(57)【要約】【課題】有機合成反応用試薬として、有機ボロン酸の安定アート型錯体、及びその製造技術を提供すること。【解決手段】下記一般式（Ｉ）または（II）で表される陰イオンを構成成分として有する、有機ボロン酸とシロ−イノシトールまたは１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールとの安定アート型錯体。2014015448.tif 000037式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ置換基を有していても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基またはアラルキル基を表す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）または（II）で表される陰イオンを構成成分として有する、有機ボロン酸とシロ−イノシトールまたは１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールとのアート型錯体。
【化１】
2014015448.tif 000036
式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ置換基を有していても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基またはアラルキル基を表す。
【請求項２】
前記一般式（I）で表される陰イオンを構成成分として有する、有機ボロン酸とシロ−イノシトールまたは１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールとのアート型錯体であって、式（I）中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはトリフラート基を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基またはアラルキル基を表す、請求項１記載のアート型錯体。
【請求項３】
前記アート型錯体は、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、ホスホニウムイオン、アンモニウムイオンまたは第１級〜第４級アンモニウムイオンから選択される陽イオンを対イオンとして含むことを特徴とする、請求項１または２記載のアート型錯体。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のアート型錯体を含む、有機合成反応用試薬。
【請求項５】
前記有機合成反応が、炭素−炭素結合形成反応、炭素−窒素結合形成反応、炭素−酸素結合形成反応、または炭素−硫黄結合形成反応である、請求項４に記載の有機合成反応用試薬。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の有機合成反応用試薬を、パラジウム触媒、ニッケル触媒、鉄触媒、または銅触媒存在下で、有機ハロゲン化合物、有機トリフラート化合物、アミン、アルコールまたはチオアルコール化合物と反応させることを特徴とする、有機化合物の合成方法。
【請求項７】
請求項１に記載の一般式（I）で表されるアート型錯体を含む有機合成反応用試薬を、パラジウム触媒、またはニッケル触媒存在下で、有機ハロゲン化合物または有機トリフラート化合物とクロスカップリングさせる有機化合物の合成方法であって、ジオール系溶媒を含む反応溶媒を用いてクロスカップリング反応を活性化させることを特徴とする、有機化合物の合成方法。
【請求項８】
請求項２に記載のアート型錯体を含む選択的クロスカップリング反応用試薬を、他の有機ボロン酸類とクロスカップリング反応させる工程を含む有機化合物の合成方法であって、配位子の結合したパラジウム触媒、ニッケル触媒、鉄触媒、または銅触媒存在下で反応を行い、有機ボロン酸類のボロン酸部分をアート型錯体分子内にあるハロゲンまたはトリフ
ラート基と反応させることを特徴とする、選択的クロスカップリングによる有機化合物の合成方法。
【請求項９】
請求項２に記載のアート型錯体を含む選択的クロスカップリング反応用試薬を、他の有機ボロン酸類とクロスカップリング反応させる工程を含む有機化合物の合成方法であって、ジオール系溶媒を含まない溶媒中で反応を行い、有機ボロン酸類のボロン酸部分をアート型錯体分子内にあるハロゲンまたはトリフラート基と反応させることを特徴とする、選択的クロスカップリングによる有機化合物の合成方法。
【請求項１０】
シロ−イノシトールまたは１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールと有機ボロン酸を、塩基の存在下、溶媒中で溶解混合して複合体を形成させ、その後に溶媒を留去して、請求項１〜３のいずれか一項に記載のアート型錯体を得る、請求項１〜３のいずれか一項に記載のアート型錯体の製造方法。
【請求項１１】
前記アート型錯体を結晶化によって精製する工程を含む、請求項１０に記載のアート型錯体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機合成反応等に用いることに適する、シロ−イノシトールと有機ボロン酸、または１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールと有機ボロン酸からなる安定アート型錯体（単にアート型錯体ともいう）を含む有機合成反応試薬、すなわちシロ−イノシトール−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリック、またはアラルキル−ボロン酸安定アート型錯体、並びに１，３，５−シス−シクロヘキサントリオール−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリック、またはアラルキル−ボロン酸安定アート型錯体、およびこれらを用いたクロスカップリング方法、さらに、保護基として作用させ、選択的クロスカップリング反応に用いられる有機合成反応用試薬としての利用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
有機ホウ素化合物は、有用な炭素−炭素結合形成反応である鈴木−宮浦カップリング（非特許文献１、非特許文献２）に代表される、有機合成反応の原料として多用されている。
【０００３】
有機ホウ素化合物の代表的なものである有機ボロン酸を有機合成反応に用いる際には、脱水三量化が問題となるため、これを防ぐことができる種々の有機ホウ素化合物が開発されている。そのうちのものとして、有機ボロン酸エステルや有機トリフルオロボレート塩（非特許文献３）が挙げられるが、これらは有機合成における反応性が比較的低いため、反応の際に例えば塩基を加える等の活性化が必要である。
【０００４】
また一方で、有機トリヒドロキシボレート塩や有機トリアルコキシボレート塩（特許文献１、非特許文献４、非特許文献５）も開発されているが、これらは室温、空気雰囲気下という一般的な条件で安定性に乏しいという問題点を有している。
【０００５】
さらに、有機トリオールボレート塩（特許文献２）が有機合成反応試薬として開示されている。これは反応の際に塩基を加えて活性化する必要がなく、また室温、空気雰囲気下で安定である等の利点を有するが、製造する際にそれぞれ数時間かかる工程を２つ要し、また製造に用いる反応の性質上、塩基性条件下で加水分解しやすい官能基が含まれるものは製造収率が低くなるという問題点がある。
【０００６】
また、有機ボロン酸を、パラジウム触媒を用いた鈴木−宮浦カップリング条件下で非反応性にする保護基として、ＭＩＤＡ有機ボロン酸エステル（ＭＩＤＡ：Ｎ-メチルイミノ二酢酸）（非特許文献６、特許文献３）およびＤＡＮ有機ボロン酸エステル（ＤＡＮ：１，８-ジアミノナフタレン）（非特許文献７）が知られている。これらは保護基として、連続されたクロスカップリング反応などに利用されるが、脱保護反応の収率の問題、また、ＭＩＤＡ保護物質は反応条件によっては反応に阻害的に作用し、ＤＡＮ保護物質は、空気中で徐々に着色していくなどと言った問題点を有する。
【０００７】
シロ−イノシトールは、天然に存在する糖類であり、哺乳類の脳内に存在することが知られている。水溶液中の構造はシクロヘキサン骨格の６箇所にエカトリアル側に水酸基が結合しているため、高いエネルギー状態では反転して全てアキシャル側の構造を取ることが可能である。水酸基が全てアキシャル側の構造をとったシロ−イノシトールに対して無機ボロン酸が配位した錯体について、特許文献４および非特許文献８に報告されている。その錯体は一般的な糖アルコール基と無機ホウ酸の弱い結合ではなく、強い結合を有する
錯体であることが示されている。しかしながら有機ボロン酸に関する知見は無く、同様に有機ボロン酸とのアキシャル側構造の錯体が、有機反応試薬として利用される知見も無い。
【０００８】
また、１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールもシロ−イノシトールと同様の構造単位を持っているが、有機ボロン酸のアキシャル側構造の錯体に関してシロ−イノシトールと同様に知見は無かった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開ＷＯ2005/105817号パンフレット
【特許文献２】再表2008／093637
【特許文献３】特表2010-518164
【特許文献４】再表2005/035774
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Miyaura N. :" Cross-Coupling reactions",Topics in Current Chemistry, 219 , 11 - 59 (2002)
【非特許文献２】Miyaura, N. :" Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reaction, 2 nded .", ed. by deMeijere, A. and Diederich, F., Wiley-VCH,Weinheim, 41-123  (2004)
【非特許文献３】Batey, R. A. and Quach, T. D. : Tetrahedron Letters, 42 , 9099-9103 (2001)
【非特許文献４】Cammidge, A. N., Goddard, V. H. M., Gopee,H., Harrison, N. L., Hughes, D. L., Schubert,C. J., Sutton, B. M., Watts, G. L. andWhitehead, A. J. : Organic Letters, 8 , 4071-4074 (2006)
【非特許文献５】Torres, G. H.,Choppin, S. and Colobert, F. : Eur. Journal ofOrganic Chemistry, 6 , 1450-1454 (2006).
【非特許文献６】Eric P. Gillis and Martin D. Burke, Journal of the American Chemical Society, 129, 6716-6717（2007）
【非特許文献７】Noguchi H., Hojo K. and Suginome M. : Journal of the American Chemical Society, 129, 758  (2007)
【非特許文献８】Acta Crystallographica Section B37,563-568(1981)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、有機合成反応用試薬として、有機ボロン酸の安定アート型錯体、及びその製造技術を提供すること、新規な有機ボロン酸の保護基を提供すること、さらには選択性の高いクロスカップリング反応が可能な有機合成反応用試薬を提供することを課題とする。
このような選択的なカップリング反応は有機ＥＬ素子の開発や、有機デンドリマー開発、カーボンナノチューブの足場となるシクロパラフェニレン開発において使用されており、有用な価値がある新規な有機ボロン酸化合物の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、適当な塩基の存在下、水中でシロ−イノシトールまたは１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールと有機ボロン酸を混合すると、ともにシクロヘキサン環上の１，３，５−トリオール（シロ−イノシトールの場合、さらに２，４，６−トリオール）が有機ボロン酸のホウ素部分に配位して、室温、空気中でも安定なアート型錯体を形成し、これを用いることで、例えば炭素−炭素結合形成反応、炭素−窒素結合形成反応等の有機合成反応、具体的にはクロスカップリング反応において塩基等により活性化を行わずとも、ジオールの存在下において高収率でカップリング反応生成物を得ること、または適当な配位子を備えた金属触媒を用いることで逆に反応を進行させず、いわゆる保護型有機ボロン酸として用いることができること、さらにジオールの不在によっても構造によっては保護型有機ボロン酸として扱えること、すなわち当該アート型錯体が保護基と反応基を切り替える化合物にもなりうる物質であることを初めて見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１３】
すなわち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
[１]下記一般式（Ｉ）または（II）で表される陰イオンを構成成分として有する、有機ボロン酸とシロ−イノシトールまたは１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールとのアート型錯体。
【化１】
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式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ置換基を有していても良いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基またはアラルキル基を表す。
［２］前記一般式（I）で表される陰イオンを構成成分として有する、有機ボロン酸とシロ−イノシトールまたは１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールとのアート型錯体であって、式（I）中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはトリフラート基を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基またはアラルキル基を表す、[１]記載のアート型錯体。
[３]前記アート型錯体は、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、ホスホニウムイオン、アンモニウムイオンまたは第１級〜第４級アンモニウムイオンから選択される陽イオンを対イオンとして含むことを特徴とする、[１]または[２]記載のアート型錯体。
[４] [１]〜[３]のいずれかに記載のアート型錯体を含む、有機合成反応用試薬。
[５]前記有機合成反応が、炭素−炭素結合形成反応、炭素−窒素結合形成反応、炭素−酸素結合形成反応、または炭素−硫黄結合形成反応である、[４]に記載の有機合成反応用試薬。
[６] [４]又は[５]に記載の有機合成反応用試薬を、パラジウム触媒、ニッケル触媒、鉄触媒、または銅触媒存在下で、有機ハロゲン化合物、有機トリフラート化合物、アミン、アルコールまたはチオアルコール化合物と反応させることを特徴とする、有機化合物の合成方法。
[７] [１]に記載の一般式（I）で表されるアート型錯体を含む有機合成反応用試薬を、パラジウム触媒、またはニッケル触媒存在下で、有機ハロゲン化合物または有機トリフラート化合物とクロスカップリングさせる有機化合物の合成方法であって、ジオール系溶媒を含む反応溶媒を用いてクロスカップリング反応を活性化させることを特徴とする、有機化合物の合成方法。
[８] [２]に記載のアート型錯体を含む選択的クロスカップリング反応用試薬を、他の有機ボロン酸類とクロスカップリング反応させる工程を含む有機化合物の合成方法であって、配位子の結合したパラジウム触媒、ニッケル触媒、鉄触媒、または銅触媒存在下で反応を行い、有機ボロン酸類のボロン酸部分をアート型錯体分子内にあるハロゲンまたはトリフラート基と反応させることを特徴とする、選択的クロスカップリングによる有機化合物の合成方法。
[９] [２]に記載のアート型錯体を含む選択的クロスカップリング反応用試薬を、他の有機ボロン酸類とクロスカップリング反応させる工程を含む有機化合物の合成方法であって、ジオール系溶媒を含まない溶媒中で反応を行い、有機ボロン酸類のボロン酸部分をアート型錯体分子内にあるハロゲンまたはトリフラート基と反応させることを特徴とする、選択的クロスカップリングによる有機化合物の合成方法。
[１０]シロ−イノシトールまたは１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールと有機ボロン酸を、塩基の存在下、溶媒中で溶解混合して複合体を形成させ、その後に溶媒を留去して、[１]〜[３]のいずれかに記載のアート型錯体を得る、[１]〜[３]のいずれかに記載のアート型錯体の製造方法。
