(57)【要約】【課題】ｍＴＯＲインヒビター、ハーセプチン、および／またはＨＫＩ−２７２の抗悪性腫瘍性組み合わせを提供すること。【解決手段】本発明は、新生物の処置におけるハーセプチン、ｍＴＯＲインヒビターおよび／またはＨＫＩ−２７２を含む組み合わせ（併用）の使用を提供する。従って、本発明は、ハーセプチンとｍＴＯＲインヒビターとの併用使用、ハーセプチンとＨＫＩ−２７２との併用使用、ｍＴＯＲインヒビターとＨＫＩ−２７２との併用使用、またはハーセプチンとｍＴＯＲインヒビターおよびＨＫＩ−２７２との併用使用を提供する。本発明はさらに、ハーセプチンを哺乳動物において新生物を処置するのにおける同時、別々または連続的な使用のために処方されたｍＴＯＲインヒビターおよび／またはＨＫＩ−２７２と組み合わせて含有する生成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ＨＥＲ２の過剰発現または増幅に関連する新生物の処置のための、ｍＴＯＲインヒビターおよび／またはＨＫＩ−２７２とのハーセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）の組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＩ−７７９は、インビトロおよびインビボの両方のモデルで腫瘍増殖に対して有意な阻害性の効果を実証するラパマイシンのエステルである、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルである。この化合物は現在、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）という名称で一般に公知である。テムシロリムスを含むラパマイシのヒドロキシエステルの調製および使用は、特許文献１および特許文献２に記載される。
【０００３】
テムシロリムスは、細胞傷害性特性とは反対に、細胞分裂停止特性を示し、そして腫瘍の進行の時間、または腫瘍再発の時間を遅らせ得る。テムシロリムスはシロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）の作用機序と類似である作用機序を有すると考えられる。テムシロリムスは、酵素ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物の標的、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン関連タンパク質［ＦＲＡＰ］としても公知）を阻害する細胞質タンパク質ＦＫＢＰと結合してそれとの複合体を形成する。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、サイトカイン刺激性細胞増殖、細胞周期のＧ１期を調節するいくつかの重要なタンパク質のｍＲＮＡの翻訳、およびＩＬ−２誘導性転写を含む、種々のシグナル伝達経路を阻害して、Ｇ１からＳへの細胞周期の進行の阻害をもたらす。Ｇ１−Ｓ期ブロックを生じるテムシロリムスの作用機序は、抗癌剤については新規である。
【０００４】
転移性乳癌（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）（ＭＢＣ）は標準的な治療では本質的に不治であり、そしてＭＢＣを有する患者は、転移の考証後約２年という平均生存期間を有する。結果として、処置の目標は、クオリティーオブライフ（生活の質）を維持する（または、特定の場合には改善する）ように試みながら、患者の症状を改善することである。長期間の生存は、特にｈｅｒ−２発癌遺伝子の過剰発現または増幅を有する乳癌において、依然として明らかな目標である。
【０００５】
ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））は、ＨＥＲ２タンパク質過剰発現転移性乳癌のＦＤＡの承認した治療用モノクローナル抗体である。マウスモノクローナル抗体が記載されている（特許文献３を参照のこと）。その文献に記載されるマウスＭＡｂ４Ｄ５分子は、免疫原性を低下させることおよびそれがヒトエフェクター機能を支持することを可能にすることによって、その臨床的な有効性を改良しようとしてヒト化されている。特許文献４。後者の文献は、特許文献５に記載される全長ヒト化抗体ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８を含む凍結乾燥された処方物の開発を記載している。ハーセプチンは現在、ＨＥＲ２を過剰発現する転移性乳癌の処置について、（１）１つまたはそれ以上の化学療法レジメンによる転移性乳癌の以前の処置後の単一の薬剤として、そして（２）それらの転移性乳癌に対する以前の化学療法なしのこのような患者でパクリタキセルと組み合わせて、ＦＤＡによって承認されている。さらに、タキサンのアジュバントまたはネオアジュバントの化学療法に対するハーセプチンの追加は、乳癌の初期段階の患者を改善するという証明がある。
ＨＫＩ−２７２、（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテナミドは、乳癌および他のＨＥＲ−２−依存性の癌の処置のための有望な抗癌薬として記載されている。これはまたＥＧＦＲキナーゼも同様の力価で阻害するので、ＨＫＩ−２７２は、ＨＥＲ−２およびＥＧＦＲの両方を過剰発現する腫瘍を処置するのに有用であり得、そして特定のＥＧＦＲまたはＨＥＲ−２アンタゴニストよりも有効である。Ｓ．  Ｋ．  Ｒａｂｉｎｄｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  「Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＫＩ−２７２，  ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ，  Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＥＲ−２  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４，３９５８−３９６５，Ｊｕｎｅ  １，２００４。特許文献６；特許文献７を参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，３６２，７１８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２７７，９８３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７０５，１５１号明細書
【特許文献４】国際公開第９２／２２６５３号
【特許文献５】国際公開第９２／２２６５３号
【特許文献６】米国特許第６，２８８，０８２号明細書
【特許文献７】米国特許第６，２９７，２５８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
必要なものは、改良された抗悪性腫瘍治療である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
処置の必要な哺乳動物においてＨＥＲ２の過剰発現または増幅に関連する新生物を処置する方法であって、ハーセプチンおよびｍＴＯＲインヒビターおよび／またはＨＫＩ−２７２を含む活性成分の組み合わせの有効量を前記哺乳動物に提供することを含む、前記方法。
（項目２）
前記組み合わせがＨＫＩ−２７２を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記１つまたはそれ以上の活性成分が、治療上有効な量以下で提供される、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
処置の必要な哺乳動物においてＨＥＲ２の過剰発現または増幅に関連する新生物を処置する方法であって、ラパマイシンおよびＨＫＩ−２７２を含む組み合わせの有効量を前記哺乳動物に提供することを含む、前記方法。
（項目５）
前記新生物が、細気管支肺胞上皮癌および非小細胞肺癌を含む肺癌、乳癌、骨髄腫、前立腺癌、頭頸部癌、または移行上皮癌；子宮頸部の小細胞および大細胞の神経内分泌癌からなる群より選択される、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記組み合わせが、１つまたはそれ以上の抗悪性腫瘍アルキル化剤、１つまたはそれ以上の代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤、１つまたはそれ以上の生化学的免疫修飾剤、イマチニブ、１つまたはそれ以上のＥＧＦＲインヒビター、腫瘍細胞および腫瘍脈管構造の両方におけるセリン／トレオニンおよびレセプターチロシンキナーゼを標的にするマルチ−キナーゼインヒビター、またはインターフェロンからなる群より選択される別の活性成分をさらに含む、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記抗悪性腫瘍剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、チオテパ、マイトマイシン、ブスルファン、ロムスチン、カルムスチン、プロカルバジン、テモゾロミド、オキサリプラチン、シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群より選択される、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤が、５−フルオロウラシル；フロクスウリジン；チオグアニン；シタラビン；フルダラビン；６−メルカプトプリン；メトトレキサート；ゲムシタビン；カペシタビン；タキサン；ペントスタチン；トリメトレキサテール；およびクラドリビンからなる群より選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記生化学的修飾剤が、ロイコボリンおよびレボホリナートからなる群より選択される、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記組み合わせがタキサンをさらに含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ラパマイシンがラパマイシンである、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記ラパマイシンが４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンである、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記新生物が、転移性乳癌である、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
