(57)【要約】      （修正有）【課題】プロスタグランジンD介在性疾患及び症状の予防及び治療のための薬剤の提供。【解決手段】下記式（ＩＩ）で表されるマルチヘテロアリール化合物からなる造血性プロスタグランジンDシンターゼ(H-PGDS)阻害剤。2014001228.tif 000270【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化１８３】
2014001228.tif 000194
（但し、式(I)中、
R1は、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルであって、R1のフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルの各々は、フルオロ、ヒドロキシ、-CH2OH、カルボキシ、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルの各々又は２以下の組合せと選択的に置換され、
R2は、-(CH2)nZ1、又は-(CH2)nZ2であり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化１８４】
2014001228.tif 000195
【化１８５】
2014001228.tif 000196
【化１８６】
2014001228.tif 000197
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環のいずれか一つの窒素原子が、-(CH2)qQと置換され、
Z2は、nが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、(CF2)pCF3、SR3、NR4R5、N(H)C(O)R3、N(H)CO2R3、N(H)C(O)NR4R5、N(H)SO2R3、ビニル、又はエチニルであり、
Z2は、nが0のとき、シアノ、トリフルオロメチル、(CF2)pCF3、SR3、NR4R5、N(H)C(O)R3、N(H)CO2R3、N(H)C(O)NR4R5、N(H)SO2R3、ビニル、又はエチニルでもよく（但し、R2が、窒素原子であるU1、U2、U3、またはU4と共有結合される場合を除く）、
R3は、水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる１又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、0、1、2、3又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが、0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが、2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルであり、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態のS原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は (CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1及びZ2のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか１つ又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
Wは、共有結合、O、S、SO、SO2、CH2、CHOH、CO、又はNHであり、
U1、U2、U3、U4、及び炭素原子は、5員ヘテロアリール環を形成し、5員ヘテロアリール環のU1、U2、U3、及びU4の１つは、R2基に共有結合され、R2基に共有結合されるU1、U2、U3、又はU4は、炭素原子または窒素原子であり、R2基に共有結合されるU1、U2、U3、又はU4が窒素原子のとき、U1、U2、U3及びU4よりなる群の他の３種の内の1種又は2種又は全部はNであり、ＮでないU1、U2、U3及びU4よりなる群の残りは、各々がC-R6であり、R2基に共有結合されるU1、U2、U3又はU4が炭素原子のとき、U1、U2、U3及びU4よりなる群の他の3種のうちの１種は、N-R6、O、又はSであり、U1、U2、U3及びU4よりなる群の残りの各々は、C-R6又はNであり、
Y1、Y2、Y3、窒素原子及び2つの炭素原子は、6員ヘテロアリール環を形成し、Y1、Y2、及びY3よりなる群の最大１つがNであり、Ｎでない全てのY1、Y2、及びY3はC-R6であり、
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。）
【請求項２】
式(I)の化合物は式(III)の化合物を含んでいる、請求項１に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化１８７】
2014001228.tif 000198
（但し、式（III）中、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであって、X1、X2、X3、X4 及びX5の内の２以下はフルオロであり、
Y3は、CH又はNであり、
各R6は、独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化１８８】
2014001228.tif 000199
【化１８９】
2014001228.tif 000200
【化１９０】
2014001228.tif 000201
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
pは、１、２、又は３であり、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、３-６員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3、又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが、2、 3、又は4のとき、ヒドロキシ、スルフヒドリル、又はNR4R5でもよく、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は１〜３種と選択的に置換され、
R7は、水素又はメチルである。）
【請求項３】
式(III)の化合物は式(IV)の化合物を含んでいる、請求項２に記載の化合物、前記化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化１９１】
2014001228.tif 000202
（但し、式（IV）中、
X1、X2、X3、X4、及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであって、X1、X2、X3、X4、及びX5の２つ以下はフルオロであり、
Y3は、CH又はNであり、
各R6は、独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
nは、０、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化１９２】
2014001228.tif 000203
【化１９３】
2014001228.tif 000204
【化１９４】
2014001228.tif 000205
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m-(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが、1、2、3、又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが、2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は１〜３種と選択的に置換され、
R7は、水素又はメチルである。）
【請求項４】
式(III)の化合物は式(V)の化合物を含んでいる、請求項２に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化１９５】
2014001228.tif 000206
（但し、式（V）中、
X1、X2、X3、X4、及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであって、X1、X2、X3、X4、及びX5の２つ以下は、フルオロであり、
Y3は、CH又はNであり、
各R6は、独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化１９６】
2014001228.tif 000207
【化１９７】
2014001228.tif 000208
【化１９８】
2014001228.tif 000209
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m-(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、 又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
mは、O、1、2、3、又は4であり、
qは、O、1、2、3、又は4であり、
Qは、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3、又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
ｐは、1、2、又は3であり、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
R7は、水素又はメチルである。）
【請求項５】
Y3はNである、請求項４に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項６】
X1、X3、X4、及び X5 は各々が水素であり、
X2は、水素又はフルオロであり、
各R6は、独立して、水素、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
nは、O、1、又は2であり、
Z1は、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-3(R)-イル、ピペリジン-3(S)-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-2(R)-イル、ピペリジン-2(S)-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-3(R)-イル、ピロリジン-3(S)-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-2(R)-イル、ピロリジン-2(S)-イル、又はアゼチジン-3-イルであり、
ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
qは、0、1、又は2であり、
Qは、水素、(C1-C6)-アルキル、-CH2CF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ナフチル、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
R3は、水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
mは、0、1、又は2である、
請求項５に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項７】
Z1は、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルであり、
Z1のフェニル環又はピリジル環は、ハロ、 ヒドロキシ、メトキシ、メチル、又はトリフルオロメチルの何れか又は組合せの１又は２種と選択的に置換される、
請求項６に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項８】
Z1は、フェニルであり、
Z1のフェニル環は、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、又はトリフルオロメチルの何れか又は組合せの１又は２種と置換される、
請求項７に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項９】
Z1のフェニル環は、ハロ又はメトキシの何れか又は組合せの１又は２種と置換される、請求項８に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項１０】
Z1は、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルである、請求項７に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項１１】
Z1は、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-3(R)-イル、ピペリジン-3(S)-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-2(R)-イル、ピペリジン-2(S)-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-3(R)-イル、ピロリジン-3(S)-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-2(R)-イル、ピロリジン-2(S)-イル、又はアゼチジン-3-イルである、請求項６に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項１２】
qは、0又は1であり、
Qは、(C1-C4)-アルキル、-CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、C(O)R3、CO2R3、C(O)NHR5、5-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
R3は、水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、又は(CH2)m-(5-6員ヘテロアリール)であり、
mは、０、1、又は2である、
請求項１１に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項１３】
qは、1であり、
Qは、(C1-C4)-アルキル、-CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、5-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールである、
請求項１２に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項１４】
qは0である、請求項１２に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項１５】
Y3はCHである、請求項４に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項１６】
X1、X3、X4、及びX5は、各々が、水素であり、
X2は、水素又はフルオロであり、
R6は、水素、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
nは、0、1、又は2であり、
Z1は、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-3(R)-イル、ピペリジン-3(S)-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-2(R)-イル、ピペリジン-2(S)-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-3(R)-イル、ピロリジン-3(S)-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-2(R)-イル、ピロリジン-2(S)-イル、又はアゼチジン-3-イルであり、
Z1のピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
qは、O、1、又は2であり、
Qは、水素、(C1-C6)-アルキル、-CH2CF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ナフチル、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
R3は、水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
mは、O、1、又は2である、
請求項１５に記載の化合物、前記化合物の等価物又は水和物、溶媒和物、又は前記化合物のN-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩、又は薬学的に許容される前記化合物の塩
【請求項１７】
Z1は、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルであり、
フェニル環又はピリジル環は、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、又はトリフルオロメチルの何れか又は組合せの１又は２種と置換される、
請求項１６に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項１８】
Z1は、フェニルであり、
Z1のフェニル環は、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、又はトリフルオロメチルの何れか又は組合せの１又は２種と置換される、
請求項１７に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項１９】
Z1のフェニル環はハロ又はメトキシの何れか又は組合せの１又は２種と置換される、請求項１８に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項２０】
Z1は、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルである、請求項１７に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項２１】
Z1は、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-3(R)-イル、ピペリジン-3(S)-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-2(R)-イル、ピペリジン-2(S)-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-3(R)-イル、ピロリジン-3(S)-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-2(R)-イル、ピロリジン-2(S)-イル、又はアゼチジン-3-イルである、請求項１６に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項２２】
qは、0又は1であり、
Qは、(C1-C4)-アルキル、-CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、C(O)R3、CO2R3、C(O)NHR5、5-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
R3は、水素、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、又は(CH2)m-(5-6員ヘテロアリール)であり、
mは、０、1、又は2である、
請求項２１に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項２３】
qは、1であり、
Qは、(C1-C4)-アルキル、-CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、5-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールである、
請求項２２に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項２４】
qは、0であり、
Qは、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-６員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
フェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換される、
請求項１に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項２５】
式(I)の化合物は式(VI)の化合物を含んでいる、請求項１に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化１９９】
2014001228.tif 000210
（但し、式(VI)中、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであって、X1、X2、X3、X4 及びX5の２以下はフルオロであり、
nは、O、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２００】
2014001228.tif 000211
【化２０１】
2014001228.tif 000212
【化２０２】
2014001228.tif 000213
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、O、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないとき、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態のS原子に共有結合されないとき、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。）
【請求項２６】
式(VI)の化合物は式(VII)の化合物を含んでいる、請求項２５に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化２０３】
2014001228.tif 000214
（但し、式（VII)中、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4 及びX5の２以下は、フルオロであり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、 (C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２０４】
2014001228.tif 000215
【化２０５】
2014001228.tif 000216
【化２０６】
2014001228.tif 000217
、又は、3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが、0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態を有するS原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は (CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
各R6は、独立して 水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して 水素又はメチルである。）
【請求項２７】
式(Vl)の化合物は式(VIII)の化合物を含んでいる、請求項２５に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化２０７】
2014001228.tif 000218
（但し、式（VIII）中、X1、X2、X3、X4及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4 及びX5の２以下は、フルオロであり、
nは、O、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２０８】
2014001228.tif 000219
【化２０９】
2014001228.tif 000220
【化２１０】
2014001228.tif 000221
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、O、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2 (マイナス2)酸化状態を有するS原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5- 10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
各R6は、独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して水素又はメチルである。）
【請求項２８】
Y3は、Nであり、
各R6は、独立して、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである、
請求項２７に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項２９】
Y3は、CHであり、
各R6は、独立して、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである、
請求項２７に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項３０】
式(I)の化合物は式(IX)の化合物を含んでいる、請求項１に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化２１１】
2014001228.tif 000222
（但し、式（IX）中、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4 及びX5の２以下はフルオロであり、
nは、０、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２１２】
2014001228.tif 000223
【化２１３】
2014001228.tif 000224
【化２１４】
2014001228.tif 000225
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないとき、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態を有するS原子に共有結合されないとき、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5- 10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。）
【請求項３１】
式(IX)の化合物は、式(X)の化合物を含んでいる請求項３０に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化２１５】
2014001228.tif 000226
（但し、式（X）中、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4及びX5の２以下は、フルオロであり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２１６】
2014001228.tif 000227
【化２１７】
2014001228.tif 000228
【化２１８】
2014001228.tif 000229
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが、0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが、2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態を有するS原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか１つ又は組合せの内の１〜３種と選択的に置換され、
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。）
【請求項３２】
Y3は、Nであり、
各R6は、独立して、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである、
請求項３１に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項３３】
Y3は、CHであり、
各R6は、独立して、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである、
請求項３１に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項３４】
式(IX)の化合物は式(XI)の化合物を含んでいる、請求項３０に記載の化合物、等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化２１９】
2014001228.tif 000230
（但し、式(IX)中、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4 及びX5の２以下は、フルオロであり、
nは、O、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、 (C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２２０】
2014001228.tif 000231
【化２２１】
2014001228.tif 000232
【化２２２】
2014001228.tif 000233
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態を有するS原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。）
【請求項３５】
Y3は、Nであり、
各R6は、独立して、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである、
請求項３４に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項３６】
Y3は、CHであり、
各R6は、独立して、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである、
請求項３４に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項３７】
式(I)の化合物は式(XII)の化合物を含んでいる、請求項１に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化２２３】
2014001228.tif 000234
（但し、式(XII)中、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4及びX5の２以下は、フルオロであり、
Wは、共有結合、O、又はCOであり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、 (C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２２４】
2014001228.tif 000235
【化２２５】
2014001228.tif 000236
【化２２６】
2014001228.tif 000237
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが、0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが、2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態のS原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか１つ又は組合せの内の１〜３種と選択的に置換され、
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。）
【請求項３８】
式(XII)の化合物は式(XIII)の化合物を含んでいる、請求項３７に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化２２７】
2014001228.tif 000238
（但し、式(XIII)中、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4 及びX5の２以下は、フルオロであり、
Wは、共有結合、O、又はCOであり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２２８】
2014001228.tif 000239
【化２２９】
2014001228.tif 000240
【化２３０】
2014001228.tif 000241
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが、2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態を有するS原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。）
【請求項３９】
Y3は、Nであり、
各R6は、独立して、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである、
請求項３８に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項４０】
Y3は、CHであり、
各R6は、独立して、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである、
請求項３８に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項４１】
式(XII)の化合物は式(XIV)の化合物を含んでいる、請求項３７に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、Ｎ-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化２３１】
2014001228.tif 000242
（但し、式(XIV)中、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4 及びX5の２以下は、フルオロであり、
Wは、共有結合、O、又はCOであり、
nは、O、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２３２】
2014001228.tif 000243
【化２３３】
2014001228.tif 000244
【化２３４】
2014001228.tif 000245
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、O、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態を有するS原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、
ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。）
【請求項４２】
Y3は、Nであり、
各R6は、独立して、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである、
請求項４１の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項４３】
Y3は、CHであり、
各R6は、独立して、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである、
請求項４１の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項４４】
式(I)の化合物は式(XV)を含んでいる、請求項１に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化２３５】
2014001228.tif 000246
（但し、式(XV)中、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4及びX5の２以下は、フルオロであり、
Wは、共有結合、O、又はCOであり、
nは、O、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２３６】
2014001228.tif 000247
【化２３７】
2014001228.tif 000248
【化２３８】
2014001228.tif 000249
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが、0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態を有するS原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は (CH2)m-(5- 10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。）
【請求項４５】
式(XV)の化合物は式(XVI)の化合物を含んでいる、請求項４４に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化２３９】
2014001228.tif 000250
（但し、式(XVI)中、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4及びX5の２以下は、フルオロであり、
Wは、共有結合、O、又はCOであり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２４０】
2014001228.tif 000251
【化２４１】
2014001228.tif 000252
【化２４２】
2014001228.tif 000253
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、O、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態を有するS原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は (CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか１つ又は組合せの内の１〜３種と選択的に置換され、
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。）
【請求項４６】
Y3は、Nであり、
各R6は、独立して、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである、
請求項４５に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項４７】
Y3は、CHであり、
各R6は、独立して、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである、
請求項４５に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項４８】
式(XV)の化合物は式(XVII)の化合物を含んでいる、請求項４４に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化２４３】
2014001228.tif 000254
（但し、式(XVII)中、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4 及びX5の２以下は、フルオロであり、
Wは、共有結合、O、又はCOであり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、 (C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２４４】
2014001228.tif 000255
【化２４５】
2014001228.tif 000256
【化２４６】
2014001228.tif 000257
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2 (マイナス2)酸化状態を有するS原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。）
【請求項４９】
Y3は、Nであり、
R6は水素又はメチルである、
請求項４８に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項５０】
Y3は、CHであり、
各R6は、独立して、水素、メチル、又はトリフルオロメチルである、
請求項４８に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項５１】
式(I)の化合物は式(XVIII)の化合物を含んでいる、請求項１に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化２４７】
2014001228.tif 000258
（但し、式（XVIII）中、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4及びX5の２以下は、フルオロであり、
中、Wは、共有結合、O、又はCOであり、
nは、O、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２４８】
2014001228.tif 000259
【化２４９】
2014001228.tif 000260
【化２５０】
2014001228.tif 000261
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、O、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが、0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが、2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-ルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態を有するS原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5- 10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。）
【請求項５２】
式(XVIII)の化合物は式(XIX)の化合物を含んでいる、請求項５１の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化２５１】
2014001228.tif 000262
（但し、式（XIX）中、
X1、X2、X3、X4及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4 及びX5の２以下は、フルオロであり、
Wは、共有結合、O、又はCOであり、
nは、O、1、2、3、又は4であり、
式（XIX）中、Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２５２】
2014001228.tif 000263
【化２５３】
2014001228.tif 000264
【化２５４】
2014001228.tif 000265
又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態を有するS原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。）
【請求項５３】
Y3はNである、請求項５２に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項５４】
Y3はCHである、請求項５２に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項５５】
請求項１に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、
を含む薬剤組成物。
【請求項５６】
請求項１に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩と、
第２の薬学的に活性な化合物と、
を含む薬剤組成物。
【請求項５７】
式(II)の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【化２５５】
2014001228.tif 000266
（但し、式(II)中、
R1は、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルであって、R1のフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルの各々は、フルオロ、ヒドロキシ、-CH2OH、カルボキシ、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルの各々又は２以下の組合せと選択的に置換され、
