(57)【要約】【課題】本発明は、LDA内服の副作用として問題となる消化管出血のリスクマーカー及びそれを用いた消化管出血リスクの判定手段を提供すること。【解決手段】小腸出血又は上部消化管出血をきたしたLDA内服例において、対照群と比較してアレル頻度が有意に高いSNPを検出することを含む、LDA起因性消化管出血発症リスクの判定方法。該SNPを検出し得る核酸を含んでなる、LDA起因性消化管出血発症リスクの判定用試薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者における低用量アスピリン（LDA）起因性消化管出血リスクの判定方法であって、該被験者より採取されたDNA含有試料において、以下の1)〜32)の多型：
1）配列番号：1で表わされるヒトXDH遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
2）配列番号：2で表わされるヒトCYP4F11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
3）配列番号：3で表わされるヒトCYP4F11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
4）配列番号：4で表わされるヒトCYP24A1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
5）配列番号：5で表わされるヒトGSTP1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
6）配列番号：6で表わされるヒトCYP2A7遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
7）配列番号：7で表わされるヒトCYP2A7遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
8）配列番号：8で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
9）配列番号：9で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>T）、
10）配列番号：10で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
11）配列番号：11で表わされるヒトSLC10A2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>T）、
12）配列番号：12で表わされるヒトSLC10A2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>T）、
13）配列番号：13で表わされるヒトGSTA2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>C）、
14）配列番号：14で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
15）配列番号：15で表わされるヒトGSTA2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
16）配列番号：16で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
17）配列番号：17で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
18）配列番号：18で表わされるヒトNAT2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
19）配列番号：19で表わされるヒトSLC22A11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
20）配列番号：20で表わされるヒトGSTA1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>G）、
21）配列番号：21で表わされるヒトCYP2D6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
22）配列番号：22で表わされるヒトCYP2A6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>G）、
23）配列番号：23で表わされるヒトSLCO3A1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
24）配列番号：24で表わされるヒトABCG1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
25）配列番号：25で表わされるヒトUGT2B15遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
26）配列番号：26で表わされるヒトCYP2F1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
27）配列番号：27で表わされるヒトCYP11B2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
28）配列番号：28で表わされるヒトCHST2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
29）配列番号：29で表わされるヒトALB遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
30）配列番号：30で表わされるヒトSLC22A8遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>A）、
31）配列番号：31で表わされるヒトABCG2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>A）、
32）配列番号：32で表わされるヒトSLCO1B1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>A）
（但し、カッコ内はメジャーアレル>マイナーアレルを示し、G、A、T及びCは、それぞれ、グアニン、アデニン、チミン及びシトシンを示す。）
及び
33）上記1）〜32）のいずれかの多型と連鎖不平衡係数D’が0.8以上の連鎖不平衡状態にある多型、からなる群より選択される少なくとも1つの多型を検出する工程と、
検出された多型に基づいて、該被験者にLDAを投与した場合に消化管出血を起こすリスクが高いか否かを判定する工程と
を含む方法。
【請求項２】
検出する多型が、上記1)〜30)の多型、及びそれらの多型のいずれかと連鎖不平衡係数D’が0.8以上の連鎖不平衡状態にある多型からなる群より選択され、消化管出血が小腸出血である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
検出する多型が、上記31)及び32)の多型、及びそれらの多型のいずれかと連鎖不平衡係数D’が0.8以上の連鎖不平衡状態にある多型からなる群より選択され、消化管出血が上部消化管出血である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
DNA含有試料がゲノムDNA含有試料である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
被験者が東アジア人である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
低用量アスピリン（LDA）起因性消化管出血リスクの判定用試薬であって、以下の1)〜32)の多型：
1）配列番号：1で表わされるヒトXDH遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
2）配列番号：2で表わされるヒトCYP4F11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
3）配列番号：3で表わされるヒトCYP4F11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
4）配列番号：4で表わされるヒトCYP24A1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
5）配列番号：5で表わされるヒトGSTP1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
6）配列番号：6で表わされるヒトCYP2A7遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
7）配列番号：7で表わされるヒトCYP2A7遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
8）配列番号：8で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
9）配列番号：9で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>T）、
10）配列番号：10で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
11）配列番号：11で表わされるヒトSLC10A2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>T）、
12）配列番号：12で表わされるヒトSLC10A2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>T）、
13）配列番号：13で表わされるヒトGSTA2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>C）、
14）配列番号：14で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
15）配列番号：15で表わされるヒトGSTA2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
16）配列番号：16で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
17）配列番号：17で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
18）配列番号：18で表わされるヒトNAT2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
19）配列番号：19で表わされるヒトSLC22A11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
20）配列番号：20で表わされるヒトGSTA1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>G）、
21）配列番号：21で表わされるヒトCYP2D6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
22）配列番号：22で表わされるヒトCYP2A6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>G）、
23）配列番号：23で表わされるヒトSLCO3A1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
24）配列番号：24で表わされるヒトABCG1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
25）配列番号：25で表わされるヒトUGT2B15遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
26）配列番号：26で表わされるヒトCYP2F1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
27）配列番号：27で表わされるヒトCYP11B2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
28）配列番号：28で表わされるヒトCHST2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
29）配列番号：29で表わされるヒトALB遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
30）配列番号：30で表わされるヒトSLC22A8遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>A）、
31）配列番号：31で表わされるヒトABCG2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>A）、
32）配列番号：32で表わされるヒトSLCO1B1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>A）
（但し、カッコ内はメジャーアレル>マイナーアレルを示し、G、A、T及びCは、それぞれ、グアニン、アデニン、チミン及びシトシンを示す。）
及び
33）上記1）〜32）のいずれかの多型と連鎖不平衡係数D’が0.8以上の連鎖不平衡状態にある多型、
からなる群より選択される少なくとも1つの多型を検出し得る核酸を含んでなる、試薬。
【請求項７】
小腸出血リスクの判定用である、上記1)〜30)の多型、及びそれらの多型のいずれかと連鎖不平衡係数D’が0.8以上の連鎖不平衡状態にある多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型を検出し得る核酸を含んでなる、請求項６記載の試薬。
【請求項８】
上部消化管出血リスクの判定用である、上記31)及び32)の多型、及びそれらの多型のいずれかと連鎖不平衡係数D’が0.8以上の連鎖不平衡状態にある多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型を検出し得る核酸を含んでなる、請求項６記載の試薬。
【請求項９】
多型を検出し得る核酸が、該多型箇所の塩基を含む15〜200の連続した塩基配列若しくはその相補鎖配列からなる断片と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズし得るプローブ、及び／又は該断片を増幅し得るプライマーである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の試薬。
【請求項１０】
東アジア人に対して用いられる、請求項６〜９のいずれか１項に記載の試薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤起因性消化管出血のリスクマーカー及びその用途に関する。より詳細には、本発明は、低用量アスピリン（以下、「LDA」と略記する場合がある）による上部消化管出血又は小腸出血と関連する遺伝子多型を同定し、これらを検出することによる、LDA投与に起因する消化管出血リスクの予測方法及びそのためのキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
低用量アスピリン（LDA）は、血小板のシクロオキゲナーゼ-1（COX-1）を不可逆的にアセチル化してその酵素活性を阻害し、トロンボキサンの合成を抑制することにより血小板凝集を抑制し、抗血栓作用を示す。LDAは、多数のエビデンスに裏付けられた、現時点では費用対効果の最も優れた抗血栓症薬であり、通常長期間（生涯）の投与が行われる。しかし、LDAの長期投与により消化管粘膜障害、特に消化管出血を合併する頻度が高く、一定期間投薬の中断を余儀なくされる場合があるが、この間に原疾患が増悪するというジレンマに直面する。人口の高齢化に伴い、LDAを必要とする人口はさらに増加すると予測されるので、LDAによる消化管出血の継続的な監視とその対策が必要である。
しかし、LDAによる出血予測因子に関する日本人を対象としたエビデンスは少なく、特に、遺伝子多型に関する研究は極めて少ない（非特許文献１〜３参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Shiotani, A. et al., Dig. Liver Dis., 2012; 44(3): 201-5.
【非特許文献２】Shiotani, A. et al., Scand. J. Gastroenterol., 2011; 46: 281-6.
