(57)【要約】【課題】  高脂血症および高コレステロール血症を治療する薬剤であるアトルバスタチンの安定な結晶性形態の製法を提供する。【解決手段】  結晶性形態IIまたは結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物の製法であって、  （ａ）無定形のアトルバスタチンおよび結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物の混合物を、水を含有するメタノールに懸濁して、攪拌する工程、および  （ｂ）結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその水和物を単離する工程か、或いは  （ａ’）結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物をメタノールに懸濁する工程、および  （ｂ’）冷却して結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物を単離する工程、を含む、結晶性形態IIまたは結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物の製法。【選択図】  図２
2014051533.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物の製法であって、
（ａ）〔Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の塩基性塩のメタノールおよびメチル第３ブチルエーテルを含む水溶液を酢酸カルシウムで処理する工程、および
（ｂ）結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物を単離する工程
を含み、
前記結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物が、CuKα放射線を使用して測定した２θ値：9.150、9.470、10.266、10.560、11.853、12.195、17.075、19.485、21.626、21.960、22.748、23.335、23.734、24.438、28.915および29.234を含有するＸ線粉末回折を有する、
結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物の製法。
【請求項２】
結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物が、CuKα放射線を使用して２分の粉砕後に測定した、２θ、ｄ−面間隔、および＞20％の相対強度の相対強度によって表した次のＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【表１】
2014051533.tif 000016
【請求項３】
工程（ａ）での処理後に、結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物の種結晶を加える請求項１記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）において、塩基性塩がアルカリ金属塩、アンモニアおよびアミン塩からなる群より選択される請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
塩基性塩がナトリウム塩である請求項４記載の方法。
【請求項６】
結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物の製法であって、
（ａ）無定形のアトルバスタチンおよび結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物の混合物を、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよびアセトンからなる群より選択される補助溶剤を含有する水に懸濁して、攪拌する工程、および
（ｂ）結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物を単離する工程
を含み、
前記結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物が、CuKα放射線を使用して測定した２θ値：9.150、9.470、10.266、10.560、11.853、12.195、17.075、19.485、21.626、21.960、22.748、23.335、23.734、24.438、28.915および29.234を含有するＸ線粉末回折を有する、
結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物の製法。
【請求項７】
結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物が、CuKα放射線を使用して２分の粉砕後に測定した、２θ、ｄ−面間隔、および＞20％の相対強度の相対強度によって表した次のＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項６記載の方法。
【表２】
2014051533.tif 000017
【請求項８】
補助溶剤がメタノールである請求項６または７記載の方法。
【請求項９】
結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその水和物の製法であって、
