(57)【要約】【課題】ロキソプロフェン又はその塩の付着を起こすことがなく、しかも簡便な方法で製剤化する製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩を含有する錠剤の製造方法であって、ロキソプロフェン又はその塩を含有する粉体を乾燥した後、湿式造粒法を使用せずに製造することを特徴とする、前記製造方法。ロキソプロフェン又はその塩、及びデンプンを含有する粉体を乾燥した後、湿式造粒法を使用せずに製造することを特徴とする、ロキソプロフェン又はその塩を含有する錠剤の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン又はその塩を含有する錠剤の製造方法であって、ロキソプロフェン又はその塩を含有する粉体を乾燥した後、湿式造粒法を使用せずに製造することを特徴とする、前記製造方法。
【請求項２】
ロキソプロフェン又はその塩、及びデンプンを含有する粉体を乾燥した後、湿式造粒法を使用せずに製造することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
デンプンの含有量が、ロキソプロフェン又はその塩１質量部に対して０．３〜５．０質量部である、請求項２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する錠剤の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、機器や容器に対する付着性が非常に強いロキソプロフェン又はその塩を含有する錠剤を、これらに付着させることなく製造することができる錠剤の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンはそのナトリウム塩が医療用医薬品として高い実績を誇るフェニルプロピオン酸系消炎鎮痛剤である。本成分は消炎鎮痛剤として医療用での使用実績が高く、またプロドラッグであるため、他のNSAIDsに多く見られる胃障害などの副作用が比較的軽いといった特徴を有している。
【０００３】
ロキソプロフェン又はその塩は機器、容器に対する付着性が非常に強い薬物であり、その製剤化にあたっては付着性を留意した製剤設計を選択する必要があった。ロキソプロフェン又はその塩の付着性を改善するための検討は既に数多くなされており、例えば製剤中の「総吸水能」を１．７以上にする方法（特許文献１）や、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は微粉性ポリエチレングリコールを配合する方法（特許文献２又は３）、またはロキソプロフェンナトリウムと糖類を含む粒状物にセルロース系製剤原料を含有する溶液を噴霧し、乾燥する方法（特許文献４）等が知られている。しかしながら、これらの技術は全て湿式造粒法により製した顆粒を使用した技術であり、一般的に付着性の高い薬物に対して選択される手法である。
一方、湿式造粒法を用いないでロキソプロフェン又はその塩の付着性を改善した技術として、例えば吸水性添加剤と部分アルファー化デンプン及び結晶セルロースを含む粉体を直接打錠法によって製する方法がある（特許文献５）。しかしながら、当該技術においては、直接打錠法での製造を実現するためにロキソプロフェン又はその塩以外にも特定の添加剤を複数必要とし、またその配合量も限定して製剤化する必要があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第２６６９５１７号
【特許文献２】特許第４１１３２６７号
【特許文献３】特開平１１−２５５６４３号公報
【特許文献４】特開２０００−１６９３６号公報
【特許文献５】特許第４７５３５６７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬用製剤を開発するため、湿式造粒法を用いなくてもロキソプロフェン又はその塩の付着を起こすことがなく、しかも簡便な方法で製剤化する錠剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは種々検討した結果、ロキソプロフェン又はその塩を含有する粉体を打錠操作前に乾燥させることにより、湿式造粒法を用いなくても上記課題が解決できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
（１）ロキソプロフェン又はその塩を含有する錠剤の製造方法であって、ロキソプロフェン又はその塩を含有する粉体を乾燥した後、湿式造粒法を使用せずに製造することを特徴とする、前記製造方法。
（２）ロキソプロフェン又はその塩、及びデンプンを含有する粉体を乾燥した後、湿式造粒法を使用せずに製造することを特徴とする、（１）に記載の製造方法、