R2は、-(CH2)nZ1、又は-(CH2)nZ2であり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２５６】
2014001228.tif 000267
【化２５７】
2014001228.tif 000268
【化２５８】
2014001228.tif 000269
、又は、3-10-員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環のいずれか一つの窒素原子が、-(CH2)qQと置換され、
Z2は、nが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、(CF2)pCF3、SR3、NR4R5、N(H)C(O)R3、N(H)CO2R3、N(H)C(O)NR4R5、N(H)SO2R3、ビニル、又はエチニルであり、
Z2は、nが0のとき、シアノ、トリフルオロメチル、(CF2)pCF3、SR3、NR4R5、N(H)C(O)R3、N(H)CO2R3、N(H)C(O)NR4R5、N(H)SO2R3、ビニル、又はエチニルでもよく（但し、R2が、窒素原子であるU1、U2、U3、またはU4に共有結合される場合を除く）、
R3は、水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる１又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、0、1、2、3又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが、1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが、2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態を有するS原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1及びZ2のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
Wは、共有結合、O、S、SO、SO2、CH2、CHOH、CO、又はNHであり、
U1、U2、U3、U4、及び炭素原子は、5員ヘテロアリール環を形成し、5員ヘテロアリール環のU1、U2、U3、及びU4の１つはR2基に共有結合され、R2基に共有結合されるU1、U2、U3、又はU4は炭素原子または窒素原子であり、R2基に共有結合されるU1、U2、U3、又はU4が窒素原子のとき、U1、U2、U3、及びU4よりなる群の他の３種のうちの1種又は2種又は全部はNであり、ＮでないU1、U2、U3、及びU4よりなる群の残りは各々がC-R6であり、R2基に共有結合されるU1、U2、U3、又はU4が炭素原子のとき、U1、U2、U3、及びU4よりなる群の他の3種のうちの１種は、N-R6、O、又はSであり、U1、U2、U3、及びU4よりなる群の残りの各々は、C-R6又はNであり、
Y4は、O、S又はN-R7であり、
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。）
【請求項５８】
Y4はSである、請求項５７に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項５９】
Wは共有結合である、請求項５８に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩。
【請求項６０】
請求項５７に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬剤組成物。
【請求項６１】
請求項５７に記載の化合物、又は該化合物の等価物、水和物、溶媒和物、N-酸化物、若しくは薬学的に許容される前記化合物の塩と、第２の薬学的に活性な化合物と、を含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願の記載＞
本発明は、2008年9月22日に出願された米国仮特許出願61/098,942号「アレルギー、炎症及び免疫障害の治療用マルチヘテロアリール化合物」の優先権を主張する。
【０００２】
マルチヘテロアリール化合物、調製物、それらの化合物を含む薬剤組成物、及び造血性プロスタグランジンDシンターゼ (H-PGDS)の阻害によって調節されることができるプロスタグランジンD2介在性疾患及び症状の予防及び治療におけるそれら薬剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アレルギー性及び炎症性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性障害肺疾患(COPD)、アレルギー結膜炎及びアトピー皮膚炎など）は、世界の人口の約5分の1に影響を与える。
抗原投与から生じる症状（気管支収縮、 気管支過敏症、くしゃみ、鼻汁、及び鼻づまりを含む）は、炎症細胞からの複数のメディエータの放出によることが示されている。
これらの症状の幾つかを効果的に処理する現在の治療は、化合物の種類（抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン拮抗薬、及びコルチコステロイドを含む）によって行われている。既存の多くの薬は副作用（例えば、頭痛、眠気、鎮痛作用、消化不良、口渇症、咽頭炎及び口腔カンジタ病）の問題がある。
さらに、これらの個々の治療の多くは、いくつかの症状を治療することはできるが、患者の生活の質に影響を与える広い範囲の症状に対処することはできていない。例えば、抗ヒスタミン剤は、アレルギーのうち最も不快な症状のいくつかを治療するが、鼻づまりに対する治療効果はほとんどない。
【０００４】
免疫学的チャレンジでは、炎症細胞から、プロスタグランジンD2(PGD2)、一次アレルギー性及び炎症性メディエータの放出をもたらす。PGD2（アラキドン酸の代謝産物）は、気道炎症において中心的な役割を果たすDP1(DP)及びDP2(CRTH2)受容体の両方を活性化する［Spik、 I., Brenuchon, C., Angeli, V., et al. J. Immunol., 174, 200, 3703-3708; Urade, Y., Hayaishi, O. Vitamin and Hormones, 58, 2000, 89-120)］。
【０００５】
プロスタグランジンDシンターゼ(PGDS)は、一般的なプロスタノイド前駆体プロスタグランジン H2(PGH2)のPGD2への転換を触媒する。PGDSの2つの異なる形態として、リポカリンカリンPGDS (L-PGDS)と造血性PGDS(H-PGDS)が特定され、特性づけられている［Kapoor, M., Kojima, F., Yang, L., and Crofford, L. J. プロスタグランジンs Leukot. Essent. Fatty Acids, 76(2), 2007, 103-1 12; Herlong, J. L., Scott, T. R. Immunology Letters, 102, 2006, 121-131 ; Urade, Y., Fujimoto, N., and Hayaishi, O. J. Biol. Chem., 260, 1985, 12410-12415; Kanaoka, Y., Ago, H., Inagaki, E., et al. Cell, 90, 1997, 1085-1095］
【０００６】
【化１】
2014001228.tif 000002
【０００７】
L-PGDSは、グルタチオン非依存性26kD分泌蛋白質であり、中枢神経系において、PGD2の主要なジェネレータと見なされている。L-PGDSは、睡眠の調節［Pinzar, E., Kanaoka, Y., Inui, T., Eguchi, N., Urade, Y., and Hayaishi, O. Proc. Natl. Acad. ScL U.S.A., 97, 2000, 4903-4907］及び痛みの調節に関与している［Eguchi, N., Minami, T., Shirafuji, N., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 96, 1999, 726-730)］。
【０００８】
H-PGDSは、グルタミンに依存してPGH2をPGD2への転換を触媒する26kDaの細胞質タンパク質である。このシグマクラスのグルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)は、肥満細胞、抗原提示細胞、及びTH2細胞に局在し、アレルギー反応や炎症反応に関与する［Urade, Y., Mohri, I., Aritake, K., Inoue, T., Miyano, M. Functional and Structural Biology on the Lipo-network, 2006, 135-164; Kanaoka, Y., Urade, Y. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 69, 2003, 163-167)]。
【０００９】
H-PGDS阻害は、PGD2シンターゼの抑制を通じて、アレルギー系及び呼吸器系の疾患又は症状を防止し、及び／又は治療する新規な方法を提供する。現在の治療の多くが機能するのは、肥満細胞の活性化及び/又は脱顆粒化、並びにPGD2の生成及び放出の後である。しかしながら、H-PGDS阻害剤は、体外で、PGD2の形成を阻害することが知られている[Ikai,K. Ujihara,M., Fujii, K., Urade, Y. Biochemical Pharmacology, 38(16),1989, 2673-2676)]。さらに、弱H-PGDS阻害剤HQL-79は、生体内において、抗アレルギー活性及び抗喘息活性を有することが示されている[Matsushita, N., Hizue, M., Aritake, K., et al. Jpn. J. Pharmacol., 78, 1998, 1 - 10; Matsushita, N., Aritake, K., Takada, A., et al. Jpn. J. Pharmacol., 78,1998, 11-22]。他のPGDS阻害剤も報告されている[US Patent Application No. US 2008/0146569 A1 ; PCT International Application No. WO2007/041634 A1 ; PCT International Application No. WO 2005/094805 A1 ;PCT International Application No. WO 2007/007778］。
【００１０】
幾つかの報告では、H-PGDS活性の調節は、PGD2レベルの上昇に関する症状において治療効果があることが示唆されている。これらの症状として、限定されるものではないが、アレルギー性鼻炎、通年性鼻炎、鼻漏、鼻閉、鼻炎、全種類の喘息、COPD、アレルギー性結膜炎、関節炎、アトピー性皮膚炎及び全種類の皮膚炎、目の炎症、創傷治癒、皮膚硬化、筋壊死などがある［i.e. Duchenne muscular dystrophy; American Journal of  Pathology, 174(5), 2009, 1735-1744］。H-PGDS阻害剤の有効量の投与は、これら症状に用いられている既存の治療を超える治療効果と安全性改善の両方をもたらす。最近の報告では、H-PGDSによって生成されたPGD2が 発熱に関与することを示唆している［Journal of Physiology and Pharmacology, 60(2), 2009, 145-150］。
【００１１】
所定有効量を投与してもL-PGDSを有意に阻害しないH-PGDSの阻害剤である化合物が見出されている。
【発明の概要】
【００１２】
例示的な実施形態は、構造式(I)又は(II)のマルチヘテロ環(マルチヘテロアリール)化合物に関するもので、それぞれ、アレルギー性疾患、炎症性疾患、及び／又は免疫疾患の治療又は予防に用いられることができ、これには、造血性プロスタグランジンDシンターゼ (H-PGDS)の阻害によって調節されるプロスタグランジンD2介在性疾患又は症状の防止及び予防を含む。なお、R1、R2、U1、U2、U3、U4、Y1、Y2、Y3、Y4、及びWは、この明細書の中で定義される。
【化２】
2014001228.tif 000003
【００１３】
例示的な実施形態の他の態様として、薬学的に有効な量の式(I)若しくは(II)の何れかの化合物、又は前記化合物の等価物(equivalent)、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される担体との混合物の中に薬学的に許容される前記化合物の塩(salt)若しくは溶媒和物(solvate)を挙げることができる。
【００１４】
例示的な実施形態の他の態様として、式(I)又は(II)の何れかの化合物、前記化合物の水和物、前記化合物の溶媒和物、又は前記化合物のN-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩を患者に投与することが必要な患者の免疫学的疾患、特にアレルギー性及び／又は炎症性疾患(例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎、皮膚炎症、目の炎症、創傷出血、及び皮膚硬化)の治療方法に関するものである。
【００１５】
＜発明の詳細な説明＞
例示的な実施形態は、式(i)又は(ii)の二環式ヘテロアリール化合物、それらの調製、これらの化合物を含む薬学的組成物、及び造血性プロスタグランジンDシンターゼの阻害(H-PGDS)により調節されるプロスタグランジンD2の介在性疾患及び症状の予防や治療におけるそれらの薬剤的使用に関する。
【００１６】
例示的な一実施形態による式(I)の化合物は、以下に示される:
【化３】
2014001228.tif 000004
【００１７】
式(I)中、R1は、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルであり、R1のフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルの各々は、フルオロ、ヒドロキシ、-CH2OH、カルボキシ、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルの各々又は２以下の組合せと選択的に置換されることができる。
式(I)中、R2は、-(CH2)nZ1又は-(CH2)nZ2であり、
nは、O、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)nR4R5、SO2nR4R5、SO2R3, (C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5−10員ヘテロアリール、
【化４】
2014001228.tif 000005
【化５】
2014001228.tif 000006
【化６】
2014001228.tif 000007
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
【００１８】
Z2は、nが 1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、(CF2)pCF3、SR3、NR4R5、N(H)C(O)R3、N(H)CO2R3、N(H)C(O)NR4R5、N(H)SO2R3、ビニル、又はエチニルであり、
【００１９】
Z2は、nが0のとき、シアノ、トリフルオロメチル、(CF2)pCF3、SR3、NR4R5、N(H)C(O)R3、N(H)CO2R3、N(H)C(O)NR4R5、N(H)SO2R3、ビニル、又はエチニルでもよく（ただし、R2が窒素原子U1、U2、U3、またはU4と共有結合される場合を除く）、
【００２０】
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であり、非環原子と置換されることができる１又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
【００２１】
Qは、qが0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、 C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
【００２２】
Qは、qが1、2、3、又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
【００２３】
Qは、qが１、2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
【００２４】
R3がＮ又はＯ原子に共有結合されないとき、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態のＳ原子に共有結合されないとき、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
【００２５】
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル(heterocycyl))、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
【００２６】
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
【００２７】
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
【００２８】
Z1及びZ2のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せのうちの１〜３種と選択的に置換されることができる。
【００２９】
式(I)中、Wは、共有結合、O、S、SO、SO2、CH2、CHOH、CO、又はNHである。
【００３０】
式(I)中、U1、U2、U3、U4、及び炭素原子は、５員ヘテロアリール環を形成し、５員ヘテロアリール環のU1、U2、U3、及びU4の１つは、R2基と共有結合され、R2基と共有結合されるU1、U2、U3、またはU4は、炭素原子又は窒素原子であり、R2基と共有結合されるU1、U2、U3またはU4が窒素原子のとき、U1、U2、U3、及びU4よりなる群の他の３種のうちの１種又は２種又は全部はNであり、NでないU1、U2、U3、及びU4よりなる群の残りは、各々がC-R6であり、R2基に共有結合されるU1、U2、U3、又はU4が炭素原子のとき、U1、U2、U3、及びU4よりなる群の他の３種のうちの１種は、N-R6、O、またはSであり、U1、U2、U3、及びU4よりなる群の残りの各々は、C-R6又はNである。
【００３１】
式(I)中、Y1、Y2、Y3、窒素原子及び２つの炭素原子は、６員ヘテロアリール環を形成し、Y1、Y2及びY3からなる群の１以下がＮであり、Nでない全てのY1、Y2及びY3は、C-R6である。
【００３２】
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００３３】
他の例示的な実施形態は、式(II)の化合物に関するものである。
【化７】
2014001228.tif 000008
式(II)中、R1は、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルであり、R1のフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルは、フルオロ、ヒドロキシ、-CH2OH、カルボキシ、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルの各々又は２以下の組合せと選択的に置換される。
【００３４】
式(II)中、R2は、-(CH2)nZ1又は -(CH2)nZ2であり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化８】
2014001228.tif 000009
【化９】
2014001228.tif 000010
【化１０】
2014001228.tif 000011
、又は、3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる１又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環のうちの何れか１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
【００３５】
Z2は、nが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、(CF2)pCF3、SR3、NR4R5、N(H)C(O)R3、N(H)CO2R3、N(H)C(O)NR4R5、N(H)SO2R3、ビニル、又はエチニルであり、
【００３６】
Z2は、nが0のとき、シアノ、トリフルオロメチル、(CF2)pCF3、SR3、NR4R5、N(H)C(O)R3、N(H)CO2R3、N(H)C(O)NR4R5、N(H)SO2R3、ビニル、又はエチニルでもよく（R2が、窒素原子であるU1、U2、U3、又はU4と共有結合されるときを除く）、
【００３７】
R3は、水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であり、非環原子と置換されることができる１又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の何れか１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
【００３８】
Qは、qが0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、３-６員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
【００３９】
Qは、qが1、2、3、又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
【００４０】
Qは、qが2、3又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
【００４１】
R3がN又はO原子と共有結合されないとき、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
【００４２】
R3が-2(マイナス2)酸化状態のＳ原子と共有結合されないとき、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
【００４３】
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
【００４４】
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
【００４５】
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
【００４６】
Z1及びZ2のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せのうちの１〜３種と選択的に置換される。
【００４７】
式(II)中、Wは、共有結合、O、S、SO、SO2、CH2、CHOH、CO、又はNHである。
【００４８】
式(II)中、U1、U2、U3、U4、及び炭素原子は、５員ヘテロアリール環を形成し、５員ヘテロアリール環のU1、U2、U3、及びU4の１つは、R2基と共有結合され、R2基と共有結合されるU1、U2、U3、またはU4は、炭素原子又は窒素原子であり、R2基と共有結合されるU1、U2、U3またはU4が窒素原子のとき、U1、U2、U3、及びU4よりなる群の他の３種のうちの１種又は２種又は全部はNであり、NでないU1、U2、U3、及びU4よりなる群の残りは、各々がC-R6であり、R2基に共有結合されるU1、U2、U3、又はU4が炭素原子のとき、U1、U2、U3、及びU4よりなる群の他の３種のうちの１種は、N-R6、O、またはSであり、U1、U2、U3、及びU4よりなる群の残りの各々は、C-R6又はNである。
【００４９】
式(II)中、Y4は、O、S、又はN-R7である。
各R6は、独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して水素又はメチルである。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００５０】
式(I)から得られる例示的な実施形態のより具体的な例である式（III)-(XIX)を、個々に、次のとおり示す。
【００５１】
例示的な実施形態の１つは、式(III)の化合物に関するものである。
【化１１】
2014001228.tif 000012
【００５２】
式(III)中、X1、X2、X3、X4、及びX5は各々が、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4、及びX5の内の２以下は、フルオロである。
【００５３】
式(III)中、Y3は、CH又はNである。
式(III)中、各R6は、独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、nは、0、1、2、3、又は4である。
式(III)中、Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5−10員ヘテロアリール、
【化１２】
2014001228.tif 000013
【化１３】
2014001228.tif 000014
【化１４】
2014001228.tif 000015
、又は3-10員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
【００５４】
R3は水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であり、非環原子と置換されることができる１又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
【００５５】
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
【００５６】
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
【００５７】
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
【００５８】
Qは、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、（C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
【００５９】
Qは、qが1、2、3、又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
【００６０】
Qは、qが2、3又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
【００６１】
Z1のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
R7は、水素又はメチルである。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００６２】
他の例示的な実施形態は、式(IV)の化合物に関するものである。
【化１５】
2014001228.tif 000016
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、n、Z1、R6、Y3、X1、X2、X3、X4、及びX5は、上記式(III)の化合物において定義されたとおりである。
【００６３】
他の例示的な実施形態は、式(V)の化合物に関するものである。
【化１６】
2014001228.tif 000017
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、n、Z1、R6、Y3、X1、X2、X3、X4、及びX5は、上記式(IV)の化合物において定義されたとおりである。
【００６４】
他の例示的な実施形態は、式(Vl)の化合物に関するものである。
【化１７】
2014001228.tif 000018
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、各X1、X2、X3、X4、及びX5は、独立して水素又はフルオロであると共に、X1、X2、X3、X4、及びX5のうちの２以下は、フルオロであり、n、Z1、R6、及びY3は、上記式(I)の化合物において定義されたとおりである。
【００６５】
他の例示的な実施形態は、式(VII)の化合物に関するものである。
【化１８】
2014001228.tif 000019
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、n、Z1、R6、Y3、X1、X2、X3、X4、及びX5は、上記式(VI)の化合物において定義されたとおりである。
【００６６】
他の例示的な実施形態は、式(VIII)の化合物に関するものである。
【化１９】
2014001228.tif 000020
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、n、Z1、R6、Y3、X1、X2、X3、X4、及びX5は、式(VI)の化合物において定義されたとおりである。
【００６７】
他の例示的な実施形態は、式(IX)の化合物に関するものである。
【化２０】
2014001228.tif 000021
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、各X1、X2、X3、X4、及びX5は、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4、及びX5の２以下は、フルオロであり、n、Z1、R6、及びY3は、上記式(I)の化合物において定義されたとおりである。
【００６８】
他の例示的な実施形態は、式(Ｘ)の化合物に関するものである。
【化２１】
2014001228.tif 000022
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、n、Z1、R6、Y3、X1、X2、X3、X4、及びX5は、上記式(IX)の化合物において定義されたとおりである。
【００６９】
他の例示的な実施形態は、式(Xl)の化合物に関するものである。
【化２２】
2014001228.tif 000023
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、n、Z1、R6、Y3、X1、X2、X3、X4、及びX5は、上記式(IX)の化合物において定義されたとおりである。
【００７０】
他の例示的な実施形態は、式(XII)の化合物に関するものである。
【化２３】
2014001228.tif 000024
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、Wは、共有結合、酸素原子(O)、又はカルボニル基(CO)であり、各X1、X2、X3、X4、及びX5は、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4、及びX5の２以下はフルオロであり、n、Z1、R6、及びY3は、上記式(I)の化合物において定義されたとおりである。
【００７１】
他の例示的な実施形態は、式(XIII)の化合物に関するものである。
【化２４】
2014001228.tif 000025
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、n、Z1、R6、Y3、W、X1、X2、X3、X4、及びX5は、上記式(XII)の化合物において定義されたとおりである。
【００７２】
他の例示的な実施形態は、式(XIV)の化合物に関するものである。
【化２５】
2014001228.tif 000026
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、n、Z1、R6、Y3、W、X1、X2、X3、X4、及びX5は、上記式(XII)の化合物において定義されたとおりである。
【００７３】
他の例示的な実施形態は、式(XV)の化合物に関するものである。
【化２６】
2014001228.tif 000027
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、Wは、共有結合、酸素原子(O)、又はカルボニル基(CO)であり、各X1、X2、X3、X4、及びX5は、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4、及びX5の２以下はフルオロであり、n、Z1、R6、及びY3は、上記式(I)の化合物において定義されたとおりである。
【００７４】
他の例示的な実施形態は、式(XVI)の化合物に関するものである。
【化２７】
2014001228.tif 000028
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、n、Z1、R6、Y3、W、X1、X2、X3、X4、及びX5は、上記式(XV)の化合物において定義されたとおりである。
【００７５】
他の例示的な実施形態は、式(XVII)の化合物に関するものである。
【化２８】
2014001228.tif 000029
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、n、Z1、R6、Y3、W、X1、X2、X3、X4、及びX5は、上記式(XV)の化合物において定義されたとおりである。
【００７６】
他の例示的な実施形態は、式（XVIII）の化合物に関するものである。
【化２９】
2014001228.tif 000030
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、Wは共有結合、酸素原子(O)、又はカルボニル基(CO)であり、各X1、X2、X3、X4、及びX5は、独立して水素又はフルオロであり、X1、X2、X3、X4、及びX5の２以下はフルオロであり、n、Z1、及びY3は、上記式（Ｉ）の化合物において定義されたとおりである。
【００７７】
他の例示的な実施形態は、式(XIX)の化合物に関するものである。
【化３０】
2014001228.tif 000031
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよく、n、Z1、Y3、W、X1、X2、X3、X4、及びX5は、上記式(XVIII)の化合物において定義されたとおりである。
【００７８】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R1は、フェニル又は3-フルオロフェニルである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００７９】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R1は、フェニルである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００８０】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R1は、3-フルオロフェニルである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００８１】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００８２】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、フェニルである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００８３】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、3-フルオロフェニルである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００８４】
他の例示的な実施形態は、式(I)の化合物に関するものであり、R2は、ベンジルである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００８５】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル若しくは4-ピリジルメチルである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００８６】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、隣接する(adjacent)芳香族の炭素原子に結合され、
【化３１】
2014001228.tif 000032
【化３２】
2014001228.tif 000033
【化３３】
2014001228.tif 000034
である。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００８７】
他の例示的な実施形態は 、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、隣接する芳香族の炭素原子に結合され、
【化３４】
2014001228.tif 000035
【化３５】
2014001228.tif 000036
【化３６】
2014001228.tif 000037
、E-幾何(E-geometry)の全部である。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００８８】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、隣接する芳香族の炭素原子に結合され、
【化３７】
2014001228.tif 000038
【化３８】
2014001228.tif 000039
【化３９】
2014001228.tif 000040
【化４０】
2014001228.tif 000041
又は
【化４１】
2014001228.tif 000042
、E-幾何の全部である。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００８９】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、隣接する芳香族の炭素原子に結合され、
【化４２】
2014001228.tif 000043
【化４３】
2014001228.tif 000044
【化４４】
2014001228.tif 000045
【化４５】
2014001228.tif 000046
又は、
【化４６】
2014001228.tif 000047
、E-幾何の全部である。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００９０】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3Ｒ)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、(３Ｒ)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、qは、0、1、2、3、又は4であり、Qは、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員ヘテロ環又は5-10員ヘテロアリールであり、R3は、水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、mは、0、1、2、3、又は4であり、R3は、N若しくはO原子、又は-2(マイナス2)酸化状態のＳ原子に共有結合されないときは、ビニル又はエチルであり、各R4及びR5は、独立して水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成し、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成し、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換される。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００９１】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3R)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、(3R)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、-CH2Qと置換される。Qは、フェニル又はナフチルであり、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか１種又は組合せの１〜３種と選択的に置換される。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００９２】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3R)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、(3R)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、ベンジルと置換され、フェニル環のベンジル基は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又は、スルファモイルの何れか１種又は組合せの１〜３種と選択的に置換される。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００９３】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3R)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、(3R)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、ベンジルと置換され、フェニル環のベンジル基は、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はシアノの何れか１種又は２種と選択的に置換される。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００９４】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニルであり、ピペリジニル環の窒素原子は、ベンジルと置換される。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００９５】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3R)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、(3R)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、 ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、qは、0又は1であり、Qは、5-10員ヘテロアリール環である。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００９６】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3R)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、(3R)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、qは、0又は1であり、Qは、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルである。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００９７】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3R)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、(3R)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、qは、0又は1であり、Qは、3-ピリダジル又は1-メチル-1Ｈ-テトラゾール-5-イルである。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００９８】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3R)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、(3R)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、-CH2CF3と置換される。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【００９９】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニルであり、ピペリジニル環の窒素原子は、-CH2CF3と置換される。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１００】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3R)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、 (3R)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、(C1-C6)-アルキルと置換される。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１０１】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3R)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、(3R)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、 ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、qは、0、1、又は2であり、Qは、(C3-C6)-シクロアルキルである。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１０２】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3R)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、(3R)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、C(O)NHR5と置換され、R5は、(C1-C6)-アルキル、又は(C3-C6)-シクロアルキルである。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１０３】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3R)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、(3R)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニ環の窒素原子は、C(O)NHR5と置換され、R5は、メチルである。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１０４】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3R)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、(3R)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、CO2R3と置換され、R3は、(C1-C6)-アルキル又は(C3-C6)-シクロアルキルである。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１０５】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3R)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、(3R)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、C(O)R3と置換され、R3は、(C1-C6)-アルキル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m(5-10員ヘテロアリール)、(CH2)m(3-10員ヘテロシクリル)である。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１０６】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3R)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、 (3R)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、 ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、qは、1、 2、3、又は4であり、Qは、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5であり、各R4及びR5は、独立して水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、mは、0、1、2、3、又は4であり、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素元素は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、 CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換される。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１０７】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、R2は、4-ピペリジニル、3-ピペリジニル、(3R)-ピペリジニル、(3S)-ピペリジニル、3-ピロリジニル、(3R)-ピロリジニル、(3S)-ピロリジニル、又は3-アゼチジニルであり、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル環の窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、qは2、3、又は4であり、Qは、ヒドロキシ、スルフヒドリル、又はNR4R5であり、各R4及びR5は、独立して水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、mは、0、1、2、3、又は4であり、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換される。
