(57)【要約】【課題】癌、特に全身的な転移を治療する新しい治療戦略を開発し、全身治療に適用可能であり、適用する癌治療薬の用量を低下させ、および／またはその有効性を高める。【解決手段】本発明は、インテグリンリガンド、好ましくはインテグリンアンタゴニストを、化学療法剤およびまたは放射線療法など前記リガンドと連続して投与した場合に前記リガンドとの相乗効力を有する共治療剤または治療形態と一緒に投与することを含む、腫瘍および腫瘍転移を治療するための併用療法に関する。本療法から、腫瘍細胞の増殖に対する各個々の治療薬の阻害効果の相乗的な潜在的増大がもたらされ、個々の成分を単独で、同時に、または本発明の投与法以外で投与することによって見られるものと比較してより有効な治療が得られる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療するための薬剤を製造するための少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、薬剤が、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および任意選択で
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤
と併用される使用。
【請求項２】
１つまたは複数のアルキル化化学療法剤が、プラチナ含有化学療法剤およびオキサザホスフォリンからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
少なくとも１つのインテグリンリガンドが、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリン阻害剤からなる群から選択される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
少なくとも１つのインテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を含む、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
治療する癌がＥＧＦＲ依存性の癌である、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
治療する癌が肺癌である、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
癌が頭頚部癌である、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
癌が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）からなる群から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
１つまたは複数のアルキル化化学療法剤が、プラチナ含有化合物のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ／またはオキサザホスフォリンシクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含む、請求項１から８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制抗生物質、および
ｉｖ）代謝拮抗物質、
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）抗ＥＧＦＲ生物学的製剤および化学的誘導化合物から選択されるＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）ポドフィロトキシン、ビンカアルカロイド、タキサンおよびカンプトテシンから選択される細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）アントラサイクリン類から選択される細胞増殖抑制抗生物質、および
ｉｖ）ピリミジンアンタゴニストおよび葉酸代謝拮抗剤から選択される代謝拮抗物質、
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）エトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシドからなる群、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびビンデシンからなる群、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群、ならびに／またはイリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択される細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択される細胞増殖抑制抗生物質、ならびに
ｉｖ）５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデソキシシチジンからなる群、ならびに／またはペメトレキセド、メトトレキセートおよびラルチトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗物質、
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、請求項１から１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１週間に２５０ｍｇ〜１２５００ｍｇの量で患者に投与される、請求項１から１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンが、２〜４週の期間内に１つまたは複数に分割された１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与される、請求項１から１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
ｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌が小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）であり、
ｉｉｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、プラチナ含有化学療法剤およびオキサザホスフォリンからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含み、
ｉｖ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の任意選択の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、細胞増殖抑制アルカロイドおよび細胞増殖抑制抗生物質からなる群から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
ｉ）プラチナ含有化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）オキサザホスフォリンがシクロホスファミドであり、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイドが、ポドフィロトキシン、ビンカアルカロイドおよびカンプトテシンからなる群から選択され、
ｉｖ）細胞増殖抑制抗生物質がアントラサイクリンから選択される、請求項１から１５のいずれか、特に請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
細胞増殖抑制アルカロイドがエトポシド、イリノテカンおよびビンクリスチンからなる群から選択され、細胞増殖抑制抗生物質がドキソルビシンおよびイダルビシンからなる群から選択される、請求項１から１６のいずれか、特に請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
ｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、ポドフィロトキシンのエトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシドからなる群から選択される、請求項１から１７のいずれか、特に請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
ｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択され、
ｉｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンからなる群から選択される、請求項１から１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１週間に８００ｍｇ〜８０００ｍｇの量で患者に投与される、請求項１から１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１週間に１５００ｍｇ〜７０００ｍｇの量で患者に投与される、請求項１から２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１回の投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇからなる週２回から４回の投与スキームで患者に投与される、請求項１から２１のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
ｉ）プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、２〜４週の期間内に１つまたは複数に分割された１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与され、
ｉｉ）エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンからなる群から選択される、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、２〜４週の期間内に１つまたは複数に分割された５０〜１０００ｍｇの量で患者に投与される、請求項１から２２のいずれか、特に請求項１９から２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
ｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり、
ｉｉｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、プラチナ含有化学療法剤からなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含み、
ｉｖ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の任意選択の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、ＥＧＦＲ阻害剤、細胞増殖抑制アルカロイドおよび代謝拮抗物質からなる群から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
ｉ）プラチナ含有化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）代謝拮抗物質が、葉酸代謝拮抗剤およびピリミジンアンタゴニストからなる群から選択され、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイドが、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよびタキサンからなる群から選択され、
ｉｖ）ＥＧＦＲ阻害剤が、抗ＥＧＦＲの生物学的製剤および化学誘導化合物からなる群から選択される、請求項１から２４のいずれか、特に請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択され、細胞増殖抑制アルカロイドが、ビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群、ならびに／またはパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択され、代謝拮抗物質が、ゲムシタビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される、請求項１から２５のいずれか、特に請求項２４または２５に記載の使用。
【請求項２７】
ｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤のセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブ、ならびにビンカアルカロイドのビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群から選択される、請求項１から２６のいずれか、特に請求項２４、２５または２６に記載の使用。
【請求項２８】
ｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択され、
ｉｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される１つまたは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに任意選択で
β）細胞増殖抑制アルカロイドのビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含む、請求項１から２７のいずれか、特に請求項２４、２５、２６または２７に記載の使用。
【請求項２９】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１週間に４００ｍｇ〜６０００ｍｇの量で患者に投与される、請求項１から２８のいずれか、特に請求項２４、２５、２６、２７または２８に記載の使用。
【請求項３０】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１週間に１５００ｍｇ〜５０００ｍｇの量で患者に投与される、請求項１から２９のいずれか、特に請求項２４、２５、２６、２７、２８または２９に記載の使用。
【請求項３１】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１回の投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇからなる週１回から３回の投与スキームで患者に投与される、請求項１から３０のいずれか、特に請求項２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０に記載の使用。
【請求項３２】
ｉｉ）プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、２〜４週の期間内に１つまたは複数に分割された１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与され、
ｉｉｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）２〜４週の期間に１つまたは複数に分割されて２００〜２０００ｍｇの量で患者に投与される、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される１つまたは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに任意選択で
β）２〜４週の期間に１つまたは複数に分割されて２５〜６０００ｍｇの量で患者に投与される、細胞増殖抑制アルカロイドのビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群、ならびに／または代謝拮抗物質ゲムシタビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含む、請求項１から３１のいずれか、特に請求項２４から３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３３】
ｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌が頭頚部癌（ＨＮ）であり、
ｉｉｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、プラチナ含有化学療法剤からなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含み、
ｉｖ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の任意選択の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、ＥＧＦＲ阻害剤、細胞増殖抑制アルカロイドおよび代謝拮抗物質からなる群から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の使用。
【請求項３４】
ｉ）プラチナ含有化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）代謝拮抗物質が、葉酸代謝拮抗剤およびピリミジンアンタゴニストからなる群から選択され、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイドが、ビンカアルカロイドおよびタキサンからなる群から選択され、
ｉｖ）ＥＧＦＲ阻害剤が、抗ＥＧＦＲの生物学的製剤および化学誘導化合物からなる群から選択される、請求項１から３３のいずれか、特に請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択され、細胞増殖抑制アルカロイドが、ビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群、ならびに／またはパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択され、代謝拮抗物質が、５−フルオロウラシルおよびペメトレキセドからなる群から選択される、請求項１から３４のいずれか、特に請求項３３または３４に記載の使用。
【請求項３６】
ｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤のセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブ、代謝拮抗物質の５−フルオロウラシルおよびペメトレキセド、ならびにタキサン類のドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、請求項１から３５のいずれか、特に請求項３３、３４、または３５に記載の使用。
【請求項３７】
ｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択され、
ｉｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される１つまたは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに任意選択で
β）代謝拮抗物質の５−フルオロウラシルおよびペメトレキセドからなる群ならびに／またはタキサン類のドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含む、請求項１から３６のいずれか、特に請求項３３、３４、３５または３６のいずれかに記載の使用。
【請求項３８】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１週間に４００ｍｇ〜６０００ｍｇの量で患者に投与される、請求項１から３７のいずれか、特に請求項３３、３４、３５、３６または３７に記載の使用。
【請求項３９】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１週間に１５００ｍｇ〜５０００ｍｇの量で患者に投与される、請求項１から３８のいずれか、特に請求項３３、３４、３５、３６、３７または３８に記載の使用。
【請求項４０】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１回の投与につき約５００ｍｇからなる週１回から５回の投与スキーム、または１回の投与につき約２０００ｍｇからなる週１回から３回の投与スキームで患者に投与される、請求項１から３９のいずれか、特に請求項３３から３９のいずれかに記載の使用。
【請求項４１】
ｉｉ）プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、２〜４週の期間内に１つまたは複数に分割された１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与され、
ｉｉｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）２〜４週の期間に１つまたは複数に分割されて２００〜２０００ｍｇの量で患者に投与される、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される１つまたは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに任意選択で
β）２〜４週の期間に１つまたは複数に分割されて１５０〜７５００ｍｇの量で患者に投与される、代謝拮抗物質の５−フルオロウラシルおよびペメトレキセドからなる群、ならびに／またはタキサン類のパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含む、請求項１から４０のいずれか、特に請求項３３から４０のいずれかに記載の使用。
【請求項４２】
週単位の投与スキームが、実質的に休止期間を設けずに１〜５２回適用される、請求項２２、３１または４０に記載の使用。
【請求項４３】
患者に対する２〜４週の期間の前記投与が、実質的に休止期間を設けずに１〜１２回繰り返される、請求項２３、３２または４１に記載の使用。
【請求項４４】
ａ）特異的インテグリンリガンドに関する週単位の投与スキームと
ｂ）２〜４週の期間の
ｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および／または
ｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤
に関する患者への投与が、１週間または複数週並行して行われる、請求項１から４３のいずれか、特に請求項２２、２３、３１、３２、４０、４１、４２または４３に記載の使用。
【請求項４５】
癌を治療するための併用療法としての併用のための薬剤の製造方法であって、薬剤は、好ましくは２つ以上の別々の治療形態で、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドを含む組成物、および
ｂ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤を含む組成物、および任意選択で、
ｃ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤
を含む方法。
【請求項４６】
対象中の癌の治療方法であって、
ａ）対象に少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドを投与することと、
ｂ）対象に１つまたは複数のアルキル化化学療法剤を投与することと、任意選択で、
ｃ）対象にａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤を投与することと
を含む方法。
【請求項４７】
少なくとも１つのインテグリンリガンドが、αｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤および／またはαｖβ５阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
ｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤が、請求項１から４７のいずれかで定義される通りであり、
ｉｉ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤が、
α）請求項１から４７のいずれかで定義される通りであり、特に、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤であるか、または
β）放射線療法
である、請求項４５、４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なるｃ）の少なくとも１つの癌共治療剤が、化学療法剤、細胞傷害剤、免疫毒性剤および／または放射線療法からなる群から選択される、請求項１から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
癌が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）からなる群から選択される、請求項１から４９のいずれか、特に請求項４５から４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
患者に投与される
ｉ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、
ｉｉ）ｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および／または
ｉｉｉ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外のｃ）の１つまたは複数のさらなる化学療法剤
の量が、請求項１から５０のいずれかに記載の通りであり、好ましくは前記の使用請求項に記載の通りである、請求項４５から５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、好ましくは、ｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／またはａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外のｃ）の１つまたは複数のさらなる化学療法剤の適用の、１〜２０時間（時間）前、好ましくは２〜１２時間前、最も好ましくは２〜６時間前に投与される、請求項１から５１のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５３】
薬剤が、ＤＮＡメチル化状態が増加している患者の治療で用いられる、請求項１から５２のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５４】
薬剤が、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示す患者の治療で用いられる、請求項１から５３のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項５５】
薬剤が、新規に診断された癌の治療、好ましくは第一選択の化学療法の場面で用いられる、請求項１から５４のいずれかに記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野：
本発明は、インテグリンリガンドを、化学療法剤、抗体、放射免疫複合体および免疫サイトカインを含む免疫治療薬、ならびにまたは放射線療法など、前記インテグリンリガンドと一緒に投与すると相加的または相乗的効力を有する癌共治療剤、または他の癌共治療形態と一緒に投与することを含む、癌、特に腫瘍および腫瘍転移を治療するための特異的治療形態に関する。より具体的には、本発明は、癌を治療するための薬剤を製造するための、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用に関し、その薬剤は、ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および任意選択で、ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤と併用される。さらに本発明は、前記薬剤を用いる治療方法に関する。好ましくは、その薬剤の投与は、適時に制御された方法で実行することができる。その療法から、腫瘍細胞および腫瘍内皮細胞の増殖に対する各個々の治療薬の阻害効果の相乗的な潜在的増大がもたらされ、好ましくは、個々の成分を単独で、一緒に、または本発明の投与法以外の別の投与法で投与することによって見られるものより有効な治療が得られる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
血管内皮細胞は、ビトロネクチン受容体αｖβ３またはαｖβ５、ならびにコラーゲンＩ型およびＩＶ型受容体αｖβ１およびα２β１、ラミニン受容体α６β１およびα３β１、ならびにフィブロネクチン受容体α５β１を含む、少なくとも３つのＲＧＤ依存性インテグリンを含むことが知られている（Davisら、1993、J. Cell. Biochem. 51、206）。平滑筋細胞は、αｖβ３およびαｖβ５を含む少なくとも６個のＲＧＤ依存性インテグリンを含むことが知られている。
【０００３】
様々なインテグリンαまたはβサブユニットに免疫特異的なモノクローナル抗体を用いるインビトロでの細胞接着の阻害は、微小血管内皮細胞を含む様々な細胞型の細胞接着過程における、ビトロネクチン受容体αｖβ３の関係を示唆した（Davisら、1993、J. Cell. Biol. 51、206）。
【０００４】
インテグリンは、一般に細胞接着事象と呼ばれる、細胞外マトリックスタンパク質に結合し、細胞と細胞外マトリックスおよび細胞間の相互作用を媒介することが知られているクラスの細胞受容体群である。インテグリン受容体は、αおよびβサブユニットで形成される非共有結合的に結合したヘテロダイマー糖タンパク質複合体の構造特性を共有するタンパク質ファミリーを構成する。ビトロネクチンに優先的に結合するその本来の特性により命名されたビトロネクチン受容体は、現在、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５およびαｖβ８と命名された４つの異なるインテグリンを指すことが知られている。αｖβ１は、フィブロネクチンおよびビトロネクチンに結合する。αｖβ３は、フィブリン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチンおよびフォン・ウィルブラントの因子を含む、多種類のリガンドに結合する。αｖβ５は、ビトロネクチンに結合する。異なる生物学的機能を有する異なるインテグリンが存在するだけでなく、生物学的特異性および機能を共有する異なるインテグリンおよびサブユニットが存在することが明らかである。多くのインテグリンのためのリガンド中の１つの重要な認識部位は、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）トリペプチド配列である。ＲＧＤは、ビトロネクチン受容体インテグリンについて上で特定されたリガンドのすべてにおいて見られる。αｖβ３によるＲＧＤ認識の分子的根拠が、特定されている（Xiongら、2001）このＲＧＤ認識部位は、ＲＧＤ配列を含む線状および環状の（ポリ）ペプチドによって模倣することができる。そのようなＲＧＤペプチドは、インテグリン機能のそれぞれ阻害剤またはアンタゴニストであることが知られている。しかし、ＲＧＤペプチドの配列および構造によっては、特異的インテグリンを標的にするように阻害の特異性を変化させることができることを指摘したい。異なるインテグリン特異性の様々なＲＧＤポリペプチドが記載されており、例えば、Chereshら、1989、Cell 58、945、Aumailleyら、1991、FEBS Letts. 291、50、ならびに多数の特許出願および特許（例えば、米国特許第４５１７６８６号、４５７８０７９号、４５８９８８１号、４６１４５１７号、４６６１１１１号、４７９２５２５号；欧州特許第０７７０ ６２２号）に記載されている。
【０００５】
新しい血管の生成、すなわち血管形成は悪性疾患の増殖で重要な役割を演じ、このことは、血管形成を阻害する薬剤の開発への大きな関心を引き起こした。
【０００６】
しかし、可能性のある血管形成阻害剤を利用する様々な併用療法が調査中であるが、臨床試験および市場で、これらの療法の結果は十分に実り多いものではない。したがって、より高い効力およびより少ない副作用を示すことができるさらなる組合せを開発する必要性が、当技術分野に依然として存在する。
【０００７】
腫瘍血管系が健康な組織の血管系と異なることは今日知られている。腫瘍血管系は腫瘍を特徴とし、正常組織の安定で不活性な血管系とは明らかに異なる。それは、α−ｖ−インテグリンシリーズの特異的細胞接着分子、特にαｖβ３およびαｖβ５の発現およびプライミングの増加によってしばしば特徴づけられる。活性化されると、これらのインテグリンは、血管形成を誘起する成長因子、例えばＶＥＧＦＡおよびＦＧＦ２に対する細胞応答を高める。ＶＥＧＦＡは当初血管透過因子と呼ばれ、ＳＲＣキナーゼ経路を通して作用し、局所の血管透過性を増加させる。活性化されると、ＶＥＧＲＦ２はαｖβ３インテグリンの活性を増大させる。
【０００８】
さらに、固形腫瘍は、発達するために、宿主由来の誘導された、閉じ込められた血管系に依存する。この血管系は、それを正常な宿主血管系と区別する普通でない分子特性を有する。それは、活性化される傾向、すなわちＶＥＧＦ、ＦＧＦおよびその他のような腫瘍由来の因子の影響下で細胞周期を進行する傾向があり、リガンドコンピテントの状態で、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭおよびα−ｖ−シリーズのインテグリン、例えばαｖβ３およびαｖβ５のような内皮活性化マーカーを発現する。それは、細胞外マトリックスに欠陥があり、古典的には漏出性であると記載される。腫瘍血管系の異常な性質のために、腫瘍がしばしば血液流を通して全身投与される療法に抵抗することは注目すべきである。
【０００９】
転移過程は多段階の事象であり、癌の最も恐ろしい様相を表す。診断時には、癌はしばしばそれらの自然経過の中でかなり進行しており、転移の存在は一般的な事象である。実際、約３０％の患者は臨床診断時に検出可能な転移を有し、患者のさらなる３０％は潜在する転移を有する。転移は散在性となりうる。それらは同時に異なる臓器に発生するか、特定の臓器に局在することができる。限局性疾患の場合、手術は最良の治療である。しかし、再発および予後診断は、切除可能性、患者の臨床状況および転移の数など多くの基準によって決まる。
【００１０】
切除の後の再発は珍しくなく、診断時に微小転移性病巣が存在することを示唆する。全身化学療法が理想的な状況であるが、それによって治る患者はほんのわずかであり、大多数では全身化学療法は失敗する。多くの生理的障壁および薬物動態パラメータが、その効力の低下に寄与する。
【００１１】
肝臓、肺およびリンパ節はろ過臓器であり、したがって転移の傾向がある。特に結腸直腸起源の転移の化学受容性が劣っていることは、研究者に、薬物の時間および濃度を増加させる方法の使用を余儀なくさせた。この重要で繊細な臓器に対する副作用を低減または制限することの必要性は、抗腫瘍薬の灌流のための肝臓隔離技術の開発を導いた。（K. R. Aigner、「隔離肝臓灌流（Isolated liver perfusion）」。掲載書Morris DL、McArdle CS、Onik GM編「肝臓転移（Hepatic Metastases）」Oxford: Butterworth Heinemann、1996、101〜107）。１９８１年以降、改変および技術的な改善が継続的に導入された。肝転移は異なる起源のものであることがあり、それらの化学受容性は、組織学的型および熱の存在下でのそれらの応答によって異なることがある。
【００１２】
癌、特に全身的な転移を治療する新しい治療戦略を開発するためのますます高まる必要性が、当技術分野に依然として存在する。したがって本発明の目的は、そのような新しい戦略を開発することであった。それは全身治療に適用可能であるべきであり、適用する癌治療薬の用量を低下させ、および／またはその有効性を高めるべきである。さらなる目的は、腫瘍の全身治療薬の送達を増加させるために腫瘍血管系を正常化すること、すなわち非腫瘍組織の血管系の機能に腫瘍血管系をリセットさせることであった。
【００１３】
したがって、本発明の好ましい目的は、無増悪生存の亢進（ＰＦＳ）、ＱＯＬおよび生存中央値の増加をもたらす、癌患者のためのより有効でより耐容性のある治療法を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第４５１７６８６号
【特許文献２】米国特許第４５７８０７９号
【特許文献３】米国特許第４５８９８８１号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Davis et al., 1993, J. Cell. Biochem. 51, 206
【非特許文献２】Cheres et al.,1989, Cell 58, 945
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、本明細書で記載される１つまたは複数の特定の化学療法剤および／または癌共治療剤と組み合わせた特異的インテグリンリガンドを治療有効量で個体に投与する、腫瘍治療の新しい着想に基づく新規医薬治療を初めて記載する。有利には、本明細書で記載されるレジメンによってこれを実行することができる。
【００１７】
したがって、本発明の対象は、癌を治療するための薬剤を製造するための、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、その薬剤が、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および任意選択で
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤と併用される使用、ならびに前記薬剤を用いて癌を治療する方法である。
【００１８】
驚くべきことに、腫瘍血管系は、全身投与される本明細書で定義のインテグリンリガンドによって機能的に正常化することができることを示すことができる。本発明との関連でインテグリンリガンドとも呼ばれるそのようなインテグリン機能阻害剤は、腫瘍に入る細胞傷害剤および細胞増殖抑制剤、例えば本明細書で記載の化学療法剤および／または癌共治療剤の量を増加させる。さらに、特異的インテグリンリガンドは、全身性の免疫サイトカイン療法の後に腫瘍に入る白血球の数を高めることを示すことができ、また、抗腫瘍抗体療法において腫瘍区画に入る抗体の量を直接または間接に増加させること、または抗腫瘍ワクチンへのアクセスを増加させることができる。
【００１９】
さらに、腫瘍血管系のこの機能的正常化は腫瘍の代謝の変化、例えば腫瘍中のより高い酸素濃度をもたらし、したがって外照射療法のような酸素依存性の療法をより有効にすると考えられている。
【００２０】
本明細書で、本発明の「機能的正常化剤」は、腫瘍内の全身性腫瘍治療薬のレベルまたは全身療法の特定の生物指標のレベルを増加させる腫瘍区画内のα−ｖ−インテグリンを標的にする試薬であると、経験的に定義されている。局所性治療薬の増加は、腫瘍耐性機構を打破し、治療指数を高める。例えば、全身性治療薬は、古典的化学療法薬、免疫サイトカイン、免疫毒素または放射免疫療法などであろう。
【００２１】
一実施形態では、本発明は共治療剤として、好ましくは細胞傷害剤、化学療法剤および免疫毒性剤からなる群から選択される治療活性化合物、場合によっては前記剤の効力を高めることまたは前記剤の副作用を低減させることができる他の薬理活性化合物を含む組成物に関する。
【００２２】
したがって、この、またはさらなる実施形態では、本発明は、インテグリンリガンド、好ましくはαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６またはαｖβ８インテグリン受容体リガンドのいずれか、より好ましくはＲＧＤ含有線状または環状ペプチド、より好ましくはＲＧＤ含有インテグリン阻害剤、最も好ましくは環状ペプチドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、ならびに薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を含む医薬組成物に関する。
【００２３】
本発明によると、治療活性組成物は、前記インテグリンリガンドの１つまたは複数、および１つまたは複数の癌共治療剤、好ましくは本明細書で記載のもの、例えば細胞傷害剤および／または化学療法薬および／または免疫毒性剤を単一のパッケージまたは別々の容器に含むパッケージを含む医薬キットによって提供することもできる。これらの組合せによる療法は、任意選択で放射線によるさらなる治療を含むことができる。
【００２４】
さらに、本発明は、放射線療法の前にインテグリンリガンドの投与を含む新しい治療形態に関する。
【００２５】
放射線療法の前にインテグリンリガンドの投与を含むこの新しい治療形態では、インテグリンリガンドがさらなる癌共治療剤の前に投与されることが好ましい特徴である。この関係において、本発明により、放射線または放射線療法は癌共治療剤と理解されなければならない。
【００２６】
一般に、この先行適用は、さらなる癌共治療剤の適用の１〜８時間前、好ましくは１〜５時間前、より好ましくは１〜３時間前に起こる。さらに好ましくは、この先行適用は、さらなる癌共治療剤の適用の２〜８時間前、好ましくは２〜６時間前、より好ましくは２〜４時間前、例えばさらなる癌治療剤の適用の１〜２時間、２〜３時間、３〜６時間、２〜５時間または３〜７時間前に起こる。本発明に関して、この先行する適用または投与は「時限投与」または「時限適用」とも呼ばれる。
【００２７】
本出願に含まれるデータが示すように、本発明による効果は、この先行適用が、好ましくはさらなる癌共治療剤の適用の１〜８時間前、好ましくは１〜５時間前、より好ましくは１〜３時間前に起こる場合にヒト以外の動物、特にラットにおいて達成され、さらに好ましくは、この先行適用は、さらなる癌共治療剤の適用の２〜８時間前、好ましくは２〜６時間前、より好ましくは２〜４時間前、例えばさらなる癌治療剤の適用の１〜２時間、２〜３時間、３〜６時間、２〜５時間または３〜７時間前に起こる。本発明に関して、この先行する適用または投与は「時限投与」または「時限適用」とも呼ばれる。
【００２８】
しかし、ヒト動物の実験からのデータは、好ましくは、上記／下記および議論する「先行適用」の時間を、１〜４、特に２〜４の係数で遅らせること、または増加させることができることを示す。ヒト以外の動物、特に齧歯動物、例えばラットとヒト動物との間の応答または応答時間のこの差は既知であり、当技術分野で広く議論されている。出願人はこの理論に束縛されないことを望むが、出願人は、この差が少なくとも一部、中でも異なる種類の動物における異なる半減期（ｔ１／２）に反映される、異なる種の異なる薬物動態学的挙動に起因すると考える。例えば、シクロペプチドなどの化合物について、ラットでの半減期は、通常１０〜３０分の範囲にあるが、同じ化合物のヒト動物での半減期は、２〜６時間、特に３〜４時間の範囲にある。
【００２９】
したがって、本出願の対象は上記／下記の治療方法および／または製造方法であって、先行適用は、好ましくはさらなる癌共治療剤の適用の１〜３２時間前、好ましくは２〜３２時間前、より好ましくは２〜２４時間前、より好ましくは４〜２４時間前、より好ましくは６〜２０時間前、特に６〜１６時間前に起こり；あるいは、好ましくは、この先行適用は、さらなる癌共治療剤の適用の６〜３２時間前、好ましくは１０〜２４時間前、より好ましくは１２〜２０時間前に起こる。本発明に関して、この先行する適用または投与は「時限投与」または「時限適用」とも呼ばれる。
【００３０】
本出願のさらなる対象は、上記／下記の治療方法および／または製造方法であって、好ましくは、この先行適用は、さらなる癌共治療剤の適用の１８〜２３時間前、好ましくは２０〜２３時間前、より好ましくは２０〜２２時間前に起こり；あるいは、好ましくは、この先行適用は、さらなる癌共治療剤の適用の２５〜３２時間前、好ましくは２５〜３０時間前、より好ましくは２６〜３０時間前に起こる。本発明に関して、この先行する適用または投与は「時限投与」または「時限適用」とも呼ばれる。
【００３１】
しかし、本発明のより好ましい態様では、特異的インテグリンリガンドの時限投与（患者がヒトであるかヒト以外の動物であるかに関係なく）は、１つまたは複数の癌共治療剤の適用の１〜１０時間前、好ましくは２〜８時間前、より好ましくは２〜６時間前、より好ましくは３〜８時間前、より好ましくは３〜６時間前、特に４〜８時間前、例えば１〜２時間、１〜３時間、１〜４時間、２〜３時間、２〜４時間、２〜６時間、２〜８時間、２〜１０時間、３〜４時間、３〜１０時間、４〜６時間、４〜１０時間、５〜８または５〜１０時間前に起こる。１つまたは複数の癌共治療剤が外部ビーム放射線を含むか、外部ビーム放射線からなる場合に、これは特に好ましい。本発明に関して、この先行する適用または投与は「時限投与」または「時限適用」とも呼ばれる。
【００３２】
前記（特異的インテグリンリガンドの）時限投与または時限適用に関して、前記先行する投与または適用に与えられる時間は、好ましくはそれぞれの投与または適用の始めまたは開始を指す。したがって、例えば、それぞれの癌共治療剤の適用の３時間前に開始される特異的インテグリンリガンドの投与は、特異的インテグリンリガンドが終了まで１または２時間を要する静脈内注入によって投与されるとしても、本発明に従う１つまたは複数の癌共治療剤の適用の３時間前の時限投与または時限適用とみなされるべきである。先行適用／先行投与のこの定義は、当分野の技術者が理解するものと完全に一致する。
【００３３】
少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが本明細書で記載されるような時限投与で患者に投与される場合、好ましくは、それは、それが組み合わされる１つまたは複数の癌共治療剤に関して時間が調整される。２つ以上の癌共治療剤と組み合わせた特異的インテグリンリガンドの時限投与に関して、好ましくは、それは、２つ以上の癌共治療剤に関して、より好ましくは癌共治療剤の少なくとも１つに関して時間が調整される。１つまたは複数の癌共治療剤が放射線療法、特に本明細書で記載の放射線療法を含む場合、好ましくは、時限投与は少なくとも放射線療法を指す。
【００３４】
特に好ましくは、特異的インテグリンリガンドの時限投与は、時間関連の癌共治療剤としての放射線療法を指す。したがって、時限投与では、特異的インテグリンリガンドの先行投与は、好ましくは放射線療法の投与の前の時間を指す。しかし、多くの場合では、放射線療法以外の１つまたは複数のさらなる癌共治療剤を、特異的インテグリンリガンドの時限投与および放射線療法の投与または送達によって与えられる時間ウインドウの範囲内に投与することが有利であることもできる。
【００３５】
より好ましくは、特異的インテグリンリガンドの時限投与は、特異的インテグリンリガンドおよび放射線療法の投与を指し、追加の癌共治療剤は、好ましくは特異的インテグリンリガンドの投与の後、例えばこの特異的インテグリンリガンドの投与の１〜２または１〜３時間後、しかし好ましくは放射線療法の投与または送達の前、好ましくは少なくとも放射線療法の投与または送達の１時間前以内、より好ましくは放射線療法の少なくとも１時間前、例えば放射線療法の投与または送達の１〜２または１〜３時間前に投与される。
【００３６】
２つ以上の特異的インテグリンリガンドが本明細書で記載されるような時限投与で投与される場合、時限投与は好ましくは、少なくとも、本明細書で記載される時限投与で投与される特異的インテグリンリガンドの１つ、より好ましくは２つ以上の特異的インテグリンリガンドを指す。
【００３７】
本発明の任意の組合せの投与が、任意選択で放射線療法を伴うことができ、放射線治療は好ましくはインテグリンリガンドの投与の後に実行することができることを理解すべきである。本発明による併用療法の異なる薬剤の投与は、任意選択で、実質的に並行してまたは逐次的に達成することもできる。
【００３８】