（３）デンプンの含有量が、ロキソプロフェン又はその塩１質量部に対して０．３〜５．０質量部である、（２）に記載の製造方法、
である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明では、湿式造粒法を用いなくてもロキソプロフェン又はその塩の付着を抑制することができ、高い付着性に由来する打錠障害を起こすことがない錠剤の製造方法を提供することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の錠剤に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物が好ましい。
【０００９】
本発明の錠剤中におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、錠剤全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で好ましくは１０．０〜５０．０質量％、最も好ましいのは１５．０〜３５．０質量％である。
【００１０】
また、本発明では、ロキソプロフェンまたはその塩を含有する粉体にさらにデンプンを含有したものが付着抑制の面で好ましい。本発明のデンプンとしては、部分α化デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、デキストリンなどを挙げることができ、特にバレイショデンプンが好ましい。デンプンの含有量は、錠剤全質量に対して２．０〜５０．０質量％、好ましくは５．０〜５０．０質量％、特に好ましくは１０．０〜５０．０質量％、最も好ましくは１５．０〜４０．０質量％が付着抑制の面で好ましい。
【００１１】
また、本発明の乾燥前の粉体中に含まれるロキソプロフェン又はその塩とデンプンの含有比は、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算１質量部に対し、デンプンが０．３〜５．０質量部、好ましくは１．０〜５．０質量部であるものが付着抑制の面で好ましい。本発明のロキソプロフェン又はその塩を含有する粉体には、さらに必要に応じて他の有効成分、例えば総合感冒薬、解熱鎮痛剤等や、他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を混合することができる。
【００１２】
本発明では、ロキソプロフェン又はその塩を含有する粉体を得た後、打錠する前に乾燥を行う必要がある。本発明の粉体の乾燥条件は特に限定されないが、ロキソプロフェン又はその塩の付着抑制の効果の面から、粉体の水分含有量は０〜２．４％、好ましくは０％〜２．０％、より好ましくは０％〜１．２％となるよう乾燥するとよい。使用できる乾燥機としては、例えば流動層乾燥機や真空乾燥機等が挙げられるが、特に流動層乾燥機が好ましい。流動層乾燥機とは、缶体に温めた流動化空気を供給し、内部に投入した粉体を流動循環させながら乾燥することを目的とする装置である。なお、流動層乾燥機には、上記機能を有する流動層造粒機、流動層造粒乾燥機、転動機能を併せ持つ転動流動層造粒乾燥機等が含まれる。流動条件として、給気温度は６０℃以上とし、給気風量はロキソプロフェン又はその塩を含有する粉体が均一に流動循環するために必要な流動化空気を供給できる風量とし、流動時間は乾燥が進行するのに充分な時間とする。本願では、流動層乾燥機（FL-MINI；フロイント産業社製）を使用した。
【００１３】
また、ロキソプロフェン又はその塩を含有する粉体の水分含有量の測定は、本願では加熱乾燥式水分計（型式：MX-50；エー・アンド・デイ）を使用した。測定条件は、仕込み量を５ｇ、加熱温度を７０℃、加熱時間を３０分として粉体水分の測定を実施した。
このようにして得られた水分含有量の低いロキソプロフェン又はその塩を含有する粉体は、湿式造粒法を使用せずに錠剤に製造される。湿式造粒法を使用しない錠剤の製造方法としては、乾式造粒法や溶融造粒法等の造粒法を使用し常法により錠剤を製造する方法も含むが、最も好ましいのはいかなる造粒法も使用することなく打錠する方法である。
【００１４】
本発明の錠剤には、チュアブル錠も含まれる。本発明により製造された錠剤は、そのまま使用しても良いし、これにフィルムコートや糖衣などの被覆を施してもよい。また、積層錠としてもよい。
【実施例】
【００１５】
以下に、本発明を実施例及び比較例に基づきさらに詳細に説明する。尚、本発明の錠剤の製造方法は実施例に記載された製造方法に限定されるものではない。
（実施例１〜１０及び比較例１〜２）
（１）製剤（錠剤）の製造方法
