(57)【要約】      （修正有）【課題】ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）活性の選択的阻害化合物の提供。【解決手段】次式で示される化合物又は該化合物の製薬上許容される塩。2014058526.tif 000312［Ｘ１及びＸ２は、各々Ｃ又はＮ原子、ＹはＮ、Ｏ又はＳ、ＺはＣ又はＮ、ｎは０、１、２若しくは３、Ｒ１は、特定の単環、Ｒ２〜Ｒ６は、各々独立してハロ、ハロアルキル等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2014058526.tif 000308
を有する化合物または該化合物の任意の製薬上許容される塩
［式中、
Ｘ１はＣ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２はＣ（Ｒ１０）またはＮであり；
ＹはＮ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
ＺはＣＲ８またはＮであり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む直接結合もしくは酸素で連結した飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環は０もしくは１個のＲ２置換基によって置換されており、ならびに前記環は独立にハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−３アルキル−複素環、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−複素環、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル−ヘテロアリール）、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル−複素環）、−Ｃ１−３アルキル−フェニル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル−フェニル）から選択され、それらはいずれもＣ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環はＣ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ４は各場合で独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は各場合で独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；または両方のＲ５基が一体となって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環はＣ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；またはＲ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員の単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環はハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒａは各場合で独立に、ＨまたはＲｂであり；ならびに
Ｒｂは各場合で独立に、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されて、
前記アルキルは、１個又は２個の二重結合又は三重結合を含んでもよい。］。
【請求項２】
構造式
【化２】
2014058526.tif 000309
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式
【化３】
2014058526.tif 000310
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
構造式
【化４】
2014058526.tif 000311
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＦ、ＣｌまたはＢｒであり；ならびにｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が０もしくは１個のＲ２置換基によって置換されたフェニルであり、および前記フェニルがさらに独立にハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されて、前記アルキルは、１個又は２個の二重結合又は三重結合を含んでもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個の原子を含むが、１個以下のＯまたはＳを含む直接結合もしくは酸素で連結した飽和、部分飽和または不飽和５員、６員もしくは７員の単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子が０、１もしくは２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環が０もしくは１個のＲ２置換基によって置換されており、ならびに前記環がさらに独立にハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換され、前記アルキルは、１個又は２個の二重結合又は三重結合を含んでもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年３月２３日出願の米国仮出願第６０／９１９５６８号（参照により本明細書に組み込まれる）の恩恵を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素、詳細にはＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害薬、ならびにそのような材料の使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
３′−リン酸化ホスホイノシチド類を介した細胞シグナル伝達が、例えば、悪性形質転換、増殖因子シグナル伝達、炎症および免疫などの多様な細胞プロセスにおいて示唆されている（総覧については、Rameh  et  al.,  J.  Biol  Chem,  274:8347-8350  (1999)を参照する）。これらのリン酸化シグナル伝達産物の形成に関与する酵素ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）は当初は、ウィルス腫瘍性タンパク質およびイノシトール環の３′−ヒドロキシルでホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそれのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼに関連する活性として確認された（Panayotou  et  al.,  Trends  Cell  Biol  2:358-60  (1992)）。
【０００４】
ＰＩ３−キナーゼ活性化の主要産生物であるホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰ３）のレベルは、各種の刺激で細胞を処理すると上昇する。これには、大部分の増殖因子および多くの炎症刺激、ホルモン、神経伝達物質および抗原についての受容体を介したシグナル伝達などがあることから、ＰＤＫの活性化は、最も優勢でなくとも、哺乳動物細胞表面受容体活性化に関連する一つのシグナル伝達事象を表すものである（Cantley,  Science  296:1655-1657  (2002)；Vanhaesebroeck  et  al.  Annu.  Rev.  Biochem,  70:  535-602  (2001)）。従って、ＰＩ３−キナーゼ活性化は、細胞増殖、遊走、分化およびアポトーシスなどの非常に広範囲の細胞応答に関与している（Parker  et  al.,  Current  Biology,  5:577-99  (1995)；Yao  et  al.,  Science,  267:2003-05  (1995)）。ＰＩ３−キナーゼ活性化後に生じるリン酸か脂質の下流標的については特性は十分にはわかっていないが、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン−およびＦＹＶＥ−フィンガードメインを含有するタンパク質が、各種ホスファチジルイノシトール脂質に結合すると活性化されることが知られている（Sternmark  et  al.,  J  Cell  Sci,  112:4175-83  (1999)；Lemmon  et  al.,  Trends  Cell  Biol,  7:237-42  (1997)。ＰＨドメイン含有ＰＢＫエフェクターの二つの群について、免疫細胞シグナル伝達の文脈で研究が行われており、チロシンキナーゼＴＥＣファミリーの構成員とＡＧＣファミリーのセリン／トレオニンキナーゼ類である。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に対して明らかな選択性を有するＰＨドメインを含むＴｅｃファミリーの構成員には、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＩｔｋおよびＥｔｋなどがある。Ｔｅｃファミリー構成員のチロシンキナーゼ活性には、ＰＨのＰＩＰ３への結合が必須である（Schaeffer  and  Schwartzberg,  Curr.  Opin.  Immunol.  12:  282-288  (2000)）。ＰＯＫによって制御されるＡＧＣファミリー構成員には、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫＩ）、ＡＫＴ（ＰＫＢとも称される）ならびにタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＳ６キナーゼのある種のアイソフォームなどがある。ＡＫＴのアイソフォームには３種類あり、ＡＫＴの活性化はＰＢＫ依存性増殖および生存シグナルに強く関連している。ＡＫＴの活性化は、ＰＤＫＩによるリン酸化に依存しており、そのＰＤＫＩも、それがＡＫＴと相互作用する膜にそれを集めるための３−ホスホイノシチド−選択的ＰＨドメインを有する。他の重要なＰＤＫＩ基質は、ＰＫＣおよびＳ６キナーゼである（Deane  and  Fruman,  Annu.Rev.Immunol.  22  563-598  (2004)）。イン・ビトロでは、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の一部のアイソフォームがＰＩＰ３によって直接活性化される（Burgering  et  al.,  Nature,  376:599-602  (1995)）。
【０００５】
現在、ＰＩ３−キナーゼ酵素ファミリーは、それらの基質特異性に基づいて３種類に分類されている。クラスＩのＰＢＫは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェートおよびホスファチジル−イノシトール−４，５−ビホスフェート（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−ビホスフェートおよびホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェートを産生することができる。クラスＩＩのＰＢＫは、ＰＩおよびホスファチジル−イノシトール−４−ホスフェートをリン酸化し、クラスＩＩＩのＰＢＫはＰＩのみをリン酸化することができる。
【０００６】
ＰＩ３−キナーゼの最初の精製および分子クローニングから、それがｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロダイマーであることが明らかになった（Otsu  et  al.,  Cell,  65:91-104  (1991)；Hiles  et  al.,  Cell,  70:419-29  (1992)）。それ以降、４つの異なるクラスＩのＰＢＫ類が確認されており、ＰＢＫα、β、δおよびγと称され、それぞれが異なる１１０ｋＤａの触媒サブユニットと調節サブユニットからなる。より具体的には、触媒サブユニットのうちの３種類、すなわちｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δがそれぞれ同一の調節サブユニットｐ８５と相互作用するが、ｐ１１０γは異なる調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。下記で説明するように、ヒトの細胞および組織でのこれらのＰＢＫ類のそれぞれの発現のパターンも異なっている。ＰＩ３−キナーゼ全般の細胞機能に関しては近年において多くのデータが蓄積されてきたが、個々のアイソフォームが果たす役割については完全に解明されているわけではない。
【０００７】
ウシｐ１１０αのクローニングについて報告されている。このタンパク質は、液胞タンパク質プロセシングに関与するタンパク質であるサッカロマイセス・セレヴィシエタンパク質：Ｖｐｓ３４ｐに関係していることが確認されている。組換えｐ１１０α産生物は、ｐ８５αと結合して、トランスフェクションＣＯＳ−１細胞においてＰＩ３Ｋ活性を生じることも明らかになっている（Hiles  et  al.,  Cell,  70,  419-29  (1992)参照）。
【０００８】
ｐ１１０βと称される第２のヒトｐ１１０アイソフォームのクローニングについての報告がある（Hu  et  al.,  MoI  Cell  Biol,  13:7677-88  (1993)）。ｐ１１０βｍＲＮＡが多くのヒトおよびマウスの組織ならびにヒト臍静脈内皮細胞、ジャーカットヒト白血病Ｔ細胞、２９３ヒト胎児腎臓細胞、マウス３Ｔ３線維芽細胞、ＨｅＬａ細胞およびＮＢＴ２ラット膀胱癌細胞で認められていることから、このアイソフォームは、細胞内においてｐ８５と結合し、広範囲に発現されると言われている。そのような広い発現は、このアイソフォームがシグナル伝達経路において広く重要であることを示唆している。
【０００９】
ＰＩ３−キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの確認については、文献で報告されている（Chantry  et  al.,  J  Biol  Chem,  272:19236-41  (1997)）。ヒトｐ１１０δアイソフォームは組織制限的に発現されることが認められている。それは、リンパ球およびリンパ組織で高レベルで発現され、免疫系におけるＰＩ３−キナーゼ介在シグナル伝達で非常に重要な役割を果たすことが明らかになっている（Al-Alwan  etl  al.  JI  178:  2328-2335  (2007)；Okkenhaug  et  al  JI,  177:  5122-5128  (2006)；Lee  et  al.  PNAS,  103:  1289-1294  (2006)）。ｐ１１０δは、乳腺細胞、メラニン細胞および内皮細胞において低レベルで発現されることも明らかになっており（Vogt  et  al.  Virology,  344:  131-138  (2006)）、従って乳癌細胞への選択的遊走特性の付与において示唆されている（Sawyer  et  al.  Cancer  Res.  63  :  1667-1675  (2003)）。ｐ１１０δアイソフォームに関する詳細は、米国特許第５８５８７５３号；同５８２２９１０号；および同５９８５５８９号にも記載されている。バンヘセブルックらの報告（Vanhaesebroeck  et  al.,  Proc  Nat.  Acad  Sci  USA,  94:4330-5  (1997)）およびＷＯ９７／４６６８８も参照する。
【００１０】
ＰＩ３Ｋα、βおよびδサブタイプのそれぞれにおいて、ｐ８５サブユニットはそれのＳＨ２ドメインの標的タンパク質におけるリン酸化チロシン残基（適切な配列の文脈で存在）との相互作用により、ＰＩ３−キナーゼを形質膜に局在させる作用を行う（Rameh  et  al.,  Cell,  83:821-30  (1995)）。ｐ８５の５種類のアイソフォームが確認されており（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５αおよびｐ５０α）、３つの遺伝子によってコードされている。Ｐｉｋ３ｒ１遺伝子の選択的転写産物は、ｐ８５α、ｐ５５αおよびｐ５０αタンパク質をコードする（Deane  and  Fruman,  Annu.Rev.Immunol.  22:  563-598  (2004)）。ｐ８５αは広範に発現されるが、ｐ８５βは主として脳およびリンパ組織で認められる（Volinia  et  al.,  Oncogene,  7:789-93  (1992)）。ＰＩ３−キナーゼｐ１１０α、βまたはδ触媒サブユニットへのｐ８５サブユニットの結合は、これらの酵素の触媒活性および安定性に必要であるように思われる。さらに、Ｒａｓタンパク質の結合も、ＰＩ３−キナーゼ活性を上昇させる。
【００１１】
ｐ１１０γのクローニングにより、ＰＩ３Ｋファミリーの酵素内にさらに別の複雑なものが明らかになった（Stoyanov  et  al.,  Science,  269:690-93  (1995)）。ｐ１１０γアイソフォームは、ｐ１１０αおよびｐ１１０βと非常に関連が強いが（触媒ドメインで４５から４８％の一致）、説明したように、ｐ８５を標的サブユニットとして使用しない。代わりに、ｐ１１０γはｐ１０１調節サブユニットに結合し、それもヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットに結合している。ＰＢＫγについてのｐ１０１調節サブユニットは当初はブタでクローニングされ、その後ヒトのオルソログが確認された（Krugmann  et  al.,  J  Biol  Chem,  274:17152-8  (1999)）。ｐ１０１のＮ末端領域とｐ１１０γのＮ末端領域間の相互作用が、Ｇβγを介してＰＩ３Ｋγを活性化することが知られている。最近、ｐ１１０γに結合するｐ１０１相同体であるｐ８４またはｐ８７ＰＩＫＡＰ（８７ｋＤａのｐＩ３Ｋγアダプター・タンパク質）が確認されている（Voigt  et  al.  JBC,  281:  9977-9986  (2006)；Suire  et  al.  Curr.Biol.  15:  566-570  (2005)）。ｐ８７ＰＩＫＡＰは、ｐ１１０γおよびＧβγに結合する領域においてｐ１０１と相同性であり、Ｇタンパク質結合受容体のｐ１１０γ下流の活性化にも介在する。ｐ１０１とは異なり、ｐ８７ＰＩＫＡＰは心臓において強く発現され、ＰＩ３Ｋγの心臓機能にとって必須である可能性がある。
【００１２】
構成的活性化ＰＩ３Ｋポリペプチドについて、国際特許公開ＷＯ９６／２５４８８に記載されている。この刊行物には、ＳＨ２間（ｉＳＨ２）領域と称されるｐ８５の１０２残基断片がリンカー領域を介してマウスｐ１１０のＮ末端に融合しているキメラ融合タンパク質の製造が開示されている。ｐ８５ｉＳＨ２ドメインは見かけにおいて、無傷のｐ８５に匹敵する形でＰＩ３Ｋ活性を活性化することができる（Klippel  et  al.,  MoI  Cell  Biol,  14:2675-85  (1994)）。
【００１３】
従って、ＰＩ３−キナーゼ類は、そのアミノ酸の同一性またはそれの活性によって定義することができる。この増え続ける遺伝子ファミリーの別の構成員には、サッカロマイセス・セレヴィシエ（ならびにＦＲＡＰおよびｍＴＯＲなどのそれらの哺乳動物相同体）のＶｐｓ３４ＴＯＲ１およびＴＯＲ２、血管拡張性失調症遺伝子産物（ＡＴＲ）およびＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット（ＤＮＡ−ＰＫ）などの関連がより薄い脂質およびタンパク質キナーゼなどがある。ハンターの報告（Hunter,  Cell,  83:1-4  (1995)）を参照する。
【００１４】
ＰＩ３−キナーゼは、白血球活性化の多くの側面にも関与している。ｐ８５関連のＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原に対するＴ細胞の活性化における重要な副刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインに物理的に結合していることが明らかになっている（Pages  et  al.,  Nature,  369:327-  29  (1994)；Rudd,  Immunity,  4:527-34  (1996)）。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化によって、抗原による活性化の閾値が下がり、増殖応答が大きくなり、その期間が長くなる。これらの効果は重要なＴ細胞増殖因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）などの多くの遺伝子の転写の増加に関連している（Fraser  et  al.,  Science,  251:313-16  (1991)）。ＰＩ３−キナーゼとの相互作用ができなくなるようなＣＤ２８の突然変異があると、ＩＬ２産生が開始されなくなり、それはＴ細胞活性化におけるＰＩ３−キナーゼの非常に重要な役割を示唆している。
【００１５】
ある酵素ファミリーの個々の構成員に対する特異的阻害薬は、各酵素の機能を解読する上で非常に貴重な手段を提供するものである。ＬＹ２９４００２およびボルトマニンという二つの化合物は、ＰＩ３−キナーゼ阻害薬として広く使用されてきた。しかしながらこれらの化合物は、クラスＩのＰＩ３−キナーゼの４つの構成員間で識別を行わないことから、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害薬である。例えば、各種のクラスＩのＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するボルトマニンのＩＣ５０値は、１から１０ｎＭの範囲である。同様に、これらのＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１μＭである（Fruman  et  al.,  Ann  Rev  Biochem,  67:481-507  (1998)）。従って、個々のクラスＩのＰＩ３−キナーゼの役割を調べる上でのこれら化合物の有用性は限られたものである。
【００１６】
ボルトマニンを用いた研究によれば、Ｇタンパク質結合受容体を介した白血球シグナル伝達の一部の側面にもＰＩ３−キナーゼの機能が必要であることを示す証拠がある（Thelen  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  USA,  91  :4960-64  (1994)）。さらに、ボルトマニンおよびＬＹ２９４００２が好中球遊走およびスーパーオキサイド放出を遮断することが明らかになっている。しかしながら、これらの化合物はＰＩ３Ｋの各種アイソフォーム間で識別を行わないことから、これらの研究からは、どの特定のＰＢＫアイソフォームまたは複数アイソフォームがこれらの現象に関与しているか、そして正常組織および患部組織の両方において各種クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素がどのような機能を行っているかは依然として不明のままである。ほとんどの組織におけるいくつかのＰＤＫアイソフォームの同時発現が、最近まで、各酵素の作用を分ける作業を困難にしてきた。
【００１７】
各種ＰＩ３Ｋアイソザイムの作用の分離は、アイソフォーム特異的ノックアウトマウスおよびキナーゼデッドノックインマウスの研究および各種アイソフォームの一部についてより選択的な阻害薬の開発を可能とした遺伝子操作マウスの開発に伴って近年発達してきた。ｐ１１０αおよびｐ１１０βノックアウトマウスが作られており、それらはいずれも胚性致死性であり、ｐ１１０αおよびβの発現および機能に関してこれらのマウスからはほとんどデータを得ることができない（Bi  et  al.  Mamm.Genome,  13:169-172  (2002)；Bi  et  al.  J.Biol.Chem.  274:10963-10968  (1999)）。より最近では、キナーゼ活性を損なうが変異体ｐ１１０ａキナーゼ発現を保存するＡＴＰ結合ポケット（ｐ１１０αＤ９３３Ａ）のＤＦＧモチーフにおける一つの点変異を有するｐ１１０αキナーゼデッドノックインマウスが作られた。ノックアウトマウスとは対照的に、ノックインアプローチはシグナル伝達複合体の化学量論、足場機能を保存し、ノックアウトマウスと比較してより現実的に小分子アプローチを模倣するものである。ｐ１１０αＫＯマウスと同様、ｐ１１０αＤ９３３Ａホモ接合性マウスは胚性致死性である。しかしながら、ヘテロ接合性マウスは生存可能かつ繁殖性であるが、インシュリン、インシュリン様増殖因子−１およびレプチン作用の主要なメディエータであるインシュリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質を介したシグナル伝達は非常に鈍いものを示す。これらホルモンに対する応答性の欠損によって、ヘテロ接合体において高インスリン血症、耐糖能障害、過食症、肥満症増悪および全体的な成長低下を生じる（Foukas,  et  al.  Nature,  441:  366-370  (2006)）。これらの研究から、他のアイソフォームによって代わられないＩＧＦ−Ｉ５インシュリンおよびレプチンシグナル伝達における中間体としてのｐ１１０αの明らかな必須の役割が明らかになった。このアイソフォームの機能についてさらに理解を深めるには、ｐ１１０βキナーゼデッドノックインマウスについての説明を待つ必要があろう（マウスは作られたが、まだ発表されていない；Vanhaesebroeck）。
【００１８】
ｐ１１０γノックアウトおよびキナーゼデッドノックインマウスのいずれも作られており、全体に先天性免疫系の細胞の遊走における一次欠陥およびＴ細胞の胸腺発達における欠陥を有する同様かつ穏やかな表現型を示す（Li  et  al.  Science,  287:  1046-1049  (2000)；Sasaki  et  al.  Science,  287:  1040-1046  (2000)；  Patrucco  et  al.  Cell,  118:  375-387  (2004)）。
【００１９】
ｐ１１０γと同様、ＰＩ３Ｋδノックアウトおよびキナーゼデッドノックインマウスが作られており、穏やかかつ同様の表現型を有して生存可能である。ｐ１１０δＤ９１０Ａ変異体ノックインマウスから、周辺帯のＢ細胞およびＣＤ５＋Ｂ１細胞はほとんど検出できずにＢ細胞の発達および機能ならびにＢ細胞およびＴ細胞抗原受容体シグナル伝達におけるδの重要な役割が示された（Clayton  et  al.  J.Exp.Med.  196:753-763  (2002)；Okkenhaug  et  al.  Science,  297:  1031-1034  (2002)）。ｐ１１０δＤ９１０Ａマウスについては広範囲に研究されており、免疫系においてδが果たす多様な役割が解明されている。Ｔ細胞依存性およびＴ細胞非依存性の免疫応答が、ｐ１１０δＤ９１０Ａにおいて大きく減弱され、ＴＨ１（ＩＮＦ−γ）およびＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）の分泌が障害される（Okkenhaug  et  al.  J.  Immunol.  177:  5122-5128  (2006)）。最近、ｐ１１０δに突然変異を有するヒト患者についても報告がある。原発性Ｂ細胞免疫不全および病因未知の低ガンマグロブリン血症の既往症を有する台湾人男児で、ｐ１１０δのエキソン２４におけるコドン１０２１でｍ．３２５６ＧからＡへの一つの塩基対置換が見られた。この突然変異により、ｐ１１０δタンパク質の高度に保存された触媒ドメインに位置するコドン１０２１でのミスセンスアミノ酸置換（ＥからＫ）が生じた。その患者には他の突然変異は確認されず、患者の表現型は調べた限りにおいてマウスでのｐ１１０δ欠損と一致している（Jou  et  al.  Int.  J.  Immunogenet.  33:  361-369  (2006)）。
【００２０】
アイソフォーム選択的小分子化合物が開発されており、全てのクラスＩのＰＩ３キナーゼアイソフォームに対しての奏功は多様である（Ito  et  al.  J.  Pharm.  Exp.  Therapeut,  321:  1-8  (2007)）。いくつかの固形腫瘍においてｐ１１０αにおける突然変異が確認されていることから、αに対する阻害薬が望ましい。例えば、αの増幅突然変異が卵巣癌、子宮頸癌、肺癌および乳癌の５０％に関連しており、腸癌の５０％強および乳癌の２５％において活性化突然変異が報告されている（Hennessy  et  al.  Nature  Reviews,  4:  988-1004  (2005)）。山之内製薬は、同等に強力にαおよびδを阻害し、βおよびγと比較してそれぞれ８倍および２８倍選択的である化合物ＹＭ−０２４を開発している（Ito  et  al.  J.  Pharm.  Exp.  Therapeut.,  321:  1-8  (2007)）。
【００２１】
ｐ１１０βは血栓形成に関与していることから（Jackson  et  al.  Nature  Med.  11:  507-514  (2005)）、凝血障害が関与する適応症に、このアイソフォームに特異的な小分子阻害薬が考えられている（ＴＧＸ−２２１：βについて０．００７μＭ；δと比べて１４倍の選択性、γおよびαに比べて５００倍を超える選択性）（Ito  et  al.  J.  Pharm.  Exp.  Therapeut.,  321  :1-8  (2007)）。
【００２２】
ｐ１１０γに対する選択的化合物が、自己免疫疾患用の免疫抑制剤として、いくつかのグループによって現在開発中である（Rueckle  et  al.  Nature  Reviews,  5:  903-918  (2006)）。注目すべきものとして、ＡＳ６０５２４０が、関節リウマチのマウスモデルで有効であり（Camps  et  al.  Nature  Medicine,  11  :  936-943  (2005)）、全身性エリテマトーデスのモデルでの疾患発症を遅延させる（Barber  et  al.  Nature  Medicine,  11:  933-935  (205)）ことが明らかになっている。
【００２３】
最近、δ選択的阻害薬についても報告がある。最も選択的な化合物には、キナゾリノンプリン阻害薬（ＰＩＫ３９およびＩＣ８７１１４）などがある。ＩＣ８７１１４は、高ナノモル（３桁）の範囲でｐ１１０δを阻害し、ｐ１１０αに対して１０倍を超える選択性を有し、ｐ１０８βに対して５２倍選択的であるが、ｐ１１０γに対しての選択性を持たない（約８倍）。それは、調べたいずれのタンパク質キナーゼに対しても活性を示さない（Knight  et  al.  Cell,  125:  733-747  (2006)）。δ選択的化合物または遺伝子操作マウス（ｐ１１０δＤ９１０Ａ）を用いて、Ｂ細胞およびＴ細胞活性化における重要な役割を果たすことに加えて、δは好中球遊走および初回抗原刺激を受けた好中球呼吸バーストにも部分的に関与しており、抗原ＩｇＥ介在肥満細胞脱顆粒の部分的遮断を生じることが明らかになっている（Condliffe  et  al.  Blood,  106:  1432-1440  (2005)；Ali  et  al.  Nature,  431  :  1007-1011  (2002)）。従って、ｐ１１０δは、自己免疫疾患およびアレルギーなど（これらに限定されるものではない）の異常炎症状態に関与することも知られている多くの重要な炎症応答の重要なメディエータとして新たに登場している。この意見を裏付けるため、遺伝的手段および薬剤の両方を用いる試験に由来するｐ１１０δ標的バリデーションデータが多くなってきている。従って、δ選択的化合物ＩＣ８７１１４およびｐ１１０δＤ９１０Ａマウスを用いて、アリらは（Ali  et  al.,  Nature,  431:  1007-1011  (2002)）、δがアレルギー疾患のマウスモデルにおいて非常に重要な役割を果たすことを示している。機能性δの非存在下では、受動皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）が有意に減少し、アレルゲンＩｇＥ誘発肥満細胞の活性化および脱顆粒における低減が原因とすることができる。さらに、ＩＣ８７１１４によるδの阻害が、卵白アルブミン誘発気道炎症を用いる喘息のマウスモデルにおいて炎症および疾患を有意に改善することが明らかになっている（Lee  et  al.  FASEB,  20:  455-465  (2006)）。化合物を用いたこれらのデータは、異なるグループにより、アレルギー性気道炎症の同じモデルを用いるｐ１１０δＤ９１０Ａ変異体マウスで実証された（Nashed  et  al.  Eur.  J.Immunol.  37:416-424  (2007)）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許第５８５８７５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５８２２９１０号明細書
【特許文献３】米国特許第５９８５５８９号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／４６６８８号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Rameh  et  al.,  J.  Biol  Chem,  274:8347-8350  (1999)
【非特許文献２】Panayotou  et  al.,  Trends  Cell  Biol  2:358-60  (1992)
【非特許文献３】Cantley,  Science  296:1655-1657  (2002)
【非特許文献４】Vanhaesebroeck  et  al.  Annu.  Rev.  Biochem,  70:  535-602  (2001)
【非特許文献５】Parker  et  al.,  Current  Biology,  5:577-99  (1995)
【非特許文献６】Yao  et  al.,  Science,  267:2003-05  (1995)
【非特許文献７】Sternmark  et  al.,  J  Cell  Sci,  112:4175-83  (1999)
【非特許文献８】Lemmon  et  al.,  Trends  Cell  Biol,  7:237-42  (1997)
【非特許文献９】Schaeffer  and  Schwartzberg,  Curr.  Opin.  Immunol.  12:  282-288  (2000)
【非特許文献１０】Deane  and  Fruman,  Annu.Rev.Immunol.  22  563-598  (2004)
【非特許文献１１】Burgering  et  al.,  Nature,  376:599-602  (1995)
【非特許文献１２】Otsu  et  al.,  Cell,  65:91-104  (1991)
【非特許文献１３】Hiles  et  al.,  Cell,  70:419-29  (1992)
【非特許文献１４】Hu  et  al.,  MoI  Cell  Biol,  13:7677-88  (1993)
【非特許文献１５】Chantry  et  al.,  J  Biol  Chem,  272:19236-41  (1997)
【非特許文献１６】Al-Alwan  etl  al.  JI  178:  2328-2335  (2007)
【非特許文献１７】Okkenhaug  et  al  JI,  177:  5122-5128  (2006)
【非特許文献１８】Lee  et  al.  PNAS,  103:  1289-1294  (2006)
【非特許文献１９】Vogt  et  al.  Virology,  344:  131-138  (2006)
【非特許文献２０】Sawyer  et  al.  Cancer  Res.  63:  1667-1675  (2003)）
【非特許文献２１】Vanhaesebroeck  et  al.,  Proc  Nat.  Acad  Sci  USA,  94:4330-5  (1997)
【非特許文献２２】Rameh  et  al.,  Cell,  83:821-30  (1995)
【非特許文献２３】Deane  and  Fruman,  Annu.Rev.Immunol.  22:  563-598  (2004)
【非特許文献２４】Volinia  et  al.,  Oncogene,  7:789-93  (1992)
【非特許文献２５】Stoyanov  et  al.,  Science,  269:690-93  (1995)
【非特許文献２６】Krugmann  et  al.,  J  Biol  Chem,  274:17152-8  (1999)
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【非特許文献２８】Suire  et  al.  Curr.Biol.  15:  566-570  (2005)
【非特許文献２９】Klippel  et  al.,  MoI  Cell  Biol,  14:2675-85  (1994)
【非特許文献３０】Hunter,  Cell,  83:1-4  (1995)
【非特許文献３１】Pages  et  al.,  Nature,  369:327-  29  (1994)
【非特許文献３２】Rudd,  Immunity,  4:527-34  (1996)
【非特許文献３３】Fraser  et  al.,  Science,  251:313-16  (1991)
【非特許文献３４】Fruman  et  al.,  Ann  Rev  Biochem,  67:481-507  (1998)
【非特許文献３５】Thelen  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  USA,  91  :4960-64  (1994)
【非特許文献３６】Bi  et  al.  Mamm.Genome,  13:169-172  (2002)
【非特許文献３７】Bi  et  al.  J.Biol.Chem.  274:10963-10968  (1999)
【非特許文献３８】Foukas,  et  al.  Nature,  441:  366-370  (2006)
【非特許文献３９】Li  et  al.  Science,  287:  1046-1049  (2000)
【非特許文献４０】Sasaki  et  al.  Science,  287:  1040-1046  (2000)
【非特許文献４１】Patrucco  et  al.  Cell,  118:  375-387  (2004)
【非特許文献４２】Clayton  et  al.  J.Exp.Med.  196:753-763  (2002)
【非特許文献４３】Okkenhaug  et  al.  Science,  297:  1031-1034  (2002)
【非特許文献４４】Okkenhaug  et  al.  J.  Immunol.  177:  5122-5128  (2006)
【非特許文献４５】Jou  et  al.  Int.  J.  Immunogenet.  33:  361-369  (2006)
【非特許文献４６】Ito  et  al.  J.  Pharm.  Exp.  Therapeut,  321:  1-8  (2007)
【非特許文献４７】Hennessy  et  al.  Nature  Reviews,  4:  988-1004  (2005)
【非特許文献４８】Jackson  et  al.  Nature  Med.  11:  507-514  (2005)
【非特許文献４９】Rueckle  et  al.  Nature  Reviews,  5:  903-918  (2006)
【非特許文献５０】Camps  et  al.  Nature  Medicine,  11  :  936-943  (2005)
【非特許文献５１】Barber  et  al.  Nature  Medicine,  11:  933-935  (205)
【非特許文献５２】Knight  et  al.  Cell,  125:  733-747  (2006)
【非特許文献５３】Condliffe  et  al.  Blood,  106:  1432-1440  (2005)
【非特許文献５４】Ali  et  al.  Nature,  431  :  1007-1011  (2002)
【非特許文献５５】Lee  et  al.  FASEB,  20:  455-465  (2006)
【非特許文献５６】Nashed  et  al.  Eur.  J.  Immunol.  37:416-424  (2007)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
炎症および自己免疫の状況でのＰＤＫδ機能についてのさらなる特性決定が現在も必要とされている。さらに、ＰＤＫδについてさらに理解を深めるには、ｐ１１０δの調節サブユニットおよび細胞中の他のタンパク質の両方を用いて、ｐ１１０δの構造的相互作用についてさらに詳細に検討する必要がある。アイソザイムであるｐ１１０α（インシュリンシグナル伝達）およびβ（血小板活性化）に対する活性に関連する可能な毒性を回避するため、ＰＩ３Ｋδのより強力かつ選択的もしくは特異的阻害薬も必要とされている。特に、このアイソザイムの役割についてさらに調べ、そのアイソザイムの活性を調節する上で優れた医薬の開発を行うため、ＰＤＫδの選択的または特異的阻害薬が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、ヒトＰＩ３Ｋδの生理活性を阻害する上で有用な下記一般式を有する新たな種類の化合物を含むものである。
【００２８】
【化１】
2014058526.tif 000002
本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋδ選択的に阻害しながら、他のＰＢＫアイソフォームに対して比較的低い阻害薬効力を有する化合物を提供することにある。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋ５の機能の特性を決定する方法を提供することにある。本発明の別の態様は、ヒトＰＤＫδ活性を選択的に調節することで、ＰＤＫδ機能不全が介在する疾患の医学的処置を促進する方法を提供することにある。本発明の他の態様および利点は当業者には容易に理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の１態様は、下記の構造を有する化合物またはそれのいずれかの製薬上許容される塩に関するものである。
【００３０】
【化２】
2014058526.tif 000003
式中、
Ｘ１はＣ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２はＣ（Ｒ１０）またはＮであり；
ＹはＮ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
ＺはＣＲ８またはＮであり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む直接結合もしくは酸素で連結した飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環は０もしくは１個のＲ２置換基によって置換されており、前記環は独立にハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１−３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−（Ｃ１−３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）フェニルから選択され、それらはいずれもＣ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環はＣ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ４は各場合で独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は各場合で独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；または両方のＲ５基が一体となって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環はＣ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；またはＲ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員の単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環はハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒａは各場合で独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは各場合で独立に、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。
【００３１】
本発明の別の態様は、下記の構造を有する化合物またはその化合物のいずれか製薬上許容される塩に関するものである。
【００３２】
【化３】
2014058526.tif 000004
式中、
Ｘ１はＣ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２はＣ（Ｒ１０）またはＮであり；
ＹはＮ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
ＺはＣＲ８またはＮであり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む直接結合もしくは酸素で連結した飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環は０もしくは１個のＲ２置換基によって置換されており、前記環は独立にハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１−３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−（Ｃ１−３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）フェニルから選択され、それらはいずれもＣ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環はＣ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ４は各場合で独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は各場合で独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；または両方のＲ５基が一体となって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環はＣ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；またはＲ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員の単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環はハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒａは各場合で独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは各場合で独立に、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。
【００３３】
本発明の別の態様は、下記の構造を有する化合物またはその化合物のいずれか製薬上許容される塩に関するものである。
【００３４】
【化４】
2014058526.tif 000005
式中、
Ｘ１はＣ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２はＣ（Ｒ１０）またはＮであり；
ＹはＮ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
ＺはＣＲ８またはＮであり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む直接結合もしくは酸素で連結した飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環は０もしくは１個のＲ２置換基によって置換されており、前記環は独立にハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１−３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−（Ｃ１−３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）フェニルから選択され、それらはいずれもＣ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環はＣ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ４は各場合で独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は各場合で独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；または両方のＲ５基が一体となって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環はＣ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；またはＲ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員の単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環はハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒａは各場合で独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは各場合で独立に、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。
【００３５】
本発明の別の態様は、下記の構造を有する化合物またはその化合物のいずれか製薬上許容される塩に関するものである。
【００３６】
【化５】
2014058526.tif 000006
式中、
Ｘ１はＣ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２はＣ（Ｒ１０）またはＮであり；
ＹはＮ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
ＺはＣＲ８またはＮであり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む直接結合もしくは酸素で連結した飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環は０もしくは１個のＲ２置換基によって置換されており、前記環は独立にハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１−３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−（Ｃ１−３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）フェニルから選択され、それらはいずれもＣ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環はＣ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ４は各場合で独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は各場合で独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；または両方のＲ５基が一体となって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環はＣ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；またはＲ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員の単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環はハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒａは各場合で独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは各場合で独立に、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。
【００３７】
本発明の１態様は、下記の構造を有する化合物またはその化合物のいずれか製薬上許容される塩もしくは水和物に関するものである。
【００３８】
【化６】
2014058526.tif 000007
式中、
Ｘ１はＣ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２はＣ（Ｒ１０）またはＮであり；
ＹはＮ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
ＺはＣＲ８またはＮであり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員もしくは７員単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環は０もしくは１個のＲ２置換基によって置換されており、前記環は独立にハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、それらはいずれもＣ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環はＣ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ４は各場合で独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は各場合で独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；または両方のＲ５基が一体となって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを形成しており；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環はＣ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されており；またはＲ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員の単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環はハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒａは各場合で独立に、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは各場合で独立に、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。
【００３９】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＮである。
【００４０】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ１０）である。
【００４１】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ１は０もしくは１個のＲ２置換基によって置換されたフェニルであり、前記フェニルは独立にハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されている。
【００４２】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ１はフェニルである。
【００４３】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ１はＲ２によって置換されたフェニルであり、前記フェニルは独立にハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されている。
【００４４】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ１は２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニルおよび２−メトキシフェニルから選択される。
【００４５】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ１はフェノキシである。
【００４６】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む直接結合もしくは酸素で連結した飽和、部分飽和もしくは不飽和の５員、６員もしくは７員の単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環はに０もしくは１個のＲ２置換基よって置換されており、前記環は独立にハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されている。
【００４７】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ１はＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む不飽和５員もしくは６員単環式環であり、前記環は０もしくは１個のＲ２置換基によって置換されており、前記環は独立にハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されている。
【００４８】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ１はＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む不飽和５員もしくは６員の単環式環であり、前記環は０もしくは１個のＲ２置換基によって置換されており、前記環は独立にハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されている。
【００４９】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個の原子を含む不飽和５員もしくは６員単環式環である。
【００５０】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ１はピリジルおよびピリミジニルから選択される。
【００５１】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されている。
【００５２】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００５３】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環はＣ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されている。
【００５４】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ５は、各場合で独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣＭアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり；または両方のＲ５基が一体となって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを形成している。
【００５５】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００５６】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、一方のＲ５がＳ−メチルであり、他方がＨである。
【００５７】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、少なくとも１個のＲ５がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは１、２もしくは３個の置換基から選択されるハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルによって置換されたＣ１−６アルキルである。
【００５８】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００５９】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
【００６０】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ７はＨである。
【００６１】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ７はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
【００６２】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ８はＨ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
【００６３】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ８はＨから選択される。
【００６４】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ８はＣＦ３、Ｃ１−３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
【００６５】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ９はＨである。
【００６６】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ９はハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環はハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によってさらに置換されている。
【００６７】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ９はＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが１個以下のＯまたはＳを含む飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員もしくは７員の単環式環であり、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環はハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基によって置換されている。
【００６８】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ１０はＨである。
【００６９】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ１０はシアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａである。
【００７０】
上記もしくは下記の実施形態のいずれかとともに、別の実施形態では、Ｒ１１はＨである。
【００７１】
本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋが介在する状態または障害の治療方法に関するものである。
【００７２】
ある種の実施形態において、ＰＩ３Ｋが介在する状態または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態において、ＰＩ３Ｋが介在する状態または障害は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓症（thrombolytic  diseases）、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞および冠動脈疾患から選択される。さらに別の実施形態において、ＰＩ３Ｋが介在する状態または障害は、癌、大腸癌、グリア芽細胞腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖症候群、小細胞肺癌、扁平細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌および白血病から選択される。さらに別の実施形態において、ＰＩ３Ｋが介在する状態または障害はＩＩ型糖尿病から選択される。さらに別の実施形態において、ＰＩ３Ｋが介在する状態または障害は、呼吸器疾患、気管支炎、喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある種の実施形態において、対象者はヒトである。
【００７３】
本発明の別の態様は、上記の実施形態のいずれかによる化合物を投与する段階を有する、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に関するものである。
【００７４】
本発明の別の態様は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかによる化合物を投与する段階を有する、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼球障害、炎症性もしくは不安定膀胱障害、炎症成分による皮膚疾患、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー状態および過敏症の治療に関するものである。
【００７５】
本発明の別の態様は、上記もしくは下記の実施形態のいずれかによる化合物を投与する段階を有する、ｐ１１０δ活性が介在するか、それに依存しているか、それと関連がある癌の治療に関するものである。
【００７６】
本発明の別の態様は、記もしくは下記の実施形態のいずれかによる化合物を投与する段階を有する、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫、固形腫瘍および乳癌から選択される癌の治療に関するものである。
【００７７】
本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかによる化合物および製薬上許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物に関するものである。
【００７８】
本発明の別の態様は、医薬としての上記実施形態のいずれかによる化合物の使用に関するものである。
【００７９】
本発明の別の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のための医薬製造における上記実施形態のいずれかによる化合物の使用に関するものである。
【００８０】
本発明の化合物は、いくつかの不斉中心を有する場合があり、代表的にはラセミ混合物の形で描かれる。本発明は、ラセミ混合物、部分ラセミ混合物および別個のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含するものである。
【００８１】
別段の断りがない限り、下記の定義が、明細書および特許請求の範囲で使用される用語に適用される。
【００８２】
「Ｃα−βアルキル」は、分岐、環状もしくは直鎖またはこれら三種類のいずれかの組み合わせの関係で最小α個と最大β個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、αおよびβは整数を表す。本セクションに記載のアルキル基は、１個もしくは２個の二重結合もしくは三重結合を含むこともできる。Ｃ１−６アルキルの例には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
【化７】
2014058526.tif 000008
【００８４】
「べンゾ基」は単独または組み合わせて、二価の基Ｃ４Ｈ４＝を意味し、それの一つの代表例は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、それは別の環に隣接して結合していると、例えばテトラヒドロナフチレン、インドールなどのベンゼン様の環を形成する。
【００８５】
「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ基＝Ｏ（カルボニルでの場合）および＝Ｓ（チオカルボニルでの場合）を表す。
【００８６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００８７】
「Ｃｖ−ｗハロアルキル」は、アルキル鎖に結合しているいずれかの数の（少なくとも１個の）水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置き換わっているアルキル基を意味する。
【００８８】
「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子および少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択される他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲に含まれ得る複素環の例には下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
【化８】
2014058526.tif 000009
2014058526.tif 000010
【００９０】
「利用可能な窒素原子」とは、複素環の一部であり、２個の単結合（例えばピペリジン）によってつながれていることで、例えばＨまたはＣＨ３による置換に利用可能な外側の結合を残している窒素原子である。
【００９１】
「製薬上許容される塩」とは、従来の手段によって製造される塩を意味し、当業者には公知である。「薬理的に許容される塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸など（これらに限定されるものではない）の無機および有機酸の塩基塩などがある。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に好適な製薬上許容されるカチオン対は当業者には公知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、４級アンモニウムカチオンなどがある。「薬理的に許容される塩」の別の例については、下記およびバージらの報告（Berge  et  al.,  J.  Pharm.  Sci.  66:1  (1977)）を参照する。
【００９２】
「飽和、部分飽和または不飽和」には、水素で飽和した置換基、水素で完全に不飽和の置換基および水素で部分的に飽和した置換基が含まれる。
【００９３】
「脱離基」とは、アミン、チオールまたはアルコール求核剤などの求核剤によって容易に置き換え可能な基を指す。そのような脱離基は当業界で公知である。そのような脱離基の例には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド類、トリフレート類、トシレート類などがあるがこれらに限定されるものではない。好ましい脱離基については、適宜に本明細書に示してある。「保護基」とは、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどの選択された反応性基が求核反応、求電子反応、酸化、還元などの望ましくない反応を受けるのを防ぐために使用される当業界で公知の基を指す。好ましい保護基は、適宜に本明細書に示してある。アミノ保護基の例には、アラルキル、置換されたアラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換されたシクロアルケニルアルキル、アリル、置換されたアリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどがあるがこれらに限定されるものではない。アラルキルの例には、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなどで置換されていても良いベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチルおよびベンゾヒドリルならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩などの塩類などがあるがこれらに限定されるものではない。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ジュレニルなどがある。シクロアルケニルアルキルまたは置換されたシクロアルキレニルアルキル基の例は、好ましくは６から１０個の炭素原子を有し、シクロヘキセニルメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。好適なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換されたベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどがある。保護基の混合物を用いて、同一のアミノ基を保護することができ、例えば１級アミノ基をアラルキル基とアラルコキシカルボニル基の両方によって保護することができる。アミノ保護基は、それらが結合している窒素とともに複素環を形成していることもでき、それには例えば１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタリミジル、スクシニミジル、マレイミジルなどがあり、これらの複素環基は隣接するアリール環およびシクロアルキル環をさらに含むことができる。さらに、その複素環基は、ニトロフタルイミジルのようにモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていることができる。アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩を形成することで、酸化などの望ましくない反応に対して保護することもできる。アミノ保護基の多くが、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護する上でも好適である。例えば、アラルキル基がある。アルキル基も、ｔｅｒｔ−ブチルのように、ヒドロキシ基およびメルカプト基を保護する上で好適な基である。
【００９４】
シリル保護基は、１個もしくは２個のアルキル、アリールおよびアラルキル基によって置換されていても良いケイ素原子である。好適なシリル保護基トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルには、などがあるがこれらに限定されるものではない。アミノ基のシリル化によって、モノシリルまたはジシリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物のシリル化によって、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体とすることができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、別個の反応段階としてまたはアルコール基との反応時にイン・サイツで、例えば金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬で処理することで容易に行われる。好適なシリル化剤は、例えばトリメチルシリルクロライド、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライド、フェニルジメチルシリルクロライド、ジフェニルメチルシリルクロライドまたはイミダゾールもしくはＤＭＦとのそれらの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の脱離の方法は、当業者には公知である。相当するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからのこれらのアミン誘導体の製造方法についても、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者には公知である。
【００９５】
保護基は、分子の残りの部分に影響を与えない条件下で脱離させる。これらの方法は当業界で公知であり、酸加水分解、水素化分解などがある。好ましい方法では、アルコール、酢酸などまたはそれらの混合物のような好適な溶媒系中、パラジウム／炭素を用いる水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の脱離などの保護基脱離を行う。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたはメチレンクロライドなどの好適な溶媒系中にてＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸を用いて脱離させることができる。得られたアミノ塩は容易に中和して、遊離のアミンを発生させることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基を、当業者には公知の加水分解および水素化分解条件下で脱離させることができる。
【００９６】
留意すべき点として、本発明の化合物は、下記の例で示した環状および非環状アミジン基およびグアニジン基、ヘテロ原子置換されたヘテロアリール基（Ｙ′＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などの互変異体の形で存在しても良い基：
