(57)【要約】      （修正有）【課題】安定で吸収性に優れた抗潰瘍剤であるベンズイミダゾール化合物の結晶の提供。【解決手段】粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１０．０６±０．２，８．７０±０．２，６．５７±０．２，５．５９±０．２，４．００±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（（Ｒ）−ランプソラゾール）の無水物結晶およびその製造法。前記無水物結晶は該（Ｒ）−ランソプラゾールの溶媒和物結晶又は非晶質の（Ｒ）−ランソプラゾールを７１〜約１４０℃で加熱すると得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１０．０６±０．２，８．７０±０．２，６．５７±０．２，５．５９±０．２，４．００±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶。
【請求項２】
請求項１記載の結晶を含有してなる医薬。
【請求項３】
消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、びらん性食道炎、症候性胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ｒｅｆｌｕｘ  Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後のストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の予防・治療剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である請求項２記載の医薬。
【請求項４】
哺乳動物に対して、請求項１記載の結晶の有効量を投与することを特徴とする消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、びらん性食道炎、症候性胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ｒｅｆｌｕｘ  Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後のストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法。
【請求項５】
消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、びらん性食道炎、症候性胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ｒｅｆｌｕｘ  Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後のストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための請求項１記載の結晶の使用。
【請求項６】
非晶形の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの溶媒和物結晶を約７１℃以上の温度に加熱することを特徴とする（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール化合物の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
抗潰瘍作用を有する２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩は、特開昭６１−５０９７８号等に報告されている。
【０００３】
光学活性体である（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無水物または水和物の結晶がＷＯ２００４／０８３２００、ＷＯ０１／８７８７４、ＷＯ０２／４４１６７等に報告されている。
【０００４】
より安定で吸収性に優れた抗潰瘍剤が望まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の開示
本発明者は、鋭意探索した結果、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの（Ｒ）異性体を安定性・溶解度が高い結晶とすることに成功し、この結晶が医薬として十分満足できるものであることを見出した。また、従来の２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの（Ｒ）異性体の無水物結晶は、晶出過程を経て製造されることが知られていた。本発明者は、その結晶多形である本発明の無水物結晶を、一般的な晶出過程を経ずに、既知の２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの（Ｒ）異性体の溶媒和物結晶（水和物結晶を含む）もしくは非晶形の２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの（Ｒ）異性体を加温するという、安価かつ簡便な方法で製造することができることを見出した。これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
即ち、本発明は、
（１）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１０．０６±０．２，８．７０±０．２，６．５７±０．２，５．５９±０．２，４．００±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶、 
【０００７】
（２）前記（１）記載の結晶を含有してなる医薬、
【０００８】
（３）消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、びらん性食道炎、症候性胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ｒｅｆｌｕｘ  Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  
ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後のストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の予防・治療剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である前記（２）記載の医薬、
【０００９】
