(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である患者の痛みなどの状態の治療方法の提供。【解決手段】次式の化合物又は、その塩、水和物。2014058545.tif 000316［式中、Ｚは５員のヘテロアリール環を表し、Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｘは存在しないか、あるいはヒドロキシおよび−ＣＯＯＨ；Ｃ１〜Ｃ８アルキルなど、Ｙは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨなど、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨなど、ＲＡは非置換ベンジルではないようになっており、Ｚがピラゾールまたはイミダゾールを表し、Ｌが存在しない場合は、（ａ）ＡはＯではなく；そして（ｂ）Ａが存在しない場合、Ｍは非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシでも置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシでもないようになっている］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2014058545.tif 000237
［式中、
【化２】
2014058545.tif 000238
は５員のヘテロアリール環を表し；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ
）−であり；
Ｘは存在しないか、あるいは以下：
（ｉ）ヒドロキシおよび−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４
アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；
（ｉｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４
〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および
（ｉｖ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキ
ルを形成する置換基、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり
；
（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オ
キソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４ア
ルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ
６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホ
ニルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基で
置換されており；
Ｙは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６
アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル
、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびモノ−またはジ−（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０〜６個の置換基
で置換されているＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−
ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミ
ノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；
その場合に、
【化３】
2014058545.tif 000239
がピラゾールまたはイミダゾールを表す場合、Ｒ２がアルコキシ基でもハロアルコキシ基
でもないようになっており；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ
２アルキルであるか、またはＸの置換基と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル
を形成し；そして
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であって、この式において：
Ｌは、存在しないか、または任意選択的に、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合ま
たは炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、その
アルキレンは、任意選択的にオキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ
３Ｈ２、テトラゾールまたはオキサジアゾロンで置換されており；
Ａは、存在しないか、あるいはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、Ｎ
Ｒ６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、４〜７員のヘテロシクロ
アルキルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６は水素またはＣ１
〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−Ｃ
ＯＯＨ；または
（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４
〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスル
ホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、
モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（
これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２
〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ
６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルア
ミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択され
る０〜４個の置換基で置換されている）
であり；
その場合に、
ＲＡは非置換ベンジルではないようになっており；そして
【化４】
2014058545.tif 000240
がピラゾールまたはイミダゾールを表し、Ｌが存在しない場合は、
（ａ）ＡはＯではなく；そして
（ｂ）Ａが存在しない場合、Ｍは非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシでも置換Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシでもないようになっている］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
【請求項２】
Ｙが、
【化５】
2014058545.tif 000241
であり；そして
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、
アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ
６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキ
ル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびモノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０〜６個の置換
基を表す、
請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項３】
Ｘが存在しない、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその塩もしくは水和物
。
【請求項４】
【化６】
2014058545.tif 000242
が、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはチオフェンである、請
求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項５】
前記化合物が、次式：
【化７】
2014058545.tif 000243
［式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＳまたはＯであり；その場
合に、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるようになって
いる］
を満たす、請求項４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項６】
前記化合物が、次式：
【化８】
2014058545.tif 000244
を満たす、請求項５に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項７】
前記化合物が、次式：
【化９】
2014058545.tif 000245
［式中、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノである］
を満たす、請求項６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項８】
前記化合物が、次式：
【化１０】
2014058545.tif 000246
を満たす、請求項５に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項９】
前記化合物が、次式：
【化１１】
2014058545.tif 000247
［式中、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノである］
を満たす、請求項８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１０】
前記化合物が、次式：
【化１２】
2014058545.tif 000248
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、
Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ
−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ
６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モ
ノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
スルホニルアミノである］
を満たす、請求項５に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１１】
前記化合物が、次式：
【化１３】
2014058545.tif 000249
［式中、Ｚ４およびＺ５は独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり、そして
Ｚ６は、ＣＨ、ＳまたはＯであり、
その場合に、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるように
なっている］
を満たす、請求項４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１２】
前記化合物が、次式：
【化１４】
2014058545.tif 000250
［式中、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノである］
を満たす、請求項１１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１３】
各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキ
ルである、請求項７、９、１０、１２および１３のいずれか一項に記載の化合物またはそ
の塩もしくは水和物。
【請求項１４】
ＲＡが、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ
４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員のヘテロアリー
ル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり；これらのそれ
ぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−
またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホ
ニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
アミノスルホニル、および（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（こ
れらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立し
て選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
その場合に、
【化１５】
2014058545.tif 000251
がピラゾールまたはイミダゾールを表す場合は、ＴはＯではないようになっており；そし
てＲＡは非置換のベンジルではないようになっている、請求項１〜１３のいずれか一項に
記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１５】
ＲＡが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−または
ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ
−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独
立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、（５員または６員のヘテロアリー
ル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、ここで、前記５員または６員のヘテロアリールは、ピリ
ジル、ピリミジニル、またはイミダゾリルであるか、あるいは
【化１６】
2014058545.tif 000252
から選択される、請求項１４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１６】
ＲＡが、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニ
ルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、モノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）
Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ
−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり；これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
および−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ
１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１
〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニ
ルおよび４〜７員の複素環；（これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オ
キソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ
１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
その場合に、
【化１７】
2014058545.tif 000253
がピラゾールまたはイミダゾールを表す場合は、ＲＡは、任意選択的に置換されたＣ１〜
Ｃ６アルコキシではないようになっている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合
物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１７】
ＲＡが、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカ
ルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、または
（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、これらのそれぞれが、
アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、４〜７員の
ヘテロシクロアルキル、および５員または６員のヘテロアリールから独立して選択される
０〜４個の置換基で置換されている、請求項１６に記載の化合物またはその塩もしくは水
和物。
【請求項１８】
ＲＡが、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、またはモノ−またはジ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルであり、これらのそれぞれが、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキ
シ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、および４〜７員の複素環から独立して選択さ
れる１〜４個の置換基で置換されている、請求項１７に記載の化合物またはその塩もしく
は水和物。
【請求項１９】
ＲＡが、
（ｉ）アミノ、ヒドロキシまたは−ＣＯＯＨで置換されたＣ３〜Ｃ６アルキル；あるいは
（ｉｉ）ヒドロキシ、オキソ、アミノ、−ＣＯＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル
アミノから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたモノ−またはジ−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキルである、請求項１８に記載の化合物またはその
塩もしくは水和物。
【請求項２０】
ＲＡが、次式：
【化１８】
2014058545.tif 000254
［式中、
Ｌは存在しないか、またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
【化１９】
2014058545.tif 000255
は、任意選択的に、フェニルと縮合するかまたは６員のヘテロアリールと縮合している４
〜７員のヘテロシクロアルキルを表し；
Ｒ７は、
（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−Ｃ
ＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜
Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、および４〜７員の複素環（これらのそれぞれが、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯ
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜
４個の置換基で置換されている）；および
（ｉｉｉ）一緒になって式−（ＣＨ２）ｑ−Ｐ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｑおよびｒは
独立して０または１であり、ＰはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳである）の橋を形成する置換
基、
から独立して選択される０〜４個の置換基を表す］
の基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物
。
【請求項２１】
ＲＡが、次式：
【化２０】
2014058545.tif 000256
［式中、Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
ｓおよびｔは独立して、０、１、２、３または４であり、その場合に、ｓとｔの合計が２
〜５の範囲にあるようになっており；そして
Ｒ８は、
（ｉ）水素、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜
Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、または４〜７員の複素環（これらのそれぞれが、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯ
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜
４個の置換基で置換されている）
である］
の基である、請求項２０に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項２２】
ＲＡが、
【化２１】
2014058545.tif 000257
［式中、Ｒ９は、（ｉ）−ＣＯＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；または（ｉｉ）１
または２個のオキソで置換された、または非置換の５員または６員のヘテロアリールであ
り；そして
Ｒ１０は、
（ｉ）−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）−ＣＯＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；
（ｉｉｉ）モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキルスルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ（これらのそれぞ
れが、ヒドロキシ、オキソおよび−ＣＯＯＨから独立して選択される０〜３個の置換基で
置換されている）；および
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニルアミノ、
から選択される１個の置換基を表す］
である、請求項２０に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項２３】
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選
択される０〜２個の置換基を表す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または
その塩もしくは水和物。
【請求項２４】
Ｘがメチレンまたはエチレンであり、これらのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、および結
合している１つまたは複数の炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまた
は４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基から独立して選択される０〜４個
の置換基で置換されている、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩
もしくは水和物。
【請求項２５】
Ｙが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アル
ケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから
独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項１〜２４のいずれか一項
に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項２６】
−Ｗ−Ｘ−Ｙが、
【化２２】
2014058545.tif 000258
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、
アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ
１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモ
ノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜２個の置換基
を表し；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニ
ルであるか、または別のＲ５部分および結合している１つまたは複数の炭素原子と共に一
緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する］
である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項２７】
前記化合物が、次式：
【化２３】
2014058545.tif 000259
2014058545.tif 000260
［式中、ｍは０または１である］
を有する、請求項２７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項２８】
次式：
【化２４】
2014058545.tif 000261
［式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＳまたはＯであり、その場
合に、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるようになって
おり；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ
）−であり；
Ｖは、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルお
よびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；（ｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜
７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基；およ
び（ｉｉｉ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアル
キルを形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１
〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロア
リール（これらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ
、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６
アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ
、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニ
ル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルお
よび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基
で置換されている）であり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−
ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミ
ノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ
２アルキルであるか、またはＶの置換基と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル
を形成し；
また：
（ｉ）各Ｒ５は独立して、水素、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７
シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、その場合に、少なくとも１個のＲ５が水素
ではないようになっているか；あるいは
（ｉｉ）両方のＲ５部分は、これらが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ
７シクロアルキルを形成するかのいずれかであり；そして
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、
Ｌは存在しないか、または任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合または
炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたＣ１〜Ｃ６アルキレンであって、そのア
ルキレンが、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テトラ
ゾールまたはオキサジアゾロンで任意選択的に置換されており；
Ａは存在しないか、またはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、（Ｃ４
〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または４〜７員のヘテロシクロアルキル（
ここで、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして
Ｍは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロ
キシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルス
ルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−ま
たはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立し
て選択される、０〜４個の置換基で置換された（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ
４アルキルであり、
その場合にＲＡはピロールではないようになっている］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
【請求項２９】
前記化合物が、次式：
【化２５】
2014058545.tif 000262
を有する、請求項２８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項３０】
前記化合物が、次式：
【化２６】
2014058545.tif 000263
［式中、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノである］
を有する、請求項２９に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項３１】
前記化合物が、次式：
【化２７】
2014058545.tif 000264
を有する、請求項２８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項３２】
前記化合物が、次式：
【化２８】
2014058545.tif 000265
［式中、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノである］
を有する、請求項３１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項３３】
前記化合物が、次式：
【化２９】
2014058545.tif 000266
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、
Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ
−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ
６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モ
ノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
スルホニルアミノである］
を有する、請求項２８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項３４】
各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキ
ルである、請求項３０、３２または３３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もし
くは水和物。
【請求項３５】
ＲＡが、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（５員または
６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）で
あり、これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−
またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホ
ニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
アミノスルホニル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４
アルキル（これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボ
ニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキ
ルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項２８〜３４のいずれ
か一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項３６】
ＲＡが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイ
ルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホ
ニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および
４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換された（５員または６
員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、ここで、前記５員または６員のヘテロ
アリールは、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリルであるか、あるいは
【化３０】
2014058545.tif 000267
から選択される、請求項３５に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項３７】
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選
択される０〜２個の置換基を表す、請求項２８〜３６のいずれか一項に記載の化合物また
はその塩もしくは水和物。
【請求項３８】
Ｖがメチレンまたはエチレンであり、これらのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、および結
合している１つまたは複数の炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまた
は４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基から独立して選択される０〜４個の
置換基で置換されている、請求項２８〜３７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩
もしくは水和物。
【請求項３９】
Ｖがメチレンである、請求項３８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項４０】
Ｙが、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロ
アリールであり、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、
請求項２８〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項４１】
Ｙが、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、
任意選択的に５〜７員の炭素環または５〜７員の複素環と縮合しており、そのフェニル、
ヘテロアリール、炭素環および複素環のそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ア
ミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６
ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ−ま
たはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換
されている、請求項２８〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和
物。
【請求項４２】
−Ｗ−Ｖ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５）−Ｙが、
【化３１】
2014058545.tif 000268
［式中、
【化３２】
2014058545.tif 000269
はフェニルあるいは５員または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６
ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノ−また
はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表すか
、またはＲ１で表される２個の置換基は、任意の介在環原子と共に一緒になって４〜７員
の縮合炭素環または４〜７員の縮合複素環を形成し；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニ
ルであるか、または両方のＲ５が、これらの結合している炭素原子と共に一緒になってＣ
３〜Ｃ８シクロアルキルを形成し；そして
各Ｒ５ａは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェ
ニルであるか；または両方のＲ５ａが、これらの結合している炭素原子と共に一緒になっ
てＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成している］
である、請求項２８〜４１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項４３】
【化３３】
2014058545.tif 000270
が、フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはピリミジニルである、請求項４２に記載の化
合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項４４】
−Ｗ−Ｖ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５）−Ｙが、
【化３４】
2014058545.tif 000271
［式中、ＪおよびＫは独立して、ＣＨまたはＮである］
である、請求項４３に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項４５】
前記化合物が、次式：
【化３５】
2014058545.tif 000272
［式中、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノである］
を有する、請求項４４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項４６】
次式：
【化３６】
2014058545.tif 000273
［式中、
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘは、
（ｉ）ヒドロキシおよび−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４
アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；
（ｉｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４
〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および
（ｉｖ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキ
ルを形成する置換基、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンであ
り；
（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、
オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４
アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスル
ホニルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基
で置換されており；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、フェニルまたは６〜１０員の複素環であり、これら
のそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボ
ニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ
２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６ア
ルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ
７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカ
ルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ
６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されてお
り；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−
ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミ
ノから独立して選択される０〜２個の環置換基を表し；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ
２アルキルであるか、またはＸの置換基と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル
を形成し；
ＲＡは、環を含みかつ式−Ｌ−Ａ−Ｍを有し、この式において、
Ｌは存在しないか、または任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重重結合また
は炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、そのア
ルキレンは、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テトラ
ゾールまたはオキサジアゾロンで任意選択的に置換されており；
Ａは存在しないか、またはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６
ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、４〜７員のヘテロシクロアル
キルまたは５員または６員のヘテロアリールであり（ここで、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ
６アルキルである）；そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニル
または−ＣＯＯＨ；または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４
〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスル
ホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、
モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（
これらのそれぞれが、
（ａ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ
−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ
６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニ
ル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよび（４
〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン
、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハ
ロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
であり；
その場合に、ＲＡは、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたピリダジンでも、（ｉｉ
）置換または非置換のベンジルでも、（ｉｉｉ）非置換のフェニルでも、（ｉｖ）Ｏ結合
部分でもないようになっている］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
【請求項４７】
前記化合物が、次式：
【化３７】
2014058545.tif 000274
［式中、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノである］
を有する、請求項４６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項４８】
各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６
アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミ
ノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイ
ル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、
またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである、請求項４７に記載の化合
物またはその塩もしくは水和物。
【請求項４９】
各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキ
ルである、請求項４８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項５０】
ＲＡが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスル
ホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ
６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−
またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル
、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素環
）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから
独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている（５員または６員のヘテロア
リール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の化合物ま
たはその塩もしくは水和物。
【請求項５１】
前記（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルが、チアゾリル、ピラゾ
リル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである、請求項５０に記載の化合物
またはその塩もしくは水和物。
【請求項５２】
Ｙが、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、ヒドロキシ
、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、
−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１
〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ
６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜
Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される
０〜３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ４が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項５３】
−Ｘ−Ｙが、
【化３８】
2014058545.tif 000275
［式中、
ＪおよびＫは独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６
ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノ−また
はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表し；
そして
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員の
ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであるか、あるいは同じ炭素原子に結合している
別のＲ５と共に、また前記Ｒ５部分が結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ
８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する］
である、請求項５２に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項５４】
前記化合物が、次式：
【化３９】
2014058545.tif 000276
［式中、
ＲＡは、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ
−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ
６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニ
ル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素
環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルか
ら独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている（５員または６員のヘテロア
リール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり；
ＪおよびＫは独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６
ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたは
ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表し；
各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル
であり；そして
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニ
ルであるか；または２個のＲ５は、これらが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ
３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する］
を満たす、請求項４６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項５５】
少なくとも１個のＲ５が水素ではない、請求項５４に記載の化合物またはその塩もしく
は水和物。
【請求項５６】
両方のＲ５が、これらの結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロア
ルキルを形成する、請求項５５に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項５７】
次式：
【化４０】
2014058545.tif 000277
［式中、
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ
）−であり；
Ｘは、存在しないか、または（ｉ）ヒドロキシおよび−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４
アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；
（ｉｉｉ）任意の介在炭素原子と共に、一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは
４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および
（ｉｖ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキ
ルを形成する置換基、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり
；
（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、
オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４
アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスル
ホニルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換基
で置換されており；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロア
リールであり、これらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、
オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２
〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロ
キシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアル
コキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルス
ルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１
〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ
６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホ
ニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の
置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜
Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０
〜Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ
０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＸの置換基と一緒になって４〜７員のヘテロシクロア
ルキルを形成し；そして
ＲＡは、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル
、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり；（これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ
−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ
６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニ
ル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素
環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルか
ら独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
【請求項５８】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである、
請求項５７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項５９】
−Ｗ−Ｘ−Ｙが、
【化４１】
2014058545.tif 000278
［式中、
ＪおよびＫは独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６
ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたは
ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表し；そ
して
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員の
ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであるか、または別のＲ５部分および結合している
１つまたは複数の炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員
のヘテロシクロアルキルを形成する］
である、請求項５７または請求項５８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項６０】
−Ｗ−Ｘ−Ｙが、
【化４２】
2014058545.tif 000279
である、請求項５９に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項６１】
少なくとも１個のＲ５が水素ではない、請求項６０に記載の化合物またはその塩もしく
は水和物。
【請求項６２】
両方のＲ５が、これらの結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロア
ルキルを形成する、請求項６１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項６３】
ＲＡが、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが
、
（ｉ）オキソ、アミノ、およびハロゲン；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜
Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜
７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロ
アルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項５７〜６２のいずれ
か一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項６４】
ＲＡが、