【００９７】
【化９】
2014058526.tif 000011
を含む可能性があり、本明細書においては、一つの形について名称を挙げ、説明し、表示し、ないしは特許請求しているが、そのような名称、説明、表示および／または特許請求においては全ての互変異型が本質的に包含されるものである。
【００９８】
本発明の化合物のプロドラッグも、本発明によって想到されるものである。プロドラッグは、そのプロドラッグを患者に投与した後に、加水分解、代謝などのイン・ビボ生理作用によって化学的に修飾されて本発明の化合物となる活性もしくは不活性な化合物である。プロドラッグの製造および使用に関与する好適性および技術は、当業者には公知である。エステルが関与するプロドラッグについての概論が、文献にある（Svensson  and  Tunek  Drug  Metabolism  Reviews  165  (1988)およびBundgaard  Design  of  Prodrugs,  Elsevier  (1985)）。マスクされたカルボキシレートアニオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの多様なエステルなどがある。アミン類は、イン・ビボでエステラーゼによって開裂された遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換された誘導体としてマスクされている（Bungaard  J.  Med.  Chem.  2503  (1989)）。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬剤はＮ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Bundgaard  Design  of  Prodrugs,  Elsevier  (1985)）。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９０５１（Sloan  and  Little、４／１１／８１）には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それの製造および使用が開示されている。
【００９９】
本明細書および特許請求の範囲には、「．．．および．．．から選択される」および「．．．または．．．である」という表現（場合により、マーカッシュ群と称される）を用いる種の列記が含まれる。この表現を本願で用いる場合、別段の断りがない限り、それは全体としての群、またはその中のいずれか単一の構成員、またはその中のいずれかの下位群を含むものである。この表現の使用は、単に簡便性を目的としたものであり、いかなる形でも必要とされる個々の要素や下位群の除去を制限するものではない。
【０１００】
実験の部
下記の略称を用いる。
【０１０１】
ａｑ：水溶液
ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
ｃｏｎｄ：濃
ＤＣＭ：ＤＣＭ
ＤＭＦ：ＤＭＦ
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ｒｔ：室温
ｓａｔｄ：飽和
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１０２】
全般
下記で使用される試薬および溶媒は、商業的入手先から得ることができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムは、ブルカー（Bruker）４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトル装置で記録した。重要なピークを、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒｓ、広い一重線）、ヘルツ（Ｈｚ）単位でのカップリング定数およびプロトン数の順で挙げてある。質量スペクトル測定結果は、質量／電荷の比率と、それに続く各イオンの相対存在比（括弧内）として報告している。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトル測定分析は、アジレント（Agilent）１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析装置で行った。全ての化合物が、運搬溶媒として０．１％ギ酸含有アセトニトリル：水を用いる陽性ＥＳＩモードで分析可能であった。逆相分析ＨＰＬＣは、固定相としてアジレントエクリプス（Eclipse）ＸＤＢ−Ｃ１８  ５μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）でのアジレント１２００シリーズを用い、０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル：Ｈ２Ｏで溶離して実施した。逆相半分取ＨＰＬＣは、固定相としてフェノメネクス・ジェミニ（Phenomenex  Gemini；商標名）１０μｍＣ１８カラム（２５０×２１．２０ｍｍ）でのアジレント１１００シリーズを用い、０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル：Ｈ２Ｏで溶離して実施した。
【０１０３】
手順Ａ
【０１０４】
【化１０】
2014058526.tif 000012
【０１０５】
２−クロロ−キノリン−３−カルボアルデヒド（１当量）、アリールボロン酸（１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、５．０当量）のＣＨ３ＣＮ−水（３：１、０．１Ｍ）中混合物を、Ｎ２下に１００℃で数時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、０％から２５％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−アリールキノリン−３−カルボアルデヒド類を得た。
【０１０６】
手順Ｂ
【０１０７】
【化１１】
2014058526.tif 000013
【０１０８】
固体水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を２−アリールキノリン−３−カルボアルデヒド（１当量）のＴＨＦ（０．５Ｍ）中溶液に０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。水を加えることで反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２−アリールキノリン−３−イル）メタノール類を得た。
【０１０９】
手順Ｃ
【０１１０】
【化１２】
2014058526.tif 000014
【０１１１】
（２−アリールキノリン−３−イル）メタノール（１当量）のＣＨＣｌ３溶液（０．２５Ｍ）を、室温で２時間にわたりＳＯＣｌ２（５当量）で処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０から１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（クロロメチル）−２−アリールキノリン類を得た。
【０１１２】
手順Ｄ
【０１１３】
【化１３】
2014058526.tif 000015
【０１１４】
３−（クロロメチル）−２−アリールキノリン（１当量）のＤＭＳＯ（０．２５Ｍ）中溶液に、ＮａＮ３（３当量）を室温で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層を水で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶かし、１０％Ｐｄ−Ｃ（５重量％）で処理し、混合物をＨ２風船下に終夜撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、次に溶媒の除去を行って、（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミン類を得た。
【０１１５】
手順Ｅ
【０１１６】
【化１４】
2014058526.tif 000016
【０１１７】
３−（クロロメチル）−２−アリールキノリン（１当量）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温でＮａＮ３（２当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−（アジドメチル）−２−アリールキノリン類を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に続けて用いた。３−（アジドメチル）−２−アリールキノリンのＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（４：１、０．２１Ｍ）中溶液を撹拌しながら、それに室温でＰＭｅ３（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．２当量）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物に、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで抽出した（２回）。合わせた抽出液を固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗色シロップを得た。粗生成物を、溶離液として０から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミン類を得た。
【０１１８】
手順Ｆ
【０１１９】
【化１５】
2014058526.tif 000017
【０１２０】
２−アリールキノリン−３−カルボアルデヒド（１当量）、ＤＣＥ（０．２Ｍ）およびＰＭＢＮＨ２（１．５当量）の混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。その混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミン類を得た。
【０１２１】
手順Ｇ
【０１２２】
【化１６】
2014058526.tif 000018
【０１２３】
Ｎ−（４−メトキシベンジル）（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミン（１当量）および硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（３．５当量）のＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（２：１、０．２２Ｍ）中混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物に０．５Ｍ  ＨＣｌ（１２当量）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して（３回）、生成した４−メトキシベンズアルデヒドを除去した。有機分画を０．５Ｍ  ＨＣｌで抽出した（２回）。合わせた酸性水層を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９．０の塩基性とした。得られた沈殿を濾過によって回収した。粗生成物を、溶離液として０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミン類を得た。
【０１２４】
手順Ｈ
【０１２５】
【化１７】
2014058526.tif 000019
【０１２６】
（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミン（１当量）のＥｔＯＨ中混合物（０．１６Ｍ）をｉＰｒ２ＮＥｔ（１．２当量）で処理し、次に８０℃で８時間にわたり６−クロロプリン（１当量）で処理した。反応混合物を濃縮し、溶離液として０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（２−アリールキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン類を得た。
【０１２７】
手順Ｋ
【０１２８】
【化１８】
2014058526.tif 000020
【０１２９】
２−フェニルキノリン−３−カルボアルデヒド（１．０当量）のＴＨＦ中混合物に（０．２８Ｍ）０℃で、グリニャル試薬溶液（３Ｍ、２当量）を滴下し、反応液を終夜撹拌してから、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）によって精製して、１−（２−フェニルキノリン−３−イル）アルコール類を得た。
【０１３０】
手順Ｌ
【０１３１】
【化１９】
2014058526.tif 000021
【０１３２】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０当量）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４．０当量）の脱水ＤＭＳＯ（０．６９Ｍ）中混合物を室温で５時間撹拌し、添加に先だって室温で３０分間および５０℃で３０分間撹拌しておいた１−（２−フェニルキノリン−３−イル）アルコール（１当量）および水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散品（３当量）のＤＭＳＯ中混合物（０．５Ｍ）にカニューレを介して加えた。混合物を室温で６時間撹拌してから水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０／１）によって精製して、所望の生成物を得た。
【実施例】
【０１３３】
（実施例１）
Ｎ−（（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−カルボアルデヒド
【０１３４】
【化２０】
2014058526.tif 000022
【０１３５】
ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の２−クロロ−８−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（１．５ｇ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５７５ｍｇ、０．０５当量）および炭酸ナトリウム（５．５ｇ、５当量）を用いて手順Ａに従って製造した。精製後、８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−カルボアルデヒドを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４６（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、δ２．３０（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０１３６】
（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）メタノール
【０１３７】
【化２１】
2014058526.tif 000023
【０１３８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−カルボアルデヒド（１．２８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および固体ＮａＢＨ４（２７８ｍｇ、１．５当量）を用いて手順Ｂに従って製造した。精製後、（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）メタノールを白色固体として得た。
【０１３９】
３−（クロロメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン
【０１４０】
【化２２】
2014058526.tif 000024
【０１４１】
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）−メタノール（６７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（０．９１ｍＬ、５当量）を用いて手順Ｃに従って製造した。単離後、得られた油状物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０１４２】
（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）メタンアミン
【０１４３】
【化２３】
2014058526.tif 000025
【０１４４】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加えＮａＮ３（５００ｍｇ、３当量）中の３−（クロロメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリル−キノリン（６６７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を用いて手順Ｄに従って製造した。精製後、（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）メタンアミンを淡黄色油状物として得た。
【０１４５】
【化２４】
2014058526.tif 000026
【０１４６】
手順Ｈに従って製造した．（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）メタンアミン（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、ｉＰｒ２ＮＥｔ（６５μＬ、１．２当量）で処理し、次に８０℃で８時間にわたり６−クロロプリン（４６．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５／１）によって精製して、白色固体を得た［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝８４ｎＭ］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、４Ｈ）、４．６２（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８１（Ｍ＋１）。
【０１４７】
（実施例２）
Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）−メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
２，８−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒド
【０１４８】
【化２５】
2014058526.tif 000027
【０１４９】
ＬＤＡ（１４．８ｍＬ１．５Ｍシクロヘキセン溶液、２２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、２，８−ジクロロキノリン（４．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物２時間撹拌し、その時点でギ酸エチル（６．５ｍＬ、８０．８ｍｍｏｌ、４当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、混合物の撹拌を−７８℃で４時間続けた。含水ＴＨＦ（ＴＨＦ  ５ｍＬ中にＨ２Ｏ  １ｍＬ）を加えて反応停止し、それを昇温させて室温とした。Ｅｔ２Ｏと水との間で分配した後、水層をさらにで抽出しＥｔ２Ｏおよび合わせた有機層をで脱水しＭｇＳＯ４、濾過しおよび減圧下に濃縮し．残留物を、０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカカラムでクロマトグラフィー精製した。２，３−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒドを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．２５（１Ｈ、ｓ）、８．９３（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５５−７．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２６．０および２２７．９（Ｍ＋１）。
【０１５０】
８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド
【０１５１】
【化２６】
2014058526.tif 000028
【０１５２】
アセトニトリル（５７ｍＬ）および水（１９ｍＬ）中の２，８−ジクロロキノリン３−カルボアルデヒド（１．７０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（１．２９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４３０ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、０．０５当量）および炭酸ナトリウム（３．９７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、５当量）を用いて手順Ａに従って製造した。精製後、８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．２５（１Ｈ、ｓ）、８．９３（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５５−７．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０２．０および３０４．０（Ｍ＋１）。
【０１５３】
（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メタノール
【０１５４】
【化２７】
2014058526.tif 000029
【０１５５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（２−クロロフェニル）−８−クロロキノリン−３−カルボアルデヒド（１．１８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２２２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて手順Ｂに従って製造した。（２−（２−クロロフェニル）−８−クロロキノリン−３−イル）メタノールを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５６（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４４−７．５９（３Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０４．０および３０６．１（Ｍ＋１）。
【０１５６】
８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−クロロフェニル）キノリン
【０１５７】
【化２８】
2014058526.tif 000030
【０１５８】
（２−（２−クロロフェニル）−８−クロロキノリン−３−イル）メタノール（０．６７５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（０．８１ｍＬ）を用いて手順Ｃに従って製造した。８−クロロ−３−（クロロ−メチル）−２−（２−クロロフェニル）キノリンを黄色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５３（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４２−７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．２７−７．４１（３Ｈ、ｍ）、４．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．３３−４．４５（１Ｈ、ｍ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２２．０および３２４．０（Ｍ＋１）。
【０１５９】
（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン
【０１６０】
【化２９】
2014058526.tif 000031
【０１６１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−クロロ−フェニル）キノリン（０．６８５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．１０ｇ、１７ｍｍｏｌ、８当量）を用いて手順Ｅに従って製造した。得られた中間体を、ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のトリメチルホスフィン（１．０Ｍ）のＴＨＦ中溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）に加えた。（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メタンアミンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．２Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、７．６３−７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．４７−７．６２（３Ｈ、ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｓ）、３．７５（１Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０３．１および３０５．０（Ｍ＋１）。
【０１６２】
Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１６３】
【化３０】
2014058526.tif 000032
【０１６４】
エタノール（３ｍＬ）中の（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０５１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後に、Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝６８ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３７（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、７．４２−７．６７（５Ｈ、ｍ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２１．０および４２３．１（Ｍ＋１）。
【０１６５】
（実施例３）
２−クロロ−Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
【０１６６】
【化３１】
2014058526.tif 000033
【０１６７】
エタノール（５ｍＬ）中の（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロプリン（０．０６２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後に、２−クロロ−Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝６１５ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４４（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．２Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２６．９Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５５．０および４５７．０（Ｍ＋１）。
【０１６８】
（実施例４）
Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）−メチル）−２−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０１６９】
【化３２】
2014058526.tif 000034
【０１７０】
エタノール（３ｍＬ）中の（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０６１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後に、Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−２−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝５４２０ｎＭ］を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２８（１Ｈ、ｓ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ）、７．９４−７．９９（１Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．４０−７．６５（５Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．３、２．２Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ、ｓ）、４．５９（２Ｈ、ｓ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５０．１および４５２．０（Ｍ＋１）。
【０１７１】
（実施例５）
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）エチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルキノリンの製造
１−（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）エタノール
【０１７２】
【化３３】
2014058526.tif 000035
【０１７３】
手順Ｋに従って製造した。８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−カルボアルデヒド（４３４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に０℃で、ＭｅＭｇＣｌの溶液（３Ｍ、２当量、１．１ｍＬ）を滴下し、反応液を終夜撹拌してから、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）によって精製して、１−（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）エタノールを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２７（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７８（Ｍ＋１）。
【０１７４】
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）エチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン
【０１７５】
【化３４】
2014058526.tif 000036
【０１７６】
１−（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）−エタノールを用い、手順Ｋに従って製造し、３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）エチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝１２ｎＭ］を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ−７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．２８−６．４１（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、ｂｒ、３Ｈ、主要成分）、１．６２（ｓ、ｂｒ、３Ｈ、少量成分）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９６（Ｍ＋１）。
【０１７７】
（実施例６）
Ｎ−（１−（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）−エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
【０１７８】
【化３５】
2014058526.tif 000037
【０１７９】
手順Ｋ、ＣおよびＥ：１−（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）エタンアミンによって製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ、主要成分、１Ｈ）、８．３８（ｓ、少量成分、１Ｈ）、７．４０−７．７４（ｍ、７Ｈ）、４．１９−４．２１（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、少量成分、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、主要成分、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９７（Ｍ＋１）。
【０１８０】
Ｎ−（１−（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１８１】
【化３６】
2014058526.tif 000038
【０１８２】
手順Ｈに従って製造した［ＰＤＫδ  ＩＣ５０＝３１ｎＭ］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２１−１０．３２（ｍ、１Ｈ）、８．４０−８．７８（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．５６（ｍ、６Ｈ）、５．４６−５．５８（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ，
３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋１）。
【０１８３】
（実施例７）
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）メチル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−８−メチルキノリンの製造
２−（２−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド
【０１８４】
【化３７】
2014058526.tif 000039
【０１８５】
アセトニトリル（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の２−クロロ−８−メチルキノリン３−カルボアルデヒド（０．２０６ｇ、１ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（０．１６７ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）および炭酸ナトリウム（０．５３０ｇ、５ｍｍｏｌ、５当量）を用いて手順Ａに従って製造した。精製後、２−（２−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド（０．２５０ｇ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．８６（１Ｈ、ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、３＝７．１Ｈｚ）、７．５６−７．７４（３Ｈ、ｍ）、７．２２−７．３０（２Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７８．０（Ｍ＋１）。
【０１８６】
（２−（２−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタノール
【０１８７】
【化３８】
2014058526.tif 000040
【０１８８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（２−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド（０．２５０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．０３７８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて手順Ｂに従って製造した。（２−（２−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）−メタノールを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４１（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．５０−７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．６Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、２．７２（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８０．１（Ｍ＋１）。
【０１８９】
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）メチル）−２−（２−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン
【０１９０】
【化３９】
2014058526.tif 000041
【０１９１】
手順Ｌの変法に従って製造した。６−クロロプリン（．０７７ｇ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＡＢＣＯ（０．１１２ｇ、１ｍｍｏｌ、４当量）をＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中にて室温で５時間撹拌した。別のフラスコ中、（２−（２−メトキシフェニル）−８−メチル−キノリン−３−イル）メタノール（０．０７０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに水素化ナトリウム（０．０４０ｇ、１ｍｍｏｌ、４当量）を少量ずつ加え、３０分後に、この混合物にプリン−ＤＡＢＣＯ塩を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。シリカカラムでの精製後に、３−（（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）メチル）−２−（２−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝３８ｎＭ］を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．４１（１Ｈ、ｓ）、８．５１（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．４９−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．５８（２Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９８．２（Ｍ＋１）。
【０１９２】
（実施例８）
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）メチル）−２−（ビフェニル）−８−メチルキノリンの製造
２−（ビフェニル）−８−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド
【０１９３】
【化４０】
2014058526.tif 000042
【０１９４】
アセトニトリル（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の２−クロロ−８−メチルキノリン３−カルボアルデヒド（０．２０６ｇ、１ｍｍｏｌ）、２−フェニルベンゼンボロン酸（０．２１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）および炭酸ナトリウム（０．５３０ｇ、５ｍｍｏｌ、５当量）を用いて手順Ａに従って製造した。精製後、２−（２−ビフェニル）−８−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド（０．３１２ｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δｐｐｍ９．７１（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．６５−７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．５３−７．６５（３Ｈ、ｍ）、７．１１−７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．００−７．０９（２Ｈ、ｍ）、２．６６（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２４．１（Ｍ＋１）。
【０１９５】
（２−（ビフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタノール
【０１９６】
【化４１】
2014058526.tif 000043
【０１９７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（ビフェニル）−８−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド（０．３１２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．０５５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて手順Ｂに従って製造した。（２−（ビフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタノールを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１９（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５−７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１１（５Ｈ、ｓ）、５．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２６．２（Ｍ＋１）。
【０１９８】
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）メチル）−２−（ビフェニル）−８−メチルキノリン
【０１９９】
【化４２】
2014058526.tif 000044
【０２００】
手順Ｌの変法に従って製造した。６−クロロプリン（．０７７ｇ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＡＢＣＯ（０．１１２ｇ、１ｍｍｏｌ、４当量）をＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中にて室温で５時間撹拌した。別のフラスコ中、２−（ビフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタノール（０．０８１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに水素化ナトリウム（０．０４０ｇ、１ｍｍｏｌ、４当量）を少量ずつ加え、３０分後に、この混合物にプリン−ＤＡＢＣＯ塩を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。シリカカラムでの精製後に、３−（（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）メチル）−２−（ビフェニル）−８−メチルキノリン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝２２ｎＭ］を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．３９（１Ｈ、ｓ）、８．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５４−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．３７−７．５４（４Ｈ、ｍ）、７．１４−７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．０７−７．１４（３Ｈ、ｍ）、５．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４４．２（Ｍ＋１）。
【０２０１】
（実施例９）
３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ブト−３−エンイル）−２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリンの製造
１−（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）ブト−３−エン−１−オール
【０２０２】
【化４３】
2014058526.tif 000045
【０２０３】
手順Ｋに従って製造した。２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃でＮ２下にて、アリルマグネシウムブロミド（１Ｍ、１．１当量、５．５ｍＬ）のＴＨＦ中溶液を滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−（２−（２−クロロフェニル）−８−メチル−キノリン−３−イル）ブト−３−エン−１−オールを無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ、主要成分、１Ｈ）、８．４０（ｓ、少量成分、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．６０（ｍ、６Ｈ）、５．５６−５．７３（ｍ、１Ｈ）、４．９６−５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．８０−４．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．５９（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋１）。
【０２０４】
３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２＾−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ブト−３−エンイル）−２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン
【０２０５】
【化４４】
2014058526.tif 000046
【０２０６】
手順Ｌに従って製造した．４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４７４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（６９４ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）中混合物を室温で５時間撹拌し、カニューレを介して、添加前に室温で３０分、５０℃で３０分撹拌しておいた１−（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）ブト−３−エン−１−オール（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を室温で６時間撹拌してから、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで４回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５０／１）によって精製して、３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ブト−３−エンイル）−２−（２−クロロフェニル）−８−メチル−キノリン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝２８ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．２０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．６４（ｍ、８Ｈ）、６．５９−６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．３４−６．３７（ｍ、１Ｈ）、５．６４−５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．９３−５．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４１（Ｍ＋１）。
【０２０７】
（実施例１０）
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン
【０２０８】
【化４５】
2014058526.tif 000047
【０２０９】
手順Ｌに従って製造した。６−クロロプリン（７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１０９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中混合物を室温で５時間撹拌し、カニューレを介して、添加前に室温で１５分間撹拌しておいた中混合物（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタノール（６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（３９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、冷却して０℃とし、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を注意深く加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで３回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲル（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで失活させたもの）上で溶媒留去し、２Ｍ  ＮＨ３／［ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５％）］で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ（Biotage）Ｓｉ２５＋Ｍ）によって精製して、白色固体［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝２５ｎＭ］を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０２．０（Ｍ＋１）。
【０２１０】
（実施例１１）
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン
【０２１１】
【化４６】
2014058526.tif 000048
【０２１２】
手順Ｌに従って製造した。６−クロロプリン（１１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌し、カニューレを介して、添加前に室温で１５分間撹拌しておいた（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）メタノール（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散品（５７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、氷酢酸を加えることで中和し、ブライン（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲル（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで失活させたもの）上で溶媒留去し、２Ｍ  ＮＨ３／［ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５％）］で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージＳｉ２５＋Ｍ）によって精製して、白色固体［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝２７ｎＭ］を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝２８２．３（Ｍ＋１）。
【０２１３】
（実施例１２）
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン
【０２１４】
【化４７】
2014058526.tif 000049
【０２１５】
（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）メタノール（２２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびトリフェニル−ホスフィン（３３９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物に０℃で固体の四臭化炭素（４２９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。粗混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲル上で溶媒留去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージＳｉ２５＋Ｍ）によって精製して、オフホワイト固体を得た。それ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３２６．０（Ｍ）。水酸化ナトリウム（０．８６ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ水溶液を３−（ブロモメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および６−メルカプトプリン１水和物（１４６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）中混合物に加え、２相混合物を還流下に５時間加熱した。反応混合物を冷却して０℃とし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることで中和し、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた黄色固体をＴＨＦ／ＤＭＳＯに溶かし、シリカゲル上で溶媒留去し、アセトン／ヘキサン（２０％から５０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージＳｉ２５＋Ｍ）によって精製した。得られたオフホワイト固体をＴＨＦ／ＭｅＯＨから再結晶して、白色固体［ＰＢＫδ  ＩＣ５０＝８８９ｎＭ］を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９８．１（Ｍ＋１）。
【０２１６】
（実施例１３）
Ｎ６−（（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【０２１７】
【化４８】
2014058526.tif 000050
【０２１８】
（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）メタンアミン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロプリン（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（０．８ｍＬ）中混合物をマイクロ波リアクター中にて１５０℃で２０分間４回加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲル上で溶媒留去し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５％から１０％）で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージＳｉ２５＋Ｍ）によって精製して、白色固体を得た。化合物を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡで溶離を行う逆相ＨＰＬＣ（ギルソン（Gilson））によってさらに精製して、白色固体［ＰＢＫδ  ＩＣ５０＝８２ｎＭ］を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋１）。
【０２１９】
（実施例１４）
３−（１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ブト−３−エンイル）−２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリンの製造
【０２２０】
【化４９】
2014058526.tif 000051
【０２２１】
手順Ｌに従って製造した［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝５６ｎＭ］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．３７（ｍ、５Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８１（Ｍ＋１）。
【０２２２】
（実施例１５）
３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−８−メチル−２−フェニルキノリンの製造
（８−メチル−２−フェニルキノリン−３−イル）メタノール
【０２２３】
【化５０】
2014058526.tif 000052
【０２２４】
手順ＡおよびＢに従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７１−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、４Ｈ）、５．４７−５．４８（ｔ、１Ｈ）、４．６４−４．６５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ＋１）。
【０２２５】
３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−８−メチル−２−フェニルキノリン
【０２２６】
【化５１】
2014058526.tif 000053
【０２２７】
手順Ｌに従って製造した［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝６８ｎＭ］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）−δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．０１（ｄ、１Ｈ）、７．７４−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．３７−７．３８（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３−６．５４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６７（Ｍ＋１）。
【０２２８】
（実施例１６）
Ｎ−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド
【０２２９】
【化５２】
2014058526.tif 000054
【０２３０】
ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の２−クロロ−８−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド（２．０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．０３２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６２ｍｇ、５％ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５．１５ｇ、４８．６ｍｏｌ、５当量）を用いて手順Ａに従って製造した。精製後、８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．９３（１Ｈ、ｓ）、９．０４（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．７２−７．８２（２Ｈ、ｍ）、７．６４−７．７１（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１６．１（Ｍ＋１）。
【０２３１】
Ｎ−（４−メトキシベンジル）（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）−メタンアミン
【０２３２】
【化５３】
2014058526.tif 000055
【０２３３】
８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒド（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（１６ｍＬ）、ＰＭＢＮＨ２（０．６２ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．０１６６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、３当量）を用いて手順Ｆに従って製造した。精製後、Ｎ−（４−メトキシベンジル）（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−キノリン−３−イル）メタンアミンを明黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４８（１Ｈ、ｓ）、７．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６４−７．７７（２Ｈ、ｍ）、７．４８−７．６２（３Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、３．４４−３．６２（４Ｈ、ｍ）、２．６１（３Ｈ、ｓ）、２．５４（１Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３７．２（Ｍ＋１）。
【０２３４】
（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン
【０２３５】
【化５４】
2014058526.tif 000056
【０２３６】
ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（２：１、１２ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシベンジル）（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン（１．１４２７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量）および硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（３．５９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、２．５当量）を用いて手順Ｇに従って製造した。精製後、（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メタンアミンを褐色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４７（１Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．６７−７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．４７−７．６２（３Ｈ、ｍ）、３．４６−３．７０（２Ｈ、ｍ）、２．６１（３Ｈ、ｓ）、１．８６（２Ｈ、ｂｒｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１７．０（Ｍ＋１）。
【０２３７】
Ｎ−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２３８】
【化５５】
2014058526.tif 000057
【０２３９】
次のものを用いて手順Ｈに従って製造した。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）−フェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン（０．１ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１当量）をｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、次に６−クロロプリン（０．０４９ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。精製後、Ｎ−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロ−メチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを黄色シロップとして得た。その黄色シロップをＣＨ２Ｃｌ２で磨砕し、濾過して、Ｎ−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＤＫδ  ＩＣ５０＝９１ｎＭ］を黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９３（１Ｈ、ｓ）、７．９８−８．３１（４Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７４−７．８２（２Ｈ、ｍ）、７．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．４２−７．５２（１Ｈ、ｍ）、４．４２−４．７７（２Ｈ、ｍ）、２．６２（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３５．１（Ｍ＋１）。
【０２４０】
（実施例１７）
Ｎ−（（２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド
【０２４１】
【化５６】
2014058526.tif 000058
【０２４２】
ＭｅＣＮ（３７．５ｍＬ）および水（１２．５ｍＬ）中の２−クロロ−８−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド（１．０７ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸（０．９７３８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３０１１ｇ、５％ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．７６ｇ、２６．１ｍｏｌ、５当量）を用いて手順Ａに従って製造した。精製後、２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−カルボアルデヒドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．８８（１Ｈ、ｓ）、８．９５（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．６２−７．６９（１Ｈ、ｍ）、７．４９−７．５９（１Ｈ、ｍ）、６．９６−７．１０（２Ｈ、ｍ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、２．７０（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９６．０（Ｍ＋１）。
【０２４３】
Ｎ−（４−メトキシベンジル）（２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）−メタンアミン
【０２４４】
【化５７】
2014058526.tif 000059
【０２４５】
２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド（１．０８６ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（１８ｍＬ）、ＰＭＢＮＨ２（０．９５ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．３３８７ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、３当量）を用いて手順Ｆに従って製造した。精製後、Ｎ−（４−メトキシベンジル）（２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタンアミンを黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４２（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５５−７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．４３−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９０−７．０１（２Ｈ、ｍ）、６．７７−６．８５（２Ｈ、ｍ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、３．４７−３．６２（４Ｈ、ｍ）、２．６４（３Ｈ、ｓ）、２．４３（１Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１７．３（Ｍ＋１）。
【０２４６】
（２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタンアミン
【０２４７】
【化５８】
2014058526.tif 000060
【０２４８】
ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（２：１、１３ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシベンジル）（２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタンアミン（１．１７９５ｇ、２．８３２０ｍｍｏｌ、１当量）および硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（５．４３４ｇ、９．９１２ｍｍｏｌ、３．５当量）を用いて手順Ｇに従って製造した。精製後、（２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタンアミンを黄色粘稠固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４１（１Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５５−７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．４５−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９２−７．００（１Ｈ、ｍ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、３．５９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、２．６４（３Ｈ、ｓ）、１．８８（２Ｈ、ｂｒｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９７．１（Ｍ＋１）。
【０２４９】
Ｎ−（（２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２５０】
【化５９】
2014058526.tif 000061
【０２５１】
下記のものを用いて手順Ｈに従って製造した。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタンアミン（０．１０００ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、１当量）をｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７６４ｍＬ、０．４３９ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理し、次に６−クロロ−プリン（０．０５２２ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。精製後、Ｎ−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを黄色シロップとして得た。その黄色シロップをＣＨ２Ｃｌ２で磨砕し、濾過して、Ｎ−（（２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを黄色シロップとして得た。その黄色シロップをＣＨ２Ｃｌ２で磨砕し、得られた固体を濾過して、Ｎ−（（２−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＤＫδ  ＩＣ５０＝６５１ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８７（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．４０−７．５１（２Ｈ、ｍ）、６．８７−７．０２（２Ｈ、ｍ）、４．６４（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、２．６４（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５．１（Ｍ＋１）。
【０２５２】
（実施例１８および１９）
Ｎ−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキザリン−２−イル）−メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン
【０２５３】
【化６０】
2014058526.tif 000062
【０２５４】
２−クロロフェニルアセトン（７．１４ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８４ｍＬ）中溶液に、還流させて高撹拌下に、ＰＣＣ（２７ｇ、１２７ｍｍｏｌ、３当量）およびピリジン（１０ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ、３当量）を３回に分けて５時間かけて加えた。添加完了後、混合物を高撹拌下にさらに２１．５時間還流した。混合物をシリカゲルの層で濾過し、その層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下に濃縮して、暗赤色シロップを得た。残留物を、溶離液として４０分間かけての０％から１５％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム１２０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオンを黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ）、７．４８−７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．３７−７．４６（２Ｈ、ｍ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１８２．９（Ｍ＋１）。
【０２５５】
３−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン
【０２５６】
【化６１】
2014058526.tif 000063
【０２５７】
１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン（１．２５９２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．２０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、０．５当量）および臭素（０．３５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨＣｌ３（１７ｍＬ）中混合物を、６０℃で１２時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して、３−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオンを黄色液体として得た。その黄色液体を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ）、７．５３−７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４９（２Ｈ、ｍ）、４．５２（２Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６１．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２６２．９［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２５８】