（４）哺乳動物に対して、前記（１）記載の結晶の有効量を投与することを特徴とする消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、びらん性食道炎、症候性胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ｒｅｆｌｕｘ  Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後のストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療または予防方法；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制方法、
【００１０】
（５）消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、びらん性食道炎、症候性胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ｒｅｆｌｕｘ  Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後のストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための前記（１）記載の結晶の使用、
【００１１】
（６）非晶形の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの溶媒和物結晶を約７１℃以上の温度に加熱することを特徴とする（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶の製造法等に関する。
【００１２】
本発明の結晶は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。しかも、安定性が高く、溶解度が高いため、本発明の結晶を経口投与した場合、ラセミ体や公知の光学異性体結晶に比べて吸収性に優れ、作用が速く発現する。また、本発明の結晶を投与した場合、ラセミ体に比べてＣｍａｘは高く、ＡＵＣは大きくなり、かつ蛋白結合率が高くなること等により代謝されにくくなり、作用の持続時間が長くなる。従って、投与量が少量で、かつ副作用の少ない医薬品として有用である。さらには、本発明の結晶は、既知の２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの（Ｒ）異性体の無水物結晶を製造する際に必要な晶出過程を経ずに、溶媒和物結晶（水和物結晶を含む）または非晶形を加熱するのみで得ることができ、操作が簡便であり、安価に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、参考例１の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャートの一例である。
【図２】図２は、参考例２の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャートの一例である。
【図３】図３は、参考例３の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャートの一例である。
【図４】図４は、参考例４の非晶形を示す粉末Ｘ線回折チャートの一例である。
【図５】図５は、参考例５の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャートの一例である。
【図６】図６は、実施例１の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャートの一例である。
【図７】図７は、実施例２の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャートの一例である。
【図８】図８は、実施例３の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャートの一例である。
【図９】図９は、実施例４の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャートの一例である。
【図１０】図１０は、実施例５の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャートの一例である。
【図１１】図１１は、実施例６の結晶を示す粉末Ｘ線回折チャートの一例である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明における（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（以下、（Ｒ）−ランソプラゾールと略称する場合がある。）の結晶は、水和物などの溶媒和物であってもよく、非溶媒和物であってもよい。
【００１５】
ここで、本発明の（Ｒ）−ランソプラゾールの鏡像体過剰率は、例えば約８０％ｅｅ以上、好ましくは約９０％ｅｅ以上である。
【００１６】
前記「水和物」としては、０．５水和物ないし５．０水和物が挙げられる。このうち、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物、２．０水和物、２．５水和物が好ましい。特に好ましくは０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物である。
【００１７】
本発明における（Ｒ）−ランソプラゾールあるいはその水和物は重水素変換体であってもよい。
【００１８】
また、本発明における（Ｒ）−ランソプラゾールの結晶は、水和物以外の溶媒和物であってもよい。
【００１９】
（Ｒ）−ランソプラゾールの溶媒和物結晶としては、例えばメタノール和物結晶、エタノール和物結晶等のアルコール和物結晶（好ましくはＣ１−６アルコール和物結晶）や水および有機溶媒が付加した有機溶媒・水和物結晶（例えば、メタノール・水和物、エタノール・水和物などのアルコール・水和物結晶、好ましくはＣ１−６アルコール・水和物結晶）等が挙げられる。
【００２０】
本発明の結晶は、非晶形の（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｒ）−ランソプラゾールの溶媒和物結晶（水和物結晶を含む、以下同様）を結晶転移させることにより製造できる。
【００２１】
結晶転移は、ある温度もしくは圧力を越えたときに結晶構造が変化する現象である。
【００２２】
結晶転移法としては、後述の「溶液からの結晶化」方法の他、例えば、蒸散法（公知結晶を溶媒に溶かし、ろ過後大気条件で溶媒を蒸発させる）、スラリー法（過剰の固体が残るように溶媒に公知結晶を添加して懸濁液とし、大気温度または加熱下、かき混ぜた後固体を濾集する）、減圧乾燥、粉砕、加圧、加温等の方法が挙げられる。
【００２３】