腫瘍は、それらの成長および増殖のために、代わりの経路を引き出すことが知られている。１つの経路がブロックされると、それらはしばしば、他の受容体およびシグナル伝達経路を発現し、用いることによって、別の経路に切り替える能力を有する。したがって、本発明の医薬組合せは、腫瘍のそのような可能な成長戦略のいくつかをブロックすることができ、したがって様々な治療上の利点を提供する。本発明による組合せは、腫瘍細胞表面に存在するそれらの関連ホルモン受容体の活性化によって成長、増殖する、腫瘍、腫瘍様および新生物の障害、ならびに腫瘍転移を治療および予防することに有用である。
【００３９】
好ましくは、本発明の組み合わせた異なる薬剤は、低い用量、すなわち臨床状況で従来用いられているものよりも低い用量で投与される。個体に投与される本発明の化合物、組成物、薬剤および療法の用量を低下させることの利点には、より高い投薬量と関連する悪影響の発生率の低下が含まれる。例えば、上および下に記載する薬剤の投薬量を低下させることによって、より高い投薬量で観察されるものと比較して、悪心嘔吐の頻度および重症度の低下が生じる。悪影響の発生率を低下させることによって、癌患者の生活の質の改善が期待される。悪影響の発生率を低下させることのさらなる利点には、患者コンプライアンスの向上、悪影響の治療のために必要とされる入院日数の減少、および悪影響に関連する疼痛を治療するために必要な鎮痛薬の投与の減少が含まれる。あるいは、本発明の方法および組合せは、より高い用量での治療効果を最大にすることもできる。
【００４０】
好ましくはそれらの血管系でα−ｖ−インテグリンシリーズの特異的細胞接着分子、特にαｖβ３およびαｖβ５の発現およびプライミングの増加を示す腫瘍は、本発明による組合せおよび治療レジメンによって都合よく治療することができる。本発明による医薬治療の範囲内の組合せは、驚くべき相乗作用を示す。薬物の組合せの投与では、臨床試験の間に真の腫瘍縮小および崩壊を観察することができたが、有意な有害薬物反応は検出されなかった。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態は、以下に関する：
癌を治療するための併用療法としての時限的および組合せ的使用のための薬剤の生産方法であって、その薬剤は、好ましくは２つの異なる（別々の）適用形態で、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドを含有する組成物、および１つまたは複数のアルキル化化学療法剤を含有する組成物を含み、また、任意選択で
ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤を含む。
【００４２】
対象中の癌の治療方法であって、
ａ）対象に少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドを投与することと、
ｂ）対象に１つまたは複数のアルキル化化学療法剤を投与することと、任意選択で、
ｃ）対象にａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤を投与すること、
とを含む方法。
【００４３】
少なくとも１つのインテグリンリガンドが、αｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される、前記薬剤または方法。
【００４４】
少なくとも１つの癌共治療剤が、化学療法的剤、細胞傷害剤、免疫毒性剤および放射線療法からなる群から選択される、前記薬剤または方法。
【００４５】
以下の独立した剤形を含む癌を治療するためのセット：
ａ）好ましくは、αｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される治療有効量の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、および
ｂ）治療有効量の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および任意選択で、
ｃ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なる治療有効量の少なくとも１つのさらなる癌共治療剤、
任意選択で、ａ）はｂ）の適用の４〜８時間前、好ましくは４〜７時間前、最も好ましくは４〜６時間前に投与される。
【００４６】
前記セットは、特定のパッケージの形のインテグリンリガンド、特定の添付文書および類似のものに関連して、癌共治療剤、例えば放射線療法の詳細な説明書および使用方法を提供することが有利であるという特徴をさらに有する。
【００４７】
したがって、本発明のさらなる好ましい実施形態は、さらなる癌共治療剤と併用して、例えば、放射線療法などの場合、さらなる癌共治療剤の前に適用されるように設計され、かつ容器または類似のものに含まれる１有効成分としてのインテグリンリガンドからなる薬剤であり、容器は、癌共治療剤と併用される前記薬剤の、例えば上記の適用スケジュールに関しての使用方法に関する詳細な説明書および／または他の技術情報を文書の形で提供する。
【００４８】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、癌を治療するための薬剤を製造するための、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、その薬剤は、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および任意選択で、
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤と併用され、
少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）および／または少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、別々の適用形態で提供および／または製剤化される。
【００４９】
したがって本発明の好ましい実施形態は、前記インテグリンリガンドがαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６またはαｖβ８インテグリン阻害剤である対応する医薬組成物；
前記インテグリン阻害剤がＲＧＤ含有の線状または環状ペプチドである対応する医薬組成物；および特定の非常に好ましい実施形態として、前記インテグリンリガンドがシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩であり、任意選択で別々の容器またはパッケージに入れられた、本明細書で定義されるアルキル化化学療法剤、ならびに任意選択で、本明細書で定義される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤と一緒の前記医薬組成物；あるいは、前記特異的インテグリン阻害剤が、インテグリン受容体のエピトープに結合する結合部位を含み、好ましくは、そのヒト化、キメラおよび非免疫化のバージョンを含む、抗体またはそれらの二価もしくは一価の誘導体（Ｆａｂ’２）−（Ｆａｂ’）：ＬＭ６０９、１７Ｅ６、ビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ（商標）、アブシキシマブ（７Ｅ３）、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５からなる群から選択される抗体またはその機能的に完全な誘導体であり、任意選択で別々の容器またはパッケージに入れられた、本明細書で定義されるアルキル化化学療法剤、ならびに任意選択で、本明細書で定義される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤と一緒の医薬組成物に関する。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態は、癌療法で使用するための医薬パッケージまたはキットに関し、少なくとも１つのインテグリンリガンド、好ましくはαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６またはαｖβ８インテグリン受容体阻害剤、より好ましくはＲＧＤ含有の線状または環状のペプチド、特にシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含み、さらに、本明細書で定義されるアルキル化化学療法剤、ならびに任意選択で、本明細書で定義される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤を、任意選択で別々の容器に含む。
【００５１】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、医薬パッケージまたはキットであって、前記インテグリンリガンドが、好ましくは抗体群：ＬＭ６０９、Ｐ１Ｆ６および１４Ｄ９．Ｆ８ならびにビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブから選択される抗体またはその活性誘導体であり、さらに、本明細書で定義されるアルキル化化学療法剤、ならびに任意選択で、本明細書で定義される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤を、任意選択で別々の容器に含む医薬パッケージまたはキットに関する。
【００５２】
本発明の別のさらなる好ましい実施形態は、腫瘍および腫瘍転移を治療する薬剤を製造するための、上、下および請求項で定義される医薬組成物または医薬キットの使用に関する。
【００５３】
本発明による医薬組成物およびキットを用いる医薬治療は、放射線療法を並行して、または逐次的に伴うことができる。
【００５４】
本発明の医薬組合せおよび方法は、様々な利点を提供する。本発明による組合せは、腫瘍、腫瘍様のおよび新生物による障害を治療および予防することにおいて有用である。好ましくは、本発明の組み合わせた異なる薬剤は、低い用量、すなわち、臨床状況で従来用いられているものよりも低い用量で併用投与される。哺乳動物に投与される本発明の化合物、組成物、薬剤および療法の用量を低下させることの利点には、より高い投薬量と関連する悪影響の発生率の低下が含まれる。例えば、メトトレキセート、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ブレオマイシン、シスプラチンおよび／またはメルファランなどの化学療法剤の投薬量を低下させることによって、より高い投薬量で観察されるものと比較して、悪心嘔吐の頻度および重症度の低下が生じる。本発明のインテグリンアンタゴニストと組み合わせた化合物、組成物、薬剤および療法について、同様の利点が企図される。悪影響の発生率を低下させることによって、癌患者の生活の質の改善が企図される。悪影響の発生率を低下させることのさらなる利点には、患者コンプライアンスの向上、悪影響の治療のために必要とされる入院日数の減少、および悪影響に関連する疼痛を治療するために必要な鎮痛薬の投与の減少が含まれる。
【００５５】
あるいは、本発明の方法および組合せは、より高い用量での治療効果を最大にすることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】ラット同所性グリア芽細胞腫モデル放射線療法、シレンジチド投薬計画実験からの結果を示すグラフである。結果を、表１にも示す。
【図２】グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）での臨床試験の結果を示すグラフである。結果を、実施例３にも示す。
【図３】実施例４による増殖アッセイの結果を示すグラフである。
【図４】実施例４による増殖アッセイの結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
特に指摘しない場合、好ましくは本発明で用いる用語および表現は、下に示す意味および定義を有する。さらに、これらの定義および意味は、好ましい実施形態を含めて本発明をさらに詳細に記載する。
【００５８】
特に指摘されない場合、本発明に従って用いる化合物への言及は、好ましくは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩への言及を含む。特に指摘されない場合、インテグリンリガンド、インテグリンアンタゴニスト、インテグリンアゴニストへの言及、ならびに化合物である癌共治療剤への言及は、好ましくは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩を含む。さらに好ましくは、インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）への言及も、特に示されない場合、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩、より好ましくは薬学的に許容されるその溶媒和物および塩、特に好ましくは薬学的に許容されるその塩を含む。
【００５９】
好ましくは「併用療法」は、少なくとも２つの異なる治療形態の組合せを意味し、それらは、適時に調整され、連続的な単一の治療概念を形成するように組み合わされる。
【００６０】
本発明の好ましい実施形態では、これはインテグリンリガンドとさらなる共治療剤との組合せを意味する。「併用療法」は、好ましくは異なるおよび／または単一の医薬組成物または薬剤を意味しないことに留意されたい。対照として、本発明の好ましい実施形態では、インテグリンリガンドおよびさらなる共治療剤は、別々の容器、パッケージ、医薬品、製剤または同等物で提供される。同様に、インテグリンリガンド療法と放射線療法との組合せは、好ましくは本発明の「併用療法」の意味の範囲内にある。
【００６１】
「治療形態」は、好ましくは、当技術分野で知られている癌を治療するための任意の手段、使用法および／または製剤である。したがって、用語「異なる治療形態」は、癌を治療するための２つの異なる手段、使用法および／または製剤が組み合わされることを意味する。本発明との関連で、最初に適用される治療形態は抗インテグリン活性（同義語：インテグリンリガンド）を有し、好ましくは上で詳述されるスケジュールに従って第二の治療形態の前に適用されることが好ましい。
【００６２】
用語「放射線療法を含む組成物」は、好ましくは単にインテグリンリガンドに続いて放射線療法が適用されることを意味する。したがって、本発明との関連で用語「放射線療法を含む組成物」は、このように好ましくは医薬組成物に該当しないが放射線療法と併用される医薬組成物に該当する。
【００６３】
「癌共治療剤」または「共治療剤」は、好ましくは細胞傷害剤、化学療法薬または免疫毒性剤を意味する。放射線療法も同様に好ましい。
【００６４】
「受容体」または「受容体分子」は、好ましくは、リガンドが結合して受容体−リガンド複合体を形成する１つまたは複数のドメインを含む、溶解性または膜結合性または膜関連のタンパク質または糖タンパク質である。アゴニストでもアンタゴニストでもよいリガンドに結合することによって、受容体は活性化または不活性化され、経路シグナル伝達を開始またはブロックすることができる。
【００６５】
「リガンド」または「受容体リガンド」は、好ましくは、受容体分子に結合して受容体−リガンド複合体を形成する天然または合成の化合物を意味する。用語リガンドは、アゴニスト、アンタゴニスト、および部分アゴニスト／アンタゴニスト活性のある化合物を含む。
【００６６】
「アゴニスト」または「受容体アゴニスト」は、好ましくは、受容体に結合して、それぞれ前記受容体および受容体−アゴニスト複合体を活性化することによって受容体−アゴニスト複合体を形成し、経路シグナル伝達およびさらなる生物学的プロセスを開始する、天然または合成の化合物である。
【００６７】
「アンタゴニスト」または「受容体アンタゴニスト」は、好ましくは、アゴニストのものと反対の生物効果を有する、天然または合成の化合物を意味する。アンタゴニストは受容体に結合して、受容体のアゴニストと競合することによって、受容体アゴニストの作用をブロックする。アンタゴニストは、アゴニストの作用をブロックするその能力によって規定される。受容体アンタゴニストは、抗体、またはその免疫治療的に有効な断片であることもできる。本発明による好ましいアンタゴニストは、下で引用し論じる。
【００６８】
好ましくは用語「インテグリンアンタゴニスト／阻害剤」または「インテグリン受容体アンタゴニスト／阻害剤」は、インテグリン受容体をブロックまたは阻害する、天然または合成の分子、好ましくは合成分子を指す。場合によっては、その用語は、前記インテグリン受容体のリガンドを対象とするアンタゴニスト（例えば、αｖβ３については：ビトロネクチン、フィブリン、フィブリノーゲン、フォン・ウィルブラント因子、トロンボスポンジン、ラミニン；αｖβ５については：ビトロネクチン；αｖβ１については：フィブロネクチンおよびビトロネクチン；αｖβ６については：フィブロネクチン）を含む。本発明により、インテグリン受容体を対象とするアンタゴニストが好ましい。インテグリン（受容体）アンタゴニストは、天然または合成のペプチド、非ペプチド、ペプチド様物質、免疫グロブリン、例えば抗体もしくはその機能的断片、または免疫複合体（融合タンパク質）が可能である。本発明の好ましいインテグリン阻害剤は、αｖインテグリンの受容体（例えばαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６およびサブクラス）を対象とする。好ましいインテグリン阻害剤は、αｖアンタゴニスト、特にαｖβ３アンタゴニストである。本発明による好ましいαｖアンタゴニストは、ＲＧＤペプチド、ペプチド様（非ペプチド）アンタゴニストおよび抗インテグリン受容体抗体、例えばαｖ受容体をブロックする抗体などである。
【００６９】
例示的な、非免疫性αｖβ３アンタゴニストは、米国特許第５７５３２３０号および米国特許第５７６６５９１号の教示に記載されている。好ましいアンタゴニストは、線状および環状のＲＧＤ含有ペプチドである。環状ペプチドは、概してより安定で、血清半減期の亢進を誘発する。しかし、本発明の最も好ましいインテグリンアンタゴニストは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）（ＥＭＤ  １２１９７４、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ；欧州特許第0770 622号）であり、それはインテグリン受容体αｖβ３、αｖβ１、αｖβ６、αｖβ８、αＩＩｂβ３をブロックすることに有効で、好ましくは特にインテグリン受容体αｖβ３および／またはαｖβ５に関して有効である。当分野の技術者に明らかなように、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、本発明との関連で、その生理的に機能的な誘導体、生理的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩の形で適用することもできる。好ましくは、同じことは本発明との関連で用いられる他のすべての化合物または有効成分にも該当する。
【００７０】
αｖβ３／αｖβ５／αｖβ６インテグリン受容体の適するペプチジルならびにペプチド様（非ペプチド）アンタゴニストは、科学文献および特許文献の両方に記載されている。例えば、HoekstraおよびPoulter、1998、Curr. Med. Chem. 5、195；国際公開第９５／３２７１０号；国際公開第９５／３７６５５号；国際公開第９７／０１５４０号；国際公開第９７／３７６５５号；国際公開第９７／４５１３７号；国際公開第９７／４１８４４号；国際公開第９８／０８８４０号；国際公開第９８／１８４６０号；国際公開第９８／１８４６１号；国際公開第９８／２５８９２号；国際公開第９８／３１３５９号；国際公開第９８／３０５４２号；国際公開第９９／１５５０６号；国際公開第９９／１５５０７号；国際公開第９９／３１０６１号；国際公開第００／０６１６９号；欧州特許第０８５３０８４号；欧州特許第０８５４１４０号；欧州特許第０８５４１４５号；米国特許第５７８０４２６号；および米国特許第６０４８８６１号を参照のこと。本発明での使用に適するベンザゼピンならびに関係のあるベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロヘプテンαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストを開示する特許には、国際公開第９６／００５７４号、国際公開第９６／００７３０号、国際公開第９６／０６０８７号、国際公開第９６／２６１９０号、国際公開第９７／２４１１９号、国際公開第９７／２４１２２号、国際公開第９７／２４１２４号、国際公開第９８／１５２７８号、国際公開第９９／０５１０７号、国際公開第９９／０６０４９号、国際公開第９９／１５１７０号、国際公開第９９／１５１７８号、国際公開第９７／３４８６５号、国際公開第９７／０１５４０号、国際公開第９８／３０５４２号、国際公開第９９／１１６２６号および国際公開第９９／１５５０８号が含まれる。骨格の立体配置的環制約を特徴とする他のインテグリン受容体アンタゴニストが、国際公開第９８／０８８４０号、国際公開第９９／３０７０９号、国際公開第９９／３０７１３号、国際公開第９９／３１０９９号、国際公開第００／０９５０３号；米国特許第５９１９７９２号；米国特許第５９２５６５５号；米国特許第５９８１５４６号および米国特許第６０１７９２６号に記載されている。米国特許第６０４８８６１号および国際公開第００／７２８０１号では、強力なαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストである一連のノナン酸誘導体が開示された。他の化学小分子インテグリンアンタゴニスト（大部分はビトロネクチンアンタゴニスト）が、国際公開第００／３８６６５号に記載されている。他のαｖβ３受容体アンタゴニストが、血管形成の阻害に有効であることが示された。例えば、（Ｓ）−１０,１１−ジヒドロ−３−[３−(ピリジン−２−イルアミノ)−１−プロピルオキシ]−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン−１０酢酸（ＳＢ−２６５１２３として知られる）などの合成受容体アンタゴニストが、様々な哺乳動物モデル系で試験された。（Keenanら、1998、Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(22)、3171; Wardら、1999、Drug Metab. Dispos. 27(11)、1232）。アンタゴニストとしての使用に適するインテグリンアンタゴニストの同定のためのアッセイが、例えばSmithら、1990、J. Biol. Chem. 265、12267、および参照されている特許文献に記載されている。抗イン���グリン受容体抗体も、知られている。適する抗インテグリン(例えばαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６)モノクローナル抗体は、Ｆ(ａｂ)２、Ｆａｂおよび工学的に作製されたＦｖまたは単鎖抗体を含むその抗原結合断片を含むように修飾することができる。１つの好適で好ましく用いられる抗インテグリン受容体αｖβ３に対するモノクローナル抗体は、ＬＭ６０９と同定されている（Brooksら、1994、Cell 79、1157;ATCC HB 9537）。強力な特異的抗αｖβ５抗体Ｐ１Ｆ６が国際公開第９７/４５４４７号に開示され、それも本発明に従い好ましい。さらなる適するαｖβ６選択的抗体は、インテグリン受容体のαｖ鎖を選択的に対象とするＭＡｂ  １４Ｄ９．Ｆ８（国際公開第９９／３７６８３号、ＤＳＭ ＡＣＣ２３３１、Merck KGaA、Germany）である。別の適する抗インテグリン抗体は商品化されたＶｉｔｒａｘｉｎ(登録商標)である。
【００７１】
本明細書中の用語「抗体」または「免疫グロブリン」は、好ましくは最も広い意味で用いられ、特に完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの完全な抗体から形成される多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、およびそれらが所望の生物活性を示す限り、抗体断片を包含する。この用語は、一般に、連結されている異なる結合特異性の２つ以上の抗体またはその断片で構成される異種抗体を含む。
【００７２】
それらの定常領域のアミノ酸配列に応じて、完全な抗体は異なる「抗体（免疫グロブリン）クラス」に振り分けることができる。
【００７３】
完全な抗体には５つの主要なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、これらのいくつかは「サブクラス」（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡおよびＩｇＡ２にさらに分割することができる。異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γおよびμと呼ばれる。本発明による抗体の好ましい主要なクラスは、ＩｇＧ、さらに詳細にはＩｇＧ１およびＩｇＧ２である。
【００７４】
抗体は通常、約１５０，０００の分子量を有し、２つの同一の軽(Ｌ)鎖および２つの同一の重(Ｈ)鎖で構成される糖タンパク質である。各軽鎖は１つの共有結合性ジスルフィド結合によって重鎖に連結するが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の間で異なる。各重鎖および軽鎖は、規則正しく間隔のあいた鎖内部のジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の端にいくつかの定常ドメインが続く可変ドメイン(ＶＨ)を有する。可変領域は抗原結合部位を含み、抗体の特異性の役割を担う超可変領域または「ＣＤＲ」領域、および抗体の親和性／親和力に関して重要である「ＦＲ」領域を含む。超可変領域は一般に、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）および８９〜９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン中の３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）および９５〜１０２（Ｈ３）；ならびに／または「超可変ループ」からの残基（例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）および９１〜９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン中の２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）および９６〜１０１（Ｈ３）；ChothiaおよびLesk J. Mal. Biol. 196:901〜917 (1987)）を含む。「ＦＲ」残基（フレームワーク領域）は、本明細書で定義される超可変領域残基以外の可変領域残基である。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＬ）を、他方の端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第一の定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基が、軽鎖および重鎖の可変ドメインの間で境界を形成すると考えられる。任意の脊椎動物種からの抗体の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）およびラムダ（λ）と呼ばれる２つの明らかに異なる型の１つに割り当てることができる。
【００７５】
本明細書で用いる用語「モノクローナル抗体」は、好ましくは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量存在することのある可能性のある自然突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位を対象とする。さらに、異なる決定因子（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物と対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定因子を対象とする。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体はそれらを他の抗体による汚染なしに合成することができるという点で有利である。モノクローナル抗体の作製方法には、KohlerおよびMilstein（1975、Nature 256、495）、および"Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas"（1985、Burdonら編、Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology、Volume 13、Elsevier Science Publishers、Amsterdam）に記載されるハイブリドーマ法が含まれ、または公知の組換えＤＮＡ法（例えば米国特許第４８１６５６７号を参照）によって作製することができる。モノクローナル抗体は、例えばClacksonら、Nature、352:624〜628 (1991)およびMarksら、J. Mol. Biol.、222:58、1〜597 (1991)に記載の技術を用いて、ファージ抗体ライブラリーから分離することもできる。
【００７６】
用語「キメラ抗体」は、好ましくは重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するか特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応配列と同一であるか相同であり、鎖の残りは別の種に由来するか別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応配列、ならびにそれらが所望の生物活性を示す限り、そのような抗体の断片の対応配列と同一であるか相同である抗体を意味する（例えば、米国特許第４８１６５６７号；Morrisonら、Proc. Nat. Acad. Sci.、USA、81:6851〜6855 (1984)）。キメラおよびヒト化された抗体の作製方法も、当技術分野で知られている。例えば、キメラ抗体の作製方法には、Boss (Celltech) Cabilly (Genentech)による特許（米国特許第４８１６３９７号；米国特許第４８１６５６７号）に記載のものが含まれる。
【００７７】
「ヒト化抗体」は、好ましくは、ヒト以外の免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含む、ヒト以外の（例えば、齧歯動物の）キメラ抗体の形態である。大部分は、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域（ＣＤＲ）からの残基が、ヒト以外の種、例えば所望の特異性、親和性および能力を有するマウス、ラット、ウサギまたはヒト以外の霊長類の超可変領域からの残基（ドナー抗体）によって置換されている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応するヒト以外の残基によって置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体およびドナー抗体で見られない残基を含むことができる。これらの改変は、さらに抗体能力を洗練するために加えられる。一般には、ヒト化抗体は、超可変ループのすべてまたは実質的にすべてがヒト以外の免疫グロブリンのそれらに対応し、ＦＲのすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のそれらである、少なくとも１つ、一般的には２つの可変領域の実質的にすべてを含む。ヒト化抗体は、任意選択に、免疫グロブリン定常部（Ｆｃ）、一般的にはヒト免疫グロブリンのそれの少なくとも一部も含む。ヒト化抗体の作製方法が、例えばWinter（米国特許第５２２５５３９号）およびBoss（Celltech、米国特許第４８１６３９７号）によって記載されている。
【００７８】
「抗体断片」は、好ましくはその抗原結合性または可変の領域を含む完全な抗体の一部を好ましくは含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖおよびＦｃ断片、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、線状抗体、単鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれる。「完全な」抗体は、抗原結合性可変部ならびに軽鎖定常領域（ＣＬ）および重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）を含む抗体である。好ましくは、完全な抗体は、１つまたは複数のエフェクター機能を有する。抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合性断片を生成し、それぞれは、単一の抗原結合部位およびＣＬおよびＣＨ１領域、ならびにその名称は容易に結晶するその能力を反映する残留性「Ｆｃ」断片を含む。抗体の「Ｆｃ」領域は、概して、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２抗体主要クラスのＣＨ２、ＣＨ３およびヒンジ部を含む。ヒンジ部は、ＣＨ１領域をＣＨ２−ＣＨ３領域と組み合わせる約１５個のアミノ酸残基の群である。ペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有し、抗原を架橋させる能力を保持する「Ｆ（ａｂ’）２」断片を生成する。「Ｆｖ」は、完全な抗原認識および抗原結合部位を含む、最小限の抗体断片である。この領域は、密接な、非共有結合で結合した、１つの重鎖および１つの軽鎖可変領域の二量体からなる。各可変領域の３つの超可変部（ＣＤＲ）が相互作用してＶＨ−ＶＬ二量体の表面の抗原結合部位を規定するのは、この配置においてである。一緒になって、６つの超可変部は、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、単一の可変領域（または抗原に特異的な３つの超可変部だけを含むＦｖの半分）だけでも、抗原を認識して結合する能力を有するが、親和性は結合部位全体よりも低い。Ｆａｂ断片は、軽鎖の定常領域および重鎖の第一の定常領域（ＣＨ１）も含む。「Ｆａｂ」断片は、抗体ヒンジ部からの１つまたは複数のシステインを含む重鎖ＣＨ１領域のカルボキシ末端に、２、３の残基が付加されることによって、Ｆａｂ断片と異なる。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、当初、それらの間でヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として生成された。抗体断片の他の化学的結合も知られている（例えば、Hermanson、Bioconjugate Techniques、Academic Press、1996；米国特許第４３４２５６６号を参照）。「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、好ましくは抗体のＶおよびＶ領域を含み、これらの領域は単一のポリペプチド鎖中に存在する。
【００７９】
好ましくは、Ｆｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが抗原結合のために所望の構造を形成するのを可能にする、ＶＨおよびＶＬ領域間のポリペプチドリンカーをさらに含む。単鎖ＦＶ抗体は、例えばPluckthun（The Pharmacology of Monoclonal Antibodies、Vol. 113、RosenburgおよびMoore編、Springer-Verlag、New York、269〜315頁(1994)）、国際公開第９３／１６１８５号；米国特許第５５７１８９４号；米国特許第５５８７４５８号；Hustonら（1988、Proc. Natl. Acad. Sci. 85、5879）またはSkerraおよびPlueckthun（1988、Science 240、1038）から知られる。
【００８０】
「二重特異性抗体」は、好ましくは２つの特異性の異なる抗原結合部位を有する単一で二価の抗体（またはその免疫治療的に有効な断片）である。例えば、第一の抗原結合部位は血管形成受容体（例えばインテグリンまたはＶＥＧＦ受容体）を対象とするが、第二の抗原結合部位はＥｒｂＢ受容体（例えばＥＧＦＲまたはＨｅｒ  ２）を対象とする。二重特異性抗体は、化学的技術（例えば、Kranzら(1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78、5807を参照）、「ポリドーマ」技術（米国特許第４４７４８９３号を参照）、または組換えＤＮＡ技術によって生成することができ、これらはすべてそれ自体知られている。さらなる方法は、国際公開第９１／００３６０号、国際公開第９２／０５７９３号および国際公開第９６／０４３０５号に記載されている。二重特異性抗体は単鎖抗体から調製することもできる（例えば、Hustonら(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85、5879;SkerraおよびPlueckthun (1988) Science 240、1038を参照）。これらは、単一のポリペプチド鎖として生成される抗体可変領域の類似体である。二重特異的結合剤を形成するために、単鎖抗体を化学的にまたは当技術分野で知られている遺伝子工学の方法によって一緒に結合することができる。ロイシンジッパー配列を用いることにより、本発明に従って二重特異性抗体を生成することも可能である。使用される配列は転写因子ＦｏｓおよびＪｕｎのロイシンジッパー領域に由来する（Landschulzら、1988、Science 240、1759;レビューについては、ManiatisおよびAbel、1989、Nature 341、24を参照）。ロイシンジッパーは、ロイシンが一般に７残基ごとに出現する約２０〜４０残基の長さの特異的アミノ酸配列である。そのようなジッパー配列は、両親媒性α−螺旋を形成し、ロイシン残基は二量体形成のために疎水性側に並ぶ。ＦｏｓおよびＪｕｎタンパク質のロイシンジッパーに対応するペプチドは、ヘテロダイマーを優先的に形成する（O'Sheaら、1989、Science 245、646）。ジッパーを含有する二重特異性抗体およびそれらの作製方法も、国際公開第９２／１０２０９号および国際公開第９３／１１１６２号に開示されている。本発明による二重特異性抗体は、単一の特異性を有する抗体に関して上記のＶＥＧＦ受容体およびαｖβ３受容体を対象とする抗体であり得る。
【００８１】
「異種抗体」は、好ましくは、連結された２つ以上の抗体または抗体結合断片であり、それぞれは異なる結合特異性を有する。異種抗体は、２つ以上の抗体または抗体断片を結合することによって調製することができる。好ましい異種抗体は架橋Ｆａｂ／Ｆａｂ’断片を含む。抗体を結合するために、様々な結合剤または架橋剤を用いることができる。例は、プロテインＡ、カルボイミド、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチル−チオアセテート（ＳＡＴＡ）およびＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）である（例えば、Karpovskyら(1984) J. EXP. Med. 160、1686;Liuら(1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82、8648を参照）。他の方法には、Paulus、Behring Inst. Mitt.、No. 78、118 (1985);Brennanら(1985) Science 30 Method:81またはGlennieら(1987) J. Immunol. 139、2367に記載のものが含まれる。別の方法は、３つのＦａｂ’断片を結合させるために、ｏ−フェニレンジマレイミド（ｏＰＤＭ）を用いる（国際公開第９１／０３４９３号）。本発明との関係で、多重特異性抗体も適し、例えば国際公開第９４／１３８０４号および国際公開第９８／５０４３１号の教示に従い調製することができる。
【００８２】
用語「融合タンパク質」は、好ましくは異なる特異性を有し、任意選択でリンカー分子によって融合される１つまたは複数のタンパク質、またはそのペプチドもしくは断片からなる天然または合成の分子を指す。具体的な実施形態として、この用語は、少なくとも１つのタンパク質またはペプチドがそれぞれ免疫グロブリンまたは抗体であるか、またはその一部である、融合構築物を含む（「免疫複合体」）。
【００８３】
用語「免疫複合体」は、好ましくは、それぞれ抗体または免疫グロブリン、またはその免疫学的に有効な断片を指し、それは共有結合によって免疫学的に有効でない分子に融合される。好ましくは、この融合パートナーはペプチドまたはタンパク質であり、それらはグリコシル化されてもよい。前記非抗体分子は、抗体の定常重鎖のＣ末端に、または可変軽鎖および／または重鎖のＮ末端に連結することができる。融合パートナーは、概して、３〜１５個のアミノ酸残基を含有するペプチドであるリンカー分子を通して連結することができる。本発明による免疫複合体は、受容体チロシンキナーゼ、好ましくはＥｒｂＢ（ＥｒｂＢ１／ＥｒｂＢ２）受容体を対象とする免疫グロブリンまたはその免疫治療的に有効な断片、ならびにインテグリンアンタゴニストペプチド、または血管形成受容体、好ましくはインテグリンもしくはＶＥＧＦ受容体およびＴＮＦαもしくは基本的にＴＮＦαおよびＩＦＮγ、または別の適するサイトカインからなる融合タンパク質からなり、それはそのＮ末端によって前記免疫グロブリン、好ましくはそのＦｃ部分のＣ末端に連結される。この用語は、二重特異的または多重特異的免疫グロブリン（抗体）またはその断片を含む対応する融合構築物も含む。
【００８４】
用語「機能的に完全な誘導体」は、本発明の理解に従い、好ましくは、化合物、ペプチド、タンパク質、抗体（免疫グロブリン）、免疫複合体、その他の、元の化合物、ペプチド、タンパク質、抗体（免疫グロブリン）、免疫複合体などと比較して主に同じ生物学的および／または治療的な機能を有する断片もしくは部分、改変形態、変異体、同族体または非免疫化形態（免疫応答の役割を担うエピトープが除去されている改変形態）を意味する。しかし、この用語は、効力の低下または亢進を誘発する誘導体も含む。
【００８５】
好ましくは用語「サイトカイン」は、細胞間の媒介物質として別の細胞に作用する１つの細胞集団によって放出されるタンパク質の総称である。そのようなサイトカインの例は、リンフォカイン、モノカインおよび従来のポリペプチドホルモンである。サイトカインの中には、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；サイロキシン；インスリン；プロインシュリン；リラキシン；プロリラキシン；糖タンパク質ホルモン、例えば卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）；肝成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦβなどの神経成長因子；血小板成長因子；ＴＧＦαおよびＴＧＦβなどのトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）；エリスロポイエチン（ＥＰＯ）；ＩＦＮα、ＩＦＮβおよびＩＦＮγなどのインターフェロン；Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＧ−ＣＳＦなどのコロニー刺激因子；ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２などのインターロイキン；ならびにＴＮＦαまたはＴＮＦβが含まれる。本発明による好ましいサイトカインは、インターフェロンおよびＴＮＦαである。
【００８６】
本明細書で用いる用語「細胞傷害剤」は、好ましくは細胞の機能を阻害もしくは阻止する物質および／または細胞破壊を引き起こす物質を指す。好ましくはこの用語は、放射性同位体、化学療法剤、および毒素、例えば細菌、真菌、植物または動物起源の酵素活性毒素またはその断片を含むものとする。この用語は、サイトカインファミリーのメンバー、好ましくはＩＦＮγ、ならびに同じく細胞傷害活性を有する抗腫瘍薬も含むことができる。
【００８７】
本発明の理解に従い用語「化学療法剤」、「化学療法的剤」または「抗腫瘍薬」は、好ましくは、上記の「細胞傷害剤」の群のメンバーとみなされ、生物応答の修正などの機構を通して間接的にではなく、腫瘍細胞に直接、例えば細胞増殖抑制作用または細胞傷害作用によって抗腫瘍効果を発揮する、すなわち腫瘍細胞の成長、成熟または広がりを阻止する化学薬剤を含む。本発明による適する化学療法剤は、好ましくは天然または合成の化合物であるが、タンパク質、ポリペプチドなどの生体分子が明らかに排除されることはない。商用利用、臨床評価および前臨床開発で利用可能な多数の抗腫瘍薬があり、それらを、ＴＮＦαおよび上記の抗血管新生剤、任意選択でＥＧＦ受容体アンタゴニストなどの他の薬剤を用いる併用療法による腫瘍／新生物の治療のために、本発明に含めることもできよう。任意選択で化学療法剤を上述の薬物組合せと一緒に投与することができることを、指摘すべきであろう。化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホン酸、およびニトロソ尿素、シスプラチンおよびダカルバジンなどのアルキル化作用を有する他の化合物；代謝拮抗物質、例えば葉酸、プリンまたはピリミジンのアンタゴニスト；分裂抑制剤、例えばビンカアルカロイドおよびポドフィロトキシンの誘導体；細胞傷害性抗生物質およびカンプトセシン誘導体が含まれる。好ましい化学療法剤または化学療法には、アミホスチン（ｅｔｈｙｏｌ）、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロルエタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシンリポ（ｄｏｘｉｌ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｚａｒ）、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポ（ｄａｕｎｏｘｏｍｅ）、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトセシン、ＣＰＴ−１１、１０−ヒドロキシ−７−エチル−カンプトセシン（ＳＮ３８）、ダカルバジン、フロクシウリジン、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンα、インターフェロンβ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシルおよびそれらの組合せが含まれる。
【００８８】
本発明による好ましい化学療法剤には、シスプラチン、ゲムシタビン、テモゾロマイド、ドキソルビシン、パクリタキセル（タキソール）およびブレオマイシンが含まれる。
【００８９】
用語「免疫毒性の」は、好ましくは、免疫分子、例えば抗体またはその機能的同等物の特異性を、毒性部分、例えば上で定義される細胞傷害機能と組み合わせた薬剤を指す。
【００９０】
癌共治療剤、好ましくは化学療法剤、細胞傷害剤、免疫調節剤および／または免疫毒性剤のさらなる例には、好ましくはＨＥＲ、ＨＥＲ２、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２からなる群から選択される１つまたは複数の標的に対する抗体が含まれ、前記抗体は、好ましくは、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））およびニモツズマブ、ならびに好ましくは、好ましくはソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））からなる群から選ばれる１つ以上の前記標的に対する小さな分子またはＮＣＥから選択される。
【００９１】
本発明の好ましい態様では、化学療法剤、細胞傷害剤、免疫調節剤および／または免疫毒性剤は、以下の群の１つまたは複数から選択される：
ａ）アルキル化剤、
ｂ）抗生物質、
ｃ）代謝拮抗物質、
ｄ）生物学的製剤および免疫調節剤、
