(57)【要約】【課題】  ピペラジンジオン骨格又はエピジチオピペラジンジオン骨格を含む化合物の合成に有用な製造中間体を提供すること。【解決手段】  下記式（１）で表わされるピロリジン化合物【化１】2014058456.tif 000086［式（１）中、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す］。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表わされるピロリジン化合物
【化１】
2014058456.tif 000070
［式（１）中、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す］。
【請求項２】
請求項１に記載のピロリジン化合物の製造方法であって、
下記式（２）で表わされる化合物の二重結合を異性化して、下記式（３）で表わされる化合物を得る工程と、
【化２】
2014058456.tif 000071
前記式（３）で表わされる化合物をエポキシ化することにより、下記式（４）で表わされる化合物を得る工程と、
【化３】
2014058456.tif 000072
前記式（４）で表わされる化合物のエポキシドを開環することにより、下記式（５）で表わされる化合物を得る工程と、
【化４】
2014058456.tif 000073
前記式（５）で表わされる化合物のヒドロキシ基を酸化することにより、下記式（６）で表わされる化合物を得る工程と、
【化５】
2014058456.tif 000074
前記式（６）で表わされる化合物をシリルエノールエーテル化することにより、下記式（７）で表わされる化合物を得る工程と、
【化６】
2014058456.tif 000075
前記式（７）で表わされる化合物をエポキシ化し、続く開環反応により、下記式（１）で表わされる化合物を得る工程と、
【化７】
2014058456.tif 000076
［式（１）〜（７）中、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す。ＴＭＳはトリメチルシリル基を表わす］
を含む方法。
【請求項３】
下記式（８）で表わされるピロリジン化合物
【化８】
2014058456.tif 000077
［式（８）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す］。
【請求項４】
請求項３に記載の下記式（８ａ）で表わされるピロリジン化合物の製造方法であって、
下記式（１）で表わされる化合物とヒドロキシ保護剤とを、アゾ化合物及びリン化合物の存在下にて、反応させることにより、下記式（８ａ）で表わされる化合物を得る工程を含む方法
【化９】
2014058456.tif 000078
［式（１）及び（８ａ）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す］。
【請求項５】
請求項３に記載の下記式（８ｂ）で表わされるピロリジン化合物の製造方法であって、
下記式（１）で表わされる化合物をヒドロキシ保護剤と反応させることにより、下記式（８ｂ）で表わされる化合物を得る工程を含む方法
【化１０】
2014058456.tif 000079
［式（１）及び（８ｂ）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す］。
【請求項６】
下記式（９）で表わされるピロリジン化合物
【化１１】
2014058456.tif 000080
［式（９）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す］。
【請求項７】
請求項６に記載のピロリジン化合物の製造方法であって、
下記式（８）で表わされる化合物を酸化剤で処理することにより、下記式（９）で表わされる化合物を得る工程を含む方法
【化１２】
2014058456.tif 000081
［式（８）及び（９）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す］。
【請求項８】
下記式（１０）で表わされるピロリジン化合物
【化１３】
2014058456.tif 000082
［式（１０）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す］。
【請求項９】
請求項８に記載のピロリジン化合物の製造方法であって、
下記式（９）で表わされる化合物を、トリフルオロメタンスルホナート化することにより、下記式（１０）で表わされる化合物を得る工程を含む方法
【化１４】
2014058456.tif 000083
［式（９）及び（１０）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す。Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基を表わす］。
【請求項１０】
下記式（１１）で表わされるテトラヒドロオキセピン−２−オン誘導体の製造方法であって、
下記式（１０）で表わされる化合物からトリフルオロメタンスルホナート基を還元的に除去することにより、下記式（１１）で表わされる化合物を得る工程を含む方法
【化１５】
2014058456.tif 000084
［式（１０）及び（１１）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す。Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基を表わす］。
【請求項１１】
下記式（１９）で表わされるピロリジン化合物の製造方法であって、
クロスカップリング反応により、下記式（１０）で表わされる化合物からトリフルオロメタンスルホナート基を脱離させ、Ｒ４で表わされる置換基を導入することにより、下記式（１９）で表わされる化合物を得る工程を含む方法
【化１６】
2014058456.tif 000085
［式（１０）及び（１９）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ４は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基又は置換されていてもよいアリ―ル基を示す。Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基を表わす］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリジン化合物及びその製造方法に関し、より詳しくは、ピペラジンジオン骨格又はエピジチオピペラジンジオン骨格を含む化合物の合成に有用な製造中間体であるピロリジン化合物及びその製造方法、並びに該ピロリジン化合物を利用するアセチルアラノチン合成に有用な製造中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピペラジンジオン骨格、及び該骨格にさらにジスルフィド結合が導入されたエピジチオピペラジンジオン（ＥＴＰ）骨格は、天然物の構造中に多く見られ、またこれらの骨格を有する天然化合物は様々な生物活性を示すことが明らかになっている。例えば、不完全糸状菌  Ｅｐｉｃｏｃｃｕｍ  ｎｉｇｒｕｍから単離されたピペラジンジオン骨格を有するエピコッシンＧ（ｅｐｉｃｏｃｃｉｎ  Ｇ）は、抗ＨＩＶ活性を有していることが示されている（非特許文献１及び２）。また、真菌Ａｒａｃｈｎｉｏｔｕｓ  ａｕｒｅｕｓから産生されたアセチルアラノチン（ａｃｅｔｙｌａｒａｎｏｔｉｎ）はウイルスＲＮＡ重合阻害活性を有していることが示されており、さらに冬虫夏草菌から単離されたＥＴＰ骨格を有するアセチルアラノチン誘導体は、抗結核菌活性を有していることが示されている（非特許文献３）。また、海洋由来の菌類  Ｅｘｓｅｒｏｈｉｌｕｍ  ｒｏｓｔｒａｔｕｍから単離されたＥＴＰ骨格を有するロストラチンＢ（ｒｏｓｔｒａｔｉｎ  Ｂ）は、大腸癌に対して細胞毒性を示すことが明らかになっている（非特許文献４）。また、糸状菌  Ｃｌａｄｏｒｒｈｉｎｕｍ  ｓｐ．  ＫＹ４９２２株から単離されたＥＴＰ骨格を有する化合物  ＭＰＣ１００１は、微小管に作用せずに細胞周期をＭ期で停止させることにより、細胞増殖を抑制し、その結果抗腫瘍活性を示すことが明らかになっている（特許文献１）。
【０００３】
また、下記式において示す通り、エピコッシンＧ及びロストラチンＢ等においては、８位及び８'位（シクロヘキサン部）のヒドロキシ基が手前に配置されており、アセチルアラノチンにおいては９位及び９'位（シクロヘキサン部）のアセチルオキシ基が手前に配置されている。さらに、ＭＰＣ１００１においては４位（ジヒドロオキセピン部）のエステル結合が手前に配置されている。このように、エピコッシンＧ、ロストラチンＢ及びアセチルアラノチン等は、構造上ピペラジンジオン骨格及びＥＴＰ骨格以外にも共通した特徴を有している。
【０００４】
【化１】
2014058456.tif 000002
【０００５】
抗菌活性、抗ウイルス活性、抗腫瘍活性等を示すことから、ピペラジンジオン骨格又はＥＴＰ骨格を有する天然化合物は、医薬品の材料として、また医薬品のリード化合物としての利用が進められている。また、これら天然化合物の生物活性（薬理活性）に着目した研究を通じて、細菌やウイルス等の感染・増殖機構や腫瘍の発生・増殖機構等の解明に至ることが期待される。
【０００６】
しかしながら、これら化合物は、前述の通り、細菌等から抽出されるものであるため微量にしか得られず、有望な生物活性が確認されながらも医薬品等としての開発が進んでいないのが現状である。
【０００７】
この点に関し、例えば、非特許文献５には、アセチルアラノチンの合成方法が開示されており、非特許文献６には、エピコッシンＧ及びｅｐｉ-ロストラチンＢの合成方法が開示されており、非特許文献７には、ＭＰＣ１００１の合成方法についての研究が開示されている。しかしながら、いずれの合成方法も、これら化合物の構造の複雑さゆえ、多くの合成ステップを要する。また、非特許文献５〜７に記載されている通り、ピペラジンジオン骨格及びシクロヘキサン部やジヒドロオキセピン部において手前に配置される官能基という共通の構造を有しながらも、各化合物を合成するにあたっては、各々の化合物の構造に適した出発物質、合成方法を適宜選択しなければならなかった。このように、ピペラジンジオン骨格等を有する化合物の合成方法において、簡便さ及び効率性の点において未だ十分な方法は開発されていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００１−３５６１２６号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｇｕｏ  Ｈ．ら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．、２００９年、７２巻、１２号、２１１５〜２１１９ページ
【非特許文献２】Ｗａｎｇ  ＪＭ．ら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．、２０１０年、７３巻、７号、１２４０〜１２４９ページ
【非特許文献３】Ｋ．Ｃ．Ｍｕｒｄｏｃｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７４年、１７巻、８号、８２７〜８３５ページ
【非特許文献４】Ｔａｎ  ＲＸ.ら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．、２００４年、６７巻、８号、１３７４〜１３８２ページ
【非特許文献５】Ｃｏｄｅｌｌｉ  ＪＡ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１２年、１３４巻、４号、１９３０〜１９３３ページ
【非特許文献６】Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ＫＣ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１１年、１３３巻、２１号、８１５０〜８１５３ページ
【非特許文献７】Ｐｅｎｇ  Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００９年、７４巻、２号、５１３〜５１９ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、前記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、ピペラジンジオン骨格又はエピジチオピペラジンジオン骨格を含む化合物を簡便かつ効率的に合成するために有用な製造中間体及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、前記目的を達成すべく検討した結果、エピコッシンＧやロストラチンＢ等の有用化合物を簡便かつ効率良く合成するために、下記式（１）で表わされるピロリジン化合物どうしを結合（二量化）させることを構想した。すなわち、非特許文献６において開示されているピロリジン化合物（同文献に記載の化合物８）の代わりに、下記式（１）で表わされるピロリジン化合物を製造中間体として利用することにより、同文献に記載のスキーム３及び４において記載されているＫｏｒｎｂｌｕｍ−ＤｅＬａＭａｒｅ転位反応のステップを行うことなく、エピコッシンＧやロストラチンＢ等の化合物を合成できると考えた。
【００１２】
そこで、本発明者らは、製造中間体である下記式（１）で表わされるピロリジン化合物の合成方法について鋭意研究を重ねた結果、下記式（１）で表わされるピロリジン化合物を、下記式（２）で表わされる化合物から、わずか６ステップの反応（下記式（２）で表わされる化合物から下記式（１）で表わされる化合物までに至る反応）で合成する方法を見出した。特に、この合成工程においては、ビニロガスＲｕｂｏｔｔｏｍ（ルボトム）酸化反応（下記式（７）で表わされる化合物から下記式（１）で表わされる化合物に至る反応）によって、シクロヘキサン部へのヒドロキシ基の導入が可能であることを明らかにした。さらに光延反応（下記式（１）で表わされる化合物から下記式（８ａ）で表わされる化合物に至る反応）によって、該ヒドロキシ基を反転させることができることも明らかにし、かかる合成方法により、ヒドロキシ基の立体化学が異なる誘導体を容易に作り分けることが可能になることも見出した。
【００１３】
本発明者らは、さらに、下記式（８）で表わされるピロリジン化合物を酸化剤にて処理することにより、７員環を構築できることを初めて明らかにした。また、このようにして得られた下記式（９）で表わされるピロリジン化合物をトリフルオロメタンスルホナート化し、さらに該トリフルオロメタンスルホナート基を還元的に除去することにより、非特許文献５において開示されているアセチルアラノチン化合物の合成に有用な製造中間体（下記式（１１）で表わされるピロリジン化合物、非特許文献５に記載の化合物９に相当する化合物）を合成できることも明らかにした。また、本発明者らは、下記式（１１）で表わされるピロリジン化合物を用いて、アセチルアラノチンの前駆体（非特許文献５に記載の化合物２６）を合成できることも確認した。さらに、下記式（１０）で表わされるピロリジン化合物はクロスカップリング反応によりさまざまな置換基を導入可能であり、下記式（１９）で表される化合物を合成できることも明らかにした。
【００１４】
このように、本発明者らは、下記式（１）で表わされるピロリジン化合物が、エピコッシンＧやロストラチンＢ等の化合物のみならず、７員環（ジヒドロオキセピン）構造を有するアセチルアラノチン化合物の合成にも適用できることを見出した。また、下記式（１）で表わされるピロリジン化合物を材料として合成される下記式（８）〜（１０）で表わされるピロリジン化合物もアセチルアラノチン化合物の合成に適用できることを見出した。さらに、これらピロリジン化合物を簡便かつ効率的に合成する方法をも見出し、これにより本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は、エピコッシンＧ、ロストラチンＢ、アセチルアラノチン等の合成に有用な製造中間体及びその製造方法に関し、より詳しくは、以下の発明を提供するものである。
＜１＞  下記式（１）で表わされるピロリジン化合物
【００１６】
【化２】
2014058456.tif 000003
【００１７】
［式（１）中、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す］。
