(57)【要約】【課題】セラミド誘導体を用いる多発性嚢胞腎疾患の治療方法を提供すること。【解決手段】対象における多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、有効量の以下の構造式により表される化合物、【化１】2014024858.tif 000157またはその医薬的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、有効量の以下の構造式により表される化合物、
【化１】
2014024858.tif 000144
またはその医薬的に許容される塩を対象に投与するステップを含み、式中、
Ｒ１は、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｙは、−Ｈ、加水分解性基、または置換あるいは非置換アルキル基であり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であるか、またはＲ２およびＲ３は、Ｎ（Ｒ２Ｒ３）の窒素原子と一緒に置換あるいは非置換非芳香族複素環を形成し、
Ｘは、共有結合、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７−であり、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ３−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２ＮＲ８−、または−ＮＲ８ＳＯ２−であり、
Ｘが−（ＣＲ５Ｒ６）ｍの場合、Ｒ４は置換あるいは非置換脂肪族基、または置換あるいは非置換アリール基、置換あるいは非置換ヘテロアリール基、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２あるいはハロゲンであり、または
Ｘが−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ以外である場合、Ｒ４は置換あるいは非置換脂肪族基、または置換あるいは非置換アリール基、もしくは置換あるいは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、置換あるいは非置換低アルコキシ基、置換あるいは非置換低アルキルチオ基、または置換あるいは非置換低脂肪族基であり、
各Ｒ７は、独立して−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、もしくは置換あるいは非置換ヘテロアリール基であるか、またはＲ７およびＲ４は、ＮＲ７Ｒ４の窒素原子と一緒に置換あるいは非置換非芳香族複素環基を形成し、
各Ｒ８は、独立して−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であり、
ｎは１、２、３、４または５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５であり、
ｍは１、２、３、４または５である、方法。
【請求項２】
Ｒ１は、アリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ａｒ１、−ＯＲ３０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−ＳＯ３Ｒ３２、−ＮＲ３１ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２、−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｖ０−ＯＲ３０、−Ｖ０−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ０−ＳＲ３０、−Ｖ０−ＮＯ２、−Ｖ０−ＣＮ、−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｖ０−ＮＲ３１ＣＯ２Ｒ３２、−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｖ０−Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、−Ｖ０−ＣＯ２Ｒ３０、−Ｖ０−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｖ０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２−、−Ｖ０−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｖ０−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｖ０−ＳＯ３Ｒ３２、−Ｖ０−ＮＲ３１ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２、−Ｏ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｃ（Ｓ）−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｓ）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｖ０−Ａｒ１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−Ｖｏ−Ａｒ１、−Ｓ（Ｏ）−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｖ０−Ａｒ１、−ＮＲ３１ＳＯ２−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＮＲ３１ＳＯ２−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−、−Ｓ−［ＣＨ２］ｐ−Ｓ−および−［ＣＨ２］ｑ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に独立して置換され、
各Ｖ０は、独立してＣ１−Ｃ１０アルキレン基であり、
各Ｖ１は、独立してＣ２−Ｃ１０アルキレン基であり、
Ａｒ１は、アリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換され、
各Ｒ３０は、独立して
ｉ）水素、
ｉｉ）アリール基またはヘテロアリール基であって、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルより選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換されるか、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換されるアルキル基であり、
各Ｒ３１は、独立してＲ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２Ｒ３０あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０であるか、または−Ｎ（Ｒ３１）２と併せて、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、および（Ｃ１−Ｃ６ジアルキル）アミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される非芳香族複素環基であり、
各Ｒ３２は独立して、
ｉ）ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、およびハロアルコキシならびにハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して随意に置換されるアリール基またはヘテロアリール基であるか、または
ｉｉ）ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、およびハロアルコキシならびにハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアルキル基であり、
各ｐは独立して１、２、３または４であり、
各ｑは独立して３、４、５または６である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｙは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ′であり、
ＲおよびＲ′は、それぞれ独立して、−Ｈ、または、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族基、または、それぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、低級ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、およびＣ１−Ｃ６ハロ脂肪族基から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアリール基あるいはヘテロアリール基、であり、または
ＲおよびＲ′は、ＮＲＲ′の窒素原子と併せて、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ、並びに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族基、並びに、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、およびＣ１−Ｃ６ハロ脂肪族基から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアリール基またはヘテロアリール基、から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される非芳香族複素環を形成する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ４０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ４０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４１）２、−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４２、−Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４２、−ＳＯ３Ｒ４２、Ａｒ２、Ｖ２−Ａｒ２、−Ｖ２−ＯＲ４０、−Ｖ２−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ２−ＳＲ４０、−Ｖ２−ＮＯ２、−Ｖ２−ＣＮ、−Ｖ２−Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｖ２−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｖ２−ＮＲ４１ＣＯ２Ｒ４２、−Ｖ２−Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｖ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｖ２−Ｃ（Ｓ）Ｒ４０、−Ｖ２−ＣＯ２Ｒ４０、−Ｖ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｖ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２−、−Ｖ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｖ２−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｖ２−Ｓ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｖ２−ＳＯ３Ｒ４２、−Ｏ−Ｖ２−Ａｒ２および−Ｓ−Ｖ２−Ａｒ２から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される５員または６員非芳香族窒素含有複素環基であり、
各Ｖ２は、独立してＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、
Ａｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアリール基またはヘテロアリール基であり、
各Ｒ４０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアリール基あるいはヘテロアリール基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、
各Ｒ４１は独立して、Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ４０、−ＳＯ２Ｒ４０または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０であるか、または
−Ｎ（Ｒ４１）２と併せて、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される非芳香族複素環基であり、
各Ｒ４２は独立して、
ｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアリール基あるいはヘテロアリール基、または
ｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｙは−Ｈである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８のそれぞれにより表される前記脂肪族基、前記アリール基、および前記ヘテロアリール基のそれぞれは独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ａｒ３、Ａｒ３−Ａｒ３、−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５２、−ＳＯ３Ｒ５２、−ＮＲ５１ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５２、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−ＳＲ５０、−Ｖ４−ＮＯ２、−Ｖ４−ＣＮ、−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−ＮＲ５１ＣＯ２Ｒ５２、−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｓ）Ｒ５０、−Ｖ４−ＣＯ２Ｒ５０、−Ｖ４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２−、−Ｖ４−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５２、−Ｖ４−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−Ｓ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｖ４−ＳＯ３Ｒ５２、−Ｖ４−ＮＲ５１ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５２、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｓ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｓ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｖ４−Ａｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−ＮＲ５１ＳＯ２−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１ＳＯ２−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−、−Ｓ−［ＣＨ２］Ｐ’−Ｓ−、および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され、
各Ｖ４は、独立してＣ１−Ｃ１０アルキレン基であり、
各Ｖ５は、独立してＣ２−Ｃ１０アルキレン基であり、
各Ａｒ３は、独立してアリール基またはヘテロアリール基であって、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され、
各Ｒ５０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアリール基またはヘテロアリール基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアルキル基であり、
各Ｒ５１は独立してＲ５０、−ＣＯ２Ｒ５０、−ＳＯ２Ｒ５０あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０であるか、または
−Ｎ（Ｒ５１）２と併せて、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される非芳香族複素環基であり、
各Ｒ５２は独立して、
ｉ）それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは２つの置換基で随意に置換されるアリール基あるいはヘテロアリール基、または
ｉｉ）ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアルキル基であり、
−Ｎ（Ｒ４Ｒ７）で表される前記非芳香族複素環基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノおよび（Ｃ１−Ｃ６ジアルキル）アミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され、
各ｐ’は１、２、３または４であり、
各ｑ’は３、４、５または６である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物は、以下の構造式
【化２】
2014024858.tif 000145
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ４は随意に置換される脂肪族基である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、Ａｒ１、−Ｖ０−ＯＲ３０、−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−、−Ｓ−［ＣＨ２］ｐ−Ｓ−、および−［ＣＨ２］ｑ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれ随意に置換されるフェニル基であり、
各Ｒ３０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、
各Ｒ３１は独立してＲ３０であるか、または−Ｎ（Ｒ３１）２は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される非芳香族複素環基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニルであるか、または、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、またはＣ１−Ｃ５ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ５ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるモルホリニル基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ４によって表される脂肪族基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ａｒ３、Ａｒ３−Ａｒ３、−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−ＳＲ５０、−Ｖ４−ＮＯ２、−Ｖ４−ＣＮ、−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−ＣＯ２Ｒ５０、−Ｖ４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｎ（Ｒ５１）２−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｙは−Ｈである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、非置換ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１により表される前記フェニル基は、−ＯＲ３０、アルキル、および−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ４で表される前記脂肪族基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ａｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基であり、
各Ｒ５０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ４は脂肪族基である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）はＮ−ピロリジニルまたはＮ−モリホリニルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１は４−ヒドロキシフェニルまたは３，４−エチレンジオキシ−１−フェニルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ４はＣ６−Ｃ１８アルキル基である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ４はＣ６−Ｃ８アルキル基である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｘは−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｑ−であり、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ３−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２ＮＲ８−、または−ＮＲ８ＳＯ２−であり、Ｒ４は−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であるか、または
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７−であり、Ｒ４は置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であるか、または
Ｘは−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−であり、Ｒ４は置換あるいは非置換環状アルキル基、または置換あるいは非置換環状アルケニル基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２またはハロゲンであるか、または
Ｘは共有結合であり、Ｒ４は置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であり、
ｎは１、２、３、４、５または６である、請求項７に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物は、
【化３】
2014024858.tif 000146
から成る群より選択される構造式により表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ７は−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、Ａｒ１、−Ｖ０−ＯＲ３０、−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−、−Ｓ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｓ−、および−［ＣＨ２］ｑ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれ随意に置換されるフェニル基であり、
各Ｒ３０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、
各Ｒ３１は独立してＲ３０であるか、または−Ｎ（Ｒ３１）２は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、非芳香族複素環基である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルであるか、または、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、もしくはＣ１−Ｃ５ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ５ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるモルホリニル基である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ４、Ｒ７およびＲ８のそれぞれにより表される前記脂肪族基、前記アリール基、および前記ヘテロアリール基のそれぞれは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ａｒ３、Ａｒ３−Ａｒ３、−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−ＳＲ５０、−Ｖ４−ＮＯ２、−Ｖ４−ＣＮ、−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−ＣＯ２Ｒ５０、−Ｖ４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２−、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−、および−［ＣＨ２］ｑ’から成る基から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物は、以下の構造式
【化４】
2014024858.tif 000147
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ４は、随意に置換されるアリール基または随意に置換されるヘテロアリール基である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、非置換ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１により表される前記フェニル基は、−ＯＲ３０、アルキル、および−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ４は、アリール基またはヘテロアリール基であって、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ’−Ｏ−、および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ａｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基であり、
それぞれＲ５０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）はＮ‐ピロリジニルまたはＮ−モルホリニルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ｍは１、２または３である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ａｒ３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロアルコキシから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるビアリール基である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記随意に置換されるビアリール基は、随意に置換されるビフェニル基である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４は
【化５】
2014024858.tif 000148
であり、式中、フェニル環Ａは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ａｒ３、アルキル、ハロアルウキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロアルコキシから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物は、
【化６】
2014024858.tif 000149
から成る群より選択される構造式により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、非置換ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１で表される前記フェニル基は、−ＯＲ３０、アルキル、および−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ４は、
ｉ）それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−（Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアリール基またはヘテロアリール基であり、または
ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される脂肪族基である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ａｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基であり、
各Ｒ５０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、Ｎ−ピロリジニルまたはＮ−モルホリニルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ４は、随意に置換されるアルキル基または随意に置換されるフェニル基である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１は、４−ヒドロキシフェニルまたは３，４−エチレンジオキシ−１−フェニルである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ４は、非置換アルキル基であるか、または−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−ＯＣ２Ｈ５から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物は、
【化７】
2014024858.tif 000150
から成る群より選択される構造式により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ４はアリール基、ヘテロアリール基、低アリールアルキル基、または低ヘテロアリールアルキル基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ａｒ３、−ＯＲ５０，−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−ＳＲ５０、−Ｖ４−ＮＯ２、−Ｖ４−ＣＮ、−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−ＣＯ２Ｒ５０、−Ｖ４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２−、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−、および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、非置換ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１により表される前記フェニル基は、−ＯＲ３０、アルキル、および−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ４は、随意に置換されるアリールまたは随意に置換されるヘテロアリール基であり、それぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−、および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物は、
【化８】
2014024858.tif 000151
から成る群より選択される構造式により表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
ｋは１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ１０は
ｉ）−Ｈ、または
ｉｉ）アリール基あるいはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるか、または
ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、それぞれ随意に独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ’−Ｏ−、または−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で置換される、請求項２６に記載の方法。
【請求項５２】
−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、非置換ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ１で表される前記フェニル基は、−ＯＲ３０、アルキル、および−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、随意に置換されるフェニル基、または随意に置換される単環または二環ヘテロアリール基である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物は、以下の構造式
【化９】
2014024858.tif 000152
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項５６】
−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は非置換ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ１で表される前記フェニル基は、−ＯＲ３０、アルキル、および−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ４で表される前記アリールおよび前記ヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ’−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ａｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換されるフェニル基であり、
各Ｒ５０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換されるフェニル基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、Ｎ−ピロリジニルまたはＮ−モルホリニルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ１は４−ヒドロキシフェニルまたは３，４−エチレンジオキシ−１−フェニルである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物は、
【化１０】
2014024858.tif 000153
【化１１】
2014024858.tif 000154
【化１２】
2014024858.tif 000155
から成る群より選択されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、各環Ａは独立して、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換される、
請求項１に記載の方法。
【請求項６３】
前記多発性嚢胞腎疾患は、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物は、以下の構造式
【化１３】
2014024858.tif 000156
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セラミド誘導体を用いる多発性嚢胞腎疾患の治療方法に関する。
【０００２】
関連特許
本出願は、２００７年１０月５日出願の米国仮特許出願第６０／９９７，８０３号の利益を主張する。上記出願の全体教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
嚢胞は、異常に液体で満たされた袋であり、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓、および心臓等、体の多くの部分で形成され得る。多発性嚢胞腎疾患は、多数の嚢胞がこれらの臓器にダメージを与える場合に生じる疾患である。例えば、多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）は、腎臓全体での多数の嚢胞の成長を特徴とする疾患である。ＰＫＤ嚢胞は、徐々に腎臓の量塊の大部分と置き換わる可能性があり、腎機能を低下させて腎不全に至らしめる。最も一般的な形態のＰＫＤを有する人々の約半数は、腎不全まで進行し、透析または腎臓移植を要する。ＰＫＤは、他の臓器においても嚢胞を生じる場合があり、最も一般的には肝臓であるが、脾臓、膵臓、心臓および脳の血管も含まれる。この国では約５００，０００人がＰＫＤを有し、ＰＫＤは腎不全の第４の主要な原因である。常染色体優位ＰＫＤ（ＡＤＰＫＤ）は、全ＰＫＤの約９０％を占め、全症例の約８〜１０％が末期腎疾患である。現在、ＰＫＤに対する承認された治療法または治療薬は存在しない。現在の医療および外科的手順は、腎臓嚢胞の拡大から生じる痛みを軽減するか、または感染あるいは高血圧等のＰＫＤに関連する他の症状を解決するのみである。腎臓移植は別として、これらの手順はいずれも疾患の進行を良好に減速しない。
【０００４】
したがって、ＰＫＤの発症を予防する、または進行を減速させる薬剤および方法が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，８４９，３２６号
【特許文献２】米国特許第５，９１６，９１１号
【特許文献３】米国特許第６，２５５，３３６号
【特許文献４】米国特許第７，１４８，２５１号
【特許文献５】米国特許第６，８５５，８３０号
【特許文献６】米国特許第６，８３５，８３１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、セラミド誘導体を用いる多発性嚢胞腎疾患の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
即ち、本発明の要旨は、
〔１〕対象における多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、有効量の以下の構造式により表される化合物、
【化１−１】
2014024858.tif 000002
またはその医薬的に許容される塩を対象に投与するステップを含み、式中、
Ｒ１は、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｙは、−Ｈ、加水分解性基、または置換あるいは非置換アルキル基であり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であるか、またはＲ２およびＲ３は、Ｎ（Ｒ２Ｒ３）の窒素原子と一緒に置換あるいは非置換非芳香族複素環を形成し、
Ｘは、共有結合、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７−であり、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ３−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２ＮＲ８−、または−ＮＲ８ＳＯ２−であり、
Ｘが−（ＣＲ５Ｒ６）ｍの場合、Ｒ４は置換あるいは非置換脂肪族基、または置換あるいは非置換アリール基、置換あるいは非置換ヘテロアリール基、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２あるいはハロゲンであり、または
Ｘが−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ以外である場合、Ｒ４は置換あるいは非置換脂肪族基、または置換あるいは非置換アリール基、もしくは置換あるいは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、置換あるいは非置換低アルコキシ基、置換あるいは非置換低アルキルチオ基、または置換あるいは非置換低脂肪族基であり、
各Ｒ７は、独立して−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、もしくは置換あるいは非置換ヘテロアリール基であるか、またはＲ７およびＲ４は、ＮＲ７Ｒ４の窒素原子と一緒に置換あるいは非置換非芳香族複素環基を形成し、
各Ｒ８は、独立して−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であり、
ｎは１、２、３、４または５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５であり、
ｍは１、２、３、４または５である、方法、
