(57)【要約】【課題】うつ病を予防または治療する薬剤を提供すること。【解決手段】本発明は、ゲラニルゲラニルアセトンを有効成分として含んでなる、うつ病の予防または治療剤を提供する。一態様において、うつ病はインターフェロン投与により惹起されるうつ病、例えばＨＣＶ患者へのインターフェロンの投与によって惹起されるうつ病である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2014024802.tif 000004
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含んでなる、うつ病の予防または治療剤。
【請求項２】
うつ病が、薬剤惹起性うつ病である、請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項３】
うつ病が、インターフェロン投与によって発症するうつ病である、請求項１または２記載の予防または治療剤。
【請求項４】
インターフェロンが、インターフェロンαまたはインターフェロンβである、請求項３記載の予防または治療剤。
【請求項５】
うつ病が、ウイルス性肝炎患者に対するインターフェロン投与によって発症するうつ病である、請求項１から４のいずれか１項記載の予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ状態を含むうつ病の予防および治療剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、ゲラニルゲラニルアセトンを含有するうつ状態を含むうつ病の予防および治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
うつ病とは、気分障害の一種であり、抑うつ気分や不安・焦燥（しょうそう）、精神活動の低下、食欲低下等を特徴とする精神疾患である。うつ病に対する現代の薬物による治療は、大部分貯蔵された神経伝達物質を豊富にすることができるようにニューロン中の神経伝達物質の分解を阻害することを基本としている。これは、大部分ニューロン中のカテコールアミンおよび他の物質を分解する働きのある酵素モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）を阻止する、いわゆるモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤を投与することによって行われる。しかしながら、この治療法は効果的であるが幾つかの重大な不都合を有する。第一に、ニューロン中の神経伝達物質の分解を阻害することは、当該物質の全体的な濃度に影響を及ぼすのみであり、それぞれの神経伝達物質の平衡状態にはあまり影響しない。
したがって、例えば、生成機能障害の結果として特定の神経伝達物質が不足しているのを補うことは不可能である。その結果、ＭＡＯ阻害剤を用いた治療は、非常に種々のやり方で実施されなければならないし、他の薬物との可能な組み合わせにより特に患者各個人に合わせなければならない。したがって、その様な薬物は、すぐに過剰投与となり、次いで不安や不眠症のような不愉快な副作用を生むので継続した医療管理の下でのみ投与されうる。しかも、ＭＡＯ阻害剤を用いた治療は患者のニューロン機能に広範囲におよぶ作用をなすが、その影響は未だ完全には研究されていない。うつ病の主な症状には、以下のようなものが挙げられる。抑うつ気分と興味や喜びの喪失が中核であり、意欲低下、注意力・集中力・判断力・記憶力の低下、罪責感、希死念慮、性欲低下などがみられる。精神症状としては、ボーっとすることが多くなり、口数が少なくなる。学校・会社では、休みがちになったりする。集中力がなくなり、運動神経や記憶力が低下し、勉強ができなくなる。人の話を聞けなくなる等がみられる。身体的症状としては、全身倦怠感、頭痛、頭重感、眩暈、立ちくらみ、微熱、吐き気、少しの動作で疲れるようになってしまう。消化器系の疾患で急性胃炎、慢性胃炎、胃潰瘍、摂食障害に伴い、食欲不振と体重の減少あるいは過食による体重増加等がみられる。
【０００３】
小児では、不登校、頭痛、腹痛などの症状を呈することがある。高齢者では、死別、別離、身体疾患などが発症の契機となることが多く、不安を伴うことが多いとされる。
うつ状態とは、眠れなくなった、物事に興味がなくなった、不安やイライラが出た、いろいろなことが面倒になった、食欲がなくなった、気分が落ち込んだ等の症状がみられる場合をいい、本発明においてはうつ病に包含されるものとする。
【０００４】
うつ病には、薬剤惹起性によるものもある。これは、疾病の治療を目的として投与された医薬品により、惹起されたうつ病である。薬物療法としては、従来から三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬などの抗うつ薬が用いられている。
【０００５】