【非特許文献３】Shiotani, A. et al., J. Gastroenterol. Hepatol., 2012; 27 Suppl 3: 8-12.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、LDAの副作用として問題視されている、消化管出血のリスクマーカーとなり得る遺伝子多型を見出し、該多型を利用して、被験者のLDAによる消化管出血リスクを予測する方法を提供すること、並びに該方法を実施するための試薬・キットを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らはまず、LDA内服患者における併用薬剤による消化管粘膜障害への影響を調査した。その結果、潰瘍群では、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）やHMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）の併用率が有意に低いことを見出した。そこで、これらの薬剤の代謝酵素遺伝子や薬物動態に関連する薬剤取り込みトランスポーターおよび胆汁排泄トランスポーター遺伝子の多型と、LDAによる消化管出血との間に関連性があるのではないかと発想し、網羅的なSNP解析を実施した。その結果、LDAによる上部消化管出血又は小腸出血と相関する多型を複数同定することに成功し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は以下に関する。
［1］被験者における低用量アスピリン（LDA）起因性消化管出血リスクの判定方法であって、該被験者より採取されたDNA含有試料において、以下の1)〜32)の多型：
1）配列番号：1で表わされるヒトXDH遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
2）配列番号：2で表わされるヒトCYP4F11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
3）配列番号：3で表わされるヒトCYP4F11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
4）配列番号：4で表わされるヒトCYP24A1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
5）配列番号：5で表わされるヒトGSTP1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
6）配列番号：6で表わされるヒトCYP2A7遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
7）配列番号：7で表わされるヒトCYP2A7遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
8）配列番号：8で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
9）配列番号：9で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>T）、
10）配列番号：10で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
11）配列番号：11で表わされるヒトSLC10A2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>T）、
12）配列番号：12で表わされるヒトSLC10A2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>T）、
13）配列番号：13で表わされるヒトGSTA2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>C）、
14）配列番号：14で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
15）配列番号：15で表わされるヒトGSTA2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
16）配列番号：16で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
17）配列番号：17で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
18）配列番号：18で表わされるヒトNAT2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
19）配列番号：19で表わされるヒトSLC22A11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
20）配列番号：20で表わされるヒトGSTA1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>G）、
21）配列番号：21で表わされるヒトCYP2D6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
22）配列番号：22で表わされるヒトCYP2A6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>G）、
23）配列番号：23で表わされるヒトSLCO3A1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
24）配列番号：24で表わされるヒトABCG1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
25）配列番号：25で表わされるヒトUGT2B15遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
26）配列番号：26で表わされるヒトCYP2F1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
27）配列番号：27で表わされるヒトCYP11B2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
28）配列番号：28で表わされるヒトCHST2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
29）配列番号：29で表わされるヒトALB遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
30）配列番号：30で表わされるヒトSLC22A8遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>A）、
31）配列番号：31で表わされるヒトABCG2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>A）、
32）配列番号：32で表わされるヒトSLCO1B1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>A）
（但し、カッコ内はメジャーアレル>マイナーアレルを示し、G、A、T及びCは、それぞれ、グアニン、アデニン、チミン及びシトシンを示す。）
及び
33）上記1）〜32）のいずれかの多型と連鎖不平衡係数D’が0.8以上の連鎖不平衡状態にある多型、からなる群より選択される少なくとも1つの多型を検出する工程と、
検出された多型に基づいて、該被験者にLDAを投与した場合に消化管出血を起こすリスクが高いか否かを判定する工程と
を含む方法。
［2］検出する多型が、上記1)〜30)の多型、及びそれらの多型のいずれかと連鎖不平衡係数D’が0.8以上の連鎖不平衡状態にある多型からなる群より選択され、消化管出血が小腸出血である、上記［1］記載の方法。
［3］検出する多型が、上記31)及び32)の多型、及びそれらの多型のいずれかと連鎖不平衡係数D’が0.8以上の連鎖不平衡状態にある多型からなる群より選択され、消化管出血が上部消化管出血である、上記［1］記載の方法。
［4］DNA含有試料がゲノムDNA含有試料である、上記［1］〜［3］のいずれかに記載の方法。
［5］被験者が東アジア人である、上記［1］〜［4］のいずれかに記載の方法。
［6］低用量アスピリン（LDA）起因性消化管出血リスクの判定用試薬であって、以下の1)〜32)の多型：
1）配列番号：1で表わされるヒトXDH遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
2）配列番号：2で表わされるヒトCYP4F11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
3）配列番号：3で表わされるヒトCYP4F11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
4）配列番号：4で表わされるヒトCYP24A1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
5）配列番号：5で表わされるヒトGSTP1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
6）配列番号：6で表わされるヒトCYP2A7遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
7）配列番号：7で表わされるヒトCYP2A7遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
8）配列番号：8で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
9）配列番号：9で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>T）、
10）配列番号：10で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
11）配列番号：11で表わされるヒトSLC10A2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>T）、
12）配列番号：12で表わされるヒトSLC10A2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>T）、
13）配列番号：13で表わされるヒトGSTA2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>C）、
14）配列番号：14で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
15）配列番号：15で表わされるヒトGSTA2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
16）配列番号：16で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
17）配列番号：17で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
18）配列番号：18で表わされるヒトNAT2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
19）配列番号：19で表わされるヒトSLC22A11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
20）配列番号：20で表わされるヒトGSTA1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>G）、
21）配列番号：21で表わされるヒトCYP2D6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
22）配列番号：22で表わされるヒトCYP2A6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>G）、
23）配列番号：23で表わされるヒトSLCO3A1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
24）配列番号：24で表わされるヒトABCG1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
25）配列番号：25で表わされるヒトUGT2B15遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
26）配列番号：26で表わされるヒトCYP2F1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>C）、
27）配列番号：27で表わされるヒトCYP11B2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（A>G）、
28）配列番号：28で表わされるヒトCHST2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>T）、
29）配列番号：29で表わされるヒトALB遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（G>A）、
30）配列番号：30で表わされるヒトSLC22A8遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（T>A）、
31）配列番号：31で表わされるヒトABCG2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>A）、
32）配列番号：32で表わされるヒトSLCO1B1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型（C>A）
（但し、カッコ内はメジャーアレル>マイナーアレルを示し、G、A、T及びCは、それぞれ、グアニン、アデニン、チミン及びシトシンを示す。）
及び
33）上記1）〜32）のいずれかの多型と連鎖不平衡係数D’が0.8以上の連鎖不平衡状態にある多型、
からなる群より選択される少なくとも1つの多型を検出し得る核酸を含んでなる、試薬。
［7］小腸出血リスクの判定用である、上記1)〜30)の多型、及びそれらの多型のいずれかと連鎖不平衡係数D’が0.8以上の連鎖不平衡状態にある多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型を検出し得る核酸を含んでなる、上記［6］記載の試薬。
［8］上部消化管出血リスクの判定用である、上記31)及び32)の多型、及びそれらの多型のいずれかと連鎖不平衡係数D’が0.8以上の連鎖不平衡状態にある多型からなる群より選択される少なくとも1つの多型を検出し得る核酸を含んでなる、上記［6］記載の試薬。
［9］多型を検出し得る核酸が、該多型箇所の塩基を含む15〜200の連続した塩基配列若しくはその相補鎖配列からなる断片と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズし得るプローブ、及び／又は該断片を増幅し得るプライマーである、上記［6］〜［8］のいずれかに記載の試薬。
