(57)【要約】      （修正有）【課題】アミノピリジン類から１ポットでＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類を簡便に製造する方法の提供。【解決手段】一般式（１）で表されるアミノピリジン類と、ジアルキル硫酸を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法。一般式（１）2014051471.tif 000012一般式（１）において、Ｒ’は置換基を表し、ｎは０〜４の整数を表す。一般式（３）2014051471.tif 000013【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるアミノピリジン類と、一般式（２）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法。
一般式（１）
【化１】
2014051471.tif 000008
一般式（１）において、Ｒ’は置換基を表し、ｎは０〜４の整数を表す。
一般式（２）
【化２】
2014051471.tif 000009
一般式（２）においてＲはアルキル基を表す。
一般式（３）
【化３】
2014051471.tif 000010
一般式（３）において、Ｒ’、ｎは、前記一般式（１）で定義したとおりであり、Ｒは前記一般式（２）で定義したとおりである。
【請求項２】
一般式（１）で表されるアミノピリジン類が一般式（４）で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法。
一般式（４）
【化４】
2014051471.tif 000011
一般式（４）において、Ｒ’’は電子供与基を表す。
【請求項３】
一般式（２）および(3)においてＲが炭素数2〜4のアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜２に記載のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法。
【請求項４】
一般式（４）においてＲ’’が−ＣＨ３であることを特徴とする、請求項１〜３に記載のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、写真薬、染料を合成する際に重要な中間体となるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法に関する。
【０００２】
【背景技術】
【０００３】
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類は、対応するアミノピリジンをＮａＨでＮａ塩とした後、アルキルハライドと反応させ得られるＮ−モノアルキルアミノピリジンを、再度ＮａＨでＮａ塩とした後、アルキルハライドと反応させ得られることが知られている（特許文献１）。
【０００４】
また、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類は、対応するＮ−アルキルアミノピリジンを相関移動触媒及び三級アミンの存在下、ハロゲン化アルキルと反応させることで得られることが知られている（特許文献２）
【０００５】
また、アニリンやナフチルアミンに燐酸トリアルキルを作用させＮ，Ｎ−ジアルキルアミン誘導体が得られる事が知られている（非特許文献１）。
【０００６】
また、アルキルアミン類に硫酸ジエチルを作用させ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアルキルアミン誘導体が得られる事が知られている（非特許文献２）。
【０００７】
また、炭酸水素ナトリウムや水酸化カルシウム等の塩基存在下、ｍ−トルイジンに硫酸ジエチルを作用させ、Ｎ，Ｎ―ジエチルアミノ−ｍ−トルイジンが得られる事が知られている（非特許文献３）
【０００８】
また、アミノピリジン類とホルムアルデヒドにシアノ水素化ホウ素ナトリウムを作用させＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン類が得られる事が知られている。（非特許文献４）。
【０００９】
しかしながら、前述の従来技術にはそれぞれ特有の問題点があった。例えば、特許文献１の方法では、収率は良好であるものの、アミノピリジン類から２段階で目的物であるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類を得る方法であり、アミノピリジン類から１ポットでＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類を得る方法ではなかった。さらには、禁水物質であるＮａＨを使用する為、種々の安全対策を施した特殊な装置が必要となり、工業的には採用し難いという欠点があった。
【００１０】
また、特許文献２では、Ｎ−アルキルアミノピリジン類からＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類を得る方法としては有用であるが、1級アミノピリジン類のアルキル化時に副生成物が大量に発生するため、１ポットでＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類を得るための合成法としては有用ではなかった。また、高価なトリアルキルアミンを原料のピリジンアミン類に対し等モル以上使用する必要があり、工業的にジアルキルピリジンアミン類を製造する方法としてはコストの面で満足できるものではなかった。
【００１１】
また、非特許文献１ではベンゼン環又はナフタレン環上のアミノ基のＮ−アルキル化であり、非特許文献２では、アルキルアミン類のＮ−ジエチル化であり、非特許文献３ではｍ−トルイジンのアミノ基のＮ−ジエチル化であるが、求核性の低くなるピリジン環上のアミノ基に応用した例は無かった。
【００１２】