ハーセプチンを用いるレジメンで投与可能な抗悪性腫瘍医薬の調製におけるラパマイシンの使用、またはラパマイシンを用いるレジメンで投与可能な医薬の調製におけるハーセプチンの使用であって、前記レジメンが場合によりさらにＨＫＩ−２７２を含む、前記使用。
（項目１５）
ＨＫＩ−２７２を用いるレジメンで投与可能な抗悪性腫瘍医薬の調製におけるラパマイシンの使用、またはラパマイシンを用いるレジメンで投与可能な医薬の調製におけるＨＫＩ−２７２の使用であって、前記レジメンが場合によりさらにハーセプチンを含む、前記使用。
（項目１６）
ＨＫＩ−２７２を用いるレジメンで投与可能な抗悪性腫瘍医薬の調製におけるハーセプチンの使用、またはＨＫＩ−２７２を用いるレジメンで投与可能な医薬の調製におけるハーセプチンの使用であって、前記レジメンが場合によりさらにｍＴＯＲインヒビターを含む、前記使用。
（項目１７）
前記医薬が、細気管支肺胞上皮癌および非小細胞肺癌を含む肺癌、乳癌、骨髄腫、前立腺癌、頭頸部癌、または移行上皮癌；子宮頸部の小細胞および大細胞の神経内分泌癌からなる群より選択される、新生物の処置のためのものである、項目１４から１６のいずれか一項に記載の使用。
（項目１８）
前記ラパマイシンがラパマイシンである、項目１４から１７のいずれか一項に記載の使用。
（項目１９）
前記ラパマイシンが４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンである、項目１４から１７のいずれか一項に記載の使用。
（項目２０）
前記医薬が、転移性乳癌の処置のためのものである、項目１４から１９のいずれか一項に記載の使用。
（項目２１）
ＨＥＲ２の過剰発現または増幅に関連する乳癌の処置のためのレジメンであって、前記方法は、
ハーセプチンのある投薬量を送達することと；
ｍＴＯＲインヒビターおよびＨＫＩ−２７２からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる化合物のある用量を送達することとを含む、前記レジメン。
（項目２２）
ラパマイシンｍＴＯＲインヒビターが静脈内に送達される、項目２１に記載のレジメン。
（項目２３）
前記ラパマイシンが毎週送達される、項目２１に記載のレジメン。
（項目２４）
前記ラパマイシンが経口的に送達される、項目２１に記載のレジメン。
（項目２５）
前記ラパマイシンが毎週送達される、項目２１に記載のレジメン。
（項目２６）
前記ハーセプチンが静脈内に送達される、項目２１に記載のレジメン。
（項目２７）
前記ハーセプチンが少なくとも１週間のオフの後に少なくとも２週間送達される、項目２１に記載のレジメン。
（項目２８）
前記ハーセプチンが４週間送達され、続いて２週間オフにされる、項目２１に記載のレジメン。
（項目２９）
前記ハーセプチンが３〜４週間ごとに１回送達される、項目２１に記載のレジメン。
（項目３０）
前記ラパマイシンがラパマイシンである、項目２１に記載のレジメン。
（項目３１）
前記ラパマイシンがテムシロリムスである、項目３０に記載のレジメン。
（項目３２）
前記ＨＫＩ−２７２が経口的に送達される、項目２１に記載のレジメン。
（項目３３）
哺乳動物において新生物の処置における同時、別々または連続的な使用のための併用製剤としてテムシロリムスおよびハーセプチンを含有する、生成物。
（項目３４）
哺乳動物において新生物の処置における同時、別々または連続的な使用のための併用製剤としてラパマイシンおよびＨＫＩ−２７２を含有する、生成物。
（項目３５）
哺乳動物において新生物の処置における同時、別々または連続的な使用のための併用製剤としてハーセプチンおよびＨＫＩ−２７２を含有する、生成物。
（項目３６）
１個体の哺乳動物の抗悪性腫瘍処置の治療単位（ｃｏｕｒｓｅ）を含有する医薬パックであって、前記パックが（ａ）少なくとも１単位のテムシロリムス、および（ｂ）少なくとも１単位のハーセプチンを単位剤形に含有する、前記医薬パック。
（項目３７）
１個体の哺乳動物の抗悪性腫瘍処置の治療単位を含有する医薬パックであって、前記パックが（ａ）少なくとも１単位のラパマイシン、および（ｂ）少なくとも１単位のＨＫＩ−２７２を単位剤形に含有する、前記医薬パック。
（項目３８）
１個体の哺乳動物の抗悪性腫瘍処置の治療単位を含有する医薬パックであって、前記パックが（ａ）少なくとも１単位のハーセプチン、および（ｂ）少なくとも１単位のＨＫＩ−２７２を単位剤形に含有する、前記医薬パック。
（項目３９）
哺乳動物における新生物を処置するのに有用な医薬組成物であって、前記組成物が（ａ）少なくとも１単位のテムシロリムス、および（ｂ）少なくとも１単位のハーセプチンを単位剤形に含み、そして少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む、前記組成物。
（項目４０）
哺乳動物における新生物を処置するのに有用な医薬組成物であって、前記組成物が（ａ）少なくとも１単位のラパマイシン、および（ｂ）少なくとも１単位のＨＫＩ−２７２を単位剤形に含み、そして少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む、前記組成物。
（項目４１）
哺乳動物における新生物を処置するのに有用な医薬組成物であって、前記組成物が（ａ）少なくとも１単位のハーセプチン、および（ｂ）少なくとも１単位のＨＫＩ−２７２を単位剤形に含み、そして少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む、前記組成物。
（項目４２）
ハーセプチンを用いるレジメンで投与可能な抗悪性腫瘍医薬の調製におけるラパマイシンの使用、またはラパマイシンを用いるレジメンで投与可能な医薬の調製におけるハーセプチンの使用であって、前記レジメンが場合によりさらに式Ａ
【化１】
2014098040.tif 000002
を有する化合物であって、
式中、Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２がピリジニル、チオフェン、ピリミジン、チアゾールまたはフェニルであって、最大３つまでの置換基で場合により置換され；
Ｒ３が−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ４がメチルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ５がエチルまたはメチルであり；かつ
ｎが０もしくは１である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、前記使用。
（項目４３）
式Ａを有する化合物（項目１４に図示されかつ規定される）もしくはその薬学的に許容可能な塩を用いるレジメンで投与可能な抗悪性腫瘍医薬の調製におけるラパマイシンの使用、またはラパマイシンを用いるレジメンで投与可能な医薬の調製における式Ａを有する化合物（項目１４に図示されかつ規定される）もしくはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記レジメンが場合によりさらにハーセプチンを含む、前記使用。
（項目４４）
式Ａを有する化合物（項目１４に図示されかつ規定される）もしくはその薬学的に許容可能な塩を用いるレジメンで投与可能な抗悪性腫瘍医薬の調製におけるハーセプチンの使用、または式Ａを有する化合物（項目１４に図示されかつ規定される）もしくはその薬学的に許容可能な塩を用いるレジメンで投与可能な医薬の調製におけるハーセプチンの使用であって、前記レジメンが場合によりさらにｍＴＯＲインヒビターを含む、前記使用。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】３次元の等高線図であって、平面は０％で相加的な相互作用を示し、そしてピークおよび谷は、それぞれ、ＢＴ４７４［ＨＥＲ−２＋（増幅）；ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２０］細胞におけるハーセプチンとＨＫＩ−２７２との間の相乗作用または拮抗作用の領域を示す。
【図２】３次元の等高線図であって、平面は０％で相加的な相互作用を示し、そしてピークおよび谷は、ＭＣＦ−７［ＨＥＲ−２−、ＥＧＦＲ−；腺癌；ＡＴＣＣ  ＨＴＢ２２］細胞におけるハーセプチンとＨＫＩ−２７２との間の相乗作用または拮抗作用の領域を示す。
【図３】３次元の等高線図であって、平面は０％で相加的な相互作用を示し、そしてピークおよび谷は、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１［ＨＥＲ−２＋（非増幅）；腺癌；ＡＴＣＣ  ＨＴＢ２７］細胞におけるハーセプチンとＨＫＩ−２７２との間の相乗作用または拮抗作用の領域を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、新生物の処置におけるハーセプチン、ｍＴＯＲインヒビターおよび／またはＨＫＩ−２７２を含む組み合わせ（併用）の使用を提供する。従って、本発明は、ハーセプチンとｍＴＯＲインヒビターとの併用使用、ハーセプチンとＨＫＩ−２７２との併用使用、ｍＴＯＲインヒビターとＨＫＩ−２７２との併用使用、またはハーセプチンとｍＴＯＲインヒビターおよびＨＫＩ−２７２との併用使用を提供する。本発明はさらに、ハーセプチンを哺乳動物において新生物を処置するのにおける同時、別々または連続的な使用のために処方されたｍＴＯＲインヒビターおよび／またはＨＫＩ−２７２と組み合わせて含有する生成物を提供する。本発明はまた、乳癌の初期段階のアジュバントおよび／またはネオアジュバント療法として有用である。以下の詳細な説明は、テムシロリムスを例示する。しかし、他のｍＴＯＲインヒビターが、本明細書に記載される方法、組み合わせおよび生成物においてテムシロリムスについて置き換えられてもよい。
これらの方法、組み合わせおよび生成物は、ＨＥＲ２の過剰発現または増幅に関連する種々の新生物の処置に有用であり、この新生物としては、例えば、細気管支肺胞上皮癌および非小細胞肺癌を含む肺癌、乳癌、前立腺癌、骨髄腫、頭頸部癌、または移行上皮癌；子宮頸部の小細胞および大細胞の神経内分泌癌が挙げられる。
【００１０】
一つの実施形態では、テムシロリムスおよびハーセプチンの組み合わせは特に、転移性乳癌の処置によく適している。別の実施形態では、ハーセプチンおよびｍＴＯＲインヒビターおよび／またはＨＫＩ−２７２の組み合わせが、乳房、腎臓、膀胱、口、喉頭、食道、胃、結腸、卵巣および肺）、ならびに多発性嚢胞腎疾患の処置によく適している。
【００１１】
本明細書において用いる場合、ｍＴＯＲインヒビターという用語は、Ｇ１からＳ期への細胞周期の進行をブロックすることにより細胞複製を阻害する、化合物もしくはリガンド、またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。この用語は、中性の三環系化合物ラパマイシン（シロリムス）および他のラパマイシン化合物を含み、これには、例えば、ラパマイシン誘導体、ラパマイシンアナログ、ｍＴＯＲ活性を阻害する他のマクロライド化合物、ならびに「ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）」という用語の下の定義内に含まれる全ての化合物が挙げられる。これらとしては、「ラパマイシン」と構造類似性を有する化合物、例えば、治療の利点を増強するために改変されている類似の大環状構造を有する化合物が挙げられる。ＦＫ−５０６も、本発明の方法で用いられ得る。
