(57)【要約】【課題】ＤＮＡ損傷因子増強のためのチェックポイントキナーゼ１阻害剤の提供。【解決手段】ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するＣＨＫ１阻害剤が提供される。例えば、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するための’９２６ＣＨＫ１阻害剤であって、前記ＣＨＫ１阻害剤の投与を前記ＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、前記ＣＨＫ１阻害剤を２回用量で投与し、前記ＣＨＫ１阻害剤の１回目の用量を前記ＤＮＡ損傷因子の１日後に投与し、かつ前記ＣＨＫ１阻害剤の２回目の用量を前記ＤＮＡ損傷因子の２日後に投与する、’９２６ＣＨＫ１阻害剤が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するＣＨＫ１阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
チェックポイントキナーゼ１（「ＣＨＫ１」）はセリン／スレオニンキナーゼである。ＣＨＫ１は細胞周期の進行を調節し、細胞内でのＤＮＡ損傷応答における主要因子である。ＣＨＫ１阻害剤は、化学療法および放射線照射のような様々な遺伝毒性因子に対して腫瘍細胞を感受性にすることが示されている。（非特許文献１（Ｔｓｅ，Ａｒｃｈｉｅ  Ｎ．ら，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  １  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．”Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１３（７）（２００７）１９５５−１９６０））。多くの腫瘍がＧ１ＤＮＡ損傷チェックポイント経路を欠くため、ＤＮＡ損傷を修復し生存するためにＳ及びＧ２チェックポイントに依存することが観察されている。（非特許文献２（Ｊａｎｅｔｋａ，Ｊａｍｅｓ  Ｗ．ら，“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ：Ｆｒｏｍ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃ．”Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＶｏｌ．１０，Ｎｏ．４（２００７）４７３−４８６））。ＳおよびＧ２チェックポイントはＣＨＫ１により調節される。ＣＨＫ１の阻害は、ＳおよびＧ２チェックポイントを解除することによりＤＮＡ修復を障害する結果、腫瘍細胞の死を増加させることが示されている。しかし、非癌性細胞は機能的なＧ１チェックポイントを有し、ＤＮＡおよび生存が可能である。
【０００３】
チェックポイントキナーゼ２（「ＣＨＫ２」）もセリン／スレオニンキナーゼである。ＣＨＫ２の機能は、ＤＮＡ損傷による細胞周期の停止およびアポトーシスの誘導の中心をなす。（非特許文献３（Ａｈｎ，Ｊｉｎｗｏｏ，ら，“Ｔｈｅ  Ｃｈｋ２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ．”ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ３（２００４）１０３９−１０４７））。ＣＨＫ２は、遺伝毒性傷害に応答して活性化され、いくつかの経路に沿ってチェックポイントシグナルを伝播し、これが最終的にＧ１、ＳおよびＧ２／Ｍ相における細胞周期停止、ＤＮＡ修復活性化およびアポトーシス細胞死を引き起こす。（非特許文献４（Ｂａｒｔｅｋ，Ｊｉｒｉら，“ＣＨＫ２  Ｋｉｎａｓｅ−−Ａ  Ｂｕｓｙ  Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ．”
Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．２（１２）（２００１）８７７−８８６））。癌細胞は、ゲノム完全性チェックポイントを１つ以上欠く場合が多いため、ＣＨＫ２の阻害は、γ線照射またはＤＮＡ傷害薬剤のような抗癌治療に対して、腫瘍細胞を選択的により感受性にし得る。正常細胞であれば、依然他のチェックポイントを活性化して回復するのに対し、チェックポイントを欠く癌細胞は、死ぬ可能性がより高い。ペプチド系のＣＨＫ２阻害剤がＧ２チェックポイントを抑制し、ｐ５３欠損癌細胞をＤＮＡ損傷因子に対して感受性にすることが示されている。（非特許文献５（Ｐｏｍｍｉｅｒ，Ｙｖｅｓら，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｃｈｋ２  Ｋｉｎａｓｅ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｍａｐｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｒａｔｉｏｎａｌｅ．”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ．Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．２２（２００５）２８５５−２８７２））。
【０００４】
ＣＨＫ１阻害剤が知られており、例えば、特許文献１（国際公開第２００９／００４３２９号）、特許文献２（同第２００８／０１２６３５号）、特許文献３（同第２００７／０９０４９３号）、特許文献４（同第２００７／０９０４９４号）、特許文献５（同第２００６／１０６３２６号）、特許文献６（同第２００６／１２０５７３号）、特許文献７（同第２００５／１０３０３６号）、特許文献８（同第２００５／０６６１６３号）および特許文献９（同第０３／０２８７２４号）を参照されたい。
【０００５】
ＣＨＫ１阻害剤としては、ＳＣＨ９００７７６、ＰＦ−００４７７７３６、ＡＺＤ７７６２、ＸＬ８４４（２００８  ＥＯＲＴＣ  Ｐｏｓｔｅｒ  ＃３９５［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｘｅｌｉｘｉｓ．ｃｏｍ／ｅｏｒｔｃ／ｐｏｓｔｅｒｓ／ＥＯＲＴＣ０８＿３９５＿ＸＬ８４４−００２．ｐｄｆ］を参照されたい）、ＩＣ−８３およびＣＨＩＲ−１２４（非特許文献６（Ｔｓｅ，Ａｒｃｈｉｅ  Ｎ．ら，"ＣＨＩＲ−１２４，ａ  Ｎｏｖｅ
ｌ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｃｈｋ１，Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  Ｉ  Ｐｏｉｓｏｎｓ  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  ｖｉｖｏ．"    Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１３（２）（２００７）ｐｐ．５９１−６０２）を参照されたい）が挙げられる。
【０００６】
米国特許仮出願第６１／０５２，９２６号は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（以下「化合物１」）および（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）イソブチルアミド（以下「化合物２」）、（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（以下「化合物３」）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチルニコチンアミド（以下「化合物４」）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（以下「化合物５」）、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−ブタンアミド（以下「化合物６」）および（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピルアセトアミド（以下「化合物７」）を含めた化合物を記載している。化合物１、２、３、４、５、６および７（まとめて「’９２６ＣＨＫ１阻害剤」）はＣＨＫ１阻害剤である。
【０００７】
ＣＨＫ１阻害剤は、疾患治療のための治療剤として試験されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００９／００４３２９号