また、非特許文献４ではシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する為、種々の安全対策を施した特殊な装置が必要となり、工業的には採用し難いという欠点があった。
【特許文献１】特開平７−７０４５９
【特許文献２】特許第３８４８３８６号
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；６４；１９４２；２９７８
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，４６５５−４６６１
【非特許文献３】Ｒｅｖｕｅ  Ｒｏｕｍａｉｎｅ  ｄｅ  Ｃｈｉｍｉｅ，３３，３，２８３−２９０（１９８８）
【非特許文献４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，４７８７−４７９８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明が解決する課題は前記従来技術の問題点を解決することであり、即ちアミノピリジン誘導体から１ポットでＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン誘導体を簡便に、低コストで製造する方法を提供することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、塩基存在下でアミノピリジン類に硫酸ジアルキルを作用させることにより、１ポットで簡便にＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類を製造する方法を見出し、本発明の完成に至った。すなわち、本発明は以下の手段により達成された。
【００１６】
〔1〕
一般式（１）で表されるアミノピリジン類と、一般式（２）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法。
一般式（１）
【化１】
2014051471.tif 000002
一般式（１）において、Ｒ’は置換基を表し、ｎは０〜４の整数を表す。
一般式（２）
【化２】
2014051471.tif 000003
一般式（２）においてＲはアルキル基を表す。
一般式（３）
【化３】
2014051471.tif 000004
一般式（３）において、Ｒ’、ｎは、前記一般式（１）で定義したとおりであり、Ｒは前記一般式（２）で定義したとおりである。
〔2〕
一般式（１）で表されるアミノピリジン類が一般式（４）で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法。
一般式（４）
【化４】
2014051471.tif 000005
一般式（４）において、Ｒ’’は電子供与基を表す。
〔3〕
一般式（２）および(3)においてＲが炭素数2〜4のアルキル基であることを特徴とする、請求項１〜２に記載のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法。
〔4〕
一般式（４）においてＲ’’が−ＣＨ３であることを特徴とする、請求項１〜３に記載のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法。
一般式（１）で表されるアミノピリジン類と、一般式（２）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類の製造方法。
【００１７】
【発明の効果】
【００１８】
本発明の方法によれば、１ポットで簡便にアミノピリジン類からＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン誘導体を製造することができ、本発明は従来方法に比べて優れた方法である。
【００１９】
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明を実施するための最良の形態について詳述するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００２１】
本発明において、一般式（１）ならびに一般式（３）中のＲ’は置換基を表し、ｎは０〜４の整数を表す。置換基として具体的には、アルキル基（好ましくは炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基で、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、１−オクチル、トリデシル）、シクロアルキル基（好ましくは炭素数３〜８のシクロアルキル基で、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ノルボルニル、１−アダマンチル）、アリール基（好ましくは炭素数６〜１０のアリール基で、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）、ヘテロ環基（５〜８員環のヘテロ環基で、例えば、２−チエニル、４−ピリジル、２−フリル、２−ピリミジニル、１−ピリジル、２−ベンゾチアゾリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル）、シアノ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ヒドロキシル基、ニトロ基、アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜１２のアルコキシ基で、例えば、メトキシ、エトキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ドデシルオキシ）、シクロアルキルオキシ基（好ましくは炭素数４〜１０のシクロアルキルオキシ基で、例えば、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