３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリンおよび２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリン
【０２５９】
【化６２】
2014058526.tif 000064
【０２６０】
３−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン（１．８０３０ｇ、６．８９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４６ｍＬ）中溶液に、２，３−ジアミノトルエン（０．８４２３ｇ、６．８９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を固体として加え、混合物を室温で６２時間おいた。混合物を減圧下に濃縮して、３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチルキノキザリンおよび２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−キノキザリンの混合物を赤色シロップとして得た（２．３８４５ｇ、９９．４８％）。その赤色シロップを、精製せずに次の段階にそのまま用いた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４７．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３４９．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０２６１】
（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキザリン−２−イル）メタンアミンおよび（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリン−２−イル）メタンアミン
【０２６２】
【化６３】
2014058526.tif 000065
【０２６３】
３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−キノキザリンおよび２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリン（１．１２０４ｇ、３．２２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにアジ化ナトリウム（０．４１９０ｇ、６．４４６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−（アジドメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリンおよび２−（アジドメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリンの混合物を得た。その粗混合物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１０．０（Ｍ＋１）。
【０２６４】
３−（アジドメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリンおよび２−（アジドメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリン（０．９９８３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（４：１、１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにトリメチルホスフィン、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（３．８７００ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗色シロップを得た。その粗生成物を、溶離液として１４分間かけた０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキザリン−２−イル）メタンアミンおよび（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリン−２−イル）メタンアミンの混合物を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８４．０（Ｍ＋１）。
【０２６５】
Ｎ−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２６６】
【化６４】
2014058526.tif 000066
【０２６７】
６−クロロプリン（０．１２６ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、１当量）、（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリン−２−イル）メタンアミン（０．２３０８ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８４ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、１．３当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を７５℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、緑色シロップを得た。その緑色シロップを、溶離液として１４分間かけた０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの混合物を橙赤色固体として得た。その橙赤色固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過して、Ｎ−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの混合物をオフホワイト固体として得た。その白色固体をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、溶離液として４０分間かけての２０％から７０％勾配のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）／水（０．１％ＴＦＡ含有）を用いるＣ１８カラムでの半分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩としてのＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝３２５ｎＭ］をオフホワイト固体として、そしてＴＦＡ塩としてのＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝６６ｎＭ］をオフホワイト固体として得た。実施例１８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５０（１Ｈ、ｓ）、８．２７（２Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７５−７．８０（１Ｈ、ｍ）、７．７２−７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．６１−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．５３−７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．４７−７．５３（１Ｈ、ｍ）、４．８９（２Ｈ、ｓ）、３．１７（１Ｈ、ｓ）、２．６１（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：６．４３９分にピーク。実施例１９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１８−８．３１（２Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７６−７．８２（１Ｈ、ｍ）、７．７１−７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５２−７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５２（１Ｈ、ｍ）、４．８７（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．７０（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：６．７５８分にピーク。
【０２６８】
（実施例２０）
４−（（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）メトキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
【０２６９】
【化６５】
2014058526.tif 000067
【０２７０】
３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン（１２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２．４３ｍＬ）中溶液にＮ２下にて、ピリジニウムブロミド・ペルブロミド（３０３ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。室温で５時間撹拌後、溶媒を除去し、残った固体をＨ２Ｏに懸濁させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインおよびＭｇＳＯ４での脱水後、粗乾燥固体をＴＨＦ（８ｍＬ）と次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液５ｍＬに溶かし、次にこれにＺｎ粉末（５２８ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィー精製した｛勾配溶離ＤＣＭ／８９：９：１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）｝。固体をＤＣＭから再結晶して、純粋な生成物［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝３４９ｎＭ］を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２９（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．５１−７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．３５（３Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２９（１Ｈ、ｍ）、３．４７（２Ｈ、ｓ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）、２．０９（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９７．１［Ｍ＋１］。
【０２７１】
（実施例２１）
２，５−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒド（１）
【０２７２】
【化６６】
2014058526.tif 000068
【０２７３】
ジイソプロピルアミン（６．６ｍＬ、１．１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を冷却して、それにＢｕｎＬｉ（１．１当量、２．５Ｍ、１８．７ｍＬ）のヘキサン中溶液を−２０℃で滴下した。得られたＬＤＡ溶液を３０分間０℃に維持し、冷却して−７８℃としてから、１（８．４ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４ｍＬ）中溶液を滴下した。添加速度を調節することで（１５分間）、温度を−７２℃以下に制御した。反応液は最初は透明溶液であったが、２５分後には懸濁液となった。さらに５分後、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を滴下した。３０分後、ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒の除去により白色固体を得て、それをヘキサンで洗浄した（５０ｍＬで３回）。白色固体を得た（７．４７ｇ）。合わせたヘキサン洗浄液を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン、３／２）によって精製して、追加の５００ｍｇを得た。合計で７．９７ｇ、８３％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．６０（１Ｈ、ｓ）、９．１７（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２６．０および２２８（Ｍ＋１）。
【０２７４】
Ｎ−（（５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２）
【０２７５】
【化６７】
2014058526.tif 000069
【０２７６】
手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＨに従って、化合物２を１から製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．２８（ｍ、５Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２２（Ｍ＋１）。
【０２７７】
３−（アジドメチル）−８−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）キノリン
【０２７８】
【化６８】
2014058526.tif 000070
【０２７９】
（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）メタノール（２２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（０．３６ｍＬ、５当量）を滴下し、反応液を室温で２時間撹拌してから、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を真空乾燥した。残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、室温でＮａＮ３（７２ｍｇ、１．１当量）で処理した。ＬＣＭＳは、４時間後に反応完結を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で１回抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、淡黄色固体を３−（アジドメチル）−２，８−ジクロロキノリンとして得た（２１５ｍｇ、８５％、２段階）。この固体（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、還流させながら終夜にわたりピペリジン（１４３μＬ、７．３当量）のＥｔＯＨ（２ＭＬ）中溶液で処理した。反応液を後処理し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／５）によって精製して、黄色固体を得た（３０ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０１（１Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ−８．０Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｓ）、３．２６−３．２３（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．５８（ｍ、６Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０２（Ｍ＋１）。
【０２８０】
Ｎ−（（８−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２８１】
【化６９】
2014058526.tif 000071
【０２８２】
３−（アジドメチル）−８−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）キノリン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ−Ｃ（５重量％）で処理し、混合物をＨ２風船下に終夜撹拌した。混合物をセライト（商標名）層で濾過し、次に溶媒の除去を行って、（８−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）−キノリン−３−イル）メタンアミンを無色油状物として得た。Ｎ−（（８−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）−キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを手順Ｈに従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、５．４３（２Ｈ、ｓ）、３．９０（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９４（Ｍ＋１）。
【０２８３】
Ｎ−（（８−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２８４】
【化７０】
2014058526.tif 000072
【０２８５】
８−ブロモ−２−クロロキノリン−３−カルボアルデヒドを、１と同様にして８−ブロモ−２−クロロキノリンから製造した。Ｎ−（（８−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを、手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＨに従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４９、４５１（Ｍ＋１）。
【０２８６】
（実施例２２）
２−（（８−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２８７】
【化７１】
2014058526.tif 000073
【０２８８】
８−ブロモ−３−（クロロメチル）−２−（３−フルオロフェニル）キノリンを、手順Ａ、ＢおよびＣに従って製造した。８−ブロモ−３−（クロロメチル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン（１．１５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温でフタルイミドカリウム塩（１．５２ｇ、２．５当量）で処理した。終夜経過させた後、反応液を水で希釈した。濾過によって固体を得て、それを水および熱ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１５−７．８４（ｍ、７Ｈ）、７．６２−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６１、４６３（Ｍ＋１）。
【０２８９】
Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−８−モルホリノキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２９０】
【化７２】
2014058526.tif 000074
【０２９１】
２−（（８−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ラセミ体ＢＩＮＡＰ（１６．２ｍｇ、０．１２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０５当量）、ＮａＯＢｕｔ（２９．２ｍｇ、１．４当量）およびモルホリン（３８ｍｇ、２当量）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物をＮ２下に加熱して１２０℃として、８時間経過させた。ＬＣＭＳでは、原料と生成物の混合物が示された。その反応液に、反応物を再度加えた。反応液をさらに２時間加熱してから、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、３Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２の酸性とし、ＤＣＭで抽出した（５ｍＬで３回）。溶媒除去によって泡状物を得て、それを還流下にＥｔＯＨ（２ｍＬ）中にてＮＨ２ＮＨ２（０．５ｍＬ）で処理した。溶媒を除去し、残留物を後処理し、コンビフラッシュ（combiflash）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、２０／１／０．１）によって精製した。白色固体を（２−（３−フルオロフェニル）−８−モルホリノキノリン−３−イル）メタンアミンとして得た。Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−８−モルホリノキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを、手順Ｈに従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、４Ｈ）、４．０２（ｓ、４Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋１）。
【０２９２】
（実施例２３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−フルオロフェニル）−８−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル−カーバメート
【０２９３】
【化７３】
2014058526.tif 000075
【０２９４】
２−（（８−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、還流下に３０分間にわたりＮＨ２ＮＨ２（０．７５ｍＬ、１０当量）で処理した。冷却して室温とした後、副生成物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）によって精製して、オフホワイト固体をアミンとして得た（７２０ｍｇ、９１％）。アミン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３６２ｍｇ、１．１当量）およびＥｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を加熱して８０℃として２時間経過させてから、冷却して室温とし、コンビフラッシュ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／４）によって分離した。白色固体をｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチルカーバメート（６４０ｍｇ、９８％）として得た。ｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチルカーバメート（１８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＭｅＳＮａ（２９ｍｇ、１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、５％ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（３ｍＬ）中混合物をＮ２で５分間パージしてから、加熱して１１０℃とした。終夜経過させた後、反応混合物をコンビフラッシュによって精製して純度の低いスルフィド（６５ｍｇ）を得て、それをＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中にてオキソン（oxone）（２００ｍｇ、２当量）で処理し室温にて８時間処理した。後処理を行い、残留物をカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９から９／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−フルオロフェニル）−８−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）−メチルカーバメートを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３１（Ｍ＋１）。
【０２９５】
Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−８−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２９６】
【化７４】
2014058526.tif 000076
【０２９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−フルオロフェニル）−８−（メチルスルホニル）キノリン−３−イル）メチルカーバメート（１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間にわたり５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）で処理し、反応混合物を濃縮して乾固させた。得られた固体を、９０℃にてＢｕｎＯＨ（１ｍＬ）中で６−クロロプリン（７．１ｍｇ、１．１当量）およびヒューニッヒ塩基（０．０４ｍＬ、４当量）で処理した。逆相でのＨＰＬＣにより白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４９（Ｍ＋１）。
【０２９８】
（実施例２４）
（８−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）メタンアミン
【０２９９】
【化７５】
2014058526.tif 000077
【０３００】
２，８−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒドから、２−（（８−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−イソインドリン−１，３−ジオンと同様にして、２−（（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを製造した。２−（（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ピリジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ、０．８ｍＬ、２．０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、５％）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物をＮ２でパージし、加熱して６５℃とした。１２時間後、反応液を冷却して室温とし、ＮＨ４Ｃｌ溶液反応停止した。後処理後、２−（（８−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび２−（（（８−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−３−イル）メチル）カルバモイル）安息香酸の混合物を含む残留物を、還流下にＥｔＯＨ（１ｍＬ）中にてＮＨ２ＮＨ２（３１μＬ）で処理した。通常の後処理後、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、２０／１／０．１）で精製して、淡黄色固体を（８−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）メタンアミンとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７０（Ｍ＋１）。
【０３０１】
２−（（８−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０３０２】
【化７６】
2014058526.tif 000078
【０３０３】
（８−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）メタンアミン（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、１２０℃でＢｕｎＯＨ（１ｍＬ）中にて６−クロロプリン（１３ｍｇ、１．１当量）およびヒューニッヒ塩基（０．０５３ｍＬ、４当量）で処理した（手順Ｈの変法）。逆相でのＨＰＬＣによって、白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４−８．２８（ｍ、４Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８８（Ｍ＋１）。
【０３０４】
（実施例２５）
１−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）エタノール
【０３０５】
【化７７】
2014058526.tif 000079
【０３０６】
ジイソプロピルアミン（６．６ｍＬ、１．１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を冷却し、それにＢｕｎＬｉ（１．１当量、２．５Ｍ、１８．７ｍＬ）のヘキサン中溶液を−２０℃で滴下した。得られたＬＤＡ溶液を０℃で３０分間維持し、冷却して−７８℃としてから、２，８−ジクロロキノリン（８．４ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４ｍＬ）中溶液を滴下した。温度を添加速度を調節することで（１５分間）温度を−７２℃以下に制御した。４５分後、ＭｅＣＨＯ（３．６ｍＬ、１．５当量）を滴下した。３０分後、ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去することで無色油状物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン、３／２）によって精製して油状物を得た。ヘキサン（８０ｍＬ）を加え、混合物を終夜放置した。濾過により、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ＋１）。
【０３０７】
（Ｒ）−１−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）エタノール
【０３０８】
【化７８】
2014058526.tif 000080
【０３０９】
１−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）エタノール（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（１８ｇ、１０当量）のトルエン（２００ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。濾過とそれに続く溶媒除去によって、白色固体を１−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）−エタノンとして得た（４．５ｇ、９１％）。この固体（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、（＋）−ＤＩＰ−Ｃｌ（１４．７ｇ、２．２当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に−７８℃で滴下した。反応液を終夜にてゆっくり昇温させて室温とした。アセトン（２３ｍＬ）で反応停止し、０℃で１時間撹拌してからＥｔＯＡｃを加えた。反応液を昇温させて室温とし、１０％Ｎａ２ＣＯ３および水で洗浄した。ＬＡカラムでのキラルＨＰＬＣ（イソプロパノール／ヘキサン、１０％）では、二つのエナンチオマーの比率が１９：１であることが示された。合わせた粗生成物を高真空下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／３）によって精製して白色固体を得て、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびヘキサン（２１０ｍＬ）の混合物から再結晶する。白色針状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ＋１）。
【０３１０】
（Ｓ）−２−（１−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０３１１】
【化７９】
2014058526.tif 000081
【０３１２】
（Ｒ）−１−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）エタノール（２２．００ｇ、９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（２８．６０ｇ、１．２当量）、フタルイミド（１６．０４ｇ、１．２当量）およびＤＩＡＤ（２１．４７ｍＬ、１．２当量）を滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／４）で少量の１が示された。その反応混合物に、ＰＰｈ３（２．８６ｇ、０．１２当量）、フタルイミド（１．６０ｇ、０．１２当量）およびＤＩＡＤ（２．１５ｍＬ、０．１２当量）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／４）によって精製して、半固体約５０ｇを得た。その半固体に、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（１０／１、２００ｍＬ）を加え、得られた固体をヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン、２／１）によって精製して、白色泡状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７２（Ｍ＋１）。
【０３１３】
２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０３１４】
【化８０】
2014058526.tif 000082
【０３１５】
（Ｓ）−２−（１−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２２．７ｇ、６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５３ｇ、０．０５当量）および２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（３３．８ｇ、８０％、１．２当量）のジオキサン（８４０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下に加熱して１００℃とした。終夜経過させた後、ＬＣＳＭは約５０％原料が残っていることを示した。反応混合物を１１０℃でさらに２日間加熱した。ＬＣＭＳでは、１０％未満の原料が残っていることが明らかになった。反応液を１２０℃で５時間加熱してから、冷却して室温とした。溶媒除去とそれに続くシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１から１／３）によって、オフホワイト泡状物１４．２ｇを得て、純度の低い部分を合わせ、同様の方法で精製して白色泡状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１４（Ｍ＋１）。
【０３１６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３１７】
【化８１】
2014058526.tif 000083
【０３１８】
２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１６．８ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（２９ｍＬ）を室温で滴下し（添加すると白色固体が生成）、次に９０℃で３０分間加熱し（反応液は５分間均一となり、新たな白色固体が生成した）、冷却して室温とした。反応混合物を濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、黄色油状物を得た（１６ｇ）。粗取得物を９０℃／２ｍｍＨｇで加熱して無色液体の副生成物を除去して、濃い黄褐色油状物を得た。この油状物（１１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９Ｈ−プリン（６．６ｇ、１．１当量）およびヒューニッヒ塩基（８．２ｍＬ、１．２当量）のｎ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中混合物を加熱して１３０℃とした。終夜経過後、濃縮した反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１）によって精製して、純度９６％で黄色泡状物を得た（１５．７ｇ、９６％）。その泡状物を、注意深いシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０から２０／１）によってさらに精製し、先に溶出した分画を逆ＨＰＬＣ（１５分、ＭｅＣＮ／水）によって調べた。後の分画を合わせ、濃縮して白色泡状物を得て、それを熱ヘキサンで処理して微粉末を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２（Ｍ＋１）。
【０３１９】
（実施例２６）
３−（（Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−８−カルボニトリル
【０３２０】
【化８２】
2014058526.tif 000084
【０３２１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．１当量）およびＺｎ（ＣＮ）２（１１７ｍｇ、５．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物をＮ２５分間でパージしてから、加熱して１３０℃とした。３時間後、ＬＣＭＳで少量の２の形成が示された。次に、反応液を終夜にて１６５℃で加熱した。冷却して室温とした後、反応液をセライト（商標名）で濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製して白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４２−８．３７（ｍ、３Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９３（Ｍ＋１）。
【０３２２】
（実施例２７）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３２３】
【化８３】
2014058526.tif 000085
【０３２４】
１（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、還流下にＰｄＶＣ（１０％、１０ｍｇ）およびＮＨ２ＮＨ２（２１μＬ、５．０当量）で２時間処理した。冷却して室温とした後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５−８．４７（ｍ、４Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１）、５．５６−５．５５（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６８（Ｍ＋１）。
【０３２５】
（実施例２８）
１−（２−クロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エタノール
【０３２６】
【化８４】
2014058526.tif 000086
【０３２７】
２−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボアルデヒド（４４．７ｇ、２１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中懸濁液に、ＭｅＭｇＢｒ（７８ｍＬ、１．１当量）を−２０℃で滴下した。終夜経過後、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、エーテルで抽出した（３００ｍＬおよび１００ｍＬ）。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびヘキサン（１リットル）から再結晶した。淡黄色固体を得た（４１ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２６（Ｍ＋１）。
【０３２８】
（Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−７−フルオロキノリンＯ−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０３２９】
【化８５】
2014058526.tif 000087
【０３３０】
相当する８−Ｃｌ類縁体に従って、（Ｓ）−２−（１−（２−クロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５５（Ｍ＋１）。
【０３３１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３３２】
【化８６】
2014058526.tif 000088
【０３３３】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）フェニルボロン酸（９２ｍｇ、１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２１４ｍｇ、５．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ、５％）、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を終夜にわたりＮ２下に８５℃で加熱した。冷却して室温とした後、反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た。この固体（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を室温で２時間にわたり４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処理してから、溶媒の除去を行った。残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、７０℃でＥｔ３Ｎ（２当量、９３μＬ）と次にＢｏｃ２Ｏ（１．１当量、８１ｍｇ）で処理した。終夜経過後、反応混合物を後処理し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／９）で精製して、白色泡状物（１００ｍｇ、７２％）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−（２−（メチルスルホニル）−フェニル）−キノリン−３−イル）エチルカーバメートとして得た。この取得物（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中溶液を、室温で２時間にわたり、ｍＣＰＢＡ（１７４ｍｇ、７２％、３．０当量）で処理した。ＬＣＭＳでは、所望のＭＷ＋１６が示された。後処理を行った。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）によって精製して二つの分画を得て、第１の分画（５０ｍｇ）および第２の分画（２０ｍｇ）であり、ＬＣＭＳで同じＭ＋１＝４６１であった。それらの化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かし、室温で２時間にわたりＴｉＣｌ３の水溶液（３０％、１０滴）で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して白色固体（８３ｍｇ）を得て、それを室温で２時間にわたりＴＦＡ（１ｍＬ）／ＤＣＭ（１ｍＬ）で処理した。溶媒の除去後、残留物をＢｕＯＨ（２ｍＬ）中にて１３０℃で終夜にわたり６−クロロ−９Ｈ−プリン（３２ｍｇ、１．１当量）およびヒューニッヒ塩基（１０４μＬ、１．２当量）で処理した。冷却して室温とした後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水／０．１ＴＦＡ、１０％から６０％）によって精製して、白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．４７（ｍ、２Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．７６（ｍ、６Ｈ）、５．８５（ｓ、ｂｒ、０．４Ｈ）、５．５８−５．５６（ｍ、０．６Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．８１（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋１）。
【０３３４】
（実施例２９）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（７−フルオロ−１−［０］−２−フェニルキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３３５】
【化８７】
2014058526.tif 000089
【０３３６】
（Ｓ）−２−（１−（７−フルオロ−２−フェニルキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３３ｍｇ、８３μｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（１９ｍｇ、１．３当量）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。反応液をＣＨＣｌ３とＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を単離し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３／１）によって精製して白色固体を得て、それをヒドラジン（０．１ｍＬ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液で３５℃にて２時間処理した。通常の後処理により、無色油状物を得た（２５ｍｇ）。この油状物をＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の６−クロロ−９Ｈ−プリン（１５ｍｇ、１．１当量）およびヒューニッヒ塩基（４９μＬ、１．２当量）で１３０℃にて終夜処理した。冷却して室温とした後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水／０．１ＴＦＡ、１０％から６０％）によって精製して、白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、２Ｈ）、８．３０−８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．４１（ｍ、７Ｈ）、５．４２（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０１（Ｍ＋１）。
【０３３７】
（実施例３０）
Ｎ−（（８−クロロ−２−フェノキシキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
８−クロロ−２−フェノキシキノリン−３−カルボアルデヒド
【０３３８】
【化８８】
2014058526.tif 000090
【０３３９】
２，８−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒド（１当量）のＤＭＦ（０．２５Ｍ）中溶液に室温でフェノール（１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（２．０当量）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層を水で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から４０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−クロロ−２−フェノキシキノリン−３−カルボアルデヒドを得た。
【０３４０】
（８−クロロ−２−フェノキシキノリン−３−イル）メタノール
【０３４１】
【化８９】
2014058526.tif 000091
【０３４２】
０℃で８−クロロ−２−フェノキシキノリン−３−カルボアルデヒド（１．０当量）および固体水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）のＴＨＦ中溶液（０．５Ｍ）を用いて手順Ｂに従って製造した。精製後、（８−クロロ−２−フェノキシキノリン−３−イル）メタノールを黄色固体として得た。
【０３４３】
８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フェノキシキノリン
【０３４４】
【化９０】
2014058526.tif 000092
【０３４５】
室温で（８−クロロ−２−フェノキシキノリン−３−イル）−メタノール（１．０当量）およびＳＯＣｌ２（５当量）のＣＨＣｌ３中溶液（０．２５Ｍ）を用いて手順Ｃに従って製造した。精製後、８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フェノキシキノリンを黄色油状物として得た。
【０３４６】
（８−クロロ−２−フェノキシキノリン−３−イル）メタンアミン
【０３４７】
【化９１】
2014058526.tif 000093
【０３４８】
８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−フェノキシキノリン（１当量）のＤＭＳＯ（０．２５Ｍ）中溶液に、室温でＮａＮ３（３当量）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層を水で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶かし、１０％Ｐｄ−Ｃ（５重量％）で処理し、混合物をＨ２風船下に終夜撹拌した。混合物をセライト（商標名）層で濾過し、次に溶媒の除去を行って、（８−クロロ−２−フェノキシキノリン−３−イル）メタンアミンを得た。
【０３４９】
Ｎ−（（８−クロロ−２−フェノキシキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３５０】
【化９２】
2014058526.tif 000094
【０３５１】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の（８−クロロ−２−フェノキシキノリン−３−イル）−メタンアミン（０．１１０ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０７２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後に、Ｎ−（（８−クロロ−２−フェノキシキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝１２５ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．１８−８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．９１（ｄ、Ｊ＝７．５８、１Ｈ）、７．７２−７．７９（ｄ、Ｊ＝７．３４、１Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．１４（ｍ、２Ｈ）、質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３（Ｍ＋１）
（実施例３１）
Ｎ−（（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３５２】
【化９３】
2014058526.tif 000095
【０３５３】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン（０．０３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０１９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡを用いて手順Ｈに従って製造した。精製後、Ｎ−（（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝７４ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８８−８．０２（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．４０、２．２０Ｈｚ、４Ｈ）、４．８０−４．９８（ｍ、２Ｈ）、質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ＋１）。
【０３５４】
（実施例３２）
Ｎ−（（８−クロロ−２−フェニルキノリン−３−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３５５】
【化９４】
2014058526.tif 000096
【０３５６】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の（８−クロロ−２−フェニルキノリン−３−イル）メタンアミン（０．０５０ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０３４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（０．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後、Ｎ−（（８−クロロ−２−フェニルキノリン−３−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン［ＰＢＫδ  ＩＣ５０＝２７０ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．６５−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．２０（ｍ、４Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ、２Ｈ）、４．７３−４．８５（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ＋１）。
【０３５７】
（実施例３３）
Ｎ−（（８−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３５８】
【化９５】
2014058526.tif 000097
【０３５９】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の（８−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−キノリン−３−イル）メタンアミン（０．１０５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０６４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（０．７０ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後、Ｎ−（（８−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝７６ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．９６−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝５．７１、２Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０３６０】
（実施例３４）
Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３６１】
【化９６】
2014058526.tif 000098
【０３６２】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の（８−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル）メタンアミン（０．０５０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０２７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（０．７０ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後、Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝７１ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．５８、０．４９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．９０−４９７（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４０（Ｍ＋１）。
【０３６３】
（実施例３５）
Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３６４】
【化９７】
2014058526.tif 000099
【０３６５】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の（８−クロロ−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン（０．０６０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０３２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（０．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後、Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＢＫδ  ＩＣ５０＝２２２ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０１−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７−４．９８（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６５（Ｍ＋１）。
【０３６６】
（実施例３６）
Ｎ−（（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３６７】
【化９８】
2014058526.tif 000100
【０３６８】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）メタンアミン（０．０８０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０６５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後、Ｎ−（（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝２２５ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０３−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４３．７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．１８（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ＋１）。
【０３６９】
（実施例３７）
Ｎ−（（２−（２−クロロフェニル）−６−フルオロキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３７０】
【化９９】
2014058526.tif 000101
【０３７１】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の（２−（２−クロロフェニル）−６−フルオロキノリン−３−イル）メタンアミン（０．０８０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０６５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後、Ｎ−（（２−（２−クロロフェニル）−６−フルオロキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝１６８３ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．１７（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ＋１）。
【０３７２】
（実施例３８）
Ｎ−（（２−（２−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３７３】
【化１００】
2014058526.tif 000102
【０３７４】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の（２−（２−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロ−キノリン−３−イル）メタンアミン（０．０８０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０６５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後、Ｎ−（（２−（２−クロロフェニル）−６，７−ジフルオロキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＢＫδ  ＩＣ５０＝５５１ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、４．８９−４．８５（ｍ、２Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０３７５】
（実施例３９）
Ｎ−（（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−８−クロロキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３７６】
【化１０１】
2014058526.tif 000103
【０３７７】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−８−クロロキノリン−３−イル）メタンアミン（０．０２１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０１２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（０．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後、Ｎ−（（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−８−クロロキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＢＫδ  ＩＣ５０＝３１ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．３８（ｓ、１Ｈ），８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．０５−５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．９０−４．９６（ｓ、２Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１１（Ｍ＋１）。
【０３７８】
（実施例４０）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−１−（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３７９】
【化１０２】
2014058526.tif 000104
【０３８０】
（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−８−クロロキノリン−３−イル）−メタンアミン（０．１２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で８時間にわたりＤＩＥＡ（０．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）と次に６−クロロプリン（０．０７５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。反応混合物を濃縮し、溶離液として０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−１−（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの混合物を得た。ＩＰＡ／ヘキサン（１０％）でＩＡカラムを用いるキラルＨＰＬＣによってさらに分離することで、Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＢＫδ  ＩＣ５０＝６ｎＭ］が白色固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１１（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．４７（ｄ、３Ｈ）、質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋１）。そしてＮ−（（Ｒ）−１−（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝４２４ｎＭ］が白色固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．１４−７．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９８（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．６０（ｄ、３Ｈ）、質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋１）。
【０３８１】
（実施例４１）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３８２】
【化１０３】
2014058526.tif 000105
【０３８３】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）キノリン−３−イル）エタンアミン（０．０７２ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０４０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後、Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝８ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０２−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．９２−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔｄ、Ｊ＝８．６１、３．１３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８−５．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ＋１）。
【０３８４】
（実施例４２）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３８５】
【化１０４】
2014058526.tif 000106
【０３８６】
１−（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）プロパン−１−アミン（０．０６０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で８時間にわたりＤＩＥＡ（０．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）と次に６−クロロプリン（０．０２９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。反応混合物を濃縮し、溶離液として０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−フルオロ−フェニル）キノリン−３−イル）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−１−（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの混合物を得た。ＩＰＡ／ヘキサン（１０％）でのＩＡカラムを用いるキラルＨＰＬＣによるさらなる精製によって、Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝１３ｎＭ］が白色固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．０３−１．１１（ｔ、３Ｈ）、質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３３（Ｍ＋１）。
【０３８７】
（実施例４３）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３８８】
【化１０５】
2014058526.tif 000107
【０３８９】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−キノリン−２−イル）エタンアミン（０．０５０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０３１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（０．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後、Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝５ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４４−８．４７（ｍ、３Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、１．７９（ｄ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋１）。
【０３９０】
（実施例４４）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（チアゾール−４−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３９１】
【化１０６】
2014058526.tif 000108
【０３９２】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（チアゾール−４−イル）−キノリン−３−イル）エタンアミン（０．０４５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０２９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ；１．２当量）およびＤＩＥＡ（０．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後、Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（チアゾール−４−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝１６ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４４−８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、１．７７（ｄ、３Ｈ）、質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋１）。
【０３９３】
（実施例４５）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３９４】
【化１０７】
2014058526.tif 000109
【０３９５】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル）エタンアミン（０．０６７ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０４４ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後、Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝２３ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．５７−８．６５（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２（Ｍ＋１）。
【０３９６】
（実施例４６）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０３９７】
【化１０８】
2014058526.tif 000110
【０３９８】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）−キノリン−３−イル）エタンアミン（０．０７８ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０５３ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（０．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて手順Ｈに従って製造した。精製後、Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３Ｋδ  ＩＣ５０＝８ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．００−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）、１Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９１（Ｍ＋１）。
【０３９９】
（実施例４７）
１−（２，５−ジクロロキノリン−３−イル）エタノール
【０４００】
【化１０９】
2014058526.tif 000111
【０４０１】
２，５−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒド（２．４６ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶かし、氷浴に浸した。メチルマグネシウムブロマイド（５．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外した。１０分後、反応混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる８０ｇシリカゲルカラムでクロマトグラフィー精製した。所望の分画を合わせ、濃縮して、オフホワイト結晶固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ１．６０（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、３Ｈ）２．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）５．３６（ｑ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、１Ｈ）７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）７．８７−７．９４（ｍ、１Ｈ）８．７５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（＋ｅｓｉ、Ｍ＋Ｈ＋＝２４２．１）。
【０４０２】
２−（１−（２，５−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン．
【０４０３】
【化１１０】
2014058526.tif 000112
