(57)【要約】【課題】グルタミン酸毒性と関連する疾患または状態の処置または予防のための、医薬ならびに治療法の提供。【解決手段】本発明によって、グルタミン酸毒性と関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬、ならびに、治療法が提供される。本発明の医薬は、ＣＰ−３１３９８（Ｎ’−［２−［２−（４−メトキシフェニル）エテニル］−４−キナゾリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン  ジヒドロクロリド）またはその誘導体を含む。また、本発明によって、過剰なグルタミン酸によって生じる疾患または状態を予防および処置する医薬および方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾患を処置または予防するための薬学的組成物であって、以下の式：
【化２１】
2014058450.tif 000021
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記化合物が、
【化２２】
2014058450.tif 000022
で示される化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、正常眼圧緑内障、および、脊髄小脳変性症からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病である請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
中枢神経障害を処置または予防するための薬学的組成物であって、以下の式：
【化２３】
2014058450.tif 000023
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項６】
前記化合物が、
【化２４】
2014058450.tif 000024
で示される化合物である、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記中枢神経障害が、脊髄損傷、脳卒中、脳梗塞、外傷性脳損傷、外傷性脳障害、難聴、および、てんかんからなる群から選択される、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記中枢神経障害が、脳卒中または脳梗塞である、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
精神疾患を処置または予防するための薬学的組成物であって、以下の式：
【化２５】
2014058450.tif 000025
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化２６】
2014058450.tif 000026
で示される化合物である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記精神疾患が、統合失調症、自閉症、不安障害、うつ病、および、強迫性障害からなる群から選択される、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記精神疾患が、うつ病である請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
グルタミン酸毒性と関連する疾患または状態を処置または予防するための薬学的組成物であって、以下の式：
【化２７】
2014058450.tif 000027
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化２８】
2014058450.tif 000028
で示される化合物である、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記グルタミン酸毒性と関連する疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、正常眼圧緑内障、脊髄小脳変性症、脊髄損傷、脳卒中、脳梗塞、外傷性脳損傷、外傷性脳障害、難聴、てんかん、統合失調症、自閉症、不安障害、うつ病、強迫性障害、および、低血糖症からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記疾患または状態が、低血糖症である、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
神経変性疾患を処置または予防するための方法であって、以下の式：
【化２９】
2014058450.tif 000029
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化３０】
2014058450.tif 000030
で示される化合物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、正常眼圧緑内障、および、脊髄小脳変性症からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病である請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
中枢神経障害を処置または予防するための方法であって、以下の式：
【化３１】
2014058450.tif 000031
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２２】
前記化合物が、
【化３２】
2014058450.tif 000032
で示される化合物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記中枢神経障害が、脊髄損傷、脳卒中、脳梗塞、外傷性脳損傷、外傷性脳障害、難聴、および、てんかんからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記中枢神経障害が、脳卒中または脳梗塞である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
精神疾患を処置または予防するための方法であって、以下の式：
【化３３】
2014058450.tif 000033
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２６】
前記化合物が、
【化３４】
2014058450.tif 000034
で示される化合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記精神疾患が、統合失調症、自閉症、不安障害、うつ病、および、強迫性障害からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記精神疾患が、うつ病である請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
グルタミン酸毒性と関連する疾患または状態を処置または予防するための方法であって、以下の式：
【化３５】
2014058450.tif 000035
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３０】
前記化合物が、
【化３６】
2014058450.tif 000036
で示される化合物である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記グルタミン酸毒性と関連する疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、正常眼圧緑内障、脊髄小脳変性症、脊髄損傷、脳卒中、脳梗塞、外傷性脳損傷、外傷性脳障害、難聴、てんかん、統合失調症、自閉症、不安障害、うつ病、強迫性障害、および、低血糖症からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患または状態が、低血糖症である、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸毒性と関連する疾患または状態の処置または予防の分野に関連する。本発明は、過剰なグルタミン酸によって生じる疾患または状態を予防および処置することができる。
【背景技術】
【０００２】
過剰なグルタミン酸によって生じるグルタミン酸毒性は、神経細胞を変性させ、その結果、神経変性疾患、神経障害（例えば、脳神経障害のような中枢神経障害）、精神疾患、および、低血糖症などの疾患・状態を生じる。
【０００３】
グルタミン酸毒性に関連する神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、正常眼圧緑内障、および、脊髄小脳変性症が挙げられる。グルタミン酸毒性に関連する神経障害（例えば、脳神経障害のような中枢神経障害）としては脊髄損傷、脳卒中、脳梗塞、外傷性脳損傷、外傷性脳障害、難聴、および、てんかんが挙げられる。グルタミン酸毒性に関連する精神疾患としては統合失調症、自閉症、不安障害、うつ病、および、強迫性障害が挙げられる（非特許文献１〜２）。なかでも、アルツハイマー病は、２０１０年の時点で、日本人患者数は約２５０万人であり、世界全体での患者数は３０００万人を超える。そして、２０３０年の予想患者数は、日本では４００万人であり、世界全体では６５００万人を超えると推計されている。そのため、グルタミン酸毒性に関連する神経変性疾患としては、とりわけ、アルツハイマー病の治療薬・予防薬が望まれている。
【０００４】
