(57)【要約】      （修正有）【課題】糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームを有するヒトの対象において血糖管理および／またはインスリン感受性を高めるための、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤の使用法の提供。【解決手段】選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が（ａ）（ｉ）選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外であり、（ｉｉ）糖尿病および／または高血圧以外のその併存症の少なくとも１種類の処置において有効である少なくとも１種類の追加の薬剤、ならびに場合により（ｂ）選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の少なくとも１種類の抗高血圧剤との組み合わせで、またはそれとの補助的療法としての投与のためのものである選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。さらに、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤および選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の少なくとも１種類の抗糖尿病剤、抗肥満剤または抗脂質異常剤を含む療法的組み合わた方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームを有するヒトの対象において血糖管理および／またはインスリン感受性を高めるための方法における使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項２】
対象が少なくとも約５０歳である、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項３】
対象が少なくとも約６５歳である、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項４】
対象が初期または顕性期の糖尿病性腎症を有する、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項５】
糖尿病性腎症の１種類以上の形態学的マーカーにおいて有益な作用をもたらすことができる、請求項４に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項６】
請求項５に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であって、有益な作用を示す１種類以上のマーカーが腎臓の大きさ、腎臓の重量、糸球体基底膜（ＧＢＭ）の肥厚化、メサンギウムの拡張、コラーゲン、フィブロネクチンおよびラミニンの沈着、ネフロン密度、結節性糸球体硬化、腎血管系のアテローム硬化ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項７】
糸球体濾過率（ＧＦＲ）、クレアチニンクリアランスおよび／またはアルブミン尿により示される腎機能において有益な作用をもたらすことができる、請求項４に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項８】
糖尿病性腎症の進行を停止、減速、遅延または安定化させることができる、および／または末期腎臓病または慢性腎不全までの時間を延長させることができる、請求項４に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項９】
対象がメタボリックシンドロームを有する、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項１０】
請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であって、糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームの構成要素として高血圧を有する対象が、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の１種類以上の薬物を用いたベースライン抗高血圧療法に抵抗性を示す選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項１１】
対象が抵抗性高血圧を有する、請求項１０に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項１２】
請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がアンブリセンタン、アトラセンタン、アボセンタン、ＢＭＳ  １９３８８４、ＢＱ−１２３、ＣＩ−１０２０、クラゾセンタン、ダルセンタン、エドネンタン、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２０９６７０、シタックスセンタン、ＴＡ−０２０１、タラセンタン、ＴＢＣ  ３７１１、テゾセンタン、ＹＭ−５９８、ＺＤ−１６１１、ＺＤ−４０５４、ならびにそれらの塩類、エステル類、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体、ラセミ体および鏡像異性体からなるグループから選択される少なくとも１種類の薬剤を含む、選択的ＥＴＡ
受容体拮抗剤。
【請求項１３】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がダルセンタンを含む、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項１４】
ダルセンタンが約１〜約６００ｍｇの量である、請求項１３に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項１５】
ダルセンタンが約１０〜約３００ｍｇの量である、請求項１３に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項１６】
ダルセンタンが１日１回よりも大きくない頻度での投与のためのものである、請求項１３に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項１７】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が血中グルコースレベルを少なくとも約１０ｍｇ／ｄｌ低くする、および／またはグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルを少なくとも約０．５百分率ポイント低くすることができる、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項１８】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が約８０〜約１２０ｍｇ／ｄｌの目標食事前血中グルコースレベル、約１００〜約１４０ｍｇ／ｄｌの目標就寝時血中グルコースレベル、および／または約７％より大きくない目標ＨｂＡ１ｃレベルを達成することができる、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項１９】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が少なくとも約３ヶ月間の期間の投与のためのものである、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項２０】
それにより療法上の利益がもたらされており、そのあらゆる有害な副作用が療法上の利益とつり合っているままである限りの、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤の投与のための、請求項１９に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項２１】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がさらに選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の１種類以上の抗糖尿病剤との組み合わせである、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項２２】
１種類以上の抗糖尿病剤が、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド類、エキセンディン類、ホルモン類およびそれらの類似体、メグリチニド類、スルホニル尿素誘導体ならびにチアゾリジンジオン類からなるグループから選択される、請求項２１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項２３】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がダルセンタンを含み、１種類以上の抗糖尿病剤がアカルボース、エクセナチド、グリメピリド、インスリン類、メトホルミン、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、ロシグリタゾンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項２１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項２４】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がさらに選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の１種類以上の抗高血圧剤との組み合わせである、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項２５】
請求項２４に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であって、１種類以上の抗高血圧剤が利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤、ベータ−アドレナリン受容体遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、直接的な血管拡張剤、アルファ−１−
アドレナリン受容体遮断剤、中枢性アルファ−２−アドレナリン受容体作動剤および他の中枢で作用する抗高血圧薬、アルドステロン受容体拮抗剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、プロスタノイド類、ＰＤＥ５阻害剤、ニトロシル化化合物、経口ニトレート類ならびにレニン阻害剤からなるグループから選択される、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項２６】
糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームの構成要素として高血圧を有する対象が、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤無しのその１種類以上の抗高血圧剤の投与を含むベースライン抗高血圧療法に抵抗性を示す、請求項２４に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項２７】
請求項２６に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であって、対象が抵抗性高血圧を有し、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外のその抗高血圧剤が、少なくとも１種類の利尿剤ならびに（ａ）ＡＣＥ阻害剤およびアンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤、（ｂ）ベータ−アドレナリン受容体遮断剤ならびに（ｃ）カルシウムチャンネル遮断剤の少なくとも２種類から選択される少なくとも２種類以上の抗高血圧剤を含む選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項２８】
請求項２７に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がダルセンタンを含み、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の抗高血圧剤が次のものを含む、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤：
（ａ）クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、ブメタニド、フロセミド、トルセミドおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される利尿剤；ならびに（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の少なくとも２種類；
（ｂ）ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択されるアンギオテンシン変換酵素阻害剤、および／またはカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択されるアンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤；
（ｃ）アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロールおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択されるベータ−アドレナリン受容体遮断剤；ならびに
（ｄ）アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミルおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択されるカルシウムチャンネル遮断剤。
【請求項２９】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がさらに１種類以上の抗肥満剤との組み合わせである、請求項９に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項３０】
１種類以上の抗肥満剤が食欲減退剤、ＣＢ１受容体遮断剤およびリパーゼ阻害剤からなるグループから選択される、請求項２９に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項３１】
請求項２９に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がダルセンタンを含み、１種類以上の抗肥満剤がベンズフェタミン、メトアンフェタミン、オーリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン、リモナバント、シブトラミンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項３２】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がさらに１種類以上の抗脂質異常剤との組み合わせである、請求項９に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項３３】
請求項３２に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であって、１種類以上の抗脂質異常剤が胆汁酸隔離剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート類、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸誘導体、ならびに甲状腺ホルモン類およびそれらの類似体からなるグループから選択される、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項３４】
請求項３２に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がダルセンタンを含み、１種類以上の抗脂質異常剤がアトルバスタチン、コレセベラム、エゼチミブ、フェノフィブレート、フルバスタチン、ロバスタチン、ナイアシン、ロスバスタチン、シムバスタチンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項３５】
請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が固定された用量の組み合わせで選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の少なくとも１種類の追加の薬剤と一緒に配合され、その少なくとも１種類の追加の薬剤が、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗肥満剤および抗脂質異常剤から選択される、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項３６】
血糖管理を高めるための、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項３７】
インスリン感受性を高めるための、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項３８】
老人の糖尿病のヒトの対象における併存症の複合状態の処置における使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が（ａ）（ｉ）選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外であり、（ｉｉ）糖尿病および／または高血圧以外のその併存症の少なくとも１種類の処置において有効である少なくとも１種類の追加の薬剤、ならびに場合により（ｂ）選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の少なくとも１種類の抗高血圧剤との組み合わせでの、またはそれとの補助的療法としての投与のためのものである、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項３９】
併存症がインスリン抵抗性、慢性腎臓病、高血圧、脂質異常症、肥満、心不全および睡眠無呼吸からなるグループから選択される少なくとも２種類の病気を含む、請求項３８に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項４０】
併存症がそのグループから選択される少なくとも３種類の病気を含む、請求項３９に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項４１】
対象が少なくとも約６５歳である、請求項３８に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項４２】
請求項３８に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がアンブリセンタン、アトラセンタン、アボセンタン、ＢＭＳ  １９３８８４、ＢＱ−１２３、ＣＩ−１０２０、クラゾセンタン、ダルセンタン、エドネンタン、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２０９６７０、シタックスセンタン、ＴＡ−０２０１、タラセンタン、ＴＢＣ  ３７１１、テゾセンタン、ＹＭ−５９８、ＺＤ−１６１１、ＺＤ−４０５４、ならびにそれらの塩類、エステル類、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体、ラセミ体および鏡像異性体からなるグループから選択される少なくとも１種類の薬剤を含む、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項４３】
その少なくとも１種類の追加の薬剤が、抗糖尿病剤、抗肥満剤および抗脂質異常剤からなるグループから選択される、請求項３８に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項４４】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がダルセンタンを含む、請求項３８に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項４５】
ダルセンタンが約１〜約６００ｍｇの量である、請求項４４に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項４６】
ダルセンタンが約１０〜約３００ｍｇの量である、請求項４４に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項４７】
ダルセンタンが１日１回よりも大きくない頻度での投与のためのものである、請求項４４に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項４８】
請求項４４に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であって、その少なくとも１種類の追加の薬剤が、アカルボース、エクセナチド、グリメピリド、インスリン類、メトホルミン、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、ロシグリタゾン、ベンズフェタミン、メトアンフェタミン、オーリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン、リモナバント、シブトラミン、アトルバスタチン、コレセベラム、エゼチミブ、フェノフィブレート、フルバスタチン、ロバスタチン、ナイアシン、ロスバスタチン、シムバスタチンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項４９】
請求項４４に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が、（ａ）および（ｂ）との組み合わせでの、またはそれとの補助的療法としての投与のためのものであり、（ｂ）がクロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミルおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤。
【請求項５０】
糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームを有するヒトの対象において血糖管理および／またはインスリン感受性を高めるための薬物を製造するための、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤の使用。
【請求項５１】
老人の糖尿病のヒトの対象において併存症の複合状態を処置するための薬物を製造するための、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤の使用であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が（ａ）（ｉ）選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外であり、（ｉｉ）糖尿病および／または高血圧以外のその併存症の少なくとも１種類の処置において有効である少なくとも１種類の追加の薬剤、ならびに場合により（ｂ）選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の少なくとも１種類の抗高血圧剤との組み合わせまたは補助的療法における投与のためのものである使用。
【請求項５２】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤および選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の少なくとも１種類の抗糖尿病剤、抗肥満剤または抗脂質異常剤を含む療法的組み合わせ。
【請求項５３】
アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド類、エキセンディン類、ホルモン類およびそれらの類似体、メグリチニド類、スルホニル尿素誘導体ならびにチアゾリジンジオン類からなるグループから選択される少なくとも１種類の抗糖尿病剤を含む、請求項５２に記載の組み合わせ。
【請求項５４】
ダルセンタンならびにアカルボース、エクセナチド、グリメピリド、インスリン類、メトホルミン、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、ロシグリタゾンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される少なくとも１種類の抗糖尿病剤を含む、請求項５２に記載の組み合わせ。
【請求項５５】
食欲減退剤、ＣＢ１受容体遮断剤およびリパーゼ阻害剤からなるグループから選択される少なくとも１種類の抗肥満剤を含む、請求項５２に記載の組み合わせ。
【請求項５６】
ダルセンタンならびにベンズフェタミン、メトアンフェタミン、オーリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン、リモナバント、シブトラミンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される少なくとも１種類の抗肥満剤を含む、請求項５２に記載の組み合わせ。
【請求項５７】
胆汁酸隔離剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート類、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸誘導体、ならびに甲状腺ホルモン類およびそれらの類似体からなるグループから選択される少なくとも１種類の抗脂質異常剤を含む、請求項５２に記載の組み合わせ。
【請求項５８】
ダルセンタンならびにアトルバスタチン、コレセベラム、エゼチミブ、フェノフィブレート、フルバスタチン、ロバスタチン、ナイアシン、ロスバスタチン、シムバスタチンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される少なくとも１種類の抗脂質異常剤を含む、請求項５２に記載の組み合わせ。
【請求項５９】
さらに少なくとも１種類の抗高血圧剤を含む、請求項５２に記載の組み合わせ。
【請求項６０】
