(57)【要約】【課題】エリスロマイシン耐性菌（例えば耐性肺炎球菌、レンサ球菌）に対しても有効なマクロライドを提供することにある。【解決手段】式(I)で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。2014058508.tif 000024【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014058508.tif 000022
(式中、
Ｍｅはメチル基を示し、
Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルカノイル基（該Ｃ1-6アルカノイル基は、アミノ基、又はＣ1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、又は置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、或いは
Ｒ1及びＲ2は、結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員の含窒素飽和複素環基（該含窒素飽和複素環基は、ヘテロアラルキル基、又はＣ1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい）、又はスピロ炭素を有する７〜１０員の含窒素飽和複素環基(該含窒素飽和複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、又はオキソ基で置換されても良い)を形成してもよく、
置換基群１は、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基(該フェニル基は、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい)、４〜８員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、１〜３個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい)、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよい）、式−ＣＯＮＲ7Ｒ8で示される基、式−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10で示される基、式−ＮＲ11ＣＯＲ12で示される基、式−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14で示される基、式−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16で示される基、及び式−ＮＲ17Ｒ18で示される基からなる群であり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ12は、フェニル基(該フェニル基は、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい)を示し、
Ｒ16は、Ｃ1-6アルキル基、又はフェニル基(該フェニル基は、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい)を示し、
Ｒ17、及びＲ18は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基(該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及び４〜８員の飽和複素環基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい)、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、４〜８員の飽和複素環基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ7-12アラルキル基(該Ｃ7-12アラルキル基は、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい)、又はヘテロアラルキル基(該ヘテロアラルキル基は、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい)を示すか、或いは
Ｒ17、及びＲ18は結合する窒素原子と一緒になって、置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい４〜８員の含窒素飽和複素環基、又は置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい６員の含窒素一部飽和複素環基を形成してもよく、
置換基群２は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、オキソ基、Ｃ1-6アルコキシイミノ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、式−ＣＯＮＲ19Ｒ20(Ｒ19、及びＲ20は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す)で示される基、Ｃ1-6ハロアルキル基、及びＣ1-6アルキル基(該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、及びＣ1-6アルキルアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい)からなる群であり、
Ｒ3は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基(該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基で置換されたＣ1-6アルコキシ基、フェニル基、ベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、オキソ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよい）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、４〜８員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、オキソ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルカノイル基、又はジフェニルメチル基で置換されてもよい）、式−ＮＲ21ＳＯ2Ｒ22、式−ＮＲ23ＣＯＲ24、式−ＣＯＮＲ25Ｒ26、式−ＳＯ2ＮＲ27Ｒ28、及び式−ＮＲ29ＣＯ2Ｒ30から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている)、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は４〜８員の飽和複素環基を示し、
Ｒ21、Ｒ23、及びＲ29は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ22、Ｒ24、及びＲ30は、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、及びＲ28は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示すか、或いは
Ｒ25、及びＲ26、並びにＲ27、及びＲ28は、結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員の含窒素飽和複素環基を形成してもよく、
Ｒ5、及びＲ6は、共にヒドロキシ基を示すか、或いは
それぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成する式(II)
【化２】
2014058508.tif 000023
で示される環状構造を示してもよい）で示される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ2が、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基である請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ2が、式−ＮＲ17Ｒ18で置換されたＣ1-6アルキル基である請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ3が、ヒドロキシ基、又はメトキシ基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物及びその塩、並びにその水和物及びその溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
感染症の予防及び／又は治療のために用いる請求項６に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エリスロマイシン類似骨格を有する新規抗生物質に関する。より具体的には、本発明は、クラジノースの４”位に窒素原子を有する置換基で置換されたメチル基を有し、かつ9位にオキシム構造を有するマクロライド化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
エリスロマイシンＡはグラム陽性菌、マイコプラズマなどに起因する感染症の治療薬として広く使用されている抗生物質である。しかし、エリスロマイシンは胃酸で分解されるため、体内動態が一定しないという欠点があった。そこで酸に対する安定性を増した誘導体が検討され、その結果、クラリスロマイシン、アジスロマイシン（特許文献１及び２）、ロキシスロマイシンなどの体内動態の安定したマクロライド剤が開発されてきた。外来の呼吸器感染症を治療領域とするこれらマクロライド剤は、特に臨床分離頻度の高い肺炎球菌、レンサ球菌並びにインフルエンザ菌に対し強い抗菌活性を有する必要がある。さらに、市中肺炎からマクロライド耐性の肺炎球菌が高頻度に分離されていることから耐性肺炎球菌に有効であることも重要となっている。
【０００３】
近年、広範な研究の結果、エリスロマイシン耐性肺炎球菌、エリスロマイシン耐性レンサ球菌のいずれに対しても有効なマクロライドとしてＡｇｏｕｒｉｄａｓらは１９９５年にＨＭＲ３６４７(テリスロマイシン，特許文献３)を、Ｏｒらは１９９８年にＡＢＴ−７７３(セスロマイシン，特許文献４)を相次いで見出した。その後、さらに薬効増強が図られた２−フルオロケトライド(特許文献５)が報告されている。
【０００４】
一方、クラジノースの４”位に窒素原子を有する置換基で置換されたメチル基を有するマクロライド化合物に関しては、ラクトン環内に窒素原子をもつという構造的な特徴を有しているアザライドタイプの化合物がほとんどであり(特許文献６)、アザライド以外の骨格を有する化合物はあまり報告例が無い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許明細書第４４７４７６８号
【特許文献２】米国特許明細書第４５１７３５９号
【特許文献３】欧州特許第６８０９６７号
【特許文献４】国際公開ＷＯ９８／０９９７８号
【特許文献５】国際公開ＷＯ０２／３２９１９号
【特許文献６】国際公開ＷＯ９８／５６８０１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、従来のエリスロマイシン感性菌のみならず、エリスロマイシン耐性菌（例えば耐性肺炎球菌、レンサ球菌）に対しても有効な新規構造を有する化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明者らは新たなマクロライド化合物の研究を鋭意行った結果、下記に示す化合物が優れた抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明により、
（１）下記の式(Ｉ)で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物が提供される。
式（Ｉ）：
【化１】
2014058508.tif 000002
(式中、
Ｍｅはメチル基を示し、
Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-6アルカノイル基（該Ｃ1-6アルカノイル基は、アミノ基、又はＣ1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、又は置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、或いは
Ｒ1及びＲ2は、結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員の含窒素飽和複素環基（該含窒素飽和複素環基は、ヘテロアラルキル基、又はＣ1-6アルキルアミノ基で置換されてもよい）、又はスピロ炭素を有する７〜１０員の含窒素飽和複素環基(該含窒素飽和複素環基は、Ｃ1-6アルキル基、又はオキソ基で置換されても良い)を形成してもよく、
置換基群１は、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基(該フェニル基は、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい)、４〜８員の飽和複素環基(該飽和複素環基は、１〜３個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい)、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよい）、式−ＣＯＮＲ7Ｒ8で示される基、式−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10で示される基、式−ＮＲ11ＣＯＲ12で示される基、式−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14で示される基、式−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16で示される基、及び式−ＮＲ17Ｒ18で示される基からなる群であり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ12は、フェニル基(該フェニル基は、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい)を示し、