【０４０４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）を１−（２，５−ジクロロキノリン−３−イル）エタノール（２００ｍｇ、８２６μｍｏｌ）に加えた。塩化チオニル（３０１μＬ、４１３１μｍｏｌ）を加えた。数分以内で透明無色溶液が得られた。ロータリーエバポレータで反応混合物を濃縮乾固させて油状物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣ−ＭＳ（＋ｅｓｉ、Ｍ＋Ｈ＋＝２６０．０）。２，５−ジクロロ−３−（１−クロロエチル）キノリン（２１５ｍｇ、８２５μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、フタルイミド（１２７ｍｇ、８６６μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２８ｍｇ、１６５０μｍｏｌ）を加えた。油浴に浸し、加熱を開始して５５℃とした。１０分後、油浴の温度を上昇させて８０℃とした。さらに３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ：Ｈ２Ｏの間で分配した。有機層を水で洗浄し（３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物は固体であり、それを０％から２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる１２ｇシリカゲルカラムでクロマトグラフィー精製した。所望の分画を合わせ、濃縮して、白色結晶固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ１．９９（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）５．９３（ｑ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．６４−７．７０（ｍ、２Ｈ）７．７１−７．７６（ｍ、２Ｈ）７．７７−７．８３（ｍ、２Ｈ）７．８８−７．９３（ｍ、１Ｈ）８．９５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（＋ｅｓｉ、Ｍ＋Ｈ＋＝３７１．０）。
【０４０５】
２−（１−（５−クロロ−１−ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０４０６】
【化１１１】
2014058526.tif 000113
【０４０７】
トルエン中に溶解／スラリー化し、濃縮することで、２−（１−（２，５−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１９７ｍｇ、５３１μｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコから１０ｍＬフラスコに移した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６１ｍｇ、５３μｍｏｌ）および２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジン（９５５μＬ、２６５３μｍｏｌ）を加えた。混合物にアルゴンを３０秒間吹き込んだ。冷却管および窒素導入管を取り付けた。１１０℃で約１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、０％から６０％ＥｔＯＡｃを用いる１２ｇシリカゲルカラムでクロマトグラフィー精製した。所望の分画を合わせ、濃縮して油状物を得た。ＮＭＲは、残留ＥｔＯＡｃを示している。ＬＣ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ１．９８（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）６．３８（ｑ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．２４−７．３７（ｍ、１Ｈ）７．６２−７．７６（ｍ、８Ｈ）８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）８．５６−８．６６（ｍ、１Ｈ）９．０２（ｓ、１Ｈ）。−ＭＳ（＋ｅｓｉ、Ｍ＋Ｈ＋＝４１４．１）。
【０４０８】
１−（５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン
【０４０９】
【化１１２】
2014058526.tif 000114
【０４１０】
２−（１−（５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２２０ｍｇ、５３２μｍｏｌ）をＥｔＯＨに加えた。得られたスラリーに、ヒドラジン水和物（１３３μＬ、２６５８μｍｏｌ）を加え、混合物を油浴にて８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、ＥｔＯＨ（約１０ｍＬ）で洗った。濾液を１．０Ｎ  ＨＣｌ（約５ｍＬ）で酸性とし、ロータリーエバポレータで濃縮してエタノールを除去した。少量のが沈殿し、それを濾過によって除去した。濾液を固体炭酸ナトリウムで中和し、ＤＣＭ：ＩＰＡ（４：１）で抽出した（２回）。有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、固体／フィルム状物１０３ｍｇ（６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ｅｓｉ、Ｍ＋Ｈ＋＝２８４．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジクロロメタン−ｄ２）δｐｐｍ１．４２（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）４．７１（ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．３８−７．４２（ｍ、１Ｈ）７．６０−７．６８（ｍ、２Ｈ）７．８８−７．９７（ｍ、２Ｈ）８．０２（ｄｑ、Ｊ＝７．７８、０．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．６８−８．７１（ｍ、１Ｈ）８．８２（ｔ、Ｊ＝０．７８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（＋ｅｓｉ、Ｍ＋Ｈ＋＝２８４．０）。
【０４１１】
Ｎ−（１−（５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４１２】
【化１１３】
2014058526.tif 000115
【０４１３】
１０ｍＬフラスコに１−（５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン（１０３ｍｇ、３６３μｍｏｌ）、６−ブロモプリン（７２ｍｇ、３６３μｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１９０μＬ、１０８９μｍｏｌ）を加えた。油浴に浸し、１１０℃で４０時間加熱した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮して溶媒約０．５ｍＬとし、ＤＣＭで希釈し、１２ｇシリカゲルカラムで０％から１５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてクロマトグラフィー精製した。所望の分画を合わせ、濃縮して油状物を得て、それをＡＣＮ：Ｈ２Ｏに溶かし、凍結乾燥して、明黄褐色固体１００ｍｇ（６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（＋ｅｓｉ、Ｍ＋Ｈ＋＝４０２．１）。
【０４１４】
Ｎ−（１−（８−クロロ−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４１５】
【化１１４】
2014058526.tif 000116
【０４１６】
２−（１−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中スラリーに７０℃でヒドラジン水和物（１．３７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えて、透明溶液を形成した。短時間の間に、沈殿の生成が開始する。追加のエタノール（２０ｍＬ）を加えて撹拌を行いやすくした。昇温させて還流させ、それを終夜続けた。固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮してエタノールを最小量とし、再度ＤＣＭに溶かした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、アリールヒドラジンを黄色固体として得た。融点：１３３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８５４（１Ｈ、ｓ）、７．６３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、１．５Ｈｚ）、７．６２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、１．５Ｈｚ）、７．１３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．６３５（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．１６４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．１６７（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．３５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２３７．１。
【０４１７】
中間体アリールヒドラジン（０．０６７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、浴温７５℃で終夜にわたり、２，４−ペンタンジオン（０．０４６ｍＬ、２当量）のエタノール中溶液で処理した。残留溶媒を減圧下に除去して橙赤色油状物を得た（約０．１ｇ）。６−ブロモプリン（６６ｍｇ、１．５当量）を、エタノール（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（３当量）とともに加えた。懸濁液を８０℃で終夜加熱した。反応は完結していなかったことから、溶媒をｎ−ペンタノールおよびトリエチルアミン（３当量）と置き換え、１３０℃で４時間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、残留物を、ＤＣＭおよび５％まで徐々に増量するメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせて、Ｎ−（１−（８−クロロ−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。１２５℃での１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δｐｐｍ１２．５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７２１（１Ｈ、ｓ）、８．０４６（１Ｈ、ｓ）、７．９７５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．１２４（１Ｈ、ｓ）、５．８６０（１Ｈ、ｂｒｍ）、２．４５３（３Ｈ、ｓ）、２．２６４（３Ｈ、ｓ）、１．６１９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１９．１。
【０４１８】
（実施例４８）
Ｎ−（２−フルオロフェニル）シンナミド
【０４１９】
【化１１５】
2014058526.tif 000117
【０４２０】
２−フルオロアニリン（２５．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４７ｇ、３３７ｍｍｏｌ）の水（１１２ｍＬ）およびアセトン（４５ｍＬ）中溶液に０℃で、シンナモイルクロライド（３７ｇ、２２５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（４５ｍＬ）中溶液を２時間かけて加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、氷水２００ｍＬに投入して反応停止した。白色結晶固体を濾過し、水で洗浄した。固体を２時間風乾し、ヘキサン４００ｍＬで洗浄した。固体を終夜真空乾燥して生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４９（ｂｒｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４２．１（Ｍ＋１）。
【０４２１】
２−クロロ−８−フルオロキノリン
【０４２２】
【化１１６】
2014058526.tif 000118
【０４２３】
Ｎ−（２−フルオロフェニル）シンナミド（１０．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（６０ｍＬ）に溶かし、三塩化アルミニウム（２９ｇ、２１８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応液を１２５℃で３時間加熱し、それを４５分間かけて冷却して室温とした。反応液を撹拌しながら氷３００ｇに投入したところ、黄褐色固体が生じた。固体を濾過し、水１００ｍＬおよびヘキサン１００ｍＬで３回で洗浄し、高真空下に乾燥させた。固体をＤＣＭ  １リットルで抽出し、濾過して不溶の副生成物を除去した。溶媒を減圧下に除去して、８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．８、１．６Ｈｚ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔｄ、Ｊ＝８．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４２４】
８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２６ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を三塩化リン（１６３ｍＬ、１７５３ｍｍｏｌ、１１当量）でスラリーとし、加熱して１２５℃として２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、高撹拌しながら氷水１．２リットルに投入した。混合物を冷却して室温としたら、橙赤色固体を濾過し、水で洗浄し、終夜真空乾燥して粗取得物２７ｇを得た。還流下にヘキサン約７００ｍＬに溶かし、残ったタール分から傾斜法で分離することで、粗取得物をヘキサンから再結晶した。得られたヘキサン溶液を冷却して０℃とし、沈殿した２−クロロ−８−フルオロキノリンを濾過した。母液を減圧下に濃縮し、ヘキサンから再結晶して、第２の量の１−クロロ−８−フルオロキノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．５２（ｔｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０４２５】
１−（２−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノール
【０４２６】
【化１１７】
2014058526.tif 000119
【０４２７】
２−クロロ−８−フルオロキノリン（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。この溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応液を−７８℃で２０分間撹拌し、その後アセトアルデヒド（１１３μＬ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）を注射器によって加えた。３０分後、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、ブラインで洗浄した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（８：２ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、１−（２−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６４（ｔｄ、Ｊ＝７．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｑｄｄ、Ｊ＝６．３、３．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２８】
１−（２−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノン
【０４２９】
【化１１８】
2014058526.tif 000120
【０４３０】
トルエン（１８３ｍＬ）の入った丸底フラスコに、１−（２−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノール（６．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（１９．１ｇ、２１９．８ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。反応液を２時間加熱還流し、冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。生成物をヘキサンで希釈し、濾過して、白色固体として１−（２−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｂｒｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔｄ、Ｊ＝７．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２３．９（Ｍ＋１）。
【０４３１】
（Ｒ）−１−（２−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノール
【０４３２】
【化１１９】
2014058526.tif 000121
【０４３３】
丸底フラスコ中、脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に（＋）−ｄｉｐ−クロライド（ｔｍ）（４４１８ｍｇ、１３７７３μｍｏｌ）を溶かし、その溶液を冷却して−５５℃とした（ドライアイス／ＭｅＣＮ浴を使用）。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液として１−（２−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノン（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５時間かけて昇温させて＋１０℃とした。アセトン１０ｍＬおよび１０％Ｎａ２ＣＯ３  ２０ｍＬで反応停止し、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相を５０％飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗取得物５ｇを得た。粗取得物を、１２０ｇシリカゲルカラムで７：３ヘキサン：酢酸エチルを用いて精製して、（Ｒ）−１−（１−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノールを得た。キラルＨＰＬＣ（１０％ＩＰＡ／ヘキサン、キラルセルＡＤ）では、生成物が９６．０％ｅｅであることが示されている。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４３（ｂｒｓ）、７．６４（ｂｒｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｑｄ、Ｊ＝５．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２６．０（Ｍ＋１）。
【０４３４】
（Ｓ）−３−（１−アジドエチル）−２−クロロ−８−フルオロキノリン
【０４３５】
【化１２０】
2014058526.tif 000122
【０４３６】
トリフェニルホスフィン（１．８１ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。この溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．３６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌し、（Ｒ）−１−（２−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノール（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を加え、次にジフェニルホスホリルアジド（１．３７ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルに乗せ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、（Ｓ）−３−（１−アジドエチル）−２−クロロ−８−フルオロ−キノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．８、１．２Ｈｚ）、５．２２（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５０．９（Ｍ＋１）。
【０４３７】
８−フルオロキノリン類縁体についての一般的手順
手順ＢＳＬ−１
【０４３８】
【化１２１】
2014058526.tif 000123
【０４３９】
丸底フラスコに、（Ｓ）−３−（１−アジドエチル）−２−クロロ−８−フルオロ−キノリン（１当量）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０４当量）、炭酸ナトリウム（５当量）およびアリールボロン酸（１．５当量）を加えた。フラスコを窒素でパージし、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏの３：１混合物を加えて、原料アジドに関して０．１Ｍの濃度を得た。反応完結と判断されるまで、反応液を８０℃で加熱した。溶媒を除去し、残留物を再度酢酸エチルおよび水に溶かした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗反応液をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、勾配）で精製して、（Ｓ）−３−（１−アジドエチル）−８−フルオロ−２−アリールキノリンを得た。
【０４４０】
手順ＢＳＬ−２
【０４４１】
【化１２２】
2014058526.tif 000124
【０４４２】
（Ｓ）−３−（１−アジドエチル）−８−フルオロ−２−アリールキノリンをＴＨＦに溶かし（０．１Ｍ溶液を得た）、トリフェニルホスフィン（１．１当量）および水（２０当量）を加えた。反応液を終夜にわたり６０℃で加熱した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をエチルエーテルに再度溶かした。エーテル層を１Ｎ  ＨＣｌで３回抽出した。水層を、１５％ＮａＯＨを加えることでｐＨ１０から１２とし、塩基性水層をエチルエーテルで２回抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−１−（８−フルオロ−２−アリールキノリン−３−イル）−エタンアミンを得た。
【０４４３】
手順ＢＳＬ−３
【０４４４】
【化１２３】
2014058526.tif 000125
【０４４５】
丸底フラスコに、（Ｓ）−１−（８−フルオロ−２−アリールキノリン−３−イル）−エタンアミン（１当量）、６−ブロモプリン（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加えた。十分なｎ−ブタノールを加えて、（Ｓ）−１−（８−フルオロ−２−アリールキノリン−３−イル）エタンアミンに関して０．１Ｍ溶液を得た。混合物を１００から１１５℃で２４時間加熱し、冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、（Ｓ）−Ｎ−（１−（８−フルオロ−２−アリールキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。生成物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３に溶かし、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（１−（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを遊離塩基として得た。
【０４４６】
（実施例４９）
３−（（Ｓ）−１−アジドエチル）−８−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン
【０４４７】
【化１２４】
2014058526.tif 000126
【０４４８】
（Ｓ）−３−（１−アジドエチル）−２−クロロ−８−フルオロキノリン（５０ｍｇ、．１９９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（９ｍｇ、０．００８μｍｏｌ、０．０４当量）、炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ、５当量）および３−フルオロ−フェニルボロン酸（４２ｍｇ、．２９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を用い、３−（（Ｓ）−１−アジドエチル）−８−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリンを手順ＢＳＬ−１に従って製造した。精製後、３−（（Ｓ）−１−アジドエチル）−８−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｂｒｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４２（一連のｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、７．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔｄｄ、Ｊ＝８．６、２．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１０．９（Ｍ＋１）。
【０４４９】
（１Ｓ）−１−（８−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミン
【０４５０】
【化１２５】
2014058526.tif 000127
【０４５１】
３−（（Ｓ）−１−アジドエチル）−８−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）キノリン（５４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）および水（６３μＬ、３．４８０ｍｍｏｌ）を用い、（１Ｓ）−１−（８−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミンを手順ＢＳＬ−２に従って製造した。。（１Ｓ）−１−（８−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル）エタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒｄ、Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４２（一連のｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５、７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、２．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８５．０（Ｍ＋１）。
【０４５２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４５３】
【化１２６】
2014058526.tif 000128
【０４５４】
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２７μＬ、１５５μｍｏｌ）、６−ブロモ−７Ｈ−プリン（１８ｍｇ、９３μｍｏｌ）および（１Ｓ）−１−（８−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミン（２２ｍｇ、７７μｍｏｌ）を用い、Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを手順ＢＳＬ−３に従って製造した。Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−７Ｈ−プリン−６−アミンを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３３（ｓ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３９（一連のｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．０（Ｍ＋１）。
【０４５５】
上記で記載の一連の手順に従って（ＢＳＬ−１→ＢＳＬ−２→ＢＳＬ−３）、下記の化合物を製造した。これら化合物についてのデータは下記に挙げてある。
【０４５６】
（実施例５０）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４５７】
【化１２７】
2014058526.tif 000129
【０４５８】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３２（ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．０（Ｍ＋１）。
【０４５９】
（実施例５１）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（２−クロロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４６０】
【化１２８】
2014058526.tif 000130
【０４６１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（２−クロロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（室温で回転異性体が存在）８．４２−８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．２３（一連のｍ、５Ｈ）、６．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１８．９（Ｍ＋１）。
【０４６２】
（実施例５２）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４６３】
【化１２９】
2014058526.tif 000131
【０４６４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３５（ｓ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｔｔ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．９（Ｍ＋１）。
【０４６５】
（実施例５３）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４６６】
【化１３０】
2014058526.tif 000132
【０４６７】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．９（Ｍ＋１）。
【０４６８】
（実施例５４）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４６９】
【化１３１】
2014058526.tif 000133
【０４７０】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（回転異性体が存在室温で）８．４３−８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒｍ、１Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３６．９（Ｍ＋１）。
【０４７１】
（実施例５５）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４７２】
【化１３２】
2014058526.tif 000134
【０４７３】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．９（Ｍ＋１）。
【０４７４】
（実施例５６）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４７５】
【化１３３】
2014058526.tif 000135
【０４７６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄｔ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３６．９（Ｍ＋１）。
【０４７７】
（実施例５７）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４７８】
【化１３４】
2014058526.tif 000136
【０４７９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）１．６９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３６．９（Ｍ＋１）。
【０４８０】
（実施例５８）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（８−フルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４８１】
【化１３５】
2014058526.tif 000137
【０４８２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（８−フルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ＝７．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５３．０（Ｍ＋１）。
【０４８３】
（実施例５９）
（Ｅ）−Ｎ−ベンジリデン−２−フルオロベンゼンアミン
【０４８４】
【化１３６】
2014058526.tif 000138
【０４８５】
２−フルオロアニリン（２．０ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を脱水エーテル４０ｍＬに溶かした。硫酸マグネシウム（７１４６ｍｇ、５９．３ｍｍｏｌ、４当量）、粉末モレキュラーシーブス７ｇおよびベンズアルデヒド（２．０ｍＬμＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ｐＴｓＯＨ（１８．８ｍｇ、９８．９μｍｏｌ、０．００５当量）を加え、終夜加熱還流した。反応液を冷却し、濾過し、濃縮して、（Ｅ）−Ｎ−ベンジリデン−２−フルオロベンゼンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｍ、４Ｈ）。
【０４８６】
Ｎ−（（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−３−イル）メチル）アセトアミド
【０４８７】
【化１３７】
2014058526.tif 000139
【０４８８】
１−（アゼト−１（２Ｈ）−イル）エタノン（２２ｍｇ、２２７μｍｏｌ、１当量）、（Ｅ）−Ｎ−ベンジリデン−２−フルオロベンゼンアミン（４５ｍｇ、２２７μｍｏｌ、１当量）、２−フルオロベンゼンアミン（２２μＬ、２２７μｍｏｌ、１当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（６ｍｇ、１１μｍｏｌ、０．０５当量）をアセトニトリル９ｍＬに溶かした。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を９０℃で５時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＤＣＭ  ２０ｍＬに溶かし、ＮａＨＣＯ３  ５ｍＬで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（７：３ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、Ｎ−（（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−３−イル）メチル）アセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８３、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｂｒｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９５．０（Ｍ＋１）。
【０４８９】
（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−３−イル）メタンアミン
【０４９０】
【化１３８】
2014058526.tif 000140
【０４９１】
Ｎ−（（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−３−イル）メチル）アセトアミド（２８ｍｇ、９５μｍｏｌ）に、塩酸（２Ｍ水溶液、２ｍＬ、４０００μｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で２４時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、１５％ＮａＯＨで反応停止した。生成物をエーテルで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−３−イル）メタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５３．０（Ｍ＋１）。
【０４９２】
Ｎ−（（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４９３】
【化１３９】
2014058526.tif 000141
【０４９４】
反応フラスコに、６−ブロモプリン（１９ｍｇ、９５μｍｏｌ、１．２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、２３８μｍｏｌ、３当量）、（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−３−イル）−メタンアミン（２０ｍｇ、７９μｍｏｌ、１当量）およびｎ−ブタノール（０．７５ｍＬ）を加えた。反応液を１１０℃で８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。化合物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。分画を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基とした。有機層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。
【０４９５】
Ｎ−（（８−フルオロ−２−フェニルキノリン−３−イル）メチル）−７Ｈ−プリン−６−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、６Ｈ）、６．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０７（ｂｒｓ、２Ｈ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７０．９（Ｍ＋１）。
【０４９６】
（実施例６０）
（Ｓ）−２−（１−（８−クロロ−２−ビニルキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０４９７】
【化１４０】
2014058526.tif 000142
【０４９８】
（Ｓ）−２−（１−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下に撹拌しながら、それにビニルトリブチルスズ（１．２８ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で３時間加熱し、減圧下に溶媒留去した。得られた黒色残留物を、カラムクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル、１：０から３：１）によって精製して、（Ｓ）−２−（１−（８−クロロ−２−ビニルキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５３（１Ｈ、ｓ）、７．７６−７．８１（４Ｈ、ｍ）、７．６８−７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ）、７．２６−７．３３（１Ｈ、ｍ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．４、２．３Ｈｚ）、６．００（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．３Ｈｚ）、２．００（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６２．８（Ｍ＋１）。
【０４９９】
２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０５００】
【化１４１】
2014058526.tif 000143
【０５０１】
（Ｓ）−２−（１−（８−クロロ−２−ビニルキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにオスミウム酸（ＶＩ）カリウム・２水和物（１０．２ｍｇ、２７．６μｍｏｌ）を加えた。反応液を５分間撹拌し、ＮＭＯ（６４．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間撹拌し、それを酢酸エチル（８０ｍＬ）および１．０Ｍ水溶液クエン酸（４０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を酢酸エチル（１４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。その生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．６１−７．８８（６Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．９５−６．１７（１Ｈ、ｍ）、５．２２−５．３２（１Ｈ、ｍ）、４．０２−４．２６（２Ｈ、ｍ）、１．９４−１．９７（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９６．９（Ｍ＋１）。
【０５０２】
（Ｓ）−８−クロロ−３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）キノリン−２−カルボアルデヒド
【０５０３】
【化１４２】
2014058526.tif 000144
【０５０４】
２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）キノリン−３−イル）−エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに過ヨウ素酸ナトリウム（９１．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、それを水（５０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＤＣＭで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、（Ｓ）−８−クロロ−３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−キノリン−２−カルボアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．３６（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、７．８９−７．９１（１Ｈ、ｍ）、７．８２−７．８６（３Ｈ、ｍ）、７．７１−７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６１（１Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．００（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０５０５】
（Ｓ）−８−クロロ−３−（１−（１３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）キノリン−２−カルボン酸
【０５０６】
【化１４３】
2014058526.tif 000145
【０５０７】
（Ｓ）−８−クロロ−３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−キノリン−２−カルボアルデヒド（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素カリウム（４１．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブテン（２ｍＬ）、ｔＢｕＯＨ（２ｍＬ）、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに亜塩素酸ナトリウム（２７．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、それを追加のリン酸二水素カリウム（４１．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（２７．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）溶液で処理した。反応液を２時間撹拌し、それを１．０Ｍクエン酸（４０ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を酢酸エチルで抽出し（６０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、（Ｓ）−８−クロロ−３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）キノリン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６２（１Ｈ、ｓ）、７．７２−７．８４（６Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、２．９Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８１．０（Ｍ＋１）。
【０５０８】
（Ｓ）−Ｎ′−アセチル−８−クロロ−３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）キノリン−２−カルボヒドラジド
【０５０９】
【化１４４】
2014058526.tif 000146
【０５１０】
（Ｓ）−８−クロロ−３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−キノリン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに重炭酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ｈｏａｔ（５４ｍｇ、０／３９ｍｍｏｌ）、アセチックヒドラジド（２３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびｅｄｃ（７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、それを酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＬｉＣｌ（１．０Ｍ水溶液、３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、（Ｓ）−Ｎ′−アセチル−８−クロロ−３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−キノリン−２−カルボヒドラジドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．４５（１Ｈ、ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、７．７０−７．８４（４Ｈ、ｍ）、７．６４−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、２．９Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．１３（３Ｈ、ｓ）、１．９８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３７．０（Ｍ＋１）。
【０５１１】
２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−イソインドリン−１，３−ジオン
【０５１２】
【化１４５】
2014058526.tif 000147
【０５１３】
（Ｓ）−Ｎ′−アセチル−８−クロロ−３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−エチル）キノリン−２−カルボヒドラジド（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびトルエン（３．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにローソン試薬（１１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をマイクロ波装置中にて１２０℃で２０分間加熱し、冷却して室温とし、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ヘキサン：酢酸エチル、１：０から１：１）によって精製して、２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６３（１Ｈ、ｓ）、７．７７−７．８４（４Ｈ、ｍ）、７．７０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、２．９Ｈｚ）、７．４６−７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８５（３Ｈ、ｓ）、２．１１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０５１４】
（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン
【０５１５】
【化１４６】
2014058526.tif 000148
【０５１６】
２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、６９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびエタノール（３．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにヒドラジン１水和物（６９μＬ、１３８０μｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で４０分間加熱し、冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去して、（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．６２（１Ｈ、ｓ）、７．７９−７．８４（２Ｈ、ｍ）、７．４９−７．５２（１Ｈ、ｍ）、５．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８６（３Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．０（Ｍ＋１）。
【０５１７】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０５１８】
【化１４７】
2014058526.tif 000149
【０５１９】
（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−キノリン−３−イル）エタンアミン（９ｍｇ、３０μｍｏｌ）の１−ブタノール（１．５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにヒューニッヒ塩基（６μＬ、３５μｍｏｌ）および６−クロロプリン（５ｍｇ、３０μｍｏｌ）を加えた。反応液を１３０℃で１６時間加熱し、冷却して室温とした。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配：２０％水／アセトニトリルから８５％水／アセトニトリル）によって精製して、Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．８３−７．８９（２Ｈ、ｍ）、７．５３−７．５７（１Ｈ、ｍ）、２．８９（３Ｈ、ｓ）、１．８３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２３．１（Ｍ＋１）。
【０５２０】
（実施例６１）
８−クロロ−２−（５−フルオロ−２メトキシフェニルキノリン−３−カルボアルデヒド
【０５２１】
【化１４８】
2014058526.tif 000150
【０５２２】
２，８−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒド（３０５．８ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）の３：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中溶液を脱気したものに、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（２５２．９ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７１６．８ｍｇ）、そして次にＰｄテトラキス（７８．１６ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃で４時間加熱し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。クロマトグラフィー：勾配ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．９０（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、７．９１−８．００（２Ｈ、ｍ）、７．５２−７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．４、３．１Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．３Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４３．１（Ｍ＋１）。
【０５２３】
３−（アジドメチル）−８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）キノリン
【０５２４】
【化１４９】
2014058526.tif 000151
【０５２５】
８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド（３８５．４ｍｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温で水素化ホウ素ナトリウム（１．８３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、溶媒除去後に粗固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。その粗アルコールのＣＨＣｌ３（６ｍＬ）中溶液に、室温で塩化チオニル（０．４４５ｍＬ、６．１０３ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。１４時間後、溶媒を除去した（ＴＬＣは反応完了を示している）。固体をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（２．４４１ｍｍｏｌ）を１回で加え、１時間撹拌し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出して、粗取得物を得た。３７３．３ｍｇクロマトグラフィー、勾配８９／９／１。
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．２８（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．４Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、７．５Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、３．１Ｈｚ）、７．１３−７．１９（１Ｈ、ｍ）、６．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．３Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４３．１（Ｍ＋１）。
【０５２７】
（８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン
【０５２８】
【化１５０】
2014058526.tif 000152
【０５２９】
３−（アジドメチル）−８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−キノリン（２１０．７ｍｇ、６１５μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにパラジウム、１０重量％／活性炭（０．３２９ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ２の入った中程度の風船下に置いた。反応は２時間後に完結し、それを濾過し（セライト（商標名））、溶媒を除去した。
【０５３０】
クロマトグラフィー：勾配８９：９：１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．３０（１Ｈ、ｓ）、７．８０（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、６．５、１．３Ｈｚ）、７．４９−７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．０９−７．１８（２Ｈ、ｍ）、６．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．２Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１７．０（Ｍ＋１）。
【０５３１】
Ｎ−（（８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０５３２】
【化１５１】
2014058526.tif 000153
【０５３３】
（８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）キノリン−３−イル）−メタンアミン（１９０．４ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）および６−ブロモプリン（１２６ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３．３００ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）中混合物を撹拌しながら、それにＮ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２０９ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残留物についてクロマトグラフィー：勾配／定組成を行った。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．０９（２Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２６−７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、３．２Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．３２（２Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３５．１（Ｍ＋１）。
【０５３４】
（実施例６２）
Ｎ６−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン
【０５３５】
【化１５２】
2014058526.tif 000154
【０５３６】
（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン（１４４．８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロプリン（８９．１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソ−プロピルエチルアミン、再蒸留品、９９．５％（０．１６６ｍＬ、０．９５５ｍｍｏｌ）の１−ブタノール、脱水、９９．８％（５．２４ｍＬ）中混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。反応液を冷却し、溶媒を除去し、クロマトグラフィー、８９：９：１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，ＮＨ４ＯＨ）勾配を行った。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．４７−７．７１（８Ｈ、ｍ）、５．５６（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．５９（２Ｈ、ｂｒｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３６．１（Ｍ＋１）。
【０５３８】
（実施例６３）
Ｎ−（（８−クロロ−２−（３−イソプロピルフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−ジアミン
【０５３９】
【化１５３】
2014058526.tif 000155
【０５４０】
（８−クロロ−２−（３−イソプロピルフェニル）キノリン−３−イル）−メタンアミン（１８１．７ｍｇ、５８５μｍｏｌ）の１−ブタノール（３２１０μＬ、３５０７５μｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０４μＬ、１１６９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０４μＬ、１１６９μｍｏｌ）を加え、ゆっくり加熱して１００℃とし、２４時間加熱し、加熱から外し、溶媒を除去した。勾配８９：９：１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，ＮＨ４ＯＨ）：０％から２０％勾配（１５分）定組成２０％、（１０分）２０から５０勾配、（１０分）、そして定組成５０％  １０分でのクロマトグラフィー精製を行って、純粋な所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、８．１２（２Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｓ）、７．４６−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．９５−３．０３（１Ｈ、ｍ）、１．２５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２９．２（Ｍ＋１）。
【０５４１】
（実施例６４）
２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０５４２】
【化１５４】
2014058526.tif 000156
【０５４３】
（Ｓ）−２−（１−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２５４．３ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７９．１６ｍｇ、６８．５０μｍｏｌ）、２−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン（５２３．６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（脱気）中混合物を撹拌しながら、それを１００℃で２８時間加熱し、ＬＣ−ＭＳによって反応は完結しており、溶媒を除去し、８９：９：１（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）勾配でクロマトグラフィー精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７８（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．３Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ）、７．７３−７．７８（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６９（４Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．１１−６．１９（１Ｈ、ｍ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、１．８２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０５４４】
質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２７．９（Ｍ＋１）。
【０５４５】
（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）エタンアミン
【０５４６】
【化１５５】
2014058526.tif 000157
【０５４７】
フラスコに、エタノール９５％（１２．２ｍＬ）中に２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）−エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２６０．０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を入れ、ヒドラジン水和物（０．１８９ｍＬ、６．０７６ｍｍｏｌ）を加え、次に還流を行った。２時間後、追加の１０当量のヒドラジンを加え、還流を３時間続けた。全ての溶媒を除去し、残留物を８９：９：１（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）でクロマトグラフィー精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．３７（１Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．６８−７．７５（３Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、７．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９８．０（Ｍ＋１）。
【０５４８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０５４９】
【化１５６】
2014058526.tif 000158
【０５５０】
（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）−エタンアミン（１４６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（５．４ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それに６−ブロモプリン（０．１０７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、終夜にて加熱した（１１０℃）。溶媒を除去し、残留物について勾配８９：９：１（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）でのクロマトグラフィーを行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．０３−８．１０（１Ｈ、ｍ）、７．８４−７．９８（５Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．０３（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．５８（３Ｈ、ｂｒｓ）、１．６６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５．９（Ｍ＋１）。
【０５５１】
（実施例６５）
【０５５２】
【化１５７】
2014058526.tif 000159
【０５５３】
Ｍｃｐｂａ（８．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を室温で、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の酢酸（８４ｍＬ、１４６９ｍｍｏｌ）中溶液に加えた。混合物を３時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗ったところ、４−アザベンズイミダゾール−Ｎ−オキサイドが得られた。４−アザベンズイミダゾール−Ｎ−オキサイド（２．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（２５．００ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を加熱して９０℃として１８時間経過させた。溶液を冷却し、残りのＰＯＣｌ３を減圧下に留去した。残留物をＣＨ３ＣＮに溶かし、氷水をゆっくり加えることで反応停止した。混合物を５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ９の塩基性とした。室温で、得られた沈殿を濾過した。回収した固体をＭｅＯＨに溶かし、不溶残留物を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残留物を３：７ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．２０ｇ、５２．８％）を得た。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（１１９３ｍｇ、５４６５μｍｏｌ）、７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．７６３ｇ、４９６８μｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６１ｍｇ、４９７μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒留去、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでの残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５３．０（Ｍ＋１）。
【０５５４】
【化１５８】
2014058526.tif 000160
【０５５５】
密閉したフラスコに、Ａ−１２１６ＵＳＰＳＰでの手順Ｅで製造された（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）−メタンアミン、７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９ｍｇ、４２９μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、４２９μｍｏｌ）および１−ブタノール（２．０ｍＬ、２１８５６μｍｏｌ）を入れた。混合物を１８０℃で１２０分間にわたってマイクロ波処理した。冷却して室温とした後、混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨで希釈した。溶液をＨＰＬＣ、３５分での２５％から４５％のＢによって精製した。回収した分画をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄することで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し、濃縮して、Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−キノリン−３−イル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミンを得た（２０．２ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．７２（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３−７．８０（２Ｈ、ｍ）、７．６３−７．７０（４Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、６．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６０（２Ｈ、ｂｒ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．０（Ｍ＋１）。
【０５５６】
（実施例６６）
上記または他の類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えて、下記の化合物を製造した。
【０５５７】
【化１５９】
2014058526.tif 000161
【０５５８】
Ｎ−（（８−クロロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．０８（１Ｈ、ｂｒ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６８−７．７５（４Ｈ、ｍ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）、ｍ／ｅ＝４５６．１（Ｍ＋１）。
【０５５９】
手順Ｈの場合と同一または類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換えて、下記の化合物を製造した。
【０５６０】
（実施例６７）
【０５６１】
【化１６０】
2014058526.tif 000162
【０５６２】
２−（３−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−８−クロロキノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３９（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｂｒ）、７．５２−７．６４（４Ｈ、ｍ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５８．２（Ｍ＋１）。
【０５６３】
（実施例６８）
【０５６４】
【化１６１】
2014058526.tif 000163
【０５６５】
Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−イソプロピルフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｂｒ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５−７．５７（３Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３６（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．６９（１Ｈ、ｍ）、１．１５−１．２２（６Ｈ、ｍ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２９．２（Ｍ＋１）。
【０５６６】
（実施例６９）
【０５６７】
【化１６２】
2014058526.tif 000164
【０５６８】
Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−フェニルフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｂｒ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５−７．５７（４Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．１３−７．１８（２Ｈ、ｍ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６３．１（Ｍ＋１）。
【０５６９】
（実施例７０）
【０５７０】
【化１６３】
2014058526.tif 000165
【０５７１】
Ｎ−（（２−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−８−クロロキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２４（１Ｈ、ｓ）、８．１１（２Ｈ、ｂｒ）、７．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ５１、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０−７．６３（４Ｈ、ｍ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５５．２（Ｍ＋１）。
【０５７２】
（実施例７１）
【０５７３】
【化１６４】
2014058526.tif 000166
【０５７４】
Ｎ−（（６，７−ジクロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２９（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．０１（２Ｈ、ｂｒ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４１−７．５０（４Ｈ、ｍ）、質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５７．０（Ｍ＋１）。