請求項５９に記載の組み合わせであって、少なくとも１種類の抗高血圧剤が、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤、ベータ−アドレナリン受容体遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、直接的な血管拡張剤、アルファ−１−アドレナリン受容体遮断剤、中枢性アルファ−２−アドレナリン受容体作動剤および他の中枢で作用する抗高血圧薬、アルドステロン受容体拮抗剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、プロスタノイド類、ＰＤＥ５阻害剤、ニトロシル化化合物、経口ニトレート類ならびにレニン阻害剤からなるグループから選択される組み合わせ。
【請求項６１】
請求項５９に記載の組み合わせであって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がダルセンタンであり、少なくとも１種類の抗高血圧剤がクロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、アムロジピン、ジルチアゼム、フ
ェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミルおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される組み合わせ。
【請求項６２】
糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームを有するヒトの対象において血糖管理および／またはインスリン感受性を高めるための方法であって、対象に選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を血糖管理および／またはインスリン感受性を高めるのに有効な量で投与することを含む方法。
【請求項６３】
対象が少なくとも約５０歳である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
対象が少なくとも約６５歳である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
対象が初期または顕性期の糖尿病性腎症を有する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
糖尿病性腎症の１種類以上の形態学的マーカーにおいて有益な作用がもたらされる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法であって、有益な作用を示す１種類以上のマーカーが腎臓の大きさ、腎臓の重量、糸球体基底膜（ＧＢＭ）の肥厚化、メサンギウムの拡張、コラーゲン、フィブロネクチンおよびラミニンの沈着、ネフロン密度、結節性糸球体硬化、腎血管系のアテローム硬化ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される方法。
【請求項６８】
糸球体濾過率（ＧＦＲ）、クレアチニンクリアランスおよび／またはアルブミン尿により示される腎機能において有益な作用がもたらされる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
糖尿病性腎症の進行を停止、減速、遅延または安定化する、および／または末期腎臓病または慢性腎不全までの時間を延長する、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
対象がメタボリックシンドロームを有する、請求項６２に記載の方法。
【請求項７１】
請求項６２に記載の方法であって、糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームの構成要素として高血圧を有する対象が、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の１種類以上の薬物を用いたベースライン抗高血圧療法に抵抗性を示す方法。
【請求項７２】
対象が抵抗性高血圧を有する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
請求項６２に記載の方法であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がアンブリセンタン、アトラセンタン、アボセンタン、ＢＭＳ  １９３８８４、ＢＱ−１２３、ＣＩ−１０２０、クラゾセンタン、ダルセンタン、エドネンタン、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２０９６７０、シタックスセンタン、ＴＡ−０２０１、タラセンタン、ＴＢＣ  ３７１１、テゾセンタン、ＹＭ−５９８、ＺＤ−１６１１、ＺＤ−４０５４、ならびにそれらの塩類、エステル類、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体、ラセミ体および鏡像異性体からなるグループから選択される少なくとも１種類の薬剤を含む方法。
【請求項７４】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がダルセンタンを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項７５】
ダルセンタンが約１〜約６００ｍｇ／日の量で投与される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
ダルセンタンが約１０〜約３００ｍｇ／日の量で投与される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
ダルセンタンが１日１回よりも大きくない頻度で投与される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
請求項６２に記載の方法であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が療法計画に従って投与され、ここで投与の用量および頻度ならびに療法の期間が血中グルコースレベルを少なくとも約１０ｍｇ／ｄｌ低くする、および／またはグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルを少なくとも約０．５百分率ポイント低くするのに有効である方法。
【請求項７９】
請求項６２に記載の方法であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が療法計画に従って投与され、ここで投与の用量および頻度ならびに療法の期間が約８０〜約１２０ｍｇ／ｄｌの目標食事前血中グルコースレベル、約１００〜約１４０ｍｇ／ｄｌの目標就寝時血中グルコースレベル、および／または約７％より大きくない目標ＨｂＡ１ｃレベルを達成するのに有効である方法。
【請求項８０】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が少なくとも約３ヶ月間の期間投与される、請求項６２に記載の方法。
【請求項８１】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤の投与が、それにより療法上の利益がもたらされており、そのあらゆる有害な副作用が療法上の利益とつり合っているままである限り続けられる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
さらに選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の１種類以上の抗糖尿病剤を対象に投与することを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項８３】
１種類以上の抗糖尿病剤が、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド類、エキセンディン類、ホルモン類およびそれらの類似体、メグリチニド類、スルホニル尿素誘導体ならびにチアゾリジンジオン類からなるグループから選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がダルセンタンを含み、１種類以上の抗糖尿病剤がアカルボース、エクセナチド、グリメピリド、インスリン類、メトホルミン、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、ロシグリタゾンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
さらに選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の１種類以上の抗高血圧剤を対象に投与することを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項８６】
請求項８５に記載の方法であって、１種類以上の抗高血圧剤が利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤、ベータ−アドレナリン受容体遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、直接的な血管拡張剤、アルファ−１−アドレナリン受容体遮断剤、中枢性アルファ−２−アドレナリン受容体作動剤および他の中枢で作用する抗高血圧薬、アルドステロン受容体拮抗剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、プロスタノイド類、ＰＤＥ５阻害剤、ニトロシル化化合物、経口ニトレート類ならびにレニン阻害剤からなるグループから選択される方法。
【請求項８７】
糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームの構成要素として高血圧を有する対象が、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤無しのその１種類以上の抗高血圧剤の投与を含むベースライン抗高血圧療法に抵抗性を示す、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
請求項８７に記載の方法であって、対象が抵抗性高血圧を有し、選択的ＥＴＡ受容体拮抗
剤以外のその抗高血圧剤が、少なくとも１種類の利尿剤ならびに（ａ）ＡＣＥ阻害剤およびアンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤、（ｂ）ベータ−アドレナリン受容体遮断剤ならびに（ｃ）カルシウムチャンネル遮断剤の少なくとも２種類から選択される、少なくとも２種類以上の抗高血圧剤を含む方法。
【請求項８９】
請求項８８に記載の方法であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がダルセンタンを含み、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の抗高血圧剤が次のものを含む方法：
（ｅ）クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、ブメタニド、フロセミド、トルセミドおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される利尿剤；ならびに（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）の少なくとも２種類；
（ｆ）ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択されるアンギオテンシン変換酵素阻害剤、および／またはカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択されるアンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤；
（ｇ）アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロールおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択されるベータ−アドレナリン受容体遮断剤；ならびに
（ｈ）アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミルおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択されるカルシウムチャンネル遮断剤。
【請求項９０】
さらに１種類以上の抗肥満剤を対象に投与することを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項９１】
１種類以上の抗肥満剤が食欲減退剤、ＣＢ１受容体遮断剤およびリパーゼ阻害剤からなるグループから選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
請求項９０に記載の方法であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がダルセンタンを含み、１種類以上の抗肥満剤がベンズフェタミン、メトアンフェタミン、オーリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン、リモナバント、シブトラミンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される方法。
【請求項９３】
さらに１種類以上の抗脂質異常剤を対象に投与することを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項９４】
請求項９３に記載の方法であって、１種類以上の抗脂質異常剤が胆汁酸隔離剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート類、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸誘導体、ならびに甲状腺ホルモン類およびそれらの類似体からなるグループから選択される方法。
【請求項９５】
請求項９３に記載の方法であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がダルセンタンを含み、１種類以上の抗脂質異常剤がアトルバスタチン、コレセベラム、エゼチミブ、フェノフィブレート、フルバスタチン、ロバスタチン、ナイアシン、ロスバスタチン、シムバスタチンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される方法。
【請求項９６】
請求項６２に記載の方法であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が固定された用量の組み合わせで選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の少なくとも１種類の追加の薬剤と一緒に配合され
、その少なくとも１種類の追加の薬剤が、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗肥満剤および抗脂質異常剤から選択される方法。
【請求項９７】
血糖管理が高められる、請求項６２に記載の方法。
【請求項９８】
インスリン感受性が高められる、請求項６２に記載の方法。
【請求項９９】
老人の糖尿病のヒトの対象における併存症の複合状態を処置するための方法であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を（ａ）（ｉ）選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外であり、（ｉｉ）糖尿病および／または高血圧以外のその併存症の少なくとも１種類の処置において有効である少なくとも１種類の追加の薬剤、ならびに場合により（ｂ）選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の少なくとも１種類の抗高血圧剤との組み合わせで、またはそれとの補助的療法として対象に投与することを含む方法。
【請求項１００】
併存症がインスリン抵抗性、慢性腎臓病、高血圧、脂質異常症、肥満、心不全および睡眠無呼吸からなるグループから選択される少なくとも２種類の病気を含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
併存症がそのグループから選択される少なくとも３種類の病気を含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
対象が少なくとも約６５歳である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
請求項９９に記載の方法であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がアンブリセンタン、アトラセンタン、アボセンタン、ＢＭＳ  １９３８８４、ＢＱ−１２３、ＣＩ−１０２０、クラゾセンタン、ダルセンタン、エドネンタン、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２０９６７０、シタックスセンタン、ＴＡ−０２０１、タラセンタン、ＴＢＣ  ３７１１、テゾセンタン、ＹＭ−５９８、ＺＤ−１６１１、ＺＤ−４０５４、ならびにそれらの塩類、エステル類、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体、ラセミ体および鏡像異性体からなるグループから選択される少なくとも１種類の薬剤を含む方法。
【請求項１０４】
その少なくとも１種類の追加の薬剤が、抗糖尿病剤、抗肥満剤および抗脂質異常剤からなるグループから選択される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０５】
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がダルセンタンを含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０６】
ダルセンタンが約１〜約６００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
ダルセンタンが約１０〜約３００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
ダルセンタンが１日１回よりも大きくない頻度で投与される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
請求項１０５に記載の方法であって、その少なくとも１種類の追加の薬剤が、アカルボース、エクセナチド、グリメピリド、インスリン類、メトホルミン、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、ロシグリタゾン、ベンズフェタミン、メトアンフェタミン、オーリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン、リモナバント、シブトラミン、アトルバスタチン、コレセベラム、エゼチミブ、フェノフィブレート、フルバスタチン、ロバスタチン、ナイアシン、ロスバスタチン、シムバスタチンおよびそれらの組み合わせ
からなるグループから選択される方法。
【請求項１１０】
請求項１０５に記載の方法であって、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の少なくとも１種類の抗高血圧剤が投与され、その少なくとも１種類の抗高血圧剤がクロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミルおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  この出願は、２００７年８月２２日に出願された米国仮出願一連番号６０／９５７，３００の利益を主張し、その開示を本明細書にそのまま援用する。さらに、この出願は同時係属中の米国出願一連番号１１／５０９，８９７に関する主題を含み、その開示を、その開示が本発明に対する先行技術を構成するという自認無しに本明細書にそのまま援用する。
【０００２】
[0002]  本発明は、糖尿病の合併症、例えば糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームを有する糖尿病の患者において臨床での結果を向上させるために有用な選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤および療法上の組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]  糖尿病における高血糖は、制御されないと、時間を経て、冒された対象の腎臓において糸球体の線維化を含む特定の回復不能な形態学的変化を引き起こし、これは糖尿病性腎症として知られる病気であり、それは腎機能の低下と関係しており、最終的に末期の腎臟病につながる。１型（インスリン依存性）糖尿病では、通常は習慣的なインスリン療法により血糖管理が成し遂げられる；しかし、２型（インスリン非依存性）糖尿病では、インスリン単独では高血糖を防ぐのに有効ではない可能性がある。１型糖尿病の患者においてさえ、インスリン感受性は部分的に、または完全に失われている可能性がある。インスリン抵抗性、またはインスリン感受性の喪失は、過肥および糖尿病の両方である一部の人において起こる数々の生理的変化の１つである；その生理的変化は一まとめにメタボリックシンドロームとして知られる。糖尿病性腎症およびメタボリックシンドロームは重い糖尿病の合併症であり、それは生活の質および生存時間を劇的に低下させ得る。これらの合併症両方の特徴は動脈高血圧であり、それはこれらの合併症に起因する慢性腎不全の既に高い危険性に重大な心臓の有害事象の危険性を付加する。
【０００４】
[0004]  エンドセリン類（ＥＴ類）、特にＥＴ−１は、腎臓および他の場所において高血糖の損傷効果を仲介する役割を果たしていると信じられている。腎臓の血管系の内皮細胞におけるＥＴ−１の発現は高血糖により上方制御される；従って腎臓において生じるＥＴ−１の強力な線維化誘導（ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ）作用は、糖尿病性腎症において見られる形態学的変化と関わりがあると信じられている。ＥＴ−１はエンドセリンＡ（ＥＴＡ）およびエンドセリンＢ（ＥＴＢ）受容体を介して作用する。糖尿病の患者における高い血漿ＥＴレベルが報告されている。例えば、Takahashi et al. (1990) Diabetologia 33:306-310を参照。
【０００５】
[0005]  高い血漿ＥＴレベルは、メタボリックシンドロームの患者でも報告されている。Ferri et al. (1997) Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 105:38-40を参照。メタボリ
ックシンドローム（時々”Ｘ症候群”と呼ばれる）は、グルコース不耐性、高血圧、脂質異常症（特に高いＬＤＬ（低密度リポタンパク質）コレステロールおよびトリグリセリド類ならびに低いＨＤＬ（高密度リポタンパク質）コレステロール）、肥満および心血管疾患への羅病性の共存により特性づけられる；これらの作用は、インスリン抵抗性が重要な役割を果たす共通の機序を含んでいると考えられている。
【０００６】
[0006]  糖尿病性腎症の最も早い臨床的証拠は、低いが異常なレベル（３０ｍｇ／日以上）のアルブミンが尿中に現れる微量アルブミン尿（ｍｉｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ）である。この疾患の発現における早期は、初期糖尿病性腎症として知られる。介入しなければ、持続性の微量アルブミン尿を発現させる１型糖尿病の対象の約８０％が尿中アル
ブミンの進行性の増加を示し、最終的に（通常は１０〜１５年後）、顕性（ｏｖｅｒｔ）糖尿病性腎症として知られる病期である臨床的アルブミン尿（３００ｍｇ／日以上）に達する。アルブミン排出の増加に伴って起こるのが動脈高血圧の発現である。顕性糖尿病性腎症を有する対象では、介入しなければ、糸球体濾過率（ＧＦＲ）が１０〜２０年の期間をかけて徐々に下がり、ついには末期の腎臟病となる。米国糖尿病学会（２００４）Diabetes Care 27(補遺1):S79〜S83を参照。糖尿病性腎症における構造変化は、初期において、メサンギウム拡張および糸球体基底膜（ＧＢＭ）の肥厚化を含む。糸球体および腎臓の大きさの増大が一般に観察される。後に、顕性期の間に、メサンギウムの結節および尿細管間質性線維症が発現する。
【０００７】
[0007]  Hocher et al. (2001) Nephron 87:161-169は、ストレプトゾトシンに誘導さ
れた糖尿病を有するラットにおいて、両方の場合で１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量での選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤ＬＵ１３５２５２（ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ））または非選択的ＥＴＡ／ＥＴＢ受容体拮抗剤ＬＵ２２４３３２のどちらかの投与が、糸球体基質タンパク質の沈着を正常化し、抗線維形成作用を示したことを報告した。しかし、試験の過程において、いずれの化合物も血清グルコース濃度に影響を与えないことが分かった。
【０００８】
[0008]  Dhien et al. (2000) J. Pharmacol. Exp. Therap. 293:351-359は、１００ｍｇ／ｋｇ／日でのＬＵ１３５２５２が、ラットにおけるストレプトゾトシンに誘導された糖尿病の、増大した糸球体の直径および糸球体内部の好酸性物質の沈着を含む様々な腎臓への作用を、部分的にまたは完全に逆転させたが、血漿グルコースレベルはＬＵ１３５２５２により影響されなかったことを報告した。
【０００９】
[0009]  Sorokin & Kohan (2003) Am. J. Physiol. Renal Physiol.285:F579-F589は、増大したＥＴ−１の産生および作用により特性づけられる糸球体疾患を有する患者におけるＥＴ阻害剤の臨床試験のための舞台が設定されたことを述べた。
【００１０】
[0010]  選択的ＥＴＡまたは二重ＥＴＡ／ＥＴＢ受容体拮抗剤として分類することができるアボセンタン（Ａｖｏｓｅｎｔａｎ）が、糖尿病性腎症のための第ＩＩＩ相臨床開発にあると報告されている。Battistini et al. (2006) Exp. Biol. Med. 231:653-695参照。
【００１１】
[0011]  Munter & Kirchengastへの米国特許第６，１９７，７８０号は、”物質２３”（ダルセンタン）を５０ｍｇ／ｋｇ／日で用いた過肥マウスの処置が体重の増加を完全に防いだことを報告した。その中で、療法上有効量のＥＴ拮抗剤（例えばダルセンタン）を患者に投与することを含む、高脂血症を有する患者を処置するための方法が主張されている。
【００１２】