）、アリールオキシ基（好ましくは炭素数６〜１０のアリールオキシ基で、例えば、フェノキシ、２−ナフトキシ）、アシルオキシ基（好ましくは炭素数２〜１２のアシルオキシ基で、例えば、アセトキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ドデカノイルオキシ）、アルコキシカルボニルオキシ基（好ましくは炭素数２〜１２のアルコキシカルボニルオキシ基で、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基（好ましくは炭素数４〜１６のシクロアルキルオキシカルボニルオキシ基で、例えば、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）、カルバモイルオキシ基（好ましくは炭素数１〜１２のカルバモイルオキシ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）、スルファモイルオキシ基（好ましくは炭素数１〜１２のスルファモイルオキシ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルオキシ、Ｎ−プロピルスルファモイルオキシ）、アルカンスルホニルオキシ基（好ましくは炭素数１〜１２のアルカンスルホニルオキシ基で、例えば、メタンスルホニルオキシ、ヘキサデカンスルホニルオキシ）、アレーンスルホニルオキシ基（好ましくは炭素数６〜１０のアレーンスルホニルオキシ基で、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ）、アシル基（好ましくは炭素数２〜１２のアシル基で、例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、テトラデカノイル）、アルコキシカルボニル基（好ましくは炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基で、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、オクタデシルカルボニル）、カルバモイル基（好ましくは炭素数１〜１２のカルバモイル基で、例えば、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−オクチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル）、アミノ基（好ましくは炭素数１〜３２以下のアミノ基で、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、テトラデシルアミノ、オクタデシルアミノ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）、ヘテロ環アミノ基（好ましくは炭素数１〜３２のヘテロ環アミノ基で、例えば、４−ピリジルアミノ）、カルボンアミド基（好ましくは炭素数２〜３２のカルボンアミド基で、例えば、アセトアミド、ベンズアミド、テトラデカンアミド）、ウレイド基（好ましくは炭素数１〜３２のウレイド基で、例えば、ウレイド、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイド、Ｎ−フェニルウレイド）、イミド基（好ましくは炭素数１０以下のイミド基で、例えば、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−フタルイミド）、アルコキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数２〜３２のアルコキシカルボニルアミノ基で、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、オクタデシルオキシカルボニルアミノ）、アリールオキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数７〜３２のアリールオキシカルボニルアミノ基で、例えば、フェノキシカルボニルアミノ）、スルホンアミド基（好ましくは炭素数１〜３２のスルホンアミド基で、例えば、メタンスルホンアミド、ブタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ヘキサデカンスルホンアミド）、スルファモイルアミノ基（好ましくは炭素数１〜３２のスルファモイルアミノ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ドデシルスルファモイルアミノ）、アルキルチオ基（好ましくは炭素数１〜３２のアルキルチオ基で、例えば、エチルチオ、オクチルチオ）、アリールチオ基（好ましくは炭素数６〜１２のアリールチオ基で、例えば、フェニルチオ）、等が挙げられる。
【００２２】
上記のようなＲ’で表わされる置換基は、更に置換基で置換されていてもよく、好ましい置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロ環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基、シリルオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、スルファモイルオキシ基、アルカンスルホニルオキシ基、アレーンスルホニルオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、アニリノ基、ヘテロ環アミノ基、カルボンアミド基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、スルホンアミド基、スルファモイルアミノ基、イミド基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、スルフィニル基、スルホ基、アルカンスルホニル基、アレーンスルホニル基、スルファモイル基、ホスホニル基等を挙げることができる。
