単離された後の上記化合物の物理的状態をいう。したがって、化合物についての用語「精製された」、「精製された形態」、または「単離され、そして精製された形態」は、本明細書中に記載されるかもしくは当業者に周知である精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって、本明細書中に記載されるかもしくは当業者に周知である標準的な分析技術によって特性決定することができる十分な純度で得られた後の上記化合物の物理的状態をいう。
【０２０６】
本明細書中の状況、スキーム、実施例、および表の中の価数が満たされていない任意の炭素ならびにヘテロ原子は、価数を満たすために十分な数の水素原子を有すると予想されることにもまた留意されるべきである。
【０２０７】
化合物中の官能基が「保護されている」と言われる場合は、これは、この基が、その化合物が反応に供された際に保護された部位での望ましくない副反応を排除するための改変された形態であることを意味する。適切な保護基は当業者によって、そして例えば、標準的なテキスト（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなど）を参照して理解されるであろう。
【０２０８】
任意の構成要素または式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの中に任意の可変部（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が１つ以上存在する場合は、各出現におけるその定義は、あらゆる他の出現におけるその定義から独立している。
【０２０９】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分での組み合わせによる直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を含むように意図される。
【０２１０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中で意図される。プロドラッグについての議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。用語「プロドラッグ」は、式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの化合物、あるいは上記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を生じるようにインビボで形質転換される化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。例えば、血液中での加水分解のような形質転換は様々な機構（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセス）によって起こり得る。プロドラッグについての議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（編）Ｅｄｗａｒｄ
Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７によって提供されている。
【０２１１】
例えば、式Ｉ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、式Ｆ、式Ｇ、式Ｈ、式Ｊ、式Ｋ、または式Ｌの化合物、あるいは上記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物にカルボン酸官能基が含まれる場合は、プロドラッグには、例えば、以下のような基での酸基の水素原子の置換によって形成されたエステルが含まれ得る：（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個から９個の炭素原子を有している１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有している１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有しているアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有している１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有している１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有しているＮ−（アルコキシカルボニル）アミンメチル、４個から１０個の炭素原子を有している１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミン）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミン（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミンエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど。
【０２１２】
同様に、式Ｉ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、式Ｆ、式Ｇ、式Ｈ、式Ｊ、式Ｋ、または式Ｌの化合物にアルコール官能基が含まれる場合は、プロドラッグは、例えば以下のような基でのアルコール基の水素原子の置換によって形成させることができる：（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、およびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル。式中、各α−アミノアシル基は、天然に存在しているＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生じるラジカル）などから別々に選択される。
【０２１３】
式Ｉ、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、式Ｆ、式Ｇ、式Ｈ、式Ｊ、式Ｋ、または式Ｌの化合物にアミン官能基が取り込まれている場合には、プロドラッグは、例えば、以下のような基でのアミン基中の水素原子の置換によって形成させることができる：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（式中、ＲとＲ’はそれぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである）など。
【０２１４】
１つ以上の本発明の化合物は、溶媒和されていない形態で存在する場合があり、さらには、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和された形態で存在する場合もあり、本発明には溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方が含まれるように意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）が含まれる。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することができる。「溶媒和物」には、溶液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。適切な溶媒和物の限定ではない例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２１５】
１つ以上の本発明の化合物は、任意に溶媒和物に変換させることができる。溶媒和物の調製は一般的に公知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中での、そして水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、第１２章（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）に記載されている。代表的な、限定ではないプロセスには、本発明の化合物を、所望される量の所望される溶媒（有機溶媒または水またはこれらの混合物）に周囲の温度よりも高い温度で溶解させる工程、およびこの溶液を結晶を形成させるために十分な速度で冷却する工程が含まれる。この結晶は次いで、標準的な方法で単離される。例えばＩ．Ｒ．分光法のような分析技術が、溶媒和物（または水和物）としての結晶における溶媒（または水）の存在を示す。
【０２１６】
「有効量」または「治療有効量」は、上記疾患を阻害することにおいて有効であり、したがって、所望される治療効果、緩和効果、阻害効果、および予防効果をもたらすために有効な、本発明の化合物もしくは組成物の量を記載するように意味される。
【０２１７】
式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの化合物は塩を形成することができ、これらの塩もまた本発明の範囲内である。本明細書中の式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの化合物についての言及には、他の場所に明記されない限りは、それらの塩についての言及も含まれるように理解される。本明細書中で使用される場合、用語「塩」は、無機酸および／または有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を意味する。加えて、式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの化合物に、塩基性部分（例えば、限定ではないが、ピリジンもしくはイミダゾール）と酸性部分（例えば、限定ではないが、カルボン酸）の両方が含まれる場合は、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは本明細書で使用される場合は、用語「塩」に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、無毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような媒体中または水性媒体中での式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの化合物と所定量（例えば、等量）の酸もしくは塩基との反応とその後の凍結乾燥によって、形成させることができる。
【０２１８】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩（またトシレートとして公知である）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成のために適切であると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）によって議論されている。これらの開示は、引用により本明細書中に組み入れられる。
【０２１９】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）を有する塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）を有する塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、などのような薬剤によって四級化することができる。
【０２２０】
全てのこのような酸の塩および塩基の塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であると意図され、そして全ての酸の塩および塩基の塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０２２１】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下のグループが含まれる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られたカルボン酸エステル（ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は以下から選択される：直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール、（例えば、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ１−４アルコキシ任意に置換されたフェニル、またはアミノ）；（２）アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニルのようなスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノ−、ジ−、またはトリ−ホスホン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコール、またはそれらの反応性誘導体によって、あるいは、２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化することができる。
【０２２２】
式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書中で意図される。
【０２２３】
式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの化合物には、非対称中心またはキラル中心が含まれる場合があり、したがって、様々な立体異性体形態で存在し得る。式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの化合物の全ての立体異性体形態、さらにはそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）が、本発明の一部を形成することが意図される。加えて、本発明には、全ての幾何異性体および位置異性体が含まれる。例えば、式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合には、シス型およびトランス型の両方、さらにはそれらの混合物が、本発明の範囲に含まれる。
【０２２４】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法によって）それらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性のある化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物のようなキラル補助基）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、このジアステレオマーのを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体へ変換（例えば、加水分解）することによって、分離することができる。また、式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であり得、これらは本発明の一部と見なされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０２２５】
式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの化合物は、様々な互変異性体の形態で存在し得る可能性もまたあり、全てのそのような形態が本発明の範囲に含まれる。また、例えば、上記化合物の全てのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。
【０２２６】
本発明の化合物（上記化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、様々な置換基上の不斉炭素が原因で存在し得るもの（エナンチオマー形態（これは、不斉炭素が存在しない場合でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む））は、本発明の範囲にあると意図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）も同様である。（例えば、式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合には、シス型およびトランス型の両方、さらにはそれらの混合物が、本発明の範囲に含まれる。また、例えば、上記化合物の全てのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まない場合があり、また例えば、ラセミ化合物として混合される場合も、あるいは、他の全ての立体異性体または他の選択された立体異性体と混合される場合もある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるような、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに対して等しく適用されることが意図される。
【０２２７】
本発明にはまた、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有している原子で置換されているという点を除けば本明細書中に記載される化合物と同じである、同位体で標識された本発明の化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【０２２８】
式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、例えば、化合物および／または物質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加または投与量要求の減少）をもたらす場合があり、したがって、特定の環境において好ましいものであり得る。式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの同位体で標識された化合物は、一般的には、本明細書中以下に記載されるスキームおよび／または実施例に開示されるものと同様の手順にしたがい、適切な同位体で標識された試薬を同位体で標識されていない試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
【０２２９】
式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの化合物の多形の形態、ならびに式Ｉ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、およびＬの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、本発明に含まれるように意図される。
【０２３０】
カプセルは、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、もしくは変性ゼラチン、または、有効成分を含有する組成物を保持するかもしくは含めるためのデンプンから作られた特別な容器または密閉容器をいう。硬質のシェルカプセルは、通常、比較的高いゲル強度の骨ゼラチンとブタ皮膚ゼラチンとの混合物から作られる。カプセル自体には、少量の色素、不透明化剤、可塑剤、および保存剤を含めることができる。
【０２３１】
錠剤は、適切な希釈剤とともに有効成分を含む、圧縮されたかまたは成型された固体の投薬形態をいう。錠剤は、湿粒化、乾粒化、または締固めにより得られる混合物または顆粒化物の圧縮により調製され得る。
【０２３２】
経口用ゲルは、親水性の半固体マトリックス中に分散させられたかまたは溶解させられた有効成分をいう。
【０２３３】
構成用の散剤は、水またはジュース（ｊｕｉｃｅ）に懸濁させることができる、有効成分と適切な希釈剤を含む粉末混合物をいう。
【０２３４】
希釈剤は、通常、組成物または投薬形態の大部分を構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール）；デンプン（コムギ、トウモロコシ、コメ、およびジャガイモに由来する）；およびセルロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０から約９０重量％、好ましくは、約２５から約７５重量％、より好ましくは、約３０から約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２から約６０重量％の範囲であり得る。
【０２３５】
崩壊剤は、組成物に添加されて、この処方物が粉々になる（崩壊する）のを助け、そして医薬を放出する物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」改変デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、ローカストビーン、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）；アアルギン酸塩（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、この組成物の約２から約１５重量％、より好ましくは、約４から約１０重量％の範囲であり得る。
【０２３６】
結合剤は、粉末を一緒に結合するか「接着する（ｇｌｕｅ）」物質をいい、顆粒を形成することによって粉末を粘着性にさせ、従って、処方物において「接着剤」として働く。結合剤は、希釈剤または充填剤において既に利用可能な粘着強度を加える。適切な結合剤としては、糖類（例えば、スクロース）；デンプン（コムギ、トウモロコシ、コメ、およびジャガイモに由来する）；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチン、およびトラガカント）；海藻派生物（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物質（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、この組成物の約２から約２０重量％、より好ましくは、約３から約１０重量％、さらにより好ましくは、約３から約６重量％の範囲であり得る。
【０２３７】
滑沢剤は、錠剤、顆粒剤などを、それらが圧縮された後、摩擦または磨耗を減少させることによって型（ｍｏｌｄ）または鋳型（ｄｉｅ）から取り出すことを可能にするために投薬形態に添加される物質をいう。適切な滑沢剤としては、金属性ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ワックス；および水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびｄ，ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、通常、圧縮前の最終工程で添加される。なぜなら、滑沢剤は、顆粒剤の表面ならびに顆粒剤と錠剤圧縮機の部分との間に存在しなければならないからである。組成物中の滑沢剤の量は、この組成物の約０．２から約５重量％、好ましくは、約０．５から約２重量％、より好ましくは、約０．３から約１．５重量％の範囲であり得る。
【０２３８】
流動促進剤は、ケーキングを妨げ、そして顆粒剤の流動特性を改善する物質であって、その結果、流動は、滑らかかつ均一である。適切な流動促進剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の流動促進剤の量は、全組成物の約０．１重量％から約５重量％、好ましくは、約０．５から約２重量％の範囲であり得る。
【０２３９】
着色剤は、組成物または投薬形態に呈色を提供する賦形剤である。このような賦形剤はに、食品用色素および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）上に吸着させられた食品用色素を含まれ得る。着色剤の量は、この組成物の約０．１から約５重量％、好ましくは、約０．１から約１％まで変動し得る。
【０２４０】
バイオアベイラビリティーは、活性のある薬物成分または治療部分が、標準物質または対照と比較した場合、投与された投薬形態から体循環に吸収される速度および程度をいう。
【０２４１】
通常の錠剤の調製方法は公知である。このような方法としては、以下が挙げられる：乾式方法（例えば、充填法によって造粒生産される直接圧縮および圧密）または湿式法もしくは他の特別な手順。投与のための他の形態（例えば、カプセル、坐薬など）を作製する通常の方法もまた、周知である。
【０２４２】
上記に列挙された化合物はグルカン合成酵素の阻害剤であり、したがって、以下のような病原体によって引き起こされる真菌感染の処置または予防に有用である：
【０２４３】
【化７６】
2014051529.tif 000149
【０２４４】
【化７７】
2014051529.tif 000150
【０２４５】
【化７８】
2014051529.tif 000151
薬学的な使用については、
【０２４６】
【化７９】
2014051529.tif 000152
の処置が好ましい。
【０２４７】
本明細書中で使用される場合は、用語「処置」または「処置する」は、真菌感染を排除すること、真菌の量を減少させること、または真菌の増殖の進行を停止させることを意味する。
【０２４８】
用語「予防」または「予防する」は、本明細書中で使用される場合は、可能性のある真菌類病原体に対する暴露の前に、上記に列挙された少なくとも１つの化合物を投与することを意味する。例えば、上記に列挙された少なくとも１つの化合物は、真菌感染を高い頻度で生じることがわかっている手順である臓器移植手術の前に動物に投与することができ、また、真菌感染にかかりやすいことが明らかである動物を起こりうる暴露の前に処置することができる。真菌性植物病原体の場合には、上記に列挙された少なくとも１つの化合物を、可能性のある病原体が植物に対して何らかの害を及ぼし得る前に、生育期間を通して植物に対して定期的に適用することができる。
【０２４９】
植物病原体を処置するために使用される場合は、上記に列挙された少なくとも１つの化合物を、当該分野で周知の方法（例えば、局所スプレー（例えば、水溶液）もしくは粉末として、または全体への吸収を可能にするために土壌に添加される溶液もしくは粉末として）を使用して、植物の葉および茎に適用することができる。植物への局所投与が好ましい。同様に、真菌の増殖を少なくするかまたは排除するために無生物の表面に塗布される場合には、上記に列挙された少なくとも１つの化合物は、溶液、スプレー、または粉末として塗布することができる。
【０２５０】
上記に示されたように、上記に列挙された１つ以上の化合物を真菌感染を処置するために投与できることが意図される。本明細書中で使用される場合は、用語「少なくとも１つ」または「１つ以上」は、好ましくは、１種類から３種類の化合物を意味するが、さらに好ましくは、上記に列挙された１種類の化合物が投与される。別の抗真菌剤と組み合わせて投与される場合には、好ましくは、上記に列挙された１種類の化合物と１種類の他の抗真菌剤が投与される。
【０２５１】
組み合わせて使用される他の抗真菌剤は以下である：例えば、アゾール（例えば、フルコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール）、エキノキャンディン（例えば、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン）、ポリエン（例えば、アンホテリシンＢ（アンホテリシンＢのリポソーム処方物を含む）、およびナイスタチン）、アリルアミン（例えば、テルビナフィン）、チオカルバメート（例えば、トルナフテート）、ニッコマイシン（ｎｉｋｋｏｍｙｃｉｎ）、プラディマイシン、５−フルオロシトシン、オキサボロール、シクロピロキソールアミン、グリセオフルビン、およびモルホリン（例えば、フェンプロピモルフ）。
【０２５２】
本明細書中で使用される場合は、「動物」は、哺乳動物種または非哺乳動物種（例えば、鳥類、魚類、甲殻類、爬虫類）を意味し、好ましくは哺乳動物、より好ましくは、ヒトをいう。本明細書中で使用される場合は、「患者」は動物、より好ましくは、ヒトを意味する。
【０２５３】
当該分野で周知であるように、結合の末端である部分が示されていない特定の原子からひかれた結合は、別の場所に明記されない限りは、その結合を介して原子に結合したメチル基を示す。例えば：
【０２５４】
【化８０】
2014051529.tif 000153
本明細書中の状況、スキーム、実施例、構造式、および任意の表の中の価数が満たされていない任意の炭素またはヘテロ原子は、価数を満たすための水素原子を有すると予想されることにもまた留意されるべきである。
【０２５５】
本明細書中で使用される場合は、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を含むように意図される。
【０２５６】
用語「薬学的組成物」はまた、任意の薬学的に不活性な賦形剤とともに２種類以上（例えば、２種類）の薬学的有効成分（例えば、本発明の化合物、および本明細書中に記載されるさらなる薬剤のリストから選択されるさらなる薬剤）からなる、バルク組成物および個々の投薬単位の両方を含むようにも意図される。バルク組成物およびそれぞれの個々の投薬単位には、定量の上記「２種類以上の薬学的有効成分」を含めることができる。バルクの組成物は、個々の投薬単位になるようにはまだ形成されていない材料である。例示的な投薬単位は、経口投薬単位（例えば、錠剤、丸剤など）である。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することによる、本明細書中に記載される患者の処置方法もまた、上記のバルクの組成物と個々の投薬単位の投与を含むように意図される。
【実施例】
【０２５７】
実験プロトコール
本発明の方法に有用な化合物は、以下のアッセイにおいて抗真菌剤としての有用性を示すであろう。
【０２５８】
β（１，３）グルカン合成酵素アッセイ：
１．透過性Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ細胞の調製
酵母細胞の透過化は、いくらかの変更を加えてＣｒｏｔｔｉら（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２９２、８−１６、２００１）にしたがって行った。ＯＤ６００＝３〜４の、ＹＰＤ培地（１％の酵母抽出物、２％のバクトペプトン（ｂａｃｔｏ−ｐｅｐｔｏｎｅ）、２％のデキストロース）の中のＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ株の１０ｍｌの開始培養物を、１リットルのＹＰＤに接種するために使用した。培養物を３０℃で、ＯＤ６００＝０．８まで増殖させた。細胞を遠心分離によって回収し（４℃、５，３００ｇで１５分間）、緩衝液（４０ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのβ−メルカプトエタノール）中に、１ｇの細胞ペレット／３．５ｍｌの緩衝液で再懸濁した。細胞懸濁液を３０℃で３０分間振盪させ、その後、４℃、１２，０００ｇで１０分間遠心分離した。細胞ペレットを５ｍｌの０．８Ｍソルビトールで洗浄し、６．８ｍｌの２．９ｍＭのクエン酸、１１．３ｍＭの第二リン酸ナトリウム、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．８Ｍのソルビトールの中に、３０℃で３０分間定速で振盪させながら再懸濁させた。４℃、１２，０００ｇで１０分間の遠心分離の後、ペレットを３１．３ｍｌの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）の中に再懸濁させ、氷上で５分間インキュベートした。その後、混合物を、４℃、１２，０００ｇで１０分間遠心分離し、ペレットを１ｍｌの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび３３％のグリセロール（ｐＨ７．５）の中に再懸濁させた。透過性細胞調製物を、アリコート中で−８０℃で保存した。
【０２５９】
２．酵母細胞の膜画分の調製
プロトコールは、Ｄｏｕｇｌａｓら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ、１７６、５６８６−５６９６、１９９４）から変更した。Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅとＣ．ａｌｂｉｃａｎｓの膜画分の調製のために、０．０２ｍｇ／ｍＬのアデニンと０．０８ｍｇ／ｍＬのウラシルを補充した１リットルのＹＰＤに、同じ培地中のＰＭ５０３（ＯＤ６００＝４）またはＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ株ＢＷＰ１７（ＯＤ６００＝１２）の１０ｍＬの開始培養物を接種し、ＯＤ６００が約１に達するまで３０℃で増殖させた。Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ（ＮＤ１５８株）の膜は、最初に、各傾斜培地に６ｍＬの滅菌生理食塩水、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０溶液を添加することにより寒天傾斜培地からスポア懸濁液を調製すること、ピペッティングと剥離によって再懸濁させることによって調製した。スポア懸濁液は、Ｓａｂｏｕｒａｕｄデキストロース培養培地を含む２つの２００ｍＬのフラスコに接種するために使用した。培養物を３７℃、２５０ｒｐｍで約８時間インキュベートした。全ての細胞、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、またはＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓを、４℃、５，３００ｇで４０分間の遠心分離によって回収した。１００ｍＬの切断緩衝液（０．１ＭのＫＰｉ（ｐＨ７．０）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ）での洗浄後、細胞ペレットを５０ｍｌの氷冷した切断緩衝液の中に再懸濁させた。混合物を氷の中に詰めたｂｅａｄ−ｂｅａｔｅｒチャンバー（ＢｉｏＳｐｅｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ、ＯＫ）に移した。各サンプル５０ｍＬに、５０ｇの酸洗浄ガラスビーズ（０．４５μＭ、Ｓｉｇｍａ）を加えた。細胞を、２分の冷却インターバルを用いて１２×２０秒間のパルスを使用して破壊した。細胞の破片を、４℃、３，０００ｇで２０分間の遠心分離によって除去し、上清を冷却し、４℃、１００，０００ｇで１時間遠心分離すると、膜画分がペレットとなった。このペレットを２５％のグリセロールを含む５ｍＬの氷冷した切断緩衝液中に再懸濁させ、Ｄｏｕｎｃｅ組織ホモジナイザーでホモジナイズし、少量のアリコートとして−８０℃で保存した。
【０２６０】
３．グルカン合成酵素のアッセイと化合物のスクリーニング
このアッセイは、Ｍｏら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６９、３１２６７−３１２７４、１９９４）およびＴａｆｔら（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、４７、１００１−１００９、１９９４）にしたがって、９６−ウェルのＯｐｔｉｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の中で行った。個々のウェルに３μＬの１０×化合物ストック（１００％のＤＭＳＯ中）、または１００％のＤＭＳＯ中の３μＬの３０μｇ／ｍＬのカスポファンギン（ポジティブ対照として）、または３μＬの１００％  ＤＭＳＯ（ネガティブ対照として）を添加し、続いて、適量のグルカン合成酵素供給源（２μＬの透過性ＰＭ５０３細胞、またはＰＭ５０３、ＢＷＰ１７、もしくはＮＤ１５８のいずれかに由来する３μＬの膜調製物）を添加した。反応は、２５μＬの反応緩衝液（０．６ｍＭのＵＤＰ−グルコース、０．６ｎＣｉ［Ｕ−１４Ｃ］ＤＵＰ−グルコース（３２７ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２０μＭのＧＴＰ−γ−Ｓ、２５ｍＭのＮａＦ、７．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、７５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中の８％のグリセロール）の添加によって開始させた。プレートを室温で１．５時間、振盪機上でインキュベートし、その後、２５０μＬの１％のＴＣＡ（トリクロロ酢酸）を用いてクエンチした。クエンチした反応物をピペッティングによって混合し、すぐに、洗浄緩衝液（５％のＴＣＡ、６０ｍＭのＮａＰＰｉ）で予め湿らせておいた９６ウェルフィルタープレート（０．６５μＭの親水性ｄｕｒａｐｏｒｅ膜上のガラス繊維Ｂ（Ｇｌａｓｓ  ｆｉｂｅｒ  Ｂ）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移した。グルカン生成物は、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  Ｒｅｓｉｓｔ  Ｖａｃｕｕｍ  Ｍａｎｉｆｏｌｄ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用してプレートに真空塗布してフィルター膜上で保持した。フィルタープレートを、２００μＬの洗浄緩衝液でさらに４回洗浄した。プレートを５０℃で３０分間乾燥させた。１００μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を各ウェルに添加しプレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の中でカウントした。
【０２６１】
ＩＣ５０の決定：
用量応答曲線を作成した阻害データからプロットした。ＩＣ５０は、以下の方程式（４−パラメーターロジスティックモデル、ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＸＬｆｉｔ  ４．２）を用いて試験化合物のプロットの濃度に対してＣＰＭをフィットさせることによって決定した。
【０２６２】
マイクロブロス感受性の試験方法
以下の変更を加えて、酵母の感受性試験手順はＮＣＣＬＳの文献Ｍ２７−Ａ２（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｂｒｏｔｈ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｙｅａｓｔｓ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ  １−５６２３８−４６９−４）．ＮＣＣＬＳ、９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ  １４００  Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ、２００２）にしたがった：
１．最終試験容量は１００μＬであり、規定された２００μＬではない。
【０２６３】
２．Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ  ＰＭ５０３株を試験するためには、ＲＰＭＩ  １６４０培地の代わりにＹＰＤを使用した。
【０２６４】
糸状菌（Ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ  ｆｕｎｇｉ）感受性の試験手順は、以下の変更を加えて、ＮＣＣＬＳの文献Ｍ３８−Ａ（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｂｒｏｔｈ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ  Ｆｕｎｇｉ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ（ＩＳＢＮ  １−５６２３８−４７０−８）．ＮＣＣＬＳ、９４０  Ｗｅｓｔ
Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ  １４００  Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ、２００２）にしたがった：
１．最終試験容量は１００μＬであり、規定された２００μＬではない。
【０２６５】
２．グルカン合成酵素阻害剤のインビトロでの活性を評価するために使用したエンドポイントには、試験ウェル中の細胞の形態の顕微鏡による評価が必要になる場合がある（Ｋｕｒｔｚら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、３８、１４８０−１４８９、１９９４；Ａｒｉｋａｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、４５、３２７−３３０、２００１）。このエンドポイントは、最少有効濃度（ＭＥＣ）と呼ばれ、菌糸が切断され高度の分枝が起きて真菌増殖が変化することを特徴とする。
【０２６６】
本明細書中に開示される発明は、本発明の化合物の以下の調製と、本開示の範囲を限定するようには解釈されるべきではない実施例によって説明される。別の機構的経路、および同様の構造は当業者に明らかであろう。
【０２６７】
合成
スキーム１
【０２６８】
【化８１】
2014051529.tif 000154
工程１：
【０２６９】
【化８２】
2014051529.tif 000155
水（５０ｍＬ）中に溶解させた水酸化ナトリウム（２２．３ｇ、０．５５９ｍｏｌ）の溶液に、エタノール（３００ｍＬ）および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１００ｇ、０．５５９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、ムコクロロ酸１（９４．４、０．５５９ｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを１００℃で２４時間加熱し、その後、室温に冷却した。水（１５００ｍＬ）を添加した。スラリーを攪拌し、その後、濾過した。黄色の固体を一晩風乾させると、１４９．４ｇ（９７％）の生成物２が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２７７。
【０２７０】
工程２：
【０２７１】
【化８３】
2014051529.tif 000156
エタノール（３００ｍＬ）中に溶解させた化合物２（５０．２ｇ、０．１８２ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン（３６．３ｇ、０．１９５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．１ｇ、３０．５ｍＬ、０．２１８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら１９時間加熱し、その後、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、固体を、５％のＥｔＯＨ−Ｅｔ２Ｏ（８００ｍＬ）を加えて粉砕した。生成物を濾過し、風乾させると、７９．７ｇ（９９％）の生成物３がベージュ色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４２５。
【０２７２】
工程３（方法１）：
【０２７３】
【化８４】
2014051529.tif 000157
５ｍＬのトルエン中の化合物３Ａ（４８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）とモルホリン（１．０４ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１３８℃の油浴中の、密閉チューブの中で２８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして濾過した。溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）と、６０．７ｍｇ（１１％の収率）の生成物４Ａが固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ
４６０。
【０２７４】
工程３（方法２）：
【０２７５】
【化８５】
2014051529.tif 000158
トルエン（３５ｍＬ）中に溶解させた化合物３Ｂ（１．５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−エトキシプロピルアミン（０．４６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびラセミＢＩＮＡＰ（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１２０℃で４０時間加熱し、その後、室温に冷却した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１〜４％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、０．９２ｇ（５３％）の生成物４Ｂが黄色の発泡体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４７２。
【０２７６】
工程４：
【０２７７】
【化８６】
2014051529.tif 000159
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた２−エトキシエタノール（０．２４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．３ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、化合物３Ｃ（０．７５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に添加した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１５〜４０％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、０．６６ｇ（７８％）の生成物５Ａが淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ
４４５。
【０２７８】
工程５：
【０２７９】
【化８７】
2014051529.tif 000160
メタノール（３ｍＬ）中の化合物３Ｄ（２４２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ナトリウムチオメトキシド（１２４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、２４８ｍｇ（１００％）の生成物６Ａが灰白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４２１。
【０２８０】
工程６：
【０２８１】
【化８８】
2014051529.tif 000161
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させた化合物５Ａ（０．６５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｎ、３．７ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を高減圧下で乾燥させると、０．５６ｇ（１００％）の生成物７ＡのＨＣｌ塩が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３４５。
【０２８２】
工程７：
【０２８３】
【化８９】
2014051529.tif 000162
１：１のＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させた化合物７Ｂ（１０７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）（１１６ｍｇ、０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＣ−グリシン（５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。水を添加し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１０〜２５％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）と、１２５ｍｇ（８３％）の生成物８Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５１５。
【０２８４】
工程８：
【０２８５】
【化９０】
2014051529.tif 000163
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の化合物７Ｃ（６５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ）およびシクロヘキシルイソシアネート（２８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、そして、Ｃ−１８逆相カラム上でクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：０．１％のギ酸を含むアセトニトリル／水勾配）。適切な画分を合わせて１つにし、濃縮すると、６１．７ｍｇ（７９％）の生成物９Ａが黄白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５３２。