病気の進行が軽度から高度のアルツハイマー病患者の治療薬として、ドネペジルとメマンチン（メマリー）が知られている。ドネペジルはコリンエステラーゼ阻害剤であり、そしてメマリーはNMDA（グルタミン酸）受容体拮抗阻害剤であり、共にグルタミン酸毒性を抑制する作用を持つ（非特許文献１〜２）。しかしながら、その薬効は十分高いものではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Acta Pharmacol. Sin. 30: 379-387 (2009)
【非特許文献２】Pflugers Arch.-Eur. J. Physiol. 460: 525-542(2010)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、グルタミン酸毒性と関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬、ならびに、治療法を提供することを課題とする。本発明は、過剰なグルタミン酸によって生じる疾患または状態を予防および処置することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の発明者は、癌抑制遺伝子であるｐ５３を活性化することが知られているキナゾリン誘導体化合物であるＣＰ−３１３９８（Ｎ’−［２−［２−（４−メトキシフェニル）エテニル］−４−キナゾリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン  ジヒドロクロリド）が神経軸索を含む神経細胞をグルタミン酸毒性によって生じる変性から保護することを見い出した。
【０００８】
ｐ５３遺伝子を欠損した神経細胞はグルタミン酸毒性に耐性を示すことが既に報告されている（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １６，  ６７５３−６７６５  （１９９６））。すなわち、ｐ５３を欠損することによって、グルタミン酸毒性に対する耐性が向上したことが報告されている。ＣＰ−３１３９８はｐ５３を活性化する薬剤であり、すなわち、ＣＰ−３１３９８の投与はｐ５３の欠損とは全く逆方向の事象であるにも拘わらず、グルタミン酸毒性に対する耐性が向上したことは、全く予想外の結果であった。本発明は、ＣＰ−３１３９８またはその誘導体が、グルタミン酸毒性と関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬として有用であることを示す。また、本発明の結果は、ＣＰ−３１３９８による野生型神経細胞のグルタミン酸毒性からの保護作用がｐ５３を介さない分子機構によることを示唆する。
【０００９】
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
神経変性疾患を処置または予防するための薬学的組成物であって、以下の式：
【００１０】
【化１】
2014058450.tif 000002
【００１１】
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を含む、薬学的組成物。
（項目２）
前記化合物が、
【００１２】
【化２】
2014058450.tif 000003
【００１３】
で示される化合物である、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、正常眼圧緑内障、および、脊髄小脳変性症からなる群から選択される、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目４）
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病である項目１に記載の薬学的組成物。
（項目５）
中枢神経障害を処置または予防するための薬学的組成物であって、以下の式：
【００１４】
【化３】
2014058450.tif 000004
【００１５】
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を含む、薬学的組成物。
（項目６）
前記化合物が、
【００１６】
【化４】
2014058450.tif 000005
【００１７】
で示される化合物である、項目５に記載の薬学的組成物。
（項目７）
前記中枢神経障害が、脊髄損傷、脳卒中、脳梗塞、外傷性脳損傷、外傷性脳障害、難聴、および、てんかんからなる群から選択される、項目５に記載の薬学的組成物。
（項目８）
前記中枢神経障害が、脳卒中または脳梗塞である、項目５に記載の薬学的組成物。
（項目９）
精神疾患を処置または予防するための薬学的組成物であって、以下の式：
【００１８】
【化５】
2014058450.tif 000006
【００１９】
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を含む、薬学的組成物。
（項目１０）
前記化合物が、
【００２０】
【化６】
2014058450.tif 000007
【００２１】
で示される化合物である、項目９に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
前記精神疾患が、統合失調症、自閉症、不安障害、うつ病、および、強迫性障害からなる群から選択される、項目９に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
前記精神疾患が、うつ病である項目９に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
グルタミン酸毒性と関連する疾患または状態を処置または予防するための薬学的組成物であって、以下の式：
【００２２】
【化７】
2014058450.tif 000008
【００２３】
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を含む、薬学的組成物。
（項目１４）
前記化合物が、
【００２４】
【化８】
2014058450.tif 000009
【００２５】
で示される化合物である、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
前記グルタミン酸毒性と関連する疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、正常眼圧緑内障、脊髄小脳変性症、脊髄損傷、脳卒中、脳梗塞、外傷性脳損傷、外傷性脳障害、難聴、てんかん、統合失調症、自閉症、不安障害、うつ病、強迫性障害、および、低血糖症からなる群から選択される、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
前記疾患または状態が、低血糖症である、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
神経変性疾患を処置または予防するための方法であって、以下の式：
【００２６】
【化９】
2014058450.tif 000010
【００２７】
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を投与する工程を含む、方法。
（項目１８）
前記化合物が、
【００２８】
【化１０】
2014058450.tif 000011
【００２９】
で示される化合物である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、正常眼圧緑内障、および、脊髄小脳変性症からなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病である項目１７に記載の方法。
（項目２１）
中枢神経障害を処置または予防するための方法であって、以下の式：
【００３０】
【化１１】
2014058450.tif 000012
【００３１】
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を投与する工程を含む、方法。
（項目２２）
前記化合物が、
【００３２】
【化１２】
2014058450.tif 000013
【００３３】
で示される化合物である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記中枢神経障害が、脊髄損傷、脳卒中、脳梗塞、外傷性脳損傷、外傷性脳障害、難聴、および、てんかんからなる群から選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
前記中枢神経障害が、脳卒中または脳梗塞である、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
精神疾患を処置または予防するための方法であって、以下の式：
【００３４】
【化１３】
2014058450.tif 000014
【００３５】
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を投与する工程を含む、方法。
（項目２６）
前記化合物が、
【００３６】
【化１４】
2014058450.tif 000015
【００３７】
で示される化合物である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記精神疾患が、統合失調症、自閉症、不安障害、うつ病、および、強迫性障害からなる群から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記精神疾患が、うつ病である項目２５に記載の方法。
（項目２９）