ｅ）ホルモンおよびそのアンタゴニスト、
ｆ）マスタードガス誘導体、
ｇ）アルカロイド、
ｈ）プロテインキナーゼ阻害薬。
【００９２】
本発明のより好ましい態様では、化学療法剤、細胞傷害剤、免疫調節剤および／または免疫毒性剤は、以下の群の１つまたは複数から選択される：
ａ）ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ニムスチン（ＡＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、イホスファミド、テモゾロマイドおよびアルトレタミンから選択されるアルキル化剤、
ｂ）レオマイシン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、イダルビシン、エピルビシンおよびプリカマイシンから選択される抗生物質、
ｃ）スルホンアミド、葉酸拮抗薬、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、５−ＦＵと併用するロイコボリン、ホリナートカルシウムと併用する５−ＦＵ、およびロイコボリン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、ペントスタチン、メトトレキセート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、チオグアニン、カンプトセシン誘導体（トポテカン、イリノテカン）から選択される代謝拮抗物質、
ｄ）インターフェロンａ２Ａ、インターロイキン２およびレバミゾールから選択される生物学的製剤および免疫調節剤、
ｅ）フルタミド、ゴセレリン、ミトタンおよびタモキシフェンから選択されるホルモンおよびそのアンタゴニスト、
ｆ）メルファラン、カルムスチンおよびナイトロジェンマスタードから選択されるマスタードガス誘導体、
ｇ）タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビンから選択されるアルカロイド。
【００９３】
本発明に関して、用語「さらなる化学療法剤」は、好ましくは、本明細書で定義される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なり、本明細書で定義される１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なる化学療法剤を指す。本発明に関して、本明細書で定義される「さらなる化学療法剤」は、好ましくは、「さらなる化学療法剤（ｂ）」、または「少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外のさらなる化学療法剤（ｂ）」とも呼ばれる。
【００９４】
本発明に関して、用語「１つまたは複数のさらなる化学療法剤」は、好ましくは、本明細書で定義される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なり、本明細書で定義される１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なる１つまたは複数の化学療法剤を指す。本発明に関して、本明細書で定義される「１つまたは複数のさらなる化学療法剤」は、好ましくは、「１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）」、または「少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）」とも呼ばれる。
【００９５】
本発明に関して、用語「癌共治療剤」または「さらなる癌共治療剤」は、好ましくは本明細書で定義される通りである。より好ましくは、それは、
ｉ）本明細書で定義される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび本明細書で定義されるアルキル化化学療法剤と異なる、本明細書で定義されるさらなる化学療法剤、ならびに
ｉｉ）放射線療法、好ましくは本明細書で定義される放射線療法からなる群から選択される。
【００９６】
したがって、本発明に関して、用語「１つまたは複数のさらなる癌共治療剤」は、好ましくは本明細書で定義される通りである。より好ましくは、それは、
ｉ）本明細書で定義される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび本明細書で定義される１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤、ならびに
ｉｉ）放射線療法、好ましくは本明細書で定義される放射線療法からなる群から選択される。
【００９７】
さらに好ましくは、用語「１つまたは複数のさらなる癌共治療剤」は、本明細書で定義される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、および本明細書で定義される１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤からなる群から選択される。
【００９８】
上記および／または下記の癌共治療剤の投薬および好ましくは標準の投与計画は、当技術分野で知られている。
【００９９】
用語「癌」および「腫瘍」は、好ましくは、哺乳動物における、一般的に無秩序な細胞増殖を特徴とする生理的状態を指すか、記載する。本発明による医薬組成物によって、乳房、心臓、肺、小腸、結腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頚部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、睾丸、子宮頸および肝臓の腫瘍などの腫瘍を治療することができる。より具体的には、腫瘍は、腺腫、血管肉腫、神経膠星状細胞腫、上皮癌腫、未分化胚細胞腫、グリア芽細胞腫、神経膠腫、過誤腫、血管内皮腫、血管肉腫、血腫、肝芽細胞腫、白血病、リンパ腫、髄芽細胞腫、黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫および奇形腫からなる群から選択される。
【０１００】
詳細には、腫瘍／癌は、肢端黒子型黒色腫、光線性角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、アストロサイト腫瘍、バルトリン腺癌腫、基底細胞癌、気管支腺癌、毛細管、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、海綿状、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢パピローマ／癌腫、明細胞癌、嚢腺腫、内胚葉副鼻洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜小孔肉腫、類子宮内膜腺癌、脳室上衣、類上皮、ユーイング肉腫、線維板状、巣状結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、グリア芽細胞腫、グルカゴノーマ、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝臓腺腫、肝臓腺腫症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内新生物、上皮内扁平上皮細胞新生物、侵襲性の扁平上皮癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜、中皮、転移性癌腫、粘液性類表皮癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌結節性メラノーマ、燕麦細胞癌、乏突起膠細胞、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、乳頭状漿液腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、プラズマ細胞腫、偽肉腫、肺芽細胞腫、腎癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液の癌腫、小細胞癌、軟組織癌腫、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平上皮癌、扁平上皮癌、中皮下、表面進展黒色腫、未分化癌腫、ブドウ膜黒色腫、疣状癌、ビポーマ、分化癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。より好ましくは、腫瘍／癌は、大脳内癌、頭頚部癌、直腸癌、神経膠星状細胞腫、好ましくは神経膠星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、グリア芽細胞腫、好ましくは多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）ならびに乳癌からなる群から選択される。さらにより好ましくは、腫瘍／癌は、神経膠星状細胞腫、好ましくは神経膠星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、グリア芽細胞腫、好ましくは多形神経膠芽腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）からなる群から選択される。またより好ましくは、腫瘍／癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）ならびに乳癌の転移、好ましくは脳転移から選択される。
【０１０１】
本発明の「医薬組成物」は、本発明の併用療法（「補助療法」）と関連する副作用を低減または回避させる薬剤を含むことができ、例としては、それらに限定されないが、例えば抗癌剤の毒作用を低減させる薬剤、例えば骨吸収阻害剤、心保護剤が含まれる。前記補助剤は、化学療法、放射線療法または手術と関連する悪心嘔吐を予防するかその発生率を低減させ、または骨髄抑制性抗癌剤の投与と関連する感染症の発生率を低減させる。補助剤は、当技術分野において知られている。さらに、本発明による免疫療法剤は、ＢＣＧおよび免疫系刺激因子のようなアジュバントと一緒に投与することができる。さらに、組成物は、細胞傷害性の有効な放射能標識同位体または他の細胞傷害剤、例えば細胞傷害ペプチド類（例えばサイトカイン）または細胞傷害薬などを含む、免疫療法剤または化学療法剤を含むことができる。
【０１０２】
腫瘍または腫瘍転移を治療するための「医薬キット」という用語は、パッケージならびに一般に、腫瘍および腫瘍転移を治療する方法で試薬を用いるための説明書を指す。本発明のキット内の試薬は、一般的に、本明細書で記載される治療組成物として製剤化され、したがって、キットでの分配に適する様々な形態のいずれかであることができる。そのような形態には、本発明のアンタゴニストおよび／または融合タンパク質を提供するための、液体、粉末、錠剤、懸濁液および類似の製剤を含めることができる。試薬は、本方法によって別々に投与するのに適する別々の容器で提供することができ、または代わりにパッケージ内の単一の容器内の組成物に組み合わせて提供することができる。パッケージは、本明細書で記載される治療法に従う試薬の１つまたは複数の投薬量に十分な量を含むことができる。本発明のキットは、パッケージに含まれる材料の「使用説明書」も含む。
【０１０３】
本明細書で用いるように、用語「薬学的に許容される」およびその文法上の変形形態は、それらが組成物、担体、希釈剤および試薬を指す場合互換的に用いられ、それらの物質が、吐き気、めまい、胃不調などの望ましくない生理作用を起こさずに哺乳動物に、またはそれへ投与ができることを表す。その中に溶解または分散する有効成分を含む薬理学的組成物の調製は、当技術分野で十分理解されており、製剤に基づいて制限する必要がない。一般的に、そのような組成物は液体の溶液または懸濁液のような注射剤として調製されるが、使用時に液体の溶液または懸濁液にするのに適する固体の形態を調製することもできる。調製物は、乳状にすることもできる。有効成分は、薬学的に許容され、有効成分と適合し、本明細書に記載される治療法での使用に適する量である賦形剤と混合することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール等およびそれらの組合せである。さらに、所望により、組成物は、有効成分の有効性を高める湿展剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの補助物質の少量を含むことができる。本発明の治療的組成物は、その中の成分の薬学的に許容される塩を含むことができる。薬学的に許容される塩としては、無機酸、例えば塩酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば酢酸、酒石酸、マンデル酸などで形成される、酸添加塩（ポリペプチドの遊離アミノ基で形成される）が含まれる。遊離のカルボキシル基で形成される塩は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムまたは水酸化第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導することもできる。環状ポリペプチドαｖアンタゴニストの調製で用いる場合、特に好ましいものはＨＣｌ塩である。生理的に忍容される担体は、当技術分野においては知られている。液体担体の例は、有効成分および水のほかに物質を含まないか、または生理的ｐＨ値のリン酸ナトリウムなどの緩衝液、生理的食塩水、または両方、例えばリン酸緩衝食塩水を含む滅菌水溶液である。さらに、水性担体は、１つを超える緩衝塩、ならびに塩化ナトリウムおよび塩化カリウムなどの塩、デキストロース、ポリエチレングリコールおよび他の溶質を含むことができる。液体組成物は、水に加えて、およびそれを除外して、液相を含むこともできる。そのような追加の液相の例は、グリセリン、綿実油などの植物油、および水−油エマルションである。
【０１０４】
一般的に、例えば、抗体または抗体断片または抗体複合体の形の免疫療法剤の治療有効量は、生理的に許容される組成物で投与される場合に、１ミリリットル（ｍｌ）あたり約０．０１マイクログラム（μｇ）〜約１００μｇ／ｍｌ、好ましくは約１μｇ／ｍｌ〜約５μｇ／ｍｌ、通常約５μｇ／ｍｌの血漿中濃度を達成するのに十分な量である。換言すると、投薬量は、１日に１回または複数回の投薬で１日または数日間、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲で変化させることができる。免疫療法剤がモノクローナル抗体の断片または複合体の形である場合、量は、抗体全体の質量と比較した断片／複合体の質量に基づいて容易に調節することができる。モル濃度での好ましい血漿中濃度は、約２マイクロモル（μＭ）〜約５ミリモル（ｍＭ）、好ましくは約１００μＭ〜１ｍＭの抗体アンタゴニストである。非免疫治療的ペプチドもしくはタンパク質ポリペプチド（例えばＩＦＮ−α）、または他の類似の大きさの小分子である本発明による薬剤の治療有効量は、一般的に、生理的に許容される組成物で投与される場合に、１ミリリットル（ｍｌ）あたり約０．１マイクログラム（μｇ）〜約２００μｇ／ｍｌ、好ましくは約１μｇ／ｍｌ〜約１５０μｇ／ｍｌの血漿中濃度を達成するのに十分なポリペプチドの量である。１モルあたり約５００ｇの質量を有するポリペプチドに基づくと、モル濃度での好ましい血漿中濃度は、約２マイクロモル（μＭ）〜約５ミリモル（ｍＭ）、好ましくは約１００μＭ〜１ｍＭのポリペプチドアンタゴニストである。好ましくは本発明による化学的アンタゴニストまたは（化学的）化学療法剤（免疫療法剤でも非免疫療法的ペプチド／タンパク質でもない）である活性剤の一般的な投薬量は、１日あたり体重１キログラムにつき１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約２０〜２００ｍｇ、より好ましくは５０〜１００ｍｇである。好ましくは本発明による化学的アンタゴニストまたは（化学的）化学療法剤（免疫療法剤でも非免疫療法的ペプチド／タンパク質でもない）である活性剤の好ましい投薬量は、１日あたり患者１名につき０．５ｍｇ〜３０００ｍｇ、より好ましくは１日あたり患者１名につき１０〜２５００ｍｇ、特に１日あたり患者１名につき５０〜１０００ｍｇであるか、または体重１キログラムにつき、好ましくは投薬単位につき、より好ましくは１日につき、好ましくは約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇであるか、または体表面１平方メートルにつき、好ましくは投薬単位につき、より好ましくは１日につき、好ましくは０．５ｍｇ〜２０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは５〜１５００ｍｇ／ｍ２、特に５０〜１０００ｍｇ／ｍ２である。
【０１０５】
用語「治療的に有効である」または「治療有効量」は、哺乳動物の疾患または障害を治療するために有効な薬物の量を指す。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させること；腫瘍サイズを小さくすること；末梢器官への癌細胞の浸入を阻止すること（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止すること）；腫瘍転移を阻止すること（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止すること）；腫瘍増殖をある程度阻止すること；および／または癌関連の症状の１つまたは複数をある程度軽減することができる。薬物が増殖を予防することおよび／または既存の癌細胞を死滅させることができる限り、それは、細胞増殖抑制剤および／または細胞傷害剤であることができる。癌療法について、例えば、効力を、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または応答速度（ＲＲ）を判定することにより測定することができる。
【０１０６】
本明細書で用いるように、用語「生理的に機能的な誘導体」は、好ましくは、本発明により用いる化合物の任意の薬学的に許容される誘導体、例えばエステルまたはアミドを指し、それらは、哺乳動物へ投与すると、本発明の化合物またはその活性代謝産物を（直接または間接に）提供することができる。そのような誘導体は、当分野の技術者にとっては、不相応な実験なしに、生理的に機能的な誘導体を教示する限りにおいて参照により本明細書に組み込まれるBurger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第5版、第1巻:Principles and Practiceの教示を参考に明らかである。
【０１０７】
本明細書で用いるように、用語「溶媒和物」は、好ましくは、溶質（本発明では、特異的インテグリンリガンドおよび／またはさらなる癌共治療剤（またはその塩もしくは生理的に機能的な誘導体））および溶媒によって形成される様々な化学量の複合体を指す。本発明のためのそのような溶媒は、溶質の生物活性を妨害してはいけない。
【０１０８】
適する溶媒の例には、それらに限定されないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、用いる溶媒は薬学的に許容される溶媒である。適する薬学的に許容される溶媒の例には、限定されずに、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。最も好ましくは、用いる溶媒は水である。本発明により用いる化合物の薬学的に許容される塩およびそれらの調製は、当技術分野で知られている。化合物自体が塩でない場合、それは、薬学的に許容される酸または薬学的に許容される塩基の添加によって、塩に容易に変換することができる。薬学的に許容される酸および塩基は、例えば本明細書の引用文献など、当技術分野で知られている。
【０１０９】
本発明により用いる化合物、好ましくは特異的インテグリンリガンドおよび／または少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤は、一般に、それぞれの化合物または化合物群について当技術分野で知られている形態および方法もしくは様式で、例えば本明細書で記載されるものまたは本明細書で引用される文献に記載のもので患者に投与することができる。
【０１１０】
特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、好ましくは薬学的に許容される塩、より好ましくは薬理的に許容される塩酸塩として適用され、特に好ましくは内部の（または内）塩として適用され、それはそのような化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である。
【０１１１】
特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）に関して、以下の種類の呼び名は、好ましくは同等とみなすべきである：
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−［ＮＭｅ］Ｖａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−［ＮＭｅ］−Ｖａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）＝シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）＝シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）＝ｃＲＧＤｆＮＭｅＶ＝ｃ（ＲＧＤｆＮＭｅＶ）。
【０１１２】
特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、前記化合物のＩＮＮ（国際一般名）であるシレンジチドとも呼ばれる。
【０１１３】
特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、欧州特許出願公開第０７７０６２２号、米国特許第６００１９６１号、国際公開第００／１５２４４号および同じ出願人の国際出願第ＵＳ０７／０１４４６号にも記載され、それらの開示は参照により本出願に明示的に組み込まれている。
【０１１４】
最近の結果は、様々な癌細胞で通常発現される阻害インテグリン、特にαｖβ３および／またはαｖβ５が、さもなければ化学療法または放射線に耐性である癌性細胞の、化学療法剤および／またはイオン化放射線に対する耐性を有意に減少させることができること、および／または化学療法剤および／またはイオン化放射線に対する癌性細胞の感受性増大を誘導することができることを示す。
【０１１５】
したがって、特異的インテグリンリガンド、特に本発明によるαｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンに特異的なインテグリンリガンドは、様々な癌共治療剤の効力を向上させるために首尾よく適用することができる。
【０１１６】
例えば、第Ｉ相臨床試験では、様々な脳腫瘍に対する用量漸増試験（ＮＡＢＴ  ９９１１）でシレンジチド治療を用いた。この試験のＧＢＭ患者の一部で応答の徴候が見られた。シレンジチド（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、現在使用されているほとんどの癌治療法と非常に正反対に、ヒトではＭＴＤが知られておらず非常に無害な副作用特性を有し、非常に良好な忍容性を示す。
【０１１７】
ＧＢＭ患者の本質的に１００％の死亡率（２年生存率は約２５％）に加えて、神経学的合併症の罹患も、生活の質（ＱＯＬ）を急速に悪化させる。
【０１１８】
例えば、放射線療法およびテモゾロマイドを組み合わせる多形神経膠芽腫の治療の標準は、放射線療法単独と比較して、切除した患者の中央生存期間を２．５カ月（１２．１→１４．６カ月）増加させただけであった（Stuppら、2005）。しかし、本発明による少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、好ましくはビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択されるもの、より好ましくはビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択されるもの、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）と組み合わせると、この標準の治療法は、中央生存期間の増加および生活の質に関して有意に向上した効力を示す。この段落で引用する文献は、参照により本出願の開示に明示的に組み込まれる。
【０１１９】
ＳＣＣＨＮ：頭頚部の扁平上皮細胞癌（頭頚部の扁平上皮癌腫とも呼ばれる）：
世界における頭頚部の扁平上皮細胞癌の年間発生率は、米国および欧州で５００，０００人の患者と推定され、１１８，０００人の新規患者が毎年診断されている。ＳＣＣＨＮは、男性でより優勢であり、男女比は２：１〜４：１である。喫煙習慣、アルコールの消費と頭頚部癌との間に、正の関係がある。すべての頭頚部悪性腫瘍の約９０％は、扁平上皮細胞組織（ＳＣＣＨＮ）のものである。ほとんどの患者は５０〜７０歳の年齢でＳＣＣＨＮと診断される。
【０１２０】
患者の大多数（７５％）は、診断時に局所的に進行した疾患を有する。それらの患者は、主に放射線療法で、場合により手術で治療される。導入化学療法または化学放射線療法などのより新しい方策は、より良い生存期間を提供することができよう。しかし、５年生存率は約３０％に止まり、６０％の対象は最初の治療から２年内に局所限局性または遠位の再発を経験する。
【０１２１】
再発性の疾患および／または新たに診断された遠隔転移を有する対象群は、非常に不均一な疾患特性を有する。しかし、彼らの生存期間中央値は約６〜８カ月に止まり、生活の質も劣っている。この暗い予測は過去３０年間不変である。再発性および／または転移性のＳＣＣＨＮの標準の化学療法処置には、メトトレキセート、ブレオマイシン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）および白金化合物などの薬物が含まれる。タキサンなどの新薬による第ＩＩ相の有望な結果は、第ＩＩＩ相試験では確認することができなかった。シスプラチンは再発性および／または転移性のＳＣＣＨＮの治療のために最も広く使用されている薬物であり、したがってこの適用で標準の治療と考えられる。総合的には、すべての公開されたランダム化試験は、シスプラチンと５−ＦＵとの併用が、単一の薬剤および他の組合せのほとんどと比較してより高い応答率をもたらしたことを示唆する。一般に、併用療法はより高い血液学的および非血液学的毒性と関連していた。５−ＦＵを加えたシスプラチンの組合せは、６〜８カ月の中央生存期間で、単独療法に比べて小さいが疑問の余地がある改善をもたらした。
【０１２２】
それらのより優れた安全性プロフィール（シスプラチンよりも低い腎臓、耳鼻科、神経および胃腸毒性）のために、カルボプラチン＋５−ＦＵを含むレジメンも多用される。応答率および生存期間は、シスプラチンベースのレジメンと統計学的に異ならない。したがって、カルボプラチンはいくつかの欧州諸国でＳＣＣＨＮの治療のために承認されている。
【０１２３】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）はほとんどすべてのＳＣＣＨＮで発現される。ＥＧＦＲの発現は予後診断の高い重要性を有し、本適用でセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））などのＥＧＦＲを標的にした薬剤を用いることの理論的根拠を提供する(Burtness、JCO 2005;Bourhis、JCO 2006)。Ｅｒｂｉｔｕｘは、転移性疾患の単独療法のためにおよび切除不能なＳＣＣＨＮのために放射線療法との併用が米国で承認されており、生存期間の２０カ月の延長を実証している。
【０１２４】
シス−もしくはカルボプラチナム、５−ＦＵおよびＥｒｂｉｔｕｘの組合せによる第ＩＩＩ相試験が、局所再発性／転移性のＳＣＣＨＮを有する患者の生存期間中央値を有意に延長することが証明されている。観察された１０．１カ月の生存期間中央値は、これらの患者の第ＩＩＩ相試験でこれまで報告された中で、最も長いものに含まれる。この段落で引用する文献は参照により本出願の開示に明示的に組み込まれる。
【０１２５】
ＮＳＣＬＣ：非小細胞肺癌
肺癌は世界の癌死の主原因である。米国単独で毎年約１７０，０００人の肺癌の新症例および本病による１６０，０００人の死が発生する。ＮＳＣＬＣは全肺癌の約８０％を占める。
【０１２６】
診断時に、ＮＳＣＬＣ患者の約３０％は局所的に進行した疾患を、４０％は転移性疾患を起こしている。より早期の段階での手術の結果は他の腫瘍型と比較して劣っている（段階Ｉ〜ＩＩで約４０％の再発）。転移性疾患では化学療法が選択の治療であるが、生存期間への好影響はささやかであり、１年生存率は４０％、５年生存率は１５％未満の結果である。
【０１２７】
進行疾患（悪性の胸水を有する段階ＩＶおよびＩＩＩｂ）のための標準治療は、プラチン（シスプラチンまたはカルボプラチン）ベースの化学療法からなることが一般的に認められている。しかし、これらの患者の管理、例えば２つを超える薬物を含む併用療法レジメン、非プラチナベースの療法、および新しい標的治療手法の役割において、多くの率直な疑問がある。
【０１２８】
現在、約２０％〜３０％の応答率および６〜１１カ月の生存期間中央値が転移性ＮＳＣＬＣの治療で観察されている。いくつかの併用化学療法が同等の効力で用いられている。ビノレルビン、ゲムシタビン、パクリタキセルまたはドセタキセルを加えたシス−／カルボプラチンの組合せが、転移性ＮＳＣＬＣの第一選択の療法のために最も一般的に用いられるレジメンの１つである。
【０１２９】
セツキシマブを加えたシスプラチン／ビノレルビン対シスプラチン／ビノレルビン単独で治療された８６人の患者におけるランダム化第ＩＩ相試験の結果に基づいて、第ＩＩＩ相試験が開始されている。第ＩＩ相試験は、全体の応答率に関してセツキシマブ組合せの優位を明らかにした（実験群では５３％、対照群では３２％［Ｇａｔｚｅｍｅｉｅｒ、ＡＳＣＯ  ２００３、要旨＃  ２５８２］）。第ＩＩＩ相試験は、１１００人の患者（１群につき５５０人）を含む予定で、７カ月（標準群）から１０カ月（Ｅｒｂｉｔｕｘとの併用）への全体の中央生存期間の増加を実証するために開始された。この試験はすでに登録を終了し、最初の結果が間もなく期待されている。この段落で引用する文献は参照により本出願の開示に明示的に組み込まれる。
【０１３０】
ＳＣＬＣ：小細胞肺癌
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は世界の全肺癌症例の１５〜２０％を占め、毎年約８０，０００人の新規患者に相当する。Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｎｄ  Ｒｅｓｕｌｔｓデータベースの最近の分析により、米国では、おそらく禁煙プログラムの実施のために、小細胞肺癌患者の割合が１９９８年に約２０％から１３．８％に減少したことが確認された。しかし、この成功よりも世界の他の地域での高い喫煙率およびその上昇がある程度上回っている。
【０１３１】
ＳＣＬＣは一般的に診察時には広がっており、診察時には約６０％〜７０％の患者が播種性（拡張段階）病変を有する。したがって、手術が選択肢であることはまれで、限局性（限定された）病変を有する患者だけに適用される。再発およびＳＣＬＣによる死は、外科切除で治療される患者でさえ差し迫っている。手術以外の療法がない場合、生存期間は、拡張段階のＳＣＬＣを有する患者では２カ月、限局段階のＳＣＬＣを有する患者では３カ月であった（Green、Am J Med 1969）。
【０１３２】
全身の併用化学療法は、それらの疾患の限局段階および拡張段階の両方において、ＳＣＬＣ治療の要であり続けている。２０年を超える間、エトポシドおよびシス−／カルボプラチンは、欧米でＳＣＬＣ患者の第一選択の治療法のために併用される現行標準薬と考えられている。臨床試験での２つを超える薬物との併用療法はより高い応答率をもたらしたが、より高い毒性ももたらし、臨床的に重要である全体的な生存期間への好影響にはつながらなかった。シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびビンクリスチンからなる併用レジメンは、プラチナ／エトポシドの組合せと同等に有効であることが示されたが、アントラサイクリンの組入れのために、より好ましからぬ毒性プロフィールを有する。日本では、日本人での試験が好ましい全体生存期間をもたらした後、ＳＣＬＣの第一選択の治療のためにイリノテカンを加えたシスプラチンがより頻繁に用いられている。しかし、西半球での試験ではそれらの結果を確認することができず、したがって世界のその地域ではそれほど広くこのレジメンは用いられていない。
【０１３３】
拡張段階ＳＣＬＣでは、化学療法に対する全体的な応答率は４０％〜７０％の範囲内である。進行までの時間は短く大多数の患者は化学療法の完了から３カ月以内に進行する。中央生存期間は７〜１１カ月である。５％未満の患者が２年より長く生存する。この段落で引用する文献は参照により本出願の開示に明示的に組み込まれる。
【０１３４】
したがって、最近達成された結果から見ても、最も癌性の疾患に関する患者の予後はまだ非常に厳しい。したがって、改善された医薬品、治療方法および治療レジメンの必要性がある。
【０１３５】
本発明の目的は、そのような改善された医薬品、治療方法および治療レジメンを提供することである。
【０１３６】
したがって、本発明の対象は以下の通りである：
［１］癌を治療するための薬剤を製造するための、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、薬剤は、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および任意選択で
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤と併用される。
【０１３７】
この点に関し、好ましくは特異的インテグリンリガンドは、そのヒト化、キメラおよび非免疫化のバージョンを含め、抗インテグリン生物学的製剤（Ｆａｂ’２）−（Ｆａｂ’）、ＬＭ６０９、１７Ｅ６、ビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ（７Ｅ３）、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５から、より好ましくはＬＭ６０９、Ｐ１Ｆ６、および１４Ｄ９．Ｆ８、ビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブから選択され、および／または化学的に誘導された抗インテグリン化合物、およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）；ならびに薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩から選択される
特に好ましくは、特異的インテグリンリガンドは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）および薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される。
【０１３８】
この点に関し、アルキル化化学療法剤は好ましくは以下から選択される：
Ｎ−Ｌｏｓｔ−誘導体、より好ましくはＮ−Ｌｏｓｔ−誘導体ブスルファンおよびクロラムブシルから；
ニトロソ尿素誘導体、より好ましくはニトロソ尿素誘導体ニムスチン、カルムスチンおよびロムスチンから；
オキサザホスフォリン、より好ましくはオキサザホスフォリンシクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドから；
プラチン誘導体、より好ましくはプラチン誘導体シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから；
テトラジン、より好ましくはテトラジンダカルバシンおよびテモゾロマイドから；
アジリジン、より好ましくはチオテパ、および他、好ましくはアムサクリン、エストラムスチンホスフェートプロカルバジンおよびトレオスルファンから選択される；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０１３９】
この点に関し、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外のさらなる化学療法剤は、好ましくは細胞増殖抑制抗生物質、代謝拮抗物質、細胞増殖抑制アルカロイド、細胞増殖抑制酵素およびＥＧＦＲ阻害剤から選択される。
【０１４０】
この点に関し、細胞増殖抑制抗生物質は好ましくは以下から選択される：
アントラサイクリン、より好ましくはアントラサイクリンダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンから；
アントラセンジオン、より好ましくはミトキサントロン、およびその他、好ましくはアクチノマイシンＤ、ブレオマイシンおよびマイトマイシンＣから選択される；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０１４１】
この点に関し、代謝拮抗物質は好ましくは以下から選択される：
葉酸代謝拮抗剤、より好ましくは葉酸代謝拮抗剤メトトレキセート、ラルチトレキセドおよびペメトレキセドから選択される；
プリンアンタゴニスト、より好ましくはプリンアンタゴニスト６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、２’−デソキシコフォルミシン、フルダラビンホスフェートおよび２−クロルデオキシアデノシン；
ピリミジンアンタゴニスト、より好ましくはピリミジンアンタゴニスト５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデソキシシチジンから選択される；
およびリボヌクレオチド還元酵素阻害剤（ＲＮＲ阻害剤）、より好ましくはヒドロキシ尿素；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０１４２】
この点に関し、細胞増殖抑制アルカロイドは好ましくは以下から選択される：
ポドフィロトキシン誘導体、より好ましくはポドフィロトキシン誘導体のエトポシドおよびテニポシドから；
ビンカアルカロイド、より好ましくはビンカアルカロイドのビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから；
タキサン、より好ましくはタキサンドセタキセルおよびパクリタキセルから；
およびカンプトセシン誘導体、より好ましくはカンプトセシン誘導体イリノテカンおよびトポテカンから；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０１４３】
この点に関し、好ましい細胞増殖抑制酵素は、Ｌ−アスパラギナーゼ；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物である。
【０１４４】
この点に関し、ＥＧＦＲ阻害剤は、好ましくは以下からなる群から選択される：
抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、より好ましくは抗ＥＧＦＲ生物学的製剤のセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブから；
および抗ＥＧＦＲ化学誘導化合物、より好ましくは抗ＥＧＦＲ化学誘導化合物ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブから；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０１４５】
一般に、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、および／または少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、それぞれの化合物について当技術分野で知られている量および／またはレジメンで投与することができる。
【０１４６】
好ましくは、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、および／または少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、それぞれの化合物について上記および／または下記の量および／またはレジメンで投与される。
【０１４７】
［２］上記および／または下記の使用、特に段落［１］に記載の使用であって、１つまたは複数のアルキル化化学療法剤が、プラチナ含有化学療法剤およびオキサザホスフォリンからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含む使用。
【０１４８】
［３］上記および／または下記の使用、特に段落［１］および／または［２］に記載の使用であって、少なくとも１つのインテグリンリガンドが、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリン阻害剤からなる群から選択される使用。
【０１４９】
［４］上記および／または下記の使用、特に段落［１］、［２］および／または［３］の１つまたは複数に記載の使用であって、少なくとも１つのインテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を含む使用。
【０１５０】
［５］上記および／または下記の使用、特に段落［１］から［４］の１つまたは複数に記載の使用であって、治療する癌がＥＧＦＲ依存性の癌である使用。
【０１５１】
［６］上記および／または下記の使用、特に段落［１］から［５］の１つまたは複数に記載の使用であって、治療する癌が肺癌である使用。
【０１５２】
［７］上記および／または下記の使用、特に段落［１］から［６］の１つまたは複数に記載の使用であって、癌が頭頚部癌、好ましくは頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）である使用。
【０１５３】
［８］上記および／または下記の使用、特に段落［１］から［７］の１つまたは複数に記載の使用であって、癌が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）からなる群から選択される使用。
【０１５４】
好ましくは、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、ならびに／または少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤は、段落［８］に記載されるそれぞれの化合物およびそれぞれの癌について下に記載される量および／またはレジメンで投与される。
【０１５５】
より好ましくは、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、ならびに／または少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、段落［８］に記載されるそれぞれの化合物およびそれぞれの癌について下に記載される量および／またはレジメンで投与される。
【０１５６】
好ましくは、本明細書で与えられる癌型、特に段落［８］で与えられる癌型は、対象の体の他の器官または部分におけるそれぞれの癌の転移も含む。対象の体の転移を起こしやすい他の器官または部分の例には、それらに限定されないが、肺、骨、肝臓、脳、腎臓、副腎、リンパ節（癌性リンパ管症を含む）、心臓および皮膚が含まれる。
【０１５７】
［９］上記および／または下記の使用、特に段落［１］から［８］の１つまたは複数に記載の使用であって、１つまたは複数のアルキル化化学療法剤が、プラチナ含有化合物のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ／またはオキサザホスフォリンシクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含む使用。
【０１５８】
［１０］上記および／または下記の使用、特に段落［１］から［９］の１つまたは複数に記載の使用であって、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制抗生物質、および
ｉｖ）代謝拮抗物質、
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される使用。
【０１５９】
［１１］上記および／または下記の使用、特に段落［１］から［１０］の１つまたは複数に記載の使用であって、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）抗ＥＧＦＲ生物学的製剤および化学的誘導化合物から選択されるＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）ポドフィロトキシン、ビンカアルカロイド、タキサンおよびカンプトテシンから選択される細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）アントラサイクリン類から選択される細胞増殖抑制抗生物質、および
ｉｖ）ピリミジンアンタゴニストおよび葉酸代謝拮抗剤から選択される代謝拮抗物質、
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される使用。
【０１６０】
この点に関し、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤は、好ましくはセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブから選択され；
この点に関し、抗ＥＧＦＲ化学的誘導化合物は、好ましくはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブから選択され；
この点に関し、ポドフィロトキシン誘導体は、好ましくはエトポシドおよびテニポシドから選択され；
この点に関し、ビンカアルカロイドは、好ましくはビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択され；
この点に関し、タキサンは、好ましくはドセタキセルおよびパクリタキセルから選択され；
この点に関し、カンプトテシン誘導体は、好ましくはイリノテカンおよびトポテカンから選択され；
この点に関し、アントラサイクリンは、好ましくはダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンから選択され；
この点に関し、葉酸代謝拮抗剤は、好ましくはメトトレキセート、ラルチトレキセドおよびペメトレキセドから選択され；
この点に関し、ピリミジンアンタゴニストは、好ましくは５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデソキシシチジンから選択され；
ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０１６１】
［１２］上記および／または下記の使用、特に段落［１］から［１１］の１つまたは複数に記載の使用であって、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）エトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシドからなる群、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびビンデシンからなる群、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群、ならびに／またはイリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択される細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択される細胞増殖抑制抗生物質、ならびに
ｉｖ）５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデソキシシチジンからなる群、ならびに／またはペメトレキセド、メトトレキセートおよびラルチトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗物質、
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される使用。