（ａ）無定形のアトルバスタチンおよび結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物の混合物を、水を含有するメタノールに懸濁して、攪拌する工程、および
（ｂ）結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその水和物を単離する工程
を含み、
前記結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその水和物が、CuKα放射線を使用して測定した２θ値：5.582、7.384、8.533、9.040、12.440（ブロード）、15.771（ブロード）、17.120-17.360（ブロード）、19.490、20.502、22.706-23.159（ブロード）、25.697（ブロード）および29.504を含有するＸ線粉末回折を有する、
結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその水和物の製法。
【請求項１０】
結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその水和物が、CuKα放射線を使用して２分の粉砕後に測定した、２θ、ｄ−面間隔、および＞20％の相対強度の相対強度によって表した次のＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項９記載の方法。
【表３】
2014051533.tif 000018
【請求項１１】
結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物の製法であって、
（ａ）結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物をメタノールに懸濁する工程、および
（ｂ）冷却して結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物を単離する工程を含み、
前記結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物が、CuKα放射線を使用して測定した２θ値：4.889、5.424、5.940、7.997、9.680、10.416、12.355、17.662、18.367、19.200、19.569、21.723、23.021、23.651および24.143を含有するＸ線粉末回折を有する、
結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物の製法。
【請求項１２】
結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物が、CuKα放射線を使用して測定した、２θ、ｄ−面間隔、および＞１５％の相対強度の相対強度によって表した次のＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項１１記載の方法。
【表４】
2014051533.tif 000019
【請求項１３】
活性成分としてアトルバスタチンを含有する血中脂質低下剤または血中コレステロール低下剤であって、
前記アトルバスタチンが結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物、結晶性形態IIのアトルバスタチン、その水和物、結晶性形態IVのアトルバスタチンおよびその水和物からなる群より選択され、
前記結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物が、CuKα放射線を使用して測定した２θ値：9.150、9.470、10.266、10.560、11.853、12.195、17.075、19.485、21.626、21.960、22.748、23.335、23.734、24.438、28.915および29.234を含有するＸ線粉末回折を有し、
前記結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその水和物が、CuKα放射線を使用して測定した２θ値：5.582、7.384、8.533、9.040、12.440（ブロード）、15.771（ブロード）、17.120-17.360（ブロード）、19.490、20.502、22.706-23.159（ブロード）、25.697（ブロード）および29.504を含有するＸ線粉末回折を有し、
前記結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物が、CuKα放射線を使用して測定した２θ値：4.889、5.424、5.940、7.997、9.680、10.416、12.355、17.662、18.367、19.200、19.569、21.723、23.021、23.651および24.143を含有するＸ線粉末回折を有することを特徴とする血中脂質低下剤または血中コレステロール低下剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用である新規な結晶性形態の化学名〔Ｒ−(R*,R*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩によって知られているアトルバスタチンを製造および単離する方法に関するものである。本発明の新規な結晶性化合物は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ(HMG-CoAレダクターゼ）の阻害剤として有用であり、そして結果として、有用な血中脂質性低下剤および血中コレステロール低下剤である。
【背景技術】
【０００２】