うつ病は、さまざまな薬剤の投与によって引き起こされる場合もある。例えば、ＨＣＶ患者に投与されるインターフェロンの投与によってうつ病を発症することが知られている。また、インターロイキン−２等の抗がん剤の投与によってうつ病を発症することも知られている。さらに、プレドニゾロンの長期投与では、精神的に不安定になり、うつ病を発症することもある。
【０００６】
ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ） は、胃炎、胃潰瘍および炎症性腸疾患の治療剤であることが知られている（特許文献１）。その他、ウイルス感染予防・治療剤（特許文献２）、睡眠障害治療剤（特許文献３）などとしての用途が知られている。特許文献４には、ゲラニルゲラニルアセトンの種々の医薬用途への適用の可能性が記載されている。しかし、うつ病の治療に関する直接の報告は一切されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００５／００２５５８号
【特許文献２】ＷＯ２００３／０３５０５２号
【特許文献３】特開２００７−７５０７１号公報
【特許文献４】特表２０１１−５１６４１２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、うつ状態を含むうつ病を予防および治療する薬剤（以下、これらを総称して「うつ病治療剤」と略記することがある。）を提供することを目的とする。特に、インターフェロンを投与することにより発症するうつ状態を含むうつ病を予防および治療する薬剤を提供することを目的とする。とりわけ、ＨＣＶ患者にインターフェロンを投与することにより発症するうつ状態を含むうつ病を予防および治療する薬剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、ゲラニルゲラニルアセトンの投与によりうつ状態を含むうつ病が予防および治療されることを見出した。より詳しくは、インターフェロンを投与することにより発症するうつ病が予防および治療されること、例えば、ＨＣＶ患者にインターフェロンを投与することにより発症するうつ病が予防および治療されることを見出した。本発明は、この知見に基づくものである。
【００１０】
すなわち、本発明は以下に関する。
［１］式（１）：
【００１１】
【化１】
2014024802.tif 000002
【００１２】
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含んでなる、うつ病の予防および治療剤。
［２］うつ病が、薬剤惹起性うつ病である、［１］記載の予防および治療剤。
［３］うつ病が、インターフェロン投与によって発症するうつ病である、［１］または［２］記載の予防および治療剤。
［４］インターフェロンが、インターフェロンαまたはインターフェロンβである、［３］記載の予防および治療剤。
［５］うつ病が、ウイルス性肝炎患者に対するインターフェロン投与によって発症するうつ病である、［１］から［４］のいずれかに記載の予防および治療剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、うつ状態を含むうつ病（好ましくは、インターフェロンを投与することにより発症するうつ状態を含むうつ病；より好ましくは、ＨＣＶ患者にインターフェロンを投与することにより発症するうつ状態を含むうつ病）を予防および治療する優れた薬剤が提供される。
インターフェロン治療においては、インターフェロンにより惹起されたうつ病の副作用により、治療を途中で中断せざるを得ず、最後まで治療を貫徹できないケースがあるが、ゲラニルゲラニルアセトンをインターフェロン治療対象の患者に投与し、該患者におけるうつ病の発症を予防し、或いは該患者におけるうつ病を治療することにより、インターフェロン治療の中断を回避し、治療完了率を上げることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ゲラニルゲラニルアセトン投与群およびゲラニルゲラニルアセトン非投与群患者のうつ病発症の頻度を示す図である。
【図２】ゲラニルゲラニルアセトン投与群およびゲラニルゲラニルアセトン非投与群患者の服薬率（Adherence rate）を示す図である。
【図３】ゲラニルゲラニルアセトン投与群およびゲラニルゲラニルアセトン非投与群患者の治療完了率を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ゲラニルゲラニルアセトン
本発明によれば、うつ状態を含むうつ病を予防および治療する薬剤が提供される。特に、インターフェロンを投与することにより発症するうつ状態を含むうつ病を予防および治療する薬剤が提供される。例えば、ＨＣＶ患者にインターフェロンを投与することにより発症するうつ状態を含むうつ病を予防および治療する薬剤が提供される。
【００１６】
