(57)【要約】      （修正有）【課題】環境のｐＨと関係なく消化管全体で著しく類似した放出速度を示す、ラモトリジンの１日１回投与の持続放出製剤を提供する。【解決手段】ラモトリジン（５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ａｓ−トリアジン）、有機酸、放出促進ポリマー及び放出制御ポリマーを含む放出均等化組成物。該放出制御ポリマーが腸溶性ポリマーであり、ｐＨ４．５以上で可溶である。神経学的障害を治療する製剤であって、種々の剤形、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット、トローチ、サッシェ、カシェ、パウチ及びスプリンクル。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラモトリジン又はその塩と、薬学的に許容される有機酸、及び放出促進ポリマーを含む放出均等化組成物とを混合した、ラモトリジンの医薬製剤であって、ＧＩ管全体で類似性因子が少なくとも５０の著しく類似した放出の速度を示す、製剤。
【請求項２】
前記放出促進ポリマーが腸溶性ポリマーである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記腸溶性ポリマーがｐＨ４．５以上で可溶である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記腸溶性ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキシセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、ビニルアセテート−無水マレイン酸共重合体、スチレン−マレイン酸モノエステル共重合体、メチルアクリレート−メタクリル酸共重合体及びメタクリレート−メタクリル酸−オクチルアクリレート共重合体から成る群から選択される、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記腸溶性ポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５である、請求項２に記載の製剤。
【請求項６】
前記有機酸が、クエン酸、フマル酸、酒石酸、アジピン酸、コハク酸及びマレイン酸から成る群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記有機酸がクエン酸又はフマル酸である、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
持続放出製剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記製剤の定常状態の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が、ＣｍｉｎＩＲ〜ＣｍａｘＩＲの１１０％の範囲であり、ＣｍｉｎＩＲ及びＣｍａｘＩＲはそれぞれ、１日２回投与（ＢＩＤ）の即時放出製剤と同一投与量のラモトリジンによって生じる最低血漿中濃度及び最高血漿中濃度である、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記製剤の定常状態の相対ＡＵＣが、ＡＵＣＩＲの８０％〜１２５％の範囲であり、ＡＵＣＩＲが、１日２回投与（ＢＩＤ）の即時放出製剤と同一投与量のラモトリジンによって生じる曲線下面積である、請求項８に記載の製剤。
【請求項１１】
エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）及びＰＶＡ−ＰＥＧ共重合体から成る群から選択される放出制御ポリマーのコーティングをさらに含む、請求項８に記載の製剤。
【請求項１２】
前記放出均等化組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、粉末セルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩及びエチルセルロース；アルギン酸塩、グァーガム、キサンタンガム；架橋ポリアクリル酸誘導体；カラギーナン；ポリビニルピロリドン及びその誘導体；ポリエチレンオキサイド；並びにポリビニルアルコールから成る群から選択される放出制御ポリマーをさらに含む、請求項８に記載の製剤。
【請求項１３】
前記放出制御ポリマーがポリエチレンオキサイドである、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
ラモトリジン又はその塩を５ｍｇ〜５００ｍｇ含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