【０１６２】
［１３］上記および／または下記の使用、特に段落［１］から［１２］の１つまたは複数に記載の使用であって、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１週間に２５０ｍｇ〜１２５００ｍｇの量で患者に投与される使用。
【０１６３】
［１４］上記および／または下記の使用、特に段落［１］から［１３］の１つまたは複数に記載の使用であって、プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンが、２〜４週の期間内に１つまたは複数に分割された１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与される使用。
【０１６４】
癌の治療、少なくとも最も広い意味で化学療法剤による癌の治療は、長引く問題である。したがって、化学療法剤による癌の治療は、一般に１つまたは複数のそれぞれの化学療法剤による長期曝露を含む。効率的な用量で適用される場合、化学療法剤のほとんどは患者の体に毒性であることを考慮し、化学療法剤は（それらが急性毒性を全くまたはほとんど示さない限り）、一般にある限定された時間にわたって適用され、その後それぞれの化学療法剤の投与のない期間が続き、その間に患者の体を前記化学療法剤の毒性から回復させる。一般に、それぞれの化学療法剤の適用期間およびそれぞれの化学療法剤の適用後の回復期間を含むこの治療レジメンは、１回または複数回、好ましくは数回反復される。この種のレジメンは、当業者によって通常「サイクル」と呼ばれ、各サイクルはそれぞれの化学療法剤の適用期間およびそれぞれの化学療法剤の適用後の回復期間を含む。適用期間および／または化学療法薬の適用後の回復期間の持続時間は、通常それぞれの化学療法剤の特性によって決まる。したがって、それぞれ異なる化学療法剤は、適用期間および／または化学療法薬の適用後の回復期間の異なる持続時間を有することができる。したがって、サイクルの長さまたは持続時間は化学療法剤により異なることが可能である。一般に、サイクルの長さは１週間および１２週間の間、より好ましくは１週間から６週間、特に２〜４週間である。好ましくは、それぞれの化学療法剤の投薬はサイクルあたりの量で与えられ、医師が実際の投与を患者の状態に適応させることを可能にし、すなわちサイクルあたりの量は単一の投与で与えられるか、サイクル内の異なる時間に投与される２つ以上の部分に分割される。２つ以上の化学療法剤を含む併用治療の状況では、一般に２サイクル以上（同じか異なる長さを有する）が並行して行われる。化学療法剤が１サイクル内で２つ以上に分割されて患者に投与される場合、好ましくは各分量は前記サイクル内の異なる日に与えられる。投与される化学療法薬のそれぞれに関して、一般に１サイクルを超えて、好ましくは２サイクル以上、さらに好ましくは３サイクル以上が、好ましくは実質的に休止期間を設けずに患者に適用される。一般に、実質的に休止期間を設けずに２４サイクルを超えて患者に適用されることはない。実質的に休止期間を設けない各投与化学療法薬の患者への約６サイクルの適用が、一般に本明細書で記載される化学療法薬の多くの標準である。
【０１６５】
したがって、プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンが（２〜４週の期間内に）１つまたは複数に分割された１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与される段落［１４］に記載の２〜４週の期間は、好ましくは１つのサイクルとみなすべきである。より好ましくは、プラチナ含有治療剤が投与される期間またはサイクルは約３週間（約２１日）である。オキサリプラチンに関しては以下の投与も好ましい：好ましくは、オキサリプラチンは、約２週の期間内に１つまたは複数の分量に分割された、好ましくは１分量の５０〜５００ｍｇの量で患者に投与される。
【０１６６】
したがって、オキサリプラチンに関するサイクルの持続時間は、好ましくは約２週間である。
【０１６７】
一般に、シスプラチンは当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０１６８】
好ましくは、シスプラチンは１サイクルで５０ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは１サイクルで８０ｍｇ〜３００ｍｇの量で患者に投与される。好ましくは、患者に投与されるシスプラチンの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがって、好ましくは、シスプラチンは１サイクルで５０〜１５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、特に約１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与される。
【０１６９】
シスプラチンの量は、１日に１つまたは複数の分量、より好ましくは１つから５つの分量、さらに好ましくは１つから３つ、特に好ましくは１つの分量で投与することができる。一般にシスプラチンは静脈内注入で投与される。
【０１７０】
一般に、カルボプラチンは、当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０１７１】
好ましくは、カルボプラチンは１サイクルで２００ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１サイクルで３００ｍｇ〜８００ｍｇ、特に１サイクルで４００〜７００ｍｇの量で患者に投与される。さらに好ましくは、カルボプラチンはＡＵＣ（曲線下面積）レジメンで、より具体的にはＡＵＣ  ４〜８レジメン（４〜８ｍｇ／ｍｌ／分）で、好ましくはＡＵＣ  ５〜７レジメン（５〜７ｍｇ／ｍｌ／分）で患者に投与される。ＡＵＣレジメンまたは投薬の原理は当技術分野で知られている。好ましくは、本発明によるＡＵＣレジメンで患者に投与される量は、Ｃａｌｖｅｒｔ式および／またはＣｈａｔｅｌｕｔ式、好ましくはＣａｌｖｅｒｔ式を用いて計算される。
【０１７２】
Ｃａｌｖｅｒｔ式：
カルボプラチン用量（ｍｇ）＝ＡＵＣ×（ＣｒＣｌ（ｍｌ／分）＋２５）；
式中：
ＡＵＣ＝曲線下面積（（ｍｇ／ｍｌ×分））
×＝掛ける
ＣｒＣｌ＝クレアチニンクリアランス（各患者）。
【０１７３】
Ｃｈａｔｅｌｕｔ式：
カルボプラチン投薬量（ｍｇ）＝ＡＵＣ（ｍｇ／ｍｌ×分）×カルボプラチンクリアランス（ｍｌ／分）；
式中：
ＡＵＣ＝曲線下面積。
【０１７４】
Ｃｈａｔｅｌｕｔ式で使用する患者のカルボプラチンクリアランスの推定に適する式：
男性の場合＝（０．１３４×体重）＋（２１８×体重×（１−０．００４５７×年齢）／血清クレアチニン）
女性の場合＝（０．１３４×体重）＋０．６８６×（２１８×体重×（１−０．００４５７×年齢）／血清クレアチニン）
年齢＝年数での年齢
×＝掛ける
体重＝ｋｇで表した体重
血清クレアチニン＝クレアチニンの血清濃度。
【０１７５】
カルボプラチンの量は、１日に１つまたは複数の分量、より好ましくは１つから５つの分量、さらに好ましくは１つから３つ、特に好ましくは１つの分量で投与することができる。一般にカルボプラチンは静脈内注入で投与される。
【０１７６】
一般に、オキサリプラチンは、当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０１７７】
好ましくは、オキサリプラチンは１サイクルで５０ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは１サイクルで８０ｍｇ〜３００ｍｇの量で患者に投与される。サイクルの持続時間が約３週または約５週である場合、好ましくは、オキサリプラチンは１００〜５００ｍｇの量で患者に投与される。サイクルの持続時間が約２週である場合、好ましくは、オキサリプラチンは５０〜２５０ｍｇの量で患者に投与される。好ましくは、患者に投与されるオキサリプラチンの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがって、好ましくは、オキサリプラチンは１サイクルで８０〜１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、特にサイクルの持続時間が約３週または約４週である場合は、１サイクルで約１３０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与される。あるいは、好ましくは、オキサリプラチンは１サイクルで５０〜１００ｍｇ／ｍ２、例えば、特にサイクルの持続時間が約２週である場合は、１サイクルで約８５ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与される。
【０１７８】
オキサリプラチンの量は、１日に１つまたは複数の分量、より好ましくは１つから５つの分量、さらに好ましくは１つから３つ、特に好ましくは１つの分量で投与することができる。一般に、オキサリプラチンは静脈内注入で投与される。
【０１７９】
［Ｉ］一般に、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０１８０】
［ＩＩ］好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、１週間内に２５０ｍｇ〜１２５００ｍｇ、より好ましくは４５０〜１０５００ｍｇの量で患者に投与される。これは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）に関して週単位の投与とも呼ばれる。好ましくは、所与量の週単位の投与は、約３週間内に２回以上、好ましくは２回または３回起こる。好ましくは、所与量の週単位の投与は、約４週間内に２回以上、好ましくは２回、３回または４回起こる。好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）に関する週単位の投与は、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および／または
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤に関して、１サイクルまたは複数サイクル内の２週間以上の間に起こる。
【０１８１】
［ＩＩＩ］さらに好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）に関する週単位の投与は、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および／または
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤に関して、１サイクルまたは複数サイクル内の毎週に起こる。
【０１８２】
［ＩＶ］シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）に関して週単位の投与で投与される、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の量は、各週で同じであるか異なることができる。
【０１８３】
［Ｖ］この点に関し、以下の投薬またはレジメンが好ましい：
（Ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および／または
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤に関して、１サイクルまたは複数サイクル内の各週１回、約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇの量で患者に投与される。
【０１８４】
（Ｂ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および／または
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤に関して、１サイクルまたは複数サイクル内の各週２回、約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇの量で患者に投与される。
【０１８５】
（Ｃ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および／または
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤に関して、１サイクルまたは複数サイクル内の最初の週に連続５日間の毎日約５００ｍｇの量で、およびさらなる各週の１日に約５００ｍｇの量で患者に投与される。これはＳＣＣＨＮに関して特に好ましい。
【０１８６】
（Ｄ）あるいは、好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および／または
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤に関して、１サイクルまたは複数サイクル内の最初の週に連続３日間の毎日約２０００ｍｇの量で、およびさらなる各週の１日に約２０００ｍｇの量で患者に投与される。これはＳＣＬＣに関して特に好まれる。
【０１８７】
（Ｅ）好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および／または
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤に関して、１サイクルまたは複数サイクル内の各週１回、約２０００ｍｇの量で患者に投与される。これはＮＳＣＬＣに関して特に好ましい。
【０１８８】
［ＶＩ］好ましくは、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および／または
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤に関して
１つを超えるサイクルが患者に適用される。より好ましくは２〜１２のサイクル、特に約６のサイクルが患者に適用され、好ましくは（Ａ）から（Ｅ）までのレジメンの１つまたは複数を含む。
【０１８９】
［ＶＩＩ］好ましくは、１を超えるサイクルは（Ａ）〜（Ｅ）から選択されるレジメンの１つだけを含み、すなわち、各サイクルで（Ａ）〜（Ｅ）から選択される同じレジメンが患者に適用される。より好ましくは約６のサイクルのそれぞれで（Ａ）〜（Ｅ）から選択される同じレジメンが患者に適用される。
【０１９０】
［ＶＩＩＩ］あるいは好ましくは、１を超えるサイクルは（Ａ）〜（Ｅ）から選択されるレジメンの２つ以上を含み、すなわち、異なるサイクルで（Ａ）〜（Ｅ）から選択された異なるレジメンが患者に適用される。
【０１９１】
［ＩＸ］したがって、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および／または
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤に関して、１を超えるサイクルが患者に適用される場合、投薬または（Ａ）〜（Ｅ）のレジメンの１または複数の組合せもこの点で好ましい：
（Ｆ）レジメン（Ｃ）は第一のサイクルに患者に適用され、その後レジメン（Ａ）が１〜１１サイクル、特に約５サイクル続く。好ましくは、レジメン（Ａ）の間週単位の投与は約５００ｍｇからなる。これはＳＣＣＨＮに関して特に好ましい。
【０１９２】
（Ｇ）レジメン（Ｄ）は第一のサイクルに患者に適用され、その後レジメン（Ａ）が１〜１１サイクル、特に約５サイクル続く。好ましくは、レジメン（Ａ）の間週単位の投与は約２０００ｍｇからなる。これはＮＳＣＬＣに関して特に好ましい。
【０１９３】
［Ｘ］好ましくはこの点に関し、特にレジメン（Ａ）〜（Ｇ）の１つまたは複数に関し、１つのサイクル、好ましくは各サイクルの持続時間は、約３週（約２１日）または約４週（約２８日）、より好ましくは約３週（約２１日）である。
【０１９４】
［ＸＩ］しかし、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の極めて低い毒性のために、ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および／または
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤に関して、好ましくは上記および／または下記の投薬またはレジメンで、サイクル外でそれを患者に適用することもできる。これは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の、１カ月または数カ月、例えば実質的に休止期間を設けずに２４カ月までの期間の投与からなるかその投与を含む、好ましくはその投与からなる維持療法として特に有利である。
【０１９５】
シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、セツキシマブ、マツズマブ、ドキソルビシン、イリノテカン、ビンクリスチン、シクロファミド、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ペメトレキセドおよび／または５−フルオロウラシルは、一般的に静脈内注入として投与される。
【０１９６】
エトポシド、シクロホスファミドおよびビノレルビンは、一般的に経口的にまたは静脈内注入として投与される。
【０１９７】
しかし、利用可能である場合、一般に本発明により他の投与形態を適用することができる。
【０１９８】
本発明の好ましい対象は以下に関する：
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を治療するための薬剤を製造するための少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、薬剤が、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および任意選択で、
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤と併用され、
好ましくは上記および／または下記、特に段落［１］から［１４］の１つまたは複数およびそれと直接関係する段落に記載の使用。
【０１９９】
一般に、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、ならびに／または少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、それぞれの化合物について当技術分野で知られている量および／またはレジメンで投与することができる。
【０２００】
好ましくは、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、ならびに／または少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、それぞれの化合物について上記および／または下記の量および／またはレジメンで投与される。
【０２０１】
［１５］上記および／または下記、特に段落［１］から［１４］の１つまたは複数およびそれと直接関係する段落に記載の使用であって、
ｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）であり、
ｉｉｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）は、プラチナ含有化学療法剤およびオキサザホスフォリンからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含み、
ｉｖ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の任意選択の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、細胞増殖抑制アルカロイドおよび細胞増殖抑制抗生物質；ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される使用。
【０２０２】
この点に関し、アルキル化化学療法剤は好ましくは以下から選択される：
オキサザホスフォリン、より好ましくはオキサザホスフォリンシクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドから；
プラチン誘導体、より好ましくはプラチン誘導体シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０２０３】
この点に関し、細胞増殖抑制抗生物質は好ましくは以下から選択される：
アントラサイクリン、より好ましくはアントラサイクリンダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンから；
アントラセンジオン、より好ましくはミトキサントロン、およびその他、好ましくはアクチノマイシンＤ、ブレオマイシンおよびマイトマイシンＣから選択される；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０２０４】
この点に関し、細胞増殖抑制アルカロイドは好ましくは以下から選択される：
ポドフィロトキシン誘導体、より好ましくはポドフィロトキシン誘導体エトポシドおよびテニポシドから；
ビンカアルカロイド、より好ましくはビンカアルカロイドのビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから；
タキサン、より好ましくはタキサンドセタキセルおよびパクリタキセルから；
ならびにカンプトセシン誘導体、より好ましくはカンプトセシン誘導体イリノテカンおよびトポテカンから；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０２０５】
［１６］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［１５］、およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
ｉ）プラチナ含有化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群、より好ましくはシスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）オキサザホスフォリンはシクロホスファミドであり、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイドは、ポドフィロトキシン、ビンカアルカロイドおよびカンプトテシンからなる群から選択され、
ｉｖ）細胞増殖抑制抗生物質は、アントラサイクリン、および薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される使用。
【０２０６】
この点に関し、ポドフィロトキシン誘導体は、好ましくはエトポシドおよびテニポシド；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０２０７】
この点に関し、ビンカアルカロイドは、好ましくはビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０２０８】
この点に関し、カンプトテシン誘導体は、好ましくはイリノテカンおよびトポテカン；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０２０９】
この点に関し、アントラサイクリンは、好ましくはダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０２１０】
［１７］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［１５］から［１６］の１つまたは複数、およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
細胞増殖抑制アルカロイドは、エトポシド、イリノテカンおよびビンクリスチンからなる群から選択され、好ましくはエトポシドであり、細胞増殖抑制抗生物質は、ドキソルビシンおよびイダルビシンからなる群から選択され、好ましくはドキソルビシンであり；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される使用。
【０２１１】
一般に、エトポシド、イリノテカン、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイダルビシンは、当技術分野で知られているように患者に投与することができる。
【０２１２】
好ましくは、エトポシドは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、３００ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは５００〜９００ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるエトポシドの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがってより好ましくは、エトポシドは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、２００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは２５０ｍｇ／ｍ２〜４５０ｍｇ／ｍ２の量、例えば約３００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。さらに好ましくは、患者に投与されるエトポシドの量は、３つの異なる日に、好ましくは３日連続で、より好ましくはエトポシドに関する１サイクルの初めの３日連続で患者に投与される、３つのほぼ等量の分量に分割される。特に好ましくは、エトポシドは、約２１日からなるサイクルの１、２および３日目に、約１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。好ましくは、エトポシドに関して２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルが、好ましくは実質的に休止期間を設けずに患者に適用される。エトポシドに関して上で記載される全手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に休止期間を設けて繰り返すことができる。
【０２１３】
好ましくは、ビンクリスチンは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、１ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは２〜１０ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるビンクリスチンの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがってより好ましくは、ビンクリスチンは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、１ｍｇ／ｍ２〜１０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは１ｍｇ／ｍ２〜２ｍｇ／ｍ２の量、例えば約１．４ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。特に好ましくは、ビンクリスチンは、約２１日からなるサイクルの好ましくは１日目に、約１．４ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。好ましくは、ビンクリスチンに関して２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルが、好ましくは実質的に休止期間を設けずに患者に適用される。ビンクリスチンに関して上で記載される全手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に休止期間を設けて繰り返すことができる。
【０２１４】
好ましくは、ドキソルビシンは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、２０ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは４０〜２００ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるドキソルビシンの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがってより好ましくは、ドキソルビシンは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、３０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは４０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２の量、例えば約５０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。さらに好ましくは、患者に投与されるドキソルビシンの量は、１日に、好ましくはドキソルビシンに関する１サイクルの初めに患者に投与される。特に好ましくは、ドキソルビシンは、約２１日からなるサイクルの１日目に、約４０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。好ましくは、ドキソルビシンに関して２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルが、好ましくは実質的に休止期間を設けずに患者に適用される。ドキソルビシンに関して上で記載される全手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に休止期間を設けて繰り返すことができる。
【０２１５】
好ましくは、イリノテカンは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、２０ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは４０〜２００ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるイリノテカンの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがってより好ましくは、イリノテカンは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、３０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは５０ｍｇ／ｍ２〜７０ｍｇ／ｍ２の量、例えば約６０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。さらに好ましくは、患者に投与されるイリノテカンの量は、１日に、好ましくはイリノテカンに関する１サイクルの初めに患者に投与される。特に好ましくは、イリノテカンは、約２１日からなるサイクルの１日目に、約４０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。好ましくは、イリノテカンに関して２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルが、好ましくは実質的に休止期間を設けずに患者に適用される。イリノテカンに関して上で記載される全手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に休止期間を設けて繰り返すことができる。
【０２１６】
この態様では、エトポシドが特に好ましい。
【０２１７】
［１８］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［１５］から［１７］の１つまたは複数、およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
ｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）は、プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群、より好ましくはシスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、ポドフィロトキシンエトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシドからなる群から選択され、好ましくはエトポシドであり；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される使用。
【０２１８】
好ましくは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシドは、当技術分野で公知のように、さらに好ましくは上記および／または下記のように、特に段落［１７］に関係し、下に示す段落の１つまたは複数に記載のように患者に投与される。より好ましくは、シスプラチン、カルボプラチンおよび／またはオキサリプラチンは、段落［１４］に続く段落、好ましくは段落［１５］の前の段落に記載のように患者に投与される。
【０２１９】
［１９］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［１５］から［１８］の１つまたは複数、およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
ｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択され、
ｉｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）は、プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、好ましくはシスプラチンおよびカルボプラチンであり、
ｉｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンからなる群から選択され、好ましくはエトポシドであり；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される使用。
【０２２０】
［２０］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［１５］から［１９］の１つまたは複数、およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１週間に８００ｍｇ〜８０００ｍｇの量で患者に投与される使用。
【０２２１】
［２１］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［１５］から［２０］の１つまたは複数、およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１週間に１５００ｍｇ〜７０００ｍｇの量で患者に投与される使用。
【０２２２】
［２２］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［１５］から［１８］の１つまたは複数、およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１回投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇからなる週２回から４回の投与スキームで患者に投与される使用。
【０２２３】
より好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、段落［Ｉ］から［ＸＩ］の１つまたは複数に記載されているように、特に、ＳＣＬＣに言及する段落［Ｉ］から［ＸＩ］の１つまたは複数に記載されているように患者に投与される。
【０２２４】
［２３］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［１５］から［２２］の１つまたは複数、およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
ｉｉ）プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、２〜４週の期間内に１つまたは複数に分割された１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与され、
ｉｉｉ）エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンからなる群から選択される、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、２〜４週の期間内に１つまたは複数に分割された５０〜１０００ｍｇの量で患者に投与される使用。
【０２２５】
プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンが（２〜４週の期間内に）１つまたは複数に分割された１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与される、段落［２３］で言及した２〜４週の期間は、好ましくは１つのサイクルとみなすべきである。より好ましくは、プラチナ含有治療剤が投与される期間またはサイクルは、約３週間（約２１日）である。オキサリプラチンに関しては以下の投与も好ましい：好ましくは、オキサリプラチンは、約２週の期間内に、１つまたは複数の分量に分割された、好ましくは１分量の５０〜５００ｍｇの量で患者に投与される。したがって、このオキサリプラチンレジメンに関するサイクルの持続時間は、好ましくは約２週間である。
【０２２６】
一般に、シスプラチンは、当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０２２７】
好ましくは、シスプラチンは１サイクルで５０ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは１サイクルで８０ｍｇ〜３００ｍｇの量で患者に投与される。好ましくは、患者に投与されるシスプラチンの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがって好ましくは、シスプラチンは、１サイクルで５０〜１５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、特に約１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与される。
【０２２８】
シスプラチンの量は、１日に１つまたは複数の分量、より好ましくは１つから５つの分量、さらに好ましくは１つから３つ、特に好ましくは１つの分量で投与することができる。一般にシスプラチンは静脈内注入で投与される。
【０２２９】
一般にカルボプラチンは当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０２３０】
好ましくは、カルボプラチンは１サイクルで２００ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１サイクルで３００ｍｇ〜８００ｍｇ、特に１サイクルで４００〜７００ｍｇの量で患者に投与される。さらに好ましくは、カルボプラチンはＡＵＣ（曲線下面積）レジメンで、より具体的にはＡＵＣ  ４〜８レジメン（４〜８ｍｇ／ｍｌ／分）で、好ましくはＡＵＣ  ５〜７レジメン（５〜７ｍｇ／ｍｌ／分）で患者に投与される。ＡＵＣレジメンまたは投薬の原理は当技術分野で知られている。好ましくは、本発明によるＡＵＣレジメンで患者に投与される量は、Ｃａｌｖｅｒｔ式および／またはＣｈａｔｅｌｕｔ式、好ましくはＣａｌｖｅｒｔ式を用いて計算される。
【０２３１】
Ｃａｌｖｅｒｔ式：
カルボプラチン用量（ｍｇ）＝ＡＵＣ×（ＣｒＣｌ(ｍｌ/分)＋２５）；
式中：
ＡＵＣ＝曲線下面積（（ｍｇ/ｍｌ×分））
×＝掛ける
ＣｒＣｌ＝クレアチニンクリアランス（それぞれの患者の）。
【０２３２】
Ｃｈａｔｅｌｕｔ式：
カルボプラチン投薬量（ｍｇ）＝ＡＵＣ(ｍｇ/ｍｌ×分)×カルボプラチンクリアランス(ｍｌ/分)
ＡＵＣ＝曲線下面積。
【０２３３】
Ｃｈａｔｅｌｕｔ式で使用する患者のカルボプラチンクリアランスの推定に適する式：
男性の場合＝（０．１３４×体重）＋（２１８×体重×(１−０．００４５７×年齢)／血清クレアチニン）
女性の場合＝（０．１３４×体重）＋０．６８６×（２１８×体重×(１−０．００４５７×年齢)／血清クレアチニン）
年齢＝年数での年齢
×＝掛ける
体重＝ｋｇで表した体重
血清クレアチニン＝クレアチニンの血清濃度。
【０２３４】
カルボプラチンの量は、１日に１つまたは複数の分量、より好ましくは１つから５つの分量、さらに好ましくは１つから３つ、特に好ましくは１つの分量で投与することができる。一般にカルボプラチンは静脈内注入で投与される。
【０２３５】
一般にオキサリプラチンは当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０２３６】
好ましくは、オキサリプラチンは１サイクルで５０ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは１サイクルで８０ｍｇ〜３００ｍｇの量で患者に投与される。サイクルの持続時間が約３週または約５週である場合、好ましくはオキサリプラチンは１００〜５００ｍｇの量で患者に投与される。サイクルの持続時間が約２週である場合、好ましくはオキサリプラチンは５０〜２５０ｍｇの量で患者に投与される。好ましくは、患者に投与されるオキサリプラチンの量は患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがって、好ましくはオキサリプラチンは、１サイクルで８０〜１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、特にサイクルの持続時間が約３週または約４週である場合は、１サイクルで約１３０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与される。あるいは、好ましくは、オキサリプラチンは１サイクルで５０〜１００ｍｇ／ｍ２、例えば、特にサイクルの持続時間が約２週である場合は、１サイクルで約８５ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与される。
【０２３７】
オキサリプラチンの量は、１日に１つまたは複数の分量、より好ましくは１つから５つの分量、さらに好ましくは１つから３つ、特に好ましくは１つの分量で投与することができる。一般にオキサリプラチンは静脈内注入で投与される。
【０２３８】
一般にエトポシドは当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０２３９】
好ましくは、エトポシドは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、３００ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは５００〜９００ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるエトポシドの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがってより好ましくは、エトポシドは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、２００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは２５０ｍｇ／ｍ２〜４５０ｍｇ／ｍ２の量、例えば約３００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。さらに好ましくは、患者に投与されるエトポシドの量は、３つの異なる日に、好ましくは３日連続で、より好ましくはエトポシドに関する１サイクルの初めの３日連続で患者に投与される、３つのほぼ等量の分量に分割される。特に好ましくは、エトポシドは、約２１日からなるサイクルの１、２および３日目に、約１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。好ましくは、エトポシドに関して２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルが、好ましくは実質的に休止期間を設けずに患者に適用される。エトポシドに関して上で記載される全手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に休止期間を設けて繰り返すことができる。
【０２４０】
好ましくは、ビンブラスチンおよびビンクリスチンは、当技術分野で公知のように、さらに好ましくは上記および／または下記のように、特に段落［１７］に関係し、下に示す段落の１つまたは複数に記載のように患者に投与される。
【０２４１】
したがって、本発明の好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは約６サイクルを含み、各サイクルは約２１日または約２８日、好ましくは約２１日からなる治療方法、好ましくはＳＣＬＣの治療方法であって、
各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）が、
ａ１）サイクルの第１週の１日に約２０００ｍｇ／日の量で、第１週の異なる２日に約２０００ｍｇ／日の量で、または好ましくは第１週の異なる３日、より好ましくは１日目、２日目および３日目に２０００ｍｇ／日の量で、
ａ２）前記サイクルの以降の各週の１日、好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に約２０００ｍｇ／日の量で、または前記サイクルの以降の各週の異なる２日に約２０００ｍｇ／日の量で患者に投与され；
ｂ）シスプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンが
ｂ１）サイクルの第１週、好ましくはサイクルの第１週の１日目に６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量で、より好ましくは約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、
ｂ２）好ましくは前記サイクルの以降の週にさらなるシスプラチンは患者に投与されず；
任意選択で
ｃ）エトポシド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはエトポシドが、
ｃ１）第１週の異なる３日、好ましくは第１週の１日目、２日目および３日目に、８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｃ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるエトポシドは患者に投与されない方法である。
【０２４２】
したがって、本発明の別の好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは約６サイクルを含み、各サイクルは約２１日または約２８日、好ましくは約２１日からなる治療方法、好ましくはＳＣＬＣの治療方法であって、
各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）が、
ａ１）サイクルの第１週の１日に約２０００ｍｇ／日の量で、第１週の異なる２日に約２０００ｍｇ／日の量で、または好ましくは第１週の異なる３日、より好ましくは１日目、２日目および３日目に２０００ｍｇ／日の量で、
ａ２）前記サイクルの以降の各週の１日、好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に約２０００ｍｇ／日の量で、または前記サイクルの以降の各週の異なる２日に約２０００ｍｇ／日の量で患者に投与され；
ｂ）カルボプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンが
ｂ１）サイクルの第１週に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、本明細書に記載される量で、好ましくは本明細書でＡＵＣ  ５〜７と記載される量で、より好ましくは本明細書でＡＵＣ  ６と記載される量で患者に投与され、
ｂ２）好ましくは前記サイクルの以降の週にさらなるカルボプラチンは患者に投与されず；
任意選択で
ｃ）エトポシド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはエトポシドが、
ｃ１）第１週の異なる３日、好ましくは第１週の１日目、２日目および３日目に、８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｃ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるエトポシドは患者に投与されない方法である。
【０２４３】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは約６サイクルを含み、各サイクルは約２１日からなる治療方法、好ましくはＳＣＬＣの治療方法であって、
各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）が、
ａ１）サイクルの第１週の異なる３日、好ましくは１日目、２日目および３日目に２０００ｍｇ／日の量で、
ａ２）前記サイクルの以降の各週の１日、好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に約２０００ｍｇ／日の量で患者に投与され；
ｂ）シスプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンが
ｂ１）サイクルの第１週、好ましくはサイクルの第１週の１日目に６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量、より好ましくは約８０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｂ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるシスプラチンは患者に投与されず；
任意選択で
ｃ）エトポシド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはエトポシドが、
ｃ１）第１週の異なる３日、好ましくは第１週の１日目、２日目および３日目に、８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｃ２）好ましくは前記サイクルの以降の週にさらなるエトポシドは患者に投与されない方法である。
【０２４４】
したがって、本発明の別の特に好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは約６サイクルを含み、各サイクルは約２１日からなる治療方法、好ましくはＳＣＬＣの治療方法であって、
各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）が、
ａ１）サイクルの第１週の異なる３日、好ましくは１日目、２日目および３日目に２０００ｍｇ／日の量で、
ａ２）前記サイクルの以降の各週の１日、好ましくは前記サイクルの８日目および１５日目に約２０００ｍｇ／日の量で患者に投与され；
ｂ）カルボプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンが
ｂ１）サイクルの第１週に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、本明細書でＡＵＣ  ５〜７と記載される量で、より好ましくは本明細書でＡＵＣ  ６と記載される量で患者に投与され、
任意選択で
ｃ）エトポシド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはエトポシドが
ｃ１）第１週の異なる３日、好ましくは第１週の１日目、２日目および３日目に、８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｃ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるエトポシドは患者に投与されない方法である。
【０２４５】
したがって、本発明のさらに好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは約６サイクルを含み、各サイクルは約２１日からなる治療方法、好ましくはＳＣＬＣの治療方法であって、
各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）が
ａ１）前記サイクルの１日目、２日目、３日目、８日目および１５日目に２０００ｍｇ／日の量で患者に投与され；
ｂ）１のプラチナ含有化学療法剤であり、
ｂ’）シスプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンが
ｂ１）サイクルの第１週の１日、好ましくはサイクルの第１週の１日目に６０〜１２０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｂ'２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるシスプラチンは患者に投与されず；
あるいは、
ｂ’’）カルボプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンが
ｂ''１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、本明細書に記載される量で、好ましくは本明細書でＡＵＣ  ５〜７と記載される量で、より好ましくは本明細書でＡＵＣ  ６と記載される日量で患者に投与され、
ｂ''２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるカルボプラチンは患者に投与されず；
任意選択で
ｃ）エトポシド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはエトポシドが
ｃ１）第１週の異なる３日、好ましくは第１週の１日目、２日目および３日目に、８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｃ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるエトポシドは患者に投与されない方法である。
【０２４６】
上記の治療方法では、１つまたは複数のサイクルは、好ましくは実質的に休止期間のない１つまたは複数のサイクルを意味する。
【０２４７】
上記の治療方法では、シスプラチンおよび／またはカルボプラチンの投与は、オキサリプラチンの投与、好ましくは本明細書で記載されるオキサリプラチンの投与で置換することができる。
【０２４８】
本発明の別の特に好ましい対象は、上記の治療方法で用いる薬剤を製造するための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の使用に関する。
【０２４９】
本発明のさらなる対象は以下の通りである：
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するための薬剤を製造するための、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、
薬剤が、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および任意選択で、
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤と併用され、
好ましくは上記および／または下記、特に段落［１］から［１４］の１つまたは複数およびそれと直接関係する段落に記載の使用である。
【０２５０】
一般に、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、および／または少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、それぞれの化合物について当技術分野で知られている量および／またはレジメンで投与することができる。
【０２５１】
好ましくは、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、および／または少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、それぞれの化合物について上記および／または下記の量および／またはレジメンで投与される。
【０２５２】
［２４］上記および／または下記、特に段落［１］から［１４］の１つまたは複数およびそれと直接関係する段落に記載の使用であって、
ｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり、
ｉｉｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）は、プラチナ含有化学療法剤からなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含み、
ｉｖ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の任意選択の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、ＥＧＦＲ阻害剤、細胞増殖抑制アルカロイドおよび代謝拮抗物質、からなる群から選択され、
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される使用。
【０２５３】
この点に関し、アルキル化化学療法剤は、好ましくはプラチン誘導体から、より好ましくはプラチン誘導体シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン；ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０２５４】
この点に関し、代謝拮抗物質は好ましくは以下から選択される：
葉酸代謝拮抗剤、より好ましくは葉酸代謝拮抗剤メトトレキセート、ラルチトレキセドおよびペメトレキセドから選択される；
プリンアンタゴニスト、より好ましくはプリンアンタゴニスト６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、２’−デソキシコフォルミシン、フルダラビンホスフェートおよび２−クロルデオキシアデノシン；
ピリミジンアンタゴニスト、より好ましくはピリミジンアンタゴニスト５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデソキシシチジンから選択される；
およびリボヌクレオチド還元酵素阻害剤（ＲＮＲ阻害剤）、より好ましくはヒドロキシ尿素；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０２５５】
この点に関し、細胞増殖抑制アルカロイドは好ましくは以下から選択される：
ポドフィロトキシン誘導体、より好ましくはポドフィロトキシン誘導体エトポシドおよびテニポシドから；
ビンカアルカロイド、より好ましくはビンカアルカロイドのビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから；
タキサン、より好ましくはタキサンドセタキセルおよびパクリタキセルから；
およびカンプトセシン誘導体、より好ましくはカンプトセシン誘導体イリノテカンおよびトポテカンから；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０２５６】
この点に関し、ＥＧＦＲ阻害剤は好ましくは以下からなる群から選択される：
抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、より好ましくは抗ＥＧＦＲ生物学的製剤のセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブから；
および抗ＥＧＦＲ化学誘導化合物、より好ましくは抗ＥＧＦＲ化学誘導化合物ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブから；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０２５７】
この点に関し、ＥＧＦＲ阻害剤は、より好ましくはセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブ；ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
【０２５８】
この点に関し、ＥＧＦＲ阻害剤は、特に好ましくはセツキシマブおよびマツズマブ；ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
【０２５９】
好ましくは、シスプラチン、カルボプラチンおよび／またはオキサリプラチンは、当技術分野で公知のように、さらに好ましくは上記および／または下記のように患者に投与される。より好ましくは、シスプラチン、カルボプラチンおよび／またはオキサリプラチンは、段落［１４］に続く段落、好ましくは段落［１５］の前の段落に記載のように、および／または段落［２３］に続く段落、好ましくは段落［２４］の前の段落に記載のように患者に投与される。
【０２６０】
［２５］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［２４］；
およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
ｉ）プラチナ含有化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）代謝拮抗物質は、葉酸代謝拮抗剤およびピリミジンアンタゴニストからなる群から選択され、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよびタキサンからなる群から選択され、
ｉｖ）ＥＧＦＲ阻害剤は、抗ＥＧＦＲの生物学的製剤および化学誘導化合物からなる群から選択され；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される使用。
【０２６１】
［２６］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［２４］から［２５］の１つまたは複数；
およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択され、細胞増殖抑制アルカロイドは、ビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群、ならびに／またはパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択され、代謝拮抗物質は、ゲムシタビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される使用。
【０２６２】
一般に、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤は、当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０２６３】
好ましくは、セツキシマブは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週または約４週の期間内に、５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、より好ましくは８００〜２５００ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるセツキシマブの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがって、より好ましくは、セツキシマブは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週または約４週、より好ましくは３週の期間内に、５００ｍｇ／ｍ２〜２０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは７５０ｍｇ／ｍ２〜１５００ｍｇ／ｍ２、特に７５０ｍｇ／ｍ２〜１０００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約７５０ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１１５０ｍｇ／ｍ２または約１６００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。さらに好ましくは、患者に投与されるセツキシマブの量は、好ましくは連続する３週または４週の１週の１日から選択される異なる３日または４日に、より好ましくは、セツキシマブに関する１サイクルの第１週の１日目から好ましくは開始される連続する３週または４週の各１日目に患者に投与される、３つまたは４つの分量に分割される。特に好ましくは、患者に投与されるセツキシマブの量は、好ましくは連続する３週または４週の１週の１日から選択される異なる３日または４日に、より好ましくは、セツキシマブに関する１サイクルの第１週の１日目から好ましくは開始される連続する３週または４週の各１日目に患者に投与される、２００〜５００ｍｇ／ｍ２を含むかそれからなる３つまたは４つの分量に分割される。特に好ましくは、このレジメンでは、セツキシマブは、連続する３週または４週の第１週の１日目に、約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、続いて、約３週（約２１日）からなるか約４週（約２８日）からなるサイクルの連続して続くさらなる２週または３週の各週の１日に日量約２５０ｍｇ／ｍ２が投与される。好ましくはサイクルは第１週の１日目の最初の投与から開始する。
【０２６４】
さらに好ましくは、セツキシマブは約２１日からなるサイクルの１日目に約４００ｍｇ／ｍ２の日量で、８日目および１５日目に約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。
【０２６５】
あるいは、セツキシマブは１日目、８日目および１５日目に、約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。
【０２６６】
好ましくは、マツズマブは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週または約４週の期間内に、５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、より好ましくは８００〜２５００ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるマツズマブの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがって、より好ましくは、マツズマブは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週または約４週、より好ましくは３週の期間内に、５００ｍｇ／ｍ２〜２０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは７５０ｍｇ／ｍ２〜１７５０ｍｇ／ｍ２、特に８００ｍｇ／ｍ２〜１６００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約６００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２または約１６００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなされる。さらに好ましくは、患者に投与されるマツズマブの量は、好ましくは連続する２週または３週の１週の１日から選択される異なる２日または３日に、より好ましくは、マツズマブに関する１サイクルの第１週の１日目から好ましくは開始される連続する２週または３週の各１日目に患者に投与される、２つまたは３つの分量に分割されるか、あるいは、約３週または約４週の期間に投与される全量は、前記期間の第１週の１日に、好ましくは前記第１週の１日目に投与される。特に好ましくは、患者に投与されるマツズマブの量は、連続する２週の１週の１日（すなわち、第１週の１日および第２週の１日）から好ましくは選択される異なる２日に、より好ましくは、マツズマブに関する１サイクルの第１週の１日目から好ましくは始まる、連続する２週の各１日目に患者に投与される、６００〜１０００ｍｇ／ｍ２、例えば約８００ｍｇ／ｍ２を含むかそれからなる２つの分量に分割される。あるいは、好ましくは、マツズマブは連続する３週または４週の第１週の１日目に、約１６００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。したがって、マツズマブに関するサイクルは、好ましくは約３週（約２１日）または約４週（約２８日）、より好ましくは約３週（約２１日）からなる。好ましくはサイクルは第１週の１日目の最初の投与から開始する。
【０２６７】
さらに好ましくは、マツズマブは、約２１日からなるサイクルの１日目および８日目に、約８００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。
【０２６８】
あるいはより好ましくは、マツズマブは、約２１日からなるサイクルの１日目に、１６００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。
【０２６９】
一般に、細胞増殖抑制アルカロイド、特にビノレルビン、ビンクリスチン、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択される細胞増殖抑制アルカロイドは、当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０２７０】
好ましくは、ビノレルビンは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは５０〜１５０ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるビノレルビンの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがってより好ましくは、ビノレルビンは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、２０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは４０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２の量、例えば約２５ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。さらに好ましくは、患者に投与されるビノレルビンの量は、異なる２日に、好ましくは第１週の１日および第２週の１日、好ましくは第１週の１日目および第２週の１日目、例えばビノレルビンに関する１サイクルの１日目および８日目に患者に投与される２つのほぼ等量の分量に分割される。特に好ましくは、ビノレルビンは、約２１日からなるサイクルの１日目および８日目に、約２５ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。好ましくは、ビノレルビンに関して２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルが、好ましくは実質的に休止期間を設けずに患者に適用される。ビノレルビンに関して上で記載される全手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に休止期間を設けて繰り返すことができる。
【０２７１】
好ましくは、ドセタキセルは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは１００〜２５０ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるドセタキセルの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがってより好ましくは、ドセタキセルは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、２５ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは５０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の量、例えば約７５ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。さらに好ましくは、患者に投与されるドセタキセルの量は、１日に、好ましくは第１週の１日目に、より好ましくはドセタキセルに関する１サイクルの第１週の１日目に投与される。特に好ましくは、ドセタキセルは、約２１日からなるサイクルの１日目に、約７５ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。好ましくは、ドセタキセルに関して２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルが、好ましくは実質的に休止期間を設けずに患者に適用される。ドセタキセルに関して上で記載される全手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に休止期間を設けて繰り返すことができる。
【０２７２】
好ましくは、パクリタキセルは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週または約４週の期間内に、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは２００〜８００ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるパクリタキセルの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがって、より好ましくは、パクリタキセルは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週または約４週の期間内に、１００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは１２０ｍｇ／ｍ２〜３５０ｍｇの量で、例えば約１３５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２または約３００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなされる。さらに好ましくは、患者に投与されるパクリタキセルの量は、１日に、好ましくは第１週の１日目に、より好ましくはパクリタキセルに関する１サイクルの第１週の１日目に投与される。
【０２７３】
あるいは、また好ましくは、患者に投与されるパクリタキセルの量は、好ましくは連続する３週の１週の１日から選択される異なる３日に、より好ましくは、パクリタキセルに関する１サイクルの第１週の１日目から好ましくは開始される連続する３週の各１日目に患者に投与される、３つのほぼ等量の分量に分割される。特に好ましくは、このレジメンでは、パクリタキセルは、約３週（約２８日）からなるサイクルの連続する３週の１日目に、８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、投与は好ましくは約４週のサイクルの第１週の１日目に開始され、投与のない第４週でサイクルを終了する。
【０２７４】
特に好ましくは、パクリタキセルは、約２１日からなるサイクルの１日目に約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で、約２１日からなるサイクルの１日目に１３５ｍｇ／ｍ２〜１７５ｍｇ／ｍ２の日量で、または約２８日からなるサイクルの１日目、８日目および１５日目に８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。
【０２７５】
例えば、パクリタキセルは、約２１日からなるサイクルの１日目に、それぞれの日に１６〜２６時間（時間）、好ましくは約２４時間かけて静脈内注入により約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で、約２１日からなるサイクルの１日目に、それぞれの日に１〜６時間、好ましくは約３時間かけて静脈内注入により１３５ｍｇ／ｍ２〜１７５ｍｇ／ｍ２の日量で、または約２８日からなるサイクルの１日目、８日目および１５日目に、それぞれの日に１〜６時間、好ましくは約３時間かけて静脈内注入により８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。
【０２７６】
好ましくは、パクリタキセルに関して２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルが、好ましくは実質的に休止期間を設けずに患者に適用される。パクリタキセルに関して上で記載される全手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に休止期間を設けて繰り返すことができる。
【０２７７】
一般に、細胞増殖抑制アルカロイド、特にポドフィロトキシン誘導体からなる群から選択される細胞増殖抑制アルカロイド、特にポドフィロトキシン誘導体エトポシドは、当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０２７８】
好ましくは、エトポシドは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、３００ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは５００〜９００ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるエトポシドの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがってより好ましくは、エトポシドは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、２００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは２５０ｍｇ／ｍ２〜４５０ｍｇ／ｍ２の量、例えば約３００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。さらに好ましくは、患者に投与されるエトポシドの量は、３つの異なる日に、好ましくは３日連続で、より好ましくはエトポシドに関する１サイクルの初めの３日連続で患者に投与される、３つのほぼ等量の分量に分割される。特に好ましくは、エトポシドは、約２１日からなるサイクルの１、２および３日目または３、４もしくは５日目に、約１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。好ましくは、エトポシドに関して２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルが、好ましくは実質的に休止期間を設けずに患者に適用される。エトポシドに関して上で記載される全手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に休止期間を設けて繰り返すことができる。エトポシドが、約２１日からなるサイクルの３日目、４日目または５日目に約１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される場合、エトポシドに関するサイクルの開始は、好ましくは投与によって、好ましくは本発明による別の化学療法剤の第一の投与によって引き起こされ、特に好ましくはアルキル化化学療法剤の投与および／または本明細書に記載される特異的インテグリンリガンドの投与によって引き起こされる。
【０２７９】
一般に、代謝拮抗物質、特にゲムシタビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗物質は、当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０２８０】
好ましくは、ゲムシタビンは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、８００ｍｇ〜８０００ｍｇ、より好ましくは１２００〜６０００ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるゲムシタビンの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがってより好ましくは、ゲムシタビンは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、１０００ｍｇ／ｍ２〜５０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは２０００ｍｇ／ｍ２〜３０００ｍｇ／ｍ２の量、例えば約２０００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。さらに好ましくは、患者に投与されるゲムシタビンの量は、異なる２日に、好ましくは第１週の１日および第２週の１日、好ましくは第１週の１日目および第２週の１日目、例えばゲムシタビンに関する１サイクルの１日目および８日目に患者に投与される２つのほぼ等量の分量に分割される。特に好ましくは、ゲムシタビンは、約２１日からなるサイクルの１日目および８日目に、約１０００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。好ましくは、ゲムシタビンに関して２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルが、好ましくは実質的に休止期間を設けずに患者に適用される。ゲムシタビンに関して上で記載される全手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に休止期間を設けて繰り返すことができる。
【０２８１】
好ましくは、ペメトレキセドは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、５００ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは８００〜１５００ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるペメトレキセドの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがってより好ましくは、ペメトレキセドは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、３００ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは４００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２の量、例えば約５００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。さらに好ましくは、患者に投与されるペメトレキセドの量は、第１週の１日に、好ましくは第１週の１日目に、例えばペメトレキセドに関する１サイクルの１日目に投与される。特に好ましくは、ペメトレキセドは、約２１日からなるサイクルの１日目に、約５００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。好ましくは、ペメトレキセドに関して２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルが、好ましくは実質的に休止期間を設けずに患者に適用される。ペメトレキセドに関して上で記載される全手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に休止期間を設けて繰り返すことができる。
【０２８２】
［２７］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［２４］から［２６］の１つまたは複数；
およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
ｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）は、プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤のセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブ、ならびにビンカアルカロイドのビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群から選択される使用。
【０２８３】
［２８］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［２４］から［２７］の１つまたは複数；
およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
ｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択され、
ｉｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）は、プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、
α）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される１つまたは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに任意選択で
β）細胞増殖抑制アルカロイドのビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含む使用。
【０２８４】
［２９］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［２４］から［２８］の１つまたは複数；
およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１週間に４００ｍｇ〜６０００ｍｇの量で患者に投与される使用。
【０２８５】
［３０］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［２４］から［２９］の１つまたは複数；
およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１週間に１５００ｍｇ〜５０００ｍｇの量で患者に投与される使用。
【０２８６】
［３１］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［２４］から［３０］の１つまたは複数；
およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１回投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇからなる週１回から３回の投与スキームで患者に投与される使用。
【０２８７】
より好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、段落［Ｉ］から［ＸＩ］の１つまたは複数に記載されているように、特に、ＮＳＣＬＣに言及する段落［Ｉ］から［ＸＩ］の１つまたは複数に記載されているように患者に投与される。
【０２８８】
［３２］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［２４］から［３１］の１つまたは複数；
およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
ｉｉ）プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、２〜４週の期間内に１つまたは複数に分割された１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与され、
ｉｉｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）２〜４週の期間に１つまたは複数に分割されて２００〜２０００ｍｇの量で患者に投与される、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される１つまたは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに任意選択で
β）２〜４週の期間に１つまたは複数に分割されて２５〜６０００ｍｇの量で患者に投与される、細胞増殖抑制アルカロイドのビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群、ならびに／または代謝拮抗物質ゲムシタビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含む使用。
【０２８９】
したがって、本発明の好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは約６サイクルを含み、各サイクルは約２１日または約２８日、好ましくは約２１日からなる治療方法、好ましくはＮＳＣＬＣの治療方法であって、
各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）が、
ａ１）サイクルの各週の１日、好ましくはサイクルの各週の１日目に約２０００ｍｇ／日の量で、または
ａ２）サイクルの各週の異なる２日、好ましくは各週の１日目および４日目もしくは１日目および５日目に２０００ｍｇ／日の量で患者に投与され、
ｂ）シスプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンが、
ｂ１）サイクルの第１週の１日、好ましくはサイクルの第１週の１日目に６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の日量で、より好ましくは約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｂ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるシスプラチンは患者に投与されず；
ｃ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブが
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に約２００〜６００ｍｇ／ｍ２の量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の日量で、
ａ２）前記サイクルの以降の各週の１日、好ましくは前記サイクルの各週の１日目、より好ましくは８日目および１５日目に２００〜４００ｍｇ／ｍ２の日量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され；
任意選択で
ｅ）ビノレルビン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはビノレルビンが
ｅ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、および第２週の１日、好ましくは第２週の１日目に１０〜５０ｍｇ／ｍ２の日量、好ましくは約２５ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｅ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるビノレルビンは患者に投与されない方法である。
【０２９０】
したがって、本発明の別の好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは約６サイクルを含み、各サイクルは約２１日または約２８日、好ましくは約２１日からなる治療方法、好ましくはＮＳＣＬＣの治療方法であって、
各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）が、
ａ１）サイクルの各週の１日、好ましくはサイクルの各週の１日目に約２０００ｍｇ／日の量で、または
ａ２）サイクルの各週の異なる２日、好ましくは各週の１日目および４日目もしくは１日目および５日目に２０００ｍｇ／日の量で患者に投与され、
ｂ）カルボプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンが
ｂ１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、本明細書に記載される量で、好ましくは本明細書でＡＵＣ  ５〜７と記載される量で、より好ましくは本明細書でＡＵＣ  ６と記載される日量で患者に投与され、
ｂ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるカルボプラチンは患者に投与されず；
ｃ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブが、
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に約２００〜６００ｍｇ／ｍ２の量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の日量で、
ａ２）前記サイクルの以降の各週の１日、好ましくは前記サイクルの各週の１日目、より好ましくは８日目および１５日目に２００〜４００ｍｇ／ｍ２の日量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され；
任意選択で
ｅ）ビノレルビン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはビノレルビンが
ｅ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、および第２週の１日、好ましくは第２週の１日目に１０〜５０ｍｇ／ｍ２の日量、好ましくは約２５ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｅ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるビノレルビンは患者に投与されない方法である。
【０２９１】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは約６サイクルを含み、各サイクルは約２１日からなる治療方法、好ましくはＮＳＣＬＣの治療方法であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）が、
ａ１）サイクルの各週の１日、好ましくはサイクルの各週の１日目に約２０００ｍｇ／日の量で、または
ａ２）サイクルの各週の異なる２日、好ましくは各週の１日目および４日目もしくは１日目および５日目に２０００ｍｇ／日の量で患者に投与され、
ｂ）シスプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンが
ｂ１）サイクルの第１週の１日、好ましくはサイクルの第１週の１日目に６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量、より好ましくは約８０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｂ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるシスプラチンは患者に投与されず；
ｃ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブが、
