(57)【要約】      （修正有）【課題】アルコール摂取の影響を軽減又は予防するための様々な方法の提供。【解決手段】持続又は制御放出のために処方された、所望により即時放出性成分も含む顕著なアルコール排除能力を有するピリドキシン−ピロリドンカルボキシレートとしても知られる、メタドキシン組成物を使用する。及び、酩酊にまだ達していない対象において血中アルコール濃度レベルを低下又は消滅させるために該持続又は制御放出性メタドキシン処方物を使用するための方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール摂取の症状または影響の軽減または予防を必要とする、酩酊にはまだ達していない対象において、アルコール摂取の症状または影響を軽減または予防するための方法であって、メタドキシンを含んでなる組成物の非慢性的投与を含む、方法。
【請求項２】
アルコール酩酊の予防を必要とする、酩酊にはまだ達していない対象において、アルコール酩酊を予防するための方法であって、メタドキシンを含んでなる組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３】
血中アルコールレベルの低下または消滅を必要とする、酩酊にはまだ達していない対象において、血中アルコールレベルを低下または消滅させるための方法であって、メタドキシンを含んでなる組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４】
前記組成物が非慢性的投与によって投与される、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記対象が、社会的飲酒、会期的飲酒または多量飲酒しているかあるいは社会的飲酒、会期的飲酒または多量飲酒している予定である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が単回投与形またはその分割投与形で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記投与様式が経口投与、舌下投与、口内投与、経鼻投与、経皮投与、経粘膜投与、直腸投与または皮下投与である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
対象への投与後の持続または制御放出のために処方されたメタドキシンを含んでなる組成物。
【請求項９】
メタドキシンを含んでなる組成物であって、メタドキシンの一部が持続放出のために処方され、かつメタドキシンの一部が対象への投与後の即時放出のために処方された、組成物。
【請求項１０】
持続放出性メタドキシンと即時放出性メタドキシンとの相対的割合が完全整数でｌ対９９から９９対１までの範囲である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
医薬組成物、栄養補助食品、食物および飲料から選択される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記メタドキシンが生理学上適合する誘導体である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
非慢性的投与のために処方された、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
単回投与形またはその分割投与形で投与される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
８時間以内にメタドキシン総量の５０％以上を放出するように処方された、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
６時間以内にメタドキシン総量の５０％以上を放出するように処方された、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
約１時間より長い血液中のメタドキシンのｔｍａｘを有する、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
血液中のメタドキシンのｔｍａｘが、即時放出性組成物における場合よりも約２倍長い、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
単回投与またはその分割投与で最大で３０００ｍｇのメタドキシンを送達するように処方された、請求項８〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
ポリマー材料をさらに含んでなる、請求項８〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
吸収促進剤をさらに含んでなる、請求項８〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
許容される賦形剤をさらに含んでなる、請求項８〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
処方１を含んでなるかまたは処方１から本質的になる、請求項８〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
処方２を含んでなるかまたは処方２から本質的になる、請求項８〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
処方３を含んでなるかまたは処方３から本質的になる、請求項８〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記持続放出が制御放出である、請求項８〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
血液中のメタドキシンの平均ｔｍａｘの延長を必要とする対象の血液中のメタドキシンの平均ｔｍａｘを延長するための方法であって、請求項８〜２６のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記組成物が、即時放出性組成物における場合よりも約２倍長い血液中のメタドキシンのｔｍａｘを有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が請求項８〜２６のいずれか一項に記載の組成物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象が、社会的飲酒、会期的飲酒または多量飲酒しているかあるいは社会的飲酒、会期的飲酒または多量飲酒している予定である、請求項２８〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が非慢性的投与によって投与される、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が単回投与形またはその分割投与形で投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記投与様式が経口投与、経鼻投与、直腸投与、皮下投与、経粘膜投与、舌下投与、口内投与または経皮投与である、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
血中アルコールレベルを低下または消滅させるための治療組成物の製造におけるメタドキシンまたはその機能的誘導体の使用。
【請求項３５】
アルコール摂取の症状または影響の軽減または予防するための治療組成物の製造におけるメタドキシンまたはその機能的誘導体の使用。
【請求項３６】
アルコール酩酊を予防するための治療組成物の製造におけるメタドキシンまたはその機能的誘導体の使用。
【請求項３７】
血液中のメタドキシンの平均ｔｍａｘを延長するための治療組成物の製造における、持続または制御放出のために処方されたメタドキシンまたはその機能的誘導体の使用。
【請求項３８】
請求項８〜２６のいずれか一項に記載のメタドキシン組成物を含んでなる薬物送達装置。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は、アルコール摂取症状の軽減ならびにアルコール摂取関連症状の予防を必要とする対象における、アルコール摂取症状の軽減ならびにアルコール摂取関連症状の予防についての方法ならびにメタドキシンおよびその生理学上適合する機能的誘導体の組成物、さらにそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
社会的飲酒（酩酊にならないアルコールの摂取）は、多様な文化における社会規範であり、人々をともにより自由にかつ容易に社会化させる良好な慣例と長年考えられてきた。飲酒は多くの人々をリラックスさせ、パーティー前やパーティー中、バーまたはレストランで、食事中、そして家族や友人との飲酒は総て、酩酊に達しないようにアルコール摂取が維持される場合には、社会的飲酒の範囲内であると考えられる行為である。
【０００３】
常習的な場合が多いより過度または重大な飲酒形態は、飲酒者や飲酒者の影響を受ける他の人に有害である可能性がある。例えば、酔うまたは酩酊する目的での飲酒、飲酒運転、精神運動協調性および言語の喪失、ブラックアウト、嘔吐、アルコール中毒ならびに関連死が、社会的飲酒の範囲に入らない飲酒の有害な症状および影響と見なされる。過度のアルコール摂取のこれらおよび他の影響または結果を避けることが望ましいであろう。
【０００４】
さらに、アルコール中毒は、世界的に一般集団に共通の問題である。アルコール中毒およびアルコール依存症は、様々な医学的問題に関与しており、それらは新時代の流行病の一部と考えられている。それらのうち、最も認められているものはアルコール性肝疾患、一次的および二次的栄養失調、ならびにニューロン損傷であり、多くの場合には死に至る。
【０００５】
アルコール依存症の薬物治療的態様には、異なる作用および目的を有する薬物の使用がある。メタドキシンは、顕著なアルコール排除能を有するピリドキシン−ピロリドンカルボキシレート（ピリドキソール  Ｌ，２−ピロリドン−５  カルボキシレートまたはピリドキシン  ５−オキソ−２−ピロリドン−カルボキシレートとしても知られている）であり、急性アルコール酩酊、中毒、およびある特定の急性アルコール症候群を治療するために用いられている（Addolorato et al., Int. J. Immunopathol. Pharmacol. (2003) 16:207-214に総説されている）。長期データにより、メタドキシンは、ヒトが使用しても安全であることが示されている。
【０００６】
メタドキシンは、肝臓の機能構造を回復させる手助けをして、血液および組織からのアルコールの排除を加速することができ、慢性アルコール酩酊および関連症候群に関連する神経心理学的障害を緩和することができる。動物研究では、メタドキシンは、エタノールの血漿クリアランスおよび尿中排泄を増加し、慢性アルコール摂取中に肝臓での脂肪酸エステルの生産増加を阻害し、酸化的ストレスを減少し、肝組織でのグルタチオン枯渇を妨げた(Antonelli et al., Pharmacol. Res. Commun. (1984) 16:189-197)。脳では、メタドキシンは、モルモットの前頭頭頂葉皮質のＧＡＢＡおよびアセチルコリンのレベルを増加した。
【０００７】
メタドキシンは、ピロリドンカルボキシレート（ＰＣＡ）とピリドキシン（ビタミンＢ６）とのイオン対であり、これらの２つの化合物は塩化により単一生成物として結合している。ＰＣＡとの対合により、ピリドキシンの薬理学的活性は相乗的に増加する（例えば、米国特許第４，３１３，９５２号参照）。メタドキシンは、水や胃液に溶けやすい。この薬物の経口吸収は速く、高バイオアベイラビリティである（６０〜８０％）。ヒト血清中でのメタドキシンの半減期は短く（４０〜６０分）、経口投与と静脈内投与では認めうるほどの違いはない(Addolorato et al., 前掲; Lu Yuan et al., Chin. Med. J. 2007 120(2) 160-168)。
【０００８】
メタドキシンは、５００ｍｇ錠剤および３００ｍｇ注射剤の形で処方薬としていくつかの国で販売されている。錠剤には、５００ｍｇのメタドキシン、微晶質セルロースおよびステアリン酸マグネシウムが含まれる。アンプルには、３００ｍｇのメタドキシン、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび水が含まれる。
【０００９】
血流中においてエタノールの最大レベルは飲酒の３０〜６０分後に現れる。エタノールの吸収が速いため、胃洗浄はエタノール過剰摂取に対して効果がない。エタノールは水に混和できるため、エタノールは水を多く含む組織、例えば脳へと導かれ、そこでエタノールはよく知られた症状を引き起こす。普通のアルコール飲料は、血中エタノールレベルを約２０ｍｇ／ｄｌに増加し、それは一般に代謝され、約１時間内に除去される。大量飲酒者におけるアルコール−デヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）のアップレギュレーションは、エタノールクリアランスを１時間当たり約３０ｍｇ／ｄｌに増加し得る。