【０５７５】
（実施例７２）
【０５７６】
【化１６５】
2014058526.tif 000167
【０５７７】
Ｎ−（（７−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｂｒ）、８．０９（３Ｈ、ｂｒ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、７．５９−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．４３−７．５５（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２１．１（Ｍ＋１）。
【０５７８】
（実施例７３）
【０５７９】
【化１６６】
2014058526.tif 000168
【０５８０】
Ｎ−（（８−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．３０（０．５Ｈ、ｓ）、１３．０２（０．５Ｈ、ｓ）、８．４７（０．５Ｈ、ｓ）、８．１０−８．２８（３．５Ｈ、ｍ）、７．８２−７．９２（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ、ｓ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７７．０（Ｍ＋１）。
【０５８１】
（実施例７４）
【０５８２】
【化１６７】
2014058526.tif 000169
【０５８３】
Ｎ−（（８−クロロ−２−（イソチアゾール−５−イル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７２（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｂｒ）、８．１７（２Ｈ、ｂｒ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、７．９６−８．０２（２Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９４．１（Ｍ＋１）。
【０５８４】
（実施例７５）
【０５８５】
【化１６８】
2014058526.tif 000170
【０５８６】
Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４９（１Ｈ、ｓ）、８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、８．０８（１Ｈ、ｂｒ）、７．９０−７．９８（３Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２２．０（Ｍ＋１）。
【０５８７】
（実施例７６）
【０５８８】
【化１６９】
2014058526.tif 000171
【０５８９】
Ｎ−（（８−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｂｒ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５６．１（Ｍ＋１）。
【０５９０】
（実施例７７）
【０５９１】
【化１７０】
2014058526.tif 000172
【０５９２】
Ｎ−（（８−クロロ−２−（ピラジン−２−イル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４３（１Ｈ、ｓ）、８．８０−８．８５（２Ｈ、ｍ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、８．０８（２Ｈ、ｂｒ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８９．０（Ｍ＋１）。
【０５９３】
実施例１０９の場合と同じまたは類似の合成技術を用い、適切な試薬に置き換え、下記に示したさらに二つの異なる段階を行って、下記の化合物を製造した。
【０５９４】
（実施例７８）
【０５９５】
【化１７１】
2014058526.tif 000173
【０５９６】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．７１（１Ｈ、ｓ）、８．２８−８．５７（３Ｈ、ｍ）、７．８５−８．０７（３Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．８４（１．５Ｈ、ｂｒ）、１．６９（１．５Ｈ、ｂｒ）、１．２８（１．５Ｈ、ｂｒ）、１．１６（１．５Ｈ、ｂｒ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４８．１（Ｍ＋１）。
【０５９７】
（実施例７９）
【０５９８】
【化１７２】
2014058526.tif 000174
【０５９９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．８０（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ）、８．４８（１Ｈ、ｂｒ）、８．４３（１Ｈ、ｂｒ）、８．１１（１Ｈ、ｂｒ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．７６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．１（Ｍ＋１）。
【０６００】
（実施例８０）
【０６０１】
【化１７３】
2014058526.tif 000175
【０６０２】
（Ｓ）−２−（１−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１２０．０ｍｇ、３２３μｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（５７ｍｇ、３２３μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３７ｍｇ、３２μｍｏｌ）、フッ化セシウム（１４７ｍｇ、９７０μｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、６５μｍｏｌ）の１，２−エタンジオール、ジメチルエーテル（３．０ｍＬ、３２３μｍｏｌ）中混合物を、１００℃で１時間にわたりマイクロ波で処理し、冷却して室温とした。得られた混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い、濾液を回収し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、勾配溶離、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって残留物を精製して、２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）−エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６６．０（Ｍ＋１）。
【０６０３】
【化１７４】
2014058526.tif 000176
【０６０４】
２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）−エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１９２．７ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍＬ、１７５９８９μｍｏｌ）、トリエチルアルミニウム（２３６ｍｇ、２０６６μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（９６ｍｇ、８３μｍｏｌ）の混合物をＮ２下に４時間還流し、冷却して室温とした。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性とし、溶媒留去した。残留物を水で希釈し、ＮａＯＨ（２０％）で塩基性とし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、勾配溶離、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製して、２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン、質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６０．１（Ｍ＋１）および２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン、質量スペクトラム（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３２．１（Ｍ＋１）を得た。
【０６０５】
（実施例８１）
Ｎ−（（５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン
【０６０６】
【化１７５】
2014058526.tif 000177
【０６０７】
３−クロロ−２−ニトロアニリン（１０．００ｇ、５７．９５ｍｍｏｌ）、３Ｎ水溶液ＨＣｌ（９６．５８ｍＬ、２８９．７ｍｍｏｌ）およびエチルアルコール（１４８．６ｍＬ、５７．９５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化スズ（ＩＩ）・２水和物（６５．９６ｇ、２８９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら還流下に加熱した。３時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して褐色シロップを得た。混合物を注意深く過剰の１０Ｍ  ＫＯＨ（１１５．９ｍＬ、１１５９ｍｍｏｌ、２０当量）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、セライト（商標名）層で濾過し、その層をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した（１００ｍＬで２回）。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水で洗浄し（１００ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−クロロベンゼン−１，２−ジアミンを赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．４３−６．５３（２Ｈ、ｍ）、６．３８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．８０（２Ｈ、ｓ）、４．６０（２Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０６０８】
１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン
【０６０９】
【化１７６】
2014058526.tif 000178
【０６１０】
２−クロロフェニルアセトン（１０．８００ｇ、６４．０４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２７９ｍＬ）中溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（４１．４１８ｇ、１９２．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６ｍＬ）を２．５時間かけて３回にわけて加え、混合物を高撹拌下に還流した。２２時間後、混合物を加熱から外した。混合物を減圧下に濃縮して暗赤色シロップを得た。粗混合物を、２８分間かけての０％から１０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム１２０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製し溶離液として、１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオンを黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ）、７．４９−７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４５（２Ｈ、ｍ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
３−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン
【０６１２】
【化１７７】
2014058526.tif 000179
【０６１３】
１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン（４．２３７９ｇ、２３．２０８ｍｍｏｌ）、臭素（１．１８９１ｍＬ、２３．２０８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．６７００５ｍＬ、１１．６０４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５８．０２０ｍＬ、２３．２０８ｍｍｏｌ）中混合物を６０℃で加熱した。６０℃で１７時間撹拌した後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮して、３−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオンを橙赤色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚのピーク２６１．０［Ｍ＋Ｈ（７９Ｂｒ）］＋および２６２．９［Ｍ＋Ｈ（８１Ｂｒ）−］＋。得られた橙赤色液体を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０６１４】
３−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノキザリンおよび２−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリン
【０６１５】
【化１７８】
2014058526.tif 000180
【０６１６】
３−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン（６．０６８９ｇ、２３．２０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中溶液に３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（３．３０９１ｇ、２３．２０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５４．７ｍＬ）中溶液を室温で加え、得られた赤色混合物を室温で撹拌した。室温で６時間撹拌した後、混合物を減圧下に濃縮して、３−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノキザリンおよび２−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリンの混合物を赤色シロップとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０６１７】
（８−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリン−２−イル）メタンアミンおよび（５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリン−２−イル）メタンアミン
【０６１８】
【化１７９】
2014058526.tif 000181
【０６１９】
３−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノキザリンおよび２−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−キノキザリン（８．５４１８ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１００．０ｍＬ、２３．２１ｍｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それに室温でアジ化ナトリウム（３．０１７ｇ、４６．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。４０分後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（アジドメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリンを褐色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚの主要ピーク３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０６２０】
２−（アジドメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリン（７．６６３０ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（４：１）（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温でトリメチルホスフィン、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（２７．８５ｍＬ、２７．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を氷冷１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、緑色シロップを得た。その緑色シロップを溶離液として４２分間にわたる３％の定組成ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に２７分間かけた３％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に５分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム１２０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、暗褐色シロップとしての（８−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリン−２−イル）メタンアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０７−８．１５（２Ｈ、ｍ）、７．８１−７．９０（１Ｈ、ｍ）、７．６５−７．７１（１Ｈ、ｍ）、７．５２−７．６６（３Ｈ、ｍ）、３．８５（２Ｈ、ｓ）、２．２３（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．０および３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋および赤褐色シロップ状固体としての（５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−キノキザリン−２−イル）メタンアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、７．８５−７．９３（１Ｈ、ｍ）、７．６７−７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．５３−７．６６（３Ｈ、ｍ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、２．０７（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．０および３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋という２種類の位置異性体を得た。二つの位置異性体の構造は、ＮＯＥＳＹ実験によって確認した。
【０６２１】
Ｎ−（（５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０６２２】
【化１８０】
2014058526.tif 000182
【０６２３】
６−ブロモプリン（０．４５５３ｇ、２．２８８ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリン−２−イル）メタンアミン（０．６９５９ｇ、２．２８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９７０ｍＬ、４．５７６ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（１３．４６ｍＬ、２．２８８ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。３．５時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物を溶離液として５０％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体を得た。その明黄色固体をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１）に懸濁させ、濾過して、明黄色固体としてＮ−（（５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９３（１Ｈ、ｓ）、８．０２−８．１６（４Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８３−７．９０（１Ｈ、ｍ）、７．６１−７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．５３−７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．４７−７．５３（１Ｈ、ｍ）、４．７２−４．９８（２Ｈ、ｍ）、８９６７６−２０−１−１Ｈ−ＮＭＲ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２．０および４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
（実施例８２）
Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）−メチル）モルホリン−４−アミンの製造
【０６２５】
【化１８１】
2014058526.tif 000183
【０６２６】
８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−クロロフェニル）キノリン（実施例２で製造）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８４ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（０．００５６６ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物に、４−アミノモルホリン（０．０６４７ｍＬ、０．６７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。１９時間後、混合物を減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。粗混合物を、溶離液として１４分かけての０％から１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる１００％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−キノリン−３−イル）メチル）モルホリン−４−アミンを明黄色泡状物（シロップ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．３９（１Ｈ、ｓ）、７．７３−７．８８（２Ｈ、ｍ）、７．３７−７．５３（５Ｈ、ｍ）、３．７８−４．０７（２Ｈ、ｍ）、３．６４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、２．５３（４Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８．０および３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２７】
（実施例８３）
ＴＦＡ塩としてのＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキザリン−２−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびＴＦＡ塩としてのＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリン−２−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０６２８】
【化１８２】
2014058526.tif 000184
【０６２９】
４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１２００ｇ、０．７０３３ｍｍｏｌ）、（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキザリン−２−イル）メタンアミンおよび（３−（２−クロロ−フェニル）−５−メチルキノキザリン−２−イル）メタンアミン（実施例１８および１９で製造、０．２２７６ｇ、０．８０１８ｍｍｏｌ）の混合物およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４５０ｍＬ、１．４０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中混合物を７５℃で撹拌した。２０．５時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮して褐色シロップを得た。その褐色シロップを、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンと次に５分間にわたる１００％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、二つの位置異性体の混合物を褐色泡状物型シロップとして得た。その褐色泡状物型シロップ（０．１３３３ｇ）を、溶離液として４０分間かけての２０％から５０％勾配のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）／水（０．１％ＴＦＡ含有）を用いるジェミニ（Gemini；商標名）１０μＣ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）での半分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体としてのＴＦＡ塩としてのＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチル−キノキザリン−２−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５８（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９３−７．９８（１Ｈ、ｍ）、７．７６−７．８０（１Ｈ、ｍ）、７．７２−７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．５４−７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．４４−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３７−７．４３（１Ｈ、ｍ）、５．００（２Ｈ５ｂｒｓ）、２．５９（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋およびオフホワイト固体としてのＴＦＡ塩としてのＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキザリン−２−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．７７（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．８９−７．９５（１Ｈ、ｍ）、７．７７−７．８２（１Ｈ、ｍ）、７．７３−７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．６Ｈｚ）、７．５４−７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．４３−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．３７−７．４２（１Ｈ、ｍ）、４．９９（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １．４９８分で４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、（中性型の精密質量４１７．０８１）という二つの分離された位置異性体を得た。
【０６３０】
（実施例８４）
ＴＦＡ塩としてのＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−８−フルオロキノキザリン−２−イル）−メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＴＦＡ塩としてのＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリンおよび２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリン
【０６３１】
【化１８３】
2014058526.tif 000185
【０６３２】
３−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン（実施例８１で製造、２．３８３２ｇ、９．１１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６１ｍＬ）中溶液に、３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンの溶液（１．１５０ｇ、９．１１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた赤色混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を減圧下に濃縮して、二つの位置異性体の混合物を黒色シロップとして得た。その黒色シロップを、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび次に４分間にわたる１００％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、赤色シロップとしての３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリンおよび２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリンの混合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．０［Ｍ＋Ｈ（７９Ｂｒ）］＋および３５２．９［Ｍ＋Ｈ（８１Ｂｒ）］＋の二つのピーク。その粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６３３】
（３−（２−クロロフェニル）−８−フルオロキノキザリン−２−イル）メタンアミンおよび（３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリン−２−イル）メタンアミン）
【０６３４】
【化１８４】
2014058526.tif 000186
【０６３５】
３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリンおよび２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリン（０．７６１７ｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１１ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにアジ化ナトリウム（０．２１１３ｇ、３．２５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で撹拌した。５０分後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−（アジドメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリンおよび２−（アジドメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリンの混合物を暗赤色シロップとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０６３６】
３−（アジドメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリンおよび２−（アジドメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリン（０．６７９６ｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（４：１）（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにトリメチルホスフィン、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（２．６００ｍＬ、２．６００ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、その混合物に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物をバイオレット色シロップとして得た（０．３３１９ｇ）。そのバイオレット色シロップを、溶離液として２分間かけての０％から１５％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、５分間にわたる１５％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に３分間かけての１５％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、５分間にわたる３０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、そして９分間かけての３０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に３分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−クロロフェニル）−８−フルオロキノキザリン−２−イル）メタンアミンおよび（３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリン−２−イル）メタンアミンの混合物を暗緑色シロップとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。その二つの位置異性体の混合物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６３７】
ＴＦＡ塩としてのＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−８−フルオロキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＴＦＡ塩としてのＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０６３８】
【化１８５】
2014058526.tif 000187
【０６３９】
６−クロロプリン（０．１７１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、（（３−（２−クロロフェニル）−８−フルオロキノキザリン−２−イル）メタンアミンと（３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリン−２−イル）メタンアミン）（０．３１８６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８６ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）中混合物を７５℃で撹拌した。１９時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮して橙赤色シロップを得た。その橙赤色シロップを、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２および５分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでクロマトグラフィー精製して、二つの位置異性体の混合物を褐色固体として得た。その褐色固体（０．０６３５ｇ）を、溶離液として４０分間かけての２０％から５０％勾配のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）／水（０．１％ＴＦＡ含有）を用いるジェミニ（商標名）１０μＣ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）での半分取ＨＰＬＣによって精製して（１．０ｍＬ（約２０ｍｇ）を３回注入）、二つの位置異性体：白色固体としてのＴＦＡ塩としてのＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−８−フルオロキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２０．７Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８４−７．９２（１Ｈ、ｍ）、７．７２−７．８０（１Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ）、７．５１−７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．４６−７．５１（１Ｈ、ｍ）、４．９０（２Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（中性型の精密質量：４０５．０９）およびオフホワイト固体としてのＴＦＡ塩としてのＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１７−８．３０（２Ｈ、ｍ）、７．９３−７．９９（１Ｈ、ｍ）、７．８５−７．９３（１Ｈ、ｍ）、７．７１−７．７８（１Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ）、７．６２−７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．５３−７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５３（１Ｈ、ｍ）、４．８８（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（中性型の精密質量：４０５．０９）を得た。
【０６４０】
（実施例８５）
Ｎ−（（５−クロロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−キノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
８−クロロ−３−メチルキノキザリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−メチルキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【０６４１】
【化１８６】
2014058526.tif 000188
【０６４２】
ピルビン酸エチル（１１．５２３ｍＬ、１０３．７０ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（実施例８１で製造、１４．７８６６ｇ、１０３．７０ｍｍｏｌ）のポリリン酸（１００．００ｇ）中混合物を、１１５℃で撹拌・加熱した。６時間後、混合物を冷却して室温とし、水（５００ｍＬ）と十分に混和し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（１８０ｍＬ）で中和した。得られた沈殿を濾過によって回収し、固体を水（１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、クロロ−３−メチルキノキザリン−２（１Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−メチルキノキザリン−２（１Ｈ）−オンの混合物を暗褐色固体として得た。暗褐色固体を、溶離液として５分間にわたる１００％ヘキサン、次に９．５分間かけての０％から１８％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２３．２分間にわたる１８％定組成のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に４８分間かけての１８％から１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる１００％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム３３０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、二つの分離された位置異性体：橙赤色固体としての８−クロロ−３−メチルキノキザリン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．８８（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、７．５８−７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋および橙赤色固体としての５−クロロ−３−メチル−キノキザリン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．４８（１Ｈ、ｓ）、７．３７−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ）、２．４４（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０６４３】
３，５−ジクロロ−２−メチルキノキザリン
【０６４４】
【化１８７】
2014058526.tif 000189
【０６４５】
８−クロロ−３−メチルキノキザリン−２−オール（１．０７６５ｇ、５．５３１４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１０．１２７ｍＬ、１１０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で撹拌した。３時間後、混合物を冷却して室温とした。混合物を撹拌しながら氷（約１００ｍＬ）に投入し、撹拌しながらＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）および氷で中和した。得られた沈殿を濾過によって回収し、水（２００ｍＬ）で洗い、乾燥して、３，５−ジクロロ−２−メチルキノキザリンをピンク固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δｐｐｍ７．９８−８．０７（２Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、７．７Ｈｚ）、２．７９（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。そのピンク固体を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０６４６】
５−クロロ−２−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキザリン
【０６４７】
【化１８８】
2014058526.tif 000190
【０６４８】
３，５−ジクロロ−２−メチルキノキザリン（１．１２０９ｇ、５．２６１ｍｍｏｌ），２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．０９９ｇ、５．７８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．３０４０ｇ、０．２６３０ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（２．７８８ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（３：１）（５３ｍＬ）中混合物を、１００℃で撹拌した。１３．５時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、赤色シロップを得た。その赤色シロップを、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび次に２０分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−２−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキザリンを赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７３−７．９２（４Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４９】
２−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキザリン
【０６５０】
【化１８９】
2014058526.tif 000191
【０６５１】
５−クロロ−２−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキザリン（１．４４５５ｇ、４．４７９ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．６４０４ｇ、２．２４０ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（４４．７９ｍＬ、４．４７９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。その混合物に、過酸化ベンゾイル（０．１４４７ｇ、０．４４７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流させた。２１．５時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２分間かけての０％から９％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１３分間にわたる９％定組成のＥｔＯＡｃ、次に２３分間かけての９％から１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に４分間にわたる１００％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−（２−（トリフルオロメチル）−フェニル）キノキザリンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、７．８１−８．０３（５Ｈ、ｍ）、４．６９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８８．４、１０．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００．９および４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
（５−クロロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキザリン−２−イル）メタンアミン
【０６５３】
【化１９０】
2014058526.tif 000192
【０６５４】
２−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−キノキザリン（０．７１７３ｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．９３０ｍＬ、１．７８６ｍｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それに室温でアジ化ナトリウム（０．２３２２ｇ、３．５７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、青みかかった褐色シロップを得た。青みかかった褐色シロップを、溶離液として１４分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に５分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（アジドメチル）−５−クロロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキザリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．２Ｈｚ）、８．１０−８．１４（１Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．６Ｈｚ）、７．７９−７．９１（３Ｈ、ｍ）、４．４１−４．６７（２Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚの主要ピーク３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。その粗生成物を、精製せずにそのまま次の段階で用いた。２−（アジドメチル）−５−クロロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−キノキザリン（０．５７３６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（１７．５００ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム、１０重量％／活性炭（０．０８３９ｇ、０．０７８９ｍｍｏｌ）を加えた。屋内真空によるフラスコ中空気の排気とＨ２によるフラスコの充填を３回繰り返すことで、混合物をＨ２下に撹拌した。４５分後、混合物をセライト（商標名）層で濾過し、その層をＭｅＯＨで洗った。濾液を減圧下に濃縮して青色シロップを得た。その青色シロップを、溶離液として３分間かけての０％から１２％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、４分間にわたる１２％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、２２分間かけての１２％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（５−クロロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキザリン−２−イル）メタンアミンを青色シロップ状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．２Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７４−７．９２（４Ｈ、ｍ）、３．６２−３．９１（２Ｈ、ｍ）、１．９８（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
Ｎ−（（５−クロロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０６５６】
【化１９１】
2014058526.tif 000193
【０６５７】
６−クロロプリン（０．１４７ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−３−（２−（トリフルオロ−メチル）フェニル）キノキザリン−２−イル）メタンアミン（０．３２２３ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３２ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（５．６１ｍＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）中混合物を、７５℃で撹拌した。１９時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる１００％定組成のＥｔＯＡｃ、次に１０分間かけての０％から６５％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０分間にわたる６５％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に４分間かけての６５％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に４分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を褐色固体として得た。その褐色固体を、ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過して、Ｎ−（（５−クロロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９４（１Ｈ、ｓ）、７．５７−８．３４（１０Ｈ、ｍ）、４．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５５．９Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
（実施例８６）
Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド
【０６５９】
【化１９２】
2014058526.tif 000194
【０６６０】
２，８−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒド（実施例２で製造、０．５０００ｇ、２．２１２ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメトキシフェニル）ボロン酸（０．５０１０ｇ、２．４３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２７８ｇ、０．１１０６ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（１．１７２ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（３：１）（９０ｍＬ）中混合物を、１００℃で撹拌した。１５時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、溶離液として１４分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に５分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．９８（１Ｈ、ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ）、７．７０−７．８２（３Ｈ、ｍ）、７．６２−７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
（８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−３−イル）メタノール
【０６６２】
【化１９３】
2014058526.tif 000195
【０６６３】
８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド（０．５４２７ｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．７１５ｍＬ、１．５４３ｍｍｏｌ）中溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８７５７ｇ、２．３１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で撹拌し、１時間かけて昇温させて室温とした。０℃で１時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−３−イル）メタノールを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．３Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ）、７．５１−７．７２（５Ｈ、ｍ）、５．５４（１Ｈ、ｓ）、４．４４（２Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。その生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０６６４】
８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン塩酸塩
【０６６５】
【化１９４】
2014058526.tif 000196
【０６６６】
（８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−３−イル）メタノール（０．５４７０ｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．１５５ｍＬ、１．５４６ｍｍｏｌ）中溶液に、塩化チオニル（０．５６２６ｍＬ、７．７３２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で撹拌した。２．５時間後、混合物を減圧下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回共留去して、８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン塩酸塩を黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ）、７．６４−７．７４（３Ｈ、ｍ）、７．５３−７．６３（２Ｈ、ｍ）、４．７５（２Ｈ、ｂｒｓ）、８９６７６−３−１−１Ｈ−ＮＭＲ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（中性型の精密質量：３７１．００９）。その黄色シロップを、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０６６７】
（８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン
【０６６８】
【化１９５】
2014058526.tif 000197
【０６６９】
８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）キノリン塩酸塩（０．６３１９ｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．７３２ｍＬ、１．５４６ｍｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それに室温でアジ化ナトリウム（０．２０１１ｇ、３．０９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に５分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（アジドメチル）−８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリンを無色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．５４−７．７４（５Ｈ、ｍ）、４．５２（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
３−（アジドメチル）−８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−キノリン（０．５３７４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１４．２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）中溶液に、パラジウム、１０重量％／活性炭（０．０７５５ｇ、０．０７０９ｍｍｏｌ）を加えた。屋内真空によるフラスコ中の空気の排気およびＨ２によるフラスコ充填を３回繰り返した後、混合物をＨ２下に撹拌した。３０分後、混合物をセライト（商標名）層で濾過し、層をＭｅＯＨで洗った。濾液を減圧下に濃縮して、暗緑色シロップを得た。その暗緑色シロップを、溶離液として１４分間かけての０％から２０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１５分間にわたる２０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−３−イル）−メタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、７．５０−７．７０（５Ｈ、ｍ）、３．６６（２Ｈ、ｓ）、１．９７（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０６７２】
【化１９６】
2014058526.tif 000198
【０６７３】
６−クロロプリン（０．１１０９ｇ、０．７１７５ｍｍｏｌ）、（８−クロロ−２−（２−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン（０．２５３１ｇ、０．７１７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５００ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）のエタノール（４．２２１ｍＬ、０．７１７５ｍｍｏｌ）中混合物を、７５℃で撹拌した。３６時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として５０％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９４（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、８．０３−８．３２（３Ｈ、ｍ）、７．９６−８．０２（１Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、０．９Ｈｚ）、７．５１−７．７５（５Ｈ、ｍ）、４．６９（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
（実施例８７）
Ｎ−（（８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド
【０６７５】
【化１９７】
2014058526.tif 000199
【０６７６】
２，８−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒド（実施例２で製造、１．００００ｇ、４．４２４ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．０１２ｇ、４．８６６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５５６ｇ、０．２２１２ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（２．３４４ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（３：１）（４０ｍＬ）中混合物を、１００℃で撹拌した。１４時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色固体を得た。その褐色固体を、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．００（１Ｈ、ｓ）、９．２１（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．４Ｈｚ）、７．７６−７．８４（１Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６６（２Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
（８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メタノール
【０６７８】
【化１９８】
2014058526.tif 000200
【０６７９】
８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド（０．３０３６ｇ、０．８５８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．２９２ｍＬ、０．８５８４ｍｍｏｌ）中溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４８７１ｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で撹拌した。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−キノリン−３−イル）メタノールを明黄色シロップ状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５７（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．３Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．５３−７．６９（３Ｈ、ｍ）、５．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．２５−４．５６（２Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。その明黄色シロップ状固体を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０６８０】
８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン塩酸塩
【０６８１】
【化１９９】
2014058526.tif 000201
【０６８２】
（８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）−メタノール（０．３０１６ｇ、０．８４７９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．８２６ｍＬ、０．８４７９ｍｍｏｌ）中溶液に、塩化チオニル（０．３０８５ｍＬ、４．２３９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を減圧下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回共留去して、８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン塩酸塩を黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７６（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、７．９９−８．０７（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．７５（３Ｈ、ｍ）、４．６３−４．９０（２Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（中性型の精密質量：３７３．００５）。黄色シロップを、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０６８３】
（８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン
【０６８４】
【化２００】
2014058526.tif 000202
【０６８５】
８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロ−メチル）フェニル）キノリン塩酸塩（０．３４８２ｇ、０．８４８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．２４０ｍＬ、０．８４８０ｍｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それにアジ化ナトリウム（０．１１０３ｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１４分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡ溶離液としてｃ／ヘキサン、次に５分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（アジドメチル）−８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリンを無色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６５（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．３Ｈｚ）、７．９９−８．０６（２Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、７．５Ｈｚ）、７．５８−７．６６（２Ｈ、ｍ）、４．４４−４．５９（２Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。３−（アジドメチル）−８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−キノリン（０．２５７３ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）のメタノール（６．７６ｍＬ、０．６７６ｍｍｏｌ）中溶液にパラジウム、１０重量％／活性炭（０．０３６０ｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ）を加えた。屋内真空によるフラスコ中の空気の排気およびＨ２によるフラスコ充填を３回繰り返した後、混合物をＨ２下に撹拌した。３０分後、混合物をセライト（商標名）層で濾過し、層をＭｅＯＨで洗った。濾液を減圧下に濃縮して緑色シロップを得た。その緑色シロップを、溶離液として１４分間かけての０％から２０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に２０分間にわたる２０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メタンアミンを黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．４Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．４Ｈｚ）、７．５４−７．６７（３Ｈ、ｍ）、３．４８−３．７４（２Ｈ、ｍ）、１．９６（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
Ｎ−（（８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０６８７】
【化２０１】
2014058526.tif 000203
【０６８８】
６−ブロモプリン（０．０９７０６ｇ、０．４８７７ｍｍｏｌ）、（８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン（０．１７３０ｇ、０．４８７７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６９９ｍＬ、０．９７５４ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（２．８ｍＬ）中混合物を１００℃で撹拌した。２２時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮して、黄色シロップ状固体を得た。黄色シロップ状固体を、溶離液として１４分間かけての０％から２０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０分間にわたる２０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０分間かけての２０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンオフホワイトを固体として得た。ＹＳ−８９６７６−１３−１。そのオフホワイト固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過して、Ｎ−（（８−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９３（１Ｈ、ｓ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）、８．０５−８．２４（３Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９０−７．９８（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
（実施例８８）
Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリン−３−イル）−メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
２−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒド
【０６９０】
【化２０２】
2014058526.tif 000204
【０６９１】
リチウムジイソプロピルアミド・モノ（テトラヒドロフラン）、１．５Ｍシクロヘキサン溶液（２５．８２ｍＬ、３８．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７２ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それに−７５℃で、撹拌下および−６５℃以下の温度に維持しながら２−クロロ−８−メトキシキノリン（５．００００ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中溶液を３５分かけて（１０：００ａｍから１０：３５ａｍ）滴下した。４０分後、冷却した混合物に、ＤＭＦ（２．９９９ｍＬ、３８．７３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７２℃で３０分間撹拌した。３０分後、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を水（１００ｍＬで１回）、ブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。その黄色固体を、溶離液として２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒドを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３８（１Ｈ、ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、４．００（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９２】
２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒド
【０６９３】
【化２０３】
2014058526.tif 000205
【０６９４】
２−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒド（１．８５８３ｇ、８．３８４ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンゼンボロン酸（１．２９０ｇ、９．２２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリ−フェニルホスフィン）パラジウム（０．４８４４ｇ、０．４１９２ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（４．４４３ｇ、４１．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（３：１）（７６ｍＬ）中混合物を、１００℃で撹拌した。３時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色固体を得た。その橙赤色固体を、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２５分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒドを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０９（１Ｈ、ｓ）、８．９４（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３−７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．４７−７．５３（１Ｈ、ｍ）、７．３６−７．４４（２Ｈ、ｍ）、４．００（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
３−（クロロメチル）−２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリン塩酸塩
【０６９６】
【化２０４】
2014058526.tif 000206
【０６９７】
