(57)【要約】【課題】ドネペジルの安定性が高く、ドネペジルの皮膚透過性が良好なドネペジル含有貼付剤を提供すること。【解決手段】本発明は、支持体と、上記支持体上に位置する粘着剤層とを備える貼付剤であって、上記粘着剤層は、ドネペジル及び／又はその塩酸塩と、イソステアリン酸、炭酸プロピレン及びオクチルドデカノールからなる群から選択される２種以上の添加剤と、粘着剤と、を少なくとも含む貼付剤を提供する。本発明の貼付剤はアルツハイマー型認知症の治療又は予防に用いてもよい。【選択図】図１
2014051467.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層とを備える貼付剤であって、
前記粘着剤層は、
ドネペジル及び／又はその塩酸塩と、
イソステアリン酸、炭酸プロピレン及びオクチルドデカノールからなる群から選択される２種以上の添加剤と、
粘着剤と、を少なくとも含む貼付剤。
【請求項２】
前記粘着剤は、少なくとも下記の粘着剤（Ｉ）又は粘着剤（ＩＩ）を含むアクリル系粘着剤である請求項１に記載の貼付剤。
粘着剤（Ｉ）：  下記アクリル系共重合体（Ａ）１００質量部、及び下記アクリル系共重合体（Ｂ）０．１〜３０質量部若しくはポリアミン化合物０．０５〜２質量部からなる樹脂混合物。
アクリル系共重合体（Ａ）；  （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
アクリル系共重合体（Ｂ）；  （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
粘着剤（ＩＩ）：  アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、前記アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含まない共重合体。
【請求項３】
前記添加剤は、イソステアリン酸を含む請求項１又は２に記載の貼付剤。
【請求項４】
前記粘着剤層中に６〜１１質量％のイソステアリン酸を含む請求項３に記載の貼付剤。
【請求項５】
前記アクリル系粘着剤は、前記粘着剤（Ｉ）及び前記粘着剤（ＩＩ）を含む請求項２から４のいずれか１項に記載の貼付剤。
【請求項６】
アルツハイマー型認知症の治療又は予防に用いられる請求項１から５のいずれか１項に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドネペジルは、アルツハイマー型認知症症状の進行抑制剤として知られる。ドネペジルを含む製剤として、ドネペジル含有錠剤（商品名；アリセプト（登録商標））が市販されている。他方、錠剤と比較して取り扱いや投与がより簡便な、ドネペジル含有貼付剤についても検討されてきた（例えば、特許文献１乃至５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００３／３２９６０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／８２７２８号パンフレット
【特許文献３】特開２００７−２１７３２８号公報
【特許文献４】特開２００７−３０２５８２号公報
【特許文献５】国際公開第２００８／６６１７９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、従来のドネペジル含有貼付剤においては、貼付剤中のドネペジルの皮膚透過性が十分ではない。
【０００５】
本発明は、かかる事情に鑑みてなされたものであり、ドネペジルの安定性が高く、ドネペジルの皮膚透過性が良好なドネペジル含有貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ドネペジル含有貼付剤の成分として所定の添加剤及び粘着剤を配合することで上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は、以下のようなものを提供する。
【０００７】
（１）  支持体と、上記支持体上に位置する粘着剤層とを備える貼付剤であって、
上記粘着剤層は、
ドネペジル及び／又はその塩酸塩と、
イソステアリン酸、炭酸プロピレン及びオクチルドデカノールからなる群から選択される２種以上の添加剤と、
粘着剤と、を少なくとも含む貼付剤。
【０００８】
（２）  上記粘着剤は、少なくとも下記の粘着剤（Ｉ）又は粘着剤（ＩＩ）を含むアクリル系粘着剤である（１）に記載の貼付剤。