（ｉ）オキソ、アミノ、およびハロゲン；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜
Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜
７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロ
アルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、５〜７員のヘテロシクロア
ルキルである、請求項５７〜６２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水
和物。
【請求項６５】
前記化合物が、次式：
【化４３】
2014058545.tif 000280
［式中、
ｍは０または１であり；
Ｙは
【化４４】
2014058545.tif 000281
であり；
ＪおよびＫは独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６
ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたは
ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ５は独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキ
ル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはフェニルであるか；または（ｉｉｉ）別のＲ
５部分および結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは
４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のそれぞれは、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ１〜Ｃ６アルコ
キシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）アミノカルボニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択
される０〜３個の置換基で置換されており；そして
ＲＡは、５〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリ
ールであり、これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、およびハロゲン；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜
Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜
７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロ
アルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている］
を有する、請求項５７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項６６】
次式：
【化４５】
2014058545.tif 000282
［式中、
【化４６】
2014058545.tif 000283
は、５員のヘテロアリール環を表し；その場合に、
【化４７】
2014058545.tif 000284
はフラン、１Ｈ−ピロールまたはイソオキサゾールのいずれでもないようなものとなって
おり；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ
）−であり；
Ｖは、存在しないか、または（ｉ）−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエー
テル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員
のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；（ｉ
ｉ）任意の介在炭素原子と共に、一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員
のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および（ｉｉｉ）Ｒ４および任意の介在原子
と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基から独立して選択
される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキレンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−
ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミ
ノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ
０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＶの置換基と一緒になって４〜７員のヘテロシクロア
ルキルを形成し；
各Ｒ５は独立して、（ｉ）−ＣＯＯＨ；（ｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ
４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ
−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキ
ル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたはフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルであるか；または（ｉｉｉ）
別のＲ５部分および結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまた
は４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のそれぞれは、
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して
選択される０〜３個の置換基で置換されており；その場合に、少なくとも１個のＲ５がメ
チルではないようになっており；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび（Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから独立して選択されるか；あるいは
（ｉｉ）これらが結合している窒素原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロア
ルキルを形成し；
上記の（ｉ）および（ｉｉ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６
アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニ
ル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており
；そして
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、
Ｌは、存在しないか、または任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合また
は炭素−炭素三重結合に置き換えられて変えられたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、そのア
ルキレンは任意選択的に、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３
Ｈ２、テトラゾールまたはオキサジアゾロンで置換されており；
Ａは、存在しないか、またはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ
６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、４〜７員のヘテロシクロア
ルキルまたは５員または６員のヘテロアリールであり（ここで、Ｒ６は水素またはＣ１〜
Ｃ６アルキルである）；そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−
ＣＯＯＨ；または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（
４〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜１０員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキ
シ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニ
ル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカル
ボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、
Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１
〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニ
ルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ
−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択
される０〜４個の置換基で置換されている）であり；
その場合に、（ｉ）ＲＡはメチルでもアセチルでもトリフルオロエタノンでもないように
なっており；（ｉｉ）
【化４８】
2014058545.tif 000285
がチオフェンである場合は、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になってモルホリニルを形成しな
いようになっており；（ｉｉｉ）
【化４９】
2014058545.tif 000286
がピラゾールである場合は、ＲＡはベンジルでも４−メチルベンジルでもないようになっ
ており；そして（ｉｖ）
【化５０】
2014058545.tif 000287
がチアゾールである場合は、ＲＡは、非置換のフェニル、非置換のピリジン−２−イル、
非置換のチオフェン−２−イル、非置換のチオフェン−３−イル、４−メチルフェニル、
４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニルまたは４−（
ｐ−トリルオキシメチル）ではないようになっている］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
【請求項６７】
Ｖが存在しないか、またはメチレンである、請求項６６に記載の化合物またはその塩も
しくは水和物。
【請求項６８】
【化５１】
2014058545.tif 000288
が、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはチオフェンを表す、請
求項６６または請求項６７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項６９】
前記化合物が、次式：
【化５２】
2014058545.tif 000289
［式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＳまたはＯであり、その場
合に、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるようになって
いる］
を満たす、請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物
。
【請求項７０】
前記化合物が、次式：
【化５３】
2014058545.tif 000290
を満たす、請求項６９に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項７１】
前記化合物が、次式：
【化５４】
2014058545.tif 000291
［式中、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノである］
を満たす、請求項７０に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項７２】
前記化合物が、次式：
【化５５】
2014058545.tif 000292
［式中、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノである］
を満たす、請求項７１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項７３】
前記化合物が、次式：
【化５６】
2014058545.tif 000293
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、
Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ
−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ
６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モ
ノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
スルホニルアミノである］
を満たす、請求項６９に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項７４】
各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキ
ルである、請求項７１〜７３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物
。
【請求項７５】
前記化合物が、次式：
【化５７】
2014058545.tif 000294
［式中、
Ｚ４およびＺ５は独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；そして
Ｚ６が、ＣＨ、ＳまたはＯであり；
その場合に、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるように
なっている］
を満たす、請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物
。
【請求項７６】
ＲＡが、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ
４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員のヘテロアリー
ル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり、これらのそれ
ぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−
またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホ
ニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
アミノスルホニル、および（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（こ
れらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立し
て選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項６６〜７５のいずれ
か一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項７７】
ＲＡが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−または
ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ
−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独
立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、（５員または６員のヘテロアリー
ル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、前記５員または６員のヘテロアリールが、ピリジル、ピ
リミジニル、またはイミダゾリルであるか、
あるいは
【化５８】
2014058545.tif 000295
から選択される、請求項７５に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項７８】
ＲＡが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニ
ルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、モノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）
Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ
−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり；これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
および−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ
１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１
〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニ
ルおよび４〜７員の複素環（これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキ
ソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１
〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；
その場合に、
【化５９】
2014058545.tif 000296
がピラゾールまたはイミダゾールを表す場合、ＲＡは任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６
アルコキシではないようになっている、請求項６６〜７５のいずれか一項に記載の化合物
またはその塩もしくは水和物。
【請求項７９】
ＲＡが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカ
ルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、または
（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、これらのそれぞれが、
アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、４〜７員の
ヘテロシクロアルキル、および５員または６員のヘテロアリールから独立して選択される
０〜４個の置換基で置換されている、請求項７８に記載の化合物またはその塩もしくは水
和物。
【請求項８０】
ＲＡが、次式：
【化６０】
2014058545.tif 000297
［式中、
Ｌは存在しないか、またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
【化６１】
2014058545.tif 000298
は、任意選択的にフェニルと縮合するかまたは６員のヘテロアリールと縮合している、４
〜７員のヘテロシクロアルキルを表し；そして
Ｒ７は、
（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−Ｃ
ＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜
Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、および４〜７員の複素環（これらのそれぞれが、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯ
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜
４個の置換基で置換されている）；および
（ｉｉｉ）一緒になって式−（ＣＨ２）ｑ−Ｐ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｑおよびｒは
独立して、０または１であり、ＰはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳである）の橋を形成する置
換基、
から独立して選択される０〜４個の置換基を表す］
の基である、請求項６６〜７５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和
物。
【請求項８１】
ＲＡが、次式：
【化６２】
2014058545.tif 000299
［式中、
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
ｓおよびｔは独立して、０、１、２、３または４であり、その場合にｓとｔの合計が２〜
５の範囲になるようになっており；そして
Ｒ８は、
（ｉ）水素、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜
Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、または４〜７員の複素環（これらのそれぞれが、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯ
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜
４個の置換基で置換されている）、
である］
の基である、請求項８０に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項８２】
ＲＡが、
【化６３】
2014058545.tif 000300
［式中、
Ｒ９は、（ｉ）−ＣＯＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；または（ｉｉ）１個ま
たは２個のオキソで置換されているか、非置換の５員または６員のヘテロアリールであり
；そして
Ｒ１０は、
（ｉ）−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）−ＣＯＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；
（ｉｉｉ）モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキルスルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ（これらのそれぞ
れが、ヒドロキシ、オキソおよび−ＣＯＯＨから独立して選択される０〜３個の置換基で
置換されている）；および
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニルアミノ、
から選択される１個の置換基を表す］
である、請求項８１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項８３】
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選
択される０〜２個の置換基を表す、請求項６６〜８２のいずれか一項に記載の化合物また
はその塩もしくは水和物。
【請求項８４】
【化６４】
2014058545.tif 000301
が、
【化６５】
2014058545.tif 000302
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素原子と共に一緒になって、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアル
キル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ
２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択さ
れる０〜４個の置換基で置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そ
して
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員の
ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであるか、または別のＲ５部分および結合している
１つまたは複数の炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員
のヘテロシクロアルキルを形成する］
である、請求項６６〜８３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項８５】
前記化合物が、次式：
【化６６】
2014058545.tif 000303
［式中、ｍは０または１である］
を有する、請求項８４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項８６】
前記Ｒ５部分が、これらが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロ
アルキルを形成する、請求項８５に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項８７】
次式：
【化６７】
2014058545.tif 000304
［式中、
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ
）−であり；
【化６８】
2014058545.tif 000305
は、３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｙは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６
アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミ
ノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエ
ーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１
〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル
、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されている、５〜
７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ア
ルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノ
アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ
０〜Ｃ２アルキルであるか、またはＸの置換基と一緒になって４〜７員のヘテロシクロア
ルキルを形成し；そして
ＲＡは、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル
、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり、これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ
−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ
６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニ
ル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素
環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルか
ら独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
【請求項８８】
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、フェニルあるいは５員または６
員のヘテロアリールである、請求項８７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項８９】
Ｙが、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、こ
れらのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換
されている、請求項８７または請求項８８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項９０】
【化６９】
2014058545.tif 000306
が、式
【化７０】
2014058545.tif 000307
［ｘが、０、１または２であり；そして
Ｍが、ＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯである］
の基である、請求項８７〜８９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和
物。
【請求項９１】
前記化合物が、次式：
【化７１】
2014058545.tif 000308
［式中、Ｒ１３は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである］
を有する、請求項９０に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項９２】
ＲＡが、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが
、
（ｉ）オキソ、アミノ、およびハロゲン；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜
Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜
７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロ
アルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項８７〜８１のいずれ
か一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項９３】
ＲＡが、
（ｉ）オキソ、アミノ、およびハロゲン；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜
Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜
７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロ
アルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）、
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、５〜７員のヘテロシクロア
ルキルである、請求項８７〜９２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水
和物。
【請求項９４】
次式：
【化７２】
2014058545.tif 000309
［式中、
【化７３】
2014058545.tif 000310
は、５員のヘテロアリール環を表し、その場合に、
【化７４】
2014058545.tif 000311
はフランでもイソオキサゾールでもなく；
Ｙは、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞ
れが任意選択的に置換されており、これらのそれぞれが好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯ
Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハ
ロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカ
ノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ
、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１
〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから
独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−
ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミ
ノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、
Ｌは、存在しないか、または任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合また
は炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、そのア
ルキレンは任意選択的に、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３
Ｈ２、テトラゾールまたはオキサジアゾロンで置換されており；
Ａは、存在しないか、またはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ
６ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、４〜７員のヘテロシクロア
ルキルあるいは５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６は水素またはＣ１
〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
または−ＣＯＯＨ；または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４
〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜１０員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ
、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル
（これらのそれぞれが、任意選択的に置換されており、これらのそれぞれが好ましくは、
オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ
−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルア
ミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で
置換されている）
であり；
その場合に、（ｉ）ＲＡはメチルではないようになっており；そして（ｉｉ）
【化７５】
2014058545.tif 000312
がチアゾールである場合は、ＲＡは非置換のフェニルでも非置換のチオフェン−３−イル
でもないようになっている］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
【請求項９５】
【化７６】
2014058545.tif 000313
が、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはチオフェンである、請
求項９４に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項９６】
前記化合物が、次式：
【化７７】
2014058545.tif 000314
［式中、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノである］
を満たす、請求項６５に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項９７】
各Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキ
ルである、請求項９６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項９８】
ＲＡが、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ
４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員のヘテロアリー
ル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり、これらのそれ
ぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−
またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホ
ニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
アミノスルホニル、および（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（こ
れらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立し
て選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項９４〜９７のいずれ
か一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項９９】
Ｙが、
【化７８】
2014058545.tif 000315
であり；
ＪおよびＫは独立して、ＣＨまたはＮであり；そして
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６
ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたは
ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表す、請
求項９４〜９８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１００】
前記化合物が、化合物１〜３２１のいずれか１つである、化合物または薬学的に許容可
能なその塩もしくは水和物。
【請求項１０１】
前記化合物が、Ｐ２Ｘ７受容体アゴニズムのインビトロアッセイ法において検出可能な
アゴニスト活性を示さない、請求項１〜１００のいずれか一項に記載の化合物またはその
塩もしくは水和物。
【請求項１０２】
前記化合物が、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニズムのアッセイにおいて２０マイクロモル以
下のＩＣ５０値を示すことができる、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の化合物ま
たはその塩もしくは水和物。
【請求項１０３】
請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物またはその塩もしく
は水和物を、生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と組み合わせて含む、医薬組
成物。
【請求項１０４】
前記組成物が、注射可能な液体、エアロゾル、クリーム、経口液体、錠剤、ゲル、丸剤
、カプセル、シロップ、または皮膚貼付薬として製剤化される、請求項１０３に記載の医
薬組成物。
【請求項１０５】
検出可能な程度にＰ２Ｘ７受容体活性を変えるのに十分な量および条件で、請求項１〜
１０２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物またはその塩もしくは水和物とＰ
２Ｘ７受容体を接触させることを含む、インビトロでＰ２Ｘ７受容体の活性を調節する方
法。
【請求項１０６】
Ｐ２Ｘ７受容体を発現する細胞を、インビトロでＰ２Ｘ７受容体活性を検出可能な程度
に変えるのに十分な量の、請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化
合物またはその塩もしくは水和物と接触させ、そのようにして患者のＰ２Ｘ７受容体活性
を変えることを含む、患者のＰ２Ｘ７受容体活性を調節する方法。
【請求項１０７】
前記患者がヒトである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である患者の状態を治療するための方法であって、
請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物またはその塩もしくは
水和物の治療的に有効な量を前記患者に投与し、それによって前記患者の状態を緩和する
ことを含む、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である患者の状態を治療するための方法
。
【請求項１０９】
前記状態が痛みである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記痛みが神経因性疼痛である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記痛みが、関節炎に関連した痛み、神経因性疼痛症候群、内臓痛、歯痛、頭痛、断端
痛、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、神経および根の損傷に伴う痛み、カウザル
ギー、神経炎、ニューロン炎、神経痛、手術に関連した痛み、筋骨格痛、中枢神経系の痛
み、脊椎痛、シャルコー痛、耳痛、筋痛、眼痛、口腔顔面痛、手根管症候群、急性および
慢性の背部痛、痛風、瘢痕痛、痔痛、消化不良痛、アンギナ、神経根痛、複合性局所疼痛
症候群、癌に関連した痛み、毒物暴露に伴う痛み、外傷に関連した痛み、自己免疫疾患ま
たは免疫不全疾患に伴う痛み、あるいはのぼせ（ｈｏｔ ｆｌａｓｈｅｓ）、やけど、日
焼けに起因するか、または熱刺激、寒冷刺激または外部化学的刺激への暴露に起因する痛
みである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記状態が、炎症、神経障害または神経変性障害、心臓血管障害、眼疾患あるいは免疫
系障害である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１３】
前記状態が、変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、緑内障、過敏性腸症候群、炎
症性腸疾患、肝硬変、狼瘡、強皮症、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞
性肺疾患、または間質性線維症である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１４】
患者の網膜神経節細胞の死を抑制するための方法であって、請求項１〜１０２のいずれ
か一項に記載の少なくとも１種の化合物またはその塩もしくは水和物の治療的に有効な量
を前記患者に投与し、それによって前記患者の網膜神経節細胞の死を抑制することを含む
、患者の網膜神経節細胞の死を抑制するための方法。
【請求項１１５】
患者の体重減少を促進するための方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１種の
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストを前記患者に投与し、それによって前記患者の体重減少を
促進する、患者の体重減少を促進するための方法。
【請求項１１６】
前記患者がヒトである、請求項１０２〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記化合物が放射性同位元素で標識されている、請求項１〜１０２のいずれか一項に記
載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１１８】
試料中のＰ２Ｘ７受容体の有無を判定する方法であって、
（ａ）試料と請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水
和物とを、前記化合物によるＰ２Ｘ７受容体活性の調節を可能にする条件下で接触させる
ステップ；および
（ｂ）Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節する前記化合物またはその塩もしくは水和物のレベル
を表すシグナルを検出し、そのシグナルから前記試料中のＰ２Ｘ７受容体の有無を判定す
るステップ、
を含む、試料中のＰ２Ｘ７受容体の有無を判定する方法。
【請求項１１９】
（ａ）容器に入った請求項１０３に記載の医薬組成物、および
（ｂ）前記組成物を用いて痛みを治療するための使用説明書、
を含む、包装医薬品。
【請求項１２０】
（ａ）容器に入った請求項１０３に記載の医薬組成物、および
（ｂ）前記組成物を用いて炎症、神経障害または神経変性障害、心臓血管障害、眼疾患
、肥満症あるいは免疫系障害を治療するための使用説明書、
を含む、包装医薬品。
【請求項１２１】
Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である状態を治療するための薬剤の製造のための、
請求項１〜１０２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物の使用。
【請求項１２２】
前記状態が、痛み、炎症、神経障害または神経変性障害、心臓血管障害、変形性関節症
、関節リウマチ、関節硬化症、緑内障、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、アルツハイマー
病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、狼瘡、強皮症、または間質性線維
症である、請求項１２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、有用な薬理学的特性を有する５員複素環アミドおよび関連化合物に関
する。本発明はさらに、そのような化合物をＰ２Ｘ７受容体活性化に関連した状態の治療
に使用すること、Ｐ２Ｘ７受容体に結合する他の薬剤の特定に使用すること、およびＰ２
Ｘ７受容体の検出および局在（ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）のプローブとして使用するこ
とに関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛知覚（または痛覚）は、「侵害受容器」と称される特殊感覚ニューロンのグループ
の末梢端によって媒介される。多種多様な物理的および化学的刺激は、哺乳類のそのよう
なニューロンの活性化を誘発し、有害となり得る刺激が認識されることになる。しかし、
侵害受容器が不適切または過剰に活性化されると、衰弱をもたらす急性または慢性疼痛と
なりうる。
【０００３】
神経因性疼痛（典型的には、神経系の損傷に由来する）は、刺激が存在しない状態で起
こる疼痛シグナル伝達、通常は無害である刺激からくる痛み（異痛）および通常の痛い刺
激からくる痛みの増大（痛覚過敏）と関係している。ほとんどの場合、神経因性疼痛は、
末梢系の（例えば、直接損傷または全身病による）初期損傷の後の末梢神経系および中枢
神経系の増感が原因で起こると考えられる。神経因性疼痛は、典型的には、その激しさは
燃えるようなもの、射撃されたときのようなもの、また容赦のないものであり、時にはそ
れを誘発した初期傷害または疾病過程よりもさらに衰弱させうるものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６，１３３，４３４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００７０５４７号明細書
【特許文献３】米国特許第３，８４５，７７０号明細書
【特許文献４】米国特許第４，０３４，７５８号明細書
【特許文献５】米国特許第４，０７７，４０７号明細書
【特許文献６】米国特許第４，０８８，８６４号明細書
【特許文献７】米国特許第４，７８３，３３７号明細書
【特許文献８】米国特許第５，０７１，６０７号明細書
【特許文献９】米国特許第４，６６８，２３２号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，５７２，８３３号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，５８７，１１７号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，６０６，９０９号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，６１０，８７０号明細書
【特許文献１４】米国特許第４，６８４，５１６号明細書
【特許文献１５】米国特許第４，７７７，０４９号明細書
【特許文献１６】米国特許第４，９９４，２７６号明細書
【特許文献１７】米国特許第４，９９６，０５８号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，１２８，１４３号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，２０２，１２８号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，３７６，３８４号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，３８４，１３３号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，４４５，８２９号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，５１０，１１９号明細書
【特許文献２４】米国特許第５，６１８，５６０号明細書
【特許文献２５】米国特許第５，６４３，６０４号明細書
【特許文献２６】米国特許第５，８９１，４７４号明細書
【特許文献２７】米国特許第５，９５８，４５６号明細書
【特許文献２８】米国特許第６，０３９，９８０号明細書
【特許文献２９】米国特許第６，１４３，３５３号明細書
【特許文献３０】米国特許第６，１２６，９６９号明細書
【特許文献３１】米国特許第６，１５６，３４２号明細書
【特許文献３２】米国特許第６，１９７，３４７号明細書
【特許文献３３】米国特許第６，３８７，３９４号明細書
【特許文献３４】米国特許第６，３９９，０９６号明細書
【特許文献３５】米国特許第６，４３７，０００号明細書
【特許文献３６】米国特許第６，４４７，７９６号明細書
【特許文献３７】米国特許第６，４７５，４９３号明細書
【特許文献３８】米国特許第６，４９１，９５０号明細書
【特許文献３９】米国特許第６，５２４，６１５号明細書
【特許文献４０】米国特許第６，８３８，０９４号明細書
【特許文献４１】米国特許第６，９０５，７０９号明細書
【特許文献４２】米国特許第６，９２３，９８４号明細書
【特許文献４３】米国特許第６，９２３，９８８号明細書
【特許文献４４】米国特許第６，９１１，２１７号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８８）  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ４９（２−３）：４３３−９）
【非特許文献２】Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）
【非特許文献３】Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，」（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，Ｉｎｃ．１９８９）
【非特許文献４】Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−−Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９９３）
【非特許文献５】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（２００５）
【非特許文献６】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ
【非特許文献７】Ｋｕｈａｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）のセクション８．１．１〜８．１．９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
神経因性疼痛の既存の治療は一般に、最適とは言えない。モルヒネなどのオピエートは
強力な鎮痛薬であるが、身体的中毒および禁断症状特性（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｐｒｏ
ｐｅｒｔｉｅｓ）などの有害な副作用、ならびに呼吸抑制、気分変動、および腸運動の低
下とそれに伴う便秘、吐き気、嘔吐、および内分泌系および自律神経系における変調があ
るため、その有用性が限られている。さらに、神経因性疼痛は、従来のオピオイド鎮痛薬
投与計画またはガバペンチンなどの他の薬物による治療に対して応答性でないか、または
単に部分的に応答性であることが多い。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸アンタゴニスト
であるケタミンまたはα（２）−アドレナリンアゴニストであるクロニジンを用いる治療
は、急性または慢性疼痛を緩和することができ、オピオイドの消費量を減少させることが
できるが、こうした作用薬は副作用があるため、忍容性が十分でないことが多い。
【０００７】
既存の治療法が十分ではないかまたは問題となる別の一般的状態は、炎症である。一過
性の炎症は、侵入病原菌から哺乳類を保護する有益なメカニズムである。しかし、制御さ
れない炎症は、組織の損傷および痛みを引き起こし、それは多数の疾病（喘息を含む）、
ならびに他のアレルギー性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、変性疾患、および特発性疾
患の根底原因である。既存の治療は、多くの場合、有効性が低いか、遅延性であるか、ま
たは単に一時的であり、望ましくない副作用を示し、かつ／または選択性が欠如している
。免疫抑制に現在使用されているか、あるいはアレルギー性障害、自己免疫障害、線維性
障害、および神経変性疾患（筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、およびハンチント
ン病など）を含む、炎症性障害の治療または予防において現在使用されている薬物の欠点
の１つまたはそれ以上を克服する新規の薬物が、引き続き必要とされている。
【０００８】
Ｐ２Ｘ７受容体は、ＡＴＰによって活性化されるリガンド依存性イオンチャネルであり
、中枢神経系の小膠細胞および炎症および免疫系機能に関与する細胞（免疫細胞など）を
含めさまざまな細胞型上に存在する。特に、Ｐ２Ｘ７は、こうした細胞からの炎症促進性
のサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１β）の放出を増大させることになる
、リンパ球および単球／マクロファージの活性化に関与する。最近の研究によれば、炎症
（例えば、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患、変形性関節症、ブドウ膜炎、喘息、慢
性閉塞性肺疾患および炎症性腸疾患）または間質性線維症の状況においてＰ２Ｘ７受容体
の活性化を抑制すると、治療効果があることが示唆されている。こうした研究および他の
研究によれば、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、痛みの治療および予防に使用されうる
ことが示唆されており、痛みとしては、急性、慢性および神経因性疼痛、ならびにさまざ
まな他の状態（変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、炎症性腸疾患、アルツハイマ
ー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および内臓器官の線維症（例えば、間質
性線維症）を含む）がある。
【０００９】
小分子のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、そのような治療法にとって望ましいもので
ある。本発明はこの必要を満たすものであり、関連した更なる利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ａ：
【化１】
2014058545.tif 000002
の５員複素環アミドおよび関連化合物、ならびにそうした化合物の薬学的に許容可能な塩
、溶媒和物（例えば、水和物）、アミドおよびエステルを提供する。
【００１１】
式Ａにおいて：
【化２】
2014058545.tif 000003
は、５員のヘテロアリール環を表し；
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ
）−であり；
Ｘは存在しないか、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキレンであって、そのアルキレンは任意選択
的に置換されており、好ましくは、（ｉ）ヒドロキシおよび−ＣＯＯＨ；（ｉｉ）Ｃ１〜
Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ
Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフ
ェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；（ｉｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員
のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および（ｉ
ｖ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形
成する置換基（（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のそれぞれが任意選択的に置換され
ており、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のそれぞれが好ましくは、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアル
キル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−ま
たはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）アミノスルホニルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される
０〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換さ
れており；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、４〜１６員のヘテロシクロア
ルキル、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロアリールであり、これらのそれ
ぞれが任意選択的に置換されており、これらのそれぞれが好ましくは、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯ
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６
ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４ア
ルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミ
ノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノか
ら独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−
ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミ
ノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；
各Ｒ４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ
２アルキルであるか、またはＸの置換基と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキル
を形成し；そして
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、
Ｌは存在しないか、あるいは、任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合また
は炭素−炭素三重結合で置き換えられて変えられたＣ１〜Ｃ６アルキレンであって、その
アルキレンが、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、テト
ラゾールまたはオキサジアゾロンで任意選択的に置換されており；
Ａは存在しないか、あるいはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６
ＣＯ、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、４〜７員のヘテロシクロアル
