(57)【要約】【課題】運動障害の処置のためのＰＤＥ７インヒビターの使用の提供。【解決手段】治療有効量のＰＤＥ７阻害剤を投与することにより、パーキンソン病または不穏下肢症候群などの神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法。本発明の一態様は、レボドパなどのドーパミンアゴニストまたは前駆体と併せたＰＤＥ＆阻害剤の投与を提供する。本発明の別の態様において、ＰＤＥ７阻害剤は、（ｉ）パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、または（ｉｉ）パーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的と比べてＰＤＥ７に対して選択的であり得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願への相互参照
本願は、米国特許法§１１９（ｅ）のもとに２００７年３月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／９２０，４９６号の利益を主張する。米国仮特許出願第６０／９２０，４９６号の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含む、運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
パーキンソン病（「ＰＤ」）は、中脳内の小さなニューロン群（黒質と称される）が冒される進行性の障害である。ＰＤは、線条体内の細胞との相互作用による運動制御の維持に重要なドーパミン枯渇と関連している。ほぼ１，０００人に１人がこの病気にかかっており、６５歳を超える集団の約１％がＰＤを患っている。ＰＤの一般的な症状としては、安静時振戦、筋肉のこわばり（または硬直）、緩慢な運動（運動緩徐）および平衡感覚の喪失（姿勢感覚の機能障害）が挙げられる。
【０００４】
パーキンソン病は、総合的にパーキンソニズムとして分類され得る３つの相違する病状のうちの１つである。パーキンソン病あるいは振戦麻痺は、パーキンソニズムの最も一般的な形態であり、症例のほぼ７５％が罹患しており、起源または原因は不明である。パーキンソニズムの第２の型は、薬物および毒素、例えば、一酸化炭素、マンガンおよびＭＰＴＰ（メチルフェニルテトラヒドロピリジン）として知られる化学物質化合物によって引き起こされるものである。パーキンソニズムの第３の形態は、血管性パーキンソニズムと称されるものであり、ドーパミン産生脳細胞を損傷する軽い脳卒中の多発によって引き起こされ得る。
【０００５】
１８１７年に、Ｊａｍｅｓ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎがこの病状を命名し、報告して以来、多くの処置が試みられてきた。ほとんどの処置は、薬理療法（例えば、レボドパ、ドーパミン受容体アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂインヒビター、ＣＯＭＴインヒビター）または脳深部刺激療法の使用などの、該疾患の症状を緩和する対症療法である。最近、神経保護療法が、研究開発の取り組み強化の対象となっている。
【０００６】
レボドパ（Ｌ−ドパ）、ドーパミン前駆体、およびドパデカルボキシラーゼ阻害薬（カルビドパ）の治療剤の併用は、パーキンソン病の症状に対する最も有効な処置の１つとみなされている（非特許文献１）。しかしながら、この併用に一部制限があることは、該併用療法の開始の２〜５年以内に明白となる。疾患が進行するにつれて、各用量による効能持続時間は短くなり（「ウェアオフ（ｗｅａｒｉｎｇ  ｏｆｆ）効果」）、一部の患者では、可動状態と非可動状態が予測不可能に変動する（「オン−オフ効果」）。「オン」期間は、通常、高血漿レボドパ濃度と関連しており、多くの場合、異常な不随意運動（すなわち、ジスキネジー）を含む。「オフ」期間は、低血漿レボドパ濃度および運動緩徐エピソードと相関している。したがって、パーキンソン病に対するさらなる有効な処置の必要性が存在する。
【０００７】
パーキンソン病の顕著な病理学的特徴は、線条の方に突出する黒質緻密部（ＳＮｃ）内のドーパミン作動性ニューロンの変性である。非特許文献２。線条および他の大脳基底核での比較的選択的なドーパミン枯渇により、大脳基底核−視床皮質（ｔｈａｌａｍｏｃｏｒｔｉｃｏｌ）運動ループの運動野における放電および同期化の増大および障害がもたらされると考えられている。ＷｉｃｈｍａｎｎおよびＤｅｌｏｎｇ、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、第１２２章、「Ｎｅｕｒｏｃｉｒｃｕｉｔｒｙ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、２００２年。パーキンソン病に加え、大脳基底核の異常機能もまた、運動異常を伴う様々な神経系障害に関与している。かかる神経系障害としては、不穏下肢症候群（非特許文献３）およびハンティングトン病（非特許文献４）が挙げられる。大脳基底核内でのドーパミン作動性伝達の低下によって生じる大脳基底核における病態生理学的変化の影響の研究は、ＭＰＴＰで処置した霊長類および齧歯類が、ヒトのパーキンソン病の特徴に非常によく似た挙動変化および解剖学的変化を示すという知見によって助長された。例えば、非特許文献５、非特許文献６を参照のこと。
【０００８】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、偏在性の細胞内セカンドメッセンジャーであるアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）およびグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）を、それらの対応する不活性５’−一リン酸代謝産物に加水分解する酵素ファミリーを表す。少なくとも１１種類の相違するＰＤＥアイソザイムクラス（ＰＤＥ１〜１１）が存在すると考えられており、各々、固有の物理的および運動論的特性を有し、固有の遺伝子ファミリーを表す。相違する各ＰＤＥクラスには、相違する４種類までのサブタイプが存在し得る（非特許文献７；非特許文献８；および非特許文献９）。
【０００９】
ホスホジエステラーゼは事実上すべてが、中枢神経系（「ＣＮＳ」）において発現されることにより、この遺伝子ファミリーは、精神障害および神経変性障害の新たな治療標的の特に魅力的な供給源となっている。しかしながら、ニューロンはすべて、環状ヌクレオチド特異性、親和性、調節的制御および亜細胞区画化が異なる多様なホスホジエステラーゼを発現するため、特定の疾患に対する標的を該疾患の処置と関連付けることが困難となる。したがって、パーキンソン病などの特定のＣＮＳ疾患および運動異常を伴う他の神経系障害の処置とともに、ホスホジエステラーゼファミリー由来の標的を同定する必要性が存在する。
【００１０】
パーキンソン病の研究や処置が進歩しているにもかかわらず、この疾患および運動異常を伴う他の神経系障害に対する新たな処置の必要性が存在する。本発明は、この必要性を満たすことを追求するものであり、関連するさらなる利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｅｔｔｅｒ  ３５：３１−３４、１９９３年
【非特許文献２】Ｆｏｒｎｏ  Ｌ．Ｓ．、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５５：２５９−２７２、１９９６年
【非特許文献３】Ｈｅｎｉｎｇ，Ｗ．ら、Ｓｌｅｅｐ  ２２：９７０−９９９、１９９９年
【非特許文献４】Ｖｏｎｓａｔｔｅｌ，Ｊ．  Ｐ．ら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  ４４：５５９−５７７、１９８５年
【非特許文献５】Ｂａｎｋｉｅｗｉｃｚ，Ｋ．Ｓ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ３９：７−１６、１９８６年
【非特許文献６】Ｂｕｒｎｓ，Ｒ．Ｓ．ら、ＰＮＡＳ  ８０：４５４６−４５５０、１９８３年
【非特許文献７】Ｃｒｏｃｋｅｒ，Ｉ．ら、Ｄｒｕｇｓ  Ｔｏｄａｙ  ３５（７）：５１９−５３５、１９９９年
【非特許文献８】Ｆａｗｃｅｔｔ，Ｌ．ら、ＰＮＡＳ  ９７（７）：３７０２−３７０３、２０００年
【非特許文献９】Ｙｕａｓａ，Ｋ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７５（４０）：３１４９６−３１４７９、２０００年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
概要
前述に従い、一態様において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である。
【００１３】
前述に従い、一態様において、本発明は、神経系障害の病態と関連している運動異常を処置する方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である。
【００１４】
別の態様において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を、その処置を必要とする哺乳動物被検体において処置するのに有用なＰＤＥ７活性を阻害する薬剤を同定するための方法を提供する。本発明のこの態様の方法は、（ａ）複数の薬剤の各々について、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；（ｂ）該複数の薬剤から、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）を選択すること；（ｃ）ＰＤＥ７活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；（ｄ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定すること；ならびに（ｅ）同定された化合物（１種類または複数種）の活性を、神経系運動障害モデルアッセイにおいて評価すること、ここで、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有し、モデルアッセイにおいて少なくとも１つの運動異常を処置するのに有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被検体における神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用なＰＤＥ７阻害剤であることを示すこと、を含む。
【００１５】
別の態様において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、該処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を投与することを含み、該化学物質化合物が、（ｉ）ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有すること；ならびに（ｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３の阻害に関するＩＣ５０を有することを特徴とする。
【００１６】
本発明の種々の態様の方法は、神経系障害と関連している運動異常を処置するのに有用である。本発明の種々の態様の方法はまた、神経系運動障害の処置にも有用である。本発明の種々の態様の方法は、さらに、神経系運動障害と関連している運動異常を処置するのに有用である。
【００１７】
本発明の種々の態様の一部のある実施形態において、該方法は、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能な、神経系運動障害、神経系障害と関連している運動異常および／または神経系運動障害と関連している運動異常を処置するのに有用である。一部のある実施形態において、該方法は、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）の群から選択される神経系運動障害を処置するのに有用である。
【００１８】
本発明の種々の態様の一部のある実施形態において、該方法は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常および／または神経系障害の病態を処置するのに有用である。本発明の種々の態様の一部のある実施形態において、該方法は、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能な神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用である。一部のある実施形態において、該方法は、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）の群から選択される神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用である。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である方法。
（項目２）
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記神経系運動障害がパーキンソン病である、項目３に記載の方法。
（項目５）
運動異常が、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害のうちの少なくとも１つである、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）である、項目３に記載の方法。
（項目８）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３およびＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４およびＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１５）
ＰＤＥ７薬剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ８、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１の活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい選択的ＰＤＥ７インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の５０分の１より小さい高度に選択的ＰＤＥ７インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１８）
ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、（ｉ）選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、または（ｉｉ）該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害剤である、項目２または３に記載の方法。
（項目１９）
ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、（ｉ）パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、または（ｉｉ）パーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害剤である、項目４に記載の方法。
（項目２０）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害剤である、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記ＰＤＥ７阻害剤が約４５０ｇ未満／モルの分子量を有する、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与される、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記ドーパミン作動剤がレボドパ（Ｌ−ドーパ）である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端内および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与される、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記ＰＤＥ７阻害剤が血液脳関門を通過できるものである、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記ＰＤＥ７阻害剤が
【００２０】
【化５９】
2014198718.tif 000002
【００２１】
である、項目１に記載の方法。
（項目２７）
前記ＰＤＥ７阻害剤が
【００２２】
【化６０】
2014198718.tif 000003
【００２３】
である、項目１に記載の方法。
（項目２８）
前記ＰＤＥ７阻害剤が
【００２４】
【化６１】
2014198718.tif 000004
【００２５】
である、項目１に記載の方法。
（項目２９）
前記ＰＤＥ７阻害剤が
【００２６】
【化６２】
2014198718.tif 000005
【００２７】
である、項目２９に記載の方法。
（項目３０）
神経系運動障害の病態と関連している運動異常を、その処置を必要とする哺乳動物被検体において処置するのに有用であり、ＰＤＥ７活性を阻害する薬剤を同定するための方法であって、
（ａ）複数の薬剤の各々について、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；
（ｂ）該複数の薬剤から、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）を選択すること；
（ｃ）ＰＤＥ７活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；
（ｄ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定すること；ならびに
（ｅ）同定された化合物（１種類または複数種）の活性を、神経系運動障害モデルアッセイにおいて評価すること、ここで、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有し；モデルアッセイにおいて少なくとも１つの運動異常を処置するのに有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被検体における神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用なＰＤＥ７阻害剤を示す、
を含む方法。
（項目３１）
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記神経系運動障害がパーキンソン病である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）である、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
工程（ｅ）が、さらに、神経系運動障害モデルアッセイにおいてＰＤＥ７阻害剤を、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端内および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与すること、ならびにドーパミン受容体アゴニストと併用して投与した場合、少なくとも１つの運動異常に対して相加効果より大きな効果をもたらすＰＤＥ７阻害剤を同定することを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３７）
さらに、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ３の阻害に関するＩＣ５０を測定すること、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物（１種類または複数種）を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定することを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３８）
さらに、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が約１μＭ未満である薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ５の阻害に関するＩＣ５０を測定すること、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ５活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物（１種類または複数種）を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定することを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３９）
神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を投与することを含み、該化学物質化合物が、
（ｉ）ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有すること；ならびに
（ｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３の阻害に関するＩＣ５０を有すること
を特徴とする方法。
（項目４０）
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記神経系運動障害が、パーキンソン病である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
運動異常が、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害のうちの少なくとも１つである、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、項目４１に記載の方法。
（項目４５）
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）である、項目４１に記載の方法。
（項目４６）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目４７）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目４８）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目４９）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目５０）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目５１）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ８およびＰＤＥ１１の活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目５２）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい化学物質化合物である、項目３９に記載の方法。
（項目５３）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の５０分の１より小さい化学物質化合物である、項目３９に記載の方法。
（項目５４）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、または該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的（１種類もしくは複数種）における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さい化学物質化合物である、項目４１に記載の方法。
（項目５５）
該化学物質化合物が、パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、またはパーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目４２に記載の方法。
（項目５６）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａの阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂの阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、  ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的（１種類もしくは複数種）における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さい化学物質化合物である、項目３９に記載の方法。
（項目５７）
該化学物質化合物が、ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与される、項目３９に記載の方法。
（項目５８）
ドーパミン作動剤がレボドパ（Ｌ−ドーパ）である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
該化学物質化合物が、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端内および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与される、項目３９に記載の方法。
（項目６０）
該化学物質化合物が、約４５０ｇ未満／モルの分子量を有する、項目３９に記載の方法。
（項目６１）
該化学物質化合物が血液脳関門を通過できる、項目３９に記載の方法。
（項目６２）
該化学物質化合物が
【００２８】
【化６３】
2014198718.tif 000006
【００２９】
である、項目３９に記載の方法。
（項目６３）
該化学物質化合物が
【００３０】
【化６４】
2014198718.tif 000007
【００３１】
である、項目３９に記載の方法。
（項目６４）
該化学物質化合物が
【００３２】
【化６５】
2014198718.tif 000008
【００３３】
である、項目３９に記載の方法。
（項目６５）
該化学物質化合物が
【００３４】
【化６６】
2014198718.tif 000009
【００３５】
である、
項目３９に記載の方法。
（項目６６）
神経系の障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である方法。
【００３６】
図面の説明
本発明の前述の態様および付随する利点の多くは、これらが、以下の詳細な説明を添付の図面と併せて参照すると、より充分に理解されることから、より容易に認識されることになる。これらの図面の一部において、統計学的有意性を印によって表示し、「＊」は０．０５未満のｐ値をいい、「＊＊」は０．０１未満のｐ値をいい、「＊＊＊」は０．００５未満のｐ値をいう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、健常哺乳動物被検体の中脳内の大脳基底核における神経伝達経路を示すフローチャートであり、興奮性経路を「＋」とともに斜線矢印で示し、阻害性経路を「−」とともに白矢印で示す。
【図２Ａ】図２Ａは、健常被検体におけるドーパミン受容体活性化型経路が提案されているモデルを示し、ｃＡＭＰをその５’一リン酸（５’ＡＭＰ）に加水分解するＰＤＥ７によって、ドーパミン受容体活性化型細胞内シグナル伝達経路が下方調節または拮抗されるという新たな知見を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ｃＡＭＰをその５’一リン酸（５’ＡＭＰ）に加水分解するＰＤＥ７によって、ドーパミン受容体活性化型細胞内シグナル伝達経路の量の減少がさらに下方調節または拮抗され、健常被検体と比べて低い活性化型ＰＫＡレベルおよびニューロン活性化の低減がもたらされることを示す、パーキンソン病（ＰＤ）を有する未処置被検体における本発明者らが提案するドーパミン受容体活性化型経路のモデルを示す。
【図２Ｃ】図２Ｃは、ＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに有効なＰＤＥ７阻害剤の存在によりｃＡＭＰの加水分解がブロックされ、細胞内ｃＡＭＰレベルが有効に増大し、細胞内シグナル伝達経路の下流エレメントのリン酸化をモジュレートするプロテインキナーゼＡ（「ＰＫＡ」）が活性化され、本発明の方法の種々の実施形態によるニューロン活性化の増大がもたらされることを示す、ＰＤＥ７阻害剤で処置されたパーキンソン病（ＰＤ）を有する被検体における、本発明者らが提案するドーパミン受容体活性化型経路のモデルを示す。
【図３】図３Ａは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ６９）のＰＤＥ７Ａ阻害活性（ＩＣ５０）（カウント毎分（「ＣＰＭ」）で表示）を示したグラフである。  図３Ｂは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ６９）のＰＤＥ７Ｂ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。
【図４】図４Ａは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ９５５）のＰＤＥ７Ａ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。  図４Ｂは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ９５５）のＰＤＥ７Ｂ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。
【図５】図５Ａは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ９５６）のＰＤＥ７Ａ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。  図５Ｂは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ９５６）のＰＤＥ７Ｂ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。
【図６】図６Ａは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ０５６）のＰＤＥ７Ａ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。  図６Ｂは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ０５６）のＰＤＥ７Ｂ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。
【図７】図７は、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７インヒビター（ＯＭ６９）の血漿中と脳組織内の濃度（ｎｇ／ｇ）を経時的に比較するグラフである。
【図８】図８は、実施例５に記載の、単独またはＬ−ドパと併用して投与された本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ６９）を、Ｌ−ドパ単独の効果と比べて最初に評価するために、パーキンソン病のメチルフェニルテトラヒドロピリジン（「ＭＰＴＰ」）マウスモデルにおいて行う実験を示すフロー図である。
【図９】図９は、図８に示したプロトコルに従うＭＰＴＰマウスモデルにおけるインク足跡のストライド長の試験を示す棒グラフであり、実施例５に記載の、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ６９）を、単独またはＬ−ドパと併用して投与するとＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が長くなることを示し、このインヒビターの有効性と、Ｌ−ドパ単独および生理食塩水対照との比較を示す。
【図１０】図１０は、実施例５に記載の、種々の投薬量の本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ６９（化合物１））、種々の投薬量のＬ−ドパ、およびＯＭ６９とＬ−ドパの併用のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長に対する効果の比較を示す、図９に示したデータのサブセットを示す棒グラフである。
【図１１】図１１は、実施例５に記載の、生理食塩水対照（すなわち、非ＭＰＴＰ処置）マウスと比べた本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７インヒビター（ＯＭ６９）、Ｌ−ドパ、およびその組合せのＭＰＴＰマウスモデルのストライド長に対する効果の比較を示す、図９に示したデータのサブセットを示す棒グラフである。
【図１２】図１２は、実施例６に記載の、代表的なＰＤＥ７インヒビター（ＯＭ６９）によってＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が長くなることを確認するために、パーキンソン病のＭＰＴＰマウスモデルにおいて行う実験を示すフロー図である。
【図１３Ａ】図１３Ａは、実施例７に記載のように、ビヒクル対照ジメチルアセトアミド：ポリエチレングリコール：メタンスルホン酸（ＤＭＡ：ＰＥＧ：ＭＳＡ）では、単独で投与したとき、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が改変されなかったことを示す棒グラフである。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、実施例７に記載のように、ビヒクル対照酒石酸（ＴＡ）では、単独で投与したとき、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が改変されなかったことを示す棒グラフである。
【図１４】図１４は、実施例７に記載のように、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ９５５（化合物２）によってＭＰＴＰマウスのストライド長が長くなり、０．５ｍｇ／ｋｇの投与２０分間後、ベースラインストライド長に完全に回復したことを示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１５Ａ】図１５Ａは、実施例７に記載のように、１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパでは投与２０分間後、ＭＰＴＰマウスのストライド長が有意なレベルまで長くならないことを示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、実施例７に記載のように、０．１ｍｇ／ｋｇのＯＭ９５５（化合物２）では、投与２０分間後、ＭＰＴＰマウスのストライド長が有意なレベルまで長くならないことを示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、実施例７に記載のように、０．１ｍｇ／ｋｇのＯＭ９５５（化合物２）と１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパの組合せを投与したＭＰＴＰ処理マウスが、投与２０分間後、有意なレベルまでのストライド長の完全な回復を示したこと、したがって該組合せの相乗効果を示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１６】図１６は、実施例７に記載のように、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ９５６（化合物３）によってＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が長くなり、０．５ｍｇ／ｋｇの投与２０分間後、ベースラインストライド長に完全に回復したことを示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１７】図１７は、実施例７に記載のように、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ０５６（化合物４）によってＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が長くなり、０．０５ｍｇ／ｋｇの投与２０分後、ベースラインストライド長に完全に回復したことを示すＭＰＴＰマウスモデルのインク足跡のストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１８】図１８は、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ６９（化合物１）によってＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が用量依存的に長くなることを示し、さらに、実施例６に記載のように、ＯＭ６９とＬ−ドパの併用により、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長において相加的より大きな（すなわち、相乗的な）増大がもたらされることを示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
詳細説明
本発明は、７型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ７）の選択的インヒビターによって、パーキンソン病（ＰＤ）マウスの１−メチル、４−フェニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）モデルにおいて運動機能の著しい改善がもたらされるという本発明者らによる驚くべき知見に基づく。ＭＰＴＰ動物モデルの使用により、本発明者らは、ＭＰＴＰ病変マウスにおける選択的ＰＤＥ７阻害剤の投与は、このような動物において、Ｌ−ドパでの処置に匹敵する様式であるが、同等の応答レベルを達成するのに必要とされるＬ−ドパの投薬量と比べて驚くべき低投薬量でストライド長を回復させるのに有効であることを示した。さらに、本発明者らは、最適用量以下のＬ−ドパと選択的ＰＤＥ７インヒビターの組合せを一緒に投与すると、ＭＰＴＰ病変マウスのストライド長の正常値への回復において、相加的より大きな（すなわち、相乗的な）効果がもたらされることを示した。
【００３９】
Ｉ．  定義
本明細書において特に定義しない限り、本明細書で使用する用語はすべて、本発明の技術分野の当業者によって理解され得るものと同じ意味を有する。以下の定義は、本発明を説明するために本明細書および特許請求の範囲で使用する用語に関する明確性を提供するために示す。
【００４０】
本明細書で用いる場合、用語「神経系運動障害」は、ドーパミンシグナル伝達の不足または欠陥を特徴とする運動障害であって、異常な不随意運動、安静時振戦、筋肉の緊張力の変化、運動開始の困難性（運動緩徐）および／または姿勢安定における障害などの運動障害の病態と関連している１つ以上の運動異常によって臨床的に顕現されるものをいう。
【００４１】
本明細書で用いる場合、用語「パーキンソン病」は、４つの主徴候：（１）安静時振戦；（２）硬直、（３）運動緩徐、および（４）姿勢反射障害を特色とする臨床症候群をいう。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語「脳炎後パーキンソニズム」は、脳炎後に起こる、およびおそらく脳炎の結果として起こるパーキンソニズムをいう。
【００４３】
本明細書で用いる場合、用語「パーキンソニズム」は、パーキンソン病の４つの主徴候：安静時振戦、筋肉の硬直、運動緩徐および姿勢反射の不足を特色とするパーキンソン病と類似した任意の神経系障害の一群をいう。
【００４４】
本明細書で用いる場合、用語「運動緩徐」または「無動症」は、自動性または自発性運動が少ないことをいう。
【００４５】
本明細書で用いる場合、用語「運動過剰症」または「ジスキネジー」は、過剰または異常な不随意運動をいう。
【００４６】
本明細書で用いる場合、用語「振戦」は、比較的規則的な振動性運動であって、例えば、対立筋群の交代性収縮の結果生じ得るもの（例えば、パーキンソン振戦）をいう。
【００４７】
本明細書で用いる場合、用語「ジストニー」は、運動終了時に持続性収縮を伴う不随意運動をいう。
【００４８】
本明細書で用いる場合、用語「ドーパミン応答性ジストニー」は、持続性の筋収縮によって捻転性および反復性の運動または異常な姿勢が引き起こされる神経系運動障害をいい、これは、ドーパミンレベルを増大させる薬剤またはドーパミン作動性の経路によるシグナル伝達を向上させる薬剤によって緩和され得るものをいう。かかる障害は、パーキンソン病、若年性パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、皮質大脳基底核の変性、一部の型の多系統萎縮症、またはＤＹＴ３  Ｘ連鎖劣性ジストニー−パーキンソニズムと関連していることがあり得る。
【００４９】
本明細書で用いる場合、用語「睡眠時周期性四肢運動」（ＰＬＭＳ）は、患者の脚が睡眠中、無意識に運動または痙攣する病状をいう。このような運動は睡眠障害をもたらし、この症候群が周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）と称される。
【００５０】
本明細書で用いる場合、用語「不穏下肢症候群」（ＲＬＳ）は、特に夜間、通常、横になったとき（睡眠間）に起こり、脚の衝動的運動が促される脚の疼痛、灼熱感、蟻走感、またはもそもそ感を特徴とし、多くの場合、就寝または熟睡の困難性および睡眠中の脚の不随意の痙攣を伴う不明確な病態生理学の神経系障害をいう。
【００５１】
本明細書で用いる場合、用語「シャイ−ドレーガー症候群」は、起立性低血圧、自律神経機能障害、膀胱機能障害、およびパーキンソン様運動障害を特徴とする変質性の神経系障害をいう。
【００５２】
本明細書で用いる場合、用語「ドーパミン作動剤」は、中枢神経系においてドーパミンによって媒介される効果を向上または模倣する機能を果たす薬剤をいい、ドーパミン（臨床的に有効な送達方法が開発された場合）、ドーパミン前駆体、例えば、Ｌ−ドパ、ドーパミン補因子、ドーパミンを代謝する酵素のインヒビター、他のドーパミン受容体アゴニストおよび代謝によってドーパミン受容体アゴニストに変換される前駆体化合物、ならびにドーパミン再取込みインヒビターが挙げられる。
【００５３】
本明細書で用いる場合、用語「ドーパミン受容体アゴニスト」は、ドーパミン受容体タンパク質ファミリーの１種類以上のサブタイプの活性化をもたらす任意の分子をいう。
【００５４】
本明細書で用いる場合、用語「パーキンソン病の病態に関与していることがわかっている分子標的（１つまたは複数）」は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、チロシンヒドロキシラーゼ、ドーパミン受容体、アデノシンＡ２Ａ受容体、およびガバペンチン受容体を包含する。
【００５５】
本明細書で用いる場合、用語「ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている分子標的（１つまたは複数）」は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、チロシンヒドロキシラーゼ、ドパデカルボキシラーゼ、ドーパミン受容体、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体、アデニリルシクラーゼ、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、ドーパミンおよび分子量３２，０００の環状ＡＭＰ調節性リンタンパク質（ＤＡＲＰＰ３２）、およびプロテインホスファターゼ−１を包含する。
【００５６】
本明細書で用いる場合、用語「処置」は、疾患または障害の症状を低減、緩和、隠蔽または予防するための対症療法、ならびに処置対象の病状または症状の重症度の進行を予防、低減、停止または後退させるための治療を包含する。したがって、用語「処置」は、確立された病状もしくは症状の治療的医療処置および／または適切な場合は予防的投与の両方を含む。
【００５７】
本明細書で用いる場合、用語「神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置すること」は、神経系運動障害と関連している１つ以上の運動異常を後退、軽減、改善または抑止することをいう。
【００５８】
本明細書で用いる場合、用語「神経系運動障害を処置すること」は、（１）神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置すること；および／または（２）神経系運動障害を処置することを包含する。
【００５９】
本明細書で用いる場合、用語「神経系障害を処置すること」は、（１）神経系障害の病態と関連している運動異常を処置すること；および／または（２）神経系障害を処置することを包含する。
【００６０】
本明細書で用いる場合、用語「処置すること」はまた、その処置を必要とする被検体の病状に応じて、神経系運動障害を予防すること、または神経系運動障害の病態と関連している運動異常を予防すること、または神経系障害を予防すること、または神経系障害の病態と関連している運動異常（例えば、該運動異常もしくはそれと関連する任意の症状の発生）を予防すること、ならびに該運動異常の重症度を低減させること、または運動異常の再発を予防することを包含する。
【００６１】
本明細書で用いる場合、用語「ＰＤＥ７」は、これら２つの遺伝子（ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ）のいずれかまたは両方の転写物にコードされたあらゆる翻訳産物を一般的にいうために用いる。
【００６２】
本明細書で用いる場合、用語「ＰＤＥ７阻害剤」は、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂのホスホジエステラーゼ活性を直接または間接的に阻害またはブロックする化学物質化合物、ペプチドまたは核酸分子などの薬剤をいう。場合によっては、該薬剤は、ＰＤＥ７タンパク質と直接結合または相互作用するものであり得る。ＰＤＥ７に結合する薬剤は、任意の適当な手段によって、例えば、ｃＡＭＰまたは基質リガンドとＰＤＥ７との結合を阻害することなどによってＰＤＥ７活性化を阻害またはブロックする機能を果たし得る。別の場合では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７タンパク質の発現を減少させることなどによってＰＤＥ７活性を間接的に阻害するものであり得る。
【００６３】
本明細書で用いる場合、用語「哺乳動物被検体」は、あらゆる哺乳動物、例えばこれらに限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウサギ、ブタおよび齧歯類を包含する。
【００６４】
ＩＩ．  神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するためのＰＤＥ７阻害剤の使用
ドーパミン作動性系は、運動活性と運動一般の調節に大きく関与している。例えば、Ｔｒａｎ，Ａ．Ｈ．ら、ＰＮＡＳ  １０２：２１１７−２１２２、２００５年；Ｔｒａｎ，Ａ．Ｈ．ら、ＰＮＡＳ  ９９：８９８６−８９９１、２００２年を参照のこと。例えば、ドーパミン作動性の機能障害は、パーキンソン病、パーキンソニズム、不穏下肢症候群（「ＲＬＳ」）、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（「ＰＬＭＳ」）、および他の運動障害に重要な役割を果たしていることを示す証拠がある。パーキンソン病では、線条内でドーパミンが欠乏しており、これは、黒質と青斑核内における色素沈着ニューロンの減少、それに伴うドーパミンおよびノルエピネフリン神経伝達物質の減少に起因する。脳炎後パーキンソニズムでは、中脳が影響を受け、黒質ニューロンの減少を伴う。ＷｙｎｇａａｒｄｅｎおよびＳｍｉｔｈ、Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１７版「Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ：第５節：Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ」、１９８５年。
【００６５】