粘着剤（Ｉ）：  下記アクリル系共重合体（Ａ）１００質量部、及び下記アクリル系共重合体（Ｂ）０．１〜３０質量部若しくはポリアミン化合物０．０５〜２質量部からなる樹脂混合物。
アクリル系共重合体（Ａ）；  （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
アクリル系共重合体（Ｂ）；  （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
粘着剤（ＩＩ）：  アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、上記アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含まない共重合体。
【０００９】
（３）  上記添加剤は、イソステアリン酸を含む（１）又は（２）に記載の貼付剤。
【００１０】
（４）  上記粘着剤層中に６〜１１質量％のイソステアリン酸を含む（３）に記載の貼付剤。
【００１１】
（５）  上記アクリル系粘着剤は、上記粘着剤（Ｉ）及び上記粘着剤（ＩＩ）を含む（２）から（４）のいずれかに記載の貼付剤。
【００１２】
（６）  アルツハイマー型認知症の治療又は予防に用いられる（１）から（５）のいずれかに記載の貼付剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、ドネペジルの安定性が高く、ドネペジルの皮膚透過性が良好なドネペジル含有貼付剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の実施例に係る貼付剤におけるドネペジルの累積皮膚透過量を示す図である。
【図２】本発明の実施例に係る貼付剤におけるドネペジルの皮膚透過速度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の実施形態について具体的に説明する。
【００１６】
本発明は、支持体と、上記支持体上に位置し、ドネペジル等の所定の成分を含む粘着剤層とを備える貼付剤を提供する。支持体上に設けられた粘着剤層が皮膚に接触することで、粘着剤層中のドネペジルが粘着剤層から皮膚へと吸収され、所望の治療効果が奏される。以下、貼付剤の各構成について説明する。
【００１７】
［粘着剤層］
本発明における粘着剤層は、ドネペジル及び／又はその塩酸塩と、所定の添加剤と、粘着剤とを少なくとも含む。
【００１８】
（ドネペジル）
本発明におけるドネペジルとしては、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示すドネペジル（遊離体）及び／又はその塩酸塩を使用できる。皮膚透過性が良好である点でドネペジルの遊離体が好ましい。ドネペジルの遊離体は、塩酸ドネペジル等を水酸化ナトリウム等で処理することで得てもよい。
【００１９】
粘着剤層中のドネペジルの含有量は、得ようとする治療効果に応じて、ドネペジルの含有量は適宜調整できる。例えば、粘着剤層中のドネペジルは、粘着剤層中に０．１質量％以上、好ましくは１質量％以上、さらに好ましくは５質量％以上、最も好ましくは１０質量％以上含まれていてもよい。本発明の貼付剤においては、後述する添加剤及び粘着剤が含まれるため、貼付剤中のドネペジルの含有量が高くても、ドネペジルが粘着剤層に十分に分散し、かつ、ドネペジルの皮膚への放出性が良好である。
【００２０】
また、粘着剤層中のドネペジルは、粘着剤層中に２５質量％以下、好ましくは２０質量％以下含まれていてもよい。本発明における粘着剤層中のドネペジル含有量が低い場合であっても、良好なドネペジルの皮膚透過性を実現できる。
【００２１】
（添加剤）
本発明者らは、粘着剤層にイソステアリン酸、炭酸プロピレン及びオクチルドデカノールからなる群から選択される２種以上の添加剤を配合することにより、貼付剤中のドネペジルの安定性及び皮膚透過性を高めることができることを見出した。イソステアリン酸は、ドネペジルの溶解剤及び／又は結晶化抑制剤としての作用を有し、貼付剤中のドネペジルの結晶化を好ましく抑制できる。また、炭酸プロピレン及びオクチルドデカノールは、溶解剤としての作用を有し、粘着剤層中のドネペジルと他成分との相溶性を高め、ドネペジルを粘着剤層中で安定的に溶解させることができる。
【００２２】