[１１]前記アート型錯体を結晶化によって精製する工程を含む、[１０]に記載のアート型錯体の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明に係る有機合成反応用試薬は、有機ボロン酸のように脱水三量化せず、かつ塩基等で活性化せずとも良好に反応が進行するので、高活性である。また、その製造は、水などの溶媒中で各成分を溶解混合するのみで行えるほど簡便であり、得られる本発明に関わる有機合成反応用試薬は、空気中、室温下においても安定性に優れている。さらに、例えばクロスカップリング反応等の有機合成反応を行う際、用いる触媒条件または溶媒条件を変化させることにより、本発明に係る有機合成反応用試薬の活性を、高活性（反応基）から不活性（保護基）まで選択することができる。以上のような特徴を全て有する有機ボロン酸アート型錯体からなる有機合成反応用試薬はこれまでに報告されておらず、本発明は従来技術に比して多数の利点を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に本方法を詳しく説明する。
＜有機ボロン酸のアート型錯体について＞
本発明で使用する有機ボロン酸アート型錯体は、下記一般式で示される、シロ−イノシトールまたは１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールとの錯体である。
【化２】
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【００１６】
＜安定アート型錯体、および有機合成反応用試薬の説明＞
【化３】
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本発明に係る有機ボロン酸の安定アート型錯体、または有機合成反応用試薬の陰イオンの部分は、上記一般式（Ｉ）、（II）で表されるシロ−イノシトール−アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリック、またはアラルキル−ボロン酸安定アート型錯体陰イオン、並びに１，３，５−シス−シクロヘキサントリオール−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリック、またはアラルキル−ボロン酸安定アート型錯体陰イオンである。
【００１７】
上記の一般式中、Ｒ1およびＲ2で表される有機基のうち、置換基を有していても良いアルキル基としては、直鎖状、分枝状または環状でも良い。直鎖状、分枝状のアルキル基としては、通常炭素数１〜２０、好ましくは１〜１２のものが挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が例示される。また、環状アルキル基としては、通常炭素数３〜２０、好ましくは３〜１２のものが挙げられ、その具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基等を例示することができる。なお、アルキル基においては、連続しない−ＣＨ2−が−Ｏ−に置き換えられてもよい。すなわち、−Ｒ−（ＯＲ’）n−ＯＲ”のように表示されるものであってもよい。ここでのＲ、Ｒ’はいずれも直鎖または分岐したアルキレン基を表し、Ｒ”はアルキル基を表す。ｎは０〜４の整数を表すが、特に０〜１が好ましい。これらＲ、Ｒ’、Ｒ”は、硫黄や窒素等のヘテロ原子を含んでいてもよい。また、アルキル基はヒドロキシル基を含むヒドロキシアルキル基であってもよい。
【００１８】
置換基を有していても良いアルケニル基としては、直鎖状、分枝状或いは環状の何れでも良く、通常炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２のものが挙げられ、具体的には、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチルアリル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、１−ヘプテニル基、２−ヘプテニル基、３−ヘプテニル基、４−ヘプテニル基、５−ヘプテニル基、６−ヘプテニル基、２−メチル−２−ヘキセニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、1-シクロヘキセニル基等が例示される。
【００１９】
置換基を有していても良いアルキニル基としては、通常炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２のものが挙げられ、直鎖状、分岐状、または環状の何れでも良く、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ぺンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、ヘキシニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基、シクロオクチニル基、シクロノニニル基、 シクロデシニル基等が例示される。
【００２０】
置換基を有していても良いアリール基としては、通常炭素数６〜２０、好ましくは６〜１２のものが挙げられ、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピレニル基等が例示される。
【００２１】
置換基を有していても良いヘテロ環基としては、通常炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２のものであり、通常５員環または６員環を形成し、例えば１〜３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を環内に含んでいるものが挙げられ、例えばピロリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾ
リル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、キナゾリニル基、キノリル基、アクリジニル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、カルバゾリル基、インドリル基、ピロリジル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、フリル基、ピラニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、モルホリニル基、チエニル基、チアゾリル基、チアジアオリル基等が例示される。
【００２２】
上記の置換基を有していても良いアラルキル基とは、前述のアルキル基にアリール基が接続した官能基である。このアラルキル基に含まれるアルキル基の部分は、前述のように直鎖や分岐したものが例示される。また、アラルキル基に含まれるアリール基については、前述したような特徴を持つものに加え、例えば１〜３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を環内に含んでいるヘテロアリール基であっても良い。通常炭素数７〜２０のものが挙げられ、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルイソプロピル基、２−フェニルイソプロピル基、４−フェニルベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルイソプロピル基、２−フェニルイソプロピル基、４−フェニルベンジル基、ピリジルメチル、ピリジルエチル、フルフリル基、チエニルメチル基等が例示される。
【００２３】
Ｒ1およびＲ2で示される置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基またはアラルキル基の置換基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アシル基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００２４】
置換基としてのアルキル基としては上記のような直鎖または分岐したアルキル基、もしくはシクロアルカンを含むアルキル基であり、例えば炭素数は１〜１０、好ましくは１〜５のものである。なお、アルキル基においては、上記と同様に、連続しない−ＣＨ2−が−Ｏ−に置き換えられてもよい。また、硫黄や窒素等のヘテロ原子を含んでいてもよい。また、アルキル基はヒドロキシル基を含むヒドロキシアルキル基であってもよい。
【００２５】
置換基としてのアルコキシ基としては、直鎖状、分枝状、または環状のものでも良く、−ＯＲ'''のように表示されるものであってもよい。ここでのＲ'''は前述のアルキル基を表す。例えば炭素数は１〜１０、好ましくは１〜５であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００２６】
置換基としてのアルケニル基またはアルキニル基としては、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜５のもので、炭素原子同士の二重結合、三重結合を複数有していてもよい。
【００２７】
置換基としてのアリール基としては、炭素数６〜２０のものであり、特に炭素数６〜１２のものが好ましい。例えばフェニル基やナフチル基が例示され、これらアリール基にアルキル基、アシル基、アミノ基、スルホン基やハロゲン基などの置換基を有するものも含まれる。さらに環内に窒素、酸素、硫黄原子などヘテロ原子を含むヘテロアリール基も含まれる。
【００２８】
置換基としてのアシル基としては、一般に−ＣＯ−Ｒで表される官能基を持つものであればいずれのものでもよい。上記に示したＲの部分は前述のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基のいずれかを表すものである。炭素数は２〜１０、特に２〜５のものが好ましい。
【００２９】
一般式（I）、（II）中において、Ｒ1およびＲ2で表される官能基として、ボロン酸を置換基として有する、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環
基またはアラルキル基も含まれる。その場合、シロ−イノシトールや、１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールによってボロン酸部分はアート型錯体を形成するため、前述のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基またはアラルキル基のうちの任意の箇所にボロン酸のアート型錯体が結合している物質になる（例えば、下記の本発明化合物（24）〜（27））。より具体的に説明すると、Ｒ1およびＲ2において、シロイノシトールまたは１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールに結合したボロン酸以外にボロン酸がある場合、以下のようなアリール基およびヘテロ環の結合した化合物などが例示される（波線はシロイノシトールまたは１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールとボロン酸の錯体部分を示す）。
【化４】
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１分子にボロン酸が少なくとも２つある有機ボロン酸をシロ−イノシトールと反応させた場合は、シロ−イノシトールが有機ボロン酸２箇所に結合するため、物質はポリマー状態になる。
【００３０】
次に、上記の一般式（Ｉ）、（II）の対となる陽イオンについて説明する。
アルカリ金属イオンとしては例えばリチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン等が挙げられ、このうち、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオンが好ましい。アルカリ土類金属イオンとしては、例えばベリリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、ストロンチウムイオン、バリウムイオン等が例示される。
【００３１】
ホスホニウムイオンとしては、例えばテトラメチルホスホニウムイオン、テトラエチルホスホニウムイオン、テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムイオン、テトラフェニルホスホニウムイオン等が例示される。
【００３２】
さらに、アンモニウムイオンまたは、第１級〜第４級アンモニウムイオンとしては、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンのカチオン、テトラメチルアンモニウムイオン、テトラエチルアンモニウムイオン、テトラ−n−プロピルアンモニウムイオン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムイオンが例示される。
【００３３】
＜選択的クロスカップリング反応用試薬についての説明＞
前記一般式（I）の安定アート型錯体において、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して、ハロゲンまたはトリフラート基を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基またはアラルキル基を表す化合物（下記一般式（III））は、選択的クロスカップリング反応用試薬として使用することができる。
【化５】
2014015448.tif 000006
本発明の選択的クロスカップリング反応に使用される有機合成反応用試薬の陰イオンの部分は、上記一般式（III）で表されるシロ−イノシトール−アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリック、またはアラルキル−ボロン酸安定アート型錯体陰イオンである。
【００３４】
この一般式（III）の化合物は選択的クロスカップリング反応に使用されるために、Ｒ3およびＲ4には、一般式（I）で説明した中のアルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基またはアラルキル基を表し、Ｘはハロゲンまたはトリフラート基を表し、ｎはそれぞれ独立に１から５の整数を示す。
【００３５】
ここで必要なハロゲンとしては、反応性の高い臭素原子、ヨウ素原子が例示される。選択的クロスカップリングにおいては、シロ−イノシトール−有機ボロン酸安定アート型錯体におけるシロイノシトール部分は保護基として作用させ、上述のハロゲン部分が反応を行う箇所である。
【００３６】
選択的クロスカップリング反応用試薬として、上述の陰イオンの対になる陽イオンには、一般式（I）の対となるような陽イオンが使用できる。
【００３７】
＜有機ボロン酸の安定アート型錯体の調製方法＞
有機ボロン酸の安定アート型錯体は、以下の（i）、（ii）、（iii）の物質を、適当な溶媒中で混合すれば製造できる。以下、具体的に調製法を述べる。
（i）シロ−イノシトールまたは１，３，５−シス−シクロヘキサントリオール
（ii）１種類の有機ボロン酸、または複数の有機ボロン酸の混合物
（iii）アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、第４級ホスホニウム水酸化物、または第１級〜第４級アンモニウム水酸化物
【００３８】
＜シロ−イノシトールの有機ボロン酸安定アート型錯体の製造＞
シロ−イノシトールの有機ボロン酸安定アート型錯体の製造は、例えば、対応する有機ボロン酸に対して、０．４〜３．０当量、より好ましくは０．５〜０．７当量のシロ−イノシトール、および上記のアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、第４級ホスホニウム水酸化物、または第１級〜第４級アンモニウム水酸化物のいずれかを０．８〜１．５当量、好ましくは０．９〜１．１当量用いることで行うことができる。反応溶媒としては、いわゆる極性溶媒を用いることができるが、入手しやすく、安価、安全であり、かつ環境にも悪影響を与えない、水が好ましい。溶媒の容量としては、当該有機ボロン酸に対し１〜１００重量部、より好ましくは５〜２５重量部用いる。通常、反応温度は特に限定されず、常温（５〜３５℃）、あるいは加熱加圧（４０〜１２０℃）下に反応が行われるが、特に７０〜１００℃が好ましい。反応時間は、用いた原料が消費され、目的の本発明化合物であるシロ−イノシトール−有機ボロン酸錯体が生成するまでの時間と同等であれば良いが、通常１〜３時間で完了する。反応終了後は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒（後に減圧留去で溶媒を除く際、反応溶媒の水と共沸し留去しやすいエタノールが好ましい）を、反応溶媒である水の５〜２０重量部、好ましくは７．５〜１５重量部加え、攪拌することにより、未反応のシロ−イノシトールが沈殿し、ろ過することによりこれを容易に除くことができる。次いで、ろ液を減圧留去し、必要であれば得られた残渣を、例えばトルエンなどの非極性有機溶媒で洗浄することにより、本発明化合物であるシロ−イノシトール−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリック、またはアラルキル−ボロン酸安定アート型錯体を得ることができる。また、必要に応じてエタノールや、メタノールなどの極性溶媒を用いて再結晶を行い、高純度の有機ボロン酸安定アート型錯体を得ることができる。さらに、得られた結晶が溶媒和物である際は、加熱下（４０〜１５０℃、好ましくは７０〜１０５℃）で乾燥させることにより、溶媒を含まない固体を得ることができる。