【特許文献２】国際公開第２００８／０１２６３５号
【特許文献３】国際公開第２００７／０９０４９３号
【特許文献４】国際公開第２００７／０９０４９４号
【特許文献５】国際公開第２００６／１０６３２６号
【特許文献６】国際公開第２００６／１２０５７３号
【特許文献７】国際公開第２００５／１０３０３６号
【特許文献８】国際公開第２００５／０６６１６３号
【特許文献９】国際公開第０３／０２８７２４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｔｓｅ，Ａｒｃｈｉｅ  Ｎ．ら，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  １  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．”Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１３（７）（２００７）１９５５−１９６０）
【非特許文献２】Ｊａｎｅｔｋａ，Ｊａｍｅｓ  Ｗ．ら，“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ：Ｆｒｏｍ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃ．”Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＶｏｌ．１０，Ｎｏ．４（２００７）４７３−４８６
【非特許文献３】Ａｈｎ，Ｊｉｎｗｏｏ，ら，“Ｔｈｅ  Ｃｈｋ２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ．”ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ３（２００４）１０３９−１０４７）
【非特許文献４】Ｂａｒｔｅｋ，Ｊｉｒｉら，“ＣＨＫ２  Ｋｉｎａｓｅ−−Ａ  Ｂｕｓｙ  Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ．”  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．２（１２）（２００１）８７７−８８６
【非特許文献５】Ｐｏｍｍｉｅｒ，Ｙｖｅｓら，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｃｈｋ２  Ｋｉｎａｓｅ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｍａｐｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｒａｔｉｏｎａｌｅ．”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ．Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．２２（２００５）２８５５−２８７２
【非特許文献６】Ｔｓｅ，Ａｒｃｈｉｅ  Ｎ．ら，"ＣＨＩＲ−１２４，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｃｈｋ１，Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  Ｉ  Ｐｏｉｓｏｎｓ  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  ｖｉｖｏ．"    Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１３（２）（２００７）ｐｐ．５９１−６０２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
驚くべきことに、癌患者にＤＮＡ損傷因子を投与した２４時間後に、２回または３回投与のＣＨＫ１阻害剤を投与することが、ＤＮＡ損傷因子を増強することが見出された。
【００１１】
一態様では、本発明は、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するＣＨＫ１阻害剤であって、ＣＨＫ１阻害剤の投与がＤＮＡ損傷因子の投与後であるＣＨＫ１阻害剤に関する。
【００１２】
本発明の別の態様では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を２回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行う。
【００１３】
本発明の別の態様では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を３回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤の２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の３回目の投与をＤＮＡ損傷因子の３日後に行う。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するための’９２６ＣＨＫ１阻害剤であって、前記ＣＨＫ１阻害剤の投与を前記ＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、前記ＣＨＫ１阻害剤を２回用量で投与し、前記ＣＨＫ１阻害剤の１回目の用量を前記ＤＮＡ損傷因子の１日後に投与し、かつ前記ＣＨＫ１阻害剤の２回目の用量を前記ＤＮＡ損傷因子の２日後に投与する、’９２６ＣＨＫ１阻害剤。
（項目２）
ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するための’９２６ＣＨＫ１阻害剤であって、前記ＣＨＫ１阻害剤の投与を前記ＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、前記ＣＨＫ１阻害剤を３回用量で投与し、前記ＣＨＫ１阻害剤の１回目の用量を前記ＤＮＡ損傷因子の１日後に投与し、前記ＣＨＫ１阻害剤の２回目の用量を前記ＤＮＡ損傷因子の２日後に投与し、かつ前記ＣＨＫ１阻害剤の３回目の用量を前記ＤＮＡ損傷因子の３日後に投与する、’９２６ＣＨＫ１阻害剤。
（項目３）
前記’９２６ＣＨＫ１阻害剤が化合物１である、項目１または２に記載のＣＨＫ１阻害剤。
（項目４）
前記’９２６ＣＨＫ１阻害剤が化合物２である、項目１または２に記載のＣＨＫ１阻害剤。
（項目５）
前記’９２６ＣＨＫ１阻害剤が化合物３である、項目１または２に記載のＣＨＫ１阻害剤。
（項目６）
前記’９２６ＣＨＫ１阻害剤が化合物４である、項目１または２に記載のＣＨＫ１阻害剤。
（項目７）
前記’９２６ＣＨＫ１阻害剤が化合物５である、項目１または２に記載のＣＨＫ１阻害剤。
（項目８）
前記’９２６ＣＨＫ１阻害剤が化合物６である、項目１または２に記載のＣＨＫ１阻害剤。
（項目９）
前記’９２６ＣＨＫ１阻害剤が化合物７である、項目１または２に記載のＣＨＫ１阻害剤。
（項目１０）
ＤＮＡ損傷因子が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、トポテカン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、シタラビン、フルオロウラシル、シクロホスファミド、リン酸エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ペメトレキセド、マイトマイシンＣ、フルダラビン、クロラムブシル、メルファラン、ヒドロキシウレアおよび放射線からなる群より選択される、項目１〜９のいずれか１項に記載のＣＨＫ１阻害剤。
（項目１１）
ＤＮＡ損傷因子が、ゲムシタビン、イリノテカン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシタラビンからなる群より選択される、項目１〜１０のいずれか１項に記載のＣＨＫ１阻害剤。
（項目１２）
ＤＮＡ損傷因子が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、ａｒａ−Ｃおよび５−ＦＵからなる群より選択される、項目１〜１０のいずれか１項に記載のＣＨＫ１阻害剤。
（項目１３）
ＤＮＡ損傷因子が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミドおよびカペシタビンからなる群より選択される、項目１〜１０または１２のいずれか１項に記載のＣＨＫ１阻害剤。