グルタミン酸毒性と関連する疾患または状態を処置または予防するための方法であって、以下の式：
【００３８】
【化１５】
2014058450.tif 000016
【００３９】
で示される化合物であって、Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物を投与する工程を含む、方法。
（項目３０）
前記化合物が、
【００４０】
【化１６】
2014058450.tif 000017
【００４１】
で示される化合物である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記グルタミン酸毒性と関連する疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、正常眼圧緑内障、脊髄小脳変性症、脊髄損傷、脳卒中、脳梗塞、外傷性脳損傷、外傷性脳障害、難聴、てんかん、統合失調症、自閉症、不安障害、うつ病、強迫性障害、および、低血糖症からなる群から選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記疾患または状態が、低血糖症である、項目２９に記載の方法。
【発明の効果】
【００４２】
本発明によって、グルタミン酸毒性と関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬、ならびに、治療法が提供される。また、本発明によって、過剰なグルタミン酸によって生じる疾患または状態を予防および処置する医薬および方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、軸索／神経突起変性（ビーズ）アッセイの結果を示すグラフである。CP-31398はグルタミン酸毒性による神経軸索の変性を抑制することが示された。
【図２】図２は、ＰＩ取り込みアッセイの結果を示すグラフである。CP-31398はグルタミン酸毒性による神経細胞体の死を抑制することが示された。
【図３】図３は、ミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性を測定するＷＳＴ−８アッセイの結果を示すグラフである。CP-31398はグルタミン酸毒性によるミトコンドリア機能不全を抑制することが示された。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
以下、本発明を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。
【００４５】
以下に本明細書において特に使用される用語の定義を列挙する。
【００４６】
本明細書において使用する場合、用語「神経変性疾患」とは、様々な原因により脳内の様々な部位で神経細胞が病的に死滅してしまうために生じる疾患の総称であり、中枢神経の中の特定の神経細胞群が徐々に死んでいく疾患が包含される。神経変性疾患は、脳神経疾患のひとつである。グルタミン酸毒性に関連する神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、正常眼圧緑内障、および、脊髄小脳変性症が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４７】
本明細書において使用する場合、用語「神経障害」とは、外傷、脳血管の障害、脳出血、ウイルス感染、および腫瘍に起因し、神経回路の構造的、生化学的、電気的バランスに異常が生じることで引き起こされる神経系の障害をいう。神経障害は、慢性神経障害と急性神経障害に分類されるが、本明細書において、特に限定しない限り、神経障害は、慢性神経障害および急性神経障害の両方を含む。グルタミン酸毒性に関連する神経障害（例えば、脳神経障害のような中枢神経障害）としては脊髄損傷、脳卒中、脳梗塞、外傷性脳損傷、外傷性脳障害、難聴、および、てんかんが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４８】
本明細書において使用する場合、用語「精神疾患」とは、外因性あるいは内因性によるストレス等から脳の機能的・器質的障害を起こすことによって引き起こされる疾患をいう。グルタミン酸毒性に関連する精神疾患としては統合失調症、自閉症、不安障害、うつ病、および、強迫性障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４９】
本明細書において使用する場合、用語「アルキル」とは、別記しない限り、直鎖、分枝鎖または環状部分あるいはそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素基を含む。同様に、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、それぞれ少なくとも１つの二重結合または少なくとも１つの三重結合が存在する直鎖、分枝鎖または環状部分を有する炭化水素基を定義する。このような定義は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が別の基、例えばアルコキシまたはアルキルアミン内に存在する場合にも適用する。「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、「アルキル」が前記と同様であるＯ−アルキル基を含む。「ハロ」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。
【００５０】
本明細書において使用する場合、説明の便宜上、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルという用語は、ゼロまたは任意に１つ又はそれ以上の二重結合を有するシクロアルキルおよびシクロアルケニル基の両方を、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエン、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ノルボルナニル等を指す。（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルは、本明細書中で用いる場合、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニル等を指す。前記の（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル環の結合は、炭素またはｓｐ3混成化窒素異種原子を介してである、と当業者は理解する。
【００５１】
本明細書において使用する場合、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンズオキサジニル等を指す。（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール基の構造の残りの部分との結合は一般的に炭素原子またはｓｐ2混成異種原子によるが、これらに限定されない、と当業者は理解する。同様に、フェニルおよびナフチルは、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールの代表的なものである。
【００５２】
化学式において、一結合が図示されているが、しかしその遠位端に置かれる基に関しては同定が成されていない場合、慣用的に認識されているように、メチル基が意図される。図示されている任意の結合の非存在下では、原子価が許す場合には、当業界で容易に理解されるように、その位置は水素により占められる。したがって、Ｒ−Ｏ−の記述は、Ｒ−Ｏ−ＣＨ3を意味する。
【００５３】
本発明の医薬の有効成分は、代表的には、以下の式に示されるＣＰ−３１３９８（Ｎ’−［２−［２−（４−メトキシフェニル）エテニル］−４−キナゾリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン  ジヒドロクロリド）であるが、これに限定されない：
【００５４】
【化１７】
2014058450.tif 000018
【００５５】
本発明の医薬の有効成分は、例えば、以下の一般式：
【００５６】
【化１８】
2014058450.tif 000019
【００５７】
で示される化合物である。
【００５８】
例えば、一つの局面では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および、Ｒ８は、独立して、有機化学的に結合の対象が炭素（Ｃ）から始まるが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−の結合手を含めた置換基をも含み得る。
【００５９】
例えば、一つの局面では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および、Ｒ８は、独立して、以下からなる群から選択され得る：
・アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、および、ヘテロアリール基：（例えば、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、ジメチルプロピル、メチルプロペニル、および、フェニル等）；
・アルキルオキシ、および、アルキルアミノ基：（例えば、具体的には、ベンジルオキシ、ブチルオキシ、アミルオキシ、イソプロピルオキシ、アダマンチルオキシ、ブチルアミノ等）；ならびに、
