(57)【要約】【課題】炎症を治療するための、脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体を含む医薬組成物の提供。【解決手段】本発明は、炎症を治療するための医薬組成物であって、有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。【選択図】図１
2014111643.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2014111643.tif 000681
式Ｉ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー又は立体異性体
（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化２】
2014111643.tif 000682
であり；
但し、前記化合物中に、少なくとも１つの
【化３】
2014111643.tif 000683
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化４】
2014111643.tif 000684
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである）。
【請求項２】
Ｗ１又はＷ２がＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｒが２であり、ｓが６であり、ｔが１であり、Ｚが
【化５】
2014111643.tif 000685
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、
【化６】
2014111643.tif 000686
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＺである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が
【化７】
2014111643.tif 000687
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが
【化８】
2014111643.tif 000688
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が
【化９】
2014111643.tif 000689
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物
【化１０】
2014111643.tif 000690
式ＩＩＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー又は立体異性体
（式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化１１】
2014111643.tif 000691
であり；
但し、前記化合物中に、少なくとも１つの
【化１２】
2014111643.tif 000692
が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
ｕは、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化１３】
2014111643.tif 000693
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである）。
【請求項１０】
少なくとも１つのｔが１であり、少なくとも１つのＷ１がＯである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＱがＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が
【化１４】
2014111643.tif 000694
【化１５】
2014111643.tif 000695
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が
【化１６】
2014111643.tif 000696
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＩａの化合物
【化１７】
2014111643.tif 000697
式ＩＩＩａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体
（式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化１８】
2014111643.tif 000698
であり；
但し、前記化合物中に、少なくとも１つの
【化１９】
2014111643.tif 000699
が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
ｕは、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
各Ｑは、存在しないか、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化２０】
2014111643.tif 000700
であり；
各ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである）。
【請求項１５】
少なくとも１つのｔが１であり、少なくとも１つのＷ１がＯであり、少なくとも１つのＱがＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が
【化２１】
2014111643.tif 000701
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
炎症を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、有効量の式ＩＩＩの化合物
【化２２】
2014111643.tif 000702
式ＩＩＩ
又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー又は立体異性体を投与することを含み、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化２３】
2014111643.tif 000703
であり；
但し、前記化合物中に、少なくとも１つの
【化２４】
2014111643.tif 000704
が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
ｕは、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化２５】
2014111643.tif 000705
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである、方法。
【請求項１８】
少なくとも１つのｔが１であり、少なくとも１つのＷ１がＯである、請求項１７に記載の方法。 
【請求項１９】
ＱがＨである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が
【化２６】
2014111643.tif 000706
【化２７】
2014111643.tif 000707
である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記炎症が、代謝性障害に関連する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記代謝性障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性心疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症、脂質異常症、網膜症、腎症、ニューロパチー又は黄斑浮腫である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記炎症が、炎症性腸疾患に関連する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記炎症性腸疾患が、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群又はクローン病である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記炎症が、神経変性障害に関連する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記神経変性障害が、神経変性、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症又は脳炎である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記炎症が、筋肉疲労障害に関連する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
前記筋肉疲労障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、皮膚筋炎、封入体筋炎、多発性筋炎又は悪液質である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式ＩＩＩの化合物
【化２８】
2014111643.tif 000708
式ＩＩＩ
又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー又は立体異性体と、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物であって、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化２９】
2014111643.tif 000709
であり；
但し、前記化合物中に、少なくとも１つの
【化３０】
2014111643.tif 000710
が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
ｕは、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化３１】
2014111643.tif 000711
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権）
本出願は、２００９年１月３０日に出願した米国仮出願番号第６１／１４８，６５８号、２００８年１０月１０日に出願した米国仮出願番号第６１／１０４，３６３号、２００８年１０月１０日に出願した米国仮出願番号第６１／１０４，３６４号、２００８年１０月１０日に出願した米国仮出願番号第６１／１０４，３６６号、２００８年７月８日に出願した米国仮出願番号第６１／０７８，９８３号の利益を請求する。これらの出願の開示内容全体は、信頼に足るものであり、本出願に参照により組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体、脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体、及び脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体（「本発明の化合物」）；有効量の脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体、脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体、及び／又は脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体（「本発明の化合物」）を含む組成物；並びに、有効量の本発明の化合物の投与を含む、炎症性疾患を治療又は予防するための方法に関する。本明細書で引用されるあらゆる特許、特許出願及び刊行物は、それらの全体が、本出願に参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
炎症経路は、多くの慢性疾患及び急性疾患の鍵となる病態生理の根底にある。解明されていない炎症は、限定されないが、心疾患、アテローム性動脈硬化症、１型及び２型の糖尿病、脂質異常症、喘息、関節炎（関節リウマチ（ＲＡ）を含む）、変形性関節症、嚢胞性線維症、筋肉疲労疾患（筋ジストロフィーを含む）、疼痛、インスリン抵抗性、酸化ストレス、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（大腸炎及びクローン病を含む）、神経変性疾患（アルツハイマー病を含む）を含む多くの慢性障害において重要である。
【０００４】
もっと最近には、炎症の研究は、細胞内の深部にまで及んでいる。細胞シグナル伝達分子は、炎症を誘発する応答、炎症を抑える応答といった炎症応答を制御する遺伝子の発現を調節することが確認されている。抗炎症因子及び炎症誘発因子をコードする遺伝子の均衡を保つ中心的な調節因子の１つは、核内因子カッパベータ（ＮＦκＢ）である。ＮＦκＢは、ｐ５０（ＮＦκＢ１）、ｐ５２（ＮＦκＢ２）、ｐ６５（ＲｅｌＡ）、ｃ−Ｒｅｌ、ＲｅｌＢといった転写因子の一群である。これらの核内因子は、ＮＦκＢ阻害因子ＩκＢによる複合体と同様に、細胞質内で、不活性状態で複合体又は二量体対として保持される。ＩκＢタンパク質は、ＩκＢα、ＩκＢβ、ＩκＢεを含むが、他のものも存在する。不活性なＮＦκＢ複合体は、ＩＫＫβのようなキナーゼによるＩκＢタンパク質のリン酸化によって、細胞質から放出される。ＮＦκＢ活性を制御するキナーゼは、免疫応答又は細胞ストレスによって活性化される。従って、ＩｋＢ／ｐ６５／ｐ５０のような細胞質ＮＦκＢ複合体では、ＩｋＢは、ＩＫＫβのようなキナーゼによってリン酸化された状態になり、ｐ６５／ｐ５０のようなＮＦκＢ二量体対を核に放出する。核において、ＮＦκＢは、アラキドン酸をプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）に変換する酵素の１つであるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のような酵素に加えて、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１βなどのサイトカインのような炎症誘発因子の遺伝子発現を制御する。これらの因子は、種々の組織での炎症を誘発する。それに加えて、細胞の状況及び放出されるＮＦκＢ核内因子によっては、ＮＦκＢは、抗炎症遺伝子の発現を引き起こす場合がある。
【０００５】
サリチレート及び他の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ヒトで、これらの薬物による炎症の緩和及び減少を引き出すように、ＮＦκＢ経路に影響を与えることがある。アスピリン及びＣＯＸ阻害剤は、セリン５３０（ＣＯＸ−１）又はセリン５１６（ＣＯＸ−２）のアセチル化によって、疎水性チャネルへの接近を可逆的又は不可逆的に遮断することによって、炎症を減らすように作用する。カルボキシレート基を有する、ある種の選択的なＮＳＡＩＤの場合、アルギニン１２０との間に顕著な電荷−電荷相互作用が存在する。この結合又は相互作用は、ＰＧＨ２を形成するシクロオキシゲナーゼ酵素をブロックする。サリチレートは、ＣＯＸ酵素をアシル化する能力はなく、ｉｎ  ｖｉｖｏで関連する濃度で、ＣＯＸ酵素上での直接的な阻害作用は、もしあったとしてもほとんどないため、シクロオキシゲナーゼを不可逆的に阻害しない。サリチレートは、ＩＫＫβの活性を阻害し、これによってＮＦκＢを阻害し、ＣＯＸ−２発現が誘発される炎症段階で、ＣＯＸ−２の発現を減らすことが示されている。
【０００６】
ＮＳＡＩＤの別の例は、ジフルニサルである。
【化１】
2014111643.tif 000003
【０００７】
ＮＳＡＩＤのさらに別の例は、トリフルサルである。
【化２】
2014111643.tif 000004
【０００８】
ジフルニサル及びトリフルサルは、一般的に、変形性関節症及び関節リウマチによって生じる疼痛、圧痛、腫れ、こわばりを緩和するのに使用され、一般的に、軽度から中程度の疼痛を緩和するのに使用される。
【０００９】
副作用のため、サリチレート治療には問題が生じ、このことは、代替法が開発され、ＮＦκＢ活性を低下させることが追求される必要があることを意味する。ある種のサリチレートは、経口摂取される場合、慢性的な投与において長期間にわたる胃潰瘍が生じるという主な欠点がある。それに加えて、サリチレートは、強力な刺激剤である場合があり、このことは、これらのＣＯＸ阻害剤の局所濃度が高いことによって生じると思われる。アスピリンの望ましくない影響の多くは、ＣＯＸ又はＮＦκＢ経路の不適切な阻害によって生じる。ＮＳＡＩＤは、ＣＯＸを阻害し、有効な抗炎症剤であるが、有害な影響が、ＮＳＡＩＤの使用を制限している。
【００１０】
ＮＦκＢ活性を調節する他の抗炎症剤は、ω−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）である。ω−３脂肪酸は、ＮＦκＢの活性化剤であるＩＬ−１も減らし、ＩＬ−１０のような抗炎症性サイトカイン及びアディポネクチンのようなアディポカインを増やす。サケ、トラウト、ニシン、マグロのような、脂の多い冷水魚は、主要な海産物から誘導されるω−３脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、食用海産物のω−３脂肪酸源である。葉物緑色野菜及び特定の豆類、ナッツ類又は油脂類、例えば、大豆、クルミ、アマニ油、キャノーラ油も、食用の豊富なω−３脂肪酸源である。
【００１１】
ω−３脂肪酸の抗炎症効果は、広く研究されており、いくつかの慢性炎症性疾患に対し良好な結果を与えている。ＴＮＦα及びＩＬ−６は、炎症プロセス中に顕著に増えるサイトカインであり、一般的に、炎症マーカーとして測定される。ω−３ＰＵＦＡの取り込み量が増えることは、循環するＴＮＦα及びＩＬ−６の濃度が低下することと強く関係があることが示されている（Ｆｅｒｒｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．、２００６）。さらに、ω−３ＰＵＦＡの取り込み量が増えることは、十分に特性が決定されている抗炎症性サイトカインＩＬ−１０を含む抗炎症マーカーの濃度が大きくなることとも関連がある（Ｆｅｒｒｕｃｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ、２００６）。大腸炎の動物モデルは、魚油が、結腸の損傷及び炎症、体重減少、死亡率を下げることを示す。ＩＢＤ患者において、魚油栄養補助食品は、炎症調節因子の値を調節することが示されており、潰瘍性大腸炎の鎮静を誘発し、維持するのに有益な場合がある。
【００１２】
ＲＡ及び他の炎症性状態の管理において、副作用は、ＮＳＡＩＤの使用を制限している。治験は、タラ肝油を与えたＲＡ患者の３９％が、毎日のＮＳＡＩＤ必要量を、３０％を超える値まで減らすことができることを示した。ω−３脂肪酸は、心不整脈によって引き起こされる突然死のリスクを減らすために使用されており、栄養補助食品として摂取されており、ω−３脂肪酸エチルエステルは、組み合わせ治療として、脂質異常症を治療するために使用される。
【００１３】
さらに、ω−３脂肪酸は、正常血糖のヒト及び肥満個体において、インスリン感度及び糖耐能を高めることが示されている。ω−３脂肪酸は、炎症の表現型を示す肥満患者及び非肥満患者においてインスリン抵抗性を高めることも示されている。脂質、グルコース、インスリンの代謝は、過体重の高血圧被検体において、ω−３脂肪酸で治療することによって改良されることが示されている。
【００１４】
Ｃ２２及びＣ２０のω−３脂肪酸であるＤＨＡ又はＥＰＡは、活性な抗炎症性代謝物へと代謝され、この代謝物の中に、レゾルビン及びプロテクチンを含み、種々の抗炎症経路を活性化する。
【００１５】
ＤＨＡ及びＥＰＡといったω−３脂肪酸が、炎症を消散するレゾルビン、プロテクチン及び他の代謝物を最終的に産生する代謝経路へと迂回させることによって抗炎症経路を刺激しつつ、炎症誘発経路を同時に鈍らせる能力、例えば、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＴＮＦα、ＩＬ−６サイトカインの値に影響を与える能力は、上述の疾患の治療に大きな利点であろう。炎症は、特に、炎症誘発経路を阻害し、抗炎症経路を上方修正するという二面攻撃に弱いと思われる。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体と、この誘導体が、抗炎症経路を上方修正し、同時に炎症誘発経路を下方修正するという効果を示すことの発見に部分的に基づく。本発明は、脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体と、この誘導体が、抗炎症経路を上方修正すること、及び炎症誘発経路を下方修正することの発見にも部分的に基づいている。さらに、本発明は、脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体と、この誘導体が、抗炎症経路を上方修正すること、及び炎症誘発経路を下方修正することの開発に部分的に基づいている。これらの新規化合物は、炎症に関連する疾患の治療又は予防に有用である。
【００１７】
従って、一態様では、式Ｉの化合物
【化３】
2014111643.tif 000005
式Ｉ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化４】
2014111643.tif 000006
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化５】
2014111643.tif 000007
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化６】
2014111643.tif 000008
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである。
【００１８】
別の態様では、式Ｉａの化合物
【化７】
2014111643.tif 000009
式Ｉａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、；
ｒは、２又は３であり；
ｓは、５又は６である。
【００１９】
別の態様では、式Ｉｂの化合物
【化８】
2014111643.tif 000010
式Ｉｂ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化９】
2014111643.tif 000011
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１０】
2014111643.tif 000012
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである。
【００２０】
別の態様では、式Ｉｃの化合物
【化１１】
2014111643.tif 000013
式Ｉｃ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は
【化１２】
2014111643.tif 000014
であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
ｔは、０又は１である。
【００２１】
別の態様では、式Ｉｄの化合物
【化１３】
2014111643.tif 000015
式Ｉｄ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載されており、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は
【化１４】
2014111643.tif 000016
であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。
【００２２】
別の態様では、式Ｉｅの化合物
【化１５】
2014111643.tif 000017
式Ｉｅ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
各Ｚは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又は
【化１６】
2014111643.tif 000018
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１７】
2014111643.tif 000019
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、ｓは、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。
【００２３】
別の態様では、式Ｉｆの化合物
【化１８】
2014111643.tif 000020
式Ｉｆ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１は、Ｏ又はＮＨであり；
Ｗ２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｚは、Ｈ又は
【化１９】
2014111643.tif 000021
であり；
ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。
【００２４】
別の態様では、式Ｉｇの化合物
【化２０】
2014111643.tif 000022
式Ｉｇ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３は、存在しないか、Ｏ又はＮＲであり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
ｒは、２又は３であり；
ｓは、５又は６である。
【００２５】
別の態様では、式ＩＩの化合物
【化２１】
2014111643.tif 000023
式ＩＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化２２】
2014111643.tif 000024
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化２３】
2014111643.tif 000025
が存在し；
各ｒは、独立して、７であり；
各ｓは、独立して、３であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
Ｑは、存在しないか、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化２４】
2014111643.tif 000026
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである。
【００２６】
別の態様では、式ＩＩＩの化合物
【化２５】
2014111643.tif 000027
式ＩＩＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化２６】
2014111643.tif 000028
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化２７】
2014111643.tif 000029
が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
ｕは、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化２８】
2014111643.tif 000030
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである。
【００２７】
さらに別の態様では、式ＩＩＩａの化合物
【化２９】
2014111643.tif 000031
式ＩＩＩａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化３０】
2014111643.tif 000032
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化３１】
2014111643.tif 000033
が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
各Ｑは、存在しないか、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化３２】
2014111643.tif 000034
であり；
各ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである。
【００２８】
別の態様では、式ＩＶの化合物
【化３３】
2014111643.tif 000035
式ＩＶ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が本明細書で記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化３４】
2014111643.tif 000036
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化３５】
2014111643.tif 000037
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ又は
【化３６】
2014111643.tif 000038
であり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００２９】
別の態様では、式ＩＶａの化合物
【化３７】
2014111643.tif 000039
式ＩＶａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｒは、２又は３であり；
ｓは、５又は６である。
【００３０】
別の態様では、式ＩＶｂの化合物
【化３８】
2014111643.tif 000040
式ＩＶｂ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は
【化３９】
2014111643.tif 000041
であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
ｔは、０又は１である。
【００３１】
別の態様では、式ＩＶｃの化合物
【化４０】
2014111643.tif 000042
式ＩＶｃ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、独立して、存在しないか、Ｈ又は
【化４１】
2014111643.tif 000043
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化４２】
2014111643.tif 000044
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。
【００３２】
別の態様では、式ＩＶｄの化合物
【化４３】
2014111643.tif 000045
式ＩＶｄ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
各Ｚは、独立して、存在しないか、Ｈ又は
【化４４】
2014111643.tif 000046
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化４５】
2014111643.tif 000047
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、ｓは、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。
【００３３】
別の態様では、式ＩＶｅの化合物
【化４６】
2014111643.tif 000048
式ＩＶｅ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１は、Ｏ又はＮＨであり；
Ｗ２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は
【化４７】
2014111643.tif 000049
であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。
【００３４】
別の態様では、式ＩＶｆの化合物
【化４８】
2014111643.tif 000050
式ＩＶｆ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｒは、２又は３であり；
ｓは、５又は６である。
【００３５】
別の態様では、式ＩＶｇの化合物
【化４９】
2014111643.tif 000051
式ＩＶｇ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は
【化５０】
2014111643.tif 000052
であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。
【００３６】
さらになお別の態様では、式Ｖの化合物
【化５１】
2014111643.tif 000053
式Ｖ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、独立して、存在しないか、Ｈ又は
【化５２】
2014111643.tif 000054
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化５３】
2014111643.tif 000055
が存在し；
各ｒは、独立して、７であり；
各ｓは、独立して、３であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ又は
【化５４】
2014111643.tif 000056
であり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。
【００３７】
さらに別の態様では、式ＶＩの化合物
【化５５】
2014111643.tif 000057
式ＶＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化５６】
2014111643.tif 000058
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化５７】
2014111643.tif 000059
が存在し；
各ｒは、独立して、０、１、２又は３であり；
各ｓは、独立して、１〜１０の整数であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ又は
【化５８】
2014111643.tif 000060
であり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００３８】
別の態様では、式ＶＩａの化合物
【化５９】
2014111643.tif 000061
式ＶＩａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｒは、２又は３であり；
ｓは、独立して、５又は６である。
【００３９】
別の態様では、式ＶＩｂの化合物
【化６０】
2014111643.tif 000062
式ＶＩｂ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は
【化６１】
2014111643.tif 000063
であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。
【００４０】
別の態様では、式ＶＩｃの化合物
【化６２】
2014111643.tif 000064
式ＶＩｃ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、独立して、存在しないか、Ｈ又は
【化６３】
2014111643.tif 000065
であり；
但し、少なくとも１つのＺが
【化６４】
2014111643.tif 000066
であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。
【００４１】
別の態様では、式ＶＩｄの化合物
【化６５】
2014111643.tif 000067
式ＶＩｄ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
各Ｚは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又は
【化６６】
2014111643.tif 000068
であり；
但し、少なくとも１つのＺが
【化６７】
2014111643.tif 000069
であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。
【００４２】
別の態様では、式ＶＩｅの化合物
【化６８】
2014111643.tif 000070
式ＶＩｅ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１は、Ｏ又はＮＨであり；
Ｗ２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は
【化６９】
2014111643.tif 000071
であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
ｔは、独立して、０又は１である。
【００４３】
別の態様では、式ＶＩｆの化合物
【化７０】
2014111643.tif 000072
式ＶＩｆ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｒは、２又は３であり；
ｓは、５又は６であり；
ｔは、０又は１である。
【００４４】
別の態様では、式ＶＩｇの化合物
【化７１】
2014111643.tif 000073
式ＶＩｇ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は
【化７２】
2014111643.tif 000074
であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。
【００４５】
別の態様では、式ＶＩＩの化合物
【化７３】
2014111643.tif 000075
式ＶＩＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化７４】
2014111643.tif 000076
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化７５】
2014111643.tif 000077
が存在し；
各ｒは、独立して、７であり；
各ｓは、独立して、３であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ又は
【化７６】
2014111643.tif 000078
であり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。
【００４６】
さらなる態様では、式Ｉ’の化合物
【化７７】
2014111643.tif 000079
式Ｉ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化７８】
2014111643.tif 000080
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化７９】
2014111643.tif 000081
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化８０】
2014111643.tif 000082
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである。
【００４７】
別の態様では、式Ｉａ’の化合物
【化８１】
2014111643.tif 000083
式Ｉａ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
ｓは、５又は６であり；
ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００４８】
別の態様では、式Ｉｂ’の化合物
【化８２】
2014111643.tif 000084
式Ｉｂ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化８３】
2014111643.tif 000085
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化８４】
2014111643.tif 000086
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである。
【００４９】
別の態様では、式Ｉｃ’の化合物
【化８５】
2014111643.tif 000087
式Ｉｃ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化８６】
2014111643.tif 000088
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化８７】
2014111643.tif 000089
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００５０】
別の態様では、式Ｉｄ’の化合物
【化８８】
2014111643.tif 000090
式Ｉｄ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化８９】
2014111643.tif 000091
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化９０】
2014111643.tif 000092
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００５１】
別の態様では、式Ｉｅ’の化合物
【化９１】
2014111643.tif 000093
式Ｉｅ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
各Ｚは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
【化９２】
2014111643.tif 000094
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化９３】
2014111643.tif 000095
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、ｓは、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり、
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００５２】
別の態様では、式Ｉｆ’の化合物
【化９４】
2014111643.tif 000096
式Ｉｆ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１は、Ｏ又はＮＨであり；
Ｗ２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化９５】
2014111643.tif 000097
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化９６】
2014111643.tif 000098
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００５３】
別の態様では、式Ｉｇ’の化合物
【化９７】
2014111643.tif 000099
式Ｉｇ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｓは、５又は６である。
【００５４】
別の態様では、式ＩＩ’の化合物
【化９８】
2014111643.tif 000100
式ＩＩ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載されており、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化９９】
2014111643.tif 000101
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１００】
2014111643.tif 000102
が存在し；
各ｒは、７であり；
各ｓは、３であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化１０１】
2014111643.tif 000103
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである。
【００５５】
別の態様では、式ＩＩＩ’の化合物
【化１０２】
2014111643.tif 000104
式ＩＩＩ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化１０３】
2014111643.tif 000105
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１０４】
2014111643.tif 000106
が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｕは、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化１０５】
2014111643.tif 000107
又は
【化１０６】
2014111643.tif 000108
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである。
【００５６】
さらに別の態様では、式ＩＩＩａ’の化合物
【化１０７】
2014111643.tif 000109
式ＩＩＩａ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化１０８】