［10］東アジア人に対して用いられる、上記［6］〜［9］のいずれかに記載の試薬。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、LDAによる消化管出血のリスクを簡便且つ高確度で判定することができる。従って、該消化管出血のリスクが高いと判定された患者に対しては、脳梗塞や心筋梗塞などの血栓症の予防に際して、LDA投与以外の治療法を選択する、消化管粘膜保護作用を持つ薬剤と併用する、又はアスピリンの用量を減ずることにより、消化管出血などの重篤な副作用を未然に回避することができる。その結果、汎用性の高いLDAを、より的確に使用することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の判定方法が適用される「被験者」としては、疾患の治療又は予防のためにLDAを服用している、又は服用する予定のあるヒトをいう。該疾患としては、LDAにより治療又は予防が行われるものであれば特に限定されないが、例えば、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血等の脳血管障害、狭心症、心筋梗塞等の虚血性心疾患、その他の血管障害、冠動脈バイパス術（CABG）あるいは経皮経管冠動脈形成術（PTCA）施行後における血栓・塞栓形成などが挙げられる。また、被験者の人種は特に限定されないが、好ましくは東アジア人、さらに好ましくは日本人である。また、遺伝的要因以外のハイリスク要因を有するヒト、例えば、高齢者、喫煙者、慢性腎不全患者、潰瘍及び潰瘍合併症の既往歴のある者、アスピリン以外の非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）服用者、LDA以外の抗血栓薬（例、ワルファリン、クロピドグレル、ビタミンK拮抗薬、ジピリダモール等）の服用者、ステロイド服用者などに、特に好ましく適用され得る。
【０００９】
本発明の判定方法に用いられる試料としては、被験者より採取されたDNAを含有する生体試料であれば、特に制限されない。該試料に含まれるDNAは、ゲノムDNAであることが好ましいが、検出する多型が、プロモーター等の非転写領域や、イントロン等のRNAスプライシングにより除かれる領域以外の、mRNA中に存在する領域に位置する多型である場合には、ゲノムDNAの代わりにmRNAやtotal RNAを含む生体試料を使用してもよい。該試料は、例えば、被験者の生体組織、具体的には、例えば、糞便・尿・喀痰・唾液などの排泄物、血液などの体液、口腔粘膜・皮膚などの細胞、体毛などを直接使用してもよく、或いは当業者に周知の方法により被験者の生体組織からゲノムDNAを単離し、これを用いてもよい。例えば、ヒトから採取した血液、唾液、皮膚などの検体からフェノール抽出法などによりゲノムDNAを単離することができる。その際、市販のゲノムDNA抽出キットや装置を用いてもよい。
【００１０】
本明細書において「低用量アスピリン（LDA）」とは、NSAIDとしての通常の用量よりも低用量であるが、抗血栓作用を発揮するのに十分な用量（例えば、40〜約300mg/日、好ましくは40〜100mg/日）で経口投与されるアスピリンを意味し、例えば、アスピリン腸溶錠100mg（商品名：バイアスピリン）を1〜3錠/日、あるいはアスピリン81mg錠（商品名：バファリン）を1〜3錠/日を内服する態様が挙げられる。
【００１１】
本明細書における「LDA起因性消化管出血」とは、LDAを服用した副作用として食道から直腸までの任意の部位に消化管傷害が生じ、消化管上皮から出血する症状のことをいい、出血の前段階としての消化管潰瘍や傷害がより進行した消化管の穿孔も含まれるものとする。消化管出血は、上部消化管（例、食道、胃、十二指腸）出血と、下部消化管（例、小腸、大腸、直腸）出血とに分けられる。本発明が対象とする消化管出血として、好ましくは上部消化管出血及び小腸出血が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本明細書において「多型」とは、ゲノムDNA上の1又は複数の塩基の変化（置換、欠失、挿入、転位、逆位など）であって、その変化が集団内に0.1%以上の頻度で存在するものをいい、例えば、1個の塩基が他の塩基に置換されたもの（SNP）、1〜数十塩基が欠失若しくは挿入されたもの（DIP）、2〜数十塩基を1単位とする配列が繰り返し存在する部位においてその繰り返し回数が異なるもの（繰り返し単位が2〜4塩基のものをマイクロサテライト多型、数〜数十塩基のものをvariable number of tandem repeat（VNTR）という）などが挙げられるが、好ましくはSNP又はDIPである。
【００１３】
本明細書においてSNPなどの多型における「メジャーアレル」とは、高頻度で出現する方の塩基（配列）を表し、「マイナーアレル」とは、低頻度で出現する方の塩基（配列）を表す。例えば、父親由来の染色体ではA、母親由来の染色体ではGのSNPを想定した場合、Aアレルの頻度が80%、Gアレルの頻度が20%の場合、50%を超える頻度を示すAのSNPをメジャーアレルと言い、GのSNPをマイナーアレルと言う。
【００１４】
本発明において検出対象となる、上記1）の多型は、配列番号：1で表わされるヒトXDH遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBI［http://www.ncbi.nlm.nih.gov/］が提供するSNPデータベースdbSNP［http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/］においてID番号：rs1884725で示されるSNP（C>T）である。ここで「C>T」は、Cがメジャーアレル、Tがマイナーアレルであることを示す（以下、2）〜32)の多型についても同様。尚、いずれのアレルがメジャー（マイナー）アレルであるかは、dbSNPの情報に基づいている）。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: Genome Reference Consortium Human Build 37 patch release 5 (GRCh37.p5) のヒト第2番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000002.11）の31571786位に存在する。XDH遺伝子はNC_000002.11の逆鎖にコードされており、配列番号：2の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、XDH遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であるが、アミノ酸置換は生じない。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Tアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。ここで「有意である」とは、χ2検定におけるp値が0.05未満であることを意味する。さらに、ジェノタイピング解析の結果、Tアレル保有者（TT, TC）は、非保有者（CC）に比べてLDA起因性小腸出血の相対リスクが高いことが示された。従って、TアレルはLDA起因性小腸出血に易罹患性（感受性）のアレルである。
【００１５】
上記2）の多型は、配列番号：2で表わされるヒトCYP4F11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs3765070で示されるSNP（C>T）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第19番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000019.9）の16040292位に存在する。CYP4F11遺伝子はNC_000019.9の逆鎖にコードされており、配列番号：2の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、CYP4F11遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であるが、アミノ酸置換は生じない。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Tアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。さらに、本多型と完全連鎖する3)の多型についてのジェノタイピング解析の結果、Tアレルのホモ接合体は、ヘテロ接合体（TC）及びTアレル非保有者（CC）に比べてLDA起因性小腸出血の相対リスクが高いことが示された。言い換えれば、CアレルはLDA起因性小腸出血に対して保護的なアレルである。
【００１６】
上記3）の多型は、配列番号：3で表わされるヒトCYP4F11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs1060463で示されるSNP（A>G）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第19番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000019.9）の16025176位に存在する。上記の通り、CYP4F11遺伝子はNC_000019.9の逆鎖にコードされており、配列番号：3の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、CYP4F11遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であり、結果として446番目のアミノ酸置換（Asp→Asn）を生じる。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Gアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。さらに、ジェノタイピング解析の結果、Gアレルのホモ接合体は、ヘテロ接合体（GA）及びGアレル非保有者（AA）に比べてLDA起因性小腸出血の相対リスクが高いことが示された。言い換えれば、AアレルはLDA起因性小腸出血に対して保護的なアレルである。
【００１７】
上記4）の多型は、配列番号：4で表わされるヒトCYP24A1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs4809957で示されるSNP（T>C）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第20番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000020.10）の52771171位に存在する。CYP24A1遺伝子はNC_000020.10の逆鎖にコードされており、配列番号：4の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、CYP24A1遺伝子の3’非翻訳領域（3’-UTR）中の塩基置換である。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Tアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。さらに、ジェノタイピング解析の結果、Tアレル保有者（TT, TC）は、非保有者（CC）に比べてLDA起因性小腸出血の相対リスクが高いことが示された。従って、TアレルはLDA起因性小腸出血に易罹患性（感受性）のアレルである。
【００１８】
上記5）の多型は、配列番号：5で表わされるヒトGSTP1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs1695で示されるSNP（A>G）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第11番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000011.9）の67352689位に存在する。GSTP1遺伝子はNC_000011.9の正鎖にコードされており、配列番号：5の塩基配列は正鎖の配列を示している。また、当該SNPは、GSTP1遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であり、結果として105番目のアミノ酸置換（Ile→Val）を生じる。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Gアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。さらに、ジェノタイピング解析の結果、Gアレル保有者（GG, GA）は、非保有者（AA）に比べてLDA起因性小腸出血の相対リスクが高いことが示された。従って、GアレルはLDA起因性小腸出血に易罹患性（感受性）のアレルである。
【００１９】
上記6）の多型は、配列番号：6で表わされるヒトCYP2A7遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs4079366で示されるSNP（G>A）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第19番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000019.9）の41384675位に存在する。CYP2A7遺伝子はNC_000019.9の逆鎖にコードされており、配列番号：6の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、CYP2A7遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であり、結果として274番目のアミノ酸置換（His→Arg）を生じる。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Aアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００２０】
上記7）の多型は、配列番号：7で表わされるヒトCYP2A7遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs3869579で示されるSNP（T>C）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第19番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000019.9）の41383799位に存在する。上記の通り、CYP2A7遺伝子はNC_000019.9の逆鎖にコードされており、配列番号：7の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、CYP2A7遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であり、結果として311番目のアミノ酸置換（Arg→Cys）を生じる。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Cアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００２１】