【０２８６】
工程９：
【０２８７】
【化９１】
2014051529.tif 000164
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた化合物７ＡのＨＣｌ塩（７５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（１２７ｍｇ、０．１６ｍＬ、０．９８５ｍｍｏｌ）およびα−トルエンスルホニルクロリド（５６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。生成物をＣ−１８逆相カラム上でクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：０．１％のギ酸を含むアセトニトリル／水勾配）と、５５ｍｇ（５６％）の生成物１０Ａがクリーム色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９９。
【０２８８】
工程１０：
【０２８９】
【化９２】
2014051529.tif 000165
トルエン（４ｍＬ）中に溶解させた化合物７ＤのＴＦＡ塩（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、２，６−ジクロロベンジルクロリド（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（１０４μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら１８時間加熱した。溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１０％のＭｅＯＨ／ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２）と、５０ｍｇ（３６％）の生成物１１Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５３９。
【０２９０】
スキーム２
【０２９１】
【化９３】
2014051529.tif 000166
化合物１２は、スキーム１の工程１および２を使用して合成することができる。
【０２９２】
工程１１：
【０２９３】
【化９４】
2014051529.tif 000167
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の浮遊している化合物１２Ａ（４．００ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）。ジオキサン（４Ｎ、２３．５ｍＬ、９４．１ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した、沈殿を形成させた。溶媒を蒸発させ、固体を高減圧下で乾燥させると、３．４０ｇ（１００％）の生成物１３Ａが黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３２７。
【０２９４】
工程１２：
【０２９５】
【化９５】
2014051529.tif 000168
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の浮遊している化合物１３Ａ（３．４０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）と、添加したトリエチルアミン（２．８６ｇ、３．９ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）。反応混合物を０℃に冷却し、塩化イソプロピルスルホニル（１．７４ｇ、１．４ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間、その後、室温で２４時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１０〜２０％のＥｔＯＡｃ−Ｃｌ２Ｃｌ２）と、２．４７ｇ（６１％の収率）の生成物１４Ａが黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４３１。
【０２９６】
工程１３：
【０２９７】
【化９６】
2014051529.tif 000169
ジクロロベンゼン（５ｍＬ）中に溶解させた化合物１４Ｂ（２０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とピペリジン（１７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５０℃で６０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）と、１１２ｍｇ（４８％）の生成物１５Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４６４。
【０２９８】
工程１４（方法１）：
【０２９９】
【化９７】
2014051529.tif 000170
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させた２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（２４４ｍｇ、０．２４ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮａＮＴＭＳ２（ＴＨＦ中１Ｍ、１．７４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、化合物１４Ａ（２５０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら５時間加熱した。溶媒を蒸発させた。水（２５ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：２０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）と、２３３ｍｇ（７８％）の生成物１６Ａがオレンジ色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５１５。
【０３００】
工程１４（方法２）：
【０３０１】
【化９８】
2014051529.tif 000171
無水メタノール（５ｍＬ）中の無水炭酸セシウム（０．１１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とフェノール（０．０６６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣に対して、室温で、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１４Ａ（０．０８６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液を１１０℃で８時間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。残渣をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５０ｍＬ）。１つに合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（１：２０のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）と、４２ｍｇ（４１％）の生成物１６Ｂが無色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４８９。
【０３０２】
工程１５：
【０３０３】
【化９９】
2014051529.tif 000172
アセトニトリル（２ｍＬ）中の化合物１４Ｃ（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、４−メトキシベンゼンチオール（１００μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機相を、水、１Ｎの水酸化ナトリウム、およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）と、２７２ｍｇ（９３％の収率）の生成物１７Ａが黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５８３。
【０３０４】
工程１６：
【０３０５】
【化１００】
2014051529.tif 000173
化合物１４Ｄ（３４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルボロン酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２触媒（２．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を、５：１のアセトニトリル：水（２ｍＬ）の中で合わせた。反応混合物を、マイクロ波の中で１４０℃で２０分間加熱し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてＳｉ−カーボネートカラムを通して濾過した。Ｃ−１８逆相カラム上でクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：０．１％のギ酸を含むアセトニトリル／水勾配）と、２２ｍｇ（５９％）の生成物１８Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５３７。
【０３０６】
表１：アミドを持つ硫黄で連結されたアナログ
以下の化合物は、スキーム１の工程１、２、５、６、および７を使用して合成すること
ができる。
【０３０７】
【表１】
2014051529.tif 000174
表２：スルホンアミドを有する硫黄で連結されたアナログ
以下の化合物は、スキーム１の工程１、２、５、６、および９、またはスキーム２の工程１１、１２、および１５を使用して合成することができる。
【０３０８】
【表２−１】
2014051529.tif 000175
【０３０９】
【表２−２】
2014051529.tif 000176
【０３１０】
【表２−３】
2014051529.tif 000177
表３：アミドを有する窒素で連結されたアナログ
以下の化合物は、スキーム１の工程１、２、３、６、および７を使用して合成することができる。
【０３１１】
【表３】
2014051529.tif 000178
表４：スルホンアミドを有する窒素で連結されたアナログ
以下の化合物は、スキーム１の工程１、２、３、６、および９、またはスキーム２の工程１１、１２、および１３を使用して合成することができる。
【０３１２】
【表４−１】
2014051529.tif 000179
【０３１３】
【表４−２】
2014051529.tif 000180
【０３１４】
【表４−３】
2014051529.tif 000181
表５：スルホンアミドを有する炭素アナログ
以下の化合物は、スキーム２の工程１１、１２、および１６を使用して合成することができる。
【０３１５】
【表５−１】
2014051529.tif 000182
【０３１６】
【表５−２】
2014051529.tif 000183
【０３１７】
【表５−３】
2014051529.tif 000184
【０３１８】
【表５−４】
2014051529.tif 000185
【０３１９】
【表５−５】
2014051529.tif 000186
【０３２０】
【表５−６】
2014051529.tif 000187
【０３２１】
【表５−７】
2014051529.tif 000188
【０３２２】
【表５−８】
2014051529.tif 000189
【０３２３】
【表５−９】
2014051529.tif 000190
【０３２４】
【表５−１０】
2014051529.tif 000191
【０３２５】
【表５−１１】
2014051529.tif 000192
表６：尿素を有する酸素で連結されたアナログ
以下の化合物は、スキーム１の工程１、２、４、６、および８を使用して合成することができる。
【０３２６】
【表６−１】
2014051529.tif 000193
【０３２７】
【表６−２】
2014051529.tif 000194
表７：アミンを有する酸素アナログ
以下の化合物は、スキーム１の工程１、２、４、６、および１０を使用して合成することができる。
【０３２８】
【表７−１】
2014051529.tif 000195
【０３２９】
【表７−２】
2014051529.tif 000196
表８：アミドを有する酸素で連結されたアナログ
以下の化合物は、スキーム１の工程１、２、４、６、および７を使用して合成することができる。
【０３３０】
【表８−１】
2014051529.tif 000197
【０３３１】
【表８−２】
2014051529.tif 000198
【０３３２】
【表８−３】
2014051529.tif 000199
表９：複素環を有する酸素で連結されたアナログ
以下の化合物は、スキーム１の工程１、２、および４を使用して合成することができる。
【０３３３】
【表９】
2014051529.tif 000200
表１０：スルホンアミドを有する酸素で連結されたアナログ
以下の化合物は、スキーム１の工程１、２、４、６、および９、またはスキーム２の工程１１、１２、および１４を使用して合成することができる。
【０３３４】
【表１０−１】
2014051529.tif 000201
【０３３５】
【表１０−２】
2014051529.tif 000202
【０３３６】
【表１０−３】
2014051529.tif 000203
【０３３７】
【表１０−４】
2014051529.tif 000204
【０３３８】
【表１０−５】
2014051529.tif 000205
【０３３９】
【表１０−６】
2014051529.tif 000206
【０３４０】
【表１０−７】
2014051529.tif 000207
【０３４１】
【表１０−８】
2014051529.tif 000208
【０３４２】
【表１０−９】
2014051529.tif 000209
【０３４３】
【表１０−１０】
2014051529.tif 000210
【０３４４】
【表１０−１１】
2014051529.tif 000211
【０３４５】
【表１０−１２】
2014051529.tif 000212
【０３４６】
【表１０−１３】
2014051529.tif 000213
【０３４７】
【表１０−１４】
2014051529.tif 000214
【０３４８】
【表１０−１５】
2014051529.tif 000215
【０３４９】
【表１０−１６】
2014051529.tif 000216
【０３５０】
【表１０−１７】
2014051529.tif 000217
【０３５１】
【表１０−１８】
2014051529.tif 000218
【０３５２】
【表１０−１９】
2014051529.tif 000219
【０３５３】
【表１０−２０】
2014051529.tif 000220
【０３５４】
【表１０−２１】
2014051529.tif 000221
【０３５５】
【表１０−２２】
2014051529.tif 000222
【０３５６】
【表１０−２３】
2014051529.tif 000223
【０３５７】
【表１０−２４】
2014051529.tif 000224
【０３５８】
【表１０−２５】
2014051529.tif 000225
【０３５９】
【表１０−２６】
2014051529.tif 000226
【０３６０】
【表１０−２７】
2014051529.tif 000227
【０３６１】
【表１０−２８】
2014051529.tif 000228
【０３６２】
【表１０−２９】
2014051529.tif 000229
【０３６３】
【表１０−３０】
2014051529.tif 000230
【０３６４】
【表１０−３１】
2014051529.tif 000231
【０３６５】
【表１０−３２】
2014051529.tif 000232
【０３６６】
【表１０−３３】
2014051529.tif 000233
【０３６７】
【表１０−３４】
2014051529.tif 000234
【０３６８】
【表１０−３５】
2014051529.tif 000235
【０３６９】
【表１０−３６】
2014051529.tif 000236
【０３７０】
【表１０−３７】
2014051529.tif 000237
【０３７１】
【表１０−３８】
2014051529.tif 000238
【０３７２】
【表１０−３９】
2014051529.tif 000239
【０３７３】
【表１０−４０】
2014051529.tif 000240
【０３７４】
【表１０−４１】
2014051529.tif 000241
【０３７５】
【表１０−４２】
2014051529.tif 000242
【０３７６】
【表１０−４３】
2014051529.tif 000243
【０３７７】
【表１０−４４】
2014051529.tif 000244
【０３７８】
【表１０−４５】
2014051529.tif 000245
【０３７９】
【表１０−４６】
2014051529.tif 000246
【０３８０】
【表１０−４７】
2014051529.tif 000247
【０３８１】
【表１０−４８】
2014051529.tif 000248
【０３８２】
【表１０−４９】
2014051529.tif 000249
【０３８３】
【表１０−５０】
2014051529.tif 000250
【０３８４】
【表１０−５１】
2014051529.tif 000251
【０３８５】
【表１０−５２】
2014051529.tif 000252
【０３８６】
【表１０−５３】
2014051529.tif 000253
【０３８７】
【表１０−５４】
2014051529.tif 000254
表１１：スルホンアミドを有する酸素で連結されたアナログ
以下の化合物は、スキーム１の工程１、２、４、６、および９、またはスキーム２の工程１１、１２、および１４を使用して合成することができる。
【０３８８】
【表１１−１】
2014051529.tif 000255
【０３８９】
【表１１−２】
2014051529.tif 000256
【０３９０】
【表１１−３】
2014051529.tif 000257
【０３９１】
【表１１−４】
2014051529.tif 000258
【０３９２】
【表１１−５】
2014051529.tif 000259
【０３９３】
【表１１−６】
2014051529.tif 000260
【０３９４】
【表１１−７】
2014051529.tif 000261
【０３９５】
【表１１−８】
2014051529.tif 000262
【０３９６】
【表１１−９】
2014051529.tif 000263
【０３９７】
【表１１−１０】
2014051529.tif 000264
【０３９８】
【表１１−１１】
2014051529.tif 000265
【０３９９】
【表１１−１２】
2014051529.tif 000266
【０４００】
【表１１−１３】
2014051529.tif 000267
【０４０１】
【表１１−１４】
2014051529.tif 000268
【０４０２】
【表１１−１５】
2014051529.tif 000269
【０４０３】
【表１１−１６】
2014051529.tif 000270
【０４０４】
【表１１−１７】
2014051529.tif 000271
【０４０５】
【表１１−１８】
2014051529.tif 000272
【０４０６】
【表１１−１９】
2014051529.tif 000273
【０４０７】
【表１１−２０】
2014051529.tif 000274
【０４０８】
【表１１−２１】
2014051529.tif 000275
【０４０９】
【表１１−２２】
2014051529.tif 000276
【０４１０】
【表１１−２３】
2014051529.tif 000277
【０４１１】
【表１１−２４】
2014051529.tif 000278
【０４１２】
【表１１−２５】
2014051529.tif 000279
【０４１３】
【表１１−２６】
2014051529.tif 000280
【０４１４】
【表１１−２７】
2014051529.tif 000281
【０４１５】
【表１１−２８】
2014051529.tif 000282
【０４１６】
【表１１−２９】
2014051529.tif 000283
【０４１７】
【表１１−３０】
2014051529.tif 000284
【０４１８】
【表１１−３１】
2014051529.tif 000285
【０４１９】
【表１１−３２】
2014051529.tif 000286
【０４２０】
【表１１−３３】
2014051529.tif 000287
【０４２１】
【表１１−３４】
2014051529.tif 000288
【０４２２】
【表１１−３５】
2014051529.tif 000289
【０４２３】
【表１１−３６】
2014051529.tif 000290
【０４２４】
【表１１−３７】
2014051529.tif 000291
【０４２５】
【表１１−３８】
2014051529.tif 000292
【０４２６】
【表１１−３９】
2014051529.tif 000293
【０４２７】
【表１１−４０】
2014051529.tif 000294
【０４２８】
【表１１−４１】
2014051529.tif 000295
【０４２９】
【表１１−４２】
2014051529.tif 000296
【０４３０】
【表１１−４３】
2014051529.tif 000297
【０４３１】
【表１１−４４】
2014051529.tif 000298
【０４３２】
【表１１−４５】
2014051529.tif 000299
【０４３３】
【表１１−４６】
2014051529.tif 000300
【０４３４】
【表１１−４７】
2014051529.tif 000301
【０４３５】
【表１１−４８】
2014051529.tif 000302
【０４３６】
【表１１−４９】
2014051529.tif 000303
【０４３７】
【表１１−５０】
2014051529.tif 000304
【０４３８】
【表１１−５１】
2014051529.tif 000305
【０４３９】
【表１１−５２】
2014051529.tif 000306
【０４４０】
【表１１−５３】
2014051529.tif 000307
スキーム３
【０４４１】
【化１０１】
2014051529.tif 000308
工程１７：
【０４４２】
【化１０２】
2014051529.tif 000309
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のマロン酸ジメチル１９（１３．２０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、ナトリウムメトキシド（２２０ｍＬ、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、０．１１ｍｏｌ）を、その後、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のヘプチルブロマイド（１６．９０ｇ、０．０９ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物は加熱して蒸発させ、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を混合物に添加した。生じた沈殿は濾過によって除去した。濃縮した濾液を減圧下で蒸留させると（１４０℃／１４ｍｍＨｇ）、生成物２０が無色の油として得られた（２１．０ｇ、９０．９％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２３１。
【０４４３】
工程１８：
【０４４４】
【化１０３】
2014051529.tif 000310
０℃に冷却した無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のクロロアニリン２１（２５．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）とＫＳＣＮ（３０．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）の混合物に対して、ジオキサン（５０ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを滴下した。反応混合物を８０℃で２０時間加熱した後、溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を残渣に加えた。濾過後、沈殿を水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させると、黄色の固体が得られた。この固体を熱い酢酸エチルでさらに洗浄し、そして乾燥させると、生成物２２（２０．５ｇ、５５％）が白色固体として得られた。
【０４４５】
工程１９：
【０４４６】
【化１０４】
2014051529.tif 000311
無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させたチオウレア２２（１．８６ｇ、０．０１０ｍｏｌ）の溶液に対して、ナトリウムメトキシド（１．０８ｇ、０．０２０ｍｏｌ）と化合物２０（２．３０ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を、一度に添加した。反応混合物を６５℃で３時間加熱した後、ヨウ化メチル（１．４２ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を、５０℃で１０分間かけてゆっくりと反応混合物に添加した。反応混合物を、さらに５０℃で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして水（２０ｍＬ）を加えた。冷たい酢酸での中和の後、白色の沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させると、所望される化合物２３（３．１２ｇ、８５％）が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３６７。
【０４４７】
工程２０：
【０４４８】
【化１０５】
2014051529.tif 000312
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物２３（１．４６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、トリフル酸（０．７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン（０．９３ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下した。得られた溶液を−７８℃で２時間攪拌し、その後、室温になるまで１２時間温めた。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）と、所望される生成物２４が白色固体として得られた（１．５ｇ、７５％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９９。
【０４４９】
工程２１：
【０４５０】
【化１０６】
2014051529.tif 000313
マイクロ波管中にある無水クロロベンゼン（１０ｍＬ）中の化合物２４（０．４９８ｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、０．０１０ｍｏｌ）とベンゼンスルホニルピペリジン（２．２６ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６０℃で２時間、マイクロ波の照射下で攪拌した後、クロロベンゼンを減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）と、所望される化合物２５（０．３４５ｇ、６０％）が淡黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５７５。
【０４５１】
工程２２：
【０４５２】
【化１０７】
2014051529.tif 000314
無水物である３：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２５（０．０５８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．２３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（０．０３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）と、所望される化合物２６（０．０３０ｇ、５２％）が淡黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５２９。
【０４５３】
表１２：スルホンアミドを持つ炭素で連結されたアナログ
以下の化合物は、スキーム３の複数の工程を使用して合成することができる。
【０４５４】
【表１２】
2014051529.tif 000315
スキーム４
【０４５５】
【化１０８】
2014051529.tif 000316
化合物２７は、スキーム１の工程１および２、ならびにスキーム２の工程１１および１２を使用して合成することができる。
【０４５６】
工程２３：
【０４５７】
【化１０９】
2014051529.tif 000317
マイクロ波管中にある、４：１のα，α，α−トリフルオロトルエン：トルエン（１０ｍＬ）中の化合物２７（０．２９０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、アリルトリブチルチン（０．３９７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で連続して添加した。反応混合物を１６５℃で４０分間、マイクロ波の照射下で攪拌し、反応混合物を短いシリカゲル経路を通して濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）と、所望される化合物２８（０．２２０ｇ、８７％）が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４２１。
【０４５８】
工程２４：
【０４５９】
【化１１０】
2014051529.tif 000318
１０：１のアセトン：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のピリダジノン２８（０．２１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮＭＯ（０．０７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＯｓＯ４（０．０２５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、２０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、−２０℃から０℃で２時間攪拌し、その後、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（６×５０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＥｔＯＡｃ）と、生成物２９（０．１８２ｇ、ｍｇ、８０％）が白色固体として得られた。（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４５６。
【０４６０】
工程２５：
【０４６１】
【化１１１】
2014051529.tif 000319
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２９（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．１１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃から室温で２４時間攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）と、所望される化合物３０（０．２２０ｇ、８７％）が無色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５１１。
【０４６２】
表１３：スルホンアミドを持つ炭素で連結されたアナログ
以下の化合物は、スキーム４の複数の工程を使用して合成することができる。
【０４６３】
【表１３−１】
2014051529.tif 000320
スキーム５
【０４６４】
【化１１２】
2014051529.tif 000321
工程２６および２７：
【０４６５】
【化１１３】
2014051529.tif 000322
２，４−ジヒドロキシピリジン３１（１０ｇ、０．０９０ｍｏｌ）とＤＭＦ（１２０ｍＬ）の溶液に対して、ＮａＨ（６０％、４．３２ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を４回に分けて室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却した。その後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３５．４ｇ、０．０９９ｍｏｌ）を４回に分けて添加した。反応物を室温に温め、５時間攪拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物に対して、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）とＢＯＣピペラジン（２１．１ｇ、０．１１３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃になるように６時間加熱し、その後、室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、そして、有機層をブラインで（３×１００ｍＬ）洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１０〜３０％のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）と、化合物３２（２１．３ｇ）がオレンジ−白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２８０。
【０４６６】
工程２８：
【０４６７】
【化１１４】
2014051529.tif 000323
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の化合物３３（２．７４ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、フェニルボロン酸（２．４０ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．５６ｇ、１９．５６０ｍｍｏｌ）、４Å  ＭＳ（１１ｇ）、ピリジン（１．６ｍＬ、１９．７８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、その後、セライトを通して濾過し、濃縮し、そして、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中の５％のＭｅＯＨ）と、化合物３４（１．６５ｇ）が茶色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３５６。
【０４６８】
工程２９：
【０４６９】
【化１１５】
2014051529.tif 000324
ＡｃＯＨ（８ｍＬ）中の化合物３４（１８６．５ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮＢＳ（１２１．４ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、そして、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（３：１から１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、化合物３５（１４９．９ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４３４。
【０４７０】
工程３０：
【０４７１】
【化１１６】
2014051529.tif 000325
脱気したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３５（１４４．６ｍｇ）の溶液に対して、ＬｉＣｌ（２８ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、トリブチル（４−フルオロフェニル）スタンナ
ン（６４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら４２時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。分取ＴＬＣによって精製する（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％アセトンで２回溶離させた）と、化合物３６（２４．３ｍｇ）が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４５０。
【０４７２】
スキーム１の工程６および９：
【０４７３】
【化１１７】
2014051529.tif 000326
上記手順を使用して、化合物３７を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５０４。
【０４７４】
スキーム６
【０４７５】
【化１１８】
2014051529.tif 000327
工程３１：
【０４７６】
【化１１９】
2014051529.tif 000328
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３９（５．０ｇ、０．０３０ｍｏｌ）の溶液を６０℃で３０分間加熱し、その後、室温に冷却した。次いで、化合物３８（４．３３ｇ、０．０３０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、そしてＡｃＯＨで洗浄すると、化合物４０（６．４７ｇ）が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２５７。
【０４７７】
工程３２：
【０４７８】
【化１２０】
2014051529.tif 000329
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物４０（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮａＨ（６０％、２３３ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間攪拌した。その後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、そして、有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（８：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、化合物４１（１７７．４ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５３３。
【０４７９】
スキーム１の工程２：
【０４８０】
【化１２１】
2014051529.tif 000330
上記手順を使用して、化合物４２を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４８０。
【０４８１】
工程３３：
【０４８２】
【化１２２】
2014051529.tif 000331
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物４２（９４．３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、７０ｍｇ）を添加し、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、室温で６時間攪拌し、その後、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（２：１から１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、化合物４３（６５．５ｍｇ）が無色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４４５。
【０４８３】
工程３４：
【０４８４】
【化１２３】
2014051529.tif 000332
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物４２（１０２．３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）と２−エトキシエタノール（１１１．５μＬ、０．７７９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮａＨ（６０％、３７ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１７時間攪拌した。その後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（３：１から２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、化合物４４（９８．２ｍｇ）が無色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５３３。
【０４８５】
スキーム１の工程６および９：
表１３Ａ：スルホンアミドアナログ
以下の化合物は、スキーム６の複数の工程を使用して合成することができる。
【０４８６】
【表１３−２】
2014051529.tif 000333
スキーム７
【０４８７】
【化１２４−１】
2014051529.tif 000334
工程３５：
【０４８８】
【化１２４−２】
2014051529.tif 000335
ＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）中の化合物４７（３．４６ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（８：１から１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配）と、化合物４８（２．８２ｇ）がオレンジ色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２８３。
【０４８９】
スキーム１の工程２：
【０４９０】
【化１２５】
2014051529.tif 000336
上記手順を使用して、化合物４９を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４３３。
【０４９１】
工程３６：
【０４９２】
【化１２６】
2014051529.tif 000337
０℃の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物４９（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮａＢＨ４（８８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、その後、１７時間攪拌した。反応を飽和ロッシェル塩で０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（２：１から１：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、化合物５０が白色の発泡体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４０５。
【０４９３】
工程３７：
【０４９４】
【化１２７】
2014051529.tif 000338
０℃の、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の化合物５０（８０．３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮａＨ（６０％、２４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ブロモエチルエーテル（１３４μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。１つに合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（３：１から１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、化合物５１（９３．９ｍｇ）が淡黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４７７。
【０４９５】
スキーム１の工程６および９：
表１４：スルホンアミドアナログ
以下の化合物は、スキーム７の複数の工程を使用して合成することができる。
【０４９６】
【表１４】
2014051529.tif 000339
スキーム８
【０４９７】
【化１２８】
2014051529.tif 000340
化合物５３は、スキーム１の工程１、２、４、６、および９を使用して合成することができる。
【０４９８】
工程３８：
トルエン（５ｍＬ）中の化合物５３（３１．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ラヴェッソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）（２６．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱して４８時間還流させ（１２０℃）、その後、室温に冷却し、濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣによって精製すると、化合物５４（１０．０ｍｇ）が淡黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５１５。
【０４９９】
スキーム９
【０５００】
【化１２９】
2014051529.tif 000341
工程３９：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物５３（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１８９．７ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、４２１．２μＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて反応混合物にゆっくりと添加し、その後、徐々に室温に温め、一晩（１５時間）攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。分取ＴＬＣによって精製する（１：２のヘキサン：酢酸エチル）と、化合物５４（２０．２ｍｇ）が黄色の固体として、そして化合物５５（８．２ｍｇ）が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５３５、ｍ／ｅ  ５１７。
【０５０１】
表１５：スルホンアミドを持つ酸素で連結されたアナログ
上記と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０５０２】
【表１５−１】
2014051529.tif 000342
スキーム１０
【０５０３】
【化１３０】
2014051529.tif 000343
工程４０：