＜２＞  ＜１＞に記載のピロリジン化合物の製造方法であって、下記式（２）で表わされる化合物の二重結合を異性化して、下記式（３）で表わされる化合物を得る工程と、
【００１８】
【化３】
2014058456.tif 000004
【００１９】
前記式（３）で表わされる化合物をエポキシ化することにより、下記式（４）で表わされる化合物を得る工程と、
【００２０】
【化４】
2014058456.tif 000005
【００２１】
前記式（４）で表わされる化合物のエポキシドを開環することにより、下記式（５）で表わされる化合物を得る工程と、
【００２２】
【化５】
2014058456.tif 000006
【００２３】
前記式（５）で表わされる化合物のヒドロキシ基を酸化することにより、下記式（６）で表わされる化合物を得る工程と、
【００２４】
【化６】
2014058456.tif 000007
【００２５】
前記式（６）で表わされる化合物をシリルエノールエーテル化することにより、下記式（７）で表わされる化合物を得る工程と、
【００２６】
【化７】
2014058456.tif 000008
【００２７】
前記式（７）で表わされる化合物をエポキシ化し、続く開環反応により、下記式（１）で表わされる化合物を得る工程と、
【００２８】
【化８】
2014058456.tif 000009
【００２９】
［式（１）〜（７）中、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す。ＴＭＳはトリメチルシリル基を表わす］
を含む方法。
＜３＞  下記式（８）で表わされるピロリジン化合物
【００３０】
【化９】
2014058456.tif 000010
【００３１】
［式（８）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す］。
＜４＞  ＜３＞に記載の下記式（８ａ）で表わされるピロリジン化合物の製造方法であって、下記式（１）で表わされる化合物とヒドロキシ保護剤とを、アゾ化合物及びリン化合物の存在下にて、反応させることにより、下記式（８ａ）で表わされる化合物を得る工程を含む方法
【００３２】
【化１０】
2014058456.tif 000011
【００３３】
［式（１）及び（８ａ）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す］。
＜５＞  ＜３＞に記載の下記式（８ｂ）で表わされるピロリジン化合物の製造方法であって、下記式（１）で表わされる化合物をヒドロキシ保護剤と反応させることにより、下記式（８ｂ）で表わされる化合物を得る工程を含む方法
【００３４】
【化１１】
2014058456.tif 000012
【００３５】
［式（１）及び（８ｂ）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す］。
＜６＞  下記式（９）で表わされるピロリジン化合物
【００３６】
【化１２】
2014058456.tif 000013
【００３７】
［式（９）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す］。
＜７＞  ＜６＞に記載のピロリジン化合物の製造方法であって、下記式（８）で表わされる化合物を酸化剤で処理することにより、下記式（９）で表わされる化合物を得る工程を含む方法
【００３８】
【化１３】
2014058456.tif 000014
【００３９】
［式（８）及び（９）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す］。
＜８＞  下記式（１０）で表わされるピロリジン化合物
【００４０】
【化１４】
2014058456.tif 000015
【００４１】
［式（１０）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す］。
＜９＞  ＜８＞に記載のピロリジン化合物の製造方法であって、下記式（９）で表わされる化合物を、トリフルオロメタンスルホナート化することにより、下記式（１０）で表わされる化合物を得る工程を含む方法
【００４２】
【化１５】
2014058456.tif 000016
【００４３】
［式（９）及び（１０）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す。Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基を表わす］。
＜１０＞  下記式（１１）で表わされるテトラヒドロオキセピン−２−オン誘導体の製造方法であって、下記式（１０）で表わされる化合物からトリフルオロメタンスルホナート基を還元的に除去することにより、下記式（１１）で表わされる化合物を得る工程を含む方法
【００４４】
【化１６】
2014058456.tif 000017
【００４５】
［式（１０）及び（１１）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示す。Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基を表わす］。
＜１１＞  下記式（１９）で表わされるピロリジン化合物の製造方法であって、クロスカップリング反応により、下記式（１０）で表わされる化合物からトリフルオロメタンスルホナート基を脱離させ、Ｒ４で表わされる置換基を導入することにより、下記式（１９）で表わされる化合物を得る工程を含む方法
【００４６】
【化１７】
2014058456.tif 000018
【００４７】
［式（１０）及び（１９）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ４は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基又は置換されていてもよいアリ―ル基を示す。Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基を表わす］。
【発明の効果】
【００４８】
本発明によれば、ピペラジンジオン骨格又はエピジチオピペラジンジオン骨格を含む化合物を簡便かつ効率的に合成することを可能とする、製造中間体及び該中間体の製造方法を提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
＜本発明の第１のピロリジン化合物＞
本発明は、下記式（１）で表わされるピロリジン化合物を提供するものである。後述の通り、このピロリジン化合物を製造中間体として利用することにより、エピコッシンＧ、ロストラチンＢ及びアセチルアラノチン等のピペラジンジオン骨格又はエピジチオピペラジンジオン骨格を含む化合物を簡便かつ効率的に合成することができる。
【００５０】
【化１８】
2014058456.tif 000019
【００５１】
本発明の前記式（１）で表わされるピロリジン化合物において、Ｒ２はアミノ基の保護基であり、Ｒ３はカルボキシル基の保護基である。
【００５２】
本発明にかかる「アミノ基の保護基」としては特に制限はなく、例えば、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基（Ｔｅｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、フタロイル基等のカルボニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基等のスルホニル基、メチル基、ベンジル基等のアルキル基が挙げられる。また、これら保護基の中では、比較的穏和な条件下にて脱保護ができるという観点から、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
【００５３】
本発明にかかる「カルボキシル基の保護基」としては特に制限はなく、例えば、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００５４】
また、本発明の化合物には、前記式（１）で表わされるピロリジン化合物の塩又は溶媒和物も含まれる。かかる「塩」としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、スルファミン酸塩、マンデル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、パモン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、アスパラギン酸塩、アジピン酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩が挙げられる。また、溶媒和物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、水和物も含まれるものとする。
【００５５】
＜本発明の第１のピロリジン化合物の製造方法＞
前記式（１）で表わされるピロリジン化合物は、以下の方法にて製造することができる。すなわち、先ず、下記式（２）で表わされる化合物の二重結合を異性化し、下記式（３）で表わされる化合物を得る。
【００５６】
なお、下記式（１）〜（７）中、Ｒ２は前記アミノ基の保護基を示し、Ｒ３は前記カルボキシル基の保護基を示す。ＴＭＳはトリメチルシリル基を表わす。
【００５７】
【化１９】
2014058456.tif 000020
【００５８】
前記式（１）で表わされるピロリジン化合物を合成するための出発材料となる前記式（２）で表わされる化合物は、公知の物質であり、当業者であれば、例えば、「Ｐｅｔｅｒ  Ｗｉｐｆら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９２年、９巻、５４７７〜５４８０ページ」、「Ｐｅｔｅｒ  Ｗｉｐｆら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０００年、２巻、２６号、４２１３〜４２１６ページ」に記載の合成方法に沿って、調製することができる。
【００５９】
前記式（２）で表わされる化合物の二重結合を異性化するためには、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が好ましく用いられる。ＤＢＵは、前記式（２）で表わされる化合物に対して０．１〜０．２当量の範囲で用いられることが好ましい。
【００６０】
また、前記式（２）で表わされる化合物とＤＢＵとの反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエン、クロロホルム又はこれらのうちの少なくとも２種を混合してなる混合溶媒）中において、０〜２５℃の範囲の温度（好ましくは、室温（２５℃））、不活性ガス（例えば、アルゴンガス）雰囲気下にて実施される。
【００６１】
次に、前記式（３）で表わされる化合物をエポキシ化することにより、下記式（４）で表わされる化合物を得る。
【００６２】
【化２０】
2014058456.tif 000021
【００６３】
前記式（３）で表わされる化合物をエポキシ化するためには、塩基存在下における過酸による処理を好適に用いることができる。「過酸」としては、例えば、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、ｔ−ブチルヒドロぺルオキシド（ＴＢＨＰ）が挙げられる。「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を用いることができる。
【００６４】
また、「過酸」は、前記式（３）で表わされる化合物に対して５〜１０当量の範囲で用いられることが好ましく、「塩基」は、前記式（３）で表わされる化合物に対して０．１〜０．２当量の範囲で用いられることが好ましい。
【００６５】
また、前記式（３）で表わされる化合物の塩基存在下における過酸による処理は、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、トルエン、エタノール又はこれらのうちの少なくとも２種を混合してなる混合溶媒）中において、０〜２５℃の範囲の温度（好ましくは、０℃）にて実施される。
【００６６】
次に、前記式（４）で表わされる化合物のエポキシドを開環することにより、下記式（５）で表わされる化合物を得る。
【００６７】
【化２１】
2014058456.tif 000022
【００６８】
前記式（４）で表わされる化合物のエポキシドを開環するためには、ヒドラジン（ＮＨ２ＮＨ２）を好適に用いることができる。ヒドラジンは、前記式（４）で表わされる化合物に対して２〜３当量の範囲で用いられることが好ましい。
【００６９】
また、前記式（４）で表わされる化合物とヒドラジンとの反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノールと酢酸との混合溶媒、塩化メチレン）中において、０〜２５℃の範囲の温度（好ましくは、０℃）にて実施される。
【００７０】
次に、前記式（５）で表わされる化合物のヒドロキシ基を酸化することにより、下記式（６）で表わされる化合物を得る。
【００７１】
【化２２】
2014058456.tif 000023
【００７２】
前記式（５）で表わされる化合物のヒドロキシ基を酸化するためには、不活性ガス（例えば、アルゴンガス）雰囲気下、塩化メチレン中、室温（２５℃）にて、二酸化マンガンと前記式（５）で表わされる化合物とを反応させる方法が挙げられる。また、不活性ガス（例えば、アルゴンガス）雰囲気下、塩化メチレン中、炭酸水素ナトリウム存在下にて、デスマーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）と前記式（５）で表わされる化合物とを反応させる方法が挙げられる。これら方法においては、前記式（６）で表わされる化合物の収率が極めて高いという観点から、ＤＭＰと反応させる方法が好ましい。
【００７３】
ＤＭＰとの反応において、ＤＭＰは、前記式（５）で表わされる化合物に対して１〜２当量の範囲で用いられることが好ましい。また、ＤＭＰとの反応は、０〜２５℃の範囲の温度（好ましくは、０℃）にて実施される。
【００７４】
次に、前記式（６）で表わされる化合物をシリルエノールエーテル化することにより、下記式（７）で表わされる化合物を得る。
【００７５】
【化２３】
2014058456.tif 000024
【００７６】
前記式（６）で表わされる化合物をシリルエノールエーテル化するためには、塩基存在下、前記式（６）で表わされる化合物とシリル化試薬とを反応させる方法が挙げられる。「シリル化試薬」としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）を好適に用いることができる。「塩基」としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリイソプロピルアミン、１−メチルピペリジン、１−エチルピペリジン、１，２，２’、６，６’−ペンタメチルピペリジン、１−メチルピロリジン、１−エチルピロリジン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、２，６−ジメチルピペラジン等の三級アミン、ルチジン、ピリジン、コリジン、４−ピロリジノピリジン等の複素環アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
【００７７】
また、かかる「シリル化試薬」は、前記式（６）で表わされる化合物に対して２〜５当量の範囲で用いられることが好ましく、「塩基」は、前記式（６）で表わされる化合物に対して３〜１０当量の範囲で用いられることが好ましい。
【００７８】
また、前記式（６）で表わされる化合物とシリル化試薬との反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエン又はこれらのうちの少なくとも２種を混合してなる混合溶媒）中において、０〜２５℃の範囲の温度（好ましくは、室温（２５℃））、不活性ガス（例えば、アルゴンガス）雰囲気下にて実施される。
【００７９】
最後に、前記式（７）で表わされる化合物をエポキシ化し、続く開環反応により、下記式（１）で表わされる化合物を得ることができる。
【００８０】
【化２４】
2014058456.tif 000025
【００８１】