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に約２００〜６００ｍｇ／ｍ２の量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の日量で、
ａ２）前記サイクルの以降の各週の１日、好ましくは前記サイクルの各週の１日目、より好ましくは８日目および１５日目に２００〜４００ｍｇ／ｍ２の日量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され；
任意選択で
ｅ）ビノレルビン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはビノレルビンが
ｅ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、および第２週の１日、好ましくは第２週の１日目に１０〜５０ｍｇ／ｍ２の日量、好ましくは約２５ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｅ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるビノレルビンは患者に投与されない方法である。
【０２９２】
したがって、本発明の別の特に好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは約６サイクルを含み、各サイクルは約２１日からなる治療方法、好ましくはＮＳＣＬＣの治療方法であって、
各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）が、
ａ１）サイクルの各週の１日、好ましくはサイクルの各週の１日目に約２０００ｍｇ／日の量で、または
ａ２）サイクルの各週の異なる２日、好ましくは各週の１日目および４日目もしくは１日目および５日目に２０００ｍｇ／日の量で患者に投与され、
ｂ）カルボプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンが
ｂ１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、本明細書に記載される量で、好ましくは本明細書でＡＵＣ  ５〜７と記載される量で、より好ましくは本明細書でＡＵＣ  ６と記載される日量で患者に投与され、
ｂ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるカルボプラチンは患者に投与されず；
ｃ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブが
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に約２００〜６００ｍｇ／ｍ２の量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の日量で、
ａ２）前記サイクルの以降の各週の１日、好ましくは前記サイクルの各週の１日目、より好ましくは８日目および１５日目に２００〜４００ｍｇ／ｍ２の日量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され；
任意選択で
ｅ）ビノレルビン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはビノレルビンが
ｅ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、および第２週の１日、好ましくは第２週の１日目に１０〜５０ｍｇ／ｍ２の日量、好ましくは約２５ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｅ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるビノレルビンは患者に投与されない方法である。
【０２９３】
したがって、本発明のさらに好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは約６サイクルを含み、各サイクルは約２１日からなる治療方法、好ましくはＮＳＣＬＣの治療方法であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）が
ａ１）サイクルの各週の１日、好ましくはサイクルの１日目、８日目および１５日目に約２０００ｍｇ／日の量で患者に投与され、
ｂ）プラチナ含有化学療法剤である、
ｂ’）シスプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンが
ｂ１）サイクルの第１週の１日、好ましくはサイクルの第１週の１日目に６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量、より好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｂ’２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるシスプラチンは患者に投与されず；
あるいは、
ｂ’’）カルボプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンが
ｂ’’１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、本明細書に記載される量で、好ましくは本明細書でＡＵＣ  ５〜７と記載される量で、より好ましくは本明細書でＡＵＣ  ６と記載される日量で患者に投与され、
ｂ’’２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるカルボプラチンは患者に投与されず；
ｃ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブが、
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に約２００〜６００ｍｇ／ｍ２の量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の日量で、
ａ２）前記サイクルの以降の各週の１日、好ましくは前記サイクルの各週の１日目、より好ましくは８日目および１５日目に２００〜４００ｍｇ／ｍ２の日量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され；
任意選択で
ｅ）ビノレルビン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはビノレルビンが
ｅ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に、および第２週の１日、好ましくは第２週の１日目に１０〜５０ｍｇ／ｍ２の日量、好ましくは約２５ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｅ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるビノレルビンは患者に投与されない方法である。
【０２９４】
上記の治療方法では、１つまたは複数のサイクルは、好ましくは実質的に休止期間のない１つまたは複数のサイクルを意味する。
【０２９５】
上記の治療方法では、シスプラチンおよび／またはカルボプラチンの投与は、オキサリプラチンの投与、好ましくは本明細書で記載されるオキサリプラチンの投与で置換することができる。
【０２９６】
本発明の別の特に好ましい対象は、上記の治療方法で用いる薬剤を製造するための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の使用に関する。
【０２９７】
本発明のさらなる対象は以下の通りである：
頭頚部癌、好ましくは頭頚部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）の治療薬の製造のための少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、
該薬剤が、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および任意選択で、
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤、
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物と併用され、
好ましくは上記および／または下記、特に段落［１］から［１４］の１つまたは複数およびそれと直接関係する段落に記載の使用。
【０２９８】
一般に、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、および／または少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、それぞれの化合物について当技術分野で知られている量および／またはレジメンで投与することができる。
【０２９９】
好ましくは、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）、および／または少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、それぞれの化合物について上記および／または下記の量および／またはレジメンで投与される。
【０３００】
［３３］上記および／または下記、特に段落［１］から［１４］の１つまたは複数およびそれと直接関係する段落に記載の使用であって、
ｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含み、
ｉｉ）癌が頭頚部癌、好ましくは頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）であり、
ｉｉｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）は、プラチナ含有化学療法剤からなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含み、
ｉｖ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の任意選択の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、ＥＧＦＲ阻害剤、細胞増殖抑制アルカロイドおよび代謝拮抗物質；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される使用。
【０３０１】
この点に関し、アルキル化化学療法剤は好ましくは以下から選択される：
プラチン誘導体、より好ましくはプラチン誘導体シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０３０２】
この点に関し、ＥＧＦＲ阻害剤は好ましくは以下からなる群から選択される：
抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、より好ましくは抗ＥＧＦＲ生物学的製剤のセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブから；
および抗ＥＧＦＲ化学誘導化合物、より好ましくは抗ＥＧＦＲ化学誘導化合物ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブから；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０３０３】
この点に関し、細胞増殖抑制アルカロイドは好ましくは以下から選択される：
ポドフィロトキシン誘導体、より好ましくはポドフィロトキシン誘導体エトポシドおよびテニポシドから；
ビンカアルカロイド、より好ましくはビンカアルカロイドのビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから；
タキサン、より好ましくはタキサンドセタキセルおよびパクリタキセルから；
ならびにカンプトセシン誘導体、より好ましくはカンプトセシン誘導体イリノテカンおよびトポテカンから；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０３０４】
この点に関し、代謝拮抗物質は好ましくは以下から選択される：
葉酸代謝拮抗剤、より好ましくは葉酸代謝拮抗剤メトトレキセート、ラルチトレキセドおよびペメトレキセドから選択される；
プリンアンタゴニスト、より好ましくはプリンアンタゴニスト６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、２’−デソキシコフォルミシン、フルダラビンホスフェートおよび２−クロルデオキシアデノシン；
ピリミジンアンタゴニスト、より好ましくはピリミジンアンタゴニスト５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデソキシシチジンから選択される；
およびリボヌクレオチド還元酵素阻害剤（ＲＮＲ阻害剤）、より好ましくはヒドロキシ尿素；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０３０５】
［３４］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［３３］；およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
ｉ）プラチナ含有化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）代謝拮抗物質は、葉酸代謝拮抗剤およびピリミジンアンタゴニストからなる群から選択され、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイドは、ビンカアルカロイドおよびタキサンからなる群から選択され、
ｉｖ）ＥＧＦＲ阻害剤は、抗ＥＧＦＲの生物学的製剤および化学誘導化合物からなる群から選択される使用。
【０３０６】
この点に関し、葉酸代謝拮抗剤は、好ましくはメトトレキセート、ラルチトレキセドおよびペメトレキセド；ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０３０７】
この点に関し、ピリミジンアンタゴニストは、好ましくは５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデソキシシチジン、より好ましくは５−フルオロウラシルから；ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０３０８】
この点に関し、ビンカアルカロイドは、好ましくはビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、より好ましくはビノレルビン；ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０３０９】
この点に関し、タキサンは、好ましくはドセタキセルおよびパクリタキセル、より好ましくはパクリタキセル；ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０３１０】
この点に関し、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤は、好ましくはセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブ、より好ましくはセツキシマブおよびマツズマブ；ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０３１１】
この点に関し、抗ＥＧＦＲ化学的誘導化合物は、好ましくはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブ；ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０３１２】
［３５］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［３３］または［３４］；
およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択され、細胞増殖抑制アルカロイドは、ビノレルビンおよびビンクリスチンからなる群、ならびに／またはパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択され、代謝拮抗物質は、５−フルオロウラシルおよびペメトレキセドからなる群から選択される使用。
【０３１３】
好ましくは、シスプラチン、カルボプラチンおよび／またはオキサリプラチンは、当技術分野で公知のように、さらに好ましくは上記および／または下記のように患者に投与される。より好ましくは、シスプラチン、カルボプラチンおよび／またはオキサリプラチンは、段落［１４］に続く段落、好ましくは段落［１５］の前の段落に記載のように、ならびに／または段落［２３］に続く段落、好ましくは段落［２４］の前の段落に記載のように患者に投与される。
【０３１４】
一般に、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ビノレルビン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシルおよびペメトレキセドは、当技術分野で公知のようにおよび／または本明細書で記載されるように患者に投与することができる。
【０３１５】
好ましくは、セツキシマブは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週または約４週の期間内に、５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、より好ましくは８００〜２５００ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるセツキシマブの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがって、より好ましくは、セツキシマブは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週または約４週、より好ましくは３週の期間内に、５００ｍｇ／ｍ２〜２０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは７５０ｍｇ／ｍ２〜１５００ｍｇ／ｍ２、特に７５０ｍｇ／ｍ２〜１０００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約７５０ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１１５０ｍｇ／ｍ２または約１６００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなされるべきである。さらに好ましくは、患者に投与されるセツキシマブの量は、好ましくは連続する３週または４週の１週の１日から選択される異なる３日または４日に、より好ましくは、セツキシマブに関して１サイクルの第１週の１日目から好ましくは開始される連続する３週または４週の各１日目に患者に投与される、３つまたは４つの分量に分割される。特に好ましくは、患者に投与されるセツキシマブの量は、好ましくは連続する３週または４週の１週の１日から選択される異なる３日または４日に、より好ましくは、セツキシマブに関して１サイクルの第１週の１日目から好ましくは開始される連続する３週または４週の各１日目に患者に投与される、２００〜５００ｍｇ／ｍ２を含むかそれからなる３つまたは４つの分量に分割される。特に好ましくは、このレジメンでは、セツキシマブは、連続する３週または４週の第１週の１日目に、約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、続いて約３週（約２１日）からなるか約４週（約２８日）からなるサイクルの連続して続くさらなる２週または３週の各週の１日に日量約２５０ｍｇ／ｍ２が投与される。好ましくは、サイクルは第１週の１日目の最初の投与から開始する。
【０３１６】
さらに好ましくは、セツキシマブは約２１日からなるサイクルの１日目に約４００ｍｇ／ｍ２の日量で、８日目および１５日目に約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。
【０３１７】
あるいは、セツキシマブは１日目、８日目および１５日目に、約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。
【０３１８】
好ましくは、マツズマブは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週または約４週の期間内に、５００ｍｇ〜３０００ｍｇ、より好ましくは８００〜２５００ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるマツズマブの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがって、より好ましくは、マツズマブは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週または約４週、より好ましくは３週の期間内に、５００ｍｇ／ｍ２〜２０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは７５０ｍｇ／ｍ２〜１７５０ｍｇ／ｍ２、特に８００ｍｇ／ｍ２〜１６００ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約６００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２または約１６００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。さらに好ましくは、患者に投与されるマツズマブの量は、好ましくは連続する２週または３週の１週の１日から選択される異なる２日または３日に、より好ましくは、マツズマブに関して１サイクルの第１週の１日目から好ましくは開始される連続する２週または３週の各１日目に患者に投与される、２つまたは３つの分量に分割されるか、あるいは、約３週または約４週の期間に投与される全量は、前記期間の第１週の１日に、好ましくは前記第１週の１日目に投与される。特に好ましくは、患者に投与されるマツズマブの量は、連続する２週の１週の１日（すなわち、第１週の１日および第２週の１日）から好ましくは選択される異なる２日に、より好ましくは、マツズマブに関して１サイクルの第１週の１日目から好ましくは始まる、連続する２週の各１日目に患者に投与される、６００〜１０００ｍｇ／ｍ２、例えば約８００ｍｇ／ｍ２を含むかそれからなる２つの分量に分割される。あるいは、好ましくは、マツズマブは連続する３週または４週の第１週の１日目に、約１６００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。したがって、マツズマブに関するサイクルは、好ましくは約３週（約２１日）または約４週（約２８日）、より好ましくは約３週（約２１日）からなる。好ましくは、サイクルは第１週の１日目の最初の投与から開始する。
【０３１９】
さらに好ましくは、マツズマブは、約２１日からなるサイクルの１日目および８日目に、約８００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。
【０３２０】
あるいはより好ましくは、マツズマブは、約２１日からなるサイクルの１日目に、約１６００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。
【０３２１】
好ましくは、パクリタキセルは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週または約４週の期間内に、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは２００〜８００ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるパクリタキセルの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがって、より好ましくは、パクリタキセルは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週または約４週の期間内に、１００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは１２０ｍｇ／ｍ２〜３５０ｍｇ／ｍ２の量で、例えば約１３５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２または約３００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。さらに好ましくは、患者に投与されるパクリタキセルの量は、パクリタキセルに関する１サイクルの１日に、好ましくは第１週の１日目に、より好ましくは第１週の１日目に投与される。
【０３２２】
あるいは、また好ましくは、患者に投与されるパクリタキセルの量は、好ましくは連続する３週の１週の１日から選択される異なる３日に、より好ましくは、パクリタキセルに関して１サイクルの第１週の１日目から好ましくは開始される連続する３週の各１日目に患者に投与される、３つのほぼ等量の分量に分割される。特に好ましくは、このレジメンでは、パクリタキセルは、約３週（約２８日）からなるサイクルの連続する３週の１日目に、８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、投与は好ましくは約４週のサイクルの第１週の１日目に開始され、投与のない第４週でサイクルを終了する。
【０３２３】
特に好ましくは、パクリタキセルは、約２１日からなるサイクルの１日目に約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で、約２１日からなるサイクルの１日目に１３５ｍｇ／ｍ２〜１７５ｍｇ／ｍ２の日量で、または約２８日からなるサイクルの１日目、８日目および１５日目に８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。
【０３２４】
例えば、パクリタキセルは、約２１日からなるサイクルの１日目に、それぞれの日に１６〜２６時間（時間）、好ましくは約２４時間かけて静脈内注入により約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で、約２１日からなるサイクルの１日目に、それぞれの日に１〜６時間、好ましくは約３時間かけて静脈内注入により１３５ｍｇ／ｍ２〜１７５ｍｇ／ｍ２の日量で、または約２８日からなるサイクルの１日目、８日目および１５日目に、それぞれの日に１〜６時間、好ましくは約３時間かけて静脈内注入により８０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。
【０３２５】
好ましくは、パクリタキセルに関して２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルが、好ましくは実質的に休止期間を設けずに患者に適用される。パクリタキセルに関して上で記載される全手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に休止期間を設けて繰り返すことができる。
【０３２６】
一般に、５−フルオロウラシルは当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０３２７】
好ましくは、５−フルオロウラシルは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、２０００ｍｇ〜１５０００ｍｇ、より好ましくは３０００〜１００００ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与される５−フルオロウラシルの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがってより好ましくは、５−フルオロウラシルは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、１５００ｍｇ／ｍ２〜８０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは２５００ｍｇ／ｍ２〜７５００ｍｇ／ｍ２の量、例えば約５０００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。さらに好ましくは、患者に投与される５−フルオロウラシルの量は、５つの異なる日に、好ましくは５日連続で、より好ましくは５−フルオロウラシルに関して１サイクルの初めの５日連続で患者に投与される、５つのほぼ等量の分量に分割される。特に好ましくは、５−フルオロウラシルは、約２１日からなるサイクルの１、２、３、４および５日目に、約１０００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。好ましくは、５−フルオロウラシルに関して２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルが、好ましくは実質的に休止期間を設けずに患者に適用される。５−フルオロウラシルに関して上で記載される全手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に休止期間を設けて繰り返すことができる。
【０３２８】
好ましくは、ビノレルビンは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは５０〜１５０ｍｇの量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。より好ましくは、患者に投与されるビノレルビンの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがってより好ましくは、ビノレルビンは、２〜４週の期間内に、好ましくは約３週の期間内に、２０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは４０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２の量、例えば約２５ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与され、その期間は好ましくは１サイクルとみなすべきである。さらに好ましくは、患者に投与されるビノレルビンの量は、ビノレルビンに関する１サイクルの異なる２日に、好ましくは第１週の１日および第２週の１日、好ましくは第１週の１日目および第２週の１日目、例えば１日目および８日目に患者に投与される２つのほぼ等量の分量に分割される。特に好ましくは、ビノレルビンは、約２１日からなるサイクルの１日目および８日目に、約２５ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与される。好ましくは、ビノレルビンに関して２〜１２サイクル、より好ましくは４〜８サイクル、特に約６サイクルが、好ましくは実質的に休止期間を設けずに患者に適用される。ビノレルビンに関して上で記載される全手順／レジメンは、１回または複数回、好ましくは１〜１２回、特に２〜６回、例えば約５回、好ましくは手順／レジメンの各繰り返しの間に休止期間を設けて繰り返すことができる。
【０３２９】
［３６］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［３３］、［３４］または［３５］；
およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
ｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）は、プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）は、抗ＥＧＦＲ生物学的製剤のセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブ、代謝拮抗物質の５−フルオロウラシルおよびペメトレキセド、ならびにタキサン類のドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される使用。
【０３３０】
［３７］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［３３］、［３４］、［３５］または［３６］；
およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
ｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択され、
ｉｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）は、プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、
ｉｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される１つまたは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに任意選択で
β）代謝拮抗物質の５−フルオロウラシルおよびペメトレキセドからなる群ならびに／またはタキサン類のドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含む使用。
【０３３１】
［３８］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［３３］、［３４］、［３５］、［３６］または［３７］；
およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１週間に４００ｍｇ〜６０００ｍｇの量で患者に投与される使用。
【０３３２】
［３９］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［３３］、［３４］、［３５］、［３６］、［３７］または［３８］；
およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１週間に１５００ｍｇ〜５０００ｍｇの量で患者に投与される使用。
【０３３３】
より好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、段落［Ｉ］から［ＸＩ］の１つまたは複数に記載されているように、特に、ＳＣＣＨＮに言及する段落［Ｉ］から［ＸＩ］の１つまたは複数に記載されているように患者に投与される。
【０３３４】
［４０］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［３３］から［３９］の１つまたは複数；
およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１回投与につき約５００ｍｇからなる週１回から５回の投与スキーム、または１回投与につき約２０００ｍｇからなる週１回から３回の投与スキームで患者に投与される使用。
【０３３５】
［４１］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［３３］から［４０］の１つまたは複数；
およびそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
ｉｉ）プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ａ）が、２〜４週の期間内に１つまたは複数に分割された１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与され、
ｉｉｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
α）２〜４週の期間に１つまたは複数に分割されて２００〜２０００ｍｇの量で患者に投与される、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群から選択される１つまたは複数の抗ＥＧＦＲ生物学的製剤、ならびに任意選択で
β）２〜４週の期間に１つまたは複数に分割されて１５０〜７５００ｍｇの量で患者に投与される、代謝拮抗物質の５−フルオロウラシルおよびペメトレキセドからなる群、ならびに／またはパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含む使用。
【０３３６】
一般に、シスプラチンは当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０３３７】
好ましくは、シスプラチンは１サイクルで５０ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは１サイクルで８０ｍｇ〜３００ｍｇの量で患者に投与される。好ましくは、患者に投与されるシスプラチンの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがって、好ましくは、シスプラチンは、１サイクルで５０〜１５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは８０〜１２０ｍｇ／ｍ２、特に約１００ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与される。
【０３３８】
シスプラチンの量は、１日に１つまたは複数の分量、より好ましくは１つから５つの分量、さらに好ましくは１つから３つ、特に好ましくは１つの分量で投与することができる。一般にシスプラチンは静脈内注入で投与される。
【０３３９】
一般に、カルボプラチンは、当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０３４０】
好ましくは、カルボプラチンは１サイクルで２００ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１サイクルで３００ｍｇ〜８００ｍｇ、特に１サイクルで４００〜７００ｍｇの量で患者に投与される。さらに好ましくは、カルボプラチンはＡＵＣ（曲線下面積）レジメンで、より具体的にはＡＵＣ  ４〜８レジメン（４〜８ｍｇ／ｍｌ／分）で、好ましくはＡＵＣ  ５〜７レジメン（５〜７ｍｇ／ｍｌ／分）で患者に投与される。ＡＵＣレジメンまたは投薬の原理は、当技術分野で知られている。好ましくは、本発明によるＡＵＣレジメンで患者に投与される量は、Ｃａｌｖｅｒｔ式および／またはＣｈａｔｅｌｕｔ式、好ましくはＣａｌｖｅｒｔ式を用いて計算される。
【０３４１】
Ｃａｌｖｅｒｔ式：
カルボプラチン用量（ｍｇ）＝ＡＵＣ×（ＣｒＣｌ（ｍｌ／分）＋２５）；
式中、
ＡＵＣ＝曲線下面積（（ｍｇ／ｍｌ×分））
×＝掛ける
ＣｒＣｌ＝クレアチニンクリアランス（各患者の）。
【０３４２】
Ｃｈａｔｅｌｕｔ式：
カルボプラチン投薬量（ｍｇ）＝ＡＵＣ（ｍｇ／ｍｌ×分）×カルボプラチンクリアランス（ｍｌ／分）；
式中、
ＡＵＣ＝曲線下面積。
【０３４３】
Ｃｈａｔｅｌｕｔ式で用いるための患者のカルボプラチンクリアランスの推定に適する式：
男性の場合＝（０．１３４×体重）＋（２１８×体重×（１−０．００４５７×年齢）／血清クレアチニン）
女性の場合＝（０．１３４×体重）＋０．６８６×（２１８×体重×（１−０．００４５７×年齢）／血清クレアチニン）
年齢＝年数による年齢
×＝掛ける
体重＝ｋｇによる体重
血清クレアチニン＝クレアチニンの血清濃度。
【０３４４】
カルボプラチンの量は、１日に１つまたは複数の分量、より好ましくは１つから５つの分量、さらに好ましくは１つから３つ、特に好ましくは１つの分量で投与することができる。一般にカルボプラチンは静脈内注入で投与される。
【０３４５】
一般に、オキサリプラチンは当技術分野で公知のように患者に投与することができる。
【０３４６】
好ましくは、オキサリプラチンは１サイクルで５０ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは１サイクルで８０ｍｇ〜３００ｍｇの量で患者に投与される。サイクルの持続時間が約３週または約５週である場合、オキサリプラチンは好ましくは１００〜５００ｍｇの量で患者に投与される。サイクルの持続時間が約２週である場合、オキサリプラチンは好ましくは５０〜２５０ｍｇの量で患者に投与される。好ましくは、患者に投与されるオキサリプラチンの量は、患者の体表面積１平方メートルあたりのｍｇ、すなわちｍｇ／ｍ２で表される。したがって好ましくは、オキサリプラチンは、１サイクルで８０〜１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、特にサイクルの持続時間が約３週または約４週である場合は、１サイクルで約１３０ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与される。あるいは、好ましくは、オキサリプラチンは、１サイクルで５０〜１００ｍｇ／ｍ２、例えば、特にサイクルの持続時間が約２週である場合は１サイクルで約８５ｍｇ／ｍ２の量で患者に投与される。
【０３４７】
オキサリプラチンの量は、１日に１つまたは複数の分量、より好ましくは１つから５つの分量、さらに好ましくは１つから３つ、特に好ましくは１つの分量で投与することができる。一般にオキサリプラチンは静脈内注入で投与される。
【０３４８】
したがって、本発明の好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは約６サイクルを含み、各サイクルは約２１日または約２８日、好ましくは約２１日からなる治療方法、好ましくはＳＣＣＨＮの治療方法であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）が、
ａ１）１〜５日間に、好ましくはサイクルの第１週の５日連続で、より好ましくはサイクルの第１週の１、２、３、４および５日目に約５００ｍｇ／日の量で、さらに、第２週の１日および第３週の１日に、より好ましくはサイクルの８日目および１５日目に約５００ｍｇ／日の量で患者に投与されるか、あるいは
ａ２）サイクルの各週の異なる１日または２日に、好ましくはサイクルの各週の異なる２日に、より好ましくはサイクルの各週の１日目および４日目または１日目および５日目に２０００ｍｇ／日の量で患者に投与され；
ｂ）シスプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンが
ｂ１）サイクルの第１週の１日、好ましくはサイクルの第１週の１日目に６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の日量で、より好ましくは約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｂ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるシスプラチンは患者に投与されず；
ｃ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブが
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に約２００〜６００ｍｇ／ｍ２の量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の日量で、
ａ２）前記サイクルの以降の各週の１日、好ましくは前記サイクルの各週の１日目、より好ましくは８日目および１５日目に２００〜４００ｍｇ／ｍ２の日量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され；
任意選択で
ｅ）５−フルオロウラシル、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくは５−フルオロウラシルが
ｅ１）サイクルの第１週の２〜５日間に、好ましくは４日間、より好ましくは４日連続で、さらに好ましくはサイクルの第１週の１、２、３および４日目に５００〜１５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１０００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｅ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなる５−フルオロウラシルは患者に投与されない方法である。
【０３４９】
したがって、本発明の別の好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは約６サイクルを含み、各サイクルは約２１日または約２８日、好ましくは約２１日からなる治療方法、好ましくはＳＣＣＨＮの治療方法であって、
各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）が、
ａ１）１〜５日間に、好ましくはサイクルの第１週の５日連続で、より好ましくはサイクルの第１週の１、２、３、４および５日目に約５００ｍｇ／日の量で、さらに、第２週の１日および第３週の１日に、より好ましくはサイクルの８日目および１５日目に約５００ｍｇ／日の量で患者に投与されるか、あるいは
ａ２）サイクルの各週の異なる１日または２日に、好ましくはサイクルの各週の異なる２日に、より好ましくはサイクルの各週の１日目および４日目または１日目および５日目に２０００ｍｇ／日の量で患者に投与され；
ｂ）カルボプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンが
ｂ１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、本明細書に記載される量で、好ましくは本明細書でＡＵＣ  ５〜７と記載される量で、より好ましくは本明細書でＡＵＣ  ６と記載される日量で患者に投与され、
ｂ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるカルボプラチンは患者に投与されず；
ｃ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブが
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に約２００〜６００ｍｇ／ｍ２の量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の日量で、
ａ２）前記サイクルの以降の各週の１日、好ましくは前記サイクルの各週の１日目、より好ましくは８日目および１５日目に２００〜４００ｍｇ／ｍ２の日量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され；
任意選択で
ｅ）５−フルオロウラシル、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくは５−フルオロウラシルが
ｅ１）サイクルの第１週の２〜５日間に、好ましくは４日間、より好ましくは４日連続で、さらに好ましくはサイクルの第１週の１、２、３および４日目に５００〜１５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１０００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｅ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなる５−フルオロウラシルは患者に投与されない方法である。
【０３５０】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは約６サイクルを含み、各サイクルは約２１日からなる治療方法、好ましくはＳＣＣＨＮの治療方法であって、
各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）が、
ａ１）１〜５日間に、好ましくはサイクルの第１週の５日連続で、より好ましくはサイクルの第１週の１、２、３、４および５日目に約５００ｍｇ／日の量で、さらに、第２週の１日および第３週の１日に、より好ましくはサイクルの８日目および１５日目に約５００ｍｇ／日の量で患者に投与されるか、あるいは
