(57)【要約】【課題】本発明は、肺吸入によって投与される製薬乾燥粉末薬剤の投与効率の改善に関する。具体的には本発明は、現在達成されているより製薬活性剤のはるかに高い送達投与量を再現的に達成する粉末吸入器及び乾燥粉末組成を提供することに関する。【解決手段】製薬活性剤を備える乾燥粉末薬剤を備える乾燥粉末吸入器デバイスであって、デバイスの作動時に、少なくとも７０％の５μｍの投与効率が達成される、デバイス。乾燥粉末組成が、力制御剤と共に前記製薬活性剤を共噴霧乾燥すること備える方法を使用して準備された、記載のデバイス。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬活性剤を備える乾燥粉末薬剤を備える乾燥粉末吸入器デバイスであって、デバイスの作動時に、少なくとも７０％の５μｍの投与効率が達成される、デバイス。
【請求項２】
少なくとも６０％の３μｍの投与効率が達成される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
好ましくは少なくとも４０％の２μｍの投与効率が達成される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
乾燥粉末組成が、力制御剤と共に前記製薬活性剤を共噴霧乾燥すること備える方法を使用して準備された、前記請求項のいずれかに記載のデバイス。
【請求項５】
前記力制御剤が、アミノ酸、リン脂質、またはステアリン酸金属であり、好ましくはロイシンである、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記活性剤が、制御された速度において移動し、且つ、所定のサイズの液滴を生成する手段を備える噴霧乾燥器を使用して噴霧乾燥される、請求項４または５のいずれかに記載のデバイス。
【請求項７】
前記噴霧乾燥器が、超音波ネブライザを備える、請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
前記噴霧乾燥粒子の水分含有量を調節することを備える、請求項４から７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項９】
製薬組成において使用される複合活性粒子が、付加材料の粒子が存在する状態で、活性粒子をジェットミリングすることを備える方法を使用して準備される、請求項１から３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記付加材料が、アミノ酸、ステアリン酸金属、またはリン脂質を備える、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記付加材料が、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニンの１つまたは複数、及び好ましくはロイシンを備える、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
能動デバイスである、前記請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１３】
受動能動デバイスである、請求項１から１１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記乾燥粉末薬剤が、１つまたは複数のフォイルブリスタに貯蔵されている事前計量投与量である、前記請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記乾燥粉末薬剤が、少なくとも７０％の放出投与量の微細粒子投与量を有する、前記請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記微細粒子投与量が、少なくとも８０％である、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記乾燥粉末薬剤が、少なくとも６５％の計量投与量の微細粒子投与量を有する、前記請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記微細粒子投与量が、少なくとも７５％である、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１９】
作動時にディスペンスされる前記乾燥粉末薬剤が、肺吸入の１から２０分以内にピーク血液プラズマレベルを生成する、前記請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２０】
肺吸入の１から１０分以内の前記ピーク血液プラズマレベルである、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
作動時にディスペンスされる前記乾燥粉末薬剤が、肺吸入の１５分以内に薬力学的効果を生成する、前記請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記効果が、肺吸入の１０分以内に生成される、請求項２１に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記効果が、肺吸入の５分以内に生成される、請求項２１に記載のデバイス。
【請求項２４】
肺吸入に続く前記製薬活性剤の前記効果の発現が、前記剤が経口経路を介して投与されるときより２倍迅速な効果の発現である、前記請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記効果の前記発現が、経口経路を介した投与によって達成されるより３倍迅速である、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記効果の前記発現が、経口経路を介した投与によって達成されるより５倍迅速である、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記効果の前記発現が、経口経路を介した投与によって達成されるより８倍迅速である、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２８】
肺吸入に続く前記乾燥粉末薬剤の前記効果が、前記経口経路を介して投与されるときと同じ効果を有するために必要な投与量と比較して、前記製薬活性剤の前記投与量が、少なくとも５０％だけ低減されるようなものである、前記請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記投与量が、少なくとも７０％だけ低減される、請求項２８に記載のデバイス。
【請求項３０】
前記投与量が、少なくとも８０％だけ低減される、請求項２８に記載のデバイス。
【請求項３１】
前記投与量が、少なくとも９０％だけ低減される、請求項２８に記載のデバイス。
【請求項３２】
肺吸入による前記乾燥粉末薬剤の前記投与が、他の経路を介した前記製薬活性剤の投与に通常関連付けられる有害な副作用を生じない、前記請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３３】
前記乾燥粉末薬剤が、微粉化プロセスによって生成される、前記請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３４】
前記乾燥粉末薬剤が、０．１ｇ／ｃｃを超える上限密度を有する、前記請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３５】
前記薬剤が、０．２ｇ／ｃｃを超える上限密度を有する、請求項３４に記載のデバイス。
【請求項３６】
前記薬剤が、０．５ｇ／ｃｃを超える上限密度を有する、請求項３４に記載のデバイス。
【請求項３７】
前記製薬活性剤が、肺吸入による投与に続いて、体系的な効果を有する、前記請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３８】
前記製薬活性剤が、小さい分子または炭水化物である、前記請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３９】
前記乾燥粉末薬剤が、有機溶媒を使用せずに処理される、前記請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項４０】
前記乾燥粉末薬剤が、あらゆる溶媒がない状態で乾燥処理される、前記請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺吸入によって投与される製薬乾燥粉末薬剤の投与効率を向上させることに関する。  具体的には、本発明は、現在達成されているよりはるかにより多い製薬活性剤の送達投与量を再現的に達成する乾燥粉末吸入器及び乾燥粉末組成を提供することに関する。
【背景技術】
【０００２】
粉末の行動及び性能の詳細な研究により、本発明者は、投与効率に影響を与える様々なファクタを均衡させ、それにより、ファクタが、一貫した再現性のある高い送達投与量値を達成することを可能にする方式を確認することを可能にした。
【０００３】
乾燥粉末薬剤の計量投与量（ＭＤ：metered dose）は、該当吸入器デバイスによって提示される計量形態に存在する活性剤の全質量である。  例えば、ＭＤは、サクロヘイラ（Cyclohaler）（登録商標）のカプセルまたはアスピレア（Aspirair）（登録商標）デバイスのフォイルブリスタ（foil blister）に存在する活性剤の質量とすることが可能である。
【０００４】
放出投与量（ＥＤ：emitted dose）は、作動に続いてデバイスから放出される活性剤の全質量である。  これは、デバイスの内部または表面上に残留する材料を含まない。  ＥＤは、投与量均一サンプリング装置（ＤＵＳＡ：dose uniformity sampling apparatus）として頻繁に識別される装置のデバイスから放出される全質量を収集し、有効定量湿潤化学検定によってこれを回復することによって測定される。
【０００５】
微細粒子投与量（ＦＰＤ：fine particle dose）は、作動に続いてデバイスから放出され、確定限度より小さい空気力学的粒子サイズで存在する活性剤の全質量である。  この限度は、一般に、３μｍまたは１μｍなど、代替限界が明瞭に示されない限り、一般に５μｍとされる。  ＦＰＤは、ツインステージインピンジャ（ＴＳＩ：twin stage impinger）、マルチステージインピンジャ（ＭＳＩ：multi-stage impinger）、アンダーソンカスケード（Andersen Cascade）インパクタ、または次世代インパクタ（ＮＧＩ：Next Generation Impactor）など、インパクタまたはインピンジャを使用して測定される。  各インパクタまたはインピンジャは、各ステージについて、事前に決定された空気力学的粒子サイズ収集カット点を有する。  ＦＰＤ値は、有効定量湿潤化学検定によって定量化されたステージごとの活性剤回復を解釈することによって得られ、この場合、簡単なステージカットがＦＰＤを決定するために使用され、または、ステージごとの付着のより複雑な数学的内挿が使用される。
【０００６】
微細粒子端数（ＦＰＦ：fine particle fraction）は、通常、ＥＤによって除算されたＦＰＤとして確定され、パーセンテージで表される。  本明細書では、ＥＤのＦＰＤは、ＦＰＦ（ＥＤ）と呼ばれ、ＦＰＦ（ＥＤ）＝（ＦＰＤ／ＥＤ）×１００％として計算される。
【０００７】
微細粒子端数（ＦＰＦ）は、ＭＤによって除算されたＦＰＤとして確定され、パーセンテージで表されることも可能である。  本明細書では、ＭＤのＦＰＦは、ＦＰＦ（ＭＤ）と呼ばれ、ＦＰＦ（ＭＤ）＝（ＦＰＤ／ＭＤ）×１００％として計算される。
【０００８】
ＦＰＦ（ＭＤ）は、「投与効率（Dose Efficiency）」と呼ぶこともでき、送達デバイスからディスペンスされる際に規定空気力学的粒子サイズより小さい製薬乾燥粉末薬剤の投与量である。
【０００９】
被験者（subject）の上方気道における粒子埋伏（particle impaction）は、いわゆる埋伏パラメータによって予測されることが周知である。  埋伏パラメータは、粒子の速度に空気力学的直径の平方を乗算したものとして定義される。  その結果、上方気道領域を経た行為の対象箇所への粒子の送達に関連付けられる確率は、空気力学的直径の平方に関係する。  従って、下方気道または深肺への送達は、空気力学的直径の平方に依存し、より小さいエアロゾル粒子が、使用者の投与対象箇所に到達し、従って望ましい治療効果を有することができる確率が、より一層高くなる。
【００１０】
５μｍから２μｍの範囲の空気力学的直径を有する粒子が、一般に呼吸細気管支に付着し、一方、３から０．０５μｍの範囲の空気力学的直径を有するより小さい粒子が、肺胞に付着しやすい。  従って、例えば、肺胞を対象とした粒子の高い投与効率が、３μｍより少ない粒子の投与量によって予測され、より小さい粒子は、その対象箇所に到着する可能性が最も高い。
【００１１】
現在、市販されている乾燥粉末吸入器の多くは、非常に不十分な投与効率を提示し、投与量に存在する活性剤のわずかに１０％程度しか、治療効果を有することができるように、使用者に適切に実際に送達されないこともある。  送達投与量の高パーセンテージの隔離出現（isolated incidences）が従来の技術では可能であるが、７０％以上の５または３μｍの投与効率を再現的、且つ、一貫して達成することは、以前は可能ではなかった。
【００１２】
このように投与効率が不十分である理由は、粉末が送達デバイスから排出されて肺の付着位置に進む各ステージにおいて、乾燥粉末の投与量におけるある割合の活性剤が、実質的に失われる傾向があるからである。  例えば、大量の材料が、デバイスに残留する可能性がある。  材料は、過剰なプルーム速度（plume velocity）のために、被験者の喉において失われる可能性がある。  しかし、高パーセンテージの送達投与量が、その必要量を超えて、空気力学的直径の微粒子形態において存在することはよくある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第０１／００２６２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０７８０５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／８９８８０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／８９８８１号パンフレット
【特許文献５】米国特許第６，０２９，６６２号明細書
【特許文献６】国際公開第９７／０３６４９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９６／２３４８５号パンフレット
【特許文献８】英国特許第２３５３２２２号明細書
【特許文献９】国際公開第９６／３２１４９号パンフレット
【特許文献１０】欧州特許出願公開第０９３１５９５号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，０５１，２５７号明細書
【特許文献１２】国際公開第０１／４９２６３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９５／００１２７号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０２／４３７０１号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】コダス（Kodas）、Ｔ．Ｔ及びハンプデン・スミス（Hampden Smith）、１９９９年、Aerosol Processing of materials、440
【非特許文献２】U.S.P. 26、第601章、装置３（２００３年）
【非特許文献３】U.S.P. 26、第601章、装置４（２００３年）
【非特許文献４】U.S.P. 26、第601章、装置Ｂ（２００３年）
【非特許文献５】European Pharmacopoeia、方法5.2.9.18  装置Ｃ、Supplement 2000
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、本発明は、製薬活性剤の損失が、これらのステージのそれぞれにおいて低減され、それにより、高い投与効率を達成することができる方式を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
これまで、投与効率を増大させて、より優れた投与再現性を得る努力は、微細活性粒子の凝集物の形成を阻止することを対象とする傾向があった。  そのような凝集物は、これらの粒子の有効サイズを増大させ、従って、望ましい治療効果を有するために、活性粒子が付着されるべきである下方呼吸道または深肺に粒子が到達することを妨害する。
【００１７】
しかし、他のファクタが、粉末薬剤の既知の送達中に活性剤の損失に影響を与えることが現在認識されている。
【００１８】
第１に、活性剤のいくらかを含めて、粉末薬剤の投与量の少なくともいくらかが、ディスペンスデバイスまたは使用後のブリスタまたはカプセルなどの投与量貯蔵容器に残留することが一般的である。  デバイスにおけるそのような停留が生じる可能性がある箇所があり、これらは、以下でより詳細に議論される。
【００１９】
第２に、ディスペンスデバイスによって放出される粉末のクラウドの動態（dynamics）は、粉末の量、従って使用者の喉に付着する活性剤の量に影響を与える。  再び、喉に付着する場合、活性剤は、実質的に失われるが、その理由は、活性剤が治療効果を有さないからである。  デバイスによって形成される粉末のプルームの形状、及び具体的には活性粒子の速度は、喉における付着に影響を与えることが判明している。  これは、以下でより詳細に議論される。
【００２０】
第３に、当技術分野において認識されているように、活性剤の微細粒子は、凝集する傾向があり、これらの凝集物がディスペンスデバイスの作動の際に分割されない場合、活性剤の粒子は、肺の望ましい部分に到達しない。  微細粉末粒子の非凝集化は、凝集物がより容易に分割されることを可能にするように、粒子の密着を低減する力制御剤を追加することによって、並びに粒子を準備するために使用される方法によって、大きく改善することができることが判明している。
【００２１】
本明細書において開示される投与効率を向上させるすべての方式が、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、及び最も好ましくは少なくとも９５％の５μｍにおける投与効率を達成するために、当技術分野においてすでに既知で使用されている技術に追加されることが可能である。  改善により、好ましくは少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の３μｍにおける投与効率を得ることも可能である。  改善により、好ましくは少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも５５％、より好ましくは少なくとも６０％、及び最も好ましくは少なくとも７０％の２μｍにおける投与効率を達成することが可能になる可能性もある。  これらの効率は、簡単且つ実用的で費用効果の高い準備方法を使用する本発明より以前に一貫して達成されていた効率のいずれよりはるかに高い。  この方法は、製薬産業に適しており、使用方法は、以下でより詳細に記述される。  これらの方法は、ネクター（Nektar）のプルモスフィア（Pulmosphere）技術、またはアルカメーセ（Alkermese）のＡＩＲ技術など、高性能を生成する既知の技術とは非常に対照的である。  これらの従来の技術の方法は、複雑且つ高価な乳濁液及び噴霧乾燥技術の組合せを使用し、著しいレベルの有機溶媒を含み、非常に低濃度の粒子を生成する。
【００２２】
高い投与効率は、多くの利点を有する。  例えば、投与量においてより高い割合の活性剤を反復して、確実に送達することが可能であるので、投与量のサイズを低減し、一方、同じ治療効果を依然として達成することが可能である。  従って、現在、１００μｇの活性剤の通常投与量が、望ましい治療効果を達成するために使用され、且つ、活性剤のわずかに１０％しか、実際に治療効果を有するように適切に送達されない場合、７０％の投与効率により、投与量は１５μｇ未満に低減され、一方、同じ治療効果を依然として達成することが可能である。  これは、非常に魅力的であることが明らかである。
【００２３】
本明細書において開示される技術の使用により、高レベルの投与量再現性が可能になる。  再現性は、相対標準偏差（ＲＳＤ％：relative standard deviation）について測定され、１０％未満、７．５％未満、５％未満、４％未満、または３％未満の大きさである。  更に、本発明によって達成されるより低い投与量及び高い再現性は、所与の投与量によって達成される治療効果が、より予測可能で一貫していることを意味する。  これにより、活性剤の望ましくないほど高い投与量が投与され、事実上は過剰投与量となることがある、従来のデバイス及び粉末では予測されず、且つ、一般的ではない高い投与効率を有する危険性が回避される。
【００２４】
更に、治療活性剤の高投与量は、望ましくない副作用の発生増大と長く関連していた。
従って、本発明は、すべての患者に投与される投与量を低減することによって、副作用の発生を低減するように作用することが可能である。
【００２５】
本発明のより高い投与効率に関連する他の利点は、患者に投与される投与量を増大させることを必要とせずに、より長期間継続する治療効果を達成することが可能である可能性があることである。  より優れた投与効果は、より多くの所与の投与量が実際に送達されることを意味する。  これは、より優れた治療効果をもたらすことができ、活性剤が短い半減期を有さない場合、これは、治療効果がより長期間にわたって続くことも意味する。
いくつかの環境では、これは、本発明を使用して、瞬間放出形態で活性剤を投与し、同じ活性剤の継続放出形態と同じ延長された治療効果を達成することが可能であることを意味することさえ可能である。
【００２６】
当然、同じ治療効果を達成するために必要な活性剤の量を低減することは、コストに関連するので、魅力的である。  しかし、米国のＦＤＡなどの規制機関によってはるかにより安全であると見なされる可能性も高い。
【００２７】
喉付着の低減に関連する他の利点は、活性剤のあらゆる不快な味覚の影響が、最小限に抑えられることである。  また、ステロイドが喉に付着することによって生じる喉感染などのあらゆる副作用が低減される。
【００２８】
本発明によって達成される高い投与効率によって提供される具体的な利点は、乾燥粉末の形態で、肺吸入により製薬活性剤を投与することが、効果的且つ効率的な投与モードであることが確認されることである。  本発明による肺吸入による乾燥粉末薬剤の投与に続く活性剤の血清濃度は、投与間において、及び異なる個人間において、一貫していることが示されている。  他の投与モード（経口投与など）で観測されるような個人間のばらつきはない。  これは、所与の投与量の投与の治療効果が、予測可能で信頼性があることを意味する。  これは、製薬活性剤の治療効果と、投与に関連する可能性がある悪影響とをより容易に均衡させることができるという追加の利点を有する。  これは、以下で述べられる例の１つにおいて実証される。
【００２９】
従って、本発明の第１態様によれば、乾燥粉末ディスペンスデバイスが、製薬乾燥粉末薬剤を備え、乾燥粉末における少なくとも７０％の投与量の活性剤が、患者の身体に対して治療効果を有するように投与される。  投与効率は、多数の連続投与にわたって依然として少なくとも７０％である、すなわち、投与効率は、隔離された良好な結果ではなく、再現可能且つ一定であることが好ましい。
【００３０】
この高い投与効率は、投与送達の各ステージが最適化されることを保証することによって達成される。
【００３１】
これは、ディスペンスデバイスからの粉末薬剤の抽出、デバイスによって創出される粉末プルームの動態、及び肺内における活性粒子の付着に影響を与える様々なファクタの均衡を必要とする。  これらに影響を与えるファクタの１つは、粉末粒子が凝集する傾向である。  これは、粒子のサイズ、並びに粉末粒子の表面上における力制御剤の存在、粒子の形態及び密度、粉末をディスペンスするために使用されるデバイスのタイプなどの他のファクタに関連する。  そのようなファクタの均衡は、以下でより詳細に議論される。
しかし、活性粒子及び粉末薬剤は、使用されるディスペンス装置に適合させることができることが明らかである。
【００３２】
投与量送達に影響を与える１つの特定のファクタのみを対象として、すべての他のファクタを排除することはできないことを理解しなくてはならない。  この理由は、様々なファクタが互いに影響し合い、１つのファクタの最適化（可能であれば）しても、他のファクタを適切に調節せずに、良好な投与効率を得ることには必ずしもならないからである。
【００３３】
例えば、凝集しない微細粒子は、明らかに有益であるが、その理由は、すべての粒子が、肺付着に適切なサイズであるからである。  しかし、そのような非凝集粒子を備えるような粉末薬剤などは、不十分な流れ特性を有し、これは、吸入器デバイスから粉末を抽出するのを困難にし、デバイス停留を増大させる結果として、潜在的に投与効率を失うことになる。  粉末の流動性が改善される場合、デバイスからの粉末の抽出も、改善される可能性が高い。  しかし、粉末の抽出が過度に容易になる場合、これは、悪影響を有することもあり、これは、乾燥粉末吸入器デバイスの活性タイプが使用される場合、おそらくはより強調される。  流動性が改善され、粉末の抽出がより容易になる結果として、粉末は、過度に迅速にデバイスを実際に出ることが可能である。  これは、活性粒子が、デバイスによって生成される粉末プルーム内において過度に迅速に進行し、従って、これらの粒子は、吸入されるのではなく、被験者の喉に衝撃を与える傾向があることを意味することがある。  従って、投与効率は、今回は喉に対する埋伏または付着が増大する結果として、再び低減される。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態では、デバイスの作動に続いて、ブリスタまたはカプセルにおいて停留される活性剤の量は、１５％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは７％未満、及び最も好ましくは５％または３％未満である。
【００３５】
他の好ましい実施形態では、例えばブリスタまたはカプセルにおいて、マウスピースにおいて、及び任意の渦室または等価なデバイス部分において、ディスペンスデバイスに停留される粉末薬剤の量は、１５％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは７％未満、及び最も好ましくは５％または３％未満である。
【００３６】
他の実施形態では、ディスペンスデバイスから排出される際に、粉末薬剤は、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、及び最も好ましくは少なくとも９５％の５μｍにおける投与効率を有する。
【００３７】
ディスペンスデバイスから排出される際に、粉末薬剤は、好ましくは少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、及び最も好ましくは少なくとも９０％の３μｍにおける投与効率を有することが好ましい。
【００３８】
ディスペンスデバイスから排出される際に、粉末薬剤は、好ましくは少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも５５％、より好ましくは少なくとも６０％、及び最も好ましくは少なくとも７０％の２μｍにおける投与効率を有することが好ましい。  これらの効率は、本発明より以前に一貫して達成されたいずれよりはるかに優れている。
【００３９】
他の好ましい実施形態では、製薬活性剤（活性粒子）を備える粒子は、１０μｍ未満の質量中央空気力学的直径（ＭＭＡＤ：mass median aerodynamic diameter）を有する。
活性粒子のＭＭＡＤは、７μｍ未満、より好ましくは５μｍ未満、より好ましくは２μｍ未満、及び最も好ましくは１．５μｍ未満であることが好ましい。
【００４０】
最後に、他の好ましい実施形態では、使用者の喉に付着する活性剤の量は、計量投与量における活性剤の１５％未満である。  喉付着は、１０％未満であることが好ましく、７％未満であることがより好ましく、５％未満または３％未満であることが最も好ましい。
【００４１】
以上の粉末停留、ＦＰＦ、ＭＭＡＤ、及び喉付着の数字は、従来の乾燥粉末ディスペンスデバイス、乾燥粉末薬剤、または乾燥粉末薬剤の準備方法に対する以下の適合の１つまたは複数を使用することによって、達成されることが可能である。  これらの組合せが、少なくとも７０％の投与量送達をもたらす。
【００４２】
ここで、本発明の好ましい実施形態について、本明細書の以下のセクションにおいて詳細に記述する。  これらの実施形態は、本発明を実施する様々な別々の手段を示す。  これらの実施形態は、別々に、または組み合わせて使用されることが可能である。  組み合わせて使用されるとき、以下のセクションにおいて記述される実施形態は、投与効率及び投与再現性に関して改善された結果を提供する。
【００４３】
再現性は、本発明では非常に重要である。  従来の粉末システムの予測不可能な性質は、システムが提供することができる投与量が著しく変化することがあることを意味する。
投与が通常非効率的であるとすると、投与量における活性剤の量は、一般に、被験者に実際に投与される量よりはるかに多い。  しかし、投与の効率が変動することにより、過度に多くの活性剤が投与されることになることがあり、これは、いくつかの事例では、有害な副作用の原因となる可能性がある。  代替として、投与は、予測されるより非効率的である可能性があり、無効な投与量が投与され、その結果、望ましい治療効果は達成されないことになる。
【００４４】
投与が予測不可能であるとき、従来の粉末システムが、１回限りにおいて高い投与効率を提供することが可能である。  しかし、これらの従来の粉末システムは、本発明による粉末システムのようには、一貫したまたは反復可能で予測可能な高い投与効率を提供しない。
【００４５】
本発明は、任意の製薬活性剤で実施することができる。  好ましい活性剤には、
１）例えば、アルコメタゾン（alcometasone）、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、デフラザコート、ジフルコルトロン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオメトロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デカン酸ナンドロロン、硫酸ネオマイシン、リメキソロン、メチルプレドニゾロン、及びプレドニゾロンなどのステロイド医薬品と、
２）例えば、メトロニダゾール、スルファジアジン、トリクロサン、ネオマイシン、アモキシシリン、アムフォテリシン、クリンダマイシン、アクラルビシン、ダクチノマイシン、ナイスタチン、ムピロシン、及びクロルヘキシジンなどの抗生剤及び抗菌剤と、
３）例えば、硝酸イソソルビド、イソソルビドモノニトレート、アポモルフィン、及びニコチンなどの体系的活性医薬品と、
４）例えば、アゼラスチン、クロルフェニラミン、アステミゾール、セチリジン、シナリジン、デスロラタジン、ロラタジン、ヒドロキシジン、ジフェニドラミン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、プロメタジン、トリメプラジン、及びテルフェナジンなどの抗ヒスタミン剤と、
５）例えば、ピロキシカム、ネドクロミル、ベンジダミン、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、ヘパリノイド、ネドクロミル、クロモグリケート、ファサフンギン（fasafungine）、及びイオドキサミド（iodoxamide）などの抗炎症剤と、
６）例えば、アトロピン、ベンザトロピン、ビペリデン、シクロペントラート、オキシブチニン、塩酸オルフェナジン（orphenadine）、グリコピロニウム、グリコピロレート、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピベリン、チオトロピウム、トロピカミド、トロスピウム、臭化イプラトロピウム、及び臭化オキシトロプリウム（oxitroprium）などの抗コリン剤と、
７）例えば、ベスタヒスチン、ドラセトロン、ナビロン、プロクロルペラジン、オンダンセトロン、トリフルオペラジン、トロピセトロン、ドンペリドン、ヒオシン、シナリジン、メトクロプラミド、シクリジン、ジメンヒドリナート、及びプロメタジンなどの制吐剤と、
８）例えば、プロチレリン、チロキシン、サルコトニン、ソマトロピン、テトラコサクチド、バソプレシン、またはデスモプレシンなどのホルモン医薬品と、
９）サルブタモール、フェノテロール、及びサルメテロールなどの気管支拡張剤と、
１０）アドレナリン、ノルアドレナリン、デキサンフェタミン、ジピレフィン、ドブタミン、ドペキサミン、フェニレフリン、イソプレナリン、ドーパミン、プソイドエフェドリン、トラマゾリン、及びキシロメタゾリンなどの交感神経様作用医薬品と、
１１）例えば、アムフォテリシン、キャスポフンギン（caspofungin）、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、ニスタチン、イトラコナゾール、テルビナフィン、ボリコナゾール、及びミコナゾールなどの抗真菌医薬品と、
１２）例えば、アメソカイン、ブピバカイン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プリロカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、チロスリシン、チロスリシン、ベンゾカイン、及びリグノカインなどの局所麻酔剤と、
１３）例えば、ブプレノルフィン、デキストロモルアミド、ジアモルフィン、リン酸コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、パパベレタム（ｐａｐａｖｅｒｅｔｕｍ）、フォルコデイン、ロペラミド、フェンタニル、メタドン、モルフィン、オキシコドン、フェナゾシン、ペチジン、及び制吐剤との組合せなど、好ましくは痛みを管理するアヘン剤と、
１４）クロニジン、コデイン（codine）、コプロキサモール（coproxamol）、デキストロプロポキシペン（dextropropoxypene）、エルゴタミン、スマトリプタン、トラマドール、及び非ステロイド抗炎症剤など、偏頭痛を治療する鎮痛剤及び医薬品と、
１５）ナロキソン及びペンタゾシンなどの麻薬作用剤及び麻薬解毒剤と、
１６）シルデナフィルなどのフォスフォジエステラーゼタイプ５阻害剤と、
１７）以上のいずれかの製薬的に許容可能な塩とがある。
【００４６】
複数の活性剤を本発明の実施において使用することができる。
【００４７】
好ましい実施形態では、活性剤は、ヘパリン、アポモルフィン、グリコピロレート、クロミプラミン、またはクロボザン（clobozam）である。
【００４８】
送達装置
乾燥粉末薬剤を送達するために使用されるデバイスは、乾燥粉末薬剤の性能に影響を与えることが明らかであり、従って、デバイスは、本発明の非常に重要な部分である。
【００４９】
乾燥粉末吸入器デバイス（ＤＰＩ：dry powder inhaler device）が、当技術分野において周知であり、様々な異なるタイプがある。  一般に、乾燥粉末は、デバイス内に貯蔵され、デバイスが作動される際に、貯蔵場所から抽出され、その際に、粉末は、被験者によって吸入される粉末のプルームの形態で、デバイスから排出される。  ほとんどのＤＰＩでは、粉末は、例えば所定量の乾燥粉末薬剤を包含するブリスタまたはカプセルにおいてなど、一体式に貯蔵される。  いくつかのＤＰＩは、粉末のリザーバを有し、粉末の投与量が、デバイス内から測定される。  これらのリザーバデバイスは、本発明では好ましさが劣るが、その理由は、ブリスタまたはカプセルは、より精密な投与量を提供する傾向があるからである。
【００５０】
上記で簡潔に議論されたように、達成される投与効率に影響を与える送達装置に関連するいくつかのファクタがある。  第１に、投与量の抽出がある。  更に、生成される粉末プルームの動態も、投与送達に影響を与える。
【００５１】
本発明において使用するのに適切な乾燥粉末吸入器デバイスには、例えば粉末組成の個々の投与量が、例えば単一投与量カプセルまたはブリスタなどのデバイス内に導入されるロタヘイラ（Rotahaler）（登録商標）、スピンヘイラ（Spinhaler）（登録商標）、及びディスクヘイラ（Diskhaler）（登録商標）などの「単一投与量」デバイス、また、例えば吸入器の作動時に粉末の１投与量が、デバイスに包含される粉末材料のリザーバから除去されるターボヘイラ（Turbohaler）（登録商標）などの複数投与量デバイスがある。
【００５２】
乾燥粉末吸入器は、「受動」デバイスとすることができ、この場合、患者の呼吸が、デバイスにおいて機動力を提供する唯一の気体源である。  「受動」乾燥粉末吸入器デバイスの例には、ロタヘイラ及びディスクヘイラ（グラクソスミスクライン）（GlaxoSmithKline）、ターボヘイラ（アストラドラコ）（Astra-Draco）、及びノボライザ（Novolizer）（登録商標）（ビアトリス社（Viatris GmbH））がある。  代替として、「能動」デバ
イスが使用されることが可能であり、この場合、圧縮気体源または代替エネルギー源が使用される。  適切な能動デバイスの例には、アスピレア（登録商標）（ベクチュラ社（Vectura Ltd））及びネクターセラピューティクス（Nektar Therapeutics）によって生産さ
れる能動吸入器デバイスがある。
【００５３】
特に好ましい「能動」乾燥粉末吸入器が、特許文献１、特許文献２、特許文献３、及び特許文献４においてより詳細に記述されており、その内容は、参照によって本明細書に組み込まれている。  しかし、本発明の組成は、能動または受動の吸入器デバイスで投与することができることを理解されたい。
【００５４】
本発明の一実施形態によれば、能動吸入器デバイスが、最適な微細粒子端数及び微細粒子投与量が達成され、且つ、非常に重要なことにこれが一貫して達成されることを保証するために、アポモルフィン乾燥粉末薬剤をディスペンスするために使用されることが可能である。  吸入器デバイスは、投与量の送達が患者の吸入の開始によってトリガされるように、呼吸トリガ手段を含むことが好ましい。  これは、患者が、自分の吸入と吸入器デバイスの作動とを整合させる必要がなく、また、吸気流の最適点において投与量を送達することができることを意味する。  そのようなデバイスは、「呼吸作動される」と一般に言われる。
【００５５】
すでに記述されたように、ある粉末の場合、より高い微細粒子端数及びより一貫した投与ごとの再現性が、他の形態のデバイスが使用される場合より獲得可能であるという点で、能動吸入器デバイスが利点を提供する。  そのようなデバイスには、例えば、アスピレア（登録商標）またはネクターセラピューティクスの能動吸入器デバイスがあり、粉末のエアロゾルクラウドの生成が、患者の吸入によって駆動される種類の呼吸作動デバイスとすることが可能である。
【００５６】
投与量の抽出
乾燥粉末薬剤が、個々の投与量において、通常はそれぞれが粉末の単一投与量を包含するカプセルまたはブリスタの形態において、事前に実装されることが一般的である。  そのようなデバイスでは、投与量は、正確に測定され、一貫している。
【００５７】
しかし、粉末は、ディスペンスデバイスのリザーバに保持されることも既知である。  そのような場合、所定の量の粉末が測定され、次いで、デバイスによってディスペンスされる。  当然、そのような構成は、同じデバイスの作動間において投与量のサイズがある程度変動することを見込む。  これは、具体的には、ディスペンスされる粉末の量が比較的少ない場合であるが、その理由は、そのようなデバイスでは少量の乾燥粉末を正確に測定することが困難であるからである。  従って、本発明は、投与量の精度及び再現性に関するので、ディスペンスされる乾燥粉末をリザーバにおいて保持するデバイスは、好ましくない。
【００５８】
ディスペンスデバイスの作動は、乾燥粉末薬剤の投与量が、吸入器の静止位置から除去される最中のプロセスを指す（ブリスタまたはカプセルもしくは他の容器にあるとする）。  作動は、受動デバイスの場合は吸入するデバイスの使用者によって行われ、または能動デバイスをファイアリングすることによって行われることが可能である。  ディスペンスデバイスの作動は、粉末が装填されて、デバイス内において使用する準備が整った後で行われる。
【００５９】
パッケージからの投与量の改善された排出
すでに上記で記述されたように、吸入器が使用されるとき、投与量のいくらかが吸入器において付着する、または投与量のいくらかが、投与量が貯蔵されているパックに残存することが一般的である。  ここで、吸入器における投与量の付着及びパック内における投与量の停留を最小限に抑えることを追求する本発明の実施形態について言及する。
【００６０】
投与量の効率、精度、及び再現性の維持について重要なファクタが、吸入器機構、及びデバイスを使用して吸入される前に医薬品が貯蔵される薬物パックに停留する医薬品の量を最小限に抑えることであることを理解されたい。  乾燥粉末薬物の個々の投与量の従来のパックは、延性フォイルラミネートから冷間形成されるゼラチンカプセルまたはフォイルブリスタを含むことが可能である。  穿孔可能なフォイルラミネートのリッドが、ブリスタの周囲に熱封止されるブリスタを通常覆う。  これらのタイプのパッケージが好ましいが、その理由は、各投与量が、光及びＵＶ放射から封止されることに加えて、水の侵入及び酸素などの気体の貫入から保護され、従って、優れた環境保護を提供するからである。  圧縮気体粉末吸入器を使用して投与量を投与するために、カプセルまたはフォイルリッドは、穿孔機構によって穿孔され、それにより、カプセルまたはブリスタを経てノズルまで通過するある装填量の気体において、医薬品を飛沫同伴して、ノズルなどのエアロゾル化手段に搬送することができる。
【００６１】
上述されたタイプの能動吸入器では、同じ装填量の気体は、パッケージを空にするように医薬品を飛沫同伴することと、医薬品がノズルに到達した後に医薬品をエアロゾル化することとの両方に必要なエネルギーを提供する。  従って、１次パッケージ投与量は、加圧気体源からエアロゾル化ノズルへの気体流に対し、著しい制約を提示しないことが重要である。  各投与量に利用可能な気体の量は、加圧キャニスタに貯蔵することができる量、または例えば手動ポンプを使用することによって使用者によってデバイスにおいて生成することができる量によって制限されることを考慮すると、医薬品が空気流において飛沫同伴され、従ってパッケージから排出される効率は、可能な限り高くなければならない。
