(57)【要約】【課題】  安全面やコスト面に優れ、かつ温和な条件で高収率、高選択性でピタバスタチンカルシウムの前駆体化合物を提供すること。【解決手段】  式２の化合物と式３の化合物をアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩またはアルカリ金属プロピオン酸塩から選択されるアルカリ金属塩の存在下で反応させることを特徴とする式１のピタバスタチンカルシウムの前駆体化合物の製造法。    【化１】2014001176.tif 000019（式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、Ｒ2はアリール、アラルキル、アルキル基である）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2014001176.tif 000015
（式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキル基である）
の化合物の製造法であって、式２：
【化２】
2014001176.tif 000016
（式中、Ｒ1は上記のとおりである）
の化合物と式３：
【化３】
2014001176.tif 000017
（式中、Ｒ2はアリール、アラルキル、アルキル基である）
の化合物をアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩またはアルカリ金属プロピオン酸塩から選択されるアルカリ金属塩の存在下で反応させることを特徴とする上記製造法。
【請求項２】
式３中、Ｒ2がフェニルである請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
式４：
【化４】
2014001176.tif 000018
の化合物を塩素化試薬と反応させた後、トリフェニルホスフィンと反応させることにより式３の化合物を生成する請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
式２の化合物と式３の化合物をアルカリ金属塩の存在下で反応させた後、溶媒中で結晶化して単離することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項５】
アセトリニトリル溶媒を使用して結晶化することを特徴とする請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造法により得られた式１の化合物を用いてピタバスタチンカルシウムを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピタバスタチンカルシウムの前駆体の改良された製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピタバスタチンカルシウムは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として高脂血症の治療に有用な、下式：
【化１】
2014001176.tif 000002
で表される化学名：ビス［３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］−カルシウムの化合物である。
【０００３】
ピタバスタチンカルシウムは、式１：
【化２】
2014001176.tif 000003
（Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルである）
で表される２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］ビニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸エステルを加水分解することにより容易に製造することができる。
【０００４】
式１の化合物は、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応により得ることができ、特許文献１には、ｎ−ブチルリチウムの存在下、−７８℃で、縮合ピリジン誘導体とアルデヒド化合物を反応させることにより得られたことが記載されている。
【０００５】
しかし、特許文献１に記載の製造法は収率が低く（５８％）、また反応が−７８℃という超低温で実施されることから、工業的生産には特殊な設備を必要とする。さらに、塩基として発火しやすいｎ−ブチルリチウムを使用しているため、工業的規模での製造には安全面で問題があり、またこのｎ−ブチルリチウムや、原料であるホスホニウムブロミドの製造時に使用される三臭化リンは高価なため、コスト面でも問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平５−３１０７００号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、安全面やコスト面に優れ、かつ温和な条件で高収率、高選択性でピタバスタチンカルシウムの前駆体化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ピタバスタチンカルシウムの前駆体の原料にホスホニウムクロリドを採用し、さらに塩基として、比較的安価で工業的に入手が容易な、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩またはアルカリ金属プロピオン酸塩から選択されるアルカリ金属塩を使用することにより、安全面やコスト面に優れ、かつ温和な条件で高収率、高選択性でピタバスタチンカルシウムの前駆体化合物を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の製造法に係るものである。
１．式１：
【化３】
2014001176.tif 000004
（式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキル基である）
の化合物の製造法であって、式２：
【化４】
2014001176.tif 000005
（式中、Ｒ1は上記のとおりである）
の化合物と式３：
【化５】
2014001176.tif 000006
（式中、Ｒ2はアリール、アラルキル、アルキル基である）
の化合物をアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩またはアルカリ金属プロピオン酸塩から選択されるアルカリ金属塩の存在下で反応させることを特徴とする上記製造法。