すなわち、本発明によれば、式（１）：
【００１７】
【化２】
2014024802.tif 000003
【００１８】
で表される化合物（即ち、６，１０，１４，１８−テトラメチル−５，９，１３，１７−ノナデカテトラエン−２−オン）、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含んでなるうつ状態を含むうつ病の予防および治療剤が提供される。
【００１９】
ゲラニルゲラニルアセトンはその構造から明らかなように、種々の幾何異性体が考えられるが、本発明ではそれらのいずれをも含むものであり、例えば、５，９，１３位がＥ体、Ｚ体のいずれでもよく、また１種類の化合物もしくは２種類の化合物の混合物でもよい。好ましくは、（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ）体（（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチル−５，９，１３，１７−ノナデカテトラエン−２−オン）、（５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ）体（（５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチル−５，９，１３，１７−ノナデカテトラエン−２−オン）または任意の混合比のそれらの混合物であり、より好ましくは、（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ）体と（５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ）体との３：２の混合物である。
【００２０】
本発明による有効成分であるゲラニルゲラニルアセトンは、市販されているものを入手することができる。本発明による有効成分であるゲラニルゲラニルアセトンはまた、公知の方法、例えば、特開昭５３−１４５９２２号公報に記載されている方法に従って製造することができる。
【００２１】
本明細書において用いられる用語「ゲラニルゲラニルアセトン」としては、特に言及する場合を除いて、以下に記述されるような塩やそれらの水和物を含む。
【００２２】
ゲラニルゲラニルアセトンは塩の形態でも同様に使用することができる。塩は、当該技術分野で公知の薬学的に許容される塩を示し、ゲラニルゲラニルアセトンと薬学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されない。酸、塩基は当該化合物１分子に対し、０．１〜５分子の適宜な比で塩を形成する。無機酸との塩の好ましい例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。無機塩基との塩の好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩との好ましい例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アルギニン、リジン、オルチニンなどとの塩が挙げられる。
【００２３】
また、ゲラニルゲラニルアセトンまたはその塩は、溶媒和物（例えば、水和物、アルコール和物、エーテル和物）の形態でも同様に使用することができる。
【００２４】
対象疾患
後述する実施例において示すように、うつ病がゲラニルゲラニルアセトンを含む医薬組成物の投与によって改善されたことが確認された。従って、ゲラニルゲラニルアセトンは、うつ病の予防および治療に用いることができる。
【００２５】
うつ病は、米国精神医学会の診断基準であるDSM-IV-TRによれば、「気分障害のカテゴリーに含まれる大うつ病性障害であり、ほかの気分障害である気分変調性障害、双極性Ｉ型障害・双極ＩＩ型障害・気分循環性障害を含む双極性障害、身体疾患に伴う気分障害もしくは物質誘発性気分障害を除くものである。病歴において大うつ病エピソードが確認できれば大うつ病性障害の診断がつけられ、躁病エピソード、軽躁エピソード、混合性エピソードがあれば双極性障害と診断される。しかし、一般的には、うつ病という用語が大うつ病性障害と気分変調性障害を意味する場合や気分障害全般を意味する場合もあり、必ずしも定まった使われ方をしていない。抑うつ気分を伴う適応障害は、概念的にうつ病とは明確に異なるものの、臨床では峻別が困難な場合もある。」とされているが、本発明の対象疾患は、医師がうつ状態またはうつ病と診断した場合の全てを含む。本明細書において、「うつ病」なる用語は、うつ状態を含む概念である。
【００２６】
本発明においてインターフェロンの投与に伴ううつ状態を含むうつ病には、きつい／だるい等の症状を発症し、インターフェロンの継続投与が困難と判断される場合も含まれる。
【００２７】