参照により本明細書に加入した特許文献１は、トランス(±)−５−(４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔（２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを包含するあるトランス−６−〔２−（３−または４−カルボキサミド−置換されたピロール−１−イル）アルキル〕−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンを開示している。
【０００３】
参照により本明細書に加入した特許文献２は、トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔（２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドのＲ形態の開環した酸を有するエナンチオマーすなわち〔Ｒ−(R*,R*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸を開示している。
【０００４】
参照により本明細書に加入した特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３および特許文献１４は、アトルバスタチンを製造する種々な方法および重要な中間体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第4681893号明細書
【特許文献２】米国特許第5273995号明細書
【特許文献３】米国特許第5003080号明細書
【特許文献４】米国特許第5097045号明細書
【特許文献５】米国特許第5103024号明細書
【特許文献６】米国特許第5124482号明細書
【特許文献７】米国特許第5149837号明細書
【特許文献８】米国特許第5155251号明細書
【特許文献９】米国特許第5216174号明細書
【特許文献１０】米国特許第5245047号明細書
【特許文献１１】米国特許第5248793号明細書
【特許文献１２】米国特許第5280126号明細書
【特許文献１３】米国特許第5397792号明細書
【特許文献１４】米国特許第5342952号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
アトルバスタチンは、そのカルシウム塩、すなわち、〔Ｒ−(R*,R*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）として製造される。カルシウム塩は、アトルバスタチンを例えば経口的投与のための錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末などに有利に処方することを可能にするので、望ましい。さらに、厳密な製剤上の必要条件および規格を満足する処方を可能にするために、純粋な且つ結晶性の形態でアトルバスタチンを製造することが必要である。
【０００７】
さらに、アトルバスタチンを製造する方法は、大規模な生産に耐えられる方法であることが必要である。さらに、生成物は、容易に濾過することができそして容易に乾燥することができる形態にあることが望ましい。最後に、生成物は、特別な貯蔵条件を必要とすることなしに長期間安定であることが経済的に望ましい。
【０００８】
上記米国特許の方法は、大規模な生産に対して適当でない濾過および乾燥特性を有しそして熱、光、酸素および湿気から保護しなければならない無定形のアトルバスタチンを開示している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
驚くべきことにはそして意外にも、アトルバスタチンは結晶性の形態で製造することができるということが見出された。すなわち、本発明は、形態Ｉ、形態IIおよび形態IVと称される新規な結晶性形態のアトルバスタチンを提供する。
【発明の効果】
【００１０】
形態Ｉのアトルバスタチンは、従来の無定形の生成物よりも小さい粒子およびより一様な大きさの分布からなり、そしてより有利な濾過および乾燥特性を示す。さらに、形態Ｉのアトルバスタチンは、無定形の生成物よりも純粋でありそしてより安定である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】２分粉砕した形態Ｉのアトルバスタチンのジフラクトグラム（Ｙ軸＝０〜3767.50カウント／秒（cps）の最大強度）を示す。
【図２】２分粉砕した形態IIのアトルバスタチンのジフラクトグラム（Ｙ軸＝０〜1500cpsの最大強度）を示す。
【図３】形態IVのアトルバスタチンのジフラクトグラム（Ｙ軸＝０〜8212.5cpsの最大強度）を示す。
【図４】形態Ｉのアトルバスタチンの星印によって確認された回転サイドバンドを有する固体状態の13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図５】形態IIのアトルバスタチンの星印によって確認された回転サイドバンドを有する固体状態の13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図６】形態IVのアトルバスタチンの星印によって確認された回転サイドバンドを有する固体状態の13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、２分の粉砕後に測定したおよびCuKα放射線を使用してSiemens D-500回折計上で測定した、２θ、ｄ−面間隔、および＞20％の相対強度の相対強度によって表した次のＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性の形態Ｉのアトルバスタチンおよびその水和物に関するものである。