【００２３】
本発明において一般式（２）ならびに一般式（３）中のＲはアルキル基を表す。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基である。
【００２４】
本発明において用いられる一般式（１）中のｎが１、Ｒ’が電子供与基であり且つ6-位（ピリジン環Ｎを支点にアミノ基と反対の位置）に置換したアミノピリジン誘導体を用いた場合、特に好反応結果をもたらす。即ち、一般式（４）中のＲ’’は電子供与基を表す。ここでいう電子供与基とは、電子を押し出す性質を有する原子または原子団を意味し、その具体例としては、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。R‘で表される電子供与性基として好ましいのはアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
【００２５】
本発明において製造される一般式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類において、具体例としては、２−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン、２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジン、２−ジプロピルアミノ−６−メチルピリジン、２−ジイソプロピルアミノ−６−メチルピリジン、２−ジブチルアミノ−６−メチルピリジンが挙げられるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
本発明において用いられる一般式（２）の硫酸ジアルキル類の使用量は特に限定されないが、一般式（１）のアミノピリジン類１モルに対して１モル以上であればよく、好ましくは１．６〜２．５モルである。一般式（２）の硫酸ジアルキル類の使用量が上記範囲より少ないと反応進行が遅く長時間を要する為、好ましくない。上記範囲より多いと反応に問題は無いが、コスト高となる為、上記範囲が好ましい。
【００２７】
本発明の方法においては、一般式（１）のアミノピリジン類を加熱下に、一般式（２）の硫酸ジアルキル類を添加することにより本反応は進行する。反応温度は５０〜１５０℃の範囲が好ましく、さらに好ましくは１１０〜１５０℃の範囲である。所要反応時間は一般式（１）のアミノピリジン類の構造、反応温度、一般式（２）の硫酸ジアルキル類使用量によって異なるが、１〜４０時間の範囲が一般的である。
【００２８】
本発明の反応において、反応は無溶媒でも進行するが、通常有機溶媒中で実施される。有機溶媒としてはトルエン、キシレン、メシチレン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられるが、トルエン、キシレン等が好ましく用いられる。溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（１）のアミノピリジン類に対して２〜１０倍量（重量）が適当である。
【００２９】
本発明の反応において、反応を促進させる目的で塩基を添加することが好ましい。塩基としては有機塩基、無機塩基どちらでも使用することが可能であるが、コスト、環境面から無機塩基を使用することが好ましい。反応初期あるいは反応途中から反応系内に無機塩基を添加することで、反応率を向上させることが可能である。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウム等が挙げられるが、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸水素二カリウムが好ましく用いられる。
【００３０】
本発明において用いられる無機塩基使用量は、一般式（２）の硫酸ジアルキル類の使用量により変動する。１価の塩基及びアルカリ金属燐酸塩類であれば一般式（２）の硫酸ジアルキル類１モルに対して１モル以上あればよく、好ましくは１モル〜２モルである。２価の塩基であれば一般式（２）の硫酸ジアルキル類１モルに対して０．５モル以上あればよく、好ましくは０．５モル〜１モルである。無機塩基使用量が上記範囲より少ないと反応率が低下する為、好ましくない。上記範囲より多いと反応に問題は無いが、コスト高となる為、上記範囲が好ましい。
【００３１】
また、本発明の方法においては、反応により生成した一般式（５）の化合物と系内塩基との中和反応により水が生成する。一般式（２）の硫酸ジアルキル類は水により加水分解する為、本反応は、トルエンやキシレンを溶媒として用い、還流下に一般式（２）の硫酸ジアルキル類を滴下しながら、且つ中和反応により生成する水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ等を用いて除去しながら行うことが好ましい。
一般式（5）
【化５】
2014051471.tif 000006
一般式（５）において、Ｒ’’’はＨ又はアルキル基を表す。  
【００３２】
さらには、本発明の方法においては、一般式（６）の四級アンモニウム塩が副生成物として生成するが、一般式（６）の四級アンモニウム塩は水溶性であり、反応終了後にトルエン等の有機溶媒で希釈後、水洗により除去することができる。
一般式（６）
【化６】
2014051471.tif 000007
一般式（６）において、Ｒ’、ｎは前記一般式（１）で定義したとおりである。Ｒ１、Ｒ２は水素またはアルキル基を表し、Ｒ３はアルキル基を表す。Ｚ−は陰イオンを表す。
【００３３】
本発明の方法により得た一般式（３）のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン類は、従来よく知られた方法で単離可能である。例えば反応終了後、反応液を室温まで冷却し、トルエン等の有機溶媒で希釈後、水洗により残存する硫酸モノアルキル類、無機塩基、無機塩基類、四級アンモニウム塩類を除去した後、蒸留により単離できる。但し、本発明は前述した固液分離溶媒の種類、水洗の有無、蒸留の有無、蒸留の条件等に何ら限定されるものではない。