・水素、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、および、ジアルキルアミノカルボニル基：（例えば、具体的には、アセチル、ベンゾイル、ブタノイル、メトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルバモイル等）。
【００６０】
別の局面では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および、Ｒ８は、独立して、以下からなる群から選択され得る：
・水素、ハロゲン原子、ニトロ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、シアノ、置換されてもよいアミノ基、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、および、アラルキル基；
ここで、
・置換されてもよいアミノ基としては、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ等、およびアミノ基の保護基（Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基）で置換されたアミノ基が挙げられるがこれらに限定されない；
・ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、および、ヨウ素原子が挙げられるがこれらに限定されない；
・アルキル基は、直鎖または分岐状のいずれでもよく、例えば、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、および、ヘキシル等が挙げられるがこれらに限定されない；
・アルコキシ基は、直鎖または分岐状のいずれでもよく、例えば、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチル、および、ヘキシルオキシ等が挙げられるがこれらに限定されない；
・アルケニル基は、直鎖または分岐状のいずれでもよく、例えば、具体的には、ビニル、アリル、プロペニル、および、イソプロペニル等が挙げられるがこれらに限定されない；
・アリール基としては、例えば、具体的には、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、および、ビフェニル等が挙げられるがこれらに限定されない；
・アラルキル基としては、例えば、具体的には、ベンジル、フェネチル、および、ナフチルメチル等が挙げられるがこれらに限定されない；
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および、Ｒ８は、独立して、以下からなる群から選択され得る：
・ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルオキシ、および、アルキレン基；
ここで、
・アルカノイルオキシ基としては、例えば、具体的には、アセトキシ、プロパノイルオキシ、および、ブタノイルオキシ等が挙げられるがこれらに限定されない；
・アリールカルボニルオキシ基としては、例えば、具体的には、ベンゾイルオキシ、および、ナフチルカルボニルオキシ等が挙げられるがこれらに限定されない；
・アラルキルオキシ基としては、例えば、具体的には、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、および、ナフチルメチルオキシ等が挙げられるがこれらに限定されない；
・アルキレン基としては、例えば、具体的には、メチレン、エチレン、および、プロピレン等が挙げられるがこれらに限定されない；
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および、Ｒ８は、独立して、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルケニレン、ヒドロキシル、チオール、エポキシ、カルボキシル、および、カルバモイル基からなる群から選択され得る。
【００６１】
さらなる局面では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および、Ｒ８は、独立して、アリール、および／または、複素環式基であってもよく、さらにアルケニル基またはハロゲン原子で置換されてもよい。アリール基としては、例えば、具体的には、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、ビフェニル等が挙げられるがこれらに限定されない。複素環式基は、代表的には、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子を、１から３個有するか、５から１０員の単環または縮合複素環式基であってもよい。複素環式基としては、例えば、具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６２】
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および、Ｒ８は、独立して、以下からなる群から選択される置換基によって置換されたアルキル基であってもよい：
・アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルボキシ基、カルバモイル基、複素環式基、アリール基、およびアルキルチオ基；
ここで、アルキル基は、直鎖状であっても、分岐状であってもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、および、ヘキシル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６３】
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および、Ｒ８は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、および、アミノアルキル基からなる群から選択されてもよい。ヒドロキシアルキル基としては、例えば、具体的には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、および、ヒドロキシヘキシル等が挙げられるがこれらに限定されない。アミノアルキル基としては、例えば、具体的には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、および、アミノヘキシル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６４】
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および、Ｒ８において、独立して、ヒドロキシアルキル基とアミノアルキル基がさらに置換される時の置換基としては、アシル、シクロアルケニル、アルアルキル、トリアルキルシリル、アルキル、アルコキシアルキル、複素環アルキル、アシルアルキル、アルケニル基等が挙げられるがこれらに限定されない。アシル脂肪族アシル基としては、例えば、具体的には、低級アルカノイル（ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル等）、低級アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、および、低級アルカンスルホニル（メシル、エタンスルホニル等）が挙げられるがこれらに限定されない。芳香族または複素環式環を含むアシル基としては、例えば、具体的には、アレーンスルホニル（ベンゼンスルホニル、トシル等）、アロイル（ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル等）、アル（低級）アルカノイル（フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、および、アル（低級）アルコキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、インダンカルボニル等）が挙げられるがこれらに限定されない。シクロアルケニル基としては、例えば、具体的には、シクロブテニル、シクロペンテニル、および、シクロヘキセニル等が挙げられるがこれらに限定されない。アルアルキル基としては、例えば、具体的には、ベンジル、および、フェネチル等が挙げられるがこれらに限定されない。トリアルキルシリル基としては、例えば、具体的には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、および、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられるがこれらに限定されない。アルコキシアルキル基としては、例えば、具体的には、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、および、ｔｅｒｔ−ブトキシエチル等が挙げられるがこれらに限定されない。複素環アルキル基としては、例えば、具体的には、フルフリル、チエニルメチル、および、ピロリルメチル等が挙げられるがこれらに限定されない。アシルアルキル基としては、例えば、具体的には、ホルミルメチル、アセリルメチル、および、ベンゾイルエチル等が挙げられるがこれらに限定されない。アルケニル基としては、例えば、具体的には、ブテニル、ペンテニル、および、ヘキセニル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６５】
あるいは、別の局面では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および、Ｒ８は、以下のように規定され得るが、これらに限定されない：
