(57)【要約】 【課題】強力なメラニン生成阻害によって優れた美白活性を有する新規なベンゼンジオール誘導体化合物およびこれを含む皮膚美白用組成物を提供すること。【解決手段】本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される、皮膚美白用ベンゼンジオール誘導体を提供する。【化１】2014051491.tif 000011［式中、Ａは芳香族環式化合物に由来し、Ｃ１とＣ２は２つのヒドロキシ基がそれぞれ１位と３位（メタ位）または１位と４位（パラ位）に結合した環式化合物に由来し、Ｒ１およびＲ２は直鎖状もしくは分岐鎖状の飽和或いは不飽和のアシル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、ヒドロキシ基、ビニル基、ニトリル基、カルボキシアルデヒド基およびアルデヒド基よりなる群から選ばれた少なくとも一つの置換基である。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される、皮膚美白用ベンゼンジオール誘導体。
【化１】
2014051491.tif 000010
（式中、Ａは芳香族化合物に由来し、Ｃ１とＣ２は２つのヒドロキシ基がそれぞれ１位と３位（メタ位）または１位と４位（パラ位）に結合した化合物に由来し、Ｒ１およびＲ２は直鎖状もしくは分岐鎖状の飽和或いは不飽和のアシル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、ヒドロキシ基、ビニル基、ニトリル基、カルボキシアルデヒド基およびアルデヒド基よりなる群から選ばれた少なくとも一つの置換基である。）
【請求項２】
前記Ｃ１とＣ２に連結された酸素原子との結合はシスまたはトランス結合を含むことを特徴とする、請求項１に記載の皮膚美白用ベンゼンジオール誘導体。
【請求項３】
前記Ｒ１およびＲ２はＣ１〜Ｃ１２の直鎖状もしくは分岐鎖状の飽和或いは不飽和のアシル基であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚美白用ベンゼンジオール誘導体。
【請求項４】
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素またはＣ1〜Ｃ１０のアルキル基またはアルコキシ基であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚美白用ベンゼンジオール誘導体。
【請求項５】
前記誘導体は、１，３−ビス（２−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−ヘキセニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（４−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（５−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（４−ペンテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（５−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（５−ヘキセニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（６−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（アリルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（４−メチル−１−ペンテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（７−オクテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（９−デセニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（１０−ウンデセニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（エタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（プロパノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（ブタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（ペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（ヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（ヘプタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（オクタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス−（ノナノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（デカノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（ウンデカノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（ドデカノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−ブテノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−エチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルブテノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチル−４−ペンテノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２，２−ジメチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２，４−ヘキサジエノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２，４−ヘキサジエノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２，４−ペンタジエノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（３−メチル−２−ブテノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルヘプタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（３，３−ジメチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（３−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（３−