上記8）の多型は、配列番号：8で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs36079186で示されるSNP（T>C）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第19番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000019.9）の41383799位に存在する。CYP2B6遺伝子はNC_000019.9の正鎖にコードされており、配列番号：8の塩基配列は正鎖の配列を示している。また、当該SNPは、CYP2B6遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であり、結果として198番目のアミノ酸置換（Met→Thr）を生じる。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Cアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００２２】
上記9）の多型は、配列番号：9で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs3745274で示されるSNP（G>T）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第19番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000019.9）の41512841位に存在する。上記の通り、CYP2B6遺伝子はNC_000019.9の正鎖にコードされており、配列番号：9の塩基配列は正鎖の配列を示している。また、当該SNPは、CYP2B6遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であり、結果として172番目のアミノ酸置換（Gln→His）を生じる。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Tアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００２３】
上記10）の多型は、配列番号：10で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs2279343で示されるSNP（A>G）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第19番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000019.9）の41515263位に存在する。上記の通り、CYP2B6遺伝子はNC_000019.9の正鎖にコードされており、配列番号：10の塩基配列は正鎖の配列を示している。また、当該SNPは、CYP2B6遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であり、結果として262番目のアミノ酸置換（Lys→Arg）を生じる。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Gアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００２４】
上記11）の多型は、配列番号：11で表わされるヒトSLC10A2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs279941で示されるSNP（G>T）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第13番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000013.10）の103698168位に存在する。SLC10A2遺伝子はNC_000013.10の逆鎖にコードされており、配列番号：11の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、SLC10A2遺伝子の3’非翻訳領域（3’-UTR）中の塩基置換である。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Tアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００２５】
上記12）の多型は、配列番号：12で表わされるヒトSLC10A2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs188096で示されるSNP（G>T）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第13番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000013.10）の103705044位に存在する。上記の通り、SLC10A2遺伝子はNC_000013.10の逆鎖にコードされており、配列番号：12の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、SLC10A2遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であり、結果として171番目のアミノ酸置換（Ala→Ser）を生じる。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Tアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００２６】
上記13）の多型は、配列番号：13で表わされるヒトGSTA2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs2180314で示されるSNP（G>C）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第6番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000006.11）の52617731位に存在する。GSTA2遺伝子はNC_000006.11の逆鎖にコードされており、配列番号：13の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、GSTA2遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であり、結果として112番目のアミノ酸置換（Ser→Thr）を生じる。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Cアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００２７】
上記14）の多型は、配列番号：14で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs4715354で示されるSNP（C>T）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第6番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000006.11）の52708797位に存在する。GSTA5遺伝子はNC_000006.11の逆鎖にコードされており、配列番号：14の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、GSTA5遺伝子のイントロン中の塩基置換である。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Tアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００２８】
上記15）の多型は、配列番号：15で表わされるヒトGSTA2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs2234951で示されるSNP（C>T）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第6番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000006.11）の52617738位に存在する。上記の通り、GSTA2遺伝子はNC_000006.11の逆鎖にコードされており、配列番号：15の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、GSTA2遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であり、結果として110番目のアミノ酸置換（Pro→Ser）を生じる。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Cアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００２９】
上記16）の多型は、配列番号：16で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs7747555で示されるSNP（C>T）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第6番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000006.11）の52714573位に存在する。上記の通り、GSTA5遺伝子はNC_000006.11の逆鎖にコードされており、配列番号：16の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、GSTA5遺伝子のプロモーター領域中の塩基置換である。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Cアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００３０】
上記17）の多型は、配列番号：17で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs2397118で示されるSNP（A>G）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第6番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000006.11）の52701143位に存在する。上記の通り、GSTA5遺伝子はNC_000006.11の逆鎖にコードされており、配列番号：17の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、GSTA5遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であり、結果として55番目のアミノ酸置換（Ile→Val）を生じる。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Aアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００３１】
上記18）の多型は、配列番号：18で表わされるヒトNAT2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs1799931で示されるSNP（G>A）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第8番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000008.10）の18258370位に存在する。NAT2遺伝子はNC_000008.10の正鎖にコードされており、配列番号：18の塩基配列は正鎖の配列を示している。また、当該SNPは、NAT2遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であり、結果として286番目のアミノ酸置換（Gly→Glu）を生じる。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Aアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００３２】
上記19）の多型は、配列番号：19で表わされるヒトSLC22A11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs1783811で示されるSNP（G>A）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第11番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000011.9）の64333296位に存在する。SLC22A11遺伝子はNC_000011.9の正鎖にコードされており、配列番号：19の塩基配列は正鎖の配列を示している。また、当該SNPは、SLC22A11遺伝子のイントロン中の塩基置換である。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Aアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００３３】
上記20）の多型は、配列番号：20で表わされるヒトGSTA1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs4715332で示されるSNP（T>G）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第6番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000006.11）の52669185位に存在する。GSTA1遺伝子はNC_000006.11の逆鎖にコードされており、配列番号：20の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、GSTA1遺伝子のプロモーター領域中の塩基置換である。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Tアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００３４】
上記21）の多型は、配列番号：21で表わされるヒトCYP2D6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs28360521で示されるSNP（G>A）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第22番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000022.10）の42528976位に存在する。CYP2D6遺伝子はNC_000022.10の逆鎖にコードされており、配列番号：21の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、CYP2D6遺伝子のプロモーター領域中の塩基置換である。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Gアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００３５】