〔２〕Ｒ１は、アリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ａｒ１、−ＯＲ３０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−ＳＯ３Ｒ３２、−ＮＲ３１ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２、−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｖ０−ＯＲ３０、−Ｖ０−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ０−ＳＲ３０、−Ｖ０−ＮＯ２、−Ｖ０−ＣＮ、−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｖ０−ＮＲ３１ＣＯ２Ｒ３２、−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｖ０−Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、−Ｖ０−ＣＯ２Ｒ３０、−Ｖ０−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｖ０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２−、−Ｖ０−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｖ０−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｖ０−ＳＯ３Ｒ３２、−Ｖ０−ＮＲ３１ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２、−Ｏ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｃ（Ｓ）−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｓ）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｖ０−Ａｒ１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−Ｖｏ−Ａｒ１、−Ｓ（Ｏ）−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｖ０−Ａｒ１、−ＮＲ３１ＳＯ２−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＮＲ３１ＳＯ２−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−、−Ｓ−［ＣＨ２］ｐ−Ｓ−および−［ＣＨ２］ｑ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に独立して置換され、
各Ｖ０は、独立してＣ１−Ｃ１０アルキレン基であり、
各Ｖ１は、独立してＣ２−Ｃ１０アルキレン基であり、
Ａｒ１は、アリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換され、
各Ｒ３０は、独立して
ｉ）水素、
ｉｉ）アリール基またはヘテロアリール基であって、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルより選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換されるか、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換されるアルキル基であり、
各Ｒ３１は、独立してＲ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２Ｒ３０あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０であるか、または−Ｎ（Ｒ３１）２と併せて、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、および（Ｃ１−Ｃ６ジアルキル）アミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される非芳香族複素環基であり、
各Ｒ３２は独立して、
ｉ）ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、およびハロアルコキシならびにハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して随意に置換されるアリール基またはヘテロアリール基であるか、または
ｉｉ）ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、およびハロアルコキシならびにハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアルキル基であり、
各ｐは独立して１、２、３または４であり、
各ｑは独立して３、４、５または６である、〔１〕に記載の方法、
〔３〕Ｙは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ′であり、
ＲおよびＲ′は、それぞれ独立して、−Ｈ、または、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族基、または、それぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、低級ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、およびＣ１−Ｃ６ハロ脂肪族基から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアリール基あるいはヘテロアリール基、であり、または
ＲおよびＲ′は、ＮＲＲ′の窒素原子と併せて、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ、並びに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族基、並びに、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、およびＣ１−Ｃ６ハロ脂肪族基から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアリール基またはヘテロアリール基、から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される非芳香族複素環を形成する、〔２〕に記載の方法、
〔４〕−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ４０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ４０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４１）２、−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４２、−Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４２、−ＳＯ３Ｒ４２、Ａｒ２、Ｖ２−Ａｒ２、−Ｖ２−ＯＲ４０、−Ｖ２−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ２−ＳＲ４０、−Ｖ２−ＮＯ２、−Ｖ２−ＣＮ、−Ｖ２−Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｖ２−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｖ２−ＮＲ４１ＣＯ２Ｒ４２、−Ｖ２−Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｖ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｖ２−Ｃ（Ｓ）Ｒ４０、−Ｖ２−ＣＯ２Ｒ４０、−Ｖ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｖ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２−、−Ｖ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｖ２−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｖ２−Ｓ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｖ２−ＳＯ３Ｒ４２、−Ｏ−Ｖ２−Ａｒ２および−Ｓ−Ｖ２−Ａｒ２から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される５員または６員非芳香族窒素含有複素環基であり、
各Ｖ２は、独立してＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、
Ａｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアリール基またはヘテロアリール基であり、
各Ｒ４０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアリール基あるいはヘテロアリール基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、
各Ｒ４１は独立して、Ｒ４０、−ＣＯ２Ｒ４０、−ＳＯ２Ｒ４０または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０であるか、または
−Ｎ（Ｒ４１）２と併せて、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される非芳香族複素環基であり、
各Ｒ４２は独立して、
ｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアリール基あるいはヘテロアリール基、または
ｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である、〔３〕に記載の方法、
〔５〕Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基である、〔４〕に記載の方法、
〔６〕Ｙは−Ｈである、〔５〕に記載の方法、
〔７〕Ｒ４、Ｒ７およびＲ８のそれぞれにより表される前記脂肪族基、前記アリール基、および前記ヘテロアリール基のそれぞれは独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ａｒ３、Ａｒ３−Ａｒ３、−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５２、−ＳＯ３Ｒ５２、−ＮＲ５１ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５２、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−ＳＲ５０、−Ｖ４−ＮＯ２、−Ｖ４−ＣＮ、−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−ＮＲ５１ＣＯ２Ｒ５２、−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｓ）Ｒ５０、−Ｖ４−ＣＯ２Ｒ５０、−Ｖ４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２−、−Ｖ４−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５２、−Ｖ４−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−Ｓ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｖ４−ＳＯ３Ｒ５２、−Ｖ４−ＮＲ５１ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５２、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｓ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｓ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｖ４−Ａｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−ＮＲ５１ＳＯ２−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１ＳＯ２−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−、−Ｓ−［ＣＨ２］Ｐ’−Ｓ−、および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され、
各Ｖ４は、独立してＣ１−Ｃ１０アルキレン基であり、
各Ｖ５は、独立してＣ２−Ｃ１０アルキレン基であり、
各Ａｒ３は、独立してアリール基またはヘテロアリール基であって、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され、
各Ｒ５０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアリール基またはヘテロアリール基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアルキル基であり、
各Ｒ５１は独立してＲ５０、−ＣＯ２Ｒ５０、−ＳＯ２Ｒ５０あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０であるか、または
−Ｎ（Ｒ５１）２と併せて、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される非芳香族複素環基であり、
各Ｒ５２は独立して、
ｉ）それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは２つの置換基で随意に置換されるアリール基あるいはヘテロアリール基、または
ｉｉ）ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアルキル基であり、
−Ｎ（Ｒ４Ｒ７）で表される前記非芳香族複素環基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノおよび（Ｃ１−Ｃ６ジアルキル）アミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され、
各ｐ’は１、２、３または４であり、
各ｑ’は３、４、５または６である、〔５〕に記載の方法、
〔８〕前記化合物は、以下の構造式
【化１−２】
2014024858.tif 000003
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ４は随意に置換される脂肪族基である、〔７〕に記載の方法、
〔９〕Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、Ａｒ１、−Ｖ０−ＯＲ３０、−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−、−Ｓ−［ＣＨ２］ｐ−Ｓ−、および−［ＣＨ２］ｑ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれ随意に置換されるフェニル基であり、
各Ｒ３０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、
各Ｒ３１は独立してＲ３０であるか、または−Ｎ（Ｒ３１）２は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される非芳香族複素環基である、〔８〕に記載の方法、
〔１０〕−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニルであるか、または、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、またはＣ１−Ｃ５ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ５ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるモルホリニル基である、〔９〕に記載の方法、
〔１１〕Ｒ４によって表される脂肪族基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ａｒ３、Ａｒ３−Ａｒ３、−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−ＳＲ５０、−Ｖ４−ＮＯ２、−Ｖ４−ＣＮ、−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−ＣＯ２Ｒ５０、−Ｖ４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｎ（Ｒ５１）２−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、〔１０〕に記載の方法、
〔１２〕Ｙは−Ｈである、〔１１〕に記載の方法、
〔１３〕−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、非置換ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基である、〔１２〕に記載の方法、
〔１４〕Ｒ１により表される前記フェニル基は、−ＯＲ３０、アルキル、および−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、〔１３〕に記載の方法、
〔１５〕Ｒ４で表される前記脂肪族基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、〔１４〕に記載の方法、
〔１６〕Ａｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基であり、
各Ｒ５０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である、〔１５〕に記載の方法、
〔１７〕Ｒ４は脂肪族基である、〔１６〕に記載の方法、
〔１８〕−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）はＮ−ピロリジニルまたはＮ−モリホリニルである、〔１７〕に記載の方法、
〔１９〕Ｒ１は４−ヒドロキシフェニルまたは３，４−エチレンジオキシ−１−フェニルである、〔１８〕に記載の方法、
〔２０〕Ｒ４はＣ６−Ｃ１８アルキル基である、〔１９〕に記載の方法、
〔２１〕Ｒ４はＣ６−Ｃ８アルキル基である、〔２０〕に記載の方法、
〔２２〕Ｘは−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｑ−であり、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ３−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２ＮＲ８−、または−ＮＲ８ＳＯ２−であり、Ｒ４は−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であるか、または
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７−であり、Ｒ４は置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であるか、または
Ｘは−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−であり、Ｒ４は置換あるいは非置換環状アルキル基、または置換あるいは非置換環状アルケニル基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２またはハロゲンであるか、または
Ｘは共有結合であり、Ｒ４は置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であり、
ｎは１、２、３、４、５または６である、〔７〕に記載の方法、
〔２３〕前記化合物は、
【化１−３】
2014024858.tif 000004
から成る群より選択される構造式により表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ７は−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、〔２２〕に記載の方法、
〔２４〕Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、Ａｒ１、−Ｖ０−ＯＲ３０、−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−、−Ｓ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｓ−、および−［ＣＨ２］ｑ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基であり、
Ａｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれ随意に置換されるフェニル基であり、
各Ｒ３０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、
各Ｒ３１は独立してＲ３０であるか、または−Ｎ（Ｒ３１）２は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、非芳香族複素環基である、〔２３〕に記載の方法、
〔２５〕−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルであるか、または、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、もしくはＣ１−Ｃ５ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ５ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるモルホリニル基である、〔２４〕に記載の方法、
〔２６〕Ｒ４、Ｒ７およびＲ８のそれぞれにより表される前記脂肪族基、前記アリール基、および前記ヘテロアリール基のそれぞれは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ａｒ３、Ａｒ３−Ａｒ３、−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−ＳＲ５０、−Ｖ４−ＮＯ２、−Ｖ４−ＣＮ、−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−ＣＯ２Ｒ５０、−Ｖ４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２−、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−、および−［ＣＨ２］ｑ’から成る基から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、〔２５〕に記載の方法、
〔２７〕前記化合物は、以下の構造式
【化１−４】
2014024858.tif 000005
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ４は、随意に置換されるアリール基または随意に置換されるヘテロアリール基である、〔２６〕に記載の方法、
〔２８〕−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、非置換ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基である、〔２７〕に記載の方法、
〔２９〕Ｒ１により表される前記フェニル基は、−ＯＲ３０、アルキル、および−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、〔２８〕に記載の方法、
〔３０〕Ｒ４は、アリール基またはヘテロアリール基であって、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ’−Ｏ−、および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、〔２９〕に記載の方法、
〔３１〕Ａｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基であり、
それぞれＲ５０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である、〔３０〕に記載の方法、
〔３２〕−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）はＮ‐ピロリジニルまたはＮ−モルホリニルである、〔３１〕に記載の方法、
〔３３〕ｍは１、２または３である、〔３２〕に記載の方法、
〔３４〕Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ａｒ３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロアルコキシから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるビアリール基である、〔３３〕に記載の方法、
〔３５〕前記随意に置換されるビアリール基は、随意に置換されるビフェニル基である、〔３４〕に記載の方法、
〔３６〕−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４は
【化１−５】
2014024858.tif 000006
であり、式中、フェニル環Ａは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ａｒ３、アルキル、ハロアルウキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロアルコキシから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、〔３３〕に記載の方法、
〔３７〕前記化合物は、
【化１−６】
2014024858.tif 000007
から成る群より選択される構造式により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、〔２６〕に記載の方法、
〔３８〕−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、非置換ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基である、〔３７〕に記載の方法、
〔３９〕Ｒ１で表される前記フェニル基は、−ＯＲ３０、アルキル、および−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、〔３８〕に記載の方法、
〔４０〕Ｒ４は、
ｉ）それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−（Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアリール基またはヘテロアリール基であり、または
ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される脂肪族基である、〔３９〕に記載の方法、
〔４１〕Ａｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基であり、
各Ｒ５０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である、〔４０〕に記載の方法、
〔４２〕−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、Ｎ−ピロリジニルまたはＮ−モルホリニルである、〔４１〕に記載の方法、
〔４３〕Ｒ４は、随意に置換されるアルキル基または随意に置換されるフェニル基である、〔４２〕に記載の方法、
〔４４〕Ｒ１は、４−ヒドロキシフェニルまたは３，４−エチレンジオキシ−１−フェニルである、〔４３〕に記載の方法、
〔４５〕Ｒ４は、非置換アルキル基であるか、または−ＯＨ、−ＯＣＨ３、および−ＯＣ２Ｈ５から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基である、〔４４〕に記載の方法、
〔４６〕前記化合物は、
【化１−７】
2014024858.tif 000008
から成る群より選択される構造式により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、〔２６〕に記載の方法、
〔４７〕Ｒ４はアリール基、ヘテロアリール基、低アリールアルキル基、または低ヘテロアリールアルキル基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ａｒ３、−ＯＲ５０，−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−ＳＲ５０、−Ｖ４−ＮＯ２、−Ｖ４−ＣＮ、−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−ＣＯ２Ｒ５０、−Ｖ４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２−、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−、および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、〔４６〕に記載の方法、
〔４８〕−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、非置換ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基である、〔４７〕に記載の方法、
〔４９〕Ｒ１により表される前記フェニル基は、−ＯＲ３０、アルキル、および−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、〔４８〕に記載の方法、
〔５０〕Ｒ４は、随意に置換されるアリールまたは随意に置換されるヘテロアリール基であり、それぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−、および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、〔４９〕に記載の方法、
〔５１〕前記化合物は、
【化１−８】
2014024858.tif 000009
から成る群より選択される構造式により表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
ｋは１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ１０は
ｉ）−Ｈ、または
ｉｉ）アリール基あるいはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるか、または
ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、それぞれ随意に独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ’−Ｏ−、または−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で置換される、〔２６〕に記載の方法、
〔５２〕−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、非置換ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基である、〔５１〕に記載の方法、
〔５３〕Ｒ１で表される前記フェニル基は、−ＯＲ３０、アルキル、および−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、〔５２〕に記載の方法、
〔５４〕Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、随意に置換されるフェニル基、または随意に置換される単環または二環ヘテロアリール基である、〔５３〕に記載の方法、
〔５５〕前記化合物は、以下の構造式
【化１−９】
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により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、〔２６〕に記載の方法、
〔５６〕−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は非置換ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基である、〔５５〕に記載の方法、
〔５７〕Ｒ１で表される前記フェニル基は、−ＯＲ３０、アルキル、および−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換される、〔５６〕に記載の方法、
〔５８〕Ｒ４で表される前記アリールおよび前記ヘテロアリール基はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ’−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換される、〔５７〕に記載の方法、
〔５９〕Ａｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換されるフェニル基であり、
各Ｒ５０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換されるフェニル基、または
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である、〔５８〕に記載の方法、
〔６０〕−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、Ｎ−ピロリジニルまたはＮ−モルホリニルである、〔５９〕に記載の方法、
〔６１〕Ｒ１は４−ヒドロキシフェニルまたは３，４−エチレンジオキシ−１−フェニルである、〔６０〕に記載の方法、
〔６２〕前記化合物は、
【化１−１０】
2014024858.tif 000011
【化１−１１】
2014024858.tif 000012
【化１−１２】
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から成る群より選択されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、各環Ａは独立して、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群より選択される１つまたは複数の置換基と随意に置換される、
〔１〕に記載の方法、
〔６３〕前記多発性嚢胞腎疾患は、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患である、〔１〕に記載の方法、
〔６４〕前記化合物は、以下の構造式
【化１−１３】
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により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、〔１〕に記載の方法
に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、セラミド誘導体を用いる多発性嚢胞腎疾患の治療方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
今回出願人は、腎臓／体重の比および嚢胞の容積により測定されるように、あるセラミド誘導体が、多発性嚢胞腎疾患の動物モデルにおいて嚢胞成長を低減し得ることを発見した。この発見に基づいて、セラミド誘導体を用いる多発性嚢胞腎疾患の治療方法が本明細書で開示される。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、対象における多発性嚢胞腎疾患の治療方法を対象とし、対象に有効量の構造式（１）
【化２】
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で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するステップを含む。
【００１１】
Ｒ１は、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基である。
Ｙは、−Ｈ、加水分解性基、または置換あるいは非置換アルキル基である。
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であるか、またはＲ２およびＲ３はＮ（Ｒ２Ｒ３）の窒素原子と併せて、置換あるいは非置換非芳香族複素環を形成する。
Ｘは共有結合、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−である。
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ３−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２ＮＲ８−、または−ＮＲ８ＳＯ２−である。
Ｘが−（ＣＲ５Ｒ６）ｍである場合、Ｒ４は置換あるいは非置換脂肪族基、または置換あるいは非置換アリール基、置換あるいは非置換ヘテロアリール基、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２またはハロゲンである。
Ｘが−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ以外である場合、Ｒ４は置換あるいは非置換脂肪族基、または置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基である。
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、置換あるいは非置換低級アルコキシ基、置換あるいは非置換低級アルキルチオ基、または置換あるいは非置換低級脂肪族基である。
各Ｒ７は独立して、−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であるか、またはＲ７およびＲ４はＮＲ７Ｒ４の窒素原子と併せて、置換あるいは非置換非芳香族複素環を形成する。
各Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基である。
ｎは１、２、３、４または５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である。
ｍは１、２、３、４または５である。
【００１２】
また本発明には、対象における多発性嚢胞腎疾患を治療するための、本明細書に記載されるセラミド誘導体の使用も含まれる。
【００１３】
本発明は、多発性嚢胞腎疾患を有する対象を治療するための薬剤製造の、本明細書に記載のセラミド誘導体の使用も含む。
【００１４】
本発明には多くの利点がある。特に本発明は、ＰＫＤに関連する症状を単に緩和するのではなく、基礎疾患状態に対処するＰＫＤの治療法を提供する。かかる化合物は、ＰＤＫに罹患する患者において、腎臓透析または移植の必要性を低減し得る。
【００１５】
本発明は、有効量の本明細書に開示されるセラミド誘導体を対象に投与するステップを含む、多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）を治療する方法を対象とする。実施例４に示されるように、出願人は、所定のセラミド誘導体が、動物モデルのＰＫＤにおける嚢胞形成および／または成長を低減し得ることを発見した。
【００１６】
一実施形態において、セラミド誘導体は構造式（Ｉ）により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である。構造式（Ｉ）における変数の第１の組の値および好適な値は、以下の段落で提供される。
【００１７】
Ｙは−Ｈ、加水分解性基、または置換あるいは非置換アルキル基である。加水分解性基の例は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲまたは−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ’を含む。加水分解性基の特定の例は、アセチル、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）−（１−低級アルキル−１，４−ジヒドロピリジン−４−イルを含む。特定の実施形態において、Ｙは−Ｈ、加水分解性基、またはアルキル基である。別の特定の実施形態において、Ｙは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１である。さらに別の特定の実施形態において、Ｙは−Ｈである。
【００１８】
Ｘは共有結合であり、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−である。
【００１９】
Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ３−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２ＮＲ８−、または−ＮＲ８ＳＯ２−である。特定の実施形態において、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−または−ＯＣ（Ｏ）−である。さらに別の特定の実施形態において、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ８（ＣＯ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−である。さらに別の特定の実施形態において、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−である。さらに別の特定の実施形態において、Ｑは−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２０】
Ｒ１は置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基である。特定の実施形態において、Ｒ１は置換あるいは非置換フェニル基等の置換あるいは非置換アリールである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は
【化３】
2014024858.tif 000016
であり、式中、ｒは１、２、３または４であり、好ましくは１または２である。
【００２１】