【００６２】
上述されたように、既知の吸入デバイスに関する問題は、デバイスが使用されるたびに、すべての医薬品が空気流において飛沫同伴される訳ではない可能性があることであり、その理由は、投与量が貯蔵されるブリスタまたはカプセルは、穿孔フォイルを通ってブリスタに流れ込む気体が、ブリスタから流れ出る前に、ブリスタの表面を部分的にのみ洗い流すように、通常穿孔されるからである。  この問題は、穿孔要素によって切断されるフォイルのフラップによってしばしば悪化するが、その理由は、これにより、ブリスタの一部が気体流から曖昧にし、それにより、ブリスタの全容積にわたる気体の自由な流れを制限し、気体流が最小限である、または２次的な渦が形成されて、粉末がトラップされる「デッド」領域が創出されるからである。  このトラップされた粉末は、送達投与量の再現性及び精度、並びに吸入器の全効率に対して、著しく有害な影響を有する。
【００６３】
本発明のこの態様は、薬物投与量を包含するパックの内表面のすべてまたはほぼすべてが空気流によって掃引され、それにより、医薬品のほぼすべてが、エアロゾル化ノズルを経て、デバイスから患者の気道内に送達されるためにパックから排出され、それにより、送達投与量、従って送達投与量の微細粒子端数を改善する、乾燥粉末吸入器を提供することを追求する。
【００６４】
従って、使用者によって吸入されるある投与量の薬物を送達する乾燥粉末吸入器が提供され、投与量は、穿孔可能リッドを有する薬物パックに包含され、吸入器は、パックが吸入器に配置されるとき、前記リッドにおいて開口を穿孔する１次穿孔要素で終端する医薬品出口管を含む医薬品飛沫同伴デバイス、前記リッドにおいて複数の周辺開口を穿孔する２次穿孔部材、及びほぼすべての投与量が気体において飛沫同伴されて、医薬品出口管を介してパックから流れ出るように、穿孔パックの内部を洗い流す気体の装填量を、前記周辺開口を経てパック内に供給することを可能にする空気流経路を備える。
【００６５】
医薬品飛沫同伴デバイスは、空気流が、空気流経路から、パックの穿孔リッドの上に形成されたプレナム室に流れ込む空気流入口を含み、入口及びプレナム室は、渦巻き空気流がプレナム室において生成されるように構成されることが好ましい。
【００６６】
好ましい実施形態では、プレナム室は、ほぼ円筒の形状であり、入口は、接線において室の湾曲壁と交差する。
【００６７】
２次穿孔部材が、プレナム室の空気の渦巻き流を、２次穿孔部材によって内部に形成された開口を経てパック内に向けるように構成されることが好ましい。  ２次穿孔部材は、パックのリッドを穿孔し、渦巻き空気流をパックの中に向けるために、各歯から寄りかかるベーンを有する複数の歯を備えることが有利である。  これは、ブリスタの表面が気体流によって掃引されることを保証することによって投与量の飛沫同伴を改善するために、渦をブリスタ内に導入する。  医薬品を包含するブリスタまたはカプセルにおいて渦を生成することにより、医薬品をエアロゾル化ノズルに送達する速度も低減され、従って、エアロゾル化ノズルにおいて医薬品が付着する可能性を低減するように作用する。  ノズルを通過する粉末の最大装填量は、そうでない場合にはノズルを過剰装填することがあり、且つ、効率が低減する閾値より小さく維持されなければならない。  投与量がより長期間にわたって導入される場合、ノズルにおける粉末密度は、十分に小さく維持され、効率は維持される。
【００６８】
吸入に適切な多くの医薬品薬剤は、高度に密着性であり、吸入器の内表面に接着する傾向がある。  従って、１次パッケージを効率的に空にすることに加えて、医薬品が気流に飛沫同伴された後、及び医薬品がエアロゾル化ノズル及びマウスピースを経て使用者の気道内に進行する際に、医薬品が吸入器の内部部分に付着することを防止することも同様に重要であるが、その理由は、これは、送達投与量に対し悪影響を有することもあるからである。  更に、付着した医薬品は、吸入器のその後の使用中に分離する可能性があり、その結果、送達投与量は予測不可能に変動する。  この問題は、各投与量が個々に実装され、それにより、使用済み１次パッケージに残存するあらゆる医薬品が、１次パッケージと共に除去されて、廃棄され、また、吸入器のその後の使用中に送達投与量に対して影響を有することができないので、部分的に軽減されるが、吸入器の掃引されていない部分、またはアクセス不可能な部分に残存するあらゆる残留医薬品は、送達投与量に対し、及び吸入器のその後の使用において、認識可能な影響を依然として有することがある。  １次パッケージからノズルへの通路は、気体流、従って付着が容易に行われることが可能である領域に対して、著しい制約を提示しないが、空気流において飛沫同伴されている薬物が、高速において非常に短時間にわたってノズルに入り、その結果、ある割合の粉末薬物がノズルの壁に接着するので、エアロゾル化ノズルは、特に付着を提示しやすい。
【００６９】
本発明の本態様は、薬物の送達投与量及び送達投与量の微細粒子端数に対し悪影響を有することがあるその後の吸入中に、ノズル、及び１次パッケージとノズルとの間の流路に残存する残留医薬品によって生じる上述された問題を克服する、または大きく軽減することも追求する。
【００７０】
従って、薬物の単一投与量を包含する医薬品貯蔵室、及びある装填量の気体がパックを通過するとき、使用者によって吸入される投与量の吸入可能なエアロゾルを生成するためのエアロゾル化ノズルを備える吸入装置において使用される薬物パックも提供される。
医薬品貯蔵室及びノズルの両方を組み込むパックは、医薬品がパックから放出された後、廃棄され、再充填されないことが好ましい。
【００７１】
好ましい実施形態では、医薬品貯蔵室及びエアロゾル化ノズルは、単一モジュールに一体式に形成される。
【００７２】
一実施形態では、薬物パックは、医薬品貯蔵室及びエアロゾル化ノズルをそれぞれ形成する２つの区画を有するブリスタを備える。  各区画は、吸入器が、投与量貯蔵室における気体の入口及びエアロゾル化ノズルにおけるエアロゾル化投与量の出口を穿孔することを可能にするように、穿孔可能リッドで封止される。
【００７３】
一体式医薬品供給経路が、エアロゾル化ノズルで医薬品貯蔵室と連絡することが好ましい。
【００７４】
他の実施形態では、医薬品貯蔵区画及びエアロゾル化ノズルは、成型プラスチック材料から一体式に形成され、材料は、吸入器が、気体が投与量貯蔵室に流れ込む入口及びエアロゾル化ノズルにおけるエアロゾル化投与量の出口を穿孔することを可能にするように、穿孔可能リッドで封止される。
【００７５】
代替として、医薬品貯蔵区画及びエアロゾル化ノズルは、成型プラスチック材料から一体式に形成され、材料は、気体が医薬品貯蔵室に流れ込む入口を吸入器が穿孔することを可能にするように、穿孔可能リッドで封止され、アパーチャが、エアロゾル化ノズルからの投与量の出口を形成するように、成型プラスチックにおいて形成される。
【００７６】
他の実施形態では、薬物パックは、複数の医薬品貯蔵室及びノズルの対が形成されるシートを備える。  代替として、単一ノズル及び複数の医薬品貯蔵室をシートにおいて形成することができ、医薬品供給経路が、医薬品貯蔵室のそれぞれをノズルと接続する。
【００７７】
好ましい実施形態では、ノズルは、ほぼ円筒の渦室である。  医薬品供給管からの入口は、接線において室と交差し、出口は、円筒の縦軸と同軸状にある。  円筒は、室内の空気流を出口に向けるために、出口の領域においてフラストコニカル部分を備えることが可能である。
【００７８】
本発明のこの態様の実施形態について、添付の図面の図２から１１を参照して、例示としてのみここで記述する。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】従来の加圧気体粉末活性乾燥粉末吸入器の概略図である。
【図２】図１の加圧気体粉末吸入器において使用される、ブリスタの孔開けが行われた後の、本発明による医薬品飛沫同伴デバイスの一部の断面側面図である。
【図３】図２に示された医薬品飛沫同伴デバイスにおいて使用される２次穿孔要素の透視図である。
【図４】図２の医薬品飛沫同伴デバイスの一部の断面側面図である。
【図５】図２に示された医薬品飛沫同伴デバイスの代替実施形態を示す図である。
【図６Ａ】気流がブリスタを経てブリスタの中に進行する際に、渦巻き運動を空気流に付与するように作用する２次穿孔要素の代替バージョンの上面平面図である。
【図６Ｂ】気流がブリスタを経てブリスタの中に進行する際に、渦巻き運動を空気流に付与するように作用する２次穿孔要素の代替バージョンの側面図である。
【図６Ｃ】気流がブリスタを経てブリスタの中に進行する際に、渦巻き運動を空気流に付与するように作用する２次穿孔要素の代替バージョンの側面図である。
【図７Ａ】図６Ａ及び６Ｂの２次穿孔要素を使用する、図２に示された医薬品飛沫同伴デバイスの修正バージョンの断面側面図である。
【図７Ｂ】図６Ａ及び６Ｂの２次穿孔要素を使用する、図２に示された医薬品飛沫同伴デバイスの修正バージョンの断面側面図である。
【図８】投与量の飛沫同伴及び薬物パックからの排出を促進する薬物パックの種々のバージョンを示す図である。
【図９】吸入器において使用される薬物の投与量を包含するブリスタパックの他の実施形態を示す図である。
【図１０】図８Ａから８Ｇに示された薬物パックのいくつかの性能を示す表である。
【図１１】本発明によるエアロゾル化ノズルを組み込む種々の薬物パックを示す図である。
【図１２】従来の加圧気体粉末化活性乾燥粉末吸入器の概略図である。
【図１３】本発明によるバルブアセンブリの簡略化された断面側面図である。
【図１４】図１３に示されたバルブアセンブリの第１修正バージョンの図である。
【図１５】図１３に示されたバルブアセンブリの第２修正バージョンの図である。
【図１６】図１３に示されたバルブアセンブリの第３修正バージョンの図である。
【図１７】本発明による吸入器の一部を形成する実際に呼吸で作動されたバルブモジ    ュールの透視図である。
【図１８】図１７に示された呼吸作動バルブモジュールの上面図である。
【図１９】図１８のセクションＡ−Ａに沿って取られた呼吸作動バルブモジュールの断面側面図である。
【図２０】図１８のセクションＢ−Ｂに沿って取られた呼吸作動バルブモジュールの断面側面図である。
【図２１】本発明による吸入器及びブリスタを示す図である。
【図２２】渦ノズルの上部断面図である。
【図２３】図２２に示された吸入器の渦室の一般的な形態を示す図である。
【図２４】図２３に示された渦室の他の図である。
【図２５Ａ】丸い入口ポートを有する渦室の側面図である。
【図２５Ｂ】図２５Ａの渦室の線Ｄ−Ｄに沿った断面図である。
【図２６Ａ】矩形入口ポートを有する渦室の側面図である。
【図２６Ｂ】図２６Ａの渦室の線Ｅ−Ｅに沿った断面図である。
【図２７】弓形入口導管を有する渦室を示す図である。
【図２８】本発明による吸入器の出口ポートの実施形態の詳細を示す図である。
【図２９】本発明による吸入器の出口ポートの実施形態の詳細を示す図である。
【図３０】本発明による吸入器の出口ポートの実施形態の詳細を示す図である。
【図３１】本発明による吸入器の出口ポートの実施形態の詳細を示す図である。
【図３２】本発明の実施形態による非対称な渦室を示す図である。
【図３３】本発明の他の実施形態による非対称吸入器の渦室の断面図である。
【図３４】図３３による渦室の透視図である。
【図３５】図３４の渦室の断面図である。
【図３６】図３４及び３５の渦室の詳細の透視図である。
【図３７】図３６の詳細の平面図である。
【図３８】図３７の詳細の変形形態の平面図である。
【図３９】２流体ノズルを有する従来のタイプの噴霧乾燥装置の概略的なセットアップを示す図である。
【図４０Ａ】２次乾燥せずに、L−ロイシン（０％ｗ／ｗ）の量を増大させて、共噴霧乾燥された２流体ノズル噴霧乾燥粉末のＳＥＭマイクログラフである。
【図４０Ｂ】２次乾燥せずに、L−ロイシン（５％ｗ／ｗ）の量を増大させて、共噴霧乾燥された２流体ノズル噴霧乾燥粉末のＳＥＭマイクログラフである。
【図４０Ｃ】２次乾燥せずに、L−ロイシン（２５％ｗ／ｗ）の量を増大させて、共噴霧乾燥された２流体ノズル噴霧乾燥粉末のＳＥＭマイクログラフである。
【図４０Ｄ】２次乾燥せずに、L−ロイシン（５０％ｗ／ｗ）の量を増大させて、共噴霧乾燥された２流体ノズル噴霧乾燥粉末のＳＥＭマイクログラフである。
【図４０Ｅ】２次乾燥後、L−ロイシン（２％ｗ／ｗ）の量を増大させて、共噴霧乾燥された２流体ノズル噴霧乾燥粉末のＳＥＭマイクログラフである。
【図４０Ｆ】２次乾燥後、L−ロイシン（５％ｗ／ｗ）の量を増大させて、共噴霧乾燥された２流体ノズル噴霧乾燥粉末のＳＥＭマイクログラフである。
【図４０Ｇ】２次乾燥後、L−ロイシン（１０％ｗ／ｗ）の量を増大させて、共噴霧乾燥された２流体ノズル噴霧乾燥粉末のＳＥＭマイクログラフである。
【図４０Ｈ】２次乾燥後、L−ロイシン（５０％ｗ／ｗ）の量を増大させて、共噴霧乾燥された２流体ノズル噴霧乾燥粉末のＳＥＭマイクログラフである。
【図４１】微細液滴を生成する超音波ネブライザの概略図である。
【図４２】超音波ネブライザを組み込む噴霧乾燥器の概略的なセットアップを示す図である。
【図４３Ａ】２次乾燥のない、噴霧乾燥霧化ヘパリンのみのＳＥＭマイクログラフを示す図である。
【図４３Ｂ】２次乾燥のない、１０％ｗ／ｗロイシンを有する噴霧乾燥霧化ヘパリンのＳＥＭマイクログラフを示す図である。
【図４４】噴霧乾燥霧化ヘパリン（ＦＣＡなし）の３つの反復試験を通常のサイズ分布曲線を示す図である。
【図４５Ａ】ヘパリンとロイシン（２％ｗ／ｗ）の混合物を備える２流体ノズル噴霧乾燥粉末及び超音波霧化粉末の粒子サイズ分布曲線の比較を示す図である。
【図４５Ｂ】ヘパリンとロイシン（５％ｗ／ｗ）の混合物を備える２流体ノズル噴霧乾燥粉末及び超音波霧化粉末の粒子サイズ分布曲線の比較を示す図である。
【図４５Ｃ】ヘパリンとロイシン（１０％ｗ／ｗ）の混合物を備える２流体ノズル噴霧乾燥粉末及び超音波霧化粉末の粒子サイズ分布曲線の比較を示す図である。
【図４６】２次乾燥された粉末と２次乾燥されていない粉末との粒子サイズ分布曲線の比較を示す図である。
【図４７Ａ】薬剤を試験した結果「３Ａ」を示す図である。
【図４７Ｂ】薬剤を試験した結果「３Ａ」を示す図である。
【図４８Ａ】薬剤を試験した結果「４Ｂ」を示す図である。
【図４８Ｂ】薬剤を試験した結果「４Ｂ」を示す図である。
【図４９Ａ】薬剤を試験した結果「５Ｂ」を示す図である。
【図４９Ｂ】薬剤を試験した結果「５Ｂ」を示す図である。
【図５０Ａ】薬剤を試験した結果「６Ｃ」を示す図である。
【図５０Ｂ】薬剤を試験した結果「６Ｃ」を示す図である。
【図５１Ａ】薬剤を試験した結果「７Ｃ」を示す図である。
【図５１Ｂ】薬剤を試験した結果「７Ｃ」を示す図である。
【図５２Ａ】薬剤を試験した結果「８Ｃ」を示す図である。
【図５２Ｂ】薬剤を試験した結果「８Ｃ」を示す図である。
【図５３Ａ】薬剤を試験した結果「９Ｂ」を示す図である。
【図５３Ｂ】薬剤を試験した結果「９Ｂ」を示す図である。
【図５４】薬剤６Ｃの全使用期間投与量の一様性についての試験結果を示す図である。
【図５５】薬剤１２Ａの全使用期間投与量の一様性についての試験結果を示す図である。
【図５６】未加工材料微粉化ラクトースの粒子サイズ分布を示す図である（８３３７０４）。
【図５７】未加工材料アポモルフィンの粒子サイズ分布を示す図である。
【図５８】未加工材料クロボザンの粒子サイズ分布を示す図である。
【図５９】９５％クロボザン及び５％メカノフュージョンステアリン酸マグネシウムを備えるクロボザン薬剤の粒子サイズ分布を示す図である。
【図６０】９５％クロボザン及び５％共ジェットミリングアエロシンを備えるクロボザン薬剤の粒子サイズ分布を示す図である。
【図６１】９５％クロボザン及び５％共ジェットミリングロイシンを備えるクロボザン薬剤の粒子サイズ分布を示す図である。
【図６２】７５％ラクトース、２０％アポモルフィン、及び５％共ジェットミリングロイシンを備えるアポモルフィン薬剤の粒子サイズ分布を示す図である。
【図６３】７５％ラクトース、２０％アポモルフィン、及び５％共ジェットミリングロイシンを備える、やはりアポモルフィン薬剤の粒子サイズ分布を示す図である。
【図６４Ａ】列５０００において識別された６つのアポモルフィンラクトース薬剤について、薬剤の送達投与量の一様性に関するデータ（列６０００）及び薬剤の微細粒子サイズ性能に関するデータ（列７０００）を示す図である。
【図６４Ｂ】列５０００において識別された４つの追加のアポモルフィンラクトース薬剤について、薬剤の送達投与量の一様性に関するデータ（列６０００）及び薬剤の微細粒子サイズ性能に関するデータ（列７０００）を示す図である。
【図６５】実施例２において、ＡＣＩの構成要素のそれぞれに送達され、デバイスに停留した医薬品の平均量を示す図である。
【図６６】実施例３において、ＡＣＩの構成要素に送達され、デバイスに残留した医薬品の平均量を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
ここで、図１の従来の技術の図を参照すると、使用者によって吸入される粉末薬物をエアロゾル化する加圧気体粉末活性乾燥粉末吸入器１が示されている。  吸入器１は、薬物Ｍのエアロゾルを生成するための出口ポート３及び入口ポート４を有する渦室またはノズル２を備える。  ノズル２は、使用者が通してエアロゾル化薬物Ｍを吸入するマウスピース５の内部に配置される。
【００８１】
粉末薬物または医薬品Ｍは、ポンプシリンダ８において受けられるプランジャ７及び逆止めバルブを介してポンプに流体接続されるリザーバを備えるピストンポンプ６として図１に示されるポンプによって生成される気体または空気流において、ノズル２に供給される。  空気流経路９が、薬物の単一投与量（通常０．５と５ｍｇとの間）を包含するフォイルブリスタ１２を支持するために、ポンプシリンダ８から、ハウジング１１の上に配置された医薬品飛沫同伴デバイス１０まで延びる。  ブリスタ１２は、穿孔を容易にするために選択されたハードロールフォイルラミネートリッド１２ｂで封止された冷間形成フォイルブリスタベース１２ａを有する。  医薬品供給管１３が、ノズル２の入口ポート４からハウジング１１の中に延び、そこで、管１３は、穿孔要素１４において終端する。  吸入器１が使用されるとき、リザーバは、プランジャ７をポンプシリンダ８の中にスライドさせることによって、ある装填量の圧縮空気で充填される（内部に包含されている空気を圧縮するために、図１の矢印「Ａ」の方向において）。  その後、ハウジング１１及び医薬品供給管１３は、穿孔要素１４がフォイルラミネート層１２ｂを壊して、ブリスタ１２の中に貫通するように、互いに移動し、それにより、使用者がマウスピースを経て吸入するとき、呼吸作動されることが可能であるバルブが、圧縮気体の装填量をリザーバから放出し、その結果、圧縮気体は、気流経路９に沿ってブリスタ１２を通って流れ、ブリスタ１２において、内部に包含されている薬物を飛沫同伴する。  空気流は、飛沫同伴された医薬品と共に、医薬品供給管１３を通って上方に流れ、入口４を介してノズル２に流れ込み、そこで、薬物及び空気の回転渦が、入口ポート４と出口ポート３との間において創出される。  薬物がノズル２を通過する際に、薬物は、それに隣接する境界層に存在する大きな乱流せん断力によって、並びに渦室における高レベルの乱流によって、また凝集物と他の凝集物との間、及び凝集物とノズルの壁との間における衝突により、エアロゾル化される。  エアロゾル化された粒子は、出口ポート３を介してノズル２を出て、マウスピース５を経て使用者によって吸入される。
【００８２】
図２は、図１に示された従来の乾燥粉末吸入器１と共に使用されるのに適切な医薬品飛沫同伴デバイス１６の一部を示す。  医薬品飛沫同伴デバイス１６は、ブリスタ１２に包含されている薬物へのアクセスを改善し、また、空気流によって内表面が掃引されて、洗い流され、それにより、すべてまたはほぼすべての薬物（少なくとも９５％）が、気流において飛沫同伴されて、エアロゾル化ノズルに搬送され、それにより、送達投与量が増大し、吸入器の連続使用間における呼吸可能な投与量のばらつきを低減することを保証する。
【００８３】
使用前に、ブリスタ１２は、穿孔可能リッド１２ｂが医薬品飛沫同伴デバイス１６より下に位置するように、吸入器１内のハウジング１１に挿入される。  医薬品飛沫同伴デバイス１６は、下方端部１８を有する本体１７を備え、本体において、ブリスタと液密封止を形成するために、ラミネートリッド１２ｂの周上においてブリスタ１２と接触する封止部材２０を受けるように、チャネル１９が形成される。  環状導管２１が、複数の穴を介して医薬品飛沫同伴デバイス１６を通って延び、複数の穴は、封止部材１９が周囲と封止係合するとき、ブリスタリッド１２ｂより上にプレナム室２２を形成するように、封止部材２０の近傍の下方端部１８において接合し、広がる。  環状導管２１の反対側の図示されていない端部は、図１に関して記述されたように、バルブを介して、ピストンポンプ６などの加圧気体源に接続される。  中央医薬品供給管２３が、環状導管２１を通って軸方向に延び、下方端部１８及び封止部材２０を超えて突出し、ブリスタ１２のリッド１２ｂを切断する中央穿孔要素２４を形成するように、傾斜面において終端する。  ２次周辺穿孔部材２５が、以下で明らかになる理由により、傾斜端部に隣接する中央医薬品供給管２３の上に取り付けられて、ブリスタリッド１２ｂの表面において複数の追加の穿孔を実施する中央穿孔要素２４を形成する。  医薬品供給管２５の対向端部は、図１の吸入器に関して記述されたノズル２などのエアロゾル化ノズルと連絡する。
【００８４】
２次穿孔部材２５の透視図が図３に示され、この図から、部材２５は、複数の周上尖頭穿孔要素２６を組み込む星形リングを備え、要素２６は、リングの本体２７の面から逸脱する、または角度が付けられていることが理解されるであろう。  図示される実施形態では、８つの尖頭穿孔要素２６が存在する。  しかし、本発明によって提供される改善された医薬品飛沫同伴は、４つの穿孔要素２６で達成されることが判明しているが、８つの穿孔要素２６が、最も重要な利点を提供することが判明した。  本体２７の中央のアパーチャ２８が、医薬品供給管２３の外表面の他方端部に固定して添付された取付け部材２９と係合するように寸法決めされ、それにより、尖頭穿孔要素２６は、中央穿孔要素２４と同じ方向において、使用前にハウジング１１において取り付けられるブリスタ１２のリッド１２ｂに向かう。
【００８５】
２次穿孔要素２５は、ステンレススチールシートをケミカルミリングし、その後プレスすることによって製造されることが好ましい。  大容積製造の他の有利な実施形態は、１次穿孔要素２４及び２次穿孔要素２５を単一射出成型部品に組み込む。  可能な材料には、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、液晶ポリマー（ＬＣＰ）、ポリアミド、ポリスルフォン（ＰＳ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、ポリフェニルスルフォン（ＰＰＳ）、及び熱硬化性プラスチックがある。
【００８６】
デバイスが使用されるとき、ブリスタ１２が、ハウジング１１の中に挿入され、医薬品飛沫同伴デバイス１６と遭遇するようにされ、それにより、中央穿孔要素２４及び２次穿孔要素２６のそれぞれが、フォイルリッド１２ｂを穿孔し、それにより、ブリスタ１２ｂの表面において開口のパターンが創出される。  圧縮気体源と環状導管２１との間のバルブ（図示せず）が、可能であれば使用者の吸入に応答して、開かれるとき、ある装填量の加圧気体が、環状導管２１を通って下方に流れ、プレナム室２２に流れ込み、そこから、２次穿孔要素２６によって形成されるリッド１２ｂの複数の孔を通ってブリスタ１２に流れ込み、それにより、薬物は、気流において飛沫同伴され、医薬品供給管２３を上方にエアロゾル化ノズルまで流れる。
【００８７】
中央穿孔要素２４と２次周辺穿孔要素２６との上述された組合せを使用することによって、ブリスタを通る空気流は、あらゆる粉末が、気流によって掃引されていない、または洗い流されていない空間においてトラップされずに、ほぼすべての薬物が飛沫同伴されて、ブリスタ１２から排出されるように、著しく改善されることが判明した。  その結果、全投与量の微細粒子端数と同様に、薬物の送達投与量は改善される。  各２次穿孔要素２６の先端が、フォイルラミネート１２ａにおいて穴をまず創出し、切断されたフォイルフラップを外れるように「押す」際に、２次穿孔要素２６は、滑らかに制御され、且つ、予測可能な切断を創出することが理解されるであろう。  これは、フォイルラミネートを実質的に破り、引き裂いて、ブリスタ１２を通る空気流に対して悪影響を有することがある予測不可能な切断縁及びフラップを形成する従来のピンタイプの穿孔要素と対比されるべきである。  更に、２次穿孔要素２６は、ブリスタ１２に入る空気流が、２次穿孔要素２６によって作成される開口から出口供給管２３までブリスタを経て直接進むことを防止するバフルとして作用する。  圧縮気体の装填量は、ブリスタを通る２次空気流を誘起するために使用されるのではなく、ブリスタの中にブリスタを通って直接流れ込むことにも留意されたい。  圧縮気体の装填量がブリスタを直接通過することを可能にすることによって、薬物の飛沫同伴は、著しくより効率的になる。
【００８８】
本発明者は、いくつかのファクタが、デバイスの反復使用中にブリスタから一貫して排出される医薬品の量に対し、著しい影響を有することも認識した。  具体的には、２次穿孔要素２６の形状、角度数、及び構成が、出口供給管２３の直径及びブリスタ１２内への貫入深度と同様に、ブリスタ１２を通る気流に対して著しい影響を有する。  これらのファクタをより詳細に説明するために、図４及び表１から３を参照する。
【００８９】
いくつかの試験が実施された。  これらの試験は、１０の変数が評価される一部要因設計実験の一部であった。  純粋な微粉化ナトリウムクロモグリケートの３ｍｇの投与量が、１．５バールゲージの圧力において、１５ｍｌの空気のリザーバと共に使用された。
投与量は、記述されたタイプであり、且つ、図４を参照して表３に示される寸法を有するフォイルブリスタに包含された。  すべての変数が、好ましい範囲、最も好ましい範囲、及び好ましい値と共に、図３の図面と関連して考慮されるべきである表３に示されている。
【００９０】
まず、医薬品供給管２３を考慮すると、表１は、１．５０ｍｍの第１内径（図４の「ｄ」）を有する医薬品供給管２３、及び１．２２ｍｍの第２内径「ｄ」を有する他の医薬品供給管２３を使用して、ブリスタ１２から排出する結果を示す。  表１から、平均排出及び排出再現性の両方とも、１．５ｍｍの直径の供給管２３についてより１．２２ｍｍの直径の出口管について良好であることを認識することができる。  表３からわかるように、１．２２ｍｍは、医薬品供給管２３の内径について最も好ましい値であることが判明した。
【００９１】
【表１】
2014158978.tif 000003
【００９２】
ここで表２を参照すると、これは、医薬品供給管２３がブリスタ１２の中に突出する距離（図４の「ｂ」）が変化するとき、ブリスタ１２からの排出に対する影響を示す。  第１試験では、医薬品供給管２３は、ブリスタ１２の中に２．１ｍｍだけ突出するように配置され、第２試験では、医薬品供給管２３は、２．４ｍｍの距離だけブリスタ１２の中に突出することが可能とされる。  結果は、医薬品供給管２３がブリスタ１２の中により少なく突出する場合、ブリスタ１２からの排出が改善されることを示す。  表３からわかるように、１．６ｍｍが、医薬品供給管２３がブリスタ１２の中に貫入する深度について最も好ましい値であることが判明した。  しかし、１．５から１．９ｍｍの範囲が主に好ましいが、１．５から２．７ｍｍの範囲の貫入深度が満足できる結果をもたらすことが判明した。
【００９３】
【表２】
2014158978.tif 000004
【００９４】
図６から９において言及される排出は、以下のように測定された。  ナトリウムクロモグリケートが、５数字天秤を使用して空のフォイルブリスタ内に入れられて計量され、全重量が記録された。  次いで、ブリスタは、１．５バールの圧力において１０ｍｌの空気のリザーバを送達するアスピレアデバイスにおいて試験された（特許文献１において記述されている）。  次いで、ブリスタは、再計量され、新しい重量が記録された（排出重量として）。  飛沫同伴デバイスの排出効率は、下式を使用して計算された。
【００９５】
【数１】
2014158978.tif 000005
【００９６】
上記で記述されたように、表３は、具体的には２次穿孔要素２６の寸法及び形状に関して、ブリスタ１２からの医薬品の排出に影響を与えるすべての追加のファクタを列挙する。
【００９７】
【表３】
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【００９８】
２次穿孔部材２５の好ましい寸法は、８ｍｍの直径及び２．８ｍｍの深さを有する円形ブリスタ１２からの排出について選択された。  このサイズのブリスタ１２は、最高で５ｍｇの投与量の通常の吸入可能薬物を搬送するのに十分であり、大容積生成において医薬品をブリスタ１２内に直接装填することを容易にするために、ブリスタ１２においてヘッドスペースを提供する。  ２次穿孔部材２５の上の好ましい数の２次穿孔要素２６は、８である。  ブリスタ１２の周囲において一様な空気流を創出するために、多数の穿孔を内部において提供することが望ましい。  しかし、ブリスタ１２を通る空気の自由な流れを可能にするために、フォイルリッド１２ｂの十分な領域を開放することも必要である。
多くの穿孔が所与のサイズのブリスタ１２にある場合、穴は、より小さくなければならず、または、穴は、穴間のフォイル１２ｂが穿孔中に破られる確率が高くなるように、互いに接近して穿孔されなければならない。  ８つの２次穿孔要素２６は、ブリスタ１２の周上内に容易に収容することができ、一方、各２次穿孔要素２６が、ブリスタ１２の中へ流れる十分な領域を開放することを依然として可能にする。  より大きなブリスタ１２により、より多くの穿孔要素２６を有する２次穿孔部材２５が使用されることが可能になる可能性があり、より小さいブリスタ１２をより少なくすることが可能になる。
【００９９】
ブリスタ１２からの粉末の一様な排出を容易にするために、医薬品出口管２３は、平坦端部を有することが理想的である（すなわち、α＝９０度）。  しかし、管２３は、また、ブリスタ１２のリッド１２ｂの中へ制御された切断を穿孔して、粉末が出て行くのが阻害されないように、フラップを完全に開放しなければならない。  角度αが９０度に近い場合、より大きな力が、フォイルリッド１２ｂを穿孔するために必要であり、医薬品供給管２３は、制御されない方式でリッド１２ｂを穿孔する。  ６０度の角度が、穿孔力を不当に増大させずに、制御され、且つ、反復可能な切断をフォイル１２ｂにおいて創出する。  角度βは、リッド１２ｂが穿孔されるとき、穿孔領域が気流に対しどの程度開放されるかに影響を与える。  図４に示されるように、完全に穿孔されるとき、４５度に近い角度が、最も大きい開放領域を得るために望ましい。  １次穿孔要素２４の底部から先端までの所与の長さＬについて、Ｌｃｏｓβｓｉｎβが最大であるとき、流れの最も大きい開領域が与えられる。  これは、β＝４５度のときに起きる。  好ましい実施形態では、穿孔プロセスが、デバイスごとの許容度のばらつきによる穿孔深さのばらつきについてより許容するようにするために、わずかにより小さい値（４０度）が選択された。
【０１００】
性能に対して最も著しい影響を有する寸法は、穿孔位置における２次穿孔部材２５及び出口管２３の深度である。  穿孔領域が過度に小さい場合、ブリスタの空気流抵抗は増大し、ブリスタからの粉末の排出は低減される。  ２次穿孔部材２５の好ましい範囲は、穿孔要素２６がブリスタのベース１２ａに接触せずに、またはリッド１２ｂを経て隣接リングを穿孔せずに、ブリスタの上部の穿孔領域を可能な限り多く開放するように選択される。  出口管２３の好ましい範囲は、管２３が、リッド１２ｂにおいてフラップを完全に切断して、開放するが、ブリスタ１２のベース１２ａに過度に近くならないように選択される。  フラップを完全に開放するために、管２３は、内部において完全直径穴を穿孔しなければならない（すなわち、ＯＤを出口管２３の外径、αを図４に示されるものとして、＞ＯＤ／ｔａｎαのリッド１２ｂより下の深度まで穿孔する）。  管２３がブリスタ１２のベース１２ａに近い場合、ブリスタ１２から方向に管２３への粉末の流れは阻害され、粉末の排出は低減される。  出口管２３の１次穿孔要素２４の点は、０．２ｍｍであり、好ましくはブリスタ１２のベース１２ａから０．５ｍｍより大きくあるべきである。
【０１０１】
フォイルブリスタ１２からの効率的な排出をやはり促進する医薬品飛沫同伴デバイスの代替実施形態が、図５に示されている。  この構成では、２次穿孔部材２５は、中央医薬品供給管２３の回りに構成される複数の固体尖頭穿孔ピン３０によって置き換えられる。
使用時、医薬品飛沫同伴デバイス１６は、リッド１２ｂを穿孔し、次いで、ブリスタ１２は、図の「Ｃ」によって示される小さい距離だけ収縮される。  ブリスタ１２の収縮により、ピン３０は、環状導管２１を通って下に流れる空気流によってブリスタ１２の内部にアクセスすることを可能にするように、ピンが創出したアパーチャから外れる。  実際には、収縮機構は、リッド１２ｂが穿孔された後、ブリスタ１２を短い距離だけ引き出させる、ブリスタ１２に関連付けられたカム構成を備えることが理想的である。  このようにして、いくつかの周上入口穴３１が、中央穿孔要素２４によって形成される中央穴と共に、ブリスタ１２のリッド１２ｂにおいて形成される。
【０１０２】
表４は、第２実施形態の性能と第１実施形態の性能とを比較する表である。  これらの試験では、第１実施形態は、ブリスタからの改善された排出、改善された送達投与量、及び改善された全投与量の微細粒子端数を提供する。  更に、第１実施形態は好ましいが、その理由は、収縮機構が必要とされず、デバイスの製造及び動作を簡単にするからである。  しかし、収縮可能ピンまたは収縮可能ブリスタを有する医薬品飛沫同伴デバイスの性能も、既知の構成に対する改善である。
【０１０３】
【表４】
2014158978.tif 000007
【０１０４】
ブリスタ１２内外への空気入口のパターン及び構成を変更することに加えて、医薬品飛沫同伴は、ブリスタ１２内の渦巻き空気流の創出を促進するように、２次穿孔部材２５の形状を変化させることによって、著しく改善することができることも判明した。  それにより、ブリスタ１２からの薬物の排出は、その内表面が気体流によって完全に洗い流されることを保証することによって、改善される。
【０１０５】
ここで、２次穿孔部材３５の他の実施形態の上面図及び２つの側面図を示す図６Ａ、６Ｂ、及び６Ｃの図面を参照する。  部材３５は、図２に実施形態の中央供給管２３の上に取り付けられた２次穿孔部材２５の場所を占める。  図からわかるように、２次穿孔部材３５は、ここでは、中央アパーチャ３７から反対方向に延びる複数のアームまたは歯３６を有するリングを備え（４つが、図６の実施形態では示されている）、それにより、中央供給管２３がアパーチャ３７を通って延びるように、２次穿孔部材３５が中央供給管２３の上に取り付けられるとき、アームまたは歯３６は、中央供給管２３の軸に対してほぼ直角に延びる。  アパーチャ３７から遠い各アーム３６の端部の側では、弓形の外周３８を有するフラップが形成される。  各フラップは、フォイルリッド１２ｂを穿孔するために使用されるベーン表面３９を形成するように、アーム３６の面から下方に傾斜される。
ベーン表面３９は、また、圧縮気体の装填量が環状導管２１を経て下方に進行し、環状導管２１からプレナム室２２を経て、ベーン３９によって創出される内部の開口を介してブリスタ１２に流れ込む際に、圧縮気体の装填量に渦巻き運動を誘起するようにも作用し、それにより、空気は、中央供給管２３の軸のほぼ回りにおいて、ブリスタ１２の周囲を循環する。
【０１０６】
図６Ｂは、ブリスタ１２内においてほぼ完全に受けられるベーンを有する２次穿孔要素３５を示すが、ある割合のベーン表面３９が、ブリスタ１２より上及びその外部に依然としてあることが可能であり、それにより、気流が、ベーン３９によってブリスタ１２において形成されるアパーチャを経てブリスタ１２に流れ込む前に、プレナム室２２内において空気流に対し渦巻き運動を誘起することが理解されるであろう。
【０１０７】
図７Ａ及び７Ｂに示されるように、上述された実施形態の修正された好ましいバージョンでは、矢印「Ｂ」によって示される渦巻き運動が、環状気流導管２１を介してではなく、接線気体入口４０を介して、圧縮気体の一部またはすべての装填量をプレナム室２２の中に導入することによって、ブリスタ１２及び２次穿孔部材３５より上のプレナム室２２において生成されることが可能である。  この場合、ベーン３９は、空気がブリスタに入る際に、プレナム室において生成される渦巻き空気流を維持するように作用する。  ベーンがない場合、空気がブリスタに入る際に、大部分の渦巻き効果が失われ、従って、ベーン及び接線流れ入口４０の組み合わせは、流れがブリスタ１２に入る際に、流れの「直線化」を防止する。
【０１０８】
図６Ｃ及び７Ｂに関する好ましい寸法及び角度が、表５に示されている。  スターまたは２次穿孔部材のサイズは、ブリスタのサイズに関係する。  好ましい実施形態では、ブリスタの直径は８ｍｍであり、深度は２．８ｍｍである。  異なるサイズのブリスタが使用される場合、穿孔スターは、対応してスケーリングされる。  ２次穿孔要素のベーンは、２つの機能を有する：空気流を可能にするように十分に大きい穿孔を開放し、空気がブリスタに入る際に、空気における渦を促進する、または少なくとも低減しない。  従って、そのサイズは、ブリスタによって実際に収容することができることように大きく選択される。  ベーンのプロファイルは、ブリスタボールの湾曲プロファイルに整合するように選択されるが、穿孔位置にあるとき、ブリスタの側面に接触しない。  ベーンの角度は、ベーンの所与のサイズについて最大に可能な流れ面積を開放するように、フォイルに対して４５°に近くなるように選択される。  好ましい実施形態では、４つのベーンが使用された。  理想的な場合では、多数のベーンにより、渦巻き流が、ブリスタの周上のすべての点において一様にブリスタに入ることが可能になる。  しかし、多くの点における穿孔により、フォイルが、制御されず、従って望ましくない方式で破れることがある。  ４つのベーンが、制御された穿孔を提供し、十分な空気流がブリスタに入るのを可能にする。
より大きいブリスタが、より多くのベーンを可能にし、小さいブリスタが、より少ないベーンを収容する。  プレナム室２２の寸法は、内部の投与量に伝達される強く渦巻く空気流をブリスタの上に創出するように選択される。  入口は、ブリスタの下流の渦ノズルの抵抗と比較して、空気流に対して最小の抵抗を提示するようにサイズ決めされる。  医薬品供給管２３の内径（ｄ）、医薬品出口管２３のブリスタ内への穿孔深度（ｂ）、軸に対する出口管２３の面の角度（α）、ブリスタの直径（Ｃ）、及びブリスタの深度（ｅ）などの残りの寸法は、表３に示されている寸法と同じである。
【０１０９】
【表５】
2014158978.tif 000008
【０１１０】
すでに記述されたように、渦巻き空気流をブリスタ１２内に導入することにより、空気流において飛沫同伴されて、ブリスタ１２から医薬品供給管２３を経てエアロゾル化ノズル２に排出される薬物の量が増大し、従って、送達投与量及び送達投与量の微細粒子端数は改善される。
【０１１１】
以上に加えて、吸入器が使用者によって適切な配向において使用されることを保証することは、常に可能ではない。  従って、例えば吸入器が逆さまに使用されるとき、性能が悪影響を受けないことが重要である。  渦をブリスタの粉末に導入する枢要な利点は、排出が、吸入器の配向によってより影響を受けないことである。
【０１１２】
以下の表６は、ブリスタの穿孔中に吸入器デバイスが逆さまに保持される場合の試験結果を示す。  フォイルブリスタは、３ｍｇのナトリウムクロモグリケートで充填され、次いで、１５ｍｌのリザーバ容積及び１．５バールのリザーバゲージ圧力の装置で試験された。  放出投与量は、医薬品の量を評価するために、ＤＵＳＡ装置及び湿潤化学検定を使用して測定された。  ５つの連続ショットが、このようにして評価され、平均値及びＲＳＤ（＝標準偏差／平均）が計算された。
【０１１３】
図２及び４の標準的なプレナム及び２次穿孔要素では、放出投与量は、ブリスタが逆さまに穿孔されるとき、９パーセンテージポイントだけ減少する。  ５ショットにわたる投与量ごとのばらつきも、逆さまに穿孔されるとき著しく悪化し、ＲＳＤは、２％から１０％に増大する。  図６及び７のプレナム室２２及び２次穿孔要素への接線方向空気流入口では、平均放出投与量は改善され、ブリスタを逆さまに穿孔するときの性能の変化は、３パーセンテージポイントに減少する。  ５ショットにわたる投与量ごとのばらつきは、ブリスタが逆さまに穿孔されるか、または適切な配向にあるかに関係なく、同じであることが重要である。  これは、標準的な構成と比較して、重要な利点であるが、その理由は、渦巻き構成が、使用の配向に関係なく、より一貫した投与を達成することができるからである。
【０１１４】
【表６】
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【０１１５】
表７は、図２の実施形態が図１１において使用される２次穿孔部材と共に試験されるとき、及び、図１１の実施形態が図３の２次穿孔要素共に使用されるときに得られる結果を示す。  これは、プレナム室２２への接線方向空気流入口が、図１１の２次穿孔要素と組み合わされるとき、最適な性能が得られることを示す。
【０１１６】
【表７】
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【０１１７】
渦ノズルエアロゾル化システムでは、ノズルを通過する粉末の最大装填量（すなわち、秒当たりの粉末の質量）が閾値より小さく維持されることが望ましいも判明した。  この閾値より上では、ノズルは、過剰装填されることがあり、その効率は低減され、これは、送達投与量に対して悪影響を有する。  従って、ノズルの粉末密度が、ノズルの効率を維持するように十分低く維持されるように、粉末の導入をある時間期間にわたってノズルに拡散させることが望ましい。
【０１１８】
ブリスタにおいて渦巻きを生成する他の利点は、粉末が空気流において飛沫同伴される時間が長くなり、従って、エアロゾル化ノズルに入るより一様な粉末の流れを達成するように作用することである。
【０１１９】
投与量貯蔵パック
従来のブリスタ１２からの医薬品の排出を改善するデバイスを提供することに加えて、本発明者は、特に乾燥粉末吸入器と共に使用される医薬品投与量を貯蔵する新しいタイプの薬物パックも開発した。  吸入器は、加圧気体源からエアロゾル化ノズルへの気体の流れに対する制約を最小限に抑え、並びに、医薬品を飛沫同伴して、パックからほぼすべての医薬品を排出するように、空気入口とパッケージへの出口との間において渦巻き空気流を生成するように設計される。