[0012]  Balsiger et al. (2002) Clin. Sci. 103(補遺48):430S-433Sは、２型糖尿病
のラットモデルにおいて、ＢＳＦ２０８０７５（選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤であると言われている）が高血糖ラットにおいて血漿グルコースレベルを低下させ、血漿グルコースクリアランス率を向上させたことを報告した。
【００１３】
[0013]  一方、Shaw et al. (2006) Exp. Biol. Med. 231:1101-1105は、非過肥１型糖尿病のマウスモデルにおいて、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤ＬＵ２０８０７５（アンブリセンタン）が処置していない動物において見られる高い血漿グルコースレベルを低下させなかったことを報告した。
【００１４】
[0014]  Berthiaume et al. (2005) Metab. Clin. Exp. 54:735-740によると、一部の
試験はグルコース取込みの減少につながるインスリンシグナル伝達のＥＴ−１による脱感作を示し、一方で他の試験は反対の結果を示した。インスリン抵抗性のラットモデルにおける選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）の作用の試験がその中で報告されている。５ｍｇ／ｋｇ／日の用量において、アトラセンタンは３時間空腹時インスリンレベルを有意に低下させたが３時間空腹時グルコースレベルを低下させず、グルコース、インスリン、およびグルコース−インスリン指数に関して食事負荷試験により誘導される曲線の下の増加面積（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ  ａｒｅａ）の尺度であるΔＡＵＣを有意に低下させたことが報告された。これらの結果は、グルコース耐性およびインスリン感受性の向上を示し、長期的なエンドセリン拮抗がインスリン抵抗性および／または糖尿病の処置において利益を有する可能性があることを示唆していると言われた。さらに、アトラセンタンによるＥＴＡ受容体の遮断は血漿ＥＴ−１レベルの減少ではなく増大につながることが報告された。
【００１５】
[0015]  Shaw & Boden (2005) Current Vascular Pharmacology 3:359-363は、ＥＴ−
１の作用の証拠を概説し、慢性的に高いＥＴ−１レベルが２型糖尿病、肥満およびメタボリックシンドロームの早期におけるインスリン抵抗性および欠陥的グルコース耐性の原因である可能性があると提案した。その中で、最近のデータは組み合わせたＥＴＡ／ＥＴＢ受容体拮抗剤は選択的ＥＴＡ遮断剤と同じくらい効果的に機能する可能性があることを示していると述べられた。ＥＴ−１拮抗剤が、単独または組み合わせのいずれかで、他のより一般的に用いられる処置、例えばインスリン増感剤よりも優れているかどうかを評価するための、ならびにインスリン抵抗性の発現および糖尿病の進行に対する組み合わせ療法の効果を評価するための将来の試験の必要性が提案された。
【００１６】
[0016]  糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームを有する対象は、糖尿病の患者の特に困難だが興味をそそる（ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ）亜集団であり、彼らにとって、高められた血糖管理および／またはインスリン感受性を通して生活の質および生存時間に関して向上した結果をもたらす療法は、当技術における重要な前進であろう。
【００１７】
[0017]  高い血圧が糖尿病性腎症およびメタボリックシンドロームの両方で起こっており、生活の質および生存時間にそれ自身の付随する危険性をもたらすことを認識すると、さらにもっと困難だが興味をそそる患者集団は、糖尿病のこれらの合併症の少なくとも１種類を有し、標準的な抗高血圧療法では不適合な血圧制御を示す対象を含む。１種類以上の薬物によるベースライン抗高血圧療法に抵抗性を示す対象には、臨床的に診断された抵抗性高血圧を有する患者が含まれる。抵抗性高血圧は、高血圧の予防、検出、評価および処置に関する米国合同委員会（Ｊｏｉｎｔ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の第７次報告(JNC 7; Chobanian et al. (2003) Hypertension 42:1206-1252)により、利尿剤を含む適切な３種類の薬物による計画の最大用量を忠実に守っている患者における目標血圧の達成の不全として定義されている。さらに、抵抗性高血圧は多くの医師により、最大用量と関係する危険性または有害事象の発生を理由とする適切な３種類の薬物による計画の適当であるが最大量より少ない用量への患者の抵抗性に基づいて診断される。本文脈における用語”適当”および”最大”は下記で定義する。
【００１８】
[0018]  重いまたは抵抗しがたい病気、例えば糖尿病および慢性腎臓病を有する患者に、ＪＮＢ７は１３０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧（ＳＢＰ）および８０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧（ＤＢＰ）の目標を推奨している。徹底的な多剤療法にも関わらず、糖尿病または慢性腎臓病を有する患者のわずか約５０％しか伝統的な血圧目標に到達せず、ＪＮＣ７が現在推奨するより厳しい目標に到達する患者はさらに少ない。このように、抵抗性高血圧は、糖尿病の合併症、例えば糖尿病性腎症またはメタボリックシンドロームを示す一部の人々にとって特に深刻である。
【００１９】
[0019]  英国高血圧学会(BHD-IV; J. Human Hypertens. (2004) 18:139-185)、欧州高
血圧学会/欧州心臓病学会(ESH/ESC; J. Hypertens.(2003) 21:1011-1053)、および世界保健機構/国際高血圧学会(WHO/ISH; J. Hypertens. (2003) 21:1983-1992)のガイドライン
は、類似しているが同じではない血圧目標を糖尿病の患者に提案していることに注意すべきである。
【００２０】
[0020]  ２００５年８月１８日の日付のニュース公開
【００２１】
【化１】
2014001234.tif 000002
【００２２】
において、Ｍｙｏｇｅｎ  Ｉｎｃ．は、抵抗性高血圧においてダルセンタンを評価する臨床試験（ＤＡＲ−２０１）における有望な結果を報告した。ＤＡＲ−２０１への組み入れ基準に入っていたのは、平均収縮期血圧が１３０ｍｍＨｇ以上の糖尿病および／または慢性腎臓病を有する対象であった(http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00364026)。
【００２３】
[0021]  Weber et al. (2006)は、http://www.secinfo.com/dvjdn.vbz.d.htmにおいて
入手できる、２００６年５月１６日に公表された、特にＤＡＲ−２０１試験における対象の人口統計（ｓｕｂｊｅｃｔ  ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃｓ）を報告するポスターを提出した。登録された１１５人の対象の内、７０人は糖尿病および／または慢性腎臓病を有しており、５５人は糖尿病を有しており、２９人は慢性腎臓病を有していた。
【００２４】
[0022]  Nakov et al. (2002) Am. J. Hypertens. 15:583-589は、中程度の高血圧を１０〜１００ｍｇ／日でのダルセンタンで処置した３９２人の患者の試験を記述した。除外基準には、他の抗高血圧薬を用いた併用薬物治療が含まれていた。ダルセンタンはプラセボと比較してＳＢＰおよびＤＢＰを有意に減少させると報告された。
【００２５】
[0023]  Ｋｎｏｌｌの独国特許第ＤＥ１９７４４７９９号は、その要約において、高血圧、冠状動脈疾患、心または腎不全、腎または心筋虚血、クモ膜下出血、レイノー病および末梢動脈閉塞の処置において相乗作用を示すと言われるエンドセリン拮抗剤、例えばダルセンタンおよび利尿剤の組み合わせについて言及している。
【００２６】
[0024]  Kirchengast et al.への米国特許第６，３５２，９９２号は、血管収縮性障害の処置のためのベータ受容体遮断剤およびエンドセリン拮抗剤を含む医薬的組み合わせ製剤を提案している。言及されているエンドセリン拮抗剤の中にはダルセンタンがある。
【００２７】
[0025]  Ｋｎｏｌｌの独国特許第ＤＥ１９７４３１４２号は、心血管障害、例えば肺高血圧ならびに腎および心筋虚血の処置のためのエンドセリン拮抗剤、例えばダルセンタンおよびカルシウム拮抗剤の組み合わせを提案している。
【００２８】
[0026]  Munter et al.への米国特許第６，３２９，３８４号は、血管収縮性障害、例
えば高血圧、心不全、虚血または血管痙攣の処置のためのエンドセリン拮抗剤、例えばダルセンタンならびにレニン-アンギオテンシン系阻害剤、特にアンギオテンシンＩＩ拮抗
剤およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の組み合わせを提案している。
【００２９】
[0027]  Ｋｎｏｌｌの独国特許第ＤＥ１９７４３１４０号は、心血管障害、例えば肺高血圧、腎または心筋虚血、クモ膜下出血、レイノー病、および末梢動脈閉塞の処置のためのエンドセリン拮抗剤、例えばダルセンタンおよび血管拡張剤の組み合わせを提案している。
【００３０】
[0028]  Ｐｈａｒｍａｃｉａの国際特許公開第ＷＯ  ２００４／０８２６３７号は、病的状態、例えば高血圧、心血管疾患および腎機能不全の処置において用いるための、アルドステロン受容体拮抗剤とエンドセリン受容体拮抗剤および／またはエンドセリン変換酵素阻害剤の組み合わせ、それらの組成物、および療法的方法を提案している。
【００３１】
[0029]  糖尿病の合併症、例えば糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームを有する患者、特に１種類以上の薬物を用いたベースライン抗高血圧療法に抵抗性を示す患者、例えば臨床的に診断された抵抗性高血圧を有する患者の処置のための向上した薬物療法は非常に望ましいであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３２】
【特許文献１】米国特許第６，１９７，７８０号
【特許文献２】独国特許第ＤＥ１９７４４７９９号
【特許文献３】米国特許第６，３５２，９９２号
【特許文献４】独国特許第ＤＥ１９７４３１４２号
【特許文献５】米国特許第６，３２９，３８４号
【特許文献６】独国特許第ＤＥ１９７４３１４０号
【特許文献７】国際特許公開第ＷＯ  ２００４／０８２６３７号
【非特許文献】
【００３３】
【非特許文献１】Takahashi et al. (1990) Diabetologia33:306-310
【非特許文献２】Ferri et al. (1997) Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 105:38-40
【非特許文献３】米国糖尿病学会（２００４）Diabetes Care 27(補遺1):S79〜S83
【非特許文献４】Hocher et al. (2001) Nephron87:161-169
【非特許文献５】Dhien et al. (2000) J. Pharmacol. Exp. Therap. 293:351-359
【非特許文献６】Sorokin & Kohan (2003) Am. J. Physiol. Renal Physiol. 285:F579-F589
【非特許文献７】Battistini et al. (2006) Exp. Biol. Med. 231:653-695
【非特許文献８】Balsiger et al. (2002) Clin. Sci.103(補遺48):430S-433S
【非特許文献９】Shaw et al. (2006) Exp. Biol. Med. 231:1101-1105
【非特許文献１０】Berthiaume et al. (2005) Metab. Clin. Exp. 54:735-740
【非特許文献１１】Shaw & Boden (2005) Current Vascular Pharmacology 3:359-363
【非特許文献１２】Chobanian et al. (2003) Hypertension42:1206-1252
【非特許文献１３】J. Human Hypertens. (2004) 18:139-185
【非特許文献１４】J. Hypertens. (2003) 21:1011-1053
【非特許文献１５】J. Hypertens. (2003) 21:1983-1992
【非特許文献１６】Nakov et al. (2002) Am. J. Hypertens. 15:583-589
【発明の概要】
【００３４】
[0030]  糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームを有するヒトの対象において血糖管理および／またはインスリン感受性を高めるための方法における使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤をここで提供する。
【００３５】
[0031]  老人の糖尿病のヒトの対象における併存症（ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ）の複合状態の処置における使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤をさらに提供し、ここでその選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤は、（ａ）（ｉ）選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外であり、
（ｉｉ）糖尿病および／または高血圧以外のその併存症の少なくとも１種類の処置において有効である少なくとも１種類の追加の薬剤、ならびに場合により（ｂ）選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の少なくとも１種類の抗高血圧剤との組み合わせでの、またはそれとの補助的療法としての投与のためのものである。
【００３６】
[0032]  選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤および選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の少なくとも１種類の抗糖尿病剤、抗肥満剤または抗脂質異常剤（ａｎｔｉｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）を含む療法的組み合わせをさらになお提供する。
【００３７】
[0033]  上記で要約した態様の個別の観点を含む他の態様は、下記の詳細な記述から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】[0034]  図１は、本明細書の実施例２において記述される臨床試験の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
[0035]  本明細書において用いられる用語”糖尿病性腎症”は、初期および顕性期の糖尿病性腎症を、診断されたものであろうとなかろうと含むが、最も典型的には臨床家または医師により診断されたものであることは理解されるであろう。本明細書において用いられる用語”メタボリックシンドローム”は、肥満、高血圧、脂質異常症およびある程度のインスリン抵抗性により特徴づけられる糖尿病の複合状態を指す。真の臨床的症候群としてのメタボリックシンドロームの存在は普遍的に受け入れられているわけではない；本文脈において、メタボリックシンドロームを有する患者は、”メタボリックシンドローム”がその患者において正式に診断されていようといなかろうと、上記で明細を示した（ｉｔｅｍｉｚｅｄ）ような状態の複合状態を示す患者であることは理解されるであろう。
【００４０】
[0036]  １態様において、本発明の方法は、ヒトの対象において”血糖管理および／またはインスリン感受性を高めるため”のものである。血糖管理が高められた場合、その増進は増大したインスリン感受性に起因する可能性があるが、必ずしもそうであるわけではない。同様に、インスリン感受性が高められた場合、その増進は向上した血糖管理につながり得るが、必ずしもそうであるわけではない。
【００４１】
[0037]  １態様において、その方法の実行は、特に糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームを有する対象において、血糖管理の増進につながる。
[0038]  別の態様において、その方法の実行は、特に糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームを有する対象において、インスリン感受性の増進につながる。インスリン感受性は標準的なインスリンモデル、例えばＨＯＭＡ−ＩＲ（インスリン抵抗性の恒常性モデル評価）により測定することができる。
【００４２】
[0039]  さらに別の態様において、その方法の実行は、特に糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームを有する対象において、血糖管理およびインスリン感受性の両方の増進につながる。
【００４３】
[0040]  血糖管理の増進は、通常は高血糖の傾向の減少により明示される。約１４０ｍｇ／ｄｌよりも大きい空腹時（例えば食事前）血中グルコースレベル、または約１６０ｍｇ／ｄｌよりも大きい就寝時血中グルコースレベルは、高血糖の証拠である可能性がある。血中グルコースレベルのあらゆる減少、例えば少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約１５または少なくとも約２０ｍｇ／ｄｌの減少は、高血糖を有する対象に有益であり得る。理想的には、グルコースレベルは健康な対象に関する目標範囲である約８０
〜約１２０ｍｇ／ｄｌ（食事前）または約１００〜約１４０ｍｇ／ｄｌ（就寝時）に至る。尿中のグルコースレベルの減少も高められた血糖管理の証拠を提供し得るが、グルコースの尿中の排出は血中グルコースレベルが約１８０ｍｇ／ｄｌを越えない限り通常は起こらないため、血液の測定よりも信頼性が低い。
【００４４】
[0041]  ある目的に関して、血糖管理の優れた尺度はグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）試験である。この試験は赤血球の寿命（約１２０日）に関係する期間にわたる血中グルコース濃度を反映し、その結果、血中グルコースレベルにおける１日ごとのまたは１時間ごとの変動に影響されない。約８％よりも大きいＨｂＡ１ｃ試験結果を有する患者は普通は高血糖であると考えられる。ＨｂＡ１ｃレベルのあらゆる減少、例えば少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約１．５または少なくとも約２百分率ポイントの減少は、その患者に有益であり得る。理想的には、ＨｂＡ１ｃレベルは健康な対象に関する目標範囲である約４％〜約６％に至る。
【００４５】
[0042]  糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームを有する対象はあらゆる年齢である可能性があるが、糖尿病のこれらの合併症の発生率は年齢と共に明らかに増大する。より高齢の対象は処置に対してより若い対象と異なる反応を示す可能性があり、有害な作用の異なるスペクトルを有する可能性がある。本明細書において、老人の対象（すなわち、少なくとも約５０、例えば少なくとも約５５、少なくとも約６０または少なくとも約６５歳の対象）は、部分的には糖尿病のこれらの合併症により彼らの生活の質および生存時間が影響を受けるひどさのため、ならびに部分的にはＥＴ拮抗剤に関して言及された生殖への影響を含む特有の有害な副作用が人生の後期ではより低い重要性を有するため、本方法に従う処置から特に大きく利益を受けることができると予想する。
【００４６】
[0043]  １態様において、対象は初期の糖尿病性腎症を有する。
[0044]  別の態様において、対象は顕性期の糖尿病性腎症を有する。
[0045]  さらなる態様において、対象は初期または顕性期の糖尿病性腎症を有し、方法の実行は糖尿病性腎症の１種類以上の形態学的マーカーにおいてさらなる有益な作用をもたらす。本文脈における”形態学的マーカー”は、腎臓またはその組織の、光学顕微鏡または電子顕微鏡のいずれかにより顕微鏡的に観察可能なあらゆる構造的または組織学的特徴である。そのマーカーは直接、例えば生検により、または間接的に、マーカーに特異的な二次的効果を通して観察することができる可能性がある。糖尿病性腎症の形態学的マーカーの例には、限定では無いが、腎臓の大きさ、腎臓の重量、ＧＢＭの肥厚化、メサンギウムの拡張、コラーゲン、フィブロネクチンおよびラミニンの沈着、ネフロン密度、結節性糸球体硬化、腎血管系のアテローム硬化またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００４７】
[0046]  さらに別の態様において、対象は初期または顕性期の糖尿病性腎症を有し、方法の実行は腎機能の１種類以上の指標、例えばＧＦＲ、クレアチニンクリアランス、アルブミン尿またはそれらの組み合わせにおいてさらなる有益な作用をもたらす。
【００４８】
[0047]  本方法の”有益な作用”は、ベースラインを超える向上、すなわち、方法に従う療法の開始より前になされた測定結果または観察結果を超える向上の形をとることができる。例えば、沈着したコラーゲンの量の減少、ＧＦＲの増加（顕性期糖尿病性腎症を有する対象における）または基準線レベルとの比較によるアルブミン尿の減少がその向上を表すであろう。
【００４９】
[0048]  ”有益な作用”は、糖尿病性腎症の上記のマーカーまたは機能効果のいずれかにおける有害な進行の停止、減速、遅延または安定化の形をとることもできる。例えば、たとえベースラインの測定結果と比較してＧＦＲが増加しておらず、またはアルブミン尿が減少していなくても、ＧＦＲの減少速度またはアルブミン尿の増加速度の低下は本方法
の有益な作用を表すであろう。
【００５０】
[0049]  従って、１態様において、本発明の実行は対象における糖尿病性腎症の進行の停止、減速、遅延または安定化につながる。疾患の進行のその停止、減速、遅延または安定化は、結果として末期腎臓病または慢性腎不全までの時間の延長をもたらすことができ、それは今度は対象の生存時間を延長することができる。
【００５１】
[0050]  本明細書で有用な選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤は、約１０ｎＭより大きくないＥＴＡへの親和性（解離定数Ｋｉにより表される）および少なくとも約５０であるＥＴＢと比較したＥＴＡへの選択性（Ｋｉ（ＥＴＢ）／Ｋｉ（ＥＴＡ）の比により表される）を示す。様々な態様において、Ｋｉ（ＥＴＡ）は約５ｎＭよりも大きくなく、約２ｎＭよりも大きくなく、約１ｎＭよりも大きくなく、約０．５ｎＭよりも大きくなく、または約０．２ｎＭよりも大きくない。様々な態様において、Ｋｉ（ＥＴＢ）／Ｋｉ（ＥＴＡ）は少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約５００または少なくとも約１０００である。
【００５２】
[0051]  当業者は、適切な選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を、本明細書における開示に基づいてその拮抗剤についての文献から確認することができるが、その拮抗剤の限定的ではないリストは次のものを含む：アンブリセンタン、アトラセンタン、アボセンタン、ＢＭＳ
１９３８８４、ＢＱ−１２３、ＣＩ−１０２０、クラゾセンタン（ｃｌａｚｏｓｅｎｔａｎ）、ダルセンタン、エドネンタン（ｅｄｏｎｅｎｔａｎ）、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２０９６７０、シタックスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、ＴＡ−０２０１、タラセンタン（ｔａｒａｓｅｎｔａｎ）、ＴＢＣ  ３７１１、テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、ＹＭ−５９８、ＺＤ−１６１１およびＺＤ−４０５４、ならびにそれらの塩類、エステル類、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体、ラセミ体および鏡像異性体。
【００５３】
[0052]  １態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤は、ダルセンタン((+)-(S)-2-[(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニル)オキシ]-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸)を含
む。この化合物は次の式を有する：
【００５４】
【化２】
2014001234.tif 000003
【００５５】
。
[0053]  Riechers et al. (1996) J. Med. Chem. 39:2123-2128は、ラセミ形の2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルオキシ)-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸は６ｎＭのＫｉ（ＥＴＡ）および３７１ｎＭのＫｉ（ＥＴＢ）を有しており、従ってこれらのデータに基づくラセミ体の選択性Ｋｉ（ＥＴＢ）／Ｋｉ（ＥＴＡ）は約６２と計算することができることを報告した。さらに、その中で、純粋な鏡像異性体は３ｎＭおよび１５０ｎＭのＥＴＡへの親和性を有することが報告された。より強力な鏡像異性体は(S)-鏡像異性体であると結論づけられた。
【００５６】
[0054]  より最近、Lip (2001) IDrugs 4(11):1284-1292は、(S)-鏡像異性体（ダルセ
ンタン）を、１．４ｎＭのＫｉ（ＥＴＡ）および約１６０の選択性Ｋｉ（ＥＴＢ）／Ｋｉ（ＥＴＡ）を有するものとして報告した。
【００５７】
[0055]  今日では、ダルセンタンに関するＫｉ（ＥＴＢ）／Ｋｉ（ＥＴＡ）は、定常状態結合を達成するシステムにおいて測定すると、以前に報告されたものよりはるかに大きいことが分かっている。
【００５８】
[0056]  同じヒト組織標本においてダルセンタンのＥＴＡおよびＥＴＢ受容体への親和性を測定するため、不全および非不全左心室から調製したヒト心筋膜において、１２５［Ｉ］−エンドセリン−１受容体結合コールドリガンド（ｃｏｌｄ  ｌｉｇａｎｄ）競合曲線を実施し、ＥＴＡおよびＥＴＢ受容体に関するコールドリガンド解離定数（Ｋｉ）をコンピューターモデリングにより決定した。アッセイ条件には、高親和性作用物質結合を排除するための１０μＭ  Ｇｐｐ（ＮＨ）ｐ(グアニリル-5’-イミドジホスフェート)、１