Ｒ１で表されるアリールおよびヘテロアリール基のそれぞれに適した置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ａｒ１、−ＯＲ３０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ３０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−ＳＯ３Ｒ３２、−ＮＲ３１ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２、−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｖ０−ＯＲ３０、−Ｖ０−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ０−ＳＲ３０、−Ｖ０−ＮＯ２、−Ｖ０−ＣＮ、−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｖ０−ＮＲ３１ＣＯ２Ｒ３２、−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｖ０−Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、−Ｖ０−ＣＯ２Ｒ３０、−Ｖ０−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｖ０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２−、−Ｖ０−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｖ０−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｖ０−ＳＯ３Ｒ３２、−Ｖ０−ＮＲ３１ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２、−Ｏ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｃ（Ｓ）−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｓ）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｖ０−Ａｒ１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ（Ｏ）−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｖ０−Ａｒ１、−ＮＲ３１ＳＯ２−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−ＮＲ３１ＳＯ２−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−、−Ｓ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｓ−、または−［ＣＨ２］−を含む。Ｒ１で表されるアリール基およびヘテロアリール基のそれぞれに対するある特定の置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、Ａｒ１、−Ｖ０−ＯＲ３０、−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−、−Ｓ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｓ−、または−［ＣＨ２］ｑ−を含む。代替として、Ｒ１で表されるアリール基およびヘテロアリール基のそれぞれに対するある特定の置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、−ＯＨ、アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−、および−［ＣＨ２］ｑ−を含む。代替として、Ｒ１で表されるアリール基およびヘテロアリール基のそれぞれに対するある特定の置換基は、−ＯＲ３０（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５）、アルキル、（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−を含む。
【００２２】
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であるか、またはＲ２およびＲ３はＮ（Ｒ２Ｒ３）の窒素原子と併せて、置換あるいは非置換非芳香族複素環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はＮ（Ｒ２Ｒ３）の窒素原子と併せて、５員または６員の随意に置換される非芳香族複素環を形成する。別の特定の実施形態において、−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は随意に置換されるピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基である。別の特定の実施形態において、−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、非置換ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基であり、好ましくは非置換ピロリジニル基である。
【００２３】
Ｒ２およびＲ３で表される脂肪族、アリールおよびヘテロアリール基に適した置換基、およびＮ（Ｒ２Ｒ３）で表される非芳香族複素環に適した置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ４０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ４０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４１）２、−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４２、−Ｎ（Ｒ４Ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４２、−ＳＯ３Ｒ４２、Ａｒ２、Ｖ２−Ａｒ２、−Ｖ２−ＯＲ４０、−Ｖ２−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ２−ＳＲ４０、−Ｖ２−ＮＯ２、−Ｖ２−ＣＮ、−Ｖ２−Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｖ２−ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｖ２−ＮＲ４１ＣＯ２Ｒ４２、−Ｖ２−Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｖ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｖ２−Ｃ（Ｓ）Ｒ４０、−Ｖ２−ＣＯ２Ｒ４０、−Ｖ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｖ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｖ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｖ２−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４２）２、−Ｖ２−Ｓ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｖ２−ＳＯ３Ｒ４２、−Ｏ−Ｖ２−Ａｒ２および−Ｓ−Ｖ２−Ａｒ２を含む。
【００２４】
Ｒ２およびＲ３で表される脂肪族、アリールおよびヘテロアリール基に適したある特定の置換基、およびＮ（Ｒ２Ｒ３）で表される非芳香族複素環に適したある特定の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ４０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ４０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、Ａｒ２、Ｖ２−Ａｒ２、−Ｖ２−ＯＲ４０、−Ｖ２−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ２−ＳＲ４０、−Ｖ２−ＮＯ２、−Ｖ２−ＣＮ、−Ｖ２−Ｎ（Ｒ４１）２、−Ｖ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｖ２−Ｃ（Ｓ）Ｒ４０、−Ｖ２−ＣＯ２Ｒ４０、−Ｖ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｏ−Ｖ２−Ａｒ２および−Ｓ−Ｖ２−Ａｒ２を含む。代替として、Ｒ２およびＲ３で表される脂肪族、アリールおよびヘテロアリール基に適したある特定の置換基、およびＮ（Ｒ２Ｒ３）で表される非芳香族複素環に適したある特定の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｓ（フェニル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｓ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｓ）（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）、−Ｃ（Ｓ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、フェニル、−Ｖ２−フェニル、−Ｖ２−Ｏ−フェニル、−Ｖ２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｖ２−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）、−Ｖ２−Ｓ−フェニル、−Ｖ２−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｖ２−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）、−Ｖ２−ＮＯ２、−Ｖ２−ＣＮ、−Ｖ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｖ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、−Ｖ２−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）、−Ｖ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）２、−Ｖ２−ＮＨ（フェニル）、−Ｖ２−Ｎ（フェニル）２、−Ｖ２−−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｖ２−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）、−Ｖ２−−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｖ２−Ｃ（Ｓ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｖ２−Ｃ（Ｓ）（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）、−Ｖ２−Ｃ（Ｓ）（フェニル）、−Ｖ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｖ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）、−Ｖ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ（フェニル）、−Ｖ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｖ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）、−Ｖ２−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｏ−Ｖ２−フェニルおよび−Ｓ−Ｖ２−フェニルを含む。代替として、Ｒ２およびＲ３で表される脂肪族、アリールおよびヘテロアリール基に適したある特定の置換基、およびＮ（Ｒ２Ｒ３）で表される非芳香族複素環に適したある特定の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ５ジアルキルアミノを含む。
【００２５】
Ｘが−（ＣＲ５Ｒ６）ｍである場合、Ｒ４は置換あるいは非置換脂肪族基または置換あるいは非置換アリール基、置換あるいは非置換ヘテロアリール基、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２またはハロゲンであるか、または代替としてＸが−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ以外である場合、Ｒ４は置換あるいは非置換脂肪族基、または置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基である。特に、Ｒ４は置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基である。
【００２６】
特定の実施形態において、Ｒ４は、随意に置換されるアルキル基等の随意に置換される脂肪族基である。この特定の実施形態の一態様において、随意に置換されるアルキル基を含む随意に置換される脂肪族基は非環式である。より特定の実施形態において、Ｒ４はアルキル基である。別のより特定の実施形態において、Ｒ４はＣ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９またはＣ１０アルキル基等のＣ６−Ｃ１８アルキル基である。これらのより特定の実施形態の一態様において、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９またはＣ１０アルキル基を含むアルキル基は非環式である。
【００２７】
別の特定の実施形態において、Ｒ４は随意に置換されるアリール基、随意に置換されるヘテロアリール基、または随意に置換されるアルキル基である。
【００２８】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ４はＣ１−Ｃ１０アルキル基またはＣ６−Ｃ８アルキル基等の随意に置換されるフェニル基または随意に置換されるアルキル基である。
【００２９】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ４はアリール基、ヘテロアリール基、低級アリールアルキル基、または低級ヘテロアリールアルキル基であるか、または代替として、Ｒ４は随意に置換されるアリールまたは随意に置換されるヘテロアリール基である。より特定の実施形態において、Ｒ４で表されるアリール基、ヘテロアリール基、低級アリールアルキル基、または低級ヘテロアリールアルキル基は、
【化４】
2014024858.tif 000017
から成る群より選択され、式中、環Ａ−Ｚ５のそれぞれは、随意に独立して置換され、各ｘは独立して０または１であるか、特にｘは０である。さらにより好ましくは、Ｒ４は随意に置換される
【化５】
2014024858.tif 000018
基である。代替として、Ｒ４は随意に置換されるフェニル基である。代替として、Ｒ４はアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、随意にＡｒ３で置換され、例えば、フェニル基は随意にＡｒ３で置換される。上に示すように、環Ａ−Ｚ５は、２つのアリール基を結合する位置にない環Ａ−Ｚ５の任意の環炭素において、−（ＣＨ２）Ｘ−を介して構造式（Ｉ）の変数「Ｘ」に付着され得ることに留意されたい。例えば、
【化６】
2014024858.tif 000019
で表されるＲ４は、Ｒ４が環Ｊまたは環Ｋのいずれかを介して変数「Ｘ」に付着されることを意味する。
【００３０】
アルキル基、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル基および環Ａ−Ｚ５を含む、Ｒ４で表される脂肪族、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれに適した置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ａｒ３、Ａｒ３−Ａｒ３、−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５２、−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５２、−ＳＯ３Ｒ５２、−ＮＲ５１ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５２、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−ＳＲ５０、−Ｖ４−ＮＯ２、−Ｖ４−ＣＮ、−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−ＮＲ５１ＣＯ２Ｒ５２、−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｓ）Ｒ５０、−Ｖ４−ＣＯ２Ｒ５０、−Ｖ４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２−、−Ｖ４−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５２、−Ｖ４−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−Ｓ（Ｏ）Ｒ５２、−Ｖ４−ＳＯ３Ｒ５２、−Ｖ４−ＮＲ５１ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−ＮＲ５１ＳＯ２Ｒ５２、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）、−Ｓ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｓ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｓ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｖ４−Ａｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−ＮＲ５１ＳＯ２−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１ＳＯ２−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−、−Ｓ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｓ−、および−［ＣＨ２］ｑ−を含む。アルキル基、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル基および環Ａ−Ｚ５を含む、Ｒ４で表される脂肪族基、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれに対するある特定の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ａｒ３、Ａｒ３−Ａｒ３、−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−ＳＲ５０、−Ｖ４−ＮＯ２、−Ｖ４−ＣＮ、−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−ＣＯ２Ｒ５０、−Ｖ４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ−を含む。代替として、アルキル基、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル基および環Ａ−Ｚ５を含む、Ｒ４で表される脂肪族基、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれに対するある特定の置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ−を含む。代替として、アルキル基、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル基および環Ａ−Ｚ５を含む、Ｒ４で表される脂肪族基、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれに対するある特定の置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−または−［ＣＨ２］ｑ−を含む。代替として、アルキル基、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル基および環Ａ−Ｚ５を含む、Ｒ４で表される脂肪族基、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれに対するある特定の置換基は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ａｒ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシを含む。代替として、アルキル基、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル基および環Ａ−Ｚ５を含む、Ｒ４で表される脂肪族基、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれに対するある特定の置換基は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−を含む。特に、Ｒ４は随意に置換されるフェニル環Ａであり、環Ａの随意の置換基のうちの少なくとも１つはパラ配位である。
【００３１】
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、置換あるいは非置換低級アルコキシ基、置換あるいは非置換低級アルキルチオ基、または置換あるいは非置換低級脂肪族基である。特に、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、または低級アルコキシまたは低級アルキル基である。より具体的には、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨまたはハロゲンである。さらにより具体的に、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して−Ｈである。
【００３２】
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基である。代替として、Ｒ７およびＲ４は−ＮＲ７Ｒ４の窒素原子と併せて、置換あるいは非置換非芳香族複素環基を形成する。一部の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して−Ｈ、随意に置換される脂肪族基、または随意に置換されるフェニル基である。一部の特定実施形態において、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して−Ｈ、随意に置換されるアルキル基または随意に置換されるフェニル基である。他の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニルまたはベンジルである。特定の実施例を含む、Ｒ７およびＲ８のそれぞれで表される脂肪族、アリールおよびヘテロアリール基に適した置換基の例は、変数Ｒ４に関して上述のとおりである。−ＮＲ７Ｒ４で表される非芳香族複素環基に適した置換基の例は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノおよび（Ｃ１−Ｃ６ジアルキル）アミノを含む。−ＮＲ７Ｒ４で表される非芳香族複素環基に対するある特定の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノおよび（Ｃ１−Ｃ６ジアルキル）アミノを含む。
【００３３】
ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である。特に、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。代替として、ｎは１、２、３、４、５または６である。代替として、ｎは５、６、７、８、９または１０である。代替として、ｎは１、２、３または４である。代替として、ｎは２、３、４または５である。
【００３４】
ｍは１、２、３、４、または５であり、特に１、２、３または４である。
【００３５】
各ｐは独立して１、２、３または４であり、特に１または２である。
【００３６】
各ｑは独立して３、４、５または６であり、特に３または４である。
【００３７】
各ｐ′は独立して１、２、３または４であり、特に１または２である。
【００３８】
各ｑ′は独立して３、４、５または６であり、特に３または４である。
【００３９】
各Ｖ０は独立してＣ１−Ｃ１０アルキレン基であり、特にＣ１−Ｃ４アルキレン基である。
【００４０】
各Ｖ１は独立してＣ２−Ｃ１０アルキレン基であり、特にＣ２−Ｃ４アルキレン基である。
【００４１】
各Ｖ２は独立してＣ１−Ｃ４アルキレン基である。
【００４２】
各Ｖ４は独立してＣ１−Ｃ１０アルキレン基であり、特にＣ１−Ｃ４アルキレン基である。
【００４３】
各Ｖ５は独立してＣ２−Ｃ１０アルキレン基であり、特にＣ２−Ｃ４アルキレン基である。
【００４４】
各Ａｒ１はアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される。具体的に、Ａｒ１はアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される。より具体的に、Ａｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基である。
【００４５】
各Ａｒ２は、フェニル基等のアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される。
【００４６】
各Ａｒ３は、独立してアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される。具体的に、各Ａｒ３は独立してアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ１０ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される。さらにより具体的に、各Ａｒ３は独立してアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される。
【００４７】
各Ｒ３０は独立して、ｉ）水素、ｉｉ）アリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルおよびハロアルキル、またはｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアルキルカルボニルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアルキル基である。具体的に、各Ｒ３０は独立して、ｉ）水素、ｉｉ）アリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され、またはｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である。より具体的に、各Ｒ３０は独立して、ｉ）水素、ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、またはｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である。
【００４８】
各Ｒ３１は独立してＲ３０、−ＣＯ２Ｒ３０、−ＳＯ２Ｒ３０あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０であるか、または−Ｎ（Ｒ３１）２と併せて、随意に置換される非芳香族複素環基である。特定の実施形態において、各Ｒ３１は独立してＲ３０であるか、または−Ｎ（Ｒ３１）２は随意に置換される非芳香族複素環基である。−Ｎ（Ｒ３Ｉ）２で表される非芳香族複素環基に適した置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノおよび（Ｃ１−Ｃ６ジアルキル）アミノを含む。−Ｎ（Ｒ３１）２で表される非芳香族複素環基に対するある特定の置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノおよび（Ｃ１−Ｃ６ジアルキル）アミノを含む。
【００４９】
各Ｒ３２は独立して、ｉ）アリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルおよびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるか、またはｉｉ）ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアルキルカルボニルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアルキル基である。具体的に、各Ｒ３２は独立してｉ）アリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるか、またはｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である。より具体的に、各Ｒ３２は独立して、ｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基であるか、またはｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である。
【００５０】
各Ｒ４０は独立して、ｉ）水素、ｉｉ）フェニル基等のアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるか、またはｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である。
【００５１】
各Ｒ４１は独立してＲ４０、−ＣＯ２Ｒ４０、−ＳＯ２Ｒ４０あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０であるか、または−Ｎ（Ｒ４１）２と併せて随意に置換される非芳香族複素環基である。特定の実施形態において、各Ｒ４１は独立してＲ４０であるか、または−Ｎ（Ｒ４１）２は随意に置換される非芳香族複素環基である。特定の典型的な置換基を含む、−Ｎ（Ｒ４１）２で表される非芳香族複素環基に適した典型的な置換基は、−Ｎ（Ｒ３１）２で表される非芳香族複素環基に関して上述のとおりである。
【００５２】
各Ｒ４２は独立して、ｉ）フェニル基等のアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるか、またはｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である。
【００５３】
各Ｒ５０は独立して、ｉ）水素、ｉｉ）フェニル基等のアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるか、またはｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルおよびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアルキル基である。具体的に、各Ｒ５０は独立してｉ）水素、ｉｉ）フェニル基等のアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるか、またはｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【００５４】
各Ｒ５１は独立してＲ５０、−ＣＯ２Ｒ５０、−ＳＯ２Ｒ５０あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０であるか、または−Ｎ（Ｒ５１）２と併せて随意に置換される非芳香族複素環基である。特定の実施形態において、各Ｒ５１は独立してＲ５０であるか、または−Ｎ（Ｒ５１）２は随意に置換される非芳香族複素環基である。特定の典型的な置換基を含む、−Ｎ（Ｒ５１）２で表される非芳香族複素環基に適した典型的な置換基は、−Ｎ（Ｒ３１）２で表される非芳香族複素環基に関して上述のとおりである。
【００５５】
各Ｒ５２は独立して、ｉ）フェニル基等のアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルおよびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは２つの置換基で随意に置換されるか、またはｉｉ）ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアルキル基である。具体的に、各Ｒ５２は独立して、ｉ）フェニル基等のアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるか、またはｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である。
【００５６】
ＲおよびＲ′はそれぞれ独立して、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族基、またはｉｉｉ）ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、およびＣ１−Ｃ６ハロ脂肪族基から成る群より選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して随意に置換されるアリールまたはヘテロアリール基である。代替として、ＲおよびＲ′はＮＲＲ′の窒素原子と併せて、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ、並びに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族基、並びに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基およびＣ１−Ｃ６ハロ脂肪族基から成る群より選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれ独立して随意に置換されるアリールおよびヘテロアリール基、から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で置換される非芳香族複素環を形成する。特定の実施形態において、ＲおよびＲ′はそれぞれ独立して、ｉ）−Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族基、またはｉｉｉ）ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基およびＣ１−Ｃ６ハロ脂肪族基から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基である。代替として、ＲおよびＲ′は、ＮＲＲ′の窒素原子と併せて、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ、並びに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族基、並びに、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、およびＣ１−Ｃ６ハロ脂肪族基から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で置換される非芳香族複素環を形成する。別の特定の実施形態において、ＲおよびＲ′はそれぞれ独立して、−Ｈ、または、ハロゲン、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシおよびベンジルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６脂肪族基、またはフェニル、またはベンジルである。各ＲおよびＲ′の特定の例には、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルおよびベンジルが含まれる。
【００５７】
構造式（Ｉ）中の変数に対する第２の組の値を以下の段落において提供する。
【００５８】
Ｙは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、好ましくは−Ｈである。
【００５９】
Ｒ１は、随意に置換されるアリール基または随意に置換されるヘテロアリール基である。特定の置換基を含む、Ｒ１で表されるアリールおよびヘテロアリール基に適した置換基の例は、構造式（Ｉ）の変数に対する第１の組の値において説明されるとおりである。
【００６０】
Ｒ２およびＲ３は、Ｎ（Ｒ２Ｒ３）の窒素原子と併せて、５員または６員の随意に置換される非芳香族複素環を形成する。特定の置換基を含む、−ＮＲ２Ｒ３で表される非芳香族複素環に適した置換基の例は、構造式（Ｉ）の変数に対する第１の組の値において説明されるとおりである。
【００６１】
構造式（Ｉ）の変数の残りに対する値および好適な値は、第１の組の値に関してそれぞれ独立して上述のとおりである。
【００６２】
構造式（Ｉ）における変数に対する第３の組の値は、以下の段落で提供される。
【００６３】
Ｙは−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１であり、好ましくは−Ｈである。
【００６４】
Ｒ１は、随意に置換されるアリール基、または随意に置換されるヘテロアリール基である。特定の置換基を含む、Ｒ１で表されるアリールおよびヘテロアリール基に適した置換基の例は、構造式（Ｉ）の変数に対する第１の組の値において説明されるとおりである。
【００６５】
Ｒ２およびＲ３は、Ｎ（Ｒ２Ｒ３）の窒素原子と併せて、５員または６員の随意に置換される非芳香族複素環を形成する。特定の置換基を含む、−ＮＲ２Ｒ３で表される非芳香族複素環に適した置換基の例は、構造式（Ｉ）の変数に対する第１の組の値において説明されるとおりである。
【００６６】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、低級アルコキシ基または低級アルキル基である。
【００６７】
構造式（Ｉ）の変数の残りに関する値および好適な値は、第１の組の値に対してそれぞれ独立して上述のとおりである。
【００６８】
構造式（Ｉ）中の変数に対する第４の組の値は、以下の段落で提供される。
【００６９】
Y、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、第３の組の値に関して上述のとおりである。
【００７０】
Ｘは−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｑ−であり、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ３−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２ＮＲ８−、または−ＮＲ８ＳＯ２−であり、Ｒ４は−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基である。代替として、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７−であり、Ｒ４は置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基である。代替として、Ｘは−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−であり、Ｒ４は置換あるいは非置換環状アルキル基、置換あるいは非置換環状アルケニル基、置換あるいは非置換アリール基または置換あるいは非置換ヘテロアリール基、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２またはハロゲンである。代替として、Ｘは共有結合であり、Ｒ４は置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基である。
【００７１】
ｎは１、２、３、４、５または６である。
【００７２】
構造式（Ｉ）の変数の残りに関する値および好適な値は、それぞれ独立して第１の組の値に関して上述のとおりである。
【００７３】
第２の実施形態において、セラミド誘導体は、構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）
【化７−１】
2014024858.tif 000020
【化７−２】
2014024858.tif 000021
【化７−３】
2014024858.tif 000022
で表されるか、またはその医薬的に許容される塩である。構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数に対する第１の組の値は、以下の段落で提供される。
【００７４】
構造式（ＩＩ）中のＹは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、好ましくは−Ｈである。
【００７５】
Ｒ１は随意に置換されるアリール基または随意に置換されるヘテロアリール基である。特定の置換基を含む、Ｒ１で表されるアリールおよびヘテロアリール基に適した置換基の例は、構造式（Ｉ）の変数に対する第１の組の値において説明されるとおりである。
【００７６】
Ｒ２およびＲ３は、Ｎ（Ｒ２Ｒ３）の窒素原子と併せて、５員または６員の随意に置換される非芳香族複素環を形成する。特定の置換基を含む、−ＮＲ２Ｒ３で表される非芳香族複素環に適した置換基の例は、構造式（Ｉ）の変数に対する第１の組の値において説明されるとおりである。
【００７７】
構造式（ＩＩ）の場合、特定の一実施形態において、Ｒ４は随意に置換される脂肪族基であり、別の特定の実施形態において、Ｒ４は随意に置換される脂肪族基、随意に置換されるアリール基、随意に置換されるヘテロアリール基、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２またはハロゲンである。この別の特定の実施形態に関するさらなる一態様において、Ｒ４は随意に置換されるアリール基、または随意に置換されるヘテロアリール基である。Ｒ４で表される脂肪族、アリールおよびヘテロアリール基に適した置換基の例は、構造式（Ｉ）の変数に対する第１の組の値において説明されるとおりである。
【００７８】
構造式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）中の各Ｒ４は、独立して随意に置換される脂肪族基、随意に置換される随意に置換されるアリール基、または随意に置換されるヘテロアリール基である。具体的に、構造式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の場合、各Ｒ４は独立して、随意に置換されるアリール基、随意に置換されるヘテロアリール基、随意に置換される低級アリールアルキル基、または随意に置換されるヘテロアリールアルキル基である。特定の置換基を含む、Ｒ４で表される脂肪族、アリールおよびヘテロアリール基に適した置換基の例は、構造式（Ｉ）の変数に対する第１の組の値において説明されるとおりである。
【００７９】