Ｒ16は、Ｃ1-6アルキル基、又はフェニル基(該フェニル基は、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい)を示し、
Ｒ17、及びＲ18は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基(該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及び４〜８員の飽和複素環基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい)、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、４〜８員の飽和複素環基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ7-12アラルキル基(該Ｃ7-12アラルキル基は、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい)、又はヘテロアラルキル基(該ヘテロアラルキル基は、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよい)を示すか、或いは
Ｒ17、及びＲ18は結合する窒素原子と一緒になって、置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい４〜８員の含窒素飽和複素環基、又は置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい６員の含窒素一部飽和複素環基を形成してもよく、
置換基群２は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、オキソ基、Ｃ1-6アルコキシイミノ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、式−ＣＯＮＲ19Ｒ20(Ｒ19、及びＲ20は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す)で示される基、Ｃ1-6ハロアルキル基、及びＣ1-6アルキル基(該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、及びＣ1-6アルキルアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい)からなる群であり、
Ｒ3は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基(該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基で置換されたＣ1-6アルコキシ基、フェニル基、ベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、オキソ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよい）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、４〜８員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、オキソ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルカノイル基、又はジフェニルメチル基で置換されてもよい）、式−ＮＲ21ＳＯ2Ｒ22、式−ＮＲ23ＣＯＲ24、式−ＣＯＮＲ25Ｒ26、式−ＳＯ2ＮＲ27Ｒ28、及び式−ＮＲ29ＣＯ2Ｒ30から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている)、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は４〜８員の飽和複素環基を示し、
Ｒ21、Ｒ23、及びＲ29は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ22、Ｒ24、及びＲ30は、同一又は異なって、Ｃ1-6アルキル基を示し、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、及びＲ28は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示すか、或いは
Ｒ25、及びＲ26、並びにＲ27、及びＲ28は、結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員の含窒素飽和複素環基を形成してもよく、
Ｒ5、及びＲ6は、共にヒドロキシ基を示すか、或いは
それぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成する式(II)
【化２】
2014058508.tif 000003
で示される環状構造を示してもよい）。
【０００９】
上記の発明の好ましい態様として、下記の発明が提供される。
（２）Ｒ2が、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基である上記（１）に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物；
（３）Ｒ2が、式−ＮＲ17Ｒ18で置換されたＣ1-6アルキル基である上記（１）に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物；
（４）Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル基である上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物；及び
（５）Ｒ3が、ヒドロキシ基、又はメトキシ基である上記（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。
【００１０】
別の観点からは下記の発明も提供される。
（６）上記（１）〜（５）のいずれか１項に記載の化合物及びその塩、並びにその水和物及びその溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含有する医薬；及び
（７）感染症の予防及び／又は治療のために用いる上記（６）に記載の医薬。
【００１１】
さらに別の観点からは、本発明により、上記の式(Ｉ)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質からなるマクロライド系抗生物質が提供される。また、本発明により、上記の式(Ｉ)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬、好ましくは感染症の予防及び／又は治療のための医薬が提供される。
【００１２】
また、上記の式(Ｉ)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む抗微生物剤、並びに上記の式(Ｉ)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む感染症の予防及び／又は治療剤が本発明により提供される。
【００１３】
これらに加えて、本発明により、上記の医薬の製造のための上記の式(Ｉ)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用、並びに感染症の予防及び／又は治療方法であって、上記の式(Ｉ)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物は微生物、好ましくはグラム陽性菌又はグラム陰性菌などの好気性又は嫌気性細菌類およびマイコプラズマやクラミジアまたはクラミドフィラなどの非定型細菌類に対して幅広い抗菌活性を有しており、特に従来のマクロライド系抗生物質では十分な抗菌活性が得られなかったエリスロマイシン耐性菌（例えば耐性肺炎球菌、レンサ球菌）などに対しても優れた抗菌活性を示すという特徴がある。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明において、「Ｃx-y」とは、その後に続く基がｘ〜ｙ個の炭素原子を有することを意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、１,１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。本明細書においてメチル基を「Ｍｅ」と表示する場合がある。
【００１６】
「アルケニル基」とは、前記「アルキル基」の任意の位置に１個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基であり、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、１,３−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、及び２−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００１７】
「アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−ブトキシ基、１−メチル−１−プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、１−ペンチルオキシ基等が挙げられる。
「アルコキシイミノ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシイミノ基であり、例えばメトキシイミノ基、エトキシイミノ基、１−プロポキシイミノ基、イソプロポキシイミノ基、１−ブトキシイミノ基、１−メチル−１−プロポキシイミノ基、ｔ−ブトキシイミノ基、１−ペンチルオキシイミノ基等が挙げられる。
【００１８】
「ハロアルキル基」とは、前記「アルキル基」の１つ又は複数の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、２,２,２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３,３,３−トリフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブチル基、パーフルオロヘキシル基等が挙げられる。
【００１９】
「アルキルアミノ基」とは、前記「アルキル基」が１つ又は２つアミノ基に結合した基であり、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-エチル-N-メチルアミノ基等が挙げられる。
【００２０】
「アルキルスルホニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキルスルホニル基であり、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、１−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、１−ブチルスルホニル基、１−メチル−１−プロピルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、１−ペンチルスルホニル基等が挙げられる。
【００２１】
「シクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００２２】
「アラルキル基」とは、前記「アルキル基」の１つの水素原子がフェニル基、又はナフチル基で置換されたアルキル基であり、例えばベンジル基、フェネチル基、ナフタレン-1-イルメチル基、ナフタレン-２-イルメチル基等が挙げられる。
【００２３】
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１〜４個の原子を環構成原子として含み、例えばピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジル基、キノリル基（例えば、2-キノリル、3-キノリル基、4-キノリル基、5-キノリル基）、イソキノリル基、チエニル基(例えば２−チエニル基、３−チエニル基)、ピロリル基(例えば１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基)、チアゾリル基(例えば２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基)、イソチアゾリル基(例えば３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基)、ピラゾリル基(例えば１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基)、イミダゾリル基(例えば１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、３−イミダゾリル基)、フリル基(例えば２−フリル基、３−フリル基)、オキサゾリル基(例えば２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基)、イソキサゾリル基(例えば３−イソキサゾリル基、４−イソキサゾリル基、５−イソキサゾリル基)、オキサジアゾリル基(例えば１,２,３−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基)、チアジアゾリル基(例えば１,２,３−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基)、トリアゾリル基(例えば１,２,４−トリアゾリル基)、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基(例えば２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、５−ベンゾフラニル基)、ベンゾチエニル基(例えば２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基)、インドリル基(例えば