【００１０】
よって、アルコールレベルを迅速に低下させ、いかなるタイプの飲酒においてもアルコール摂取後に正気を迅速に回復させることができるか、あるいは特に酩酊レベルにはまだ達していないかまたは慢性アルコール性関連症候群の症状を呈していない対象において、アルコール摂取の症状を軽減または予防する、方法および組成物が必要である。例えば、いかなる量のアルコールでも社会的飲酒中または社会的飲酒直後に行うことができ、合法的に運転できるほどに飲酒者が迅速に酔いが覚め得るようにする治療を有することが望ましいであろう。また、急性および慢性アルコール酩酊ならびに関連疾患、例えばアルコール依存症のよりよい治療および予防も必要である。
【００１１】
発明の概要
本発明は、メタドキシン組成物を投与することによる、アルコール摂取の影響を軽減または予防するための様々な方法を提供することによって、上述した１以上の問題を解決する。持続または制御放出のために処方された、所望により即時放出性成分も含むメタドキシン組成物、および本発明のかかる持続または制御放出性メタドキシン処方物を使用するための方法も提供される。
【００１２】
よって、ある特定の態様では、本発明は、アルコール摂取の症状または影響の軽減または予防を必要とする、好ましくは酩酊にはまだ達していない対象において、アルコール摂取の症状または影響を軽減または予防するための方法であって、メタドキシンを含んでなる組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
ある特定の態様では、本発明は、アルコール酩酊の予防を必要とする対象において、アルコール酩酊を予防するための方法であって、メタドキシンを含んでなる組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
ある特定の態様では、本発明は、血中アルコールレベルの低下または消滅を必要とする、好ましくは酩酊にはまだ達していない対象において、血中アルコールレベルを低下または消滅させるための方法であって、メタドキシンを含んでなる組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
ある特定の他の態様では、本発明は、持続放出または制御放出のために処方されたメタドキシンを含んでなる組成物を提供する。いくつかの態様では、本発明は、メタドキシンを含んでなる組成物であって、メタドキシンの一部が持続または制御放出のために処方され、かつメタドキシンの一部が即時放出のために処方された組成物を提供する。
【００１６】
よって、上記の本発明の方法の様々な実施形態のいずれにおいても、前記組成物は、即時放出、持続放出、制御放出、または前述のもののいずれかの組合せのために処方されたメタドキシンを含んでなってよい。上記方法の様々な実施形態のいずれにおいても、前記投与は非慢性的投与である。さらに、メタドキシンは、本明細書に記載の生理学上適合するメタドキシン誘導体からなってよくまたは本明細書に記載の生理学上適合するメタドキシン誘導体を含んでなってもよい。
【００１７】
ある特定の他の態様では、本発明は、血液中のメタドキシンの平均ｔｍａｘの延長を必要とする対象の血液中のメタドキシンの平均ｔｍａｘを延長するための方法であって、持続放出または制御放出のために処方された、所望により即時放出のために処方された一部のメタドキシンを含む本発明のメタドキシン組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
ある特定の態様では、本発明は、本明細書に記載の本発明の各方法を実行するために、例えば、アルコール摂取の症状または影響を軽減または予防するために；アルコール酩酊を予防するために；対象において血中アルコールレベルを低下または消滅させるために、またはとりわけ対象の血液中のメタドキシンの平均ｔｍａｘを延長するために有用な治療組成物の製造における本発明の組成物のいずれか１つの使用を提供する。
【００１９】
本明細書に記載のメタドキシン組成物の様々な実施形態（例えば、即時放出、持続放出、制御放出、または前述のもののいずれかの組合せのために処方されたメタドキシン）のいずれにおいても、メタドキシンは、本明細書に記載の生理学上適合するメタドキシン誘導体からなってよくまたは本明細書に記載の生理学上適合するメタドキシン誘導体を含んでなってもよい。ある特定の実施形態では、メタドキシン組成物は、非慢性的投与のために、好ましくは非侵襲的投与のために処方される。
【００２０】
本発明はまた、本発明のメタドキシン組成物を含んでなる送達装置およびキット、ならびにアルコール摂取関連症状の治療または予防におけるそれらの使用方法にも提供する。キットは、所望により、メタドキシン組成物の投与前、投与中または投与後に血中アルコール濃度（ＢＡＣ）レベルを測定またはモニタリングするための手段を含んでいてよい。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例２〜３に記載の本発明の特定メタドキシン組成物の放出速度のグラフである。このグラフは、メタドキシンの即時放出性処方物と緩慢放出性処方物との違いを示している。経過時間（時間）に対するメタドキシン放出量（％）。
【図２】実施例４〜６に記載の異なるポリマーを用いて調製した様々な緩慢放出性メタドキシン処方物の例示的な溶解速度を示す図である。経過時間（時間）に対するメタドキシン放出量（％）。
【図３】実施例１３に記載の即時放出性処方物および緩慢放出性処方物の投与後の３頭のブタにおけるメタドキシン平均血清レベルを示す図である。経過時間（時間）に対するメタドキシン平均血清レベル（マイクログラム（ｍｃｇ）／ｍｌ）。
【図４】実施例１３に記載の緩慢放出性メタドキシン処方物（２５０ｍｇ）および２倍用量の（５００ｍｇ）緩慢放出性メタドキシン処方物の投与後の３頭のブタにおけるメタドキシン平均血清レベルを示す図である。経過時間（時間）に対するメタドキシン平均血清レベル（ｍｃｇ／ｍｌ）。
【００２２】
発明の説明
定義
便宜上、本明細書、実施例、および添付の実施形態に使用する特定の用語をここに集めている。特に、定義しない限り、本明細書に用いる総ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２３】
本明細書において、数を限定しない用語は１つまたは２つ以上（すなわち少なくとも１つ）のものを指すように用いられる。例として、「要素」とは、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００２４】
「を含む」という用語は、本明細書において、「を含むが限定されるものではない」というフレーズを意味するように用いられ、同義的に用いられる。
【００２５】
「または」という用語は、本明細書において、文脈上明示しない限り、「および／または」という用語を意味するように用いられ、同義的に用いられる。
【００２６】
「例えば」という用語は、本明細書において、「例えば限定されるものではないが」というフレーズを意味するように用いられ、同義的に用いられる。
【００２７】
「予防的」または「治療的」処置という用語は、本発明の組成物の１種以上の対象への投与を指す。処置が望ましくない状態（例えば、宿主動物の病気または他の望ましくない状態）の臨床症状の前に行われる場合には、その処置は予防のためである、すなわちその処置は予防、すなわち望ましくない状態の発現に対する対象の保護に貢献するのに対し、望ましくない状態の症状後に行われる場合には、その処置は治療のためである（すなわちその処置は望ましくない状態またはその副作用の進行を軽減、改善または予防するように意図されている）。
【００２８】
「治療効果」という用語は、薬理的活性物質または物質群によってもたらされる、動物、特に哺乳類、より特にはヒトにおける局所的または全身的効果を指す。よって、この用語は、病気の診断、治癒、緩和、治療または予防における使用あるいは動物またはヒトにおける望ましい身体的または精神的発達および状態の強化における使用を目的とするいかなる物質をも意味する。「治療上有効な量」という用語は、任意の処置に適用される妥当なベネフィット／リスク比で何らかの望ましい局所的または全身的効果をもたらすような物質の量を意味する。ある特定の実施形態では、化合物または組成物の治療上有効な量はその治療係数、溶解度などによって決まる。例えば、本発明のある特定のメタドキシン処方物は、当業者により決定され得る、選択した処置に適用される妥当なベネフィット／リスク比をもたらすのに十分な量で投与してよい。
【００２９】
「有効な量」という用語は、適当な用量およびレジメンで対象に投与した場合に、少なくとも１つの望ましい結果をもたらす治療用薬剤の量を指す。
【００３０】
本発明の方法により治療される「対象」または「患者」とは、ヒトまたは非ヒト動物のいずれか、好ましくは哺乳類を意味し得る。
【００３１】
本明細書を通じて、「を含む」または「を含んでなる」という語は、規定の整数または整数群を含むことを意味し、その他の整数または整数群を排除することを意味しないと理解する。
【００３２】
「生物学的に利用可能な」という用語は、特定の化合物が体循環中に少なくとも何らかの量で存在することを意味する。経口バイオアベイラビリティの正式の計算はＦ値に関して記載されている("Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics," John G. Wegner, Drug Intelligence Publications; Hamilton, 111. 1975)。Ｆ値は、静脈内投与後の体循環（例えば、血漿）中の親薬物の濃度の、非静脈内経路による（例えば、経口）投与後の体循環中の親薬物の濃度に対する比から得られる。よって、本発明の範囲に入る経口バイオアベイラビリティは、静脈内投与と比較した、経口投与後に血漿中に検出可能な親薬物の量の比またはＦ値を検討する。
【００３３】
「治療すること」または「治療」という用語は、哺乳類、例えばヒトにおける状態、疾患または障害の少なくとも１つの症状を緩和または軽減すること、あるいは状態、疾患または障害に関連する、確かめることができる測定値の改善を指す。
【００３４】
本明細書における「メタドキシン」という用語は、ピロリドンカルボキシレート（ＰＣＡ）とピリドキシン（ビタミンＢ６）とのイオン対であり、これらの２つの化合物が塩化により単一生成物として結合している、現在知られている入手可能な形態のメタドキシンを指す。
【００３５】
本明細書における「メタドキシン」という用語はまた、ピリドキシン（ビタミンＢ６）と安定に結合しているいかなる活性型ピロリドンカルボキシレート（ＰＣＡ）をも指し、包含するように意図されている。ＰＣＡとピリドキシンとの安定した結合は非共有的であってよく、例えば塩結合、または他の静水力もしくは静電気力によるものであってよい。他のケースでは、共有結合により、例えば、リンカーまたはメタドキシン活性が保持されるＰＣＡとピリドキシンとの他の化学結合によって安定した結合が達成されていてよい。当業者ならば標準的なメタドキシンアッセイによりそのような複合体の生物活性を試験することができるであろう。
【００３６】
メタドキシンに関して「許容される誘導体」という用語は、対象への投与後に、メタドキシンまたはその代謝産物もしくは機能的残基、あるいは測定可能なメタドキシン活性を（直接または間接的に）提供することができる、メタドキシンのいかなる塩、コンジュゲート、エステル、複合体もしくは他の化学的誘導体もまたはそれを含んでなるいかなる部分をも指す。「生理学上適合するメタドキシン誘導体」という用語は、本明細書においては「許容される誘導体」という用語と同義的に用いられ、メタドキシンの機能的で活性な薬学上許容される誘導体を指す。
【００３７】
「賦形剤」という用語は、処方物において有効成分の担体として用いられる不活性物質を指す。
【００３８】
「制御放出」という用語は、長期間制御された速度で薬剤を送達する、望ましい薬剤レベルプロフィールを達成するよう設計されたいかなる処方物をも指す。
【００３９】
「持続放出」という用語は、長期間にわたって活性物質の漸次放出を与え、ある特定の実施形態では長期間にわたって実質的に一定な血液レベル、すなわち制御放出もさらにもたらし得る処方物を指すようにその従来の意味において用いられる。
【００４０】
「即時放出」という用語は、投与後に活性物質の非遅延放出または制御放出を与える処方物を指すようにその従来の意味において用いられる。
【００４１】
物質の「半減期」という用語は、物質がその薬理学的活性、生理学的活性、または他の活性の半分を失うまでにかかる時間である。生物学的半減期は重要な薬物動態パラメーターであり、通常略語ｔ１／２で示される。
【００４２】