このいわゆるルボトム酸化反応においては、酸化剤として、ジメチルジオキシラン（ＤＭＤＯ）、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いることができるが、収率向上の観点から、ＤＭＤＯを酸化剤として用いることが好ましい。ＤＭＤＯは、前記式（７）で表わされる化合物に対して１〜２当量の範囲で用いられることが好ましい。
【００８２】
また、前記式（７）で表わされる化合物と酸化剤との反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレンとアセトンとの混合溶媒、トルエン）中において、−７８℃）、不活性ガス（例えば、アルゴンガス）雰囲気下にて実施される。
【００８３】
＜本発明の第２のピロリジン化合物＞
本発明は、下記式（８）で表わされるピロリジン化合物を提供するものである。後述の通り、このピロリジン化合物を製造中間体として利用することにより、エピコッシンＧ、ロストラチンＢ及びアセチルアラノチン等のピペラジンジオン骨格又はエピジチオピペラジンジオン骨格を含む化合物を簡便かつ効率的に合成することができる。
【００８４】
【化２５】
2014058456.tif 000026
【００８５】
本発明の前記式（８）で表わされるピロリジン化合物において、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基であり、Ｒ２は前記アミノ基の保護基であり、Ｒ３は前記カルボキシル基の保護基である。
【００８６】
本発明にかかる「ヒドロキシ基の保護基」としては特に制限はなく、例えば、ベンゾイル基（ｐ−メトキシベンゾイル基（ＰＭＢ）、ｐ−ニトロベンゾイル基（ＰＮＢ）、２，４−ジメトキシベンゾイル基、ｏ−ニトロベンゾイル基等）、ホルミル基、アセチル基（クロロアセチル基等）、プロピオニル基等のアシル基、t−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）、トリイソプロピルシリル基（ＴＩＰＳ）、t−ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基等のシリル基が挙げられる。
【００８７】
また、本発明の前記式（８）で表わされるピロリジン化合物には、該化合物の立体異性体も含まれる。すなわち、下記式（８ａ）で表わされるピロリジン化合物及び下記式（８ｂ）で表わされるピロリジン化合物は、本発明の前記式（８）で表わされるピロリジン化合物に含まれる。
【００８８】
【化２６】
2014058456.tif 000027
【００８９】
【化２７】
2014058456.tif 000028
【００９０】
さらに、本発明の化合物には、前記式（８）で表わされるピロリジン化合物の塩又は溶媒和物も含まれる。かかる「塩」としては、前記式（１）で表わされるピロリジン化合物同様に、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。さらに、溶媒和物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、水和物も含まれるものとする。
【００９１】
＜本発明の第２のピロリジン化合物の製造方法１＞
前記式（８ａ）で表わされるピロリジン化合物は、前記式（１）で表わされるピロリジン化合物を材料として、以下の方法にて製造することができる。すなわち、前記式（１）で表わされる化合物とヒドロキシ保護剤とを、アゾ化合物及びリン化合物の存在下にて、反応させることにより、下記式（８ａ）で表わされる化合物を得ることができる。
【００９２】
【化２８】
2014058456.tif 000029
【００９３】
このいわゆる光延反応において、アゾ化合物としては、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）等のアゾジカルボキサミド、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）を用いることができる。リン化合物としては、ジフェニル亜ホスフィン酸フェニル（ＰｈＯＰＰｈ２）、トリブチルホスフィン（ｎ−Ｂｕ３Ｐ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）を用いることができる。ヒドロキシ保護剤は、Ｒ１として導入される保護基の種類によって適宜選択されるが、例えば、Ｒ１としてＰＮＢ（パラニトロベンゾイル）を導入する場合には、パラニトロ安息香酸が挙げられ、Ｒ１としてＰＭＢ（パラメトキシベンゾイル）を導入する場合には、パラメトキシ安息香酸が挙げられる。
【００９４】
本反応において、前記式（８ａ）で表わされる化合物をより高収率にて得られるという観点から、Ｒ１としてＰＮＢを導入する場合には、ＤＥＡＤとＰｈＯＰＰｈ２とを組み合わせて用いることが好ましい。また、同観点から、Ｒ１としてＰＭＢを導入する場合には、ＡＤＤＰとｎ−Ｂｕ３Ｐとの組み合わせ、ＴＭＡＤとｎ−Ｂｕ３Ｐとの組み合わせを用いることが好ましく、ＴＭＡＤとｎ−Ｂｕ３Ｐとの組み合わせを用いることがより好ましい。
【００９５】
また、「ヒドロキシ保護剤」、「アゾ化合物」及び「リン化合物」は、前記式（１）で表わされる化合物に対して、１．２〜１．５当量の範囲で用いられることが好ましい。
【００９６】
かかる光延反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、又はこれらのうちの少なくとも２種を混合してなる混合溶媒）中において、０〜５０℃の範囲の温度（好ましくは、室温（２５℃））にて実施される。
【００９７】
＜本発明の第２のピロリジン化合物の製造方法２＞
前記式（８ｂ）で表わされるピロリジン化合物は、前記式（１）で表わされるピロリジン化合物を材料として、以下の方法にて製造することができる。すなわち、前記式（１）で表わされる化合物とヒドロキシ保護剤とを反応させることにより、下記式（８ｂ）で表わされる化合物を得ることができる。
【００９８】
【化２９】
2014058456.tif 000030
【００９９】
かかる反応において、ヒドロキシ保護剤は、Ｒ１として導入される保護基の種類によって適宜選択され、例えば、Ｒ１としてシリル基を導入する場合には、シリルトリフルオロメタンスルホネート、シリルクロリドが挙げられる。さらに、より具体的には、Ｒ１としてt−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）を導入する場合には、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＳＯＴｆ）、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメチルクロリド（ＴＢＳＣｌ）が挙げられる。また、ヒドロキシ保護剤としてシリルトリフルオロメタンスルホネート又はシリルクロリドを用いる場合には、塩基存在下で行う必要がある。かかる塩基としては、例えば、シリルトリフルオロメタンスルホネートに関しては、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）が好適に用いられ、シリルクロリドに関しては、イミダゾールが好適に用いられる。
【０１００】
シリルトリフルオロメタンスルホネート等の「ヒドロキシ保護剤」及び２，６−ルチジン等の「塩基」は、前記式（１）で表わされる化合物に対して、１．２〜１．５当量及び２．０〜６．０当量の範囲で各々用いられることが好ましい。
【０１０１】
このような反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、又はこれらのうちの少なくとも２種を混合してなる混合溶媒）中において、０〜５０℃の範囲の温度（好ましくは、室温（２５℃））にて実施される。
【０１０２】
また、例えばＲ１としてアシル基を導入する場合には、ヒドロキシ保護剤として、酸塩化物、酸無水物が挙げられる。かかる酸塩化物又は酸無水物としては、Ｒ１として導入されるアシル基（保護基）の種類によって適宜選択され、例えば、アシル基としてベンゾイル基を導入する場合には、塩化ベンゾイル、無水安息香酸が挙げられる。また、アシル基としてアセチル基を導入する場合には、塩化アセチル、無水酢酸等が挙げられる。
【０１０３】
ヒドロキシ保護剤として酸塩化物を用いる場合には、塩基の存在下にて行う必要がある。また、ヒドロキシ保護剤として酸無水物を用いる場合には、塩基、反応促進剤の存在下にて行う必要がある。
【０１０４】
かかる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、ピリジンが好適に用いられる。かかる反応促進剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）が好適に用いられる。
【０１０５】
塩化アセチル等の「ヒドロキシ保護剤」、トリエチルアミン等の「塩基」及びＤＭＡＰ等の「反応促進剤」は、前記式（１）で表わされる化合物に対して、１．２〜１．５当量、２．０〜６．０当量及び０．１〜１．５当量の範囲で各々用いられることが好ましい。
【０１０６】
このような反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、又はこれらのうちの少なくとも２種を混合してなる混合溶媒）中において、０〜５０℃の範囲の温度（好ましくは、室温（２５℃））にて実施される。
【０１０７】
このようにして得られる前記式（８）で表わされるピロリジン化合物どうしを結合（二量化）させることにより、エピコッシンＧやロストラチンＢ等の化合物を効率的に合成できる。すなわち、非特許文献６において開示されているピロリジン化合物（化合物８）の代わりに、前記式（８）で表わされるピロリジン化合物を利用することにより、同文献に記載のスキーム３及び４において記載されているＫｏｒｎｂｌｕｍ−ＤｅＬａＭａｒｅ転位反応のステップを行うことなく、エピコッシンＧやロストラチンＢ等の化合物を合成できる。さらに、以下に示す通り、前記式（８）で表わされるピロリジン化合物から、非特許文献５において開示されているアセチルアラノチン化合物の合成に有用な製造中間体（非特許文献５に記載の化合物９に相当する化合物）を合成することもできる。
【０１０８】
＜本発明の第３のピロリジン化合物＞
本発明は、下記式（９）で表わされるピロリジン化合物を提供するものである。後述の通り、このピロリジン化合物を製造中間体として利用することにより、アセチルアラノチン合成に有用な製造中間体（後述の下記式（１１）で表わされるテトラヒドロオキセピン−２−オン誘導体）及びアセチルアラノチン化合物を簡便かつ効率的に合成することができる。
【０１０９】
【化３０】
2014058456.tif 000031
【０１１０】
本発明の前記式（９）で表わされるピロリジン化合物において、Ｒ１は前記ヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２は前記アミノ基の保護基を示し、Ｒ３は前記カルボキシル基の保護基を示す。
【０１１１】
また、本発明の前記式（９）で表わされるピロリジン化合物には、該化合物の立体異性体も含まれる。すなわち、下記式（９ａ）で表わされるピロリジン化合物及び下記式（９ｂ）で表わされるピロリジン化合物は、本発明の前記式（９）で表わされるピロリジン化合物に含まれる。
【０１１２】
【化３１】
2014058456.tif 000032
【０１１３】
【化３２】
2014058456.tif 000033
【０１１４】
また、本発明の化合物には、前記式（９）で表わされるピロリジン化合物の塩又は溶媒和物も含まれる。かかる「塩」としては、前記式（１）で表わされるピロリジン化合物同様に、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。さらに、溶媒和物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、水和物も含まれるものとする。
【０１１５】
＜本発明の第３のピロリジン化合物の製造方法＞
前記式（９）で表わされるピロリジン化合物は、下記式（８）で表わされるピロリジン化合物を材料として、以下の方法にて製造することができる。すなわち、下記式（８）で表わされる化合物を酸化剤で処理することにより、下記式（９）で表わされる化合物を得ることができる。
【０１１６】
【化３３】
2014058456.tif 000034
【０１１７】
なお、前記式（８）及び（９）中、Ｒ１は前記ヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２は前記アミノ基の保護基を示し、Ｒ３は前記カルボキシル基の保護基を示す。
【０１１８】
前記式（８）で表わされる化合物を処理するのに用いられる酸化剤として、尿素−過酸化水素付加体（ＵＨＰ）及び無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）が好ましく用いられる。ＵＨＰは、前記式（８）で表わされる化合物に対して３０〜５０当量の範囲で用いられることが好ましく、ＴＦＡＡは、前記式（８）で表わされる化合物に対して５〜２０当量の範囲で用いられることが好ましい。
【０１１９】
また、前記式（８）で表わされる化合物と酸化剤との反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン、又はこれらのうちの少なくとも２種を混合してなる混合溶媒）中において、−２０〜２５℃の範囲の温度（好ましくは、−２０〜０℃）、不活性ガス（例えば、アルゴンガス）雰囲気下にて実施される。
【０１２０】
＜本発明の第４のピロリジン化合物＞
本発明は、下記式（１０）で表わされるピロリジン化合物を提供するものである。後述の通り、このピロリジン化合物を製造中間体として利用することにより、アセチルアラノチン合成に有用な製造中間体（後述の下記式（１１）で表わされるテトラヒドロオキセピン−２−オン誘導体）及びアセチルアラノチン化合物を簡便かつ効率的に合成することができる。
【０１２１】
【化３４】
2014058456.tif 000035
【０１２２】
本発明の前記式（１０）で表わされるピロリジン化合物において、Ｒ１は前記ヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２は前記アミノ基の保護基を示し、Ｒ３は前記カルボキシル基の保護基を示す。
【０１２３】
また、本発明の前記式（１０）で表わされるピロリジン化合物には、該化合物の立体異性体も含まれる。すなわち、下記式（１０ａ）で表わされるピロリジン化合物及び下記式（１０ｂ）で表わされるピロリジン化合物は、本発明の前記式（１０）で表わされるピロリジン化合物に含まれる。
【０１２４】
【化３５】
2014058456.tif 000036
【０１２５】
【化３６】
2014058456.tif 000037
【０１２６】
また、本発明の化合物には、前記式（１０）で表わされるピロリジン化合物の塩又は溶媒和物も含まれる。かかる「塩」としては、前記式（１）で表わされるピロリジン化合物同様に、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。さらに、溶媒和物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、水和物も含まれるものとする。
【０１２７】
＜本発明の第４のピロリジン化合物の製造方法＞
前記式（１０）で表わされるピロリジン化合物は、前記式（９）で表わされるピロリジン化合物を材料として、以下の方法にて製造することができる。すなわち、前記式（９）で表わされる化合物を、トリフルオロメタンスルホナート化することにより、下記式（１０）で表わされる化合物を得ることができる。
【０１２８】
なお、下記式（９）及び（１０）中、Ｒ１は前記ヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２は前記アミノ基の保護基を示し、Ｒ３は前記カルボキシル基の保護基を示す。Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基を表わす。
【０１２９】
【化３７】
2014058456.tif 000038
【０１３０】
前記式（９）で表わされる化合物をトリフルオロメタンスルホナート化するために、塩基存在下、前記式（９）で表わされる化合物とトリフルオロメタンスルホナート化試薬とを反応させる方法が挙げられる。「トリフルオロメタンスルホナート化試薬」として、