２．式３中、Ｒ2がフェニルである上記１．に記載の製造法。
３．式４：
【化６】
2014001176.tif 000007
の化合物を塩素化試薬と反応させた後、トリフェニルホスフィンと反応させることにより式３の化合物を生成する上記２．に記載の製造法。
４．式２の化合物と式３の化合物をアルカリ金属塩の存在下で反応させた後、溶媒中で結晶化して単離することを特徴とする上記１．〜３．のいずれかに記載の製造法。
５．アセトリニトリル溶媒を使用して結晶化することを特徴とする上記４．に記載の製造法。
６．上記１．〜５．のいずれかに記載の製造法により得られた式１の化合物を用いてピタバスタチンカルシウムを製造する方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の製造法によれば、安全面やコスト面で問題のある試薬や原料を用いることなく、また特殊な設備も必要とせずに温和な条件で、ピタバスタチンカルシウムの前駆体化合物を高収率、高選択性で製造することができる。
またさらに本発明によれば、クロマトグラフィーを用いることなく結晶化により容易に生成物を単離できることから、単離に使用されるシリカゲルや溶媒の量を数十分の一程度まで抑えられ、製造コストを大幅に削減することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に説明する。
〈ピタバスタチンカルシウムの前駆体の製造法〉
本発明におけるピタバスタチンカルシウムの前駆体である式１の化合物の製造法は、上記式２の化合物と式３の化合物をアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩またはアルカリ金属プロピオン酸塩から選択されるアルカリ金属塩の存在下で反応させることを特徴とする。
【化７】
2014001176.tif 000008
【００１２】
本発明における式２中のＲ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等、好ましくはエチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルであり、特に好ましくはｔ−ブチルである。
【００１３】
式２の化合物は、例えば、特許文献１に記載の方法により製造することができる。
【００１４】
本発明における式３中のＲ2は、アリール、アラルキル、アルキル基であり、例えば、
フェニル、ナフチル等のアリール基；ベンジル、フェネチル等のアラルキル基；メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のアルキル基が挙げられ、好ましくはフェニル基、ナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。
【００１５】
式３の化合物は、例えば、式４：
【化８】
2014001176.tif 000009
で表される［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］メタノールの水酸基を、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化水素等の塩素化試薬で塩素化し、これをＰ(Ｒ2)3（Ｒ2は上記のとおりである）と反応させることにより得ることができる。
【００１６】
式１の化合物は、式２の化合物と式３の化合物を、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩またはアルカリ金属プロピオン酸塩から選択されるアルカリ金属塩の存在下、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応させることにより製造することができる。
【００１７】
本発明では反応に、塩基としてアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩またはアルカリ金属プロピオン酸塩から選択されるアルカリ金属塩を使用することができ、好ましくはアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属酢酸塩を使用することができる。上記アルカリ金属塩としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム等のアルカリ金属酢酸塩；プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム等のアルカリ金属プロピオン酸塩を使用することができ、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、より好ましくは炭酸カリウム、酢酸カリウムを使用することができる。
【００１８】
本発明において使用されるアルカリ金属塩の量は、式２の化合物１モルに対して、０.５〜１０モル、好ましくは０.５〜２.０モルである。
【００１９】
また、本発明において使用される式２の化合物の量は、式３の化合物１モルに対して、１.０〜２.０モル、好ましくは１.０〜１.２モルである。
【００２０】
式２の化合物と式３の化合物との反応は、不活性な溶媒を用いて行うのが有利であり、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、トルエン等の芳香族系溶媒、ジメチルスルホキシド；これらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドであり、より好ましくはジメチルスルホキシドである。
【００２１】
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは３０〜８０℃、特に好ましくは４０〜６０℃である。反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１〜１２時間程度である。
【００２２】
得られた式１の化合物は、結晶化、クロマトグラフィー等の従来の技術を用いて単離、精製することができるが、本発明の方法においては、結晶化により有利に式１の化合物を単離、精製することができる。
【００２３】
本発明において結晶化は、当業者に知られた任意の方法で実施することができ、例えば、バッチ処理による反応が終了した後、抽出操作にて無機成分を除去し、得られた粗体を溶媒に溶解させ、貧溶媒の添加や冷却により結晶化することができる。