ｐＭから１００μＭまでの１８点競合曲線、および定常状態結合を達成するための４時間の保温時間が含まれていた。ダルセンタンはこれらの条件の下で次の特性を有していることが分かった（８回のアッセイの平均）：
Ｋｉ（ＥＴＡ）：０．１７８  ±  ０．０５５  ｎＭ
Ｋｉ（ＥＴＢ）：２１６  ±  ８５  ｎＭ
Ｋｉ（ＥＴＢ）／Ｋｉ（ＥＴＡ）：１１８１  ±  １４８
[0057]  本方法に従い、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を”血糖管理および／またはインスリン感受性を高めるのに有効な量で”投与する。その有効量を構成するものは、用いる個別の選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤に、個々の対象に、用いる剤形および投与経路に、ならびに他の要素に依存すると考えられ、当業者はそれを本明細書の開示に基づき過度の実験無しにすぐに決定することができる。血糖管理および／またはインスリン感受性を高めるのに有効なあらゆる量を、対象が許容できない有害な副作用無しに耐える最大量まで投与することができる。ダルセンタンに関して説明すると、その用量は約１〜約６００ｍｇ／日、例えば約５〜約４５０ｍｇ／日または約１０〜約３００ｍｇ／日であるようである。特定の状況において、より高い、またはより低い用量が有用である可能性がある。他の選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤の有用な用量は、ダルセンタンのその用量に療法的に均等な用量である。
【００５９】
[0058]  望ましい１日あたりの投与量を、あらゆる適切な回数の個々の用量で、例えば１日４回、３回、２回または１回投与することができる。適切な制御放出特性を有する剤形を用いれば、例えば２日ごとに１回、週に１回、等のより低い頻度の投与も可能であるかもしれない。
【００６０】
[0059]  １態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤は療法計画に従って投与され、ここで投与の用量および頻度ならびに療法の期間は、血中グルコースレベルを少なくとも約１０ｍｇ／ｄｌ低くするのに、および／またはＨｂＡ１ｃレベルを少なくとも約０．５百分率ポイント低くするのに有効である。
【００６１】
[0060]  別の態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤は療法計画に従って投与され、ここで投与の用量および頻度ならびに療法の期間は、約８０〜約１２０ｍｇ／ｄｌの目標食事前血中グルコースレベルを、約１００〜約１４０ｍｇ／ｄｌの目標就寝時血中グルコースレベルを、および／または約７％より大きくない目標ＨｂＡ１ｃレベルを達成するのに有効である。
【００６２】
[0061]  本方法の利益は、本明細書に記述される療法計画を開始してすぐには明らかで
無い可能性がある。特に、糖尿病の合併症、例えば糖尿病性腎症の進行が遅くなったのが明らかになるのにはいくらか時間がかかる可能性がある。従って、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤の投与は、ある場合において、長期間、典型的には少なくとも約１ヶ月、より典型的には少なくとも約３ヶ月の間継続されるであろうと予想される。ある態様において、療法の期間は、少なくとも約１年、少なくとも約５年、または必要なだけの長さであることができ、それは一生涯（すなわち、処置の開始の時点から、実質的に患者の人生の残りの間）であることができる。１態様において、療法の期間は、糖尿病性腎症（初期または顕性期のいずれか）の診断の時点から、少なくとも糖尿病性腎症の末期腎臓病への進行の時点までである。ある状況において、この態様の方法は、その疾患の末期への進行を妨げるのに成功するであろう；その状況において、処置は無期限に継続することができる。例えば、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤の投与は、それにより療法上の利益がもたらされており、そのあらゆる有害な副作用が療法上の利益とつり合っているままである限り継続することができる。
【００６３】
[0062]  選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤は、抗高血圧剤として有用であることが知られている。従って、本方法の実行は、上記で要点を述べた血糖管理および／またはインスリン感受性において利益をもたらすだけでなく、血圧を低下させることにおいて追加の利益をもたらしそうである。高血圧は糖尿病性腎症およびメタボリックシンドロームの両方の重要な特徴であるため、これらの利益は相互に補強することができる。
【００６４】
[0063]  例えば血圧測定法により測定されるＳＢＰおよび／またはＤＢＰを含む血圧のいずれかの１種類以上の尺度は、本明細書で記述した方法により低下させることができる。ＳＢＰおよび／またはＤＢＰは、例えば座位または外来患者において測定することができる。
【００６５】
[0064]  ”最低座位”ＳＢＰまたはＤＢＰは、本発明の方法に従って投与された薬物または薬物類の血清濃度が、処置サイクルにおけるその最低値にある、またはそれに近いと予想される時点、通常はさらなる用量の投与の直前において測定される。説明的には、薬物または薬物類が１日１回特定の時点、例えば午前８時ごろに投与される場合、最低座位収縮期または拡張期血圧はその時点において、日々の投与の直前に測定することができる。一般に、自然な日内血圧周期による変動を最小限にするために、最低座位ＳＢＰまたはＤＢＰは、それぞれのその測定に関して１日の同じ時間ごろに測定するのが好ましい。
【００６６】
[0065]  ”２４時間外来”ＳＢＰまたはＤＢＰは、外来患者において２４時間の間に繰り返し測られた測定結果の平均である。
[0066]  ”最大日内”ＳＢＰまたはＤＢＰは、２４時間の期間において記録された最も高いＳＢＰまたはＤＢＰの尺度であり、しばしば、通常は朝、例えばおよそ午前５時〜およそ午前１１時に生じる自然な日内血圧周期のピークを反映する。普通は、第２のピークは夕方、例えばおよそ午後５時〜およそ午後１０時に生じる。その２頂波形の日内ＡＢＰパターンは、抵抗性高血圧に特に特徴的である可能性がある。
【００６７】
[0067]  抵抗性高血圧の共通の特徴は、日中（本明細書では０６００〜２２００と定義する）平均収縮期ＡＢＰよりも約１０％未満低い夜間（本明細書では２２００〜０６００と定義する）平均収縮期ＡＢＰである。本明細書において”日／夜ＡＢＰ比”と称され、百分率で表されるパラメーターは、（日中平均−夜間平均）／日中平均×１００として計算される。約１０％よりも低い日／夜ＡＢＰ比を有する日内ＡＢＰパターンは、時々”非低下（ｎｏｎ−ｄｉｐｐｉｎｇ）ＡＢＰ”と呼ばれる。
【００６８】
[0068]  本発明の方法に従う療法を受けている患者は、１種類以上の薬物を用いたベースライン抗高血圧療法に抵抗性を示す患者であることができる。本明細書における”ベー
スライン抗高血圧療法”は、患者において血圧を低下させる目的（それは計画の主要な目的または二次的な目的であることができる）の、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を含まない１種類以上の薬物の投与を含む療法計画を意味する。計画に従うそれぞれの薬物は、少なくとも主治医が個別の患者の医学的状態および許容できない有害な副作用無しの薬物への耐性を考慮して高血圧の処置に適当であると考える用量で投与される。医師が処方する”適当な”用量は、その薬物の最大用量より少ない、またはそれと等しいことが可能である。”最大”用量は、（ａ）高血圧への適応に関して表示されたその薬物の最も高い容量；（ｂ）ＪＮＣ  ７、ＢＨＤ−ＩＶ、ＥＳＨ／ＥＳＣもしくはＷＨＯ／ＩＳＨのガイドラインに従って処方されるその薬物の最も高い常用量；または（ｃ）個別の患者におけるその薬物の最も高い耐用量の最も低いものである。
【００６９】
[0069]  ベースライン抗高血圧療法は、説明的には次のものから選択される１種類以上の利尿剤および／または１種類以上の抗高血圧剤を投与することを含む：（ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびアンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤、（ｂ）ベータ−アドレナリン受容体遮断剤、（ｃ）カルシウムチャンネル遮断剤、（ｄ）直接的な血管拡張剤、（ｅ）アルファ−１−アドレナリン受容体遮断剤、（ｆ）中枢性アルファ−２−アドレナリン受容体作動剤および他の中枢で作用する抗高血圧剤、ならびに（ｇ）アルドステロン受容体拮抗剤。場合により、さらに別のクラスの薬物をベースライン療法に含めることができる。
【００７０】
[0070]  ベースライン抗高血圧療法に”抵抗性の”患者は、高血圧がベースライン療法に適当に反応しない、または全く反応しない患者である。通常、ベースライン療法を受けている患者は、例えば、ＪＮＣ７または他の国における同様の標準（例えば、ＢＨＤ−ＩＶ、ＥＳＨ／ＥＳＣまたはＷＨＯ／ＩＳＨガイドライン）において米国人の患者に関して述べられている確立された血圧目標に達していない。例えば、悪化している（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｎｇ）病気、例えば糖尿病および／または慢性腎臓病を有する患者におけるＪＮＣ７の目標は、１３０ｍｍＨｇ未満のＳＢＰおよび８０ｍｍＨｇ未満のＤＢＰである。
【００７１】
[0071]  ベースライン抗高血圧療法、特に複数の薬物を含むその療法に抵抗性の患者は、処置に関して明らかに非常に困難だが興味をそそる集団である。通常、その患者では、結果的にもたらされる有害な副作用のため、ベースライン療法の投与量を増やすという選択は無い；さらに、このアプローチは血圧の望まれる低下の提供においてしばしば効果が無い。
【００７２】
[0072]  臨床的に意味のある血圧の低下は、その患者においてダルセンタンのような選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤の使用により得ることができる。いずれかの血圧パラメーターにおける少なくとも約３ｍｍＨｇの減少は、臨床的に意味があると考えることができる。
【００７３】
[0073]  従って、本発明の１態様において、ベースライン抗高血圧療法に抵抗性を示す患者において血糖管理および／またはインスリン感受性を高めるための、および血圧を低下させるための方法は、患者に選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤、例えばダルセンタンを、最低座位ＳＢＰおよび／またはＤＢＰ、２４時間外来ＳＢＰおよび／またはＤＢＰ、および／または最大日内ＳＢＰおよび／またはＤＢＰにおける少なくとも約３ｍｍＨｇの減少をもたらすのに有効な用量および頻度で投与することを含む。
【００７４】
[0074]  １種類以上の薬物を用いるベースライン抗高血圧療法に抵抗性を示す患者において、これらの同じ薬物との補助的なダルセンタンの投与は、驚くほどよく耐えられる。従って、本発明の別の態様において、１種類以上の薬物を用いるベースライン抗高血圧療法に抵抗性を示す患者において血糖管理および／またはインスリン感受性を高めるための、および血圧を低下させるための方法は、ダルセンタンをその１種類以上の薬物と補助的
に一緒にその患者に投与することを含む。
【００７５】
[0075]  ある態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤、例えばダルセンタンを単独で、すなわち単剤療法で投与することができるが、ほとんどの場合において、必ずしもそうであるわけではないが、例えば患者がそれに抵抗性があると示されたベースライン療法の１種類以上の薬物との組み合わせ療法が望ましいであろうと予想される。しかし、ダルセンタンの投与の利益は、少なくともある状況において、それがベースライン療法における少なくとも１種類の薬物の用量の減少、またはさらには排除を可能にすることができることである可能性がある。
【００７６】
[0076]  特に最大用量で用いられる場合に、多くのベースライン抗高血圧療法薬は望ましくない、ある場合には臨床的に許容できない、またはさらには危険な、有害な副作用を有し得る。
【００７７】
[0077]  例えば、特に最大用量において、カリウム保持性利尿薬は、高カリウム血症および関連する疾患の危険性の増大と関係している可能性がある。ループ利尿剤の使いすぎは、結果として低血圧、低下したＧＦＲ、循環虚脱、および血栓塞栓性のエピソードと関係する低ナトリウム血症および／または細胞外液の体積の枯渇をもたらすナトリウムの枯渇を引き起こす可能性がある。さらに、ループ利尿剤は結果として耳鳴り、難聴、聴覚消失および／または目眩をもたらす耳毒性を引き起こし得る。チアジド系利尿剤は、ループ利尿剤と同様に、体液および電解質のバランスの異常に関連する有害な作用を有し得る。その有害事象には、細胞外体積の枯渇、低血圧、低カリウム血症、低ナトリウム血症、低塩素血症、代謝性アルカローシス、低マグネシウム血圧、高カルシウム血圧および高尿酸血症が含まれる。チアジド系利尿剤はグルコース耐性を低下させ、ＬＤＬコレステロール、総コレステロール、および総トリグリセリド類の血漿レベルを増大させる可能性もある。
【００７８】
[0078]  アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、咳および血管性浮腫の危険性の増大と関係がある。ベータ−アドレナリン受容体遮断剤は、気管支痙攣、徐脈、心ブロック、過度な好ましくない変力作用、末梢動脈の不全および時に男性の不能の危険性の増大と関係がある。カルシウムチャンネル遮断剤は、下肢浮腫の危険性の増大と関係がある。抗高血圧薬と関係のある有害事象についてのさらなる情報は、例えば標準的な参考文献、例えばGoodman & GilmanのThe Pharmaceutical Basis of Therapeutics、第１３版において見付けることができる。
【００７９】
[0079]  すぐ上で要点を述べたような状況では、ダルセンタンの使用により可能となるベースラインの療法薬の用量の減少または排除は、結果としてその用量の減少または排除無しのベースライン療法単独と比較して有害事象の危険性または発生率の低下をもたらし得る。
【００８０】
[0080]  本文脈におけるダルセンタン（または他の選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤）の”補助的”投与は、ベースライン療法における１種類以上の薬物の用量の減少と共に、またはそれ無しで、ダルセンタンを上記で定めたベースライン高血圧療法と併用して投与することを意味する。例えば、ダルセンタンは、ベースライン療法における薬物のそれぞれの適当な〜最大用量と共に補助的に投与することができる。補助的療法において、ダルセンタン投与の用量および頻度は、１態様において、ベースライン療法との組み合わせで、最低座位ＳＢＰおよび／またはＤＢＰ、２４時間外来ＳＢＰおよび／またはＤＢＰ、および／または最大日内ＳＢＰおよび／またはＤＢＰにおける少なくとも約３ｍｍＨｇの減少をもたらすのに有効である。
【００８１】
[0081]  本発明の方法は、患者が臨床的に診断された抵抗性高血圧を有している場合に特に有益である。本明細書における定義により、ＪＮＣ７に全般的に従って、その患者は利尿剤を含む少なくとも３種類の薬物の抗高血圧計画に抵抗性を示す。１態様において、抵抗性高血圧を有する患者は、少なくとも次のものを含むベースライン抗高血圧療法に抵抗性を示す：
（１）１種類以上の利尿剤；ならびに
（２）次のクラスの内の少なくとも２個から選択される、２種類以上の抗高血圧薬：
（ａ）ＡＣＥ阻害剤およびアンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤；
（ｂ）ベータ−アドレナリン受容体遮断剤；ならびに
（ｃ）カルシウムチャンネル遮断剤。
【００８２】
[0082]  ある場合において、患者はさらに例えば１種類以上の直接的な血管拡張剤、アルファ−１−アドレナリン遮断剤、中枢性アルファ−２−アドレナリン作動剤または他の中枢で作用する抗高血圧薬、および／またはアルドステロン受容体拮抗剤を含むさらにもっと総合的なベースライン療法に抵抗性がある。
【００８３】
[0083]  １態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤は経口で投与されるが、本発明は、選択された経路が結果として薬物の有効な送達をもたらし、述べられた利益が獲得できる限り、いずれかの投与経路に限定されない。従って、ダルセンタンの投与は、説明的には非経口（例えば、静脈内、腹膜内、皮下または皮内）、経皮、経粘膜（例えば、頬側、舌下または鼻腔内）、眼内、肺内（例えば吸入による）または直腸内であることができる。しかし、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が経口で、すなわち経口的に（ｐｅｒ  ｏｓ  （ｐ．ｏ．））投与されるのが、大部分の患者にとって最も好都合である。限定ではないが錠剤、（固体または液体で満たした）カプセル、粉末、顆粒、シロップおよび他の液体等を含むあらゆる適切な経口送達可能な剤形を、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤に関して用いることができる。
【００８４】
[0084]  ほとんどの抗高血圧医薬品は、１日１回の投与に適しており、これはダルセンタンについても当てはまる。従って、特にダルセンタンが１種類以上の他の抗高血圧薬との補助的療法において投与されている場合、ダルセンタンを１日１回上記で示した用量で投与するのが一般に最も好都合である。
【００８５】
[0085]  患者が臨床的に診断された抵抗性高血圧を有する場合、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤は補助的に（１）１種類以上の利尿剤；ならびに（２）次のものから選択される、２種類以上の抗高血圧薬：（ａ）ＡＣＥ阻害剤およびアンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤；（ｂ）ベータ−アドレナリン受容体遮断剤；ならびに（ｃ）カルシウムチャンネル遮断剤と共に投与されるのが最も典型的である。これらの利尿薬および抗高血圧薬のそれぞれは、通常は適当な〜最大用量で投与される。当業者は、あらゆる個別の利尿薬または抗高血圧薬に適切な用量を、公的に入手できる、印刷された、または電子的な形の、例えばインターネット上の情報からすぐに確認することができる。
【００８６】
[0086]  本明細書および特許請求の範囲中の個別の利尿薬または抗高血圧薬の言及は、文脈がその他の事を要求する場合を除き、その薬物の医薬的に許容できる塩類、エステル類、プロドラッグ、代謝産物、ラセミ体および鏡像異性体を、その塩類、エステル類、プロドラッグ、代謝産物、ラセミ体または鏡像異性体が存在し療法上有効である程度まで含むことは理解されるであろう。
【００８７】
[0087]  選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤、例えばダルセンタンとの組み合わせもしくは補助的療法において、またはベースライン抗高血圧療法の構成要素として有用な薬物の例を、下記のいくつかのリストに分類して示す。一部の薬物は、１種類以上の標的に対して有効
である；従って、いくつかの薬物は１個以上のリストに載っている可能性がある。本発明の組み合わせまたは補助的療法におけるいずれかのリストされた薬物の使用は、その作用様式に関わらず、本明細書において予想されている。
【００８８】
[0088]  適切な利尿剤は、説明的には次のリストから選択することができる：
有機水銀化合物
クロルメロドリン（ｃｈｌｏｒｍｅｒｏｄｒｉｎ）
クロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）
クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）
メラルリド（ｍｅｒａｌｌｕｒｉｄｅ）
メルカプトメリンナトリウム（ｍｅｒｃａｐｔｏｍｅｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）
マーキュマチリンナトリウム（ｍｅｒｃｕｍａｔｉｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）
塩化第一水銀（ｍｅｒｃｕｒｏｕｓ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
マーサリル（ｍｅｒｓａｌｙｌ）
プリン類
パマブロム（ｐａｍａｂｒｏｍ）
プロテオブロミン（ｐｒｏｔｈｅｏｂｒｏｍｉｎｅ）
テオブロミン（ｔｈｅｏｂｒｏｍｉｎｅ）
ステロイド類
カンレノン（ｃａｎｒｅｎｏｎｅ）
オレアンドリン（ｏｌｅａｎｄｒｉｎ）
スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）
スルホンアミド誘導体
アセタゾラミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）
アンブシド（ａｍｂｕｓｉｄｅ）
アゾセミド（ａｚｏｓｅｍｉｄｅ）
ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）
ブタゾラミド（ｂｕｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）
クロラミノフェナミド（ｃｈｌｏｒａｍｉｎｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）
クロフェナミド（ｃｌｏｆｅｎａｍｉｄｅ）
クロパミド（ｃｌｏｐａｍｉｄｅ）
クロレキソロン（ｃｌｏｒｅｘｏｌｏｎｅ）
ジスルファミド（ｄｉｓｕｌｆａｍｉｄｅ）
エトキシゾラミド（ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ）
フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）
メフルシド（ｍｅｆｒｕｓｉｄｅ）
メタゾラミド（ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ）
ピレタニド（ｐｉｒｅｔａｎｉｄｅ）
トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）
トリパミド（ｔｒｉｐａｍｉｄｅ）
キシパミド（ｘｉｐａｍｉｄｅ）
チアジド類および類似体
アルチアジド（ａｌｔｈｉａｚｉｄｅ）
ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｂｉａｚｉｄｅ）
ベンズチアジド（ｂｅｎｚｔｂｉａｚｉｄｅ）
ベンチルヒドロクロロチアジド（ｂｅｎｚｙｌｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）
ブチアジド（ｂｕｔｈｉａｚｉｄｅ）
クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）
シクロペンチアジド（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｂｉａｚｉｄｅ）
シクロチアジド（ｃｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）
エチアジド（ｅｔｈｉａｚｉｄｅ）
フェンキゾン（ｆｅｎｑｕｉｚｏｎｅ）
ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）
ヒドロフルメチアジド（ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）
インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）
メチクロチアジド（ｍｅｔｈｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）
メトラゾン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）
パラフルチジド（ｐａｒａｆｌｕｔｉｚｉｄｅ）
ポリチアジド（ｐｏｌｙｔｈｉａｚｉｄｅ）
キネタゾン（ｑｕｉｎｅｔｈａｚｏｎｅ）
テクロチアジド（ｔｅｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）
トリクロルメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）
ウラシル類
アミノメトラジン（ａｍｉｎｏｍｅｔｒａｄｉｎｅ）
非分類
アミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）
Ｂｉｏｇｅｎ  ＢＧ  ９７１９
クロラザニル（ｃｈｌｏｒａｚａｎｉｌ）
エタクリン酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ）
エトゾリン（ｅｔｏｚｏｌｉｎ）
イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）
Ｋｉｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＷ  ３９０２
マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）
ムゾリミン（ｍｕｚｏｌｉｍｉｎｅ）
ペルヘキシリン（ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ）
Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ  ＳＲ  １２１４６３
チクリナフェン（ｔｉｃｒｙｎａｆｅｎ）
トリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎｅ）
尿素。
【００８９】
[0089]  一部の態様において、もし存在するならば、利尿剤はチアジド系またはループ利尿剤を含む。患者が悪化している病気、例えば糖尿病または慢性腎臓病を有している場合、チアジド系利尿剤は一般に好まれず、その状況ではループ利尿剤がよりよい選択である可能性がある。
【００９０】
[0090]  例えばダルセンタンと共に使用するのに特に適したチアジド系利尿剤は、クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジドおよびそれらの組み合わせを含む。特に適したループ利尿剤は、ブメタニド、フロセミド、トルセミドおよびそれらの組み合わせを含む。
【００９１】
[0091]  適切なＡＣＥ阻害剤は、説明的には次のリストから選択することができる：
アラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）
ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）
カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）
セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）
シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）
デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）
エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）
エナラプリラート（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）
エオシノプリル（ｅｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）
フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）
イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）
リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）
モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）
モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）
オマパトリラート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）
ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）
キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）
ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）
サムパトリラート（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）
スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）
テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）
トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）。
【００９２】
[0092]  例えばダルセンタンと共に使用するのに特に適したＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルおよびそれらの組み合わせを含む。
【００９３】
[0093]  適切なアンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤は、説明的には次のリストから選択することができる：
カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）
エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）
イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）
ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）
オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）
タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）
テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）
バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）。
【００９４】
[0094]  適切なベータ−アドレナリン受容体遮断剤は、説明的には次のリストから選択することができる：
ＡＣ  ６２３
アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）
アルプレノロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）
アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）
アモスラロール（ａｍｏｓｕｌａｌｏｌ）
アロチノロール（ａｒｏｔｉｎｏｌｏｌ）
アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）
ベフノロール（ｂｅｆｕｎｏｌｏｌ）
ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）
ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）
ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）
ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）
ブシンドロール（ｂｕｃｉｎｄｏｌｏｌ）
ブクモロール（ｂｕｃｕｍｏｌｏｌ）
ブフェトロール（ｂｕｆｅｔｏｌｏｌ）
ブフラロール（ｂｕｆｕｒａｌｏｌ）
ブニトロロール（ｂｕｎｉｔｒｏｌｏｌ）
ブプラノロール（ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ）
ブチドリン塩酸塩（ｂｕｔｉｄｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
ブトフィロロール（ｂｕｔｏｆｉｌｏｌｏｌ）
カラゾロール（ｃａｒａｚｏｌｏｌ）
カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）
カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）
セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）
セタモロール（ｃｅｔａｍｏｌｏｌ）
クロラノロール（ｃｌｏｒａｎｏｌｏｌ）
ジレバロール（ｄｉｌｅｖａｌｏｌ）
エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）
インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）
ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）
ランジオロール（ｌａｎｄｉｏｌｏｌ）
レボブノロール（ｌｅｖｏｂｕｎｏｌｏｌ）
メピンドロール（ｍｅｐｉｎｄｏｌｏｌ）
メチプラノロール（ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）
メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）
モプロロール（ｍｏｐｒｏｌｏｌ）
ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）
ナドキソロール（ｎａｄｏｘｏｌｏｌ）
ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）
ニフェナロール（ｎｉｆｅｎａｌｏｌ）
ニプラジロール（ｎｉｐｒａｄｉｌｏｌ）
オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）
ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）
ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）
プラクトロール（ｐｒａｃｔｏｌｏｌ）
プロネタロール（ｐｒｏｎｅｔｈａｌｏｌ）
プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）
ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）
スルフィナロール（ｓｕｌｆｉｎａｌｏｌ）
タリノロール（ｔａｌｉｎｏｌｏｌ）
テルタトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）
チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）
チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）
トリプロロール（ｔｏｌｉｐｒｏｌｏｌ）
キシベノロール（ｘｉｂｅｎｏｌｏｌ）。
【００９５】
[0095]  例えばダルセンタンと共に使用するのに特に適したベータ−アドレナリン受容体遮断剤は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロールおよびそれらの組み合わせを含む。
【００９６】
[0096]  適切なカルシウムチャンネル遮断剤は、説明的には次のリストから選択することができる：
アリールアルキルアミン類
ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）
クレンチアゼム（ｃｌｅｎｔｉａｚｅｍ）
ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）
フェンジリン（ｆｅｎｄｉｌｉｎｅ）
ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）
ミベフラジル（ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ）
プレニラミン（ｐｒｅｎｙｌａｍｉｎｅ）
セモチアジル（ｓｅｍｏｔｉａｄｉｌ）
テロジリン（ｔｅｒｏｄｉｌｉｎｅ）
ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）
ジヒドロピリジン誘導体
アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）
アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）
バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）
ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）
シルニジピン（ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）
エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）
エルゴジピン（ｅｌｇｏｄｉｐｉｎｅ）
フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）
イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）
ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）
レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）
マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）
ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）
ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）
ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）
ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）
ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）
ニトレジンピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）
ＮＺ  １０５
ピペラジン誘導体
シンナリジン（ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎｅ）
ドタリジン（ｄｏｔａｒｉｚｉｎｅ）
フルナリジン（ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ）
リドフラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）
ロメリジン（ｌｏｍｅｒｉｚｉｎｅ）
非分類
ベンシクラン（ｂｅｎｃｙｃｌａｎｅ）
エタフェノン（ｅｔａｆｅｎｏｎｅ）
ファントファロン（ｆａｎｔｏｆａｒｏｎｅ）
モナテピル（ｍｏｎａｔｅｐｉｌ）
ペルヘキシリン（ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ）。
【００９７】
[0097]  例えばダルセンタンと共に使用するのに特に適したカルシウムチャンネル遮断剤は、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミルおよびそれらの組み合わせを含む。
【００９８】
[0098]  場合により、１種類以上の追加の抗高血圧薬を投与することができる。これらは例えば直接的な血管拡張剤、アルファ−１−アドレナリン受容体遮断剤、中枢性アルファ−２−アドレナリン受容体作動剤および他の中枢で作用する抗高血圧薬、ならびにアルドステロン受容体拮抗剤から選択することができる。
【００９９】
[0099]  適切な直接的な血管拡張剤は、説明的には次のリストから選択することができ
る：
アモトリフェン（ａｍｏｔｒｉｐｈｅｎｅ）
ベンフロジルヘミスクシネート（ｂｅｎｆｕｒｏｄｉｌ  ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅ）
ベンズヨーダロン（ｂｅｎｚｉｏｄａｒｏｎｅ）
クロラシジン（ｃｈｌｏｒａｃｉｚｉｎｅ）
クロモナール（ｃｈｒｏｍｏｎａｒ）
クロベンフロール（ｃｌｏｂｅｎｆｕｒｏｌ）
クロニトレート（ｃｌｏｎｉｔｒａｔｅ）
クロリクロメン（ｃｌｏｒｉｃｒｏｍｅｎ）
ジラゼブ（ｄｉｌａｚｅｐ）
ドロプレニルアミン（ｄｒｏｐｒｅｎｉｌａｍｉｎｅ）
エフロキセート
四硝酸エリスリチル
エタフェノン（ｅｔａｆｅｎｏｎｅ）
フェンジリン（ｆｅｎｄｉｌｉｎｅ）
ヘキセストロール  ビス（β−ジエチルアミノエチルエーテル）
ヘキソベンジン（ｈｅｘｏｂｅｎｄｉｎｅ）
ヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）
二硝酸イソソルビド
一硝酸イソソルビド
イトラミントシレート（ｉｔｒａｍｉｎ  ｔｏｓｙｌａｔｅ）
ケリン（ｋｈｅｌｌｉｎ）
リドフラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）
六硝酸マンニトール
ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）
ニトログリセリン
四硝酸ペンタエリスリトール
ペントリニトロール（ｐｅｎｔｒｉｎｉｔｒｏｌ）
ペルヘキシリン（ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ）
ピメフィリン（ｐｉｍｅｆｙｌｌｉｎｅ）
プレニルアミン
硝酸プロパチル（ｐｒｏｐａｔｙｌ  ｎｉｔｒａｔｅ）
トラピジル（ｔｒａｐｉｄｉｌ）
トリクロミル（ｔｒｉｃｒｏｍｙｌ）
トリメタジジン（ｔｒｉｍｅｔａｚｉｄｉｎｅ）
リン酸トロルニトレート（ｔｒｏｌｎｉｔｒａｔｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）
ビスナジン（ｖｉｓｎａｄｉｎｅ）。
【０１００】
[00100]  例えばダルセンタンと共に使用するのに特に適した直接的な血管拡張剤は、
ヒドララジン、ミノキシジルおよびそれらの組み合わせを含む。
[00101]  適切なアルファ−１−アドレナリン受容体遮断剤は、説明的には次のリスト
から選択することができる：
アモスラロール（ａｍｏｓｕｌａｌｏｌ）
アロチノロール（ａｒｏｔｉｎｏｌｏｌ）
カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）
ダピプラゾール（ｄａｐｉｐｒａｚｏｌｅ）
ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）
エルゴロイドメシレート類（ｅｒｇｏｌｏｉｄ  ｍｅｓｙｌａｔｅｓ）
フェンスピリド（ｆｅｎｓｐｉｒｉｄｅ）
イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）
インドラミン（ｉｎｄｏｒａｍｉｎ）
ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）
メチルドーパ（ｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ）
モナテピル（ｍｏｎａｔｅｐｉｌ）
ナフトピジル（ｎａｆｔｏｐｉｄｉｌ）
ニセルゴリン（ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）
プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）
タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）
テラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）
トラゾリン（ｔｏｌａｚｏｌｉｎｅ）
トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）
ヨヒンビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）。
【０１０１】
[00102]  例えばダルセンタンと共に使用するのに特に適したアルファ−１−アドレナ
リン受容体遮断剤は、カルベジロール、ドキサゾシン、ラベタロール、プラゾシン、テラゾシンおよびそれらの組み合わせを含む。これらの内で、カルベジロールおよびラベタロールはベータ−アドレナリン受容体遮断剤としても機能することを特筆する。
【０１０２】
[00103]  適切な中枢性アルファ−２−アドレナリン受容体作動剤または他の中枢で作
用する抗高血圧薬は、説明的には次のリストから選択することができる：
クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）
グアナベンズ（ｇｕａｎａｂｅｎｚ）
グアナドレル（ｇｕａｎａｄｒｅｌ）
グアンファシン（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）
メチルドーパ
モクソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）
レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ）。
【０１０３】
[0100]  適切なアルドステロン受容体拮抗剤は、説明的には次のリストから選択することができる：
カンレノン（ｃａｎｒｅｎｏｎｅ）
エプレレノン（ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）
スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）。
【０１０４】
[0101]  ダルセンタンとの組み合わせもしくは補助的療法において、またはベースライン抗高血圧療法において有用である可能性があるさらに別のクラスの薬物には、バソペプチダーゼ阻害剤、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤、プロスタノイド類（特に経口プロスタノイド類）、ＰＤＥ５（５型ホスホジエステラーゼ）阻害剤、ニトロシル化化合物および経口ニトレート類が含まれる。
【０１０５】
[0102]  実例となるバソペプチダーゼ阻害剤には次のものが含まれる：
ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）
オマパトリラト（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）
サムパトリラト（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）。
【０１０６】
[0103]  実例となるＮＥＰ阻害剤には次のものが含まれ、そのいくつかはＡＣＥ阻害剤でもある：
カンドキサトリル（ｃａｎｄｏｘａｔｒｉｌ）
ＣＧＳ  ２６５８２
ＭＤＬ  １００１７３
オマパトリラト（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）
ホスホラミドン（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ）
シノルファン（ｓｉｎｏｒｐｈａｎ）
チオルファン（ｔｈｉｏｒｐｈａｎ）
Ｚ１３７５２Ａ。
【０１０７】
[0104]  実例となるプロスタノイド類には次のものが含まれる：
ベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）
シカプロスト（ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）
エポプロステノール（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）
イロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）
ＰＧＥ１
ＰＧＩ２（プロスタサイクリン）
ＮＳ−３０４
トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）。
【０１０８】
[0105]  実例となるＰＤＥ５阻害剤には次のものが含まれる：
シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）
タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）
バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）。
【０１０９】
[0106]  ダルセンタンとの組み合わせもしくは補助的療法において、またはベースライン抗高血圧療法において有用である可能性がある他の薬物は、説明的には次の非分類のリストから選択することができる：
アジマリン（ａｊｍａｌｉｎｅ）
アルフゾシン（ａｌｆｕｚｏｓｉｎ）
Ａｌｔｅｏｎ  ＡＬＴ  ７１１
γ−アミノ酪酸
心房性ナトリウム利尿ペプチド
アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）
ベタニジン（ｂｅｔｈａｎｉｄｉｎｅ）
ビエタセルピン（ｂｉｅｔａｓｅｒｐｉｎｅ）
ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）
ブドララジン（ｂｕｄｒａｌａｚｉｎｅ）
ブフェニオード（ｂｕｆｅｎｉｏｄｅ）
ブナゾシン（ｂｕｎａｚｏｓｉｎ）
カドララジン（ｃａｄｒａｌａｚｉｎｅ）
カルモキシロール（ｃａｒｍｏｘｉｒｏｌｅ）
ＣＤ  ３４００
塩化クロルイソンダミン（ｃｈｌｏｒｉｓｏｎｄａｍｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
シクレタニン（ｃｉｃｌｅｔａｎｉｎｅ）
シクロシドミン（ｃｉｃｌｏｓｉｄｏｍｉｎｅ）
クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）
デブリソキン（ｄｅｂｒｉｓｏｑｕｉｎ）
ジニトロニプラジロール（ｄｅｎｉｔｒｏｎｉｐｒａｄｉｌｏｌ）
デスアセチルアラセプリル（ｄｅｓａｃｅｔｙｌａｌａｃｅｐｒｉｌ）
デセルピジン（ｄｅｓｅｒｐｉｄｉｎｅ）
ジアゾキシド（ｄｉａｚｏｘｉｄｅ）
ジヒドララジン（ｄｉｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）
エンドララジン（ｅｎｄｒａｌａｚｉｎｅ）
フェノルドパム（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）
フロセキナン（ｆｌｏｓｅｑｕｉｎａｎ）
グアネチジン（ｇｕａｎｅｔｈｉｄｉｎｅ）
グアニジン，N-シアノ-N’-4-ピリジニル-N’’-(1,2,2-トリメチルプロピル)-，一
水和物
グアノキサベンズ（ｇｕａｎｏｘａｂｅｎｚ）
グアノキサン（ｇｕａｎｏｘａｎ）
ヘキサメトニウム（ｈｅｘａｍｅｔｈｏｎｉｕｍ）
ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）
ＬＢＩ  ４５
レブクロマカリム（ｌｅｖｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）
ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）
ｍａｇｎｅｓｉｏｃａｒｄ
メブタメート（ｍｅｂｕｔａｍａｔｅ）
メカミラミン（ｍｅｃａｍｙｌａｍｉｎｅ）
ノルモプレシル（ｎｏｒｍｏｐｒｅｓｉｌ）
2-オキサゾールアミン，N-(ジシクロプロピルメチル)-4,5-ジヒドロ-，(2E)-2-ブタ
ンジオエート
パルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）
ペンピジン（ｐｅｍｐｉｄｉｎｅ）
臭化ペンタメトニウム（ｐｅｎｔａｍｅｔｈｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）
酒石酸ペントリニウム（ｐｅｎｔｏｌｉｎｉｕｍ  ｔａｒｔｒａｔｅ）
フェニプラジン（ｐｈｅｎｉｐｒａｚｉｎｅ）
フェントラミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ）
ピルドララジン（ｐｉｌｄｒａｌａｚｉｎｅ）
ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）
ピペロキサン（ｐｉｐｅｒｏｘａｎ）
プロトベラトリン類（ｐｒｏｔｏｖｅｒａｔｒｉｎｅｓ）
3,5-ピリジンジカルボン酸，1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-，
メチル1-(フェニルメチル)-3-ピロリジニルエステル
ラウバシン（ｒａｕｂａｓｉｎｅ）
レシメトール（ｒｅｓｃｉｍｅｔｏｌ）
レシンナミン（ｒｅｓｃｉｎｎａｍｉｎｅ）
リルメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）
サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）
ニトロプルシドナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｎｉｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ）
シロシンゴピン（ｓｙｒｏｓｉｎｇｏｐｉｎｅ）
Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＫ  ５３６
ＴＢＣ  ３７１１
テトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）
1,4-チアゼピン-4(5H)-酢酸，6-[[1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]ア
ミノ]-テトラヒドロ-5-オキソ-2-(2-チエニル)
チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）
トドララジン（ｔｏｄｒａｌａｚｉｎｅ）
トロニジン（ｔｏｌｏｎｉｄｉｎｅ）
カンシル酸トリメタファン（ｔｒｉｍｅｔｈａｐｈａｎ  ｃａｍｓｙｌａｔｅ）
チロシナーゼ
ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）
ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）。
【０１１０】
[0107]  １態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤、より具体的にはダルセンタンは、次のものの１種類以上と併用して（例えば、組み合わせまたは補助的療法で）投与される：
（ａ）クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、ブメタニド、フロセミド、トルセミドおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される利尿剤；
（ｂ）ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択されるＡＣＥ阻害剤、および／またはカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択されるアンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤；
（ｃ）アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロールおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択されるベータ−アドレナリン受容体遮断剤；
（ｄ）アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミルおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択されるカルシウムチャンネル遮断剤；
（ｅ）ヒドララジン、ミノキシジルおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される直接的な血管拡張剤；
（ｆ）カルベジロール、ドキサゾシン、ラベタロール、プラゾシン、テラゾシンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択されるアルファ−１−アドレナリン受容体遮断剤；
（ｇ）クロニジン、グアナベンズ、グアナドレル、グアンファシン、メチルドーパ、モクソニジン、レセルピンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される中枢性アルファ−２−アドレナリン受容体作動剤または他の中枢で作用する薬物；ならびに
（ｈ）カンレノン、エプレレノン、スピロノラクトンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択されるアルドステロン受容体拮抗剤。
【０１１１】
[0108]  より詳細には、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤、より具体的にはダルセンタンは、上記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の１種類以上との、場合によりさらに（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）の１種類以上との組み合わせまたは補助的療法において投与することができる。
【０１１２】
[0109]  さらにもっと詳細には、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤、より具体的にはダルセンタンは、少なくとも（ａ）ならびに（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の内のいずれかの２種類との組み合わせまたは補助的療法において投与することができる。
【０１１３】
[0110]  選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤の場合におけるように、ベースライン抗高血圧療法を構成し、場合により選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤と組み合わせて投与される１種類以上の薬物は、あらゆる適切な投与経路により送達することができる。一般に、その薬物は経口投与に適しており、多くのものは１日１回の経口投与に適している。従って、１態様において、ベースライン療法における利尿剤または抗高血圧薬の少なくとも１種類は１日１回経口投与される。特定の態様において、ベースライン療法における全ての薬物は１日１回経口投与される。この態様に従って、一般に計画における全ての薬物、すなわち選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤およびベースライン療法の薬物を経口で１日１回投与するのが好都合であることが分かるであろう。
【０１１４】
[0111]  多くの場合において、単一の投与単位、例えば錠剤またはカプセル中における薬物の共配合（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）により、２種類以上の薬物の固定された用量の組み合わせを達成することができる。例えば、本明細書中で定義されたベースライン抗高血圧療法において有用である、次のものを含む様々な薬物の共配合が利用可能である：
アミロリド＋ヒドロクロロチアジド;
アムロジピン＋ベナゼプリル;
アテノロール＋クロルタリドン;
ベナゼプリル＋ヒドロクロロチアジド;
ビソプロロール＋ヒドロクロロチアジド;
カンデサルタン＋ヒドロクロロチアジド;
カプトプリル＋ヒドロクロロチアジド;
エナラプリル＋フェロジピン;
エナラプリル＋ヒドロクロロチアジド;
エプロサルタン＋ヒドロクロロチアジド;
フォシノプリル＋ヒドロクロロチアジド;
イルベサルタン＋ヒドロクロロチアジド;
リシノプリル＋ヒドロクロロチアジド;
ロサルタン＋ヒドロクロロチアジド;
メチルドーパ＋ヒドロクロロチアジド;
メトプロロール＋ヒドロクロロチアジド;
モエキシプリル＋ヒドロクロロチアジド;
ナドロール＋ヒドロクロロチアジド;
オルメサルタン＋ヒドロクロロチアジド;
プロプラノロール＋ヒドロクロロチアジド;
キナプリル＋ヒドロクロロチアジド;
レセルピン＋クロロチアジド;
レセルピン＋クロルタリドン;
レセルピン＋ヒドロクロロチアジド;
スピロノラクトン＋ヒドロクロロチアジド;
テルミサルタン＋ヒドロクロロチアジド;
チモロール＋ヒドロクロロチアジド;
トランドラプリル＋ベラパミル;
トリアムテレン＋ヒドロクロロチアジド;および
バルサルタン＋ヒドロクロロチアジド。
【０１１５】
[0112]  上記で示した組み合わせまたは補助的療法は、抵抗性高血圧を有する患者において特に有益であるが、その患者に限られないことは理解されるであろう。高血圧（抵抗性であろうと無かろうと）は、糖尿病性腎症およびメタボリックシンドロームの両方を含む糖尿病のほとんどの合併症の共通の特徴であり、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤と選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の１種類以上の抗高血圧薬との組み合わせまたは補助的療法は、これらの合併症を有する多くの糖尿病の患者において有用である可能性があると予想される。
【０１１６】
[0113]  本発明に従って有用である可能性がある別の種類の組み合わせまたは補助的療法には、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤および選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の１種類以上の追加の抗糖尿病剤が含まれる。その追加の抗糖尿病剤は、例えばアルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド類、エキセンディン類（ｅｘｅｎｄｉｎｓ）、ホルモン類およびそれらの類似体、メグリチニド類（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）、スルホニル尿素誘導体ならびにチアゾリジンジオン類（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）から選択するこ
とができる。
【０１１７】
[0114]  適切な抗糖尿病剤は、説明的には次のリストから選択することができる：
ビグアニド類
ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）
メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）
フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）
ホルモン類およびそれらの類似体
アミリン（ａｍｙｌｉｎ）
インスリン
インスリン  アスパルト（ａｓｐａｒｔ）
インスリン  デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）
インスリン  グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）
インスリン  グルリジン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）
インスリン  リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）
リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）
プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）
スルホニル尿素誘導体
アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）
カルブタミド（ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）
クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）
グリボルヌリド（ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）
グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）
グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）
グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）
グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）
グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄ）
グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）
グリブチアゾール（ｇｌｙｂｕｔｈｉａｚｏｌｅ）
グリブゾール（ｇｌｙｂｕｚｏｌｅ）
グリヘキサミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ）
グリミジン（ｇｌｙｍｉｄｉｎｅ）
トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）
トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）
トルシクラミド（ｔｏｌｃｙｃｌａｍｉｄｅ）
チアゾリジンジオン類
ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）
ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）
トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）
非分類
アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）
エクセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）
ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）
ミチグリニド（ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）
マルグリタザー（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）
ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）
レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）
シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）
テサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）
ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）
ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）。
【０１１８】
[0115]  例えばダルセンタンと共に使用するのに特に適した抗糖尿病剤は、アカルボース、エクセナチド、グリメピリド、インスリン類、メトホルミン、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、ロシグリタゾンおよびそれらの組み合わせを含む。
【０１１９】
[0116]  メタボリックシンドロームを有する対象に関して、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を（例えば上記でリストしたような）抗糖尿病剤、（例えば上記でリストしたような）抗高血圧剤、抗肥満剤および抗脂質異常剤から選択される１種類以上の追加の薬剤との組み合わせまたは補助的療法において投与することができる。
【０１２０】
[0117]  適切な抗肥満剤には、食欲減退剤（ａｎｏｒｅｘｉｃｓ）、ＣＢ１受容体遮断剤およびリパーゼ阻害剤が含まれる。
[0118]  適切な抗肥満剤は、説明的には次のリストから選択することができる：
アミノレックス（ａｍｉｎｏｒｅｘ）
アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）
ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）
クロルフェンテルミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）
クロベンゾレックス（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ）
クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）
シクルエキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）
デキストロアンフェタミン
ジエチルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎ）
Ｎ−エチルアンフェタミン
フェンブトラゼート（ｆｅｎｂｕｔｒａｚａｔｅ）
フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）
フェンプロポレクス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）
レボファセトペラン（ｌｅｖｏｐｈａｃｅｔｏｐｅｒａｎｅ）
マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）
メフェノレックス（ｍｅｆｅｎｏｒｅｘ）
メトアンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）
ノルシュードエフェドリン
オーリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）
ペントレックス（ｐｅｎｔｏｒｅｘ）
フェンジメトラジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）
フェンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ）
フェンテルミン
フェニルプロパノールアミン
リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）
シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）。
【０１２１】
[0119]  例えばダルセンタンと共に使用するのに特に適した抗肥満剤は、ベンズフェタミン、メトアンフェタミン、オーリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン、リモナバント、シブトラミンおよびそれらの組み合わせを含む。
【０１２２】
[0120]  適切な抗脂質異常剤には、胆汁酸隔離剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート類（ｆｉｂｒａｔｅｓ）、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、ニコチン酸誘導体、ならびに甲状腺ホルモン類およびそれらの類似体が含まれる。
【０１２３】
[0121]  適切な抗脂質異常剤は、説明的には次のリストから選択することができる：
胆汁酸隔離剤
コレスチラミン樹脂
コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）
コレスチラン（ｃｏｌｅｓｔｉｌａｎ）
コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）
ポリデキシド（ｐｏｌｉｄｅｘｉｄｅ）
フィブラート類
ベザフィブレート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）
ビニフィブレート（ｂｉｎｉｆｉｂｒａｔｅ）
シプロフィブレート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）
クリノフィブレート（ｃｌｉｎｏｆｉｂｒａｔｅ）
クロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）
クロフィブリン酸（ｃｌｏｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）
エトフィブレート（ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ）
フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）
ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）
ピリフィブレート（ｐｉｒｉｆｉｂｒａｔｅ）
ロニフィブレート（ｒｏｎｉｆｉｂｒａｔｅ）
シンフィブレート（ｓｉｍｆｉｂｒａｔｅ）
テオフィブレート（ｔｈｅｏｆｉｂｒａｔｅ）
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）
セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）
フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）
ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）
ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）
プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）
ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）
シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）
ニコチン酸誘導体
アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）
ニコチン酸アルミニウム
ナイアシン（ニコチン酸）
ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ）
オキシニアシン酸（ｏｘｉｎｉａｃｉｃ  ａｃｉｄ）
甲状腺ホルモン類およびそれらの類似体
デキストロチロキシン（ｄｅｘｔｒｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）
エチロキサート（ｅｔｉｒｏｘａｔｅ）
チロプロピン酸（ｔｈｙｒｏｐｒｏｐｉｃ  ａｃｉｄ）
未分類
アシフラン（ａｃｉｆｒａｎ）
アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）
ベンフルオレックス（ｂｅｎｆｌｕｏｒｅｘ）
デタクストラン（ｄｅｔａｘｔｒａｎ）
エイコサペンタエン酸（ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）
エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）
メグルトール（ｍｅｇｌｕｔｏｌ）
メリナミド（ｍｅｌｉｎａｍｉｄｅ）
オメガ−３酸エチルエステル類
γ−オリザノール（γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ）
パンテチン（ｐａｎｔｅｔｈｉｎｅ）
ピロザジル（ｐｉｒｏｚａｄｉｌ）
ポリコナゾール（ｐｏｌｉｃｏｎａｓｏｌ）
プロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）
β−シトステロール（β−ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌ）
スルトシル酸（ｓｕｌｔｏｓｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）
チアデノール（ｔｉａｄｅｎｏｌ）
トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）
キセンブシン（ｘｅｎｂｕｃｉｎ）。
【０１２４】
[0122]  例えばダルセンタンと共に使用するのに特に適した抗脂質異常剤は、アトルバスタチン、コレセベラム、エゼチミブ、フェノフィブレート、フルバスタチン、ロバスタチン、ナイアシン、ロスバスタチン、シムバスタチンおよびそれらの組み合わせを含む。
【０１２５】
[0123]  さらに、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤は、それ自体が、例えば血糖管理および／またはインスリン感受性を高めるその活性に対する二次的なものとして有用な抗脂質異常活性を有している可能性がある。
【０１２６】
[0124]  選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤が１種類以上の追加の抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗肥満剤および／または抗脂質異常剤との補助的療法において用いられる場合、その選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤および少なくとも１種類の追加の抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗肥満剤および／または抗脂質異常剤は、異なる時点において、またはおおよそ同じ時点において（正確に同じ時点において、またはいずれかの順序ですぐに相次いで）投与することができる。選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤および少なくとも１種類の抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗肥満剤および／または抗脂質異常剤は、同時に投与するために固定された用量の組み合わせとして１個の剤形に、または同時もしくは異なる時点において投与するために２個以上の別々の剤形に配合することができる。
【０１２７】
[0125]  別々の剤形は場合により、例えば単独の容器に、もしくは単独の外側の包装内の複数の容器に一緒に包装することができ、または別々の包装で一緒に与えることができる（”共提示（ｃｏｍｍｏｎ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）”）。一緒の包装または共提示の例として、別個の容器にダルセンタンおよびダルセンタンとの組み合わせまたは補助的療法において有用である少なくとも１種類の薬物、例えば抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗肥満剤または抗脂質異常剤を含むキットが考えられる。別の例では、ダルセンタンおよびダルセンタンとの組み合わせまたは補助的療法において有用である少なくとも１種類の薬物、例えば抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗肥満剤または抗脂質異常剤は別々に包装されており互いに独立して売り物として利用できるが、本発明に従う使用のために一緒に売買される、または一緒に販売促進される。別々の剤形を、本発明に従う使用のために、別々におよび独立して患者に与えることもできる。