本発明の結晶を得るには、上記した中でも特に、非晶形の（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｒ）−ランソプラゾールの溶媒和物結晶を加温する方法が好ましい。
【００２４】
加温する手段は特に特定されず、例えば、加熱装置を用い、非晶形の（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｒ）−ランソプラゾールの溶媒和物結晶を約７１℃以上、好ましくは約
７１〜約１４０℃、より好ましくは約７５〜約１２０℃、特に好ましくは約８０〜約１１０℃に加熱すればよい。
【００２５】
加熱装置しては、例えば、水浴、油浴、投げ込み式ヒーター、マントルヒーター、箱型乾燥機、ろ過乾燥機、振動乾燥機、コニカル乾燥機、ナウター型ミキサー、円筒撹拌乾燥機、流動層乾燥機、気流乾燥機、赤外線乾燥機、マイクロ波乾燥機などを用いることができる。
【００２６】
また、加熱と並行して、加圧、減圧、大気圧、気流、赤外線照射、マイクロ波照射などを行ってもよい。
【００２７】
上記「減圧」とは、大気圧未満、好ましくは約１００ｍｍＨｇ以下、さらに好ましくは約０〜５０ｍｍＨｇの条件下に置くことを意味する。
【００２８】
加熱時に乾燥を兼ね、減圧にしても、通風しても、あるいは単に加熱するだけでも良い。中でも、加熱時に乾燥を兼ね、減圧にしながら加熱する方法、あるいは単に加熱するだけの方法が好ましい。
【００２９】
前記非晶形の（Ｒ）−ランソプラゾールは、ＷＯ２００４／０３５０５２あるいはＷＯ２００４／０８３２００に記載の方法によって得ることができる。
【００３０】
具体的には、（Ｒ）−ランソプラゾールの含水結晶（好ましくは水和物、さらに好ましくは０．５水和物あるいは１．５水和物）を例えば約５０〜約７０℃の温度に保存乃至加熱することにより製造することができる。
【００３１】
前記（Ｒ）−ランソプラゾールの溶媒和物結晶としては、０．５水和物ないし５．０水和物などの水和物結晶（例、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物、２．０水和物、２．５水和物など）；メタノール和物、エタノール和物等のアルコール和物の結晶；メタノール・水和物やエタノール・水和物などのアルコール・水和物結晶などが挙げられる。
【００３２】
溶媒和物結晶としては、０．５水和物ないし５．０水和物などの水和物結晶が好ましく、特に０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物が好ましい。
【００３３】
なお、（Ｒ）−ランソプラゾールあるいはその水和物は重水素変換体であってもよい。
【００３４】
（Ｒ）−ランソプラゾールの溶媒和物（例、水和物）の結晶は、ＷＯ２００４／０８３２００、ＷＯ０１／８７８７４に準じて製造することができる。
【００３５】
溶媒和物結晶の結晶化方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、溶液からの結晶化、蒸気からの結晶化、溶融体からの結晶化が挙げられる。
【００３６】
該「溶液からの結晶化」の方法としては、例えば濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００）で混合して用いられる。
【００３７】
例えば、水和物結晶を得る場合は水または水とその他の溶媒との混合物等を用い、アルコール和物結晶を得る場合はアルコールまたはアルコールとその他の溶媒との混合物を用い、アルコール・水和物結晶を得る場合はアルコールおよび水の混合物またはアルコール、水とその他の溶媒との混合物が用いられる。
【００３８】
該「蒸気からの結晶化」の方法としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
【００３９】
該「溶融体からの結晶化」の方法としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）などが挙げられる。
【００４０】
得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法（例えば、ＦＴ−ラマンスペクトル、固体ＮＭＲスペクトル）なども挙げられる。
【００４１】
上記解析方法により得られるスペクトルのピークは、その性質上一定の測定誤差が必然的に生じる。スペクトルのピークの数値が当該誤差範囲のものも本発明の結晶に含まれる。例えば、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）における「±０．２」は、当該誤差が許容されることを意味する。
【００４２】
前記方法により製造される本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１０．０６±０．２，８．７０±０．２，６．５７±０．２，５．５９±０．２，４．００±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する新規な結晶であり、好ましくは非溶媒和物（無水物）の結晶である。
【００４３】
本発明の結晶は、好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１０．０６±０．２，８．７０±０．２，６．５７±０．２，５．７３±０．２，５．５９±０．２，４．８３±０．２，４．３８±０．２，４．００±０．２，３．９３±０．２，３．７３±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。
【００４４】
本発明の結晶は、より好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が９．９５±０．２，８．６５±０．２，６．５４±０．２，５．５６±０．２，３．９８±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。
【００４５】
本発明の結晶は、より好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が９．９５±０．２，８．６３±０．２，６．５３±０．２，５．５６±０．２，３．９０±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。
【００４６】
本発明の結晶は、より好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１０．０４±０．２，８．７２±０．２，６．５８±０．２，５．６０±０．２，３．９９±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。
【００４７】
本発明の結晶は、より好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が９．９９±０．２，８．５８±０．２，６．５３±０．２，５．５５±０．２，３．９８±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。