２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基)、ベンゾオキサゾリル基(例えば２−ベンゾオキサゾリル基、４−ベンゾオキサゾリル基、５−ベンゾオキサゾリル基、６−ベンゾオキサゾリル基)、ベンゾイソキサゾリル基(例えば３−ベンゾ[ｃ]イソキサゾリル基、４−ベンゾ[ｃ]イソキサゾリル基、５−ベンゾ[ｃ]イソキサゾリル基、６−ベンゾ[ｃ]イソキサゾリル基、３−ベンゾ[ｄ]イソキサゾリル基、４−ベンゾ[ｄ]イソキサゾリル基、５−ベンゾ[ｄ]イソキサゾリル基、６−ベンゾ[ｄ]イソキサゾリル基)、インダゾリル基(例えば３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基)、ベンズイミダゾリル基(例えば２−ベンズイミダゾリル基、４−ベンズイミダゾリル基、５−ベンズイミダゾリル基、６−ベンズイミダゾリル基)、ベンゾオキサジアゾリル基(例えば４−ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル基、５−ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル基、４−ベンゾ[１,２,３]オキサジアゾリル基、５−ベンゾ[１,２,３]オキサジアゾリル基)、ベンゾチアジアゾリル基(例えば４−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾリル基、５−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾリル基、４−ベンゾ[１,２,３] チアジアゾリル基、５−ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリル基)、インドリジニル基(例えば１−インドリジニル基、２−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−インドリジニル基)、チエノピリジル基(例えば２−チエノ[２,３−ｂ]ピリジル基、３−チエノ[２,３−ｂ]ピリジル基、５−チエノ[２,３−ｂ]ピリジル基、６−チエノ[２,３−ｂ]ピリジル基、２−チエノ[３,２−ｂ]ピリジル基、３−チエノ[３,２−ｂ]ピリジル基、５−チエノ[３,２−ｂ]ピリジル基、６−チエノ[３,２−ｂ]ピリジル基)、ピラゾロピリジル基(例えば２−ピラゾロピリジル基、３−ピラゾロピリジル基、５−ピラゾロピリジル基、６−ピラゾロピリジル基)、イミダゾピリジル基(例えば１−イミダゾ[１,５−ａ]ピリジル基、３−イミダゾ[１,５−ａ]ピリジル基、５−イミダゾ[１,５−ａ]ピリジル基、７−イミダゾ[１,５−ａ]ピリジル基、２−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジル基、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジル基、５−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジル基、７−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジル基)、イミダゾピラジル基(例えば１−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジル基、３−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジル基、５−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジル基、８−イミダゾ[１,５−ａ]ピラジル基、２−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジル基、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジル基、５−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジル基、８−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジル基)、ピラゾロピリミジル基(例えば２−ピラゾロ[１,５−ａ] ピリミジル基、３−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジル基、５−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジル基、６−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジル基、２−ピラゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル基、３−ピラゾロ[１,５−ｃ] ピリミジル基、４−ピラゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル基、５−ピラゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル基)、トリアゾロピリミジル基(例えば３−[１,２,３]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジル基、５−[１,２,３]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジル基、６−[１,２,３]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジル基、３−[１,２,３]トリアゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル基、４−[１,２,３]トリアゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル基、５−[１,２,３]トリアゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル基、２−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジル基、５−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジル基、６−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジル基、７−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジル基、２−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル基、５−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル基、７−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル基、８−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル基)、チエノチエニル基(例えば２−チエノ[２,３−ｂ]チエニル基、３−チエノ[２,３−ｂ]チエニル基、２−チエノ[３,２−ｂ]チエニル基、３−チエノ[３,２−ｂ]チエニル基)、イミダゾチアゾリル基(例えば２−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル基、３−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル基、５−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル基、２−イミダゾ[５,１−ｂ]チアゾリル基、３−イミダゾ[５,１−ｂ]チアゾリル基、５−イミダゾ[５,１−ｂ]チアゾリル基)等が挙げられる。
【００２４】
「４〜８員の飽和複素環基」とは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子（酸化されていてもよい）から任意に選ばれた１〜３個の原子を環構成原子として含む４〜８員の飽和複素環基であり、架橋構造を有していてもよく、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジオキソテトラヒドロチエニル基、イソチアゾリジニル基、ジオキソイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアジアゾリジニル基、ジオキソチアジアゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキソテトラヒドロチオピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキソチオモルホリニル基、７−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタニル基、３−オキサ−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタニル基等が挙げられる。「４〜８員の飽和複素環基」は、オキソ基で置換される場合もあり、例えば、２，５−ジオキソイミダゾリジニル基、２−オキソオキサゾリジニル基、２−オキソイミダゾリジニル基が挙げられる。
【００２５】
「４〜８員の含窒素飽和複素環基」とは、上記の「４〜８員の飽和複素環基」の内、環構成原子として少なくとも１個の窒素原子を含む飽和複素環基である。
「スピロ炭素を有する７〜１０員の含窒素飽和複素環基」とは、スピロ炭素を有する二環性骨格を有しており、環内に少なくとも1個の窒素原子を有しており、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子（酸化されていてもよい）から任意に選ばれた１〜２個の原子をさらに環構成原子として含んでもよい７〜１０員の飽和複素環基であり、２，６−ジアザスピロ[３．５]ノナニル基、５−チア−２−アザスピロ[３．４]オクタニル基、２，６−ジアザスピロ[３．３]ヘプタニル基等が挙げられる。「スピロ炭素を有する７〜１０員の含窒素飽和複素環基」はオキソ基で置換されてもよい。
「６員の含窒素一部飽和複素環基」とは、１〜３個の窒素原子を環構成原子として含む６員の含窒素一部飽和複素環基であり、例えばテトラヒドロピリジル基等が挙げられる。「６員の含窒素一部飽和複素環基」はオキソ基で置換されてもよい。
「ヘテロアラルキル基」とは、前記「アルキル基」の１つの水素原子が前記「ヘテロアリール基」で置換されたアルキル基である。「ヘテロアラルキル基」としては、例えばピリジルメチル基等が挙げられる。
【００２６】
「アルカノイル基」とは、水素原子、又はアルキル基がカルボニル基を介して結合した基であり、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
【００２７】
「アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン基であり、例えば−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2−、−(ＣＨ(ＣＨ3))2−、−(ＣＨ2)2−ＣＨ(ＣＨ3)−、−(ＣＨ2)3−ＣＨ(ＣＨ3)−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−、−(ＣＨ2)6−などが挙げられる。
【００２８】
上記式（Ｉ）においてＲ1からＲ6についての好ましい範囲は下記のとおりである。Ｒ1からＲ6のいずれか１つが下記に説明する好ましいＲ1からＲ6に該当する化合物は好ましい化合物であり、さらに２以上の好ましいＲ1からＲ6を有する化合物はさらに好ましい化合物である。もっとも、本発明の範囲は下記の好ましい範囲に限定されることはない。
【００２９】
Ｒ1がＣ1-6アルキル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。
Ｒ2が置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基であることが好ましく、式−ＮＲ17Ｒ18で示される基で置換されたＣ1-6アルキル基であることがより好ましい。この場合、Ｒ17、及びＲ18が同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基であることが好ましい。
Ｒ3がヒドロキシ基、又はメトキシ基であることが好ましい。
【００３０】
Ｒ4がＣ1-6アルキル基(該Ｃ1-6アルキル基は、オキソ基、ヘテロアリール基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、オキソ基で置換されてもよい４〜８員の飽和複素環基、式−ＮＲ21ＳＯ2Ｒ22、式−ＮＲ23ＣＯＲ24、式−ＣＯＮＲ25Ｒ26、又は式−ＳＯ2ＮＲ27Ｒ28で置換されている)であることが好ましい。
Ｒ5とＲ6がそれぞれ結合する炭素原子と一緒になって形成する式(II)で示される環状構造であることが好ましい。
【００３１】
上記式（Ｉ）で表される化合物の塩は、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれでもよい。酸付加塩としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマーなどの酸との塩を挙げることができ、塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジンなどの有機アミン、アミノ酸との塩を挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらのうち、生理学的に許容される塩が好ましい。
【００３２】