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（４−メチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（４−オキソペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（５−オキソヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（６−オキソヘプタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−エチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（３，５，５−トリメチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−ヘキセニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（４−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（５−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（４−ペンテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（５−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（５−ヘキセニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（６−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（アリルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（４−メチル−１−ペンテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（７−オクテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（９−デセニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（１０−ウンデセニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（エタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（プロパノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（ブタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（ペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（ヘキノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（ヘプタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（オクタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス−（ノナノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（デカノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（ウンデカノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（ドデカノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−ブテノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−エチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチルブテノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチル−４−ペンテノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２，２−ジメチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２，４−ヘキサジエノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２，４−ペンタジエノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（３−メチル−２−ブテノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチルヘプタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（３，３−ジメチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（３−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（３−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（４−メチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（４−オキソペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（５−オキソヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（６−オキソヘプタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−エチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン、または１，４−ビス（３，５，５−トリメチルヘキサノイルオキシ）ベンゼンであることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚美白用ベンゼンジオール誘導体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のベンゼンジオール誘導体を０．００１〜１０重量％含む、シミ・ソバカス・黒化の予防、改善および皮膚美白のための化粧料組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン生成阻害によって優れた美白活性を有する新規なベンゼンジオールの誘導体およびこれを用いる化粧料用組成物に係り、さらに詳しくは、エステル化反応によってベンゼンジオールの１位、３位の水酸基または１位、４位の水酸基に直鎖状もしくは分岐鎖状の飽和或いは不飽和のアルキル基を付加したものであって、メラニンの生成を抑制し且つ人体安全性および安定性に優れた新規なベンゼンジオール化合物の誘導体を製造し、これを用いた皮膚外用剤用組成物を製造する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