イソステアリン酸は、ドネペジルの溶解性を向上させる効果が特に高いため、イソステアリン酸を、炭酸プロピレン及び／又はオクチルドデカノールと組み合わせて使用すると、多量のドネペジル（例えば、１０質量％以上）を配合しても貼付剤中のドネペジルの結晶化を抑制しつつ、皮膚透過性を高めることができる。
【００２３】
特に、イソステアリン酸を、炭酸プロピレンと組み合わせて使用するとドネペジルの皮膚透過性を高めることができる。さらに、粘着剤層中に、イソステアリン酸、炭酸プロピレン及びオクチルドデカノールを配合すると、ドネペジルの安定性を特に高めることができる。また、イソステアリン酸、炭酸プロピレン及びオクチルドデカノールを組み合わせて使用すると、イソステアリン酸を単独で用いた場合と比較して、高いドネペジル皮膚透過性を実現できる。
【００２４】
粘着剤層中の添加剤の含有量は、特に限定されないが、粘着剤層中に添加剤の総量が５〜５０質量％、好ましくは１０〜５０質量％、さらに好ましくは１０〜４５質量％であってもよい。添加剤がイソステアリン酸と、炭酸プロピレン及び／又はオクチルドデカノールとを含む場合、イソステアリン酸は、粘着剤層中の割合が１〜３０質量％であってもよく、炭酸プロピレンは、粘着剤層中の割合が１〜１０質量％であってもよく、オクチルドデカノールは、粘着剤層中の割合が５〜２０質量％であってもよい。添加剤が炭酸プロピレン及びオクチルドデカノールの組み合わせである場合は、炭酸プロピレンは、粘着剤層中の割合が１〜１０質量％であってもよく、オクチルドデカノールは、粘着剤層中の割合が５〜２０質量％であってもよい。
【００２５】
添加剤にイソステアリン酸が含まれる場合は、粘着剤層中のイソステアリン酸の割合が１〜３０質量％、好ましくは５〜２０質量％、より好ましくは６〜１５質量％、さらに好ましくは６〜１１質量％であってもよい。粘着剤層中のイソステアリン酸の割合を粘着剤層中に６質量％以上とすると、ドネペジルの結晶化を特に抑制できるため好ましい。また、粘着剤層中のイソステアリン酸の割合を粘着剤層中に１１質量％以下とすると、粘着剤層中の他成分による効果とのバランスを維持し、効果的にドネペジルの皮膚透過性を高めることができるため好ましい。
【００２６】
（粘着剤）
本発明における粘着剤としては、皮膚に適用する貼付剤に一般的に使用されるものであれば特に限定されず、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤又はシリコン系粘着剤のうち１種以上であってもよい。
【００２７】
皮膚への粘着性が高く、刺激性が低い点でアクリル系粘着剤が好ましい。アクリル系粘着剤のうち、ドネペジルとの反応性が低く、ドネペジルの経皮吸収性の低下を抑制できる点で実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤が好ましい。「実質的に遊離カルボキシル基を含まない」とは、設計上、全てのカルボキシル基がエステル結合等の置換基に変換されていることを意味し、その中には、例えば、ごく一部のエステル結合等が加水分解により遊離カルボキシル基に変換されている場合や、原材料由来の不純物として遊離カルボキシル基を含む場合も含まれる。
【００２８】
実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤としては、特に限定されないが、少なくとも下記の粘着剤（Ｉ）又は粘着剤（ＩＩ）を含むアクリル系粘着剤が好ましい。これらの粘着剤は、皮膚への粘着性が高く、かつ、皮膚刺激性が低いだけでなく、ドネペジルとの反応性が低いため、ドネペジルの安定性を維持しつつ経皮吸収性の低下を抑制できる。貼付剤中のドネペジルの皮膚透過性を高める効果が高い点で、本発明におけるアクリル系粘着剤は、下記の粘着剤（Ｉ）及び粘着剤（ＩＩ）を含むことが好ましい。以下、粘着剤（Ｉ）及び粘着剤（ＩＩ）について説明する。
【００２９】
〔粘着剤（Ｉ）〕
粘着剤（Ｉ）は、下記アクリル系共重合体（Ａ）１００質量部、及び下記アクリル系共重合体（Ｂ）０．１〜３０質量部若しくはポリアミン化合物０．０５〜２質量部からなる樹脂混合物である。
アクリル系共重合体（Ａ）；  （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマー成分として含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
アクリル系共重合体（Ｂ）；  （メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含み、遊離カルボキシル基を含まないアクリル系共重合体。
