(57)【要約】      （修正有）【課題】ホスホジエステラーゼ４阻害作用を有するとともに、安全性の高いビアリールエステル誘導体の提供。【解決手段】下記一般式（１）で表されるビアリールエステル誘導体。2014198669.tif 000090［式中、Ａはピラゾロ[1,5-a]ピリジン基またはイミダソ[1,2-a]ピリジン基で、Ｂは以下のｗ）〜ｚ）から選ばれる縮合芳香族複素環基を表す］2014198669.tif 000091【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2014198669.tif 000085
［式中、Ａは以下のａ）又はｂ）
【化２】
2014198669.tif 000086
で表される縮合芳香族複素環基を表し、
Ｂは以下のｗ）〜ｚ）
【化３】
2014198669.tif 000087
から選ばれる縮合芳香族複素環基を表し、
Ｒ１はＣ１−６アルキル基又はＣ７−１０アラルキル基を表し、
Ｒ２はＣ１−６アルコキシ基又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を表し、
Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ５は水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す］
で表されるビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａ）〜（１ｈ）
【化４】
2014198669.tif 000088
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述と同義］
から選ばれる請求項１記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａａ）、（１ｂｂ）、（１ｅｅ）〜（１ｈｈ）
【化５】
2014198669.tif 000089
［式中、Ｒ１ａはＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ３ａはハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述と同義］
から選ばれる請求項２記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
前記一般式（１）で表される化合物が、
3-クロロ-7-メトキシ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-7-メチルアミノ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メチルアミノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-(4-クロロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-8-メトキシ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-8-メチルアミノ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-(4-クロロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-8-メチルアミノ-5-(1-メチルキノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-(イソキノリン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、又は
3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
である請求項１記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬外用剤。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症若しくはパーキンソン病の治療又は予防薬。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬の治療又は予防用外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤として有用なビアリールエステル誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcycliｃ ＡＭＰ(cＡＭＰ)、及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜１１までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
【０００３】
ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ１０Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ１０阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。しかしながら、特許文献１で開示の化合物は、インドールジオンを基本骨格とする化合物に関するものであり、特許文献２の化合物は、イソキノリン環と直接結合する基が、複素環ではない、フェニル基となっている化合物に関するものである。また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す国際公開パンフレットもごく最近開示された（特許文献３）。しかし、特許文献３に開示の化合物は、イソキノリン環に結合しているヘテロ環が、Ｃ−Ｎ結合により結合している化合物に関するものである。ＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病などの治療薬として期待されているが、ＰＤＥ４阻害剤には嘔吐、血管炎などの全身性の副作用が知られており、また外用剤であってもそのリスクがあることが知られている（非特許文献１）。
【０００４】
ところで、局所では活性を有し、体内に入ると速やかに代謝されて不活化するか、または活性が低くなるような全身性副作用を軽減する目的で開発された抗炎症ステロイドが近年開発されている（非特許文献２）。
【０００５】
これまでに、ＰＤＥ阻害剤としてビアリール構造を有する化合物が報告されている（特許文献４〜６）。しかしながら、特許文献４に記載の化合物では、キナゾリン環の２位（窒素と、窒素との間）の置換基は、アミノ基又は窒素含有基であり、本発明化合物とは構造を異にする。また、特許文献５及び６に記載の化合物には、本発明化合物の特徴であるエステル基を有するものは含まれていない。また、ＰＤＥ阻害剤では無いが、ヘテロ２環式キノロン誘導体が報告されている（特許文献７〜９）。しかしながら、特許文献７及び８に開示の化合物において、ヘテロ環の置換基は、本出願の化合物とは異なるものである。また、特許文献９に開示の化合物は、キノロン環の３位にリン含有基が位置しており、本出願化合物とは異なっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ０１/２４７８１号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−３６３１０３号公報
【特許文献３】ＷＯ２００５/１２０５１４号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２００５/０８７７４９号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ２０１０/０３５７４５号パンフレット
【特許文献６】ＷＯ２０１０/０４１７１１号パンフレット
【特許文献７】特開昭６３−２８００７８号公報
【特許文献８】ＥＰ０２９０１５３号パンフレット
【特許文献９】特開２００１−２７８８９０号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Annette M Doherty, Current Opinion in Chemical Biology, 3, 466 (1999).
【非特許文献２】M.. Omar F. Khan and Henry J. Lee, Chemical Review, 109, 5131 (2008).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ４阻害作用を有する一方、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化するため安全性の高いビアリールエステル誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、優れたホスホジエステラーゼ４阻害作用を有し、かつ、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱する、安全性の高い化合物の創製を目指し、鋭意研究を重ねた結果、新規なビアリールエステル誘導体が強力なＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化することを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、第１発明は、一般式（１）
【００１１】
【化１】
2014198669.tif 000002
［式中、Ａは以下のａ）又はｂ）
【００１２】
【化２】
2014198669.tif 000003
で表される縮合芳香族複素環基を表し、
Ｂは以下のｗ）〜ｚ）
【００１３】
【化３】
2014198669.tif 000004
から選ばれる縮合芳香族複素環基を表し、
Ｒ１はＣ１−６アルキル基又はＣ７−１０アラルキル基を表し、
Ｒ２はＣ１−６アルコキシ基又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を表し、
Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ５は水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す］
で表されるビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
【００１４】
また、第２発明は、一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａ）〜（１ｈ）
【００１５】
【化４】
2014198669.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述と同義］
から選ばれる第１発明記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
【００１６】
また、第３発明は、一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａａ）、（１ｂｂ）、（１ｅｅ）〜（１ｈｈ）
【００１７】
【化５】
2014198669.tif 000006
から選ばれる第２発明記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
【００１８】
また、第４発明は、一般式（１）で表される化合物が、
3-クロロ-7-メトキシ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-7-メチルアミノ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メチルアミノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-(4-クロロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-8-メトキシ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-8-メチルアミノ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-(4-クロロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-8-メチルアミノ-5-(1-メチルキノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-(イソキノリン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、又は
3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
である第１発明記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
【００１９】
また、第５発明は、第１発明〜第４発明のいずれかに記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、第６発明は、第１発明〜第４発明のいずれかに記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬外用剤に関する。
また、第７発明は、第１発明〜第４発明のいずれかに記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症若しくはパーキンソン病の治療又は予防薬に関する。
