(57)【要約】【課題】簡便なコートプロセスにより、基材上に安定なコート層を形成しうる医療用具の製造方法を提供すること。【解決手段】反応性官能基を有するモノマー由来の構成単位と、抗血栓性モノマー由来の構成単位と、を含む共重合体を溶媒（Ａ）に溶解して共重合体溶液を得る工程と、前記共重合体を溶解可能な溶媒（Ｂ）に基材を含浸させる工程と、前記溶媒（Ｂ）に含浸させた基材を前記共重合体溶液に含浸させる工程と、前記共重合体を架橋させて医療用具を得る工程と、を有することを特徴とする医療用具の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応性官能基を有するモノマー由来の構成単位と、抗血栓性モノマー由来の構成単位と、を含む共重合体を溶媒（Ａ）に溶解して共重合体溶液を得る工程と、
前記共重合体を溶解可能な溶媒（Ｂ）に基材を含浸させる工程と、
前記溶媒（Ｂ）に含浸させた基材を前記共重合体溶液に含浸させる工程と、
前記共重合体を架橋させて医療用具を得る工程と、
を有することを特徴とする医療用具の製造方法。
【請求項２】
前記反応性官能基を有するモノマーが、カルボニル基、エポキシ基、イソシアネート基、アルデヒド基、および酸クロリド基よりなる群から選択される少なくとも１種の反応性官能基を有するモノマーであり、
前記抗血栓性モノマーが、下記式（１）：
【化１】
2014147638.tif 000010
ただし、Ｒ１は水素原子またはメチル基を表す
で示される２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、スルホプロピル（メタ）アクリレート、およびこれらの塩、ならびに
下記式（２）：
【化２】
2014147638.tif 000011
ただし、Ｒ２は水素原子またはメチル基を表し、Ｘは−ＯＲ３ＯＲ４、モルホリノ基、テトラヒドロフルフリルオキシ基、または
【化３】
2014147638.tif 000012
で表される基、もしくはその塩を表し、
Ｒ３およびＲ８はそれぞれ独立して炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキレン基を表し、Ｒ５は炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキレン基を表し、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基を表し、Ｚは酸素原子または−ＮＨ−を表す
で示されるモノマーからなる群から選択される少なくとも１種のモノマーである、請求項１に記載の医療用具の製造方法。
【請求項３】
前記基材が多孔質、および／または撥水性である、請求項１または２に記載の医療用具の製造方法。
【請求項４】
前記医療用具が、人工血管である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医療用具の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用具の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人工血管、人工臓器等、生体内で使用される各種医療用具は、血液、体液または生体組織との親和性が求められる。中でも、血液の凝固を防ぐ抗血栓性が、血液と接触する医療用具においては非常に重要となる。医療用具の中でも生体内に留置される医療用具、特に、小口径の人工血管の場合、血液接触面に形成した血栓が原因となり、人工血管が狭窄、さらには閉塞する危険性が高い。そのため、血液接触面への抗血栓性の付与が、小口径の人工血管を長期間開存させる上で特に重要となる。
【０００３】
医療用具に抗血栓性を付与する方法としては、基材の表面に抗血栓性材料を固定する方法が挙げられる。例えば、特許文献１では、基材材料を、表面に複数の反応性基を有するポリマー被覆材料で被覆し、さらにポリマー被覆材料に抗血栓性の生理活性物質を固定化させる方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２０１１−５０２６３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１に記載の方法では、基材材料及び生理活性物質と親和性のあるポリマー被覆材料（バインダー層）を、生理活性物質を固定化する前の基材材料に設ける必要があるため、複数の処理工程が必要であり煩雑であった。
【０００６】
そこで本発明は、簡便なコートプロセスにより、基材上に安定なコート層を形成しうる医療用具の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を改善するために鋭意検討を行った結果、下記製造方法により上記課題が解決されうることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、反応性官能基を有するモノマー由来の構成単位と、抗血栓性モノマー由来の構成単位と、を含む共重合体を溶媒（Ａ）に溶解して共重合体溶液を得る工程と、共重合体を溶解可能な溶媒（Ｂ）に基材を含浸させる工程と、溶媒（Ｂ）に含浸させた基材を共重合体溶液に含浸させる工程と、共重合体を架橋させて医療用具を得る工程と、を有することを特徴とする医療用具の製造方法である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法は、コートプロセスが簡便であるにもかかわらず、抗血栓性材料を均一にコートすることができ、その結果、得られる医療用具の抗血栓性機能が向上する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１Ａ】実施例１で得た人工血管の抗血栓性試験における電子顕微鏡写真を示す図面である。
【図１Ｂ】比較例１で得た人工血管の抗血栓性試験における電子顕微鏡写真を示す図面である。
【図２Ａ】実施例６で得た人工血管の抗血栓性試験における電子顕微鏡写真を示す図面である。