実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１０８】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、Wは、共有結合である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１０９】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、Wは、O、S、SO、SO2、CH2、CHOH、CO、又はNHであるか、又は前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物である。
【０１１０】
他の例示的な実施形態は 、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、Wは、O、S、SO、又はSO2である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１１１】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、Wは、O又はSであるである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１１２】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、Wは、Oである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１１３】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、Wは、CHOH又はCOである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１１４】
他の例示的な実施形態は、式(I)又は(II)の化合物に関するものであり、WはCOである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１１５】
他の例示的な実施形態は、式(I)の化合物に関するものであり、U1はNであ、U2は、C-R2であり、U3は、N-R6 又はSであり、U4は、C-R6であり、各R6は、独立して水素又はメチルであり、R2は、上記式(I)の化合物において定義されたとおりである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１１６】
他の例示的な実施形態は、式(I)の化合物に関するものであり、U1はNであり、U2は、C-R2であり、U3は、N-Hであり、U4はC-R6であり、R6は水素又はメチルであり、R2は、上記式(I)の化合物において定義されたとおりである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１１７】
他の例示的な実施形態は 、式(I)の化合物に関するものであり、U1は、Nであり、U2は、C-R2であり、U3は、N-Hであり、U4 は、C-Hであり、R2は、上記式(I)の化合物において定義されたとおりである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１１８】
他の例示的な実施形態は 、式(I)の化合物に関するものであり、U1は、Nであり、U2は、C-R2であり、U3は、N-Hであり、U4は、C-CH3であり、R2は、上記式(I)の化合物において定義されたとおりである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１１９】
他の例示的な実施形態は、式(I)の化合物に関するものであり、U1は、Nであり、U2は、N-R6であり、U3は、C-R2であり、U4は、C-R6であり、各R6は、独立して水素又はメチルであり、R2は、上記式(I)の化合物において定義されたとおりである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１２０】
他の例示的な実施形態は、式(I)の化合物に関するものであり、U1はNであり、U2は、N-Hであり、U3は、C-R2であり、U4は、C-R6であり、R6は、水素又はメチルであり、R2は、上記式(I)の化合物において定義されたとおりである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１２１】
他の例示的な実施形態は、式(I)の化合物に関するものであり、U1は、Nであり、U2は、N-Hであり、U3は、C-R2であり、U4は、C-Hであり、R2は、上記式(I)の化合物において定義されたとおりである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１２２】
他の例示的な実施形態は、式(I)の化合物に関するものであり、U1は、Nであり、U2は、N-Hであり、U3は、C-R2であり、U4は、C-CH3であり、R2は、上記式(I)の化合物において定義されたとおりである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１２３】
他の例示的な実施形態は 、式(I)の化合物に関するものであり、Y1、Y2及びY3の各々は、C-Hである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１２４】
他の例示的な実施形態は、式(I)の化合物に関するものであり、Y1とY2の各々は、C-Hであり、Y3は、Nである。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１２５】
他の例示的な実施形態は、2-フェニル-5-(2-フェニル-1Ｈ-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 5-(2-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン;5-(2-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(2-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 2-フェニル-5-(2-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-フェニル-5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-フェニル-5-(2-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 5-(2-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(2-(2-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(2-(3-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(2-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 2-フェニル-5-(2-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-フェニル-5-(2-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-フェニル-5-(2-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 5-(5-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(1-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(1-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(5-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジン; 及び5-(1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１２６】
他の例示的な実施形態は、2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(2-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 3-(4-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン ; 5-(2-(1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン;N-メチル-4-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; エチル 4-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート; tert-ブチル 4-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート;1-(4-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-１-オン; 2-フェニル-5-(2-((1-(2,2,2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (R)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (S)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 5-(5-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (R)-5-(5-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (R)-5-(5-メチル-2-[1 ・(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (R)-5-(2-(1-ベンジルピペレジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (S)-5-(2-(1-ベンジルピペレジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; N-メチル-3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; (R)-N-メチル-3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; (S)-N-メチル-3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; N-シクロプロピル-3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; (R)-N-シクロプロピル-3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; (S)-N-シクロプロピル-3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; シクロプロピル(3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン; (R)-シクロプロピル(3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン; (S)-シクロプロピル(3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン; 5-(2-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (R)-5-(2-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (S)-5-(2-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (S)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 及び(R)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１２７】
他の例示的な実施形態は、2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (S)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (S)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (R)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (S)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; エチル 3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; (R)-エチル 3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; (S)-エチル3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; tert-ブチル 3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; (R)- tert-ブチル 3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; (S)- tert-ブチル 3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; N-メチル-3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド; (R)-N-メチル-3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド; (S)-N-メチル-3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド; 2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (S)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (R)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)アゼチジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 5-(2-(1-ベンジルアゼチジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 1-(3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)アゼチジン-1-イル)ブタン-1-オン; 5-(5-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (fl)-5-(5-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1 W-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (S)-5-(5-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (R)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 及び(S)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１２８】
他の例示的な実施形態は、(E)-2-フェニル-5-(2-スチリル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (E)-5-(2-(2-フルオロスチリル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (E)-5-(2-(3-フルオロスチリル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (E)-5-(2-(4-フルオロスチリル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (E)-2-フェニル-5-(2-(2-(ピリジン-2-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (E)-2-フェニル-5-(2-(2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (E)-2-フェニル-5-(2-(2-(ピリジン-4-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (E)-2-(3-フルオロフェニル)-5-(5-メチル-2-(2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 及び (E)-2-(3-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-2-(2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１２９】
他の例示的な実施形態は、5-(2-フェネチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(2-(2-フルオロフェネチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(2-(3-フルオロフェネチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(2-(4-フルオロフェネチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 2-フェニル-5-(2-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-フェニル-5-(2-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-フェニル-5-(2-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(5-メチル-2-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 及び5-(1-メチル-2-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１３０】
他の例示的な実施形態は、(E)-5-(2-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (E)-2-フェニル-5-(2-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (S,E)-2-フェニル-5-(2-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (R,E)-2-フェニル-5-(2-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (E)-2-フェニル-5-(2-(2-(1-プロピルピペリジン-2-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (S,E)-2-フェニル-5-(2-(2-(1-プロピルピペリジン-2-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (R,E)-2-フェニル-5-(2-(2-(1-プロピルピペリジン-2-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (E)-3-(2-(4-(2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ビニル)-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド; 及び (E)-5-(2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-2-イル)ビニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１３１】
他の例示的な実施形態は、5-(2-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 2-フェニル-5-(2-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (S)-2-フェニル-5-(2-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; (R)-2-フェニル-5-(2-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 5-(2-(2-(1-イソブチルピペリジン-2-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (S)-5-(2-(2-(1-イソブチルピペリジン-2-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; (R)-5-(2-(2-(1-イソブチルピペリジン-2-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; エチル 3-(2-(4-(2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート; 及び1-(2-(2-(4-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ブタン-1-ワンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１３２】
他の例示的な実施形態は、2-フェニル-5-(2-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 5-(2-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(2-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(2-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 2-フェニル-5-(2-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 2-フェニル-5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 2-フェニル-5-(2-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 5-(2-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(2-(2-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(2-(3-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(2-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 2-フェニル-5-(2-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 2-フェニル-5-(2-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 2-フェニル-5-(2-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 5-(5-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(1-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(1-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(5-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリジン; 及び5-(1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１３３】
他の例示的な実施形態は、2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 5-(5-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(2-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 3-(4-(4-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン ; 5-(2-(1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; N-メチル-4-(4-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; エチル 4-(4-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート; 1-(4-(4-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン; 2-フェニル-5-(2-((1-[2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 5-(5-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; (R)-5-(5-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; (S)-5-(5-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; (R)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; (S)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 5-(2-(1-ベンジルアゼチジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; (R)-5-(2-(1-ベンジルアゼチジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; (S)-5-(2-(1-ベンジルピペレジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; N-シクロプロピル-3-(4-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; (R)-N-シクロプロピル-3-(4-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; (S)-N-シクロプロピル-3-(4-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; 2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; (S)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 及び(R)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１３４】
他の例示的な実施形態は、2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; (R)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; (S)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 5-(5-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; (R)-5-(5-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; (S)-5-(5-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリジン; (R)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; (R)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; (R)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリジン; (S)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; (S)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; (S)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリジン; エチル 3-(4-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; (R)-エチル 3-(4-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; (S)-エチル 3-(4-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; N-メチル-3-(4-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド; (R)-N-メチル-3-(4-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド; (S)-N-メチル-3-(4-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド; 2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; (S)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; (R)-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 2-フェニル-5-(2-(1-[2,2,2-トリフルオロエチル)アゼチジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 5-(2-(1-ベンジルアゼチジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 及び1-(3-(4-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)アゼチジン-1-イル)ブタン-1-ワンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１３５】
他の例示的な実施形態は、2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 5-(2-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン; 5-(2-(2-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン; 5-(2-(3-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン; 5-(2-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(5-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(5-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジン; 及び2-(3-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１３６】
他の例示的な実施形態は、2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(5-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン; 5-(2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; 5-(2-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン; 3-(4-(4-(2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン ; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 4-(4-(2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-N-メチルピペリジン-1 ・カルボキサミド; エチル 4-(4-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート; 1-(4-(4-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; (fl)-2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; (S)-2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; (fl)-5-(2-(1-ベンジルピペレジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; (S)-5-(2-(1-ベンジルピペレジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; N-シクロプロピル-3-(4-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; (fl)-N-シクロプロピル-3-(4-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; (S)-N-シクロプロピル-3-(4-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; (S)-2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 及び(R)-2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１３７】
他の例示的な実施形態は、2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; (R)-2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; (S)-2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; (R)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; (S)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; (R)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン;(S)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; (R)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; (S)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; (H)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; (S)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; エチル 3-(4-(2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; (R)-エチル 3-(4-(2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; (S)-エチル 3-(4-(2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; 3-(4-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド; (fl)-3-(4-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド; (S)-3-(4-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; (S)-2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; (H)-2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)アゼチジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン; 5-(2-(1-ベンジルアゼチジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; 5-(2-(1-ベンジルアゼチジン-3-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン; 及び1-(3-(4-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)アゼチジン-1-イル)ブタン-1-ワンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化���、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１３８】