（項目１４）
ＤＮＡ損傷因子が、ゲムシタビンおよびイリノテカンからなる群より選択される、項目１〜１３のいずれか１項に記載のＣＨＫ１阻害剤。
（項目１５）
前記ＣＨＫ１阻害剤を生物学的有効用量と最大耐量の間で投与する、項目１〜１４のいずれか１項に記載のＣＨＫ１阻害剤。
（項目１６）
前記癌が、結腸直腸癌（Ｒａｓ変異を含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（Ｒａｓ変異を含む）、神経膠腫、卵巣癌、転移性乳癌、膵臓癌、肝胆道癌（肝細胞癌、胆管癌および胆管細胞癌を含む）、胃癌、精巣癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病を含む）、リンパ腫（マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む）および前立腺癌から選択される、項目１〜１４のいずれか１項に記載のＣＨＫ１阻害剤。
【００１４】
（図面の簡単な説明）
（図１）ＤＮＡ損傷因子の阻害がＣＨＫ１のリン酸化を誘導したことを示す図である。
（図２）ＤＮＡ損傷因子の阻害がＣＨＫ１のリン酸化を誘導したことを示す図である。
（図３）ＤＮＡ損傷因子投与後のＣＨＫ１のリン酸化を示す図である。
（図４）ＤＮＡ損傷因子投与後のｃｄｃ２のリン酸化を示す図である。
（図５）皮下ＨＴ−２９異種移植片を有するヌードマウスでの腫瘍増殖阻害（「ＴＧＩ」）実験を示す図である。
（図６）皮下ＨＴ−２９異種移植片を有するヌードマウスでの腫瘍増殖阻害（「ＴＧＩ」）実験を示す図である。
（図７）ＤＮＡ損傷因子の阻害がｃｄｃ２のリン酸化を誘導したことを示す図である。
（図８）ＤＮＡ損傷因子の阻害がｃｄｃ２のリン酸化を誘導したことを示す図である。
（図９）皮下ＨＴ−２９異種移植片を有するヌードマウスでのＴＧＩ実験を示す図である。
（図１０）皮下ＨＴ−２９異種移植片を有するヌードマウスでのＴＧＩ実験を示す図である。
（図１１）皮下ＭｉａＰａＣａ２異種移植片を有するヌードマウスでのＴＧＩ実験を示す図である。
（図１２）皮下ＨＴ−２９異種移植片を有するヌードマウスでのＴＧＩ実験を示す図である。
（図１３）皮下ＨＴ−２９異種移植片を有するヌードマウスでのＴＧＩ実験を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の特定の実施形態について、これらから詳細に述べる。本発明は、列挙された実施形態と共に説明されるが、それらは本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。逆に本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る、すべての代替物、改変物および等価物を対象とすることが意図される。本発明の実施において使用され得る、本明細書に記載の方法および材料と同様または同等のものを、当業者は数多く認めるであろう。本発明は、記載される方法および材料に決して限定されない。定義された用語、用語の使用、記載の技術などを含むがこれらに限定されない１つ以上の組み込まれる文献および類似の材料が、本願と異なるかまたは矛盾する場合には、本願が支配する。
【００１６】
定義
「癌」および「癌性」という用語は、典型的に無秩序な細胞増殖を特徴とする、哺乳動物における生理的状態を指す、または述べる。「腫瘍」は１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病またはリンパ性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。上記癌のより具体的な例としては、扁平細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌腫および肺扁平上皮癌を含めた肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含めた胃（ｇａｓｔｒｉｃまたはｓｔｏｍａｃｈ）癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙまたはｒｅｎａｌ）癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫、肛門癌、陰茎癌、黒色腫を含めた皮膚癌ならびに頭頸部癌が挙げられる。
【００１７】
「治療する」および「治療」という用語は、治療的、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）、対症的または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）手段を指す。本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果として、検出可能または検出不可能を問わず、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または緩徐化、病的状態の緩和および寛解（部分的または全体的を問わない）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率に比べて、生存率を延長させることも意味し得る。治療を必要とする者には、状態または障害を既に有する者のみならず、状態もしくは障害に罹りやすい者、または状態もしくは障害を予防するべき者が含まれる。
【００１８】
「薬学的に許容される」という語句は、製剤を構成する他の成分および／またはそれにより治療される哺乳動物と、化学的および／または毒性学的に適合性のある物質または組成物を表す。
【００１９】
治療法
本発明は、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するＣＨＫ１阻害剤を提供する。
【００２０】
本発明はまた、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を２回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行う。
【００２１】
本発明はまた、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を３回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤の２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の３回目の投与をＤＮＡ損傷因子の３日後に行う。
【００２２】
細胞周期制御の利用は、腫瘍細胞が増殖のために依存する基本的特徴である。これを行うことができる１つの機序が、細胞周期チェックポイントおよびＤＮＡ損傷修復の操作である。腫瘍細胞が、ＣＨＫ１に依存する細胞プロセスであるＧ２／ＭチェックポイントでのＤＮＡ損傷修復の過剰活性化により、化学療法に対して耐性となるように発達し得るということが証拠により示されている。ＣＨＫ１の阻害は、この生存経路を取り去る。ＤＮＡ損傷因子とのレジメンでのＣＨＫ１阻害剤投与は、ＤＮＡ損傷因子のみを投与するよりも効果的であり得る。ＤＮＡ損傷因子投与後の長時間にわたり、ＣＨＫ１レベルが上昇していることが見出されている（図３および４を参照されたい）。また、ＣＨＫ１阻害剤はＤＮＡ損傷因子投与後に２４時間遅らせて投与するべきであることも見出されている（図５を参照されたい）。したがって、ＣＨＫ１阻害剤の適切な投与計画は、ＤＮＡ損傷因子から２４時間遅らせ、また、ＣＨＫ１レベルを低く維持できるぐらい長く投与して、ＤＮＡ修復を経ることができる細胞がより少なくなるようにするべきである。
【００２３】