2014111643.tif 000110
又は
【化１０９】
2014111643.tif 000111
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１１０】
2014111643.tif 000112
が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
各Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化１１１】
2014111643.tif 000113
であり；
各ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである。
【００５７】
別の態様では、式ＩＶ’の化合物
【化１１２】
2014111643.tif 000114
式ＩＶ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が本明細書に記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化１１３】
2014111643.tif 000115
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１１４】
2014111643.tif 000116
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ又は
【化１１５】
2014111643.tif 000117
であり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００５８】
別の態様では、式ＩＶａ’の化合物
【化１１６】
2014111643.tif 000118
式ＩＶａ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｓは、５又は６である。
【００５９】
別の態様では、式ＩＶｂ’の化合物
【化１１７】
2014111643.tif 000119
式ＩＶｂ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化１１８】
2014111643.tif 000120
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１１９】
2014111643.tif 000121
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００６０】
別の態様では、式ＩＶｃ’の化合物
【化１２０】
2014111643.tif 000122
式ＩＶｃ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、存在しないか、Ｈ、
【化１２１】
2014111643.tif 000123
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１２２】
2014111643.tif 000124
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００６１】
別の態様では、式ＩＶｄ’の化合物
【化１２３】
2014111643.tif 000125
式ＩＶｄ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
各Ｚは、存在しないか、Ｈ、
【化１２４】
2014111643.tif 000126
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１２５】
2014111643.tif 000127
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００６２】
別の態様では、式ＩＶｅ’の化合物
【化１２６】
2014111643.tif 000128
式ＩＶｅ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１は、Ｏ又はＮＨであり；
Ｗ２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化１２７】
2014111643.tif 000129
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１２８】
2014111643.tif 000130
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００６３】
別の態様では、式ＩＶｆ’の化合物
【化１２９】
2014111643.tif 000131
式ＩＶｆ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｖは、１又は２であり；
ｓは、５又は６である。
【００６４】
別の態様では、式ＩＶｇ’の化合物
【化１３０】
2014111643.tif 000132
式ＩＶｇ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化１３１】
2014111643.tif 000133
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１３２】
2014111643.tif 000134
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００６５】
さらになお別の態様では、式Ｖ’の化合物
【化１３３】
2014111643.tif 000135
式Ｖ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、独立して、存在しないか、Ｈ、
【化１３４】
2014111643.tif 000136
又は
【化１３５】
2014111643.tif 000137
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１３６】
2014111643.tif 000138
が存在し；
各ｒは、独立して、７であり；
各ｓは、独立して、３であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ又は
【化１３７】
2014111643.tif 000139
であり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。
【００６６】
さらに別の態様では、式ＶＩ’の化合物
【化１３８】
2014111643.tif 000140
式ＶＩ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化１３９】
2014111643.tif 000141
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１４０】
2014111643.tif 000142
が存在し；
各ｒは、独立して、０、１、２又は３であり；
各ｓは、独立して、１〜１０の整数であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ又は
【化１４１】
2014111643.tif 000143
であり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００６７】
別の態様では、式ＶＩａ’の化合物
【化１４２】
2014111643.tif 000144
式ＶＩａ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｖは、１又は２であり；Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｓは、独立して、５又は６である。
【００６８】
別の態様では、式ＶＩｂ’の化合物
【化１４３】
2014111643.tif 000145
式ＶＩｂ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化１４４】
2014111643.tif 000146
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１４５】
2014111643.tif 000147
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００６９】
別の態様では、式ＶＩｃ’の化合物
【化１４６】
2014111643.tif 000148
式ＶＩｃ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、独立して、存在しないか、Ｈ、
【化１４７】
2014111643.tif 000149
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１４８】
2014111643.tif 000150
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００７０】
別の態様では、式ＶＩｄ’の化合物
【化１４９】
2014111643.tif 000151
式ＶＩｄ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
各Ｚは、独立して、Ｈ、
【化１５０】
2014111643.tif 000152
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１５１】
2014111643.tif 000153
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００７１】
別の態様では、式ＶＩｅ’の化合物
【化１５２】
2014111643.tif 000154
式ＶＩｅ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１は、Ｏ又はＮＨであり；
Ｗ２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化１５３】
2014111643.tif 000155
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１５４】
2014111643.tif 000156
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００７２】
別の態様では、式ＶＩｆ’の化合物
【化１５５】
2014111643.tif 000157
式ＶＩｆ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｓは、５又は６である。
【００７３】
別の態様では、式ＶＩｇ’の化合物
【化１５６】
2014111643.tif 000158
式ＶＩｇ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化１５７】
2014111643.tif 000159
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１５８】
2014111643.tif 000160
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【００７４】
別の態様では、式ＶＩＩ’の化合物
【化１５９】
2014111643.tif 000161
式ＶＩＩ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化１６０】
2014111643.tif 000162
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化１６１】
2014111643.tif 000163
が存在し；
各ｒは、独立して、７であり；
各ｓは、独立して、３であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ又は
【化１６２】
2014111643.tif 000164
であり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。
【００７５】
上式のいずれかにおいて、任意の１個以上のＨが、重水素で置換されていてもよい。上式のいずれかにおいて、メチル置換基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されてもよいことも理解される。
【００７６】
また、本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬配合物も記載される。
【００７７】
また、本発明の化合物を細胞に投与することによって、細胞において抗炎症経路を上方修正し、同時に炎症誘発経路を下方修正する方法も、本明細書に記載される。
【００７８】
また、有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする患者に投与することによって、患者において抗炎症経路を上方修正し、同時に炎症誘発経路を下方修正する方法も、本明細書に記載される。
【００７９】
また、有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする患者に投与することによって、患者において、本発明の化合物を用いた治療に影響を受けやすい疾患を治療する方法も本明細書に記載される。
【００８０】
また、有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする患者に投与することによって、炎症に関連する疾患を治療する方法も本明細書に記載される。
【００８１】
また、本発明は、有効量の本発明の化合物と、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物も含む。この組成物は、炎症性疾患を治療又は予防するのに有用である。本発明は、医薬的に許容されるプロドラッグ、水和物、医薬的に許容される塩のような塩、エナンチオマー、立体異性体、又はこれらの混合物として与えられる場合の、本発明の化合物を含む。
【００８２】
本発明の詳細は、以下に添付する記述で記載される。本明細書に記載されているものと類似又は均等な任意の方法及び材料は、本発明の実施又は試験において使用することが可能であるが、実例となる方法及び物質をここで記載する。本発明の他の特徴、目的、利点は、本記載及び特許請求の範囲から明らかであろう。明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、その内容が他の意味であることを明確に示していない限り、複数形も含む。他の意味で定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許及び刊行物は、その全体で参照により組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】図１は、本発明の化合物が、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞中のＩＬ−１０濃度に及ぼす影響を示すデータをグラフであらわしたものである。
【図２】図２は、本発明の化合物が、ＴＮＦα放出に及ぼす影響を示すデータをグラフであらわしたものである。
【図３】図３は、ＬＰＳチャレンジＴＮＦαマウスモデルにおける、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの影響を示すデータをグラフであらわしたものである。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
炎症は、２型糖尿病、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん、癌などを含む多くの慢性疾患の根本的な原因であり、病変の寄与因子である。炎症は、発作、損傷、感染に対する体の自然な防御反応である。正常な炎症プロセスは、非常によく制御されている。このプロセスは、炎症誘発経路の誘発を引き起こす刺激によって開始される。この応答は、刺激が存在している間続き、炎症がおさまっていく段階で消える。それぞれの炎症応答段階の間、異なる酵素、受容体、エフェクターが活性化され、不活性化される。刺激が続く場合、慢性的な炎症が引き続いて起こり、炎症誘発経路と抗炎症経路の均衡が崩れる。炎症を標的とする現行治療は、一般的に、１つの経路における１個の分子標的又はエフェクターに向けたものである。例えば、ＴＮＦα抗体、ＴＮＦα可溶性受容体、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＣＲ２アンタゴニスト、ｐ３８阻害剤などは、炎症のうち、炎症誘発側のみを標的とする。一般的に、これらのアプローチは、疾患を変えるものではなく、均衡が崩れた炎症応答から生じる副作用に関連する。正常な炎症応答において、炎症誘発経路及び抗炎症経路の両方を同時に標的にすることは、炎症を標的にする優れた活性、疾患を変える活性、副作用プロフィールの減少を与える。本発明の化合物は、炎症誘発経路を阻害しつつ、同時に抗炎症経路を活性化する能力を保有する。これらの経路を同時に標的化することは、相乗効果を引き出し、従って、この２つの活性が、標的細胞及び／又は組織に一緒に送られなければならない。
【００８５】
本発明の化合物は、サリチレート類似体及びω３脂肪酸を、１個の分子接合体中に一緒にもたらすように設計されている。サリチレート類似体は、ＮＦκＢの阻害を経て、炎症誘発経路を阻害する。ＤＨＡ、ＥＰＡ及びＡＬＡを含むω３脂肪酸は、抗炎症経路を活性化する。本発明の化合物は、従って、炎症誘発活性を鈍らせる能力と、抗炎症活性を活性化する能力の２つの活性を保有する。本発明の化合物は、マウスマクロファージ細胞株ＲＡＷ２６４．７において、強力なＮＦκＢ阻害活性及びＴＮＦα阻害活性を保有し、一方、サリチレート類似体及びＥＦＡのような個々の要素は、単独でも組み合わせても、上述の活性を有さない。本発明の化合物の活性は、実質的に、上述の要素の合計よりも大きく、このことは、本発明の化合物によって誘発される活性が相乗的であることを示唆している。
【００８６】
（定義）
以下の定義は、脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体、脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体、及び脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体と関連して使用される。
【００８７】
用語「本発明の化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」は、本明細書で記載されるような、脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体を指し、ここで、サリチレート誘導体は、限定されないが、サリチル酸、及びアミノサリチル酸のような置換されたサリチレート、本明細書で記載されるような、脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体、又は本明細書で記載されるような、脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体を含む。用語「本発明の化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」は、２種類以上の本発明の化合物を指し、この化合物は、脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体、脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体、脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体、又はこれらのある種の組み合わせであってもよい。本発明の化合物は、これらの可能な異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグのいずれか及びすべてを含む。
【００８８】
冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、本開示において、２個以上（すなわち、少なくとも１個）の、その冠詞の文法上の対象物を指すために使用される。例として、「１つの（ａｎ）要素」は、１個の要素又は２個以上の要素を意味する。
【００８９】
用語「及び／又は」は、本開示において、他の意味が示されていない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味するために使用される。
【００９０】
他の意味であると明確に定義されていない限り、用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル又はナフチルのような単環基又は二環基を含む１〜２個の芳香族環を有する、環状の芳香族炭化水素基を指す。２個の芳香族環を含有する場合（二環式など）、アリール基の芳香族環は、１点で接続されていてもよく（例えば、ビフェニル）、又は、縮合されていてもよい（例えば、ナフチル）。アリール基は、任意の結合点で、１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよい。置換基は、それ自体が、場合により置換されていてもよい。
【００９１】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが挙げられる。
【００９２】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００９３】
「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」は、１〜５個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ５アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルが挙げられる。
【００９４】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルが挙げられる。
【００９５】
用語「天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つ」は、本明細書で使用される場合、以下のアミノ酸のいずれか１つの側鎖を意味する。イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン、チロシン。
【００９６】
用語「脂肪酸」は、本明細書で使用される場合、ω−３脂肪酸、及びｉｎ  ｖｉｖｏでω−３脂肪酸に代謝される脂肪酸を意味する。脂肪酸の非限定的な例は、すべてｃｉｓの７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又はすべてｃｉｓの９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又はすべてｃｉｓの６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又はすべてｃｉｓの１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又はすべてｃｉｓの８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又はすべてｃｉｓの５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又はすべてｃｉｓの７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又はすべてｃｉｓの４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（すべてｃｉｓの９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）、又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又はすべてｃｉｓの６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）である。
【００９７】
「被検体」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又は非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ又はアカゲザルである。
【００９８】
また、本発明は、有効量の本発明の化合物と、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物も含む。本発明は、医薬的に許容されるプロドラッグ、水和物、医薬的に許容される塩のような塩、エナンチオマー、立体異性体、又はこれらの混合物として与えられる場合の、本発明の化合物を含む。
【００９９】
代表的な「医薬的に許容される塩」としては、例えば、水溶性塩及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フィウナレート、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルソン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エインボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草塩塩が挙げられる。
【０１００】
「有効量」は、本発明の化合物に関連して使用される場合、炎症性疾患を治療又は予防するのに有効な量である。
【０１０１】
用語「キャリア」は、本開示で使用される場合、キャリア、賦形剤、希釈剤を包含し、液体又は固体のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料のような、ある臓器又は身体の一部から、別の臓器又は体の別の部分に薬剤を運ぶか、又は輸送することにかかわる材料、組成物又はビヒクルを意味する。
【０１０２】
用語「治療すること」は、被検体に関し、被検体の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療することは、障害を治すか、改善するか、又は少なくとも部分的に軽減させることであってもよい。
【０１０３】
用語「障害」は、本開示において、他の意味であると示されていない限り、疾患、状態又は疾病といった用語を意味するために使用され、これらの用語と相互に置き換え可能に使用される。
【０１０４】
用語「投与する」、「投与すること」又は「投与」は、本開示で使用される場合、化合物、又はこの化合物の医薬的に許容される塩、又は組成物を被検体に直接投与すること、或いは、被検体の体内で、当量の活性化合物を形成することが可能な、この化合物のプロドラッグ誘導体若しくは類似体、又はこの化合物の医薬的に許容される塩若しくは組成物を被検体に投与することのいずれかを指す。
【０１０５】
用語「プロドラッグ」は、本開示で使用される場合、代謝手段（例えば、加水分解による）によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換可能な手段を意味する。
【０１０６】
以下の省略語は、本明細書で使用され、示されている定義を有する。ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＣＤＩは、１，１’−カルボニルジイミダゾールｅであり、ＥＤＣは、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩であり、ＨＥＰＥＳは、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸であり、ＳＡは、サリチル酸であり、５−ＡＳＡは、５−アミノサリチル酸であり、ＳＤＳは、ドデシル硫酸塩（ナトリウム塩）であり、ＴＮＦは、腫瘍壊死因子であり、ＴＲＩＳは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであり、Ｔｓは、トシル（ｐ−トルエンスルホニル）であり、ＲＴは、室温であり、ｈは、時間である。
【０１０７】
（化合物）
本発明は、以下に記載されるように、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式ＩＩ及び式ＩＩＩの脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体を提供する。また、本発明は、以下に記載されるように、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ、式ＩＶｆ、式ＩＶｇ及び式Ｖの脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体を提供する。本発明は、さらに、以下に記載されるように、式ＶＩ、式ＶＩａ、式ＶＩｂ、式ＶＩｃ、式ＶＩｄ、式ＶＩｅ、式ＶＩｆ、式ＶＩｇ及び式ＶＩＩの脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体を提供する。
【０１０８】
本明細書には、式Ｉの化合物
【化１６３】
2014111643.tif 000165
式Ｉ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、記号−−−−−、Ｚ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、Ｑ及びＴは、式Ｉの化合物について上に定義されたとおりである。
【０１０９】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。
【０１１０】
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。
【０１１１】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。
【０１１２】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。
【０１１３】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ１は、酸化されたＮである。
【０１１４】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ２は、酸化されたＮである。
【０１１５】
ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。
【０１１６】
ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化１６４】
2014111643.tif 000166
であり、ｔは１である。
【０１１７】
ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１１８】
ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。
【０１１９】
ある実施形態では、ｎは、０である。
【０１２０】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１６５】
2014111643.tif 000167
であり；ｒは、２である。
【０１２１】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１６６】
2014111643.tif 000168
であり；ｒは、３である。
【０１２２】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１６７】
2014111643.tif 000169
であり；ｓは、５である。
【０１２３】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１６８】
2014111643.tif 000170
であり；
ｓは６である。
【０１２４】
ある実施形態では、ｔは、１である。
【０１２５】
ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１２６】
ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。
【０１２７】
ある実施形態では、Ｑは、
【化１６９】
2014111643.tif 000171
である。
【０１２８】
ある実施形態では、Ｑは、
【化１７０】
2014111643.tif 000172
である。
【０１２９】
ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。
【０１３０】
ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１３１】
ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。
【０１３２】
ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。
【０１３３】
ある実施形態では、ｅは、Ｈである。
【０１３４】
他の実例となる実施形態では、式Ｉの化合物は、以下に記載されるとおりである。
【化１７１】
2014111643.tif 000173
Ｉ−１
【０１３５】
本明細書には、式Ｉａの化合物
【化１７２】
2014111643.tif 000174
式Ｉａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｒ及びｓは、式Ｉａの化合物について上に定義されたとおりである。
【０１３６】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。
【０１３７】
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。
【０１３８】
ある実施形態では、ｒは、２である。
【０１３９】
ある実施形態では、ｒは、３である。
【０１４０】
ある実施形態では、ｓは、５である。
【０１４１】
ある実施形態では、ｓは、６である。
【０１４２】
ある実施形態では、ｔは、１である。
【０１４３】
他の実例となる実施形態では、式Ｉａの化合物は、以下に記載されるとおりである。
【化１７３】
2014111643.tif 000175
【化１７４】
2014111643.tif 000176
【０１４４】
本明細書には、式Ｉｂの化合物
【化１７５】
2014111643.tif 000177
式Ｉｂ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＷ１、Ｗ２、ａ、ｃ、ｂ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ、ｔ及びＴは、式Ｉｂの化合物について上に定義されたとおりである。
【０１４５】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。
【０１４６】
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。
【０１４７】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。
【０１４８】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。
【０１４９】
ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化１７６】
2014111643.tif 000178
であり、ｔは、１である。
【０１５０】
ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１５１】
ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。
【０１５２】
ある実施形態では、ｎは、０である。
【０１５３】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１７７】
2014111643.tif 000179
であり；ｒは、２である。
【０１５４】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１７８】
2014111643.tif 000180
であり；ｒは、３である。
【０１５５】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１７９】
2014111643.tif 000181
であり；ｓは、５である。
【０１５６】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１８０】
2014111643.tif 000182
であり；ｓは、６である。
【０１５７】
ある実施形態では、ｔは、１である。
【０１５８】
ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。
【０１５９】
ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１６０】
ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。
【０１６１】
他の実例となる実施形態では、式Ｉｂの化合物は、以下に記載されるとおりである。
【化１８１】
2014111643.tif 000183
【０１６２】
別の態様では、式Ｉｃの化合物
【化１８２】
2014111643.tif 000184
式Ｉｃ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載されており、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｃ、ｂ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式Ｉｃの化合物について上に定義されたとおりである。
【０１６３】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。
【０１６４】
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。
【０１６５】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。
【０１６６】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。
【０１６７】
ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６８】
ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化１８３】
2014111643.tif 000185
であり、ｔは、１である。
【０１６９】
ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１７０】
ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。
【０１７１】
ある実施形態では、ｎは、０である。
【０１７２】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１８４】
2014111643.tif 000186
であり；ｒは、２である。
【０１７３】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１８５】
2014111643.tif 000187
であり；ｒは、３である。
【０１７４】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１８６】
2014111643.tif 000188
であり；ｓは、５である。
【０１７５】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１８７】
2014111643.tif 000189
であり；ｓは、６である。
【０１７６】
ある実施形態では、ｔは、１である。
【０１７７】
ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。
【０１７８】
ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１７９】
ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。
【０１８０】
他の実例となる実施形態では、式Ｉｃの化合物は、以下に記載されるとおりである。
【化１８８】
2014111643.tif 000190
【化１８９】
2014111643.tif 000191
【化１９０】
2014111643.tif 000192
【０１８１】
別の態様では、式Ｉｄの化合物
【化１９１】
2014111643.tif 000193
式Ｉｄ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式Ｉｄの化合物について上に定義されたとおりである。
【０１８２】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。
【０１８３】
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。
【０１８４】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。
【０１８５】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。
【０１８６】
ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化１９２】
2014111643.tif 000194
であり、ｔは、１である。
【０１８７】
ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１８８】
ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。
【０１８９】
ある実施形態では、ｎは、０である。
【０１９０】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１９３】
2014111643.tif 000195
であり；ｒは、２である。
【０１９１】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１９４】
2014111643.tif 000196
であり；ｒは、３である。
【０１９２】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１９５】
2014111643.tif 000197
であり；ｓは、５である。
【０１９３】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１９６】
2014111643.tif 000198
であり；ｓは、６である。
【０１９４】
ある実施形態では、ｔは、１である。
【０１９５】
ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。
【０１９６】
ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１９７】
ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。
【０１９８】
他の実例となる実施形態では、式Ｉｄの化合物は、以下に記載されるとおりである。
【化１９７】
2014111643.tif 000199
；
【０１９９】
別の態様では、式Ｉｅの化合物
【化１９８】
2014111643.tif 000200
式Ｉｅ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式Ｉｅの化合物について上に定義されたとおりである。
【０２００】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。
【０２０１】
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。
【０２０２】
ある実施形態では、Ｚは、
【化１９９】
2014111643.tif 000201
であり；ｒは２である。
【０２０３】
ある実施形態では、Ｚは、
【化２００】
2014111643.tif 000202
であり；ｒは３である。
【０２０４】
ある実施形態では、Ｚは、
【化２０１】
2014111643.tif 000203
であり；ｓは５である。
【０２０５】
ある実施形態では、Ｚは、
【化２０２】
2014111643.tif 000204
であり；ｓは６である。
【０２０６】
ある実施形態では、ｔは、１である。
【０２０７】
他の実例となる実施形態では、式Ｉｅの化合物は、以下に記載されるとおりである。
【化２０３】
2014111643.tif 000205
【０２０８】
別の態様では、式Ｉｆの化合物
【化２０４】
2014111643.tif 000206
式Ｉｆ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｚ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、式Ｉｆの化合物について上に定義されたとおりである。
【０２０９】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。
【０２１０】
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。
【０２１１】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。
【０２１２】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。
【０２１３】
ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