ａ２）サイクルの各週の異なる１日または２日に、好ましくはサイクルの各週の異なる２日に、より好ましくはサイクルの各週の１日目および４日目または１日目および５日目に２０００ｍｇ／日の量で患者に投与され；
ｂ）シスプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンが
ｂ１）サイクルの第１週の１日、好ましくはサイクルの第１週の１日目に６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量、より好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｂ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるシスプラチンは患者に投与されず；
ｃ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブが
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に約２００〜６００ｍｇ／ｍ２の量、好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の日量で、
ａ２）前記サイクルの以降の各週の１日、好ましくは前記サイクルの各週の１日目、より好ましくは８日目および１５日目に２００〜４００ｍｇ／ｍ２の日量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され；
任意選択で
ｅ）５−フルオロウラシル、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくは５−フルオロウラシルが
ｅ１）サイクルの第１週の２〜５日間に、好ましくは４日間、より好ましくは４日連続で、さらに好ましくはサイクルの第１週の１、２、３および４日目に５００〜１５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１０００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｅ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなる５−フルオロウラシルは患者に投与されない方法である。
【０３５１】
したがって、本発明の別の特に好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは約６サイクルを含み、各サイクルは約２１日からなる治療方法、好ましくはＳＣＣＨＮの治療方法であって、
各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）が、
ａ１）１〜５日間に、好ましくはサイクルの第１週の５日連続で、より好ましくはサイクルの第１週の１、２、３、４および５日目に約５００ｍｇ／日の量で、さらに、第２週の１日および第３週の１日に、より好ましくはサイクルの８日目および１５日目に約５００ｍｇ／日の量で患者に投与されるか、あるいは
ａ２）サイクルの各週の異なる１日または２日に、好ましくはサイクルの各週の異なる２日に、より好ましくはサイクルの各週の１日目および４日目または１日目および５日目に２０００ｍｇ／日の量で患者に投与され；
ｂ）カルボプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンが
ｂ１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、本明細書に記載される量で、好ましくは本明細書でＡＵＣ  ５〜７と記載される量で、より好ましくは本明細書でＡＵＣ  ６と記載される日量で患者に投与され、
ｂ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるカルボプラチンは患者に投与されず；
ｃ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブが
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に約２００〜６００ｍｇ／ｍ２の量、好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の日量で、
ａ２）前記サイクルの以降の各週の１日、好ましくは前記サイクルの各週の１日目、より好ましくは８日目および１５日目に２００〜４００ｍｇ／ｍ２の日量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され；
任意選択で
ｅ）５−フルオロウラシル、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくは５−フルオロウラシルが
ｅ１）サイクルの第１週の２〜５日間に、好ましくは４日間、より好ましくは４日連続で、さらに好ましくはサイクルの第１週の１、２、３および４日目に５００〜１５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１０００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｅ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなる５−フルオロウラシルは患者に投与されない方法である。
【０３５２】
したがって、本発明のさらに好ましい対象は、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜１２サイクル、より好ましくは約６サイクルを含み、各サイクルは約２１日からなる治療方法、好ましくはＳＣＣＨＮの治療方法であって、
各サイクルにおいて、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）が
ａ１）サイクルの１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、８日目および１５日目に約５００ｍｇ／日の量で患者に投与され、
ｂ）プラチナ含有化学療法剤である、
ｂ’）シスプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシスプラチンが
ｂ１）サイクルの第１週の１日、好ましくはサイクルの第１週の１日目に６０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量、より好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｂ’２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるシスプラチンは患者に投与されず；
または
ｂ’’）カルボプラチン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはカルボプラチンが
ｂ’’１）サイクルの第１週の１日に、好ましくはサイクルの第１週の１日目に、本明細書に記載される量で、好ましくは本明細書でＡＵＣ  ５〜７と記載される量で、より好ましくは本明細書でＡＵＣ  ６と記載される日量で患者に投与され、
ｂ’’２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなるカルボプラチンは患者に投与されず；
ｃ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブが
ｃ１）第１週の１日、好ましくは第１週の１日目に約２００〜６００ｍｇ／ｍ２の量、好ましくは約４００ｍｇ／ｍ２の日量で、
ａ２）前記サイクルの以降の各週の１日、好ましくは前記サイクルの各週の１日目、より好ましくは８日目および１５日目に２００〜４００ｍｇ／ｍ２の日量、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され；
任意選択で
ｅ）５−フルオロウラシル、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくは５−フルオロウラシルが
ｅ１）サイクルの第１週の２〜５日間に、好ましくは４日間、より好ましくは４日連続で、さらに好ましくはサイクルの第１週の１、２、３および４日目に５００〜１５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約１０００ｍｇ／ｍ２の日量で患者に投与され、
ｅ２）好ましくは、前記サイクルの以降の週にさらなる５−フルオロウラシルは患者に投与されない方法である。
【０３５３】
上記の治療方法では、１つまたは複数のサイクルは、好ましくは実質的に休止期間のない１つまたは複数のサイクルを意味する。
【０３５４】
上記の治療方法では、シスプラチンおよび／またはカルボプラチンの投与は、オキサリプラチンの投与、好ましくは本明細書で記載されるオキサリプラチンの投与で置換することができる。
【０３５５】
本発明の別の特に好ましい対象は、上記の治療方法で用いる薬剤を製造するための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の使用に関する。
【０３５６】
［４２］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［２２］、［３１］および［４０］の１つまたは複数；
ならびにそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
週単位の投与スキームが、実質的に休止期間を設けずに１〜５２回適用される使用。
【０３５７】
［４３］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［２３］、［３２］および［４１］の１つまたは複数；
ならびにそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
患者に対する２〜４週の期間の前記投与が、実質的に休止期間を設けずに１〜１２回繰り返される使用。
【０３５８】
［４４］上記および／または下記、好ましくは段落［１］から［１４］の１つまたは複数に記載され、特に段落［２２］、［２３］、［３１］、［３２］、［４０］、［４１］、［３２］、［４０］、［４２］および［４３］の１つまたは複数；
ならびにそれに直接関係する段落に記載される使用であって、
ａ）特異的インテグリンリガンドに関する週単位の投与スキームと
ｂ）２〜４週の期間の患者への投与であって、
ｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤および／または
ｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤
に関する投与が、１週間または複数週並行して行われる使用。
【０３５９】
最近のインビトロの結果は、ビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）などの特異的インテグリンリガンドと、シスプラチン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、タキソール、ゲムシタビン、グリベック、イレッサおよび放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線および／または分画化外部ビーム放射線などの癌共治療剤とによる、Ａ５４９、Ｈ１５７、Ｈ３２２、Ｈ４６０および／またはＨ１９７５などの肺癌細胞系の併用治療の後の、細胞死／損傷の増加を示す。結果は、放射線などの癌共治療剤が肺癌細胞中の関連インテグリンの発現を誘導することができること、および／または特異的インテグリンリガンドが効力の増幅剤として、例えば放射能増幅剤として作用していることを示唆する。さらに、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと少なくとも１つの癌共治療剤、好ましくは放射線との併用適用は、かなりの細胞殺傷を起こし、したがってそれぞれの治療細胞の生存曲線の相当の低下をもたらす。したがって、おそらく内皮細胞および腫瘍細胞、特に肺癌細胞、特に非小細胞肺癌細胞におけるアポトーシスおよび／または有糸分裂細胞死により、併用は細胞死を効果的に誘導するようである。効果の程度は、標的の発現、すなわちインテグリンの発現の程度によって決まることがある。したがって、本明細書で記載される薬剤および／または方法は、肺癌、特に小細胞肺癌、非小細胞肺癌および／またはその転移を治療するために、効果的に用いることができる。
【０３６０】
本発明の対象は、腫瘍を治療するための薬剤を製造するための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩を含む、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であり、薬剤は本明細書で記載されている
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および任意選択で、
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤；
ならびに／または放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線と併用され、少なくとも特異的インテグリンリガンドのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩は、１週間に８００ｍｇ〜７０００ｍｇの量で患者に投与される。
【０３６１】
任意選択で、１週間に患者に投与されるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、各投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇのほぼ同等の量で投与される。
【０３６２】
任意選択で、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、１週間に約１０００ｍｇ、１週間に約１５００ｍｇ、１週間に約２５００ｍｇ、１週間に約４０００ｍｇまたは１週間に約６０００ｍｇの量で患者に投与される。
【０３６３】
任意選択で、１週間に約１０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、週２回の投与スキームで投与される。
【０３６４】
任意選択で、１週間に約４０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、週２回の投与スキームで、好ましくはそれぞれ約２０００ｍｇのほぼ同等の量で投与される。
【０３６５】
任意選択で、１週間に約６０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、週３回の投与スキームで、好ましくはそれぞれ約２０００ｍｇのほぼ同等の量で投与される。
【０３６６】
週２回の投与スキームでは、任意選択で投与は１日目に、次に３日目または４日目になされる。したがって、任意選択で週２回投与スキームは、毎３日目／毎４日目交互スキームまたは毎４日目／毎３日目交互スキーム、例えば月曜日および木曜日（３／４スキームの例）もしくは火曜日および金曜日（３／４スキームのさらなる例）の投与、または木曜日および月曜日（４／３スキームの例）もしくは金曜日および火曜日（４／３スキームのさらなる例）の投与のようになされる。
【０３６７】
任意選択で、週２回または週３回の投与スキーム、好ましくは上記の週２回または週３回の投与スキームは、患者に１回または数回適用することができる。任意選択で、それは数回、好ましくは少なくとも３回または少なくとも６回適用される。例えば、これらの週単位の投与スキームは、治癒する、安定した疾患または腫瘍の進行が起こるまで、連続的に適用することができる。任意選択で、これらの週単位の投与スキーム、好ましくは上記の週単位の投与スキームは、４〜１５６回、例えば約４回、約８回、約１６回、約２４回、約３５回、約７０回または約１０４回適用される。このことは、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）に関して好ましい。
【０３６８】
任意選択で、１週間に約１５００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、週３回の投与スキームで、好ましくはそれぞれ約５００ｍｇのほぼ同等の量で投与される。
【０３６９】
任意選択で、１週間に約６０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、週３回の投与スキームで、好ましくはそれぞれ約２０００ｍｇのほぼ同等の量で投与される。
【０３７０】
週３回投与スキームでは、任意選択で、投与は１日目、３日目もしくは４日目、次に６日目になされるか、または任意選択で、１日目、３日目および５日目になされ、次に２日連続の休日が続く。例えば、後者の週３回投与スキームは、一般的に月曜日に開始され、その後次の水曜日に１回投与および金曜日に１回投与が続き、土曜日および日曜日は治療が休止になる。
【０３７１】
週３回の投与スキーム、好ましくは上記の週３回の投与スキームは、任意選択で患者に１回または数回適用することができる。好ましくは、それは数回、さらに好ましくは少なくとも３回または少なくとも６回適用される。例えば、週３回投与スキームは、治癒または腫瘍の進行が起こるまで連続的に適用することができる。任意選択で、週２回投与スキーム、好ましくは上記の週２回投与スキームは、４〜１５６回、例えば約４回、約８回、約１６回、約２４回、約３５回、約７０回または約１０４回適用される。
【０３７２】
任意選択で、週３回投与スキームは、放射線療法、好ましくは本明細書で記載される放射線療法と部分的にまたは全体的に併用することができる。任意選択で、週３回投与スキームは放射線療法と部分的に併用される。
【０３７３】
任意選択で、１週間に約２５００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、週５回の投与スキームで、好ましくはそれぞれ約５００ｍｇのほぼ同等の量で投与される。週５回の投与スキームでは、投与は好ましくは５日連続でなされ、好ましくはその後２日連続の休日が続く。この「５日間の連続投与と続く２日連続の休日」スキームは、１回または数回反復することができる。好ましくは、この前記「５日間の連続投与と続く２日連続の休日」スキームは、１回を超えて、しかし好ましくは１８回未満、より好ましくは２〜１２回、さらに好ましくは３〜８回、特に４〜６回、例えば２回、３回、４回、５回、６回、８回または１２回実施される。特に好ましくは、この「５日間の連続投与と続く２日連続の休日」スキームは、６回適用される。
【０３７４】
任意選択で、この「５日間の連続投与と続く２日連続の休日」スキームは、本明細書に記載される放射線療法、好ましくは、同じ２日間の休日を好ましくは有する他のスキームと好ましくは平行している、類似の「５日間の連続適用と続く２日連続の休日」スキームで患者に適用される、本明細書に記載される放射線療法と併用される。
【０３７５】
本明細書に記載される週単位の投与の量および／またはスキームに関して、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、任意選択で、本明細書に記載される時限投与で、一般に放射線療法の適用の１．５〜２０時間（時間）、好ましくは２〜１６時間、より好ましくは２〜１２時間、さらに好ましくは２〜１０時間、さらに好ましくは３〜１０時間、特に２〜８時間前に投与される。あるいは、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載される時限投与で、好ましくは放射線療法の適用の１〜１０時間（時間）、好ましくは１〜６時間、より好ましくは２〜８時間、さらに好ましくは３〜８時間、さらに好ましくは３〜６時間、特に４〜８時間前に投与される。
【０３７６】
任意選択で、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与は、部分的にまたは全体的に、好ましくは部分的に局所放射線療法の投与または送達と併用され、２０〜５０グレイ（Ｇｙ）、好ましくは２５〜４０Ｇｙ、より好ましくは２８〜２５Ｇｙ、例えば約２８Ｇｙ、約３０Ｇｙまたは約３５Ｇｙが、好ましくは投与または送達につき、０．５〜５Ｇｙ、より好ましくは０．８〜３Ｇｙ、特に１〜２．５Ｇｙ、例えば約１．０、約１．３Ｇｙ、約１．６Ｇｙ、約１．８Ｇｙ、約２．０Ｇｙ、約２．５Ｇｙまたは約３．０Ｇｙの分量で患者に投与または送達され、その線量は、好ましくは放射線の投与または送達が起こる日の放射線の日量でもある。したがって、１週間のうち２日または３日の、１日につき１．５〜２．５Ｇｙ、好ましくは１．８〜２．２Ｇｙの投与または送達が好ましい。したがって、１週間のうち３〜６日、好ましくは５日、より好ましくは５日連続の、１日につき０．７〜１．３Ｇｙ、好ましくは０．９〜１．２Ｇｙの投与または送達も好ましい。一般に、１週間のうち２日または３日の、１日につき１．０〜３．０Ｇｙ、好ましくは約１．０、約２．０Ｇｙまたは約３．０Ｇｙの投与または送達が特に好ましい。上記の種類の局所放射線療法の適用は、脳転移、好ましくは小細胞肺癌および非小細胞肺癌、好ましくは非小細胞肺癌、乳房癌、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌からなる群から選択される癌型の脳転移の治療で好ましい。
【０３７７】
一般的に、約３０Ｇｙおよび約６０Ｇｙの量が連続する約６週間内に患者に投与または送達される。
【０３７８】
本発明の別の好ましい対象は、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、より好ましくは本明細書に記載される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、さらに好ましくは、ＬＭ６０９、１７Ｅ６、ビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、より好ましくはビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される特異的インテグリンリガンドを、好ましくは本明細書に記載されるアルキル化剤および代謝拮抗物質、ならびに本明細書に記載される放射線療法から選択される、本明細書に記載される少なくとも１つの癌共治療剤と併用投与することを含む、局所的に進行した肺癌の治療方法に関する。好ましくは、少なくとも１つのアルキル化剤および少なくとも１つの代謝拮抗物質の組合せは、好ましくは放射線療法、好ましくは本明細書に記載される分割された局所放射線療法と併用して適用される。好ましくは、アルキル化剤シスプラチンと代謝拮抗物質ゲムシタビンとの組合せ、またはアルキル化剤カルボプラチンおよび代謝拮抗物質パクリタキセルの組合せが適用され、任意選択で、好ましくは約６０Ｇｙからなり、好ましくは約６週間にわたって送達される分割された局所放射線療法と組み合わせられる。好ましくは、特異的インテグリンリガンドは、本明細書に記載される時限投与で投与される。特異的インテグリンリガンドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である場合、それは、好ましくは、本明細書に記載される治療方法および／または投与計画に記載される投薬および／または週単位投与スキームで患者に投与される。
【０３７９】
本発明の別の好ましい対象は、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、より好ましくは本明細書に記載される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、さらに好ましくは、ＬＭ６０９、１７Ｅ６、ビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、より好ましくはビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される特異的インテグリンリガンドを、好ましくは、アルキル化剤、例えばシスプラチン、代謝拮抗物質、例えば５−ＦＵもしくは５−ＦＵを含む組合せ、アルカロイド、例えばパクリタキセルまたはドセタキセル、ならびに好ましくはベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ニモツズマブ、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））から選択される、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２を標的にする化合物、ならびに放射線療法、好ましくは本明細書に記載される分割された局所放射線療法、およびその組合せから選択される、本明細書に記載される少なくとも１つの癌共治療剤と併用投与することを含む、局所的に進行した頭頚部癌の治療方法に関する。好ましくはシスプラチンを含む少なくとも１つのアルキル化剤、および放射線療法、好ましくは本明細書に記載される分割された局所放射線療法の組合せが好ましい。５−ＦＵを含む少なくとも１つの代謝拮抗物質、および放射線療法、好ましくは本明細書に記載される分割された局所放射線療法の組合せがさらに好ましい。パクリタキセルまたはドセタキセルを含む少なくとも１つのアルカロイド、および放射線療法、好ましくは本明細書に記載される分割された局所放射線療法の組合せがさらに好ましい。好ましくはシスプラチンを含む少なくとも１つのアルキル化剤、５−ＦＵを含む少なくとも１つの代謝拮抗物質および放射線療法、好ましくは本明細書に記載される分割された局所放射線療法の組合せが好ましい。好ましくはベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ニモツズマブ、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））から選択される、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２を標的にする少なくとも１つの化合物、ならびに放射線療法、好ましくは本明細書に記載される分割された局所放射線療法の組合せがさらに好ましい。好ましくは、分割された局所放射線療法は１分割が約２Ｇｙまたは約３Ｇｙであり、好ましくは約６週間にわたって送達される約６０〜７０Ｇｙからなる。好ましくは、特異的インテグリンリガンドは本明細書に記載される時限投与で投与される。特異的インテグリンリガンドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である場合、それは、好ましくは本明細書に記載される治療方法および／または投与計画に記載される投薬および／または週単位投与スキームで患者に投与される。
【０３８０】
本発明の別の好ましい対象は、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、より好ましくは本明細書に記載される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、さらに好ましくは、ＬＭ６０９、１７Ｅ６、ビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、より好ましくはビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される特異的インテグリンリガンドを、アルキル化剤、例えばシスプラチン、代謝拮抗物質、例えば５−ＦＵもしくは５−ＦＵを含む組合せ、およびアルカロイド、例えばパクリタキセルまたはドセタキセルから選択される本明細書に記載される少なくとも１つの癌共治療剤、好ましくは３つの癌共治療剤と併用投与することを含む、局所的に進行した頭頚部癌の治療方法に関する。転移性頭頚部癌では、特異的インテグリンリガンドと癌共治療剤シスプラチン、５−ＦＵおよびタキサン、好ましくはパクリタキセルまたはドセタキセルとの組合せが特に好ましい。
【０３８１】
本発明の別の好ましい対象は、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、より好ましくは本明細書に記載される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、さらに好ましくは、ＬＭ６０９、１７Ｅ６、ビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、より好ましくはビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される特異的インテグリンリガンドを、好ましくはベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ニモツズマブ、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））から選択される、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２を標的にする化合物、ならびに放射線療法、好ましくは本明細書に記載される分割された局所放射線療法、より好ましくは、１．２〜２．２Ｇｙ、好ましくは約２Ｇｙに分割され、好ましくは週５日適用される５０〜７０Ｇｙから選択される、本明細書に記載される少なくとも１つの癌共治療剤と併用投与することを含む、頭頚部癌、好ましくは局所的に進行した頭頚部癌の治療方法に関する。特に好ましくは、特異的インテグリンリガンド、少なくとも１つの対標的化合物および上述の放射線療法の組合せが適用される。
【０３８２】
分割された局所放射線療法が脳転移、好ましくは本明細書に記載される他の癌型の脳転移に関して適用される場合、それは、好ましくは１．５〜３．５、より好ましくは１．８〜３、例えば約２Ｇｙまたは約３Ｇｙに分割され、好ましくは約３週間にわたって、好ましくは週５日送達される、約２５〜４５Ｇｙ、より好ましくは３０〜４０ｇｙからなる。
【０３８３】
本発明の別の好ましい対象は、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、より好ましくは本明細書に記載される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、さらに好ましくは、ＬＭ６０９、１７Ｅ６、ビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、より好ましくはビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩を含む１つまたは２つの特異的インテグリンリガンドを、好ましくはアルキル化剤、例えばダカルバジン、および本明細書に記載される放射線療法から選択される、本明細書に記載される少なくとも１つの癌共治療剤と併用投与することを含む、転移性悪性黒色腫の治療方法に関する。好ましくは、放射線療法、好ましくは本明細書に記載される分割された局所放射線療法と併用される、少なくとも１つのアルキル化剤の組合せが適用される。好ましくは、特異的インテグリンリガンドは、本明細書に記載される時限投与で投与される。特異的インテグリンリガンドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である場合、それは、好ましくは、本明細書に記載される治療方法および／または投与計画に記載される投薬および／または週単位投与スキームで患者に投与される。
【０３８４】
本発明の別の好ましい対象は、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、より好ましくは本明細書に記載される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、さらに好ましくは、ＬＭ６０９、１７Ｅ６、ビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、より好ましくはビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される特異的インテグリンリガンドを、好ましくはアルカロイド、例えばドセタキセルおよびパクリタキセル、抗生物質、例えばドキソルビシンおよびエピルビシン、ならびにホルモンおよびそのアンタゴニスト、例えばステロイド、ならびに好ましくは本明細書に記載の放射線療法から選択される、本明細書に記載される少なくとも１つの癌共治療剤と併用投与することを含む、転移性前立腺癌の治療方法に関する。好ましくは、特異的インテグリンリガンドは、本明細書に記載される時限投与で投与される。特異的インテグリンリガンドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である場合、それは、好ましくは、本明細書に記載される治療方法および／または投与計画に記載される投薬および／または週単位投与スキームで患者に投与される。
【０３８５】
本発明の別の好ましい対象は、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、より好ましくは本明細書に記載される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、さらに好ましくは、ＬＭ６０９、１７Ｅ６、ビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、より好ましくはビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される特異的インテグリンリガンド、ならびに放射線療法、好ましくは本明細書に記載される分割された局所放射線療法を投与することを含む、予防的放射線照射、好ましくは予防的頭部照射または予防的縦隔照射の方法に関する。好ましくは、予防的頭部照射法は、肺癌、好ましくは小細胞肺癌、さらに好ましくは、好ましくは化学療法および／または外科処置の後に完全に寛解した小細胞肺癌に関して適用される。好ましくは、予防的縦隔照射法は、肺癌、より好ましくは小細胞肺癌、さらに好ましくは、好ましくは化学療法および／または外科処置の後に完全に寛解した小細胞肺癌に関して適用される。
【０３８６】
上記の治療法または予防的照射法のすべてにおいて、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの時限投与が好ましい。
【０３８７】
特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）に関して本明細書に記載される治療法、投与量および／または投与スキームに関し、各投与で投与される（約）５００ｍｇまたは（約）１０００ｍｇの量、ならびに週単位投与スキームのために与えられる（約）１０００ｍｇ、（約）１５００ｍｇ、（約）２０００ｍｇ、（約）２５００ｍｇ、（約）４０００ｍｇおよび（約）６０００ｍｇの量は、好ましくはそのような化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）について計算される（それは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩または内部塩とも呼ばれる。したがって、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の異なる形態または誘導体、例えば薬理的に許容される塩および溶媒和物が患者に投与される場合、それは、好ましくはそのような化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）について上で与えられる量と等モルの量で投与される。
【０３８８】
本発明のさらなる対象は以下の通りである：
［４５］癌を治療するための併用療法としての併用のための薬剤の生産方法であって、薬剤が好ましくは２つ以上の別々の治療形態で、
少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドを含む組成物、および
１つまたは複数のアルキル化化学療法剤を含む組成物、
および任意選択で、ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤を含み；好ましくは上記および／または下記、特に段落［１］から［４４］の１つまたは複数およびそれと直接関係する段落に記載の方法。
【０３８９】
［４６］対象の癌の治療方法であって、
ａ）対象に少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドを投与することと、
ｂ）対象に１つまたは複数のアルキル化化学療法剤を投与することと、および任意選択で、
ｃ）対象にａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤を投与することとを含み；好ましくは上記および／または下記、特に段落［１］から［４４］の１つまたは複数およびそれと直接関係する段落に記載の方法。
【０３９０】
［４７］上記および／または下記、特に段落［４５］および／または［４６］に記載の方法であって、少なくとも１つのインテグリンリガンドが、αｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤および／またはαｖβ５阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される方法。
【０３９１】
［４８］上記および／または下記、特に段落［４５］、［４６］および／または［４７］に記載の方法であって、
ｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤が、前の請求項の１つで定義される通りであり、
ｉｉ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤が、
α）前の請求項の１つに記載されるものであるか、または
β）放射線療法
である方法。
【０３９２】
［４９］上記および／または下記、特に段落［４５］、［４６］、［４７］および／または［４８］に記載の方法であって、
ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なる少なくとも１つの癌共治療剤が、化学療法剤、細胞傷害剤、免疫毒性剤および／または放射線療法からなる群から選択される方法。
【０３９３】
より好ましいものは、上記および／または下記、好ましくは段落［４５］、［４６］、［４７］、［４８］および／または［４９］に記載され、特に段落［４９］に記載される方法であって、
ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なるｃ）の少なくとも１つの癌共治療剤が、
ｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の化学療法剤、
ｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の細胞傷害剤、
ｉｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の免疫毒性剤、および／または
ｉｖ）放射線療法
からなる群から選択される方法である。
【０３９４】
また好ましいものは、上記および／または下記、特に段落［４５］、［４６］、［４７］、［４８］および／または［４９］に記載され、特に段落［４９］に記載される方法であって、
ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なる少なくとも１つの癌共治療剤が、
ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制抗生物質、および
ｉｖ）代謝拮抗物質、
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、１つまたは複数のさらなる化学療法剤からなる群から選択される方法である。
【０３９５】
またより好ましいものは、上記および／または下記、特に段落［４５］、［４６］、［４７］、［４８］および／または［４９］に記載され、特に段落［４９］に記載される方法であって、
ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよびｂ）の１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と異なる少なくとも１つの癌共治療剤が、
ｉ）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）エトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシドからなる群、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびビンデシンからなる群、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群、ならびに／またはイリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択される細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択される細胞増殖抑制抗生物質、ならびに
ｉｖ）５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデソキシシチジンからなる群、ならびに／またはペメトレキセド、メトトレキセートおよびラルチトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗物質、
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、１つまたは複数のさらなる化学療法剤からなる群から選択される方法である。
【０３９６】
［５０］上記および／または下記に記載され、特に段落［４５］から［４９］の１つまたは複数に記載の方法であって、
癌が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）からなる群から選択される方法。
【０３９７】
［５１］上記および／または下記、特に段落［４５］から［５０］の１つまたは複数に記載の方法であって、
患者に投与される
ｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（ａ）、
ｉｉ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤（ｂ）、および／または
ｉｉｉ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤の量が、前記請求項の１つに記載の通りであり、好ましくは前記使用請求項に記載の通りである方法。
【０３９８】
驚くべきことに、本発明に従って用いられる特異的インテグリンリガンドは、ＤＮＡメチル化状態が増加している患者、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を有する患者、および／または異常なレベルのＭＧＭＴタンパク質、特に異常な低いレベルのＭＧＭＴタンパク質を有する患者に対して、有利に改善された効果を示す。したがって、本発明は、前記の影響または欠陥の１つまたは複数と関連する患者を治療するために有利に用いることができる、医薬品および方法を提供する。
【０３９９】
したがって、本発明の対象は、患者を治療するための本明細書に記載される薬剤の使用および／または前記薬剤を使用する方法であって、薬剤は、増加するＤＮＡメチル化状態を有する患者、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示す患者、およびまたは異常なレベルのＭＧＭＴタンパク質、特に異常な低いレベルのＭＧＭＴタンパク質を有する患者の治療で用いられる。そのような患者は好ましくは「メチル化患者」と呼ばれる。
【０４００】
これらの対象は下でさらに詳細に説明および議論される。
【０４０１】
ＤＮＡ修復遺伝子Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）、より正しくはＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ修復遺伝子、または短くＭＧＭＴ修復遺伝子のメチル化は、遺伝子抑制を引き起こす。この後成的修飾は、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホン酸、およびアルキル化作用を有する他の化合物、好ましくはニトロソウレア、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵ、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロマイドおよびアルトレタミンまたはカンプトセシンから選択されるものを投与される、グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）などの多くの異なる癌型を有する患者における好ましい予後診断と関連していた。したがって、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化と生存率およびテモゾロマイドなどのアルキル化剤への感受性との間に関係がある。ＭＧＭＴ酵素は、化学療法誘導性のいくつかのＤＮＡアルキル化の部位であるグアニンのＯ６位置からアルキル基を除去する。これらの化学療法誘発性のアルキル化は、アポプトーシスおよび細胞傷害性を誘発するＤＮＡ二本鎖切断およびミスマッチを含む、腫瘍細胞のＤＮＡ損傷をもたらす［５，６］。ＭＧＭＴ酵素はＤＮＡ損傷を修復し、したがって化学療法アルキル化剤の治療効果の邪魔をする［７〜１０］。ＭＧＭＴプロモーターＣｐＧ島の別々の領域のメチル化は、遺伝子の発現抑制およびＤＮＡ修復酵素活性の低下と関連する［１１〜１３］。過去の研究はＧＢＭ患者の３０〜４０％がメチル化ＭＧＭＴプロモーターを有することを示した［１〜４］。
【０４０２】
ＭＧＭＴプロモーターのメチル化、したがってＭＧＭＴのメチル化状態は、手術時に急速凍結させた腫瘍検体などの腫瘍検体から抽出したＤＮＡに対する、２段階メチル化特異的ＰＣＲ分析を用いて有利に判定することができる。メチル化特異的ＰＣＲ分析は当技術分野の方法によって容易に実施することができる。好ましくは、それはHegiら、NEJM、2005、352;997〜1003）の方法によって実施することができる。以下の方法は、患者のサブセット（組織が入手可能）のメチル化状態を評価する第ＩＩＩ相試験で都合よく用いられた。
【０４０３】
ＤＮＡ抽出およびメチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応
ゲノムＤＮＡを、グリア芽細胞腫組織の１、２個のパラフィン切片から分離する（Ｅｘ−Ｗａｘ  ＤＮＡ抽出キットＳ４５３０、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）（プロテイナーゼ消化は、最大６時間持続した）。ＤＮＡを３５μｌの容量の水酸化ナトリウムで変性させ、５５℃で５時間の３６０μｌの容量の亜硫酸水素塩（４．４Ｍ亜硫酸水素ナトリウムおよび２０ｍＭハイドロキノン）による処理にかけ、次に精製する（ウィザードＤＮＡ  Ｃｌｅａｎ−ＵｐシステムＡ７２８０、Ｐｒｏｍｅｇａ）。
【０４０４】
メチル化されたものでなく、非メチル化シトシンを、その処理によってウラシルに修飾する。メチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を２段階手法で実施する。［Palmisano WA、Divine KK、Saccomanno G, et al., Predicting lung cancer by detecting aberrant promoter methylation in sputum, Cancer Res 2000;60:5954〜8］。
【０４０５】
結果は、腫瘍からのＤＮＡの再分離から開始される独立した実験で確認することができる。ＰＣＲ生成物は４％アガロースゲルで分離する。グリア芽細胞腫試料を選択、分析した試験担当医は、すべての臨床情報に対して盲検化される。
【０４０６】
あるいは、それはJournal Pedriatic Blood Cancer、2006においてDonsonらによって記載される方法によって実施することができる。
【０４０７】
Ｄｅｎｓｏｎらによると、ＭＧＭＴのＭＧＭＴプロモーターメチル化／メチル化状態は、以下の手順によって都合よく判定することができる：
ＤＮＡ抽出およびメチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応