【００３９】
＜１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの有機ボロン酸安定アート型錯体の製造＞
１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの有機ボロン酸安定アート型錯体の製造は、例えば、対応する有機ボロン酸に対して、０．８〜３．０当量、より好ましくは１．０〜２．５当量の１，３，５−シス−シクロヘキサントリオール、および上記のアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、第４級ホスホニウム水酸化物、または第１級〜第４級アンモニウム水酸化物のいずれかを０．８〜１．５当量、好ましくは０．９〜１．１当量用いることで行うことができる。反応溶媒としては、いわゆる極性溶媒を用いることができるが、上記と同様の理由により水が好ましい。溶媒の容量としては、当該有機ボロン酸に対し１〜５０重量部、より好ましくは５〜２５重量部用いる。通常、反応温度は特に限定されず、常温（５〜３５℃）、あるいは加熱加圧（４０〜１２０℃）下に反応が行われるが、特に７０〜１００℃が好ましい。反応時間は、用いた原料が消費され、目的の本発明化合物である１，３，５−シス−シクロヘキサントリオール−有機ボロン酸錯体が生成するまでの時間と同等であれば良いが、通常１〜３時間で完了する。反応終了後は、溶媒を減圧留去し、必要であれば得られた残渣を、例えばトルエンなどの非極性有機溶媒で洗浄することにより、本発明化合物である１，３，５−シス−シクロヘキサントリオール−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリック、またはアラルキル−ボロン酸安定アート型錯体を得ることができる。また、必要に応じてエタノールや、メタノールなどの極性溶媒を用いて再結晶を行い、高純度の有機ボロン酸安定アート型錯体を得ることができる。さらに、得られた結晶が溶媒和物である際は、加熱下（４０〜１５０℃、好ましくは７０〜１０５℃）で乾燥させることにより、溶媒を含まない固体を得ることができる。
【００４０】
以上により得られた本発明化合物は安定なアート型錯体であるので、脱水三量化を引き起こしやすい遊離の有機ボロン酸と比較して正確な定量が容易であり、また例えば無溶媒物を用いれば、炭素−窒素結合反応の一つであるＮ−アリール化のように、厳密に禁水条件を必要とする反応に用いることが可能である。
【００４１】
本発明化合物である、上記一般式（Ｉ）、（II）で表されるシロ−イノシトールおよび有機ボロン酸からなる安定アート型錯体、または、１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールのおよび有機ボロン酸からなる安定アート型錯体の具体的な例として、以下に本発明化合物（１）〜（２７）を例示するが、必ずしも本発明化合物はこれらに限定されるものではない。
【００４２】
【化６】
2014015448.tif 000007
【００４３】
【化７】
2014015448.tif 000008
【００４４】
＜本発明化合物を用いたクロスカップリングにおける反応基としての使用例＞
本発明化合物であるシロ−イノシトール−有機ボロン酸安定アート型錯体および１，３，５−シス−シクロヘキサントリオール−有機ボロン酸安定アート型錯体は、穏和な温度条件で合成でき、脱水三量化しない、塩基等による活性化を必要としない等の利点を有しているため、安定かつ高活性な有機ホウ素試薬、即ち、炭素−炭素結合形成反応、炭素−窒素結合形成反応、炭素−酸素結合形成反応、炭素−硫黄結合形成反応等の有機合成反応（より具体的には、例えばクロスカップリング反応、付加反応等）用試薬として用いることができる。
【００４５】
＜シロ−イノシトールの有機ボロン酸安定アート型錯体を用いた反応方法＞
一般式(Ｉ)で表される化合物（単に本発明化合物（I）という）を反応基として利用する場合の試薬の量は、シロ−イノシトール−有機ボロン酸安定アート型錯体は１分子中に２個の反応点を有しているため、これを０．５モル当量とした時、反応させる有機ハロゲン化合物または有機トリフラート化合物は１．０〜１．２モル当量が望ましい。また、触媒は０．１〜６％モル当量を使用するのが望ましい。
【００４６】
反応溶媒は上述の試薬が溶解するか、半溶解すればよい。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メトキシエタノール、水などが例示される。好ましくは、本発明化合物（Ｉ）は錯体の塩であることから、極性の高い溶媒や、これらの有機溶媒と水を混合した溶媒系において最も良く溶解する。さらに、本発明化合物（Ｉ）は溶媒にジオール系溶媒を加えることにより、反応が顕著に促進される。添加するジオール系溶媒の種類は、エチレングリコール、プロパンジオール、またはブタンジオールが例示されるが、この中ではエチレングリコールの効果が最も高い。添加する量は、５％容量部以上含有すれば反応速度は顕著に増加するが、５０％容量部以上加えても反応速度はそれ以上あまり増加しない。
【００４７】
反応触媒は、鉄触媒、ルテニウム触媒、オスミウム触媒、ニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒、コバルト触媒、ロジウム触媒、イリジウム触媒、銅触媒、銀触媒、金触媒が例示されるが、例えば鈴木カップリング反応に用いられるものは、好ましくはパラジウム触媒である。パラジウム触媒の具体例としては、Pd(OH)2等の水酸化パラジウム触媒、PdO等の酸化パラジウム触媒、PdBr2、PdCl2、PdI2等のハロゲン化パラジウム触媒、パラジウムアセテート(Pd(OAc)2)，パラジウムトリフルオロアセテート(Pd(OCOCF3)2)等のパラジウム酢酸塩触媒などが例示される。
【００４８】
本発明化合物（Ｉ）を用いたクロスカップリングにおいて、触媒に配位子を有する化合物を使用すると反応速度は低下することが判っているので、一般的な配位子であるトリフェニルホスフィン(PPh3)，ジフェニルホスフィノフェロセン（DPPF），トリメチルホスフィン(P(CH3)3)，トリエチルホスフィン(PEt3)，トリtert-ブチルホスフィン(PtBu3)，トリシクロヘキシルホスフィン(PCy3)，などは使用しないことが好ましい。
【００４９】
本発明化合物（Ｉ）を用いたクロスカップリングにおいて用いられる有機ハロゲン化合物は例えばアリールハロゲン化合物、アルケニルハロゲン化合物、アルキニルハロゲン化合物、ヘテロ環ハロゲン化合物など、通常の鈴木カップリングに使用されるハロゲン化合物が例示される。ハロゲンの種類は反応の容易さから、臭素、ヨウ素による置換体が好ましい。また、本発明化合物（Ｉ）を用いたクロスカップリングにおいて、アリールトリフレート化合物、アルケニルトリフレート化合物、アルキニルトリフレート化合物、アリールトリフレート化合物、ヘテロ環トリフレート化合物などの有機トリフラート化合物も用いることが出来る。
【００５０】
反応系の制御は、加熱が必要であれば高温下において反応を促進させることが可能である。また、反応時間を長く取ることで収率を上げることも可能であるが通常２４時間以内に終了する。反応の経過と共に、シロ−イノシトールが反応系に遊離し、この物質は水以
外の有機溶媒にはほとんど溶解しないため、反応液中に析出して濁る傾向がある。
【００５１】
反応終了後は、必要ならば溶媒を留去する操作を加え、有機溶媒を添加して目的物を溶解し、反応液をろ別することで、反応物質を含むろ液を得ることができる。この溶液を一般的な方法（分液操作、カラムクロマトグラフィーや、結晶化など）で精製を行うことによって目的物質を得ることが可能である。必要があればろ別した固体からシロ−イノシトールを抽出回収することが可能である。
【００５２】
＜１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの有機ボロン酸安定アート型錯体を用いた反応方法＞
本発明化合物（II）を反応基として利用する場合の試薬の量は、１，３，５−シス−シクロヘキサントリオール−有機ボロン酸安定アート型錯体が、１．０モル当量とした時、反応させる有機ハロゲン化合物または有機トリフラート化合物は１．０〜１．２モル当量が望ましい。また、触媒は０．１〜６％モル等量を使用するのが望ましい。
【００５３】
反応溶媒は上述の試薬が溶解するか、半溶解すればよい。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メトキシエタノール、水などが例示される。好ましくは、本発明化合物（II）は錯体の塩であることから、極性の高い溶媒や、これらの有機溶媒と水を混合した溶媒系において最も良く溶解する。また、本発明化合物（II）は特に溶媒にジオール系溶媒を加えることによる効果は特に無い。
【００５４】
反応触媒は、鉄触媒、ルテニウム触媒、オスミウム触媒、ニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒、コバルト触媒、ロジウム触媒、イリジウム触媒、銅触媒、銀触媒、金触媒が例示されるが、例えば鈴木カップリング反応に用いられるものは好ましくはパラジウム触媒である。パラジウム触媒の具体例としては、Pd(OH)2等の水酸化パラジウム触媒、PdO等の酸化パラジウム触媒、PdBr2、PdCl2、PdI2等のハロゲン化パラジウム触媒、パラジウムアセテート(Pd(OAc)2)，パラジウムトリフルオロアセテート(Pd(OCOCF3)2)等のパラジウム酢酸塩触媒などが例示される。また、例えば炭素−窒素結合を形成するＮ−アリール化反応において好ましくは銅触媒が用いられる。銅触媒の具体例としては、酢酸銅、またはトリフルオロ酢酸銅などの銅酢酸塩触媒が例示される。
【００５５】
一般式(II)で表される化合物（単に本発明化合物（II）という）を用いたクロスカップリングにおいて、配位子を使用することができる。従って、一般的な配位子であるトリフェニルホスフィン(PPh3)，ジフェニルホスフィノフェロセン（DPPF），トリメチルホスフィン(P(CH3)3)，トリエチルホスフィン(PEt3)，トリtert-ブチルホスフィン(PtBu3)，トリシクロヘキシルホスフィン(PCy3)などの使用が例示される。
【００５６】
本発明化合物（II）を用いたクロスカップリングにおいて用いられる有機ハロゲン化合物は例えばアリールハロゲン化合物、アルケニルハロゲン化合物、アルキニルハロゲン化合物、ヘテロ環ハロゲン化合物など、通常の鈴木カップリングに使用されるハロゲン化合物が例示される。ハロゲンの種類は反応の容易さから、臭素、ヨウ素による置換体が好ましい。また、本発明化合物（II）を用いたクロスカップリングにおいて、アリールトリフレート化合物、アルケニルトリフレート化合物、アルキニルトリフレート化合物、アリールトリフレート化合物、ヘテロ環トリフレート化合物などの有機トリフラート化合物も用いることが出来る。
【００５７】
本発明化合物（II）を用いた炭素−窒素結合反応において、用いられるアミン化合物は、置換基を有していても良い、直鎖または分岐、または脂環式の第１〜第２級のアルキルアミン（好ましくは炭素数１〜５）が例示される。
本発明化合物（II）を用いた炭素−酸素結合反応において、用いられるアルコール化合物は、置換基を有していても良い、直鎖または分岐、または脂環式の第１〜第３級のアルコール（好ましくは炭素数１〜５）、あるいは、置換基を有しても良いフェノールが例示される。
本発明化合物（II）を用いた炭素−硫黄結合反応において、用いられるチオアルコール化合物は、置換基を有していても良い、直鎖または分岐、または脂環式の第１〜第３級のチオアルコール（好ましくは炭素数１〜５）、あるいは、置換基を有しても良いチオフェノールが例示される。
【００５８】
反応系の制御は、加熱が必要であれば高温下において反応を促進させることが可能である。また、反応時間を長く取ることで収率を上げることも可能であるが通常２４時間以内に終了する。
【００５９】
反応終了後は、必要ならば溶媒を留去する操作を加え、有機溶媒を添加して目的物を溶解し、反応液をろ別することで、反応物質を含むろ液を得ることができる。この溶液を一般的な方法（分液操作、カラムクロマトグラフィーや、結晶化など）で精製を行うことによって目的物質を得ることが可能である。
【００６０】
＜本発明化合物の連続的クロスカップリングにおける保護基としての使用例＞
連続的クロスカップリングとは、ハロゲンまたはトリフラート基と保護基（シロ−イノシトール−有機ボロン酸安定アート型錯体部分）を付けた有機ボロン酸化合物（上記一般式III：単に本発明化合物（III）という）を用いて、これのハロゲンまたはトリフラート基に他の有機ボロン酸（R5-B(OH)2：R5はアリール基、アルケニル基、アルキニル基またはヘテロ環を示す）を反応させて第一カップリング産物（R5-R3-Art-R4-R5：Artはシロ−イノシトール−ボロン酸安定アート型錯体部分）を得た後に、保護基を外した有機ボロン酸を得（R5-R3-B(OH)2およびR5-R4-B(OH)2）、さらに他の有機ボロン酸化合物（上記一般式III）を連続的に反応させる一連の操作を言う。以下にその例として、本発明化合物（III）を用いたオリゴアレーンの製造を説明する。
【化８】
2014015448.tif 000009
図のように、反応を連続させることによって、Ａ環、Ｂ環、Ｂ'環と連続的に結合させることができる反応を言う。本発明化合物（III）はＢ環、Ｂ'環のような化合物を提供するものである。例示は最も単純な構造であるベンゼン環を記載したがこの構造に限定されるものではない。
【００６１】
本発明化合物（III）を利用する場合の試薬の量は、シロ−イノシトール−有機ボロン酸安定アート型錯体（図中、Ｂ環化合物に相当）が、１分子に２個の反応点を有する分子が結合しているため０．５モル当量とした時、反応させる有機ボロン酸化合物（図中、Ａ環化合物に相当）は１．０〜１．２モル当量が望ましい。また、触媒は０．１〜６％モル当量を使用するのが望ましい。また、Ｂ環物質のハロゲンは反応性の高い方が良いため、臭素かヨウ素が望ましい。ハロゲンの位置はＢ環のオルトの位置以外の位置が好ましい（
オルト位は反応性が低い）。
【００６２】
反応溶媒は上述の試薬が溶解するか、半溶解すればよい。好ましくは、トルエン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メトキシエタノール、水などが例示される。好ましくは、本発明化合物（III）は塩であることから、極性の高い溶媒や、これらの有機溶媒と水を混合した溶媒系において最も良く溶解する。この反応ではシロ−イノシトール−有機ボロン酸安定アート型錯体は保護基として用いるために、すなわち、本発明化合物（III）の化合物同士が反応することを避けるため、ジオール系溶媒は加えないことが好ましい。
【００６３】
反応触媒は、鉄触媒、ルテニウム触媒、オスミウム触媒、ニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒、コバルト触媒、ロジウム触媒、イリジウム触媒、銅触媒、銀触媒、金触媒が例示されるが、好ましくはパラジウム触媒である。パラジウム触媒の具体例としては、Pd(OH)2等の水酸化パラジウム触媒、PdO等の酸化パラジウム触媒、PdBr2、PdCl2、PdI2等のハロゲン化パラジウム触媒、パラジウムアセテート(Pd(OAc)2)，パラジウムトリフルオロアセテート(Pd(OCOCF3)2)等のパラジウム酢酸塩触媒などが例示される。
【００６４】
保護基として本発明化合物（III）を用いた場合、触媒に配位子を有する化合物を使用することが好ましく、一般的な配位子であるトリフェニルホスフィン(PPh3)，ジフェニルホスフィノフェロセン（DPPF），トリメチルホスフィン(P(CH3)3)，トリエチルホスフィン(PEt3)，トリtert-ブチルホスフィン(PtBu3)，トリシクロヘキシルホスフィン(PCy3)などはＡ環化合物と反応すれば使用して構わない。
【００６５】
本発明化合物（III）を用いたクロスカップリングにおいて用いられる有機ボロン酸化合物（Ａ環化合物）は例えばアリールボロン酸化合物、アルケニルボロン酸化合物、アルキニルボロン酸化合物、ヘテロ環ボロン酸化合物など、通常の鈴木カップリングに使用される有機ボロン酸化合物が例示される。有機ボロン酸は、無保護の有機ボロン酸のほか、有機ボロン酸ピナコラートエステル、有機ボロン酸エチレングリコールエステルなどの有機ボロン酸エステル類が使用可能である。
【００６６】
反応系の制御は、加熱が必要であれば高温下において反応を促進させることが可能である。また、反応時間を長く取ることで収率を上げることも可能であるが通常２４時間以内に終了する。
【００６７】