構造式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）中のＲ５およびＲ６のそれぞれは、それぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００８０】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）中の各Ｒ４は独立して、随意に置換される環状アルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ８）基、随意に置換される環状アルケニル（例えば、Ｃ３−Ｃ８）基、随意に置換されるアリール基、または随意に置換されるヘテロアリール基、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２またはハロゲンである。具体的に、Ｒ４は随意に置換されるアリール基、または随意に置換されるヘテロアリール基である。特定の置換基を含む、Ｒ４で表されるアルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロアリール基に適した置換基の例は、構造式（Ｉ）の変数に対する第１の組の値において説明されるとおりである。
【００８１】
構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩ）中の各Ｒ７は、独立して−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８２】
構造式（ＩＶ）の場合、ＱおよびＲ８それぞれの値および好適な値は、独立して、構造式（Ｉ）に対する第１の組の値において上述されるとおりである。構造式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ８（ＣＯ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−または−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ８は随意に−Ｈ、随意に置換される脂肪族基、随意に置換されるアリール基、または随意に置換されるヘテロアリール基である。構造式（ＩＶ）の別の特定の実施形態において、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ８（ＣＯ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−または−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ８は随意に−Ｈ、随意に置換される脂肪族基、または随意に置換されるフェニル基である。構造式（ＩＶ）のさらに別の特定の実施形態において、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ８（ＣＯ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−であり、Ｒ８は随意に−Ｈ、随意に置換される脂肪族基、随意に置換されるアリール基、または随意に置換されるヘテロアリール基である。構造式（ＩＶ）のさらに別の特定の実施形態において、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ８（ＣＯ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−であり、Ｒ８は随意に−Ｈ、随意に置換される脂肪族基、または随意に置換されるフェニル基である。構造式（ＩＶ）のさらに別の特定の実施形態において、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ８（ＣＯ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−であり、およびＲ８は随意に−Ｈ、随意に置換される脂肪族基、または随意に置換されるフェニル基であり、Ｒ８は−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニルまたはベンジルである。特定の置換基を含む、Ｒ８で表されるアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリール基に適した置換基の例は、構造式（Ｉ）の変数に対する第１の組の値において説明されるとおりである。
【００８３】
構造式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）中のＲ１０は、独立してｉ）−Ｈ、ｉｉ）アリール基あるいはヘテロアリール基であり、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるか、またはｉｉｉ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−または−［ＣＨ２］ｑ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれ随意に独立して置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８４】
構造式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）中の各ｋは、独立して１、２、３、４、５または６である。
【００８５】
構造式（ＩＶ）および（Ｖ）中の各ｎは、独立して１、２、３、４、５または６である。
【００８６】
構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数の残りの値および好適な値は、それぞれ独立して構造式（Ｉ）に対する第１の組の値において上述されるとおりである。
【００８７】
構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数に対する第２の組の値は、以下の段落で提供される。
【００８８】
Ｙ、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立して、構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数に対する第１の組の値に対して上述されるとおりである。
【００８９】
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｎ（Ｒ３１）２、Ａｒ１、−Ｖ０−ＯＲ３０、−Ｖ０−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｏ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ−Ｖ０−Ａｒ１、−Ｓ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｎ（Ｒ３１）２Ｖ０−Ａｒ１、−Ｎ（Ｒ３１）−Ｖ１−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−、−Ｓ−［ＣＨ２］ｐ−Ｓ−、または−［ＣＨ２］ｑ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基である。具体的に、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、−ＯＨ、アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基である。具体的に、「アルキル」は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基を意味し、典型的な置換基は独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９０】
Ａｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれ随意に置換されるフェニル基である。好ましくは、Ａｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれ随意に置換されるフェニル基である。
【００９１】
各Ｒ３０は、独立してｉ）水素、ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、またはｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基である。
【００９２】
各Ｒ３１は独立してＲ３０であるか、または−Ｎ（Ｒ３１）２は随意に置換される非芳香族複素環基である。特定の置換基を含む、−ＮＲ２Ｒ３で表される非芳香族複素環に適した置換基の例は、構造式（Ｉ）の変数に対する第１の組の値において説明されるとおりである。
【００９３】
構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数の残りの値および好適な値は、それぞれ独立して構造式（Ｉ）に対する第１の組の値において上述されるとおりである。
【００９４】
構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）中の変数に対する第３の組の値は、以下の段落で提供される。
【００９５】
Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ３０、Ｒ３１およびＡｒ１はそれぞれ独立して、構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数に対する第２の組の値に対して上述されるとおりである。
【００９６】
各−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、またはＣ１−Ｃ５ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ５ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基である。
【００９７】
構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数の残りの値および好適な値は、それぞれ独立して構造式（Ｉ）に対する第１の組の値において上述されるとおりである。
【００９８】
構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）中の変数に対する第４の組の値は、以下の段落で提供される。
【００９９】
Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ３０、Ｒ３１およびＡｒ１はそれぞれ独立して、構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数に対する値の第３の組の値に関して上述されるとおりである。
【０１００】
各−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、非置換ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基である。
【０１０１】
構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数の残りの値および好適な値は、それぞれ独立して構造式（Ｉ）に対する第１の組の値において上述されるとおりである。
【０１０２】
構造式（ＩＩ）−（ＸＩＩＩ）における変数に対する第５の組の値は、以下の段落で提供される。
【０１０３】
Ｙ、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ３０、Ｒ３１およびＡｒ１はそれぞれ独立して、構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数に対する第５の組の値に関して上述されるとおりである。
【０１０４】
Ｒ１は、−ＯＲ３０（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５）、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル）および−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基である。具体的に、Ｒ１は、４−ヒドロキシフェニルまたは３，４−エチレンジオキシ−１−フェニルである。
【０１０５】
構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数の残りの値および好適な値は、それぞれ独立して構造式（Ｉ）に対する第１の組の値において上述されるとおりである。
【０１０６】
構造式（ＩＩ）−（ＸＩＩＩ）における変数に対する第６の組の値は、以下の段落で提供される。
【０１０７】
Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ３０、Ｒ３１およびＡｒ１はそれぞれ独立して、構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数に対する第５の組の値に関して上述されるとおりである。
【０１０８】
構造式（ＩＩ）、（ＩＶ）−（ＶＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の各Ｒ４は、独立してｉ）アリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるか、またはｉｉ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ’−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される脂肪族基である。
【０１０９】
構造式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の各Ｒ４は、独立してアリール基、ヘテロアリール基、低級アリールアルキル基、または低級ヘテロアリール基であり、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ａｒ３、−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−ＳＲ５０、−Ｖ４−ＮＯ２、−Ｖ４−ＣＮ、−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−ＣＯ２Ｒ５０、−Ｖ４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２−、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される。具体的に、Ｒ４は随意に置換されるアリールまたは随意に置換されるヘテロアリール基であり、それぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ’−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される。
【０１１０】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の各Ｒ４は、独立してアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ’−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される。
【０１１１】
構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数の残りの値および好適な値は、それぞれ独立して構造式（Ｉ）に対する第１の組の値において上述されるとおりである。
【０１１２】
構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）における変数に対する第７の組の値は、以下の段落で提供される。
【０１１３】
Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ３０、Ｒ３１およびＡｒ１はそれぞれ独立して、構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数に対する第６の組の値に関して上述されるとおりである。
【０１１４】
各Ａｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基である。
【０１１５】
各Ｒ５０は、独立してｉ）水素、ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、またはｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【０１１６】
構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数の残りの値および好適な値は、それぞれ独立して構造式（Ｉ）に対する第１の組の値において上述されるとおりである。
【０１１７】
構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）における変数の第８の組の値は、以下の段落で提供される。
【０１１８】
Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ５０、Ａｒ１およびＡｒ３はそれぞれ独立して、構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数に対する第７の組の値に関して上述されるとおりである。
【０１１９】
各−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、独立してＮ−ピロリジニルまたはＮ−モルホリニルである。
【０１２０】
構造式（ＩＩ）のＲ４は脂肪族基である。具体的に、Ｒ４はＣ６−Ｃ１８アルキル基またはＣ６−Ｃ８アルキル基（例えば、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９またはＣ１０アルキル基）である。
【０１２１】
構造式（ＩＸ）および（Ｘ）の各Ｒ４は、独立してアルキル基、または随意に置換されるフェニル基である。具体的に、各Ｒ４は、非置換アルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣ２Ｈ５から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基である。
【０１２２】
構造式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の各Ｒ４は、随意に置換されるアリールまたは随意に置換されるヘテロアリール基であり、それぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ’−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される。具体的に、「アルキル」は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基を意味し、典型的な置換基は独立してＣ１−Ｃ１０アルキルであるか、または代替としてＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２３】
構造式（ＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のＲ４は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ａｒ３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロアルコキシから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるビアリール基である。
【０１２４】
具体的に、随意に置換されるビアリール基は、随意に置換されるビフェニル基である。代替として、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８は
【化８】
2014024858.tif 000023
であり、式中、フェニル環Ａは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ａｒ３、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロアルコキシから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される。
【０１２５】
構造式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の各Ｒ１０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されるフェニル基、または随意に置換される単環または二環ヘテロアリール基である。特定の置換基を含む、アルキル、フェニル、およびヘテロアリール基のそれぞれに適した置換基は、構造式（Ｉ）のＲ４の第１の組の値において説明されるとおりである。具体的に、アルキル、フェニル、およびヘテロアリール基のそれぞれに対する典型的な置換基は、構造式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）のＲ８に対する第７の組の値において上述されるとおりである。
【０１２６】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の場合、ｍは１、２または３である。
【０１２７】
構造式（ＩＸ）および（Ｘ）の場合、各ｎは独立して１、２、３、４または５である。具体的に、構造式（ＩＸ）の場合、ｎは１、２、３または４である。具体的に、構造式（Ｘ）の場合、ｎは３、４または５である。
【０１２８】
構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数の残りの値および好適な値は、構造式（Ｉ）に対する第１の組の値において上述されるとおりである。
【０１２９】
第９の組において、構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）のＹ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３それぞれの値および好適な値は、独立して、構造式（Ｉ）の変数に対する値の第１の組、第２の組、第３の組、または第４の組に関して上述されるとおりである。構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の残りの変数の値および好適な値は、それぞれ独立して、構造式（ＩＩ）−（ＸＩＶ）の変数の値の第１の組、第２の組、第３の組、第４の組、第５の組、第６の組、第７の組、または第８の組に関して上述されるとおりである。
【０１３０】
本発明において採用され得るセラミド誘導体のある特定の例は以下のとおりであり、
【化９−１】
2014024858.tif 000024
【化９−２】
2014024858.tif 000025
またその医薬的に許容される塩であり、式中、各環Ａはハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される。
【０１３１】
任意の化合物が本明細書において名称または構造により参照される場合、その溶媒、水和物、および多形体が含まれることを理解されたい。
【０１３２】
本明細書において開示されるセラミド誘導体は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含み得るため、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、またはジアステレオマー等の立体異性体として存在する。セラミド誘導体が、立体化学を示すことなく、本明細書において描写または呼称される場合、立体的に純粋な形状（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）および立体異性的混合物が包含されることを理解されたい。例えば、以下の構造式（Ｉ）で表される化合物は、キラル中心１および２を有する。したがって、構造式（Ｉ）で描写されるセラミド誘導体は、（１Ｒ、２Ｒ）、（１Ｒ、２Ｓ）、（１Ｓ、２Ｒ）または（１Ｓ、２Ｓ）立体異性体およびその混合物を含む。
【化１０】
2014024858.tif 000026
【０１３３】
一部の特定の実施形態において、構造式（Ｉ）で表されるセラミド誘導体は、（１Ｒ、２Ｒ）立体異性体である。
【０１３４】
本明細書で使用されるように、ラセミ混合物は、分子におけるすべてのキラル中心に関連する、ある鏡像異性体の約５０％およびその対応する鏡像異性体の約５０％を意味する。
【０１３５】
鏡像異性体およびジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフ、キラル相高性能液体クロマトグラフ、キラル塩複合体として化合物の結晶化、またはキラル溶媒中の化合物の結晶化等の公知の方法によりそれらの構成要素の鏡像異性体または立体異性体に分解され得る。鏡像異性体およびジアステレオマーは、公知の非対称合成方法により、ジアステレオマー的、または鏡像異性的に純粋な中間物、試薬、および触媒から取得することもできる。
【０１３６】
開示される化合物の立体化学が指定または描写される場合、指定または描写される立体異性体は、他の立体異性体に関連して、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％純粋である。単一の鏡像異性体が構造により指定または描写される場合、描写または指定される鏡像異性体は、少なくとも光学的に６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％純粋である。重量による光学純度のパーセントは、鏡像異性体の重量にその光学異性体の重量を足した分を超える鏡像異性体の重量の比である。
【０１３７】
セラミド誘導体の医薬的に許容される塩は、本明細書に開示される方法で使用することができる。１つまたは複数の塩基アミノ基を含むセラミド誘導体は、医薬的に許容される酸を用いて、医薬的に許容される塩を形成することができる。適切な医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸）および有機酸（例えば、酢酸、ベンゾスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、酪酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および酒石酸）の塩を含む。カルボキシル酸等の１つまたは複数の酸性基を含むセラミド誘導体は、医薬的に許容される塩基を用いて、医薬的に許容される塩を形成することができる。適切な医薬的に許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリムおよびカリウム塩）、およびアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムおよびカルシウム塩）を含む。
【０１３８】
「ハロ」という用語は、本明細書で使用されるように、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。
【０１３９】
「脂肪族基」は、非芳香族であり、炭素および水素のみから成り、例えば、随意に二重および／または三重結合等の不飽和を１つまたは複数単位含み得る。脂肪族基は、直鎖、分岐または環状であり得る。直鎖または分岐鎖である場合、脂肪族基は典型的に１〜２０の炭素原子、典型的には１〜１０の炭素原子、より典型的には１〜６の原子を含む。環状である場合、脂肪族基は、典型的には３〜１０の炭素原子、より典型的には約３〜７の炭素原子を含む。「置換脂肪族基」は、任意の１つまたは複数の「置換可能な炭素原子」において置換される。脂肪族基における「置換可能な炭素原子」は、１つまたは複数の水素原子に結合される脂肪族基における炭素である。１つまたは複数の水素原子は、適切な置換基で随意に置換され得る。「ハロ脂肪族基」は脂肪族基であり、上で定義されるように、１つまたは複数のハロゲン原子で置換される。脂肪族基の置換可能な炭素原子上の適切な置換基は、アルキル基に対するものと同様である。
【０１４０】
単独で使用されるか、または「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「アリールアルキル」、「アルキルアミン」、「シクロアルキル」、「ジアルキアミン」、「アルキルアミノ」、「ジアルキアミノ」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシカルボニル」等の大部分の一部としての「アルキル」という用語は、本明細書で使用されるように、飽和直鎖、環状または分岐脂肪族基を意味する。本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、「低級アルキル」を意味する。同様に、「低級アルコキシ」、「低級ハロアルキル」、「低級アリールアルキル」、「低級アルキルアミン」、「低級シクロアルキル」、「低級ジアルキアミン」、「低級アルキルアミノ」、「低級ジアルキアミノ」、「低級アルキルカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル」という用語は、１つ〜６つの炭素原子を含有する直鎖および分岐飽和鎖を含む。一部の特定の実施形態において、単独で使用される「アルキル」、または、「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「アリールアルキル」、「アルキルアミン」、「シクロアルキルアルキル」、「ジアルキアミン」、「アルキルアミノ」、「ジアルキアミノ」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシカルボニル」等の大部分の一部としての「アルキル」という用語は、独立してＣ１−Ｃ１０アルキルであるか、または代替としてＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４１】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルを意味し、「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで置換されたアルキルを意味し、「アルキル」はアリール基で置換されたアルキルを意味し、「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキルを意味し、「アルキルアミン」は、アルキル基で置換されたアミンを意味し、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルで置換されたアルキルを意味し、「ジアルキルアミン」は、２つのアルキル基で置換されたアミンを意味し、「アルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ＊を意味し、式中、Ｒ＊はアルキルであり、「アルコキシカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ＊を意味し、式中、Ｒ＊はアルキルであり、アルキルは上で定義されるとおりである。
【０１４２】
「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」という用語は、アルキルまたはアルコキシを意味し、場合によっては、１つまたは複数のハロゲン原子で置換される。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。好ましくは、ハロアルキルまたはハロアルコキシにおけるハロゲンはＦである。
【０１４３】
「アシル基」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊を意味し、式中、Ｒ＊は随意に置換されるアルキル基またはアリール基（例えば、随意に置換されるフェニル）である。Ｒは、好ましくは非置換アルキル基またはフェニルである。
【０１４４】
「アルキレン基」は、−［ＣＨ２］Ｚ−で表され、式中、Ｚは正の整数であり、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４である。
【０１４５】
「アルキレン基」はアルキレンであり、少なくとも１対の隣接するメチレンが−ＣＨ＝ＣＨ−と置換される。
【０１４６】
「アルキニレン基」はアルキレンであり、少なくとも１対の隣接するメチレンが−Ｃ≡Ｃ−と置換される。
【０１４７】
単独で使用されるか、または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」または「アリールオキシ」等の大部分の一部としての「アリール基」という用語は、炭素環式芳香環を意味する。「炭素環式芳香基」という用語は、「アリール」、「アリール環」、「炭素環式芳香環」、「アリール基」および「炭素環式芳香基」という用語と交互に使用され得る。アリール基は、典型的に６〜１４の環原子を有する。「置換アリール基」は、任意の１つまたは複数の置換可能な環原子において置換される。「Ｃ６−Ｉ４アリール」という用語は、本明細書で使用されるように、６〜１４の炭素原子を含む単環式、二環式、または三環式炭素環系を意味し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニル等を含む。
【０１４８】
単独で使用されるか、または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」等の大部分の一部としての「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」および「ヘテロ芳香基」という用語は、炭素および少なくとも１つの（典型的に１〜４、より典型的には１または２）ヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、または硫黄）から選択される、５〜１４の環原子を有する芳香環基を意味する。それらは、単環式環および多環式環を含み、単環式ヘテロ芳香族環は、１つまたは複数の他の炭素環芳香族またはヘテロ芳香族環に融合される。「５〜１４員ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用されるように、１つまたは２つの芳香族および５〜１４の原子を含み、特記されない限り、それらのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または５つは独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。
【０１４９】
例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ５０、Ｒ５２、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３のそれぞれで表されるヘテロアリール基に対する単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル（例えば、２−フラニル、３−フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾリル）およびチエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）が含まれる。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ５０、Ｒ５２、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３のそれぞれで表されるヘテロアリール基に対する単環式６員窒素含有ヘテロアリール基の例には、ピリミジニル、ピリジニル、およびピリダジニルが含まれる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ５０、Ｒ５２、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３のそれぞれで表されるヘテロアリール基に対する多環式芳香族アリール基の例には、カルバゾリル、ベンジミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンジミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、またはベンジソキサゾリルが含まれる。
【０１５０】
典型的に、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ５０、Ｒ５２、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３のそれぞれで表されるアリールおよびヘテロアリール基は、それぞれＣ６−Ｃ１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリール基を含む。Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ５０、Ｒ５２、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３のそれぞれで表されるものを含むアリールおよびヘテロアリール基の特定の例は、それぞれ独立して、
【化１１】
2014024858.tif 000027
を含み、式中、環Ａ−Ｚ５はそれぞれ随意に独立して置換される。環Ａ−Ｚ５に適した置換基は、上述のとおりである。特定の実施形態において、Ｒ、Ｒ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ５０、Ｒ５２、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３のそれぞれで表されるものを含む、アリールおよびヘテロアリール基は、単環式環Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｏ、Ｖ、およびＷを含み、式中、各環は、随意に独立して置換される。
【０１５１】
Ｒ、Ｒ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ５０、Ｒ５２、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３のそれぞれで表されるものを含む、アリールおよびヘテロアリール基は、随意に置換され得る。ある実施形態において、アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、アミノ、Ｃ１−２０アルキルアミノ、Ｃ１−２０ジアルキルアミノ、Ｃ１−２０アルコキシ、（Ｃ１−１０アルコキシ）Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０ハロアルコキシ、（Ｃ１−１０ハロアルコキシ）Ｃ１−２０アルキルおよびＣ１−２０ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される。Ｒ、Ｒ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ５０、Ｒ５２、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３のそれぞれで表されるものを含む、アリールおよびヘテロアリール基に対する具体的な置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシ、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、（Ｃ１−６ハロアルコキシ）Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ハロアルキルを含む。より具体的な置換基は、Ｃ１−１０アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、およびシアノを含む。
【０１５２】
単独で使用されるか、または「非芳香族複素環アルキル基」のような大部分の一部として使用される「非芳香族複素環基」という用語は、典型的に５〜１２員、好ましくは５〜７員を有する非芳香族環を意味し、１つまたは複数の環炭素、好ましくは１つまたは２つの環炭素は、それぞれＮ、Ｏ、またはＳ等のヘテロ原子で置換される。非芳香族複素環基は、単環または溶融された二環であり得る。「窒素含有非芳香族複素環基」は、少なくとも１つの窒素環原子を持つ非芳香族複素環基である。
【０１５３】
非芳香族複素環基の例としては、（テトラヒドロフラニル（例えば、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、［１，３］−ジオキサルアニル、［１，３］−ジチオールアニル、［１，３］−ジオキサニル、テトラヒドロチエニル（例えば、２−テトラヒドロチエニル、３−テトラヒドロチエニル）、アゼチジニル（例えば、Ｎ−アゼチジニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、オキサゾリジニル（例えば、Ｎ−オキサゾリジニル、２−オキサゾリジニル、４−オキサゾリジニル、５−オキサゾリジニル）、モルホリニル（例えば、Ｎ−モルホリニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル）、チオモルホリニル（例えば、Ｎ−チオモルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル）、ピロリジニル（例えば、Ｎ−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）ピペラジニル（例えば、Ｎ−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、ピペリジニル（例えば、Ｎ−ピペリジニル）、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、チアゾリジニル（例えば、４−チアゾリジニル）、ジアゾロニルおよびＮ−置換ジアゾロニルが挙げられる。Ｎ−モルホリニル、Ｎ−チオモルホリニル、Ｎ−チオモルホリニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニル等の表示「Ｎ」は、非芳香族複素環基が、環状窒素原子における分子の残りに付着されることを示す。
【０１５４】
本明細書で開示されるセラミド誘導体は、例えば、米国特許第５，８４９，３２６号、米国特許第５，９１６，９１１号、米国特許第６，２５５，３３６号、米国特許第７，１４８，２５１号、米国特許第６，８５５，８３０号、米国特許第６，８３５，８３１号、および２００７年５月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／９３２，３７０号において当該技術分野において確立されるものに類似するプロセスにより調製することができ、それらの全体教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。本明細書で提供される用語の定義は、参照することにより本明細書に組み込まれるものより優先されることに留意されたい。
【０１５５】
本明細書で開示されるセラミド誘導体またはその塩は、適切な経路で投与することができる。適切な投与経路は、経口、腹腔内、皮下、筋肉内、皮内、経皮、直腸、舌下、経静脈、口腔または吸引を含むが、これらに限定されない。典型的に、化合物は経口または経静脈的に投与される。
【０１５６】
