(57)【要約】      （修正有）【課題】抗微生物剤及びヘパリン治療と関連する出血性合併症のための解毒薬としてのポリマー及びオリゴマーの製薬学的使用を含む、表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーの使用方法の提供。【解決手段】下記式であらわされる化合物を含有する組成物。2014208641.tif 000046【選択図】図６
2014208641.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ：
Ｒ1−［−ｘ−Ａ1−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ2−ｙ−ｚ］m−Ｒ2        （ＩＶ）
［式中：
ｘはＮＲ8であり；ｙはＮＲ8またはＣ＝Ｏであり；Ｒ8は水素であり；
ｚはＣ＝Ｏであり；
Ａ1及びＡ2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでＡ1及びＡ2は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ1は
（ｉ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ2は−ｘ−Ａ1−ｘ−Ｒ1であり、ここでＡ1は上記で定義した通りであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｉ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ2は−ｘ−Ａ1−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ2−ｙ−Ｒ1であり、ここでＡ1及びＡ2は上記で定義した通りであり、且つそれらのそれぞれは場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｉｉ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ2は−ｘ−Ａ'−ｘ−Ｒ1であり、ここでＡ'はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｖ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ2は−ｘ−Ａ1−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ'−ｙ−Ｒ1であり、ここでＡ1は上記で定義した通りであり、Ａ'はアリール又はヘテロアリールであり、且つＡ1及びＡ'のそれぞれは場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｖ）−ｚ−ｙ−Ａ'であり、Ｒ2は水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、ここでＡ'はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により１個もしくはそ
れより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｖｉ）−ｚ−ｙ−Ａ'であり、Ｒ2は−ｘ−Ａ"であり、ここでＡ'及びＡ"は独立して
アリール又はヘテロアリールであり、且つＡ'及びＡ"のそれぞれは場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｖｉｉ）Ｒ1及びＲ2は独立して極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であるか；あるいは
（ｖｉｉｉ）Ｒ1及びＲ2は一緒になって単結合を形成し；
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ4）2及び−（ＮＲ3'）q1NPL−ＵNPL−（ＣＨ2）pNPL−（ＮＲ3"）q2NPL−Ｒ4'より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、
ここで：
Ｒ3、Ｒ3'及びＲ3"は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ4及びＲ4'は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵNPLは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、ＮＲ3、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ3−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ3−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2）、−Ｃ（＝ＮＲ3）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）2Ｏ−、−Ｒ3Ｏ−、−Ｒ3Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ2）pNPL−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０，１又は２であり；
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ5'）q1PL−ＵPL−（ＣＨ2）pPL−（ＮＲ5'）q2PL−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｒ5及びＲ5'は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
