(57)【要約】【課題】長期間の保存においても、類縁物質の増加を抑制するオランザピン含有製剤を提供する。類縁物質の増加を抑制するとともに、製剤の十分な崩壊性を備えたオランザピン含有製剤を提供する。【解決手段】本発明によると、オランザピンと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたは過酸化物含有量が８０ｐｐｍ未満のクロスポビドンもしくはそれらの混合物と、を含むオランザピン含有製剤が提供される。また、前記オランザピン含有製剤において、前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたは過酸化物含有量が８０ｐｐｍ未満のクロスポビドンもしくはそれらの混合物を、前記オランザピン含有製剤１００重量部に対して１重量部以上３０重量部以下含んでもよい。【選択図】図１
2014058461.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オランザピンと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたは過酸化物含有量が８０ｐｐｍ未満のクロスポビドンもしくはそれらの混合物と、を含むことを特徴とするオランザピン含有製剤。
【請求項２】
前記クロスポビドンの過酸化物含有量が１ｐｐｍ以上５０ｐｐｍ以下であることを特徴とする請求項１に記載のオランザピン含有製剤。
【請求項３】
前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたは過酸化物含有量が８０ｐｐｍ未満のクロスポビドンもしくはそれらの混合物を、前記オランザピン含有製剤１００重量部に対して１重量部以上３０重量部以下含むことを特徴とする請求項１又は２に記載のオランザピン含有製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オランザピン含有製剤に関する。特に、保存時の類縁物質の増加を抑制するオランザピン含有製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症や双極性障害における躁症状の治療薬として、非定型抗精神病薬であるオランザピン（olanzapine）（２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ−〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン）（特許文献１）が広く用いられており、イーライリリー社よりジプレキサ（登録商標）として市販されている。最近、オランザピンは、双極性障害におけるうつ症状の改善効果が認められ、日本において、うつ症状に対する適用も承認された。
【０００３】
オランザピンの作用機序としては、ドパミンＤ２タイプ（Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４）、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、５−ＨＴ６、α１−アドレナリン及びヒスタミンＨ１受容体に対してはほぼ同じ濃度範囲で高い親和性を示すのに対し、ドパミンＤ１タイプ（Ｄ１、Ｄ５）やセロトニン５−ＨＴ３受容体に対してはやや低い親和性で結合することから、受容体標的化による脳内作用部位への選択性によるものが考えられている。
【０００４】
一般に、オランザピンは、長期保存時の褪色性に対する課題については、例えば、特許文献２や３に記載されているものの、長期間の保存に対しては、薬学的に許容し得る比較的安定な物質と考えられている。オランザピンは、高温・高湿度の条件下でも比較的安定な物質とされている。一方、例えば、特許文献４には、オランザピンの製造過程でオランザピン−４’−Ｎ−オキシドが望ましくない量で生成すること、有効成分としてオランザピンを含有する医薬組成物中に存在する４’−Ｎ−オキシド体の量は、保存期間中に増加すること、オランザピンと４’−Ｎ−オキシド体との間の構造類似性のため、２つの化合物の分離は煩雑であり、不可避的な損失を招くことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平７−８９９６５号公報
【特許文献２】特表平１１−５０２８４８号公報
【特許文献３】特表２００１−５０１２０７号公報
【特許文献４】特表２００９−５１５８６７号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Calligaro DO, Fairhurst J, Hotten TM, Moore NA, Tupper TM. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, 1, 25-30.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らが長期間の保存におけるオランザピン含有製剤の安定性について検証した結果、一般に処方される錠剤のオランザピン含有製剤に含まれるオランザピンが経時的に減少するとともに、類縁物質が増加することを見出した。また、増加した主な類縁物質として、上述した４’−Ｎ−オキシド体が認められた。非特許文献１には、４’−Ｎ−オキシド体はオランザピンの薬理学的特性に寄与しないことが報告されている。したがって、薬効成分であるオランザピンの経時的な減少は、抗精神病薬の処方においては好ましくはない。
【０００８】
本発明は、上述の課題を解決するものであって、長期間の保存においても、類縁物質の増加を抑制するオランザピン含有製剤を提供することを目的とする。また、類縁物質の増加を抑制するとともに、製剤の十分な崩壊性を備えたオランザピン含有製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一実施形態によると、オランザピンと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたは過酸化物含有量が８０ｐｐｍ未満のクロスポビドンもしくはそれらの混合物と、を含むオランザピン含有製剤が提供される。