「非侵襲的」という用語は、皮膚を穿刺しない処置様式を指す。
【００４３】
「非慢性的投与」という用語は、本明細書においては「急性投与」という用語と同義的に用いられ、対象に非定期的に測定または非測定量の薬物または一部を与えることを指す。非慢性的投与は単回投与処置または複数回投与処置であってよく、所望により経時的に行ってよい。必ずしもそうではないが一般に、非慢性的投与は、非慢性状態を治療または予防するために行われる。本明細書に記載のメタドキシン組成物の非慢性的投与によってある特定の慢性状態も利益を享受し得る。
【００４４】
「慢性的投与」という用語は、対象に定期的に測定量の薬物を与えることを指す。いくつかの実施形態では、慢性的投与は、１以上の慢性状態または疾患を治療または予防することである。慢性疾患は次の特徴のうちの１つ以上を有する：永続的である、後遺障害を残す、不可逆的病理学的変化に起因する、リハビリテーションのために患者の特別なトレーニングを必要とする、または長期の管理、観察、もしくはケアを必要とすると思われる。
【００４５】
「単回投与処置」という用語は、１回に服用すべき測定量の薬物を与えることを指す。単回投与処置は、個人的な必要に応じて不定期に非慢性状態を治療するために行われる。
【００４６】
「アルコール依存症」という用語は、最も重篤な一飲酒問題群である、アルコール依存症候群として知られている原発性慢性疾患を指す。アルコール依存症は進行性疾患と考えられ、飲酒の症状および影響が時間とともにますます重篤化することを意味している(Morse R. et al., JAMA 268(8):1012-4 (1992))。
【００４７】
「アルコール中毒」という用語は、アルコール関連の身体的、社会的、精神的、または職業的問題にもかかわらず繰り返される飲酒を指す（「精神疾患の診断・統計マニュアル、ＩＶ」(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV)）。アルコール中毒がアルコール依存段階に達すると、その人は耐性、離脱、および抑えられない飲酒衝動も経験し得る。
【００４８】
当技術分野で認められているアルコール摂取症状には、中枢神経系の活動低下、筋緊張弛緩、微細運動協調失調、よろめき「酩酊」歩行、「光沢のある」ように見える眼、刺激に対する反応が遅い可能性がある瞳孔、縮小している可能性がある瞳孔、心拍数の低下、血圧および呼吸数の低下、反射応答の減少、反応時間の遅延、触れると冷たい可能性がある皮膚（しかし酒愛用者は暖かく感じる可能性がある）、多量の発汗、微細運動協調失調、または呼気からのアルコール臭：が含まれる。アルコール摂取症状およびアルコール酩酊の診断基準には、「精神疾患の診断・統計マニュアルＤＳＭ−ＩＶ」(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-IV)、例えば、第３０３．００項アルコール酩酊の診断基準(section 303.00 Diagnostic Criteria for Alcohol Intoxication)に記載されているものがある。
【００４９】
本明細書における「アルコール酩酊」という用語は、人が摂取するアルコールの量がその個人のアルコール耐性を超え、飲酒中または飲酒直後のいずれかに、臨床的に重要な精神的、行動的または身体的異常、例えば不適当な攻撃性、ならびに判断力および社会的機能の低下がもたらされるという状況を指す。アルコール酩酊の次の徴候または症状のうちの１つ以上が飲酒直後に起こる：（１）不明瞭な発語；（２）運動協調障害；（３）不安定歩行；（４）眼振（一方向への対象の円滑追跡と反対方向への衝動性運動を特徴とする不随意で不規則な眼球運動）；（５）不注意および／または記憶障害；ならびに（６）昏迷または昏睡（「精神疾患の診断・統計マニュアル第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）」、第３０３．００項(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, (DSM-IV) 303.00)参照）。
【００５０】
正気、酩酊、アルコール中毒、アルコールが関連した攻撃性またはアルコール依存症は、１以上の当技術分野で認められている試験、例えば精神運動試験、血清アルコールレベル試験、例えば一般に認められている吸入試験、「精神疾患の診断・統計マニュアル、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）」(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, (DSM-IV))、Alcohol Abstinence Self-Efficacy Scale (AASE; DiClemente, Carbonari, Montgomery, and Hughes, 1994)、Barratt Impulsiveness Scale-11 (BIS-11; Barratt, 1994)、State-Trait Anger Expression Inventory-2 (STAXI-2; Spielberger, 1999)、Conflict Resolution, Impulsivity and Aggression Questionnaire (CRIAQ; Honess, Maguire, and Vanstone, 2001)、Social Problem-Solving Inventory-Revised (SPSI-R; D'Zurilla, Nezu, and Maydeu-Olivares, 2002)、Alcohol-Related Aggression Questionnaire (ARAQ; McMurran, Egan, Austin, and Charlesworth, under review)、またはThe Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT; Saunders, Aasland, Babor, et al., 1993)によって測定し得る。体内のアルコールレベルは、尿、血液、呼気または唾液で測定し得る。
【００５１】
人によって酩酊にならずに耐え得る血中アルコールレベルは幅広く異なる。この範囲は０．３〜１．５ｍｇ／ｍｌくらいであり得るが、米国の多くの州では合法的に運転するための正気レベルは０．８ｍｇ／ｍｌと設定されている（ＤＳＭ−ＩＶ、第３０３．００節；前掲）。著しい行動的変化が現れたりまたは法的限界よりはるかに低い血中アルコール濃度(Blood Alcohol Concentration)（ＢＡＣ）で酩酊になったりする酒愛用者もいる。この状態は「アルコール特異体質による酩酊(Alcohol Idiosyncratic Intoxication)」または「病的酩酊(Pathological Intoxication)」として知られている（ＤＳＭ−ＩＶ、第２９１．９項）
しかしながら、一般に、次の症状はＢＡＣレベルの上昇と関連している：
・０．０２〜０．０３  ＢＡＣ：協調失調なし、軽い陶酔感および恥じらいの喪失。抑制作用は見られない。
・０．０４〜０．０６  ＢＡＣ：幸福感、弛緩、抑制低下、温熱感覚。陶酔感。推論および記憶についての何らかの軽度障害、注意の低下。
・０．０７〜０．０９  ＢＡＣ：平衡、発語、視覚、反応時間、および聴覚についての軽い障害。陶酔感。判断力および自制心が低下し、注意、推察力および記憶に障害がある。
・０．１０〜０．１２５  ＢＡＣ：著しい運動協調障害および的確な判断力の喪失。発語が不明瞭であることがあり；平衡、視覚、反応時間および聴覚に障害が出る。陶酔感。この酩酊レベルで自動車を運転することは違法である。
・０．１３〜０．１５  ＢＡＣ：大きな運動障害および身体的制御不能。かすみ目および大きな平衡感覚喪失。陶酔感が減少し、不快（心配、不穏状態）が生じ始める。
・０．１６〜０．２０  ＢＡＣ：不快が主に生じ、悪心も生じることがある。飲酒者は「泥酔者(sloppy drunk)」と見える。
・０．２５  ＢＡＣ：飲酒者は歩行に補助が必要である；総合的精神錯乱。悪心および時に嘔吐を伴う不快。
・０．３０  ＢＡＣ：意識喪失。
・０．４０以上  ＢＡＣ：昏睡の発症、呼吸停止による死亡の可能性。
【００５２】
「社会的飲酒」という用語は、通常酩酊になるところまで達する（すなわちアルコール酩酊に達する）意図がない安全で、合法的で社会的に許容される方法でのアルコールの摂取を指す。酩酊に至らせる血中アルコール量は各個人により大きく異なるが、定量飲料３杯以下（または血中アルコールレベル最大０．０５％）は、一般的に社会的飲酒の範囲内であると考えられる。
【００５３】
「会期的飲酒(session drinking)」という用語は、単一期間または会合中の、泥酔する意図がない多量飲酒を指す。機会の社会的側面に焦点を合わせている。
【００５４】
「多量飲酒」という用語は、酩酊するためだけの飲酒を指し、多量飲酒が社会的状況に適応することはかなりよくあり、社会的飲酒と多量飲酒にはある程度重複が生じる。ある特定の実施形態では、多量飲酒は、１回の飲酒の機会に女性が４杯摂取し、男性が５杯摂取することを指す。飲酒の機会は最大５時間または７時間続くことがあるため、多くのそのような多量飲酒者は決して酩酊にはならない。
【００５５】
「ｔｍａｘ」という用語は、ピーク濃度に達するまでの時間を指す。単回投与後に最大濃度が生じる時間の計算を式：
【数１】
2014058542.tif 000002
（式中、λαおよびλｚはそれぞれ見かけの吸収および排出速度定数である。）
に従って行う。
【００５６】
メタドキシン組成物を用いる治療および予防方法
ある特定の実施形態では、本発明は、アルコール摂取の症状または影響の軽減または予防を必要とする、とりわけ酩酊にはまだ達していない対象において、アルコール摂取の症状または影響を軽減または予防するための方法であって、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物を投与することを含む方法を提供する。ある特定のかかる実施形態では、前記方法は、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物の非慢性的投与を含む。
【００５７】
ある特定の実施形態では、本発明は、アルコール酩酊の予防を必要とする対象において、アルコール酩酊を予防するための方法であって、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物を投与することを含む方法を提供する。ある特定のかかる実施形態では、前記方法は、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物の非慢性的投与を含む。ある特定の実施形態では、酩酊を予防するための方法は、対象の、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物での治療を含み、この場合、該対象は、１回の飲酒会合中に酩酊に既に達したが、その後酩酊までいかないレベルまで酔いがさめた。
【００５８】
ある特定の実施形態では、本発明は、アルコール依存症の予防を必要とする、とりわけ急性アルコール中毒ではない対象において、アルコール依存症を予防するための方法であって、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
ある特定の実施形態では、本発明は、アルコール依存症の進行の遅延を必要とする、とりわけ急性アルコール中毒ではない対象において、アルコール依存症の進行を遅延するための方法であって、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
ある特定の実施形態では、本発明は、血中アルコールレベルの低下または消滅を必要とする、とりわけ酩酊にはまだ達していない対象において、血中アルコールレベルを低下または消滅させるための方法であって、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物を投与することを含む方法を提供する。ある特定のかかる実施形態では、前記方法は、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物の非慢性的投与を含む。
【００６１】
ある特定の実施形態では、本発明は、血液中のメタドキシンの平均ｔｍａｘの延長を必要とする対象の血液中のメタドキシンの平均ｔｍａｘを延長するための方法であって、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物を投与することを含み、とりわけ該組成物が、持続または制御放出のために全部または一部が処方されたメタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる方法を提供する。ある特定のかかる実施形態では、前記方法は、持続または制御放出のために全部または一部が処方されたメタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物の非慢性的投与を含む。本発明のある特定の実施形態では、対象の血液中のメタドキシンの平均ｔｍａｘが５０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％  ５００％以上延長される。