【００１２】
本明細書において用いる場合、ラパマイシンという用語は、下に示されるような基礎的なラパマイシン核を含有する、あるクラスの免疫抑制性の化合物を規定する。
【化２】
2014098040.tif 000003
本発明のラパマイシンは、ラパマイシン核の誘導体として化学的にまたは生物学的に改変されているが、免疫抑制性の特性は依然として保持している化合物を含む。従って、ラパマイシンという用語は、ラパマイシン、ならびにラパマイシンのエステル、エーテル、カルバメート、オキシム、ヒドラゾンおよびヒドロキシルアミン、ならびにラパマイシン核上の官能基が、例えば、還元または酸化を通じて改変されているラパマイシンを含む。また、ラパマイシンという用語には、ラパマイシンの薬学的に許容可能な塩も含まれる。
【００１３】
ラパマイシンという用語はまた、全てが参照によって本明細書に組み込まれる、以下の特許に記載されるようなラパマイシの４２−および／または３１−エステルおよびエーテルを含む。アルキルエステル（米国特許第４，３１６，８８５号）；アミノアルキルエステル（米国特許第４，６５０，８０３号）；フッ素化エステル（米国特許第５，１００，８８３号）；アミドエステル（米国特許第５，１１８，６７７号）；カルバメートエステル（米国特許第５，１１８，６７８号）；シリルエステル（米国特許第５，１２０，８４２号）；アミノジエステル（米国特許第５，１６２，３３３号）；スルホン酸塩および硫酸エステル（米国特許第５，１７７，２０３号）；エステル（米国特許第５，２２１，６７０号）；アルコキシエステル（米国特許第５，２３３，０３６号）；Ｏ−アリール、−アルキル、−アルケニル、および−アルキニルエーテル（米国特許第５，２５８，３８９号）；炭酸エステル（米国特許第５，２６０，３００号）；アリールカルボニルおよびアルコキシカルボニルカルバメート（米国特許第５，２６２，４２３号）；カルバメート（ｃａｒｂａｍａｔｅｓ）（米国特許第５，３０２，５８４号）；ヒドロキシエステル（米国特許第５，３６２，７１８号）；ヒンダードエステル（米国特許第５，３８５，９０８号）；複素環式エステル（米国特許第５，３８５，９０９号）；ｇｅｍ−二置換エステル（米国特許第５，３８５，９１０号）；アミノアルカノイックエステル（ａｍｉｎｏ  ａｌｋａｎｏｉｃ  ｅｓｔｅｒｓ）（米国特許第５，３８９，６３９号）；ホスホリルカルバメートエステル（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ  ｅｓｔｅｒｓ）（米国特許第５，３９１，７３０号）；カルバメートエステル（米国特許第５，４１１，９６７号）；カルバメートエステル（米国特許第５，４３４，２６０号）；アミジノカルバメートエステル（米国特許第５，４６３，０４８号）；カルバメートエステル（米国特許第５，４８０，９８８号）；カルバメートエステル（米国特許第５，４８０，９８９号）；カルバメートエステル（米国特許第５，４８９，６８０号）；ヒンダードＮ−酸化物エステル（米国特許第５，４９１，２３１号）；ビオチンエステル（米国特許第５，５０４，０９１号）；Ｏ−アルキルエーテル（米国特許第５，６６５，７７２号）；およびラパマイシンのＰＥＧエステル（米国特許第５，７８０，４６２号）。これらのエステルおよびエーテルの調製は、上記で列挙される特許に開示される。
【００１４】
ラパマイシンという用語の定義内にはさらに、２７−エステルおよびラパマイシンのエーテルも含まれ、これは米国特許第５，２５６，７９０号に開示される。またＣ−２７ケトンラパマイシンも開示され、これは、対応するアルコールに還元され、次に対応するエステルまたはエーテルに変換される。これらのエステルおよびエーテルの調製は、上記で列挙される特許に開示される。また、ラパマイシンのオキシム、ヒドラゾンおよびヒドロキシルアミンも米国特許第５，３７３，０１４号、同第５，３７８，８３６号、同第５，０２３，２６４号、および同第５，５６３，１４５号に開示される。これらのオキシム、ヒドラゾンおよびヒドロキシルアミンの調製は、上記列挙の特許に開示される。４２−オキソラパマイシンの調製は、５，０２３，２６３に開示される。
【００１５】
本明細書において用いる場合、ＣＣＩ−７７９という用語は、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸（テムシロリムス）とのラパマイシン４２−エステルを意味し、そしてそのプロドラッグ、誘導体、薬学的に許容可能な塩またはアナログを含む。
【００１６】
ラパマイシンの例としては、例えば、ラパマイシン、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イルイルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イルイルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ｏ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸（ＣＣＩ−７７９）とのラパマイシン４２−エステル、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン、またはその薬学的に許容可能な塩、米国特許第５，３６２，７１８号に開示されるもの、ＡＢＴ５７８、または４０−（テトラゾリル）−ラパマイシン、４０−ｅｐｉ−（テトラゾリル）−ラパマイシン、例えば、国際特許公開第ＷＯ９９／１５５３０号に開示されるとおり、または国際特許公開第ＷＯ９８／０２４４１号および第ＷＯ０１／１４３８７号に開示されるラパマイシンアナログ、例えば、ＡＰ２３５７３が挙げられる。別の実施形態では、化合物は、Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標）（エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシン、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，米国特許第５，６６５，７７２号）である。
【００１７】
本明細書において用いる場合、「ＨＫＩ−２７２」とは、以下のコア
【化３】
2014098040.tif 000004
を有する化合物もしくはその誘導体、またはもしくはその薬学的に許容可能な塩をいう。適切な誘導体としては、例えば、エステル、エーテルまたはカルバメートを挙げることができる。このコア構造、ＨＫＩ−２７２は、化学名（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテナミドを有する。
【００１８】
一つの実施形態では、本発明はまた、以下の構造
【化４】
2014098040.tif 000005
を有する置換３−シアノキノリンの使用を提供し、
式中、Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２はピリジニル、チオフェン、ピリミジン、チアゾールまたはフェニルであって、場合により最大３つまでの置換基で置換され；
Ｒ３は−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ４はメチルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ５はエチルまたはメチルであり；そして
ｎはＯまたは１である。
これらの化合物であって、ＨＫＩ−２７２が一種である化合物は、強力なＨＥＲ−２インヒビターとして作用する能力によって特徴付けられる。例えば、米国特許第６，２８８，０８２号および米国特許第６，２９７，２５８号を参照のこと。これらの化合物およびそれらの調製は、米国特許出願公開第２００５／００５９６７８号に詳細に記載される。簡便のために、ＨＫＩ−２７２を本明細書を通じて用いる。しかし、上記で提供される構造の化合物が、下に詳細に記載される、ｍＴＯＲインヒビターおよび／またはハーセプチンと組み合わせて、ＨＫＩ−２７２と置換されてもよい。
【００１９】
以下の標準的な薬理学的試験手順は、ある化合物が本明細書に規定されるようなｍＴＯＲインヒビターであるか否かを決定するために用いられ得る。ラパマイシンのようなｍＴＯＲインヒビターを用いる増殖因子刺激細胞の処置は、ウエスタンブロットによって証明されるとおり、セリン３８９のリン酸化を完全にブロックし、従って、ｍＴＯＲインヒビターについての良好なアッセイを構成する。従って、ｍＴＯＲインヒビターの存在下で培養物中において増殖因子（例えばＩＧＦ１）によって刺激される細胞からの全細胞溶解物は、ｐ７０ｓ６Ｋのセリン３８９に特異的な抗体で標識され得るアクリルアミドゲル上のバンドを示すことができないはずである。
【００２０】
本発明の抗悪性腫瘍性の組み合わせで用いられるｍＴＯＲインヒビターはラパマイシンであることが好ましく、そしてより好ましくは、ｍＴＯＲインヒビターはラパマイシン、テムシロリムス、または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンである。４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンの調製は、米国特許第５，６６５，７７２号に記載される。
【００２１】
テムシロリムスの調製は、米国特許第５，３６２，７１８号に記載される。テムシロリムスの位置特異的な合成は、参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２７７，９８３号に記載される。テムシロリムスの合成のためのさらに別の位置特異的な方法は、２００５年２月１０日公開の米国特許出願公開第２００５−００３３０４６Ａ１号（２００４年７月３０日出願、出願番号１０／９０３，０６２）、およびその対応物、２００５年４月７日公開の、国際特許公開第ＷＯ２００５／０１６９３５号に記載される。
【００２２】
ハーセプチン、ならびにこれを作成および処方する方法が記載されている。例えば、米国特許第６，８２１，５１５号；米国特許第６，３９９，０６３号および米国特許第６，３８７，３７１号を参照のこと。ハーセプチンは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから購入可能である。本明細書において用いる場合、「ハーセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）」という用語は、トラスツズマブ、ならびにトラスツズマブの改変型、および誘導体を含む。「ハーセプチン」という用語は、Ｈｅｒ−２レセプター上のトラスツズマブによって標的にされるのと同じエピトープを標的にする薬剤を含む。このエピトープは、Ｈ．  Ｓ．  Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ＨＥＲ２  ａｌｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ  Ｆａｂ，Ｎａｔｕｒｅ  ４２１（２００３），ｐｐ．  ７５６−７６０から公知である。
