(57)【要約】【課題】水に不安定で打錠障害を生じやすいクロピドグレル硫酸塩を含有する錠剤の簡便な製造方法であって、打錠障害を生じず、かつその保存安定性を長期間維持できる錠剤の製造方法を提供すること。【解決手段】クロピドグレル硫酸塩と滑沢剤（但し、ステアリン酸マグネシウムを除く）とを水の不存在下で予め混合した後、添加剤を加えてさらに混合し、打錠する方法を提供する。その滑沢剤としては、硬化油、脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素等が好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロピドグレル硫酸塩と滑沢剤（但し、ステアリン酸マグネシウムを除く）とを水の不存在下で予め混合した後、添加剤を加えてさらに混合し、打錠することを特徴とするクロピドグレル硫酸塩含有錠剤の製造方法。
【請求項２】
滑沢剤が硬化油、脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素から選ばれる一種または二種以上である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
クロピドグレル硫酸塩の１０％粒子径が４０μｍ以上であり、かつ、９０％粒子径が１５０μｍ以下である請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗血小板凝集薬として有用なクロピドグレル硫酸塩（日本医薬品名一般名称）を含有する錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、クロピドグレル硫酸塩のように水に不安定な医薬を含有する錠剤を製造する場合、通常、打錠前の工程で乾式造粒法により顆粒を造り、これに打錠障害を防止するための滑沢剤を添加、混合した後、その混合物を打錠成形する方法が行われている。
ところが、このようにして得られた錠剤は、長期又は高温、高湿度下での保存等により、生体内投与後又は溶液中で錠剤が長時間にわたり崩壊しない場合があり、医薬の溶出速度の観点から問題となっていた。
そこで、松本らは、前記問題点を克服した製剤として、水に不安定な薬剤、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油及びポリエチレングリコールを含有する錠剤を提案している（特許文献１）。しかし、その錠剤における薬剤の保存安定性については何ら記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００２−２３４８３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、水に不安定で打錠障害を生じやすいクロピドグレル硫酸塩を含有する錠剤の簡便な製造方法であって、打錠障害を生じず、かつその保存安定性を長期間維持できる錠剤の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、前記課題を解決するため種々検討したところ、クロピドグレル硫酸塩は、水に不安定だけでなく、乾式造粒の際に繁用されているステアリン酸マグネシウムによっても分解が促進されることが判った。そこで、ステアリン酸マグネシウム以外の滑沢剤を使用すると、スティッキング等の打錠障害防止効果を上げるためステアリン酸マグネシウムより相対的に多量を使用する必要があること、そして滑沢剤の増量が、主薬の溶出遅延につながることも判明した。これらの知見を踏まえ、さらに検討した結果、クロピドグレル硫酸塩とできるだけ少量の滑沢剤（但し、ステアリン酸マグネシウムを除く）とを予め混合した後、必要な添加剤を加えてさらに混合し、常法により打錠することにより、前記課題を解決できることを見出し、本発明を完成することができた。
【０００６】
すなわち、本発明によれば、下記（１）〜（３）を提供することができる。
（１）クロピドグレル硫酸塩と滑沢剤（但し、ステアリン酸マグネシウムを除く）とを水の不存在下で予め混合した後、添加剤を加えてさらに混合し、打錠することを特徴とするクロピドグレル硫酸塩含有錠剤の製造方法。
（２）滑沢剤が硬化油、脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素から選ばれる一種または二種以上である前記（１）に記載の製造方法。
（３）クロピドグレル硫酸塩の１０％粒子径が４０μｍ以上であり、かつ、９０％粒子径が１５０μｍ以下である前記（１）〜（２）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、クロピドグレル硫酸塩と滑沢剤とを水の不存在下で予め混合することにより、滑沢剤の使用量が少なくてもピッキング等の打錠障害を効果的に防ぐことができ、当該主薬の溶出遅延の問題もなく、しかも当該主薬を長期間安定に保持できる錠剤を容易に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明に係るクロピドグレル硫酸塩は、粉末状にして使用するが、その１０％粒子径が４０μｍ以上であり、かつ、９０％粒子径が１５０μｍ以下のものが好ましい。
【０００９】
本発明において使用される滑沢剤としては硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が挙げられるが、なかでも硬化油および軽質無水ケイ酸が好ましい。
これらの滑沢剤の使用量は、錠剤全重量の０．１重量％〜１０重量％が好ましく、より好ましくは、０．５重量％〜５重量％である。
なお、クロピドグレル硫酸塩と滑沢剤との混合において、必要に応じ他の製剤上の添加剤を少量加えても何ら差し支えない。
【００１０】
本発明において使用することができる製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤等その他の添加剤が使用できる。