ＵPLは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、ＮＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ5−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ5−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ5）2）−、−Ｃ（＝ＮＲ5）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）2Ｏ−、−Ｒ5Ｏ−、−Ｒ5Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ2）pＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｎ
Ｈ2）2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ2）pＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ2）pPL−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立して０，１又は２であり；
ｍは１〜約２０である］
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる、微生物によって引き起こされる疾患を処置するためのまたは低分子量ヘパリン過剰投与への解毒薬を与えるための製薬学的組成物。
【請求項２】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ又は式ＩＶｃ：
Ｒ1−ｘ−Ａ1−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ2−ｙ−Ｒ2           （ＩＶａ）
Ｒ1−ｘ−Ａ1−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ2−ｙ−ｚ−ｘ−Ａ1−ｘ−Ｒ2    （ＩＶｂ）
Ｒ1−ｘ−Ａ1−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ2−ｙ−ｚ−ｘ−Ａ1−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ2−ｙ−Ｒ2
（ＩＶｃ）［式中：
ｘはＮＲ8であり；ｙはＮＲ8またはＣ＝Ｏであり；Ｒ8は水素であり；
ｚはＣ＝Ｏであり；
Ａ1及びＡ2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでＡ1及びＡ2は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ1は水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ2はＲ1であり；
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ4）2及び−（ＮＲ3'）q1NPL−ＵNPL−（ＣＨ2）pNPL−（ＮＲ3"）q2NPL−Ｒ4'より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、
ここで：
Ｒ3、Ｒ3'及びＲ3"は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ4及びＲ4'は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵNPLは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、ＮＲ3、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ3−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ3−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2）−、−Ｃ（＝ＮＲ3）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）2Ｏ−、−Ｒ3Ｏ−、−Ｒ3Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等
でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ2）pNPL−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０，１又は２であり；
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ5'）q1PL−ＵPL−（ＣＨ2）pPL−（ＮＲ5'）q2PL−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｒ5及びＲ5'は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
ＵPLは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、ＮＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ5−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ5−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ5）2）−、−Ｃ（＝ＮＲ5）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）2Ｏ−、−Ｒ5Ｏ−、−Ｒ5Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ2）pＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ2）pＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ2）pPL−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立して０，１又は２である］