【００２３】
ＨＫＩ−２７２ならびにこれを作成および処方する方法が記載されている。例えば、米国特許出願公開第２００５／００５９６７８号；米国特許第６，００２，００８号はまた、本発明で用いられる置換３−キノリン化合物を調製するために用いられ得、そして参照によって本明細書に組み込まれる。これらの文書に記載される方法に加えて、ＷＯ−９６３３９７８およびＷＯ−９６３３９８０は、これらの化合物の調製に有用である方法を記載する。これらの方法は、特定のキナゾリンの調製を記載しているが、それらはまた、対応して置換される３−シアノキノリンの調製にも適用可能であって、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００２４】
本発明に従って用いられる場合、「処置」または「治療」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）という用語は、ｍＴＯＲインヒビター、ハーセプチンおよび／またはＨＫＩ−２７２から選択される成分の二元または三元組み合わせの組み合わせ有効量を新生物を有する哺乳動物に提供することによって、この哺乳動物を処置することであって、腫瘍性疾患の進行、このような哺乳動物における腫瘍の増殖、腫瘍性疾患の根絶、哺乳動物の生存を延長するか、および／またはこの哺乳動物の寛解の目的での処置を意味する。
【００２５】
本発明に従って用いられる場合、「提供する」（ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ）という用語は、ハーセプチンおよび／またはＨＫＩ−２７２とともにｍＴＯＲインヒビターを提供することに関して、ｍＴＯＲインヒビターをハーセプチンおよび／もしくはＨＫＩ−２７２と直接一緒に直接投与するか、または身体内で有効量のｍＴＯＲインヒビターを形成するプロドラッグ、誘導体もしくはアナログを、ハーセプチンおよび／もしくはＨＫＩ−２７２と直接一緒に投与すること、または身体内で有効量のハーセプチンおよび／もしくはＨＫＩ−２７２を形成するプロドラッグ、誘導体もしくはアナログを投与することを意味する。
【００２６】
ｍＴＯＲインヒビター（例えば、テムシロリムス）、ハーセプチンおよび／またはＨＫＩ−２７２の組み合わせの使用はまた、各々の薬剤の組み合わせの使用であって、１つ、２つまたは３つ全ての薬剤が、治療上有効な用量以下で用いられる使用を提供する。治療上有効な用量以下は、本明細書の教示の観点から、当業者によって容易に決定され得る。一つの実施形態では、治療上有効な用量以下とは、本発明の併用レジメンで用いられる場合、単独で用いられる場合に有効である用量に比較して、低用量で有効である用量である。本発明はさらに、１つまたはそれ以上の活性薬剤を本発明の併用において、治療量を上回る量で、すなわち、単独で用いられる場合よりも組み合わせにおいてより高い用量で用いさせる。この実施形態では、他の活性薬剤を、治療量で用いても、または治療量以下で用いてもよい。
【００２７】
本発明の併用は、キットのパーツの形態であってもよい。従って、本発明は、新生物の処置の必要な哺乳動物における新生物の処置のための同時、別々または連続的な送達のための併用製剤（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）としてｍＴＯＲインヒビター、ハーセプチンおよび／またはＨＫＩ−２７２を含有する生成物を含む。一つの実施形態では、生成物は、テムシロリムスおよびハーセプチンを、新生物の処置の必要な哺乳動物において新生物を処置する際の同時、別々または連続的な使用のための併用製剤として含有する。場合により、生成物はさらに、ＨＫＩ−２７２を含有する。ＨＫＩ−２７２は、例えば、経口送達のために、別々に処方されてもよい。別の実施形態では、生成物は、テムシロリムスおよびＨＫＩ−２７２を、その必要な哺乳動物における新生物での同時、別々または連続的な使用のための併用製剤として含有する。場合により、生成物はさらに、ハーセプチンを含有する。さらに別の実施形態では、生成物は、ハーセプチンおよびＨＫＩ−２７２を含有する。場合により、生成物はさらに、ｍＴＯＲインヒビターを含有する。一つの実施形態では、新生物は転移性乳癌である。
【００２８】
一つの実施形態では、医薬パック（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐａｃｋ）は、１個体の哺乳動物のための新生物の処置の治療単位（ｃｏｕｒｓｅ）を含有し、ここで、パックは、ｍＴＯＲインヒビターの単位を単位剤形中に、そしてハーセプチンの単位を単位剤形中に、場合によりさらにＨＫＩ−２７２の単位と組み合わせて単位剤形に含有する。別の実施形態では、医薬パックは、１個体の哺乳動物のための新生物の処置の治療単位を含有し、ここで、パックは、ｍＴＯＲインヒビターの単位を単位剤形中に、そしてＨＫＩ−２７２の単位を単位剤形中に、場合によりさらにハーセプチンの単位と組み合わせて単位剤形中に含有する。さらに別の実施形態では、医薬パックは、１個体の哺乳動物のための新生物の処置の治療単位を含有し、ここで、パックは、ハーセプチンの単位を単位剤形中に、そしてＨＫＩ−２７２の単位を単位剤形中に、場合によりさらにｍＴＯＲインヒビターの単位と組み合わせて単位剤形中に含有する。一つの実施形態では、本明細書に記載されるような医薬パックは、１個体の哺乳動物のための転移性乳癌の処置の治療単位を含有する。
【００２９】
組成物の投与は、経口、静脈内、呼吸器（例えば、鼻腔または気管支内）、注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）、非経口（ｉ．ｖ．以外、例えば、病巣内、腹腔内および皮下注射）、腹腔内、経皮（身体の表面、ならびに上皮および粘膜組織を含む身体通過の内層を横切る全ての投与を含む）、および膣（子宮内投与を含む）であってもよい。リポソーム媒介性送達；局所、鼻腔、舌下、尿道、クモ膜下腔内、眼または耳の送達、移植片、直腸的、鼻腔内のような他の投与経路も実行可能である。
【００３０】
本発明の成分は、同じ経路を介して送達され得るが、本発明による生成物またはパックは、ハーセプチンまたはＫＨＩ−２７２の経路とは異なる経路による送達のために、テムシロリムスのようなラパマイシンを含有してもよく、例えば、１つまたはそれ以上の成分が経口的に送達され得るが、他の１つまたはそれ以上が静脈内に投与されてもよい。一つの実施形態では、テムシロリムスは、経口送達のために調製され、ＨＫＩ−２７２は、経口送達のために調製され、そしてハーセプチンは、静脈内送達のために調製される。別の実施形態では、テムシロリムスおよびハーセプチンは両方とも、静脈内送達のために調製される。さらに別の実施形態では、全ての成分が経口送達のために調製される。場合により、他の活性成分が、ｍＴＯＲインヒビター（例えば、テムシロリムス）またはハーセプチンと同じかまたは異なる経路によって送達されてもよい。他の改変体は、当業者に明白であり、そして本発明の範囲内と考えられる。
【００３１】
ハーセプチンを加えたｍＴＯＲインヒビターの組み合わせは、ＨＫＩ−２７２の不在下で投与され得る。一つの実施形態では、これらは、このレジメンで利用される唯一の活性な抗悪性腫瘍剤である。別の実施形態では、ｍＴＯＲインヒビター／ハーセプチンの組み合わせは、ＨＫＩ−２７２と組み合わせて投与される。
【００３２】
ＨＫＩ−２７２を加えたｍＴＯＲインヒビターの組み合わせが、ハーセプチンの不在下で投与され得る。別の実施形態では、ｍＴＯＲインヒビター／ＨＫＩ−２７２の組み合わせが、ハーセプチンと組み合わせて投与される。一つの実施形態では、これらの２元および三元の組み合わせが、このレジメンで利用される唯一の活性な抗悪性腫瘍剤である。別の実施形態では、これらの２元および三元の組み合わせは、他の活性な薬剤とさらに組み合わせて利用されてもよい。
【００３３】
ＨＫＩ−２７２を加えたハーセプチンの組み合わせが、ｍＴＯＲインヒビターの不在下で投与されてもよい。別の実施形態では、ハーセプチン／ＨＫＩ−２７２の組み合わせが、ｍＴＯＲインヒビターと組み合わせて投与される。一つの実施形態では、これらの２元および三元の組み合わせは、このレジメンで利用される唯一の活性な抗悪性腫瘍剤である。別の実施形態では、これらの２元および三元の組み合わせは、他の活性な薬剤とさらに組み合わせて利用されてもよい。
【００３４】
腫瘍治療にとって代表的であるとおり、投薬レジメンは、疾患の重篤度、疾患に対する応答、毒性に関する任意の処置、患者の年齢および健康状態を含む多数の要因に基づいて、処置医師によって綿密にモニターされる。投薬レジメンは、投与経路次第で変化することが予想される。
【００３５】
ｍＴＯＲインヒビター（例えば、テムシロリムス）の最初の静脈内（ｉ．ｖ．）注入投薬量は、毎週の投薬レジメンで投与される場合、約５〜約１７５ｍｇ、または約５〜約２５ｍｇであることが計画される。本発明において有用なｍＴＯＲの経口投薬は、１０ｍｇ／週〜２５０ｍｇ／週、約２０ｍｇ／週〜約１５０ｍｇ／週、約２５ｍｇ／週〜約１００ｍｇ／週、または約３０ｍｇ／週〜約７５ｍｇ／週であることが計画される。ラパマイシンについては、計画された経口用量は、０．１ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日である。正確な用量は、処置されるべき個々の被験体での経験に基づいて投薬医師によって決定される。
【００３６】
他の投薬レジメンおよびバリエーションが予測可能であり、医師のガイダンスを通じて決定される。ｍＴＯＲインヒビターは、静脈内（ｉ．ｖ．）注入によって、または経口的に、好ましくは錠剤またはカプセルの形態で投与されることが好ましい。
【００３７】
ハーセプチンについては、単一用量および複数用量が意図される。一つの実施形態では、ハーセプチンの単回負荷用量は、９０分の静脈内注入として、１日目に約４〜５ｍｇ／ｋｇ、続いて８日目に開始して１週あたり約２ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。代表的には、３週が１サイクルである。１〜２週、１〜３週がサイクルの間に提供されてもよい。ハーセプチンはまた、３〜４週間ごとに１回６ｍｇ／ｋｇの用量で与えられてもよい。さらに、ハーセプチンはまた、維持療法として化学療法の完了後に与えられてもよい。
【００３８】