ゲノムＤＮＡは、手術時に得られる急速凍結腫瘍（ＣＯＭＩＲＢ  ９５−５００）およびＧＢＭ細胞系から、ＤＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を用いて分離する。ＭＧＭＴ遺伝子のＣｐＧ島のＤＮＡメチル化パターンを、メチル化特異的ＰＣＲによって判定する。この手順は、メチル化ではなく非メチル化シトシンのウラシルへの化学的修飾とその後の入れ子型２段階ＰＣＲを含む［１７］。１マイクログラムのＤＮＡを５５ｍｌの容量の水酸化ナトリウム（最終濃度０．３Ｍ）で変性し、５５８Ｃで１６時間の６１０ｍｌの容量の亜硫酸水素塩（３．３Ｍ亜硫酸水素ナトリウムおよび０．５ｍＭハイドロキノン）による処理にかけ、次に、ウィザードＤＮＡ  Ｃｌｅａｎ−Ｕｐシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて精製する。ＰＣＲを実施して、ＣｐＧに富むプロモーター領域の部分を含むＭＧＭＴ遺伝子の２８９ｂｐ断片を増幅する。プライマーは亜硫酸水素塩によって修飾された鋳型を認識するが、メチル化および非メチル化対立遺伝子を区別しない。ＭＧＭＴ遺伝子の段階１での増幅で用いるプライマー配列は、以下の通りである：ＭＧＭＴ−段階１−順方向、５０−ＧＧＡＴＡＴＧＴＴＧＧＧＡＴＡＧＴＴ−３０；ＭＧＭＴ−段階１−逆方向、５０−ＣＣＡＡＡＡＡＣＣＣＣＡＡＡＣＣＣ−３０。Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ、Ｈａｎｏｖｅｒ、ＭＤ）。段階１のためのＰＣＲ増幅プロトコルは以下の通りである：９５８Ｃで１０分間、次に９５８Ｃで３０秒間の変性、５２８Ｃで３０秒間のアニーリング、７２８Ｃで３０秒間の伸長を４０サイクル、その後１０分間の最終伸長。２５ｍｌ容量を、すべてのＰＣＲ反応で用いる。段階１のＰＣＲ生成物を５０倍に希釈し、この希釈溶液の５ｍｌを、メチル化または非メチル化鋳型に特異的なプライマーが用いられる段階２のＰＣＲにかける。非メチル化反応のための段階２のＰＣＲのためのプライマー配列は、ＭＧＭＴ−段階２−順方向、５０−ＴＴＴＧＴＧＴＴＴＴＧＡＴＧＴＴＴＧＴＡＧＧＴＴＴＴＴＧＴ−３０およびＭＧＭＴ−段階２−逆方向、５０−ＡＡＣＴＣＣＡＣＡＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ−３０、また、メチル化反応のためにはＭＧＭＴ−段階２−順方向５０−ＴＴＴＣＧＡＣＧＴＴＣＧＴＡＧＧＴＴＴＴＣＧＣ−３０およびＭＧＭＴ−段階２−逆方向５０−ＧＣＡＣＴＣＴＴＣＣＧＡＡＡＡＣＧＡＡＡＣＧ−３０である。段階２のためのＰＣＲ増幅プロトコルは以下の通りである：９５８Ｃで１０分間、次に９５８Ｃで１５秒間の変性、６２８Ｃで１５秒間のアニーリング、７２８Ｃで１５秒間の伸長を４０サイクル、その後７２８Ｃで１０分間の最終伸長。インビトロでＳｓｓＩメチルトランスフェラーゼ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）で処理した正常ヒトリンパ球からのＤＮＡをＭＧＭＴのメチル化対立遺伝子の陽性対照として用い、正常なリンパ球からの未処理ＤＮＡをＭＧＭＴのメチル化対立遺伝子の陰性対照として用いる。各ＰＣＲ反応液（１０ｍｌ）を４％アガロースゲル上に直接加え、臭化エチジウムで染色し、ＵＶ照射の下で視覚化する。統計分析は、当技術分野で知られている方法、例えばカプラン−マイヤ��による方法、相関および統計的有意性分析、例えばプリズム統計分析プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いるものなどで実施することができる。
【０４０８】
メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーターメチル化状態の分析は、患者の急速凍結組織で実施される。ＭＧＭＴメチル化状態は腫瘍から定期的に判定することができる。患者の一部では、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態について検査した試料は、部分的にメチル化されることが判明した（図Ａ）。いずれの試料も完全なメチル化を示さなかった。観察された不完全なメチル化は、腫瘍の不均一性、浸潤する末梢血リンパ球および／または血管系によるものであろう。比較のために、腫瘍ＭＧＭＴプロモーターの部分メチル化がこの観察結果の原因となり得るかを、テモゾロマイドで治療される患者であってその急速凍結腫瘍も上の研究で分析される患者から確立される細胞系１４５を含む、６ＧＢＭ細胞系のＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態を調査することによって判定することができる。調査した６つの細胞系中４つで、プロモーターの部分メチル化が観察される（図Ｂ）。結果は、純粋なＧＢＭ細胞系においてさえ、部分的なＭＧＭＴプロモーターメチル化が存在し得ることを示す。
【０４０９】
図Ａ
【０４１０】
【表１】
2014015482.tif 000003
【０４１１】
図Ａ。入れ子型メチル化特異的ＰＣＲアッセイによって判定されたＧＢＭ生検材料でのＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態。正常な末梢血リンパ球（ＰＢＬ）からのＤＮＡを非メチル化ＭＧＭＴプロモーター（Ｕ）の対照として用い、ＰＢＬからの酵素メチル化ＤＮＡ（ＭＰＢＬ）はメチル化ＭＧＭＴプロモーター（Ｍ）の陽性対照の役目を果たし、水はＰＣＲの陰性対照として用いる。左目盛（Ｌ）に示すように、分子の大きさを推定するために１００ｂｐマーカーラダーを加える。
【０４１２】
図Ｂ
【０４１３】
【表２】
2014015482.tif 000004
【０４１４】
図Ｂ。入れ子型メチル化特異的ＰＣＲアッセイによって判定された、ＧＢＭ細胞系でのＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態。左目盛（Ｌ）に示すように、分子の大きさを推定するために１００ｂｐマーカーラダーを加える。
【０４１５】
上記のＭＧＭＴ分析技術は、ＭＧＭＴメチル化がアルキル化剤への応答の良好な予測因子であることを示す最近の研究の過半数で使用された［１〜３］。ＭＧＭＴメチル化がＧＢＭにおけるＭＧＭＴ酵素活性の喪失の主原因であることが証明された後、この技術は酵素活性測定のより初期の技術に取って代わった。
【０４１６】
好ましくは上記方法、その類似の方法、または当分野の技術者の理解するところに従い同等に適する任意の他の方法を用いて、ＭＧＭＴメチル化を示す患者として試験される患者、またはＭＧＭＴメチル化を示す患者として試験することができる患者は、本発明に従う「メチル化患者」、より好ましくはＤＮＡメチル化状態が増加している患者、および／または少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示す患者と考えることができる。したがって彼らは、本発明による治療方法または薬剤によって特に有利に治療することができる患者集団に属する。
【０４１７】
しかし好ましくは、そのような技術、例えば下記方法は、ＭＧＭＴ状態に関して本発明に従って用いることができる。
【０４１８】
化学療法の効力、宿主の致死毒性を引き起こすことなく腫瘍細胞を根絶する化学療法の能力は、薬物選択性によって決まる。抗癌剤の１つの群、アルキル化剤はＤＮＡに結合することによって細胞死を引き起こすが、それはＤＮＡらせん構造を構造的にゆがめ、ＤＮＡの転写および翻訳を阻止する。正常な細胞では、アルキル化剤の傷害作用は、細胞のＤＮＡ修復酵素、特に、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）、別名Ｏ６−アルキルグアニン−ＤＮＡ−アルキルトランスフェラーゼ（ＡＧＡＴ）によって修復することができる。ＭＧＭＴのレベルは腫瘍細胞で異なり、同じ種類の腫瘍の間でさえも異なる。ＭＧＭＴをコードする遺伝子は、通常突然変異を起こさず、削除もされない。むしろ、腫瘍細胞での低レベルのＭＧＭＴは後成的修飾による。ＭＧＭＴプロモーター領域がメチル化され、したがってＭＧＭＴ遺伝子の転写を阻害し、ＭＧＭＴの発現を阻止する。
【０４１９】
メチル化は、遺伝子発現、細胞分化、腫瘍形成、Ｘ染色体不活化、ゲノムインプリンティングおよび他の主要な生物過程で一役担うことが、いくつかの系統の証拠によって示された。真核生物の細胞では、グアノシンの直ぐ５’側であるシトシン残基のメチル化が、シトシン−グアニン（ＣＧ）の少ない領域で主に起こる。対照的に、５’調節領域のメチル化が転写抑制をもたらすことができるＸ染色体不活化および親の特異的インプリンティングの間以外は、正常な細胞ではＣｐＧ島はメチル化されないままである。癌抑制遺伝子の発現は、通常メチル化されていないＣｐＧの新規のＤＮＡメチル化によって消滅させることもできる。
【０４２０】
ＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子の超メチル化は、ある癌治療に対する臨床上の応答を予測するためのマーカーの役目を果たすことができる。ある化学療法剤（例えばアルキル化剤を含む）は、ＤＮＡを架橋させることによって細胞の増殖を阻害し、細胞死を引き起こす。ＤＮＡ修復酵素が架橋構造を除去するので、そのような剤による治療努力を妨害することができ、そのような剤に対する耐性が発達する。ほとんどの化学療法薬の有害な副作用および様々な治療のためのある薬物の無効を考慮すると、化学療法剤による治療に対する臨床上の応答を予測することが望ましい。
【０４２１】
米国特許第６７７３８９７号は、細胞増殖性障害の化学療法剤治療に関する方法を開示している。詳細には、特異的アルキル化剤を含む「ある種の化学療法剤に対する臨床上の応答を予測する」方法が提供されている。その方法は、治療が必要な患者からのＤＮＡ修復酵素をコードする核酸のメチル化状態の判定、および治療が必要でない対象のそれとの比較を必要とする。いかなる差も応答の「前兆」と考えられる。しかしこの方法は、好ましからぬ「予想」を有する任意の患者のために、臨床上の予後を改善する方法を提案していない。テモゾロマイドは、米国ではＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）、欧州ではＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）の商品名でシェーリング社から入手可能なアルキル化剤である。
【０４２２】
経口投与用Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）カプセルは、イミダゾテトラジン誘導体であるテモゾロマイドを含む。テモゾロマイドの化学名は、３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ［５，１−ｄ］−アズ−テトラジン−８−カルボキサミドである（米国特許第５２６０２９１号を参照）。テモゾロマイドまたはその代謝産物ＭＴＩＣの細胞傷害性は、主にＤＮＡのアルキル化によると考えられる。アルキル化（メチル化）は、主にグアニンのＯ６およびＮ７位置で起こる。現在米国では、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）（テモゾロマイド）カプセルは、多形神経膠芽腫ならびに治療抵抗性の未分化星状細胞腫と新たに診断された成人患者、すなわちニトロソウレアおよびプロカルバジンを含む薬物レジメンで疾患の進行を経験した最初の再発時の患者の治療のために指示される。現在欧州では、Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標）は、悪性神経膠腫、例えば標準療法の後に再発または進行を示す、多形神経膠芽腫または未分化星状細胞腫の患者の治療のために承認されている。
【０４２３】
本発明、あるいは上記の方法に従い、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化のレベルは、患者から得られた試料中のＭＧＭＴタンパク質のレベルを判定することによって評価される。レベルは、好ましくは下でより詳細に記載されているように、「非常に低い」、「低い」、「中程度」または「高い」に分類することができる。
【０４２４】
ＭＧＭＴ遺伝子がメチル化されるか否かを判断することは、当分野の技術者に知られている任意の方法を用いて実施することができる。遺伝子または核酸のメチル化を検出するために有用な技術には、それらに限定されないが、Ahrendtら、J. Natl. Cancer Inst.、91: 332〜339 (1999); Belsinkyら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、95: 11891〜11896 (1998)、Clarkら、NucleicAcids Res.、22:2990〜2997 (1994); Hermanら、Proc Natl Acad Sd U.S.A.、93: 9821〜9826 (1996); XiongおよびLaird、Nucleic Acids Res.、25:2532〜2534 (1997); Eadsら、Nuc. Acids. Res.、28:e32 (2002); Cottrellら、Nucleic Acids Res.、32: 1〜8 (2004) に記載のものが含まれる。本明細書で引用したすべての文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【０４２５】
メチル化特異的ＰＣＲ（ＭＳＰ；それぞれの全内容は参照により本明細書に組み込まれるHermanら、Proc. Natl. Acad Sci. USA、93(18): 9821〜9826 (1996); Estellerら、Cancer Res.、59:793〜797 (1999)）、さらに米国特許第５７８６１４６号、１９９８年７月２８日発行；米国特許第６０１７７０４号、２０００年１月２５日発行；米国特許第６２００７５６号、２００１年３月１３日発行；および米国特許第６２６５１７１号、２００１年７月２４日発行；米国特許第６７７３８９７号、２００４年８月１０日発行も参照；は、メチル化感受性制限酵素の使用とは無関係に、ＣｐＧ島の中のＣｐＧ部位の実質的にあらゆる群のメチル化状態を速やかに評価することができる。このアッセイは、亜硫酸水素ナトリウムによるＤＮＡの初期修飾、メチル化されているものではなくメチル化されていないすべてのシトシンをウラシルに変換すること、およびメチル化対非メチル化ＤＮＡに特異的なプライマーによる以降の増幅を必要とする。ＭＳＰは少量のＤＮＡだけを必要とし、所与のＣｐＧ島遺伝子座の０．１％のメチル化対立遺伝子に感受性であり、パラフィン包埋試料から抽出されたＤＮＡで実施することができる。ＭＳＰは、非メチル化ＤＮＡからメチル化ＤＮＡを識別するために差別的制限酵素切断に依存していた、前のＰＣＲに基づく手法に固有の偽陽性結果を排除する。この方法は非常に単純であり、少量の組織または２、３の細胞で用いることができる。
【０４２６】
患者試料中のＭＧＭＴタンパク質レベルを測定する本発明のこの実施形態に有用なウェスタンブロットアッセイの例示的な例は、その全開示が参照により本明細書に組み込まれる、Ｌｉらによる米国特許第５８１７５１４号で提供される。Ｌｉらは、天然のヒトＭＧＭＴタンパク質、またはアルキル化された活性部位を有するヒトＭＧＭＴタンパク質のいずれかに特異的に結合することができるモノクローナル抗体を記載した。患者試料中のＭＧＭＴタンパク質レベルを測定する本発明のこの実施形態に有用な免疫組織化学的技術の例示的な例は、その全開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５４０７８０４号で提供される。単一の細胞調製物（免疫組織化学的染色アッセイ）および細胞抽出物（イムノアッセイ）中のＭＧＭＴタンパク質に特異的に結合することができるモノクローナル抗体が開示されている。
【０４２７】
細胞画像のディジタル化と組み合わせた蛍光読取値の使用について記載するが、それは、それらに限定されないが腫瘍生検試料を含む患者および対照試料におけるＭＧＭＴレベルの定量測定を可能にする。ＭＧＭＴタンパク質の酵素活性の測定に有用な技術には、それらに限定されないが、その全開示が本明細書に完全に組み込まれる、Myrnesら、Carcinogenesis、5:1061〜1064 (1984); Futscherら、Cancer Comm.、1: 65〜73 (1989); Kreklawら、J. Pharmacol. Exper. Ther.、297(2): 524〜530 (2001);およびNagelら、Anal. Biochem.、321(1): 38〜43 (2003)に記載の方法がある。
【０４２８】
本発明の１つの様式によると、患者の細胞によって発現されるＭＧＭＴタンパク質のレベルは、ＭＧＭＴタンパク質の測定によって、例えばＭＧＭＴに特異的な抗体を用いるウェスタンブロットによって評価される。例えば、ＭＧＭＴレベルを判定するためのウェスタンブロットアッセイの記載については、Ｌｉらによる米国特許第５８１７５１４号（上記）を参照。そのレベルは、ＭＧＭＴを発現することが知られている正常なリンパ球によって発現されるものと比較される。
【０４２９】
患者のＭＧＭＴタンパク質レベルは、好ましくは以下の通りに分類される：非常に低い＝正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの０〜３０％；低い＝正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの３１〜７０％；中程度＝正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの７１〜９０％、および高い＝正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの９１〜３００％以上。
【０４３０】
好ましくは上記方法、その類似方法、または当業者の理解により同等に適する任意の他の方法を用いて、中程度以下のＭＧＭＴタンパク質レベルを有する患者として試験される患者、または中程度以下のＭＧＭＴタンパク質レベルを有する患者として試験することができる患者は、本発明による「メチル化患者」と考えられる。したがって彼らは、本発明による治療方法または薬剤によって特に有利に治療することができる患者集団に属する。
【０４３１】
したがって、正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの中程度（＝７１〜９０％）、好ましくは（低い＝３１〜７０％）、より好ましくは非常に低い（＝０〜３０％）割合を有する患者または有することを示すことができる患者は、好ましくは本発明による「メチル化患者」、より好ましくはＤＮＡメチル化状態が増加している患者、および／または少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示す患者と考えられる。したがって彼らは、本発明による治療方法または薬剤によって特に有利に治療することができる患者集団に属する。
【０４３２】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、ＤＮＡメチル化状態が増加している患者の治療で薬剤が用いられる本明細書に記載される方法または使用である。
【０４３３】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示す患者の治療で薬剤が用いられる、本明細書に記載される方法または使用である。
【０４３４】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴと比較して、中程度の、好ましくは低い、より好ましくは非常に低いレベルのＭＧＭＴタンパク質を有する患者の治療で薬剤が用いられる、本明細書に記載される方法または使用である。
【０４３５】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、ＤＮＡメチル化状態が増加している患者の治療で薬剤が用いられる本明細書に記載される方法または使用であって、前記方法は、１つまたは複数のアルキル化剤、好ましくはナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホン酸、およびアルキル化作用を有する他の化合物から選択され、好ましくはニトロソウレア、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵ、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロマイドおよびアルトレタミンまたはカンプトセシンから選択されるものを投与することを含む。
【０４３６】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示す患者の治療で薬剤が用いられる、本明細書に記載される方法または使用であって、前記方法は、１つまたは複数のアルキル化剤、好ましくはナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホン酸、およびアルキル化作用を有する他の化合物から選択され、好ましくはニトロソウレア、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵ、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロマイドおよびアルトレタミンまたはカンプトセシンから選択されるものを投与することを含む。
【０４３７】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、好ましくは正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴと比較して、中程度の、好ましくは低い、より好ましくは非常に低いレベルのＭＧＭＴタンパク質を有する患者の治療で薬剤が用いられる、本明細書に記載される方法または使用であって、前記方法は、１つまたは複数のアルキル化剤、好ましくはナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホン酸、およびアルキル化作用を有する他の化合物から選択され、好ましくはニトロソウレア、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵ、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロマイドおよびアルトレタミンまたはカンプトセシンから選択されるものを投与することを含む。
【０４３８】
ＭＧＭＴに関する上記の方法または使用では、それらの方法または使用は、好ましくは１つまたは複数の特異的インテグリンリガンド、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩から選択されるもの、特にシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の投与を含む。
【０４３９】
患者において増加したＤＮＡメチル化状態を評価する方法および／または少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示すことは、当技術分野で知られている。したがって、本明細書に記載される方法または使用によって有利に治療できる患者は、当分野の技術者が容易に決定することができる。
【０４４０】
本発明の好ましい対象は、再発癌の治療で、例えば第二選択または以降の治療の場面で薬剤が用いられる、本明細書に記載される方法または使用である。
【０４４１】
本発明のより好ましい対象は、再発癌の治療で、例えば第二選択または以降の治療の場面で薬剤が用いられ、癌が本明細書に規定される通りである、本明細書に記載の方法または使用である。
【０４４２】
本発明のさらに好ましい対象は、新規に診断された癌の治療で、好ましくは第一選択の治療の場面で薬剤が用いられる本明細書に記載される方法または使用である。
【０４４３】
［５２］ａ）が好ましくはｂ）および／またはｃ）の適用の１〜２０時間（時間）前、好ましくは２〜１２時間前、最も好ましくは２〜６時間前に投与される、前の請求項の１つに記載の方法または使用。
【０４４４】
［５３］ＤＮＡメチル化状態が増加している患者の治療で薬剤が用いられる、前の請求項の１つに記載の方法または使用。
【０４４５】
［５４］少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示す患者の治療で薬剤が用いられる、前の請求項の１つに記載の方法または使用。
【０４４６】
［５５］新規に診断された癌の治療、好ましくは第一選択の化学療法の場面で薬剤が用いられる、前の請求項の１つに記載の方法または使用。
【０４４７】
本発明の特に好ましい対象は、新規に診断された癌の治療、好ましくは第一選択の治療の場面で薬剤が用いられる本明細書に記載される方法または使用であり、癌は、神経膠星状細胞腫、より好ましくは神経膠星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶからなる群、特にグリア芽細胞腫または多形神経膠芽腫からなる群から選択される。
【実施例】
【０４４８】
以下の実施例は、当業者が例示を通して本発明をよりよく理解するのを助けるために与えられる。実施例は、請求項によって付与される保護の範囲を限定するものではない。実施例で規定される化合物および使用について例示される特徴、特性および利点は、実施例で具体的に記載および／または規定されていないが請求項で規定されているものの範囲に入る他の化合物および使用に割り当てることができる。
実施例１：ラット正常位グリア芽細胞腫モデルの放射線療法、シレンジチド（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））投薬計画実験
ＮＩＨｒｎｕヌードラットに麻酔をかけ、拘束し、２６ゲージ針を装着させた＃２７０１ハミルトン注射器を用いて、１０ｕｌの培地に懸濁させた５×１０Ｅ５  Ｕ２５１ヒトグリア芽細胞腫細胞を、基本的に前述の通り（Engebraatenら、1999）、１ｍｍレトロ軌道、ブレグマの右３ｍｍおよび２．５ｍｍの深さで大脳内に注入する。１４日後、２５Ｇｙの中心軸線量の９５〜１００％が腫瘍体積にヒットするように（Kimら、1999）、６ＭＶのＸ線の単一の、平行な背側−腹側ビームによる単一治療より前の様々な時間（８時間、４時間、２時間、１時間）に、シレンジチド（４ｍｇ／ｋｇ）をＰＢＳ中の腹腔内ボーラスとして与える。以降の７日ごとにも、動物はシレンジチドの同一の腹腔内ボーラスを投与された。動物は、それらが瀕死の状態になるまで飲食物を自由摂取させるか、組織分析のために試料採取する（腫瘍注射の２３０日後に動物が健康であるｔ−４およびｔ−８時間群）。生データ（表１）からカプランマイアー生存曲線を計算して、グラフ表示する（図１）。ＲＴ単独療法群のすべての動物は１２０日目までに死に至った。
【０４４９】
参考文献リスト：
Engebraaten, O., Hjortland, G.O., Hirschberg, H., and Fodstad, O. (1999).
Growth of precultured human glioma specimens in nude rat brain. J. Neurosurg. 90, 125-132.
Kim, J. H., Khil, M.S., Kolozsvary, A., Gutierrez, J.A., and Brown, S.L. (1999).
Fractionated rediosurgery for 9L gliosarcoma in the rat brain. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 45, 1035-1040.
結果を、下の表１および図１に示す。
【０４５０】
【表３】
2014015482.tif 000005
【０４５１】
終了日欄はアメリカの日付表記法、照射日欄はヨーロッパ法。
【０４５２】
実施例２：再発性グリア芽細胞腫患者でのシレンジチド（（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）））単剤療法の第ＩＩａ相試験
背景：本第ＩＩａ相試験は、再発性グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）患者において、５００および２０００ｍｇの用量の単剤としてのインテグリンαｖβ３およびαｖβ５の阻害剤である環状ＲＧＤペンタペプチドシレンジチド（（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））の安全性、毒性および臨床活性を評価するように設計された。
【０４５３】
方法：この多施設、非盲検、無作為化一般試験で、テモゾロマイドおよび放射線療法による前療法の後に再発したＧＢＭおよび測定可能な疾患を有する患者を無作為化して、進行するまで５００ｍｇまたは２０００ｍｇの静脈内投与の用量で週２回シレンジチドを投与した。組織病理診断およびＭＲＩ画像診断は、独立した盲検化レビューを受けた。主要エンドポイントは、６カ月目の無増悪生存期間（ＰＦＳ）であった。二次的エンドポイントには、応答、生存期間、疾患進行までの時間、安全性、耐容性および薬物動態が含まれた。
【０４５４】
結果：実際の発生；１５施設で８１名の患者（Ｋａｍｏｆｓｋｙ能力状態中央値８０％；年齢中央値５７歳）。４１名の患者が５００ｍｇ、４０名の患者が２０００ｍｇのシレンジチドを週２回静脈内投与された。予後因子の明らかな不均衡は全く観察されなかった。注入中央値；１６［範囲、４〜１７９］。治療関連のＮＣＩ  ＣＴＣグレード３の有害事象（ＡＥ）には、それぞれ患者１名の肝酵素上昇（５００ｍｇにおいて）、関節痛／筋痛（５００ｍｇにおいて）および体重増加／浮腫（２０００ｍｇにおいて）が含まれた。グレード４の治療関連のＡＥは、試験担当医によって報告されなかった。ＣＴＣグレード２の脳出血が１症例報告されたが、おそらく薬物または疾患に関係する。６カ月目のＰＦＳ割合は、１６．１％（ｎ＝１３／８１名の患者）であった。これらの患者のうちの１０名（１２．３％、５００ｍｇでｎ＝４、２０００ｍｇでｎ＝６）は、治療を１２サイクル（１サイクル＝４週間）以上投与された。この要約が発行されたときには、６名の患者（７．４％）はまだ無増悪で、治療中であった。５００ｍｇ群では、全生存期間中央値（ｍＯＳ）は６．５カ月［９５％信頼区間：５．２〜９．３カ月］であり、１２カ月の全生存期間（ＯＳ）の割合は２４．４％であった。２０００ｍｇ群では、ｍＯＳは９．９カ月［９５％信頼区間、６．３〜１５．７カ月］であり、１２カ月ＯＳの割合は３７．５％であった。統計的に有意でないが、２０００ｍｇを週２回投与された患者で、より良い腫瘍制御の傾向が見られた。
【０４５５】
結論：シレンジチドは、２つの用量レベルの単剤療法において、耐容性が高かった。シレンジチドは再発性のグリア芽細胞腫で有利な単剤活性を証明し、患者のサブセットにおいて長期の疾患安定化を示した。
【０４５６】
実施例３：新たに診断されたグリア芽細胞腫（ＧＢＭ）患者における、放射線療法と併用したシレンジチド（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））およびテモゾロマイド、続くテモゾロマイドおよびシレンジチドの維持療法の第Ｉ／ＩＩａ相試験。
【０４５７】
目的：標準のテモゾロマイド（ＴＭＺ）および放射線療法（ＲＴ）に加えて、インテグリンαｖβ３およびαｖβ５の阻害剤である環状ＲＧＤペンタペプチドシレンジチド（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））の組合せの安全性、毒性および効力を評価すること。
【０４５８】
患者および方法：生検（ｎ＝９／１７％）または腫瘍切除（ｎ＝４３／８３％）の後の５２名の患者（ＰＳ  ０〜１：９２％、２：８％；年齢中央値５７歳）を、標準のＴＭＺ／ＲＴで処置した（StuppらNEJM 2005）。さらに、シレンジチド（５００ｍｇ静脈内投与、週２回）をＴＭＺ／ＲＴの１週間前に開始し、化学療法の間、または進行するまでずっと与えた。主要エンドポイントは、６カ月時点での無増悪生存率であった（目標：６５％）。患者は、２カ月ごとにＭＲＩで追跡調査した。組織病理学診断およびＭＲＩ画像診断を独立して精査し、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態を４５名（８６．５％）の患者で評価した。
【０４５９】
結果：４６名の患者（９２％）はＲＴを完了し、≧９０％の併用ＴＭＺは４２名の患者に、シレンジチドは４５名の患者に投与された。２０名の患者（３名は進行中）は、６サイクルの維持ＴＭＺおよびシレンジチドを完了した。観察された血液学的グレード３および４の毒性は、以下の通りであった：リンパ球減少（２８／５２、５３．８％）、血小板減少（７／５２患者１３．４％）および好中球減少（５／５２、９．６％）。治療関連の非血液学的グレード３の毒性は、ｎ＝３／５２（５．７％）の患者について報告された：全身症状（無力、倦怠、食欲不振、ｎ＝３）；高い肝臓機能検査結果（ｎ＝１）、深部静脈血栓症および肺動脈塞栓症（ｎ＝１）。Ｓ状結腸憩室症の病歴を有する１名の患者は、Ｓ状結腸の穿孔（グレード２）を経験した。全体で、患者のうちの３４／５２名（６５．４％［９５％信頼区間、５０．９〜７８．０％］）は、６カ月の時点で進行が見られなかった。腫瘍のＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子プロモーターのメチル化を有する患者は、６カ月のＰＦＳエンドポイントに到達する可能性がより高かった。全体で、患者のうちの３４／５２名（６５．４％［９５％信頼区間、５０．９〜７８．０％］）は、６カ月の時点で進行が見られなかった。全体の結果への主要な寄与は、サブグループの患者（ＤＮＡ修復酵素ＭＧＭＴの発現を抑制するメチル化ＭＧＭＴプロモーターを有する２３／５２名の対象）よって提供され、彼らは、背景の対照と比較してＰＦＳ−６率の高い上昇を示した（９１％対６９％）。他の主要なサブグループ（２２／５２、非メチル化ＭＧＭＴプロモーター）は、背景対照に対して関連性のより低い差を示し（４０．９％対４０％）、それは、メチル化ＭＧＭＴプロモーターのサブグループと比較してより高い用量のシレンジチドの投薬によってかなり改善される可能性がある。全体として、本試験はその主要エンドポイント（ＰＦＳ−６＝６５．４％）に到達した。
【０４６０】
結論：本試験は、その主要エンドポイントに到達した。インテグリン阻害剤ＲＧＤペプチドシレンジチドおよびＴＭＺ／ＲＴの組合せは良好な耐容性を示し、６カ月時点でのＰＦＳは非常に有利である。ＭＧＭＴ遺伝子プロモーターのメチル化は、さらに良い予後を可能にする。
【０４６１】
実施例４：増殖アッセイ
１．材料および方法
１．１試験系（生物材料／動物）
癌腫細胞系を、以下の培地で増殖させる：
Ａ５４９−１０％ＦＣＳ（熱不活性化）に加えて２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ、ＨＵＶＥＣ−１０％ＦＣＳ（熱不活性化）に加えて２ｍＭグルタミンおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含むＤＭＥＭ
すべての培地は、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含む。カチオン非含有ＰＢＳで１度洗浄し、次に３７℃のＰＢＳ中のトリプシン（０．５ｕｇ／ｍｌ）／ＥＤＴＡ（０http://www.fukuyama-seikei.jp/index.html．２ｕｇ／ｍｌ）溶液中での３分間のインキュベーションによって、細胞を集密状態で継代培養する。細胞を培地に回収し、遠心分離し、培地に取り込んで計数する。
【０４６２】
１．２化学物質および溶液
すべての細胞培養試薬は、ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒから購入したウシ胎仔血清を除いて、ＧＩＢＣＯ／ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ製である。カチオン含有および非含有のダルベッコのＰＢＳは、ＧＩＢＣＯ／ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ製であるアラマーブルーは、Ｓｅｒｏｔｅｃｈ製である。パクリタキセル、ビンブラスチンおよびオキサリプラチンは、Ｓｉｇｍａ製である。シスプラチンは、Ｆｌｕｋａから購入する。ゲムシタビンは、ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇから購入する。ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のゲフィツニブ（Ｇｅｆｉｔｎｉｂ）およびＮｏｖａｒｔｉｓ製のイマチニブは市販されている。
【０４６３】
シレンジチドはＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ製である。ウシ血清アルブミンは、ＶＷＲ製である。細胞外マトリックス成分ビトロネクチンおよびフィブロネクチンは、ＳＯＰ  ６４５６に従ってヒト血清から自社精製する；フィブリノーゲンはＳＯＰ  ６４６０による。ラットテールコラーゲンＩは、Ｓｅｒｖａ製である。ＦＡＣＳ分析のための抗体：１７Ｅ６、２０Ｈ９、ＬＭ６０９、Ｐ１Ｆ６、１１Ｄ１、Ｐ４Ｃ１０。ＭＡｂ  Ｐ１Ｄ６は市販され、例えば、Ｃｈｅｍｉｃｏｎから購入する。ヤギ抗マウスＩｇＧ  ＦＩＴＣ複合体は、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｓｏｎ製である。
【０４６４】
１．３方法
ＦＡＣＳ分析
細胞は、上で述べたようにトリプシンで収集する。必要数の細胞を、０．９ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２＋０．５％ＢＳＡ（＝ＦＡＣＳ緩衝液）を含有するＰＢＳに取り、１×１０ｅ６個／試験管に等分した。８００×ｇで４分間の遠心分離の後、細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液１００ｕｌ／試験管中の１０ｕｇ／ｍｌの抗インテグリン抗体と一緒に、氷上で６０分間インキュベートする。洗浄して未結合の抗体を除去した後、細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液で１：２５に希釈したヤギ抗マウスＦＩＴＣと一緒にインキュベートする。細胞を氷上で３０分間インキュベートし、未結合の抗体を除去するために洗浄し、最終細胞懸濁液をＦＡＣＳ緩衝液５００ｕｌ／試験管中で作製する。細胞をＦＡＣＳｃａｎで分析し、平均蛍光強度（ＭＩＦ）を陰性対照（一次抗体がない）のＭＩＦに標準化する。
【０４６５】
結合アッセイ
細胞外マトリックスタンパク質への結合を、以下の通りに実施する：
簡潔には、０．５％ＢＳＡおよび２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含むｐＨ７．４のＲＰＭＩ中の２．５×１０ｅ４細胞／ウェルが、連続希釈したビトロネクチン、フィブロネクチン、フィブリノーゲンおよびコラーゲンＩにより３７℃で６０分間コーティングした非組織培養処理９６ウェルプレートに結合した。未結合の細胞を除去するために洗浄した後、ヘキソサミニダーゼ基質とのインキュベーションによって相対細胞数を判定する。比色反応を、Ｇｅｎｉｏｓプレートリーダー（ＳＬＴ）で、４０５ｎｍで読み取る。
【０４６６】
増殖アッセイ  非組織培養処理９６ウェルプレートを、４℃で一晩インキュベートした、ＰＢＳ中の２ｕｇ／ｍｌビトロネクチン溶液の１００ｕｌ／ウェルを用いてコーティングする。細胞を、１００ｕｌの細胞培地中で、５×１０ｅ３で平板培養する（上で各細胞系について述べたように）。３７℃で３時間後に、連続希釈した化学療法剤を単独で、または常時ＥＣ５０濃度のαＶインテグリンブロッカーの存在下で、細胞培地中の１００ｕｌ／ウェル中の２倍の濃度で加える。プレートを７２時間インキュベートし、その後、２０ｕｌ／ウェルのアラマーブルー（リザズリン）の添加によって相対細胞数を判定する（Ｎａｋａｙａｍａら、１９９７）。３７℃で４時間のインキュベーションの後、Ｇｅｎｉｏｓプレートリーダー（ＳＬＴ）により相対蛍光強度を５３５／５９０ｎｍ（励起／放射）で読み取る。
【０４６７】
１．４実験計画
ポイントを３連で実施する。細胞を含有せず、培地ならびに比色試薬を含む試薬ブランクを各プレートで実行する。ブランク値は試験値から引かれるが、通常、阻害されない対照値の５〜１０％である。ＦＡＣＳ分析では１５，０００個の事象が分析された。単独細胞を破片および凝集体から導き出し、生細胞はヨウ化プロピジウム染色に基づく。マーカーは、ヤギ抗マウスＦＩＴＣ単独（一次抗体を含まず）で染色した陰性対照集団に設定する。マーカーの右側（より高い蛍光強度）の細胞は陽染性であるとみなされる。
【０４６８】
結果をそれぞれ図４および図５に示す。
Ｘ軸上の濃度は、それぞれの化合物（オキサリプラチン、シスプラチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、イレッサ（ゲフィチニブ）またはゲムシタビン）を指す。
Ｙ軸は、相対細胞数を指す。
シレンジチド濃度は一定である（それぞれ、ＮＳＣＬＣ（Ａ５４９）については６ｎＭ、内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）については０．２ｎＭ）。
【図１】
2014015482.tif 000006
【図２】
2014015482.tif 000007
【図３】
2014015482.tif 000008
【図４】
2014015482.tif 000009
【配列表】
2014015482000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成25年11月12日(2013.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療するための薬剤を製造するための少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、薬剤が、
ａ）１つまたは複数のアルキル化化学療法剤、および任意選択で
ｂ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤
と併用される使用。
【請求項２】
１つまたは複数のアルキル化化学療法剤が、プラチナ含有化学療法剤およびオキサザホスフォリンからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
少なくとも１つのインテグリンリガンドが、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリン阻害剤からなる群から選択される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
少なくとも１つのインテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を含む、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
治療する癌がＥＧＦＲ依存性の癌である、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
治療する癌が肺癌である、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
癌が頭頚部癌である、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
癌が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）からなる群から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
１つまたは複数のアルキル化化学療法剤が、プラチナ含有化合物のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択され、かつ／またはオキサザホスフォリンシクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミドからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を含む、請求項１から８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）ＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）細胞増殖抑制抗生物質、および
ｉｖ）代謝拮抗物質、
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）抗ＥＧＦＲ生物学的製剤および化学的誘導化合物から選択されるＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）ポドフィロトキシン、ビンカアルカロイド、タキサンおよびカンプトテシンから選択される細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）アントラサイクリン類から選択される細胞増殖抑制抗生物質、および
ｉｖ）ピリミジンアンタゴニストおよび葉酸代謝拮抗剤から選択される代謝拮抗物質、
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび１つまたは複数のアルキル化化学療法剤以外の１つまたは複数のさらなる化学療法剤（ｂ）が、
ｉ）セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブおよびマツズマブからなる群、ならびに／またはゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択されるＥＧＦＲ阻害剤、
ｉｉ）エトポシド、ビンブラスチンおよびテニポシドからなる群、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびビンデシンからなる群、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群、ならびに／またはイリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択される細胞増殖抑制アルカロイド、
ｉｉｉ）ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびバルルビシンからなる群から選択される細胞増殖抑制抗生物質、ならびに
ｉｖ）５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびジフルオロデソキシシチジンからなる群、ならびに／またはペメトレキセド、メトトレキセートおよびラルチトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗物質、
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、請求項１から１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、１週間に２５０ｍｇ〜１２５００ｍｇの量で患者に投与される、請求項１から１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
プラチナ含有化学療法剤のシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンが、２〜４週の期間内に１つまたは複数に分割された１００〜１０００ｍｇの量で患者に投与される、請求項１から１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
薬剤が、ＤＮＡメチル化状態が増加している患者の治療で用いられる、請求項１から１４のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１６】
薬剤が、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示す患者の治療で用いられる、請求項１から１５のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１７】
薬剤が、新規に診断された癌の治療、好ましくは第一選択の化学療法の場面で用いられる、請求項１から１６のいずれかに記載の方法または使用。