キルまたは５員または６員のヘテロアリール（ここで、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アル
キルである）であり；そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
または−ＣＯＯＨ；あるいは
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４
〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜１０員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ
、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル
（これらのそれぞれは、任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましく
は、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホ
ニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハ
ロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエ
ーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−また
はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換
基で置換されている）、
である。
【００１２】
特定の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化３】
2014058545.tif 000004
の５員複素環アミドおよび関連化合物を提供する。
上式で：
Ｙは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６
アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル
、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびモノ−またはジ−（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０〜６個の置換基
で置換されたＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−
ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミ
ノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；
その場合に、
【化４】
2014058545.tif 000005
がピラゾールまたはイミダゾールを表す場合、Ｒ２はアルコキシ基でもハロアルコキシ基
でもなく；
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、ＬおよびＡは上述のとおりであり
、そしてＭは、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−Ｃ
ＯＯＨ；あるいは
（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（４
〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスル
ホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、
モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（
これらのそれぞれは任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましくは、
オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ
−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルア
ミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で
置換されている）、
であり；
その場合に、
ＲＡは非置換のベンジルではないようになっており；そして
【化５】
2014058545.tif 000006
がピラゾールまたはイミダゾールを表し、Ｌが存在しない場合、
（ａ）ＡはＯではなく；そして
（ｂ）Ａが存在しない場合、Ｍは非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシでも置換のＣ１〜Ｃ
６アルコキシでもなく；
また残りの変数は式Ａについて述べたとおりである。
【００１３】
ある特定の態様において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化６】
2014058545.tif 000007
をさらに満たす式Ａの５員複素環アミドおよび関連化合物、ならびにそのような化合物の
薬学的に許容可能な塩、溶媒和物（例えば、水和物）、アミドおよびエステルを提供する
。
【００１４】
式ＩＩＩにおいて：
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＳまたはＯであり、その場合に、Ｚ
１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるようになっており；
Ｗ、Ｒ２およびＲ４は、式Ａについて述べたとおりであり、
Ｖは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであって、好ましくは（ｉ）Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ
０〜Ｃ２アルキル；（ｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロア
ルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基；および（ｉｉｉ）Ｒ
４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する
置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン
であり；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロア
リールであり、これらのそれぞれは任意選択的に置換されており、これらのそれぞれは好
ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル
、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜
Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキ
ルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シ
クロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボ
ニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
また：
（ｉ）各Ｒ５は独立して、水素、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７
シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、少なくとも１個のＲ５が水素ではないよ
うになっているか；あるいは
（ｉｉ）両方のＲ５部分が、これらが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜
Ｃ７シクロアルキルを形成するかのいずれかであり；そして
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、
Ｌは、式Ａについて述べたとおりであり；
Ａは存在しないか、あるいはＣＯ、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ６、（Ｃ
４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または４〜７員のヘテロシクロアルキル
（ここで、Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして
Ｍは、（５〜１０員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、任意選択的に置
換されており、そして好ましくは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ア
ミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アル
ケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル
アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ア
ミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４
〜７員の複素環から独立して選択された０〜４個の置換基で置換されている（５〜１０員
のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり；
その場合に、ＲＡはピロールではない。
【００１５】
更なる態様において、本発明は、式ＩＶまたは式Ｖ：
【化７】
2014058545.tif 000008
をさらに満たす式Ａの５員複素環アミドおよび関連化合物、ならびにそうした化合物の薬
学的に許容可能な塩、溶媒和物（例えば、水和物）、アミドおよびエステルを提供する。
【００１６】
式ＩＶおよびＶにおいて：
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘは、
（ｉ）ヒドロキシおよび−ＣＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４
アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；
（ｉｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４
〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および
（ｉｖ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキ
ルを形成する置換基
（（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ
、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ
４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１
〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノス
ルホニルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される０〜３個の置換
基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンであり
；
Ｒ２およびＲ４は、式Ａについて述べたとおりであり；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、フェニルまたは６〜１０員の複素環であり、これら
のそれぞれは任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましくは、ヒドロ
キシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニ
ル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１
〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ
０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカ
ノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−また
はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニ
ルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
ＲＡは環を含み、かつ式−Ｌ−Ａ−Ｍで表され、この式において、
ＬおよびＡは、式Ａについて述べたとおりであり、そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン、アミノカルボニル、アミノスルホニ
ルまたは−ＣＯＯＨ；あるいは
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（
４〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ
、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル
（これらのそれぞれは、
（ａ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミ
ノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１
〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モ
ノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホ
ニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、モノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルおよび（
４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４
ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独立して
選択される０〜４個の置換基で置換されている）
である）
であり；
その場合に、ＲＡは（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたピリダジンでも、（ｉｉ）
置換または非置換のベンジルでも、（ｉｉｉ）非置換のフェニルでも（ｉｖ）Ｏ結合部分
でもないようになっている。
【００１７】
ある特定の態様において、本発明は、式ＶＩ：
【化８】
2014058545.tif 000009
をさらに満たす式Ａの５員複素環アミドおよび関連化合物、ならびにそのような化合物の
薬学的に許容可能な塩、溶媒和物（例えば、水和物）、アミドおよびエステルを提供する
。
【００１８】
式ＶＩにおいて：
ＷおよびＸならびに各Ｒ４は、式Ａについて述べたとおりであり；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロア
リールであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、
オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２
〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロ
キシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアル
コキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルス
ルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１
〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ
６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホ
ニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の
置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜
Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０
〜Ｃ４アルキルであり；そして
ＲＡは、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル
、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり、これらのそれぞれは、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ
−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ
６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニ
ル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素
環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルか
ら独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００１９】
ある特定の態様において、本発明は、式ＶＩＩ：
【化９】
2014058545.tif 000010
をさらに満たす式Ａの５員複素環アミドおよび関連化合物、または薬学的に許容可能なそ
の塩または水和物を提供する。
上式で：
【化１０】
2014058545.tif 000011
は、５員のヘテロアリール環を表し、その場合に、
【化１１】
2014058545.tif 000012
は、フランでも１Ｈ−ピロールでもイソオキサゾールでもなく；
Ｗ、Ｒ２および各Ｒ４は、式Ａについて述べたとおりであり；
Ｖは存在しないか、あるいは（ｉ）−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエー
テル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員
のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；（ｉ
ｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員の
ヘテロシクロアルキルを形成する置換基；および（ｉｉｉ）Ｒ４および任意の介在原子と
共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基から独立して選択さ
れる０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンであり；
各Ｒ５は独立して、（ｉ）−ＣＯＯＨ；または（ｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ
０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−ま
たはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロ
アルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルであるか；または（ｉ
ｉｉ）別のＲ５部分および結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロア
ルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；（ｉｉ）または（ｉｉｉ
）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−ま
たはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、および４〜７員のヘテロシクロアル
キルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；その場合に、少なくと
も１個のＲ５がメチルではないようになっており；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび（Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから独立して選択されるか；あるいは
（ｉｉ）これらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキ
ルを形成しており；
（ｉ）および（ｉｉ）のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカ
ノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、お
よび４〜７員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており；そし
て
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、
ＬおよびＡは、式Ａについて述べたとおりであり、そして
Ｍは、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−
ＣＯＯＨ；あるいは
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（
４〜１０員の炭素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（４〜１０員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキ
シ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）アミノスルホニル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニ
ル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカル
ボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、
Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１
〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニ
ルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ
−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択
される０〜４個の置換基で置換されている）
であり；
その場合に、（ｉ）ＲＡは、メチルでもアセチルでもトリフルオロエタノンでもなく；（
ｉｉ）
【化１２】
2014058545.tif 000013
がチオフェンである場合、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になってモルホリニルを形成するこ
とはなく；（ｉｉｉ）
【化１３】
2014058545.tif 000014
がピラゾールである場合、ＲＡはベンジルでも４−メチルベンジルでもなく；そして（ｉ
ｖ）
【化１４】
2014058545.tif 000015
がチアゾールである場合、ＲＡは、非置換のフェニル、非置換のピリジン−２−イル、非
置換のチオフェン−２−イル、非置換のチオフェン−３−イル、４−メチルフェニル、４
−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニルまたは４−（ｐ
−トリルオキシメチル）ではないようになっている。
【００２０】
ある特定の態様において、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【化１５】
2014058545.tif 000016
をさらに満たす式Ａの５員複素環アミドおよび関連化合物、または薬学的に許容可能なそ
の塩または水和物を提供する。上式で：
Ｗおよび各Ｒ４は、式Ａについて述べたとおりであり；
【化１６】
2014058545.tif 000017
は、３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｙは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６
アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミ
ノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエ
ーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１
〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル
、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜６個の置換基で置換されている、５〜
７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ア
ルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノ
アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり；そして
ＲＡは、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル
、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または６員の複素環）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり、これらのそれぞれが、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ
−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ
６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニ
ル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素
環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれが、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルか
ら独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００２１】
更なる態様において、本発明は、式ＩＸ：
【化１７】
2014058545.tif 000018
をさらに満たす式Ａの５員複素環アミドおよび関連化合物、またはその薬学的に許容可能
な塩または水和物を提供する。上式で：
【化１８】
2014058545.tif 000019
は５員のヘテロアリール環を表し、その場合に、
【化１９】
2014058545.tif 000020
はフランでもイソオキサゾールでもなく；
Ｙは、６〜１６員のアリールまたは５〜１６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞ
れは任意選択的に置換されており、またこれらのそれぞれは好ましくは、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−Ｃ
ＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ
６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４
アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルア
ミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノ
から独立して選択される０〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、式Ａについて述べたとおりであり；
ＲＡは、式−Ｌ−Ａ−Ｍの基であり、この式において、Ｌ、ＡおよびＭは式Ａについて述
べたとおりであり、その場合に、（ｉ）ＲＡはメチルではなく；そして（ｉｉ）
【化２０】
2014058545.tif 000021
がチアゾールである場合、ＲＡは非置換のフェニルでも非置換のチオフェン−３−イルで
もない。
【００２２】
ある特定の態様において、式ＡまたはＩ〜ＩＸならびに本明細書に示されている他の式
の５員複素環アミドおよび関連化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストであり、Ｐ２Ｘ
７受容体アンタゴニスト活性を測定するためのインビトロアッセイ法（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ
ａｓｓａｙ）では、ＩＣ５０値が、２０マイクロモル以下、１０マイクロモル以下、５
マイクロモル以下、１マイクロモル以下、５００ナノモル以下、または１００ナノモル以
下である。ある特定の実施態様では、そのようなＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、ＩＣ
５０、ＩＣ５０の１０倍またはＩＣ５０の１００倍に等しい濃度および／または２，５０
０ｎＭの濃度において、Ｐ２Ｘ７受容体活性のインビトロアッセイ法では（すなわち、本
明細書における実施例４に示しているアッセイ法において）検出可能なアゴニスト活性を
示さない。
【００２３】
ある特定の態様においては、本明細書に示される５員複素環アミドおよび関連化合物は
、検出可能なマーカーで標識される（例えば、放射性同位元素標識またはフルオレセイン
結合）。
【００２４】
本発明はさらに、他の態様において、本明細書に示す少なくとも１種の５員複素環アミ
ドまたは関連化合物を、生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と組み合わせて含
む医薬組成物を提供する。
【００２５】
更なる態様においては、細胞のＰ２Ｘ７受容体の活性化または活性を調節する（例えば
、減少させる）方法であって、Ｐ２Ｘ７受容体を発現する細胞（例えば、小膠細胞、星状
膠細胞あるいは末梢のマクロファージまたは単球）を、本明細書に記載する少なくとも１
種のＰ２Ｘ７受容体モジュレーターと接触させることを含む方法が提供される。そのよう
な接触は、インビボでまたはインビトロで起こりうるものであり、一般に、インビトロで
のＰ２Ｘ７受容体活性（実施例４に示すアッセイ法を用いて測定される）を検出可能な程
度に変化させるのに十分な濃度のＰ２Ｘ７受容体モジュレーターを用いて行われる。
【００２６】
本発明はさらに、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である患者の状態を治療する方法
であって、治療的に有効な量の本明細書に記載の少なくとも１種のＰ２Ｘ７受容体アンタ
ゴニストを患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
別の態様においては、痛みを患っている（またはその危険性のある）患者に、治療的に
有効な量の本明細書に記載の少なくとも１種のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを投与する
ことを含む、患者の痛みを治療する方法が提供される。
【００２８】
別の態様においては、炎症を患っている（またはその危険性のある）患者に、治療的に
有効な量の本明細書に記載の少なくとも１種のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを投与する
ことを含む、患者の炎症を治療する方法が提供される。
【００２９】
さらに、患者の神経障害および／または神経変性障害、心臓血管障害、変形性関節症、
関節リウマチ、関節硬化症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、外傷性
脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、眼症状（例えば、緑内障）、肝硬変、狼瘡、強皮症、
または内臓器官の線維症（例えば、間質性線維症）を治療する方法であって、治療的に有
効な量の本明細書に記載の少なくとも１種のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを、１つまた
は複数の前述の状態を患っている（またはその危険性のある）患者に投与することを含む
、治療方法が提供される。
【００３０】
また更なる態様においては、本発明は、治療的に有効な量の本明細書に記載の少なくと
も１種のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む、患者の網膜神経節
細胞の死を抑制するための方法を提供する。
【００３１】
また本明細書では、治療的に有効な量の少なくとも１種のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニス
ト（本明細書に記載のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストなどであるが、それらに限定されな
い）を患者に投与する、患者の体重減少を促進するための方法が提供される。
【００３２】
さらに、Ｐ２Ｘ７受容体に結合する薬剤を特定するための方法であって、（ａ）Ｐ２Ｘ
７受容体と、本明細書に記載の５員複素環アミドまたは関連化合物である標識化合物とを
、その化合物がＰ２Ｘ７受容体と結合できるような条件下で接触させることによって、結
合標識化合物を生じさせるステップと；（ｂ）試験薬のない状態で、結合標識化合物の量
に対応するシグナルを検出するステップと；（ｃ）結合標識化合物を試験薬と接触させる
ステップと；（ｄ）試験薬の存在下で結合標識化合物の量に対応するシグナルを検出する
ステップと；（ｅ）ステップ（ｂ）で検出されたシグナルと比べた場合のステップ（ｄ）
で検出されたシグナルの減少を検出するステップとを含む、薬剤を特定するための方法が
提供される。
【００３３】
更なる態様において、本発明は、試料中のＰ２Ｘ７受容体の有無を判定する方法であっ
て、（ａ）試料と本明細書に記載の化合物とを、化合物によるＰ２Ｘ７受容体活性の調節
を可能にする条件下で接触させるステップと；（ｂ）Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節する化合
物のレベルを表すシグナルを検出するステップとを含む、Ｐ２Ｘ７受容体の有無を判定す
る方法を提供する。
【００３４】
本発明はまた、（ａ）容器に入っている本明細書に記載の医薬組成物と；（ｂ）その組
成物を用いて、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である１つまたは複数の状態（痛み、
炎症、神経障害または神経変性障害、心臓血管障害、眼疾患または免疫系障害、変形性関
節症関節リウマチ、関節硬化症、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息
、慢性閉塞性肺疾患、および／または内臓器官の線維症（間質性線維症など）など）を治
療するための使用説明書とを含む、包装医薬品を提供する。
【００３５】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に開示されている化合物（中間体を含む）を
調製するための方法を提供する。
【００３６】
本発明の上記および他の態様は、以下の詳細な説明を参照するならば明らかになるであ
ろう。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
上に述べたように、本発明は、５員複素環アミドおよび関連化合物を提供する。そのよ
うな化合物は、インビトロまたはインビボで使用して、さまざまな状況においてＰ２Ｘ７
受容体活性を調節することができる。
【００３８】
用語
化合物は一般的に、本明細書では正式名称を用いて記載する。不斉中心を有する化合物
の場合、（特に明記されていない限り）光学異性体のすべておよびそれらの混合物が包含
されることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ体およ
びＥ体の形で生じることがあり、化合物のすべての異性体は特に明記されていない限り、
本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体の形で存在する場合、記載した化合物はい
ずれか１つの特定の互変異性体に限定されるわけではなく、むしろすべての互変異性体を
含むことを意図する。ある特定の化合物は、本明細書では、変数（例えば、Ｒ１、Ａ、Ｘ
）を含む一般式を用いて説明する。特に明記されていない限り、そのような式中の各変数
は、他の任意の変数とは独立して定義され、式中に２回以上現れている変数はいずれもそ
れぞれの出現箇所で独立して定義される。
【００３９】
本明細書で使用される「５員複素環アミドおよび関連化合物」という語句は、式Ａ、Ｉ
、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよび／またはＩＸのすべての化合
物、ならびに本明細書に示されている他の式の化合物（いずれの鏡像異性体、ラセミ化合
物および立体異性体も含む）およびそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物
、アミドおよびエステルを包含する。
【００４０】
本明細書に列挙されている化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、ヒトまたは動物の組
織と接触させて用いるのに適した酸性塩または塩基性塩であり、過度の毒性も発がん性も
なく、好ましくは刺激もアレルギー反応も他の問題や面倒な事柄もないものである。その
ような塩としては、塩基性残基（アミンなど）の鉱酸塩および有機酸塩、ならびに酸性残
基（カルボン酸など）のアルカリ塩または有機塩がある。塩形成に使用される薬学的に許
容可能な特定の陰イオンとしては、アセテート、２−アセトキシベンゾエート、アスコル
ベート、ベンゾエート、重炭酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カーボネート、塩化
物、シトレート、ジヒドロクロライド、二リン酸塩、二酒石酸塩（ｄｉｔａｒｔｒａｔｅ
）、エデト酸塩、エストレート（エチルコハク酸塩）、ホルメート、フマレート、グルセ
プテート、グルコナート、グルタメート、グリコレート、グリコリルアルサニレート（ｇ
ｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓ
ｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、塩酸
塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレエート（ｈｙｄｒｏｘｙｍａｌｅａｔｅ）、ヒドロ
キシナフトアート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物、イセチオン酸塩
、ラクテート、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、マレート、マレアート
、マンデル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムカート（ｍｕｃａｔｅ）、ナ
プシラート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモエート、パントテナート、フェニルア
セタート、ホスフェート、ポリガラクツロナート（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ
）、プロピオネート、サリチレート、ステアレート、塩基性酢酸塩、スクシネート、スル
ファメート、スルファニル酸塩、サルフェート、スルホネート（ベシラート（ｂｅｓｙｌ
ａｔｅ）（ベンゼンスルホナート）、カンシラート（カンファースルホネート（ｃａｍｐ
ｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、エジシラート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）（エタン−１，２−
ジスルホネート）、エシレート（エタンスルホナート）２−ヒドロキシエチルスルホナー
ト、メシレート（メタンスルホネート）、トリフレート（トリフルオロメタンスルホネー
ト）およびトシレート（ｐ−トルエンスルホネート）を含む）、タンニン酸塩、タルトレ
ート、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）およびトリエチオジドがあるが、これらに限定
されない。同様に、塩形成に用いられる薬学的に許容可能な陽イオンとしては、アンモニ
ウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン
、メグルミン、プロカイン、および金属（アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネ
シウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛など）があるが、これらに限定されない。当業
者は、本明細書に示される化合物の更なる薬学的に許容可能な塩を知っているであろう。
一般に、薬学的に許容可能な酸性塩または塩基性塩は、塩基性部分または酸性部分を含ん
でいる親化合物から、任意の従来の化学的方法によって合成できる。簡単に言うと、その
ような塩は、こうした化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を化学量論量の該当する塩
基または酸と、水または有機溶媒あるいはそれら２種類の混合物中で反応させることによ
って調製できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパ
ノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体を使用するのが好ましい。
【００４１】
本明細書に示す各化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）または非共有結合の錯体とし
て形成させることができる（但し、そうする必要はない）ことが明らかであろう。さらに
、様々な結晶形および多形体は本発明の範囲に含まれる。また本明細書では、列挙した式
の化合物のプロドラッグも提供される。「プロドラッグ」とは、本明細書に示す化合物の
構造的要求条件を完全には満たすことができないが、患者に投与されると生体内で変えら
れて、本明細書に示す式の化合物式を生み出す化合物である。例えば、プロドラッグは、
本明細書に示す化合物のアシル化誘導体でありうる。プロドラッグとしては、ヒドロキシ
基、アミン基またはスルフヒドリル基が任意の基に結合しており、哺乳類の被験者に投与
した場合に、切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシ基、アミノ基またはスルフヒドリル基
を生じるような化合物がある。プロドラッグの例としては、本明細書に示す化合物におけ
るアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメート、ベンゾエートおよびペプチ
ド誘導体があるが、これらに限定されない。本明細書に示す化合物のプロドラッグは、修
飾部分が生体内で切断されて親化合物が生じるように、化合物中に存在する官能基を修飾
することによって調製できる。
【００４２】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化
水素を指す。アルキル基としては、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、１〜６
個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
を有する基があり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルなどがある。「Ｃ０〜Ｃｎ
アルキル」は、単共有結合（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｂｏｎｄ）（Ｃ０）また
は１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例えば、「Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、
単共有結合またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を指す。場合によっては、アルキル基の置換基を
特別に示す。例えば、「ヒドロキシアルキル」は少なくとも１個の−ＯＨで置換されたア
ルキル基を指し、「アミノアルキル」は少なくとも１個の−ＮＨ２で置換されたアルキル
基を指す。
【００４３】
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐
鎖のアルケン基を指す。アルケニル基としては、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アル
ケニルおよびＣ２〜Ｃ４アルケニル基（それぞれ、２〜８個、２〜６個または２〜４個の
炭素原子を含む）があり、エテニル、アリルまたはイソプロペニルなどがある。「アルキ
ニル」は、１個または複数個の不飽和炭素−炭素結合を有し、その少なくとも１個が三重
結合である、直鎖または分岐鎖のアルキン基を指す。アルキニル基としては、Ｃ２〜Ｃ８
アルキニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基およびＣ２〜Ｃ４アルキニル基（それぞれ、２〜
８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する）がある。
【００４４】
「アルキレン」は、上に記載したとおりの二価のアルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ２アルキ
レンはメチレンまたはエチレンであり、Ｃ０〜Ｃ４アルキレンは、単共有結合、または１
、２、または３個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｃ０〜Ｃ２アルキレンは単共
有結合、メチレンまたはエチレンである。
【００４５】
「任意選択的に炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合で置
き換えられて変えられたＣ１〜Ｃ６アルキレン」は、上述のＣ１〜Ｃ６アルキレン基、あ
るいは二価のＣ２〜Ｃ６アルケンまたはＣ２〜Ｃ６アルキンである。
【００４６】
「シクロアルキル」は、すべての環員（ｒｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒｓ）が炭素である１つ
または複数の飽和および／または部分飽和の環を含む基であり、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマン
チル、マータニル（ｍｅｒｔａｎｙｌ）、および前述の部分飽和の変形種（ｖａｒｉａｎ
ｔｓ）（シクロヘキセニルなど）などがある。シクロアルキル基は、芳香環も複素環も含
まない。特定のシクロアルキル基には、シクロアルキル基が３〜７個の環員（そのすべて
が炭素である）を有する単環（ｓｉｎｇｌｅ  ｒｉｎｇ）を含んでいるＣ３〜Ｃ７シクロ
アルキルがある。「（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単共有結合
またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基によって連結されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基である。
【００４７】
ある特定のシクロアルキル基は、本明細書では、２個の置換基（例えば、Ｒ５部分）が
任意の介在原子と共に一緒になることから得られるものとして述べられている。この状況
での「介在原子」とは、その２個の置換基を連結する共有結合原子の鎖に現れる任意の原
子である。２個の置換基が同じ炭素原子に結合している場合、それらが結合している炭素
原子は唯一の介在原子である。２個の置換基が異なる原子（典型的には、炭素または窒素
）に結合している場合、それらが結合している原子は介在原子であり、その２個の置換基
間の共有結合の鎖を完成させるのに必要な更なる原子（ある場合）も同様である。
【００４８】
「（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキレン」は、２個の単共有結合によっ
て２つの指定部分に連結されている二価の（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル基である。一般に、１つのそのような単共有結合は環部分に位置しており、もう一方
はアルキレン部分（存在している場合）に位置している。あるいはまた、アルキレン基が
存在しない場合、そのような単共有結合は両方とも別々の環員に位置している。例えば、
１つの（Ｃ６シクロアルキル）Ｃ２アルキレン部分は次のとおりである：
【化２１】
2014058545.tif 000022
【００４９】
本明細書で使用される「アルコキシ」とは、酸素橋を介して結合している上述のアルキ
ル基を意味する。アルコキシ基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４アル
コキシ基（それぞれ、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する）がある。メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペ
ントキシ、ヘキオキシ（ｈｅｘｏｘｙ）、２−ヘキオキシ、３−ヘキオキシ、および３−
メチルペントキシが、代表的なアルコキシ基である。
【００５０】
同様に、「アルキルチオ」は、硫黄橋を介して結合している上述のアルキル基を指し、
「アルケニルチオ」は硫黄橋を介して結合している上述のアルケニル基を指す。
【００５１】
「オキソ」という用語は、本明細書では、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）の形成をもたらす炭
素原子の酸素置換基を指すのに用いられている。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ
基により、−ＣＨ２−が−Ｃ（＝Ｏ）−に変換される。芳香族の炭素原子の置換基である
オキソ基では、−ＣＨ−が−Ｃ（＝Ｏ）−に変換される。またこの場合は芳香族性が失わ
れることがある。
【００５２】
「アルカノイル」という用語は、炭素原子が直鎖または分岐のアルキル配列状態にあり
かつケト基の炭素を介して結合が行われているアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキ
ル）を指す。アルカノイル基は、示されている数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は、そ
の数の炭素原子に含まれる。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３を有
するアセチル基である。アルカノイル基としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル基、
Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基およびＣ１〜Ｃ４アルカノイル基（それぞれ、１〜８個、１〜
６個または１〜４個の炭素原子を有する）がある。「Ｃ１アルカノイル」は−（Ｃ＝Ｏ）
Ｈのことである。
【００５３】
「アルキルエーテル」は、直鎖または分岐のエーテル置換基（すなわち、アルコキシ基
で置換されているアルキル基）を指す。アルキルエーテル基としては、Ｃ２〜Ｃ８アルキ
ルエーテル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル基およびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテル基（そ
れぞれ、２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する）がある。Ｃ２アルキル
エーテルの構造は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００５４】
「アルコキシカルボニル」という用語は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）橋を介して結合され
ているアルコキシ基（すなわち、一般構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を指
す。アルコキシカルボニル基としては、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４アルコ
キシカルボニル基（それぞれ、基のアルキル部分に１〜８、１〜６または１〜４個の炭素
原子を有するもの）（すなわち、ケト橋（ｋｅｔｏ  ｂｒｉｄｇｅ）の炭素が、示されて
いる数の炭素原子に含まれていない）がある。「Ｃ１アルコキシカルボニル」は−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を指し、Ｃ３アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２
ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）（ＣＨ３）２を表す。
【００５５】
本明細書で使用される「アルカノイルオキシ」は、酸素橋を介して連結されているアル
カノイル基（すなわち、一般構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を指す。アル
カノイルオキシ基としては、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４アルカノイルオキ
シ基（基のアルキル部分にそれぞれ、１〜８、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する
）がある。例えば、「Ｃ１アルカノイルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を指す。
【００５６】
同様に、本明細書で使用される「アルカノイルアミノ」は、窒素橋を介して連結された
アルカノイル基（すなわち、一般構造−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル（ここで、Ｒは
水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を有する基）を指す。アルカノイルアミノ基とし
ては、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ基（基のアルキル部
分にそれぞれ１〜８、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する）がある。
【００５７】
「アルキルスルホニル」は、硫黄原子が連結点となっている式−（ＳＯ２）−アルキル
の基を指す。アルキルスルホニル基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基およびＣ
１〜Ｃ４アルキルスルホニル基（それぞれ、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する）
がある。メチルスルホニルが、１つの代表的なアルキルスルホニル基である。「Ｃ１〜Ｃ
６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル」は、単共有結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレン
基を介して連結されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル部分である。「Ｃ１〜Ｃ４ハロ
アルキルスルホニル」は、１〜４個の炭素原子を有しかつ少なくとも１個のハロゲンで置
換されているアルキルスルホニル基である（例えば、トリフルオロメチルスルホニル）。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ」は、酸素橋を介して連結されているＣ１〜Ｃ６
アルキルスルホニル部分である。
【００５８】
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−Ｎ（Ｒ）−（ＳＯ２）−アルキルの基（ここで
、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、窒素原子が連結点となっている）を指す。
アルキルスルホニルアミノ基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基およびＣ
１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基（それぞれ１〜６または１〜４個の炭素原子を有す
る）がある。メチルスルホニルアミノが、代表的なアルキルスルホニルアミノ基である。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル」は、単共有結合またはＣ１
〜Ｃ４アルキレン基を介して連結しているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ部分であ
る。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニルアミノ」は、１〜６個の炭素原子を有しかつ少
なくとも１個のハロゲンで置換されているアルキルスルホニルアミノ基である（例えば、
トリフルオロメチルスルホニルアミノ）。
【００５９】
「アミノスルホニル」は、硫黄原子が連結点となっている式−（ＳＯ２）−ＮＨ２の基
を指す。「モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル」という用語は、
式−（ＳＯ２）−ＮＲ２（式中、硫黄原子が連結点であり、一方のＲがＣ１〜Ｃ６アルキ
ルであり、他方のＲが水素または独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）を満た
す基を指す。
【００６０】
「アルキルアミノアルキル」は、アルキレン基を介して連結されたアルキルアミノ基（
すなわち、一般構造−アルキレン−ＮＨ−アルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）
（アルキル）を有する基）を指し、ここで、それぞれのアルキルは、アルキル基、シクロ
アルキル基および（シクロアルキル）アルキル基から独立して選択される。アルキルアミ
ノアルキル基としては、例えば、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ１〜
Ｃ８アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキルおよ
びモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキルがある。「モノ−
またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキル」は、単共有結合またはＣ
１〜Ｃ６アルキレン基を介して連結されたモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミ
ノ基を指す。以下は、代表的なアルキルアミノアルキル基である：
【化２２】
2014058545.tif 000023
「アルキルアミノ」および「アルキルアミノアルキル」という用語で用いられている「
アルキル」の定義は、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基（例えば、（
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル）を含んでいるという点で、他のすべて
のアルキル含有基で用いられている「アルキル」の定義とは異なっていることが明らかで
あろう。
【００６１】
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を指
す。「モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル」は、式−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｎ（Ｒ）２の基（式中、カルボニルが連結点であり、一方のＲがＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、他方のＲが水素または独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキルである）の基を指す
。
【００６２】
「モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルＣ０〜Ｃ４アルキル」は
、一方または両方の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているアミノカルボニル基
であり、単共有結合を介して連結されているもの（すなわち、モノ−またはジ−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）アミノカルボニル）またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基で連結されているもの
（すなわち、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２）であ