ここで、本発明における結晶化は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリルもしくは水、またはこれらの混合溶媒、好ましくはアセトン、アセトニトリル、水もしくはこれらの混合溶媒、特に好ましくはアセトニトリルを使用して行うことができる。
【００２４】
〈ピタバスタチンカルシウムの製造法〉
上記方法により得られた式１の化合物を用い、例えば、特許第３５２８１８６号公報に記載の方法により容易にピタバスタチンカルシウムを製造することができる。
【実施例】
【００２５】
実施例１：２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］ビニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸＝ｔｅｒｔ−ブチル（式１’）の製造
【００２６】
工程１：［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］メチルトリフェニルホスホニウム＝クロリド（式３’）の製造
【化９】
2014001176.tif 000010
【００２７】
反応缶に［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］メタノール（式４）３５ｋｇ、トルエン１０３.３ｋｇ、塩化メチレン７４.９ｋｇを仕込んだ。混合液を１３℃に冷却し、塩化チオニル２１.３ｋｇを滴下した。滴下終了後、１５℃で一晩撹拌した。混合液を１２℃に冷却し、水７０.０ｋｇを滴下し、反応を停止させた。２５％水酸化ナトリウム水溶液を反応液のｐＨが９.５になるまで滴下し、混合液を静置後、抜水した。水１０５.５ｋｇを加えて攪拌し、有機層を洗浄後、静置・抜水した。続いてトルエン４８.７ｋｇを仕込み、濃縮し脱水処理した。濃縮終了後、トルエン１２８.８ｋｇ、トリフェニルホスフィン３４.４ｋｇを仕込んだ。還流温度で１２時間撹拌した後、内温１０℃まで冷却した。結晶をろ過し、トルエン３０.０ｋｇで洗浄した。取り出した湿結晶を４０℃で乾燥し、６２.７ｋｇ（収率９１.２％）の表題化合物を得た。
【００２８】
工程２：２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］ビニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸＝ｔｅｒｔ−ブチル（式１’）の製造
【化１０】
2014001176.tif 000011
【００２９】
反応缶に工程１で得られた［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］メチルトリフェニルホスホニウム＝クロリド（式３’）２０.０ｋｇ、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸＝ｔｅｒｔ−ブチル（式２’）１０.８ｋｇ、ジメチルスルホキシド１７６.０ｋｇを仕込んだ。内温３０℃で、炭酸カリウム５.８ｋｇを添加した。炭酸カリウム添加後、内温５０℃で３時間反応させた。ＨＰＬＣ分析の結果、Ｅ／Ｚの比率は９５／５でＥ体が優位に生成していた。トルエン１３９.２ｋｇ、水２００.０ｋｇを添加し、撹拌した。分液した後、有機層を水６０.０ｋｇで洗浄し水層を分離した。シリカゲル３６.０ｋｇを加え攪拌した後、ろ過した。シリカゲルをトルエン５２.２ｋｇで洗浄し、洗浄液とろ液を合わせて濃縮した。濃縮物をアセトニトリル９０.０ｋｇに加熱溶解した後、水２５.８ｋｇを加えた。１０℃に冷却して結晶を析出させた。結晶をろ過し、アセトニトリルと水の混液で洗浄後、乾燥し、白色結晶として１４.５ｋｇ（収率８０.２％、白色結晶のＨＰＬＣ分析の結果、Ｅ／Ｚの比率は９９／１であった。）の表題化合物を得た。
【００３０】
実施例２：ピタバスタチンカルシウムの製造
【００３１】
工程１：（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸＝ｔｅｒｔ−ブチル（式５）の製造
【化１１】
2014001176.tif 000012
【００３２】
反応缶に、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｅ）−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］ビニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸＝ｔｅｒｔ−ブチル（式１’）１０.４ｋｇ、アセトニトリル４０.７ｋｇを仕込んだ。内温１３℃で５％塩酸５１.２ｋｇを滴下した。同温度で２時間攪拌し、表題化合物を得た。
【００３３】
工程２：（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸＝（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩（式６）の製造
【化１２】
2014001176.tif 000013
【００３４】
工程１で得られた（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸＝ｔｅｒｔ−ブチル（式５）を含む溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液３８.３ｋｇを内温１０℃で滴下した。内温１０℃で２時間反応させた後、５％塩酸２４.４ｋｇで液性を酸性にした。４−メチル−２−ペンタノン２６.１ｋｇを加え抽出し、有機層と水層を分離した。水層に４−メチル−２−ペンタノン２６.１ｋｇを加え抽出し、有機層と水層を分離した。この抽出操作をさらに１回繰り返し、有機層を合わせ、（Ｒ）−（＋）−１−フェネチルアミン２.４ｋｇを内温１５℃で滴下した。析出した結晶をろ過乾燥して９.１ｋｇ（収率８３.９％）の表題化合物を得た。
【００３５】
工程３：ピタバスタチンカルシウムの製造
【化１３】
2014001176.tif 000014
【００３６】
反応缶に工程２で得られた（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸＝（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩（式６）８.５ｋｇ、水１２７.５ｋｇを仕込んだ。内温１５℃で３.８％水酸化ナトリウム水溶液１８.０ｋｇを滴下した。塩化カルシウム１.４ｋｇと水１１８.８ｋｇの混合液を内温１１℃で滴下した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄後、乾燥し白色結晶として６.９ｋｇの表題化合物を得た。