【図２Ｂ】比較例２で得た人工血管の抗血栓性試験における電子顕微鏡写真を示す図面である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、反応性官能基を有するモノマー由来の構成単位と、抗血栓性モノマー由来の構成単位と、を含む共重合体を溶媒（Ａ）に溶解して共重合体溶液を得る工程（Ｉ）と、共重合体を溶解可能な溶媒（Ｂ）に基材を含浸させる工程（ＩＩ）と、溶媒（Ｂ）に含浸させた基材を共重合体溶液に含浸させる工程（ＩＩＩ）と、共重合体を架橋させて医療用具を得る工程（ＩＶ）と、を有することを特徴とする医療用具の製造方法である。
【００１２】
本発明で用いられる共重合体は、基材を被覆するための反応性官能基を有するモノマー由来の構成単位と、基材に抗血栓性を付与するための抗血栓性モノマー由来の構成単位とを含む。該共重合体を架橋させることによって、基材への共重合体の被覆、固定ができるため、非常に簡便なプロセスで基材に抗血栓性を付与させることができる。さらに、共重合体溶液を基材に含浸させる前に、基材を予め共重合体が溶解可能な溶媒に含浸させることで、溶媒を含む基材中に共重合体が拡散しやすくなるため、共重合体が基材に均一に存在することができ、その後共重合体を架橋することで、共重合体架橋物による基材への被覆が均一となる。このため、抗血栓性材料の被覆も均一となり、得られる医療用具の抗血栓性が向上するものと考えられる。したがって、本発明の製造方法は、簡便なコートプロセスであるにもかかわらず、得られる医療用具の抗血栓性が飛躍的に向上したものである。なお、本発明は上記に限定されない。
【００１３】
以下、各工程について詳細に説明する。
【００１４】
（１）工程（Ｉ）：反応性官能基を有するモノマー由来の構成単位と、抗血栓性モノマー由来の構成単位と、を含む共重合体を溶媒（Ａ）に溶解して共重合体溶液を得る工程
共重合体は、反応性官能基を有するモノマー由来の構成単位と、抗血栓性モノマー由来の構成単位と、を含む、すなわち、反応性官能基を有するモノマーと、抗血栓性モノマーと、必要により他のモノマーと、を共重合することにより得られる。反応性官能基を有するモノマー由来の構成単位とは、反応性官能基を有するモノマーを重合させることによって得られる重合体中、反応性官能基を有するモノマーに起因する構成単位を指し、抗血栓性モノマー由来の構成単位とは、抗血栓性モノマーを重合させることによって得られる重合体中、抗血栓性モノマーに起因する構成単位を指す。
【００１５】
例えば、抗血栓性モノマーとして２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸を用いた場合には、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸由来の構成単位は以下のようになる。
【００１６】
【化１】
2014147638.tif 000002
【００１７】
上記Ｒ１は水素原子またはメチル基を表す。
【００１８】
なお、本明細書において、「（メタ）アクリル」は「アクリル及び／又はメタクリル」を意味する。
【００１９】
以下、反応性官能基を有するモノマーを単に架橋性モノマーとも称する。ここで、反応性官能基とは、該官能基が架橋剤と反応することにより、または該官能基の自己架橋により、共重合体を架橋して架橋構造を形成させうる官能基を指す。また、架橋性モノマーは重合により抗血栓性モノマーと共重合体を構成しうるため、重合性不飽和基を有することが好ましい。すなわち、反応性官能基を有するモノマーは、好ましくは、架橋に寄与し得る反応性官能基と、重合性不飽和基とを有するモノマーである。
【００２０】
反応性官能基を有するモノマーとしては、特に制限されるものではないが、架橋反応の進行のしやすさなどの観点から、カルボニル基、エポキシ基、イソシアネート基、アルデヒド基、および酸クロリド基よりなる群から選択される少なくとも１種の反応性官能基を有するモノマーであることが好ましい。
【００２１】
カルボニル基を有する架橋性モノマーとしては、下記式（３）：
【００２２】
【化２】
2014147638.tif 000003
【００２３】
ただし、Ｒ９は水素原子またはメチル基である、で示されるダイアセトン（メタ）アクリルアミドが好ましい。ダイアセトン（メタ）アクリルアミドは常温架橋性を示す。すなわち、上記一般式（３）中のカルボニル基は穏和な条件で架橋剤との間に共有結合を形成しうる。このため、ダイアセトン（メタ）アクリルアミド由来の構成単位を含む共重合体は、加熱などを必要とせず、基材自体の物性を損なうことのない穏和な条件で、基材表面に抗血栓性を有する共重合体を被覆、固定化することができる。
【００２４】
架橋反応性の観点からは、Ｒ９は、好ましくは、水素原子である。すなわち、カルボニル基を有する架橋性モノマーはダイアセトンアクリルアミド（ＤＡＡＭ）であることがより好ましい。
【００２５】
エポキシ基を有する架橋性モノマーとしては、特に限定されないが、グリシジルアクリレート、グリシジルメタクリレート、グリシジルエーテル；エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、グリセリンポリグリシジルエーテル、クレジルジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、またはトリメチロールプロパンジグリシジルエーテル等が挙げられる。架橋反応性の観点からは、グリシジル（メタ）アクリレートが好ましい。
【００２６】
イソシアネート基を有する架橋性モノマーとしては、アクリロイルオキシエチルイソシアネート、アクリロイルオキシメチルイソシアネート、アクリロイルイソシアネート、メタクリロイルイソシアネート、またはメタクリロイルエチルイソシアネート等のイソシアネート系化合物；エチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、トルイレンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネート、ナフタレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、ジクロロフェニルジイソシアネート、シクロヘキシレンジイソシアネート等のジイソシアネート系化合物；トリフェニルメタントリイソシアネート、またはトルエントリイソシアネート等のトリイソシアネート系化合物；またはポリイソシアネート系化合物等が挙げられる。
