(57)【要約】      （修正有）【課題】有害、危険な物質を使用せずに効率良く３−ハロゲノ-２-ヨードチオフェンを製造できる方法を提供する。【解決手段】一般式（１）；2014015436.tif 000011（式中、Ａはハロゲン原子を示す。）で表される３−ハロゲノチオフェンと酸触媒存在下、ヨウ素およびヨウ素酸を炭化水素溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（２）；2014015436.tif 000012（式中、Ａはハロゲン原子を示す。）で表される製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
【化１】
2014015436.tif 000009
（式中、Ａはハロゲン原子を示す。）で表される３−ハロゲノチオフェンと酸触媒存在下、ヨウ素およびヨウ素酸を炭化水素溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（２）；
【化２】
2014015436.tif 000010
（式中、Ａはハロゲン原子を示す。）で表される３−ハロゲノ−２−ヨードチオフェンの製造方法。
【請求項２】
ハロゲン原子が塩素、臭素、およびヨウ素からなる群より選ばれた請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
炭化水素溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、およびオクタンからなる群より選ばれた請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
酸触媒が硫酸であることを特徴とする請求項１〜３いずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品原料、有機エレクトロニクス材料の原料として有用な３−ハロゲノ−２−ヨードチオフェンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ハロゲノ−２−ヨードチオフェンは医薬品原料（例えば、特許文献１参照）、有機エレクトロニクス材料の原料（例えば、非特許文献１参照）として有用な化合物である。
従来、３−ハロゲノ−２−ヨードチオフェンの製造方法としては、以下の方法が知られている。
【０００３】
（１）下記反応式のように表される、３−ヨードチオフェンをよう素および酸化水銀とベンゼン溶媒中反応させる方法。（非特許文献２参照）
【０００４】
【化３】
2014015436.tif 000002
【０００５】
（２）下記反応式のように表される、２，３−ジブロモチオフェンをｎ−ブチルリチウムおよびよう素と低温（−７８℃）で反応させる方法。（非特許文献３参照）
【０００６】
【化４】
2014015436.tif 000003
【０００７】
（３）下記反応式のように表される、３−クロロチオフェンをＮ−ヨードこはく酸イミドと反応させる方法。（特許文献１参照）
【０００８】
【化５】
2014015436.tif 000004
【０００９】
（４）下記反応式のように表される、３−ハロゲノチオフェンをよう素、よう素酸および硫酸と反応させる方法。（非特許文献２、４および５参照）
【００１０】
【化６】
2014015436.tif 000005
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際特許公開１９９４／１１３４２号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Angewandte Chemie International Edition ２００６年、第４５巻, ｐ３１７０−３１７３．
【非特許文献２】Arkiv foer Kemi  １９６３年、第２１巻、ｐ１９１−１９９．
【非特許文献３】Organic Letters  ２００１年、第３（６）巻、ｐ８８５−８８８．
【非特許文献４】Acta Chemica Scandinavica, Series B  １９７６年、第３０巻、ｐ４２３−４２９．
【非特許文献５】Journal of the Chemical Society , Perkin Transactions 1  １９８６年、ｐ１７５５−１７５８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記（１）の方法では毒性の高い水銀化合物を用いていること、上記（２）の方法では収率９７％と効率は良いものの自然発火性物質であるｎ−ブチルリチウムを用いて低温反応が必要であること、上記（３）の方法では室温では不安定なＮ−ヨードスクシンイミドとハロゲン溶媒を用いていること、および上記（４）の方法では、モントリオール議定書（１９８７年）により使用が規制されている四塩化炭素を使用している。
よって公知の３−ハロゲノ−２−ヨードチオフェンの製造方法は工業生産においては最適な方法ではないことから、本発明は有害物質・危険物質を用いずに効率良く３−ハロゲノ−２−ヨードチオフェンを製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記目的を達成した本発明の３−ハロゲノ−２−ヨードチオフェンの製造方法は、
項１．
一般式（１）；
【００１５】
【化１】
2014015436.tif 000006
（式中、Ａはハロゲン原子を示す。）で表される３−ハロゲノチオフェンと酸触媒存在下、ヨウ素およびヨウ素酸を炭化水素溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（２）；
【００１６】
【化２】
2014015436.tif 000007
（式中、Ａはハロゲン原子を示す。）で表される３−ハロゲノ−２−ヨードチオフェンの製造方法。
項２．
ハロゲン原子が塩素、臭素、およびヨウ素からなる群より選ばれた項１に記載の製造方法。
項３．
炭化水素溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、およびオクタンからなる群より選ばれた項１または２に記載の方法。
項４．
酸触媒が硫酸であることを特徴とする項１〜３いずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、有害物質・危険物質を用いず且つ効率良く３−ハロゲノ−２−ヨードチオフェンを得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１９】
まず、反応に使用する３−ハロゲノチオフェン、ヨウ素、およびヨウ素酸は、どのような方法で製造したものでも使用することが可能であり、市販品を容易に入手できる。ヨウ素の使用量は、上記一般式（１）で表される３−ハロゲノチオフェン１モルに対して０．２モル〜１．０モルが好ましく、０．３モル〜０．５モルがより好ましい。ヨウ素酸の使用料は上記一般式（１）で表される３−ハロゲノチオフェン１モルに対して０．１〜０．７モルが好ましく、０．１５〜０．３５モルがより好ましい。
【００２０】
ついで反応に使用する炭化水素溶媒について説明する。
【００２１】
本反応に使用する炭化水素溶媒は、本反応系で不活性であり反応を阻害しないものであれば直鎖状、分岐状、環状など特に制限されない。具体例としては、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタンが挙げられ、ヘキサン、ヘプタンが特に好ましい。当該溶媒を単独でも混合して用いても問題ない。当該溶媒の使用量は、上記一般式（１）で表される３−ハロゲノチオフェン１ｇに対して０．５ｍＬ〜５０ｍＬが好ましく０．５ｍＬ〜１０ｍＬがより好ましい。