上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物又はその塩は、水和物又は任意の溶媒和物として存在する場合があるが、これらの水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。また、上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物は複数の不斉炭素を有しているが、これらの不斉炭素は任意の立体配置であってもよい。これらの不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、任意の立体異性体の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物は１以上の二重結合を有する場合があり、二重結合又は環構造に由来する幾何異性体も存在する場合がある。純粋な形態の任意の幾何異性体又は任意の幾何異性体の混合物も本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。好ましい立体異性体の一つを下記に示すが、本発明の化合物は下記の特定の立体異性体に限定されることはない。下記の構造式において示す配置は絶対配置であり、その表記は通常の表記に従っている。
【００３３】
【化３】
2014058508.tif 000004
【００３４】
上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物は、優れた安全性を示す。安全性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、細胞毒性試験、ｈＥＲＧ試験、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）活性阻害試験などで評価することができる。
【００３５】
上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物は、優れた代謝安定性を示す。代謝安定性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、ヒト肝ミクロソーム代謝安定性試験などで評価することができる。
【００３６】
本発明の化合物は、例えば以下の方法によって合成することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、いずれも刊行物に未記載の新規化合物であるが、刊行物に記載の公知の方法又はそれと類似した方法で製造することができる。刊行物としては、例えばオーガニック・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ(Organic Functional Group Preparations)，Ｓ．Ｒ．サンドラーら著、アカデミック・プレス・インコーポレイテッド(Academic  Press  Inc.)  (New  York  and  London)  (１９６８)、シンセティック・オーガニック・ケミストリー(Synthetic  Organic  Chemistry)，Ｓ．Ｒ．ワーグナーら著，  (John  Wiley)  (１９６１)、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive  Organic  Transformations)，Ｒ．Ｃ．ラロック著  (１９８９)、エンサイクロペディア・オブ・レージェンツ・フォー・オーガニック・シンセシス(Encyclopedia  of  Reagents  for  Organic  Synthesis)，Ｌ．Ａ．パケットら著  (１９９５)、コンペンジアム・オブ・オーガニック・シンセティック・メソッド(Compendium of Organic Synthetic Methods)等があげられる。
【００３７】
以下の説明において、塩基とは特に示さない限り、例えば有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ピリジン若しくは４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、又はナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等）、又は無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の金属水酸化物等）を意味するが、これらに限定されることはない。
【００３８】
溶媒とは特に示さない限り、例えば極性溶媒（例えば、水、メタノール等のアルコール系の溶媒等）、不活性溶媒（例えば、クロロホルム若しくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素類、又はシクロヘキサン等の炭化水素類等）、又はこれらの混合溶媒を意味するが、これらに限定されることはない。
【００３９】
縮合剤とは特に示さない限り、例えば、クロロギ酸エステル(例えば、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル等)、酸クロリド(例えば、ピバロイルクロリド、オキザリルクロリド若しくは２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド等)、又は脱水縮合剤(例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド試薬、１，１’−カルボニルジイミダゾール、若しくは２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物塩等)等を意味するが、これらに限定されることはない。
【００４０】
以下の説明においてＰは水素原子又は保護基を示し、保護基としては、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル系保護基、若しくはアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル系保護基、若しくはベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル基等のエーテル系保護基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、若しくは１−エトキシエチル基などのアセタール系保護基、若しくはベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基等のカーボネート系保護基等が好ましく、さらに好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基又はトリメチルシリル基、トリエチルシリル基が挙げられるが、上記の保護基に限定されることはなく、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版，１９９９年，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｇｒｅｅｎ編)等に記載の保護基を示す。
【００４１】
化合物中に示されるＰは、以下に述べるような方法に従って、適宜、水素原子と保護基に相互変換することができるが、これらの方法に限定されるものではない。
Ｐがアシル系保護基の場合には、以下のように水素原子に変換することができる。すなわち、塩基（例えば１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等が挙げられる）存在下若しくは非存在下、アルコール系溶媒（例えばメタノールが好ましい）中、反応することで、水素原子へと変換することができる。上記の反応温度は例えば、０℃から溶媒の沸点の範囲から選択され、室温から溶媒の沸点の範囲が好ましい。
また、Ｐが水素原子の場合には、以下のようにアシル系保護基へと変換することができる。すなわち、カルボン酸無水物若しくはカルボン酸ハライドと塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン若しくはピリジン等が挙げられる）存在下若しくは非存在下、４−ジメチルアミノピリジン存在下若しくは非存在下、溶媒（例えばアセトン、クロロホルム若しくはジクロロメタン等が挙げられる）中、反応することで、アシル系保護基へと変換することができる。上記の反応温度は例えば、−２０℃から溶媒の沸点の範囲から選択され、０℃から室温の範囲が好ましい。
【００４２】
Ｐがシリル基系保護基の場合には、以下のように水素原子に変換することができる。すなわち、フッ素化剤（例えばフッ化水素若しくはテトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられる）と溶媒（例えばテトラヒドロフラン等が挙げられる）中、反応することで水素原子へと変換することができる。上記の反応温度は例えば、−２０℃から溶媒の沸点の範囲から選択され、０℃から室温の範囲が好ましい。
また、Ｐが水素原子の場合には、以下のようにシリル系保護基へと変換することができる。すなわち、シリルハライドと塩基（例えばイミダゾール若しくはトリエチルアミン等が挙げられる）存在下若しくは非存在下、溶媒（例えばクロロホルム若しくはジメチルホルムアミド等が挙げられる）中、反応することでシリル系保護基へと変換することができる。上記の反応温度は例えば、−２０℃から溶媒の沸点の範囲から選択され、０℃から室温の範囲が好ましい。
【００４３】
＜スキーム１＞
【化４】
2014058508.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＰの各記号は前記と同意義である）
【００４４】
式（１）で示される化合物は、例えば、刊行物（例えばThe Journal of Antibiotics, 1991年, 44巻, 3号, 313ページ、The Journal of Antibiotics, 1993年, 46巻, 7号, 1163ページ、The Journal of Antibiotics，2011年，64巻，243ページ、Journal of Medicinal Chemistry, 2011年，54巻，2792ページ、Bioogrganic & Medicinal Chemistry Letters，2010年，20巻，2671ページ、The Journal of Antibiotics，2009年，62巻，605ページ、Bioogrganic & Medicinal Chemistry Letters，2006年，16巻，569ページ、The Journal of Antibiotics，2005年，58巻，529ページ、Journal of Organic Chemistry，2003年，68巻，8847ページ、The Journal of Antibiotics，1991年，44巻，313ページ、Heterocycles，1990年，31巻，2121ページ、The Journal of Antibiotics，1988年，41巻，1644ページ、国際公開 WO12／038372、国際公開 WO06／050943、国際公開 WO04／013153、国際公開 WO01／046211、欧州特許第1004591号、米国特許US04／0014953、等）に記載された方法に準拠した方法によって合成することができる。
【００４５】
式（２）で示される化合物は式（１）で示される化合物を原料に用い、文献(Tetrahedron, 1978年, 34巻, 1651ページ、Journal of American Chemical Society, 1965年, 87巻, 5661ページ、Journal of American Chemical Society, 1972年, 94巻, 7586ページ、Journal of Organic Chemistry, 1983年, 48巻, 4155ページ)に記載された方法に準拠した方法、すなわち、スワン酸化、モファット酸化若しくはコーリー-キム酸化、デスマーチン酸化等によって酸化することで得られる。そのうちでも、特にコーリー‐キム酸化が好ましく、スルフィド試薬（例えばジメチルスルフィド、ドデシルメチルスルフィド等が好ましい）を活性化剤（例えばN−クロロスクシンイミド等が好ましい）で不活性溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタンが好ましい）中、活性化した後に、式（１）で表される化合物と有機塩基（例えばトリエチルアミン等が好ましい）を順次加えて、反応することで得られる。反応温度は例えば−７８℃から室温の範囲で選択され、特に−４０℃から０℃が好ましい。
【００４６】
式（３）で示される化合物のうち４”位の立体化学が（Ｒ）配置である化合物は、刊行物（例えば国際公開WO98／56801号）に記載された手法に準拠した方法、すなわち式（２）で示される化合物を（ＣＨ3）3Ｓ（Ｏ）Ｗ1、（ここでＷ1は例えばハロゲン、−ＢＦ4若しくは−ＰＦ6が挙げられるが、ヨウ素が好ましい）と有機塩基若しくは無機塩基存在下（例えば水素化ナトリウムが好ましい）、溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。また、これらの溶媒を２種類以上混合して用いても良い）中、反応することで得られる。上記の反応の反応温度は例えば、０℃から６０℃の範囲から選択され、０℃から室温の範囲が好ましい。
【００４７】
式（３）で示される化合物のうち４”位の立体化学が（Ｓ）配置である化合物は、刊行物（例えば国際公開WO98／56801号）に記載された方法に準拠した方法、すなわち式（２）で示される化合物を（ＣＨ3）3ＳＷ2、（ここでＷ2は例えばハロゲン、−ＢＦ4若しくは−ＰＦ6が挙げられるが、−ＢＦ4が好ましい）と有機塩基若しくは無機塩基存在下、溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。また、これらの溶媒を２種類以上混合して用いても良い）中、反応することで得られる。上記の反応の反応温度は例えば、−５０℃から６０℃の範囲から選択され、−３０℃から室温の範囲が好ましい。
【００４８】
式(４)で示される化合物は式(３)で示される化合物と対応するアミンを、ハロゲンイオンを含む塩（例えばヨウ化カリウム、塩化アンモニウム若しくはピリジン塩酸塩等）若しくはルイス酸（例えばイッテルビウムトリフラート）の存在下若しくは非存在下に、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン等が好ましい）の存在下若しくは非存在下、溶媒（例えばエタノール、ブタノール若しくはジメチルホルムアミド等が好ましい）の存在下若しくは非存在下で反応することで得られる。上記の反応温度は例えば室温から１２０℃の範囲が好ましい。本反応は常圧下でも実施可能であるが、封管中でも実施可能である。また、反応はマイクロウェーブ装置を用いて行うことができ、その際の反応温度は例えば溶媒の沸点から２００℃の範囲が好ましい。上記反応のアミンは酸付加塩であってもよく、酸付加塩としては、例えば塩酸等との塩が好ましい。