他の例示的な実施形態は、2-フェノキシ-5-(2-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 5-(2-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリミジン; 2-フェノキシ-5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 5-(5-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリミジン; 5-(1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリミジン; 5-(1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェノキシピリミジン; 5-(2-(1-ベンジルアゼチジン-4-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリミジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリミジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェノキシピリミジン; 5-(5-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリジン; 5-(1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリジン; 5-(1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェノキシピリジン; 5-(2-(1-ベンジルアゼチジン-4-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェノキシピリジン; 5-(2-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリミジン; 2-フェノキシ-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリミジン; 5-(2-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリミジン; 3-(4-(4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン ; 5-(2-(1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリミジン; N-メチル-4-(4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; 2-フェノキシ-5-(2-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; エチル 3-(4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; (R)-エチル 3-(4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; (S)-エチル 3-(4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; 5-(5-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリミジン; 5-(5-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリミジン; 及び5-(5-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリジンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１３９】
他の例示的な実施形態は、2-フェニル-5-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン; 5-(5-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-フェニルピリミジン; 2-フェニル-5-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン; 5-(5-ベンジル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-フェニルピリミジン; 2-フェニル-5-(5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン; 5-(5-(1-ベンジルアゼチジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-フェニルピリミジン; 3-(4-(3-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン ; 5-(5-(1-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-フェニルピリミジン; N-メチル-4-(3-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド; 2-フェニル-5-(5-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン; エチル 3-(3-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; (R)-エチル 3-(3-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; (S)-エチル 3-(3-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート; 及び5-(4-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-フェニルピリミジンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１４０】
他の例示的な実施形態は、3-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸塩; メチル 3-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート; エチル 3-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート; (4-メチルピペラジン-1-イル)(3-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノン; エチル 3-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート; (4-メチルピペラジン-1-イル)(3-(6-フェニルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノン; エチル 3-(2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート; (3-(2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン; エチル3-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート; (3-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン; エチル 4-メチル-3-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート; (4-メチル-3-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン; エチル 1-メチル-3-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート; (1-メチル-3-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン; エチル 1-メチル-5-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート; (1-メチル-5-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン; メチル 3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート; エチル 3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート; (3-(2-ベンゾイルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン; (3-(6-ベンゾイルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン; 及び(4-メチルピペラジン-1-イル)(3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１４１】
他の例示的な実施形態は、2-フェニル-5-(1-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 5-(1-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(1-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリジン; 5-(1-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリミジン; 5-(1-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリジン; 2-フェニル-5-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 5-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; tert-ブチル 4-(2-メチル-4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート; 5-(1-ベンジル-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン; 2-フェニル-5-(1-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 2-(3-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン; 及びN-シクロプロピル-3-(4-(2-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキサミドからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１４２】
他の例示的な実施形態は、2-フェニル-5-(5-(ピリジン-3-イル)-4Ｈ-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン; 2-フェニル-5-(5-(ピリジン-3-イル)-4Ｈ-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン; 5-(1-メチル-5-(ピリジン-3-イル)-1H- 1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-フェニルピリミジン; 5-(1-メチル-5-(ピリジン-3-イル)-1H- 1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-フェニルピリジン; 2-フェノキシ-5-(5-(ピリジン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン; 2-フェノキシ-5-(5-(ピリジン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン; 2-フェニル-5-(5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン; 及び2-フェニル-5-(5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１４３】
他の例示的な実施形態は、(5-(2-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)(フェニル)メタノン; フェニル(5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)メタノン; (5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)(フェニル)メタノン; (5-(2-(3-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)(フェニル)メタノン; (5-(5-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)(フェニル)メタノン; (5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)(フェニル)メタノン; (5-(2-(3-フルオロフェニル)-1-メチル- 1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)(フェニル)メタノン; (5-(1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)(フェニル)メタノン; 及び(5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1-メチル- 1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)(フェニル)メタノンからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１４４】
他の例示的な実施形態は、4-メチル-2-フェニル-5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)チアゾール; 2-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)チアゾール; 4-メチル-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)チアゾール; 4-メチル-2-フェニル-5-(2-(1-(ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)チアゾール; 4-メチル-2-フェニル-5-(2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)チアゾール; 及び5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-メチル-2-フェニルチアゾールからなる群から選択される化合物である。実施形態は、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物でもよい。
【０１４５】
例示的な実施形態はまた、式(I)又は(II)の化合物、前記化合物の等価物、前記化合物のN-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物を治療上有効な量を投与することが必要な対象(subject)に対して、少なくとも一部分は、H-PGDSによって生成されたプロスタグランジンD2を媒介とする病気又は症状を予防又は治療する方法である。
実施形態はまた、少なくとも一部分がH-PGDSによって生成されたプロスタグランジンD2を媒介とする病気又は症状を予防又は治療する薬剤を製造するために、式(I)又は(II)の化合物、又は前記化合物の等価物、又は前記化合物のN-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物の使用である。
実施形態はまた、薬剤として使用される式(I)又は(II)の化合物、又は前記化合物の等価物、又は前記化合物のN-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物である。
実施形態はまた、少なくとも一部分がH-PGDSによって生成されたプロスタグランジンD2を媒介とする病気又は症状を予防又は治療に使用される式(I)又は(II)の化合物、又は前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される賦形剤である。
実施形態はまた、少なくとも一部分がH-PGDSによって生成されたプロスタグランジンD2を媒介とする病気又は症状を予防又は治療に使用され、式(I)又は(II)の化合物、又は前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物を含む薬剤組成物である。
【０１４６】
少なくとも一部分がH-PGDSによって生成されたプロスタグランジンD2を媒介とする病気又は症状は、アレルギー及びアレルギー性炎症を含む。この種の病気や症状には、アレルギー性呼吸疾患があり、例えば、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、あらゆる種類の喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、抹消気道の閉塞、肺気腫、慢性好酸球性肺炎、 成人呼吸窮迫症候群、他の薬剤治療に伴う気道過敏性の悪化、肺高血圧に関連する気道疾患、急性肺損傷、気管支拡張症、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、又はアトピー性皮膚炎、特に喘息若しくは慢性閉塞性肺疾患などがある。
【０１４７】
喘息の種類には、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、 アトピー性気管支IgE介在性喘息、気管支喘息、本質的な喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境要因による外因性喘息、未知又は不顕性を原因とする本質的な喘息、気管支炎、気腫性喘息、運動誘発性喘息、労作性喘息、アレルギー誘発性喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、真菌、原虫、細菌またはウィルス感染による感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期の喘息、喘鳴乳児症候群、及び細気管支炎が含まれる。
【０１４８】
式(I)及び(II)の化合物の喘息治療への使用には、喘息の症状及び疾患に応じた対症療法があり、喘鳴、咳、息切れ、胸の圧迫、浅呼吸又は速呼吸、鼻翼呼吸(呼吸時の鼻孔サイズ増大)、退縮(呼吸時の頸部及び肋骨間又は肋骨下移動)、チアノーゼ(口の周りから始まって皮膚に灰色又は青みががること)、鼻水又は鼻づまり、および頭痛に応じて、前記化合物が使用される。
【０１４９】
少なくとも一部分がH-PGDSによって生成されたプロスタグランジンD2を媒介とする他の病気及び症状には、関節炎(特に関節リウマチ)、過敏性腸疾患(クローン病、及び潰瘍性大腸炎など)、 過敏性腸管症候群、炎症性疼痛、慢性的な痛み、筋肉壊死(デュシェンヌ型筋ジストロフィーなど)、 皮膚の炎症や症状(湿疹など)、ナイアシン誘発性の肌フラッシング、セリアック型疾病(例えば、ラクトース不耐症による)、創傷治癒、及び皮膚 瘢痕がある。［Kapoor M. Kojima F. Yang L. 及びcrofford L. J. Prostaglandins Leukot.Essent. Fatty Acids 76(2) 2007 103-1 12］。慢性疼痛の症状としては、神経痛の症状(痛みを伴う糖尿病性神経障害および帯状疱疹後神経痛など)、心皮症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、 関節痛および慢性手術後の痛みが含まれる。
【０１５０】
例示的な実施形態は、使用、方法又は前記組成物に関するもので、前記組成物は、他の薬理活性化合物と組み合わせて使用される式(I)又は(II)の化合物、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物である。例示的な実施形態に有用な具体的組合せには、式(I)又は(II)の化合物、前記化合物の等価物、又は前記化合物のＮ-酸化物、又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物の他に、(i)グルココルチコステロイド又はDAGR (コルチコイド受容体の解離アゴニスト)、(ii)β2アゴニスト、例えば、長時間効果のあるβ2アゴニスト、(iii)ムスカリン性M3レセプターアンタゴニスト又は抗コリン剤、(iv)ヒスタミンレセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、H1、H3アンタゴニスト若しくはインバースアゴニスト、(v)5-リポキシゲナーゼ阻害剤、(vi)トロンボキサン阻害剤、(vii)LTD4阻害剤、(viii)キナーゼ阻害剤、又は(ix)ワクチンがある。一般的には、前記組合せの化合物は、薬学的に許容される１又は複数種の賦形剤に関連のある製剤と共に投与される。
【０１５１】
式(I)又は(II)の化合物は、ヒトの治療に有用であるが、それに加えて、獣医によるペット動物、エキゾチック動物、及び家畜等の治療にも有用である。
【０１５２】
本出願で用いられる以下の省略語の意味は次のとおりである。 Acは、アセチル; ACNは、アセトニトリル; BBR3は、三臭化ホウ素; Bnは、ベンジル; BnNH2は、ベンジルアミン benzイルamine; BSAは、ウシ血清アルブミン; CH2CI2は、ジクロロメタン; CHCI3は、クロロホルム; CDCI3は、重水素クロロホルム; dbaは、ジベンリジンアセトン; DCC は、N,N-ジシクロへキシカルボジイミド:DCMは、ジクロロメタン; DMEは1,2-ジメトキシエタン; DMFは、N,N-ジメチルホルムアミド; DMSOは、ジメチルスルホキシド; DBUは、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン; EDC/EDACは、Ｎ-(3-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド; EDTAは、エチレンジアミン四酢酸; EIAは、酵素免疫測定法; Etは、エチル; Et3Nは、トリエチルアミン; HCIは、塩化水素; HOBt は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール; Meは、メチル; MTBEは、メチルtert-ブチルエーテル; NaOMeは、ナトリウムメトキシド; NMPは、1-メチル-2-ピロリジノン; PGは、化学的な保護基を意味している;Phは、フェニル; Pd(PPh3)4は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム; PhB(OH)2は、フェニルホロン酸としても知られているベンゼンホロン酸; PhMeは、トルエン; rtは、室温; TBABは、テトラブチルアンモニウムブロミド; t-Buは、tert-ブチル;THFは、テトラヒドロフラン;TLCは、薄層クロマトグラフィー;及びTris-HCIは、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオールヒドロクロリド。
【０１５３】
ここで定義されない限り、例示的な実施形態に関連する科学用語及び技術用語の意味は、当業者が、通常理解している意味である。
【０１５４】
さらに、文脈によって要求されない限り、単数の語は複数を含み、複数の語は単数を含む。一般的には、ここで記載された科学技術や分子生物学的な学名は、この技術分野で良く知られ、且つ一般的に用いられるものを意味する。
【０１５５】
“治療的に有効(therapeutically effective)”の語は、化合物又は薬剤組成物の量、複合的に用いる場合は活性成分の合計量として適当であることを意味する。この量又は合計量は、関連のある症状の治療目的を達成できる量である。
【０１５６】
この明細書で用いられる“治療(treatment)”の語は、例示的な実施形態を記載するために用いられ、特に明記されなければ、予防的治療、苦痛緩和治療、補助的治療、回復的治療又は治癒的治療を行なうために、化合物、 薬剤組成物又はその組合せが投与されることを意味する。この語は、関連する症状又は病気に関する対象のあらゆる客観的又は主観的な改善を包含するものである。
【０１５７】
例示的な実施形態を記載するためにこの明細書で使用される“予防的治療(preventive treatment)”の語は、対象（特に、関連症状にかかりやすい対象又は集団の一員）に関連する症状が起こるのを抑制又は停止させるために、化合物、薬剤組成物又はその組合せが対象に投与されることを意味する。
【０１５８】
例示的な実施形態を記載するためにこの明細書で使用される“苦痛緩和治療(palliative treatment)”の語は、関連した状態の進行または根底にある病因を必ずしも改善せずに、状態の徴候および／または症状を治療するために、化合物、薬剤組成物、又は化合物及び薬剤が投与されることを意味する。
【０１５９】
例示的な実施形態を記載するためにこの明細書で使用される“補助的治療(supportive treatment)”の語は、化合物、薬剤組成物又はその組合せが、治療法の一部として対象に投与されることを意味するが、このような治療は化合物、薬剤組成物または化合物及び薬剤の投与に限定されない。補助的治療は、特に化合物または薬剤組成物が、補助的療法の他の成分と共に使用される場合、予防的治療、苦痛緩和治療、回復的治療または治癒的治療を包含する場合がある。
【０１６０】
例示的な実施形態を記載するためにこの明細書で使用される“回復的治療(restorative treatment)”の語は、化合物、薬剤組成物又はその組合せが、状態の根底にある進行または病因を改善するために対象に投与されることを意味する。限定されない例として、肺障害についての一秒量（ＦＥＶ１）の増加、進行性神経破壊の阻止、疾患または障害に関連し相関性があるバイオマーカの減少、再発の減少、生活の質の向上などが挙げられる。
【０１６１】
例示的な実施形態を記載するためにこの明細書で使用される“治癒的治療(curative treatment)”の語は、病気又は疾患が完治するか、又は、治療後に病気又は疾患が検出不能な状態におかれるようにするために、化合物、薬剤組成物、又は組合せが対象に投与されることを意味する。
【０１６２】
“アルキル”の語は、単独又は組み合わせて、直鎖状または分岐状の非環式アルキル基を意味し、好ましくは、炭素原子１から約６を含む。そのような基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ-アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を含む。特定の置換が明記されない場合、アルキル基は、ヒドロキシ、スルフヒドリル、メトキシ、エトキシ、アミノ、 シアノ、クロロ、及びフルオロからなる群のものと選択的に置換されることができる。置換されたこれらアルキル基の例として、クロロエチル、ヒドロキシエチル、シアノブチル、アミノペンチル等がある。
【０１６３】
様々な炭化水素含有部分の炭素原子量は、部分中の炭素原子の下側および上側の数字を指示する接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ci〜Cjは、整数「i」個から整数「j」個の炭素原子（「i」個と「j」個を含む）の部分を示す。したがって、例えば、「C1〜6アルキル」または「C1〜C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子（1個と6個を含む）のアルキルを意味する。
【０１６４】
この明細書で使用される“ヒドロキシ”及び“ヒドロキシル”の語は、OH基を意味する。
【０１６５】
この明細書で使用される“スルフヒドリル”の語は、SH基を意味する。
【０１６６】
“オキソ”の語は、二重結合の酸素を意味する。
【０１６７】
“アルコキシ”の語は、酸素原子に結合したアルキル基(メトキシ基など)を含む基を意味する。好ましいアルコキシ基は、１〜約１０個の炭素原子を有する。このような基に例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。
【０１６８】
“アリール”の語は、4n+2個の電子を含有するｐ軌道の環状配列を有する完全不飽和の単環または多環シクロアルキルを意味し、限定されるものでないが、置換または非置換フェニル、ナフチル、または選択的に炭素環基に結合されたアントラセニルを含む。アリールは、ハロ、メトキシ、エトキシ、(C1-C6)-アルキル、フェニル、O-フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、又はトリフルオロメチルからなる群の１又は複数の置換基と選択的に置換されることができる。
【０１６９】
この明細書で使用される“ハロ”の語は、フルオロ、クロロ、ボロモ、又はヨードからなる群の１つを意味する。
【０１７０】
“複素環”、“複素環系”及び“ヘテロシクリル”という語は、１個または複数の炭素原子がN、SまたはOによって置き換えられている飽和または不飽和の単環または多環シクロアルキルを意味する。“複素環”、“複素環系”、及び“ヘテロシクリル”の語は、完全飽和環状構造（例えば、アゼチジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル等）を含む。“複素環”、“ヘテロシクリル系”及び“ヘテロシクリル”はまた、部分不飽和環状構造も含む（例えば、ジヒドロフラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ピロリニル、クロマニル、ジヒドロトリフェニル等）を含む。
【０１７１】
好ましい非芳香族複素環基は、１又は２の窒素又は酸素基を含み、5員又は6員の飽和又は部分不飽和複素環基であり、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-フルオロアルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、ヒドロキシ(C3-C6)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、-(CH2)pOH、-OR8、-(CH2)pOR8、スルフヒドリル、-(CH2)pSH、-SR8、-(CH2)pSR8、-NR8R9、-(CH2)pNR8R9、-CO2R8、-(CH2)pCO2R8、-CONR8R9、-(CH2)pCONR8R9、シアノ、または-(CH2)pCN（但し、pは、1、2、又は3であり、R8及びR9は、夫々、独立して水素、又は、-OH若しくは-O-((C1-C6)-アルキル)と選択的に置換される(C1- C6)-アルキルである）からなる群の１又は複数のものと選択的に置換される。非芳香族複素環基の好ましい例として、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる(上記に規定されたように置換されてもよい)。
【０１７２】
“ヘテロアリール”という語は、芳香族複素環基を意味する。ヘテロアリールは、好ましくは、(a)(i)1〜4個の窒素原子または(ii)0〜3個の窒素原子および１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含有する5員芳香族複素環基、(b)1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族複素環基、(c)(i)1〜5個の窒素原子または(ii)0〜4個の窒素原子および1個の酸素原子もしくは1個の硫黄原子を含有する9員二環式芳香族複素環基、または(d)1〜6個の窒素原子を含有する10員二環式芳香族複素環基であり、前記基(a)〜(d)の各々は、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-フルオロアルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、ヒドロキシ(C3-C6)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、-(CH2)pOH、-OR8、-(CH2)pOR8、スルフヒドリル、-(CH2)pSH、-SR8、-(CH2)pSR8、-NR8R9、-(CH2)pNR8R9、-CO2R8、-(CH2)pCO2R8、-CONR8R9、-(CH2)pCONR8R9、シアノ、又は-(CH2)pCNの１つ又は複数と選択的に置換されることができ、pは、1、2、又は3であり、R8及びR9のそれぞれは、独立して水素又は、-OH若しくは-O-((C1-C6)-アルキル)と選択的に置換される(C1-C6)-アルキルである。“ヘテロアリール”の例としてピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チオニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びテトラゾリルの他、上記で規定されたように選択的に置換されるものを含む。
【０１７３】
“複素環”または“ヘテロアリール”において、対象分子への結合点は、ヘテロ原子または環内の他の場所にある場合がある
【０１７４】
“シクロアルキル”の語は、単環又は多環シクロアルキルを意味し、各環は、3〜10個の炭素原子を含み、3-6個の炭素原子が好ましい。“シクロアルキル”は、3〜6個の炭素原子を含む単環シクロアルキルが好ましい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０１７５】
次の記号は、置換基の結合点を表す。
【化４７】
2014001228.tif 000048
【化４８】
2014001228.tif 000049
【化４９】
2014001228.tif 000050
【０１７６】
【化５０】
2014001228.tif 000051
二重結合に結合された波線は、この明細書では、特定されていない二重結合幾何を表し、シス(Z)又はトランス(E)のどちらも可能である。
【０１７７】
この明細書で使用する場合、“同時投与(co-administration)”“同時投与された(co-administered)”及び“と組み合わせて(in combination with)”の語は、式(I)又は(II)の化合物と、１種又は複数の他の治療剤の組合せのことを意味し、以下のものを意味し、言及し、含むことを意図する。
【０１７８】
[i] 式(I)又は(II)の化合物および別の治療剤のこのような組合せの投与による治療を必要としている患者への同時投与であって、このような成分は単一剤形中に一緒に製剤され、この単一剤形から前記成分は前記患者に実質的に同時に放出される同時投与。
【０１７９】
[ii] 式(I)又は(II)の化合物および別の治療剤のこのような組合せの投与による治療を必要としている患者への実質的な同時投与であって、このような成分は、前記患者によって実質的に同時に摂取される互いに別々の剤形に製剤され、前記成分は前記患者に実質的に同時に放出される実質的な同時投与。
【０１８０】
[iii] 式(I)又は(II)の化合物および別の治療剤このような組合せの投与による治療を必要としている患者への順次投与であって、このような成分は、各投与の間に有意な時間間隔をおいて前記患者によって連続的に摂取される互いに別々の剤形に製剤され、前記成分は前記患者に実質的に異なる時間に放出される順次投与。
【０１８１】
[iv] 式(I)又は(II)の化合物および別の治療剤このような組合せの投与による治療を必要としている患者への順次投与であって、このような成分は制御された態様で放出する単一剤形中に一緒に製剤され、前記患者により同時におよび／または異なる時間に同時に、連続的に、および／または重複して投与され、各部分は同じまたは異なる経路によって投与することができる順次投与。
【０１８２】
この明細書において“賦形剤(excipient)”の語は、式(I)又は(II)の化合物以外の任意の成分を説明するために使用される。賦形剤の選択は、大体において特定の投与方法、溶解性および安定性に対しての賦形剤の効果、および剤形の性質などの要因による。“賦形剤”という語は、希釈剤、担体または補助剤を包含する。
【０１８３】
式(I)又は(II)の化合物の薬学的に許容される塩には、その酸付加塩および塩基性塩が含まれる。
【０１８４】
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸およびキシノホ酸塩が挙げられる。
【０１８５】
適当な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
【０１８６】
酸及び塩基のヘミ塩(Hemisalts)、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩が形成される場合もある。適切な塩については、文献［Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH，2002)］を参照することができる。
【０１８７】
式(I)又は(II)の化合物の薬学的に許容される塩は、３種類の方法の１又は複数の方法で調製されることができる。
【０１８８】
[i] 式(I)又は(II)の化合物を所望の酸または塩基と反応させる方法。
【０１８９】
[ii] 式(I)又は(II)の化合物の適切な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去することにより、または所望の酸もしくは塩基を使用した適切な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムの開環による方法。
【０１９０】
[iii] 適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムにより、式(I)又は(II)の化合物の１種の塩を他に変換する方法。
【０１９１】
３つの反応すべては、典型的には溶液中で行われる。このように得られた塩は、沈殿し、濾過によって回収することができ、または溶媒の蒸発によって回収することができる。このように得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼイオン化されていない状態まで変化する場合がある。
【０１９２】
式(I)又は(II)の化合物は、非溶媒和および溶媒和の形態で存在する場合がある。“溶媒和物(solvate)”という用語は、本明細書において、式(I)又は(II)の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１種もしくは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノール又は水を含む分子複合体を説明するために使用される。“水和物(hydrate)”という語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【０１９３】
式(I)又は(II)の化合物及び少なくとも１種の他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も本発明の範囲内にまた含まれる。
【０１９４】
式(I)又は(II)の化合物は、完全なアモルファスから完全な結晶質までの範囲の連続した固相状態で存在することができる。
【０１９５】
式(I)又は(II)の化合物は、適切な条件におかれた場合、中間状態（中間相または液晶）で存在することもある。中間状態は、真の結晶状態と真の液相状態（溶融液または溶液）との中間体である。
【０１９６】
式(I)又は(II)の化合物（本発明の化合物とも称される）に関する全ての記載は、その塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶への言及が含まれるものとする。
【０１９７】
式(I)又は(II)の化合物、前記化合物のプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）、ならびに前記化合物の同位体標識された形態のすべての多形体(polymorphs)および晶癖(crystal habits)も本発明の範囲内に含まれる。
【０１９８】
示されているように、式(I)又は(II)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性が殆どまたはまったく有さない場合がある式(I)又は(II)の化合物の特定の誘導体は、体内または体の上に投与された場合、所望の活性を有する式(I)又は(II)の化合物に、例えば加水分解によって変換されことができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報については、文献［Prodrug as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W、 Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press,1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)］を参照することができる。
【０１９９】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式(I)又は(II)の化合物において存在する適切な官能基を、例えば、H.BundgaardによるDesign of Prodrugs(Elsevier,1985)において記載されているような「プロ部分(pro-moieties)」として当業者には公知の特定の部分と置換することによって生成されることができる。
【０２００】
本発明に係るプロドラッグのいくつかの例として、次のものを挙げることができる。
【０２０１】
[i] 式(I)又は(II)の化合物がカルボン酸官能基(-CO2H)、そのエステルを含有する場合、例えば、式(I)又は(II)の化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1-C8)-アルキルによって置き換えられている化合物。
【０２０２】
[ii] 式(I)又は(II)の化合物がアルコール官能基(-OH）、そのエーテルを含有する場合、例えば、式(I)又は(II)の化合物のアルコール官能基の水素が(C1-C6)アルカノイルオキシメチルによって置き換えられている化合物。
【０２０３】
[iii] 式(I)又は(II)の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(-NH2または-NHR(式中、RはHではない））、そのアミドを含有する場合、例えば、場合によっては、式(I)又は(II)の化合物のアミノ官能基の１個または両方の水素が(C1-C12)-アルカノイルによって置き換えられている化合物。
【０２０４】
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基のさらなる例は、上記文献において見出すことができる。
【０２０５】
さらに、式(I)又は(II)の特定の化合物は、それ自体式(I)又は(II)の他の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
【０２０６】
式(I)又は(II)の化合物の代謝物、すなわち、薬剤の投与によってin vivoで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。
【０２０７】
本発明の範囲には、式(I)又は(II)の化合物のすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物（１個または複数の原子が同じ原子番号を有する原子によって置換されているが、原子質量または質量数は、自然において優勢である原子質量または質量数と異なる）である式(I)又は(II)の化合物が含まれる。例として、式(I)又は(II)の化合物の水素原子(1H)の１つが、ジュテリウム(D、つまり2H)又はトリチウム(T、つまり3H)同位体と置き換えられた化合物がある。他の例としては、式(I)又は(II)の化合物の炭素-12原子(12C)の１つが、炭素-14(14C)同位体と置き換えられた式(I)又は(II)の化合物がある。式(I)又は(II)の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の従来の技術によって、または以前用いられた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いた添付の実施例および調製において記載されているものと同様な方法によって調製されることができる。
【０２０８】
また、本発明の範囲には、式(I)及び(II)の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性型が含まれ、その例として、２種以上の異性を示す化合物、及びその１種又は複数の混合物がある。
【０２０９】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離されることができる。
【０２１０】
個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。代わりに、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を、適切な光学活性化合物(例えばアルコール)と、または、式(I)又は(II)の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、塩基もしくは酸(1-フェニルエチルアミンもしくは酒石酸など)と反応させることもできる。このように得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって分離されることができ、ジアステレオマーの一方または両方は、当業者に周知の手段によって相当する純粋なエナンチオマーに変換されることができる。
【０２１１】
式(I)及び(II)の例示的な実施形態の化合物は、経口的、局所的、経皮的、経鼻的、吸入により、血流内、筋肉内、内部気管内、目の中、耳の中、直腸内に直接的に、又は他の手段により、投与されことができる。
【０２１２】
この明細書における化合物、該化合物の調製方法及びそれらの生物活性は、以下の実施例の試験からより明確になるであろう。なお、以下の実施例は、例示のために提供されるもので、発明の範囲を限定するものとして解すべきではない。この明細書における化合物は、例えば、以下の分析手法によって特定される。
【０２１３】
質量分析スペクトル(MS)方法には、正イオン(positive)エレクトロスプレーイオンスプレー(ESI+)、負イオン(negative)エレクトロスプレーイオン化(ESI−)、正イオン大気圧化学イオン化法(APCI+)、又は負イオン大気圧化学イオン化法(APCI−)がある。
【０２１４】