【００２７】
アルデヒド基を有する架橋性モノマーとしては、シンナムアルデヒド、クロトンアルデヒド、アクロレイン、メタクロレイン、グルタルアルデヒド等が挙げられる。
【００２８】
酸クロリド基を有する架橋性モノマーとしては、アクリル酸クロリドまたはメタクリル酸クロリド等が挙げられる。
【００２９】
これらの架橋性モノマーは１種単独で用いても２種以上併用してもよい。
【００３０】
基材への固定化が容易であり、また結合性も高いという観点から、架橋性モノマーとしては、ダイアセトン（メタ）アクリルアミド、および／またはエポキシ基を有する架橋性モノマーを用いることが好ましく、ダイアセトン（メタ）アクリルアミド、および／またはグリシジル（メタ）アクリレートを用いることが好ましい。
【００３１】
抗血栓性モノマーとは、該モノマーを単独重合することで血栓の形成が抑制されるモノマーを指す。
【００３２】
抗血栓性モノマーは、重合により架橋性モノマーと共重合体を構成しうるため、重合性不飽和基を有することが好ましい。
【００３３】
抗血栓性モノマーとしては、特に限定されるものではないが、優れた抗血栓性を有することから、抗血栓性モノマーが、下記式（１）：
【００３４】
【化３】
2014147638.tif 000004
【００３５】
ただし、Ｒ１は水素原子またはメチル基を表す：
で示される２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、スルホプロピル（メタ）アクリレート、およびこれらの塩、ならびに
下記式（２）：
【００３６】
【化４】
2014147638.tif 000005
【００３７】
ただし、Ｒ２は水素原子またはメチル基を表し、Ｘは−ＯＲ３ＯＲ４、モルホリノ基、テトラヒドロフルフリルオキシ基、または
【００３８】
【化５】
2014147638.tif 000006
【００３９】
で表される基、もしくはその塩を表し、
Ｒ３およびＲ８はそれぞれ独立して炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキレン基を表し、Ｒ５は炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキレン基を表し、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基を表し、Ｚは酸素原子または−ＮＨ−を表す：
で示されるモノマーからなる群から選択される少なくとも１種のモノマーであることが好ましい。
【００４０】
抗血栓性の観点から、上記式（１）において、Ｒ1 は、好ましくは、水素原子である。
【００４１】
２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、およびスルホプロピル（メタ）アクリレートよりなる群から選択されるモノマー（以下、単にスルホン酸基含有モノマーとも称する）は、水溶性または水膨潤性を有するため、ヘパリン、ヘパラン硫酸等の生体由来の抗凝血活性物質とは異なり、様々な水系溶媒に可溶である。これにより、体液等の水系溶媒下では、スルホン酸基含有モノマー由来の構成単位を含む共重合体が基材表面で膨潤して水系溶媒との界面（最外層）を形成し、効果的に抗血栓性、抗凝血活性、血液適合性を発現することができる。これらのモノマー中のスルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、硫酸基（−ＳＯ４Ｈ）は、塩を形成していてもよく、該塩としては無機陽イオンの塩または有機陽イオンの塩が挙げられる。無機陽イオンの塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が好ましく、中でも、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩がより好ましい。有機陽イオンの塩としては、アンモニウム塩が好ましい。スルホン酸基含有モノマーは、抗血栓性、抗凝血活性、血液適合性の点から、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、ｏ−，ｍ−，ｐ−スチレンスルホン酸、またはそれらの塩が好ましく、より優れた抗凝血活性を発現しうる２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸もしくはｐ−スチレンスルホン酸、またはそれらの塩がより好ましい。すなわち、スルホン酸基含有モノマーは、式（１）で示される２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、もしくは、下記式（４）：
【００４２】
【化６】
2014147638.tif 000007
【００４３】
で示されるｐ−スチレンスルホン酸、またはこれらの塩であることがより好ましく、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸またはその塩であることが特に好ましい。
【００４４】
また、上記式（２）で表されるモノマーは、下記モノマーＣ−１〜Ｃ−４（以下、「モノマー（ｃ）」とも称する）のうちのいずれか１つから形成される。
【００４５】
【化７】
2014147638.tif 000008
【００４６】
上記一般式（２）および上記Ｃ−１〜Ｃ−４において、Ｒ２は水素原子またはメチル基である。好ましくは、得られる共重合体がより親水性となり、血液適合性となる点から、Ｒ２は水素原子である。
【００４７】
上記式中、Ｒ３およびＲ８はそれぞれ独立して、炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキレン基である。炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、２−メチルトリメチレン基、１−メチルトリメチレン基、エチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基等が挙げられる。より好ましくは、モノマー自体の合成が容易である点から、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基である。