人類は、昔から太陽を神格化して崇拝してきたうえ、日光を貧血、くる病、結核および皮膚疾患の治療に使用してきた。さらに、２０世紀に入っても、サンタン（ｓｕｎｔａｎ）によって美しい皮膚が作られると信じて過度な日光浴を楽しむ人々もあった。ところが、１９６０年代の後半に入り、皮膚が日光に過度に晒されると、日光が皮膚癌の危険性を高めるだけでなく、メラニン形成（ｍｅｌａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）を生じさせてシミ、ソバカスなどの色素沈着を誘導する皮膚障害を引き起こすという事実が明らかになり、逆に皮膚美容のために日光を遮断する現象が生じた。メラニン形成は、メラニン細胞（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ）によって合成されるメラニンが他の皮膚細胞である角化細胞（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ）へ移動し、該細胞が角化過程によって皮膚の外に出て蓄積される現象である。メラニンは、皮膚を保護する機能があるが、過度な沈着により特に女性に美容的な問題を引き起こしている。細胞内でメラニンを合成する反応は、非常に複雑であり、多様な酵素と物質によって調節される。その中でも最も核心的な酵素は、速度決定段階を調節する重合酵素の一種であるチロシナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）である。メラニンは、チロシン（ｔｙｒｏｓｉｎｅ）がチロシナーゼによってドーパ（ｄｏｐａ）、ドーパキノン（ｄｏｐａｑｕｉｎｏｎｅ）、ドーパクロム（ｄｏｐａｃｈｒｏｍｅ）の過程を経て自然に脱炭酸（ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｏｎ）された後、速い酸化反応を介して生成される。メラニン生合成過程は酸化反応であるから、過去にはチロシナーゼという１種の酵素のみあればメラニンが合成されると考えたが、分子生物学が発達することによりチロシナーゼと類似の遺伝子が幾つか発見された。これらはチロシナーゼ関連タンパク質（ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）と呼ばれており、代表的に、チロシナーゼ関連タンパク質−１（ＴＲＰ−１）およびチロシナーゼ関連タンパク質−２（ＴＲＰ−２）などが知られている。ＴＲＰ−１とＴＲＰ−２はメラニン合成過程中にドーパクロムにおいて脱炭酸および酸化反応に関与すると解明された。このような酸化反応によって生成されたメラニンが皮膚内に過剰沈着されてシミ、ソバカス、肝斑だけでなく、皮膚癌も起こすと知られている。このような疾患の治療にはハイドロキノン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）、コウジ酸（ｋｏｊｉｃ ａｃｉｄ）、アルブチン（ａｌｂｕｔｉｎ）、ビタミンＣおよびその誘導体、コウゾ抽出物、油溶性甘草抽出物、グルコースアシル化誘導体などを含有した美白化粧料が開発された。ところが、ハイドロキノンは、その効果が認められたが、刺激があるため、一部の医薬品に制限的に使われており、コウジ酸は、２００３年に肝癌を誘発させるという研究結果が発表され、その使用が禁止された。また、ビタミンＣおよびその誘導体は、酸化が容易であり、天然抽出物由来の物質が合成物質に比べて安全性に優れるが、この効果は微々たるものである。また、グルコースアシル化誘導体は合成効率が非常に低い。
【０００３】
そこで、本発明者は、合成効率が高く天然抽出物由来の物質と同様の安定性を有する活性成分として、皮膚上に発生した色素沈着を減少させ且つ低濃度でも効果的なメラニン生成抑制物質を開発するために、新規な化合物誘導体を合成してそれらの優れた美白効果を確認し、本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明は、既存の美白物質の限界点と問題点を克服し、製造が容易で、皮膚に対する副作用がなく、安全で、且つ経済性および美白効果にも優れる新規なベンゼンジオールの誘導体を提供することを目的とする。また、本発明は、前記ベンゼンジオールの誘導体を有効成分として含む皮膚美白用化粧料組成物を提供することを他の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成するために、本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で表されるベンゼンジオール誘導体を提供する。
【０００６】
【化１】
2014051491.tif 000002
【０００７】
前記一般式（Ｉ）において、Ａは芳香族（Ａｒｏｍａｔｉｃ）環式化合物に由来し、Ｃ１とＣ２は２つのヒドロキシ基がそれぞれ１位と３位（メタ位）または１位と４位（パラ位）に結合した環式化合物に由来し、Ｒ１およびＲ２は直鎖状もしくは分岐鎖状の飽和或いは不飽和のアシル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、ヒドロキシ基、ビニル基、ニトリル基、カルボキシアルデヒド基、およびアルデヒド基よりなる群から選ばれた少なくとも一つの置換基である。
【０００８】
前記一般式（Ｉ）は、少なくとも２つのヒドロキシ基がそれぞれ１位と３位または１位と４位に結合した環式化合物であって、Ｃ１とＣ２に連結された酸素原子との結合はシスまたはトランス結合を含む。
【０００９】
前記一般式（Ｉ）において、前記Ｒ１およびＲ２は直鎖状もしくは分岐鎖状の飽和或いは不飽和のアシル基であって、Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖状もしくは分岐鎖状の飽和或いは不飽和のアシル基である。
【００１０】
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ同一であり、或いは独立に水素、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、ヒドロキシ基、ビニル基、ニトリル基、カルボキシアルデヒド基、およびアルデヒド基よりなる群から選択できるが、これに限定されるものではなく、アルキル基とアルコキシ基はＣ１〜Ｃ１０を挙げることができる。
【００１１】
上記他の目的を達成するために、本発明によれば、前記ベンゼンジオール誘導体を０．００１〜１０重量％含む、シミ・ソバカス・黒化の予防、改善および皮膚美白のための化粧料組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の新規なベンゼンジオール誘導体はメラニン生成抑制効果と色素沈着阻害効果を示し、該誘導体を含有する組成物は皮膚のシミ、ソバカス、黒化などを防止することが可能な皮膚美白のための組成物として利用可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
本発明に係る、一般式（Ｉ）で表される新規なベンゼンジオール誘導体化合物の製造方法は、次のとおりである。
【００１５】