本願発明のより適切な対象疾患は、薬剤惹起性うつ病である。さらに適切な対象疾患はウイルス性肝炎に対する薬剤投与によって惹起されたうつ病である。特に適切な対象疾患は、ウイルス性肝炎に対するインターフェロン投与によって惹起されたうつ病である。さらに適切な対象疾患は、ウイルス性肝炎に対するインターフェロンα投与によって惹起されたうつ病である。最も適切な対象疾患は、Ｃ型肝炎に対するインターフェロンα投与によって惹起されたうつ病である。
【００２８】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）
ウイルス粒子はエンベロープを持つ、直径35〜65nmの球状粒子であり、ゲノムとして9.5kbのプラス一本鎖RNAを持つ。ヒトを固有宿主とする。
【００２９】
ウイルスの伝播は血液を介して行われる。性行為等での感染は極まれと言われている。
ＨＣＶは肝細胞と一部のリンパ球を標的細胞とし、宿主の免疫機構やインターフェロンからエスケープして持続感染を引き起こす。また、細胞内の中性脂肪を利用して増殖しており、さらに、ウイルスの「コア」と呼ばれるたんぱく質の働きで、細胞内の中性脂肪が増加するという報告がある。
【００３０】
ヒトが唯一の宿主であるが、実験的にチンパンジーに感染させることも可能である。Ｃ型肝炎ウイルスは効率的な培養方法が確立していないため、牛ウイルス性下痢ウイルスがモデルウイルスとして研究されている。
【００３１】
ＨＣＶは、血清型で１型と２型に分類される。日本では、特に１ｂ型が多いといわれている。本発明のゲラニルゲラニルアセトンがインターフェロン投与によるうつを予防および治療する場合のＨＣＶの型は特に限定されないが、好ましくはＨＣＶ１型である。
【００３２】
Ｃ型肝炎ウイルス (ＨＣＶ) に感染することでＣ型肝炎（Hepatitis C）を発症する。
初期感染では、一般に自覚症状が乏しい場合もあるが、発熱・全身倦怠感・食欲不振・悪心・嘔吐が出現し、血液検査にて肝障害（AST・ALT高値）、黄疸（T-Bil高値）を認めるといった急性肝炎症状を呈する場合が多い。多くは症状が強いほど自己の免疫応答によってＣ型肝炎ウイルスの排除が行われるが、70％程度は感染が遷延化し持続感染へと移行する。なお、Ｂ型肝炎やＡ型肝炎に比較して劇症肝炎を呈する例は稀である。持続感染では、初期感染後に、血液検査にてALTが正常化しHCV-RNAも陰性となってＣ型肝炎ウイルスが排除され治癒する場合もあるが、70％程度はＣ型肝炎ウイルスが排除されず、血液検査にてHCV-RNA陽性状態が続き、持続感染状態となる。
【００３３】
血液検査にて、HCV-RNA陽性でALTが正常な場合は無症候性キャリアであるが、多くの場合はALT高値が持続し慢性肝炎状態となる。ALT高値が持続する慢性肝炎の状態を5〜10年以上経過することで、その後肝硬変への移行・肝細胞癌発症となってくる。 慢性肝炎持続の場合、約60%が肝硬変へと進展し、肝硬変後は年間7〜8%が肝細胞癌を発症する。肝硬変に至る前は肝細胞癌への発症率は低い。
【００３４】
インターフェロン
インターフェロンはサイトカインである。すなわち、細胞間でメッセージを伝達し、免疫系（種々の生物学的活性（そのいくつかは、抗ウイルス性、免疫調節性、および抗増殖性である））で極めて重要な役割を果たす可溶性タンパク質である。免疫系での役割は、感染を起こす微生物を破壊するのを助け、その結果として起こるあらゆる損傷を修復するというものである。インターフェロンは、感染した細胞から自然に分泌される物質であり、1957年に初めて同定された。その名称は、インターフェロンがウイルスの複製と産生を“インターフェアする（阻止する）”という事実に由来する。
【００３５】
インターフェロンは、抗ウイルス活性と抗増殖活性の両方を示す。天然のヒト・インターフェロンは、生化学特性と免疫特性に基づいて3つの主要なクラスに分類されている。すなわち、インターフェロンα（白血球）、インターフェロンβ（線維芽細胞）、インターフェロンγ（免疫）である。インターフェロンαは、現在アメリカ合衆国その他の国で、毛様細胞性白血病、性病いぼ、カポジ肉腫（後天性免疫不全症候群（エイズ）患者で一般に見られるがん）、慢性非A型肝炎、慢性非B型肝炎の治療に用いることが認められている。
【００３６】
さらに、インターフェロン（IFN）は、身体がウイルスの感染に応答して産生する糖タンパク質である。インターフェロンは、防護された細胞内でのウイルスの増殖を抑制する。IFNは低分子量のタンパク質からなり、作用は極めて非特異的である。1つのウイルスによって誘導されるIFNが、広い範囲の他のウイルスにも有効である。しかしIFNは種特異的である。すなわち1つの種が産生するIFNは、同じ種の細胞、または密接な関係のある種の細胞における抗ウイルス活性だけを刺激する。IFNは、その潜在的な抗腫瘍活性と抗ウイルス活性が研究された最初のサイトカイン群である。
【００３７】