２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒド（２．２９６７ｇ、８．１６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０．８３ｍＬ、８．１６５ｍｍｏｌ）中溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．４６３４ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で撹拌した。０℃で１時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリン−３−イル）メタノールを褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４３（１Ｈ、ｓ）、７．４６−７．６０（５Ｈ、ｍ）、７．２９−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．６Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．６１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、０．８Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。その褐色固体を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０６９８】
（２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリン−３−イル）メタノール（２．２３３０ｇ、７．８８２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２６．２７ｍＬ、７．８８２ｍｍｏｌ）中溶液に、塩化チオニル（２．８６８ｍＬ、３９．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を減圧下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回共留去して、３−（クロロメチル）−２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリン塩酸塩を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５９（１Ｈ、ｓ）、７．５５−７．６５（３Ｈ、ｍ）、７．４４−７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．４１（１Ｈ、ｍ）、７．２３−７．３０（１Ｈ、ｍ）、４．９１（２Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（中性型の精密質量：３０１．０６７）。その黄色固体を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０６９９】
（２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリン−３−イル）メタンアミン
【０７００】
【化２０５】
2014058526.tif 000207
【０７０１】
３−（クロロメチル）−２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリン塩酸塩（０．９６０１ｇ、２．８３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４．１９ｍＬ、２．８３９ｍｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それに室温でアジ化ナトリウム（０．３６９１ｇ、５．６７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−（アジドメチル）−２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４８（１Ｈ、ｓ）、７．５４−７．６２（３Ｈ、ｍ）、７．４３−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．３９（１Ｈ、ｍ）、７．２１−７．２８（１Ｈ、ｍ）、４．６８（２Ｈ、ｓ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。その黄色固体を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０７０２】
３−（アジドメチル）−２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリン（０．８１６３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（４：１）（１２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにトリメチル−ホスフィン、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（３．１８ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物を氷冷１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して黄色固体（０．８０５４ｇ）を得た。その黄色固体（０．８０５４ｇ）を、溶離液として２５分間かけての０％から１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる１００％定組成のＥｔＯＡｃ、次に２５分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリン−３−イル）メタンアミンを黄色シロップ状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４５（１Ｈ、ｓ）、７．４４−７．５９（５Ｈ、ｍ）、７．２８−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．１３−７．１９（１Ｈ、ｍ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、３．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、１．９８（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０７０４】
【化２０６】
2014058526.tif 000208
【０７０５】
６−ブロモプリン（０．１４１８ｇ、０．７１２５ｍｍｏｌ）、（２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリン−３−イル）メタンアミン（０．２２１３ｇ、０．７８３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソ−プロピルエチルアミン（０．２４８２ｍＬ、１．４２５ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（７．１２５ｍＬ、０．７１２５ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。２４時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として５０％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体を得た。そのオフホワイト固体をＥｔＯＡｃに懸濁させ、濾過して、Ｎ−（（２−（３−フルオロ−フェニル）−８−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９５（１Ｈ、ｓ）、８．１８−８．３０（２Ｈ、ｍ）、８．１１（２Ｈ、ｓ）、７．４２−７．６１（５Ｈ、ｍ）、７．２８−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．７Ｈｚ）、４．７１−４．９５（２Ｈ、ｍ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
（実施例８９）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
２−（（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）カルバモイル）安息香酸
【０７０７】
【化２０７】
2014058526.tif 000209
【０７０８】
（Ｓ）−２−（１−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．５０００ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンボロン酸（０．２０７３ｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７７８２ｇ、０．０６７３５ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（０．７１３８ｇ、６．７３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル−水（３：１）（１２．００ｍＬ、１．３４６ｍｍｏｌ）中混合物を８５℃で撹拌した。２８時間後、混合物を冷却して室温とした。混合物を減圧下に濃縮して、アセトニトリルを除去した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層（ｐＨ１０から１１）をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して（５０ｍＬで２回）、副生成物を除去した。水層を２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで１回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）キノリン−３−イル）エチル）カルバモイル）安息香酸を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０７０９】
（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミン
【０７１０】
【化２０８】
2014058526.tif 000210
【０７１１】
２−（（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−カルバモイル）安息香酸（０．６０４６ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０００ｍＬ、１．３４７ｍｍｏｌ）中懸濁液に、１２Ｎ  ＨＣｌ（１．１２３ｍＬ、１３．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に撹拌した。２２時間後、混合物を氷水（１００ｍＬ）に投入した。混合物を１０Ｎ  ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）でｐＨ約１０の塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミンの混合物を黄色シロップとして得た。２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミンのエタノール（１２．５０ｍＬ、１．３４７ｍｍｏｌ）中混合物にヒドラジン１水和物（０．４１８３ｍＬ、１３．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に撹拌した。１時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して緑色固体を得た。緑色固体を、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に２５分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム８０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−エタンアミンを明黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７４（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．３Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ）、７．５０−７．６５（３Ｈ、ｍ）、７．３３−７．４３（２Ｈ、ｍ）、４．０３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．９８（２Ｈ、ｓ）、１．１６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０７１３】
【化２０９】
2014058526.tif 000211
【０７１４】
６−クロロプリン（０．１６８０ｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミン（０．２９７２ｇ、０．９８８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１６４ｍＬ、２．９６５ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（９．８８２ｍＬ、０．９８８２ｍｍｏｌ）中混合物を１１０℃で撹拌した。２６時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して黄色シロップを得た。その黄色シロップをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、水で洗浄した（３０ｍＬで１回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から３５％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に２５分間にわたる３５％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固体を得た。その黄褐色固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過して、Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８６（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、７．９５−８．０３（２Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４６−７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３９（２Ｈ、ｍ）、５．３８（１Ｈ、ｓ）、１．５５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１５】
（実施例９０）
Ｎ−（（６−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）−メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
【０７１６】
【化２１０】
2014058526.tif 000212
【０７１７】
６−ブロモプリン（０．１０００ｇ、０．５０２５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ塩としての（６−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン（０．２１３８ｇ、０．５１２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５０１ｍＬ、２．０１０ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（１．００５ｍＬ、０．５０２５ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。１５．５時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固体を得た（０．０９３９ｇ）。その黄褐色固体をＥｔＯＡｃに懸濁させ、濾過して、Ｎ−（（６−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９４（１Ｈ、ｓ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、８．０６−８．２４（４Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４２−７．５７（３Ｈ、ｍ）、４．４９−４．７７（２Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
（実施例９１）
Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドの製造
【０７１９】
【化２１１】
2014058526.tif 000213
【０７２０】
２，８−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒド（実施例２で製造、１．０００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．６８１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．２５６ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．３４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を３：１アセトニトリル−水（４８ｍＬ）中にて１００℃で撹拌した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液として０％から１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２１】
（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メタノール
【０７２２】
【化２１２】
2014058526.tif 000214
【０７２３】
８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド（０．８００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム（０．１５９ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０７２４】
８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−フルオロフェニル）キノリン
【０７２５】
【化２１３】
2014058526.tif 000215
【０７２６】
（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メタノール（０．６７０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を撹拌しながら、それに塩化チオニル（０．８５０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。２．５時間後、粗生成物を、０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−フルオロフェニル）キノリンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２７】
３−（アジドメチル）−８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン
【０７２８】
【化２１４】
2014058526.tif 000216
【０７２９】
８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−フルオロフェニル）キノリン（０．３３０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を撹拌しながら、それにアジ化ナトリウム（０．５６１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０７３０】
（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン
【０７３１】
【化２１５】
2014058526.tif 000217
【０７３２】
３−（アジドメチル）−８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン（０．３０８３ｇ、０．９８５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（４：１）（１２．０００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにトリメチルホスフィン、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（１．１８３ｍＬ、１．１８３ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を氷冷１Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、黄色シロップを得た。黄色シロップを、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる１００％定組成のＥｔＯＡｃ、次に１４分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．１Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３、１．２Ｈｚ）、７．５５−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．４９−７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．４３（２Ｈ、ｍ）、３．７２（２Ｈ、ｓ）、１．９４（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３３】
Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０７３４】
【化２１６】
2014058526.tif 000218
【０７３５】
６−ブロモプリン（０．１４５６ｇ、０．７３１７ｍｍｏｌ）、（８−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン（０．２２０３ｇ、０．７６８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８２４ｍＬ、２．１９５ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（２．０００ｍＬ、０．７３１７ｍｍｏｌ）中混合物を、１００℃で撹拌した。１５時間後、混合物を加熱から外し、冷却して室温とした。得られた沈殿を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄して、黄色固体を得た。黄色固体を、溶離液として１４分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体を得た。そのオフホワイト固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）に懸濁させ、濾過して、Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９５（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．０３−８．２９（３Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．１Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ）、７．５３−７．６５（３Ｈ、ｍ）、７．３６−７．４４（２Ｈ、ｍ）、４．６３−４．８２（２Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３６】
（実施例９２）
Ｎ−（（３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロキノキザリンおよび２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロキノキザリン
【０７３７】
【化２１７】
2014058526.tif 000219
【０７３８】
３−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン（実施例８１で製造、１．４３２４ｇ、５．４７７５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３６．５１７ｍＬ、５．４７７５ｍｍｏｌ）中溶液に、１，２−ジアミノ−３，４−ジフルオロベンゼン（０．７８９４３ｇ、５．４７７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた赤色混合物を室温で撹拌した。室温で２６時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮して、３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロ−キノキザリンおよび２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロキノキザリンの混合物を褐色シロップとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９．０および３７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。褐色シロップとしての粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０７３９】
（３−（２−クロロフェニル）−７，８−ジフルオロキノキザリン−２−イル）メタンアミンおよび（３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロキノキザリン−２−イル）メタンアミン
【０７４０】
【化２１８】
2014058526.tif 000220
【０７４１】
３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロキノキザリンおよび２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロ−キノキザリン（２．０２４４ｇ、５．４７７ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（２０．００ｍＬ、５．４７７ｍｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それにアジ化ナトリウム（０．７１２２ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−（アジドメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロ−キノキザリンおよび２−（アジドメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロキノキザリンの混合物を暗赤色シロップとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０７４２】
３−（アジドメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロ−キノキザリンおよび２−（アジドメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロキノキザリン（１．８１７０ｇ、５．４７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（４：１）（２５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにトリメチルホスフィン、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（６．５７３ｍＬ、６．５７３ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を氷冷１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して緑色シロップを得た。その緑色シロップを、溶離液として１５分間かけての０％から２０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１５分間にわたる２０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に５分間かけての２０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１５分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム１２０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、二つの分離された位置異性体：褐色−緑色シロップ状固体としての（３−（２−クロロフェニル）−７，８−ジフルオロキノキザリン−２−イル）メタンアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９４−８．１０（２Ｈ、ｍ）、７．５０−７．７３（４Ｈ、ｍ）、３．８４（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．０３（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋および青色シロップ状固体としての（３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロキノキザリン−２−イル）メタンアミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９７−８．１３（２Ｈ、ｍ）、７．４５．７．７４（４Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｓ）、２．１０（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。二つの分離された異性体の構造は、１Ｈ−１５ＮＨＭＢＣ実験によって確認した。
【０７４３】
Ｎ−（（３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０７４４】
【化２１９】
2014058526.tif 000221
【０７４５】
６−ブロモプリン（０．１９７８ｇ、０．９９３８ｍｍｏｌ）、（３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロキノキザリン−２−イル）メタンアミン（０．３３４２ｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソ−プロピルエチルアミン（０．５１９３ｍＬ、２．９８１ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３．０００ｍＬ、０．９９３８ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。３時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、得られた沈殿を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄して、黄色固体を得た。その黄色固体（０．１２３２ｇ）を、溶離液として１４分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１４分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体を得た（０．１０１４ｇ）。そのオフホワイト固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過して、Ｎ−（（３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジフルオロキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９３（１Ｈ、ｓ）、７．８１−８．１６（５Ｈ、ｍ）、７．６１−７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．５３−７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．４６−７．５２（１Ｈ、ｍ）、４．７１−４．９７（２Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４６】
（実施例９３）
Ｎ−（（３−（２−クロロフェニル）−７，８−ジフルオロキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
【０７４７】
【化２２０】
2014058526.tif 000222
【０７４８】
６−ブロモプリン（０．１３５９ｇ、０．６８２８ｍｍｏｌ）、（３−（２−クロロフェニル）−７，８−ジフルオロキノキザリン−２−イル）メタンアミン（実施例９２で製造、０．２２９６ｇ、０．７５１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５６８ｍＬ、２．０４８ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３．０００ｍＬ、０．６８２８ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。３時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、不溶固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮し、溶離液として１４分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１４分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得た。その黄色固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過して、Ｎ−（（３−（２−クロロフェニル）−７，８−ジフルオロキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９３−８．１５（４Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．５１−７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．４５−７．５０（１Ｈ、ｍ）、４．８３（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４９】
（実施例９４）
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−２−（３−フルオロ−フェニル）キノリン−８−オールの製造
【０７５０】
【化２２１】
2014058526.tif 000223
【０７５１】
Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．１５００ｇ、０．３７４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．７４６ｍＬ、０．３７４６ｍｍｏｌ）中溶液に０℃で、三臭化ホウ素、１．０Ｍ  ＤＣＭ中溶液（１．４９８ｍＬ、１．４９８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物の冷却浴を外し、室温で撹拌した。２９時間後、混合物を冷却して０℃とし、その冷却した混合物に、撹拌しながら氷水（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１０Ｎ  ＮａＯＨ（約５ｍＬ）で中和してｐＨ８とし、得られた沈殿を濾過によって回収して黄色固体を得て、その黄色固体（ＹＳ−９０９４２−４−１）を溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製してオフホワイト固体を得た。そのオフホワイト固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過して、３−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−８−オールをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９５（１Ｈ、ｓ）、９．５８（１Ｈ、ｓ）、８．１８（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５０．５Ｈｚ）、７．２６−７．７１（６Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．８８（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５２】
（実施例９５）
Ｎ−（（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）−メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチルキノキザリンの製造
【０７５３】
【化２２２】
2014058526.tif 000224
【０７５４】
３，５−ジクロロ−２−メチルキノキザリン（実施例８５で製造、０．３３６１ｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンゼンボロン酸（０．２４２８ｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０９１１４ｇ、０．０７８８７ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（０．８３６０ｇ、７．８８７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（３：１）（１６．００ｍＬ）中混合物を、１００℃で撹拌した。３．５時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、赤色シロップを得た。その赤色シロップを、溶離液として１４分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム４０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチルキノキザリンを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＦ）δｐｐｍ８．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．６Ｈｚ）、７．６０−７．６７（３Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４６（１Ｈ、ｍ）、２．７４（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
２−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン
【０７５６】
【化２２３】
2014058526.tif 000225
【０７５７】
５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−メチルキノキザリン（０．３９０７ｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．２４５８ｇ、０．８５９６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１４．３３ｍＬ、１．４３３ｍｍｏｌ）に懸濁させた。その混合物に、過酸化ベンゾイル（０．０４６２７ｇ、０．１４３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流させた。２４時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１．３分間かけての０％から９％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に７．６分間にわたる９％定組成のＥｔＯＡｃ、次に１２．７分間かけての９％から１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる１００％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリンをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．８Ｈｚ）、７．６４−７．７０（３Ｈ、ｍ）、７．４３−７．５０（１Ｈ、ｍ）、４．９１（２Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．０および３５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５８】
２−（（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０７５９】
【化２２４】
2014058526.tif 000226
【０７６０】
２−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−キノキザリン（０．２４０１ｇ、０．６８２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００３ｍＬ、０．６８２９ｍｍｏｌ）中不均一混合物に、カリウムフタルイミド（０．３１６２ｇ、１．７０７ｍｍｏｌ）を加え、その不均一混合物を１００℃で撹拌した。１００℃で１時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮し、水（３０ｍＬ）で磨砕した。沈殿を濾過によって回収した。固体を水（５０ｍＬ）、次にＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２−（（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−キノキザリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．８４−７．９２（５Ｈ、ｍ）、７．６０−７．８１（４Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４６（１Ｈ、ｍ）、５．２２（２Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。その粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０７６１】
（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）メタンアミン
【０７６２】
【化２２５】
2014058526.tif 000227
【０７６３】
２−（（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）−イソインドリン−１，３−ジオン（０．２０６１ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のエタノール（５．００ｍＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）中懸濁液に脱水ヒドラジン（０．１５５ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に撹拌した。１時間後、混合物を冷却して室温とした。副生成物を濾去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、黄色固体を得た（０．２０１２ｇ）。その黄色固体（０．２０１２ｇ）を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に３分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）−メタンアミンを緑色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．６Ｈｚ）、７．５９−７．７１（３Ｈ、ｍ）、７．３９−７．４７（１Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６４】
Ｎ−（（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０７６５】
【化２２６】
2014058526.tif 000228
【０７６６】
６−ブロモプリン（０．０５５６８ｇ、０．２７９８ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）キノキザリン−２−イル）メタンアミン（０．０９６６０ｇ、０．３３５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４６２ｍＬ、０．８３９４ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３．０００ｍＬ、０．２７９８ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。５時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、得られた沈殿を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄して緑色固体を得た。その緑色固体（０．０５４２ｇ）を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１４分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを緑色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９４（１Ｈ、ｓ）、７．９３−８．２０（５Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５７−７．７３（３Ｈ、ｍ）、７．３４−７．４５（１Ｈ、ｍ）、５．０４（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６７】
（実施例９６）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−カルボアルデヒド
【０７６８】
【化２２７】
2014058526.tif 000229
【０７６９】
２，８−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒド（実施例２で製造、１．００００ｇ、４．４２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５５６ｇ、０．２２１２ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（２．３４４ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（３：１）（９０ｍＬ）中混合物を１００℃で撹拌した。３時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。その黄色固体を、溶離液として２５分間かけての０％から１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる１００％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−カルボアルデヒドをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．９６（１Ｈ、ｓ）、９．１６（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．８Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、７．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、４．７Ｈｚ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７０】
１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エタノール
【０７７１】
【化２２８】
2014058526.tif 000230
【０７７２】
８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−キノリン−３−カルボアルデヒド（１．０７４１ｇ、３．７９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４．６１ｍＬ、３．７９９ｍｍｏｌ）中不均一混合物を撹拌しながら、それにメチルマグネシウムブロマイド−３Ｍジエチルエーテル溶液（１．９００ｍＬ、５．６９９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を２時間かけて昇温させて室温とした。ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで１回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色シロップを得た（１．４４０９ｇ）。その橙赤色シロップ（１．４４０９ｇ）を、溶離液として２５分間かけての０％から１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に３０分間にわたる１００％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エタノールを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．８Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ）、７．５８−７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、１．２０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７３】
８−クロロ−３−（１−クロロエチル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン塩酸塩
【０７７４】
【化２２９】
2014058526.tif 000231
【０７７５】
１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エタノール（１．１０９０ｇ、３．７１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２．３７ｍＬ、３．７１２ｍｍｏｌ）中溶液に、塩化チオニル（１．３５０ｍＬ、１８．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を減圧下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回共留去して、８−クロロ−３−（１−クロロエチル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン塩酸塩をオフホワイトシロップ状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０４（１Ｈ、ｓ）、８．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．４Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．７Ｈｚ）、７．７１−７．７７（１Ｈ、ｍ）、５．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５２（３Ｈ、ｓ）、１．９２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（中性型の精密質量：３１６．０５３）。粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０７７６】
２−（１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０７７７】
【化２３０】
2014058526.tif 000232
【０７７８】
８−クロロ−３−（１−クロロエチル）−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−キノリン塩酸塩（１．３１３０ｇ、３．７１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８．５６ｍＬ、３．７１２ｍｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それに１００℃でカリウムフタルイミド（１．７１９ｇ、９．２８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で撹拌した。１．５時間後、混合物を減圧下に濃縮し、水（５０ｍＬ）で磨砕した。得られた固体を濾過し、２Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）と次に水（５００ｍＬ）で洗浄し、風乾して、２−（１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）−イソインドリン−１，３−ジオンを黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。得られた純度の低い生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０７７９】
１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン
【０７８０】
【化２３１】
2014058526.tif 000233
【０７８１】
２−（１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）−イソインドリン−１，３−ジオン（１．５８３１ｇ、３．７００ｍｍｏｌ）のエタノール（３７．００ｍＬ、３．７００ｍｍｏｌ）中懸濁液に脱水ヒドラジン（１．１６１ｍＬ、３７．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に撹拌した。１．５時間後、混合物を冷却して室温とした。副生成物を濾去し、ＭｅＯＨ（約１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して黄色固体を得た。その黄色固体を、溶離液として２５分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エタンアミンを黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．８Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、７．４Ｈｚ）、７．３４−７．４４（１Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．０５（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．１３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０７８３】
【化２３２】
2014058526.tif 000234
【０７８４】
６−ブロモプリン（０．４１４８ｇ、２．０８４ｍｍｏｌ）、１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン（０．６８２７ｇ、２．２９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８９ｍＬ、６．２５３ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（５．６９８ｍＬ、２．０８４ｍｍｏｌ）中混合物を撹拌しながら加熱還流した。１８時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２０分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に２０分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に２０分間かけての５０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得た。黄色固体をＭｅＯＨに懸濁させ、濾過して、Ｎ−（１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをオフホワイト固体として得た。ラセミ体混合物０．１５０５ｇをＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：４、５ｍＬ）に溶かし、濾過し、溶離液として４０分間にわたる２０％定組成のイソプロパノール／ヘキサンを用いるキラルパック（商標名）ＩＡカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）で分離を行って、二つの分離された異性体：白色固体としてのＮ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９０（１Ｈ、ｓ）、８．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６１．６Ｈｚ）、７．７０−８．３７（６Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）、５．３４（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、１．５３（３Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋および白色固体としてのＮ−（（Ｒ）−１−（８−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９０（１Ｈ、ｓ）、８．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５６．５Ｈｚ）、７．６９−８．３４（６Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）、５．３２（１Ｈ、ｓ）、２．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１．５４（３Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０７８５】
（実施例９７）
Ｎ−（（３−（２−クロロフェニル）−８−ヨードキノキザリン−２−イル）−メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−ニトロキノキザリンおよび３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ニトロキノキザリン
【０７８６】
【化２３３】
2014058526.tif 000235
【０７８７】
３−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン（実施例８１で製造、４．２９７１ｇ、１６．４３２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０９．５５ｍＬ、１６．４３３ｍｍｏｌ）中溶液に、３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（２．５１６５ｇ、１６．４３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた赤色混合物を室温で撹拌した。室温で２６時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮して、位置異性体を含む２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−ニトロキノキザリンを赤色シロップとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８．０および３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。赤色シロップとしての粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０７８８】
２−（（３−（２−クロロフェニル）−５−ニトロキノキザリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび２−（（３−（２−クロロフェニル）−８−ニトロキノキザリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１３−ジオン
【０７８９】
【化２３４】
2014058526.tif 000236
【０７９０】
２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−ニトロキノキザリンおよび３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５−ニトロキノキザリン（６．２２１５ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（８２．１６ｍＬ、１６．４３ｍｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それにカリウムフタルイミド（７．６０９ｇ、４１．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で撹拌した。２時間後、混合物を減圧下に濃縮し、水（１５０ｍＬ）で磨砕した。得られた固体を濾過し、２Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）と次に水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２−（（３−（２−クロロフェニル）−５−ニトロキノキザリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび２−（（３−（２−クロロフェニル）−８−ニトロキノキザリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの混合物を暗褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０７９１】
２−（（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび２−（（８−アミノ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０７９２】
【化２３５】
2014058526.tif 000237
【０７９３】
２−（（３−（２−クロロフェニル）−５−ニトロキノキザリン−２−イル）メチル）−イソインドリン−１，３−ジオンおよび２−（（３−（２−クロロフェニル）−８−ニトロキノキザリン−２−イル）メチル）−イソインドリン−１，３−ジオン（５．９２７１ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７８．３８ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）中溶液に、塩化スズ（ＩＩ）・２水和物（１５．１７ｇ、６６．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に加熱した。５時間後、混合物を減圧下に濃縮してＥｔＯＡｃを除去した。残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を濾過によって回収し、水（３００ｍＬ）で洗浄して褐色固体を得た。褐色固体をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に懸濁させ、セライト（商標名）層で濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、暗褐色シロップを得た（０．７ｇ）。その暗褐色シロップ（０．７ｇ）を、溶離液として７分間かけての０％から２６％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる２６％定組成のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２０分間かけての２６％から１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１５分間にわたる１００％定組成のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム１２０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、二つの分離された位置異性体：固体としての２−（（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）−イソインドリン−１，３−ジオン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８３−７．９１（４Ｈ、ｍ）、７．６２−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．４５−７．５９（３Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ）、６．１１（２Ｈ、ｓ）、４．８７（２Ｈ、ｂｒｓ）、９０９４２−１６−２−１Ｈ−ＮＭＲ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋および固体としての２−（（８−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−キノキザリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８３−７．９１（４Ｈ、ｍ）、７．５９−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．４６−７．５８（３Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、５．７４（２Ｈ、ｓ）、４．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３１．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。二つの位置異性体の構造は、１Ｈ−１５Ｎ  ＨＭＢＣおよび１Ｄ  ＮＯＥ実験によって確認した。
【０７９４】
２−（（３−（２−クロロフェニル）−８−ヨードキノキザリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０７９５】
【化２３６】
2014058526.tif 000238
【０７９６】
２−（（８−アミノ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．１３３７ｇ、２．７３３ｍｍｏｌ）をアセトン（３９．０４ｍＬ、２．７３３ｍｍｏｌ）に溶かし、冷却して０℃とした。撹拌しながら、溶液を最初に２Ｍ塩酸（７．６５２ｍＬ、１５．３０ｍｍｏｌ）で処理し、次に混合物温度を０℃に維持しながら、１Ｍ亜硝酸ナトリウム水溶液（５．４６６ｍＬ、５．４６６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、混合物を１５分間撹拌し、温度を５℃以下に維持しながら５Ｍヨウ化カリウム水溶液（５．４１１ｍＬ、２７．０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３．５時間かけて昇温させて１５℃とした。アセトンを減圧下に除去し、残留物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を１０％水溶液重亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬで１回）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬで１回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗バイオレット色シロップ状固体を得た。その暗バイオレット色シロップ状固体を、溶離液として１５分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２５分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（３−（２−クロロフェニル）−８−ヨードキノキザリン−２−イル）メチル）−イソインドリン−１，３−ジオンを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９７】
（３−（２−クロロフェニル）−８−ヨードキノキザリン−２−イル）メタンアミン
【０７９８】
【化２３７】
2014058526.tif 000239
【０７９９】
２−（（３−（２−クロロフェニル）−８−ヨードキノキザリン−２−イル）メチル）−イソインドリン−１，３−ジオン（０．５５３０ｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．００ｍＬ、１．０５２ｍｍｏｌ）中懸濁液に脱水ヒドラジン（０．３３０１ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に撹拌した。２０分後、混合物を冷却して室温とした。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に５分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３−（２−クロロフェニル）−８−ヨードキノキザリン−２−イル）メタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ＩＡ、１．２Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ）、７．５２−７．７１（５Ｈ、ｍ）、３．８４（２Ｈ、ｓ）、２．１５（２Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８００】
Ｎ−（（３−（２−クロロフェニル）−８−ヨードキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０８０１】
【化２３８】
2014058526.tif 000240
【０８０２】
６−ブロモプリン（０．１１１９ｇ、０．５６２２ｍｍｏｌ）、（３−（２−クロロフェニル）−８−ヨードキノキザリン−２−イル）メタンアミン（０．２６６９ｇ、０．６７４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９３８ｍＬ、１．６８７ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（２．０００ｍＬ、０．５６２２ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。３時間後、混合物を加熱から外し、緑色沈殿を濾過によって回収し、固体をＭｅＯＨで洗浄して緑色固体を得た。その緑色固体を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に５分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体を得た。その黄色固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過して、Ｎ−（（３−（２−クロロ−フェニル）−８−ヨードキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９３（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．０３−８．２０（３Ｈ、ｍ）、７．４３−７．８８（６Ｈ、ｍ）、４．８４（２Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０３】
（実施例９８）
ＴＦＡ塩としてのＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−８−（メチルスルホニル）−キノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
【０８０４】
【化２３９】
2014058526.tif 000241
【０８０５】
撹拌バーを入れたシュレンク管に、アルゴン雰囲気下にＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−８−ヨードキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（実施例９７で製造、０．１０００ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）・トルエン錯体（２：１）（０．００５０ｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（０．０４７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。管の出口をラバーセプタムで覆い、アルゴン雰囲気を確保した。Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（０．００２１ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。セプタムを、テフロン（登録商標）コートしたネジキャップに取り替え、反応容器を１１０℃に入れた。２０時間撹拌後、反応混合物を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの層で濾過し、その層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、緑色シロップを得た。その緑色シロップを、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に３分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、赤色シロップ状固体を得た（０．０１７２ｇ）。その暗赤色シロップ（０．０１７２ｇ）を、溶離液として４０分間かけての２０％から７０％勾配のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）／水（０．１％ＴＦＡ含有）を用いるＣ１８カラムでの半分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩としてのＮ−（（３−（２−クロロフェニル）−８−（メチルスルホニル）キノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを明黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（中性型の精密質量：４６５．０７７）。
【０８０６】
（実施例９９）
Ｎ−（（３−（２−クロロフェニル）−５−ヨードキノキザリン−２−イル）−メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
２−（（３−（２−クロロフェニル）−５−ヨードキノキザリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０８０７】
【化２４０】
2014058526.tif 000242
【０８０８】
２−（（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（実施例９７で製造、０．８３６４ｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）をアセトン（２８．８０ｍＬ、２．０１６ｍｍｏｌ）に溶かし、冷却して０℃とした。撹拌しながら、溶液を最初に２Ｍ塩酸（５．６４５ｍＬ、１１．２９ｍｍｏｌ）で処理し、次に混合物の温度を０℃に維持しながら１Ｍ亜硝酸ナトリウム水溶液（６．０４９ｍＬ、６．０４９ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、混合物を１５分間撹拌し、温度を５℃以下に維持しながら５Ｍヨウ化カリウム水溶液（４．８３９ｍＬ、２４．１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間かけて昇温させて１５℃とした。アセトンを減圧下に除去し、残留物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬで３回）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬで１回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して赤色固体を得た。その赤色固体を、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２５分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（（３−（２−クロロフェニル）−５−ヨードキノキザリン−２−イル）メチル）−イソインドリン−１，３−ジオンを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、７．８３−７．９１（４Ｈ、ｍ）、７．５１−７．７５（５Ｈ、ｍ）、４．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２１．９Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０９】
（３−（２−クロロフェニル）−５−ヨードキノキザリン−２−イル）メタンアミン
【０８１０】
【化２４１】
2014058526.tif 000243
【０８１１】