【００４９】
また、スキーム１の式（１）から（４）で示される化合物のうちスキーム２中に示される化合物は、スキーム１で示す工程だけでなくスキーム２で示す工程によってでも得ることができる。
【００５０】
＜スキーム２＞
【化５】
2014058508.tif 000006
（式（５）から（７）はスキーム１における式（１）から（４）の3位置換基以外の部分構造を示したものであり、
式中、Ｒ4'は水素原子を除くＲ4を示し、
Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＰは前記と同意義である）
【００５１】
式（５）で示される化合物は、例えば、刊行物（例えばEuropean Journal of Medicinal Chemistry，2011年，46巻，3105ページ、Bioorganic &  Medicinal Chemistry Letters，2010年，20巻，Journal of Medicinal Chemistry，2009年，52巻，7446ページ、5527ページ、Bioorganic &  Medicinal Chemistry Letters，2007年，17巻，3330ページ、Tetrahedron Letters，2007年，48巻，1321ページ、Journal of Medicinal Chemistry，2006年，49巻，1730ページ、Tetrahedron Letters，2006年，47巻，1919ページ、Journal of Medicinal Chemistry，2001年，44巻，4137ページ、The Journal of Antibiotics，2001年，54巻，664ページ、Bioorganic &  Medicinal Chemistry，1999年， 7巻，2749ページ、The Journal of Antibiotics，1993年，46巻，1163ページ、The Journal of Antibiotics，1993年，46巻，647ページ、Heterocycles，1990年，31巻，2121ページ、Journal of Organic Chemistry，1998年，53巻，2340ページ、国際公開WO10／0122571、国際公開WO09／055557、国際公開WO09／023191、国際公開WO08／023248、国際公開WO07／070536、国際公開WO06／050942、国際公開WO06／047167、国際公開WO04／096822、国際公開WO04／00864、国際公開WO03／047601、国際公開WO03／040162国際公開WO01／077135、国際公開WO00／039142、国際公開WO98／18807、国際公開WO92／06991、欧州特許第222186号、欧州特許第158467号等）に記載された方法に準拠した方法によって合成することができる。
【００５２】
式（６）で示される化合物は式（５）で示される化合物とヒドロキシルアミンを塩基（例えばイミダゾールが好ましい）の存在下若しくは非存在下に溶媒（例えばエタノールが好ましい）中、反応することで得られる。上記の反応の反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点の範囲が好ましい。上記反応で用いるヒドロキシルアミンは酸付加塩であってもよく、酸付加塩としては、例えば塩酸等との塩が好ましい。
【００５３】
式（７）で示される化合物は式（５）で示される化合物と式Ｈ2ＮＯＲ4'で示される化合物を塩基（例えばイミダゾールが好ましい）の存在下若しくは非存在下に溶媒（例えばエタノールが好ましい）中、反応することで得られる。上記の反応の反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点の範囲が好ましい。上記反応で用いる式Ｈ2ＮＯＲ4'で示される化合物は酸付加塩であってもよく、酸付加塩としては、例えば塩酸等との塩が好ましい。
また、式（７）で示される化合物は式（６）で示される化合物と対応するアルキルハライド等を塩基（例えば水酸化カリウム等が挙げられる）存在下若しくは非存在下に、溶媒（例えばテトラヒドロフラン等が挙げられる）中、反応することでも得られる。上記の反応の反応温度は例えば、−２０℃から溶媒の沸点の範囲から選択され、０℃から溶媒の沸点の範囲が好ましい。
【００５４】
また、式（７）で示される化合物は式（６）で示される化合物と対応するアルキルアルコール等を光延反応試薬（例えば（シアノメチレン）トリブチルホスホランが望ましい）存在下、アルキルホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン等が好ましい）存在下若しくは非存在下に、溶媒（例えばテトラヒドロフランが好ましい）中、反応することでも得られる。上記の反応の反応温度は例えば、０℃から溶媒の沸点の範囲から選択され、室温から溶媒の沸点の範囲が好ましい。
【００５５】
また、スキーム１の式（１）から（４）で示される化合物のうちＲ4が−Ｘ1ＮＨＹ1'で示される基であるスキーム３中に示される化合物は、スキーム３中に示される工程によって変換して、対応する式（９）で示される化合物を得ることができる。
【００５６】
＜スキーム３＞
【化６】
2014058508.tif 000007
（式（８）及び式（９）はスキーム１における式（１）から（４）の９位部分の変換を示したものであり、
式中Ｘ1は、Ｃ1-6アルキレン基を示し、
Ｙ1は、
式−ＮＲ21ＳＯ2Ｒ22で示される基
式−ＮＲ23ＣＯＲ24で示される基を示し、
Ｙ1'はＲ21又はＲ23を示す。
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23又はＲ24は前記と同意義である）
【００５７】
式（９）で示される化合物のうちＹ1が式−ＮＲ21ＳＯ2Ｒ22で示される基である化合物は、式（８）で示される化合物のうちＹ1'がＲ21である化合物を原料に用い、対応するスルホニルハライド存在下、塩基（例えばトリエチルアミンが好ましい）の存在下若しくは非存在下、溶媒（クロロホルムおよびジクロロメタンが好ましい）中、反応することで得られる。上記の反応温度は例えば、０℃から６０℃の範囲から選択され、０℃から室温の範囲が好ましい。
【００５８】
式（９）で示される化合物のうちＹ1が式−ＮＲ23ＣＯＲ24で示される基である化合物は、式（８）で示される化合物のうちＹ1'がＲ23である化合物を原料に用い、対応するカルボン酸および脱水縮合剤の存在下、又は対応するカルボン酸無水物、若しくは対応するカルボン酸ハライドを用いてアミド化反応することで得られる。脱水縮合剤には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。この場合、反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。また４−ジメチルアミノピリジン存在下若しくは非存在下にて反応を行うことができる。上記の反応温度は例えば、−５０℃から反応溶媒の沸点の範囲が好ましい。また、カルボン酸無水物は対応するカルボン酸と活性化剤（例えばクロロギ酸イソブチルが好ましい）を反応することでも得ることができ、式（８）で示される化合物とカルボン酸無水物を塩基（例えばトリエチルアミンが好ましい）と溶媒（例えばテトラヒドロフランが好ましい）中、反応することにより得られる。上記反応は−７８℃から溶媒の沸点の範囲から選択され、−７８℃から室温の範囲が好ましい。また、カルボン酸ハライドを用いる場合は、カルボン酸ハライド存在下、塩基（例えばトリエチルアミンが好ましい）中、溶媒（例えばクロロホルムが好ましい）を用いて行うことができる。上記反応は−３０℃から溶媒の沸点の範囲から選択され、０℃から室温の範囲が好ましい。
【００５９】
また、スキーム１の式（４）で示される化合物のうちＲ2が−Ｘ1ＮＨＹ2'で示される基で示されるスキーム４中に示される化合物は、スキーム４に示される工程によって変換して、対応する式（１１）で示される化合物を得ることができる。
【００６０】
＜スキーム４＞
【化７】
2014058508.tif 000008
（式（１０）及び式（１１）はスキーム１における式（４）の4"位部分の変換を示したものであり、
式中Ｙ2は、
式−ＮＲ11ＣＯＲ12で示される基、
式−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14で示される基、
式−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16で示される基又は
式−ＮＲ17Ｒ18で示される基を示し、
Ｙ2'は水素原子、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ15又はＲ17を示し、
Ｒ1、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18及びＸ1は前記と同意義である）
【００６１】
式（１１）で示される化合物のうちＹ2が式−ＮＲ11ＣＯＲ12で示される基である化合物は、式（１０）で示される化合物のうちＹ2'がＲ11である化合物を原料に用い、対応するカルボン酸および脱水縮合剤の存在下、又は対応するカルボン酸無水物、若しくは対応するカルボン酸ハライドを用いてアミド化反応することで得られる。脱水縮合剤には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。この場合、反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。また４−ジメチルアミノピリジン存在下若しくは非存在下にて反応を行うことができる。上記の反応温度は例えば、−５０℃から反応溶媒の沸点の範囲が好ましい。また、カルボン酸無水物は対応するカルボン酸と活性化剤（例えばクロロギ酸イソブチルが好ましい）を反応することでも得ることができ、式（１０）で示される化合物とカルボン酸無水物を塩基（例えばトリエチルアミンが好ましい）と溶媒（例えばテトラヒドロフランが好ましい）中、反応することにより得られる。上記反応は−７８℃から溶媒の沸点の範囲から選択され、−７８℃から室温の範囲が好ましい。また、カルボン酸ハライドを用いる場合は、カルボン酸ハライド存在下、塩基（例えばトリエチルアミンが好ましい）中、溶媒（例えばクロロホルムが好ましい）を用いて行うことができる。上記反応は−３０℃から溶媒の沸点の範囲から選択され、０℃から室温の範囲が好ましい。
【００６２】
式（１１）で示される化合物のうちＹ2が式−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14で示される基である化合物は、式（１０）で示される化合物のうちＹ2'がＲ13である化合物を原料に用い、対応するハロギ酸エステル存在下、塩基（例えばトリエチルアミンが好ましい）の存在下若しくは非存在下、溶媒（クロロホルムおよびジクロロメタンが好ましい）中、反応することで得られる。上記の反応温度は例えば、０℃から６０℃の範囲から選択され、０℃から室温の範囲が好ましい。
【００６３】
式（１１）で示される化合物のうちＹ2が式−ＮＲ15ＳＯ2Ｒ16で示される基である化合物は、式（１０）で示される化合物のうちＹ2'がＲ15である化合物を原料に用い、対応するスルホニルハライド存在下、塩基（例えばトリエチルアミンが好ましい）の存在下若しくは非存在下、溶媒（クロロホルムおよびジクロロメタンが好ましい）中、反応することで得られる。上記の反応温度は例えば、０℃から６０℃の範囲から選択され、０℃から室温の範囲が好ましい。
【００６４】
式（１１）で示される化合物のうちＹ2が式−ＮＲ17Ｒ18で示される基である化合物は、式（１０）で示される化合物のうちＹ2'が水素原子若しくはＲ17である化合物を原料に用い、対応するアルデヒドをヒドリド還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、若しくはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下に溶媒（例えばクロロホルムおよびメタノール等が挙げられる）中、反応することで得られる。上記の反応の反応温度は例えば、０℃から５０℃の範囲が好ましい。
【００６５】
本合成法の式(１)〜(１１)で示される化合物中のヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、オキシム基は選択的に除去可能な当該分野において公知の保護基により保護されてもよく、所望の段階で脱保護することで、式(Ｉ)で表される化合物を合成するための中間体を供給することができる。保護基としてはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル系保護基、若しくはアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル系保護基、若しくはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−クロロベンジル基等のエーテル系保護基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、若しくは１−エトキシエチル基などのアセタール系保護基、若しくはベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基等のカーボネート系保護基等があげられるが、その他にもＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版，  １９９９年，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｇｒｅｅｎ編)等に記載の保護基を用いることが可能である。また、本合成法の式(１)〜(１１)で示される化合物の置換基は公知の方法により、相互に変換可能である。
【００６６】
上記各製造方法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮の他、酢酸エチル、酢酸エチル−ヘキサン、イソプロピルアルコール、エタノール、含水エタノール、アセトン、含水アセトン等の溶媒を用いた再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく、次の反応に供することも可能である。