Ｎ−フェニル−Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミン（ＰｈＮＴｆ２）、無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いることが好ましく、収率向上の観点から、ＰｈＮＴｆ２を用いることがより好ましい。「塩基」として、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を用いることが好ましい。前記式（１０ａ）で表わされる化合物の収率をより高めるという観点から、ＬＨＭＤＳを用いることがより好ましく、前記式（１０ｂ）で表わされる化合物の収率をより高めるという観点からは、ＫＨＭＤＳを用いることがより好ましい。
【０１３１】
また、この反応において、反応促進剤を用いることが望ましく、「反応促進剤」としては、ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、収率向上の観点から、ＨＭＰＡが好ましい。
【０１３２】
「トリフルオロメタンスルホナート化試薬」、「塩基」及び「反応促進剤」は、前記式（９）で表わされる化合物に対して、各々１．１〜１．３当量、１．０〜１．２当量及び３〜１０当量の範囲で用いられることが好ましい。
【０１３３】
また、前記式（９）で表わされる化合物とトリフルオロメタンスルホナート化試薬との反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン又はこれらのうちの少なくとも２種を混合してなる混合溶媒）中において、−７８〜０℃の範囲の温度（好ましくは、−７８℃））、不活性ガス（例えば、アルゴンガス）雰囲気下にて実施される。
【０１３４】
＜アセチルアラノチン化合物の合成に有用な製造中間体の製造方法１＞
アセチルアラノチン化合物の合成に有用な製造中間体（下記式（１１）で表わされるテトラヒドロオキセピン−２−オン誘導体）は、前記式（１０）で表わされるピロリジン化合物を材料として、以下の方法にて製造することができる。すなわち、前記式（１０）で表わされる化合物からトリフルオロメタンスルホナート基を還元的に除去することにより、下記式（１１）で表わされる化合物が得られる。
【０１３５】
【化３８】
2014058456.tif 000039
【０１３６】
なお、前記式（１０）及び（１１）中、Ｒ１は前記ヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２は前記アミノ基の保護基を示し、Ｒ３は前記カルボキシル基の保護基を示す。Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基を表わす。
【０１３７】
また、本発明にかかる前記式（１１）で表わされるピロリジン化合物には、該化合物の立体異性体も含まれる。すなわち、下記式（１１ａ）で表わされるピロリジン化合物及び下記式（１１ｂ）で表わされるピロリジン化合物は、本発明にかかる前記式（１１）で表わされるピロリジン化合物に含まれる。
【０１３８】
【化３９】
2014058456.tif 000040
【０１３９】
【化４０】
2014058456.tif 000041
【０１４０】
前記式（１０）で表わされる化合物からトリフルオロメタンスルホナート基を還元的に除去するために、ヒドリド源、配位子及びパラジウム触媒、塩基存在下にて、トリフルオロメタンスルホナートを還元する方法が挙げられる。「ヒドリド源」として、ギ酸、トリブチル水素化スズ（Ｂｕ３ＳｎＨ）を用いることが好ましく、分離精製をより行い易いという観点から、ギ酸を用いることがより好ましい。「配位子」として、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）を用いることが好ましく、合成にかかるコストを抑えるという観点から、ＰＰｈ３を用いることがより好ましい。「パラジウム触媒」として、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウムを用いることが好ましく、収率向上の観点から、酢酸パラジウムを用いることがより好ましい。「塩基」として、トリ−ｎ−ブチルアミン（ｎ−Ｂｕ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、１−メチルピペリジン、１−エチルピペリジン、１，２，２’、６，６’−ペンタメチルピペリジン、１−メチルピロリジン、１−エチルピロリジン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、２，６−ジメチルピペラジン等の三級アミン、ルチジン、ピリジン、コリジン、４−ピロリジノピリジン等の複素環アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられるが、収率向上の観点から、ｎ−Ｂｕ３Ｎを用いることがより好ましい。
【０１４１】
「ヒドリド源」、「配位子」、「パラジウム触媒」及び「塩基」は、前記式（１０）で表わされる化合物に対して、各々２〜４当量、０．２〜０．４当量、０．１〜０．２当量及び３〜１０当量の範囲で用いられることが好ましい。
【０１４２】
また、前記式（１０）で表わされる化合物のパラジウム触媒による還元反応は、反応に関与しない溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン又はこれらのうちの少なくとも２種を混合してなる混合溶媒）中において、４５〜１００℃の範囲の温度（好ましくは、６５℃））、不活性ガス（例えば、アルゴンガス）雰囲気下にて実施される。
【０１４３】
このようにして合成される前記式（１１）で表わされる化合物は、後述の参考例１に記載の通り、（１８−１）式で表される化合物（非特許文献５における化合物２６）へ誘導可能であった。したがって、前記式（１１）で表わされる化合物は、非特許文献５の記載に沿って、アセチルアラノチン化合物の合成に有用な製造中間体として利用することができる。
【０１４４】
＜アセチルアラノチン化合物の合成に有用な製造中間体の製造方法２＞
下記式（１９）で表わされるピロリジン化合物は、アセチルアラノチン化合物等の合成、特にアセチルアラノチン誘導体の合成において、従来、官能基化されなかったジヒドロオキセピン部に炭素官能基を導入できる点において、極めて有用な製造中間体である。特に、穏和なクロスカップリング条件を用いることにより、官能基共存性も高く、多様な誘導体の合成を行える点においても有用である。
【０１４５】
【化４１】
2014058456.tif 000042
【０１４６】
なお、前記式（１９）中、Ｒ１は前記ヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２は前記アミノ基の保護基を示し、Ｒ３は前記カルボキシル基の保護基を示し、Ｒ４は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基又は置換されていてもよいアリール基を示す。
【０１４７】
さらに、前記式（１９）で表わされるピロリジン化合物には、該化合物の立体異性体も含まれる。すなわち、下記式（１９ａ）で表わされるピロリジン化合物及び下記式（１９ｂ）で表わされるピロリジン化合物は、本発明にかかる前記式（１９）で表わされるピロリジン化合物に含まれる。
【０１４８】
【化４２】
2014058456.tif 000043
【０１４９】
【化４３】
2014058456.tif 000044
【０１５０】
本発明にかかる「アルキル基」としては、直鎖状、分枝鎖状、環状のいずれでもよく、例えば、炭素数１〜２０の直鎖状のアルキル基、炭素数３〜２０の分枝鎖状のアルキル基、炭素数３〜２０の環状のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
【０１５１】
本発明にかかる「アルケニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状、環状のいずれでもよく、例えば、炭素数２〜２０の直鎖状のアルケニル基、炭素数３〜２０の分枝鎖状のアルケニル基、炭素数３〜２０の環状のアルケニル基が挙げられ、具体的にはビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ゲラニル基、ファルネシル基が挙げられる。
【０１５２】
本発明にかかる「アルキニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状、環状のいずれでもよく、例えば、炭素数２〜２０の直鎖状のアルキニル基、炭素数３〜２０の分枝鎖状のアルキニル基、炭素数３〜２０の環状のアルキニル基が挙げられ、具体的にはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基が挙げられる。
【０１５３】
本発明にかかる「アリール基」としては、例えば、炭素数６〜１８のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基が挙げられる。
【０１５４】
また、本発明において、「置換されていてもよい」とは、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基の水素原子が水素原子以外の原子又は官能基で置換されていてもよいということを意味する。かかる「水素以外の原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。また、かかる「官能基」としては、例えば、アルキルシリル基（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリブチルシリル等）、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリ―ル基、アルキルアリール基（メチルフェニル基、４−ｔ−ブチルナフチル基等）、アルコキシアリール基（メトキシフェニル基、４−ｔ−ブトキシナフチル基等）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等）、アリールオキシカルボニル基（フェノキシカルボニル基等）、アルキルアリール基、アルコキシアリール基、複素環基（ピリジル基、キノリル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基等）、アラルキル基（ベンジル基、フェネチル基等）、アルコキシ基（メトキシ基、ｔ−ブトキシ基等）、アリールオキシ基（フェノキシ基等）、アルキルチオ基（メチルチオ基等）、アリールチオ基（フェニルチオ基等）、置換アミノ基（メチルアミノ基、アセチルアミノ基等）、カルバメート基（ｔ−ブチルカルバメート基、メチルカルバメート基等）、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、イミノ基、イミド基、ホルミル基、カルボニル基、アシル基（アセチル基、ベンゾイル基等）、スルホンアミド基（ベンゼンスルホンアミド基、メンタンスルホンアミド基等）、カルボキシ基が挙げられる。また、これら水素以外の原子及び官能基は、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基の置換可能な部位に、任意に組み合わせて１又は複数個導入されていてもよい。
【０１５５】
かかる前記式（１９）で表わされるピロリジン化合物は、前記式（１０）で表わされるピロリジン化合物を材料として、以下の方法にて製造することができる。すなわち、クロスカップリング反応により、前記式（１０）で表わされる化合物からトリフルオロメタンスルホナート基（ＯＴｆ）を脱離させ、前述のＲ４で表わされる置換基を導入することにより、前記式（１９）で表わされる化合物を得ることができる。
【０１５６】
【化４４】
2014058456.tif 000045
【０１５７】
なお、式（１０）及び（１９）中、Ｒ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒ３はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ４は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基又は置換されていてもよいアリール基を示す。Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基を表わす。
【０１５８】
かかるクロスカップリング反応としては、特に制限はなく、当業者であれば、適宜導入するＲ４で表わされる置換基の種類に合わせ、公知の手法から選択して合成を達成し得る。
【０１５９】
例えば、導入するＲ４で表わされる置換基が、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基又は置換されていてもよいアリール基である場合には、配位子及びパラジウム触媒存在下にて、前記式（１０）で表わされる化合物と、導入するＲ４で表わされる置換基を有する有機亜鉛化合物とを反応させる方法が挙げられる。
【０１６０】
「配位子」として、ＰＰｈ３、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）を用いることが好ましく、合成にかかるコストを抑えるという観点から、ＰＰｈ３を用いることがより好ましい。「パラジウム触媒」として、酢酸パラジウム、塩化パラジウムを用いることが好ましく、収率向上の観点から、酢酸パラジウムを用いることがより好ましい。
【０１６１】
この反応においては、「配位子」、「パラジウム触媒」及び「有機亜鉛化合物」は、前記式（１０）で表わされる化合物に対して、各々０．２〜０．６当量、０．１〜０．３当量及び１．５〜４．０当量の範囲で用いられることが好ましい。
【０１６２】
さらに、この反応においては、反応に関与しない溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＡ又はこれらのうちの少なくとも２種を混合してなる混合溶媒）中において、０〜６０℃の範囲の温度（好ましくは、２５℃））、不活性ガス（例えば、アルゴンガス）雰囲気下にて実施される。
【０１６３】
また、導入するＲ４で表わされる置換基が、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基又は置換されていてもよいアリール基である場合には、配位子及びパラジウム触媒存在下にて、前記式（１０）で表わされる化合物と、導入するＲ４で表わされる置換基を有する有機スズ化合物とを反応させる方法が挙げられる。
【０１６４】
「配位子」として、ＰＰｈ３、ＤＰＰＦを用いることが好ましく、合成にかかるコストを抑えるという観点から、ＰＰｈ３を用いることがより好ましい。「パラジウム触媒」として、酢酸パラジウム、塩化パラジウムを用いることが好ましく、収率向上の観点から、酢酸パラジウムを用いることがより好ましい。また、この反応において、反応促進剤を用いることが望ましく、「反応促進剤」としては、塩化リチウムが好ましい。
【０１６５】
この反応においては、「配位子」、「パラジウム触媒」、「有機スズ化合物」及び「反応促進剤」は、前記式（１０）で表わされる化合物に対して、各々０．２〜０．６当量、０．１〜０．３当量、３〜１２当量及び２〜５当量の範囲で用いられることが好ましい。
【０１６６】
さらに、この反応においては、反応に関与しない溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＴＨＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＡ又はこれらのうちの少なくとも２種を混合してなる混合溶媒）中において、２５〜１２０℃の範囲の温度（好ましくは、２５〜１００℃））、不活性ガス（例えば、アルゴンガス）雰囲気下にて実施される。
【０１６７】
また、導入するＲ４で表わされる置換基が置換されていてもよいアルケニル基である場合には、パラジウム触媒、銅触媒及び塩基存在下にて、前記式（１０）で表わされる化合物と、導入するＲ４で表わされる置換基を有する末端アルキンとを反応させる方法が挙げられる。
【０１６８】
「パラジウム触媒」として、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（Ｐｄ（ＰＰｈ３）4）を用いることが好ましく、触媒の安定性が高い（保存に関して純度が低下しにくい）という観点から、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を用いることがより好ましい。「銅触媒」として、ヨウ化銅を用いることが好ましい。「塩基」として、トリエチルアミン、ジエチルアミンを用いることが好ましく、より高沸点であり揮発しにくいという観点から、トリエチルアミンを用いることがより好ましい。