２−（（３−（２−クロロフェニル）−５−ヨードキノキザリン−２−イル）メチル）−イソインドリン−１，３−ジオン（０．７０２８ｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）のエタノール（１２．００ｍＬ、１．３３７ｍｍｏｌ）中懸濁液に、脱水ヒドラジン（０．４１９６ｍＬ、１３．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に撹拌した。３０分後、混合物を冷却して室温とした。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に５分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３−（２−クロロフェニル）−５−ヨードキノキザリン−２−イル）メタンアミンを緑色シロップ状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．０Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ）、７．５２−７．７４（５Ｈ、ｍ）、３．８３（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．９７（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１２】
Ｎ−（（３−（２−クロロフェニル）−５−ヨードキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０８１３】
【化２４２】
2014058526.tif 000244
【０８１４】
６−ブロモプリン（０．１８５９ｇ、０．９３４０ｍｍｏｌ）、（３−（２−クロロフェニル）−５−ヨードキノキザリン−２−イル）メタンアミン（０．４４３４ｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．４８８０ｍＬ、２．８０２ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（５．０００ｍＬ、０．９３４０ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。２時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として５０％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得た（０．２１２０ｇ）。その黄色固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過して、Ｎ−（（３−（２−クロロフェニル）−５−ヨードキノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、８．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３−７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５３（１Ｈ、ｍ）、４．８３（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１５】
（実施例１００）
Ｎ−（（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−キノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチルキノキザリン
【０８１６】
【化２４３】
2014058526.tif 000245
【０８１７】
３，５−ジクロロ−２−メチルキノキザリン（実施例８５で製造、１．００００ｇ、４．６９３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸（０．９００２ｇ、５．１６３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２７１２ｇ、０．２３４７ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（２．４８７ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル−水（３：１）（４７．００ｍＬ）中混合物を１００℃で撹拌した。３時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチルキノキザリンを赤色シロップ状固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．６Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．１Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、３．１Ｈｚ）、７．４６−７．５３（１Ｈ、ｍ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１８】
２−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン
【０８１９】
【化２４４】
2014058526.tif 000246
【０８２０】
５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メチルキノキザリン（０．３０１３ｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．２８０ｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（９．８１ｍＬ、０．９８１ｍｍｏｌ）に懸濁させた。その混合物に、過酸化ベンゾイル（０．０３１７ｇ、０．０９８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流させた。２２時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１０分間かけての０％から５％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２５分間にわたる５％定組成のＥｔＯＡｃ、次に２０分間かけての５％から２０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に４分間にわたる２０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−キノキザリンを明黄色シロップ状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１２−８．２１（２Ｈ、ｍ）、７．９２−８．００（１Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．１Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、３．１Ｈｚ）、７．４９−７．５８（１Ｈ、ｍ）、４．７４（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２１】
２−（（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０８２２】
【化２４５】
2014058526.tif 000247
【０８２３】
２−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）キノキザリン（０．１８１５ｇ、０．４７０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．４４４ｍＬ、０．４７０２ｍｍｏｌ）中不均一混合物に、カリウムフタルイミド（０．２１７７ｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）を加え、その不均一混合物を１００℃で撹拌した。１００℃で３０分間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮し、水（３０ｍＬ）で磨砕した。沈殿を濾過によって回収した。得られた固体を濾過し、２Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）、次に水（１００ｍＬ）で洗浄し、風乾して、２−（（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．９５−８．０１（１Ｈ、ｍ）、７．８２−７．９１（５Ｈ、ｍ）、７．６５−７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．４３−７．５２（１Ｈ、ｍ）、４．９９（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０８２４】
（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）メタンアミン
【０８２５】
【化２４６】
2014058526.tif 000248
【０８２６】
２−（（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）−メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１６０７ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のエタノール（３．６０ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）中懸濁液に脱水ヒドラジン（０．１１２ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に撹拌した。３０分後、混合物を冷却して室温とした。副生成物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）メタンアミンを緑色シロップ状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、７．８７−７．９５（１Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．１Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、３．１Ｈｚ）、７．４６−７．５４（１Ｈ、ｍ）、３．８５（２Ｈ、ｓ）、２．１１（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２７】
Ｎ−（（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０８２８】
【化２４７】
2014058526.tif 000249
【０８２９】
６−ブロモプリン（０．０７５３１ｇ、０．３７８４ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）メタンアミン（０．１０１６ｇ、０．３１５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６４８ｍＬ、０．９４６１ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３．０００ｍＬ、０．３１５４ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。２時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から２０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１４分間にわたる２０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０分間かけての２０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体を得た（０．０６２２ｇ）。その黄色固体（０．０６２２ｇ）をＭｅＯＨに懸濁させ、濾過して、Ｎ−（（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９２（１Ｈ、ｓ）、８．０３−８．１９（４Ｈ、ｍ）、７．８２−８．０１（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、３．１Ｈｚ）、７．２９−７．４４（１Ｈ、ｍ）、４．８９（２Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３０】
（実施例１０１）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−カルボアルデヒド
【０８３１】
【化２４８】
2014058526.tif 000250
【０８３２】
２−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン（実施例１００で製造、０．５６２５ｇ、１．４５７ｍｍｏｌ）およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．１６１３ｍＬ、２．９１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．７１４ｍＬ、１．４５７ｍｍｏｌ）中混合物を、撹拌しながら１５０℃で加熱した。３時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１０分間かけての０％から１０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２０分間にわたる１０％定組成のＥｔＯＡｃ、次に２０分間かけての１０％から２０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に３分間にわたる２０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−カルボアルデヒドをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１６（１Ｈ、ｓ）、８．３５−８．４１（１Ｈ、ｍ）、８．２９−８．３４（１Ｈ、ｍ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．６Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．９Ｈｚ）、７．４４−７．５８（２Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３３】
１−（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エタノール
【０８３４】
【化２４９】
2014058526.tif 000251
【０８３５】
５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−キノキザリン−２−カルボアルデヒド（０．１６５０ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）中撹拌不均一混合物を撹拌しながら、それにメチルマグネシウムブロマイド３Ｍのジエチルエーテル中溶液（０．２５７ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を昇温させて室温とし、室温で撹拌した。５．５時間後、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで１回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム４０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エタノールを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、７．８８−７．９６（１Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．１Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４４−７．５３（１Ｈ、ｍ）、５．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．４９（３Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３６】
２−（１−（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０８３７】
【化２５０】
2014058526.tif 000252
【０８３８】
１−（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エタノール（０．０８３２０ｇ、０．２４６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４６８ｍＬ、０．２４６８ｍｍｏｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０７７６６ｇ、０．２９６１ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．０４３５７ｇ、０．２９６１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０５７３５ｍＬ、０．２９６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。６時間後、混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１０分間かけての０％から１０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０分間にわたる１０％定組成のＥｔＯＡｃ、次に２０分間かけての１０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に３分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（１−（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３９】
１−（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エタンアミン
【０８４０】
【化２５１】
2014058526.tif 000253
【０８４１】
２−（１−（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）−エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０８０２ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のエタノール（３．４４ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）中懸濁液に脱水ヒドラジン（０．０５４０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に撹拌した。３０分後、混合物を冷却して室温とした。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に５分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エタンアミンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１−８．１７（１Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．８７−７．９４（１Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．１Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ）、７．４６−７．５５（１Ｈ、ｍ）、３．９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．２４（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．１２−１．４３（３Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０８４３】
【化２５２】
2014058526.tif 000254
【０８４４】
６−ブロモプリン（０．０３０９ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、１−（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エタンアミン（０．０５２２ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソ−プロピルエチルアミン（０．０８１１ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（２．００ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）中混合物を撹１００℃で拌した。５０時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に２０分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体混合物を黄色固体として得た（０．０６０１ｇ、８５．２％）。そのラセミ体混合物（０．０６０１ｇ）をＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：３、４ｍＬ）に溶かし、濾過し、溶離液として４０分間にわたる１０％定組成のイソプロパノール／ヘキサンを用いるキラルパック（商標名）ＩＡカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）で分離して、二つの分離された異性体：オフホワイト固体としてのＮ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８７（１Ｈ、ｓ）、７．１２−８．２９（９Ｈ、ｍ）、５．５９（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．６３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋およびオフホワイト固体としてのＮ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８９（１Ｈ、ｓ）、７．０４−８．４０（９Ｈ、ｍ）、５．５６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．６３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０８４５】
（実施例１０２）
Ｎ−（（８−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンジヒドロクロライドの製造
２−（（８−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０８４６】
【化２５３】
2014058526.tif 000255
【０８４７】
２−（（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．５０００ｇ、１．４００ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（粗取得物）（１．０３９ｇ、２．８００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６１８ｇ、０．１４００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１１．６７ｍＬ、１．４００ｍｍｏｌ）中溶液を１００℃で撹拌した。２２時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）と混合し、超音波処理し、濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）および次にヘキサン（４０ｍＬ）で洗浄して、オフホワイト固体を得た。そのオフホワイト固体を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に５分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（８−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンをオフホワイト固体としてて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３６（１Ｈ、ｓ）、７．８６−７．９７（７Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、４．００（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４８】
（８−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン−３−イル）メタンアミン
【０８４９】
【化２５４】
2014058526.tif 000256
【０８５０】
２−（（８−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン−３−イル）−メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１８４１ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）中懸濁液に脱水ヒドラジン（０．１４３ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に３０分間撹拌した。３０分後、混合物を冷却して室温とした。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に２０分間にわたり１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（８−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン−３−イル）−メタンアミンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６０（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．５２−７．６１（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、２．０６（２Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５１】
Ｎ−（（８−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンジヒドロクロライド
【０８５２】
【化２５５】
2014058526.tif 000257
【０８５３】
６−ブロモプリン（０．０７８４４ｇ、０．３９４２ｍｍｏｌ）、（８−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン−３−イル）メタンアミン（０．１０７５ｇ、０．３９４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０６０ｍＬ、１．１８２ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３．９４２ｍＬ、０．３９４２ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。１６時間後、混合物を加熱から外した。沈殿を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄して、オフホワイト固体および濾液を得た。オフホワイト固体を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に２０分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体を得た。そのオフホワイト固体をＭｅＯＨに懸濁させ、濾過して、Ｎ−（（８−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを白色固体として得た。Ｎ−（（８−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．１０５９６ｇ）の純粋エタノール（７ｍＬ）中懸濁液を塩酸容積測定標準、０．５００４Ｎ水溶液（１．０８４ｍＬ、０．５４３２２ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。混合物を９５℃油浴で５分間撹拌した。５分後、混合物は透明溶液となり、冷却して室温とした。冷却した混合物を減圧下に濃縮して明黄色固体を得た。その明黄色固体を水３ｍＬに溶かし、冷凍し、凍結乾燥機で乾燥させて、Ｎ−（（８−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン−３−イル）−メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンジヒドロクロライドをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．３４（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．４２−８．６２（２Ｈ、ｍ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）、７．９９−８．０７（２Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．１９（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０８（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（中性型の精密質量：３９０．１１１）。
【０８５４】
（実施例１０３）
Ｎ−（２−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）プロパン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
５−クロロ−３−イソプロピルキノキザリン−２（１Ｈ）−オンおよび８−クロロ−３−イソプロピル−キノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【０８５５】
【化２５６】
2014058526.tif 000258
【０８５６】
３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（実施例８１で製造、１０．０００ｇ、７０．１３ｍｍｏｌ）および３−メチル−２−オキソ酪酸エチル（１０．２２ｍＬ、７０．１３ｍｍｏｌ）のポリリン酸（１００．００ｇ）中混合物を撹拌し、１１５℃で加熱した。５時間後、混合物を冷却して室温とし、水（３００ｍＬ）と十分に混和し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で中和した。得られた沈殿を濾過によって回収し、水（１リットル）で洗浄し、乾燥させて、二つの位置異性体の混合物を褐色固体として得た。その褐色固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄して、５−クロロ−３−イソプロピルキノキザリン−２（１Ｈ）−オンおよび８−クロロ−３−イソプロピルキノキザリン−２（１Ｈ）−オンの混合物を黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。その粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０８５７】
２，５−ジクロロ−３−イソプロピルキノキザリンおよび３，５−ジクロロ−２−イソプロピルキノキザリン
【０８５８】
【化２５７】
2014058526.tif 000259
【０８５９】
５−クロロ−３−イソプロピルキノキザリン−２（１Ｈ）−オンおよび８−クロロ−３−イソプロピルキノキザリン−２（１Ｈ）−オン（３．３９３３ｇ、１５．２３９ｍｍｏｌ）およびホスホリルトリクロライド（２７．９００ｍＬ、３０４．７８ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。１時間後、混合物を冷却して室温とした。混合物を撹拌しながら氷（約２００ｍＬ）に投入し、撹拌しながらＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）および氷（約４００ｍＬ）で中和した。得られた沈殿を濾過によって回収し、水（２００ｍＬ）で洗い、乾燥させて、２，５−ジクロロ−３−イソプロピルキノキザリンおよび３，５−ジクロロ−２−イソプロピルキノキザリンの混合物を赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。その粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０８６０】
５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピルキノキザリンおよび５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−イソプロピルキノキザリン
【０８６１】
【化２５８】
2014058526.tif 000260
【０８６２】
２，５−ジクロロ−３−イソプロピルキノキザリンおよび３，５−ジクロロ−２−イソプロピル−キノキザリン（２．７３９７ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１．７４９ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６５６５ｇ、０．５６８１ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（６．０２１ｇ、５６．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル−水（３：１）（１２０．００ｍＬ）中混合物を１００℃で撹拌した。２．５時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２５分間かけての０％から２０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる２０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピルキノキザリンおよび５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−イソプロピルキノキザリンの混合物を明黄色シロップ状固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。その二つの位置異性体の混合物を、それ以上精製せずに混合物として次の段階に用いた。
【０８６３】
３−（２−ブロモプロパン−２−イル）−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノキザリンおよび２−（２−ブロモプロパン−２−イル）−５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン
【０８６４】
【化２５９】
2014058526.tif 000261
【０８６５】
５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−イソプロピルキノキザリンおよび５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロピルキノキザリン（３．３０４２ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４．７１２ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）の混合物を四塩化炭素（１０９．９ｍＬ、１０．９９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。その混合物に、過酸化ベンゾイル（０．３５４８ｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流させた。２０時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１５分間かけての０％から１０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に３０分間にわたる１０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム１２０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−ブロモプロパン−２−イル）−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノキザリンおよび２−（２−ブロモプロパン−２−イル）−５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリンを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９．０および３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。その二つの位置異性体の混合物を、それ以上精製せずに混合物として次の段階で用いた。
【０８６６】
２−（２−アジドプロパン−２−イル）−５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリンおよび３−（２−アジドプロパン−２−イル）−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノキザリン
【０８６７】
【化２６０】
2014058526.tif 000262
【０８６８】
３−（２−ブロモプロパン−２−イル）−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノキザリンおよび２−（２−ブロモプロパン−２−イル）−５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン（１．００００ｇ、２．６３４ｍｍｏｌ）のメチルスルホキシド（１７．５６ｍＬ、２．６３４ｍｍｏｌ）中溶液に、アジ化ナトリウム（０．３４２５ｇ、５．２６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。４０分後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（２−アジドプロパン−２−イル）−５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリンおよび３−（２−アジドプロパン−２−イル）−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノキザリンの混合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。粗生成物を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０８６９】
２−（８−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）プロパン−２−アミンおよび２−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）プロパン−２−アミン
【０８７０】
【化２６１】
2014058526.tif 000263
【０８７１】
２−（２−アジドプロパン−２−イル）−５−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）キノキザリンおよび３−（２−アジドプロパン−２−イル）−５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−キノキザリン（０．９００２ｇ、２．６３４ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（４：１）（１５．００ｍＬ、２．６３４ｍｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それにトリメチルホスフィン、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（５．２６８ｍＬ、５．２６８ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を室温で撹拌した。４０分後、混合物を氷冷２Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、緑色シロップを得た。その緑色シロップを、溶離液として１５分間かけての０％から２０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１５分間にわたる２０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１５分間かけての２０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に２０分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム１２０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、二つの分離された位置異性体：２−（８−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）プロパン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０１−８．０８（２Ｈ、ｍ）、７．７９−７．８５（１Ｈ、ｍ）、７．４７−７．５８（２Ｈ、ｍ）、７．３１−７．４６（２Ｈ、ｍ）、１．９９（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．４１（６Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋および２−（５−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）キノキザリン−２−イル）プロパン−２−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．６Ｈｚ）、７．４８−７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．３３−７．３９（１Ｈ、ｍ）、１．９３（２Ｈ、ｓ）、１．３９（６Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１．１００分で３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０８７２】
Ｎ−（２−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）プロパン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０８７３】
【化２６２】
2014058526.tif 000264
【０８７４】
６−ブロモプリン（０．２４２３ｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）、２−（５−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）キノキザリン−２−イル）プロパン−２−アミン（０．３８４５ｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３６３ｍＬ、３．６５３ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（７．０００ｍＬ、１．２１８ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。６２時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として３０％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）プロパン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８４（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ）、８．００（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ）、７．８０−７．９１（１Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、６．８８−７．１９（３Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、１．９４（６Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７５】
（実施例１０４）
ＴＦＡ塩としてのＮ−（２−（８−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）プロパン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
【０８７６】
【化２６３】
2014058526.tif 000265
【０８７７】
６−ブロモプリン（０．０１９５ｇ、０．０９８２ｍｍｏｌ）、２−（８−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）キノキザリン−２−イル）プロパン−２−アミン（実施例１０３で製造、０．０３１０ｇ、０．０９８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１３ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（１．００ｍＬ、０．０９８２ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で６２時間撹拌し、混合物を３００Ｗにて１４０℃でマイクロ波リアクター中で照射した。混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。混合物を、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かし、溶離液として４０分間かけての２０％から７０％勾配のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）／水（０．１％ＴＦＡ含有）を用いるジェミニ（商標名）１０μＣ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）での半分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩としてのＮ−５（２−（８−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）プロパン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２６（１Ｈ、ｓ）、７．９９−８．１２（３Ｈ、ｍ）、７．７６−７．９６（２Ｈ、ｍ）、６．９４−７．０８（２Ｈ、ｍ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．０１（６Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（中性型の精密質量：４３３．１２２）。
【０８７８】
（実施例１０５）
ＴＦＡ塩としてのＮ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−３−イル）−エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０８７９】
【化２６４】
2014058526.tif 000266
【０８８０】
（Ｓ）−２−（１−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２０００ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（０．０７３３ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３５１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８０ｍＬ、０．５３９ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。２時間後、混合物を冷却して室温とした。冷却した混合物に、水（３０ｍＬ）を加えた。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１０分間かけての０％から１０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる１０％定組成のＥｔＯＡｃ、次に２０分間かけての１０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム４０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０５（１Ｈ、ｓ）、８．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ）、７．６３−７．８５（５Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、５．９４−６．０５（１Ｈ、ｍ）、１．８３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８１】
（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−３−イル）−エタンアミン
【０８８２】
【化２６５】
2014058526.tif 000267
【０８８３】
２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０４３５ｇ、０．０９２４ｍｍｏｌ）のエタノール（１．８５ｍＬ、０．０９２４ｍｍｏｌ）中懸濁液に脱水ヒドラジン（０．０２９０ｍＬ、０．９２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に撹拌した。３０分後、混合物を冷却して室温とした。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に５分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−３−イル）エタンアミンを黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９８（１Ｈ、ｓ）、８．６５−８．７０（１Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、７．６５−７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２６（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８４】
ＴＦＡ塩としてのＮ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−３−イル）−エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０８８５】
【化２６６】
2014058526.tif 000268
【０８８６】
６−ブロモプリン（０．０１０７ｇ、０．０５４０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン（０．０１８４ｇ、０．０５４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８２ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（１．００ｍＬ、０．０５４０ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。マイクロ波リアクター中にて１００℃で１３時間、次に１４０℃で６時間後に、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。粗混合物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かし、溶離液として４０分間にわたる２０％から７０％勾配のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）／水（０．１％ＴＦＡ含有）を用いるジェミニ（商標名）１０μＣ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）での半分取ＨＰＬＣによって精製し（１．５ｍＬ（３０．９ｍｇ）を１回注入）、凍結乾燥機で乾燥させて、ＴＦＡ塩としてのＮ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７３−８．９３（３Ｈ、ｍ）、８．１５−８．４１（２Ｈ、ｍ）、７．９８−８．０９（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．７１（１Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．７１（３Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（中性型の精密質量：４５８．０９８）。
【０８８７】
（実施例１０６）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−カルボアルデヒド
【０８８８】
【化２６７】
2014058526.tif 000269
【０８８９】
２−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン（実施例９５で製造、０．８０８９ｇ、２．３０１ｍｍｏｌ）およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．９８４２ｇ、４．６０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．３４ｍＬ、２．３０１ｍｍｏｌ）中混合物を、撹拌しながら１５０℃で加熱した。５時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬで１回）およびブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１０分間かけての０％から１０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２０分間にわたる１０％定組成のＥｔＯＡｃ、次に２０分間かけての１０％から２０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２０分間にわたる２０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−カルボアルデヒドを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１８（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．６Ｈｚ）、７．５６−７．７０（３Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４６（１Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９０】
１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エタノール
【０８９１】
【化２６８】
2014058526.tif 000270
【０８９２】
５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−カルボアルデヒド（０．４４０５ｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４．９５ｍＬ、１．５３７ｍｍｏｌ）中不均一混合物を撹拌しながら、それにメチルマグネシウムブロマイド３Ｍのジエチルエーテル中溶液（１．０２４ｍＬ、３．０７３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を昇温させて室温とした。３時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで１回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エタノールを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝Ｉ．６、１．４Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．６Ｈｚ）、７．５６−７．７１（３Ｈ、ｍ）、７．３７−７．４６（１Ｈ、ｍ）、５．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．０４−５．１３（１Ｈ、ｍ）、１．４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９３】
２−（１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０８９４】
【化２６９】
2014058526.tif 000271
【０８９５】
１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エタノール（０．２８７５ｇ、０．９４９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．４９７ｍＬ、０．９４９７ｍｍｏｌ）中溶液に、トリフェニル−ホスフィン（０．７４７３ｇ、２．８４９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．４１９２ｇ、２．８４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．５５１８ｍＬ、２．８４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２０分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．６Ｈｚ）、７．７３−７．８０（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．１４−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．００−７．０９（１Ｈ、ｍ）、６．０４−６．１３（１Ｈ、ｍ）、１．７７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９６】
１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エタンアミン
【０８９７】
【化２７０】
2014058526.tif 000272
【０８９８】
２−（１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エチル）−イソインドリン−１，３−ジオン（０．２２７２ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．５ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）中懸濁液に、脱水ヒドラジン（０．１６５ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に撹拌した。３０分後、混合物を冷却して室温とした。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に３分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エタンアミンを黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ）、８．００−８．０５（１Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ＳＡ、７．６Ｈｚ）、７．５７−７．６９（３Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４７（１Ｈ、ｍ）、４．３２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．１２（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０９００】
【化２７１】
2014058526.tif 000273
【０９０１】
６−ブロモプリン（０．０９７９４ｇ、０．４９２１ｍｍｏｌ）、１−（５−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）キノキザリン−２−イル）エタンアミン（０．１４８５ｇ、０．４９２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソ−プロピルエチルアミン（０．２５７２ｍＬ、１．４７６ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（６．３４０ｍＬ、０．４９２１ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。２２時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体混合物としての所望の生成物を黄色固体として得た（０．２８０６ｇ）。その黄色固体をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２：１）に懸濁させ、濾過して、Ｎ−（１−（５−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを白色固体として得た。そのラセミ体混合物を、溶離液として４０分間にわたる１０％定組成のイソプロパノール／ヘキサンを用いるキラルパックＩＡカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）で分離して（約４０ｍｇ／１ｍＬを５回注入）、二つの分離された異性体：黄色固体としてのＮ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９０（１Ｈ、ｓ）、７．９２−８．２８（５Ｈ、ｍ）、７．７８−７．８８（１Ｈ、ｍ）、７．６１−７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）、５．７２（１Ｈ、ｓ）、１．５５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋および黄色固体としてのＮ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９１（１Ｈ、ｓ）、７．９６−８．３０（５Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６２−７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）、５．７２（１Ｈ、ｓ）、１．５５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０９０２】
（実施例１０７）
ＴＦＡ塩としてのＮ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（チアゾール−５−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（チアゾール−５−イル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０９０３】
【化２７２】
2014058526.tif 000274
【０９０４】
（Ｓ）−２−（１−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２０００ｇ、０．５３８８ｍｍｏｌ）、５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．４０３２ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６２２６ｇ、０．０５３８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．４９０ｍＬ、０．５３８８ｍｍｏｌ）中溶液を１００℃で撹拌した。９４時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に７分間にわたる１００％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（チアゾール−５−イル）−キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１０（１Ｈ、ｓ）、８．８３（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．７１−７．８２（４Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６９（１Ｈ、ｍ）、６．０３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０５】
（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（チアゾール−５−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン
【０９０６】
【化２７３】
2014058526.tif 000275
【０９０７】
２−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（チアゾール−５−イル）キノリン−３−イル）エチル）−イソインドリン−１，３−ジオン（０．１２８０ｇ、０．３０４８ｍｍｏｌ）のエタノール（６．０９７ｍＬ、０．３０４８ｍｍｏｌ）中懸濁液に、脱水ヒドラジン（０．０９５６８ｍＬ、３．０４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に撹拌した。３０分後、混合物を冷却して室温とした。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に５分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（チアゾール−５−イル）キノリン−３−イル）エタンアミンを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２６（１Ｈ、ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、７．４Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０８】
ＴＦＡ塩としてのＮ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（チアゾール−５−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０９０９】
【化２７４】
2014058526.tif 000276
【０９１０】
６−ブロモプリン（０．０１６３４ｇ、０．０８２１３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（チアゾール−５−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン（０．０２３８０ｇ、０．０８２１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２９２ｍＬ、０．２４６４ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（１．５２１ｍＬ、０．０８２１３ｍｍｏｌ）中混合物を１００℃で撹拌した。６８時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。粗混合物を、溶離液として４０分間かけての２０％から７０％勾配のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）／水（０．１％ＴＦＡ含有）を用いるジェミニ（商標名）１０μＣ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）での半分取ＨＰＬＣによって精製し（１．５ｍＬ（４２．８６ｍｇ）を１回注入）、凍結乾燥機によって乾燥して、ＴＦＡ塩としてのＮ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（チアゾール−５−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２７（１Ｈ、ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、８．６７（ＬＨ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．２５−８．４０（２Ｈ、ｍ）、７．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５３−７．６２（１Ｈ、ｍ）、５．９７（１Ｈ、ｓ）、１．７０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（中性型の精密質量：４０７．０７２）。
【０９１１】
（実施例１０８）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド
【０９１２】
【化２７５】
2014058526.tif 000277
【０９１３】
２，５−ジクロロキノリン−３−カルボアルデヒド（１．００００ｇ、４．４２４ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．６８０８ｇ、４．８６６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．２５５６ｇ、０．２２１２ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（２．３４４ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル−水（３：１）（０．０４０００ｍＬ）中混合物を１００℃で撹拌した。３時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１４（１Ｈ、ｓ）、９．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、８．１３−８．１８（１Ｈ、ｍ）、７．９２−８．００（２Ｈ、ｍ）、７．５９−７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．５３−７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．３９−７．４７（１Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１４】
１−（５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタノール
【０９１５】
【化２７６】
2014058526.tif 000278
【０９１６】
５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボアルデヒド（１．０１２０ｇ、３．５４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５．４２ｍＬ、３．５４２ｍｍｏｌ）中不均一混合物を撹拌しながら、それにメチルマグネシウムブロマイド３Ｍのジエチルエーテル中溶液（３．５４２ｍＬ、１０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し（午前１１：１０に開始）、混合物を室温で撹拌した。３時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで１回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタノールを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７９（１Ｈ、ｓ）、８．００−８．０５（１Ｈ、ｍ）、７．７３−７．８５（２Ｈ、ｍ）、７．５４−７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．４０（１Ｈ、ｍ）、５．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．９８−５．０６（１Ｈ、ｍ）、１．２７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１７】
２−（１−（５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０９１８】
【化２７７】
2014058526.tif 000279
【０９１９】
１−（５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタノール（０．９９２７ｇ、３．２９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２．９０ｍＬ、３．２９０ｍｍｏｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（２．５８９ｇ、９．８７０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．４５２ｇ、９．８７０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．９４３ｍＬ、９．８７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび１０分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（１−（５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８４（１Ｈ、ｓ）、７．９８−８．０４（１Ｈ、ｍ）、７．８５−７．９０（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．７４−７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．６５−７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．２１−７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．１２−７．１９（２Ｈ、ｍ）、５．７６−５．８２（１Ｈ、ｍ）、１．８３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２０】
１−（５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミン
【０９２１】
【化２７８】
2014058526.tif 000280
【０９２２】
２−（１−（５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−イソインドリン−１，３−ジオン（１．１１１５ｇ、２．５８０ｍｍｏｌ）のエタノール（５１．５９ｍＬ、２．５８０ｍｍｏｌ）中懸濁液に、脱水ヒドラジン（０．８０９７ｍＬ、２５．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に撹拌した。１時間後、混合物を冷却して室温とした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して沈殿副生成物を除去し、濾過した固体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。所望の生成物を含む濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２５分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に４分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミンを黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８７（１Ｈ、ｓ）、７．９７−８．０２（１Ｈ、ｍ）、７．７８−７．８２（１Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．６Ｈｚ）、７．５２−７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．４１−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３９（１Ｈ、ｍ）、４．２９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．１０（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．１９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２３】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０９２４】
【化２７９】
2014058526.tif 000281
【０９２５】