反応終了後は、脱保護を行う場合、反応溶液を塩酸のような一般的な酸を添加してｐＨ３以下にすることで容易に脱保護し、反応溶液中にシロ−イノシトールが析出する。必要ならば溶媒を留去する操作を加え、有機溶媒を添加して目的物を溶解し、反応液をろ別することで、反応物質を含むろ液を得ることができる。この溶液を一般的な方法（分液操作、カラムクロマトグラフィーや、結晶化など）で精製を行うことによって目的物質を得ることが可能である。必要があればろ別した固体からシロ−イノシトールを抽出回収することが可能である。
【００６８】
その後、さらに図中、Ｂ'環化合物を用いて、第二カップリング反応を同様の操作で結合させることで連続的に目的の環を結合させた化合物が製造できる。ここではアリール基を例示したが、同じ方法で、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロ環基またはアラルキル基の結合が可能である。
【００６９】
＜本発明化合物（III）の選択的クロスカップリングにおける保護基及び反応基としての使用例＞
選択的クロスカップリングの利用法として、ハロゲンまたはトリフラート基と保護基（
シロ−イノシトール−有機ボロン酸安定アート型錯体部分）を付けた本発明化合物（III）を用いて、これのハロゲンまたはトリフラート基に他の有機ボロン酸（R5-B(OH)2：R5はアリール基、アルケニル基、アルキニル基またはヘテロ環を示す）を反応させて第一カップリング産物（R5-R3-Art-R4-R5：Artはシロ−イノシトール−ボロン酸安定アート型錯体部分）を得た後に、保護基を外さずに、さらに上述したような有機ハロゲン化合物または有機トリフラート化合物を選択的に反応させる方法が可能である。以下にその例として、本発明化合物（III）を用いたオリゴアレーンの製造を説明する。
【化９】
2014015448.tif 000010
図の第二カップリング反応の部分に示されるように、反応条件を変更することによって、保護基から反応基に切り替え、脱保護工程を行わず、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環と選択的に結合させることができる。例示は最も単純な構造であるベンゼン環を記載したがこの構造に限定されるものではない。本発明化合物（III）はＢ環のような化合物を提供するものであり、１Ｐｏｔ合成のような工業的有用価値がある反応である。
【００７０】
本発明化合物（III）を利用する場合の試薬の量は、シロ−イノシトール−有機ボロン酸安定アート型錯体（図中、Ｂ環化合物に相当）が、１分子に２個の反応点を有する分子が結合しているため０．５モル当量とした時、反応させる有機ボロン酸化合物（図中、Ａ環化合物に相当）は１．０〜１．１モル当量が望ましい。また、触媒は０．１〜６％モル当量を使用するのが望ましい。また、Ｂ環物質のハロゲンは反応性の高い方が良いため、臭素かヨウ素が望ましい。ハロゲンの位置はＢ環のオルト位以外の位置が好ましい（オルト位は反応性が低い）。
【００７１】
反応溶媒は上述の試薬が溶解するか、半溶解すればよい。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メトキシエタノール、水などが例示される。好ましくは、本発明化合物（III）は錯体の塩であることから、極性の高い溶媒や、これらの有機溶媒と水を混合した溶媒系において最も良く溶解する。この第一カップリング反応ではシロ−イノシトール−有機ボロン酸安定アート型錯体は保護基として用いるために、すなわち、本発明化合物（III）の化合物同士が反応することを避けるため、ジオール系溶媒は加えないことが好ましい。そして、第二カップリング反応の際にジオール系溶媒を加えることが好ましい。
【００７２】
反応触媒は、鉄触媒、ルテニウム触媒、オスミウム触媒、ニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒、コバルト触媒、ロジウム触媒、イリジウム触媒、銅触媒、銀触媒、金触媒が例示されるが、好ましくはパラジウム触媒である。パラジウム触媒の具体例としては、Pd(OH)2等の水酸化パラジウム触媒、PdO等の酸化パラジウム触媒、PdBr2、PdCl2、PdI2等のハロゲン化パラジウム触媒、パラジウムアセテート(Pd(OAc)2)，パラジウムトリフルオロアセテート(Pd(OCOCF3)2)等のパラジウム酢酸塩触媒などが例示される。
【００７３】
保護基として本発明化合物（III）を用いた場合、触媒に配位子を有する化合物を使用してもよく、一般的な配位子であるトリフェニルホスフィン(PPh3)，ジフェニルホスフィ
ノフェロセン（DPPF），トリメチルホスフィン(P(CH3)3)，トリエチルホスフィン(PEt3)，トリtert-ブチルホスフィン(PtBu3)，トリシクロヘキシルホスフィン(PCy3)などはＡ環化合物と反応すれば使用して構わないが、触媒に配位子を有する化合物は第二クロスカップリング反応を触媒する効率が低下するため、第二クロスカップリング反応も同じ触媒を用いる場合には、配位子を有する触媒は使用しないほうが好ましい。
【００７４】
本発明化合物（III）を用いたクロスカップリングにおいて用いられる有機ボロン酸化合物（Ａ環化合物）は例えばアリールボロン酸化合物、アルケニルボロン酸化合物、アルキニルボロン酸化合物、ヘテロ環ボロン酸化合物など、通常の鈴木カップリングに使用される有機ボロン酸化合物が例示される。有機ボロン酸は、無保護の有機ボロン酸のほか、有機ボロン酸ピナコラートエステル、有機ボロン酸エチレングリコールエステルなどの有機ボロン酸エステル類が使用可能である。
【００７５】
反応系の制御は、加熱が必要であれば温度をかけて反応を促進させることが可能である。また、反応時間を長く取ることで収率を上げることも可能であるが通常２４時間以内に終了する。
【００７６】
反応終了後、必要があれば「連続的クロスカップリングにおける保護基としての使用例」で述べたような脱保護して精製を行うことが可能であるが、当該使用例では精製することなく、引き続き、第二カップリング反応を行うことが可能である。
【００７７】
第二カップリング反応では、溶媒にエチレングリコールを５〜５０％容量、好ましくは２０％容量添加して混合後に、Ｃ環化合物（最も単純な物質の例として、ブロモベンゼンのような有機ハロゲン化合物）を１．０〜１．５モル当量添加することで反応を開始することができる。触媒は特に追加する必要は無いが、第一カップリング反応と同じ触媒を０．１〜６％モル当量を使用すると反応速度が向上する。
【００７８】
反応系の制御は、加熱が必要であれば温度をかけて反応を促進させることが可能である。また、反応時間を長く取ることで収率を上げることも可能であるが通常２４時間以内に終了する。
【００７９】
反応終了後は、反応溶液中にシロ−イノシトールが析出する。必要ならば溶媒を留去する操作を加え、有機溶媒を添加して目的物を溶解し、反応液をろ別することで、反応物質を含むろ液を得ることができる。この溶液を一般的な方法（カラムクロマトグラフィーや、結晶化など）で精製を行うことによって目的物質を得ることが可能である。必要があればろ別した固体からシロ−イノシトールを抽出回収することが可能である。
【００８０】
＜本発明化合物（III）の選択的クロスカップリングにおける反応基としての使用例＞
ハロゲンまたはトリフラート基と保護基（シロ−イノシトール−有機ボロン酸安定アート型錯体部分）を付けた本発明化合物（III）を用いた選択的クロスカップリングの利用法として、該有機ボロン酸化合物におけるハロゲンとボロン酸の位置が隣接（オルト位）の場合に限り、安定アート型錯体の嵩高さが隣接するハロゲンの反応性を著しく弱めるために、安定アート型錯体をジオール系溶媒中で、上述したような有機ハロゲン化合物または有機トリフラート化合物（アリールＢｒ体など）と、活性化された反応基として反応させることができる。以下にその例として、本発明化合物（III）を用いたオリゴアレーンの製造を説明する。
【化１０】
2014015448.tif 000011
【００８１】
図のカップリング反応の部分に示されるように、反応条件を変更することによって、反応基として利用し、選択的なハロゲンと反応させ、Ａ環−Ｘ1、Ｂ環−ボロン酸と選択的に結合させることができる。例示は最も単純な構造であるベンゼン環を記載したがこの構造に限定されるものではない。本発明化合物（III）はＢ環のようなハロゲンとボロン酸の位置が隣接（オルト位）している化合物を提供するものであり、位置選択的ハロゲン化物の合成のような工業的有用価値がある反応である。
【００８２】
本発明化合物（III）を利用する場合の試薬の量は、シロ−イノシトール−有機ボロン酸安定アート型錯体（図中、Ｂ環化合物に相当）が、１分子に２個の分子が結合しているため０．５モル当量とした時、反応させる有機ハロゲン化物（図中、Ａ環化合物に相当）は１．０〜１．１モル当量が望ましい。また、触媒は０．１〜６％モル当量を使用するのが望ましい。また、Ａ環物質のハロゲンは反応性の高い方が良いため、臭素かヨウ素が望ましい。
【００８３】
反応溶媒は上述の試薬が溶解するか、半溶解すればよい。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メトキシエタノール、水などが例示される。好ましくは、本発明化合物（III）は錯体の塩であることから、極性の高い溶媒や、これらの有機溶媒と水を混合した溶媒系において最も良く溶解する。
【００８４】
このクロスカップリング反応では本発明化合物（III）は活性化された反応基として用いるために、ジオール系溶媒を加えると活性が著しく増加する。添加するジオール系溶媒は、例えば、エチレングリコールを５〜５０％容量、好ましくは２０％容量添加するのが望ましい。
【００８５】
反応触媒は、鉄触媒、ルテニウム触媒、オスミウム触媒、ニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒、コバルト触媒、ロジウム触媒、イリジウム触媒、銅触媒、銀触媒、金触媒が例示されるが、好ましくはパラジウム触媒である。パラジウム触媒の具体例としては、Pd(OH)2等の水酸化パラジウム触媒、PdO等の酸化パラジウム触媒、PdBr2、PdCl2、PdI2等のハロゲン化パラジウム触媒、パラジウムアセテート(Pd(OAc)2)，パラジウムトリフルオロアセテート(Pd(OCOCF3)2)等のパラジウム酢酸塩触媒などが例示される。
【００８６】
本発明化合物（III）を用いたカップリングにおいて用いられる有機ハロゲン化物（Ａ環化合物）は例えばアリールハロゲン化物、アルケニルハロゲン化物、アルキニルハロゲン化物、ヘテロ環ハロゲン化物など、通常の鈴木カップリングに使用される有機ハロゲン化物が例示される。
【００８７】
反応系の制御は、加熱が必要であれば温度をかけて反応を促進させることが可能である。また、反応時間を長く取ることで収率を上げることも可能であるが通常２４時間以内に終了する。
【００８８】
反応終了後は、反応溶液中にシロ−イノシトールが析出する。必要ならば溶媒を留去す
る操作を加え、有機溶媒を添加して目的物を溶解し、反応液をろ別することで、反応物質を含むろ液を得ることができる。この溶液を一般的な方法（カラムクロマトグラフィーや、結晶化など）で精製を行うことによって目的物質を得ることが可能である。必要があればろ別した固体からシロ−イノシトールを抽出回収することが可能である。
【００８９】
＜不安定な有機ボロン酸を安定アート型錯体の塩として精製する方法＞
不安定な有機ボロン酸として、ビニルボロン酸、またはビニルボロン酸を基本構造とするアルケニルボロン酸、もしくは、エチニルボロン酸、またはエチニルボロン酸を基本構造とするアルキニルボロン酸などが例示される。これらのボロン酸は重合、酸化などの反応が生じやすく不安定であり、ボロン酸の状態での取り扱いは品質が安定しにくい。
これらの不安定な有機ボロン酸を取り扱う場合は、上述した「シロ−イノシトールの有機ボロン酸安定アート型錯体の製造」及び「１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの有機ボロン酸安定アート型錯体の製造」に記載した方法を基本的に使用可能であるが、以下の留意点がある。
【００９０】
これらのボロン酸の安定アート型錯体の塩を形成させる方法として留意する点は、酸、アルカリの強い条件や、高い温度条件は避けることが好ましい。具体的には、これらのボロン酸を水にアルカリを加えながら溶解する時は、ｐＨが極端にアルカリにならないように徐々にアルカリを加え、ｐＨが１２以下で溶解操作を終えるのが好ましい。
反応温度は室温〜５０℃が好ましい。反応時間は温度が低い場合、通常よりも長く、反応は数日以内に完了する。反応終了後の処理は、「シロ−イノシトールの有機ボロン酸安定アート型錯体の製造」及び「１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの有機ボロン酸安定アート型錯体の製造」に記載した基本的な精製方法を使用して再結晶操作を行うことができるが、得られた結晶が溶媒和物である際は、加熱は避け、減圧下（５０℃以下、好ましくは室温）で乾燥させ、溶媒を除去するほうが好ましい。
【００９１】
[実施例]
次に本発明の化合物について試験例を挙げて具体的に示す。
【実施例１】
【００９２】
＜有機ボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体の調製＞
有機ボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体の調製について実験例を挙げて説明する。
【化１１】
2014015448.tif 000012
式中、Ｍ+は上記したアルカリ金属イオン、または、第４級アンモニウムイオンを表す。
【００９３】
（本発明区１）４−メチルフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体の
調製
７２８ｍｇ（４．０５ｍｍｏｌ）のシロ−イノシトール、４１３ｍｇ（７．３６ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムおよび１．００ｇ（７．３４ｍｍｏｌ）の４−メチルフェニルボロン酸を１５ｍＬの熱水に懸濁させた。１時間加熱還流した後、溶液が透明になっていることを確認し、室温まで放冷した。１５０ｍＬのエタノールを加えよく攪拌し、生じた不溶物をろ過によって除いた。ろ液を減圧濃縮し、残渣をトルエンで洗浄し、減圧乾燥した。得られた粉末を１５０℃において重量が恒量となるまで乾燥し、白色粉末として、１．４１ｇ（８４％）の４−メチルフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩が得られた。
【００９４】
Ｃ20Ｈ20Ｂ2Ｋ2Ｏ6 ＭＷ：４５６．１９（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．１８（ｓ、６Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、６．７７−６．７９（ｍ、４Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ、４Ｈ）、13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２１．０７、７０．６４、１２６．０７、１３４．５２、１３２．２０、（ホウ素と結合している炭素のピークは観察されなかった）
【００９５】
（本発明区２）ｎ−ブチルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体の調製
４３７ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）のシロ−イノシトール、２４７ｍｇ（４．４１ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムおよび４５０ｍｇ（４．４１ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルボロン酸を７ｍＬの熱水に懸濁させた。１時間加熱還流した後、溶液が透明になっていることを確認し、室温まで放冷した。７０ｍＬのエタノールを加えよく攪拌し、生じた不溶物をろ過によって除いた。ろ液を減圧濃縮し、残渣をトルエンでよく洗浄した。得られた粉末を真空乾燥し、重量が恒量となるまで１０５℃で加熱したところ、白色粉末として、７３５ｍｇ（８６％）のｎ−ブチルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩が得られた。
【００９６】
Ｃ14Ｈ24Ｂ2Ｋ2Ｏ6 ＭＷ：３８８．１６（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：−０．２９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）、０．９９−１．１４（ｍ、８Ｈ）、３．４６（ｓ、６Ｈ）、13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１４．５６、２６．６５、２８．７、７０．３２、（ホウ素と結合している炭素のピークは観察されなかった）
【００９７】