【００１３】
【表１】
2014051533.tif 000003
【００１４】
さらに、本発明は、Bruker AX-250分光計上で測定した化学シフトが100万部当たりの部数で表された次の固体状態の13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする結晶性の形態Ｉのアトルバスタチンおよびその水和物に関するものである。
【００１５】
【表２】
2014051533.tif 000004
【００１６】
本発明の第１の見地の好ましい実施化においては、結晶性の形態Ｉのアトルバスタチンは、三水和物である。
第２の見地においては、本発明は、２分の粉砕後に測定したそしてCuKα放射線を使用してSiemens D-500回折計上で測定した、２θ、ｄ−面間隔、および＞20％の相対強度を有する強度によって表した次のＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性の形態IIのアトルバスタチンおよびその水和物に関するものである。
【００１７】
【表３】
2014051533.tif 000005
【００１８】
さらに、本発明の第２の見地は、Bruker AX-250分光計上で測定した化学シフトが100万部当たりの部数で表された次の固体状態の13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする結晶性の形態IIのアトルバスタチンおよびその水和物に関するものである。
【００１９】
【表４】
2014051533.tif 000006
【００２０】
第３の見地においては、本発明は、CuKα放射線を使用してSiemens D-500回折計上で測定した、２θ、ｄ−面間隔および＞15％の相対強度の相対強度によって表示された次のＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性の形態IVのアトルバスタチンおよびその水和物に関するものである。
【００２１】
【表５】
2014051533.tif 000007
【００２２】
さらに、本発明の第４の見地は、Bruker AX-250分光計上で測定した化学シフトが100万部当たりの部数で表された次の固体状態の13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする形態IVのアトルバスタチンおよびその水和物に関するものである。
【００２３】
【表６】
2014051533.tif 000008
【００２４】
HMG-CoAの阻害剤として、新規な結晶性形態のアトルバスタチンは、有用な血中脂質低下剤および血中コレストロール低下剤である。
さらに、本発明の別の実施態様は、上述した治療方法に、単位投与形態の結晶性の形態Ｉ、形態IIまたは形態IVのアトルバスタチンの有効量を投与するための医薬組成物である。最後に、本発明は、形態Ｉ、形態IIまたは形態IVのアトルバスタチンを製造する方法に関するものである。
【００２５】
本発明を、さらに添付図面図１〜６に関する以下の実施例によって説明する。
結晶性の形態Ｉ、形態IIまたは形態IVのアトルバスタチンは、これらの化合物のＸ線粉末回折パターンおよび（または）これらの化合物の固体状態の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）によって特徴づけることができる。
【００２６】
Ｘ線粉末回折
形態Ｉ、IIおよびIVのアトルバスタチン
形態Ｉ、形態IIまたは形態IVのアトルバスタチンは、それらのＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。したがって、形態Ｉ、形態IIおよび形態IVのアトルバスタチンのＸ線回折パターンを、CuKα放射線を使用してSiemens D-500回折計上で測定した。
装  置
ＩＢＭ−コンパーチブルインターフェイスを具備したSiemens D-500回折計−Kristalloflex、ソアトウエアー＝DIFFRAC AT (SOCABIM 1986，1992）。
CuKα放射線（20mA、40kv、 λ＝1.5406Å）。Kevex Psi Peltier冷却シリコーン〔Si(Li)〕検出器によって電子的にフィルター処理した（スリット：１°でのＩおよびII）(１°でのIII、および0.15°でのIV）。
方  法
シリコン標準は、毎日Ｘ線管アラインメントを検査するために実験する。
連続θ／２θカップル走査：２θにおいて4.00°〜40.00°。６°／分の走査速度：0.4秒／0.04°ステップ。
試料は、バイアルから取出しそしてアルミニウムホルダー中のゼロ−バックグランド石英上に圧縮する。試料の幅13〜15mm。
試料は、室温で貯蔵しそして実験する。
粉砕／ふるい分け
粉砕は、本明細書に記載したジフラクトグラムに対する強度変化を最小にするために使用する。しかしながら、粉砕がジフラクトグラムを有意に変化するかまたは試料の無定形含量を有意に増加する場合は、粉砕しない試料のジフラクトグラムを使用した。粉砕は、小さなめのう乳ばちおよび乳棒において実施した。乳ばちは粉砕中保持しそして軽い圧力を乳棒に適用した。
粉砕した形態IIのアトルバスタチンは、Ｘ線回折による分析の前に、230メッシュのスクリーンを通してふるい分けした。
表１は、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンに対する、＞20％の相対強度を有する未粉砕試料におけるすべての線の２θ、ｄ−面間隔および相対強度を示す。表１はまた、２分の粉砕後に測定したジフラクトグラムにおける同じ線の相対強度を示す。２分間粉砕した試料の強度は、選択方位のない回折パターンの代表的なものである。またコンピューターにより得られた端数のある数字がこの表に示されていることは注目されなければならない。