下記反応式１に示すように、芳香族環式化合物にヒドロキシ基が１位と３位または１位と４位にある環状構造の化合物を適正の溶媒に溶解させた後、ベンゼンジオールの２．０〜２．６当量比で１種または２種のハロゲン化アシルを適正の溶媒に溶解させ、しかる後に、触媒の下で反応させてエステル反応を完了した。前記反応に使用される有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルムなどを使用することができるが、ジクロロメタノールを使用することが最も好ましく、下記反応式１のエステル反応における触媒としてはトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンを使用することができる。
【００１６】
下記反応式１において、Ｃ１とＣ２は１位と３位（メタ）または１位と４位（パラ）が可能であり、Ｒ１とＲ２は炭素数２〜１２の飽和或いは不飽和のアシル基であって、直鎖状および分岐鎖状の両方ともが可能であり、反応の際に発熱反応を起こすので、反応初期温度は１０〜１５℃が好ましく、ハロゲン化アシルの滴加完了後の反応温度は２５〜３０℃が好ましい。
【００１７】
［反応式１］
【００１８】
【化２】
2014051491.tif 000003
【００１９】
本発明において、前記反応式１のより具体的な例として、環式化合物Ａが１，３−ベンゼンジオールに由来し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素の場合、前述の製造方法によって得られる前記一般式（Ｉ）の１，３−ベンゼンジオール誘導体の例には、具体的に、１，３−ビス（２−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−ヘキセニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（４−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（５−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（４−ペンテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（５−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（５−ヘキセニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（６−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（アリルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（４−メチル−１−ペンテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（７−オクテニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（９−デセニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（１０−ウンデセニルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（エタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（プロパノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（ブタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（ペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（ヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（ヘプタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（オクタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス−（ノナノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（デカノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（ウンデカノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（ドデカノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−ブテノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−エチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルブテノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチル−４−ペンテノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２，２−ジメチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２，４−ヘキサジエノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２，４−ヘキサジエノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２，４−ペンタジエノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（３−メチル−２−ブテノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルヘプタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（３，３−ジメチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（３−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（３−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（４−メチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（４−オキソペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（５−オキソヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（６−オキソヘプタノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（２−エチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，３−ビス（３，５，５−トリメチルヘキサノイルオキシ）ベンゼンなどがあり、これに限定されるものではない。