【０１２８】
[0126]  本発明のさらなる態様は、老人の糖尿病のヒトの対象における併存症の複合状態を処置するための方法を提供する。この方法は、対象に選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を、次のものとの組み合わせまたは補助的療法において投与することを含む：
（ａ）（ｉ）選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外であり、（ｉｉ）糖尿病および／または高血圧以外のその併存症の少なくとも１種類の処置において有効である少なくとも１種類の追加の薬剤、ならびに場合により
（ｂ）選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の少なくとも１種類の抗高血圧剤。
【０１２９】
[0127]  ”老人の”対象は、上記で定義したものである。
[0128]  ”併存症”は、対象において糖尿病に加えて存在する疾患状態であり、それは
対象に糖尿病の有害な作用を加え、および／または療法の選択に影響を与える。併存症は糖尿病から、または他の併存症から二次的に生じることができ、または独立して生じる可能性がある。老人の糖尿病の患者集団において一般的に起こる併存症の中には、説明的には、インスリン抵抗性、慢性腎臓病、高血圧、脂質異常症、肥満、心不全および睡眠無呼吸がある。
【０１３０】
[0129]  併存症の”複合状態”は、本明細書において、少なくとも２種類のその併存症が基礎となる糖尿病に加えて存在することとして定義される。一部の態様において、対象は少なくとも３種類、またはさらには４種類以上のその併存症を示す。例えばメタボリックシンドロームでは、対象は糖尿病をインスリン抵抗性、高血圧、脂質異常症および肥満と共に示し得る。
【０１３１】
[0130]  本文脈における”処置する”は、症状を緩和すること、血糖管理および／またはインスリン感受性を高めること、病気またはその生理学的もしくは形態学的マーカーの進行を停止、減速、遅延または安定化させること、および／または例えば生活の質、有害な心臓の事象の発生率もしくはひどさ、末期腎臓病までの時間または生存時間により評価される臨床的な結果を向上させることを含む。
【０１３２】
[0131]  選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤は、説明的には上記で言及した選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤から選択することができる。１態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤はダルセンタンを、例えば上記に示した投与量および投与頻度で、投与経路および剤形により、処置の期間の間含む。
【０１３３】
[0132]  上記で言及した、老人の糖尿病患者において起こる併存症のいくつかはそれぞれ、文献（本明細書において引用した文献を含む）において、ＥＴ−１により仲介されていること、および／または選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤により処置することができることが報告されている。しかし、老人の患者においてダルセンタンのような選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を用いる処置により糖尿病の併存症の複合状態に同時に取り組むことは今まで提案されておらず；その処置を、補助的または組み合わせ療法において、糖尿病および／または高血圧以外のその併存症の少なくとも１種類の処置において有用である１種類以上の追加の薬剤と組み合わせることも提案されていない。選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤の様々な作用を考えれば、理論に縛られるわけではないが、その補助的または組み合わせ療法の選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤（例えばダルセンタン）構成要素は、実質的な方式で複数の併存症のそれぞれにおける臨床的向上に寄与し、例えば少なくとも１種類の追加の薬剤と共に作用すること、またはそれの用量の減少を可能にすること（有害な副作用の減少において潜在的な利益を有する）の効果を補うことができると信じる。しかし、たとえ選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤による１種類より多い併存症に対するその寄与が無くても、本態様の補助的または組み合わせ療法は、例えば糖尿病性腎症またはメタボリックシンドロームにおいて見られるような併存症の複合状態に同時に取り組むことを可能にすることにより、老人の糖尿病の患者に大きな利益をもたらす。
【０１３４】
[0133]  （ｉ）選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外であり、（ｉｉ）糖尿病および／または高血圧以外の少なくとも１種類の併存症の処置において有効である少なくとも１種類の追加の薬剤は、例えば、上記でリストしたあらゆるその薬剤を含む１種類以上の抗糖尿病剤、抗肥満剤および／または抗脂質異常剤を含むことができる。例えば、アカルボース、エクセナチド、グリメピリド、インスリン類、メトホルミン、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、ロシグリタゾン、ベンズフェタミン、メトアンフェタミン、オーリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン、リモナバント、シブトラミン、アトルバスタチン、コレセベラム、エゼチミブ、フェノフィブレート、フルバスタチン、ロバスタチン、ナイアシン、ロスバスタチン、シムバスタチンおよびそれらの組み合わせから選
択される１種類以上の薬剤を、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤、例えばダルセンタンとの補助的または組み合わせ療法において投与することができる。
【０１３５】
[0134]  場合により補助的または組み合わせ療法において追加で存在する抗高血圧剤（類）は、例えば、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤、ベータ−アドレナリン受容体遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、直接的な血管拡張剤、アルファ−１−アドレナリン受容体遮断剤、中枢性アルファ−２−アドレナリン受容体作動剤および他の中枢で作用する抗高血圧薬、アルドステロン受容体拮抗剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、プロスタノイド類、ＰＤＥ５阻害剤、ニトロシル化化合物、経口ニトレート類ならびにレニン阻害剤、または１種類もしくは１種類より多いそのクラスからの薬剤の組み合わせを含む、上記でリストしたあらゆるクラスの薬剤を含むことができる。例えば、対象が臨床的に診断された抵抗性高血圧を併存症の１種類として有する場合、補助的または組み合わせ療法は、少なくとも１種類の利尿剤、ならびに次の内の少なくとも２種類から選択される、少なくとも２種類の抗高血圧剤を含むことができる：（ａ）ＡＣＥ阻害剤およびアンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤、（ｂ）ベータ−アドレナリン受容体遮断剤ならびに（ｃ）カルシウムチャンネル遮断剤。
【０１３６】
[0135]  説明的には、本態様の方法における使用のための抗高血圧剤は、クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミルおよびそれらの組み合わせから選択することができる。
【０１３７】
[0136]  本発明のさらに別の態様は、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤および選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤以外の少なくとも１種類の抗糖尿病剤、抗肥満剤または抗脂質異常剤を含む療法的組み合わせを提供する。その組み合わせは、本明細書において記述した方法に限られず多くの状況で有用性を有することができる。しかし、この態様の組み合わせは、上記のような老人の糖尿病のヒトの対象における併存症の複合状態を処置するのに特に有用であることができる。
【０１３８】
[0137]  選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤および少なくとも１種類の抗糖尿病剤、抗肥満剤または抗脂質異常剤は、２個以上の別個の剤形の中に組み合わせで存在し、同時または異なる時点における投与を可能にすることができる。その別個の剤形は、同じまたは異なる経路を経る投与のために、１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と共に配合することができる。特定の態様において、組み合わせにおける全ての薬剤が経口投与のために配合され；さらにもっと特定の態様において、全ての薬剤が１日１回の経口投与のために配合され、それぞれの日の同じ時間に投与することができる。本例におけるように処置計画が複数の薬物の投与を含む場合、この方式で投与の経路、頻度およびタイミングを標準化することには、簡便性およびコンプライアンスにおいて大きな利益がある。
【０１３９】
[0138]  上記で示したように、別々の剤形は場合により例えば単独の容器に、もしくは単独の外側の包装内の複数の容器に一緒に包装することができ、または、例えば別々の容器に選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤および少なくとも１種類の抗糖尿病剤、抗肥満剤または抗脂質異常剤を含むキットとして、別々の包装で一緒に与えることができる。キットは場合
によりそれぞれの薬剤に関する別々のラベル情報、または療法的組み合わせについての情報を全体として有する単一の製品ラベルを含むことができる。別の例では、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤および少なくとも１種類の抗糖尿病剤、抗肥満剤または抗脂質異常剤は別々に包装されており互いに独立して売り物として利用できるが、本発明に従う使用のために一緒に売買される、または一緒に販売促進される。別々の剤形を、本発明に従う使用のために、別々におよび独立して患者に与えることもできる。
【０１４０】
[0139]  別の態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤および少なくとも１種類の抗糖尿病剤、抗肥満剤または抗脂質異常剤は、１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と、固定された用量の組み合わせとして単一の医薬組成物中に一緒に配合することができる。
【０１４１】
[0140]  選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤、少なくとも１種類の抗糖尿病剤、抗肥満剤または抗脂質異常剤、および１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物は、それ自体が本発明のさらに別の態様である。
【０１４２】
[0141]  本発明の療法的組み合わせまたは医薬組成物において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤は説明的には上記で言及した選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤から選択することができる。１態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤はダルセンタンを、上記で述べた投与量で含む。
【０１４３】
[0142]  その組み合わせまたは組成物は、例えばアルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド類、エキセンディン類、ホルモン類およびそれらの類似体、メグリチニド類、スルホニル尿素誘導体ならびにチアゾリジンジオン類から選択される少なくとも１種類の抗糖尿病剤を含むことができる。特定の態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤はダルセンタンを含み、少なくとも１種類の抗糖尿病剤はアカルボース、エクセナチド、グリメピリド、インスリン類、メトホルミン、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、ロシグリタゾンおよびそれらの組み合わせから選択される。
【０１４４】
[0143]  その組み合わせまたは組成物は、例えば食欲減退剤、ＣＢ１受容体遮断剤およびリパーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種類の抗肥満剤を含むことができる。特定の態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤はダルセンタンを含み、少なくとも１種類の抗肥満剤はベンズフェタミン、メトアンフェタミン、オーリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン、リモナバント、シブトラミンおよびそれらの組み合わせから選択される。
【０１４５】
[0144]  その組み合わせまたは組成物は、例えば胆汁酸隔離剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート類、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸誘導体、ならびに甲状腺ホルモン類およびそれらの類似体から選択される少なくとも１種類の抗脂質異常剤を含むことができる。特定の態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤はダルセンタンを含み、少なくとも１種類の抗脂質異常剤はアトルバスタチン、コレセベラム、エゼチミブ、フェノフィブレート、フルバスタチン、ロバスタチン、ナイアシン、ロスバスタチン、シムバスタチンおよびそれらの組み合わせから選択される。例えば、その組み合わせまたは組成物は選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤、例えばダルセンタン、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、およびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチンまたはシムバスタチンを含むことができる。
【０１４６】
[0145]  その組み合わせまたは組成物は、１態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤、少なくとも１種類の抗糖尿病剤および少なくとも１種類の抗肥満剤を含む。
[0146]  その組み合わせまたは組成物は、別の態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗
剤、少なくとも１種類の抗糖尿病剤および少なくとも１種類の抗脂質異常剤を含む。
【０１４７】
[0147]  その組み合わせまたは組成物は、なお別の態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤、少なくとも１種類の抗肥満剤および少なくとも１種類の抗脂質異常剤を含む。
[0148]  その組み合わせまたは組成物は、さらに別の態様において、選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤、少なくとも１種類の抗糖尿病剤、少なくとも１種類の抗肥満剤および少なくとも１種類の抗脂質異常剤を含む。
【０１４８】
[0149]  上記で言及したいずれかの態様に従って、その組み合わせまたは組成物は場合によりさらに少なくとも１種類の抗高血圧剤を含む。その少なくとも１種類の抗高血圧剤は、例えば上記でリストしたいずれかのクラスの１種類以上の薬剤または１個より多いそのクラスからの薬剤の組み合わせを含むことができる。
【０１４９】
[0150]  本発明の説明的な組み合わせまたは組成物は、次のものを含む：
（ａ）選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤としてのダルセンタン；
（ｂ）次のものの１種類以上：
（ｉ）アカルボース、エクセナチド、グリメピリド、インスリン類、メトホルミン、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、ロシグリタゾンおよびそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１種類の抗糖尿病剤；
（ｉｉ）ベンズフェタミン、メトアンフェタミン、オーリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン、リモナバント、シブトラミンおよびそれらの組み合わせから選択される、少なくとも１種類の抗肥満剤；および／または
（ｉｉｉ）アトルバスタチン、コレセベラム、エゼチミブ、フェノフィブレート、フルバスタチン、ロバスタチン、ナイアシン、ロスバスタチン、シムバスタチンおよびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１種類の抗脂質異常剤；ならびに
（ｃ）クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミルおよびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１種類の抗高血圧剤。
【実施例】
【０１５０】
[0151]  下記の実施例は単に説明的なものであり、この開示を制限するものでは決してない。参照は、実施例において統計分析のためになされる。その参照は完全な開示のためになされ、統計的な有意性が本明細書中のいずれかの特許請求の範囲の特許性の必要条件であるという自認を構成しない。
【０１５１】
実施例１
要約
[0152]  下記のものは、うっ血性心不全の患者における標準的な薬物療法に加えたダルセンタンの異なる用量の３週間の経口適用の安全性および血流力学的作用を調べるための、第ＩＩ相の二重盲検式のプラセボを対照とした無作為抽出した試験のプロトコルである。
【０１５２】
目的
[0153]  この試験の主要な目的は、進行した慢性うっ血性心不全ＮＹＨＡ機能クラスＩＩＩを患う患者における、確立された標準的な医薬的処置に加えたダルセンタンの異なる用量の３週間の経口適用の耐容性および安全性プロフィールを査定することであった。二次的な目的は、ＳＷＡＮ  ＧＡＮＺ浮動カテーテル法（ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）および熱希釈を用いた、３週間のダルセンタン処置の血流力学的パラメーターに対する短期の作用の査定であった。
【０１５３】
方法論
[0154]  これは多国籍、多施設、前向き、二重盲検式の、プラセボを対照とした、無作為抽出した臨床試験であった。
【０１５４】
[0155]  調査前の適格性チェックの後、３週間の期間の二重盲検処置を開始し、１週間の二重盲検式の追跡期間がその後に続いた。
[0156]  ダルセンタンの３種類の異なる投与量の安全性および血流力学的作用を、３０ｍｇのダルセンタンまたはプラセボを用いて開始して、連続して試験した。全３週間の投与期間を完了した少なくとも１５人の患者の安全性データの評価から収集した結果および経験を見直した後、続いて３００ｍｇの投与量およびそれに続いて１００ｍｇが選択された。
【０１５５】
患者
[0157]  処置グループあたり少なくとも２４人の評価可能な患者を得るため、総数１２０人の患者を試験に含めることが期待された。実際には、１５７人の患者が無作為抽出された（３０ｍｇ：ｎ＝３６；１００ｍｇ：ｎ＝３９；３００ｍｇ：ｎ＝４９；プラセボ：ｎ＝３３）。
【０１５６】
[0158]  男性および女性の患者を、次のプロフィールに基づいて選択した：年齢１８歳以上で、少なくとも３ヶ月の期間の臨床的ＣＨＦ徴候による診断上の理由のため、ならびにいずれかの基礎となる原因（原発性器質性弁膜性心疾患を除く）、現在または最近のＮＹＨＡ機能クラスＩＩＩの履歴および調査の手順の前の７日間以内に心エコー検査または同位体心室造影を用いて評価された３５％以下の左室駆出分画を示していることにより、ＳＷＡＮ  ＧＡＮＺ浮動カテーテル法を受けることを必要としていた。試験の継続は、ベースラインにおいて肺動脈楔入圧（ＰＣＷＰ）が１２ｍｍＨｇ以上であり、心指数（ＣＩ）が２．６ｌ／分／ｍ２以下である場合にのみ可能であった。
【０１５７】
試験製品、用量、投与の方式および処置の期間
[0159]  ３０ｍｇ、１００ｍｇまたは３００ｍｇのダルセンタンを含む錠剤。
[0160]  薬物投与は三週間の間１日１回経口で行われた。
【０１５８】
参照療法、用量、投与の方式および処置の期間
[0161]  三週間の間１日１回経口で摂取されたマッチングプラセボ（Ｍａｔｃｈｉｎｇ
ｐｌａｃｅｂｏ）の錠剤。
【０１５９】
評価の基準：
１．有効性
[0162]  ＣＩ（ｌ／分／ｍ２）およびＰＣＷＰ（ｍｍＨｇ）に焦点を合わせた、血流力学的パラメーターのベースラインからの変化。さらに、薬物動力学的パラメーターおよび神経ホルモンの血漿レベルを査定した。
２．安全性
[0163]  有害事象、全身の血圧の変化、心拍数、ＥＣＧおよび臨床検査パラメーターを測定した。
【０１６０】
統計的方法
[0164]  全ての処置された患者は安全性分析に含められた。有効性は、主に治療企図の原則（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）に従って分析された。継続的なデータをそれぞれの時点について、およびベースラインからの変化について、統計的特徴（ｎ、平均、標準偏差、最小値、第１四分位値、中央値、第３四分位値、最大値、欠損値の数）により記述した。カテゴリー的データおよび有害事象に関して、頻度および百分率を得た。２個の主要な有効性パラメーターであるＣＩ（ｌ／分／ｍ２）およびＰＣＷＰ（ｍｍＨｇ）に関して、共分散分析モデルを計算した。
【０１６１】
結果：
[0165]  この試験の過程の間、血中グルコースレベル（ｍｇ／ｄｌまたはｍｍｏｌ／ｌ）を患者の訪問において測定した。空腹時血中グルコースレベルのみを下記に示す。血中グルコースレベルを測定しなかった場合、または患者が空腹では無い時に検査室での検査が実施された場合のどちらかである場合に”Ｎ／Ａ”を用いる。
【０１６２】
グルコースレベル
【０１６３】
【表１】
2014001234.tif 000004
【０１６４】
薬物に対する副作用の関連性
１−確実
２−かなり確か
３−可能性あり
４−ありそうもない
５−関連なし
**その病的状態が臨床家により、ありそうもない、または関連なしのダルセンタンへの関連性を有すると考えられた生存者の患者で、省略された者はいなかった。
【０１６５】
実施例２
要約
[0166]  この１０年に渡って行われた高血圧の臨床試験は、心血管および腎臓の結果に対する関係において収縮期血圧（ＳＢＰ）の適切な制御は拡張期血圧（ＤＢＰ）の制御と同じくらい重要であること；および、ＳＢＰは、特に年齢が５０歳を超える患者において、ＤＢＰよりも制御が難しいことを示している。多数の抗高血圧薬を療法的用量で用いる処置にも関わらず、かなりの数の患者、特に糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  （ｄｉａｂｅｔｅｓ））および／または慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者は、ガイドラインが推奨する血圧目標に達しない。
【０１６６】
[0167]  下記のものは、利尿剤を含む３種類以上の抗高血圧薬を用いた組み合わせ療法を受けている抵抗性収縮期高血圧を有する対象における固定された用量のダルセンタンの有効性および安全性を評価するための、第３相の無作為抽出した、二重盲検式の、プラセボを対照とした、多施設の、平行グループ試験のプロトコルである。
【０１６７】
略語のリスト
【０１６８】
【表２】
2014001234.tif 000005
【０１６９】
略語のリスト（続き）
【０１７０】
【表３】
2014001234.tif 000006
【０１７１】
方法
患者
[0168]  おおよそ３５２人の対象を、ダルセンタンの３種類の用量（５０、１００または３００ｍｇ、経口、１日１回）またはプラセボの内の１種類に、７：７：７：１１の比率で、北および南アメリカ、欧州、ニュージーランド、ならびにオーストラリアのおおよそ１６０の調査現場において無作為抽出するであろう。
【０１７２】
[0169]  適格な対象には、３５〜８０歳の、利尿剤を含む３種類以上の抗高血圧薬の最大用量で処置された、高血圧の処置のための現代の臨床ガイドライン［１，２］により定義されたＲＨＴＮを有する男性および女性が含まれるであろう。糖尿病および／またはＣＫＤを有する対象は、試験への参加に適格であるためにはスクリーニングにおいて１３０ｍｍＨｇ以上のＳＢＰを有していなければならない。全ての他の対象は、１４０ｍｍＨｇ以上のＳＢＰを有していなければならない。スクリーニングにおけるＳＢＰは、全ての対象に関して１８０ｍｍＨｇ未満でなければならない。スクリーニングにおける２０〜４３ｋｇ／ｍ２のＢＭＩまたは４２ｃｍ未満の上腕周囲径、および３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上のｅＧＦＲも必要とされる。対象の適格性は、２週間の一重盲検式プラセボ導入期間（Ｐｌａｃｅｂｏ  Ｒｕｎ  ｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄ）の開始において、および無作為抽出訪問において（試験図参照）再査定され、これらの訪問において組み入れ／除外基準を満たし続けている対象のみが試験の中に無作為抽出されるであろう。特に、プラセボ導入訪問において、および無作為抽出訪問において測定されたＳＢＰおよびＤＢＰは、対象が無作為抽出に適格であるためには、それぞれスクリーニングにおいて記録された値の２０ｍｍＨｇおよび１０ｍｍＨｇ以内でなければならない。注釈：プラセボ導入期に入った後に参加基準を満たさなかった対象が試験のために再度スクリーニングされる（ｒｅ−ｓｃｒｅｅｎ）ことは許されないであろう。
【０１７３】
[0170]  全ての可能性のある対象は、スクリーニングプロセスの一部として糖尿病およびＣＫＤに関して分類されるであろう。糖尿病の対象は、スクリーニングの前に文書で証明された２型糖尿病の診断を有していなければならず、全てのスクリーニングされた対象は次の定義に従ってＣＫＤの存在に関して評価されるであろう：（ｉ）ｅＧＦＲが６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満である、低下した排出機能、および／または（ｉｉ）スポット尿試料中のアルブミン尿の存在（２００ｍｇ／ｇ［２２．６０ｍｇ／ｍｍｏｌ］を超えるクレアチニン）。