【０２１４】
ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化２０５】
2014111643.tif 000207
であり、ｔは、１である。
【０２１５】
ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０２１６】
ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。
【０２１７】
ある実施形態では、ｎは、０である。
【０２１８】
ある実施形態では、Ｚは、
【化２０６】
2014111643.tif 000208
であり；ｒは２である。
【０２１９】
ある実施形態では、Ｚは、
【化２０７】
2014111643.tif 000209
であり；ｒは３である。
【０２２０】
ある実施形態では、Ｚは、
【化２０８】
2014111643.tif 000210
であり；ｓは５である。
【０２２１】
ある実施形態では、Ｚは、
【化２０９】
2014111643.tif 000211
であり；ｓは６である。
【０２２２】
ある実施形態では、ｔは、１である。
【０２２３】
他の実例となる実施形態では、式Ｉｆの化合物は、以下に記載されるとおりである。
【化２１０】
2014111643.tif 000212
【０２２４】
別の態様では、式Ｉｇの化合物
【化２１１】
2014111643.tif 000213
式Ｉｇ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ３、Ｒ、ｅ、ｒ及びｓは、式Ｉｇの化合物について上に記載されたとおりである。
【０２２５】
ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。
【０２２６】
ある実施形態では、ｅは、ｓｅｃ−ブチルである。
【０２２７】
ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。
【０２２８】
ある実施形態では、ｒは、２である。
【０２２９】
ある実施形態では、ｒは、３である。
【０２３０】
ある実施形態では、ｓは、５である。
【０２３１】
ある実施形態では、ｓは、６である。
【０２３２】
ある実施形態では、ｔは、１である。
【０２３３】
他の実例となる実施形態では、式Ｉｇの化合物は、以下に記載されるとおりである。
【化２１２】
2014111643.tif 000214
【０２３４】
別の態様では、式ＩＩの化合物
【化２１３】
2014111643.tif 000215
式ＩＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、記号−−−−−、Ｚ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、Ｑ及びＴは、式ＩＩの化合物について上に定義されたとおりである。
【０２３５】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。
【０２３６】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ１は、酸化されたＮである。
【０２３７】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ２は、酸化されたＮである。
【０２３８】
ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化２１４】
2014111643.tif 000216
であり、ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２１５】
2014111643.tif 000217
であり、Ｒは、７である。他の実施形態では、Ｚは、
【化２１６】
2014111643.tif 000218
であり、Ｓは、３である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、
【化２１７】
2014111643.tif 000219
である。
【０２３９】
ある実施形態では、Ｑは、
【化２１８】
2014111643.tif 000220
である。
【０２４０】
ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。
【０２４１】
別の態様では、式ＩＩＩの化合物
【化２１９】
2014111643.tif 000221
式ＩＩＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１、Ｗ２、−−−−−、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、Ｑ、Ｔ、ｅ、Ｗ３、Ｒは、式ＩＩＩの化合物について上に定義されたとおりである。
【０２４２】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。
【０２４３】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ１は、酸化されたＮである。
【０２４４】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ２は、酸化されたＮである。
【０２４５】
ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化２２０】
2014111643.tif 000222
であり、ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２２１】
2014111643.tif 000223
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２２２】
2014111643.tif 000224
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２２３】
2014111643.tif 000225
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２２４】
2014111643.tif 000226
であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、
【化２２５】
2014111643.tif 000227
である。
【０２４６】
ある実施形態では、Ｑは、
【化２２６】
2014111643.tif 000228
である。
【０２４７】
ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。
【０２４８】
さらに別の態様では、式ＩＩＩａの化合物
【化２２７】
2014111643.tif 000229
式ＩＩＩａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１、Ｗ２、−−−−−、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ、ｔ、Ｑ、Ｔ、ｅ、Ｗ３、Ｒは、式ＩＩＩａの化合物について上に定義されたとおりである。
【０２４９】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。
【０２５０】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ１は、酸化されたＮである。
【０２５１】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ２は、酸化されたＮである。
【０２５２】
ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化２２８】
2014111643.tif 000230
であり、ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２２９】
2014111643.tif 000231
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２３０】
2014111643.tif 000232
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２３１】
2014111643.tif 000233
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２３２】
2014111643.tif 000234
であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、
【化２３３】
2014111643.tif 000235
である。
【０２５３】
ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ３は、Ｎ（Ｒ）である。さらなる実施形態では、Ｗ３は、ＮＨである。ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。
【０２５４】
ある実施形態では、Ｑは、
【化２３４】
2014111643.tif 000236
である。
【０２５５】
ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。
【０２５６】
他の実例となる実施形態では、式ＩＩＩ及びＩＩＩａの化合物は、以下に記載されるとおりである。
【化２３５】
2014111643.tif 000237
【化２３６】
2014111643.tif 000238
【０２５７】
また、式ＩＶの化合物
【化２３７】
2014111643.tif 000239
式ＩＶ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体も本明細書に記載され、
式中、Ｗ１、Ｗ２、−−−−−、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、Ｑ、ｅ、Ｗ３及びＲは、式ＩＶについて上に定義されたとおりである。
【０２５８】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。
【０２５９】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ１は、酸化されたＮである。
【０２６０】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ２は、酸化されたＮである。
【０２６１】
ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化２３８】
2014111643.tif 000240
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２３９】
2014111643.tif 000241
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２４０】
2014111643.tif 000242
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２４１】
2014111643.tif 000243
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２４２】
2014111643.tif 000244
であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｈである。他の実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、
【化２４３】
2014111643.tif 000245
である。
【０２６２】
ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、Ｗ３は、−ＮＲ−である。ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。
【０２６３】
別の態様では、式ＩＶａの化合物
【化２４４】
2014111643.tif 000246
式ＩＶａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、ｒ及びは、式ＩＶａについて上に定義されたとおりである。
【０２６４】
ある実施形態では、ｒは、２である。ある実施形態では、ｒは、３である。ある実施形態では、ｓは、５である。ある実施形態では、ｓは、６である。
【０２６５】
式ＩＶａの実例となる化合物としては、
【化２４５】
2014111643.tif 000247
が挙げられる。
【０２６６】
別の態様では、式ＩＶｂの化合物
【化２４６】
2014111643.tif 000248
式ＩＶｂ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚｒ、ｓ及びｔは、式ＩＶｂについて上に定義されたとおりである。
【０２６７】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化２４７】
2014111643.tif 000249
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。
【０２６８】
ある実施形態では、Ｚは、
【化２４８】
2014111643.tif 000250
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２４９】
2014111643.tif 000251
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２５０】
2014111643.tif 000252
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２５１】
2014111643.tif 000253
であり；ｓは６である。他の実施形態では、Ｚは、Ｈではない。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０２６９】
式ＩＶｂの実例となる化合物としては、
【化２５２】
2014111643.tif 000254
【化２５３】
2014111643.tif 000255
が挙げられる。
【０２７０】
別の態様では、式ＩＶｃの化合物
【化２５４】
2014111643.tif 000256
式ＩＶｃ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＩＶｃについて上に定義されたとおりである。
【０２７１】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化２５５】
2014111643.tif 000257
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２５６】
2014111643.tif 000258
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２５７】
2014111643.tif 000259
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２５８】
2014111643.tif 000260
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２５９】
2014111643.tif 000261
であり；ｓは６である。ある実施形態では、最大でも１個のＺがＨである。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。他の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ではない。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０２７２】
式ＩＶｃの実例となる化合物は、
【化２６０】
2014111643.tif 000262
【化２６１】
2014111643.tif 000263
である。
【０２７３】
別の態様では、式ＩＶｄの化合物
【化２６２】
2014111643.tif 000264
式ＩＶｄ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＩＶｄについて上に定義されたとおりである。
【０２７４】
ある実施形態では、Ｚは、
【化２６３】
2014111643.tif 000265
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２６４】
2014111643.tif 000266
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２６５】
2014111643.tif 000267
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２６６】
2014111643.tif 000268
であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０２７５】
別の態様では、式ＩＶｅの化合物
【化２６７】
2014111643.tif 000269
式ＩＶｅ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、式ＩＶｅについて上に定義されたとおりである。
【０２７６】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化２６８】
2014111643.tif 000270
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２６９】
2014111643.tif 000271
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２７０】
2014111643.tif 000272
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２７１】
2014111643.tif 000273
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２７２】
2014111643.tif 000274
であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０２７７】
式ＩＶｅの実例となる化合物は、
【化２７３】
2014111643.tif 000275
である。
【０２７８】
別の態様では、式ＩＶｆの化合物
【化２７４】
2014111643.tif 000276
式ＩＶｆ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、ｅ、Ｗ３、Ｒ、ｒ及びｓは、式ＩＶｆについて上に定義されたとおりである。
【０２７９】
ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。ある実施形態では、ｅは、ｓｅｃ−ブチルである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。さらになお他の実施形態では、ｅは、Ｈである。ある実施形態では、Ｗ３は、−ＮＲ−である。ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。ある実施形態では、Ｚは、
【化２７５】
2014111643.tif 000277
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２７６】
2014111643.tif 000278
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２７７】
2014111643.tif 000279
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２７８】
2014111643.tif 000280
であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０２８０】
式ＩＶｆの実例となる化合物としては、
【化２７９】
2014111643.tif 000281
が挙げられる。
【０２８１】
別の態様では、式ＩＶｇの化合物
【化２８０】
2014111643.tif 000282
式ＩＶｇ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｒ、Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＩＶｇについて上に定義されたとおりである。
【０２８２】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化２８１】
2014111643.tif 000283
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２８２】
2014111643.tif 000284
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２８３】
2014111643.tif 000285
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２８４】
2014111643.tif 000286
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２８５】
2014111643.tif 000287
であり；ｓは６である。ある実施形態では、最大でも１個のＺがＨである。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。他の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ではない。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０２８３】
式ＩＶｇの実例となる化合物としては、
【化２８６】
2014111643.tif 000288
が挙げられる。
【０２８４】
別の態様では、式Ｖの化合物
【化２８７】
2014111643.tif 000289
式Ｖ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ１、Ｗ２、−−−−−、Ｑ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ｗ３、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式Ｖについて上に定義されたとおりである。
【０２８５】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。
【０２８６】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ１は、酸化されたＮである。
【０２８７】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ２は、酸化されたＮである。
【０２８８】
ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化２８８】
2014111643.tif 000290
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２８９】
2014111643.tif 000291
であり；ｒは、７である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２９０】
2014111643.tif 000292
であり；ｓは、３である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、
【化２９１】
2014111643.tif 000293
である。
【０２８９】
ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、Ｗ３は、−ＮＲ−である。ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。
【０２９０】
また、本明細書には、式ＶＩの化合物
【化２９２】
2014111643.tif 000294
式ＶＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ１、Ｗ２、−−−−−、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、Ｑ、ｅ、Ｗ３及びＲは、式ＶＩについて上に定義されたとおりである。
【０２９１】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。
【０２９２】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ１は、酸化されたＮである。
【０２９３】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ２は、酸化されたＮである。
【０２９４】
ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化２９３】
2014111643.tif 000295
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２９４】
2014111643.tif 000296
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２９５】
2014111643.tif 000297
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２９６】
2014111643.tif 000298
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化２９７】
2014111643.tif 000299
であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｈである。他の実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、
【化２９８】
2014111643.tif 000300
である。
【０２９５】
ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、Ｗ３は、−ＮＨ−である。ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。
【０２９６】
別の態様では、式ＶＩａの化合物
【化２９９】
2014111643.tif 000301
式ＶＩａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、ｒ及びｓは、式ＶＩａについて上に定義されたとおりである。
【０２９７】
ある実施形態では、ｒは、２である。ある実施形態では、ｒは、３である。ある実施形態では、ｓは、５である。ある実施形態では、ｓは、６である。
【０２９８】
式ＶＩａの実例となる化合物としては、
【化３００】
2014111643.tif 000302
が挙げられる。
【０２９９】
別の態様では、式ＶＩｂの化合物
【化３０１】
2014111643.tif 000303
式ＶＩｂ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚｒ、ｓ及びｔは、式ＶＩｂについて上に定義されたとおりである。
【０３００】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化３０２】
2014111643.tif 000304
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。
【０３０１】
ある実施形態では、Ｚは、
【化３０３】
2014111643.tif 000305
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３０４】
2014111643.tif 000306
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３０５】
2014111643.tif 000307
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３０６】
2014111643.tif 000308
であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０３０２】
式ＶＩｂの実例となる化合物としては、
【化３０７】
2014111643.tif 000309
【化３０８】
2014111643.tif 000310
【化３０９】
2014111643.tif 000311
が挙げられる。
【０３０３】
別の態様では、式ＶＩｃの化合物
【化３１０】
2014111643.tif 000312
式ＶＩｃ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＶＩｃについて上に定義されたとおりである。
【０３０４】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化３１１】
2014111643.tif 000313
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。
【０３０５】
ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３１２】
2014111643.tif 000314
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３１３】
2014111643.tif 000315
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３１４】
2014111643.tif 000316
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３１５】
2014111643.tif 000317
であり；ｓは６である。ある実施形態では、最大でも１個のＺがＨである。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。他の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ではない。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０３０６】
式ＶＩｃの実例となる化合物は、
【化３１６】
2014111643.tif 000318
【化３１７】
2014111643.tif 000319
である。
【０３０７】
別の態様では、式ＶＩｄの化合物
【化３１８】
2014111643.tif 000320
式ＶＩｄ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＶＩｄについて上に定義されたとおりである。
【０３０８】
ある実施形態では、Ｚは、
【化３１９】
2014111643.tif 000321
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３２０】
2014111643.tif 000322
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３２１】
2014111643.tif 000323
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３２２】
2014111643.tif 000324
であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０３０９】
別の態様では、式ＶＩｅの化合物
【化３２３】
2014111643.tif 000325
式ＶＩｅ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＶＩｅについて上に定義されたとおりである。
【０３１０】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化３２４】
2014111643.tif 000326
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。
【０３１１】
ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３２５】
2014111643.tif 000327
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３２６】
2014111643.tif 000328
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３２７】
2014111643.tif 000329
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３２８】
2014111643.tif 000330
であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０３１２】
式ＶＩｅの実例となる化合物は、
【化３２９】
2014111643.tif 000331
である。
【０３１３】
別の態様では、式ＶＩｆの化合物
【化３３０】
2014111643.tif 000332
式ＶＩｆ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、ｅ、Ｗ３、Ｒ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＶＩｆについて上に定義されたとおりである。
【０３１４】
ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。ある実施形態では、ｅは、ｓｅｃ−ブチルである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。さらになお他の実施形態では、ｅは、Ｈである。ある実施形態では、Ｗ３は、−ＮＲ−である。ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。ある実施形態では、ｒは、２である。ある実施形態では、ｒは、３である。ある実施形態では、ｓは、５である。ある実施形態では、ｓは、６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０３１５】
式ＶＩｆの実例となる化合物としては、
【化３３１】
2014111643.tif 000333
【化３３２】
2014111643.tif 000334
が挙げられる。
【０３１６】
別の態様では、式ＶＩｇの化合物
【化３３３】
2014111643.tif 000335
式ＶＩｇ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｒ、Ｗ１、Ｗ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＶＩｇについて上に定義されたとおりである。
【０３１７】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化３３４】
2014111643.tif 000336
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３３５】
2014111643.tif 000337
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３３６】
2014111643.tif 000338
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３３７】
2014111643.tif 000339
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３３８】
2014111643.tif 000340
であり；
【０３１８】
ｓは６である。ある実施形態では、最大でも１個のＺがＨである。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。他の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ではない。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０３１９】
式ＶＩｇの実例となる化合物としては、
【化３３９】
2014111643.tif 000341
が挙げられる。
【０３２０】
別の態様では、式ＶＩＩの化合物
【化３４０】
2014111643.tif 000342
式ＶＩＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ１、Ｗ２、−−−−−、Ｑ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ｗ３、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＶＩＩについて上に定義されたとおりである。
【０３２１】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。
【０３２２】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ１は、酸化されたＮである。
【０３２３】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ２は、酸化されたＮである。
【０３２４】
ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化３４１】
2014111643.tif 000343
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３４２】
2014111643.tif 000344
であり；ｒは、７である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３４３】
2014111643.tif 000345
であり；ｓは、３である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、
【化３４４】
2014111643.tif 000346
である。
【０３２５】
ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、Ｗ３は、−ＮＲ−である。ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。
【０３２６】
さらなる態様では、式Ｉ’の化合物
【化３４５】
2014111643.tif 000347
式Ｉ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化３４６】
2014111643.tif 000348
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化３４７】
2014111643.tif 000349
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化３４８】
2014111643.tif 000350
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである。
【０３２７】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。
【０３２８】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ１は、酸化されたＮである。
【０３２９】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ２は、酸化されたＮである。
【０３３０】
ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化３４９】
2014111643.tif 000351
であり、ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３５０】
2014111643.tif 000352
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３５１】
2014111643.tif 000353
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３５２】
2014111643.tif 000354
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３５３】
2014111643.tif 000355
であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
ある実施形態では、Ｚは、
【化３５４】
2014111643.tif 000356
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化３５５】
2014111643.tif 000357
であり、ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３５６】
2014111643.tif 000358
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化３５７】
2014111643.tif 000359
であり、ｓは６である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、
【化３５８】
2014111643.tif 000360
である。
【０３３１】
ある実施形態では、Ｑは、
【化３５９】
2014111643.tif 000361
である。
【０３３２】
ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。
【０３３３】
別の態様では、式Ｉａ’の化合物
【化３６０】
2014111643.tif 000362
式Ｉａ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
ｒは、２又は３であり；
ｓは、５又は６であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３３４】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。ある実施形態では、ｒは、２である。ある実施形態では、ｒは、３である。ある実施形態では、ｓは、５である。ある実施形態では、ｓは、６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、ｖは、２である。
【０３３５】
別の態様では、式Ｉｂ’の化合物
【化３６１】
2014111643.tif 000363
式Ｉｂ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化３６２】
2014111643.tif 000364
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化３６３】
2014111643.tif 000365
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである。
【０３３６】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化３６４】
2014111643.tif 000366
であり、ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３６５】
2014111643.tif 000367
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３６６】
2014111643.tif 000368
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３６７】
2014111643.tif 000369
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３６８】
2014111643.tif 000370
であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３６９】
2014111643.tif 000371
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化３７０】
2014111643.tif 000372
であり、ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３７１】
2014111643.tif 000373
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化３７２】
2014111643.tif 000374
ｓは６である。ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。
【０３３７】
別の態様では、式Ｉｃ’の化合物
【化３７３】
2014111643.tif 000375
式Ｉｃ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化３７４】
2014111643.tif 000376
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化３７５】
2014111643.tif 000377