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させた化合物５６（１５０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ヨウ化メチル（１２４ｍｇ、０．０５４ｍＬ、０．８７１ｍｍｏｌ）とカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．８７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。反応物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（２５ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。逆相クロマトグラフィーによって精製する（溶離液：０．１％のギ酸を含むアセトニトリル：水勾配）と、９０ｍｇ（５７％）の化合物５７と３７ｍｇ（２４％）の化合物５８が無色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  化合物５７については５４５、そして化合物５８については５３１。
【０５０４】
上記と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０５０５】
【表１５−２】
2014051529.tif 000344
スキーム１１
【０５０６】
【化１３１】
2014051529.tif 000345
化合物５９は、スキーム１の工程１、２、４、６、および９を使用して合成することができる。
【０５０７】
工程４１：
【０５０８】
【化１３２】
2014051529.tif 000346
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させた化合物５９（１５０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ピロリジン（１０３ｍｇ、０．１２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：５〜１０％のＭｅＯＨ／ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２）と、１３３ｍｇ（８３％）の生成物６０が無色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５５４。
【０５０９】
工程４２：
【０５１０】
【化１３３】
2014051529.tif 000347
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させた化合物５９（２５０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、およびフェノール（１３６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水（２５ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：２０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）と、２１２ｍｇ（７６％）の生成物６１が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５９９。
【０５１１】
表１６：スルホンアミドを持つ酸素で連結されたアナログ
上記と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０５１２】
【表１６】
2014051529.tif 000348
スキーム１２
【０５１３】
【化１３４】
2014051529.tif 000349
化合物６２は、スキーム１の工程１、２、４、および６を使用して合成することができる。
【０５１４】
工程４３：
【０５１５】
【化１３５】
2014051529.tif 000350
ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルクロリド（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）と化合物６２（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、室温、窒素下で添加した。混合物を２２時間攪拌し、その後、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって直接精製する（４０ｇのシリカゲルカートリッジ、溶離液：２：８から７：３の酢酸エチル／ヘキサン勾配）と、スルフィンアミド６３（１２０ｍｇ、８２％）が白色固体として得られた：ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
工程４４：
【０５１７】
【化１３６】
2014051529.tif 000351
メタ−クロロペルオキシ安息香酸（１９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物６３（３１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温、窒素下で添加した。混合物を２．５時間攪拌し、その後、これをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で稀釈し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製する（８０ｇのシリカゲルカートリッジ、溶離液１：９から７：３の酢酸エチル／ヘキサン勾配）と、生成物６４（２９０ｍｇ、９１％）が白色固体として得られた：ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
スキーム１３
【０５１９】
【化１３７】
2014051529.tif 000352
工程４５：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチルピリジン６５（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温で、塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ、３．２ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱して還流させ、その後、−４０℃に冷却した。ＳＯ２（ｇ）を５分間、反応混合物全体に泡立て、その後、−４０℃で１時間攪拌した。ＳＯ２Ｃｌ２（６０７μＬ、７．４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、ＢＯＣピペラジン（３．２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をゆっくりと室温に温め、１７時間攪拌した。水を添加し、そして、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。１つに合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（３：１から１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、化合物６７（１．４１ｇ）が無色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３４２。
【０５２０】
スキーム１の工程６、２、および４；
【０５２１】
【化１３８】
2014051529.tif 000353
表１７：スルホンアミドを持つ酸素で連結されたアナログ
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０５２２】
【表１７】
2014051529.tif 000354
スキーム１４
【０５２３】
【化１３９】
2014051529.tif 000355
工程４６：
【０５２４】
【化１４０】
2014051529.tif 000356
無水塩化メチレン（４０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−スルフリルジイミダゾール６８（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃、窒素下で、トリフル酸メチル（１．４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３時間攪拌し、その後、固体を減圧濾過によって回収すると、生成物６９（３．３３ｇ、９１％）が白色固体として得られた。
【０５２５】
工程４７：
【０５２６】
【化１４１】
2014051529.tif 000357
無水アセトニトリル（１５ｍＬ）中の化合物６９（２．０９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温、窒素下で、Ｎ−メチルアニリン（４１４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２．５時間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製する（４０ｇのシリカゲルカートリッジ、溶離液９：１から１：１のヘキサン／酢酸エチル勾配）と、生成物７０（３７２ｍｇ、４７％）が粘性のあるオレンジ色の油として得られた。
【０５２７】
工程４８：
【０５２８】
【化１４２】
2014051529.tif 000358
無水塩化メチレン（７ｍＬ）中の化合物７０（３７２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃、窒素下で、メチルトリフラート（０．２５ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間で攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去すると、生成物７１（３７３ｍｇ、５９％）が、薄茶色の固体として得られた。
【０５２９】
工程４９：
【０５３０】
【化１４３】
2014051529.tif 000359
無水塩化メチレン（３ｍＬ）中の化合物７１（３７３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温、窒素下で、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物７３（２５５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を６時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製する（４０ｇのシリカゲルカートリッジ、溶離液９：１から３：１のヘキサン／酢酸エチル勾配）と、生成物７２（２４９ｍｇ、７４％）が白色固体として得られた：ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
表１８：スルホンアミドを持つ酸素で連結されたアナログ
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０５３２】
【表１８】
2014051529.tif 000360
スキーム１５
【０５３３】
【化１４４】
2014051529.tif 000361
工程５０：
【０５３４】
【化１４５】
2014051529.tif 000362
２０ｍＬの乾燥塩化メチレン中の乾燥ｔ−ブタノール（０．９６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。その後、クロロスルホニルイソシアネート７４（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間、その後、室温で１時間攪拌した。この化合物７５の０．５Ｍの溶液を次の工程に直接使用した。
【０５３５】
工程５１：
【０５３６】
【化１４６】
2014051529.tif 000363
１０ｍＬの乾燥塩化メチレン中の化合物７６（０．４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）と混合した。塩化メチレン（２．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中の化合物７５の０．５Ｍの溶液を滴下した。その後、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機溶液を１ＮのＨＣｌで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、定量的収率の生成物７７が白色固体として得られた。
【０５３７】
工程５２：
【０５３８】
【化１４７】
2014051529.tif 000364
塩化メチレン中に溶解させた化合物７７（１．０ｍｍｏｌ）に対して、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを室温で添加し、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、０．４５ｇ（７６から９６％）の生成物７８が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４７０。
【０５３９】
工程５３：
【０５４０】
【化１４８】
2014051529.tif 000365
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させた化合物７８（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に対して、１，４−ジヨードブタン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）とＮａＨ（６０％、１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡを添加し、そして、有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、４８ｍｇ（８３％）の生成物７９が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５２４。
【０５４１】
表１９：スルホンアミドを持つ酸素によって連結されたアナログ
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０５４２】
【表１９】
2014051529.tif 000366
工程５４：
【０５４３】
【化１４９】
2014051529.tif 000367
化合物７８（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の４，６−ジクロロピリミジン（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と混合した。ホスファゼン塩基Ｐ１−ｔ−Ｂｕ（０．０３８ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、０．０３３ｇの生成物８０が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５８２。
【０５４４】
工程５５：
【０５４５】
【化１５０】
2014051529.tif 000368
乾燥ＤＭＦ中の化合物８０に対してヨウ化メチル（０．１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３日間攪拌した。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、０．０３５ｇの生成物８１が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５９６。
【０５４６】
スキーム１６
【０５４７】
【化１５１−１】
2014051529.tif 000369
工程５６：
【０５４８】
【化１５１−２】
2014051529.tif 000370
１−Ｂｏｃ−ピペラジン８２（２５．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（４０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（２８ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）と混合し、混合物を−２５℃に冷却した。２−イソプロパンスルホニルクロリド（１６．５ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを添加した。有機溶液を１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、３９ｇの生成物８３が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２９３。
【０５４９】
工程５７：
【０５５０】
【化１５２】
2014051529.tif 000371
塩化メチレン（３０ｍＬ）中に溶解させた化合物８３に対して、ジオキサン（１００ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルを添加した。沈殿を濾過によって回収し、真空乾燥機中で５０℃で２日間乾燥させると、２８．６ｇの生成物８４がＨＣｌ塩として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １９３。
【０５５１】
工程５８：
【０５５２】
【化１５３】
2014051529.tif 000372
化合物８４（９．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、エタノール（８０ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−３−ヒドロキシピリダジン（６．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１．４ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を７０℃で２日間で攪拌し、その後、室温に冷却し、水（１６０ｍＬ）で稀釈した。沈殿を濾過によって回収し、水／エタノール（１：１）で洗浄し、真空乾燥機中で５０℃で２日間乾燥させると、７．８ｇの生成物８５が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３２１。
【０５５３】
工程５９：
【０５５４】
【化１５４】
2014051529.tif 000373
２０ｍＬのマイクロ波反応バイアルに、１：１のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ）中の化合物８５（１．９２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１．０４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．３３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、マイクロ波の中で、攪拌しながら１５０℃で１２分間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加した。有機溶液を１ＮのＨＣｌ、その後ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１．３５ｇの生成物８６が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３９９。
【０５５５】
工程６０：
【０５５６】
【化１５５】
2014051529.tif 000374
５ｍＬのマイクロ波反応バイアルに、化合物８６（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、３−メトキシブロモベンゼン（０．１２ｍＬ）、Ｃｕ粉末（１０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（４０ｍｇ）、および乾燥ピリジン（３ｍＬ）を充填した。反応混合物を、マイクロ波の中で、攪拌しながら１９０℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、溶液を濃縮した。残渣をＤＭＦ中に溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ上での逆相クロマトグラフィーによって精製すると、５０．５ｍｇの生成物８７が、淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５０５。
【０５５７】
工程６１：
【０５５８】
【化１５６】
2014051529.tif 000375
５ｍＬのマイクロ波反応バイアルに、化合物８５（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（０．３ｍＬ）、Ｃｕ粉末（２０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（１００ｍｇ）、および乾燥ピリジン（４ｍＬ）を充填した。反応混合物を、マイクロ波の中で、攪拌しながら２００℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、溶液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１０３ｍｇの生成物８８が、淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３９８。
【０５５９】
工程６２：
【０５６０】
【化１５７】
2014051529.tif 000376
化合物８８（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のシクロペンタノール（５５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と混合した。水素化ナトリウム（油中６０ｗｔ％、２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、８３ｍｇの生成物８９が、淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４４８。
【０５６１】
表２０：スルホンアミドを持つ酸素で連結されたアナログ
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０５６２】
【表２０】
2014051529.tif 000377
スキーム１７
【０５６３】
【化１５８】
2014051529.tif 000378
化合物９０は、スキーム１の工程１および２を使用して合成することができる。
【０５６４】
工程６３：
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の無水ＫＣＮ（０．０６５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と化合物９０（０．４５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。得られた溶液を氷Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぐと、白色の沈殿が形成した。この固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）と、生成物９１が白色固体として得られた（０．３２０ｇ、８０％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４００。
【０５６５】
スキーム１の工程６および９：
【０５６６】
【化１５９】
2014051529.tif 000379
上記手順を使用して、化合物９２を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４４０。
【０５６７】
スキーム１８
【０５６８】
【化１６０−１】
2014051529.tif 000380
工程６４：
【０５６９】
【化１６０−２】
2014051529.tif 000381
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解させた２−クロロエチルメチルエーテル９３（２５ｇ）とＮａ２ＳＯ３（３３ｇ）の混合物を、還流させながら２４時間加熱した。室温に冷却した後、固体を濾過し、エーテル／トルエン（５：１）で洗浄し、減圧下で乾燥させると、生成物９４が得られた。
【０５７０】
工程６５：
【０５７１】
【化１６１】
2014051529.tif 000382
化合物９４を、ＰＯＣｌ３（６０ｍＬ）に対して少しずつ添加した。得られた不均質な混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、還流させながら１２時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。濾過後、酢酸エチルを残渣に添加し、その後、砕いた氷に注いだ。有機相を分離させ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、生成物９５が得られた。
【０５７２】
表２１：スルホンアミドを持つ酸素で連結されたアナログ
以下の化合物は、スキーム１の工程９の化合物９５を使用して合成することができる。
【０５７３】
【表２１−１】
2014051529.tif 000383
【０５７４】
【表２１−２】
2014051529.tif 000384
スキーム１９
【０５７５】
【化１６２】
2014051529.tif 000385
工程６６：
【０５７６】
【化１６３】
2014051529.tif 000386
化合物３（０．４３ｇ、１ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（９ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（４．５ｍｇ）、（±）ＢＩＮＡＰ（１２．５ｍｇ）、Ｐｈ２Ｃ＝ＮＨ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を、１１０℃、窒素下で２日間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄した。１つに合わせた濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、０．２１ｇの生成物９７および０．１５ｇの生成物９８が得られた。化合物９７については：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５７０、そして化合物９８については；ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４０６。
【０５７７】
工程６７：
【０５７８】
【化１６４】
2014051529.tif 000387
メタノール（２ｍＬ）中に溶解させた化合物９７（０．１５ｍｇ）を２ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、生成物３（１００％）が得られた。
【０５７９】
工程６８：
【０５８０】
【化１６５】
2014051529.tif 000388
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物９８（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）と塩化イソブチリル（０．０３５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を酢酸エチルで稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、１ＮのＨＣｌ、そしてブラインで洗浄した。有機溶液を蒸発させると、生成物９９が得られた。これを、それ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０５８１】
スキーム１の工程６および９：
【０５８２】
【化１６６】
2014051529.tif 000389
上記手順を使用して、化合物１００を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５３０。
【０５８３】
スキーム２０
【０５８４】
【化１６７】
2014051529.tif 000390
工程６９：
【０５８５】
【化１６８】
2014051529.tif 000391
乾燥ジエチルエーテル（２ｍＬ）中のクロロスルホニル酢酸クロリド（０．１６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、乾燥エーテル（１ｍＬ）中のメタノール（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温に温めた後、混合物を室温で１時間攪拌し、その後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物７６およびジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の溶液に対して添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機溶液を１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、０．２ｇの生成物１０１が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５２７。
【０５８６】
工程７０：
【０５８７】
【化１６９】
2014051529.tif 000392
ＴＨＦ（３．８ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の中に溶解させた化合物１０１（０．１７ｇ）に対して、水酸化リチウム（０．０１９ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、生成物１０２が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５１３。
【０５８８】
工程７１：
【０５８９】
【化１７０】
2014051529.tif 000393
化合物１０２（４０ｍｇ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）、およびＨＡＴＵ（０．３ｇ）と混合した。混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製する（０．１％のギ酸を含むアセトニトリル−水勾配）と、２１ｍｇの生成物１０３が、淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６４０。
【０５９０】
表２２：スルホンアミドを持つ酸素で連結されたアナログ
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０５９１】
【表２２】
2014051529.tif 000394
スキーム２１
【０５９２】
【化１７１】
2014051529.tif 000395
工程７２：
【０５９３】
【化１７２】
2014051529.tif 000396
化合物７６（２．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、１：１のＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）と混合し、−３０℃に冷却した。クロロメタンスルホニルクロリド（０．９１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして、得られた混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機溶液を１ＮのＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、２．３ｇの生成物１０４が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４８９。
【０５９４】
工程７３：
【０５９５】
【化１７３】
2014051529.tif 000397
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２２ｇ、２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させた化合物１０４（０．２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）と３，６−ジクロロピリダジン（０．１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、１ＮのＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、０．２５ｇの生成物１０５が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６０１。
【０５９６】
工程７４：
【０５９７】
【化１７４】
2014051529.tif 000398
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解させた化合物１０４（０．２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−ニトロピリジン（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に対して、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２２ｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で分割添加した。５分間の攪拌の後、１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（１０％のヘキサン／ＣＨ２ＣＨ２から１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２ＣＨ２）と、０．１２ｇの生成物１０６が白色固体として、そして０．０６５ｇの生成物１０７が白色固体として得られた。
【０５９８】
それぞれの異性体の構造をその１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって決定した。
【０５９９】
ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５７７（化合物１０６）および５７７（化合物１０７）。
【０６００】
工程７５：
【０６０１】
【化１７５】
2014051529.tif 000399
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた化合物１０６（１００ｍｇ）に対して、１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素ガスのバルーン下、室温で２時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、０．０８５ｇの生成物１０８が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５４７。
【０６０２】
表２３：スルホンアミドを持つ酸素で連結されたアナログ
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０６０３】
【表２３−１】
2014051529.tif 000400
【０６０４】
【表２３−２】
2014051529.tif 000401
【０６０５】
【表２３−３】
2014051529.tif 000402
【０６０６】
【表２３−４】
2014051529.tif 000403
【０６０７】
【表２３−５】
2014051529.tif 000404
【０６０８】
【表２３−６】
2014051529.tif 000405
【０６０９】
【表２３−７】
2014051529.tif 000406
【０６１０】
【表２３−８】
2014051529.tif 000407
【０６１１】
【表２３−９】
2014051529.tif 000408
【０６１２】
【表２３−１０】
2014051529.tif 000409
【０６１３】
【表２３−１１】
2014051529.tif 000410
【０６１４】
【表２３−１２】
2014051529.tif 000411
スキーム２２
【０６１５】
【化１７６】
2014051529.tif 000412
工程７６：
【０６１６】
【化１７７】
2014051529.tif 000413
還流冷却器、滴下漏斗、内部温度計を持つ三つ口フラスコの中で、ケトン１１０（２．６４ｇ、０．０２０ｍｏｌ）とＭｅＩ（１０ｍＬ、０．１６０ｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のＫＯＨ（２２．４０ｇ、０．４００ｍｏｌ）の懸濁液に対して、５０〜６０℃で添加した。反応混合物をこの温度で１．５時間攪拌し、その後、スラリーを氷水に注いだ。混合物をペンタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると（５０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、生成物１１１が無色の油として得られた（２．１０ｇ、５６％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １８７。
【０６１７】
工程７７：
【０６１８】
【化１７８】
2014051529.tif 000414
水素化リチウムアルミニウム（５．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、無水エーテル（２０ｍＬ）中に溶解させた化合物１１１（１．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）に添加し、０℃に冷却した。反応混合物を４時間攪拌し、その後、水（０．２ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（０．２ｍＬ）、および水（０．６ｍＬ）を連続して加えた。混合物をセライトを通して濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（２０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、１．０ｇ（５３％）の生成物１１２が無色の油として得られた。
【０６１９】
工程７８：
【０６２０】
【化１７９】
2014051529.tif 000415
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の無水ＮａＨ（０．０１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、６０％）とメトキシルインダノール１１２（０．０６２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間攪拌した。この混合物に対して、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１４Ａ（０．０７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下した。得られた溶液を８時間還流させ、その後、溶媒を蒸発させた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（１０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、生成物１１３が無色の油として得られた（０．０４２ｇ、４６％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５６９。
【０６２１】
スキーム２３
【０６２２】
【化１８０】
2014051529.tif 000416
工程７９：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第８０巻、１１１頁（２００３）。
【０６２３】
【化１８１】
2014051529.tif 000417
無水エーテル（５４ｍＬ）中に溶解させた化合物１１４（２．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびクロロチタニウムトリイソプロポキシド（１１．２ｍＬ、ヘキサン中１Ｍの１１．２ｍｍｏｌ）に対して、窒素雰囲気下で、エーテル中のｎ−ブチル塩化マグネシウム（１Ｍ、５２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して６．５時間かけて室温で添加した。添加が完了した後、得られた黒色の反応混合物をさらに２０分間攪拌し、その後、０℃に冷却した。エーテル（５０ｍＬ）を添加し、続いて水（１４ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。有機相を分離させ、水相をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：５〜１０％のエーテル／ペンタン）と、１．０９ｇ（７１％）の生成物１１５が無色の油として得られた。
【０６２４】
スキーム２の工程１４：
【０６２５】
【化１８２】
2014051529.tif 000418
上記手順を使用して、化合物１１６を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４７７。
【０６２６】
スキーム２４
【０６２７】
【化１８３】
2014051529.tif 000419
工程８０：
【０６２８】
【化１８４】
2014051529.tif 000420
エチルビニルエーテル（４３ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，４−ジオール（１１７、５２ｇ、０．４５ｍｏｌ、シス異性体とトランス異性体の混合物）の懸濁液に対して、０℃、窒素下で添加し、その後、４−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ、触媒量）を添加した。混合物を室温に温め、１時間攪拌し、その後、炭酸ナトリウム（３０ｇ）を添加して溶液を透明にした。固体を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１：１の酢酸エチル：ヘキサン）と、アセタール１１８（１９ｇ、２２％、シス異性体とトランス異性体の混合物）が無色の油として得られた。
【０６２９】
工程８１：
【０６３０】
【化１８５】
2014051529.tif 000421
メチルマグネシウムブロミド（５５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中３．０Ｍ）を、無水トルエン（５００ｍＬ）中のアセタール１１８（７．８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、シス異性体とトランス異性体の混合物）の溶液に対して、室温、窒素下で添加し、混合物を１０５℃で３６時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で稀釈し、ｐＨを２ＮのＨＣｌで４〜５に調整した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１：１の酢酸エチル：ヘキサン）と、第１の生成物であるシス化合物１１９ａ（１．８ｇ、２８％）が無色の油として得られた。さらなる溶離により、トランス化合物１１９ｂ（０．９ｇ、１４％）が無色の油として得られた。
【０６３１】
表２４：スルホンアミドを持つ酸素で連結されたアナログ
スキーム２の工程１４：
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０６３２】
【表２４】
2014051529.tif 000422
スキーム２５
【０６３３】
【化１８６】
2014051529.tif 000423
化合物１１７は、スキーム１の工程１および２、ならびにスキーム２の工程１１および１２を使用して合成することができる。
【０６３４】
工程８２：
無水アセトニトリル（３ｍＬ）中の１１７（２３８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ｐ−フルオロフェニルアセチレン（０．１０ｍＬ、０．１０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、窒素下でマイクロ波管の中に密封した。混合物を１３０℃に５分かけて加熱し、１５０℃で３０分間、照射した。冷却した混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１：１の酢酸エチル：ヘキサン）と、生成物１１８（５０ｍｇ、１９％）が黄色の固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５１５。
【０６３５】
スキーム２６
【０６３６】
【化１８７】
2014051529.tif 000424
化合物１１９は、スキーム１の工程１および２を使用して合成することができる。
【０６３７】
化合物１２１は、スキーム１の工程１、２、および４を使用して合成することができる。
【０６３８】
工程８３：
【０６３９】
【化１８８】
2014051529.tif 000425
アルゴンを、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の化合物１１９（１．００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）とトランス−ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物全体に、室温、窒素下で泡立てた。黄色の溶液を加熱して還流させ、ｐ−クロロベンジル亜鉛クロリド（５．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）を滴下し、その後、混合物を還流させながら１２時間加熱した。冷却した混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、続いて、水（２００ｍＬ）で処理し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：０：１００から３：７の酢酸エチル：ヘキサン勾配）と、生成物１２０（８０７ｍｇ、７４％）が白色固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５１５。
【０６４０】
工程８４：
【０６４１】
【化１８９】
2014051529.tif 000426
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１２１（３５０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、−７８℃、窒素下で、シクロペンチルクロロマグネシウム（０．８５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中２．０Ｍ）を、内部反応温度を−７０℃を下回るように維持する速度で添加した。混合物をゆっくりと室温に温め、全部で１８時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：３：７の酢酸エチル：ヘキサン）と、生成物１２２（３５１ｍｇ、９２％）が白色固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４５９。
【０６４２】
表２５：スルホンアミドを持つ炭素で連結されたアナログ
スキーム１の工程６および９：
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０６４３】
【表２５−１】
2014051529.tif 000427
【０６４４】
【表２５−２】
2014051529.tif 000428
スキーム２７
【０６４５】
【化１９０】
2014051529.tif 000429
工程８５：
【０６４６】
【化１９１】
2014051529.tif 000430
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＳＯ２Ｃｌ２（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物１２４（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を、−７８℃から−２０℃に、１時間かけてゆっくりと温めた。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液２０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ）と、８２ｍｇ（１８％）の生成物１２５が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４５７。
【０６４７】
工程８６：
【０６４８】
【化１９２】
2014051529.tif 000431