【００６２】
ある特定の実施形態では、本願は、血液または血清中のメタドキシンの半減期（ｔ１／２）の延長を必要とする対象の血液または血清中のメタドキシンの半減期（ｔ１／２）を延長するための方法であって、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物を投与することを含み、とりわけ該組成物が、持続放出または制御放出のために全部または一部が処方されたメタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなり、所望により即時放出のために処方された一部のメタドキシンを含む方法を提供する。本発明のある特定の実施形態では、対象の血液または血清中のメタドキシンのｔ１／２が５０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％  ５００％以上延長される。
【００６３】
本発明のある特定の実施形態では、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体は、酒気の即時軽減および正気の回復を必要とする対象において、酒気を即時軽減し、正気を回復するために用いられる。いくつかの実施形態では、前記対象は、アルコール酩酊レベルには達していない。かかる即時軽減は、様々な危険、特に自動車事故やその他の人身傷害の防止において大きな価値がある。ある特定のかかる実施形態では、前記方法は、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物の非慢性的投与を含み、所望により持続または制御放出のために全部または一部が処方されてもよい。
【００６４】
ある特定の実施形態では、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体は、酒気の長期軽減および正気の回復を必要とする対象において、酒気を長期軽減し、正気を回復するために用いられる。いくつかの実施形態では、前記対象は、アルコール酩酊レベルには達していない。上述のとおり、かかる長期軽減は、様々な危険、特に自動車事故やその他の人身傷害の防止において大きな価値があり、さらに長期または頻繁なアルコール摂取に関連する様々な症状および状態の予防および治療においても価値がある。ある特定のかかる実施形態では、前記方法は、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物の非慢性的投与を含み、所望により持続または制御放出のために全部または一部が処方されてもよい。
【００６５】
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、アルコールを摂取したが酩酊していない対象を治療するために用いてよい。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、アルコールを摂取したが精神運動興奮や攻撃性は増加していない対象を治療するために用いてよい。本発明の方法は、あらゆる量の様々なタイプのアルコール摂取前、アルコール摂取中またはアルコール摂取後に様々な対象で使用することを目的とする。各対象はアルコール摂取の異なる症状を示すため、本発明の組成物および方法によって利益を享受するであろう対象を説明するために血中アルコール濃度だけを使用することが多いが単独では不十分である。
【００６６】
ある特定の実施形態では、本発明のメタドキシン組成物、例えば、持続または制御放出のために全部または一部が処方されたものは、非慢性または慢性アルコール酩酊ならびにその関連症候群および状態の治療または予防におけるメタドキシンのより効率的な使用を可能にする。
【００６７】
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、アルコール摂取関連症状を予防するために用いてよい。ある特定の実施形態では、対象は、あらゆるアルコール摂取前に治療される。ある特定の実施形態では、対象は、アルコール摂取後、症状が現れる前に治療される。ある特定の実施形態では、対象は、アルコール摂取後、対象が酩酊する前に治療される。これらの実施形態は相互排他的なものではなく、いかなる望ましい組合せでも組み合わせてよい。
【００６８】
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、１杯またはその一部の飲酒に関するアルコール摂取の症状を予防し得る。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、２杯、３杯、４杯、５杯以上の飲酒に関するアルコール摂取の症状を予防し得る。
【００６９】
いっそうさらなる実施形態では、本発明は、アルコール摂取後の正気の急速または即時回復の処置を必要とする対象において、アルコール摂取後に正気を急速または即時回復するための方法であって、該対象にメタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物を投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記対象は、アルコール酩酊レベルには達していない。ある特定の実施形態では、前記投与は非慢性的投与である。
【００７０】
さらに、本発明は、アルコール酩酊の治療および／または予防の処置を必要とする対象において、アルコール酩酊を治療および／または予防する方法であって、該対象にメタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物を投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記対象は、アルコール酩酊レベルには達していない。ある特定の実施形態では、前記投与は非慢性的投与である。
【００７１】
さらに、本発明は、アルコールの血液、血清または組織レベル（例えば、筋肉およびその他の非脂肪組織）の低下の処置を必要とする対象において、アルコールの血液、血清または組織レベル（例えば、筋肉およびその他の非脂肪組織）を低下させる方法であって、該対象にメタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物を投与することを含む方法に関する。ある特定の実施形態では、前記対象は、アルコール酩酊レベルには達していない。ある特定の実施形態では、前記投与は非慢性的投与である。
【００７２】
ある特定の実施形態では、本発明は、アルコール摂取しているかまたはアルコール摂取した対象において、ＢＡＣの上昇を軽減または予防する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、前記対象のＢＡＣが、前記対象が自動車を運転できるほどに合法的に低いように、ＢＡＣの上昇を軽減または予防し得る。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、上記定義に記載した１つ、２つ、３つ以上のレベルを超えたＢＡＣの上昇を予防し得る。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＢＡＣを低下させ得る。ある特定の実施形態では、本発明の方法は、自動車の運転が合法的に許されるレベルまでＢＡＣを低下させ得る。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＢＡＣを上記定義に記載した１つ、２つ、３つ以上のレベルだけ低下させ得る。
【００７３】
本発明の上記方法のいくつかでは、メタドキシンまたはその許容される誘導体は、前記対象への投与後の即時放出のために処方されていてよい。本発明の上記方法のいくつかでは、メタドキシンまたはその許容される誘導体は、持続および／または制御放出のために処方されていてよく、所望により前記対象への投与後の即時放出と持続および／または制御放出の両方の特徴を備えるように処方されていてよい。ある特定の実施形態では、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体は、非慢性的投与のために処方される。本発明のメタドキシン処方物を以下により詳細に記載する。
【００７４】
メタドキシン処方物および投与法
ある特定の実施形態では、本発明は、対象への投与での持続および／または制御放出のために処方されたメタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、メタドキシンまたはその生理学上許容される誘導体を含んでなる組成物であって、メタドキシンまたは誘導体の一部が対象への投与での持続および／または制御放出のために処方され、かつメタドキシンまたは誘導体の一部が即時放出のために処方された組成物を提供する。
【００７５】
ある特定の実施形態では、メタドキシン組成物は、１杯またはその一部の飲酒に関するアルコール摂取の症状を軽減し得る。ある特定の実施形態では、メタドキシン組成物は、２杯、３杯、４杯、５杯以上の飲酒に関するアルコール摂取の症状を軽減し得る。
【００７６】
ある特定の実施形態では、メタドキシン組成物は、単回投与形で、例えば一飲みで送達してよい。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、飲酒会合ごとに単回投与で送達してよい。ある特定の実施形態では、メタドキシン組成物は、多量飲酒会合ごとに単回投与で送達してよい。ある特定の実施形態では、メタドキシン組成物は、急性アルコール関連状態または潜在的状態ごとに単回投与で送達してよい。ある特定の実施形態では、メタドキシン組成物は、酩酊または潜在的酩酊ごとに単回投与形で送達してよい。潜在的状態または酩酊は、介入なしに前記状態または酩酊につながるであろう状態であり得る。ある特定の実施形態では、１回用量は、一部の用量、すなわち単回投与形の一部であってよい。
【００７７】
ある特定の実施形態では、メタドキシン組成物は、アルコール摂取の２４時間前、１２時間前、８時間前、４時間前、２時間前、１時間前、５５分前、５０分前、４５分前、４０分前、３５分前、３０分前、２５分前、２０分前、１５分前、１０分前、５分前または直前に投与してよい。
【００７８】
ある特定の実施形態では、メタドキシン組成物は、アルコール関連症状が現れる２４時間前、１２時間前、８時間前、４時間前、２時間前、１時間前、５５分前、５０分前、４５分前、４０分前、３５分前、３０分前、２５分前、２０分前、１５分前、１０分前、５分前または直前に投与してよい。
【００７９】
ある特定の実施形態では、メタドキシン組成物は、アルコール摂取の２４時間後、１２時間後、８時間後、４時間後、２時間後、１時間後、５５分後、５０分後、４５分後、４０分後、３５分後、３０分後、２５分後、２０分後、１５分後、１０分後、５分後または直後に投与してよい。
【００８０】
ある特定の実施形態では、メタドキシン組成物は、アルコール関連症状が現れる２４時間後、１２時間後、８時間後、４時間後、２時間後、１時間後、５５分後、５０分後、４５分後、４０分後、３５分後、３０分後、２５分後、２０分後、１５分後、１０分後、５分後または直後に投与してよい。
【００８１】
ある特定の実施形態では、メタドキシン組成物は、１時間に１回、１日に１回、１週間に１回、１ヶ月に１回、１年に１回（例えば、時間放出性形態で）または１回限りの送達として投与してよい。前記投与は、慢性的であっても非慢性的であってもよい。ある特定の実施形態では、前記送達は連続したものではない。ある特定の実施形態では、メタドキシン組成物は、単回投与で送達してよい。ある特定の実施形態では、前記投与は、１２時間〜２４時間に１回、２回、３回以上であり、その期間において処置は中断される。ある特定の実施形態では、前記投与は、２４時間〜４８時間に１回、２回、３回以上であり、その期間において処置は中断される。ある特定の実施形態では、送達様式は非侵襲的である。ある特定の実施形態では、前記送達は静脈内ではない。
【００８２】
ある特定の実施形態では、前記送達は、一時期の連続送達、例えば、静脈内送達であってよい。本明細書に記載の方法の１つの実施形態では、メタドキシン組成物は、１時間当たり少なくとも１回投与される。本明細書に記載の方法の１つの実施形態では、メタドキシン組成物は、１時間に１回投与される。本明細書に記載の方法の１つの実施形態では、メタドキシン組成物は、１日当たり少なくとも１回投与される。１つの実施形態では、メタドキシン組成物は、１日に１回投与される。１つの実施形態では、メタドキシン組成物は、１日おきに投与される。１つの実施形態では、メタドキシン組成物は、６〜８日ごとに、またはより特には、１週間に１回投与される。