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３３８】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。
【０３３９】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化３７６】
2014111643.tif 000378
であり、ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態ではは、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３７７】
2014111643.tif 000379
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３７８】
2014111643.tif 000380
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３７９】
2014111643.tif 000381
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３８０】
2014111643.tif 000382
であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
ある実施形態では、Ｚは、
【化３８１】
2014111643.tif 000383
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化３８２】
2014111643.tif 000384
であり、ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３８３】
2014111643.tif 000385
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化３８４】
2014111643.tif 000386
であり、ｓは６である。
【０３４０】
別の態様では、式Ｉｄ’の化合物
【化３８５】
2014111643.tif 000387
式Ｉｄ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化３８６】
2014111643.tif 000388
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化３８７】
2014111643.tif 000389
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３４１】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化３８８】
2014111643.tif 000390
であり、ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３８９】
2014111643.tif 000391
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３９０】
2014111643.tif 000392
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３９１】
2014111643.tif 000393
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３９２】
2014111643.tif 000394
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３９３】
2014111643.tif 000395
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化３９４】
2014111643.tif 000396
であり、ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化３９５】
2014111643.tif 000397
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化３９６】
2014111643.tif 000398
であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。
【０３４２】
別の態様では、式Ｉｅ’の化合物
【化３９７】
2014111643.tif 000399
式Ｉｅ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
各Ｚは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
【化３９８】
2014111643.tif 000400
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化３９９】
2014111643.tif 000401
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、ｓは、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり、
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３４３】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。ある実施形態では、Ｚは、
【化４００】
2014111643.tif 000402
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４０１】
2014111643.tif 000403
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４０２】
2014111643.tif 000404
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４０３】
2014111643.tif 000405
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４０４】
2014111643.tif 000406
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化４０５】
2014111643.tif 000407
であり、ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４０６】
2014111643.tif 000408
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化４０７】
2014111643.tif 000409
であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０３４４】
別の態様では、式Ｉｆ’の化合物
【化４０８】
2014111643.tif 000410
式Ｉｆ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１は、Ｏ又はＮＨであり；
Ｗ２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化４０９】
2014111643.tif 000411
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化４１０】
2014111643.tif 000412
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３４５】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化４１１】
2014111643.tif 000413
であり、ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４１２】
2014111643.tif 000414
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４１３】
2014111643.tif 000415
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４１４】
2014111643.tif 000416
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４１５】
2014111643.tif 000417
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４１６】
2014111643.tif 000418
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化４１７】
2014111643.tif 000419
ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４１８】
2014111643.tif 000420
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化４１９】
2014111643.tif 000421
であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０３４６】
別の態様では、式Ｉｇ’の化合物
【化４２０】
2014111643.tif 000422
式Ｉｇ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ３は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｓは、５又は６である。
【０３４７】
ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。ある実施形態では、ｅは、ｓｅｃ−ブチルである。ある実施形態では、ｒは、２である。ある実施形態では、ｒは、３である。ある実施形態では、ｓは、５である。ある実施形態では、ｓは、６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０３４８】
別の態様では、式ＩＩ’の化合物
【化４２１】
2014111643.tif 000423
式ＩＩ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化４２２】
2014111643.tif 000424
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化４２３】
2014111643.tif 000425
が存在し；
各ｒは、７であり；
各ｓは、３であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化４２４】
2014111643.tif 000426
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである。
【０３４９】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。
【０３５０】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ１は、酸化されたＮである。
【０３５１】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ２は、酸化されたＮである。
【０３５２】
ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化４２５】
2014111643.tif 000427
であり、ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４２６】
2014111643.tif 000428
であり；ｒは、７である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４２７】
2014111643.tif 000429
であり；ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４２８】
2014111643.tif 000430
であり、ｒは、７である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４２９】
2014111643.tif 000431
であり、ｓは、３である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、
【化４３０】
2014111643.tif 000432
である。
【０３５３】
ある実施形態では、Ｑは、
【化４３１】
2014111643.tif 000433
である。
【０３５４】
ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。
【０３５５】
別の態様では、式ＩＩＩ’の化合物
【化４３２】
2014111643.tif 000434
式ＩＩＩ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化４３３】
2014111643.tif 000435
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化４３４】
2014111643.tif 000436
が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｕは、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化４３５】
2014111643.tif 000437
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである。
【０３５６】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。
【０３５７】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ１は、酸化されたＮである。
【０３５８】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ２は、酸化されたＮである。
【０３５９】
ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化４３６】
2014111643.tif 000438
であり、ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４３７】
2014111643.tif 000439
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４３８】
2014111643.tif 000440
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４３９】
2014111643.tif 000441
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４４０】
2014111643.tif 000442
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４４１】
2014111643.tif 000443
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化４４２】
2014111643.tif 000444
であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４４３】
2014111643.tif 000445
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化４４４】
2014111643.tif 000446
であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、
【化４４５】
2014111643.tif 000447
である。
【０３６０】
ある実施形態では、Ｑは、
【化４４６】
2014111643.tif 000448
である。
【０３６１】
ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。
【０３６２】
さらに別の態様では、式ＩＩＩａ’の化合物
【化４４７】
2014111643.tif 000449
式ＩＩＩａ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化４４８】
2014111643.tif 000450
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化４４９】
2014111643.tif 000451
が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｕは、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化４５０】
2014111643.tif 000452
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである。
【０３６３】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化４５１】
2014111643.tif 000453
であり、ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４５２】
2014111643.tif 000454
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４５３】
2014111643.tif 000455
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４５４】
2014111643.tif 000456
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４５５】
2014111643.tif 000457
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４５６】
2014111643.tif 000458
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化４５７】
2014111643.tif 000459
であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４５８】
2014111643.tif 000460
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化４５９】
2014111643.tif 000461
であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、
【化４６０】
2014111643.tif 000462
である。
【０３６４】
ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ３は、Ｎ（Ｒ）である。さらなる実施形態では、Ｗ３は、ＮＨである。ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。
【０３６５】
ある実施形態では、Ｑは、
【化４６１】
2014111643.tif 000463
である。
【０３６６】
ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。
【０３６７】
別の態様では、式ＩＶ’の化合物
【化４６２】
2014111643.tif 000464
式ＩＶ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化４６３】
2014111643.tif 000465
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化４６４】
2014111643.tif 000466
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ又は
【化４６５】
2014111643.tif 000467
であり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３６８】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。
【０３６９】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ１は、酸化されたＮである。
【０３７０】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ２は、酸化されたＮである。
【０３７１】
ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化４６６】
2014111643.tif 000468
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４６７】
2014111643.tif 000469
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４６８】
2014111643.tif 000470
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４６９】
2014111643.tif 000471
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４７０】
2014111643.tif 000472
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４７１】
2014111643.tif 000473
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化４７２】
2014111643.tif 000474
であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４７３】
2014111643.tif 000475
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化４７４】
2014111643.tif 000476
であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｈである。他の実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、
【化４７５】
2014111643.tif 000477
である。
【０３７２】
ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、Ｗ３は、−ＮＨ−である。ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。
【０３７３】
別の態様では、式ＩＶａ’の化合物
【化４７６】
2014111643.tif 000478
式ＩＶａ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｓは、５又は６である。
【０３７４】
ある実施形態では、ｒは、２である。ある実施形態では、ｒは、３である。ある実施形態では、ｓは、５である。ある実施形態では、ｓは、６である。
【０３７５】
別の態様では、式ＩＶｂ’の化合物
【化４７７】
2014111643.tif 000479
式ＩＶｂ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化４７８】
2014111643.tif 000480
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化４７９】
2014111643.tif 000481
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３７６】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化４８０】
2014111643.tif 000482
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。
【０３７７】
ある実施形態では、Ｚは、
【化４８１】
2014111643.tif 000483
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４８２】
2014111643.tif 000484
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４８３】
2014111643.tif 000485
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４８４】
2014111643.tif 000486
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４８５】
2014111643.tif 000487
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化４８６】
2014111643.tif 000488
であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４８７】
2014111643.tif 000489
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化４８８】
2014111643.tif 000490
であり、ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０３７８】
別の態様では、式ＩＶｃ’の化合物
【化４８９】
2014111643.tif 000491
式ＩＶｃ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、存在しないか、Ｈ、
【化４９０】
2014111643.tif 000492
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化４９１】
2014111643.tif 000493
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３７９】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化４９２】
2014111643.tif 000494
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４９３】
2014111643.tif 000495
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４９４】
2014111643.tif 000496
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４９５】
2014111643.tif 000497
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４９６】
2014111643.tif 000498
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４９７】
2014111643.tif 000499
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化４９８】
2014111643.tif 000500
であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化４９９】
2014111643.tif 000501
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５００】
2014111643.tif 000502
であり、ｓは６である。ある実施形態では、最大でも１個のＺがＨである。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。他の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ではない。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０３８０】
別の態様では、式ＩＶｄ’の化合物
【化５０１】
2014111643.tif 000503
式ＩＶｄ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
各Ｚは、存在しないか、Ｈ、
【化５０２】
2014111643.tif 000504
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化５０３】
2014111643.tif 000505
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３８１】
ある実施形態では、Ｚは、
【化５０４】
2014111643.tif 000506
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５０５】
2014111643.tif 000507
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５０６】
2014111643.tif 000508
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５０７】
2014111643.tif 000509
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５０８】
2014111643.tif 000510
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５０９】
2014111643.tif 000511
であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５１０】
2014111643.tif 000512
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５１１】
2014111643.tif 000513
であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０３８２】
別の態様では、式ＩＶｅ’の化合物
【化５１２】
2014111643.tif 000514
式ＩＶｅ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１は、Ｏ又はＮＨであり；
Ｗ２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化５１３】
2014111643.tif 000515
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化５１４】
2014111643.tif 000516
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３８３】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化５１５】
2014111643.tif 000517
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５１６】
2014111643.tif 000518
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５１７】
2014111643.tif 000519
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５１８】
2014111643.tif 000520
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５１９】
2014111643.tif 000521
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５２０】
2014111643.tif 000522
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５２１】
2014111643.tif 000523
であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５２２】
2014111643.tif 000524
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５２３】
2014111643.tif 000525
であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０３８４】
別の態様では、式ＩＶｆ’の化合物
【化５２４】
2014111643.tif 000526
式ＩＶｆ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｖは、１又は２であり；
ｓは、５又は６であり；
ｔは、０又は１である。
【０３８５】
ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。ある実施形態では、ｅは、ｓｅｃ−ブチルである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。さらになお他の実施形態では、ｅは、Ｈである。ある実施形態では、Ｗ３は、−ＮＲ−である。ある実施形態では。ある実施形態では、ｒは、２である。ある実施形態では、ｒは、３である。ある実施形態では、ｓは、５である。ある実施形態では、ｓは、６である。ある実施形態では、ｖは、１である。他の実施形態では、ｖは、２である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０３８６】
別の態様では、式ＩＶｇ’の化合物
【化５２５】
2014111643.tif 000527
式ＩＶｇ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化５２６】
2014111643.tif 000528
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化５２７】
2014111643.tif 000529
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３８７】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化５２８】
2014111643.tif 000530
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５２９】
2014111643.tif 000531
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５３０】
2014111643.tif 000532
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５３１】
2014111643.tif 000533
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５３２】
2014111643.tif 000534
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５３３】
2014111643.tif 000535
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５３４】
2014111643.tif 000536
であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５３５】
2014111643.tif 000537
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５３６】
2014111643.tif 000538
であり、ｓは６である。ある実施形態では、最大でも１個のＺがＨである。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。他の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ではない。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０３８８】
さらになお別の態様では、式Ｖ’の化合物
【化５３７】
2014111643.tif 000539
式Ｖ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、独立して、存在しないか、Ｈ、
【化５３８】
2014111643.tif 000540
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化５３９】
2014111643.tif 000541
が存在し；
各ｒは、独立して、７であり；
各ｓは、独立して、３であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ又は
【化５４０】
2014111643.tif 000542
であり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。
【０３８９】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。
【０３９０】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ１は、酸化されたＮである。
【０３９１】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ２は、酸化されたＮである。
【０３９２】
ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化５４１】
2014111643.tif 000543
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５４２】
2014111643.tif 000544
であり；ｒは、７である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５４３】
2014111643.tif 000545
であり；ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５４４】
2014111643.tif 000546
であり、ｒは、７である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５４５】
2014111643.tif 000547
であり、ｓは、３である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、
【化５４６】
2014111643.tif 000548
である。
【０３９３】
ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、Ｗ３は、−ＮＲ−である。ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。
【０３９４】
さらに別の態様では、式ＶＩ’の化合物
【化５４７】
2014111643.tif 000549
式ＶＩ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化５４８】
2014111643.tif 000550
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化５４９】
2014111643.tif 000551
が存在し；
各ｒは、独立して、０、１、２又は３であり；
各ｓは、独立して、１〜１０の整数であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ又は
【化５５０】
2014111643.tif 000552
であり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３９５】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。
【０３９６】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ１は、酸化されたＮである。
【０３９７】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ２は、酸化されたＮである。
【０３９８】
ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化５５１】
2014111643.tif 000553
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５５２】
2014111643.tif 000554
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５５３】
2014111643.tif 000555
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５５４】
2014111643.tif 000556
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５５５】
2014111643.tif 000557
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５５６】
2014111643.tif 000558
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５５７】
2014111643.tif 000559
であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５５８】
2014111643.tif 000560
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５５９】
2014111643.tif 000561
であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｈである。他の実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、
【化５６０】
2014111643.tif 000562
である。
【０３９９】
ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、Ｗ３は、−ＮＲ−である。ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。
【０４００】
別の態様では、式ＶＩａ’の化合物
【化５６１】
2014111643.tif 000563
式ＶＩａ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｓは、独立して、５又は６である。
【０４０１】
ある実施形態では、ｒは、２である。ある実施形態では、ｒは、３である。ある実施形態では、ｓは、５である。ある実施形態では、ｓは、６である。
【０４０２】
別の態様では、式ＶＩｂ’の化合物
【化５６２】
2014111643.tif 000564
式ＶＩｂ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化５６３】
2014111643.tif 000565
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化５６４】
2014111643.tif 000566
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０４０３】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化５６５】
2014111643.tif 000567
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。
【０４０４】
ある実施形態では、Ｚは、
【化５６６】
2014111643.tif 000568
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５６７】
2014111643.tif 000569
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５６８】
2014111643.tif 000570
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５６９】
2014111643.tif 000571
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５７０】
2014111643.tif 000572
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５７１】
2014111643.tif 000573
であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５７２】
2014111643.tif 000574