ＤＮＡ損傷因子としては、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）（イリノテカンまたはＣＰＴ−１１）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）（テモゾロミド）、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）（カペシタビン）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）（トポテカン）、シスプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）（オキサリプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）（カルボプラチン）、カンプトテシン、ａｒａ−Ｃ（シタラビン）、５−ＦＵ（フルオロウラシル）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）（シクロホスファミド）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）またはＶｅｐｅｓｉｄ（登録商標）（リン酸エトポシド）、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）（テニポシド）、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＲＤＦ（登録商標）（ドキソルビシン）、ダウノルビシン、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）（ペメトレキセド）、マイトマイシンＣ、フルダラビン、クロラムブシル、メルファラン、ヒドロキシウレアおよび放射線が挙げられる。特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子は、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、ａｒａ−Ｃおよび５−ＦＵからなる群より選択される。特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子は、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミドおよびカペシタビンから選択される。特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子は、ゲムシタビン、イリノテカン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシタラビンから選択される。特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子は、ゲムシタビンおよびイリノテカンから選択される。ＤＮＡ損傷因子は、その認可または推奨用量で投与する。
【００２４】
ＤＮＡ損傷因子としては、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）（イリノテカンまたはＣＰＴ−１１）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）（テモゾロミド）、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）（カペシタビン）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）（トポテカン）、シスプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）（オキサリプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）（カルボプラチン）、カンプトテシン、ａｒａ−Ｃ（シタラビン）、５−ＦＵ（フルオロウラシル）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）（シクロホスファミド）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）またはＶｅｐｅｓｉｄ（登録商標）（リン酸エトポシド）、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）（テニポシド）、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＲＤＦ（登録商標）（ドキソルビシン）、ダウノルビシン、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）（ペメトレキセド）および放射線が挙げられる。特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子は、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、ａｒａ−Ｃおよび５−ＦＵからなる群より選択される。特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子は、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミドおよびカペシタビンから選択される。特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子は、ゲムシタビン、イリノテカン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシタラビンから選択される。特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子は、ゲムシタビンおよびイリノテカンから選択される。ＤＮＡ損傷因子は、その認可または推奨用量で投与する。
【００２５】
本発明の特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は、'９２６ＣＨＫ１阻害剤からなる群
より選択される。本発明の特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６および化合物７からなる群より選択される。本発明の特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は化合物１である。本発明の特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は化合物２である。本発明の特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は化合物３である。本発明の特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は化合物４である。本発明の特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は化合物５である。本発明の特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は化合物６である。本発明の特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は化合物７である。
【００２６】
本発明の特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は、’９２６ＣＨＫ１阻害剤、ＳＣＨ９００７６、ＰＦ−００４７７７３６、ＡＺＤ７７６２、ＸＬ８４４、ＩＣ−８３およびＣＨＩＲ−１２４からなる群より選択される。本発明の特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は、ＳＣＨ９００７６、ＰＦ−００４７７７３６、ＡＺＤ７７６２、ＸＬ８４４、ＩＣ−８３およびＣＨＩＲ−１２４からなる群より選択される。
【００２７】
本発明の特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は、’９２６ＣＨＫ１阻害剤、ＰＦ−００４７７７３６、ＡＺＤ７７６２、ＸＬ８４４、ＩＣ−８３およびＣＨＩＲ−１２４からなる群より選択される。本発明の特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は、ＰＦ−００４７７７３６、ＡＺＤ７７６２、ＸＬ８４４、ＩＣ−８３およびＣＨＩＲ−１２４からなる群より選択される。
【００２８】