【００６７】
上記の式(Ｉ)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質は新規なマクロライド系抗生物質として微生物感染症の予防及び／又は治療のための医薬として用いることができる。好ましくは、通常用いられる製剤用添加物の１種又は２種以上とともに上記の物質を含む医薬組成物を調製してヒトを含む哺乳類動物の微生物感染症の予防及び／又は治療のために投与することができる。投与経路は特に限定されず、経口投与又は非経口投与のいずれの投与経路を選択してもよい。経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、又はシロップ剤などを例示することができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、皮下注射、筋肉内注射、又は静脈内注射用の注射剤のほか点滴剤や坐剤などを例示することができるが、これらに限定されることはない。注射剤又は点滴剤は凍結乾燥形態の医薬組成物として調製することもできる。錠剤やカプセル剤などの固形製剤の製造のためには、通常用いられる賦形剤、安定化剤、結合剤、コーティング剤などを適宜用いることができ、注射剤又は点滴剤などの調製のためには、通常用いられる製剤用添加物、例えば賦形剤、ｐＨ調節剤、無痛化剤、安定化剤、溶解補助剤などを適宜用いることができるが、これらは当業者が適宜選択可能である。
【００６８】
本発明の医薬の適用対象である微生物感染症の種類は特に限定されないが、好ましくは細菌感染症などを挙げることができる。細菌感染症としては、マイコプラズマ感染症およびクラミジアまたはクラミドフィラ感染症などを含むグラム陽性菌又はグラム陰性菌感染症を例示することができ、従来用いられているマクロライド系抗生物質に準じて使用することができるが、本発明の医薬は、特に従来のマクロライド系抗生物質では十分な抗菌活性が得られなかったエリスロマイシン耐性菌（例えば耐性肺炎球菌、レンサ球菌）などに対しても優れた抗菌活性を有するという特徴があり、極めて広い抗菌スペクトルを有しているので、感染症において起炎菌が特定されていない場合にも使用可能である。
【００６９】
例えば、本発明の医薬は、ブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、インフルエンザ菌、レジオネラ属、カンピロバクター属、ペプトストレプトコッカス属、プレボテラ属、クラミジア属、クラミドフィラ属、マイコプラズマ属などの微生物により引き起こされる感染症の予防及び／又は治療に用いることができ、表在性皮膚感染症、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、慢性膿皮症、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、肛門周囲膿瘍、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、急性気管支炎、肺炎、肺膿瘍、慢性呼吸器病変の二次感染（慢性気管支炎、びまん性汎細気管支炎を含む）、気管支拡張症、尿道炎、子宮頸管炎、感染性腸炎、中耳炎、副鼻腔炎、猩紅熱百日咳、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、後天性免疫不全症候群(エイズ)に伴う播種性マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(MAC)症、胃潰瘍・十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリ感染症などに用いることができるが、これらに限定されることはない。
【００７０】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、感染症の種類、治療又は予防の目的、患者の年齢・体重など、あるいは感染症の重篤度などに応じて適宜選択可能である。例えば、経口投与の場合には一日量として100〜1,000 mgを一回又は数回に分けて投与することができる。また、他の抗菌剤又は抗生物質の１種又は２種以上と併用することも可能である。
【実施例】
【００７１】
以下、本発明を参考例、実施例、及び試験例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例１  O-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の合成
（１）3-(メチルチオ)プロパン-1-オール3gをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、N-ヒドロキシフタルイミド4.6g、トリフェニルホスフィン7.4ｇを加え、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル14mlを滴下した後、反応液を室温にて1日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル）にて精製して、フタルイミド体5gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物をクロロホルム50mlに溶解し、氷冷下、ｍ-クロロ過安息香酸12gを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え分液した後、有機層を飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮してスルホン体4.9gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物をエタノール100mlに溶解し、ヒドラジン一水和物1.4mlを加え、加熱還流下3時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール）にて精製した。得られた化合物を1,4-ジオキサンに溶解し、4mol/L塩酸-ジオキサン溶液4.4mlを加えて析出した固体を濾取し、標記化合物2.9gを得た。
MS(ESI)  m/z= 154 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 5.43 (br. s., 2 H) 3.78 (t, J=5.90 Hz, 2 H) 3.12 (t, J=7.90 Hz, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 2.16 (tt, J=7.90, 5.90 Hz, 2 H)
【００７２】
実施例１〜５
表１で規定したＲ4aをもつ、式（A）で示される化合物の製造法を以下に示す。
式（A）
【化８】
2014058508.tif 000009
【００７３】
【表１】
2014058508.tif 000010
【００７４】
実施例１
（１）文献（The Journal of Antibiotics, 1991年, 44巻, 3号, 313ページ）に記載の方法にて得られた (E)-エリスロマイシン A 9-オキシム5.0gのアセトニトリル130ml溶液に(3-ブロモプロピル)カルバミン酸ベンジル5.5g、炭酸カリウム2.8gを加えて、過熱還流下、終夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル、蒸留水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:0:0から10:1.5:0.15）、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=33:67から100:0）にて順次精製してアルキル体1.7gを得た。
【００７５】
（２）上記（１）で得られた化合物1.0gをアセトン5.0mlに溶解し、無水酢酸0.12mlを滴下して、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥して、濾過した。濾液を減圧濃縮してアセチル体982mgを得た。
【００７６】
（３）上記（２）で得られた化合物837mgをクロロホルム6.0mlに溶解し、重曹214mg、デスマーチン試薬615mgを加えて、室温にて終夜攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムにて抽出した。集めた有機層をフェイズセパレーター(登録商標)にて濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:0:0から10:1.5:0.15）にて精製してケトン体515mgを得た。
【００７７】
（４）トリメチルスルホキソニウムヨージド345mg をジメチルスルホキシド2.0ml、テトラヒロドフラン0.7mlの混合溶液に懸濁し、水素化ナトリウム53mgを加えて、室温にて0.5時間攪拌した。反応液に上記（３）で得られた化合物512mgのテトラヒドロフラン2.5ml溶液を滴下し、室温にて2時間攪拌した。反応液に氷冷下、蒸留水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を減圧濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=33:67から100:0）にて精製し、エポキシ体417mgを得た。
【００７８】
（５）上記（４）で得られた化合物400mgをエタノール2.7mlに溶解し、N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン0.64mlを加えて、マイクロ波照射下140℃にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をアセトン4.0mlに溶解し、無水酢酸38μlを滴下して、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。集めた有機層をフェイズセパレーター(登録商標)にて濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=33:67から100:0）にて精製して付加体335mgを得た。
【００７９】
（６）上記（５）で得られた化合物225mgを酢酸エチル2.0mlに溶解し、10%パラジウム-炭素225mgを加えて、１気圧の水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮して脱保護体181mgを得た。
【００８０】
（７）上記（６）で得られた化合物181mgをクロロホルム2.0mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン33μl、メタンスルホニルクロリド19μlを加えて、室温にて１時間攪拌した。反応液に蒸留水、クロロホルムを加えて分液し、有機層をフェイズセパレーター(登録商標)にて濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=33:67から100:0）にて精製してメタンスルホニル体129mgを得た。
【００８１】
（８）上記（７）で得られた化合物112mgをメタノール2.0mlに溶解し、加熱還流下、終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:0:0から10:1.5:0.15）にて精製して表１で示される化合物106mgを得た。
【００８２】
実施例２
文献（The Journal of Antibiotics, 1991年, 44巻, 3号, 313ページ）に記載の方法にて得られた (E)-エリスロマイシン A 9-オキシム10.0g、メタンスルホン酸 2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチルを原料として、実施例１と同様の方法にて表１で示される化合物125mgを得た。
【００８３】
実施例３
文献（The Journal of Antibiotics, 1991年, 44巻, 3号, 313ページ）に記載の方法にて得られた (E)-エリスロマイシン A  9-オキシム5.0g、メタンスルホン酸 4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブチルを原料として、実施例１と同様の方法にて表１で示される化合物42.3mgを得た。
【００８４】
実施例４
（１）文献（The Journal of Antibiotics, 1993年, 46巻, 7号, 1163ページ）に記載の方法にて得られた（E）-エリスロマイシンＡ 9-[O-(2-クロロベンジル)]オキシム13gをアセトン150mlに溶解し、無水酢酸1.83mlを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチル、飽和重曹水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してアセチル体13.7gを得た。
【００８５】
（２）上記（１）で得られた化合物5gをクロロホルム120mlに溶解し、ジメチルスルホキシド3.88ml、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩3.14g、ピリジントリフルオロ酢酸塩を加えて室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してケトン体4.97gを得た。
【００８６】
（３）上記（２）で得られた化合物をメタノール250mlに溶解し、50℃にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して脱アセチル体4.74gを得た。
【００８７】
（４）トリメチルスルホキソニウムヨージド2.99g にテトラヒドロフラン80ml、70％水素化ナトリウム544mgを加えて室温にて２時間攪拌した。上記（３）で得られた化合物4.74gをテトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの2：１混合溶媒120mlに溶解し、氷冷下、反応液に滴下し室温にて１時間攪拌した。反応液に蒸留水、酢酸エチルを加えて分液し、得られた有機層を蒸留水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=97:3:0.3)にて精製してエポキシ体4.67gを得た。