上記22）の多型は、配列番号：22で表わされるヒトCYP2A6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs28399433で示されるSNP（T>G）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第19番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000019.9）の41356379位に存在する。CYP2A6遺伝子はNC_000019.9の逆鎖にコードされており、配列番号：22の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、CYP2A6遺伝子のプロモーター領域中の塩基置換である。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Gアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００３６】
上記23）の多型は、配列番号：23で表わされるヒトSLCO3A1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs2283458で示されるSNP（G>A）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第15番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000015.9）の92689112位に存在する。SLCO3A1遺伝子はNC_000015.9の正鎖にコードされており、配列番号：23の塩基配列は正鎖の配列を示している。また、当該SNPは、SLCO3A1遺伝子のイントロン中の塩基置換である。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Aアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００３７】
上記24）の多型は、配列番号：24で表わされるヒトABCG1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs1541290で示されるSNP（G>A）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第21番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000021.8）の43718483位に存在する。ABCG1遺伝子はNC_000021.8の正鎖にコードされており、配列番号：24の塩基配列は正鎖の配列を示している。また、当該SNPは、ABCG1遺伝子の3’下流調節領域中の塩基置換である。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Aアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００３８】
上記25）の多型は、配列番号：25で表わされるヒトUGT2B15遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs3100で示されるSNP（C>T）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第4番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000004.11）の69512654位に存在する。UGT2B15遺伝子はNC_000004.11の逆鎖にコードされており、配列番号：25の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、UGT2B15遺伝子の3’非翻訳領域（3’-UTR）中の塩基置換である。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Tアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００３９】
上記26）の多型は、配列番号：26で表わされるヒトCYP2F1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs58285195で示されるSNP（T>C）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第19番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000019.9）の41622205位に存在する。CYP2F1遺伝子はNC_000019.9の正鎖にコードされており、配列番号：26の塩基配列は正鎖の配列を示している。また、当該SNPは、CYP2F1遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であり、結果として38番目のアミノ酸置換（Ser→Pro）を生じる。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Cアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００４０】
上記27）の多型は、配列番号：27で表わされるヒトCYP11B2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs4536で示されるSNP（A>G）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第8番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000008.10）の143995761位に存在する。CYP11B2遺伝子はNC_000008.10の逆鎖にコードされており、配列番号：27の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、CYP11B2遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であるが、アミノ酸置換は生じない。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Gアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００４１】
上記28）の多型は、配列番号：28で表わされるヒトCHST2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs6664で示されるSNP（C>T）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第3番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000003.11）の142841740位に存在する。CHST2遺伝子はNC_000003.11の正鎖にコードされており、配列番号：28の塩基配列は正鎖の配列を示している。また、当該SNPは、CHST2遺伝子の3’非翻訳領域（3’-UTR）中の塩基置換である。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Cアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００４２】
上記29）の多型は、配列番号：29で表わされるヒトALB遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs3756067で示されるSNP（G>A）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第4番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000004.11）の74269645位に存在する。ALB遺伝子はNC_000004.11の正鎖にコードされており、配列番号：29の塩基配列は正鎖の配列を示している。また、当該SNPは、ALB遺伝子のプロモーター領域中の塩基置換である。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Aアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００４３】
上記30）の多型は、配列番号：30で表わされるヒトSLC22A8遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs2276299で示されるSNP（T>A）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第11番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000011.9）の62766431位に存在する。SLC22A8遺伝子はNC_000011.9の逆鎖にコードされており、配列番号：30の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、SLC22A8遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であるが、アミノ酸置換は生じない。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Tアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００４４】
上記31）の多型は、配列番号：31で表わされるヒトABCG2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs2231142で示されるSNP（C>A）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第4番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000004.11）の89052323位に存在する。ABCG2遺伝子はNC_000004.11の逆鎖にコードされており、配列番号：31の塩基配列は逆鎖の配列を示している。また、当該SNPは、ABCG2遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であり、結果として141番目のアミノ酸置換（Gln→Lys）を生じる。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Aアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも上部消化管出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。さらに、ジェノタイピング解析の結果、Aアレル保有者（AA, AC）は、非保有者（CC）に比べてLDA起因性小腸出血の相対リスクが高いことが示された。従って、AアレルはLDA起因性小腸出血に易罹患性（感受性）のアレルである。
【００４５】
上記32）の多型は、配列番号：32で表わされるヒトSLCO1B1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基における多型であり、NCBIが提供するSNPデータベースdbSNPにおいてID番号：rs11045819で示されるSNP（C>A）である。当該SNPは、NCBIが提供するAssembly: GRCh37.p5のヒト第12番染色体のゲノムDNA配列（RefSeq ID: NC_000012.11）の21329813位に存在する。SLCO1B1遺伝子はNC_000012.11の正鎖にコードされており、配列番号：32の塩基配列は正鎖の配列を示している。また、当該SNPは、SLCO1B1遺伝子のコード領域（CDS）中の塩基置換であり、結果として141番目のアミノ酸置換（Pro→Thr）を生じる。
DNAマイクロアレイを用いたcase-control解析の結果、Cアレルのアレル頻度は、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるそれよりも小腸出血を生じたLDA内服群（case）において有意に高いことが示された。
【００４６】
本発明においては、上記1）〜32）の多型に加えて、それらの多型のいずれかと連鎖不平衡係数D’が0.8以上の連鎖不平衡状態にある多型も、検出対象として用いられ得る。ここで、「連鎖不平衡係数D’」は、2つの多型について第一の多型の各アレルを（A，a）、第二の多型の各アレルを（B，b）とし、4つのハプロタイプ（AB，Ab，aB，ab）の各頻度をPAB，PAb，PaB，Pabとすると、下記式により得られる。
D’＝（PABPab-PAbPaB）／Min［（PAB＋PaB）（PaB＋Pab），（PAB＋PAb）（PAb＋Pab）］
［式中、Min［（PAB＋PaB）（PaB＋Pab），（PAB＋PAb）（PAb＋Pab）］は、（PAB＋PaB）（PaB＋Pab）と（PAB＋PAb）（PAb＋Pab）とのうち、値の小さい方をとることを意味する。］
好ましくは、上記1）〜32）のいずれかの多型と、D’が0.9以上、より好ましくは0.95以上、さらに好ましくは0.99以上、最も好ましくは1（完全連鎖）の連鎖不平衡状態にある多型が挙げられる。
【００４７】
なお、連鎖不平衡状態を表す指標としては連鎖不平衡係数r2が使用される場合もある。「連鎖不平衡係数r2」は、2つの多型について第一の多型の各アレルを（A，a）、第二の多型の各アレルを（B，b）とし、4つのハプロタイプ（AB，Ab，aB，ab）の各頻度をPAB，PAb，PaB，Pabとすると、下記式により得られる。
r2＝（PABPab-PAbPaB）2／（PAB＋PaB）（PaB＋Pab）（PAB＋PAb）（PAb＋Pab）
本発明で用いられ得る多型としては、上記1）〜32）のいずれかの多型と、r2が0.64以上、好ましくは0.81以上、より好ましくは0.9以上、さらに好ましくは0.98以上、最も好ましくは1（完全連鎖）のの連鎖不平衡状態にある多型が挙げられる。
【００４８】
上記1）〜32）のいずれかの多型と連鎖不平衡状態にある多型は、自体公知の方法により同定でき、例えば、HapMapデータベース（http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/）などを用いて同定することもできるし、シークエンサーを用いて複数のサンプルDNAの配列を解析し、連鎖不平衡状態にある多型を探索することもできる。
【００４９】
例えば、上記2)の多型（C, T）と3)の多型（G, A）とは、完全連鎖（C-Aハプロタイプ又はT-Gハプロタイプ）の関係にある。同様に、上記11)の多型（T, G）と12)の多型（G, T）（T-Tハプロタイプ又はG-Gハプロタイプ）、上記13）の多型（G, C）と14)の多型（C, T）（G-Cハプロタイプ又はC-Tハプロタイプ）、及び上記15)の多型（T, C）と16)の多型（T, C）（T-Tハプロタイプ又はC-Cハプロタイプ）も、それぞれ完全連鎖の関係にある。さらに、上記6)の多型（A, G）と8)の多型（C, T）（A-Cハプロタイプ又はG-Tハプロタイプ）、及び上記16)の多型（T, C）と17)の多型（A, G）（T-Gハプロタイプ又はC-Aハプロタイプ）とは、非常に高い連鎖不平衡状態にある。