３つの主要なインターフェロン（IFN）は、IFN-α、IFN-β、IFN-γと呼ばれる。中心的なこれらのIFNは、最初は、出所となる細胞（白血球、線維芽細胞、T細胞）によって分類された。しかしいくつかのタイプが1つの細胞で産生されているらしいことが明確になってきた。そこで現在では、白血球IFNはIFN-αと呼ばれ、線維芽細胞IFNはIFN-βと呼ばれ、T細胞IFNはIFN-γと呼ばれている。第４のタイプのIFNとして、（バーキット・リンパ腫に由来する）“ナマルワ”細胞系で産生されるリンパ芽球様IFNも存在している。この細胞系は、白血球IFNと線維芽細胞IFNの両方の混合物を産生するように見える。
【００３８】
インターフェロンαとインターフェロンβは、同じ受容体（IFNAR-1及びIFNAR-2）に結合することが知られている。また、インターフェロンαには、数多くのサブタイプ（1, 2a, 2b, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 13, 14, 16, 17, 21等）が存在するが、全て同じ受容体（IFNAR-1又はIFNAR-2）に結合することが知られている。
【００３９】
インターフェロンは、上記のとおりの作用を有することから、ウイルス性肝炎等の抗ウイルス薬や多発性骨髄腫等の抗癌剤として用いられている。
【００４０】
インターフェロン投与による副作用は、平成２０年６月厚生労働省の「重篤副作用疾患別対応マニュアル  薬剤惹起性うつ病」によれば、発熱、頭痛、悪寒、筋肉痛、疲労などのインフルエンザ様症状およびうつ、感覚異常、集中力低下（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）などの中枢神経系関連症状を挙げることができる。最もよくみられるのは抑うつ状態であり、次いで多いのがせん妄といわれている。他にも、不眠、不安焦燥状態、攻撃的な性格変化、躁状態、幻覚妄想状態、けいれん、軽度認知障害、傾眠、昏睡などの意識障害など極めて多彩な精神神経症状が報告されている。また、これらの症状は、必ずしも独立して起こるわけではなく、縦断面で不安焦燥状態〜抑うつ状態と移行したり、横断面でも抑うつ状態に軽度の意識混濁が健忘を伴う場合もあるといわれている。
【００４１】
インターフェロンによる抑うつ状態は、大きく精神運動制止型と活動型の２群に分けられる。前者は、全身倦怠感を伴い、意欲、活動性、言葉数、自発性の低下、興味の喪失を示すなどであり、後者は、強い不安感、焦燥感を前景とし、時に攻撃性を伴う。
【００４２】
インターフェロンによる精神症状は、インターフェロンとの時間的関係、インターフェロンの減量や中止により精神症状の改善をみること、縦断的にみると精神症状が多彩に変化することなどから診断される。その発現形式は、Wieckの通過症候群としてとらえられることができる。通過症候群は、正常の精神機能状態から意識混濁へ移行したり、逆に意識障害から回復し正常状態に移行するまでの中間段階を指し、その程度に応じて発動性の低下、情動の変化、気分易変性、健忘、幻覚・妄想などを生じるという概念である。インターフェロンによる精神症状は、全体として通過症候群の特徴を備えているといわれている。インターフェロン使用中には、一見意識清明にみえるにもかかわらず、１／３から１／２の患者でおいて基礎律動の徐波化、α波減衰の消失、徐波群発の出現、光駆動反応の増強、過呼吸の回復不良などのさまざまな徐波化を中心とした脳波異常がみられる。このような症例では、活動性・言葉数・自発性の低下、あるいは短期記名低下や問題処理能力低下などの軽度の認知障害を示すことがあるといわれている。
【００４３】
インターフェロン投与に伴う副作用のうつ状態を含むうつ病の治療に従来から知られている三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）等を投与する場合もあるが、本願発明はこれらの他の薬剤投与との併用であってもよい。
【００４４】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染し、Ｃ型肝炎を発症した場合、インターフェロン単剤やインターフェロンとリバビリン併用を投与して治療することがある。しかし、上記のとおり、インターフェロンを投与すると、その副作用としてうつ症状を含むうつ病を発症することがある。本発明によれば、インターフェロン単剤やインターフェロンとリバビリン併用投与によるうつ状態を含むうつ病の副作用をも改善することができる。
【００４５】
本発明のゲラニルゲラニルアセトンがインターフェロン単剤やインターフェロンとリバビリン併用投与によるうつを治療する場合のインターフェロンの型は特に限定されないが、好ましくはインターフェロンαまたはインターフェロンβである。さらに好ましくはインターフェロンαである。
【００４６】
医薬組成物