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる、微生物によって引き起こされる疾患を処置するためのまたは低分子量ヘパリン過剰投与への解毒薬を与えるための製薬学的組成物。
【請求項３】
製薬学的組成物が：
Ａ1及びＡ2が独立して場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり；
ＮＰＬが−（ＮＲ3'）q1NPL−ＵNPL−（ＣＨ2）pNPL−（ＮＲ3"）q2NPL−Ｒ4'であり、ここで：
Ｒ4'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのそれぞれは場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵNPLはＯ、Ｓ、ＮＲ3、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ3Ｏ−及び−Ｒ3Ｓ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ2）pNPL−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは０であり；
ＰＬが−（ＮＲ5'）q1PL−ＵPL−（ＣＨ2）pPL−（ＮＲ5'）qPL−Ｖ、であり、ここで：
ＵPLはＯ、Ｓ、ＮＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｒ5Ｏ−及び−Ｒ5Ｓ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ2）pＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ；
−（ＣＨ2）pPL−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは０である
式ＩＶｂのオリゴマーを含んでなる請求項２の組成物。
【請求項４】
式ＩＶａ、式ＩＶｂまたは式ＩＶｃのオリゴマーが
【化２】
2014208641.tif 000045
の１つである請求項２の組成物。
【請求項５】
疾患がバクテリア感染、菌・カビ感染又はウルイス感染である請求項１又は２の組成物。
【請求項６】
微生物を請求項１又は請求項２のオリゴマーの有効量と接触させることを含んでなる、微生物を殺害するかもしくはその発育を阻止するインビトロの方法。
【請求項７】
微生物がバクテリア細胞、菌・カビ又はウルイスである請求項６のインビトロの方法。
【請求項８】
動物における低分子量ヘパリン過剰投薬への解毒薬を与えるために用いられる請求項１または２の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロス−リファレンス
本出願は３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下に、先の申請日の２００３年３月１７日に申請された米国仮出願第６０／４５５，４７９号明細書、２００３年１２月１９日に申請された米国仮出願第６０／５３０，６３０号明細書及び２００４年１月２０日に申請された米国仮出願第６０／５３６，９８０号明細書の利益を請求する。これらの出願のそれぞれの内容は、引用することによりその全体が本明細書の内容となる。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、抗微生物剤として、ならびにヘパリン療法と関連する出血性合併症のための解毒薬としてのポリマー及びオリゴマーの製薬学的な使用を含む、表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーの使用方法に関する。本発明は新規な表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーならびに製薬学的組成物を含むそれらの組成物にも関する。本発明はさらに、表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーの設計及び合成に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術
両親媒性分子は別個の極性及び非極性の領域を示す。これらの領域は、コンホメーション的に限定される分子の特定且つ別個の領域中への疎水性及び親水性置換基の置換から生じ得る。あるいはまた、コンホメーション的に柔軟な分子又は巨大分子は、分子上の疎水性及び親水性置換基が分子の異なる領域又は表面に分離する秩序のある構造をとることができる。通常存在する両親媒性分子には界面活性剤、セッケン、洗剤、ペプチド、タンパク質及びコポリマーが含まれる。これらの分子は適した溶媒中で、又は界面に自己−集合して多用な両親媒性構造を形成する能力を有する。これらの構造の寸法及び形は両親媒性分子の特定の組成及びｐＨ、イオン濃度及び温度のような溶媒条件とともに変る。
【０００４】
独特の広範囲抗微生物性を有する両親媒性ペプチドは、植物、カエル、蛾、カイコ、ブタ及びヒトを含む多様な天然源から単離された（非特許文献１；非特許文献２）。これらの化合物には、カエルの皮膚から単離されたマガイニン１及びデルマセプチンＳ１ならびに天蚕蛾から単離されたセクロピンＡが含まれる。これらの天然に存在する化合物は広範囲抗バクテリア活性を有し、それらはバクテリア耐性への傾向がないようにみえる。これらの化合物は比較的低分子量のものであり、疎水性媒体中又は疎水性表面の近くでα−らせんコンホメーションをとる性質を有し、結果として表面的に両親媒性であり、らせんペプチドにより形成される円筒の３分の１〜３分の２は疎水性側鎖を有し、残りは親水性側鎖を有する。親水性側鎖は中性のｐＨにおいて主に正に帯電する。