【００５０】
本発明の判定方法において検出される多型は、上記した多型のうちのいずれか1つであってもよいし、2つ以上であってもよい。2つ以上の多型を検出する場合、それらは完全連鎖していないことが望ましく、連鎖不平衡状態にないことがより好ましい。
多型の検出には、公知のSNP検出方法のいずれも使用することができる。古典的な検出方法としては、例えば、被験者の細胞等から抽出したゲノムDNAを試料とし、上記したいずれかの多型部位の塩基を含む約15〜約500塩基の連続した塩基配列を含有してなる核酸をプローブとして用い、例えばWallaceら（Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 80, 278-282 (1983)）の方法に従って、ストリンジェンシーを正確にコントロールしながらハイブリダイゼーションを行い、プローブと完全相補的な配列のみを検出する方法や、上記核酸と上記核酸において多型部位の塩基が他の塩基に置換された核酸のいずれか一方を標識し、他方を未標識としたミックスプローブを用い、変性温度から徐々に反応温度を低下させながらハイブリダイゼーションを行い、一方のプローブと完全相補的な配列を先にハイブリダイズさせ、ミスマッチを有するプローブとの交差反応を防ぐ方法などが挙げられる。ここで標識剤としては、例えば、放射性同位元素（例、125I、131I、3H、14Cなど）、酵素（例、β-ガラクトシダーゼ、β-グルコシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、ペルオキシダーゼ、リンゴ酸脱水素酵素など）、蛍光物質（例、フルオレスカミン、フルオレッセンイソチオシアネート、Cy3、Cy5など）、発光物質例、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、ルシゲニンなど）などが用いられる。
【００５１】
好ましくは、多型の検出は、例えば、WO 03/023063に記載された種々の方法、例えば、RFLP法、PCR-SSCP法、ASOハイブリダイゼーション、ダイレクトシークエンス法、ARMS法、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法、RNase A切断法、化学切断法、DOL法、TaqMan PCR法、インベーダー法、MALDI-TOF/MS法、TDI法、モレキュラー・ビーコン法、ダイナミック・アレルスペシフィック・ハイブリダイゼーション法、パドロック・プローブ法、UCAN法、DNAチップまたはDNAマイクロアレイを用いた核酸ハイブリダイゼーション法、、およびECA法などにより実施することができる（WO 03/023063， 第17頁第5行〜 第28頁第20行を参照）。以下、代表的な方法として、TaqMan PCR法とインベーダー法について、より詳細に説明する。
【００５２】
（１）TaqMan PCR法
TaqMan PCR法は、蛍光標識したアレル特異的オリゴヌクレオチド（TaqManプローブ）とTaq DNAポリメラーゼによるPCRとを利用した方法である。TaqManプローブとしては、GenBankアクセッション番号NT_028392.4で表される塩基配列の部分塩基配列であって、上記したいずれかの多型部位の塩基を含む約15〜約30塩基の連続した塩基配列からなるオリゴヌクレオチドが用いられる。該プローブは、その5’末端がFAMやVICなどの蛍光色素で、3’末端がTAMRAなどのクエンチャー（消光物質）でそれぞれ標識されており、そのままの状態ではクエンチャーが蛍光エネルギーを吸収するため蛍光は検出されない。プローブは双方のアレルについて調製し、一括検出のために互いに蛍光波長の異なる蛍光色素（例えば、一方のアレルをFAM、他方をVIC）で標識することが好ましい。また、TaqManプローブからのPCR伸長反応が起こらないように3’末端はリン酸化されている。TaqManプローブとハイブリダイズする領域を含むゲノムDNAの部分配列を増幅するように設計されたプライマーおよびTaq DNAポリメラーゼとともにPCRを行うと、TaqManプローブが鋳型DNAとハイブリダイズし、同時にPCRプライマーからの伸長反応が起こるが、伸長反応が進むとTaq DNAポリメラーゼの5’ヌクレア−ゼ活性によりハイブリダイズしたTaqManプローブが切断され、蛍光色素が遊離してクエンチャーの影響を受けなくなり、蛍光が検出される。鋳型の増幅により蛍光強度は指数関数的に増大する。
例えば、上記1)の多型の検出においては、多型部位の塩基を含むアレル特異的オリゴヌクレオチド（約15〜約30塩基長；CアレルはFAMで、TアレルはVICでそれぞれ5’末端標識し、3’末端はいずれもTAMRAで標識）をTaqManプローブとして用いた場合、被験者のジェノタイプがCC、あるいはTTであれば、それぞれFAMあるいはVICの強い蛍光強度を認め、他方の蛍光はほとんど認められない。一方、被験者のジェノタイプがCTであれば、FAMおよびVIC両方の蛍光が検出される。
【００５３】
（２）インベーダー法
インベーダー法では、TaqMan PCR法と異なり、アレル特異的オリゴヌクレオチド（アレルプローブ）自体は標識されず、多型部位の塩基の5’側に鋳型DNAと相補性のない配列（フラップ）を有し、3’側には鋳型に特異的な相補配列を有する。インベーダー法では、さらに鋳型の多型部位の3’側に特異的な相補配列を有するオリゴヌクレオチド（インベーダープローブ；該プローブの5’末端である多型部位に相当する塩基は任意である）と、5’側がヘアピン構造をとり得る配列を有し、ヘアピン構造を形成した際に5’末端の塩基と対をなす塩基から3’側に連続する配列がアレルプローブのフラップと相補的な配列であることを特徴とするFRET（fluorescence resonance energy transfer）プローブとが用いられる。FRETプローブの5’末端は蛍光標識（例えば、FAMやVICなど）され、その近傍にはクエンチャー（例えば、TAMRAなど）が結合しており、そのままの状態（ヘアピン構造）では蛍光は検出されない。
鋳型であるゲノムDNAにアレルプローブおよびインベーダープローブを反応させると、三者が相補結合した際に多型部位にインベーダープローブの3’末端が侵入する。この多型部位の構造を認識する酵素（cleavase）を用いてアレルプローブの一本鎖部分（即ち、多型部位の塩基から5’側のフラップ部分）を切り出すと、フラップはFRETプローブと相補的に結合し、フラップの多型部位がFRETプローブのヘアピン構造に侵入する。この構造をcleavaseが認識して切断することにより、FRETプローブの末端標識された蛍光色素が遊離してクエンチャーの影響を受けなくなって蛍光が検出される。多型部位の塩基が鋳型とマッチしないアレルプローブはcleavaseによって切断されないが、切断されないアレルプローブもFRETプローブとハイブリダイズすることができるので、同様に蛍光が検出される。但し、反応効率が異なるため、多型部位の塩基がマッチするアレルプローブでは、マッチしないアレルプローブに比べて蛍光強度が顕著に強い。
通常、３種のプローブおよびcleavaseと反応させる前に、鋳型DNAはアレルプローブおよびインベーダープローブがハイブリダイズする部分を含む領域を増幅し得るプライマーを用いてPCRにより増幅しておくことが好ましい。
【００５４】
上記のようにして多型を調べた結果、case-control解析により、消化管出血を生じなかったLDA内服群（control）におけるアレル頻度よりも、消化管出血を生じたLDA内服群（case）におけるアレル頻度が有意に高いことが示されているアレルを保有していると判定された場合、特に該アレルについてホモ接合体であると判定された場合には、被験者はLDA起因性消化管出血に対する遺伝的感受性（発症リスク）が高いと判定することができる。例えば、
1）配列番号：1で表わされるヒトXDH遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がTのアレルを保有する場合、
2）配列番号：2で表わされるヒトCYP4F11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がTのアレルを保有する場合、好ましくはTアレルのホモ接合体である場合、
3）配列番号：3で表わされるヒトCYP4F11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がGのアレルを保有する場合、好ましくはGアレルのホモ接合体である場合、
4）配列番号：4で表わされるヒトCYP24A1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がTのアレルを保有する場合、
5）配列番号：5で表わされるヒトGSTP1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がGのアレルを保有する場合、
6）配列番号：6で表わされるヒトCYP2A7遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がAのアレルを保有する場合、
7）配列番号：7で表わされるヒトCYP2A7遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がCのアレルを保有する場合、
8）配列番号：8で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がCのアレルを保有する場合、
9）配列番号：9で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がTのアレルを保有する場合、
10）配列番号：10で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がGのアレルを保有する場合、
11）配列番号：11で表わされるヒトSLC10A2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がTのアレルを保有する場合、
12）配列番号：12で表わされるヒトSLC10A2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がTのアレルを保有する場合、
13）配列番号：13で表わされるヒトGSTA2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がCのアレルを保有する場合、
14）配列番号：14で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がTのアレルを保有する場合、
15）配列番号：15で表わされるヒトGSTA2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がCのアレルを保有する場合、
16）配列番号：16で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がCのアレルを保有する場合、
17）配列番号：17で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がAのアレルを保有する場合、
18）配列番号：18で表わされるヒトNAT2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がAのアレルを保有する場合、
19）配列番号：19で表わされるヒトSLC22A11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がAのアレルを保有する場合、
20）配列番号：20で表わされるヒトGSTA1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がTのアレルを保有する場合、
21）配列番号：21で表わされるヒトCYP2D6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がGのアレルを保有する場合、
22）配列番号：22で表わされるヒトCYP2A6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がTのアレルを保有する場合、
23）配列番号：23で表わされるヒトSLCO3A1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がAのアレルを保有する場合、
24）配列番号：24で表わされるヒトABCG1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がAのアレルを保有する場合、
25）配列番号：25で表わされるヒトUGT2B15遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がTのアレルを保有する場合、
26）配列番号：26で表わされるヒトCYP2F1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がCのアレルを保有する場合、
27）配列番号：27で表わされるヒトCYP11B2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がGのアレルを保有する場合、
28）配列番号：28で表わされるヒトCHST2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がCのアレルを保有する場合、
29）配列番号：29で表わされるヒトALB遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がAのアレルを保有する場合、
30）配列番号：30で表わされるヒトSLC22A8遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がTのアレルを保有する場合、
被験者は、LDA起因性小腸出血を発症するリスクが高いと判定することができる。
また、例えば、
31）配列番号：31で表わされるヒトABCG2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がAのアレルを保有する場合、
32）配列番号：32で表わされるヒトSLCO1B1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基がCのアレルを保有する場合、
被験者は、LDA起因性上部消化管出血を発症するリスクが高いと判定することができる。
【００５５】
本発明はまた、上記本発明の判定方法に用いるための試薬を提供する。即ち、本発明の判定用試薬は、上記1)〜32)の多型及び該多型と連鎖不平衡係数D’が0.8以上（もしくはr2が0.64以上）の連鎖不平衡状態にある多型の各々を検出し得る1組以上の核酸プローブ及び/又はプライマーを含むことを特徴とする。
【００５６】
具体的には、本発明の判定用試薬に用いられる核酸プローブは、上記本発明の判定方法において検出すべき多型部位の塩基を含む領域でゲノムDNA（もしくはmRNA）とハイブリダイズする核酸であり、標的部位に対して特異的であり且つ多型性を容易に検出し得る限りその長さ（ゲノムDNA（もしくはmRNA）とハイブリダイズする部分の塩基長）に特に制限はなく、例えば約15塩基以上、好ましくは約15〜約500塩基、より好ましくは約15〜約200塩基、いっそう好ましくは約15〜約50塩基である。