【００１０】
前記オランザピン含有製剤において、前記クロスポビドンの過酸化物含有量が１ｐｐｍ以上５０ｐｐｍ以下であってもよい。
【００１１】
前記オランザピン含有製剤において、前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたは過酸化物含有量が８０ｐｐｍ未満のクロスポビドンもしくはそれらの混合物を、前記オランザピン含有製剤１００重量部に対して１重量部以上３０重量部以下含んでもよい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によると、長期間の保存においても、類縁物質の増加を抑制するオランザピン含有製剤が提供される。また、類縁物質の増加を抑制するとともに、製剤の十分な崩壊性を備えたオランザピン含有製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の一実施例に係るオランザピン含有製剤の組成及び物性を示す表である。
【図２】本発明の一実施例に係るオランザピン含有製剤の崩壊試験結果を示す図である。
【図３】本発明の一参照例に係るオランザピン含有組成物の性状を示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明者らは、オランザピン含有製剤、特に錠剤において、４’−Ｎ−オキシド体を含む類縁物質が経時的に増加する原因について、鋭意検討を行った。その結果、本発明者らは、類縁物質の経時的な増加は、オランザピン含有製剤の添加剤である崩壊剤に起因することを見出した。本発明者らは、所定の物性を有する崩壊剤を用いた製剤により類縁物質の経時的な増加を抑制できることを見出し、本発明を完成させた。
【００１５】
以下、図面を参照して本発明に係るオランザピン含有製剤について説明する。但し、本発明のオランザピン含有製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。なお、本実施の形態及び実施例で参照する図面において、同一部分又は同様な機能を有する部分には同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。
【００１６】
上述したように、本発明者らは、オランザピン含有製剤に用いられる従来の添加剤と、類縁物質の経時的な増加との関係について検討した。その結果、崩壊剤として汎用されているクロスポビドンが、類縁物質を経時的に増加させていることを見出した。化学式（Ｉ）はオランザピンの構造式を示し、化学式（ＩＩ）はオランザピンの４’−Ｎ−オキシド体の構造式を示す。
【化１】
2014058461.tif 000003
・・・（Ｉ）
【化２】
2014058461.tif 000004
・・・（ＩＩ）
【００１７】
４’−Ｎ−オキシド体は、オランザピンの４’位の窒素が酸化されることにより生成されることから、クロスポビドンに含まれる酸素がオランザピンを酸化する可能性が疑われる。そこで、市販されているクロスポビドンの組成について調査した結果、本発明者らは、クロスポビドンに含まれる過酸化物が、類縁物質の増加に影響することを見出した。従って、本発明者らは、オランザピン含有製剤の添加剤には、過酸化物の含有量が少ないものを用いることが重要であることを見出した。
【００１８】
本発明に係る崩壊剤としては、過酸化物の含有量が少ないものが好ましく、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）または過酸化物の含有量が少ないクロスポビドンもしくはそれらの混合物を好適に用いることができる。崩壊剤として汎用されているものには部分α化デンプン等もあるが、後述するように、部分α化デンプンを用いると、オランザピン含有製剤の崩壊性が著しく低下するため好ましくない。本実施形態に係るオランザピン含有製剤においては、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたは過酸化物の含有量が少ないクロスポビドンもしくはそれらの混合物を含むことにより、類縁物質の経時的な増加を抑制するとともに、速やかな崩壊性を実現することができる。
【００１９】
本実施形態の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては信越化学工業社のＬＨ−２１を用いることができる。
【００２０】
本実施形態の過酸化物含有量が少ないクロスポビドンとしては、過酸化物含有量が８０ｐｐｍ未満であり、好ましくは、１ｐｐｍ以上５０ｐｐｍ以下である。当該クロスポビドンとしては、例えばPOLYPLASDONE（登録商標）  ULTRA（ISP Technologies社）、POLYPLASDONE（登録商標）  ULTRA-10（ISP Technologies社）を用いることが出来る。
【００２１】
前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）または過酸化物の含有量が少ないクロスポビドンもしくはそれらの混合物は、オランザピン含有製剤１００重量部に対して１重量部以上３０重量部以下含有することが好ましい。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと過酸化物の含有量が少ないクロスポビドンの混合物の配合比としては、重量比で３０：１〜１：１０であることが好ましく、２０：１〜１：５であることがより好ましい。
【００２２】
オランザピン含有製剤に用いる他の成分については、公知のものを用いることができる。
【００２３】
（製造方法１）
