(57)【要約】【課題】本発明の目的は、（ａ）メキタジン（ｂ）ビタミンＢ１類（ｃ）アセトアミノフェン及びエフェドリン類から選ばれる１種以上を含有した製剤において、メキタジンの安定性が改善された経口固形製剤を提供することである。【解決手段】（ａ）メキタジン（ｂ）ビタミンＢ１類（ｃ）アセトアミノフェン及びエフェドリン類から選ばれる１種以上を含有した製剤に、（ｄ）添加剤としてバレイショデンプン及びトウモロコシデンプンから選ばれる１種以上を配合して経口固形製剤を調製する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を含有する経口固形製剤。
（ａ）メキタジン
（ｂ）ビタミンＢ１類
（ｃ）アセトアミノフェン及びエフェドリン類から選ばれる１種以上
（ｄ）バレイショデンプン及びトウモロコシデンプンから選ばれる１種以上
【請求項２】
ビタミンＢ１類が、チアミン、チアミンジスルフィド、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ジセチアミン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピルジスルフィド及びこれらの生理学的に許容される塩から選ばれる１種以上である請求項１に記載の経口固形製剤。
【請求項３】
エフェドリン類が、エフェドリン、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン及びこれらの生理学的に許容される塩から選ばれる１種以上である請求項１又は２に記載の経口固形製剤。
【請求項４】
総合感冒薬である請求項１〜３のいずれかに記載の経口固形製剤。
【請求項５】
剤型がカプセル剤である請求項１〜４のいずれかに記載の経口固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、メキタジンの安定性を改善した経口固形製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  現在、総合感冒薬は発熱や鼻水、せき等の複数の感冒症状を緩和する一般用医薬品として広く使用されている。一方、総合感冒薬はその特性上複数の薬効成分を配合するため、様々な副作用が懸念され、服用者の日常生活が大きく制限される場合がある。例えば、鼻の症状を改善する目的で一般的に配合されるクロルフェニラミンマレイン酸塩は、副作用として眠気を催すことがあり、該成分を配合した一般用医薬品の添付文書では、服用後に乗り物又は機械類の運転操作を禁止している。このような日常生活の制限を改善するため、副作用が軽減された総合感冒薬が求められている。【０００３】  メキタジンは、抗原抗体反応に伴って起こる肥満細胞からのケミカルメディエーター（ヒスタミンやロイコトリエン等）の遊離を抑制すると共に、これらの作用に拮抗することで鼻水、鼻づまり、くしゃみに対して効果を発揮する。第２世代の抗ヒスタミン薬に分類されるメキタジンは、クロルフェニラミンマレイン酸塩等を含む第１世代の抗ヒスタミン薬に比べて脂溶性が低いため、脳内へ移行しにくく副作用の眠気が起こりにくい。このような理由から、副作用が軽減された総合感冒薬を製造する上で、特に鼻の症状を改善する目的で配合する成分としてメキタジンは有用である。【０００４】  メキタジンは特定の成分と配合すると製剤化が困難となる場合がある。特に、総合感冒薬に配合される薬効成分のアセトアミノフェン、エフェドリン類、ビタミンＢ１類はメキタジンとそれぞれ混合すると、メキタジンの含量が経時的に低下してしまう。この問題を解決するため、少なくともどちらか一方の成分を造粒物とする技術（特許文献１）が知られている。【０００５】  しかし、顆粒分けした製剤は混合の際に薬効成分の偏析が大きな問題となることから、配合量の少ないメキタジンは特に注意が必要となり、製剤化工程の複雑化を生じてしまう。このため、特別な製造機械や製造工程を必要とせず、より簡便にメキタジンの安定性を改善した製剤が待ち望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第４５９１７２６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  従って本発明の目的は、（ａ）メキタジン（ｂ）ビタミンＢ１類（ｃ）アセトアミノフェン及びエフェドリン類から選ばれる１種以上を含有した製剤において、メキタジンの安定性が改善された経口固形製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明者らは、上記の目的で鋭意検討を行った結果、（ａ）メキタジン（ｂ）ビタミンＢ１類（ｃ）アセトアミノフェン及びエフェドリン類から選ばれる１種以上を含有した製剤に、（ｄ）添加剤としてバレイショデンプン及びトウモロコシデンプンから選ばれる１種以上を配合した結果、メキタジンの含量低下が改善されるだけでなく、変色が軽度で、崩壊時間の遅延がない優れた安定性を有する製剤が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【発明の効果】