ＨＫＩ−２７２については、本発明の化合物は、単位用量の形態であることが所望される。適切な単位用量の形態としては、錠剤、カプセル、および小袋（ｓａｃｈｅｔｓ）またはバイアル中の粉末が挙げられる。このような単位用量の形態は、本発明の化合物の０．１〜３００ｍｇ、そして好ましくは２〜１００ｍｇを含有してもよい。それよりさらに好ましい単位剤形は、本発明の化合物の５〜５０ｍｇを含有する。本発明の化合物は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲、または好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与され得る。一つの実施形態では、化合物は、１日に１〜６回、それより通常は１日に１〜４回、経口投与される。あるいは、化合物は、別の適切な経路、例えば、静脈内を通じて投与されてもよい。さらに別の実施形態では、化合物は、１週間に１回投与される。特定の状況では、ＨＫＩ−２７２を用いる投薬は、処置の治療単位の間、短期間（例えば、１、２または３週）遅延されても、または中断されてもよい。このような遅延または中断は、処置の治療単位の間、１回またはそれ以上行ってもよい。有効量は、当業者に公知であり；化合物の形態にも依存する。当業者は、経験的な活性試験を慣用的に行って、バイオアッセイにおける化合物の生物活性を決定し、これによってどのような投薬量を与えるかを決定し得る。
【００３９】
これらのレジメンは、所望のとおり反復されても、または変更されてもよい。他の投薬レジメンおよび改変体は予測可能であり、医師のガイダンスを通じて決定される。
【００４０】
例えば、一つの実施形態では、レジメンは、タキサン、例えば、ドセタキセルおよびパクリタキセル［例えば、卵白ナノ粒子（ａｌｂｕｍｅｎ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）に結合されたパクリタキセルの懸濁物であって、Ａｂｒａｘａｎｅとして入手可能］の投与をさらに含む。パクリタキセルはまた、毎週のスケジュールで、毎週、１時間にわたって投与される６０〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で、または２〜３の毎週の用量、続いて、１週の休薬で投与されてもよい。一つの実施形態では、パクリタキセルは静脈内に、３時間にわたって、１７５ｍｇ／ｍ２の用量で、場合により、その後にシスプラチンを７５ｍｇ／ｍ２の用量で；またはパクリタキセルを静脈内に１３５ｍｇ／ｍ２の用量で２４時間にわたって、場合により、引き続きシスプラチンを７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。癌の治療を以前に処置された患者では、パクリタキセルは、数回の用量およびスケジュールで注射されてもよい。しかし、最適のレジメンはまだ明確ではない。推奨されるレジメンは、３週ごとに３時間にわたって静脈内投与されるパクリタキセル１３５ｍｇ／ｍ２または１７５ｍｇ／ｍ２である。これらの用量は必要に応じてまたは所望の場合変更されてもよい。
【００４１】
さらに他の活性薬剤が、ｍＴＯＲインヒビターおよびハーセプチンと組み合わせて含まれてもよく、これには、例えば、化学療法剤、例えば、アルキル化剤；ホルモン剤（すなわち、エストラムスチン、タモキシフェン、トレミフェン、アナストロゾールまたはレトロゾール）；抗生物質（すなわち、プリカマイシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンまたはダウノルビシン）；有糸分裂阻害剤（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テニポシド、またはビノレルビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅとして入手可能）；トポイソメラーゼインヒビター（すなわち、トポテカン、イリノテカン、エトポシドまたはドキソルビシン、例えば、ＣＡＥＬＹＸまたはＤｏｘｉｌ、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩）；および他の薬剤（すなわち、ヒドロキシ尿素、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、リツキシマブ、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、またはゲムツズマブオゾガマイシン）；生化学的修飾剤（ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、イマチブ（ｉｍａｔｉｂ）、ＥＧＦＲインヒビター、例えば、ＥＫＢ−５６９または他のマルチキナーゼインヒビター、例えば、セリン／トレオニンおよびレセプターチロシンキナーゼを腫瘍細胞および腫瘍脈管構造の両方において標的にするもの、あるいは免疫修飾剤（すなわち、インターフェロン、ＩＬ−２、またはＢＣＧ）が挙げられる。適切なインターフェロンの例としては、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００４２】
一つの実施形態では、ｍＴＯＲインヒビターおよびハーセプチンの組み合わせは、抗悪性腫瘍アルキル化剤、例えば、米国第２００２−０１９８１３７Ａ１号に記載されるものとさらに組み合わされてもよい。抗悪性腫瘍アルキル化剤は、それらの構造または反応部分に応じて、いくつかのカテゴリーにおおまかに分類され、カテゴリーとしては、ナイトロジェンマスタード、例えば、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（メクロレタミン）、シクロフォスファミド、イフォスファミド、メルファランおよびクロラムブシル；アジジンおよびエポキシド、例えば、チオテパ、マイトマイシンＣ、ジアンヒドロガラクチトール、およびジブロモズルシトール；アルキルスルフィン酸塩、例えば、ブスルファン；ニトロソウレア、例えば、ビスクロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）、シクロヘキシル−クロロエチルニトロソウレア（ＣＣＮＵ）、およびメチルシクロヘキシルクロロエチルニトロソウレア（ＭｅＣＣＮＵ）；ヒドラジンおよびトリアジン誘導体、例えば、プロカルバジン、ダカルバジン、およびテモゾロミド；ストレプタゾイン、メルファラン、クロラムブシル、カルムスチン、メトクロレタミン、ロムスチン）および白金化合物が挙げられる。白金化合物は、グアニンおよびアデニン残基のＮ７位置で優先的に反応して種々の単官能性および二官能性の付加物を形成する白金含有薬剤である。（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｓ  Ｗ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  Ｊ  Ｐ，Ｏ’Ｄｗｙｅｒ  Ｐ  Ｊ．  Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ．  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｄ．  ＤｅＶｉｔａ  Ｖ  Ｔ，  Ｈｅｌｌｍａｎ  Ｓ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｓ  Ａ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ２００１．  ｐ．  ３７８）。これらの化合物としては、シスプラチン、カルボプラチン、白金ＩＶ化合物および多核白金錯体が挙げられる。
【００４３】
以下は、本発明のアルキル化剤の代表的な例である。メクロレタミンは注射用として市販されている（ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ）。シクロホスファミドは注射用（シクロホスファミド、凍結乾燥ＣＹＴＯＸＡＮ、またはＮＥＯＳＡＲ）として、そして経口錠剤で（シクロホスファミドまたはＣＹＴＯＸＡＮ）市販されている。イフォスファミドは注射用として市販されている（ＩＦＥＸ）。メルファランは注射用として（ＡＬＫＥＲＡＮ）、そして経口錠剤で（ＡＬＫＥＲＡＮ）市販されている。クロラムブシルは経口錠剤で市販されている（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）。チオテパは、注射用として市販されている（チオテパまたはＴＨＩＯＰＬＥＸ）。マイトマイシンは、注射用として市販されている（マイトマイシンまたはＭＵＴＡＭＹＣＩＮ）。ブスルファンは注射用として（ＢＵＳＵＬＦＥＸ）、そして経口錠剤として（ＭＹＬＥＲＡＮ）市販されている。ロムスチン（ＣＣＮＵ）は、経口カプセルで市販されている（ＣＥＥＮＵ）。カルムスチン（ＢＣＮＵ）は、頭蓋内移植片として（ＧＬＩＡＤＥＬ）、そして注射用として（ＢＩＣＮＵ）市販されている。プロカルバジンは経口カプセルで市販されている（ＭＡＴＵＬＡＮＥ）。テモゾロミドは経口カプセルで市販されている（ＴＥＭＯＤＡＲ）。シスプラチンは、注射用として市販されている（シスプラチン、ＰＬＡＴＩＮＯＬ、またはＰＬＡＴＩＮＯＬ−ＡＱ）。カルボプラチンは、注射用として市販されている（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）。オキシプラチンはＥＬＯＸＡＴＩＮとして市販されている。
【００４４】
別の実施形態では、本発明の組み合わせはさらに、例えば、米国特許出願公開第２００５−０１８７１８４Ａ１号または米国特許出願公開第２００２−０１８３２３９Ａ１号に記載されるように、抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤での処置を含んでもよい。本発明に従って用いられる場合、「代謝拮抗剤」（ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）という用語は、ＤＮＡまたはＲＮＡ合成をもたらす生化学的経路において重要な天然の中間体（代謝物）に構造的に類似である物質であって、その経路において宿主によって用いられるが、その経路の完了（すなわち、ＤＮＡまたはＲＮＡの合成）を阻害するように作用する物質を意味する。より詳細には、代謝拮抗剤は代表的には、（１）ＤＮＡまたはＲＮＡ合成において重要な酵素の触媒性または調節性の部位について代謝物と競合するか、または（２）ＤＮＡもしくはＲＮＡに通常組みこまれている代謝物についての置換、およびそのことによる、複製を支持できないＤＮＡもしくはＲＮＡの産生によって機能する。代謝拮抗剤の主なカテゴリーとしては、（１）ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）のインヒビターである、葉酸アナログ；（２）天然のプリン（アデニンまたはグアニン）を模倣するが、構造的には異なり、そのため、ＤＮＡまたはＲＮＡの核プロセシングを競合的にまたは不可逆的に阻害する、プリンアナログ；ならびに（３）天然のピリミジン（シトシン、チミジンおよびウラシル）を模倣するが、構造的には異なり、そのため、ＤＮＡまたはＲＮＡの核プロセシングを競合的にまたは不可逆的に阻害する、ピリミジンアナログが挙げられる。
【００４５】