Ｒ5は−Ｎ−Ｒ18Ｒ19（ここで、Ｒ18はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、そしてＲ19はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルまたはフェニルであって、前記アルキル、シクロアルキルまたはフェニル基は任意にヒドロキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ18（ＣＨ2）pＮＲ20Ｒ21、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21、または−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ22）m−（ＣＨ2）n−ＮＲ20Ｒ21（ここで、ｐは０〜５であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜５であり、Ｒ22はヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）で置換され、そしてＲ20およびＲ21は各々別々に、以下の：（ａ）Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ5〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール（前記の基は１つ又はそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ3〜Ｃ10）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ10）アリールにより任意に置換される）から選択されるか、あるいは（ｂ）ＮＲ20Ｒ21は一緒になって水素、モルホリンまたは４−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルピペラジンを示す）であり、Ｒ6は、（ａ）各々任意に１つ又はそれ以上のフェニル基により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニル、（ｂ）ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシにより置換されるフェニルであり、Ｒ7およびＲ8は同一であるかまたは異なり、Ｈ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、あるいはフルオロ、クロロまたはブロモから選択されるハロゲンである化合物である。
【００６６】
あるいは、本発明の医薬の有効成分は、例えば、以下の一般式：
【００６７】
【化１９】
2014058450.tif 000020
【００６８】
で示される化合物であり、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ｉ）水素、アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、および、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルからなる群から選択された置換基で置換されたＣ１−６アルキル、または、（ｉｉ）水素であり、
Ｒ３は、ＯＲ４、ＳＲ４、および、ＮＨ−Ｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ４は、（ｉ）水素、アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、および、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルからなる群から選択された置換基で置換されたＣ１−６アルキル、または、（ｉｉ）水素である。
【００６９】
本発明の化合物は、遊離酸、遊離塩基または製薬的に有効なそれらの塩の形態であり得る。本発明の化合物は、特に限定しない限り、その塩を包含する。このような塩は、適切な酸で化合物を処理することにより容易に調製され得る。このような酸としては、例えば無機酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等、および有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、２−オキソプロパン酸、プロパン二酸、ブタンに酸等が挙げられるが、これらに限定されない。逆に、塩は、アルカリで処理することにより、遊離塩基形態に転換され得る。
【００７０】
本発明の化合物の塩としては、アルカリ金属塩類（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩類（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩類、有機塩基との塩類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩等）、有機酸との塩類（酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸との塩等）、無機酸との塩類（塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸との塩等）、および、アミノ酸との塩類（アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩等）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７１】
本発明の化合物および誘導体は、不斉炭素原子および二重結合による１個以上の立体異性体を含んでもよい。このような異性体およびこれら混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００７２】
（処方）
開業医または患者の見解から、疾患状態、特に癌性状態に関連した望ましくない症状（例えば、疼痛、感受性、体重減少等）の事実上あらゆる軽減または防止が望ましい、と当業者は理解する。さらに、癌性状態に関しては、腫瘍塊または増殖のあらゆる低減が、腫瘍の組織病理学的病像の改善と同様に、望ましい。したがって、本出願の目的のために、「治療」、「療法的使用」または「医学的使用」という用語は、本明細書中で用いる場合、疾患状態または症状を改善するか、あるいはそうでなければ、どんな方法でも、疾患またはその他の望ましくない症状の進行を防止し、妨害し、遅延しまたは逆転する特許請求組成物のあらゆるおよびすべての使用を指す。
【００７３】
有効投薬および治療プロトコールは、慣用的手段により確定され、実験室動物において低用量で開始し、その後、効力を監視しながら投薬量を増大して、その上で投薬レジメンを体系的に変更し得る。動物試験、好ましくは哺乳類試験は、一般に、体重１kg当たりの生物活性物質の最大耐容用量またはＭＴＤを決定するために用いられる。当業者は、効力に関して用量を定期的に推定して、ヒトを含めた他の種に対する毒性を回避する。
【００７４】
効力についてのヒト試験が着手される前に、正常被験者における段階Ｉ臨床試験は安全用量を確立するのに役立つ。所定の被験者に関する最適投薬量を決定する場合、臨床医により多数の因子が考慮され得る。これらの中でも第一は、選定異種遺伝子生成物の毒性および半減期である。さらに別の因子としては、患者のサイズ、患者の年齢、患者の全身状態、治療中の特定の癌性疾患、疾患の重症度、患者中のその他の薬剤の存在、遺伝子生成物のinvivo活性等が挙げられる。試験投薬量は、動物試験の結果および臨床文献を考察後に選定される。
【００７５】
本発明の方法に用いるための化合物は、長期および持続性投与のために徐放性移植装置としても処方され得る。このような持放性処方物の例としては、生物適合性ポリマーの複合材料、例えばポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−共−グリコール酸）、メチルセルロース、ヒアルロン酸、コラーゲン等が挙げられる。薬剤送達ビヒクル中の分解可能ポリマーの構造、選択および使用は、いくつかの出版物、例えばA. Domb et al., Polymers for Advanced Technologies 3:279-292（1992）で検討されている。製剤処方物中のポリマーの選択および使用におけるさらに別の指針は、M.ChasinとLanger（編集）による教科書“Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems,”Vol.45 of "Drugs and the Pharmaceutical Sciences," M. Dekker, New York,1990および米国特許第5,573,528号（Aebischer等、1996年11月12日発行）に見出される。
【００７６】
特に、インビトロでの使用が意図される場合には、本発明の種々の生化学的構成成分は、好ましくは高純度を有し、潜在的有害夾雑物（例えば、少なくともNationalFood（ＮＦ）等級、一般的には少なくとも分析等級、好ましくは少なくとも製剤等級）を実質的に含有しない。合成またはその後の精製が、好ましくは、合成または精製操作中に用いられ得た可能性のあるいかなる毒性物質も実質的に含有しない生成物を生じる程度まで、所定の化合物は使用前に合成されねばならない。
【００７７】