本発明の特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤は’９２６ＣＨＫ１阻害剤を含まない。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は癌の治療法を提供する。より具体的には、本発明の組成物および方法により治療し得る癌としては：軟部組織癌：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌腫、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫、脊索腫、オステオクロンフローマ（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫および巨大細腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、膠芽腫多形、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒層包膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫［胎児性横紋筋肉腫］、卵管（癌腫））；血液学：血液および骨髄（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される「癌性細胞」という用語は、上記状態のいずれか１つに罹患した細胞を含む。
【００３０】
本発明の特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌（Ｒａｓ変異を含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（Ｒａｓ変異を含む）、神経膠腫、卵巣癌、転移性乳癌、膵臓癌、肝胆道癌（肝細胞癌、胆管癌および胆管細胞癌を含む）、胃癌、精巣癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病を含む）、リンパ腫（マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む）および前立腺癌（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）から選択される。
【００３１】
本発明の特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌（Ｒａｓ変異を含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、卵巣癌、転移性乳癌、膵臓癌、肝胆道癌（肝細胞癌、胆管癌および胆管細胞癌を含む）、胃癌、精巣癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病を含む）、リンパ腫（マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む）および前立腺癌（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）から選択される。
【００３２】
本発明の特定の実施形態では、癌は固形腫瘍癌である。
【００３３】
本発明の特定の実施形態では、癌は、膵臓癌、卵巣癌および結腸直腸癌から選択される。
【００３４】
本発明の特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌（Ｒａｓ変異を含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および神経膠腫から選択される。さらなる実施形態では、ＤＮＡ損傷因子はイリノテカンである。
【００３５】
本発明の特定の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、卵巣癌、転移性乳癌、膵臓癌、肝胆道癌（肝細胞癌、胆管癌および胆管細胞癌を含む）および胃癌から選択される。さらなる実施形態では、ＤＮＡ損傷因子はゲムシタビンである。
【００３６】
本発明の特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌（Ｒａｓ変異を含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝胆道癌（肝細胞癌、胆管癌および胆管細胞癌を含む）、胃癌、精巣癌および頭頸部扁平上皮癌から選択される。さらなる実施形態では、ＤＮＡ損傷因子は、シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンからなる群より選択される。
【００３７】
本発明の特定の実施形態では、癌は、白血病（急性骨髄性白血病，急性リンパ芽球性白血病，慢性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病を含む）、リンパ腫（マントル細胞リンパ腫，ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む）および前立腺癌（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）から選択される。さらなる実施形態では、ＤＮＡ損傷因子はシタラビンである。
【００３８】
（ＤＮＡ損傷因子）のこの１回目の投与を１日目と呼ぶ。本発明は、ＤＮＡ損傷因子を増強するためのＣＨＫ１阻害剤の２回または３回投与を提供し、ここでは、１回目の投与が２日目であり、２回目の投与が３日目であり、かつ３回目の投与が４日目である。ＣＨＫ１阻害剤の投与は、ＤＮＡ損傷因子投与の少なくとも１日または約２４時間後に行うべきである。しかし、投与されるＣＨＫ１阻害剤の１回目の投与は、厳密にＤＮＡ損傷因子投与の２４時間後である必要はない。これは、ＣＨＫ１阻害剤がＤＮＡ損傷因子の翌日に投与するべきであることを述べる便宜的な方法に過ぎない。したがって、ＤＮＡ損傷因子の１日後のＣＨＫ１阻害剤投与には、ＤＮＡ損傷因子の１８〜３６時間後にＣＨＫ１阻害剤を投与することが含まれる。さらに、ＤＮＡ損傷因子の２日後のＣＨＫ１阻害剤投与には、ＤＮＡ損傷因子の３６〜６０時間後にＣＨＫ１阻害剤を投与することが含まれる。最後に、ＤＮＡ損傷因子の３日後のＣＨＫ１阻害剤投与には、ＤＮＡ損傷因子の６０〜９０時間後にＣＨＫ１阻害剤を投与することが含まれる。
【００３９】
あるいは、ＣＨＫ１阻害剤の１回目の投与をＤＮＡ損傷因子投与後の１８〜３０時間以内に行い、ＣＨＫ１阻害剤の２回目の投与をＤＮＡ損傷因子投与後の３０〜５０時間以内に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の３回目の投与をＤＮＡ損傷因子投与後の５０〜９０時間以内に行うと言うことができる。
【００４０】
本発明は、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を２回または３回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤の２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行い、かつ任意に、ＣＨＫ１阻害剤の３回目の投与をＤＮＡ損傷因子の３日後に行う。
【００４１】
本発明の一実施形態では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を２回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を生物学的有効用量と最大耐量の間で投与する。
【００４２】
本発明の別の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を３回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤の２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の３回目の投与をＤＮＡ損傷因子の３日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を生物学的有効用量と最大耐量の間で投与する。
【００４３】
ＣＨＫ１阻害剤は、少なくとも所望の生物学的効果に達するレベルで投与しなければならない。したがって、ＤＮＡ損傷因子を増強するために、ＣＨＫ１阻害剤は、所望の生物学的効果に達する最小量または生物学的有効用量で投与する。
【００４４】
本発明の一実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤の所望の生物学的効果は、ＤＮＡ損傷因子投与後のｐＣＨＫ１において８０％以上の阻害（ＤＮＡ損傷因子のみの投与に比べて）である。
【００４５】
本発明の別の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤の所望の生物学的効果は、ＤＮＡ損傷因子投与後のｐＣＨＫ１において９０％以上の阻害（ＤＮＡ損傷因子のみの投与に比べて）である。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤の所望の生物学的効果は、ＤＮＡ損傷因子投与後のｐＣＨＫ１において９５％以上の阻害（ＤＮＡ損傷因子のみの投与に比べて）である。