また、本発明において、前記反応式１のより具体的な例として、環式化合物Ａが１，４−ベンゼンジオールに由来し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素の場合、前述の製造方法によって得られる前記一般式（Ｉ）の１，４−ベンゼンジオールの誘導体の例には、具体的に、１，４−ビス（２−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−ヘキセニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（４−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（５−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（４−ペンテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（５−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（５−ヘキセニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（６−ヘプテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（アリルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（４−メチル−１−ペンテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（７−オクテニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（９−デセニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（１０−ウンデセニルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（エタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（プロパノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（ブタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（ペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（ヘキノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（ヘプタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（オクタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス−（ノナノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（デカノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（ウンデカノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（ドデカノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチルプロパノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−ブテノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−エチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチルブテノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチル−４−ペンテノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２，２−ジメチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２，４−ヘキサジエノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２，４−ペンタジエノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（３−メチル−２−ブテノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチルヘプタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（３，３−ジメチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（３−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（３−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（４−メチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（４−オキソペンタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（５−オキソヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（６−オキソヘプタノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（２−エチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン、１，４−ビス（３，５，５−トリメチルヘキサノイルオキシ）ベンゼンなどがあり、これに限定されるものではない。
【００２０】
このように合成された一般式（Ｉ）の１，３−ベンゼンジオールまたは１，４−ベンゼンジオール誘導体と通常使用される化粧品担体とを混合して化粧用クリーム、柔軟化粧水、エッセンス、美容パック及び栄養化粧水などの化粧料などを製造し、或いは皮膚外用軟膏を製造する。
【００２１】
前記化粧品担体としては、通常使用されるセバシン酸ジエチル、ステアリン酸、グリセリンなどを使用することができるが、これに限定されるものではない。
【００２２】
この際、化粧料または皮膚外用軟膏中の前記ベンゼンジオール誘導体の含量が０．００１〜１０重量％であり、化粧品担体などの残り成分の含量は９０〜９９．９９９重量％であることが好ましいが、前記ベンゼンジオール誘導体の含量が０．００１重量％未満の場合には皮膚の美白効果が十分に示されず、前記ベンゼンジオール誘導体の含量が１０重量％以上の場合には過剰の環状誘導体を使用する分だけの皮膚美白効果が上昇しないうえ、化粧料の他の化粧効果を低下させる。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明を実施例および実験例に基づいて具体的に説明する。ところが、これらの実施例は本発明の理解に役立てるためのもので、本発明を限定するものではない。
実施例１：１，３−ビス（プロパノイルオキシ）ベンゼン(1,3-bis(propanoyloxy)benzene)の製造