【００２７】
【表７】
2014051533.tif 000009
【００２８】
表２は、結晶性形態IIのアトルバスタチンに対する、＞20％の相対強度を有する粉砕／ふるい分けした試料におけるすべての線の２θ、ｄ−面間隔および相対強度を示す。またコンピューターにより得られた端数のある数字がこの表に示されていることは注目されなければならない。
【００２９】
【表８】
2014051533.tif 000010
【００３０】
表３は、結晶性形態IVのアトルバスタチンに対する、＞15％の相対強度を有する未粉砕試料におけるすべての線の２θ、ｄ−面間隔および相対強度を示す。また、コンピューターにより得られた端数のある数字がこの表に示されていることは、注目されなければならない。
【００３１】
【表９】
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【００３２】
固体状態の核磁気共鳴（ＮＭＲ）
方  法
すべての固体状態の13ＣＮＭＲ測定は、Bruker AX-250、 250MHz NMR分光計を使用して行った。高分解能スペクトルは、高電力プロトンデカップリングおよびクロス−ポーラリゼーション（CP）(約５KHzでのマジック−アングル回転(MAS）を使用）を使用して得た。マジック−アングルは、FryeおよびMaciel（Frye J.S.およびMaciel G.E., J. Mag. Res.，1982；48：125)によって記載されているようにサイドバンドを検出することによりKBr
のBrシグナルを使用して調節した。カニスター−デザインローターに充填した試料約300〜450mgを、それぞれの実験に対して使用した。化学シフトは、外部テトラキス（トリメチルシリル）シラン（3.50ppmでメチルシグナル）(Muntean J.V.およびStock L.M., J. Mag．Res., 1988；76：54）を参照した。
【００３３】
表４は、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンに対する固体状態のＮＭＲスペクトルを示す。
【化１】
2014051533.tif 000012
【００３４】
【表１０】
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【００３５】
表５は、結晶性形態IIのアトルバスタチンに対する固体状態のＮＭＲスペクトルを示す。
【００３６】
【表１１】
2014051533.tif 000014
【００３７】
表６は、結晶性形態IVのアトルバスタチンに対する固体状態のＮＭＲスペクトルを示す。
【００３８】
【表１２】
2014051533.tif 000015
【００３９】
本発明の結晶性形態Ｉ、形態IIおよび形態IVのアトルバスタチンは、無水の形態ならびに水和形態で存在することができる。一般に、水和形態は、非水和形態と均等でありそして本発明の範囲内に包含される。結晶性形態Ｉのアトルバスタチンは、水約１〜８モルを含有する。好ましくは、形態Ｉのアトルバスタチンは、水３モルを含有する。
【００４０】
本発明は、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンを与える条件下で溶剤中の溶液からアトルバスタチンを結晶化させることからなる結晶性形態Ｉのアトルバスタチンの製法を提供する。
結晶性形態Ｉのアトルバスタチンが形成される正確な条件は、経験的に決定することができそして実施に適当であることが見出される多数の方法を与えることができる。
【００４１】
すなわち、例えば、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンは、調節された条件下における結晶化によって製造することができる。特に、それは、例えば酢酸カルシウムなどのようなカルシウム塩の添加によって、相当する塩基性塩、例えばアルカリ金属塩、例えばリチウム、カリウム、ナトリウム塩など；アンモニアまたはアミン塩；好ましくはナトリウム塩の水溶液から、または、無定形のアトルバスタチンを水に懸濁することによって製造することができる。一般に、ヒドロキシル性補助溶剤、例えば低級アルカノール、例えばメタノールなどの使用が好ましい。
【００４２】
所望の結晶性形態Ｉのアトルバスタチンを製造するための出発物質が相当するナトリウム塩の溶液である場合は、一つの好ましい製法は、約５v/v％以上のメタノール、好ましくは約５〜33v/v％のメタノール、特に好ましくは約10〜15v/v％のメタノールを含有する水中のナトリウム塩の溶液を、約70℃までの高い温度、例えば約45〜60℃、特に好ましくは約47〜52℃で、酢酸カルシウムの水溶液で処理することからなる。一般に、アトルバスタチンのナトリウム塩２モルに対して酢酸カルシウム１モルを使用することが好ましい。これらの条件下において、カルシウム塩形成ならびに結晶化は、好ましくは高い温度、例えば上述した温度範囲内で実施しなければならない。出発溶液に、例えば約７w/w％のような少量のメチル第３ブチルエーテル（MTBE）を含有させることが有利であるということが見出された。しばしば、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンを一貫して製造するために、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンの“種子(seeds）”を結晶化溶液に加えるのが望ましいということが見出されている。