【００４７】
本発明の別の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤の所望の生物学的効果は、ＤＮＡ損傷因子投与後のｐ−ｃｄｃ２において６６％以上の阻害（ＤＮＡ損傷因子のみの投与に比べて）である。
【００４８】
しかし、用量は、生物学的効果の効果を上回り、許容されない副作用を伴うほど高くあるべきではない。したがって、効果的な投与計画では、最大耐量（「ＭＴＤ」）以下を投与する。本発明は、ＣＨＫ１阻害剤の２回または３回投与を含む投与計画で患者を治療する方法を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の用量は生物学的有効用量と最大耐量の間にある。
【００４９】
最大耐量は、許容される用量制限毒性（「ＤＬＴ」）の発生をもたらす最高用量と定義される。許容されない割合のＤＬＴを生じる用量は、非耐性であると見なされる。通常、特定の計画に対するＭＴＤは、第１相臨床試験において確立される。これらは患者において通常、げっ歯類において重度の毒性を生じる用量（ｍｇ／ｍ２ベースで）の１０分の１（「ＳＴＤ１０」）の安全な開始用量で開始し、３名のコホートに患者を集め、増加段階が高くなるに従って相対的増分が減少する（例えば、用量の増加が１００％、６５％、５０％、４０％および３０％、それ以降は３５％）改変されたフィボナッチ数列に従って用量を増加させることにより行う。３名の患者のコホートにおいて、非耐量に達するまで用量の増加を続ける。許容される割合のＤＬＴを生じる、１つ下の投与レベルをＭＴＤと見なす。
【００５０】
また、ＣＨＫ１阻害剤のＭＴＤは、特定の阻害剤、種および投与計画によって変化する。例えば、７日、１４日、２１日または２８日の投与サイクルにわたる、１日目のみの投与と、１日目および２日目の投与と、１〜３日目の投与とでは、すべてＭＴＤが異なり得る。しかし、上述のように、効果的な投与計画では、生物学的に有効となる十分な量で阻害剤を投与する必要がある。１日目のみの投与で生物学的有効用量に達し得るが、損傷細胞のＤＮＡ修復を防ぐためには十分な長さでないことがある。あるいは、１〜３日目の投与では十分な長さで投薬され得るが、生物学的有効用量に達するほど十分な量で投薬されないことがある。これは、３日間の投与のＭＴＤが生物学的有効用量よりも低いことに起因し得る。したがって、効果的な投与計画では、ＭＴＤが生物学的有効用量と等しいか、またはそれより大きくなる。
【００５１】
本発明の一実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤の２回または３回投与を生物学的有効用量と最大耐量の間で行う。
【００５２】
本発明の別の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤の２回または３回投与を最大耐量で行う。
【００５３】
通常、癌を治療する際には、治療で最大効果に達し得るように特定の化合物のＭＴＤで患者に投与する。したがって、本発明の一実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤の２回または３回投与を行うことによる癌の治療法を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の用量は阻害剤の最大耐量である。
【００５４】
本発明の一実施形態では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与する経口ＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を２回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行う。
【００５５】
本発明の別の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与する経口ＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を３回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤の２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の３回目の投与をＤＮＡ損傷因子の３日後に行う。
【００５６】
経口ＣＨＫ１阻害剤とは、経口的に投与し得るＣＨＫ１阻害剤のことである。ＣＨＫ１阻害剤を経口的に投与する場合、それを薬学的に許容される担体または添加剤と共に、丸剤、硬または軟カプセル剤、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁剤、乳濁剤、分散性粉末剤または顆粒剤、シロップ剤、エリキシル剤などとして製剤化し得る。
【００５７】
‘９２６ＣＨＫ１阻害剤は経口ＣＨＫ１阻害剤である。
【００５８】
本発明の一実施形態では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与する経口ＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を２回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を生物学的有効用量と最大耐量の間で投与する。
【００５９】
本発明の別の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与する経口ＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を３回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤の２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の３回目の投与をＤＮＡ損傷因子の３日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を生物学的有効用量と最大耐量の間で投与する。
【００６０】
本発明の特定の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤の投与を２回の１日投与（すなわち、ＢＩＤ投与）に分割し得る。この実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤の１回目の投与は、ＤＮＡ損傷因子投与の１日後における２回の投与を含む。２回の投与は一般に、１日の中で間隔を空ける。これには、２日目での２回の投与、および任意に３日目でのさらに２回の投与も含まれる。
【００６１】
本発明の一実施形態では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を４回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目および２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の３回目および４回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行う。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を６回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目および２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤の３回目および４回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の５回目および６回目の投与をＤＮＡ損傷因子の３日後に行う。
【００６３】
本発明の別の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を４回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目および２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の３回目および４回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を生物学的有効用量と最大耐量の間で投与する。