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５７３】
2014111643.tif 000575
であり、ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０４０５】
別の態様では、式ＶＩｃ’の化合物
【化５７４】
2014111643.tif 000576
式ＶＩｃ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、独立して、存在しないか、Ｈ、
【化５７５】
2014111643.tif 000577
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化５７６】
2014111643.tif 000578
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０４０６】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化５７７】
2014111643.tif 000579
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。
【０４０７】
ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５７８】
2014111643.tif 000580
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５７９】
2014111643.tif 000581
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５８０】
2014111643.tif 000582
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５８１】
2014111643.tif 000583
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５８２】
2014111643.tif 000584
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５８３】
2014111643.tif 000585
であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５８４】
2014111643.tif 000586
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５８５】
2014111643.tif 000587
であり、ｓは６である。ある実施形態では、最大でも１個のＺがＨである。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。
【０４０８】
他の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ではない。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０４０９】
別の態様では、式ＶＩｄ’の化合物
【化５８６】
2014111643.tif 000588
式ＶＩｄ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
各Ｚは、独立して、Ｈ、
【化５８７】
2014111643.tif 000589
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化５８８】
2014111643.tif 000590
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０４１０】
ある実施形態では、Ｚは、
【化５８９】
2014111643.tif 000591
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５９０】
2014111643.tif 000592
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５９１】
2014111643.tif 000593
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５９２】
2014111643.tif 000594
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５９３】
2014111643.tif 000595
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５９４】
2014111643.tif 000596
であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化５９５】
2014111643.tif 000597
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化５９６】
2014111643.tif 000598
であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０４１１】
別の態様では、式ＶＩｅ’の化合物
【化５９７】
2014111643.tif 000599
式ＶＩｅ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１は、Ｏ又はＮＨであり；
Ｗ２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化５９８】
2014111643.tif 000600
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化５９９】
2014111643.tif 000601
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０４１２】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化６００】
2014111643.tif 000602
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化６０１】
2014111643.tif 000603
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化６０２】
2014111643.tif 000604
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化６０３】
2014111643.tif 000605
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化６０４】
2014111643.tif 000606
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化６０５】
2014111643.tif 000607
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化６０６】
2014111643.tif 000608
であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化６０７】
2014111643.tif 000609
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化６０８】
2014111643.tif 000610
であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０４１３】
別の態様では、式ＶＩｆ’の化合物
【化６０９】
2014111643.tif 000611
式ＶＩｆ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｓは、５又は６である。
【０４１４】
ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。ある実施形態では、ｅは、ｓｅｃ−ブチルである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。さらになお他の実施形態では、ｅは、Ｈである。ある実施形態では、Ｗ３は、−ＮＲ−である。ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。ある実施形態では、ｒは、２である。ある実施形態では、ｒは、３である。ある実施形態では、ｓは、５である。ある実施形態では、ｓは、６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０４１５】
別の態様では、式ＶＩｇ’の化合物
【化６１０】
2014111643.tif 000612
式ＶＩｇ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化６１１】
2014111643.tif 000613
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化６１２】
2014111643.tif 000614
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
【０４１６】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化６１３】
2014111643.tif 000615
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。
【０４１７】
ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化６１４】
2014111643.tif 000616
であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、
【化６１５】
2014111643.tif 000617
であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化６１６】
2014111643.tif 000618
であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、
【化６１７】
2014111643.tif 000619
であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、
【化６１８】
2014111643.tif 000620
であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、
【化６１９】
2014111643.tif 000621
であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化６２０】
2014111643.tif 000622
であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、
【化６２１】
2014111643.tif 000623
であり、ｓは６である。ある実施形態では、最大でも１個のＺがＨである。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。他の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ではない。ある実施形態では、ｔは、１である。
【０４１８】
別の態様では、式ＶＩＩ’の化合物
【化６２２】
2014111643.tif 000624
式ＶＩＩ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、
【化６２３】
2014111643.tif 000625
であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの
【化６２４】
2014111643.tif 000626
が存在し；
各ｒは、独立して、７であり；
各ｓは、独立して、３であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルケン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ又は
【化６２５】
2014111643.tif 000627
であり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。
【０４１９】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ２は、ＮＨである。
【０４２０】
ある実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ１は、酸化されたＮである。
【０４２１】
ある実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ２は、酸化されたＮである。
【０４２２】
ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、
【化６２６】
2014111643.tif 000628
であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。
【０４２３】
ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、
【化６２７】
2014111643.tif 000629
であり；ｒは、７である。ある実施形態では、Ｚは、
【化６２８】
2014111643.tif 000630
であり；ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、
【化６２９】
2014111643.tif 000631
であり、ｒは、７である。他の実施形態では、Ｚは、
【化６３０】
2014111643.tif 000632
であり、ｓは、３である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、
【化６３１】
2014111643.tif 000633
である。
【０４２４】
ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、Ｗ３は、−ＮＲ−である。ある実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。
【０４２５】
上式のいずれかにおいて、任意の１個以上のＨが、重水素で置換されていてもよい。上式のいずれかにおいて、メチル置換基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されてもよいことも理解される。
【０４２６】
（本発明の化合物を使用する方法）
また、本発明は、細胞において抗炎症経路を上方修正し、炎症誘発経路を下方修正するための方法を含む。
【０４２７】
一実施形態では、本方法は、細胞と、細胞において抗炎症経路を上方修正し、炎症誘発経路を下方修正するのに十分な量の本発明の化合物とを接触させることを含む。一般的に、炎症活性を有しているか、又は炎症活性を有していることが可能であるか、又はＮＦκＢを発現することが可能な任意の細胞が使用されてもよい。細胞は、任意の形態で与えられていてもよい。例えば、細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで与えられてもよい。炎症活性は、当該技術分野で知られている任意の方法、例えば、Ｔｒａｎ  Ｐ．Ｏ．ｅｔ  ａｌ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５１；１７７２−８、２００２に記載される方法を用いて測定することができる。炎症活性を有する細胞の実例となる例としては、限定されないが、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、Ｔｈ−１、Ｔｈ−２、Ｔｈ−１７、Ｔｒｅｇ、リンパ球を含む免疫細胞、脾臓細胞、筋肉細胞、脂肪細胞又は脂質細胞、内皮細胞又は周皮細胞のような血管細胞、骨、歯肉、神経、脳、グリア、星状膠細胞、神経、肝臓、腎臓、β細胞のような島細胞を含む膵臓、肺、心臓、乳房、膀胱、胃、結腸、直腸、小腸、皮膚、食道、眼、喉頭、子宮、卵巣、前立腺、腱、骨髄、血液、リンパ、精巣、膣の細胞及び新生物細胞が挙げられる。
【０４２８】
また、本発明において、被検体における炎症又は炎症性疾患を抑制又は予防又は治療する方法が提供される。炎症は、炎症性疾患、又は疾患に炎症が関与しているような疾患と関連している場合がある。炎症性疾患は、身体組織の炎症がある箇所で生じる場合がある。炎症性疾患は、局所的な炎症応答及び全身の炎症を含む。このような疾患の例としては、限定されないが、臓器移植拒絶；限定されないが、以下の臓器：心臓、肺、肝臓及び腎臓の移植を含む臓器移植から生じる再酸素化傷害（Ｇｒｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．３１：２９７−３０３（１９９９）を参照）；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、及び骨吸収の増加に関連する骨の疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群及びクローン病のような炎症性腸疾患；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患及び嚢胞性線維症；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；尿毒症の合併症、糸球体腎炎及びネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳに関連する神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びウイルス性脳炎又は自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患が挙げられる。代謝性疾患、例えば、ＩＩ型糖尿病；Ｉ型糖尿病の予防；脂質異常症；高トリグリセリド血症；糖尿病の合併症、限定されないが、緑内障、網膜症、黄斑浮腫、微量アルブミン尿及び進行性の糖尿病性腎症のような腎症、多発ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単ニューロパチー、自律性ニューロパチー、関節の問題、及び皮膚又は粘膜の合併症、例えば、感染、脛部の斑点、カンジダ感染又は糖尿病性リポイド類壊死症を含む；免疫複合体による脈管炎、全身性エリテマトーデス；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症；並びに、顕著な炎症要素を有する場合がある、子癇前症を含む種々の他の疾患；慢性肝不全、脳及び脊髄の外傷及び癌。また、炎症性疾患は、身体の全身性炎症であってもよく、グラム陽性ショック又はグラム陰性ショック、出血性ショック又はアナフィラキシーショック、又は炎症誘発性サイトカインに応答して、癌化学治療によって誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカインに関連するショックによって例示される。このようなショックは、例えば、癌治療として投与される化学療法剤によって誘発されてもよい。他の障害としては、鬱病、肥満、アレルギー疾患、急性心血管事象、不整脈、突然死の予防、デュシェンヌ型筋ジストロフィーのような筋肉疲労疾患、皮膚筋炎、封入体筋炎及び多発性筋炎のような炎症性筋疾患、及び癌の悪液質が挙げられる。また、手術及び外傷から生じる炎症は、本発明の化合物で治療可能である。
【０４２９】
ある実施形態では、被検体は、有効量の本発明の化合物を投与される。
【０４３０】
また、本発明は、炎症性疾患の治療若しくは予防に有用であるか、又は炎症活性又はこれらの２種類以上の活性を阻害するのに有用な医薬組成物を含む。この組成物は、内服に適している場合があり、有効量の本発明の化合物と、医薬的に許容されるキャリアとを含む。本発明の化合物は、特に、末梢での毒性が極めて低いか、又は末梢での毒性を全く示さないという点で有用である。
【０４３１】
本発明の化合物は、それぞれ、炎症性疾患又は再かん流疾患を治療又は予防し、及び／又は被検体において、これらの進行を予防するのに十分な量で投与されてもよい。
【０４３２】
本発明の化合物の投与は、治療薬剤に関する任意の投与様式によって達成することができる。これらの様式は、全身投与又は局所投与、例えば、経口投与様式、経鼻投与様式、非経口投与様式、経皮投与様式、皮下投与様式、膣投与様式、口腔投与様式、直腸又は局所投与様式を含む。
【０４３３】
目的の投与様式に依存して、組成物は、固体、半固体又は液体の投薬形態、例えば、例えば、注射物質、錠剤、坐剤、丸薬、徐放性カプセル、エリキシル剤、チンキ剤、エマルション、シロップ、粉末、液体、懸濁物などの形態であってもよく、時に、単位投薬形態、従来の医薬実務と一致する形態であってもよい。同様に、組成物は、すべて、医薬品分野で当業者には十分に知られている形態を用いて、静脈内形態（ボーラス及び点滴）、腹腔内形態、皮下形態又は筋肉内形態で投与されてもよい。
【０４３４】
実例となる医薬組成物は、錠剤及びゼラチンカプセルであり、これらは、本発明の化合物と、医薬的に許容されるキャリア、例えば、（ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、水素化された植物油又は部分的に水素化された植物油、又はこれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ＥＰＡ又はＤＨＡのような魚油、或いはこれらのエステル又はトリグリセリド又は混合物、ω−３脂肪酸又はその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／又はグリシン；（ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、ステアリン酸のマグネシウム塩又はカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／又はポリエチレングリコールを含み；また、錠剤の場合には、（ｃ）バインダー、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコース又はβ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味剤、天然ゴム及び合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、ワックス類及び／又はポリビニルピロリドン、所望な場合、（ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンゴム、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；（ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味剤；（ｆ）乳化剤又は分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムールＭＣＭ、カプムールＰＧ−１２、カプテックス３５５、ゲルサイア、ビタミンＥ  ＴＧＰＳ又は他の許容される乳化剤；及び／又は（ｇ）化合物の吸収性を高める薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む。
【０４３５】
液体の、特に注射用の組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製することができる。例えば、本発明の化合物は、医薬的に許容される溶媒、例えば、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどに溶解されるか、又は混合され、それによって、注射用等張性溶液又は懸濁物を生成する。アルブミン、カイロミクロン粒子又は血清タンパク質といったタンパク質は、本発明の化合物を可溶化させるために使用することができる。
【０４３６】
また、本発明の化合物は、脂質エマルション又は脂質懸濁物から、プロピレングリコールのようなポリアルキレングリコールをキャリアとして用いて調製され得る坐剤として配合することもできる。
【０４３７】
また、本発明の化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、多層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンを含有する種々のリン脂質から形成することができる。ある実施形態では、脂質要素の膜は、米国特許第５，２６２，５６４号に記載されるように、薬物水溶液で水和され、薬物を取り込んだ脂質層を形成する。
【０４３８】
また、本発明の化合物は、個々のキャリアとして、本発明の化合物がカップリングしているモノクローナル抗体を用いることによって送達することもできる。また、本発明の化合物は、標的化可能な薬物キャリアとして、可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含んでいてもよい。さらに、本発明の化合物は、薬物の放出制御を達成するのに有用な、ある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋したブロックコポリマー又は両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることができる。一実施形態では、本発明の化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー又はポリアクリレートに共有結合していない。
【０４３９】
非経口の注射による投与は、一般的に、皮下、筋肉内又は静脈内の注射及び注入のために使用される。注射物質は、注射前に液体に溶解するのに適した、液体溶液又は懸濁物又は固体形態のいずれかの従来の形態で調製することができる。
【０４４０】
組成物は、従来の混合方法、顆粒化方法又はコーティング方法によってそれぞれ調製することができ、本医薬組成物は、約０．１重量％〜約９９重量％、約５重量％〜約９０重量％、又は約１重量％〜約２０重量％、或いは約０．１容積％〜約９９容積％、約５容積％〜約９０容積％、又は約１容積％〜約２０容積％の本発明の化合物を含有していてもよい。
【０４４１】
本発明の化合物を利用する投薬計画は、患者の種類、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療される状態の重篤度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；及び使用される本発明の特定の化合物を含む、種々の因子に従って選択される。当該技術分野で通常の技術を有する医師又は獣医師は、状態の進行を予防し、対抗し、又は止めるのに必要な、薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０４４２】
本発明の有効な投薬量は、所定の効果のために使用される場合、１日あたり、本発明の化合物について約２０ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲である。ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用するための組成物は、本発明の化合物を約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約３５００ｍｇ、又は約５０００ｍｇ含有していてもよい。一実施形態では、組成物は、分割可能な錠剤の形態である。本発明の化合物の有効な血漿濃度は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００２ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であってもよい。本発明の化合物の適切な投薬量は、Ｌ．Ｓ．Ｇｏｏｄｍａｎ、ｅｔ  ａｌ．、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０１−２６（第５版、１９７５）に記載されているように決定することができる。
【０４４３】
本発明の化合物は、１日１回の投薬で投与することができ、又は、１日合計投薬量は、１日に２回、３回又は４回の投薬に分けて投与することができる。さらに、本発明の化合物は、適切な経鼻ビヒクルの局所使用による経鼻形態で投与することができるか、又は経皮経路によって、当業者にはよく知られている経皮皮膚パッチの形態を用いて投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、投薬量の投薬は、投薬計画中、断続的ではなく連続的であってもよい。他の実例となる局所製剤としては、クリーム、軟膏、ローション、エアロゾルスプレー及びゲルが挙げられ、本発明の化合物の濃度は、約０．１ｗ／ｗ％〜約１５ｗ／ｗ％又は約０．１ｗ／ｖ％〜約１５ｗ／ｖ％の範囲である。
【０４４４】
（脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体を製造する方法）
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ及び式ＩＩの脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の実施例に記載されており、スキーム１〜４に一般化されている。
スキーム１
【化６３２】
2014111643.tif 000634
ここで、ｒ及びｓは、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ及び式ＩＩについて上に定義されたとおりである。
【０４４５】
化合物Ａは、酸触媒及び適切なアルコール、例えば、エタノール存在下、エステル化され、エステルＢを得ることができる。化合物Ｂを、カップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ又はＥＤＣを用い、場合により、三級アミン塩基及び／又は触媒、例えば、ＤＭＡＰを用いて活性化し、次いで、式Ｃの脂肪酸を加えると、式Ｄの化合物を与える。或いは、化合物Ａは、塩基、例えば、ＣｓＣＯ３存在下、臭化ベンジルを用いてエステル化され、次いで、スキーム１の残りの工程にかけられてもよい。Ａから誘導されるベンジルエステルを、例えば、Ｐｄ／Ｃ及びＨ２を用いて水素化分解すると、式Ｄの遊離酸を得ることができる。
スキーム２
【化６３３】
2014111643.tif 000635
ここで、ｒ及びｓは、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物について上に定義されたとおりである。
【０４４６】
化合物Ａは、酸触媒及び適切な保護アルコール、例えば、ｔ−ブタノール存在下、エステル化され、次いで、活性化アミノ酸にカップリングさせ、化合物Ｆを得ることができる。アミノ化合物Ｆと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式Ｈの化合物を得る。このエステルは、Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．第４版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ  （２００７）に開示されている方法を用いて脱保護されてもよい。例えば、このＣｈａｐｔｅｒ５を参照。
スキーム３
【化６３４】
2014111643.tif 000636
ここで、ｒ及びｓは、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ及び式ＩＩについて上に定義されたとおりである。
【０４４７】
酸Ｉは、適切な活性化剤、例えば、塩化ピボイルでエステル化することによって活性化され、次いで、アミノアルコール、例えば、ｎ−プロパノールアミンと縮合させ、化合物Ｋを得ることができる。アルコール化合物Ｋと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式Ｌの化合物を得る。本発明のジアシル化化合物は、化合物Ａを上述の手順にかけることによって製造することができる。
スキーム４
【化６３５】
2014111643.tif 000637
ここで、ｒ及びｓは、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ及び式ＩＩについて上に定義されたとおりである。
【０４４８】
活性化されたエステルＪ（スキーム３を参照）は、アミノ保護されたジオールＭと縮合され、その後、酸で処理し、保護されていないジオール化合物Ｎを与えることができる。ジオール化合物Ｎと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合し、式Ｏの化合物を得る。
【０４４９】
（脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体を製造する方法）
式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ、式ＩＶｆ、式ＩＶｇ及び式Ｖの脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体を製造するのに有用な合成経路の例は、本明細書に記載されており、スキーム５〜９に一般化されている。
スキーム５
【化６３６】
2014111643.tif 000638
ここで、ｒ及びｓは、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ、式ＩＶｆ、式ＩＶｇ及び式Ｖについて上に定義されたとおりである。
【０４５０】
化合物Ｐは、酸触媒及び適切なアルコール、例えば、エタノール存在下、エステル化され、エステルＱを得ることができる。化合物Ｑを、カップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ又はＥＤＣを用い、場合により、三級アミン塩基及び／又は触媒、例えば、ＤＭＡＰを用いて活性化し、次いで、式Ｃの脂肪酸を加えると、式Ｒの化合物を与える。或いは、化合物Ｐは、塩基、例えば、ＣｓＣＯ３存在下、臭化ベンジルを用いてエステル化され、次いで、スキーム５の残りの工程にかけられてもよい。Ｐから誘導されるベンジルエステルを、例えば、Ｐｄ／Ｃ及びＨ２を用いて水素化分解すると、式Ｒの化合物の遊離酸を得ることができる。
スキーム６
【化６３７】
2014111643.tif 000639
ここで、ｒ及びｓは、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ、式ＩＶｆ、式ＩＶｇ及び式Ｖについて上に定義されたとおりである。
【０４５１】
化合物Ｐは、酸触媒及び適切な保護アルコール、例えば、ｔ−ブタノール存在下、エステル化され、次いで、活性化アミノ酸にカップリングさせ、化合物Ｓを得ることができる。アミノ化合物Ｓと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式Ｔの化合物を得る。このエステルは、Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．第４版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ  （２００７）に開示されている方法を用いて脱保護されてもよい。例えば、このＣｈａｐｔｅｒ５を参照。
スキーム７
【化６３８】
2014111643.tif 000640
ここで、ｒ及びｓは、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ、式ＩＶｆ、式ＩＶｇ及び式Ｖについて上に定義されたとおりである。
【０４５２】
酸Ｕは、適切な活性化剤、例えば、塩化ピボイルでエステル化することによって活性化され、次いで、アミノアルコール、例えば、ｎ−プロパノールアミンと縮合させ、化合物Ｗを得ることができる。アルコール化合物Ｗと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式Ｘの化合物を得る。本発明のジアシル化化合物は、化合物Ｐを上述の手順にかけることによって製造することができる。
スキーム８
【化６３９】
2014111643.tif 000641
ここで、ｒ及びｓは、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ、式ＩＶｆ、式ＩＶｇ及び式Ｖについて上に定義されたとおりである。
【０４５３】
活性化されたエステルＶ（スキーム７を参照）は、アミノ保護されたジオールＭと縮合され、その後、酸で処理し、保護されていないジオール化合物Ｚを与えることができる。ジオール化合物Ｚと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合し、式ＡＡの化合物を得る。
スキーム９
【化６４０】
2014111643.tif 000642
ここで、ｒ及びｓは、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ、式ＩＶｆ、式ＩＶｇ及び式Ｖについて上に定義されたとおりである。
【０４５４】
化合物Ｐは、塩基、例えば、ＣｓＣＯ３存在下、臭化ベンジルを用いてエステル化され、化合物ＢＢを得ることができる。化合物ＢＢと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式ＣＣの化合物を得る。式ＣＣの化合物のベンジルエステルを、例えば、Ｐｄ／Ｃ及びＨ２を用いて水素化分解し、式ＤＤの化合物を得る。
【０４５５】
（脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体を製造する方法）
式ＶＩ、式ＶＩａ、式ＶＩｂ、式ＶＩｃ、式ＶＩｄ、式ＶＩｅ、式ＶＩｆ、式ＶＩｇ及び式ＶＩＩの脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体を製造するのに有用な合成経路の例は、本明細書に記載されており、スキーム１０〜１４に一般化されている。
スキーム１０
【化６４１】
2014111643.tif 000643
ここで、ｒ及びｓは、式ＶＩ、式ＶＩａ、式ＶＩｂ、式ＶＩｃ、式ＶＩｄ、式ＶＩｅ、式ＶＩｆ、式ＶＩｇ及び式ＶＩＩについて上に定義されたとおりである。
【０４５６】
化合物ＥＥは、酸触媒及び適切なアルコール、例えば、エタノール存在下、エステル化され、エステルＦＦを得ることができる。化合物ＦＦを、カップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ又はＥＤＣを用い、場合により、三級アミン塩基及び／又は触媒、例えば、ＤＭＡＰを用いて活性化し、次いで、式Ｃの脂肪酸を加えると、式ＧＧの化合物を与える。
【０４５７】
或いは、化合物ＥＥは、塩基、例えば、ＣｓＣＯ３存在下、臭化ベンジルを用いてエステル化され、次いで、スキーム１の残りの工程にかけられてもよい。ＥＥから誘導されるベンジルエステルを、例えば、Ｐｄ／Ｃ及びＨ２を用いて水素化分解すると、式ＧＧの化合物の遊離酸を得ることができる。
スキーム１１
【化６４２】
2014111643.tif 000644
【０４５８】
ここで、ｒ、ｓ及びｕは、式ＶＩ、式ＶＩａ、式ＶＩｂ、式ＶＩｃ、式ＶＩｄ、式ＶＩｅ、式ＶＩｆ、式ＶＩｇ及び式ＶＩＩについて上に定義されたとおりであってもよい。
【０４５９】
化合物ＥＥは、酸触媒及び適切な保護アルコール、例えば、ｔ−ブタノール存在下、エステル化され、次いで、活性化アミノ酸にカップリングさせ、化合物ＨＨを得ることができる。アミノ化合物ＨＨと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式ＪＪの化合物を得る。このエステルは、Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．第４版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ  （２００７）に開示されている方法を用いて脱保護されてもよい。例えば、このＣｈａｐｔｅｒ５を参照。
スキーム１２
【化６４３】
2014111643.tif 000645
ここで、ｒ及びｓは、式ＶＩ、式ＶＩａ、式ＶＩｂ、式ＶＩｃ、式ＶＩｄ、式ＶＩｅ、式ＶＩｆ、式ＶＩｇ及び式ＶＩＩについて上に定義されたとおりである。
【０４６０】
酸ＫＫは、適切な活性化剤、例えば、塩化ピボイルでエステル化することによって活性化され、次いで、アミノアルコール、例えば、ｎ−プロパノールアミンと縮合させ、化合物ＭＭを得ることができる。アルコール化合物ＭＭと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式ＮＮの化合物を得る。本発明のジアシル化化合物は、化合物ＥＥを上述の手順にかけることによって製造することができる。
スキーム１３
【化６４４】
2014111643.tif 000646
ここで、ｒ及びｓは、式ＶＩ、式ＶＩａ、式ＶＩｂ、式ＶＩｃ、式ＶＩｄ、式ＶＩｅ、式ＶＩｆ、式ＶＩｇ及び式ＶＩＩについて上に定義されたとおりである。
【０４６１】
活性化されたエステルＬＬ（スキーム１２を参照）は、アミノ保護されたジオールＭと縮合され、その後、酸で処理し、保護されていないジオール化合物ＯＯを与えることができる。ジオール化合物ＯＯと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合し、式ＰＰの化合物を得る。
スキーム１４
【化６４５】
2014111643.tif 000647
ここで、ｒ及びｓは、式ＶＩ、式ＶＩａ、式ＶＩｂ、式ＶＩｃ、式ＶＩｄ、式ＶＩｅ、式ＶＩｆ、式ＶＩｇ及び式ＶＩＩについて上に定義されたとおりである。
【０４６２】
化合物ＥＥは、塩基、例えば、ＣｓＣＯ３存在下、臭化ベンジルを用いてエステル化され、化合物ＱＱを得ることができる。化合物ＱＱと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式ＲＲの化合物を得る。式ＲＲの化合物のベンジルエステルを、例えば、Ｐｄ／Ｃ及びＨ２を用いて水素化分解し、式ＳＳの化合物を得る。
【０４６３】
（脂肪酸でアセチル化されたアミノサリチレート誘導体を製造する方法）
式ＩＩＩの脂肪酸でアセチル化されたアミノサリチレート誘導体を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の実施例に記載されており、スキーム１５〜１８に一般化されている。
スキーム１５
【化６４６】
2014111643.tif 000648
ここで、ｒ及びｓは、式ＩＩＩについて定義されるとおりである。
【０４６４】
化合物ＴＴは、酸触媒及び適切なアルコール、例えば、メタノール存在下、エステル化され、エステルＵＵを得ることができる。化合物ＵＵを、カップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ又はＥＤＣを用い、場合により、三級アミン塩基及び／又は触媒、例えば、ＤＭＡＰを用いて活性化し、次いで、式Ｃの脂肪酸を加えると、式ＶＶの化合物を与える。式ＶＶのエステルを適切な塩基、例えば、ＮａＯＨで鹸化し、式ＶＶの化合物の遊離酸を得ることができる。或いは、化合物ＴＴは、塩基、例えば、ＣｓＣＯ３存在下、臭化ベンジルを用いてエステル化され、次いで、スキーム１の残りの工程にかけられてもよい。ＴＴから誘導されるベンジルエステルを、例えば、Ｐｄ／Ｃ及びＨ２を用いて水素化分解すると、式ＶＶの化合物の遊離酸を得ることができる。本発明のジアシル化化合物は、化合物ＴＴを上述の手順にかけることによって製造することができる。
スキーム１６
【化６４７】
2014111643.tif 000649
ここで、ｒ及びｓは、式ＩＩＩについて定義されるとおりである。
【０４６５】
イソシアニドＷＷは、アミノ保護されたエタノールアミンＸＸと縮合され、その後、酸で処理し、保護されていないアミノカルバメート化合物ＹＹを与えることができる。化合物ＹＹを、カップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ又はＥＤＣを用い、場合により、三級アミン塩基及び／又は触媒、例えば、ＤＭＡＰを用いて活性化し、次いで、式Ｃの脂肪酸を加えると、式ＺＺの化合物を与える。このエステルは、Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．第４版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ  （２００７）に開示されている方法を用いて脱保護されてもよい。例えば、このＣｈａｐｔｅｒ５を参照。
スキーム１７
【化６４８】
2014111643.tif 000650
ここで、ｒ及びｓは、式ＩＩＩについて定義されているとおりである。
【０４６６】
イソシアニドＷＷは、モノアミノ保護されたエチレンジアミンＡＡＡと縮合され、その後、酸で処理し、保護されていない尿素化合物ＢＢＢを与えることができる。化合物ＢＢＢを、カップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ又はＥＤＣを用い、場合により、三級アミン塩基及び／又は触媒、例えば、ＤＭＡＰを用いて活性化し、次いで、式Ｃの脂肪酸を加えると、式ＣＣＣの化合物を与える。このエステルは、Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．第４版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ  （２００７）に開示されている方法を用いて脱保護されてもよい。例えば、このＣｈａｐｔｅｒ５を参照。
スキーム１８
【化６４９】
2014111643.tif 000651
ここで、ｒ及びｓは、式ＩＩＩについて定義されているとおりである。
【０４６７】