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のフェノール（４７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮａＨ（２０ｍｇ、油中６０重量％、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物１２５（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして、反応混合物を１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で稀釈し、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ヘキサン中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）と、４０ｍｇ（３１％）の生成物１２６が黄白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５１５。
【０６４９】
スキーム２８
【０６５０】
【化１９３】
2014051529.tif 000432
工程８７：
【０６５１】
【化１９４】
2014051529.tif 000433
水素化ナトリウム（６０％、２．４０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１，３−シクロペンタジオール１２７（８．１６ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に対して添加し、混合物を室温で１５分間攪拌した。その後、臭化ベンジル（６．８０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。固体の重炭酸ナトリウム（１０ｇ）を添加し、そして、３０分間攪拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ヘキサン中の０〜３０％のＥｔＯＡｃ）と、３．５ｇ（４６％）の生成物１２８が無色の油として得られた。
【０６５２】
工程８８：
【０６５３】
【化１９５】
2014051529.tif 000434
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物１２８（２．７７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１２．２２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、室温で２時間攪拌した。反応混合物を２．０ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で処理した。有機相を分離させ、水溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、２．５ｇ（９３％）の生成物１２９が無色の油として得られた。
【０６５４】
工程８９：
【０６５５】
【化１９６】
2014051529.tif 000435
ＤＡＳＴ（３．１８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン中の化合物１２９（１．５０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に対して室温で滴下した。反応物を９０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を短いシリカゲルプラグを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ヘキサン）と、０．９９ｇ（５９％）の生成物１３０が無色の油として得られた。
【０６５６】
工程９０：
【０６５７】
【化１９７】
2014051529.tif 000436
フラスコにＰｄ／Ｃ（１０重量％、１．００ｇ）を充填した。５：１のＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させた化合物１３０（０．９０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を、水素下（５０ｐｓｉ）、室温で４８時間振盪させた。Ｐｄ／Ｃ触媒を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を、９０℃での蒸留によって濾液から除去した。残渣をＥｔ２Ｏで稀釈し、Ｎａ２ＣＯ３（４．５ｇ）で室温で３０分かけて処理した。固体を濾過して除去し、濾液を濃縮すると、０．３７ｇ（７１％）の生成物１３１が無色の油として得られた。
【０６５８】
工程９１：
【０６５９】
【化１９８】
2014051529.tif 000437
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１２９（０．４９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（１．４Ｍ、２．８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃から−１０℃に１時間かけてゆっくりと温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を、続いて、ＥｔＯＡｃを添加した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％のＥｔＯＡｃ）と、０．２０ｇ（３７％）の生成物１３３が無色の油として得られた。
【０６６０】
表２６：スルホンアミドを持つ酸素で連結されたアナログ
スキーム２の工程１４：
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０６６１】
【表２６】
2014051529.tif 000438
工程９２：
【０６６２】
【化１９９】
2014051529.tif 000439
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却したＤＡＳＴ（５２ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のアルコール１３２（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．１ｍＬ）を添加した。シリカゲルクロマトグラフィーによって混合物を精製する（溶離液：ヘキサン中の０〜３５％のＥｔＯＡｃ）と、６８ｍｇ（８６％）の生成物１３３が黄白色の固体として得られた（８６％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９７。
【０６６３】
スキーム２９
【０６６４】
【化２００】
2014051529.tif 000440
工程９３：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｖ．５３、ｐ．１９８３（１９９７）およびＯｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．ｖ  ２、ｐ．３５７（１９９８）
【０６６５】
【化２０１】
2014051529.tif 000441
水素化ナトリウム（１１．６ｇ、２８９ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散物）を、無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の１，３−シクロペンタンジオール１２７（２８．１ｇ、２７５ｍｍｏｌ、シス異性体とトランス異性体の混合物）の溶液に対して、０℃、窒素下で添加した。混合物を１時間攪拌し、その後、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４９．８ｇ、３３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をゆっくりと室温に温め、全部で１８時間攪拌し、その後、混合物をブライン（５００ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（３３０ｇのシリカゲルカートリッジ）によって２つのバッチの中で精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から３：７）で溶離させると、シス異性体１３４Ａ（２．４５ｇ、４％）が無色の油として得られた。後で溶離するトランス異性体１３４Ｂ（１５．１８ｇ、２５％）もまた、無色の油として単離した。
【０６６６】
工程９４：
【０６６７】
【化２０２】
2014051529.tif 000442
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１３４Ａ（２．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温、窒素下で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、その後、シクロピリダジノン（４．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を分割添加した。混合物を２８時間攪拌し、その後、混合物をブライン（１００ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（１２０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（９：１から８：２）で溶離させると、生成物１３５（４．３ｇ、７１％）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ−Ｈ−ＳｉＭｅ２ｔＢｕ）：ｍ／ｅ  ４９１。
【０６６８】
工程９５：
【０６６９】
【化２０３】
2014051529.tif 000443
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１３５（４．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃、窒素下で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、混合物をゆっくりと室温に温め、全部で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で稀釈し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（８０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（２：８から８：２）で溶離させると、生成物１３６（２．８８ｇ、８２％）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）：ｍ／ｅ  ４９１。
【０６７０】
工程９６：
【０６７１】
【化２０４】
2014051529.tif 000444
ジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ、１．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（１００ｍＬ）中の化合物１３６（２．８８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、−２０℃、窒素下で滴下した。混合物を３．５時間攪拌し、その後、これを０℃に温め、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で稀釈し、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（８０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から４：６）で溶離させると、生成物１３７（２．１６ｇ、７５％）が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９５。
【０６７２】
スキーム１の工程６および９：
【０６７３】
【化２０５】
2014051529.tif 000445
表２７：スルホンアミドを持つ酸素で連結されたアナログ
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０６７４】
【表２７−１】
2014051529.tif 000446
【０６７５】
【表２７−２】
2014051529.tif 000447
スキーム２９の手順を使用して、表１０および１１の中に上記に列挙した以下の化合物を調製した：４４８Ｚ、５６９Ｚ、５７０Ｚ、６７８Ｚ、７３３Ｚ、７６５Ｚ、７６６Ｚ、７７９Ｚ、７９３Ｚ、８０３Ｚ、８０４Ｚ、８２１Ｚ、８４７Ｚ、８５０Ｚ、８５１Ｚ、８５９Ｚ、８７５Ｚ、８８８Ｚ、９０２Ｚ、９１９Ｚ、９２５Ｚ、９２８Ｚ、１０５５Ｚ、１０８５Ｚ、１０８９Ｚ、１１２８Ｚ、１１３２Ｚ、１１５２Ｚ、１１７３Ｚ、１２２４Ｚ、および１４７７Ｚ。
【０６７６】
スキーム３０
【０６７７】
【化２０６】
2014051529.tif 000448
工程９７：
【０６７８】
【化２０７】
2014051529.tif 000449
ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中のフェニルアセチルクロリド（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）とアミンヒドロクロリド塩６２（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して室温、窒素下で添加した。混合物を４時間攪拌し、その後、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって直接精製し（８０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（２：８から１００％の酢酸エチル）で溶離させると、生成物１３９（４６０ｍｇ、７７％）が灰白色の固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９３。
【０６７９】
工程９８：
【０６８０】
【化２０８】
2014051529.tif 000450
無水トルエン（１０ｍＬ）中のベンズアミド１３９（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）とｐ−メトキシフェニル−チオホスフィンスルフィド二量体（ラヴェッソン試薬、１６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で還流させながら３時間加熱した。溶媒を冷却した混合物から減圧下で除去し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（８０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（２：８から４：６）で溶離させると、生成物１４０（４２０ｍｇ、９９％）が淡黄色の固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５０９。
【０６８１】
表２８：スルファミドを持つ酸素で連結されたアナログ
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０６８２】
【表２８】
2014051529.tif 000451
スキーム３１
【０６８３】
【化２０９】
2014051529.tif 000452
工程９９：
【０６８４】
【化２１０】
2014051529.tif 000453
５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物１４１（２０ｇ）を、１５０ｍＬの４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液で、室温で２日間処理した。エーテル（３００ｍＬ）を添加し、沈殿を濾過によって回収し、さらにエーテルで洗浄した。白色固体を真空乾燥器中５０℃で一晩乾燥させると、１６．２ｇの生成物１４２がＨＣｌ塩として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３２５。
【０６８５】
工程１００：
【０６８６】
【化２１１】
2014051529.tif 000454
化合物１４２（７．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のメチルシクロプロパンメタノール（２．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）と混合した。ＮａＨ（６０％、２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後、７０℃になるように３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。水溶液をエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、濃縮し、トルエンでの同時蒸着によってさらに乾燥させると、生成物１４３が遊離のアミンとして得られた。これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０６８７】
工程１０１：
【０６８８】
【化２１２】
2014051529.tif 000455
８０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の乾燥ｔ−ブタノール（４．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。その後、クロロスルホニルイソシアネート（３．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で３時間で攪拌した。このＢｏｃＮＨＳＯ２Ｃｌの０．５Ｍの溶液を次の工程に直接使用した。１００ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物１４３（２０ｍｍｏｌ）をイソプロピルジエチルアミン（７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）と混合し、氷水浴中で０℃に冷却した。ＢｏｃＮＨＳＯ２Ｃｌ（５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の０．５Ｍの溶液を滴下した。その後、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ溶液と水で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を約７０ｍＬに濃縮し、沈殿を濾過によって回収すると、生成物１４４の第１のバッチ（乾燥後、９．１ｇ）が得られた。溶液をさらに濃縮すると別の１．５ｇの生成物１４４が得られた。生成物を真空乾燥器中で５０℃で２日間乾燥させ、その後、次の工程に使用した。
【０６８９】
工程１０２：
【０６９０】
【化２１３】
2014051529.tif 000456
化合物１４４（０．１１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（４−ブロモメチル）−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（０．０５４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とホスファゼン塩基Ｐ１−ｔ−Ｂｕ（６０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、混合物全てを次の工程に直接使用した。
【０６９１】
工程１０３：
【０６９２】
【化２１４】
2014051529.tif 000457
水（０．５ｍＬ）を、工程１０４に由来する反応混合物に添加した。得られた混合物を１５５℃に、５分間、マイクロ波反応器の中で加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：０％〜１０％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）と、９８ｍｇの化合物１４６が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６１９。
【０６９３】
工程１０４：
【０６９４】
【化２１５】
2014051529.tif 000458
化合物１４６（９３ｍｇ）を８ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３：１）混合溶媒系の中に溶解させた。ＰｔＯ２（２０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：０％〜２０％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）と、７５ｍｇの化合物１４７が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５８９。
【０６９５】
工程１０５：
【０６９６】
【化２１６】
2014051529.tif 000459
化合物１４４（０．１１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（４−ヒドロキシメチル）−２−アミノ−ピリジン（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＤＥＡＤ（８８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で３日間攪拌した。水（０．５ｍＬ）を添加し、そして、混合物を１５５℃になるように、５分間、マイクロ波反応器の中で加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製すると、６５ｍｇ（５６％）の化合物１４８が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５６０。
【０６９７】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０６９８】
表２９：スルファミドテールを持つ酸素アナログ
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０６９９】
【表２９−１】
2014051529.tif 000460
【０７００】
【表２９−２】
2014051529.tif 000461
【０７０１】
【表２９−３】
2014051529.tif 000462
【０７０２】
【表２９−４】
2014051529.tif 000463
【０７０３】
【表２９−５】
2014051529.tif 000464
【０７０４】
【表２９−６】
2014051529.tif 000465
【０７０５】
【表２９−７】
2014051529.tif 000466
【０７０６】
【表２９−８】
2014051529.tif 000467
【０７０７】
【表２９−９】
2014051529.tif 000468
スキーム３２
【０７０８】
【化２１７】
2014051529.tif 000469
工程１０６：
【０７０９】
【化２１８】
2014051529.tif 000470
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のフルオロプロピルメチルスルホネート１４９（４．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、チオ酢酸カリウム（７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃になるように、１２時間温めた。室温に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、そして、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）と、５．２ｇ（１００％の収率）の生成物１５０が無色の液体として得られた。
【０７１０】
工程１０７：
【０７１１】
【化２１９】
2014051529.tif 000471
塩素ガスを、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中のフルオロプロピルチオアセテート１５０（２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液全体に、６℃から９℃で泡立てた。化合物１５０が完全に消費された後、水とＣＨ２Ｃｌ２を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、２．３ｇ（１００％の収率）の生成物１５１が無色の液体として得られた。
【０７１２】
工程１０８：
【０７１３】
【化２２０】
2014051529.tif 000472
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のクロロピリダジノン１４２（４６８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の懸濁液に対して、０℃で、ｉＰｒ２ＮＥｔ（６７３μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のフルオロプロピルスルホニルクロリド１５１（２５０ｍｇ、１．５５ｍｏｌ）を２分かけて添加した。０℃で２時間、そして室温で１．５時間の後、水を反応混合物に対して添加し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、５６０ｍｇ（９６％の収率）の生成物１５２が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：４４９。
【０７１４】
工程１０９：
【０７１５】
【化２２１】
2014051529.tif 000473
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−メチルシクロペンタノール（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温で２分かけて、ＮａＮ（ＴＭＳ）２（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ジクロロピリダジノン１５２を固体として一度に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）と、８２ｍｇ（８０％の収率）の生成物１５３が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：５１３。
【０７１６】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０７１７】
表３０：フルオロプロピルスルホンアミドを持つ酸素アナログ
【０７１８】
【表３０−１】
2014051529.tif 000474
【０７１９】
【表３０−２】
2014051529.tif 000475
【０７２０】
【表３０−３】
2014051529.tif 000476
スキーム３３
【０７２１】
【化２２２】
2014051529.tif 000477
工程１１０：
【０７２２】
【化２２３】
2014051529.tif 000478
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のクロロピリダジノン１５４（１．９５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の懸濁液に対して、−３５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｉＰｒ２ＮＥｔ（２．０６ｍＬ、１１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、クロロメチルスルホニルクロリド（９１８ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を、２０分かけて添加した。−３５℃から−１０℃で２時間の後、水を反応混合物に対して添加し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）と、１．５ｇ（６５％の収率）の生成物１５５が白色の発泡体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：４８７。
【０７２３】
工程１１１：
【０７２４】
【化２２４】
2014051529.tif 000479
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のクロロピリダジノン１５５（２９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、チオフェノール（７９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、８０℃になるように３０分間、マイクロ波照射によって加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）と、２４２ｍｇ（７２％の収率）の生成物１５６が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：５６１。
【０７２５】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０７２６】
表３１：チオエーテル／エーテルスルホンアミドを持つ酸素アナログ
【０７２７】
【表３１−１】
2014051529.tif 000480
【０７２８】
【表３１−２】
2014051529.tif 000481
【０７２９】
【表３１−３】
2014051529.tif 000482
スキーム３４
【０７３０】
【化２２５】
2014051529.tif 000483
工程１１２：
【０７３１】
【化２２６】
2014051529.tif 000484
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアニリン（２．３ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３．３ｍＬ、１８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＣｂｚ−ピペリジニルスルホニルクロリド１５７（４．０ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。０℃で１時間、そして室温で２．５時間の後、水を反応混合物に対して添加し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）と、３．７ｇ（７９％の収率）の生成物１５８が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７５。
【０７３２】
工程１１３：
【０７３３】
【化２２７】
2014051529.tif 000485
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のスルホンアミド１５８（８１０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に対してＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加し、反応混合物をＨ２（４４ｐｓｉ）で１８時間処理した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、４４０ｍｇ（８５％の収率）の生成物１５９が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２４１。
【０７３４】
工程１１４：
【０７３５】
【化２２８】
2014051529.tif 000486
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のスルホンアミド１５９（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ジクロロピリダジノン（４６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（５８０μＬ、３．３４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、９２℃になるように１５時間加熱し、その後、濃縮すると、固体の残渣が得られた。上記残渣に対して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）により、５５１ｍｇ（６９％の収率）の生成物１６０が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：４８０。
【０７３６】
工程１１５：
【０７３７】
【化２２９】
2014051529.tif 000487
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチルシクロプロピルメタノール（１５８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温で、ＮａＮ（ＴＭＳ）２（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を２分かけて添加した。２０分後、ジクロロピリダジノン１６０を固体として一度に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）と、１４８ｍｇ（６１％の収率）の生成物１６１が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：５２９。
【０７３８】
工程１１６：
【０７３９】
【化２３０】
2014051529.tif 000488
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のスルホンアミド１６１（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温で、ＮａＨ（１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、油中６０％）を一度に添加した。２５分後、ヨウ化メチル（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に対してゆっくりと添加し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）と、８５ｍｇ（７９％の収率）の生成物１６２が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：５４３。
【０７４０】
工程１１７：
【０７４１】
【化２３１】
2014051529.tif 000489
３３％のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２６ｍＬ）中のスルホンアミド１６３（１．１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、氷水に注いだ。水性の反応混合物に対して、ＮａＯＨ溶液をｐＨ＝１２〜１３になるまで添加し、その後、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、固体が得られた。固体をＥｔ２Ｏとヘキサンの混合物で洗浄して、臭化ベンジル不純物を除去し、そして乾燥させると、５３０ｍｇ（６８％の収率）の生成物１６４が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２７６。
【０７４２】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０７４３】
表３２：リバーススルホンアミド（Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）を持つ酸素アナログ
【０７４４】
【表３２−１】
2014051529.tif 000490
【０７４５】
【表３２−２】
2014051529.tif 000491
スキーム３５
【０７４６】
【化２３２】
2014051529.tif 000492
工程１１８：
【０７４７】
【化２３３】
2014051529.tif 000493
４，５−ジクロロピリダジノン（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合溶媒中のジヒドロピラン（４１ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０ｇ）と混合した。混合物を還流させながら４時間加熱した。冷却後、次いで、混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃと１５０ｍＬの水で希釈した。固体を濾過によって除去した。有機層を稀ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２４．４ｇの生成物１６６が油として得られた。
【０７４８】
工程１１９：
【０７４９】
【化２３４】
2014051529.tif 000494
化合物１６６（１２．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、１８０ｍＬのエタノール中の１−（イソプロピルスルホニル）−ピペラジンＨＣｌ塩（１６．８ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を７０℃になるように一晩加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を２００ｍＬのＭｅＯＨ／水（１：１）の中で攪拌した。生成物を濾過によって回収し、水、およびＭｅＯＨ／水（１：１）で洗浄し、真空乾燥器の中で７０℃で３日間乾燥させると、１３．６ｇの生成物１６７が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４０５。
【０７５０】
工程１２０：
【０７５１】
【化２３５】
2014051529.tif 000495
化合物１６７（６．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のシクロペンタノール（２．１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）と混合した。ＮａＨ（６０％、０．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、水とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮すると、生成物１６８が油として得られた。これを高減圧下で一晩乾燥させ、その後、次の工程で使用した。
【０７５２】
工程１２１：
【０７５３】
【化２３６】
2014051529.tif 000496
１５０ｍＬの乾燥塩化メチレン中の化合物１６８（約１５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５．６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その後、混合物を０℃で１時間攪拌した。氷水を添加して反応をクエンチした。混合物を塩化メチレンで稀釈し、その後、水、稀重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生成物を真空乾燥器中でさらに乾燥させると、５．２ｇの生成物１６９が黄白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３７１。
【０７５４】
工程１２２（方法Ａ）：
【０７５５】
【化２３７】
2014051529.tif 000497
化合物１６９（１００ｍｇ）を、３．５ｍＬの乾燥ピリジン中の２−ヨード−４−フルオロアニロン（１００ｍｇ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ）、８−ヒドロキシルキノリン（１０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１００ｍｇ）と混合した。混合物を、マイクロ波反応器の中で１７５℃になるように、３０分間加熱した。冷却後、混合物をセライトを通して濾過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製する（溶離液：０．１％のＨＣＯＯＨを含むＣＨ３ＣＮ−水勾配）と、６０ｍｇの純粋な生成物１７０Ａが青白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４８０。
【０７５６】
工程１２２（方法Ｂ）：
【０７５７】
【化２３８】
2014051529.tif 000498
化合物１６９（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、０．７ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の２，４，６−トリフルオロピリジン（５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびホスファゼン塩基Ｐ１−ｔ−Ｂｕ（０．１３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、４ｍＬになるようにＤＭＦで希釈し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製する（溶離液：０．１％のＨＣＯＯＨを含むＣＨ３ＣＮ−水勾配）と、５１ｍｇの化合物１７０Ｂが、淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４８４。
【０７５８】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０７５９】
表３３：Ｒ３置換基アナログ
【０７６０】
【表３３−１】
2014051529.tif 000499
スキーム３６
【０７６１】
【化２３９】
2014051529.tif 000500
工程１２３：
化合物１７３を、Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｔｈｅ−Ｋｕｅｉ  Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．第７巻（１９７０）７６７−７７１の方法によって調製した。
【０７６２】
氷水（１００ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（３．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）および４０％のグリオキサル１７２（７ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中に置いた氷水（６０ｍＬ）中に溶解させたＳ−メチルチオセミカルバジドヒドロヨーダイド１７１（９．３２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に対して添加した。得られた混合物を冷却装置（約−１０℃）の中に５時間置いた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、油（４．３７ｇ、８６％の収率）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ  ９．０  ｐｐｍ  ｓ（１Ｈ），８．４  ｐｐｍ  ｓ（１Ｈ），２．７  ｐｐｍ  ｓ（３Ｈ）。
【０７６３】
工程１２４：
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の化合物１７４（４３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および化合物１７３（１０２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の水酸化カリウム粉末（３２０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物に対して、室温で、滴下した。暗色の混合物を１時間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。沈殿を濾過によって回収した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：０％〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）と、３００ｍｇ（６５％の収率）の生成物１７５が黄白色の発泡体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５８０。
【０７６４】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０７６５】
【表３３−２】
2014051529.tif 000501
スキーム３７
【０７６６】
【化２４０】
2014051529.tif 000502
工程１２５：
ｍ−クロロ過安息香酸（７７％、２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の化合物１７５（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に対して、０℃で添加した。混合物を２５℃に温め、１５時間攪拌した。第２の用量のｍ−クロロ過安息香酸（７７％、２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、さらにＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そして、溶液を１０％のチオ硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム、その後ブラインで洗浄した。乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）有機層を濃縮すると、残渣が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：０％〜１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）と、４４ｍｇ（７４％の収率）の生成物１７６がベージュ色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５９６。
【０７６７】
スキーム３８
【０７６８】
【化２４１】
2014051529.tif 000503
工程１２６：
【０７６９】
【化２４２】
2014051529.tif 000504
化合物１７７を、Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｔｈｅ−Ｋｕｅｉ  Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．第７巻（１９７０）７６７−７７１の方法によって調製した。
【０７７０】
ナトリウムメトキシド（１．１８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（３５ｍＬ）中の化合物１７３（２．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）に対して添加した。混合物を１５時間攪拌した。細かくしたドライアイスをゆっくりと添加し、混合物をメタノールリンスで濾過した。濾液を濃縮すると残渣が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：０％〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）と、８０４ｍｇ（３６％の収率）の生成物１７７が固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １１２。
【０７７１】
工程１２７：
【０７７２】
【化２４３】
2014051529.tif 000505
工程１２４に記載した手順を使用して、化合物１７４および１７７を用いて、化合物１７８を黄色の固体として調製した（５３％の収率）。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５６４。
【０７７３】
スキーム３９
【０７７４】
【化２４４】
2014051529.tif 000506
工程１２７：
ｍ−クロロ過安息香酸（７７％、４８．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物１７５（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に対して２５℃で添加した。混合物を１２日間攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％のチオ硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）有機層を濃縮すると残渣が得られた。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を１５時間行うと、３２ｍｇ（６５％の収率）の生成物１７９が固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５５０。