また、第８発明は、第１発明〜第４発明のいずれかに記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬の治療又は予防用外用剤に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明に関わる新規なビアリールエステル誘導体、それらの付加塩並びにそれらの水和物は、優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化するため、局所投与に適している。特に、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、乾癬などの予防、または治療薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明において、
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
「Ｃ７−１０アラルキル基」とは、フェニル基で置換された炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数1〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
「１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、１若しくは２個の炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基により置換されていてもよいアミノ基であり、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基などを挙げることができる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００２２】
本発明における薬理学的に許容される塩として、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩を挙げることができる。
【００２３】
本発明において、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基及びＣ７−１０アラルキル基が好ましく、Ｃ１−６アルキル基が更に好ましく、エチル基が特に好ましい。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基及びＣ１−６アルキルアミノ基が好ましい。
Ｒ３は、水素原子及びハロゲン原子が好ましく、ハロゲン原子が更に好ましく、塩素原子が特に好ましい。
Ｒ４は、水素原子及びハロゲン原子が好ましい。
Ｒ５は、水素原子及びＣ１−６アルキル基が好ましい。
一般式（１）で表される化合物が式（１ａ）及び式（１ａａ）で表される場合、Ｒ４はハロゲン原子が好ましく、塩素原子が特に好ましく、Ｒ５は水素原子が特に好ましい。
一般式（１）で表される化合物が式（１ｂ）及び式（１ｂｂ）で表される場合、Ｒ４及びＲ５は水素原子が特に好ましい。
一般式（１）で表される化合物が式（１ｅ）及び式（１ｅｅ）で表される場合、Ｒ４はハロゲン原子が好ましく、塩素原子が特に好ましく、Ｒ５は水素原子が特に好ましい。
一般式（１）で表される化合物が式（１ｆ）及び式（１ｆｆ）で表される場合、Ｒ４は水素原子が特に好ましく、Ｒ５は水素原子及びメチル基が特に好ましい。
一般式（１）で表される化合物が式（１ｇ）及び式（１ｇｇ）で表される場合、Ｒ２はＣ１−６アルキルアミノ基が好ましく、メチルアミノ基が特に好ましく、Ｒ４及びＲ５は水素原子が特に好ましい。
一般式（１）で表される化合物が式（１ｈ）及び式（１ｈｈ）で表される場合、Ｒ２はＣ１−６アルキルアミノ基が好ましく、メチルアミノ基が特に好ましく、Ｒ４及びＲ５は水素原子が特に好ましい。
【００２４】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明化合物の代表的な製造法について説明する。
【００２５】
一般式（１）
【００２６】
【化６】
2014198669.tif 000007
[式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述と同義]
で表される化合物は、たとえば以下に示す合成経路Ａによって製造することができる。
＜合成経路Ａ＞
【００２７】
【化７】
2014198669.tif 000008
【００２８】
合成経路Ａで一般式（１）で表される化合物は、一般式（２a）
【００２９】
【化８】
2014198669.tif 000009
[式中、Ｙは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述と同義]
で表される化合物と、一般式（３a）
【００３０】
【化９】
2014198669.tif 000010
[式中、Ｍは-SnBu３、-SnMe３、-B(OH)２、-B(OMe)２又は
【００３１】
【化１０】
2014198669.tif 000011
を表し、Ｒ４は前述と同義]
で表される化合物をStilleクロスカップリング反応又は鈴木−宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる（工程Ａ−１）。
反応はスズ化合物を基質とするStilleクロスカップリングの場合、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、場合によってはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Pd(PPh3)4）などのPd(0)錯体を触媒として用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。またビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム(0)（Pd(dba)2）などのPd(0)錯体にトリフェニルホスフィン（PPh3）や1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）などの配位子を加えて行う手法や酢酸パラジウム（Pd(OAc)2）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム(II)（PdCl2(MeCN)2）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（PdCl2(PPh3)2）又は[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（PdCl2(dppf)）などのPd(II)錯体を用いる手法によっても製造することができる。
有機ホウ素化合物を用いる鈴木−宮浦クロスカップリング反応の場合、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム又はジイソプロピルアミンなどの塩基を加え、Pd(PPh3)4などのパラジウムを触媒として用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。パラジウム触媒としてはPd(PPh3)4の他、上記のスティレカップリングで用いられる触媒などを用いることもできる。
【００３２】
また、一般式（１）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｂによっても製造することができる。
＜合成経路Ｂ＞
【００３３】
【化１１】
2014198669.tif 000012
【００３４】
合成経路Ｂで一般式（１）で表される化合物は、一般式（２ｂ）
【００３５】
【化１２】
2014198669.tif 000013
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびMは前述と同義]
で表される化合物と一般式（３ｂ）
【００３６】
【化１３】
2014198669.tif 000014
[式中、Ｒ４及びＹは前述と同義]
で表される化合物をStilleクロスカップリング反応又は鈴木−宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−１）。
反応は、工程Ａ−１と同様にして行うことができる。
【００３７】
合成経路Ａで一般式（２ａ）で表される化合物のうち、Ａがピラゾロ[１，５−a]ピリジン骨格、Ｒ３が塩素原子である化合物、すなわち一般式（２ｃ）
【００３８】
【化１４】
2014198669.tif 000015
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは前述と同義]
で表される化合物は、下記に示す合成経路Ｃによって製造することができる。
＜合成経路Ｃ＞
【００３９】
【化１５】
2014198669.tif 000016
【００４０】
合成経路Ｃで一般式（５ｃ）で表される化合物は、一般式（４ｃ）で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ-１）。
反応は一般式（４ｃ）で表される化合物をジクロロメタンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨのジクロロメタン溶液を作用させることが好ましい。
【００４１】
合成経路Ｃで一般式（６ｃ）
【００４２】
【化１６】
2014198669.tif 000017
[式中、Ｒ６はC1-6アルキル基又はベンジル基を表し、Ｒ７はC1-6アルキル基又は２つのR７が連結してC２−４のメチレン鎖（メチレン鎖上にC1-６アルキル基を有してもよい）を形成し、Ｒ2は前述と同義]
で表される化合物は一般式（５ｃ）で表される化合物と一般式（１３）
【００４３】
【化１７】
2014198669.tif 000018
[式中、Ｒ６及びＲ７は前述と同義]
で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−２）。
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。
【００４４】
合成経路Ｃで一般式（７ｃ）で表される化合物は、一般式（６ｃ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｃ−３）。
反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させて行うことができる。
【００４５】
合成経路Ｃで一般式（８ｃ）表される化合物は、一般式（７ｃ）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ−４）。
反応は、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、１００℃〜１６０℃に加熱して行うことができる。
【００４６】
合成経路Ｃで一般式（９ｃ）で表される化合物は、一般式（８ｃ）で表される化合物を塩素化することによって製造することができる（工程Ｃ−５）。
反応は、アセトニトリル、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）をハロゲン化剤として用い、０℃〜８０℃にて行うことができる。
【００４７】
合成経路Ｃで一般式（１０ｃ）で表される化合物は、一般式（９ｃ）で表される化合物を塩素化、臭素化もしくはヨウ素化することによって製造することができる（工程Ｃ−６）。
反応は、アセトニトリル、ＤＭＦなどの溶媒中、塩素化の場合はＮＣＳ、臭素化の場合はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ヨウ素化の場合はＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）をハロゲン化剤として用い、０℃〜８０℃にて行うことができる。
【００４８】
合成経路Ｃで一般式（１１ｃ）で表される化合物は、一般式（１０ｃ）で表される化合物を脱保護することによって合成することができる（工程Ｃ−７）。
反応は、アセトン中、パラトルエンスルホン酸一水和物、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（PPTS）などの酸触媒を用い、常温〜加熱還流下に作用させるか、又は塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルなどを用い０℃〜常温下に行うことができる。
【００４９】
合成経路Ｃで一般式（１２ｃ）で表される化合物は、一般式（１１ｃ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｃ−８）。
反応は、ｔ−ブタノール、THF又はDMSOと水との混合溶媒中、２−メチル−2ブテン及びリン酸二水素ナトリウム存在下、亜塩素酸ナトリウムを用いて行うことができる。
【００５０】
合成経路Ｃで一般式（２ｃ）で表される化合物は、一般式（１２ｃ）で表される化合物と一般式（１４）
【００５１】
【化１８】
2014198669.tif 000019
[式中、Ｒ１およびＹは前述と同義]
で表される化合物を塩基存在下反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−９）。
反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下、０℃〜加熱還流下にて行うことができる。