線条および他の大脳基底核での比較的選択的なドーパミン枯渇により、大脳基底核−視床皮質運動ループの運動野において放電および同期化の増大および障害がもたらされると考えられている。ＷｉｃｈｍａｎｎおよびＤｅｌｏｎｇ、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、第１２２章、「Ｎｅｕｒｏｃｉｒｃｕｉｔｒｙ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、２００２年。
【００６６】
大脳基底核は、錐体路運動系内への主要な入力部の機能を果たす。大脳基底核は、５つの対になった核、例えば、尾状核、被殻、淡蒼球、視床下核および黒質を含む。視床下核は、間脳内に存在する。黒質は中脳内に存在する。尾状核、被殻および淡蒼球は、大脳半球内に存在し、集合的に線条体と称される。尾状核と被殻は集合的に線条とみなされており、大脳基底核内への神経入力部の主要部位の機能を果たす。線条は、大脳皮質のあらゆる部分からの、および視床の正中中心核からの求心性神経を受容する。線条の主要出力部は、淡蒼球および黒質の網状帯部分に対するものである。黒質の背側部は、線条に遠心性神経を送り出し（ドーパミン作動性の黒質線条体系の経路）、黒質の腹側部は、線条からの神経線維を受容する。
【００６７】
図１は、健常哺乳動物被検体の中脳内の大脳基底核における神経伝達経路を示し、興奮性経路を「＋」とともに斜線矢印で示し、阻害性経路を「−」とともに白矢印で示す。図１に示すように、神経経路は、大脳基底核の出力経路の一群の機能的に関連している皮質下の核（これらには、淡蒼球外節（「ＧＰｅ」）、淡蒼球内節（「ＧＰｉ」）、黒質緻密部（「ＳＮｃ」）、および黒質網様部（「ＳＮｒ」）が含まれる）を、線条に接続している。また、図１は、視床下核（「ＳＴＮ」）をＧＰｅ、ＧｐｉおよびＳＮｒに接続する経路を示す。図１に示すように、健常被検体では、ＳＮｃ内のドーパミン産生細胞からのドーパミン（「ＤＡ」）は、ドーパミンＤ１受容体（「Ｄ１」）に興奮性シグナルを送り、これが活性化されると、阻害性シグナルがＳＮｒに、および阻害性シグナルがＧｐｉに送られる。さらに、図１に示すように、ＳＮｃ内のドーパミン産生細胞からのＤＡはまた、阻害性シグナルをドーパミンＤ２受容体（「Ｄ２」）を送り、これによりＤ２受容体がＧＰｅに阻害性シグナルを送ることが阻害される。
【００６８】
パーキンソン病（「ＰＤ」）の顕著な病理学的特徴は、線条へと延びる黒質緻密部（ＳＮｃ）内のドーパミン作動性ニューロンの変性である。Ｆｏｒｎｏ，Ｌ．Ｓ．，Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５５：２５９−２７２、１９９６年。パーキンソン病の初期段階では、線条の感覚運動領域内でドーパミン枯渇が非常に大きくなることが測定されており、初期の運動機能障害の顕現と整合する。Ｋｉｓｈ，Ｓ．  Ｊ．ら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３７８：８７６−８８０、１９８８年。
ＰＤおよびパーキンソニズム疾患では、ＳＮｃ内のドーパミン産生細胞が減少し、線条へのドーパミン作動性シグナルの伝達の欠陥がもたらされる。ＤＡは、通常、健常被検体におけるＤ１受容体を経由したＳＮｒへの線条体の阻害性出力を活性化するため（図１に図示）、ＰＤでは、この経路が減衰される。逆に、ＤＡでは、健常被検体におけるＤ２受容体を経由したＧＰｅへの線条体の阻害性出力が阻害されるため（図１に図示）、ＰＤではこの経路が増幅される。したがって、ＰＤにおける線条へのドーパミン作動性シグナルの伝達の欠陥は、視床から皮質への興奮性経路の正味の阻害をもたらす正味の影響を有する。
【００６９】
環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）は、広範な細胞外刺激に対する細胞の生物学的応答を媒介するセカンドメッセンジャーである。適切なアゴニストが特定の細胞表面受容体に結合するとアデニリルシクラーゼが活性化され、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）をｃＡＭＰに変換させる。細胞内のｃＡＭＰのアゴニスト誘導型作用は、主に、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼの作用によって媒介されると理論付けされる。ｃＡＭＰの細胞内作用は、該ヌクレオチドを細胞外に輸送すること、または環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）による酵素的切断により３’−ホスホジエステル結合が加水分解されて、不活性代謝産物である５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）が形成されることのいずれかによって終結する。したがって、ＰＤＥの細胞内酵素ファミリーは、細胞内のｃＡＭＰレベルを調節する。
【００７０】
図２Ａは、健常被検体におけるドーパミン受容体活性化型経路の提案されているモデルを示す。図２Ａに示すように、健常被検体では、黒質緻密部（ＳＮｃ）内のドーパミン作動性ニューロン内で生成されるドーパミン（ＤＡ）（３本矢印で表示）がドーパミンＤ１受容体に結合して活性化させると、アデニリルシクラーゼの活性化およびｃＡＭＰレベルの増大がもたらされる。ｃＡＭＰは、細胞内シグナル伝達経路の下流エレメントのリン酸化をモジュレートするプロテインキナーゼＡ（「ＰＫＡ」）を活性化させ、これによりニューロン活性化がもたらされる。図２Ａに示すように、ｃＡＭＰをその５’一リン酸（５’ＡＭＰ）に加水分解するＰＤＥ７によって、ドーパミン受容体活性化型細胞内シグナル伝達経路が下方調節または拮抗されると理論付けされる。  
【００７１】
図２Ｂは、パーキンソン病（ＰＤ）を有する未処置被検体におけるドーパミン受容体活性化型経路の提案されているモデルを示す。図２Ｂに示すように、ＰＤ被検体では、図１に関して記載のように、ＳＮｃ内のドーパミン産生細胞が減少しているため、ドーパミン受容体（Ｄ１）との結合に利用可能なドーパミン（ＤＡ）の量が減少しており（健常被検体における３本矢印に対して１本矢印で表示）、線条へのドーパミン作動性シグナルの伝達の欠陥がもたらされる。ＰＤ被検体では、ドーパミンＤ１受容体に結合するＤＡのレベルが低く、該受容体の活性化の程度が低いことから、最小のアデニリルシクラーゼ活性化およびｃＡＭＰレベルの増大の減衰がもたらされる。その結果、プロテインキナーゼＡ（「ＰＫＡ」）活性化の程度が低くなり、それにより、細胞内シグナル伝達経路の下流エレメントのリン酸化の減少、およびニューロン活性化の程度の低下がもたらされる。図２Ｂに示すように、ｃＡＭＰをその５’一リン酸（５’ＡＭＰ）に加水分解するＰＤＥ７によって、ドーパミン受容体活性化型細胞内シグナル伝達経路の量の減少がさらに下方調節または拮抗され、健常被検体と比べて低い活性化型ＰＫＡレベルおよびニューロン活性化の低減がもたらされると理論付けされる。
【００７２】
図２Ｃは、ＰＤＥ７阻害剤で処置されたパーキンソン病（ＰＤ）を有する被検体におけるドーパミン受容体活性化型経路の提案されているモデルを示す。図２Ｃに示すように、ＰＤ被検体では、図１に関して記載のように、ＳＮｃ内のドーパミン産生細胞が減少しているため、ドーパミン受容体（Ｄ１）との結合に利用可能なドーパミン（ＤＡ）の量が減少しており（健常被検体における３本矢印に対して１本矢印で表示）、線条へのドーパミン作動性シグナルの伝達の欠陥がもたらされる。ＰＤ被検体では、ドーパミンＤ１受容体に結合するＤＡのレベルが低く、該受容体の活性化の程度が低いことから、最小のアデニリルシクラーゼ活性化およびｃＡＭＰレベルの増大の減衰がもたらされる。しかしながら、さらに図２Ｃに示すように、ＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに有効なＰＤＥ７阻害剤の存在によりｃＡＭＰの加水分解がブロックされ、それにより細胞内ｃＡＭＰレベルの程度が増大し、細胞内シグナル伝達経路の下流エレメントのリン酸化をモジュレートするプロテインキナーゼＡ（「ＰＫＡ」）の活性化の程度が通常より大きくなり、ニューロン活性化の増大がもたらされる。
【００７３】
図２Ａ〜２Ｃに示したドーパミンシグナル伝達モデルの裏づけにおいて、本発明者らは、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するＰＤＥ７阻害剤の投与によって、パーキンソン病などの運動障害の病態と関連している運動異常の改善がもたらされることを見出した。本明細書に示すデータは、ＰＤＥ７インヒビターが四肢運動の回復に有効であること、（これは、ＭＰＴＰ処理マウスにおいて足跡ストライド長によって調べた）、およびＭＰＴＰマウスモデルにおいてＰＤＥ７インヒビターをＬ−ドパと併用すると相乗効果が観察されることを示す。本発明者らによる驚くべき知見に基づき、ＰＤＥ７は、脳内の、特に、移動運動と関連していることがわかっている領域内のシナプス後ドーパミンシグナル伝達において、ある役割を有すると考えられる。
【００７４】
パーキンソン病に加え、大脳基底核の異常機能はまた、運動異常を伴う様々な神経系障害にも関与している。かかる神経系障害としては、不穏下肢症候群（Ｈｅｎｉｎｇ，Ｗ．ら、Ｓｌｅｅｐ  ２２：９７０−９９９、１９９９年）が挙げられる。したがって、本明細書に記載の試験に基づき、ＰＤＥ７阻害剤は、かかる神経系運動障害に対して治療効果を有すると考えられる。
【００７５】
したがって、理論に拘束されることを望まないが、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７活性を阻害し、それにより大脳基底核内のｃＡＭＰの分解を抑制することにより、大脳基底核の異常機能（ドーパミン受容体シグナル伝達の欠乏）を特徴とする神経系障害、例えば、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、薬物誘導性パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）を処置するのに有用であり得ると考えられる。したがって、ＰＤＥ７阻害剤は、現在Ｌ−ドパ、他のドーパミンアゴニストもしくは前駆体または他のドーパミン作動剤で処置されている、運動異常を特徴とするこれらおよび他の神経系運動障害および神経系障害を処置するのに有用であり得ると考えられる。
【００７６】
本発明の一部のある態様において、ＰＤＥ７インヒビターは、神経系障害の病態（かかる障害が、ドーパミンシグナル伝達の欠陥または欠乏と関連しているもの、関連していないもののいずれであれ）と関連している運動異常を処置するために使用され、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である。
【００７７】
一部のある実施形態において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である方法を提供する。一部のある実施形態において、本発明は、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するＰＤＥ７阻害剤を投与することを含む、運動障害（例えばこれに限定されないが、ドーパミン受容体細胞内シグナル伝達経路障害）の症状を改善する方法を提供する。一部のある実施形態において、神経系運動障害は、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能なものである。
【００７８】
パーキンソン病
パーキンソニズムは、４つの主徴候：（１）安静時振戦；（２）硬直、（３）運動緩徐、および（４）姿勢反射障害からなる臨床症候群である。運動緩徐は、パーキンソニズムの症状と徴候の大部分を占める。パーキンソニズムは、以下の病因群：第１のパーキンソン病と称される障害、第２の後天的パーキンソニズム（薬物または毒素への曝露、脳卒中または脳炎の既往による）、および「パーキンソニズム−プラス」症候群（パーキンソン病患者における眼球運動障害、起立性低血圧、小脳性運動失調または痴呆）に分類され得る。
【００７９】
結果として線条内のドーパミン減少を伴う黒質の病変は、パーキンソニズムの運動緩徐症候群をもたらす。パーキンソン病では、黒質と青斑核内での色素沈着ニューロンの減少に続いて、ドーパミンとノルエピネフリン神経伝達物質の減少がみられる。
【００８０】
ＰＤの動物モデルは、全身性投与されたＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）により、ヒト、サルおよび齧歯類の黒質内の特定のニューロン細胞死亡が引き起こされるという偶然の知見に大きく依存している（Ｊａｋｏｗｅｃ，Ｍ．Ｗ．ら、Ｃｏｍｐ．  Ｍｅｄ．  ５４（５）：４９７−５１３、２００４年）。細胞死のパターンは、剖検時にＰＤ患者で見られるものを連想させるものである。一般に使用されているパーキンソン病の動物モデルとしては、サルＭＰＴＰモデル、ラット６−ＯＨＤＡモデル、およびマウスＭＰＴＰモデルが挙げられる。本明細書の実施例５〜７に記載のように、ＭＰＴＰ病変ＰＤマウスモデルは、ＭＰＴＰによって誘発されるストライド長、グリッドステップ長、およびグリッド踏み外しの変化を低減または減弱させるために本発明の方法に有用なＰＤＥ７阻害剤の有効性を評価するために使用され得る（Ｔｉｌｌｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  １７８（１）：８０−９０、２００２年）。
【００８１】
実施例５〜７に示すように、ＰＤＥ７阻害剤は、ＭＰＴＰ処理マウスにおいて四肢運動を回復させるのに有効である。パーキンソン病の処置に対する現行のアプローチは、一般的にはドーパミン受容体アゴニストでの処置を伴うものであるが、本発明の方法は、ｃＡＭＰレベルを増大させ、それによりＰＫＡ活性の増大をもたらすために、ドーパミンシグナル伝達が減弱した被検体におけるＰＤＥ７ホスホジエステラーゼ活性の阻害に関する。ＰＤＥ７のインヒビターは、現行のＰＤ薬と比べて利点を有し得るか、またはかかる薬物の必要レベルを低減し得ると理論付けされる。例えば、最も一般的なＰＤ薬であるＬ−ドパの長期使用は、重症なジスキネジーを引き起こす（Ｂｅｚａｒｄ，Ｅ．ら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２（８）：５７７−８８、２００１年）。Ｌ−ドパに代替されるＰＤ薬はいずれも、この重篤な副作用が回避されるものであるのがよい。
【００８２】
さらに、実施例５〜７に示すように、ＰＤＥ７阻害剤（１種類または複数種）とＬ−ドパ、ドーパミン受容体アゴニストとの併用によって相乗効果がもたらされ、ＭＰＴＰ処理マウスの四肢運動において、さらに大きな改善がもたらされる。Ｌ−ドパと併用して使用され、Ｌ−ドパ用量の低減を可能にする薬物（ＰＤＥ７阻害剤など）により、ジスキネジーの発症が遅延され得る。さらに、Ｌ−ドパ療法に起因するドーパミンレベルの増大によって黒質緻密部ニューロンに対する酸化的損傷が増大し得るため、Ｌ−ドパ用量の低減を可能にする薬剤（ＰＤＥ７インヒビターなど）によって、該疾患の進行が遅延され得る。したがって、本発明のＰＤＥ７インヒビター（１種類または複数種）は、Ｌ−ドパ、他のドーパミン受容体アゴニスト（１種類もしくは複数種）、ドーパミン受容体アゴニスト前駆体（１種類もしくは複数種）または他のドーパミン作動剤（１種類もしくは複数種）と併用して投与され得、併用投薬形態で、並行して（すなわち、同時に）、または逐次（例えば、ローテーションで）投与され得る。
【００８３】
不穏下肢症候群（ＲＬＳ）
不穏下肢症候群（ＲＬＳ）は、これもドーパミン系が関与している一般的な神経系の病状である、ＲＬＳは感覚運動障害であり、主な必須診断基準は、（１）通常四肢に不快感を伴う脚の衝動的運動、（２）安静時または非活動時での症状の悪化、（３）運動による症状の改善；および（４）夕方または夜間での症状の出現または悪化である。Ａｌｌｅｎ，Ｒ．Ｐ．ら、Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ  ４：１０１−１１９、２００３年。補助的基準（これは、一般的だがＲＬＳ診断に必須ではない）としては、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）の存在が挙げられ、これは睡眠時の下肢の不随意運動であり、多くの場合、連続的に少なくとも４回起こり、運動間隔は５〜９０秒である（Ｂａｉｅｒら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９８：７１−７７、２００２年）。ＲＬＳの他の補助的診断基準は、低用量のドーパミン作動性処置剤に対する応答性である。Ａｌｌｅｎ，Ｒ．Ｐ．ら（前掲）。ＲＬＳとＰＬＭＳは、パーキンソン病および他の形態のパーキンソニズムの影響を受けた患者において高度に現れる。Ｐｏｅｗｅ，Ｗ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６３：Ｓ１２−Ｓ１６、２００４年。
【００８４】
ＲＬＳの発病機構は、ドーパミン作動性系の神経系機能障害を特徴とすることが確定された。ドーパミン作動性系は、機能画像化研究により（Ｔｕｒｊａｎｓｋｉ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５２：９３２−３７、１９９９年）、ならびにヒトＲＬＳおよびＰＬＭＳに対するドーパミン−アゴニスト処置剤の強い有効性により（Ｍｏｎｔｐｌａｉｓｉｅｒ，Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５２：９３８−４３、１９９９年；Ｔｒｅｎｋｗａｌｄｅｒ，Ｃ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２：１３９１−９７、２００４年；およびＷａｌｔｅｒｓ，Ａ．Ｓ．ら、Ｍｏｖ．  Ｄｉｓｏｒｄ．  ７９：１４１４−２３、２００４年）、ＲＬＳに密接に結び付けられてきた。例えば、パーキンソン病を処置するために使用される以下の薬物：（１）ＤＡアゴニスト：ＳｉｎｅｍｅｔＴＭ（Ｌ−ドパ、カルビドパ）、ＳｔａｌｅｖｏＴＭ（Ｌ−ドパ、カルビドパ、エンタカポン）、ＰｅｒｍａｘＴＭ（ペルゴリド）、ＰａｒｌｏｄｅｌＴＭ（ブロモクリプチン）；（２）Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４アゴニスト：ＭｉｒａｐｅｘＴＭ（プラミペキソール）、ＲｅｑｕｉｐＴＭ（ロピニロール）；（３）ｍＡＣｈアンタゴニスト：ＣｏｇｅｎｔｉｎＴＭ（ベンズトロピン）、ＡｒｔａｎｅＴＭ（トリヘキシフェニジル）；（４）ＭＡＯインヒビター：ＥｌｄｅｐｒｙｌＴＭ（セレジリン）、および（５）ＣＯＭＴインヒビター；ＴａｓｍａｒＴＭ（トロカポン）に関する臨床試験でも、ＲＬＳに対する有効性が示された。例えば、Ｈｅｎｔｚ  Ｊ．Ｇ．ら、Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．  １５（２）：３２４−７（２０００年）；Ｗａｌｔｅｒｓ  Ａ．Ｓ．ら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２４（３）：４５５−８（１９８８年）；Ｔｒｅｎｋｗａｌｄｅｒ  Ｃ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（８）：１３９１−７（２００４年）；Ｐｏｌｏ  Ｏ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３１（１）：６１（２００７年）；Ｋｏｈｎｅｎ  Ｒ．  Ｓｌｅｅｐ  ２２（８）：１０７３−８１（１９９９年）；およびＳｈａｐｉｒｏ  Ｃ．  Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．  １７（２）：３９８−４０１（２００２年）を参照のこと。
【００８５】
本明細書に記載のＭＰＴＰマウスモデルは、パーキンソン病のモデルとして広く知られているが、これはまた、ドーパミン不足を特徴とする障害またはドーパミン受容体アゴニストに応答する障害（例えば、不穏下肢症候群）も示す。したがって、ＭＰＴＰ処理動物で観察される応答は、実施例５〜７に示すように（上記）、不穏下肢症候群、ならびにドーパミン不足を特徴とする他の運動障害、例えば、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、およびツレット症候群に対して転用可能であるとみなすことは妥当であり得る。
【００８６】
周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）／睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）
周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）は、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）に副次的な睡眠障害を特徴とする症候群である。一般的にはＲＬＳと関連しているが（Ｍａｎｃｏｎｉ  Ｍ．ら、Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ．  ８（５）：４９１−７（２００７年）；Ｈａｂａ−Ｒｕｂｉｏ  Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｌｉｎ．  ３３（４）：１８０−４（２００３年））、ＰＬＭＤはまた、脊髄損傷（Ｄｅ  Ｍｅｌｌｏ  Ｍ．Ｔ．ら、Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ．  ４２（４）：２１８−２１（２００４年））、ナルコレプシー（Ｈｏｒｎｙａｋ  Ｍ．ら、Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ  Ｒｅｖ．  １０（３）：１６９−７７（２００６年））、他の睡眠障害（Ｈｏｒｙａｋ、２００６年（前掲）、Ｓａｌｅｔｕ  Ｍ．ら、Ｈｕｍ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １６（２）：１７７−１８７（２００１年））、または尿毒症（Ｗａｌｋｅｒ  Ｓ．Ｌ．ら、Ｓｌｅｅｐ  １９（３）：２１４−８（１９９６年））の状況においても観察され得る。
【００８７】
ＰＬＭＤは、特定不可能な原発性病態の非存在下で起こることがあり得る（Ｖｅｔｒｕｇｎｏ  Ｒ．ら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．  ２８  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ９−Ｓ１４（２００７年）、Ｈｏｒｙａｋ、２００６年。前掲）。このような状況のすべてにおいて、原因はドーパミンシグナル伝達の機能障害であることが、Ｌ−ドパ（Ｗｏｌｋｏｖｅ  Ｎ．ら、ＣＭＡＪ．  １７６（１０）：１４４９−５４（２００７年）、Ｄｅ  Ｍｅｌｌｏ  Ｍ．Ｔ．ら、２００４年、前掲）またはドーパミン作動性アゴニスト（Ｍａｎｃｏｎｉ  Ｍ．ら、Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ．  ８（５）：４９１−７（２００７年）；Ｈａｂａ−Ｒｕｂｉｏ  Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｌｉｎ．  ３３（４）：１８０−４（２００３年）、Ｓａｌｅｔｕ  Ｍ．ら、Ｈｕｍ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １６（２）：１７７−１８７（２００１年））による臨床的改善が観察されたことによって示されている。したがって、ＰＬＭＤおよびＰＬＭＳは、ドーパミンシグナル伝達の機能障害を特徴とし、Ｌ−ドパによる処置可能であるため、ＰＤＥ７阻害剤の使用は、処置を必要とする被検体に、単独で、あるいはＬ−ドパまたは他のドーパミン受容体アゴニスト（１種類もしくは複数種）と併用（並行して、または逐次のいずれかで）のいずれかで投与すると、ＰＬＭＤおよび／またはＰＬＭＳの処置に有用であり得ると考えられる。Ｂａｉｅｒ  Ｐ．Ｃ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１５；１９８（１−２）：７１−７（２００２年）に記載の高齢ラット動物モデルは、ＰＬＭＳの処置に関するＰＤＥ７阻害剤の有効性を評価するために使用され得る。
【００８８】
多系統萎縮症（例えば、シャイ−ドレーガー症候群）
多系統萎縮症は、シャイ−ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳萎縮、および線条体黒質の変性などの一群の進行性の神経変性の障害である。特徴的な症状としては、パーキンソン様運動異常、起立性低血圧、膀胱機能障害、および小脳機能障害が挙げられる（Ｖａｎａｃｏｒｅ  Ｎ．、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．  １１２（１２）：１６０５−１２（２００５年）。パーキンソン病との病理学的類似性が、これらの疾患の剖検被検物にαシヌクレインの沈着物があるという所見によって示唆されている（Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｍ．、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２７（５）：４８４−９３（２００７年）；Ｗｅｎｎｉｎｇ  Ｇ．Ｋ．ら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．  １０９（２）：１２９−４０（２００５年）；Ｍｏｏｒｅ  Ｄ．Ｊ．ら、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２８：５７−８７（２００５年）。パーキンソニズム症状の緩和に対する治療にはＬ−ドパが一般的に使用されており、応答率は３３％〜６０％と推定される（Ｇｉｌｍａｎ  Ｓ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．  １１２（１２）：１６８７−９４（２００５年）；Ｃｏｌｏｓｉｍｏ  Ｃ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．  １１２（１２）：１６９５−７０４（２００５年））。したがって、一部の多系統萎縮障害（例えば、シャイ−ドレーガー症候群）はＬ−ドパで処置可能であるため、ＰＤＥ７阻害剤の使用は、処置を必要とする被検体に、単独で、あるいはＬ−ドパまたは他のドーパミン受容体アゴニスト（１種類もしくは複数種）と併用（並行して、または逐次のいずれかで）のいずれかで投与すると、ドーパミン作動剤での処置に治療応答性である型の多系統萎縮障害（シャイ−ドレーガー症候群など）の処置に有用であり得ると考えられる。ＭＰＴＰモデルは、多系統萎縮症（例えば、シャイ−ドレーガー症候群）の予測モデルであることが知られている。Ｓｔｅｆａｎｏｖａ  Ｎ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２８（９）：５０１−６（２００５年）。また、Ｓｔｅｆａｎｏｖａ  Ｎ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２８（９）：５０１−６（２００５年）に記載の多系統萎縮症の動物モデルは、多系統萎縮障害（シャイ−ドレーガー症候群など）の処置に関するＰＤＥ７阻害剤の有効性を評価するためにも使用され得る。
【００８９】
したがって、本明細書に記載の試験に基づき、ＰＤＥ７阻害剤の使用は、処置を必要とする被検体に、単独で、あるいはドーパミン受容体アゴニスト（１種類または複数種）と併用（並行して、または逐次のいずれかで）のいずれかで投与すると、ドーパミン作動剤（１種類または複数種）での処置に治療応答性である多系統萎縮障害（例えば、シャイ−ドレーガー症候群）の処置に有用であり得ると考えられる。
【００９０】
ツレット症候群
ツレット症候群は神経発達障害であり、その顕著な症状は、常同的な運動および発声または「チック」である（Ｍｕｌｌｅｒ  Ｎ．  Ｄｉａｌｏｇｕｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ９（２）：１６１−７１（２００７年）；Ｌｅｃｋｍａｎ  ＪＦら、Ｊ  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２１（８）：６４２−９（２００６年））。この疾患における大脳基底核内のドーパミン作動性系の関与を示す解剖学的および神経画像の証拠が存在する（Ｍｕｌｌｅｒ  Ｎ．  Ｄｉａｌｏｇｕｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ９（２）：１６１−７１（２００７年））。Ｄ２ドーパミン受容体をブロックする抗精神病薬は、ツレット症候群の支障性チックの処置に使用される薬物類型の一例であるが、ドーパミン受容体アゴニストペルゴリドを用いた二重盲検交差臨床試験では、この薬物がチックを有意に改善することが示された（Ｇｉｌｂｅｒｔ  ＤＬら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２８；５４（６）：１３１０−５（２０００年））。
【００９１】
したがって、ツレット症候群は、ドーパミンシグナル伝達の機能障害を特徴とし、ドーパミンアゴニストであるペルゴリドで処置可能であるため、ＰＤＥ７阻害剤の使用は、処置を必要とする被検体に、単独で、あるいはドーパミン受容体アゴニスト（１種類もしくは複数種）または他のドーパミン作動剤（１種類もしくは複数種）と併用（並行して、または逐次のいずれかで）のいずれかで投与すると、ツレット症候群の処置に有用であり得ると考えられる。
【００９２】
ハンティングトン病
ハンティングトン病は、進行性で遺伝的に決定される致死性の神経系疾患であり、痙攣性運動（舞踏病）（これは重症度を増大させる）を特徴とし、認知機能障害を伴い、最終的に完全な不動および日常生活の活動における機能の低下に至る疾患である。線条内の中型有棘ニューロンの選択的減少は、顕著な病理学的特徴であり、舞踏病性運動の主な原因と考えられている（Ｓｔａｎｄａｅｒｔ  ＤＧ  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ  ＡＢ  ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ
ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  第１０版  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２００１年；第２２章、ｐｐ  ５６２−５６４）。ハンティングトン病の進行速度を遅滞させる有用な薬物はなく、症状の改善に一貫して有用な薬物ももほとんどない。最近の概説に、ハロペリドールなどの抗精神病剤は、舞踏病性運動に「場合によっては有用」であると記載された。同概説には、Ｌ−ドパおよびドーパミンアゴニストプラミペキソールが、硬直の処置に「場合によっては有用」であると記載された（Ｂｏｎｅｌｌｉ  ＲＭら、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．  １２（２１）：２７０１−２０、（２００６年））。Ｌ−ドパまたはプラミペキソールが、パーキンソニズム症状が顕著なハンティングトン病の特定の異型（ウェストファル型）に有用であり得ることを示す報告がいくつかある（Ｂｏｎｅｌｌｉ  ＲＭら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２５（１）：５８−６０（２００２年）；Ｒｅｕｔｅｒ  Ｉ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  ６８（２）：２３８−４１（２０００年））。しかしながら、対照比較臨床試験は行なわれなかった。したがって、ＰＤＥ７阻害性化合物が、Ｌ−ドパ、他のドーパミンアゴニストもしくは前駆体、または他のドーパミン作動剤に応答性であるハンティングトン病患者に有用であり得る可能性がある。
【００９３】
ドーパミン応答性ジストニー：
ドーパミン応答性ジストニー（ＤＲＤ）は、早期に発症し、進行性で広く遺伝的に決定される神経系疾患であり、広汎性硬直および他のパーキンソン様症状を特徴とする疾患である。Ｓｅｇａｗａ  Ｍら、Ａｄｖ  Ｎｅｕｒｏｌ．  １４：２１５−３３（１９７６年）。線条内ではドーパミン枯渇が観察されるが、神経末端は無傷である。ＤＲＤの主な原因は、テトラヒドロビオプテリンの合成における律速酵素であり、その後チロシンヒドロキシラーゼの必須補因子となる酵素ＧＴＰシクロヒドロラーゼの遺伝性欠乏（瀬川病）である。Ｉｃｈｉｎｏｓｅ  Ｈら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ３８０（１２）：１３５５−６４（１９９９年）。この欠乏により、線条体黒質末端内のドパおよびドーパミンの枯渇がもたらされる。Ｌ−ドパ／カルビドパの組合せ（例えば、Ｓｉｎｅｍｅｔ）での処置は非常に好成績であり、この疾患の標準的医療法である。Ｊｅｏｎ  Ｂ、Ｊ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．  １２（４）：２６９−７９（１９９７年）。この疾患がＬ−ドパに応答性であり、中型有棘ニューロンのドーパミンシグナル伝達経路が無傷であるため、本発明のＰＤＥ７阻害性化合物も、ＤＲＤの有効な処置剤であることが示され得ると考えられる。
【００９４】
ＩＩＩ．  ＰＤＥ７阻害剤
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ７型（ＰＤＥ７）は、その一次アミノ酸配列と相違する酵素活性に基づいて、固有のファミリーと同定されている。ＰＤＥ７（ＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂ）と同定されるＰＤＥ遺伝子は、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥをコードしている。ＰＤＥ７の生化学的および薬理学的特性は、ｃＧＭＰによっても他のＰＤＥの選択的インヒビターによっても影響を受けない高親和性ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（Ｋｍ＝０．２μＭ）を示す。ＰＤＥ７酵素はｃＡＭＰを選択的に分解し、相違するｃＡＭＰ特異的ＰＤＥファミリーであるＰＤＥ４の選択的インヒビターであるロリプラムによって阻害されない酵素として特徴付けられている。ＰＤＥ７ファミリーでは、２つのサブタイプ、ＰＤＥ７Ａ（Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｔ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６８（１７）：１２９２５−１２９３２、１９９３年；Ｈａｎ，Ｐ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２（２６）：１６１５２−１６１５７、１９９７年）と、ＰＤＥ７Ｂ（米国特許第６，１４６，８７６号；Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２７２（１）：１８６−１９２、２０００年；およびＳａｓａｋｉ，Ｔ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２７１（３）：５７５−５８３、２０００年）が同定されている。この２つの遺伝子の産物は、それらのＣ末端触媒ドメインにおいて７０％の同一性を示す（Ｈｅｔｍａｎ  Ｊ．Ｍ．ら、ＰＮＡＳ  ９７（１）：４７２−４７６（２０００年）。
【００９５】
ＰＤＥ７Ａは、３つのスプライスバリアント（ＰＤＥ７Ａ１、ＰＤＥ７Ａ２およびＰＤＥ７Ａ３）を有し、これらのバリアントは、Ｎ末端とＣ末端の両方でのオールタナティブスプライシングによって生成する（Ｂｌｏｏｍ，ＴＪ．、およびＪ．Ａ．  Ｂｅａｖｏ、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．  ９３：１４１８８−１４１９２、１９９６年）。転写物バリアント１であるＰＤＥ７Ａのヌクレオチド配列は、公のデータベースにおいて受託番号ＮＭ＿００２６０３で利用可能である。ヒトＰＤＥ７Ａ１タンパク質（配列番号：２、配列番号：１にコードされている）は、４５６個のアミノ酸を有し、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で、みかけ分子量５３〜５５ｋＤａの位置に泳動する。
【００９６】
転写物バリアント２であるＰＤＥ７Ａのヌクレオチド配列は、公のデータベースにおいて受託番号ＮＭ＿００２６０４で利用可能である。ヒトＰＤＥ７Ａ２タンパク質（配列番号：４、配列番号：３にコードされている）は、４２４個のアミノ酸を有する。
【００９７】
ＰＤＥ７Ａタンパク質は、カルボキシ末端に、他のｃＡＭＰ加水分解性ＰＤＥの相似領域と有意な類似性（約２３％相同性）を示す約２７０個のアミノ酸の領域を有する。この領域は、触媒ドメインとしての機能を果たす。このタンパク質のアミノ末端領域は、他のＰＤＥのものとは異なり、おそらく、この酵素ファミリーに固有の相違する調節特性を媒介する。
【００９８】
ヒトＰＤＥ７Ｂのヌクレオチド配列は、公のデータベースにおいて受託番号ＮＭ＿０１８９４５で利用可能であり、配列番号：６（配列番号：７にコードされている）として示す。ＰＤＥ７Ｂには、３つのスプライスバリアントＰＤＥ７Ｂ１、ＰＤＥ７Ｂ２およびＰＤＥ７Ｂ３が報告されている。ＰＤＥ７Ｂは、ＷＯ０１／６２９０４、米国特許第６，１４６，８７６号にて公開されている。
【００９９】
ＰＤＥ７Ｂ２とＰＤＥ７Ｂ３はともに、固有のＮ末端配列を有する。ヒトＰＤＥ７Ｂ遺伝子産物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で、みかけ分子量５３〜５５ｋＤａを有する（Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．、Ｋｏｔｅｒａ，Ｊ．、Ｏｍｏｒｉ，Ｋ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ．  ３６１：２１１−２２０、２００２年）。ＰＤＥ７Ａの場合と同様、ＰＤＥ７Ｂは、すべてのＰＤＥに共有する約２７０個のアミノ酸の有意に保存された領域をカルボキシ末端に有し、該領域は触媒ドメインとしての機能を果たす。ＰＤＥ７Ａタンパク質と同様、ＰＤＥ７Ｂタンパク質のアミノ末端領域は、他と異なるものであり、おそらく、個々のＰＤＥファミリーに固有の相違する調節特性の説明となる。ＰＤＥ７Ｂタンパク質は、触媒ドメインにおいて、他のｃＡＭＰ依存性ＰＤＥと相同性を示す（２３％）。ＰＤＥ７Ｂポリペプチドは、ＷＯ２００４／０４４１９６によると、ＰＤＥ７Ａと６１％相同である。
【０１００】
また、ＰＤＥ７は、哺乳動物被検体において、他のＰＤＥファミリーと比べて固有に局在する。ＰＤＥ７Ａ発現は、解析されたほとんどの組織、例えば、脳、心臓、腎臓、骨格筋、脾臓および子宮で検出されている（Ｂｌｏｏｍら、ＰＮＡＳ  ９３：１４１８８、１９９６年）。脳内では、ＰＤＥ７Ａは、ニューロン細胞集団と非ニューロン細胞集団の両方に広く分布している（Ｍｉｒｏら、Ｓｙｎａｐｓｅ  ４０：２０１、２００１年）。ＰＤＥ７Ａが脳内（例えば、大脳基底核および黒質）で広く発現されていることは、運動制御ならびに他の脳機能におけるＰＤＥ７Ａの役割の理論的根拠を示す。
【０１０１】
ＰＤＥ７Ａ発現は、脳組織内で広く分布しているが、ＰＤＥ７Ｂの脳内発現は、運動制御に関連する領域（線条など）に、より限定され、高度に富化されている（Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １３２：１１７３、２００５年）。しかしながら、脳組織内にＰＤＥ７が存在しているにもかかわらず、本出願書類でデータを開示する前において、ＰＤＥ７を、パーキンソン病などの任意の特定のＣＮＳ疾患と関連付けるデータはなかった。むしろ、ＰＤＥ７インヒビターの使用は、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）によるＰＤＥ７阻害によってＴ細胞増殖が調節され得るということを示す研究に基づき、免疫学的適用に着目されてきた。Ｒｏｔｅｌｌａ，Ｄ．Ｐ．、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００７、２２−２３参照。
【０１０２】
図２Ａ〜２Ｃに示したドーパミンシグナル伝達モデルと整合して、ＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂの発現パターンはドーパミン作動性系のものと重複し、これは、ＰＤＥ７が運動機能の調節に関与しているという理論を裏付ける。したがって、理論に拘束されることを望まないが、ＰＤＥ７の阻害によるＰＤの処置がドーパミンシグナル伝達を追加刺激する機能を果たし、これは、ドーパミン受容体アゴニストに匹敵するＰＤを処置するための代替機序となり得ると考えられる。また、ＰＤＥ７インヒビターは、１種類以上のドーパミン受容体アゴニストまたは他のドーパミン作動剤とともに（すなわち、併用して、同時に、または逐次）投与するための治療用薬剤として有用であり得ると考えられる。
【０１０３】
本発明の方法の実施において、ＰＤＥ７のホスホジエステラーゼ活性を阻害する代表的なＰＤＥ７阻害剤としては、ＰＤＥ７に結合してＰＤＥ７の酵素活性を阻害する分子（ＰＤＥ７に結合して酵素活性を低下させる小分子インヒビターまたはブロックペプチド）、ならびにＰＤＥ７の発現を転写レベルおよび／または翻訳レベルで減少させる分子（ＰＤＥ７アンチセンス核酸分子、ＰＤＥ７特異的ＲＮＡｉ分子およびＰＤＥ７リボザイムなど）が挙げられ、それにより、ＰＤＥ７がｃＡＭＰを切断するのを妨げる。ＰＤＥ７阻害剤は、主療法剤として単独で、または他の治療剤（ドーパミン受容体アゴニストなど）と併用して、上記のような治療上の有益性を強化するための補助的療法剤として使用され得る。
【０１０４】
ＰＤＥ７の阻害は、本発明の方法によるＰＤＥ７阻害剤の投与の結果として生じる以下の変化：ｃＡＭＰ内の３’−ホスホジエステル結合のＰＤＥ７依存性酵素的切断による５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）の形成（例えば、実施例１に記載のようにして測定される）の阻害、ＰＤＥ７の遺伝子またはタンパク質の発現レベルの低下（例えば、遺伝子発現解析（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ解析）またはタンパク質解析（例えば、ウエスタンブロット）によって測定される）の少なくとも１つを特徴とする。
【０１０５】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂの両方の発現を阻害する分子または組成物、例えば、標的ＰＤＥ７の遺伝子（１つまたは複数）に対応する細胞内ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡと、その転写および／または翻訳が阻害されるように特異的にハイブリダイズするアンチセンスまたは低分子の阻害性ヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）、あるいは標的ＰＤＥ７のｍＲＮＡを特異的に切断するリボザイムなどである。
【０１０６】
ＰＤＥ７阻害剤の効力
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７阻害剤は、ＩＣ５０≦１μＭ、好ましくは約０．１μＭ以下のＩＣ５０で、ＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）の酵素活性を阻害するのに充分効力のある化合物である。一実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５０でＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）の酵素活性を阻害するのに充分効力のあるものである。一実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、約１〜約１００ｎＭのＩＣ５０でＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）の酵素活性を阻害するのに効力のあるものである。
【０１０７】
ＰＤＥ７（ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂ）阻害剤に関するＩＣ５０を求めるための代表的な方法は、本明細書の実施例１に示しており、Ｂａｒｄｅｌｌｅら、Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １５：２７５（２）：１４８−５５（１９９９年）に開示されたＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ）など、当該技術分野でよく知られている。
【０１０８】
ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂ選択的阻害剤
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターはＰＤＥ７Ａ阻害剤である。一実施形態において、ＰＤＥ７Ａ阻害剤は、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５０でＰＤＥ７Ａの酵素活性を阻害するのに効力のあるものである。一実施形態において、ＰＤＥ７Ａインヒビターは、約１〜約１００ｎＭのＩＣ５０を有する。ＰＤＥ７ＡインヒビターのＩＣ５０を求めるのに好適なアッセイは、バキュロウイルス系で発現させた組換えヒトＰＤＥ７Ａ２酵素を使用するものである。このアッセイ法は、Ｂａｒｄｅｌｌｅら（前掲）によって報告されたＳＰＡアッセイの変形型である。ＰＤＥ７Ａ阻害を測定するための例示的なアッセイを実施例１に示す。
【０１０９】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａに対してアイソザイム選択的活性を示す。ＰＤＥ７Ａ選択的阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性をＰＤＥ７Ｂ活性よりも、少なくとも２倍大きく低下させ、より好ましくは少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍大きく低下させる。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７Ａ阻害剤は、任意の他のＰＤＥ（ＰＤＥ１〜６、７Ｂ、および８〜１１）の酵素活性よりもＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関して、少なくとも１０倍（例えば、少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍）選択的な阻害剤である。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターはＰＤＥ７Ｂインヒビターである。ＰＤＥ７Ｂの発現が限定的であること、および運動制御に関連する脳領域（例えば、線条）における発現が高レベルであることから、副作用が少なくなる可能性があるため、ＰＤＥ７Ｂインヒビターは、パーキンソン病などの神経系運動障害の処置に有用であり得る。
【０１１１】
一実施形態において、ＰＤＥ７Ｂインヒビターは、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５０を有する。一実施形態において、ＰＤＥ７Ｂ阻害剤は、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５０でＰＤＥ７Ｂの酵素活性を阻害するのに充分効力のあるものである。一実施形態において、ＰＤＥ７Ｂインヒビターは、約１〜約１００ｎＭのＩＣ５０を有する。ＰＤＥ７ＢインヒビターのＩＣ５０の測定方法は、Ｂａｒｄｅｌｌｅら（前掲）に開示されたアッセイなど、当該技術分野でよく知られている。ＰＤＥ７ＡＢ阻害を測定するための例示的なアッセイを実施例１に示す。
【０１１２】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７インヒビターは、ＰＤＥ７Ｂに対してアイソザイム選択的活性を示すものである。ＰＤＥ７Ｂ選択的阻害剤は、ＰＤＥ７Ｂ活性をＰＤＥ７Ａ活性よりも、少なくとも２倍大きく低下させ、より好ましくは少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍大きく低下させる。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７Ｂ阻害剤は、任意の他のＰＤＥ（ＰＤＥ１〜６、７Ａ、および８〜１１）の酵素活性よりもＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して、少なくとも１０倍（例えば、少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍）選択的な阻害剤である。
【０１１３】
他のＰＤＥと比較したＰＤＥ７選択性  