【００４８】
上記式中、Ｒ５は炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキレン基である。炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、２−メチルトリメチレン基、１−メチルトリメチレン基、１−エチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、ペンタメチレン基、１−プロピルエチレン基、１−イソプロピルエチレン基、ヘキサメチレン基、１−ブチルエチレン基、１−イソブチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基等が挙げられる。このうち、モノマー自体の合成が容易である点から、好ましくは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基である。
【００４９】
上記式中、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基である。炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。このうち、モノマー自体の合成が容易である点から、好ましくは、メチル基、エチル基である。なお、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００５０】
上記式中、Ｚは酸素原子（−Ｏ−）または−ＮＨ−である。好ましくは、モノマー自体の合成が容易である点から、酸素原子である。
【００５１】
モノマー（ｃ）としては、血小板の粘着・活性化をより抑制する観点から、Ｘは−ＯＲ３ＯＲ４であることが好ましく、さらに、Ｒ３がエチレン基、プロピレン基であり、Ｒ４がメチル基、エチル基、プロピル基であることが好ましく、特に好ましくはメトキシエチルアクリレートである。
【００５２】
なお、モノマーＣ−４における末端のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）は、無機陽イオンまたは有機陽イオンと塩を形成した状態で存在していてもよい。無機陽イオンの塩または有機陽イオンの塩の具体例としては、スルホン酸基含有モノマーにおける塩として例示したものが同様に好ましく挙げられる。上記カルボキシル基（およびその塩）は、血液中ではカルボキシルイオン（−ＣＯＯ−））となる。
【００５３】
共重合体における架橋性モノマーと抗血栓性モノマーとの好適な組み合わせは以下のとおりである。架橋性モノマー：カルボニル基を有する架橋性モノマー、好ましくは、ダイアセトン（メタ）アクリルアミド、より好ましくはダイアセトンアクリルアミド（ＤＡＡＭ）と、抗血栓性モノマー：スルホン酸基含有モノマー、好ましくは、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸、より好ましくは、２−アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸との共重合体、架橋性モノマー：エポキシ基を有する架橋性モノマー、好ましくはグリシジル（メタ）アクリレート、より好ましくはグリシジルメタクリレートと、抗血栓性モノマー：Ｘが−ＯＲ３ＯＲ４である式（２）で表されるモノマー、好ましくは、メトキシエチルアクリレートとの共重合体である。
【００５４】
反応性官能基を有するモノマー由来の構成単位と、抗血栓性モノマー由来の構成単位と、を含む共重合体（以下、単に共重合体とも称する）とは、架橋性モノマーと、抗血栓性モノマーと、必要により他のモノマーと、を共重合させることによって得られる共重合体を指す。この際、共重合としては、ランダム共重合、ブロック共重合、グラフト共重合のいずれでもよい。ただし、基材への被覆後の膜強度（架橋構造の強度）の向上という観点からは、架橋点の分散しているランダム共重合の方が望ましい。
【００５５】
共重合体に含まれうる他のモノマーとしては、アクリルアミドおよびその誘導体、ビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸及びその誘導体などが挙げられる。
【００５６】
他のモノマーは全モノマー中、１０重量％以下であることが好ましい（下限は０重量％）。
【００５７】
共重合に際して、架橋性モノマーと、抗血栓性モノマーとの反応比率は、抗血栓性および基材への被覆性を考慮して、適宜調整しうるが、モル比率で、架橋性モノマー：抗血栓性モノマー＝１：０．２〜１０であることが好ましく、１：０．５〜４であることがより好ましい。
【００５８】
共重合体の製造方法は特に制限されない。通常、架橋性モノマーと、抗血栓性モノマーと、必要により他のモノマーとを重合溶媒中で重合開始剤と共に撹拌・加熱することにより共重合させる方法が使用される。
【００５９】
重合開始剤は特に制限されず、公知のものを使用すればよい。好ましくは、重合安定性に優れる点で、ラジカル重合開始剤であり、具体的には、過硫酸カリウム（ＫＰＳ）、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；過酸化水素、ｔ−ブチルパーオキシド、メチルエチルケトンパーオキシド等の過酸化物；アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、アゾビスシアノ吉草酸等のアゾ化合物が挙げられる。また、例えば、上記ラジカル重合開始剤に、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸等の還元剤を組み合わせてレドックス系開始剤として用いてもよい。重合開始剤の配合量は、モノマー合計量に対して、０．０００１〜１モル％が好ましい。
【００６０】
共重合の際の重合温度は分子量の制御の点から、３０℃〜１００℃とするのが好ましい。重合時間は通常３０分〜２４時間である。
【００６１】