本発明区３〜２０は、同様のモル数比によって試薬量を調整して、同様の操作を行った。有機ボロン酸には４−メチルフェニルボロン酸、フェニルボロン酸、４−メトキシフェニルボロン酸、４−ｎ−ブトキシフェニルボロン酸、４-トリフルオロメチルフェニルボロン酸、２−メチルフェニルボロン酸、４−フルオロフェニルボロン酸、４−クロロフェニルボロン酸、４−ブロモフェニルボロン酸、３−ブロモフェニルボロン酸、２−ブロモフェニルボロン酸、４−ヨードフェニルボロン酸、４−ビフェニルボロン酸、３−ピリジルボロン酸、４−アセチルフェニルボロン酸、ナフチルボロン酸、４−ｎ−ブチルフェニルボロン酸、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化テトラブチルアンモニウムを組み合わせて試験した結果を表に記載した。
【００９８】
【表１】
2014015448.tif 000013
【００９９】
結果から明らかなように、高い収率で本発明化合物であるシロ−イノシトールと有機ボロン酸からなる安定アート型錯体が得られる。また、ＮＭＲ測定から、いずれも高純度でシロ−イノシトールの安定アート型錯体を得られたことが判明している。
【実施例２】
【０１００】
＜１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの安定アート型錯体の調製＞
１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの安定アート型錯体の調製について実験例を挙げて説明する。
【化１２】
2014015448.tif 000014
式中、Ｍ+は上記したアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、ホスホニウムイオン、アンモニウムイオンまたは、第１級〜第４級アンモニウムイオンを表す。
【０１０１】
（本発明区２１）１，３，５−シス−シクロヘキサントリオール５００ｍｇ（３．７８ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルボロン酸１．０３ｇ（７．５６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム２８２ｍｇ（３．７８ｍｍｏｌ）を７ｍＬ中の熱水に懸濁し、１時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、エタノールと共沸させながら、減圧濃縮した。残渣をトルエンでよく洗浄し、減圧下乾燥させたところ、白色粉末として９０６ｍｇの１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールとシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩が得られた（８９％）。なお、この粉末を１０５℃で４時間加熱したが、重量および1Ｈ
−ＮＭＲスペクトルに変化はなかった。
【０１０２】
Ｃ13Ｈ16ＢＫＯ3 ＭＷ：２７０．１７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０−２．１３（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、６．７６−６．７８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２２（ｍ、２Ｈ）、13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２１．０６、６６．０２、１２６．０６、１３１．８５、（ホウ素と結合している炭素のピークは観察されなかった）
【０１０３】
本発明区２２〜２７は、同様のモル数比によって試薬量を調整して、同様の操作を行った。有機ボロン酸には４−メトキシフェニルボロン酸、４−ブロモフェニルボロン酸、パラ−フェニルジボロン酸、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムを組み合わせて試験した結果を表に記載した。
【０１０４】
【表２】
2014015448.tif 000015
【０１０５】
結果から明らかなように、高い収率で本発明化合物である１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールと有機ボロン酸からなる安定アート型錯体の塩が得られる。
【実施例３】
【０１０６】
＜シロ−イノシトールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応における使用例１＞
シロ−イノシトールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応における反応試薬または保護化型試薬としての使用例について実験例を挙げて説明する。
【化１３】
2014015448.tif 000016
【０１０７】
（本発明区２８）反応基として利用する本発明区は、窒素ガス雰囲気下、４−メチルフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩１００ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）、４−Ｂｒ−安息香酸メチル７９ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＦ：水：エチレングリコール（４：１：１）混合溶媒３．６ｍＬに懸濁し、室温で４時間攪拌し反応させた。反応終了後１０ｍＬの水を加え、４０ｍＬのジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末として８０ｍｇの目的物が得られた（収率９７％）。
【０１０８】
Ｃ15Ｈ14Ｏ2 ＭＷ：２２６．２７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６６（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．１０（ｍ、２Ｈ）、13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２１．１４、５２．０７、１２６．７７、１２７．０９、１２８．５８、１２９．６３、１３０．０６、１３７．０８、１３８．１０、１４５．５６、１６７．０４
【０１０９】
（本発明区２９）保護基として利用する本発明区は、窒素ガス雰囲気下、４−メチルフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩１００ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）、４−Ｂｒ−安息香酸メチル７９ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン配位子-パラジウム１０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＦ：水：エチレングリコール（４：１：１）混合溶媒３．６ｍＬに懸濁し、室温で４時間攪拌し反応させた。反応終了後、１０ｍＬの水を加え、４０ｍＬのジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したが、反応は進行せず、目的物は得られなかった。
【０１１０】
（本発明区３０）保護基として利用する本発明区は、窒素ガス雰囲気下、４−メチルフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩１００ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）、４−Ｂｒ−安息香酸メチル７９ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＦ：水（５：１）混合溶媒３．６ｍＬに懸濁し、室温で４時間攪拌し反応させた。反応終了後、１０ｍＬの水を加え、４０ｍＬのジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１４ｍｇの目的物が得られた（収率２０％）。
【０１１１】
（本発明区３１）保護基として利用する本発明区は、窒素ガス雰囲気下、４−メチルフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩１００ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）、４−Ｂｒ−安息香酸メチル７９ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン配位子-パラジウム１０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＦ：水（５：１）混合溶媒３．６ｍＬに懸濁し、室温で４時間攪拌し反応させた。反応終了後、１０ｍＬの水を加え、４０ｍＬのジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したが、反応は進行せず、目的物は得られなかった。
【０１１２】
（比較区１〜４）比較区１〜４は、番号が相当する本発明区２８〜３１に使用した４−メチルフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩１００ｍｇの代わりに、錯体を形成していない４−メチルフェニルボロン酸６０ｍｇ（０．４３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６０ｍｇ（０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した以外は、本発明区１〜４と同様に操作を行った。その結果、比較区１では７８ｍｇ（収率９５％）の目的物が得られ、次いで試験区２は７３ｍｇ（収率８９％）、試験区３は７７ｍｇ（収率９３％）、試験区４は５３ｍｇ（収率６４％）の目的物が得られた。
【０１１３】
結果を以下の表に示した。反応溶媒の違いと、触媒の違いに分けて、単離収率を表示した。
【０１１４】
【表３】
2014015448.tif 000017
【０１１５】
試験結果から示されるように、４−メチルフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応において、本発明区２８では、エチレングリコールを含む溶媒で、酢酸パラジウムを使用すると反応が効率よく進行することがわかる。すなわち本発明区２８の条件は、シロ−イノシトールの安定アート型錯体を活性化された反応基として用いることができることを示している。
【０１１６】
また、本発明区２９、３１のクロスカップリング反応では、溶媒条件に依存せず、配位子を有するパラジウム触媒を用いることにより反応が進行しないことが判る。比較区２、４の無保護の４−メチルフェニルボロン酸はこの条件で反応していることを考えると、エチレングリコールの添加は、シロ−イノシトールの安定アート型錯体を分解している訳ではないことが判る。このことから本発明区２９、３１によって示されるように、本発明化合物は配位子を有する金属触媒の存在下では保護基化された反応試薬として利用できることが提示される。
【０１１７】
さらに、本発明区３０ではエチレングリコールがない場合でも、反応の速度は遅くなるがクロスカップリング反応は進行することがわかる。しかし、その反応速度は比較区３と比べるとより遅いことがわかる。
【実施例４】
【０１１８】
＜シロ−イノシトールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応における使用例２＞
シロ−イノシトールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応における反応試薬または保護化型試薬としての使用例について実験例を挙げて説明する。
【化１４】
2014015448.tif 000018
【０１１９】
上記スキームに示すように、４−メチルフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩８２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、種々の置換基を有するアリールＢｒ体０．４０ｍｍｏｌを、触媒として酢酸パラジウム１．７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）または、トリフェニルホスフィン配位子-パラジウム４．３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を
、反応溶媒としてエタノール：水：エチレングリコール（４：１：１）混合溶媒３．６ｍＬまたは、エタノール：水（５：１）混合溶媒３．６ｍＬに懸濁し、室温で２４時間攪拌した。反応後の評価は、シリカゲルＴＬＣを用いて、反応液２μｌを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）溶媒で展開し、原料の４−メチルフェニルボロン酸を過マンガン酸カリウムで発色させ、画像解析により減少程度を測定し、反応変換率を算出した。但し、画像解析は精度が低いため１０％単位での評価になる。
【０１２０】
結果を以下の表に示した。各官能基別に、反応条件の違いにより得られた反応変換率を表示した。
【表４】
2014015448.tif 000019
【０１２１】
試験結果から示されるように、本発明区３２は、エチレングリコールがあり、かつ触媒に配位子が無い試験区は置換基によって反応収率は異なるが、９０％以上の反応変換率を示す試験区が多いことが判る。特に電子吸引性の置換基の結合したＢｒ体の反応性が高い傾向があり、また、電子供与性の置換基の結合したＢｒ体や、立体障害のあるＢｒ体の反応性は低い傾向があった。
【０１２２】
本発明区３４の反応条件は、エチレングリコールが無く、かつ触媒に配位子が無い試験区である。本発明区３４の反応収率は置換基によって反応収率は異なるが、高くても６０％であり、反応性の低いＢｒ体では０％であることが判る。特に電子吸引性の置換基の結合したＢｒ体の反応性が高い傾向があり、また、電子供与性の置換基の結合したＢｒ体や、立体障害のあるＢｒ体の反応性は消失する傾向があった。
【０１２３】
本発明区３２と本発明区３４を比べると、配位子の無い触媒を用いたときに、エチレングリコールが添加されるとシロ−イノシトールの安定アート型錯体部分は活性化した反応基になることがわかる。
【０１２４】
また、本発明区３３、３５は、エチレングリコールの有無に関わらず、配位子のある触媒を用いた場合、全ての試験区で反応が進行しないことが判る。従って、配位子のある触媒を用いた場合、シロ−イノシトールの安定アート型錯体部分は保護基として作用していることがわかる。
【実施例５】
【０１２５】
＜シロ−イノシトールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応における使用例３＞
実施例３、４で説明したシロ−イノシトールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応を、各種官能基を有するアリールＢｒ体と反応させ、反応性の比較を行った。
【化１５】
2014015448.tif 000020
【０１２６】
（本発明区３６）本発明区２８において用いるアリールＢｒ体を、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン５５μＬ（０．３６６ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区２８と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１２７】
（本発明区３７）本発明区２８において用いるアリールＢｒ体を、４−ブロモ−ニトロベンゼン７４ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区２８と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１２８】
（本発明区３８）本発明区２８において用いるアリールＢｒ体を、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン５１μＬ（０．３６６ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区２８と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１２９】
（本発明区３９）本発明区２８において用いるアリールＢｒ体を、４−ブロモトルエン４５μＬ（０．３６６ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区２８と同様の手順で反応を行った。
【０１３０】
（本発明区４０）本発明区２８において用いるアリールＢｒ体を、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン４６μＬ（０．３６６ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区２８と同様の手順で反応を行った。
【０１３１】
本発明区３６〜４０の試験結果を以下の表にまとめて示す。
【表５】
2014015448.tif 000021
【０１３２】
試験結果から示されるように、本発明化合物（１）で表される４−メチルフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体は、種々のアリールハライドとクロスカップリング反応を行うことが出来る。なお、本発明区３６〜４０において得られる生成物の物性データは以下の通りである。