有機酸を５重量％〜２０重量％含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
放出促進ポリマーを５重量％〜５０重量％含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
放出制御ポリマーを最大５０重量％含む、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１８】
１日１回投与に好適である、請求項８に記載の製剤。
【請求項１９】
環境のｐＨとは関係なくＧＩ管全体で類似性因子が少なくとも５０の著しく類似した放出速度を示す、ラモトリジンの持続放出製剤であって、ラモトリジン又はその塩、放出均等化組成物及び放出制御ポリマーを含む、製剤。
【請求項２０】
前記放出均等化組成物が、有機酸及び放出促進ポリマーを含み、且つラモトリジンと混合されてマトリクスを形成する、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
前記放出制御ポリマーが、前記マトリクス中に混合され、且つ放出の速度を制御すると共に前記有機酸及び前記放出促進ポリマーと相乗的に前記放出プロファイルを均等化するという二重の機能を有する、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
前記放出制御ポリマーが前記マトリクス上にコーティングされている、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２３】
前記放出制御ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、粉末セルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩及びエチルセルロース；アルギン酸塩、グァーガム、キサンタンガム；架橋ポリアクリル酸誘導体；カラギーナン；ポリビニルピロリドン及びその誘導体；ポリエチレンオキサイド；並びにポリビニルアルコールから成る群から選択される、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２４】
前記放出制御ポリマーがポリエチレンオキサイドである、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
前記放出制御ポリマーが、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）及びＰＶＡ−ＰＥＧ共重合体から成る群から選択される、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２６】
ＧＩ管全体で類似性因子が少なくとも５０の著しく類似した放出速度を示すラモトリジン製剤を含む、経口剤形。
【請求項２７】
前記製剤が、互いに混合されてマトリクスを形成する、ラモトリジン又はその塩、薬学的に許容される有機酸、及び放出促進ポリマーを含む、請求項２６に記載の剤形。
【請求項２８】
前記製剤が持続放出製剤である、請求項２７に記載の剤形。
【請求項２９】
前記製剤が、放出制御ポリマーをさらに含む、請求項２８に記載の剤形。
【請求項３０】
前記放出制御ポリマーが、前記マトリクス中に混合され、且つ放出の速度を制御すると共に前記有機酸及び前記放出促進ポリマーと相乗的に放出プロファイルを均等化するという二重の機能を有する、請求項２９に記載の剤形。
【請求項３１】
前記放出制御ポリマーを前記マトリクス上にコーティングする、請求項２９に記載の剤形。
【請求項３２】
１日１回投与に好適である、請求項２８に記載の経口剤形。
【請求項３３】
錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット、トローチ、サッシェ、カシェ、パウチ及びスプリンクルから成る群から選択される、請求項２６に記載の剤形。
【請求項３４】
哺乳動物被験体における神経学的障害を治療する方法であって、環境のｐＨとは関係なくＧＩ管全体で類似性因子が少なくとも５０の著しく類似した放出速度を示すラモトリジン製剤を、該被験体に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