【０００９】  本発明により、メキタジン、ビタミンＢ１類、アセトアミノフェン及びエフェドリン類を同一製剤中に配合可能となる。色の変化や崩壊時間にも優れた安定性を兼ね備えており、特にメキタジン、ビタミンＢ１類、アセトアミノフェン及びエフェドリン類を配合した総合感冒薬に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】  本発明に使用するメキタジン及びアセトアミノフェンは第十六改正日本薬局方に準じるものであればよい。【００１１】  本発明のビタミンＢ１類とは、チアミン、チアミンジスルフィド、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ジセチアミン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピルジスルフィド及びこれらの生理学的に許容される塩等が例示される。【００１２】  本発明のエフェドリン類とは、エフェドリン、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン及びこれらの生理学的に許容される塩等が例示される。【００１３】  本発明に使用するバレイショデンプン及び／又はトウモロコシデンプンは、日局収録品の添加剤であり、賦形剤、結合剤、崩壊剤の配合目的で一般的に使用されている。本発明に添加される経口固形製剤のバレイショデンプン及び／又はトウモロコシデンプンの配合量は特に限定されないが、メキタジン１重量部に対してバレイショデンプン及び／又はトウモロコシデンプンを１００重量部以上配合することが望ましい。【００１４】  かくして得られる本発明経口固形製剤は、必要に応じて公知の薬効成分、例えば解熱鎮痛成分（エテンザミドなど）、鎮咳成分（リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ヒベンズ酸チペピジンなど）、去痰成分（グアヤコールスルホン酸カリウムなど）、ビタミン類（ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣなど）、胃粘膜保護成分（乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）を加えることができる。また、必要に応じて公知の添加剤、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、香料等も加えることができ、錠剤や顆粒剤等の剤型にすることもできる。
【実施例】
【００１５】  以下、実施例と比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１６】  メキタジン０．２ｇ、アセトアミノフェン４５ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩０．６ｇ、無水カフェイン３．７５ｇ、チアミン硝化物１．２ｇ、リボフラビン０．６ｇ、バレイショデンプン６２．６５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．８ｇ、ケイ酸カルシウム１．２ｇをポリ袋に入れて混合した。その混合物を目開き０．５ｍｍの篩を通して再度混合し、カプセル充填用顆粒とした。このカプセル充填用顆粒を簡易カプセル充填機（カプスゲル・ジャパン（株）製）を用いて、表に記載の組成を有する１カプセル４００ｍｇのカプセル剤を製造した。
【実施例２】
【００１７】  メキタジン０．２ｇ、アセトアミノフェン４５ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩０．６ｇ、無水カフェイン３．７５ｇ、チアミン硝化物１．２ｇ、リボフラビン０．６ｇ、バレイショデンプン４１．７５ｇ、乳糖水和物２０．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．８ｇ、ケイ酸カルシウム１．２ｇをポリ袋に入れて混合した。その混合物を目開き０．５ｍｍの篩を通して再度混合し、カプセル充填用顆粒とした。このカプセル充填用顆粒を簡易カプセル充填機を用いて、表に記載の組成を有する１カプセル４００ｍｇのカプセル剤を製造した。
【実施例３】
【００１８】  メキタジン０．２ｇ、アセトアミノフェン４５ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩０．６ｇ、無水カフェイン３．７５ｇ、チアミン硝化物１．２ｇ、リボフラビン０．６ｇ、バレイショデンプン２０．９ｇ、乳糖水和物４１．７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．８ｇ、ケイ酸カルシウム１．２ｇをポリ袋に入れて混合した。その混合物を目開き０．５ｍｍの篩を通して再度混合し、カプセル充填用顆粒とした。このカプセル充填用顆粒を簡易カプセル充填機を用いて、表に記載の組成を有する１カプセル４００ｍｇのカプセル剤を製造した。
【実施例４】
【００１９】  メキタジン０．２ｇ、アセトアミノフェン４５ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩０．６ｇ、無水カフェイン３．７５ｇ、チアミン硝化物１．２ｇ、リボフラビン０．６ｇ、トウモロコシデンプン６２．６５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．８ｇ、ケイ酸カルシウム１．２ｇをポリ袋に入れて混合した。その混合物を目開き０．５ｍｍの篩を通して再度混合し、カプセル充填用顆粒とした。このカプセル充填用顆粒を簡易カプセル充填機を用いて、表に記載の組成を有する１カプセル４００ｍｇのカプセル剤を製造した。
【実施例５】
【００２０】  メキタジン０．２ｇ、アセトアミノフェン４５ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩０．６ｇ、無水カフェイン３．７５ｇ、チアミン硝化物１．２ｇ、リボフラビン０．６ｇ、トウモロコシデンプン４１．７５ｇ、乳糖水和物２０．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．８ｇ、ケイ酸カルシウム１．２ｇをポリ袋に入れて混合した。その混合物を目開き０．５ｍｍの篩を通して再度混合し、カプセル充填用顆粒とした。このカプセル充填用顆粒を簡易カプセル充填機を用いて、表に記載の組成を有する１カプセル４００ｍｇのカプセル剤を製造した。