本明細書で使用されるように、「対象」は哺乳動物、好ましくはヒトであるが、獣医治療を必要とする動物、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコ等）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）または研究室動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）でもあり得る。対象および患者は同義的に使用される。
【０１５７】
「治療」または「治療する」という用語は、治療的および予防的治療の両方を意味する。
【０１５８】
有効量の開示されるセラミド誘導体は、各場合において、例えば、特に治療される対象の健康、年齢、性別、体格、および状態、意図される投与形態、および意図される投与形態を組み込む対象の能力等のいくつかの要素に依存する。有効量の活性薬剤は、治療される状態に対して望ましい効果を有するために十分な量であり、活性疾患状態の治療、または活性疾患状態が出現または進行を防ぐ予防的阻害のいずれかであり得る。例えば、多発性嚢胞腎疾患を治療するための有効量の化合物は、多発性嚢胞腎疾患の進行の遅延、多発性嚢胞腎疾患状態の反転、新たな嚢胞形成の阻害（嚢胞生成の部分または完全阻害）、嚢胞量の減少、嚢胞の大きさおよび数の減少、ならびに／または多発性嚢胞腎疾患に関連する症状の重篤度の緩和をもたらす化合物の量である。
【０１５９】
典型的に、本明細書で開示されるセラミド誘導体は、望ましい治療効果を達成するために十分な期間投与される。有効量の開示されるセラミド誘導体は、典型的に１日０．００１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇの間であり、例えば、１日体重１ｋｇあたり０．１から５００ｍｇの間、１日体重１ｋｇあたり０．１から１００ｍｇの間、または１日体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇから５０ｍｇの間である。開示されるセラミド誘導体は、連続して投与されるか、または特定の時間間隔で投与され得る。例えば、セラミド誘導体は、１日に１、２、３または４回投与され得、例えば、１日１回または１日２回投与計画である。商業的に利用可能なアッセイを採用して、最適な用量範囲および／または投与計画を決定してもよい。例えば、血糖値を測定するためのアッセイは、商業的に利用可能である（例えば、ＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（登録商標）、Ｌｉｆｅｓｃａｎ，Ｉｎｃ．Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）。ヒトのインスリンレベルを測定するためのキットも商業的に利用可能である（Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ）。追加として、有効用量は動物モデルから得られた用量反応曲線から推定され得る（例えば、Ｃｏｍｕｚｚｉｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｂｅｓ．  Ｒｅｓ．  １１  （１）：７５  （２００３）、Ｒｕｂｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｓｕｒｇ．  ２４０（２）：３８９  （２００４）、Ｇｉｌｌ−Ｒａｎｄａｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｄｉａｂｅｔ．  Ｍｅｄ．  ２１  （７）：７５９  （２００４）を参照されたく、これらの全体教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる）。ある動物モデルにおいて達成された治療的に有効な用量は、当該技術分野において知られる変換要素を使用して、ヒトを含む別の動物で使用するために変換することができ（例えば、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ５０（４）：２１９  （１９９６）を参照されたく、その全体教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる）、以下の表Ａは相当する表面領域用量要素に対する。
【０１６０】
【化１２】
2014024858.tif 000028
【０１６１】
典型的に、本明細書で開示されるセラミド誘導体の医薬組成物は、食前または食後、あるいは食事とともに投与することができる。本明細書で使用されるように食事の「前」または「後」は、典型的に、それぞれ食事開始または終了の２時間以内であり、好ましくは１時間以内であり、より好ましくは３０分以内、最も好ましくは１０分以内である。
【０１６２】
一実施形態において、本発明の方法は、開示されるセラミド誘導体が単独投与される単剤療法である。したがって、本実施形態において、セラミド誘導体は、ＰＫＤを治療するために投与される医薬的に活性な成分のみである。
【０１６３】
別の実施形態において、本発明の方法は、他の治療上活性な薬剤との共同療法である。開示されるセラミド誘導体は、単独投与形態として同時に、または個別の投与形態として連続的に、ＰＫＤに関連する症状および／または合併症を緩和する他の薬剤と併用される。ＰＫＤに関連する症状は、痛み、頭痛、尿路感染、および高血圧である。本発明の化合物と併用され得る薬剤の例としては、市販の鎮痛薬、抗生物資、抗菌剤、チアジド利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン等のアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、およびジルチアゼム等のカルシウムチャネル遮断薬が挙げられるが、これらに限定されない。鎮痛薬の例としては、アセトアミノフェン、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、およびロフェコキシブ、セレコキシブ、およびバルデコキシブ等のＣＯＸ−２選択的阻害薬が挙げられる。抗生物質および抗菌剤の例としては、セファロスポリン、ペニシリン誘導体、アミノグリコシドシプロフロキサチン、エリスロマイシン、クロルアンフェミコール、テトラシクリン、アンピシリン、ゲンタマイシン、サルファメトキサゾール、トリメトプリム、およびシプロフロキサチン、ストレプトマイシン、リファマイシン、アンホテリシンＢ、グリセオフルビン、セファロチン、セファゾリン、フルコナゾール、クリンダマイシン、エリスロマイシン、バシトラシン、バンコマイシン、およびフシジン酸が挙げられる。チアジド利尿剤の例としては、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、メトラゾン、ポリチアジド、キネタゾン、およびトリクロルメチアジドが挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害薬の例としては、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリルが挙げられる。
【０１６４】
開示されるセラミド誘導体の医薬組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容される担体および／またはそのための利尿薬、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース、およびデキストロース等を随意に含む。メチル、エチル、プロピル、およびブチルパラベン等の香味料、甘味料、および保存料等の他の賦形剤も含まれ得る。適切な賦形剤のより完全なリストは、医薬賦形剤のハンドブック（５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  （２００５））において見出できる。
【０１６５】
担体、利尿剤、および／または賦形剤は、医薬組成物の他の材料と互換可能であり、その受容体に有害でないという意味で「許容される」。医薬組成物は、便宜的に単位用量で表すことができ、当業者に知られる任意の適切な方法により調製され得る。一般に、医薬組成物は、本明細書に開示される化合物を担体、利尿剤、および／または賦形剤と均一かつ緊密に関連させることにより調製された後、必要に応じて、生成物をその単位用量に分割する。
【０１６６】
開示されるセラミド誘導体の医薬組成物は、錠剤、小袋、スラリ、食品処方、トローチ、カプセル、乳剤、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューイングガム、または薬用キャンディーとして製剤化することができる。シロップ製剤は、一般に、例えば、エタノール、グリセリン、または水等の液体担体で、香味料または着色剤とともに、本明細書に記載される本発明の化合物の懸濁液または溶液または塩から成る。組成物が錠剤形態である場合、通常、固形製剤の調製に使用される１つまたは複数の医薬担体を採用することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、およびスクロースが挙げられる。組成物はカプセル形態であり、日常的なカプセル化の使用は一般に適切であり、例えば、硬いゼラチンカプセルのシェルで前述の担体を使用する。組成物が柔らかいゼラチンシェルカプセルの形態である場合、分散液または懸濁液の調製に日常的に使用される医薬担体は、例えば、水性ガム、セルロース、シリケート、またはオイルが考えられ、柔らかいゼラチンカプセルシェルに組み込まれる。
【０１６７】
上述の説明全体は、本発明の実施形態に一致する医薬組成物の経口投与経路を対象とし、便宜的に採用され、本発明の化合物に関して不活性である媒体または担体を使用して、他の投与形態を、医薬組成物の調製および投与に利用してもよいことは、当業者により理解される。例えば、本発明の医薬組成物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセリド等の従来の座薬ベースを含有する座薬または停留浣腸として直腸投与するために製剤化してもよい。また本発明の医薬組成物は、注射または経皮、あるいは経粘膜投与用に製剤化することができる。投与方法、媒体および担体の様々な態様の例示は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄ．  （１９９０）に説明されるものであり、その開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１６８】
本発明を、いかようにも制限することを意図しない以下の実施例により説明す。
【実施例】
【０１６９】
実施例１．セラミド誘導体の合成：アミド類似体の調製のための一般方法
実施例１Ａ．合成経路１
【化１３】
2014024858.tif 000029
（スキーム１）
方法１
化合物Ａ（１ｍｍｏｌ）、例えば、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オル、酸（化合物Ｂ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１．２ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣ（薄膜液体クロマトグラフィ）により完了を監視した。完了後、例えば、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）の混合物を使用して、カラムクロマトグラフィにより混合物をろ過および精製した。
【０１７０】
方法２
化合物Ａ（１ｍｍｏｌ）、例えば、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オル、酸（化合物Ｂ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド、１．２ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨＣｌ３（５ｍｌ）に溶解した。混合物をマイクロ波反応器に配置し（Ｔ＝１２０℃、時間＝１分）、次いで、例えば、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）の混合物を使用して、カラムクロマトグラフィによりろ過および生成した。
【０１７１】
方法３
化合物Ａ（１ｍｍｏｌ）、例えば（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オル、塩化合物Ｂの塩酸（１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（５ｍｌ）中で懸濁した。混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣにより完了を監視した。完了後、例えば、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）の混合物を使用して、カラムクロマトグラフィにより混合物をろ過および精製した。
【０１７２】
実施例１Ｂ．合成経路２
【化１４】
2014024858.tif 000030
（スキーム２）
化合物Ａ、例えば（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オルは、使用されるエステルに応じて、例えば、１８〜２４時間、窒素雰囲気下で、塩化メチレン中の多様なＮ−ヒドロキシスクシンアミドエステル（以下の方法に従って調製した化合物Ｄ）と連結した。
【０１７３】
Ｎ−ヒドロキシスクシンアミドエステルの調製
【化１５】
2014024858.tif 000031
（スキーム３）
様々なモノ−およびジ−ケト酸は、酢酸エチル中Ｎ，Ｎ１−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、窒素雰囲気下で、１８時間Ｎ−ヒドロキシスクシンアミドと連結した。生成物をろ過してジシクロヘキシルウレアを除去した。これらのエステルの同定は、１Ｈ  ＮＭＲにより確認され、次いで、さらなる精製を行わずに、粗材料をアミド類似体の調製に使用した。
【０１７４】
実施例１Ｃ．スキーム１および２の化合物Ａの調製
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オルは、米国特許第５，８５５，８３０号の中間物４の調製に従って調製し、その全体教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。様々な−ＮＲ２Ｒ３を用いた化合物Ａの一般合成経路は、以下のスキーム４で描写される。
【化１６】
2014024858.tif 000032
（スキーム４）
【０１７５】
ＥＩＩの調製：（Ｒ）−ベンジル３，８，８，９，９−ペンタメチル−４−オキソ−２，７−ジオキサ−３−アザ−８−シラデカン−５−イルカルバメート
イミダゾール（１．８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−ベンジル３−ヒドロキシ−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド、１５ｍＬ）溶液、次にＴＢＤＭＳｉＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、２．４ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を、窒素雰囲気下で１２時間室温で撹拌し、水性塩化アンモニウム（１００ｍｌ）で反応停止させた。水性層を塩化メチレン（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄および濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）−ヘキサンを使用して、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、油（３ｇ、収率７４％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝０（ｓ，６Ｈ），０．９（ｓ，９Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．８−３．９（ｍ，２Ｈ），４．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），５．１（ｑ，２Ｈ），５．７（ｄ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０１７６】
ＥＩＩＩの調製：（Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２．３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル−１−オキソプロパン−２―イルカルバメート
窒素雰囲気下、４０ｍＬのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解された（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）臭化マグネシウム（２６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を−７０℃に冷却し、ＴＨＦ（１３ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−ベンジル３，８，８，９，９−ペンタメチル−４−オキソ−２，７−ジオキサ−３−アザ−８−シラデカン−５−イルカルバメート（１２．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−１５℃まで温め、１２時間反応させた後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を−４０℃に冷却した後、水性塩化アンモニウムを使用して反応停止し、硫酸マグネシウム上で乾燥したＥｔＯＡｃで水性層を抽出し、濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃヘキサンを使用して、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、純粋な生成物を得た（１３ｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０（ｄ，６Ｈ），０．９（ｓ，９Ｈ），４．０−４．２（ｍ，２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．４（ｍ，１Ｈ），６．１（ｄ，１Ｈ），７（ｄ，１Ｈ），７．４−７．７（ｍ，７Ｈ）。
【０１７７】
ＥＩＶの調製：ベンジル（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２．３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート
（Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（３．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７０℃に冷却した。温度を−７０℃に維持しながら、Ｌセレクトリド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液１３．２ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間後、酒石酸カリウムのＩＭ水性溶液（１３ｍｌ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発させ、２．５％ＥｔＯＡｃ−２％アセトン−塩化メチレンを使用して、生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した。望ましいジアステレオマーは、収率８０％で得られた（２．５ｇ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝０（ｄ，６Ｈ）５  ０．９（ｓ，９Ｈ），３．５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），３．７−３．９（ｍ，２Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），５．０（ｄ，２Ｈ），５．４（ｄ，１Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０１７８】
ＥＶ：ベンジル（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾール［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルカルバメートの調製
ベンジル（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（０．５ｇ）を４ｍｌの酢酸／ＴＨＦ／水（３／１／１）混合液に溶解し、一晩撹拌した。粗生成物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で生成物を共沸的に乾燥させた。粗生成物は、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用し、カラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な生成物は、収率７４％で得られた（０．２８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝３．４−３．８（ｍ，４Ｈ），４．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，４Ｈ），４．８（ｓ，１Ｈ），４．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），５．７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）５  ６．８（ｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０１７９】
ＥＶＩおよびＥＶＩＩの調製のための一般手順
ベンジル（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルカルバメートを過剰ピリジン中に溶解し、−１５℃に冷却し、１当量の塩化メタノスルホニルを混合液に添加した。混合液を約３０分撹拌し、１０当量のアミンを添加した。反応混合液を室温に温めた後、５０℃で一晩加熱した。粗生成物を蒸発させ、メタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウムの混合液を使用し、カラムクロマトグラフィにより生成物を精製した。次いで、純粋な化合物ＥＶＩは、水性ＮａＯＨ（４０％重量）／メタノール溶液を溶媒として使用し、マイクロ波中で加水分解により脱保護し、混合液を１５０℃に約１５分間加熱して、ＥＶＩ型の遊離アミンを生じた。最終生成物は、メタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウムの混合液を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
【０１８０】
ＥＶＩＩ化合物の実施例
ｉ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［［β］［１，４］ジオキシン−６−イル−３−モルホリノプロパン−１−オル
【化１７】
2014024858.tif 000033

１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．３（ｄｄ，２Ｈ），２．４（ｄｄ，２Ｈ），２．５−２．６（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．６−３．７（ｍ，４Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．４（ｄ，１Ｈ），６．５−６．９（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ２９４．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８１】
ｉｉ）（１Ｒ，２ＲＶ２−アミノ−１−（２，３-ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オル
【化１８】
2014024858.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ），２．２−２．６（ｍ，６Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．５（ｓ，１Ｈ），６．７−６．９（ｍ，３Ｈ）。
【０１８２】
実施例１Ｄ．スキーム１における化合物Ｂの置換フェノキシプロピオン酸の調製
実施例１Ｄ１：３−（４−メトキシフェノキシ）プロピオン酸の調製
ｉ）３−（４−メトキシフェノキシ）プロピオニトリル（１）
７４０ｇ（５．９６ｍｏｌ、１当量）の４−メトキシフェノールのサンプルを窒素下で３首５Ｌフラスコに入れた。トリトンＢ（５０ｍＬの３０重量％メタノール溶液）をフラスコに入れ、オーバーヘッド撹拌器を介して撹拌を介しした。次いで、アクリロニトリル（２３６５ｍＬ、３５．７６ｍｏｌ、６当量）を単一量で反応フラスコに入れ、反応混合液を７８℃で３６時間加熱した。ＨＰＬＣ解析は、反応がこの時点で完了したことを示した。回転蒸発により溶媒を除去し、結果として生じた油をトルエンで追跡して過剰なアクリロニトリルを除去した。粗材料を粗重量に対して１０倍量のＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）から再結晶化し、真空オーブンで乾燥させて、９４５ｇの１を白色結晶として得た（収率：８９．４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．７２（ｔ，２Ｈ；ＣＨ２ＣＮ）；δ＝３．８３（ｓ，３Ｈ；ＯＣＨ３）；δ＝４．０５（ｔ，２Ｈ；ＯＣＨ２）；δ＝６．７０（ｍ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１１２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝１８．８４３（ＣＨ２ＣＮ）；５５．９０２（ＯＣＨ３）；６３．６９９（ＯＣＨ２）；１１４．９４７（ＣＨ３ＯＣＣＨ）；１１６．１８３（ＣＨ２ＯＣＣＨ）；１１７．７１６（ＣＮ）；１５１．９８３（ＣＨ３ＯＣ）；１５４．７７５（ＣＨ２ＯＣ）。
【０１８３】
ｉｉ）３−（４−メトキシフェノキシ）プロピオン酸（２）
９４５ｇ（５．３４ｍｏｌ，１当量）の１サンプル（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピオニトリル（１）を、Ｎ２下で、オーバーヘッド撹拌器を備えた２２Ｌ丸底フラスコに入れた。撹拌した固体に、４Ｌの濃縮ＨＣｌ、続いて２ＬのＨ２Ｏを徐々に添加した。反応混合液を１００℃まで３．５時間加熱し、ＨＰＬＣ解析ではこの時点で反応が完了した。反応混合液に氷を添加することによって、反応液を１０℃に冷却し、ろ過した。乾燥した固体は、９２０ｇの粗生成物２を生じた。粗材料を５Ｌの６重量％カルボン酸ナトリウムに溶解し（ｐＨ＝９となるように）、２ＬのＤＣＭ（ジクロロメタン）を反応容器に添加した。完全に撹拌した後、分液漏斗を介して有機層を分離および廃棄し、水性層を２２Ｌフラスコに戻す。６Ｍ  ＨＣｌを徐々に添加することにより、水性層のｐＨを慎重に４．０に調節する。沈殿した固体をろ過し、真空オーブンで乾燥させて９００ｇの２を白色固体として得た（収率：８６．０４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ＝２．７８（ｔ，２Ｈ；ＣＨ２ＣＯＯＨ）；３．７０（ｓ，３Ｈ；ＯＣＨ３）；４．１８（ｔ，２Ｈ；ＯＣＨ２）；６．７８（ｍ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１１２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３４．７０３（ＣＨ２ＣＯＯＨ）；５５．９２５（ＯＣＨ３）；６４．０８８（ＯＣＨ２）；１１４．８５５（ＣＨ３ＯＣＣＨ）；１１５．９８４（ＣＨ２ＯＣＣＨ）；１５２．７２３（ＣＨ３ＯＣ）；１５４．３０２（ＣＨ２ＯＣ）；１７７．３８６（ＣＯＯＨ）。
【０１８４】
実施例１Ｄ２：３−（４−（３−オキソブチル）フェノキシ）プロパン酸の調製
【化１９】
2014024858.tif 000035
ステップ１：４−（ｐ−ヒドロキシフェノール）−２−ブタノン（１．０３２ｇ）、トリトンＢ（４００μＬ）、アクリロニトリル（４ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）の混合液を７０℃で２０時間加熱した。混合液を室温に冷却し、溶媒を除去して乾燥させた。酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した後、３−（４−（３−オキソブチル）フェノキシ）プロパンニトリルを白色固体として得た（０．５７２ｇ）。
【０１８５】
ステップ２：３−（４−（３−オキソブチル）フェノキシ）プロパンニトリル（０．４７８ｇ）をＨＣｌ（３７％、５ｍＬ）中で懸濁し、マイクロ波反応器に配置した（Ｔ＝１１０℃、５分）。混合液を氷水（２０ｇ）上に注ぎ、ろ過して、固体を水で洗浄した（２×５ｍＬ）。塩化メチレン／メタノールの混合液を使用するカラムクロマトグラフィ精製の後、３−（４−（３−オキソブチル）フェノキシ）プロパン酸が白色固体として得られた（０．３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；２．２（ｓ，３Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ）。
【０１８６】
実施例１Ｄ３：３−（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）プロパン酸の調製
【化２０】
2014024858.tif 000036
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の４−（２−メトキシエチル）フェノール（１．５４７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、プロピオル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３６７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．１８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合液を室温で２４時間撹拌した。混合液は、ＳｉＯ２（２０ｇ）上で吸収され、塩化メチレン／ヘキサンの混合液を使用するカラムクロマトグラフィにより精製された。生成物は、（Ｅ）／（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）アクリレート異性体（２．０ｇ）の２対１の混合物として得られた。
【０１８７】
ステップ２：（Ｅ）／（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）アクリレート（０．５７ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）／ＨＣｌ（２Ｍ、５ｍＬ）の混合液中で懸濁し、マイクロ波反応器に配置した（Ｔ＝１００℃、１５秒）。回転蒸発によりＨＦを除去し、混合液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。（Ｅ）／（Ｚ）−３−（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）アクリル酸は、ヘキサン／酢酸エチルの混合物を使用するカラムクロマトグラフィによる精製後、白色固体として得られた。
【０１８８】
ステップ３：（Ｅ）／（Ｚ）−３−（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）アクリル酸（０．３ｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％ｄｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１、４０ｍｇ）を添加した。混合液を大気圧で２時間水素化した後、溶媒を除去して乾燥させた。ヘキサン／酢酸エチルの混合物を使用するカラムクロマトグラフィによる精製後、３−（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）プロパン酸が白色固体として得られた（０．２３６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；２．８５（ｔ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ）。
【０１８９】
実施例１Ｄ４：３−（４−（３−メチルブタノイル）フェノキシ）プロパン酸の調製
ステップ１：３−フェノキシプロピオン酸（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、Ｈ２ＳＯ４（１８Ｍ、３滴）を添加した。混合液をマイクロ波反応器に配置した（Ｔ：１４０℃、ｔ：５分）。溶媒を蒸発させ、混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、２０ｍＬ）に分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、蒸発させてメチル３−フェノキシプロパノエート（５．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、９２．５％）を得た。
【０１９０】
ステップ２：塩化アルミニウム（１．１ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を冷却した（０℃）メチル３−フェノキシプロパノエート（１．０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−塩化ブチルアセチル（１．２５ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）溶液に添加し、反応混合液を一晩撹拌した。混合液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した後、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を除去し、勾配ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００：０→０：１００）を使用するシリカクロマトグラフィで精製し、メチル３−フェノキシプロパノエート（６００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
【０１９１】
ステップ３：２ｍＬのＨＣｌ（３７％）中のメチル３−フェノキシプロパノエート（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）溶液をマイクロ波反応器に配置した（Ｔ：１２０℃、ｔ：５分）。混合液を氷水（２ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を組み合わせて蒸発させた。勾配ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００：０→０：１００）を使用するシリカゲルで粗生成物を精製し３−（４−（３−メチルブタノイル）フェノキシ）プロパン酸（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
【０１９２】
実施例Ｅ．アミド類似体の調製
実施例１Ｅ１．化合物１６３Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル］−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロピオンアミドの半水化物の調整
【化２１】
2014024858.tif 000037
（スキーム１Ａ）
化合物１６３は、上記のスキーム１Ａに従って調整した。３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン酸（実施例１Ｄ１、３４．４７ｇ、１６９ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣによる純度９６％）、ＤＣＣ（３４．７８ｇ、１６９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシニミド（１９．３３、１６９ｍｍｏｌ）を乾燥粉末として組み合わせ、塩化メチレン（５００ｍＬ）を添加した。懸濁液を機械的に一晩、大気温度で、窒素雰囲気下で撹拌した。ＨＰＬＣ解析は、酸からＮＨＳエステル（Ｎ−ヒドロキシスクシニルエステル）への完全な変換を示した。混合液にステップ５のアミン（５０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２．５時間継続した。ＨＰＬＣは、生成物への変換およびＮＨＳエステルおよびステップ５のアミンの両方の喪失を示した。反応混合液をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗で真空ろ過し、ＤＣＣ尿素を除去した。固体尿素を５００ｍＬの塩化メチレンで洗浄した。有機層を組み合わせ、分離漏斗に配置し、５００ｍＬの１．０Ｍ  ＮａＯＨで処理した。層を分離し、集合した有機層を再度分離漏斗に入れ、６％ＨＣｌ溶液で処理した（ｐＨ＝０．０３〜０．３４に調整、１００ｍＬの溶液）。２つの透明な層が形成された。結果として生じた二相溶液をＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに注ぎ、二炭酸ナトリウムの飽和溶液（約２００ｍＬの溶液）でｐＨ７．２−７．４に慎重に中和した。有機層を水性層から分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて８３．６ｇの黄色の油を得た（理論上の収率：７７．０３ｇ）。イソプロピルアルコール（５００ｍＬ）中で、加熱により油を溶解し、機械撹拌器および加熱マンテルを備える１Ｌ丸底フラスコに移した。溶液を５０℃に加熱し、機械撹拌器を速度５３−６４ｒｐｍに設定した。酒石酸（２５．３３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を脱イオン化水（５０ｍＬ）に溶解し、撹拌した溶液に５０℃で添加した。溶液が乳白色から透明に変わると、種結晶を混合液に添加し、即時に結晶化が始まった（温度は５６℃に跳ね上がる）。２０分後、混合液を温度３５℃に冷却するように設定した（冷却には１．１５時間要する）。加熱をはずし、溶液を１２時間撹拌した。結果として生じた濃いスラリをＢｕｃｈｎｅｒ漏斗でろ過した。氷冷イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）を使用して、フラスコ内に残る任意の固体を漏斗上で洗浄した。材料を乾燥トレイに移し、真空下で３日間、４８℃に加熱した（２日後の材料重量は７６ｇであり、３日後の重量は６９．３ｇであった）。固体をＬＣにより解析したところ、９８．１％の純度を示し（ＡＵＣ）、残渣溶媒解析は、材料が３４７２ｐｐｍのイソプロピルアルコールを有することを示し、ＤＳＣ（差分走査熱量計）は、溶解点１３４．８９℃を示した。白色固体６９．３ｇすべてを収集した（全体収率６５．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．８（Ｍ，４Ｈ），２．４−２．６（ｍ，４Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．８６（２，２Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，５Ｈ），４．６（ｓ，１Ｈ），６．６−６．８（ｍ，７Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ）；Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ１３のＭＳ  ｍ／ｚ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］主要ピーク���（遊離基）。
【０１９３】
実施例１Ｅ２．化合物２４７：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（ｐ−トリルオキシ）プロパンアミドの調製
【化２２】
2014024858.tif 000038
化合物２４７は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オルをアミンとして使用し、スキーム１に従って、上述と類似する方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７５（ｂｒ，４Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｂｒ，６Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓｄ，１Ｈ），６．５（ｂｒ，１Ｈ），６．８（ｍ，４Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ４のＭ／Ｚ  ［Ｍ−Ｈ］−＝４１３。
【０１９４】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オルは、アミンとして、以下で説明される手順により調製した。
【化２３】
2014024858.tif 000039
【０１９５】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）／ＨＣｌ（１Ｍ、５０μＬ）中のベンジル（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−ｌ−イル）プロパン−２−イルカルバメート（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％、２１ｍｇ）の混合物からガスを抜き、水素ガスを添加した。混合物は、大気圧において２時間水素化した。混合物をセライト上でろ過し、溶媒を除去して乾燥させた。生成物は、無色の油として得られた（６３．５ｍｇ、収率８５％）。
【０１９６】
実施例１Ｅ３．化合物２５１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニ）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの調製
【化２４】
2014024858.tif 000040
化合物２５１は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オルをアミンとして使用し、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した（実施例１Ｅ１を参照）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７５（ｂｒ，４Ｈ），２．５５（ｂｒ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓｄ，１Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４３７。