【００３４】
【実施例】
【００３５】
以下、本発明を実施例に基づきより詳細に説明するが、本発明は以下の実施例により何ら限定されるものではない。
【００３６】
（実施例１）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
温度計、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ付き２００ｍＬ四つ口フラスコに、２−アミノ−６−メチルピリジン１０．８ｇ（０．１モル）に炭酸ナトリウム１２．７ｇ（０．１２モル）、キシレン２２ｍｌを加え、窒素雰囲気、１３０℃〜１４０℃還流下に硫酸ジエチル３０．８ｇ（０．２モル）を２時間掛けて滴下した。滴下後エステル管で水を留去しながら２時間還流反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、キシレン３３ｍｌと水５４ｍｌを投入した。分液後キシレン層をさらに水で洗浄した。キシレン層を、ＨＰＬＣを用いた一点検量線法で分析すると、目的物である２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの生成量は１１．１ｇ、生成率8７．７％であった。このキシレン溶液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの微黄色液体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ（ｐｐｍ）（多重度、積分値）：１．１−１．２（６Ｈ，ｔ），２．４（３Ｈ，ｓ），３．５（４Ｈ，ｍ），６．２（１Ｈ，ｄ），６．３（１Ｈ，ｄ），７．１−７．３（１Ｈ，ｍ）
【００３７】
（実施例２）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
温度計、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ付き２００ｍＬ四つ口フラスコに、２−アミノ−６−メチルピリジン１０．８ｇ（０．１モル）に炭酸ナトリウム１２．７ｇ（０．１２モル）、キシレン２２ｍｌを加え、窒素雰囲気、１３０℃〜１４０℃還流下に硫酸ジエチル２４．８ｇ（０．１６モル）を１時間掛けて滴下した。滴下後エステル管で水を留去しながら２８時間還流反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、キシレン３３ｍｌと水５５ｍｌを投入した。分液後キシレン層をさらに水で洗浄した。キシレン層を、ＨＰＬＣを用いた一点検量線法で分析すると、目的物である２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの生成率は81．2％であった。
【００３８】
（実施例３）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
温度計、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ付き２００ｍＬ四ッ口フラスコに、２−アミノ−６−メチルピリジン１０．８ｇ（０．１モル）に炭酸ナトリウム１４．８ｇ（０．１４モル）、トルエン２２ｍｌを加え、窒素雰囲気、１０５℃〜１１５℃還流下に硫酸ジエチル３５．５ｇ（０．２３モル）を２時間掛けて滴下した。滴下後エステル管で水を留去しながら３時間還流反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、トルエン３３ｍｌと水５５ｍｌを投入した。分液後トルエン層をさらに水で洗浄した。トルエン層を、ＨＰＬＣを用いた一点検量線法で分析すると、目的物である２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの生成率は89．４％であった。
【００３９】
（実施例４）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
温度計、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ付き２００ｍＬ四ッ口フラスコに、２−アミノ−６−メチルピリジン１０．８ｇ（０．１モル）に燐酸水素二カリウム４２ｇ（０．２４モル）、キシレン２２ｍｌを加え、窒素雰囲気、１３０℃〜１４０℃還流下に硫酸ジエチル３３．９ｇ（０．２２モル）を１時間掛けて滴下した。滴下後２８時間還流反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、キシレン３３ｍｌと水５４ｍｌを投入した。分液後キシレン層をさらに水で洗浄した。キシレン層を、ＨＰＬＣを用いた一点検量線法で分析すると、目的物である２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成率は90.1％であった。
【００４０】
（実施例５）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
温度計、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ付き２００ｍＬ四ッ口フラスコに、２−アミノ−６−メチルピリジン１０．８ｇ（０．１モル）に炭酸水素ナトリウム３７．０ｇ（０．４４モル）、キシレン１０８ｍｌを加え、窒素雰囲気、１３０℃〜１４０℃還流下に硫酸ジエチル３３．９ｇ（０．２２モル）を１時間掛けて滴下した。滴下後エステル管で水を留去しながら２１時間還流反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水９０ｍｌを投入した。分液後キシレン層をさらに水で洗浄した。キシレン層を、ＨＰＬＣを用いた一点検量線法で分析すると、目的物である２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの生成率は86.4％であった。