例えば賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられる
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン等を挙げることができる。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化澱粉等を挙げることができる。
【００１１】
本発明で得られた錠剤には、必要に応じてフィルムコーティングを施すことができる。
コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（Ｅ，ＲＳ）、メタアクリル酸コポリマー（Ｌ，ＬＤ、Ｓ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース系水分散液及び、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等が挙げられる。
【００１２】
なお、本発明に係る錠剤の製造工程に特に困難はなく、常法により容易に目的の錠剤を製造することができる。
以下、実施例を挙げて本発明を説明する。
【実施例１】
【００１３】
１０％粒子径が４５μｍ、９０％粒子径が１２５μｍのクロピドグレル硫酸塩２４４７．３ｇ、硬化油７５ｇ及び軽質無水ケイ酸７．５ｇを撹拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−１０型）に投入し、ブレード回転数３７０毎分、クロススクリュウ回転数５００毎分にて、３０分間混合を行った。得られた混合品と、結晶セルロース２５６２．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２６２５ｇ、硬化油７５ｇおよび軽質無水ケイ酸７．５ｇをタンブラー型混合機に投入し２０分間混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）で直径６．８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成    分］              ［１錠１０４ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
クロピドグレル硫酸塩                        ３２．６３
硬化油                                  ２．００
軽質無水ケイ酸                                ０．２０
結晶セルロース                              ３４．１７
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        ３５．００
【実施例２】
【００１４】
１０％粒子径が４５μｍ、９０％粒子径が１２５μｍのクロピドグレル硫酸塩２４４７．３ｇ、硬化油７５ｇ及び軽質無水ケイ酸７．５ｇを撹拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−１０型）に投入し、ブレード回転数３７０毎分、クロススクリュウ回転数５００毎分にて、３０分間混合を行った。得られた混合品と、結晶セルロース１５９０．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８７５ｇ、硬化油５０ｇおよび軽質無水ケイ酸５ｇをタンブラー型混合機に投入し２０分間混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）で、直径８．７ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成    分］              ［１錠２４２ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
クロピドグレル硫酸塩                        ９７，８８
硬化油                                  ５．００
軽質無水ケイ酸                                ０．５０
結晶セルロース                              ６３．６２
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        ７５．００
【００１５】
〔比較例１〕
１０％粒子径が４５μｍ、９０％粒子径が１２５μｍのクロピドグレル硫酸塩２４４７．３ｇ、硬化油１５０ｇ、軽質無水ケイ酸１５ｇ、結晶セルロース２５６２．８ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２６２５ｇをタンブラー型混合機に投入し２０分間混合した。以下実施例１と同様の操作を行い、下記組成の錠剤を得た。
［成    分］              ［１錠１０４ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
クロピドグレル硫酸塩                        ３２．６３
硬化油                                  ２．００
軽質無水ケイ酸                                ０．２０
結晶セルロース                              ３４．１７
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        ３５．００
【００１６】
〔比較例２〕