【００３０】
粘着剤（Ｉ）は、アクリル系共重合体（Ａ）に含まれるジアセトンアクリルアミド由来のカルボニル基と、アクリル系共重合体（Ｂ）に含まれる第１級アミノ基やカルボキシヒドラジド基との架橋反応に基づく微細な網目構造を粘着剤層全体に形成させることができ、当該網目構造中にドネペジル等を保持することができる。
【００３１】
粘着剤（Ｉ）は、例えば国際公開第２０１１／０２７７８６号パンフレットや、特開２００５−３２５１０１号公報に従って調製できる。
【００３２】
粘着剤（Ｉ）の具体的な調製方法としては、下記の方法が挙げられる。アクリル系共重合体（Ａ）を製造するには、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、同じくモノマー成分であるジアセトンアクリルアミドをモノマー全体に対して３〜４５質量％となるように添加して、ラジカル重合させる方法が例示される。これらのモノマー成分は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて、常法により重合させることができる。これらのモノマーを重合させるにあたり、反応溶液の粘度を調整するために適宜溶媒を添加することが好ましい。
【００３３】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましく使用される。具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸−２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられる。これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００３４】
アクリル系共重合体（Ａ）の数平均分子量は１０万〜１５０万が好ましく、重量平均分子量は３０万〜２５０万であることが好ましい。アクリル系共重合体（Ａ）の分子量が上記の範囲であることにより、ドネペジル含有貼付剤の粘着剤層が皮膚への適度な粘着性を示すようになるので好ましい。アクリル系共重合体（Ａ）の数平均分子量は、上記の範囲の中でも、３０万〜１００万がより好ましく、５０万〜８０万が最も好ましい。また、アクリル系共重合体（Ａ）の重量平均分子量は、上記の範囲の中でも、５０万〜２００万であることがより好ましく、１００万〜１５０万であることが最も好ましい。
【００３５】
アクリル系共重合体（Ｂ）を製造するには、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、第１級アミノ基を導入するためのモノマー成分及び／又はカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分をモノマー全体に対して１〜３０質量％となるように添加してラジカル重合させ、その後、カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分由来の側鎖をカルボキシヒドラジド基に転換する方法が例示される。モノマー成分をラジカル重合させる際は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて、常法により重合させればよい。モノマー成分をラジカル重合させるにあたり、反応溶液の粘度を調整するために適宜溶媒を添加することが好ましい。なお、アクリル系共重合体（Ｂ）を製造する際に使用される（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、上記アクリル系共重合体（Ａ）で例示したものと同様のものを使用することができる。
【００３６】
また、アクリル系共重合体（Ｂ）中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は、アクリル系共重合体（Ａ）との適度の架橋性を発揮するために、アクリル系共重合体（Ｂ）の１分子鎖中、２個以上存在することが好ましく、３個以上存在することがより好ましい。
【００３７】
さらに、第１級アミノ基を導入するためのモノマー成分及び／又はカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分と、（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーとを、これらのモル比が１：５〜１：１００となるように混合して共重合させることが好ましい。