また、一般式（２ｃ）で表される化合物のＲ１がメチル基の場合は、一般式（１２ｃ）で表される化合物とジアゾメタン若しくはトリメチルシリルジアゾメタンを反応させることによって製造することもできる。
ジアゾメタンの場合、反応はジエチルエーテルなどの溶媒中、０℃〜常温にて行うことができる。トリメチルシリルジアゾメタンの場合、反応はメタノール存在下、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどの溶媒中、０℃〜常温にて行うことができる。
【００５２】
合成経路Ｃで一般式（１１ｃ）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｄによって製造することもできる。
＜合成経路Ｄ＞
【００５３】
【化１９】
2014198669.tif 000020
【００５４】
合成経路Ｄで一般式（６ｄ）で表される化合物は、一般式（５ｃ）で表される化合物と一般式（１５）
【００５５】
【化２０】
2014198669.tif 000021
[式中、Ｐｒｏはパラメトキシベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのアルコール保護基を表し、Ｒ６は前述と同義]
で表される化合物を塩基存在下反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−１）。
反応は、工程Ｃ−２と同様にして行うことができる。
【００５６】
合成経路Ｄで一般式（７ｄ）で表される化合物は、一般式（６ｄ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｄ−２）。
反応は、工程Ｃ−３と同様にして行うことができる。
【００５７】
合成経路Ｄで一般式（８ｄ）表される化合物は、一般式（７ｄ）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｄ−３）。
反応は、工程Ｃ−４と同様にして行うことができる。
【００５８】
合成経路Ｄで一般式（９ｄ）で表される化合物は、一般式（８ｄ）で表される化合物を塩素化することによって製造することができる（工程Ｄ−４）。
反応は、工程Ｃ−５と同様にして行うことができる。
【００５９】
合成経路Ｄで一般式（１０ｄ）で表される化合物は、一般式（９ｄ）で表される化合物を塩素化、臭素化、もしくはヨウ素化することによって製造することができる（工程Ｄ−５）。
反応は、工程Ｃ−６と同様にして行うことができる。
【００６０】
合成経路Ｄで一般式（１０ｄ´）で表される化合物は、一般式（１０ｄ）で表される化合物を脱保護することによって合成することができる（工程Ｄ−６）。
反応は、Ｐｒｏがパラメトキシベンジル基の場合、トリフルオロ酢酸などの酸を用い、好ましくはアニソール存在下、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、０℃〜常温にて行うことができる。また、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）などの酸化剤を用い、水存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃〜常温にて行うこともできる。Ｐｒｏがメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、トリフルオロ酢酸又は塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルを用い、０℃〜常温にて行うことができる。Ｐｒｏがｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸を用い、アセトニトリル又はＴＨＦなどの溶媒中０℃〜常温にて行うことができる。
【００６１】
合成経路Ｄで一般式（１１ｃ）で表される化合物は、一般式（１０ｄ´）で表される化合物を酸化することによって合成することができる（工程Ｄ−７）。
反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体を用いた酸化、酸化クロム、二酸化マンガンなどの金属酸化剤を用いた酸化、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化又はデス−マーチン酸化などの超原子価ヨウ素酸化剤を用いた酸化により行うことができる。反応温度としては‐78℃〜100℃にて行うことができる。
また、２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン1‐オキシル（ＴＥＭＰＯ）、1‐メチルアザアダマンタンＮ‐オキシル（1‐Ｍｅ‐ＡＺＡＤＯ）を用い、場合によっては再酸化剤として次亜塩素酸ナトリウム、ビスアセトキシヨードベンゼンを用いた酸化により行うこともできる。この場合、反応温度としては0℃〜常温にて行うことができる。
【００６２】
合成経路Ｃで一般式（８ｃ）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｅによって製造することもできる。
＜合成経路Ｅ＞
【００６３】
【化２１】
2014198669.tif 000022
【００６４】
合成経路Ｅで一般式（６e）で表される化合物は、一般式（５e）で表される化合物と一般式（１３）で表される化合物を塩基存在下反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−１）。
反応は工程Ｃ−２と同様にして行うことができる。
【００６５】
合成経路Ｅで一般式（７e）で表される化合物は、一般式（６e）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｅ−２）。
反応は、工程Ｃ−３と同様にして行うことができる。
【００６６】
合成経路Ｅで一般式（８e）で表される化合物は、一般式（７e）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｅ−３）。
反応は工程Ｃ−４と同様にして行うことができる。
【００６７】
合成経路Ｅで一般式（９e）
【００６８】
【化２２】
2014198669.tif 000023
[式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ７は前述と同義]
で表される化合物は、一般式（８e）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｅ−４）。
反応は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）などの塩基を、ＴＨＦやＣＰＭＥなどの溶媒中、-78℃〜０℃で反応させた後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、ＮＣＳ、ヘキサクロロエタン、ＮＢＳ、１，２−ジブロモエタン、臭素、ＮＩＳ、ヨウ素、１，２−ジヨードエタンなどのハロゲン化剤を作用させて、-78℃〜常温で行うことができる。
【００６９】
合成経路Ｅで一般式（８ｃ）で表される化合物は、一般式（９e）で表される化合物をアルコキシ化、若しくはアミノ化することによって製造することができる（工程Ｅ−５）。
反応は、一般式（８ｃ）で表される化合物のＲ３がＣ１−６アルコキシ基の場合、対応するアルコール（Ｒ２−Ｈで表される化合物）のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩を用い、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、好ましくは対応するアルコールを溶媒として用い、常温から８０℃にて行うことができる。  Ｒ２が１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基の場合、対応するアミン（Ｒ２−Ｈで表される化合物）を用い、場合によってはカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を加え、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどの溶媒中、常温から８０℃にて行うことができる。
また、Ｒ２が１個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基の場合、対応するＮ−アルキルホルムアミド（Ｒ２ＮＨＣＨＯで表される化合物）を用い、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を加え、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどの溶媒中、常温から８０℃にて行うこともできる。
【００７０】
合成経路Ｄで一般式（８ｄ）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｆによって製造することもできる。
＜合成経路Ｆ＞
【００７１】
【化２３】
2014198669.tif 000024
【００７２】
合成経路Ｆで一般式（６ｆ）で表される化合物は、一般式（５e）で表される化合物と一般式（１５）で表される化合物を塩基存在下反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−１）。
反応は工程Ｃ−２と同様にして行うことができる。
【００７３】
合成経路Ｆで一般式（７ｆ）で表される化合物は、一般式（６ｆ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｆ−２）。
反応は、工程Ｃ−３と同様にして行うことができる。
【００７４】
合成経路Ｆで一般式（８ｆ）で表される化合物は、一般式（７ｆ）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｆ−３）。
反応は工程Ｃ−４と同様にして行うことができる。
【００７５】
合成経路Ｆで一般式（９ｆ）で表される化合物は、一般式（８ｆ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｆ−４）。
反応は、工程Ｅ−４と同様にして行うことができる。
【００７６】
合成経路Ｆで一般式（８ｄ）で表される化合物は、一般式（９ｆ）で表される化合物をアルコキシ化、若しくはアミノ化することによって製造することができる（工程Ｆ−５）。
反応は、工程Ｅ−５と同様にして行うことができる。
【００７７】
合成経路Ａで一般式（２ａ）で表される化合物のうち、Ａがイミダゾ[１，２−a]ピリジン骨格、Ｒ３が塩素原子である化合物、すなわち一般式（２ｇ）
【００７８】
【化２４】
2014198669.tif 000025
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＹは前述と同義]
で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｇによって製造することができる。
＜合成経路Ｇ＞
【００７９】
【化２５】
2014198669.tif 000026
【００８０】
合成経路Ｇで一般式（１７）で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物と一般式（１９）
【００８１】
【化２６】
2014198669.tif 000027
[式中、Ｒ１及びＹは前述と同義]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−１）。
反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどを溶媒として用い、常温〜加熱還流下にて行うことができる。
【００８２】
合成経路Ｇで一般式（１８）で表される化合物は、一般式（１７）で表される化合物を塩素化することによって製造することができる（工程Ｇ−２）。
反応は、工程Ｃ−５と同様にして行うことができる。
【００８３】
合成経路Ｇで一般式（２ｇ）で表される化合物は、一般式（１８）で表される化合物を塩素化、臭素化、もしくはヨウ素化することによって製造することができる（工程Ｇ−３）。
反応は、工程Ｃ−６と同様にして行うことができる。
【００８４】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ａがイミダゾ[１，２−a]ピリジン骨格、Ｒ２が１個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｒ３が塩素原子である化合物、すなわち一般式（１ｈ）
【００８５】
【化２７】
2014198669.tif 000028
[式中、Ｒ８はＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ１及びＲ４は前述と同義]
で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｈによって製造することもできる。
＜合成経路Ｈ＞
【００８６】
【化２８】
2014198669.tif 000029
【００８７】
合成経路Ｈで一般式（２１）で表される化合物は、一般式（２０）で表される化合物と一般式（１９）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−１）。
反応は、工程Ｇ−１と同様にして行うことができる。
【００８８】
合成経路Ｈで一般式（２２）
【００８９】
【化２９】
2014198669.tif 000030
[式中、Pro’はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの一般的なアミノ基の保護基を表し、Ｒ１は前述と同義]