【０１９７】
実施例１Ｅ４．化合物５：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミドの調製
化合物５は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化２５】
2014024858.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．８（ｂｒ，４Ｈ），２．７（ｂｒ，４Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓｄ，１Ｈ），６．６（ｂｒ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４３９。
【０１９８】
実施例１Ｅ５．化合物１１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（フェニルチオ）アセトアミドの調製
化合物１１は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化２６】
2014024858.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７（ｂｒ，４Ｈ），２．５（ｂｒ，４Ｈ），２．８（ｂｒ，２Ｈ），３．６（ｑ，２Ｈ），４．１．５（ｍ，１Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），５．９（ｓｄ，１Ｈ），６．７（ｍ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，７Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４２９。
【０１９９】
実施例１Ｅ６．化合物１２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミドの調製
化合物１２は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化２７】
2014024858.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．８（ｂｒ，４Ｈ），２．７（ｂｒ，４Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），４．４（ｂｒ，１Ｈ），５．０５（ｓｄ，１Ｈ），６．６（ｓｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４５９。
【０２００】
実施例１Ｅ７．化合物１９：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシアミドの調製
化合物１９は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化２８】
2014024858.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ｄｍｓｏ，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．６（ｂｒ，４Ｈ），２．４（ｂｒ，５Ｈ），２．６５（ｍ，１  Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓｄ，１Ｈ），５．６（ｂｒ，１Ｈ），６．７（ｍ，３Ｈ），７．５（ｓｄ，１Ｈ），７．７（ｓｄ，１Ｈ），７．８（ｓｄ，１Ｈ），７．８５（ｓｄ，１Ｈ），８．０（ｓｄ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４３９。
【０２０１】
実施例１Ｅ８．化合物２３：２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
化合物２３は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化２９】
2014024858.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７（ｂｒ，４Ｈ），２．５（ｂｒ，４Ｈ），２．８（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．２（ｍ，５Ｈ），４．８５（ｓｄ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ，１Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｓｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．５（ｓｔ，２Ｈ），７．６（ｍ，４Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ４［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４７３
【０２０２】
実施例１Ｅ９．化合物２４：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）アセトアミドの調製
化合物２４は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化３０】
2014024858.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．８（ｂｒ，４Ｈ），２．６（ｂｒ，４Ｈ），２．８（ｓｄ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），４．８５（ｓｄ，１Ｈ），５．９（ｂｒ，１Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，７Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ５［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４８９。
【０２０３】
実施例１Ｅ１０．化合物２５：（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミドの調製
化合物２５は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化３１】
2014024858.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．８（ｂｒ，４Ｈ），２．６５（ｂｒ，７Ｈ），３．１（ｄｄ，２Ｈ），４．２（ｍ，６Ｈ），４．８（ｓｄ，１Ｈ）５６．６（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ５［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４２７。
【０２０４】
実施例１Ｅ１１．化合物２７：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−フェノキシプロパンアミドの調製
化合物２７は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化３２】
2014024858.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．８（ｂｒ，４Ｈ），２．７（ｂｒ，６Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，７Ｈ），４．９５（ｓｄ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ５［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４２７。
【０２０５】
実施例１Ｅ１２．化合物３１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミドの調製
化合物３１は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化３３】
2014024858.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．８（ｂｒ，４Ｈ），２．８（ｂｒ，４Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓｄ，１Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ）８．２（ｄ，２Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ５［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４１１。
【０２０６】
実施例１Ｅ１３．化合物３２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（フェニルチオ）プロパンアミドの調製
化合物３２は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化３４】
2014024858.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．８（ｂｒ，４Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），２．７（ｂｒ，４Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，５Ｈ），４．９（ｓｄ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ，１Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４４３。
【０２０７】
実施例１Ｅ１４．化合物３５：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−ｏ−トリルアセトアミドの調製
化合物３５は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化３５】
2014024858.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７（ｂｒ，４Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．５（ｂｒ，４Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），４．８（ｓｄ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４１１。
【０２０８】
実施例１Ｅ１５．化合物３６：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−Ｃ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−ｍ−トリルアセトアミドの調製
化合物３６は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化３６】
2014024858.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７（ｂｒ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５（ｂｒ，４Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），４．８５（ｓｄ，１Ｈ），５．８（ｂｒ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ）５６．９（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４１１。
【０２０９】
実施例１Ｅ１６．化合物３９：２−（ベンジルチオ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
化合物３９は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化３７】
2014024858.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．８（ｂｒ，４Ｈ），２．７（ｂｒ，４Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．３（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），４．２（ｍ，５Ｈ），５．０５（ｓｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４４３。
【０２１０】
実施例１Ｅ１７．化合物４７：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル−２−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミドの調製
化合物４７は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化３８】
2014024858.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７（ｂｒ，４Ｈ），２．６（ｂｒ，４Ｈ），２．８（ｓｄ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．８５（ｓｄ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，３Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．６（ｓｄ，２Ｈ），７．９（ｓｄ，１Ｈ），８．６（ｓｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）．Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４［Ｍ−Ｈ］―のＭ／Ｚ＝４７４。
【０２１１】
実施例１Ｅ１８．化合物４８：２−（４′−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
化合物４８は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化３９】
2014024858.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７５（ｂｒ，４Ｈ），２．５５（ｂｒ，４Ｈ），２．８（ｓｄ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．８５（ｓｄ，１Ｈ），５．８（ｂｒ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓｄ，４Ｈ）．Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝５０８。
【０２１２】
実施例１Ｅ１９．化合物５１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの調製
化合物５１は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化４０】
2014024858.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７（ｂｒ，４Ｈ），２．５５（ｂｒ，４Ｈ），２．８（ｓｄ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），４．８５（ｓｄ，１Ｈ），５．８（ｂｒ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓｄ，１Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４６５。
【０２１３】
実施例１Ｅ２０．化合物５３：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの調製
化合物５３は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化４１】
2014024858.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７（ｂｒ，４Ｈ），２．５５（ｂｒ，４Ｈ），２．８（ｓｄ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），４．８５（ｓｄ，１Ｈ），５．８（ｂｒ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．０（ｔ，１Ｈ），７．３（ｓｑ，１Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４１５。
【０２１４】
実施例１Ｅ２１．化合物５４：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（３−メトキシフェノキシ）プロパンアミドの調製
化合物５４は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化４２】
2014024858.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７（ｂｒ，４Ｈ），２．６５（ｂｒ，６Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２（ｍ，７Ｈ），４．９５（ｓｄ，１Ｈ），６．４５（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．２（ｔ，１Ｈ）．Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ６［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４５７。
【０２１５】
実施例１Ｅ２２．化合物５５：３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）プロパンアミドの調製
化合物５５は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化４３】
2014024858.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．８（ｂｒ，４Ｈ），２．６５（ｂｒ，６Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，６Ｈ），４．９５（ｓｄ，１Ｈ），６．３（ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１ Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４９６。
【０２１６】
実施例１Ｅ２３．化合物５７：３−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）プロパンアミドの調製
化合物５７は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化４４】
2014024858.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７５（ｂｒ，４Ｈ），２．６５（ｂｒ，６Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，７Ｈ），４．９５（ｓｄ，１Ｈ），６．３（ｂｒ，１Ｈ），６．８（ｍ，５Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ５［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４６１。
【０２１７】
実施例１Ｅ２４．化合物５８：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェノキシ）プロパンアミドの調製
化合物５８は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化４５】
2014024858.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７５（ｂｒ，４Ｈ），２．６５（ｂｒ，６Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，７Ｈ），４．９５（ｓｄ，１Ｈ），６．４（ｂｒ，１Ｈ），６．８（ｍ，５Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ５［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４４５。
【０２１８】
実施例１Ｅ２５．化合物５９：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（ｐ−トリルオキシ）プロパンアミドの調製
化合物５９は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化４６】
2014024858.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７５（ｂｒ，４Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｂｒ，６Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，７Ｈ），４．９５（ｓｄ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ５［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４４１。
【０２１９】
実施例１Ｅ２６．化合物６０：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル−３−（２−フルオロフェノキシ）プロパンアミドの調製
化合物６０は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化４７】
2014024858.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７５（ｂｒ，４Ｈ），２．６５（ｂｒ，６Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，７Ｈ），４．９５（ｓｄ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ，１Ｈ），６．７（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ５［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４４５。
【０２２０】
実施例１Ｅ２７．化合物６１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパンアミドの調製
化合物６１は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化４８】
2014024858.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７５（ｂｒ，４Ｈ），２．６５（ｂｒ，６Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．２（ｂｒ，５Ｈ），４．９５（ｓｄ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ，１Ｈ），６．８（ｍ，７Ｈ）．Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ６［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４５７。
【０２２１】
実施例１Ｅ２８．化合物１８８：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−エチルフェノキシ）プロパンアミド（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸の調製
化合物１８８は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化４９】
2014024858.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；０．９３（ｔ，３Ｈ），１．７５（ｂｒ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ，２Ｈ），２．３５（ｑ，２Ｈ），２．４（ｂｒ，２Ｈ），２．９（ｂｒ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｂｒ，２Ｈ），３．９（ｂｒ，６Ｈ），４．３（ｂｒ，３Ｈ），４．６（ｂｒ，１Ｈ），６．６（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ）．Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｃ４Ｈ６Ｏ６［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４５４。
【０２２２】
実施例１Ｅ２９．化合物１８９：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−プロピオニルフェノキシ）プロパンアミド（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸
化合物１８９は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化５０】
2014024858.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；０．９３（ｔ，３Ｈ），１．７５（ｂｒ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ，２Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），２．９（ｂｒ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｂｒ，２Ｈ），３．９（ｂｒ，６Ｈ），４．３（ｂｒ，３Ｈ），４．６（ｂｒ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．５（ｄ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ６Ｃ４Ｈ６Ｏ６［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４８３。
【０２２３】
実施例１Ｅ３０．化合物１９３：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（３−オキソブチル）フェノキシ）プロパンアミド（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸
化合物１９３は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化５１】
2014024858.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７５（ｂｒ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ，２Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．９（ｂｒ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｂｒ，２Ｈ），３．９（ｂｒ，６Ｈ），４．３（ｂｒ，３Ｈ），４．６（ｂｒ，１Ｈ），６．６（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ）．Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｃ４Ｈ６Ｏ６［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４９７。
【０２２４】
実施例１Ｅ３１．化合物２０２：Ｎ−（（１Ｒ，Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ）プロパンアミド（２Ｒ，Ｒ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸の調製
化合物２０２は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化５２】
2014024858.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７５（ｂｒ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．９（ｂｒ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｂｒ，４Ｈ），３．９（ｂｒ，６Ｈ），４．３（ｂｒ，３Ｈ），４．６（ｂｒ，１Ｈ），６．６（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ６  Ｃ４Ｈ６Ｏ６［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４８５。
【０２２５】
実施例１Ｅ３２．化合物６３；Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（３′−メトキシビフェニル−４−イル）アセトアミドの調製
化合物６３は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化５３】
2014024858.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；  １．７（ｂｒ，４Ｈ），２．５（ｂｒ，４Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．５（ｂｒ，２Ｈ），３．９（ｓｄ，３Ｈ），４．２（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｓｄ，１Ｈ），５．９（ｂｒ，１Ｈ），６．５−７．６（ｍ，１  １Ｈ）．Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ５［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝５０３。
【０２２６】
実施例１Ｅ３３．化合物１２７：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（４−エトキシフェニル）−４−オキシブタンアミドの調製
化合物１２７は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化５４】
2014024858.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．４（ｔ，３Ｈ），１．８（ｂｒ，４Ｈ），２．７（ｂｒ，６Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｓｄ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ，１Ｈ），６．９（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ６［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４８３。
【０２２７】
実施例１Ｅ３４．化合物１５４：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミドの調製
化合物１５４は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化５５】
2014024858.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．８（ｂｒ，４Ｈ），２．７（ｂｒ，６Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３  Ｈ），４．２（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｓｄ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ，１Ｈ），６．９（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）．Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ６［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝４６９。
【０２２８】
実施例１Ｅ３５．化合物１８１：Ｎ−（（Ｎ１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（４−イソプロポキシフェニル）−６−オキソヘキサンアミドの調製
化合物１８１は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化５６】
2014024858.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．４（ｄ，６Ｈ），１．８（ｂｒ，８Ｈ），２．１５（ｂｒ，２Ｈ），２．８（ｂｒ，１０Ｈ），４．２５（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓｄ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ，１Ｈ），６．９（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）．Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ６［Ｍ−Ｈ］−のＭ／Ｚ＝５２５。
【０２２９】
実施例１Ｅ３６．化合物１９１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−５−オキソペンタンアミド（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸の調製
化合物１９１は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化５７】
2014024858.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．４０（ｂｒ，１Ｈ），１．５３（ｂｒ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ，２Ｈ），１．９１（ｂｒ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ） ２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ，５Ｈ），３．７７（ｂｒ，２Ｈ），４．３（ｂｒ，３Ｈ），４．６８（ｂｒ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ）．Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ６  Ｃ４Ｈ６Ｏ６［Ｍ−Ｈ］のＭ／Ｚ＝４８３
【０２３０】
実施例１Ｅ３７．化合物２６５：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ベンゾ［δ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）−５−オキソペンタンアミド（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸の調製
化合物２６５は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化５８】
2014024858.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３０（ｓｄ，６Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｂｒ，４Ｈ），２．０９−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４８（ｍ，５Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｂｒ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓｄ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．８２−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ６−Ｃ４Ｈ６Ｏ６：［Ｍ−Ｈ］−のＭＳ＝６４５。
【０２３１】
実施例１Ｅ３８．化合物２６７：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ベンゾ［δ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（４−メトキシフェニル）−６−オキソヘキサンアミド（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸の調製
化合物２６７は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化５９】
2014024858.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４９（ｂｒ，４Ｈ），２．０３（ｂｒ，４Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ６−Ｃ４Ｈ６Ｏ６のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−６３３。
【０２３２】
実施例１Ｅ３９．化合物２６８：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ベンゾ［δ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−７−（４−イソプロポキシフェニル）−７−オキソヘプタンアミド（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸の調製
化合物２６８は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化６０】
2014024858.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１５−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｂｒ，４Ｈ），２．１２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），３．３３−３．４８（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ６  Ｃ４Ｈ６Ｏ６のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−６７５。
【０２３３】
実施例１Ｅ４０．化合物１９７：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（４−メトキシフェノキシ）ブタンアミド（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸の調製
化合物１９７は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化６１】
2014024858.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．７８−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｂｒ，４Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ），３．３３−３．４７（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），４．１ １（ｂｒ，４Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），６．６９−６．８６（ｍ，７Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ６  Ｃ４Ｈ６Ｏ６のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ６２１。
【０２３４】
実施例１Ｅ４１．化合物１８７：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（３−メチルブタノイル）フェノキシ）プロパンアミド（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸の調製
化合物１８７は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化６２】
2014024858.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９５（ｄ，６Ｈ），２．００（ｂｒ，４Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｄ，２Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，５Ｈ），４．１２−４．１７（ｍ，６Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｓｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ６−  Ｃ４Ｈ６Ｏ６のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ６６１。
【０２３５】
実施例１Ｅ４２．化合物８３：２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
化合物８３は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化６３】