【００６４】
本発明の別の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与するＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を６回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目および２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤の３回目および４回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の５回目および６回目の投与をＤＮＡ損傷因子の３日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を生物学的有効用量と最大耐量の間で投与する。
【００６５】
本発明の別の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与する経口ＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を４回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目および２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の３回目および４回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行う。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与する経口ＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を６回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目および２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤の３回目および４回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の５回目および６回目の投与をＤＮＡ損傷因子の３日後に行う。
【００６７】
本発明の別の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与する経口ＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を４回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目および２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の３回目および４回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を生物学的有効用量と最大耐量の間で投与する。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子を増強するために癌患者に投与する経口ＣＨＫ１阻害剤を提供し、ここでは、ＣＨＫ１阻害剤の投与をＤＮＡ損傷因子の投与後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を６回投与で投与し、ＣＨＫ１阻害剤の１回目および２回目の投与をＤＮＡ損傷因子の１日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤の３回目および４回目の投与をＤＮＡ損傷因子の２日後に行い、かつＣＨＫ１阻害剤の５回目および６回目の投与をＤＮＡ損傷因子の３日後に行い、ＣＨＫ１阻害剤を生物学的有効用量と最大耐量の間で投与する。
【実施例】
【００６９】
本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。しかし、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の実施方法を示すこと意図するものに過ぎないことが理解されるべきである。
【００７０】
実施例１
雌ヌードマウスに、１×ＰＢＳ（１００μＬ）中５×１０６個のＨＴ−２９腫瘍細胞を皮下接種した。１１日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約３００ｍｍ３である、３匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体にＣＰＴ１１（１００ｍｇ／ｋｇ；ＩＰ）を２４時間投与し、次いで、化合物１または化合物２に曝露した。
【００７１】
化合物１（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ；ＰＯ）を投与し、投与の２時間後に腫瘍を回収した。ＣＨＫ１（ｓ２９６）のリン酸化を免疫ブロットにより評価し、総ＥＲＫ発現に正規化した。結果を対照のパーセント（「ＰＯＣ」）として表した。結果を図１に示す。
【００７２】
化合物２（２５ｍｇ／ｋｇ；ＰＯ）を投与し、投与の２時間、４時間、８時間および１２時間後に腫瘍を回収した。ＣＨＫ１（ｓ２９６）のリン酸化を免疫ブロットにより評価し、総ＥＲＫ発現に正規化した。結果をＰＯＣとして表した。結果を図２に示す。
【００７３】
実施例２
雌ヌードマウスに、１×ＰＢＳ（１００μＬ）中５×１０６個のＨＴ−２９腫瘍細胞を皮下接種した。２０日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約３９０ｍｍ３である、３匹の群に無作為に分けた。ＨＴ−２９腫瘍を有する雌ヌードマウスにＣＰＴ１１（１００ｍｇ／ｋｇ；ＩＰ）を投与し、投与の４８時間、７２時間および９６時間後に腫瘍を解析用に採取した。ＣＨＫ１およびｃｄｃのリン酸化を免疫ブロットにより評価し、総ＥＲＫ発現に正規化した。結果をＰＯＣとして表した。結果を図３および４に示す。
【００７４】
実施例３
雌ヌードマウスに、１×ＰＢＳ（１００μＬ）中５×１０６個のＨＴ−２９腫瘍細胞を皮下接種した。１２日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約２５０ｍｍ３である、６匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、連続する３日間で、単回投与のＣＰＴ１１（１００ｍｇ／ｋｇ；ＩＰ）を２日目に、次いで化合物１（５０ｍｇ／ｋｇ；ＰＯ、ＢＩＤ）を、ＣＰＴ１１投与と同時にまたはその２４時間後に投与した。実験を通して、図５のデータ点で示される日に腫瘍サイズおよび個体の体重を測定した。腫瘍体積を式：体積＝（幅２×長さ）／２を用いて計算した。結果を図５に示し、耐容性の結果を表１に示す。
【００７５】
【表１】
2014198741.tif 000002
【００７６】
実施例４
未処置の雌ヌードマウスに、ＣＰＴ１１（１００ｍｇ／ｋｇ；ＩＰ）をＱ１０Ｄ×２サイクルの計画で投与した。ＣＰＴ１１の１２、２４または４８時間後に化合物２（２５ｍｇ／ｋｇ；ＰＯ、ＢＩＤ、各ＣＰＴ１１サイクル当たり３日間）の投与を開始した。耐容性の結果を表２に示す。
【００７７】
【表２】
2014198741.tif 000003
【００７８】
実施例５
雌ヌードマウスに、１×ＰＢＳ（１００μＬ）中５×１０６個のＨＴ−２９腫瘍細胞を皮下接種した。１２日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約２１５ｍｍ３である、８匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、ＣＰＴ１１（１００ｍｇ／ｋｇ；ＩＰ）をＱ１０Ｄ×２サイクルの計画で投与した。化合物２（２５ｍｇ／ｋｇ；ＰＯ、ＢＩＤ）の投与を、示されるように１日または３日間、ＣＰＴ１１の２４時間後に開始した。実験を通して、図６のデータ点で示される日に腫瘍サイズおよび個体の体重を測定した。腫瘍体積を式：体積＝（幅２×長さ）／２を用いて計算した。この実験を通して、死亡は生じなかった。結果を図６に示し、耐容性の結果を表３に示す。
【００７９】
【表３】
2014198741.tif 000004
【００８０】
実施例６