周囲温度における400MHzのプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)を、Bruker (300 MHz)、又はVarian INOVA (400 MHz)核磁気共鳴スペクトルメータのどちらかを用いて記録した。1H NMRにおいて、化学シフト(δ)は、テトラメチルシラン(TMS)の百万分率(ppm)を内部標準として示されている。
【実施例】
【０２１５】
実施例１−１３、３２−３３、及び４４は、スキーム１に示された一般的合成経路に基づいて調製されることができるイミダゾール化合物である。5-ブロモ-2-ヨードピリジン又は5-ブロモ-2-ヨードピリミジン(1)と適切なアリールボロン酸(2)とのパラジウム補助カップリングにより、対応する2-アリール-5-ブロモピリジン又は2-アリール-5-ブロモピリミジン中間体(3)が得られる。次に、中間体(3)と1-ベンジル-2-R2-置換イミダゾール中間体(4)(スキーム２によって調製される)とのパラジウム補助カップリングにより、一般的に構造(5)として示される対応中間体が得られる。パラジウム炭素(palladium on carbon)で触媒された脱ベンジル化により、対応する5-(イミダゾール-4-イル)-ピリジン又は5-(イミダゾール-4-イル)-ピリミジン(6)が得られる。
以下の実施例及びスキームの夫々について、温度、測定値及び時間表示(time reference)は、近似値(approximation）であり、記載された実際の値に限定されることを意図するものではない。
【０２１６】
＜スキーム１:  5-(イミダゾール-4-イル)-ピリジン及び5- (イミダゾール-4-イル)-ピリミジンの一般合成＞
【化５１】
2014001228.tif 000052
【０２１７】
＜スキーム２:  1-ベンジル-2-R2-置換イミダゾール中間体の一般合成＞
【化５２】
2014001228.tif 000053
【化５３】
2014001228.tif 000054
【表１】
2014001228.tif 000055
【０２１８】
［実施例1］
＜2-フェニル-5-(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化５４】
2014001228.tif 000056
【０２１９】
｛ステップＡ：5-ブロモ-2-フェニルピリミジンの調製｝
【化５５】
2014001228.tif 000057
【０２２０】
5-ブロモ-2-ヨードピリミジン (Bridge Organics、10.0 g、35.1mmol)、ベンゼンホロン酸(Alfa Aesar、4.25 g、35.1 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (Strem、0.405 g、0.351mmol)、トルエン(150 mL)、及び2M 炭酸ナトリウム水溶液(35 mL)からなる混合物を、窒素雰囲気下にて、115℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、クロロホルム(250mＬ)と食塩水(200 mL)とに分配した(partitioned）。相が分離され、有機相を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オレンジ色油(9.1 g)を得た。得られた粗生成物を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフイーによって精製した。Analogix(登録商標)フラッシュシリカカートリッジ500gを通して100%へキサンで溶出し、表題の中間体を白色固体として得た(3.15g、収率38%)。Rf 0.69、9:1 v/v へキサン-酢酸エチル; 1H-NMR(400MHz; CDCl3) δ 8.83(s, 2H)、8.44-8.38(m, 2H)、7.52-7.46(m, 3H);MS (APCI+) m/z 236.9 (M+1)。
【０２２１】
｛ステップＢ：1-ベンジル-2-フェニル-1H-イミダゾールの調製｝
【化５６】
2014001228.tif 000058
2-フェニルイミダゾール(TCI America、3.0 g、21 mmol)とＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(40 mL)との混合物に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.92g、23 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、臭化ベンジル(Aldrich、2.73 mL、22.9 mmol)のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液を、一滴ずつ撹拌しながら加えた。室温で12時間撹拌した後、反応の完了をＴＬＣにより観察した。反応混合物を、酢酸エチル(150 mL)と水(100 mL)に分配した。相が分離され、有機層を食塩水(150 mL)で洗浄し、次に、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での濃縮により、粗生成物(crude product)をオレンジ色油(4.2 g)として得た。得られた粗生成物を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。Silicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジ80gを通して、へキサン中での勾配が5%〜30%の酢酸エチルで溶出し、表題の中間体を無色油(3.21g、収率66%)を得た。Rf 0.65、9:1 v/v ジクロロメタン-メタノール、1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7.57-7.53 (m、2H)、7.42-7.28 (m、6H)、7.19 (d、1H)、7.11-7.07 (m、2H)、6.97 (d、1H)、5.22 (s、2H)。
【０２２２】
｛ステップＣ：  5-(1-ベンジル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)-2- フェニルピリミジンの調製｝
【化５７】
2014001228.tif 000059
5-ブロモ-2-フェニルピリミジン(1.2 g、 5.1 mmol)、酢酸パラジウム(II)(Strem、0.048 g、0.21 mmol)、トリス(2-フリル)ホスフィン(TCI America、0.098 g、0.43 mmol)及び炭酸カリウム(1.17 g、8.52 mmol)からなる混合物に、1-ベンジル-2-フェニル-1Ｈ-イミダゾール(1.0 g、4.3 mmol)のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド (10 mL)溶液を加えた。反応混合物を、N2雰囲気下にて、140℃で還流した。還流状態で16時間撹拌した後、溶液を室温まで冷却した。反応混合物を、酢酸エチル(250mL)と、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)に分配した。相が分離され、有機層を食塩水(150 mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での濃縮により、粗生成物をオレンジ色油(0.658g)として得た。得られた生成物を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。Silicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジ80gを通して、5%〜30%酢酸エチル勾配のへキサンで溶出し、表題の中間体(0.495 g、収率30%)を得た。Rf 0.38、1 :1 v/v 酢酸エチル-ヘキサン; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 8.7 (s、2H)、8.4 (m、2H)、7.6 (m、2H)、7.5-7.25 (m、10H)、6.9 (m、2H)、5.32 (s、2H);MS (ESI+) m/z 389.2 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 15 μM。
【０２２３】
｛ステップＤ：2-フェニル-5-(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製｝
【化５８】
2014001228.tif 000060
5-(1-ベンジル-2-フェニル-1Ｈ-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジン(0.495g、1.27mmol)のメタノール(100 mL)溶液に、ギ酸アンモニウム(Aldrich、0.804 g、12.7 mmol)と10%パラジウム炭素(Alfa Aesar、0.500 g)を加えた。反応混合物を、70℃で16時間還流した。溶液を室温に冷却した後、反応粗混合物(crude reaction mixture)を、Celiteベッドで濾過し、メタノール(300mL)でさらに洗浄した。濾過物の濃縮により、オフホワイト色の固体を得た。得られた生成物を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。Silicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジ40gを通して、勾配が100%ジクロロメタン〜5%メタノールのジクロロメタンで溶出し、表題の中間体を白色固体(0.218g、収率57%)として得た。Rf 0.56、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 融点 253 ℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.3 (s、2H)、8.4 (m、2H)、8.05 (m、3H)、 7.55-7.35 (m、6H); MS (ESI+) m/z 299.1 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.25 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0  .012 μM。
【０２２４】
実施例２−１２を、全体的には、実施例1に記載された手順に従って調製した。各実施例に、例外がある。
【０２２５】
［実施例２］
＜2-フェニル-5-(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジンの調製＞
【化５９】
2014001228.tif 000061
【０２２６】
表題の化合物を、実施例１に記載の方法によって調製した。但し、ステップＡにおいて、2-ヨード-5-ブロモピリミジンの代わりに、市販の2-ヨード-5-ブロモピリジンを使用した。 Rf 0.53、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 融点 206 ℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.15 (s、2H)、 8.26 (dd、2H)、8.14-7.94 (m、5H)、7.52-7.34 (m、5H); MS (ESI+) m/z 298.1 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.48 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.097 μM。
【０２２７】
［実施例３］
＜5-(1-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)-2- フェニルピリミジンの調製＞
【化６０】
2014001228.tif 000062
【０２２８】
表題の化合物を、実施例１、ステップＡ−Ｃに記載の方法によって調製した。但し、ステップＢ中、臭化ベンジルの代わりにヨードメタンを使用した。Rf 0.36、1 :1 v/v 酢酸エチル-ヘキサン; 融点 211℃ ; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.17 (s、 2H)、 8.41 (m、 2H)、 7.75 (dd、 2H)、 7.6-7.27 (m、 7H); MS (ESI+) m/z 313.2 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.625 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.25 μM。
【０２２９】
［実施例４］
＜5-(4-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)-2- フェニルピリミジンの調製＞
【化６１】
2014001228.tif 000063
【０２３０】
表題の化合物を、実施例１に記載の方法によって調製した。但し、ステップＢ中、2-フェニルイミダゾールの代わりに、市販の4-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール (TCI America)を使用した。Rf 0.73、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 融点 138℃; 1H-NMR (400 MHz;DMSO-d6) δ 9.28 (s、2H)、8.52-8.46 (m、2H)、8.05 (d、2H)、 7.64-7.52 (m、5H)、7.44 (m、1H)、2.64 (s、3H); MS (ESI+) m/z 313.0 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.45 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.082 μM。
【化６２】
2014001228.tif 000064
【表２】
2014001228.tif 000065
【０２３１】
［実施例５］
＜5-(1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジンの調製＞
【化６３】
2014001228.tif 000066
【０２３２】
表題の化合物を、実施例１に記載の方法によって調製した。但し、ステップＢ中、2-フェニルイミダゾールの代わりに、イミダゾール (Aldrich)を使用した。Rf 0.13、95:5v/vジクロロメタン-メタノール; 融点 216℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.32 (s、2H), 8.50-8.43 (m,2H),7.99 (s,1H),7.91 (s,1H),7.62-7.55 (m,3H); MS (ESI+) m/z 223.0 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 5 μM。
【０２３３】
［実施例６］
＜2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化６４】
2014001228.tif 000067
【０２３４】
表題の化合物を、実施例１に記載の方法によって調製した。但し、ステップＡ中、ベンゼンホロン酸の代わりに、市販の3-フルオロベンゼンボロン酸を使用した。Rf 0.61、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 融点 240℃; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 8.97 (s, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.22-7.07 (m, 4H), 6.89 (dt、1H); MS (ESI+) m/z 317.1 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.28 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.047 μM。
【０２３５】
［実施例７］
＜2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化６５】
2014001228.tif 000068
【０２３６】
表題の化合物を、実施例１に記載の方法によって調製した。但し、ステップＡ中、ベンゼンホロン酸の代わりに、市販の3,4-ジメトキシベンゼンホロン酸を使用した。Rf 0.45、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール；融点 231℃; 1H-NMR(400MHz; DMSO-d6) δ 9.23 (s, 2H), 8.06-7.94 (m, 5H),7.48 (m, 2H),7.38 (m, 1H),7.08 (d, 1H),3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 359.1 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 3.5 μM。
【０２３７】
［実施例８］
＜5-(2-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジンの調製＞
【化６６】
2014001228.tif 000069
｛ステップＡ:2-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾールの調製｝
【化６７】
2014001228.tif 000070
【０２３８】
3-フルオロベンゾニトリル(Matrix Scientific,3.0g,25 mmol)が入れられたフラスコの中に、メタノール(30mL)とナトリウムメトキシド(Aldrich, 25% by wt.メタノール,2.83 mL,12.4 mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間撹拌した後、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(Alfa Aesar, 2.60 g, 24.8 mmol)と酢酸(2.83 mL, 49.5 mmol)を加え、溶液を還流状態で１時間加熱した。室温に冷却した後、メタノール(25 mL)と6N HCl (8 mL)を加え、溶液を、16時間還流状態で加熱した。溶液を室温まで冷却した後、残渣(を、水と酢酸エチル(50 mL)の1:1混合物(v/v)の中に取り込んだ。水性層が分離され、この溶液のpHを、2N NaOHで、pH 9に調節した。これにより、溶液中に白色析出物が生成された。濾過によって固体を集め、高真空下で乾燥させて、2-(3-フルオロフェニル)-1Ｈ-イミダゾールのオフホワイト色固体(1.67 g, 収率41%, MS (ESI+) m/z 163.1 (M+1))を得た。
【０２３９】
｛ステップＢ：1-ベンジル-2-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾールの調製｝
【化６８】
2014001228.tif 000071
【０２４０】
2-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール(0.80 g,4.9 mmol)とＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(10 mL)とからなる混合物に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.22 g, 5.4 mmol)を加えた。室温で１時間撹拌した後、臭化ベンジル(Aldrich、0.65 mL,5.4 mmol)のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(5 mL)中溶液を、一滴ずつ撹拌しながら加えた。室温で12時間撹拌した後、反応の完了をＴＬＣにより観察した。反応混合物を、酢酸エチル(150 mL)と水(100 mL)に分配した。相が分離され、有機層を食塩水(100 mL)で洗浄し、次に、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での濃縮により、粗生成物を黄色油として得た。生成物を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。Silicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジ40gを通して、勾配が10%〜30%の酢酸エチルを含むへキサンで溶出し、次にジクロロメタン中5%メタノールで溶出し、表題の中間体を無色油(0.408 g、収率32%)として得た。Rf 0.45、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; (ESI+) m/z 253.1 (M+1)。
【０２４１】
｛ステップＣ：5-(2-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジンの調製｝
【化６９】
2014001228.tif 000072
【０２４２】
表題の化合物を、実施例１に記載の方法によって調製した。但し、ステップＣ中、1-ベンジル-l-2-フェニル-1H-イミダゾールの代わりに、1・ベンジル-2-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾールを使用した。Rf 0.55、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 融点 221℃; 1H-NMR (400MHz;DMSO-d6) δ 9.31 (s,2H), 8.44-8.37 (m,2H), 8.14-8.06 (m, 1H), 7.88-7.77 (m,2H),7.58-7.48 (m,4H),7.23 (dt,1H);MS(ESI+)m/z317.1 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.188 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.004 μM。
【０２４３】
［実施例９］
＜2-フェニル-5-(2-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化７０】
2014001228.tif 000073
【０２４４】
表題の化合物を、実施例１に記載の方法によって調製した。但し、ステップＣ中、1-ベンジル-2-フェニル-1H-イミダゾールの代わりに、2-(1・ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン(実施例８で調製したもので、ステップＡ中、3-フルオロベンゾニトリルの代わり市販の2-シアノピリジンを使用した)を使用した。Rf 0.43、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 融点 262℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.33 (s,2H), 8.63(d,1H), 8.43-8.37(m,2H), 8.16(d,1H), 8.06(d,1H), 7.94(dt,1H), 7.54-7.49(m,3H), 7.43-7.39(m,1H); MS (ESI+) m/z 300.1 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.125 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.053 μM。
【０２４５】
［実施例１０］
＜2-フェニル-5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化７１】
2014001228.tif 000074
【０２４６】
表題の化合物を、実施例１に記載の方法によって調製した。但し、ステップＣ中、1-ベンジル-2-フェニル-1H-イミダゾールの代わりに3-(1・ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジンを使用した。3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジンを、実施例８に記載された方法によって調製した。但し、ステップＡ及びＢでは、3-フルオロベンゾニトリルの代わりに市販の3-シアノピリジンを使用した。Rf0.25、95:5 v/vジクロロメタン-メタノール; 融点 308℃; 1H-NMR(400 MHz; DMSO-c/6)δ 9.32 (s, 2H),9.20 (d,1H),8.58 (dd,1H),8.44-8.31 (m,3H),8.12 (m,1H),7.57-7.46 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 300.1 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.079 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.021 μM。
【０２４７】
［実施例１１］
＜2-(3-フルオロフェニル)-5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化７２】
2014001228.tif 000075
【０２４８】
表題の化合物を、実施例１に記載の方法によって調製した。但し、(i)ステップＡ中、ベンゼンホロン酸の代わりに市販の3-フルオロベンゼンホロン酸を使用し、(ii)ステップＣ中、1・ベンジル-2-フェニル-1H-イミダゾールの代わりに、3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン(実施例８に記載された方法によって調製した。但し、ステップＡにおいて、3-フルオロベンゾニトリルの代わりに、市販の3-シアノピリジンを使用した)。Rf 0.35、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 融点 309℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.40 (s, 2H), 9.27 (d,1H), 8.64(dd,1H), 8.40 (dt,1H), 8.31 (dd,1H), 8.23 (bs, 1H),8.18-8.13 (m,1H),7.66-7.55(m,3H),7.42(dt,1H);MS(ESI+)m/z 318.0 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.156 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.041 μM。
【０２４９】
［実施例１２］
＜2-(ピリジン-3-イル)-5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化７３】
2014001228.tif 000076
【０２５０】
表題の化合物を、実施例１に記載の方法によって調製した。但し、(i)ステップＡ中、ベンゼンホロン酸の代わりに市販の3-ピリジルボロン酸を使用し、(ii)ステップＣ中、1-ベンジル-2-フェニル-1H-イミダゾールの代わりに、3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジンを使用した。3-(1-ベンジル-1Ｈ-イミダゾール-2-イル)ピリジンを、実施例８に記載された方法によって調製した。但し、ステップＡ及びＢにおいて、3-フルオロベンゾニトリルの代わりに、市販の3-シアノピリジンを使用した。Rf 0.35、92.5:7.5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 融点 299 ℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.52 (s,1H), 9.35 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 8.72-8.65 (m, 2H), 8.60-8.56 (m, 1H), 8.37-8.32 (m,1H), 8.15 (s,1H), 7.58-7.50 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 301.1 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 1.3 μM。
【０２５１】
［実施例１３］
＜2-フェニル-5-(2-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化７４】
2014001228.tif 000077
【０２５２】
表題の化合物を、実施例１に記載の方法によって調製した。但し、ステップＣ中、1-ベンジル-2-フェニル-1H-イミダゾールの代わりに、4-(1-ベンジル-1Ｈ-イミダゾール-2-イル)ピリジン(実施例８に基づいて調製した。但し、ステップＡにおいて、3-フルオロベンゾニトリルの代わりに、市販の4-シアノピリジンを使用した)。Rf0.26、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 融点 300 ℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.40 (s, 2H), 8.73 (d, 2H), 8.50-8.45 (m, 2H), 8.25 (bs, 1H), 8.00 (d, 2H),7.62-7.55 (m, 4H);MS (ESI+) m/z 300.0 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.125 μM; H-PGDS阻害剤EIA IC50: 0.075 μM。
【０２５３】
例示的な実施形態のイミダゾール化合物は、スキーム３に記載された他の一般合成経路を用いて調製されることもできる。実施例１４−３１は、少なくとも一部分がスキーム３に記載された経路に従って調製された例示的実施形態のイミダゾール化合物である。一般構造３のブロモピリジンとブロモピリミジンを、パラジウム触媒(酢酸パラジウム(ll)等)の存在下でトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナンと、有機溶媒(1,4-ジオキサン等)内でリガンド(トリフェニルホスフィン等)と加熱して、スキーム３に示される一般構造１１の対応するケトンを生成した。三臭化テトラブチルアンモニウムのような臭素化試薬でケトン１１を臭素化すると、一般構造１２の対応するα-ブロモケトンが得られる。α-ブロモケトン１２が、塩基(テトラヒドロフラン(THF)又はN, N-ジメチルホルムアミド(DMF)等の溶媒中の炭酸セシウム等)の存在下で所望のR2基又はR2基前駆体を含有するカルボン酸と反応すると、一般構造１３を有する対応エステル-ケトン中間体が得られる。エステル-ケトン１３が、溶媒(トルエン等)内の酢酸アンモニウムと加熱しながら反応すると、一般構造１４を有する対応イミダゾール化合物が得られる。
【０２５４】
＜スキーム３：5-(イミダゾール-4-イル)-ピリジンと5-(イミダゾール-4-イル)-ピリミジンの一般合成の他の例＞
【化７５】
2014001228.tif 000078
【０２５５】
スキーム４に記載された他の方法は、一般構造１１を有するケトン中間体を調製するために使用される。この方法論の態様は、文献[WO 2009/080523 (スキーム２、請求項Ｉ及びＪ）及び in Han, Ki-Jong; Kim, Misoo; Letters in Organic Chemistry, 2007, 4(1), 20-22.] に示されている。カルボン酸１５(調製されたもの又は市販のもの)から開始し、過剰のアミン塩基の存在下でトリホスゲンとの反応により、活性化されたカルボニル中間体が生成され、次に、N,0-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応して、ワインレブアミド中間体１６が得られる。ワインレブアミドがTHF内の塩化メチルマグネシウムと反応することにより、対応するアセトフェノン１１が高収率で得られる。この一般型のケトンを調製する他の方法は、当該分野の専門家には公知である。
【０２５６】
＜スキーム４：中間体１１を調製するための一般的なワインレブアミド経路＞
【化７６】
2014001228.tif 000079
【０２５７】
［実施例１４］
＜5-(2-ベンジル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジンの調製＞
【化７７】
2014001228.tif 000080
【０２５８】
｛ステップＡ：1-(2-フェニルピリミジン-5-イル)エタノンの調製｝
【化７８】
2014001228.tif 000081
【０２５９】
1,4-ジオキサン(25 mL)中に酢酸パラジウム(ll)(215 mg, 0.32mmol)及びトリフェニルホスフィン(335 mg,1.28 mmol)を含む撹拌混合物を、80℃で、30分間加熱した。暗反応混合物を室温に冷却し、この反応混合物に、5-ブロモ-2-フェニルピリミジン(実施例１Ａ, 3.0g, 13 mmol)及びトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(4.74 mL, 14.0 mmol)を含む1,4-ジオキサン(63 mL)溶液を加えた。反応混合物を攪拌し、75℃で一晩加熱した後、室温まで冷却した。反応完了するまで、薄層クロマトグラフィー(95:5 v/v ヘキサン-酢酸エチル)によりモニターした。反応混合物を、1N塩酸 (19 mL)で、室温下にて1時間処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の中に注入した。有機物質を、酢酸エチルとヘキサンとの混合物で２回抽出し、得られた複合有機相(combined organic phase)を、水と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、硫酸マグネシウムの充填パッド(well packed pad)を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(30 mL)の中で溶解し、ヘキサン (30 mL)で希釈した。得られた析出物を、濾過して、表題の中間体 (872 mg)を得た。濾過物を、80gのシリカカラムに加えて、1:1:9 v/v/v 酢酸エチル-ジクロロメタン-ヘキサンで溶出し、表題のさらなる中間体(合計1.88g, 74 %)1.01 gを得た。Rf 0.23、9:1 v/v ヘキサン-酢酸エチル溶媒系; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-c/6) δ 9.4 (s, 2H), 8.45-8.50 (m, 2H), 7.5-7.7 (m, 3H), 2.68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 199 (M+1)。
【０２６０】
＜1-(2-フェニルピリミジン-5-イル)エタノンの他の調製＞
【０２６１】
｛ステップｉ：N-メトキシ-N-メチル-2-フェニルピリミジン-5- カルボキサミドの調製｝
【化７９】
2014001228.tif 000082
【０２６２】
2-フェニルピリミジン-5-カルボン酸(WO 2007/041634 A1の実施例1に基づいて調製した。2.10g, 10.5 mmol)のジクロロメタン(40 mL)氷冷溶液(0 ℃)に、トリホスゲン(1.55 g,5.25 mmol)及びトリエチルアミン(7.3 mL, 52.45 mmol)を加えた。トリエチルアミンの追により、黄色析出物が、溶液中に生成された。氷浴中で5分間攪拌した後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.02 g, 10.5 mmol)を加え、溶液を30分かけて、室温までゆっくり加温した。室温で、3時間攪拌した後、反応は完了した。得られた粗溶液を濾過し、過剰のジクロロメタンで洗浄した。濾過物を、減圧下で濃縮し、オレンジ色の固体を得た。得られた粗生成物を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって、精製した。40gのSilicylce(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、10-30%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出し、表題の中間体を無色油として得た(1.85 g, 収率72%)。Rf 0.48、1 :1 v/v ヘキサン-酢酸エチル; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 9.20 (s, 2H), 8.50 (dd, 2H), 7.55 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 244.0 (M+1)。
【０２６３】
｛ステップｉｉ：1-(2-フェニルピリミジン-5-イル)エタノンの調製｝
【化８０】
2014001228.tif 000083
【０２６４】
N-メトキシ-N-メチル-2-フェニルピリミジン5-カルボキサミド(ステップＩ,1.80 g,7.39 mmol)の無水THF(20 mL)溶液を、-60℃の槽(エタノール、CO2(S))内で冷却した。塩化メチルマグネシウム(Aldrich, 3.0 M in THF, 2.75 mL, 8.14 mmol)を、一滴ずつ滴下により反応混合物に加えた。反応混合物を、-60℃の槽内で、30分間攪拌した後、1時間かけて室温まで加温した。反応粗混合物を、ジエチルエーテル(200mL)と飽和塩化アンモニウム(150 mL)が入れられた分液漏斗内に注いだ。有機層が分離され、水層を、ジエチルエーテル(100mL)で洗浄した。得られた複合有機相を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物として白色固体を得た。得られた固体を、ヘキサン-酢酸エチル(9:1 v/v)混合物(20 mL)で滴定した。溶液中の析出物を、濾過し、表題の化合物を白色固体として得た(1.15 g, 収率78%)。 Rf 0.72、1 :1 v/v ヘキサン-酢酸エチル; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 9.25 (s, 2H), 8.53 (dd, 2H), 7.58 (m, 3H), 2.63 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 199.0 (M+1)。
【０２６５】
｛ステップＢ：2-ブロモ-1-(2-フェニルピリミジン-5-イル)エタノンの調製｝
【化８１】
2014001228.tif 000084
【０２６６】
1-(2-フェニルピリミジン-5-イル)エタノン (ステップＡ, 700 mg, 3.5 mmol)のジクロロメタン(25 mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(1.87g, 3.90 mmol)を加えた。反応混合物を、ネジ付き蓋で密封し、40℃で5時間加温し、１週間かけて室温まで冷却した。形成された淡黄色の析出物を、フィルターの上に集めて、1:1ジクロロメタン-ヘキサンで洗浄して、表題の中間体 (770 mg, 79 %)を得た。Rf 0.31、9:1 v/v ヘキサン-酢酸エチル; MS (ESI+) m/z 279, 277 (M+1, Br同位体)。
【０２６７】
｛ステップＣ：5-(2-ベンジル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジンの調製｝
【化８２】
2014001228.tif 000085
【０２６８】
フェニル酢酸(27 mg, 0.20 mmol)及び炭酸セシウム(117 mg, 0.360mmol)を含むテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に、室温で、2-ブロモ-1-(2-フェニルピリミジン-5-イル)エタノン(ステップＢ, 50mg, 0.18mmol)を加えた。反応混合物を、40℃で１時間加熱した後、室温に冷却した。混合物に、水(10 mL)を加えて激しく撹拌し、析出物を濾過して、水で洗浄し、吸引フィルター上で乾燥させて、2-オキソ-2-(2-フェニルピリミジン-5-イル)エチル2-フェニル酢酸を、黄褐色固体(34.5 mg, 収率57%)として単離して中間体を得た。黄褐色固体を、トルエン(4 mL)及びトルエン下で新たに調製された酢酸アンモニウム(300mg トルエンで濡れている)の中で溶解し、混合物を激しく撹拌し、蓋で封をされた112℃のバイアル内で、一晩加熱した。褐色の反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。得られた複合有機相を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、乾燥した。褐色固体を、ジクロロメタンの中で溶解し、4gのシリカカラム上で、1:4:5乃至1:6:3のジクロロメタン-酢酸エチル-ヘキサンで溶出し、表題の化合物を黄褐色固体として得た。Rf 0.08、6:4 v/v ヘキサン-酢酸エチル 及び Rf 0.61、3:7 v/v ヘキサン-酢酸エチル; 融点 235 ℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-CZ6) δ 9.21 (s, 2H), 8.3-8.5 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 5H), 4.08 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 313 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.625 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.059 μM。
【０２６９】
［実施例１５］
＜(E)-2-フェニル-5-(2-(2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化８３】
2014001228.tif 000086
【０２７０】
トランス-3-(3-ピリジル)アクリル酸(30 mg, 0.20 mmol)及び炭酸セシウム(117 mg, 0.360 mmol)を含むテトラヒドロフラン(1.5 mL)溶液に、2-ブロモ-1-(2-フェニルピリミジン-5-イル)エタノン(実施例１４、ステップＢ, 50 mg, 0.18 mmol)を加えた。反応混合物を、40℃で1.5時間加熱した後、室温へ冷却し、水(15 mL)を迅速に加えながら、激しく撹拌した。析出物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて粗物質 (32.5 mg)を得て、これをトルエン(4 mL)の中で溶解した。この溶液に、トルエンの下で新たに調製された酢酸アンモニウム(400 mg。トルエンと酢酸で濡れている)を加えた。反応混合物を、112℃で、一晩かけて加熱した後、室温へ冷却した。褐色の析出物を濾過し、母液を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで溶出されるシリカ(4 g)のクロマトグラフで精製した。生成物を、メタノール及び水から結晶化することによって精製し、表題の化合物(5.4 mg, 収18%)を褐色の結晶状固体として得た。 Rf 0.35、3:97 v/v エタノール-酢酸エチル; 融点 258℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.29 (s, 2H), 8.78 (d, 1H), 8.45-8.55 (m, 1H), 8.40-8.45 (m, 2H), 8.07-8.12 (m, 1H), 8.03-8.07 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.29 (d, 1H); MS (ESI+) m/z 326 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.15 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.023 μM。
【０２７１】
［実施例１６］
＜2-フェニル-5-(2-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化８４】
2014001228.tif 000087
【０２７２】
表題の化合物は、(E)-2-フェニル-5-(2-(2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジン(実施例１５、7mg,0.02 mmol)を、エタノール(3 mL)の中に10% パラジウム炭素(ドライ, 1 mg)を用いて水素化することにより調製した。５日後、反応混合物をCeliteを通して濾過し、エタノールを使用して洗浄した。次に、蒸発させることにより、表題の化合物を褐色固体として得た(7 mg, 定量的収率)。融点113℃; 1H-NMR (400 MHz; CD3OD) δ 9.16 (s, 2H), 8.39-8.44 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.52-7.53 (m,5H)), 3.12-3.19(m,4H);LC/MS(ESI+)m/z328; H-PGDS FPBA IC50: 0.3 μM。
【０２７３】