【０７７５】
スキーム４０
【０７７６】
【化２４５】
2014051529.tif 000507
工程１２８：
【０７７７】
【化２４６】
2014051529.tif 000508
窒素雰囲気下の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解させたシクロプロパンジメタノール（１１．２ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）に対して、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を添加した。濁った反応混合物を室温で２０分間攪拌し、その後、クロロピリダジノン１８０（１０．４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、その後、８０℃で１０時間加熱した。溶媒を冷却した混合物から蒸発させた。水（３００ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：２０％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、８．８ｇ（７３％の収率）の生成物１８１が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９３。
【０７７８】
工程１２９：
【０７７９】
【化２４７】
2014051529.tif 000509
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶解させた化合物１８１（２．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）に対して、ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２３ｇ、１．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、その後ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．９３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：５％〜１０％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）と、１．６９ｇ（６４％の収率）の生成物１８２が黄色の発泡体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６４７。
【０７８０】
工程１３０：
【０７８１】
【化２４８】
2014051529.tif 000510
乾燥ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に懸濁し、−１０℃のイソプロパノール浴（Ｎｅｓｌａｂエチレングリコールサーキュレーター）中、窒素雰囲気下で冷却したヨウ化銅（１．４８ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）に対して、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、９．７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。反応混合物は濁った黄色に、その後、無色となり、−１０℃の浴中で３０分間攪拌した。トシル化化合物１８２（１．６８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解させ、添加用漏斗を介して添加した。反応混合物を−１０℃の浴中で４５分間攪拌し、その後、ゆっくりと室温に温め、室温で１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：５％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、０．５１ｇ（４０％の収率）の生成物１８３が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９１。
【０７８２】
工程１３１：
【０７８３】
【化２４９】
2014051529.tif 000511
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した化合物１８３（０．５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に対して、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、０．２５ｇ（６３％の収率）の生成物１８４が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３９１。
【０７８４】
工程１３２：
【０７８５】
【化２５０】
2014051529.tif 000512
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中に溶解させた化合物１８４（１８５ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）に対して、ピリジン（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、次いで（４−ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。水を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１０％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、１１０ｍｇ（３９％の収率）の生成物１８５が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５９０。
【０７８６】
工程１３３：
【０７８７】
【化２５１】
2014051529.tif 000513
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）の中に懸濁した化合物１８５（１１６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）に対して、酸化白金（２６．７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素バルーン下で４時間攪拌した。酸化白金触媒を濾過によって除去し、ｉＰｒＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）と、６５ｍｇ（５６％の収率）の生成物１８６が黄色の発泡体として得られら。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５６０。
【０７８８】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０７８９】
【表３３−３】
2014051529.tif 000514
【０７９０】
【表３３−４】
2014051529.tif 000515
スキーム４１
【０７９１】
【化２５２】
2014051529.tif 000516
工程１３４：
【０７９２】
【化２５３】
2014051529.tif 000517
エタノール（２５０ｍＬ）中に溶解させたエチル２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボキシラート１８７（１０．００ｇ、０．０７０３ｍｏｌ）に対して、水素化ホウ素ナトリウム（３．９９ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（２００ｍＬ）を添加した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：５〜８％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、９．１９ｇ（９１％の収率）の生成物１８８が無色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ−１７）：ｍ／ｅ  １２７。
【０７９３】
工程１３５：
【０７９４】
【化２５４】
2014051529.tif 000518
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解させた化合物１８８（２．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）に対して、ジメチルアミノピリジン（０．４２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１１ｇ、２．９ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）、およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．７２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：３％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、３．５９ｇ（１００％の収率）の生成物１８９が無色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２５９。
【０７９５】
工程１３６：
【０７９６】
【化２５５】
2014051529.tif 000519
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させた化合物１８９（３．５９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）に対して、固体の水素化リチウムアルミニウム（０．５３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温、窒素下で１６時間攪拌した。水（０．５ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、その後、水（１．５ｍＬ）を注意深く添加して、アルミニウム塩を沈殿させた。さらにＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＭｇＳＯ４を添加し、攪拌した。混合物を濾過し、アルミニウム塩をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：２０％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、２．１５ｇ（７１％の収率）の生成物１９０が無色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２１７。
【０７９７】
工程１３７：
【０７９８】
【化２５６】
2014051529.tif 000520
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させた化合物１９０（２．１４ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）に対して、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９．５ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。反応混合物を室温、窒素下で１５分間攪拌した。クロロピリダジノン１８０（３．５２ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を８０℃で１時間加熱し、その後、室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。水（７５ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：５〜１０％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、４．９４ｇ（９９％の収率）の生成物１９１が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６０７．８。
【０７９９】
工程１３８：
【０８００】
【化２５７】
2014051529.tif 000521
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解させた化合物１９１（４．９３ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）に対して、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。水（７５ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：５％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、４．００ｇ（１００％の収率）の生成物１９２が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ
４９３。
【０８０１】
工程１３９：
【０８０２】
【化２５８】
2014051529.tif 000522
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解させた化合物１９２（１．０７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）に対して、ジメチルアミノピリジン（０．０５３ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３３ｇ、０．４５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸無水物（０．４５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、１．２４ｇ（１００％の収率）の生成物１９３が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５７１。
【０８０３】
工程１４０：
【０８０４】
【化２５９】
2014051529.tif 000523
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させた化合物１９３（１．２４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）に対して、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物４５℃で４．５時間加熱した。溶媒を蒸発させた。水（３０ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：５〜１０％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、０．６７ｇ（６３％の収率）の生成物１９４が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９５。
【０８０５】
工程１４１：
【０８０６】
【化２６０】
2014051529.tif 000524
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解させた化合物１９４（０．６６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）に対して、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３．５時間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、０．５２ｇ（１００％の収率）の生成物１９５が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３９５．７。
【０８０７】
工程１４２：
【０８０８】
【化２６１】
2014051529.tif 000525
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解させた化合物１９５（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）に対して、ピリジン（０．０６２ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）、その後、□−トルエンスルホニルクロリド（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７時間攪拌した。水を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：５％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、７４ｍｇ（５３％の収率）の生成物１９６が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５４９。
【０８０９】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０８１０】
【表３３−５】
2014051529.tif 000526
スキーム４２
【０８１１】
【化２６２】
2014051529.tif 000527
工程１４３：
【０８１２】
【化２６３】
2014051529.tif 000528
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解させた化合物１９７（５．００ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）に対して、ジメチルアミノピリジン（１．３７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．８３ｇ、９．４ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）、およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．８２ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：３％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、９．５７ｇ（９４％の収率）の生成物１９８が無色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２２６。
【０８１３】
工程１４４：
【０８１４】
【化２６４】
2014051529.tif 000529
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で−７８℃に冷却した化合物１９８（９．５６ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）に対して、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、４６．７ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加用漏斗を介して１０分かけて添加した。反応混合物をゆっくりと４５分かけて０℃に温め、０℃で３０分間攪拌した。１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を注意深く添加し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、９．６９ｇ（１００％の収率）の生成物１９９が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２２８。
【０８１５】
工程１４５：
【０８１６】
【化２６５】
2014051529.tif 000530
エタノール（２００ｍＬ）中に溶解させた化合物１９９（９．６９ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）に対して、水素化ホウ素ナトリウム（２．４１ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。水（２００ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１０％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、６．８６ｇ（７０％の収率）の生成物２００が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２３１。
【０８１７】
スキーム４１の工程１３７〜１４２：
【０８１８】
【化２６６】
2014051529.tif 000531
スキーム４１の工程１３７〜１４２の手順を使用して以下の化合物を合成した。
【０８１９】
【表３３−６】
2014051529.tif 000532
工程１４６：
【０８２０】
【化２６７】
2014051529.tif 000533
窒素下で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させた化合物２００（５．４５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）に対して、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを注射器で添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、ｐ−メトキシベンジルブロミド（６．１８ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。水（１００ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：２％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、７．５９ｇ（９２％の収率）の生成物２０２が無色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３５１。
【０８２１】
工程１４７：
【０８２２】
【化２６８】
2014051529.tif 000534
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させた化合物２０２（７．５８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）に対して、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２７．０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。水（１００ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１５％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、５．０３ｇ（９８％の収率）の生成物２０３が無色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２３７。
【０８２３】
工程１４８：
【０８２４】
【化２６９】
2014051529.tif 000535
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させた化合物２０３（２．１６ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）に対して、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．４ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。反応混合物を窒素下、室温で１５分間攪拌した。クロロピリダジノン１８０（３．００ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物８０℃で１時間加熱し、その後、室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。水（５０ｍＬ）を添加し、そして、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：５〜１５％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、４．４０ｇ（１００％の収率）の生成物２０４が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６２８。
【０８２５】
工程１４９：
【０８２６】
【化２７０】
2014051529.tif 000536
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解させた化合物２０４（４．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）に対して、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ベンゾキノン（１．９２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。１つに合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１５％のＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２、次いで５％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）と、２．９０ｇ（８１％の収率）の生成物２０５が白色の発泡体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５０８。
【０８２７】
スキーム４１の工程１３９〜１４２：
【０８２８】
【化２７１】
2014051529.tif 000537
スキーム４１の工程１３９〜１４２の手順を使用して以下の化合物を合成した。
【０８２９】
【表３３−７】
2014051529.tif 000538
スキーム４３
【０８３０】
【化２７２】
2014051529.tif 000539
工程１５０：
【０８３１】
【化２７３】
2014051529.tif 000540
化合物２０７（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と５−ヘキセノール−１（０．８３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で混合した。ＮａＨ（６０％、０．２８ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応を１０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜０．５％の７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ勾配）と、１．１ｇ（１００％）の化合物２０８が無色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３８９。
【０８３２】
工程１５１：
【０８３３】
【化２７４】
2014051529.tif 000541
１０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた化合物２０８（２．７ｍｍｏｌ）を、イソプロピルジエチルアミン（１．５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）と混合し、氷水浴を用いて０℃に冷却した。新しく調製したＣＨ２Ｃｌ２中の０．５ＭのＢｏｃＮＨＳＯ２Ｃｌ溶液（８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液、その後、水で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１．４ｇの化合物２０９が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５６８。
【０８３４】
工程１５２：
【０８３５】
【化２７５】
2014051529.tif 000542
化合物２０９（０．３８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の臭化アリル（０．３ｍＬ）およびホスファゼン塩基Ｐ１−ｔ−Ｂｕ（０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、水、その後、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、０．３５ｇの化合物２１０が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６０８。
【０８３６】
工程１５３：
【０８３７】
【化２７６】
2014051529.tif 000543
６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物２１０（９２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、２５ｍｇの第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒と窒素下で混合した。次いで、混合物を、５０℃になるように、窒素下で一晩加熱した。冷却後、混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）と、８１ｍｇの化合物２１１が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５８０。
【０８３８】
工程１５４：
【０８３９】
【化２７７】
2014051529.tif 000544
化合物２１１（７０ｍｇ）をジオキサン中の１０ｍＬの４ＮのＨＣｌで、室温で一晩処理した。混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１０％〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）と、５１ｍｇの化合物２１２が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４８０。
【０８４０】
スキーム４４
【０８４１】
【化２７８】
2014051529.tif 000545
工程１５５：
【０８４２】
【化２７９】
2014051529.tif 000546
化合物２０９（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３−ブテン−１−オール（０．０６ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（０．１４ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）と、０．２１ｇの化合物２１３が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６２２。
【０８４３】
工程１５３〜１５４：
【０８４４】
【化２８０】
2014051529.tif 000547
スキーム４３の工程１５３〜１５４の手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０８４５】
【表３３−８】
2014051529.tif 000548
スキーム４５
【０８４６】
【化２８１】
2014051529.tif 000549
工程１５６：
【０８４７】
【化２８２】
2014051529.tif 000550
化合物２１０（２２０ｍｇ）をジオキサン中の１０ｍＬの４ＮのＨＣｌで、室温で一晩処理した。混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１０％〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）と、１８０ｍｇの化合物２１５が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５０８。
【０８４８】
工程１５７：
【０８４９】
【化２８３】
2014051529.tif 000551
化合物２１５（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の臭化ベンジル（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および６０％のＮａＨ（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、０℃で混合した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、水、その後、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、０．１０ｇの化合物２１６が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５９８。
【０８５０】
工程１５８：
【０８５１】
【化２８４】
2014051529.tif 000552
５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物２１６（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、２５ｍｇ第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒と、窒素下で混合した。その後、混合物を、５０℃になるように、窒素下で一晩加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、粗生成物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製する（溶離液：ＣＨ３ＣＮ−水勾配）と、６９ｍｇの化合物２１７が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５７０。
【０８５２】
スキーム４６
【０８５３】
【化２８５】
2014051529.tif 000553
工程１５９：
【０８５４】
【化２８６】
2014051529.tif 000554
丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、ジクロロメタンとの複合体である［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（６．７０ｍｇ、０．００８２０ｍｍｏｌ）；化合物２１８（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）；ビス（ピナコラト）ジボロン（５０．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）；および酢酸カリウム（８０．５ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、減圧下で３回脱気した。反応物を１００℃で一晩攪拌した。冷却後、混合物を短いシリカカラム経路を通して濾過した（溶離液：酢酸エチル）。溶媒を濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、７５ｍｇ（７０％の収率）の生成物２１９が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６５７。
【０８５５】
工程１６０：
【０８５６】
【化２８７】
2014051529.tif 000555
化合物２１９（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解させ、１Ｍの重炭酸ナトリウム（２００μＬ）と過酸化水素（５０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で一晩攪拌し、その後、濃縮した。水（５ｍＬ）中の１Ｍの塩化水素を添加し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、４２ｍｇ（６３％の収率）の生成物２２０が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５４７。
【０８５７】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０８５８】
【表３３−９】
2014051529.tif 000556
工程１６１：
【０８５９】
【化２８８】
2014051529.tif 000557
丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の化合物２１８（７０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．６９ｍｇ、０．００４９２ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（２０．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３８．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を窒素雰囲気下に置き、減圧下で３回脱気した。反応混合物を１００℃で一晩で攪拌した。冷却後、混合物を短いシリカカラム経路を通して濾過した（
溶離液：酢酸エチル）。溶媒を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、７０ｍｇ（１００％の収率）の生成物２２１が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６０８。
【０８６０】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０８６１】
【表３３−１０】
2014051529.tif 000558
スキーム４７
【０８６２】
【化２８９】
2014051529.tif 000559
工程１６２：
丸底フラスコに、化合物２２２（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、３−チエニルボロン酸（２６．２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２．８２ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０．８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、およびニッケルクロリドジメトキシエタン（２．７０ｍｇ、０．０１２３ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を窒素雰囲気下に置き、減圧下で３回脱気した。反応物を短いシリカゲルカラム経路を通して濾過し（溶離液：酢酸エチル）、溶媒を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と生成物が得られた。これをＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ上でさらに精製する（溶離液：水：ＣＨ３ＣＮ勾配）と、５ｍｇ（９％の収率）の生成物２２３が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５３７。
【０８６３】
スキーム４８
【０８６４】
【化２９０】
2014051529.tif 000560
工程１６３：
【０８６５】
【化２９１】
2014051529.tif 000561
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物２２４（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシアセトイミダミド（１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、還流させながら４８時間加熱した。冷却後、反応混合物を短いシリカゲルカラム経路を通して濾過した（溶離液：酢酸エチル）。溶媒を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１：２のヘキサン：酢酸エチル）と、８１ｍｇ（７７％の収率）の生成物２２５が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ
４８７。
【０８６６】
工程１６４：
【０８６７】
【化２９２】
2014051529.tif 000562
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチルシクロプロパンメタノール（１６８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）に対して、水素化ナトリウム（油中６０重量％の６０．２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、化合物２２５（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、溶媒を濃縮した。水を添加し、そして、水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、３０ｍｇ（５４％の収率）の生成物２２６が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５３７。
【０８６８】
スキーム４９
【０８６９】
【化２９３】
2014051529.tif 000563
工程１６５：
【０８７０】
【化２９４】
2014051529.tif 000564
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させた５−ヘキセン−１−オール（４８ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）に対して、ＴＨＦ中（０．３２３ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）１Ｍのヘキサメチルジシラザンナトリウムを添加した。反応物を室温で１０分間攪拌し、その後、化合物２２７（８０．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させた。水を添加し、そして、混合物酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、８０ｍｇ（８９％の収率）の生成物２２８が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５６０。
【０８７１】
工程１６６：
【０８７２】
【化２９５】
2014051529.tif 000565
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のジヨードメタン（０．０３４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を充填したシュレンク管に、トリフルオロ酢酸（４９ｍｇ、０．０３２ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、次いで、ペンタン（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのジエチル亜鉛をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。塩化メチレン中の化合物２２８（８０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、そして、水溶液を塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、１０ｍｇ（１２％の収率）の生成物２２９：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５７４と、３０ｍｇ（３６％の収率）の生成物２３０：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５８８が得られた。
【０８７３】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０８７４】
【表３３−１１】
2014051529.tif 000566
スキーム５０
【０８７５】
【化２９６】
2014051529.tif 000567
工程１６７：
【０８７６】
【化２９７】
2014051529.tif 000568
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−ヨードフェノール２３１（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（４．９３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）および５−ブロモペンチルアセテート（４．１６ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、１７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、その後、ブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ヘキサン中の５％の酢酸エチル）と、１．８１ｇ（５７％の収率）の生成物２３３が黄色の液体として得られた。
【０８７７】
工程１６８：
【０８７８】
【化２９８】
2014051529.tif 000569
参考文献：Ｐｕ，Ｙ．Ｍ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００６，４７，１４９−１５３。
【０８７９】
密閉したフラスコの中の、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のヨウ化物２３３（８２９．６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびピリダジノン２３４（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（３２９．３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）とＣｕ触媒（６９．２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素をフラッシュした。反応混合物を１２０℃になるように１７時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、その後、ブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ヘキサン中５０％の酢酸エチル）と、８１ｍｇ（１０％）の生成物２３５が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５３５。
【０８８０】
工程１６９：
【０８８１】
【化２９９】
2014051529.tif 000570
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の酢酸塩２３５（８１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、水（３滴）およびＫ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ２Ｃｌでクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ヘキサン中６５％の酢酸エチル）と、５２．６ｍｇ（７１％）の生成物２３６が白色の発泡体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９３。
【０８８２】
工程１７０：
【０８８３】
【化３００】
2014051529.tif 000571
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアルコール２３６（４２．３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮａＨ（６０％、６．９ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ヘキサン中の３５％の酢酸エチル）と、１２ｍｇ（３１％）の生成物２３７が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４５７。
【０８８４】