被験者における癌性状態の治療に用いるために、本発明は、その一局面において、本発明の方法に有効であることが示された化合物を含有するキットまたはパッケージも、滅菌充填バイアルまたはアンプルの形態で提供する。一実施態様では、キットは、単位用量または多数回用量で、即投与型処方物として、本発明の化合物、例えば化合物Ｙ、化合物Ｘまたは化合物Ｚを含有し、この場合、パッケージは、癌の治療のためのその内容物の使用説明書を一緒に含入する。あるいは、そして本発明の別の実施態様によれば、パッケージは、このような化合物を含有する滅菌充填バイアルまたはアンプルを提供する。
【００７８】
本発明に記載の化合物から薬剤組成物を調製する場合、薬剤として許容される不活性担体は、固体でも、液体でもよい。固体製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤などが挙げられる。散剤及び錠剤は、活性成分約５から約９５パーセントを含み得る。適切な固体担体は当分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又はラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適切な固体剤形として使用することができる。薬剤として許容される担体、及び種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  （１９９０），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。
【００７９】
液体製剤としては液剤、懸濁液剤、乳濁液剤などが挙げられる。例としては、経口液剤、懸濁液剤及び乳濁液剤用の甘味料及び乳白剤を非経口注射又は添加するための水又は水−プロピレングリコール液剤が挙げられる。液体製剤としては、鼻腔内投与用液剤も挙げられる。
【００８０】
吸入に適切なエアゾール剤としては、溶液、粉末固体などが挙げられ、不活性圧縮ガス、例えば窒素などの薬剤として許容される担体と組み合わせて使用することができる。
【００８１】
使用直前に経口又は非経口投与用液体製剤に転化される固体製剤も意図される。かかる液体剤形としては、液剤、懸濁液剤、乳濁液剤などが挙げられる。
【００８２】
本発明の化合物は、経皮送達することもできる。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤及び／又は乳濁液剤であり得る。経皮組成物は、この目的で当分野では慣例的であるように、マトリックス又は貯蔵タイプの皮膚貼付剤に含ませることができる。
【００８３】
薬剤は単位剤形であることが好ましい。かかる剤形においては、調製物を、有効成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するために有効な量を含む適切なサイズの単位用量に細分する。
【００８４】
本発明の化合物またはその塩を治療剤としての投与量するとき、全身投与の場合、１日当たりの投与量は、通常、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約５００ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇから約１００ｍｇである。投与量は、変動し得るものであり、当業者が適宜調節することができる。
【００８５】
使用する実際の投与量は、患者の要件、及び治療する症状の重症度に応じて変動し得る。個々の状況に適正な投与計画を決定することは当分野の技術範囲内である。便宜上、全１日用量を、必要に応じて、日中、分割投与することができる。
【００８６】
本発明の化合物及び／又は薬剤として許容されるその塩の投与量及び頻度は、患者の年齢、症状及び大きさ並びに治療する症候の重症度などの要因を考慮して、主治医の判断に応じて調節される。具体的な１日あたりの経口投与量は、典型的には、２から４回の分割用量で、１日当たり、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約５００ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲であり得る。長期間の投与の際は、１日あたり約０．１ｍｇ／身体から約１０００ｍｇ／身体の範囲であり得る。
【００８７】
有用である幾つかの用語を以下に記述する。
【００８８】
カプセル−活性成分を含む組成物を保持又は含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール又は変性ゼラチン若しくはデンプンでできた特別な容器又は囲いを指す。硬カプセル剤は、典型的には、ゲル強度の比較的高い骨とブタの皮膚のゼラチンとの混合物でできている。カプセル剤自体は、少量の色素、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、可塑剤及び防腐剤を含み得る。
【００８９】
錠剤−活性成分と適切な希釈剤とを含む、圧縮又は成形固体剤形を指す。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒又は締固め（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって得られる混合物又は顆粒（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）を圧縮して調製することができる。
【００９０】
経口ゲル−親水性半固体マトリックス中に分散又は可溶化された活性成分を指す。
【００９１】
構成用粉末−水又は液（ｊｕｉｃｅ）中に懸濁させることができる、活性成分及び適切な希釈剤を含む粉末混合物を指す。
【００９２】
希釈剤−組成物又は剤形の主要な部分を通常は構成する物質を指す。適切な希釈剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールなどの糖、コムギ、トウモロコシ、コメ及びジャガイモから得られたデンプン、微結晶セルロースなどのセルロースなどが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０から約９０重量％、好ましくは約２５から約７５％、より好ましくは約３０から約６０重量％、さらにより好ましくは約１２から約６０％の範囲とすることができる。
【００９３】
崩壊剤−組成物が分解（崩壊）し、医薬品を放出するのを助けるために、組成物に添加する材料を指す。適切な崩壊剤としては、デンプン；カルボキシメチルデンプンナトリウムなどの「冷水可溶性」加工デンプン；イナゴマメ、カラヤ、グアル、トラガカント、寒天などの天然及び合成ゴム；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；クロスカルメロースナトリウムなどの微結晶セルロース及び架橋微結晶セルロース；アルギン酸、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩；ベントナイトなどのクレイ；発泡性混合物などが挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２から約１５重量％、より好ましくは約４から約１０重量％の範囲とすることができる。
【００９４】
結合剤−粉末を結合又は「接着（ｇｌｕｅ）」させて、顆粒を形成することによって結合力を持たせ、したがって製剤中で「接着剤」として働く物質を指す。結合剤は、希釈剤又は充填剤中で既に利用可能な結合力を加える。適切な結合剤としては、スクロースなどの糖；コムギ、トウモロコシコメ及びジャガイモから得られたデンプン；アカシア、ゼラチン、トラガカントなどの天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アンモニウムカルシウムアルギナートなどの海藻誘導体；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース材料；ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの無機物などが挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２から約２０重量％、より好ましくは約３から約１０重量％、さらにより好ましくは約３から約６重量％の範囲とすることができる。
【００９５】
潤滑剤−錠剤、顆粒剤などを、圧縮後に、摩擦又は摩耗を低減することによって型又はダイから放出できるようにするために、剤形に添加する物質を指す。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウムなどの金属ステアリン酸塩；ステアリン酸；高融点ワックス；塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ｄ’ｌ−ロイシンなどの水溶性潤滑剤などが挙げられる。潤滑剤は、顆粒表面、及び顆粒表面と錠剤プレス部品との間に存在しなければならないので、通常は、圧縮前の最後の段階で添加される。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約０．２から約５重量％、好ましくは約０．５から約２重量％、より好ましくは約０．３から約１．５重量％の範囲とすることができる。
【００９６】
滑剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）−ケーキングを防止し、顆粒の流動特性を改善して、流動が滑らかで均一になるようにする材料。適切な滑剤としては、二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。組成物中の滑剤の量は、全組成物の約０．１重量％から約５重量％、好ましくは約０．５から約２重量％の範囲とすることができる。