【００３８】
アクリル系共重合体（Ｂ）に対して第１級アミノ基を導入するためのモノマー成分としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、第１級アミノ基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ビニルアミン等が例示される。
【００３９】
アクリル系共重合体（Ｂ）に対してカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、ヒドラジド化合物と反応可能なケト基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ジアセトンアクリルアミド、アクロレイン、アセトアセトキシエチルメタクリレート等が例示される。
【００４０】
カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー成分由来の側鎖をカルボキシヒドラジド基に転換させるには、上記ラジカル重合で得られた重合体を、極性溶媒に溶解させ、酸触媒の存在下、ジカルボン酸のジヒドラジドを反応させればよい。ジカルボン酸のジヒドラジドとしては、アジピン酸ジヒドラジド、グルタル酸ジヒドラジド、ピメリン酸ジヒドラジド等が例示される。
【００４１】
アクリル系共重合体（Ｂ）の数平均分子量は１５００〜５００００が好ましく、重量平均分子量は２０００〜１０００００であることが好ましい。アクリル系共重合体（Ｂ）の分子量が上記の下限値以上であることにより、混合液がゲル化してしまうことが抑制され、粘着剤層を作製する際の塗工性が良好になるので好ましい。また、アクリル系共重合体（Ｂ）の分子量が上記の上限値以下であることにより、アクリル系共重合体（Ａ）との間で適度な架橋状態を得ることができるので好ましい。アクリル系共重合体（Ｂ）の数平均分子量は、上記の範囲の中でも、２０００〜１００００であることがより好ましく、３０００〜８０００であることが最も好ましい。また、アクリル系共重合体（Ｂ）の重量平均分子量は、上記の範囲の中でも、５０００〜２００００であることがより好ましく、８０００〜１５０００であることが最も好ましい。
【００４２】
粘着剤（Ｉ）は、アクリル系共重合体（Ａ）１００質量部、及びポリアミン化合物０．０５〜２質量部からなる樹脂混合物を粘着剤として使用することもできる。ポリアミン化合物としては、国際公開第２０１１／０２７７８６号パンフレット等に記載されるポリヒドラジド化合物（アジピン酸ジヒドラジド等）が挙げられる。これらの化合物は、上記パンフレットに従って調製できる。
【００４３】
粘着剤層中の粘着剤（Ｉ）の含有量は、特に限定されないが、粘着剤層中に２５〜７５質量％、好ましくは３５〜６５質量％、より好ましくは３５〜６０質量％、さらに好ましくは４０〜６０質量％であってもよい。
【００４４】
〔粘着剤（ＩＩ）〕
粘着剤（ＩＩ）は、アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、上記アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含まない共重合体である。
【００４５】
粘着剤（ＩＩ）は、共重合体に含まれるアセトアセトキシアルキル基同士の架橋反応に基づく微細な網目構造を粘着剤全体に形成し、当該網目構造中にドネペジル等を保持することができる。
【００４６】
粘着剤（ＩＩ）は、例えば日本特許第３８０９４６２号明細書に従って調製でき、例えば、アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、他のビニルモノマーとの共重合体は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて常法により製造することができる。
【００４７】
アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートとしては、アルキレングリコール類の一つの水酸基がアセトアセチル基でアシル化され、他の一つの水酸基がアクリル酸又はメタクリル酸でアシル化されたものが挙げられる。このような化合物としては、例えば、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート、２−アセトアセトキシエチルアクリレート等が好ましく使用され、２−アセトアセトキシエチルメタクリレートがより好ましく使用される。また、アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートの含量としては、共重合体総質量を１００としたときに、５〜５０質量％程度であることが好ましく、１０〜４５質量％程度であることがより好ましい。