工程１７１：
【０８８５】
【化３０１】
2014051529.tif 000572
ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、大員環２３７（５２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）に対して窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その後、反応物を濃縮し、減圧下で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のこの粗生成物の溶液に対して、イソプロピルスルホニルクロリド（５１．２μＬ、０．４５６ｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（１１９μＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１７時間攪拌し、その後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１６．３ｍｇ（３１％）の生成物２３８が茶色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４６３。
【０８８６】
スキーム５１
【０８８７】
【化３０２】
2014051529.tif 000573
工程１７２：
【０８８８】
【化３０３】
2014051529.tif 000574
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−ヨードフェノール２３１（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（３．７７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）および１−ヨードオクタン（１．９８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、１７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、その後、ブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ヘキサン中３％の酢酸エチル）と、３．０２ｇ（９９％の収率）の生成物２３９が黄色の液体として得られた。
【０８８９】
工程１７３：
【０８９０】
【化３０４】
2014051529.tif 000575
密閉したフラスコの中の、乾燥ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のヨウ化物２３９（１．２７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびピリダジノン２３４（１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（４８３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）とＣｕ触媒（１３９ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素をフラッシュした。反応混合物を１２０℃になるように１７時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、その後、ブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ヘキサン中５０％の酢酸エチル）と、３００ｍｇ（１５％）の生成物２４０が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５１９。
【０８９１】
工程１７４：
【０８９２】
【化３０５】
2014051529.tif 000576
ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、化合物２４０（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）に対して窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その後、反応物を濃縮し、減圧下で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のこの粗生成物の溶液に対して、□−トルエンスルホニルクロリド（５５．１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（１００μＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１７時間攪拌し、その後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、４４．９ｍｇ（８１％）の生成物２４１が無色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５７３。
【０８９３】
工程１７５：
【０８９４】
【化３０６】
2014051529.tif 000577
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジルアルコール（３９．１ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮａＨ（油中６０％、１１．６ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応溶液に対して、塩化物２４１（４１．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その後、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ヘキサン中の６５％の酢酸エチル）と、３４．６ｍｇ（７４％）の生成物２４２が茶色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６４５。
【０８９５】
スキーム５２
【０８９６】
【化３０７】
2014051529.tif 000578
工程１７６および１７７：
窒素下の２−（ピリジン−２−イル）エタンスルホン酸（２４３）（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（２．３ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、乾燥させるために減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエン（５ｍＬ）でさらに稀釈し、これを減圧下で除去すると、粗生成物２−（ピリジン−２−イル）エタンスルホニルクロリド（２４４）が細かい粉末として得られた。化合物２４４を塩化メチレン（２ｍＬ）で希釈し、溶液を０℃に冷却し、塩化メチレン（３ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）の冷たい溶液を滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、全部で１８時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（８０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサンで溶離させる（１：９から７：３）と、生成物２４５（６６ｍｇ、３８％）が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５４４。
【０８９７】
スキーム５３
【０８９８】
【化３０８】
2014051529.tif 000579
工程１７８：
【０８９９】
【化３０９】
2014051529.tif 000580
室温の四塩化炭素（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メチル−２−ニトロベンゼン２４６（１０．０ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．０６ｇ、５０．９２ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（０．７６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、１０分間、窒素をパージし（表面下で気泡を形成させた）、その後、混合物を加熱して還流させ、１７時間攪拌した。冷却した混合物を減圧濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（３３０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（３：９７から１：９）で溶離させると、６．８８ｇ（５０％の収率）の生成物２４７が黄色の固体として得られた。
【０９００】
工程１７９：
【０９０１】
【化３１０】
2014051529.tif 000581
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼン２４７（６．８８ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（３．４６ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃、窒素下で１７時間加熱した。冷却した混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、濃縮すると、生成物２４８（６．７３ｇ、９９％の収率）が暗赤色の油として得られた。これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０９０２】
工程１８０：
【０９０３】
【化３１１】
2014051529.tif 000582
塩素ガスを、塩化メチレン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のＳ−４−ブロモ−３−ニトロベンジルエタンチオエート８（６．７３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の二相混合液全体に、０℃で４５分間、ゆっくりと泡立てた。この時間の間、溶液は黄色のままであった。窒素ガスを、溶液全体にゆっくりと泡立てて塩素ガスを置き換え、反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。水層を塩化メチレン（２×３０ｍＬ）でさらに抽出し、１つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド９（７．００ｇ、９６％の収率）が黄色の固体として得られた。これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。
【０９０４】
工程１８１：
【０９０５】
【化３１２】
2014051529.tif 000583
トリエチルアミン（１．６４ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（２５ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２５０（２．２１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）および（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド２４９（１．８６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の混合物に対して、０℃、窒素下で添加した。混合物を０℃で１時間で攪拌し、その後、これをゆっくりと室温に温め、全部で１６時間攪拌した。混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（１２０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から４：６）で溶離させると、９８０ｍｇ（２５％の収率）の生成物２５１が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６５２。
【０９０６】
工程１８２：
【０９０７】
【化３１３】
2014051529.tif 000584
炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−（４−（４−ブロモ−３−ニトロベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン１０（９３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に対して、室温、窒素下で添加した。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とトリメチルボロキシン（４４μＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら１６時間攪拌し、その後、冷却した混合物を濃縮した。得られた残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から４：６）で溶離させると、７５ｍｇ（９０％の収率）の生成物２５２が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５８８。
【０９０８】
工程１８３：
【０９０９】
【化３１４】
2014051529.tif 000585
室温の、エタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（４−（４−メチル−３−ニトロベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２５２（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および酸化白金（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で１８時間攪拌した。混合物を、減圧下でセライトのプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５から８：２）で溶離させると、３６ｍｇ（５１％の収率）の生成物２５３が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５５８。
【０９１０】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０９１１】
表３４：メチル−またはメトキシ−置換スルホンアミドを持つ酸素アナログ
【０９１２】
【表３４−１】
2014051529.tif 000586
【０９１３】
【表３４−２】
2014051529.tif 000587
スキーム５４
【０９１４】
【化３１５】
2014051529.tif 000588
工程１８４：
【０９１５】
【化３１６】
2014051529.tif 000589
室温の、エタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（４−（４−ブロモ−３−ニトロベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２５１（４９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で１６時間攪拌した。混合物を減圧下でセライトのプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から８：２）で溶離させると、２１ｍｇ（４５％の収率）の生成物２５４が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６２２。
【０９１６】
工程１８５：
【０９１７】
【化３１７】
2014051529.tif 000590
水（２ｍＬ）中のリン酸カリウム（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（４−（４−ブロモ−３−ニトロベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２５１（９２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に対して、添加した。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とトリエチルボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱して還流させ、全部で１８時間攪拌した。冷却した混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から４：６）で溶離させると、３４ｍｇ（４０％の収率）の生成物２５５が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６０２。
【０９１８】
工程１８４：
【０９１９】
【化３１８】
2014051529.tif 000591
２−（３−クロロフェニル）−５−（４−（４−エチル−３−ニトロベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２５５（３４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の水素化を上記に記載したとおりに行うと、２６ｍｇ（８０％の収率）の生成物２５６が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５７２。
【０９２０】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０９２１】
【表３４−３】
2014051529.tif 000592
工程１８６：
【０９２２】
【化３１９】
2014051529.tif 000593
トリブチルエトキシビニル錫（１２６μＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の５−（４−（４−ブロモ−３−ニトロベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２５１（１８７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に対して、室温、窒素下で添加した。その後、混合物を加熱して還流させ、全部で１８時間攪拌し、冷却した混合物を１ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）で希釈し、室温でさらに９０分間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、４．５ｍＬ）を添加し、そして、混合物を塩化メチレン（６０ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から６：４）で溶離させると、１３９ｍｇ（７９％の収率）の生成物２５７が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６１６。
【０９２３】
工程１８４：
【０９２４】
【化３２０】
2014051529.tif 000594
５−（４−（４−アセチル−３−ニトロベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２５７（１３９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の水素化を上記に記載したように行うと、９９ｍｇ（７４％の収率）の生成物２５８が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５８６。
【０９２５】
工程１８７：
【０９２６】
【化３２１】
2014051529.tif 000595
炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の５−（４−（３−アミノ−４−ブロモベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２５４（６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に対して、室温、窒素下で添加した。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、そして、混合物を９５℃１６時間で攪拌した。冷却した混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、その後、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から４：６）で溶離させると、１４ｍｇ（２３％の収率）の生成物２５９が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６３８。
【０９２７】
スキーム５５
【０９２８】
【化３２２】
2014051529.tif 000596
工程１８８：
【０９２９】
【化３２３】
2014051529.tif 000597
鉄粉末（４４８ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（４−（４−ブロモ−３−ニトロベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２６０（１０５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温、窒素下で、分割添加した。その後、酢酸（３．７ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、固体を減圧濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から１：１）で溶離させると、８２ｍｇ（８２％の収率）の生成物２６１が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ
６２４。
【０９３０】
工程１８９：
【０９３１】
【化３２４】
2014051529.tif 000598
塩化アセチル（２８μＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（４−（３−アミノ−４−ブロモベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２６１（８２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１０μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温、窒素下で添加し、混合物を１８時間攪拌し、その後、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から６：４）で溶離させると、５７ｍｇ（６５％の収率）の生成物２６２が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６６６。
【０９３２】
スキーム５６
【０９３３】
【化３２５】
2014051529.tif 000599
工程１９０：
【０９３４】
【化３２６】
2014051529.tif 000600
アセトン（２００ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノール２６３（３．２７ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．３４ｇ、３８．６４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２．５３ｍＬ、２１．３０ｍｍｏｌ）の混合物を還流させながら１８時間攪拌した。冷却後、溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレン（３００ｍＬ）とともに砕いて粉にし、減圧濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（８０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離させると、５．４９ｇ（９５％の収率）の生成物２６４が黄色の固体として得られた。
【０９３５】
工程１９１：
【０９３６】
【化３２７】
2014051529.tif 000601
トリフェニルホスフィン（１１．１２ｇ、４２．３９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１８０ｍＬ）中のＮ−ブロモサッカリン（１１．１１ｇ、４２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃、窒素下で添加し、混合物を５分間攪拌した。混合物を室温に温め、塩化メチレン（６０ｍＬ）中の（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロフェニル）メタノール２６４（５．４９ｇ、２１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後、白色沈殿を減圧下での濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（８０ｇのシリカゲルカートリッジ）、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で溶離させると、５．５７ｇ（８２％の収率）の生成物２６５が黄色の固体として得られた。
【０９３７】
スキーム５３の工程１７９〜１８１：
【０９３８】
【化３２８】
2014051529.tif 000602
スキーム５３の工程１７９〜１８１に記載した手順を使用して、化合物２６６を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６８２。
【０９３９】
工程１９２：
【０９４０】
【化３２９】
2014051529.tif 000603
酢酸エチル（６ｍＬ）およびエタノール（６ｍＬ）中の５−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２６６（１６６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）と酸化白金（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温、水素雰囲気（バルーン）下で１８時間攪拌した。この混合物をセライトのプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から８：２）で溶離させると、８５ｍｇ（５４％の収率）の生成物２６７が白色固体として：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６５２、そして１０ｍｇ（７％の収率）の生成物２６８；ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５６２が得られた。
【０９４１】
工程１９３：
【０９４２】
【化３３０】
2014051529.tif 000604
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（４−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２６８（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温、窒素下で、２４時間攪拌し、その後、混合物を水（３０ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ×３）、その後、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から６：４）で溶離させると、５６ｍｇ（７９％の収率）の生成物２６９が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６０４。
【０９４３】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
表３５：環化スルホンアミドを持つ酸素アナログ
【０９４４】
【表３５−１】
2014051529.tif 000605
【０９４５】
【表３５−２】
2014051529.tif 000606
工程１９４：
【０９４６】
【化３３１】
2014051529.tif 000607
５−（４−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２６８（１１０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトギ酸（４ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃、窒素下で、２４時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、得られた残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／塩化メチレン（３：７）で溶離させると、９１ｍｇ（８１％の収率）の生成物２７０が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５７２。
【０９４７】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０９４８】
表３６：環化スルホンアミドを持つ酸素アナログ
【０９４９】
【表３６−１】
2014051529.tif 000608
【０９５０】
【表３６−２】
2014051529.tif 000609
【０９５１】
【表３６−３】
2014051529.tif 000610
スキーム５７
【０９５２】
【化３３２】
2014051529.tif 000611
工程１９５：
【０９５３】
【化３３３】
2014051529.tif 000612
固体のＺｎ（ＣＮ）２（４８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（４−（４−ヨード−３−ニトロベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２７１（２６０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に対して、室温、窒素下で添加し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃、窒素下で、１８時間攪拌した。冷却した混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×３）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から１：１）で溶離させると、１９６ｍｇ（８８％の収率）の生成物２７２が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５９９。
【０９５４】
工程１９６：
【０９５５】
【化３３４】
2014051529.tif 000613
室温の、塩化メチレン（６ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）中の、４−（（４−（１−（３−クロロフェニル）−５−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル）メチル）−２−ニトロベンゾニトリル２７２（１７２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、および炭素上のパラジウム（１００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で（４５ｐｓｉ）３時間攪拌した。混合物を、減圧下でセライトのプラグを通して濾過し、その後、濾液を濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から１：１）で溶離させると、第１の９５ｍｇ（５８％の収率）の生成物２７４が灰白色の固体として：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５６９、そして第２の２７ｍｇ（１８％の収率）の生成物２７３が白色固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５３５。
【０９５６】
工程１９７：
【０９５７】
【化３３５】
2014051529.tif 000614
重炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（１５１ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（１０２μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（４−（４−ヨード−３−ニトロベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２７１（２９８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に対して、室温、窒素下で連続して添加した。その後、混合物を５０℃で２４時間攪拌した。冷却した混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ×３）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／塩化メチレン（５：９５から３：７）で溶離させると、１７７ｍｇ（６６％の収率）の生成物２７５が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６３０。
【０９５８】
工程１９８：
【０９５９】
【化３３６】
2014051529.tif 000615
室温の、酢酸エチル（８ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）中の３−（４−（（４−（１−（３−クロロフェニル）−５−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル）メチル）−２−ニトロフェニル）プロパナール２７５（１００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、および酸化白金（ＩＶ）（１４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で１８時間攪拌した。混合物を減圧下でセライトのプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／塩化メチレン（１：９９から１５：８５）で溶離させると、４７ｍｇ（５１％の収率）の生成物２７６が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５８４。
【０９６０】
工程１９９：
【０９６１】
【化３３７】
2014051529.tif 000616
水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中の３−（４−（（４−（１−（３−クロロフェニル）−５−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル）メチル）−２−ニトロフェニル）プロパナール２７５（７７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃、窒素下で添加し、混合物を９０分間攪拌した。水（０．５ｍＬ）を添加し、そして、混合物を濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨを約７に調整し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／塩化メチレン（５：９５から３：７）で溶離させると、５６ｍｇ（７２％の収率）の生成物２７７が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６３２。
【０９６２】
工程２００：
【０９６３】
【化３３８】
2014051529.tif 000617
室温の、酢酸エチル（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−ニトロベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２７７（４２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で１８時間攪拌した。混合物を減圧下でセライトのプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／塩化メチレン（５：９５から８：２）で溶離させると、３１ｍｇ（７７％の収率）の生成物２７８が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ
６０２。
【０９６４】
スキーム５８
【０９６５】
【化３３９】
2014051529.tif 000618
工程２０１：
【０９６６】
【化３４０】
2014051529.tif 000619
塩化メチレン（３０ｍＬ）を、ジメチルホルムアミド（１．９０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）中の塩化シアヌル（１．８４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温、窒素下で添加し、その後、（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）メタノール２７９（２．２２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間攪拌し、塩化メチレンで稀釈し、水（１２５ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（１２５ｍＬ）、１Ｎの塩酸（１２５ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのシリカカートリッジ）、塩化メチレンで溶離させると、１．６２ｇ（９０％の収率）の生成物２８０が透明な油として得られた。これを冷却装置で固化させ、そして精製せずに使用した。
【０９６７】
工程２０２：
【０９６８】
【化３４１】
2014051529.tif 000620
エタノール（１０ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン２８０（１．６２ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）とチオウレア（０．６５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流させながら窒素下で１５時間加熱した。溶媒を冷却した混合物から減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）とともに、室温で３０分間砕いて粉にした。固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させると、１．３２ｇ（５８％の収率）の生成物２８１が白色固体として得られた。これを精製せずに使用した。
【０９６９】
工程２０３：
【０９７０】
【化３４２】
2014051529.tif 000621
塩素ガスの流れを、１Ｎの塩酸（４０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンジルカルバミミドチオエートヒドロクロリド２８１（１．３０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の迅速に攪拌した懸濁液に対して表面下に３０分間、０℃で導入し、その後、氷浴を除去し、塩素添加をさらに３０分間続けた。固体を減圧下での濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、１．０２ｇ（８１％の収率）の生成物２８２が白色固体として得られた。これを精製せずに使用した。
【０９７１】
スキーム５３の工程１８１および１８３：
【０９７２】
【化３４３】
2014051529.tif 000622
スキーム５３の工程１８１および１８３に記載した手順を使用して、化合物２８３を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５６２。
【０９７３】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０９７４】
【表３６−４】
2014051529.tif 000623
【０９７５】
【表３６−５】
2014051529.tif 000624
スキーム５９
【０９７６】
【化３４４】
2014051529.tif 000625
工程２０４：
【０９７７】
【化３４５】
2014051529.tif 000626
クロロホルム（２０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン２８４（１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、臭素（０．２６ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で３０分かけてゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。得られた固体を濾過し、そして乾燥させると、６８４ｍｇ（５３％の収率）の生成物２８５が茶色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  １７９。
【０９７８】
工程２０５：
【０９７９】
【化３４６】
2014051529.tif 000627
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の臭素２８５（４９４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、チオベンズアミド（３１４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃になるように、７時間加熱し、その後、室温に冷却し、１１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水性抽出物を濃縮すると、３１２ｍｇ（５９％の収率）のチアゾール２８６が茶色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２１７。
【０９８０】
工程２０６：
【０９８１】
【化３４７】
2014051529.tif 000628
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のチアゾール２８６（１．１２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ピラジジノン２８７（１．２６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９６０μＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃になるように、１７時間加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ヘキサン中の２５％の酢酸エチル）と、８１６ｍｇ（３９％の収率）の生成物２８８が茶色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４５５。
【０９８２】
工程２０７：
【０９８３】
【化３４８】
2014051529.tif 000629
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシクロペンタノール（４７．３ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮａＨ（６０％、１７．６ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この溶液に対して、化合物２８８（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その後、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ヘキサン中の２５％の酢酸エチル）と、２３．５ｍｇ（４２％の収率）の生成物２８９が茶色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５０５。
【０９８４】
スキーム６０
【０９８５】
【化３４９】
2014051529.tif 000630
工程２０８：
【０９８６】
【化３５０】
2014051529.tif 000631
アセトニトリル（９ｍＬ）中の塩化スルフリル（４．５７ｍＬ、５６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、イソプロピルアミン（１．４４ｍＬ、１６．９１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で極めてゆっくりと添加した。その後、反応物を５５℃になるように１７時間加熱した。反応混合物を濃縮し、その後、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮すると、６８３ｍｇ（２６％の収率）の生成物２９１が白色固体として得られた。
【０９８７】
工程２０９：
【０９８８】
【化３５１】
2014051529.tif 000632
ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを、エーテル２９２（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）に対して窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その後、反応物を濃縮し、減圧下で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の粗生成物の溶液に対して、塩化スルファモイル２９１（５１．３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（１１３．３μＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１７時間攪拌し、その後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（溶離液：ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）と、１９．６ｍｇ（３８％の収率）の生成物２９３が黄色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４８２。
【０９８９】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０９９０】
【表３６−６】
2014051529.tif 000633
スキーム６１
【０９９１】
【化３５２】
2014051529.tif 000634
工程２１０：
【０９９２】
【化３５３】
2014051529.tif 000635
無水エタノール（１５ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−２−（３−クロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン２９４（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）、および１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２９５（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流させながら窒素下で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ
Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（８０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチルで溶離させると、１．１ｇ（６４％の収率）の生成物２９６が灰白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４７０。
【０９９３】
工程２１１：
【０９９４】
【化３５４】
2014051529.tif 000636