６−ブロモプリン（０．４７５３ｇ、２．３８８ｍｍｏｌ）、１−（５−クロロ−２−（３−フルオロ−フェニル）キノリン−３−イル）エタンアミン（０．７１８３ｇ、２．３８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２４８ｍＬ、７．１６５ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（２０．００ｍＬ、２．３８８ｍｍｏｌ）中混合物を１１０℃で撹拌した。５９時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２０分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に２０分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体混合物としての所望の生成物を黄褐色固体として得た（０．７３６１ｇ）。黄褐色固体をＭｅＯＨに懸濁させ、超音波処理し、濾過して、ラセミ体混合物としてのＮ−（１−（５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを白色固体として得た。溶離液として４０分間かけての１０％定組成のイソプロパノール／ヘキサンを用いるキラルパック（商標名）ＩＡカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）でラセミ体混合物（０．１４８６ｇ）を分離して（約５０ｍｇ／１．５ｍＬで３回注入）、二つの分離された異性体：明黄色固体としてのＮ−（（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＦ）δｐｐｍ１２．９２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．８３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝Ｉ８．４Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５３−７．８１（５Ｈ、ｍ）、７．２９−７．３９（１Ｈ、ｍ）、５．６１（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．４７（３Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋および明黄色固体としてのＮ−（（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−（３−フルオロ−フェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９３（１Ｈ、ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝Ｉ８．０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５２−７．８１（５Ｈ、ｍ）、７．２８−７．３９（１Ｈ、ｍ）、５．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．４７（３Ｈ、ｂｒｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０９２６】
（実施例１０９）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
２−（（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）カルバモイル）−安息香酸
【０９２７】
【化２８０】
2014058526.tif 000282
【０９２８】
（Ｓ）−２−（１−（２，８−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２０００ｇ、０．５３８８ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロベンゼンボロン酸（０．０９３５８ｇ、０．５９２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３１１３ｇ、０．０２６９４ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（０．２８５５ｇ、２．６９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル−水（３：１）（５．２００ｍＬ、０．５３８７ｍｍｏｌ）中混合物を８５℃で撹拌した。１９時間後、混合物を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）カルバモイル）安息香酸を黄色泡状物型固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２９】
（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミン
【０９３０】
【化２８１】
2014058526.tif 000283
【０９３１】
２−（（（Ｓ）−Ｉ−（８−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−カルバモイル）安息香酸（０．２５１５ｇ、０．５３８７ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０００ｍＬ、０．５３８７ｍｍｏｌ）中懸濁液に、１２Ｎ  ＨＣｌ（１．５００ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に撹拌した。１２時間後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に投入した。混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に５分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミンを明緑色シロップとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３２】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０９３３】
【化２８２】
2014058526.tif 000284
【０９３４】
６−ブロモプリン（０．０７４７９ｇ、０．３７５８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミン（０．１０８９ｇ、０．３４１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７８５ｍＬ、１．０２５ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３．４１６ｍＬ、０．３４１６ｍｍｏｌ）中混合物を１１０℃で撹拌した。１４．５時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に２０分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８６（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、７．９１−８．２８（５Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．２９（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．４２（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３５】
（実施例１１０）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロ−メチル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−オールおよび３−メチル−５−（トリフルオロ−メチル）キノキザリン−２−オール
【０９３６】
【化２８３】
2014058526.tif 000285
【０９３７】
ピルビン酸エチル（１．２６２ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（２．００００ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）のポリリン酸（１６．０００ｇ）中混合物を、１１５℃で撹拌・加熱した。５時間後、混合物を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）と十分に混和し、２Ｎ  ＮａＯＨ（１６０ｍＬ）で中和した。得られた沈殿を濾過によって回収し、固体を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、暗褐色固体を二つの位置異性体の混合物として得た。その暗褐色固体を、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（体積約４００ｍＬのＳｉＯ２）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、二つの分離された位置異性体：橙赤色固体としての３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−オール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７３（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋および橙赤色固体としての３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−オール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．５８（１Ｈ、ｓ）、７．５８−７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．５１−７．５７（１Ｈ、ｍ）、２．４４（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０９３８】
３−クロロ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン
【０９３９】
【化２８４】
2014058526.tif 000286
【０９４０】
３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−オール（０．８２９２ｇ、３．６３４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（６．６５３ｍＬ、７２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で撹拌した。１．５時間後、混合物を冷却して室温とした。混合物を撹拌しながら氷（約５０ｍＬ）に投入し、撹拌しながらＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）および氷で中和した。得られた沈殿を濾過によって回収し、水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥して、３−クロロ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−キノキザリンをピンク固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＦ）δｐｐｍ８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．９４−８．０２（１Ｈ、ｍ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。そのピンク固体を、精製せずに次の段階にそのまま用いた。
【０９４１】
３−（２−クロロフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン
【０９４２】
【化２８５】
2014058526.tif 000287
【０９４３】
３−クロロ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン（０．７９３９ｇ、３．２１９ｍｍｏｌ）、［反応物］、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１８６０ｇ、０．１６１０ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（１．７０６ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（３：１）（３２．００ｍＬ）中混合物を１００℃で撹拌した。４時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１５分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に４分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−クロロフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキザリンを橙赤色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３６−８．４１（１Ｈ、ｍ）、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６６−７．７１（１Ｈ、ｍ）、７．５４−７．６５（３Ｈ、ｍ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４４】
２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン
【０９４５】
【化２８６】
2014058526.tif 000288
【０９４６】
３−（２−クロロフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン（０．９９６９ｇ、３．０８９ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．５２９９ｇ、１．８５３ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（３０．８９ｍＬ、３．０８９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。その混合物に、過酸化ベンゾイル（０．０９９７７ｇ、０．３０８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。２０時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１０分間かけての０％から５％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に３０分間にわたる５％定組成のＥｔＯＡｃ、次に２０分間かけての５％から２０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に４分間にわたる２０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−キノキザリンをオフホワイトシロップ状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．８Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５−７．７７（４Ｈ、ｍ）、４．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６１．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４７】
３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−カルボアルデヒド
【０９４８】
【化２８７】
2014058526.tif 000289
【０９４９】
２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン（０．５１３７ｇ、１．２７９ｍｍｏｌ）およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．１４１６ｍＬ、２．５５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．５２７ｍＬ、１．２７９ｍｍｏｌ）中混合物を撹拌しながら１５０℃で加熱した。３時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１０分間かけての０％から１０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２０分間にわたる１０％定組成のＥｔＯＡｃ、次に２０分間かけての１０％から４０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に５分間にわたる４０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−カルボアルデヒドを黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１５（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．２Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３−７．６７（４Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５０】
１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イル）エタノール
【０９５１】
【化２８８】
2014058526.tif 000290
【０９５２】
３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−キノキザリン−２−カルボアルデヒド（０．２１２９ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．３２ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）中不均一混合物を撹拌しながら、それにメチルマグネシウムブロマイド３Ｍのジエチルエーテル中溶液（０．６３２ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し（午前１１：２０に開始）、混合物を室温で撹拌した。３時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで１回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色シロップを得た。その褐色シロップを、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イル）エタノールを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８−７．７１（４Ｈ、ｍ）、５．３３（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．２８−１．５５（３Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５３】
２−（１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イル）エチル）−イソインドリン−１，３−ジオン
【０９５４】
【化２８９】
2014058526.tif 000291
【０９５５】
１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イル）エタノール（０．０８９８０ｇ、０．２５４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５４６ｍＬ、０．２５４６ｍｍｏｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２００３ｇ、０．７６３７ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．１１２４ｇ、０．７６３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１５０４ｍＬ、０．７６３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２０分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イル）エチル）−イソインドリン−１，３−ジオンを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５６】
１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イル）エタンアミン
【０９５７】
【化２９０】
2014058526.tif 000292
【０９５８】
２−（１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イル）−エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０７７２０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のエタノール（３．２０ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）中懸濁液にヒドラジン水和物（０．０４９９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に撹拌した。３０分後、混合物を冷却して室温とした。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から１００％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に３分間にわたる１００％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イル）エタンアミンを黄色シロップとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５９】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０９６０】
【化２９１】
2014058526.tif 000293
【０９６１】
６−ブロモプリン（０．０３８３ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イル）エタンアミン（０．０５６４ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３８ｍＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（１．６０ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）中混合物を１１０℃で撹拌した。１９時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として１４分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に２０分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを明黄色固体として得た。そのラセミ体混合物（０．０３７２ｇ）を、溶離液として４０分間にわたる１５％定組成のイソプロパノール／ヘキサンを用いるキラルパックＩＡカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）で分離して、二つの分離された異性体：オフホワイト固体としてのＮ−（（Ｓ）−１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．２３−８．５１（２Ｈ、ｍ）、８．０６−８．１９（１Ｈ、ｍ）、７．７８−８．０４（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．６７（４Ｈ、ｍ）、５．８７（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．５７（３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６７．４、６．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋およびオフホワイト固体としてのＮ−（（Ｒ）−１−（３−（２−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）キノキザリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．２３−８．４９（２Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７８−８．０４（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．６９（４Ｈ、ｍ）、５．８６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．４４−１．７０（３Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０９６２】
（実施例１１１）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの製造
２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−カルボアルデヒド
【０９６３】
【化２９２】
2014058526.tif 000294
【０９６４】
２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−カルボニトリル（１．０００ｇ、３．５３７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．５３７ｍＬ、３．５３７ｍｍｏｌ）中溶液に−７８℃で、撹拌しながら、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、１Ｍのトルエン中溶液（３．８９１ｍＬ、３．８９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら１３時間かけて昇温させて−１５℃とした。混合物を氷水浴で冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１４．１５ｍＬ、１４．１５ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止し、２時間撹拌した。その混合物に、酢酸カリウム（３ｇ、３０．５６ｍｍｏｌ、８．６当量）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬで１回）、ブライン（５０ｍＬ×）で洗浄し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色固体を得た。その黄色固体を、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−キノリン−３−カルボアルデヒドを明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．８８（１Ｈ、ｓ）、９．１１（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１、６．４Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．６Ｈｚ）、７．７２−７．７８（１Ｈ、ｍ）、７．５０−７．６６（４Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６５】
１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）エタノール
【０９６６】
【化２９３】
2014058526.tif 000295
【０９６７】
２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−カルボアルデヒド（０．７５８８ｇ、２．６５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６．５６ｍＬ、２．６５６ｍｍｏｌ）中混合物を撹拌しながら、それにメチルマグネシウムブロマイド３Ｍのジエチルエーテル中溶液（１．３２８ｍＬ、３．９８４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し（午後４：００に開始）、混合物を撹拌しながら１９時間かけて昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで１回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで１回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）エタノールを黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．７Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．７Ｈｚ）、７．４２−７．６６（５Ｈ、ｍ）、５．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５７．５、３．９Ｈｚ）、４．５９−４．６９（１Ｈ、ｍ）、１．２０（３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５８．７５６．３Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６８】
２−（１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０９６９】
【化２９４】
2014058526.tif 000296
【０９７０】
１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）エタノール（０．７０１８ｇ、２．３２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２３．２６ｍＬ、２．３２６ｍｍｏｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（１．２２０ｇ、４．６５２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．６８４４ｇ、４．６５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９１５９ｍＬ、４．６５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび１０分間にわたる５０％定組成のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンをオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７１】
１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）エタンアミン
【０９７２】
【化２９５】
2014058526.tif 000297
【０９７３】
２−（１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−イソインドリン−１，３−ジオン（純度低い）（０．９３３１ｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）のエタノール（４３．３１ｍＬ、２．１６６ｍｍｏｌ）中懸濁液に、ヒドラジン水和物（１．３４９ｍＬ、４３．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に撹拌した。２．５時間後、混合物を冷却して室温とした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した副生成物を濾過し、濾過した固体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。所望の生成物を含む濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２５分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に５分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム８０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）−エタンアミンを黄色シロップとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（Ｒ）−１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０９７５】
【化２９６】
2014058526.tif 000298
2014058526.tif 000299
【０９７６】
６−ブロモプリン（０．３２２１ｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）、１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）エタンアミン（０．４０５６ｇ、１．３４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．７０４７ｍＬ、４．０４６ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（４．４９５ｍＬ、１．３４９ｍｍｏｌ）中混合物を１１０℃で撹拌した。３７時間後、混合物を加熱から外し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として２０分間かけての０％から５０％勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２、次に２０分間にわたる５０％定組成のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標名）カラム８０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体混合物としての所望の生成物を固体として得た。その固体をＭｅＯＨに懸濁させ、超音波処理し、濾過して、Ｎ−（１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを黄色シロップ状固体として得た。そのラセミ体混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）に溶かし、濾過し、溶離液として４０分間にわたる３０％定組成のイソプロパノール／ヘキサンを用いるキラルパック（商標名）ＩＡカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）で分離して、二つの分離された異性体：固体としてのＮ−（（Ｓ）−１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンオフホワイト：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８６（１Ｈ、ｓ）、８．５２−８．８０（１Ｈ、ｍ）、７．９１−８．２６（４Ｈ、ｍ）、７．２６−７．８２（６Ｈ、ｍ）、５．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４７．７Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋およびオフホワイト固体としてのＮ−（（Ｒ）−１−（２−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８６（１Ｈ、ｓ）、８．５６−８．８１（１Ｈ、ｍ）、７．９１−８．２８（４Ｈ、ｍ）、７．２５−７．８２（６Ｈ、ｍ）、５．１５−５．４４（１Ｈ、ｍ）、１．５２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０９７７】
生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋ類の組換え体発現
ｐｏｌｙＨｉｓタグでＮ末端標識したＰＩ３ｋα、βおよびδの全長ｐ１１０サブユニットを、ｓｆ９昆虫細胞にバキュロウィルス発現ベクターを有するｐ８５と共発現させた。ｐ１１０／ｐ８５ヘテロ二量体を、順次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィーによって精製した。精製したα、βおよびδアイソザイムを、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、５０％グリセリン、５ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭコール酸Ｎａ中にて−２０℃で保存した。ｐｏｌｙＨｉｓタグでＮ末端標識した切断ＰＤＫγ、残基１１４から１１０２を、Ｈｉ５昆虫細胞においてバキュロウィルスとともに発現した。そのγアイソザイムを順次のＮｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィーによって精製した。そのγアイソザイムを、ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ８、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、１％エチレングリコール、２ｍＭβ−メルカプトエタノール中にて−８０℃で冷凍保存した。
【０９７８】
【表１】
2014058526.tif 000300
【０９７９】
イン・ビトロ酵素アッセイ
白色のポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３３５５）で、上記最終濃度の成分を含む２５μＬでアッセイを行った。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプター（phosphoacceptor）、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２Ｐ４５０８は、エシュロン・バイオサイエンシーズ（Echelon  Biosciences）からのものであった。αおよびγアイソザイムのＡＴＰａｓｅ活性は、この条件下ではＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２によってあまり刺激されないことから、これらアイソザイムのアッセイから除外した。被験化合物をジメチルスルホキシドに溶かし、３倍連続希釈で希釈した。試験ウェル当たりに化合物のＤＭＳＯ中溶液（１μＬ）を加え、酵素を含む場合と含まない場合の化合物を含まない反応液と比較した阻害を求めた。室温でのアッセイインキュベーション後、反応を停止し、製造者の説明書に従って等容量の市販のＡＴＰ生物発光キット（Perkin  Elmer  EasyLite）を加えることで残留ＡＴＰを測定し、ＡｎａｌｙｓｔＧＴ照度計を用いて検出した。
【０９８０】
抗ＩｇＭによるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞の単離
Ｌｅｕｋｏｐａｃまたはヒトの新鮮な血液からＰＢＭＣを単離する。ミルテニー（Miltenyi）プロトコールおよびＢ細胞単離キットＩＩを用いることで、ヒトＢ細胞を単離する。ヒトＢ細胞を、ＡｕｔｏＭａｃｓカラムを用いることで精製した。
【０９８１】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェルの平底プレートを用い、Ｂ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５０μＭ２−メルカプトエタノール）中５００００／ウェルの精製Ｂ細胞を平板培養する。培地１５０μＬは２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（アムジェン）および２μｇ／ｍＬの抗ヒトＩｇＭ抗体（Jackson  ImmunoReseach  Lab.＃１０９−００６−１２９）を含む。それをＰＢＫ阻害薬を含むＢ細胞培地５０μＬと混合し、３７℃でのインキュベータで７２時間インキュベートする。７２時間後、終夜から１８時間にわたり、Ｂ細胞を０．５から１μＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンでパルス標識し、ＴＯＭハーベスタを用いて細胞を回収する。
【０９８２】
【表２】
2014058526.tif 000301
2014058526.tif 000302
2014058526.tif 000303
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【０９８３】
ＩＬ−４によるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞の単離
Ｌｅｕｋｏｐａｃまたはヒトの新鮮な血液からヒトＰＢＭＣを単離する。ミルテニープロトコール−Ｂ細胞単離キットＩＩを用いて、ヒトＢ細胞を単離する。ヒトＢ細胞を、ＡｕｔｏＭａｃｓカラムを用いることで精製した。
【０９８４】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェルの平底プレートを用い、Ｂ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、５０μＭ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ）中５００００／ウェルの精製Ｂ細胞を平板培養する。培地（１５０μＬ）は２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（アムジェン）および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４（R&D  system  ＃２０４−ＩＬ−０２５）を含み、それを化合物を含むＢ細胞培地５０  １５０μＬと混合し、３７℃でのインキュベータで７２時間インキュベートする。７２時間後、終夜から１８時間にわたり、Ｂ細胞を０．５から１μＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンでパルス標識し、ＴＯＭハーベスタを用いて細胞を回収する。
【０９８５】
特異Ｔ抗原（破傷風トキソイド）誘発ヒトＰＢＭＣ増殖アッセイ
冷凍貯蔵品からヒトＰＢＭＣを得るか、フィコール勾配を用いて新鮮なヒト血からそれを精製する。９６ウェルの丸底プレートを用い、培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＣＳ、５０μＭ  ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ）とともに２×１０５ＰＢＭＣ／ウェルで平板培養する。ＩＣ５０を測定するため、半対数増加と３連で、ＰＩ３Ｋ阻害薬を、１０μＭから０．００１μＭで調べた。破傷風トキソイド、Ｔ細胞特異抗原（University  of  Massachusetts  Lab）を１μｇ／ｍＬで加え、３７℃のインキュベータで６日間インキュべートした。ＩＬ２  ＥＬＩＳＡアッセイのため、６日後に上清を回収し、細胞を３Ｈ−チミジンで約１８時間パルス処理して増殖を測定する。
【０９８６】
クラスＩａおよびクラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋの阻害を検出するためのＧＦＰアッセイ
分裂促進因子（ＩＧＦ−１、ＰＤＧＦ、インシュリン、トロンビン、ＮＧＦなど）によって活性化したクラスＩａ  ＰＩ３ＫによってＡＫＴ１（ＰＫＢａ）を制御する。分裂刺激に応じて、ＡＫＴ１が細胞質ゾルから原形質膜に転座する。
【０９８７】
フォークヘッド（ＦＫＨＲＬ１）は、ＡＫＴ１の基質である。それは、ＡＫＴによるリン酸化（生存／増殖）の際には細胞質性である。ＡＫＴの阻害（静止／アポトーシス）−核へのフォークヘッド転座。
【０９８８】
ＦＹＶＥドメインは、ＰＩ（３）Ｐに結合する。大半は、ＰＩ３ＫクラスＩＩＩの構成的作用によって形成される。
【０９８９】
ＡＫＴ膜ラフリングアッセイ（ＣＨＯ−１Ｒ−ＡＫＴ１−ＥＧＦＰ細胞／GE  Healthcare）
細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で１時間処理する。１０ｎｇ／ｍＬのインシュリンを加える。１０分後に室温で固定し、撮像を行う。
【０９９０】
フォークヘッド転座アッセイ（ＭＤＡ  ＭＢ４６８フォークヘッド−ＤｉｖｅｒｓａＧＦＰ細胞）
増殖培地中の化合物で細胞を１時間処理する。固定および撮像を行う。
【０９９１】
クラスＩＩＩ  ＰＩ（３）Ｐアッセイ（Ｕ２ＯＳ  ＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞／GE  Healthcare）
細胞をアッセイ緩衝液で洗う。アッセイ緩衝液中の化合物で１時間処理する。固定および撮像を行う。
【０９９２】
３種類全てのアッセイ用の対照は１０μＭボルトマニンである。
ＡＫＴは細胞質性である。
フォークヘッドは核性である。
ＰＩ（３）Ｐはエンドソームから枯渇している。
【０９９３】
生物マーカーアッセイ：ＣＤ６９またはＢ７．２（ＣＤ８６）発現のＢ細胞受容体刺激
ヘパリン処理したヒト全血を、１０μｇ／ｍＬの抗ＩｇＤ（Southern  Biotech、＃９０３０−０１）で刺激した。刺激した血液９０μＬを、９６ウェルプレートの各ウェルに小分けし、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ（Gibco）で希釈した各種濃度のブロック化合物（１０から０．０００３μＭ）１０μＬで処理した。サンプルを一緒に、３７℃で４時間  （ＣＤ６９発現の場合）から６時間（Ｂ７．２発現の場合）インキュベートした。処理した血液（５０μＬ）を、９６ウェルの深ウェルプレート（Nunc）に移して、ＣＤ４５−ＰｅｒＣＰ（BD  Biosciences、＃３４７４６４）、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（BD  Biosciences、＃３４０７１９）およびＣＤ６９−ＰＥ（BD  Biosciences、＃３４１６５２）各１０μＬの抗体染色を行った。第２の処理血５０μＬを、第２の９６ウェルの深ウェルプレートに移して、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（BD  Biosciences、＃３４０７１９）およびＣＤ８６−ＰｅＣｙ５（BD  Biosciences、＃５５５６６６）各１０μＬの抗体染色を行った。染色はいずれも、暗所にて室温で１５から３０分間行った。次に、室温で１５分間にわたりＦＡＣＳ溶解溶液（BD  Biosciences、＃３４９２０２）４５０μＬを用いて、血液を溶解および固定した。次に、サンプルをＰＢＳ＋２％ＦＢＳで２回洗浄してから、ＦＡＣＳ分析を行った、ＣＤ６９染色のためのＣＤ４５／ＣＤ１９二重陽性細胞またはＣＤ８６染色のためのＣＤ１９陽性細胞のいずれかで、サンプルのゲーティングを行った。
【０９９４】
γ−カウンタースクリーニング：ホスホ−ＡＫＴ発現のためのヒト単球の刺激
ヒト単球細胞系、ＴＨＰ−１をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（Gibco）中で維持した。刺激の１日前に、血球計数器でトリパンブルー排除を用いて細胞のカウントを行い、培地１ｍＬ当たり細胞１×１０６個の濃度で懸濁させた。細胞＋培地１００μＬ（細胞１×１０５個）を、４個の９６ウェル深ウェル皿（Nunc）の各ウェルに小分けし、８種類の異なる化合物を調べた。細胞を終夜静置してから、各種濃度の（１０から０．０００３μｍ）ブロック化合物で処理した。培地で希釈した化合物（１２μＬ）を細胞に加えて３７℃で１０分間経過させた。ヒトＭＣＰ−１（１２μＬ、R&D  Diagnostics、＃２７９−ＭＣ）を培地で希釈し、最終濃度５０ｎｇ／ｍＬで各ウェルに加えた。刺激を室温で２分間続けた。予め加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（３７℃の液１ｍＬ）（BD  Biosciences、＃５５８０４９）を各ウェルに加えた。プレートを３７℃でさらに１０から１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間遠心し、上清を吸引によって除去し、氷冷９０％ＭＥＯＨ  １ｍＬを激しく振盪しながら各ウェルに加えた。次に、プレートを−７０℃で終夜または氷上で３０分間インキュベートしてから、抗体染色を行った。プレートを遠心し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Gibco）で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残った緩衝液に懸濁させた。ウサギｐＡＫＴ（５０μＬ、Cell  Signaling、＃４０５８Ｌ）を１：１００で、各サンプルに加えて、振盪下に室温で１時間経過させた。細胞を洗浄し、１５００ｒｐｍで１０分間遠心した。上清を吸引し、細胞を残った緩衝液に懸濁させた。二次抗体であるヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Invitrogen、＃Ａ２１２４５）を１：５００で加え、室温で振盪下に３０分間経過させた。次に、細胞を緩衝液で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析用に緩衝液１５０μＬに懸濁させた。細胞は、流動細胞計測装置で流す前にピペット操作によってかなり良く分散させる必要がある。細胞をＬＳＲ  ＩＩ（Becton  Dickinson）で流し、前方および側方散乱でゲーティングを行って、単球群でのｐＡＫＴの発現レベルを測定した。
【０９９５】
γ−カウンタースクリーニング：マウス骨髄におけるホスホ−ＡＫＴ発現のためのヒト単球の刺激
ヒト単球細胞系、ＴＨＰ−１をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（Gibco）中で維持した。刺激の１日前に、血球計数器でトリパンブルー排除を用いて細胞のカウントを行い、培地１ｍＬ当たり細胞１×１０６個の濃度で懸濁させた。雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Charles  River  Labs.）からマウス大腿骨を切除し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地（Gibco）に回収した。大腿骨の末端を切断し、２５ゲージ針を用いて培地１ｍＬで流すことで、マウス骨髄を取り出した。次に、骨髄を２１ゲージ針を用いて培地に分散させた。培地容量を増加させて２０ｍＬとし、血球計数器でのトリパンブルー排除を用いて細胞をカウントした。次に、細胞懸濁液を増量して、培地１ｍＬ当たり細胞７．５×１０６個とし、１００μＬ（細胞７．５×１０５個）を、４個の９６ウェルの深ウェル皿（Nunc）のウェル当たりに小分けして、８種類の異なる化合物を調べた。細胞を３７℃で２時間静置してから、各種濃度の（１０から０．０００３μＭ）ブロック化合物で処理した。培地（１２μＬ）で希釈した化合物を骨髄細胞に加え、３７℃で１０分間経過させた。マウスＭＣＰ−１（１２μＬ、R&D  Diagnostics、＃４７９−ＪＥ）を培地で希釈し、各ウェルに最終濃度５０ｎｇ／ｍＬで加えた。刺激を室温で２分間続けた。予め３７℃に加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（BD  Biosciences、＃５５８０４９）を各ウェルに加えた。プレートを３７℃でさらに１０から１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間遠心した。上清を吸引によって除去し、氷冷９０％ＭＥＯＨ  １ｍＬを激しく振盪しながら各ウェルに加えた。次に、プレートを−７０℃で終夜または氷上で３０分間インキュベートしてから、抗体染色を行った。プレートを遠心し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Gibco）で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残った緩衝液に懸濁させた。Ｆｃブロック（２μＬ、BD  Pharmingen、＃５５３１４０）を各ウェルに加えて、室温で１０分間経過させた。ブロック後、緩衝液で希釈した一次抗体５０μＬ；１：５０でのＣＤ１１ｂ−Ａｌｅｘａ４８８（BD  Biosciences、＃５５７６７２）、１：５０でのＣＤ６４−ＰＥ（BD  Biosciences、＃５５８４５５）および１：１００でのウサギｐＡＫＴ（Cell  Signaling、＃４０５８Ｌ）を各サンプルに加えて、振盪しながら室温で１時間経過させた。洗浄緩衝液を細胞に加え、１５００ｒｐｍで１０分間遠心した。上清を吸引し、細胞を残った緩衝液に懸濁させた。二次抗体であるヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Invitrogen、＃Ａ２１２４５）を１：５００で加え、室温で振盪下に３０分間経過させた。次に、細胞を緩衝液で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析用に緩衝液１００μＬに懸濁させた。細胞は、流動細胞計測装置で流す前にピペット操作によってかなり良く分散させる必要がある。細胞をＬＳＲ  ＩＩ（Becton  Dickinson）で流し、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ６４二重陽性細胞でゲーティングを行って、単球群でのｐＡＫＴの発現レベルを測定した。
【０９９６】
ｐＡＫＴイン・ビボアッセイ
媒体および化合物を、強制投与により（経口強制投与針、Popper  &  Sons,  New  Hyde  Park,  NY）、マウス（トランスジェニック系３７５１、雌、１０から１２週齢、Amgen  Inc.,  Thousand  Oaks,  CA）に経口投与（０．２ｍＬ）してから、１５分後に抗ＩｇＭ  ＦＩＴＣ（５０μｇ／マウス）（Jackson  Immuno  Research,  West  Grove,  PA）を静脈注射（０．２  ｍＬ）する。４５分後、マウスをＣＯ２チャンバ内で屠殺する。心穿刺（０．３  ｍＬ）  （１ｃｃ、２５ｇ注射器、Sherwood,  St.  Louis,  MO）によって採血を行い、１５ｍＬの円錐形バイアルに移し入れる（Nalge/Nunc  International,  Denmark）。ＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（BD  Bioscience,  San  Jose,  CA）６ｍＬで血液を直ちに固定し、３回反転させ、３７℃水浴に入れる。脾臓の半分を切除し、ＰＢＳ（Invitrogen  Corp,  Grand  Island,  NY）０．５ｍＬの入ったエッペンドルフ管に移す。脾臓を組織粉砕器（ペレット乳棒、Kimble/Kontes,  Vineland,  NJ）を用いて粉砕し、ＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液６．０ｍＬで直ちに固定し、３回反転させ、３７℃水浴に入れる。組織を回収したら、マウスを頸椎脱臼によって屠殺し、死体は廃棄する。１５分後、１５ｍＬ円錐形バイアルを３７℃水浴から外し、組織をさらに処理するまで氷上に乗せておく。粉砕した脾臓を７０μｍ細胞ストレーナー（BD  Bioscience,  Bedford,  MA）から別の１５ｍＬ円錐形バイアルに濾過して入れ、ＰＢＳ  ９ｍＬで洗浄しする。脾細胞および血液を２０００ｒｐｍで１０分間（低温）遠心し、緩衝液を吸引する。細胞を冷（−２０℃）９０％メチルアルコール（Mallinckrodt  Chemicals,  Phillipsburg,  NJ）２．０ｍＬに再懸濁させる。円錐バイアルを急速に渦撹拌しながら、メタノールをゆっくり加える。次に、細胞をＦＡＣＳ分析用に染色できるまで、組織を−２０℃で保存する。
【０９９７】
多用量ＴＮＰ免疫化
免疫感作の第０日に、７から８週齢ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（Charles  River  Labs.）からの後眼窩眼球放血によって採血を行った。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロティナ管（Becton  Dickinson）中にて１０分間にわたり１００００ｒｐｍで遠心した。血清を回収し、マトリクス（Matrix）管（Matrix  Tech.  Corp.）に小分けし、ＥＬＩＳＡを実施するまで−７０℃で保存した。マウスに、免疫感作前および分子の寿命に基づいたその後の各時点で、化合物を経口投与した。次に、ＰＢＳ中にてＴＮＰ−ＬＰＳ（Biosearch  Tech.、＃Ｔ−５０６５）５０μｇ、ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ（Biosearch  Tech.、＃Ｆ−１３００）５０μｇまたはＴＮＰ−ＫＬＨ（Biosearch  Tech.、＃Ｔ−５０６０）１００μｇ＋１％ミョウバン（Brenntag、＃３５０１）のいずれかでマウスを免疫感作した。免疫感作前の１時間にわたり、混合物を１０分ごとに３から５回ゆっくり反転させることで、ＴＮＰ−ＫＬＨ＋ミョウバン溶液を調製した。第５日に、最終処置後、マウスをＣＯ２で屠殺し、心穿刺を行った。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロティナ管中にて１００００ｒｐｍで１０分間遠心させた。血清を回収し、マトリクス管に小分けし、さらなる分析を行うまで−７０℃で保存した。血清中のＴＮＰ特異的ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ３およびＩｇＭレベルをＥＬＩＳＡによって測定した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（Biosearch  Tech.、＃Ｔ−５０５０）を用いてＴＮＰ特異抗体を捕捉した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（１０μｇ／ｍＬ）を用いて、終夜にて３８４ウェルＥＬＩＳＡプレート（Corning  Costar）をコーティングした。次に、プレートを洗浄し、１０％ＢＳＡ  ＥＬＩＳＡブロック溶液（ＫＰＬ）を用いて１時間にわたってブロッキングを行った。ブロッキング後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、血清サンプル／標準を連続希釈し、プレートを１時間結合させた。プレートを洗浄し、Ｉｇ−ＨＲＰ結合二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ１、Southern  Biotech  ＃１０７０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ、Southern  Biotech  ＃１０８０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＭ、Southern  Biotech  ＃１０２０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ３、Southern  Biotech  ＃１１００−０５）を１：５０００で希釈し、プレート上で１時間インキュベートした。ＴＭＢペルオキシダーゼ溶液（ＫＰＬからのSureBlue  Reserve  TMB）を用いて、抗体を肉眼観察できるようにした。プレートを洗浄し、分析対象のＩｇに応じて約５から２０分間にわたり、サンプルをＴＭＢ溶液中で現像した。２Ｍ硫酸で反応を停止し、プレートを４５０ｎｍのＯＤで読み取った。
【０９９８】
関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患などのＰＩ３Ｋδ介在疾患の治療のため、本発明の化合物を従来の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で経口投与、非経口投与、吸入スプレー投与、直腸投与または局所投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、静脈、筋肉、胸骨内、注入技術または腹腔内を含むものである。
【０９９９】
本明細書における疾患および障害の治療は、例えば関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患などの予防的処置を必要とすると考えられる対象者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）に対する本発明の化合物、それの医薬用の塩またはいずれかの医薬組成物の予防的投与をも含むものである。
【１０００】
本発明の化合物および／または本発明の組成物によるＰＩ３Ｋδ介在疾患、癌および／または高血糖の治療のための投与法は、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重度、投与経路および使用される特定の化合物などの各種要素に基づいたものである。従って、投与法は非常に多様となり得るものであるが、標準的な方法を用いて常法で決定することができる。約０．０１ｍｇから３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇの水準の用量レベルが、本明細書に開示の全ての使用方法に有用である。
【１００１】
本発明の医薬活性化合物は、従来の製薬法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物などの患者への投与向けの医薬を製造することができる。
【１００２】
経口投与の場合、医薬組成物は例えば、カプセル、錠剤、懸濁液または液剤の形態であることができる。その医薬組成物は好ましくは、所定量の有効成分を含む単位製剤の形態で製造する。そのような単位製剤の実施例は錠剤またはカプセルである。例えばそれは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ、より好ましくは約５から１５０ｍｇの量の有効成分を含むことができる。ヒトその他の哺乳動物における好適な１日用量は、患者の状態および他の要素などに応じて広く変動し得るものであるが、やはり通常の方法を用いて決定することができる。
【１００３】
有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖または水などの好適な担体を含む組成物として注射によって投与することもできる。非経口での１日投与量は、約０．１から約３０ｍｇ／総体重ｋｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇである。
【１００４】
無菌注射用の水溶液もしくは油系懸濁液などの注射製剤は、好適な分散剤または湿展剤および懸濁剤を用い、公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液であることもでき、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液とする。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の固定油を溶媒もしくは懸濁媒体として従来のように用いる。それに関しては、いずれの銘柄の固定油も使用可能であり、それには合成モノもしくはジグリセリドなどがある。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射製剤で用いることができる。
【１００５】
薬剤の直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコール類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。
【１００６】
本発明の化合物の有効成分の好適な局所用量は、１日１から４回投与で、好ましくは１日１回もしくは２回投与で０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与の場合、有効成分は製剤の０．００１重量％から１０重量％、例えば１重量％から２重量％含有されていることができる。ただしそれは１０重量％という大きい量で含有されていても良いが、好ましくは製剤の５重量％以下であり、より好ましくは０．１％から１％である。
【１００７】
局所投与に好適な製剤には、皮膚浸透に好適な液体もしくは半液体製剤（例：擦剤、ローション、軟膏、クリームまたは泥膏）ならびに眼球、耳または鼻への投与に好適な滴剤などがある。
【１００８】
投与を行うには、本発明の化合物は通常、指定の投与経路に適した１以上の補助剤と組み合わせる。その化合物は乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル類、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、簡便に投与できるように打錠またはカプセル封入することができる。あるいは本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与携帯は製薬業界では公知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル単独またはロウその他の当業界で公知の材料との組み合わせなどの時間遅延材料を含むことができる。医薬組成物は、固体（粒剤、粉剤または坐剤など）または液体（例えば、液剤、懸濁液または乳濁液）で製造することができる。
【１００９】
医薬組成物については、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができ、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。
【１０１０】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがあり得る。そのような固体製剤では、活性化合物は、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合することができる。そのような製剤は、通常の実務のように、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤のような不活性希釈剤以外の別の物質を含むこともできる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤は緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを用いて製造することができる。
【１０１１】
経口投与用の液体製剤には、水などの当業界で通常使用される不活性希釈剤を含む製薬上許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがあ苣鞾苣芀臣꺁苣蚁臣蒵裦ꦉ臣膀맦閱觥膀铧뎑觥膀ꛩ뎑觥誁苣뎁諨馦觥ꪁ臣꺁ꏨꦊ觥銂郥肂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣醼믤誸臣趸雦궂듧龎귥銂鳦馁苣뒠郥貁臣讂臣ꢁ臣覂胣覅귥낕胦鎽臣ꊽ臣覂臣ꮁ臣貂苣꺁菣뮂菣랷郥ꦉ苣鞁臣꾁鷩ꦃ苣龃럦袐觧꺁뷥ꞁ귥ꢜ臣鞾苣芀藥ꚭ闧Ꞁ뷤꾁胣设臣낁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃ꇥ꺁뷥邈胣覅귥뮴胦ꪁ藩节臣辁臣ꦡ鿥ꮁ苣讂蟥蚐臣ꦁ臣鎾鷦꺁雦閳臣鎾臣龁菣뮂菣랷郥ꦉ臣蚈觥ꮁ苣ꎁ臣鞾苣鎁臣貁臣趁苣芀臩螈臣뢅臣设臣꾁胣銅鿧뢅胣뢂苣뮂菣ꮃ藩뎟藩膀苣馃菣뺂苣ꮃ藩뎟藩膀苣袃菣ꪂ苣ꮃ藩뎟藩誁苣뎁苣뎃菣ꆂ菣릂菣鮃菣뢅臣芁苣膀곦ꮁ苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ苣邵駦隌臣袂臣ꚁ裥ꊛ臣膀곦ꮁ臣꺁ꇥ讁苣覅귥뮴胦ꦡ鿥銂臩ꊛ臣鮁苣芀藥ꚭ闧Ꞁ뷤꺁闧ꪁ苣蚈鯩릖돦ꞁ臣膀苣誃菣膃苣麃菣꺁裥ꊛ苣肜ꓥꢁ臣讂苣蚁蟨ꦁ臣뢁諦閁苣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃苣ꦃ菣銂뷤ꢔ臣讂胣閁苣ꮁ裥꺁裥ꢔ迥붃臣릖돦ꞁ臣膀듦Ꞁ賥讞臣覅귥蒚臣钴닧ꪁ藩뺁臣꾁藥ꚭ髧ꮁ듧讲臣ꒂ苣랂苣趃菣袃臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣趏뿥ꮁ苣讂藥립苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃闧Ꞁ뷤蚈귥꺁郥邈苣財臣芀郥邈臣貂臣뢂苣릂菣것苣麃菣銂胣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃胣뢒闧膀뗧뚙賥뺁臣꾁飦꾏臣ꦁ臣鎾鷦꺁触떮臣袂臣ꚁ裥ꊛ臣膀諥뒰裥ꎧ臣ꚁ苣誃菣膃苣麃菣蒚臣钴닧ꪁ賥袐觧銂뻥讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣覅귥뮴胦ꪁ鳦몙飦꺁賥袐觧节郥颧臣膀듦Ꞁ臣龎雦銂铧蒁臣鞾苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁闧Ꞁ뷤꾁胣誁鯩뢅胣誁鯩ꦡ鿥膀苣릂菣ꮃ臣龁臣ꦡ臣ꊽ臣芁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 貐꟦ꮁ鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣貐룤꺁裥邭볥꺁賥袐觧ꞁ臣讂臣膀軥邭臣銺臣ꮁ闧ꪁ臣ꚁ藩꺽臣貂臣蒁苣낕胦鎽臣鞁臣颭鳥馁苣뒠郥貁臣讂胣릉臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꺁苣ꮃ苣것菣꺽迦몟臣膀胩뢸臣鞁臣붥臣鞁臣꾁胣鎁苣覂臣蒐鿥ꮁ臣蒁臣꺁껥ꦾ臣몤臣貂臣蚈귥ꮁ럥讁苣뎏臣궪苣ꞁ藩꺽臣袂臣뾌藥閁苣讂胣鞁臣鞁臣貁苣膀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣膀臣貂苣꺁뷧鮏鿥銂臣꺁裥邭룤꺁믤꺁軥邭臣钯볨鞁臣蚀臣超郥ꢁ臣讂鳦몙飦꺁賥袐觧貁ꏨꂀ臣貂苣꾏菨Ꞁ臣芁苣鎁臣꾁胣鎽ꗦ薀臣꾁飦覂臣ꞁ臣趂臣芀臣ꪁ苣ꆁ胣뾌藥閁苣讂뷧鮏鿥貁胣鶁苣貁胩꺁藩醐臣蚈귥ꮁ賦ꖅ臣貂苣릂믤隤臣膀룤風臣貐臣ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣鎁苣覂臣낕胦鎽黥貁鳦몙飦꺁꿧늛臣薌郥閁苣讂臣ꎧ蟩馁臣趁臣芁苣鎁臣꾁胣鎽ꗦ薀臣꾁飦覂臣ꞁ臣趂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀蓧龩藩뺁臣꾁鳦龩藩讁苣颪냥閁苣讂ꇥ꺁뷥讅臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鶁臣ꦡ臣꾁胣ꊅ藩ꦡ胣ꊂ苣钃菣뢅ꇥ膀苣ꮃ苣뎃藩ꦡ胣꾂苣뎃藩ꦡ胣ꊂ苣醃菣꺂菣뢅ꇥ膀껥꾁ꛩ뢅ꇥ膀菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꦡ胣趇ꇧ뢅ꇥ膀藩뢅ꇥ膀꣦뎄藩ꦡ胣ꮂ菣閃苣벃苣ꮃ菣뎃藩ꦡ胣뢂苣ꮃ苣뎃藩ꦡ胣랂苣궃菣뎃苣뎃菣궃菣ꪂ菣뢅ꇥ膀菣螃苣ꮃꇧ뢅ꇥ膀苣뾂菣릂菣鮃菣뢅ꇥ膀苣ꮃ苣颃菣뾂菣뢅ꇥ膀苣ꪃ苣궃菣뎃藩ꦡ胣颃菣ꮡ藩ꦡ胣颃菣뾂菣뢅ꇥ膀菣궂苣뎃藩ꦡ胣閃菣ꮃ藩ꦡ胣ꦡ藩ꦡ胣궇賥뒰듧뢅ꇥ膀菣Ꚃ賥뒰듧뢅ꇥ膀볯銈菣覃菣궂苣ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꦡ胣뎹藩ꦡ胣麃菣ꒂ菣뢅ꇥ膀菣뾂菣릂菣鮃菣뢅ꇥ膀菣뎂菣뎃藩ꦡ胣銼裢誃菣뾂菣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꦡ胣랂菣Ꚃ藩ꦡ胣醃菣뢅ꇥ袼慰浬慯整볯膀菣꾂菣뎃藩ꦡ胣躁ꇧ뢅ꇥ膀볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣ꪂ菣뢅ꇥ膀菣꾂菣뎃藩ꦡ胣钃菣ꪃ菣뢅ꇥ膀菣궃菣ꪂ菣뢅ꇥ膀苣较苣뢅ꇥ膀藩뎟藩ꦡ胣膃苣랂苣뎃藩ꦡ胣袃苣ꮃ藩ꦡ胣ꆃ苣ꮃ藩ꦡ臣袂臣Ꚃ菣螃苣뎃藩ꦡ臣ꦁ臣芁苣貁臣貂苣ꮁ駩骮臣貂苣节臣ꞁ臣ꪁ臣芀臣覂臣膀ꇥ몟胦銪듧ꮐ鳦몟臣膀ꇥ隌胣궇賥誁苣뎁菣Ꚃ賥ꆃ菣ꮃ胣ꢂ菣ꮃ胣鞃菣钃菣誁苣뎁菣膃菣ꪁ臣꺁뷤骴苣ꮃ苣ꮃ菣ꦃ苣覃볯ꮡ藩뢂菣膃菣膀苣ꢂ菣ꮃ胣뢂菣膃菣誁苣뎁苣ꊂ菣ꮃ臣ꦁ臣ꮡ藩뢂苣ꮃ苣ꮃ볯ꦡ賥膀蟨隌臣袂臣ꢃ苣隌菣랂菣膀菣Ꚃ菣ꮃ胣龃菣릂菣ꮃ臣袂臣릂菣ꊂ菣ꮃ臣ꦁ臣랕軩较菣ꒂ菣鮼蟨隌菣뎃苣ꮃ臣袂臣閃苣趃菣ꮃ臣ꦁ臣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꦃ苣覃귧꺁雨ꒉ臣钼듧隌臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鶁苣ꮁ苣誂胣뒰苣鞁臣꾁닦ꮁ뫦ꎧ胦节臣辁臣蚈闦Ꞁ臣龔裦ꦉ臣鞾苣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 붣雨誸꣨릮臣貂苣뢅믤ꂊꇥ꺁뷥邈臣ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂藩꺁뻤ꮁ臣膀ꇥ뢅胣ꮡ藩誁苣뎁菣뎃藩ꪁ臣꺁蓧龩藩ꪁ苣뎁臣랂菣Ꚃ藩膀菣것苣뎃藩膀苣较苣뢅臣袂臣꾂苣뎃藩ꪁ臣꺁鳦龩藩ꪁ臣貁臣讂胣隻臣设臣꾁胣誃菣ꪃ苣ꂃ胣ꮂ菣Ꚃ菣膀苣ꮃ苣Ꚃ菣节臣辁臣麃苣趃苣Ꚃ菣ꪁ臣꺁苣ꮃ苣ꪃ蟩麱苣鞁臣꾁苣ꮃ苣ꪃ鳥麡蟩麱臣꺁ꇥ뺁臣꾁鳦龩ꇥ몟臣꺁ꇥꪁ臣貁臣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁꿧늛臣꾁胣ꎻ골蒚臣趸껥骮臣ꢂ苣蚃菣銂郥肂苣ꮃ菣뎃藩꺁ꏨ겖룤놨껥閁苣讂苣릂菣ꮃ臣龁臣銃菣궃苣랂菣ꮐ鳦몟臣龁臣₯겜駧躘臣隌郥ꦉ臣鞃菣覃菣莃苣₰讞苣ꮐ臣貂苣芀믤鶬髧ꮁ룤覮껥ꪁ苣릂菣ꮃ臣膀뻤袁臣股룤것菣ꮃ룤螘苣龔臣膀鯧鎽臣讂鷩ꢂ苣蚃菣隌黥꺁賥袐觧꺁諥鮊苣랕臣馁苣鎁臣貁臣趁苣节臣ꞁ臣讂胣鞃菣覃菣莃苣讞臣膀諦躸臣貂苣蚈귥꺁듦Ꞁ黥ꞁ臣ꪁ臣膀뻤袁臣떅듧蒚苣鞁臣꾁諥뒰裥ꎧ髧讖ꏨ꺁苣蚁臣ꎻ골ꪁ臣꺁뷤覂臣꺁苣뎃菣鎃菣뮴胦뺁臣꾁铧鎽ꓥ鮏뻥ꮁ닦芙듦Ꞁ臣ꪁ苣节臣ꞁ臣讂胣ꢂ苣蚃菣貁雩躸臣讂菣궃菣ꦃ菣낂臣ꒁ臣ꚁ臣肸裨蒚귨隫臣ꊖ臣ꚁ臣膀雦꺌苣芏藧馁苣袼癓湥獳湯†湡⁤吠湵步†牄杵†敍慴潢楬浳†敒楶睥⁳ㄠ㔶†ㄨ㠹⤸臣袂臣䊳湵杤慡摲†敄楳湧†景†牐摯畲獧‬䔠獬癥敩⁲⠠㤱㔸覼胣麃苣꾂臣貂臣ꮂ菣鲃菣뢅苣讃苣뎃臣设臣꾁胣ꊂ菣궂菣袼뻤袁臣膀菣膃菣膀苣膃菣覼胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯设臣낁胣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯膀苣ꦃ菣궂菣袼뻤袁臣膀菣뎃苣ꮃ胣邽裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼臣袂臣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣袼뻤袁臣膀菣邃菣ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼臣ꦁ臣蒐꣧ꢂ苣蚃菣ꪁ臣貁臣讂胣ꊂ菣뎃ꇩ꾁胣ꒂ菣뮃菣鲃臣ꢂ苣蚃菣벃苣ꮁ苣ꎁ臣讖ꏨ閁苣ꚁ臩ꊛ雨ꒉ臣袂臣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣銂铦몇臣讂苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂菣膃菣꺽迦閁苣龁ꫨ躰뷤ꢁ臣ꚁ菣릂苣閁苣ꚁ臣讂볯䊈湵慧牡⁤䨠‮䴠摥‮䌠敨⹭†㔲㌰†ㄨ㠹⤹볯芀臣覂臣膀苣龃菣뺂菣ꮃ胣ꒂ菣覃胣ꒂ菣覃菣ꮃ臣ꦁ臣뢅胦꺼볯몟苣ꮐ苣겖觥꾁胣꺼裢ꊂ苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ鿥ꞁ菣릂苣閁苣ꚁ臣讂볯䊈湵杤慡摲†敄楳湧†景†牐摯畲獧‬䔠獬癥敩⁲⠠㤱㔸覼胣銃菣궃苣랂鿥꾁胣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁苣벃菣ꮃ臣鞁臣麃苣꾂臣貂臣蒁苣芀볯낼볯鎼볯邼볯醼볯厈潬湡†湡⁤䰠瑩汴ⱥ†⼴ㄱ㠯覼臣꾁胣麃菣讃菣銃ꇥ몟菣覃菣궂苣ꂃ藩鞃菣覃菣莃苣膀臣貂臣붣胩誁苣뎁뷤ꢔ臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣ꢂ苣蚃菣ꮁ臣膀뻤袁臣ꆃ菣ꮃ胣ꢂ菣ꮃ胣鞃菣钃菣誁苣뎁菣膃菣ꢂ苣蚃菣膀臣覂臣ꮁ藩Ꞁ菩蚈臣銃菣궃苣랂菣ꮐ鳦ꢃ裥ꢁ臣鎖臣ꊽ裦閁苣讂믤꺁ꗥꦁ臣ꢂ苣蚃菣ꪁ臣貁臣誂뻥讂胣ꎻ골蒚臣趸껥骮臣ꢂ苣蚃菣ꮁ臣膀뻤袁臣膀菣袃苣랂菣膃菣膀苣袃苣랂菣膃菣膀苣붂裢鞃菣鶃苣랂菣膃菣膀뻤袁臣ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ胣ꢂ菣궂苣ꢂ菣ꮃ胣鞃菣鶃苣랂苣膃菣膀苣붂菣궃菣궂苣ꢂ菣ꮃ臣ꦁ臣캮銈볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼裢ꊂ菣궂菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ臣ꦁ臣캮銈菣袃苣랂苣膃菣몟볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼볯뢂苣궂苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꪁ臣꺁볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ鿥鮼뻤袁臣ꆃ菣ꮃ菣ꪂ菣膃菣膀苣膃菣膃苣ꆃ菣ꮃ胣ꒂ苣鞃菣钃菣膃苣ꆃ菣ꮃ臣ꦁ臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ菣膃菣몟볯设臣낁菣邃菣ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣膀뇎裢ꊂ苣袃苣랂菣膃菣ꪁ臣꺁苣랂菣ꪂ苣랂菣膃菣몟볯ꢂ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢醼裢ꆃ菣ꮃ볯뺁臣꾁뻤袁臣캰銈苣뮂菣궂苣ꢂ菣ꮃ臣ꦁ臣캮銈苣랂菣ꪂ苣랂裢캒銈뷧鮏臣貂臣ꆃ菣ꮃ鿥ꪁ臣貁臣誂뻥讂胣ં䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣ꢂ苣躃菣ꮃ胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣膀냦ꪁ臣꺁룤겈髧ꪁ뫦銪臣覂뗧뚙賥馁苣鎁臣貁臣趁苣邵駦몛뷤ꢁ臣ꚁ귥ꢜ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎾臣ꚁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣邵駦讞臣膀ꛨ隌郥ꦉ臣骤뷥鎽胣뚺ꫥ貒觧誁苣뎁볯뺁臣꾁냦貒觧뺁臣꾁臣貂苣꺁ꏨ겖룤놨껥閁苣讂ꇥꢁ臣ꚁ귥ꢜ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鶁臣袂臣ꪁ뷥讅臣ꢅ臣貐꟦ꮁ胣겜駧躘臣蒯鯥ꮁ賥ꮐ臣貂苣节臣ꢁ꟨袇臣릁臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁跥겋臣뮴胦뮌雨ꢁ臣ꚁ諦躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣膀臣貂臣醼믤誸臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣龁臣隻臣겖觥ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣떽铧ꞁ諦躸臣讂ꃥ袐胣鶁臣뮲駧ꒉ臣膀郥芙臣龁臣낕臣讂駦릂臣閊룤閁苣讂裥讀臣蒵裦ꦉ臣鞁臣붣觥馁苣鎁臣貁臣趁苣讁胣鶁苣覂臣뮲駧ꒉ苣颍诧꺁뗧邈觧ꢁ臣ꚁ諦躸臣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