例示的な実施形態(２０ａ−ｃ)のピペリジン含有化合物、ピロリジン含有化合物、及びアゼチジン含有化合物を、スキーム３に示された一般合成経路に従って調製した。なお、R2は、スキーム５に示される炭素結合されたピペリジニル基、ピロリジニル基又はアゼチジニル基である。α-ブロモケトン中間体１２は、N-Boc-ピペリジン-カルボン酸１７ａ、N-Boc-ピロリジン-カルボン酸１７ａの位置異性体、又は溶媒(DMF等)の中に塩基(炭酸セシウム)の存在下でＮ-Boc-アゼチジン-3-カルボン酸１７ｃと反応が行われて、対応するエステル-ケトン中間体１８ａ−ｃが得られる。各中間体１８ａ−ｃは、溶媒（例えばトルエン）の中に酢酸アンモニウムの存在下で、加熱されながら、対応するイミダゾール１９ａ−ｃに転換される。トリフルオロ酢酸の存在下でBoc基が除去され、一般構造２０ａ−ｃのアミン化合物が得られた。 実施例１７−１９、２１−２２、２８及び３０は、この一般経路に従って調製されることができる。
【０２７４】
＜スキーム５:ピペリジン-、ピロリジン-、及びアゼチジン-イミダゾール-ピリミジンの一般的調製＞
【化８５】
2014001228.tif 000088
【化８６】
2014001228.tif 000089
【化８７】
2014001228.tif 000090
【０２７５】
［実施例１７］
＜4-(5-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製＞
【化８８】
2014001228.tif 000091
【０２７６】
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(170mg,0.74 mmol)のジメチルホルムアミド(7 mL)溶液に、炭酸セシウム(459mg,1.44 mmol)を加え、反応混合物を、15分間、撹拌した。反応混合物に、2-ブロモ-1-(2-フェニルピリミジン-5-イル)エタノン(実施例１４、ステップＢ, 200 mg, 0.72 mmol)を加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の半固体(240 mg)を得た。固体を、トルエンで溶解し、無水酢酸アンモニウム(1.1g, 14 mmol)を加え、反応混合物を、112℃で４時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈して、有機物質を酢酸エチルで２回抽出した。得られた複合有機相を、1:9 v/v 食塩-水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、1:1 v/v 〜 4:1 酢酸エチル- ヘキサンで溶出されるシリカ (25 g)のクロマトグラフで精製し、表題の化合物(139 mg)を黄色固体として得た。Rf 0.49、1 :4 v/v ヘキサン-酢酸エチル; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.2 (s, 2H), 8.35-8.45 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.4-7.6 (m, 3H), 3.9-4.1 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 3H), 2.8-2.95 (m, 2H), 1.5-1.7 (M, 2H), 1.4 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 406 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.15 μM。
【０２７７】
［実施例１８］
＜2-フェニル-5-(2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化８９】
2014001228.tif 000092
【０２７８】
固体の4-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例１７, 122 mg, 0.30 mmol)を、室温で１５分間、トリフルオロ酢酸（2.0 mL)で処理した。反応混合物をトルエンで３回希釈し、減圧下で濃縮して、暗黒色の半固体を得た。得られた粗物質を、1:5:85 v/v 酢酸-メタノール-ジクロロメタンで溶出されるシリカ (12 g)上のクロマトグラフで精製した。清浄部分の一部を集めて、濃縮し、精製物質を、トルエンで３回希釈し、濃縮して、次いで、へキサン下でスクラッチング（scratching）しながら、凝固を促進し、表題の化合物(19 mg)を薄紅色の酢酸塩として得た。清浄部分の残部を集めて、トルエンで３回希釈し、濃縮して、半固体を得た。Rf 0.17、1/10/90 v/v 酢酸/メタノール/ジクロロメタン; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.6-8.8 (br d, 1H), 8.3-8.5 (m, 3H), 7.83 (S, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 3.2-3.5 (m, 2H), 2.95-3.2 (m, 3H), 2.1-2.2 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 306 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 1 μM。
【０２７９】
［実施例１９］
＜5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジンの調製＞
【化９０】
2014001228.tif 000093
【０２８０】
｛ステップＡ: 1-ベンジルピペレジン-4-カルボン酸ナトリウムの調製｝
【化９１】
2014001228.tif 000094
【０２８１】
1-ベンジルピペレジン-4-カルボン酸エチル(500mg, 2.02 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム(2.02 mL, 2.02 mmol)を加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。エタノールの大部分を、減圧下で除去し、撹拌を６時間続けた。トルエンを加えて、水の大部分を共沸により除去した後、高真空下で一晩乾燥して、表題の中間体を白色固体として得た。
【０２８２】
｛ステップＢ: 5-(2-(1-ベンジルピペレジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジンの調製｝
【化９２】
2014001228.tif 000095
【０２８３】
2-ブロモ-1-(2-フェニルピリミジン-5-イル)エタノン(実施例１４、ステップＢ、50 mg,0.18 mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に、室温にて、1-ベンジルピペレジン-4-カルボン酸ナトリウム(ステップＡ,48mg,0.20mmol)を加えた。反応混合物を、40℃で１時間加温し、さらに、1-ベンジルピペレジン4-カルボン酸ナトリウム (67 mg, 0.29 mmol)を加えて、40℃で２時間加温した。反応混合物を、室温まで冷却し、水(15 mL)を素早く加えながら、激しく撹拌した。析出物を濾過し、水で洗浄して、高真空下で一晩乾燥し、粗生成物(43.3 mg)を得て、これをトルエン(4 mL)に溶解した。この溶液に、トルエン下で新たに調製された酢酸アンモニウム(400 mg、トルエン及び酢酸で濡れている)を加えた。反応混合物を、112℃で3.5時間加熱し、室温に冷却し、固体化した酢酸アンモニウムから分離し、減圧下で濃縮して、酢酸エチルと1 :9 v/v エタノール-酢酸エチルで溶出されるシリカ(4 g)のクロマトグラフで精製した。得られた生成物を、酢酸エチル/ヘキサン/ジクロロメタン(0.3 mL)の下で滴定し、濾過して、表題の化合物(10mg)を黄褐色の結晶状黄褐色固体として得た。Rf 0.17 、1:9 v/v エタノール-酢酸エチル; 融点 223℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.35-8.45 (m, 2H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 4H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.2-7.3 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.65-2.8 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.7-1.85 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 396 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.08 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.006 μM。
【０２８４】
スキーム５に示された一般構造２０ａ−ｃの化合物は、スキーム６に示された一般構造２１ａ−ｃの化合物に誘導体化されることができる。化合物２０ａ、２０ｂ又は２０ｃは、当業者に公知の幾つかの方法によって、アルキレート化、アシル化またはアリレート化され、夫々、例示的な実施形態の化合物２１ａ、２１ｂ及び２１ｃが得られる。一般的に、アミン中間体２０ａ−ｃは、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸セシウム、又はナトリウムtert-ブトキシド）が存在する溶媒（例えば、THF、DMF、ジクロロメタン又はトルエン）中で、求電子剤Q-(CH2)q-LG（但し、Qとqは上記定義のとおりであり、LGは脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、O-トシル、O-メタンスルホニル又はO-トリフルオロメタンスルホニル）である）との反応が行われる。一般構造 Q-(CH2)q-を有する基は、化合物を他の例示的な実施形態の化合物に転換するために、さらに誘導体化されるか又は操作され(manipulated)ることができる。そのような転換には、限定するものでではないが、酸化、還元、脱保護、ホモロゲーション、アルキル化、アシル化、又はアリール化があり、これら転換は、当業者に既知の方法により実施されることができる。
実施例２０、２３、２４、２５Ｂ、２６、２７、２９及び３１の調製は、この一般的方法を使用した。
【０２８５】
＜スキーム６：アミン化合物２０ａ−ｃの一般的誘導体化＞
【化９３】
2014001228.tif 000096
【０２８６】
［実施例２０］
＜(4-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(ピリジン-3-イル)メタノンの調製＞
【化９４】
2014001228.tif 000097
【０２８７】
2-フェニル-5-(2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン(76 mg, 0.25 mmol)のテトラヒドロフラン(4 mL)０℃溶液に、トリエチルアミン(51 mg, 0.50 mmol)を加え、次いで、塩化ニコチノイル(49 mg, 0.27 mmol)を加え、反応混合物を、0℃で１時間撹拌し、次に、室温に加温した。反応物を水で希釈して、有機物質を酢酸エチルで３回抽出した。得られた複合有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗固体を、シリカ (4 g)上のクロマトグラフを使用し、エタノール-酢酸エチルで溶出し、表題の化合物を固体として得た。融点234℃; Rf 0.31、0.5/10/40/50 酢酸-イソプロパノール-ヘキサン-ジクロロメタン; MS (ESI+) m/z 41 1 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.45 μM。
【０２８８】
［実施例２１］
＜3-(5-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸(±)-tert-ブチルの調製＞
【化９５】
2014001228.tif 000098
【０２８９】
(±)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(42 mg, 0.18 mmol)のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に、炭酸セシウム(117 mg, 0.36 mmol)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。反応混合物に、2-ブロモ-1-(2-フェニルピリミジン-5-イル)エタノン(実施例１４, ステップＢ, 50 mg, 0.18 mmol)を加え、混合物を1.5時間、撹拌した。反応混合物に水を加えて、激しく撹拌した。析出物を濾過し、水で洗浄して、高真空下で乾燥し、薄緑色の固体(42 mg)を得た。固体(26 mg, 0.06 mmol)をトルエンに溶解し、無水酢酸アンモニウム(146mg、1.9 mmol)を加え、反応混合物を、112℃で４時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、液体を、固体から分離して、濃縮した。残渣を、1:4:5 v/vジクロロメタン-酢酸エチル-ヘキサンで溶出されるシリカ(4g)上のクロマトグラフで精製した。メタノール及び水からの結晶化により、表題の化合物 (6.5 mg)を褐色固体として得た。 Rf 0.29、1:1 v/v ヘキサン-酢酸エチル; 融点130℃; 1H-NMR (400MHz;DMSO-d6) δ 9.20(s,2H),8.35-8,45 (m,2H),7.85(d,1H),7.5-7.6 (m,3H),4.0-4.4 (br d, 1H), 3.85-4.0 (m, 1H), 2.9-3.2 (br s, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 406 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.2 μM。
【０２９０】
［実施例２２］
＜(±)-2-フェニル-5-(2-(ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化９６】
2014001228.tif 000099
【０２９１】
固体の3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸(±)-tert-ブチル(実施例２１)を、室温で0.5時間、0.5 mLのトリフルオロ酢酸で処理した。反応混合物を、トルエンで３回希釈し、濃縮して、暗黒色の半固体を得た。粗物質を、1:10:90 v/v 酢酸-メタノール-ジクロロメタンで溶出されるシリカ (4 g)上のクロマトグラフで精製した。清浄部分を集めて 減圧下で濃縮し、次に、トルエンで３回希釈して、濃縮し、次いで、高真空下で乾燥して、表題の化合物を淡黄色固体として得た。Rf 0.17、1:10:90 v/v 酢酸-メタノール-ジクロロメタン; 融点 140℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.22 (s, 2H), 8.5-9.2 (br s, 2H), 8.35-8.45 (m, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.4-7.5 (m, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 1H), 1.6-1.9 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 306 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 1.25 μM。
【０２９２】
［実施例２３］
＜(±)-5-(2-(1-ベンジルピペレジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2- フェニルピリミジンの調製＞
【化９７】
2014001228.tif 000100
【０２９３】
(±)-2-フェニル-5-(2-(ピペリジン-3-イル)-1Ｈ-イミダゾール-4-イル)ピリミジン(実施例２２、40 mg,0.13 mmol)のジメチルホルムアミド(2 mL)溶液に、炭酸セシウム(85 mg, 0.26 mmol)を加え、次いで臭化ベンジル(27 mg, 0.16 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、水で希釈して、有機物質を酢酸エチルで２回抽出した。得られた複合有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/酢酸エチルで溶解し、1:9 v/v エタノール-酢酸エチルで溶出されるシリカ(4 g)上のクロマトグラフで精製した。精製した物質を、トルエンで希釈し、濃縮した。生成物の凝固を、ジクロロメタン及びへキサン下でスクラッチングしながら促進し、表題の化合物 (20 mg)を無色の固体として得た。融点 179 ℃; Rf 0.19、1:9 v/v エタノール-酢酸エチル; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.2-8.4 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.22-7.35 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 1H), 2.02-2.1 (M, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 1.62-1.8 (m, 1H), 1.5-1 62 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 396 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.6 μM。
【０２９４】
［実施例２４］
＜2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタノールの調製＞
【化９８】
2014001228.tif 000101
【０２９５】
(±)-2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン(18 mg, 0.04 mmol)のテトラヒドロフラン(1 mL)室温溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン(1 M, 0.13 mL, 0.13 mmol)を加えた。反応混合物を、65℃で４時間、加熱し、冷却して、6 mLの6N HClと2 mLのエタノールで、注意深く（carefully）処理して、65℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルで４回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、ロトバップ(rotovap)にて濃縮した。残渣を、シリカ (4 g)上のクロマトグラフで、1:20:80〜5:30:70トリエチルアミン-イソプロパノール-ヘキサンで溶出させて、表題の化合物を、山吹色の固体として得た。Rf 0.15、1:20:80 v/v トリエチルアミン-イソプロパノール-ヘキサン; MS (ESI+) m/z 404 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 10 μM。
【０２９６】
［実施例２５Ａ及び２５Ｂ］
＜(±)-N-メチル-3-(1-(メチルカルバモイル)-4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(実施例２５Ａ)及び(±)-N-メチル-3-(5-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(実施例２５Ｂ)の調製＞
【化９９】
2014001228.tif 000102
【０２９７】
2-フェニル-5-(2-(ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン(実施例２２, 40 mg, 0.13 mmol)のジクロロメタン(2 mL)懸濁液に、イソシアン酸メチル(9 mg, 0.16 mmol)を加え、反応混合物を１時間撹拌した。TLC(1:10:90 v/v 酢酸-メタノール-ジクロロメタン)は、反応無しであった。混合物を、テトラヒドロフラン(2 mL)で希釈して均一溶液とした後、イソシアン酸メチル(9 mg, 0.16 mmol)を加えた。反応混合物を、一晩中撹拌し、析出物を濾過して、(±)-Ｎ-メチル-3-(1-(メチルカルバモイル)-4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(実施例２５Ａ, 10 mg)を、白色固体として得た。Rf 0.31、1:9 v/v エタノール-酢酸エチル; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.59 (br qt, 1H), 8.35-8.45 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 6.40 (br qt, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 1H), 2.81 (d, 3H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.55 (d, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.3-1.45 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 420 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.62 μM。
【０２９８】
濾過物を水で希釈した。有機物質を、酢酸エチルで２回抽出し、得られた複合有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生物を、シリカカラム上で精製し、(±)-Ｎ-メチル-3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド(実施例２５Ｂ, 5.5 mg)を固体として得た。Rf 0.17、1:9 v/v エタノール-酢酸エチル; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 12.2 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.35-8.45 (m, 2H), 7.84-7.85 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 6.45 (br qt, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.55 (d, 3H), 2.51 (d, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.35-1.5 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 363 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.3 μM。
【０２９９】
［実施例２６］
＜(±)-シクロプロピル(3-(5-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノンの調製＞
【化１００】
2014001228.tif 000103
【０３００】
表題の化合物を、実施例２７と同じ方法で調製した。但し、トリフルオロ酢酸無水物の代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用した。反応を0℃で実施し、室温に加温した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカカラム上で精製した。
【０３０１】
［実施例２７］
＜(±)-2,2,2-トリフルオロ-1-(3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタノンの調製＞
【化１０１】
2014001228.tif 000104
【０３０２】
2-フェニル-5-(2-(ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン(40 mg, 0.13 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液(0℃)に、トリエチルアミン(26 mg, 0.26 mmol)を加え、次いでトリフルオロ酢酸無水物(30 mg, 0.14 mmol)加えた。反応混合物を、0℃で1時間撹拌し、室温に加温した。2-フェニル-5-(2-(ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン(40mg,0.13mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液(78℃)に、トリエチルアミン(26 mg, 0.26 mmol)を加え、次いでトリフルオロ酢酸無水物(30 mg, 0.14 mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、室温にゆっくりと加温した。２種類の反応混合物を混合し、揮発性物質を除去し、反応粗混合物を、0.5 mLのN-メチルピペラジンで50℃で1時間理した。30 mLの水を追加すると析出物が生じ、生じた析出物を濾過し、水で洗浄し、高真空で乾燥させた。得られた粗固体を、酢酸エチル/へキサンで溶出される4gシリカ上のクロマトグラフで精製し、表題の化合物30 mgを白色固体として得た。Rf 0.20、1:1 v/v ヘキサン-酢酸エチル; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 8.35-8.45 (m, 2H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 3H), 4.20-4.55 (m, 1H), 3.80-4.15 (m, 1H), 2.0-3.7 (m, 3H), 2.1-2.2 (m, 1H), 1.75-2.0 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 402 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.09 μM。
【０３０３】
カラムを1/9エタノール/酢酸エチルでさらなる溶出を行ない、1-(3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタノンとして同定される白色固体を6mg得た。Rf 0.17、1:9 v/v エタノール-酢酸エチル; MS (ESI+) m/z 348 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.09 μM。
【０３０４】
［実施例２８］
＜3-(5-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸(±)-tert-ブチルの調製＞
【化１０２】
2014001228.tif 000105
【０３０５】
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(159 mg, 0.74 mmol)のジメチルホルムアミド(7 mL)溶液に、炭酸セシウム(459 mg, 1.44 mmol)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。反応混合物に、2-ブロモ-1-(2-フェニルピリミジン-5-イル)エタノン(実施例１４, ステップＢ, 200 mg, 0.72 mmol)を加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色半固体 (250 mg)を得た。得られた固体を、トルエンで溶解し、無水酢酸アンモニウム(1.2 g, 15 mmol)を加え、反応混合物を112℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈して、有機物質を酢酸エチルで２回抽出した。得られた複合有機相を、1:9 v/v 食塩水-水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカ(25g)上のクロマトグラフで精製した。1:1〜4:1 v/v の酢酸エチル-ヘキサンでの溶出により、表題の化合物 (83 mg)を黄色固体として得た。 Rf 0.43、1:4 v/v ヘキサン-酢酸エチル; 融点 219℃; 1H-NMR (400 MHz; DMS-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.3-8.4 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.2-3.4 (m, 3H, 水ピーク下), 2.0-2.35 (m, 2H), 1.4 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 392 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 0.15 μM。
【０３０６】
［実施例２９］
＜(±)-5-(2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジンの調製＞
【化１０３】
2014001228.tif 000106
【０３０７】
表題の化合物を、実施例２３と同じ方法で調製した。但し、(±)-2-フェニル-5-(2-(ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジンの代わりに、(±)-2-フェニル-5-(2-(ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンを使用した。
【０３０８】
［実施例３０］
＜(±)-2-フェニル-5-(2-(ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化１０４】
2014001228.tif 000107
【０３０９】
表題の化合物を、実施例２２に記載の方法に従って調製した。但し、3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸(±)-tert-ブチルの代わりに、3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸(±)-tert-ブチル(実施例２８)を使用した。MS(ESI+) m/z 292 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 2 μM。
【０３１０】
［実施例３１］
＜(±)-Ｎ-メチル-3-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミドの調製＞
【化１０５】
2014001228.tif 000108
【０３１１】
表題の化合物を、実施例２５Ｂと同じ方法で調製した。但し、(±)-2-フェニル-5-(2-(ピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジンの代わりに、(±)-2-フェニル-5-(2-(ピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンを使用した。反応は、ジクロロメタン及びテトラヒドロフランの組合せに代えて、テトラヒドロフランで行なった。
【化１０６】
2014001228.tif 000109
【表３】
2014001228.tif 000110
【０３１２】
［実施例３２］
＜5-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジンの調製＞
【化１０７】
2014001228.tif 000111
【０３１３】
表題の化合物を、実施例１、ステップＡ−Ｃに記載の方法によって調製した。但し、ステップＢの2-フェニルイミダゾールの代わりに、市販の1-メチルイミダゾール(Aldrich)を、使用した。Rf 0.31、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 8.87 (s, 2H), 8.48 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.28 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 237.1 (M+1); 融点 144℃; H-PGDS FPBA IC50: 7.6 μM。
【０３１４】
［実施例３３］
＜5-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジンの調製＞
【化１０８】
2014001228.tif 000112
【０３１５】
表題の化合物を、実施例1、ステップＡ−Ｃに記載の方法によって調製した。但し、ステップＢの2-フェニルイミダゾールの代わりにイミダゾールを使用した。Rf 0.18、100 % 酢酸エチル; 融点 140 ℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-CZ6) δ 8.85 (s, 2H), 8.39 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.45- 7.20 (m, 5H) 6.98 (dd, 2H), 5.43 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 313.0 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 2 μM。
【化１０９】
2014001228.tif 000113
【表４】
2014001228.tif 000114
【０３１６】
［実施例３４］
＜5-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジンの調製＞
【化１１０】
2014001228.tif 000115
【０３１７】
｛ステップＡ: 2-フェニル-5-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジンの調製｝
【化１１１】
2014001228.tif 000116
【０３１８】
4-lodo-1-トリチル-1H-イミダゾール(Synthonix, 2.0g,4.58 mmol)のTHF(50 mL)溶液に、室温の乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム(Aldrich, 1.0 MTHF溶液,5.5mL,5.50 mmol)を加えた。９０分間撹拌した、塩化亜鉛(Aldrich,0.749.g,5.50mmol)を、反応混合物に加えた。さらに９０分間撹拌した後、tertkis(トリフェニル)ホスフィン)パラジウム(Strem,0.529g,0.46 mmol)と5-ブロモ-2-フェニルピリミジン(実施例1、ステップＡで調製。1.29 g,5.50 mmol)を、反応混合物へ加えた。反応混合物を、70℃の油槽で一晩加熱した。冷却の際、反応物をジクロロメタンで希釈し、0.5M EDTA緩衝剤(pH約9) (2 x 250 mL)で洗浄し、次いで食塩水(150mL)で洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、8Og Silicycle(登録商標)カラム(10-30% 酢酸エチルを含むヘキサンで溶出)を用いて、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体2-フェニル-5-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン(1.38g, 65%)を白色固体として得た。Rf 0.87、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.29 (s, 2H), 8.42 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56-7.43 (m, 13H), 7.24-7.22 (m, 6H); MS (ESI-) m/z 463.0 (M-1); H-PGDS FPBA IC50: > 20 μM。
【０３１９】
｛ステップＢ: 5-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジンの調製｝
【化１１２】
2014001228.tif 000117
【０３２０】
表題の中間体は、実施例５の5-(1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジンと化学的に同等である。この化合物の他の調製物例は、このステップの中で示される。2-フェニル-5-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン (ステップＡ, 0.786 g, 1.69 )のエタノール(50 mL)溶液に、濃塩酸水(5 mL)を、室温で加えた。反応混合物を、50℃の油槽の中で９０分間加熱した。冷却の際、反応物を、真空下で、溶媒の元の量の半分程度に濃縮した。エチルエーテル(30 mL)を混合物に加え、生成した析出物を濾過によって集めた。固体を、過剰のエチルエーテルで洗浄し、次に、真空下で乾燥させて、中間体5-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジンを白色固体(0.336g, 76%)として得た。Rf 0.14 、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.49 (s, 2H), 9.41 (d, 1H), 8.49-8.44 (m, 3H), 7.61-7.58 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 223.1 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 5 μM。
【０３２１】
｛ステップＣ：5-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジンの調整｝
【化１１３】
2014001228.tif 000118
【０３２２】
5-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジン(ステップＢ, 0.050 g, 0.193 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、室温乾燥状態で、炭酸カリウム(0.133 g, 0.965 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃の油槽の中で1時間加熱した後、臭化ベンジル(Aldrich, 0.039 g.231 mmol)を、混合物へ加えた。溶液を80℃の油槽で24時間撹拌した。冷却の際、反応物を、ジクロロメタン(100 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)、水(50 mL)及び食塩水(50 mL)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフで精製した。8gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを、勾配が100%ジクロロメタン乃至5%メタノール含有ジクロロメタンで溶出し、表題の化合物(22 mg, 36%)を白色固体として得た。Rf 0.56、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 融点 195 ℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) 5 9.25 (s, 2H),8.44-8.42(m, 2H),8.03(s, 2H),7.56-7.54 (m, 3H),7.45-7.36(m, 5H),5.38(s, 2H);MS(ESI+)m/z 313.1 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 4 μM。
【０３２３】
［実施例３５］
＜5-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジンの調製＞
【化１１４】
2014001228.tif 000119
【０３２４】
表題の化合物を実施例３４, ステップＡ−Ｃに記載された方法で調製した。但し、ステップＣで、臭化ベンジルの代わりにヨードメタンを使用した。
【０３２５】
［実施例３６］
＜5-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェニルピリミジンの調製＞
【化１１５】
2014001228.tif 000120
【０３２６】
表題の化合物を、実施例３４、ステップＡ−Ｃに記載された方法で調製した。但し、ステップＣで臭化ベンジルの代わりに3-ブロモメチルピリジンヒドロブロミドを使用した。
【０３２７】
［実施例３７］
＜2-フェニル-5-(1-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジンの調製＞
【化１１６】
2014001228.tif 000121
【０３２８】
表題の化合物を、実施例３４、ステップＡ−Ｃに記載された方法で調製した。但し、ステップＣで臭化ベンジルの代わりに4-(トシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル を使用した。ピペリジンの窒素を、実施例２２及び２４に記載の方法で、夫々、脱保護及び誘導体化した。
【化１１７】
2014001228.tif 000122
【表５】
2014001228.tif 000123
【０３２９】
［実施例３８］
＜2-フェノキシ-5-(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化１１８】
2014001228.tif 000124
【０３３０】
｛ステップＡ：5-ブロモ-2-フェノキシピリミジンの調製｝
【化１１９】
2014001228.tif 000125
【０３３１】
5-ブロモ-2-ヨードピリミジン(Bridge Organics,1.01g, 3.57 mmol)、フェノール(Aldrich, 3.35g, 35.7 mmol)及び炭酸カリウム(Aldrich, 4.93g, 35.7 mmol)からなる混合物を、窒素雰囲気下、165℃近傍で4時間撹拌した。室温に冷却した後で、混合物を、酢酸エチル(250 mL)と1N塩酸(4 x 200 mL)とに分配した。有機層を、水層内の色が消えるまで、1N塩酸で洗浄した。相を分離し、有機相を、水(100mL)と食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、オレンジ色油(1.1 g)を得た。生成物を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。80gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを10%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出し、表題の化合物を白色固体(0.82g, 収率92%)として得た。Rf 0.51、8:2 v/v ヘキサン-酢酸エチル; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 8.56 (s, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 252.9 (M+1)。
【０３３２】
｛ステップＢ：1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)エタノンの調製
【化１２０】
2014001228.tif 000126
【０３３３】
表題の中間体を、実施例１４、ステップＢに記載された方法で調製した。但し、5-ブロモ-2-フェニルピリミジンの代わりに5-ブロモ-2-フェノキシピリミジンを使用した。残渣を、ジクロロメタンで溶解し、へキサンで希釈し、シリカカラム(80g)に加えて1 :4 酢酸エチル-ヘキサンで溶出し、表題の中間体(690mg, 収率65%)を得た。Rf 0.29、3:1 v/v ヘキサン-酢酸エチル溶媒系; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 3H), 2.60 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 215 (M+1)。
【０３３４】
｛ステップＣ：2-ブロモ-1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)エタノンの調製｝
【化１２１】
2014001228.tif 000127
【０３３５】
1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)エタノン(ステップＢ, 400 mg, 1.87 mmol)を含むジクロロメタン(14 mL)溶液に、テトラブチルアンモニウム-トリブロミド(990mg,2.05 mmol)を加えた。反応混合物を、ネジ付き蓋で密封し、40℃で一晩加熱し、室温に冷却した。 次に、へキサン(4 mL)を加えた。３時間後、析出は殆どなく、テトラブチルアンモニウム-トリブロミド(150 mg)をさらに加えで、反応混合物を、一晩、室温で撹拌した。形成された淡黄色の析出物をフィルタ上に集めて、1:1 ジクロロメタン-へキサンで洗浄し、表題の中間体(375 mg, 68%)を得た。Rf 0.43、3:1 v/v ヘキサン-酢酸エチル; MS (ESI+) m/z 295, 293 (M+1 , Br同位体)。