化合物ＴＴは、酸触媒及び適切な保護アルコール、例えば、メタノール存在下、エステル化され、次いで、活性化アミノ酸にカップリングさせ、化合物ＤＤＤを得ることができる。アミノ化合物ＤＤＤと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式ＥＥＥの化合物を得る。このエステルは、Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．第４版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ  （２００７）に開示されている方法を用いて脱保護されてもよい。例えば、このＣｈａｐｔｅｒ５を参照。
【実施例】
【０４６８】
本開示は、以下の実施例でさらに説明され、本開示内容を、本明細書に記載される特定の手順に対する範囲又は精神に限定すると解釈されるべきではない。実施例は、特定の実施形態を説明するために与えられており、それによって、本開示の範囲に限定しないことを意図していると理解されるべきである。本開示の精神及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆されてもよい種々の他の実施形態、改変及びこれらの均等物に再分類されなければならない場合があることも、さらに理解されるべきである。
【０４６９】
（実施例１：本発明の実例となる化合物が、マウスの脂肪組織における炎症活性に及ぼす影響）
本発明の実例となる化合物が、げっ歯類肥満モデルにおいて血清アディポネクチン濃度を調節する能力の実証は、Ｉｔｏｈ、Ｍ．ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００７  ２７（９）：１９１８−２５に記載されている方法を用いて示された。雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  ｏｂ／ｏｂマウス及びそれらの野生型（ＷＴ）同腹子は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ウィルミントン、ＭＡ）から購入される。この動物は、温度、湿度、光を制御した（明１２時間、暗１２時間のサイクル）部屋にある個々のかごに入れられ、水及び魚粉を含まない餌は、自由に摂取できるようにしておく（３６２ｋｃａｌ／１００ｇ、脂質としてエネルギー４．４％を追加した、魚粉を含まないＦ１（フナバシファーム、千葉、日本））。
【０４７０】
６週齢の雄ｏｂ／ｏｂマウス及びＷＴ同腹子に、魚粉を含まない餌（コントロール群）又は５％（ｗｔ／ｗｔ）ＥＰＡを追加した、魚粉を含まない餌（ＥＰＡ治療群）へのアクセスを制限せずに、４週間摂取させる（ｎ＝１０〜１４）。短期間投与プロトコルでは、８週齢の雄ｏｂ／ｏｂマウスを、本発明の化合物で２週間処置する（ｎ＝７〜８）。すべての餌は、１日ごとに変えられ、脂肪酸の酸化を防ぐために、非金属製供給器で与えられる。実験終了時に、マウスは、５時間餌を与えられず、その後、腹腔内ペントバルビタール麻酔（３０ｍｇ／ｋｇ）によって安楽死させる。血中グルコース及び血清トリグリセリド（ＴＧ）の濃度及び遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の濃度は、Ｋｏｕｙａｍａ  Ｒ、ｅｔ  ａｌ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４６：３４８１−３４８９、２００５に記載されているとおりに測定される。脂肪酸及びサリチレートの血清濃度は、ガスクロマトグラフィーによって測定される。
【０４７１】
（実施例２：本発明の化合物が、Ｚｕｃｋｅｒ脂肪質ラット及びｏｂ／ｏｂマウスに及ぼすｉｎ  ｖｉｖｏでの影響）
１２週齢の雄Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラット及び８週齢のｏｂ／ｏｂ（Ｌｅｐｏｂ／ｏｂ）マウス及びｏｂ／１マウスに、食事及び水を自由に摂取させておく。本発明の化合物（１２０ｍｇ／ｋｇ／日）は、１日に１回、強制摂取によって経口投薬される。糖耐能試験の場合、グルコース（２．０ｇ／ｋｇ）は、一晩断食させた後、強制経口摂取（ラット）又は腹腔内注射（マウス）によって投与される。血中グルコース及び血清インスリン濃度は、Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラット又はｆａ／１ラットにおいて、経口耐糖能試験中に決定される。インスリン耐性試験の場合、一晩断食させた後、インスリン（２．０Ｕ／ｋｇ）が、腹腔内注射される。コレステロール、トリグリセリド、長鎖ＦＦＡ及びＡＬＴの濃度は、空腹状態のＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットから得られる血清で測定される。
【０４７２】
（実施例３：本発明の化合物が、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるインスリンシグナル伝達に及ぼす影響）
３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞は、Ｙｕａｎ、Ｍ．ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９３、１６７３−１６７７、２００１に記載されているように、１６時間血清を与えられず、５ｍＭ  アスピリンで２時間処理されるか、または処理されず、６．０ｎＭ  ｍＴＮＦα（２０分）又はホスファターゼ阻害剤カリクリンＡ（Ａｘｘｏｒａ、サンディエゴ、ＵＳＡ）（２．０ｎＭで３０分間）のいずれかで処理されるか、または処理されない。１０ｎＭ  インスリンで５分間刺激した後、細胞は、冷却され、可溶化され、タンパク質は、抗−ＩＲ又は抗−ＩＲＳ１で免疫沈降される。タンパク質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離され、抗−ｐＹ、抗−ＩＲ又は抗−ＩＲＳ１を用いたウェスタンブロッティングによって同定される。
【０４７３】
（実施例４：本発明の化合物が、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞中のＩＬ−１０濃度に及ぼす影響）
３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるＩＬ−１０産生は、Ｂｒａｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ、Ｏｂｅｓｉｔｙ（２００８）１６、９３８−９４４によって記載される方法の改変法を用いて測定される。完全に分化された３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞は、０．２％の脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及び０．１ｍＭ  ピルビン酸塩を含有するＤＭＥＭ中、１８時間血清をあたえられない。５ｍＭ試験化合物のストックは、１００％エタノール中で調製され、次いで、ＤＭＥＭ（０．１ｍＭピルビン酸塩含有）中の、２％の脂肪酸を含まないＢＳＡで１：１００に希釈され、化合物の５０μＭ溶液を得る。飢餓培地が細胞から除去され、ＤＭＥＭ又はビヒクル（０．１％エタノール、０．１ｍＭピルビン酸塩を含有するＤＭＥＭ中、０．２％の脂肪酸を含まないＢＳＡ）中の５０μＭ化合物と置き換えられる。試験化合物又はビヒクルは、細胞とともに４８時間インキュベーションされる。次いで、ＲＮＡは、細胞から精製され、ｃＤＮＡに逆転写される。次いで、ＩＬ−１０伝達物質の濃度は、遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドプライマー及び蛍光標識されたプローブを用い、定量的リアルタイムＰＣＲ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｓｔｅｐ−Ｏｎｅ）によって測定される。ＩＬ−１０濃度は、ハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨに対して正規化され、ハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨは、同じ方法を用いて測定された。本発明の化合物で処理されたサンプル中のＩＬ−１０濃度は、ビヒクルで処理されたサンプル中のＩＬ−１０濃度の何倍かであらわされる（＊＊両側検定のｔ検定によって、ｐ＜０．００５）。実施例４で上に記載される本発明の化合物の１つを用いることによって得られたデータを示すサンプルのグラフは、図１に示される。
【０４７４】
（実施例５：本発明の化合物が、Ｆａｏ肝癌細胞に及ぼす影響）
Ｆａｏ細胞は、Ｙｕａｎ、Ｍ．ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９３、１６７３−１６７７、２００１に記載される方法に従って、１６時間血清を与えられず、次いで、５ｍＭ〜２５ｍＭの本発明の化合物とともに３７℃で２時間インキュベーションされる。次いで、細胞は、６．０ｎＭ  ｍＴＮＦαで２０分間、１０ｎＭ  インスリンで５分間、続けて刺激される。細胞は、冷却され、可溶化され、タンパク質は、抗−ＩＲで免疫沈降され、抗−ｐＹを用いたウェスタンブロッティングによって検出される。リン酸化は、濃度測定によって定量される。
【０４７５】
（実施例６：ＲＡＷ  ２６４．７マクロファージにおけるＴＮＦα放出アッセイ）
このアッセイの目的は、リポ多糖類（ＬＰＳ）で刺激を受けた、培養されたマクロファージにおいて、低分子が、ＴＮＦαの分泌を阻害する能力を測定することである。マクロファージをＬＰＳで処理し、主にＴＬＲ４−ＮＦκＢシグナル伝達軸によって、炎症サイトカイン経路を活性化する。本発明の化合物は、ＮＦκＢの転写活性化を阻害し、従って、ＴＮＦαの産生及び放出を減らす。糖コルチコイド受容体の強力なアゴニストであるデキサメタゾンは、ＴＮＦα放出を阻害するポジティブコントロールとして使用される。
【０４７６】
１日め：ＲＡＷ  ２６４．７マクロファージを９６ウェル培養プレートに接種する。７５ｍｍ２組織培養フラスコに成長したＲＡＷ  ２６４．７細胞（細胞は、密集度が約７０％であるべきである）から培地を除去し、暖めておいた完全成長培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１×ペニシリン／ストレプトマイシン）１０ｍｌを加える。細胞は、滅菌プレートスクレーパーを用いて懸濁物に掻き出され、１０ｍｌの血清学用ピペットを用いた上下のピペッティングによって均質化される。細胞の濃度は、臨床用血球計算器を用いて決定される。次いで、細胞は、成長培地で、１ｍｌあたり細胞数が１５０，０００になるまで希釈される。次いで、この希釈された細胞は、滅菌試薬容器に移され、細胞懸濁物１００μｌは、マルチチャンネルピペットを用いて、９６ウェル培養プレートのそれぞれのウェルに入れられる（１５，０００細胞／ウェル）。次いで、プレートは、通常の組織培地成長条件（３７℃、加湿ＣＯ２チャンバ）下で、３７℃でインキュベーションされる。
【０４７７】
２日め：試験化合物サンプルプレートが調製される。試験化合物は、成長培地中で調製される。化合物は、１００％ＤＭＳＯの１０００倍ストックから培地に移される（例えば、試験化合物の最終濃度が１０μＭの場合、１０ｍＭ試験化合物２μｌを培地２ｍｌに移す）。少なくとも１５０μｌの培地中の１倍化合物は、９６ウェルサンプルプレートに加えられる。注：エッジ効果を避けるため、９６ウェルプレートの外周にあるウェルは使用されない。１２サンプルのウェルは、０．１％ＤＭＳＯを加えた培地を用いて調製される（これらのサンプルは、ビヒクルコントロールとして役立つであろう；ＬＰＳで刺激されたもの、及び刺激されていないもの。１０μＭ  デキサメタゾンは、ポジティブコントロールとして使用される）。次いで、培養プレートは、成長用インキュベーターに２時間戻される。その後、細胞は、５０ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳ  ２５μｌを各ウェルに加えることによって刺激される（６個の刺激されていないビヒクルコントロールウェルを除く：ＬＰＳの最終濃度１０ｎｇ／ｍｌ）。プレートは、成長用インキュベーターに３時間戻される。その後、培地上澄み１００μｌが除去され、９６ウェルのｖ底サンプルプレートに移される。この培地上澄みのプレートは、スウィング型遠心分離器で、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離処理され、上澄みに残っているかもしれない任意の細胞片をペレット状にする。上澄み８０μｌは、サンプルプレートから除去され、新しいｖ底の９６ウェルプレートに移される。細胞生存率は、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−ｇｌｏキットを用いて測定される。細胞生存率を測定することによって、所与の化合物が、ＴＮＦα分泌に及ぼす影響を、その影響が細胞毒性によるものか、又は炎症シグナル伝達がまさに阻害されていることによるものかにかかわらず、決定することができる。Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−ｇｌｏ試薬１００μｌを、細胞培養プレートの各ウェルに加え、その後、Ｖｉｃｔｏｒ  ５プレートリーダー（読み取り０．３秒；読み取りの前に６０秒間プレートを振とう）を用いて、プレートの発光シグナル（ＣＰＳ）を測定する。所与の化合物の所与の濃度での細胞生存率は、以下のように算出される。
細胞生存率＝ＣＰＳサンプル／（刺激されていないコントロールの平均ＣＰＳ）＊１００
【０４７８】
ＴＮＦα  ＥＬＩＳＡの場合、ウェルあたり、培地上澄み２０μｌを使用する。マウスＴＮＦα  ＥＬＩＳＡの場合、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ製造業者のプロトコルに従う。発色現像は、典型的には、製造業者のプロトコルに記載されているように、２０〜３０分間行われる。停止溶液を加えた後、ＯＤ  ４５０ｎｍをＶｉｃｔｏｒ  ５プレートリーダーを用いて測定する（０．１秒／ウェルでスキャン）。コントロールのＴＮＦα分泌率を決定する。コントロールのＴＮＦα分泌率を決定するために、以下の式が使用される。
１００×（サンプルＸのＯＤ４５０ｎｍ）−（刺激されていないビヒクルコントロールの平均ＯＤ４５０ｎｍ）
（ＬＰＳで刺激されたビヒクルコントロールの平均ＯＤ４５０ｎｍ）−（刺激されていないビヒクルコントロールの平均ＯＤ４５０ｎｍ）
【０４７９】
それぞれの試験化合物について、コントロールのＴＮＦα分泌パーセントは、４パラメーターの用量−応答曲線フィッティング式を用い、化合物濃度の関数としてプロットすることができる（ＸＬＦＩＴ  Ｍｏｄｅｌ  ＃２０５）：
ｆｉｔ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
ｉｎｖ＝（Ｃ／（（（（Ｂ−Ａ）／（ｙ−Ａ））−１）＾（１／Ｄ）））
ｒｅｓ＝（ｙ−ｆｉｔ）
【０４８０】
ＴＮＦα分泌を５０％よりも大きく阻害する化合物の場合、ＩＣ５０（ＴＮＦα分泌を５０％阻害する化合物濃度）を決定する。実施例６で上に記載される手順において、本発明の化合物の１つを用いることによって得られたデータを示すサンプルのグラフは、図２に示される。
【０４８１】
図２にみられるように、サリチレート単独、脂肪酸単独、共に投与されるサリチレート及び脂肪酸の単純な組み合わせは、ＴＮＦαの産生を感知できるほどには阻害しない。対照的に、脂肪酸でアセチル化されたサリチレートは、ＴＮＦαの産生を顕著に阻害する。このことは、脂肪酸でアセチル化されたサリチレートが、ＴＮＦαの阻害に関与する種であり、個々の要素単独又は単純な組み合わせは、ＴＮＦαの阻害に関与する種ではないことを示す。
【０４８２】
実施例６で上に記載される手順において本発明のさらなる化合物を用いることによって得られたデータを示すサンプルの表は、以下の表１に示される。
【表１】
2014111643.tif 000652
（実施例７：ＬＰＳ−チャレンジＴＮＦαマウスモデルにおける、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの影響）
【０４８３】
化合物が、ＴＮＦα分泌に及ぼす効果をｉｎ  ｖｉｖｏで測定するために、雄のＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウス（１群あたり、ｎ＝１０の動物）は、それぞれの試験化合物を用いて強制経口摂取によって投薬される。すべての化合物は、０．５％カルボキシメチルセルロース及び０．０５％  ＴＷＥＥＮ−８０（ビヒクル）の水溶液で配合される。化合物を投薬して１時間後、動物は、０．２ｍｇ／ｋｇ  ＬＰＳ（リポ多糖類）を用いて腹腔内（ＩＰ）注射によって処理される。ＬＰＳチャレンジの９０分後、マウスは、麻酔され、心穿刺によって血清分離管（ヘパリンナトリウム含有）に血を集める。出血は、室温で２時間凝固し、次いで、管を２０００×ｇで２０分間回転させる。血清は、管（動物あたり１００〜１５０μｌ）から集められ、−７０℃で凍結させる。ＴＮＦα血清濃度は、市販のＴＮＦα  ＥＬＩＳＡキットを用いて測定される（＊両側検定のｔ検定によって、ｐ＜０．０５）。実施例７で上に記載される手順において本発明の化合物の幾つかを用いることによって得られたデータを示すサンプルのグラフは、図３に示される。
【０４８４】
（実施例８：本発明の化合物が、ＲＡＷ  ２６４．７マクロファージにおけるＮＦκＢ濃度に及ぼす影響）
ＮＦκＢによって動かされるルシフェラーゼレポーターでトランスフェクトされたＲＡＷ  ２６４．７細胞が、９６ウェルプレートに接種される。細胞は、ビヒクル（０．１％エタノール）又は試験化合物で２時間処理される。ＮＦκＢシグナル伝達の阻害の場合、ポジティブコントロールとして、６個のウェルが、１０μＭ  デキサメタゾンで処理される。次いで、細胞は、試験化合物存在下、２００ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳで３時間チャレンジ試験される。ビヒクルで処理されたウェルの一部は、そのアッセイの実施場所でのシグナルを決定するために、ＬＰＳで刺激されないままであるべきである。ＮＦκＢで動かされるルシフェラーゼ活性は、ＢｒｉｔｅＬｉｔｅルシフェラーゼキット（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を加えることによって現像され、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｖプレートリーダーを用いて測定される。それぞれの処理のＮＦκＢ活性（ルシフェラーゼ活性）は、ＬＰＳで処理されたビヒクルウェルで正規化された（ＮＦκＢ応答率％）。ルシフェラーゼシグナルが、化合物の細胞毒性の結果ではなかったということを確認するために細胞生存率をモニタリングするために、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅが使用された。
【０４８５】
実施例８で上に記載される手順において本発明のさらなる化合物を用いることによって得られたデータを示すサンプルの表は、以下の表２に示される。
【表２】
2014111643.tif 000653
−は、その化合物が阻害活性を示さなかったことを示す。＋は、その化合物が阻害活性を示したことを示す。＋の数が多いほど、阻害活性のレベルが高いことを示す。
【０４８６】
（化合物）
以下の非限定的な化合物例は、本発明の化合物のさらなる実施形態を説明するのに役立つ。実施例の章に列挙される任意の実施形態が、本発明の化合物の実施形態であり、上に記載される方法及び組成物における使用に適していることが、さらに理解されるべきである。
（実施例９：２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）安息香酸（Ｉａ−１）の調製）
【化６５０】
2014111643.tif 000654
【０４８７】
ジクロロエタン（３０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０５ｍＬ）中、ＤＨＡ（６．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（５．０ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、２時間）、減圧下で濃縮され、ＤＨＡ−Ｃｌを黄色液体として得た。ジクロロエタン（３５ｍＬ）中、サリチル酸（３．７８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３．８０ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ジクロロエタン中のＤＨＡ−Ｃｌ（３５ｍＬ）がゆっくりと加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、１Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ、１９：１）によって精製され、２−（ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）安息香酸（５．８３ｇ、７１％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ２９Ｈ３６Ｏ４として算出された質量＝４４８．５９；実測値：［Ｍ−Ｈ］＋＝４４７．７。
（実施例１０：５−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−ヒドロキシ安息香酸（ＩＩＩ−１）の調製）
【化６５１】
2014111643.tif 000655
【０４８８】
飽和ＨＣｌのＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＲＴで、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（２ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。得られた混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、次いで、加熱された（還流、２４時間）。混合物が冷却され、減圧下で溶媒が除去された。残渣がＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄された。有機溶液がＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを淡黄色固体として得た（１．７２ｇ、７８．５％）。Ｃ８Ｈ９ＮＯ３として算出された質量＝１６７．１６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．２。
【０４８９】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（５２．９ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６１．７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌された（ＲＴ、４．５時間）。減圧下で溶媒が除去され、残渣がＥｔＯＡｃで抽出された（２０ｍＬ×４回）。混合された有機層が、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、５％  ＮａＨＣＯ３、水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥された。減圧下で溶媒が除去された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、１：１０から２：３）によって精製され、５−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（３）を淡黄色油状物として得た（１０４．５ｍｇ、７２．１％）。Ｃ３０Ｈ３９ＮＯ４として算出された質量＝４７７．６３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．５。
【０４９０】
２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）及びＣＨ３ＯＨ（２．５ｍＬ）中、５−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物が撹拌された（５０℃、２４時間）。混合物が冷却され、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１になるまで酸性化され、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出された（１０ｍＬ×３回）。有機層が塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。残渣がシリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ、２０：１から１：１）によって精製され、５−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−ヒドロキシ安息香酸を白色固体として得た（９０．４ｍｇ、収率：９０％）。Ｃ２９Ｈ３７ＮＯ４として算出された質量＝４６３．６１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．３。
（実施例１１：３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピル  ２−アセトキシベンゾエート（Ｉｃ−１）の調製）
【化６５２】
2014111643.tif 000656
【０４９１】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１３０ｍＬ）中、３−アミノプロパン−１−オール（５．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８．８ｇ、８３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｃｂｚ−Ｃｌ（１４．８ｇ、８７ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物が撹拌された（ＲＴ、１時間）。水（５００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）が加えられ、層が分離された。有機層がＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。残渣がシリカクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、５：１）によって精製され、３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ベンジルを白色固体として得た（１２．６ｇ、９０．５％）。
【０４９２】
２−アセトキシ安息香酸（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１．１ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。反応混合物が撹拌され（０℃、２時間）、濾過された。濾液が、３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ベンジル（２．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、４時間）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えてクエンチされた。有機層が、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄された。有機溶液がＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。残渣がシリカクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製され、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル  ２−アセトキシベンゾエート（２．０ｇ、５４％）を無色油状物として得た。Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ６４として算出された質量＝３７１．３８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．３。
【０４９３】
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル  ２−アセトキシベンゾエート（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）及びＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）の混合物が、Ｈ２雰囲気下で撹拌された（ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、減圧下で濃縮され、無色油状物を得た。シリカクロマトグラフィーによって精製し、３−アミノプロピル  ２−アセトキシベンゾエートを無色油状物として得た。Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４として算出される質量＝２３７．２５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．３。
【０４９４】
ＤＨＡ（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液及び１滴のＤＭＦに、０℃で、塩化オキサリル（０．３ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、２時間）、減圧下で濃縮された。残渣がトルエン（５ｍＬ）で処理され、減圧下で溶媒が除去され、ＤＨＡ酸塩化物を黄色液体として得た。３−アミノプロピル  ２−アセトキシベンゾエート（３６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．３６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＨＡ−酸塩化物のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ溶液が加えられた。反応混合物が撹拌された（０℃、２時間、次いで、ＲＴまで加温、１２時間）。シリカクロマトグラフィーによって精製し、３−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピル  ２−アセトキシベンゾエートを得た。Ｃ３４Ｈ４５ＮＯ５として算出された質量＝５４７．７２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．３。
（実施例１２：Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（Ｉｃ−１０）の調製）
【化６５３】
2014111643.tif 000657
【０４９５】
エチレンジアミン（１．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）が、ブロモクレゾールグリーンを指示薬として含有する水（３．０ｍＬ）に溶解される。青色から淡黄色への変化がちょうど達成されるまで、水（３．０ｍｌ）中のメタンスルホン酸（２．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）が加えられた。この溶液がエタノール（８．０ｍＬ）で希釈され、激しく撹拌された。この混合物に、指示薬の淡黄色から緑色が維持されるように、Ｃｂｚ−Ｃｌ（２．８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）溶液及び５０％ｗ／ｖ  ＡｃＯＫ水溶液（１０ｍＬ）が２０℃で同時に加えられた。添加が終了した後、混合物が撹拌され（ＲＴ、１時間）、低温真空下で濃縮され、揮発性物質を除去した。残渣が水（２０ｍＬ）と共に振り混ぜられ、濾過された。次いで、濾液がトルエンで洗浄され（５０ｍＬ×３回）、過剰な４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にされ、トルエンで抽出された（５０ｍＬ×３回）。有機層が塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、蒸発され、２−アミノエチルカルバミン酸ベンジルを油状物として得た（１．６５ｇ、５１％）。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２として算出された質量＝１９４．２３；実測値：［Ｍ−Ｈ］＋＝１９３．３。
【０４９６】
酢酸エチル（３０ｍＬ）中、２−アミノエチルカルバミン酸ベンジル（１．６５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、サリチル酸（１．７３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＣ（１．７５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、濾過された。減圧下で溶液が濃縮され、未精製生成物がシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、０−５０％）によって精製され、２−（２−ヒドロキシベンズアミド）エチルカルバミン酸ベンジルを白色固体として得た（１．８４ｇ、６６％）。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ４として算出された質量＝３１４．３４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．２。
【０４９７】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２−（２−ヒドロキシベンズアミド）エチルカルバミン酸ベンジル（１．８４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．１８ｇ）の混合物が、Ｈ２雰囲気下で撹拌された（１６時間）。混合物が濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物がシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＮＨ３ＯＨ（５：１：０．０１）によって精製され、Ｎ−２−（アミノエチル）２−ヒドロキシベンズアミドを白色粉末として得た（０．６８ｇ、６５％）。Ｃ０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２として算出された質量＝１８０．２０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．２。
【０４９８】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、Ｎ−２−（アミノエチル）２−ヒドロキシベンズアミド（５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、２４時間）、減圧下で濃縮された。残渣が塩水（１５ｍＬ）で処理され、ＥｔＯＡｃで抽出された（３０ｍＬ×３回）。混合された有機層が、１Ｍ  ＨＣｌ、塩水、５％  ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄された。有機溶液がＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物がシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、１：１）によって精製され、Ｎ−（２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（９４ｍｇ、６４％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ３として算出される質量＝４９０．６８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．４。
（実施例１３：（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−１−（４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オン（Ｉｃ−１１）の調製）
【化６５４】
2014111643.tif 000658
【０４９９】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．５７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．６１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌された（ＲＴ、１６時間）。減圧下で溶媒が除去され、残渣がＥｔＯＡｃで抽出された（３０ｍＬ×４回）。混合された有機層が、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、５％  ＮａＨＣＯ３、水で続けて洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥された。減圧下で溶媒が除去され、未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＥＡ−ＰＥ、１：１０から１：１）によって精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、９９％）を無色油状物として得た。Ｃ３１Ｈ４８Ｎ２Ｏ３として算出される質量＝４９６．７２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．６。
【０５００】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（７ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物の溶液が撹拌され（０℃、２時間）、次いで、ｐＨ＝１０に調節するために、１０％  Ｎａ２ＣＯ３が加えられた。混合物が、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された（３０ｍＬ×３回）。混合された有機層がＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ、２０：１）によって精製され、１−（ピペラジン−１−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オン（１．１７ｇ、９７．５％）を無色油状物として得た。Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏとして算出される質量＝３９６．６１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．７、３９８．２。
【０５０１】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中、１−（ピペラジン−１−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オン（１．１７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、サリチル酸（０．６１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．８９ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．６８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌された（ＲＴ、１６時間）。減圧下で溶媒が除去され、残渣がＥｔＯＡｃで抽出された（５０ｍＬ×４回）。混合された有機層が、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、５％  ＮａＨＣＯ３、水で続けて洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥された。減圧下で溶媒が除去された。未精製生成物を分取−ＨＰＬＣによって精製し、１−（４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オン（３００ｍｇ、１９．６％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ３３Ｈ４４Ｎ２Ｏ３として算出される質量＝５１６．７１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１７．６。
（実施例１４：５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（ＩＩＩ−６）の調製）
【化６５５】
2014111643.tif 000659
【０５０２】
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．６６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物が、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解され、ＨＡＴＵ（１．５０３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌された（ＲＴ、１６時間）。減圧下で溶媒が除去された。得られた残渣に塩水（５０ｍＬ）が加えられ、混合物が、ＥｔＯＡｃで抽出された（５０ｍＬ×３回）。混合された有機層が、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×３回）、塩水（５０ｍＬ）、５％  ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）、塩水（５０ｍＬ）で続けて洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製され、５−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを白色固体（０．８１ｇ、５１．８％）として得た。
【０５０３】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、５−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート（０．８１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び０．１ｇ  Ｐｄ／Ｃの混合物が、Ｈ２下で撹拌された（ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、濾液が減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０から５％）によって精製され、５−（２−アミノ−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを白色固体（０．５３ｇ、９０％）として得た。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４として算出される質量＝２８０．３２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．２。
【０５０４】
５−（２−アミノ−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、減圧下で溶媒が除去された。残渣が塩水（２０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出された。混合された有機層が、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）、５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０から１０％）で精製され、５−（２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを淡黄色油状物として得た（１５５ｍｇ、８７％）。Ｃ３６Ｈ５０Ｎ２Ｏ５として算出される質量＝５９０．７９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．６。
【０５０５】
５−（２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）が加えられた。混合物が加熱され（４５〜５０℃、１６時間）、次いで、ＲＴまで冷却された。ｐＨ＝１に調節するため、２Ｍ  ＨＣｌが滴下された。次いで、混合物がＥＡによって抽出された（２０ｍＬ×３回）。混合された有機層が、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）によって精製され、５−（２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を淡黄色油状物として得た（９２ｍｇ、６１％）。Ｃ３５Ｈ４８Ｎ２Ｏ５として算出される質量＝５７６．７７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．３。
（実施例１５：２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）安息香酸エチル（Ｉ−１）の調製）
【化６５６】
2014111643.tif 000660
【０５０６】