前記神経学的障害が、てんかん、レノックス・ガストー症候群及び躁鬱病から成る群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記製剤が、互いに混合されてマトリクスを形成する、ラモトリジン又はその塩、薬学的に許容される有機酸、及び放出促進ポリマーを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記製剤が持続放出製剤である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記製剤が放出制御ポリマーをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記放出制御ポリマーが、前記マトリクス中に混合され、且つ放出の速度を制御すると共に前記有機酸及び前記放出促進ポリマーと相乗的に前記放出プロファイルを均等化するという二重の機能を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記放出制御ポリマーを前記マトリクス上にコーティングする、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記製剤を１日１回投与する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
環境のｐＨとは関係なくＧＩ管全体で類似性因子が少なくとも５０の著しく類似した放出速度を示すラモトリジンの持続放出製剤であって、互いに混合されてマトリクスを形成する、治療的有効量のラモトリジン又はその塩、フマル酸、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５及びポリエチレンオキサイドを含む、製剤。
【請求項４３】
１日１回投与する、請求項４２に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２００７年７月１８日に出願された、米国特許出願第１１／７７９，５６２号明細書（その開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ラモトリジン（化学名３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−ａｓ−トリアジン）は、フェニルトリアジン類の抗てんかん薬である。この薬物は典型的には、成人患者及び小児患者（すなわち、２歳以上の子ども）の双方における、部分発作並びに原発性及び続発性の全身性強直間代発作に対して、単独療法及び他の抗てんかん剤との併用治療の両方で使用される。ラモトリジンはまた、レノックス・ガストー症候群に伴う発作への適応があると共に、双極Ｉ型障害の維持治療としての適応があり、標準療法で急性の気分エピソードを治療した患者における気分エピソード（例えば、鬱、躁、軽躁、混合エピソード）の発症までの時間を遅延させる。
【０００３】
ラモトリジンは現在、グラクソスミスクラインからＬａｍｉｃｔａｌ（商標）という商品名で各種強度の即時放出（「ＩＲ」）錠剤並びに咀嚼可能な分散性錠剤として入手可能である。本形態において、ラモトリジンは、経口投与後迅速に吸収され、初回通過代謝を無視することができる（絶対的バイオアベイラビリティが９８％である）。ラモトリジンは主としてグルクロン酸抱合によって代謝され、ラモトリジンの主要代謝産物は不活性な２−Ｎ−グルクロニド抱合体である。しかしながら、ラモトリジンのＩＲ製剤は、血中薬物濃度の急上昇及び／又は曝露レベルに伴う副作用を引き起こす。
【０００４】
ラモトリジンの「調節」放出剤形（すなわち、持続放出等、ＩＲ以外の剤形）は、即時放出剤形に伴う副作用のうちの少なくとも幾らかを緩和することができる。ラモトリジンは、ｐＨが上昇するにつれて溶解度が低減するため、薬物の「調節」放出剤形の開発は難しいものとなっている。薬物の放出速度がｐＨによって著しく変動すると、ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物の剤形の性能が、消化管の状態及び消化管の種々の区域における剤形の滞留時間によって影響を受ける。ラモトリジン等の薬物の放出を改善するために、製剤においてクエン酸等の酸性化剤を使用することが一般常識となっている。しかしながら、このアプローチによっては、ｐＨが６．８以上の緩衝液媒体中でラモトリジンの放出を促進することができない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それゆえ、環境のｐＨとは関係なくＧＩ管全体で著しく類似した放出速度を示す、ラモトリジン製剤が必要とされている。製剤は、ラモトリジンの持続放出製剤、特に、１日１回投与に好適なラモトリジンの持続放出製剤であることが有利である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一部、ラモトリジンと放出均等化組成物とを混合した医薬製剤を提供することによって、上述の必要性の幾つかに対処するものである。一実施の形態において、かかる組成物は、放出促進ポリマー及び有機酸の組合せを含む。
【０００７】