る。両方の水素原子がそのように置換されている場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は同じであ
っても異なっていてもよい。
【００６３】
「アミノスルホニル」という用語は、スルホンアミド基（すなわち、−（ＳＯ２）ＮＨ
２）を指す。「モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニル」は、式−（
ＳＯ２）−Ｎ（Ｒ）２の基（式中、硫黄原子が連結点であり、一方のＲがＣ１〜Ｃ８アル
キルであり、他方のＲが水素または独立して選択されたＣ１〜Ｃ８アルキルである）を指
す。
【００６４】
「モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル」は
、一方または両方の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているアミノスルホニル基
であり、単共有結合を介して連結されているもの（すなわち、モノ−またはジ−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）アミノスルホニル）またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して連結されてい
るもの（すなわち、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−（ＳＯ２）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２
）である。両方の水素原子がそのように置換されている場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は同
じであっても異なっていてもよい。
【００６５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００６６】
「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上の独立して選択されたハロゲンで置換されて
いるアルキル基（例えば、１〜６個の炭素原子を有する「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」基）
である。ハロアルキル基の例としては、モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメチル；モノ
−、ジ−またはトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−フ
ルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−クロロエチル；および１
，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルがあるが、これらに限
定されない。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルで
ある。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素橋を介して連結されている上に定義されて
いるハロアルキル基を指す。
【００６７】
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基の連結点を示すのに用
いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合されている。
【００６８】
「炭素環」または「炭素環基」は、すべてが炭素−炭素結合で形成されている少なくと
も１個の環（本明細書では炭素環と呼ぶ）を含み、複素環を含まない。特に明記されてい
ない限り、炭素環内の各環は独立して、飽和、部分飽和または芳香族であってよく、示さ
れているように任意選択的に置換されている。炭素環は一般に、１〜３個の縮合したペン
ダント環（ｐｅｎｄａｎｔ  ｒｉｎｇ）またはスピロ環を有し、また任意選択的に１つま
たは複数のアルキレン橋をさらに含んでおり、ある実施態様における炭素環は１つの環ま
たは２つの縮合環を有する。典型的には、各環は３〜８個の環員（すなわち、Ｃ３〜Ｃ８
）を含み、ある実施態様ではＣ５〜Ｃ７環が列挙されている。縮合したペンダント環また
はスピロ環を含んでいる炭素環は、典型的には９〜１６個の環員を含む。ある特定の代表
的な炭素環は、上述のシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは
アダマンチル）である。他の炭素環には、アリール（すなわち、少なくとも１個の芳香族
炭素環を含み、１つまたは複数の追加の芳香族環および／またはシクロアルキル環を含む
か、または含まないかにかかわりない）がある。そのようなアリール炭素環としては、例
えば、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル）、フルオレニル
、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルがある。
【００６９】
本明細書に列挙されている特定の炭素環は、単共有結合またはＣ１〜Ｃ２アルキレン基
を介して連結されているフェニル基（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチルおよび２
−フェニル−エチル）であり、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルと呼ぶ。
【００７０】
「複素環」または「複素環基」は、１〜３個の縮合したペンダント環またはスピロ環を
有し、その少なくとも１つが複素環（すなわち、１つまたは複数の環原子が、Ｏ、Ｓおよ
びＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であるもの）である
。追加の環（存在する場合）は、複素環または炭素環であってよい。典型的には、複素環
は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、ある実施態様では、各複素環は環当たり
１または２個のヘテロ原子を有する。各複素環は一般に、３〜８個の環員（ある実施態様
では、４〜７または５〜７個の環員を有する環が列挙されている）を含み、縮合したペン
ダント環またはスピロ環を含んでいる複素環は典型的には、９〜１４個の環員を含む。あ
る複素環は硫黄原子を環員として含み、ある実施態様では、硫黄原子が酸化されてＳＯま
たはＳＯ２になっている。特に明記されていない限り、複素環は、４〜７員のヘテロシク
ロアルキルなどのヘテロシクロアルキル基（すなわち、各環が飽和であるかまたは部分飽
和である）（それは一般に、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２、３また
は４個の環原子を含む）であるか；あるいは５〜１０員のヘテロアリール（単環または二
環であってよい）または６員のヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはピリミジル）な
どのヘテロアリール基（すなわち、基の中の少なくとも１個の環が芳香族である）であっ
てよい。Ｎ連結複素環基は、構成要素の窒素原子を介して連結している。
【００７１】
「複素環Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単共有結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して
連結している複素環基である。「（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル」は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基を介して連結している４〜７環員を有するヘテロシクロ
アルキル環である。
【００７２】
「（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキレン」は、２個の単共有結合
を介して２つの指定部分に連結している、二価の（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ
０〜Ｃ４アルキル基である。一般に、１つのそのような単共有結合は環部分に位置してお
り、もう一方はアルキレン部分（存在している場合）に位置している。あるいはまた、ア
ルキレン基が存在しない場合、そのような単共有結合は両方とも別々の環員に位置してい
る。例えば、ＲＡ基に関して、Ｌが（ピペリジニル）Ｃ２アルキレンである場合、Ａは存
在せず、Ｍは−ＣＯＯＨであり、そのようになっている１個のＲＡ部分は次のとおりであ
る：
【化２３】
2014058545.tif 000024
【００７３】
本明細書で使用される「置換基」は、注目している分子内の原子に共有結合した分子部
分を指す。例えば、環置換基は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基または他の基（
環員である原子（好ましくは炭素または窒素原子）に共有結合したもの）などの部分であ
りうる。芳香族基の置換基は一般に、環炭素原子に共有結合している。「置換」という用
語は、指定の原子の原子価を超えないように、かつ化学的に安定した化合物（すなわち、
分離、特徴付け、および生物活性の試験を行うことのできる化合物）が置換によって得ら
れるように、分子構造中の水素原子を置換基で置き換えることを指す。
【００７４】
「任意選択的に置換される」基は、非置換であるか、あるいは１つまたは複数の利用可
能な位置（典型的には１位、２位、３位、４位または５位）において水素以外のもので、
１種または複数種の好適な基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。
任意選択的置換は、「０〜Ｘ個の置換基で置換されている」（ここで、Ｘは可能な置換基
の最大数である）という語句でも示されている。ある任意選択的に置換されている基は、
０〜２、３または４個の独立して選択された置換基で置換されている（すなわち、非置換
であるか、または挙げられている最大数までの置換基で置換されている）。他の任意選択
的に置換されている基は、少なくとも１個の置換基で置換されている（例えば、１個から
２、３または４個までの独立して選択された置換基で置換されている）。
【００７５】
「Ｐ２Ｘ７受容体」という用語は、任意のＰ２Ｘ７受容体、好ましくは哺乳類の受容体
（特許文献１に開示されているヒトまたはラットのＰ２Ｘ７受容体など）、ならびに他の
種に見出されるその相同体を指す。
【００７６】
「Ｐ２Ｘ７受容体モジュレーター」（本明細書では「モジュレーター」とも呼ばれる）
は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性化および／またはＰ２Ｘ７受容体を介した活性（例えば、シグ
ナル伝達）を調節する化合物である。本明細書に具体的に示すＰ２Ｘ７受容体モジュレー
ターは、式Ａの化合物および薬学的に許容可能なその塩、水和物およびエステルである。
モジュレーターは、Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストまたはアンタゴニストでありうる。
【００７７】
モジュレーターは、Ｐ２Ｘ７受容体を介したシグナル伝達を検出可能な程度に抑制する
場合には「アンタゴニスト」と見なされる（例えば、実施例４に示す代表的なアッセイ法
を使用）。一般に、そのようなアンタゴニストはＰ２Ｘ７受容体の活性化を抑制し、ＩＣ
５０値が、実施例４に示すアッセイ法において、２０マイクロモル未満、好ましくは１０
マイクロモル未満、より好ましくは５マイクロモル未満、より好ましくは１マイクロモル
未満、さらにより好ましくは５００ナノモル未満、もっとも好ましくは１００ナノモル未
満となるようなものである。Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとしては、ニュートラルアン
タゴニストおよびインバースアゴニストがある。
【００７８】
Ｐ２Ｘ７受容体の「インバースアゴニスト」は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性を、追加リガン
ドの非存在下でその基礎活性レベルより下まで減少させる化合物である。Ｐ２Ｘ７受容体
のインバースアゴニストは、Ｐ２Ｘ７受容体におけるリガンドの活性および／またはＰ２
Ｘ７受容体へのリガンドの結合を抑制することもできる。Ｐ２Ｘ７受容体の基礎活性、な
らびにＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの存在に起因するＰ２Ｘ７受容体活性の減少は、カ
ルシウム動員アッセイ法（ｃａｌｃｉｕｍ  ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）（
例えば、実施例４のアッセイ法）によって測定できる。
【００７９】
Ｐ２Ｘ７受容体の「ニュートラルアンタゴニスト」は、Ｐ２Ｘ７受容体におけるリガン
ドの活性を抑制するが、受容体の基礎的な活性を著しく変えることはない（すなわち、リ
ガンドの非存在下で行われる実施例４で説明したカルシウム動員アッセイ法においては、
Ｐ２Ｘ７受容体活性は、１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは２％以下だけ
減少し、もっとも好ましくは、検出可能な活性の減少がない）化合物である。Ｐ２Ｘ７受
容体のニュートラルアンタゴニストは、Ｐ２Ｘ７受容体へのリガンドの結合を抑制するこ
とができる。
【００８０】
本明細書で使用される「Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト」は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性を受容
体の基礎活性レベルより上に上げる（すなわち、Ｐ２Ｘ７受容体の活性化および／または
Ｐ２Ｘ７受容体を介した活性（シグナル伝達など）を高める）化合物である。Ｐ２Ｘ７受
容体アゴニストの活性は、実施例４に示す代表的なアッセイ法で検出できる。Ｐ２Ｘ７受
容体アゴニストとしては、ＡＴＰおよび２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイ
ル）アデノシン５’−トリホスフェート（ＢｚＡＴＰ）がある。
【００８１】
「治療的に有効な量」（または用量）は、患者に投与した場合に、患者への識別可能な
便益がもたらされる（例えば、治療中の少なくとも１つの状態での検出可能な軽減がもた
らされる）量である。そのような軽減は、痛みなどの１種または複数種の症状の緩和を含
め、任意の適切な基準を用いて検出できる。治療的に有効な量または用量は一般に、Ｐ２
Ｘ７受容体を介したシグナル伝達を変える（実施例４に示すアッセイ法を使用）のに十分
な体液（血液、血漿、血清、ＣＳＦ、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙または尿など）中
の化合物の濃度を生じさせる。患者への識別可能な便益は、化合物が投与される適応症に
応じて、１回の用量を投与した後に明らかであるか、または所定の投与計画に従って繰り
返し行われる治療的に効果のある用量の投与の後に明らかになるであろうことは明らかで
あろう。
【００８２】
本明細書で使用される「統計学的に有意」とは、スチューデントｔ検定などの統計的有
意性の標準パラメトリック分析法を用いて測定されるｐ＜０．１のレベルの有意性で対照
から逸脱している結果を意味する。
【００８３】
「患者」とは、本明細書に示す化合物で治療する任意の個体である。患者には、ヒト、
ならびに愛玩用動物（例えば、犬および猫）および家畜などの他の動物が含まれる。患者
は、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である状態の１種または複数種の症状を示してい
ることもあれば、そのような症状を示していないこともある（すなわち、治療は、そのよ
うな症状が現れる危険性のあることが考えられる患者に予防的である場合がある）。
【００８４】
５員複素環アミドおよび関連化合物
上で述べたように、本発明は、本明細書に挙げられている式Ａおよび他の式の５員複素
環アミドおよび関連化合物を提供する。ある特定の態様において、そのような化合物は、
Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である状態（痛みなど）の治療の場合も含め、さまざ
まな状況に使用できるモジュレーターである。そのようなモジュレーターは、Ｐ２Ｘ７受
容体の検出および局在のプローブとして、またＰ２Ｘ７受容体を介したシグナル伝達のア
ッセイ法における標準物質としても有用である。
【００８５】
式Ａ、Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれかの特定の化合物において、Ｙは、
【化２４】
2014058545.tif 000025
であり；そして
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、
アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ
６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキ
ル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよびモノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０〜６個の置換
基を表す。
【００８６】
式Ａまたは式Ｉの特定のそのような化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃ：
【化２５】
2014058545.tif 000026
［可変部は上に記載したとおりである］をさらに満たす。式Ａ、ＩおよびＩＩａ〜ｃのあ
る実施態様において、Ｘは存在する（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、任意選択的
に上述したように置換されている）。
【００８７】
式Ａ、Ｉ、ＩＩａ〜ｃまたはＶＩＩにおいて、上で述べたように、ヘテロアリール核：
【化２６】
2014058545.tif 000027
は、ちょうど１個の置換基ＲＡで置換されている５員のヘテロアリール環であり、任意選
択的に、Ｒ２で表される０〜２個の置換基で置換されている。
【化２７】
2014058545.tif 000028
で表される５員のヘテロアリール環は、ある実施態様では、ピラゾール、チアゾール、イ
ミダゾール、オキサゾールまたはチオフェンである。Ｒ２は、ある実施態様では、０個の
置換基、あるいはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立
して選択されるまたは１または２個の置換基を表す。
【００８８】
式Ａ、ＩおよびＩＩａ〜ｃの代表的な副次式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａｓ）としては、例
えば、
【化２８】
2014058545.tif 000029
がある。上式で、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノ
カルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、
Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜
Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ア
ミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ
１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノであり；Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は独立して、Ｎ、Ｎ
Ｈ、ＣＨ、ＳまたはＯであり；その場合に、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つ以下がＯ
およびＳから選択されるようになっており；Ｚ４およびＺ５は独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ
、ＯまたはＳであり；そしてＺ６はＣＨ、ＳまたはＯであり、その場合にＺ４、Ｚ５およ
びＺ６のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるようになっている。これらの式およ
びこうした可変部を有する本明細書に示されている他の任意のものにおいて、Ｚ１、Ｚ２
、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５および／またはＺ６の任意のＣＨまたはＮＨ部分は、ＲＡまたはＲ２
で表される置換基で置換されていてよいこと、またそのような置換により、水素原子がＲ
ＡまたはＲ２で表される置換基で置き換えられることになることは明らかであろう。可変
部Ｒ３が存在する特定の化合物では、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。
【００８９】
本明細書に示されている式Ａ、Ｉ、ＩＩａ〜ｃ、ＶＩＩおよび他の式の特定の５員複素
環アミドおよび関連化合物において、ＲＡは、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５員また
は６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−また
は（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまた
はＯである）であり；これらのそれぞれは、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−
またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホ
ニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
アミノスルホニル、および（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（こ
れらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立し
て選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００９０】
特定のそのような化合物（例えば、
【化２９】
2014058545.tif 000030
がピラゾールまたはイミダゾールを表す式ＩまたはＩＩ１−ｃの化合物）において、Ｔは
Ｏではなく、ＲＡは非置換のベンジルではない。更なる化合物において、ＲＡは、フェニ
ルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（
上述したように、任意選択的に置換されている）であり、その場合にＲＡは非置換のベン
ジルではないようなものである。そのようなＲＡ部分としては、例えば、オキソ、アミノ
、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アル
キルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ
−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６
アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環（ここで、５員または６員のヘテ
ロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、またはイミダゾリルであるか、あるいは
【化３０】
2014058545.tif 000031
から選択される）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている（５員また
は６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルがある。
【００９１】
本明細書に示されている式Ａ、Ｉ、ＩＩａ〜ＩＩｃおよび他の式の特定の５員複素環ア
ミドおよび関連化合物において、ＲＡは、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ
６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノス
ルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜
７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（４〜７員のヘテロシクロアル
キル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり；これらのそ
れぞれは、
（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
および−ＣＯＯＨ；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ
１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１
〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニ
ルおよび４〜７員の複素環（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキ
ソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１
〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【００９２】
特定のそのような化合物（例えば、
【化３１】
2014058545.tif 000032
がピラゾールまたはイミダゾールを表すもの）において、ＲＡは、任意選択的に置換アル
コキシではない。更なるそのような化合物において、ＲＡは、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、または（４〜７員のヘテロシクロアルキル）
Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、これらのそれぞれは、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ
カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−
またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、および５員ま
たは６員のヘテロアリールから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
そのようなＲＡ部分の代表的なものとして、例えば、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ア
ルキルエーテル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキ
ルがあり、これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボ
ニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１
〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、およ
び４〜７員の複素環から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。特定の
そのような化合物において、ＲＡは、（ｉ）アミノ、ヒドロキシまたは−ＣＯＯＨで置換
されたＣ３〜Ｃ６アルキルであるか；または（ｉｉ）ヒドロキシ、オキソ、アミノ、−Ｃ
ＯＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜２個の置
換基で置換されたモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキルで
ある。
【００９３】
本明細書に示されている式Ａ、Ｉ、ＩＩａ〜ｃ、ＶＩＩおよび他の式の更なる化合物に
おいて、
ＲＡは、次式：
【化３２】
2014058545.tif 000033
の基であり、
上式で：
Ｌは、存在しないか、または任意選択的にオキソで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン
であり；
【化３３】
2014058545.tif 000034
は、任意選択的にフェニルまたは６員のヘテロアリールと縮合している４〜７員のヘテロ
シクロアルキルを表し；そして
Ｒ７は、
（ｉ）ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−Ｃ
ＯＯＨ；
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜
Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルホニルアミノＣ０〜Ｃ４アルキル、および４〜７員の複素環（これらのそれぞれは、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯ
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜
４個の置換基で置換されている）；および
（ｉｉｉ）一緒になって式−（ＣＨ２）ｑ−Ｐ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｑおよびｒは
独立して０または１であり、ＰはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳである）の橋を形成する置換
基
から独立して選択される０〜４個の置換基を表す。
特定のそのようなＲＡ部分は、次式：
【化３４】
2014058545.tif 000035
を満たし、上式で、Ｇは、ＣＨまたはＮであり；ｓおよびｔは独立して０、１、２、３ま
たは４であり、その場合にｓとｔの合計が２〜５の範囲にあるようになっており；Ｒ８が
、（ｉ）水素、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたは−ＣＯＯＨ；または（ｉｉ）
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、または４〜７員の複素環（これらのそれぞれは、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミ
ノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノから独立して選択される０〜４個の置換
基で置換されている）である。他のそのようなＲＡ部分として次のものがある：
【化３５】
2014058545.tif 000036
上式で、Ｒ９は、（ｉ）−ＣＯＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；または（ｉｉ）１
または２個のオキソで置換された、または非置換の５員または６員のヘテロアリールであ
り；Ｒ１０は、（ｉ）−ＣＯＯＨ；（ｉｉ）−ＣＯＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル
；（ｉｉｉ）モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１
〜Ｃ６アルキルスルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ（これらのそれぞ
れは、ヒドロキシ、オキソおよび−ＣＯＯＨから独立して選択される０〜３個の置換基で
置換されている）；および（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニルアミノから選択さ
れる１個の置換基を表す。
【００９４】
本明細書に示されている式Ａ、Ｉ、ＩＩａ〜ＩＩｃおよび他の式の特定の５員複素環ア
ミドおよび関連化合物において、以下の条件の１つまたはそれ以上が当てはまる：
（ａ）Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立し
て選択される０〜２個の置換基を表す；
（ｂ）Ｘはメチレンまたはエチレンであり、これらのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルから、
および結合している炭素原子（１つまたは複数）と一緒になって３〜７員のシクロアルキ
ルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基から独立して選択される０
〜４個の置換基で置換されている；
（ｃ）Ｙが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６
アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている；および／または
（ｄ）−Ｗ−Ｘ−Ｙが以下のものである：
【化３６】
2014058545.tif 000037
上式で、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、
アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ
１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモ
ノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜２個の置換基を
表し；そして各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
またはフェニルであるか；または２個のＲ５は、これらが結合している炭素原子（１つま
たは複数）と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成する。
【００９５】
特定のそのような化合物の代表的なものは、以下の副次式の１つを満たす：
【化３７】
2014058545.tif 000038
2014058545.tif 000039
上式で、ｍは０または１であり、各Ｒ３は上述のとおりである。
【００９６】
式ＩＩＩの代表的な副次式には、例えば、次のものがある：
【化３８】
2014058545.tif 000040
上式で、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノであり：Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式ＩＩＩについて述べたと
おりであり；Ｚ４およびＺ５は独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；そしてＺ
６はＣＨ、ＳまたはＯであり、その場合に、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のうちの１つ以下がＯ
およびＳから選択されるようになっている。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５および／また
はＺ６の任意のＣＨまたはＮＨは、ＲＡまたはＲ２で表される置換基で置換されていても
よいこと、またそのような置換により水素原子がＲＡまたはＲ２で表される置換基で置き
換えられることになることは明らかであろう。可変部Ｒ３が存在する特定の化合物では、
各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル
である。
【００９７】
式ＡおよびＩＩＩの特定の化合物において、ＲＡは、（５員または６員のヘテロアリー
ル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル
−Ｔ−（ここで、ＴはＳまたはＯである）であり；これらのそれぞれは、（ｉ）オキソ、
アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−
ＣＯＯＨ；および（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒド
ロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエー
テル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、フェニルＣ０〜Ｃ４アルキル、および（４〜７員の複
素環）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキ
ソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１
〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独
立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。代表的なそのようなＲＡ基として
は、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホ
ニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ
、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミ
ノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ
スルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７
員の複素環から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、（５員または６
員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルがあり、ここで、５員または６員のヘテロアリ
ールは、ピリジル、ピリミジニル、またはイミダゾリルであるか、あるいは
【化３９】
2014058545.tif 000041
から選択される。
【００９８】
式ＩＩＩ（またはその副次式）の特定化合物において、１つまたは複数の以下の条件が
当てはまる：
（ａ）Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立し
て選択される０〜２個の置換基を表す；
（ｂ）Ｖはメチレンまたはエチレンであり、これらのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルから、
および結合している炭素原子（１つまたは複数）と共に一緒になって３〜７員のシクロア
ルキル環または４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基から独立して選択さ
れる０〜４個の置換基で置換されている；
（ｃ）Ｖはメチレンである；
（ｄ）Ｙは、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘ
テロアリールであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアル
キル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノまたはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている
；
（ｅ）Ｙは、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり；これらのそれぞれ
は、任意選択的に５〜７員の炭素環または５〜７員の複素環に縮合しており；そのフェニ
ル、ヘテロアリール、炭素環および複素環のそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ
、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ
またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置
換されている；および／または
（ｆ）−Ｗ−Ｖ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５）−Ｙは次のとおりである：
【化４０】
2014058545.tif 000042
上式で：
【化４１】
2014058545.tif 000043
は、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピラゾリルま
たはピリミジニル）であり；
ＪおよびＫは独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６
ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノ−また
はジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表すか
、またはＲ１で表される２個の置換基は、任意の介在環原子と共に一緒になって４〜７員
の縮合炭素環または４〜７員の縮合複素環を形成しており、
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニ
ルであるか；あるいは両方のＲ５が、これらの結合している炭素原子と共に一緒になって
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成しており；そして
各Ｒ５ａが独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェ
ニルであるか；あるいは両方のＲ５ａが、これらの結合している炭素原子と共に一緒にな
ってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成している。
【００９９】
可変部ＪおよびＫが現れている上記の式および他の式において、ＪまたはＫがＣＨであ
る場合、その環上の位置（ｒｉｎｇ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）の炭素原子は、Ｒ１で表される
置換基で任意選択的に置換されていてよい。例えば、ＪとＫの両方がＣＨである場合、Ｒ
１で表される置換基は、得られるフェニル部分の２位〜６位のどこに存在していてもよい
（１位はＣ（Ｒ５）（Ｒ５）への連結点である）。
【０１００】
式ＩＩＩの代表的な副次式には、例えば、次のものがある：
【化４２】
2014058545.tif 000044
［式中、Ｒ３は上述のとおりである］。
【０１０１】
特定のそのような化合物において、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミ
ノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シク
ロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミ
ノである。更なるそのような化合物において、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１
〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。
【０１０２】
式ＩＶおよびＶの代表的な副次式には、例えば、次のものがある：
【化４３】
2014058545.tif 000045
［式中、それぞれのＲ３は上述のとおりである］。特定のそのような化合物において、各
Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、
Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、また
はモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである。更なるそのような化合物にお
いて、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロア
ルキルである。
【０１０３】
式ＩＶとＶおよびその副次式の特定の化合物において、ＲＡは、（ｉ）オキソ、アミノ
、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯ
Ｈ；および（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ
、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミ
ノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ
スルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニルおよび（４〜７
員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロア
ルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独立して選択さ
れる０〜４個の置換基で置換されている、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ
４アルキルである。特定のそのような化合物では、（５員または６員のヘテロアリール）
Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これは、上述のとおり置換されているかまたは非置換である）は、
チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【０１０４】
式ＩＶとＶおよびその副次式の特定の化合物において、Ｙは、フェニルまたは６員のヘ
テロアリールであり、これらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニ
トロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６
ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハ
ロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アル
キルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されてお
り；そしてＲ４は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。特定のそのような化合物におい
て、−Ｘ−Ｙは次のとおりである：
【化４４】
2014058545.tif 000046
上式で、ＪおよびＫは独立してＣＨまたはＮであり；Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シ
アノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒド
ロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シク
ロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ
から独立して選択される０〜３置換基を表し；そして各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか、あるいは同じ炭素原子
に結合している別のＲ５、およびそれらが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３
〜Ｃ８シクロアルキルを形成している。
【０１０５】
式Ｖの特定の化合物はさらに次式を満たす：
【化４５】
2014058545.tif 000047
上式で、ＲＡは、（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノカルボ
ニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜
Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル
エーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ア
ミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−ま
たはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キルアミノ）カルボニルおよび（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれ
ぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜
Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基
で置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、（５員
または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり；ＪおよびＫは独立してＣＨま
たはＮであり；Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボ
ニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、お
よびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置
換基を表し；各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４
ハロアルキルであり；そして各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７
シクロアルキルまたはフェニルであるか；あるいは２個のＲ５は、これらが結合している
炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成している。
【０１０６】
式ＩＶ、ＶまたはＶＩ、およびそれらの副次式の特定の化合物において、少なくとも１
個のＲ５は水素ではない（例えば、両方のＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に
一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成している）。
【０１０７】
式ＶＩの特定の化合物において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは
Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルである。
【０１０８】
式ＶＩの更なる化合物において、−Ｗ−Ｘ−Ｙは次のとおりである：
【化４６】
2014058545.tif 000048
上式で、ＪおよびＫは独立してＣＨまたはＮであり；Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シ
アノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒド
ロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シク
ロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ
から独立して選択される０〜３置換基を表し；そして各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであるか；あるいは別のＲ５部分
および結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成してい
る。
【０１０９】
式ＩＩＩ〜ＶＩの特定の化合物はさらに次式を満たす：
【化４７】
2014058545.tif 000049
【０１１０】
式ＶＩの特定の化合物において、ＲＡはフェニルまたは５員または６員のヘテロアリー
ルであり、これらのそれぞれは、（ｉ）オキソ、アミノおよびハロゲン；および（ｉｉ）
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒド
ロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキ
ルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜７員の複素
環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ
、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルか
ら独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独立して選択される０〜
４個の置換基によって置換されている。
【０１１１】
式ＶＩの他の化合物において、ＲＡは、（ｉ）オキソ、アミノおよびハロゲン；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ
６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜７
員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロア
ルキルから独立して選択される０〜４個の置換基によって置換されている）から独立して
選択される０〜４個の置換基で置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１１２】
式ＶＩの特定の化合物はさらに次式を満たす：
【化４８】
2014058545.tif 000050
上式で：
ｍは０または１であり；
Ｙは次のとおりであり、
【化４９】
2014058545.tif 000051
ＪおよびＫは独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６
ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたは
ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり；
各Ｒ５は独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキ
ル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはフェニルであるか；あるいは（ｉｉｉ）別の
Ｒ５部分および結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまた
は４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており（（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のそれぞ
れは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−またはジ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから独
立して選択される０〜３個の置換基で置換されている）；そして
ＲＡは、５〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリ
ールであり、これらのそれぞれは、
（ｉ）オキソ、アミノおよびハロゲン；および
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜
Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜
７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロ
アルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【０１１３】
特定の化合物において、１個のＲ５部分は、Ｎ連結の５員または６員のヘテロシクロア
ルキル基（例えば、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニルまた
はピロリジニル）であり、これらのそれぞれは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハ
ロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）アミノまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルなどの１個の置換基で置換されてい
る。
【０１１４】
式ＶＩＩの特定の化合物において、Ｖは存在しないか、またはメチレンである。式ＶＩ
Ｉの更なる化合物において、
【化５０】
2014058545.tif 000052
は、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはチオフェンを表す。
【０１１５】
式ＶＩＩの特定の化合物はさらに次式を満たす：
【化５１】
2014058545.tif 000053
上式で、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＳまたはＯであり、その場
合に、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つ以下がＯおよびＳから選択されるようになって
いる。特定のそのような化合物は、以下の式の１つまたはそれ以上を満たす：
【化５２】
2014058545.tif 000054
上式で、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノである。
【０１１６】
式ＶＩＩの他の化合物はさらに次式を満たす：
【化５３】
2014058545.tif 000055
上式で、Ｚ４およびＺ５は独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり、そしてＺ６は
、ＣＨ、ＳまたはＯであり、その場合に、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のうちの１つ以下がＯお
よびＳから選択されるようになっている。特定のそのような化合物は、さらに次式を満た
す：
【化５４】
2014058545.tif 000056
［Ｒ３は、上述のとおりである。］
【０１１７】
式ＶＩＩの上記の副次式の特定の実施態様では、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、
Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。更なるそのような副次式にお
いて、また式ＶＩＩにおいて、ＲＡは上に述べたとおりであるか、あるいはＲＡは、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチ
オ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカ
ルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ
−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キルまたは（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−（ここで、Ｔ
はＳまたはＯである）であり；これらのそれぞれは、（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および（ｉｉ）Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルアミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニルおよび４〜
７員の複素環（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカ
ルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロア
ルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独立して選択さ
れる０〜４個の置換基で置換されており、その場合に、
【化５５】
2014058545.tif 000057
がピラゾールまたはイミダゾールを表す場合、ＲＡは任意選択的に置換Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシではない。特定のそのような化合物において、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜
Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ
６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、または（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ
０〜Ｃ４アルキルであり、これらのそれぞれは、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノカ
ルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ
２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−ま
たはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ
１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、および５員また
は６員のヘテロアリールから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【０１１８】
式ＶＩＩおよびその副次式の特定の化合物において、
【化５６】
2014058545.tif 000058
である。
上式で、Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素原子と共に一緒になって、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアル
キル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ
２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノ−またはジ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）カルボニル、および４〜７員の複素環から独立して選択さ
れる０〜４個の置換基で置換されている、４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そ
して各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフ
ェニルであるか；あるいは別のＲ５部分および結合している炭素原子と共に一緒になって
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成している。特定
のそのような化合物は、以下の式の１つをさらに満たす：
【化５７】
2014058545.tif 000059
［式中、ｍは０または１である］。特定のそのような化合物において、Ｒ５部分は、それ
らが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを形成している
。
【０１１９】
式ＶＩＩＩの特定の化合物において、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアル
キル、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、かつ／またはＹは、ピペ
リジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらのそれぞ
れは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されている。
更なるそのような化合物において、
【化５８】
2014058545.tif 000060
は、式
【化５９】
2014058545.tif 000061
［式中、ｘは、０、１または２であり；Ｍは、ＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯである］の基で
ある。代表的なそのような化合物は次式を有する：
【化６０】
2014058545.tif 000062
［式中、Ｒ１３は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである］。
【０１２０】
式ＶＩＩＩの更なる化合物において、ＲＡはフェニルまたは５員または６員のヘテロア
リールであり、これらのそれぞれは、（ｉ）オキソ、アミノ、およびハロゲン；および（
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６
アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜７員
の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これらのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアル
キルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）から独立して選択され
る０〜４個の置換基によって置換されている。他のそのような化合物において、ＲＡは、
（ｉ）オキソ、アミノ、およびハロゲン；および（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ
６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および（４〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキル（これ
らのそれぞれは、オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個
の置換基によって置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基によって置
換されている、５〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１２１】
式ＩＸの特定の化合物において、
【化６１】
2014058545.tif 000063
は、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはチオフェンである。代
表的なそのような化合物は、さらに次式を満たす：
【化６２】
2014058545.tif 000064
上式で、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ
ル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
カノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アル
キル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル
、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカル
ボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６
アルキル）スルホニルアミノであり；特定のそのような化合物において、各Ｒ３は独立し
て、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。代表的
なＲＡ部分としては、例えば、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（５員または６員のヘテロ
アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル−Ｔ−または（５員または
６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｔ−、（ここで、ＴはＳまたはＯである）
があり；これらのそれぞれは、（ｉ）オキソ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
アミノカルボニル、アミノスルホニルおよび−ＣＯＯＨ；および（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜
Ｃ６アルケニルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アル
キルアミノ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルホニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、および
（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル（これらのそれぞれは、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の置
換基で置換されている）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。代
表的なＹ基としては、例えば、
【化６３】
2014058545.tif 000065
があり、式中、ＪおよびＫは独立してＣＨまたはＮであり；そしてＲ１は、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ
１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ
３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を表す。
【０１２２】
本明細書に示す代表的な５員複素環アミドおよび関連化合物としては、実施例１〜３に
具体的に記載したものがあるが、これらに限定されない。本明細書に挙げた具体的な化合
物は、代表的なもののみであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないこ
とは明らかであろう。さらに、上で述べたように、本発明の化合物はすべて、遊離酸また
は遊離塩基として存在してよいか、または薬学的に許容可能な塩として存在してよい。さ
らに、そのような化合物の水和物およびプロドラッグなどの他の形態は、明確に本発明に
よって企図されている。
【０１２３】
本発明の特定の態様において、本明細書に示す５員複素環アミドおよび関連化合物は、
検出可能な程度にＰ２Ｘ７受容体活性（本明細書で実施例４に記載しているアッセイ法な
どのアッセイ法で測定）を変える（調節する）。この目的に使用できる更なるアッセイ法
としては、ＩＬ−１β放出を測定するアッセイ法；ＹＯ−ＰＲＯ１などの膜非透過性蛍光
染料の吸収量を測定するアッセイ法；ルシファーイエローの吸収量を測定するアッセイ法
；臭化エチジウムの吸収量を測定するアッセイ法；およびカルシウムイメージングを用い
てＰ２Ｘ７活性を検出するアッセイ法などがあり、これらのアッセイ法はすべて当該技術
分野において周知である。本明細書に示す特定のモジュレーターは、マイクロモル濃度、
ナノモル濃度、またはナノモルより小さい（ｓｕｂｎａｎｏｍｏｌａｒ）濃度で、検出可
能な程度にＰ２Ｘ７受容体活性を調節する。
【０１２４】
上で述べたように、ある実施態様では、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストである化合物が
好ましい。そのような化合物のＩＣ５０値は、実施例４に示されている標準的なインビト
ロＰ２Ｘ７受容体介在性カルシウム動員アッセイ法を用いて測定できる。簡単に言えば、
Ｐ２Ｘ７受容体を発現する細胞を、注目している化合物および細胞内カルシウム濃度の指
示薬（例えば、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４またはＦｕｒａ−２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ
，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）などの膜透過性カルシウム感受性染料（ｍｅｍｂｒａｎｅ  
ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｄｙｅ）。これらのそ
れぞれは、Ｃａ＋＋と結合すると蛍光シグナルを発する）と接触させる。そのような接触
は、好ましくは、溶液中に化合物と指示薬のいずれかまたはその両方を含む緩衝液または
培地中で、細胞を１回またはそれ以上インキュベートすることによって行わせる。接触は
、染料が細胞に入ることができるのに十分な時間量（例えば、１〜２時間）だけ維持する
。細胞を、洗浄または濾過して過剰の染料を除去し、その後、Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト
（例えば、ＥＣ５０濃度と等しい濃度の、例えばＡＴＰまたは２’（３’）−Ｏ−（４−
ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン  ５’−トリホスフェート）と接触させ、蛍光応答
を測定する。アゴニストを接触させた細胞を、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストである化合
物と接触させると、蛍光応答は一般に、試験化合物の非存在下でアゴニストと接触させた
細胞と比べて、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なく
とも８０％だけ減少する。ある実施態様では、本明細書に示すＰ２Ｘ７受容体アンタゴニ
ストは、ＩＣ５０と等しい化合物濃度で、Ｐ２Ｘ７受容体アゴニズムのインビトロアッセ
イ法では検出可能なアゴニスト活性を示さない。特定のそのようなアンタゴニストは、Ｉ
Ｃ５０より１００倍大きい化合物濃度において、Ｐ２Ｘ７受容体アゴニズムのインビトロ
アッセイ法では検出可能なアゴニスト活性を示さない。
【０１２５】
Ｐ２Ｘ７受容体調節活性は、実施例５に示されている生体内での疼痛緩和アッセイ法（
ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ  ａｓｓａｙ）でも評価できるし、あるいは別
の方法として、実施例５に示されている生体内での疼痛緩和アッセイ法で評価できる。本
明細書に示すモジュレーターは、好ましくは、そのような機能アッセイ法において、Ｐ２
Ｘ７受容体活性に対する統計学的に有意な特異的効果を有する。
【０１２６】
ある実施態様では、好ましいモジュレーターは非鎮静型である。言い換えれば、疼痛緩
和を測定するための動物モデル（本明細書の実施例５で示されているモデルなど）で無痛
覚をもたらすのに十分な最小用量の２倍であるモジュレーターの用量では、単に一過性で
あるか（すなわち、疼痛緩和が持続する時間の１／２以下の間続くにすぎない）、または
好ましくは鎮静に関する動物モデルアッセイ法において統計学的に有意な鎮静を生じない
（非特許文献１に記載されている方法を使用）。好ましくは、無痛覚をもたらすのに十分
な最小用量の５倍である用量は、統計学的に有意な鎮静をもたらさない。より好ましくは
、本明細書に示すモジュレーターは、静脈内用量が２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０
ｍｇ／ｋｇ未満）または経口用量が１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未
満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満）では、鎮静をもたらさない。
【０１２７】
所望される場合には、本明細書に示す化合物は、特定の薬理学的特性に関して評価でき
る。その特性には、経口的な生物学的利用能（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満
、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ま
しくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満、もっとも好ましく
は０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量（ｏｒａｌ  ｄｏｓｅｓ）で、化合物の治療的に有効
な濃度を実現できる程度まで経口的に生物が利用可能である）、毒性（治療的に有効な量
を対象者に投与した場合に、好ましい化合物は非毒性である）、副作用（治療的に有効な
量の化合物を対象者に投与した場合に、好ましい化合物はプラセボくらいの副作用を生じ
る）、血清タンパク結合およびインビトロおよび生体内での半減期（好ましい化合物は、
Ｑ．Ｉ．Ｄ．投薬、好ましくはＴ．Ｉ．Ｄ．投薬、より好ましくはＢ．Ｉ．Ｄ．投薬、も
っとも好ましくは１日１回の投薬が可能であるような生体内半減期を示す）があるが、そ
れらに限定されない。さらに、痛みまたは神経変性疾患を治療するために用いるモジュレ
ーターでは、血液脳関門での差別化透過（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｐｅｎｅｔｒａｔ
ｉｏｎ）が望ましいであろう。その治療は、ＣＮＳ  Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節すること
で行うが、その場合に、上述の一日の合計経口用量によってそのような調節を行って、治
療的に効果があるようにする。一方で、末梢神経を介した痛みまたは特定の炎症性疾患（
例えば、関節リウマチ）を治療するのに用いるモジュレーターの脳内レベルは低くするの
が好ましいであろう（すなわち、そのような用量では、Ｐ２Ｘ７受容体活性を大きく調節
するのに十分な脳内（例えば、ＣＳＦ）レベルの化合物が提供されない）。当該技術分野
において周知であるごく普通のアッセイ法を使用して、これらの特性を評価し、特定用途
にとって優れた化合物を識別できる。例えば、生物学的利用能を予測するのに用いるアッ
セイ法としては、ヒト腸内細胞単一層（Ｃａｃｏ−２細胞単一層を含む）の横断輸送があ
る。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を（例えば、静脈から）与えられ
た実験動物での化合物の脳内レベルから予測できる。血清タンパク結合は、アルブミン結
合アッセイ法から予測できる。化合物半減期は、化合物の薬用量の頻度と逆比例する。化
合物のインビトロ半減期は、例えば、特許文献２の実施例７で述べられているミクロソー
ム半減期（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）アッセイ法から予測できる。
【０１２８】
上で述べたように、本明細書に示す好ましい化合物は非毒性である。一般に「非毒性」
という用語は、相対的な意味で理解されるものする。またこれは、哺乳類（好ましくはヒ
ト）への投与が米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって承認されているか、あるいは確
立済み基準に従って哺乳類（好ましくはヒト）への投与がＦＤＡによって承認されやすい
任意の物質を指すことを意図している。さらに、非常に好ましい非毒性化合物は一般に、
以下の基準の１つまたは複数を満たす：（１）細胞のＡＴＰ産生を実質的に抑制しない；
（２）心臓のＱＴ間隔を著しく長くしない；（３）実質的な肝腫大を引き起こさない、ま
たは（４）肝臓酵素の実質的な放出を引き起こさない。
【０１２９】
本明細書で使用される、細胞のＡＴＰ産生を実質的に抑制しない化合物とは、特許文献
２の実施例８に示されている基準を満たす化合物である。言い換えれば、その文献で述べ
られているようにして１００μＭのそのような化合物で処理される細胞は、未処理の細胞
で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも５０％であるＡＴＰレベルを示す。さらにもっと
好ましい実施態様では、そのような細胞は、未処理の細胞で検出されるＡＴＰレベルの少
なくとも８０％であるＡＴＰレベルを示す。
【０１３０】
心臓のＱＴ間隔を大きく引き延ばさない化合物とは、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０
と等しい血清中濃度を生じる用量を投与した場合に、モルモット、ミニブタまたは犬にお
いて心臓のＱＴ間隔（心電図記録法による測定）に統計学的に有意な延長が起きない化合
物である。特定の好ましい実施態様では、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５
、１０、４０または５０ｍｇ／ｋｇの用量が非経口的投与または経口投与されても、統計
学的に有意な心臓のＱＴ間隔の延長は起こらない。
【０１３１】
化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０と等しい血清中濃度を生じる用量を５〜１０日間、実
験用げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）に与えて毎日治療した場合に、肝臓と体と
の重量比の増加が、対応する対照と比べて１００％以下であるときには、化合物は実質的
な肝腫大を引き起こさない。さらに非常に好ましい実施態様では、そのような用量は、対
応する対照と比べて７５％または５０％を超える肝腫大を引き起こさない。非げっ歯類の
哺乳類（例えば、犬）を使用する場合、そのような用量では、対応する未治療の対照と比
べて肝臓と体との重量比が５０％を超えて増大するはずはなく、好ましくは２５％以下で
あり、より好ましくは１０％以下である。そのようなアッセイ法における好ましい用量と
しては、非経口投与または経口投与での０．０１、０．０５．０．１、０．５、１、５、
１０、４０または５０ｍｇ／ｋｇがある。
【０１３２】
同様に、Ｐ２Ｘ７受容体での化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０と等しい血清中濃度をも
たらす最小用量の２倍を投与した場合に、模擬処理した対応する対照と比べて１００％を
超えて実験動物（例えば、げっ歯類）でのＡＬＴ、ＬＤＨまたはＡＳＴの血清中濃度を上
昇させないときには、化合物は、肝臓酵素の実質的な放出を促進しない。さらに非常に好
ましい実施態様では、そのような用量により、対応する対照と比べて７５％または５０％
を超えるほどのそのような血清中濃度の上昇は起こらない。あるいはまた、インビトロ肝
細胞アッセイ法において（インビトロで肝細胞と接触させて、肝細胞と一緒にインキュベ
ートされる培地中、またはその他のそのような溶液中の）濃度が化合物のＥＣ５０または
ＩＣ５０と等しい場合に、そのような肝臓酵素のいずれについてもベースラインレベルを
超えて培地への検出可能な放出（模擬処理された対応する対照細胞の培地では見られる）
が起きない場合、化合物は、肝臓酵素の実質的な放出を促進しない。さらに非常に好まし
い実施態様では、そのような化合物の濃度が化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０の５倍、好
ましくは１０倍であるときでも、そのような肝臓酵素のいずれについてもベースラインレ
ベルを超えて培地への検出可能な放出は起きない。
【０１３３】
他の実施態様では、特定の好ましい化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体での化合物のＥＣ５０ま
たはＩＣ５０と等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性
、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性またはＣＹＰ３Ａ４活性な
どの、ミクロソームのチトクロームＰ４５０酵素活性を、抑制することも誘発することも
ない。
【０１３４】
特定の好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０と等しい濃度では、染色体
異常誘発性ではない（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核アッセイ法、Ａｍｅｓ小核アッ
セイ法、スパイラル小核（ｓｐｉｒａｌ  ｍｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓ）アッセイ法などを
用いて測定）。他の実施態様では、特定の好ましい化合物は、そのような濃度では、（例
えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞中で）姉妹染色分体交換を誘発しない。
【０１３５】
検出の目的のため、以下にさらに詳細に説明されているように、本明細書に示すモジュ
レーターは、同位体で標識するかまたは放射性同位元素で標識することができる。例えば
、化合物は、自然界に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質
量数を有する同じ元素の原子で、１種または複数種の原子が置き換えられていてよい。本
明細書に示す化合物中に存在しうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン（
ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素および塩素の同位体（２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、
１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなど
）がある。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などの重同位体で置換すると、代
謝的安定性の増大によってもたらされる特定の治療上の利点、例えば、生体内での半減期
の増大または必要薬用量の低減をもたらすことができ、それゆえに、そうした置換は状況
によっては好ましいものとなりうる。
【０１３６】
５員複素環アミドおよび関連化合物の調製
５員複素環アミドおよび関連化合物は一般に、標準的な合成法を用いて調製できる。出
発物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）などの
供給業者から市販されているか、または確立されている手順を用いて市販の前駆体から合
成することができる。例を挙げれば、以下のスキームのいずれかに示されているものと似
た合成経路を、有機合成化学の分野において知られている合成法と併用することができる
。場合によっては、調製のときに保護基が必要とされることがある。そのような保護基は
、非特許文献２に説明されている方法など、当業者によく知られている方法で除去するこ
とができる。場合によっては、更なる有機変換を、非特許文献３に記載されている方法な
ど、当業者によく知られている方法を用いて実施することができる。以下のスキームにお
ける各変数は、本明細書に示す化合物の説明と一致する任意の基を指す。２つ以上のＲ３
変数を含んでいるスキームでは、（本明細書の他の箇所で示されている式の場合のように
）各Ｒ３は独立して選択されることは明らかであろう。
【０１３７】
以下のスキームおよび本明細書の他の箇所で用いられている特定の略号として、次のも
のがある。
Ａｃ  アセチル
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート
δ  化学シフト
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＣ  ２−クロロ−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾリウムクロ
リド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈ  時間
１Ｈ  ＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴
ＨＯＢｔ  ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｚ  ヘルツ
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
（Ｍ＋１）  質量＋１
ＮＭＰ  ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＴＬＣ  分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｔｈｉｎ  ｌａｙｅ
ｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
ＲＴ  室温
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＳ  トリメチルシリル
キサントホス（ｘａｎｔｐｈｏｓ）  ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホス
フィノ）キサンテン
【化６４】
2014058545.tif 000066
【化６５】
2014058545.tif 000067
【化６６】
2014058545.tif 000068
【化６７】
2014058545.tif 000069
【化６８】
2014058545.tif 000070
【化６９】
2014058545.tif 000071
【０１３８】
スキーム６は、チアゾール核を有する本明細書に示す特定の化合物の調製を示す。チア
ゾール５−カルボン酸エステルは、カルボチオ酸アミド（ｃａｒｂｏｔｈｉｏｉｃ  ａｃ
ｉｄ  ａｍｉｄｅ）１および２−ハロゲン−３−オキソ−カルボン酸エステルを縮合する
ことによって作られる。エステルの加水分解の後、得られた酸をアミノ化すると、所望の
生成物が生じる。
【化７０】
2014058545.tif 000072
【０１３９】
スキーム７は、チアゾール核を有する本明細書に示す特定の化合物を調製するための一
般的経路を示す。チオ尿素と２−ハロゲン−３−オキソ−カルボン酸エステルとの縮合に
より、２−アミノチアゾールが生じ、これはＳａｎｄｅｒｍｙｅｒ反応を介してブロモチ
アゾールに転化する。ブロモチアゾールは、遷移金属触媒反応条件のもとで有機金属化合
物に結合するか（Ｓｕｚｕｋｉ条件のもとでボロン酸に結合するか、またはＳｔｉｌｌｅ
反応条件のもとで有機スタンナンに結合するなど）、あるいは複素環と直接縮合して、チ
アゾールエステルを生じうる。チアゾールエステルの加水分解の後に、得られた酸をアミ
ノ化すると、所望の生成物が生じる。
【化７１】
2014058545.tif 000073
【０１４０】
スキーム８は、チアゾール核を有する本明細書に示す特定の化合物を調製するための一
般的方法を示す。２−アミノチアゾール５−カルボン酸エステルをｔ−Ｂｏｃで保護し、
その後で行う加水分解、アミノ化、脱保護、およびＳａｎｄｅｒｍｙｅｒ反応によってブ
ロモチアゾールが生じる。所望の生成物は、遷移金属触媒反応条件のもとでブロモチアゾ
ールを有機金属化合物と結合させるか、またはブロモチアゾールを複素環と直接縮合させ
ることによって調製される。
【化７２】
2014058545.tif 000074
【化７３】
2014058545.tif 000075
【化７４】
2014058545.tif 000076
【化７５】
2014058545.tif 000077
【化７６】
2014058545.tif 000078
【化７７】
2014058545.tif 000079
【０１４１】
スキーム１４では、チオフェンカルボン酸を、塩基（ＴＥＡなど）および脱水剤（２−
クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム塩化物など）の存在下で溶媒（ジメチルアセ
トアミドなど）中において、アミンと反応させる。
【化７８】
2014058545.tif 000080
【０１４２】
スキーム１５は、式Ｘの化合物を調製するための一般的方法を示す。酸のクルチウス転
位によりアミノ中間体（ａｍｉｎｏ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）が生じ、これがアミノ
化されると、式Ｘの化合物を生じる。
【化７９】
2014058545.tif 000081
【０１４３】
スキーム１６は、式Ｘの特定の中間体であるＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ５−Ｙ［式中、Ｒ
５は、置換フェニルまたはヘテロアリールであり、ＹはＮ−Ｒ５ｂＲ５ｂであり、ここで
、Ｒ５ｂは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであ
るか、または両方のＲ５ｂが一緒になって複素環を形成している］を調製するための一般
的方法を示す。アリールカルボキシアルデヒドおよびアミンと、アセトニトリルなどの溶
媒中のＴＭＳＣＮ、またはＭｅＯＨ−水または水などの溶媒中のＮａＣＮまたはＫＣＮ（
塩化水素でｐＨ３〜４に調節）のいずれかとをＳｔｒｅｃｋｅｒ縮合させて、アミノニト
リルを得る。これを、ＴＨＦなどの溶媒中のＬＡＨで還元するか、あるいは７Ｎ  アンモ
ニア／メタノールなどの溶媒中に触媒として含まれるラネーニッケルで水素化して還元し
て、アミン中間体であるＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ５−Ｙを得る。
【化８０】
2014058545.tif 000082
【０１４４】
スキーム１７は、式Ｘの特定の中間体であるＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ５−ＹまたはＮＨ
２−ＣＨ２−ＣＲ５Ｒ５−Ｙ［式中、Ｙは置換フェニルまたはヘテロアリールである］の
一般的な調製方法を示す。溶媒（ＴＨＦ−ＤＭＳＯなど）中の塩基（水素化ナトリウムな
ど）によって、出発物質であるアセトニトリルを１当量のＸ−Ｒ５［Ｘ＝ＢｒまたはＩ］
でアルキル化して、中間体であるＹ−Ｘ（Ｒ５）−ＣＮを得る。溶媒（ＴＨＦ−ＤＭＳＯ
など）中の塩基（水素化ナトリウムなど）によって、出発物質であるアセトニトリルを２
当量のＸ−Ｒ５［Ｘ＝ＢｒまたはＩ］または１当量のジブロモまたはジヨード（Ｒ５とＲ
５とが一緒になって環を形成する場合）でアルキル化して、中間体であるＹ−Ｘ（Ｒ５）
（Ｒ５）−ＣＮを得る。どちらの生成物でも、溶媒（ＴＨＦなど）中のＬＡＨで還元する
か、または溶媒（７Ｎ  アンモニア／メタノールなど）中に触媒として含まれるラネーニ
ッケルによる水素化で還元すると、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ５−ＹまたはＮＨ２−ＣＨ２
−ＣＲ５Ｒ５−Ｙが得られる。
【化８１】
2014058545.tif 000083
【０１４５】
スキーム１８は、式Ｘの特定の中間体であるＮＨ２−ＣＨ２−ＣＲ５Ｒ５−Ｙ［式中、
Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニル
であるか；または両方のＲ５が一緒になってＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは複素環を形
成し、ＹはＮ−Ｒ５ｂＲ５ｂであり、ここで、Ｒ５ｂはＣ１〜Ｃ６アルキル（任意選択的
に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣＯ２
Ｈで置換されている）であるか、または両方のＲ５ｂが一緒になって５〜７員の複素環を
形成する］を調製するための一般的な方法を示す。ＺｎＩ２などの触媒によってメタノー
ルなどの溶媒中のＴＭＳＣＮで、あるいはｐＨ３〜４（塩化水素で調節）のＭｅＯＨ−水
または水などの溶媒中のＮａＣＮまたはＫＣＮで、ケトンおよびアミンをＳｔｒｅｃｋｅ
ｒ縮合させて、アミノニトリルを得る。アミノニトリルを、ＴＨＦなどの溶媒中のＬＡＨ
で還元するか、または７Ｎ  アンモニア／メタノールなどの溶媒中に触媒として含まれる
ラネーニッケルによる水素化で還元して、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＲ５Ｒ５−Ｙを得る。
【０１４６】
ある実施態様では、本明細書に示す化合物は１種または複数種の不斉炭素原子を含むこ
とができ、その結果、化合物は様々な立体異性の形態で存在しうる。そのような形態は、
例えば、ラセミ化合物または光学活性形態でありうる。上で述べたように、すべての立体
異性体は本発明に含まれる。そうではあっても、単一の鏡像異性体（すなわち、光学活性
形態）を得るのが望ましいであろう。単一鏡像異性体の標準的な調製方法としては、不斉
合成およびラセミ化合物の分割がある。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下
での結晶化、またはクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラムを使用）などの
従来の方法で達成できる。
【０１４７】
化合物は、放射性同位元素である少なくとも１個の原子を含む前駆体を用いた合成を実
施することにより、放射性同位元素で標識することができる。それぞれの放射性同位元素
は、好ましくは炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ
）またはヨウ素（例えば、１２５Ｉ）である。トリチウム標識化合物は、トリチウム化酢
酸中での白金触媒交換（ｐｌａｔｉｎｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｅｘｃｈａｎｇｅ）、
トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、または化合物を基質として用いたトリ
チウムガスによる不均一触媒交換によって、触媒作用により調製することもできる。さら
に、特定の前駆体に対して、トリチウムガスによるトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結
合のトリチウムガス還元、またはトリチウム化ほう素ナトリウムによる還元のうち適切な
ものを実施することができる。放射性標識化合物の調製は、好都合にも、放射性同位元素
標識プローブ化合物の受託合成（ｃｕｓｔｏｍ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を専門に扱う放射
性同位元素供給業者が実施できる。
【０１４８】
医薬組成物
本発明はまた、本明細書に示す化合物の１種または複数種を少なくとも１種の生理学的
に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は
、例えば、水、緩衝剤（例えば、炭酸水素ナトリウム、中性緩衝食塩水またはリン酸緩衝
食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、ブド
ウ糖、マンノース、スクロース、デンプン、マンニトールまたはデキストラン）、タンパ
ク質、補助剤、ポリペプチドまたはアミノ酸（グリシンなど）、酸化防止剤、キレート剤
（ＥＤＴＡなど）またはグルタチオンおよび／または防腐剤のうちの、１種または複数種
を含んでもよい。さらに、他の有効成分を本明細書に示す医薬組成物に含めてもよい（但
し、そうする必要はない）。
【０１４９】
医薬組成物は、例えば、局所投与、経口投与、経鼻投与、直腸投与または非経口投与を
含め、任意の適切な投与方法のために製剤化できる。本明細書で使用される非経口という
用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、くも膜下腔内
および腹腔内の注射、ならびに任意の同様の注射または注入手法を含む。ある実施態様で
は、経口使用に適している組成物が好ましい。そのような組成物としては、例えば、錠剤
、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬カプ
セル剤または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤がある。さらに別の実
施態様においては、医薬組成物は凍結乾燥物として製剤化することができる。特定の状態
（例えば、やけどまたはかゆみなどの皮膚状態の治療の場合）には、局所投与用の製剤が
好ましいであろう。膀胱への直接投与（膀胱内投与（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ａ
ｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ））用の製剤は、尿失禁および過活動膀胱の治療に好ましい
であろう。
【０１５０】
経口使用を意図した組成物は、魅力的で口当たりのよい調合剤となるように、甘味料、
香料、着色剤および／または保存剤などの１種または複数種の構成成分をさらに含んでも
よい。錠剤は、錠剤の製造に適した生理学的に許容可能な賦形剤と混ざった形で有効成分
を含む。そのような賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊
剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン
またはアカシア）および平滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸また
はタルク）がある。錠剤は、乾式造粒法、直接圧縮および湿式造粒法を含む標準的手法を
用いて成形することができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは周
知の方法でコーティングされていてもよい。
【０１５１】
経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして提供して
もよく、あるいは有効成分が水または油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンま
たはオリーブ油）と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
【０１５２】
水性懸濁液は、好適な賦形剤と混合した形で作用物質を含み、賦形剤としては、沈殿防
止剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロ
ピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）；
および分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するリン脂質（レシチンなど）、アルキ
レンオキシドと脂肪酸との縮合物（ポリオキシエチレンステアレートなど）、エチレンオ
キシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（ヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅ
ｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）など）、エチレンオキシドと脂
肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合物（ポリオキシエチレンソル
ビトールモノオレエートなど）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無
水物から得られる部分エステルとの縮合物（ポリエチレンソルビタンモノオレエートなど
）などがある。水性懸濁液は、１種または複数種の防腐剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチ
ルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸−ｎ−プロピルなど）、１種または複数種の着色剤、１
種または複数種の香料、および／または１種または複数種の甘味料（スクロースまたはサ
ッカリンなど）を含むこともできる。
【０１５３】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤ
シ油）または鉱油（流動パラフィンなど）の中に懸濁させることにより、配合することが
できる。油性懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を
含むことができる。上述されているような甘味料および／または香料を加えて、口当たり
のよい経口剤にすることができる。そのような懸濁液は、アスコルビン酸などの酸化防止
剤を加えることにより、保存処理できる。
【０１５４】
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒を用いれば、分散剤
または湿潤剤、沈殿防止剤および１種または複数種の防腐剤と混ざった形で有効成分が提
供される。好適な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は、すでに上述したもので例示さ
れている。甘味料、香料および着色剤などの更なる賦形剤が存在していてもよい。
【０１５５】
医薬組成物は、水中油型乳濁液として配合こともできる。油相は、植物油（例えば、オ
リーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）またはそれらの混合物であ
ってよい。好適な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムまたはト
ラガカントゴム）、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、ならびに脂肪酸お
よびヘキシトールから得られるエステルまたは部分エステル）、無水物（例えば、モノオ
レイン酸ソルビタン）および脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとエチ
レンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン）があ
る。乳濁液は、１種または複数種の甘味料および／または香料を含むこともできる。
【０１５６】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトー
ルまたはスクロースなどの甘味料と一緒に配合してよい。そのような製剤は、１種または
複数種の粘滑薬、防腐剤、香料および／または着色剤を含むこともできる。
【０１５７】
局所投与用の製剤は、典型的には、活性薬剤と混ぜ合わせた局所用媒体を含み、更なる
任意選択構成成分を含む場合もあればそうでない場合もある。好適な局所用媒体（ｔｏｐ
ｉｃａｌ  ｖｅｈｉｃｌｅｓ）および更なる構成成分は、当該技術分野において周知であ
り、媒体の選択は特定の物理的形態および送達方式（ｍｏｄｅ  ｏｆ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ
）によって異なることは明らかであろう。局所用媒体としては、水；アルコール（例えば
、エタノールまたはイソプロピルアルコール）またはグリセリンなどの有機溶媒；グリコ
ール類（例えば、ブチレングリコール、イソプレングリコールまたはプロピレングリコー
ル）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物およびアルコー
ルおよびグリセリンなどの有機溶媒の混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱油などの
油、および天然起源または合成起源の脂を含む）、ホスホグリセリド類、スフィンゴ脂質
およびワックスなどの脂質系物質；コラーゲンおよびゼラチンなどのタンパク質系物質；
シリコーン系物質（不揮発性および揮発性の両方）；およびマイクロスポンジ（ｍｉｃｒ
ｏｓｐｏｎｇｅｓ）およびポリマーマトリックスなどの炭化水素系物質がある。組成物は
、安定剤、沈殿防止剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、防腐剤、酸化防止剤、皮膚浸透
促進剤（ｓｋｉｎ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）、保湿剤（ｍｏｉｓ
ｔｕｒｉｚｅｒｓ）および持効性物質など、施される製剤の安定性または効果性が向上す
るようにした１種または複数種の構成成分をさらに含んでもよい。そのような構成成分の
例は、非特許文献４および非特許文献５に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセ
ルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロ
エマルション、ナノ粒子またはナノカプセルなどのマイクロカプセルを含むことができる
。
【０１５８】
局所用製剤（ｔｏｐｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、例えば、固体、ペースト
、クリーム、泡、ローション、ゲル、粉末、水性液および乳濁液を含む、さまざまな物理
的形態のいずれの形態でも調製できる。薬学的に許容可能なそのような形態の外見および
粘度は、製剤中に乳化剤および粘度調節剤が存在することおよびその量によって制御でき
る。固体は、一般に堅くて注ぐことができないので、一般的にバーまたはスティックとし
て、または粒状形態で配合される。固体は不透明または透明でありうるし、また任意選択
的に、溶剤、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化薬、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤および他の有
効成分（最終製品の有効性を増大または向上させるもの）を含むことができる。クリーム
およびローションは多くの場合互いに似ており、主にその粘度が異なっている。ローショ
ンおよびクリームはどちらも不透明、半透明または透明であってよく、乳化剤、溶剤、お
よび粘度調節剤、ならびに保湿剤、皮膚軟化薬、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤および他
の有効成分（最終製品の有効性を増大または向上させるもの）を含むことが多い。濃い粘
度または高粘度から弱い粘度または低粘度までの、ある範囲の粘度を有するゲルを調製で
きる。こうした製剤も、ローションおよびクリームの製剤のように、溶剤、乳化剤、保湿
剤、皮膚軟化薬、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤および他の有効成分（最終製品の効果性
を増大または向上させるもの）を含んでいてよい。液状体は、クリーム、ローション、ま
たはゲルよりも希薄であり、乳化剤を含んでいないことが多い。液状局所用製品（ｌｉｑ
ｕｉｄ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）は、溶剤、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化薬、
芳香剤、染料／着色剤、防腐剤および他の有効成分（最終製品の効果性を増大または向上
させるもの）を含むことが多い。
【０１５９】
局所用製剤に用いる好適な乳化剤としては、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、
非イオン性乳化剤（ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ＰＥＧ−４０ステアレート、
セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ＰＥ
Ｇ−１００ステアレートおよびステアリン酸グリセリルのようなもの）があるが、これら
に限定されない。好適な粘度調節剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタン
ガム、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、シリカ、ミクロクリスタリンワックス、蜜ろう
、パラフィン、およびパルミチン酸セチルなどの、保護コロイドまたは非イオン性ガムが
あるが、これらに限定されない。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセ
ルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマーまたは
グリチルリチン酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉａｔｅｄ  ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔ
ｅ）などのゲル化剤を添加して作ることができる。好適な界面活性剤としては、非イオン
性、両性、イオン性および陰イオン性の界面活性剤があるが、これらに限定されない。例
えば、ジメチコーンコポリオール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソル
ベート６０、ポリソルベート８０、ラウロアミド（ｌａｕｒａｍｉｄｅ）ＤＥＡ、コカミ
ドＤＥＡ、およびコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジル
ＰＧ−ジモニウムクロリド（ｃｏｃａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ
ＰＧ−ｄｉｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、およびラウレス硫酸アンモニウムのう
ちの１種または複数種を、局所用製剤において使用してよい。好適な防腐剤としては、抗
菌剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸、およびホルムアルデ
ヒドなど）、ならびに物理的安定剤および酸化防止剤（ビタミンＥ、アスコルビン酸ナト
リウム／アスコルビン酸および没食子酸プロピルなど）があるが、これらに限定されない
。好適な保湿剤としては、乳酸および他のヒドロキシ酸およびそれらの塩、グリセリン、
プロピレングリコール、およびブチレングリコールがあるが、これらに限定されない。好
適な皮膚軟化薬としては、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロ
ール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリルおよび鉱油がある。好適な芳香剤および
着色剤としては、赤色４号（ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．４０）および黄色５号（ＦＤ＆Ｃ
Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．５）があるが、これらに限定されない。局所用製剤に含めること
ができる他の好適な更なる成分としては、研磨剤、吸収剤、凝結防止剤、消泡剤、帯電防
止剤、収斂剤（例えば、ウィッチヘーゼル、アルコールおよびハーブ抽出物（カモミール
抽出物など））、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート剤、フィルム形成性剤、調整剤、噴
射剤、不透明剤、ｐＨ調節剤および保護剤があるが、これらに限定されない。
【０１６０】
ゲル製剤用の好適な局所用媒体の例は次のとおりである：ヒドロキシプロピルセルロー
ス（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレン
グリコール（５．１％）；およびポリソルベート８０（１．９％）。泡としての製剤用の
好適な局所用媒体の例は次のとおりである：セチルアルコール（１．１％）；ステアリル
アルコール（０．５％；Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ  ５２（１．０％）；プロピレングリコー
ル（２．０％）；エタノール  ９５  ＰＧＦ３（６１．０５％）；脱イオン水（３０．０
５％）；Ｐ７５炭化水素噴射剤（４．３０％）。パーセントはすべて重量による。
【０１６１】
局所用組成物（ｔｏｐｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）を送達する典型的な方法
としては、指による塗布；布、ティッシュペーパー、綿棒、スティックまたは刷毛などの
物理的塗布器による塗布；吹き付け（噴霧、エアロゾルまたは泡の吹き付けを含む）；ス
ポイトによる塗布；散布；ソーキング；およびすすぎがある。
【０１６２】
医薬組成物は、注射可能な無菌の水性または油性懸濁液として調製できる。本明細書に
示す化合物は、使用する媒体および濃度に応じて、媒体中に懸濁させるか、溶かすことが
できる。そのような組成物は、好適な分散剤、湿潤剤および／または沈殿防止剤（上述し
たものなど）を用いて、周知の技術に従って配合することができる。使用してよい受け入
れられる媒体および溶剤の中には、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液および等張
塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油を溶剤または懸濁媒として使用で
きる。この目的のためには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含め、任意の無
刺激不揮発性油を使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能な組成物の
調製に使用され、局所麻酔薬、防腐剤および／または緩衝剤などの補助剤を媒体に溶かす
ことができる。
【０１６３】
医薬組成物は、（例えば、直腸投与用に）座剤として製剤化することもできる。そのよ
うな組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温では液体であるゆえに直腸内で溶融し
て薬物を放出する好適な無刺激性の賦形剤と、混合することによって調製できる。好適な
賦形剤としては、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
【０１６４】
吸入用組成物は、典型的には、乾燥粉末として投与できる溶液、懸濁液または乳濁液の
形態で、あるいは従来の噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフ
ルオロメタン）を用いるエアロゾルの形態で提供することができる。
【０１６５】
医薬組成物は、所定の速度で放出されるように製剤化することができる。即時放出は、
例えば、舌下投与（すなわち、有効成分が、消化管経由ではなく、舌の下の血管経由で迅
速に吸収されるように、口から投与される）によって達成できる。徐放製剤（すなわち、
投与後の有効成分（の放出をゆっくりにし、かつ／または遅延させる、カプセル、錠剤ま
たは被覆錠剤などの製剤）は、例えば、口、直腸または皮下への埋め込みによって、また
は標的部位への埋め込みによって投与できる。一般に、徐放製剤は、胃腸管（または埋め
込み部位）での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる遅延作用または
持続作用をもたらすマトリックスおよび／またはコーティングを含む。徐放製剤の１つの
タイプは、少なくとも１種の有効成分がある期間にわたって一定速度で連続的に放出され
る持効性製剤である。好ましくは、治療薬は、血液中（例えば、血漿中）濃度が、少なく
とも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間である期
間にわたって治療域内に維持される（但し、毒性量よりも低い）ような速度で放出される
。そのような製剤は一般に、よく知られている技術を用いて調製することができ、また例
えば、口、直腸または皮下への埋め込みによって、あるいは所望の標的部位への埋め込み
によって投与できる。そのような製剤中で用いるキャリヤーは、生体適合性があり、また
生分解性もあるであろう。好ましくは、製剤はモジュレーター放出が比較的一定レベルで
ある。持効性製剤中に含まれるモジュレーターの量は、例えば、埋め込み部位、放出の速
度および期待される持続時間ならびに治療または予防する状態の性質によって異なる。
【０１６６】
徐放は、有効成分を、マトリックス材（それ自体が放出速度を変える）および／または
徐放コーティングの使用と組み合わせることによって実現できる。放出速度は、当該技術
分野において周知である方法を用いて変えることができ、その方法には、（ａ）コーティ
ングの厚さまたは組成を変えること、（ｂ）コーティング中へ可塑剤を添加する量または
仕方を変えること、（ｃ）放出調節剤（ｒｅｌｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎ
ｔｓ）などの更なる成分を含めること、（ｄ）マトリックスの組成、粒径または粒子形状
を変えること、および（ｅ）コーティングを通過する１つまたは複数の通路を設けること
が含まれる。持効性製剤中に含まれるモジュレーターの量は、例えば、投与方法（例えば
、埋め込み部位）、放出の速度および期待される持続時間ならびに治療または予防する状
態の性質によって異なる。
【０１６７】
マトリックス材（これ自体が徐放機能を果たす場合もあれば、そうでない場合もある）
は一般に、有効成分を担持する任意の材料であってよい。例えば、グリセリルモノステア
ラートまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用できる。有効成分は、
剤形（例えば、錠剤）を成形する前にマトリックス材と混ぜ合わせることができる。別の
方法として、あるいはこの方法に加えて、有効成分を、マトリックス材を含んでいる粒子
、顆粒、球、微小球、ビーズまたはペレットの表面にコーティングすることができる。そ
のようなコーティングは、有効成分を水または他の好適な溶剤中に溶かして、吹き付ける
など、従来の手段で成し遂げることができる。任意選択的に、更なる成分を（例えば、有
効成分がマトリックス材に結合するのを手助けするため、または溶液を着色するために）
コーティングの前に加える。次いで、マトリックスは、徐放コーティングを施す前にバリ
ア剤でコーティングできる。コーティングされた複数のマトリックス単位は、所望される
場合には、カプセル化して最終剤形を作り出すことができる。
【０１６８】
ある実施態様では、徐放は、徐放コーティング（すなわち、水性媒体中において制御さ
れた速度で有効成分を放出できるようにするコーティング）を使用して実現される。徐放
コーティングは、顔料および他の添加剤を担持できる、滑らかで、非毒性、不活性および
不粘着の、強力な連続フィルムであるべきである。モジュレーターの放出を調整するコー
ティングとしては、ｐＨ非依存性コーティング、ｐＨ依存性コーティング（胃中にモジュ
レーターを放出するのに用いることができる）および腸溶性コーティング（製剤が、胃を
そのままの状態で通過して小腸に入り、そこでコーティングが溶解し、内容物が体に吸収
されるようにすることができる）がある。複数のコーティングを使用できる（例えば、用
量の一部が胃で放出され、一部が更に胃腸管に沿って放出されるようにすることができる
）ことは明らかであろう。例えば、有効成分の一部を、腸溶性コーティングの全面に被覆
し、そのようにして胃の中で放出されるようにすることができるが、マトリックスの中心
部の残りの有効成分は腸溶性コーティングで保護され、胃腸管をさらに下って放出される
。ｐＨ依存性コーティングとしては、例えば、シェラック、酢酸フタル酸セルロース、ポ
リ酢酸フタル酸ビニル（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸エステルコポリマーおよ
びゼインがある。
【０１６９】
ある実施態様では、コーティングは、疎水性物質であり、これは好ましくは投与した後
のゲル化剤の水和を遅くするのに有効な量だけ使用する。好適な疎水性物質としては、ア
ルキルセルロース（例えば、エチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース）、セ
ルロースエーテル、セルロースエステル、アクリルポリマー（例えば、ポリ（アクリル酸
）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチ
ルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノメチル、メタクリル酸
とアルカミドのコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、アンモ
ニオメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタ
クリル酸無水物）およびメタクリル酸グリシジルコポリマー）および上記のものの混合物
がある。代表的なエチルセルロースの水性分散液としては、例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（