共重合の際の重合溶媒は、用いられるモノマーにより適宜選択される。例えば、水、アルコール、ポリエチレングリコール類などの水性溶媒；トルエン、キシレン、テトラリン等の芳香族系溶媒；及びクロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒などが挙げられる。重合溶媒中のモノマー濃度（固形分濃度）は、通常１０〜９０重量％であり、好ましくは１５〜８０重量％であり、より好ましくは２０〜８０重量％である。
【００６２】
さらに、共重合の際に、必要に応じて、連鎖移動剤、重合速度調整剤、界面活性剤、水溶性高分子、水溶性無機化合物（アルカリ金属塩、アルカリ金属水酸化物、多価金属塩、および非還元性アルカリ金属塩ｐＨ緩衝剤など）、無機酸、無機酸塩、有機酸及び有機酸塩およびその他の添加剤を適宜使用してもよい。
【００６３】
共重合後の共重合体は、再沈澱法、透析法、限外濾過法、抽出法など一般的な精製法により精製することが好ましい。
【００６４】
共重合体の重量平均分子量は、溶解性の点から、好ましくは１０，０００〜１０，０００，０００である。そして、共重合体の重量平均分子量は、コート液（共重合体溶液）の調製のしやすさの点から、より好ましくは１００，０００〜１０，０００，０００である。本発明において、「重量平均分子量」は、ポリエチレンオキサイド、または、プルランを標準物質とするゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇｅｌ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＧＰＣ）により測定した値を採用するものとする。
【００６５】
共重合体を溶解する溶媒（Ａ）としては、共重合体を溶解できる溶媒であればいずれも用いることができる。ここで、溶解とは、溶媒と共重合体とが均一な液相を形成している状態を意味する。溶媒（Ａ）としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール系溶媒；水；クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、ベンゼン等の非プロトン供与性の有機溶媒、およびこれらの混合溶媒が例示できる。水／アルコールの混合溶媒を用いる際の両者の混合体積比は、水：アルコール＝１：０．１〜１００であることが好ましい。
【００６６】
共重合体溶液中の共重合体の濃度は特に限定されるものではないが、好ましくは、０．１〜５重量％であることが好ましい。
【００６７】
また、上記反応性官能基を有するモノマーがカルボニル基を含む架橋性モノマーの場合、例えば、ヒドラジン残基を含む架橋剤とモノマー中のカルボニル基とが反応し、両者の間に共有結合を形成させて、架橋構造を形成する。架橋剤を用いる場合、（１）架橋剤を添加した共重合体溶液を基材表面に塗布した後、該共重合体と該架橋剤とを反応させる方法、（２）共重合体溶液を基材表面に塗布した後、架橋剤を含有する溶液を基材表面に塗布して該共重合体と該架橋剤とを反応させる方法、または、（３）架橋剤を含有する溶液を基材表面に塗布した後、共重合体溶液を基材表面に塗布して該共重合体と該架橋剤とを反応させる方法が挙げられる。好ましくは、一回の操作でかつ簡便なコートプロセスによりコート層の形成が可能である点で、上記（１）の方法である。したがって、共重合体溶液は、必要により架橋剤を含む。
【００６８】
使用しうる架橋剤としては、カルボニル基と反応して共有結合を形成しうるものであれば特に制限されないが、一分子内に少なくとも２個のヒドラジン残基を有するヒドラジド化合物であることが好ましい。ヒドラジン残基は、穏和な条件、特に常温での反応によりカルボニル基との間に共有結合を形成させて、基材自体が本来要求されている物性を損なうことなく、抗血栓性材料である共重合体を強固に基材表面に固定化することが可能となる。またこのような反応では、プロトン供与性の溶媒も用いることができ、反応時の作業域の厳密な水分管理等を行う必要もない。
【００６９】
ヒドラジド化合物としては、例えば、アジピン酸ジヒドラジド、カルボヒドラジド、１，３−ビス（ヒドラジノカルボエチル）−５−イソプロピルヒダントインなどが挙げられる。この他、ポリ（メタ）アクリル酸エステルを重合後にヒドラジン残基を有するように処理した重合体もしくは共重合体、または、モノマーの時点でヒドラジン残基を有するように予め処理したモノマーの重合体或いは共重合体なども挙げられる。これらのうち、架橋剤としては、水への溶解性の点でアジピン酸ジヒドラジドが好ましい。これらの架橋剤は、上記共重合体１００重量部に対して、１〜２００重量部、好ましくは１０〜１５０重量部となる比率で適用することが好ましい。
【００７０】
また、共重合体溶液は、第三成分として界面活性剤等の可溶化剤や有機溶媒に可溶化させるための脂溶化剤等を含んでいてもよい。
【００７１】
（２）共重合体を溶解可能な溶媒（Ｂ）に基材を含浸させる工程（ＩＩ）
共重合体を溶解可能な溶媒とは、少なくとも２５℃で共重合体を溶解することができる溶媒を指し、ここで、溶解とは、溶媒と共重合体とが均一な液相を形成している状態を意味する。また、溶媒量を低減することができるので、溶媒の共重合体の溶解度はある程度高いことが好ましい。
【００７２】
溶媒（Ｂ）は共重合体を溶解できる溶媒であればいずれも用いることができる。溶媒（Ｂ）としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール系溶媒；水；クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、ベンゼン等の非プロトン供与性の有機溶媒、およびこれらの混合溶媒が例示できる。水／アルコールの混合溶媒を用いる際の両者の混合体積比は、水：アルコール＝１：０．１〜１００であることが好ましい。なお、溶媒（Ｂ）は、上記溶媒（Ａ）と同一種であってもよいし、異なる種類であってもよいが、少なくとも一部が同一種であることが好ましい。
【００７３】
また、溶媒（Ｂ）の基材表面への含浸方法は特に限定されず、浸漬（ディップコーティング）、噴霧、スピンコーティング、滴下、ドクターブレード、刷毛塗り、ロールコーター、エアーナイフコート、カーテンコート、ワイヤーバーコート、グラビアコート等が挙げられる。中でも、溶媒の基材への含浸が均一かつ十分に行われることから基材を溶媒に浸漬させることが好ましい。この際の浸漬時間は特に限定されないが、通常１〜６０分程度である。