【００４８】
アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能なビニルモノマーとしては、ビニル基を分子内に有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、アルキル基の炭素数が１〜１２である（メタ）アクリル酸アルキルエステル類、分子内にヒドロキシル基、アミド基、アルコキシルアルキル基等の官能基を有する官能性モノマー類、及びポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート類等を例示することができる。これらの化合物は、１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。
【００４９】
アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体
的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられる。また、分子内に官能基を有する官能性モノマー類としては、具体的には、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチル、ジアセトンアクリルアミド、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。また、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート類としては、具体的には、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等が挙げられる。
【００５０】
粘着剤層中の粘着剤（ＩＩ）の含有量は、特に限定されないが、粘着剤層中に５〜４０質量％、好ましくは１０〜３０質量％、より好ましくは１０〜２５質量％、さらに好ましくは１０〜２０質量％であってもよい。
【００５１】
粘着剤層中のアクリル系粘着剤として粘着剤（Ｉ）と粘着剤（ＩＩ）との混合物を使用する場合（すなわち、アクリル系粘着剤が、粘着剤（Ｉ）及び粘着剤（ＩＩ）を含む場合）は、粘着剤層中に粘着剤の総量が３０〜９５質量％、好ましくは３０〜８５質量％、さらに好ましくは３０〜８０質量％であってもよい。粘着剤（Ｉ）及び粘着剤（ＩＩ）のそれぞれの割合は、上述の範囲でよい。粘着剤（ＩＩ）に対する粘着剤（Ｉ）の割合が高いと、より効果的にドネペジルの皮膚透過性を高めることができる。
【００５２】
（その他の成分）
本発明における粘着剤層には、必要に応じてその他の成分が含まれていてもよい。このような成分としては、酸化防止剤（ジブチルヒドロキシトルエン等）、粘着付与剤（ロジンエステル等）、可塑剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、経皮吸収促進剤、賦形剤、香料、色剤、脂肪酸、油脂、コレステロール等が挙げられる。
【００５３】
粘着剤層中のその他の成分の含有量は、特に限定されないが、粘着剤層中にその他の成分の総量が０．０１〜２０質量％、好ましくは０．０５〜１０質量％、さらに好ましくは０．１〜５質量％であってもよい。
【００５４】
［支持体］
本発明における支持体は、薬剤成分に対して不透過性又は難透過性であり、かつ柔軟なものが好ましい。具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・酢酸ビニル・一酸化炭素共重合体、エチレン・ブチルアクリレート・一酸化炭素共重合体、ナイロン、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート）、ポリブチレンテレフタレート等の樹脂フィルムやアルミニウムシート等が挙げられる。これらが積層され、シート状に形成されてもよく、織布や不織布とともに積層されてもよい。また、粘着剤層との接着性を高めるため、支持体の表面にコロナ処理、プラズマ放電処理等の表面処理を施したり、アンカー剤によりアンカーコート処理を施したりしてもよい。