【０３３６】
｛ステップＤ：2-オキソ-2-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)安息香酸エチルの調製｝
【化１２２】
2014001228.tif 000128
【０３３７】
DMF(2.5 mL)中に安息香酸(21mg, 0.17mmol)及び炭酸セシウム(112mg, 0.34 mmol)を含む混合物に、2-ブロモ-1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)エタノン(50 mg, 0.17 mmol)を加えた。室温で30分撹拌し、溶液は、濃い琥珀色になった。反応混合物を、酢酸エチルと混合し、次いで、水及び食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、トルエンで濃縮した後で、減圧下で濃縮した。表題の中間体を、暗黄色固体(40mg, 収率70%)として単離した；TLC(シリカ) Rf 0.44, 3:1 v/v へキサン-酢酸エチル。
【０３３８】
｛ステップＥ：2-フェノキシ-5-(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジンの調製｝
【化１２３】
2014001228.tif 000129
【０３３９】
2-オキソ-2-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)エチル安息香酸(ステップＡ, 40 mg), 新たに調製された酢酸アンモニウム(315 mg トルエンで濡れている)及びトルエン(4 mL)からなる混合物を、キャップ付きバイアルの中で、112℃で一晩加熱した。反応混合物を、0.1M重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた褐色粗固体を、4:1〜1:1のヘキサン-酢酸エチル勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物(11.2 mg, 収率29%)を淡褐色の固体として得た。融点 254℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 7.96-8.02 (m, 2H), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.42-7.54 (m, 4H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 315; H-PGDS FPBA IC50: 4 μM。
【０３４０】
［実施例３９］
＜5-(2-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリミジンの調製＞
【化１２４】
2014001228.tif 000130
【０３４１】
｛ステップＡ: 2-オキソ-2-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)エチル2-フェニルアセテートの調製｝
【化１２５】
2014001228.tif 000131
【０３４２】
表題の中間体を、実施例３８、ステップＤに記載された方法に従って調製した。但し、安息香酸の代わりにフェニルアセテートを使用した。表題の中間体を、暗黄色固体(47 mg)として単離した。 TLC(シリカ) Rf 0.64, 3:1 v/v ヘキサン-酢酸エチル。
【０３４３】
｛ステップＢ: 5-(2-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フェノキシピリミジンの調製｝
【化１２６】
2014001228.tif 000132
【０３４４】
表題の化合物を、実施例２７，ステップＥに記載された手順に従って調製した。但し、2-オキソ-2-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)エチル安息香酸の代わりに、2-オキソ-2-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)エチル2-フェニルアセテートを使用した。得られた褐色の粗固体を、4:1 〜1 :1 ヘキサン-酢酸エチル勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物(9.9 mg, 23%収率)を黄色固体として得た。 融点60℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 8.97 (s, 2H),7.71 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H),7.25-7.37 (m, 8H), 4.09 (s, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 329; H-PGDS FPBA IC50: 10 μM。
【０３４５】
［実施例４０］
＜2-フェノキシ-5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジンの調製＞
【化１２７】
2014001228.tif 000133
【０３４６】
｛ステップＡ: 2-オキソ-2-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ニコチン酸エチルの調製｝
【化１２８】
2014001228.tif 000134
【０３４７】
テトラヒドロフラン(1.5mL)中にニコチン酸(23mg, 0.19mmol)及び炭酸セシウム(115mg, 0.35mmol)を含む混合物に、2-ブロモ-1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)エタノン(実施例３８，ステップＣ, 50 mg, 0.17 mmol)を加えた。撹拌混合物を、40℃で１時間加熱した。開始物質の一部は完全に溶解せず、反応は、TLCで示されるように、完了しなかった。N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)を加え、反応物を、さらに２時間室温で撹拌した。次いで、実施例３８，ステップＤを実施した。表題の中間体を、暗黄色固体(31 mg, 54%収率)として単離した。TLC(シリカ) Rf 0.17, 1:1 ヘキサン-酢酸エチル。
【０３４８】
｛ステップＢ：2-フェノキシ-5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジンの調製｝
【化１２９】
2014001228.tif 000135
【０３４９】
表題の化合物を、実施例３８，ステップＥの手順に従って調製した。但し、この実施例のステップＡで調製された2-オキソ-2-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)エチルニコチネートを、 2-オキソ-2-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)エチル安息香酸の代わりに使用した。得られた褐色の粗固体を、1:9〜0:1 ヘキサン-酢酸エチル勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物(7.1 mg, 24%収率)を黄褐色固体として得た。融点 236℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.58-8.59 (m, 1H), 8.30-8.33 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 316; H-PGDS FPBA IC50: 0.625 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.37 μM。
【化１３０】
2014001228.tif 000136
【表６】
2014001228.tif 000137
【０３５０】
［実施例４１］
＜2-フェニル-5-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジンヒドロクロリドの調製＞
【化１３１】
2014001228.tif 000138
【０３５１】
｛ステップＡ：2-フェニル-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジンの調製｝
【化１３２】
2014001228.tif 000139
【０３５２】
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イルボロン酸ジイソプロピル(595 mg, 1.46 mmol)（the Journal of Organic Chemistry, 2008, 73, 1241-1243に記載された手順に従って調製された）を、Pd2(dba)3(13mg,0.013mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(19 mg, 0.033 mmol)に混合した。1,4-ジオキサン(10 mL)と5-ブロモ-2-フェニルピリミジン(343 mg, 1.46 mmol)を加え、次いで1.27M水性K3PO4 (3.5 mLの水に958 mg溶解)を加え、混合物を、撹拌しながら100℃で18時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで洗浄しながらCeliteで濾過した。溶媒を、減圧下で除去し、濃縮物を、水と酢酸エチルとに分配した。有機相を保持し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。12gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (9:1〜3:2 v/v ヘキサン-酢酸エチル勾配)により精製し、表題の中間体を、白色固体(51mg, 11 %収率)として得た。 Rf 0.70、40%酢酸エチル含有ヘキサン; MS (ESI+) m/z 307 (M+1)。
【０３５３】
｛ステップＢ: 2-フェニル-5-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジンヒドロクロリドの調製｝
【化１３３】
2014001228.tif 000140
【０３５４】
2-フェニル-5-(1-(テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン (ステップＡ, 51 mg)を、1N塩酸メタノール(5 mL)溶液に加えた。溶液を、室温で２時間撹拌した。MTBE (4OmL)を加えて、白色固体を析出させ、これを濾過して、MTBEで洗浄し、高真空下で乾燥させた。表題の化合物を、白色粉末(11.4 mg, 27%収率)として得た。融点 264-273℃; 1H-NMR (300 MHz; CD3OD) δ 10.0 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.44 (dd, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 6.95 (d, 1H); MS (ESI+) m/z 223 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 2.4 μM。
【０３５５】
［実施例４２］
＜2-(2-フェニルピリミジン-5-イル)オキサゾールの調製＞
【化１３４】
2014001228.tif 000141
【０３５６】
オキサゾール(124mg, 1.8 mmol)を、-78℃の窒素下で、撹拌するテトラヒドロフラン(20mL)の中に溶解し、内部温度を-60℃に保持したまま、n-ブチルリチウム(2.0 M シクロヘキサン, 1.1 mL, 2.2 mmol)で処理した。１０分間撹拌した後、ZnCl2(0.48g, 3.5mmol)を何度かに分けて加えた。冷却槽を取り除き、溶液を室温に到達させた。
【０３５７】
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (30mg, 5mole %)と5-ブロモ-2-フェニルピリミジン(309 mg, 1.30 mmol)を加え、混合物を、60℃で、４時間加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を保持し、水相のさらなる酢酸エチル抽出を行なった。得られた複合抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過し、溶媒を減圧下で取り除いた。12gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1〜7:3 v/v ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、表題の化合物をオフホワイト色固体(17 mg, 6%収率)として得た。 Rf 0.66、3:1 v/v ヘキサン-酢酸エチル; 融点 175-177 ℃; 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 9.42 (s, 2H), 8.48 (dd, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 3H), 7.54 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 224 (M+1), (ESI-) m/z 222 (M-1); H-PGDS FPBA IC50: 7.8 μM。
【０３５８】
［実施例４３］
＜2-フェニル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化１３５】
2014001228.tif 000142
【０３５９】
DMF(3 mL)内に2-フェニルピリミジン-5-カルボニトリル(200 mg, 1.10 mmol)、アジ化ナトリウム(80 mg, 1.2 mmol)及び塩化アンモニウム(66 mg, 1.2 mmol)を含む混合物を、100℃で24時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷却させた。1N 塩酸(3 mL)を加えて、白色固体が析出した。析出物を、濾過によって単離し、エタノールから再結晶させて、表題の化合物(123 mg, 50%収率)を白色固体として得た。 融点 237℃;1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) 5 9.51 (s, 2H), 8.51-8.53 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 225; H- PGDS FPBA IC50: 2.5 μM。
【化１３６】
2014001228.tif 000143
【表７】
2014001228.tif 000144
【０３６０】
［実施例４４］
＜2-フェニル-5-(5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリミジンの調製＞
【化１３７】
2014001228.tif 000145
【０３６１】
｛ステップＡ: 1-ベンジル-5-フェニル-1H-イミダゾールの調製｝
【化１３８】
2014001228.tif 000146
【０３６２】
表題の中間体を、実施例1 、ステップＣに記載された方法で調製した。但し、(i)5-ブロモ-2-フェニルピリミジンの代わりに市販の市販のブロモベンゼンを使用し、(ii)1-ベンジル-2-フェニル-1H-イミダゾールの代わりに1-ベンジル-1H-イミダゾールを使用した。生成物を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。25gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、メタノール勾配0%〜5%のジクロロメタンで溶出し、表題の中間体を黄色固体(0.140g, 60%収率)として得た。Rf 0.53、9:1 v/v ジクロロメタン-メタノール; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.4-7.25 (m, 8H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 5.18 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 235.1 (M+1)。
【０３６３】
｛ステップＢ：5-(1-ベンジル-5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルピリミジンの調製｝
【化１３９】
2014001228.tif 000147
【０３６４】
表題の中間体を、実施例1 、ステップＣに記載された方法で調製した。但し、(i)1-ベンジル-2-フェニル-1H-イミダゾールの代わりに、1-ベンジル-5-フェニル-1H-イミダゾールを使用し、(ii)トリス(2-フリル)ホスフィン、炭酸カリウム及びN,N-ジメチルホルムアミドの代わりに、ヨウ化銅(2.0モル当量及びN,N-ジメチルアセトアミド(15 mL)を使用した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、一晩還流(160℃)状態にし、次いで、実施例1、ステップＣに記載と同じ要領で行ない、表題の中間体を、白色固体(0.110 g, 35%収率)として得た。Rf 0.66、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 9.00 (s, 2H), 8.43 (m, 2H), 7.58-7.23 (m, 12H), 5.35 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 389.1 (M+1); -PGDS FPBA IC50: 15 μM。
【０３６５】
｛ステップＣ：2-フェニル-5-(5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリミジンの調製｝
【化１４０】
2014001228.tif 000148
【０３６６】
表題の化合物を、実施例1、ステップＤに記載された方法で調製した。但し、5-(1-ベンジル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジンの代わりに、5-(1-ベンジル-5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルピリミジン(この実施例ではステップＢ)を使用した。表題の化合物を、白色固体(0.044g, 62%収率)として単離した。Rf 0.26 、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 融点 238℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.40 (s, 2H),8.43 (m,2H),7.99-7.84 (m,2H),7.58-7.20(m,8H);MS(ESI+) m/z 299.1 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 2.8 μM。
【０３６７】
［実施例４５］
＜2-フェニル-5-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化１４１】
2014001228.tif 000149
【０３６８】
ジエチルエーテル(10 mL)の中に2-フェニルピリミジン-5-カルボン酸メチル(214 mg, 1.00 mmol)とアセトフェノン(0.1 15 mL, 120 mg, 1.00 mmol)を含む混合物を、室温の窒素雰囲気下で、１０分間撹拌した。ナトリウムメトキシド(65 mg, 1.2 mmol)を加え、次いでメタノール(1.0 mL)を加えた。溶液を、室温で一晩撹拌した。オフホワイト色の析出物が形成され、これを濾過によって集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を水で溶解し、酢酸を用いてpHを3に調節した。析出した固体を、濾過によって集めて、水で洗浄した。固体を、高真空下で乾燥させ、次いで、酢酸(10 mL)で溶解した。この溶液に、ヒドラジン(0.4 mL)を加え、混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、固体をへキサンで洗浄した。得られた粗固体を、25gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (9:1〜1:1 v/v ヘキサン-酢酸エチル勾配)で精製し、表題の化合物を淡黄色の固体(8 mg, 3%収率)として得た。 Rf 0.40、7:3 v/v ヘキサン-酢酸エチル; 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ 9.38 (s, 2H), 8.45 (dd, 2H), 7.84 (br, 2H), 7.36-7.60 (m, 7H); MS (ESI+) m/z 299 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 1.5 μM。
【０３６９】
［実施例４６］
＜2-フェニル-5-(2-フェニルピリミジン-5-イル)オキサゾールの調製＞
【化１４２】
2014001228.tif 000150
【０３７０】
炭酸銀(317mg, 1.15 mmol)、トリフェニルホスフィン(16 mg, 0.06 mmol)及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (24 mg, 5 mole %)を、室温の窒素下で、一緒に撹拌した。5-ブロモ-2-フェニルピリミジン(163 mg, 0.69 mmol)を加え、次いで2-フェニル-オキサゾール(84mg,0.58mmol;Ohnmacht,S.A.etal.,Chemical Communications, 2008, 1241・1243に従って調製された)を加えた。最後に、水(6 mL)を加え、混合物を60℃で18時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、DCMとアセトンで洗浄しながら、Celiteを通して濾過した。12gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(100 % DCM)により精製し、表題の化合物を、淡黄色の固体(19 mg, 11 %収率)として得た。 Rf 0.68、DCM; 融点 228-231℃; 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 9.39 (s, 2H), 8.45 (dd, 2H), 8.17 (dd, 2H), 8.1 1 (s, 1H), 7.54-7.65 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 300 (M+1), (ESI-) m/z 298 (M-1); H-PGDS FPBA IC50: 125 μM。
【０３７１】
［実施例４７］
＜5-フェニル-2-(2-フェニルピリミジン-5-イル)オキサゾールの調製＞
【化１４３】
2014001228.tif 000151
【０３７２】
｛ステップＡ：N-(2-オキソ-2-フェニチルエチル)-2-フェニルピリミジン-5- カルボキサミドの調製｝
【化１４４】
2014001228.tif 000152
【０３７３】
2-フェニルピリミジン-5-カルボン酸(200 mg, 1.0 mmol)を含む塩化チオニル(10 mL)溶液に、乾燥DMFを一滴加えた。溶液を加熱して４時間還流させ、次いで、室温に到達させた。塩化チオニルを、減圧下で蒸発させて、残渣にトルエン(2 x 30 mL)を加えて蒸発させ、高真空下にて、残渣から残留塩化チオニルを取り除いた。残渣と2-アミノ-1-フェニルエタノンヒドロクロリド (172 mg,1.0 mmol)を、ジクロロメタン(10 mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(0.28 mL)に溶解した。溶液を、室温で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルから再結晶化し、表題の中間体を白色固体(183 mg, 57%収率)として得た。 Rf 0.60、5%メタノール含有ジクロロメタン; 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 9.33 (s,2H),8.48(d,2H),8.07(d, 2H),7.70 (brt, 1H),7.59(m,6H),4.89(d,2H);MS(ESI-)  m/z316 (M-1)。
【０３７４】
｛ステップＢ: 5-フェニル-2-(2-フェニルピリミジン-5-イル)オキサゾールの調製｝
【化１４５】
2014001228.tif 000153
【０３７５】
POCl3(1.0 mL)内の、N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-フェニルピリミジン-5-カルボキサミド(ステップＡ, 80 mg, 0.25 mmol)よりなる溶液へ、ピリジン(2.0 mL)を加えた。溶液を、６時間、７０℃で加熱し、次に室温まで冷却することをallowした。溶液を、酢酸エチル(10 mL)で希釈し、冷却した飽和水溶性炭酸水素ナトリウム(40 mL)内に注ぐ。１５分の撹拌の後で、混合物を、酢酸エチル(3x25 mL)で抽出し、混合した(the  combined) 有機物（organics）を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、40gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン内のメタノール勾配0-5%)で精製し、表題の化合物をオフホワイト色固体(49 mg, 65%収率)として得た。Rf 0.80、2%メタノール含有ジクロロメタン; 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 9.52 (s, 2H), 8.48 (dd, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (dd, 2H), 7.43-7.60 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 300 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: > 20 μM。
【０３７６】
［実施例４８］
＜2-フェニル-4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)チアゾールの調製＞
【化１４６】
2014001228.tif 000154
【０３７７】
キャップで蓋をされたシンチレーションバイアル内に2-ブロモ-1-(2-フェニルピリミジン-5-イル)エタノン(実施例１４,ステップＢ, 50mg, 0.18mmol), チオベンズアミド (TCI America, 25 mg, 0.18 mmol)及び無水エタノール(4 mL)を含む混合物を、沸点近傍で数分間加熱し、次いで、室温に冷却させた。白色固体が、数分で析出した。析出物を、真空濾過により集めた。ライトエタノールの洗浄、吸引、室温の高真空下での乾燥により、表題の化合物 (26 mg, 46 %収率)をオフホワイト色固体として得た。融点 214.4-216.1℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.54(s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.08 (m, 2H),7.62-7.54 (m, 6H);LC/MS (ESI+) m/z 316.1 , (ESI-) m/z 337.2 (M-1 +Na+);H-PGDS FPBA IC50: > 20 μM。
【０３７８】
例示的な実施形態の一般構造２５のトリアゾール化合物を、スキーム７に記載された一般的合成経路に従って調製した。実施例４９及び５０は、この一般経路を用いて調製されることができる。
【０３７９】
＜スキーム７： 5-(トリアゾール-4-イル)-ピリジン及び5-(トリアゾール-4-イル)-ピリミジンの一般的合成＞
【化１４７】
2014001228.tif 000155
【０３８０】
［実施例４９］
＜2-フェニル-5-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジンの調製＞
【化１４８】
2014001228.tif 000156
【０３８１】
2-フェニルピリミジン-5-カルボニトリル(Biofine International, 0.10g, 0.55 mmol)とベンゾイックヒドラジド(Aldrich, 0.075 g, 0.55 mmol)を、o-キシレン(5 mL)の中で溶解し、密封圧力チューブ内で、24時間撹拌しながら、200℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、窒素流下の開放容器内で、200℃で６時間加熱した。残りの固体生成物を、最少量の98:2 v/v ジクロロメタン-メタノールの中で溶解し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。40gのAnalogix(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、100%ジクロロメタン乃至メタノール2%含有ジクロロメタンで溶出し、表題の化合物を淡黄色の固体(10 mg, 6%収率)として得た； Rf 0.1、98:2 v/v ジクロロメタン-メタノール; 融点 280-282 ℃; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 8.48-8.42 (m, 2H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 300.1 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 1.0 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.084 μM。
【０３８２】
［実施例５０］
＜2-フェニル-5-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジンの調製＞
【化１４９】
2014001228.tif 000157
【０３８３】
2-フェニルピリミジン-5-カルボニトリル(Biofine International, 0.20g, 1.10 mmol)とニコチニックヒドラジド(Aldrich, 0.151g, 1.10 mmol)を、o-キシレン(5 mL)に溶解し、窒素雰囲気下にて200℃で7時間加熱した。o-キシレンはゆっくりと沸騰させて除去した。残存する粗固体を、最少量の98:2 v/v ジクロロメタン-メタノールの中で溶解し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。40gのAnalogix(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、100%ジクロロメタン乃至メタノール5%含有ジクロロメタンで溶出し、表題の化合物を黄色固体(32 mg, 10%収率)として得た。 Rf 0.27、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 融点 322-333℃; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 9.53 (s, 2H), 9.32 (d, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.53-8.46 (m, 3H), 7.64-7.60 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 301.1 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 1 μM。
【０３８４】
［実施例５１］
＜5-(1-メチル-5-(ピリジン-3-イル)-1H-1.2.4-トリアゾール-3-イル)-2-フェニルピリミジンの調製＞
【化１５０】
2014001228.tif 000158
【０３８５】
2-フェニル-5-(5-(ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリミジン(25 mg,0.08 mmol)を、DMF (2 mL)の中で溶解した。過剰の水酸化ナトリウム(150 mg, 鉱油中に60%分散)と過剰のヨードメタン(1mL)を加えて、溶液を、室温で2.5時間撹拌した。水を加えて反応を急冷し、酢酸エチルで希釈し、次いで、水と食塩水で洗浄した。粗残渣(crude residue)を、最少量のジクロロメタンの中で溶解し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。12gのAnalogix(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、100%ジクロロメタン乃至メタノール4%含有ジクロロメタンで溶出し、表題の化合物を得た(2 mg, 8%収率)； Rf 0.33、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; MS (ESI+) m/z 315.1 (M+1)。
【０３８６】
［実施例５２］
＜4-(5-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-2H-テトラゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製＞
【化１５１】
2014001228.tif 000159
【０３８７】
2-フェニル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン(25 mg, 0.111 mmol)のDMF(2.0 mL)溶液に、4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(国際公開WO 2007/060026)から合成された4-(トシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(40 mg, 0.111 mmol)及び炭酸ナトリウム(85 mg, 0.45 mmol)を加えた。懸濁液を、24時間激しく撹拌し、追加のモル当量の4-(トシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを加え、反応物をさらに70℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、反応粗混合物を、酢酸エチルで希釈し、次に、1M 炭酸ナトリウム、5%クエン酸及び食塩水で洗浄した。溶媒の蒸発後、残存する粗固体を、最少量のジクロロメタンで溶解し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。40gのAnalogix(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、100%ジクロロメタン乃至2%メタノール含有ジクロロメタンで溶出し、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た。該固体を、さらにメタノールで滴定することによって精製し、表題の化合物を白色固体 (15 mg, 33%収率)として得た。 Rf 0.37、95:2 v/v ジクロロメタン-メタノール; 融点 178-180 ℃; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 9.47 (s, 2H), 8.52-8.49 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 3H), 4.96-4.95 (m, 2H), 4.23 (bs, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 4H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 408.2 (M+1)。
【化１５２】
2014001228.tif 000160
【表８】
2014001228.tif 000161
【０３８８】
［実施例５３］
＜2-フェニル-5-(3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジンの調製＞
【化１５３】
2014001228.tif 000162
【０３８９】
1-(2-フェニルピリミジン-5-イル)エタノン(実施例１４、ステップＡ, 46 mg, 0.23 mmol)及びニコチン酸メチル(35 mg, 0.25 mmol)を含むテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に、カリウムtert-ブトキシドのテトラヒドロフラン(0.28 mL, 0.28 mmol)溶液を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。TLC(1 :3 酢酸エチルヘキサン)による反応混合物の分析結果では、1-(2-フェニルピリミジン-5-イル)エタノンは消費されていなかった。反応混合物に、ニコチン酸メチル(1 18 mg, 0.86 mmol)と水酸化ナトリウム(10 mg, 0.23 mmol, 60%分散)を加え、反応混合物を、50℃で１時間加熱した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液及び塩化ナトリウムで希釈し、有機物質を、酢酸エチルで３回抽出した。得られた複合有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥状態にし、粗物質を得た。この粗物質の酢酸溶液に、過剰のヒドラジン水和物を加え、反応混合物を50℃で２時間加熱し、次いで、80℃で一晩加熱した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、有機物質を、酢酸エチルで３回抽出した。得られた複合有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥状態にした。粗物質を、シリカ(4 g)上のクロマトグラフで、 ジクロロメタン-酢酸エチル-ヘキサン1:4:5乃至1:6:4 v/vで抽出し、表題の化合物(10 mg)を黄褐色固体として得た。 H-PGDS FPBA IC50: 1.3 μM。
【０３９０】
［実施例５４］
＜5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルの調製＞
【化１５４】
2014001228.tif 000163
【０３９１】
｛ステップＡ：3-オキソ-3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)プロパン酸エチルの調製｝
【化１５５】
2014001228.tif 000164
【０３９２】
ジエチルエーテル(10mL)の中に1-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)エタノン(実施例３８、ステップＢ, 214 mg, 1.00 mmol)及びジエチルオキシレート(0.14 mL,150 mg, 1.0 mmol)を含む混合物を、室温の窒素雰囲気下で、10分間撹拌した。ナトリウムメトキシド(65 mg, 1.2 mmol)を加え、次いで、メタノール (1.0 mL)を加えた。溶液を、室温で一晩撹拌した。生成されたオフホワイト色の析出物を濾過し、濾過物を集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を水の中で溶解し、酢酸を用いてpHを3に調製した。形成された固体析出物を濾過し、水で洗浄した。固体を空気乾燥させて、エチルエステル及びメチルエステルの混合物を得た。
【０３９３】
｛ステップＢ：5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3- カルボン酸エチルの調製｝
【化１５６】
2014001228.tif 000165
【０３９４】
酢酸(10mL)の中に3-オキソ-3-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)プロパン酸エチル(ステップＡ, 1.00 mmol theory)を含む固体の混合物に、ヒドラジン(0.40 mL, 410 mg, 13 mmol)を加えた。撹拌混合物を、60℃で１時間加熱し、室温に冷却し、一晩撹拌した。析出したオフホワイト色固体を濾過し、濾過物を集めてへキサンで洗浄した。固体を、40gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、ヘキサン-酢酸エチル勾配が9:1乃至1:1 v/v のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を白色固体(100 mg, 32%収率)として得た。Rf 0.50 with 1:1 v/v ヘキサン-酢酸エチル; 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 9.12 (s, 2H),7.50 (s,1H), 7.43 (dd, 2H), 7.20-7.28 (m, 3H), 4.26 (q, 2H), 1.25 (t, 3H); MS (ESI-) m/z 309 (M-1); H-PGDS FPBA IC50: 1.3 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.13 μM。
【０３９５】
［実施例５５］
＜5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルの調製＞
【化１５７】
2014001228.tif 000166
【０３９６】
表題の化合物を、実施例５４、ステップＢのクロマトグラフィーから単離し、白色固体 (52 mg, 17%収率)を得た。Rf 0.40、1:1 v/v ヘキサン-酢酸エチル; 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 9.08 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (dd,2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 3.90 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 309 (M-1); H-PGDS FPBA IC50: 2 μM。
【０３９７】
［実施例５６］
＜5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の調製＞
【化１５８】
2014001228.tif 000167
【０３９８】
水酸化リチウム一水和物(0.13 g, 3.0 mmol)が溶解されたエタノール(10 mL)/水(5 mL)溶液に、5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾールe-3-カルボン酸エチル(実施例５４, 90 mg, 0.29 mmol)を加え、混合物を、室温で18時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、溶液を水で希釈し、次いで、酢酸で酸性化し、生成物を析出した。固体析出物を、濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題の化合物を白色固体(64 mg, 79%収率)として得た。Rf 0.15、2%メタノール含有ジクロロメタン; 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 9.12 (s, 2H), 7.49 (dd, 2H), 7.25-7.43 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 281 (M-1); H-PGDS FPBA IC50: 5 μM。
【０３９９】
［実施例５７］
＜4-メチルピぺラジン-1-イル)(5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノンの調製＞
【化１５９】
2014001228.tif 000168
【０４００】