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。別の言い方をすると、ＰＤＥ７インヒビターは、ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂ（ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７ＢのうちＰＤＥ７インヒビターが最も効果を有する方のアイソザイム）の活性の阻害において、ＰＤＥ１Ｂの活性の阻害よりも（５倍、１０倍、２０倍、５０倍または１００倍）大きな効力がある。本明細書の解釈上では、一例として、この性質は、さらにより単純に、ＰＤＥ７インヒビターはＰＤＥ７の活性の阻害においてＰＤＥ１Ｂの活性の阻害よりも（５倍、１０倍、２０倍、５０倍または１００倍）大きな効力のあると表現され得る。
【０１１４】
ＰＤＥ７とＰＤＥ１Ｂの両方の二重阻害によって、運動障害の処置においてさらなる有益性が付与され得る。これは、マウスにおけるＰＤＥ１Ｂ遺伝子の欠失によってドーパミンの代謝が刺激され、動物がドーパミン作動性アゴニストの効果に感作されたという報告に基づく（Ｓｉｕｃｉａｋら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５３（１）：１１３−２３（２００７年））。
【０１１５】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少なくとも１０倍、または少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。ＰＤＥ７とＰＤＥ１０の二重阻害によって、運動障害の処置においてさらなる有益性が付与され得る。これは、ＰＤＥ１０の選択的インヒビターによって、線条においてｃＡＭＰレベルの増大が引き起こされるという報告に基づく（Ｓｉｕｃｉａｋ  Ｊ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５１（２）：３８６−９６（２００６年））。
【０１１６】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ３活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。これは、心不全患者への選択的ＰＤＥ３インヒビターの投与によって死亡率の増加が示されたたためである（Ｐａｃｋｅｒ  Ｍ．ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ
Ｊ  Ｍｅｄ．  ３２５（２１）：１４６８−７５（１９９１年））。
【０１１７】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。これは、マウスにおけるＰＤＥ４遺伝子の１つの欠失によって心筋症がもたらされることが示されたためである（Ｌｅｈｎａｒｔ  Ｓ．Ｅ．ら、Ｃｅｌｌ  １２３（１）：２５−３５（２００５年））。
【０１１８】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ３活性とＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。
【０１１９】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。
【０１２０】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ４活性とＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。この実施形態によれば、ｃＡＭＰを特異的／優先的に加水分解するＰＤＥファミリーがＰＤＥ４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８を含むことがわかる。
【０１２１】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ８、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１の活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。この実施形態によれば、ｃＡＭＰを特異的／優先的に加水分解するＰＤＥファミリーがＰＤＥ４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８を含むこと、ならびにＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１ファミリーがｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方に対して相当な活性を示すことがわかる。
【０１２２】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい（例えば、２０分の１、５０分の１、または１００分の１である）選択的ＰＤＥ７インヒビターである。
【０１２３】
選択的ＰＤＥ７インヒビターは、例えば、薬剤がＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７ＢまたはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）酵素活性を阻害する能力を、該薬剤がその他のＰＤＥファミリーのＰＤＥ酵素を阻害する能力と比較することにより同定され得る。例えば、薬剤は、ＰＤＥ７活性を阻害する能力と、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１を阻害する能力についてアッセイされ得る。薬剤がＰＤＥ７酵素活性を阻害する能力を、該薬剤がその他のＰＤＥファミリーのＰＤＥ酵素を阻害する能力を比較するための例示的な方法を本明細書の実施例２に示す。ＰＤＥ７のＩＣ５０阻害（すなわち、ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂの感度の高い方）に対する各ＰＤＥ（１〜６および８〜１１）アイソザイムのＩＣ５０阻害の比は、標準的なインビトロ、インビボまたはエキソビボアッセイ（本明細書に記載のものなど）によって測定され得る。
【０１２４】
神経系運動障害に関与していることがわかっている他の非ＰＤＥ分子標的と比べたＰＤＥ７選択性
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７に対して選択的であり、神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、関与していると考えられる非ＰＤＥ分子標的に対して実質的に不活性である。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、（ｉ）パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される神経系運動障害の病態に関与していることがわかっている、あるいは（ｉｉ）該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０における活性の２分の１より小さい（５分の１、１０分の１より小さいなど、例えば、２０分の１より小さい、５０分の１より小さい、または１００分の１より小さい）ＰＤＥ７阻害剤である。
【０１２５】
他の実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７に対して選択的であり、パーキンソン病の病態に関与していることがわかっている非ＰＤＥ分子標的に対して実質的に不活性である。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、（ｉ）パーキンソン病の病態に関与していることがわかっている（カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、チロシンヒドロキシラーゼ、ドーパミン受容体、アデノシンＡ２Ａ受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体およびガバペンチン受容体など）、または（ｉｉ）パーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する
他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さい（５分の１、１０分の１より小さい、２０分の１より小さい、５０分の１より小さい、または１００分の１より小さい）ＰＤＥ７阻害剤である。薬剤がＰＤＥ７酵素活性を阻害する能力を、該薬剤がパーキンソン病の病態に関与していることがわかっている他の分子標的を阻害する能力と比較するための例示的な方法を、本明細書の実施例４に示す。
【０１２６】
他の実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７に対して選択的であり、ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている非ＰＤＥ分子標的に対して実質的に不活性である。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的（カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、チロシンヒドロキシラーゼ、ドパデカルボキシラーゼ、ドーパミン受容体、アデニリルシクラーゼ、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、ドーパミンおよび分子量３２，０００の環状ＡＭＰ調節性リンタンパク質（ＤＡＲＰＰ３２）、ならびにプロテインホスファターゼ−１など）における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さい（５分の１、１０分の１より小さいなど、例えば、２０分の１より小さい、５０分の１より小さい、または１００分の１より小さい）ＰＤＥ７阻害剤である。薬剤がＰＤＥ７酵素活性を阻害する能力を、該薬剤がドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的を阻害する能力と比較するための例示的な方法を、本明細書の実施例４に示す。
【０１２７】
ＰＤＥ７阻害剤の型
ＰＤＥ７阻害剤は、任意の型の薬剤、例えば、限定されないが、化学物質化合物、タンパク質もしくはポリペプチド、ペプチド模倣物、核酸分子、またはリボザイムであり得る。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、小さい分子量（すなわち、約４５０ｇ未満／モル）を有する小分子インヒビター（天然物質と合成物質を包含する）、例えば、ペプチド、ペプチド模倣物および非ペプチドインヒビター（化学物質化合物など）などである。
【０１２８】
化学物質化合物：
本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターには、慣用的な経路（例えば、経口、筋肉内、皮下、経皮、口腔経由、静脈内など）によって血流中に投与され、最終的に、血管系を経由して血液脳関門を通過して脳内に輸送されてＰＤＥ７を阻害する薬剤が包含される。したがって、このような投与方法のためには、ＰＤＥ７インヒビターは、血液脳関門を通過できるものである。血液脳関門を通過できる以下に記載のＰＤＥインヒビター（例えば、約４５０ｇ未満／モルの分子量を有し、充分に親油性であるもの）は、血流中で最終的に該インヒビターが脳に輸送される経路によって投与すると、本発明の方法に有用である。
【０１２９】
以下は、本発明の方法に有用な例示的なＰＤＥ７インヒビターの説明である。
【０１３０】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＥＰ１４５４８９７、ＷＯ２００３／０５３９７５、およびＵＳ２００５０１４８６０４（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１３１】
【化１】
2014198718.tif 000010
【０１３２】
を有する。
【０１３３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０１３４】
Ａは、ＮまたはＣＲ４を表す、
Ｂは、水素原子またはハロゲン原子を表す、
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す、
Ｒ２は、水素、メチル、またはエチルを表す、
Ｒ３は、水素、ニトロ、シアノまたはハロゲン原子、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｘ）Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ヘテロアリール基、任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルケニル、または任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキルを表す、
Ｒ４は、水素、または所望により１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシを表す、
Ｒ５およびＲ６は同じか、または異なっており、水素原子、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、または任意選択的に置換されたアシルを表すか、あるいは、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、またはホモピペラジニル（これらの基は各々、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、オキソ基、ＮＲ９ＣＯＲ７、もしくはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意選択的に置換されたものである）を形成しており、
Ｒ７は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＯＲ８、またはＮＲ５Ｒ６を表す、
Ｒ８は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル基、または任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルを表す、
Ｒ９は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル基を表す、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表す。
【０１３５】
上記の化合物に関して、「任意選択的に置換された」は、任意選択的に置換された直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基（メチル、エチル、プロピルまたはシクロヘキシルなど）；ヒドロキシル基；シアノ基；アルコキシ基（メトキシまたはエトキシなど）；任意選択的に置換されたアミノ基（アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノなど）；任意選択的に置換されたアシル基（アセチルまたはプロピオニルなど）；カルボキシル基；任意選択的に置換されたアリール基（フェニルまたはナフチルなど）；任意選択的に置換されたヘテロアリール基（ピリジニル、チアゾリル、イミダゾリル、またはピラジルなど）；任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基（ピペラジニルまたはモルホニルなど）；任意選択的に置換されたカルバモイル基；任意選択的に置換されたアミド基；ハロゲン原子（塩素、フッ素または臭素など）；ニトロ基；任意選択的に置換されたスルホン基；任意選択的に置換されたスルホニルアミド基；オキソ基；ウレア基；および任意選択的に置換された直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルケニル基（エテニル、プロペニルまたはシクロヘキセニルなど）をいう。
【０１３６】
Ｒ３としてのヘテロアリール基の例としては、２〜８個の炭素原子を有し、酸素原子、窒素原子またはイオウ原子からなる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式ヘテロアリール基、および互いに縮合された同一または異なる２つ以上のかかる単環式化合物を含む多環式ヘテロアリール基が挙げられ、該単環式および多環式のヘテロアリール基の例は、ピロール、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジル、インドリル、キノリル、イソキノリル、およびテトラゾリルである。
【０１３７】
一実施形態において、本発明に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１３８】
【化２】
2014198718.tif 000011
【０１３９】
を有する。
【０１４０】
選択されたＰＤＥの阻害における化合物１の活性を実施例１および２に示す。ＭＰＴＰパーキンソンモデルにおける化合物１の有効性を実施例５および６に示す。
【０１４１】
他の一部のある実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１４２】
【化３】
2014198718.tif 000012
【０１４３】
【化４】
2014198718.tif 000013
【０１４４】
を有する。
【０１４５】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１４６】
【化５】
2014198718.tif 000014
【０１４７】
を有する。
【０１４８】
選択されたＰＤＥの阻害における化合物２の活性を実施例１および２に示す。ＭＰＴＰパーキンソンモデルにおける化合物２の有効性を実施例７に示す。
【０１４９】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１５０】
【化６】
2014198718.tif 000015
【０１５１】
を有する。
【０１５２】
上記の化合物の調製は、ＥＰ１４５４８９７、ＷＯ２００３／０５３９７５、およびＵＳ２００５０１４８６０４に記載されている。
【０１５３】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００２／０１９８１９８、ＷＯ２００２／０７６９５３、ＷＯ２００２／０７４７５４、ＷＯ２００６／０９２６９１、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６２３−４６２６、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６２７−４６３１（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１５４】
【化７】
2014198718.tif 000016
【０１５５】
を有する。
【０１５６】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０１５７】
（ａ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は同じか、または異なっており、
Ｎ（ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４基のうち同時に窒素原子を表すのは２つ以下であるものとする）または
Ｃ−Ｒ１
から選択され、式中、Ｒ１は、
Ｑ１、または
低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニル（これらの基は、非置換であるか、または１個もしくは数個のＱ２基で置換されたものである）；
Ｘ５−Ｒ５基  
から選択され、式中、Ｘ５は、以下のものから選択される：
単結合、
低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレン（Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの、これらの基の炭素原子は、非置換であるか、またはＳＲ６、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ６から選択される１個または同一もしくは異なる数個の基で置換されたものであり、式中、Ｒ６およびＲ７は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル（Ｃ（＝Ｏ）あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの）、シクロアルケニル（Ｃ（＝Ｏ）あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの）、または二環式基から選択され、これらの基は、非置換であるか、またはＱ３、ヘテロアリール、もしくはＱ３で任意選択的に置換された低級アルキルから選択される１個もしくは数個の基で置換されたものであり、
ここで、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は同じか、または異なっており、
水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＲ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、ＳＲ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、Ｑ−Ｒ２、Ｑ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ２−Ｑ−ＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３−Ｑ−Ｒ２から選択され、式中、Ｑは、Ｃ（＝ＮＲ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、またはＳＯ２から選択され、Ｒは、水素または低級アルキルから選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じか、または異なっており、
水素、Ｃ（＝Ｏ）で任意選択的に分断された低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル（Ｃ（＝Ｏ）で、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたものであり、式中、ｎは、０、１、２、３もしくは４から選択される整数である）から選択され、
これらの基は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１個もしくは数個の基で置換されたものであり、式中、Ｒ６およびＲ７は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、ＯＲ、ＣＯＯＲもしくはＮＲＲ８から選択される１個もしくは２個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ＲおよびＲ８は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７および／またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであってもよく、以下のもので置換されたものであってもよい：
４〜８員の複素環、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであってもよく、低級アルキルで置換されたものであってもよい、または、
低級アルキル、該低級アルキルは、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”もしくはＣＯＯＲ’で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒ’およびＲ”は同じか、または異なっており、Ｈ、低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、ＯＲもしくはＣＯＯＲで任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒは、水素または低級アルキルであり、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであってもよい；あるいは、
（ｂ）Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ９であり、式中、Ｒ９は、水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これらの基は、非置換であるか、あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたものであり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される；
（ｃ）Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１２から選択され、式中、Ｒ１２は、水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これらの基は、非置換であるか、あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたものであり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される；
（ｄ）Ｚは、ＣＨ−ＮＯ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ１３から選択され、式中、Ｒ１３は、水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはＯＲ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１５から選択される同じか、もしくは異なる１個もしくは数個の基で置換されたものであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素もしくは低級アルキルから選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されたものであってもよい；
（ｅ）Ｚ１は、Ｈ、ＣＨ３、またはＮＲ１６Ｒ１７から選択され、式中、Ｒ１６およびＲ１７は同じか、または異なっており、水素、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはＯＲ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１５から選択される１個もしくは数個の基で置換されたものであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、水素または低級アルキルから選択され、Ｒ１４およびＲ１５および／またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されたものであってもよい；
（ｆ）Ａは、
【０１５８】
【化８】
2014198718.tif 000017
【０１５９】
から選択される環であり、
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は同じか、または異なっており、Ｏ、Ｓ、Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１８から選択され、式中、Ｒ１８は、水素、アリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、あるいはアリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、ＣＮ、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ１９で置換されたものであり、式中、Ｒ１９およびＲ２０は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される；
＊は、環ＡとＸおよび／またはＹを含む主骨格環に共有される炭素原子を表す；
環Ａの各炭素原子は、非置換であるか、または低級アルキル（ＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＯＲ２１、もしくはＣＯＮＲ２１Ｒ２２で任意選択的に置換されたもの）、低級ハロアルキル、ＣＮ、Ｆ、＝Ｏ、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＲ１９、ＳＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、またはＮＲ１９Ｒ２０から選択される同一もしくは異なる１個もしくは２個の基で置換されたものであり、式中、Ｒ１９およびＲ２０は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、ＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＯＲ２１またはＣＯＮＲ２１Ｒ２２で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒ２１およびＲ２２は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、Ｒ１９およびＲ２０および／またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよい；
隣接していない環Ａの２つの原子は、２、３または４個の炭素原子の鎖で連結されたものであり得、該鎖は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個のヘテロ原子で分断されたものであってもよい；ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６基のうち同時にヘテロ原子を表すのは２つ以下であるものとする；ならびに
その互変異性体形態、そのラセミ形態、その異性体、およびその薬学的に許容され得る誘導体である。
【０１６０】
上記の化合物に関して、ハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。好ましいハロゲンはＦおよびＣｌである。低級アルキルとしては、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭素鎖が挙げられる。かかるアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。低級アルケニルとしては、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基が挙げられる。かかるアルケニル基の例は、エチニル、３−ブチン−１−イル、２−エテニルブチル、および３−ヘキセン−１−イルである。低級アルキニルとしては、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基が挙げられる。かかるアルキニル基の例は、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、および３−ペンチン−１−イルである。低級ハロアルキルとしては、１個または数個のハロゲンで置換された上記規定の低級アルキルが挙げられる。ハロアルキルの一例はトリフルオロメチルである。アリールは、６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環というと理解されたい。アリール基の一例はフェニルである。ヘテロアリールとしては、５〜１０個の環内原子を有し、そのうち１〜４個が独立してＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される芳香族環が挙げられる。代表的なヘテロアリール基は、５または６員の芳香族環内に１、２、３または４個のヘテロ原子を有するものである。かかる基の例は、テトラゾール、ピリジル、およびチエニルである。代表的なシクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含むものである。かかる基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。用語「分断された」は、主鎖において、炭素原子がヘテロ原子または本明細書において規定した基で置き換えられていることを意味する。例えば、「Ｃ（＝＝Ｏ）またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮ”から選択される１個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル」において、用語「分断された」は、Ｃ（＝＝Ｏ）またはヘテロ原子が環の炭素原子の代わりに存在するものであり得ることを意味する。かかる基の例は、モルホリンまたはピペラジンである。シクロアルケニルとしては、少なくとも１つの二重結合を含む３〜１０員のシクロアルキルが挙げられる。複素環としては、上記規定のヘテロアリール、およびＯ、Ｓ、Ｓ（＝＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子で分断された上記規定のシクロアルキルまたはシクロアルケニルが挙げられる。二環式置換基は、アリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される同じまたは異なる２つの環が、互いに縮合されて前記二環式置換基を形成したものをいう。二環式置換基の一例はインドリルである。
【０１６１】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１６２】
【化９】
2014198718.tif 000018
【０１６３】
を有する。
【０１６４】
選択されたＰＤＥの阻害における化合物３の活性を実施例１および２に示す。ＭＰＴＰパーキンソンモデルにおける化合物３の有効性を実施例７に示す。
【０１６５】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１６６】
【化１０】
2014198718.tif 000019
【０１６７】
を有する。
【０１６８】
上記の化合物の調製は、ＵＳ２００２／０１９８１９８、ＷＯ２００２／０７６９５３、ＷＯ２００２／０７４７５４、ＷＯ２００６／０９２６９１、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６２３−４６２６、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６２７−４６３１に記載されている。
【０１６９】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＥＰ１１９３２６１、ＷＯ２００２／２８８４７、ＵＳ２００３００４５５５７、米国特許第７，１２２，５６５号、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６０７−４６１３、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６１５−４６２１（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１７０】
【化１１】
2014198718.tif 000020
【０１７１】
を有する。
【０１７２】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０１７３】
ＹはＳまたはＯである；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、または多環式基である；各々は、１個または同一もしくは異なる数個のＸ１−Ｒ４基で任意選択的に置換されており、式中、Ｘ１は、単結合、低級アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、シクロアルキレン、アリーレン、または二価の複素環であり、Ｒ４は、以下の（１）〜（３）である：
（１）Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アルキル、カルボン酸バイオイソスター；
（２）ＣＯＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＲ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＲ５、ＯＲ５；
（３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＨＲ８、Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ８、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、またはＮＲ７Ｒ８、式中、Ｒ７およびＲ８は同じか、または異なっており、ＯＨ、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、もしくはＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される；
Ｒ２は、低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールである；各々は、以下の（１）〜（３）から選択される１個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものである：
（１）Ｈ、カルボン酸バイオイソスター、低級ハロアルキル、ハロゲン、
（２）ＣＯＯＲ５、ＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、
（３）ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、式中、Ｒ１１およびＲ１２は同じか、または異なっており、ＯＨ、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０、もしくはＣ（＝ＮＲ９）Ｒ１０から選択される；
Ｒ３は、Ｘ２−Ｒ’３であり、式中、Ｘ２は、単結合であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンから選択される基であり、各々の基は、以下の（１）〜（３）から選択される１個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものである：
（１）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、アリール、複素環、＝Ｏ、ＣＮ、
（２）ＯＲ５、＝ＮＲ５；もしくは
（３）ＮＲ１３Ｒ１４、式中、Ｒ１３およびＲ１４は同じか、または異なっており、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０、もしくはＣ（＝ＮＲ９）Ｒ１０から選択される；
Ｒ’３は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環、または多環式基である；各々は、１個もしくは数個のＸ３−Ｒ１７基で任意選択的に置換されており、式中、Ｘ３は、単結合、低級アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、二価の複素環または二価の多環式基であり、Ｒ１７は、以下の（１）〜（４）である：
（１）Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＣＮ、低級ハロアルキル、ハロゲン、カルボン酸バイオイソスター、シクロアルキル、
（２）ＣＯＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＲ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＲ５、ＯＲ５；
（３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＨＲ１６、Ｃ（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１６、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１６、もしくはＮＲ１５Ｒ１６、式中、Ｒ１５およびＲ１６は同じか、もしくは異なっており、ＯＨ、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０またはＣ（＝ＮＲ９）Ｒ１０から選択される、
（４）１個もしくは数個のＲ５基で任意選択的に置換された複素環；
式中、Ｒ５およびＲ６は同じか、または異なっており、Ｈ、低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｘ４−シクロアルキル、Ｘ４−シクロアルケニル、Ｘ４−アリール、Ｘ４−複素環またはＸ４−多環式基から選択され、式中、Ｘ４は、単結合、低級アルキレン、またはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである；各々は、ハロゲン、＝Ｏ、ＣＯＯＲ２０、ＣＮ、ＯＲ２０、ＯＲ２０で任意選択的に置換されたＯ−低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、低級ハロアルキル、
【０１７４】
【化１２】
2014198718.tif 000021
【０１７５】
（式中、Ｘ５は、単結合または低級アルキレンであり、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同じか、または異なっており、Ｈまたは低級アルキルから選択される）；
Ｘ６−複素環、Ｘ６−アリール、Ｘ６−シクロアルキル、Ｘ６−シクロアルケニル、またはＸ６−多環式基から選択される１個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｘ６は、単結合または低級アルキレンであり、これらの基は、ハロゲン、ＣＯＯＲ２１、ＯＲ２１、または（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２から選択される１個または同一もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ｎは、０、１、または２であり、Ｒ２１およびＲ２２は同じか、または異なっており、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、Ｏ−低級アルキル、アリール、複素環、ＳＯ２ＮＨ２、または
【０１７６】
【化１３】
2014198718.tif 000022
【０１７７】
（式中、Ｘ５は、単結合または低級アルキレンであり、Ｒ１８およびＲ１９は同じか、または異なっており、Ｈまたは低級アルキルから選択される）
から選択される；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、シクロプロピル、または複素環から選択される；
またはその薬学的に許容され得る誘導体である。
【０１７８】
上記の化合物に関して、アリールは、環状構造内には炭素原子のみが含まれ、その数は５〜１０個である不飽和炭素環をいい、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられる。複素環は、環状構造内に１〜７個の炭素原子を含有し、また、環状構造内に窒素、酸素またはイオウなどの少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、窒素、イオウおよび酸素原子から選択される同一または異なる１〜４個のヘテロ原子を含む不飽和または飽和の単環をいう。好適な複素環としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、２−および３−フラニル、２−および３−チエニル、２−ピリジル、２−および３−ピラニル、ヒドロキシピリジル、ピラゾリル、イソキサゾリル、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾールなどが挙げられる。多環式基は、アリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル基から選択される同一または異なる少なくとも２つの環を含み、互いに縮合されて、前記多環式基（２−および３−ベンゾチエニル、２−および３−ベンゾフラニル、２−インドリル、２−および３−キノリニル、アクリジニル、キナゾリニル、インドリルベンゾ［１，３］ジオキソリル、および９−チオキサンタニルなど）を形成したものである。二環式基は、アリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される同じまたは異なる２つの環が、互いに縮合されて前記二環式基を形成したものをいう。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキルをいう。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。アルケニルは、１個または数個の二重結合、好ましくは１個または２個の二重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭素原子鎖をいう。アルキニルは、１個または数個の三重結合、好ましくは１個または２個の三重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭素原子鎖をいう。低級ハロアルキルは、１個または数個のハロゲンで置換された低級アルキルをいう。好ましい低級アルキニルハロアルキル基としては、ペルハロアルキル基（ＣＦ３など）が挙げられる。シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む飽和単環式炭素環をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルケニルは、３〜１０個の炭素原子を含む不飽和単環式炭素環をいう。好適なシクロアルケニルの例は、３−シクロヘキセン、および３−シクロヘプテンである。カルボン酸バイオイソスターは、古典的な意味を有するものである、一般的なカルボン酸バイオイソスターは、テトラゾール−５−イル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、イソキサゾル−３−イル、ヒドロキシチアジアゾリル、スルホンアミド、スルホニルカルボキサミド、ホスホン酸、ホスホンアミド、ホスフィン酸、スルホン酸、アシルスルホンアミド、メルカプトアゾール、アシルシアナミドである。
【０１７９】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１８０】
【化１４】
2014198718.tif 000023
【０１８１】
を有する。
【０１８２】
いくつかのＰＤＥの阻害における化合物４の活性を実施例１および２に示す。ＭＰＴＰパーキンソンモデルにおける化合物４の有効性を実施例７に示す。
【０１８３】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１８４】
【化１５】
2014198718.tif 000024
【０１８５】
を有する。
【０１８６】
上記の化合物の調製は、ＥＰ１１９３２６１、ＷＯ０２／２８８４７、ＵＳ２００３００４５５５７、米国特許第７，１２２，５６５号、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６０７−４６１３、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６１５−４６２１に記載されている。
【０１８７】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００４／１１１０５４、ＵＳ２００６０１２８７２８、およびＵＳ２００７０２７０４１９（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１８８】
【化１６】
2014198718.tif 000025
【０１８９】
を有する。
【０１９０】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０１９１】
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ３〜８シクロアルキル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜３アルキル基である；
Ｒ３は、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）０〜２Ｒ８基である；
Ｒ４は、水素原子であるか、または非置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシル基である；
Ｒ５およびＲ６は同じか、または互いに異なっており、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、および置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル環（Ｒ５およびＲ６に結合している窒素原子とともに形成）；