【００５５】
支持体とは反対側の粘着剤層表面には、粘着剤層表面を保護するための剥離シートを設けてもよい。貼付剤の使用者が剥離シートを剥がして粘着剤層表面を露出させると、貼付剤は使用可能な状態となる。剥離シートの素材は、粘着剤層から容易に取り除くことができ、有効成分非透過性であることが好ましい。このような素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン等のプラスティックフィルム、金属フィルム等の素材から選ばれる単層フィルム、又は２種以上の素材を積層した積層フィルムが挙げられる。これらのフィルムの表面をシリコン処理したものを用いることもできる。
【００５６】
［貼付剤の調製方法］
本発明の貼付剤の調製方法は特に限定されず、公知の貼付剤の調製方法によって調製できる。例えば、粘着剤層を構成する成分を均一に撹拌し、得られた組成物を、塗工機を用いて支持体表面上に塗工乾燥した後に、本発明の貼付剤を得ることができる。
【００５７】
［本発明の貼付剤］
本発明の貼付剤は、ドネペジルの皮膚透過性に優れる。ドネペジルの皮膚透過性は、公知の皮膚透過性試験を行い、ドネペジルの（累積）皮膚透過量及び／又は皮膚透過速度を測定することで評価する。
【００５８】
本発明の貼付剤は、貼付剤中のドネペジルの安定性に優れる。ドネペジルの安定性は、下記のように判定する。まず、貼付剤をＰＡＮ／Ａｌ／ＰＥＴ袋（ＰＡＮ（ポリアクリロニトリル）、Ａｌ（アルミニウム）、及びＰＥＴ（ポリエチレンテレフタラート）を積層させたフィルムを使用した袋）に入れ、６０℃（湿度７５％）にて、暗所で保存する。次いで、保存１週間後及び２週間後のドネペジル含有量を測定する。
【００５９】
本発明の貼付剤は、所定の添加剤が含まれるため、貼付剤中のドネペジルの安定性に優れており、ドネペジルの結晶化が抑制され得る。また、本発明の貼付剤は、貼付剤中の成分の相溶性に優れるため、溶解剤の染み出しも抑制され得る。
【００６０】
上述の通り、本発明の貼付剤は、ドネペジルの皮膚透過性等に優れるため、ドネペジルを好適に体内へ経皮吸収させることができる。従って、本発明の貼付剤は、ドネペジルの投与を簡便に行うことができるため、アルツハイマー型認知症の治療又は予防に好適に使用できる。
【実施例】
【００６１】
本発明について、以下の実施例により詳説するが、この実施例は本発明について例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６２】
本実施例で使用したアクリル系粘着剤は、下記の粘着剤（Ｉ）又は粘着剤（ＩＩ）である。
【００６３】
＜粘着剤（Ｉ）＞
以下に示す合成方法によって得られた共重合体（Ａ）の溶液と、共重合体（Ｂ）の溶液とを、質量比１００：５（共重合体（Ａ）：共重合体（Ｂ））の割合で混合し、粘着剤（Ｉ）を得た。
【００６４】
［粘着剤（Ｉ）の共重合体（Ａ）］
アクリル酸２−エチルヘキシル２００質量部、アクリル酸ブチル１００質量部、ジアセトンアクリルアミド５０質量部、及び酢酸エチル３００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７５℃に昇温した。過酸化ベンゾイル２質量部を酢酸エチル２０質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを添加することで、固形分濃度３０質量％の粘着剤（Ｉ）に使用する共重合体（Ａ）を得た。
【００６５】
［粘着剤（Ｉ）の共重合体（Ｂ）］
アクリル酸エチル６６０質量部、ジアセトンアクリルアミド７０質量部、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン４０質量部及び酢酸エチル４００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７０℃に昇温した。アゾビスイソブチロニトリル５質量部を酢酸エチル１００質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ３回添加した。その後、アジピン酸ジヒドラジド４０質量部を、精製水４０質量部、メタノール１６００質量部、酢酸エチル２６０質量部の混合液に溶解したものを添加し、さらに濃塩酸５質量部を加えた後、７０℃に昇温した。反応終了後、冷却し、精製水で３回洗浄した後、生成物を酢酸エチル７００質量部、アセトン１４００質量部、メタノール４００質量部の混合溶媒に溶解させることで、固形分濃度３０質量％の粘着剤（Ｉ）に使用する共重合体（Ｂ）を得た。