【００４８】
本発明の結晶は、より好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１０．１１±０．２，８．７７±０．２，６．６０±０．２，５．６１±０．２，４．０１±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶である。
【００４９】
かくして得られた本発明の結晶は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。しかも、本発明の結晶は安定性に優れているため、取り扱いが容易であり、再現性良く固体の医薬組成物に製造することができる。また、本発明の結晶を経口投与した場合、溶解性・吸収性に優れ、作用が速く発現する。また、本発明の結晶を投与した場合、Ｃｍａｘ（最大血中濃度）は高く、ＡＵＣ（area under the concentration-time curve）
は大きくなり、かつ蛋白結合率が高くなること等により代謝されにくくなり、作用の持続時間が長くなる。従って、投与量が少量で、かつ副作用の少ない医薬品として有用である。さらには、本発明の結晶は、既知の２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの（Ｒ）異性体の無水物結晶を製造する際に必要な晶出過程を経ずに、溶媒和物（水和物結晶を含む）または非晶形を加熱するのみで得ることができ、操作が簡便であり、安価に製造することができる。
【００５０】
本発明の結晶は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍等）；ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群；胃炎；びらん性食道炎；
びらん性逆流性食道炎などの逆流性食道炎；非びらん性胃食道逆流症あるいは食道炎を伴わない胃食道逆流症などの症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))；Ｂａｒｒｅｔｔ食道；機能性ディスペプシア（functional
dyspepsia）；胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多型によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）；胃ＭＡＬＴリンパ腫；非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍；胃酸過多；消化性潰瘍、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後ストレスによる潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎または侵襲ストレス（例、手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）等による上部消化管出血；等の治療および予防、麻酔前投与、ヘリコバクター・ピロリ除菌あるいは除菌の補助等に有用である。
【００５１】
ここで、上記逆流性食道炎および症候性胃食道逆流症(symptomatic gastroesophageal reflux disease (symptomatic GERD))を合わせて単にＧＥＲＤと称する場合がある。
【００５２】
本発明の結晶は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
【００５３】
本発明の結晶の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などによっても異なるが、例えば抗潰瘍剤として、成人（６０ｋｇ）に対し経口的に投与する場合、有効成分として、通常、約０．５〜１５００mg／日、好ましくは約５〜１５０mg／日である。本発明の結晶は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
【００５４】
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料などの医薬品添加物を用いることもできる。
【００５５】
該「賦形剤」としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
【００５６】
該「滑沢剤」としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
【００５７】
該「結合剤」としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００５８】
該「崩壊剤」としては、（１）クロスポビドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられる。該「クロスポピドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社製）などである。
【００５９】
該「水溶性高分子」としては、例えばエタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある)、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど〕などが挙げられる。
【００６０】
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６・ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
【００６１】
該「溶剤」としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
【００６２】
該「溶解補助剤」としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００６３】
該「懸濁化剤」としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【００６４】
該「等張化剤」としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グ
リセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【００６５】
該「緩衝剤」としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【００６６】
該「無痛化剤」としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００６７】