【０１２０】
本発明による薬物パックの２つの好ましい実施形態が、図８Ａ及び８Ｂに示されている。  図１０は、これらの室設計のそれぞれを使用して排出された医薬品（３ｍｇナトリウムクロモグリケート−飛沫同伴デバイスは、３Ｌ／ｍにおいて試験された図８Ｂの実施形態とは別に、２Ｌ／ｍの流量を３秒間送達するようにセットアップされた空気流制御装置に添付された）のパーセンテージを示す表であり、結果は、図８Ｃから８Ｇの断面図に示されるいくつかの他のパッケージ、並びに比較のために従来のゼラチンカプセルを使用して得られた。
【０１２１】
図からわかるように、本発明者は、投与量が、対面端壁並びに接線方向入口４６及び出口４７を有する円筒渦巻き室４５に包含され、入口４６及び出口４７が、透視図及び２つの断面図をそれぞれ示す図８Ａ及び１３ＡＡの実施形態において示されるように、渦巻き室４５の対向端部に位置するとき、乾燥粉末の非常に効率的な飛沫同伴が得られることを発見した。  室の直径は４ｍｍ、その長さは７ｍｍであることが好ましい。
【０１２２】
図８Ｂの透視図に示されるように、投与量が、室の縦軸と同軸である接線方向入口４９及び出口５０を備える円筒渦巻き室４８に包含されるとき、わずかに効率が劣る飛沫同伴が得られる。
【０１２３】
上述された薬物パックの１つが使用されるとき、渦巻き室４７、５０の出口は、エアロゾル化ノズルに接続され、渦巻き室入口４６、４９は、バルブに接続され、バルブは、加圧気体源に接続される。  使用時、例えば使用者の吸入に応答して、バルブが開かれるとき、ある装填量の加圧気体が、室４５、４８に流れ込み、室４５、４８の形状に従って、入口４６、４９から出口４７、５０まで渦巻き流を創出し、これは、乾燥粉末投与量の非常に大きい割合を洗い流して、出口４７、５０を経てエアロゾル化ノズルに送達する。
【０１２４】
本発明による薬物パックの他の実施形態が、図９の断面図に示されている。  図からわかるように、パック５１は、開端部を有する短い管の形態のプラスチック成型ハウジング５２を備える。  穿孔可能フォイルラミネート５３ａ、５３ｂが、各開端部を封止する。
パック５１が使用されるとき、フォイル５３ａは、空気流入口管５４がパック５１の中に貫入することが可能であるように穿孔され、フォイル５３ｂは、エアロゾル化ノズル５５ａと連絡する医薬品出口管５５がパックの中に貫入することが可能であるように穿孔される。  フォイル５３ａ、５３ｂは、内部に包含されている投与量が空気流において飛沫同伴されるように、空気が、出口に到達する前に、パックの全体をほぼ通って進行しなければならないように穿孔される。  このタイプのパックは、それぞれが異なる設計を有するいくつかの吸入器と共に使用されることが可能であるが、その理由は、従来のブリスタパックと同様に、両側において、または一方の側のみにおいて、パックを穿孔することができるからである。
【０１２５】
以前に記述されたように、デバイス内における医薬品のあらゆる付着が、デバイスが連続使用される際の送達投与量のばらつき、並びに全投与量の微細粒子端数に対して、著しい影響を有することがある。  従って、空気流において飛沫同伴されている医薬品が接触することがあるデバイスの構成要素を最小限に抑えることが望ましい。  このために、本発明は、医薬品貯蔵室、エアロゾル化ノズル、及びノズルとブリスタとの間の医薬品供給管が、デバイスの使用後に廃棄される単一使用統合モジュールにおいて共に形成される薬物パックをも提供する。  図１１Ａから１１Ｇは、本発明による１つまたは複数のエアロゾル化ノズルを組み込む医薬品パッケージの様々な実施形態を示す。  パック６０の好ましい実施形態が、図１１Ａに示されている。  エアロゾル化ノズル６１及び投与量貯蔵ブリスタ６２が、両方とも、穿孔可能リッドフォイル６５で覆われた冷間形成フォイルベース６４から形成される。  リッド６５は、好ましくは熱封止によってベース６４に封止される。  投与量貯蔵室６２は、リッドフォイル６５を穿孔する結果として、空気が内部に形成された入口６６を介して入る際に空気の渦巻き流を促進するように、半円筒として成形されることが可能である。  他の室６１は、接線方向入口６７、及びやはりリッド６５を穿孔することによって形成される軸方向出口６８を有するノズルまたは渦室として構成されることが可能である。  ある装填量の加圧気体が入口６６を介して医薬品貯蔵室６２の中に進行するとき、室６２に包含されている投与量は、空気流において飛沫同伴される。  飛沫同伴された投与量は、医薬品貯蔵室６２と、投与量が、せん断力、乱流、及び衝撃の行為によってエアロゾル化されるノズル６１との間の中間導管６９を介してノズル６１に流れ込む。  エアロゾル化された投与量は、出口ポート６８を介してノズル６１を出る。  ノズル６１の直径は８ｍｍであり、その深度は１．０から２．８ｍｍの範囲にあることが好ましい。
【０１２６】
図１１Ａの好ましい実施形態の修正バージョンが、図１１Ｂに示されている。  この構成では、投与量貯蔵室６６は、形状が円筒であり、入口６６が吸入器によって穿孔される追加の入口空洞からの接線方向入口７０を有する。
【０１２７】
他の実施形態が、図１１Ｃに示されている。  冷間形成を使用してフォイルから投与量貯蔵室６２及びエアロゾル化ノズル６１を形成する代わりに、投与量貯蔵室６２及びノズル６１は、図１１Ａ及び１１Ｂの実施形態と同様に、リッド６５が上に封止されるプラスチックモジュール７２から形成される。  ノズル６１及び投与量貯蔵室６２を成形する利点は、投与量貯蔵室６２及びノズル６１が完全にフォイルから形成されるときに達成されるより優れた精度及び画定が室６１、６２の幾何形状において達成されることが可能になることである。
【０１２８】
図１１Ｄは、図１１Ｃの組み合わされた投与量貯蔵室６２及びノズル６１の修正バージョンを示す。  リッドフォイル６５のノズル６１から出口６８を形成する代わりに、出口７３が、成型プラスチック構成要素において形成され、この成型プラスチック構成要素は、使用前に、フォイルフラップ７４で封止されることが可能であり、出口７３を開くために剥がされる。  これにより、出口７３の幾何形状において達成可能な画定が改善される。
【０１２９】
他の実施形態が、図１１Ｅに示されている。  このバージョンでは、医薬品貯蔵室６２とノズル６１との間に中間導管６９は存在しない。  代わりに、これは、入口６６に加えて、医薬品貯蔵室６２を覆うフォイルにおいて、医薬品の出口７５を穿孔する。  吸入器は、また、内部に飛沫同伴されている医薬品と共に圧縮気体の入口を形成するために、ノズル６１を覆うリッド６５において開口を穿孔しなければならない。  出口７３は、図１１Ｄに関して記述されたように、プラスチック成型で形成されることが可能である。  この構成の利点は、粉末が、投与量貯蔵室６２に包含され、パックが使用されるときにリッド６５が穿孔されるまで、渦室６１の中に移動することができないことである。
【０１３０】
他の構成が、図１１Ｆ及び１１Ｇに示されている。  図１１Ｆの実施形態では、単一エアロゾル化ノズル６１を供給する複数の医薬品貯蔵室６２が示されている。  この実施形態は、単一使用ノズルを使用する実施形態ほど効率的ではないが、その理由は、例えば、第１投与量貯蔵室６２ａの排出中に、医薬品の付着が起きる可能性があり、これは、第２及び／または第３投与量貯蔵室６２ｂ、６２ｃが同じノズル６１と共に使用されるとき、送達投与量に影響を与えるからであることが理解されるであろう。  図１１Ｇは、単一アセンブリにおける複数の投与量貯蔵６２ａ、６２ｂ、６２ｃ及びノズル６１ａ、６１ｂ、６１ｃの対を示す。  投与量貯蔵室及び渦室は、穿孔可能リッドフォイルで覆われた冷間形成フォイルから形成されることが好ましい。
【０１３１】
本出願のこの部分において記述される実施形態は、活性、すなわち粉末化された、乾燥粉末分散吸入器に主に関するが、概念は、分散エネルギーがデバイスの使用者によって提供される受動乾燥粉末吸入器にも同様に適用される。  当業者なら理解するように、飛沫同伴ブリスタまたは室及びエアロゾル化ノズルを通る空気経路の寸法は、受動吸入のために十分に小さい圧力降下を提供するために、拡大される必要がある。  例えば、これは、デバイスのサイズを対応してスケールアップすることによって達成することができる。
【０１３２】
バルブの改良
上記で簡潔に議論されたように、治療活性剤を含む乾燥粉末が、デバイス内における付着が最小限であるように、それが貯蔵されているパックから、並びに送達デバイスから完全に排出されることを保証することが必要である。  これを達成する他の方式について、以下で記述する。
【０１３３】
投与量の飛沫同伴の効率を向上させるために、装填量が非常に短時間にわたってブリスタに入るように、圧縮気体の装填量を放出するバルブが迅速に開かれ、また、投与量のすべてまたはほぼすべてが空気流において飛沫同伴されるように、投与量が気体から十分な流体エネルギーを受け取ることが重要である。  バルブが緩慢に開かれる場合、投与量は、長期にわたってより少ないエネルギーを有する気体の装填量を受け取り、従って、投与量のいくらかは、空気流において飛沫同伴されない可能性があり、その結果、デバイスの効率は低下する。
【０１３４】
以上から、迅速に開かれ、且つ、開かれた後、流れに対して最小限の抵抗を提示するバルブが必要であることが理解されるであろう。  バルブが開かれる速度は、バルブが完全に閉じられている時間と、バルブが完全に開かれている時間との間の最短時間によって確定されることが可能である。  更に、バルブを動作するために必要な力が、構成要素に対する歪みを低減し、且つ、動作の容易さを促進するように、可能な限り小さいことも望ましい。
【０１３５】
圧力に対抗してバルブを閉じて維持するために必要な努力は、封止力を呼ばれる。  封止力は、圧力Ｆｐ及び設置力Ｆｓの２つの成分を備える。  圧力は、室内の圧力によって生成される力であり、Ｐをバルブに作用する圧力、Ａを圧力が作用する面積として、式Ｆｐ＝ＰＡによって与えられる。  バルブの構成に応じて、圧力は、バルブを開位置または閉位置に向かって偏向させるように作用することが可能である。  設置力Ｆｓは、バルブのコンプライアント部分（封止）とバルブシートとの間の密接接触の連続ループを創出するために必要な力である。
【０１３６】
不動機構によって封止され、且つ、バルブに作用する圧力がバルブを開位置に変更させるように構成されるバルブを有する吸入器が、特許文献５から既知である。  バルブは、圧縮気体がバルブを開位置に偏向させ、従って開放を補助するので、迅速に開かれるが、閉鎖機構が、封止を補助するためにこの圧力を使用するのではなく、室において生成される圧力に対抗しなければならないので、バルブは、漏れる可能性がある。  従って、実際には、封止を保証する大きな閉鎖力が必要である。  このタイプのバルブに関する他の欠点は、室を再加圧する前に、バルブをリセットしなければならないことである。
【０１３７】
バルブを封止するために克服されなければならない圧力を低減するために、バルブ出口オリフィスの面積は、最小限とされる。  しかし、これにより、バルブを通る流速が大幅に低減され、それにより、バルブは迅速に開かれるが、室が空になる速度は、バルブ出口オリフィスのサイズが小さいことによって制限されるという更なる欠点が導入される。
【０１３８】
代替バルブ構成では、室の圧力は、漏れる危険性を低減するために、バルブを閉鎖位置に偏向させる。  この手法の利点は、バルブを閉じて維持するために必要な力が設置力のみであることであり、この力は、圧力によって提供されることが可能である。  しかし、バルブを開くために、バルブに作用する圧力は克服されなければならず、これは、特にバルブが迅速に開かれる場合、圧力よりはるかに大きい作動力を必要とする。
【０１３９】
以上から、上述されたタイプのバルブのそれぞれは、望ましくない妥協を具体化することが理解されるであろう。  第１タイプのバルブ構成では、バルブは迅速に開かれるが、バルブを閉じて維持するために大きな力を必要とし、また、例えば手動リセットによって、リセットされることが必要である。  第２の場合、バルブは、小さい閉鎖力を有し、潜在的に自己リセットとすることができるが、大きな開放力が迅速な開放のために必要である。
【０１４０】
本発明は、上記で記述されたタイプのバルブのいずれかを有する吸入器に関連する欠点を克服する、または大きく軽減するバルブを有する乾燥粉末吸入器を提供することを追求する。
【０１４１】
本発明の一実施形態によれば、加圧気体が、医薬品飛沫同伴デバイスに配置される薬物の投与量を通って流れ、前記投与量を気体において飛沫同伴するように、使用者によって作動可能な医薬品飛沫デバイス及びバルブを含めて、使用者によって吸入されるある投与量の薬物を送達する乾燥粉末吸入器が提供され、バルブは、第１モードにおいて、加圧気体がバルブ部材を開状態に偏向させて、気体がバルブを流れることが可能になり、第２モードにおいて、加圧気体がバルブ部材を閉状態に偏向させて、気体がバルブを通って流れるのを防止するように構成されるバルブ部材を備える。  加圧気体に言及されているが、これは、気体の他に圧縮空気を含むことを理解されたい。
【０１４２】
バルブは、バルブ部材が閉状態にあるとき、加圧気体がバルブ部材の両側に作用するように構成されることが好ましい。  バルブ部材の各側に作用する気体の圧力は同じとすることが可能であるが、加圧気体が作用するバルブ部材の一方の側の断面積を、加圧気体が作用するバルブ部材の他方の側より大きくすることが可能である。  これは、同じ所与の圧力について、バルブのより大きい断面積に作用する力がより大きいことを意味する。
バルブ部材の一方の側で生成される力がより大きいので、バルブ部材は、閉状態に維持される。
【０１４３】
好ましい実施形態では、バルブは、バルブ部材の一方の側に作用する気体の圧力が、バルブ部材の他方の側に作用する圧力に対して変化することに応答して、バルブ部材が、閉状態から開状態に移動するように構成される。
【０１４４】
吸入器は、加圧気体のリザーバ、及びリザーバから医薬品飛沫同伴デバイスを通る加圧気体の通路のバルブオリフィスを備える。  閉状態にあるとき、バルブ部材の第１側が、バルブオリフィスと封止を形成し、それにより、前記リザーバの加圧気体は、バルブオリフィスの断面積によって画定されるバルブ部材の前記第１側の一部のみにわたって作用する。
【０１４５】
バルブオリフィスは、リザーバと連絡して管のマウスにおいて配置され、管は、バルブ部材が閉状態にあるとき、バルブ部材と封止を形成するために、バルブ部材の前記第１側と共動するバルブシートを端部において含むことが好都合である。
【０１４６】
バルブは、バルブ部材の第１側とバルブシートとの間の封止が破壊されるとき、リザーバにおける気体の圧力がバルブ部材の第１側のほぼ全表面にわたって作用し、それによりバルブ部材を開状態に偏向させるように構成されることが好ましい。  バルブの一方の側に作用する圧力が解放される際に、バルブの他の側に作用するリザーバの気体の圧力が、バルブ部材がバルブシートから離昇するのに十分である閾値に到達する。  これが起きるとき、バルブ部材の下面全体が、リザーバの気体の圧力に暴露されて、リザーバを迅速に開放させる。
【０１４７】
一実施形態では、吸入器は、リザーバにおける気体の圧力がバルブを経て解放されるとき、バルブ部材を閉状態に偏向させる偏向手段を含む。  これは、バルブ部材を閉状態に自動的にリセットし、リザーバを加圧する前にバルブ部材の他の側を加圧するあらゆる必要性を排除する。
【０１４８】
偏向手段は、ばねを備えることが好都合である可能性がある。
【０１４９】
好ましい実施形態では、バルブ部材を閉状態から開状態に移行させるために、バルブ部材を閉状態に偏向させる圧力を解放する手段が提供される。
【０１５０】
バルブは、バルブ部材を閉状態に偏向させる圧力が生成される１次室を含み、バルブ部材を平常対に偏向させる圧力を解放する前記手段は、１次室において解放ポートを備えることが好ましい。
【０１５１】
バルブは、解放ポートを大気に対して開く手段を含むことが有利である。  解放ポートを開く手段は、呼吸作動されることが最も有利である。
【０１５２】
バルブが呼吸作動されるとき、使用者による吸入に応答して、１次室が大気に対して解放されるのを防止するために解放ポートが１次室と連絡していない第１閉位置から、１次室を大気に解放するために解放ポートが１次室と連絡している第２開位置に可動である２次バルブ部材を含むことが好ましい。
【０１５３】
２次バルブ部材は、２次バルブ部材が閉位置にあるとき、１次室の圧力が、大気圧が作用するバルブ部材の他の側の断面積より小さい断面積の２次バルブ部材の第１側に作用するように構成されることが好ましい。
【０１５４】
バルブ部材及び２次バルブ部材は、固定可能ダイアフラムとすることが可能であることが好都合である。
【０１５５】
吸入器は、加圧気体または空気でリザーバを装填する手段も含むことが好ましい。  前記手段は、１次室を装填するように動作可能でもあることが最も好ましい。
【０１５６】
導管が、加圧気体でリザーバを装填する最中に、１次室の装填を容易にするために、リザーバを１次室と連絡させることが可能である。
【０１５７】
ここで、本発明の実施形態について、例としてのみ、添付の図面の図１３から２０を参照して記述する。
【０１５８】
使用者によって吸入される粉末薬物をエアロゾル化する従来の気体粉末化乾燥粉末吸入器の概略図が、図１２に示されている。  吸入器１は、薬物Ｍのエアロゾルを生成するための出口ポート３及び入口ポート４を有する渦室またはノズル２を備える。  ノズル２は、使用者が通してエアロゾル化薬物Ｍを吸入するマウスピース５の内部に配置される。
【０１５９】
投与量は、ポンプシリンダ８において受けられるプランジャ７を含むピストンポンプ６として図１２に示されるポンプによって生成される空気流において、ノズル２に供給される。  空気流経路９が、ポンプシリンダ８から、単一投与量の薬物（通常０．５と５ｍｇとの間）を包含するフォイルブリスタ１２を支持するために、ハウジング１１を備える医薬品飛沫同伴デバイス１０まで延びる。  ブリスタ１２は、穿孔を容易にするために選択されたハードロールフォイルラミネートリッド１２ｂで封止された冷間形成フォイルブリスタベース１２ａを有する。  医薬品供給管１３が、ノズル２の入口ポート４からハウジング１１の中に延び、そこで、穿孔要素１４において終端する。  吸入器１が使用されるとき、ポンプ６は、内部に包含されている空気を圧縮するために、プランジャ７をポンプシリンダ８の中にスライドさせることによって（図１２の矢印「Ａ」の方向において）、ある装填量の圧縮空気で充填される。  その後、ハウジング１１及び医薬品供給管１３は互いに関して移動し、それにより、穿孔要素１４がフォイルラミネート層１２ａを破壊して、ブリスタ１２に貫入し、その結果、使用者がマウスピース５を経て吸入するとき、呼吸作動されることが可能であるバルブ１５が、圧縮気体の装填量をシリンダ８から放出し、圧縮気体は、空気流経路９を下方にブリスタ１２の中に流れ、医薬品供給管１３を通って上方に流れる。  空気がブリスタを通過する際に、内部に含まれている投与量は、空気流によって飛沫同伴され、医薬品供給管１３を上昇し、入口ポート４を経てノズル２の中に搬送される。
【０１６０】
薬物及び空気の回転渦が、入口ポート４と出口ポート３との間のノズル２において創出される。  薬物がノズル２を通過する際に、薬物は、隣接する境界層に存在する大きい乱流せん断力によって、並びに渦室における高レベルの乱流によって、及び凝集物と他の凝集物との間、また凝集物とノズル２の壁との間の衝突により、エアロゾル化される。  薬物及び空気のエアロゾル化された投与量は、出口ポート３を介してノズル２を出て、マウスピース５を経て使用者によって吸入される。
【０１６１】
図１３から１６は、本発明の原理により動作するバルブ高度に簡略化された３つの図であり、説明し、及び本発明の理解を容易にするために、まずそれらを参照する。
【０１６２】
ここで図１３を参照すると、圧縮気体または空気の源を含むリザーバ２１を備えるアセンブリ２０が示されている。  リザーバ２０は、ピストンポンプ、チェックバルブを介してアキュムレータを装填する複数行為ポンプ、圧縮気体のキャニスタまたはＨＦＡなどの噴射剤のキャニスタを含む様々な手段を使用して装填されることが可能である。  リザーバ２１は、シート２４において終端する管２３によって画定される圧縮気体出口オリフィス２２を有し、それを通って、気体が、リザーバ２０からサーボ室２５を介して、出口オリフィス２６を通ってアセンブリ２０を出て、医薬品飛沫同伴デバイス（図示せず）を介して医薬品エアロゾル化手段に進むことが可能である。  バルブ部材２７が、圧縮気体がリザーバ２１からサーボ室２５に流れ込むのを選択的に可能にする、または防止するように、出口オリフィス２１に関連付けられる。
【０１６３】
バルブ部材２７は、管２２の端部を横断して延びる柔軟ダイアフラム２８を備える。  ダイアフラムの中央領域２９が、バルブが閉じているとき、シート２４と封止と作成するように、シート２４と接触する。  ダイアフラム２８の下面の比較的小さい中央領域２９のみが、リザーバ２０における圧縮気体源によりダイアフラム２８に作用する圧力の影響に暴露されることが理解されるであろう。  この領域のサイズは、管２３の内部断面積に依存する。
【０１６４】
ダイアフラム２８は、ここで記述される理由のために、ダイアフラム２８の上に空間または１次室３１を画定するように、ハウジング３０の内部に配置され、ハウジング３０の壁の間において延びる。
【０１６５】
リザーバ２１が圧力Ｐｒｅｓに加圧されるとき、圧力が、ダイアフラム２８の中央領域２９にわたって作用し、これにより、ダイアフラム２８がシート２４から離昇する傾向があり、従って、気体がリザーバ２１から逃げることが可能になることが理解されるであろう。  ダイアフラム２８の中央領域２９に対するこの圧力を打ち消すために、ダイアフラム２８の反対側に対して作用する圧力が、シート２４に接して中央領域２９を保持し、従ってバルブを閉じて維持するのに十分であるように、１次室３１も、圧力Ｐｐに加圧される。  バルブを閉じて維持するために十分である、１次室３１において圧力Ｐｐによって生成されなければならない封止力は、シート２４に対するダイアフラム２８の設置力Ｆｓと、ダイアフラム２８の中央領域２９にわたってダイアフラム２８に作用する圧力Ｐｒｅｓによる圧力Ｆｐとの和である。  通常、１次室３１は、リザーバ２１と同じ圧力に加圧されるだけでよい、すなわち、バルブを閉じて維持するためにＰｐ＝Ｐｒｅｓである。
これは、圧力Ｐｐが、圧力Ｐｒｅｓよりはるかに大きいダイアフラム２８の表面領域に作用するからである。
【０１６６】
管２３の直径は、ダイアフラム２８が開放された後、流れを阻害しないように十分大きくすることが可能である。  管２３の断面積は、ダイアフラムに作用する正味の力が、中央領域２９がバルブシート２４に対して封止する、すなわち正味の力＞設置力Ｆｓであることを保証するのに十分であるように、ダイアフラム２８の全段面積より小さいことが必要であることによってのみ限定される。
【０１６７】
バルブを開くために、封止がダイアフラム２６の中央領域２９とシート２４との間において破壊されるように、ダイアフラム２８を離昇させることが必要である。  これを実施するために、ダイアフラム２８は、機械デバイス（図示せず）を使用して離昇させることができる。  ダイアフラム２８が脱設置された後、圧力Ｐｒｅｓは、この段階で、中央領域２９だけでなく、ダイアフラム２８の下面全体にわたって作用することが理解されるであろう。  その結果、バルブを閉じて維持するために必要な封止力と、ダイアフラム２８の上面にわたって作用する室３１の圧力による力とは等しくなる。  この段階でダイアフラム２８に作用する正味の力がゼロにあるので、バルブは迅速に開かれる。
【０１６８】
ダイアフラム２８がシート２４に接して位置する元の閉位置にダイアフラム２８を移動させることによってバルブをリセットするために、１次室３１は、ダイアフラム２８に対する正味の力が、ダイアフラム２８の中央領域２９とシート２４との間において必要な設置力を超えるように、リサーバ２０より前に加圧される。
【０１６９】
図１３を参照して記述されたアセンブリの第１修正バージョンが、図１４に示されている。  この構成では、１次室３１を前もって加圧することが不必要になるが、その理由は、ばね２９などの偏向手段が、ダイアフラム２８とハウジング３０との間に配置されて、ダイアフラム２８の中央領域２９をシート２４に接するように偏向させ、それにより、バルブを自己リセットするように作用するからである。
【０１７０】
図１３を参照して記述されるアセンブリの第２修正バージョンが、図１５に示されている。  この構成では、ダイアフラム２６は、ダイアフラム２８に作用する圧力による力Ｆｐが、ダイアフラム２８の中央領域２９をシート２４に接して保持するにはもはや十分ではない点において、室１３の圧力が崩壊することを可能にすることによって、バルブを開くようにシート２３から離昇される。  圧力は、室３１を大気に連絡するようにハウジング３０のポート３２を開くことによって、崩壊することが可能であることが好ましい。
この実施形態は、特に有利であるが、その理由は、リザーバの圧力Ｐｒｅｓが、ダイアフラム２８を強制的に開き、従って、リザーバ２１からの解放が特に迅速になるからである。
【０１７１】
ポート３２を開閉するために、機械デバイスを提供することができるが、図１３の修正バージョンは、図１６を参照してここで記述されるように、使用者の吸入に応答してポートが開かれるように適合することができる。  このために、アセンブリは、２次バルブ部材３３を備え、これは、第１ダイアフラム２８と同様の方式で第２ハウジング３５において取り付けられた呼吸作動ダイアフラム３４、ベーン、またはピストン（図示せず）とすることが可能である。  呼吸作動ダイアフラム３４は、中央領域３６を有し、中央領域３６は、１次室３１と連絡するアパーチャ４０から延びる管３８の端部に形成されるシート３７に接して封止し、呼吸作動ダイアフラム３４の中央領域３６の下面は、１次室３１から、大気に対して開いている１次室ダンプポート３９に空気が流れるのを遮断する。  ２次ダイアフラム３４の上面は、開口３８を介してマウスピース５と連絡する。
【０１７２】
使用者がマウスピース５を経て吸入するとき、呼吸作動ダイアフラム３４の中央領域３６は、開口３８を介して呼吸作動ダイアフラム３４の上面に伝達されるマウスピース５において創出されるより低い圧力のために、シート３７から離昇する。  呼吸作動ダイアフラム３４が脱設置されるとき、１次室３１は、アパーチャ４０、管３８、及び１次室ダンプポート３９を介して、大気に対して開かれる。  これが行われるとき、１次室３１の圧力は閾値に到達し、この閾値において、ダイアフラム２８は、迅速に離昇し、リザーバ２１からサーボ室２５及び出口オリフィス２６を経て、圧縮気体の装填量を放出し、空気流導管４１を介して、医薬品飛沫同伴デバイス及びエアロゾル化手段４３に薬物の装填量を送達する。  使用者が吸入するときに呼吸作動ダイアフラム３４がシート３７から離昇するとき、１次室の気体の圧力は、中央領域３６にわたってだけでなく、呼吸作動ダイアフラムの下面の断面領域全体にわたって作用することが理解されるであろう。  従って、１次室３１の空気の圧力は、呼吸作動ダイアフラム３４が開くのを補助する。
【０１７３】
ばね４４などの偏向手段が、呼吸作動ダイアフラム３４に対して作用し、それにより、１次室３１における気体の装填量が放出されるとき、呼吸作動ダイアフラム３４は、ばね４４によって閉位置に自動的に戻る。  この構成により、呼吸作動ダイアフラム３４は、使用者による別のリセット行為を必要とせずに、自己リセットされることが可能になる。
【０１７４】
バルブは、サーボタイプの行為を使用することが理解されるであろう。  ダイアフラム２８がある程度開かれるとき、リサーバ２１からの高圧空気が、ダイアフラム２８より下のサーボ室２５に充満し、次いで、サーボ室２５は、下流の医薬品飛沫同伴及びエアロゾル化手段４３を介して空になる。  下流飛沫同伴デバイス及びエアロゾル化手段４３の流れ抵抗が、管２２の流れ抵抗よりはるかに大きい場合、サーボ室２５の圧力は、迅速にリサーバの圧力２１とほぼ等しくなる。  この圧力は、ダイアフラム２８の下側に作用し、リザーバ２１が解放されている間、ダイアフラム２８を開いて維持する。
【０１７５】
本発明者によって、室ダンプポート３９の直径は、１次室３１の迅速な開放を容易にするように十分大きいことが必要であることが発見された。  １次室３１が過度に小さい場合、呼吸作動ダイアフラム３４は、「跳ね返る」または「はためく」ことができ、それにより、１次室３１は、複数ステージにおいて解放され、吸入器の効率を損なう。  室ダンプポート３９の断面積は、０．１５ｍｍ２より大きくあるべきであり、好ましくは０．１５ｍｍ２と０．７５ｍｍ２との間にあるべきである。  最も好ましい実施形態では、室ダンプポート３７の断面積は、０．４ｍｍ２である。  ダンプポート３９が０．１５ｍｍ２より小さい断面積を有する場合、遅延が、第２ダイアフラムの運動と、主要バルブダイアフラム２６の開口との間に導入される。  そのような遅延は、投与量が、使用者によって吸入中に後に送達される場合、望ましい遅延を導入するようにダンプポート３９を設計することができるが、望ましくない。
【０１７６】
室３１は、それを加圧することを可能にするように、それ自体の手段を備えることができるが、室３１を装填するためにも、リザーバ２１を装填する手段を使用することが特に望ましい。  これは、例えば、バルブの作動より前に閉じられるリザーバ２１と室３１とを連絡するポート（図示せず）を組み込むことによって達成することができる。
【０１７７】
リザーバ２１と室３１との間にポートが存在することにより、呼吸作動ダイアフラム３４とそのシート３７との間から漏れる場合に、バルブの時期尚早のフィアリングも防止され、漏れは、例えば、呼吸作動ダイアフラム３４とそのシート３７との間に不純物が侵入するために生じることがある。  ダイアフラム２８は、１次室３１とリザーバ２１との圧力差が特定の閾値より降下するとき、開かれるように設計されるので、漏れによりバルブが開いて、医薬品投与量を時期尚早に浪費することがある確率が存在する。  しかし、ダイアフラム２８は、圧力が十分緩慢に低減される場合、サーボで開かれず、代わりに、気体が逃げることが可能であるように徐々に開かれ、それにより、リザーバの圧力は、緩慢に減少する室３１の圧力に比例して減少する。
【０１７８】
アセンブリは、１次室３１をリザーバ２１と連絡する制御オリフィス（図示せず）を更に備えることが可能であり、それにより、制御オリフィスの狭窄より小さい内部における漏れによる室３１のあらゆる圧力降下は、リザーバ２１から補填される。
【０１７９】
ここで、図１７から２０に示される本発明による実際の乾燥粉末吸入器の一部を形成する呼吸作動バルブモジュール５０を参照する。  呼吸作動バルブモジュール５０は、図１３から１６を参照して記述されたように作用し、従って、同じ構成要素は、理解を容易にするために、同じ参照符号によって参照される。
【０１８０】
呼吸作動バルブモジュールの透視図が、図１７に示され、ねじ５５を使用して下方ケース部分５４の上に取り付けられる上方ケース部分５３を備える。  圧縮空気が通ってモジュールから医薬品飛沫同伴デバイスを介してエアロゾル化ノズルに流れる出口２６を見ることができ、バルブモジュール５０をマウスピースに接続し、また、介して呼吸作動ダイアフラムが使用者による吸入に応答して制御されるコネクタ５６を見ることもできる。
【０１８１】
図１８は、図１７に示されるモジュール５０の上面図を示し、図１９及び２０は、それぞれ線Ａ−Ａ及びＢ−Ｂに沿って取られた２つの断面を示す。  断面図は、リザーバ２１及び管２２からの出口オリフィス２２を示し、ダイアフラム２８は、バルブシート２８に接して位置する。  １次室３１は、モジュールを横断して延び、この室３１から室ダンプポート３９を経た圧縮空気の放出は、管３８の端部においてバルブシート３７に接して位置する呼吸作動ダイアフラム３４によって選択的に防止される。
【０１８２】
粉末飛沫同伴＆非凝集化
ディスペンスデバイスの作動の際に、粉末薬剤は、デバイス内において（能動的または受動的に）生成される空気流において飛沫同伴される。  粉末がこの空気流において飛沫同伴され、次いでデバイスから放出される方式も、可能な限り多くの活性材料がディスペンスされることを保証するのに重要である。
【０１８３】
空気流において可能な限り多くの粉末を飛沫同伴するのは、単純な問題ではない。  更に、飛沫同伴は、デバイスから排出される粉末のプルームが、喉における活性剤の付着が最小限に抑えられるようなものであるべきである。  最後に、粉末が空気流において飛沫同伴される際に、粉末のあらゆる凝集物が分解されることも望ましい。
【０１８４】
この非凝集化は、粉末薬剤が空気流において飛沫同伴される際に空気流が粉末薬剤にせん断力を加えるように空気流が制御される場合、可能である。  これらのせん断力は、凝集粒子を分解し、それにより、粉末のＦＰＦ及びＦＰＤを改善するように作用することができる。
【０１８５】
乾燥粉末薬剤の凝集物の非凝集化が、ディスペンスデバイス内における粉末の飛沫同伴中に達成されることが可能である１つの方式は、空気流がせん断力を粉末に加え、凝集物をばらばらに分解するように、空気流を構成するものである。
【０１８６】
これは、上記で議論されたように、個々の投与量が吸入デバイスの作動前に保持されるブリスタまたはカプセルを空にすることと関連して、行われることが可能であるが、そのような非凝集化は、粉末が空気流において飛沫同伴される際に行われることも可能である。
【０１８７】
非凝集化に加えて、空気流における粉末の飛沫同伴は、可能な限り効率的で、残される粉末がわずかであることも非常に重要である。  最後に、他の考慮事項は、粉末が吸入器デバイスを出る際の粉末の動態である。  再び、これは、空気流における粉末の飛沫同伴に関連付けられる。  以下でより詳細に議論されるように、吸入器によって創出されるプルームにおける活性粒子の運動は、肺においてではなく、使用者の喉に付着する活性剤の量に影響を与える。
【０１８８】
当然、空気流における乾燥粉末薬剤の飛沫同伴は、薬剤自体の特性、並びに使用されるデバイスによって影響される。  例えば、微細粉末の飛沫同伴、すなわちキャリア粒子などのより大きい粒子のポピュレーションを含まない飛沫同伴は、大きい粒子と微細粒子との組合せを備える粉末の飛沫同伴より困難である。  しかし、デバイス自体の構成も、粉末の飛沫同伴に影響を与える。  具体的には、あらゆる非凝集化、粉末の飛沫同伴、及び粉末の速度などを決定するのは、粉末を通り、デバイスを出る空気流の経路である。
【０１８９】
本発明の一態様によれば、気体の流れにおいて凝集粒子を飛沫同伴することを備える方法が提供される。  方法は、凝集粒子を１つまたは複数の表面の上に付着させることと、気体流を介して、凝集粒子を非凝集化させるように、付着した凝集粒子にせん断を加えることとを備える。
【０１９０】
一実施形態では、方法は、ほぼ円形の断面を有する渦室の入口ポートから気体流ストリームにおいて粉末物質を飛沫同伴することを備える。  方法は、接線方向において渦室を通るように気体流を向けることと、粉末組成をエアロゾル化するために、渦室を通るように気体流を向けることと、渦室から出て軸方向において出口ポートを通るように粉末組成を有する気体流を向けることとを更に備える。  出口ポートの外部において３００ｍｍの距離における気体流の速度は、入口ポートにおける気体流の速度より小さいことが好ましい。
【０１９１】
他の実施形態では、方法は、渦室の入口ポートから上流の気体流において、凝集粒子を含む粉末組成を飛沫同伴することを備える。  この実施形態では、方法は、入口ポートを経て渦室の中に気体流を向けることと、凝集粒子を渦室の壁の１つまたは複数の上に付着させることと、粒子を非凝集化させるために、渦室を通る気体流を介して、付着した凝集粒子にせん断を加えることと、非凝集化粒子を含めて、気体流を渦室の外部に向けることとを備え、出口ポートの外部において３００ｍｍの距離における気体流の速度は、入口ポートにおける気体流の速度より小さい。
【０１９２】
本発明は、粉末を包含する室を通る空気流を生成する構成を更に提供し、それにより、粉末は、空気流において飛沫同伴され、出口ポートを介して室外に搬送される。  これは、室を通るように空気流を向けることを含む。  室は、軸及び軸の回りに湾曲した壁を有し、空気は、この軸の回りに回転する。  空気流は、室の入口ポートを通るようにも向けられ、入口ポートを通る空気流の方向は、室の壁に対して接線方向である。  出口ポートを通る空気流の方向は、軸に平行である。  室を通る空気流の断面積は、空気流に対して法平面にあり、入口ポートからの距離の増大と共に減少する。
【０１９３】
他の態様では、上記で議論されたように空気流及び非凝集化物を提供する吸入器が提供される。  そのような吸入器は、ほぼ接線方向の入口ポート及びほぼ軸方向の出口ポートを含むエアロゾル化デバイスを備える。  吸入器は、ディスペンスされる製薬乾燥粉末組成の１つまたは複数の封止ブリスタ（またはカプセル）、及びこれらのブリスタを取外し式に受ける入力デバイスをも備える。  作動時、吸入器は、接線方向入口ポートを受け取られたブリスタの粉末組成と結合する。
【０１９４】
エアロゾル化デバイスに関して、いくつかの実施形態では、エアロゾル化デバイスは、ほぼ接線方向の入口ポート及びほぼ軸方向の出口ポートを有するほぼ円形断面の渦室の形態にある。  渦室の直径対出口ポートの直径の比は、４と１２との間にあることが好ましい。
【０１９５】
他の実施形態では、エアロゾル化デバイスは、ほぼ接線方向の入口ポートを有するほぼ円形の断面の渦室の形態にあり、入口ポートは、渦室の径方向外向き方向において、入口ポートの最大程度を画定する外壁を有する。  渦室の軸方向における外壁の程度は、渦室の軸方向における入口ポートの最大程度とほぼ同様であり、外壁は、渦室の壁とほぼ平行である。
【０１９６】
他の実施形態では、エアロゾル化デバイスは、ほぼ接線方向の入口ポートを有するほぼ円形の断面の渦室の形態にある。  底面が、軸方向において出口ポートからの渦室の最遠程度を画定し、底面は、出口ポートから入口ポートの最遠軸方向程度を更に画定する。
【０１９７】
更に他の実施形態では、エアロゾル化デバイスは、ほぼ接線方向の入口ポートと、使用時、気体流に飛沫同伴されている粉末化組成を入口ポートに供給するように構成される入口導管とを有する、ほぼ円形断面の渦室の形態にあり、入口導管の断面積は、渦室に向かって減少する。  入口導管は、吸入器の作動時に、受け取られたブリスタの粉末組成に結合される。
【０１９８】
他の実施形態では、エアロゾル化デバイスは、ほぼ接線方向の入口ポートと、使用時、気体流において飛沫同伴されている粉末組成を入口ポートに供給するように構成される弓形入口導管とを有する、ほぼ円形断面の渦室の形態にある。  入口導管は、吸入器の作動時に、受け取られたブリスタの粉末組成に結合される。
【０１９９】
他の実施形態では、エアロゾル化デバイスは、軸の回りに曲線を形成する壁によって、少なくとも部分的に画定される軸を有する渦室の形態にある。  渦室は、軸によって境界を設定される面において断面領域を有し、面は、軸の回りに所与の角度位置（θ）において軸から径方向に一方向において延びる。  渦室は、ほぼ接線方向の入口ポート及びほぼ軸方向の出口ポートを有し、渦室の前記断面積は、使用時、入口ポートと出口ポートとの間の気体流の方向において、角度位置（θ）の増大と共に減少する。
【０２００】
他の実施形態では、エアロゾル化デバイスは、軸の回りに曲線を形成する壁によって、少なくとも部分的に画定される軸を有する渦室の形態にある。  渦室は、ほぼ接線方向の入口ポート及びほぼ軸方向の出口ポートを有する。  渦室は、ベースによって更に画定され、ベースと、軸に垂直軸に垂直で、出口ポートへのベースの反対側に位置する面との距離（ｄ）は、軸に対する径方向位置（ｒ）と共に増大する。
【０２０１】
他の実施形態では、エアロゾル化デバイスは、上部壁、底部壁、及び横方向壁によって画定される室を含み、横方向壁は、上部壁及び底部壁と交差する軸の回りに湾曲している。  室は、軸、上部壁、底部壁、及び横方向壁によって画定される断面を囲み、室は、入口ポート及び出口ポートを有する。  入口ポートは、横方向壁に対して接線方向であり、出口ポートは、軸と同軸であり、断面積は、入口ポートを通る気体流の方向において、入口ポートからの角度位置の増大と共に減少する。
【０２０２】
他の実施形態では、エアロゾル化デバイスは、壁、ベース、入口ポート、及び出口ポートを含む室である。  室は、出口ポートと同軸で、ベースと交差する軸を有する。  壁は、ベースの回りに湾曲し、入口ポートは、壁に対し接線方向であり、ベースと出口ポートにおける軸に垂直な面との間の高さは、軸から入口ポートまでの径方向位置が増大する際に減少する。
【０２０３】
本発明の一実施形態が、以下の図面を参照して、例としてのみ、詳細に記述される。
【０２０４】
図２１は、粉末薬剤を患者に送達するために使用することができる好ましい吸入器を概略的に示す。  吸入器は、粉末薬剤のエアロゾルを生成するための出口ポート２及び入口ポート３を有する渦室１を含む。  渦室は、使用者が吸入器を使用するために通して吸入するマウスピース１０に位置する。  空気通路（図示せず）が、渦室１とマウスピース１０との間において画定されることが可能であり、それにより、使用者は、粉末薬剤に加えて、空気を吸入することができる。
【０２０５】
粉末薬剤は、サポート７０及び穿孔可能フォイルリッド７５によって画定されるブリスタ６０において貯蔵される。  図示されるように、サポート７０は、粉末薬剤を保持するための内部に形成された空洞を有する。  空洞の開端部は、リッド７５によって封止される。  渦室１の空気入口導管７が、フォイルリッド７５を穿孔する穿孔ヘッド（またはロッド）５０において終端する。  リザーバ８０が、通路７８を介してブリスタ６０に接続される。  規制された空気供給９０が、所定の圧力まで（例えば、１．５バール）、気体（例えば空気）でリザーバ８０を装填する。  ブリスタは、１から５ｍｇの粉末薬剤を包含することが好ましい。
【０２０６】
使用者が吸入するとき、バルブ４０が、呼吸作動機構３０によって開かれ、空気が、加圧空気リザーバからブリスタ６０を通るように強制され、ブリスタ６０において、粉末薬剤は、空気流において飛沫同伴される。  空気流は、粉末薬剤を渦室１に輸送し、そこで、粉末薬剤及び空気の回転渦が、入口ポート３と出口ポート２との間において創出される。  連続的に渦室を通過するのではなく、空気流に飛沫同伴されている粉末薬剤は、非常に短時間渦室に入り（通常、０．３秒未満であり、好ましくは２０ミリ秒未満である）、純粋な医薬品薬剤（すなわち、キャリアなし）の場合、粉末薬剤の一部が、渦室の壁に付着する。  この粉末は、粉末に隣接する境界層に存在する高いせん断力によって、その後エアロゾル化される。  渦の行為は、粉末薬剤の粒子を非凝集化させ、または医薬品及びキャリアを備える薬剤の場合では、医薬品をキャリアから剥ぎ取り、それにより、粉末薬剤のエアロゾルは、出口ポート２を介して渦室１を出る。  エアロゾルは、マウスピース１０を経て使用者によって吸入される。