登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）およびＳＵＲＥＬ
ＥＡＳＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）が
あり、これらはどちらも、製造業者の使用説明書にしたがって基材に塗布することができ
る。代表的なアクリルポリマーとしては、例えば、様々なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）
（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）ポリマーがあるが、これは
製造業者の使用説明書に従って所望の放出特性に応じて単独で、または組み合わせて使用
できる。
【０１７０】
疎水性物質の水性分散液を含むコーティングの物理的性質は、１種または複数種の可塑
剤を加えることによって改善できる。アルキルセルロース用の好適な可塑剤としては、例
えば、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチ
ルおよびトリアセチンがある。アクリルポリマー用の好適な可塑剤としては、例えば、ク
エン酸エステル（クエン酸トリエチルおよびクエン酸トリブチルなど）、フタル酸ジブチ
ル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油およ
びトリアセチンがある。
【０１７１】
徐放コーティングは一般に、水性分散液の形態で吹き付けるなど、従来の手法で塗布す
る。所望される場合には、コーティングは、有効成分の放出を促進するために、孔または
チャネルを含んでいてもよい。孔およびチャネルは、使用環境でコーティングから溶解、
抽出または浸出する有機または無機材料を添加することを含め、よく知られている方法で
生じさせることができる。特定のそのような増孔剤としては、ヒドロキシアルキルセルロ
ース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの親水性ポリマー、セルロー
スエーテル、合成水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロ
リドンおよびポリエチレンオキシド）、水溶性のポリデキストロース、糖類および多糖類
およびアルカリ金属塩がある。これらの代わりとして、あるいはこれらに加えて、徐放コ
ーティングは、１つまたは複数の開口部を含むことができる。開口部は、特許文献３；特
許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７および特許文献８に記載されているよう
な方法によって形成することができる。徐放はまた、従来の技術（例えば、特許文献９を
参照）により、皮膚貼付薬を使用して達成することもできる。
【０１７２】
徐放製剤およびその構成成分の更なる例は、例えば、特許文献１０；特許文献１１；特
許文献１２；特許文献１３；特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６；特許文献１７
；特許文献１８；特許文献１９；特許文献２０；特許文献２１；特許文献２２；特許文献
２３；特許文献２４；特許文献２５；特許文献２６；特許文献２７；特許文献２８；特許
文献２９；特許文献３０；特許文献３１；特許文献３２；特許文献３３；特許文献３４；
特許文献３５；特許文献３６；特許文献３７；特許文献３８；特許文献３９；特許文献４
０；特許文献４１；特許文献４２；特許文献４３；および特許文献４４に見いだせるであ
ろう。これらのそれぞれは、徐放剤形の調製を教示するものとして本明細書に援用する。
【０１７３】
上記の投与方法に加えて、またはそれらと一緒に、本明細書に示す化合物は、好都合に
も、食物または飲料水へ加えることができる（例えば、愛玩用動物（犬および猫など）お
よび家畜を含む、ヒト以外の動物へ投与する場合）。動物飼料および飲料水の組成物は、
その食餌と一緒にふさわしい量の組成物を動物が摂取するように、製剤化することができ
る。また食べ物または飲料水へ加えるための混合飼料として組成物を提供するのも便利で
あろう。
【０１７４】
化合物は、一般に治療的に有効な量を投与する。好ましい全身投与用量（ｓｙｓｔｅｍ
ｉｃ  ｄｏｓｅｓ）は、１日当たり５０ｍｇ／キログラム（体重）以下（例えば、１日当
たり約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ／キログラム（体重）の範囲）であり、経口投与量は
一般に、静脈内投与量の約５〜２０倍（例えば、１日当たり０．０１〜４０ｍｇ／キログ
ラム（体重）の範囲）である。
【０１７５】
単一薬用量単位となるようにキャリヤー材料と組み合わせることのできる有効成分の量
は、例えば、治療患者、特定の投与方法および他の任意の並行投与薬物によって異なるで
あろう。薬用量単位は一般に、約１０μｇ〜約５００ｍｇの範囲の有効成分を含む。最適
な薬用量は、ごく普通の試験、および当該技術分野において周知である手順を用いて設定
できる。
【０１７６】
医薬組成物は、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である状態（例えば、痛み、炎症、
神経変性または本明細書に記載の他の状態）を治療するために包装することができる。包
装医薬組成物は一般に、（ｉ）本明細書に記載の少なくとも１種のモジュレーターを含ん
でいる医薬組成物を保持する容器および（ｉｉ）含まれている組成物を、Ｐ２Ｘ７受容体
調節に対して応答性である患者の状態を治療するために用いるよう指示する使用説明書（
例えば、ラベルまたは添付文書）を含む。
【０１７７】
使用法
本明細書に示すＰ２Ｘ７受容体モジュレーターは、さまざまな状況（インビトロおよび
インビボの両方）にあるＰ２Ｘ７受容体の活性および／または活性化を変えるために使用
できる。ある態様において、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストは、インビトロまたはインビ
ボでリガンドアゴニストがＰ２Ｘ７受容体に結合するのを抑制するために使用できる。一
般に、そのような方法は、水溶液中のリガンドの存在下で、普通ならリガンドがＰ２Ｘ７
受容体に結合するのに適している条件下において、Ｐ２Ｘ７受容体を、本明細書に示す１
種または複数種のＰ２Ｘ７受容体モジュレーターと接触させるステップを含む。モジュレ
ーターは一般に、Ｐ２Ｘ７受容体を介したシグナル伝達を変えるのに十分な濃度で存在す
る（実施例４に示すアッセイ法を使用）。Ｐ２Ｘ７受容体は、溶液または懸濁液中（例え
ば、分離した膜または細胞標本中）、あるいは培養または分離した細胞中に存在しうる。
ある実施態様では、Ｐ２Ｘ７受容体は、患者内に存在する細胞によって発現され、水溶液
は体液である。好ましくは、１種または複数種のモジュレーターは、モジュレーターが動
物の少なくとも１種の体液中に治療的に効果のある濃度（２０マイクロモル以下，１０マ
イクロモル以下、５マイクロモル以下、または１マイクロモル以下である）で存在するよ
うな量だけ動物に投与する。例えば、そのような化合物は、２０ｍｇ／ｋｇ（体重）未満
、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ未満、場合によっては、１ｍｇ／ｋｇ未満である、治療的に効
果のある用量だけ投与してよい。
【０１７８】
また、本明細書では、細胞のＰ２Ｘ７受容体の活性化および／または活性（シグナル伝
達活性（例えば、カルシウム伝導）など）を調節、好ましくは減少させるための方法も提
供される。そのような調節は、Ｐ２Ｘ７受容体（インビトロまたはインビボ）を、モジュ
レーターが受容体に結合するのに適した条件下で、本明細書に示すモジュレーターの１種
または複数種と接触させることによって達成できる。モジュレーター（１種または複数種
）は一般に、本明細書に記載のＰ２Ｘ７受容体を介したシグナル伝達を変えるのに十分な
濃度で存在する。受容体は、溶液または懸濁液中、培養または分離した細胞標本（ｃｅｌ
ｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）中あるいは患者の細胞内に存在しうる。例えば、細胞は、
動物の生体内で接触しうる。シグナル伝達活性の調節は、カルシウムイオン伝導（カルシ
ウム動員またはカルシウム流とも呼ばれる）に対する効果を検出することによって評価で
きる。あるいはまた、シグナル伝達活性の調節は、本明細書に示すモジュレーターの１種
または複数種で治療する患者の症状（例えば、痛みまたは炎症）の変化を検出することに
より、評価できる。
【０１７９】
本明細書に示すＰ２Ｘ７受容体モジュレーターは、好ましくは患者（例えば、ヒト）に
経口投与または局所投与し、それは、Ｐ２Ｘ７受容体のシグナル伝達活性を調節しながら
、動物の少なくとも１種の体液中に存在する。
【０１８０】
本発明はさらに、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である状態を治療する方法を提供
する。本発明との関連において、「治療」という用語は、病気を緩和する治療および対症
療法の両方を包含し、そのどちらも、予防的（すなわち、症状が出る前に、症状の重症度
を抑制、遅延または低減するため）または治療的（すなわち、症状が出た後に、重症度お
よび／または症状の期間を減らすため）であってよい。局所的に存在するＰ２Ｘ７アゴニ
ストの量にかかわりなく、Ｐ２Ｘ７受容体の活性が不適切であるという特徴がある場合、
および／またはＰ２Ｘ７受容体活性の調節によって状態またはその症状が緩和される場合
、状態は、「Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である」。そのような状態としては、例
えば、痛み、炎症、心臓血管障害、神経変性障害および呼吸器疾患（咳、喘息、慢性閉塞
性肺疾患、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および鼻炎（季節性鼻炎および通年性鼻炎などの
アレルギー性鼻炎および非アレルギー性鼻炎を含む）など）、線維症、ならびに以下にさ
らに詳細に記載する他の状態がある。そのような状態は、当技術分野において確立されて
いる基準を用いて診断およびモニターすることができる。患者としては、ヒト、飼い慣ら
された愛玩用の動物および家畜を挙げることができ、薬用量は上述のとおりである。
【０１８１】
治療の投与計画は、使用する化合物および治療する特定の状態によって変わりうる。し
かし、ほとんどの障害の治療の場合、１日に４回以下の投与頻度が好ましい。一般に、１
日２回の投与計画がより好ましく、１日に１回の投薬が特に好ましい。急性疼痛の治療の
場合、有効濃度に迅速に達する単一用量が望ましい。しかし、任意の特定の患者の具体的
な服用レベルおよび治療の投与計画は、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、身
体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、薬物の組合せおよび
治療中の特定の病気の重症度を含め、さまざまな因子によって異なるであろうことは、理
解されるであろう。一般に、効果的な療法とするのに十分な最小用量を使用するのが好ま
しい。患者は一般に、治療または予防される状態に適した医学的または獣医学的な基準を
用いて、治療有効性に関してモニターすることができる。
【０１８２】
本明細書に示すモジュレーターを用いて治療できる痛みとしては、例えば、急性、慢性
、炎症性、および神経因性の疼痛がある。本明細書に記載したようにして治療できる具体
的な痛みの適応症としては、変形性関節症または関節リウマチに伴う痛み；様々な神経因
性疼痛症候群（帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病
性神経障害、ギラン・バレー症候群、線維筋痛症、口内神経因性疼痛（ｏｒａｌ  ｎｅｕ
ｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ）、幻想肢痛、乳房切除後の痛み、末梢神経障害、筋膜疼痛
症候群、ＭＳ関連の神経障害、ＨＩＶまたはＡＩＤＳ関連の神経障害、および化学療法起
因性および他の医原性神経障害など）；内臓痛（胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性
腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、腸内ガス、婦人科疾患（例えば、月経痛、月経疼痛、
膀胱炎に伴う痛み、陣痛、慢性骨盤痛、慢性前立腺炎、子宮内膜症、心臓の痛みおよび腹
痛）、および泌尿器系障害に伴うものなど）；歯痛（例えば、歯痛、義歯痛、神経根痛、
歯周疾患に由来する痛み、および歯科手術に起因する痛み（手術中および手術後の痛みを
含む）；頭痛（例えば、末梢神経活動にかかわる頭痛、副鼻腔炎性頭痛、群発性頭痛（す
なわち、片頭痛性（ｍｉｇｒａｎｏｕｓ）神経痛）緊張性頭痛、片頭痛、顎関節痛および
上顎洞痛を含む頭痛）；断端痛；知覚異常性大腿神経痛；口腔灼熱症候群；神経および根
の損傷に伴う痛み（末梢神経障害（例えば、神経絞扼および腕神経叢裂離、切断、両側末
梢神経障害を含む末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、およびクモ
膜炎）に伴う痛みを含む）、カウザルギー、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、
多発性神経炎、視神経炎、発熱後の神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎およびゴンボー
神経炎（Ｇｏｍｂａｕｌｔ’ｓ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ）を含む）、ニューロン炎、神経痛（
例えば、上述したもの、頚腕の神経痛、頭蓋の神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛性
（ｍｉｇｒａｎｏｕｓ）神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛
、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、スプレノ
パラチン（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、眼窩上神経痛およびビディアン神経
痛）；手術に関連した痛み；筋骨格痛；中枢神経系の痛み（例えば、脳幹損傷、坐骨、お
よび強直性脊椎炎に起因する痛み）；および脊椎痛（脊髄損傷に関連した痛みを含む）が
あるが、これらに限定されない。
【０１８３】
本明細書に記載したようにして治療できる更なる痛みの状態には、シャルコー痛（Ｃｈ
ａｒｃｏｔ’ｓ  ｐａｉｎｓ）、耳痛、筋痛、眼痛、口腔顔面痛（例えば、歯痛）、手根
管症候群（ｃａｒｐａｌ  ｔｕｎｎｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、急性および慢性の背部痛
（例えば、腰痛）、痛風、瘢痕痛、痔痛（ｈｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌ  ｐａｉｎ）、消化
不良痛、アンギナ、神経根痛、「痛みのない」神経障害、複合性局所疼痛症候群、同所痛
および異所痛（癌腫に伴う痛み（癌に関連した痛みと呼ばれることが多い（例えば、骨癌
の患者の場合）を含む）、毒物暴露（ｖｅｎｏｍ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）に伴う痛み（およ
び炎症）（例えば、へび咬傷、くも咬傷、または虫刺されに起因するもの）および外傷に
関連した痛み（例えば、手術後の痛み、会陰切開痛、切り傷による痛み、筋骨格痛、挫傷
および骨折、ならびに火傷による痛み（ｂｕｒｎ  ｐａｉｎ）、特にそれらに伴う一次痛
覚過敏）がある。本明細書に記載したようにして治療できる更なる疼痛状態としては、自
己免疫疾患または免疫不全疾患、のぼせ（ｈｏｔ ｆｌａｓｈｅｓ）、やけど、日焼けに
伴う痛み、および熱刺激、寒冷刺激または外部化学的刺激への暴露に起因する痛みがある
。
【０１８４】
本明細書に示すモジュレーターを用いて治療できる、炎症および／または免疫系障害に
伴う状態としては、関節炎（変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候
群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性
関節炎を含む）；嚢胞性線維症；ブドウ膜炎；全身性紅斑性狼瘡（および関連した糸球体
腎炎）；脊椎関節症；乾癬；強膜炎；アレルギー状態（アレルギー性反応、アレルギー性
鼻炎、アレルギー性接触過敏症、アレルギー性皮膚炎、湿疹および接触皮膚炎を含む）、
再灌流障害（例えば、心臓および腎臓の再灌流障害）、呼吸器系の障害（気道の反応性亢
進、咳、喘息を含む（例えば、急性初期段階喘息発作およびそのような喘息発作に続く後
期反応の両方の重症度を抑制するかまたは減らすため；気管支の、アレルギー性、内因性
、外因性、運動誘発性、薬物誘発（例えば、アスピリンまたはＮＳＡＩＤ誘発）およびほ
こり誘発性（ｄｕｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ）喘息を含む）、反応性気道疾患、気腫、急性（
成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎（例えば、感染性および好酸球増加性気管
支炎）、気管支拡張症、慢性肺閉塞性障害（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｏｂ
ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＣＯＰＤ）、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺
型類肉腫症、農夫肺、過敏症肺臓炎および肺線維症）、ウイルス感染、真菌感染症、細菌
感染症、クローン病、糸球体腎炎、ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳ、過敏性腸症候群、炎症
性腸疾患、皮膚筋炎、多発性硬化症、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免
疫性溶血性貧血および血小板減少性の状態、グッドパスチャー症候群（および関連した糸
球体腎炎および肺出血）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、同種移植拒絶、
臓器移植毒性、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、結
膜炎ショック、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、重度の火傷に伴う炎症、
肺損傷、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭ
ＩＤ）、橋本甲状腺炎、グレーヴズ病、アジソン病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球
性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群、ハンセン病、セザリー症候群、新生
物随伴症候群、マックル−ウェルズ症候群、扁平苔癬、家族性感冒自己炎症性症候群（Ｆ
ＣＡＳ）、大腸炎、破裂性腹部大動脈瘤および多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）があるが、
これらに限定されない。また、インシュリン依存性真性糖尿病（糖尿病性網膜症を含む）
に関連した病的続発症、ループス腎炎、ヘイマン腎炎、膜性腎炎（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ
ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）および他の形態の糸球体腎炎、黄斑変性、接触過敏症反応、およ
び血液と人工表面との接触に由来する炎症（体外の透析後症候群（ｐｏｓｔ−ｄｉａｌｙ
ｓｉｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）など）も含まれる。血液と人工表面との接触は、例えば、血
液の体外循環時に（例えば、血液透析時または人工心肺経由時に、例えば、冠動脈バイパ
ス手術または心臓弁置換などの血管手術に関連して）起こるか、あるいは他の人工容器ま
たは容器表面（例えば、補助人工心臓、人工心臓装置（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  ｈｅａｒ
ｔ  ｍａｃｈｉｎｅｓ）、輸血チューブ（ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ｔｕｂｉｎｇ）、血
液保存バッグ（ｂｌｏｏｄ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｂａｇｓ）、血漿瀉血、血小板フェレーシ
スなど）との接触に関連して起こる。
【０１８５】
本明細書に示すモジュレーターを用いて治療できる更なる状態としては、次のものがあ
る：
心臓血管障害で、心血管病、脳卒中、脳虚血、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、虚血
性心疾患、虚血−再灌流障害、大動脈瘤、およびうっ血性心不全など；
神経障害（例えば、神経変性）で、進行性ＣＮＳ障害（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ＣＮＳ
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）に関連した神経変性状態などであり、それには、アルツハイマー
病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ
病、レーヴィ小体を伴う認知症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経外傷、脳のアミロイドア
ンギオパチー、および脳炎；てんかんおよび発作性障害；多発性硬化症および他の脱髄症
候群；脳動脈硬化；脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；神経サルコイドーシス；および
悪性過程、感染過程または自己免疫過程の中枢神経系および末梢神経系合併症があるが、
それらに限定されない（本明細書に示すモジュレーターは、神経再生（ｎｅｕｒｏｒｅｇ
ｅｎｅｒａｔｉｏｎ）を促進するのに使用してもよい）；
中枢を介した精神神経疾患で、うつ病、そううつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｍａｎｉａ
）、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害など；
肥満症（例えば、モジュレーターを使用して、肥満患者の体重減少を促進することができ
る）；および
その他の障害で、肝硬変、間質性線維症、前立腺、膀胱および大腸機能障害（例えば、尿
失禁、排尿困難、直腸過敏症、大便失禁および良性前立腺肥大）；かゆみ／そう痒；肥満
症；脂質障害；癌；高血圧；腎臓障害；異常創傷治癒；筋芽細胞白血病；糖尿病；髄膜炎
；拡張蛇行静脈；筋肉変性；悪液質；再狭窄；血栓症；大脳マラリア；骨および関節の障
害（例えば、骨粗しょう症、骨吸収疾患、人工関節インプラントの弛み、および上に挙げ
た他のもの）；表皮水疱症；眼血管新生；角膜損傷；角膜瘢痕；および組織潰瘍など。
【０１８６】
他の態様においては、本明細書に示すモジュレーターは、Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して
応答性である状態（例えば、痛みおよび／または炎症性要素を含んだ状態）の治療のため
に併用療法において使用できる。そのような状態としては、例えば、炎症性要素を持つこ
とで知られている自己免疫障害および病的自己免疫反応があり、炎症性要素としては、関
節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植
片拒絶、および移植臓器の超急性拒絶反応があるが、それらに限定されない。他のそのよ
うな状態としては、外傷（例えば、頭部または脊髄の外傷）、心臓および脳の血管疾患お
よび特定の感染症がある。
【０１８７】
そのような併用療法においては、モジュレーターを、第２治療薬（例えば、鎮痛薬およ
び／または抗炎症剤）と一緒に患者に投与する。モジュレーターおよび第２治療薬は、同
じ医薬組成物内に存在していても、あるいは別々に投与（どちらが先でもよい）してもよ
い。抗炎症剤としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、非特定および
シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特定のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化
合物、コルチコステロイド類、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリンＡ、Ｉ
Ｍ金、ミノサイクリン、アザチオプリン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト
、可溶性ＴＮＦα受容体（エタネルセプト）、抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマ
ブおよびアダリムマブ）、抗Ｃ５抗体、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体アンタ
ゴニスト（例えば、アナキンラまたはＩＬ−１  ｔｒａｐ）、ＩＬ−１８結合タンパク質
、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ（例えば、アバタセプト）、抗ヒトＩＬ−６受容体モノクローナル抗
体（例えば、トシリズマブ）、ＬＦＡ−３−Ｉｇ融合タンパク質（例えば、アレファセプ
ト）、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、抗ＶＬＡ４単抗体（ａｎｔｉ−ＶＬＡ４  ｍｏｎｏａ
ｎｔｉｂｏｄｙ）（例えば、ナタリズマブ）、抗ＣＤ１１ａモノクローナル抗体、抗ＣＤ
２０モノクローナル抗体（例えば、リタキシマブ）、抗ＩＬ−１２モノクローナル抗体、
抗ＩＬ−１５モノクローナル抗体、ＣＤＰ  ４８４、ＣＤＰ  ８７０、ケモカイン受容体
アンタゴニスト、選択的ｉＮＯＳ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、インテグリンアンタゴ
ニスト、血管新生阻害剤、およびＴＭＩ−１二重阻害剤がある。更なる抗炎症剤としては
、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バル
デコキシブおよびティリコキシブ（ｔｉｌｉｃｏｘｉｂ）がある。
【０１８８】
ＮＳＡＩＤとしては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンまたはナプ
ロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールと
の組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン
、エトドラック、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン
、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、およびヒドロキシクロロキンがあるが、こ
れらに限定されない。ある種類のＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を
抑制する化合物から構成され、そのような化合物としては、セレコキシブおよびロフェコ
キシブがある。ＮＳＡＩＤとしてはさらに、サリチレート（アセチルサリチル酸またはア
スピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウム、お
よびサルサラートなど）、ならびにコルチコステロイド類（コルチゾン、デキサメタゾン
、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、およびプ
レドニソンなど）がある。
【０１８９】
そのような併用療法におけるＰ２Ｘ７受容体モジュレーターの好適な薬用量は一般に上
述のとおりである。抗炎症剤の薬用量および投与方法は、例えば、非特許文献６中の製造
業者の使用説明書に掲載されている。ある実施態様では、モジュレーターと抗炎症剤の併
用投与により、治療効果を生み出すのに必要な抗炎症剤の薬用量が減少する（すなわち、
治療的に有効な最小量が減少する）。したがって、好ましくは、併用の場合または併用治
療法の場合における抗炎症剤の薬用量は、モジュレーターを併用投与しない場合の抗炎症
剤の投与に関する製造業者の指示した最大用量より少ない。より好ましくは、この薬用量
は、最大用量の３／４未満、さらにより好ましくは１／２未満、いっそう好ましくは１／
４未満であるが、もっとも好ましくは、用量は、モジュレーターを併用投与しないで抗炎
症剤を投与する場合の製造業者の指示した最大用量の１０％未満である。所望の効果を達
成するのに必要な、併用におけるモジュレーター成分の投与量は、抗炎症剤の並行投与（
ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｃｔｉｏｎ）によって同様に減少するであろうことは明らか
であろう。
【０１９０】
ある好ましい実施態様では、モジュレーターと抗炎症剤の併用投与は、１種または複数
種のモジュレーターと１種または複数種の抗炎症剤を同じ包装の中にまとめることによっ
て達成されるが、その場合、その包装内の別々の容器内か、あるいは１種または複数種の
モジュレーターと１種または複数種の抗炎症剤との混合物として同じ容器内に入れられる
。好ましい混合物は、経口投与用（例えば、丸剤、カプセル、錠剤などとして）に配合す
る。ある実施態様では、包装は、炎症痛状態の治療の場合に１種または複数種のモジュレ
ーターおよび１種または複数種の抗炎症剤を一緒に摂取すべきであることを示す指示を記
載したラベルを含む。
【０１９１】
更なる態様において、本明細書に示すモジュレーターは、１種または複数種の更なる疼
痛緩和薬物と組み合わせて使用できる。ある特定のそのような薬物は抗炎症剤でもあり、
上に列挙したものである。他のそのような薬物は鎮痛薬であり、それには、典型的には１
種または複数種のオピオイド受容体サブタイプ（例えば、μ、κおよび／またはδ）に対
して、好ましくはアゴニストまたは部分アゴニストとして作用する麻酔剤（ｎａｒｃｏｔ
ｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）がある。そのような作用薬としては、オピエート、オピエート誘導
体およびオピオイド、ならびに薬学的に許容可能なそれらの塩および水和物がある。麻薬
性鎮痛薬の具体例としては、好ましい実施態様においては、アルフェンタニル、アルファ
プロジン、アニレリジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイ
ン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェ
ノキシラート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホ
ン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、
メタゾシン、メサドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、アヘン抽出
物、アヘン液抽出物（ｏｐｉｕｍ  ｆｌｕｉｄ  ｅｘｔｒａｃｔｓ）、アヘン末、顆粒状
アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルフォン、アヘン安息香チ
ンキ、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメ
トルファン、ラセモルファン（ｒａｃｅｍｏｒｐｈａｎ）、スルフェンタニル、テバイン
および薬学的に許容可能な前記作用薬の塩および水和物がある。
【０１９２】
麻薬性鎮痛薬の他の例としては、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチ
ルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール（ａｌｐｈｒａｃｅｔｙｌ
ｍｅｔｈａｄｏｌ）、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジ
ルモルフィン、ベタセチルメタドール、ベタメプロジン、ベタメタドール、ベタプロジン
、クロニタゼン、コデイン臭化メチル、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン、デ
ソモルフィン、デキストロモラミド、ジアムプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロ
モルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサ
フェチルブチラート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブ
テン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルフィノー
ル、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メ
チルデソルフィン、メチルジヒドロモルフィン、モルフェリジン、モルヒネ、メチルプロ
ミド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｍｉｄｅ）、モルヒネメチルスルホナート（ｍｏｒｐｈｉｎｅ
ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、モルヒネ−Ｎ−オキシド、ミロフィン、ナロキソ
ン、ナルチヘキソン（ｎａｌｔｙｈｅｘｏｎｅ）、ニココデイン（ｎｉｃｏｃｏｄｅｉｎ
ｅ）、ニコモルフィン、ノルアシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノ
ルモルフィン、ノルピパノン、ペンタゾケイン（ｐｅｎｔａｚｏｃａｉｎｅ）、フェナド
キソン、フェナンプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、ホルコ
ジン、プロヘプタゾイン（ｐｒｏｈｅｐｔａｚｏｉｎｅ）、プロペリジン、プロピラン（
ｐｒｏｐｉｒａｎ）、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジンおよび薬学的に許容可能
なそれらの塩および水和物がある。
【０１９３】
更なる代表的な具体的鎮痛薬としては、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール
）；アスピリンおよび上述の他のＮＳＡＩＤ；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニンア
ンタゴニスト；抗片頭痛剤；抗痙攣薬（オキシカルバゼピンおよびカルバマゼピンなど）
；抗うつ薬（ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰアンタゴニストなど）；脊髄
ブロック；ペンタゾシン／ナロキソン；メペリジン；レボルファノール；ブプレノルフィ
ン；ヒドロモルホン；フェンタニル；スフェンタニル；オキシコドン；オキシコドン／ア
セトアミノフェン、ナルブフィンおよびオキシモルフォンがある。また更なる鎮痛薬とし
ては、ＣＢ２受容体アゴニスト（ＡＭ１２４１など）、カプサイシン受容体アンタゴニス
トおよび電位依存カルシウムチャネルのα２δ副単位に結合する化合物（ガバペンチンお
よびプレガバリンなど）がある。
【０１９４】
本明細書に示すモジュレーターと組み合わせて用いる代表的な抗片頭痛剤としては、Ｃ
ＧＲＰアンタゴニスト、カプサイシン受容体アンタゴニスト、エルゴタミン類および５−
ＨＴ１アゴニスト（スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐａｎ）、ナラトリプタン、ゾルマ
トリプタン（ｚｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）およびリザトリプタンなど）がある。
【０１９５】
また更なる態様において、本明細書に示すモジュレーターを、１種または複数種のベー
タ（２）−アドレナリン性受容体アゴニストまたはロイコトリエン受容体アンタゴニスト
（例えば、システイニルロイコトリエンＣｙｓＬＴ１受容体を抑制する作用薬）と組み合
わせて、例えば、喘息などの肺障害の治療に使用してよい。ＣｙｓＬＴ１アンタゴニスト
としては、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストがある。
【０１９６】
そのような併用療法におけるＰ２Ｘ７受容体モジュレーターの好適な薬用量は、一般に
上述のとおりである。他の疼痛緩和薬物の薬用量および投与方法は、例えば、非特許文献
６中の製造業者の使用説明書に掲載されている。ある実施態様では、モジュレーターと１
種または複数種の更なる疼痛薬物とを併用投与すると、治療効果を生み出すのに必要な各
治療薬の薬用量が減少する（例えば、一方または両方の作用薬の薬用量は、上に挙げるか
または製造業者の指示している最大用量の３／４未満、１／２未満、１／４未満または１
０％未満になりうる）。
【０１９７】
併用療法で使用する場合、上述の医薬組成物は、上に述べたように１種または複数種の
更なる薬物をさらに含むことができる。特定のそのような組成物では、更なる薬物は鎮痛
薬である。同じ包装中に１種または複数種のモジュレーターおよび１種または複数種の更
なる薬物（例えば、鎮痛薬）を含む包装医薬品も、本明細書で提供される。そのような包
装医薬品は一般に、（ｉ）本明細書に記載の少なくとも１種のモジュレーターを含んでい
る医薬組成物を保持する容器；（ｉｉ）上述の少なくとも１種の更なる薬物（疼痛緩和薬
物および／または抗炎症薬物など）を含んでいる医薬組成物を保持する容器および（ｉｉ
ｉ）Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である患者の状態（疼痛および／または炎症が目
立っているような状態など）を治療または予防するために組成物を同時使用するか、別個
に使用するか、または順次に使用するかを指示する使用説明書（例えば、ラベルまたは添
付文書）を含む。
【０１９８】
別の態様において、本発明は、本明細書に示すモジュレーター化合物の、インビトロお
よびインビボでの様々な非医薬的使用を提供する。例えば、そのような化合物を標識し、
（細胞標本、または組織の切片、その標本または分画などの試料中の）Ｐ２Ｘ７受容体の
検出および局在のプローブとして使用できる。さらに、好適な反応基（アリールカルボニ
ル基、ニトロ基またはアジド基など）を含んでいる本明細書に示すモジュレーターは、受
容体結合部位の光親和性標識研究に使用できる。さらに、本明細書に示すモジュレーター
は、受容体活性のアッセイ法における正の対照として、または（例えば、受容体地図作成
手順で）放射性トレーサとして使用できる。例えば、モジュレーター化合物は、さまざま
なよく知られているいずれかの手法（例えば、本明細書に記載のトリチウムなどの放射性
核種による放射性同位元素標識）で標識することができ、培養細胞または組織試料中のＰ
２Ｘ７受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体地図作成）のためのプローブとし
て使用できる。これは、非特許文献７が記載しているようにして実施できる。それらのセ
クションを本明細書に援用する。そのような受容体地図作成手順は、ポジトロン放射断層
撮影（ＰＥＴ）画像または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｈ
ｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（Ｓ
ＰＥＣＴ）などの、生きている被検者のＰ２Ｘ７受容体を特徴付けるのに使用できる方法
も含む。
【０１９９】
以下の実施例は、例示のためのものであり、限定するために提供されているわけではな
い。特に明記されていない限り、試薬および溶媒はすべて標準の商業用等級であり、更な
る精製を行わずに使用される。ごく普通の改変法を用いて出発物質を変えることができ、
本明細書に示す他の化合物を生成させるために更なるステップを使用することができる。
【実施例】
【０２００】
本明細書に示す質量分析データは、正イオンモードで得られるエレクトロスプレーＭＳ
である。特に明記されていない限り、そのようなデータは、Ｗａｔｅｒｓ  ６００ポンプ
（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  フォトダイオードアレイ検出器
（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）、およびＧｉｌｓｏｎ  ２１５  オートサンプラー（Ｇｉ
ｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．；Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）を装備した、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔ
ｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ  ＬＣＴ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．；Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍ
Ａ）を用いて得る。データの収集および分析には、ＯｐｅｎＬｙｎｘ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｓ
ｅｒｖｅｒ（商標）、ＯｐｅｎＬｙｎｘ（商標）およびＡｕｔｏＬｙｎｘ（商標）プロセ
ッシングと一緒に、ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）バージョン
４．０ソフトウェアを用いる。ＭＳ条件は以下のとおりである：毛細管電圧（ｃａｐｉｌ
ｌａｒｙ  ｖｏｌｔａｇｅ）＝３．５ｋＶ；コーン電圧（ｃｏｎｅ  ｖｏｌｔａｇｅ）＝
３０Ｖ、脱溶媒和温度およびソース温度（ｓｏｕｒｃｅ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）＝そ
れぞれ３５０℃および１２０℃、；質量範囲＝１８１〜７５０（スキャン時間は０．２２
秒間であり、スキャン間遅延（ｉｎｔｅｒｓｃａｎ  ｄｅｌａｙ）は０．０５秒間である
）。
【０２０１】
１マイクロリットルの量の試料を、５０×４．６ｍｍのＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅ
ｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅカラム（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒ
ｍａｎｙ）に注入し、２相直線勾配（２−ｐｈａｓｅ  ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ
）を用いて６ｍＬ／ｍｉｎの流量で溶離させる。試料は、２２０〜３４０ｎｍの紫外線領
域全体の合計吸光度カウント（ｔｏｔａｌ  ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  ｃｏｕｎｔ）を用い
て検出する。溶離条件は次のとおりである：移動相Ａは９５％水、５％ＭｅＯＨ、０．０
５％ＴＦＡであり；移動相Ｂは５％水、９５％ＭｅＯＨ、０．０２５％ＴＦＡである。以
下の勾配を用いる：０〜０．５ｍｉｎ  １０〜１００％Ｂ、１．２ｍｉｎまで１００％Ｂ
で維持、１．２１ｍｉｎで１０％Ｂに戻る。注入−注入サイクルは２．１５ｍｉｎである
。
【０２０２】
保持時間（ＲＴ）は、示されている場合、分単位で示してある。
【０２０３】
実施例１
代表的な５員複素環アミドおよび関連化合物の調製
この実施例では、代表的な５員複素環アミドおよび関連化合物の調製、ならびにそのよ
うな化合物の調製に役立つ特定の中間体を例示する。質量分析の特性データは上述のよう
にして得る。化合物に関して示された質量分析データの後の「＊ＩＣ５０」は、実施例４
Ａで述べたようにして測定されたＩＣ５０が、２マイクロモル以下である（すなわち、８
０μＭの（２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン５’−トリホ
スフェートにさらした細胞の蛍光応答が５０％低下するのに必要な化合物の濃度が、２マ
イクロモル以下である）ことを示す。
【０２０４】
Ａ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−（４−アミノ−５−フルオロピリミ
ジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミ
ド（化合物１）
ステップ１．トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化８２】
2014058545.tif 000084
ＮａＯＨ（３ｍＬ、１０Ｎ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に３−トリフルオロメチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、２４ミリモル）を含む溶
液にＲＴで加える。その混合物を３ｈにわたって４０℃に加熱する。溶媒を除去して乾燥
させる。Ｈ２Ｏを加える。その溶液を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝６にし、表題化合
物をオフホワイトの固体として得る。
【０２０５】
ステップ２．  ３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマン
タン−１−イルメチル）−アミド
【化８３】
2014058545.tif 000085
ＢＯＰ（２．６ｇ、５．８ミリモル）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に３−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、５．５５ミリモル）、アダマンタ
ン−１−イル−メチルアミン（９５９ｍｇ、５．８ミリモル）、ＨＯＢｔ（２００ｍｇ、
１．４ミリモル）およびＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．５ミリモル）を含んでいる溶液に、
ＲＴで加える。その混合物を１４ｈ攪拌する。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４５０ｍＬ
）に注いでから濾過して、表題化合物を白色固体として得る。
【０２０６】
ステップ３．  １−（４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−３−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−
アミド
【化８４】
2014058545.tif 000086
ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中に３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン
酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド（１００ｍｇ、０．３０６ミリモル）、２
−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミン（５２ｍｇ、０．３５ミリモル）
およびＣｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４ミリモル）を含む溶液を、マイクロ波反応器中
において１５０℃で１ｈ加熱する。その混合物をＨ２Ｏ中に注ぐ。その粗生成物を濾過し
て得て、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。表題化合
物をＰＴＬＣで精製する（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させる）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３
ＯＤ）：  ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、３．０（ｓ，２Ｈ）、１．９
８（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．５８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋
１）＝４３９．２９；ＲＴ＝１．３４ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２０７】
Ｂ．  １−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（（１−（ピリジ
ン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボキサミド（化合物２）
ステップ１．  １−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化８５】
2014058545.tif 000087
ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中に３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン
酸エチル（１５０ｍｇ、０．７２ミリモル）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−
４−イルアミン（１０２ｍｇ、０．７９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１
ミリモル）を含む溶液を、マイクロ波反応器中において１５０℃で１ｈ加熱する。その混
合物をＨ２Ｏ中に注ぐ。その粗生成物を濾過して得て、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶か
し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。表題化合物をＰＴＬＣで精製する（５％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭで溶離させる）。
【０２０８】
ステップ２．  １−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化８６】
2014058545.tif 000088
ＭｅＯＨ中に１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２６９ｍｇ、０．８４ミリ
モル）およびＮａＯＨ（２ｍＬ、１０Ｎ）を含む溶液を、２ｈの間４５℃に加熱する。溶
媒を除去して乾燥させる。Ｈ２Ｏを加える。その溶液を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝
５にし、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。
【０２０９】
ステップ３．  １−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（（１−
（ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化８７】
2014058545.tif 000089
ＢＯＰ（１８ｍｇ、０．０４ミリモル）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に１−（４−アミ
ノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）、（１−ピリジン−３−イル−シク
ロヘキシル）−メチルアミン（８ｍｇ、０．０４ミリモル）、ＨＯＢｔ（２ｍｇ、０．０
１ミリモル）およびＤＩＥＡ（１．７μＬ、０．１ミリモル）を含む溶液に、ＲＴで加え
る。その混合物を４ｈ攪拌する。Ｈ２Ｏを加える。その混合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで
抽出してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。粗生成物をＰＴＬＣで精製して（５％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭで溶離させて）表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  ８．８１
（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｂ，１Ｈ）、８．３８（ｂ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、
７．９４−７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｂ，１Ｈ）、２．３１−２．２８（ｂ，２
Ｈ）、１．７６−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４５−１．２８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋
１）＝４６４．２７；ＲＴ＝１．１１ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２１０】
Ｃ．  ３−（ジフルオロメチル）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド  （化合物３
）
ステップ１．  ３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化８８】
2014058545.tif 000090
４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（４．６５ｇ、０．０２８モル）と無
水酢酸（８．０ｇ、０．０７８モル）とオルトギ酸トリエチル（７．３ｇ、０．０４９モ
ル）との混合物を、１１０℃で４ｈ加熱する。その混合物を真空下で濃縮して、（Ｚ）−
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエートを黄色
油として得る。その油をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却する。この冷却した
攪拌混合物を無水ヒドラジン（０．７ｍＬ、０．０２２モル）に加え、その混合物が一晩
の間に徐々に温まってＲＴになるようにする。その混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を
、１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、表題化合物を黄色固体として得る。
【０２１１】
ステップ２．  ３−（ジフルオロメチル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化８９】
2014058545.tif 000091
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中に３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ン酸エチル（１９０ｍｇ、１．０ミリモル）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（
１３２ｍｇ、１．０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ミリモル）を含む
溶液を、マイクロ波反応器中において１５０℃で１ｈ加熱する。その混合物をＨ２Ｏ中に
注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×２５ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。その粗生成
物を、１５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、表題化合物を白色固体として得る。
【０２１２】
ステップ３．  ３−（ジフルオロメチル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化９０】
2014058545.tif 000092
３−（ジフルオロメチル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ）とヨウ化トリメチルシラン（１．０ｍＬ）と
の混合物を９０℃で４ｈ加熱する。その混合物を真空下で濃縮し、氷で急冷し、さらに水
溶液が無色になるまでメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３
×１０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。乾燥させた抽出物を濾過し、真空
下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。
【０２１３】
ステップ４．  ３−（ジフルオロメチル）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル
）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
【化９１】
2014058545.tif 000093
ＢＯＰ（９８ｍｇ、０．２２ミリモル）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に３−（ジフルオ
ロメチル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カル
ボン酸（３８ｍｇ、０．１４７ミリモル）、アダマンタン−１−イル−メチルアミン（２
４ｍｇ、０．１４７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ）を含む溶液に、ＲＴで
加える。その混合物を２０ｈ攪拌する。混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ
で抽出し（３×２０ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。その粗生成物を、３０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物
を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  ９．４５（ｓ，１Ｈ）、９
．０５（ｓ，２Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．３６（ｔ，１Ｈ）、２．９
３（ｄ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．４７−１．６５（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ
＋１）＝４０６．２８；ＲＴ＝１．３４ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２１４】
Ｄ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−メチル−１−［５−メチル−４−（
モルホリン−４−イルカルボニル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボキサミド  （化合物４）
ステップ１．  ３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イ
ルメチル）−アミド
【化９２】
2014058545.tif 000094
ＢＯＰ（３．５３ｇ、８ミリモル）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中にアダマンタン−１−イ
ル−メチルアミン（１．３２ｇ、８ミリモル）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
ルボン酸（１ｇ、７ミリモル）およびＤＩＥＡ（２．６ｇ、２０ミリモル）を含む溶液中
に加える。その溶液を一晩攪拌し、蒸発させてから、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナト
リウム水で分配する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させる。残留物をＤ
ＣＭと一緒にすり砕き、空気乾燥させて表題化合物を得る。
【０２１５】
ステップ２．  １−（４−アミノ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−３−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
【化９３】
2014058545.tif 000095
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマン
タン−１−イルメチル）−アミド（１．６ｇ、５．８５ミリモル）、４−アミノ−２−ク
ロロ−５−メチルピリミジン（９２４ｍｇ、６．４ミリモル）および炭酸カリウム（１．
６ｇ、１１．７ミリモル）を含む混合物を、１６５℃で１４ｈ加熱する。混合物をＲＴま
で冷やし、ＥｔＯＡｃと水で分配して、層を分離する。水層を更なるＥｔＯＡｃで２回抽
出する。抽出物を一緒にし、乾燥させてから、蒸発させる。ＤＣＭ中に７％ＭｅＯＨおよ
び１％ＴＥＡを含む混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題
化合物を得る。
【０２１６】
ステップ３．  １−（４−ブロモ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−３−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