水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％懸濁液）を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−メチルシクロプロピルメタノール（５５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および８−（５−クロロ−１−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２９６（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温、窒素下で添加し、混合物を還流させながら４時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：１から１００％の酢酸エチル）で溶離させると、６０ｍｇ（２７％の収率）の生成物２９７が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５２０。
【０９９５】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【０９９６】
【表３６−７】
2014051529.tif 000637
スキーム６２
【０９９７】
【化３５５】
2014051529.tif 000638
工程２１２：
【０９９８】
【化３５６】
2014051529.tif 000639
塩化オキサリル（４．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、塩化メチレン中の２Ｍの溶液）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中のジエチル４−ニトロベンジルホスホネート２９８（５４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温、窒素下で添加し、混合物を４８時間攪拌した。混合物をクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、溶媒を濃縮すると、５２０ｍｇ（９９％の収率）のエチル４−ニトロベンジルホスホノクロリデート２９９が濃い黄緑色の油として得られた。これを精製せずに次の工程で使用した。
【０９９９】
工程２１３：
【１０００】
【化３５７】
2014051529.tif 000640
塩化メチレン（１ｍＬ）中のエチル４−ニトロベンジルホスホノクロリデート２９９（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン（５ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−２−（３−クロロフェニル）−ピリダジン−３（２Ｈ）−オンヒドロクロリド３００（２０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に対して、０℃、窒素下で一滴ずつ添加し、混合物をゆっくりと室温に温め、全部で１６時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ
Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（１２ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から１００％の酢酸エチル）で溶離させると、９６ｍｇ（３２％の収率）の生成物３０１が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６００。
【１００１】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【１００２】
【表３６−８】
2014051529.tif 000641
工程２１４：
【１００３】
【化３５８】
2014051529.tif 000642
室温の、エタノール（４ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）中のエチル４−（１−（３−クロロフェニル）−５−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル（４−ニトロベンジル）ホスフィネート３０１（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で９０分間攪拌した。混合物を減圧下でセライトのプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、メタノール／塩化メチレン（１：９９から１：９）で溶離させると、８８ｍｇ（７１％の収率）の生成物３０２が灰白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５７２。
【１００４】
スキーム６３
【１００５】
【化３５９】
2014051529.tif 000643
工程２１５：
【１００６】
【化３６０】
2014051529.tif 000644
塩化メチレン（１ｍＬ）中のエチルホスホロジクロリデート（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン（５ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−２−（３−クロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンヒドロクロリド３００（２０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温、窒素下で一滴ずつ添加し、その後、混合物をゆっくりと室温に温め、全部で１６時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９から２：３）で溶離させると、１２１ｍｇ（４８％の収率）の生成物３０３が粘性のある黄色の油として得られた。これを精製せずに使用した。
【１００７】
工程２１６：
【１００８】
【化３６１】
2014051529.tif 000645
ジイソプロピルエチルアミン（８４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を、１０分かけて、塩化メチレン（１ｍＬ）中のエチル４−（１−（３−クロロフェニル）−５−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イルホスホノクロリデート３０３（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および（４−ニトロフェニル）メチルアミンヒドロクロリド（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃、窒素下で添加し、混合物をゆっくりと室温に温め、全部で１６時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（２：３から１００％の酢酸エチル）で溶離させると、９６ｍｇ（７８％の収率）の生成物３０４が黄色の発泡体として得られた。ＭＳ（Ｍ−１）：ｍ／ｅ  ６１５。
【１００９】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【１０１０】
【表３６−９】
2014051529.tif 000646
【１０１１】
【表３６−１０】
2014051529.tif 000647
工程２１４：
【１０１２】
【化３６２】
2014051529.tif 000648
スキーム６２の工程２１４の上記手順を使用して、化合物３０５を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５８７。
【１０１３】
スキーム６４
【１０１４】
【化３６３】
2014051529.tif 000649
工程２１７：
【１０１５】
【化３６４】
2014051529.tif 000650
塩化メチレン（３０ｍＬ）を、ジメチルホルムアミド（１．８９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）中の塩化シアヌル（１．８３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に対して室温、窒素下で添加し、その後、（３−ヨードフェニル）メタノール３０６（２．２２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして、混合物を１時間攪拌した。混合物を、水（２５ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（１２５ｍＬ）、１Ｎの塩酸（１２５ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、ヘキサンで溶離させると、１．６４ｇ（６８％の収率）の生成物３０７が、透明な無色の油として得られた。
【１０１６】
工程２１８：
【１０１７】
【化３６５】
2014051529.tif 000651
エタノール（１０ｍＬ）中の１−（クロロメチル）−３−ヨードベンゼン３０７（１．６４ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）およびチオウレア（０．４９ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流させながら窒素下で２０時間加熱し、その後、溶媒を冷却した混合物から減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル（７５ｍＬ）とともに３０分間砕いて粉にし、その後、固体を濾過によって回収し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させると、２．０２ｇ（９４％の収率）の生成物３０８が白色固体として得られた。これを精製せずに次の工程で使用した。
【１０１８】
工程２１９：
【１０１９】
【化３６６】
2014051529.tif 000652
塩素ガスの流れを、１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）中の３−ヨードベンジルカルバミミドチオエートヒドロクロリド３０８（２．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の迅速に攪拌した懸濁液に対して、０℃で３０分間、表面下に導入し、その後、氷浴を除去し、塩素添加をさらに３０分間続けた。固体を減圧下での濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。その後、乾燥させた固体を熱いトルエン（４５ｍＬ）中に懸濁させ、固体をデカンテーションによって除去した。濾液をヘキサン（１５ｍＬ）で希釈し、混合物を３時間室温で静置し、その後、冷凍装置の中に１２時間置いた。得られた結晶を濾過によって回収し、ヘキサン（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させると、１．０２ｇ（５３％の収率）の生成物である塩化物３０９が不透明な結晶として得られた。
【１０２０】
工程２２０：
【１０２１】
【化３６７】
2014051529.tif 000653
ジイソプロピルアミン（２．８０ｍＬ、１６．６０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンヒドロクロリド（３．００ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、および（３−ヨードフェニル）メタンスルホニルクロリド３０９（２．５５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の混合物に対して、０℃、窒素下で一滴ずつ添加した。混合物をゆっくりと室温に温め、全部で１７時間攪拌した。混合物を迅速に攪拌した冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌した。沈殿した固体を減圧下での濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下、４５℃で乾燥させた。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／塩化メチレン（１００％の塩化メチレンから１：９）で溶離させると、２．４８ｇ（５２％の収率）の生成物３１０が淡黄色の発泡体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６５５。
【１０２２】
工程２２１：
【１０２３】
【化３６８】
2014051529.tif 000654
無水ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（４−（３−ヨードベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン３１０（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（＋／−）−１−アミノプロパン−２−オール（３５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、９５℃、窒素下で１６時間加熱した。冷却した混合物をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）で希釈し、減圧下でセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３５ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、ヘキサン／酢酸エチル（１：４から１：１）で溶離させると、８８ｍｇ（６４％の収率）の生成物３１１が白色固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６０２。
【１０２４】
工程２２２：
【１０２５】
【化３６９】
2014051529.tif 000655
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（４−（４−ヨードベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン３１２（３２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、アセトアミド（３６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレン−ジアミン（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、再び閉じることができる反応容器の中で、８５℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈し、ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：１から１００％の酢酸エチル）で溶離させると、１６５ｍｇ（５７％の収率）の生成物３１３が白色固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５８６。
【１０２６】
工程２２３：
【１０２７】
【化３７０】
2014051529.tif 000656
無水１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の５−（４−（４−ブロモベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン３１４（１５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン（２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、再び閉じることができる反応容器の中で、１０５℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を、酢酸エチル（２ｍＬ）、塩化メチレン（２ｍＬ）、およびメタノール（２ｍＬ）で希釈し、減圧下でセライトのプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、メタノール／塩化メチレン（１：９９から１：９）で溶離させると、３５ｍｇ（２３％の収率）の生成物３１５が、薄茶色の固体として得られた。：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６２１。
【１０２８】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【１０２９】
表３７：置換スルホンアミドを持つ酸素アナログ
【１０３０】
【表３７−１】
2014051529.tif 000657
【１０３１】
【表３７−２】
2014051529.tif 000658
【１０３２】
【表３７−３】
2014051529.tif 000659
【１０３３】
【表３７−４】
2014051529.tif 000660
【１０３４】
【表３７−５】
2014051529.tif 000661
スキーム６５
【１０３５】
【化３７１】
2014051529.tif 000662
工程２２４：
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（＋／−）−２−（３−クロロフェニル）−５−（４−（３−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−ベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン３１６（４３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃、窒素下で６時間加熱した。溶媒を冷却した混合物から減圧下で除去し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、ヘキサン／酢酸エチル（１：１９から１：１）で溶離させると、２８ｍｇ（６２％の収率）の生成物３１７が淡黄色の固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６２８。
【１０３６】
スキーム６６
【１０３７】
【化３７２】
2014051529.tif 000663
工程２２５：
塩化アセチル（２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中の５−（４−（３−アミノベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）−メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン３１８（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に対して、０℃、窒素下で一滴ずつ添加した。混合物をゆっくりと室温に温め、全部で２２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を、０．２ＮのＨＣｌ（４×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１１２ｍｇ（８３％の収率）の生成物３１９が灰白色の発泡体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５８６。
【１０３８】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【１０３９】
【表３７−６】
2014051529.tif 000664
スキーム６７
【１０４０】
【化３７３】
2014051529.tif 000665
工程２２６：
硫酸ジメチル（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ−（４−（（４−（１−（３−クロロフェニル）−５−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル）メチル）フェニル）アセトアミド３２０（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に対して、室温、窒素下で添加し、混合物を１５時間攪拌した。混合物を冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、固体を減圧下での濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上での分取ＴＬＣによって精製し、酢酸エチルで溶離させると、１０ｍｇ（１０％の収率）の生成物３２１が灰白色の固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６００。
【１０４１】
スキーム６８
【１０４２】
【化３７４】
2014051529.tif 000666
工程２２７：
トルエン（０．５ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（４−（４−ヨードベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン３２２（６６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および１，１０−フェナントロリン（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃、窒素下で１６時間加熱した。その後、さらに１，１０−フェナントロリン（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１６時間加熱した。冷却した混合物を塩化メチレン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）とともに砕いて粉にし、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ
Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（１２ｇのＳｉＯ２カートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：１９から２：３）で溶離させると、１０ｍｇ（１７％の収率）の生成物３２３が灰白色の固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６０１。副生成物３２４もまた白色固体として単離された：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５８９。
【１０４３】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【１０４４】
【表３７−７】
2014051529.tif 000667
スキーム６９
【１０４５】
【化３７５】
2014051529.tif 000668
工程２２８：
無水ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の５−（４−（３−ブロモベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン３２５（２００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．１ｍｇ、０．０３２９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９４．４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９６．７ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃になるように１８時間加熱した。ＬＣＭＳによってホウ素エステル中間体を確認した。反応混合物に対して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．１ｍｇ、０．０３２９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（５６．０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ、２Ｎ）を添加した。反応混合物を９５℃になるように全部で１８時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水／ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し（ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦ、２００ミクロン）、ヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶離させると、１４ｍｇ（７％の収率）の生成物３２６が白色固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６０６。
【１０４６】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【１０４７】
表３８：Ｃで連結された置換スルホンアミドを持つ酸素アナログ
【１０４８】
【表３８−１】
2014051529.tif 000669
【１０４９】
【表３８−２】
2014051529.tif 000670
スキーム７０
【１０５０】
【化３７６】
2014051529.tif 000671
工程２２９：
室温の、無水ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（４−（３−ヨードベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン３１０（２００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、モルホリン（３９．９ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、一酸化炭素雰囲気をチャージし、その後、混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上での分取ＴＬＣによって精製し、酢酸エチルで溶離させると、７９ｍｇ（４１％の収率）の生成物３２７が、薄茶色の固体として得られた。：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６４２。
【１０５１】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【１０５２】
表３９：カルボニル置換スルホンアミドを持つ酸素アナログ
【１０５３】
【表３９−１】
2014051529.tif 000672
【１０５４】
【表３９−２】
2014051529.tif 000673
スキーム７１
【１０５５】
【化３７７】
2014051529.tif 000674
工程２３０：
【１０５６】
【化３７８】
2014051529.tif 000675
ＫＮＯ３（２０．０ｇ、ｍｍｏｌ）を、発煙Ｈ２ＳＯ４（３０．０ｍＬ）および９８％のＨ２ＳＯ４（１６．０ｍＬ）の混合物に対して、０℃で分割添加し、続いて、５分間攪拌した。その後、４，５−ジクロロピリダジノン３２８（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、５分間攪拌すると沈殿が得られた。沈殿を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させると、５．２ｇ（３２％の収率）の粗生成物３２９が白色固体として得られた。
【１０５７】
工程２３１：
【１０５８】
【化３７９】
2014051529.tif 000676
化合物３２９（６．１６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３，４−ジヒドロピラン（２４．７ｇ、２９３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエン硫酸一水和物（０．５６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に対して添加した。溶液を８０℃で２９時間還流させ、その後、室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：０〜８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）と、６．５ｇ（７５％の収率）の生成物３３０が黄白色の固体として得られた。
【１０５９】
工程２３２：
【１０６０】
【化３８０】
2014051529.tif 000677
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物３３０（６．５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびピペラジン（３．８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間還流させ、その後、室温に冷却した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：４：１から１：２のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配）と、５．１ｇ（６７％の収率）の生成物３３１と３３２の１：１混合物が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３４４。
【１０６１】
工程２３３：
α−トルエンスルホニルクロリド（０．８１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物４および５（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．８１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に対して０℃で添加し、続いて２時間かけてゆっくりと室温に温めた。溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）と、０．６５ｇ（２５％の収率）の第１の異性体３３２が黄白色の固体として：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９８；そして０．６８ｇ（２６％の収率）の第２の異性体３３１が黄白色の固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９８。
【１０６２】
工程２３４：
【１０６３】
【化３８１】
2014051529.tif 000678
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１５／３０ｍＬ）中に溶解させた化合物３３３（０．６８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（６８ｍｇ）を水素雰囲気下で攪拌した。反応物を室温で一晩、水素バルーン下で攪拌した。溶液をセライトを通して濾過してＰｔＯ２を除去した。濾液を濃縮し、生成物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製すると、０．４８ｇ（７５％の収率）の生成物３３５が黄白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４６８。
【１０６４】
工程２３５：
【１０６５】
【化３８２】
2014051529.tif 000679
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３３５（０．２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に対して、６ＭのＨＣｌ水溶液（２．５ｍＬ）を添加し、続いて、７５℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、７５ｍｇ（３９％の収率）の生成物３３６が黄白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３８４。
【１０６６】
工程２３６：
【１０６７】
【化３８３】
2014051529.tif 000680
ピリジン（５ｍＬ）中の化合物３３６（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロヨードベンゼン（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波反応器の中で１７０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶液を濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製すると、５１ｍｇ（５２％の収率）の生成物３３７が黄白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９６。
【１０６８】
工程２３７：
【１０６９】
【化３８４】
2014051529.tif 000681
ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の１−メチルシクロプロパンメタノール（２６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に対して添加し、続いて室温で５分間攪拌した。その後、化合物３３７（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）と、２４ｍｇ（４９％の収率）の生成物３３８が黄白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５４６。
【１０７０】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【１０７１】
【表３９−３】
2014051529.tif 000682
【１０７２】
【表３９−４】
2014051529.tif 000683
スキーム７２
【１０７３】
【化３８５】
2014051529.tif 000684
工程２３８：
室温の、無水トルエン（２ｍＬ）中に溶解させた化合物３３９（４５．４ｍｇ、０．０９９９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチルアニソール（４２．５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）に対して、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジド（０．２００ｍＬ、１．０Ｍ）、酢酸パラジウム（１．７９ｍｇ、０．００７９９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（６．５５ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を短いシリカカラム経路を通して濾過し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーする（溶離液：１：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）と、３６ｍｇ（６３％の収率）の生成物３４０が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５７５。
【１０７４】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【１０７５】
【表３９−５】
2014051529.tif 000685
スキーム７３
【１０７６】
【化３８６】
2014051529.tif 000686
工程２３９：
【１０７７】
【化３８７】
2014051529.tif 000687
化合物３４１はスキーム３４にしたがって調製することができる。
【１０７８】
室温のＤＭＦ（４ｍＬ）中のスルホンアミド３４１（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＮａＨ（３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、油中６０％）を一度に添加した。２０分間の攪拌後、１，２−ジブロモエタン（８４０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて、Ｋ２ＣＯ３（５４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で８時間加熱し、その後、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に対してゆっくりと添加した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）と、１８０ｍｇ（７４％の収率）の生成物３４２が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：６２１。
【１０７９】
工程２４０：
【１０８０】
【化３８８】
2014051529.tif 000688
−７８℃の、ＴＨＦ／ＨＭＰＡ（２ｍＬ／０．４ｍＬ）中のブロモスルホンアミド３４２（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＫＮ（ＴＭＳ）２（１．５５ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を２分かけて添加した。３０分間の攪拌の後、反応混合物を室温まで温度を上昇させ、一晩攪拌した。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。１つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）と、１０ｍｇ（７．４％の収率）の生成物３４３が固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：５３９。
【１０８１】
スキーム７４
【１０８２】
【化３８９】
2014051529.tif 000689
工程２４１：
無水ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−５−（４−（３−ヨードベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−（（１−メチルシクロプロピル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン３４４（１００ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、メチルスルホニルナトリウム（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（７．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃、窒素下で１７時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し（ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦ、２００ミクロン）、塩化メチレン／メタノール（１９：１）で溶離させると、２１．８ｍｇ（２４％の収率）の生成物３４５が白色固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６０７。
【１０８３】
スキーム７５
【１０８４】
【化３９０】
2014051529.tif 000690
工程２４２：
【１０８５】
【化３９１】
2014051529.tif 000691
化合物３４６はスキーム６４にしたがって合成することができる。
【１０８６】
無水トルエン（１ｍＬ）中の３−［（４−（１−（３−クロロフェニル］−５−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル）メチル］ベンゾニトリル３４６（１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３６．６ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、および塩酸トリエチルアミン（７４．５ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃、窒素下で１６時間加熱した。冷却した混合物をブライン（１００ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのシリカゲルカートリッジ）、塩化メチレン／メタノール（１９：１から３：１）で溶離させると、４４ｍｇ（４１％の収率）の生成物３４７が黄色の固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５９７。
【１０８７】
工程２４３：
【１０８８】
【化３９２】
2014051529.tif 000692
水（３ｍＬ）、塩化メチレン（１ｍＬ）、およびエタノール（９ｍＬ）の二相混合液中の３−［（４−（１−（３−クロロフェニル］−５−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル）メチル］ベンゾニトリル３４６（１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（５６．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（８４．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流させながら窒素下で１９時間加熱した。冷却した懸濁液を水（１００ｍＬ）で稀釈し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮すると、透明な油が得られた。これをジエチルエーテル（２０ｍＬ）とともに砕いて粉にした。得られた固体を減圧下で回収すると、１３０ｍｇ（６４％の収率）の生成物３４８が黄色の固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５８７。
【１０８９】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【１０９０】
【表３９−６】
2014051529.tif 000693
スキーム７６
【１０９１】
【化３９３】
2014051529.tif 000694
工程２４４：
【１０９２】
【化３９４】
2014051529.tif 000695
塩化メチレン（０．５ｍＬ）中の塩化ベンジルスルホニル（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート３４９（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に対して、０℃、窒素下で一滴ずつ添加し、その後、混合物をゆっくりと室温に温め、全部で２時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（１２ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：１９から１：１）で溶離させると、１０２ｍｇ（２８％の収率）の生成物３５０が白色固体として得られた。
【１０９３】
工程２４５：
【１０９４】
【化３９５】
2014051529.tif 000696
トルエン（５ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンジルスルホニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート３５０（２２２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（０．３０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０５℃、窒素下で１６時間加熱した。溶媒を冷却した混合物から減圧下で除去し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（１２ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１００％のヘキサンから１：１）で溶離させると、１６２ｍｇ（７７％の収率）の生成物３５１が明るい茶色の油として得られた。
【１０９５】
工程２４６：
【１０９６】
【化３９６】
2014051529.tif 000697
固体の（＋／−）−二環式スルホンアミド３５１（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を塩酸（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｎ）で処理し、混合物を室温で２時間攪拌した。濃い懸濁液をメタノール（２５ｍＬ）中に溶解させ、溶媒を減圧下で除去すると、６３ｍｇ（１００％の収率）の生成物３５２が灰白色の固体として得られた。
【１０９７】
工程２４７：
【１０９８】
【化３９７】
2014051529.tif 000698
ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−２−（３−クロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（＋／−）−二環式スルホンアミドヒドロクロリド３５２（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に対して、室温、窒素下で添加し、混合物を９５℃で１７時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１５ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：１９から１；１）で溶離させると、６１ｍｇ（５９％の収率）の生成物３５３が褐色の固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９１。
【１０９９】
工程２４８：
【１１００】
【化３９８】
2014051529.tif 000699
ＴＨＦ（１ｍＬ）中で一緒にした（１−メチルシクロプロピル）メタノール（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびナトリウムヘキサメチルジシラジド（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｎ）の溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させた（＋／−）−二環式スルホンアミドピリダジノン３５３（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温、窒素下で一滴ずつ添加した。混合物を還流させながら６時間加熱した。その後、室温に冷却し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（１２ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：１９から１：１）で溶離させると、１７ｍｇ（２８％の収率）の生成物３５４が灰白色の固体として得られた：ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｅ  ５４１。
【１１０１】
スキーム７７
【１１０２】
【化３９９】
2014051529.tif 000700
工程２４９：
【１１０３】
【化４００】
2014051529.tif 000701
塩化メチレン（５ｍＬ）中の塩化ベンジルスルホニル（４５８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン（１０．０ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート３５５（５１７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物に対して、０℃、窒素下で一滴ずつ添加し、その後、混合物をゆっくりと室温に温め、全部で５日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（４０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１００％のヘキサンから２：３）で溶離させると、４５０ｍｇ（５５％の収率）の生成物３５６が白色の発泡体として得られた。
【１１０４】
工程２５０：
【１１０５】
【化４０１】
2014051529.tif 000702