【００４３】
出発物質が無定形のアトルバスタチンまたは無定形および結晶性形態Ｉのアトルバスタチンの組み合わせである場合は、所望の結晶性形態Ｉのアトルバスタチンは、必要な形態への変換が完了するまで、約40v/v％まで、例えば約０〜20v/v％、特に好ましくは約５〜15v/v％の補助溶剤、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトンなどを含有する水中に固体を懸濁し次いで濾過することによって得ることができる。しばしば、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンへの完全な変換を確保するために、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンの"種子"を懸濁液に添加することが望ましいということが見出されている。このようにする代わりに、主として無定形のアトルバスタチンからなる水湿潤ケーキを、有意な量の結晶性形態Ｉのアトルバスタチンが存在するまで、高い温度、例えば約75℃まで、特に好ましくは約65〜70℃の温度で加熱し、それによって無定形／懸濁液形態Ｉの混合物を上述したようにスラリー化することができる。
【００４４】
結晶性形態Ｉのアトルバスタチンは、無定形のアトルバスタチンよりも著しく容易に単離し、そして冷却後結晶化媒質から濾過し、洗浄しそして乾燥することができる。例えば、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンの50mlのスラリーの濾過は、10秒以内に完了した。無定形のアトルバスタチンの同様な量の試料は、濾過するのに１時間以上を必要とした。
【００４５】
本発明は、また結晶性形態IIのアトルバスタチンを与える条件下でアトルバスタチンを溶剤に懸濁することからなる結晶性懸濁IIのアトルバスタチンの製法を提供する。
形態IIの結晶性アトルバスタチンが形成される正確な条件は、経験的に決定することができそして実施に適当であることが見出される方法を与えることができる。
【００４６】
すなわち、例えば、出発物質が無定形、無定形および形態Ｉの組み合わせまたは結晶性形態Ｉのアトルバスタチンである場合は、所望の形態IIの結晶性アトルバスタチンは、必要な形態への変換が完了するまで、固体を、約40〜50％の水を含有するメタノールに懸濁し次いで濾過することによって得ることができる。
【００４７】
本発明は、また結晶性形態IVのアトルバスタチンを与える条件下で溶剤中のアトルバスタチンの溶液からアトルバスタチンを結晶化することからなる結晶性形態IVのアトルバスタチンの製法を提供する。
形態IVの結晶性アトルバスタチンが形成される正確な条件は、経験的に決定することができそして実施に適当であることが見出される方法を与えることができる。
【００４８】
すなわち、例えば出発物質が形態Ｉの結晶性アトルバスタチンである場合は、所望の形態IVの結晶性アトルバスタチンは、固体をメタノールに溶解し、それによって結晶性形態IVを沈澱させることによって得ることができる。
【００４９】
本発明の化合物は、広範囲の種々な経口的および非経口的投与形態で製剤化そして投与することができる。すなわち、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内にまたは腹腔内に投与することができる。また、本発明の化合物は、吸入によって、例えば鼻内に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。当該技術に精通する者に明らかであるように、以下の投与形態は、活性成分として、化合物または本発明の化合物の相当する医薬的に許容し得る塩を含有することができる。
【００５０】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するに際しては、医薬的に許容し得る担体は、固体または液体であることができる。固体形態の製剤としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシエー、坐剤および分散性顆粒が含まれる。固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質として作用することもできる１種以上の物質であることができる。
【００５１】
粉末においては、担体は、微細な活性成分と混合される微細な固体である。
錠剤においては、活性成分を適当な割合で必要な結合性を有する担体と混合し、そして所望の形状および大きさに圧縮する。
【００５２】
粉末および錠剤は、好ましくは約２％または10％〜約70％の活性化合物を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。“製剤”なる用語は、他の担体を有しているかまたは有していない活性成分が担体によって囲まれそして活性成分が該担体と一緒になっているカプセルを与える、担体としての封入物質と活性化合物との処方を包含するように企図する。同様に、カシエーおよびロゼンジも包含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシエーおよびロゼンジは、経口投与に適した固体の投与形態として使用することができる。
【００５３】
坐剤の製造に際しては、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターをはじめに融解し、そして活性成分を例えば撹拌によってその中に一様に分散する。それから、融解した均質な混合物を都合のよい大きさの型に注入し、冷却しそしてそれによって固化させる。