一口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に１，３−ベンゼンジオール５ｇ（４５．５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン８０ｍＬを添加し、氷浴を用いて１０℃に冷却させた後、触媒としてトリエチルアミン１０．６ｇ（１０４．４ｍｍｏｌ）を添加し、しかる後に、ジクロロメタン１００ｍＬに塩化プロパノイル１１．１ｇ（１０４．４ｍｍｏｌ）を混合した混合物をゆっくり滴加した。滴加完了後、氷浴を除去し、常温で６時間攪拌反応した後、反応物を濾過し、５％塩水を用いて３回洗浄した。この有機層に無水芒硝を用いて脱水させ、濾過した後、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、１，３−ビス（プロパノイルオキシ）ベンゼン９．８ｇ（収率：９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.89(t, 6H), 2.53(q, 4H), 6.89−6.98(m, 3H), 7.36(t, 1H) 
実施例２：１，３−ビス（ブタノイルオキシ）ベンゼン(1,3-bis(butanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに塩化ブチリルを使用する以外は実施例１と同様の方法で製造して１，３−ビス（ブタノイルオキシ）ベンゼン９．８ｇ（収率：８６．１９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.98(t, 6H), 1.40−2.01(m, 8H), 2.25(t, 4H), 3.90(m, 2H) 
実施例３：１，３−ビス（ヘキサノイルオキシ）ベンゼン(1,3-bis(hexanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに塩化ヘキサノイルを使用する以外は実施例１と同様の方法で製造して１，３−ビス（ヘキサノイルオキシ）ベンゼン１０．８７ｇ（収率：８３．７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.92(t, 6H), 1.36−1.43(m, 8H), 1.69−1.76(m, 4H), 2.53(t, 4H), 6.89−6.98(m, 3H), 7.36(t, 1H) 
実施例４：１，３−ビス（オクタノイルオキシ）ベンゼン(1,3-bis(octanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに塩化オクタノイルを使用する以外は実施例１と同様の方法で製造して１，３−ビス（オクタノイルオキシ）ベンゼン１５．２ｇ（収率：９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.89(t, 6H), 1.30−1.43(m, 16H), 1.68−1.78(m, 4H), 2.53(t, 4H), 6.89−6.98(m, 3H), 7.35(t, 1H) 
実施例５：１，３−ビス（デカノイルオキシ）ベンゼン (1,3-bis(decanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに塩化デカノイルを使用する以外は実施例１と同様の方法で製造して１，３−ビス（デカノイルオキシ）ベンゼン１６．７ｇ（収率：８７．７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.88(t, 6H), 1.27−1.43(m, 24H), 1.73(m, 4H), 2.53(t, 4H), 6.89−6.98(m, 3H), 7.35(t, 1H) 
実施例６：１，３−ビス（２−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン (1,3-bis(2-methylbutanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに２−メチルブタノイルクロリドを使用する以外は実施例１と同様の方法で製造して１，３−ビス（２−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン１１．２ｇ（収率：８８．９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.89(t, 6H), 1.23(d, 6H), 1.52−1.61(m, 4H), 2.43−2.54(m, 2H), 6.91−6.98(m, 3H), 7.35(t, 1H) 
実施例７：１，３−ビス（２−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン (1,3-bis(2-methylpentanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに２−メチルペンタノイルクロリドを使用する以外は実施例１と同様の方法で製造して１，３−ビス（２−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン１２．３ｇ（収率：８８．５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.88(t, 6H), 1.24(d, 6H), 1.34−1.45(m, 4H), 1.53−1.64(m, 4H), 2.43−2.55(m, 2H), 6.91−6.98(m, 3H), 7.34(t, 1H) 
実施例８：１，３−ビス（２−メチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン1,3-bis(2-methylhexanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに２−メチルヘキサノイルクロリドを使用する以外は実施例１と同様の方法で製造して１，３−ビス（２−メチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン１３．８ｇ（収率：９０．８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.89(t, 6H), 1.22(d, 6H), 1.35−1.46(m, 8H), 1.53−1.62(m, 4H), 2.43−2.54(m, 2H), 6.93−6.98(m, 3H), 7.35(t, 1H) 
実施例９：１，３−ビス（２−メチルヘプタノイルオキシ）ベンゼン(1,3-bis(2-methylheptanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに２−メチルヘプタノイルクロリドを使用する以外は実施例１と同様の方法で製造して１，３−ビス（２−メチルヘプタノイルオキシ）ベンゼン１４．８ｇ（収率：８９．７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.88(t, 6H), 1.23(d, 6H), 1.34−1.46(m, 12H), 1.52−1.63(m, 4H), 2.43−2.55(m, 2H), 6.92−6.98(m, 3H), 7.34(t, 1H) 