【００８８】
（５）上記（４）で得られた化合物80mgをメタノール1.7ml、ギ酸85μlに溶解し、ギ酸アンモニウム11.4mg、5%パラジウム-炭素177mgを加えて1気圧の水素雰囲気下、45℃にて5時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣に、酢酸エチル、飽和重曹水を加え分液した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=94:6:0.6)にて精製してオキシム体31.3mgを得た。
【００８９】
（６）上記（５）で得られた化合物100mgをエタノール 400μl に溶解し、N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン41.9μlを加えて、マイクロ波照射下120℃にて20分攪拌した。さらに、N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン41.9μlを加えてマイクロ波照射下120℃にて10分攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残査を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1）にて精製して付加体45mgを得た。
【００９０】
（７）上記（６）で得られた化合物45mgをアセトニトリル200μlに溶解し、メチルビニルスルホン6.6μl、トリフェニルホスフィン5.2mgを加えて65℃にて1時間攪拌した。さらに、メチルビニルスルホン4.4μl、トリフェニルホスフィン3.5mgを加えて65℃にて2時間45分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1）にて精製して表１に示される化合物を27mg 得た。
【００９１】
実施例５
（１）エリスロマイシンＡ916mg、参考例１で得られた化合物1.18g、イミダゾール510mgをエタノール10mlに溶解し、70℃にて21時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:エタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製してオキシム体209mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物209mgを原料として、実施例４（１）と同様の方法にてアセチル体226mgを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物214mgをクロロホルム2.1mlに溶解し、重曹119mg、デスマーチン試薬294mgを加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を氷冷後、飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:エタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1)にて精製してケトン体207mgを得た。
（４）上記（３）で得られた化合物207mgを原料として、実施例４（４）と同様の方法にて、エポキシ体39.7mgを得た。
（５）上記（４）で得られた化合物39.7mgを原料として、実施例４（３）と同様の方法にてアルコール体31.7mgを得た。
（６）上記（５）で得られた化合物17mgを原料として、実施例４（６）と同様の方法にて表１に示される化合物7.2mgを得た。
【００９２】
実施例６〜２４
表２で規定したＲ4bをもつ、式（B）で示される化合物の製造法を以下に示す。
式（B）
【化９】
2014058508.tif 000011
【００９３】
【表２−１】
2014058508.tif 000012
【００９４】
【表２−２】
2014058508.tif 000013
【００９５】
【表２−３】
2014058508.tif 000014
【００９６】
実施例６
（１）文献（The Journal of Antibiotics, 1991年, 44巻, 3号, 313ページ）に記載の方法にて得られた (E)-エリスロマイシン A 9-オキシム1.5gのアセトニトリル10ml溶液にメチルビニルスルホン 319mg、トリフェニルホスフィン210mgを加えて、65℃にて3時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。集めた有機層をフェイズセパレーター(登録商標)にて濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:0:0から10:1.5:0.15）にて精製してアルキル体1.7gを得た。
【００９７】
（２）上記（１）で得られた化合物1.7gを原料として、実施例１（２）と同様の方法にてアセチル体1.5gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物1.5gをクロロホルム8.0mlに溶解し、ピリジン3.2mlを加えた後、氷冷下、トリホスゲン1.2gを加えた。反応液を室温まで昇温した後、0.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層をフェイズセパレーター(登録商標)にて濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=20:80から100:0）にて精製してカーボネート体1.4gを得た。
（４）上記（３）で得られた化合物100mgを原料として、実施例１（３）、（４）、（８）と同様の方法にてエポキシ体31mgを得た。
【００９８】
（５）上記（４）で得られた化合物29.5mgをエタノール1.5mlに溶解して、N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン27μlを加えて、80℃にて終夜攪拌した。反応液に蒸留水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層をフェイズセパレーター(登録商標)にて濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:0:0から10:1.5:0.15）にて精製して表２で示される化合物19mgを得た。
【００９９】
実施例７
（１）文献（The Journal of Antibiotics, 1993年, 46巻, 7号, 1163ページ）に記載の方法にて得られた （E）-エリスロマイシンＡ 9-[O-(2-クロロベンジル)]オキシム111gを原料として、実施例１（２）、実施例６（３）と同様の方法にてカーボネート体96.5gを得た。
【０１００】
（２）氷冷下、ピリジン29.7mlのクロロホルム300ml溶液にトリフルオロ酢酸27.2mlを加えた。反応液にN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩70.5g、上記（１）で得られた化合物86.5gのクロロホルム400ml溶液、ジメチルスルホキシド60.8mlを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液にピリジントリフルオロ酢酸塩18g、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩18g、ジメチルスルホキシド20mlを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和重曹水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール800mlに溶解し、室温にて15時間、過熱還流下4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:0:0から5:1:0.1）にて精製してケトン体47.0gを得た。
【０１０１】
（３）上記（２）で得られた化合物51.8gを原料として、実施例１（４）と同様の方法にてエポキシ体20.6gを得た。
（４）上記（３）で得られた化合物20.5gをメタノール205ml、テトラヒドロフラン82mlの混合溶媒に溶解し、ギ酸ナトリウム3.82g、ギ酸25.5ml、10%パラジウム-炭素10.3gを加えて、50℃にて50分間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、氷冷下、飽和重曹水を加えた。反応液を分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:0:0から5:1:0.1）にて精製して脱保護体 17.4gを得た。
【０１０２】
（５）上記（４）で得られた化合物1.484gをエタノール15mlに溶解し、N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン1.53mlを加えて、マイクロ波照射下120℃にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液、クロロホルムを加えて分液し、水層をクロロホルムにて抽出した。集めた有機層をフェイズセパレーター(登録商標)にて濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=0:100から100:0）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:0:0から87:12:1.3）にて精製して付加体923mgを得た。
【０１０３】
（６）上記（５）で得られた化合物100mgをテトラフドロフラン2.0mlに溶解し、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オン61μl、シアノメチレントリブチルホスホラン143μlを加えて、室温にて13時間、50℃にて9時間攪拌した。反応液を分取高速液体クロマトグラフィー(0.1%トリフルオロ酢酸-蒸留水 : 0.1%トリフルオロ酢酸-アセトニトリル = 1:0から5:95)、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=0:100から100:0）にて精製して表２に示される化合物21.3mgを得た。
【０１０４】
実施例８
実施例７（５）で得られた化合物110mgをアセトニトリル 2.2mlに懸濁し、メチルビニルケトン1.0ml、トリフェニルホスフィン48mgを加えて、65℃にて3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=0:100から80:20）にて精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:0:0から10:1:0.1）にて精製し、さらに分取高速液体クロマトグラフィー(0.1%トリフルオロ酢酸-蒸留水 : 0.1%トリフルオロ酢酸-アセトニトリル = 1:0から5:95) にて精製して表２で示される化合物10.5mgを得た。
【０１０５】
実施例９
実施例７（５）で得られた化合物150mg、シクロプロピルメタノール66μl、シアノメチレントリブチルホスホラン214μlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて表２で示される化合物27.6mgを得た。
【０１０６】
実施例１０
実施例７（５）で得られた化合物200mg、1-(ジフェニルメチル)-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン442mg、シアノメチレントリブチルホスホラン172μlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて表２で示される化合物140mgを得た。
【０１０７】
実施例１１
実施例７（５）で得られた化合物150mg、N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド1.51ml、シアノメチレントリブチルホスホラン4.29mlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて表２で示される化合物12.6mgを得た。
【０１０８】
実施例１２
実施例７（５）で得られた化合物150mg、(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノール80μl、シアノメチレントリブチルホスホラン430μlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて表２で示される化合物67.2mgを得た。
【０１０９】
実施例１３
実施例７（５）で得られた化合物250mg、2-(ベンジルオキシ)エタノール194μl、シアノメチレントリブチルホスホラン714μlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて表２で示される化合物74mgを得た。
【０１１０】
実施例１４
実施例７（５）で得られた化合物200mg、2-(カルボベンゾキシアミノ)-1-エタノール639mg、シアノメチレントリブチルホスホラン172μlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて表２で示される化合物176mgを得た。
【０１１１】
実施例１５
（１）実施例１４で得られた化合物80mgをメタノール1.0mlに溶解し、10%パラジウム-炭素40mgを加えて、１気圧の水素雰囲気下、室温にて14時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=50:50から100:0）にて精製して脱保護体37.2mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物24.0mgをテトラヒドロフラン0.5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン4μl、メタンスルホニルクロリド2μlを加えて、そのまま20分間攪拌した。反応液に飽和重曹水、クロロホルムを加えて分液し、有機層をフェイズセパレーター(登録商標)にて濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=50:50から100:0）にて精製して表２で示される化合物17.5mgを得た。