【００５４】
液状の製剤は、溶液、懸濁液、保持浣腸およびエマルジョン、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を包含する。非経口的注射に際しては、液状製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することができる。
【００５５】
経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当な着色剤、風味剤、安定剤および環化剤を加えることによって製造することができる。
【００５６】
経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、水に分散することによって製造することができる。
【００５７】
また、使用直前に経口的投与用の液状の製剤に変換すべく企図された固体の形態の製剤も包含される。このような液状の形態としては溶液、懸濁液およびエマルジョンが含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色料、風味料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、環化剤、可溶化剤などを含有することができる。
【００５８】
医薬製剤は、好ましくは単位使用形態にある。このような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含有する単位投与量に小分けされる。単位使用形態は、包装された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末のような、分離した量の製剤を含有する包装された製剤であることができる。また単位使用形態は、カプセル、錠剤、カシエーまたはロゼンジそれ自体であることができ、またはそれは、これらの何れかが適当な数で包装された形態であることができる。
【００５９】
単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適用および活性成分の力価によって、0.5〜100mg、好ましくは2.5〜80mgに変化または調節することができる。必要に応じて、組成物はまた、他の相容性の治療剤を含有することもできる。
【００６０】
血中脂質低下剤および（または）血中コレステロール低下剤としての治療的使用において、本発明の医薬的方法に利用される結晶性形態Ｉ、形態IIおよび形態IVのアトルバスタチンは、１日につき約2.5mg〜約80mgの初期使用量で投与される。約2.5mg〜約20mgの１日当たりの投与量範囲が好ましい。しかしながら、使用量は、患者の必要条件、処置される疾患の程度、および使用される化合物によって変えることができる。特定の情況に対する適当な使用量は、当該技術の熟練度の範囲内で決定される。一般に、治療は、化合物の最適の投与量より低い使用量で開始される。その後、使用量は、情況下における最適の作用に達するまで少量ずつ増加される。便宜上、必要に応じて、１日当たりの全使用量を分割しそして１日のうち数回投与することができる。
【００６１】
以下の非限定的実施例は、本発明の化合物を製造する好ましい方法を説明する。
【実施例】
【００６２】
実施例  １
〔Ｒ−(R*,R*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形態Ｉのアトルバスタチン）
方法Ａ
（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔２−(テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（アトルバスタチンラクトン）（米国特許第5,273,995号）(75kg）、メチル第３ブチルエーテル（MTBE）(308kg）、メタノール(190Ｌ）の混合物を、48〜58℃で水酸化ナトリウムの水溶液（950Ｌ中 5.72kg）と40〜60分反応させて開環したナトリウム塩を形成させる。25〜35℃に冷却した後、有機層を捨てそして水性層を再びＭＴＢＥ(230kg）で抽出する。有機層を捨て、そしてナトリウム塩のＭＴＢＥ飽和水溶液を、47〜52℃に加熱する。この溶液に、水(410Ｌ）に溶解した酢酸カルシウム半水和物(11.94kg）の溶液を、少なくとも30分にわたって加える。
酢酸カルシウム溶液の添加後直ぐに、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンのスラリー（水11Ｌおよびメタノール５Ｌ中の1.1kg）を、種子として混合物に加える。それから、混合物を少なくとも10分51〜57℃に加熱し、そしてそれから15〜40℃に冷却する。混合物を濾過し、水（300Ｌ）およびメタノール（150Ｌ）の溶液で洗浄し、次いで水（450Ｌ）で洗浄する。固体を、真空下60〜70℃で３〜４日間乾燥して結晶性形態Ｉのアトルバスタチン（72.2kg）を得た。
方法Ｂ
無定形のアトルバスタチン（９ｇ）および結晶性形態Ｉのアトルバスタチン(１ｇ）を、水（170ml）およびメタノール（30ml）の混合物中において約40℃で全体で17時間撹拌する。混合物を濾過し、水ですすぎ、そして減圧下70℃で乾燥して結晶性形態Ｉのアトルバスタチン（9.7ｇ)を得た。
【００６３】
実施例  ２
〔Ｒ−(R*,R*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形態IIのアトルバスタチン）
無定形および結晶性形態Ｉのアトルバスタチンの混合物（100ｇ）を、メタノール（1200ml）および水(800ml）の混合物に懸濁し、そして３日間撹拌する。この物質を濾過し、