本発明の別の実施の形態において、ラモトリジン製剤は持続放出製剤である。ラモトリジンの持続放出は、放出制御ポリマーを製剤中に含有させることによって実現することが
できる。得られる製剤は、環境のｐＨとは関係なくＧＩ管全体で著しく類似した放出速度を示す。ラモトリジンの持続放出製剤は、１日１回投与に好適であり得、種々の剤形、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット、トローチ、サッシェ、カシェ、パウチ及びスプリンクルが採用される。
【０００８】
さらに、哺乳動物被験体における神経学的障害を治療する方法であって、本発明の対象である任意のラモトリジン製剤を該被験体に投与することを含む、方法を開示する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ラモトリジンのｐＨ溶解度プロファイルを示す図である。
【図２】選択された賦形剤の存在下でのラモトリジンの溶解度を示す図である。
【図３】酸（ｐＨ１．１）溶出媒体中及びリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）溶出媒体中での対照ラモトリジンＩＲペレット（製剤Ｂ）の溶出プロファイルを示す図である。
【図４】クエン酸を含有するがＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５を含有しないラモトリジンＩＲペレット（製剤Ａ）の溶出プロファイルを示す図である。
【図５】酸（ｐＨ１．１）溶出媒体中、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）溶出媒体中、及び媒体変更した（最初の２時間は酸媒体（ｐＨ１．１）中で溶出を行った後、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に変更して２時間〜２０時間溶出を行った）場合の（腸溶性ポリマー及び有機酸を含有する）本発明の一実施形態に係るラモトリジン持続放出錠剤（製剤Ｃ）の溶出プロファイルを示す図である。
【図６】リン酸緩衝液媒体中での３つの例示的なラモトリジン持続放出（ＣＲ−Ｆ、ＣＲ−Ｍ及びＣＲ−Ｓ）プロトタイプの放出プロファイルを示す図である。
【図７】図６に溶出プロファイルを示す３つの例示的なプロトタイプ（ラモトリジンＣＲ−Ｆ、ＣＲ−Ｍ及びＣＲ−Ｓ）のヒトでのＰＫプロファイルを示す図である。
【図８】３つの例示的なプロトタイプ（ラモトリジンＣＲ−Ｆ、ＣＲ−Ｍ及びＣＲ−Ｓ）のコンピュータによる定常状態のＰＫプロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ラモトリジンの溶解度はｐＨに依存する。図１は、ラモトリジンがｐＨ１．２ではｐＨ７．４でのおよそ２０倍可溶であることを示し、図２は、薬物の溶解度に対する賦形剤の効果を示す。要約すると、これらの２つの図から、医薬製剤からのラモトリジンの放出速度が、ｐＨによって決まるか、又は依存することが示唆される。それゆえ、ｉｎ  ｖｉｖｏでのラモトリジン製剤の「性能」（すなわち、放出速度）は、ｐＨが異なるＧＩ管の区域に沿った製剤の位置及びそれらの区域における製剤の滞留時間に応じて変動する可能性が高い。本発明の製剤は、放出及び性能のばらつきを最小化する。
【００１１】
本明細書において、別段明示しない限り、薬物の「放出の速度」又は「放出速度」とは、単位時間当たりに剤形から放出される薬物の量、例えば、１時間当たりに放出される薬物のｍｇ（ｍｇ／時間）又は１時間当たりに放出される合計薬用量の割合を指す。剤形の薬物放出速度は、典型的には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの薬物放出の速度、すなわち、適切な条件下、好適な液体中で測定される、単位時間当たりに剤形から放出される薬物の量として測定される。
【００１２】
本発明者らは、意外なことに、ラモトリジンと、放出促進ポリマー及び有機酸の組合せを含む「放出均等化」組成物とを混合することにより、（等価な用量のＩＲ製剤と比較して）溶解度が向上し、溶出が向上し、且つ環境のｐＨとは関係なく消化管（「ＧＩ」）全体で著しく類似した放出速度を示すラモトリジン製剤が得られることを見出した。本明細書における「放出均等化」組成物とは、「ＧＩ」管全体で著しく類似した放出速度を示す組成物である。本発明において、「著しく類似した放出速度」という用語は、低ｐＨでのプロファイルと高ｐＨでのプロファイルとの間の類似性因子ｆ２が少なくとも５０である
ことを意味する（「業界向けガイダンス：即時放出固体経口剤形の溶出試験（Guidance for Industry: Dissolution testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms）