【０２０７】
渦室１は、２つの機能を実施すると考慮することができる：非凝集化、粒子のクラスタを個々の呼吸可能粒子に分解する、及びろ過、あるサイズより小さい粒子が出口ポート２からより容易に逃げることを好ましくは可能にする。  非凝集化は、粉末薬剤の密着クラスタを呼吸可能粒子に分解し、ろ過は、クラスタが非凝集化するのにより長い時間を可能にするために、渦室１のクラスタの滞在時間を増大させる。  非凝集化は、渦室の空気流の速度勾配により高いせん断力を創出することによって、達成することができる。  速度勾配は、渦室の壁に近い境界領域において最大である。
【０２０８】
図２２において詳細に示されるように、渦室１は、ほぼ円筒の室の形態にある。  渦室は、出口ポート２の領域においてフラストコニカル部分を有する。  入口ポート３は、渦室の周囲に対し、ほぼ接線方向であり、出口ポートは、渦室の軸とほぼ同心状である。
従って、気体は、入口ポート３を介して接線方向において渦室に入り、出口ポート２を介して軸方向に出る。  入口ポート３と出口ポート２との間において、薬物の粒子を非凝集化させるためにせん断力が生成される渦が創出される。  出口ポート２の長さは、軸ポート２の壁において活性剤が付着する確率を低減するように、最小限に抑えられることが好ましい。
【０２０９】
渦室の直径対出口ポートの直径の比は、出口ポートから排出される活性剤エアロゾルの微細粒子端数を最大にするのに重要であることがある。  従って、渦室の直径対出口ポートの直径の比は、４と１２との間であることが好ましい。  比が４と１２との間であるとき、１〜３μｍの範囲の有効直径を有する粉末薬物の粒子の割合は、最大であることが判明した。  改善されたＦＰＦでは、比は、５より大きいことが好ましく、６より大きく且つ９より小さいことが好ましく、８より小さいことが最も好ましい。  好ましい構成では、比は、７：１である。
【０２１０】
本発明のある実施形態では、渦室の直径は、２と１２ｍｍとの間である。  渦室の直径は、４ｍｍより大きいことが好ましく、少なくとも５ｍｍであることがより好ましく、８ｍｍより小さいことが好ましく、６ｍｍより小さいことがより好ましい。  好ましい実施形態では、渦室の直径は、５ｍｍである。  これらの実施形態では、渦室の高さは、一般に１と８ｍｍとの間である。  渦室の高さは、４ｍｍより小さいことが好ましく、２ｍｍ未満であることがより好ましい。  好ましい実施形態では、渦室の高さは１．６ｍｍである。
【０２１１】
一般に、渦室は、ほぼ円筒である。  しかし、室は、他の形態を取ることが可能である。  例えば、渦室は、フラストコニカルとすることが可能である。  渦室または出口ポートの直径が、その長さに沿って一定ではない場合、渦室の最大直径対出口ポートの最小直径の比は、上記で規定された範囲内にあるべきである。
【０２１２】
エアロゾル化デバイスは、例えば上記で記述されたような出口ポートを備える。  出口ポートの直径は、一般に０．５と２．５ｍｍとの間である。  出口ポートの直径は、０．６ｍｍより大きいことが好ましく、１．２ｍｍ未満であることが好ましく、１．０ｍｍ未満であることがより好ましい。  好ましい実施形態では、軸ポートの直径は、０．７ｍｍである。
【０２１３】
【表８】
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【０２１４】
図２３及び２４は、図２１の吸入器の渦室の一般的な形態を示す。  渦室の幾何形状は、表８に列挙される寸法によって画定される。  これらの寸法の好ましい値も、表８に列挙されている。  室の円錐部分の高さは０ｍｍであるが、その理由は、室の上部が平坦であるとき、渦室が最も効率的に機能することが判明したからであることに留意されたい。
【０２１５】
以下の表９に示されるように、渦室によって生成される６．８μｍ未満の有効粒子直径を有するエアロゾル（６．８μｍの粒子断片）において放出される活性剤の粒子の割合は、室の直径（Ｄ）と出口ポートの直径（Ｄｅ）との比に依存する。  粉末活性剤の標準的な平均６．８μｍの粒子断片が、吸入器に装填された。  使用された活性剤は、純粋なインタール（商標）ナトリウムクロモグリケート（フィソンズ、英国）であった。
【０２１６】
【表９】
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【０２１７】
表９から、渦室の直径と出口ポート４の直径の比が４以上である場合、正規化された６．８μｍ粒子断片は、８５％を超えることがわかる。  従って、渦室の非凝集化効率は、比がこの範囲にある場合、大きく改善される。  ７．１の好ましい比では、９４．３％の正規化された６．８μｍの粒子断片が達成される。
【０２１８】
図２５Ａ及び２５Ｂは、入口ポート３が円形断面を有する渦室１を示す。  図２５Ｂの実線矢印によって示されるように、入口ポート３を介して渦室に入る空気流の部分は、渦室１の横方向壁１２に従う。  従って、この空気流において飛沫同伴されている粉末は、渦室の横方向壁１２に隣接する境界層において空気流に直接導入され、この場合、径方向における速度勾配は、最大にある。  最大速度勾配の結果、粉末の凝集粒子に対するせん断力は最大になり、従って、最大の非凝集化となる。
【０２１９】
しかし、図２５Ｂの破線矢印によって示されるように、入口ポート３を介して渦室に入る空気流の部分は、室壁１２に従わず、入口ポート３と反対側の点において室と交差して、壁１２と遭遇する。  この点において、乱流は増大するが、その理由は、流れが、流れの方向を突然変化させなければならないからである。  この乱流は、室の壁に隣接する境界層を乱し、それにより、粉末の非凝集化の効果を低減する。
【０２２０】
図２６Ａ及び２６Ｂは、入口室が矩形断面を有する渦室１を示す。  矩形断面は、室の壁１２と一致する入口ポートの外周の長さを最大にし、それにより、最大の空気流が、渦の境界層に導入される。  同様に、矩形断面は、渦室の底面１３と合致する入口ポート３の外周の幅を最大にする。  このようにして、渦が室全体を占有するので、渦室１における粉末の付着は防止される。
【０２２１】
矩形断面を有することに加えて、図２６Ａ及び２６Ｂの入口ポート３は、渦室１に向かって先細りになる入口導管７によって供給される。  従って、入口導管は、内部壁１４及び外部壁１５によって画定される。  外壁は、渦室１の壁１２に対しほぼ接線方向にある。  外壁１５からの内壁１４の間隔は、渦室１に向かって減少し、それにより、内壁１４は、空気流を境界層１に向けて渦室１の中にアージする。
【０２２２】
更に、入口導管７の断面積を減少させることにより、流れの粘性が増大し、それにより、渦室１への経路の上に粉末が付着することが低減される。
【０２２３】
図２６Ｂの矢印によって示されるように、入口ポート３を介して渦室に入る空気流のすべてが、室１２の壁に従う。  従って、この空気流において飛沫同伴されている粉末は、室の壁１２に隣接する境界層において空気流に直接導入され、非凝集化は最大になる。
【０２２４】
図２８から３１は、渦室の出口ポート２の様々な選択肢を示す。  エアロゾルの出口プルームの特性は、出口ポート２の構成によって、少なくとも一部決定される。  例えば、エアロゾルが１分当たり２リットルの流量で１ｍｍの直径の出口ポート２を出る場合、出口ポートにおける粘性は、約４０ｍ／ｓである。  この粘性は、強く発散するエアロゾルプルームを提供することによって、室またはノズルの数センチメートル内において、２ｍ／ｓの通常の吸入速度に低減することができる。
【０２２５】
図２８では、出口ポート２は、渦室の上部壁１７を通って画定された簡単なオリフィスである。  しかし、上部壁１７の厚さは、出口ポート２がその直径より長い長さを有することを意味する。  従って、粉末のエアロゾルが出る際に、出口ポートにおいて付着する危険性がある。  更に、管状出口ポートは、出口プルームの発散を低減する傾向がある。
これらの問題は、出口ポート２が、無視可能な厚さのナイフ縁によって画定されるように、渦室１の上部壁１７を出口ポート２に向かって先細りにすることによって、図２９の構成において解決される。  １ｍｍの直径を有する出口ポートでは、２．３ｍｍの出口ポートの長さが６０°のプルーム角度を与え、一方、この長さを０．３ｍｍに低減することにより、角度は９０°に増大される。
【０２２６】
図３０では、出口ポートは環状であり、やはりナイフ縁によって画定される。  この構成は、円形ジェットより迅速に下降する出口プルームを生成するが、その理由は、環状出口ポートは、同じ直径の円形ポートより長い外周を有し、周囲の静止空気とより効果的に混合されるジェットを生成するからである。
【０２２７】
図３１では、複数のオリフィスが、出口ポート２を形成し、いくつかのより小さいプルームを生成し、これらのプルームは、単一の大きいプルームより短い距離において、分解して緩慢になる。
【０２２８】
図２７は、入口導管７が弓形であり、渦室に向かって先細りになる渦室１の実施形態を示す。  図３３の矢印によって示されるように、弓形入口導管７は、粉末薬剤の飛沫同伴粒子を入口導管７の外壁１５の区画にアージする。  このようにして、粉末が入口ポート３を通って渦室に入るとき、粉末は、渦室１の壁１２に続く境界層に直接導入され、そこで、せん断力は最大にある。  このようにして、改善された非凝集化が達成される。
【０２２９】
本発明のいくつかの実施形態による吸入器は、高微細粒子端数を有する比較的緩慢に移動するエアロゾルを生成することができる。  吸入器は、粉末活性剤の測定投与量の完全且つ繰返し可能なエアロゾル化を提供し、吸気流の速度以下の速度においてエアロゾル化投与量を患者の吸気流経路に送達し、それにより、患者の口における埋伏による付着を低減することができる。  更に、効率的なエアロゾル化システムは、簡単で、小さく、低コストのデバイスを見込むが、その理由は、エアロゾルを創出するために使用されるエネルギーが小さいからである。  エアロゾルを創出するために必要な流体エネルギーは、圧力に流量を乗算したものの時間にわたる積分として確定することができる。  これは、通常、５ジュール未満であり、３ジュール程度に小さくすることができる。
【０２３０】
非対称の吸入器を使用して、同じ効果を達成することができることが明らかである。  
そのような吸入器では、渦室は、非対称の形状を有する。
【０２３１】
図３２に示されている実施形態においては、渦室１の壁１２は、螺旋状若しくは渦巻状に形成されている。  渦室１及び出口ポート２が一般に渦室１の軸線に関して同心状であるならば、入口ポート３は渦室の周囲に対し、ほぼ接線方向である。
【０２３２】
従って、気体は、入口ポート３を通って接線方向において渦室に入り、出口ポート２を通って軸方向において出る。  出口ポート２の中心からの渦室の半径Ｒは、入口ポートにおける最大半径Ｒｍａｘから最小半径Ｒｍｉｎに滑らかに減少する。  従って、入口ポート３の位置からθの角度における半径Ｒは、Ｒ＝Ｒｍａｘ（１−θｋ／２π）、ｋ＝（Ｒｍａｘ−Ｒｍｉｎ）／Ｒｍａｘによって与えられる。
【０２３３】
渦室の有効半径は、空気流及び活性剤の飛沫同伴粒子が室の回りを循環する際に減少する。  このようにして、空気流によって経験される渦室１の有効断面積は減少し、それにより、空気流は加速され、活性剤の飛沫粒子の付着は低減される。  更に、空気流が２πラジアン（３６０°）進むとき、空気流は、入口ポート３を通る入り空気流と平行であり、それにより、衝突流によって生じる乱流が低減する。
【０２３４】
入口ポート３と出口ポート２との間において、粉末薬剤の粒子を非凝集化させるせん断力が生成される渦が創出される。  上記で議論されたように、出口ポート２の長さは、出口ポート２の壁の上に医薬品が付着する確率を低減するために、可能な限り短いことが好ましい。
【０２３５】
図３３は、図３２の吸入器の渦室の一般的な形態を示す。  渦室の幾何形状は、表１０に列挙される寸法によって画定される。  これらの寸法の好ましい値も、表１０に列挙されている。  室の円錐部分の高さは０ｍｍであるが、その理由は、渦室は、室の上部（ルーフ１６）が平坦であるとき、最も効率的に機能することが判明したからである。
【０２３６】
【表１０】
2014158978.tif 000013
【０２３７】
図３２による渦室１によって生成されるエアロゾルの６．８μｍの粒子断片は、円形渦室（図２１〜３１において示される）と比較して改善される。
【０２３８】
図３４から３８は、本発明による他の非対称吸入器を示し、渦室１は、入口ポート３からの角度変位θが増大するにつれ、渦室１の高さを完全に低減するランプ２０を含む。
渦室１の中心のほぼ円形領域２１は、依然として平坦である。
【０２３９】
粒子の密着性
薬剤が吸入を介して深肺または血流に到達するために、薬剤の活性剤は、例えば、１０μｍ未満の質量中央空気力学的直径（ＭＭＡＤ：mass median aerodynamic diameter）を有する超微細粒子の形態になければならない。  １０μｍより大きいＭＭＡＤを有する粒子は、喉の壁に対し衝撃を与えやすく、一般に肺に到達しないことが十分に確立される。
５μｍから２μｍの範囲のＭＭＡＤを有する粒子が、一般に呼吸細気管支において付着し、一方、３から０．０５μｍの範囲のＭＭＡＤを有する粒子が、気胞において付着しやすくなる、または血流に吸収されやすくなる。
【０２４０】
下方気道または深肺に送達するために、活性粒子のＭＭＡＤは、１０μｍを超えず、好ましくは５μｍを超えず、より好ましくは３μｍを超えず、１μｍ未満とすることが可能であることが好ましい。  理想的には、乾燥粉末薬剤の活性粒子の重量で少なくとも９０％が、１０μｍを超えない、好ましくは５μｍを超えない、より好ましくは３μｍを超えない、最も好ましくは１μｍを超えないＭＭＡＤを有するべきである。
【０２４１】
乾燥粉末が従来のプロセスを使用して生成されるとき、活性粒子は、サイズが変化し、しばしば、この変化は多大であることがある。  これにより、十分に高い割合の活性粒子が、適切な箇所に投与されるように適切なサイズであることを保証することが困難になることがある。  従って、活性粒子のサイズ分布が可能な限り狭い乾燥粉末薬剤を有することが望ましい。  これにより、投与量の効率及び再現性が向上する。
【０２４２】
微細粒子、すなわち１０μｍ未満のＭＭＡＤを有する微細粒子は、容積に対し表面積が大きいために熱力学的に不安定であり、これは、著しい過剰表面の自由エネルギーを提供し、粒子の凝集を促進する。  吸入器では、微細粒子の凝集及びそのような粒子の吸入器の壁への付着は、問題であり、微細粒子は、大きな安定業種物として吸入器を出る、または吸入器を出ることができず、吸入器の内部に依然として接着する、あるいは更に吸入器を詰まらせる、もしくは遮断することになる。
【０２４３】
吸入器の各作動間、また異なる吸入器と粒子の異なるバッチとの間における粒子の安定な凝集の形成の程度に関する不安定性は、不十分な投与量の再現性をもたらす。  更に、業種物の形成は、活性粒子のＭＭＡＤが大幅に増大することがあり、活性粒子の凝集物が肺の必要な部分に到達しないことを意味する。
【０２４４】
粒子が凝集する傾向は、所与の投与量のＦＰＦが、高度に予測不可能であり、結果として、微細粒子の変動する割合が、肺または肺の適切な部分に投与されることを意味する。
【０２４５】
この状況を改善して、一貫したＦＰＦ及びＦＰＤを提供する試行において、乾燥粉末薬剤は、しばしば付加材料を含む。
【０２４６】
付加材料は、乾燥粉末薬剤の粒子間における凝集を低減することを意図する。  付加材料は、小さい粒子間の弱い結合力を妨害し、粒子を別々に維持し、そのような粒子が互いに、存在する場合は薬剤の他の粒子、及び吸入器デバイスの内表面に接着することを低減すると考えられる。  粒子の凝集物が形成される場合、付加材料の粒子の追加は、凝集物の安定性を低下させ、それにより、凝集物は、吸入器デバイスの作動時に創出される乱流空気ストリームにおいてより分解しやすくなり、その際に、粒子は、デバイスから排出されて、吸入される。  凝集物が分解する際に、活性粒子は、下方肺に到達することができる小さい個々の粒子の形態に戻る。
【０２４７】
従来の技術では、（一般に、微細活性粒子のサイズと同等のサイズの）付加材料の別個の粒子を含む乾燥粉末薬剤が議論されている。  いくつかの実施形態では、付加材料は、活性粒子及び／またはあらゆるキャリア粒子の上に、一般に不連続コーティングであるコーティングを形成することが可能である。
【０２４８】
付加材料は、反接着性材料であり、粒子間の密着を低減する傾向があり、また、微細粒子が吸入器デバイスの内表面に添付されるのを妨害することが好ましい。  付加材料は、減摩剤または潤滑剤であり、吸入器において製薬組成のより良好な流れを与えることが有利である。  このように使用される付加材料は、反接着剤または減摩剤とは必ずしも一般に呼ばれない可能性があるが、粒子間の密着を減少させる、または粉末の流れを改善する効果を有する。  付加材料は、力制御剤（ＦＣＡ：force control agent）としばしば呼
ばれ、より良好な投与量再現性及びより高い微細粒子端数を通常もたらす。
【０２４９】
従って、本明細書において使用されるように、ＦＣＡが、粒子の表面上に存在することにより、他の粒子が存在する状態において、その粒子によって経験される接着表面力及び密着表面力を修正することができる薬品である。  一般に、その機能は、接着力及び密着力の両方を低減する。
【０２５０】
一般に、乾燥粉末薬剤に含まれる追加材料の最適量は、追加材料及び活性材料の化学組成及び他の特性、並びに、存在する場合、キャリア粒子などの他の粒子の性質に依存する。  一般に、付加材料の効率は、組成の微細粒子端数について測定される。
【０２５１】
既知の付加材料は、通常、生理学的に許容可能な材料からなるが、付加材料は、例えば、付加粒子がキャリア粒子の表面に添付され、それにより、一般に、使用者の喉の後部において、それらのキャリア粒子と共に付着される場合、常には肺に到達しない可能性がある。
【０２５２】
従来の技術の乾燥粉末薬剤において使用される好ましい付加材料には、０．２５と１０００ｋＤａとの間の分子量を有するアミノ酸、ペプチド、及びポリペプチド、及びその派生物、両性イオンなどの双極性イオン、レシチンなどのリン脂質、並びにステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸金属がある。
【０２５３】
この状況を改善して、一貫したＦＰＦ及びＦＰＤを提供することを更に試行して、仮想粉末薬剤は、活性材料の微細粒子と混合された賦形材料の粗キャリア粒子をしばしば含む。  互いに接着するのではなく、微細活性粒子は、吸入器デバイスにある間、粗キャリア粒子の表面に接着する傾向があるが、ディスペンスデバイスが作動され、気道内に吸入される際に、放出されて分散し、微細懸濁液を与えることが示唆される。  キャリア粒子は、９０μｍより大きいＭＭＡＤを有することが好ましい。
【０２５４】
粗キャリア粒子の包含は、活性剤非常に少量の投与量がディスペンスされる場にも非常に魅力的でもある。  非常に少量の粉末を正確且つ再現的にディスペンスすることは非常に困難であり、粉末が主に活性粒子を備える場合、ディスペンスされる粉末量の小さい変化が、活性剤の投与量の大きい変化となることを意味する。  従って、大きな賦形粒子の形態の希釈剤を追加することにより、投与は一層再現性のある正確なものとなる。
【０２５５】
キャリア粒子は、あらゆる許容可能な賦形材料または材料の組合せとすることが可能である。  例えば、キャリア粒子は、糖アルコール、ポリオール、及び結晶糖から選択される１つまたは複数の材料からなることが可能である。  他の適切なキャリアには、塩化ナトリウム及び炭酸カルシウムなどの無機塩、乳酸ナトリウムなどの有機塩、並びにポリサッカライド及びオリゴサッカライドなどの他の有機化合物がある。  キャリア粒子は、ポリオールであることが有利である。  具体的には、キャリア粒子は、マンニトール、デキストロース、またはラクトースなどの結晶糖の粒子とすることが可能である。  キャリア粒子は、ラクトースであることが好ましい。
【０２５６】
ほぼすべて（重量で）のキャリア粒子が、２０μｍと１０００μｍとの間、より好ましくは５０μｍと１０００μｍとの間にある直径を有することが有利である。  ほぼすべて（重量で）のキャリア粒子の直径は、３５５μｍ未満であり、２０μｍと２５０μｍとの間にあることが好ましい。
【０２５７】
キャリア粒子の重量で少なくとも９０％が、６０μｍから１８０μｍの半径を有することが好ましい。  キャリア粒子の比較的大きい直径は、他のより小さい粒子がキャリア粒子の表面に添付されて、良好な流れ及び飛沫同伴の特性、並びに下方肺における活性粒子の付着を増大させ気道における活性粒子の改善された放出を提供する機会を改善する。
【０２５８】
キャリア粒子（存在する場合）及び複合活性粒子が混合される比は、当然、使用される吸入器デバイスのタイプ、使用される活性粒子のタイプ、及び必要な投与量に依存する。
キャリア粒子は、複合活性粒子及びキャリア粒子の組合せ重量に基づいて、少なくとも５０％、より好ましくは７０％、有利には９０％、及び最も好ましくは９５％の量で存在することが可能である。
【０２５９】
しかし、粗キャリア粒子を微細活性粒子の組成に追加するとき、更なる困難に直面し、その困難は、微細粒子が、送達デバイスの作動時に、大きな粒子の表面から分離することを保証することである。
【０２６０】
吸入のために微細活性粒子のエアロゾルを形成するために、活性粒子を他の活性粒子及び、存在する場合、キャリア粒子からディスペンスするステップは、肺の望ましい吸収箇所に到達する活性材料の投与量の割合を決定するのに重要である。  分散の効率を向上させるために、組成に付加材料を含むことが既知である。  微細活性粒子及び付加材料を備える組成が、特許文献６及び特許文献７において開示されている。
【０２６１】
既知の乾燥粉末薬剤に関連する以上の問題を考慮すると、付加材料及び／またはキャリア粒子を含むときでさえ、本発明の目的は、改善されたＦＰＦ及びＦＰＤをもたらす物理的及び化学的特性を有する乾燥粉末組成を提供することである。  これは、ディスペンスされた活性剤のより大きい割合が、必要な治療効果を達成するように肺の望ましい部分に到達する、より優れた投与効率をもたらす。
【０２６２】
簡単な方法及び簡単な装置を使用して、活性剤を備える微細粒子を準備することができることが、非常に望ましい。  以下で議論されるように、精巧な複数ステップの方法を必要とせずに、乾燥粉末薬剤を準備することができる。  活性粒子は、深肺において付着するのに適切なＭＭＡＤを有し、乾燥粉末薬剤は、ディスペンスするために使用されるデバイスのタイプに関係なく、上記で議論された好ましいＦＰＦ及びＦＰＤを提示する。
【０２６３】
既知の付加材料または力制御剤（ＦＣＡ）は、生理学的に許容可能な材料から通常なるが、ＦＣＡは、肺に常には到達しない可能性がある。  例えば、付加粒子がキャリア粒子の表面に添付される場合、付加在留は、一般に、それらのキャリア粒子と共に使用者の喉の後部に付着する。
【０２６４】
ＦＣＡは、アミノ酸及びその派生物、並びにペプチド及びその派生物から選択される１つまたは複数の化合物を含むことが有利である。  アミノ酸、ペプチド、及びペプチドの派生物は、生理学的に許容可能であり、吸入の際に、活性粒子の許容可能な放出を与える。
【０２６５】
ＦＣＡがアミノ酸を有することが特に有利である。  ＦＣＡは、以下のアミノ酸、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、メチオニン、及びフェニルアラニンのいずれかの１つまたは複数を備えることが可能である。  ＦＣＡは、アスパルテームまたはアセスルファムＫなど、アミノ酸の塩または派生物とすることが可能である。  ＦＣＡは、実質的にアミノ酸、より好ましくはロイシン、有利にはＬ−ロイシンからなる。  Ｄ形態及びＤＬ形態も、使用されることが可能である。  上記で指摘されたように、ロイシンは、吸入の際に活性粒子の特に効率的な分散を与えることが判明した。
【０２６６】
ＦＣＡは、１つまたは複数の水溶性物質を含むことが可能である。  これは、下方肺に到達する場合、身体によるＦＣＡの吸収を補助する。  ＦＣＡは、両性イオンとすることが可能である双極性イオンを含むことが可能である。  また、肺における組成の分散を補助するために、ＦＣＡとして拡散剤を含むことも有利である。  適切な拡散剤には、ＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン）とＰＧ（ホスファチジルグリセロール）との混合物などのリン脂質を備える既知の肺界面活性剤（例えば、ＡＬＥＣ、登録商標）などの界面活性剤がある。  他の適切な表面活性剤には、例えば、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジパルミトイルホスファチヂルイノシトール（ＤＰＰＩ）がある。
【０２６７】
ＦＣＡは、ステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリル乳酸ナトリウムなど、ステアリン酸金属またはその派生物を備えることが可能である。  ＦＣＡは、例えば、ステアリン酸錫、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、またはステアリン酸リチウムである、ステアリン酸金属を備えることが有利である。
付加材料は、ステアリン酸マグネシウムを備えることが好ましい。
【０２６８】
ＦＣＡは、１つまたは複数の表面活性材料、具体的には固体状態の表面活性である材料を含む、またはそれからなることが可能であり、レシチン、具体的には大豆レシチンなど、水溶性または水和性とすることが可能であり、あるいは、例えばオレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、またはベヘン酸グリセリルなどの派生物（エステル及び塩など）などの固体状態脂肪酸である、ほぼ水不溶性とすることが可能である。  そのような材料の具体例は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロールがあり、天然及び合成の肺表面活性剤の他の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどのラウリン酸及びその塩、ジンサン（Dynsan）１１８及びクチーナ（Cutina）ＨＲなどのトリグリセリド、並びに一般的な糖エステルなどがある。  代替として、ＦＣＡは、コレステロールとすることが可能である。
【０２６９】
他の可能なＦＣＡには、安息香酸ナトリウム、室温において固体である硬化油、タルク、チタニウム、２酸化アルミニウム、２酸化ケイ素、及びスターチがある。  また、ＦＣＡとして、膜形成剤、脂肪酸及びその派生物、並びに脂質及び脂質様材料も有用である。
【０２７０】
本発明の一実施形態では、ＦＣＡは、アミノ酸、アミノ酸の派生物、ステアリル酸金属、またはリン脂質を備える。  ＦＣＡは、ロイシン、イソロイシン、リシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、またはアエロシン、リシチン、もしくはステアリン酸マグネシウムのＬ、Ｄ、またはＤＬの形態の１つまたは複数を備える。  他の実施形態では、ＦＣＡは、ロイシン及び好ましくはL−ロイシンを備える。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、複数の異なるＦＣＡを使用することができる。
【０２７２】
上記において触れたように、最適な粉末性能のために、本発明の粉末薬剤は、粒子をディスペンスするために使用されるデバイスのタイプに適合される粒子の密着性を提示することが必要である。  アスピレア（商標）などの能動ディスペンスデバイスの場合のように、デバイスがデバイスからの粉末の抽出について効率的である場合、粉末薬剤は、デバイスからの粉末の排出を遅延させるために、ある程度の密着性を提示することが好ましい。  これは、プルームの動態に有益な影響を有し、喉における粉末の付着が低減されることになる。
【０２７３】
以下の議論は、粒子の加工に対する異なる手法を調べ、粒子の密着を制御及び改善することを可能にする。  それにより、理想的な粉末の行動及び性能を達成することができ、これは、粉末をディスペンスするために使用されるデバイスに整合させることができる。
【０２７４】
噴霧乾燥粉末粒子
具体的には、本発明は、乾燥粉末組成を作成する粒子を加工することによって、具体的には、活性剤の粒子を操作することによって、乾燥粉末組成において使用される活性剤の粒子の準備を最適化することを追求する。  本発明の目的は、既知の方法またはプロセスによって生成される粒子より小さい活性剤の粒子を提供することである。  また、本発明の目的は、高いＦＰＦ及びＦＰＤの結果を生成する粒子の構成及び形態を有する粒子を提供することである。
【０２７５】
乾燥粉末薬剤のＦＰＦ及びＦＰＤは、粉末自体の性質に依存するが、これらの値は、粉末をディスペンスするために使用される吸入器のタイプによっても影響を受ける。  例えば、受動デバイスを使用して得られるＦＰＦは、同じ粉末であるが、アルピレア（商標）デバイスなど（特許文献１及び特許文献８参照）の能動デバイスを使用して得られるＦＰＦほど良好ではない傾向がある。
【０２７６】
本発明の目的は、本発明の組成をディスペンスするために使用されるデバイスのタイプに関係なく、既知の粉末薬剤を使用して得られるものと比較して、ＦＰＦ及びＦＰＤが改善されるように、粉末の特性を最適化することである。
【０２７７】
本発明の具体的な目的は、少なくとも５０％のＦＰＦを有する乾燥粉末薬剤を提供することである。  ＦＰＦ（ＥＤ）は、７０と９９％との間、好ましくは８０と９９％との間にあることが好ましい。  更に、ＦＰＦ（ＭＤ）は、少なくとも５０％であることが望ましい。  ＦＰＦ（ＭＤ）は、５０と９９％との間、より好ましくは６０と９９％との間にあることが好ましい。
【０２７８】
本発明による噴霧乾燥粒子の加工は、以下の図面を参照して、以下で詳細に記述される。
【０２７９】
これまで、２つの基本的な方法が、活性材料の微細粒子を作成するために使用されてきた。  第１に、材料は、望ましいサイズを有する粒子を形成するように、研削またはミリングされる。  代替として、粒子は、噴霧乾燥技術によって作成されることが可能である。
【０２８０】
本発明は、活性粒子が、ＤＰＩからディスペンスされるとき、従来の噴霧乾燥技術を使用して形成された粒子より良好に機能するように、改善された化学的及び物理的に特性を有する活性粒子を生成するために、従来の噴霧乾燥技術を改善することに関する。  改善された結果は、粉末をディスペンスするために使用されるＤＰＩが能動吸入器または受動吸入器であるかに関係なく、達成されることが好ましい。
【０２８１】
噴霧乾燥は、材料の粒子を生成するための周知で広く使用される技術である。  簡潔に概述すると、粒子に作成される材料は、液体において溶解または分散され、あるいは、微細液滴のミストまたは流れを生成するために、圧力下においてノズルを経て噴霧される液体に作成することができる。  これらの微細液滴は、液滴の湿気を迅速に蒸発させて、乾燥粉末粒子を残す熱に通常暴露される。  プロセスは、比較的安価で簡単である。
【０２８２】
活性材料の粒子を生成する標準的な方法は、パラメータの「標準的な」セットの下でビュッチ（Buchi）Ｂ−１９１などの従来の噴霧乾燥器を使用することを含む。  そのような標準的なパラメータは、表１１に記述される。
【０２８３】
【表１１】
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【０２８４】
製薬活性剤の噴霧乾燥に関連する問題がいくつかある。  第１に、従来の噴霧乾燥プロセス及び装置が、超微細粉末の比較的低出力を有し、従って、薬剤の大規模に生成に特によく適していないという問題がある。  第２に、ほとんどの噴霧乾燥が、乾燥粒子が形成されるように必要な蒸発が行われることを保証するために、噴霧乾燥材料を高温に暴露させることを含む。  いくつかの感温活性剤が、従来の噴霧乾燥方法において使用される温度に暴露されることによって、悪影響を受けることがある。  従来の噴霧乾燥技術に関連する他の欠点は、生成粒子が、広範な粒子サイズを有することがあることである。  これは、生成粒子のいくらかは望ましい粒子サイズを有するが、ある割合の粒子はそうではないことを意味する。  更に、この結果、大量の材料が、しばしば、質量で、肺の必要な箇所に送達される望ましい粒子サイズより大きくなる。
【０２８５】
以上に拘らず、噴霧乾燥製薬活性剤が、乾燥粉末吸入によって肺に投与されるのに適切なサイズである粒子を生成する方法として依然として許容されている。
【０２８６】
噴霧乾燥は、深肺に吸入されるように十分小さいサイズの粒子を生成することができるが、これらの粒子は、上記で議論された凝集の問題を頻繁に提示する。  従って、正確な投与に必要な良好なディスペンスを達成するために、乾燥粉末粒子を修正することが必要である。
【０２８７】
この修正は、上記で議論されたように、活性材料の噴霧乾燥粒子に力制御剤を単に追加することを含むことが可能である。  代替として、力制御剤は、活性剤と共に噴霧乾燥されることが可能である。
【０２８８】
活性材料及び力制御剤の共噴霧乾燥は、該当する付加剤が力制御剤として作用することは適切に認識されていないが、従来の技術において開示されている。  例えば、特許文献９（インヘールセラピューティックシステムズ）（Inhale Therapeutic Systems）では、
製薬活性剤及びキャリアの共噴霧乾燥が提案されている。  キャリアは、充填剤として作用すると言及され、例えば、炭水化物またはアミノ酸とすることが可能である。  水溶液及び従来の噴霧乾燥装置の噴霧乾燥を含むことを除いて、噴霧乾燥技術についてはほとんど議論されていない。  キャリアが結果的な噴霧乾燥粒子の分散を補助することが可能であるが、キャリアを含むことは、この効果を最適化することを追求しない。  キャリアは、量が変動して含まれ、この材料は、粒子にわたって一様に分散されると考えられるが、ごく小さい割合のキャリア材料が、あるとすれば、粒子の表面上に存在する。
【０２８９】
本発明者は、この段階で、特定の条件下において活性剤を力制御剤と共に共噴霧乾燥することにより、ＤＰＩによって吸入のために肺に投与されるとき、非常に良好に機能する優れた特性を有する粒子が得られることを発見した。
【０２９０】
具体的には、噴霧乾燥プロセスを操作または調節することにより、粒子の表面上に通常存在する力制御剤を得ることができることが判明した。  これは、力制御剤が、粒子が凝集する傾向を低減することができることを明らかに意味する。
【０２９１】
これにより、少なくとも５０％の微細粒子端数（＜５μｍ）を提示する共噴霧乾燥活性粒子を備える乾燥粉末組成を準備することが可能になる。  ＦＰＦ（ＥＤ）は、７０と９９％との間、より好ましくは８０と９９％との間にあることが好ましい。  更に、ＦＰＦ（ＭＤ）は、少なくとも５０％であることが可能である。  ＦＰＤは、５０と９９％との間、より好ましくは６０と９９％との間にあることが好ましい。
【０２９２】
活性剤及びＦＣＡを共噴霧乾燥する効果は、様々な実験及び得られる結果の以下の議論において示される。  実験は、噴霧乾燥プロセスの様々な変数ファクタを調べ、結果的な粒子の性質及び性能に対する影響を調査する。
【０２９３】
実験では、使用される活性剤は、ヘパリンである。  本発明を示し、及び試験するためこの活性剤を選択する理由は、ヘパリンが、「粘着性」の化合物であり、これは、乾燥粉末のＦＰＦ及びＦＰＤに悪影響を及ぼす傾向があることであるからである。  従って、ヘパリンを使用してＦＰＦ及びＦＰＤの良好な値を得ることは、含まれる活性剤の「異なる」性質にも拘らず、組成が良好で改善された特性を実際に提示することを示す。
【０２９４】
特にことわりのない限り、本明細書の以下のセクションにおいて与えられるＦＰＦ（ＥＤ）及びＦＰＦ（ＭＤ）は、モノヘイラから、９０Ｌ／ｍの流量において複数ステージ液体インピンジャ（ＭＳＬＩ：multi stage liquid impinger）に、または６０Ｌ／ｍにおいてツインステージもしくは迅速ツインステージインピンジャ（ＴＳＩ：twin stage impinger、または、ｒＴＳＩ：rapid twin stage impinger）に、約２０ｍｇの材料で充填されたカプセルをファイアリングすることによって得られる。  以下のセクションのいくつかにおいて言及される「送達投与量」または「ＤＤ」は、放出投与量またはＥＤと同じである（上記で定義されたように）。
【０２９５】
可変ファクタが噴霧乾燥プロセスの様々な結果的な噴霧乾燥粒子の特性にどのように影響を与えるかを示すために、まず、活性剤の固体濃度を調節する効果が調査された。  活性剤は、表１１に示される標準的なパラメータを使用して、噴霧乾燥された（ＦＣＡなし）が、活性剤の固体濃度は、全固体の１％ｗ／ｗから２及び５％ｗ／ｗに増大した。  次いで、ＦＰＦに対するこれらの変化の影響が調査され、結果は以下の通りである。
【０２９６】
【表１２】
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【０２９７】
「標準的な」噴霧乾燥パラメータ（表１１参照）を使用するヘパリン噴霧乾燥のみのＦＰＦ、すなわち共噴霧乾燥ＦＣＡのないＦＰＦは、表１２に示されるように１７〜２０％であった。  試験は、複数ステージ液体インピンジャ（ＭＳＬＩ：multi stage liquid impinger）及びツインステージインピンジャ（ＴＳＩ：twin stage impinger）の両方で実施された。
【０２９８】
【表１３】
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【０２９９】
ヘパリンの固体濃度を１％ｗ／ｗヘパリン（表１２）から５％ｗ／ｗヘパリン（表１３）に増大させることにより、迅速ＴＳＩを使用して試験されるとき、ヘパリンのＦＰＦは、約２０％ＦＰＦから８．３％に大きく低下した。  ２％ｗ／ｗ固体含有量は、試験ＦＰＦに対して影響を有さないと考えられた。
【０３００】
従って、供給溶液の固体含有量を増大させることにより、活性粒子のＦＰＦは改善されなかった。  固体含有量を５％ｗ／ｗ程度の大きさに増大させることにより、ＦＰＦは、１０％を超えて低減される。  他のパラメータのいずれも変化させずに、供給ストックの固体含有量を増大させることにより、一般に、粒子サイズが増大するが、その理由は、各液滴が、固体のより大きい質量を有し、その結果、乾燥時に粒子がより大きくなる。
【０３０１】
従って、最高で１０％ｗ／ｗ活性剤、及びいくつかの場合では２５％ｗ／ｗ程度に多くの活性剤の固体含有量を使用することができるが、最高で５％ｗ／ｗ、より好ましくは最高で２％ｗ／ｗの活性剤が、本発明の噴霧乾燥プロセスにおいて使用されることが好ましい。  また、少なくとも０．０５％ｗ／ｗ、より好ましくは少なくとも０．５％ｗ／ｗが、生成率の実際の目的のために使用されることが好ましい。
【０３０２】
噴霧乾燥プロセスの他の変数ファクタが、供給ストックの性質であり、これは、溶液または懸濁液とすることが可能であり、また、様々な異なる溶媒またはその組合せを備えることができる。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、活性剤及び／またはＦＣＡのすべて、または少なくともある割合が、噴霧乾燥を受ける前に、ホスト液体の溶液にある。  ほぼすべての活性剤及びＦＣＡが、噴霧乾燥を受ける前に、ホスト液体の溶液にあることができる。
【０３０４】
活性剤は、噴霧温度及び圧力におけるホスト液体のＦＣＡより少なくとも１．５、２、４、及びより好ましくは少なくとも１０倍可溶性であることが好ましい。  好ましい実施形態では、この関係は、３０と６０℃との間の温度及び大気圧において存在する。  他の実施形態では、この関係は、２０と３０℃との間の温度及び大気圧において、または好ましくは２０℃及び大気圧において、存在する。
【０３０５】
ＦＣＡは、１つまたは複数の水溶性物質を含むことが可能である。  これは、ＦＣＡが下方肺に到達する場合、身体による物質の吸収を補助する。  ＦＣＡは、両性イオンとすることが可能である双極性イオンを含むことが可能である。
【０３０６】
代替として、ＦＣＡは、水には可溶性ではない、または水においてのみ不十分に可溶性である物質を備えることが可能である。  そのようなＦＣＡが使用される場合、ＦＣＡを可溶化するのを補助する、噴霧乾燥される混合物に対する他の剤を含むことが有利である可能性がある。  例えば、使用されるＦＣＡは、水にごくわずかに可溶であるステアリン酸マグネシウムとすることができる。  しかし、酸の追加は、ステアリン酸マグネシウムを可溶化するように作用し、酸が噴霧乾燥プロセス中に蒸発する際に、結果的な粒子は、酸からのあらゆる「汚染」を受けない。  それにも拘らず、水溶性ＦＣＡの使用が好ましいが、その理由は、噴霧乾燥システムは、より簡単で、おそらくはより予測可能であるからである。
【０３０７】
ホスト液体は、水を含むことが好ましい。  液体は、溶媒として水のみを使用することができ、または、有機共溶媒または複数の有機共溶媒を含むことも可能である。  水と１つまたは複数の有機共溶媒との組合せは、水のみに不溶性またはほぼ不溶性である活性剤及びＦＣＡについて特に有用である。  好ましい有機共溶媒には、メタノール、エタノール、プロパン１オール、プロパン１−２オール、及びアセトンがあり、エタノールが最も好ましい。
【０３０８】
本発明の一実施形態では、ホスト液体は、ほぼ水からなる。  このホスト液体の使用は、あらゆる環境コスト、または毒物合併症、あるいは爆発の危険性を低下させる。  従って、本質的に水からなるホスト液体が、著しい実際的な利点を提供し、プロセスのコストを低減する。
【０３０９】
有機溶媒がホスト液体に存在する場合、あらゆる爆発または燃焼の限界より著しく低い蒸気を生成するように選択されるべきである。  また、噴霧組成は、炭酸アンモニウムまたはハロゲン化液体など、発泡剤を含まないことが好ましい。
【０３１０】
様々な有機溶媒と共に活性剤を噴霧乾燥する効果が評価された。  表１１に概述される「標準的な」パラメータは、ヘパリンを噴霧乾燥するために使用され、ヘパリンが、水における１０％ｗ／ｗ有機溶媒（プロパン１オール、メタノール、またはエタノール）から噴霧乾燥される点のみが異なる。  結果は、表１４に記述されている。
【０３１１】
【表１４】
2014158978.tif 000017
【０３１２】
１０％のメタノール、エタノール、プロパン１オールから１％ｗ／ｗヘパリンを噴霧乾燥することにより、同一のパラメータ（表１２に示される）を使用して水性溶媒から２〜６％のＦＰＦに噴霧乾燥するときの約２０％からＦＰＦ（表１４）が低下される。
【０３１３】
有機溶媒を供給ストックに追加することにより、供給ストックの粘性の低下、及びより小さい粒子を生成するためにより小さいエネルギー入力が必要とされることの結果として、ＦＰＦが増大することを予測することが可能である。  しかし、１０％有機溶媒（表１４）を包含する供給ストックからのヘパリンを２流体ノズル噴霧乾燥することから得られる結果は、ＦＰＦを低減する。