実施例１０：１，３−ビス（２−エチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン(1,3-bis(2-ethylhexanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに２−エチルヘキサノイルクロリドを使用する以外は実施例１と同様の方法で製造して１，３−ビス（２−エチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン１５．３ｇ（収率：９２．７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.87−1.03(m, 12H), 1.25−1.43(m, 8H), 1.54−1.84(m, 8H), 2.45−2.55(m, 2H), 6.94−6.98(m, 3H), 7.37(t, 1H) 
実施例１１：１，３−ビス（２−メチル−４−ペンテノイルオキシ）ベンゼン(1,3-bis(2-methyl-4-pentenoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに２−メチル−４−ペンテノイルクロリドを使用する以外は実施例１と同様の方法で製造して１，３−ビス（２−メチル−４−ペンテノイルオキシ）ベンゼン１２．１ｇ（収率：８８．３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 1.23(d, 6H), 2.05−2.34(m, m, 4H), 2.54(m, 2H), 4.95−5.07(m, 4H), 5.71−5.75(m, 2H), 6.89−6.98(m, 3H), 7.35(t, 1H) 
実施例１２：１，４−ビス（プロパノイルオキシ）ベンゼン1,4-bis(propanoyloxy)benzene)の製造
一口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に１，４−ベンゼンジオール５ｇ（４５．４ｍｍｏｌ０とジクロロメタン８０ｍＬを添加し、氷浴を用いて１０℃に冷却させた後、触媒としてトリエチルアミン１０．６ｇ（１０４．４ｍｍｏｌ）を添加し、しかる後に、ジクロロメタン１００ｍＬに塩化プロパノイル１１．１ｇ（１０４．４ｍｍｏｌ）を混合した混合物をゆっくり滴加した。滴加完了後、氷浴を除去し、常温で６時間攪拌反応した後、反応物を濾過し、５％塩水を用いて３回洗浄した。この有機層に無水芒硝を用いて脱水させ、濾過した後、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、１，４−ビス（プロパノイルオキシ）ベンゼン８．７ｇ（収率：８６．１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 1.15(t, 6H), 2.34(q, 4H), 7.09(s, 4H)
実施例１３：１，４−ビス（ブタノイルオキシ）ベンゼン(1,4-bis(butanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに塩化ブチリルを使用する以外は実施例１２と同様の方法で製造して１，４−ビス（ブタノイルオキシ）ベンゼン１０．１ｇ（収率：８８．８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 1.0(t, 6H), 1.48−1.77(m, 12H), 2.21(t, 4H), 3.89(m, 2H)
実施例１４：１，４−ビス（ヘキサノイルオキシ）ベンゼン (1,4-bis(hexanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに塩化ヘキサノイルを使用する以外は実施例１２と同様の方法で製造して１，４−ビス（ヘキサノイルオキシ）ベンゼン１３．１ｇ（収率：９４．３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.92(t, 6H), 1.36−1.41(m, 16H), 1.70−1.77(m, 4H), 2.54(t, 4H), 7.08(s, 4H) 
実施例１５：１，４−ビス（オクタノイルオキシ）ベンゼン(1,4-bis(octanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに塩化オクタノイルを使用する以外は実施例１２と同様の方法で製造して１，４−ビス（オクタノイルオキシ）ベンゼ）１６ｇ（収率：９７．５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.89(t, 6H), 1.30−1.43(m, 16H), 1.63−1.79(m, 4H), 2.54(t, 4H), 7.08(s, 4H) 
実施例１６：１，４−ビス（デカノイルオキシ）ベンゼン(1,4-bis(decanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに塩化デカノイルを使用する以外は実施例１２と同様の方法で製造して１，４−ビス（デカノイルオキシ）ベンゼン１７．９ｇ（収率：９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.88(t, 6H), 1.27−1.43(m, 24H), 1.74(m, 4H), 2.54(t, 4H), 7.08(s, 4H)
実施例１７：１，４−ビス（２−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン(1,4-bis(2-methylbutanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに２−メチルブタノイルクロリドを使用する以外は実施例１２と同様の方法で製造して１，４−ビス（２−メチルブタノイルオキシ）ベンゼン１１．７ｇ（収率：９２．９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.89(t, 6H), 1.23(d, 6H), 1.58−1.67(m, 4H), 2.52(m, 2H), 7.06(s, 4H)
実施例１８：１，４−ビス（２−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン(1,4-bis(2-methylpentanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに２−メチルペンタノイルクロリドを使用する以外は実施例１２と同様の方法で製造して１，４−ビス（２−メチルペンタノイルオキシ）ベンゼン１２．７ｇ（収率：９１．４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.88(t, 6H), 1.23(d, 6H), 1.31−1.35(m, 4H), 1.53−1.58(m, 4H), 2.53(m, 2H), 7.07(s, 4H)