【００８３】
ある特定の実施形態では、前記有効成分の有効血清レベルは、メタドキシン投与後約１０分〜約２０または３０または４０または５０または６０分以内に達成される。ある特定の実施形態では、前記有効成分の有効血清レベルは、メタドキシン投与後約５分〜約２０または３０または４０または５０または６０分以内に達成される。ある特定の実施形態では、前記有効成分の有効血清レベルは、メタドキシン投与後約２０分〜約２０または３０または４０または５０または６０分以内に達成される。ある特定の実施形態では、前記有効成分の有効血清レベルは、約５、１０、１５、２０、３０、４０、５０または６０分以内に達成される。
【００８４】
ある特定の実施形態では、アルコール関連症状の緩和もしくは軽減または予防は、メタドキシン投与後約５分〜約２０または３０または４０または５０または６０分以内に達成される。ある特定の実施形態では、アルコール関連症状の緩和もしくは軽減または予防は、メタドキシン投与後約１０分〜約２０または３０または４０または５０または６０分以内に達成される。ある特定の実施形態では、アルコール関連症状の緩和もしくは軽減または予防は、メタドキシン投与後約１５分〜約２０または３０または４０または５０または６０分以内に達成される。
【００８５】
ある特定の実施形態では、アルコール関連症状の緩和もしくは軽減または予防は、メタドキシン投与後約１時間〜約２、３、４、５、６、７または８時間以内に達成される。ある特定の実施形態では、アルコール関連症状の緩和もしくは軽減または予防は、メタドキシン投与後約２時間〜約３、４、５、６、７または８時間以内に達成される。ある特定の実施形態では、アルコール関連症状の緩和もしくは軽減または予防は、メタドキシン投与後約３時間〜約４、５、６、７または８時間以内に達成される。ある特定の実施形態では、アルコール関連症状の緩和もしくは軽減または予防は、メタドキシン投与後約４時間〜約５、６、７または８時間以内に達成される。ある特定の実施形態では、アルコール関連症状の緩和もしくは軽減または予防は、メタドキシン投与後約５時間〜約６、７または８時間以内に達成される。ある特定の実施形態では、アルコール関連症状の緩和もしくは軽減または予防は、メタドキシン投与後約６時間〜約７または８時間以内に達成される。ある特定の実施形態では、アルコール関連症状の緩和もしくは軽減または予防は、メタドキシン投与後約７時間〜約８時間以内に達成される。
【００８６】
ある特定の実施形態では、アルコール関連症状の緩和もしくは軽減または予防は、メタドキシン投与後約５、１０、１５、２０、３０、４０、５０または６０分以内に達成される。ある特定の実施形態では、アルコール関連症状の緩和もしくは軽減または予防は、メタドキシン投与後約２、３、４、５、６、７または８時間以内に達成される。
【００８７】
ある特定の実施形態では、治療有効量または治療有効用量は、摂取するまたは摂取する予定のアルコール量、酩酊の状態、対象の重篤度および反応性、あるいは慢性または急性処置であることの有無に依存し得る。メタドキシン処置は、数分から数日〜数ヶ月まで、あるいは治癒が果たされるまでまたは前記症状、状態もしくは病状の減退が達成されるまで進めてよい。選択する処置レジメンは、慢性的であっても非慢性的であってもよい。最適な投薬スケジュールは、患者体内への薬物蓄積の測定により計算してよい。当業者ならば、最適な用量、投薬方法および反復速度を容易に決定することができる。一般的に、用量は体重によって計算し、１日、１週間、１ヶ月または１年に１回以上、あるいは２〜２０年に１回与えてよい。当業者ならば、体液または組織における本発明の組合せ組成物の滞留時間および濃度の測定値に基づいて投薬の反復速度を容易に予測することができる。処置成功の後、病状の再発を防止するために患者が維持療法を受けることが望ましい場合があり、この際、本発明の組合せ組成物は、１日に１回以上維持量で投与される。
【００８８】
本発明者らは、経腸（消化管を介する）経路および／または非経口（消化管以外の経路）経路に基づいたメタドキシンの投与のための革新的なアプローチを開発した。これらのアプローチは、目的の送達システムに用いる、担体、例えば適当な界面活性剤／補助界面活性剤組成物または有効成分を封入するマイクロ／ナノ粒子（例えばリポソームまたはナノリポソーム）、あるいはその他の添加剤または賦形剤の細心の選択に基づいて望ましい特性を有する送達システムの合理的設計を提供する。
【００８９】
経腸送達システムは、経口投与（錠剤、サシェ剤、トローチ剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、滴剤、またはその他の口に合う形態）または直腸投与（坐剤または（ミニ）浣腸製剤）用に設計し得る。
【００９０】
加えて、目的の送達システムは、液体形態、例えば滴下液剤、シロップ剤であってよい。さらに、目的の送達システムは、飲料品または食料品の形態であってよい。よって、本発明によって用いる有効成分／有効成分群は、飲料、特にジュース、ネクター、水、発泡水およびその他の発泡性飲料のような清涼飲料、シェイク、ミルクセーキおよびその他の乳飲料などに含まれていてよい。液体調製物は、水または発泡水で希釈する濃縮シロップ形態であってもよい。あるいは、前記有効成分／有効成分群は、食料品、例えばスナックバー、ヘルスバー、ビスケット、クッキー、スイーツ、菓子製品、アイスクリーム、アイスキャンディーなどに含まれていてよい。
【００９１】
さらに、本発明は、正気の迅速な回復を必要とする、とりわけ酩酊にはまだ達していない対象において、アルコール摂取後に正気を迅速に回復するための、生理学上活性なピリドキシン誘導体、特にピリドキソール  Ｌ，２−ピロリドン−５  カルボキシレート（メタドキシン）を含んでなる食料品または飲料品に関する。ある特定の実施形態では、本発明の食料品または飲料品の摂取により、その摂取後約１０分から約４０〜６０分以内に前記有効成分の血清レベルを達成し得る。
【００９２】
非経口法としては、皮下投与、経皮投与（無傷皮膚からの拡散）、経粘膜投与（粘膜からの拡散）、舌下投与、口内投与（歯肉線近くの頬から吸収される）、または吸入による投与が挙げられる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は侵襲的処置様式では投与しない（すなわち非侵襲的である）。ある特定の実施形態では、メタドキシン組成物は静脈内注射では投与しない。
【００９３】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、噴霧に好適な微結晶粉末または溶液として；膣内または直腸内投与の場合には膣坐薬、坐薬、クリーム剤または泡沫剤として送達される。好ましい処方物は経口投与用の処方物である。もう１つの好ましい処方物は、局所投与に向けられたものである。もう１つの好ましい処方物は、経粘膜投与、舌下投与、口内投与（歯肉線近くの頬から吸収される）、吸入による投与または眼投与（例えば、点眼剤）に向けられたものである。
【００９４】
医学的用途でのメタドキシンの投与には安全かつ効率的な送達システムが必要である。本発明は、非侵襲的手段による、特有の物理化学的特徴、特に直接吸収を理由とした様々な物質の安全な送達、そしてその結果としての副作用回避のための送達システムを提供する。これらの送達システムは、その独自の物理化学的特徴に基づいてメタドキシン吸収についての効率および質を大幅に高め、そしてそれにより低い濃度または量の活性物質を生物学的に活性な形態で対象に送達することが可能である。本発明の送達システムは、活性物質の組織への直接アクセスを提供し、その結果メタドキシンの即時またはほぼ即時の効果の提供を必要とする対象にメタドキシンの即時またはほぼ即時の効果を提供する。
【００９５】
よって、ある特定の実施形態では、本発明は、生理学上活性なピリドキシン、特にピリドキソール  Ｌ，２−ピロリドン−５  カルボキシレート（メタドキシン）、またはその生理学上許容される誘導体の投与改善のための非侵襲的医薬送達システムであって、アルコール摂取後に正気の迅速な回復を必要とする、特に酩酊にはまだ達していない対象において、アルコール摂取後に正気の迅速な回復のために好適な担体中に有効成分として該生理学上活性なピリドキシンを含んでなるシステムを提供する。ある特定の実施形態では、前記有効成分の血清レベルは、投与後約１０分〜約４０〜６０分以内に達成される。
【００９６】
もう１つの実施形態では、本発明は、生理学上活性なピリドキシン誘導体、特にピリドキソール  Ｌ，２−ピロリドン−５  カルボキシレート（メタドキシン）の投与改善のための非侵襲的医薬送達システムであって、慢性および／または急性アルコール酩酊の予防または治療を必要とする対象において、慢性および／または急性アルコール酩酊を予防または治療するのに用いる、好適な担体中に、有効成分として該ピリドキシン誘導体を含んでなるシステムを提供する。ある特定の実施形態では、前記有効成分の血清レベルは、投与後約１０分〜約４０〜６０分以内に達成される。
【００９７】
ある特定の実施形態では、本発明の薬物送達システムは、経口投与、経鼻投与、眼投与、直腸投与、皮下投与、経皮投与、経粘膜投与、舌下投与、口内投与または吸入投与に向けて設計し得る。これらの薬物送達システムは、活性物質を制御放出様式で提供し得る。ある特定の実施形態では、本発明の薬物送達システムは、少なくとも１つのさらなる薬学上活性な薬剤をさらに含んでなってよい。
【００９８】
本発明の送達システムは、緩衝剤、その浸透圧を調整する薬剤、所望により、当技術分野で公知の１以上の薬学上許容される担体、賦形剤および／または添加剤を一般的に含んでなってよい。補助的な薬学上許容される有効成分も前記組成物に組み込むことができる。前記担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。例えば、レシチンのようなコーティング剤を用いることによって、分散の場合には必要な粒径を維持することによって、そして界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。
【００９９】
本明細書において「薬学上許容される担体」とは、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌薬および抗真菌薬などを含む。医薬活性物質のためのかかる媒質および薬剤の使用は当技術分野で周知である。従来の媒質または薬剤が前記有効成分と混合できない場合を除いて、前記治療組成物におけるその使用は意図されている。任意の薬学上許容される経路で、また任意の薬学上許容される投与形で前記活性薬剤を送達することができるということは意図されている。
【０１００】
経口剤形としては、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、丸剤、サシェ剤、トローチ剤、滴剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤が挙げられる。また、経口用の急速放出性医薬投与形、時間制御放出性医薬投与形、および遅延放出性医薬投与形も含まれる。前記有効薬物成分は、好適な医薬希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では「担体」と総称されている）、すなわち目的の投与形態に関して適切に選択された材料との混合物として投与することができる。
【０１０１】
前記送達システムが経口投与に向けられたものであり、錠剤またはカプセル剤などの形態である場合には、前記有効薬物成分を、毒性のない薬学上許容される不活性担体例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、加工糖、加工デンプン、メチルセルロースおよびその誘導体、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、ならびに他の還元および非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウムなどと組み合わせることができる。液体形態での経口投与の場合には、前記有効薬物成分を、毒性のない薬学上許容される不活性担体例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。望ましい場合または必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤ならびに着色剤および香味剤も前記混合物に組み込むことができる。また、前記投与形を安定させるために、分解防止剤例えば酸化防止剤、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、ヒドロキノン、および７−ヒドロキシクマリンを添加することもできる。他の好適な化合物としては、ゼラチン、甘味剤、天然および合成ガム例えばアラビアガム、トラガカントガム、またはアルギナート、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレン、グリコール、ワックスなどを挙げることができる。