」、米国保健社会福祉省（U.S. Department of Health and Human Services）、米国食品医薬品局（Food and Drug Administration）医薬品評価研究センター（Center for Drug Evaluation and Research）（ＣＤＥＲ）、１９９７年８月、ｆ２の定義を参照されたい
）。類似性因子（ｆ２）は、誤差平方和の対数逆数平方根変換値であり、二曲線間の溶出パーセント（％）の類似性の指標である：
ｆ２＝５０Ｃｌｏｇ｛［１＋（１／ｎ）３（Ｒ−Ｔ）］Ｃ１００｝
【００１３】
本発明の放出均等化組成物は、薬学的に許容される有機酸、及び放出促進ポリマーを含む。任意の薬学的に許容される有機酸並びにかかる酸の組合せが、本発明の実施に際して使用され得る。何ら限定するものではないが、好適な酸は、クエン酸、フマル酸、酒石酸、アジピン酸、コハク酸及びマレイン酸である可能性があり、中でもフマル及びクエン酸が好ましい。酸は、放出均等化製剤中に、１重量％〜２０重量％の量、好ましくは５重量％〜２０重量％の量で含有され得る。
【００１４】
放出促進ポリマーは、ｐＨ４．５以上で可溶な腸溶性ポリマーによって表すことができる。かかるポリマーとしては、限定するものではないが、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキシセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートアセテート、ビニルアセテート−無水マレイン酸共重合体、スチレン−マレイン酸モノエステル共重合体、メチルアクリレート−メタクリル酸共重合体、及びメタクリレート−メタクリル酸−オクチルアクリレート共重合体が挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５を放出促進ポリマーとして使用する。放出促進ポリマーは、放出均等化製剤中に、５重量％〜５０重量％の量、好ましくは１０重量％〜３５重量％の量で含有され得る。
【００１５】
図３は、酸（ｐＨ１．１）溶出媒体又はリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）溶出媒体中での、放出均等化組成物を含まないラモトリジン製剤の溶出プロファイルを示す。予想されるように、プロファイルは、ｐＨによって著しく変動する。
【００１６】
図４は、放出促進腸溶性ポリマーを含まない放出均等化組成物におけるラモトリジンの溶出プロファイルを示す。酸（ｐＨ１．１）媒体中での溶出プロファイルとリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）媒体中での溶出プロファイルとの間には有意差がある。一方、図５は、本発明によって教示される（すなわち、有機酸及び腸溶性ポリマーの両方を含有する）放出均等化製剤におけるラモトリジンの溶出プロファイルを示す。なお、本製剤からのラモトリジンの放出は、いずれの溶出媒体においても同様であり、本発明の製剤のｐＨ非依存性を強調するものである。図５には、媒体変更（最初の２時間は酸（ｐＨ１．１）媒体中で溶出を行った後、媒体をリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に変更して溶出を行う）した同一製剤の溶出プロファイルも示す。プロファイルは、酸媒体及びリン酸緩衝液媒体中で得られたものと同様である。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態では、「放出制御」ポリマーを、本発明の製剤中にさらに包含させて、ＧＩ管全体で放出速度が著しく類似したラモトリジンの「持続放出」製剤を提供することができる。持続放出製剤（本明細書において、「制御放出」又は「ＣＲ」とも称する）は、少なくとも２時間に渡ってｉｎ  ｖｉｔｒｏでその薬物の８０％を放出する（Ｔ８０）ものである。
【００１８】
ラモトリジンの持続放出製剤は、放出制御ポリマー（複数可）が他の成分と放出均等化製剤（例えば、有機酸及び放出促進ポリマー）中に混合されてもよく、又はラモトリジン
含有マトリクス上へのコーティングによって供給されてもよい。放出制御ポリマー、例えば、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）及びＰＶＡ−ＰＥＧ共重合体を使用して、持続放出コーティングを形成することができる。
【００１９】
本発明者らは、驚くべきことに、放出制御ポリマーを放出均等化組成中に含有させると、放出制御ポリマーが、放出の速度を制御するだけでなく、放出均等化組成物の有効性を相乗的に改善することも見出した。相乗性の程度は、以下に示す実施例２及び図６から分かるように、放出制御ポリマーの性質及び分子量によって決まる。