【化９４】
2014058545.tif 000096
ＡＣＮ中にｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（１８２ｍｇ、１．７５ミリモル）および臭化銅（
ＩＩ）（３８８ｍｇ、１．７５ミリモル）を含む混合物を６０℃に加熱し、１−（４−ア
ミノ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カル
ボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド（３３６ｍｇ、０．８７５ミリモル）
を何回かに分けて加える。さらに２ｈ加熱した後、混合物を冷やし、ＥｔＯＡｃと１０％
水酸化アンモニウム水溶液で分配する。水層を更なるＥｔＯＡｃで２回抽出する。抽出物
を一緒にし、乾燥させてから、蒸発させる。ＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨおよび１％ＴＥＡを
含む混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
【０２１７】
ステップ４．  １−（４−シアノ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−３−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
【化９５】
2014058545.tif 000097
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中に１−（４−ブロモ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−３
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミ
ド（１．０５ｇ、２．４ミリモル）、シアン化亜鉛（３２８ｍｇ、２．８ミリモル）およ
びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４０ｍｇ）を含む溶液を、９０℃で１２ｈ加熱する。その混合
物をＲＴまで冷やし、ＥｔＯＡｃおよびブラインを加える。混合物を、セライトを通して
濾過し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させる。ＤＣＭ中に５％
ＭｅＯＨおよび１％ＴＥＡを含む混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９１．２７；ＲＴ＝１．３４ｍｉｎ。＊
ＩＣ５０。
【０２１８】
ステップ５．  ２−｛４−［（アダマンタン−１−イルメチル）−カルバモイル］−３−
メチル−ピラゾール−１−イル｝−５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
【化９６】
2014058545.tif 000098
濃塩酸（１ｍＬ）中に１−（４−シアノ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−３−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
（１５０ｍｇ、０．３８ミリモル）を含む溶液を、８０℃で一晩加熱する。その混合物を
ＲＴまで冷やし、水（３ｍＬ）を加え、固体の表題化合物を濾過および空気乾燥により得
る。
【０２１９】
ステップ６．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−メチル−１−［５−メチル
−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボキサミド
【化９７】
2014058545.tif 000099
ＢＯＰ（８８ｍｇ、８ミリモル）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に２−｛４−［（アダマンタ
ン−１−イルメチル）−カルバモイル］−３−メチル−ピラゾール−１−イル｝−５−メ
チル−ピリミジン−４−カルボン酸（４１ｍｇ、０．１ミリモル）、モルホリン（１３ｍ
ｇ、０．１５ミリモル）およびＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ミリモル）を含む溶液に加え
る。溶液を一晩攪拌し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水で分配す
る。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させる。ＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨおよ
び１％ＴＥＡを含む混合物で溶離させるＰＴＬＣで精製して、表題化合物を得る。１Ｈ  
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｓ
，１Ｈ）、３．８１（ｓ，４Ｈ）、３．６３−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，１
Ｈ）、３．２９（ｔ，１Ｈ）、３．１０−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９０（
ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１
．５３−１．７３（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７９．３７；ＲＴ＝１．３０ｍｉ
ｎ。＊ＩＣ５０。
【０２２０】
Ｅ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−メトキシ−１−ピリミジン−２−イ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  （化合物５）
ステップ１．  ３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化９８】
2014058545.tif 000100
ＥｔＯＨ２００ｍＬ中にジエチル（エトキシメチレン）マロネート（２０ｇ、９２．５
ミリモル）を含む溶液を、滴加によりヒドラジン（２．９ｍＬ、９２．５ミリモル）で処
理する。１０ｍｉｎ後に、１Ｎ  ＮａＯＨ１００ｍＬを加え（少し発熱する）、その反応
混合物をさらに３０ｍｉｎ攪拌する。ＥｔＯＨを真空中で除去し、水溶液をもう少しの水
で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。水相を０℃まで冷やし、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝
５にする。得られた沈殿物を真空濾過で回収し、真空中で乾燥させて、表題化合物をオフ
ホワイトの固体として得る。
【０２２１】
ステップ２．  １−アセチル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチ
ル
【化９９】
2014058545.tif 000101
無水酢酸（１．２ｍＬ、１２．８ミリモル）を、酢酸３０ｍＬ中に３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．０ｇ、１２．８ミリモル）を含む懸濁液に
加える。その反応混合物をＲＴで２ｈ攪拌する。溶媒を真空中で除去し、残った固体を水
で洗浄し、真空濾過によって回収してから、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体
として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（１Ｈ，ｓ）、８．
２７（１Ｈ，ｂｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，
ｔ）。
【０２２２】
ステップ３．  ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１００】
2014058545.tif 000102
ＤＭＦ４５ｍＬ中に１−アセチル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン
酸エチル（２．１ｇ、１０．６ミリモル）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．６ミリ
モル）を含む混合物を、ＲＴで３０分間攪拌する。次いで、ＤＭＦ２５ｍＬ中に硫酸ジメ
チル（１．０ｍＬ、１０．６ミリモル）を含むものを１０ｍｉｎにわたって滴加し、得ら
れた反応混合物を４ｈにわたって７０℃に加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を
水に溶かし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色／褐色油を得る。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
までの勾配）で精製して、表題化合物を透明な粘性のある油（放置しておくとゆっくり固
化する）として得る。
【０２２３】
ステップ４．  ３−メトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カル
ボン酸エチル
【化１０１】
2014058545.tif 000103
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５２８ｍｇ、１３．２ミリモル）を、ＴＨＦ４０ｍ
Ｌ中に３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．５ｇ、８．８１ミ
リモル）を含む溶液に、ＲＴで何回かに分けて加える。Ｈ２（ｇ）の発生が観察される。
約５〜１０ｍｉｎ後に、２−クロロピリミジン（１．０ｇ、８．８１ミリモル）を加え、
得られた反応混合物を環流させながら１５ｈ攪拌する。ＲＴまで冷やした後、反応混合物
を飽和ＮＨ４Ｃｌ１０ｍＬおよび水１０ｍＬで急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で
抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発さ
せて、褐色固体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンからＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、表題化合物を綿毛状の白色固体として得る。
【０２２４】
ステップ５．  ３−メトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カル
ボン酸
【化１０２】
2014058545.tif 000104
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ３０ｍＬ中に３−メトキシ−
１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．１ｍｇ、４
．４３ミリモル）を含むスラリーに加える。反応混合物は均一になり、ＲＴで２ｈ攪拌す
る。水（２〜３ｍＬ）を加え、その溶液を０℃まで冷やし、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝
２〜３にする。ＥｔＯＨのほとんどを真空中で除去し、得られた混合物を濾過する。回収
した固体を真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る。
【０２２５】
ステップ６．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−メトキシ−１−ピリミジン
−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１０３】
2014058545.tif 000105
ＤＭＦ１．０ｍＬ中に３−メトキシ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１８ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．０６３
ｍＬ、０．３６ミリモル）、１−アダマンタン−１−イルメタン−アミン（３０ｍｇ、０
．１８ミリモル）およびＢＯＰ（９７ｍｇ、０．２２ミリモル）を順に加える。得られた
混合物をＲＴで１８ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ
）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて
、褐色固体を得る。カラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯ
Ａｃの勾配）で精製して、表題化合物を薄茶色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０２（１Ｈ，ｓ）、８．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．８）、７．
１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．８）、６．８８（１Ｈ，ｂｓ）、４．２４（３Ｈ，ｓ）、３．１
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．４）、２．００（３Ｈ，ｂｓ）、１．６０（１２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（
Ｍ＋１）＝３６８．０７；ＲＴ＝１．６５ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２２６】
Ｆ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−アミノ−１−ピリミジン−２−イル
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  （化合物６）
ステップ１．  ３−アミノ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ン酸エチル
【化１０４】
2014058545.tif 000106
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４ｇ、２１．２３ミリモル）を、無水ジオキサン
５０ｍＬ中に３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．０ｇ、１９．
３ミリモル）と２−クロロピリミジン（２．２ｇ、１９．３ミリモル）とを含む混合物に
加える。その反応混合物を１００℃まで加熱し、２ｈ攪拌する。溶媒を真空中で除去し、
残留物をＥｔＯＡｃおよび水（それぞれ５０ｍＬ）で分配する。水層をさらに２回ＥｔＯ
Ａｃ（それぞれ４０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）
、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色／褐色の油状固体を得る。この粗生成物をＥｔＯＡ
ｃと一緒にすり砕いて、表題化合物を白色固体として得る。
【０２２７】
ステップ２．  ３−アミノ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ン酸
【化１０５】
2014058545.tif 000107
１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ６．０ｍＬ中に３−アミノ
−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、
２．１４ミリモル）を含む懸濁液に加える。その反応混合物を１６ｈの間５０℃に加熱す
る。ＲＴまで冷やした後、水を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出す
る。水層を０℃まで冷やし、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２にする。沈殿固体を真空濾過
で回収し、真空中で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。
【０２２８】
ステップ３．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−アミノ−１−ピリミジン−
２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１０６】
2014058545.tif 000108
ＤＭＦ１．０ｍＬ中に３−アミノ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２４ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ
、０．４８ミリモル）、１−アダマンタン−１−イルメタン−アミン（４０ｍｇ、０．２
４ミリモル）、およびＢＯＰ（１２８ｍｇ、０．２９ミリモル）を順に加える。得られた
混合物をＲＴで１８ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加え、その混合物を濾過する。その固体
を水でよく洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（１Ｈ，ｓ）、８．７５（２
Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、５．８５（２Ｈ，ｓ）、２．
９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．２）、１．９１（３Ｈ，ｓ）、１．６１（６Ｈ，ｍ）、１．４６
（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５３．２３；ＲＴ＝１．３１ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２２９】
Ｇ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  （化合物７）
ステップ１．  ３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ン酸エチルおよび５−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カル
ボン酸エチル
【化１０７】
2014058545.tif 000109
水５．０ｍＬ中に亜硝酸ナトリウム（１．０ｇ、１５．１ミリモル）を含む溶液を、１
８ｍＬの濃ＨＣｌ中に３−アミノ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−
カルボン酸エチル（２．７ｇ、１１．６ミリモル）を含む溶液中に、−５℃で攪拌しなが
ら滴加する。０℃において１ｈたった後、その反応混合物を、１８ｍＬのＣＨＣｌ３中に
塩化銅（Ｉ）（１．８ｇ、１８．６ミリモル）を含む懸濁液にＲＴで滴加する。ＲＴで１
ｈたった後、水（４０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）を加え、層を分離させる。有
機層をさらにもう一度水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過してか
ら、真空中で蒸発させて、緑色／黄色の固体を得る。この粗製の固体のＴＬＣ分析（７０
％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により２種類の生成物が明らかにされ、それらは、カラム
クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により分離されて、３−クロロ
−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ｒｆ≒０．７
）が白色固体として得られる。少ない方の、より極性のある化合物である５−クロロ−１
−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ｒｆ≒０．５）も
、白色固体として分離される。
【０２３０】
ステップ２．  ３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ン酸
【化１０８】
2014058545.tif 000110
１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を、１０．０ｍＬのＥｔＯＨ中に３−ク
ロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８５０ｍ
ｇ、３．３６ミリモル）を含む懸濁液に加える。その反応混合物をＲＴで１ｈ攪拌する。
ＥｔＯＨのほとんどを真空中で除去し、水溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出
し、０℃まで冷やし、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２〜３にする。沈殿固体を真空濾過で
回収し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る。
【０２３１】
ステップ３．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−３−クロロ−１−ピリミジン−
２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１０９】
2014058545.tif 000111
１．０ｍＬのＤＭＦ中に３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍ
Ｌ、０．４４ミリモル）、１−アダマンタン−１−イルメタン−アミン（３６ｍｇ、０．
２２ミリモル）、およびＢＯＰ（１１５ｍｇ、０．２６ミリモル）を順に加える。得られ
た混合物をＲＴで２０ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５
ｍＬ）で抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発
させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンか
ら６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して、表題化合物を白色固体として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（１Ｈ，ｓ）、８．９１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ４．８）、８．１８（１Ｈ，ｂｓ）、７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．８）、２．
９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．６）、１．９２（３Ｈ，ｓ）、１．６０（６Ｈ，ｍ）、１．４７
（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７２．１８；ＲＴ＝１．３５ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２３２】
Ｈ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−５−クロロ−１−ピリミジン−２−イル
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  （化合物８）
ステップ１．  ５−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
ン酸
【化１１０】
2014058545.tif 000112
１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を、５．０ｍＬのＥｔＯＨ中に５−クロ
ロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ
、１．１１ミリモル）を含む懸濁液に加える。その反応混合物をＲＴで１ｈ攪拌する。水
を加え、その溶液をＥｔＯＡｃで洗浄する。水層を０℃まで冷やし、濃ＨＣｌで酸性化し
てｐＨ＝２〜３にする。沈殿固体を真空濾過で回収し、真空中で乾燥させて、表題化合物
を白色固体として得る。
【０２３３】
ステップ２．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−５−クロロ−１−ピリミジン−
２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１１１】
2014058545.tif 000113
１．０ｍＬのＤＭＦ中に５−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍ
Ｌ、０．４４ミリモル）、１−アダマンタン−１−イルメタン−アミン（３６ｍｇ、０．
２２ミリモル）、およびＢＯＰ（１１５ｍｇ、０．２６ミリモル）を順に加える。得られ
た混合物をＲＴで１８ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍ
Ｌ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させ
て、赤みをおびた／褐色の油を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、表題化合物を明るい赤みをおびた
／褐色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８９（２Ｈ
，ｄ，Ｊ４．８）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．８）、６．４７
（１Ｈ，ｂｓ）、３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、１．６９（６Ｈ
，ｍ）、１．５８（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７２．１９；ＲＴ＝１．３１ｍｉｎ
。＊ＩＣ５０。
【０２３４】
Ｉ．  ３−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペ
ンチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  （化合
物９）
【化１１２】
2014058545.tif 000114
１．０ｍＬのＤＭＦ中に３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍ
Ｌ、０．４４ミリモル）、４−メチル−２−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］
ペンタン−１−アミン（５４ｍｇ、０．２２ミリモル）、およびＢＯＰ（１１５ｍｇ、０
．２６ミリモル）を順に加える。得られた混合物をＲＴで２０ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）
を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥させ（
Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製し
て、表題化合物を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ９．１４（１Ｈ，ｓ）、８．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．８）、８．３３（１Ｈ，ｂｓ）、
７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．８）、７．４６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ７．６）、３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．３３（１Ｈ，ｍ）、３．０７（１Ｈ，ｍ）、１
．５７（１Ｈ，ｍ）、１．５１（１Ｈ，ｍ）、１．２６（１Ｈ，ｍ）、０．８１（６Ｈ，
ｄ，Ｊ６．４）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５２．１４；ＲＴ＝１．３６ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２３５】
Ｊ．  ３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  （
化合物１０）
【化１１３】
2014058545.tif 000115
１．０ｍＬのＤＭＦ中に３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍ
Ｌ、０．４４ミリモル）、１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロ
ヘキシル｝メタンアミン（５７ｍｇ、０．２２ミリモル）、およびＢＯＰ（１１５ｍｇ、
０．２６ミリモル）を順に加える。得られた混合物をＲＴで２０ｈ攪拌する。水（３ｍＬ
）を加え、その混合物を濾過する。その固体を水でよく洗浄し、真空中で乾燥させて、表
題化合物を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０９
（１Ｈ，ｓ）、８．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．８）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、７
．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．８）、６．２７（１Ｈ，ｂ
ｓ）、３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ６）、２．１７（２Ｈ，ｍ）、１．７７（２Ｈ，ｍ）、１
．６６（２Ｈ，ｍ）、１．４２（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６４．１４；ＲＴ＝１
．３７ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２３６】
Ｋ．  ３−クロロ−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピ
リミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  （化合物１１）
【化１１４】
2014058545.tif 000116
１．０ｍＬのＤＭＦ中に３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３３ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．１１ｍ
Ｌ、０．６６ミリモル）、１−（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）−メタンアミ
ン（６３ｍｇ、０．３３ミリモル）、およびＢＯＰ（１７７ｍｇ、０．４０ミリモル）を
順に加える。得られた混合物をＲＴで２０ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加え、その混合物
をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し
、真空中で蒸発させる。残留物を分取クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物
を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（１
Ｈ，ｓ）、８．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．８）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．３７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ３．６）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、７．５６（
１Ｈ，ｔ，Ｊ４．８）、７．３１（１Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｍ）、１．６０（４Ｈ
，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．２１（５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９７．１６
；ＲＴ＝１．０７ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２３７】
Ｌ．  ３−クロロ−Ｎ−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル］メ
チル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  （化合物
１２）
【化１１５】
2014058545.tif 000117
１．０ｍＬのＤＭＦ中に３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３３ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．１１ｍ
Ｌ、０．６６ミリモル）、１−［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−シクロヘキシ
ル］メタンアミン（６７ｍｇ、０．３３ミリモル）、およびＢＯＰ（１７７ｍｇ、０．４
０ミリモル）を順に加える。得られた混合物をＲＴで２０ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加
え、その混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、濾過し、真空中で蒸発させる。残留物を分取クロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（１Ｈ，ｓ）、８．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ４）、８．
４３（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、７．５６（１
Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、２．１３（２Ｈ，
ｍ）、１．５６（５Ｈ，ｍ）、１．２２（５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１１．１８；
ＲＴ＝１．０８ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２３８】
Ｍ．  ３−クロロ−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−１−ピリミ
ジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  （化合物１３）
【化１１６】
2014058545.tif 000118
１．０ｍＬのＤＭＦ中に３−クロロ−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３３ミリモル）を含む混合物に、ＤＩＥＡ（０．１１ｍ
Ｌ、０．６６ミリモル）、４−メチル−２−ピリジン−３−イル−ペンタン−１−アミン
（５９ｍｇ、０．３３ミリモル）、およびＢＯＰ（１７７ｍｇ、０．４０ミリモル）を順
に加える。得られた混合物をＲＴで２０ｈ攪拌する。水（３ｍＬ）を加え、その混合物を
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
真空中で蒸発させる。残留物を分取クロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）
で精製して、表題化合物を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ９．１３（１Ｈ，ｓ）、８．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．８）、８．３９（３Ｈ，
ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６）、７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．４）、７．３２（
１Ｈ，ｍ）、３．４３（１Ｈ，ｍ）、３．３２（１Ｈ，ｍ）、２．９９（１Ｈ，ｂｓ）、
１．５８（１Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．２５（１Ｈ，ｍ）、０．８１（６Ｈ
，ｄ，Ｊ６）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５．０９；ＲＴ＝１．２５ｍｉｎ。
【０２３９】
Ｎ．  １−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−ア
ミド  （化合物１４）
ステップ１．  ８−クロロ−イミダゾール［１，２−ａ］ピラジン
【化１１７】
2014058545.tif 000119
ＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４８％）を、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ（５ｍＬおよび１０ｍＬ）中に２
−アミノ−３−クロロピラジン（１．２ｇ、９．２６ミリモル）およびＢｒＣＨ２ＣＨ（
ＯＥｔ）２（１．６ｍＬ、１０ミリモル）を含む溶液に、ＲＴで加える。その混合物をＲ
Ｔで２４ｈ攪拌してから、４８ｈの間４０℃に加熱する。飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを調節
して７にする。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させる。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）
で精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。
【０２４０】
ステップ２．  １−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル−３−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチ
ル）−アミド
【化１１８】
2014058545.tif 000120
Ｃｓ２ＣＯ３を、ＮＭＰ中に８−クロロ−イミダゾール［１，２−ａ］ピラジン（２３
ｍｇ、０．１５ミリモル）および３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カル
ボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシメチル）−アミド（４０ｍｇ、０．１１
ミリモル）を含む溶液に加える。その混合物を、マイクロ波反応器において１６０℃で３
ｈ加熱する。その混合物をＨ２Ｏ中に注ぐ。その粗生成物を濾過して得て、１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。粗製物質（ｃｒｕｄｅ  
ｍａｔｅｒｉａｌ）をＰＴＬＣで精製して（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させて）表題化
合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  ９．６（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｍ，２Ｈ）
、８．３９−８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９７−７．８４（ｍ，
２Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．３４−２．３１
（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．２８（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７０．１１；ＲＴ
＝１．０９ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２４１】
Ｏ．  １−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−ア
ミド  （化合物１５）
ステップ１．  １−ピリミジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボニルアジド
【化１１９】
2014058545.tif 000121
ＣｌＣＯＯＭｅ（０．１９ｍＬ、２．４ミリモル）を、アセトン中に酸（５４５ｍｇ、
２．１ミリモル）を含む溶液に、−１０℃で滴加する。その混合物を１ｈ攪拌する。Ｈ２
Ｏ中にＮａＮ３を含む溶液を、その混合物に加え、ＲＴまで温めてから、２ｈ攪拌する。
溶媒を除去して乾燥させる。Ｈ２Ｏを加え、その固体を濾過して得て、Ｈ２Ｏで洗浄して
から乾燥させて、粗生成物を得る。これは精製せずに次のステップで使用する。
【０２４２】
ステップ２．  １−ピリミジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イルアミン
【化１２０】
2014058545.tif 000122
トルエン（５ｍＬ）中に１−ピリミジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニルアジド（５６４ｍｇ、１．９９ミリモル）を含む溶液を、１
ｈの間１００℃に加熱する。濃ＨＣｌを加え、３ｈの間１１０℃に加熱する。その混合物
をＲＴまで冷やす。ＴＥＡ（１．２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）をその混合物
に加える。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる。粗製物質をＰＴＬＣで精製して（２
％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させて）表題化合物を得る。
【０２４３】
ステップ３．  ２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−（１−ピリミジン−２−イル−３−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアミド
【化１２１】
2014058545.tif 000123
ＢＯＰ（３５ｍｇ、０．０８ミリモル）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に１−ピリミジン
−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（１５ｍｇ、
０．０６５ミリモル）、ＨＯＢｔ（５ｍｇ）、１−アダマンタン酢酸（１６ｍｇ、０．０
８ミリモル）およびＤＩＥＡ（１７μＬ、０．１ミリモル）を含む溶液中に、ＲＴで加え
る。その混合物を６ｈ攪拌する。Ｈ２Ｏをその混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ
）で抽出する。有機相を乾燥させる。４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてＰＴＬＣで粗
製物質を精製して、表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ９．３８（ｓ，
１Ｈ）、８．６−８１（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，２Ｈ）、２
．０１−１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝
４０６．１１；ＲＴ＝１．４ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２４４】
Ｐ．  ５−ベンジル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（アダマン
タン−１−イルメチル）−アミド  （化合物１６）
ステップ１．  ２−アセチル−３−オキソ−４−フェニル−酪酸メチルエステル
【化１２２】
2014058545.tif 000124
Ｈ２Ｏ中にＮａＯＨ（１０Ｎ、４．４ｍＬ、４４ミリモル）に含むものを、ＴＨＦ中に
ＭｅＣＯＣＨ２ＣＯＯＭｅ（５ｇ、４３．１ミリモル）を含む溶液に、ＲＴで加える。Ｐ
ｈＣＨ２ＣＯＣｌをその混合物に滴加し、混合物を１４ｈ攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃ
（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機相を乾燥させる。生成物を３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を精製して、表題化合物を得
る。
【０２４５】
ステップ２．  ５−ベンジル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メ
チルエステルおよび３−ベンジル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン
酸メチルエステル
【化１２３】
2014058545.tif 000125
ＭｅＮＨＮＨ２（０．４２ｍＬ、７．９ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に２−
アセチル−３−オキソ−４−フェニル−酪酸メチルエステル（１．８４ｇ、７．８５ミリ
モル）を含む溶液に、ＲＴで加える。その混合物をＲＴで１４ｈ攪拌する。溶媒を除去し
、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで粗製物質を精
製して、５−ベンジル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエ
ステル（極性が小さい）および３−ベンジル−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボン酸メチルエステル（極性が大きい）を得る。
【０２４６】
ステップ３．  ５−ベンジル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１２４】
2014058545.tif 000126
ＮａＯＨ（１０Ｎ、７ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に５−ベンジル−１，３−ジ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（６８０ｍｇ、２．７８ミリ
モル）を含む溶液に、ＲＴで加える。その混合物を４ｈの間５０℃に加熱する。溶媒を除
去して乾燥させる。Ｈ２Ｏを加え、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを５に調節する。固体を濾
過し、乾燥させて、表題化合物を得る。
【０２４７】
ステップ４．  ５−ベンジル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（
アダマンタン−１−イルメチル）−アミド
【化１２５】
2014058545.tif 000127
ＢＯＰ（４４ｍｇ、０．１ミリモル）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に５−ベンジル−１
，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０８７ミリモル）
、アダマンタン−１−イル−メチルアミン（１５ｍｇ、０．０９ミリモル）、ＨＯＢｔ（
５ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１７μＬ、０．１ミリモル）を含んでいる溶液に、ＲＴで加え
る。その混合物を１４ｈ攪拌する。Ｈ２Ｏを加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍ
Ｌ）で抽出する。有機相を乾燥させる。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＰＴＬＣに
よって表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ７．２９−７．２１（ｍ，３
Ｈ）、７．１２−７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）
、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｍ
，３Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７８．２２；ＲＴ＝
１．６７ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２４８】
Ｑ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−
カルボキサミドおよびＮ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−カルボキサミド  （化合物１７および１８）
ステップ１．  Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミ
ド
【化１２６】
2014058545.tif 000128
２０ｍＬのＡＣＮ中に１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５９４ｍｇ、５．３ミリモ
ル）を含む溶液に、２．３ｍＬのＤＩＥＡ（１３．２５ミリモル）を加え、続いて１．２
８ｇのアダマンチルメチルアミン塩酸塩（ａｄａｍａｎｔｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  
ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６．３６ミリモル）を加える。得られた混合物をＲＴで
５ｍｉｎ攪拌する。２．８１ｇのＢＯＰ（６．３６ミリモル）を加える。反応混合物をＲ
Ｔで３０ｍｉｎ攪拌する。その混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機層を分離し
、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出する。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮する。残留物をＤＣＭと一緒にすり砕き、空気乾燥させて表題化合物
を得る。
【０２４９】
ステップ２．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−カルボキサミドおよびＮ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ベンジル−
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１２７】
2014058545.tif 000129
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中にＮ−（１−アダマンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カ
ルボキサミド（１５２ｍｇ、０．５８６ミリモル）、ベンジルブロミド（０．１４ｍＬ、
１．１７ミリモル）および炭酸セシウム（３８２ｍｇ、１．１７ミリモル）を含む混合物
を、１００℃で２ｈ加熱する。ＲＴまで冷やした後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈
する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出する。一緒にした有機層を水およびブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（２０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物を得る。Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル
）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド：ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５０．
２６；ＲＴ＝１．４ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、内標準としてＣＤＣｌ３）：  
７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．５１（
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、３
．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．７２−１．５７（ｍ
，６Ｈ）、１．４４（ｍ，６Ｈ）。Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ベンジ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド：  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５０．２６；ＲＴ＝
１．３９ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、内標準としてＣＤＣｌ３）：  ７．４０−
７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，ｂｒ、１Ｈ）
、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．５６（ｍ，１２Ｈ）。＊Ｉ
Ｃ５０（Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５
−カルボキサミドの場合）。
【０２５０】
Ｒ．  １−メチル−３−フェニル−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メ
チル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド  （化合物１９）
ステップ１．  ２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１２８】
2014058545.tif 000130
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボ
ン酸エチルエステル（２．３ｇ、１０ミリモル）を含む溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１２ｍ
Ｌ）を一度にＲＴで加える。その混合物をＲＴで１ｈ攪拌する。ＭｅＯＨのほとんどをロ
ータリーエバポレーターで除去し、残りの水溶液を水（１２ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣ
ｌで中和してｐＨ＝５にする。沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合
物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）：  ７．２６−７．８２（ｍ，６Ｈ）、４．２６（
ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝２０３．２９；ＲＴ＝１．５４ｍｉｎ。
【０２５１】
ステップ２．  １−メチル−３−フェニル−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキ
シル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１２９】
2014058545.tif 000131
ＤＣＭ（１．２ｍＬ、０．１Ｍ、１．２当量）中にＤＭＣを含む溶液を、ＤＣＭ（１．
０ｍＬ）中に２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０ｍｇ
、０．１ミリモル、１．０当量）、（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−メチ
ルアミン（１９ｍｇ、０．１ミリモル、１．０当量）およびＴＥＡ（３３μＬ、０．２４
ミリモル、２．４当量）を含む溶液に、ＲＴで加える。ＲＴで一晩放置した後、反応混合
物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＴＥが５０／５０／１）で精製して、表題化合物
を得る。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７５．１６；ＲＴ＝１．３８ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２５２】
Ｓ．  １−メチル−３−フェニル−Ｎ−｛［１−（メチルピリジン−３−イル）シクロヘ
キシル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド  （化合物２０）
【化１３０】
2014058545.tif 000132
この化合物は、基本的には実施例１Ｒで述べたようにして調製するが、容易に理解でき
る出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：  （Ｍ＋１）＝３８９．１８；ＲＴ＝
１．３７ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２５３】
Ｔ．  １−メチル−３−フェニル−Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル
］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド  （化合物２１）
【化１３１】
2014058545.tif 000133
この化合物は、基本的には実施例１Ｒで述べたようにして調製するが、容易に理解でき
る出発物の変更を行い、ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ（１００：１）を用いたＰＴＬＣを使用する
。ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）＝４０８．１３；ＲＴ＝１．７５ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２５４】
実施例２
代表的な更なる５員複素環アミドおよび関連化合物の合成
この実施例は、本明細書で示す更なる代表的な５員複素環アミドおよび関連化合物の合
成、ならびにそのような化合物の調製に役立つ特定の中間体について示す。
【０２５５】
Ａ．  ２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン
酸エチルエステル
【化１３２】
2014058545.tif 000134
方法Ａ：
ステップ１．  ２−ピリミジンカルボチオアミド
１００ｍＬのＤＭＦ中１０％濃ＨＣｌ中に２−シアノピリミジン（１５ｇ）およびチオ
アセトアミド（２０ｇ）を含む混合物を、攪拌しながら９０℃で３時間加熱してから冷や
す。固体を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
【０２５６】
ステップ２．  ２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−
カルボン酸エチルエステル
１０ｍＬのＤＭＦ中に２−ピリミジンカルボチオアミド（２ｇ）および２−クロロ−４
，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（３．２ｇ）を含む混合物を
、攪拌しながら１１０℃で一晩加熱する。その混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラ
ムで精製して、表題化合物を得る。
【０２５７】
方法Ｂ：
ステップ１．  ２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチ
ルエステル
【化１３３】
2014058545.tif 000135
２００ｍＬのＥｔＯＨ中にチオ尿素（８．７ｇ）および２−クロロ−４，４，４−トリ
フルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（２５ｇ）を含む混合物を、攪拌しながら３
ｈ加熱する。溶媒を蒸発させ、水を残留物に加え、ＮａＨＣＯ３で塩基性化する。固体を
濾過で回収し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
【０２５８】
ステップ２．  ２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチ
ルエステル
【化１３４】
2014058545.tif 000136
４８％ＨＢｒ（７５ｍＬ）中に２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５
−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ）を含む０℃の溶液に、水（５０ｍＬ）中に亜硝酸
ナトリウム（４．２５ｇ）を含む溶液を１ｈかけて滴加する。その混合物を同じ温度でさ
らに３０ｍｉｎ攪拌し、次いで４８％ＨＢｒ（５０ｍＬ）中にＣｕＢｒ（６ｇ）を含む溶
液を３０ｍｉｎかけて滴加する。反応混合物を０℃でさらに３０ｍｉｎ、またＲＴで２ｈ
攪拌する。混合物を塩化メチレンで３回抽出する。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を得る。
【０２５９】
ステップ３．  ２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−
カルボン酸エチルエステル