Ｒ７は、ＯＲ９またはＮＲ５Ｒ６基である；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、ＮＲ５Ｒ６基、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である；
Ｒ９は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基である；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０１９２】
上記の化合物に関して、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」には、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基が含まれる。用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」には、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルなどが含まれる。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素またはイオウ原子）を含む３〜７員の複素環式基であり、例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびアゼチジニルが挙げられ得る。用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基」は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。用語「アシル基」は、１〜８個の炭素原子を有するアシル基を意味する。用語「アリール基」は、６〜１２個の炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ビフェニル基であり、用語「ヘテロアリール基」は、２〜８個の炭素原子と、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素、イオウ原子）とを含む５〜７員の単環式またはその多環式基である。例としては、ピロール、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラゾリルピリダジニルおよびピリミジニルが挙げられる。「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基」の好適な置換基の例としては、ヒドロキシル基およびハロゲン原子が挙げられ、「置換または非置換のアシル基」の好適な置換基の例としては、ハロゲン原子およびニトロ基が挙げられる。さらに、「置換または非置換のアリール基」の好適な置換基の例としては、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン原子、アミノ基、アシル基、アミド基、ヒドロキシル基、アシルアミノ基、カルボキシル基およびスルホニル基が挙げられる。「置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基」の好適な置換基の例は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル基およびオキソ基であり、「置換または非置換のヘテロシクロアルキル基」の好適な置換基の例としては、カルボキシ基、アシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、エチレンジオキシ基、メチル基、エチル基およびヒドロキシエチル基が挙げられ得る。
【０１９３】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１９４】
【化１７】
2014198718.tif 000026
【０１９５】
【化１８】
2014198718.tif 000027
【０１９６】
を有する。
【０１９７】
上記の化合物の調製は、ＷＯ２００４／１１１０５４、ＵＳ２００６０１２８７２８、およびＵＳ２００７０２７０４１９に記載されている。
【０１９８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，９０３，１０９号、ＵＳ２００４００８２５７８、ＷＯ２００３／０８８９６３、およびＵＳ２００６０１５４９４９（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１９９】
【化１９】
2014198718.tif 000028
【０２００】
を有する。
【０２０１】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２０２】
（ａ）Ｒ１は、以下の（ｉ）〜（ｖｉ）からなる群より選択される：
（ｉ）ＣＯＲ５、式中、Ｒ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリールアルキルから選択され；該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基は、Ｃ１〜８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはＮＲ２０Ｒ２１から選択され、式中、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される；
（ｉｉ）ＣＯＯＲ６、式中、Ｒ６は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリールアルキルから選択され；該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基は、Ｃ１〜８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはＮＲ２０Ｒ２１から選択され、式中、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）Ｒ４とともに形成されたラクトンまたはラクタム；
（ｖ）ＣＯＮＲ７Ｒ８、式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、もしくはアリールアルキルで置換されたものであってもよい；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している；
（ｖｉ）任意選択的に置換されたヘテロアリール基を含むカルボン酸エステルまたはカルボン酸バイオイソスター；
（ｂ）Ｒ２は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルからなる群より選択され、該ヘテロシクリルは、１，３−ジオキソランもしくはフランであるか、またはＲ２は
【０２０３】
【化２０】
2014198718.tif 000029
【０２０４】
である；
（ｃ）Ｒ３は、独立して、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群より選択される１〜４個の基である：
（ｉ）水素、ハロ、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜８カルボン酸塩、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；
（ｉｉ）ＮＲ１０Ｒ１１、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している；
（ｉｉｉ）ＮＲ１２ＣＯＲ１３、式中、Ｒ１２は、水素またはアルキルから選択され、Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜３アルコキシル、カルボキシアルキル、Ｒ３０Ｒ３１Ｎ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ３０Ｒ３１ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３はカルボニル基と一緒になって、カルボニル含有ヘテロシクリル基を形成しており、式中、Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキルおよびアルコキシから選択され、ｐは１〜６の整数であり、該アルキル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、またはアリールアルキルで置換されたものであってもよい；
（ｄ）Ｒ４は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜３直鎖または分枝鎖アルキル、（ｉｉｉ）ベンジル、および（ｉｖ）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される）からなる群より選択され；該Ｃ１〜３アルキルおよびベンジル基は、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜８カルボン酸塩、アミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されている；ならびに
（ｅ）Ｘは、ＳおよびＯから選択される；
ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ形態である。
【０２０５】
択一的な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記のとおりであり、Ｒ２は、ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している。
【０２０６】
上記の化合物に関して、「アルキル」は、直鎖、環状および分枝鎖のアルキルをいう。アルキル基は、１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであってもよく、該１つ以上の基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−、およびペル−）ハロアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、チオール、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールなどである。用語「バイオイソスター」は、「広く類似した生物学的性質をもたらす化学的および物理的性質を有する基または分子」と定義されている（Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｍ．Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版、第１巻、１９９５年、第７８５頁）。用語「アシル」は、本明細書で用いる場合、単独使用または置換基群の一部としての使用いずれの場合も、有機酸からヒドロキシル基を除去することによって誘導される２〜６個の炭素原子を有する有機基（分枝鎖または直鎖）を意味する。「アリール」または「Ａｒ」は、単独使用または置換基群の一部としての使用いずれの場合も、炭素環式芳香族基であり、限定されないが、フェニル、１−または２−ナフチルなどが挙げられる。該炭素環式芳香族基は、該基上の水素原子の１〜５個の独立した置換によって、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−、およびペル−）ハロアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキサミドで置換されたものであってもよい。アリール基の実例としては、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環内原子を有する環状の完全不飽和基であって、その環内原子の１つがＳ、ＯおよびＮから選択され；０〜２個の環内原子が独立してＳ、ＯおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子であり；残りの環内原子が炭素であるものをいう。該基は分子の残部に、いずれの環内原子を介して連接されていてもよい。用語「複素環」、「複素環式」および「複素環」は、任意選択的に置換された完全または部分飽和の環式基、例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式の環系であって、少なくとも１つの炭素原子を��む環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有するものをいう。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子およびイオウ原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するものであり得、また、該窒素およびイオウヘテロ原子は、任意選択的に酸化されたものであってもよい。該窒素原子は、任意選択的に第４級化されたものであってもよい。該複素環式基は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合されていてもよい。
【０２０７】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２０８】
【化２１】
2014198718.tif 000030
【０２０９】
を有する。
【０２１０】
上記の化合物の調製は、米国特許第６，９０３，１０９号、ＵＳ２００４００８２５７８、ＷＯ２００３／０８８９６３、およびＵＳ２００６０１５４９４９に記載されている。
【０２１１】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，９５８，３２８号、ＷＯ２００２／０８５８９４、およびＵＳ２００３０２１２０８９（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。これらのＰＤＥ７インヒビターは、Ｒ１がカルボン酸エステルまたはカルボン酸バイオイソスターでないこと以外は、上記のもの（例えば、米国特許第６，９０３，１０９号）と同じ式を有する。このような化合物の調製は、米国特許第６，９５８，３２８号、ＵＳ２００３０２１２０８９、およびＷＯ２００２／０８５８９４に記載されている。
【０２１２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００６／００４０４０およびＥＰ１７７５２９８（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２１３】
【化２２】
2014198718.tif 000031
【０２１４】
を有する。
【０２１５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２１６】
Ｒ１は、置換または非置換のＣ３〜８アルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、または置換または非置換のヘテロシクロアルキル基（例えば、シクロヘキシル、シクロヘプチル、もしくはテトラヒドロピラニル）である；
Ｒ２は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基（例えば、メチル）である；
Ｒ３は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基、またはハロゲン原子である；ならびに
Ｒ４は、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、またはＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＣＯ２Ｒ７基であり、
式中、Ｒ５およびＲ６は同じか、または互いに異なっており、水素原子；ハロゲン原子で置換されたものであってもよく、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０基；置換もしくは非置換のシクロアルキル基；置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基；置換もしくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換のヘテロアリール基；または環が、Ｒ５とＲ６を結合している窒素原子と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である；
式中、Ｒ７は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基である；
式中、Ｒ８は、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、またはＯＨ基、ＯＲ７、またはＮＲ９Ｒ１０である；
式中、Ｒ９およびＲ１０は同じか、または互いに異なっており、水素原子；置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基；置換もしくは非置換のアシル；ＳＯ２Ｒ７基、または環が、Ｒ５とＲ６を結合している窒素原子と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０２１７】
上記の化合物に関して、用語「シクロアルキル基」は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素またはイオウ原子）を含む３〜７員の単環式または多環式の複素環式基であり得る。用語「アリール基」は、１つのベンゼン環、または結合性もしくは縮合したベンゼン環からなる芳香族炭化水素基（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルなど）；およびシクロアルキルまたは複素環と縮合したベンゼン環からなる二環式または三環式の基（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロインデン、インドリン、クマロンなど）であり得る。用語「ヘテロアリール基」は、５〜７員の単環式ヘテロアリール基または多環式ヘテロアリール基であって、２〜８個の炭素原子とともに１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素、イオウ原子）を有するものであり得、該多環式ヘテロアリール基は、同じまたは互いに異なる単環式ヘテロアリールもしくはベンゼン環による縮合環系を有するか、または該多環式基は、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環と縮合したヘテロアリール基からなるものである。本発明の好適な置換基の例としては、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１〜Ｃ８アルキル基（これは、１つ以上のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、ハロゲン原子、およびヒドロキシル基で置換されたものであってもよい）；ヒドロキシル基；シアノ基；置換もしくは非置換のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ基など）；アミノ基（これは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはアシル基（アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノなど）で置換されたものであってもよい）；カルボン酸基；置換もしくは非置換のエステル基；リン酸基；スルホン酸基；置換もしくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換のヘテロアリール基；飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基（置換されたものであってもよい）；置換もしくは非置換のカルバモイル基；置換もしくは非置換のアミド基；置換もしくは非置換のチオアミド基；ハロゲン原子；ニトロ基；置換もしくは非置換のスルホン基；置換もしくは非置換のスルホニルアミド基；オキソ基；置換もしくは非置換のウレア基；直鎖、分枝鎖または環状のアルケニル基（エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなど）などが挙げられ得る。
【０２１８】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２１９】
【化２３】
2014198718.tif 000032
【０２２０】
を有する。
【０２２１】
上記の化合物の調製は、ＥＰ１７７５２９８およびＷＯ２００６／００４０４０に記載されている。
【０２２２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００４／１１１０５３およびＵＳ２００６０１２８７０７（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２２３】
【化２４】
2014198718.tif 000033
【０２２４】
を有する。
【０２２５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２２６】
Ａは、ＮまたはＣＲ４である；
Ｂは、ＮまたはＣＨである；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ３〜８シクロアルキル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基である；
Ｒ３は、水素原子；ニトロ基；シアノ基；ハロゲン原子；ヘテロアリール基；置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル基；置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基；ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７基である；
Ｒ４は、水素原子であるか、または非置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシ基である；
Ｒ５およびＲ６は同じか、または互いに異なっており、水素原子；置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のアシル基；または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である；
Ｒ７は、水素原子；置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基；ＯＨ；ＯＲ８またはＮＲ５Ｒ６である；  
Ｒ８は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０２２７】
上記の化合物に関して、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基をいい、用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基をいう。用語「シクロアルキル基」は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなどである。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素またはイオウ原子）を含む３〜７員の複素環式基であり、例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、およびホモピペラジニルが挙げられ得る。用語「ヘテロアリール基」は、２〜８個の炭素原子と、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素またはイオウ原子）とを含む５〜７員の単環式またはその多環式の基である。例としては、ピロール、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、およびピリミジニルが挙げられる。「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基」、「置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基」、「置換または非置換のアルケニル基」、「置換または非置換のヘテロシクロアルキル基」および「置換または非置換のアシル基」の好適な置換基の例としては、直鎖もしくは分枝鎖の、または置換もしくは非置換のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、置換または非置換のシクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなど）；ヒドロキシル基；シアノ基；アルコキシ基（メトキシおよびエトキシなど）；置換または非置換のアミノ基（アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、およびジメチルアミノなど）；置換または非置換のアシル基（アセチル、およびプロピオニルなど）；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の飽和または不飽和のヘテロシクロアルキル基；置換または非置換のカルバモイル基；置換または非置換のアミド基；ハロゲン原子；ニトロ基；置換または非置換のスルホン基；オキソ基；ウレア基；置換または非置換の直鎖または分枝鎖または環状のアルケニル基（エテニル、プロペニル、およびシクロヘキセニルなど）が挙げられる。
【０２２８】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２２９】
【化２５】
2014198718.tif 000034
【０２３０】
【化２６】
2014198718.tif 000035
【０２３１】
を有する。
【０２３２】
上記の化合物の調製は、ＵＳ２００６０１２８７０７およびＷＯ２００４／１１１０５３に記載されている。
【０２３３】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，６１７，３５７号、ＵＳ２００２０１５６０６４、およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６６：１６７９−１６８９、２００４年（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２３４】
【化２７】
2014198718.tif 000036
【０２３５】
を有する。
【０２３６】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２３７】
Ｒ１は、ＮＲａＲｂであり、式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであるか、または炭素または炭素とＯ、ＮもしくはＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子とで構成される５〜７員環を表す；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜３アルキル−Ａｒ、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜４アルケニル−Ａｒ、またはＣ２〜４アルケニル−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、該Ａｒは、置換もしくは非置換のフェニルである；
Ｒ３は、ＮＯ２、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＯＲ１、またはＮＲａＲｂであり、式中、ＲａおよびＲｂは、独立してＨまたはＣ１〜６アルキルである；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＲ８、ＯＣ１〜３アルキル−Ａｒ、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、またはアルキルである；
Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、またはハロである；
Ｒ７は、水素またはエステルもしくはアミド形成基である；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルである；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０２３８】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２３９】
【化２８】
2014198718.tif 000037
【０２４０】
を有する。
【０２４１】
上記の化合物の調製は、米国特許第６，６１７，３５７号、ＵＳ２００２０１５６０６４、およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６６：１６７９−１６８９、２００４年に記載されている。
【０２４２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，８５２，７２０号、ＥＰ１３４８４３３、およびＷＯ２００３／０８２２７７（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２４３】
【化２９】
2014198718.tif 000038
【０２４４】
を有する。
【０２４５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２４６】
Ｒ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、テトラゾリルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される同一または異なる１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、互いに独立して、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５およびＣＯ２Ｒ４から選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものであり；式中、ｎは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ４およびＲ５は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ１−Ｒａの基であり、式中、Ｘ１は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される基である、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリール、およびシクロアルキルから選択される基である、
Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）２、ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、およびテトラゾリル（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換されたもの）から選択される同一または異なる１つ以上の基任意選択的に置換されたものであり、式中、ｍは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ６およびＲ７は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ２Ｒｂの基であり、式中、Ｘ２は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（各アルキルアミノは、同一か、または独立して互いに異なっている）、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものである）から選択される基であり、Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す；
そのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容され得る酸塩もしくは塩基塩である。
【０２４７】
上記の化合物の調製は、米国特許第６，８５２，７２０号、ＥＰ１３４８４３３、およびＷＯ２００３／０８２２７７に記載されている。
【０２４８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，７５３，３４０号、ＵＳ２００３０１９１１６７、ＥＰ１３４８７０１、およびＷＯ２００３／０８２８３９（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２４９】
【化３０】
2014198718.tif 000039
【０２５０】
を有する。
【０２５１】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２５２】
Ｒ１ａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される基である、
Ｒ１ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、テトラゾリル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される同一または異なる１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、互いに独立して、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５およびＣＯ２Ｒ４から選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ｎは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ４およびＲ５は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ１−Ｒａの基であり、式中、Ｘ１は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基である、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリールおよびシクロアルキルから選択される基である、
Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）２、ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、およびテトラゾリル（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換されたもの）から選択される同一または異なる１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ｍは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ６およびＲ７は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ２−Ｒｂの基であり、式中、Ｘ２は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（各アルキルアミノは、同一か、または独立して互いに異なっている）、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものである）から選択される基であり、Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、あるいは
そのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシド  またはその薬学的に許容され得る酸塩もしくは塩基塩である。
【０２５３】
このような化合物の調製は、米国特許第６，７５３，３４０号、ＵＳ２００３０１９１１６７、ＥＰ１３４８７０１、およびＷＯ２００３／０８２８３９に記載されている。
【０２５４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，８４９，６３８号、ＵＳ２００３０１１９８２９、およびＷＯ２００２／０８８１３８（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２５５】
【化３１】
2014198718.tif 000040
【０２５６】
を有する。
【０２５７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２５８】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、６〜１２個の炭素原子のアリールからなる群より選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１個、２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、Ｒ４−Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和環を形成しており、該飽和環は、ＮＨ、ＮＲ８、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいはＲ４−Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、
前記飽和もしくは不飽和環は、ＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、およびＲ９−Ｒ１０からなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されたものであってもよい；あるいは
Ｒ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に８〜１０員の二環式飽和環を形成している；
Ｒ３は、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群より選択される；
Ｒ４は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、Ｃ（＝Ｃ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＣ（＝Ｏ）Ｏから選択される；
Ｒ５は、水素、ＯＨ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリールならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、ならびにＮＲ６Ｒ７で置換されたものであってもよい、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいは、Ｒ６およびＲ７が結合しており、５〜７員の飽和環を形成しており、該飽和環は、ＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい；
Ｒ８は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、Ｒ１１−Ｒ１２、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい；
Ｒ９は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、
Ｒ１０は、ＯＨ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい；
Ｒ１１は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される；ならびに
Ｒ１２は、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい；
ならびにその薬学的に許容され得る塩である。
【０２５９】
このような化合物の調製は、米国特許第６，８４９，６３８号、ＵＳ２００３０１１９８２９、およびＷＯ２００２／０８８１３８に記載されている。
【０２６０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００５２２２１３８およびＷＯ２００３／０６４３８９（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２６１】
【化３２】
2014198718.tif 000041
【０２６２】
を有する。
【０２６３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２６４】
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、（１）水素原子もしくは（２）Ｃ１〜８アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣｙｃ１を形成していてもよく、式中、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素原子であることはない；
Ｚは、（１）ＣＲ３Ｒ４、（２）Ｏ、（３）Ｓ、または（４）結合である；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）Ｃ１〜８アルコキシ、または（４）ヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣｙｃ１またはＣ（Ｏ）を形成していてもよい；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、（１）水素原子もしくは（２）Ｃ１〜８アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣｙｃ１を形成していてもよい；
Ｃｙｃ１は、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６で表され、各々独立して、（１）Ｃ３〜１０シクロアルキル、または（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜１０員の単環式複素環であり、Ｃｙｃ１はＲ１０で置換されたものであってもよい；
Ｒ１０は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ１〜８アルコキシ、（３）ヒドロキシ、（４）ＣＯＯＲ１１、（５）オキソ、（６）ＳＯ２Ｒ１２、または（７）ＣＯＲ１３である；
Ｒ１１は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１２およびＲ１３は、（１）Ｃ１〜８アルキル、または（２）Ｃ１〜８アルキルで置換されたものであってもよいフェニルである；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）Ｃ１〜８アルコキシ、（４）ヒドロキシ、（５）シアノ、（６）ハロゲン原子、（７）ＣＯＯＲ１４、（８）ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、（９）Ｃｙｃ２、（１０）Ｃ２〜８アルケニル、（１１）Ｃ２〜８アルキニル、（１２）ＮＲ５１Ｒ５２、（１３）ニトロ、（１４）ホルミル、（１５）Ｃ２〜８アシル、（１６）ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃｙｃ２、ＮＲ５１Ｒ５２、またはＮＲ５３−Ｃｙｃ２で置換されたＣ１〜８アルキル、（１７）ＮＲ５４ＣＯＲ５５、（１８）ＮＲ５６ＳＯ２Ｒ５７、（１９）ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、（２０）ＣＯＯＲ１４で置換されたＣ２〜８アルケニル、（２１）ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、（２２）Ｃ１〜８アルキレン−ＮＲ６０−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｒ６１、（２３）Ｃ１〜８アルキルチオ、（２４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル、（２５）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルコキシ、（２６）Ｃｙｃ２で置換されたＣ１〜８アルコキシ、（２７）Ｏ−Ｃｙｃ２、（２８）ＯＳＯ２Ｒ６５、または（２９）ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１３７である；
Ｒ１４は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ５１とＲ５２、Ｒ５８とＲ５９は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５６およびＲ６０は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ５５は、水素原子、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシである；
Ｒ５７は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ６１は、ＮＲ６２Ｒ６３またはヒドロキシである；
Ｒ６２およびＲ６３は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ６５は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ１３７は、Ｃ１〜８アルキルである；
【０２６５】
【化３３】
2014198718.tif 000042
【０２６６】
（以下、本明細書において環と略記する）は、カルボニルに結合している基が炭素であるＣｙｃ２である；
Ｒ７、Ｒ８および環によって表されるＣｙｃ２は、各々独立して、（１）Ｃ３〜１５単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）炭素環、あるいは（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）ヘテロ環である；
Ｃｙｃ２は、１〜５個のＲ１７またはＲ１７’で置換されたものであってもよい；
Ｒ１７は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ１〜８アルコキシ、（５）Ｃ１〜８アルキルチオ、（６）ヒドロキシ、（７）ハロゲン原子、（８）ニトロ、（９）オキソ、（１０）カルボキシ、（１１）ホルミル、（１２）シアノ、（１３）ＮＲ１８Ｒ１９、（１４）フェニル、フェノキシまたはフェニルチオ、これらは、１〜５個のＲ２０で置換されたものであってもよい、（１５）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオ、これらは、１〜５個のＲ２１で置換されたものであってもよい、（１６）ＯＣＯＲ２２、（１７）ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、（１８）ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（１９）ＣＯＯＲ２７、（２０）ＣＯＣＯＯＲ２８、（２１）ＣＯＲ２９、（２２）ＣＯＣＯＲ３０、（２３）ＮＲ３１ＣＯＲ３２、（２４）ＳＯ２Ｒ３３、（２５）ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、あるいは（２６）ＳＯＲ６４である；
Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ３１およびＲ３４は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、またはＣＯＯＲ３６である；
Ｒ２２およびＲ６４は、各々独立して、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、またはフェニルである；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３５は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）１〜５個のＲ３７で置換されたＣ１〜８アルキル、（４）ジフェニルメチル、（５）トリフェニルメチル、（６）Ｃｙｃ３、（７）Ｃｙｃ３で置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル、（８）Ｏ−Ｃｙｃ３、Ｓ−Ｃｙｃ３またはＳＯ２−Ｃｙｃ３で置換されたＣ１〜８アルキルである；
Ｒ３６は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ３７は、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、ニトロまたはＣＯＯＲ３８である；