１０％粒子径が４５μｍ、９０％粒子径が１２５μｍのクロピドグレル硫酸塩２４４７．３ｇ、ステアリン酸マグネシウム７５ｇ、結晶セルロース２６５２．８ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２６２５ｇをタンブラー型混合機に投入し２０分間混合した。以下実施例１と同様の操作を行い、下記組成の錠剤を得た。
［成    分］              ［１錠１０４ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
クロピドグレル硫酸塩                        ３２．６３
ステアリン酸マグネシウム                      １．００
結晶セルロース                              ３５．３７
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        ３５．００
【００１７】
〔比較例３〕
１０％粒子径が５μｍ、９０％粒子径が４５μｍのクロピドグレル硫酸塩２４４７．３ｇ、硬化油７５ｇ及び軽質無水ケイ酸７．５ｇを撹拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−１０型）に投入し、以下実施例１と同様の操作を行い、下記組成の錠剤を得た。
［成    分］              ［１錠１０４ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
クロピドグレル硫酸塩                                                ３２．６３
硬化油                                                                  ２．００
軽質無水ケイ酸                                                              ０．２０
結晶セルロース                                                            ３４．１７
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                ３５．００
【００１８】
〔比較例４〕
１０％粒子径が４５μｍ、９０％粒子径が１２５μｍのクロピドグレル硫酸塩２４４．７ｇ、軽質無水ケイ酸１．５ｇ、結晶セルロース２３８．３ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２６２．５ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース１８ｇを撹拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−１０型）に投入し、精製水６００ｇを加え、ブレード回転数２９０毎分、クロススクリュウ回転数３０００毎分にて、３分間造粒した。得られた造粒物を流動乾燥機で乾燥した後、整粒機で整粒した。得られた整粒品および硬化油１５ｇをタンブラー型混合機に投入し、２０分間混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）で直径６．８ｍに圧縮成型し、錠剤を得た。
［成    分］              ［１錠１０４ｍｇ当たりの重量（ｍｇ）］
クロピドグレル硫酸塩                        ３２．６３
硬化油                                  ２．００
軽質無水ケイ酸                                ０．２０
結晶セルロース                              ３３．９３
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        ３５．００
ヒドロキシプロピルセルロース                  ０．２４
【００１９】
〔試験例１〕（打錠障害の発生レベル）
実施例及び比較例について、打錠開始直後および打錠開始１時間について、打錠杵表面への粉末付着状態を目視にて観察し、打錠障害発生レベルを評価した結果を表１に示した。
【表１】
2014015442.tif 000002
表１より、クロピドグレル硫酸塩と滑沢剤とを予め混合することにより打錠障害の発生が抑制されること、そして打錠障害の発生は、クロピドグレル硫酸塩の粒子径によっても影響を受け、実施例１又は２の粒子径が好ましいことも判った。
【００２０】
〔試験例２〕（保存安定性）
実施例及び比較例の錠剤をそれぞれ乾燥剤とともにポリエチレン製容器に入れ、密栓後、温度４０℃、相対湿度７５％の条件下に保存した。保存開始から１ヶ月および３ヶ月経過後、各錠剤中の分解物を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果から、それぞれ総分解物量（面積百分率）を算出し、結果を表２に示した。
【表２】
2014015442.tif 000003
表２より、錠剤中のクロピドグレル硫酸塩は、水やステアリン酸マグネシウムによって影響を受け、その分解が促進されることが判った。
以上、試験例１及び試験例２の結果、本発明の方法で製造した錠剤は、打錠障害の発生が認められず、クロピドグレル硫酸塩の保存安定性に優れていることが判明した。
【００２１】
〔試験例３〕（溶出性）
実施例１及び２で得た錠剤について溶出試験（試験液日本薬局方第１液、パドル回転数５０ｒｐｍ）によりクロピドグレルの溶出率を測定し、表３の結果を得た。
【表３】
2014015442.tif 000004
表３の結果から、本発明に係る実施例１及び２の錠剤は、市販製剤と同等の溶出性を示すことが判った。
【産業上の利用可能性】
【００２２】
本発明によれば、抗血小板凝集薬として有用なクロピドグレル硫酸塩を含有する保存安定性に優れた錠剤を工業的に製造して、医療現場に提供することができる。