【０３１４】
ＦＰＦのこの変化の理由は、溶媒が、噴霧乾燥溶液または懸濁液にある間、医薬品またはＦＣＡの重要な疎水性の半分の配置に対して有する効果のためである可能性がある。
疎水性の半分は、著しい力制御の効果を有すると考えられる。  疎水性表面の暴露は、水素結合または永続的な双極性の影響など、表面の接着性を増大させるあらゆる潜在的な極性力を最小限に抑え、偏在する弱いロンドン力のみを残すと考えられる。  従って、これらの疎水性の半分が粒子の表面上に存在することは、より良好なＦＰＦ性能を提供するために、粉末粒子の密着が限定される場合、重要である。
【０３１５】
ＦＣＡが水性溶媒にあるとき、疎水性の半分は、液滴の内部から撥水されるが、その理由は、システムの熱力学が、これらのグループと極性水性相との最小相互作用を駆動する傾向があるからである。  従って、これらの半分の配置は、溶媒の性質によって示され、これは、最終的な噴霧乾燥粒子におけるこれらのグループの配置に影響を与える。  活性剤及びＦＣＡの水性溶液が噴霧乾燥されるとき、疎水性の半分は、活性剤及びＦＣＡがエタノールまたはメタノールなどの有機溶媒に溶解される場合より、粒子の表面上に配置されやすい。
【０３１６】
噴霧乾燥粒子の性質に影響を与える可能性があるパラメータの他の試験として、活性剤は、上記で使用された標準的なパラメータを使用して噴霧乾燥されたが（表１１）、生成粒子に対する温度の影響は、７５℃から２２０℃の入口温度での噴霧乾燥によって調査された。  結果は表１５に示されている。
【０３１７】
【表１５】
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【０３１８】
従って、通常使用される「標準的な」１５０℃に対してより高いまたはより低い入口温度における噴霧乾燥ヘパリンは、ＦＰＦについて大きな改善を提供しないことがわかる。
【０３１９】
入口温度の好ましい範囲は、４０℃から３００℃、好ましくは７５℃から２２０℃である。  出口温度の好ましい範囲は、２０℃から２００℃、好ましくは３５℃から１３５℃である。
【０３２０】
水性溶液から、可変量のL−ロイシンであるＦＣＡと共に活性剤を共噴霧乾燥する効果が、次いで研究された。  図１１に示されるように、標準的なビュッチ噴霧乾燥パラメータが使用された。  ２〜５０％ｗ／ｗの範囲のL−ロイシンのパーセンテージなど、L−ロイシンが、ヘパリンの溶液に含まれていた。  結果は、表１６に示されている。
【０３２１】
１％の固体溶液全体が、２流体ノズルからビュッチ噴霧乾燥器の中に噴霧された。  ヘパリンとL−ロイシンの混合物が、L−ロイシンの異なる重量パーセンテージにおいて準備された。  ２％、５％、１０％、２５％、及び５０％ｗ／ｗのL−ロイシンの粉末が準備された。  噴霧乾燥器の供給流量は１２０ｍｌ／ｈｒであり、入口温度は１５０℃であり、フラッシュノズルの設定が使用された。  ２流体ノズル噴霧乾燥器の概略的なセットアップが、図３９に示されている。
【０３２２】
【表１６】
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【０３２３】
結果は、噴霧乾燥の供給ストックに含まれるL−ロイシンのパーセンテージを増大させることにより、ＦＰＦが、２％のロイシンで約２０％のＦＰＦから５０％のロイシンで５０％ＦＰＦに着実に改善されたことを示す（表１６）。
【０３２４】
他のＭＳＬＩ研究が、３００ｍｌ／ｈｒの流量を使用して実施された。
【０３２５】
２０ｍｇの粉末が、各場合にディスペンスされ、表１７に示される結果は、ＦＣＡを追加することによりＦＰＦが改善されることを示すが、ＦＰＤ投与量は、ヘパリン含有量が相対的に減少することにより、１０％を超えるL−ロイシンを追加することでは改善されない。
【０３２６】
【表１７】
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【０３２７】
従って、ＦＰＦの増大は、少量のＦＣＡにおいてさえ達成される。  活性剤は、活性剤に対し０．１から５０％ｗ／ｗＦＣＡで噴霧乾燥されることが可能であるが、毒性の問題の危険性を低減するために、より少量のＦＣＡが好ましい。  ＦＣＡの量は、１０％ｗ／ｗを超えないことが好ましく、５％ｗ／ｗを超えない、３％を超えない、２％ｗ／ｗを超えない、または１％ｗ／ｗを超えないことがより好ましい。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、ＦＣＡは、アミノ酸であり、ＦＣＡは、疎水性アミノ酸であることが好ましい。  以下のアミノ酸の１つまたは複数が使用されることが可能である：ロイシン、好ましくはL−ロイシン、イソロイシン、リシン、及びシステイン。  活性剤が、L−ロイシンと共に共噴霧乾燥されることが最も好ましい。
【０３２９】
ＦＣＡを有する、具体的にはL−ロイシン、イソロイシン、リシン、及びシステインと共に活性剤を共噴霧乾燥することにより、粒子の密着性が著しく変化し、肺吸入によって投与されるとき、乾燥粉末の特性を大きく向上させることが判明した。
【０３３０】
噴霧乾燥が、「標準的な」パラメータの下で、従来の噴霧乾燥装置を使用して行われる場合、ＦＣＡを有する活性剤を噴霧乾燥することにより、非球状粒子の形態を得ることができることが判明した。  低濃度のＦＣＡにおいて、粒子の表面は、凹みまたは陥凹を示す。  共噴霧乾燥されたＦＣＡの量が増大する際に、これらの凹みはより極端になり、粒子は、最終的に、縮んだ、または皺の表面を有する。
【０３３１】
粒子の形態は、操作電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）を使用して見られた。
【０３３２】
２流体ノズル噴霧乾燥粉末のＳＥＭ顕微鏡写真（図４０Ａ〜Ｄ）は、L−ロイシンのパーセンテージの増大と、凹みまたは皺の粒子表面の増大との明らかな関係を示す。  高いL−ロイシン含有量を有する粒子は、極端に皺になり、選択された場合では、「発泡」の極端な結果として破裂する可能性さえある。  この現象により、粒子は、溶媒の蒸発のために膨張するシェルまたはスキンを形成し、内部蒸気圧を上昇させ、従って、崩壊または破裂する可能性がある。
【０３３３】
２流体ノズルからの液滴は、噴霧乾燥中に比較的高い率で当初乾燥される。  これにより、液体液滴の外部の回りに材料の粘性層が創出される。  乾燥が続行される際に、粘性層は、溶媒が蒸発するにつれ、粘性層内の蒸気圧の増大によって、まず伸張される（風船のように）。  溶媒の蒸気は、蒸気が枯渇するまで、粘性層の成長により拡散し、次いで、粘性層は崩壊し、その結果、粒子の表面または皺においてクレータが形成される。
【０３３４】
図４０Ａは、２流体ノズル噴霧乾燥ヘパリンのＳＥＭ顕微鏡写真である。  粒子は、一般に、形状が球であり、表面は、ほぼ滑らかである。  しかし、粒子は、それぞれ、表面に１つの（滑らかな）クレータまたは凹みを有する。
【０３３５】
図４０Ｂは、５％ロイシンと共に２流体ノズル噴霧乾燥されたヘパリンのＳＥＭ顕微鏡写真である。  粒子は、ここで、表面上により多くの凹みまたはクレータを提示する。
粒子は、ほぼ滑らかな表面を依然として有する。
【０３３６】
図４０Ｃは、２５％ロイシンと共に２流体ノズル噴霧乾燥されたヘパリンのＳＥＭ顕微鏡写真である。  ＦＣＡが増大しているので、粒子の表面は、もはや滑らかには見えず、ほぼ球の形状は消失している。  粒子は、縮んで皺の外見を有する。
【０３３７】
図４０Ｄは、５０％ロイシンと共に２流体ノズル噴霧乾燥されたヘパリンのＳＥＭ顕微鏡写真である。  図４０Ｃの粒子において観測される縮みは、より明瞭になり、粒子は、膨張し、次いで崩壊したように見え、極度に皺の粒子のように見える。
【０３３８】
膨張、スキンの伸長、及び収縮の正味の影響は、著しい数のクレータ及び皺または折りたたみが粒子の表面上に創出されることであり、その結果、滑らかな表面の粒子より大きい容積を占める比較的低密度の粒子が得られる。
【０３３９】
これらの共噴霧乾燥粒子の表面形態のこの変化は、粒子間の密着の低減に寄与する可能性がある。  純粋な活性材料の粒子は、図４０Ａに見られるように、形状がほぼ球である。  表面の皺またはクレータによって生じるような粒子表面の粗さまたは皺の多さが増大する結果、粒子間の表面接触面積を最小限に抑えることによって、粒子の凝集性及び接着性が低減されることが議論されている。
【０３４０】
しかし、極度に凹みまたは皺のある粒子を生成しないことが有利であることが驚くべきことに判明したが、その理由は、これらは、粒子間の非常に大きな空間を有する低密度の粉末をもたらすことがあるからである。  そのような粉末は、この形態の結果として質量に対して大きな容積を占め、実装の問題が生じることがある。  すなわち、はるかにより大きいブリスタまたはカプセルが、所与の質量の粉末について必要とされる。
【０３４１】
本発明による粉末は、０．１ｇ／ｃｃを超える、０．２ｇ／ｃｃを超える、０．３ｇ／ｃｃを超える、０．４ｇ／ｃｃを超える、または０．５ｇ／ｃｃを超えるタップ密度を有することが有利である。
【０３４２】
この粒子形態は、吸入器デバイスから排出されるとき、粒子が飛来するのを補助することさえ可能であることも推測された。  これは、より多くの活性粒子が、下方気道または深肺に到達することができることを意味する。  吸入される粒子の不規則な形状の利点に関するこの推測にも拘らず、本発明者は、粒子表面の化学的性質は、ＦＰＦ、ＥＤなどに関して粒子の性能に更により多くの影響を与える可能性があることを実際に認識している。  具体的には、粒子の表面上に疎水性の半分が存在することは、クレータまたは凹みの存在より、密着性の低減について重要であると見なされると考えられる。  上記で記述されたように、供給ストックにおいて使用される溶媒は、粒子表面の化学的特性に影響を与える可能性があると考えられる。  従って、従来の技術における示唆とは対照的に、良好なＦＰＦ値を提供するために、極度に凹んだ、または皺のある粒子を生成することを追求する必要はない。
【０３４３】
次に様々な賦形剤を有する活性剤を噴霧乾燥する効果が調査された。  表１１に示される標準的な噴霧乾燥パラメータが使用され、試験された様々な賦形剤は、ラクトース、デキストロース、マンニトール、及び人の血清アルブミン（ＨＳＡ：human serum albumin）であった。  賦形剤は、水性溶液からのヘパリンと共に共噴霧乾燥された。  ５〜５０％ｗ／ｗの賦形剤が含まれ、全固体含有量は、溶液の１％ｗ／ｗを超えなかった。
【０３４４】
【表１８】
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【０３４５】
ラクトース（５〜５０％）、デキストロース（５〜５０％）、及びマンニトール（５〜２０％）の包含は、ＦＰＦを改善しなかった（表１８）。  実際、これらの賦形剤のすべてについて、ＦＰＦは、噴霧乾燥ヘパリンについて「標準的な」２０％より下がった。
しかし、５％ＨＳＡを含むことにより、改善した。
【０３４６】
活性剤にＨＳＡが存在することにより、粒子の密着性は明らかに低下し、それによりＦＰＦが増大されるので、ＨＳＡは、本発明の目的では、ＦＣＡであると考慮されることが可能である。  しかし、本発明のいくつかの実施形態では、使用されるＦＣＡは、ＨＳＡではないことが好ましい。
【０３４７】
上記で記述されたように共噴霧乾燥されるとき、ＦＣＡとして作用するＨＳＡの能力は、噴霧乾燥粒子の表面上におけるＨＳＡの疎水性の半分の構成による可能性があると考慮される。  上記で議論されたように、噴霧乾燥粒子の表面上における疎水性グループの配置は、非常に重要であると考えられ、乾燥粉末薬剤における粒子の密着性及び接着性に影響を与えることがある。  ＨＳＡなどのタンパク質は、適切な条件下においてタンパク質がＦＣＡとして作用することを可能にする成分アミノ酸の疎水性部分を有する傾向がある。  実際、適切な噴霧乾燥条件下において活性剤がタンパク質である本発明の一実施形態では、活性剤自体は、ＦＣＡとして作用することが可能であり、それにより、別々のＦＣＡを有するタンパク質を噴霧乾燥する必要性が回避される。  タンパク質は、疎水性の半分が結果的な粒子の表面上に構成されることを可能にする方式で、噴霧乾燥されなければならない。  従って、ホスト溶液は、水性溶液であることが好ましい。  更に、粒子の乾燥は、表面において疎水性の半分の運動または半分の保持を可能にする率で行われるべきである。
【０３４８】
従って、本発明の一態様によれば、活性剤及びＦＣＡの両方としてのタンパク質を備える噴霧乾燥粒子を生成する方法が提供される。  粒子は、本発明による噴霧乾燥粒子の表面上に構成される疎水性の半分の結果として、タンパク質の従来の噴霧乾燥粒子によって提示されるより良好なＦＰＦ（ＥＤ）及びＦＰＦ（ＭＤ）を提示する。
【０３４９】
代替液滴薬剤
乾燥粉末薬剤のＦＰＦ及びＦＰＤは、噴霧乾燥される液滴を創出するために使用される手段によっても影響を受けることが更に発見された。  液滴を形成する異なる手段が、液滴のサイズ及びサイズ分布、並びに形成される液滴が進行する速度及び液滴の回りの気体流に提供を与えることがある。  これに関して、液滴が形成されるときに進行する速度及び液滴の回りの気体（通常空気である）流は、結果的な乾燥粒子のサイズ、サイズ分布、及び形状に劇的に影響を与えることがある。
【０３５０】
従って、噴霧乾燥プロセスのこの態様は、粒子が肺吸入により投与される良好な性能を提供する化学的及び物理的特性を有する粒子を加工する本発明者の試行において重要である。
【０３５１】
噴霧乾燥プロセスにおける液滴の形成は、所与のサイズの液滴及び狭いサイズ分布が形成されることが可能であるように、制御されることが可能であることが判明した。  更に、液滴の形成を制御することにより、液滴の回りの空気流を制御することを可能にすることができ、空気流は、液滴の乾燥、具体的には乾燥の率を制御するために使用することができる。  液滴の薬剤の制御は、従来の２流体ノズルの代替物を使用することによって、具体的には高速空気流の使用を回避することによって、達成することが可能である。  代替液滴形成手段の使用の以下の議論は、明らかになるように、噴霧乾燥粒子の性能について改善を提供する以上のファクタのすべてと組み合わせて使用することができる。
【０３５２】
本発明の他の態様によれば、乾燥粉末を準備する方法が提供され、活性剤は、制御された速度において移動し、且つ、所定の液滴のサイズの液滴を生成する手段を備える噴霧乾燥器を使用して噴霧乾燥される。  液滴の速度は、液滴が中に噴霧される気体の塊に対して制御されることが好ましい。  これは、液滴の初期速度及び／または液滴が中に噴霧される気体の塊の速度を制御することによって達成することができる。
【０３５３】
噴霧乾燥プロセス中に形成される液滴のサイズを制御することができることが明らかに望ましく、液滴のサイズは、乾燥粒子のサイズに影響を与える。  液滴形成手段は、比較的狭い液滴、従って粒子のサイズ分布をも生成することが好ましい。  これは、確定された限界より大きいサイズを有する粒子の質量を低減することによって、好ましくは５μｍ、３μｍ、または２μｍより９０％一様な粒子サイズ、従ってより予測可能で一貫したＦＰＦ及びＦＰＤを有する乾燥粉末薬剤をもたらす。
【０３５４】
液滴の速度を制御する能力により、結果的な粒子の特性を更に制御することも可能になる。  具体的には、液滴の回りの気体速度は、液滴が乾燥する速度に影響を与える。  ２流体ノズル構成を使用して形成される液滴など（空気の中に噴霧する）、迅速に移動する液滴の場合、液滴の回りの空気は、常に置換されている。  溶媒が液滴から蒸発する際に、湿気が、液滴の回りの空気に入る。  このミストの空気が、新しい乾燥した空気によって常に置換される場合、蒸発率は増大する。  対照的に、液滴が空気を経て緩慢に移動する場合、液滴の回りの空気は置換されず、液滴の回りの高い湿度が、乾燥率を遅くする。
以下でより詳細に議論されるように、液滴が乾燥する率は、ＦＰＦ及びＦＰＤを含めて、形成される粒子の様々な特性に影響を与える。
【０３５５】
生成点から１０ｍｍにおける液滴の速度は、１００ｍ／ｓ未満、より好ましくは５０ｍ／ｓ未満、最も好ましくは２０ｍ／ｓ未満であることが好ましい。  液滴の生成に使用される気体の速度は、液滴が生成される点から１０ｍｍにおいて、１００ｍ／ｓ未満、より好ましくは５０ｍ／ｓ未満、最も好ましくは２０ｍ／ｓ未満であることが好ましい。  一実施形態では、液滴が中に噴霧される気体の塊に対する液滴の速度は、生成点から１０ｍｍにおいて、１００ｍ／ｓ未満、より好ましくは５０ｍ／ｓ未満、最も好ましくは２０ｍ／ｓ未満である。
【０３５６】
生成点から５ｍｍにおける液滴の速度は、１００ｍ／ｓ未満、より好ましくは５０ｍ／ｓ未満、最も好ましくは２０ｍ／ｓ未満であることが好ましい。  液滴の生成に使用される気体の速度は、液滴が生成される点から１０ｍｍにおいて、１００ｍ／ｓ未満、より好ましくは５０ｍ／ｓ未満、最も好ましくは２０ｍ／ｓ未満であることが好ましい。  一実施形態では、液滴が中に噴霧される気体の塊に対する液滴の速度は、生成点から１０ｍｍにおいて、１００ｍ／ｓ未満、より好ましくは５０ｍ／ｓ未満、最も好ましくは２０ｍ／ｓ未満である。
【０３５７】
単一ピエゾユニット（＞１．５ＭＨｚにおいて振動するユニットなど）当たりの出力は、１．０ｃｃ／分より大きい、３．０ｃｃ／分より大きい、５．０ｃｃ／分より大きい、８．０ｃｃ／分より大きい、１０．０ｃｃ／分より大きい、または１５．０ｃｃ／分より大きいことが好ましい。  そのようなユニットは、次いで、３μｍ未満、２．５μｍ未満、または２μｍ未満の乾燥粉末拡散ユニットからモルヴァンマスタサイザ（Mlavern Mastersizer）によって測定されたＤ（９０）を有する乾燥粒子を生成するはずである。
【０３５８】
単一ピエゾユニット（＞２．２ＭＨｚにおいて振動するユニットなど）の出力は、０．５ｃｃ／分より大きい、１．０ｃｃ／分より大きい、３．０ｃｃ／分より大きい、５．０ｃｃ／分より大きい、８．０ｃｃ／分より大きい、１０．０ｃｃ／分より大きい、または１５．０ｃｃ／分より大きいことが好ましい。  そのようなユニットは、３μｍ未満、２．５μｍ未満、または２μｍ未満の乾燥粉末拡散ユニットからモルヴァンマスタサイザによって測定されたＤ（９０）を有する乾燥粒子を生成するはずである。
【０３５９】
制御された速度において移動し、且つ、所定のサイズの液滴を生成する手段は、一般に使用される２流体ノズルの代替であることが好ましい。  一実施形態では、超音波ネブライザ（ＵＳＮ：ultrasonic nebuliser）が、噴霧乾燥プロセスにおいて液滴を形成するために使用される。
【０３６０】
ＵＳＮは既知であるが、これらは、医薬品を含む溶液を直接吸入するために、吸入器デバイスにおいて従来使用され、噴霧乾燥装置では、以前は広く使用されていなかった。
そのようなネブライザを噴霧乾燥において使用することには、いくつかの重要な利点があり、これらは、以前は認識されていなかったことが発見された。  好ましいＵＳＮは、粒子の速度、従って粒子が乾燥される率を制御し、これは、結果的な粒子の形状及び密度に影響を与える。  ＵＳＮの使用は、２流体ノズルなど、液滴を創出するために使用される従来のタイプのノズルを有する従来の噴霧乾燥装置を使用して可能となるより大きなスケールで噴霧乾燥を実施する機会も提供する。
【０３６１】
ＵＳＮは、液体に浸漬されている超音波変換器を使用する。  超音波変換器（圧電結晶）は、液体の霧化に必要な短波長を生成するために、超音波周波数において振動する。
ＵＳＮの１つの一般的な形態では、結晶のベースは、振動が、直接、または通常は水である結合液体を介して、表面からネブライザの液体に伝達されるように保持される。  超音波振動が十分に強いとき、液体のファウンテンが、ネブライザ室の液体の表面において形成される。  大きな液滴が、頂部から放出され、小さい液滴の「霧」が放出される。  標準的なＵＳＮがどのように作用するかを示す概略図が、図４１に示されている。
【０３６２】
微細粒子乾燥粉末を生成するＵＳＮの魅力的な特性には、低噴霧速度、ネブライザを動作するのに必要な少量のキャリア気体、生成される比較的小さい液滴サイズ及び狭い液滴サイズ分布、ＵＳＮの簡単な性質（磨耗、汚染など生じることがある移動部分の欠如）、液滴の回りの気体流を正確に制御し、それにより、従来の２流体ノズル構成を使用するときは困難且つ高価である方式で、ＵＳＮを使用する乾燥粉末の生成を商用的に実現可能とする高い出力率がある。  これは、従来の噴霧乾燥装置の大規模化が困難であり、空間の使用が、従来の噴霧乾燥装置では不十分であるからである。  これは、大規模噴霧乾燥が多くの装置及び多くのフロア空間を必要とすることを意味する。
【０３６３】
ＵＳＮは、液体の速度を増大させることによって、液体を液滴の中に分離させない。  むしろ、必要なエネルギーは、超音波ネブライザによって生じる振動によって提供される。
【０３６４】
更に、ＵＳＮは、液滴の乾燥を調節し、且つ、結果的な粒子の表面上における力制御剤の表現を制御するために使用されることが可能である。  活性剤自体が力制御剤として作用することができる場合、ＵＳＮによる噴霧乾燥は、疎水性の半分の配置を制御するように更に作用することができ、それにより、力制御剤を含む効果は、力制御剤を含まずに達成することさえできる。
【０３６５】
従って、従来のビュッチ２流体ノズルの代替として、超音波ネブライザが、ビュッチ乾燥室内において乾燥される活性剤の液滴を生成するために使用されることが可能である。
一構成では、ＵＳＮは、ＵＳＮによって生成される液滴のクラウドを噴霧乾燥器の加熱済み乾燥室に直接導入することを可能にする特別に設計されたガラス室において活性剤を備える供給溶液に配置される。
【０３６６】
２流体ノズルは、それが通常位置する穴を封止するために、適所に残されるが、圧縮空気は、ターンオンされなかった。  次いで、乾燥室は、１００％のアスピレータの設定で、１５０℃の入口温度に加熱される。  ビュッチシステムの負の圧力のために、液滴の霧化クラウドは、乾燥室内に容易に引き出され、そこで、液滴は、粒子を形成するように乾燥され、粒子は、その後、サイクロンによって分類されて、収集ジャーにおいて収集される。  室における供給溶液のレベルは、連続的な霧化の結果として供給溶液の過剰濃度を回避するために、規則的に補填される。
【０３６７】
超音波デバイスにおける液体の壊変及びエアロゾル生成の機構を記述する２つの理論が展開された（マーサー（Mercer）１９８１年、１９６８年、及びソルナ（Sollner）１９３６年）。  ラング（Lang）（１９６２）は、薄い液体層から生成される平均液滴サイズが、液体表面上の毛細波長に比例することを観測した。  実験により決定される０．３４のファクタを使用して、液滴の直径Ｄは、下式によって与えられる。
ｄｐ＝０．３４（８πγ／ｐｆ２）１／３
ｐ＝溶液密度ｇ・ｃｍ−３（水＝１）
γ＝表面張力ｄｙｎ・ｃｍ−１（水＝７０）
ｆ＝周波数（ＭＨｚ）
【０３６８】
これは、１．７ＭＨｚの周波数について、計算された液滴のサイズは、２．９μｍであり、２．４ＭＨｚでは、計算された液滴のサイズは、２．３μｍであることを意味する。
１．６μｍの計算された液滴サイズでは、最高で４ＭＨｚの周波数を有する噴霧装置も利用可能である。
【０３６９】
明らかに、これにより、液滴のサイズを正確且つ容易に制御することが可能になり、これは、活性粒子のサイズも制御することができることを意味する（乾燥粒子のサイズは、液滴のサイズに大きく依存するからである）。  更に、ＵＳＮは、従来の２流体ノズルによって比較出力において実際に生成することができる液滴より小さい液滴を提供する。
【０３７０】
本発明の一実施形態では、活性粒子を準備する方法は、超音波ネブライザの使用を含む。  超音波ネブライザは、噴霧乾燥器に組み込まれることが好ましい。
【０３７１】
本発明において使用されることが可能である１つのタイプの超音波ネブライザが、特許文献１０に記載されている。  この特許出願は、本発明を実施する際に極度によく機能する超音波ネブライザを記載していた。
【０３７２】
この特許において開示される超音波ネブライザは、噴霧乾燥装置の一部であるとは考慮されないということにも拘らず、ネブライザは、上記で指摘されたように、優れた噴霧乾燥粒子を生成するために、簡単且つ容易に噴霧乾燥器に組み込まれることが可能である。
【０３７３】
特許文献１０において開示されたネブライザは、空気加湿器として使用される。  しかし、生成される液滴は、噴霧乾燥プロセスにおいて使用される小さいサイズの分布を有する理想的なサイズの範囲にある。  更に、ネブライザは、アレコ（Areco）社によって生産及び販売されているデバイスのいくつかでは、１時間当たり数リットル及び１時間当たり最高で６０リットルの供給液体の大きさである、非常に高い出力率を有する。  これは、従来の噴霧乾燥装置において使用される２流体ノズルと比較して非常に高く、噴霧乾燥プロセスを市販で実現可能なスケールで実施することを可能にする。
【０３７４】
他の適切な超音波ネブライザが、特許文献１１及び特許文献１２において開示されている。
【０３７５】
噴霧乾燥プロセスにおいて液滴を生成するためにＵＳＮを使用する他の利点は、生成される粒子が小さく、形状が球で、密であることである。  これらの粒子は、改善された投与を提供する。  更に、生成粒子のサイズ及び形状は、医薬品のデバイス停留を非常に低いレベルに低減すると考えられる。
【０３７６】
更に、ＵＳＮは、他の既知の噴霧装置のタイプと比較して非常に小さい液滴を生成することができ、これにより、非常に小さい粒子が生産されることになる。  ＵＳＮによって生成される粒子は、０．５から５μｍ、または更に０．５から３μｍのサイズの範囲内にある傾向がある。  これは、従来の噴霧乾燥技術及び装置を使用して得られる、またはミリングによって得られる傾向がある粒子のサイズと比較して非常に有利である。  これらの後者の方法の両方とも、約１μｍの最小サイズを有する粒子を生成する。  ＵＳＮの使用に関連付けられるこれらの利点は、以下においてより詳細に議論される。
【０３７７】
ＵＳＮが、活性剤（ヘパリン）のみの供給溶液、並びに１％から５％及び１０％ｗ／ｗのＦＣＡ（L−ロイシン）を有する活性剤の混合物を使用して乾燥粉末を準備するために使用された。  超音波ネブライザ出力率は、１３０ｍｌ／ｈｒであった。  霧化粉末の炉の温度は、３５０℃に設定された。  図４２は、超音波セットアップの概略図を示す。
【０３７８】
粉末の処理を試験するために、モノヘイラ、及び２０ｍｇの粉末で充填され、以前に説明された方式で迅速ＴＳＩの中にファイアリングされるカプセルを使用して実施された。
研究は、約５μｍのカットオフを有する６０Ｌ／ｍのＴＳＩ流量を使用した。
【０３７９】
３つの測定が、各混合物について実施され、結果は、以下の表１９に概述され、得られた結果の３つのセットの平均値を与える。
【０３８０】
【表１９】
2014158978.tif 000022
【０３８１】
ＵＳＮを使用して生成される乾燥粉末を使用する迅速ＴＳＩ結果は、純粋ヘパリン粒子について非常に低い霧化効率を示すが、ＦＣＡとしてL−ロイシンが追加されているＦＰＦについて、改善が示されている。
【０３８２】
２流体ノズル構成を使用して生成されるものと比較して純粋な医薬品粒子の性能が不十分である理由は、これらの２つの異なるプロセスによって生成される粒子のサイズのためである。  ＵＳＮを使用して生成される純粋医薬品の粒子は、２流体ノズル構成を使用して準備される粒子（２．５μｍの大きさでＤ（５０））と比較して、非常に小さい（１μｍの大きさでＤ（５０））。  ＦＣＡがない場合、ＵＳＮを使用して生成されるより小さい粒子は、２流体ノズルによって生成されるより大きい粒子より悪いＦＰＦを提示する。
【０３８３】
粒子の形態は、操作電子顕微鏡写真（ＳＥＭ：scanning electron micrograph）を使用して見られた。
【０３８４】
図４３Ａは、ＵＳＮ噴霧乾燥ヘパリンのみのＳＥＭ形態を示し、一方、図４３Ｂは、１０％ロイシンを有するＵＳＮ噴霧乾燥ヘパリンのＳＥＭ顕微鏡写真を示す。
【０３８５】
ＳＥＭから明らかにわかるように、ＵＳＮを使用して活性剤及びロイシンを共噴霧乾燥することによって形成される粒子の形状は、従来の２流体ノズル噴霧乾燥技術を使用してヘパリン及びロイシンを共噴霧乾燥することによって形成される粒子の形状とは異なる。
【０３８６】
ＵＳＮを使用して生成される純粋ヘパリンのＳＥＭ形態は、粒子が、約２μｍ以下のサイズを有することを示す。  ＳＥＭは、これらの粒子が、最高で２００μｍの「固い」凝集物を形成する傾向があることも示す。
【０３８７】
対照的に、霧化ヘパリン及びロイシンのＳＥＭは、生成された１次粒子が、純粋ヘパリン粒子と同じサイズであることを示す。  しかし、これらの粒子は、離散的であり、凝集物は、より明瞭ではなく、またよりコンパクトな性質ではない。
【０３８８】
更に、２流体ノズル噴霧乾燥器（図４０Ａ〜４０Ｄ）を使用してヘパリン及びロイシンを共噴霧乾燥することによって準備される粒子の表面上において観測される明瞭な凹みまたは皺は、粒子がＵＳＮを使用して噴霧乾燥されるときより明らかではない。  これにも拘らず、ＵＳＮを使用して形成される共噴霧乾燥粒子は、同じ方式であるが、ＦＣＡを有さずに形成された粒子と比較して、改善されたＦＰＦ及びＦＰＤを依然として有する。
この場合、この改善は、明らかに、主に粒子の形状によるのではなく、また、密度または粗さの増大によるものでもない。
【０３８９】
固体粒子の表面におけるロイシンの濃度は、いくつかのファクタによって支配されると考えられる。  これらには、液滴を形成する溶液のロイシンの濃度、活性剤と比較したロイシンの相対可溶性、ロイシンの表面行動、乾燥液滴内における質量輸送率、及び液滴が乾燥する速度がある。  乾燥が非常に迅速である場合、粒子の表面におけるロイシンの含有量は、より緩慢な乾燥率の場合より小さくなると考えられる。  ロイシンの表面濃度は、乾燥プロセス中に表面に輸送されるロイシンの率、及び沈殿率によって決定される。
【０３９０】
上記で記述されたように、液滴の回りの高い気体流量は、乾燥を加速することができ、ＵＳＮを使用して形成される液滴の回りの気体速度は、従来の２流体ノズルを使用して形成される液滴の回りの気体速度と比較して小さいので、以前の技術を使用して形成される液滴は、従来の２流体ノズルを使用することによって生成される液滴より緩慢に乾燥すると考えられる。  ＵＳＮを使用して生成される液滴及び乾燥粒子のシェル上におけるロイシン（または他のＦＣＡ）の濃度は、結果としてより高くなることがある。  これらの効果は、液滴から溶媒が蒸発する率を低減し、「発泡」を低減し、従って、我々が観測した物理的により小さく且つより滑らかな１次粒子について責任がある（非特許文献１）と考えられる。  この最後に関して、以前に留意されたように、２流体ノズルシステムによって形成される液滴は、液滴の回りに迅速な空気流を有し、従って、非常に迅速に乾燥し、発泡の効果を劇的に提示する。
【０３９１】
また、液滴がＵＳＮを使用して形成されるときに予期されるより緩慢な乾燥率により、ＦＣＡは、乾燥プロセス中に、液滴の表面に移動することが可能になることも推測される。  この移動は、ＦＣＡの疎水性の半分が液滴の表面上に配置されるように促進する溶媒の存在によって更に補助されることが可能である。  水性溶液が、これに関して補助すると考えられる。
【０３９２】
ＦＣＡは、結果的な粒子の表面上に存在するように液滴の表面に移動することができるので、液滴に含まれるＦＣＡのより大きい割合が、力制御効果を実際に有することが明らかである（ＦＣＡは、それがこの効果を有するために、表面上に存在しなければならないからである）。  従って、ＵＳＮの使用は、従来の噴霧乾燥方法を使用して生成される粒子と比較して、結果的な粒子において同じ力制御効果を生成するために、より少ないＦＣＡが追加されることを必要とするという他の利点を有することにもなる。
【０３９３】
従って、上記で議論された従来の技術において示唆されているように、供給溶液において最高で５０％ｗ／ｗの量を含むことは必要ではない。  むしろ、２０％ｗ／ｗを超えないＦＣＡが含まれるとき、優れたＦＰＦ値が達成されることが判明した。  １０％ｗ／ｗを超えない、８％ｗ／ｗを超えない、５％ｗ／ｗを超えない、４％ｗ／ｗを超えない、２％ｗ／ｗを超えない、または１％ｗ／ｗを超えないＦＣＡが、ＵＳＮを使用して噴霧乾燥されることが好ましい。  含まれるＦＣＡの量は、活性剤がＦＣＡ自体として作用することができない場合、０．１％ｗ／ｗ程度に低いことが可能である。
【０３９４】
当然、活性剤自体が、粒子の表面上に主な組成として提示することができる疎水性の半分を有する場合、ＦＣＡは、含まれる必要がない。
【０３９５】
噴霧乾燥プロセスの乾燥ステップ中のＦＣＡの移動は、ホスト液体において使用される溶媒の性質によっても影響を受ける。  上記で議論されたように、水性溶媒が、疎水性の半分が液滴の表面、従って結果的な粒子の表面に移動するのを補助し、それにより、これらの半分の力制御特性が最大になると考えられる。
【０３９６】
粒子のサイズの研究では、ＵＳＮを使用して形成された噴霧乾燥粒子の粒子サイズが分析された。  乾燥粉末は、シロッコ（Scirocco）乾燥粉末ユニットを使用して、モルヴァンマスタサイザ２０００において４バールで分散された。  超音波霧化粉末のＤ１０、Ｄ５０、及びＤ９０の値が測定され、表２１に示されている（粒子の容積で１０％が、Ｄ１０値より小さい、モルヴァンによって測定されたサイズである。  粒子の容積で５０％が、Ｄ５０値より小さい、モルヴァンによって測定されたサイズである、などである）。
値は、３つの測定の平均である。  
【０３９７】
更に、５μｍ未満のサイズを有する粒子のパーセンテージ質量が、粒子サイズデータから得られ、ＦＰＦとして表されている。
【０３９８】
【表２０】
2014158978.tif 000023
【０３９９】
図４４は、超音波ネブライザを使用して生成される純粋ヘパリン粉末の３つの繰返し試験の通常のサイズ分布曲線を示す。  主なピークは、直径で０．２μｍと４．５μｍとの間にある個々の活性粒子のサイズを表す。  １７から３５μｍの直径の間にある第２のより小さいピークは、活性粒子の凝集物を表す。
【０４００】
シンパテック（Sympatec）の粒子サイズ（ヘロス乾燥分散された）の結果は、超音波霧化粉末が、２流体ノズル噴霧乾燥粉末の場合より狭いサイズ分布及び小さい平均粒子サイズを有することを示した。
【０４０１】
図４５Ａは、２流体ノズル噴霧乾燥粉末と、ヘパリンと２％ロイシンｗ／ｗとの混合物を備える超音波霧化粉末との粒子サイズ分布曲線の比較を示す。
【０４０２】
図４５Ｂは、２流体ノズル噴霧乾燥粉末と、ヘパリンと５％ロイシンｗ／ｗとの混合物を備える超音波霧化粉末との粒子サイズ分布曲線の比較を示す。
【０４０３】
図４５Ｃは、２流体ノズル噴霧乾燥粉末と、ヘパリンと１０％ロイシンｗ／ｗとの混合物を備える超音波霧化粉末との粒子サイズ分布曲線の比較を示す。
【０４０４】
これらの図は、第２ピークが徐々に消失することを示し、凝集物の発生が、共噴霧乾燥ＦＣＡの量が増大するにつれ、減少することを示す。
【０４０５】
ＵＳＮ噴霧乾燥材料では、凝集物のピークは、＞３％のロイシンが追加されるとき、同じ試験条件下において消失する。  ２流体ノズル噴霧乾燥材料では、凝集物のピークは、＞１０％のロイシンが追加されるとき、凝集物のピークは、同じ試験条件下において消失する。  これは、ＦＣＡとしてロイシンを追加することにより、ヘパリン粉末における凝集物の強度が低減されることを示す。  超音波霧化材料が、より小さいロイシン（ＦＣＡ）含有量において、より容易に非凝集化することを更に示唆する。  これは、上記で記述されたように、ロイシン（ＦＣＡ）の表面濃度に関係する可能性がある。
【０４０６】
超音波霧化粉末のＳＥＭ画像（図４３Ａ及び４３Ｂ）は、ロイシンを追加することにより霧化が促進されるという発見も支持する。  純粋ヘパリンのＳＥＭは、ヘパリンの１次粒子は＜２μｍであるが、大きな別個の凝集物が形成されることを示した。  ヘパリン及びロイシンを備えるすべての粉末のＳＥＭは、１次粒子のサイズは依然として＜２μｍであるが、大きな凝集物は明らかではないことを示す。
【０４０７】
超音波ネブライザを含む噴霧乾燥プロセスを使用して形成される粒子が、例えば２流体ノズル構成を有する標準的な噴霧乾燥装置を使用して生成される粒子より大きいＦＰＦを有することが判明したことがわかる。
【０４０８】
更に、ＵＳＮを使用する噴霧乾燥プロセスを使用して形成される粒子は、例えば２流体ノズル構成を有する標準的な噴霧乾燥装置を使用して生成される粒子より、狭い粒子サイズ分布を有することが判明した。
【０４０９】
ＵＳＮを使用する噴霧乾燥によって生成される粒子の研究により、超微細粉末のバルクな密度を有利に増大させることができ、一方、霧化の特性も改善されることが発見された。  この発見は、従来の考えとは対照的であり、霧化を改善し、それにより、医薬品粒子及び薬剤が、低減された密度を有して準備されるという従来の技術の手法とは著しく対照的である。  低密度粒子は、エアロゾル化を改善することができるが、単一吸入として送達することができる積載質量に対し、著しい制限を課す。  例えば、２０ｍｇの薬剤粉末を従来保持するサイズ３のカプセル（サイクロヘイラ（商標）、ロタヘイラ（商標）、及び多くの他のカプセルベースのＤＰＩにおいて使用されるカプセルのタイプ）が、５ｍｇ以下の低密度材料を収容することのみが可能である。
【０４１０】
高密度または高密度化粉末粒子の重要性及び商用上の利点は、より小さい容積において増大された粉末装填量を送達する可能性を提供することである。  例えば、２０ｍｇの装填量を従来保持するサイズ３のカプセルが、最高で４０ｍｇの高密度粉末薬剤を収容することができる可能性があり、５ｍｇの装填量を保持するように設計されたアスピレア（商標）ブリスタが、本発明を使用して生成されることが可能であるような高密度粉末の１５ｍｇを保持するために使用されることが可能である。  これは、４０〜５０ｍｇの投与量が必要とされる可能性がある場合、例えばヘパリンを含めて、高投与量送達を必要とする医薬品について特に重要である。  標準的な密度の粉末のちょうど２０〜２５ｍｇを保持するブリスタまたはカプセルに高密度粉末の形態のこの投与量を組み込むことが可能であるはずである。
【０４１１】
ＵＳＮを使用する上述された噴霧乾燥プロセスを使用して、活性剤及びＦＣＡ（ヘパリン及びロイシン）を備える粒子の最終密度は、制御された霧化及び乾燥によって増大された。  上記で留意されたように、密度を増大させる能力は、単位ブリスタまたはカプセルに充填される医薬品の装填量を増大させる機会を提供し、一方、この場合、従来の噴霧乾燥へパリンの２０％から本発明により噴霧乾燥されたヘパリン及びＦＣＡの７０％まで、ＦＰＤを上昇させる。
【０４１２】
より密な粒子についてエアロゾル化を改善する手がかりは、ＦＣＡの存在であり、ＦＣＡが存在しない場合、高密度化の利点は実現することができない。  高密度化が実施されるプロセスは、医薬品粒子表面上におけるＦＣＡの空間配置の観点でも重要である。  目的は、高密度医薬品組成においてＦＣＡの最大に可能な表面の存在を常に提供することである。  本発明による噴霧乾燥の場合、条件は、結果的な医薬品粒子が豊富なＦＣＡ表面豊を提供するように選択される。
【０４１３】
ＵＳＮを使用するときの上記に示された結果と同様の結果が、高い出力率において低粘性の液滴を生成する他の手段を使用する噴霧乾燥について予期される。  例えば、電気噴霧ノズルまたは振動オリフィスノズルなど、他の代替ノズルが使用されることが可能である。  これらのノズルは、超音波ノズルと同様に、運動量がなく、キャリア空気流によって容易に向けることができる噴霧となるが、出力率は、一般により低い。
【０４１４】
噴霧乾燥プロセスにおいて使用されるノズルの他の魅力的なタイプは、電気流体力学的霧化を使用するものである。  テイラーコーンが、微細針の先端において高電圧を印加することによって、微細針において創出される。  これは、液滴を許容可能な単一分散に粉砕する。  この方法は、乾燥後に液滴を輸送することを除いて、気体流を使用しない。
許容可能な単一分散は、スピンディスク生成装置を使用して得ることもできる。
【０４１５】
超音波ノズル、電気噴霧ノズル、または振動オリフィスノズルなどのノズルは、複数ノズルアレイにおいて構成することができ、この場合、多くの単一ノズルオリフィスが、小さい領域において構成され、供給溶液の高い全スループットを促進する。  超音波ノズルは、超音波変換器（圧電結晶）である。  超音波変換器が細長いベセルに配置される場合、出力は、著しく上昇されることが可能である。
【０４１６】
湿気のプロファイル
噴霧乾燥プロセスは、噴霧乾燥粒子の湿気含有量が、粒子の特性のいくつかの微細調整を可能にするように調整される他のステップを含むことが可能である。
【０４１７】
活性粒子が噴霧乾燥によって生成されるとき、ある程度の湿気は、依然として粒子に存在する。  これは、具体的には、活性剤が感温性であり、且つ、粒子から更に湿気を除去するために通常必要とされる延長時間期間の高温を許容しない場合である。
【０４１８】
粒子の湿気の量は、密度、多孔性、飛来の特性など、様々な粒子特性に影響を与える。
【０４１９】
従って、本発明の他の態様によれば、乾燥粉末組成を準備する方法が提供され、方法は、粒子の湿気含有量を調節するステップを備える。
【０４２０】
一実施形態では、湿気調節またはプロファイリングステップは、湿気の除去を含む。  そのような２次乾燥ステップは、冷凍乾燥を含むことが好ましく、追加の湿気は、昇華によって除去される。  この目的の代替乾燥タイプは、真空乾燥である。
【０４２１】
一般に、２次乾燥は、活性剤が力制御剤と共に共噴霧乾燥された後に行われる。  他の実施形態では、２次乾燥は、霧化活性剤が噴霧乾燥された後に行われ、活性剤は、随意選択でＦＣＡとの混合物にあった。
【０４２２】
２次乾燥ステップは、２つの具体的な利点を有する。  第１に、製薬活性剤を延長期間高温に更すことを回避するように選択することができる。  更に、２次乾燥による残留湿気の除去は、噴霧乾燥によって粒子から湿気のすべてを除去するより著しく安価である。
従って、噴霧乾燥と冷凍乾燥または真空乾燥との組合せが、経済的且つ効率的であり、感温製薬活性剤に適している。
【０４２３】
粉末の２次乾燥の効果を確立するために、活性剤のみ及び活性剤（ヘパリン）とＦＣＡ（ロイシン１０％ｗ／ｗ）との組合せのサンプルが、真空下において５０℃で２４時間２次乾燥された。
【０４２４】
表２１に示される結果は、２次乾燥を受けていない等価な粒子に関する表２０の結果と比較するとき、２次乾燥ステップによりＦＰＦ及びＦＰＤが更に上昇することを示す。
【０４２５】
【表２１】
2014158978.tif 000024
【０４２６】
より後のステージにおいて、実験は、活性剤（ヘパリン）及びＦＣＡ（ロイシン５％ｗ／ｗ）のサンプルについて実施され、真空下において４０℃で２４時間２次乾燥された。
【０４２７】