【０１３３】
本発明区３６：Ｃ14Ｈ11Ｆ3Ｏ ＭＷ：２５２．２３（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ、３Ｈ）、７．２５−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２１．０９、１２１．１９、１２６．９３、１２８．２１、１２９．５９、１３６．９６、１３７．５２、１３９．９２
【０１３４】
本発明区３７：Ｃ13Ｈ11ＮＯ2 ＭＷ：２１３．２３（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｓ、３Ｈ）、７．２９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７３（ｍ、２Ｈ）、８．２７−８．２９（ｍ、２Ｈ）13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２１．１９、１２４．０８、１２７．２０、１２７．４７、１２９．８７、１３５．８５、１３９．０７、１４６．８５、１４７．５７
【０１３５】
本発明区３８：Ｃ14Ｈ13Ｆ3 ＭＷ：２３８．２５（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４１（ｓ、３Ｈ）、７．２７−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、４Ｈ）、13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２１．１３、１２５．６３、１２５．６６、１２６．７９、１２７．１０、１２７．１６、１２９．４１、１２９．６９、１３６．８６、１３８．１４
【０１３６】
本発明区３９：Ｃ14Ｈ14 ＭＷ：１８２．２６（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３８（ｓ、６Ｈ）、７．２２−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．４６−７．４８（ｍ、４Ｈ）、13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２１．０７、１２６．８０、１２９．４２、１３６．６９、１３８．２９
【０１３７】
本発明区４０：Ｃ14Ｈ14ＯＭＷ：１９８．２６（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．９５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２１．０３、５５．３２、１１４．１４、１２６．５６，１２７．９３、１２９．４１、１３３．７４、１３６．３３、１３７．９６、１５８．９１
【実施例６】
【０１３８】
＜１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応における反応基としての使用例１＞
１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応における反応基としての使用例について実験例を挙げて説明する。
【化１６】
2014015448.tif 000022
【０１３９】
（本発明区４１）窒素ガス雰囲気下、４-メチルフェニルボロン酸と１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの安定アート型錯体カリウム塩１００ｍｇ（０．３７０ｍｍｏｌ）、４−Ｂｒ−安息香酸メチル７２ｍｇ（０．３３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＦ：水（５：１）混合溶媒３．４ｍＬに懸濁し、室温で４時間攪拌した。５ｍＬの水を加え、２０ｍＬのジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９７：３）で精製したところ、７１ｍｇの目的物が得られた（９３％）。なお、得られた生成物の物性データは本発明区１に記載のものと同様であった。
【０１４０】
試験結果から示されるように、４−メチルフェニルボロン酸と１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応は効率よく進行することがわかる。
【実施例７】
【０１４１】
＜１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応における反応基としての使用例２＞
実施例６で説明した１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応を、各種官能基を有するアリールＢｒ体と反応させ、反応性の比較を行った。
【化１７】
2014015448.tif 000023
【０１４２】
（本発明区４２）本発明区４１において用いるアリールＢｒ体を、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン５０μＬ（０．３３７ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区４１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１４３】
（本発明区４３）本発明区４１において用いるアリールＢｒ体を、４−ブロモ−ニトロベンゼン６８ｍｇ（０．３３７ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区４１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１４４】
（本発明区４４）本発明区４１において用いるアリールＢｒ体を、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン４７μＬ（０．３３７ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区４１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１４５】
（本発明区４５）本発明区４１において用いるアリールＢｒ体を、４−ブロモトルエン４２μＬ（０．３３７ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区４１と同様の手順で反応を行った。
【０１４６】
（本発明区４６）本発明区４１において用いるアリールＢｒ体を、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン４２μＬ（０．３３７ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区４１と同様の手順で反応を行った。
【０１４７】
本発明区４２〜４６の試験結果を以下の表にまとめて示す。
【表６】
2014015448.tif 000024
【０１４８】
試験結果から示されるように、本発明化合物（２１）で表される４−メチルフェニルボロン酸と１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの安定アート型錯体は、種々のアリールハライドとクロスカップリング反応を行うことが出来る。
なお、本発明区４２〜４６において得られる生成物の物性データは、上記に示した本発明区３６〜４０に記載のものと同様である。
【実施例８】
【０１４９】
＜１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの安定アート型錯体を用いた炭素−窒素結合形成反応における反応基としての使用例＞
【化１８】
2014015448.tif 000025
【０１５０】
（本発明区４７）窒素ガス雰囲気下、４-メチルフェニルボロン酸と１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの安定アート型錯体カリウム塩２７０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、ピペリジン６６μＬ（０．６６７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（無水）１８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）に、脱水トルエン４ｍＬを加え、室温で２４時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色アモルファス状の目的物が７２ｍｇ得られた（収率６３％）。
【０１５１】
Ｃ12Ｈ17ＮＭＷ：１７５．２７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．８６−６．８８（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．０７（ｍ、２Ｈ）、13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２０．４０、２４．２２、２５．８７、５１．４３、１１７．０２、１２８．９７、１２９．５２、１５０．０７
【０１５２】
試験結果から示されるように、４−メチルフェニルボロン酸と１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールの安定アート型錯体を用いた炭素−窒素結合形成反応は効率よく進行することがわかる。
【実施例９】
【０１５３】
＜シロ−イノシトールの安定アート型錯体型塩を用いた連続的クロスカップリング反応における使用例＞
連続的クロスカップリングとは、ハロゲンと保護基を付けた有機ボロン酸化合物を用いて、これに他の有機ボロン酸を反応させた後に、保護基を外した有機ボロン酸、さらに連続的に反応させる一連の操作を言う。以下にその実施例を示す。
【化１９】
2014015448.tif 000026
【０１５４】
（本発明区４８）窒素ガス雰囲気下、４-メチルフェニルボロン酸（VI）５００ｍｇ（３．６８ｍｍｏｌ）と、４-ブロモフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩（本発明化合物（１２））８６２ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５０７ｍｇ（３．６８ｍｍｏｌ）を脱気したエタノール：水（５：１）混合溶媒３０ｍＬに懸濁溶液を調製し、ここにトリフェニルホスフィン配位子-パラジウム７７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール：水（５：１）混合溶媒２ｍＬに懸濁した触媒溶液を加えて、室温で攪拌して第一クロスカップリング反応を開始した。反応液中には、（VII）化合物が生成する。反応８時間後、エタノール溶媒を減圧で留去し、反応を停止した。ここにｐＨ３になるように１Ｎ塩酸溶液を７ｍｌ加えると、安定アート型錯体は分解し、溶液内にシロ−イノシトールが遊離した。この溶液に、水と酢酸エチルを加えてろ過し、不溶物を除去した。有機層に溶解してきた（VIII）化合物を抽出した。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、濃縮した。析出した固体をヘキサン：酢酸エチル（８：２）溶液１０ｍｌに懸濁し洗浄した。ろ過して残留した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４'−メチルビフェニル４−ボロン酸（VIII）４８０ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）を得た（第一カップリング収率７７％）。
【０１５５】
Ｃ13Ｈ13ＢＯ2 ＭＷ：２１２．０５（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．３４（ｓ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．４８−７．６４（ｍ、６Ｈ）
【０１５６】
次に、得られた（VIII）を原料にして第二カップリング反応を行った。窒素ガス雰囲気下、（VIII）４４５ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）と、３-ブロモフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩（本発明化合物（１３））４９２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２９０ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）を脱気したエタノール：水（５：１）混合溶媒３０ｍＬに懸濁溶液を調製し、ここにトリフェニルホスフィン配位子-パラジウム４４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）をエタノール：水（５：１）混合溶媒３０ｍＬに懸濁した触媒溶液を加えて、室温で攪拌して第二クロスカップリング反応を開始した。反応液中には、（IX）化合物が生成する。反応８時間後、エタノール溶媒を減圧で留去し、反応を停止した。ここに１Ｎ塩酸溶液をｐＨ３になるように４ｍｌ加えると、安定アート型錯体は分解し、溶液内にシロ−イノシトールが遊離する。この溶液に、水と酢酸エチルを加えてろ過し、不溶物を除去した。有機層に溶解してきた（X）化合物を抽出する。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、濃縮した。析出した固体をヘキサン：酢酸エチル（８：２）溶液１０ｍｌに懸濁し、洗浄する。ろ過して残留した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４”−メチル−1”,4'：1',1−ターフェニル３−ボロン酸（X）２７５ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を得た（第二カップリング収率５７％）。
【０１５７】
Ｃ19Ｈ17ＢＯ2 ＭＷ：２８８．１５（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／Ｔｏｌｕｅｎｅ−Ｄ８）δ（ｐｐｍ）：２．２３（ｓ、３Ｈ）、７．１０−７．５９（ｍ、１２Ｈ）
【０１５８】
結果から明らかなように、シロ−イノシトールの安定アート型錯体部分を保護基として利用し、脱保護した後に、同様の反応を繰り返し、連続的に有機ボロン酸を結合させることが可能であることが判る。また、単離された（X）化合物はさらに連続クロスカップリング反応に供することが可能である。
【実施例１０】
【０１５９】
＜シロ−イノシトールの安定アート型錯体を用いた選択的クロスカップリング反応における使用例＞
選択的クロスカップリングの利用法として、ハロゲンと保護基を付けた有機ボロン酸化合物を用いて、これに他の有機ボロン酸を反応させた後に、保護基を外さずに、さらに選択的に反応させる方法が可能である。以下にその例を例示する。
【化２０】
2014015448.tif 000027
【０１６０】
（本発明区４９）窒素ガス雰囲気下、４-メチルフェニルボロン酸（VI）５００ｍｇ（３.６８ｍｍｏｌ）と、４-ブロモフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩（本発明化合物（１２））８６２ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５０７ｍｇ（３.６８ｍｍｏｌ）を脱気したエタノール：水（５：１）混合溶媒３０ｍＬに懸濁溶液を調製し、ここに酢酸パラジウム２０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）をエタノール：水（５：１）混合溶媒２ｍＬに懸濁した触媒溶液を加えて、室温で攪拌して第一クロスカップリング反応を開始した。反応液中には、（VII）化合物が生成する。反応８時間後、第二クロスカップリングを開始するために、エチレングリコール６ｍＬを加え混合した後に、４−ブロモ安息香酸メチル８６９ｍｇ（４.０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌して第二クロスカップリング反応を開始した。反応２０時間後、溶液内にシロ−イノシトールが遊離し液の濁度が増加した。エタノール溶媒を減圧で留去し、この溶液に、水と酢酸エチルを加えてろ過し、不溶物を除去した。有機層に溶解してきた（XI）化合物を抽出する。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、濃縮した。析出した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４”−メチル−1”,4’：1’,1−ターフェニル４−カルボン酸メチル（XI）６９７ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）を得た。本発明化合物（12）からの総収率は７９％であった（本発明化合物（12）は２分子の出発物質を含むことに注意）。
【０１６１】