【０００５】
疎水性アミノ酸は、ほとんどの抗−微生物性ペプチドにおいて残基の合計数の４０〜６０％を構成する。両親媒性ペプチドの選択性（例えばバクテリア対ヒト赤血球に関する）は、全体的疎水性に依存する。化合物の生物学的活性は、帯電した（ｃ）残基対疎水性（ｈ）残基の比率に依存する。比率が１：１（ｃ：ｈ）から１：２（ｃ：ｈ）に変わる場合、より多くの疎水性の残基を有するペプチドは赤血球膜に対してより活性である傾向がある。関連ペプチドが哺乳類から単離され、これらの抗−微生物性ペプチドは先天性免疫応答の重要な成分であることが示唆された（非特許文献３）。
【０００６】
ヘリックス以外の二次構造も両親媒性化合物について生じ得る。プロテグリンは抗−微生物性ペプチドの関連シリーズである。（非特許文献４）。Ｃｙｓ６−Ｃｙｓ１５の間及
びＣｙｓ８−Ｃｙｓ１３の間の１対のジスルフィド結合の存在は、鎖末端により形成され、β−ターンにより連結するモノマー性両親媒性逆平行β−シートを生ずる。両親媒性β−シートコンホメーションは、グラム−陽性及びグラム−陰性バクテリアの両方に対する抗−微生物活性のために必須である。
【０００７】
セクロピン及びマガイニンの初期の発見に続き、抗微生物性ペプチドは生物学的に興味深い化合物の大きく且つ成長する種類になってきた（非特許文献５；非特許文献６）。これらの化合物は、植物、昆虫、蠕虫類及び哺乳類を含む多くの種のための微生物に対する最初の防御線に相当する（非特許文献１；非特許文献２）。哺乳類において、ペプチドは皮膚、粘膜表面及び好中球により生産され且つ分泌される。多くの異なる種類の天然の宿主防御ペプチドがある（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）が、一般にほとんどが２０〜４０個のアミノ酸残基を含有し、図２に示すような両親媒性二次構造をとる。
【０００８】
カチオン性且つ両親媒性宿主防御ペプチドの細胞毒性活性は、哺乳類細胞よりバクテリアに関して特異的でもある。この特異性は、２つの膜型の間の基本的な相違に関連するということが最もあり得る。例えばバクテリアはそれらの表面上に大きな割合の負に帯電したリン脂質頭部（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｈｅａｄｇｒｏｕｐ）を有するが、対照的に、動物細胞の外部リーフレットは主に中性の脂質から成る（非特許文献１５）。動物細胞膜におけるコレステロールの存在も、抗微生物性ペプチドの活性を低下させるようである。
【０００９】
宿主防御ペプチドの殺バクテリア活動は非常に迅速であり、致死用量のペプチドへのバクテリアの暴露から数分後以内に起こる。細胞殺害のプロセスに関するいくつかの機構が提案された。カーペット機構に従うと、宿主防御ペプチドは膜表面に平行に凝集し（非特許文献１６；非特許文献１７）、膜を薄くし、究極的に裂開させる。いわゆるバレル−さお機構（ｂａｒｒｅｌ−ｓｔａｖｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）の場合、細胞表面上の結合ペプチドは貫膜ヘリカルバンドル（ｈｅｌｉｃａｌ  ｂｕｎｄｌｅ）に自己−会合し、それが膜中に安定な水性の細孔を形成する（非特許文献１８）。第３の可能な機構に従うと（非特許文献１９）、ペプチドは最初に二重層の外部リーフレットのみに結合し、二重層の内部リーフレットに対して外部リーフレットの横表面圧を増加させる。この圧力不均衡は二重層の内部中へのペプチドの移動を生じ、同時に膜において一時的に開口部を形成し、それがペプチドの極性側鎖水和及び細胞内容物の漏れを許す。ほとんどの抗微生物性ペプチドは、おそらくこれらの機構の１つより多くにより作用する。さらに、いくつかの種類はペリプラズマの又は細胞内の標的と相互作用することができる（非特許文献６）。
【００１０】
抗バクテリア活性の他に、いくつかの宿主防御ペプチドは抗菌・カビ活性を有する。抗菌・カビ活性が示された哺乳類、昆虫及び両性類ペプチドの例にはデフェンジン、プロテグリン、ラクトフェリン−Ｂ、セクロピン及びデルマセプチンが含まれる（非特許文献２０）。細胞毒性作用の機構はバクテリアの場合のそれに類似しているようであり、菌・カビ膜の急速なライシスに導く。
【００１１】
いくつかの宿主防御ペプチドは抗ウルイス活性も有し、ＤＮＡ及びＲＮＡウイルスの両方の複製を阻害する。例えば非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；及び非特許文献２５を参照されたい。
【００１２】
ヒトアルファ−デフェンシンは、試験管内でＨＩＶ−１単離物の複製を阻害することも示された（非特許文献２６）。抗微生物性ペプチド、メリチン及びセクロピンもＨＩＶ−１複製を阻害することが報告されており、それらはＨＩＶ遺伝子発現を抑制することによ
りそれらの活性を発揮すると示唆されている（非特許文献２７）。
【００１３】