以下は、本発明の代謝拮抗剤の代表的な例である。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ；５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）は、局所用クリーム（ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸまたはＥＦＵＤＥＸ）、局所用溶液（ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸまたはＥＦＵＤＥＸ）で、そして５０ｍｇ／ｍＬの５−フルオロウラシルを含有する注射用として（ＡＤＲＵＣＩＬまたはフルオロウラシル）購入可能である。フロクスウリジン（２’−デオキシ−５−フルオロウリジン）は、１バイアルあたり５００ｍｇのフロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒａｄｉｎｅ）を含有する注射用として市販されている（ＦＵＤＲまたはフロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒａｄｉｎｅ））。チオグアニン（２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６−Ｈ−プリン−６−チオン）は、４０ｍｇの経口錠剤で市販されている（チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ））。シタラビン（４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン）は、１０ｍｇ／ｍＬのシタラビン（ＤＥＰＯＣＹＴ）を含有する注射用リポソーム剤として、または１バイアルあたり１ｍｇ〜１ｇまたは２０ｍｇ／ｍＬを含有する注射用液として市販されている（シタラビンまたはＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ）。フルダラビン（９−Ｈ−プリン−６−アミン，２−フルオロ−９−（５−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）は、１バイアルあたり５０ｍｇを含有する注射用液体として市販されている（ＦＬＵＤＡＲＡ）。６−メルカプトプリン（ｌ，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン）は、５０ｍｇの経口錠剤中で市販されている（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）。メトトレキサート（ＭＴＸ；Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸）は、２．５〜２５ｍｇ／ｍＬおよび２０ｍｇ〜１ｇ／バイアルを含有する注射用液として（メトトレキサートナトリウムまたはＦＯＬＥＸ）、そして２．５ｍｇの経口錠剤中で（メトトレキサートナトリウム）で市販される。ゲムシタビン（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体））は、１バイアルあたり２００ｍｇ〜１ｇを含有する注射用液として市販されている（ＧＥＭＺＡＲ）。カペシタビン（５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン）は、１５０または５００ｍｇの経口錠剤として市販されている（ＸＥＬＯＤＡ）。ペントスタチン（（Ｒ）−３−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−３，６，７，−８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］ジアゼピン−８−オール）は、１バイアルあたり１０ｍｇを含有する注射用液として市販されている（ＮＩＰＥＮＴ）。トリメトレキサート（２，４−ジアミノ−５−メチル−６−［（３，４，５−トリメトキシアニリノ）メチル］キナゾリンモノ−Ｄ−グルクロネート）は、１バイアルあたり２５〜２００ｍｇを含有する注射用液体として市販されている（ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ）。クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（２−クロロ−６−アミノ−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロペント−フラノシル）プリン）は、１ｍｇ／ｍＬを含有する注射用液体として市販されている（ＬＥＵ��ＴＡＴＩＮ）。
【００４６】
「生化学的修飾剤（ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」という用語は、周知であり、かつ、当業者には、抗癌治療への補助剤であって、その抗悪性腫瘍作用を強化するように機能し、そして活性薬剤の副作用を相殺する補助剤として与えられる薬剤、例えば、代謝拮抗剤として理解される。ロイコボリンおよびレボホリナート（ｌｅｖｏｆｏｌｉｎａｔｅ）は代表的には、メトトレキサートおよび５−ＦＵ治療のための生化学的修飾剤として用いられる。ロイコボリン（５−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸）は５〜１０ｍｇ／ｍＬまたは１バイアルあたり５０〜３５０ｍｇを含有する注射用液として（ロイコボリンカルシウムまたはＷＥＬＬＣＯＶＯＲＩＮ）、そして５〜２５ｍｇの経口錠剤として（ロイコボリンカルシウム）市販されている。レボホリナート（５−ホルミルテトラヒドロ葉酸の薬学的に活性な異性体）は、２５〜７５ｍｇのレボホリナートを含有する注射用として（ＩＳＯＶＯＲＩＮ）、または２．５〜７．５ｍｇの経口錠剤として（ＩＳＯＶＯＲＩＮ）市販されている。
【００４７】
別の実施形態では、本発明の組み合わせはさらに、キナーゼインヒビターのうちから選択される活性薬剤を含む。特に所望されるのは、腫瘍細胞および腫瘍脈管構造の両方において、セリン／トレオニンおよびレセプターチロシンキナーゼを標的にするマルチ−キナーゼインヒビターである。適切なキナーゼインヒビターの例は、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ（ＢＡＹ  ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ、ＮＥＸＡＶＡＲとして市販されている）であって、これは、ＦＤＡにより転移性腎細胞癌についてファスト・トラック（Ｆａｓｔ  Ｔｒａｃｋ）の状態とされている。別の適切なファルネシルトランスフェラーゼインヒビターは、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（Ｒ１１５７７７、ティピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ））である。さらに別の化合物は、スニチニブ（ｓｕｎｔｉｎｉｂ）（ＳＵＴＥＮＴ）である。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫおよび／またはＭＡＰキナーゼを標的にする、さらに他の適切な化合物としては、例えば、アバスチン、ＩＳＩＳ５１３２、およびＭＥＫインヒビター、例えば、ＣＩ−１０４０またはＰＤ  ０３２５９０１が挙げられる。
【００４８】
本明細書に記載されるとおり、治療上有効な量以下のハーセプチンおよびテムシロリムスを用いて、組み合わせて投与される場合に治療効果を達成してもよい。例えば、ハーセプチンは、テムシロリムスと一緒に与えられる場合は、５〜５０％より下、１０〜２５％より下、または１５〜２０％より下の用量で与えられてもよい。例えば、得られたハーセプチンの用量は、約８〜４０ｍｇ、または約８〜３０ｍｇ、または８〜２５ｍｇであってもよい。治療上有効な量以下のハーセプチンは、ハーセプチン処置の副作用を軽減することが期待される。本発明はさらに、活性薬剤の１つまたはそれ以上を本発明の組み合わせで提供し、治療量を上回る量で、すなわち、単独で用いる場合よりも組み合わせでは高用量で用いられる。この実施形態では、他の活性薬剤が、治療量でまたは治療量以下で用いられてもよい。
【００４９】
組み合わせて用いられるｍＴＯＲインヒビター、ハーセプチン、ＨＫＩ−２７２または他の活性化合物、および本発明の生成物は、任意の適切な方式で処方され得る。例えば、組み合わせて有用なｍＴＯＲインヒビター（および場合により、他の活性化合物）および本発明の生成物を含有する経口処方物は、任意の従来用いられる経口型を含み得、これには、錠剤、カプセル、口腔型、トローチ、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）および経口の液体、懸濁物または溶液が挙げられる。カプセルは、活性化合物と不活性な充填剤および／または希釈液、例えば、薬学的に許容可能なデンプン（例えば、コーン、ジャガイモまたはタピオカのデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、例えば、結晶性および微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどとの混合物を含有してもよい。有用な錠剤処方物は、従来の圧縮、湿式造粒法または乾式造粒法によって作製されてもよく、そして薬学的に許容可能な希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（界面活性剤を含む）、懸濁剤または安定化剤（これには、限定はしないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシア・ゴム、キサンタン・ガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、滑石、乾燥デンプンおよび粉末の糖が挙げられる）を利用してもよい。好ましい表面修飾剤としては、非イオン性および陰イオン性の表面修飾剤が挙げられる。表面修飾剤の代表的な例としては、限定はしないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ  ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｗａｘ）、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書における経口処方物は、標準的な遅延型または徐放性の処方物を利用して、活性化合物の吸収を変更し得る。経口処方物はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含有する、水または果実のジュース中で活性成分を投与することからなってもよい。３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルのための好ましい経口処方物は、２００４年４月２２日公開の、米国特許出願公開第２００４／００７７６７７Ａ１号に記載される。