粒子サイズの試験は、２次乾燥の効果を示すためにも実施された。  ＵＳＮを使用して形成される噴霧乾燥粒子の粒子サイズが、分析された。  乾燥粉末をＨｅｌｏ分散剤に４バールで分散させた。  粉末は、真空下において２４時間にわたって２次乾燥された。
【０４２８】
超音波霧化粉末の＜５μｍのＦＰＦ及びＤ１０、Ｄ５０、及びＤ９０の値が測定され、表２２に示されている。
【０４２９】
【表２２】
2014158978.tif 000025
【０４３０】
従って、表２２の結果を表２０の結果と比較することによって、活性剤のみ及び活性剤とＦＣＡとの混合物の両方について、２次乾燥粒子が粒子サイズについて著しく変化しないことがわかる。
【０４３１】
図４４は、２次乾燥粉末及び２次乾燥されていない粉末の粒子サイズ分布曲線の比較を示す。  使用された粉末は、１０％ロイシンｗ／ｗを有するヘパリンであった。  明らかに、曲線間には実質的な違いがなく、２次乾燥は、粒子のサイズに対して影響を与えないことを示す。
【０４３２】
次いで、２次乾燥の影響が、ＵＳＮ及び２流体ノズルを使用して生成された粒子間において変化するかを確立するために、ＵＳＮを使用して形成された噴霧乾燥粒子に関する２次乾燥の粒子サイズ研究が、繰り返されたが、２流体ノズル乾燥器を使用した。  再び、粉末は、真空下において２４時間２次乾燥された。  噴霧乾燥粉末のＦＰＦ＜５μｍ及びＤ１０、Ｄ５０、及びＤ９０の値が、以下の表２３に示されている。
【０４３３】
【表２３】
2014158978.tif 000026
【０４３４】
図４０Ｅから４０Ｈは、２次乾燥後、２、５、１０、及び５０％のロイシンを有する２流体ノズル噴霧乾燥ヘパリンのＳＥＭ顕微鏡写真を示す。  これらの図の粒子を図４０Ａから４０Ｄの粒子と比較するとき、２次乾燥は、粒子の「崩壊」を増大させないことが明らかである。  従って、低パーセンテージのＦＣＡにおいてさえ、２次乾燥粒子は、より皺のある、または縮んだ形状を有する。
【０４３５】
【表２４】
2014158978.tif 000027
【０４３６】
表２４に示されるカール・フィッシャー方法によって決定される上記で議論された実験及び湿気含有量の値は、２次乾燥が、へパリン粒子の湿気含有量を著しく低減することを示す（約６．５％だけ）。  これは、ヘパリンが、２次乾燥によって除去される残留湿気を保持する固い外側シェルが存在し、飛沫同伴された湿気が中央コアにおいてトラップされるように乾燥されることを意味する。  乾燥室における粒子の残留時間が過度に短く、外側シェルが迅速に形成されており、固過ぎて、初期の噴霧乾燥プロセス中に湿気が容易に逃げることが可能ではないと推測することができる。
【０４３７】
２次乾燥は、粉末の湿気含有量を低下させることによって、生成物を安定させることについても有利であるとすることができる。  これは、非常に感熱性とすることが可能である医薬品は、医薬品を保護するためにより低温で噴霧乾燥し、次いで、湿気を更に減少させ、且つ、医薬品を保護するために、２次乾燥を受けることができることをも意味する。
本発明の第３態様の他の実施形態では、湿気プロファイリングは、噴霧乾燥粒子の湿気含有量を増大させることを含む。
【０４３８】
湿気は、粒子を湿気の多い大気に暴露させることによって追加されることが好ましい。
追加される湿気の量は、湿気及び／または粒子がこの湿気に暴露される時間の長さを変化させることによって制御することができる。
【０４３９】
クロミプラミン及びヘパリンを備える超音波霧化薬剤が、次に準備され、アスピレア（商標）及びモノヘイラ（商標）のデバイスにおいて試験された。
【０４４０】
ヘパリン薬剤は、上記で記述されたように、本発明による噴霧乾燥システムを使用して、元の粉末から生成された。  このシステムは、超音波霧化ユニット、液滴を乾燥するために霧化された液滴を加熱管に輸送する気体流、及び乾燥粒子を収集するろ過ユニットを備える。
【０４４１】
ヘパリンの水性溶液が、水に対して１％ｗ／ｗを包含して作成された。  力制御剤であるロイシンが、ヘパリンに対して５％ｗ／ｗとなるように十分な量でこれに追加された。
【０４４２】
溶液は、２．４ＭＨｚの周波数で霧化され、約３００℃に加熱された炉表面温度を有する管炉を通るように誘導され、その後、乾燥粉末は収集された。  気体の温度は、測定されていないが、この温度より大幅に低かった。  モルヴァン（乾燥粉末）粒子のサイズの測定は、０．８μｍのｄ（５０）を与えた。
【０４４３】
塩酸クロミプラミン薬剤は、ヘパリンについて上記で留意されたのと同じ噴霧乾燥システムを使用して、元の粉末から生成された。  このシステムは、超音波霧化ユニット、液滴を乾燥するために霧化液滴を加熱管に輸送する気体流、及び乾燥粒子を収集するろ過ユニットを備える。
【０４４４】
塩酸クロミプラミンの水性溶液が、水に対して２％ｗ／ｗを包含して作成された。  十分なロイシンが、医薬品に対して５％ｗ／ｗとなるように追加された。
【０４４５】
溶液は、２．４ＭＨｚの周波数で霧化され、約３００℃に加熱された炉表面温度を有する管炉を通るように誘導され、その後、乾燥粉末は収集された。  気体温度は、測定されていないが、この温度より大幅に低かった。  モルヴァン（乾燥粉末）粒子のサイズの測定は、１．１μｍのｄ（５０）を与えた。
【０４４６】
モルヴァン粒子サイズ分布は、ヘパリン及び塩酸クロミプラミンの両方が、非常に小さい粒子サイズ及び分布を有することを示す。  ｄ（５０）の値は、ヘパリンについて０．８μｍであり、塩酸クロミプラミンについて１．１μｍである。  分布グラフのモードは、対応して０．７５及び１．１５である。  更に、分布の拡散は比較的狭く、それぞれ、２．０μｍ及び２．５μｍのｄ（９０）であり、これは、質量でほぼすべての粉末が３μｍ未満であり、ヘパリンの場合２μｍ未満であることを示す。  ヘパリンは、おそらくは溶液の濃度がより小さいために、塩酸クロミプラミンより小さい粒子サイズ及びサイズ分布を示す。
【０４４７】
次いで、約３ｍｇ及び５ｍｇのヘパリン薬剤並びに２ｍｇの塩酸クロミプラミン薬剤が装填され、フォイルブリスタの中に封止された。  これらは、次いで、９０１／分に設定された空気流で、アスピレアデバイスから次世代インパクタ（ＮＧＩ）の中にファイアリングされた。  ヘパリンの結果は、５ファイアリングブリスタの累積に基づく。  １つのブリスタショットのみが、各塩酸クロミプラミンＮＧＩについてファイアリングされた。
【０４４８】
約２０ｍｇのヘパリンまたは塩酸クロミプラミン薬剤が装填され、サイズ３カプセルの中に封止された。  塩酸クロミプラミンカプセルは、ゼラチンカプセルであり、ヘパリン薬剤に使用されたカプセルは、ＨＰＭＣ  （ヒドロキシプロピルメチルセルロース）  カプセルであった。  次いで、これらのカプセルは、９０１／分に設定された空気流で、モノヘイラデバイスを使用して、ＮＧＩの中にファイアリングされた。
【０４４９】
性能データは、以下のように概述され、データは、２つまたは３つの決定の平均である。
【０４５０】
【表２５】
2014158978.tif 000028
【０４５１】
【表２６】
2014158978.tif 000029
【０４５２】
【表２７】
2014158978.tif 000030
【０４５３】
【表２８】
2014158978.tif 000031
【０４５４】
アスピレアデバイスにおけるデバイス停留は、両方の医薬品薬剤について驚くほど低かった（２〜５％の間）。  これは、使用される小さい粒子サイズ及び使用される比較的に高い投与量が与えられると、特に低かった。  例えば、塩酸クロミプラミンは、アプリレアデバイスにおける５％のデバイス停留及び１．１μｍの小さいｄ（５０）を提示した。
比較として、０．９５μｍのｄ（５０）を有する５％ロイシンと共に共ジェットミリングされた塩酸クロミプラミンは、それ以外については同じ環境下において、２３％のデバイス停留を与えた。  ヘパリンは、０．８μｍのｄ（５０）を有するアスピレアにおいて非常に低いデバイス停留を与え、３ｍｇまたは５ｍｇの充填ブリスタを使用するデバイス停留について、差はないと考えられた。
【０４５５】
薬剤をディスペンスするためにモノヘイラデバイスを使用するとき、デバイス停留は、アスピレアデバイスが使用されたときに観測されるより高かった。  しかし、６％のヘパリン及び９％の塩酸クロミプラミンについてのデバイス停留は、＞９０％の超微細医薬品を備える薬剤について依然として比較的低いと考えられる。
【０４５６】
喉停留も、両方の医薬品薬剤について非常に低かった。  薬剤がアスピレアを使用してディスペンスされたとき、４％程度に低かった。  モノヘイラを装置とする場合、結果は、わずかにより高い喉停留を示す（６〜１０％の間）。
【０４５７】
粒子サイズが低減される際に、粉末表面の自由エネルギー、従って粉末の接着性及び密着性が増大することが以前に議論されている。  これは、デバイス停留及び不十分な分散をもたらすことが予期される。  そのような接着性及び密着性、従ってデバイス停留／不十分な性能は、医薬品の粒子表面（または適宜医薬品及び賦形剤）に添付される力制御剤を追加することによって低減されることが示されている。  アスピレアでは、あるレベルの接着性及び密着性が、渦の寿命を延長し、より緩慢なプルームをもたらすために望ましいが、接着性及び密着性は、高いデバイス停留をもたらすほど高くあるべきではないと考えられる。  その結果、粒子サイズ、接着性、及び密着性の均衡が、アスピレアの最適な性能を達成するために必要であると考えられる。
【０４５８】
両粉末についての分散の結果は、モノヘイラをデバイスとして使用するときも優れていた。
【０４５９】
結果は、超音波霧化プロセスが、粒子表面における最も有効な相対に豊富なロイシンの濃度をもたらすことを示すと考えられる。  表面における豊富さは、乾燥プロセス中、表面に輸送されるロイシンの率、粒子のサイズ、及び沈殿率に依存する。  この沈殿率は、このプロセスにおける粒子の緩慢な乾燥に関係する。  結果的な効果は、粒子表面が、ロイシンの疎水性の局面によって支配されることである。  これは、粒子サイズが小さく、且つ、表面積が大きいにも拘らず、粉末の比較的低い表面エネルギーを提示する。  従って、力制御剤の追加は、接着性及び密着性、従ってデバイス停留及び分散に対して、優れた影響を有すると考えられる。
【０４６０】
ロイシンの包含は、ヘパリン及び塩酸クロミプラミンのエアロゾル化に対し、著しい改善を提供すると考えられ、高投与量の受動デバイスまたは能動デバイスにおいて両方の医薬品を使用するのに適切にするはずである。
【０４６１】
本明細書において提示される結果から、噴霧乾燥活性剤のＦＰＦの改善は、以下の１つまたは複数を使用することによって達成することができることがわかる。
１）力制御剤と共に活性剤を適合共噴霧乾燥すること
２）緩慢な速度の液滴となる噴霧乾燥される液滴を生成する手段を使用し、液滴のサイズを正確に制御することができること
３）噴霧乾燥粒子の湿気プロファイリング
【０４６２】
上記の議論及び実験は、従来の噴霧乾燥装置及び超音波霧化装置を対象としていた。  しかし、噴霧乾燥プロセスの噴霧の終了時に収集される粒子が最適な特性を有することを保証するために、装置に対して更なる変更を実施することが可能であることに留意されたい。
【０４６３】
例えば、乾燥室の性質は、より良好な乾燥及び／または他の利点を得るために、変更されることが可能である。  従って、本発明の一実施形態では、加熱済み壁を備える噴霧乾燥装置が使用されることが可能である。  そのような乾燥室は既知であり、噴霧乾燥材料が高温壁の上に付着するのを高温壁が阻害するという利点を有する。  しかし、加熱済み壁は、乾燥室内において温度勾配を創出し、室の外側領域の空気が、室の中心の空気より高温になる。  この比一様な温度は、問題を提示することがあるが、その理由は、乾燥室の異なる部分を通過する粒子が、異なる程度に乾燥することが十分に可能であるので、わずかに異なる特性を有するからである。
【０４６４】
代替実施形態では、噴霧乾燥装置は、乾燥室において放射熱源を備える。  そのような熱源は、噴霧乾燥では現在使用されていない。  このタイプの熱源は、乾燥室において空気を加熱するエネルギーを浪費しないという利点を有する。  むしろ、液滴／粒子が室を通過する際に、液滴／粒子のみが加熱される。  このタイプの加熱は、より一様であり、加熱済み壁を有する乾燥室に関連して上記で記述された温度勾配を回避する。  これにより、粒子を液滴の内部から乾燥することも可能になり、従って、クラストの形成が低減または回避される。
【０４６５】
他の実施形態では、噴霧乾燥粒子は、垂直乾燥カラムを使用して収集される。  これらのカラムは、噴霧乾燥デバイスではすでに既知であり、収集室において粒子を収集するために単に重力に依存するのではなく、空気流を使用して粒子を垂直カラムに沿って上方に搬送することによって噴霧乾燥粒子を収集する。  噴霧乾燥粒子を収集するためにそのような垂直乾燥室を使用する利点は、粒子の空気力学的分類を見込むことである。  微細粒子は、空気流によってうまく搬送される傾向があり、一方、より大きい粒子は搬送されない。  従って、垂直乾燥カラムは、これらのより大きい粒子を収集しない。
【０４６６】
増大されたＦＰＦ及びＦＰＤが得られることを考慮して、具体的にはＦＣＡを有する活性剤を共噴霧乾燥するとき、力制御剤と共に共噴霧乾燥された活性剤を備える乾燥粉末において、大きいキャリア粒子を排除することが可能である可能性がある。  しかし、具体的には活性剤が少量投与される場合、キャリア粒子を含むことが依然として望ましい可能性があるが、その理由は、より大きいキャリア粒子のバルクは、正確な投与量がディスペンスされることを保証するように作用するからである。
【０４６７】
上記で議論されたように、上述された活性剤のいずれかを噴霧乾燥することができるが、活性剤は、巨大分子とは対照的に小さい分子であることが好ましい。  活性剤は、タンパク質ではないことが好ましく、活性剤は、インシュリンではないことがより好ましい。
タンパク質及び具体的にはインシュリンの場合、吸入による投与のために乾燥粉末薬剤において力制御剤を使用することから導出される利点は、わずかである、またはない。
この理由は、これらの活性剤の場合、活性剤自体は力制御剤として作用し、これらの活性剤の粒子の凝集力は、すでにごく弱いからである。
【０４６８】
上記で議論されたように、噴霧乾燥されている活性剤自体が疎水性の半分を含む場合、ＦＣＡのない活性剤を噴霧乾燥することが可能である。
【０４６９】
活性剤は、貫入増強剤がない状態で肺を介して投与されるとき、２０、２５、３０、及びより好ましくは４０％より優れた生物学的利用可能性を提示することが好ましい。  生物学的利用可能性を判定するのに適切な試験が、当業者には周知であり、例が、特許文献１３に記載されている。  巨大分子の対部分など、２０％未満の生物学的利用可能性を提示する剤は、深肺から不十分に迅速に一掃され、その結果、長期的にこの位置に投与される場合、許容不可能な程度に累積する。
【０４７０】
活性剤の生物学的利用可能性は、２μｍ未満、１．５μｍ未満、または１μｍ未満のサイズを有する粒子で活性剤を肺に送達することによって改善されることが可能であると考えられる。  従って、０．５μｍと５μｍとの間の粒子サイズを有する傾向がある本発明の噴霧乾燥粒子は、従来の噴霧乾燥プロセスによって生成される粒子と比較して、優れた生物学的利用可能性を提示する。
【０４７１】
活性剤及びＦＣＡを共噴霧乾燥することによって生成される粒子は、活性剤及びＦＣＡの両方を備え、従って、ＦＣＡは、乾燥粉末組成を吸入する際に、下方気道または深肺に実際に投与される。  これは、従来の技術において使用される付加材料とは対照的であり、付加材料は、例えば大きなキャリア粒子に添付されたままでいるので、しばしば深肺に投与されなかった。
【０４７２】
従って、選択されたＦＣＡは、下方気道または深肺に投与されるとき、悪影響を有さない。  ロイシン、リシン、及びシステインなどのアミノ酸は、少量存在するとき、リン脂質などの他のＦＣＡと同様に、これに関してすべて無害である。
【０４７３】
微粉化乾燥粉末粒子
本発明の他の態様では、粉末を生成する方法が提供され、好ましくは、粒子が、吸入によって深肺に投与されるのに適切なサイズであるように、方法は、活性粒子のサイズの更なる低減を達成する。  これは、能動乾燥粉末吸入器デバイス及び受動乾燥粉末吸入器デバイスの両方を使用して可能であることが好ましい。
【０４７４】
具体的には、本発明は、乾燥粉末組成を作成する粒子を加工することによって、具体的には、活性剤の粒子を加工することによって、乾燥粉末組成において使用される活性剤の粒子の準備を最適化することを追求する。  活性剤の粒子を形成するために使用される研削プロセスを調節及び適合させることによって、これを実施することが提案される。
【０４７５】
本発明の一態様によれば、肺吸入用の製薬組成において使用される複雑な活性粒子を作成する方法が提供され、方法は、付加剤が存在する状態で、活性粒子をジェットミリングすることを備え、ジェットミリングは、空気または圧縮可能気体もしくは流体を使用して実施されることが好ましい。
【０４７６】
従来の言葉の使用では、「ミリング」は、粗い粒子（例えば、１００μｍより大きいＭＭＡＤを有する粒子）を微細粒子（例えば、５０μｍを超えないＭＭＡＤを有する）に分解することができる十分な力を活性材料の粒子に加える任意の機械的プロセスの使用を意味する。  本発明では、「ミリング」という用語は、粒子サイズの低減を有する、または有さない、形成における粒子の非凝集化も指す。  ミリングされる粒子は、ミリングステップ前は、大きいまたは微細であることが可能である。
【０４７７】
従来の技術において、共ミリングまたは共微粉化の活性剤及び付加材料が示唆されていた。  ミリングは、活性剤の粒子のサイズを大きく低減するために使用することができると言われている。  しかし、活性剤の粒子がすでに微細であり、例えば、ミリングステップの前に、２０μｍ未満のＭＭＡＤを有する場合、それらの粒子のサイズは、付加材料が存在する状態でこれらの活性粒子のミリングが行われる場合、著しく低減されない可能性がある。  むしろ、従来の技術において記述される方法（例えば、特許文献１４において）を使用する付加材料を有する活性粒子のミリングにより、付加材料は、変形され、活性粒子の表面に塗布される、または融合される。  結果的な複合活性粒子は、ミリング処理後、より密着性ではないことが判明している。  しかし、これは、粒子のサイズの著しい低減とは組み合わされないという欠点が依然として存在する。
【０４７８】
従来の技術は、共ミリングまたは共微粉化活性粒子及び付加粒子の文脈において、２つのタイプのプロセスを記述している。
【０４７９】
第１に、メカノフュージョン（Mechano-Fusion）及びサイクロミックス（Cyclomix）の方法など、圧縮タイププロセスがある。  名前が示唆するように、メカノフュージョンは、第１材料を第２材料の上に機械的に融合するように設計される乾燥コーティングプロセスである。  第１材料は、一般に第２より小さく、及び／または柔らかい。  メカノフュージョン及びサイクロミックスの作業原理は、内部要素とベセル壁との間に特定の相互作用を有する代替ミリング技術とは異なり、制御された大きな圧縮力によってエネルギーを提供することに基づく。
【０４８０】
微細活性粒子及び付加粒子は、メカノフュージョン駆動ベセル（メカノフュージョンシステム（ホソカワミクロン社（Hosokawa Micron Ltd）など）に供給され、そこで遠心力
を受けて、ベセルの内壁に押し付けられる。  粉末は、ドラムと要素との間の高い相対速度で、ドラム壁の固定クリアランスと湾曲内部要素との間において圧縮される。  内壁及び湾曲要素は、粒子が共に押し付けられるギャップまたはニップを共に形成する。  その結果、粒子は、内部ドラム壁と内部要素（内部ドラム壁より大きい曲率を有する）との間においてトラップされる際に、非常に高いせん断力及び非常に強い圧縮応力を経験する。
粒子は、コーティングを形成するように、コア粒子の回りの付加粒子を局所的に加熱し、柔らかくし、分解し、ひずませ、平坦にし、且つ、巻くために十分なエネルギーで、互いに押し付けられる。  エネルギーは、一般に、凝集物を分解するのに十分であり、両構成要素のある程度のサイズ低減が、行われることが可能である。
【０４８１】
これらのメカノフュージョン及びサイクロミックスのプロセスは、活性材料の個々の粒子を分離し、活性粒子の緊密に結合した凝集物を分解するように、十分大きい力を加え、それにより、付加材料の有効な混合及び活性材料の表面への有効な印加が達成される。  記述される共ミリングプロセスの特に望ましい態様は、付加材料が、ミリングにおいて変形され、活性粒子の表面に塗布または融合されることが可能であることである。
【０４８２】
しかし、実際には、この圧縮プロセスは、具体的には医薬品粒子がすでに微粉化形態（すなわち＜１０μｍ）にある場合、医薬品粒子のミリング（すなわち、サイズ低減）をほとんどまたは全く行わず、観測されることが可能である唯一の物理的変化は、粒子がより丸い球状に可塑的変形するものである。
【０４８３】
第２に、ボールミリングに含まれる衝撃ミリングプロセス及びホモジナイザの使用がある。
【０４８４】
ボールミリングは、従来の技術の共ミリングプロセスにおいて使用される適切なミリング方法である。  遠心及び遊星ボールミリングが、特に好ましい方法である。  代替として、高圧ホモジナイザが使用されることが可能であり、粒子を包含する流体が、高圧においてバルブを強制的に通り、高いせん断及び乱流の状態を生成する。  そのようなホモジナイザは、複合活性粒子の大規模準備における使用について、ボールミリングより適切である可能性がある。
【０４８５】
適切なホモジナイザには、最高で４０００バールの圧力とすることができるエマルシフレックス（EmulsiFlex）の高圧ホモジナイザ、ニロソアヴィ（Niro Soavi）の高圧ホモジナイザ（最高で２０００バールとすることができる）、及びマイクロフリューイディクス（Microfluidics）のマイクロフリューイダイザ（Microfluidisers）（最高で２７５０バール）がある。  ミリングステップは、代替として、ネッチ（Netzsch）の高圧エネルギーメディアミル、またはＤＹＮＯミル（ウィリーＡ．バッハオーフェンＡＧ（Willy A. Bachofen AG）、スイス）など、高エネルギーメディアミルまたは撹拌器ビードミルを含む
ことが可能である。
【０４８６】
これらのプロセスは、メディアと粒子との間、または粒子間において、高エネルギー衝撃を創出する。  実際には、これらのプロセスは、非常に小さい粒子を作成するのには良好であるが、ボールミルもホモジナイザも、圧縮プロセスについて観測される方式において結果的な医薬品粉末について分散を改善するには有効ではないことが判明している。
第２衝撃プロセスは、各粒子の上に付加材料のコーティングを生成するのに有効ではないと考えられる。
【０４８７】
付加材料と共に活性材料を共ミリングすることを備える従来の方法（特許文献１４に記載）は、ある量の付加材料を表面上に有する活性剤の微細粒子である複合活性粒子をもたらす。  付加材料は、活性材料の粒子の表面上におけるコーティングの形態にあることが好ましい。  コーティングは、不連続コーティングとすることが可能である。  付加材料は、活性材料の粒子表面上に接着する粒子の形態にあることが可能である。
【０４８８】
複合活性粒子の少なくともいくらかは、凝集物の形態にあることが可能である。  しかし、複合活性粒子が製薬組成に含まれるとき、付加材料は、吸入器の作動によりその組成が患者に投与される際に、複合活性粒子の分散を促進する。
【０４８９】
ジェットミルが、低ミクロンからサブミクロン範囲の粒子サイズに固体を低減することができる。  研削エネルギーは、水平研削空気ノズルからの気体流によって創出される。
気体流によって創出される流動床の粒子が、ミルの中心に向かって加速され、より緩慢に移動する粒子と衝突する。  気体流及び気体流において搬送される粒子は、激烈な乱流を創出し、粒子が互いに衝突する際に、粒子は粉砕される。
【０４９０】
これまで、ジェットミリングは、活性粒子及び付加粒子を共ミリングするのに魅力的であると見なされておらず、メカノフュージョン及びシクロミキシングなどのプロセスが明らかに好まれていた。  ジェットミルにおける粒子間の衝突は、いくらか制御されず、従って、当業者は、この技術は、活性粒子の表面上に付加材料のコーティングの望ましい付着を提供することができない可能性が高いと見なした。  更に、メカノフュージョン及びサイクロミックスの状況とは異なり、粉末成分の乖離がジェットミルにおいて起き、それにより、最も有効であると見なされるより微細な粒子が、プロセスから逃げることがあると考えられた。  対照的に、メカノフュージョンなどの技術がどのように望ましいコーティングとなるかは、明確に構想することができた。
【０４９１】
また、異なる粒子の乖離を防止するために、圧縮または衝撃ミリングプロセスは、閉じたシステムにおいて実施されなければならないとも以前は考えられていたことに留意されたい。  これは、真ではないことも判明しており、本発明による共ジェットミリングプロセスは、閉じたシステムにおいて実施される必要はない。  開いたシステムにおいてさえ、共ジェットミリングは、付加剤としてロイシンを使用するときでさえ、小さい粒子を失うことにはならないことが、驚くべきことに判明している。
【０４９２】
ここで、活性材料及び付加材料の複合粒子を共ジェットミリングすることによって、これらの材料を生成することができることが予期せずに発見された。  結果的な粒子は、優れた特性を有し、これにより、粒子が吸入による投与のためにＤＰＩからディスペンスされるとき、優れた性能の改善が得られる。  具体的には、活性粒子及び付加粒子を共ジェットミリングすることにより、粒子のサイズを更に著しく低減することができる。  更に、複合活性粒子は、従来の技術において開示されたものと比較して、改善されたＦＰＤ及びＦＰＦを提示する。
【０４９３】
活性粒子の分散を促進する効果は、同様のサイズの粒子の活性材料と付加材料とを単に混合することによって作成される組成と比較して、本発明による共ジェットミリング方法を使用することによって、改善されることが判明した。  「単に混合する」という句は、従来のタンブルブレンダまたは高せん断混合を使用する混和または混合、及び基本的には標準的な実験室の技術者には利用可能である従来の混合装置の使用を意味する。
【０４９４】
以前の考えとは対照的に、共ジェットミリングは、付加材料の十分に完全なコーティングを生成するために使用することができることが判明しており、吸入器からの粉末の分散を大きく改善することが現在観測されている。  ジェットミリングプロセスは、粒子をディスペンスするために使用される吸入器デバイスのタイプに複合粒子を適合させるように、調整することもできる。  吸入器デバイスは、アスピレア（商標）などの能動吸入器デバイスとすることが可能であり、または受動デバイスとすることが可能である。
【０４９５】
更に、共ジェットミリングプロセスは、活性粒子を著しくミリングするように、すなわち、活性粒子のサイズを著しく低減するように、随意選択で構成されることも可能である。  本発明の共ジェットミリングは、ある環境では、付加材料がない場合より、付加材料が存在する場合により効率的とすることさえ可能である。  従って、同じミルについてより小さい粒子を生成することが可能であり、より少ないエネルギーでミルされた粒子を生成することが可能であることが利点である。  共ジェットミリングは、より少ないアモルファス材料を創出し、並びに付加材料層の下にそれを隠すことによって、アモルファス含有量の問題も低減するはずである。
【０４９６】
共ジェットミリングの衝撃力は、医薬品、更には微粉化医薬品の凝集物を分解するのに十分であり、結果的に粒子の暴露面に付加材料を分配するのに有効である。  これは、本発明の重要な態様である。  プロセスのエネルギーが、医薬品の凝集物を分解するのに十分ではない場合（例えば、従来のブレンダを使用する場合など）、付加材料は、凝集物を単にコーティングし、これらの凝集物は、更に圧縮されて、分散するにはよりいっそう困難になることがある。  これは、吸入によって投与される乾燥粉末を準備することを追求するとき、明らかに望ましくない。
【０４９７】
肺投与に適切な活性材料の微細粒子は、これまでミリングによってしばしば準備されてきた。  しかし、多くの既知のミリング技術を使用するとき、粒子が「臨界サイズ」と呼ばれる最小サイズに到達した後、粒子は、断片化されるときと同じ率で再び組み合わされる傾向があり、または、実際には断片化せず、従って、更なる粒子サイズの低減は達成されない。  臨界サイズは、特定のミル及びミリング条件のセットに特有である。
【０４９８】
従って、ミリングによる微細粒子の製造は、多くの努力を必要とすることがあり、そのようなミリングプロセスによって実際に達成することができる活性材料の粒子の最小サイズに対し、結果的に制限を課すファクタが存在する。
【０４９９】
従って、本発明は、結果的な医薬品粉末を改善するのに有効である高エネルギー衝撃プロセスの提供に関する。
【０５００】
更に、従来の考えとは対照的に、本発明のプロセスは、閉じたシステムにおいて実施される必要がない。  共ジェットミリングされている付加材料がロイシンであるときでも、ジェットミリングが閉じたシステムにおいて実施されない場合、付加材料の損失またはコーティングの低減は観測されない。  むしろ、本発明の一実施形態では、本発明の方法は、フロースルーシステムにおいて実施され、結果的な複合粒子の性能は失われない。  これは、経済的に重要な特徴であるが、その理由は、これにより、本発明の粉末の生成率を著しく増大させることができるからである。
【０５０１】
本発明の一実施形態では、ジェットミリングされた活性粒子の質量で９０％が、当初、２０μｍ未満の直径である。  ジェットミリングされた活性粒子の質量で９０％が、当初、１０μｍ未満の直径であることがより好ましく、５μｍ未満の直径であることが最も好ましい。
【０５０２】
他の実施形態では、ジェットミリングされた活性粒子の質量で９０％が、当初、２０μｍ未満の直径である。  ジェットミリングされた活性粒子の質量で９０％が、当初、１０μｍ未満の直径であることがより好ましく、５μｍ未満の直径または３μｍ未満の直径であることが最も好ましい。
【０５０３】
「活性粒子」及び「活性材料の粒子」などという用語は、本明細書では交換可能に使用される。  活性粒子は、１つまたは複数の製薬活性剤を備える。
【０５０４】
活性剤は、巨大分子とは対照的に、小さい分子であることが好ましい。  活性剤は、タンパク質ではないことが好ましく、活性剤は、インシュリンではないことがより好ましい。  タンパク質、具体的にはインシュリンの場合、吸入によって投与される乾燥粉末薬剤において力制御剤を使用することにより得られる利点は、ほとんどまたは全くない。  この理由は、これらの活性剤の場合、活性剤自体が力制御剤として作用し、これらの活性剤の密着力は、すでにごく弱いからである。
【０５０５】
本発明の好ましい実施形態では、活性剤はヘパリン、アポモルフィン、クロボザン、クロミプラミン、またはグリコピロレートである。
【０５０６】
「付加粒子」及び「付加材料の粒子」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。  付加粒子は、１つまたは複数の付加材料（またはＦＣＡ）を備える。  付加粒子は、本質的に付加材料からなることが好ましい。
【０５０７】
本明細書において開示されるミリング方法において使用されるのに適切な付加材料が、上記で列挙されている（ＦＣＡとして）。
【０５０８】
一般に、乾燥粉末薬剤に含まれる付加材料の最適量は、付加材料及び活性材料の化学組成及び他の特性、並びに存在するならばキャリア粒子などの他の粒子の性質に依存する。
一般に、付加材料の効率は、組成のＦＰＦについて測定される。
【０５０９】
本発明の一実施形態では、本発明により共ジェットミリングによって生成される複合活性粒子は、不活性賦形材料で作成されたキャリア粒子と混合される。
【０５１０】
粉末組成が、活性粒子、付加材料、及び賦形材料を備える場合、これは、３構成要素システムと呼ばれる。  対照的に、２構成要素システムは、活性材料及び付加材料のみを備える。
【０５１１】
賦形材料は、いくつかの理由で、肺吸入によって投与される粉末に含まれることが可能である。  一方では、適切なサイズの賦形材料の粒子を包含することにより、粉末の流れ特性を改善することができ、また、粉末の対処可能性を改善することができる。  賦形材料は、希釈剤としても粉末薬剤に追加される。  非常に少量の粉末を正確且つ再現的に投与することは、非常に困難であることがある。  低投与量の医薬品が必要である場合、これは、問題を提示することがあり、従って、ディスペンスされる粉末の量を増大させるために、希釈剤を粉末に追加することが望ましいことがある。
【０５１２】
本発明の一実施形態では、賦形剤量は、比較的大きなまたは粗いキャリア粒子の形態にある。  キャリア粒子のほぼすべて（重量で）が、約２０μｍと約１０００μｍとの間、より好ましくは約５０μｍと約１０００μｍとの間にある直径を有することが有利である。  ほぼすべて（重量で）のキャリア粒子の直径は、約３５５μｍ未満であり、約２０μｍと約２５０μｍとの間にあることが好ましい。
【０５１３】
重量でキャリア粒子の少なくとも約９０％が、約６０μｍから約１８０μｍの直径を有することが好ましい。  比較的大きな直径のキャリア粒子は、他のより粒子がキャリア粒子の表面に添付される機会を改善し、また、肺における活性粒子の付着を増大させるように、気道における良好な流れ及び飛沫同伴の特性、並びに活性粒子の改善された放出を提供する。
【０５１４】
キャリア粒子に関する従来の考えは、キャリア粒子が、１０μｍ未満の微細粒子を備える薬剤の不十分な流動性を改善するというものである。  不十分な流動性は、小さい粒子間の強い引力により起きる微細粒子の凝集のためである。  大きなキャリア粒子が存在する場合、これらの引力により、微細粒子は、大きなキャリア粒子の表面に添付されて、コーティングを形成する（通常不連続）。  大きな粒子及び微細粒子のこの構成により、微細活性粒子のみで作成される薬剤について観測されるより良好な流れ特性が得られる。
【０５１５】
本発明の複合活性粒子に付加されるキャリア粒子は、ラクトースなど、賦形材料の比較的大きい粒子である。
【０５１６】
キャリア粒子及び複合活性粒子が混合される率は、当然、使用される吸入器デバイスのタイプ、使用される活性粒子のタイプ、及び必要な投与量に依存する。  キャリア粒子は、複合活性粒子及びキャリア粒子の組合せ重量に基づいて、少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、有利には少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％の量で存在することが可能である。
【０５１７】
上記で記述されたものなど、キャリア粒子を含む３構成要素システムが、受動デバイスにおいてよく機能することが予期される。  キャリア粒子の存在により、ブリスタ、カプセル、または他の貯蔵手段から粉末を抽出するのがより容易になる。  粉末の抽出は、受動デバイスにおいてより多くの問題を提示する傾向があるが、その理由は、受動デバイスは、能動デバイスのようには、作動時にブリスタを通る空気流を乱流として創出しないからである。  これは、すべての粉末を空気流において飛沫同伴することが困難であることがあることを意味する。  受動デバイスにおける粉末の飛沫同伴は、粉末がキャリア粒子を含む場合、より容易になるが、これは、例えばすべてが１０μｍ未満の直径を有するより小さい粒子から完全になる粉末と比較して、粉末がより密着性ではなく、より良好な流動性を提示することを意味する。
【０５１８】
本発明によるキャリア粒子及び複合活性粒子が混合される場合、活性粒子は、活性粒子の表面上の付加材料によって、ディスペンスデバイスの作動時に、キャリア粒子の表面から容易に放出されるはずである。  この放出は、キャリア粒子が、表面に加えられた付加材料をも有する場合、更に改善されることが可能である。  この印加は、例えば特許文献６に記載されているように、単なる静かな混合または共ミリングによって達成することができる。
【０５１９】
しかし、大きいキャリア粒子と微細活性粒子の組合せは、欠点を有する。  これは、比較的少量（通常最高でわずかに５％）の医薬品含有量でのみ有効に使用することができる。  より多くの割合の微細粒子が使用されると、更により多くの微細粒子が、大きなキャリア粒子に添付されなくなり、粉末薬剤の乖離が問題となる。  これにより、予測不可能で一貫しない投与となることがある。  粉末はより密着性になり、取扱いが困難になる。
【０５２０】
更に、乾燥粉末薬剤において使用されるキャリア粒子のサイズは、乖離に対して影響を及ぼすことがある。
【０５２１】
乖離は、製造中の粉末の取扱い、及び粉末がディスペンスされる元であるデバイスまたはデバイス構成要素（カプセルまたはブリスタなど）の充填について、壊滅的な問題となることがある。  乖離は、規則混合物を十分に安定にすることができない場合に起きる傾向がある。  規則混合物は、粉末粒子のサイズが著しく不同である場合に生じる。  規則混合物は、微細成分の相対レベルが、より大きな構成要素表面に接着することができる量を超えて増大し、従ってゆるくなり、主要混合物から分離する傾向があるとき、不安定になり、乖離しやすくなる。  これが起きるとき、不安定性は、ＦＣＡなどの接着防止剤／滑剤を追加することによって、実際に悪化する。
【０５２２】
ミクロサイズの医薬品の粉末薬剤、及び通常６０から１５０μｍのサイズのキャリアの場合、この不安定性は、医薬品の含有量が数パーセントを超えた後に生じる傾向があり、正確な量は医薬品に依存する。  しかし、＜３０μｍの粒子サイズを有するキャリアが、この不安定性を提示しない傾向があることが判明した。  これは、粗いキャリア粒子と比較して、微細キャリア粒子が比較的大きい表面積を有し、また、活性粒子とキャリア粒子のサイズが類似しているためであると考えられる。  そのような微細キャリア粒子は、上記で議論されたように、不十分な流れ特性のために、しばしば使用されない。
【０５２３】
本発明の他の態様によれば、３構成要素システムは、本発明により作成される複合活性粒子、並びに微細賦形粒子を備える。  そのような賦形粒子は、３０μｍ以下、好ましくは２０μｍ以下、及びより好ましくは１０μｍ以下の粒子サイズを有する。  賦形粒子は、３０μｍから５μｍの粒子サイズを有することが有利である。
【０５２４】
１０μｍ未満の粒子サイズを有する微細粒子のみで作成されたそのような粉末薬剤は、微細活性粒子のみを備える薬剤について観測される密着及び流動性の問題の悪影響を受けることが予期される。  活性粒子は、微細賦形粒子をコーティングしないが、その理由は、微細粒子間、及び微細粒子と大きな粒子との間に存在する力の相違のために、大きなキャリア粒子をコーティングするからである。
【０５２５】
しかし、粉末薬剤が、本発明による複合活性粒子及び微細賦形粒子を備える場合、そのような薬剤は、能動デバイスによって効率的にディスペンスされることが驚くべきことに判明した。  １０μｍ未満のサイズを有する粒子のみを備える粉末の潜在的に不十分な流れ特性または取扱い性は、粉末が能動吸入器デバイスを使用してディスペンスされるとき、重要ではないことが判明した。
【０５２６】
上記で記述されたように、能動デバイスは、ブリスタ、カプセル、または他の粉末貯蔵手段の内部において乱流を生じる。  これは、微細賦形粒子を有する粉末でさえ抽出することができることを意味する。  更に、複合活性粒子の存在は、微細粒子から形成される凝集物が安定ではなく、従って、吸入器デバイスの作動時に分解することを意味する。
従って、本発明の複合活性粒子、及びラクトースなどの不活性賦形材料の微細粒子を備える組成は、能動吸入器デバイスを使用して効率的にディスペンスすることができることが驚くべきことに判明した。
【０５２７】
本発明の他の実施形態では、複合活性粒子に追加される微細賦形粒子自体は、付加材料と共に共ジェットミリングされる。  付加材料を有する活性粒子及び付加材料を有する賦形粒子の共ジェットミリングは、別々に、または共に行うことができる。
【０５２８】
付加材料を有する微細賦形粒子を共ジェットミリングすることにより、賦形粒子の表面上に付加材料がコーティングされる。  このコーティングは、３構成要素システムの密着性を更に低減することができ、吸入器デバイスの作動時に非凝集化を更に改善することができる。
【０５２９】
一般に、微細キャリア粒子を備える組成の流れは、ペレット化（例えば、アストラゼネカ（AxtraZeneca）の製品ＯＸＩＳ（登録商標）において実施される）されない限り、不十分である。  しかし、本発明のプロセスを使用して、微細ラクトース（例えば、１μｍから１５μｍの粒子サイズを有するソルボラク４００）が生成され、これは、＞５％の医薬品、並びに最高で約３０％及びおそらくは５０％の密着微粉化医薬品を有するＤＰＩにおける使用で十分によく流れる。  これらの有利な特性は、ペレット化を必要とせずに達成されることに留意されたい。  ペレット化は、実施が困難であり、一般にＦＰＦを減少させるという欠点をそれ自体が有する。
【０５３０】
従って、本発明による微細賦形粒子及び付加材料の共ミリングにより、従来のキャリア粒子を使用して可能であるよりはるかに広い範囲の活性剤含有量を有する活性材料及び賦形材料の混合物を生成することが可能になる（すなわち、＞５％）。  結果的な乾燥粉末薬剤は、エアロゾルの改善からも利益を得る。
【０５３１】
本発明では、異なるコーティング特性を有する粒子を生成するために、異なる研削圧力及び注入圧力が使用されることが可能である。  本発明は、望ましい特性を有する複合粒子を生成するために、すなわち粒子を加工するために、異なる研削圧力及び注入圧力が組み合わされる実施形態をも含む。
【０５３２】
共ジェットミリングは、０．１バールと１２バールとの間の研削圧力において実施されることが可能である。  圧力を変化させることにより、粒子サイズを低減する程度を制御することが可能になる。  ０．１〜３バール、好ましくは１〜２バールの領域の圧力において、共ジェットミリングにより、活性粒子及び付加粒子は主に混合され、それにより、付加材料は、活性粒子をコーティングする。  一方、３〜１２バールにおいて、好ましくは５〜１２バールにおいて、共ジェットミリングにより、粒子のサイズは更に低減される。
【０５３３】
一実施形態では、ジェットミリングは、活性粒子及び付加粒子の混合を達成するために、０．１バールと３バールとの間の研削圧力において実施される。  以下でより詳細に議論されるように、本発明の共ジェットミリングがそのような比較的低圧において実施されるとき、結果的な粒子は、受動デバイスを使用してディスペンスされるとき、よく機能することが示されている。  これは、粒子が、より高圧において共ジェットミリングされることによって生成される粒子より大きく、これらの比較的より大きい粒子が、より劣る密着性及びより良好な流動性のために、受動デバイスのブリスタ、カプセル、または他の貯蔵手段からより容易に抽出されるからであると推定される。  そのような比較的大きい粒子は、能動デバイスのブリスタまたはカプセルから容易に抽出されるが、喉に付着することになる可能性がある。