該「防腐剤」としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【００６８】
該「抗酸化剤」としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【００６９】
該「着色剤」としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
【００７０】
該「甘味剤」としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
【００７１】
該「酸味剤」としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
【００７２】
該「発泡剤」としては、例えば重曹などが挙げられる。
【００７３】
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
【００７４】
本発明の結晶は、自体公知の方法に従い、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けることもできる。
【００７５】
本発明の結晶を口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発明の結晶および塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層
で被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法等が挙げられる。上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit) Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;レーム社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）など〕などの徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等またはそれらを混合したものなどが挙げられる。上記「添加剤」としては、例えば水溶性糖アルコール（例、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなど）、結晶セルロース［例、セオラスＫＧ ８０１、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−
５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）など］、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２３、ＬＨ−３３（信越化学（株））およびこれらの混合物など）などが用いられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども用いられる。
【００７６】
本発明の結晶は、例えばＷＯ２００４／０３５０２０に準じてカプセル剤などの固形製剤に製剤化するのが好ましい。具体的には、
（ｉ）（Ｒ）−ランソプラゾールの放出が制御された錠剤、顆粒または細粒であって、（Ｒ）−ランソプラゾール含有する核粒と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または放出条件が異なる２種以上の混合物で、ｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有するｐＨ依存溶解性放出制御被膜とを有する錠剤、顆粒または細粒と、
（ｉｉ）（Ｒ）−ランソプラゾールを含有する核粒と、ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０未満の範囲で溶解して、活性成分を放出する腸溶性被膜とを有する錠剤、顆粒または細粒とを含有するカプセル剤などが好ましい。
【００７７】
本発明の結晶は、さらに他の１ないし３種の活性成分と併用してもよい。
【００７８】
該「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。このうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物等が好ましい。
該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えばペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナム等）、セフェム系抗生物質（例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、テトラサイクリン系抗生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、アミカシン等）、イミペネムなどが挙げられる。中でもペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。該「イミダゾール系化合物」としては、例えばメトロニダゾール、ミコナゾール等が挙げられる。該「ビスマス塩」としては、例えばビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩等が挙げられる。該「キノロン系化合物」としては
、例えばオフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。
【００７９】
該「他の活性成分」と本発明の結晶とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
【実施例】
【００８０】
以下に、参考例、実施例及び分析例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００８１】
以下の参考例、実施例及び分析例において、室温は、約１５〜３０℃を意味する。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３００（３００ＭＨｚ）を用いて測定し、ＣＤＣｌ３を溶媒として用い、内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフトδ（ｐｐｍ）を示した。
ＩＲは、ＨＯＲＩＢＡ ＦＴ−２１０で測定した。
【００８３】
水分の測定は、平沼産業  Ａｑｕａｃｏｕｎｔｅｒ  ＡＱＵ−７で測定した。
【００８４】
光学純度の測定は、キラルカラムを用いてＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｎｗａ  Ｋａｋｏ