【０１１２】
実施例１６
実施例１０で得られた化合物110mgを原料として、実施例７（４）と同様の方法にて表２で示される化合物62.0mgを得た。
【０１１３】
実施例１７
実施例１６で得られた化合物 15mgをクロロホルム1.0mlに溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液 6.3μl、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 6.4mgを加えて、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて分液し、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1)にて精製して表２で示される化合物7.5mgを得た。
【０１１４】
実施例１８
実施例７（５）で得られた化合物150mg、2-(1H-ピラゾル-1-イル)エタノール80μl、シアノメチレントリブチルホスホラン430μlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて表２で示される化合物26.4mgを得た。
【０１１５】
実施例１９
実施例７（５）で得られた化合物50mg、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン128μl、シアノメチレントリブチルホスホラン72μlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて表２で示される化合物32.9mgを得た。
【０１１６】
実施例２０
実施例７（５）で得られた化合物50mg、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン134μl、シアノメチレントリブチルホスホラン72μlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて表２で示される化合物30.1mgを得た。
【０１１７】
実施例２１
実施例１６で得られた化合物18mgをクロロホルム1.0mlに溶解し、無水酢酸5.2μlを加えて、室温にて16時間撹拌した。反応液に飽和重曹水、クロロホルムを加えて分液し、有機層をフェイズセパレーター(登録商標)にて濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール5mLに溶解し、加熱還流下、5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=20:80から100:0）にて精製して表２で示される化合物12mgを得た。
【０１１８】
実施例２２
実施例１６で得られた化合物18.8mgを原料として、実施例１５（２）と同様の方法論にて表２で示される化合物9.5mgを得た。
【０１１９】
実施例２３
実施例１３で得られた化合物61mgを原料として、実施例７（４）、実施例１７と同様の方法にて表２で示される化合物10.2mgを得た。
【０１２０】
実施例２４
実施例７（５）で得られた化合物96mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2-ジフルオロエチル67mg、水酸化カリウムの粉末18mgを加えて、室温にて30分間攪拌した。反応液に飽和重曹水、飽和食塩水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水）にて精製して表２に示される化合物62mgを得た。
【０１２１】
実施例２５〜２６
表３で規定したＲ1aをもつ、式（C）で示される化合物の製造法を以下に示す。
式（C）
【化１０】
2014058508.tif 000015
【０１２２】
【表３】
2014058508.tif 000016
【０１２３】
実施例２５
（１）文献（Heterocycles, 1990年, 31巻, 12号, 2121ページ）に記載の方法にて得られた 6-O-メチル(E)-エリスロマイシン A 9-オキシム2.0gを原料として、実施例６（１）と同様の方法にてアルキル体376mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物363mgを原料として、実施例１（２）、実施例６（３）、実施例１（３）、（４）、（８）と同様の方法にてエポキシ体109mgを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物74mgを原料として、実施例６（５）と同様の方法にて表３で示される化合物22mgを得た。
【０１２４】
実施例２６
実施例２５（２）で得られた化合物41mg、N,N-ジイソプロピル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン36mgを原料として、実施例６（５）と同様の方法にて表３で示される化合物17mgを得た。
【０１２５】
実施例２７〜４６
表４で規定したＲ4cとＲ1bをもつ、式（D）で示される化合物の製造法を以下に示す。
式（D）
【化１１】
2014058508.tif 000017
【０１２６】
【表４−１】
2014058508.tif 000018
【０１２７】
【表４−２】
2014058508.tif 000019
【０１２８】
実施例２７
実施例７（５）で得られた化合物80mg、2-ブロモ-N-メチルアセトアミド44mgを原料として、実施例２４と同様の方法にて表４で示される化合物30mgを得た。
【０１２９】
実施例２８
実施例７（５）で得られた化合物80mg、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド49mgを原料として、実施例２４と同様の方法にて表４で示される化合物44mgを得た。
【０１３０】
実施例２９
実施例１５（１）で得られた化合物30.0mg、クロロギ酸メチル2.9μlを原料として、実施例１５（２）と同様の方法にて表４で示される化合物22.7mgを得た。
【０１３１】
実施例３０
実施例１５（１）で得られた化合物30.0mg、クロロギ酸イソプロピル3.9μlを原料として、実施例１５（２）と同様の方法にて表４で示される化合物21.4mgを得た。
【０１３２】
実施例３１
実施例１５（１）で得られた化合物30.0mg、イソブチリルクロリド4.0μlを原料として、実施例１５（２）と同様の方法にて表４で示される化合物29.0mgを得た。
【０１３３】
実施例３２
実施例７（５）で得られた化合物87mg、2-メトキシエトキシメチルクロリド13mgを原料として、実施例２４と同様の方法にて表４で示される化合物10mgを得た。
【０１３４】
実施例３３
実施例１３で得られた化合物75mg、(R)-N-メチル-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)エタンアミン39mgを原料として、実施例４（６）と同様の方法にて表４で示される化合物17mgを得た。
【０１３５】
実施例３４
実施例１３で得られた化合物75mg、2-(2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン44mgを原料として、実施例４（６）と同様の方法にて表４で示される化合物53mgを得た。
【０１３６】
実施例３５
実施例１３で得られた化合物75mg、N,N-ジイソプロピル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン43mgを原料として、実施例４（６）と同様の方法にて表４で示される化合物50mgを得た。
【０１３７】
実施例３６
（１）実施例７（５）で得られた化合物150mg、3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-オール520μl、シアノメチレントリブチルホスホラン214μlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にてベンジル保護体104mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物104mgをメタノール2.1mlに溶解し、20%水酸化パラジウム-炭素686mgを加えて、１気圧の水素雰囲気下、室温にて4日間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=20:80から80:20）にて精製して表４に示される化合物12.5mgを得た。
【０１３８】
実施例３７
（１）実施例７（４）で得られた化合物3.8g、2-(2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン1.1gを原料として、実施例４（６）と同様の方法にて付加体2.5gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物100mg、ベンジルアルコール123μl、シアノメチレントリブチルホスホラン167μlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて表４に示される化合物21mgを得た。
【０１３９】
実施例３８
実施例３７（１）で得られた化合物100mg、(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール143mg、シアノメチレントリブチルホスホラン167μlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて表４に示される化合物35mgを得た。
【０１４０】
実施例３９
（１）実施例７（４）で得られた化合物500ｍg、N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド655mg、シアノメチレントリブチルホスホラン1.67mlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて付加体150mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物50mg、(R)-N-メチル-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)エタンアミン24mgを原料として、実施例４（６）と同様の方法にて表４で示される化合物7mgを得た。
【０１４１】
実施例４０
実施例３９（１）で得られた化合物50mg、2-(2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)-N-メチルエタンアミン27mgを原料として、実施例４（６）と同様の方法にて表４で示される化合物15mgを得た。
【０１４２】
実施例４１
実施例３９（１）で得られた化合物50mg、N,N-ジイソプロピル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン27mgを原料として、実施例４（６）と同様の方法にて表４で示される化合物21mgを得た。
【０１４３】
実施例４２
実施例３７（１）で得られた化合物100mg、ピリジン-2-イルメタノール123mg、シアノメチレントリブチルホスホラン139μlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて表４に示される化合物55mgを得た。
【０１４４】
実施例４３
実施例３７（１）で得られた化合物100mg、ピリジン-3-イルメタノール123mg、シアノメチレントリブチルホスホラン139μlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて表４に示される化合物29mgを得た。
【０１４５】
実施例４４
実施例７（５）で得られた化合物150mg、3-メチルブタン-1,3-ジオール280μl、シアノメチレントリブチルホスホラン428μlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて表４に示される化合物30.2mgを得た。
【０１４６】
実施例４５
実施例７（５）で得られた化合物296mg、2-(アゼチジン-1-イル)エタノール326mg、シアノメチレントリブチルホスホラン846μlを原料として、実施例７（６）と同様の方法にて表４に示される化合物25.5mgを得た。
【０１４７】
実施例４６
（１）実施例４（５）で得られた化合物150mg、アリルアルコール287 μlを原料として、実施例７（６）と同様な方法にてアリル体84mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物80mgをテトラヒドロフランと水の2：1混合溶媒1.5mlに溶解し、4-メチルモルホリン N-オキシド34mg、四酸化オスミウム (4%水溶液)30μlを加え室温にて1時間撹拌した。さらに反応液に、4-メチルモルホリン N-オキシド34mg、四酸化オスミウム (4%水溶液)100μlを加え室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=10:1:0.1）にて精製してジオール体45.7mg得た。
（３）上記（２）で得られた化合物45mgを原料として、実施例４（６）と同様な方法にて表４に示される化合物を25.8mg得た。
【０１４８】
試験例１（インビトロ抗菌活性）
本発明品の各種試験菌に対するインビトロ抗菌力は、微量液体希釈法（ＣＬＳＩ法）に準じて測定した。使用した試験菌を表５に示した。このうち菌体番号Ｃ及びＤはエリスロマイシン耐性菌である。菌体番号Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの試験菌に対するＭＩＣ値（微生物生育最小阻止濃度  μｇ／ml）を表６に示した。
【０１４９】
【表５】
2014058508.tif 000020
【０１５０】
【表６】
2014058508.tif 000021
【産業上の利用可能性】
【０１５１】
本発明の化合物は、各種微生物に対して強い抗菌活性を有しており、しかも従来のマクロライド系抗生物質では十分な抗菌活性が得られなかったエリスロマイシン耐性菌（例えば耐性肺炎球菌、レンサ球菌）などに対しても優れた抗菌活性を有することから、多様な微生物感染症の予防及び／又は治療のための医薬として利用可能である。