【実施例６】
【００２１】  メキタジン０．２ｇ、アセトアミノフェン４５ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩０．６ｇ、無水カフェイン３．７５ｇ、チアミン硝化物１．２ｇ、リボフラビン０．６ｇ、トウモロコシデンプン２０．９ｇ、乳糖水和物４１．７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．８ｇ、ケイ酸カルシウム１．２ｇをポリ袋に入れて混合した。その混合物を目開き０．５ｍｍの篩を通して再度混合し、カプセル充填用顆粒とした。このカプセル充填用顆粒を簡易カプセル充填機を用いて、表に記載の組成を有する１カプセル４００ｍｇのカプセル剤を製造した。【００２２】（比較例１）
メキタジン０．２ｇ、アセトアミノフェン４５ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩０．６ｇ、無水カフェイン３．７５ｇ、チアミン硝化物１．２ｇ、リボフラビン０．６ｇ、乳糖水和物６２．６５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．８ｇ、ケイ酸カルシウム１．２ｇをポリ袋に入れて混合した。その混合物を目開き０．５ｍｍの篩を通して再度混合し、カプセル充填用顆粒とした。このカプセル充填用顆粒を簡易カプセル充填機を用いて、表に記載の組成を有する１カプセル４００ｍｇのカプセル剤を製造した。【００２３】（比較例２）
メキタジン０．２ｇ、アセトアミノフェン４５ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩０．６ｇ、無水カフェイン３．７５ｇ、チアミン硝化物１．２ｇ、リボフラビン０．６ｇ、無水乳糖６２．６５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．８ｇ、ケイ酸カルシウム１．２ｇをポリ袋に入れて混合した。その混合物を目開き０．５ｍｍの篩を通して再度混合し、カプセル充填用顆粒とした。このカプセル充填用顆粒を簡易カプセル充填機を用いて、表に記載の組成を有する１カプセル４００ｍｇのカプセル剤を製造した。【００２４】（比較例３）
メキタジン０．２ｇ、アセトアミノフェン４５ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩０．６ｇ、無水カフェイン３．７５ｇ、チアミン硝化物１．２ｇ、リボフラビン０．６ｇ、沈降炭酸カルシウム６２．６５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．８ｇ、ケイ酸カルシウム１．２ｇをポリ袋に入れて混合した。その混合物を目開き０．５ｍｍの篩を通して再度混合し、カプセル充填用顆粒とした。このカプセル充填用顆粒を簡易カプセル充填機を用いて、表に記載の組成を有する１カプセル４００ｍｇのカプセル剤を製造した。【００２５】（試験例）
１．安定性試験：変色
実施例１〜６、比較例１〜３のカプセル剤をガラス瓶に入れ、冷蔵庫（５℃）及び苛酷条件（６０℃）にて１ヶ月間保存した。保存終了後、冷蔵庫保存品に対する変色を評価した。カプセル（外観）と顆粒（カプセルの中身）に対する目視での評価は、下記の４段階の基準を用いた。さらに、顆粒の変色の度合いは分光式色差計ＳＥ−２０００（日本電色産業（株）製）にてＬ＊、ａ＊、ｂ＊の値を測定し、ΔＥ（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系での座標間距離で定義される値）を算出して評価した。なお、ΔＥは数値が大きくなるほど変色の度合いが大きいことを意味する。結果を表に示す。
−：冷蔵庫保存品に対して、変色を認めない
±：冷蔵庫保存品に対して、わずかな変色を認める
＋：冷蔵庫保存品に対して、変色が認められる
＋＋：冷蔵庫保存品に対して、著しく変色を認める【００２６】２．安定性試験：崩壊時間の変化
実施例１〜６、比較例１〜３のカプセル剤をガラス瓶に入れ、苛酷条件（６０℃）にて１ヶ月間保存した。保存前と保存終了後の崩壊時間を評価した。崩壊時間は崩壊試験機ＮＴ−２ＨＳＦ（富山産業（株）製）を使用し、第十六改正日本薬局方の崩壊試験法に準拠して測定した。なお、試験液は精製水、カプセル剤の浮き上がり防止目的で補助盤を使用した。６カプセルの崩壊時間の平均値を表に示す。【００２７】３．安定性試験：メキタジンの含量変化
実施例１〜６、比較例１〜３のカプセル剤をガラス瓶に入れ、冷蔵庫（５℃）及び苛酷条件（６０℃）にて１ヶ月間保存した。保存終了後、冷蔵庫保存品及び苛酷条件保存品のメキタジン含量を測定し、残存率を計算した。結果を表に示す。【００２８】
【表】
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【００２９】  表から明らかなように、本発明に係る経口固形製剤は、６０℃１ヶ月の苛酷条件でもメキタジンの含量低下が改善され、尚且つ変色が小さく、崩壊時間の遅延が発生しない製剤であることが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００３０】  本発明の経口固形製剤は、簡易な製造設備と製造工程により提供され、製造コストを抑えることができる。さらに本発明は、一般的に使用される添加剤だけで実施可能である。また、本発明の経口固形製剤は、必要に応じて剤型を錠剤や顆粒剤への変更が可能で、薬理活性成分をさらに配合することも可能であり、感冒薬を含む経口固形製剤に幅広く応用することができる。