宿主防御ペプチドは多様な種で見出され、多くの異なる配列から成るが、それらの生理化学的性質は顕著に類似している。それらは両親媒性構成を採用し、正に帯電した基が二次構造の１つの側に分離し、疎水性基が反対の表面上に分離している。例えばマガイニン及び他の天然に存在する抗バクテリア性ペプチドのいくつかは、正に帯電したアミノ酸及び大きな疎水性モーメント（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ｍｏｍｅｎｔ）を含有する。これらのペプチドはそれらの鎖長、疎水性及び電荷の分布において有意な変動を示すが、それらは疎水性環境、例えば細胞表面又は天然もしくは合成膜においてα−ヘリックスコンホメーションをとる高い傾向を有する（非特許文献２８）。それらのアミノ酸配列中の疎水性及び親水性側鎖の周期的分布は、疎水性及び親水性側鎖がらせんにより形成される円筒の反対の面に分離するのを可能にする。これらの構造を、二次構造がらせんであるか又はシート型折りたたみであるかにかかわらず、表面的に両親媒性と記述することができる。事実、これらのペプチドの生物学的活性を担うのは全体的な生理化学的性質であり、正確な配列ではない（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献２；非特許文献２９；非特許文献３０；非特許文献３１；非特許文献３２；非特許文献３３）。かくしてアミノ酸配列又はいずれかの特定の二次／三次構造、キラリティー又はレセプター特異性ではなく、表面的両親媒性、すなわちペプチド主鎖により形成される二次構造要素の反対の面における極性（親水性）及び非極性（疎水性）側鎖の整列がこれらのペプチドの生物学的活性を担う。
【００１４】
十分に定義された二次及び三次構造を有する非−生物学的ポリマーの設計は、過去数年間、有意な注目を受けてきた（非特許文献３４；非特許文献３５；非特許文献３６）。これらの原理を用い、研究者等は、天然の宿主防御ペプチドにおいて観察される側鎖の両親媒性α−らせん配置を理想化することにより、合成抗微生物性ペプチドを設計し、多数の有力且つ選択的な抗微生物性化合物に導いてきた（非特許文献３１；非特許文献３０；非特許文献３７；非特許文献５；非特許文献３８；非特許文献２８）。
【００１５】
β−ペプチドも殺バクテリア剤の構築に必要な特徴を調べ、さらに明らかにする他の手段を与えてきた。β−ペプチドはＬ＋２らせんを採用し、それは約３個の残基の幾何学的繰り返しを有する。かくして極性及び非極性側鎖がβ−ペプチドの配列において正確な３個の残基の周期性で配置されると、それらはらせんの反対側に分離するはずである。この方法を用い、Ｄｅｇｒａｄｏ及び共同研究者は（非特許文献３９；非特許文献４０）、抗微生物活性において多くの天然に存在するペプチド抗生物質と大体等力価である合成β−ペプチドオリゴマーを設計した。これらのβ−ペプチドの抗微生物活性及び哺乳類細胞を超えるバクテリア細胞に関するそれらの特異性を、それらの疎水性及び鎖長を微調整することにより制御することができる。Ｇｅｌｌｍａｎ及び共同研究者も、有力な抗微生物活性及び哺乳類細胞に対する最小の活性を有する、環により束縛されたβ−ペプチドを合成した（非特許文献４１）。
【００１６】
非−ペプチド抗微生物性ポリマーも開発された。例えばポリアミド結合のない適切に置換されたポリマーであって、両親媒性コンホメーションをとることができるものが設計され、且つ合成された。固相化学法を用いてある種類のメタ置換フェニルアセチレンが合成され、それは適した溶媒中でらせん構造に折りたたまれる（非特許文献４２；非特許文献４３）。これらの分子はエチレンオキシド側鎖を有するすべてが炭化水素の主鎖を含有し、極性溶媒（アセトニトリル）に暴露されると、主鎖はこの極性溶媒とのその接触を最小にするために折りたたまれる。メタ置換の結果として、折りたたまれた好ましいコンホメーションはらせん状である。このらせん状の折りたたみは、「疎溶媒性（ｓｏｌｖｏｐｈｏｂｉｃ）」エネルギー項に帰せられるが；折りたたまれた状態における好ましいπ−π芳香族性相互作用の重要性も重要であるらしい。さらに、極性の低い溶媒（ＣＨＣｌ３）
の添加はらせん構造の折りたたみを開き、この折りたたみが可逆的であることを示している。
【００１７】
位置規則性ポリチオフェン（５及び６）は、疎水性側鎖をアレーの一方の側に及び親水性側鎖を他の側に有する高度に秩序のあるπ−積み重ねアレーにおいて両親媒性コンホメーションをとることが示された。これらのポリマーは、ナノ回路の構築において有用な薄フィルムを形成する（非特許文献４４）。これらの材料は本明細書で定義されるように表面的に両親媒性であろう；しかしながら、これらの化合物に関して生物学的性質は報告されていない。
【００１８】
【化１】
2014208641.tif 000003
【００１９】
抗微生物性ペプチドは、抗微生物性をいくらか保持して表面上又はばら材料（ｂｕｌｋ
ｍａｔｅｒｉａｌｓ）に導入された。ＤｕＰｏｎｔにおけるＨａｙｎｉｅ及び共同研究者は、固体表面に共有結合した抗バクテリア性ペプチドの活性を研究した（非特許文献４５；非特許文献４６）。多様な天然の及び初めから設計されたペプチドを合成し、固体支持体にまだ結合している間の活性に関して調べた。ペプチドはそれらの広範囲の活性を保持したが、ペプチドの活性は固体支持体に結合すると低下した。例えばＥ１４ＬＫＫと呼ばれる初めから設計されたペプチドは、固相ビーズに結合している場合の１．５ｍｇ／ｍｌと対照的に、溶液中において３１μｇ／ｍｌのＭＢＣ（最小殺バクテリア活性）を有することが報告された。２〜６−炭素アルキルリンカーを用いてペプチドを樹脂に結合させた。合成において用いられる樹脂であるＰｅｐｓｙｎ  Ｋの多孔度は、バクテリアに比較して小さく（０．１〜０．２μｍ）、従って微生物は樹脂の内部に浸透できなかったかもしれない。かくして大多数のペプチドは細胞への結合に利用できなかったであろう。抗微生物活性は可溶性の成分から生じなかった；滲出した（ｌｅａｃｈｅｄ）又は加水分解されたペプチドは観察されず、可溶性抽出物は不活性であった。これらの研究は、抗微生物性ペプチドが固体支持体に結合してもそれらの活性を保持することを、全く信服させずにはおかないように示している。しかしながら、ペプチドの存在様式（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）を最適化してそれらの力価を向上させる必要がある。
【００２０】