Ｒ３８は、水素原子、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニルである；
Ｃｙｃ３は、（１）Ｃ３〜１５単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）炭素環、あるいは（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）ヘテロ環である；
Ｃｙｃ３は、１〜５個のＲ３９で置換されたものであってもよい；
Ｒ３９は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ１〜８アルコキシ、（５）Ｃ１〜８アルキルチオ、（６）ヒドロキシ、（７）ハロゲン原子、（８）ニトロ、（９）オキソ、（１０）シアノ、（１１）ベンジル、（１２）ベンジルオキシ、（１３）１〜５個のＲ４０で置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオ、（１４）フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニルまたはベンゾイル、これらは、１〜５個のＲ４１で置換されたものであってもよい、（１５）ＯＣＯＲ４２、（１６）ＳＯ２Ｒ４３、（１７）ＮＲ４４ＣＯＲ４５、（１８）ＳＯ２ＮＲ４６Ｒ４７、（１９）ＣＯＯＲ４８、あるいは（２０）ＮＲ４９Ｒ５０である；
Ｒ４０は、ハロゲン原子である；
Ｒ４１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロである；
Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４５は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ４４およびＲ４８は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ４６とＲ４７、Ｒ４９とＲ５０は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１７’は、（１）ＳＨ、（２）ＮＲ６６ＣＨＯ、（３）Ｃｙｃ５、（４）Ｃｙｃ５で置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、（５）ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｎ−ＯＨ、（６）ＮＲ６７ＣＯＮＲ６８Ｒ６９、（７）ＣＯＮＲ７０ＮＲ７１Ｒ７２、（８）ＣＯＮＲ７３ＯＲ７４、（９）ＣＯＮＲ７５ＣＯＲ７６、（１０）Ｃ（Ｓ）ＮＲ７７Ｒ７８、（１１）ＣＯＮＲ７９Ｃ（Ｓ）ＣＯＯＲ８０、（１２）ＮＲ８１ＣＯＣＯＯＲ８２、（１３）ＮＲ８３ＣＯＯＲ８４、（１４）ＣＯＮＲ８５Ｃ（Ｓ）Ｒ８６、（１５）ＯＣＯＲ８７、（１６）ＳＯＲ８８、（１７）ＣＯＮＲ８９Ｒ９０、（１８）ＳＯ２ＮＲ９１Ｒ９２、（１９）ＣＯＯＲ９３、（２０）ＣＯＣＯＯＲ９４、（２１）ＣＯＲ９５、（２２）ＣＯＣＯＲ９６、（２３）ＮＲ９７ＣＯＲ９８、（２４）ＳＯ２Ｒ９９、（２５）ＮＲ１００ＳＯ２Ｒ１０１、あるいは（２６）ＮＲ１０２Ｒ１０３である；
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ６６、Ｒ７３、Ｒ７５、Ｒ７７、Ｒ７９、Ｒ８１、Ｒ８３、Ｒ８５、Ｒ９７、Ｒ１００およびＲ１０２は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ６７とＲ６８、Ｒ７０とＲ７１は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ８９とＲ９１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）フェニル、あるいは（４）シアノで置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシである；
Ｒ１０３は、Ｃｙｃ６である；
Ｒ６９、Ｒ７２、Ｒ７４、Ｒ７６、Ｒ７８、Ｒ８０、Ｒ８２、Ｒ８４、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ９０およびＲ９２は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）Ｃ２〜８アルケニル、（４）Ｃ２〜８アルキニル、（５）１〜５個のＲ１０４で置換されたＣ１〜８アルキル、（６）ジフェニルメチル、（７）トリフェニルメチル、（８）Ｃｙｃ６、（９）Ｃｙｃ６で置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８  アルケニル、あるいは（１０）Ｏ−Ｃｙｃ６、Ｓ−Ｃｙｃ６またはＳＯ２−Ｃｙｃ６で置換されたＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１０４は、（１）Ｃ１〜８アルコキシ、（２）Ｃ１〜８アルキルチオ、（３）ベンジルオキシ、（４）ハロゲン原子、（５）ニトロ、（６）ＣＯＯＲ１０５、（７）シアノ、（８）ＮＲ１０６Ｒ１０７、（９）Ｎ１０８ＣＯＲ１０９、（１０）ヒドロキシ、（Ｈ）ＳＨ、（１２）ＳＯ３Ｈ、（１３）Ｓ（Ｏ）ＯＨ、（１４）ＯＳＯ３Ｈ、（１５）Ｃ２〜８アルケニルオキシ、（１６）Ｃ２〜８アルキニルオキシ、（１７）ＣＯＲ１１０、（１８）ＳＯ２Ｒ１１１、あるいは（１９）ヒドロキシで置換されたＣ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオである；
Ｒ１０５は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ２〜８アルケニルである；
Ｒ１０６およびＲ１０７は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１０８は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１０９およびＲ１１１は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ１１０は、Ｃ１〜８アルキル、またはハロゲン原子である；
Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９８、Ｒ９９およびＲ１０１は、（１）Ｃ２〜８アルキニル、（２）１〜４個のＲ２９で置換されたものであってもよいＲ１２８で置換されたＣ１〜８アルキル、（３）Ｃｙｃ８、（４）Ｃｙｃ８で置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル、あるいは（５）Ｏ−Ｃｙｃ８、Ｓ−Ｃｙｃ８またはＳＯ２−Ｃｙｃ８で置換されたＣ１〜８アルキルである；Ｒ１２８は、（１）シアノ、（２）ＮＲ１０６Ｒ１０７、（３）ＮＲ１０８ＣＯＲ１０９、（４）ヒドロキシ、（５）ＳＨ、（６）ＳＯ３Ｈ、（７）Ｓ（Ｏ）ＯＨ、（８）ＯＳＯ３Ｈ、（９）Ｃ２〜８アルケニルオキシ、（１０）Ｃ２〜８アルキニルオキシ、（１１）ＣＯＲ１１０、（１２）ＳＯ２Ｒ１１１、あるいは（１３）ヒドロキシで置換されたＣ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオである；
Ｒ１２９は、Ｒ１０４と同じ意味を有する；
Ｃｙｃ５およびＣｙｃ６は、１〜５個のＲ１１２で置換されたものであってもよい；
Ｒ１１２は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ１〜８アルコキシ、（５）Ｃ１〜８アルキルチオ、（６）ヒドロキシ、（７）ハロゲン原子、（８）ニトロ、（９）オキソ、（１０）シアノ、（１１）ベンジル、（１２）ベンジルオキシ、（１３）１〜５個のＲ１１３で置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオ、（１４）フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはベンゾイル、これらは、１〜５個のＲ１１４で置換されたものであってもよい、（１５）ＣＯＲ１１５、（１６）ＳＯ２Ｒ１１６、（１７）ＮＲ１１７ＣＯＲ１１８、（１８）ＳＯ２ＮＲ１１９Ｒ１２０、（１９）ＣＯＯＲ１２１、（２０）ＮＲ１２２Ｒ１２３、（２１）ＣＯＲ１２４、（２２）ＣＯＮＲ１２５Ｒ１２６、（２３）ＳＨ、（２４）ヒドロキシまたはＮＲ１２７−ベンゾイルで置換されたＣ１〜８アルキル、あるいは（２５）Ｃｙｃ７である；
Ｒ１１３は、ハロゲン原子である；
Ｒ１１４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロである；
Ｒ１１５、Ｒ１１６およびＲ１１８は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ１１７、Ｒ１２１、Ｒ１２４およびＲ１２７は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１１９とＲ１２０、Ｒ１２２とＲ１２３、Ｒ１２５とＲ１２６は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｃｙｃ７は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ１〜８アルコキシ、（３）ハロゲン原子、または（４）ニトロから選択される１〜５個の基で置換されたものであってもよい；
Ｃｙｃ８は、Ｒ１３０で置換されたものであってもよく、さらに、１〜４個のＲ１３１で置換されたものであってもよい；
Ｒ１３０は、（１）ＣＯＲ１２４、（２）ＣＯＮＲ１２５Ｒ１２６、（３）ＳＨ、（４）ヒドロキシまたはＮＲ１２７−ベンゾイルで置換されたＣ１〜８アルキル、あるいは（５）Ｃｙｃ７である；
Ｒ１３１は、Ｒ１１２と同じ意味を有する；
Ｃｙｃ５、Ｃｙｃ６、Ｃｙｃ７およびＣｙｃ８は、（１）Ｃ３〜１５単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）炭素環、あるいは（２）１〜４個の酸素、窒素またはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）ヘテロ環である；
ここで、Ｒ１７’がＣｙｃ５のとき、Ｃｙｃ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１〜８アルキル）から選択される１〜５個で置換されたものであってもよいフェニルではない；
ここで、Ｃｙｃ７はフェニルではない；
Ｃｙｃ４は、（１）Ｃ５〜７単環式炭素環、または（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式ヘテロ環である；（本明細書において以下、点線ａと略記するもの）および（本明細書において以下、点線ｂと略記するもの）は、（１）結合、または（２）二重結合である；
Ｒ９は、（１）非存在であるか、または（２）水素原子である；
ここで、
（１）点線ａが結合のとき、点線ｂは二重結合であり、Ｒ９は非存在である、
（２）点線ａが二重結合のとき、点線ｂは結合であり、Ｒ９は水素原子であり、Ｒ６非存在である、ならびに
（３）２−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−イソキノリン−１−イリデン）−１−フェニルエタン−１−オンは除外される、またはその薬理学的に許容され得る塩。
【０２６７】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００５２２２１３８およびＷＯ２００３／０６４３８９に記載されている。
【０２６８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００３／０５７１４９（引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２６９】
【化３４】
2014198718.tif 000043
【０２７０】
を有する。
【０２７１】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２７２】
（１）Ｘは、ハロゲンおよびＮＲ１Ｒ２から選択される、
（２）Ｙは、ＮＲ３、ＳおよびＯから選択される、ただし、ＸがＣｌのとき、ＹはＳでないものとする、
（３）Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、５〜９個の炭素原子のポリシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、Ｒ４Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の単環式飽和環を形成しており、該飽和環は、任意選択的に、ＮＨ、ＮＲ６、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものである、あるいはＲ４Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に６〜１０員の縮合多環式飽和環を形成しており、該飽和環は、任意選択的に、ＮＨ、ＮＲ６、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものである、あるいは、Ｒ４Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、任意選択的に、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものである、ここで、前記単環式飽和環、多環式飽和環または不飽和環は、ＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、ならびにＲ７Ｒ８からなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されたものであってもよい、
（４）Ｒ３は、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、および４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい、
（５）Ｒ４は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＣ（＝Ｏ）Ｏから選択される、
（６）Ｒ５は、水素、ＯＨ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のチオキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子アルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびにＮＲ９Ｒ１０で置換されたものであってもよい、
（７）Ｒ６およびＲ７は、独立して、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、
（８）Ｒ８は、ＯＨ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、および４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい；
（９）Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、あるいはＲ９およびＲ１０が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和環を形成しており、該飽和環は、ＮＨ、ＮＲ１１、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい；
（１０）Ｒ１は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、およびその薬学的に許容され得る塩である。
【０２７３】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００３／０５７１４９に記載されている。
【０２７４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００３００９２７２１、米国特許第７，０２２，８４９号、ＷＯ２００２／１０２３１５、およびＵＳ２００６１１６５１６（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２７５】
【化３５】
2014198718.tif 000044
【０２７６】
を有する。
【０２７７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２７８】
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよい；あるいは（ｂ）ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｌは、（ａ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ｂ、ハロゲン、ニトロ、またはハロアルキルである；あるいは（ｂ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｙｌ、Ｙ２およびＹ３は、独立して、（ａ）水素、ハロ、または−ＯＲ４ａである；あるいは（ｂ）アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂおよび／またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、または（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ環を形成していてもよい；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個の基
Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂおよび／またはＴ３ｂで任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｒ４ｂは、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、または（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｚは、ＮまたはＣＨである；
Ｔ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂは、各々独立して、
（１）水素またはＴ６、ここで、Ｔ６は、（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル；（ｉｉ）それ自体が１つ以上の同じまたは異なる（ｉ）の基で置換されている（ｉ）の基；あるいは（ｉｉｉ）独立して、１つ以上の以下のＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの定義の（２）〜（１３）の基で置換されている（ｉ）または（ｉｉ）の基である；
（２）−ＯＨまたは−ＯＴ６；
（３）−ＳＨまたは−ＳＴ６；
（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｔ６、式中、ｔは１または２である；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８；
（１０）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８；
（１１）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６；
（１２）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈ；および
（１３）オキソ
である；
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、単結合、ＴｌｌＳ（Ｏ）ｔＴ１２−、Ｔ１１Ｃ（Ｏ）Ｔ１２−、Ｔ１１Ｃ（Ｓ）Ｔ１２、Ｔ１１ＯＴ１２、Ｔ１１ＳＴ１２、Ｔ１１ＯＣ（Ｏ）Ｔ１２、Ｔ１１Ｃ（Ｏ）ＯＴ１２、ＴｌｌＣ（＝ＮＴ９ａ）Ｔ１２、またはＴ１１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１２である；
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、
（１）各々独立して、水素もしくはＴ６の定義に示した基、あるいは
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、それらが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した
１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してＮ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよく、式中、Ｔ１３およびＴ１４は、各々独立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基である；ならびにＴ１１およびＴ１２は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、
である。
【０２７９】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００３００９２７２１、米国特許第７，０２２，８４９号、ＷＯ２００２／１０２３１５、およびＵＳ２００６１１６５１６に記載されている。
【０２８０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，８３８，５５９号、Ｕ．Ｓ．２００３０１００５７１、およびＷＯ２００２／１０２３１４（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２８１】
【化３６】
2014198718.tif 000045
【０２８２】
を有する。
【０２８３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２８４】
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよい；（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で置換されたアリール、ただし、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３の少なくとも１つはＨ以外であるものとする；または（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｊは、（ａ）水素、ハロ、もしくはＯＲ４、または（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、Ｔ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｚは、（ａ）ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ａハロゲン、ニトロ、ハロアルキル；または（ｂ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｄ、Ｔ２ｄ、またはＴ３ｄ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、またはＴ３ｃ基で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ環を形成していてもよい；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｄ、Ｔ２ｄ、またはＴ３ｄ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｔ１、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ１ｄ、Ｔ２、Ｔ２ａ、Ｔ２ｂ、Ｔ２ｃ、Ｔ２ｄ、Ｔ３、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、Ｔ３ｃおよびＴ３ｄ（以下、本明細書においてＴ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄ、およびＴ３〜３ｄと略記する）は、独立して以下の（１）〜（１３）である、
（１）水素またはＴ６、式中、Ｔ６は、以下の（ａ）〜（ｃ）である、
（ａ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、もしくは（ヘテロアリール）アルキル；
（ｂ）それ自体が１つ以上の同じもしくは異なる（ａ）の基で置換されている（ａ）の基；または
（ｃ）独立して、Ｔ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄおよびＴ３〜３ｄの定義の以下の（２）〜（１３）の基の１つ以上（好ましくは１〜３個）で置換された（ａ）もしくは（ｂ）の基、
（２）ＯＨまたはＯＴ６、
（３）ＳＨまたはＳＴ６、
（４）Ｃ（Ｏ）ｔＨ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、またはＯＣ（Ｏ）Ｔ６、式中、ｔは１または２である；
（５）ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、
（１０）Ｔ４Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５ＮＴ７Ｔ８、
（１１）Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、
（１２）Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５Ｈ、
（１３）オキソ、
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、単結合、Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２、−Ｔ１１Ｓ−Ｔ１２、−Ｔ１１ＯＣ（Ｏ）−Ｔ１２、−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ１２、−Ｔ１１Ｃ（＝ＮＴ９ａ）−Ｔ１２、またはＴ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２である；
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、以下の（１）〜（４）である、
（１）各々独立して、水素もしくはＴ６の定義に示した基、あるいは
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄ、およびＴ３〜３ｄの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄおよびＴ３〜３ｄの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してＮ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよく、式中、
Ｔ１３およびＴ１４は、各々独立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基である；ならびに
Ｔ１１およびＴ１２は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。
【０２８５】
このような化合物の調製は、米国特許第６，８３８，５５９号、Ｕ．Ｓ．２００３０１００５７１、およびＷＯ２００２／１０２３１４に記載されている。
【０２８６】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第７，０８７，６１４号、Ｕ．Ｓ．２００３０１６２８０２、およびＷＯ２００２／１９２３１３（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２８７】
【化３７】
2014198718.tif 000046
【０２８８】
を有する。
【０２８９】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２９０】
Ｒ１ａは、水素またはアルキルである；Ｒ２ａは、
【０２９１】
【化３８】
2014198718.tif 000047
【０２９２】
であり、ＷはＳであり；Ｘ１はアルコキシであり；Ｘ２はアルキルである；
Ｚは、ハロゲン、ハロアルキル、オキサゾリル、ＮＲ３ａＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキレン−ＣＯＯＨ、またはフェニルであり、該フェニルは、非置換であるか、またはヘテロアリール、ＣＯｔＨもしくはＣＯｔＴ６で置換されたものである；
Ｒ３ａは、水素またはアルキルである；
Ｒ４ａは、アルキル、アルコキシ、非置換もしくは置換の（ヘテロアリール）アルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクロ、非置換もしくは置換の（ヘテロシクロ）アルキル、または（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１および／またはＴ２基で置換されたもの、ならびに／あるいはさらにＴ３基で置換されたものである；あるいはＲ３ａおよびＲ４ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、非置換もしくは置換のヘテロシクロ環を形成している；
Ｒ５ａは、非置換もしくは置換の（ヘテロアリール）アルキル、または（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１および／またはＴ２基で置換されたもの、ならびに／あるいはさらにＴ３基で置換されたものである；あるいはＲ５ａおよびＲ６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、非置換もしくは置換のヘテロシクロ環を形成したものである；Ｒ６ａは、水素またはアルキルである；Ｊは、水素またはアルキルである；Ｔ１およびＴ２は、独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、またはＳＯ２Ｒ８ａであり、式中、Ｒ８ａは、アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである；あるいはＴ１およびＴ２は、これらが結合しているアリール環と一緒に結合して、二環式の環を形成している；Ｔ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはシアノである；ｔは、１または２である；ならびにＴ６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはヘテロアリールである。
【０２９３】
このような化合物の調製は、米国特許第７，０８７，６１４号、Ｕ．Ｓ．２００３０１６２８０２、およびＷＯ２００２／１９２３１３に記載されている。
【０２９４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００３０１０４９７４、ＷＯ２００２／０８８０８０、およびＷＯ２００２／０８８０７９（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２９５】
【化３９】
2014198718.tif 000048
【０２９６】
を有する。
【０２９７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２９８】
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２は、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または４−置換アリールである；Ｒ３は、水素またはアルキルである；Ｒ４は、アルキル、任意選択的に置換された（アリール）アルキル、任意選択的に置換された（ヘテロアリール）アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、または任意選択的に置換された（ヘテロシクロ）アルキルである；あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成していてもよい；Ｒ５は、アルキル、任意選択的に置換された（アリール）アルキル、または任意選択的に置換された（ヘテロアリール）アルキルである；ならびにＲ６は、水素またはアルキルである。
【０２９９】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３００】
【化４０】
2014198718.tif 000049
【０３０１】
を有する。
【０３０２】
式中、Ｒ１ａは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２ａは、任意選択的に置換されたヘテロアリールである；Ｚは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、またはＮＲ３ａＲ４ａである；Ｒ３ａは、水素またはアルキルである；Ｒ４ａは、アルキル、任意選択的に置換された（ヘテロアリール）アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、任意選択的に置換された（ヘテロシクロ）アルキル、または（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１およびＴ２基で置換され、さらにＴ３基で任意選択的に置換されたものである；あるいはＲ３ａおよびＲ４ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成していてもよい；Ｒ５ａは（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１およびＴ２基で置換され、さらにＴ３基で任意選択的に置換されたものである；
Ｒ６ａは、水素またはアルキルである；Ｒ７ａは、水素またはアルキルである；Ｔ１およびＴ２は、独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたはＳＯ２Ｒ８ａであり、式中、Ｒ８ａは、アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである；あるいはＴ１およびＴ２は、これらが結合している原子と一緒に結合して、環（例えば、ベンゾジオキソール）を形成していてもよい；Ｔ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはシアノである。
【０３０３】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３０４】
【化４１】
2014198718.tif 000050
【０３０５】
を有する。
【０３０６】
式中、Ｒ１ｂは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２ｂは、任意選択的に置換されたヘテロアリールである；Ｒ３ｂは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ４ｂは、任意選択的に置換された（アリール）アルキルである；Ｒ５ｂは、Ｈ、アルキル、またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｖＯＹＲ６ｂであり、式中、Ｙは、結合またはＣ（Ｏ）であり、Ｒ６ｂは、水素またはアルキルであり、ｖは、０〜２の整数である；Ｊ１およびＪ２は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１〜１３アルキレンである、ただし、Ｊ１およびＪ２は、両方ともがＣ２アルキレンより大きくないものとする；Ｘ４およびＸ５は、Ｊ１およびＪ２の一方または両方の任意の利用可能な炭素原子に結合される任意選択の置換基であり、独立して、水素、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択される；Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールである；ならびにＲ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２で置換されたアルキル、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２置換シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、Ｓ（Ｏ）２置換アリール、Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を完成させている。
【０３０７】
さらなる関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３０８】
【化４２】
2014198718.tif 000051
【０３０９】
を有する。
【０３１０】
式中、Ｒ１ｃは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２Ｃは、任意選択的に置換されたヘテロアリールである；Ｒ３ｃは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ４ｃは、任意選択的に置換された（アリール）アルキルである；ならびにＸ４およびＸ５は、Ｊ１およびＪ２の一方または両方の任意の利用可能な炭素原子に結合される任意選択の置換基であり、独立して、水素、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択される。
【０３１１】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００３０１０４９７４、ＷＯ２００２／０８８０８０、およびＷＯ２００２／０８８０７９に記載されている。
【０３１２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００３００９２９０８およびＷＯ２００２／０８７５１３（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３１３】
【化４３】
2014198718.tif 000052
【０３１４】
を有する。
【０３１５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３１６】
Ｒ１は、水素またはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよい；（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で置換されたアリール、ただし、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３の少なくとも１つはＨ以外であるものとする；または（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｚは、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ａ、ＯＲ４、ＳＲ４、ハロアルキル、またはハロゲンである；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成していてもよい；
Ｒ４ａは、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルである；
Ｒ５は、以下の（１）〜（３）であり、
（１）水素、またはシアノ；
（２）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキルであって、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；あるいは
（３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＳＯ２Ｒ６ａ；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは（アリール）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｒ６ａは、アルキル、アルケニル、ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは（アリール）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｊ１およびＪ２は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキレンである、ただし、Ｊ１およびＪ２は、両方ともがＣ２アルキレンより大きくないものとする；ならびに
Ｔ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂは、各々独立して以下の（１）〜（１３）である、
（１）水素またはＴ６、ここで、Ｔ６は、（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル；（ｉｉ）それ自体が１つ以上の同じまたは異なる（ｉ）の基で置換されている（ｉ）の基；または（ｉｉｉ）独立して、Ｔ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの定義の以下の（２）〜（１３）の基の１つ以上（好ましくは１〜３個）で置換された（ｉ）または（ｉｉ）の基である、
（２）ＯＨまたはＯＴ６、
（３）ＳＨまたはＳＴ６、
（４）Ｃ（Ｏ）ｔＨ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、またはＯＣ（Ｏ）Ｔ６、式中、ｔは１または２である、
（５）ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、
（１０）Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８、
（１１）Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、
（１２）Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５Ｈ、
（１３）オキソ、
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、（１）単結合、（２）Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２、（３）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２、（４）Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２、（５）−Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２、（６）Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２、（７）Ｔ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２、（８）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ１２、（９）Ｔ１１−Ｃ（＝ＮＴ９ａ）−Ｔ１２、または（１０）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２である、
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、以下の（１）〜（４）である、
（１）各々独立して、水素もしくはＴ６の定義に示した基である、あるいは
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してＮ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよく、式中、Ｔ１３およびＴ１４は、各々独立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基である；ならびにＴ１１およびＴ１２は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。
【０３１７】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００３００９２９０８およびＷＯ２００２／０８７５１３に記載されている。
【０３１８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００４０１２７７０７およびＷＯ２００２／０８５９０６（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３１９】
【化４４】
2014198718.tif 000053
【０３２０】
を有する。
【０３２１】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３２２】
Ｒ１は、１〜２Ｃアルコキシまたは１〜２Ｃアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、
Ｒ２は、フッ素、臭素、または塩素である、
Ｒ３およびＲ４は、ともに水素であるか、または一緒にさらなる結合を形成している、
Ｒ５は、Ｒ６、ＣｍＨ２ｍ−Ｒ７、ＣｎＨ２ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣｐＨ２ｐ−Ｙ−アリール１、Ｒ１２またはＲ２６であり、
式中、
Ｒ６は、１〜８Ｃアルキル、３〜１０Ｃシクロアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルメチル、３〜７Ｃアルケニル、３〜７Ｃアルキニル、フェニル−３〜４Ｃ−アルケニル、７〜１０Ｃポリシクロアルキル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、インダニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−メチルピペリジル、テトラヒドロピラニル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、３−チオフェン−２−イル［１，２，４］チアジアゾル−５−イル、１，１−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、４−（４−イル−ブタ−１−オキシ）安息香酸、あるいは非置換またはＲ６１および／またはＲ６２で置換されたフェニル基、式中
Ｒ６１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、４−メチルフェニルスルホンアミド、イミダゾリル；テトラゾール−５−イル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）テトラゾール−５−イルまたは２−ベンジルテトラゾール−５−イルである、および
Ｒ６２は、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ニトロ、またはハロゲンである、
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロキシ（Ｏ−ＮＯ２）、カルボキシル、カルボキシフェニルオキシ、フェノキシ、１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキルメトキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、あるいは非置換またはＲ７１および／またはＲ７２で置換されたピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基であり、式中、
Ｒ７１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃアルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃアルコキシカルボニルである、および
Ｒ７２は、１〜４Ｃアルキル、カルボキシル、アミノカルボニルまたは１〜４Ｃアルコキシカルボニルである、
Ｒ８は、非置換またはＲ８１および／またはＲ８２で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントレニルまたはアントラセニル基であり、式中、
Ｒ８１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、または１〜４Ｃアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、および
Ｒ８２は、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシまたは１〜４Ｃアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、
Ｒ９は、ＣｑＨ２ｑ−フェニルである、
Ｙは、結合またはＯ（酸素）である、