実施例１９：１，４−ビス（２−メチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン(1,4-bis(2-methylhexanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに２−メチルヘキサノイルクロリドを使用する以外は実施例１２と同様の方法で製造して１，４−ビス（２−メチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン１４．１ｇ（収率：９２．８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.90(t, 6H), 1.22(d, 6H), 1.25−1.35(m, 8H), 1.51−1.55(m, 4H), 2.51(m, 2H), 7.06(s, 4H) 
実施例２０：１，４−ビス（２−メチルヘプタノイルオキシ）ベンゼン(1,4-bis(2-methylheptanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに２−メチルヘプタノイルクロリドを使用する以外は実施例１２と同様の方法で製造して１，４−ビス（２−メチルヘプタノイルオキシ）ベンゼン１４．３ｇ（収率：８６．７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 1.05(t, 6H), 1.34(m, 8H), 1.32(m, 4H), 1.57−1.83(m, 12H), 2.50(m, 2H), 3.98(m, 2H) 
実施例２１：１，４−ビス（２−エチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン(1,4-bis(2-ethylhexanoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに２−エチルヘキサノイルクロリドを使用する以外は実施例１２と同様の方法で製造して１，４−ビス（２−エチルヘキサノイルオキシ）ベンゼン１５．９ｇ（収率：９６．４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.88(t, 6H), 1.23(d, 6H), 1.32−1.42(m, 12H), 1.52−1.58(m, 4H), 2.44−2.55(m, 2H), 7.07(s, 4H) 
実施例２２：１，４−ビス（２−メチル−４−ペンテノイルオキシ）ベンゼン(1,4-bis(2-methyl-4-pentenoyloxy)benzene)の製造
塩化プロパノイルの代わりに２−メチル−４−ペンテノイルクロリドを使用する以外は実施例１２と同様の方法で製造して１，４−ビス（２−メチル−４−ペンテノイルオキシ）ベンゼン１２．５ｇ（収率：９１．２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 1.23(d, 6H), 2.04−2.34(m, m, 4H), 2.55(m, 2H), 4.96−5.07(m, 4H), 5.71−5.76(m, 2H), 7.06(s, 4H)
試験例１：メラニン生成抑制試験
実施例１〜２２に記載された方法によって製造された化合物と比較例としての１，２−ベンゼンを母体とした化合物およびベータアルブチン、ニアシンアミド、ハイドロキノンをマウスのメラノーマ細胞（ｍｏｕｓｅ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌ Ｂ−１６）の培養培地に添加し、細胞水準における美白効果を実験した。上記で製造された化合物の最終濃度が５０μｇ／ｍＬとなるようにしてそれぞれＢ−１６メラノーマ細胞の培養培地に添加して２４時間培養した後、付着して成長する細胞をトリプシン−ＥＤＴＡ溶液で処理し、培養容器から取り外して遠心分離した後、生成されたメラニンを抽出した。前記抽出物に１Ｎ ＮａＯＨ溶液１ｍＬを加えて１０分間沸してメラニンを溶かした後、常温に冷やして分光光度計を用いて４００ｎｍで吸光度を測定することにより、生成されたメラニンの量を単位細胞当たりの吸光度で表し、対照群に対する相対的なメラニン生成量から阻害率を計算した。その結果を下記表１に示す。
【００２４】
【表１】
2014051491.tif 000004
【００２５】
上述した全ての化合物は、培養されたマウスのメラノーマ細胞に対してベータアルブチン、ニアシンアミドと同等或いはそれよりさらに著しいメラニン生成阻害効果を示した。特に、ハイドロキノンは５０μｇ／ｍＬの濃度で細胞毒性によりマウスのメラノーマ細胞を全て死滅させたが、それらの化合物は５０μｇ／ｍＬの濃度でも細胞毒性を示さないため、ハイドロキノンより優れたメラニン生成抑制効果を持つようにすることができる。また、１，２−ベンゼンジオール誘導体である比較例１〜１１の化合物とメラニン生成阻害効果を比較した結果、１，３−ベンゼンジオールおよび１，４−ベンゼンジオール誘導体である実施例の化合物がメラニン生成阻害効果にさらに優れた。１，２−ベンゼンジオール誘導体化合物より１，４−ベンゼンジオール誘導体化合物がメラニン生成阻害効果に優れ、１，４−ベンゼンジオール誘導体化合物より１，３−ベンゼンジオール誘導体化合物がメラニン生成阻害効果に優れた。特に、１，３−ベンゼンジオール誘導体である実施例１〜１１の化合物がメラニン生成阻害効果に著しく優れた。
【００２６】
製造例１〜３：柔軟化粧水の製造
下記表２の組成から柔軟化粧水を製造した。
【００２７】
【表２】
2014051491.tif 000005
【００２８】
製造例４〜６：乳液の製造
下記表３の組成から乳液を製造した。
【００２９】
【表３】
2014051491.tif 000006
【００３０】
製造例７〜９：クリームの製造
下記表４の組成からクリームを製造した。
【００３１】
【表４】
2014051491.tif 000007
【００３２】
試験例２：色素沈着阻害効果の確認
製造例１〜９および比較製造例１〜３による色素沈着阻害効果を検証するために、下記の方法で実験を行った。
健康な被験者３０名を対象として、両腕の下膊に、直径１０ｍｍの孔が開いたアルミニウム箔を付着させ、腕から１０ｃｍ離れた距離から人工太陽光照射装置を用いて６０ｍＪ／ｃｍ２の光量を照射した。照射前に７０％エタノール水溶液で照射部位をよく洗浄し、照射３日前から照射８週後まで１日２回ずつ製造例１〜９および比較製造例１〜３の組成物を塗布した。
剤形塗布前、太陽光照射直前および直後、太陽光照射後に毎２週間隔で色差計（ＳＰＥＣＴＲＯＰＨＯＴＯＭＥＴＥＲ ＣＭ−３５００ｄ、ＫＯＮＩＣＡ ＭＩＮＯＬＴＡ、ＪＡＰＡＮ）を用いて色素沈着阻害効果を測定した。その結果は下記表５のとおりである。
【００３３】
［平均値±標準偏差］
【００３４】
【表５】
2014051491.tif 000008
【００３５】
表５に示すように、本発明の物質を含有する製造例１〜９の化粧料は通常の比較製造例１〜３の化粧料に比べて著しい皮膚美白効果を示した。
試験例３：皮膚刺激性検査
製造例１〜９および比較製造例１〜３による皮膚刺激性検査は試験例２と同様の方法で行った。刺激の程度は肉眼で評価した。その結果は下記表６のとおりである。
【００３６】
【表６】
2014051491.tif 000009
【００３７】
（刺激程度０：刺激なし〜５：刺激により使用中断）
表６に示すように、本発明の物質を含有する製造例１〜９の化粧料は通常の比較製造１〜３の化粧料に比べて皮膚刺激が少ないと確認された。