【００６６】
＜粘着剤（ＩＩ）＞
２−エチルヘキシルアクリレート１５８質量部、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート３５．１質量部、メチルメタクリレート７６．２質量部、ジアセトンアクリルアミド８０．３質量部、及びテトラエチレングリコールジメタクリレート１．０質量部を均一に溶解しモノマー液を調製した。このモノマー液１００質量部をジムロー冷却器、温度計、窒素ガス吹き込み管、及び撹拌翼を備えた２リットルの４つ口フラスコに仕込み、溶剤として酢酸エチル３５０質量部を加えた。１００ｍＬ／分の流量で窒素ガスを吹き込みながら７５℃まで昇温し、７５℃で３０分間維持した後、開始剤として過酸化ベンゾイル０．３５質量部を酢酸エチル５質量部に溶解して添加し、外温を８５℃に設定した。溶剤の還流を確認した後、残りのモノマー液を３時間かけて連続して投入した。モノマー液を連続投入開始から、１時間後から酢酸エチル５００質量部を３時間かけて投入した。酢酸エチル投入後１２時間撹拌を続けた後、過酸化ベンゾイル０．５質量部を追加触媒として投入し、１２時間熱処理しその後に冷却して、粘着剤（ＩＩ）を得た。
【００６７】
＜比較例１及び実施例１〜６＞
表１記載の配合で組成物を作製し、支持体（ＰＥＴフィルムを使用）上に塗工乾燥（６０℃、１５分）し、貼付剤を得て、以下の各試験に使用した。なお、ＫＥ−３１１（パインクリスタル、荒川化学工業株式会社製）はロジンエステルを含む粘着付与剤であり、ＢＨＴ（正式名称：ジブチルヒドロキシトルエン、日揮ユニバーサル株式会社製）は抗酸化剤である。また、以下、表中の「％」は質量％を示す。
【００６８】
【表１】
2014051467.tif 000003
【００６９】
（ドネペジルの皮膚透過量及び皮膚透過速度の検討）
得られた貼付剤を用いて、ヘアレスマウスの皮膚を用いた皮膚透過性試験を行い、皮膚面積当たりのドネペジルの皮膚透過量及び皮膚透過速度を算出した。ヘアレスマウス（７週齢、オス）の皮膚を２４ｍｍΦに打ち抜き、得られた皮膚片を６ウェルのセルカルチャープレート（各ウェルには、レシーバ溶液としてＰＢＳ１．３ｍＬを入れた）に、真皮層側がウェル側となるように設置した。皮膚の角質層側に、１０ｍｍΦの大きさに打ち抜いた貼付剤の粘着層を貼付した。温度条件を３２℃に維持し、皮膚の設置から３０時間にわたって、経時的に複数回レシーバ溶液を回収した。回収したレシーバ溶液中のドネペジル濃度をＨＰＬＣで測定し、得られた数値に基づいて、貼付後３０時間での皮膚面積当たりのドネペジルの累積皮膚透過量及び皮膚透過速度（定常状態の平均速度）を算出した。
【００７０】
ドネペジルの累積皮膚透過量の評価結果を図１に示す（平均値±ＳＤ、ｎ＝３）。図１に示される通り、本発明の貼付剤はドネペジルの皮膚透過量が良好であった。また、ドネペジルの皮膚透過速度の評価結果を図２に示す（平均値±ＳＤ、ｎ＝３）。図２に示される通り、本発明の貼付剤は、ドネペジルの皮膚透過速度が高かった。
【００７１】
実施例４等の結果から、添加剤としてイソステアリン酸を含む貼付剤においては、皮膚透過性が高いことが認められた。特に、イソステアリン酸を、実施例３等の結果から、炭酸プロピレンと組み合わせて使用すると皮膚透過性が高いことが認められた。また、実施例１及び２の結果から、６〜１１質量％のイソステアリン酸が含まれる場合は、特に皮膚透過性が良好であることが認められた。また、実施例２及び６の結果から、アクリル系粘着剤として粘着剤（Ｉ）及び粘着剤（ＩＩ）を含むと皮膚透過性が高いことが認められた。
【００７２】
（ドネペジルの安定性の評価）
得られた貼付剤をＰＡＮ／Ａｌ／ＰＥＴ袋に入れ、６０℃（湿度７５％）にて保存した。保存後、１週間及び２週間後のドネペジル含有量をＨＰＬＣ（ＵＶ２７１ｎｍ）で測定した。その評価結果を表２に示す。
【００７３】
【表２】
2014051467.tif 000004
【００７４】
表２に示される通り、本発明の貼付剤は、貼付剤中のドネペジルが安定であった。特に、粘着剤層中に、イソステアリン酸、炭酸プロピレン及びオクチルドデカノールを配合すると、ドネペジルの安定性が特に高かった（実施例１及び２）。
【図１】
2014051467.tif 000005
【図２】
2014051467.tif 000006