で表される化合物は、一般式（２１）で表される化合物を保護することによって製造することができる（工程Ｈ−２）。
反応は、Pro’がＢｏｃ基の場合、たとえばジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦなどの溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの塩基を加え、さらに場合によっては４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを０℃〜加熱還流下にて行うことができる。また、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの溶媒中、一般式（３４）で表される化合物とジ−ｔ−ブチルジカーボネートの混合物に塩基としてＬＨＭＤＳ若しくはＮａＨＭＤＳを加え、0℃〜常温にて反応させることもできる。Pro’がＣｂｚ基の場合、たとえば１，４−ジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、若しくは炭酸ナトリウム水溶液を加え、ベンジルオキシカルボニルクロリドを０℃〜常温にて反応させることによって製造することができる。Pro’がメトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基の場合、たとえばＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を加え、メトキシカルボニルクロリド、若しくはエトキシカルボニルクロリドを０℃〜加熱還流下にて反応させることによって製造することができる。
【００９０】
合成経路Ｈで一般式（２３）で表される化合物は、一般式（２２）で表される化合物と一般式（２７）
【００９１】
【化３０】
2014198669.tif 000031
[式中、Ｒ８及びＹは前述と同義]
で表される化合物を塩基存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−３）。
反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの溶媒中、塩基として水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムなどを用い、０℃〜常温にて行うことができる。
【００９２】
合成経路Ｈで一般式（２４）で表される化合物は、一般式（２３）で表される化合物を塩素化することによって製造することができる（工程Ｈ−４）。
反応は、工程Ｃ−５と同様にして行うことができる。
【００９３】
合成経路Ｈで一般式（２５）で表される化合物は、一般式（２４）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｈ−５）。
反応は、工程Ｃ−６と同様にして行うことができる。
【００９４】
合成経路Ｈで一般式（２６）で表される化合物は、一般式（２５）で表される化合物と一般式（３a）で表される化合物をStilleクロスカップリング反応又は鈴木−宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる（工程Ｈ−６）。
反応は、工程Ａ−１と同様にして行うことができる。
【００９５】
合成経路Ｈで一般式（１ｈ）で表される化合物は、一般式（２６）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｈ−７）。
反応は、Pro’がＢｏｃ基の場合、トリフルオロ酢酸又は塩化水素を含有するメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルを用い、０℃〜常温にて反応させることができる。Pro’がＣｂｚ基の場合、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどの溶媒中、触媒としてパラジウム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などを用い、水素雰囲気下（常圧〜中圧）、常温にて行うことができる。Pro’がメトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基の場合、臭化水素酸−酢酸、トリメチルシリルヨージド又はアルカリ加水分解条件などにより行うことができる。
【００９６】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ａがピラゾロ[１，５−a]ピリジン骨格、Ｒ２が１個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｒ３が塩素原子である化合物、すなわち一般式（１i）
【００９７】
【化３１】
2014198669.tif 000032
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ８は前述と同義]
で表される化合物は、以下に示す合成経路Iによって製造することもできる。
＜合成経路Ｉ＞
【００９８】
【化３２】
2014198669.tif 000033
【００９９】
合成経路Ｉで一般式（８ｃ’）で表される化合物は、一般式（９e）で表される化合物をアミノ化することによって製造することができる（工程Ｉ−１）。
反応は、対応するＮ−アルキルホルムアミド（Ｒ８ＮＨＣＨＯで表される化合物）を用い、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を加え、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどの溶媒中、常温から８０℃にて行うこともできる。
【０１００】
合成経路Ｉで一般式（９i）で表される化合物は、一般式（８ｃ’）で表される化合物を塩素化することによって製造することができる（工程Ｉ−２）。
反応は、工程Ｃ−５と同様にして行うことができる。
【０１０１】
合成経路Ｉで一般式（１０i）で表される化合物は、一般式（９i）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｉ−３）。
反応は、工程Ｃ−６と同様にして行うことができる。
【０１０２】
合成経路Ｉで一般式（２８）で表される化合物は、一般式（１０i）で表される化合物を保護することによって製造することができる（工程Ｉ−４）。
反応は、工程Ｈ−２と同様にして行うことができる。
【０１０３】
合成経路Ｉで一般式（１１i）で表される化合物は、一般式（２８）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｉ−５）。
反応は、工程Ｃ−７と同様にして行うことができる。
【０１０４】
合成経路Ｉで一般式（１２i）で表される化合物は、一般式（１１i）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｉ−６）。
反応は、工程Ｃ−８と同様にして行うことができる。
【０１０５】
合成経路Ｉで一般式（２i）で表される化合物は、一般式（１２i）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物を塩基存在下反応させることによって製造することができる（工程Ｉ−７）。
反応は、工程Ｃ−９と同様にして行うことができる。
【０１０６】
合成経路Ｉで一般式（２９）で表される化合物は、一般式（２i）で表される化合物と一般式（３a）で表される化合物をStilleクロスカップリング反応又は鈴木−宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる（工程Ｉ−８）。
反応は、工程Ａ−１と同様にして行うことができる。
【０１０７】
合成経路Ｉで一般式（１i）で表される化合物は、一般式（２９）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｉ−９）。
反応は、工程Ｈ−７と同様にして行うことができる。
【０１０８】
合成経路Ｉで一般式（１１i）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｊによって製造することもできる。
＜合成経路Ｊ＞
【０１０９】
【化３３】
2014198669.tif 000034
【０１１０】
合成経路Ｊで一般式（９ｄ’）で表される化合物は、一般式（９ｆ）で表される化合物をアミノ化することによって製造することができる（工程Ｊ−１）。
反応は、工程Ｉ−１と同様にして行うことができる。
【０１１１】
合成経路Ｊで一般式（９ｊ）で表される化合物は、一般式（９ｄ’）で表される化合物を塩素化することによって製造することができる（工程Ｊ−２）。
反応は、工程Ｃ−５と同様にして行うことができる。
【０１１２】
合成経路Ｉで一般式（１０ｊ）で表される化合物は、一般式（９ｊ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｊ−３）。
反応は、工程Ｃ−６と同様にして行うことができる。
【０１１３】
合成経路Ｉで一般式（２８ｊ）で表される化合物は、一般式（１０ｊ）で表される化合物を保護することによって製造することができる（工程Ｊ−４）。
反応は、工程Ｈ−２と同様にして行うことができる。
【０１１４】
合成経路Ｉで一般式（１０ｊ´）で表される化合物は、一般式（２８ｊ）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｊ−５）。
反応は、工程Ｄ−６と同様にして行うことができる。
【０１１５】
合成経路Ｉで一般式（１１i）で表される化合物は、一般式（１０ｊ´）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｊ−６）。
反応は、工程Ｄ−７と同様にして行うことができる。
【０１１６】
合成経路Ａで一般式（３ａ）で表される化合物は、公知の方法、例えばWO2010035745やWO2010041711に記載の方法により製造することができる。
【０１１７】
本発明の化合物は優れたＰＤＥ４阻害活性を示す。したがって、本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＤＥ４阻害剤が予防又は治療剤として効果が認められている疾患、例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病の予防又は治療剤として使用できる。
【０１１８】
本発明の化合物を医薬組成物として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に薬理学的に許容される担体を配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤などに調製することができる。これらを用いて、更に内服剤、外用剤、注射剤などとすることができる。外用剤としては、塗布剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、噴霧剤、坐剤などが挙げられる。例えば、気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療又は予防用外用剤としては吸入剤及び噴霧剤が適しており、アトピー性皮膚炎及び乾癬の治療又は予防用外用剤としては塗布剤が適している。
【０１１９】
本発明化合物、その光学活性体又は薬理学的に許容し得るその塩の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、経口投与の場合、好ましくは約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは約０．５〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１２０】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
＜参考例１＞
3‐（1，3‐ジオキソラン‐2‐イル）プロピオール酸エチル
【０１２１】
【化３４】
2014198669.tif 000035
アルゴンガス雰囲気下、2-エチニル-1, 3-ジオキソラン(35.6 g)をテトラヒドロフラン（400 mL）に溶解し、‐78℃にてn‐ブチルリチウム（2.66 mol/L ヘキサン溶液、137 mL）を滴下し、徐々に0℃まで昇温させながら1時間攪拌した。反応液を再度−78℃に冷却し、30分間反応液に炭酸ガスを吹き込んだ後、徐々に常温まで昇温させながら1時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、カルボン酸体（56.7 g）を茶色油状物として得た。
【０１２２】
上記で得られたカルボン酸体（56.7 g）をN, N-ジメチルホルムアミド（700 mL）に溶解し、炭酸カリウム（73.3 g）およびヨードエタン（43.8 mL）を加え、常温にて3.5時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、ヘキサン‐酢酸エチル混液（4：1）にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、表題化合物（56 g）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.97-4.03 (2H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.79 (1H, s).