２−アミノ−４−メチルペンタン酸（５．０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）が、飽和ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）にゆっくりと加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、５時間）、次いで、還流するまで加熱された（１６時間）。反応後、減圧下で溶媒が除去された。残渣が水（５０ｍＬ）で希釈され、次いで、ｐＨ＝７に調節するために、ＮａＨＣＯ３が加えられた。次いで、混合物がＤＣＭで抽出され（５０ｍＬ×３回）、混合された有機層がＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮され、２−アミノ−４−メチルペンタン酸メチルを無色液体として得た（５．３ｇ、９６％）。Ｃ７Ｈ１５ＮＯ２として算出される質量＝１４５．２０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４５．９。生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用された。
【０５０７】
２−アミノ−４−メチルペンタン酸メチル（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（５１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、減圧下で溶媒が除去された。残渣が塩水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層が、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）、５％  ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。有機溶液がＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、０−２５％）によって精製され、２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタン酸メチル（０．６１ｇ、８５％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ２９Ｈ４５ＮＯ３として算出される質量＝４５５．６７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．２。
【０５０８】
２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタン酸メチル（６１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）が加えられた。反応混合物が加熱され（５０℃、１６時間）、冷却され（ＲＴ）、ｐＨ＝１になるまで２Ｍ  ＨＣｌで酸性化された。混合物がＥｔＯＡｃで抽出された（５０ｍＬ×３回）。混合された有機層が塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０−１０％）で精製され、２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタン酸（０．５１ｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。Ｃ２８Ｈ４３ＮＯ３として算出される質量＝４４１．６５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．１。
【０５０９】
２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ安息香酸エチル（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ／ＴＨＦ（１：１、０．５ｍＬ）溶液に、−１０℃で、ＤＣＣ（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１ｍｇ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、０−２０％）によって精製され、２−（２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）安息香酸エチル（４０ｍｇ、６７％）を無色油状物として得た。Ｃ３７Ｈ５１ＮＯ５として算出される質量＝５８９．８０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．４。
（実施例１６：１−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）エチル  ２−アセトキシベンゾエート（９）の調製）
【化６５７】
2014111643.tif 000661
【０５１０】
化合物２−アセトキシ安息香酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（０．８ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が加熱され（還流、１．５時間）、減圧下で濃縮され、２−（クロロカルボニル）フェニルアセテートを得た。
【０５１１】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサン（２４５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．９７２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（クロロカルボニル）フェニルアセテートのＤＣＭ溶液（５ｍＬ、０℃）が加えられた。得られた混合物が撹拌された（ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、減圧下で濃縮された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、０−１０％）によって精製され、１−ヨードエチル  ２−アセトキシベンゾエート（０．７５ｇ、４０％）を淡黄色油状物として得た。
【０５１２】
ＤＨＡ（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が加えられ、次いで、Ｂｕ４ＮＢｒ（９６．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、０．５時間）、０℃まで冷却された。これに、１−ヨードエチル  ２−アセトキシベンゾエート（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物が撹拌された（ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、塩水で洗浄され、減圧下で濃縮された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２０：１−１５：１）で精製され、１−（ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）エチル  ２−アセトキシベンゾエート（８５．３ｍｇ、５３．３％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ３３Ｈ４２Ｏ６として算出される質量＝５３４．６８；実測値：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５５７．２。
（実施例１７：２−ヒドロキシ−５−（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエンアミド安息香酸（ＩＩＩ−７）の調製
【化６５８】
2014111643.tif 000662
【０５１３】
（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン酸（１．６６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）が加えられた。混合物がＮ２下で撹拌され（１４時間）、次いで、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈され、３Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄された。有機層が無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮され、対応するアミド２．０ｇを得た。
【０５１４】
上述のアミドに、２Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）が加えられ、得られたスラリーが４０℃まで加熱され、１２時間後、ＮａＯＨ  ５００ｍｇがさらに加えられ、反応物が、４０℃で撹拌された（１２時間）。反応混合物が室温まで冷却され、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化され、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出された。有機相が、水、飽和塩化ナトリウムで続けて洗浄され、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮され、生成物２−ヒドロキシ−５−（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエンアミド安息香酸（１．５ｇ、６１％）を得た。Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ４として算出される質量＝４１３．５５；実測値：［Ｍ−Ｈ］＋＝４１２．３。
（実施例１８：Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１１）の調製）
【化６５９】
2014111643.tif 000663
【０５１５】
エチレンジアミン（２０ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（６．２ｇ、０．０２８ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）溶液がゆっくりと加えられた。混合物が、室温までゆっくりと加温された。１６時間後、溶液が濾過され、塩水（１００ｍＬ×６回）、水（１００ｍＬ）で洗浄された。有機溶液がＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノエチルカルバメート（３．７ｇ、７８％）を無色油状物として得た。
【０５１６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノエチルカルバメート（３．７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（２．３６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１．３３ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（３．１ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）に溶かした溶液に、ＲＴで、ＮａＨＢ（ＡｃＯ）３が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、濾過された。溶液が飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（０−１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ベンジルアミノ）エチルカルバメート（１．４ｇ、２３％）を得た。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として算出される質量＝２５０．３４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．３。
【０５１７】
１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ベンジルアミノ）エチルカルバメート（２．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び３７％ＣＨ２Ｏ水溶液（１．０ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＲＴで、ＮａＨＢ（ＡｃＯ）３（３．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）で希釈され、ＥＡで抽出された（３００ｍｌ×３回）。有機層がＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ベンジル（メチル）アミノ）エチルカルバメート（１．３８ｇ、４６．８％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２５（ｍ、５Ｈ、ＣＨ）、３．５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．４８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．４（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）。
【０５１８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ベンジル（メチル）アミノ）エチルカルバメート（１．２０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９０ｇ）及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の混合物が、Ｈ２雰囲気下で撹拌された（０．８ＭＰａ、ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、減圧下で濃縮された。未精製物質が、飽和ＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液−ＤＣＭ（０−１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（メチルアミノ）エチルカルバメートを無色油状物として得た（０．５４ｇ、６８．３％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．４９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．４９（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）。
【０５１９】
酢酸エチル（８ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（メチルアミノ）エチルカルバメート（０．３４８ｇ、２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシベンゾイルクロリド（０．２７６ｇ、２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．１３６ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＣＣ（０．４１２ｇ、２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液がゆっくりと加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製物質が、酢酸エチル／石油エーテル（２０−５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）エチルカルバメート（０．２ｇ、３４％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ）、７．０（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、６．８（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、３．７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．４８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．２（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．５（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）。
【０５２０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）エチルカルバメート（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（０℃、１６時間）、減圧下で濃縮され、飽和ＮＨ３  ＣＨ３ＯＨ溶液で中和された。混合物が減圧下で濃縮され、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを無色油状物として得た（０．５ｇ）。この化合物が、さらに精製することなく次の工程で使用された。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２として算出される質量＝１９４．２３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．１。
【０５２１】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、未精製のＮ−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、ＤＨＡ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９２．３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＲＴで、ＨＡＴＵ（１１５．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、減圧下で濃縮された。残渣が酢酸エチル５０ｍＬで希釈され、塩水、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄された。有機層がＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。残渣が、ＣＨ２Ｃｌ２−ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４０ｍｇ、２６％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２Ｏ３として算出される質量＝５０４．７０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．５。
（実施例１９：２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）ベンズアミド（１２）の調製）
【化６６０】
2014111643.tif 000664
【０５２２】
先に記載されているように調製されたｔｅｒｔ−ブチル  ２−（メチルアミノ）エチルカルバメート（０．８２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（１．５５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．３２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．７９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、減圧下で濃縮された。残渣が塩水（１５０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチルで抽出された（１５０ｍＬ×２回）。混合された有機層が、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、ＥＡ−ＰＥ（０−５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチルカルバメート（１．７１ｇ、７７％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ３０Ｈ４８Ｎ２Ｏ３として算出される質量＝４８４．７１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．６。
【０５２３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチルカルバメート（１．７１ｇ、３．５ｍｍｏｌ））のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１７ｍＬ）がゆっくりと加えられた。混合物が撹拌され（０℃、２時間）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨが１０になるまで塩基性にされ、ＥＡで抽出された（１５０ｍＬ×３回）。混合された有機層がＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮され、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（１．３１ｇ、９７％）を淡黄色油状物として得た。
【０５２４】
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシベンゾイルクロリド（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥＡ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＣＣ（０．５７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥＡ（４ｍＬ）溶液が滴下された。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製物質が、ＥＡ−ＰＥ（１：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、７３％）を無色油状物として得た。Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２Ｏ３として算出される質量＝５０４．７０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．５。
（実施例２０：Ｎ−（１−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１３）の調製）
【化６６１】
2014111643.tif 000665
【０５２５】
１−アミノプロパン−２−オール（７．５ｇ、０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１、１５０ｍＬ）溶液に、ＲＴで、Ｂｏｃ２Ｏ（２１．８ｇ、０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液がゆっくりと加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、２時間）、減圧下で濃縮された。残渣がＥＡで抽出され（１００ｍＬ×２回）、混合された有機層が、クエン酸（０．５Ｍ、５０ｍＬ×２回）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄された。有機溶液がＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシプロピルカルバメート（１５．３ｇ、８７．４％）を無色油状物として得た。Ｃ８Ｈ１７ＮＯ３として算出される質量＝１７５．２３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６．３。
【０５２６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシプロピルカルバメート（１４．３ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３５．６ｍｌ、２４５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（９．５ｍＬ、１２２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液がゆっくりと加えられた。混合物が０℃で２時間撹拌され、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈され、水、１Ｎ  ＨＣｌ、５％  ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄された。有機層がＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮され、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルメタンスルホネート（１９．５ｇ、９４％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ９Ｈ１９ＮＯ５Ｓとして算出される質量＝２５３．３２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．２。
【０５２７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルメタンスルホネート（１０．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＮａＮ３（７．７ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物が８５℃で２４時間撹拌され、ＲＴまで冷却され、冷水（３００ｍＬ）で希釈され、ジエチルエーテルで抽出された（３００ｍＬ×３回）。混合された有機層が、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ×２回）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アジドプロピルカルバメート（７．０ｇ、８８．６％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．２５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）、２．９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）、１．４９（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）、１．２（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０５２８】
得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−アジドプロピルカルバメート（７．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．７ｇ）の混合物が、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中、Ｈ２（１ａｔｍ）雰囲気下で撹拌された（ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、飽和ＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液−ＤＣＭ（０−１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノプロピルカルバメート（５．１ｇ、８３．７％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．９（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、３．１５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）、２．８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）、１．７（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、１．５（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）、１．０（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０５２９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノプロピルカルバメート（３．６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸（２．７９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．４１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＣＣ（４．２６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液がゆっくりと加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０−２０％）によって精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ヒドロキシベンズアミド）プロピルカルバメート（２．４ｇ、４０％）を白色固体として得た。
【０５３０】
飽和ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−ヒドロキシベンズアミド）プロピルカルバメート（２．４ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の混合物が撹拌され（ＲＴ、２時間）、減圧下で濃縮され、Ｎ−（１−アミノプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１．８ｇ、９６％）を白色固体として得た。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２として算出される質量＝１９４．２３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．２。
【０５３１】
Ｎ−（１−アミノプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．１ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（２．７７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物がＲＴまで加温され、１６時間撹拌され、減圧下で濃縮された。残渣が塩水（１５０ｍＬ）で希釈され、ＥＡで抽出された（２００ｍＬ×２回）。混合された有機層が、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ×２回）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。残渣が、ＥＡ−ＰＥ（０−２５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、未精製生成物を得て、これが、分取−ＨＰＬＣによってさらに精製され、Ｎ−（１−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１．３１ｇ、４２．６％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２Ｏ３として算出される質量＝５０４．７０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．５。
（実施例２１：Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１４）の調製）
【化６６２】
2014111643.tif 000666
【０５３２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノプロピルカルバメート（１．０６ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、先に記載されているように調製）、ＤＨＡ（２．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（２．３１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、減圧下で濃縮された。残渣が塩水（１００ｍＬ）で希釈され、ＥＡで抽出された（１００ｍＬ×２回）。混合された有機層が、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、ＥＡ−ＰＥ（０−２５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピルカルバメート（２．１ｇ、７０％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ３０Ｈ４８Ｎ２Ｏ３として算出される質量＝４８４．７１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．６。
【０５３３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピルカルバメート（２．１０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（３０ｍＬ）がゆっくりと加えられた。混合物が撹拌され（０℃、２時間）、ＲＴまで加温され、撹拌された（１６時間）。混合物が飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性にされ、ＥＡで抽出された（２００ｍＬ×２回）。混合された有機層がＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（１−アミノプロパン−２−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（１．６０ｇ、９８％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ２５Ｈ４０Ｎ２Ｏとして算出される質量＝３８４．６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２。
【０５３４】
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（１−アミノプロパン−２−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（１．６０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸（０．５７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．２９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥＡ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＣＣ（０．８７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥＡ（４０ｍＬ）溶液が加えられた。混合物が、ＲＴまで加温され、撹拌され（１６時間）、濾過された。減圧下で溶媒が除去され、未精製生成物が、ＥＡ−ＰＥ（０−５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１．０７ｇ、５０．５％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２Ｏ３として算出される質量＝５０４．７０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．５。
（実施例２２：Ｎ−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドブタン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１５）の調製）
【化６６３】
2014111643.tif 000667
【０５３５】
ブタン  ２，３−ジオール（１５ｇ、０．１６６ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５７．７ｍＬ、０．４１５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（３２．１ｍＬ、０．４１５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）溶液がゆっくりと加えられた。混合物が０℃で２時間撹拌され、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈された。混合物が、水、１Ｎ  ＨＣｌ、５％  ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄された。有機層がＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、ブタン−２，３−ジイルジメタンスルホネート（４０ｇ、９８％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ）、３．０５（ｓ、６Ｈ、ＣＨ３）、１．４（ｍ、６Ｈ、ＣＨ３）。
【０５３６】
ブタン−２，３−ジイルジメタンスルホネート（１５．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＮａＮ３（１９．６ｇ、３０１．５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物が８５℃で２４時間撹拌され、ＲＴまで冷却され、冷水（１００ｍＬ）で希釈され、ジエチルエーテルで抽出された（１００ｍＬ×４回）。混合された有機層が、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２回）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、ＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、２，３−ジアジドブタン（６．１０ｇ、６８％）を無色油状物として得た。
【０５３７】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中、２，３−ジアジドブタン（９．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９０ｇ）の混合物が、Ｈ２雰囲気下で撹拌された（ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、飽和ＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液−ＤＣＭ（０−２０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、ブタン−２，３−ジアミン（４．８ｇ、８５％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．６５（ｓ、４Ｈ、ＮＨ２）、１．０（ｄ、６Ｈ、ＣＨ３）。
【０５３８】
指示薬としてブロモクレゾールグリーンを含有する水（５０ｍＬ）中、ブタン−２，３−ジアミン（４．８ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、青色から黄色への変化が観察されるまで、メタンスルホン酸（１０．４６ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液がゆっくりと加えられた。混合物が、エタノール（１００ｍＬ）で希釈され、これに、淡緑色が維持されるように、Ｃｂｚ−Ｃｌ（７．６１ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５０ｍＬ）及びＡｃＯＫ水溶液（ｗ／ｖ＝５０％）に溶かした溶液が加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、１時間）、減圧下で濃縮され、水で処理され、濾過された。溶液がトルエンで洗浄され、４０％  ＮａＯＨ水溶液で塩基性にされ、トルエンで抽出された（１００ｍＬ×４回）。混合された有機層が塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、３−アミノブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（４．２ｇ、３５％）を無色油状物として得た。Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２として算出される質量＝２２２．２８；実測値：［Ｍ−Ｈ］＋＝２２１．２。
【０５３９】
ＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）中、３−アミノブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（５．３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸（３．２８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．６２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＣＣ（４．９０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液がゆっくり加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、ＰＥ−ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、３−（２−ヒドロキシベンズアミド）ブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（３．２ｇ、４０％）を無色油状物として得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ４として算出される質量＝３４２．３９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．２。
【０５４０】
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中、３−（２−ヒドロキシベンズアミド）ブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（３．２ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３２ｇ）の混合物が、Ｈ２（１ａｔｍ）雰囲気下で撹拌された（ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（０−２０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ−（３−アミノブタン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１．６７ｇ、８６％）を黄色油状物として得た。
【０５４１】
Ｎ−（３−アミノブタン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１．５２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．２１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（２．３７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、減圧下で濃縮された。残渣が塩水（５０ｍＬ）で希釈され、ＥＡで抽出された（５０ｍＬ×３回）。混合された有機層が、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×２回）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、ＥＡ−ＰＥ（０−２５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドブタン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１．０８ｇ、３４．３％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ３３Ｈ４６Ｎ２Ｏ３として算出される質量＝５１８．７３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．６。
（実施例２３：３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド安息香酸（１７）の調製）
【化６６４】
2014111643.tif 000668
【０５４２】