2014024858.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｂｒ，４Ｈ）５  ２．６３（ｂｒ，４Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），４．２７（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．７７−６．８２（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ５のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ４４７。
【０２３６】
実施例１Ｅ４３．化合物８７：２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
化合物８７は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化６４】
2014024858.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７８（ｂｒ，４Ｈ），２．６７（ｂｒ，４Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ，ｓ，５Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），６．７１−６．８４（ｍ，５Ｈ）５  ７．０１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ４８２。
【０２３７】
実施例１Ｅ４４．化合物８６：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（３−フェノキシフェニル）アセトアミドの調製
化合物８６は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化６５】
2014024858.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．７２（ｂｒ，４Ｈ），２．５７（ｂｒ，４Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ５のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ４８９。
【０２３８】
実施例１Ｅ４５．化合物２８０：２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
化合物２８０は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化６６】
2014024858.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８０（ｂｒ，４Ｈ，２．６８（ｂｒ，４Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｑ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ４のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−４３４。
【０２３９】
実施例１Ｅ４６．化合物１０３：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミドの調製
化合物１０３は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化６７】
2014024858.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５（ｂｒ，４Ｈ），２．４８（ｂｒ，４Ｈ），２．６９（ｄ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｔ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ５のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−４８１。
【０２４０】
実施例１Ｅ４７．化合物９０：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキシアミドの調製
化合物９０は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化６８】
2014024858.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．８２（ｂｒ，４Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），４．４１（ｂｒ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５ＳのＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ４５６。
【０２４１】
実施例１Ｅ４８．化合物９２：３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）プロパンアミドの調製
化合物９２は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化６９】
2014024858.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．７７（ｂｒ，４Ｈ），２．３８（ｔ，２ Ｈ），２．６０（ｂｒ，４Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｂｒ，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３ｉＣｌＮ２Ｏ５のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ４７５。
【０２４２】
実施例１Ｅ４９．化合物９６：Ｎ−ｆαＲ．２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドの調製
化合物９６は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化７０】
2014024858.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．７３（ｂｒ，４Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ，１Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ４７９。
【０２４３】
実施例１Ｅ５０．化合物１０１：４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ブタンアミドの調製
化合物１０１は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化７１】
2014024858.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７７（ｂｒ，４Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｂｒ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４ＳのＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ４８２。
【０２４４】
実施例１Ｅ５１．化合物１０２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド）ヘキサンアミドの調製
化合物１０２は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化７２】
2014024858.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．１５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｂｒ，４Ｈ），２．０８（ｑ，２Ｈ），２．６３−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｄ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），４．２（ｍ，９Ｈ），４．９１（ｂｒ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ，１Ｈ），６．７７（ｑ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ８ＳのＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ５９０。．
【０２４５】
実施例１Ｅ５２．化合物１０４：Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルアミノ）−５−オキソペンチル）ベンズアミドの調製
化合物１０４は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化７３】
2014024858.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．４７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ，４Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｂｒ，２Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２３（ｍ，５Ｈ），４．９４（ｂｒ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ，１Ｈ），６．７８−６．８６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ５のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ４８２。
【０２４６】
実施例１Ｅ５３．化合物２８１：Ｎ１−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ５−（チアゾール−２−イル）グルタルアミドの調製
化合物２８１は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化７４】
2014024858.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．７４（ｂｒ，４Ｈ）５  １．９７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），４．２６−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ，１Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ５ＳのＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ４７５。
【０２４７】
実施例１Ｅ５４．化合物２８２：Ｎ−（Ｃ（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−オキソペンタンアミドの調製
化合物２８２は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化７５】
2014024858.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．７６（ｂｒ，４Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｄ，６Ｈ），４．１７−４．２３（ｍ，５Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ７のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ５１３。
【０２４８】
実施例１Ｅ５５．化合物２８３：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−５−オキソ−５−ｐ−トリルペンタンアミドの調製
化合物２８３は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化７６】
2014024858.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．７７（ｂｒ，４Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，４Ｈ），４．１８−４．２３（ｍ，５Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ５のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ４６７。
【０２４９】
実施例１Ｅ５６．化合物１１３：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−５−オキソ−５−フェニルペンタンアミドの調製
化合物１１３は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化７７】
2014024858.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．７６（ｂｒ，４Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．９５（ｍ，４Ｈ），４．１７−４．２２（ｍ，５Ｈ），４．９１（ｓｄ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ，１Ｈ），６．７７（ｓｔ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ４５３。
【０２５０】
実施例１Ｅ５７．化合物２８４：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）−５−オキソペンタンアミドの調製
化合物２８４は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化７８】
2014024858.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．３６（ｄ，６Ｈ），１．７５（ｂｒ，４Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．８６（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ），４．２２（ｂｒ，１Ｈ），４．６２−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓｄ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ６のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ５１１。
【０２５１】
実施例１Ｅ５８．化合物１４０：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６−オキソヘキサンアミドの調製
化合物１４０は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化７９】
2014024858.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．６１−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｂｒ，４Ｈ），２．１６（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．６１−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｂｒ，５Ｈ），４．９０（ｓｄ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ，１Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ６のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ５２５。
【０２５２】
実施例１Ｅ５９．化合物１４１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−（４−メトキシフェニル）−６−オキソヘキサンアミドの調製
化合物１４１は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化８０】
2014024858.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．６２−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｂｒ，４Ｈ），２．１７（ｔ，２Ｈ），２．６１−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｂｒ，５Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ，１Ｈ），６．７７（ｑ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ６のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ４９７。
【０２５３】
実施例１Ｅ６０．化合物１５５：６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノン−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−オキソヘキサンアミドの調製
化合物１５５は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化８１】
2014024858.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．３４（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｂｒ，４Ｈ），２．１７（ｔ，２Ｈ），２．６４−２．６６（ｂｒ，４Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．２．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ，５Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ，１Ｈ），６．７７−６．８２（ｑ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ）；Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ５のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ５２３。
【０２５４】
実施例１Ｅ６１．化合物１５６：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−７−（４−メトキシフェニル）−７−オキソヘプタンアミドの調製
化合物１５６は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化８２】
2014024858.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ５  ＣＤＣｌ３）  δ１．２５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｂｒ，４Ｈ），２．１３（ｔ，２Ｈ），２．６１−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．７４− ２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｂｒ，５Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｑ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ６のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ５１１。
【０２５５】
実施例１Ｅ６２．化合物１４４：Ｎ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル−８−（４−メトキシフェニル）−８−オキソオクタンアミドの調製
化合物１４４は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化８３】
2014024858.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．２５−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ，４Ｈ）５  ２．１１（ｂｒ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ，４Ｈ），２．７６−２．１１（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｂｒ，５Ｈ），４．９０（ｂｒ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ６のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ５２５。
【０２５６】
実施例１Ｅ６３．化合物１５９：７−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−７−オキソヘプタンアミドの調製
化合物１５９は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化８４】
2014024858.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．２６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ，４Ｈ），２．１３（ｔ，２Ｈ），２．６２−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ，５Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｑ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３５  ＣｌＮ２Ｏ５のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ５１５。
【０２５７】
実施例１Ｅ６４．化合物１６０：７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−７−オキソヘプタンアミドの調製
化合物１６０はスキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化８５】
2014024858.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．２７−１．３４（ｍ，ＨＨ），１．５６−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｂｒ，４Ｈ），２．１３（ｔ，２Ｈ），２．６３−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８１９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ，５Ｈ），４．９０（ｓｄ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｑ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ）；Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２Ｏ５のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ５３７。
【０２５８】
実施例１Ｅ６５．化合物１６８：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−７−（４−メトキシフェニル）−７−オキソヘプタンアミド（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸の調製
化合物１６８は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化８６】
2014024858.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ１．１５−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ，４Ｈ），２．０９−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），３．３５−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｂｒ，４Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｑ，１Ｈ），６．８６（ｓｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ６−Ｃ４Ｈ６Ｏ６のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ６６１。
【０２５９】
実施例１Ｅ６６．化合物１６２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−（４−イソプロポキシフェニル）−４−オキソブタンアミドの調製
化合物１６２は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化８７】
2014024858.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．３５（ｄ，６Ｈ），１．７７（ｂｒ，４Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．８３（ｍ，６Ｈ），３．０９−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．２２（  ｂｒ，５Ｈ），４．６３−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓｄ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｔ，３Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ６のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ４９７。
【０２６０】
実施例１Ｅ６７．化合物１７６：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ブタンアミド（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸の調製
化合物１７６は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化８８】
2014024858.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ２．０８（ｂｒ，４Ｈ），２．５４−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．４８（ｍ，６Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），４．２９（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｓｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５−  Ｃ４Ｈ６Ｏ６のＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ６５７。
【０２６１】
実施例１Ｅ６８．化合物６５（Ｇｅｎｚ−５２８１５２−１）：２−（３′−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
化合物６５は、スキーム１に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化８９】
2014024858.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１．７０（ｂｒ，４Ｈ），２．５４（ｂｒ，４Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．２３（ｍ，５Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｓｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４：［Ｍ−Ｈ］−  ５０７。
【０２６２】
実施例１Ｅ６９．化合物２６２：Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル］−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロピオンアミドの調製
化合物２６２は、スキーム２に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化９０】
2014024858.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，６Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），６．５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ５のＭ／Ｚ：［Ｍ−Ｈ］＋４２９
【０２６３】
実施例１Ｅ７０．化合物２７０：５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−オキソ−ペンタノン酸［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル］アミドの調製
化合物２７０は、スキーム２に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化９１】
2014024858.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．４（ｄ，６Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ５のＭ／Ｚ：［Ｍ−Ｈ］＋  ４８３．３
【０２６４】
実施例１Ｅ７１．化合物２８５：７−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−ヘプタノン酸［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル］−アミドの調製
化合物２８５は、スキーム２に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化９２】
2014024858.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．２５（ｍ，２Ｈ）５  １．６（ｍ，４Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），５．９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ５のＭ／Ｚ：［Ｍ−Ｈ］＋  ４８３．３
【０２６５】
実施例１Ｅ７２．化合物２６２：Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル］−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロピオンアミドの調製
化合物２６２は、スキーム２に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化９３】
2014024858.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，６Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），６．５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ５のＭ／Ｚ：［Ｍ−Ｈ］＋４２９
【０２６６】
実施例１Ｅ７３．化合物２７０：５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−オキソ−ペンタノン酸ｆ［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル］アミドの調製
化合物２７０は、スキーム２に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化９４】
2014024858.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．４（ｄ，６Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ５のＭ／Ｚ：［Ｍ−Ｈ］＋  ４８３．３
【０２６７】
実施例１Ｅ７４．化合物３０５の調製
以下の構造式により特徴付けられる化合物３０５は、スキーム２に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化９５】
2014024858.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．２５（ｍ，１４Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），２．１（ｔ，２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．８（ｍ，６Ｈ），４．２（ｍ，５Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），６．０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），８．４（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ５のＭ／Ｚ：［Ｍ−Ｈ］＋  ５３８
【０２６８】
実施例１Ｅ７５．化合物３２０：オクタノン酸［２−ヒドロキシ−２（４−メトキシ−フェニル）−１−ピロリジン１−イルメチル−エチル−アミドの調製
以下の構造式により特徴付けられる化合物３２０は、スキーム２に従って、上述と同様の方法で調製した。
【化９６】
2014024858.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；０．９（ｔ，３Ｈ），１．２（ｍ，８Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），２．１（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．８（ｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），５．９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），６．９（２ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）．Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ３のＭ／Ｚ：［Ｍ−Ｈ］＋  ３７７．４
【０２６９】
実施例１Ｅ７６．環状アミド類似体の調製
【化９７】
2014024858.tif 000113
（スキーム６）
環状アミド類似体は、スキーム６に従って調製した。２−アミノ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オルは、米国特許第６，８５５，８３０Ｂ２号の中間物４の調製に従って調製した。このアミンは、炭酸カリウムおよびグリセロール中、窒素雰囲気下で、例えば、１１５℃で１８時間、様々なニトリルと連結した。以下の構造式により特徴付けられる化合物３２３は、スキーム６に従って調製した。化合物３２３は、メタノールおよび塩化メチレンの混合物を使用して、カラムクロマトグラフにより精製した。
【化９８】
2014024858.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，６Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，５Ｈ），５．４（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）．Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ５のＭ／Ｚ：［Ｍ−Ｈ］＋  ４２１．５４
【０２７０】
実施例２．セラミド誘導体の合成：カルバメート類似体の調製
実施例２Ａ１．（Ｒ）−ベンジル４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの調製
【化９９】
2014024858.tif 000115
ステップ１−２：（Ｒ）−ベンジル４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの調製：Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＮ−メチルモルホリン（８４ｍＬ，０．７６５ｍｏｌ，２．５当量）を冷却した（−１５℃）ｄ−ＣＢｚセリン（７３．０ｇ、０．３０５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５６０ｍＬ）懸濁液に徐々に添加し、温度を−５℃以下に保持した。混合物を冷却して最低−１５℃まで戻し、ＥＤＣＩ（６２ｇ、０．３２３ｍｏｌ，１．０５当量）を添加した。混合物を５時間撹拌し、温度を５℃以下に保持した。溶媒を回転蒸発により除去し、混合物をＨＣｌ（１Ｍ，３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に分離した。有機層を分離し、ＨＣｌ（１Ｍ、２×１００ｍＬ）、次に飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を回転蒸発により除去した。（Ｒ）−ベンジル３−ヒドロキシ−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートをアセトン（３７５ｍＬ）および２，２−ジメトキシプロパン（３７５ｍＬ）の混合液中で再溶解し、ボロントリフルオリドエーテル酸（３ｍＬ）を添加した。混合液を室温で５時間撹拌した後、トリエチルアミン（３ｍＬ）を添加した。溶媒を除去して乾燥させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／アセトンの混合物を使用したカラムクロマトグラフにより精製した後、（Ｒ）−ベンジル４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを白色固体（７３．０ｇ、両ステップからの収率７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．５（ｓ，２  Ｈ），１．６（ｓ，３Ｈ），１．７（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．２４（２Ｈ），３．４（３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．０（ｍ，１．７Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ）５  ４．２（ｍ，１．７），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，０．６Ｈ），５．０６（ｑ，２Ｈ），５．１８（ｑ，１Ｈ），７．４（ｍ，８Ｈ）。
ステップ３：（Ｒ）−ベンジル４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの調製：
【化１００】
2014024858.tif 000116
ＬｉＡＬＨ４（１Ｍ，２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却した（−１５℃）（Ｒ）−ベンジル４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１２．２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に滴下添加した。混合液を３０分間撹拌し、温度を０℃以下に保持した。ＫＨＳＯ４（１００ｍＬ）の飽和溶液を混合液に徐々に添加し、室温に温めた。混合物をろ過し、溶媒を除去して乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物を使用）により精製した後、（Ｒ）−ベンジル４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを透明な油（９．１６１ｇ、収率９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ，ｐｐｍ）；１．７（ｍ，６  Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），５．１５，（ｓ，１Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），９．６（ｍ，１Ｈ）。
【０２７１】
実施例２Ａ２．（Ｒ）−ベンジル４−（（Ｒ）−ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートの調製
【化１０１】
2014024858.tif 000117
１，２−ジブロモエタン（０．２ｍＬ）を熱い（６５℃）マグネシウム削りくず（０．９１ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に徐々に添加した後、４−ブロモアニソール（４ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を滴下添加した。混合物を２時間還流させた後、室温に冷却した。グリニャール溶液をＣｕＩ（６．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＭｅ２Ｓ（２０ｍＬ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合懸濁液を−７８℃で滴下添加した。混合液を徐々に−４５℃まで温め、３０分間撹拌し、温度を−４５〜−３５℃の間に保持した。混合液を冷却して−７８℃に戻し、ガーナーのアルデヒド［（Ｒ）−ベンジル４−ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート］（３．２０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下添加した。混合液を低温で一晩撹拌した（１５時間，Ｔｍａｘ＝１０℃）。反応混合液をＮＨ４Ｃｌ（飽和１００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去して乾燥させ、混合液をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／アセトンの混合物を使用）により精製し、生成物を無色の油（１．６９７ｇ、収率３６％）として得た。