【００２２】
反応は上記炭化水素溶媒のみでも、酢酸および水を加えても問題ない。酢酸を加えることで反応性が向上し、水を加えることで反応試剤が溶解しやすくなる効果がある。酢酸を使用する場合の使用量は、上記一般式（１）で表される３−ハロゲノチオフェン１ｇに対して０．１ｍＬ〜５０ｍＬが好ましい。水を使用する場合の使用量は上記一般式（１）で表される３−ハロゲノチオフェン１ｇに対して０．１ｍＬ〜５０ｍＬが好ましい。
【００２３】
次いで、酸触媒について説明する。
【００２４】
酸は、反応を阻害しなければ無機酸及び有機酸のいずれも使用できる。無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、アジ化水素、塩素酸、臭素酸、炭酸、硫化水素などが挙げられ、硫酸が好ましい。酸触媒の使用量は、３−ハロゲノチオフェン１ｇに対して０．００１ｇ〜１ｇまたは０．００１ｍＬ〜１ｍＬが好ましい。
【００２５】
次いで、本発明の反応について説明する。反応は下記に示すような３−ハロゲノチオフェンと酸触媒存在下、ヨウ素およびヨウ素酸を炭化水素溶媒中反応させることによる３−ハロゲノ−２−ヨードチオフェンの製造方法である。ハロゲン（Ｘ）は特に制限無いが塩素、臭素がより好ましい。
【００２６】
【化７】
2014015436.tif 000008
【００２７】
反応温度は低すぎると反応が進行せず、高すぎると異性体・多ヨウ素化体などの副生成物が生じることから１０〜８０℃程度が好ましく、２０℃〜５０℃がより好ましい。反応時間は、好ましくは３〜５０時間程度、より好ましくは５〜３０時間程度である。
【００２８】
反応終了後、抽出・洗浄・脱湿・溶媒留去などの定法によって３−ハロゲノ−２−ヨードチオフェンの粗生成物を得た後、粗生成物を精製することが好ましい。精製手段としては、例えばカラムクロマトグラフィー、蒸留などが挙げられる。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって制限を受けるものではなく、上記・下記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて
実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【００３０】
比較例１  ３−ブロモ−２−ヨードチオフェンの合成（四塩化炭素溶媒、上記非特許文献４を参考）
１００ｍＬ四つ口フラスコに３−ブロモチオフェン（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）、ヨウ素（４．９８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、ヨウ素酸（２．０４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）、四塩化炭素（１０ｍＬ）、水（８ｍＬ）、および濃硫酸（０．４ｍＬ）を加え、４０℃で１６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後にジエチルエーテルを用いて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過・濃縮により得られた粗品を蒸留精製（〜１２５℃、〜９ｔｏｒｒ）することで、３−ブロモ−２−ヨードチオフェンが１３．３ｇ（収率７５％）でほぼ無色の液体として得られた。ＮＭＲによる分析結果は以下の通りである。ＮＭＲは、試料約５ｍｇをＣＤＣｌ３に溶解してから分析した。（バリアン社製４００−ＭＲ：４００ＭＨｚで分析。）
1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
【００３１】
実施例１  ３−ブロモ−２−ヨードチオフェンの合成（ヘキサン溶媒）
１００ｍＬ四つ口フラスコに３−ブロモチオフェン（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）、ヨウ素（５．６１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、ヨウ素酸（２．２７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）、水（８ｍＬ）、および濃硫酸（０．４ｍＬ）を加え、４０℃で１７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）を加えて抽出した。得られた有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、飽和食塩水溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過・濃縮により得られた粗品を蒸留精製（〜１２５℃、〜９ｔｏｒｒ）することで、３−ブロモ−２−ヨードチオフェンが１５．０ｇ（収率８５％）でほぼ無色の液体として得られた。ＮＭＲによる分析結果は以下の通りである。ＮＭＲは、試料約５ｍｇをＣＤＣｌ３に溶解してから分析した。（バリアン社製４００−ＭＲ：４００ＭＨｚで分析。）1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.39 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
【００３２】
実施例２  ３−ブロモ−２−ヨードチオフェンの合成（シクロヘキサン溶媒）
１００ｍＬ四つ口フラスコに３−ブロモチオフェン（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）、ヨウ素（５．６１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、ヨウ素酸（２．２７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）、シクロヘキサン（３０ｍＬ）、水（８ｍＬ）、および濃硫酸（０．４ｍＬ）を加え、４０℃で１７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加えて抽出した。得られた有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、飽和食塩水溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過・濃縮により得られた粗品を蒸留精製（〜１２５℃、〜９ｔｏｒｒ）することで、３−ブロモ−２−ヨードチオフェンが１５．６ｇ（収率８８％）でほぼ無色の液体として得られた。ＮＭＲによる分析結果は以下の通りである。ＮＭＲは、試料約５ｍｇをＣＤＣｌ３に溶解してから分析した。（バリアン社製４００−ＭＲ：４００ＭＨｚで分析。）1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.39 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
【００３３】
実施例３  ３−ブロモ−２−ヨードチオフェンの合成（ヘプタン溶媒）