＜参考例２＞
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル
【０１２３】
【化３５】
2014198669.tif 000036
参考例１ (9.31 g) の Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド (270 mL) 溶液に ヨウ化 1-アミノピリジニウム (18.2 g)、炭酸カリウム (22.7 g) を加え、常温にて 14 時間攪拌した。反応液を水 (600 mL) に注ぎ、ヘキサン-酢酸エチル (1 : 3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、表題化合物 (11.9 g) を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.08-4.20 (2H, m), 4.22-4.34 (2H, m), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, s), 6.97 (1H, dt, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.37-7.46 (1H, m), 8.11-8.20 (1H, m), 8.51-8.58 (1H, m).
EIMS (+) : 262 [M]+.
＜参考例３＞
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
【０１２４】
【化３６】
2014198669.tif 000037
参考例２  (11.8 g) のエタノール (450 mL) 溶液に 1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (135 mL) を加え、2 時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、得られた残渣を水に溶解し、10%クエン酸水溶液を加えて pH 4 とし、析出した固体を濾取することで 表題化合物 (10.5 g) を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 4.10-4.24 (2H, m), 4.24-4.40 (2H, m), 6.73 (1H, s), 7.03 (1H, dt, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.42-7.55 (1H, m), 8.23-8.35 (1H, m), 8.54-8.64 (1H, m).
EIMS (+) : 234 [M]+.
＜参考例４＞
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【０１２５】
【化３７】
2014198669.tif 000038
参考例３ (10.5 g) の o-ジクロロベンゼン (650 mL) 溶液を 150 ℃ で 3 日間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた固体をヘキサン-酢酸エチル (1 : 1) に懸濁させ、不溶物を濾去した。濾液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1) にて精製し、表題化合物 (5.62 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ4.04-4.15 (2H, m), 4.15-4.26 (2H, m), 6.14 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.76 (1H, dt, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.07-7.16 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.42-8.50 (1H, m).
EIMS (+) : 190 [M]+.
＜参考例５＞
7-クロロ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【０１２６】
【化３８】
2014198669.tif 000039
参考例４  (5.62 g) のテトラヒドロフラン (60 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下、-78 ℃ にて n-ブチルリチウム (1.65 mol/L, ヘキサン溶液) (19.7 mL) をゆっくり滴下し、同温度で 30 分間攪拌した。-78 ℃ にてヘキサクロロエタン (7.69 g) のテトラヒドロフラン (17.6 mL) 溶液を加え、常温で 1 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1 → 1 : 2) にて精製し、表題化合物 (5.74 g) を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 4.04-4.15 (2H, m), 4.15-4.26 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 7.3 Hz), 7.47-7.54 (1H, m).
EIMS (+) : 224 [M]+ .
＜参考例６＞
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
【０１２７】
【化３９】
2014198669.tif 000040
カリウム t-ブトキシド (4.31 g) のジメチルスルホキシド (22 mL) 溶液に N-メチルホルムアミド (2.24 mL) を加え、常温にて 1 時間攪拌した。参考例５ (2.87 g) のジメチルスルホキシド (24 mL) 溶液を加え、常温にて 4 時間攪拌した。反応液を氷水 (200 mL) へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル, 10 : 1 → 1 : 2) にて精製し、褐色油状物 (2.62 g) を得た。得られた油状物を再び カリウム t-ブトキシド (1.44 g)、N-メチルホルムアミド (0.75 mL) を上記と同様に反応させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1) にて精製し、表題化合物 (2.49 g) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.05 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.04-4.14 (2H, m), 4.14-4.25 (2H, m), 5.83 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 5.93 (1H, brs), 6.15 (1H, s), 6.51 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz).
EIMS (+) : 219 [M]+.
＜参考例７＞
tert-ブチル [2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル](メチル)カルバメート
【０１２８】
【化４０】
2014198669.tif 000041
参考例６ (2.37 g) のアセトニトリル (12.0 mL) 溶液にジ-t-ブチルジカーボネート (3.54 g)、4-ジメチルアミノピリジン (132 mg) を加え、60 ℃ にて 3 時間攪拌した。更にジ-t-ブチルカーボネート (3.54 g) を加え、60 ℃ にて 2 時間攪拌した。放冷後、水  を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル= 10 : 1 → 1 : 2) にて精製し、表題化合物 (3.54 g) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.32 (9H, brs), 3.32 (3H, s), 4.02-4.15 (2H, m), 4.15-4.26 (2H, m), 6.13 (1H, s), 6.63-6.74 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 9.1, 7.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz).
EIMS (+) : 319 [M]+.
＜参考例８＞
tert-ブチル [4-ブロモ-3-クロロ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル](メチル)カルバメート
【０１２９】
【化４１】
2014198669.tif 000042
参考例７  (3.31 g) の N,N-ジメチルホルムアミド (10.4 mL) 溶液に N-クロロコハク酸イミド (1.52 g) を加え、70 ℃ で 1 時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、紫色油状物 (4.44 g) を得た。
上記で得られた紫色油状物(4.44 g) を N,N-ジメチルホルムアミド (10.4 mL) に溶解させ、N-ブロモコハク酸イミド (2.03 g) を加え、常温にて 4 時間攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1) にて精製し、表題化合物 (3.56 g) を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.32 (9H, brs), 3.25 (3H, s), 4.03-4.16 (2H, m), 4.23-4.34 (2H, m), 6.25 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz).
CIMS (+) : 434 [M+H]+ .
＜参考例９＞
tert-ブチル [4-ブロモ-3-クロロ-2-ホルミルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル](メチル)カルバメート
【０１３０】
【化４２】
2014198669.tif 000043
参考例８ (1.72 g) のアセトン (30 mL)、水 (6 mL) 溶液に p-トルエンスルホン酸一水和物 (76.1 mg) を加え、16 時間加熱還流した。放冷後、水を加え、析出した固体を濾取することで褐色固体を得た。
上記で得られた化合物をアセトニトリル (10 mL) に懸濁させ、ジ-t-ブチルジカーボネート (1.10 g)、4-ジメチルアミノピリジン (41.5 mg) を加え、60 ℃ にて 1 時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル= 10 : 1 → 1 : 1) にて精製し、表題化合物 (883 mg) を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.35 (9H, brs), 3.30 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.25 (1H, s).
＜参考例１０＞
4-ブロモ-7-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１３１】
【化４３】
2014198669.tif 000044
参考例９  (883 mg) のテトラヒドロフラン (20 mL)およびt-ブチルアルコール (10 mL) 懸濁液に 2-メチル-2-ブテン (2.41 mL) を加え、更に氷冷下にて亜塩素酸ナトリウム (770 mg)、リン酸二水素ナトリウム二水和物 (1.78 g) の混合水溶液（5 mL）をゆっくり滴下し、常温で 4 時間攪拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで黄色アモルファス状物 (1.13 g) を得た。
上記で得られた黄色アモルファス状物(1.13 g) を N,N-ジメチルホルムアミド (11 mL) に溶解させ、炭酸カリウム (408 mg) を加え、更に氷冷下にてヨードエタン (0.22 mL) を加え、常温にて 6 時間攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層にヘキサンを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1 → 0 : 1) にて精製し、表題化合物 (950 mg) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.34 (9H, brs), 1.42 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.30 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz).