【００４１】
（実施例6）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
実施例２において炭酸ナトリウムを使用しないこと以外は、実施例２と同様の操作を行ったところ、目的物である２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成率は７5．５％であった。この結果より安価な無機塩基を使用することにより収率がより向上し、コスト上有利なことがわかる。
（実施例7〜12）
実施例１において２−アミノ−６−メチルピリジンを等モルの表1に記載構造のアミノピリジンを用いた以外は同様の操作を行い、目的とするジエチルアミノピリジン類の生成率を測定した。表1に結果を示す。
表1からわかるように本発明のより好ましい態様とすることで、収率が向上することがわかる。
実施例13〜19
実施例１において、硫酸ジエチルを等モルの硫酸ジプロピルに置き換え、２−アミノ−６−メチルピリジンを等モルの表1に記載構造のアミノピリジンを用いた以外は同様の操作を行い、目的とするジプロピルアミノピリジン類の生成率を測定した。結果を表2に示す。
表1、2からわかるように、より好ましいRの態様を選択することで、収率が向上することがわかる。
（実施例20）
実施例１において硫酸ジエチルを等モルの硫酸ジメチルに置き換えた以外は同様の操作を行い、目的とするジメチルアミノピリジン類の生成率を測定したところ生成率は87.7％であった。

（実施例21）
実施例１において硫酸ジエチルを等モルの硫酸ジブチルに置き換えた以外は同様の操作を行い、目的とするジメチルアミノピリジン類の生成率を測定したところ生成率は89.9％であった。

（実施例22）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
実施例1において硫酸ジエチル滴下温度及び滴下後反応温度を７０℃〜８０℃に変更した以外は、実施例２と同様の操作を行ったところ、目的物である２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成率は59.6％であった。
【００４２】
【００４３】
（実施例23）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
実施例1において硫酸ジエチル使用量を１８．５ｇ（０．１２モル）とした以外は、実施例２と同様の操作を行ったところ、目的物である２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成率は54.4％であった。
【００４４】
（比較例1〜3）
実施例1において２−アミノ−６−メチルピリジンを表3記載の等モルのアミノピリジン類に置き換えた以外は、実施例1と同様の操作を行い、目的とするジエチルアミノピリジン類の生成率を測定した。表3に結果を示す。
表3からわかるように本発明の一般式(1)に相当しないアミノピリジン類においては対応するジアルキルアミノピリジンの収率が低いことがわかる。
【００４５】
（比較例4）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
オートクレーブ反応容器中に、２−アミノ−６−メチルピリジン１．０８ｇ（０．０１モル）にヨウ化エチル７．８ｇ（０．０５モル）、燐酸水素二カリウム５．２ｇ（０．０３モル）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で１５時間反応させた。１５時間での反応液をＨＰＬＣ一点検量線法で分析すると、２−モノエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成は確認されたが、目的物である２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成率は１％未満であった。
【００４６】
（比較例5）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
オートクレーブ反応容器中に、２−アミノ−６−メチルピリジン１．０８ｇ（０．０１モル）にｐ−トルエンスルホン酸エチル１０．０ｇ（０．０５モル）、燐酸水素二カリウム５．２ｇ（０．０３モル）を加え、窒素雰囲気下、１８５℃で１５時間反応させた。１５時間での反応液をＨＰＬＣ一点検量線法で分析すると、２−モノエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成は確認されたが、目的物である２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジンの生成率は１％未満であった。
（比較例6）２−ジエチルアミノ-６-メチルピリジンの合成
オートクレーブ反応容器中に、２−アミノ−６−メチルピリジン１．０８ｇ（０．０１モル）にヨウ化エチル７．８ｇ（０．０５モル）、N,N-ジイソプロピルｊエチルアミン1.29ｇ（０．1モル）、臭化テトラブチルアンモニウム0.1ｇを加え、窒素雰囲気下、１００℃で１５時間反応させた。１５時間での反応液をＨＰＬＣ一点検量線法で分析すると、が、目的物である２−ジエチルアミノ−６−メチルピリジンが25％の生成率で、２−モノエチルアミノ−６−メチルピリジンが50％生成率で生成していることが確認された。反応をさらに5時間継続したが、各生成物の生成率に変化はなかった。
【００４７】
上記に示す通り、本発明のアミノピリジン類のアルキル化条件を用いることにより、２−アミノピリジン類のアミノ基がアルキル化された目的物が１ポットで簡便に収率よく合成できる。また本発明におけるより好ましい様態を用いることで、より低コストで収率よく目的とする化合物が合成できることがわかる。