本発明の実施態様では、ゲラニルゲラニルアセトンを単独で用いることも可能であるが、薬学的に許容され得る担体と配合して医薬品組成物として用いることもできる。この時の有効成分の担体に対する割合は、１〜９０重量％の間で変動され得る。また、かかる薬剤は、ヒトまたはヒト以外の生物［例えば非ヒト哺乳動物（例えばウシ、サル、トリ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、ブタ、イヌなど）、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、昆虫類など］に、種々の形態、経口または非経口（例えば静脈注射、筋肉注射、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で投与することができる。したがって、本発明のスクリーニング方法により得られる化合物を含有する医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、あるいはシロップ剤などによる経口剤、または注射剤、点滴剤、リポソーム剤、坐薬剤などによる非経口剤を挙げることができる。これらの製剤は通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調整剤、防腐剤、抗酸化剤、増量剤、湿潤化剤、表面活性化剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、無痛化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化することが可能である。使用可能な無毒性のこれらの成分としては、例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール（ポリオール）；例えばグルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体；塩化ナトリウム、リン酸ナトリウムなどの無機塩；精製水等を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記賦形剤としては、例えば乳糖、果糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が挙げられる。結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン���ブロックポリマー、メグルミン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが挙げられる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が挙げられる。上記の成分は、その塩またはその水和物であってもよい。
【００４７】
それらの投与形態としては、また、必要な投与量範囲は、投与対象、投与経路、製剤の性質、患者の状態、そして医師の判断に左右される。しかし、一日当りの適当な投与量は患者の体重１ｋｇあたり例えば約１００〜１０，０００μｇ、好ましくは約１，０００〜１０，０００μｇ、さらに好ましくは、約２，０００〜８，０００μｇを投与するのが好ましい範囲である。投与経路の効率が異なることを考慮すれば、必要とされる投与量は広範に変動することが予測される。例えば経口投与は静脈注射による投与よりも高い投与量を必要とすると予想される。こうした投与量レベルの変動は、当業界でよく理解されているような、標準的経験的な最適化手順を用いて調整することができる。投与方法は、一度に投与してもよいし、数回に分けて投与してもよい。投与するタイミングは、食後に投与することが好ましいが、これに限定されるものではない。最も好ましい投与形態は、１回当たり７５〜１２５ｍｇで一日３回投与することを挙げることができ、例えば、１回当たり１００ｍｇで一日３回投与することを挙げることができる。投与期間も投与対象、投与経路、製剤の性質、患者の状態、そして医師の判断により特に限定されないが、好ましくはインターフェロンを投与している期間であり、さらに好ましくは０．５年〜３年間、特に好ましくは０．５年〜２年間程度である。
【００４８】
本明細書において「治療」とは、疾病および/または疾病に起因する悪影響を部分的または完全に治癒することをいう。「治療」には、疾病または症状が起こった（発症した）患者において、疾病症状を阻害する、即ち、その進行を阻止または遅延すること；及び疾病または症状が起こった（発症した）患者において、疾病症状を緩和すること、即ち、疾病または症状の後退、または症状の進行の逆転を引き起こすことが含まれる。
【００４９】