雌ヌードマウスに、１×ＰＢＳ（１００μＬ）中５×１０６個のＨＴ−２９腫瘍細胞を皮下接種した。２０日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約４５０ｍｍ３である、３匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、ＣＰＴ１１（１００ｍｇ／ｋｇ；ＩＰ）を単一薬剤として投与し、投与の２４時間および９６時間後に腫瘍を回収した。併用群では、ＣＰＴ１１（１００ｍｇ／ｋｇ）投与の２４時間後に化合物２（２５ｍｇ／ｋｇ；ＰＯ）の投与を開始した。化合物２は、単回投与として、あるいはＢＩＤ計画で３日間連続で投与した。化合物２を投与した個体の腫瘍を、投与の２時間後にすべて回収した。ｃｄｃ２のリン酸化を免疫ブロットにより評価し、総ＥＲＫ発現に正規化した。結果をＰＯＣとして表す。単回投与または３日間の投与後の化合物２の曝露量に統計的な差はなかった（ｔ−検定＞０．０５）。結果を図７に示す。
【００８１】
実施例７
化合物５の延長投与は、ＣＰＴ１１誘導性のホスホ−ｃｄｃ２を用量依存的に誘導する
雌ヌードマウスに、１×ＰＢＳ（１００μＬ）中５×１０６個のＨＴ−２９腫瘍細胞を皮下接種した。２９日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約５００ｍｍ３である、３匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、ＣＰＴ１１（１００ｍｇ／ｋｇ；ＩＰ）を単一薬剤として投与し、投与の９６時間後に腫瘍を回収した。併用群では、ＣＰＴ１１（１００ｍｇ／ｋｇ）投与の２４時間後に化合物５（５、１０または２５ｍｇ／ｋｇ；ＰＯ）の投与を開始した。化合物５を２５ｍｇ／ｋｇの単回投与として投与するか、あるいは約５、１０または２５ｍｇ／ｋｇ用量を、ＢＩＤ計画で３日間投与した。化合物５を投与した個体の腫瘍を、投与の９６時間後にすべて回収した。ｃｄｃ２のリン酸化を免疫ブロットにより評価し、総ＥＲＫ発現に正規化した。結果をＰＯＣとして表す。結果を図８に示す。
【００８２】
実施例８
雌ヌードマウスに、１×ＰＢＳ（１００μＬ）中５×１０６個のＨＴ−２９腫瘍細胞を皮下接種した。１４日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約２６０ｍｍ３である、８匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、ゲムシタビン（１４０ｍｇ／ｋｇ；ＩＰ）をＱ７Ｄ×２サイクルの計画で投与した。ムシタビンの２４時間後に化合物２（１０または２５ｍｇ／ｋｇ；ＰＯ、ＢＩＤ）の投与を開始し、示されるように３日間持続した。実験を通して、図９のデータ点で示される日に腫瘍サイズおよび個体の体重を測定した。腫瘍体積を式：体積＝（幅２×長さ）／２を用いて計算した。この実験を通して、死亡は生じなかった。結果を図９に示し、腫瘍増殖測定および耐容性の結果を表４に示す。
【００８３】
【表４】
2014198741.tif 000005
【００８４】
実施例９
化合物５はゲムシタビンとの併用で、用量依存的な腫瘍増殖阻害を示す
雌ヌードマウスに、１×ＰＢＳ（１００μＬ）中５×１０６個のＨＴ−２９腫瘍細胞を皮下接種した。１４日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３である、７匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、ゲムシタビン（１２０ｍｇ／ｋｇ；ＩＰ）をＱ７Ｄ×３サイクルの計画で投与した。ムシタビンの２４時間後に化合物５（５、１０または２５ｍｇ／ｋｇ；ＰＯ、ＢＩＤ）の投与を開始し、示されるように３日間持続した。実験を通して、図１０のデータ点で示される日に腫瘍サイズおよび個体の体重を測定した。腫瘍体積を式：体積＝（幅２×長さ）／２を用いて計算した。この実験を通して、死亡は生じなかった。結果を図１０に示し、腫瘍増殖測定および耐容性の結果を表５に示す。
【００８５】
【表５】
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【００８６】
実施例１０
化合物５はゲムシタビンとの併用で、ＭｉａＰａＣａ２膵臓癌腫異種移植片において腫瘍増殖を阻害する
雌ヌードマウスに、１：１の１×ＰＢＳ／マトリゲル懸濁液（１００μＬ）中７×１０６個のＭｉａＰａＣａ２腫瘍細胞を皮下接種した。１５日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約３１５ｍｍ３である、７匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、ゲムシタビン（１２０ｍｇ／ｋｇ；ＩＰ）をＱ７Ｄ×３サイクルの計画で投与した。ゲムシタビンの２４時間後に化合物５（２５ｍｇ／ｋｇ；ＰＯ、ＢＩＤ）の投与を開始し、示されるように３日間持続した。実験を通して、図１１のデータ点で示される日に腫瘍サイズおよび個体の体重を測定した。腫瘍体積を式：体積＝（幅２×長さ）／２を用いて計算した。この実験を通して、死亡は生じなかった。結果を図１１に示し、腫瘍増殖測定および耐容性の結果を表６に示す。
【００８７】
【表６】
2014198741.tif 000007
【００８８】
実施例１１
化合物２はＣＰＴ−１１との併用で、用量依存的な腫瘍増殖阻害を示す
雌ヌードマウスに、１×ＰＢＳ（１００μＬ）中５×１０６個のＨＴ−２９腫瘍細胞を皮下接種した。１４日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約２６０ｍｍ３である、８匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、ＣＰＴ１１（１００ｍｇ／ｋｇ；ＩＰ）をＱ１０Ｄ×２サイクルの計画で投与した。ＣＰＴ１１の２４時間後に化合物２（１０または２５ｍｇ／ｋｇ；ＰＯ、ＢＩＤ）の投与を開始し、示されるように３日間持続した。実験を通して、図１２のデータ点で示される日に腫瘍サイズおよび個体の体重を測定した。腫瘍体積を式：体積＝（幅２×長さ）／２を用いて計算した。この実験を通して、死亡は生じなかった。結果を図１２に示し、腫瘍増殖測定および耐容性の結果を表７に示す。
【００８９】
【表７】
2014198741.tif 000008
【００９０】
実施例１２
化合物５はＣＰＴ−１１との併用で、用量依存的な腫瘍増殖阻害を示す
雌ヌードマウスに、１×ＰＢＳ（１００μＬ）中４×１０６個のＨＴ−２９腫瘍細胞を皮下接種した。１２日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３である、７匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、ＣＰＴ１１（１００ｍｇ／ｋｇ；ＩＰ）をＱ１０Ｄ×２サイクルの計画で投与した。ＣＰＴ１１の２４時間後に化合物５（５、１０または２５ｍｇ／ｋｇ；ＰＯ、ＢＩＤ）の投与を開始し、示されるように３日間持続した。実験を通して、図１３のデータ点で示される日に腫瘍サイズおよび個体の体重を測定した。腫瘍体積を式：体積＝（幅２×長さ）／２を用いて計算した。この実験を通して、死亡は生じなかった。結果を図１３に示し、腫瘍増殖測定および耐容性の結果を表８に示す。
【００９１】
【表８】
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【００９２】
本発明を列挙された実施形態と共に説明してきたが、それらは本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。逆に本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る、すべての代替物、改変物および等価物を対象とすることが意図される。したがって、上述の説明は、本発明の原理の具体例に過ぎないものと見なされる。
【００９３】
「含む（「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」および「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」）」という語は、本明細書および以下の特許請求の範囲で使用される場合、述べられた特性、整数値、構成要素または段階の存在の規定を意図するものであるが、他の１つ以上の特性、整数値、構成要素もしくは段階またはそれらのグループの存在または追加を除外するものではない。
【外国語明細書】
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