減圧下70℃で乾燥して結晶性形態IIのアトルバスタチンを得た。
【００６４】
実施例  ３
〔Ｒ−(R*,R*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形態IVのアトルバスタチン）
（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔２−(テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（アトルバスタチンラクトン）（米国特許第5,273,995号）(12kg）、ＭＴＢＥ（50kg）、メタノール（30Ｌ）の混合物を、50〜55℃で水酸化ナトリウムの水溶液（150Ｌ中の1.83kg）と30〜45分反応させて開環したナトリウム塩を形成させる。20〜25℃に冷却した後、有機層を捨てそして水性層を再びＭＴＢＥ（37kg）で抽出する。有機層を捨て、ナトリウム塩の水溶液を70〜80℃に加熱し、そして残留ＭＴＢＥを蒸溜によって除去する。それから、溶液を60〜70℃に冷却する。この溶液に、水／メタノール（水72Ｌ＋メタノール16Ｌ）に溶解した酢酸カルシウム半水和物（1.91kg）の溶液を加える。酢酸カルシウム溶液の添加後直ぐに、結晶性形態Ｉのアトルバスタチン(180ｇ）を、種子として混合物に加える。混合物を、65〜75℃に少なくとも５分加熱し、そしてそれから50〜55℃に冷却する。混合物を濾過し、メタノール(約200Ｌ）中で55〜65℃でスラリー化し、そしてそれから25〜30℃に冷却して濾過する。固体を、真空下66〜70℃で乾燥して、形態IVの結晶性アトルバスタチン（約３kgを単離）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明に係るアトルバスタチンは、高脂血症および高コレステロール血症を治療する薬剤として有用である。
【図１】
2014051533.tif 000020
【図２】
2014051533.tif 000021
【図３】
2014051533.tif 000022
【図４】
2014051533.tif 000023
【図５】
2014051533.tif 000024
【図６】
2014051533.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成26年1月14日(2014.1.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその水和物の製法であって、
（ａ）無定形のアトルバスタチンおよび結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物の混合物を、水を含有するメタノールに懸濁して、攪拌する工程、および
（ｂ）結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその水和物を単離する工程
を含み、
前記結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその水和物が、CuKα放射線を使用して測定した２θ値：5.582、7.384、8.533、9.040、12.440（ブロード）、15.771（ブロード）、17.120-17.360（ブロード）、19.490、20.502、22.706-23.159（ブロード）、25.697（ブロード）および29.504を含有するＸ線粉末回折を有する、
結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその水和物の製法。
【請求項２】
結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその水和物が、CuKα放射線を使用して２分の粉砕後に測定した、２θ、ｄ−面間隔、および＞20％の相対強度の相対強度によって表した次のＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【表１】
2014051533.tif 000026
【請求項３】
結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物の製法であって、
（ａ）結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物をメタノールに懸濁する工程、および
（ｂ）冷却して結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物を単離する工程を含み、
前記結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物が、CuKα放射線を使用して測定した２θ値：4.889、5.424、5.940、7.997、9.680、10.416、12.355、17.662、18.367、19.200、19.569、21.723、23.021、23.651および24.143を含有するＸ線粉末回折を有する、
結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物の製法。
【請求項４】
結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物が、CuKα放射線を使用して測定した、２θ、ｄ−面間隔、および＞１５％の相対強度の相対強度によって表した次のＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項３記載の方法。
【表２】
2014051533.tif 000027