【０５３４】
他の実施形態では、ジェットミリングは、活性粒子及び付加粒子のサイズの低減を達成するために、３バールと１２バールとの間の研削圧力において実施される。  これらの比較的高圧における共ジェットミリングは、３μｍと０．５μｍとの間のＭＭＡＤを有する極度に小さい複合活性粒子を生成することができる。  これらの微細粒子のサイズは、深肺付着には優れているが、そのような微細粒子を備える粉末薬剤は、実際にはかなり「粘着性」であるので、能動吸入器デバイスを使用してディスペンスされることを実際に必要とする。  以下で議論されるように、この粘着性は、能動デバイスについては問題を提示せず、有利であると実際に考えられるが、その理由は、複合活性粒子は、デバイスによって生成される粉末プルームにおいてより緩慢に移動し、それにより、喉付着を低減するからである。
【０５３５】
事前に微粉化されたラクトース（医薬品モデルとして）が、５％ステアリン酸マグネシウムと共にＭＣ５０ホソカワミクロンにおいて共ジェットミリングされる試験が実施された。  ２バールのミリング圧力において、結果的な材料は、約３μｍのｄ５０を有し、一方、約７バールにおいて同じ混合物をミリングすることにより、約１μｍのｄ５０を有する材料が得られた。  従って、０．１〜３バールの小さいミリングのジェットミリング圧力で動作するとき、粒子サイズの低減が見られる。  ３〜１２バールのミリング圧力から、ミリングの増大が見られ、粒子サイズの低減は、圧力の増大と共に大きくなる。  これは、ミリング圧力は、結果的な混合物における望ましい粒子サイズに従って選択されることが可能であることを意味する。
【０５３６】
上記で示されたように、より低圧における共ジェットミリングは、受動デバイスにおいてよく機能する粉末を生成し、一方、より高圧においてミリングされた粉末は、アスピレア（商標）など、能動デバイスにおいてより良好に機能する。
【０５３７】
本発明による共ジェットミリングプロセスは、異なる圧力におけるミリング及び／または異なるタイプのミリングもしくは混合プロセスの有利な効果を組み合わせるために、２つ以上のステージにおいて実施することもできる。  複数ステップの使用により、特定の吸入器デバイスに適応させる、特定の医薬品に適応させる、及び／または肺の特定の部分を対象とするように共ジェットミリングされた粒子の特性を適合させることが可能になる。
【０５３８】
一実施形態では、ミリングプロセスは、２ステージプロセスであり、このタイプのミリングを使用して可能である非常に小さい粒子サイズを得るために、高い研削圧力において医薬品を単独でまずジェットミリングすることを備える。  次に、ミリングされた医薬品は、付加材料と共に共ジェットミリングされる。  この第２ステップは、効果が、付加材料による小さい活性粒子のコーティングであるように、より低い研削圧力において実施されることが好ましい。
【０５３９】
この２ステッププロセスは、高い研削圧力において活性材料及び付加材料を単に共ジェットミリングするより良好な結果を生成する。  以下で議論される実験結果は、２ステージプロセスにより、高研削圧力において材料を単に共ジェットミリングするより小さい粒子及び少ない喉付着が得られることを示す。
【０５４０】
本発明の他の実施形態では、上記で議論された２ステッププロセスを使用して生成される粒子は、その後、メカノフュージョンを受ける。  この最終メカノフュージョンステップは、複合活性粒子を「研磨」し、付加材料を粒子に更に擦り込むと考えられる。  これにより、共ジェットミリングによって可能になる非常に小さい粒子サイズと組み合わされた、メカノフュージョンによって粒子に提供される有利な特性を享受することが可能になる。
【０５４１】
粒子サイズの低減は、より低温において共ジェットミリングを実施することによって、増強されることが可能である。  共ジェットミリングプロセスは、−２０℃と４０℃との間の温度において実施されることが可能であるが、粒子は、より低温においてよりもろい傾向があり、従って、より容易に分解し、ミリング粒子が更により小さくなる傾向がある。  従って、他の実施形態では、ジェットミリングは、室温より低い温度において、好ましくは１０℃より低い温度において、より好ましくは０℃より低い温度において、実施される。
【０５４２】
すべての粒子は、同様のサイズ分布であることが好ましい。  すなわち、ほぼすべての粒子が、約０μｍから約５０μｍ、約０μｍから約２０μｍ、約０μｍから１０μｍ、約０μｍから５μｍ、または約０μｍから２μｍのサイズ範囲内にある。
【０５４３】
本発明の第２態様によれば、本発明の第１態様による方法によって作成される複合活性粒子を備える、肺吸入用の製薬乾燥粉末組成が提供される。
【０５４４】
複合活性粒子のＭＭＡＤは、１０μｍを超えないことが好ましく、５μｍを超えないことが有利であり、３μｍを超えないことがより好ましく、２μｍを超えないことが更により好ましく、１．５μｍを超えないことがより好ましく、１．２μｍを超えないことが更により好ましく、１μｍを超えないことが最も好ましい。
【０５４５】
従って、重量で複合活性粒子の少なくとも９０％が、１０μｍを超えない直径を有することが有利であり、５μｍを超えないことが有利であり、３μｍを超えないことが好ましく、２．５μｍを超えないことが更により好ましく、２μｍを超えないことが更により好ましく、１μｍを超えないことが最も好ましい。
【０５４６】
本発明の好ましい実施形態では、結果的な乾燥粉末薬剤は、少なくとも７０％の再現可能ＦＰＦ（ＥＤ）を有する。  ＦＰＦ（ＥＤ）は、少なくとも８０％であることが好ましく、ＦＰＦ（ＥＤ）は、少なくとも８５％であることがより好ましく、ＦＰＦ（ＥＤ）は、少なくとも９０％であることが最も好ましい。
【０５４７】
他の好ましい実施形態では、乾燥粉末薬剤は、少なくとも６０％の再現可能ＦＰＦ（ＭＤ）を有する。  ＦＰＦ（ＭＤ）は、少なくとも７０％であることが好ましく、ＦＰＦ（ＭＤ）は、少なくとも８０％であることがより好ましく、ＦＰＦ（ＭＤ）は、少なくとも８５％であることが最も好ましい。
【０５４８】
以下で記述される実験結果によって示されるように、粉末が、能動吸入器デバイスアスピレア（商標）を使用してディスペンスされるとき、ジェットミリングを使用して付加粒子を有する活性粒子を共ミリングすることにより、メカノフュージョンを使用して共ミリングすることによって生成されるものより著しく良好なＦＰＦ及びＦＰＤを有する複合活性粒子が得られることが、驚くべきことに判明した。
【０５４９】
準備される粉末薬剤のＦＰＦ及びＦＰＤのこの予期されない改善は、以下のファクタによると考えられる。  第１に、ミリングプロセスにより、非常に小さい粒子が得られる。
第２に、力制御剤は粒子の一部のみを覆うと考えられ、これは、粒子の密着性のいくらかが保持され、非常に小さい粒子サイズにも拘らず、より良好な粉末取扱い性が提供されることを意味する。
【０５５０】
共ジェットミリングは、活性粒子の中間１次粒子のサイズを著しく低減することができ（例えば、３μｍから２μｍ、次いで１μｍ）、一方、送達デバイスからの良好なエアロゾル化が可能であることが、驚くべきことに判明した。  １次粒子のサイズのこの更なる低減は、体系的に対象とされる分子を深肺に送達するのに有利であると考えられる。  １次粒子のサイズを低減し、一方、付加材料の粒子をコーティングすることによって粉末の密着及び接着のレベルの低減を依然として達成するために、付加粒子と共に活性粒子を共ジェットミリングすることが有利である。
【０５５１】
試験方法
すべての材料が、次世代インパクタ（ＮＧＩ）において評価された。  試験の詳細が、各場合について提供される。
【０５５２】
薬剤が、以下を使用して処理された。
１）ホソカワミクロンメカノフュージョンＡＭＳミニシステム。  このシステムは、新規なロータで動作され、１ｍｍの圧縮ギャプを提供した。
２）ホソカワミクロンＡＳ５０螺旋ジェットミル。
【０５５３】
インビトロ試験が、能動吸入器デバイスであるアスピレア（商標）を使用して実施された。
【０５５４】
薬剤は、以下の成分の１つまたは複数からなっていた。
ステアリン酸マグネシウム（標準グレード）
L−ロイシン（アジノモト（Ajinomoto））及びマイクロンテクノロジーズによるジェットミリング
ソルバロク４００ラクトース
微粉化クロボザン
微粉化塩酸アポモルフィン
微粉化ラクトース
再凝縮ロイシン（アエロシン）
【０５５５】
共ジェットミリング薬剤及びメカノフュージョン薬剤の比較（クロボザン）
以下は、共ジェットミリング及びメカノフュージョンされた活性粒子及び付加材料を備える２構成要素システムの比較である。
【０５５６】
１．０１ｇの微粉化クロボザンが計量され、次いで、金属スパチュラの丸い面を使用して、３００μｍ金属ふるいを通して押された。  この薬剤は、「３Ａ」と記録された。
【０５５７】
次いで、９．３７ｇの微粉化クロボザンが、メカノフュージョンシステムにおいて、０．５０ｇの微粉化L−ロイシンと組み合わされた。  材料は、２０％電力の設定において５分間処理され、続いて８０％電力の設定において１０分間処理された。  この材料は、「４Ａ」と記録された。  混合後、この粉末は、次いで、スパチュラで３００μｍの金属ふるいを通して静かに押された。  この材料は、「４Ｂ」と記録された。
【０５５８】
次いで、９．５７ｇの微粉化クロボザンが、メカノフュージョンシステムにおいて、０．５０ｇのステアリン酸マグネシウムを組み合わされた。  材料は、２０％電力の設定において５分間処理され、続いて８０％電力の設定において１０分間処理された。  この材料は、「５Ａ」と記録された。  混合後、この粉末は、一晩放置され、次いで、スパチュラで３００μｍの金属ふるいを通して静かに押された。  この材料は、「５Ｂ」と記録された。
【０５５９】
次いで、９．５ｇの微粉化クロボザンが、メカノフュージョンシステムにおいて、０．５０ｇのステアリン酸マグネシウムを組み合わされた。  材料は、２０％電力の比較的低速の設定において５分間処理された。  このプロセスは、構成要素の良好な混合を生成することのみを意図していた。  この材料は、「６Ａ」と記録された。
【０５６０】
６．０９ｇの「６Ａ」が、１分当たり約１ｇで、約７バールの注入器圧力及び約５バールの研削圧力に設定されたＡＳ５０螺旋ジェットミルに供給された。  結果的な材料は回収され、「６Ｂ」と記録された。
【０５６１】
ミリング後、この粉末は一晩放置され、次いで、スパチュラで３００μｍの金属ふるいを通して静かに押された。  この材料は、「６Ｃ」と記録された。
【０５６２】
次いで、９．５ｇの微粉化クロボザンが、メカノフュージョンシステムにおいて、０．５０ｇのステアリン酸マグネシウムと組み合わされた。  材料は、２０％電力の設定において５分間処理された。  この材料は、「７Ａ」と記録された。
【０５６３】
６．００ｇの「７Ａ」が、１分当たり約１ｇで、約７バールの注入器圧力及び約５バールの研削圧力に設定されたＡＳ５０螺旋ジェットミルに供給された。  結果的な材料は回収され、「７Ｂ」と記録された。
【０５６４】
ミリング後、この粉末は、スパチュラで３００μｍの金属ふるいを通して静かに押された。  この材料は、「７Ｃ」と記録された。
【０５６５】
再凝縮ロイシンのバッチ（「アエロシン」とも呼ばれる）が、管炉においてロイシンのサンプルを蒸発させるように昇華し、冷却蒸気と同程度に非常に微細に分散した粉末として再凝縮することによって生成された。  このバッチは、「８Ａ」と識別された。
【０５６６】
次いで、９．５ｇの微粉化クロボザンが、メカノフュージョンシステムにおいて、０．５０ｇのアエロシンと組み合わされた。  材料は、２０％電力の設定において５分間処理され、続いて８０％電力の設定において１０分間処理された。  この材料は、「８Ｂ」と記録された。  混合後、この粉末は、一晩放置され、次いで、スパチュラで３００μｍの金属ふるいを通して静かに押された。  この材料は、「８Ｃ」と記録された。
【０５６７】
９．５ｇの微粉化クロボザンが、メカノフュージョンシステムにおいて、０．５０ｇのアエロシンと組み合わされた。  材料は、２０％電力の設定において５分間処理された。
次いで、この粉末の７．００ｇが、１分当たり約１ｇで、約７バールの注入器圧力及び約５バールの研削圧力に設定されたＡＳ５０螺旋ジェットミルに供給された。  結果的な材料は回収され、「９Ａ」と記録された。
【０５６８】
ミリング後、この粉末は、スパチュラで３００μｍの金属ふるいを通して静かに押された。  この材料は、「９Ｂ」と記録された。
【０５６９】
いくつかのフォイルブリスタが、約２ｍｇの以下のクロボザン薬剤で充填された。
３Ａ−ミリングなし＆活性材料なし
４Ｂ−ロイシン＆メカノフュージョン
５Ｂ−ステアリン酸マグネシウム＆メカノフュージョン
６Ｃ−ロイシン＆共ジェットミリング
７Ｃ−ステアリン酸マグネシウム＆共ジェットミリング
８Ｃ−アエロシン＆共ジェットミリング
９Ｂ−アエロシン＆メカノフュージョン
【０５７０】
次いで、これらの薬剤は、６０Ｌ／ｍの流量で、アスピレアデバイスからＮＧＩの中にファイアリングされた。  アスピレアは、各薬剤について２つの条件下において動作された：１．５バールにおける１５ｍｌの空気のリザーバ、または０．５バールにおける３０ｍｌの空気のリザーバ。
【０５７１】
結果の完全な詳細が添付されている。  インパクタの試験結果は、以下の表２９、３０、及び３１において概述されている。
【０５７２】
【表２９】
2014158978.tif 000032
【０５７３】
【表３０】
2014158978.tif 000033
【０５７４】
【表３１】
2014158978.tif 000034
【０５７５】
これらの結果から、共ジェットミリングされた薬剤は、能動乾燥粉末吸入器デバイスからディスペンスされるとき、例外的なＦＰＦを提示することがわかる。  観測されたＦＰＦは、メカノフュージョン薬剤のＦＰＦ、及び付加材料を含まない薬剤のＦＰＦより著しく良好であった。  この改善は、主に、純粋医薬品について１５％、及びメカノフュージョン薬剤について最高で２７％と比較して、共ジェットミリング薬剤について８％未満である喉付着の低減によると考えられる。
【０５７６】
得られたＦＰＦの再現性も試験された。  準備が上記において記述された１次候補６Ｃの全使用期間投与量の一様性が、３０投与量をファイリングすることによって試験され、放出投与量は、ＤＵＳＡによって収集された。  全使用期間投与量の一様性の結果が、図５４のグラフに提示される。
【０５７７】
平均ＥＤは、１９６５μｇであり、ＲＳＤ（相対標準偏差）は２．８％であった。  従って、この材料は、優れた全使用期間投与量再現性を実証した。
【０５７８】
これらの粉末材料のモルヴァンによる粒子サイズ試験の結果は、以下の図において提供される。  粒子サイズの分布は、共ミリングによって得られるサイズ低減のレベルを示す。
【０５７９】
これらの粉末材料の分散試験の結果は、図４７Ａから５３Ｂに提供されている。  粒子サイズ分布は、共ミリングによって得られるサイズ低減のレベル、及び可変圧力における分散効率のレベルの両方を示す。  ｄ５０及びｄ９７のプロットは、圧力に関数として、粉末のこの分散性の他の表示を提供する。
【０５８０】
図４７Ａから５３Ａの図のグラフは、粒子サイズの分布を示し、４つの曲線は、異なる圧力、すなわち２．０バール、１．０バール、０．５バール、及び０．１バールにおいてジェットミリングされた粉末を表す。  図４７Ｂから５３Ｂのグラフは、ｄ５０及びｄ９７について、異なる圧力における分散効率のレベルを示す。
【０５８１】
グラフから、薬剤５Ｂが、最適な分散を提示したことがわかる。
【０５８２】
分散性試験のこのセットは、メカノフュージョン粉末が、より低圧において元の医薬品より容易に分散し、ステアリン酸マグネシウムが、これらのうちで、最適な分散を与え、アエロシン及びロイシンがこれに続くことを示す。  共ジェットミリングされた粉末は、この試験では、元の医薬品より容易に分散しないと考えられるが、１次粒子サイズ（ｄ５０）は低減される。
【０５８３】
共ジェットミリング薬剤及びメカノフュージョン薬剤の比較（アポモルフィン）
異なる活性剤に対する共ジェットミリングの効果を確立するために、微細キャリア粒子を有する塩酸アポモルフィン薬剤（すなわち、３構成要素システム）が準備され、試験された。
【０５８４】
１９．０ｇのソルボラク４００ラクトース及び１．０ｇの微粉化L−ロイシンが、メカノフュージョンシステムにおいて組み合わされた。  材料は、２０％電力の設定において５分間処理され、続いて８０％電力の設定において１０分間処理された。  この材料は、「２Ａ」と記録された。
【０５８５】
１５．０ｇの塩酸アポモルフィン及び０．７５ｇの微粉化L−ロイシンが、メカノフュージョンシステムにおいて組み合わされた。  材料は、２０％電力の設定において５分間処理され、続いて８０％電力の設定において１０分間処理された。  この材料は、「２Ｂ」と記録された。
【０５８６】
２．１ｇの「２Ｂ」と０．４ｇの微粉化ロイシンが、乳鉢及び乳捧で２分間手によって混合された。  ２．５ｇの微粉化ラクトースが追加され、更に２分間混合された。  ５ｇの微粉化ラクトースが追加され、更に２分間混合された。  この混合物は、次いで、７バールの入口圧力及び５バールの研削圧力、５ｍｌ／分の供給率を使用して、ＡＳ５０螺旋ジェットミルにおいて処理された。  この粉末は、スパチュラで、３００μｍの金属ふるいを通して静かに押された。  この材料は、「１０Ａ」と記録された。
【０５８７】
１．５ｇの「１０Ａ」が、０．２０ｇの微粉化L−ロイシン及び３．７５ｇのソルボラク４００ラクトースと１０分間スパチュラで乳鉢において手によって組み合わされた。
この粉末は、スパチュラで３００μｍの金属ふるいを通して静かに押された。  この材料は、「１０Ｂ」と記録された。
【０５８８】
９ｇの微粉化アポモルフィンＨＣｌと１ｇの微粉化ロイシンが、メカノフュージョンシステムに配置され、２０％（１０００ｒｐｍ）において５分間処理された。  次いで、この初期混合物は、７バールの入口圧力及び５バールの研削圧力、５ｍｌ／分の供給率において、ＡＳ５０螺旋ジェットミルにおいて処理された。  この材料は、「１１Ａ」と記録された。
【０５８９】
混合後、この粉末は一晩放置され、次いで、振とうによって３００μｍ金属ふるいを通して押された。  この材料は、「１１Ｂ」と記録された。
【０５９０】
２ｇの微粉化アポモルフィンＨＣｌと０．５ｇの微粉化ロイシンが、乳鉢及び乳捧で２分間手によって混合された。  ２．５ｇの微粉化ラクトースが追加され、更に２分間混合された。  次いで、５ｇの微粉化ラクトースが追加され、更に２分間混合された。  この混合物は、次いで、７バールの入口圧力及び５バールの研削圧力、５ｍｌ／分の供給率において、ＡＳ５０螺旋ジェットミルにおいて処理された。  この粉をへらで静かに３００μｍ金属ふるいに通した。  この材料は、「１２Ａ」と記録された。
【０５９１】
１６．５ｇのソルバラク４００及び０．８５ｇの微粉化ロイシンが、メカノフュージョンシステムに配置され、２０％（１０００ｒｐｍ）の設定において５分間処理され、続いて８０％（４０００ｒｐｍ）の設定において１０分間処理された。  この材料は、「１３Ａ」と記録された。
【０５９２】
０．５ｇの微粉化アポモルフィンＨＣｌと２．０ｇの「１３Ａ」が、スパチュラで乳鉢において手によって１０分間混合された。  この粉末は、スパチュラで３００μｍの金属ふるいを通して静かに押された。  この材料は、「１３Ｂ」と記録された。
【０５９３】
いくつかのフォイルブリスタが、約２ｍｇの以下の薬剤で充填された。
１０Ａ−２０％アポモルフィンＨＣｌ、５％L−ロイシン、７５％微粉化ラクトース（共ジェットミリング）
１０Ｃ−２６．２％アポモルフィンＨＣｌ、５％L−ロイシン、６８．７％微粉化ラクトース（幾何学的）
１１Ｂ−９５％アポモルフィンＨＣｌ、５％L−ロイシン（共ジェットミリング）
１２Ａ−２０％アポモルフィンＨＣｌ、５％L−ロイシン、７５％微粉化ラクトース（すべて共ジェットミリング）
１３Ｂ−２０％アポモルフィンＨＣｌ、５％L−ロイシン、７５％ソルボラク４００（ロイシン＆ソルボラクメカノフュージョン）
【０５９４】
次いで、これらは、６０Ｌ／ｍの流量において、アスピレアデバイスからＮＧＩの中にファイアリングされた。  アスピレアは、１．５バールにおける１５ｍｌのリザーバで動作された。  各インビトロ試験が、ふるいにかけるために１度実施され、次いで、選択候補が繰り返された。  他の候補も、６０Ｌ／ｍのＡＣＩにおいて繰り返された。
【０５９５】
【表３２】
2014158978.tif 000035
【０５９６】
【表３３】
2014158978.tif 000036
【０５９７】
【表３４】
2014158978.tif 000037
【０５９８】
共ジェットミリングされた薬剤は、能動乾燥粉末吸入器デバイスを使用してディスペンスされるとき、再び例外的なＦＰＦを提示した。  改善は、メカノフュージョン薬剤の１６％と２９％との間と比較して、５％未満である低減された喉付着に主によると考えられる。  「１２Ａ」は、「１０Ａ」の繰返しとして生成されたが、メカノフュージョンされた事前混合物を除く（これが必要ではないことを示すために）。
【０５９９】
上記に記述されたように準備された薬剤１２Ａについて得られたＦＰＦの再現性が、試験された。
【０６００】
いくつかのフォイルブリスタが、約２ｍｇの薬剤１２Ａで充填された。  全使用期間投与量一様性が、３０投与量をファイアリングすることによって試験され、放出された投与量は、ＤＵＳＡによって収集された。  全使用期間投与量一様性の結果が、図５５のグラフに提示されている。
【０６０１】
平均ＥＤは３８９μｇ、ＲＳＤは６．１％であり、この医薬品ラクトース薬剤の全使用期間送達は、非常に良好であった。
【０６０２】
共ジェットミリング薬剤とメカノフュージョンによって準備された薬剤との予期されない相違の原因を調査するために、薬剤「１１Ｂ」、「１０Ａ」、及び「２Ｃ」が、アスピレアからファイアリングされ、プルーム及び渦の行動が、デジタルビデオに記録された。
画像は、喉付着の上記の相違を考慮して調査された。
【０６０３】
プルーム行動のビデオは、共ジェットミリング薬剤とメカノフュージョン薬剤との相違を示した。  メカノフュージョン薬剤は、空気ジェットの前面において、高度に集中した迅速に移動するボーラスを示した。  ほとんどの粉末は、約４０ｍｓ後に放出されたと考えられた。  共ジェットミリング薬剤は、プルームのより大きい拡散を示した。  プルームの前面は、同様の速度で移動するが、前面は、より集中しておらず、より迅速に遅くなると考えられ、粉末は、かなりより長く放出される（すなわち、＞２００ｍｓ）。
【０６０４】
渦のビデオは、メカノフュージョン粉末が、１０ｍｓ内において渦に入るが、共ジェットミリング薬剤は、少なくとも３０ｍｓを必要とすることを示した。  同様に、メカノフュージョン粉末は、より迅速に渦を去ると考えられるが、共ジェットミリング材料は、渦のより長期の噴霧を形成する。  共ジェットミリング材料について観測された行動は、粘性するが、次いで渦の内側から洗い流される傾向が増大すると記述された。
【０６０５】
未加工材料及び選択薬剤の粒子サイズの分布は、シロッコ（Scirroco）乾燥粉末分散装置を介して、モルヴァン粒子サイザによって決定された。  データは、図５６から６３に示されるグラフに要約されている。
【０６０６】
クロボザンが付加粒子と共に共ジェットミリングされる場合、粒子サイズの著しい減少が観測される。  これは、ここでは、クロボザンメカノフュージョン薬剤については見られない。
【０６０７】
アポモルフィンラクトース共ミリング材料では、組成の７５％を備える微粉化ラクトースの粒子サイズ分布と比較するとき、サイズ分布は小さい（ｄ５０１．８から１．６）。
しかし、純粋なアポモルフィンに関して、サイズの低減は検出可能ではないが、これは、粉末組成のわずかに２０％を備えることに留意されたい。
【０６０８】
インビロトデータは、驚くべきことに、活性粒子のメカノフュージョンが、喉付着を大きく増大させたことを確認する。  メカノフュージョンは、以前は、受動デバイスからの分散性の改善及び喉付着の低減に関連付けられていた。  この場合、ステアリン酸マグネシウムでのメカノフュージョンは、ロシンでのメカノフュージョンよりわずかに低い喉付着を与える。
【０６０９】
喉付着は、ロイシンを包含するメカノフュージョン薬剤について特に高いと考えられる。  これは、ロイシンに特有であるが、ステアリン酸マグネシウムには特有ではないメカノフュージョン中の凝集効果、またはロイシンに特有の静電効果によるとすることができると推定される。
【０６１０】
しかし、驚くべきことに、共ジェットミリングは、比較して、非常に低い喉付着、低いデバイス付着、及び能動デバイスからの優れた分散を与える材料を生成する。  この共ジェットミリングは、クロボザンについて約２．６μｍから約１μｍのｄ５０の変化など、著しい更なるサイズ低減をも生成する。  これらのファクタが組み合わされるとき、インビトロ試験から、顕著なエアロゾル化性能が得られる。  ＦＰＦ（ＥＤ）は、９０から９６％である。  この優れた性能は、ロイシン、アエロシン及びステアリン酸マグネシウム、並びに２つの異なる活性剤を含み、ラクトース希釈剤を有するまたは有さない３つの異なる薬剤について得られた。
【０６１１】
この結果は、通常約５％である、患者への非常に低い口咽頭付着の達成である。  喉付着及び上気道付着の両方が与えられると（インパクタ喉及び上部インパクタステージに対応する）、付着は、最小限に低減され、これは、最小限の試験可能な構成要素、及びＧＩ気道に送達される最小限の断片をももたらす。  これは、付加剤のない薬剤と比較して、４分の１の低減に対応する。
【０６１２】
共ジェットミリング材料は、より自由に流動する粉末として見えたメカノフュージョン混合物とは対照的に、外見が高度に凝集していることが注目された。
【０６１３】
研究は、共ジェットミリング組成とメカノフュージョン組成の性能の差は、薬剤が、アスピレアなどの能動デバイスを使用してディスペンスされるとき、最も明らかであることを示唆する。  プルーム行動のビデオは、高ジェットミリング薬剤とメカノフュージョン製剤との差について、理由のいくつかの指摘を提供した。  メカノフュージョン薬剤は、短い急速なボーラスを示したが、共ジェットミリング薬剤は、より引き延ばされたプルームを示した。  メカノフュージョン粉末の「改善された」流れ特性は、アスピレア性能の悪化を説明すると考えられる。  デバイス内における粉末保持の程度は、有利であると考えられ、より密ではなく、引き延ばされたプルームが生じることを可能にする。
【０６１４】
これらのビデオ観測は、喉付着の差が、渦内の粉末の寿命に関係し、より長い寿命が、喉付着の低減を与えることを示唆する。  プルーム前面におけるより低いエアロゾル濃度、エアロゾルプルームのより小さい運動量（より小さいクラウド密度及びより小さい粒子サイズを有する）、並びに非凝集化されるより多くの機会が、この改善に対する可能な誘因である。  また、プルームの後のより緩慢な部分にも更に材料が存在する。  更に、サイクロンにおけるより低い粉末密度により、より良好な分散となる。
【０６１５】
粉末薬剤はブリスタから抽出することが困難であるいうことにより、送達特性が改善されると推定される。  これは、粉末の抽出を遅くし、従って、活性粒子は、ディスペンスデバイスから排出されるとき、より緩慢に進行する。  これは、活性粒子が、デバイスが作動されるときに創出される粉末のプルームの前面において進行しないことを意味し、これは、活性粒子が、使用者の喉に対して衝撃を与える可能性が著しくより低いことを意味する。  むしろ、活性粒子は、プルームにおいて更に後方にあると考えられ、これにより、活性粒子は、吸入されて、肺に投与されることが可能になる。  当然、過度に多くのブリスタ停留は望ましくないが、その理由は、作動後に、活性剤がデバイスに残留することになるからである。
【０６１６】
一般に、付加粒子と共に活性粒子を共ミリングすることにより、付加粒子を有さずに準備された薬剤と比較して、デバイス／ブリスタ停留は低減された。  メカノフュージョンは、共ジェットミリングより著しく多いブリスタ停留を与えることが示された。  最悪のブリスタ停留は、ステアリン酸マグネシウム（１３％）を有するメカノフュージョンクロボザンについて見られた。  これは、そのような薬剤のダスティングの性質に関係すると考えられる。  メカノフュージョン粉末は、より容易に分散して流れ、それにより、バルクな粉末接触でのより高程度の接触が促進される。  しかし、共ミリング粉末は、重度に凝集しており、従って、表面との接触は、はるかに低減され、ダストの残留も、はるかにより少ない。  デバイス停留も、クロボザンでは、共ジェットミリング粉末よりメカノフュージョンの方がより多いことが明らかである。  しかし、ロイシンと共に共ジェットミリングされたアポモルフィンＨＣｌのデバイス停留は、顕著に高いことが明らかであり、１３％である。  デバイス停留及びブリスタ停留は、０．５バールと１．５バールの試験では、大きく違わないと考えられるが、デバイス停留が０．５バールの試験では５０％に近付く未加工純粋クロボザンの場合を除く。
【０６１７】
ブリスタにおいて粘着する粉末薬剤の傾向は、能動デバイスにおいて克服することができ、この場合、デバイスが作動されるとき、著しい量の乱流が、ブリスタ内において創出される。  しかし、受動デバイスの場合はそうではない。  従って、ブリスタにおいて粘着する粉末薬剤の傾向は、受動デバイスを使用して投与される粉末の性能に対して悪影響を有する。  すなわち、受動デバイスによってディスペンスされる粉末の活性粒子は、一般に、能動デバイスによってディスペンスされる場合のように迅速に移動しないので、喉付着の問題は、深刻ではない（通常、粉末プルームの前面を進行する活性粒子の結果）である。  従って、活性粒子の特性は、粉末をディスペンスするために使用されるデバイスのタイプに適合させることが必要である。
【０６１８】
共ジェットミリング組成が受動デバイス及び能動デバイスを使用してディスペンスされるときに達成されるＦＰＦを比較する試験が実施された。  実験は、ＴＳＩにファイアリングされたラクトースモデルを使用した。  結果は以下の通りである。
【０６１９】
【表３５】
2014158978.tif 000038
【０６２０】
これは、低圧力において共ジェットミリングされたジェットミリング材料が、受動デバイスにおいてより良好であり、一方、高圧ジェットミリング材料は、アスピレアなどの能動デバイスにおいてより良好に機能することを示す。
【０６２１】
ステアリン酸マグネシウムを有するメカノフュージョンブデソニド
選択されたステアリン酸マグネシムは、アボカドリサーチケミカルズ社（Avodado Research Chemicals Ltd.）、ロットＨ１０２８Ａによって供給される標準的なグレードであ
った。  使用された医薬品は、ブデソニドであった。
【０６２２】
この作業は、ミアットのモノヘイラを使用して実施された。  作業は、ブデソニドと共に処理されたステアリン酸マグネシウムのシステムを研究した。  混合物は、ホソカワＡＭＳ−ＭＩＮＩを使用し、約４０００ｒｐｍにおいて６０分間混合して、メカノフュージョンによって準備された。
【０６２３】
ブデソニド及びステアリン酸マグネシウムの混合物が、ステアリン酸マグネシウムの異なる重量パーセンテージにおいて準備された。  ５％ｗ／ｗ及び１０％ｗ／ｗの混合物が準備され、次いで試験された。  ＭＳＬＩ及びＴＳＩが、混合物について実施された。
以下に要約される結果は、高いエアロゾル化効率を示す。
【０６２４】
【表３６】
2014158978.tif 000039
【０６２５】
微細ラクトース及びステアリン酸マグネシウムを有するメカノフュージョンブデソニド
力制御剤及び微細ラクトースの両方を有する医薬品のメカノフュージョンを調べるために、他の研究が実施された。  使用される力制御剤は、ステアリン酸マグネシウム（アボカド）であり、微細ラクトースは、ソルボラク４００（メグル）であった。  使用される医薬品は、ブデソニド（２Ｍ００Ｍ０−００１９４２７）であった。  混合物は、ホソカワＡＭＳ−ＭＩＮＩを使用して、約４０００ｒｐｍにおいて６０分間混合するメカノフュージョンによって準備された。
【０６２６】
薬剤が、ブデソニド、ステアリン酸マグネシウム、及びソルボラク４００の以下の濃度を使用して準備された。
５％ｗ／ｗブデソニド、６％ｗ／ｗＭｇＳｔ、８９％ｗ／ｗソルボラク４００、
２０％ｗ／ｗブデソニド、６％ｗ／ｗＭｇＳｔ、７４％ｗ／ｗソルボラク４００
【０６２７】
ＴＳＩ及びＭＳＬＩが、混合物について実施された。  以下に要約される結果は、混合物においてブデソニドの量を増大させると、ＦＰＦの結果が増大したことを示す。  デバイス停留及びカプセル停留は、これらの分散試験では顕著に低かった（＞５％）。
【０６２８】
【表３７】
2014158978.tif 000040
【０６２９】
この作業に対する拡張として、ブデソニド、ＭｇＳｔ、及びソルボラク４００の異なる混合方法が、更に調査された。
【０６３０】
２つの薬剤が、グレンクレストングラインドミックス（Glen Creston Grindomix）において準備された。  このミキサは、２つの平行歯を有する従来のフードプロセッサ型歯付きミキサである。
【０６３１】
これらの薬剤の第１は、５％ｗ／ｗブデソニド、６％ｗ／ｗＭｇＳｔ、８９％ｗ／ｗソルボラク４００の混合物であり、すべての構成要素を２０００ｒｐｍにおいて２０分間混合することによって準備された。  薬剤は、ＴＳＩによって試験され、結果は、メカノフュージョンブレンドの結果と比較するとき、ブラインドミックスブレンドが、より低いＦＰＦの結果を与えることを示した（以下の表参照）。
【０６３２】
第２薬剤は、メカノフュージョンステアリン酸マグネシウム９０％ｗ／ｗ、事前にブレンドされたソルボラク４００（５：９５）、グラインドミックスにおいて２０分間ブレンドされた１０％ｗ／ｗブデソニドの混合物であった。  薬剤は、ＴＳＩ及びＭＳＬＩによって試験された。
【０６３３】
この薬剤は、微細粒子などを備える材料について、顕著に良好な流れ特性を有することも観測された。  これは、メカノフュージョンプロセスに関連付けられた。
【０６３４】
【表３８】
2014158978.tif 000041
【０６３５】
微細ラクトース及びステアリン酸マグネシウムを有するメカノフュージョンサルブタモール
力制御剤及び微細ラクトースを有する他の医薬品のメカノフュージョンを調べるために、他の研究が実施された。  使用された力制御剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、微細ラクトースは、ソルボラク４００（メグル）であった。  使用された医薬品は、微粉化硫酸サルブタモールであった。  混合物は、ホソカワＡＭＳ−ＭＩＮＩを使用して、約４０００ｒｐｍにおいて１０分間ブレンドして、メカノフュージョンによって準備された。
【０６３６】
準備された薬剤は、以下の通りであった。
２０％ｗ／ｗサルブタモール、５％ｗ／ｗＭｇＳｔ、７５％ｗ／ｗソルボラク４００
２０％ｗ／ｗサルブタモール、２％ｗ／ｗＭｇＳｔ、７８％  ｗ／ｗソルボラク４００
【０６３７】
ＮＧＩが、このブレンドについて実施され、結果は、以下に示されている。  デバイス停留及びカプセル停留が、これらの分散試験では再び低かった（＞１０％）。
【０６３８】
【表３９】
2014158978.tif 000042
【０６３９】
アスピレアにおいて共ジェットミリングされた塩酸クロミピラミン薬剤
塩酸クロミプラミンが、粉末の形態で得られた。  力制御剤のロイシン及びステアリン酸マグネシウムが使用された。
【０６４０】
１２の薬剤が、ホソカワＡＳ５０ジェットミルを使用して、元の粉末から生成された。
純粋な医薬品が、ミルを通過した、また医薬品と５％ｗ／ｗの力制御剤とのブレンドが、追加された。  ミルは、ある範囲のパラメータで使用された。  主に、これらは、注入器の空気圧、研削空気圧、及び粉末供給率であった。
【０６４１】
薬剤１４：純粋な塩酸クロミプラミンは、ミクロなイザを３回通過し、毎回、注入器の空気圧は８バール、研削空気圧は１．５バール、及び粉末供給率は〜１ｇ／分であった。
モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、１．２μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６４２】
薬剤１５：薬剤１４は、スパチュラで乳捧において５％微粉化L−ロイシンと事前に混合された。  この混合物は、８バールの注入器空気圧、１．５バールの研削空気圧、及び〜１ｇ／分の粉末供給率で、更に微粉化された。  モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、１．２μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６４３】
薬剤１６：純粋な塩酸クロミプラミンは、７バールの注入器空気圧、５バールの研削空気圧、及び〜１０ｇ／分の粉末供給率で微粉化された。  モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、１．０μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６４４】
薬剤１７：純粋な塩酸クロミプラミンは、７バールの注入器空気圧、５バールの研削空気圧、及び〜１０ｇ／分の粉末供給率で微粉化された。  この微粉化塩酸クロミプラミンは、スパチュラで乳捧において５％微粉化L−ロイシンと事前に混合された。  この混合物は、次いで、７バールの注入器空気圧、５バールの研削空気圧、及び〜１０ｇ／分の粉末供給率で微粉化された。  モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、０．９５μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６４５】
薬剤１８：純粋な塩酸クロミプラミンは、スパチュラで乳捧において５％ステアリン酸マグネシウムと事前に混合された。  この混合物は、７バールの注入器空気圧、５バールの研削空気圧、及び〜１０ｇ／分の粉末供給率で微粉化された。  モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、０．９５μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６４６】
薬剤１９：純粋塩酸クロミプラミンは、７バールの注入器空気圧、１バールの研削空気圧、及び〜１ｇ／分の粉末供給率で微粉化された。  モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、１．８μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６４７】
この事前微粉化塩酸クロミプラミンは、次いで、スパチュラで乳捧において５％微粉化L−ロイシンと混合された。  次いで、この混合物は、７バールの注入器空気圧、１バールの研削空気圧、及び〜１ｇ／分の粉末供給率で微粉化された。  モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、１．３８μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６４８】
薬剤２０：純粋塩酸クロミプラミンは、７バールの注入器空気圧、１バールの研削空気圧、及び〜１０ｇ／分の粉末供給率で微粉化された。  モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、３．５μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６４９】
次いで、この事前微粉化塩酸クロミプラミンは、スパチュラで乳捧において５％微粉化L−ロイシンと混合された。  次いで、この混合物は、７バールの注入器空気圧、１バールの研削空気圧、及び〜１０ｇ／分の粉末供給率で微粉化された。  モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、２．０μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６５０】
薬剤２１：純粋塩酸クロミプラミンは、７バールの注入器空気圧、３バールの研削空気圧、及び〜１ｇ／分の粉末供給率で微粉化された。  モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、１．２μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６５１】
次いで、この事前微粉化塩酸クロミプラミンは、スパチュラで乳捧において５％微粉化L−ロイシンと混合された。  次いで、この混合物は、７バールの注入器空気圧、３バールの研削空気圧、及び〜１ｇ／分の粉末供給率で微粉化された。  モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、０．９９μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６５２】
薬剤２２：純粋塩酸クロミプラミンは、７バールの注入器空気圧、３バールの研削空気圧、及び〜１０ｇ／分の粉末供給率で微粉化された。  モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、１．６μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６５３】
次いで、この事前微粉化塩酸クロミプラミンは、スパチュラで乳捧において５％微粉化L−ロイシンと混合された。  次いで、この混合物は、７バールの注入器空気圧、３バールの研削空気圧、及び〜１０ｇ／分の粉末供給率で微粉化された。  モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、１．１μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６５４】
薬剤２３：この事前微粉化塩酸クロミプラミンは、スパチュラで乳捧において５％微粉化L−ロイシンと混合された。  次いで、この混合物は、７バールの注入器空気圧、５バールの研削空気圧、及び〜１０ｇ／分の粉末供給率で微粉化された。  モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、１．８μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６５５】
薬剤２４：純粋塩酸クロミプラミンは、７バールの注入器空気圧、５バールの研削空気圧、及び〜１０ｇ／分の粉末供給率で微粉化された。
【０６５６】