【０１６９】
この反応においては、「パラジウム触媒」、「銅触媒」、「塩基」及び「末端アルキン」は、前記式（１０）で表わされる化合物に対して、各々０．１〜０．３当量、０．１〜０．３当量、２〜５当量及び１０〜２０当量の範囲で用いられることが好ましい。
【０１７０】
さらに、この反応においては、反応に関与しない溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＡ又はこれらのうちの少なくとも２種を混合してなる混合溶媒）中において、２５〜６０℃の範囲の温度（好ましくは、２５〜５０℃））、不活性ガス（例えば、アルゴンガス）雰囲気下にて実施される。
【０１７１】
以上、本発明の前記式（１）、（８）、（９）及び（１０）で表わされる化合物、並びに本発明にかかる前記式（１１）及び（１９）で表わされる化合物の好適な合成方法について説明したが、本発明の合成方法は上記方法に各々限定されるものではない。また、本発明の化合物の具体的な製造方法は後述の実施例に示されているので、当業者であれば、上記及び実施例の記載を参照しつつ、反応条件（例えば、溶媒、反応温度、反応時間、触媒）等を適宜選択しつつ、必要に応じてこれらの方法に適宜、修飾ないし改変を加えることにより、各化合物を製造することは可能である。また、各合成方法において得られた反応混合物から目的の生成物の単離、精製は、特に制限はなく、後述の実施例の記載の通り、適宜公知の手法（乾燥、濃縮（減圧濃縮等）、結晶化、蒸留、懸濁精製、クロマトグラフィーによる精製等）を選択して行うことができる。
【実施例】
【０１７２】
以下、実施例及び参考例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例及び参考例に限定されるものではない。また、下記実施例及び参考例において得られた化合物は、核磁気共鳴スペクトル法（ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ）及び質量分析にて分析した。１Ｈ−ＮＭＲの分析は、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を溶媒として用いて行った。１Ｈ−ＮＭＲの分析結果における多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ（一重線）、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ（二重線）、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ（三重線）、ｑ＝ｑｕｉｎｔｅｔ（四重線）、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ（多重線）、ｄｄ＝ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ（ダブルダブレット）、ｄｄｄ＝ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ（ダブルダブルダブレット）、ｄｄｄｄ＝ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ（ダブルダブルダブルダブレット）、ｂｓ＝ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ（ブロードシングレット）を示す。１Ｈ−ＮＭＲの分析結果における「Ｊ」は結合定数を示す。また、質量分析は、高速原子衝突法（ＦＡＢ）又はエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）による低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）の測定結果を示す。
【０１７３】
（実施例１）
先ず、下記式に示す通り、化合物（２−１）（１０２ｍｇ，３１０μｍｏｌ）を塩化メチレン（６６０μｌ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下室温でＤＢＵ（６．９μｌ，４３μｍｏｌ）を加え、４５分撹拌した。その後、反応系に２Ｍの塩酸を加え中和し、塩化メチレンで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒４０％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製することで、化合物（３−１）（１０２ｍｇ，３１０μｍｏｌ）を定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１０．４，４．８  Ｈｚ），６．０８−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１２．４  Ｈｚ），５．１９（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．１３（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．００（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．６７−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１．８Ｈ），３．５６（ｓ，１．２Ｈ），３．２６−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１６．３，５．９Ｈｚ），２．９８（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１６．３，５．９Ｈｚ），２．５１−２．２０（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋＋１）。
【０１７４】
【化４５】
2014058456.tif 000046
【０１７５】
次に、下記式に示す通り、得られた化合物（３−１）（４６０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（２．８ｍｌ）に溶解させ、０℃で３４．５％過酸化水素水（７２０μｌ，６．９８ｍｍｏｌ）と４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３４．０μｌ，１４０μｍｏｌ）を順次加え、１５分撹拌した。その後、反応系に酢酸３滴と飽和食塩水とを加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジエチルエーテルで１回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒４０％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製することで、化合物（４−１）（４７０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．２４−５．０７（ｍ，１．４Ｈ），４．９７（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６６−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１．２Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，１．８Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１６．２，８．４Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１６．２，８．４Ｈｚ），２．５４（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１６．０，２．８Ｈｚ），２．３１（ｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ），２．２４（ｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ），２．２０（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋＋１）。
【０１７６】
【化４６】
2014058456.tif 000047
【０１７７】
次に、下記式に示す通り、化合物（４−１）（１２１ｍｇ，３５０μｍｏｌ）を塩化メチレン（７００μｌ）に溶解させ、０℃でヒドラジン一水和物（３４．０μｌ，７００μｍｏｌ）と酢酸１滴を順次加え、室温まで昇温し１１時間撹拌した。その後、反応系に水を加え、塩化メチレンで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒６０％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製することで、化合物（５−１）（６３．２ｍｇ，１９０μｍｏｌ，５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．８９−５．７２（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．１２（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．００（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．４２−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１．５Ｈ），３．５６（ｓ，１．５Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１８．０，７．２，４．８Ｈｚ），２．７７−２．５８（ｍ，１．５Ｈ），２．１９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋＋１）。
【０１７８】
【化４７】
2014058456.tif 000048
【０１７９】
次に、下記式に示す通り、化合物（５−１）（１．６０ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１．０５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２４ｍｌ）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下０℃でＤＭＰ（２．７０ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。その後、反応系に水を加え、塩化メチレンで３回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒５０％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製することで、化合物（６−１）（１．５４ｇ，４．６７ｍｍｏｌ，９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝９．０，６．０，２．４Ｈｚ），６．８３（ｄｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝９．０，６．０，２．４Ｈｚ），６．１３−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．２０（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．１２（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．０１（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．６１（ｄｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８．４，８．４，６．０Ｈｚ），４．５５（ｄｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝８．４，８．４，６．０Ｈｚ），４．４９（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．４２（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ），３．７６（ｓ，１．２Ｈ），３．５７（ｓ，１．８Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝１２．６，７．８，７．８Ｈｚ），３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１９．２，６．０，６．０Ｈｚ），２．４３−２．２６（ｍ，２．６Ｈ），２．２１（ｄｄｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１８．６，９．０，２．４，２．４Ｈｚ）；ＬＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋＋１）。
【０１８０】
また、この工程において、前記ＤＭＰとの反応の代わりに、アルゴンガス雰囲気下、塩化メチレン中、室温にて、二酸化マンガンと化合物（５−１）で表わされる化合物とを２８時間反応させても、化合物（６−１）を収率５９％にて得ることができた。
【０１８１】
【化４８】
2014058456.tif 000049
【０１８２】
次に、下記式に示す通り、化合物（６−１）（６００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．３９ｍｌ，８．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１８ｍｌ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下室温でＴＭＳＯＴｆ（９８４μｌ，５．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、５分撹拌した。その後、反応系に１Ｍの塩酸を加え、塩化メチレンで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。
【０１８３】
この残渣（７−１）を塩化メチレン（２４ｍｌ）に溶解させ、−７８℃で９４．４ｍＭのジメチルジオキシラン（ＤＭＤＯ）アセトン溶液（１９．０ｍｌ，１．８２ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。その後、反応溶液を濃縮し、酸性シリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒５０％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製することで、化合物（１−１）（３５１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ），６．１７（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），６．１２（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．２８−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．０２（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．９３−４．８４（ｍ，０．７Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，０．６Ｈ），４．５１−４．３７（ｍ，１．７Ｈ），３．７７（ｓ，０．９Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，０．７Ｈ），３．５７（ｓ，２．１Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１３．２，８．０，８．０Ｈｚ），３．１６−３．０４（ｍ，０．７Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２．８，９．６，９．６Ｈｚ），２．５０（ｄｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１３．２，１３．２，９．２Ｈｚ），２．３５（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１３．２，８．０Ｈｚ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋＋１）。