【００９７】
着色剤−組成物又は剤形を着色する添加剤。かかる添加剤としては、食品用色素、及びクレイ、酸化アルミニウムなどの適切な吸着剤上に吸着される食品用色素などが挙げられる。着色剤の量は、組成物の約０．１から約５重量％、好ましくは約０．１から約１％とすることができる。
【００９８】
生物学的利用能−活性な薬物成分又は治療成分が、標準又は対照と比較して、投与剤形から体循環中に吸収される速度及び程度を指す。錠剤を調製する従来法が公知である。かかる方法としては、直接圧縮、締固めによって製造される顆粒の圧縮などの乾式法、湿式法、他の特別な手順などが挙げられる。例えば、カプセル剤、坐剤などの他の投与剤形を製造する従来法も周知である。
【００９９】
本明細書において薬剤の「有効量」とは、その薬剤が目的とする薬効を発現することができる量をいう。本明細書において、そのような有効量のうち、最小の濃度を最小有効量ということがある。そのような最小有効量は、当該分野において周知であり、通常、薬剤の最小有効量は当業者によって決定されているか、または当業者は適宜決定することができる。そのような有効量の決定には、実際の投与のほか、動物モデルなどを用いることも可能である。本発明はまた、このような有効量を決定する際に有用である。
【０１００】
本発明の処置方法において使用される薬剤の種類および量は、本発明の方法によって得られた情報（例えば、疾患に関する情報）を元に、使用目的、対象疾患（種類、重篤度など）、患者の年齢、体重、性別、既往歴、投与される被検体の部位の形態または種類などを考慮して、当業者が容易に決定することができる。本発明のモニタリング方法を被検体（または患者）に対して施す頻度もまた、使用目的、対象疾患（種類、重篤度など）、患者の年齢、体重、性別、既往歴、および治療経過などを考慮して、当業者が容易に決定することができる。疾患状態をモニタリングする頻度としては、例えば、毎日〜数ヶ月に１回（例えば、１週間に１回〜１ヶ月に１回）のモニタリングが挙げられる。１週間〜１ヶ月に１回のモニタリングを、経過を見ながら施すことが好ましい。
【０１０１】
以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、以下の実施例は、例示の目的のみに提供される。従って、本発明の範囲は、上記発明の詳細な説明にも下記実施例にも限定されるものではなく、請求の範囲によってのみ限定される。
【実施例】
【０１０２】
（実施例１：軸索／神経突起ビーズアッセイ）
海馬ニューロンの初代培養を、Ｂｒｅｗｅｒら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，（１９９３年）３５，５６７−５７６）に従い、一部改変して、調製した。海馬を、Ｗｉｓｔａｒラットの１８日胎生期の胚から切開した（Ｋｉｗａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）。切開した細胞を、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ、シグマ）中に再懸濁し、細胞数を係数した。ＡＭＡＸＡ  Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｏｎｚａ）を用いて、ｐＥＧＦＰ−Ｃ１プラスミド（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、ラット海馬ニューロンにトランスフェクションした。３×１０６個の細胞と４μｇのプラスミドをトランスフェクションに用いた。トランスフェクションした細胞を、２％のＢ−２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および０．５ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補填した培養培地（ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に移した。トランスフェクションしていない細胞もまた、培養培地に移した。細胞を、２４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）の中に配置し、０．０５ｍｇ／ｍｌのポリ−Ｌ−リジン（Ｓｉｇｍａ）にて予めコーティングした直径１３ｍｍのガラスカバースライド（松浪ガラス）の上に細胞を播種し、３７℃、５％  ＣＯ２下でインビトロで８日間培養した。トランスフェクションした細胞をそれぞれ独立して観察するために、トランスフェクションした細胞およびトランスフェクションしていない細胞を１：５〜１：６の割合で混合し、スライドあたり３×１０４個の細胞を播種した。インビトロで８日間培養した時点で、培養細胞を、（Ｉ）ビヒクルのみ、（ＩＩ）ビヒクル＋１０μＭ  ＣＰ−３１３９８（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、（ＩＩＩ）５０μＭ  グルタミン酸（シグマ）＋ビヒクル、ならびに、（ＩＶ）５０μＭ  グルタミン酸（シグマ）＋１０μＭ  ＣＰ−３１３９８を用いて、３７℃、５％  ＣＯ２下で３時間処理した。グルタミン酸およびＣＰ−３１３９８は、滅菌蒸留水に溶解した。ビヒクルとして、滅菌蒸留水を用いた。処理したニューロンを、２％  パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）／４％  スクロース／リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．２〜７．４）中、室温で２０分間、固定化した。固定化したニューロンを、ＰＢＳで５回洗浄し、そして、０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／ＰＢＳを用い室温で５〜１０分間、透過化した。透過化したニューロンをＰＢＳで５回洗浄し、ブロッキング緩衝液（３％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０／ＰＢＳ）中で、室温にて１〜４時間ブロッキングした。ブロッキングしたサンプルを一次抗体（ラット抗ＧＦＰモノクローナル抗体、ブロッキング緩衝液で１／４００に希釈、ナカライテスク）、および、マウス抗βＩＩＩチューブリン抗体（ブロッキング緩衝液で１／４００に希釈、Ａｂｃａｍ）中で、室温にて１時間インキュベートした。βＩＩＩチューブリンは、ニューロン特異的なチューブリンであり、抗βＩＩＩチューブリン抗体は、ニューロンのみを標識し、グリア細胞を標識しない。サンプルをＰＢＳで５回洗浄し、さらに、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｏｕｒ（登録商標）４８８と結合体化した二次抗体で��る抗ラットＩｇＧ抗体（ブロッキング緩衝液で１／４００に希釈、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｏｕｒ（登録商標）５６８と結合体化した二次抗体である抗マウスＩｇＧ抗体（ブロッキング緩衝液で１／４００に希釈、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ならびに、核および染色体を標識するための１μｇ／ｍｌの４’，６−ジアミジノ−フェニルインドール，ジヒドロクロライド（ＤＡＰＩ，Molecular Probes）とともに、さらに室温で１時間インキュベートした。サンプルをＰＢＳで５回洗浄し、ProLong Goldantifade試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてマウントした。共焦点レーザー顕微鏡ＦＶ１０００システム（オリンパス）にて、２０倍および４０倍の油浸対物レンズ、ならびに、２倍または３倍のズームを用いて、画像をキャプチャした。ビーズ状変性を含む軸索／神経突起を以下のように定義した（Ｆｕｊｉｗａｒａら、J.Neurochem., 122, 162-174.）：（１）ビーズを、ＦＶ１０−ＡＳＷ１．７ソフトウェア（オリンパス）および同一露出での画像キャプチャを用いて、定義した、（２）ＧＦＰおよびβＩＩＩチューブリンで標識されたドットのシグナル強度が「１５００より大きい」であり、ドットに隣接する神経突起のシグナル強度が「２５０未満」の場合、ドットを「ビーズ」と定義した、（３）１００μｍの神経突起を、１つのセグメントと定義した、（４）２つのセグメントを無作為に分析した、そして、（５）総計が１０ビーズよりも多い場合、ニューロンは、「ビーズを含有する軸索／神経突起」を含む。ビヒクル処理したサンプルのほとんどにおいて、２つのセグメントにおけるビーズの総計は、４未満であった。定量のために、それぞれの条件について（上記Ｉ〜ＩＶ）、１９６個以上の細胞を計数した。３回の独立した実験の平均±平均値の標準誤差を統計学的結果とした。統計学的分析は、ボンフェニーロ／ダネットのポストテストを用いる一方向性ＡＮＯＶＡによって、行った。全ての実験において、ｐ＜０．０５を統計学的に有意であるとした。結果を図１に示す。CP-31398はグルタミン酸毒性による神経軸索の変性を抑制することが示された。図１中の「＊」はｐ＜０．０１であることを示す。
【０１０３】
（実施例２：ＰＩ取り込みアッセイ）