CIMS (+) : 434 [M+H]+.
＜参考例１１＞
7-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-クロロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１３２】
【化４４】
2014198669.tif 000045
参考例１０  (420 mg) の N,N-ジメチルホルムアミド (4.85 mL) 溶液に WO2010035745の実施例35 (290 mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド (79.2 mg)、炭酸カリウム (402 mg) を加え、アルゴン雰囲気下、80 ℃ にて 6 時間攪拌した。更に 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド (34.6 mg) を加え、80 ℃ にて 6 時間した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシア化学chromatorex NH, ヘキサン-酢酸エチル =  5 : 1 → 0 : 1) にて精製し、得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取することで淡黄色固体 (168 mg) を得た。これをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 2) にて精製し、表題化合物 (115 mg) を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.30-1.50 (12H, m), 3.39 (3H, s), 4.38-4.54 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.73 (1H, brs).
ESIMS (+) : 497.2 [M+H]+.
＜実施例１＞
3-クロロ-7-メチルアミノ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１３３】
【化４５】
2014198669.tif 000046
参考例１１  (114 mg) のジオキサン (18 mL) 溶液に常温にて 4 mol/L 塩酸ジオキサン溶液 (5 mL) を加え、60 ℃ にて 6 時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1 → 0 : 1,   酢酸エチル : メタノール = 9 : 1) にて精製し、得られた残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム : メタノール = 50 : 1 → 4 : 1) にて精製し、表題化合物 (76.0 mg) を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.99 (3H, d, J = 4.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, overlapped), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.82 (1H, s).
HRESIMS (+) : 397.10696 (C20H18ClN4O3として計算値 397.10674).
＜参考例１２＞
3-クロロ-7-メチルアミノ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０１３４】
【化４６】
2014198669.tif 000047
参考例１１  (36.0 mg) のテトラヒドロフラン (0.9 mL)、水 (0.3 mL) 溶液に、常温にて水酸化リチウム一水和物 (6.8 mg) を加え、同じ温度で 7 時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去後、反応懸濁液に水、1 mol/L 塩酸を pH 1 ‐ 2 になるまで加え、得られた固体を濾取した。さらに得られた固体をメタノールに懸濁させて濾取することで、表題化合物 (16.6 mg) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6 + TFA-d, 400 MHz) : δ 2.98 (3H, s), 6.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.2 Hz).
HRESIMS (-) : 367.06039 (C18H12ClN4O3として計算値 367.05979).
＜参考例１３＞
7-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１３５】
【化４７】
2014198669.tif 000048
参考例１０  (420 mg) のジオキサン (9.7 mL) 溶液に WO2010035745の実施例124 (327 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (112 mg)、2 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液 (1.46 mL) を加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃ で 3 時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1 → 0 : 1) にて精製し、得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取することで淡黄色固体 (265 mg) を得た。これをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1) にて精製し、表題化合物 (196 mg) を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.30-1.40 (12H, m), 3.28 (3H, s), 4.28-4.46 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.69 (1H, d, J = 6.1 Hz).
ESIMS (+) : 531.1 [M+H]+.
＜実施例２＞
3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メチルアミノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１３６】
【化４８】
2014198669.tif 000049
参考例１３ (195 mg) を用い、実施例 １ と同様に反応を行い、表題化合物 (95.2 mg) を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.01 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.58 (1H, d, J = 6.1 Hz).
HRESIMS (+) : 431.06801 (C20H17Cl2N4O3として計算値 431.06777).
＜参考例１４＞
3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メチルアミノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０１３７】
【化４９】
2014198669.tif 000050
実施例 ２  (41.0 mg)を用い、参考例１２ と同様に合成を行い、表題化合物 (15.2 mg) を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.01 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.58 (1H, d, J = 6.7 Hz), 13.50 (1H, brs).
HRESIMS (-) : 401.02143 (C18H11Cl2N4O3として計算値 401.02082).
＜参考例１５＞
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン
【０１３８】
【化５０】
2014198669.tif 000051
参考例５  (3.50 g) の N,N-ジメチルホルムアミド (62.4 mL) 溶液にナトリウムメトキシド (2.53 g) を加え、アルゴン雰囲気下、60 ℃ にて 1 時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層にヘキサンを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 2) にて精製し、表題化合物 (2.24 g) を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 4.04-4.12 (2H, m), 4.13 (3H, s), 4.14-4.22 (2H, m), 6.09 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.19 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.08-7.20 (2H, m).
EIMS (+) : 220 [M]+.
＜参考例１６＞
4-ブロモ-3-クロロ-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
【０１３９】
【化５１】
2014198669.tif 000052
参考例１５ (2.24 g) を用い、参考例８と同様に反応を行い、無色固体 (1.77 g) を得た。
上記で得られた無色固体をアセトン (60 mL)、水 (12 mL) に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物 (101 mg) を加え、7 時間加熱還流した。放冷後、アセトンを減圧下にて留去し、水で希釈した後、析出した固体を濾取することで表題化合物 (1.11 g) を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 4.20 (3H, s), 6.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.31 (1H, s).
＜参考例１７＞
4-ブロモ-3-クロロ-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１４０】
【化５２】
2014198669.tif 000053
参考例１６  (1.11 g) を用い、参考例１０と同様に反応を行い、表題化合物 (927 mg) を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 334 [M]+.
＜実施例３＞
3-クロロ-7-メトキシ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１４１】
【化５３】
2014198669.tif 000054
参考例１７  (406 mg) を用い、参考例１１と同様に合成を行い、表題化合物 (144 mg) を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.87 (1H, s).
HRESIMS (+) : 398.09072 (C20H17ClN3O4として計算値 398.09076).
＜参考例１８＞
3-クロロ-7-メトキシ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０１４２】
【化５４】
2014198669.tif 000055
実施例 ３ (98.8 mg) を用い、参考例１２と同様に反応を行い、表題化合物 (46.0 mg) を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.16 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.86 (1H, s), 13.42 (1H, brs).
HRESIMS (-) : 368.04306 (C18H11ClN3O4として計算値 368.04381).
＜実施例４＞
3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１４３】
【化５５】
2014198669.tif 000056
参考例１７  (250 mg) を用い、参考例１３と同様に合成を行い、表題化合物 (111 mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.20 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.65 (1H, d, J = 6.1 Hz).
HRESIMS (+) : 432.05201 (C20H16Cl2N3O4として計算値 432.05179).
元素分析：実測値 C 55.57%, H 3.50%, N 9.72%, C20H15Cl2N3O4 として計算値 C 55.33%, H 3.39%, N 9.38%.
＜参考例１９＞
3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０１４４】
【化５６】
2014198669.tif 000057
実施例 ４ (50 mg) を用い参考例１２ と同様に反応を行い、表題化合物 (48.0 mg) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.91 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.64 (1H, d, J = 6.1 Hz).
HRESIMS (+) : 404.02098 (C18H12Cl2N3O4として計算値 404.02049).
＜参考例２０＞
8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１４５】
【化５７】
2014198669.tif 000058
２−アミノ−３−メトキシピリジン (15.0 g) 及びブロモピルビン酸エチル (35.1 g) をエタノール (240 mL) に溶解し、加熱還流下8時間攪拌した。常温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 4 → 0 : 1) で精製し、得られた固体をエタノールに懸濁し、濾取することで表題化合物 (16.2 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.01 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.9, 6.7 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.16 (1H, s).
EIMS (+) :220 [M] +.
＜参考例２１＞
3-クロロ-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１４６】
【化５８】
2014198669.tif 000059
アルゴンガス雰囲気下、参考例２０ (202 mg) をエタノール (3 mL) に懸濁させ、N-クロロコハク酸イミド (138 mg) を加え、還流下20分間攪拌した。常温まで冷却し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン ： 酢酸エチル = 1: 4 → 1 : 5) で精製し表題化合物 (195 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.02 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
EIMS (+) :254 [M] +.