【０１０２】
これらの医薬組成物に用い得るさらなる好適な薬学上許容される担体としては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。いくつかの実施形態では、前記薬学上許容される担体はステアリン酸マグネシウムである。一般に受け入れられ、用いられているさらなる医薬賦形剤は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, A., ed., Mack Pub., 1990)において見つけられる。
【０１０３】
非経口投与目的では、好適な油例えば胡麻油もしくは落花生油中かまたは含水プロピレングリコール中の溶液を使用することができ、また対応する水溶性塩の滅菌水溶液も使用することができる。かかる水溶液は、必要に応じて適切に緩衝剤処理してよく、また液体希釈剤をまず充分な生理食塩水またはグルコースを用いて等張にしてよい。これらの水溶液は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射および腹膜内注射用にとりわけ好適である。この関連において、使用される滅菌水性媒質は全て当業者に周知の標準的な技術により容易に得ることができる。ある一定量の有効成分を含む様々な医薬組成物の調製方法は、当業者には公知であるか、または本開示内容に照らして明らかとなるであろう。
【０１０４】
ヒト血清におけるメタドキシン半減期は非常に短い。Lu Yuan et al. (Chin. Med. J. 2007 120(2) 160-168)によれば、平均半減期は約０．８時間である。活性部分の血清レベルを延長する方法は、持続放出性処方物として前記物質を投与することによる。メタドキシンは水や様々な体液に溶けやすい（実施例１参照）ため、その放出を持続させ、その吸収時間を延長することは難しい。そのため、持続放出性が得られるとは予想外であった。メタドキシンの制御放出性投与形は、長時間にわたって血漿レベルの小変動を伴うが持続作用をもたらす該有効成分の体液中への所定の漸次放出に基づくものであってよい。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、本発明の送達システムは制御放出性処方物により投与してよい。ある特定の実施形態では、前記投与方法は、対象の状態および要求の評価後に担当医またはその他の当業者により決定されるであろう。本発明の方法の実施形態は、本明細書に記載の治療化合物を持続放出性形態により投与することである。本発明の組成物および方法とともに、当業者に公知のいかなる制御または持続放出方法をも、例えばLanger, Science 249(4976): 1527-33 (1990)に記載されているものを用いてよい。かかる方法は、本発明の組成物の治療上有効な用量がかかる方法の対象に連続的に送達されるように、持続放出性組成物、坐剤、またはコーティングを施した埋め込み型医療装置を投与することを含む。この目的のために設計し処方したパッチを用いて持続放出性を得てもよい。本発明の組成物は、ある期間にわたって前記薬剤の持続放出を可能にするカプセル剤によって送達してよい。制御または持続放出性組成物としては、親油性デポー（例えば、脂肪酸、ワックス、油）中の処方物が挙げられる。また、ポリマー（例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン）でコーティングした微粒子組成物も本発明に包含される。持続放出性処方もしくは装置、またはいかなる局所処方物も、前記組成物を安定させまたは生理学的障壁例えば皮膚もしくは粘膜を通過するための組成物をさらに含んでよい。例示的な追加成分としては、いかなる生理学上許容される洗剤、または溶媒をも、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などを挙げてよい。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物中のメタドキシンは、少なくとも０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間にわたる持続または制御放出のために処方されていてよい。ある特定の実施形態では、本発明の組成物中のメタドキシンは、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間にわたる持続または制御放出のために処方されていてよい。ある特定の実施形態では、本発明の組成物中のメタドキシンは、約０．５または１または２または３または４時間〜約５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間の間にわたる持続または制御放出のために処方されていてよい。ある特定の実施形態では、本発明の組成物中のメタドキシンは、約５または６または７または８時間〜約９、１０、１１または１２時間の間にわたる持続または制御放出のために処方されていてよい。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物中のメタドキシンは、即時、迅速またはバースト放出性形態であってよい。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物中のメタドキシンは、約０．５、１、２、３、４、５、６、７または８時間でメタドキシン総量の５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９、９９．５または１００％までを放出するように処方されていてよい。ある特定の実施形態では、本発明の組成物中のメタドキシンは、約０．５、１、２、３、４、５、６、７または８時間でメタドキシン総量の少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９、９９．５または１００％を放出するように処方されていてよい。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物中のメタドキシンは、持続または緩慢放出性形態と即時または迅速放出性形態との組合せであってよい。ある特定の実施形態では、持続または緩慢放出性メタドキシンと即時または迅速放出性メタドキシンとの相対的割合は、例えば、１対９９、５対９５、１０対９０、１５対８５、２０対８０、２５対７５、３０対７０、３５対６５、４０対６０、４５対５５、５０対５０、５５対４５、６０対４０、６５対３５、７０対３０、７５対２５、８０対２０、８５対１５、９０対１０、９５対５、または９９対１である。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、メタドキシンの放出を持続または制御するためにポリマー材料を用いる。ある特定の実施形態では、用いるポリマー材料の種類と量は、本発明の製品からのメタドキシンの放出速度に強い影響を及ぼす。ポリマーの例としては、疎水性ポリマーと親水性ポリマーの両方が挙げられる。疎水性ポリマーの例としては、限定されるものではないが、エチルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、脂肪例えばグリセロールパルミト−ステアレート、蜜蝋、グリコワックス、キャスターワックス、カルナウバワックス、グリセロールモノステアレートまたはステアリルアルコール、疎水性ポリアクリルアミド誘導体および疎水性メタクリル酸誘導体、ならびにこれらのポリマーの混合物が挙げられる。親水性ポリマーとしては、限定されるものではないが、親水性セルロース誘導体例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシエチルメチルセルロース  ポリビニルアルコール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、エチレン・酢酸ビニルコポリマー、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリメチルメタクリレート、ポリ酢酸ビニル、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ならびにこれらのポリマーの混合物が挙げられる。さらに、１種以上の疎水性ポリマーと１種以上の親水性ポリマーとのいかなる混合物も所望により用いることができる。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物に用いるべきポリマー材料は、微晶質セルロース例えばFMC BioPolymer's製造の「Avicel PH 101」である。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物に用いるべきポリマー材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース例えば信越化学社製造の「メトロース（Metholose）」である。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物に用いるべきポリマー材料は、エチルセルロース例えば Dow Chemical Company製造の「エトセル(Ethocel)（商標）」である。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物に用いるべきポリマー材料は、アクリルポリマー例えばRohm GmbH生産の「オイドラジット(Eudragit) RS（商標）」である。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物に用いるべきポリマー材料は、コロイド状シリコーンジオキシド例えばDegussa製造の「Aerosil（商標）」である。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物に用いるべきポリマー材料は、ポリ（酢酸ビニル）例えばBASF製造の「Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ」である。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物に用いるべきポリマー材料は、酢酸エチル・酢酸ビニル溶液例えばDelasco Dermatologic Lab & Supply, Inc.製造の「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ」である。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、処方１を含んでなるかまたは処方１から本質的になる。処方１は、１００〜３０００ｍｇ  メタドキシンおよび５〜２０，０００ｍｇ  ｍｅｔｈｏｌｏｓｅを含んでなるかまたは１００〜３０００ｍｇ  メタドキシンおよび５〜２０，０００ｍｇ  ｍｅｔｈｏｌｏｓｅをから本質的になる。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、処方２を含んでなるかまたは処方２から本質的になる。処方２は、１００〜３０００ｍｇ  メタドキシンおよび５〜７０００ｍｇ  Ethocel E 10（商標）を含んでなるかまたは１００〜３０００ｍｇ  メタドキシンおよび５〜７０００ｍｇ  Ethocel E 10（商標）から本質的になる。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、処方３を含んでなるかまたは処方３から本質的になる。処方３は、１００〜３０００ｍｇ  メタドキシンおよび５〜２０，０００ｍｇ  Eudragit RS（商標）を含んでなるかまたは１００〜３０００ｍｇ  メタドキシンおよび５〜２０，０００ｍｇ  Eudragit RS（商標）から本質的になる。