本実施形態に係るオランザピン含有製剤、特に錠剤の製造方法としては、上述した崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたは過酸化物の含有量が少ないクロスポビドンもしくはそれらの混合物を用いる点以外は、公知の方法を用いることができる。例えば、所定量のオランザピン（例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ）、乳糖水和物、結晶セルロース、所定量の一部の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたは過酸化物の含有量が少ないクロスポビドンもしくはそれらの混合物を混合し、所定量のヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶液を加えて造粒し、乾燥させ、造粒物とする。得られた造粒物を整粒し、所定量の残部の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたは過酸化物の含有量が少ないクロスポビドンもしくはそれらの混合物及び所定量のステアリン酸マグネシウムを混合して打錠前粉末とする。得られた粉末を打錠し、常法によりフィルムコーティグを被覆して錠剤とすることができる。
【００２４】
（製造方法２）
本実施形態に係るオランザピン含有製剤、特に錠剤の製造方法としては、結晶セルロースの添加の順序を変更することもできる。例えば、所定量のオランザピン、乳糖水和物、所定量の全量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたは過酸化物の含有量が少ないクロスポビドンもしくはそれらの混合物を混合し、所定量のヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶液を加えて造粒し、乾燥させ、造粒物とする。得られた造粒物を整粒し、所定量の結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを混合して打錠前粉末とする。得られた粉末を打錠し、常法によりフィルムコーティグを被覆して錠剤とすることもできる。
【実施例】
【００２５】
（実施例１）
乳鉢にて、オランザピン１．５ｇ、乳糖水和物６１．２９ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社、PH101）７．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社、LH-21）１．５ｇを混合し、そこにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社、L）３．１２ｇを含む水溶液を加えて練合した。続いて乾燥させて、造粒物を得た。得られた造粒物を篩２２号で整粒し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２．４ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．３９ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を打錠機にて１錠あたり１３０．０ｍｇで打錠し、その後常法によりフィルムコーティグを被覆し、１錠あたり１３９．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００２６】
（実施例２）
乳鉢にて、オランザピン１．５ｇ、乳糖水和物６１．２９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３．９ｇを混合し、そこにヒドロキシプロピルセルロース３．１２ｇを含む水溶液を加えて練合した。続いて乾燥させて、造粒物を得た。得られた造粒物を篩２２号で整粒し、結晶セルロース７．８ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．３９ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を打錠機にて１錠あたり１３０．０ｍｇで打錠し、その後常法によりフィルムコーティグを被覆し、１錠あたり１３９．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００２７】
（実施例３）
実施例３として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに代えて、クロスポビドン（ISP Technologies社、POLYPLASDONE（登録商標）  ULTRA−１０（過酸化物含有量  ８〜５０ｐｐｍ））を崩壊剤に用いた。その他の製造工程は、実施例１と同様である。
【００２８】
（実施例４）
結晶セルロースを添加せずに、添加する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの総量を１１．７ｇとした。その他の製造工程は、実施例１と同様である。
【００２９】
（比較例１）
比較例１として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに代えて、クロスポビドン（BASF社、KOLLIDON（登録商標）  CL-F（過酸化物含有量  ８０〜４００ｐｐｍ））を崩壊剤に用いた。その他の製造工程は、実施例１と同様である。
【００３０】
（比較例２）
比較例２においては、造粒方法を流動層造粒とした。流動層造粒機にて、オランザピン５．０ｇ、乳糖水和物２０４．３ｇ、結晶セルロース２６．０ｇ、クロスポビドン（BASF社、KOLLIDON（登録商標）  CL-F（過酸化物含有量  ８０〜４００ｐｐｍ））５．０ｇを混合し、そこにヒドロキシプロピルセルロース１０．４ｇを含む水溶液をスプレー噴霧して造粒した。続いて乾燥させて、造粒物を得た。得られた造粒物を篩２２号で整粒し、クロスポビドン８．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．３ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を打錠機にて１錠あたり１３０．０ｍｇで打錠し、その後常法によりフィルムコーティグを被覆し、１錠あたり１３９．０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