抗微生物性であることが既知の化学官能基を含有する他の抗微生物性ポリマー材料が報告されている（非特許文献４７）。この研究の大きな割合がアルキル化ピリジニウム誘導体のような化学官能基を使用しており、それは哺乳類細胞に毒性であることが既知である。抗生物質であるシプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）は分解性ポリマー主鎖中にグラフトされた（非特許文献４８）。この材料の活性は、ポリマー主鎖からの活性成分の切断に頼っている。
【００２１】
さらに、Ｍａｎｄｅｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，特許文献１は抗−感染性ビニルコポリマーを開示しており、ここでは疎水性及び親水性側鎖を有するモノマーが無作為に重合し
て両親媒性を有するポリマーを生む。これらの材料は、疎水性及び親水性アクリレートモノマーの重合により製造される。あるいはまた、疎水性側鎖をスチレン誘導体から誘導し、それをイオン性基がカルボン酸に結合している親水性アクリレートモノマーと重合させる。
【００２２】
Ｔｅｗ  ｅｔ  ａｌ．（非特許文献４９）は、抗微生物活性を有する１系列のバイオミメチック、表面的に両親媒性のアリールアミドポリマーの設計及び合成を開示している。アリールアミドポリマーは、初めからの計算的設計法を用いて設計された。
【００２３】
特許文献２は、抗−感染活性を有する表面的に両親媒性のポリアミド、ポリエステル、ポリウレア、ポリカーボネート及びポリウレタンポリマーならびにそれらから作られる殺生物性表面を有する製品を開示している。特許文献２は、引用することによりその記載事項全体が完全に本明細書の内容となる。
【００２４】
特許文献３は、抗−感染活性を有するポリフェニルアルキニルポリマーを含む複数の表面的に両親媒性のポリフェニレン及びヘテロアリーレンポリマーならびにそれらから作られる殺微生物性表面を有する製品を開示している。特許文献３は、引用することによりその記載事項全体が完全に本明細書の内容となる。
【００２５】
両親媒性ポリマーを製造する別の方法は、通常はそれぞれポリプロピレンオキシセグメント及びポリエチレンオキシセグメントである疎水性ブロック（Ａ）及び親水性ブロック（Ｂ）から成るブロックコポリマーを製造してＡ−Ｂ、Ａ−Ｂ−Ａ又は類似のコポリマーとすることである。これらのコポリマーも本明細書で定義されるような表面的に両親媒性ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】米国特許第６，０３４，１２９号明細書
【特許文献２】ＷＩＰＯ公開番号、国際公開第０２／１００２９５号パンフレット
【特許文献３】ＷＩＰＯ公開番号、国際公開第０２／０７２００７号パンフレット
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Ｈ．Ｇ．Ｂｏｍａｎ著，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．，１７３：２０００年，５−１６
【非特許文献２】Ｒ．Ｅ．Ｈａｎｃｏｃｋ  ａｎｄ  Ｒ．Ｌｅｈｒｅｒ著，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １６：１９９８年，８２−８８
【非特許文献３】Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｐｏｙｌｍｅｒｓ（Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ），５５，２０００年，３１
【非特許文献４】Ｊ．Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ），５５，２０００年，８８
【非特許文献５】Ｚａｓｌｏｆｆ，Ｍ．著，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ４：１９９２年，３−７
【非特許文献６】Ｚａｓｌｏｆｆ，Ｍ．著，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．  ２１：２０００年，２３６−２３８
【非特許文献７】Ｓｔｅｉｎｅｒ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ，２９２：１９８１年，２４６−２４８
【非特許文献８】Ｇａｎｚ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．４４：１９９０年，１−８
【非特許文献９】Ｔａｎｇ，Ｙ．Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６：１９９９年，４９８−５０２
【非特許文献１０】Ｇａｎｚ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７６：１９８５年，１４２７−１４３５
【非特許文献１１】Ｌａｎｄｏｎ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｏｒｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．６：１９９７年，１８７８−１８８４
【非特許文献１２】Ｚｈａｏ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．著，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３４６：１９９４年，２８５−２８８
【非特許文献１３】Ｐｅｇｇｉｏｎ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）４３：１９９８年，４１９−４３１
【非特許文献１４】Ｄｅｍｐｓｅｙ，Ｃ．Ｅ．著，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １０３１：１９９０年，１４３−１６１
【非特許文献１５】Ｚａｓｌｏｆｆ，Ｍ．著，Ｎａｔｕｒｅ  ４１５：２００２年，３８９−３９５