【００５０】
ある場合には、化合物をエアロゾルの形態で気道に直接投与することが所望され得る。
【００５１】
化合物はまた、非経口的にまたは腹腔内に投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、遊離の塩基または薬理学的に許容可能な塩として、ヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水中で調製されてもよい。分散はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中でのそれらの混合物中で調製されてもよい。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を妨げるための防腐剤を含有する。
【００５２】
注射用の用途に適切な医薬形態としては、滅菌注射溶液または分散剤の即時調製のための、滅菌水溶液または分散剤および滅菌粉末が挙げられる。全ての場合に、この形態は、無菌でなければならず、そして容易にシリンジに入れられる程度まで液体でなければならない。製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、そして細菌および真菌のような微生物の混入作用に対して保護されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散培地であってもよい。３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステルについての好ましい注射用処方物は、２００４年８月２６日公開の、米国特許出願公開第２００４／０１６７１５２Ａ１号に記載される。
【００５３】
本開示の目的のために、経皮投与は、上皮および粘膜組織を含む、体表および身体通過の内層を横切る全ての投与を含むことが理解される。このような投与は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を用いて、ローション、クリーム、泡状物、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（直腸および膣）で行われてもよい。
【００５４】
経皮投与は、活性化合物、およびこの活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して毒性ではなく、皮膚を介した血流への全身的吸収へのこの薬剤の送達を可能にするキャリアを含有する、経皮パッチの使用を通じて達成され得る。キャリアは、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび閉塞性デバイスのような多数の形態をとってもよい。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの粘稠の液体または半固体のエマルジョンであってもよい。活性成分を含有する石油または親水性石油に分散された吸収性の粉末からなるペーストも適切であり得る。種々の閉塞性デバイス、例えば、活性成分を含有するリザーバを覆う半透過性膜（キャリアを有するか若しくは有さない）、または活性成分を含有するマトリックスが、活性成分を血流に放出するために用いられてもよい。他の閉塞性デバイスが文献に公知である。
【００５５】
坐剤処方物は、坐剤の融点を変更するためのワックスの添加の有無とともに、ココアバター、およびグリセリンを含む伝統的な物質から作製されてもよい。水溶性の坐剤の基剤、例えば、種々の分子量のポリエチレングリコールも用いられてもよい。
【００５６】
本発明において用いられる場合、併用レジメンは、同時に用いられてもよいし、または時差的な（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ）レジメンにおいて、化学療法の治療単位の間ハーセプチンよりも種々の時点で与えられるｍＴＯＲインヒビターとともに与えられてもよい。時間差は、少なくとも２つの薬剤の投与の間、数分、数時間、数日、数週またはより長くにわたってもよい。従って、組み合わせ（または組み合わされた）（併用）という用語は、同時に投与されることも単位用量であることも意味する必要はなく、各々の成分が所望の処置期間の間に投与されることを意味する。薬剤はまた、種々の経路で投与されてもよい。
【００５７】
医薬パック／キット：  本発明は、単位剤形中に１つ、１〜４つ、またはそれ以上の単位のｍＴＯＲインヒビター（例えば、テムシロリムス）を、そして場合により、１つ、１〜４つ、またはそれ以上の単位のハーセプチン、そして場合により別の活性薬剤を有する１つまたはそれ以上の容器を含む、１個体の哺乳動物のための抗悪性腫瘍処置の治療単位を含有する生成物または医薬パックを含む。
【００５８】
別の実施形態では、医薬パックは、単位剤形中に１単位のラパマイシンを有する容器であって、１単位のハーセプチンを有する容器、かつ場合により、別の活性薬剤を有する容器を含む、１個体の哺乳動物のための抗悪性腫瘍処置の治療単位を含有する。他の実施形態では、ラパマイシンは、ラパマイシン、またはラパマイシンのエステル（４２−エステルを含む、エーテル（４２−エーテルを含む）、オキシム、ヒドラゾンまたはヒドロキシルアミンである。別の実施形態では、ラパマイシンは、４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンである。
【００５９】
別の実施形態では、ラパマイシンはテムシロリムスであり、パックは、本明細書に記載の成分とともに１つ、１〜４つ、またはそれ以上の単位のテムシロリムスを含む１つまたはそれ以上の容器を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、即時投与できる形態のパックである。他の実施形態では、本発明の組成物は、パック中の濃縮型であり、場合により、投与の最終溶液を作製するために必要な希釈剤を備える。さらに他の実施形態では、生成物は、本発明に有用な化合物を固体型で、そして場合により、本発明において有用な化合物のための適切な溶媒またはキャリアを含む別の容器を含有する。
【００６１】
さらに他の実施形態では、上記のパック／キットは、他の成分、例えば、生成物の希釈、混合および／または投与のための説明書、他の容器、シリンジ、ニードルなどを含む。他のこのようなパック／キットの構成要素は当業者に容易に明らかである。
【００６２】
以下の実施例は、本発明の併用を例示する。例えば、成分の処方、送達の経路、および投薬における変更または改変は、当業者に公知の理由についてなされてもよいということが容易に理解される。
【実施例】
【００６３】
実施例１：新生物の処置におけるテムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）およびハーセプチンの併用レジメン
投薬は、月１の日１に開始して、下に示される用量で、毎週、静脈内（ＩＶ）テムシロリムスおよびハーセプチン（ＩＶ）を用いる。
【００６４】
テムシロリムスおよびハーセプチンは、同時に、継続的に、または別の日に投与されてもよい。
【００６５】
テムシロリムスは、直列のフィルターおよび自動分注ポンプを用いて３０分間にわたって毎週ＩＶ投与される。場合により、抗ヒスタミン（ジフェンヒドラミン、２５〜５０ｍｇをＩＶまたは等価）は、テムシロリムス注入の約３０分前に投与される。
【００６６】
ハーセプチンの負荷用量は、９０分の期間にわたって毎週ＩＶ投与される。毎週の用量であって、代表的には負荷用量の半分の量である用量が投与される。例えば、４  ｍｇ／ｋｇの負荷用量には代表的には、毎週２  ｍｇ／ｋｇの用量が続く。これらの量は、調節されてもよい。一つの実施形態では、負荷用量は必要なく、処置の治療単位全体にわたって同じ用量が投与される。
【表１】
2014098040.tif 000006
【００６７】
テムシロリムスおよび／またはハーセプチンについての用量調節および／または遅延が可能である。例えば、処置は、テムシロリムスの毎週の用量を用いて、６ヶ月間、本明細書で記載されるとおり継続されてもよい。ハーセプチンは、毎週の基準で、１サイクルの間、例えば３週間提供されてもよい。代表的には、サイクルの間２〜３週が与えられる。
【００６８】
特定の状況では、テムシロリムスの投薬は、このレジメンの間、短期間（例えば、１、２または３週）遅らせられてもまたは停止されてもよい。同様に、ハーセプチンでの処置のサイクルは、１週またはそれ以上まで短縮されても、１週またはそれ以上まで長くされてもよく、またはサイクルの間の期間は遅らせても排除されてもよい。このような遅延または中断は、処置の治療単位の間に、１回またはそれ以上生じてもよい。
【００６９】
実施例２：新生物の処置におけるＨＫＩ−２７２およびテムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）の併用レジメンの使用
投薬は、月１の日１に開始して、下に示される用量で、毎日ＨＫＩ−２７２および毎週、静脈内（ＩＶ）テムシロリムスを用いる。
【００７０】
月１、日１に、ＨＫＩ−２７２は、テムシロリムスの前に経口投与される。テムシロリムスは、ＨＫＩ−２７２の後に、好ましくは３０分内に投与される。
【００７１】
テムシロリムスは、直列のフィルターおよび自動分注ポンプを用いて毎週、３０分の期間にわたってＩＶ投与される。場合により、抗ヒスタミン（ジフェンヒドラミン、２５〜５０  ｍｇ  ＩＶまたは等価）を、テムシロリムス注入の約３０分前に投与する。
【００７２】
その後に、ＨＫＩ−２７２は、経口的に、食物とともに毎日１回、好ましくは朝に摂取される。
【表２】
2014098040.tif 000007
【００７３】
ＨＫＩ−２７２およびテムシロリムスについての用量調節および／または遅延が可能である。例えば、処置は、本明細書で記載されるとおり、６ヶ月間、ＨＫＩ−２７２の毎日の用量、およびテムシロリムスの毎週の用量を用いて継続されてもよい。しかし、特定の状況では、１つまたは両方の薬物を用いる投薬は、処置のレジメン治療単位の間、短期間（例えば、１、２または３週）遅らせられてもまたは中断されてもよい。このような遅延または中断は、処置の治療単位の間に、１回またはそれ以上生じてもよい。
【００７４】
実施例３：新生物の処置におけるＨＫＩ−２７２、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）およびハーセプチンの併用レジメンの使用
投薬は、月１の日１に開始して、下に示される用量で、毎日ＨＫＩ−２７２および毎週、静脈内（ＩＶ）テムシロリムスおよびハーセプチン（ＩＶ）を用いる。
【００７５】
月１、日１に、ＨＫＩ−２７２は、テムシロリムスの前に経口投与される。テムシロリムスおよびハーセプチンは、ＨＫＩ−２７２の後に、好ましくは３０分内に投与される。
【００７６】
テムシロリムスは、直列のフィルターおよび自動分注ポンプを用いて毎週３０分の期間にわたってＩＶ投与される。場合により、抗ヒスタミン（ジフェンヒドラミン、２５〜５０  ｍｇＩＶまたは等価）は、テムシロリムス注入の約３０分前に投与される。