【００３１】
（比較例３）
比較例３として、実施例２の製造方法において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに代えて、クロスポビドン（BASF社、KOLLIDON（登録商標）  CL-F（過酸化物含有量  ８０〜４００ｐｐｍ））を崩壊剤に用いた。その他の製造工程は、実施例２と同様である。
【００３２】
（比較例４）
比較例４として、実施例１の製造方法において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとクロスポビドン（BASF社、KOLLIDON（登録商標）  CL-F（過酸化物含有量  ８０〜４００ｐｐｍ））を併用した。このとき、添加するクロスポビドンの総量は２．９４ｇ、乳糖水和物は５８．３５ｇとした。その他の製造工程は、実施例１と同様である。
【００３３】
（比較例５）
比較例５として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに代えて、部分α化デンプン（旭化成ケミカルズ社、ＰＣＳ）を崩壊剤に用いた。その他の製造工程は、実施例１と同様である。
【００３４】
（純度試験）
上述した実施例及び比較例のオランザピン含有製剤について、純度試験を行い、安定性を評価した。オランザピン含有製剤の安定性の評価は、温度６０℃、湿度６０％で４週間保存、及び温度４０℃、湿度７５％で４週間保存のオランザピン含有製剤における類縁物質の増加率を算出して行った。純度の測定は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて、下記の測定条件で、オランザピンのピーク面積（保持時間  約３０分）を求め、オランザピン原薬のピーク面積に対する不純物の増加率を測定した。
（ＨＰＬＣ測定条件）
装置：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＬＣ−２０ＡＤ（島津製作所）
検出器：紫外吸光光度計（２２０ｎｍ）
カラム：オクチルシリル化シリカゲル
カラム温度：３５℃
移動相：３０ｍＭドデシル硫酸ナトリウム溶液（リン酸でｐＨ２．５に調整）及びアセトニトリルの混液
流量：オランザピンの保持時間が約３０分となるように調整した。
注入量：１０μＬ
【００３５】
（崩壊試験）
上述した実施例及び比較例のオランザピン含有製剤について、崩壊試験を行った。崩壊時間の測定は、崩壊試験器ＨＭ−４Ｄ（宮本理研工業）にて、第十五改正日本薬局方の崩壊試験に準じて、試験液に水を用いて、補助盤無しで行った。
【００３６】
上述した実施例及び比較例のオランザピン含有製剤の組成、純度試験及び崩壊試験の結果を図１に示す。図２は、実施例及び比較例のオランザピン含有製剤の崩壊試験結果を示す図である。図１に示したように、温度６０℃、湿度６０％で４週間保存、及び温度４０℃、湿度７５％で４週間保存の何れにおいても、崩壊剤に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、過酸化物含有量の少ないクロスポビドンを用いた実施例は、従来のクロスポビドンを用いた比較例に比して、類縁物質の増加が抑制されていることが明らかである。また、製造方法が異なる実施例１及び２について、類縁物質の増加抑制効果は同程度であることがわかる。
【００３７】
また、図１及び２に示したように、実施例のオランザピン含有製剤は速やかな崩壊性を示している。一方、崩壊剤に部分α化デンプンを用いた比較例５においては、著しい崩壊時間の遅延が認められ、オランザピン含有製剤の崩壊剤としては好ましくないことが示された。
【００３８】
（クロスポビドンの過酸化物含有量とオランザピン含有組成物の安定性）
参照例として、図３にクロスポビドンに含有される過酸化物が、オランザピンの類縁物質の増加に与える影響について示す。オランザピンとクロスポビドンとの配合試験を次の様にして行った。オランザピン１ｇと、下記に示すクロスポビドン８ｇとを、乳鉢中で混合した。この混合物約１ｇを、４号褐色瓶に入れ、温度６０℃、湿度６０％開放下、及び、温度４５℃、湿度７５％開放下の条件で、４週間保存後に、純度試験を行い類縁物質の生成を調べた。クロスポビドンＡとして（BASF社、KOLLIDON（登録商標）  CL-F（過酸化物含有量  ８０〜４００ｐｐｍ））、クロスポビドンＢとして（BASF社、KOLLIDON（登録商標）  CL-M（過酸化物含有量  ３６９〜１０００ｐｐｍ））、クロスポビドンＣとして（ISP Technologies社、POLYPLASDONE（登録商標）  XL-10（過酸化物含有量  ９５〜４００ｐｐｍ））、クロスポビドンＤとして（ISP Technologies社、POLYPLASDONE （登録商標）  INF-10（過酸化物含有量  １７２〜４００ｐｐｍ））、クロスポビドンＥとして（ISP Technologies社、POLYPLASDONE（登録商標）  ULTRA-10（過酸化物含有量  ８〜５０ｐｐｍ））を用いた。図３に、初期値、温度６０℃、湿度６０％で４週間保存、及び温度４０℃、湿度７５％で４週間保存の結果を示す。過酸化物含有量の多いクロスポビドンＡ〜Ｄを用いたオランザピン含有組成物では類縁物質の著しい増加が確認されるが、過酸化物含有量の少ないクロスポビドンＥでは類縁物質の増加が確認されるものの、その増加率は有意に低いことが明らかとなった。この結果は、崩壊剤としてクロスポビドンＥに相当するような過酸化物含有量の少ないクロスポビドンが利用可能であることを示唆する。
【図１】
2014058461.tif 000005
【図２】
2014058461.tif 000006
【図３】
2014058461.tif 000007