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンジルスルホニル）−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート３５６（１．２９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウムの混合物を、還流させながら窒素下で加熱し、その後、メタノール（０．７５ｍＬ）を少しずつ１時間かけて添加した。得られた混合物を還流させながらさらに４時間加熱し、その後、冷却した混合物をブライン（１５ｍＬ）、およびＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ、０．１Ｎ）で稀釈した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎによって精製し（８０ｇのシリカゲルカートリッジ）、酢酸エチル／ヘキサン（１：９ヘキサンから１：１）で溶離させると、０．９５ｇ（７９％の収率）の生成物３５７が無色の粘性のある油として得られた。
【１１０６】
スキーム７６の工程２４５〜２４８：
【１１０７】
【化４０２】
2014051529.tif 000703
上記手順を使用して、化合物３５８を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５５５。
【１１０８】
スキーム７８
【１１０９】
【化４０３】
2014051529.tif 000704
工程２５１：
【１１１０】
【化４０４】
2014051529.tif 000705
ＢＨ３・ＳＭｅ２（１．６５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，３−フェニレン二酢酸３５９（０．８０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温で、一滴ずつ添加し、続いて、７５℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し（２０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。有機層を分離させ、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ）。１つに合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製する（溶離液：５：１から１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ勾配）と、０．５３ｇ（７８％の収率）の生成物３６０が白色固体として得られた。
【１１１１】
工程２５２：
【１１１２】
【化４０５】
2014051529.tif 000706
水素化ナトリウム（０．１３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の１，３−ジフェニレンジエタノール３６０（０．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に対して０℃で添加し、続いて１５分間攪拌した。上記混合物に対して、化合物３６１（０．５４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：５〜２０％のＣＨ３ＯＨ勾配中の２Ｍのアンモニアと混合した２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）と、０．４１ｇ（６０％の収率）の生成物３６２が黄白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４５５。
【１１１３】
工程２５３：
【１１１４】
【化４０６】
2014051529.tif 000707
ｔＢｕＯＨ（６１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＣｌＳＯ２ＮＣＯ（１２７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に対して０℃で一滴ずつ添加し、続いて３０分間攪拌した。その後、得られた溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物３６２（４１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、０℃で添加した。続いて２時間攪拌し、その間に、温度をゆっくりと室温に上昇させた。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）と、０．３０ｇ（５３％の収率）の生成物３６３が黄白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６３４。
【１１１５】
工程２５４：
【１１１６】
【化４０７】
2014051529.tif 000708
メタンスルホン酸無水物（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物３６３（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎの溶液に対して、０℃で添加した。反応混合物を室温に温めた後、反応物を２時間攪拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製すると、０．１２ｇ（９２％の収率）の生成物３６４が黄白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６１２。
【１１１７】
工程２５５：
【１１１８】
【化４０８】
2014051529.tif 000709
化合物３６４（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）をマイクロ波反応バイアル中で混合し、その後、これに蓋をし、９０℃になるように１〜２時間、マイクロ波反応器の中で加熱した。反応の進行を質量スペクトルデータによってモニターした。反応が完了した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で稀釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離させ、水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を１つに合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製すると、１８ｍｇ（４２％の収率）の生成物３６５が黄白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ６１６。
【１１１９】
工程２５６：
【１１２０】
【化４０９】
2014051529.tif 000710
化合物３６５（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、３：１）を、マイクロ波反応バイアルの中で混合した。その後、これに蓋をし、１４５℃で２０分間、マイクロ波反応器の中で加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製する（溶離液：０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）と、１２ｍｇ（８０％の収率）の生成物３６６が黄白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５１６。
【１１２１】
スキーム７９
【１１２２】
【化４１０】
2014051529.tif 000711
工程２５７：
【１１２３】
【化４１１】
2014051529.tif 000712
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の中に溶解させた化合物３６１（１．０６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）と混合した。４−ピリジルメタンスルホニルクロリドＴｆＯＨ（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で稀釈した。有機溶液を水、その後、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、０．８１ｇ（５９％の収率）の生成物３６７が固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４８０。
【１１２４】
工程２５８：
【１１２５】
【化４１２】
2014051529.tif 000713
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３６７（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４−ペンチン−１−オール（０．０６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、６０％のＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後、酢酸エチルで稀釈した。有機溶液を水、その後、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、０．０８１ｇ（７３％の収率）の生成物３６８が固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５２８。
【１１２６】
工程２５９：
【１１２７】
【化４１３】
2014051529.tif 000714
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３６８（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＣＮＥＯ（テトラシアノエチレンオキシド、０．１ｇ）と混合した。次いで、得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製すると、６２ｍｇ（６２％の収率）の生成物３６９が明るい黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５９２。
【１１２８】
工程２６０：
【１１２９】
【化４１４】
2014051529.tif 000715
３ｍＬのトルエンおよび０．５ｍＬのアセトニトリル中の化合物３６９（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、１８０℃になるように１５分間、マイクロ波反応器の中で加熱した。混合物を濃縮し、その後、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製すると、９．５ｍｇ（５０％の収率）の生成物３７０が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５６５。
【１１３０】
上記手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【１１３１】
【表３９−７】
2014051529.tif 000716
スキーム８０
【１１３２】
【化４１５】
2014051529.tif 000717
工程２６１：
【１１３３】
【化４１６】
2014051529.tif 000718
化合物３７１（２．１５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）と混合した。ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル、３．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を室温で６時間攪拌し、その後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１．９ｇ（６３％の収率）の生成物３７２が固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ２０２。
【１１３４】
工程２６２：
【１１３５】
【化４１７】
2014051529.tif 000719
化合物３７２（０．３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の水（０．０９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）と混合し、０℃に冷却した。塩素ガスを溶液中に５分間泡立てた。黄色の溶液を、０℃で１時間で攪拌した。乾燥ジエチルエーテルとヘキサンを混合物に添加し、これをすぐに−７８℃に冷却した。固体が溶液の底に形成した。溶媒をデカントした。再び、固体を冷たいヘキサンで洗浄し、−７８℃に冷却し、溶媒をデカントすると、スルホニルクロリドである生成物３７３がトリフラート塩として得られた。これを次の工程ですぐに使用した。
【１１３６】
工程２６３：
【１１３７】
【化４１８】
2014051529.tif 000720
−７８℃の化合物３７３（約１．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物３７４（７５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で稀釈した。有機溶液を水、その後、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、０．２６ｇ（２７％の収率）の生成物３７５が固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５６４。
【１１３８】
工程２６４：
【１１３９】
【化４１９】
2014051529.tif 000721
化合物３７５（３５ｍｇ）を、酢酸パラジウム（０．５ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１．５ｍｇ）、ベンゾフェノンイミン（２０ｍｇ）、および炭酸セシウム（１００ｍｇ）と混合した。混合物を、９０℃、窒素下で一晩加熱し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｇ）で稀釈した。有機溶液を水、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物３７６をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
【１１４０】
工程２６５：
【１１４１】
【化４２０】
2014051529.tif 000722
化合物３７６を、メタノール（３ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（０．１ｇ）およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．１ｇ）で、室温で１時間で処理した。混合物を濃縮し、その後、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製すると、１２ｍｇの生成物３７７がギ酸塩として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５４５。
【１１４２】
スキーム８１
【１１４３】
【化４２１】
2014051529.tif 000723
工程２６６：
【１１４４】
【化４２２】
2014051529.tif 000724
Ｎ−ベンジルヒドロキシメチルピペラジンを文献に報告されている手順にしたがって調製した：Ａ．Ｎａｙｌｏｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，２０７５−２０８３。使用の直前に減圧下でのトルエンを用いた共沸蒸留によって乾燥させアルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ（２４ｍＬ）中に溶解させた化合物３７９（２．４８ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）に対して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１５ｍＬ、１７．９５ｍｍｏｌ）、４Åの分子篩、およびジクロロピリダジノン３７８（１．６８ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を１００℃で２３時間加熱した。室温に冷却する際に、混合物を、ｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（４００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で稀釈した。デカンテーション後、水溶液を酢酸エチル（３×３５０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を水（４００ｍＬ）、その後、ブライン（４００ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗油を、沸騰している酢酸エチル（２５０ｍＬ）から再結晶させ、濾過し、冷たい塩化メチレン（７０ｍＬ）でリンスすると、１．０８ｇの生成物３８０（４１％の収率）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４４７。
【１１４５】
工程２６７：
【１１４６】
【化４２３】
2014051529.tif 000725
室温の、酢酸エチル（０．８４ｍＬ）およびメタノール（０．２８ｍＬ）中に溶解させたクロロピリダジノン３８０（１００．０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）に対して、酸化白金（２０．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。水素雰囲気をガス供給源としてラバーバルーンを使用して導入し、反応混合物を室温で６時間攪拌した。粗懸濁液を窒素の正圧下で１／４インチのセライトのパッドを通して濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で十分にリンスし、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１００％のＥｔＯＡｃ勾配）と、１９．６ｍｇ（２０％の収率）の生成物３８１が黄白色の油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４１３。
【１１４７】
工程２６８：
【１１４８】
【化４２４】
2014051529.tif 000726
アルゴン雰囲気下、０℃で無水ＴＨＦ（０．４５ｍＬ）中に溶解させた化合物３８１（１９．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に対して、テトラブチルアンモニウムヨーダイド（１６．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、６−ブロモ−１−ヘキセン（３０．１μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、水素化ナトリウム（油中の６０％分散物、３ｍｇ、約０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、乳状の反応混合物を室温で激しく攪拌した。さらなる部分の６−ブロモ−１−ヘキセン（３０．１μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中の６０％分散液、３ｍｇ、約０．０６８ｍｍｏｌ）を、出発材料の完全な消費がＴＬＣとＭＳによって示されるまで添加した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（２０ｍＬ）で注意深くクエンチした。水溶液をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（３０ｍＬ）、その後、ブライン（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、２３．７ｍｇ（９８％の収率）の生成物３８２が淡黄色の油として得られた。これを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４９５。
【１１４９】
工程２６９：
【１１５０】
【化４２５】
2014051529.tif 000727
室温の、メタノール性のギ酸溶液（ｖ／ｖ  ５％、０．４５ｍＬ）中に溶解させた化合物３８２（２３．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に対して、炭素（３７．０ｍｇ）上の５％のパラジウムを添加した。反応混合物を４時間激しく攪拌し、その後、さらなる部分の５％  Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）とメタノール性のギ酸溶液（ｖ／ｖ  ５％、０．１ｍＬ）を添加した。さらに３時間の攪拌の後、粗懸濁液を窒素の正圧下でセライトのパッドを通して濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で十分にリンスし、濃縮すると、生成物３８３を含む１０．８ｍｇの粗油が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４０７。この材料を精製せずに次の工程に使用した。
【１１５１】
工程２７０：
【１１５２】
【化４２６】
2014051529.tif 000728
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）中に溶解させた化合物３８３（工程２６９による１０．８ｍｇの粗材料、約０．０４５ｍｍｏｌ）に対して、トリエチルアミン（１０μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）とα−トルエンスルホニルクロリド（７．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、０℃で連続して添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、濃縮して乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：１００％ヘキサンから１００％のＥｔＯＡｃ勾配）と、２．８ｍｇ（工程２６７と２７０を合わせて２１％の収率）の生成物３８４が白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５６１。
【１１５３】
上記に記載した手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を合成した。
【１１５４】
【表３９−８】
2014051529.tif 000729
スキーム８２
【１１５５】
【化４２７】
2014051529.tif 000730
スキーム８１の工程２６６：
【１１５６】
【化４２８】
2014051529.tif 000731
スキーム８１の工程２６６の手順を使用して、化合物３８６を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４５７。
【１１５７】
工程２７１：
【１１５８】
【化４２９】
2014051529.tif 000732
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させたクロロピリダジノン３８６（１７６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）に対して、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）と水を添加し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）と、５８ｍｇ（３６％の収率）の生成物３８７が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４２１。
【１１５９】
スキーム４０の工程１３１〜１３２：
【１１６０】
【化４３０】
2014051529.tif 000733
スキーム４０の工程１３１〜１３２の手順を使用して、化合物３８９を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４２７。
【１１６１】
工程２７２：
【１１６２】
【化４３１】
2014051529.tif 000734
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解させた化合物３８６（２５０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）に対して、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、濃縮した。さらにＭｅＯＨとＣＨ２Ｃｌ２を添加し、溶液を再び濃縮すると、２１５ｍｇ（１００％の収率）の生成物３９０が、塩酸塩として、白色固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３５７。
【１１６３】
工程２７３：
【１１６４】
【化４３２】
2014051529.tif 000735
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させた化合物３９０（１０８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）に対して、ヒューニッヒ塩基（０．２０ｍＬ、０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および塩化イソプロピルスルホニル（０．１０ｍＬ、０．１３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、その後、水を添加した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、１５６ｍｇ（１００％の収率）の生成物３９１がオレンジ色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５６９。
【１１６５】
工程２７４：
【１１６６】
【化４３３】
2014051529.tif 000736
乾燥ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解させた化合物３９１（１５６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）に対して、硫化ニナトリウム（１０８ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、水を添加した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ヘキサン中の５０％のＥｔＯＡｃ）と、３０ｍｇ（２５％の収率）の生成物３９２が油として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４４３。
【１１６７】
スキーム８３
【１１６８】
【化４３４】
2014051529.tif 000737
スキーム８１の工程２６６：
【１１６９】
【化４３５】
2014051529.tif 000738
スキーム８１の工程２６６の手順を使用して、化合物３８６を合成した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４５７。
【１１７０】
工程２７５：
【１１７１】
【化４３６】
2014051529.tif 000739
−７８℃の、無水塩化メチレン（０．２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（３３．０μＬ，０．３９４ｍｍｏｌ）に対して、無水塩化メチレン（０．２０ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（５８．０μＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。１０分間攪拌した後、無水塩化メチレン（１．００ｍＬ）中に懸濁したクロロピリダジノン３８６（１００．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、カニューレを使用して添加した。さらに４０分間、−７８℃で攪拌した後、無水トリエチルアミン（２２０．０μＬ、１．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を１時間かけて−１０℃に温めた。その後、反応混合物をｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で稀釈した。デカンテーション後、水溶液をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出し、最後に酢酸エチル（３０ｍＬ）で１回抽出した。１つに合わせた有機抽出物をｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、その後、ブライン（４０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＥｔＯＡｃ−塩化メチレン勾配）と、３４．９ｍｇ（３９％の収率）の生成物３９３が黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４５５。
【１１７２】
工程２７６：
【１１７３】
【化４３７】
2014051529.tif 000740
使用の直前に減圧下でのトルエンを用いた共沸蒸留によって乾燥させ、−４０℃で無水ＴＨＦ（１．２０ｍＬ）中に溶解させたクロロピリダジノン３９３（６３．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）に対して、メチルマグネシウムブロミド（１１６．０μＬ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ）の溶液を一滴ずつ添加した。４０分後、反応混合物を、−４０℃で、ｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で稀釈した。デカンテーション後、水溶液を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（４０ｍＬ）、その後、ブライン（４０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗材料（８２．１ｍｇ、微量の残留溶媒をともなって得られた）は、ＭＳおよびＮＭＲによっては生成物３９４だけを示した。これを、それ以上は精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４７１。
【１１７４】
工程２７７：
【１１７５】
【化４３８】
2014051529.tif 000741
使用の直前に減圧下でのトルエンを用いた共沸蒸留によって乾燥させ、室温で無水ＴＨＦ（１１．２０ｍＬ）中に溶解させた化合物３９４（８０．０ｍｇ、約０．１１２ｍｍｏｌ、おおよそ）に対して、水素化ナトリウム（４．５ｍｇ、油中の６０％の分散物、０．１１２ｍｍｏｌ）、続いて、酢酸パラジウム（１．３ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）、およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３．５ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間の攪拌の後、次いで、水素化ナトリウム（２．０ｍｇ、油中の６０％の分散物、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３５℃になるように、さらに３時間の時間をかけて加熱した。反応混合物をｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で稀釈した。デカンテーション後、水溶液をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出し、最後に酢酸エチル（４０ｍＬ）で１回抽出した。１つに合わせた有機抽出物を、ｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（２０ｍＬ）、その後、ブライン（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＥｔＯＡｃ−塩化メチレン勾配）と、４９．２ｍｇの、アルコール３９４（３９３に対して３１％の収率）と生成物３９５（２工程をまとめて４０％の収率）の混合物が黄色の油として得られた。３９５についてのＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４３５。さらなる精製も可能であるが、この混合物をそのまま次の工程に使用した。
【１１７６】
工程２７８：
【１１７７】
【化４３９】
2014051529.tif 000742
乾燥塩化メチレン（０．８０ｍＬ）中に溶解させた化合物３９５（３９４との混合物の４８．０ｍｇ、全部で０．０９８ｍｍｏｌ）に対して、ＴＦＡ（０．１４ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７０分間攪拌し、その後、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で稀釈した。水溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、３７．７ｍｇの黄色の発泡体が得られた。これを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ分析は、３９６と、残留している３９４に対応するアミンだけを示した。３９６についてのＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ３３５。
【１１７８】
工程２７９：
【１１７９】
【化４４０】
2014051529.tif 000743
使用の直前に減圧下でのトルエンを用いた共沸蒸留によって乾燥させ、無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．３０ｍＬ）中に溶解させた化合物３９６（３７．７ｍｇの混合物、全部で、ｃａ
０．０９０ｍｍｏｌ）に対して、乾燥ジイソプロピルエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、続いて、α−トシルクロリド（１２０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、その後、ｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、そしてジエチルエーテル（３０ｍＬ）で稀釈した。デカンテーション後、水溶液を酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物をｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（３０ｍＬ）、その後、ブライン（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＥｔＯＡｃ−塩化メチレン勾配）と、７．８ｍｇ（２６％の収率）の生成物３９７が黄色のガラスとして得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４８９。
【１１８０】
スキーム８４
【１１８１】
【化４４１】
2014051529.tif 000744
工程２８０：
【１１８２】
【化４４２】
2014051529.tif 000745
無水ＤＭＦ（１３．９０ｍＬ）中に溶解させたクロロピリダジノン２（９５５．４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣヒドロキシピペラジン３８５（１．５０ｇ、６．９３６ｍｍｏｌ）に対して、４Åの分子篩と乾燥ジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、その後、室温に冷まし、水（６０ｍＬ）の上に注ぎ、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で稀釈した。デカンテーション後、水溶液を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、その後、ブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ＥｔＯＡｃ−塩化メチレン勾配）と、１．１０ｇ（７０％の収率）の生成物３９８が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４５５。
【１１８３】
工程２８１：
【１１８４】
【化４４３】
2014051529.tif 000746
０℃の、無水塩化メチレン（１．０５ｍＬ）中に溶解させたクロロピリダジノン３９８（１００．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）に対して、乾燥トリエチルアミン（１１７．０μＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）とメタンスルホニル無水物（５４．９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間で攪拌し、その後、ｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で稀釈した。デカンテーション後、水溶液を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を、ｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（３０ｍＬ）、その後、ブライン（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた粗生成物である明るい褐色の固体（１２３．０ｍｇ、約９９％の収率）は、ＭＳおよびＮＭＲによってはメシラート３９９だけを示した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５３３。
【１１８５】
工程２８２：
【１１８６】
【化４４４】
2014051529.tif 000747
無水トルエン（１．５０ｍＬ）中に溶解させたクロロピリダジノン３９９（１１５．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）に対して、酢酸パラジウム（２．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）とｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（６．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ２ＣＯ３（７２．６ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）とフェネチルアミン（１３２μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌し、その後、室温に冷却し、ｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で稀釈した。デカンテーション後、水溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を、ｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（３０ｍＬ）、その後、ブライン（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル勾配）と、３０．０ｍｇの生成物４００（２５％の収率）が明るい褐色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５２２。
【１１８７】
工程２８３：
【１１８８】
【化４４５】
2014051529.tif 000748
乾燥塩化メチレン（０．８０ｍＬ）中に溶解させた化合物４００（２８．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）に対して、ＴＦＡ（０．１３５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３．５時間攪拌し、その後、Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）の飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で稀釈した。水溶液を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、２３．６ｍｇの黄色の発泡体が得られた。これを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳおよびＮＭＲ分析は、生成物４０１（粗生成物から約９１％の収率）だけを示した。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ４２２。
【１１８９】
工程２８４：
【１１９０】
【化４４６】
2014051529.tif 000749
使用の直前に減圧下でのトルエンを用いた共沸蒸留によって乾燥させ、無水塩化メチレン（０．７５ｍＬ）中に溶解させた化合物４０１（２３．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に対して、乾燥ジイソプロピルエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）、続いて、塩化イソプロピルスルホニル（３６．０μＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、その後、ｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で稀釈した。デカンテーション後、水溶液をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、最後に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽
出した。１つに合わせた有機抽出物を、ｐＨ７のリン酸緩衝水溶液（３０ｍＬ）、その後、ブライン（４０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって精製する（溶離液：Ｈ２Ｏ−アセトニトリル勾配）と、７．０ｍｇ（２８％の収率）の生成物４０２が淡黄色のガラスとして得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）：ｍ／ｅ  ５２８。
【１１９１】
式Ｉの代表的な化合物についてのインビトロでの真菌酵素活性アッセイの結果を表４０に列挙する：
表４０：生物学的データ
【１１９２】
【表４０−１】
2014051529.tif 000750
【１１９３】
【表４０−２】
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上記に列挙した化合物は、動物に対して、経口で、静脈内に、皮下に、クモ膜下に、吸入によって（例えば、肺の中での真菌感染を処置するため）、または局所的に（例えば、皮膚もしくは粘膜の真菌感染を処置するため）投与することができる。好ましくは、上記に列挙された本発明の化合物は、経口でまたは静脈内に投与され、さらに好ましくは、経口投与される。
【１１９４】
本発明の方法に有用な化合物から薬学的組成物を調製するための不活性な薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の調製物としては、粉末剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。粉末剤および錠剤には、約０．１から約９９％の有効成分が含まれ得る。適切な固体の担体は当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、粉末剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適している固体の投薬形態として使用することができる。
【１１９５】
坐剤の調製のためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターのような低融点ワックスが最初に融解させられ、有効成分が攪拌されることによってその中に均質に分散させられる。融解した均質な混合物は、その後、便利な大きさの型に注がれ、冷却され、それによって固化させられる。
【１１９６】
液体形態の調製物には、溶液剤、懸濁剤、および乳濁剤が含まれる。一例として、非経口での注射のための水、または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。
【１１９７】
液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液も挙げることができる。
【１１９８】
吸入に適しているエアゾール調製物としては、溶液、および粉末形態である固体（これは、不活性な圧縮ガスのような薬学的に許容される担体と組み合わせることができる）を挙げることができる。
【１１９９】
使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物へと変換させられることが意図される固体形態の調製物もまた含まれる。そのような液体形態としては、溶液剤、懸濁剤、および乳濁剤が挙げられる。
【１２００】
本発明の方法に有用な化合物はまた、経皮的に送達される場合もある。経皮用組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール、および／またはエマルジョンの形態をとることができ、これは、この目的について当該分野で一般的であるマトリックスまたはレザーバータイプの経皮パッチの中に含めることができる。
【１２０１】
好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。そのような形態では、調製物は、適切な量の有効成分（例えば、所望される目的を達成するための有効量）を含む単位用量に分けられる。
【１２０２】
単位用量の調製物の中に含まれる上記に列挙された化合物の量は様々であり得、また、特定の用途に応じて約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから３００ｍｇに調整され得る。
【１２０３】
使用される実際の投与量は、患者の要求と、処置される症状の重篤度に応じて変えることができる。特定の状況についての適切な投与量の決定は当業者の能力の範囲内である。一般的には、処置は、化合物の最適な用量未満である少ない投与量で開始される。その後、投与量は、その状況下での最適な効果が達成されるまで少しずつ増やされる。便宜上、合計の一日量は、所望される場合には分けられ、１日の間に何度かに分けて投与される場合がある。
【１２０４】
本発明の方法に有用な上記に列挙された化合物の投与量と投与頻度は、年齢、症状、および患者の大きさ、さらには処置される症状の重篤度のような要因を考慮して、かかりつけの医師の判断にしたがって調整されるであろう。上記に列挙された化合物について通常推奨される投与計画は、真菌感染の緩和を提供するためには、２回から４回に分けられた用量での、約１０ｍｇから２０００ｍｇ／日、好ましくは、１０から１０００ｍｇ／日の経口投与である。
【１２０５】
本発明に上記に列挙された１つ以上の化合物と１つ以上の他の抗真菌剤の組み合わせが含まれる場合には、有効成分は同時にもしくは連続して一緒に投与することができ、また、薬学的に許容される担体の中に上記に列挙された１つ以上の化合物と１つ以上の他の抗真菌剤が含まれている単一の薬学的組成物を投与することもできる。組み合わせの複数の成分は、カプセル剤、錠剤、粉末剤、カシェ剤、懸濁剤、溶液剤、坐剤、鼻腔スプレーなどのような任意の便利な形態で個別に、あるいは一緒に投与することができる。他の抗真菌剤の投与量は、公開されている資料から決定することができ、１用量あたり１から１０００ｍｇの範囲であり得る。組み合わせて使用される場合は、個々の成分の投与量レベルは、好ましくは、組み合わせによる有利な作用の理由から、推奨される個々の投与量よりも少ない。
【１２０６】
上記に列挙された化合物の別々の薬学的組成物と他の抗真菌剤が投与される場合は、これらは、１つのパッケージの中に、薬学的に許容される担体中の上記に列挙された本発明の１つ以上の化合物を含む１つの容器と、薬学的に許容される担体の中に１つ以上の他の抗真菌剤を含む別の容器を含む、組み合わせが治療上有効であるような量で存在する上記に列挙された化合物と他の抗真菌剤を有しているキットの中に提供され得る。キットは、例えば、複数の成分を様々な時間の間隔で投与しなければならない場合、またはこれらが様々な投薬形態で投与される場合に、組み合わせを投与するために有利である。
【１２０７】
本発明は、上記に示した特異的な実施形態と組み合わせて記載されてきたが、それらの多くの変更、改変、およびバリエーションは当業者に明らかであろう。全てのそのような変更、改変、およびバリエーションは、本発明の精神および範囲に入るように意図される。
【外国語明細書】
2014051529000001.pdf