5-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(実施例５６, 60 mg, 0.21 mmol)の塩化チオニル(10mL)溶液に、乾燥DMFを一滴加えた。溶液を、還流状態で４時間加熱し、次いで室温に冷却させた。塩化チオニルを減圧下で蒸発させて、残渣にトルエン(2x30mL)を加えて蒸発させた。残渣を、高真空に曝して残留塩化チオニルを取り除いた。残渣と1-メチルピペラジン(25 mg, 0.028 mL, 0.25 mmol)とをジクロロメタン(10 mL)の中で溶解し、次いで、トリエチルアミン(0.14 mL)を加えた。溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、25gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、0-10%メタノール勾配のジクロロメタンを用いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を白色固体(46 mg, 60%収率)として得た。Rf 0.30、6%メタノール含有ジクロロメタン; 1H-NMR (300 MHz; CD3OD) δ 8.96 (s, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.74-3.99 (br, 4H), 2.51 (br, 4H), 2.33 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 363 (M-1); H- PGDS FPBA IC50: 0.65 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.42 μM。
【化１６０】
2014001228.tif 000169
【表９】
2014001228.tif 000170
【０４０１】
［実施例５８］
＜2-(3-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)チアゾールの調製＞
【化１６１】
2014001228.tif 000171
【０４０２】
表題の化合物を、実施例４８に記載された手順に従って調製した。但し、チオベンズアミドの代わりに、3-フルオロチオベンズアミドを使用した。表題の化合物を、白色固体(35.4 mg, 59%収率)として単離した。 融点228℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 8.62 (s, 2H), 8.48-8.53 (m, 3H), 7.94-8.01 (m, 2H), 7.58-7.70 (m, 4H), 7.42-7.48 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 334; H-PGDS FPBA IC50: > 20 μM。
【０４０３】
［実施例５９］
＜4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-2-(ピリジン-3-イル)チアゾールの調製＞
【化１６２】
2014001228.tif 000172
【０４０４】
表題の化合物を、実施例４８に記載された手順に従って調製した。但し、チオベンズアミドの代わりに、チオニコチンアミドを使用した。表題の化合物を、オフホワイト色固体(30.2 mg, 53%収率)として単離した。; 融点 319℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.39 (s, 2H), 9.38 (s, 1H), 8.81-8.84 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59-8.64 (m, 1H), 8.48-8.54 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 317; H-PGDS FPBA IC50: 1 μM; H-PGDS阻害剤 EIA IC50: 0.15 μM。
【０４０５】
［実施例６０］
＜2-ベンジル-4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)チアゾールの調製＞
【化１６３】
2014001228.tif 000173
【０４０６】
表題の化合物を、実施例４８に記載された手順に従って調製した。但し、チオベンズアミドの代わりに、2-フェニルチオアセトアミドを使用した。表題の化合物を、淡黄色の固体(26 mg, 51 %収率)として単離した。 融点170 ℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.45 (s, 2H), 8.45-8.50 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.31-7.48 (m, 5H), 4.50 (s, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 330; H-PGDS FPBA IC50: > 20 μM。
【０４０７】
［実施例６１］
＜4-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)チアゾール-2-イル)ピペリジニウム2.2.2-トリフルオロアセテートの調製＞
【化１６４】
2014001228.tif 000174
【０４０８】
｛ステップＡ： 4-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)チアゾール-2-イル)ピペリジン-1 ・カルボン酸tert-ブチルの調製｝
【化１６５】
2014001228.tif 000175
【０４０９】
表題の中間体を、実施例４８に記載された手順に従って調製した。但し、チオベンズアミドの代わりに、4-(アミノカルボチオイル)テトラヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチルを使用した。生成物を、オフホワイト色固体(27 mg)として単離した; LC/MSは、表題の中間体((ESI+) m/z 423)と、表題(脱保護された)化合物((ESI+) m/z 323)とのの混合物であることを示している。
【０４１０】
｛ステップＢ： 4-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)チアゾール-2-イル)ピペリジニウム2,2,2-トリフルオロアセテートの調製｝
【化１６６】
2014001228.tif 000176
【０４１１】
表題の中間体(23 mg)とトリフルオロ酢酸 (500 μL)との混合物を、室温で20分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を除去し、オフホワイト色油が生じた。エタノールで滴定し、生成したオフホワイト色固体を、濾過し、エタノールで洗浄し、表題の化合物を、白色固体(23.5 mg, 85%収率)として得た。; 融点 290℃; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 9.50 (s, 2H), 8.50-8.58 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.60-7.65 (m, 3H), 3.32-3.59 (m, 4H), 3.08-3.20 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 323; H-PGDS FPBA IC50: 5 μM。
【化１６７】
2014001228.tif 000177
【表１０】
2014001228.tif 000178
【０４１２】
［実施例６２］
＜ 2-(2-フェニルピリミジン-5-イル)チアゾール-4- カルボン酸tert-ブチルの調製＞
【化１６８】
2014001228.tif 000179
【０４１３】
密閉された管の中で、炭酸セシウム (1.95 g, 6.00 mmol)、4-チアゾールカルボン酸tert-ブチル(556 mg, 3.00 mmol; Organic Letters(2008, 10(13), 2909)に記載された手順に従って調製)、酢酸パラジウム(II)(47 mg,0.21mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(240 mg, 0.42 mmol)を、5-ブロモ-2-フェニルピリミジン(705 mg, 3.00 mmol)含有乾燥DMF(11 mL)と混合し、得られた混合物を、撹拌しながら、110℃で18時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで洗浄しながら、Celiteを通して濾過した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を、40gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル勾配9:1乃至3:2 v/v)で精製した。表題の化合物を、白色固体(646 mg, 63%収率)として得た。; Rf 0.75、1:1 v/v ヘキサン-酢酸エチル; 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ 9.37 (s, 2H), 8.52 (dd, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 1.64 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 340 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 5.9 μM。
【０４１４】
［実施例６３］
＜2-(2-フェニルピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボン酸の調製＞
【化１６９】
2014001228.tif 000180
【０４１５】
水酸化リチウム一水和物(0.38 g, 9.0 mmol)が溶解されたエタノール(20 mL)/水(10 mL)溶液に、2-(2-フェニルピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボン酸tert-ブチル(実施例６２、705 mg, 3.0 mmol)含有乾燥DMF(11 mL)を加え、混合物を、室温で18時間撹拌した。エタノールを、減圧下で取り除き、溶液を水で希釈し、次いで、ジエチルエーテル(2 x 30 mL)で希釈した。水相を、2N 塩酸で酸性化し、pHを２とした。固体析出物を濾過し、水で洗浄し、高真空で乾燥して、表題の化合物(371 mg, 87%収率)をオフホワイト色固体として得た。Rf 0.15、9:1 v/v ジクロロメタン-メタノール; 1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 9.39 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (dd, 2H), 7.55 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 284 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 1.1 μM。
【０４１６】
［実施例６４］
＜N-(3-メトキシプロピル)-2-(2-フェニルピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミドの調製＞
【化１７０】
2014001228.tif 000181
【０４１７】
2-(2-フェニルピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボン酸(実施例６３、80 mg, 0.28 mmol)を含むジクロロメタン(10 mL)溶液に、0℃のEDAC(75mg, 0.39 mmol)及びHOBt(53 mg, 0.39 mmol)を加えた。この混合物に、ジクロロメタン(2mL)に溶解された3-メトキシプロピルアミン(25mg, 0.28 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.52 mL, 390 mg, 3.0 mmol)とを加えた。溶液を室温に到達させて、18時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させて、残渣を、25gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配がヘキサン-酢酸エチル1:1 v/v 乃至100 % 酢酸エチル)で精製した。表題の化合物を、オフホワイト色固体(21 mg, 21 %収率)として得た； Rf 0.70、4:1 v/v 酢酸エチル-ヘキサン; 融点 134-136℃; 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ 9.31 (s, 2H), 8.52 (dd, 2H), 8.20 (S, 1H), 7.88 (br t, 1H) , 7.53 (m, 3H) , 3.62 (t, 2H); 3.59 (t, 2H); 3.41 (s, 3H), 1.96 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 355 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 3.4 μM。
【０４１８】
［実施例６５］
＜N-(2-モルホリノエチル)-2-(2-フェニルピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボキサミドの調製＞
【化１７１】
2014001228.tif 000182
【０４１９】
2-(2-フェニルピリミジン-5-イル)チアゾール-4-カルボン酸(実施例６３、172 mg, 0.61 mmol)の塩化チオニル(10mL)溶液に、乾燥DMFを一滴加えた。溶液を還流状態で4時間加熱し、次いで、室温に到達させて、18時間撹拌した。塩化チオニルを、減圧下で蒸散させて、残渣にトルエン(2 x 30 mL)を加えて、蒸発させた。残渣を、高真空下にて、残留塩化チオニルを取り除いた。残渣を、ジクロロメタン(10 mL)の中で溶解し、4-(2-アミノエチル)モルホリン(51 mg, 0.051 mL, 0.40 mmol)を加え、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(0.10 mL)を加えた。溶液を、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、水とジエチルエーテルとに分配したた。有機物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、40gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(勾配が100 % ジクロロメタン乃至9:1 v/v ジクロロメタン-メタノール)で精製した。表題の化合物を、オフホワイト色固体(63 mg, 61%収率)として得た。 Rf 0.70、9:1 v/v ジクロロメタン-メタノール; 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ 9.30 (s, 2H), 8.51 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (br t, 1H) , 7.53 (m, 3H), 3.77 (t, 4H); 3.61 (dt, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.54 (t, 4H); MS (ESI+) m/z 396 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: 2.5 μM。
【０４２０】
［実施例６６］
＜2-メチル-5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジンの調製＞
【化１７２】
2014001228.tif 000183
【０４２１】
｛ステップＡ：5-(1-ベンジル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-メチルピリジンの調製｝
【化１７３】
2014001228.tif 000184
【０４２２】
5-ブロモ-2-メチルピリジン(Chem-lmpex, 0.132 g, 0.770 mmol)、酢酸パラジウム(II) (Strem, 0.022 g, 0.032 mmol)、トリス(2-フリル)ホスフィン(TCI America, 0.015g, 0.064 mmol)及び炭酸カリウム(0.177g, 1.283 mmol)からなる混合物に、3-(1-ベンジル-1Ｈ-イミダゾール-2-イル)ピリジン(0.151 g, 0.642 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液を加えた。反応混合物を、140 ℃の窒素雰囲気下で、還流した。16時間の還流撹拌後、溶液を、室温に冷却した。反応混合物を、酢酸エチル(120 mL)と飽和塩化アンモニウム水(50 mL)に分配した。相を分離し、有機層を食塩水(75 mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮し、粗生成物をオレンジ色油として得た。生成物を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。80gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、メタノール勾配2% 乃至 5%のジクロロメタンで溶出し、表題の中間体 (0.112g, 53%収率)を得た。 Rf 0.2、5:95 v/v メタノール-ジクロロメタン; MS (APCI+) m/z 327.3 (M+1); H-PGDS FPBA  IC50: >10 μM。
【０４２３】
｛ステップＢ：2-メチル-5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジンの調製｝
【化１７４】
2014001228.tif 000185
【０４２４】
5-(1-ベンジル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-メチルピリジン(0.1 12 g, 0.343 mmol)のメタノール(27 mL)溶液に、ギ酸アンモニウム(Aldrich, 0.216 g, 12.7 mmol)と10%パラジウム炭素(Alfa Aesar, 0.135 g)を加えた。反応混合物を、70℃で16時間、還流した。溶液を室温に冷却した後、粗反応混合物を、45μM シリンジフィルターを通して濾過し、追加のメタノールで洗浄した。濾過物の濃縮により、黄色油が得られた。生成物を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、25gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して10:90 v/v メタノール-ジクロロメタンで抽出した。生成物を含む全ての留分を混合し、溶媒を除去した後、ジクロロメタンから析出した表題の化合物を、白色固体(0.013 g, 16%収率)として得た。 Rf 0.50、90:10 v/v ジクロロメタン-メタノール; 融点 237-239℃; 1H-NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ 9.1 1 (d, 1H), 8.85 (d, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.36 (m, 1H) 8.13 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 2.54 (s, 3H); MS (ESI+); H-PGDS FPBA IC50: >10 μM。
【０４２５】
［実施例６７］
＜フェニル(5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)メタノンの調製＞
【化１７５】
2014001228.tif 000186
【０４２６】
表題の化合物を、実施例1に記載された方法で調製した。但し、ステップＣにおいて5-ブロモ-2-フェニルピリミジンの代わりに、(5-ブロモピリミジン-2-イル)(フェニル)メタノン(WO 2008/121670 p. 94に記載された手順に従って調製)を使用し、1-ベンジル-2-フェニル-1H-イミダゾールの代わりに3-(1 ・ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジンを使用した。
【０４２７】
［実施例６８］
＜フェニル(5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)メタノールの調製＞
【化１７６】
2014001228.tif 000187
【０４２８】
フェニル(5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)メタノン(実施例６７)が溶解したメタノール溶液に、0℃のナトリウムボロハイドライド(1モル当量)を加えた。混合物を、室温に到達させて、1時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルと水に分配し、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題の化合物を得た。
【０４２９】
［実施例６９］
＜2-フェニル-5-(2-(1-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール- 4-イル)ピリミジンの調製＞
【化１７７】
2014001228.tif 000188
【０４３０】
表題の化合物を、文献[Tetrahedron Letters, 2007, 48( 74), 2519-2525]記載された方法と同様な方法で調製した。この場合において、ナトリウムtert-ブトキシド、酢酸パラジウム及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(X-phos)を含むtert-ブタノール及びトルエン脱気溶液に、3-ブロモピリジンと2-フェニル-5-(2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジンを加えた。反応物を撹拌し、120℃の窒素下で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフで精製し、表題の化合物を得た。
【０４３１】
［実施例７０］
＜3-(4-(4-(2-フェニルピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリダジンの調製＞
【化１７８】
2014001228.tif 000189
【０４３２】
表題の化合物を、Buchwald-Hartwigのアミノ化条件を用いて上記と同様な方法、又はPCT 国際出願2006/058338(01 Jun 2006)に記載の方法で調製した。この場合において、2-フェニル-5-(2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリミジン及び6-クロロピリダジン1-オキシド(この試薬の調製は、PCT国際出願2007/106670(20 Sept 2007)及びChemical and Pharmaceutical Bulletin, 1963, 11, 261-263を参照することができる)を含むジメチルスルホキシド溶液を、80 ℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈して、有機物質を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカ上でクロマトグラフして精製し、表題の化合物を得た。
【０４３３】
［実施例７１］
＜5-(1-ベンジル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-メチル-2-フェニルチアゾールの調製＞
【化１７９】
2014001228.tif 000190
【０４３４】
表題の化合物を、実施例1に記載された方法で調製した。但し、(i) ステップＣにおいて、5-ブロモ-2-フェニルピリミジンの代わりに、市販の5-ブロモ-4-メチル-2-フェニルチアゾール(Apollo Scientific)を使用し、(ii) ステップＣにおいて、1-ベンジル-2-フェニル-1H-イミダゾールの代わりに、3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジンを使用した。3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジンを、実施例８、ステップＡ及びＢに記載された手順で調製した。但し、3-フルオロベンゾニトリルの代わりに、市販の3-シアノピリジンを使用した; Rf 0.34、95:5 v/v ジクロロメタン-メタノール; 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 8.87 (dd, 1H), 8.64-8.63 (dd, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.43-7.22 (m, 8H), 6.83-6.81 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.31 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 409.1 (M+1); H-PGDS FPBA IC50: > 20 μM。
【０４３５】
［実施例７２］
＜4-メチル-2-フェニル-5-(2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)チアゾールの調製＞
【化１８０】
2014001228.tif 000191
【０４３６】
表題の化合物を、文献[Tetrahedron Letters, 2008, 64(26), 6060-6072]に記載された方法と同じ要領で、5-(1-ベンジル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-メチル-2-フェニルチアゾール(実施例７１)から調製した。この場合において、5-(1・ベンジル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-メチル-2-フェニルチアゾールのメタノール溶液の脱ベンジル化は、バルーンを使用し、還流状態で70時間激しく撹拌しながら、水素の大気圧下で水素化することによって行なった。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、減圧下で濾過と濃縮を行なった。残渣を、シリカ上のクロマトグラフで精製し、表題の化合物を得た。
【０４３７】
例示的な実施形態の一般構造２４ａ及び２４ｂを有するテトラゾール化合物を、スキーム８に記載された一般的合成経路を用いて調製した。
【０４３８】
＜スキーム８：5-(テトラゾール-2-イル)-ピリミジン及び5- (テトラゾール-3-イル)-ピリミジンの一般的合成＞
【化１８１】
2014001228.tif 000192
【０４３９】
［実施例７３］
＜5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジン(Ａ)及び5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-2-フェニルピリミジン(Ｂ)の調製＞
【化１８２】
2014001228.tif 000193
【０４４０】
表題の化合物を、ヨードメタン(500 μL, 8.0 mmol)、トリエチルアミン(330 μL, 2.37 mmol)を含むアセトニトリル(3 mL)を用いて、2-フェニル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン(実施例４３、20 mg, 0.022 mmol)から調製した。反応物を、40 ℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、勾配が100%ジクロロメタン乃至メタノール-ジクロロメタン1:99 v/v を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を白色固体(合計収率73%)として得た。 実施例７３Ａ: 10.3 mg; 融点 228℃; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 9.49 (s, 2H), 8.51-8.54 (m, 2H), 7.52-7.54 (m, 3H), 4.47 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 239; H-PGDS FPBA IC50: 10 μM;  実施例７３Ｂ: 3.1 mg; 融点 238℃; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 9.23 (s, 2H), 8.54-8.56 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 3H), 4.30 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 239; H-PGDS FPBA IC50: 20 μM。
【０４４１】
［実施例７４］
＜蛍光偏光結合アッセイ＞
【０４４２】
このアッセイは、本質的に、Cayman Chemical Companyのカタログ番号#600007を利用している。上述の実施例(H-PGDS FPBA IC50)で報告された試験データは、384ウエルの代わりに96ウエルを用いて一般化されている。
【０４４３】
検出検体とH-PGDS-MBP融合酵素を、還元型グルタチオン(5 mM)の存在下にて、室温で60-90分間インキュベートし、吸光度, 蛍光, 蛍光偏光及びFRET性能を具えたTECAN SAFIREの2プレートリーダーを用いて、FPを測定した。アッセイは、総検体量が100 μLの96ウエル マイクロタイタープレートにおいて実施した。検出検体に適した励起波長と発光波長が用いられた。
【０４４４】
｛ステップＡ: 試薬の調製｝
(i). 検出検体: H-PGDS FP 蛍光プローブ-グリーン
FP濃縮バッファー(4X (200 mM Tris pH8.0, 200 mM KCl, 20 mM CHAPS, 40 mM DTT), Cayman Chemical Catalog No. 600028, 6 mL)を、脱イオン水(18 mL)で希釈し、1 X FPバッファー(24 mL)を得た。
2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-キサンテン-9-イル)-5-(2-(3- ((2-フェニルピリミジン-5-カルボキサミド)メチル)フェニルスルホンアミド)エチルカルバモイル)安息香酸の無水エタノール(20 μL, 100 ug/mL)溶液を、1 X FP バッファー(180 μL)で希釈し、H-PGDS F 蛍光プローブ- グリーン試薬を得た。
【０４４５】
(ii). 酵素: H-PGDS-MBP融合
H-PGDS-マルトース結合タンパク質(MBP; 100 ul, 0.5mg/ml)融合物を、1 X FP バッファー (900 μL)で希釈した。
【０４４６】
(iii). HQL-79 FP 陽性対照(positive control)
12本の清浄なマイクロチューブに、A1からA12のラベルを付した。5 mM 4-(ジフェニルメトキシ)-1-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル-ピペリジン(HQL-79)のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液(Cayman Chemical Catalog No. 600027, 100 μL)を、チューブA12に加えた。ジメチルスルホキシド(50 μL)を、チューブA1〜A11の各々に加えた。HQL-79対照溶液の連続的希釈を次のように行なった。まず、チューブA12から50μLを取り出し、それをチューブA11に入れ、次いでチューブA11の内容物と十分に混合した。次に、チューブA11から50μLを取り出し、それをチューブA10に入れて、次いでチューブA10の内容物と十分に混合した。このプロセスを、A9からA2まで繰り返した。
【０４４７】
(iv). グルタチオン(GSH)溶液
100mMグルタチオン水(脱イオン水)溶液(バイアル入り1,500μL)を、Cayman Chemical Company (Catalog No. 600029)から入手した。
【０４４８】
｛ステップＢ: アッセイカクテルの調製｝
50 mLコニカルチューブの中に、H-PGDS 1 X FP バッファー (18.65 mL)、H-PGDS FP 蛍光プローブ-グリーン(138 μL)、H-PGDS-MBP 融合希釈物(880 μL)、及びグルタチオン溶液(1 ,250 μL)を加えた。調製されたカクテルは、標準の96ウエル又は384ウエルのどちらにも十分であり、より高密度プレートにも十分であった。
【０４４９】
｛ステップＣ：試験化合物溶液の調製｝
滴定の終了時が不明なとき、試験化合物は、数種類の濃度で、DMSO、エタノール又はメタノールの中で溶解されることができる。最終容量5μLを、各阻害剤ウェルに加えた。
【０４５０】
｛ステップＤ: アッセイプロトコル(96ウエルプレートフォーマット)
【０４５１】
(i). アッセイカクテルの分配
アッセイカクテル(95μL)を、各プレートウェルに加えた。
【０４５２】
(ii). 最大結合(100%活性)ウェルの調製
マイクロチューブA1のDMSO(5μL)を、各プレートウェルA1及びB1に加えた。
【０４５３】
(iii). HQL-79陽性対照溶液の分配
マイクロチューブA2の陽性対照溶液(5μL)を、各プレートウェルA2及びB2に加えた。マイクロチューブA3の陽性対照溶液(5μL)を、各プレートウェルA3とB3に加えた。この手順は、すべての陽性対照の標準希釈物が分注されるまで続けた。
【０４５４】
(iv). 試験化合物溶液の分配
試験化合物溶液(5μL)を、各ウェルに加えた。各試験化合物濃度のアッセイは、典型的には、2通り又は3通りで行なった。特定の試験化合物に対するIC50は、陽性対照の全濃度滴定に対して全濃度滴定を行なうことによって得られた。試験化合物と最大結合ウェルの単一濃度の比較により、H-PGDS-MBPに対する試験化合物の相対的親和性を評価した。
【０４５５】
(v). インキュベーション
プレートに蓋をし、室温で60-90分間インキュベートした。FP信号は、少なくとも2時間安定である。
【０４５６】
(vi). プレートリーディング
プレートの読取りは、励起波長470nm、発光波長530nmで行なった(フルオレセイン蛍光を含む検出検体に対して)。測定は、蛍光偏光モードで行ない、ｚ高さはウェルの中央に設定し、G-ファクターはTecan Safire 2リーダーの1.13に設定した。
【０４５７】
［実施例７５］
＜H-PGDS阻害剤酵素免疫測定＞
アッセイは、H-PGDSによって生成されたPGD2を検出し、測定するものである。プロスタノイド生成物は、特定のPGD2抗体を用いて酵素免疫測定(EIA)により定量化される。
【０４５８】
アッセイは、以下のステップで実施した。
1. 阻害剤のスクリーニングを、1mM GSH, 1mM MgCl2, 4%阻害剤/DMSO, 40μM PGH2 及びPGDS25ngが合計量で125μL含まれる100mM Tris-HCl (pH 8.0)において実施した。
【０４５９】
2. 100 mM Tris-HCl(pH 8.0), 1mM GSH, 1mM MgCl2, H-PGDS 225ng及び4%阻害剤又はDMSO(阻害反応無し)が含まれる反応混合物を、25℃で10分間、プレインキュベートした。
【０４６０】
3. 反応を、5μLのPGH2用いて開始し、1分間で15秒毎に急冷した。反応の急冷は、PGH2からPGD2の非酵素的生成を防止するために、反応混合物を10μL採取して、これを、0.1% BSA, 400mM NaCl, 1mM EDTA, 20 mM FeCl2, 10% 1N HCl, 及び0.01% アジドが含まれる490μL の100 mM リン酸バッファーに加えることにより行なった。FeCl2は、PGH2を12-HHTへ還元する役割を有する(急冷用バッファー は、常に氷の上に保持されている)。
【０４６１】
4. 急冷した試料(5μL)は、PGD2 EIA アッセイを行なうために、0.1% BSA, 400mM NaCl, 1mM EDTA 及び 0.01% アジドが含まれる495μLの100mM リン酸バッファーの中でさらに100倍希釈した(希釈用バッファーは常に氷の上に保持されている)。
【０４６２】
最終的に5000倍に希釈された試料を、Cayman Chemicalが販売するPGD2 EIAキット(Cat. # 512021)に概説されたプロトコルに基づいて分析した。50μLの希釈試料を、EIAアッセイで少なくとも2回分析し、生成されたPGD2の量を、標準曲線を用いて定量化した。
【０４６３】
本発明の他の例示的な実施形態は、以下に記載される詳細な説明から明らかとなるであろう。本発明の例示的な実施形態を開示するが、詳細な説明及び具体的実施例は、例示目的のためであり、発明の範囲を限定することを企図するものでないことは理解されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成25年9月2日(2013.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)の化合物。
【化２５５】
2014001228.tif 000271
（但し、式(II)中、
R1は、(C2-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルであって、R1のフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルの各々は、フルオロ、ヒドロキシ、-CH2OH、カルボキシ、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルの各々又は２以下の組合せと選択的に置換され、
R2は、-(CH2)nZ1、又は-(CH2)nZ2であり、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
Z1は、水素、OR3、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、SO2R3、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C6-C14)-アリール、(CH2)pCF3、5-10員ヘテロアリール、
【化２５６】
2014001228.tif 000272
【化２５７】
2014001228.tif 000273
【化２５８】
2014001228.tif 000274
、又は、3-10-員複素環であって、非環原子と置換されることができる1又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環のいずれか一つの窒素原子が、-(CH2)qQと置換され、
Z2は、nが1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、(CF2)pCF3、SR3、NR4R5、N(H)C(O)R3、N(H)CO2R3、N(H)C(O)NR4R5、N(H)SO2R3、ビニル、又はエチニルであり、
Z2は、nが0のとき、シアノ、トリフルオロメチル、(CF2)pCF3、SR3、NR4R5、N(H)C(O)R3、N(H)CO2R3、N(H)C(O)NR4R5、N(H)SO2R3、ビニル、又はエチニルでもよく（但し、R2が、窒素原子であるU1、U2、U3、またはU4に共有結合される場合を除く）、
R3は、水素、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)、又は(CH2)m(3-10員複素環)であって、非環原子と置換されることができる１又は複数の窒素原子を含むあらゆる複素環の任意の１つの窒素原子は、-(CH2)qQと置換され、
mは、0、1、2、3又は4であり、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
Qは、qが0、1、2、3、又は4のとき、水素、(C1-C6)-アルキル、(CH2)pCF3、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(C3-C6)-シクロアルキル、(C6-C14)-アリール、C(O)R3、CO2R3、C(O)NR4R5、3-6員複素環、又は5-10員ヘテロアリールであり、
Qは、qが、1、2、3又は4のとき、シアノ、トリフルオロメチル、又はSO2NR4R5でもよく、
Qは、qが、2、3、又は4のとき、ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、スルフヒドリル、-S-(C1-C6)-アルキル、又はNR4R5でもよく、
pは、1、2、又は3であり、
R3がN又はO原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R3が、-2(マイナス2)酸化状態を有するS原子に共有結合されないときは、R3は、ビニル又はエチニルでもよく、
R4とR5は、独立して、水素、(C1-C6)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニル、(CH2)m(C3-C6)-シクロアルキル、(CH2)mフェニル、(CH2)m-(3-10員ヘテロシクリル)、又は(CH2)m-(5-10員ヘテロアリール)であり、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、又はチオモルホリンS-ジオキシドを形成してもよく、
C(O)NR4R5、SO2NR4R5、NR4R5、又はN(H)C(O)NR4R5の何れもNR4R5基は、ピペラジン環を形成してもよく、ピペラジン環の他の窒素原子は、水素、(C1-C6)-アルキル、CH2CF3、(C3-C6)-シクロアルキル、CH2(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルと置換され、
Z1及びZ2のフェニル環又はヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、(C1-C3)-アルコキシ、(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシ(C1-C3)-アルキル、カルバモイル、又はスルファモイルの何れか又は組合せの１〜３種と選択的に置換され、
Wは、共有結合、O、S、SO、SO2、CH2、CHOH、CO、又はNHであり、
U1、U2、U3、U4、及び炭素原子は、5員ヘテロアリール環を形成し、5員ヘテロアリール環のU1、U2、U3、及びU4の１つはR2基に共有結合され、R2基に共有結合されるU1、U2、U3、又はU4は炭素原子または窒素原子であり、R2基に共有結合されるU1、U2、U3、又はU4が窒素原子のとき、U1、U2、U3、及びU4よりなる群の他の３種のうちの1種又は2種又は全部はNであり、ＮでないU1、U2、U3、及びU4よりなる群の残りは各々がC-R6であり、R2基に共有結合されるU1、U2、U3、又はU4が炭素原子のとき、U1、U2、U3、及びU4よりなる群の他の3種のうちの１種は、N-R6、O、又はSであり、U1、U2、U3、及びU4よりなる群の残りの各々は、U3とU4の両方がC-R6であるときはU1とU2は両方ともNを含むことができず、U1とU2の両方がC-R6であるときはU3とU4は両方ともNを含むことができないことを更なる条件として、C-R6又はNであり、
Y4は、O、S又はN-R7であり、
各R6は、独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
各R7は、独立して、水素又はメチルである。）
【請求項２】
Y4はSである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Wは共有結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物と、第２の薬学的に活性な化合物と、を含む薬剤組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成25年9月30日(2013.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９１】
｛ステップＡ：2,4-ジオキソ-4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ブタン酸エチルの調製｝
【化１５５】
2014001228.tif 000275
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９４】
酢酸(10mL)の中に2,4-ジオキソ-4-(2-フェノキシピリミジン-5-イル)ブタン酸エチル(ステップＡ,  1.00  mmol  theory)を含む固体の混合物に、ヒドラジン(0.40  mL,  410  mg,  13  mmol)を加えた。撹拌混合物を、60℃で１時間加熱し、室温に冷却し、一晩撹拌した。析出したオフホワイト色固体を濾過し、濾過物を集めてへキサンで洗浄した。固体を、40gのSilicycle(登録商標)フラッシュシリカカートリッジを通して、ヘキサン-酢酸エチル勾配が9:1乃至1:1  v/v  のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を白色固体(100  mg,  32%収率)として得た。Rｆ  0.50  with  1:1  v/v  ヘキサン-酢酸エチル;  1H-NMR  (300  MHz;  DMSO-d6)  δ  9.12  (s,  2H),7.50  (s,1H),  7.43  (dd,  2H),  7.20-7.28  (m,  3H),  4.26  (q,  2H),  1.25  (t,  3H);  MS  (ESI−)  m/z  309  (M-1);  H-PGDS  FPBA  IC５０:  1.3  μM;  H-PGDS阻害剤  EIA  IC５０:  0.13  μM。
【外国語明細書】
2014001228000001.pdf