【非特許文献１６】Ｇａｚｉｔ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１９９５年，１１４７９−１１４８８
【非特許文献１７】Ｐｏｕｎｙ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３１：１９９２年，１２４１６−１２４２３
【非特許文献１８】Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃｉｂａ  Ｆｏｕｎｄ．Ｓｙｍｐ．１８６：１９９４年，５−２０
【非特許文献１９】ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．３７：１９８２年，３２９−３３８
【非特許文献２０】ＤｅＬｕｃｃａ，Ａ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｗａｌｓｈ，Ｔ．Ｊ．著，Ａｎｔｉｍｉｃｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４３：１９９９年，１−１１
【非特許文献２１】Ｓｉｎｈａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４７：２００３年，４９４−５００
【非特許文献２２】Ｂｅｌａｉｄ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．６６：２００２年，２２９−２３４
【非特許文献２３】Ｅｇａｌ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  １３：１９９９年，５７−６０
【非特許文献２４】Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｓ．５１：２００１年，１４１−１４９
【非特許文献２５】Ｂａｓｔｉａｎ，Ａ．，ａｎｄ  Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｈ．著，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．１５：２００１年，１５７−１６１
【非特許文献２６】Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９８：２００２年，９９５−１０００
【非特許文献２７】Ｗａｃｈｉｎｇｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．７９：１９９８年，７３１−７４０
【非特許文献２８】Ｏｒｅｎ，Ｚ．，ａｎｄ  Ｓｈａｉ，Ｙ．著，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）  ４７：１９９８年，４５１−４６３
【非特許文献２９】ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０３：１９８１年，６７９−６８１
【非特許文献３０】ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．著，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３９：１９８８年，５１−１２４
【非特許文献３１】Ｔｏｓｓｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ５５：２０００年，４−３０
【非特許文献３２】Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｅ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．４６：１９９５年，２１４−２２０
【非特許文献３３】Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（ＵＳＡ）  ９２：１９９５年，３４４９−３４５３
【非特許文献３４】Ｇｅｌｌｍａｎ，Ｓ．Ｈ．著，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３１：１９９８年，１７３−１８０
【非特許文献３５】Ｂａｒｒｏｎ，Ａ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎ，Ｒ．Ｎ．著，Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：１９９９年，６８１−６８７
【非特許文献３６】Ｓｔｉｇｅｒｓ，Ｋ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：１９９９年，７１４−７２３
【非特許文献３７】Ｍａｌｏｙ，Ｗ．Ｌ．，ａｎｄ  Ｋａｒｉ，Ｕ．Ｐ．著，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ３７：１９９５年，１０５−１１２
【非特許文献３８】Ｂｏｍａｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１：１９９１年，２３−３１
【非特許文献３９】Ｈａｍｕｒｏ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１：１９９９年，１２２００−１２２０１
【非特許文献４０】Ｌｉｕ，Ｄ．，ａｎｄ  ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．著，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３：２００１年，７５５３−７５５９
【非特許文献４１】Ｐｏｒｔｅｒ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ  ４０４：２０００年，５６５