Ｃ21Ｈ18Ｏ2 ＭＷ：３０２．３７（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、６Ｈ）、８．０９（ｄ、２Ｈ）
【０１６２】
結果から明らかなように、シロ−イノシトールの安定アート型錯体部分を保護基として利用し、脱保護工程を行わず、１つの反応容器内で、活性型反応基として利用し、２回目のクロスカップリング反応を行い、有機ボロン酸を結合させることが可能であることが判る。
【実施例１１】
【０１６３】
＜シロ−イノシトールの安定アート型錯体を用いた選択的クロスカップリング反応におけ
る使用例＞
ハロゲンと保護基を付けた有機ボロン酸化合物を用いた選択的クロスカップリングの利用法として、ハロゲンとボロン酸の位置が隣接（オルト位）の場合に限り、安定アート型錯体の嵩高さが隣接するハロゲンの反応性を著しく弱めるために、安定アート型錯体をジオール系溶媒中で、他のアリールＢｒ体などと、活性化された反応基として反応させることができる。以下にその例を例示する。
【化２１】
2014015448.tif 000028
【０１６４】
（本発明区５０）窒素ガス雰囲気下、４-ブロモ安息香酸メチル４５０ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム１２ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を脱気したエタノール：水：エチレングリコール（４：１：１）混合溶媒１８ｍＬに室温で攪拌、溶解し、ここに２-ブロモフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩（本発明化合物（１４））５７７ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）を脱気したエタノール：水：エチレングリコール（４：１：１）混合溶媒１８ｍＬに溶解した液を滴下し、クロスカップリング反応を開始した。反応液中には、（XII）化合物が生成する。滴下終了から反応８時間後、溶液内にシロ−イノシトールが遊離し液の濁度が増加した。エタノール溶媒を減圧で留去し、この溶液に、水と酢酸エチルを加えてろ過し、不溶物を除去した。有機層に溶解してきた（XI）化合物を抽出する。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、濃縮した。析出した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２’−ブロモ−ビフェニル４−カルボン酸メチル（XII）３０８ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を得た。本発明化合物（１４）からの総収率は５４％であった（本発明化合物（１４）は２分子の出発物質を含むことに注意）。
【０１６５】
Ｃ14Ｈ11ＢｒＯ2 ＭＷ：２９１．１４（計算値）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．９４（ｓ、３Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、２Ｈ）
【０１６６】
結果から明らかなように、シロ−イノシトールの安定アート型錯体部分を反応基として利用し、かつ、オルト位のハロゲンの反応性の低さを利用して、クロスカップリング反応を行い、有機ハロゲン化物を製造できることが判る。
【実施例１２】
【０１６７】
＜シロ−イノシトールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応における保護基としての使用例１＞
実施例９、１０で説明したシロ−イノシトールの安定アート型錯体を保護基として用いた第一クロスカップリング反応は、アリールボロン酸として４-メチルフェニルボロン酸を使用した。さらに実施例１２では、４-ブロモフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩と、他の各種官能基を有するアリールボロン酸と反応させ
た時の、反応性の比較を行った。
【化２２】
2014015448.tif 000029
【０１６８】
（本発明区５１）シロ−イノシトールの安定アート型錯体を保護基として利用する本発明区は、窒素ガス雰囲気下、フェニルボロン酸１５０ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）と、４-ブロモフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩（本発明化合物（１２））３２４ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３４０ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）を脱気したエタノール：水（５：１）混合溶媒１０ｍＬに懸濁溶液を調製し、ここにトリフェニルホスフィン配位子-パラジウム８ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）をエタノール：水（５：１）混合溶媒１ｍＬに懸濁した触媒溶液を加えて、反応温度５０℃で攪拌してクロスカップリング反応を開始した。反応５時間後、反応溶媒を減圧で留去し反応を停止した。残渣に水１５ｍｌと酢酸エチル１０ｍｌを加えて溶解・抽出し、得られた懸濁液をろ過し、不溶性の触媒を除去した。さらに酢酸エチル層と水層を分液し、水層はさらに少量の酢酸エチルで洗浄した。水層を取り出し、ｐＨ２〜３になるように塩酸を加えると、シロ−イノシトール錯体は解離し脱保護反応が進行した。酸性水溶液中で脱保護と共にアリールボロン酸は不溶化した。そこに酢酸エチル１５ｍｌを加えてアリールボロン酸を抽出し、分液により酢酸エチル層を得た。水層は再度、酢酸エチル１０ｍｌで抽出を行い、最初の酢酸エチル溶液と併せて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。析出した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ビフェニル４−ボロン酸１８７ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を得た（収率８６％）。
【０１６９】
（本発明区５２）本発明区５１において用いるフェニルボロン酸を、２−メトキシフェニルボロン酸１８７ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区５１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１７０】
（本発明区５３）本発明区５１において用いるフェニルボロン酸を、４−メトキシフェニルボロン酸１８７ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区５１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１７１】
（本発明区５４）本発明区５１において用いるフェニルボロン酸を、３−ハイドロキシメチルフェニルボロン酸１８７ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区５１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１７２】
（本発明区５５）本発明区５１において用いるフェニルボロン酸を、４-カルバモイルフェニルボロン酸２０３ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区５１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１７３】
（本発明区５６）本発明区５１において用いるフェニルボロン酸を、４−フルオロフェニルボロン酸１７２ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区５１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１７４】
（本発明区５７）本発明区５１において用いるフェニルボロン酸を、４−クロロフェニルボロン酸１９２ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区５１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１７５】
（本発明区５８）本発明区５１において用いるフェニルボロン酸を、４−ビフェニルボロン酸２４４ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区５１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１７６】
（本発明区５９）本発明区５１において用いるフェニルボロン酸を、２−ナフタレンボロン酸２１２ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区５１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１７７】
（本発明区６０）本発明区５１において用いるフェニルボロン酸を、４−アセチルフェニルボロン酸１９９ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区５１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１７８】
（本発明区６１）本発明区５１において用いるフェニルボロン酸を、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸２２１ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）とし、炭酸カリウムの添加量を５１０ｍｇ（３．６９ｍｍｏｌ）に減じた以外は、本発明区５１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１７９】
（本発明区６２）本発明区５１において用いるフェニルボロン酸を、４−カルボキシフェニルボロン酸２０４ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区５１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１８０】
（本発明区６３）本発明区５１において用いるフェニルボロン酸を、４−ジメチルアミノフェニルボロン酸２０３ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）、触媒をＡｍｐｈｏｓ配位子-パラジウム８ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区５１と同様の容量、手順で反応を行った。反応後の精製は塩酸で酸性にするところまでは発明区５１と同様の容量、手順で行った。取り出した水層にｐＨ１〜２になるように塩酸を加えると、シロ−イノシトール錯体は解離し脱保護反応が進行した。酸性水溶液中では生成した物質は３級アミンであるため水層に溶解していた。そこに酢酸エチル１５ｍｌを加えて不純物を抽出し、分液により水層を得た。水層は再度、酢酸エチル１０ｍｌで抽出を行った。得られた水層に１Ｎ水酸化カリウム溶液を加えてｐＨ７．０に調整すると溶液は白濁した。この懸濁液を濃縮し、得られた固体にエタノールを３０ｍｌ加えて生成物を抽出し、ろ過によってエタノールに不溶の物質を除去した。エタノール抽出液を濃縮し、析出した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４’−ジメチルアミノビフェニル４−ボロン酸を得た。
【０１８１】
（本発明区６４）本発明区５１において用いるフェニルボロン酸を、４−シアノフェニルボロン酸１８１ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）、触媒をＡｍｐｈｏｓ配位子-パラジウム８ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区５１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１８２】
（本発明区６５）本発明区５１において用いるフェニルボロン酸を、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸２３４ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）、触媒をＡｍｐｈｏｓ配位子-パラジウム８ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区５１と同様の容量、手順で
反応を行った。
【０１８３】
（本発明区６６）本発明区５１において用いるフェニルボロン酸を、４−ホルミルフェニルボロン酸１８５ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区５１と同様の容量、手順で反応を行った。
【０１８４】
本発明区５１〜６６の試験結果を以下の表にまとめて示す。
【表７】
2014015448.tif 000030
【０１８５】
試験結果から示されるように、本発明化合物（１２）で表される４-ブロモフェニルボ
ロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩は、本発明化合物中のボロン酸は保護したまま、各種官能基を有するアリールボロン酸とクロスカップリング反応を行うことができることが判る。また、実施例は、ほぼ同一の反応条件下において比較しているため、反応収率は官能基の種類による反応性と関連している。結果として電子吸引性の官能基は反応性が低くなり、電子共与性の官能基は反応性が高い傾向があることが判る。
【０１８６】
なお、本発明区５１〜６６において得られる生成物の物性データは以下の通りである。本発明区５１：Ｃ１2Ｈ１１ＢＯ２ＭＷ：１９８．０３（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、２Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）
【０１８７】
本発明区５２：Ｃ１3Ｈ１3ＢＯ3ＭＷ：２２８．０５（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：３．７５（ｓ、３Ｈ）、６．９７（ｔ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）
【０１８８】
本発明区５３：Ｃ１3Ｈ１3ＢＯ3ＭＷ：２２８．０５（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：３．８０（ｓ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）
【０１８９】
本発明区５４：Ｃ１3Ｈ１3ＢＯ3ＭＷ：２２８．０５（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：４．６５（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）
【０１９０】
本発明区５５：Ｃ１2Ｈ１１ＢＯ２ＭＷ：２４１．０５（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：７．６４−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．９５−７．９７（ｍ、２Ｈ）
【０１９１】
本発明区５６：Ｃ１2Ｈ１0ＢＦＯ２ＭＷ：２１６．０２（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：７．１２（ｔ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）
【０１９２】
本発明区５７：Ｃ１2Ｈ１１ＢＯ２ＭＷ：２３２．４７（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：７．５１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．８７−７．８９（ｍ、２Ｈ）
【０１９３】
本発明区５８：Ｃ１８Ｈ１５ＢＯ２ＭＷ：２７４．１２（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、２Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．６７−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）
【０１９４】
本発明区５９：Ｃ１６Ｈ１３ＢＯ２ＭＷ：２４８．０８（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：７．４４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．８３−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８９−７．９３（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）