海馬ニューロンの初代培養を、Ｂｒｅｗｅｒら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，（１９９３年）３５，５６７−５７６）に従い、一部改変して、調製した。海馬を、Ｗｉｓｔａｒラットの１８日胎生期の胚から切開した（Ｋｉｗａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）。切開した細胞を、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ、シグマ）中に再懸濁し、細胞数を係数した。切開した細胞を、２％のＢ−２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および０．５ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補填した培養培地（ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に移した。３×１０４個の細胞を、２４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）の中に配置し、０．０５ｍｇ／ｍｌのポリ−Ｌ−リジン（Ｓｉｇｍａ）にて予めコーティングした直径１３ｍｍのガラスカバースライド（松浪ガラス）の上に細胞を播種し、３７℃、５％  ＣＯ２下でインビトロで８日間培養した。インビトロで８日間培養した時点で、培養物を、（Ｉ）ビヒクルのみ、（ＩＩ）ビヒクル＋１０μＭ  ＣＰ−３１３９８（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、（ＩＩＩ）５０μＭ  グルタミン酸（シグマ）＋ビヒクル、ならびに、（ＩＶ）５０μＭ  グルタミン酸（シグマ）＋１０μＭ  ＣＰ−３１３９８を用いて、３７℃、５％  ＣＯ２下で３時間処理した。グルタミン酸およびＣＰ−３１３９８は、滅菌蒸留水に溶解した。ビヒクルとして、滅菌蒸留水を用いた。海馬の培養物を、固定化の３０分前に、５μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウム（ＰＩ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とともにインキュベートした。処理したニューロンを、２％  パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）／リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．２〜７．４）中、室温で３０分間、固定化した。固定化したニューロンを、ＰＢＳで３回洗浄し、そして、０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／ＰＢＳを用い室温で５分間、透過化した。透過化したニューロンをＰＢＳで２回洗浄し、ブロッキング緩衝液（３％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０／ＰＢＳ）中で、室温にて１５分間ブロッキングした。ブロッキングしたサンプルを一次抗体（マウス抗βＩＩＩチューブリン抗体（ブロッキング緩衝液で１／４００に希釈、Ｃｏｖａｎｃｅ）中で、室温にて１５分間インキュベートした。βＩＩＩチューブリンは、ニューロン特異的なチューブリンであり、抗βＩＩＩチューブリン抗体は、ニューロンのみを標識し、グリア細胞を標識しない。サンプルをＰＢＳで２回洗浄し、さらに、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｏｕｒ（登録商標）４８８と結合体化した二次抗体である抗マウスＩｇＧ抗体（ブロッキング緩衝液で１／４００に希釈、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ならびに、核および染色体を標識するための１μｇ／ｍｌの４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール，ジヒドロクロライド（ＤＡＰＩ，Molecular Probes）とともに、さらに室温で１５分間インキュベートした。サンプルをＰＢＳで２回洗浄し、ProLongGold antifade試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてマウントした。共焦点レーザー顕微鏡ＦＶ１０００システム（オリンパス）にて、６０倍の油浸対物レンズ、ならびに、２倍のズームを用いて、画像をキャプチャした。βＩＩＩチューブリ��についてポジティブなニューロンおよびＤＡＰＩについてポジティブなニューロンの中から、ＰＩを取り込んだβＩＩＩチューブリンおよびＤＡＰＩの両方についてポジティブなニューロンの比率を測定することによって、定量を行った。それぞれの条件について（上記Ｉ〜ＩＶ）、７３３個以上の細胞を計数した。３回の独立した実験の平均±平均値の標準誤差を統計学的結果とした。統計学的分析は、ボンフェニーロ／ダネットのポストテストを用いる一方向性ＡＮＯＶＡによって、行った。全ての実験において、ｐ＜０．０５を統計学的に有意であるとした。結果を図２に示す。CP-31398はグルタミン酸毒性による神経細胞体の死を抑制することが示された。図２中の「＊」はｐ＜０．０１であることを示す。
【０１０４】
（実施例３：ミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性を測定するＷＳＴ−８アッセイ）
海馬ニューロンの初代培養を、Ｂｒｅｗｅｒら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，（１９９３年）３５，５６７−５７６）に従い、一部改変して、調製した。海馬を、Ｗｉｓｔａｒラットの１８日胎生期の胚から切開した（Ｋｉｗａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）。切開した細胞を、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ、シグマ）中に再懸濁し、細胞数を係数した。切開した細胞を、２％のＢ−２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および０．５ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補填した培養培地（ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に移した。７×１０４個の細胞を、０．０５ｍｇ／ｍｌのポリ−Ｌ−リジン（Ｓｉｇｍａ）にて予めコーティングした２４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）上に配置し、３７℃、５％  ＣＯ２下でインビトロで８日間培養した。インビトロで８日間培養した時点で、培養物を、（Ｉ）ビヒクルのみ（「ｄＨ２Ｏ」）、（ＩＩ）ビヒクル＋１０μＭ  ＣＰ−３１３９８（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）（「ＣＰ−３１３９８」）、（ＩＩＩ）５０μＭ  グルタミン酸（シグマ）＋ビヒクル（「Ｇｌｕｔａｍａｔｅ」）、ならびに、（ＩＶ）５０μＭ  グルタミン酸（シグマ）＋１０μＭ  ＣＰ−３１３９８（「ＣＰ−３１３９８，Ｇｌｕｔａｍａｔｅ」）を用いて、３７℃、５％  ＣＯ２下で、１時間（パネルＡ）、３時間（パネルＢ）、および、６時間（パネルＣ）処理した。グルタミン酸およびＣＰ−３１３９８は、滅菌蒸留水に溶解した。ビヒクルとして、滅菌蒸留水を用いた。ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼ活性を測定するＷＳＴ−８（２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルフォフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）アッセイのために、培養培地の１／１０容量の細胞係数試薬（ナカライテスク）を各ウェルに添加し、３７℃、５％  ＣＯ２下で３時間インキュベートした。培養培地の１／１０量の１％  ＳＤＳを添加して、ＷＳＴ−８アッセイを終了した。マイクロプレートリーダー（大日本製薬）を用い、サンプルの４５０ｎｍにおける光学密度（Ｏ．Ｄ．）を測定した。それぞれの条件について（上記Ｉ〜ＩＶ）、計１６個のサンプルの３回の独立した実験について、Ｏ．Ｄ．４５０ｎｍを測定した。（Ｉ）ビヒクルのみについての測定平均値を平均値（１．０）とし、他の条件（ＩＩ〜ＩＶ）の測定値の平均値と標準値を棒グラフにて図３に示した。１６個のサンプルについて、３回の独立した実験の平均±平均値の標準誤差を統計学的結果とした。統計学的分析は、ボンフェニーロ／ダネットのポストテストを用いる一方向性ＡＮＯＶＡによって、行った。全ての実験において、ｐ＜０．０５を統計学的に有意であるとした。結果を図３に示す。CP-31398はグルタミン酸毒性によるミトコンドリア機能不全を抑制することが示された。図３中の「＊」はｐ＜０．０１であることを示し、「＊＊」はｐ＜０．０５であることを示す。
【産業上の利用可能性】
【０１０５】
本発明によって、グルタミン酸毒性と関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬、ならびに、治療法が提供される。また、本発明によって、過剰なグルタミン酸によって生じる疾患または状態を予防および処置する医薬および方法が提供される。
【図１】
2014058450.tif 000037
【図２】
2014058450.tif 000038
【図３】
2014058450.tif 000039