【００７４】
また、溶媒（Ｂ）に第三成分として界面活性剤等の可溶化剤や有機溶媒に可溶化させるための脂溶化剤等を添加しても良い。
【００７５】
（３）溶媒（Ｂ）に含浸させた基材を前記共重合体溶液に含浸させる工程（ＩＩＩ）
工程（ＩＩＩ）は工程（ＩＩ）の後に行う。工程（ＩＩ）により、基材に溶媒が含まれているため、工程（ＩＩＩ）において共重合体の基材への拡散が速やかに行われ、基材への共重合体溶液のコート性が向上するものと考えられる。
【００７６】
また、共重合体が上記のように架橋剤により架橋構造を形成する化合物である場合、架橋剤は工程（Ｉ）の共重合体溶液中に含ませてもよいし、共重合体溶液とは別に架橋剤の含有溶液を作製して、基材に含浸させてもよい。ただし、共重合体の含有溶液と架橋剤の含有溶液とを別々に調製する場合には、共重合体を強固に基材表面に固定化するために、共重合体を溶解させる溶媒として、基材を膨潤させる溶媒を選択することが好ましい。これにより、共重合体が基材の内部に含浸され、強固に固定化される。一方、架橋剤を溶解させる溶媒としては、基材をあまり膨潤させない溶媒を用いることが好ましい。
【００７７】
共重合体溶液および架橋剤含有溶液の基材への含浸方法は特に限定されず、浸漬（ディップコーティング）、噴霧、スピンコーティング、滴下、ドクターブレード、刷毛塗り、ロールコーター、エアーナイフコート、カーテンコート、ワイヤーバーコート、グラビアコート等が挙げられる。
【００７８】
基材の材質や形状は特に限定されない。材質としては、ポリオレフィン、変性ポリオレフィン、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリイミド、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニルやそれらの共重合体などの各種高分子材料、金属、セラミック、カーボン、およびこれらの複合材料等が例示できる。
【００７９】
基材が多孔質である場合、溶媒の浸透が一層高いため、上記本発明の効果が一層得られやすく、共重合体溶液が基材に均一にコートされるため、基材としては多孔質であることが好ましい。
【００８０】
また、人工血管では血液の漏出を防止する目的で、撥水性の高い基材を使うことが一般的である。かような撥水性の基材は、その基材特性により、共重合体溶液を含浸させる際に、溶液の基材へのコート性が低い場合があった。しかしながら、本発明の製造方法によれば、撥水性の高い基材であっても、予め溶媒に基材を含浸させるため、共重合体の基材へのコート性が高くなり、その結果、共重合体が基材に多く結合することができ、得られる医療用具の抗血栓性が一層向上する。したがって、基材として撥水性の基材を用いることも好ましい。具体的には撥水性の基材材料としては、ポリテトラフルオロエチレンが挙げられる。
【００８１】
すなわち、本発明の製造方法に用いられる好適な基材は、多孔質および／または撥水性であることが好ましい。
【００８２】
また、基材の形態としては、上記のような材料を単独で用いた成型体に限定されず、ブレンド成型物、アロイ化成型物、多層化成形物なども使用可能である。ただし、溶媒で基材を膨潤させて共重合体を強固に固定化したい場合、少なくとも基材表面に存在させる材料としては、上記高分子材料が溶媒により良好に膨潤し得るものが好ましい。また、好ましくは、基材表面に効果的に共重合体を固定化する上で、基材全体もしくは基材表面にプロトン供与性基が導入されているものが好ましい。基材の形状としては、シート状、チューブ状等の多様な形状を使用可能である。
【００８３】
（４）共重合体を架橋させて医療用具を得る工程（ＩＶ）
本工程では、共重合体を架橋させて架橋構造体を形成させる。架橋方法は、用いる共重合体の種類によって適宜選択される。架橋の際には必要により、熱や活性エネルギー線による処理を行ってもよい。また、熱や活性エネルギー線処理に加え、重合性多官能モノマーを添加する方法や、多官能性の架橋剤を塗布する方法、触媒を用いて分子内の官能基同士を架橋させる方法などを用いてもよい。触媒としては、例えば、ポリアミノ化合物、ポリヒドロキシ化合物、ポリアルデヒド化合物等が例示される。
【００８４】
架橋性モノマーに含まれる反応性官能基がエポキシ基、イソシアネート基、アルデヒド基、および酸クロリド基である場合には、熱処理により架橋構造を形成させることができる。熱処理温度は適宜設定されるが、反応性の観点から、４０℃以上であることが好ましく、反応性および基材の物性を劣化させないという点を考慮すると５０〜１００℃であることがより好ましい。熱処理時間は、適宜設定されるが、通常、１〜１０時間程度である。
【００８５】
また、反応性官能基を有するモノマーがカルボニル基を含む架橋性モノマーの場合、上記のように、分子内のカルボニル基が、例えば、ヒドラジン残基を含む架橋剤と反応し、両者の間に共有結合を形成させて、架橋構造を形成する。この際、ヒドラジド残基とカルボニル基との架橋反応は、常温で進行する。そのため、通常触媒の添加は不要であるが、必要に応じて、硫酸亜鉛、硫酸マンガン、硫酸コバルト等の水溶性金属塩等を添加してもよい。また、共重合体と架橋剤との反応は常温で進行するが、基材と共重合体との接着性を向上させる上で、塗布後の基材に熱を加えてもよい。熱を加える場合の加熱温度は基材の物性を劣化させないという点から４０〜１５０℃であることが好ましく、４０〜７０℃であることがより好ましい。
【００８６】
加熱時間は、適宜設定されるが、通常、１〜１０時間程度である。上記方法の他、共重合体溶液を基材表面に塗布した後、溶媒を除去することによって架橋構造を形成させてもよい。
【００８７】
共重合体が架橋することにより、基材の表面で架橋物が不溶化し、基材の表面に抗血栓性の共重合体が被覆、固定されうる。本発明では、基材を予め溶媒に含浸させる工程が追加的に存在するため、共重合体を基材表面に均一に被覆することができる。
【００８８】