【０１９５】
本発明区６０：Ｃ１4Ｈ１3ＢＯ3ＭＷ：２４０．０６（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：２．６５（ｓ、３Ｈ）、７．６６−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．８５−７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．１０（ｍ、２Ｈ）
【０１９６】
本発明区６１：Ｃ１4Ｈ１3ＢＯ4ＭＷ：２５６．０６（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：３．９０（ｓ、３Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）
【０１９７】
本発明区６２：Ｃ13Ｈ１１ＢＯ4ＭＷ：２４２．０４（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、２Ｈ）
【０１９８】
本発明区６３：Ｃ１4Ｈ１6ＢＮＯ２ＭＷ：２４１．０９（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：２．９１（ｓ、６Ｈ）、６．８１−６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．５１（ｍ、６Ｈ）
【０１９９】
本発明区６４：Ｃ１2Ｈ１１ＢＯ２ＭＷ：２２３．０４（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：７．６４−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．７９―７．８９（ｍ、６Ｈ）
【０２００】
本発明区６５：Ｃ１2Ｈ１１ＢＯ２ＭＷ：２６６．０２（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：７．７１−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．９３（ｍ、４Ｈ）
【０２０１】
本発明区６６：Ｃ１3Ｈ１１ＢＯ3ＭＷ：２２６．０４（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．８０−７．８５（ｍ、４Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）
【実施例１３】
【０２０２】
＜シロ−イノシトールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応における保護基としての使用例２＞
実施例９で説明したシロ−イノシトールの安定アート型錯体を保護基として用いた第二クロスカップリング反応は、アリールボロン酸として４’−メチルビフェニル４−ボロン酸を使用した。さらに実施例１３では、３-ブロモフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩と、他の各種官能基を有するアリールボロン酸と反応させた時の、反応性の比較を行った。
【化２３】
2014015448.tif 000031
【０２０３】
（本発明区６７）シロ−イノシトールの安定アート型錯体を保護基として利用する本発明区は、窒素ガス雰囲気下、４−メチルフェニルボロン酸１５０ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）と、３-ブロモフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩（本発明化合物（１３））３２４ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３０４ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を脱気したエタノール：水（５：１）混合溶媒１０ｍＬに懸濁溶液を調製し、ここにトリフェニルホスフィン配位子-パラジウム８ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）をエタノール：水（５：１）混合溶媒１ｍＬに懸濁した触媒溶液を加えて、反応温度５０℃で攪拌してクロスカップリング反応を開始した。反応５時間後、反応溶媒を減圧で留去し反応を停止した。残渣に水１５ｍｌと酢酸エチル１０ｍｌを加えて溶解・抽出し、得られた懸濁液をろ過し、不溶性の触媒を除去した。さらに酢酸エチル層と水層を分液し、水層はさらに少量の酢酸エチルで洗浄した。水層を取り出し、ｐＨ２〜３になるように塩酸を加えると、シロ−イノシトール錯体は解離し脱保護反応が進行した。酸性水溶液中で脱保護と共にアリールボロン酸は不溶化した。そこに酢酸エチル１５ｍｌを加えてアリールボロン酸を抽出し、分液により酢酸エチル層を得た。水層は再度、酢酸エチル１０ｍｌで抽出を行い、最初の酢酸エチル溶液と併せて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。析出した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４’−ビフェニル３−ボロン酸１７７ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を得た（収率８４％）。
【０２０４】
（本発明区６８）本発明区６７において用いる４−メチルフェニルボロン酸を、４−フルオロフェニルボロン酸１５４ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区６７と同様の容量、手順で反応を行った。
【０２０５】
（本発明区６９）本発明区６７において用いる４−メチルフェニルボロン酸を、２−ナフタレンボロン酸１８９ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区６７と同様の容量、手順で反応を行った。
【０２０６】
（本発明区７０）本発明区６７において用いる４−メチルフェニルボロン酸を、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸１９８ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区６７と同様の容量、手順で反応を行った。
【０２０７】
（本発明区７１）本発明区６７において用いる４−メチルフェニルボロン酸を、４−メトキシフェニルボロン酸１６７ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区６７と同
様の容量、手順で反応を行った。
【０２０８】
本発明区６７〜７１の試験結果を以下の表にまとめて示す。
【表８】
2014015448.tif 000032
【０２０９】
試験結果から示されるように、本発明化合物（１３）で表される３-ブロモフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩は、本発明化合物中のボロン酸は保護したまま、各種官能基を有するアリールボロン酸とクロスカップリング反応を行うことができることが判る。
【０２１０】
なお、本発明区６７〜７１において得られる生成物の物性データは以下の通りである。
【０２１１】
本発明区６７：Ｃ１３Ｈ１３ＢＯ２ＭＷ：２１２．０５（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：２．３４（ｓ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）
【０２１２】
本発明区６８：Ｃ１2Ｈ１0ＢＦＯ２ＭＷ：２１６．０２（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：７．１２（ｔ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、１Ｈ）、７．５７−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）
【０２１３】
本発明区６９：Ｃ１6Ｈ１３ＢＯ２ＭＷ：２４８．０８（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：７．４１−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．７３−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．８７−７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、１Ｈ）
【０２１４】
本発明区７０：Ｃ１4Ｈ１３ＢＯ４ＭＷ：２５６．０６（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．６６−７．７９（ｍ、４Ｈ）、８．０３−８．０７（ｍ、３Ｈ）
【０２１５】
本発明区７１：Ｃ１３Ｈ１３ＢＯ ＭＷ：２２８．０５（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：３．７６（ｓ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）
【実施例１４】
【０２１６】
＜シロ−イノシトールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応における保護基としての使用例３＞
実施例１４では、本発明化合物である３，５-ジブロモフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩と、他の各種官能基を有するアリールボロン酸を反応させた時の、反応性の比較を行った。
【化２４】
2014015448.tif 000033
【０２１７】
（本発明区７２）シロ−イノシトールの安定アート型錯体を保護基として利用する本発明区は、窒素ガス雰囲気下、４−メチルフェニルボロン酸３００ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）と、３，５−ジブロモフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩３４５ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６０８ｍｇ（４．４０ｍｍｏｌ）を脱気したエタノール：水（５：１）混合溶媒２０ｍＬに懸濁溶液を調製し、ここにトリフェニルホスフィン配位子-パラジウム３０ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）をエタノール：水（５：１）混合溶媒１ｍＬに懸濁した触媒溶液を加えて、反応温度５０℃で攪拌してクロスカップリング反応を開始した。反応５時間後、反応溶媒を減圧で留去し反応を停止した。残渣に水３０ｍｌと酢酸エチル２０ｍｌを加えて溶解・抽出し、得られた懸濁液をろ過し、不溶性の触媒を除去した。さらに酢酸エチル層と水層を分液し、水層はさらに少量の酢酸エチルで洗浄した。水層を取り出し、ｐＨ２〜３になるように塩酸を加えると、シロ−イノシトール錯体は解離し脱保護反応が進行した。酸性水溶液中で脱保護と共にアリールボロン酸は不溶化した。そこに酢酸エチル３０ｍｌを加えてアリールボロン酸を抽出し、分液により酢酸エチル層を得た。水層は再度、酢酸エチル１５ｍｌで抽出を行い、最初の酢酸エチル溶液と併せて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。析出した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３，５−ビス（ｐ−トリル）フェニルボロン酸２１４ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を得た（収率６８％）。
【０２１８】
（本発明区７３）本発明区７２において用いる４−メチルフェニルボロン酸を、４−メトキシフェニルボロン酸３３４ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）とした以外は、本発明区７２と同様の容量、手順で反応を行った。
【０２１９】
本発明区７２〜７３の試験結果を以下の表にまとめて示す。
【表９】
2014015448.tif 000034
【０２２０】
試験結果から示されるように、３，５−ジブロモフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩は、本発明化合物中のボロン酸は保護したまま、各種官能基を有するアリールボロン酸とクロスカップリング反応を行うことができることが判る。
【０２２１】
なお、本発明区７２〜７３において得られる生成物の物性データは以下の通りである。
【０２２２】
本発明区７２：Ｃ２０Ｈ１９ＢＯ２ＭＷ：３０２．１７（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：２．３４（ｓ、６Ｈ）、７．２３（ｄ、４Ｈ）、７．５２（ｄ、４Ｈ）、７．７６−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、２Ｈ）
【０２２３】
本発明区７３：Ｃ２０Ｈ１９ＢＯ４ＭＷ：３３４．１７（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：３．８１（ｓ、６Ｈ）、６．９７（ｄ、４Ｈ）、７．５７（ｄ、４Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、２Ｈ）
【実施例１５】
【０２２４】
＜シロ−イノシトールの安定アート型錯体を用いたクロスカップリング反応における保護基としての使用例４＞
実施例１５では、４-ブロモフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩と、ヘテロ環を有する３−チオフェンボロン酸のクロスカップリング反応を行った。
【化２５】
2014015448.tif 000035
【０２２５】
（本発明区７４）シロ−イノシトールの安定アート型錯体を保護基として利用する本発明区は、窒素ガス雰囲気下、３−チオフェンボロン酸１５０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）と、４−ブロモフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩２７５ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２４３ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）を脱気したエタノール：水（５：１）混合溶媒１０ｍＬに懸濁溶液を調製し、ここにＡｍｐｈｏｓ配位子-パラジウム８ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）をエタノール：水（５：１）混合溶媒  １ｍＬに懸濁した触媒溶液を加えて、反応温度８０℃で攪拌してクロスカップリング反応を開始した。反応５時間後、反応溶媒を減圧で留去し反応を停止した。残渣に水２０ｍｌを加えて溶解・懸濁し、得られた水溶液にｐＨ２〜３になるように塩酸を加え、シロ−イノシトール錯体を解離させ脱保護反応を進行させた。そこに酢酸エチル１５ｍｌを加えてアリールボロン酸を溶解・抽出した。この抽出液をろ過し、不溶性の触媒を除去した。さらに酢酸エチル層と水層を分液し、酢酸エチル層を得た。水層は再度、酢酸エチル１０ｍｌで抽出を行い、最初の酢酸エチル溶液と併せて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。析出した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（３−チオフェン）フェニルボロン酸１３９ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を得た（収率７３％）。
【０２２６】
試験結果から示されるように、４−ブロモフェニルボロン酸とシロ−イノシトールの安定アート型錯体カリウム塩は、本発明化合物中のボロン酸は保護したまま、ヘテロ環を有するボロン酸とクロスカップリング反応を行うことができることが判る。
【０２２７】
なお、本発明区７４において得られる生成物の物性データは以下の通りである。
【０２２８】
本発明区７４：Ｃ１０Ｈ９ＢＯ２ＳＭＷ：２０４．０５（計算値）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ３ＯＤ（５％Ｄ２Ｏ含有））δ（ｐｐｍ）：７．４３−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７４−７．７６（ｍ、２Ｈ）
【産業上の利用可能性】
【０２２９】
本発明によれば、通常不安定な有機ボロン酸アート型錯体が安定な塩として得られ、また、このアート型錯体は、クロスカップリング反応において、反応条件を選べば、有機ボロン酸部分の保護基としての役割と、活性型反応基としての役割の２面性を有する。本発明はこのような性質を利用した連続的なクロスカップリング方法や、製造工程数を減らすなどの工業的に有用な反応技術を提供することである。