【０１８４】
なお、この工程において、ＤＭＤＯの代わりに、ｍＣＰＢＡを用いても、化合物（１−１）を得ることができた。
【０１８５】
【化４９】
2014058456.tif 000050
【０１８６】
【化５０】
2014058456.tif 000051
【０１８７】
（実施例２）
下記式に示す通り、実施例１にて得られた化合物（１−１）（５８１ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）とパラニトロ安息香酸（３３８ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）、及びＰｈＯＰＰｈ２（４８５μｌ，２．０２ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解させ、０℃でＤＥＡＤ（３６６μｌ，２．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し１０分撹拌した。その後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒３％メタノール含有塩化メチレン）で精製することで、化合物（８−１）（４１４ｍｇ，８３７μｍｏｌ，５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３１（ｄ，１．４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２７（ｄ，１．４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０４（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２−７．１２（ｍ，４．４Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，０．６Ｈ），６．８４（ｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，２．２Ｈｚ），５．９６−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），５．０６−４．８６（ｍ，２．４Ｈ），４．６４−４．４６（ｍ，１．３Ｈ），３．７７（ｓ，０．９Ｈ），３．５３（ｓ，２．１Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，０．３Ｈ），３．４２−３．２８（ｍ，０．７Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋＋１）。
【０１８８】
なお、この工程において、ＰｈＯＰＰｈ２の代わりにＰＰｈ３を用いても、化合物（８−１）を得ることができたが、収率は１８〜２９％であった。また、パラニトロ安息香酸、ＰｈＯＰＰｈ２及びＤＥＡＤの代わりに、パラメトキシ安息香酸、ｎ−Ｂｕ３Ｐ及びＡＤＤＰを用いた場合には、ＰＭＢが導入された本発明の化合物（８ａ）を５５％の収率にて得ることができた。さらに、パラニトロ安息香酸、ＰｈＯＰＰｈ２及びＤＥＡＤの代わりに、パラメトキシ安息香酸、ｎ−Ｂｕ３Ｐ及びＴＭＡＤを用いた場合には、ＰＭＢ基が導入された本発明の化合物（８ａ）を７０％の収率にて得ることができた。
【０１８９】
【化５１】
2014058456.tif 000052
【０１９０】
（実施例３）
下記式に示す通り、実施例２にて得られた化合物（８−１）（３０５ｍｇ，６１７μｍｏｌ）を塩化メチレン（１３．１ｍｌ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下０℃で尿素−過酸化水素付加体（ＵＨＰ）（２．３２ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸（８５７μｌ，６．１９ｍｍｏｌ）を順次加え２日撹拌した。その後、反応系を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで５回抽出した。抽出液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒１７％〜２５％ジエチルエーテル含有トルエン）で精製することで、化合物（９−１）（６６．４ｍｇ）及び化合物（８−１）と化合物（９−１）との混合物（１９３．４ｍｇ）を得た。
【０１９１】
混合物（１９３．４ｍｇ）を塩化メチレン（８．７ｍｌ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下０℃でＵＨＰ（１．５５ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸（５７１μｌ，４．１２ｍｍｏｌ）を順次加え２日撹拌した。その後同様に後処理を行うことで、化合物（９−１）（１０４ｍｇ，合計１７０．４ｍｇ，３３４μｍｏｌ，５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．５２−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．５７（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．２０（ｍ，１．２Ｈ），５．１４−４．９６（ｍ，０．８Ｈ），４．９６−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．１９（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋＋１）。
【０１９２】
なお、この工程において、化合物（８−１）の代わりに、前記ＰＭＢ基が導入された本発明の化合物（８ａ）を用いた場合には、ＰＭＢ基が導入された本発明にかかる化合物（９ａ）を４２％の収率にて得ることができた。
【０１９３】
【化５２】
2014058456.tif 000053
【０１９４】
（実施例４）
下記式に示す通り、実施例３にて得られた化合物（９−１）（３８．３ｍｇ，７５．０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７５０μｌ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下−７８℃でＰｈＮＴｆ２（２６．８ｍｇ，７５．０μｍｏｌ）を加えた後、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）トルエン溶液（７５．０μｌ，７５．０μｍｏｌ）を滴下し、１０分撹拌した。その後、反応系にＨＭＰＡ（６５．２μｌ，３７５μｍｏｌ）を滴下し、３５分撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで４回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒２０％〜５０％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製することで、化合物（１０−１）（１５．６ｍｇ，２４．０μｍｏｌ，３２％）、化合物（９−１）（１１．５ｍｇ，２２．５μｍｏｌ，３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３５−８．１２（ｂｒｓ，４Ｈ），７．４６−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．０６−４．８４（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ），３．６９−３．４５（ｂｒｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，９．２，２．０Ｈｚ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，１．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：６４３（Ｍ＋＋１）。
【０１９５】
なお、この工程において、ＬＨＭＤＳの代わりにＫＨＭＤＳを用いた場合には、化合物（１０−１）及び化合物（９−１）を、各々８％及び２８％程度の収率にて得ることができた。また、化合物（９−１）の代わりに、前記ＰＭＢ基が導入された本発明にかかる化合物（９ａ）を用いた場合には、ＰＭＢ基が導入された本発明にかかる化合物（１０ａ）を５２％の収率にて得ることができた。
【０１９６】
【化５３】
2014058456.tif 000054
【０１９７】
（実施例５）
下記式に示す通り、実施例４にて得られた化合物（１０−１）（４．２ｍｇ，６．５μｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下室温で酢酸パラジウム（０．３０ｍｇ，１．３μｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．６８ｍｇ，２．６μｍｏｌ）をＤＭＦ（４００μｌ）に溶解させたものを加えた。続いてトリノルマルブチルアミン（７．７μｌ，３２μｍｏｌ）とギ酸（０．５０μｌ，１３μｍｏｌ）を室温で加え、６５℃で１０分撹拌した。室温に戻した後、反応系に酢酸エチルを加え、水で５回、飽和食塩水で１回洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒３３％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製すると、化合物（１１−１）（１．１ｍｇ，２．２μｍｏｌ，３４％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４０−８．０７（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），５．５２−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０６−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１．８Ｈｚ），３．６６−３．４４（ｂｒｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，９．３，２．４，２．４Ｈｚ），２．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）；ＬＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋＋１）。
【０１９８】
なお、この工程において、化合物（１０−１）の代わりに、前記ＰＭＢ基が導入された本発明にかかる化合物（１０ａ）を用いた場合には、ＰＭＢ基が導入された本発明にかかる化合物（１１ａ）を６４％の収率にて得ることができた。
【０１９９】
【化５４】
2014058456.tif 000055
【０２００】
（実施例６）
下記式に示す通り、実施例１にて得られた化合物（１−１）（３．５０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下０℃で２，６−ルチジン（５．９０ｍｌ，５０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＳＯＴｆ、２．９１ｍｌ，１２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、２５分間撹拌した。その後、反応系に１Ｍ塩酸を加え、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒１９〜４０％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製することで、化合物（８−２）（３．４９ｇ，７．６０ｍｍｏｌ，７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝９．９，５．７Ｈｚ），６．１２（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．１０（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．２４（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．１８（ｓ，０．６Ｈ），５．００（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．７７（ｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝６．３，３．６Ｈｚ），４．５２（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝５．７，３．６Ｈｚ），４．４８−４．４１（ｍ，１．７Ｈ），４．３６（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝６．９，３．６Ｈｚ），３．７７（ｓ，０．９Ｈ），３．５９（ｓ，２．１Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１２．６，８．１，８．１Ｈｚ），３．１６（ｄｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２．６，８．３，８．３Ｈｚ），２．５６（ｄｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１３．１，１３．１，９．２Ｈｚ），２．５３（ｄｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１３．２，１３．２，９．６Ｈｚ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｓ，６．３Ｈ），０．８０（ｓ，２．７Ｈ），０．０４（ｓ，２．１Ｈ），−０．０２（ｓ，２．１Ｈ），−０．０４（ｓ，０．９Ｈ），−０．０９（ｓ，０．９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３４ＮＯ６Ｓｉ，４６０．２１５０［Ｍ＋＋Ｈ］；ｆｏｕｎｄ，４６０．２１３１。
【０２０１】
【化５５】
2014058456.tif 000056
【０２０２】
（実施例７）
下記式に示す通り、実施例６にて得られた化合物（８−２）（５１８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０．８ｍｌ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下−２０℃で尿素−過酸化水素付加体（ＵＨＰ）（４．２５ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸（１．５７ｍｌ，１１．３ｍｍｏｌ）を順次加え１０時間撹拌した。反応系を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温まで昇温した後、塩化メチレンで５回抽出した。抽出液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒１９〜４０％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製することで、化合物（９−２）（１２２ｍｇ）及び化合物（８−２）（３３９ｍｇ）を得た。
【０２０３】