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、約２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、もしくは９００ｍｇ〜約１０００、１５００、２０００、２５００もしくは３０００ｍｇ  メタドキシンを含んでなるかまたは約２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、もしくは９００ｍｇ〜約１０００、１５００、２０００、２５００もしくは３０００ｍｇ  メタドキシンから本質的になる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、約５、１００、５００、もしくは１０００ｍｇ〜約２０００、４０００、１０，０００、１５，０００、もしくは２０，０００ｍｇ  Avicel PH 101（商標）を含んでなるかまたは約５、１００、５００、もしくは１０００ｍｇ〜約２０００、４０００、１０，０００、１５，０００、もしくは２０，０００ｍｇ  Avicel PH 101（商標）から本質的になる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、約２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０もしくは６００ｍｇ〜約６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、５０００、１０，０００、１５，０００もしくは２０，０００ｍｇのポリマー材料を含んでなるかまたは約２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０もしくは６００ｍｇ〜約６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、５０００、１０，０００、１５，０００もしくは２０，０００ｍｇのポリマー材料から本質的になる。ある特定の実施形態では、前記ポリマー材料は、ｍｅｔｈｏｌｏｓｅ、Ethocel E 10（商標）またはEudragit RS（商標）である。ある特定の実施形態では、ｍｅｔｈｏｌｏｓｅは、前記処方物の１〜９０％間、好ましくは５〜７０％間を構成するかまたは前記処方物の１〜９０％間、好ましくは５〜７０％間から本質的になる。ある特定の実施形態では、Ethocel（商標）は、前記処方物の１〜３０％間、好ましくは２〜２０％間を構成するかまたは前記処方物の１〜３０％間、好ましくは２〜２０％間から本質的になる。ある特定の実施形態では、Eudragit（商標）は、前記処方物の１〜９０％間、好ましくは５〜７０％間を構成するかまたは前記処方物の１〜９０％間、好ましくは５〜７０％間から本質的になる。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、本発明の送達システムは送達装置を含んでなる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、浸透作用により制御された速度で例えば浸透圧ポンプにより送達される。前記システムは、半透膜を制御する割合で浸透活性剤をコーティングすることにより構築し得る。この半透膜は臨界サイズのオリフィスを含んでよく、このオリフィスを通って薬剤が送達される。前記投与形は水性流体と接触した後、半透膜の流体透過性およびコア処方物の浸透圧により決定される速度で水を吸収する。このような水の浸透吸収によりコアで活性物質の飽和溶液が生成し、そしてそれは半透膜の送達オリフィスから制御された速度で施与される。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、生分解性微粒子を用いて送達される。ある特定の実施形態では、微粒子を調製するための前記システムは、溶解ポリマーを含む揮発性溶媒からなる有機相と水相に封入し乳化させる材料からなる。ある特定の実施形態では、微粒子マトリックスに用いることができる前記生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）または乳酸とグリコール酸のコポリマー（ＰＬＡＧＡ）を含んでなる。ＰＬＡＧＡポリマーは、経時的に加水分解によりそのモノマー成分へと分解され、そしてそのモノマー成分は自然生命プロセスにより容易に体から除去される。
【０１２４】
調製物は、吸収促進剤およびその他の任意選択成分も含んでよい。吸収促進剤の例としては、限定されるものではないが、シクロデキストリン、リン脂質、キトサン、ＤＭＳＯ、Ｔｗｅｅｎ、Ｂｒｉｊ、グリココレート、サポニン、フシダートおよびエネルギーにより促進する吸収装置が挙げられる。
【０１２５】
前記投与形中に存在する任意選択成分としては、限定されるものではないが、希釈剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、着色剤、香味料、緩衝剤、防腐剤、分解防止剤などが挙げられる。
【０１２６】
希釈剤は「増量剤」とも呼ばれ、それらとしては、例えば、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン、二酸化ケイ素、コロイドシリカ、酸化チタン、アルミナ、タルク、微晶質セルロース、および粉砂糖が挙げられる。液体形態での投与の場合には、希釈剤としては、例えば、エタノール、ソルビトール、グリセロール、水などが挙げられる。
【０１２７】
結合剤は、前記処方物に凝集性を与えるために用いられる。好適な結合剤材料としては、限定されるものではないが、デンプン（コーンスターチおよびプレゼラチン化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、セルロース、およびＶｅｅｇｕｍ、ならびに合成ポリマー例えばポリメタクリレートおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１２８】
滑沢剤は製造を容易にするために用いられ；好適な滑沢剤の例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２９】
界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性または非イオン性界面活性剤であってよく、陰イオン性界面活性剤が好ましい。好適な陰イオン性界面活性剤としては、限定されるものではないが、陽イオン例えばナトリウムイオン、カリウムイオンおよびアンモニウムイオンと結合する、カルボン酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含むものが挙げられる。特に好ましい界面活性剤としては、限定されるものではないが：長アルキル鎖スルホン酸塩およびアルキルアリールスルホン酸塩例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えばビス−（２−エチルヘキシル）−スルホコハク酸ナトリウム；ならびにアルキル硫酸塩例えばラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１３０】
分解防止剤例えば酸化防止剤としては、限定されるものではないが、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、ヒドロキノン、および７−ヒドロキシクマリンが挙げられる。
【０１３１】
必要に応じて、本組成物は、少量の毒性のない補助剤例えば湿潤剤または乳化剤、防腐剤なども含んでよい。
【０１３２】
本発明の組成物のいかなるものもアルコール摂取関連症状の治療のために、単独でまたは１以上の追加治療薬と組み合わせて用いてよい。追加治療薬の例については、米国特許出願公開番号２００５／０２７１７３９、２００４／０１６２２７０および２００２／０１９２３０３（これらは引用することにより本明細書の一部とされる）を参照のこと。
【０１３３】
単回投与形を生産するために担体材料と組み合わせてよい前記化合物と追加治療薬の両方の量は、治療受給者および特定の投与様式によって決定される。好ましくは、本発明の組成物は、０．１〜１ｇ間／体重１ｋｇ／日、好ましくは０．１〜３００ｍｇ／体重１ｋｇの用量を投与することができるように処方すべきである。前記化合物の用量は、患者の状態および病気、ならびに所望の１日用量によって決まる。ヒト療法では、経口１日用量は、好ましくは１０〜３０００ｍｇである。これらの用量は単位投与形で投与されるが、ある特定の場合では、とりわけ経口治療では各日用量を減らして２〜３回に分けてよい。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、互いに組み合わせて相乗的に作用し得るし、追加治療薬の存在下でもさらに相乗的に作用し得る。そのため、かかる組成物における化合物（群）と追加治療薬（群）の量は、その治療薬を単独で利用する単剤療法で必要な量よりも少ないであろう。かかる組成物では、０．１〜１ｇ間／体重１ｋｇ／日の用量の追加治療薬を投与することができる。
【０１３５】
治療組成物を調製するためのメタドキシンの使用
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の本発明の方法のいずれか１つに従ってそれを必要とする対象に投与するのに有用な治療組成物の製造におけるメタドキシン（またはメタドキシンの生理学上許容される機能的誘導体）の使用を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の本発明の組成物のいずれか１つに従ってそれを必要とする対象に投与するのに有用な治療組成物の製造におけるメタドキシン（またはメタドキシンの生理学上許容される機能的誘導体）の使用を提供する。
【０１３６】
キットおよび送達装置
本発明はまた、本発明のメタドキシン組成物を含んでなる送達装置およびキット、ならびにそれらの使用方法も提供する。本発明の送達装置およびキットは、本明細書に記載の本発明の各方法を実行するために、例えば、アルコール摂取の症状または影響を軽減または予防するために；アルコール酩酊を予防するために；対象の血中アルコールレベルを低下または消滅させるために、またはとりわけ対象の血液中のメタドキシンの平均ｔｍａｘを延長するために用いてよい。
【０１３７】
本発明のある特定の実施形態では、本発明のキットおよび送達装置は、容器、パッケージまたはディスペンサー内に単独に含めてよいしまたはキットの一部として投与に関するラベルおよび説明書を添えて含めてもよい。本発明のある特定の実施形態では、本発明の方法を実施するための成分は、容器、パッケージまたはディスペンサー内に単独に含めてよいしまたはキットの一部として投与に関するラベルおよび説明書を添えて含めてもよい。ある特定の実施形態では、前記成分に、メタドキシン組成物の投与前、投与中または投与後にＢＡＣレベルを測定またはモニタリングするための手段を含めてよい。ＢＡＣレベルの測定またはモニタリングは、当業者に公知の従来の手段によって実施される。
【０１３８】
本発明の組成物および方法とともに用いる送達装置には、当業者に公知のいかなる薬物送達用装置も含めてよい。ある特定の実施形態では、送達装置は、本発明の組成物の持続または制御放出性を維持するために用いられる。
【実施例】
【０１３９】
実施例
次の実施例は、開示する発明を例示するためのものである。これらの実施例は限定されるものではなく、当業者ならば、その他の実施形態も本発明の範囲内であることは分かるであろう。特に断りのない限り、当業者ならば分かるであろう技術を用いて方法を実施した。
【０１４０】
実施例１−メタドキシンの溶解度試験
２００ｍｇのメタドキシン粉末を秤量し４本の試験管に入れた。各試験管に１種の水性媒質２ｇを加えた。試験する媒質は、ダルベッコのＰＢＳ  ｐＨ７．２、ペプシン  ＵＳＰ（ＳＧＦ  ｐＨ１．２）を含まない模擬胃液、リン酸バッファー  １０ｍＭ  ｐＨ４．５およびパンクレアチン  ＵＳＰ（ＳＩＦ  ｐＨ６．８）を含まない模擬腸液であった。前記材料を４つの水性媒質全てに完全に溶かした。追加量のメタドキシン粉末を、最大重量１．４ｇに達するまで２００ｍｇずつ加えた。
結果：
メタドキシン（１．４ｇ）は各媒質２ｇに溶けた。終濃度（ｗ／ｗ）は７０％であった。
結論：
メタドキシンは様々な体液に溶けやすい。
【０１４１】
実施例２−メタドキシンの即時放出性錠剤
市販の製品と同じ成分：微晶質セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを用いて５００ｍｇ錠剤を調製した。
メタドキシン                  ５００ミリグラム
Avicel PH 101（商標）         １００ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム      １４ミリグラム
材料を一緒に混合し、錠剤に圧縮した。ＵＳＰ装置２（パドル）を用いて溶解を試験した、５０ｒｐｍ、５００ｍｌ腸液  ｐＨ＝６．８、３７℃。錠剤は直ちに溶解し、３０分後に１００％に達した（図１参照）。
【０１４２】
実施例３−メタドキシンの緩慢放出性錠剤
市販の製品と同じ成分に加えてマトリックス形成ポリマーを用いて５００ｍｇ錠剤を調製した。この高溶解性分子の緩慢放出を得るためには、ポリマーの選択が重要である。このポリマーは水性媒質を吸収し、粘着性ゲルを形成し、そしてこの粘着性ゲルが活性物質をゆっくりと放出する。
メタドキシン                  ５００ミリグラム
Avicel PH 101（商標）         ７２ミリグラム
Ｍｅｔｈｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ  ２５０ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム      ２１ミリグラム