該プローブは、多型性の検出に適した付加的配列（ゲノムDNA（もしくはmRNA）と相補的でない配列）を含んでいてもよい。例えば、上記インベーダー法に用いられるアレルプローブは、多型部位の塩基の5’末端にフラップと呼ばれる付加的配列を有する。
また、該プローブは、適当な標識剤、例えば、例えば、放射性同位元素（例：125Ｉ、131Ｉ、3Ｈ、14Ｃ等）、酵素（例：β−ガラクトシダーゼ、β−グルコシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、パーオキシダーゼ、リンゴ酸脱水素酵素等）、蛍光物質（例：フルオレスカミン、フルオレッセンイソチオシアネート、Cy3、Cy5等）、発光物質（例：ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、ルシゲニン等）などで標識されていてもよい。あるいは、蛍光物質（例：FAM、VIC等）の近傍に該蛍光物質の発する蛍光エネルギーを吸収するクエンチャー（消光物質）がさらに結合されていてもよい。かかる実施態様においては、検出反応の際に蛍光物質とクエンチャーとが分離して蛍光が検出される。
【００５７】
好ましくは、本発明の判定用試薬に用いられる核酸プローブは、上記1)〜32)の多型からなる群より選択される1以上の多型において、多型部位の塩基を含む、約15〜約500塩基、好ましくは約15〜約200塩基、より好ましくは約15〜約50塩基の連続した塩基配列を含有してなる核酸である。ここで、
1）配列番号：1で表わされるヒトXDH遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はC又はTであり、
2）配列番号：2で表わされるヒトCYP4F11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はC又はTであり、
3）配列番号：3で表わされるヒトCYP4F11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はA又はGであり、
4）配列番号：4で表わされるヒトCYP24A1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はT又はCであり、
5）配列番号：5で表わされるヒトGSTP1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はA又はGであり、
6）配列番号：6で表わされるヒトCYP2A7遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はG又はAであり、
7）配列番号：7で表わされるヒトCYP2A7遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はT又はCであり、
8）配列番号：8で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はT又はCであり、
9）配列番号：9で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はG又はTであり、
10）配列番号：10で表わされるヒトCYP2B6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はA又はGであり、
11）配列番号：11で表わされるヒトSLC10A2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はG又はTであり、
12）配列番号：12で表わされるヒトSLC10A2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はG又はTであり、
13）配列番号：13で表わされるヒトGSTA2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はG又はCであり、
14）配列番号：14で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はC又はTであり、
15）配列番号：15で表わされるヒトGSTA2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はC又はTであり、
16）配列番号：16で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はC又はTであり、
17）配列番号：17で表わされるヒトGSTA5遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はA又はGであり、
18）配列番号：18で表わされるヒトNAT2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はG又はAであり、
19）配列番号：19で表わされるヒトSLC22A11遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はG又はAであり、
20）配列番号：20で表わされるヒトGSTA1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はT又はGであり、
21）配列番号：21で表わされるヒトCYP2D6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はG又はAであり、
22）配列番号：22で表わされるヒトCYP2A6遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はT又はGであり、
23）配列番号：23で表わされるヒトSLCO3A1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はG又はAであり、
24）配列番号：24で表わされるヒトABCG1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はG又はAであり、
25）配列番号：25で表わされるヒトUGT2B15遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はC又はTであり、
26）配列番号：26で表わされるヒトCYP2F1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はT又はCであり、
27）配列番号：27で表わされるヒトCYP11B2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はA又はGであり、
28）配列番号：28で表わされるヒトCHST2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はC又はTであり、
29）配列番号：29で表わされるヒトALB遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はG又はAであり、
30）配列番号：30で表わされるヒトSLC22A8遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はT又はAであり、
31）配列番号：31で表わされるヒトABCG2遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基はC又はAであり、
32）配列番号：32で表わされるヒトSLCO1B1遺伝子の部分塩基配列中第101番目の塩基C又はAであり、
使用する多型検出法に応じて、各多型部位についていずれか一方の塩基を有する核酸を用いることもできるし、各アレルに対応する塩基を有する2種類の核酸を用いることもできる。尚、上記インベーダー法に使用されるインベーダープローブについては、多型部位の塩基（即ち、3’末端の塩基）は任意の塩基でよい。
【００５８】
本発明の判定用試薬に用いられる核酸プライマーは、上記本発明の判定方法において検出すべき多型部位の塩基を含むゲノムDNA（もしくはmRNA）の領域を特異的に増幅し得るように設計されたものであればいかなるものであってもよい。例えば、配列番号：1〜32で表される塩基配列もしくはその近傍配列の部分塩基配列であって、検出すべき多型部位の塩基より5’側の相補鎖配列の一部にハイブリダイズする、約15〜約50塩基、好ましくは約15〜約30塩基の塩基配列を含む核酸と、該多型部位の塩基より3’側の配列の一部にハイブリダイズする、約15〜約50塩基、好ましくは約15〜約30塩基の塩基配列を含む核酸との組み合わせであり、それらによって増幅される核酸の断片長が約50〜約1,000塩基、好ましくは約50〜約500塩基、より好ましくは約50〜約200塩基である、一対の核酸が挙げられる。
該プライマーは、多型性の検出に適した付加的配列（ゲノムDNA（もしくはmRNA）と相補的でない配列）、例えばリンカー配列を含んでいてもよい。
また、該プライマーは、適当な標識剤、例えば、例えば、放射性同位元素（例：125Ｉ、131Ｉ、3Ｈ、14Ｃ等）、酵素（例：β−ガラクトシダーゼ、β−グルコシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、パーオキシダーゼ、リンゴ酸脱水素酵素等）、蛍光物質（例：フルオレスカミン、フルオレッセンイソチオシアネート、Cy3、Cy5等）、発光物質（例：ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、ルシゲニン等）などで標識されていてもよい。
【００５９】
好ましくは、本発明の診断用キットに用いられる核酸プライマーは、配列番号：1〜32で表される各塩基配列の101番目の塩基を含む、約50〜約1,000塩基、好ましくは約50〜約500塩基、より好ましくは約50〜約200塩基の連続した塩基配列を増幅し得る一対の核酸である。
【００６０】
本発明の判定用試薬に用いられる核酸プローブまたはプライマーは、DNAであってもRNAであってもよく、また、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。二本鎖の場合は二本鎖DNA、二本鎖RNA、DNA／RNAハイブリッドのいずれであってもよい。従って、本明細書においてある塩基配列を有する核酸について記載する場合、特に断らない限り、該塩基配列を有する一本鎖核酸、該塩基配列と相補的な配列を有する一本鎖核酸、それらのハイブリッドである二本鎖核酸をすべて包含する意味で用いられていると理解されるべきである。
上記核酸プローブまたはプライマーは、例えば、配列番号：1〜32で表される各塩基配列の情報に基づいて、DNA/RNA自動合成機を用いて常法に従って合成することができる。
【００６１】
上記核酸プローブおよび／またはプライマーは、各々別個に（あるいは可能であれば混合した状態で）水もしくは適当な緩衝液（例：TEバッファーなど）中に適当な濃度（例：2×〜20×濃度で1〜50μMなど）となるように溶解し、約-20℃で保存することができる。
本発明の判定用試薬は、多型検出法に応じて、当該方法の実施に必要な他の成分を構成としてさらに含んでいてもよい。例えば、該キットがTaqMan PCR法による多型検出用である場合には、該キットは、10×PCR反応緩衝液、10×MgCl2水溶液、10×dNTPs水溶液、Taq DNAポリメラーゼ（5U/μL）等をさらに含むことができる。
【００６２】
本発明の判定用試薬は、被験者のLDA起因性消化管出血に対する遺伝的感受性（発症リスク）の判定に使用することができる。
【００６３】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、これらは単なる例示であって本発明を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００６４】
実施例１  DNAマイクロアレイ解析によるLDA起因性消化管出血と関連するSNPの探索
上部消化管出血および小腸出血をきたしたLDA内服例と、臨床的背景因子および性別・年齢をマッチさせたLDA内服対照群の静脈より採取した血液1mlのうち200μLから、QIAamp（登録商標）DNA Blood Mini kits（Qiagen社）を用いてDNAを抽出した。抽出後のDNAは、NanoDrop2000（Thermo Scientific 社）にて濃度及び品質（A260/280）を測定した。薬物代謝・トランスポーター遺伝子解析用マイクロアレイDMETTM Plus GeneChip array（Affymetrix社）を使用し、Gene Chip Scanner 3000（Affymetrix社）でスキャンを行い、網羅的SNP解析を行った。出血群とコントロール群のSNPsの頻度について、上部消化管出血および小腸出血別に比較検討した。結果を表１に示す。
【００６５】
【表１】
2014158439.tif 000002
【００６６】
特定された各SNP及びその近傍のゲノム配列を以下に示す。
配列番号:1
TGATAGCGAA GGTTCTATAA GAATATTCCT TTTTCTCTAG GGAGAATTGT 
TGGAAAAAGA GAGGATTGTG CATAATTCCC ACCAAGTTTG GAATAAGCTT 
Y
ACAGTTCCTT TTCTGAATCA GGTAATTGCT TTATAGAATT GTGTCCATCT
CCGCTGGACT GGGACCCCAT TTCCCTGTTG TTTACAGTAT TGCAAGGGAA 
配列番号:2
GCATGAAGAC ATTGACCCAG CTGGTGACCA CATATCCCCA GGGCTTTAAG 
TTGTGGCTGG GTCCTACCTT CCCCCTCCTC ATTTTATGCC ACCCTGACAT
Y
ATCCGGCCTA TCACCAGTGC CTCAGGTACC CGTGCAGAGC TTGTGGTAGT 
GGGGGCTGGG AAACATCAAA GGCCTTCTAG CCTCTCCCCT CCCCAAGCTT
配列番号:3
CGGGGGTCTT GGAGACAACT GGGAGACCCC ACCCAACTGG GTGACCCCAC 
CCAGCAAGCC TTCTTGGTCT CACCTGCAGG TCTACGACCC CTTCCGTTTC
R
ACCAAGAGAA CATCAAGGAG AGGTCACCTC TGGCTTTTAT TCCCTTCTCG 
GCAGGGCCCA GGTAAGGATG GCCTGTGTCT GAGGCAGAGA TGGCATGATG
配列番号:4
CTCAGGGAAG CGGACTGAGT GCTGGGATCC AAGGCATTCT ACAGGGTTCA
CTGCTGGTTT ACACTTCACC TGTGTCAGCA CCATCTTCAG GTGCTTAGAA
Y
GGCCTGGGAG CCTGTTCTGT CTTGCATCTT CCATGACATG AAAGGGAGGC
TGGCACTTGT CAGTCAGGTA GAGGTTACAA ACCGTTTCAG GCCCTGCCTA
配列番号:5
TCCCCTCCAC CCAACCCCAG GGCTCTATGG GAAGGACCAG CAGGAGGCAG 
CCCTGGTGGA CATGGTGAAT GACGGCGTGG AGGACCTCCG CTGCAAATAC
R