ＵＬＴＲＯＮ  ＥＳ−Ｐｈ  ＣＤ  ６．０ｍｍφ×１５０ｍｍ、温度：約２５℃、移動相：０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸水溶液（ｐＨ７．０）（＊）／アセトニトリル＝３／２、流速：１.０ｍＬ／分、検出波長：２８５ｎｍ）により行った。
（＊）リン酸水素二ナトリウム１２水和物水溶液およびリン酸二水素カリウム水溶液より調製。
【００８５】
化学純度の測定は、ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８  ＳＧ１２０  ５μｍ  ４.６ｍｍφ×２５０ｍｍ、温度：約２５℃、移動相：水／
アセトニトリル／トリエチルアミン＝５０／５０／１（リン酸でｐＨ７．０に調整）、流速：１．０ｍＬ／分、検出波長：２８５ｎｍ）により行った。
【００８６】
残存率の測定は、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＡＱ−３０２  ＯＤＳ  ４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ、温度：約２５℃、移動相：（Ａ）水（Ｂ）アセトニトリル：水：トリエチルアミン＝１６０：４０：１、グラジエントプログラム、検出波長：２８５ｎｍ）により行った。
【００８７】
粉末Ｘ線回折分析は、Ｘ−ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ Ｒｉ
ｇａｋｕ ＲＩＮＴ２０００（ｕｌｔｉｍａ＋）を用いて測定した。
【００８８】
示差走査熱量分析（ＤＳＣ）は、示差走査熱量計（ＳＥＩＫＯ  ＤＳＣ２２０Ｃ）を用いて、昇温速度毎分５℃で２７℃から１８０℃の範囲を測定した。
【００８９】
加熱は、油浴（ＲＩＫＯ  ＭＨ−５Ｄ）ないし箱型乾燥機（ＹＡＭＡＴＯ  ＤＰ４１）を用いて行った。
【００９０】
その他の本明細書中で記号は以下の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｑ：クアルテット
ｍ：マルチプレット
bs：ブロードシングレット
Ｊ：結合定数
【００９１】
参考例１
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール１．５水和物の調製
【００９２】
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（１００ｇ）、トルエン（５００ｍＬ）、水（０．２３ｍＬ）および（＋）−酒石酸ジエチル（１０．６ｍＬ）を混合した。窒素雰囲気下、５０〜６０℃で混合物にチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（８．３ｍＬ）を添加し、同温度で３０分間攪拌した。窒素雰囲気下、０〜１０℃で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（１６．３ｍＬ）を加えた後、−１０〜１０℃でクメンヒドロペルオキシド（１５６．８ｍＬ，含量８２％）を加え、−１０〜１０℃で４時間攪拌し、反応液を得た。同反応液の１／２量に、窒素雰囲気下、２５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１３５ｇ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。２３０ｍＬまで濃縮し、得られた濃縮液に、室温でジイソプロピルエーテル（９００ｍＬ）加え、同温度で攪拌下、晶出させた。結晶を分離し、ジイソプロピルエーテル／ノルマルヘプタン（１／１）（１００ｍＬ）、市水（１００ｍＬ×２回）で順次洗浄した（微帯黄白色結晶、１０１．６ｇ）。同湿結晶全量をアセトン（２００ｍＬ）に溶解し、１３分間攪拌した。アセトン（７５ｍＬ）と市水（３７５ｍＬ）の混合液に対し、同アセトン溶液を１７分かけて滴下し、つづいて市水（５２５ｍＬ）を１５分かけて滴下した。１０℃以下に冷却し、約２時間攪拌した。結晶をろ取し、冷却したアセトン／市水（１／５、１００ｍＬ）、続いて市水（１００ｍＬ）で洗浄し、微帯黄白色の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール１．５水和物結晶（１０３．２ｇ）を得た。
【００９３】
参考例２
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール１．５水和物の調製
【００９４】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール（４０ｇ）をアセトン（１８０ｍＬ）に溶解した。溶解液に活性炭（２．０ｇ）を添加し、３０分間攪拌したのち、活性炭をろ去し、残渣をアセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた母洗液を９分かけてアセトン（５５ｍＬ）と精製水（２７０ｍＬ）の混合液に対し滴下した。つづいて、精製水（３４０ｍＬ）を１８分かけて滴下した。得られた混合液を０〜１０℃に冷却し、約２．５時間攪拌した。結晶をろ取し、アセトン／精製水（１／５、９０ｍＬ）、続いて精製水（９０ｍＬ×２回）で洗浄した（微帯緑白色結晶、７３．９ｇ）。得られた結晶全量をアセトン（１８０ｍＬ）に溶解し、先述と同様の活性炭処理を２回実施した（活性炭各２．０ｇ使用）。得られた母洗液をアセトン（５５ｍＬ）と精製水（２７０ｍＬ）の混合液に対し、５分かけて滴下し、つづいて精製水（３４０ｍＬ）を９分かけて滴下した。得られた混合液を０〜１０℃に冷却し、約２．５時間攪拌した。結晶をろ取し、アセトン／精製水（１／５、９０ｍＬ）、続いて精製水（９０ｍＬ×２回）で洗浄して、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール１．５水和物結晶を得た（微帯緑白色結晶、７６．０ｇ）。
【００９５】
参考例３
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリ
ジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール０．５水和物の調製
【００９６】