５００ｍＬ四つ口フラスコに３−ブロモチオフェン（５０ｇ、３０６．７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２８．０ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ）、ヨウ素酸（１１．３ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍＬ）、ｎ−ヘプタン（１５０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、および濃硫酸（２ｍＬ）を加え、４０℃で２４時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）を加えて抽出した。得られた有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、飽和食塩水溶液（１５０ｍＬ）で順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過・濃縮により得られた粗品を蒸留精製（〜１２５℃、〜９ｔｏｒｒ）することで、３−ブロモ−２−ヨードチオフェンが７３．５ｇ（収率８３％）でほぼ無色の液体として得られた。ＮＭＲによる分析結果は以下の通りである。ＮＭＲは、試料約５ｍｇをＣＤＣｌ３に溶解してから分析した。（バリアン社製４００−ＭＲ：４００ＭＨｚで分析。）1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.39 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
【００３４】
実施例４  ３−クロロ−２−ヨードチオフェンの合成（ヘキサン溶媒）
３０ｍＬ四つ口フラスコに３−クロロチオフェン（２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．５４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ヨウ素酸（０．６２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（６ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、および濃硫酸（２滴）を加え、４０℃で１５時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて抽出した。得られた有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水溶液（１０ｍＬ）で順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過・濃縮により得られた粗品をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン溶媒）で精製することで、３−クロロ−２−ヨードチオフェンが３．７ｇ（収率９０％）でほぼ無色の液体として得られた。ＮＭＲによる分析結果は以下の通りである。ＮＭＲは、試料約５ｍｇをＣＤＣｌ３に溶解してから分析した。（バリアン社製４００−ＭＲ：４００ＭＨｚで分析。）1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.45 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
【００３５】
実施例５  ３−クロロ−２−ヨードチオフェンの合成（オクタン溶媒）
３０ｍＬ四つ口フラスコに３−クロロチオフェン（２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．５４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ヨウ素酸（０．６２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍＬ）、ｎ−オクタン（６ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、および濃硫酸（２滴）を加え、４０℃で２０時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて抽出した。得られた有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水溶液（１０ｍＬ）で順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過・濃縮により得られた粗品をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン溶媒）で精製することで、３−クロロ−２−ヨードチオフェンが３．５ｇ（収率８５％）でほぼ無色の液体として得られた。ＮＭＲによる分析結果は以下の通りである。ＮＭＲは、試料約５ｍｇをＣＤＣｌ３に溶解してから分析した。（バリアン社製４００−ＭＲ：４００ＭＨｚで分析。）1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.45 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
【００３６】
実施例６  ２，３−ジヨードチオフェンの合成（ヘキサン溶媒）
３０ｍＬ四つ口フラスコに３−ヨードチオフェン（２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．８７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ヨウ素酸（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（６ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、および濃硫酸（２滴）を加え、４０℃で１５時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて抽出した。得られた有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水溶液（１０ｍＬ）で順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過・濃縮により得られた粗品をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン溶媒）で精製することで、２，３−ジヨードチオフェンが２．５ｇ（収率７８％）でほぼ無色の液体として得られた。ＮＭＲによる分析結果は以下の通りである。ＮＭＲは、試料約５ｍｇをＣＤＣｌ３に溶解してから分析した。（バリアン社製４００−ＭＲ：４００ＭＨｚで分析。）
1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
上記の実施例により、比較例および既知の方法のように有害、危険な物質を用いず簡便な方法で効率良く３−ハロゲノ−２−ヨードチオフェンが得られる効果を確認した。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明の製造方法によれば、３−ハロゲノ−２−ヨードチオフェンを商用プラントのような大規模スケールでも有害、危険な物質を使用せずに効率良く製造できる。本発明の製造方法によって得られた３−ハロゲノ−２−ヨードチオフェンは、医薬品・有機エレクトロニクス材料として有用な化合物である。