抗血栓性の共重合体が固定化された本発明の医療用具は、血液、体液または生体組織と接触して使用されるものであり、例えば、体内埋入型の人工器官や治療用具（インプラント）、体外循環型の人工臓器類、カテーテル、ガイドワイヤー等を例示できる。具体的には、血管や管腔内へ挿入または置換される人工血管、人工気管、ステントや、人工皮膚、人工心膜等の埋入型医療用具；人工心臓システム、人工肺システム、人工腎臓システム、人工肝臓システム、免疫調節システム等の人工臓器システム；留置針；ＩＶＨカテーテル、薬液投与用カテーテル、サーモダイリューションカテーテル、血管造影用カテーテル、血管拡張用カテーテル及びダイレーターもしくはイントロデューサー等の血管内に挿入ないし留置されるカテーテル、または、これらのカテーテル用のガイドワイヤー、スタイレット等；胃管カテーテル、栄養カテーテル、経管栄養用（ＥＤ）チューブ、尿道カテーテル、導尿カテーテル、気管内吸引カテーテルをはじめとする各種の吸引カテーテルや排液カテーテル等の血管以外の生体組織に挿入ないし留置されるカテーテル類；が例示できる。中でも、本発明の効果がより発揮されやすいことから、医療用具は、高い抗血栓性が要求される生体内留置物であることが好ましい。また、小口径な人工血管の場合、血液接触面に形成した血栓が原因となり、人工血管が狭窄、さらには閉塞する危険性が高い。そのため、血液接触面への抗血栓性の付与が、小口径の人工血管を長期間開存させる上で特に重要となる。したがって、抗血栓性が向上する本発明の製造方法は人工血管の製造方法に用いることが好適である。また、人工血管では、ポリエステル繊維の織物または編み物や延伸ポリテトラフルオロエチレン（以下、ＥＰＴＦＥという）のチューブが基材として用いられている。これらの基材は、多孔質および／または撥水性であり、共重合体溶液のコート性の向上に余地がある、またはコート性が十分ではないところ、本発明の製造方法を用いることにより、共重合体を均一にコートすることができる。さらに、本発明の医療用具は、冠動脈や末梢血管などの小口径血管の代替血管として用いる人工血管であることがより好ましい。
【実施例】
【００８９】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。なお、ポリマーの重量平均分子量は、ＧＰＣ（装置：ＳＨＯＤＥＸ社  ＧＰＣシステム；標準物質：プルラン）を用いて測定した。
【００９０】
［合成例１：ＡＭＰＳ−ＤＡＡＭ  １：１の合成］
２−アクリルアミド−２−メチル−プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）  １１．１ｇ（５４ｍｍｏｌ）とダイアセトンアクリルアミド（ＤＡＡＭ）  ９．１２ｇ（５４ｍｍｏｌ）とを純水１００ｍＬに溶解し、四つ口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリング（窒素パージ）した。その後、過硫酸カリウム（ＫＰＳ）  ０．１４６ｇ（ＡＭＰＳとＤＡＡＭの総モル量に対して０．５ｍｏｌ％）と亜硫酸ナトリウム  ０．０６８ｇ（ＫＰＳと等モル）とを水２ｍＬに溶解して窒素パージした溶液を添加し、５０℃で５時間撹拌させて重合した。
【００９１】
重合後、得られた水溶液を透析膜（分画分子量：１２，０００〜１４，０００）に入れ、ＲＯ水で３日以上透析することにより精製した。透析後、凍結乾燥により、ＡＭＰＳ由来の繰り返し単位およびＤＡＡＭ由来の繰り返し単位から構成される固体ポリマー（ランダム共重合体）を得た。
【００９２】
得られた固体ポリマーの重量平均分子量は３５０万であった。また、固体ポリマーのＡＭＰＳおよびＤＡＡＭの組成を中和滴定で測定したところ、ＡＭＰＳ：ＤＡＡＭ＝１：１（モル比）であった。
【００９３】
［合成例２：ＡＭＰＳ−ＤＡＡＭ  １：２の合成］
ＡＭＰＳ  ７．４７ｇ（３６ｍｍｏｌ）とＤＡＡＭ  １２．２ｇ（７２ｍｍｏｌ）とを純水１００ｍＬに溶解し、四つ口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリング（窒素パージ）した。その後、ＫＰＳ  ０．１４６ｇ（ＡＭＰＳとＤＡＡＭの総モル量に対して０．５ｍｏｌ％）と亜硫酸ナトリウム  ０．０６８ｇ（ＫＰＳと等モル）とを水２ｍＬに溶解して窒素パージした溶液を添加し、５０℃で５時間撹拌させて重合した。
【００９４】
重合液をアセトンへ滴下したところ、白い固体が生成した。デカンテーションの後、エタノールに溶解させた。そして溶解させたものをヘキサンに晶析、再度デカンテーションを行った後、吸引濾過することで、白い固体を得た。これを減圧乾燥してヘキサンを完全に除去し、ＡＭＰＳ由来の繰り返し単位およびＤＡＡＭ由来の繰り返し単位から構成される固体ポリマー（ランダム共重合体）を得た。
【００９５】
得られた固体ポリマーの重量平均分子量は２１０万であった。また、固体ポリマーのＡＭＰＳおよびＤＡＡＭの組成を中和滴定で測定したところ、ＡＭＰＳ塩：ＤＡＡＭ＝１：２（モル比）であった。
【００９６】
［合成例３：ＡＭＰＳ−ＤＡＡＭ−ＭＥＡの合成］
ＡＭＰＳ  ７．２５ｇ（３５ｍｍｏｌ）とＤＡＡＭ  ４．２３ｇ（２５ｍｍｏｌ）とメトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）５．２１ｇ（４０ｍｍｏｌ）とを純水８２ｍＬに溶解し、四つ口フラスコに入れて５０℃のオイルバス中で１時間窒素バブリング（窒素パージ）した後、ＫＰＳ  ０．１４ｇ（ＡＭＰＳ、ＤＡＡＭおよびＭＥＡの総モル量に対し０．５ｍｏｌ％）および亜硫酸ナトリウム  ０．０６ｇ（ＫＰＳと当モル）を水２ｍＬに溶解して窒素パージした溶液を加え、５０℃で５時間撹拌させて重合した。
【００９７】
重合後、得られた水溶液を透析膜（分画分子量１２，０００〜１４，０００）に入れ、ＲＯ水で３日以上透析することにより精製した。透析後、凍結乾燥により、ＡＭＰＳ由来の繰り返し単位、ＤＡＡＭ由来の繰り返し単位、およびＭＥＡ由来の繰り返し単位から構成される固体ポリマー（ランダム共重合体）を得た。
【００９８】
得られた固体ポリマーの重量平均分子量は２２０万であった。また、固体ポリマーの組成を中和滴定、プロトンＮＭＲおよびカーボンＮＭＲ（装置：バリアン社ＮＭＲ−Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ４００、溶媒：重水）で測定したところ、ＡＭＰＳ含量は４３重量％、ＤＡＡＭ含量は２５重量％、ＭＥＡ含量は３２重量％であった。
【００９９】
［合成例４：ＭＥＡ−ＧＭＡ  ４：１（ブロック）の合成］