回収した化合物（８−２）に対して同様の処理を３回繰り返すことで、化合物（９−２）（合計２８３．４ｍｇ，５９６μｍｏｌ，５４％）と化合物（８−２）（９９．４ｍｇ，２０５μｍｏｌ，１９％）とを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．３４（ｄ，０．２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．５８（ｄｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），５．４０（ｄｄ，０．２Ｈ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），５．２０−５．１２（ｍ，１．２Ｈ），４．９６（ｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．８９（ｄｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝６．６，１．５Ｈｚ），４．５９−４．４９（ｍ，１．２Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，０．６Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，３．４Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，０．２Ｈ，Ｊ＝１３．２，７．５，５．４Ｈｚ），２．１１（ｄｄｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝１３．４，７．７，６．２Ｈｚ），０．８４（ｓ，７．２Ｈ），０．８１（ｓ，１．８Ｈ），０．０１（ｓ，２．４Ｈ），−０．０２（ｓ，２．４Ｈ），−０．０７（ｓ，０．６Ｈ），−０．１２（ｓ，０．６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３４ＮＯ７Ｓｉ，４７６．２０９９［Ｍ＋＋Ｈ］；ｆｏｕｎｄ，４７６．２０８２。
【０２０４】
【化５６】
2014058456.tif 000057
【０２０５】
（実施例８）
下記式に示す通り、実施例７にて得られた化合物（９−２）（１２５ｍｇ，２６３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．６０ｍｌ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下−７８℃でＮ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミド（ＰｈＮＴｆ２、１０３ｍｇ，２８９μｍｏｌ）を加えた後、０．５Ｍ  カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）トルエン溶液（６３０μｌ，３１５μｍｏｌ）を滴下し、１．２時間撹拌した。反応系に水を加えた後、室温まで昇温し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒１％〜２２％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製することで、化合物（１０−２）（１１４ｍｇ，１８８μｍｏｌ，７１％）、化合物（９−２）（１７．１ｍｇ，３６．０μｍｏｌ，１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．２７（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．２６（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２６（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．１８（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．１２（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．０３（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．００（ｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），４．９４（ｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ），４．９２（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ）４．８６−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ），４．５７（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ），４．５３（ｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ），３．７６（ｓ，０．９Ｈ），３．５５（ｓ，２．１Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｓ，６．３Ｈ），０．８１（ｓ，２．７Ｈ），０．０２（ｓ，２．１Ｈ），−０．０６（ｓ，２．１Ｈ），−０．０８（ｓ，０．９Ｈ），−０．１５（ｓ，０．９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３ＮＮａＯ９ＳＳｉ，６３０．１４１１［Ｍ＋＋Ｎａ］；ｆｏｕｎｄ，６３０．１３９８。
【０２０６】
【化５７】
2014058456.tif 000058
【０２０７】
（実施例９）
下記式に示す通り、実施例８にて得られた化合物（１０−２）（９９１ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）に、酢酸パラジウム（７３．２ｍｇ，３２６μｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１７１ｍｇ，６５２μｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（１６ｍｌ）に溶解させた。続いて、アルゴン雰囲気下室温でトリノルマルブチルアミン（１．９４ｍｌ，８．１４ｍｍｏｌ）とギ酸（１８４μｌ，４．８８ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１５分撹拌した。室温に戻した後、反応系に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸で１回、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒１７％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製することで、化合物（１１−２）（７０７ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．３５−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２６（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２４（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．１８（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．１４（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．０５−４．９９（ｍ，０．７Ｈ），５．０１（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．８３−４．６６（ｍ，２．３Ｈ），４．４９（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝９．４，３．８Ｈｚ），４．４５（ｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝９．４，３．８Ｈｚ），３．７４（ｓ，０．９Ｈ），３．５０（ｓ，２．１Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｓ，６．３Ｈ），０．８１（ｓ，２．７Ｈ），０．０１（ｓ，２．１Ｈ），−０．０４（ｓ，２．１Ｈ），−０．０８（ｓ，０．９Ｈ），−０．１３（ｓ，０．９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３４ＮＯ６Ｓｉ，４６０．２１５０［Ｍ＋＋Ｈ］；ｆｏｕｎｄ，４６０．２１２９。
【０２０８】
【化５８】
2014058456.tif 000059
【０２０９】
（参考例１）
下記式に示す通り、実施例９にて得られた化合物（１１−２）（３２．６ｍｇ，７０．９μｍｏｌ）を塩化メチレン（７１０μｌ）に溶解させ、酢酸パラジウム（３．２ｍｇ，１４μｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．０μｌ，２９μｍｏｌ）を加えた。混合液を４５℃で５分撹拌した後、トリエチルシラン（５６．６μｌ，３５５μｍｏｌ）を滴下し、さらに１．３時間撹拌した。室温に戻した後、反応系に塩化メチレンと飽和重層水とを加え、塩化メチレンで５回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒２５％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製することで、化合物（１２−１）（２１．２ｍｇ，６４．８μｍｏｌ，９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．４０−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），４．２０−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９，６．９，２．０，２．０Ｈｚ），２．６４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９，６．０，１．８，１．８Ｈｚ），２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２８ＮＯ４Ｓｉ，３２６．１７８２［Ｍ＋＋Ｈ］；ｆｏｕｎｄ，３２６．１７８８。
【０２１０】
【化５９】
2014058456.tif 000060
【０２１１】
また、下記式に示す通り、実施例９にて得られた化合物（１１−２）（１１５ｍｇ，２５０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）とメタノール（１．２ｍｌ）とに溶解させ、室温下２Ｍ水酸化カリウム水溶液（１．２ｍｌ）を滴下した。混合液を１．５時間撹拌した後、０℃に冷却し、系中が酸性になるまで１Ｍ塩酸を加えた。塩化メチレンで５回抽出した後、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、化合物（１３−１）（１１７ｍｇ）を粗生成物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．３５−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２６（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２５（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．１６（ｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．１１（ｓ，１．２Ｈ），５．０２（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），４．８２−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），４．５５（ｄｄ，０．４Ｈ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ），４．５０（ｄｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝９．８，３．４Ｈｚ），３．２２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，５．４Ｈ），０．８１（ｓ，３．６Ｈ），０．００（ｓ，１．８Ｈ），−０．０６（ｓ，１．８Ｈ），−０．０７（ｓ，１．２Ｈ），−０．１３（ｓ，１．２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３２ＮＯ６Ｓｉ，４４６．１９９３［Ｍ＋＋Ｈ］；ｆｏｕｎｄ，４４６．２００８。
【０２１２】
【化６０】
2014058456.tif 000061
【０２１３】
そして、化合物（１２−１）（４８．６ｍｇ，１４９μｍｏｌ）を塩化メチレン（９００μｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（２０９μｌ，１．４９ｍｍｏｌ）とＢＯＰ−Ｃｌ（１９０ｍｇ，７４６μｍｏｌ）を加えた。また、化合物（１３−１）（１１７ｍｇ，２５０μｍｏｌ）を塩化メチレン（６８０μｌ）に溶解させたものを室温下１５分かけて滴下後、１日撹拌した。反応系に飽和重層水を加え、酢酸エチルで５回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒３３〜４０％ジエチルエーテル含有ヘキサン）で精製することで、化合物（１４−１）（９３．１ｍｇ，１２４μｍｏｌ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．４０−６．２０（ｍ，４Ｈ），５．２７−４．３７（ｍ，１０Ｈ），３．８４（ｓ，０．６０Ｈ），３．７０（ｓ，１．５Ｈ），３．４０（ｓ，０．９０Ｈ），３．２３−２．９４（ｍ，  ２Ｈ），２．７９−２．４２（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．７８（ｍ，１８Ｈ），０．１５−−０．１８（ｍ，１２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３９Ｈ５６Ｎ２ＮａＯ９Ｓｉ２，７７５．３４１７［Ｍ＋＋Ｎａ］；ｆｏｕｎｄ，７７５．３４０６。
【０２１４】
【化６１】
2014058456.tif 000062
【０２１５】
次に、化合物（１４−１）（５８．４ｍｇ，７７．６μｍｏｌ）を塩化メチレン（７８０μｌ）に溶解させ、酢酸パラジウム（３．５ｍｇ，１６μｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．４μｌ，３１μｍｏｌ）とを加えた。混合液を４５℃で５分撹拌した後、トリエチルシラン（８６．７μｌ，５４３μｍｏｌ）を滴下し、さらに２時間撹拌した。室温に戻した後、反応系に塩化メチレンと飽和重層水とを加え、塩化メチレンで５回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒２０％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製することで、化合物（１５−１）（３５．７ｍｇ，６０．８μｍｏｌ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４，２．４Ｈｚ），６．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ），４．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），４．８３−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６，７．１Ｈｚ），２．９８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７，７．１Ｈｚ），２．７９（ｄｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７，１０．６，２．０，２．０Ｈｚ），０．８３（ｓ，１８Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ４６Ｎ２ＮａＯ６Ｓｉ２，６０９．２７８７［Ｍ＋＋Ｎａ］；ｆｏｕｎｄ，６０９．２７７２。