TCTCCCTCAT CTACACCAAC TATGTGAGCA TCTGCACCAG GGTTGGGCAC 
TGGGGGCTGA ACAAAGAAAG GGGCTTCTTG TGCCCTCACC CCCCTTACCC
配列番号:6
CTGCAAGGGC TGGAGGACTT CATAGCCAAG AAGGTGGAGC ACAACCAGCG 
CACGCTGGAT CCCAATTCCC CACAGGACTT CATCGACTCC TTTCTCATCC
R
CATGCAGGAG GTACACCCCA GCAGCCAGTG CGGGGAGGTG CAAAGCCAGG 
CAGAGGGAAA TCAGACTGGG AGTGGGGCGG GCAGACGACA CAGACCCGTT
配列番号:7
GGAGGAGAAG AACCCCAACA CGGAGTTCTA CTTGAAGAAC CTGATGATGA
GCACGTTGAA CCTCTTCATT GCAGGCACCG AGACGGTCAG CACCACCCTG
Y
GCTATGGCTT CTTGCTGCTC ATGAAGCACC CAGAGGTGGA GGGTAAGGCT
GGAGGGGGAC GGAAGTGGAG GGCCCCAGAC CCTCAAAATT CCCCTTCGAC
配列番号:8
ATGGACCCCA CCTTCCTCTT CCAGTCCATT ACCGCCAACA TCATCTGCTC 
CATCGTCTTT GGAAAACGAT TCCACTACCA AGATCAAGAG TTCCTGAAGA
Y
GCTGAACTTG TTCTACCAGA CTTTTTCACT CATCAGCTCT GTATTCGGCC 
AGGTCAGGGA GACGGAGAGG GACAGGGGGT GTGGGGGTGA GGTGAACACC
配列番号:9
GAGATAGGTG ACAGCCTGAT GTTCCCCAGG CACTTCAGTC TGTGTCCTTG 
ACCTGCTGCT TCTTCCTAGG GGCCCTCATG GACCCCACCT TCCTCTTCCA
K
TCCATTACCG CCAACATCAT CTGCTCCATC GTCTTTGGAA AACGATTCCA 
CTACCAAGAT CAAGAGTTCC TGAAGATGCT GAACTTGTTC TACCAGACTT
配列番号:10
GGGGCACACA GGCAAGTTTA CAAAAACCTG CAGGAAATCA ATGCTTACAT 
TGGCCACAGT GTGGAGAAGC ACCGTGAAAC CCTGGACCCC AGCGCCCCCA
R
GGACCTCATC GACACCTACC TGCTCCACAT GGAAAAAGTG GGGTCTGGGA 
GAGGAAAAAG GGAAGGGAGG GGAGGGAGGG CAAGATGGAG AGGTGAGAAG
配列番号:11
ATATGTATGT ATACTCATAT AGATATATTG TCATTGAAAT ATTCCCCCAA 
AATATTCTCA GACTAAACCT GACATAGGGA ACACCGAGAA TGAAAACATC
K
TTAACACCAA AACTGAATTC TTATGCAGAA TTTCCTAGCC CATAGATGAC 
AACCTGACTT TCTGTATGTT AAAGTAGATG TAATGAATTA TTATTATTAC
配列番号:12
TCTTTCTTCA GGCTGCTTGT TCTTCTGTTT TTCTCTTTCC TGTGTCACCT
GTTCTGCTGA TCACATTGCC CTTCTGTCAT CTTTAGGTAC ATCTCTGGTT
K
CTCTCGTTGT TCCTGTTTCC ATTGGAATGT TTGTTAATCA CAAATGGCCC
CAAAAAGCAA AGATCATACT TAAAGTAAGT ATCCCAGTTC ACACCATTAA
配列番号:13
AAAAGATATT TGACCATTTG GTTGTTTTTG TCTTTCAGGA TTGATATGTA
TATAGAAGGT ATAGCAGATT TGGGTGAAAT GATCCTTCTT CTGCCCTTTA
G
TCAACCTGAG GAACAAGATG CCAAGCTTGC CTTGATCCAA GAGAAAACAA
AAAATCGCTA CTTCCCTGCC TTTGAAAAAG TAAGTGAAGC TGTTCAGTGT
配列番号:14
CCAGGGTTGT TGCAGAAGGT AGACACACTC CCTAGATATT GACCATGAAT
GAGGAGCATG TGTGTGTGAC CCATGGCAAA TCCTTGAGCT CTCAGGTTCT
Y
ATTTTGTGTT GACTGAACAA AGCTCAACGG TAACCTCTGC CCCAGTCTTA
GCCTGACCCT TGGAAACCTC ATATTGAGAG GCGATATGTT AGTTATCAGC
配列番号:15
CTAAGGCAAA AGATATTTGA CCATTTGGTT GTTTTTGTCT TTCAGGATTG
ATATGTATAT AGAAGGTATA GCAGATTTGG GTGAAATGAT CCTTCTTCTG
Y
CCTTTAGTCA ACCTGAGGAA CAAGATGCCA AGCTTGCCTT GATCCAAGAG
AAAACAAAAA ATCGCTACTT CCCTGCCTTT GAAAAAGTAA GTGAAGCTGT
配列番号:16
ATGATGAAAG TGACCCATCA GAAAATATTC TGGCACCCTG TGTAGGAAGA
CACAAGACCA ATTGCCCAAC CAGAGAATAT TGTAGTGTTT CAGGGATGGG
Y
ATTTATTAAA AGGAGAGTGA CTGTGGGATG CAGAGGAAGA TTTTGTATTT
TATAATAAGT TGCAGACATC AGTGCAGTTC ACCCTTAAAC GCTTCAGCTT
配列番号:17
TCCATAACCA TTTTTTTCAT CCCAAAAGGG TGGGTTTCAT AGACACTTCA
TACTCCTTTT TTTTTCTTCT TTCTAAGATG GGAGTTTGCT GTTCCAGCAA
R
TACCAATGGT TGAGATTGAC GGGATGAAGC TGGTGCAGAC CAGAGCCATT
CTTAACTACA TTGCCAGCAA ATACAACCTT TATGGGAAAG ACATGAAGGA
配列番号:18
GTCGAGTTTA AAACTCTCAC TGAGGAAGAG GTTGAAGAAG TGCTGAGAAA
TATATTTAAG ATTTCCTTGG GGAGAAATCT CGTGCCCAAA CCTGGTGATG
R
ATCCCTTACT ATTTAGAATA AGGAACAAAA TAAACCCTTG TGTATGTATC
ACCCAACTCA CTAATTATCA ACTTATGTGC TATCAGATAT CCTCTCTACC
配列番号:19
CATGCTCCTA GAGGGTGAAC CTGCATTCGC TGACCCCTCC ATGCAACCCC
ACTTCACTGA TGGGGAAAGA GGATCCCAGA GGGGTAAGGA ACAAGCCCAA
R
ATAATAGAGC CTGCATTGGA ACCGGGCTGA GCTAACACTT GGCTTACCGG 
CACTGTCACT GCCAGGGCCC GCGCGACCAG ACCCTGGCCC TCCCCGGGAC
配列番号:20
TTTGCAATTG ATGAATCCAG GTGATGAATA CTTTCAGATT TGTTATATTA
TGGGCAATTT GAGTGACGCA AAGAGGATAG CATATGCAAA TAGGGTCTCT
K
GATTTGTCAG ATAAAATACA GGATACCCAC CTAAATGTGA ATTTCAGATA
AACAATAAAT AATATTTCAG TATAATCTGG TTTCATACCG TGTTTGGAAC
配列番号:21
AAAGAGCCAG GACTGGTACT AGAGCAGTGT CTGGGATGAG AAGAATTTAA
TAAAATGGGA TTAGGTCCAA TGGTTGGGTT AGGGGAGGCA ACCTGCTCGG
R
AGGATCAGCC TCAACCTATC CATGCAGCAG GGCCTCCACC TGTCCCTCTC
CGTAGTCCCA CACCTGGAAC CCAGAGCCAT CTGCCTCTTC CCAGATCATG
配列番号:22
GTCCCAAGCT AGGCAGGATT CATGGTGGGG CATGTAGTTG GGAGGTGAAA
TGAGGTAATT ATGTAATCAG CCAAAGTCCA TCCCTCTTTT TCAGGCAGTA
K
AAAGGCAAAC CACCCCAGCC GTCACCATCT ATCATCCCAC TACCACCATG 
CTGGCCTCAG GGATGCTTCT GGTGGCCTTG CTGGTCTGCC TGACTGTAAT
配列番号:23
GGCAGACACT GAGGGGAAGG GTGGAGCCCC AGCGTACGTC TGCCCCCATT
CCTTCCCCCA TGAATAAAAG CCCCTGTTGG GGGCACAGCG ATACAGACTG
R
CCCTGTTGGG TTTGGGGCAC ATGAACACTT TCAGACACCC CTGAAACCAT
CCCATATAGC TTAGTGGGAT CAGAAAACCC TATCTCTGTG TTCTGTGGGG
配列番号:24
CATTGCACAT AGGGAAGACC TACCTAGGAA TAGCCTGGTG AAATGCAGAA
TTGGAAAAAG GCAAAAGTCC TTGCTCATGA CTCAGAACTA CATCGAGTGA
R
GTCAGTGTTG AAAACGCCCA TTCCCTCCAG GTGAGCCTTC CCCATTGTGG
ATTAGTGTTG TGGCTTCATG GCCCTAATAG GGGTGTGTCT GCCAGGAACT
配列番号:25
TTTAAATGGA GGATTTCCTT TTTCCTGTGA CAAAACATCT TTTCACAACT
TACCTTGTTA AGACAAAATT TATTTTCCAG GGATTTAATA CGTACTTTAG
Y
TGAATTATTC TATGTCAATG ATTTTTAAGC TATGAAAAAT ACAATGGGGG
GAAGGATAGC ATTTGGAGAT ATACCTAATG TTAAATGACG AGTTACTGGA
配列番号:26
AAGCACAGCC ATCTTACTCC TGCTCCTGGC TCTCGTCTGT CTGCTCCTGA
CCCTAAGCTC AAGAGATAAG GGAAAGCTGC CTCCGGGACC CAGACCCCTC
Y
CAATCCTGGG AAACCTGCTG CTGCTTTGCT CCCAAGACAT GCTGACTTCT
CTCACTAAGG TGCAAGGCCC TTAGCTTGGG TGATGGTGGA AGGATAAGGA
配列番号:27
GAGGGCTGTC CCCTGCTCCC TGGACAGGTG ACAACTGTAT CCAGAAAATC
TACCAGGAAC TGGCCTTCAA CCGCCCTCAA CACTACACAG GCATCGTGGC
R
GAGCTCCTGT TGAAGGCGGA ACTGTCACTA GAAGCCATCA AGGCCAACTC
TATGGAACTC ACTGCAGGGA GCGTGGACAC GGTCAGGCCA GCAACCAGCC
配列番号:28
GAGTAATTTG GATGTGGGGG TGGGGGTGGA GAAAGGGGAA GTGGTCCAGA
AACAAAAAGC CCCATTGGGC ATGATAAGCC GAGGAGGCAT TCTTCTAAAG
Y
AGACTTTTGT GTAAAAAGCA AAGGTTACAT GTGAGTATTA ATAAAGAAGA
TAATAAATAA TATTCTTTTT AATATTTGCC TCCATTACTT TGGATTCACC
配列番号:29
TTTTTCATTA TCTATAGGTA AAAGCACACT TGGAATTAGC AATAGATGCA
ATTTGGGACT TAACTCTTTC AGTATGTCTT ATTTCTAAGC AAAGTATTTA
R
TTTGGTTAGT AATTACTAAA CACTGAGAAC TAAATTGCAA ACACCAAGAA
CTAAAATGTT CAAGTGGGAA ATTACAGTTA AATACCATGG TAATGAATAA
配列番号:30
CCATCATGTC GACAGCACTC GGGTACTGCT ACACCTTTGG CCAGTTCATT
CTGCCCGGCC TGGCCTACGC CATCCCCCAG TGGCGTTGGC TGCAGTTAAC
W
GTGTCCATTC CCTTCTTCGT CTTCTTCCTA TCATCCTGGT ATGTGGCCCT
CTCCTCTTCA TCTGTTTCCT TAGGTGCCCC AGGGCCAAAC AGGGGAGCCC
配列番号:31
ATGGTCTTAG AAAAGACTCA TTATCATTAT GTCTCATTAA AATGCTATTT
GCCTTAAGGA TGATGTTGTG ATGGGCACTC TGACGGTGAG AGAAAACTTA
M
AGTTCTCAGC AGCTCTTCGG CTTGCAACAA CTATGACGAA TCATGAAAAA
AACGAACGGA TTAACAGGGT CATTCAAGAG TTAGGTCTGG ATAAAGTGGC
配列番号:32
CAGGTATTCT AAAGAAACTA ATATCAATTC ATCAGAAAAT TCAACATCGA
CCTTATCCAC TTGTTTAATT AATCAAATTT TATCACTCAA TAGAGCATCA
M
CTGAGATAGT GGGAAAAGGT AAGAATTAAT ATTGACAGTA AAAAGTCTTC
TAAAATGTAT ACATTTAATT ACATCTCTAA AAATTGTTGT GATATTCATT
【００６７】
実施例２  ジェノタイピング解析
実施例１で特定したSNPのうち、XDH遺伝子内のrs1884725、CYP4F11遺伝子内のrs1060463、CYP24A1遺伝子内のrs4809957およびGSTP1遺伝子内のrs1695について、TaqMan（登録商標） SNP Genotyping Assay kits （Applied Biosystems社）を用いさらにダイレクトシークエンス法で確認し、2群間で比較検討した。結果を表２、３に示す。
【００６８】
【表２】
2014158439.tif 000003
【００６９】
【表３】
2014158439.tif 000004
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明によれば、LDAによる消化管出血のリスクを簡便且つ高確度で判定することができる。従って、該消化管出血のリスクが高いと判定された患者に対しては、脳梗塞や心筋梗塞などの血栓症の予防に際して、LDA療法以外の治療法を選択する、消化管粘膜保護作用を持つ薬剤と併用する、又はアスピリンの用量を減ずることにより、消化管出血などの重篤な副作用の発症を未然に回避することができる。その結果、汎用性の高いLDAを、より的確に使用することが可能となる。
【配列表】
2014158439000001.app