【００７７】
ハーセプチン負荷用量は、９０分の間隔にわたって毎週ＩＶ投与される。毎週の用量であって、代表的には負荷用量の半分の量である用量が投与される。例えば、４  ｍｇ／ｋｇの負荷用量には代表的には、毎週２  ｍｇ／ｋｇの用量が続く。これらの量は、調節されてもよい。一つの実施形態では、負荷用量は必要なく、処置の治療単位全体にわたって同じ用量が投与される。
【００７８】
その後、ＨＫＩ−２７２は、経口的に、食物とともに毎日１回、好ましくは朝に摂取される。
【表３】
2014098040.tif 000008
【００７９】
ＨＫＩ−２７２、テムシロリムスおよび／またはハーセプチンについて用量調節および／または遅延が可能である。例えば、処置は、６ヶ月間、ＨＫＩ−２７２の毎日の用量、およびテムシロリムスの毎週の用量を用いて、本明細書で記載されるとおり継続されてもよい。ハーセプチンは、毎週の基準で、１サイクルの間、例えば３週間提供されてもよい。代表的には、サイクルの間２〜３週が与えられる。しかし、特定の状況では、ＨＫＩ−２７２および／またはテムシロリムスの投薬は、レジメンまたは処置の治療単位の間、短期間（例えば、１、２または３週）遅らせてもまたは停止されてもよい。このような遅延または中断は、処置の治療単位の間に、１回またはそれ以上生じてもよい。
【００８０】
同様に、ハーセプチンでの処置のサイクルは、１週またはそれ以上短縮されても、１週またはそれ以上長くされてもよく、またはサイクルの間の期間は遅らせても排除されてもよい。このような遅延または中断は、処置の治療単位の間に、１回またはそれ以上生じてもよい。
【００８１】
実施例４：新生物の処置におけるＨＫＩ−２７２およびハーセプチンの併用レジメンの使用
ハーセプチンを加えたＨＫＩ−２７２の組み合わせの抗悪性腫瘍活性は、インビトロの標準的な薬学的な試験手順で確認される。以下は、用いられる手順および得られる結果を簡略に記載する。
【００８２】
この組み合わせを、種々の遺伝子型の３つの乳癌細胞株で試験した。より詳細には、ＢＴ４７４［ＨＥＲ−２＋（増幅された）；ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２０］は、ＨＫＩ−２７２およびハーセプチンの両方について極めて感受性が高い。ＭＤＡ−ＭＢ−３６１［ＨＥＲ−２＋（非増幅）；腺癌；ＡＴＣＣ  ＨＴＢ２７］は、増幅のない低レベルのＨＥＲ−２を有し、かつハーセプチンおよびＨＫＩ−２７２の両方について感受性が低い、。ＭＣＦ−７［ＨＥＲ−２−、ＥＧＦＲ−；腺癌；ＡＴＣＣ  ＨＴＢ２２］は、ＨＥＲ−２を有さず、そしてハーセプチンおよびＨＫＩ−２７２の両方に耐性である。
【００８３】
これらの各々の細胞株由来の細胞を、各々の薬物についてある範囲の濃度（０．００４１、０．０１２、０．０３７、０．１１、０．３３、０．１、３μｇ／ｍｇ）の存在下でインキュベートした。細胞は、１０  ％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補充した、ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍｄ．）中で、７  ％のＣＯ２で３７℃で維持した。細胞を、５  ％のＦＢＳおよび５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含有する１００μｌのＲＰＭＩ１６４０培地中で、９６ウェルのマイクロタイターディッシュ（ＢＴ４７４細胞について１２，０００細胞／ウェル、ＭＣＦ−７細胞について６０００細胞／ウェルおよびＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞について１０，０００細胞／ウェル）の中にプレートして、３７℃で一晩インキュベートした。化合物の希釈は、同じ培地中で、２倍の最終濃度で調製し、そして１００μｌの薬物希釈液を、細胞含有ウェルに添加した。
【００８４】
１化合物の連続希釈は、第二の化合物の固定用量の存在下で調製した。あるいは、格子状希釈シリーズ（ｃｈｅｃｋｅｒｂｏａｒｄ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｓｅｒｉｅｓ）を使用した。細胞は、薬物の存在下で３日間培養した。未処置の細胞をコントロールとして含んだ。生存している細胞の割合は、タンパク質結合色素であるスルホローダミンＢ（ＳＲＢ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）を用いて決定した。細胞タンパク質は、５０μｌの５０  ％冷トリクロロ酢酸の添加によって各々のウェル中で沈殿された。１時間後、プレートを水中で広範囲に洗浄して、乾燥した。ＳＲＢ色素試薬（０．４  ％のＳＲＢが１％酢酸に含まれる、１ウェルあたり８０μｌ）を添加して、プレートを１０分間室温で維持した。次いで、プレートを１％の酢酸中で徹底的に洗浄して、乾燥した。細胞関連色素を、１０  ｍＭのＴｒｉｓ（１５０μｌ）に溶解し、その吸光度は、マイクロタイタープレートリーダー中において５４０  ｎｍで読み取った。固定割合の増殖阻害を生じた化合物の濃度は、化合物の用量に対して細胞生存をプロットする（未処置細胞に対して）ことによって決定した。
【００８５】
薬物相互作用を研究するためのモデルは、ＰｒｉｃｈａｒｄおよびＳｈｉｐｍａｎ［Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  １４：１８１−２０６（１９９０）；Ｐｒｉｃｈａｒｄ，  ＭＮ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３．  ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩ．  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １．０．  Ｕｓｅｒ’ｓ  ｍａｎｕａｌ．  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ，  Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ．］によって記載されている。これは、３次元モデルである。各々の薬物について１つ、そして生物学的効果についてが３番目。理論的な相加的相互作用は、加算性の異種部位モデル（ｄｉｓｓｉｍｉｌａｒ  ｓｉｔｅｓ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）に基づいて、個々の用量応答曲線から算出される（Ｂｌｉｓｓ非依存性）。算出された相加的な表面は、推測された細胞傷害性を示しており、この算出された相加的表面を、実験表面から差引きして、増強された毒性（相乗作用）または減少された毒性（拮抗作用）の領域を明らかにする。得られた表面は、相互作用が相加的である場合、算出された加算的表面を上回る０  ％阻害で水平面として現われる。この平面から逸脱するピークおよび谷は、それぞれ相乗作用および拮抗作用の指標である。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌに基づくソフトウェアであるＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩを用いて、全ての計算を自動的に行った。この表計算ソフトは、理論的に相加的な相互作用を算出し、そして９５％信頼水準で有意である相乗的または拮抗的な相互作用を位置決めして定量化する。その結果を３次元プロットとして、または等高線図としてプロットした。この場合、平面は０％で相加的相互作用を示し、そしてピークおよび谷は２つの薬物の間で、それぞれ、相乗作用または拮抗作用の領域を示している。
【００８６】
この研究の目的のために、ＰｒｉｔｃｈａｒｄおよびＳｈｉｐｍａｎの方法を改変して、異なるレベルの統計学的な有意差（ｐ値０．０５、０．０１、０．００１）で、組み合わせの効果を決定することが可能になった。０．０５というｐ値は有意とみなす。各々の実験内の統計学的な変動を推定する方法も改変した。変動は、全ての化合物の組み合わせにまたがって決定したが、元のバージョンでは、変動は、各々の化合物の組み合わせについて別々に見積もった。変動のより優れた推定は、改変されたアプローチで得られると考えられる。一般には、単一ポイントの相乗作用または拮抗作用は、相乗作用または拮抗作用のいずれかを示すものであるとはみなされない。従って、単一のポイントのピークまたは谷は、分析では無視される。さらに、１つの化合物の単一の濃度に沿ってのみ生じるピークまたは谷も、隣接し、側面にある濃度で相乗作用または拮抗作用が観察されない場合、無視される。最終的には、全ての実験は、少なくとも２回繰り返し、そして相乗作用および拮抗作用の決定は、全てのデータの試験によって行う。
【００８７】
図１〜３は、単一のセットの実験からの結果を示す。ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞では、０．０１２μｇ／ｍＬの濃度のＨＫＩ−２７２について０．１１〜３μｇ／ｍＬのハーセプチンで、９５％信頼水準で拮抗作用の領域が存在する。ＭＣＦ７細胞では、０．１１μｇ／ｍＬの濃度のＨＫＩ−２７２について０．０３７〜０．３３μｇ／ｍＬハーセプチンで９５％の信頼水準で相乗作用の領域が存在する。ＢＴ４７４細胞については、０．１１μｇ／ｍＬの濃度のＨＫＩ−２７２について０．３３〜１μｇ／ｍＬのハーセプチンで、９５％の信頼水準で拮抗作用の領域が存在する。９９  ％信頼水準で繰り返す場合、拮抗作用または相乗作用の統計学的に有意な領域は見出されなかった。上記の基準に基づいて、ハーセプチンおよびＨＫＩ−２７２の組み合わせは、全ての濃度にわたって相加的とみなされる。
【００８８】
複数の独立した実験由来のこれらの標準的な薬理学的試験手順の結果によって、ＨＫＩ−２７２の組み合わせが、統計学的に拮抗的でも相乗的でもないが、ある範囲の濃度を超えて相加的であるということが示される。これらのデータは、ＨＥＲ２＋癌の処置での組み合わせの使用を支持する。これらの組み合わせは、少なくとも２つの活性な抗悪性腫瘍剤を含有するので、このような組み合わせの使用はまた、各々の薬剤の併用使用であって、薬剤の一方または両方が治療的に有効な用量以下で用いられ、それによって個々の化学療法剤に関連する毒性を低下させる使用を提供する。
【００８９】
本明細書に引用される全ての特許、特許出版物、論文および他の文書は参照によって組み込まれる。改変は、本発明の範囲から逸脱することなく本明細書に記載される特定の実施形態になすことができるということが当業者には明らかである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【外国語明細書】
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