【００２０】
かかる相乗作用に好適なポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、微結晶セルロース等の粉末セルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩及びエチルセルロース；アルギン酸塩、グァーガム及びキサンタンガム等のガム；Noveon Inc.（オハイオ州シンシナティ）から各種分子量グレードで入手可能なＣａｒｂｏ
ｍｅｒｓ（別名Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標））等の架橋ポリアクリル酸誘導体；カラギーナン；ポリビニルピロリドン及びその誘導体、例えばクロスポビドン；ポリエチレンオキサイド；並びにポリビニルアルコールから成る群から選択され得る。
【００２１】
放出制御ポリマーは、製剤中に最大５０重量％の量で含有させることができる。本発明の特定の実施形態において、放出制御ポリマーは、好ましくはＰｏｌｙｏｘ（商標）類のポリエチレンオキサイドである。Ｐｏｌｙｏｘ（商標）は、Dow Chemicalから入手可能な水溶性直鎖ポリエチレンオキサイドポリマーである。
【００２２】
実施例２及び実施例３並びに図６から分かるように、本発明のラモトリジン組成物の放出プロファイルは、異なる分子量のポリエチレンオキサイドを利用して選択的に調整することができる。本発明によって提供されるこの調整性のレベルにより、治療の目標及び様相により適合したラモトリジンの持続放出製剤を開発することができる。
【００２３】
ＩＲ製剤に対する持続放出製剤の利点は、ＩＲ体で投与した際の血中薬物濃度の急上昇に伴う副作用、例えば、眩暈、運動失調、傾眠、頭痛、複視、かすみ目、悪心、嘔吐、及び発疹のレベルが低減することである。副作用はほとんど知られておらず、治療及び患者側でのコンプライアンスが良好なものとなる。
【００２４】
さらに別の実施形態において、本発明に係るラモトリジンの持続放出製剤は、定常状態の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）がＣｍｉｎＩＲ〜ＣｍａｘＩＲの１１０％の範囲にある薬物動態プロファイルを示す（ここで、ＣｍｉｎＩＲ及びＣｍａｘＩＲはそれぞれ、１日２回投与と同一投与量のラモトリジンによって生じる最低血漿中濃度及び最高血漿中濃度である）。別の実施形態において、本発明に係るラモトリジンの持続放出製剤は、定常状態の相対ＡＵＣがＡＵＣＩＲの８０％〜１２５％の範囲にある薬物動態プロファイルを示す（ここで、ＡＵＣＩＲは、１日２回投与の即時放出製剤と同一投与量のラモトリジンによって生じる曲線下面積である）。
【００２５】
本発明において、１日２回投与を、１２時間毎に均等な用量で２回、同一量のラモトリジンを投与することと定義する。さらに、ここで、ＡＵＣを血漿中濃度−時間曲線下面積と定義する。このＡＵＣは、体循環に到達する未代謝薬物の総量に正比例する。
【００２６】
ラモトリジンの持続放出製剤は、１日１回投与用に設計することができるが、１日２回等の他の投与様式も可能である。本発明の製剤は、任意の固体経口剤形、例えば、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、カプレット、トローチ、サッシェ、カシェ、パウチ及びスプリンクル中に含有させることができる。剤形中のラモトリジンの量は、５ｍｇ〜５００ｍｇで変動し得る。
【００２７】
本発明の製剤は、ラモトリジン治療の適応があるか又は望ましい哺乳動物被験体のすべての障害又は病態の治療又は予防に使用することができる。何ら限定されるものではないが、かかる障害は、てんかん、レノックス・ガストー症候群、及び躁鬱病を含む。
【００２８】
本発明の製剤は、当該技術分野において既知の種々の方法によって調製することができ、例えば、充填剤、結合剤、滑沢剤その他、種々の標準的な医薬賦形剤を含む。
【実施例】
【００２９】
実施例Ｉ．対照ラモトリジン即時放出（「ＩＲ」）ペレット
表１は、ラモトリジンＩＲペレットの２つの対照製剤（製剤Ａ及び製剤Ｂ）の組成を示す。製剤Ａ及び製剤Ｂは、ＫＧ−５高剪断造粒機（Key International、ニュージャージ
ー州イングリッシュタウン）中で乾燥構成成分を混合して調製した。その後、顆粒をＤＧ−Ｌ２ドーム造粒機（LCI Corporation、ノースカロライナ州シャーロット）を用いて押
し出した。ＱＪ−４００Ｇスフェロナイザー（LCI Corporation、ノースカロライナ州シ