次いで、この事前微粉化塩酸クロミプラミンは、スパチュラで乳捧において５％ステアリン酸マグネシウムと混合された。  次いで、この混合物は、７バールの注入器空気圧、１バールの研削空気圧、及び〜１０ｇ／分の粉末供給率で微粉化された。  モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、１．３８μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６５７】
薬剤２５：薬剤２４は、次いで、１ｍｍの圧縮ギャップで１０分間ホソカワメカノフュージョンミニキットにおいて処理された。  モルヴァン（乾燥粉末）の粒子サイズ測定は、１．３９μｍのｄ（５０）を与えた。
【０６５８】
粒子サイズの分布
モルヴァン粒子サイズ分布は、塩酸クロミプラミンが、小さい粒子サイズに非常に容易に微粉化されたことを示す。  例えば、薬剤１６は、５バールの比較的高い研削圧力及び１０ｇ／分のより高い粉末供給率において１回通過することで、１．０μｍに微粉化された。
【０６５９】
薬剤１９中間粉末の場合のように、研削圧力を例えば１バールに低減することにより、より大きい粒子が得られる（ｄ（５０）〜１．８μｍ）。  中間研削圧力（３バール）が、中間粒子サイズ分布を与えた（薬剤２１中間粉末についてｄ（５０）〜１．２μｍ）。
【０６６０】
同様に、粉末供給率を例えば１から１０ｇ／分に増大させることにより、薬剤１９及び２０のｄ（５０）を比較することによってわかるように、より大きな粒子が得られた。
【０６６１】
薬剤２３のようにロイシンなどの付加材料を追加することにより、ミリング効率が低減されると考えられた。  しかし、この変化は、元の医薬品粉末の流動性について付随的に改善することによって生じた可能性があり、ミルへの粉末供給率は、小さいが、著しく増大する。  他の研究では、ミリング効率は、粉末供給率が１０ｇ／分を超えて増大される際に、この粉末供給率に対していっそう鋭敏になった。
【０６６２】
この一連の例から、特定のｄ（５０）を選択するように、ミリングパラメータを設計することが可能であると考えられる。  例えば、反復低圧ミリング及び低供給率によって（薬剤１９）、またはより高い供給率におけるより高い及びより低い圧力における混合（薬剤２５）によって、〜１．４のｄ（５０）を得ることができる。
【０６６３】
アスピレアの分散の性能
次いで、約２ｍｇの各薬剤が、フォイルブリスタに装填され、封止された。  次いで、これは、６０Ｌ／ｍに設定された空気流と共に、アスピレアデバイスから次世代インパクタの中にファイアリングされた。  性能データは、表４０、４１、及び４２に概述されている。
【０６６４】
【表４０】
2014158978.tif 000043
【０６６５】
【表４１】
2014158978.tif 000044
【０６６６】
【表４２】
2014158978.tif 000045
【０６６７】
デバイス停留は、純粋医薬品が使用された場合、高く（２０％を超える）、小さい粒子サイズ（具体的には１μｍ以下）ではとりわけ増大すると考えられた。  例えば、薬剤１４及び１６は、高い医薬品停留を有していた。  デバイス停留は、ステアリン酸マグネシウムを使用することにより低下し、例えば、薬剤１８の場合のように、デバイス停留は、０．９５μｍのｄ（５０）にも拘らず、１２％であった。  デバイス停留は、例えば薬剤２２では、ロイシンが１μｍを超える粒子サイズと組み合わされて使用されるとき、２０％以下に低減された。
【０６６８】
喉停留は、粒子サイズが低減されるのに比例して低減された。  高い喉停留（＞２０％）が、薬剤２０など、粒子サイズｄ（５０）＞２μｍで生じる。  １０％未満の喉停留が、１μｍ未満の粒子サイズについて見られた。  より小さい粒子の慣性行動の低減は、この観測に寄与する可能性が十分にある。  しかし、上記で留意されたように、デバイス停留は、そのような小さい粒子ではより大きい傾向があった。
【０６６９】
粒子サイズが低減される際に、接着性及び密着性が増大することにより、デバイス停留が増大することが議論されている。  この接着性及び密着性、従ってデバイス停留は、粒子の表面（または、適宜医薬品及び賦形剤粒子の表面）に添付される力制御剤を追加することによって低減することができる。  アポモルフィン及びクロボザンの例について以前に議論され、ビデオ研究によって実証されたように、アスピレアでは、接着性及び密着性のレベルは、渦において寿命が延長され、より緩慢なプルームをもたらすことが望ましく、接着性は、高いデバイス停留となるほどに高くあるべきではないと考えられる。  その結果、アスピレアについて最適な性能を達成するために、粒子のサイズ、接着性、及び凝集性の均衡が必要である。  本明細書に含まれる例は、そのような均衡がどのように達成されることが可能であるかを示す。  この均衡は、各特定の異なる材料特性について修正を必要とする可能性がある。
【０６７０】
力制御剤を有する単一ステップ共ミリングが、薬剤１８などのいくつかの例において有効であると考えられる。  複数のステージ処理が、例えば、特定の望ましい効果を達成するように条件が選択される場合、より有効である可能性がある。  例えば、医薬品の第１ステージ高圧ミリングが、必要なサイズ分布（すなわち、〜１．４μｍ）を生成するために使用されることが可能であり、第２ステージのより低圧共ミリングが、力制御剤において混合されるために使用されることが可能であり、それにより、より良好な混合が、ミリングなしで、及びミルにおける構成要素の乖離を低減して、達成される。  そのような例が、薬剤２５において示され、比較的低い喉停留及び低いデバイス停留の両方の組合せが達成される。
【０６７１】
付加材料の最適量は、付加材料の化学組成及び他の特性、並びに、存在する場合、活性材料及び／または賦形材料の性質に依存する。  一般に、複合活性粒子の付加材料の量は、活性材料及び任意の賦形剤量の重量に基づいて、重量で６０％を超えない。  しかし、ほとんどの付加材料では、付加材料の量は、ミリングされている付加材料及び活性材料の全重量に基づいて、４０％から０．２５％、好ましくは３０％から０．５％、より好ましくは２０％から２％にあるべきである。  一般に、付加材料の量は、活性材料の重量に基づいて、重量で少なくとも０．０１％である。
【０６７２】
明らかに、ジェットミルの多くの異なる設計が存在し、これらのいずれかは、本発明において使用されることが可能である。  例えば、上記で議論された実験において使用されるＡＳ５０螺旋ジェットミル及びＭＣ５０ホソカワミクロンの他に、他の螺旋ジェットミル、パンケーキジェットミル、または対向流体ベッドジェットミルを使用することもできる。  ジェットミルの供給率は、そのサイズに依存する。  小さい螺旋ジェットミルは、例えば、１分当たり１ｇから２ｇの供給率を使用することが可能であり、一方、産業スケールのミルは、１時間当たりキログラムの大きさの供給率を有する。
【０６７３】
本発明を使用して生成される共ジェットミリング粒子の特性は、ある程度、ジェットミリング装置を変更することによって、適合または調節することが可能である。  例えば、粒子コーティング及び粒子サイズ低減の程度は、装置において使用されるジェットの数を変化させることによって、及び／またはジェットの配向、すなわちジェットが配置される角度を調節することによって、調節されることが可能である。
【０６７４】
結論
乾燥粉末吸入器デバイス及び乾燥粉末薬剤の改善は、望ましい投与効率を達成することができることを意味する。  以下の試験がこれを実証する。
【０６７５】
インビトロ試験が、アスピレアデバイスを使用して、及び以下のように準備された薬剤を使用して実施された。
【０６７６】
１２０ｇのレスピトースＳＶ００３ラクトース（４５μｍから６３μｍのふるい断片）及び３０ｇの微粉化塩酸アポモルフィンが、グレンクレストングラインドミックス高せん断ブレンダの混合ボールの中に組み合わされた。  医薬品は、レスピトース層間に挟まれていた。  材料は、２０００ｒｐｍの設定において５分間処理された。  混合物は、２５０μｍのふるいを通してふるいにかけられた。
【０６７７】
含有量の一様性が、バルク粉末から３ｍｇの１０サンプルを取ることによって評価された。  薬剤は、１．９７％の相対標準偏差で、２０．８％の平均医薬品含有量を含んでいた。
【０６７８】
２ｍｇの粉末が、２５のアスピレアフォイルブリスタに充填された。  ５つのブリスタが、１分当たり６０リットルに設定された空気流と共に、１分当たり６０リットルでアスピレアデバイスからアンダーソンキャスケードインパクタ（ＡＣＩ）の中にファイアリングされた。  アスピレアは、１．５バールのリザーバ空気１５ｍｌでファイアリングされた。  これは、５回繰り返され、結果は、表４３及び４４において概述されている。
【０６７９】
【表４３】
2014158978.tif 000046
【０６８０】
【表４４】
2014158978.tif 000047
【０６８１】
薬剤は、放出投与量及び計量投与量の例外的な微細粒子断片を提示した。  また、性能は、すべての５回繰返し試験について、非常に一貫している。
【０６８２】
他の研究では、やはりＣＬ１アスピレアデバイスを使用して、以下の薬剤が試験された。  レスピトースＳＶ００３ラクトース（４５μｍから６３μｍのふるい断片）及び微粉化リン酸サルブタモールが、比率４０：６０で組み合わされた。
【０６８３】
１ｍｇの粉末が、１５のアスピレアフォイルブリスタに充填された。  ５つのブリスタが、１分当たり６０リットルに設定された空気流と共に、アスピレアデバイスから次世代インパクタにファイアリングされた。  アスピレアは、１．５バールのリザーバ空気１５ｍｌでファイアリングされた。  これは、３回繰り返された。  結果は、表４５及び４６において概述されている。
【０６８４】
【表４５】
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【０６８５】
【表４６】
2014158978.tif 000049
【０６８６】
再び、薬剤は、放出投与量及び計量投与量の例外的且つ再限可能な微細粒子断片を提示した。
【実施例１】
【０６８７】
吸入試験
１００及び２００マイクログラムのアポモルフィンラクトース薬剤を包含する上記で参照されたブリスタは、アスピレアプロトタイプ吸入器を使用して試験された。
【０６８８】
以下で記述される吸入データを得るために、吸入器デバイスは、複数ステージ液体インピンジャ（ＭＳＬＩ：Multi-Stage Liquid Impinger）（非特許文献３）、アンダーソンキャスケードインパクタ（ＡＣＩ：Anderson Cascade Impactor）（非特許文献２）、及び投与ユニットサンプリング装置（ＤＵＳＡ：Dosage Unit Sampling Apparatus）（非特許文献４）の３つの器具と組み合わされて使用された。  これらのデバイスのそれぞれは、吸入器のマウスピースを受ける入力を有する。
【０６８９】
ＤＵＳＡは、吸入器を出る医薬品の全量を測定するために使用される。  このデバイスからのデータで、計量投与量及び送達投与量が得られる。  送達投与量は、吸入器を出る医薬品の量として確定される。  これは、ＤＵＳＡデバイスの喉、ＤＵＳＡデバイスの測定セクション、及びＤＵＳＡデバイスのその後のフィルタにおける医薬品の量を含む。
これは、ブリスタまたは吸入器の他の領域に残留する医薬品を含まず、ＤＵＳＡデバイスの処理プロセスにおいて「失われる」医薬品を説明しない。  計量投与量は、ブリスタを出る医薬品のすべてを含む。
【０６９０】
ＭＳＬＩは、乾燥粉末薬剤の深肺送達を評価するデバイスである。  ＭＳＬＩは、非特許文献３による、及び非特許文献５による、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ：Dry Powder Inhaler）の粒子サイズ（空気力学的サイズ分布）を決定するために使用することができる５ステージキャスケードインパクタを含む。
【０６９１】
ＡＣＩは、乾燥粉末薬剤の深肺送達を評価する他のデバイスである。  ＡＣＩは、非特許文献２による、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の粒子サイズ（空気力学的サイズ分布）を決定するために使用することができる複数ステージキャスケードインパクタである。
【０６９２】
以下で記述されるように、ＭＳＬＩ及びＡＣＩの試験デバイスは、とりわけ、微細粒子投与量（ＦＰＤ：fine particle dose）、すなわち深肺送達と相関する試験デバイスのセクションにおいて測定されるマイクログラムなどで表された医薬品の量、及び微細粒子断片（ＦＰＦ：fine particle fraction）、すなわち深肺送達と相関する試験デバイスのセクションにおいて測定される計量投与量のパーセンテージを決定するために使用することができる。
【０６９３】
図６４Ａ及び６４Ｂは、以下のように準備されるアポモルフィンラクトース薬剤に対して実施された試験の結果を示す。  塩酸アポモルフィンが、マクファーランスミス社（Macfarlan Smith Ltd）から得られ、以下の生成物仕様に従って微粉化された：レーザ回折分析に基づいて、≧質量で９９．９％の＜１０μｍ。  レーザ断片分析の実際の通常の結果は、以下の通りである：ｄ１０＜１μｍ、ｄ５０：１〜３μｍ；ｄ９０＜６μｍ、ｄ１０、ｄ５０、及びｄ９０は、分析された塩酸アポモルフィンの１０％、５０％、及び９０％の直径を指す。  塩酸アポモルフィンは、酸化による品質低下を防止するために、窒素と共に微粉化された（通常使用される空気ではなく）。  ＦＰＤ、ＦＰＦ、及びＭＭＡＤの値は、コプリー吸入器データ分析ソフトウエア（ＣＩＴＤＡＳ：Copley Inhaler Data Analysis Software）を使用して、ＭＳＬＩ及びＡＣＩのデータから生成された。  図６４Ａにおいて、データが、列５０００において識別された６つの薬剤について示されている。  図６４Ｂは追加の４つの処方のデータを与える。  各図において、薬剤の試験データは、２つのタイプに分類される：薬剤の送達投与量の一様性に関するデータ（列６０００）及び薬剤の微細粒子サイズ性能に関するデータ（列７０００）。
【０６９４】
図６４Ａを参照すると、列５０００に列挙された最初の５つの薬剤は、以下の方法「Ｂ」により準備された１００マクログラムの薬剤の３ｍｇを含む。  レスピトースＳＶ００３（ＤＭＶインターナショナルファーマ（International Pharma）、オランダ）ラクトースのふるい断片が、バルク材料が６３μｍのふるいを通過することによって製造される。
次いで、この材料は、４５μｍスクリーンを経てふるいにかけられ、停留材料は収集される。  結果的なラクトースは、約５０から約５５μｍの容積加重平均、約４から１０μｍのｄ１０、約５０から約５５μｍのｄ５０、及び約８５から約９５μｍのｄ９０を有し、ｄ１０、ｄ５０、ｄ９０は、分析されたラクトースの１０％、５０％、及び９０％の直径を指す。
【０６９５】
このラクトースの７２．５グラムが、適切なミキサの金属混合ベセルの中に配置された。  次いで、５グラムの微粉化塩酸アポモルフィンが追加された。  次いで、追加の７２．５グラムのラクトースが、混合ベセルに追加され、結果的な混合物は、１５分間タンブルされた。  次いで、結果的な混合物は、１５０μｍのスクリーンを通された。  次いで、ふるいにかけられた混合物（すなわち、スクリーンを通過した混合物の部分）は、１５分間再び混合された。
【０６９６】
使用されたミキサは、インバーシナ可変速度タンブラミキサ（Inversina Variable Speed Tumbler Mixer）であり、これは、英国ゲーツヘッド（Gateshead）の居を置くクリスティソンサイエンティフィックイクイップメント社（Christison Scientific Equipment Ltd）から販売される低せん断ミキサである。  他のバッチでは、使用されるミキサは、レッチェグラインドミックスミキサであり、これは、やはりクリスティソンサイエンティフィックイクイップメントＬｔｄによって販売される高せん断ミキサである。  非凝集化は、混合プロセスの強度に鋭敏であることが示されたが、一貫した微細粒子断片（約６０％）が、インバーシナミキサなどの金属ベセルを装備した低せん断ミキサを使用して得られた。
【０６９７】
図６４Ａに列挙される第６薬剤は、以下の方法「Ｂ」により準備された２００マイクログラムの薬剤の３ｍｇを含む。  上記で記述されたラクトースの７０グラムが、適切なミキサの金属混合ベセルの中に配置された。  次いで、１０グラムの微粉化塩酸アポモルフィンが追加された。  次いで、追加の７０グラムのラクトースが、混合ベセルに追加され、結果的な混合物は、１５分間タンブルされた。  次いで、結果的な混合物は、１５０μｍのスクリーンを通された。  次いで、ゆるいにかけられた混合物（すなわち、スクリーンを通過した混合物の部分）は、１５分間再度混合された。
【０６９８】
アンダーソンキャスケードインパクタ（非特許文献２）によって決定されるアポモルフィンラクトース粉末の粒子サイズ分布は、医薬品粒子がよく分散していることを示した。
具体的には、２００μｇ投与量の粒子サイズの分布は、以下の通りである。
【０６９９】
微細粒子投与量（＜５μｍ）  １１７μｇ
超微細粒子投与量（＜２．５μｍ）  ８０μｇ
ＭＭＡＤ（質量中央空気力学的直径）  １．９４μｍ
【０７００】
図６４Ａの５０００の第１、第２、及び第６薬剤の列挙は、使用されたミキサはインバーシナミキサであることを示すために、「インバーシナ」の表記を含み、第３、第４、及び第５薬剤の列挙は、使用されたミキサがグラインドミックスミキサであることを示すために、「グラインドミックス（Grindomix）」の表記を含む。  列挙された第２及び第４薬剤は、これらの薬剤について、従来のスクリーンふるい（列挙された第１、第３、第５、及び第６薬剤について使用された）ではなく、ラクトースが、真空をスクリーンふるい装置に加える空気ジェットふるいでふるいにかけられたことを示すために、「空気ジェット」の表記をも含む。  列挙された第５薬剤は、この薬剤について、ラクトースが、２０μｍ及び３０μｍのスクリーンを通してふるいにかけられたことを示すために、「２０〜３０μｍ余分微細」の表記をも含む。
【０７０１】
図６４Ａのセクション６０００において、上記で記述されたＤＵＳＡ装置は、ブリスタにおける医薬品停留（６０１２）、吸入器における医薬品停留（６０１３）、送達投与量（６０１５）、軽量投与量（６０２０）、及び質量均衡パーセンテージ（６０２５）に関して、薬剤のデータを提供するために使用される。  表記ｎ＝１０は、吸入器及びＤＵＳＡ装置が、ＤＵＳＡデータが列挙された３つの薬剤のそれぞれについて、１０回ファイアリングされたことを示す。  セクション６０００に列挙されるデータは、１０のファイアリングの平均である。
【０７０２】
図６４Ｂのセクション７０００において、微細粒子性能は、ＭＳＬＩ及びＡＣＩの２つの異なるデバイスで測定される。  ＡＣＩのデータは、利用可能である場合、括弧（）に示される。  あらゆる事象において、セクション７０００において提供されるデータは、５μｍ未満の粒子サイズ直径を有する粒子についてである（この議論では「微細粒子」と言及される）。  従って、列７０１２は、ブリスタにおける微細粒子医薬品停留を提供し、列７０１３は、吸入器における微細粒子医薬品停留を提供し、列７０１５は、送達投与量における微細粒子の量を提供し、列７０２０は、薬剤のＦＰＤを提供し、列７０２５は、薬剤のＦＰＦを提供し、列７０１５は、計量投与量における微細粒子の量を提供し、列７０３５は、ＭＳＬＩ（ＡＣＩ）試験における薬剤の質量均衡パーセンテージを提供し、列７０３６は、薬剤の試験流量を提供する。  列７００５は、吸入器及びＭＳＬＩ（またはＡＣＩ）装置がファイアリングされた回数を示し、列挙されるデータは、「ｎ」のファイアリングの平均である。
【０７０３】
図６４Ｂは、図６４Ａと同様であり、同じ項目は、同一の参照符号を有する。  列５０００に列挙される第１薬剤は、上記の方法「Ａ」に従って準備された１００マクログラム薬剤の３ｍｇを含み、残りの４つの薬剤は、上記の方法「Ｂ」による２００マクログラム薬剤の３ｍｇを含み、すべての薬剤は、インバーシナミキサで作成され、４３μｍ及び６３μｍのスクリーンでふるいにかけられた。  列６０００のＤＵＳＡデータは、ｎ＝１１を除いて、図６４Ａと同じ方式で得られた。  セクション７０００のすべての微細粒子性能は、ｎ＝２及び６０Ｌ／ｍの流量を有するＡＣＩ装置を使用して得られた。
【０７０４】
図６４Ａ及び６４Ｂに示されるように、薬剤が、低せん断インバーシナミキサを使用して混合されるとき、微細粒子断片（ＦＰＦ）は、６２％の低さから７０％の高さにわたり、パーセント送達投与量は、８１％の低さから９４％の高さにわたった。  より高いせん断グラインドミックスミキサで作成された薬剤は、４３〜６３μｍラクトースを含む薬剤について、４７％から５０％の微細粒子断片を提示した。  高せん断グラインドミックスミキサ並びに２０μｍ及び３０μｍにおいてふるいにかけられたラクトースで作成された薬剤は、６２％の増大された微細粒子断片を提示した。
【実施例２】
【０７０５】
サイクヘイラにおいて使用される４００μｇ塩酸アポモルフィンカプセル
５つの４００μｇ塩酸アポモルフィンカプセルが準備され、１００Ｌ／ｍにおいて動作するように構成されたＡＣＩ（非特許文献２）のサイコヘイラ吸入器（登録商標）（ミアット（Miat）から入手可能）において試験された。  各カプセルは、２５ｍｇの充填重量を有し、以下の構成要素を含んでいた。
【０７０６】
【表４７】
2014158978.tif 000050
【０７０７】
これに関して、ＤＭＶファーマから入手可能であるファルマトース１５０Ｍは、以下の粒子サイズ分布（ＤＭＶファーマ文献による）を有するラクトースを備える：３１５μｍ未満の１００％、１５０μｍ未満の少なくとも８５％、１００μｍ未満の少なくとも７０％、及び４５μｍ未満の少なくとも５０％。  メグルファーマから入手可能であるソルボラク４００は、以下の粒子サイズ分布（メグルファーマ文献による）を備える：１００μｍ未満の１００％、６３μｍ未満の少なくとも９９％、及び３２μｍ未満の少なくとも９６％。
【０７０８】
事前混合物の準備
ファルマトース、ソルボラク、及びロイシンは、ロイシンがソルボラクの間に挟まれ、ソルボラクがファルマトースの間に挟まれるように、混合ボールにおいて層にされた。  粉末は、上記で記述されたレッチェグラインドミックス高せん断ミキサを使用して、２０００ｒｐｍにおいて６０秒間混合された。  事前混合物は、更に使用される前に１時間放置された。
【０７０９】
最終混合物の準備
塩酸アポモルフィンは、混合ボールにおいて事前混合物の間に挟まれた。  混合は、グラインドミックスミキサを使用して、２０００ｒｐｍにおいて１０分間実施された。  次いで、この混合物は、２１２μｍふるいを通された。
【０７１０】
その後、最終混合物は、カプセルに配置され、各カプセルは、２５ｍｇの充填重量を有していた。  次いで、カプセルはサイクロヘイラに配置され、ＡＣＩにおいて試験された（非特許文献２）。  データは、ＣＩＴＤＡＳにより分析され、以下の結果を提供した。
【０７１１】
【表４８】
2014158978.tif 000051
【０７１２】
図６５は、ＡＣＩの構成要素のそれぞれに送達され、デバイスに停留した医薬品の平均量（マイクログラムで表す）を示す。  従って、例えば、ＣＩＴＤＡＳパッケージによってこのデータから超微細粒子投与量を生成することができる。
【実施例３】
【０７１３】
４００μｇ塩酸アポモルフィン２ｍｇブリスタ
５つの４００μｇ塩酸アポモルフィンブリスタが準備され、６０Ｌ／ｍにおいて動作するように構成されたＡＣＩ（非特許文献２）の例１の吸入器において試験された。  各ブリスタは、２ｍｇの全重量を有し、以下の構成要素を含んでいた。
【０７１４】
【表４９】
2014158978.tif 000052
【０７１５】
塩酸アポモルフィンは、方法「Ａ」及び「Ｂ」において一般的に記述されたように、混合ボールにおいてレスピトースの間に挟まれた。  粉末は、グラインドミックスミキサを使用して、２０００ｒｐｍにおいて５分間混合された。  次いで混合物を２１２μｍふるいに通した。  その後、混合物は、ブリスタに配置され、各ブリスタは、２ｍｇの充填重量を有していた。  次いで、ブリスタは、例１の吸入器に配置され、ＡＣＩ（非特許文献２）において試験された。  データは、上述されたＣＩＴＤＡＳにより分析され、以下の結果を提供する。
【０７１６】
【表５０】
2014158978.tif 000053
【０７１７】
図６６は、ＡＣＩの構成要素に送達され、デバイスに残留した医薬品の平均量（マイクログラムで表す）を示す。  従って、例えば、超微細粒子投与量は、ＣＩＴＤＡＳパッケージを使用してこのデータから生成することができる。
【０７１８】
ＡＣＩデータから生成された１．７０μｍのＭＭＡＤは、塩酸アポモルフィンのこのバッチについて（１．４５３μｍ）顕著に微細であり、レーザ光回折によって決定される中央直径に非常に近いことに留意されたい。  これは、吸入器が、凝集物ではなく１次粒子に、またはそれに近く医薬品を効率的に低減することを示す。  これは、吸入器には非常に一般的ではない。  例えば、塩酸アポモルフィンの同じバッチ（すなわち、粒子サイズにおいて）が、例２のサイクロヘイラで送達されたとき、２．３μｍのより大きいＭＭＡＤが測定され、この薬剤及びデバイスは、凝集物の除去に効率的ではないことを示す。
【０７１９】
例の薬剤及び吸入器と比較されるとき、例２の薬剤及び吸入器は、優れた送達投与量（８９．２％対８１％）、微細粒子断片（８１％対６７％）、％微細粒子投与量（７２％対５５％）、及び％長微細粒子投与量（６７％対４４％）。
【０７２０】
上記のデータから、例３の薬剤及び吸入器は、７０％を超える長微細粒子断片（＜３μｍ）を生成することも明らかである。  微細粒子断片（＜５μｍ）は、局所送達ついて許容可能であると見なすことができるが、体系的な送達については、医薬品は血流に吸収されるように気胞に到達しなければならないので、更により微細な粒子が必要であると考えられる。  従って、７０％を超える超微細粒子断片が、特に有利である。
【実施例４】
【０７２１】
受動デバイスにおいて使用されるメカノフュージョン薬剤の準備
２０％微粉化クロミプラミン、７８％ソルボラク４００ラクトース、及び２％ステアリン酸マグネシウムを備える混合物の２０ｇが、３．５％の機器ランニングでリッドの最大ポートに添付された漏斗を介して、ホソカワＡＭＳ−ＭＩＮＩメカノフュージョンシステムの中に計量された。  ポートは封止され、冷却水がスイッチオンされた。  機器は、２０％で５分間実行され、次いで８０％で１０分間実行された。  機器は、スイッチオフされ、解体され、結果的な薬剤が機械的に回収された。
【０７２２】
２０ｍｇの収集粉末薬剤が、サイズ３のカプセルに充填され、ミアットモノヘイラからＮＧＩにファイアリングされた。  測定されたＦＰＦは、７０％を超えていた。
【０７２３】
以上のデータ及び例を考慮すると、本発明による粉末薬剤の優れた性能（ＦＰＦ（ＥＤ）及びＦＰＦ（ＭＤ）について確定される）がインビトロで達成されることがわかる。  更に、この高い性能は、代替システムより迅速なピーク血液レベルの達成を含めて、優れたインビボ性能をももたらす。  実際、ピーク血液レベルは、本発明を使用するとき、投与から１分から１０分内に達成されることが可能である。  これは、代替システムで観測されるより迅速な臨床効果の発現をももたらす。  実際、発現は、本発明を使用するとき、２倍、３倍、５倍または更に１０倍迅速であることが可能である。
【０７２４】
本発明のシステムの他の非常に重要な利点は、高性能の一貫性である。  上記で記述されたデータは、優れた性能が、非常に低い変動で、繰返し可能であることを示す。  そのような一貫性の多くの利点の１つは、経験される有害な副作用の低減をもたらすこともできることであるが、その理由は、従来の吸入器効率または投与の他の経路に依存するときに可能であるより少量の全投与量を投与することが可能になるからである。  具体的には、特定の投与窓を対象とすることが可能になり、治療効果が最大になり、一方、副作用は最小限に抑えられる。
【０７２５】
本発明のシステムは、非常に適応性があり、従って、多数の応用分野を有する。
【０７２６】
薬剤は、能動デバイスまたは受動デバイスを使用して投与されることが可能であるが、その理由は、薬剤をディスペンスするために使用されるデバイスに薬剤を適合させる方式で特定され、それにより、高性能が追求される受動デバイスについて認識されていた欠点のいくつかを克服するからである。
【０７２７】
投与量のサイズは、マイクログラムから数１０ミリグラムまで変化することができる。
従来の考えとは対照的に、密な粒子が使用されることが可能であるということは、大容積の粉末を投与することを必要とせずに、またそれに関連する問題を有さずに、より大きい投与量を投与することができることを意味する。
【０７２８】
乾燥粉末薬剤は、事前に計量されて、フォイルブリスタにおいて維持することが可能である。  フォイルブリスタは、化学的及び物理的保護を提供し、一方、全性能に対して有害ではない。  実際、そのように実装される薬剤は、長期間にわたって安定な傾向があり、これは、具体的には商用及び経済的な観点から、非常に有利である。
【０７２９】
活性剤の微細粒子を準備するために本発明において使用されるミリング方法は、粒子を加工するための複雑な以前の試行と比較して、簡単且つ安価で、実用的で費用効果の高い粒子を提供する。  更に、本明細書において提供される噴霧乾燥方法は、大規模に実施することができるので、やはり実用的で費用効果の高い粒子を提供する。
【０７３０】
本発明に関連する他の利点は、粉末乾燥ステップが乾燥していることが可能であることであり、これは、有機溶媒を含む必要がないことを意味する。  そのような有機溶媒は、粉末処理の既知の手法の多くに一般的である。
【０７３１】
更に、本明細書において使用される活性剤は、小さい分子、タンパク質、炭水化物、またはその混合物とすることが可能である。
【０７３２】
最後に、本明細書において記述されるように準備される粒子は、従来の技術において好まれる傾向がある「低密度」粒子ではない。  むしろ、ジェットミリング及び噴霧乾燥された粒子は、簡単なプロセスを使用して作成される。  以前、当業者は、低密度粒子をもたらす複雑な噴霧乾燥など、奇抜な処理技術を使用して準備された粉末粒子に関連した高性能のみを報告していた。  上記で説明されたように、驚くべきことに、極度に凹んだ、または皺の粒子を生成しないことが有利であるが、その理由は、これらは、粒子間に非常に大きな間隙を有する低密度粉末をもたらすことがあるからである。  そのような粉末は、この形態の結果として、質量に対して大きな容積を占め、実装の問題を提示することがある、すなわち、所与の質量の粉末を保持するために、はるかにより大きなブリスタまたはカプセルを必要とすることがある。
【０７３３】
本発明により準備される粉末は、少なくとも０．１ｇ／ｃｃ、少なくとも０．２ｇ／ｃｃ、少なくとも０．３ｇ／ｃｃ、少なくとも０．４ｇ／ｃｃ、または少なくとも０．５ｇ／ｃｃの上限密度を有することが有利である。
【符号の説明】
【０７３４】
Ｍ  医薬品
１  吸入器
２  ノズル
３  出口ポート
４  入口ポート
５  マウスピース
７  プランジャ  入口導管
８  ポンプシリンダ
９  空気流経路
１０  医薬品飛沫同伴デバイス
１１  ハウジング
１２  フォイルブリスタ
１２ａ  冷間形成フォイルブリスタベース
１２ｂ  ハードロールフォイルラミネートリッド
１３  医薬品供給管
１４  穿孔要素
１５  バルブ
１６  医薬品飛沫同伴デバイス
１７  上部壁
１８  下方端部
１９  チャネル
２０  封止部材  リザーバ
２１  環状導管  出口オリフィス
２２  プレナム室
２３  中央医薬品供給管
２４  中央穿孔要素  シート
２５  医薬品供給管  サーボ室
２６  周上尖頭穿孔要素  出口オリフィス
２７  本体
２８  ダイアフラム
２９  取付け部材  中央領域
３０  固体尖頭穿孔ピン  呼吸作動機構
３１  １次室
３３  ２次バルブ部材
３４  呼吸作動ダイアフラム
３５  ２次穿孔部材
３６  アーム
３７  中央アパーチャ
３８  外周  管
３９  ベーン表面  １次室ダンプポート
４０  接線方向気体入口  アパーチャ
４１  空気流導管
４３  エアロゾル化手段
４４  ばね
４５  円筒渦巻き室
４６  接線方向入口
４７  出口
４８  円筒渦巻き室
４９  接線方向入口
５０  出口
５１  パック
５２  プラスチック成型ハウジング
５３ａ，５３ｂ  穿孔可能フォイルラミネート
５４  空気流入口間
５５  医薬品出口管
５５ａ  エアロゾル化ノズル
６０  ブリスタ
６１，６１ａ，６１ｂ，６１ｃ  ノズル
６２  投与量貯蔵ブリスタ
６２ａ  第１投与量貯蔵室
６２ｂ  第２投与量貯蔵室
６２ｃ  第３投与量貯蔵室
６４  冷間形成フォイルベース
６５  穿孔可能リッドフォイル
６６  入口
６７  接線方向入口
６８  中央軸方向出口
６９  中間導管
７０  接線方向入口
７２  プラスチック成型
７３  出口
７４  フォイルフラップ
７５  出口
７８  通路
８０  リザーバ
９０  空気供給
【図１】
2014158978.tif 000054
【図２】
2014158978.tif 000055
【図３】
2014158978.tif 000056
【図４】
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【図５】
2014158978.tif 000058
【図６Ａ】
2014158978.tif 000059
【図６Ｂ】
2014158978.tif 000060
【図６Ｃ】
2014158978.tif 000061
【図７Ａ】
2014158978.tif 000062
【図７Ｂ】
2014158978.tif 000063
【図８】
2014158978.tif 000064
【図９】
2014158978.tif 000065
【図１１】
2014158978.tif 000066
【図１２】
2014158978.tif 000067
【図１３】
2014158978.tif 000068
【図１４】
2014158978.tif 000069
【図１５】
2014158978.tif 000070
【図１６】
2014158978.tif 000071
【図１７】
2014158978.tif 000072
【図１８】
2014158978.tif 000073
【図１９】
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【図２０】
2014158978.tif 000075
【図２１】
2014158978.tif 000076
【図２２】
2014158978.tif 000077
【図２３】
2014158978.tif 000078
【図２４】
2014158978.tif 000079
【図２５Ａ】
2014158978.tif 000080
【図２５Ｂ】
2014158978.tif 000081
【図２６Ａ】
2014158978.tif 000082
【図２６Ｂ】
2014158978.tif 000083
【図２７】
2014158978.tif 000084
【図２８】
2014158978.tif 000085
【図２９】
2014158978.tif 000086
【図３０】
2014158978.tif 000087
【図３１】
2014158978.tif 000088
【図３２】
2014158978.tif 000089
【図３３】
2014158978.tif 000090
【図３４】
2014158978.tif 000091
【図３５】
2014158978.tif 000092
【図３６】
2014158978.tif 000093
【図３７】
2014158978.tif 000094
【図３８】
2014158978.tif 000095
【図３９】
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【図４１】
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【図４２】
2014158978.tif 000098
【図４４】
2014158978.tif 000099
【図４５Ａ】
2014158978.tif 000100
【図４５Ｂ】
2014158978.tif 000101
【図４５Ｃ】
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【図４６】
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【図４７Ａ】
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【図４７Ｂ】
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【図４８Ａ】
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【図４８Ｂ】
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【図４９Ａ】
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【図４９Ｂ】
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【図５０Ａ】
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【図５０Ｂ】
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【図５１Ａ】
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【図５１Ｂ】
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【図５２Ａ】
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【図５２Ｂ】
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【図５３Ａ】
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【図５３Ｂ】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４Ａ】
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【図６４Ｂ】
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【図６５】
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【図６６】
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【図１０】
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【図４０Ａ】
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【図４０Ｂ】
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【図４０Ｃ】
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【図４０Ｄ】
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【図４０Ｅ】
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【図４０Ｆ】
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【図４０Ｇ】
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【図４０Ｈ】
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【図４３Ａ】
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【図４３Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年7月3日(2014.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬活性剤の粒子とキャリア粒子との混合物を備える乾燥粉末薬剤を備える乾燥粉末吸入器デバイスであって、前記製薬活性剤の粒子が、該製薬活性剤の粒子の表面に力制御剤を有し、前記キャリア粒子が、該キャリア粒子の表面に力制御剤を有する、デバイス。
【請求項２】
前記力制御剤が、前記製薬活性剤の粒子の前記表面に付着する粒子の形態であるか、或いは、前記製薬活性剤の粒子の前記表面上のコーティングの形態である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記力制御剤が、アミノ酸、およびステアリン酸金属の中から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記乾燥粉末薬剤が、少なくとも６０％の再現可能なＦＰＦ（ＭＤ）を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記力制御剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記キャリア粒子が、不活性賦形材料である、請求項１から５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７】
前記キャリア粒子が、ラクトースである、請求項１から６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８】
能動デバイスである、請求項１から７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項９】
受動デバイスである、請求項１から７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記乾燥粉末薬剤が、１つまたは複数のフォイルブリスタに貯蔵されている事前計量投与量である、請求項１から９のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１１】
ディスペンスデバイス内において、例えばブリスタまたはカプセルの中に、マウスピース内及び任意の渦室内または同等のデバイス部分内に停留される前記乾燥粉末薬剤の量が、１５％未満である、請求項１から１０のいずれか一項に記載のデバイス。