ＤＨＡ（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、３−アミノ安息香酸メチル（０．０４６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、２時間）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配された。水層がＣＨ２Ｃｌ２で抽出され、混合された有機抽出物が、１０％  ＨＣｌ、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−３０％  酢酸エチル／ペンタン）によって精製され、３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド安息香酸メチルを得た。Ｃ３０２Ｈ３９ＮＯ３として算出される質量＝４６１．６４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．３。次いで、これがＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び５Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）に溶解された。混合物が還流状態で撹拌され（４時間）、次いで、濃縮された。水溶液が、ＨＣｌでｐＨ３になるまで酸性化され、生成物が、酢酸エチルで抽出された。有機層が、水、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（０−３０％  酢酸エチル／ペンタン）によって精製され、３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド安息香酸０．０６６ｇをオフホワイト色固体として得た。Ｃ２９Ｈ３７ＮＯ３として算出される質量＝４４７．６１；実測値：［Ｍ−Ｈ］＋＝４４６．２。
（実施例２４：２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエンアミド安息香酸（１８）の調製）
【化６６５】
2014111643.tif 000669
【０５４３】
５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アラキドン酸（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．０２０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、２時間）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と塩水とに分配された。水層がＣＨ２Ｃｌ２で抽出され、混合された有機層が、１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄され、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（０−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製され、２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエンアミド安息香酸メチル０．６ｇを褐色油状物として得た。Ｃ２８Ｈ３９ＮＯ４として算出される質量＝４５３．６１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．３。
【０５４４】
次いで、２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエンアミド安息香酸メチルが、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び３Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解された。混合物が加熱され（６０℃、２時間）、次いで、濃縮され、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３になるまで酸性化された。生成物が酢酸エチルで抽出され、混合された有機抽出物が、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（０−１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製され、２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエンアミド安息香酸として橙色固体０．３ｇを得た。Ｃ２７Ｈ３７ＮＯ４として算出される質量＝４３９．５９；実測値：［Ｍ−Ｈ］＋＝４３８．３。
（実施例２５：５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドアセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（１９）の調製）
【化６６６】
2014111643.tif 000670
【０５４５】
５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ−ｇリジン（１．５７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．８９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．１１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、２．５時間）、ＣＨ２Ｃｌ２と塩水とに分配された。水層が、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出され、混合された有機層が塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（０−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製され、５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル１．３７ｇを得た。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ６として算出される質量＝３２４．３３；実測値：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３４７．２。
【０５４６】
５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）が、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）及びＴＦＡ（８ｍＬ）に溶解された。反応物が撹拌され（ＲＴ、２．５時間）、次いで、濃縮され、５−（２−アミノアセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを透明油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．１。油状物がＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解され、これに、ＤＨＡ（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、４時間）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と塩水とに分配された。水層が、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出され、混合された有機層がＭｇＳＯ４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製され、５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドアセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル０．９ｇを黄褐色固体として得た。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ４として算出される質量＝５３４．６９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．４。
【０５４７】
５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドアセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）が、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（８ｍＬ）に溶解された。反応物が撹拌され（５０℃、５時間）、次いで、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３になるまで酸性化された。生成物が酢酸エチルで抽出され、混合された有機抽出物が、水、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製され、５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドアセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸０．４０ｇを黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．３。Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏ５として算出される質量＝５２０．６６；実測値：［Ｍ−Ｈ］＋＝５１９．２。
（実施例２６：Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２１）の調製）
【化６６７】
2014111643.tif 000671
【０５４８】
２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ２滴が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、２時間）、次いで、濃縮された。得られた残渣がＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解され、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノエチルカルバメート（０．３９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と塩水とに分配された。水層がＣＨ２Ｃｌ２で抽出され、混合された有機抽出物がＭｇＳＯ４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製され、ｔｅｒｔ  −ブチル  ２−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチルカルバメート０．５５ｇを得た。Ｃ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４として算出される質量＝３４８．３２；実測値：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３７１．１。次いで、これが、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解された。反応物が撹拌され（ＲＴ、３時間）、濃縮され、乾燥され、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド０．７ｇを透明油状物として得た。Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２として算出される質量＝２４８．２０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．１。
【０５４９】
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）が、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解され、これに、ＤＨＡ（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．６７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、ＣＨ２Ｃｌ２と塩水とに分配された。水層がＣＨ２Ｃｌ２で抽出され、混合された有機抽出物がＭｇＳＯ４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製され、Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド０．２８ｇを黄色油状物として得た。Ｃ３２Ｈ４１Ｆ３Ｎ２Ｏ３として算出される質量＝５５８．６７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．３。
（実施例２７：２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−３−フェニルプロパノイルオキシ）安息香酸エチル（２２）の調製）
【化６６８】
2014111643.tif 000672
【０５５０】
２−ヒドロキシ安息香酸エチル（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、３時間）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と塩水とに分配された。水層がＣＨ２Ｃｌ２で抽出され、混合された有機抽出物が、ＭｇＳＯ４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製され、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノイルオキシ）安息香酸エチル１．２ｇを得た。Ｃ２３５Ｈ２７ＮＯ６として算出される質量＝４１３．４６；実測値：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４３７．１。
【０５５１】
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノイルオキシ）安息香酸エチル（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）が、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解された。反応物が撹拌され（ＲＴ、３時間）、次いで、濃縮された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製され、２−（２−アミノ−３−フェニルプロパノイルオキシ）安息香酸エチル０．６３ｇを得た。Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ４として算出される質量＝３１３．３５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．１。
【０５５２】
２−（２−アミノ−３−フェニルプロパノイルオキシ）安息香酸エチル（０．２４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＨＡ（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）が、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合され、これに、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、３時間）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と塩水とに分配された。水層がＣＨ２Ｃｌ２で抽出され、混合された有機抽出物がＭｇＳＯ４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製され、２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−３−フェニルプロパノイルオキシ）安息香酸エチルを黄褐色固体として得た。Ｃ４０Ｈ４９ＮＯ５として算出される質量＝６２３．８２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．２。
（実施例２８：５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（２３）の調製）
【化６６９】
2014111643.tif 000673
【０５５３】
５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸が、適切なフェニルアラニン出発物質を用い、５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸と同様の様式で調製された。Ｃ３８Ｈ４６Ｎ２Ｏ５として算出される質量＝６１０．７８；実測値：［Ｍ−Ｈ］＋＝６０９．３。
（実施例２９：２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド安息香酸（２４）の調製）
【化６７０】
2014111643.tif 000674
【０５５４】
２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド安息香酸が、適切なＥＰＡ出発物質を用い、５−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−ヒドロキシ安息香酸と同様の様式で調製された。Ｃ２７Ｈ３５ＮＯ４として算出される質量＝４３７．５７；実測値：［Ｍ−Ｈ］＋＝４３６．２。
（実施例３０：Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド（２５）の調製）
【化６７１】
2014111643.tif 000675
【０５５５】
Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドが、適切な２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸出発物質を用い、Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシベンズアミドと同様の様式で調製された。Ｃ３７Ｈ４４Ｆ２Ｎ２Ｏ３として算出される質量＝６０２．７５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．３。
（実施例３１：２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチル）ビフェニル−３−カルボキサミド（２６）の調製）
【化６７２】
2014111643.tif 000676
【０５５６】
２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチル）ビフェニル−３−カルボキサミドが、適切な２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸及びＥＰＡ出発物質を用い、Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシベンズアミドと同様の様式で調製された。Ｃ３５Ｈ４２Ｆ２Ｎ２Ｏ３の場合＝５７６．７２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．３。
（実施例３２：４−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸エチル（２７）の調製）
【化６７３】
2014111643.tif 000677
【０５５７】
２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）が、エタノール（３０ｍＬ）及び硫酸（８ｍＬ）に溶解された。溶液が撹拌され（８０℃、１８時間）、次いで、濃縮された。残渣が酢酸エチルに溶解され、水、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥された。溶媒を蒸発させ、２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸エチル１．０ｇを得た。Ｃ１５Ｈ１２Ｆ２Ｏ３として算出される質量＝２７８．２５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．１。
【０５５８】
２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸エチル（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）がＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解され、これに、ＤＨＡ（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、３時間）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と塩水との間に分配された。水層がＣＨ２Ｃｌ２で抽出され、混合された有機抽出物がＭｇＳＯ  ＭｇＳＯ４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−４０％  酢酸エチル／ペンタン）によって精製され、４−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸エチル０．１ｇを得た。Ｃ３７Ｈ４２Ｆ２Ｏ４として算出される質量＝５８８．７２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．３。
（実施例３３：２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（２８）の調製）
【化６７４】
2014111643.tif 000678
【０５５９】
２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルが、適切な２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸出発物質を用い、４−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸エチルと同様の様式で調製された。Ｃ３２Ｈ３９Ｆ３Ｏ４として算出される質量＝５４４．６４；実測値：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５６７．３。
（実施例３４：４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸エチル（２９）の調製）
【化６７５】
2014111643.tif 000679
【０５６０】
４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸エチルが、適切な２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸出発物質を用い、２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）安息香酸エチルについて記載されるように調製された。Ｃ４３Ｈ５３Ｆ２ＮＯ５として算出される質量＝７０１．８８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０２．４。
（実施例３５：２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（３０）の調製）
【化６７６】
2014111643.tif 000680
【０５６１】
２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルが、適切な２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸出発物質を用い、２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）安息香酸エチルについて記載されるように調製された。Ｃ３８Ｈ５０Ｆ３ＮＯ５として算出される質量＝６５７．８０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．４。
【０５６２】
本発明は、本発明のいくつかの態様の説明であると意図されている実施例で開示される特定の実施形態による範囲に限定されるべきではなく、機能的均等物である任意の実施形態は、本発明の範囲内である。実際に、本発明の種々の改変は、本明細書に示され、記載されているものに加え、当業者にとって明らかであり、添付の特許請求の範囲内にあることが意図されるであろう。
【０５６３】
（均等物）
当業者は、通常の実験を超えない実験を用いて、本明細書に特定的に記載される特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、又は確認することができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
2014111643.tif 000712
【図２】
2014111643.tif 000713
【図３】
2014111643.tif 000714
【手続補正書】
【提出日】平成26年3月11日(2014.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症を治療するための医薬組成物であって、有効量の式Ｉの化合物
【化１】
2014111643.tif 000715
式Ｉ
（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ１はＮＨであり、Ｗ２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化２】
2014111643.tif 000716
であり；
但し、前記化合物中に、少なくとも１つの
【化３】
2014111643.tif 000717
が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化４】
2014111643.tif 000718
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである）
あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又は立体異性体、を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記炎症が、代謝性障害に関連する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記代謝性障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性心疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症、脂質異常症、網膜症、腎症、ニューロパチー又は黄斑浮腫である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記炎症が、炎症性腸疾患に関連する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記炎症性腸疾患が、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群又はクローン病である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記炎症が、神経変性障害に関連する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記神経変性障害が、神経変性、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症又は脳炎である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記炎症が、筋肉疲労障害に関連する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記筋肉疲労障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、皮膚筋炎、封入体筋炎、多発性筋炎又は悪液質である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｗ２がＮＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｒが２であり、ｓが６であり、ｔが１であり、Ｚが
【化５】
2014111643.tif 000719
である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化６】
2014111643.tif 000720
である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＱがＺである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｑが
【化７】
2014111643.tif 000721
である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＱがＺであり、ＺがＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ｎ、ｏ、ｐ及びｑのうち２つがそれぞれ１である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ｒが３であり、ｓが５であり、ｔが１であり、ｚが
【化８】
2014111643.tif 000722
である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
【化９】
2014111643.tif 000723
である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式ＩＩＩの化合物
【化１０】
2014111643.tif 000724
式ＩＩＩ
（式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペラジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化１１】
2014111643.tif 000725
であり；
但し、前記化合物中に、少なくとも１つの
【化１２】
2014111643.tif 000726
が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは１であり；
ｕは、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化１３】
2014111643.tif 000727
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである）あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又は立体異性体。
【請求項２０】
少なくとも１つのｔが１であり、少なくとも１つのＷ１がＯである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＱがＨである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が
【化１４】
2014111643.tif 000728
【化１５】
2014111643.tif 000729
である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が
【化１６】
2014111643.tif 000730
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＩＩａの化合物
【化１７】
2014111643.tif 000731
式ＩＩＩａ
（式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペラジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化１８】
2014111643.tif 000732
であり；
但し、前記化合物中に、少なくとも１つの
【化１９】
2014111643.tif 000733
が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
各Ｑは、存在しないか、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化２０】
2014111643.tif 000734
であり；
各ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである）あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又は立体異性体。
【請求項２５】
少なくとも１つのｔが１であり、少なくとも１つのＷ１がＯであり、少なくとも１つのＱがＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が
【化２１】
2014111643.tif 000735
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＩＩの化合物
【化２２】
2014111643.tif 000736
式ＩＩＩ
（式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペラジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化２３】
2014111643.tif 000737
であり；
但し、前記化合物中に、少なくとも１つの
【化２４】
2014111643.tif 000738
が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは１であり；
ｕは、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化２５】
2014111643.tif 000739
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり； 
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである）あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又は立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
炎症を治療するための医薬組成物であって、有効量の式ＩＩＩの化合物
【化２６】
2014111643.tif 000740
式ＩＩＩ
（式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペラジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化２７】
2014111643.tif 000741
であり；
但し、前記化合物中に、少なくとも１つの
【化２８】
2014111643.tif 000742
が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは１であり；
ｕは、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化２９】
2014111643.tif 000743
であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり； 
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである）あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又は立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
少なくとも１つのｔが１であり、少なくとも１つのＷ１がＯである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＱがＨである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記化合物が
【化３０】
2014111643.tif 000744
【化３１】
2014111643.tif 000745
である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記炎症が、代謝性障害に関連する、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記代謝性障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性心疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症、脂質異常症、網膜症、腎症、ニューロパチー又は黄斑浮腫である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記炎症が、炎症性腸疾患に関連する、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記炎症性腸疾患が、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群又はクローン病である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記炎症が、神経変性障害に関連する、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記神経変性障害が、神経変性、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症又は脳炎である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記炎症が、筋肉疲労障害に関連する、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記筋肉疲労障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、皮膚筋炎、封入体筋炎、多発性筋炎又は悪液質である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記化合物が
【化３２】
2014111643.tif 000746
である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
炎症を治療するための医薬組成物であって、有効量の式ＩＩＩａの化合物
【化３３】
2014111643.tif 000747
式ＩＩＩａ
（式中、
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ１及びＷ２が両方ともＮＨである場合、Ｗ１及びＷ２の両方があわさってピペラジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は
【化３４】
2014111643.tif 000748
であり；
但し、前記化合物中に、少なくとも１つの
【化３５】
2014111643.tif 000749
が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
各Ｑは、存在しないか、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｚ、
【化３６】
2014111643.tif 000750
であり；
各ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＺである）あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又は立体異性体を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
少なくとも１つのｔが１であり、少なくとも１つのＷ１がＯであり、少なくとも１つのＱがＨである、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記化合物が
【化３７】
2014111643.tif 000751
である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
サリチレート誘導体及び脂肪酸を含む分子複合体であって、
当該脂肪酸がω３脂肪酸、及びｉｎ ｖｉｖｏでω−３脂肪酸に代謝される脂肪酸から成る群から選択され、
前記複合体は、
経口投与に安定であり；
血漿中で安定であり；且つ
遊離サリチレート及び遊離脂肪酸を生成する酵素加水分解により炎症誘発活性を鈍らせて、抗炎症活性を活性化することができる、
分子複合体。
【請求項４５】
前記脂肪酸が、すべてｃｉｓの７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、テトラコサペンタエン酸及びテトラコサヘキサエン酸から成る群から選択される、請求項４４に記載の分子複合体。
【請求項４６】
前記脂肪酸がエイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸から成る群から選択される、請求項４５に記載の分子複合体。
【請求項４７】
前記サリチレート誘導体が、サリチル酸、置換されたサリチレート、アミノサリチル酸、ジフルニサル及びトリフルサルから選択される、請求項４４に記載の分子複合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８２】
実施例６で上に記載される手順において本発明のさらなる化合物を用いることによって得られたデータを示すサンプルの表は、以下の表１に示される。
【表１】
2014111643.tif 000752
（実施例７：ＬＰＳ−チャレンジＴＮＦαマウスモデルにおける、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの影響）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８５】
実施例８で上に記載される手順において本発明のさらなる化合物を用いることによって得られたデータを示すサンプルの表は、以下の表２に示される。
【表２】
2014111643.tif 000753
−は、その化合物が阻害活性を示さなかったことを示す。＋は、その化合物が阻害活性を示したことを示す。＋の数が多いほど、阻害活性のレベルが高いことを示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９４】
ＤＨＡ（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液及び１滴のＤＭＦに、０℃で、塩化オキサリル（０．３ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、２時間）、減圧下で濃縮された。残渣がトルエン（５ｍＬ）で処理され、減圧下で溶媒が除去され、ＤＨＡ酸塩化物を黄色液体として得た。３−アミノプロピル  ２−アセトキシベンゾエート（３６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．３６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＨＡ−酸塩化物のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ溶液が加えられた。反応混合物が撹拌された（０℃、２時間、次いで、ＲＴまで加温、１２時間）。シリカクロマトグラフィーによって精製し、３−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピル  ２−アセトキシベンゾエートを得た。Ｃ３４Ｈ４５ＮＯ５として算出された質量＝５４７．７２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．３。
（実施例１２：Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（３１）の調製）
【化６５３】
2014111643.tif 000754
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９８】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、Ｎ−２−（アミノエチル）２−ヒドロキシベンズアミド（５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、２４時間）、減圧下で濃縮された。残渣が塩水（１５ｍＬ）で処理され、ＥｔＯＡｃで抽出された（３０ｍＬ×３回）。混合された有機層が、１Ｍ  ＨＣｌ、塩水、５％  ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄された。有機溶液がＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物がシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、１：１）によって精製され、Ｎ−（２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（９４ｍｇ、６４％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ３として算出される質量＝４９０．６８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．４。
（実施例１３：（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−１−（４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オン（３２）の調製）
【化６５４】
2014111643.tif 000755
【外国語明細書】
2014111643000001.pdf