ャーロット）を用いて押出物を球状化した。４０℃のオーブン内で一晩、ペレットを乾燥させた。酸（ｐＨ１．１）媒体及びリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）媒体中で溶出試験を行った。図３及び図４に溶出プロファイルを示す。どちらの製剤もｐＨ依存性の放出プロファイルを示した。
【００３０】
【表１】
2014051518.tif 000003
【００３１】
実施例ＩＩ．本発明のラモトリジン錠剤組成物
表２は、本発明に係る製剤Ｃの組成を示す。Keyの高剪断造粒機を用い、造粒液として
は水を用いて製剤を造粒した。薬物及び賦形剤をボールに加え、ブレード速度約２６０ＲＰＭで約１分間乾式混合した。合計１１２ｇの脱イオン水を加えて造粒した。このロットを、最終的な品温が５０℃を超えないように流動床乾燥機（ＧＰＣＧ−１）内で乾燥させた。造粒の水分量を湿度計を用いて求めたところ、１．５３重量％であることが判明した。乾燥顆粒を１８メッシュの篩で篩別し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、回転式打錠機で錠剤化した。標的とする錠剤の重量及び硬さはそれぞれ、３３３ｍｇ及び８ｋｐ〜１０ｋｐであった。酸（ｐＨ１．１）中、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中、及び媒体を変更する（溶出実施２時間の時点で溶出媒体を酸から緩衝液に変更する）場合の錠剤溶出を試験した。図５に溶出プロファイルを示す。
【００３２】
【表２】
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【００３３】
実施例ＩＩＩ．ラモトリジン持続放出（ＣＲ−Ｆ、ＣＲ−Ｍ及びＣＲ−Ｓ）臨床バッチ
高速、中速及び低速の持続放出プロファイルを示す、本発明の３つのプロトタイプを製造した（それぞれ、ラモトリジンＣＲ−Ｆ、ＣＲ−Ｍ及びＣＲ−Ｓ）。表３に、これらのプロトタイプの組成を示す。これらのプロトタイプは、実施例ＩＩに示したものと同様の加工工程に従って製造した。製品はヒトでの薬物動態（ＰＫ）試験に使用した。
【００３４】
【表３】
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【００３５】
図６は、リン酸緩衝液媒体（ｐＨ６．８）におけるこれらのプロトタイプの溶出プロファイルを示す。
【００３６】
実施例ＩＶ．ヒトでの予備的薬物動態試験及びコンピュータによるモデリング
ヒトでの予備的薬物動態試験を行い、１日１回投与する１００ｍｇ用量の、３つの例示的なラモトリジン持続放出（ＣＲ−Ｆ、ＣＲ−Ｍ、ＣＲ−Ｓ）錠剤、及び１日２回投与する５０ｍｇ用量の即時放出Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標）錠剤（２×２５ｍｇ錠剤）の、絶食条件下、合計日用量１００ｍｇでの薬物動態を評価した。
【００３７】
【表４】
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【００３８】
３つの例示的な制御放出製品に関しては、血液試料（１×３ｍｌ）を、０時間、すなわち、投薬時（投薬前３０分以内）並びに（治療Ａ、治療Ｂ、及び治療Ｃでは）投薬から０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１６時間後、１８時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、６０時間後、７２時間後及び９６時間に採取した。参照製品の採血時間は、０時間、すなわち、投薬時（投薬前３０分以内）並びに１回目の投薬から０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１１．８３３時間後（２回目の投薬の１０分前までに）、１２．５時間後、１３時間後、１３．５時間後、１４時間後、１４．５時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、１８時間後、２０時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、６０時間後、７２時間後及び９６時間後であった。血漿試料は、ＬＣ−ＭＳ機器を用いて分析した。
【００３９】
図７は、３つの持続放出製品及び参照製品に対する、血漿中ラモトリジン濃度対時間のプロファイルを示す。図８は、コンピュータによる定常状態の血漿中ラモトリジン濃度対時間のプロファイルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
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