本明細書において「予防」とは、疾病および／または症状の発現を完全にまたは部分的に防止することをいう。「予防」には、疾病または症状の素因を持ちうるが、まだ疾病または症状が起こっている（発症している）と診断されていない患者において、疾病または症状が起こる（発症）ことを予防することが含まれる。「疾病または症状の素因を持ちうるが、まだ疾病または症状が起こっている（発症している）と診断されていない患者」としては、うつ病を惹起し得る薬剤の投与が計画されている患者であって、うつ状態を含むうつ病を発症していない患者（例えば、インターフェロン（好ましくはインターフェロンαまたはβ）の投与による治療が計画されている患者（ウイルス性肝炎（好ましくはＣ型肝炎）患者、癌（多発性骨髄腫等）患者等）であって、うつ状態を含むうつ病を発症していない患者）、うつ病を惹起し得る薬剤の投与を受けている患者であって、うつ状態を含むうつ病を発症していない患者（例えば、インターフェロン（好ましくはインターフェロンαまたはβ）の投与による治療を受けている患者（ウイルス性肝炎（好ましくはＣ型肝炎）患者、癌（多発性骨髄腫等）患者等）であって、うつ状態を含むうつ病を発症していない患者）等を挙げることができる。
【００５０】
本発明の予防又は治療剤の投与対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。
【００５１】
ウイルス性肝炎（好ましくはＣ型肝炎）や癌等を対象とするインターフェロン治療においては、インターフェロン（好ましくは、インターフェロンαまたはβ）により惹起されたうつ病の副作用により、治療を途中で中断せざるを得ず、最後まで治療を貫徹できないケースがある。ゲラニルゲラニルアセトンをインターフェロン（好ましくは、インターフェロンαまたはβ）治療対象の患者に投与し、該患者におけるインターフェロンにより惹起されるうつ病を予防し、或いは治療することにより、インターフェロン治療の中断を回避し、治療完了率を上げることができる。
【実施例】
【００５２】
以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例は例示的に示されるもので限定的に解釈されるべきでないことはいうまでもない。
【００５３】
（実施例１）
インターフェロンα-２ｂを投与しているＣ型肝炎患者を、ゲラニルゲラニルアセトンを投与する患者群と投与しない患者群に選別した。
ゲラニルゲラニルアセトンと投与する患者群には、インターフェロンα-２ｂ投与期間中ゲラニルゲラニルアセトン（商品名「セルベックスカプセル５０ｍｇ」、エーザイ株式会社製）を１回２錠、一日３回食後に投与した。
両群の患者の中で治療から脱落した患者の中でうつ状態を含むうつ病の発症を調べた。その結果、図１に示すとおり、ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）投与患者群のうつ病の発症の頻度は２５％、ゲラニルゲラニルアセトン投与しない患者群のうつ病の副作用発症の頻度は６６％であった。
【００５４】
（参考例１）
ゲラニルゲラニルアセトンを投与している患者群とゲラニルゲラニルアセトンを投与していない患者群で、体重をベースにインターフェロンα-２ｂの投与量を想定し、それに対し実際のどの程度投薬できたかのパーセントを比較した（服薬率、Adherence rate）。
その結果、図２に示すとおり、ゲラニルゲラニルアセトンを投与している患者群は、インターフェロンα-２ｂの服薬率は９６．９％であったのに対し、ゲラニルゲラニルアセトンを投与していない患者群の服薬率は７６．５％であった。両群には有意差があり、P＜０．０４であった。このことから、ゲラニルゲラニルアセトンを投与した方が、投与しない場合よりもインターフェロンα-２ｂの服薬率高いことが示され、Ｃ型肝炎患者の治癒率も向上することが示された。
【００５５】
（参考例２）
ゲラニルゲラニルアセトンを投与しているＣ型肝炎患者群とゲラニルゲラニルアセトンを投与していないＣ型肝炎患者群で、治療途中で副作用のため脱落することなく最後まで治療を終了した割合（治療完了率、accomplishment rate）を比較した。
その結果、図３に示す通り、ゲラニルゲラニルアセトンを投与している患者群は、インターフェロンα-２ｂ投与における治療完了率は９２％であったのに対し、ゲラニルゲラニルアセトンを投与していない患者群の治療完了率は７８％であった。このことから、ゲラニルゲラニルアセトンを投与した方が、投与しない場合よりもインターフェロンα-２ｂによる副作用に基づく脱落例が少なく、治療完了率が高いことが示され、Ｃ型肝炎患者の治癒率も向上することが示された。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明によれば、うつ状態を含むうつ病（好ましくは、インターフェロンを投与することによるうつ状態を含むうつ病；より好ましくは、ＨＣＶ患者にインターフェロンを投与することによるうつ状態を含むうつ病）を予防または治療する優れた薬剤が提供される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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