アリール１は、非置換のフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリル、キノリル、クマリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、Ｎ−ベンゾスクシンイミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）−チアゾル−４−イル基、あるいはＲ１０および／またはＲ１１で置換されたフェニル基であり、式中、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ−カルボニル、イミダゾリルまたはテトラゾリルであり、Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、
ｍは、１〜８の整数である、ｎは、１〜４の整数であり、ｐは、１〜６の整数であり、ｑは、０〜２の整数である、
Ｒ１２は、式（ａ）
【０３２３】
【化４５】
2014198718.tif 000054
【０３２４】
の基であり、
式中、Ｒ１３は、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１５、（ＣＨ２）Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１８、（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１９、ヘタリール（Ｈｅｔａｒｙｌ）１、アリール２またはアリール３−１〜４Ｃ−アルキルであり、Ｒ１４は、１〜４Ｃアルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニルあるいはＲ２２および／またはＲ２３で置換されたフェニルであり、Ｒ１５は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、Ｒ１６は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１である、
Ｒ１７は、１〜４Ｃアルキル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルまたはＮ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、Ｒ１８は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、Ｒ１９は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニル、Ｒ２２および／またはＲ２３および／またはＲ２４で置換されたフェニルであり、Ｒ２０およびＲ２１は、互いに独立して、水素、１〜７Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルメチルまたはフェニルである、あるいはＲ２０およびＲ２１は、これらが結合している窒素原子を含めて一緒に、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘ
キサヒドロアゼピノ環または式（ｂ）
【０３２５】
【化４６】
2014198718.tif 000055
【０３２６】
の１−ピペラジニル環を形成しており、
式中、Ｒ２５は、ピリド−４−イル、ピリド４−イルメチル、１〜４Ｃアルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチル−であり、Ｒ２２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、アミノカルボニル１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノまたはモノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ２３は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、Ｒ２４は、ハロゲンであり、
ヘタリール１は、ピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリルまたはフラニルであり、アリール２は、ピリジル、フェニルあるいはＲ２２および／またはＲ２３で置換されたフェニルであり、アリール３は、ピリジル、フェニル、Ｒ２２および／またはＲ２３で置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルまたは４−（１，２，３−チアジアゾル−４−イル）フェニルである、
ｒは、１〜４の整数であり、ｓは、１〜４の整数である、
Ｒ２６は、式（ｃ）
【０３２７】
【化４７】
2014198718.tif 000056
【０３２８】
の基であり、
式中、Ｒ２７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、（ＣＨ２）ｕＲ３０、アリール４、ヘタリール２、フェニルプロパ−１−エン−３−イルまたは１−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｒ２８は、水素、１〜４Ｃアルキル、ＯＲ３１、フラニル、インドリル、フェニル、ピリジル、Ｒ３４および／またはＲ３５で置換されたフェニルあるいはＲ３６および／またはＲ３７で置換されたピリジルであり、Ｒ２９は、Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３であり、Ｒ３０は、Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、テトラヒドロフラニルまたはピリジニルであり、Ｒ３１は、１〜４Ｃアルキルであり、Ｒ３２は、水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルまたは３−７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、Ｒ３３は、水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルまたは３−７Ｃ−シクロアルキルメチルである、あるいは
Ｒ３２およびＲ３３は、これらが結合している窒素原子を含めて一緒に、４−モルホリニル−、１−ピロリジニル−、１−ピペリジニル−または１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成している、
アリール４は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、Ｒ３４および／またはＲ３５で置換されたフェニル、Ｒ３６および／またはＲ３７で置換されたピリジルであり、Ｒ３４は、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、Ｒ３５は、ハロゲンまたは１〜４Ｃアルキルであり、Ｒ３６は、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、Ｒ３７は、ハロゲンまたは１〜４Ｃアルキルである、
ヘタリール２は、インドル−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、５−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾル−５−イルまたは３−ｏ−トリル−１，２，４−チアジアゾル−５−イルである、
ｔは、１〜４の整数であり、ｕは、１〜４の整数であり、ｖは、１〜２の整数であり、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である、ならびにこのような化合物の塩。
【０３２９】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００４０１２７７０７およびＷＯ２００２／０８５９０６に記載されている。
【０３３０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，８１８，６５１号、ＵＳ２００４００４４２１２、およびＷＯ２００２／０４０４５０（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３３１】
【化４８】
2014198718.tif 000057
【０３３２】
を有する。
【０３３３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３３４】
Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、またはＲ１が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、Ｒ２が水素を表すかのいずれかであり、Ｒ’およびＲ”はともに水素を表すか、または一緒に結合を表し、Ａｒは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃ
【０３３５】
【化４９】
2014198718.tif 000058
【０３３６】
のフェニル基を表す、
式中、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、１〜４Ｃアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル
Ｒ４は、１〜４Ｃアルキル、ナフタレニル、５−ジメチルアミノナフタレン−１−イル、フェニルエテン−２−イル、３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、６−クロロ−イミダゾ［２，１ｂ］−チアゾル−５−イルを表すか、あるいは非置換または１つ以上の同一もしくは異なる基で置換されたフェニルあるいはチオフェン基を表し、該置換基は、ハロゲン、シ
アノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、完全もしくは主にフッ素で置換された１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、フェニルスルホニルまたはイソキサゾリルの群から選択される、または
その水和物、溶媒和物、塩、塩の水和物、もしくは塩の溶媒和物。
【０３３７】
このような化合物の調製は、米国特許第６，８１８，６５１号、ＵＳ２００４００４４２１２、およびＷＯ２００２／０４０４５０に記載されている。
【０３３８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００２／０４０４４９（引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３３９】
【化５０】
2014198718.tif 000059
【０３４０】
を有する。
【０３４１】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３４２】
Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、またはＲ１が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、Ｒ２が水素を表すかのいずれかである、
Ｒ’およびＲ”はともに水素を表すか、または一緒に結合を表す、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、１〜４Ｃアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルを表し、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ５、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６またはＮ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２を表す、式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｈ）を表す、
Ｒ５は、水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルメチル、６，６−ジメチルビシクロ［３，３，Ｉ］ヘプタ−２−イル、３〜７Ｃアルキニル、１〜４Ｃアルキルカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、アミノカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、フラン−２−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエタ−１−イル、２−ピリジン−３−イルメチル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル−エト−２−イル、モルホリン−４−イル−エタ−１−イル、２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−４−イル−エタ−１−イル、クロマン−４−イル、１−メトキシカルボニル−２−インドル−３−イル−エタ−１−イル、１，３−ビス−メトキシカルボニルプロパ−１−イル、１−メトキシカルボニル−３−メチルスルファニル−エタ−１−イル、１−メトキシカルボニル−２−チアゾル−２−イル−エタ−１−イル、または４−メチルチアゾル−５−イル−エタ−２−イルを表すか、あるいは非置換または１つ以上の基で置換されたベンジル−、フェニル−エタ−１−イルあるいは１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エタ−２−イル基を表し、該置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびフェニルの群から選択される、
Ｒ６は、２，４−ジクロロフェノキシメチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エタ−１−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、Ａｒ１またはＡｒ２−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、
式中、Ａｒ１は、３−クロロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、インドル５−イル、２−メチルピリジン−５−イル、キノリン−６−イルまたは２−ベンゾチアゾル−６−イルを表し、Ａｒ２は、フラン−２−イル，フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、インドル−３−イル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニルまたはピリジン−３−イルを表す、
Ｒ７は、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃアルケニル、３〜７Ｃシクロアルキル、１−エトキシカルボニル−２−フェニル−エタ−１−イル、チオフェン−２−イルエタ−１−イルまたは非置換もしくは１つ以上の基で置換されたフェニル基を表し、該置換基は、ハロゲン、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルキルチオ、１〜４Ｃアルコキシ、完全もしくは主にフッ素で置換された１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルおよびフェノキシの群から選択され、
またはその塩である。
【０３４３】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００２／０４０４４９に記載されている。
【０３４４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００１／０９８２７４（引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３４５】
【化５１】
2014198718.tif 000060
【０３４６】
を有する。
【０３４７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３４８】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはＣ（Ｒ５）基［式中、Ｒ５は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２もしくは−ＣＮ基である］を表す、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの２つ以上がＣ（Ｒ５）基であるものとする；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々、原子または−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｒ−Ｌ２（Ｒ６）ｓ基であり、式中、Ｌ１およびＬ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々、共有結合またはリンカー原子もしくはリンカー基であり、ｒは、ゼロまたは整数１であり、Ａｌｋ１は、脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｓは、１、２または３の整数であり、Ｒ６は、水素もしくはハロゲン原子、または、アルキル、−ＯＲ７［式中、Ｒ７は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基］、−ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８［式中、Ｒ８は、Ｒ７に関して規定したとおりであり、同じであっても異なっていてもよい］、−ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＳＮＲ７Ｒ８、ＯＣＲ７、ＯＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、Ｎ（Ｒ７）ＣＳＲ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）［式中、Ｒ９は、水素原子もしくは任意
選択的に置換されたアルキル基である］、Ｎ（Ｒ７）ＣＳＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｒ７）＝ＮＯ（Ｒ８）、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基］から選択される基である；ただし、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つ以上が水素原子以外の置換基であるものとする；
Ｒ４は、任意選択的に置換されたフェニル、１−もしくは２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル基を表す；ならびに
その塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。
【０３４９】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００１／０９８２７４に記載されている。
【０３５０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００１／０７４７８６（引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３５１】
【化５２】
2014198718.tif 000061
【０３５２】
を有する。
【０３５３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３５４】
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基を表す；
Ａ、Ｂ、ＰおよびＥは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはＣ（Ｒ２）基［式中、Ｒ２は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２もしくは−ＣＮ基である］を表す、ただし、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの２つ以上がＣ（Ｒ２）基であるものとする；Ｘは、酸素もしくはイオウ原子またはＮ（Ｒ３）基を表し、式中、Ｒ３は、水素原子またはアルキル基である；
Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはＣ（Ｒ４）基［式中、Ｒ４は、原子もしくは−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｒＬ２（Ｒ５）基であり、式中、Ｌ１およびＬ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々、共有結合またはリンカー原子もしくはリンカー基であり、ｒは、ゼロまたは整数１であり、Ａｌｋｙ１は、脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｓは１、２または３の整数であり、Ｒ５は、水素もしくはハロゲン原子、または、アルキル、ＯＲ６［式中、Ｒ６は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である］、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７［式中、Ｒ７は、Ｒ６に関して規定したとおりであり、同じであっても異なっていてもよい］、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＯＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＳＮＲ７Ｒ７、ＯＣＲ６、ＯＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）ＣＳＲ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ７；Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）［式中、Ｒ８は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である］、Ｎ（Ｒ６）ＣＳＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ６）＝ＮＯ（Ｒ７）シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール基である］から選択される基を表す、ただし、Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴの２つ以上がＣ（Ｒ４）基であるものとする
；ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである。
【０３５５】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００１／０７４７８６に記載されている。
【０３５６】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２０００／０６８２３０（引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３５７】
【化５３】
2014198718.tif 000062
【０３５８】
を有する。
【０３５９】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３６０】
Ｘ−Ｙ−Ｚは、ＮＲ４−Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｃ−ＮＲ４を表す；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す；
Ｒ２は、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ１３、アルキルまたはＣＦ３を表す；
Ｒ３は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３またはＯＲ８を表す；
Ｒ４は、ＸまたはＺのいずれかに結合され得るものであり、
【０３６１】
【化５４】
2014198718.tif 000063
【０３６２】
から選択される残基である、
式中、
結合は、飽和環上の任意の位置によるものである、ただし、結合は、Ｖに隣接した位置ではないものとし、該飽和環は、任意の位置が１つ以上のＲ６で置換されていてもよい；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは同じか、または異なっており、各々、ＣｌｎＲ５、ＮまたはＮ−Ｏを表す；
Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７またはＣ（Ｌ１ｍＲ１４）（Ｌ２ｎＲ１４）を表す；
ＱおよびＷは同じか、または異なっており、各々、ＣＬｎＲ５またはＮを表す；
Ｔは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７を表す；
Ｌ１およびＬ２は同じか、または異なっており、各々、Ｃ（Ｒ１５）２を表す；
ｍおよびｎは同じか、または異なっており、各々、０、１、２、３、４または５を表す；
Ｒ５は同じか、または異なっており、各々、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＮ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＲ１３、ＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮを表す；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＮ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＲ１３、ＣＦ３、ＣＮまたは＝Ｏを表す；
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルを表す；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルを表す；
Ｒ９は、Ｒ８またはアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニルまたはヘテロシクロアルキルスルホニルを表す；あるいは
ＮＲ８Ｒ９は、モルホリンなどの複素環を表す；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す；
Ｒ１１およびＲ１２は同じか、または異なっており、各々、Ｒ８であるか、またはＮＲ１１Ｒ１２は、モルホリンなどの複素環を表す；
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルを表す；
Ｒ１４は同じか、または異なっており、各々、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＮ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＲ１３、ＣＦ３、ＮＯ２およびＣＮから選択される、ただし、ｍとｎがともに０を表すとき、一方のＲ１４がＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＳＲ１３である場合、他方は、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＳＲ１３でないものとする；ならびに
Ｒ１５は、Ｈ、アルキルまたはＦを表す；または
その薬学的に許容され得る塩である。
【０３６３】
このような化合物の調製は、ＷＯ２０００／０６８２３０（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０３６４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００４０１０６６３１、ＥＰ１４００２４４、およびＷＯ２００４／０２６８１８（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３６５】
【化５５】
2014198718.tif 000064
【０３６６】
を有する。
【０３６７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３６８】
ｍは、１、２または３である；Ｒ１は、メチル、クロロ、ブロモまたはフルオロである；Ｒ２は、−Ｑ１−Ｑ２−Ｑ３−Ｑ４または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１〜３個のＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはＳＯ２ＮＲ４Ｒ５で置換されたものである；
Ｒ４は、１〜３個のＦ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ５は、Ｈであるか、または１〜３個のＦ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、以下の（１）および（２）である、
（１）１〜３個のＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、ＳＲ４ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ４ａ、Ｃ（＝ＮＲ９）−ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ９）−ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲＣＯＯＲ４ａ、ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲ−ＳＯ２−ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ９）−Ｒ４ａまたはＮＲ−ＳＯ２−Ｒ３で置換されたもの；および
（２）１個または２個のＯＲ４ａ、ＣＯＯＲ４ａ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４ａ、ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５ａまたはＳＯ２ＮＲ４ａＲ５ａで任意選択的に置換されたもの；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；ならびにＲ３は、１〜３個のＦ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ４ａおよびＲ５ａは同じか、または異なっており、Ｈであるか、または１〜３個のＦ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｑ１は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである；Ｑ２は、１個または２個のＯまたはＮを含む４〜６員の飽和ヘテロシクリルである；Ｑ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである；Ｑ４は、１〜４個のＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮを含む４〜８員の芳香族または非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１〜３個のＯＲ、ＮＲＲ’、−ＣＮまたは（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択的に置換されたものである；
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ６は、１個または２個のＯＲ’で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ７およびＲ８は同じか、または異なっており、Ｈであるか、または１個または２個のＯＲ’で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ’は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；およびＲ”は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
ただし、（１）Ｑ１に結合しているＱ２の原子は炭素原子である；および（２）Ｑ３に結合しているＱ４の原子は炭素原子であるものとする；
またはそのラセミ形態、異性体、薬学的に許容され得る誘導体である。
【０３６９】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００４０１０６６３１、ＥＰ１４００２４４、およびＷＯ２００４／０２６８１８に記載されている。
【０３７０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，９３６，６０９号およびＵＳ２００４０２４９１４８（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３７１】
【化５６】
2014198718.tif 000065
【０３７２】
を有する。
【０３７３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３７４】
Ｒ１は、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールを表し、これは、同一または異なるように任意選択的に基で置換されたものであり、該基は、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択される、ならびに式ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表すか、またはＮＲ５Ｒ６が、窒素原子によって結合され、同一または異なるように任意選択的に基で置換された４〜８員のヘテロシクリルを表し、該基は、オキソ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アシルからなる群より選択される、
Ｒ２は、１〜１０個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和炭化水素基を表す、
Ｒ３は、メチルまたはエチルを表す、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７を表し、式中、Ｒ７は、水素、または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシで任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表す、
Ｅは、結合または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルカンジイルを表す、
Ｒ４は、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールを表し、該アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なるように任意選択的に基で置換されたものであり、該基は、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、−ＳＯ３Ｈ、アミノスルホニル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、１，３−ジオキサ−プロパン−１，３−ジイル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−スルホニル、−ＮＲ８Ｒ９および、任意選択的にメチルで置換された５〜６員のヘテロアリールまたはフェニルからなる群より選択され、
式中、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アシルを表す、またはその塩。
【０３７５】
このような化合物の調製は、米国特許第６，９３６，６０９号およびＵＳ２００４０２４９１４８に記載されている。
【０３７６】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００６／０９２６９２（引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３７７】
【化５７】
2014198718.tif 000066
【０３７８】
を有する。
【０３７９】
式中、ｎは１〜４の整数であり、立体中心が存在する場合は、各中心は、独立してＲまたはＳであり得る。
【０３８０】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００６／０９２６９２に記載されている。
【０３８１】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００６２２９３０６およびＷＯ２００４／０６５３９１（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３８２】
【化５８】
2014198718.tif 000067
【０３８３】
を有する。
【０３８４】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３８５】
Ｒ１およびＲ２は、以下の（１）または（２）のいずれかである、
（１）独立して、以下の（ａ）〜（ｃ）を表す、
（ａ）水素原子；
（ｂ）アルキル、アルケニルおよびアルキニル基から選択される基、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は各々、独立して、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものであり該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−アルキルアミノアシル、オキソ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−アルキルアミノ基から選択される；または
（ｃ）式（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６の基、式中、ｎは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表す；
（２）Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員の環を形成しており、該環は、飽和または不飽和であり、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものであり、該置換基は、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノアシル、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される；
Ｒ３は、式（ＣＨ２）ｎ−Ｇの基であり、式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｇは、０〜４個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し、該基は、以下の（１）〜（３）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものである、
（１）ハロゲン原子；
（２）アルキルおよびアルキレン基、該アルキルおよびアルキレン基は各々、独立して、ハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものである；ならびに
（３）フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ基；
Ｒ４は、水素原子、アルキルまたはアリール基を表す。
【０３８６】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００６２２９３０６およびＷＯ２００４／０６５３９１に記載されている。
【０３８７】
本発明の方法に有用な他の化合物としては、イミダゾピリジン誘導体（ＷＯ２００１／３４６０１）、ジヒドロプリン誘導体（ＷＯ２０００／６８２０３）、ピロール誘導体（ＷＯ２００１／３２６１８）、ベンゾチオピラノイミダゾロン誘導体（ＤＥ  １９９５０６４７）、複素環式化合物（ＷＯ２００２／８７５１９）、グアニン誘導体（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１：１０８１、２００１年）、およびベンゾチエノチアジアジン誘導体（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：３３３，２００１）が挙げられる。上記の各公開特許出願および雑誌論文の開示内容は、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる。
ポリペプチドまたはペプチドインヒビター
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、単離されたＰＤＥ７ポリペプチドまたはペプチドインヒビターを含み、ＰＤＥ７活性を阻害する単離された天然ペプチドインヒビターと合成ペプチドインヒビターを包含する。本明細書で用いる場合、用語「単離されたＰＤＥ７ポリペプチドまたはペプチドインヒビター」は、ＰＤＥ７に結合すること、ＰＤＥ７と基質への結合に関して競合すること、および／またはＰＤＥ７と直接相互作用することでｃＡＭＰのＰＤＥ７依存性切断を阻害することによりｃＡＭＰのＰＤＥ７依存性切断を阻害するポリペプチドまたはペプチドであって、実質的に純粋であり、天然状態では一緒に見られることがあり得る他の物質を、その意図される用途に実用的かつ適切な程度まで本質的に含まないものをいう。
【０３８８】
ペプチドインヒビターは、タンパク質−タンパク質相互作用および触媒部位に干渉するため、インビボで好成績で使用されている。例えば、ＬＦＡ−１に構造的に関連する接着分子に対するペプチドインヒビターが、最近、凝固障害における臨床使用に承認された（Ｏｈｍａｎ，Ｅ．  Ｍ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  １６：５０−５５、１９９５年）。インテグリン依存性接着を抑制または干渉する短鎖の直鎖状ペプチド（アミノ酸３０個未満）が報告されている（Ｍｕｒａｙａｍａ，Ｏ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １２０：４４５−５１、１９９６年）。２５〜２００アミノ酸残基長の範囲の長鎖ペプチドもまた、インテグリン依存性接着をブロックするのに好成績で使用されている（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７１（４７）：２９９５３−５７、１９９６年）。一般に、長鎖ペプチドインヒビターは短鎖ペプチドよりも高い親和性および／または低いオフ率を有し、したがって、より効力のあるインヒビターであり得る。また、環状ペプチドインヒビターは、ヒト炎症性疾患の処置のためのインビボでのインテグリンの有効なインヒビターであることが示されている（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｄ．  Ｙ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４０：３３５９−６８、１９９７年）。環状ペプチドの作製方法の一例は、ペプチドの末端アミノ酸がシステインであり、それにより、末端アミノ酸間のジスルフィド結合によって該ペプチドが環状形態で存在することが可能なペプチドの合成を伴うものであり、該ペプチドは、造血系の新生物の処置で、親和性とインビボ半減期を改善することが示されている（例えば、Ｌａｒｓｏｎに対する米国特許第６，６４９，５９２号）。
【０３８９】
合成ＰＤＥ７ペプチドインヒビター
本発明の方法に有用なＰＤＥ７阻害性ペプチドは、ＰＤＥ７酵素活性に重要な標的領域（ＰＤＥ７の触媒ドメインなど）を模倣するアミノ酸配列によって例示される。ＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂは、触媒ドメインにおいて７０％の同一性を有する（Ｈｅｔｍａｎ，Ｊ．Ｍ．ら、ＰＮＡＳ  ９７（１）：４７２−４７６、２０００年）。ＰＤＥ７Ａ１の触媒ドメインは、配列番号：２のアミノ酸残基１８５〜４５６である。ＰＤＥ７Ａ２の触媒ドメインは、配列番号：４のアミノ酸残基２１１〜４２４である。ＰＤＥＢの触媒ドメインは、配列番号：６のアミノ酸残基１７２〜４２０である。本発明の方法の実施に有用な阻害性ペプチドは、サイズが約５アミノ酸〜約２５０アミノ酸の範囲である。また、分子モデル設計および合理的分子設計を用いて、ＰＤＥ７触媒領域の分子構造を模倣し、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するペプチドが作製およびスクリーニングされ得る。モデル設計に使用される分子構造としては、抗ＰＤＥ７モノクローナル抗体のＣＤＲ領域が挙げられる。特定の標的に結合するペプチドの同定方法は、当該技術分野でよく知られている。例えば、分子インプリンティングは、巨大分子構造（特定の分子に結合するペプチドなど）のデノボ構築に使用され得る。例えば、Ｓｈｅａ，ＫＪ．、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ｔｈｅ  Ｄｅ  Ｎｏｖｏ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｓｔｉｅｓ」、ＴＲＩＰ２（５）：［ページ番号なし］、１９９４年を参照のこと。
【０３９０】
実例として、ＰＤＥ７結合ペプチド模倣物の調製方法の一例は以下のとおりである。ＰＤＥ７阻害を示す抗ＰＤＥ７抗体の結合領域の官能性モノマー（鋳型）を重合する。次いで鋳型を除去した後、該鋳型によって生じた空隙内で第２の類型のモノマーの重合を行ない、該鋳型と類似した１つ以上の所望の特性を示す新たな分子を得る。この様式でのペプチドの調製に加え、ＰＤＥ７阻害剤である他のＰＤＥ７結合分子、例えば、多糖類、ヌクレオシド、薬物、核タンパク質、リポタンパク質、糖質、糖タンパク質、ステロイド類、脂質、および他の生物学的活性物質などもまた調製され得る。この方法は、典型的には、官能性モノマーのフリーラジカル重合による調製によって非生分解性の主鎖を有する化合物が得られるため、天然の対応物よりも安定な広く様々な生物学的模倣物を設計するのに有用である。
【０３９１】
ＰＤＥ７阻害性ペプチドは、当該技術分野でよく知られた手法、例えば、固相合成手法（最初に、ＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄによってＪ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ８５：２１４９−２１５４、１９６３年において報告された）などを用いて調製され得る。自動合成は、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４３１Ａ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  （Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆ）を、製造業者によって提供された使用説明書に従って用いて達成され得る。他の手法は、例えば、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９７６年、ならびに当業者に公知の他の参考研究資料を見るとよい。該ペプチドはまた、当業者に公知の標準的な遺伝子操作手法を用いて調製され得る。
【０３９２】
候補ＰＤＥ７阻害性ペプチドは、ＰＤＥ７阻害剤としての機能を果たす能力について、いくつかのアッセイの１つ、例えば、実施例１に記載のＰＤＥ７ホスホジエステラーゼアッセイなどにおいて試験され得る。
【０３９３】
ＰＤＥ７インヒビターの発現
本発明の方法の一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７依存性ｃＡＭＰ切断の阻害能を有するＰＤＥ７発現インヒビターである（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、または両方）。本発明のこの実施形態の実施において、代表的なＰＤＥ７発現インヒビターとしては、ＰＤＥ７アンチセンス核酸分子（アンチセンスｍＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドなど）、ＰＤＥ７リボザイム、およびＰＤＥ７ＲＮＡｉ分子が挙げられる。
【０３９４】
アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡ分子は、ＰＤＥ７  ｍＲＮＡにハイブリダイズし、ＰＤＥ７タンパク質の翻訳を妨げることによりＰＤＥ７  ｍＲＮＡの翻訳を直接ブロックする作用を行なう。アンチセンス核酸分子は、多くの異なる様式で構築され得るが、該分子はＰＤＥ７の発現の干渉能を有するものとする。例えば、アンチセンス核酸分子は、ＰＤＥ７Ａ１  ｃＤＮＡ（配列番号：１）、ＰＤＥ７Ａ２  ｃＤＮＡ（配列番号：３）またはＰＤＥ７Ｂ  ｃＤＮＡ（配列番号：５）のコード領域（またはその一部分）を、その通常の転写の向きと逆にし、その相補鎖の転写を可能にすることによって構築され得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドの設計および投与のための方法は、当該技術分野でよく知られており、例えば、Ｍａｕｔｉｎｏら、Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  １３：１０２７−３７、２００２年；およびＰａｃｈｏｒｉら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３９：９６９−７５、２００２年（これらは各々、引用により本明細書に組み込まれる）に報告されている。
【０３９５】
アンチセンス核酸分子は、通常、標的遺伝子（１つまたは複数）の少なくとも一部分に実質的に同一である。しかしながら、該核酸は、発現を阻害するために完全に同一である必要はない。一般的には、使用されるアンチセンス核酸分子が短いほど、代償するために、より高い相同性が使用され得る。最小の同一性パーセントは、典型的には約６５％より大きいが、より高い同一性パーセントで、より有効な内在配列の発現抑制が発揮されることもあり得る。約８０％を超える相当大きな同一性パーセントが典型的には好ましく、約９５％から完全同一性が、典型的には最も好ましい。
【０３９６】
アンチセンス核酸分子は、標的遺伝子と同じイントロンまたはエキソンパターンを有する必要はなく、標的遺伝子の非コードセグメントは、標的遺伝子発現のアンチセンス抑制の達成において、コードセグメントと等しく有効であり得る。少なくとも約８ヌクレオチド程度のＤＮＡ配列がアンチセンス核酸分子として使用され得るが、より長い配列も好ましい。本発明において、有用なＰＤＥ７阻害剤の代表例は、配列番号：１に示した核酸配列からなるＰＤＥ７Ａ１  ｃＤＮＡの一部分の相補鎖と少なくとも９０パーセント同一であるアンチセンスＰＤＥ７核酸分子である。有用なＰＤＥ７阻害剤の別の代表例は、配列番号：３に示した核酸配列からなるＰＤＥ７Ａ２  ｃＤＮＡの一部分の相補鎖と少なくとも９０パーセント同一であるアンチセンスＰＤＥ７核酸分子である。有用なＰＤＥ７阻害剤の別の代表例は、配列番号：５に示した核酸配列からなるＰＤＥ７Ｂ  ｃＤＮＡの一部分の相補鎖と少なくとも９０パーセント同一であるアンチセンスＰＤＥ７核酸分子である。
【０３９７】
ＰＤＥ７  ｍＲＮＡに結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドの標的化は、ＰＤＥ７タンパク質合成のレベルを低下させるために使用され得る別の機構である。例えば、ポリガラクツロナーゼとムスカリン２型アセチルコリン受容体の合成は、そのそれぞれのｍＲＮＡ配列に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによって阻害される（Ｃｈｅｎｇに対する米国特許第５，７３９，１１９号、およびＳｈｅｗｍａｋｅｒに対する米国特許第５，
７５９，８２９号）。さらに、アンチセンス阻害の例は、核タンパク質サイクリン、多剤耐性遺伝子（ＭＤＧ１）、ＩＣＡＭ−１、Ｅ−セレクチン、ＳＴＫ−１、線条体ＧＡＢＡＡ受容体およびヒトＥＧＦ（例えば、Ｂａｒａｃｃｈｉｎｉに対する米国特許第５，８０１，１５４号；Ｂａｋｅｒに対する米国特許第５，７８９，５７３号；Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅに対する米国特許第５，７１８，７０９号；およびＲｅｕｂｅｎｓｔｅｉｎに対する米国特許第５，６１０，２８８号参照）で示されている。
【０３９８】
当業者が、どのオリゴヌクレオチドが本発明において有用であるかを判定することが可能な系が報告されており、これは、転写物内の配列の到達可能性のインジケータとしてＲｎアーゼＨ切断を用いた、標的ｍＲＮＡ内の適当な部位に対するプローブ結合を伴うものである。Ｓｃｈｅｒｒ，Ｍ．ら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２６：５０７９−５０８５、１９９８年；Ｌｌｏｙｄら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２９：３６６５−３６７３、２００１年。ＲＮアーゼＨに影響を受けやすい部位を作出するため、ＰＤＥ７転写物の特定領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの混合物を、ＰＤＥ７発現細胞抽出物に添加し、ハイブリダイズさせる。この方法は、ダイマー、ヘアピンまたは宿主細胞内の標的ｍＲＮＡへの特異的結合が低減もしくは禁止され得る他の２次構造を形成する相対能力に基づいてアンチセンス組成物の最適配列選択を予測できるコンピュータ補助配列選択を組み合わせてもよい。このような２次構造解析および標的部位選択の考慮は、ＯＬＩＧＯプライマー解析ソフトウェア（Ｒｙｃｈｌｉｋ，Ｉ．、１９９７年）およびＢＬＡＳＴＮ  ２．０．５アルゴリズムソフトウェア（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら、Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２５：３３８９−３４０２、１９９７年）を用いて行なわれ得る。標的配列に対するアンチセンス化合物は、好ましくは、約８〜約５０ヌクレオチド長を含むものである。約９〜約３５程度のヌクレオチドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドが特に好ましい。本発明者らは、あらゆるオリゴヌクレオチド組成物を想定し、９〜３５ヌクレオチドの範囲（すなわち、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５程度の塩基長のもの）が、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドに基づく方法の実施に非常に好ましい。ＰＤＥ７ｍＲＮＡの非常に好ましい標的領域は、ＡＵＧ翻訳開始コドンまたはその付近のもの、および該ｍＲＮＡの５’領域、例えば、ＰＤＥ７遺伝子ヌクレオチド配列（配列番号：１、配列番号：３、配列番号：５）の０〜＋１０の間の領域に実質的に相補的な配列である。
【０３９９】
用語「オリゴヌクレオチド」は、本明細書で用いる場合、リボ核酸（ＲＮＡ）もしくはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはその模倣物のオリゴマーまたはポリマーをいう。また、この用語は、天然に存在するヌクレオチド、糖類および共有結合性ヌクレオシド（主鎖）間結合ならびに天然に存在しない修飾を有するオリゴヌクレオチドで構成されるオリゴ核酸塩基を包含する。このような修飾により、天然に存在するオリゴヌクレオチドでは得られない特定の所望の性質、例えば、有毒性の低減、ヌクレアーゼ分解に対する安定性の増大、および細胞内取込みの向上などを導入することが可能となる。実例の実施形態において、本発明のアンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの寿命を延ばすためのホスホジエステル主鎖（ｂａｃｋｂｏｎｅ）の修飾（リン酸置換基がホスホロチオエートで置き換えられている）によって、天然の（ｎａｔｉｖｅ）ＤＮＡと異なる。同様に、オリゴヌクレオチドの一端または両端を、１つ以上のアクリジン誘導体（これは、核酸鎖内の隣接した塩基対間にインターカレートする）で置換してもよい。
【０４００】
アンチセンスの別の択一例は「ＲＮＡ干渉」（ＲＮＡｉ）の使用である。二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）により、インビボで哺乳動物において遺伝子サイレンシングが誘発され得る。ＲＮＡｉと共抑制（ｃｏ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）の自然な機能は、活性となると宿主細胞内で異常なＲＮＡまたはｄｓＲＮＡを生成させる可動性遺伝子エレメント（レトロトランスポゾンおよびウイルスなど）による侵入に対するゲノムの保護であるようである（例えば、Ｊｅｎｓｅｎ，Ｊ．ら
、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ２１：２０９−１２、１９９９年参照）。二本鎖ＲＮＡ分子は、各々が約１９〜２５の長さ（例えば、１９〜２３ヌクレオチド）を有し、二本鎖ＲＮＡ分子を形成することができる２つのＲＮＡ鎖を合成することにより作製され得る。例えば、本発明の方法に有用なｄｓＲＮＡ分子は、配列番号：１、配列番号：３、配列番号：５の少なくとも１つの一部分に対応するＲＮＡと、その相補鎖を含むものであり得る。好ましくは少なくとも一方のＲＮＡ鎖は、３’に１〜５ヌクレオチドの突出端を有する。合成ＲＮＡ鎖を、二本鎖分子が形成される条件下で合わせる。該ＲＮＡ配列は、配列番号：１、配列番号：３または配列番号：５の少なくとも８ヌクレオチドの部分を含み、２５ヌクレオチド以下の全長を有するものであり得る。所与の標的に対するｓｉＲＮＡ配列の設計は、当業者の通常の技能の範囲内である。ｓｉＲＮＡ配列を設計し、少なくとも７０％の発現ノックダウンが保障される市販供給品が利用可能である（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）。例示的なＰＤＥ７  ｓｈＲＮＡおよびｓｉＲＮＡは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（製品番号ＳＨＤＮＡ＿−ＮＭ＿００２６０３；ＳＡＳＩ＿Ｈｓ０１＿００１８３４２０〜ＳＡＳＩ＿Ｈｓ０１＿０００１０４９０）から市販で入手可能である。
【０４０１】
ｄｓＲＮＡは、医薬組成物として投与され得、これは既知の方法によって行なわれ得、このとき、核酸は所望の標的細胞内に導入される。一般的に使用される遺伝子導入法としては、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥ−デキストラン、エレクトロポレーション、マイクロインジェクションおよびウイルスによる方法が挙げられる。かかる方法は、Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９３年に教示されている。治療用核酸分子は、血液脳関門を通過するように修飾されることがあり得る。例えば、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のＡｂｅｔａ中央領域に対するホスホロチオレートアンチセンスオリゴヌクレオチドをｉ．ｃ．ｖ．投与すると、アルツハイマーマウスモデルにおいて学習と記憶の欠損が後退され得ることが示されている。Ｂａｎｋｓ  Ｗ．  Ａ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．  ａｎｄ  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２９７（３）：１１１３−１１２１、２００１年。
【０４０２】
リボザイム：
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、標的ＰＤＥ７（例えば、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂまたは両方）のｍＲＮＡを特異的に切断するリボザイムである。ＰＤＥ７を標的化するリボザイムは、ＰＤＥ７の量および／または生物学的活性を低下させるためのＰＤＥ７阻害剤として利用され得る。リボザイムは、該リボザイムの配列に完全または一部相同な配列を有する核酸分子を切断することができる触媒性ＲＮＡ分子である。標的ＲＮＡと特異的に対合し、特定の位置でホスホジエステル主鎖を切断し、それにより該標的ＲＮＡを機能的に不活化するＲＮＡリボザイムをコードするリボザイム導入遺伝子を設計することが可能である。この切断の実施において、リボザイムは、自身が変化することはなく、したがって再利用と他の分子の切断が可能である。リボザイム配列をアンチセンスＲＮＡ内に含めることによってそれらにＲＮＡ切断活性が付与され、それにより、アンチセンス構築物の活性が増大する。
【０４０３】
本発明の実施に有用なリボザイムは、典型的には、少なくとも約９ヌクレオチドのハイブリダイズ領域（これは、ヌクレオチド配列において標的ＰＤＥ７  ｍＲＮＡの少なくとも一部分に相補的である）と、触媒領域（これは、標的ＰＤＥ７  ｍＲＮＡを切断するように適合させている）とを含む（概要は、欧州特許番号０３２１２０１；ＷＯ８８／０４３００；Ｈａｓｅｌｏｆｆ，Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５８５−５９１、１９８８年；Ｆｅｄｏｒ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ
８７：１６６８−１６７２、１９９０年；Ｃｅｃｈ，Ｔ．Ｒ．ら、Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ５５：５９９−６２９、１９８６年参照のこと）。
【０４０４】
リボザイムは、リボザイム配列が組み込まれたＲＮＡオリゴヌクレオチドの形態で細胞に直接標的化されるか、または所望のリボザイムＲＮＡをコードする発現ベクターとして細胞内に導入されるかのいずれかであり得る。リボザイムは、アンチセンスポリヌクレオチドについて記載したのとほぼ同じ様式で使用および適用され得る。
【０４０５】
本発明の方法に有用なアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡ、リボザイムおよびＲＮＡｉ分子は、当該技術分野で知られた任意のＤＮＡおよびＲＮＡ分子合成方法によって調製され得る。このようなものとしては、当該技術分野でよく知られたオリゴデオキシリボヌクレオチドおよびオリゴリボヌクレオチドの化学合成手法、例えば、固相ホスホラミダイト化学合成などが挙げられる。あるいはまた、ＲＮＡ分子は、アンチセンスＲＮＡ分子をコードするＤＮＡ配列のインビトロおよびインビボ転写によって作製され得る。かかるＤＮＡ配列は、適当なＲＮＡポリメラーゼプロモーター（Ｔ７またはＳＰ６ポリメラーゼプロモーターなど）が組み込まれた広く様々なベクター内に組み込まれ得る。あるいはまた、使用されるプロモーターに応じてアンチセンスＲＮＡを構成的または誘導的に合成するアンチセンスｃＤＮＡ構築物が、細胞株に安定的に導入され得る。
【０４０６】
よく知られた種々のＤＮＡ分子修飾が、安定性および半減期を増大させる手段として導入され得る。有用な修飾としては、限定されないが、分子の５’および／または３’末端へのリボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのフランキング配列の付加、あるいはオリゴデオキシリボヌクレオチド主鎖におけるホスホジエステラーゼ結合ではなくホスホロチオエートまたは２’Ｏ−メチルの使用が挙げられる。
【０４０７】
ＩＶ．  神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用なＰＤＥ７インヒビターのスクリーニング方法
別の態様において、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を、その処置を必要とする哺乳動物被検体において処置するのに有用なＰＤＥ７活性を阻害する薬剤を同定するための方法を提供する。本発明のこの態様の方法は、（ａ）複数の薬剤の各々の複数についてＰＤＥ７活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；（ｂ）該複数の薬剤から、ＰＤＥ７活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤を選択すること；（ｃ）ＰＤＥ７活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤のＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；（ｄ）ＰＤＥ７の阻害に関するＩＣ５０の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤を同定すること；ならびに（ｅ）同定された化合物の活性を、神経系運動障害モデルアッセイにおいて評価すること（ここで、ＰＤＥ７阻害阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０、およびＰＤＥ７の阻害に関するＩＣ５０の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有し、モデルアッセイにおいて少なくとも１つの運動異常を処置するのに有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被検体における神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用なＰＤＥ７阻害剤であることを示す）を含む。
【０４０８】
本発明のこの態様の方法の実施において使用され得る代表的な薬剤としては、ＰＤＥ７に結合してＰＤＥ７の酵素活性を阻害する分子（例えば、ＰＤＥ７に結合して酵素活性を低下させる小分子インヒビターまたはブロックペプチド）、ならびにＰＤＥ７の発現を転写レベルおよび／または翻訳レベルで減少させる分子（例えば、ＰＤＥ７アンチセンス核酸分子、ＰＤＥ７特異的ＲＮＡｉ分子およびＰＤＥ７リボザイムなど）が挙げられ、それにより、ＰＤＥ７がｃＡＭＰを切断するのを妨げる。
【０４０９】
Ｖ．  一般的な組成物の説明および定義
一態様において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である方法を提供する。該方法の一部のある実施形態において、神経系運動障害は、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能なものである。該方法の一部のある実施形態において、神経系運動障害は、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される。
【０４１０】
他の実施形態において、神経系運動障害は、ツレット症候群、ハンティングトン病（すなわち、ハンティングトン舞踏病）、および薬物誘導性パーキンソニズムからなる群より選択される。
【０４１１】
本発明の方法に有用な各ＰＤＥ７阻害性化学物質化合物については、可能なあらゆる立体異性体および幾何異性体が包含される。該化合物は、ラセミ化合物だけでなく、光学活性異性体も包含する。ＰＤＥ７阻害剤が１種類のエナンチオマーとして所望される場合、これは、最終生成物の分割または異性体的に純粋な出発材料もしくはキラル補助試薬の使用（例えば、Ｍａ，Ｚ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ８（６）：８８３−８８８、１９９７年参照）のいずれかによる立体特異的合成のいずれかによって得られ得る。最終生成物、中間体または出発材料の分割は、当該技術分野で知られた任意の適当な方法によってなされ得る。さらに、化合物の互変異性体が考えられ得る状況では、本発明は、その化合物のあらゆる互変異性体形態を包含するものとする。
【０４１２】
酸性部分を含むＰＤＥ７阻害剤は、適当なカチオンとともに薬学的に許容され得る塩を形成し得る。好適な薬学的に許容され得るカチオンとしては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）カチオンが挙げられる。塩基性中心を含むＰＤＥ７阻害剤の薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る酸とともに形成される酸付加塩である。例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンフルゴネート、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。前述のことに鑑み、本明細書に示す本発明の方法に有用な化合物に対する言及はいずれも、ＰＤＥ７阻害剤、ならびにその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含するものとする。
【０４１３】
本発明の化合物は、そのままの化学物質で治療的に投与してもよいが、ＰＤＥ７阻害剤を医薬組成物または製剤として投与することが好ましい。したがって、本発明は、さらに、ＰＤＥ７阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を、１種類以上の薬学的に許容され得る担体、ならびに任意選択的で他の治療用および／または予防用成分を共に含む医薬組成物または製剤を提供する。好適な担体は、製剤のその他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して有害でないものである。また、本発明の化合物は、該化合物の徐放または取込みもしくは活性の向上をもたらす送達系、例えば、注射用のリポソーム系またはヒドロゲル系、マイクロ粒子、ナノ粒子、または経口もしくは非経口送達用のミセル系、または経口送達用の段階的カプセル系などに担持させてもよい。
【０４１４】
特に、本発明の方法に有用な選択的ＰＤＥ７阻害剤は、単独で、または１種類以上のさらなる治療用薬剤、例えば、ドーパミン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニストの前駆体、別のドーパミン作動剤、もしくは前述のもの組合せと併用して有用である。ドーパミン受容体アゴニストおよび前駆体の例としては、例えば、レボドパ（「Ｌ−ドパ」とも称される）、カルビドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール  カベルゴリン、アポモルヒネおよびリスリドが挙げられる。選択的ＰＤＥ７阻害剤との併用に有用な他の薬剤としては、抗コリン薬（ビペリデンＨＣｌ、メシル酸ベンズトロピン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジルなど）；モノアミンオキシダーゼＢインヒビター（ＥｌｄｅｐｒｙｌＴＭ、ＡｔａｐｒｙｌＴＭおよびＣａｒｂｅｘＴＭなど）ならびにＮＭＤＡアンタゴニストアマンタジン（ＳｙｍｍｅｔｒｅｌＴＭ）が挙げられる。
【０４１５】
一実施形態において、選択的ＰＤＥ７阻害剤は、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる１種類以上のさらなる治療用薬剤または治療用薬剤の前駆体と併用して有用である。かかる薬剤としては、Ｌ−ドパ、非選択的ドーパミン受容体アゴニスト（アポモルヒネ、ブロモクリプチン、およびペルゴリドなど）；ならびにＤ１選択的薬剤（ＡＢＴ−４３１、Ａ８６９２９、およびＳＫＦ３８３９３など）が挙げられる。
【０４１６】
一実施形態において、本発明は、パーキンソン病の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である方法を提供する。本明細書の実施例５〜７に示すように、選択的ＰＤＥ７インヒビターは、パーキンソン病の病態と関連している運動異常の処置において有用である。パーキンソン病との関連において、処置としては、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害からなる群より選択される少なくとも１つの運動異常の症状を低減、緩和、隠蔽または予防するための対症療法が挙げられる。
【０４１７】
本発明における使用に適した化合物および医薬組成物は、意図される目的を達成するのに有効な量で活性成分が投与されるものを包含する。より詳しくは、「治療活性量」は、処置対象の被検体において症状の発現を予防するのに有効な量、または処置対象の既存の症状を緩和する有効な量を意味する。有効量の決定は、特に、本明細書に示した詳細な開示内容を考慮すると充分当業者の能力の範囲内である。さらに、処置における使用に必要とされる本発明の化合物の量は、処置対象の病状の性質ならびに患者の年齢と体調によって異なり、最終的に担当医師によって決定されることは認識される。しかしながら、一般的に、成人ヒトの処置に用いられる用量は、典型的には０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０４１８】
「治療有効用量」は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置または改善するための所望の効果の達成をもたらす化合物の量をいう。かかる化合物の毒性および治療有効性は、標準的な製薬手順によって細胞培養物または実験動物において測定され得、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死性の用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）が測定される。
【０４１９】
一実施形態において、治療有効用量は、ニューロン細胞においてＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに充分なＰＤＥ７阻害剤の量である。本発明の方法の別の実施形態において、治療有効用量は、線条体ニューロンにおいてＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに充分なＰＤＥ７阻害剤の量である。細胞膜を通過して細胞内でＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに充分なＰＤＥ７阻害剤の有効用量の測定は、ＰＤＥ７阻害の細胞アッセイ、例えば、Ｓｍｉｔｈ
Ｓ．Ｊ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６６（６）：１６７９−１６８９（２００４）（引用により本明細書に組み込まれる）などに記載のものを用いて測定され得る。線条においてＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに充分なＰＤＥ７阻害剤の有効用量の測定は、線条内のｃＡＭＰレベルに対するＰＤＥ阻害剤の効果を測定するためのアッセイ、例えば、Ｓｉｕｃｉａｋ  Ｊ．  Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５１：３８６−３９６（２００６）（引用により本明細書に組み込まれる）に記載のものなどを用いて測定され得る。
【０４２０】
毒性効果と治療効果の用量比は治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０の比で表示される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。かかる解析から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量範囲を設定するために使用され得る。かかる化合物の投薬量は、好ましくはＥＤ５０範囲を含む循環濃度範囲内であるが、使用される投薬形態および使用される投与経路に依存する。
【０４２１】
ＰＤＥ７阻害剤の毒性と治療有効性は、実験動物モデル（実施例５〜７に記載のマウスＭＰＴＰモデルなど）を用いた標準的な製薬手順によって測定され得る。かかる動物モデルを使用し、ＮＯＡＥＬ（有害効果レベルが観察されない）とＭＥＤ（最小有効用量）が、標準的な方法を用いて測定され得る。ＮＯＡＥＬ効果とＭＥＤ効果の用量比は治癒比であり、これは、ＮＯＡＥＬ／ＭＥＤ比で表示される。治癒比または治療指数を示すＰＤＥ７阻害剤が最も好ましい。細胞培養物アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量範囲を設定するために使用され得る。ＰＤＥ７阻害剤の投薬量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くないＭＥＤを含む循環濃度範囲内である。該投薬量は、使用される投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で異なり得る。
【０４２２】
任意の化合物製剤について、治療有効用量は動物モデルを用いて概算され得る。例えば、用量は、ＭＥＤを含む循環血漿濃度または脳組織範囲が達成されるように動物モデルにおいて設定され得る。また、血漿中または脳内のＰＤＥ７阻害剤の定量的レベルは、例えば、本明細書の実施例４に記載のように測定され得る。
【０４２３】
正確な製剤、投与経路および投薬量は、患者の状態に鑑みて個々の医師によって選択され得る。投薬量および投薬間隔は、治療効果を維持するのに充分な活性部分の血漿レベルがもたらされるように個々に調整され得る。
【０４２４】
所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で投与される複数回用量（例えば、１日２回、３回、４回またはそれ以上の下位用量）で簡便に投与され得る。実際には、医師が個々の患者に最も適当な実際の投与レジメンを決定し、投薬量は、具体的な患者の年齢、体重および応答によって異なる。上記の投薬量は、平均的な症例の例示であり、個々により高い、またはより低い投薬量でメリットがある場合もあり得、それらは本発明の範囲に含まれる。
【０４２５】
本発明の製剤は、適応疾患の処置のための標準的な様式で、例えば、経口、非経口、経粘膜（例えば、舌下または口腔内投与によって）、経表面、経皮、経直腸、吸入（例えば、経鼻または深部肺吸入）などで投与され得る。非経口投与としては、限定されないが、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、および関節内が挙げられる。また、非経口投与は、高圧手法（ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴＴＭシステム）を用いて行なうこともできる。
【０４２６】
別の態様において、本発明は、神経系運動障害、例えば、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、または不穏下肢症候群（ＲＬＳ）などをを処置するためのＰＤＥ７阻害剤を含む医薬組成物を提供する。
【０４２７】
口腔内または経口投与では、医薬組成物は、慣用的な様式で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態であり得る。例えば、経口投与用の錠剤およびカプセル剤には、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン糊、もしくはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、糖、微晶質、セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、もしくはソルビトール）、滑沢剤（例えば、マグネシウム、ステアリン酸塩、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ）、崩壊剤（例えば、イモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などが含有され得る。錠剤を、当該技術分野でよく知られた方法に従ってコーティングしてもよい。
【０４２８】
あるいはまた、本発明の化合物は、経口用液状調製物、例えば、水性または油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤などに組み込まれ得る。さらに、このような化合物を含有する製剤は、使用前に水または他の適当なビヒクルで構築される乾燥生成物として提示され得る。かかる液状調製物には、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤（ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水添食用脂肪など）；乳化剤（レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシアなど）；非水性ビヒクル（食用油が挙げられ得る、例えば、アーモンド油、分別ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコールなど）；ならびに保存剤（メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルおよびソルビン酸など）などが含有され得る。
【０４２９】
また、かかる調製物は、例えば、慣用的な坐剤用基剤（ココアバターまたは他のグリセリドなど）を含有する坐剤として製剤化され得る。吸入用組成物は、典型的には、液剤、懸濁剤または乳剤の形態で提供され得、これらは、乾燥粉末剤として、または慣用的な噴霧推進剤（ジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンなど）を用いてエーロゾル剤の形態で投与され得る。典型的には、経表面用および経皮用製剤は慣用的な水性または非水性ビヒクルを含むものであり、例えば、点眼剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、ペースト剤など、または湿布薬、貼付剤、またはメンブレン型形態である。
【０４３０】
さらに、本発明の組成物は、注射または連続注入による非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤の形態であり得、製剤化剤（懸濁化剤、安定剤および／または分散剤）を含有したものであり得る。あるいはまた、活性成分は、使用前に適当なビヒクル（例えば、滅菌無水素水）で構築される粉末形態であり得る。
【０４３１】
本発明による組成物はまた、デポー調製物としても製剤化され得る。かかる長期作用性製剤は、埋入によって（例えば、皮下もしくは筋肉内）、または筋肉内注射によって投与され得る。したがって、本発明の化合物は、適当なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容され得る油中エマルジョン）、イオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）として製剤化され得る。
【０４３２】
したがって、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ７インヒビターを、その薬学的に許容され得る希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。本発明は、さらに、ＰＤＥ７インヒビターを、その薬学的に許容され得る希釈剤または担体とともに混合することを含む、ＰＤＥ７インヒビターを含む医薬組成物の調製方法を提供する。
【０４３３】
血液脳関門：
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、血液脳関門を通過するか、または迂回するかのいずれかとなるように投与される。好ましくは、該処置方法において投与される阻害剤、化合物または組成物は、該運動障害の処置が可能となるような充分な量および充分な速度で、血液脳関門を通過し得るものである。薬剤が血液脳関門を通過するのを可能にするための方法は当該技術分野で知られており、薬剤サイズの最小化、通過を助長する疎水性因子の提供、および血液脳関門を通過する相当な透過性を有する担体分子とのコンジュゲーションが挙げられる。
【０４３４】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤の有効量は、脳組織内で所与のＰＤＥ７阻害剤の活性に関してＩＣ５０以上の濃度が達成される量である。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂの阻害に関するＩＣ５０濃度の大きい方の約１、１．５、２、２．５、５、１０、２０倍またはそれ以上のピーク濃度が得られる様式および投薬量で投与される。
【０４３５】
場合によっては、ＰＤＥ７阻害剤または該薬剤の組合せが、ポンプデバイスに連結させたカテーテルを埋入する外科的処置によって投与される。ポンプデバイスは埋入してもよく、体外に設置してもよい。ＰＤＥ７阻害剤の投与は、間欠的なパルス状または連続注入であり得る。脳の個別の領域への注射用デバイスは、当該技術分野で知られている。特定のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤またはＰＤＥ７阻害剤を含む組成物は、脳室、黒質、線条、青斑核、マイネルト基底核、脚橋被蓋核、大脳皮質および／または脊髄に、注射によって局所投与される。
【実施例】
【０４３６】
実施例
実施例１
この実施例では、ＰＤＥ７インヒビターの効力を測定するためのアッセイを記載し、本発明の方法に有用ないくつかの代表的なＰＤＥ７阻害剤のＰＤＥ７阻害の効力を示す。
【０４３７】
方法：
表１に列挙した化合物を阻害活性について、バキュロウイルス系で発現させた組換えヒトＰＤＥ７Ａおよび７Ｂ酵素を用いて行なうＰＤＥ７ホスホジエステラーゼアッセイにおいて試験した。組換えヒトＰＤＥ７Ａ酵素は、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（カタログ番号６００７０）から購入したものであり、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２６０３（アミノ酸１２１末端）で、Ｎ末端ＧＳＴタグ、ＭＷ＝６６ｋＤａを有し、バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞発現系で発現させたものであり、３０２ｐｍｏｌ／分／μｇの比活性を有する組換えヒトＰＤＥ７Ｂ酵素は、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（カタログ番号６００７１）から購入したものであり、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１８９４５（アミノ酸１０７末端）で、Ｎ末端ＧＳＴタグ、ＭＷ＝６６ｋＤａを有し、バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞発現系で発現させたものであり、５３ｐｍｏｌ／分／μｇの比活性を有する。
【０４３８】
【表１】
2014198718.tif 000068
【０４３９】
ＰＤＥ７活性のアッセイ：
使用したアッセイ法は、基質として［３Ｈ］−ｃＧＭＰ（ＳＰＡマニュアル、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いたシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから入手、製品コードＴＲＫＱ７１００）とした。精製ヒトＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂ（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから入手、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を希釈し、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、５０％グリセロールおよび３ｍＭ  ＤＴＴを含有する溶液中に保存した。ＰＤＥ７アッセイは、以下の反応混合物（終濃度）：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、８．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．７ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５％ＤＭＳＯ（２．５％ＤＭＳＯ中のＯＭ０５６を除く）および２ｎｇのＰＤＥ７Ａまたは０．２ｎｇのＰＤＥ７Ｂ組換えタンパク質（最終容量０．１ｍＬ）中で行なった。
【０４４０】
ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂに対するＩＣ５０値の測定のため、アッセイは２連で、単一のプレートにおいて、８つのインヒビター濃度で実行し、既知ＰＤＥ７インヒビター（ＢＲＬ５０４８１）を陽性対照とした。インヒビター濃度は、ＯＭ０５６の場合（この場合の範囲は０．２４ｎＭ〜４，０００ｎＭとした）を除き、０．６１ｎＭ〜１０，０００ｎＭの範囲とした。酵素の添加によって反応を開始させ、３０℃で２０分間インキュベートし、次いで、５０μｌのＺｎ２＋含有ＳＰＡビーズの添加によって終了させた。
【０４４１】
混合物を振とうさせ、３時間静置し、次いで、基質からの［３Ｈ］−５’ＡＭＰ生成物を、シンチレーション計数によってＷａｌｌａｃ（登録商標）プレート計数器にて定量した。正味ｃｐｍ値の結果を、Ｅｘｃｅｌ  Ｓｏｌｖｅｒ（登録商標）を用いて４つのパラメータロジスティックモデルにフィットさせた。
【０４４２】
結果：
ＰＤＥ７ホスホジエステラーゼ酵素阻害アッセイの結果を以下の表２にまとめ、、図３Ａ〜６Ｂに示す。
【０４４３】
【表２】
2014198718.tif 000069
【０４４４】
＊ＯＭ６９は、本発明者らが、ＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂの活性の阻害に関して事前にアッセイした。ＯＭ６９によるＰＤＥ７Ｂ阻害ＩＣ５０値に関して、異なるアッセイ方法論を用いたこの初期アッセイでは、ＩＣ５０値が９６．９ｎＭと測定されたことに注目されたい。この初期アッセイでは、バックグラウンドシグナル（カウント毎分）が最大シグナルと比べて高く、ヒル係数が低かった（初期アッセイ結果の信頼性に疑問をもたらす所見）。
【０４４５】
表２に上記のアッセイ結果は、ＯＭ６９によるＰＤＥ７Ｂ阻害に関する４．８ｎＭというＩＣ５０値が、より正確な値であると考えられることを示す。それは、図３Ｂに示されるように、４−パラメータロジスティック用量応答モデルへのフィットのｒ２値が、単純競合インヒビターについて予測されたとおり０．９９８８であるためである。初期アッセイ試験におけるＯＭ６９によるＰＤＥ７Ａ阻害のＩＣ５０値は３．５ｎＭであり、表２に示されたＰＤＥ７Ａ阻害の値１．３０ｎＭと整合しなかった。
【０４４６】
図３Ａ、４Ａ、５Ａおよび６Ａは、それぞれ、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ６９、ＯＭ９５５、ＯＭ９５６およびＯＭ０５６の濃度に対するＰＤＥ７Ａ阻害活性（ＩＣ５０）（カウント毎分（「ＣＰＭ」）で表示）を、０．６１ｎＭ〜１０，０００ｎＭ（ＯＭ６９、ＯＭ９５５およびＯＭ９５６の場合）の濃度範囲、または０．２４ｎＭ〜４，０００ｎＭ（ＯＭ０５６の場合）の濃度範囲にわたって示したグラフである。
【０４４７】
図３Ｂ、４Ｂ、５Ｂおよび６Ｂは、それぞれ、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ６９、ＯＭ９５５、ＯＭ９５６およびＯＭ０５６の濃度に対するＰＤＥ７Ｂ阻害活性（ＩＣ５０）（カウント毎分（「ＣＰＭ」）で表示）を、０．６１ｎＭ〜１０，０００ｎＭ（ＯＭ６９、ＯＭ９５５およびＯＭ９５６の場合）の濃度範囲、または０．２４ｎＭ〜４，０００ｎＭ（ＯＭ０５６の場合）の濃度範囲にわたって示したグラフである。
【０４４８】
これらの結果は、ＯＭ６９とＯＭ０５６がＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂの両方を高効力で阻害するが、ＯＭ９５５とＯＭ９５６は、これらの両酵素を中等度の効力で阻害することを示す。ＯＭ６９、ＯＭ０５６、ＯＭ９５５およびＯＭ９５６化合物は、ＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ間の選択性をほとんどまたは全く示さない。
【０４４９】
実施例２
この実施例では、ＰＤＥ７インヒビターの選択性を測定するための一組のアッセイを記載し、ＯＭ６９（化合物１）、ＯＭ０５６（化合物２）、ＯＭ９５５（化合物３）、およびＯＭ９５６（化合物４）が各々、試験した他のすべてのホスホジエステラーゼ酵素と比べて、ＰＤＥ７を選択的に阻害することを示す。これらのアッセイには、ＰＤＥ６を例外として、各ＰＤＥファミリーの代表例を含めた。
【０４５０】
方法：
ホスホジエステラーゼ活性を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ：製品コードＴＲＫＱ７１００）によって、ＰＤＥ  ３Ａ、４Ａ、８Ａに対する基質として［３Ｈ］−ｃＡＭＰを、またはＰＤＥ  １Ｂ、２Ａ、５Ａ、９Ａ、１０Ａおよび１１Ａに対する基質として［３Ｈ］−ｃＧＭＰを用いて測定した。精製ヒトＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ２Ａ、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ９ＡおよびＰＤＥ１１Ａ４は、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手した。また、精製マウスＰＤＥ１０ＡもＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手した。マウスＰＤＥ１０Ａは、ヒトＰＤＥ１０と区別不可能な運動論的阻害性挙動を示すことに注目されたい。したがって、マウスＰＤＥ１０Ａを用いて得られた結果は、ヒトＰＤＥ１０を代表すると考えられる。
【０４５１】
これらの精製ＰＤＥ酵素を各々、希釈し、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、５０％グリセロールおよび３ｍＭ  ＤＴＴを含有する溶液中に保存した。ＰＤＥアッセイは、以下のアッセイカクテル（終濃度）：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、８．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．７ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２．５％ＤＭＳＯおよび０．２ｎｇ〜６ｎｇのＰＤＥタンパク質（酵素活性に応じて）（最終容量０．１ｍＬ）中で行なった。
【０４５２】
アッセイは２連で、ＰＤＥ７インヒビターＯＭ６９（化合物１）、ＯＭ０５６（化合物２）、ＯＭ９５５（化合物３）およびＯＭ９５６（化合物４）の４つの濃度（１０μＭ、１．２５μＭ、０．１５６μＭおよび０．０１９μＭ）で行なった。酵素の添加によって反応を開始させ、３０℃で２０分間インキュベートし、次いで、５０μｌのＺｎ２＋含有ＳＰＡビーズの添加によって終了させた。
【０４５３】
混合物を振とうさせ、３時間静置した。次いで、基質からの［３Ｈ］−ＡＭＰまたは［３Ｈ］−ＧＭＰ生成物を、Ｗａｌｌａｃ（登録商標）プレート計数器にてシンチレーションを計数することによって定量した。正味ｃｐｍ値の結果を、Ｅｘｃｅｌ  Ｓｏｌｖｅｒ（登録商標）を用いて４つのパラメータロジスティックモデルにフィットさせた。選択性比の計算のため、各酵素について得られたＩＣ５０値を、実施例１のＰＤＥ７Ａについて得られたＩＣ５０値で除算した。
【０４５４】
結果：
表３は、試験した一群のＰＤＥに対してアッセイした該４種類のＰＤＥ７阻害性化合物についての選択性アッセイの結果を示す。表３の値は、その他のＰＤＥに対するＰＤＥ７Ａの選択性倍数を単位として示しており、表示したＰＤＥに対するＩＣ５０値を、実施例１のＰＤＥ７Ａに対するＩＣ５０値で除算することによって求めた。したがって、例えば、ＰＤＥ１Ｂに関するＯＭ９５５の３４２倍という値は、ＯＭ９５５が、ＰＤＥ７Ａと比べてＰＤＥ１Ｂのインヒビターとして、３４２倍効力が低いことを意味する。括弧で示した数値は、実施例１の種々の化合物のＰＤＥ７Ａに対するＩＣ５０値である。表３において「より大きい」と示した選択性倍数の値は、最高濃度の化合物で、酵素標的がわずかだけ（すなわち、５０％未満）阻害され、より高濃度は、化合物がアッセイ混合物中に不溶性となったため使用できなかった状況を反映する。その結果、選択性の最小概算値しか得られなかった。
【０４５５】
【表３】
2014198718.tif 000070
【０４５６】
結果の考察：
表３で上記に示したように、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ６９、ＯＭ０５６、ＯＭ９５５およびＯＭ９５６はすべて、ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ２Ａ、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ９Ａ、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１１Ａと比べてＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂに対して選択的である。
【０４５７】
表３に示されるように、ＯＭ６９（化合物１）は、ＰＤＥ７Ａ（ＩＣ５０＝１．３ｎＭ）とＰＤＥ７Ｂ（ＩＣ５０＝４．８ｎＭ）の両方に効力のあるインヒビターであり、ＰＤＥ７Ａ酵素の阻害に関して、その他のＰＤＥと比べて１０００倍より大きい選択性、およびＰＤＥ７Ｂ酵素の阻害に関して、その他のＰＤＥと比べて２５０倍の選択性を示す。