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（１００ｇ）、トルエン（４００ｍＬ）、水（０．２５ｍＬ）および（＋）−酒石酸ジエチル（１０．６ｍＬ）を混合した。窒素雰囲気下、５０〜６０℃で混合物にチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（８．３ｍＬ）を添加し、同温度で３０分間攪拌した。窒素雰囲気下、０〜１０℃で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（１６．３ｍＬ）を加えた後、−１０〜１０℃でクメンヒドロペルオキシド（１５６．８ｍＬ，含量８２％）を加え、−１０〜１０℃で３時間攪拌し、反応液を得た。同反応液に、窒素雰囲気下、２５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３９３ｇ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。同混合液に室温でジブチルエーテル（１．８Ｌ）加え、同温度で攪拌下、晶出させた。−１０〜０℃に冷却し、攪拌した後、結晶を分離し、−１０〜０℃に冷却したジブチルエーテル（２００ｍＬ）、市水（２００ｍＬ×２回）で順次洗浄した（帯黄白色結晶、２０６．９ｇ）。同湿結晶（２０５．９ｇ）をアセトン（３９８ｍＬ）に溶解し、９分間攪拌した。アセトン（１４９ｍＬ）と市水（７４６ｍＬ）の混合液に対し、同アセトン溶液を１０分かけて滴下し、つづいて市水（１０４５ｍＬ）を２０分かけて滴下した。室温で攪拌した後、結晶をろ取し、アセトン／市水（１／５、１９９ｍＬ）、続いて市水（１９９ｍＬ）で洗浄し、微帯黄白色の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール１．５水和物結晶（１８１．４ｇ）を得た。同湿結晶（１８０．４ｇ）をアセトン（３９６ｍＬ）に溶解し、１８分間攪拌した。アセトン（１４８ｍＬ）と市水（７４２ｍＬ）の混合液に対し、同アセトン溶液を１０分かけて滴下し、つづいて市水（１０３９ｍＬ）を２１分かけて滴下した。室温で攪拌した後、結晶をろ取し、アセトン／市水（１／５、１９８ｍＬ）、続いて市水（１９８ｍＬ×２回）で洗浄し、微帯黄白色の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール１．５水和物結晶（１４４．８ｇ）を得た。同結晶（２０ｇ）を室温で減圧乾燥し、微帯黄白色の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール０．５水和物結晶（１４．２ｇ）を得た。
【００９７】
参考例４
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール  アモルファスの調製
【００９８】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール（２６ｇ）をアセトン（１２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を９分かけてアセトン（３５ｍＬ）と精製水（１７５ｍＬ）の混合液に対し滴下した。つづいて、精製水（２２１ｍＬ）を５分かけて滴下した。得られた混合液を０〜１０℃に冷却し、約１．５時間攪拌した。結晶をろ取し、０〜１０℃に冷却したアセトン／精製水（１／５、６０ｍＬ）、続いて精製水（６０ｍＬ×２回）で洗浄した（微帯黄白色結晶、５０．９ｇ）。得られた結晶（２３．３ｇ）を６５℃で約９．５時間減圧乾燥し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール  アモルファスを得た（淡褐白色結晶、１１．５ｇ）。
【００９９】
参考例５
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール１．５水和物の調製
【０１００】
窒素雰囲気下、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］チオ］ベンズイミダゾール（４３．２ｇ）、トルエン（１７５ｍＬ）、水（７２．６ｍｇ）および（＋）−酒石酸ジエチル（４．６ｍＬ）を混合した。窒素雰囲気下、５０〜６０℃で混合物にチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（３．６ｍＬ）を添加し、同温度で３０分間攪拌した。窒素雰囲気下、１５〜２５℃で、得られた混合液にジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ）を加えた後、−４〜１０℃でクメンヒドロペルオキシド（６５ｍＬ，含量８２％）を加え、−４〜１０℃で約４時間攪拌し、反応液を得た。同反応液に、窒素雰囲気下、２５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１７０ｇ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解した。同混合液に室温でジブチルエーテル（７７８ｍＬ）加え、同温度で攪拌下、晶出させた。０〜１０℃に冷却し、攪拌した後、結晶を分離し、０〜１０℃に冷却したジブチルエーテル（８６ｍＬ）、市水（８６ｍＬ×２回）で順次洗浄した（帯黄白色結晶、７２ｇ）。同湿結晶をアセトン（１７３ｍＬ）に溶解し、約３０分間攪拌した。アセトン（６５ｍＬ）と市水（３２４ｍＬ）の混合液に対し、同アセトン溶液を１０分かけて滴下し、つづいて市水（４５４ｍＬ）を２０分かけて滴下した。室温で攪拌した後、結晶をろ取し、アセトン／市水（１／５、８６ｍＬ）、続いて市水（４３ｍＬ）で洗浄し、微帯黄白色の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール１．５水和物結晶（８７ｇ）を得た。同湿結晶をアセトン（１７３ｍＬ）に溶解し、約３０分間攪拌した。アセトン（６５ｍＬ）と市水（３２４ｍＬ）の混合液に対し、同アセトン溶液を約１０分かけて滴下し、つづいて市水（４５４ｍＬ）を約２０分かけて滴下した。室温で攪拌した後、結晶をろ取し、アセトン／市水（１／５、８６ｍＬ）、続いて市水（４３ｍＬ×２回）で洗浄し、微帯黄白色の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール１．５水和物結晶（５９．８ｇ）を得た。
【０１０１】
実施例１
参考例１で得られた湿結晶（６．９ｇ）を９０℃で１．５時間減圧乾燥し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールを得た（褐色結晶、２．９ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ：２．２３（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｂｓ），７．７８（１Ｈ，ｂｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
ＩＲ（νｃｍ−１）：３０７２，２９６８，１５７７，１４７５，１４４２，１３１１，１２６１，１１６７
水分：０．３９％
光学純度：９９．９％ｅｅ
化学純度：９７．９％（２８５ｎｍ、ＨＰＬＣ面積百分率値）
融点（ＤＳＣ）：１４８．９℃
【０１０２】
【表１】
2014015477.tif 000002
【０１０３】
実施例２