ジオキサン（５ｍＬ）中に２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステル（３０３ｍｇ）、２−トリブチルスタンナニル−ピリミジン（５
５３ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（７０
ｍｇ）を含む混合物を、封管内において１１０℃で一晩加熱する。反応混合物を冷やした
後、フッ化カリウム溶液およびＥｔＯＡｃを加え、その混合物を１ｈ攪拌し、濾過する。
有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出する。一緒にした抽出物を濃縮し、残留物
をクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１のヘキサンとＥｔＯＡｃ）で精製して、表題
化合物を得る。
【０２６０】
Ｂ．  ２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン
酸
【化１３５】
2014058545.tif 000137
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）の中に２−ピリミジン−２−イル−４−トリフル
オロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ）および水酸化ナト
リウム（１．２ｇ）を含む混合物を、攪拌しながら５０℃で３０ｍｉｎ加熱してから冷や
し、蒸発させる。残留物をクエン酸溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで６回抽出する。一緒に
した抽出物をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を
固体として得る。
【０２６１】
Ｃ．  ４−エチル−２−ピリミジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸
【化１３６】
2014058545.tif 000138
この化合物は、基本的には２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チア
ゾール−５−カルボン酸について述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物
質の変更を行って調製する。
【０２６２】
Ｄ．  ４−メチル−２−ピリミジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸
【化１３７】
2014058545.tif 000139
この化合物は、基本的には２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チア
ゾール−５−カルボン酸について述べたようにして調製するが、容易に理解できる出発物
質の変更を行って調製する。
【０２６３】
Ｅ．  ４−トリフルオロメチル−２−ピリミジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン
酸［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンチル］−アミド  （化合物２２）
【化１３８】
2014058545.tif 000140
ステップ１．  ２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンチルアミン
【化１３９】
2014058545.tif 000141
ＴＨＦ（１００ｍＬ）とＤＭＳＯ（１００ｍＬ）の中に（４−クロロ−フェニル）−ア
セトニトリル（２０ｇ）および１−ヨード−３−メチル−ブタン（２４．３ｇ）を含む混
合物に、ＮａＨ（鉱油中に６０％、５．２８ｇ）を何回かに分けて０℃で１時間かけて加
える。混合物をＲＴまで温まるまで放置してから一晩攪拌する。反応混合物を水に注ぎ入
れて、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。抽出物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製して、１−ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボニトリルを得る。
【０２６４】
４０ｍＬの７．０Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ中に上記の生成物（１５ｇ）を含む溶液に、注
意深くラネーニッケル（３０ｇ）のスラリーを加える。その混合物を５０ｐｓｉで一晩水
素化する。その混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得
る。
【０２６５】
ステップ２．  ４−トリフルオロメチル−２−ピリミジン−２−イル−チアゾール−５−
カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンチル］−アミド
ＡＣＮ（１ｍＬ）中に２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾー
ル−５−カルボン酸（１５ｍｇ）、２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ペンチ
ルアミン塩酸塩（１４ｍｇ）、ＢＯＰ（２５ｍｇ）およびＴＥＡ（２０ｍｇ）を含む混合
物を、ＲＴで一晩攪拌する。ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加え、有機層を分離し、水で
２回洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で
精製して表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６９．１１；ＲＴ＝１．３６ｍｉｎ。＊
ＩＣ５０。
【０２６６】
Ｆ．  Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルエチル］−２−ピ
リミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキ
サミド  （化合物２３）
【化１４０】
2014058545.tif 000142
ＡＣＮ（１ｍＬ）中に２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾー
ル−５−カルボン酸（６０ｍｇ）、２−（４−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−１
−イル−エチルアミン（６０ｍｇ）、ＢＯＰ（１００ｍｇ）およびＴＥＡ（４０ｍｇ）を
含む混合物を、ＲＴで一晩攪拌する。ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加え、有機層を分離
し、水で２回洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／塩化メチ
レン）で精製して表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９６．０９；ＲＴ＝１．１４ｍ
ｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２６７】
Ｇ．  Ｎ−｛［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘプチル］メチル｝−２
−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−カル
ボキサミド  （化合物２４）
【化１４１】
2014058545.tif 000143
ステップ１．  ４−（１−シアノ−シクロヘプチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル
エーテル（１ｍＬ）中にシクロヘプタノン（１ｇ）およびトリメチルシリルシアニド（
０．８５ｇ）を含む溶液に、０℃でヨウ化亜鉛（２ｍｇ）を加え、その溶液を同じ温度で
１５ｍｉｎ攪拌する。その溶液に、１０ｍＬのＭｅＯＨ中にｔ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１
．６ｇ）を含む溶液をＲＴで滴加する。得られた反応混合物を環流させながら３ｈ加熱し
、ＲＴで一晩攪拌する。次いで、その混合物を濃縮して乾燥させて、表題化合物を得る。
【０２６８】
ステップ２．  ［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘプチル］−メチ
ルアミン
ＴＨＦ（１Ｍ、２７ｍＬ）中にＬＡＨを含む溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に４−（１−
シアノ−シクロヘプチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１
ｇ）を含む溶液を加える。その反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。水を加えて過剰のＬＡ
Ｈを急冷し、混合物をＮａ２ＳＯ４で処理し、セライトを通して濾過する。ＥｔＯＡｃを
用いてセライトパッド（Ｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄ）を十分に洗浄し、濾過液を真空中で濃縮
して表題化合物を得る。
【０２６９】
ステップ３．  Ｎ−｛［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘプチル］メチ
ル｝−２−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−
５−カルボキサミド
ＡＣＮ（１ｍＬ）中に２−ピリミジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−チアゾー
ル−５−カルボン酸（１５ｍｇ）、２−（４−クロロ−フェニル）−２−ピペリジン−１
−イル−エチルアミン（１５ｍｇ）、ＢＯＰ（２５ｍｇ）およびＴＥＡ（１０ｍｇ）を含
む混合物を、ＲＴで一晩攪拌する。ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加え、有機層を分離し
、水で２回洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／塩化メチレ
ン）で精製して表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８３．２１；ＲＴ＝１．１５ｍｉ
ｎ。＊ＩＣ５０。
【０２７０】
Ｈ．  ２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジ
ン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド  （化合物２５）
【化１４２】
2014058545.tif 000144
ステップ１．  （１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−メチルアミン
【化１４３】
2014058545.tif 000145
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）とＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）の中にピリジン−３−イル−アセトニ
トリル（１４．６５ｇ）および１，５−ジブロモ−ペンタン（２８．５２ｇ）を含む混合
物に、ＮａＨ（鉱油中に６０％、１０．４２ｇ）を何回かに分けて０℃で１ｈかけて加え
る。混合物をＲＴまで温まるまで放置してから一晩攪拌する。反応混合物を水に注ぎ入れ
て、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。抽出物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製して、１−ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボニトリルを得る。
【０２７１】
１４０ｍＬの７．０Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ中に上記の生成物（１８．５ｇ）を含む溶液
に、注意深くラネーニッケル（１６ｇ）のスラリーを加える。その混合物を５０ｐｓｉで
一晩水素化する。その混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、表題化合
物を得る。
【０２７２】
ステップ２．  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５
−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステル（９．６９ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．
６ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）を含む混合物を、環流させなが
ら一晩加熱する。その混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、５〜
１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物を得る。
【０２７３】
ステップ３．  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５
−カルボン酸
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中に２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チ
アゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４．３ｇ）および水酸化ナトリウム（１０Ｎ
、２．５ｍＬ）を含む混合物を、５０℃で一晩加熱する。その混合物を冷やし、真空中で
濃縮し、水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ４〜５にする。固体を濾過で回収し
、乾燥させて表題化合物を得る。
【０２７４】
ステップ４．  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−トリフルオロメチル−チ
アゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チア
ゾール−５−カルボン酸（１．５６ｇ）、（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）
−メチルアミン（１ｇ）、ＢＯＰ（２．６６ｇ）およびＴＥＡ（０．８４ｍＬ）を含む混
合物を、ＲＴで３０ｍｉｎ攪拌し、氷水中に注ぎ入れる。固体を濾過で回収し、乾燥させ
て表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８５．２１；ＲＴ＝１．１８ｍｉｎ。
【０２７５】
ステップ５．  ２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１
−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド
塩化メチレン（１０ｍＬ）中に２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル
−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−ア
ミド（２．４５ｇ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を含む混合物を、ＲＴで２ｈ攪拌し、真空
中で濃縮する。水を残留物に加え、その混合物をＮａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出する。その抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合
物を得る。
【０２７６】
ステップ６．  ２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１
−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド
４０ｍＬのＡＣＮ中にＣｕＢｒ２（７４６ｍｇ）を含む攪拌混合物に、ｔｅｒｔ−亜硝
酸ブチル（０．６３ｍＬ）を加え、その後２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾ
ール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１
．３６ｇ）を加える。その反応混合物をＲＴで３０ｍｉｎ攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび水を
加える。有機層を分離し、希釈水酸化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄し、真空中
で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／塩化メチ
レン）で精製して、表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４９．７７；ＲＴ＝１．３８
ｍｉｎ。
【０２７７】
Ｉ．  ２−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリ
ジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チア
ゾール−５−カルボキサミド  （化合物２６）
【化１４４】
2014058545.tif 000146
トルエン（１ｍＬ）中に２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カル
ボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド（４４．８ｍｇ）、
１，４−ブタンスルタム（ｂｕｔａｎｅｓｕｌｔａｍ）（１７．６ｍｇ）、酢酸パラジウ
ム（２．２ｍｇ）、キサントホス（８．７ｍｇ）および炭酸セシウム（４９ｍｇ）を含む
混合物を、１００℃で２ｈ加熱する。その混合物を冷やし、水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ
で抽出する。抽出物を真空中で濃縮し、残留物をＰＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／
塩化メチレン）で精製して、表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０３．１６；ＲＴ＝
１．１４ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２７８】
Ｊ．  ２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−トリフルオロ
メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル
）−アミド  （化合物２７）
【化１４５】
2014058545.tif 000147
ＡＣＮ（１ｍＬ）中に２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボ
ン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド（４４．８ｍｇ）、ジ
メチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン（１２．６ｍｇ）、および炭酸カリウム
（１５．２ｍｇ）を含む混合物を、８０℃で１ｈ加熱する。その混合物を冷やし、水に注
ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を真空中で濃縮し、残留物をＰＴＬＣ（シリカ
ゲル、５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）で精製して、表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝
４８２．２４；ＲＴ＝１．０３ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２７９】
Ｋ．  ２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−チアゾー
ル−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−アミド  （化
合物２８）
【化１４６】
2014058545.tif 000148
ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）との中に２−ブロモ−４−トリフルオロメチ
ル−チアゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−３−イル−シクロヘキシルメチル）−
アミド（４４．８ｍｇ）、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（３０．６ｍｇ）、Ｐｄ
（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（４２．４ｍｇ）を含む混合物を、ア
ルゴン洗浄した密閉バイアル内において１１０℃で２ｈ加熱する。その混合物を水に注ぎ
入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を濃縮し、残留物をＰＴＬＣ（シリカゲル、５％Ｍ
ｅＯＨ／塩化メチレン）で精製して、表題化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７７．１９
；ＲＴ＝１．１９ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２８０】
Ｌ．  Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−メチル−２
−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド  （化合物２９）
【化１４７】
2014058545.tif 000149
ＤＣＭ（１．２ｍＬ、０．１Ｍ、１．２当量）中にＤＭＣを含む溶液を、ＤＣＭ（１．
０ｍＬ）中に２−（３−ピリジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２１ｍｇ
、０．１ミリモル、１．０当量）、［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−メ
チルアミン（２２ｍｇ、０．１ミリモル、１．０当量）およびＴＥＡ（３３μＬ、０．２
４ミリモル、２．４当量）を含む溶液に、ＲＴで加える。ＲＴで一晩放置した後、反応混
合物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡが１００／５／３）で精製して、表題化
合物を得る。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２６．２５；ＲＴ＝１．３６ｍｉｎ。＊ＩＣ５０
。
【０２８１】
Ｍ．  Ｎ−｛４−メチル−２−［４−トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−４−
メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド  （化合物
３０）
【化１４８】
2014058545.tif 000150
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解でき
る出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４４８．２６；ＲＴ＝１
．３６ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２８２】
Ｎ．  Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル｝−４−メチル−２−ピ
リジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド  （化合物３１）
【化１４９】
2014058545.tif 000151
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解でき
る出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４１４．２３；ＲＴ＝１
．３６ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２８３】
Ｏ．  Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）
−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド  （
化合物３２）
【化１５０】
2014058545.tif 000152
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解でき
る出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４６０．２６；ＲＴ＝１
．３７ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２８４】
Ｐ．  Ｎ−［４−メチル−２−（４−メチルフェニル）ペンチル｝−４−メチル−２−ピ
リジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド  （化合物３３）
【化１５１】
2014058545.tif 000153
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解でき
る出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝３９４．２８；ＲＴ＝１
．３ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２８５】
Ｑ．  Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝｝−４−メチル
−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド  （化合物３４）
【化１５２】
2014058545.tif 000154
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解でき
る出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４１０．２１；ＲＴ＝１
．２８ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２８６】
Ｒ．  Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ペンチル｝−４−メチル−２−ピリジン−３−
イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド  （化合物３５）
【化１５３】
2014058545.tif 000155
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解でき
る出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４００．１７；ＲＴ＝１
．２９ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２８７】
Ｓ．  Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−メチル−
２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド  （化合物３６）
【化１５４】
2014058545.tif 000156
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解でき
る出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４２２．２７；ＲＴ＝１
．２９ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２８８】
Ｔ．  Ｎ−｛［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メ
チル｝−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミ
ド  （化合物３７）
【化１５５】
2014058545.tif 000157
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解でき
る出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４２８．１７；ＲＴ＝１
．２ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２８９】
Ｕ．  Ｎ−｛［１−（４−メチルフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−４−メチル−２
−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド  （化合物３８）
【化１５６】
2014058545.tif 000158
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解でき
る出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４０６．２４；ＲＴ＝１
．３３ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２９０】
Ｖ．  Ｎ−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−
４−メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド  （化
合物３９）
【化１５７】
2014058545.tif 000159
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解でき
る出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４４４．１５；ＲＴ＝１
．３３ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２９１】
Ｗ．  Ｎ−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−４−
メチル−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド  （化合物
４０）
【化１５８】
2014058545.tif 000160
この化合物は、基本的には実施例２Ｌで述べたようにして調製するが、容易に理解でき
る出発物質の変更を行って調製する。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４０７．２１；ＲＴ＝１
．０３ｍｉｎ。＊ＩＣ５０。
【０２９２】
Ｘ．  Ｎ−（アダマンタン−１−イルメチル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサ
ミド  （化合物４１）
【化１５９】
2014058545.tif 000161
２ｍＬの反応バイアル（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｖｉａｌ）に、アダマンチルメチルアミン
（０．１５ｍＬ、トルエン中０．２Ｍ）、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（０．
１５ｍＬ、ジメチルアセトアミド中０．２Ｍ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾ
リニウムクロリド（０．２０ｍＬ、ＡＣＮ中０．２Ｍ）、およびＴＥＡ（０．２０ｍＬ、
トルエン中０．２Ｍ）を加える。その混合物をシェーカー上に置き、１６ｈの間５０℃に
加熱する。混合物をＲＴまで冷やし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）で希釈
する。得られた混合物を５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３×０．５ｍＬ）で抽出し、ベン
ゼンスルホン酸イオン交換樹脂で精製して（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離させて）
表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＝２９０．１９；ＲＴ＝１．３３ｍｉｎ。
【０２９３】
実施例３
更なる代表的な５員複素環アミドおよび関連化合物の合成
更なる５員複素環アミドおよび関連化合物は、カルボン酸（１．２当量）およびアミン
（１．０当量）のＤＭＣ（２当量）カップリングによって合成される。
【化１６０】
2014058545.tif 000162
【０２９４】
アミン（トルエン中に０．２Ｍ；０．１０ｍＬ）および酸（ＤＭＡ中に０．２Ｍ；０．
１２ｍＬ）を、ＤＭＣ  ３（新たに調製したＡＣＮ中に０．２Ｍのもの；０．２ｍＬ）お
よびＴＥＡ（トルエン中に０．３Ｍ；０．１０ｍＬ）と一緒にバイアルに加え、ＲＴで１
６ｈ温置する。次いでその反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ
（０．５ｍＬ）で抽出する。上層の有機層を除去し、濃縮して乾燥させる。残留物を、固
相抽出クロマトグラフィーにより２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）で溶離させ
て精製して、表題化合物を得る。
【０２９５】
ごく普通の改変方法を用いて、出発物質を変えることができ、また更なるステップを使
用して本明細書に示す他の化合物を生成させることができる。表Ｉに列挙した化合物は、
そのような方法で調製される。「ＩＣ５０」と表示された表Ｉの欄の「＊」は、実施例４
Ａで述べたようにして測定されたＩＣ５０が、２マイクロモル以下である（すなわち、８
０μＭの（２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン５’−トリホ
スフェートにさらした細胞の蛍光応答が５０％低下するのに必要なそのような化合物の濃
度が、２マイクロモル以下である）ことを示す。「ＭＳ」の見出しの欄に、質量分析デー
タが（Ｍ＋１）として示されている。保持時間（分）が、ＲＴの見出しの欄に示されてい
る。本明細書の表Ｉおよび他の箇所において、
【化１６１】
2014058545.tif 000163
で示されるアミンは
【化１６２】
2014058545.tif 000164
と同じであることは明らかであろう。
【０２９６】
【表１】
2014058545.tif 000165
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【０２９７】
実施例４
Ｐ２Ｘ７のカルシウム動員アッセイ法
この実施例では、アゴニストおよびアンタゴニストの活性について試験化合物を評価す
る際に使用する代表的なカルシウム動員アッセイ法を示す。
【０２９８】
Ａ．Ｐ２Ｘ７受容体のハイスループットアッセイ法（Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  
Ａｓｓａｙ）
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２２６６）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ
Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を、１０％ＦＢＳ
および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，
ＣＡ）で補われたＤＭＥＭ／高濃度培地（Ｈｉｇｈ  ｍｅｄｉｕｍ）の下で、５％ＣＯ２
、３７℃において培養する。実験の１日前に、細胞を、９６ウェル黒色／透明ＴＣプレー
ト（９６  ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ／ｃｌｅａｒ  ＴＣ  ｐｌａｔｅ）（Ｃｏｒｎｉｎｇ（
登録商標）Ｃｏｓｔａｒ（登録商標），Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌ
ｏｕｉｓ，ＭＯ）中に１００，０００細胞／ウェルの密度で蒔く。実験の開始時に、培地
を除去し、アッセイ溶液（５ｍＭ  ＫＣｌ、９．６ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ、２５ｍ
Ｍ  ＨＥＰＥＳ、２８０ｍＭスクロース、５ｍＭブドウ糖、および０．５ｍＭ  ＣａＣｌ
２；ｐＨはＮａＯＨを用いて７．４に調節する）中に２．３μＭ  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ染
料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）を含むもの５０μＬを用いて、細胞を３７℃で
１時間培養する。１時間の染料インキュベーション（ｄｙｅ  ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）の
後、ウェルを５０μＬのアッセイ溶液で１回洗い、その後、試験化合物を含んでいる１０
０μＬのアッセイ溶液と一緒に室温で１時間インキュベートする。試験化合物の最終濃度
は一般に１〜２５００ｎＭの範囲であり、陽性対照細胞については、試験化合物を加えな
い。その１時間のインキュベーションの後、プレートを、カルシウム動員分析のためにＦ
ＬＩＰＲＴＥＴＲＡ機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，
ＣＡ）に移す。
【０２９９】
アンタゴニストの活性を測定するために、アッセイ溶液中にＰ２Ｘ７アゴニスト（２’
（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）アデノシン５’−トリホスフェート）（
ＢｚＡＴＰ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含むもの５０μＬを、ＦＬＩＰＲを用いて
プレートに移し、アゴニストの最終濃度が８０μＭ（ほぼＥＣ５０）となるようにする。
陰性対照細胞では、アゴニストを含まないアッセイ溶液５０μＬをこの段階で加える。そ
の後、２分間にわたるピーク蛍光シグナルを測定する。
【０３００】
データは以下のようにして分析する。最初に、陰性対照ウェル（アゴニストなし）の平
均最大相対蛍光単位（ＲＦＵ）応答を、他の実験ウェルのそれぞれで検出された最大応答
から差し引く。２番目に、陽性対照ウェル（アゴニストのウェル）の平均最大ＲＦＵ応答
を計算する。その後、各試験化合物の阻害パーセントを、次式を用いて計算する：
阻害パーセント＝１００−１００×（試験細胞のピークシグナル／対照細胞のピー
クシグナル）
阻害％データを試験化合物の濃度に対してプロットし、ｘがｌｎ（試験化合物の濃度）で
あり、ｙがｌｎ（阻害パーセント／（１００−阻害パーセント））である線形回帰を用い
て、試験化合物のＩＣ５０を求める。９０％より大きいか、または１５％未満である阻害
パーセントのデータを棄却し、回帰では使用しない。ＩＣ５０はｅ（−切片／傾き）であ
る。
【０３０１】
あるいはまた、ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗ
ａｒｅ，Ｒｅａｄｉｎｇ，ＰＡ）を用いて実現されるものなど、シグモイド曲線の当ては
め（ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｆｉｔ）を使用でき、これにより、次式にデータがもっともう
まく適合するものが見つかる。
ｙ＝ｍ１＊（１／（１＋（ｍ２／ｍ０）ｍ３））
上式で、ｙは阻害パーセント、ｍ０はアゴニストの濃度、ｍ１は最大ＲＦＵであり、ｍ２
は試験化合物のＩＣ５０（アゴニストの存在下で、かつアンタゴニストのない状態で観察
される応答に対して、５０％の低下をもたらすのに必要な濃度）に対応し、ｍ３はヒル係
数である。
【０３０２】
Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニストの場合、計算されたＩＣ５０は好ましくは２０マイク
ロモル未満、より好ましくは１０マイクロモル未満、さらにより好ましくは５マイクロモ
ル未満、もっとも好ましくは１マイクロモル未満である。
【０３０３】
追加アゴニストの非存在下で、試験化合物のアゴニスト活性を測定するために同様のア
ッセイを行う。そのようなアッセイにおいては、Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストとして作用
する試験化合物の能力を、試験化合物によって誘発される蛍光応答を測定することにより
、化合物の濃度との関係で求める。検出可能なアゴニスト活性を示さないＰ２Ｘ７受容体
アンタゴニストは、２，５００ｎＭの濃度で、検出可能な蛍光応答を誘発しない。
【０３０４】
Ｂ．Ｐ２Ｘ７受容体の電気生理学アッセイ法
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％ＦＢＳおよび１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇ
ｅｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で補われたＤＭＥＭ／高濃度培地の下で、
５％ＣＯ２、３７℃において培養し、実験の１日前に、３５ｍｍの皿の中の１２ｍｍの円
形ポリ−Ｄ−リジン（ＰＤＬ）被覆カバーガラス（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａ
ｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）上に分割し、密度が１３０Ｋ細胞／皿となるようにする。Ａｘｏｐ
ａｔｃｈ−２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔ
ｙ，ＣＡ）を用いて、ホールセル電位固定記録（ｗｈｏｌｅ  ｃｅｌｌ  ｖｏｌｔａｇｅ
ｃｌａｍｐ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ）を行う。記録用電極は、水平プラー（ｈｏｒｉｚ
ｏｎｔａｌ  ｐｕｌｌｅｒ）（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐ−
８７）上のホウケイ酸塩ピペット（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅ
ｎｔｓ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から引っ張る。それは、内液を逆充填すると、２〜３
ＭΩの範囲の抵抗を有する。すべての電圧プロトコル（ｖｏｌｔａｇｅ  ｐｒｏｔｏｃｏ
ｌｓ）は、ｐＣｌａｍｐ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）ソフトウェアを用いて
生じさせた。データは１または５ｋＨｚでデジタル化し、さらに分析するためにＰＣに記
録する。データは、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｅｘｃｅ
ｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）、およびＯｒｉｇｉｎソフトウェア（
ＭｉｃｒｏＣａｌ，ＬＬＣ；Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ）を用いて分析する。ホール
セル記録はすべて室温で実施する。内液は次のものを含む（ｍＭ単位）：１００  ＫＦ、
４０  ＫＣｌ、５  ＮａＣｌ、１０  ＥＧＴＡおよび１０  ＨＥＰＥＳ（ＫＯＨでｐＨ＝
７．４に調節）。外液は、７０ｍＭのＮａＣｌ、０．３ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣ
ｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのブドウ糖、および１３４ｍＭのスクロースを含む
（ＮａＯＨでｐＨ＝７．４に調節）。特に記載のない限り、薬品はすべてＳｉｇｍａから
のものである。
【０３０５】
Ｐ２Ｘ７受容体を２００μＭのＰ２Ｘ７アゴニスト（ＢｚＡＴＰ）で活性化する。−８
０ｍＶの保持電位で、試験化合物の存在下および非存在下において活性化内向き電流を記
録する。その後、各試験化合物の阻害パーセントを、次式を用いて計算する：
阻害％＝１００−１００×（化合物の電流振幅／対照の電流振幅）。
【０３０６】
Ｐ２Ｘ７受容体に関する試験化合物のＩＣ５０を電気生理学的に求めるため、幾つかの
濃度の化合物を試験し、Ｐ２Ｘ７電流に対する阻害を上記のように計算する。この用量−
応答曲線は、Ｏｒｉｇｉｎソフトウェア（Ｍｉｃｒｏｃａｌ，ＭＡ）を用いた場合、以下
の式にもっともうまく適合する。
阻害パーセント＝１００／（１＋（ＩＣ５０／Ｃ）Ｎ）
上式で、Ｃはアンタゴニストの濃度であり、Ｎはヒル係数であり、ＩＣ５０はＰ２Ｘ７受
容体に対する化合物のＩＣ５０値を表す。
【０３０７】
実施例５
疼痛緩和を測定するためのカラギナン誘発性機械的痛覚過敏（足圧）アッセイ法
この実施例は、試験化合物がもたらす疼痛緩和の度合いを評価するための代表的な方法
を例示するものである。
【０３０８】
成熟雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（２００〜３００ｇ；Ｈａｒｌａｎ  
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮから入手）
を１２ｈの明／暗サイクルの下で収容し、食物および水に自由に近づけるようにする。ア
ッセイのために、すべての動物は１回慣らし、２回ベースライン設定し（ｂａｓｅｌｉｎ
ｅｄ）、１回試験する。それぞれの手順は別々の日に実施する。それぞれの日の手順に先
だって、手順を開始する前に、試験室内で少なくとも１時間、動物が順化するようにさせ
る。慣らすために、各動物は、動物の前側に各後足が継続的に引き延ばされた状態になる
ようにして優しく拘束するが、これは試験のために必要なことである。この手順は、後足
を交替させて行い、各後足について３回繰り返す。その後、動物は、最初のベースライン
設定を行い、２回目のベースライン設定を行い、そして試験するが、これらは連続した日
に行う。それぞれのベースライン設定では、動物は慣らし期間（ｈａｂｉｔｕａｔｉｏｎ
ｓｅｓｓｉｏｎ）の場合のように拘束し、足圧試験装置（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｒａｎｄａ
ｌｌ  Ｓｅｌｉｔｔｏ，ＩＩＴＣ  Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を
用いて足を試験する。動物は、１０匹ずつのグループに分けて、ベースライン設定および
試験を行う。各動物は左後足と右後足について１回試験し、その後、次の順番の動物につ
いて行う。この手順は、各後足について合計３回測定されるように３回繰り返す。いずれ
かの個別の読み取りが、所与の後足に関する残りの２回とは大幅に違っている（違いが約
１００ｇを超える）場合、その後足で４回目の再試験を行い、も調和した３つのスコアの
平均を使用する。試験の日には、試験の３時間前に、すべての動物に０．１ｍＬの０．５
％〜１．５％カラギナン（食塩水に溶解）を足底内（ｉｎｔｒａｐｌａｎｔａｒ）注射す
る。試験化合物または媒体は、試験に先だって様々な経路で、様々な時点に投与すること
ができるが、どの特定のアッセイ法の場合でも、経路および時点は、試験化合物を投与す
るそれぞれの治療グループ（異なる薬用量の試験化合物をそれぞれのそのようなグループ
に投与できる）の動物と、媒体対照を投与する治療グループの動物とで同じである。化合
物を経口投与する場合、動物は試験の前の晩に絶食させる。ベースライン設定の場合と同
様に、各後足を３回試験し、分析のために結果を記録する。
【０３０９】
過敏性痛覚値は、それぞれの治療グループについて、試験日の左足の重量グラムスコア
（左足のみのスコアまたはＬＦＯスコア）の平均として計算する。治療グループ間の統計
的有意性は、ＬＦＯスコアに対してＡＮＯＶＡを実行し、その後で最小有意差（ＬＳＤ）
多重比較（ｐｏｓｔ  ｈｏｃ  ｔｅｓｔ）を行うことによって求める。ｐ＜０．０５は、
統計学的に有意な違いであると見なされる。
【０３１０】
化合物は、試験の直前に（経口的、非経口的または局所的に、０．０１〜５０ｍｇ／ｋ
ｇを）１回のボーラスとして、または数日にわたって（試験の前に毎日１回または２回ま
たは３回）投与した場合、媒体対照と比較して、上で述べたようにして測定した過敏性痛
覚値の減少が統計学的に有意である場合に、このモデルにおいて痛みを緩和すると言われ
る。
【手続補正書】
【提出日】平成25年11月28日(2013.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化２４】
2014058545.tif 000317
［式中、
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ４−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｖは、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよびフェニルＣ０〜Ｃ２アルキル；（ｉｉ）任意の介在炭素原子と共に一緒になって３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する置換基；および（ｉｉｉ）Ｒ４および任意の介在原子と共に一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する置換基から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、およびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている、５〜６員のヘテロアリールまたはフェニルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される０〜２個の置換基を表し；
各Ｒ４は、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
また：
（ｉ）各Ｒ５は独立して、水素、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、その場合に、少なくとも１個のＲ５が水素ではないようになっているか；あるいは
（ｉｉ）両方のＲ５部分は、これらが結合している炭素原子と共に一緒になってＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成するかのいずれかであり；そして
ＲＡは、オキソ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、５員〜６員のヘテロアリールまたはフェニルである］
の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくは水和物。
【請求項２】
前記化合物が、次式：
【化２６】
2014058545.tif 000318
［式中、各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノである］
を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項３】
前記化合物が、次式：
【化２９】
2014058545.tif 000319
［式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノである］
を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項４】
Ｙが、Ｃ３〜Ｃ１６シクロアルキル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項５】
Ｙが、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、任意選択的に５〜７員の炭素環または５〜７員の複素環と縮合しており、そのフェニル、ヘテロアリール、炭素環および複素環のそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項６】
−Ｗ−Ｖ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５）−Ｙが、
【化３４】
2014058545.tif 000320
［式中、ＪおよびＫは独立して、ＣＨまたはＮである］
である、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項７】
前記化合物が以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物：
１−（４−アミノ−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル］−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−メチルピリミジン−２−イル）−３−メチル−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−メチル−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−メチル−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）プロピル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ペンチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（３−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
Ｎ−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−２−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；  
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ペンチル］−２−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；  
Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；  
２−ピリジン−３−イル−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；  
Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−ピリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；  
４−エチル−２−ピリジン−３−イル−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−メチルピリミジン−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−メチルピリミジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−３−メチル−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
３−メチル−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−メチルピリミジン−２−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−メチルピリミジン−２−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
３−メチル−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（３−アミノピラジン−２−イル）−３−メチル−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（６−アミノピラジン−２−イル）−３−メチル−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
３−メチル−１−ピリミジン−２−イル−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（３−アミノピラジン−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（６−アミノピラジン−２−イル）−３−メチル−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
３−メチル−１−ピラジン−２−イル−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（３−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
Ｎ−（２−アダマンタン−１−イル−２−ヒドロキシエチル）−１−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（６−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（３−エチルピラジン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（４−アミノ−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
１−ピリミジン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
Ｎ−｛［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−１−ピリミジン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）ペンチル］−１−ピリミジン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）プロピル］−１−ピリミジン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
Ｎ−（４−メチル−２−ピリジン−３−イルペンチル）−１−ピリミジン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］メチル｝−１−ピリミジン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−１−ピリミジン−２−イル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  
４−エチル−Ｎ−［（１−ピリジン−３−イルシクロヘキシル）メチル］−２−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；および
４−エチル−Ｎ−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル｝−２−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物またはその塩もしくは水和物を、生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項９】
Ｐ２Ｘ７受容体調節に対して応答性である状態の治療に使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記状態が、痛み、炎症、神経障害または神経変性障害、中枢を介した精神神経疾患、心臓血管障害、変形性関節症、関節リウマチ、関節硬化症、緑内障、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、狼瘡、強皮症、または間質性線維症である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記痛みが、関節炎に関連した痛み、神経因性疼痛症候群、内臓痛、歯痛、頭痛、断端痛、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、神経および根の損傷に伴う痛み、カウザルギー、神経炎、ニューロン炎、神経痛、手術に関連した痛み、筋骨格痛、中枢神経系の痛み、脊椎痛、シャルコー痛、耳痛、筋痛、眼痛、口腔顔面痛、手根管症候群、急性および慢性の背部痛、痛風、瘢痕痛、痔痛、消化不良痛、アンギナ、神経根痛、複合性局所疼痛症候群、癌に関連した痛み、毒物暴露に伴う痛み、外傷に関連した痛み、自己免疫疾患または免疫不全疾患に伴う痛み、あるいはのぼせ（ｈｏｔ ｆｌａｓｈｅｓ）、やけど、日焼けに起因するか、または熱刺激、寒冷刺激または外部化学的刺激への暴露に起因する痛みである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記中枢を介した精神神経疾患が、うつ病、そううつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｍａｎｉａ）、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害または認知障害である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記神経障害がてんかんである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］−２−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドである、請求項１記載の化合物またはその塩もしくは水和物。
【外国語明細書】
2014058545000001.pdf