＜参考例２２＞
5-ブロモ-3-クロロ-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１４７】
【化５９】
2014198669.tif 000060
アルゴンガス雰囲気下、参考例２１ (189 mg) をN, N-ジメチルホルムアミド (2.4 mL) に溶解し、N-ブロモコハク酸イミド (139 mg) を加え、70℃にて1時間攪拌した。常温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン ： 酢酸エチル = 1 : 2 → 1 : 3)で精製し表題化合物 (153 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.00 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) :332 [M] +.
＜実施例５＞
3-クロロ-5-(4-クロロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１４８】
【化６０】
2014198669.tif 000061
アルゴンガス雰囲気下、参考例２２ (502 mg) を用い、参考例１３と同様に反応を行い、表題化合物 (106 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.01 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.70 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 432.05194 (C20H16Cl2N3O4として計算値 432.05179).
＜実施例６＞
3-クロロ-8-メトキシ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１４９】
【化６１】
2014198669.tif 000062
参考例２２ (507 mg)を用い、参考例１１と同様に反応を行い、表題化合物 (133 mg) を肌色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.99 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.85-6.89 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.93 (1H, s).
HRESIMS (+) : 398.09090 (C20H17N3O4として計算値 398.09076).
＜参考例２３＞
8-{(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}イミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１５０】
【化６２】
2014198669.tif 000063
２,３−ジアミノピリジン (18.4 g) 及びブロモピルビン酸エチル (36.1 g) をエタノール (330 mL) に懸濁させ、加熱還流下14時間攪拌した。常温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。固形物を、セライトを用いてろ去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 4 → 0 : 1) で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取した。得られた赤色固体 (9.66 g) 及びtert-ブチルジカーボネート (10.3 g) をアルゴンガス雰囲気下、テトラヒドロフラン (235 mL) に溶解し、10℃にてナトリウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 94.2 mL) を素早く加え、常温にて25分間攪拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 9 : 1) で精製し表題化合物 (7.80 g) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (9H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.76-7.78 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, brs), 8.14 (1H, s).
ESIMS (+) :306 [M+H] +.
＜参考例24＞
8-{(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ}イミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１５１】
【化６３】
2014198669.tif 000064
アルゴンガス雰囲気下、参考例23 (7.79 g) をN, N-ジメチルホルムアミド (100 mL) に溶解し、氷冷下60%水素化ナトリウム (1.22 g) を加え、常温にて30分間攪拌した。氷冷下ヨードメタン (1.90 mL) を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取し、表題化合物 (6.91 g) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 3.44 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.3, 6.7 Hz), 7.17 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.19 (1H, s).
ESIMS (+) :320 [M+H] +.
＜参考例25＞
8-{(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ}-3-クロロイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１５２】
【化６４】
2014198669.tif 000065
アルゴンガス雰囲気下、参考例24 (3.90 g) をN, N-ジメチルホルムアミド (61 mL) に溶解し、N-クロロスクシンイミド (1.71 g) を加え70℃にて2時間攪拌した後、常温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 3 : 1 → 1 : 1) で精製し、表題化合物 (3.33 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.43 (9H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.43 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.3, 6.7 Hz), 7.23-7.25 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz).
ESIMS (+) : 354 [M+H] +.
＜参考例26＞
5-ブロモ-8-{(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ}-3-クロロイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１５３】
【化６５】
2014198669.tif 000066
アルゴンガス雰囲気下、参考例25 (3.31 g) をN, N-ジメチルホルムアミド (47 mL) に溶解し、N-ブロモスクシンイミド (1.83 g) を加え70℃にて1.5時間攪拌した。常温に冷却後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 3 : 1 → 5 : 2) で精製し表題化合物 (3.17 g) を無色アモルファス状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.42 (9H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz).
ESIMS (+) : 432 [M+H] +.
＜参考例２７＞
8-[(t-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-3-クロロ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１５４】
【化６６】
2014198669.tif 000067
参考例２６ (610 mg) を用い、参考例１１と同様に反応を行い、表題化合物 (363 mg) を無色アモルファス状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 3.47 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.05 (1H, s).
ESIMS (+) : 497 [M+H] +.
＜実施例７＞
3-クロロ-8-メチルアミノ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１５５】
【化６７】
2014198669.tif 000068
アルゴンガス雰囲気下、参考例２７ (343 mg) をジクロロメタン (2.0 mL) に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸 (2 mL) を加え常温にて3.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに懸濁させ濾取し、表題化合物 (248 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ:1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.86 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.54 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.60 (1H, q, J = 4.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.89 (1H, s).
HRESIMS (+) : 397.10749 (C20H18ClN4O3として計算値 397.10674).
＜実施例８＞
3-クロロ-5-(4-クロロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１５６】
【化６８】
2014198669.tif 000069
参考例２６ (644 mg) を用い、参考例１３と同様に反応を行った後、実施例７と同様に反応を行い、表題化合物 (165 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.88 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.78 (1H, q, J = 4.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.64 (1H, s).
HRESIMS (+) : 431.06869 (C20H17Cl2N4O3として計算値 431.06777).
元素分析 : 実測値 C55.26 % , H3.80 %, N12.75 % (C20H16Cl2N4O3として計算値 C 55.70%, H3.74 %, N 12.99%).
＜参考例２８＞
8-[(t-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-3-クロロ-5-(1-メチルキノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１５７】
【化６９】
2014198669.tif 000070
アルゴンガス雰囲気下、参考例２７ (440 mg) をN, N-ジメチルホルムアミド (8.9 mL) に溶解し、氷冷下60%水素化ナトリウム (46.1 mg) を加え、常温にて45分間攪拌した。ついでヨウ化メチル (82.8 mL) を加え常温にて3時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン ： 酢酸エチル = 1 : 1 → 1 : 4) で精製し表題化合物 (394 mg) を無色アモルファス状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 3.47 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.81(1H, d, J = 9.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61-7.64 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 9.8 Hz).
ESIMS (+) : 511 [M+H] +.
＜実施例９＞
3-クロロ-8-[メチルアミノ]-5-(1-メチルキノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１５８】
【化７０】
2014198669.tif 000071
参考例２８ (390 mg) を用い、実施例７と同様に反応を行い、表題化合物 (273 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.78 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.52 (1H, q, J = 4.3 Hz), 6.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.39-7.41 (1H, m), 7.57-7.59 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.5 Hz).
HRESIMS (+) : 411.12279 (C21H20ClN4O3として計算値 411.12239).
＜参考例２９＞
8-[(t-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-3-クロロ-5-(イソキノリン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１５９】
【化７１】
2014198669.tif 000072
参考例２６ (809 mg) 及びWO2010041711の実施例45 (572 mg) を用い、参考例１３と同様に反応を行い、表題化合物 (439 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (9H, s), 3.49 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.37 (1H, s).
ESIMS (+) : 481 [M+H] +.
＜実施例１０＞
3-クロロ-5-(イソキノリン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１６０】
【化７２】
2014198669.tif 000073
参考例２９ (428 mg) を用い、実施例７と同様に反応を行い、表題化合物 (279 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.58 (1H, q, J = 5.5 Hz), 6.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.32 (1H, s).
HRESIMS (+) : 381.11160 (C20H18ClN4O2として計算値 381.11183).
＜参考例３０＞
8-[(t-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１６１】
【化７３】
2014198669.tif 000074
参考例２６ (863 mg) 及び6-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジイソキノリン-1(2H)-オン (659 mg) を用い、参考例１３と同様に反応を行い、表題化合物 (574 m) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 3.00-3.15 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.62-3.67 (2H, m), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.00 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 499 [M+H] +.
＜実施例１１＞
3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０１６２】
【化７４】
2014198669.tif 000075
参考例３０ (501 mg) を実施例７と同様に反応を行い、表題化合物 (313 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.97-3.12 (2H, m). 3.01 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.61-3.65 (2H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.55 (1H, q, J = 5.5 Hz), 6.00 (1H, brs), 6.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRESIMS (+) : 399.12273 (C20H20ClN4O3として計算値 399.12239).