参考例１で得られた湿結晶（７．０ｇ）を１００℃で約３時間減圧乾燥し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールを得た（黒褐色結晶、２．９ｇ）。
水分：０．３３％
化学純度：９６．１％（２８５ｎｍ、ＨＰＬＣ面積百分率値）
【０１０４】
【表２】
2014015477.tif 000003
【０１０５】
実施例３
参考例２で得られた湿結晶（３０．４ｇ）を９０℃で約１．５時間減圧乾燥し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールを得た（褐色結晶、１４．７ｇ）。
水分：０．１９％
化学純度：９９．８％（２８５ｎｍ、ＨＰＬＣ面積百分率値）
【０１０６】
【表３】
2014015477.tif 000004
【０１０７】
実施例４
参考例３で得られた湿結晶（３０．４ｇ）を外温約８０℃で約１．５時間加熱し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールを得た（褐色結晶、１４．７ｇ）。
水分：０．１９％
【０１０８】
【表４】
2014015477.tif 000005
【０１０９】
実施例５
参考例４で得られた結晶（１．２７ｇ）を、外温約８０℃で約２時間加熱した。（淡褐色結晶、１．２４ｇ）。
【０１１０】
【表５】
2014015477.tif 000006
【０１１１】
実施例６
参考例５で得られた湿結晶（２５．２ｇ）を約８０℃で約３．５時間減圧乾燥し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾールを得た（黒褐色結晶、２０．７ｇ）。
【０１１２】
分析例１：安定性試験
実施例６で得られた結晶を褐色ガラス瓶に入れ、４０℃で２週間保存し、保存後の結晶の残存率を測定した（残存率：１００．７％）。
【０１１３】
分析例２：溶解性試験
実施例６で得られた結晶（８．８７ｍｇ）にｐＨ６．９の水溶液を徐々に滴下し、３５ｍＬ加えた時点でほとんど溶解した（溶解度：０．２５ｍｇ／ｍＬ）。
【０１１４】
分析例３：溶解性試験
実施例６で得られた結晶（１０．７５ｍｇ）にｐＨ９．２の水溶液を徐々に滴下し、１３．５ｍＬ加えた時点でほとんど溶解した（溶解度：０．８０ｍｇ／ｍＬ）。
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
本発明の結晶は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。
【０１１６】
本出願は、日本で出願された特願２００８−０５９３４２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
2014015477.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年9月27日(2013.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１０．０６±０．２，８．７０±０．２，６．５７±０．２，５．５９±０．２，４．００±０．２オングストロームに特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無水物結晶。
【請求項２】
請求項１記載の無水物結晶を含有してなる医薬。
【請求項３】
消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、びらん性食道炎、症候性胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ｒｅｆｌｕｘ  Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後のストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の予防・治療剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤である請求項２記載の医薬。
【請求項４】
消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃炎、びらん性食道炎、症候性胃食道逆流症（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  Ｒｅｆｌｕｘ  Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ＧＥＲＤ））、Ｂａｒｒｅｔｔ食道、機能性ディスペプシア（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍あるいは手術後のストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍の治療および予防剤；または消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、出血性胃炎あるいは侵襲ストレスによる上部消化管出血の抑制剤を製造するための請求項１記載の無水物結晶の使用。
【請求項５】
非晶形の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの溶媒和物結晶を７１℃以上の温度に加熱することを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無水物結晶の製造法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール（２６ｇ）をアセトン（１２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を９分かけてアセトン（３５ｍＬ）と精製水（１７５ｍＬ）の混合液に対し滴下した。つづいて、精製水（２２１ｍＬ）を５分かけて滴下した。得られた混合液を０〜１０℃に冷却し、約１．５時間攪拌した。結晶をろ取し、０〜１０℃に冷却したアセトン／精製水（１／５、６０ｍＬ）、続いて精製水（６０ｍＬ×２回）で洗浄した（微帯黄白色結晶、５０．９ｇ）。得られた結晶（２３．３ｇ）を６５℃で約９．５時間減圧乾燥し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］ベンズイミダゾール  アモルファスを得た（淡褐白色アモルファス、１１．５ｇ）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
実施例５
参考例４で得られたアモルファス（１．２７ｇ）を、外温約８０℃で約２時間加熱した。（淡褐色結晶、１．２４ｇ）。
【外国語明細書】
2014015477000001.pdf
2014015477000002.pdf
2014015477000003.pdf
2014015477000004.pdf