アジピン酸２塩化物７２．３ｇ中に５０℃でトリエチレングリコール２９．７ｇを滴下した後、５０℃で３時間塩酸を減圧除去して、オリゴエステルを得た。次に、得られたオリゴエステル２２．５ｇにメチルエチルケトン４．５ｇを加え、これを、水酸化ナトリウム５ｇ、３１％過酸化水素６．９３ｇ、界面活性剤としてのジオクチルホスフェート０．４４ｇ及び水１２０ｇよりなる溶液中に滴下し、−５℃で２０分間反応させた。得られた生成物は、水洗、メタノール洗浄を繰り返した後、乾燥させて、分子内に複数のパーオキサイド基を有するポリ過酸化物を（ＰＰＯ）を得た。続いて、このＰＰＯを０．５ｇ、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）を９．５ｇ、さらにベンゼンを溶媒として、６５℃で２時間、減圧下で撹拌しながら重合した。重合後に得られた反応物をジエチルエーテルで再沈殿して、分子内にパーオキサイド基を有するポリＧＭＡ（ＰＰＯ−ＧＭＡ）を得た。続いて、得られたＰＰＯ−ＧＭＡ３．００ｇ（ＧＭＡ  ０．０２１ｍｏｌ相当）を重合開始剤として、メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）（大阪有機化学工業製、２−ＭＴＡ）１１．０ｇ（０．０８４ｍｏｌ）をクロロベンゼンに溶解し、８０℃で５時間、窒素雰囲気下で重合させた。重合後に得られた反応物をヘキサンで再沈殿して回収し、メトキシエチルアクリレートと、グリシジルメタクリレートを構成単位とするブロックコポリマー（ＭＥＡ：ＧＭＡ＝４：１（モル比））を得た。得られた固体ポリマーの重量平均分子量は１２万であった。
【０１００】
［合成例５：ＭＥＡ−ＧＭＡ  ４：１（ランダム）の合成］
ＧＭＡ３．００ｇ（０．０２１ｍｏｌ）、ＭＥＡ（大阪有機化学工業製、２−ＭＴＡ）１１．０ｇ（０．０８４ｍｏｌ）をクロロベンゼンに溶解し、アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）  ０．１４ｇ（ＧＭＡとＭＥＡの総重量に対して０．１重量％）とを重合開始剤として添加、８０℃で５時間、窒素雰囲気下で重合させた。重合後に得られた反応物をヘキサンで再沈殿して回収し、メトキシエチルアクリレートと、グリシジルメタクリレートを構成単位とするランダムコポリマー（ＭＥＡ：ＧＭＡ＝４：１（モル比））を得た。得られた固体ポリマーの重量平均分子量は１２万であった。
【０１０１】
［実施例１〜８］
１）ポリエステル人工血管へのコート
合成例１から３で得た共重合体を１重量％の濃度で、水／メタノール（１／１体積比）混合溶媒（溶媒（Ａ））に溶解し、共重合体溶液（コート液）を調製した。さらに、共重合体量と等量のアジピン酸ヒドラジドを添加、溶解させた。内径：６ｍｍ、長さ：６ｃｍのポリエステル製人工血管（ポリエステル製編み管状体）を水／メタノール（１／１体積比）混合溶媒（溶媒（Ｂ））に１０分間浸漬した後、ただちにコート液に入れ、１０分間静置した。静置後、６０℃に設定したオーブンで３時間以上、加熱乾燥した。合成例１の共重合体をコートしたものを実施例１、合成例２の共重合体をコートしたものを実施例２、合成例３の共重合体をコートしたものを実施例３とした。
【０１０２】
合成例４、５で得た共重合体を１重量％の濃度で、メタノール（溶媒（Ａ））に溶解し、共重合体溶液（コート液）を調製した。内径：６ｍｍ、長さ：６ｃｍのポリエステル製人工血管（ポリエステル製編み管状体）をメタノール（溶媒（Ｂ））に１０分間浸漬した後、ただちにコート液に入れ、１０分間静置した。静置後、６０℃に設定したオーブンで３時間以上、加熱乾燥した。合成例４の共重合体をコートしたものを実施例４、合成例５の共重合体をコートしたものを実施例５とした。
【０１０３】
２）ＥＰＴＦＥ人工血管へのコート
合成例１から３で得た共重合体を１重量％の濃度で、水／メタノール（１／１体積比）混合溶媒（溶媒（Ａ））に溶解し、共重合体溶液（コート液）を調製した。さらに、共重合体量と等量のアジピン酸ジヒドラジドを添加、溶解させた。内径：６ｍｍ、長さ：６ｃｍ長のＥＰＴＦＥ製人工血管（延伸ポリテトラフルオロエチレン管状体）をイソプロピルアルコール（溶媒（Ｂ））に１０分間浸漬した後、ただちに、コート液に入れ、１０分間静置した。静置後、６０℃に設定したオーブンで３時間以上、加熱乾燥した。合成例１の共重合体をコートしたものを実施例６、合成例２の共重合体をコートしたものを実施例７、合成例３の共重合体をコートしたものを実施例８とした。
【０１０４】
［比較例１および２］
実施例１〜３で用いたポリエステル人工血管の未コート品を比較例１と、実施例４および５で用いたＥＰＴＦＥ製人工血管の未コート品を比較例２とした。
【０１０５】
（評価試験）
血液適合性試験
内径６ｍｍ、２７ｃｍ長の軟質塩化ビニルチューブの両端にポリカーボネート製コネクタを接続し、一方のコネクタと１）、２）で作成した人工血管を接続した。チューブ内に、へパリンで抗凝固したヒト血液（へパリン濃度０．２ｕ／ｍｌ）を４．５ｍｌ充填したのち、もう一方のコネクタと人工血管を接続し、ループ状にした。円筒形状の回転装置にループを固定し、１４回転／分で１２０分間、血液を循環した。人工血管を取りだし、生理食塩水で洗浄、グルタルアルデヒド水溶液で固定した。固定処理後、水洗、乾燥、血液接触面を走査型電子顕微鏡で観察した。
【０１０６】
下記評価にしたがい、血栓形成のレベルを評価した。
【０１０７】
４：血栓が全面を覆っている、
３：５０％覆っている、
２：２０％覆っている、
１：ほとんどなし。
【０１０８】
結果を下記表１に示す。また、実施例１、比較例１、実施例６、比較例２で得た人工血管の抗血栓性試験における電子顕微鏡写真を図１Ａ、Ｂ、図２Ａ、Ｂにそれぞれ示す。
【０１０９】
【表１】
2014147638.tif 000009
【０１１０】
比較例１および２の未コート品は、全面を覆うように血栓が形成していたが、実施例１〜８のコート品は、いずれも血栓形成がほとんどみられなかった。
【図１Ａ】
2014147638.tif 000013
【図１Ｂ】
2014147638.tif 000014
【図２Ａ】
2014147638.tif 000015
【図２Ｂ】
2014147638.tif 000016