下記表１、２の配合比に従い、各種原料を実施例１〜６及び比較例１は６０００錠分、実施例７〜１０及び比較例２は３０００錠分ビニールで混合した後、篩を通した。実施例１、４〜６の場合、篩通過後の粉体を流動層乾燥機（商品名：FL-MINI；フロイント産業）に充てんし、給気温度８０℃、給気風量０．３〜０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら１時間乾燥を行った。また実施例２〜３の場合、篩通過後の粉体を流動層乾燥機に充てんし、給気温度８０℃、給気風量０．３〜０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら、実施例２については３０分、実施例３については１４分乾燥操作を行った。また実施例７〜１０の場合、篩通過後の粉体を流動層乾燥機に充てんし、給気温度８０℃、給気風量０．２５〜０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら、実施例７については５５分、実施例８については１８分、実施例９〜１０については２０分乾燥操作を行った。また、比較例１、２については、乾燥操作を実施しなかった。各種粉体は加熱乾燥式水分計（型式：MX-50；エー・アンド・デイ）に５ｇ仕込み、加熱温度７０℃、加熱時間３０分の条件で粉体水分の測定を実施した。
上記操作により得た粉体を実施例１〜６及び比較例１は高速ロータリー式打錠機（商品名：バーゴ１９；菊水製作所）によって、回転数３０ｒｐｍ、圧縮圧８００ｋｇｆ、錠剤径７ｍｍφ、普通面の杵を４本用いて５分間打錠し、１錠あたり１８１ｍｇの錠剤を得た。また、実施例７〜１０及び比較例２は高速ロータリー式打錠機（商品名：コレクト１２HU；菊水製作所）によって、回転数３０ｒｐｍ、圧縮圧１８００ｋｇｆ、錠剤径７ｍｍφ、普通面の杵を１本用いて５分間打錠し、１錠あたり１８１ｍｇの錠剤を得た。
【００１６】
（２）付着性の評価１
下記２項目にて付着性の評価を行った。
押し上げ圧
表１、２に示す処方で５分間打錠操作を行った際の押し上げ圧の上限値と下限値を測定した。押し上げ圧は値が高いほど付着性が高いことを示しており、許容範囲は、押し上げ圧の上限値が「４０ｋｇｆ」以下であり、さらに好ましくは「３０ｋｇｆ」以下である。
外観評価
表１に示す処方で打錠操作を行った後の回転盤及び臼・杵への粉付着の状況を確認し、以下に記す４段階評価を行った。外観評価の許容の判定基準を「１」以下とし、さらに好ましくは「０」と設定した。
《判定基準》
０：付着なし
１：回転盤及び杵・臼にわずかに付着が認められる
２：回転盤及び杵・臼に付着が認められる（許容できない）
３：回転盤及び杵・臼に明らかな付着が認められる
押し上げ圧の測定結果及び外観評価結果を表１、２に示す。
【００１７】
【表１】
2014058510.tif 000002
【００１８】
【表２】
2014058510.tif 000003
【００１９】
表１、２から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウムを含む粉体を乾燥させない場合（比較例１、２）では、押し上げ圧及び外観評価結果ともに高い値を示し、機器本体へ著しい粉付着が認められた。これに対し、ロキソプロフェンナトリウムを含む粉体を乾燥させた場合（実施例１〜１０）では、押し上げ圧及び外観評価結果ともに低い値を示し、粉体水分を下げるほど付着性を改善できることが分かった。また、デンプンの配合量の影響を確認したところ（実施例１、４〜１０）、デンプンの配合量を増やすと押し上げ圧及び外観評価結果はともに低い値を示し、デンプンが付着性の改善に寄与することが判明した。以上の結果より、ロキソプロフェンナトリウムを含む粉体を打錠前に乾燥させることによって、造粒工程を経なくても付着性を改善でき、簡便な手法での製剤化が可能となった。
【００２０】
（３）付着性の評価２
実施例１の配合比に従い、各種原料を６０００錠分ビニールで混合した後、篩を通した。篩通過後の粉体を流動層乾燥機に充てんし、給気温度８０℃、給気風量０．３〜０．５ｍ３／分の条件にて流動させながら１時間乾燥を行った。各種粉体は加熱乾燥式水分計に５ｇ仕込み、加熱温度７０℃、加熱時間３０分の条件で粉体水分の測定を実施した。
上記操作により得た粉体を高速ロータリー式打錠機（商品名：バーゴ１９；菊水製作所）によって、回転数３０ｒｐｍ、圧縮圧８００ｋｇｆ、１錠重量１８１ｍｇ、錠剤径７ｍｍφ、普通面の杵を１本用いて２時間連続打錠し、付着性の評価を行った。
粉体水分、押し上げ圧及び上記判定基準に従って評価した外観評価結果を表３に示す。
【００２１】
【表３】
2014058510.tif 000004
【００２２】
表３から明らかなとおり、２時間の連続打錠を行っても押し上げ圧及び外観評価結果の増加傾向は認められず、安定して錠剤を製造できることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明により、湿式造粒法を用いなくてもロキソプロフェン又はその塩の付着性を抑制でき、安定して錠剤を製造することが可能となった。