【０２７２】
実施例２Ａ３．ベンジル（１Ｒ，２Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメートの調製
【化１０２】
2014024858.tif 000118
ベンジル４−（ヒドロキシ−（４−メトキシフェニル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．６７９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびアンバーリスト１５（１．８５ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）混合液を室温で２日間撹拌した。混合液を遠心分離し、固体をＭｅＯＨ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して乾燥させ、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃの混合物を使用）により精製した後、生成物を白色固体（１．２６ｇ、収率８４％）として得た。
【０２７３】
実施例２Ａ４．化合物２８９：ベンジル（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメートの合成
【化１０３】
2014024858.tif 000119
塩化メシチル（０．２８ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を、冷却した（−１０℃）ベンジル（１Ｒ，２Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（１．０７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液に徐々に添加した。混合液を３０分間撹拌した後、ピロリジン（２．７ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を混合液に徐々に添加した。混合液を４５℃まで６時間加熱し、次いで溶媒を除去して乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２，ＭｅＯＨ，ＮＨ４ＯＨを使用）により精製した後、生成物を透明な油（０．８１６ｇ、収率６６％）として得た。
【０２７４】
実施例３：セラミド誘導体の合成：尿素類似体の合成のための一般手順
【化１０４】
2014024858.tif 000120
（スキーム５）
米国特許第６，８５５，８３０号（その全体教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる）の中間物４の調製に従って調製した（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４［ジオキシン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オルを塩化メチレンに溶解し、活性した５オングストローム分子篩を溶液に添加した後、特定のイソシアネート（Ｒ４ＮＯ）を添加した。反応時間は、イソシアネート置換に応じて、１時間〜１２時間まで異なった。以下の実施例３Ａ１−３Ａ２１に示される化合物６、７、１０、１７、４０、４１、４２、４３、６８、６９、７０、７１、８０、８１、８２、１３３、２５７、２６１、２８６および２８７は、反応スキーム５に従って調製した。化合物は、カラムクロマトグラフィにより精製した。
【０２７５】
実施例３Ａ１．化合物６：１−ベンジル−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）尿素の調製
【化１０５】
2014024858.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．７（ｓ，４Ｈ），２．４−２．６（ｍ，５Ｈ），２．６−２．７（ｄｄ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），５．０（ｂｒ，１Ｈ），６．６−６．９（ｍ，３Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５  Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２７６】
実施例３Ａ２．化合物１７：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−フルオロベンジル）尿素の調製
【化１０６】
2014024858.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．６（ｓ，４Ｈ），２．４−２．６（ｍ，６Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，４Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），５．４（ｄ，１Ｈ），６．６−７．１（ｍ，７Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７７】
実施例３Ａ３．化合物４０：１−（４−ブロモベンジル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）尿素の調製
【化１０７】
2014024858.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．７（ｓ，４Ｈ），２．４−２．８（ｍ，６Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ）  ４．２（ｓ，４Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ），５．６−５．８（ｂｒ，１Ｈ），６．８−７．０（ｍ，３Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ４９０［Ｍ］，４９１［Ｍ＋Ｈ］，４９２［Ｍ＋２］。
【０２７８】
実施例３Ａ４．化合物４１：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）尿素の調製
【化１０８】
2014024858.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．６（ｓ，４Ｈ），２．４−２．６（ｍ，６Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．１（ｄ，２Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），５．２（ｄ，１Ｈ），５．５−５．７（ｂｒ，１Ｈ），６．６−６．８（ｍ，５Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ５のＭＳ：ｍ／ｚ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２７９】
実施例３Ａ５．化合物８０：  １−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル−３−（３−メトキシベンジル）尿素の調製
【化１０９】
2014024858.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．７（ｓ，４Ｈ），２．４−２．６（ｍ，６Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．１−４．２（ｓ，６Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），５．１（ｄ，１Ｈ），５．２−５．４（ｂｒ，１Ｈ），６．６−６．８（ｍ，６Ｈ），７．２（ｄｄ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ５  のＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２８０】
実施例３Ａ６．化合物４２：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］（１，４）ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−メチルベンジル）尿素の調製
【化１１０】
2014024858.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝  １．６（ｓ，４Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．４−２．６（ｍ，６Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．２（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｓ，４Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），５．２（ｄ，１Ｈ），５．４−５．６（ｂｒ，１Ｈ），６．７−７．１（ｍ，７Ｈ）；  ＭＳ（ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４  ｍ／ｚ  ４２６．２  ［Ｍ＋Ｈ］
【０２８１】
実施例３Ａ７．化合物４３：１−（４−クロロベンジル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）尿素の調製
【化１１１】
2014024858.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．７（ｓ，４Ｈ），２．５−２．７（ｍ，６Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．２（ｓ，６Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），５．２（ｄ，１Ｈ），５．４−５．５（ｂｒ，１Ｈ），６．７−６．９（ｍ，３Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３ＣｌＯ４のＭＳ：ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋Ｈ］，４４７．５［Ｍ＋２］。
【０２８２】
実施例３Ａ８．化合物１０：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）尿素の調製
【化１１２】
2014024858.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．４（ｄ，３Ｈ），１．６（ｓ，４Ｈ），２．２−２．５（ｍ，４Ｈ），２．５（ｄｄ，１Ｈ），２．６（ｄｄ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），５．１−５．３（ｂｒ，１Ｈ），６．６−６．９（ｍ，３Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８３】
実施例３Ａ９．化合物２８６：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）尿素の調製
【化１１３】
2014024858.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．３（ｄ，３Ｈ），１．７（ｓ，４Ｈ），２．２−２．６（ｍ，６Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．６−４．７（ｍ，２Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ），５．６−５．７（ｂｒ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８４】
実施例３Ａ１０．化合物６９：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（ナフタレン−２−イル）尿素の調製
【化１１４】
2014024858.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．６（ｓ，４Ｈ），２．４−２．８（ｍ，６Ｈ），４．１（ｓ，５Ｈ），４．８（ｓ，１Ｈ），６．０（ｄ，１Ｈ），６．７（ｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．１−７．８（ｍ，７Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４のＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８５】
実施例３Ａ１１．化合物２８８：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素の調製
【化１１５】
2014024858.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．６（ｓ，４Ｈ），２．４（ｓ，４Ｈ），２．６（ｄ，２Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），５．４（ｄ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，３Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８６】
実施例３Ａ１２．化合物７１：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）尿素の調製
【化１１６】
2014024858.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．４（ｓ，４Ｈ），１．５（ｄ，３Ｈ），２．３（ｓ，４Ｈ），２．４（ｄｄ，１Ｈ），２．６（ｄｄ，１Ｈ），３．９（ｂｒ，１Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．７（ｓ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），５．３（ｂｒ，１Ｈ），５．５（ｂｒ，１Ｈ），６．６（ｍ，３Ｈ），７．４−７．６（ｍ，４Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８７】
実施例３Ａ１３．化合物７０：１−（ビフェニル−４−イル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）尿素の調製
【化１１７】
2014024858.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．７（ｓ，４Ｈ），２．６−２．８（ｍ，６Ｈ），４．１（ｂｒ，１Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．９（ｂｒ，１Ｈ），５．９（ｄ，１Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，９Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４のｍ／ｚ  ４７４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８８】
実施例３Ａ１４．化合物８１：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の調製
【化１１８】
2014024858.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．７（ｓ，４Ｈ），２．４−２．７（ｍ，６Ｈ），４．０（ｂｒ，１Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．８（ｂｒ，１Ｈ），５．９（ｂｒ，１Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．９７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８９】
実施例３Ａ１５．化合物６８：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の調製
【化１１９】
2014024858.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．７（ｓ，４Ｈ），２．５−２．９（ｍ，６Ｈ），４．０（ｂｒ，１Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．８（ｂｒ，１Ｈ），５．９（ｂｒ，１Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，４Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ４６６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９０】
実施例３Ａ１６．化合物８２：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素の調製
【化１２０】
2014024858.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．７（ｓ，４Ｈ），２．４−２．７（ｍ，６Ｈ），４．０（ｂｒ，１Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．８（ｂｒ，１Ｈ），５．９（ｂｒ，１Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．５［Ｍ］，４８２．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９１】
実施例３Ａ１７．化合物１３３：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル）尿素の調製
【化１２１】
2014024858.tif 000137
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．７（ｓ，４Ｈ），２．４−２．７（ｍ，６Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），４．１（ｂｒ，１Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．８（ｂｒ，１Ｈ），５．９（ｄ，１Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４ＳのＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９２】
実施例３Ａ１８．化合物７：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−ドデシルウレアの調製
【化１２２】
2014024858.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝０．９（ｔ，３Ｈ），１．３（ｂｒ，１８Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．８（ｓ，４Ｈ），２．５−２．７（ｍ，６Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．３（ｓ，４Ｈ），４．４（ｂｒ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），６．７−６．８（ｄｄ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２８Ｈ４７Ｎ３Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ４８９．７［Ｍ＋Ｈ］，４９０．９［Ｍ＋２］。
【０２９３】
実施例３Ａ１９．化合物２８７：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）尿素の調製
【化１２３】
2014024858.tif 000139
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．７（ｓ，４Ｈ），２．５−２．７（ｍ，６Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），３．８（ｑ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．８（ｄ，２Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），６．７−６．８（ｍ，３Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄｄ−１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４ＳのＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９４】
実施例３Ａ２０．化合物２５７：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−モルホリノプロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパンアミドの調製
【化１２４】
2014024858.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝２．４−２．６（ｍ，７Ｈ），２．７（ｄｄ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４−４．２（ｍ，２Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．２−４．３（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．７−６．９（ｍ，７Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ７のＭＳ  ｍ／ｚ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９５】
実施例３Ａ２１．化合物２６１：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［β］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパンアミドの調製
【化１２５】
2014024858.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．４（ｂｒ，２Ｈ），１．６（ｂｒ，４Ｈ），２．２−２．８（ｍ，６Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．０−４．２（ｍ，２Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），４．２−４．３（ｍ，１Ｈ），４．９（ｓ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），６．７−６．９（ｍ，７Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ６のＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９６】
実施例４：化合物Ａ（Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル））−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ノナンアミド  マウスモデルにおいて有効に阻害されたＰＫＤ
【化１２６】
2014024858.tif 000142
設計：
生後２６〜６４日から、ｊｃｋマウスに自由裁量で餌（０．２２５％化合物Ａを粉末状の標準食事と混合）で化合物Ａを投与した。対照ｊｃｋマウスには、生後２６〜６４日から対照粉末食を与えた。生後６３日、２４時間尿採取のため、動物を代謝ケージに移した。生後６４日に、動物をＣＯ２投与により殺処理した。血清を単離するため、心臓穿刺により血液を収集した。腎臓を単離および二等分し、パラフィン包埋およびＨ＆Ｅ染色のために腎臓のそれぞれ半分をＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドに一晩固定した。
【０２９７】
結果：
結果を表１にまとめ、以下で説明する。
【０２９８】
【表１】
2014024858.tif 000143
【０２９９】
腎臓および体重
殺処理時に、総体重および腎臓重量を測定した。統計的に有意な総体重の減少が認められた（ｐ−値＜０．０５、両側ｔ検定）。治療した動物の場合、腎臓重量／体重の比における有意差も認められ（ｐ−値＜０．０５、両側ｔ検定）、薬物の有効性を示唆している。
【０３００】
嚢胞量：
嚢胞量は、治療動物および対照動物から採取した腎臓の組織学的部分における嚢胞領域のパーセンテージを定量することにより測定し、腎臓／体重比により積算した。治療動物の場合、嚢胞量における有意な減少が認められた（ｐ−値＜０．０５、両側ｔ検定）。
【０３０１】
腎機能：
血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルは、殺処理時に動物から採取した血清サンプルにおいて決定した。ＢＵＮレベルは、未治療の対照において上昇したが、治療した動物はＢＵＮレベルの有意な減少を呈した（ｐ−値＜０．０５、両側ｔ検定）。
【０３０２】
結論：
餌において化合物Ａを０．２２５％で投与することにより、腎臓／体重比および嚢胞量により測定されるように、嚢胞疾患が統計的に有意に減少した。これは、対照に関連する治療動物において、腎機能の改善を伴った。これらの改善は、雄および雌の両方で認められた。したがって、これらの結果は、グルコシルセラミド合成阻害が、多発性嚢胞腎疾患を治療するために有効な戦略であることを示す。
【０３０３】
本発明を、その実施形態を参照して具体的に図示および説明したが、当業者には、添付の請求項により包含される発明の範囲から逸脱することなく、そこで形態および詳細に様々な変更を行い得ることが理解されるであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成25年11月1日(2013.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における多発性嚢胞腎疾患を治療するための医薬組成物であって、有効量の以下の構造式により表される化合物、
【化１】
2014024858.tif 000158
またはその医薬的に許容される塩を含有してなり、式中、
Ｒ１は、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｙは、−Ｈ、加水分解性基、または置換あるいは非置換アルキル基であり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であるか、またはＲ２およびＲ３は、Ｎ（Ｒ２Ｒ３）の窒素原子と一緒に置換あるいは非置換非芳香族複素環を形成し、
Ｘは、共有結合、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７−であり、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ３−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２ＮＲ８−、または−ＮＲ８ＳＯ２−であり、
Ｘが−（ＣＲ５Ｒ６）ｍの場合、Ｒ４は置換あるいは非置換脂肪族基、または置換あるいは非置換アリール基、置換あるいは非置換ヘテロアリール基、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２あるいはハロゲンであり、または
Ｘが−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ以外である場合、Ｒ４は置換あるいは非置換脂肪族基、または置換あるいは非置換アリール基、もしくは置換あるいは非置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、置換あるいは非置換低アルコキシ基、置換あるいは非置換低アルキルチオ基、または置換あるいは非置換低脂肪族基であり、
各Ｒ７は、独立して−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、もしくは置換あるいは非置換ヘテロアリール基であるか、またはＲ７およびＲ４は、ＮＲ７Ｒ４の窒素原子と一緒に置換あるいは非置換非芳香族複素環基を形成し、
各Ｒ８は、独立して−Ｈ、置換あるいは非置換脂肪族基、置換あるいは非置換アリール基、または置換あるいは非置換ヘテロアリール基であり、
ｎは１、２、３、４または５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５であり、
ｍは１、２、３、４または５である、医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成25年11月21日(2013.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性嚢胞腎疾患を治療するための医薬組成物であって、以下の構造式：
【化１】
2014024858.tif 000159
により表される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含有してなり、式中、
Ｒ１は、−ＯＲ３０、アルキルおよび−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基であり、
各Ｒ３０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、あるいは
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基
であり、
各ｐは独立して１、２、３または４であり、
Ｙは、−Ｈであり、
−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、またはＣ１−Ｃ５ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ５ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるピロリジニル基であり、
Ｘは、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−Ｑ−であり、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ３−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２ＮＲ８−、または−ＮＲ８ＳＯ２−であり、Ｒ４は、−Ｈ、置換もしくは非置換脂肪族基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基であるか、あるいは
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７−であり、Ｒ４は、置換もしくは非置換脂肪族基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基であるか、あるいは
Ｘは、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−であり、Ｒ４は置換もしくは非置換脂環状アルキル基、または置換もしくは非置換脂環状アルケニル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２またはハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
各Ｒ７は、独立して−Ｈ、置換もしくは非置換脂肪族基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基であるか、あるいはＲ７およびＲ４は、ＮＲ７Ｒ４の窒素原子と一緒になって、置換または非置換非芳香族複素環基を形成し、
各Ｒ８は、独立して−Ｈ、置換もしくは非置換脂肪族基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、
ｎは１、２、３、４、５または６であり、
ｍは１、２、３、４または５であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８のそれぞれにより表される前記脂肪族基、前記アリール基、および前記ヘテロアリール基のそれぞれは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ａｒ３、Ａｒ３−Ａｒ３、−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ５０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−ＳＲ５０、−Ｖ４−ＮＯ２、−Ｖ４−ＣＮ、−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｖ４−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−ＣＯ２Ｒ５０、−Ｖ４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｖ４−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）２−、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｓ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｓ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ５−Ｎ（Ｒ５１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−、および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され、
各Ｖ４は、独立してＣ１−Ｃ１０アルキレン基であり、
各Ｖ５は、独立してＣ２−Ｃ１０アルキレン基であり、
各Ａｒ３は、独立してアリール基またはヘテロアリール基であり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され、
各Ｒ５０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）アリール基またはヘテロアリール基、ここで該アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、あるいは
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるアルキル基
であり、
各Ｒ５１は独立してＲ５０、−ＣＯ２Ｒ５０、−ＳＯ２Ｒ５０もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０であるか、または
−Ｎ（Ｒ５１）２は一緒になって、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される非芳香族複素環基であり、
−Ｎ（Ｒ４Ｒ７）で表される非芳香族複素環基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノおよび（Ｃ１−Ｃ６ジアルキル）アミノから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され、
各ｐ’は１、２、３または４であり、
各ｑ’は３、４、５または６である、医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物は、
【化２】
2014024858.tif 000160
から成る群より選択される構造式により表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ７は−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物は、以下の構造式：
【化３】
2014024858.tif 000161
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、Ｒ４は、随意に置換されるアリール基または随意に置換されるヘテロアリール基である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−、および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ａｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基であり、
各Ｒ５０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、あるいは
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基
である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物は、
【化４】
2014024858.tif 000162
から成る群より選択される構造式により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ４は、
ｉ）アリール基またはヘテロアリール基、ここで該アリール基またはヘテロアリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、あるいは
ｉｉ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される脂肪族基
である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ａｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基であり、
各Ｒ５０は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるフェニル基、あるいは
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル基
である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物は、
【化５】
2014024858.tif 000163
から成る群より選択される構造式により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ４は、随意に置換されるアリールまたは随意に置換されるヘテロアリール基であり、それぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＲ５０、−Ａｒ３、−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｖ−ＯＲ５０、−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｖ４−Ｏ（ハロアルキル）、−Ｏ−Ｖ４−Ａｒ３、−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ’−Ｏ−、および−［ＣＨ２］ｑ’−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物は、
【化６】
2014024858.tif 000164
から成る群より選択される構造式により表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
ｋは１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ１０は
ｉ）−Ｈ、または
ｉｉ）アリール基もしくはヘテロアリール基、ここで該アリール基もしくはヘテロアリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから成る群より選択される１つもしくは複数の置換基で随意に置換されるか、または
ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、それぞれ随意にかつ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ２］Ｐ−Ｏ−、および−［ＣＨ２］ｑ−から成る群より選択される１つまたは複数の置換基で置換される、
である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、随意に置換されるフェニル基、または随意に置換される単環式もしくは二環式ヘテロアリール基である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
−Ｎ（Ｒ２Ｒ３）は非置換ピロリジニル基である、請求項２〜１２いずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物は、
【化７】
2014024858.tif 000165
であるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、各環Ａは独立して、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ１は、
【化８】
2014024858.tif 000166
であり、式中、
ｒは、１または２である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物は、（１Ｒ、２Ｒ）立体異性体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物は、以下の構造式：
【化９】
2014024858.tif 000167
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記化合物は、以下の構造式：
【化１０】
2014024858.tif 000168
により表されるか、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記多発性嚢胞腎疾患は、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。