【０１７４】
[0171]  抗高血圧療法は次のものを含まなければならない：
・利尿剤、好ましくはチアジド；および
・次のクラスの抗高血圧剤の少なくとも２種類からの２種類以上の薬物：
−ＡＣＥＩ類、ＡＲＢ類、および／またはレニン阻害剤
−ＣＣＢ類
−ベータ−遮断剤
−中枢性アルファ−２作動剤
−末梢性アルファ−１拮抗剤
−直接的な血管拡張剤
−他の中枢で作用する薬物。
【０１７５】
[0172]  投与される抗高血圧薬の組み合わせは、最新の処置ガイドライン［１，２］と一致しているべきである。例えば、一般的な多剤療法はチアジド系利尿剤、ＡＣＥＩまたはＡＲＢ、およびＣＣＢを含んでいてよい。対象は、上記の最低限の必要条件が満たされている限り、参加の際に３種類より多くの抗高血圧薬を服用していてよい。
【０１７６】
[0173]  ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）の最小の許容可能な用量は２５ｍｇであろう。他のチアジド型利尿剤に関しても、２５ｍｇＨＣＴＺに均等な用量が必要である。ループ利尿剤は、ＣＫＤまたはチアジドによる処置に対して文書で証明された禁忌／不耐性を有する対象においてチアジド利尿剤の代わりに用いられてよい。カリウム保持性利尿剤（例えばトリアムテレン）単独では、適当な利尿療法として適していないであろう。対象が受けているそれぞれの抗高血圧薬物療法の用量はスクリーニングにおいて文書で証明され、試験参加を通して監視されるであろう。加えて、それぞれの併用抗高血圧薬物療法の用量は、試験参加において次の基準に従って分類されるであろう：
・適切な国／地域のための製品の包装の挿入物／表示情報に従う最も高い表示された用量
・臨床ガイドライン［１］に従う最も高い常用量
・最も高い耐用量
・研究主催者（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）の最も良い臨床判断に従う、対象にとって最も高い適切な用量。
【０１７７】
[0174]  対象はこの試験のためのスクリーニングの前に彼らの抗高血圧薬計画について十分に最適化されているであろうと期待される。対象は、スクリーニング訪問の前に少なくとも４週間、全ての抗高血圧薬について安定していなければならない。併用抗高血圧薬物療法の数または投与量への調整は、特に体液貯留に関連する事象に取り組むために実行される利尿療法に対するプロトコルに許可された変更を除き、試験の間のあらゆる時点において許可されないであろう（下記の試験設計の節を参照）。
【０１７８】
[0175]  次の基準のいずれか１個を満たす対象は、試験の参加に不適格であると考えられるであろう：
１．１８０ｍｍＨｇ以上の平均座位ＳＢＰまたは１１０ｍｍＨｇ以上のＤＢＰを有する対象。
【０１７９】
２．スクリーニング（訪問１）においてまたはスクリーニング前の３ヶ月以内に心エコー図により測定される４０％未満のＬＶ駆出分画および／または３．２ｃｍ／ｍ２を超えるまたは６．０ｃｍを超えるＬＶ内拡張末期径（ＬＶＩＤＤ）を証拠とする左心室（ＬＶ）収縮機能不全を有する対象。
【０１８０】
３．スクリーニング（訪問１）において１０％を超えるＨｂＡ１ｃを有する対象。
４．次のものを有する対象：
ａ．スクリーニング（訪問１）において１１．５ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン濃度または
ｂ．スクリーニング（訪問１）において３４％未満のヘマトクリット値
５．スクリーニング（訪問１）においてＵＬＮの１．５倍を超える、または正常下限値（ＬＬＮ）の１．５倍未満の血清甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）濃度を証拠とする甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症を有する対象。
【０１８１】
６．スクリーニング（訪問１）においてＵＬＮの２倍を超える血清ＡＬＴまたはＡＳＴ
を有する対象。
７．抵抗性高血圧の他の同定可能な第２の原因（例えば、副甲状腺疾患、褐色細胞腫、大動脈絞窄、クッシング病、高アルドステロン症）を有する対象。
【０１８２】
８．スクリーニング訪問（訪問１）の６ヶ月以内に、心筋梗塞、不安定狭心症、または脳血管発作を経験した対象。
９．洞異常症候群または第２度もしくは第３度房室（ＡＶ）ブロック、慢性心房性細動または再発性心房頻拍性不整脈（発作性心房性頻脈を含む）、再発性心室性頻脈の経歴、または症候性徐脈を有する対象。
【０１８３】
１０．植込み型ペースメーカーまたは植込み型電気的除細動器（ＩＣＤ）を有する対象。
１１．処置された、または処置されていない、症候性または無症候性ＣＨＦの過去のまたは現在の診断を有する対象。
【０１８４】
１２．血流力学的に重要な弁膜性心疾患を有する対象。
１３．１型糖尿病を有する対象。
１４．スクリーニング（訪問１）の時点で、血液透析または腹膜透析を受けている対象、および実体のある臓器の移植（例えば、腎臓、心臓）の経歴を有する対象。
【０１８５】
１５．過去３年以内に、皮膚の基底細胞癌または頚部の上皮内癌（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）を除く、悪性腫瘍の診断または再発を有したことのある対象。
１６．処置後の睡眠試験が処置の有効性を確証しており、試験期間の間のいずれの時点においても９０％未満の血中酸素飽和度（ＳｐＯ２）の記録が無い場合を除き、睡眠無呼吸を有する対象は除外される。
【０１８６】
１７．交互のシフトまたは夜間の仕事を行う対象。
１８．妊娠能力のある女性または妊娠しているもしくは授乳している女性。
１９．スクリーニング前の最低４週間の間に全ての併用薬物療法の服用量が安定していない対象、および次の禁止された薬物療法のいずれかで処置された対象：
ａ．スクリーニング（訪問１）の３ヶ月以内の、経口または注射されるコルチコステロイド類。経口または注射されるステロイド類を用いた全身処置は、試験参加の間も禁止される。注釈：吸入されるステロイド類の使用は許可される。
【０１８７】
ｂ．１日あたり３２５ｍｇを超えるアスピリン。
ｃ．アスピリン以外の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）の常習的な安定した、または不安定な使用は禁止される。常習的な使用は、連続した、または不連続な、週あたり３日以上の処置として定義される。（注釈：加えて、ＮＳＡＩＤ類の断続的な使用はこの試験の間を通して強く思いとどまらせられる。もし断続的な処置が必要ならば、ＮＳＡＩＤ類は、一重盲検式プラセボ導入期間または第１４週目の訪問［訪問１０ａ］の前２週間の間、全部で２日間より多くの間使用されてはならない。鎮痛または解熱剤を必要とする全ての対象に関して、試験参加の間はアセトアミノフェンの使用が推奨される）。
【０１８８】
ｄ．選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ類）、対象がその薬物療法に応じない、および／またはスクリーニングの前の少なくとも３ヶ月間の間安定用量を与えられていない場合。加えて、不安または抑うつの処置のためのＳＳＲＩ類または類似の薬物は、試験の間のいずれの時点においても開始されてはならない。
【０１８９】
ｅ．三環系抗うつ薬（ＴＣＡ類）、対象がその薬物療法に応じない、および／またはスクリーニングの前の少なくとも３ヶ月間の間安定用量を与えられていない場合。加えて
、不安または抑うつの処置のためのＴＣＡ類または類似の薬物は、試験の間のいずれの時点においても開始されてはならない。
【０１９０】
ｆ．スクリーニング（訪問１）における、またはその６ヶ月以内の、別のＥＲＡ（例えば、ボセンタン、シタックスセンタン、アトラセンタン、ＴＢＣ３７１１）。加えて、対象は別のＥＲＡを用いた処置を試験の間のいずれの時点においても開始してはならない。
【０１９１】
ｇ．短時間作用性経口ニトレート類（例えば、舌下ニトログリセリン）の使用は許可される；しかし、対象はスクリーニング（訪問１）またはいずれかのその後の試験訪問の４時間以内に短時間作用性経口ニトレート類を摂取するべきではない。
【０１９２】
ｈ．長時間作用性経口ニトレート類（例えば、イソルジル（Ｉｓｏｒｄｉｌ））の使用は許可される；しかし、用量はスクリーニング（訪問１）および無作為抽出（訪問３ａ）の前の少なくとも２週間は安定していなければならない。
【０１９３】
ｉ．経口交感神経作用性うっ血除去剤またはβ−作動剤の使用は許可される；しかし、スクリーニング（訪問１）、プラセボ導入の開始（訪問２）、または無作為抽出（訪問３ａ）の前の１週間以内は許可されない。加えて、これらの薬物療法の使用は、試験参加の間のあらゆる診療所訪問の前の１日以内は禁止されるであろう。注釈：吸入されるβ作動剤の安定した常習的使用は許可される。これらの薬物は、上記の訪問に基づく禁止が無ければ、処方されるままに用いられてよい。
【０１９４】
ｊ．テオフィリンの使用は許可される；しかし、用量はスクリーニング（訪問１）の前の少なくとも４週間の間、および試験参加を通して、安定していなければならない。
ｋ．Ｖ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤の使用は許可される；しかし、対象はスクリーニング（訪問１）またはその後のあらゆる試験訪問の３日以内はこれらの薬物療法の摂取を控えなければならない。
【０１９５】
ｌ．スクリーニング（訪問１）における、またはその４週間以内のチアゾリジンジオン（すなわち、グリタゾン）クラスの抗糖尿病薬物療法の使用（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン；単独または組み合わせ丸剤で）。対象はチアゾリジンジオン類を用いた処置を、試験の間のいずれの時点においても開始すべきではない。
【０１９６】
注釈：スクリーニングにおいて排他的薬物療法を受けている対象は、試験に関して再スクリーニングされる前に最低４週間のウォッシュアウトを経なければならない。
２０．以前の医療計画でノンコンプライアンスを示した対象。
【０１９７】
２１．ＥＲＡを用いる処置に禁忌を示す対象。禁忌には、高い肝臓機能検査（例えば、ＵＬＮの２倍より大きいアミノトランスフェラーゼ類）の経歴または以前のＥＲＡを用いた処置に起因すると考えられる重篤な有害事象（ＳＡＥ）として定義される事象が含まれるが、それらに限定されない。
【０１９８】
２２．前のダルセンタンの臨床試験に参加し、有効処置へと無作為抽出されてそれを受けた対象。
２３．スクリーニング訪問（訪問１）の４週間以内に別の臨床試験用薬物または考案物を含む臨床試験に参加した対象。
【０１９９】
２４．この試験に関するスクリーニングに２回落ちた対象。
２５．調査者の意見において、被験薬物の安全性および／または有効性に有害な影響を
及ぼす、または対象の寿命もしくは試験を完了する能力をきびしく制限する可能性があるいずれかの付随する条件（例えば、アルコールまたは薬物の乱用、体を不自由にする、または末期の疾病、精神障害、裁判所の命令による収容）を有する対象。
【０２００】
目的
[0176]  この試験の主要な目的は、利尿剤を含む３種類以上の抗高血圧薬の最大用量を用いた処置にも関わらずＲＨＴＮを有する対象においてＳＢＰおよびＤＢＰを低下させるのにダルセンタンが有効であるかどうかを決定することである。
【０２０１】
[0177]  この試験の二次的な目的は、平均２４時間外来血圧、ＳＢＰ目標を満たす対象のパーセント、およびｅＧＦＲへのダルセンタンの作用を調べることである。対象集団におけるダルセンタンの安全性および耐用性も評価されるであろう。
【０２０２】
[0178]  いくつかの関心のある尺度も調べられるであろう。
試験設計
[0179]  これは利尿剤を含む３種類以上の抗高血圧薬の最大用量を用いた処置にも関わらずＲＨＴＮを有する対象における、第３相の、無作為抽出した、二重盲検式の、プラセボを対照とした、多施設の平行グループ試験である。
【０２０３】
[0180]  試験は次の３種類の期間からなるであろう：スクリーニング、プラセボ導入、および処置。スクリーニング査定および評価は、２週間を超えない期間をかけて行われてよい。スクリーニングに続き、血圧が安定したままであり無作為抽出のための適格性基準を満たし続けることを確実にするために、全ての適格である対象は２週間の期間の一重盲検式プラセボ導入を受けるであろう。２週間のプラセボ導入期間の後に適格性基準を満たし続けている対象は、４種類の処置グループ（５０、１００、もしくは３００ｍｇのダルセンタンまたはプラセボ、経口、１日１回）の１種類へと無作為抽出され、併存症の状態（すなわち、糖尿病および／またはＣＫＤが存在すること対これらの病気が無いこと）および人種（すなわち、黒人対非黒人）により階層化されるであろう。プラセボまたは５０ｍｇのダルセンタンへと無作為抽出された対象は、１４週間の処置期間を通して被験薬物の彼らの無作為抽出された用量を与えられるであろう。１００または３００ｍｇのダルセンタンへと無作為抽出された対象は、５０ｍｇで２週間から開始し、続いて、無作為抽出された用量が達成されるまで、２週間ごとのダルセンタンの次のより高い容量へのゆっくりとした増量（ｕｐ−ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）を経るであろう（図１参照）。もし対象が処置期間の間に重篤な被験薬物に関連するＡＥを経験するなら、対象の被験薬物の用量を調査者の自由裁量に従って低減させてよい。被験薬物の用量を低減させる選択は、処置期間の間１回のみなされてよく、変更は第６週目の訪問より前に、またはそれにおいて実行されなければならない。一度対象の被験薬物の用量をゆっくりと減量（ｄｏｗｎ−ｔｉｔｒａｔｅｄ）させたら、それはその後に増量してはならない。試験の第６週目の後に被験薬物のゆっくりとした減量を必要としている対象は被験薬物を用いた処置を中止しなければならない；しかし、対象は処置期間の終わり（すなわち第１４週目）まで試験に留まるべきである。被験薬物の割り当ては、処置期間を通して二重盲検のままであろう。全ての対象は、第１４週目の訪問における試験のエンドポイントの評価の前の最低８週間は固定された用量の被験薬物を与えられるであろう。
【０２０４】
[0181]  併用抗高血圧薬物療法の数または投与量への調整は、試験の間のいずれの時点においても許可されないであろう。しかし、対象が処置期間の間に、末梢性浮腫および／または調査者の意見において即時の処置を必要とする試験訪問間の臨床的に有意な体重の増加として明示される、体液貯留の徴候または症状を発現した場合、対象の利尿療法を調査者の自由裁量に従って調整してよい。併用チアジド利尿療法を調整する前に、ループ利尿剤を加えること、または既にループ利尿剤を与えられている対象に関しては用量を増加
させることが推奨される。全ての変更は、対象の症例報告書（ＣＲＦ）において詳細に文書で証明されるであろう。利尿剤の調整は、主要エンドポイントの査定の２週間以内では許可されないであろう。
【０２０５】
[0182]  第１４週目の訪問を終えて試験の参加を完了する、被験薬物ありまたは無しの対象は、被験薬物に関連するＡＥにより被験薬物を中止する対象を除き、長期安全性延長試験に参加する選択権を有するであろう。処置期間の終わりより前に、被験薬物に関連するＡＥにより被験薬物を用いた処置を中止する対象は、長期安全性延長試験への参加には不適格であろう。長期安全性延長試験に参加しない対象は、第１４週目の訪問で被験薬物を用いた処置を中止し、２回の安全性訪問（ｓａｆｅｔｙ  ｖｉｓｉｔ）のために診療所に戻った後、試験参加を終了するであろう。この試験における最大プラセボ暴露は１６週間であろう。
【０２０６】
[0183]  妊娠能力のある女性は、試験参加から排除されるであろう。手術により不妊である、または文書で証明された閉経後少なくとも２年である女性は、妊娠能力があるとみなされない。手術による不妊ではない閉経後の女性の対象は、試験参加を通して、産児制限のダブルバリア法を用いることが要求されるであろう。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ、ガンマグルタミルアミノトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、および総ビリルビンは、試験を通して全ての対象において監視されるであろう。全ての男性はホルモン分析のために血液試料を提供することが要求され、可能である男性は、ダルセンタンの男性の生殖能力への作用の可能性を評価するために、被験薬物を用いる処置の前およびその間に精液分析を受けることを要求されるであろう。精管切除を受けたことがある、または精液試料を提供することができない男性は、この要求を免除されるであろう。
【０２０７】
査定のスケジュール
【０２０８】
【表４−１】
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【０２０９】
【表４−２】
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【０２１０】
【表４−３】
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【０２１１】
主要有効性エンドポイント
[0184]  共に主要であるエンドポイントは、血圧測定法により測定される最低座位ＳＢＰおよび最低座位ＤＢＰのベースラインから第１４週目までの変化である。
【０２１２】
二次的エンドポイント
[0185]  次の二次的エンドポイントが、この試験の間に査定されるであろう：
・ＡＢＰＭにより測定される、平均２４時間ＳＢＰのベースラインから最終測定までの変化
・ＡＢＰＭにより測定される、平均２４時間ＤＢＰのベースラインから最終測定までの変化
・次のことにより定義される、処置の第１４週目の後にＳＢＰ目標に達した対象のパーセント：
−糖尿病および／またはＣＫＤを有する対象は、１３０ｍｍＨｇ未満のＳＢＰ目標に達しなければならない
−全ての他の対象は、１４０ｍｍＨｇ未満のＳＢＰ目標に達しなければならない
・ｅＧＦＲのベースラインから第１４週目までの変化。
【０２１３】
関心のある測定
[0186]  次の関心のある尺度が調べられるであろう：
・次のＡＢＰＭ尺度のベースラインからの変化：
−２４時間の監視期間にわたる、平均の１時間あたりの外来ＳＢＰおよびＤＢＰ
−平均最低外来ＳＢＰおよびＤＢＰ
−平均ピーク外来ＳＢＰおよびＤＢＰ
−平均最低／ピーク比
−平均日中外来ＳＢＰおよびＤＢＰ
−平均夜間外来ＳＢＰおよびＤＢＰ
−平均日中／夜間比；
・血圧測定法により測定される、脈圧のベースラインから第１４週目までの変化；
・選択された生物マーカーの濃度のベースラインからの変化；
・グリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）、空腹時血漿グルコース、血清脂質プロフィール、血清インスリン、血清Ｃペプチド、血清Ｃ反応性タンパク質、および腰の周径のベースラインからの変化；
・臨床的に有意なアルブミン尿（すなわち、スポット尿サンプル中の３０ｍｇ／ｇ［３．３９ｍｇ／ｍｍｏｌ］以上のクレアチニン）を有する対象の亜集団における、尿アルブミン対クレアチニン比（ＵＡＣＲ）のベースラインからの変化；
・ダルセンタンおよびその代謝産物の最低血漿濃度。
【０２１４】
統計的方法
[0187]  ベースラインから第１４週目までのＳＢＰおよびＤＢＰの変化は、共分散分析
により、統計要素（併存症の状態および人種）およびベースラインの血圧を共変量として用いて検査されるであろう。目標血圧における比率は、ロジスティック回帰により、同じ共変量を用いて検査されるであろう。二重盲検式療法の間の最後の観察は分析に用いられるであろう。
【０２１５】
[0188]  主要エンドポイントであるＳＢＰおよびＤＢＰの変化に関する多重比較のための調整は、フォールバック法を用いるであろう。最初に、ＳＢＰを３００ｍｇの用量とプラセボの間で、０．０４の名目アルファレベル（ｎｏｍｉｎａｌ  ａｌｐｈａ  ｌｅｖｅｌ）で比較するであろう。もしこれが有意であるなら、ＤＢＰを３００ｍｇの用量とプラセボの間で、０．０４の名目レベルで比較するであろう。この点から、固定された順序の手順が続き、あるエンドポイントにおいて有意性を要求した後次のエンドポイントの検査が可能となり、全ての比較を同じレベルで検査するであろう。もし３００ｍｇの用量が０．０４レベルにおいてＳＢＰおよびＤＢＰの両方に関して有意であるなら、検査は０．０５レベルにおいて報告されるであろう；そうでなければ、検査は０．０１レベルにおいて報告されるであろう。これらの比較は、正しい順序で、１００ｍｇの用量をＳＢＰ、次いでＤＢＰに関してプラセボと比較し、５０ｍｇの用量をＳＢＰ、次いでＤＢＰに関してプラセボと比較するであろう。連続的な二次的エンドポイントは類似の方式で扱われるであろう。
【０２１６】
[0189]  それぞれのダルセンタン用量に関する最低ＳＢＰの８ｍｍＨｇのプラセボで調整したベースラインからの変化の差および１５ｍｍＨｇの標準偏差を仮定して、プラセボに無作為抽出された１２１人の対象およびダルセンタンのそれぞれの用量に無作為抽出された７７人の対象は、プラセボおよびいずれかの個々のダルセンタン用量の間の差を検出する８５〜９０％の力、ならびにプラセボと異なるダルセンタンの少なくとも１種類の用量を見つけ出す９５％の力を提供するであろう。
【０２１７】
[0190]  ヒトの対象、例えば糖尿病性腎症および／またはメタボリックシンドロームを有するヒトの対象の、上記のプロトコルに従う処置は、血糖管理および／またはインスリン感受性の増進をもたらすであろうと期待される。
【０２１８】
参考文献
[0191]  [1] Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, Jr. et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42(6):1206-1252.
[0192]  [2] 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2003; 21(6):1011-1053.
[0193]  本明細書で引用した全ての特許および刊行物を、そのままこの出願の中に援用する。
【０２１９】
[0194]  ”含む”（”ｃｏｍｐｒｉｓｅ”，  ”ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”，  ａｎｄ  ”ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”）という語は、排他的ではなく包括的に解釈されるべきである。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年10月2日(2013.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはアンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤の最も高い耐用量で治療されている糖尿病性腎症を有する対象において尿アルブミン対クレアチニン比を低減する方法における使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を含有する薬物であって、
選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤がアンブリセンタン、アトラセンタン、アボセンタン、ＢＭＳ  １９３８８４、ＢＱ−１２３、ＣＩ−１０２０、クラゾセンタン、ダルセンタン、エドネンタン、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２０９６７０、シタックスセンタン、ＴＡ−０２０１、タラセンタン、ＴＢＣ  ３７１１、テゾセンタン、ＹＭ−５９８、ＺＤ−１６１１、ＺＤ−４０５４、ならびにそれらの塩類、エステル類、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体、ラセミ体および鏡像異性体からなるグループから選択される少なくとも１種類の薬剤を含む。
【請求項２】
対象が臨床的に有意なアルブミン尿を有する、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を含有する薬物。
【請求項３】
対象が抵抗性高血圧を有する、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を含有する薬物。
【請求項４】
対象が顕性期の糖尿病性腎症を有する、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を含有する薬物。
【請求項５】
方法が、糖尿病性腎症の１種類以上の形態学的マーカーにおいて有益な作用をもたらすことをさらに含む、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を含有する薬物。
【請求項６】
有益な作用を示す１種類以上のマーカーが、腎臓の大きさ、腎臓の重量、糸球体基底膜（ＧＢＭ）の肥厚化、メサンギウムの拡張、コラーゲン、フィブロネクチンおよびラミニンの沈着、ネフロン密度、結節性糸球体硬化、腎血管系のアテローム硬化ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項５に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を含有する薬物。
【請求項７】
方法が、糸球体濾過率（ＧＦＲ）またはクレアチニンクリアランスにより示される腎機能において有益な作用をもたらすことをさらに含む、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を含有する薬物。
【請求項８】
方法が、糖尿病性腎症の進行を停止、減速、遅延または安定化させることができる、および／または末期腎臓病または慢性腎不全までの時間を延長させることをさらに含む、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を含有する薬物。
【請求項９】
ＥＴＡ受容体拮抗剤がアトラセンタンである、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を含有する薬物。
【請求項１０】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を含有する薬物。
【請求項１１】
アンギオテンシンＩＩ受容体遮断剤が、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項１に記載の使用のための選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を含有する薬物。
【請求項１２】
クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、ブメタニド、フロセミド、トルセミドおよびそれらの組み合わせからなるグループから選択される利尿剤と選択的ＥＴＡ受容体拮抗剤を組み合わせてなる、請求項１に記載の使用のための薬物。