材料を一緒に混合し、錠剤に圧縮した。ＵＳＰ装置２（パドル）を用いて溶解を試験した、５０ｒｐｍ、５００ｍｌ腸液  ｐＨ＝６．８、３７℃。錠剤はゆっくりと溶解し、６時間後に７４％に達した（図１参照）。
【０１４３】
実施例４−メタドキシンの緩慢放出性カプセル剤
高剪断造粒および真空乾燥を用いて顆粒剤を調製した。ポリマーを溶解する必要があるが活性物質を溶解する必要がないため、造粒溶媒の選択が重要である。
メタドキシン                  １カプセル剤当たり２５０ミリグラム
Avicel PH 101（商標）         １カプセル剤当たり５１．５ミリグラム
Ｍｅｔｈｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ  １カプセル剤当たり１２５ミリグラム
材料を一緒に混合し、エタノールを用いて粒状にした。顆粒剤をゼラチンカプセル内部に充填した。ＵＳＰ装置２（パドル）を用いて溶解を試験した、５０ｒｐｍ、５００ｍｌ腸液  ｐＨ＝６．８、３７℃。顆粒剤はゆっくりと溶解し、４時間後に７５％に達した（図２参照）。
【０１４４】
実施例５−メタドキシンの緩慢放出性カプセル剤
高剪断造粒および真空乾燥を用いて顆粒剤を調製した。この組成物の溶解は拡散による。
メタドキシン                  １カプセル剤当たり２５０ミリグラム
Avicel PH 101（商標）         １カプセル剤当たり８３．５ミリグラム
Ethocel E10(商標)             １カプセル剤当たり３６．５ミリグラム
材料を一緒に混合し、エタノールを用いて粒状にした。顆粒剤をゼラチンカプセル内部に充填した。ＵＳＰ装置２（パドル）を用いて溶解を試験した、５０ｒｐｍ、５００ｍｌ腸液  ｐＨ＝６．８、３７℃。顆粒剤はゆっくりと溶解し、４時間後に８５％に達した（図２参照）。
【０１４５】
実施例６−メタドキシンの緩慢放出性カプセル剤
高剪断造粒および真空乾燥を用いて顆粒剤を調製した。これはポリマー材料としてのアクリル系疎水性ポリマーの一例である。
メタドキシン                  １カプセル剤当たり２５０ミリグラム
Avicel PH 101（商標）         １カプセル剤当たり９０ミリグラム
Eudragit RS（商標）           １カプセル剤当たり４６ミリグラム
材料を一緒に混合し、Eudragit RS（商標）溶液のエタノール溶液を用いて粒状にした。顆粒剤をゼラチンカプセル内部に充填した。ＵＳＰ装置２（パドル）を用いて溶解を試験した、５０ｒｐｍ、５００ｍｌ腸液  ｐＨ＝６．８、３７℃。顆粒剤はゆっくりと溶解し、２時間後に１００％に達した（図２参照）。
【０１４６】
実施例７−メタドキシンの制御放出性シロップ剤
オーバーヘッドロータリーミキサーを用いてシロップ剤を調製する。
メタドキシン顆粒剤            ５ミリリットル当たり９５０ミリグラム
イチゴ香味料                  ５ミリリットル当たり２０ミリグラム
ソルビトール７０％溶液        ５ミリリットル容量を満たす量
メタドキシン緩慢放出性顆粒剤（実施例５のもの）をソルビトール７０％溶液に混ぜ入れる。イチゴ香味料を加える。
【０１４７】
実施例８−メタドキシンのすぐに飲み込めるサシェ剤
攪拌造粒機により２種類の造粒を実施する：
顆粒剤Ｎｏ１：
メタドキシン                  ６００ミリグラム
シクロデキストリン            ５００ミリグラム
顆粒剤Ｎｏ２：
メタドキシン                  ８００ミリグラム
Ｍｅｔｈｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ  ２００ミリグラム
Ethocel E 10（商標）          ５０ミリグラム
最終混合：
ステアリン酸マグネシウム      １０ミリグラム
Aerosil 200（商標）           １０ミリグラム
顆粒剤Ｎｏ１（吸収促進処方）および顆粒剤Ｎｏ２（緩慢放出性処方）を他の成分と一緒に混合し、サシェ内部に充填する。
【０１４８】
実施例９−メタドキシンアイスクリーム
押し出し技術を用いて微粒剤（ペレット）を調製する：
メタドキシン                  ２５００ミリグラム
マンニトール                  ２００ミリグラム
Ethocel E 10（商標）          ５０ミリグラム
Ｗｕｒｓｔｅｒ流動層乾燥機によりペレットをコーティングする。
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ  ３０Ｄ  ２００ミリグラム
ペレットをアイスクリームと混合し、チョコレートコーティングしたアイスクリームキューブとして送達する。
【０１４９】
実施例１０−メタドキシンの皮膚パッチ
材料（下記）を一緒に混合して、透明なゲルを生成する。コーティング装置を用いることによってこのゲルを支持膜にコーティングする。この積層物を乾燥させ、乾燥させたメタドキシンゲル上にポリエステル製剥離ライナーを貼り合わせる。そのシートをパッチにし、涼しい場所に保管する。
メタドキシン                      ２３００ミリグラム
Ｄｕｒｏｔａｋ  ３８７−２２８７  ２００ミリグラム
エタノール                        １０ミリリットル
水                                ５ミリリットル
【０１５０】
実施例１１−メタドキシンチョコレートバー
押し出し技術を用いて微粒剤（ペレット）を調製する：
メタドキシン                  ２０００ミリグラム
Ethocel E 10（商標）          ７０ミリグラム
ペレットを以下と混合する
メタドキシン                  １０００ミリグラム
この混合物を溶かしたチョコレートバーに混ぜる。
【０１５１】
実施例１２−メタドキシン発泡性キャンディー
押し出し技術を用いて微粒剤（ペレット）を調製する：
メタドキシン                  ７０ミリグラム
Ｍｅｔｈｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ  ３５ミリグラム
ペレットを以下と混合する
メタドキシン                  ６０ミリグラム
重炭酸ナトリウム              ６０ミリグラム
クエン酸                      １００ミリグラム
スクラロース                  ２０ミリグラム
サクランボ香味料              １０ミリグラム
この混合物をサシェ内部に充填する。
【０１５２】
実施例１３−ブタにおける薬物動態研究
三元交差バイオアベイラビリティ試験を、絶食中の健常ブタ３頭への単回経口投与後に実施した。この研究の一選択肢に２５０ｍｇ即時放出性カプセル剤を−研究の対照として含める（現行市販処方物と同じもの）。この研究の第２の選択肢として２５０ｍｇ緩慢放出性カプセル剤−試験処方物を含める。この研究の第３の選択肢として２個の２５０ｍｇ緩慢放出性カプセル剤（５００ｍｇ）−試験処方物の摂取を含める。この選択肢の目的は、緩慢放出性送達に最適な用量を確立することであった。通常、緩慢放出性処方物は、即時放出性処方物より高い用量を含み、より低い頻度で与える。合計３頭の市販ブタ、体重１５〜１８ｋｇを処置した。これらのブタは、試験の３６時間前に絶食させ（流動食を除く）、試験の２４時間前に流動食を絶った。治療選択肢に従ってこれらの動物に前記薬物を経口的に与えた。処置前と薬物投与の２０分後、４０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後に３ｍｌの血液をＥＤＴＡ管に採取した。血液を遠心分離し、血清を回収し、凍結した。血清を、高感度特異的ＨＰＬＣ法を用いてメタドキシン含量について分析した。
【０１５３】
これらの結果より、緩慢放出性処方物のピークに達するまでの時間（ｔｍａｘ）が遅れる（即時放出性処方物の約１時間に対して約２時間）ことが分かる（図３；表１）。両方の処方物の曲線下面積（ＡＵＣ）は同様である（表１）。２倍用量を与えた場合、ｔｍａｘは緩慢放出性単一用量と同程度に遅れるが、ＡＵＣは２倍になった（図４；表１）。
【０１５４】
【表１】
2014058542.tif 000003
【０１５５】
実施例１４−ヒト被験者における薬物動態研究
無作為化三元交差比較バイオアベイラビリティ研究を、絶食中の健常被験者９名にメタドキシン処方物の単一用量を少なくとも３日のウォッシュアウト期間で区切り３回で与えて、実施する。この研究の一選択肢に５００ｍｇ即時放出性錠剤を−研究の対照として含める（現行市販処方物と同じもの）。この研究の第２の選択肢として５００ｍｇ緩慢放出性錠剤−試験処方物を含める。この研究の第３の選択肢として２個の５００ｍｇ緩慢放出性錠剤（１０００ｍｇ）−試験処方物の摂取を含める。各期間内に所定のタイムスケジュールに従って血液サンプルを採取して、薬物吸収および消失を特徴付ける。
【０１５６】
被験者は、一晩（少なくとも１０時間）絶食した後午前中に到着する。各被験者に被験者番号を指定する。この番号は処置群への割り当てに用いる。無菌静脈穿刺によりベースライン（時間０）血液検体を得る。次いで、各被験者は、２００ｍｌ水道水を用いて、単一用量のメタドキシン、上記の試験または参照製品のいずれかを摂取する。その後、投薬の０．５時間後、０．７５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後および２４時間後に（各期間に合計１５回）静脈血（各６ｍｌ）を採取する（ＥＤＴＡで抗凝固処理する）。研究番号、被験者番号、期間およびサンプル番号を明記したラベルで各血液検体を識別する。血液サンプルは直ちに処理し、遠心分離により分離し、血漿を３組の試験管に等分し、メタドキシン濃度の分析のために−７５℃で凍結した（公称）。各期間の間の少なくとも３日のウォッシュアウトの後、前記手順を繰り返し、各被験者に次の製品を与える。
【０１５７】
ヒトの結果は、実施例１３のブタの結果と同様であると考えられる。緩慢放出性処方物のｔｍａｘは遅れ、両方の処方物のＡＵＣは同様である。２倍用量を与えた場合、ｔｍａｘは緩慢放出性単一用量と同程度に遅れるが、ＡＵＣは２倍になる。
【０１５８】
本発明のいくつかの実施形態を例として記載してきたが、多くの修飾、変形および適応を行って、そして当業者の範囲内である数多くの等価物または代替案を使用しても、本発明の精神から逸脱することなくすなわち特許請求の範囲の範囲を超えることなく、本発明を実践することができるということは明らかであろう。
【０１５９】
全ての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願が引用することによりそのまま本明細書の一部とされることを具体的にかつ個別に示したのと同様に、引用することにより本明細書の一部とされる。
【図１】
2014058542.tif 000004
【図２】
2014058542.tif 000005
【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年12月18日(2013.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
緩慢放出性形態と即時放出性形態との組合せとして処方されたメタドキシンの持続放出性経口投与形態を含んでなる医薬組成物であって、
(a) 各投与形態中のメタドキシンの総量が約１００〜３０００ｍｇであり、
(b) 緩慢放出性形態が、少なくとも８時間でメタドキシンの放出を供するものであり、
(c) 緩慢放出性メタドキシンと即時放出性メタドキシンとの相対的割合が、約６０対４０〜８０対２０である、
医薬組成物。
【請求項２】
各投与形態中のメタドキシンの総量が５００〜１５００ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
緩慢放出性メタドキシンと即時放出性メタドキシンとの相対的割合が約６５対３５である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
メタドキシンの緩慢放出性形態が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとエチルセルロースの組合せで処方される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
メタドキシンの緩慢放出性形態が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとエチルセルロースの組合せで処方される、請求項２に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2014058542000001.pdf