【０４５８】
さらに表３に示されるように、ＯＭ０５６（化合物２）は、ＰＤＥ７Ａ（ＩＣ５０＝５．７ｎＭ）とＰＤＥ７Ｂ（ＩＣ５０＝９．２７）の両方に効力のあるインヒビターであり、ＰＤＥ７Ａ酵素の阻害に関して、その他のＰＤＥと比べて４００倍より大きい選択性、およびＰＤＥ７Ｂ酵素の阻害に関して、その他のＰＤＥと比べて２００倍より大きい選択性を示す。
【０４５９】
さらに表３に示されるように、ＯＭ９５５（化合物３）は、ＰＤＥ７Ａ（ＩＣ５０＝５１．８ｎＭ）とＰＤＥ７Ｂ（ＩＣ５０＝１０６ｎＭ）の両方に中等度に効力のあるインヒビターであり、ＰＤＥ７Ａ酵素の阻害に関して、その他のＰＤＥと比べて１００倍より大きい選択性、およびＰＤＥ７Ｂ酵素の阻害に関して、その他のＰＤＥと比べて５０倍より大きい選択性を示す。
【０４６０】
また、表３に示されるように、ＯＭ９５６（化合物４）は、ＰＤＥ７Ａ（ＩＣ５０＝１４０ｎＭ）とＰＤＥ７Ｂ（ＩＣ５０＝１４４ｎＭ）の両方に中等度に効力のあるインヒビターであり、ＰＤＥ７Ａ酵素およびＰＤＥ７Ｂ酵素の阻害に関して、その他のＰＤＥと比べて７１倍より大きい選択性を示す。
【０４６１】
これらの結果は、実施例４〜７に記載した結果と合わせると、ＰＤＥ７活性の阻害が、ＭＰＴＰマウスモデルにおいてこれらの化合物の投与後に観察される運動異常の改善に必要かつ充分であることを示す。さらに、非選択的ＰＤＥインヒビターではなくＰＤＥ７選択的インヒビターの使用は、望ましくない効果を引き起こすことがわかっているＰＤＥ（ＰＤＥ３およびＰＤＥ４など）を有意には阻害しないため、毒性が低いという利点をもたらす。
【０４６２】
実施例３
この実施例では、ＰＤＥ７インヒビターの代謝安定性、およびＰＤＥ７インヒビターがマウス脳内にインビボで分配される能力を評価するための方法を記載する。
【０４６３】
動物試験プロトコル
マウス系統：成体雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ；ブリーディング引退獣、年齢７〜９ヶ月齢（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）、個々に収容。
【０４６４】
化合物投与：各ＰＤＥ７インヒビター（ＯＭ６９（化合物１）、ＯＭ０５６（化合物２）、ＯＭ９５５（化合物３）、およびＯＭ９５６（化合物４））を、ＤＭＳＯ、０．０３Ｍリン酸およびＴｗｅｅｎ  ８０（５：９５：０．２）からなるビヒクルに溶解し、腹腔内経路によって１０ｍｇ／ｋｇの用量で注射した。
【０４６５】
血液および脳試料の採取：組織採取の直前、マウスをアバーティンで麻酔した。全脳または血漿の試料を、注射後１５分、３０分、６０分、１２０分および２４０分の時点ごとに３匹の動物から採取した。血液試料は、後眼窩採血によって採取した。血漿を調製し、遠心分離によって赤血球を除去した。混入血液を除去するため、マウスを生理食塩水で灌流した。
脳を取り出し、後続の解析のために液体窒素中で急速凍結させた。血漿および脳試料は−８０℃またはドライアイス上で保存し、化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ解析によって以下のようにして測定した。
【０４６６】
全脳組織を、Ｍｉｎｉ−Ｂｅａｄｄｅａｔｅｒ−８ＴＭ（ＢｉｏＳｐｅｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ，ＯＫ）を用いてホモジナイズした。血漿またはホモジナイズ脳試料をアセトニトリルで沈殿させ、９６ウェル形式において、Ｃａｐｔｉｖａ（登録商標）０．２０ミクロン濾過プレート（Ｖａｒｉａｎ  Ｃｏｒｐ，Ｌａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ，ＣＡ）を用いて濾過した。濾液を窒素下、５０℃でエバポレートして乾固させ、次いで、ＬＣ−ＭＳ解析のために再構成した。
【０４６７】
血漿および脳試料中の阻害性化合物の定量的測定値を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｕｌｔｒａトリプル四重極質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を使用し、データ取得のための多重反応モニタリングモードでエレクトロスプレーイオン化を用いて得た。
試料抽出物を、２．１×３０ｍｍ充填Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８−ＭＳ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）上にインジェクトした。ＨＰＬＣカラムから化合物を溶出させる移動相を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳ  Ｐｌｕｓ  ＨＰＬＣ  ４元ポンピングシステム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）およびＨＴＣ  ＰＡＬオートインジェクター（ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈａｐｅｌ  Ｈｉｌｌ，ＮＣ）を用いて負荷した。
【０４６８】
結果：
ＯＭ６９（化合物１）、ＯＭ０５６（化合物２）、ＯＭ９５５（化合物３）およびＯＭ９５６（化合物４）の組織濃度に関するデータを、３匹のマウスから各時点で取得し、平均した。図７は、化合物ＯＭ６９（化合物１）の血漿濃度、脳濃度、および脳／血漿比を、２４０分間の時間推移でグラフにて示す。図７に示されるように、曝露の最初の１５分以内では、ＯＭ６９が血漿中（５１ｎｇ／ｇ）および脳組織内（２５ｎｇ／ｇ）に検出された。ピークレベルはＩＰ注射の３０分後に見られ（血漿５９ｎｇ／ｇおよび脳４４ｎｇ／ｇ）、その後、血漿レベルおよび脳レベルはともに急速に低下した。すべての時点で、脳レベルと血漿レベルの両方がＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイの定量下限（２ｎｇ／ｇ）より高くなったとき、血漿に対する脳の比は４５〜７５％であった。
【０４６９】
化合物ＯＭ６９で記載のアプローチを使用し、試験した各化合物について、脳内総曝露（曲線下面積：ＡＵＣ）を血漿中総曝露で除算した比を計算した。結果を以下の表４に示す。「１」より大きい比の値は、化合物が脳内に濃縮されていることを示す。「＞１」で示す値は、化合物レベルが、最初の測定値を得た時点までに脳内で既に高かったことを示す。その結果、比１は、このような場合の最小概算値を表す。
【０４７０】
【表４】
2014198718.tif 000071
【０４７１】
結果の考察：
図７に示されたデータは、ＯＭ６９（化合物１）が脳内濃度４４ｎｇ／ｇに達し、これは、用量１ｍｇ／ｋｇの注射３０分後で１２４ｎＭに換算されることを示唆する。取込みが線形性で脳内分布が均一であると仮定すると、マウスへの０．１ｍｇ／ｋｇの投与によって最大濃度１２．４ｎＭがもたらされると予測され得、これは、実施例１で報告した１．３ｎＭおよび４．８ｎＭのＩＣ５０値に基づくと、脳内でＰＤＥ７阻害を達成するのに充分である。ＭＰＴＰモデル（実施例５〜７に記載）で試験したその他の３種類の化合物についても同様の計算をすると、有効性が観察された用量および時点において、最大脳濃度に関して以下の結果：ＯＭ９５５：０．５ｍｇ／ｋｇで２４１ｎＭ；ＯＭ９５６：０．５ｍｇ／ｋｇで３２８ｎＭ；および、ＯＭ０５６：０．５ｍｇ／ｋｇで７１ｎＭが得られた。各場合において、これらのレベルは、ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂを阻害する化合物のＩＣ５０値の大きい方の少なくとも２倍過剰であることに注目されたい。
【０４７２】
実施例４
この実施例は、代表的なＰＤＥ７インヒビターＯＭ６９（化合物１）が、既知パーキンソン病標的と有意に相互作用しないことを示す。
【０４７３】
方法：
代表的なＰＤＥ７インヒビターＯＭ６９（化合物１）を、いずれかの試験対象標的との相互作用の証拠が存在するかどうかを調べるために、一群の既知パーキンソン病標的に対して試験した。
【０４７４】
アッセイ：
１．  カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素アッセイ
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）を、下記の変形を伴って、Ｚｕｒｃｈｅｒ，Ｇ．ら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ３８：１９１−１９５、１９８２年に記載のようにしてアッセイした。ＣＯＭＴの供給源は、ブタ肝臓から単離した。基質は、３ｍＭのカテコール＋Ｓ−アデノシル−Ｌ−［メチル−３Ｈ］メチオニンとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（１００ｍＭリン酸カリウム、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＤＴＴ（１２Ｕ／ｍｌのＡＤＡ含有）、ｐＨ７．４）中１０μＭで試験した。反応液を３７℃で１５分間プレインキュベートし、ＣＯＭＴ酵素を添加し、反応液を３７℃で６０分間インキュベートした。［３Ｈ］−グアヤコールを計数し、定量した。従来ＩＣ５０値０．３１μＭを有する陽性対照参照化合物３，５−ジニトロカテコールをこのアッセイで使用した。
【０４７５】
２．  モノアミンオキシダーゼＭＡＯ−Ｂ酵素アッセイ
モノアミンオキシダーゼＭＡＯ−Ｂを、下記の変形を伴って、Ｕｒｂａｎ，Ｐ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２８６（１−２）：１４２−１４６、１９９１年に記載のようにしてアッセイした。ヒト組換えＭＡＯ−Ｂは、昆虫Ｈｉ５細胞から単離した。基質は５０μＭキヌラミンとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、実験１では、インキュベーションバッファー（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）中１０μＭで試験した。実験２では、化合物ＯＭ６９を１０μＭと１μＭで試験した。反応液を３７℃で１５分間プレインキュベートし、ＭＡＯ−Ｂ酵素を添加し、反応液を３７℃で６０分間インキュベートした。４−ヒドロキシキノリンの分光蛍光分析的定量を行なった。従来ＩＣ５０値５．３ｎＭを有する陽性対照参照化合物Ｒ（−）−デプレニルをこのアッセイで使用した。
【０４７６】
３．  チロシンヒドロキシラーゼ酵素アッセイ
チロシンヒドロキシラーゼを、下記の変形を伴って、Ｒｏｓｋｏｓｋｉ，Ｒ．，Ｊｒ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２１８：３６３−３７０（１９９３）に記載のようにしてアッセイした。チロシンヒドロキシラーゼはＷｉｓｔａｒラット脳から単離した。基質は１００μＭのＬ−［３，５−３Ｈ］チロシン＋Ｌ−チロシンとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（１２５ｍＭ  ＭＥＳ、ｐＨ６．０、０．５ｍｇ／ｍｌカタラーゼ、１２．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．５ｍＭ（６Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン）中１０μＭで試験した。反応液を３７℃で１５分間プレインキュベートした。チロシンヒドロキシラーゼ酵素を添加し、反応液を３７℃で２０分間インキュベートした。［３Ｈ］−Ｈ２Ｏを定量した。従来ＩＣ５０値２０μＭを有する陽性対照参照化合物α−メチル−Ｌ−Ｐ−チロシンをこのアッセイで使用した。
【０４７７】
４．  ドーパミンＤ１放射性リガンド結合アッセイ
ドーパミンＤ１放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Ｄｅａｒｒｙ，Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：７２−７６，１９９０に記載のようにして行なった。ヒト組換えドーパミンＤ１受容体をＣＨＯ細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンド１．４ｎＭの［３Ｈ］ＳＣＨ−２３３９０とした。非特異的リガンドは１０μＭの（＋）−ブタクラモールとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭアスコルビン酸、０．００１％ＢＳＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中１０μＭで試験した。反応液を３７℃で２時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来ＩＣ５０値１．４ｎＭを有する陽性対照参照化合物Ｒ（＋）−ＳＣＨ−２３３９０をこのアッセイで使用した。
【０４７８】
５．  ドーパミンＤ２Ｌ放射性リガンド結合アッセイ
ドーパミンＤ２Ｌ放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Ｇｒａｎｄｙ，Ｄ．Ｋ．ら、ＰＮＡＳ  ８６：９７６２−９７６６、１９８９年に記載のようにして行なった。ヒト組換えドーパミンＤ２Ｌ受容体をＣＨＯ細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、０．１６ｎＭの［３Ｈ］−スピペロンとした。非特異的リガンドは１０μＭのハロペリドールとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭアスコルビン酸、０．００１％ＢＳＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中１０μＭで試験した。反応液を２５℃で２時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来ＩＣ５０値０．２６ｎＭを有する陽性対照参照化合物スピペロンをこのアッセイで使用した。
【０４７９】
６．  ドーパミンＤ３放射性リガンド結合アッセイ
ドーパミンＤ３放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Ｓｏｋｏｌｏｆｆ，Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：１４６−１５１，１９９０に記載のようにして行なった。ヒト組換えドーパミンＤ３受容体をＣＨＯ細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、０．７ｎＭの［３Ｈ］−スピペロンとした。非特異的リガンドは２５μＭ  Ｓ（−）スルピリドとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭアスコルビン酸、０．００１％ＢＳＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中１０μＭで試験した。反応液を３７℃で２時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来ＩＣ５０値０．３６ｎＭを有する陽性対照参照化合物スピペロンをこのアッセイで使用した。
【０４８０】
７．  ドーパミンＤ４．２放射性リガンド結合アッセイ
ドーパミンＤ４．２放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Ｖａｎ  ｔｏｌ，Ｈ．Ｈ．Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３５０：６１０−６１４，１９９１に記載のようにして行なった。ヒト組換えドーパミンＤ４．２受容体をＣＨＯ−Ｋ１細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、０．５ｎＭの［３Ｈ］−スピペロンとした。非特異的リガンドは１０μＭのハロペリドールとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭアスコルビン酸、０．００１％ＢＳＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中１０μＭで試験した。反応液を２５℃で２時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来ＩＣ５０値０．５ｎＭを有する陽性対照参照化合物スピペロンをこのアッセイで使用した。
【０４８１】
８．  ドーパミンＤ５放射性リガンド結合アッセイ
ドーパミンＤ５放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Ｓｕｎａｈａｒａ，Ｒ．Ｋ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３５０：６１４−６１９、１９９１年に記載のようにして行なった。ヒト組換えドーパミンＤ５受容体をＣＨＯ細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、２ｎＭの［３Ｈ］−ＳＣＨ−２３３９０とした。非特異的リガンドは１０μＭのフルペンチキソールとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭアスコルビン酸、０．００１％ＢＳＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中１０μＭで試験した。反応液を３７℃で２時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来ＩＣ５０値１．５ｎＭを有する陽性対照参照化合物Ｒ（＋）−ＳＣＨ２３３９０をこのアッセイで使用した。
【０４８２】
９．  ガバペンチン放射性リガンド結合アッセイ
ガバペンチン放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Ｇｅｅ，Ｎ．  Ｓ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７７（１０）：５７６８−５７７６、１９９６年に記載のようにして行なった。ガバペンチンは、Ｗｉｓｔａｒラット脳皮質から採取した。アッセイに用いたリガンドは、０．０２μＭの［３Ｈ］ガバペンチンとした。非特異的リガンドは１００μＭのガバペンチンとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中１０μＭで試験した。反応液を２５℃で３０分間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来ＩＣ５０値０．０４μＭを有する陽性対照参照化合物ガバペンチンをこのアッセイで使用した。
【０４８３】
１０．  ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）放射性リガンド結合アッセイ
ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Ｇｉｒｏｓ，Ｂ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １４：４３−４９、１９９３年に記載のようにして行なった。ヒト組換えＤＡＴをＣＨＯ−Ｋ１細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、０．１５ｎＭの［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５とした。非特異的リガンドは１０μＭのノミフェンシンとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１μＭロイペプチン、１０μＭ  ＰＭＳＦ）中１０μＭで試験した。反応液を４℃で３時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来ＩＣ５０値１．７ｎＭを有する陽性対照参照化合物ＧＢＲ−１２９０９をこのアッセイで使用した。
【０４８４】
１１．  アデノシンＡ２Ａ受容体放射性リガンド結合アッセイ
アデノシンＡ２Ａ受容体放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Ｖａｒａｎｉ，Ｋ．ら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １１７：１６９３−１７０１、１９９６年に記載のようにして行なった。ヒト組換えＡ２Ａ受容体をＨＥＫ−２９３細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、０．０５μＭの［３Ｈ］ＣＧＳ−２１６８０とした。非特異的リガンドは５０μΜのＮＥＣＡとした。ビヒクル対照は１％ＤＭＳＯとした。化合物ＯＭ６９を、インキュベーションバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２  Ｕ／ｍＬ  アデノシンデアミナーゼ）中１０μＭで試験した。反応液を２５℃で９０分間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来ＩＣ５０値０．１３μＭを有する陽性対照参照化合物ＣＧＳ−２１６８０をこのアッセイで使用した。
【０４８５】
結果：
上記のアッセイの結果を以下の表５にまとめる。アッセイに使用したＯＭ６９の量は、「ＯＭ６９」と表示した欄に括弧で示す。結果を、標的に対するリガンド結合または標的の酵素活性の阻害パーセントで示す。陽性対照をアッセイ性能の確認物質として、表示したとおりに各アッセイに含めた。
【０４８６】
【表５】
2014198718.tif 000072
【０４８７】
結果の考察：
表５に示した結果は、ＰＤＥ７Ｂに関するＩＣ５０の２０００倍より大きい濃度であっても、代表的なＰＤＥ７インヒビターＯＭ６９は、ＣＯＭＴ、チロシンヒドロキシラーゼ、ドーパミントランスポーター、ガバペンチン受容体、またはいずれのドーパミン受容体サブタイプも実質的に阻害しないことを示す。
【０４８８】
アデノシンＡ２Ａ受容体の結果に関して、表５の結果は、ＯＭ６９が１０μＭの濃度で、Ａ２Ａ受容体に対する結合を４１％阻害したことを示すが、少なくとも以下の理由でＡ２ＡはＯＭ６９の標的でないと考えられる。実施例３に示されるように、ＯＭ６９は、１ｍｇ／ｋｇの投与後、マウス脳内で３０〜６０ｎｇ／ｇのレベルに達する。薬物動態が線形性であると仮定すると、実施例５および６に示すようにＭＰＴＰマウスモデルにおいて高度に有効な０．１ｍｇ／ｋｇの用量で、脳内で３〜６ｎｇ／ｇのレベルがもたらされ得、これは、３〜６ｎｇ／ｍｌあるいは８．５〜１７ｎＭと同等である。この濃度で、ＯＭ６９の控えめなＩＣ５０値１０μＭを使用すると、Ａ２Ａ受容体が占める割合はわずか約０．１７％となり得る。したがって、Ａ２ＡはＯＭ６９の標的ではないという結論になる。
【０４８９】
ＭＡＯ−Ｂアッセイに関して、１μＭの濃度で２７％の阻害パーセンテージは、ほぼ２．７μＭのＩＣ５０値を示し得る。したがって、ＯＭ６９が脳内に１７ｎＭ（前の段落に記載）の濃度で存在する場合、ＭＡＯ−Ｂは０．７％未満阻害され得る。したがって、ＭＡＯ−ＢはＯＭ６９の標的ではないという結論になる。
【０４９０】
実施例５
ＭＰＴＰパーキンソン病モデルにおける代表的なＰＤＥ７阻害性化合物の薬理学的評価
この実施例では、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ６９（化合物１）を、初期試験においてパーキンソン病のＭＰＴＰマウスモデルで評価した。
【０４９１】
動物試験プロトコル
マウス系統：成体雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ；ブリーディング引退獣、年齢７〜９ヶ月齢（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）、個々に収容。
【０４９２】
ハンドリング：挙動試験に従順にするため、注射前に動物を毎日２週間ハンドリングした。マウスはすべて、標準的な１２時間明／暗サイクルで維持し、実験飼料と水を随意に摂取させた。
【０４９３】
ＭＰＴＰ投与：マウスに、メチルフェニルテトラヒドロピリジン（「ＭＰＴＰ」）を１５ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基）の用量で２回皮下注射し、両注射の間隔を１０〜１２時間とした。対照マウス（偽病変群）には、ＭＰＴＰの代わりに生理食塩水を投与した。
【０４９４】
ＰＤＥ７阻害性化合物の投与：ＭＰＴＰまたは生理食塩水の投与の７日後、ＯＭ６９をマウスに投与した。各用量で、ＯＭ６９化合物の１００倍ストック液を１００％ＤＭＳＯ中で調製し、続いてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で１００倍希釈した。次いで、この１倍溶液１００μＬを腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した。
【０４９５】
ＯＭ６９が１２時間以内にマウスから流失することが薬物動態試験から事前に測定されていたため、各病変動物群から得られ得る情報が最大限になるように、種々の試験化合物の連日投与を使用した。
【０４９６】
ストライド長：ＭＰＴＰまたは生理食塩水を注射する前、動物を、止まらずに白紙を横断してホームケージ内へと歩行するように予備訓練した。ストライド長の評価のため、動物の前足に黒インクを付け、通常の歩行中の前足ステップ（直線のみ）を測定した。タスクが終了したら、動物をすぐにホームケージ内に戻し入れた。ストライド長は、身体の同じ側の各ステップ間の距離の測定（第１ステップの中指から第２ステップの踵までの測定）によって求めた。少なくとも４つの明白なステップの平均を算出した。
【０４９７】
実験プロトコル
ブリーディング引退雄マウス（１２〜１５匹／群、合計約４８〜６０匹の動物）を生理食塩水、または２×１５ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰ（１２匹を生理食塩水；３６匹をＭＰＴＰ）のいずれかで処理し、パーキンソニズム状態（ドーパミンの神経化学的減損それに伴う挙動欠陥）を誘導した。プロトコルを概略的に示すフローチャートを図８に示す。
【０４９８】
図８に示すように、第１日目、ベースラインストライド長を測定し、次いで、マウスをＭＰＴＰ（ｎ＝９）または対照として生理食塩水（ｎ＝１０）のいずれかで処理した。第８日目、ストライド長を再度測定し、生理食塩水処理動物のストライド長からストライド長の対照値を得た。この測定後、Ｌ−ドパ（５ｍｇ／ｋｇ）またはＯＭ６９（０．１ｍｇ／ｋｇ）での最初の処置を、第８日目に、図８に示すようにして行なった。次いで投与の２０分後、各動物のストライド長を測定した。Ｌ−ドパ（５ｍｇ／ｋｇ）でもＯＭ６９（０．１ｍｇ／ｋｇ）でも、生理食塩水処置マウスのストライド長は変化しなかった。図８に示した処置剤の投与は連日行ない、ストライド長は各投与の２０分後に測定した。上記のように、ＯＭ６９が１２時間以内にマウスから流失することが薬物動態試験から事前に測定されていたため、投与の２０分後に行なったストライド長試験は、処置日に投与された化合物のみの効果の測定と考えた。
【０４９９】
図８に示すように、第８日目に、第１群の動物をＬ−ドパ（５ｍｇ／ｋｇ）で処置し、第２群の動物をＯＭ６９（０．１ｍｇ／ｋｇ）で処置した。第９日目、第１群の動物をＬ−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ）で処置し、第２群の動物をＯＭ６９（０．０１ｍｇ／ｋｇ）で処置した。第１０日目、処置群を交換して、第１群の動物をＯＭ６９（０．０１ｍｇ／ｋｇ）で処置し、第２群の動物をＬ−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ）で処置した。
【０５００】
さらに、図８に示すように、併用試験のため、第１群と第２群のマウスをすべて合わせた。第１１日目、ＭＰＴＰ投与後、第１群と第２群の動物すべて（ｎ＝９）を、Ｌ−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ）とＯＭ６９（０．０１ｍｇ／ｋｇ）の組合せで処置し、投与の２０分後にストライド長試験を行なった。第１２日目、ＭＰＴＰ投与後、第１群と第２群の動物すべて（ｎ＝９）をＬ−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ）とＯＭ６９（０．０３ｍｇ／ｋｇ）の組合せで処置し、投与の２０分後にストライド長試験を行なった。第１１日目と第１２日目に行なったこれらの併用試験では、９匹の動物のうち２匹の平均ストライド長データは、これらの２匹の動物が、通常速度で歩行するのではなく走行したか、または継続的に歩行するのではなく、歩き出そうとしてじっとしたままのいずれかであったため、スコアリング可能ではなかった。したがって、これらの２匹の動物を除外し、残りの７匹の動物（ｎ＝７）のみを併用試験についてスコアリングした。
【０５０１】
ストライド長の増大
この実施例で使用したＭＰＴＰモデルは、一般に認められているＰＤマウスモデルであり、当業者によってヒトのＰＤの予測モデルとみなされている（Ｔｉｌｌｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  １７８（１）：８０−９０、２００２年；Ｔｉｌｌｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １２３（２）：１８９−２００、２００３年）。
【０５０２】
これらの用量でのＯＭ６９とＬ−ドパの効果を評価および比較するため、対応する投与でのマウスのデータをプールした。したがって、Ｌ−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ）で処置した動物の平均ストライド長を、全９匹の動物で得られた測定値を用いて求めた。同様に、ＯＭ６９（０．０１ｍｇ／ｋｇ）で処置した動物の平均ストライド長を、全９匹の動物で得られた測定値を用いて求めた。この実施例に記載したＭＰＴＰ試験の結果を図９〜１１に示す。
【０５０３】
図９〜１１は、インク足跡のストライド長の試験の結果を示す棒グラフである。これらは、代表的なＰＤＥ７インヒビターＯＭ６９（化合物１）によってＭＰＴＰ病変マウスのストライド長が長くなり、また、Ｌ−ドパと比べて有意に低い用量でストライド長が長くなることを示す。
【０５０４】
図９〜１１に示されるように、ＭＰＴＰでのマウスの処理により、生理食塩水対照との比較において、ストライド長が短くなる（マウスのインク足跡で測定）。図９（＃１対＃４）および図１１（＃１対＃２）参照。
【０５０５】
図９と１０に示されるように、Ｌ−ドパでのＭＰＴＰ処理マウスの処置により、ストライド長が用量依存的に長くなる。図９（＃４対＃５と＃６）および図１０（＃１対＃２と＃６）参照。
【０５０６】
代表的なＰＤＥ７インヒビターＯＭ６９（化合物１）が、０．１ｍｇ／ｋｇでＩＰ投与すると、５０倍高い用量のＬ−ドパ（５ｍｇ／ｋｇ）と同じ、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が長くなるという効果を有することが測定されたことは予想外であった。図９に示すように、上記の濃度では、Ｌ−ドパ（＃５）とＯＭ６９（＃７）はともに、ストライド長を、ＭＰＴＰ処理（＃１）なしで見られるストライド長まで充分回復させる。このような結果は、代表的な本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターであるＯＭ６９（化合物１）では、Ｌ−ドパと比べて有意に低い用量でＭＰＴＰマウスのストライド長が長くなるのに有効であるという驚くべき所見を示す。
【０５０７】
図９〜１１に示されるように、低用量のＬ−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ）（図９、＃６；図１０、＃２参照）またはＯＭ６９（０．０１ｍｇ／ｋｇ）（図９  ＃８；図１０、＃３参照）では、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長に対して観察された効果は少しだけであった。しかしながら、このような低用量のＯＭ６９とＬ−ドパを併用して投与すると、そのストライド長の増大は、いずれかの薬物単独で見られる増大の和よりも大きい効果となる傾向がみられた。図９、＃９および図１０、＃４参照。このような結果は、代表的なＰＤＥ７インヒビターＯＭ６９（化合物１）の投与が、Ｌ−ドパと比べて有意に低い用量で、ＭＰＴＰ病変マウスのストライド長の増大に有効であり、したがって、パーキンソン病などの運動障害の病態と関連している運動異常の処置に関する本発明の方法に有用であることを示す。
【０５０８】
実施例６
ＭＰＴＰパーキンソン病モデルにおける代表的なＰＤＥ７阻害性化合物の薬理学的評価：確認試験
この実施例では、代表的なＰＤＥ７インヒビターＯＭ６９（化合物１）を、パーキンソン病のＭＰＴＰマウスモデルにおいて評価した。この試験は、実施例５の所見を確認するため、およびＯＭ６９の効果の統計学的証拠を提供するために設計した。
【０５０９】
動物試験プロトコル．
マウス系統：成体雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ；ブリーディング引退獣、年齢７〜９ヶ月齢（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）、個々に収容。
【０５１０】
ハンドリング：挙動試験に従順にするため、注射前に動物を毎日２週間ハンドリングした。マウスはすべて、標準的な１２時間明／暗サイクルで維持し、実験飼料と水を随意に摂取させた。
【０５１１】
ＭＰＴＰ投与：ＭＰＴＰマウスに、メチルフェニルテトラヒドロピリジン（「ＭＰＴＰ」）を１５ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基）の用量で２回皮下注射し、両注射の間隔を１０〜１２時間とした。対照マウス（偽病変群）には、ＭＰＴＰの代わりに生理食塩水を投与した。
【０５１２】
ＯＭ６９（化合物１）投与：ＭＰＴＰ／生理食塩水の投与の７日後、ＯＭ６９をマウスに投与した。各用量で、ＯＭ６９の１００倍ストック液を１００％ＤＭＳＯ中で調製し、続いてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で１００倍希釈した。次いで、この１倍溶液１００μＬを腹腔内（ＩＰ）投与した。
【０５１３】
ストライド長：ＭＰＴＰまたは生理食塩水を注射する前、動物を、止まらずに白紙を横断してホームケージ内へと歩行するように予備訓練した。ストライド長の評価のため、動物の前足に黒インクを付け、通常の歩行中の前足ステップ（直線のみ）を測定した。タスクが終了したら、動物をすぐにホームケージ内に戻し入れた。ストライド長は、身体の同じ側の各ステップ間の距離の測定（第１ステップの中指から第２ステップの踵までの測定）によって求めた。少なくとも４つの明白なステップの平均を算出した。
【０５１４】
統計学的解析
データは、Ｐｒｉｓｍ  ４．０ソフトウェアを用いて解析した。一元配置  ＡＮＯＶＡおよび事後的Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ検定（適宜）によって各群を解析した。ｐ＜０．０５に達したものを有意とみなした。ストライド長グラフにおいて統計学的に有意な処置群を、表６において文字によって表示する。同じ文字を有する群は統計学的に有意ではない；同じ文字でない群は互いに有意に異なる。
【０５１５】
実験プロトコル：
ブリーディング引退雄マウス（合計２８匹の動物）２×１５ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰ（１２匹を生理食塩水；３６匹をＭＰＴＰ）で処理し、パーキンソニズム状態（ドーパミンの神経化学的減損と、それに対応する挙動欠陥）を誘導した。プロトコルを概略的に示すフローチャートを図１２に示す。第１日目、ベースラインストライド長を測定し、次いで、マウスをすべてＭＰＴＰまたは生理食塩水で処理した。第８日目、ストライド長を再度測定し、次いで、ＭＰＴＰ処理動物を１４匹の２つの群に無作為に分けた。実施例５に記載のように、図１２に示した連続処置による投与を連日行ない、各場合において、投与の２０分後にストライド長を測定した。フローチャートの四角の中の「ｎ」の値は、該当する日に有用なデータが得られた動物の数を示す（ステップタスクができない動物が数匹いる場合があった）。
【０５１６】
第９日目、第１群の動物をＯＭ６９（０．０１ｍｇ／ｋｇ）で処置し、第２群をＬ−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ）で処置した。第１０日目、第１群の動物をＯＭ６９（０．０３ｍｇ／ｋｇ）で処置し、第２群をＬ−ドパ（５ｍｇ／ｋｇ）で処置した。第１１日目、第１群の動物をＯＭ６９（０．０５ｍｇ／ｋｇ）で処置し、第２群をＯＭ６９（０．１ｍｇ／ｋｇ）で処置した。第１２日目、第１群をＯＭ６９（０．０７ｍｇ／ｋｇ）で処置した。
【０５１７】
次に、併用試験のため、２つの群を合わせた。第１４日目、動物をすべて、Ｌ−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ）とＯＭ６９（０．０１ｍｇ／ｋｇ）の両方で処置した。第１５日目、動物をすべて、高用量のＯＭ６９（０．０３ｍｇ／ｋｇ）と併用したＬ−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ）で処置した。
【０５１８】
結果：
これらの試験の結果を以下の表６にまとめる。表中では、２つの異なる投薬量のＬ−ドパ、５つの異なる投薬量のＯＭ６９（化合物１）、およびＬ−ドパとＯＭ６９の組合せで処置したＭＰＴＰ処理マウスのストライド長を、未処置対照マウスおよび薬物を受けていないＭＰＴＰ処理マウスと比較している。図１８に、このデータのサブセットを示す。
【０５１９】
【表６】
2014198718.tif 000073
【０５２０】
結果の考察：
ＯＭ６９とＬ−ドパとの比較：
表６を参照すると、この実験では、ＭＰＴＰによってストライド長の有意な減少が引き起こされた（文字「Ｂ」対「Ａ」）。１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパでの処置では、ストライド長の有意な増大はもたらされなかったが、５ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパでの処置により、ストライド長は対照（非病変）値に戻った（「Ａ」対「Ａ」）。また、低用量のＯＭ６９（０．０１ｍｇ／ｋｇまたは０．０３ｍｇ／ｋｇ）での処置でもストライド長は長くならなかったが、中間用量での処置では、統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）ストライド長の増大がもたらされた（「Ｃ」対「Ｂ」）。また、高用量（０．１ｍｇ／ｋｇ）のＯＭ６９での処置でも統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）ストライド長の増大がもたらされ、さらに、ストライド長は対照（非病変）値に戻った（「Ａ」対「Ａ」）。これらの結果は、ＰＤＥ７阻害性化合物ＯＭ６９が、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長の回復においてＬ−ドパと同様に有効であること、さらに、Ｌ−ドパよりもほぼ５０倍大きな効力のあることを示す。
【０５２１】
併用して投与したＯＭ６９とＬ−ドパ：
また、Ｌ−ドパとのＯＭ６９の２種類の組合せの投与もこの実験において試験した。第１の組合せ（１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパ＋０．０３ｍｇ／ｋｇのＯＭ６９）では、１．１３ｃｍという統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）ストライド長の増大がもたらされ、これは、該用量の薬剤単独での有意でない増大の和（０．３５ｃｍ）よりも大きかった。また、第２の組合せ（１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパ＋０．０５ｍｇ／ｋｇのＯＭ６９）でも統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）ストライド長の増大がもたらされ、さらに、ストライド長は対照（非病変）値に戻った（「Ａ」対「Ａ」）。この増大の大きさ（１．５８ｃｍ）は、０．０５ｍｇ／ｋｇのＯＭ６９での増大＋１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパの有意でない増大の和（０．８ｃｍ）よりも統計学的に有意に大きかった（ｐ＜０．０００１）（図１８のチャートの右側の理論的相加バーで表示）。これらの結果は、ＰＤＥ７阻害性化合物ＯＭ６９とＬ−ドパが相加的より大きな様式で相互作用してＭＰＴＰ処理マウスのストライド長を補正することを強く示唆する。
【０５２２】
実施例７
ＭＰＴＰパーキンソン病モデルにおける一群の代表的なＰＤＥ７阻害性化合物の薬理学的評価
この実施例では、使用されるインヒビターの具体的な化学構造とは無関係に、ＰＤＥ７の阻害によってＭＰＴＰマウスモデルにおいてパーキンソニズム症状が改善され、したがって、ＰＤＥ７の阻害で充分ストライド長の改善が観察されるという仮説を試験するため、一群の代表的なＰＤＥ７阻害剤をパーキンソン病のＭＰＴＰマウスモデルにおいて評価した。
【０５２３】
動物試験プロトコル．
マウス系統：成体雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ；ブリーディング引退獣、年齢７〜９ヶ月齢（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）、個々に収容。３５匹のマウスの３つの群を、１週間あけて連続して試験した。
【０５２４】
ハンドリング：挙動試験に従順にするため、注射前に動物を毎日２週間ハンドリングした。マウスはすべて、標準的な１２時間明／暗サイクルで維持し、実験飼料と水を随意に摂取させた。
【０５２５】
ＭＰＴＰ投与：マウスに、メチルフェニルテトラヒドロピリジン（「ＭＰＴＰ」）を１５ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基）の用量で２回皮下注射し、両注射の間隔を１０〜１２時間とした。対照マウス（偽病変群）には、ＭＰＴＰの代わりに生理食塩水を投与した。
【０５２６】
ストライド長：ＭＰＴＰまたは生理食塩水を注射する前、動物を、止まらずに白紙を横断してホームケージ内へと歩行するように予備訓練した。ストライド長の評価のため、動物の前足に黒インクを付け、通常の歩行中の前足ステップ（直線のみ）を測定した。タスクが終了したら、動物をすぐにホームケージ内に戻し入れた。ストライド長は、身体の同じ側の各ステップ間の距離の測定（第１ステップの中指から第２ステップの踵までの測定）によって求めた。少なくとも４つの明白なステップの平均を算出した。この実験のスケジュールは以下のとおりとした。
【０５２７】
第０週−ストライドタスクの訓練：（少なくとも４回のセッション）
第１日−ベースラインストライドの取得
第２ａ日−第２ベースラインストライドの取得
第２ｂ日−ＭＰＴＰ注射
第７日−ストライド欠陥の取得およびスクリーニング
第８ａ日−第２欠陥ストライドの取得
第８ｂ日−化合物試行の開始
第９日進行．−異なる用量の化合物を連日投与した
化合物投与：これらの化合物は水溶性に広くばらつきがあるため、いくつかの異なる製剤が必要であった。Ｌ−ドパは、１００μｌのリン酸緩衝生理食塩水中にて投与した。Ｌ−ドパで処置した動物では、末梢血中でのＬ−ドパの分解を最小限にするため、Ｌ−ドパでの処置の１５分前に、ドパデカルボキシラーゼ阻害薬ベンセラジド（１２．５ｍｇ／ｋｇ溶液を１００μＬ）を投与した。ＯＭ９５５（化合物３）とＯＭ０５６（化合物２）は、２００μｌのジメチルアセトアミド：ポリエチレングリコール４００：０．０３Ｍメタンスルホン酸（ＤＭＡ：ＰＥＧ：ＭＳＡ−１０％：４０％：５０％）中のものを投与した。ＯＭ９５６（化合物４）は、２００μｌの０．０３Ｍ酒石酸（ＴＡ）中のものを投与した。図１３Ａおよび１３Ｂは、これらのビヒクルはいずれも、それ自体を投与したときＭＰＴＰ処理マウスのストライド長を変化させないことを示す。したがって、観察された処置効果は、ＰＤＥ７阻害性化合物それ自体の単独によるものである。試験した各化合物については、ＭＰＴＰモデルにおいて最も有効な用量を特定するために予備実験を行なった。場合によっては、最適用量より高い用量では、ストライド長の有意な増大がもたらされないことが観察された。この「オーバーシュート」現象は、Ｍ
ＰＴＰ処理マウスにおいてＬ−ドパでも観察された（この場合、低容量では活動性低下が改善されるが、高用量ではジスキネジーまたは運動制御不能が誘発される）（Ｌｕｎｄｂｌａｄ  Ｍ．ら、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．  １９４（１）：６６−７５（２００５）；Ｐｅａｒｃｅ  Ｒ．Ｋ．ら、Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．  １０（６）：７３１−４０（１９９５）；Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ，Ａ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ−Ｔｏｘｉｃｏｌ．  ６７（４）：２９５−３０１（１９９０））。
【０５２８】
実験プロトコル：ブリーディング引退雄マウスを生理食塩水、または２×１５ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰのいずれかで処理し、パーキンソニズム状態（ドーパミンの神経化学的減損それに伴う挙動欠陥）を誘導した。第１日目、ベースラインストライド長を測定し、次いで、マウスをＭＰＴＰまたは対照として生理食塩水のいずれかで処理した。第８日目、ストライド長を再度測定し、生理食塩水処理動物のストライド長からストライド長の対照値を得た。次いで、動物を無作為に処置群に分けた。化合物ＯＭ９５５（化合物３）は、０．１ｍｇ／ｋｇで、０．５ｍｇ／ｋｇで、ならびに、１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパと併用して０．１ｍｇ／ｋｇで試験した。化合物ＯＭ９５６（化合物４）は、０．１ｍｇ／ｋｇおよび０．５ｍｇ／ｋｇで試験した。化合物ＯＭ０５６（化合物２）は、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、および１ｍｇ／ｋｇで試験した。
【０５２９】
結果：
この試験の結果を図１４〜１７に示す。図１４は、０．５ｍｇ／ｋｇの用量のＯＭ９５５により、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長の統計学的に有意な改善がもたらされることを示す（ＭＰＴＰ群と比べてｐ＜０．００５）。注射の２０分後および１時間後ではともに、ストライド長は、非病変動物のストライド長に完全に回復する。図１５Ａ〜Ｃは、ＯＭ９５５とＬ−ドパの併用により、ストライド長の回復に対して相加的より大きな効果が奏されることを示す。図１５Ａおよび１５Ｂは、それぞれ、低用量のＬ−ドパ（１ｍｇ／ｋｇ）またはＯＭ９５５（０．１ｍｇ／ｋｇ）は、単独で投与したとき、ストライド長が長くならないことを示す。しかしながら、図１５Ｃは、これらの低用量を一緒に投与すると、ストライド長が非病変動物のストライド長に完全に回復することを示す（ＭＰＴＰ群と比べてｐ＜０．００５）。
【０５３０】
図１６は、ＯＭ９５６もまた０．５ｍｇ／ｋｇの用量で、ＭＰＴＰ処理動物のストライド長の統計学的に有意な増大（ＭＰＴＰ群と比べてｐ＜０．０１）をもたらすことを示す。図１７は、低用量０．０５ｍｇ／ｋｇのＯＭ０５６もまた、ＭＰＴＰ処理動物のストライド長の統計学的に有意な増大（ＭＰＴＰ群と比べてｐ＜０．０５）をもたらすことを示す。
【０５３１】
この実施例の結果は、３種類の異なるＰＤＥ７阻害性化合物が、互いに構造的に無関連でありＯＭ６９と構造的に無関連であるが、すべて、ＯＭ６９で観察されたものと同じＭＰＴＰ処理動物のストライド長の完全な回復をもたらすことを示す（実施例５および６に記載のとおり）。これらの化合物の唯一知られた共通の性質がＰＤＥ７を阻害する能力であるため、およびこれらの化合物のうちの１つ（ＯＭ６９）で、他の既知パーキンソン病標的との相互作用について試験され、該標的と有意に相互作用することがわかったため、ＰＤＥ７阻害活性は、これらの化合物で報告されたストライド長の改善に必要であるとともに充分であると結論づけられる。
【０５３２】
実例の実施形態を例示および記載したが、これらにおいて、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更がなされ得ることは認識される。
【０５３３】
排他的所有権または特権を請求する本発明の実施形態を以下のとおりに規定する。
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【配列表】
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【外国語明細書】
2014198718000001.pdf