元素分析 : 実測値 C60.01 % , H4.75 %, N13.91 % (C20H19ClN4O3として計算値 C 60.23%, H4.80 %, N 14.05%).
＜参考例３１＞
3-クロロ-5-(4-クロロ-イソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０１６３】
【化７５】
2014198669.tif 000076
実施例５ (32.8 mg) を用い、参考例１２と同様に反応を行い、表題化合物 (28.5 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.00 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.71 (1H, d, J = 4.3 Hz).
HRESIMS (+) : 404.02047 (C18H12Cl2N3O4として計算値 404.02049).
＜参考例３２＞
3-クロロ-5-(4-クロロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０１６４】
【化７６】
2014198669.tif 000077
実施例８ (60.1 mg)を用い、参考例１２と同様に反応を行い、表題化合物 (54.3 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.89 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.65 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 403.03668 (C18H13Cl2N4O3として計算値 403.03647).
＜参考例３３＞
3-クロロ-8-メトキシ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０１６５】
【化７７】
2014198669.tif 000078
実施例６ (56.7 mg) を用い、参考例１２と同様に反応を行い、表題化合物 (53.0 mg) を灰色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.98 (3H, s), 6.56 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.92 (1H, s).
HRESIMS (+) : 370.06009 (C18H13ClN3O4として計算値 370.05946).
＜参考例３４＞
3-クロロ-8-メチルアミノ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０１６６】
【化７８】
2014198669.tif 000079
実施例７ (101 mg) を用い、参考例１２と同様に反応を行い、表題化合物 (85.6 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.86 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.52-6.55 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.88 (1H, s), 12.96 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 369.07556 (C18H14ClN4O3として計算値 369.07544).
＜参考例３５＞
3-クロロ-8-メチルアミノ-5-(1-メチルキノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０１６７】
【化７９】
2014198669.tif 000080
実施例９ (121 mg) を用い、参考例１２と同様に反応を行い、表題化合物 (90.7 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.87 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.66 (3H, s), 6.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.56 (1H, q, J = 5.5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.5 Hz), 12.91 (1H, br).
HRESIMS (+) : 383.09179 (C19H16ClN4O3として計算値 383.09109).
＜参考例３６＞
3-クロロ-5-(イソキノリン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０１６８】
【化８０】
2014198669.tif 000081
実施例１０ (124 mg) をエタノール (3 mL)−水 (3 mL) に懸濁させ、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (0.325 mL) を加え60℃にて40分間攪拌した。氷冷下1 mol/L 塩酸を加え反応液のpH を3〜4付近とした。水を加え析出した固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄し、表題化合物 (111 mg) を橙色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.89 (3H, s), 6.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 677 (1H, brs), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.47 (1H, s), 13.02 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 353.08061 (C18H14ClN4O2して計算値 353.08053).
＜参考例３７＞
3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
【０１６９】
【化８１】
2014198669.tif 000082
実施例１１ (134 mg) を参考例３６と同様に反応を行い、表題化合物 (124 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.87 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.90-2.96 (2H, m), 3.37-3.43 (2H, m), 6.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.62 (1H, q, J = 5.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36-7.39 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 371.09170 (C18H16ClN4O3して計算値 371.09109).
＜実験例１＞PDE4阻害活性
本発明化合物を、ジメチルスルホキシド（以下DMSOと略す）に溶解し、10 mmol/Lの被験化合物溶液を調製した。本被験化合物溶液をDMSOで段階希釈し、0.5 nmol/Lから50μmol/Lまでの濃度の被験化合物溶液を調製した。被験化合物溶液2μL、基質溶液[100 nmol/L cAMP, 16 nmol/L [3H]cAMP, 40 mmol/L Tris-HCl（pH7.4），10 mmol/L MgCl（各成分の濃度は基質溶液中の濃度を表す）] 50μL及び酵素溶液[0.05 unit量（1 unitはpH7.4、30℃の条件下で1 pmolのcAMPを1分間に分解するPDE量を示す）のヒト由来組換えPDE4触媒領域（以下PDE4catと略す。Scottish Biomedicals社製）, 20 mmol/L Tris-HCl（pH7.4）（Tris-HClの濃度は酵素溶液中の濃度を表す）] 48μLを1.5 mLチューブに加え、30℃で40分間反応させた。その後70℃で2分間静置した後、これに1 mg/mL snake venom（シグマ アルドリッチ社製）25μLを添加し、30℃で10分間反応させた。反応終了後、AG1-X8 Resin溶液[250 mg/mL AG1-X8 Resin（Bio-Rad社製）, Methanol-水混合溶媒（2:1）（AG1-X8 Resinの濃度はAG1-X8 Resin溶液中の濃度を表す）] 500μLを添加し振動混合した後、10分経過ごとに振動混和しながら30分間室温に置いた。反応液を5分間遠心分離した後、上清を300μL取り、ACS II Scintillation Cocktail（Amersham社製）5 mLに添加して、シンチレーションカウンター（Liquid Scintillation Analyzer Tri-Carb 2300 TR （Packard社製）あるいはLiquid Scintillation Analyzer Tri-Carb 2910 TR（PerkinElmer社製））を用いて放射線量を測定し、これからPDE4活性残存率を算出した。IC50値は、下記の計算式により算出した。
【０１７０】
【数１】
2014198669.tif 000083
【０１７１】
A = PDE4の50%活性を超えない最小の化合物濃度
B = PDE4の50%活性を超える最大の化合物濃度
C = AでのPDE4活性残存率
D = BでのPDE4活性残存率
【０１７２】
結果を表１に示す。なお、表中、IC50≧100μmol/Lを（NI）、100μmol/L＞IC50≧1μmol/Lを（−）、1μmol/L＞IC50≧0.1μmol/Lを（＋）、0.1μmol/L＞IC50≧0.01μmol/Lを（＋＋）、0.01μmol/L＞IC50を（＋＋＋）として表記した。
【０１７３】
ところで、本発明化合物（エステル体）は生体内に吸収されると速やかに代謝され、エステル部位がカルボキシル基となった化合物（一般式（１）中、Ｒ１＝Ｈで表される化合物、以下、カルボン酸体）となる。カルボン酸体はPDE4阻害活性が弱いため、PDE4阻害作用に由来する全身性の副作用の発現リスクが低い。したがって、エステル体とカルボン酸体のPDE4阻害活性比が大きい化合物ほど、局所投与剤として好ましいといえる。エステル体とカルボン酸体のPDE4阻害活性比（カルボン酸体IC50 /エステル体IC50）について、1≦活性比＜10を（−）、10≦活性比＜100を（＋）、100≦活性比＜1000を（＋＋）として表１に表記した。
【０１７４】
【表１】
2014198669.tif 000084
【０１７５】
上記結果から、本発明化合物は強力なPDE4阻害活性を有することがわかる。
＜実験例２＞マウスにおけるＴＤＩ誘発皮膚炎モデル
試験開始後0、1、2および7日目に、20%オリブ油含有アセトンに溶解した5v/v%濃度の2,4-ジイソシアン酸トリレン（以下TDIと略す）溶液をマウスの左右後肢に10μLずつ塗布した。試験開始後21日目に、前記マウスの左右耳介の厚みを測定した後、10%DMSO含有アセトンに溶解した0.03w/v%濃度の化合物溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。化合物溶液塗布の1時間後に0.5 v/v %濃度のTDI溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。試験開始後22日目にも同様にして、0.03w/v%濃度の化合物溶液を左右耳介に20μLずつ塗布し、その1時間後に0.5v/v%濃度のTDI溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。試験開始後21日目のTDI溶液塗布後、45時間から51時間の間に左右耳介の厚みを測定し、耳介厚の増加に対する本発明化合物の抑制作用を算出した。
【０１７６】
上記の方法にて測定した結果、実施例10の化合物は40%以上の抑制作用を示した。
以上のように、本発明化合物は動物実験モデルにおいてもその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１７７】
上述のように、新規なビアリールエステル誘導体、それらの付加塩並びにそれらの水和物が優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化することを見出した。このような化合物は、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、乾癬などの予防または治療薬として有用である。