【０２１６】
【化６２】
2014058456.tif 000063
【０２１７】
次に、化合物（１５−１）（２５．６ｍｇ，４３．６μｍｏｌ）に室温下、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）テトラヒドロフラン溶液（２６２μｌ，２６２μｍｏｌ）を加えた。９時間撹拌後、反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで５回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒１００％酢酸エチル）で精製することで、化合物（１６−１）（１１．６ｍｇ，３２．４μｍｏｌ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．６２−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），４．９９−４．８３（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６，７．０Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ），２．９１−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＮａＯ６，３８１．１０５７［Ｍ＋＋Ｎａ］；ｆｏｕｎｄ，３８１．１０５９。
【０２１８】
【化６３】
2014058456.tif 000064
【０２１９】
次に、化合物（１６−１）（４．５ｍｇ，１３μｍｏｌ）を塩化メチレン（４３０μｌ）に溶解させ、９‐アザノルアダマンタンＮ‐オキシル（Ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯ、０．１ｍｇ，０．７μｍｏｌ）とジアセトキシヨードベンゼン（４．８ｍｇ，１５μｍｏｌ）とを加えた。Ａｒガスを吹きつけ混合液を濃縮した後（〜２００μｌ）、１．５時間撹拌した。塩化メチレン（２００μｌ）で希釈後、反応系にＮｏｒ−ＡＺＡＤＯ（０．１ｍｇ，０．７μｍｏｌ）とジアセトキシヨードベンゼン（２．８ｍｇ，８．７μｍｏｌ）とを加え、Ａｒガスを吹きつけ混合液を濃縮後（〜２００μｌ）、さらに１．５時間撹拌した。その後同様に、塩化メチレン（２００μｌ）で希釈し、ジアセトキシヨードベンゼン（２．８ｍｇ，８．７μｍｏｌ）を加え、濃縮して（〜２００μｌ）２時間撹拌した。反応系に塩化メチレンと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液とを加え、塩化メチレンで５回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒５％メタノール含有塩化メチレン）で精製することで、化合物（１７−１）（３．３ｍｇ，９．μｍｏｌ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８７−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．５６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），３．１８−４．０３（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ６，３５５．０９２５［Ｍ＋＋Ｈ］；ｆｏｕｎｄ，３５５．０９３４。
【０２２０】
【化６４】
2014058456.tif 000065
【０２２１】
最後に、化合物（１７−１）（３．４ｍｇ，９．８μｍｏｌ）を塩化メチレン（４５０μｌ）に溶解させ、０．７３Ｍ三塩化セリウム七水和物エタノール溶液（６８μｌ，５０μｍｏｌ）を加え、塩化メチレン（４１０μｌ）で希釈した。−７８℃で０．８７Ｍ水素化ホウ素ナトリウムエタノール溶液（８．５μｌ，７．４μｍｏｌ）を加え、２５分撹拌した後、再度０．８７Ｍ水素化ホウ素ナトリウムエタノール溶液（８．５μｌ，７．４μｍｏｌ）を加え、２５分撹拌した。反応系に水を加え、室温まで昇温させた後、酢酸エチルで５回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒１％メタノール含有１：１酢酸エチル−塩化メチレン）で精製すると、化合物（１８−１）（２．３ｍｇ，６．４μｍｏｌ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ），５．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．９６−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），４．４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１，６．９Ｈｚ），４．３９−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．２，６．９Ｈｚ），２．８５（ｄｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．２，１１．１，２．２，２．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＮａＯ６，３８１．１０５７［Ｍ＋＋Ｎａ］；ｆｏｕｎｄ，３８１．１０６２。
【０２２２】
【化６５】
2014058456.tif 000066
【０２２３】
このように、本発明のピロリジン化合物を用いることにより、アセチルアラノチンの前駆体である、非特許文献５に記載の化合物２６（前記化合物（１８−１））を合成できることが実証された。
【０２２４】
（実施例１０）
下記式に示す通り、実施例８にて得られた化合物（１０−２）（１０．６ｍｇ，１７．４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７１６μｌ）に溶解させ、トリメチルシリルアセチレン（３．６μｌ，２６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３μｌ，５２μｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．７ｍｇ，４μｍｏｌ）及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、２．４ｍｇ，３．４μｍｏｌ）を加えた。室温下２０分撹拌した後、５０℃に昇温し、２時間後、３時間２０分後及び４時間２０分後に、トリメチルシリルアセチレンをそれぞれ７．２μｌ（５２μｍｏｌ）、１０．８μｌ（７８μｍｏｌ）及び１０．８μｌ（７８μｍｏｌ）追加した。反応開始から６時間後、系中に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水により洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒９％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製して、化合物（１９−１）（３．２ｍｇ，５．８μｍｏｌ，３３％）、化合物（１０−２）（５．３ｍｇ，８．７μｍｏｌ，５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．３１（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３０（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２４（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．１９（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．１３（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．０１（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ），４．９７−４．８４（ｍ，１．７Ｈ），４．７８（ｄｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．０，７．６，１．２Ｈｚ），４．７１（ｄｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．０，７．６，１．２  Ｈｚ），４．６４（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ），４．５８−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，０．９Ｈ），３．５３（ｓ，２．１Ｈ），３．３０−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，２．４Ｈｚ），０．８４（ｓ，６．３Ｈ），０．８１（ｓ，２．７Ｈ），０．２２（ｓ，２．７Ｈ），０．２１（ｓ，６．３Ｈ），０．０１（ｓ，２．１Ｈ），−０．０５（ｓ，２．１Ｈ），−０．０８（ｓ，０．９Ｈ），−０．１４（ｓ，０．９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ４１ＮＮａＯ６Ｓｉ２，５７８．２３６５［Ｍ＋＋Ｎａ］；ｆｏｕｎｄ，５７８．２３４７。
【０２２５】
【化６６】
2014058456.tif 000067
【０２２６】
（実施例１１）
下記式に示す通り、アルゴン雰囲気下、実施例８にて得られた化合物（１０−２）（１１．１ｍｇ，１８．３μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、０．８ｍｇ，４μｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．９ｍｇ，７．２μｍｏｌ）をＤＭＦ（１３６μｌ）に溶解させ、０．７８１Ｍ  ヨウ化フェニル亜鉛・塩化リチウム（ＰｈＺｎＩ・ＬｉＣｌ）テトラヒドロフラン溶液（４６．８μｌ，３６．６μｍｏｌ）を加えた。室温下２０分撹拌した後、反応系に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸で１回、水で３回、飽和重曹水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒９％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製して、化合物（１９−２）（８．０ｍｇ，１５μｍｏｌ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２−７．２７（ｍ，１０Ｈ），６．４４４（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４３９（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２８（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．２０（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．１６（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．１３−４．９４（ｍ，２．４Ｈ），４．８４（ｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），４．７７（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），４．７２（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ），４．６３−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，０．９Ｈ），３．５０（ｓ，２．１Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６，２．６Ｈｚ），０．８５（ｓ，６．３Ｈ），０．８３（ｓ，２．７Ｈ），０．０３（ｓ，２．１Ｈ），−０．０３（ｓ，２．１Ｈ），−０．０６（ｓ，０．９Ｈ），−０．１１（ｓ，０．９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３７ＮＮａＯ６Ｓｉ，５５８．２２８２［Ｍ＋＋Ｎａ］；ｆｏｕｎｄ，５５８．２２７４。
【０２２７】
【化６７】
2014058456.tif 000068
【０２２８】
（実施例１２）
下記式に示す通り、アルゴン雰囲気下、実施例８にて得られた化合物（１０−２）（１０．１ｍｇ，１６．６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７ｍｇ，３μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６ｍｇ，６．１μｍｏｌ）をＤＭＦ（１６６μｌ）に溶解させ、塩化リチウム（約２．１ｍｇ，５０μｍｏｌ）とテトラメチルスズ（４．６μｌ，３３μｍｏｌ）を加えた。室温下１５分撹拌した後、６５℃に昇温し、２時間撹拌した。テトラメチルスズ（９．２μｌ，６６μｍｏｌ）を加え、１００℃に昇温し、さらに２時間撹拌した。反応系に酢酸エチルを加え、水で３回、飽和重曹水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒９％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製して、化合物（１９−３）（１．７ｍｇ，３．６μｍｏｌ，２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．３２−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．１８（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），５．１３（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．０１（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．９１（ｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ），４．８４−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．５９（ｍ，１．３Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，０．９Ｈ），３．５２（ｓ，２．１Ｈ），３．１８−３．０２（ｍ，０．７Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，０．６Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，０．７Ｈ），１．８１（ｓ，０．９Ｈ），１．７８（ｓ，２．１Ｈ），０．８３（ｓ，６．３Ｈ），０．８１（ｓ，２．７Ｈ），０．００（ｓ，２．１Ｈ），−０．０６（ｓ，２．１Ｈ），−０．０９（ｓ，０．９Ｈ），−０．１４（ｓ，０．９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３５ＮＮａＯ６Ｓｉ，４９６．２１２６［Ｍ＋＋Ｎａ］；ｆｏｕｎｄ，４９６．２１１２。
【０２２９】
【化６８】
2014058456.tif 000069
【産業上の利用可能性】
【０２３０】
以上説明したように、本発明によれば、ピペラジンジオン骨格又はエピジチオピペラジンジオン骨格を含む化合物の合成に有用な製造中間体である、本発明のピロリジン化合物（前記式（１）、（８）、（９）又は（１０）で表わされるピロリジン化合物）を簡便かつ効率的に製造することができる。また、本発明によれば、アセチルアラノチン化合物及びその誘導体の合成に有用な製造中間体である、前記式（１９）で表わされるピロリジン化合物及び前記式（１１）で表わされるテトラヒドロオキセピン−２−オン誘導体も簡便かつ効率的に製造することができる。
したがって、本発明のピロリジン化合物及びその製造方法は、抗菌活性、抗ウイルス活性、抗腫瘍活性等を示す医薬品の製造、開発等において有用である。