【非特許文献４２】Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７：１９９７年，１７９３−１７９６
【非特許文献４３】Ｐｒｉｎｃｅ，Ｒ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．  ３９：２０００年，２２８−２３１
【非特許文献４４】Ｂｊｒｎｈｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２０，１９９８年，７６４３
【非特許文献４５】Ｓ．Ｌ．Ｈａｙｎｉｅ  ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３９：１９９５年，３０１−７
【非特許文献４６】Ｓ．Ｍａｒｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２７：１９９３年，１４６３−７６
【非特許文献４７】Ｊ．Ｃ．Ｔｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９８：２００１年，５９８１−８５
【非特許文献４８】Ｇ．Ｌ．Ｙ．Ｗｏｏ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２１：２０００年，１２３５−１２４６
【非特許文献４９】Ｔｅｗ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）  ９９：２００２年，５１１０−５１１４
【発明の概要】
【００２８】
図面の簡単な記述
例示及び説明の目的で本発明の特定の態様を選んだが、本発明の範囲を制限することは全く意図されていない。これらの態様を添付の図面において示し、図面中：
図１は、ポリマー主鎖の反対の面上への疎水性及び親水性側鎖の分離を描く絵（ｃａｒｔｏｏｎ）を示す。
図２は、カチオン性且つ両親媒性α−らせん宿主防御ペプチド、マガイニン  １に関する構造の略図を示す。
図３は、ポリアミドのための代表的なモノマー単位が芳香族成分を有する（Ｉａ及びＩＩａ）ならびにポリアミドのための代表的なモノマー単位が芳香族及び脂肪族成分の両方を有する（Ｉｂ及びＩＩｂ）式Ｉ及びＩＩの表面的に両親媒性のポリアミド又はポリエステルコポリマーの一般的構造を示す。
図４は、芳香族モノマー成分の間に長い連結基を有するポリアミドの一般的構造を示す。
図５は、対応する代表的なモノマー単位を有する式ＩＶの表面的に両親媒性のポリウレア、ポリカーボネート及びポリウレタンコポリマー（それぞれＩＶａ、ＩＶｂ及びＩＶｃ）の一般的構造を示す。２つの典型的なポリウレアモノマー単位をＩＶｄ及びＩＶｅに例示する。
図６は、表面的に両親媒性のポリアミド（ＩＩｄ）及びポリウレタン（ＩＶｆ）の完全
な構造を示す。
図７は、メタ−及びオルト−フェニレン表面的両親媒性ポリアミドポリマー（それぞれＩＩｅ及びＩＩｆ）の２つの例を示す。
図８は、ポリアミドポリマー（ＸＩａ）及びオリゴマー（ＸＩｂ及びＸＩｃ）の製造のための合成スキームを示す。
図９は、式Ｉ及びＩ’のポリアミドオリゴマーに関する抗微生物データを示す。
図１０は、式ＩＩ及びＩＩ’のポリアミドオリゴマーに関する抗微生物データを示す。式ＩＶ及びＩＶ’（構造は示されていない）のポリウレアオリゴマーに関する抗微生物データも示されている。
図１１は、式ＩＶ及びＩＶ’のポリウレアオリゴマーの抗バクテリア活性に関する時間経過を示す。
図１２は、Ｕ８７／ＣＤ４／ＣＣＲ５及びＵ８７／ＣＤ４／ＣＸＣＲ４細胞のＨＬＨＸ又はＹＵ２ウルイスによるパーセント感染を監視することにより、化合物１（ＤＬ−ＩＩＩ−７１）の抗ウルイス活性を調べた実験の結果を示す。
図１３は、Ｕ８７／ＣＤ４／ＣＣＲ５及びＵ８７／ＣＤ４／ＣＸＣＲ４細胞のＨＬＨＸ又はＹＵ２ウルイスによるパーセント感染を監視することにより、化合物２（ＤＬ−ＩＶ−１）の抗ウルイス活性を調べた実験の結果を示す。
図１４は、Ｕ８７／ＣＤ４／ＣＣＲ５及びＵ８７／ＣＤ４／ＣＸＣＲ４細胞のＨＬＨＸ、ＹＵ２又はＶＳＶ−２ウルイスによるパーセント感染を監視することにより、化合物３（化合物Ｅ）の抗ウルイス活性を調べた実験の結果を示す。
図１５は、実施例１１に記載される抗凝固アッセイにおいて用いられるオリゴマーの構造を示す。四角で囲まれているオリゴマーは、低分子量ヘパリンにより引き起こされる血漿凝固の遅れを有意にアンタゴナイズした。
図１６は、実施例１１に記載されるアッセイにおいて調べられたオリゴマーであるＰｍｘ１００７３の構造を示す。
図１７は、実施例１１において記載される通り、オリゴマーＰｍｘ１００７３に関して測定される全血における血漿凝固時間への低分子量ヘパリン効果のアンタゴニズムを示す。
図１８は、実施例１２に記載されるアリールアミドオリゴマーに関する抗バクテリア活性及び選択性を示す。
図１９は、実施例１２に記載される追加のアリールアミドオリゴマーに関する抗バクテリア活性及び選択性を示す。
図２０は、実施例１２において化合物８を用いて行なわれる小胞漏れアッセイの結果を示す。
【００２９】
発明の簡単なまとめ
本発明は、抗微生物剤として、ならびにヘパリン治療と関連する出血性合併症のための解毒薬としてのポリマー及びオリゴマーの製薬学的な使用を含む、表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーの使用方法を提供する。本発明は新規な表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーならびに製薬学的組成物を含むそれらの組成物も提供する。本発明はさらに、表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーの設計及び合成のための方法を提供する。
【００３０】
Ｒ１−［−ｘ−Ａ１−ｙ−ｘ−Ａ２−ｙ−］ｍ−Ｒ２            （Ｉ）
Ｒ１−［−ｘ−Ａ１−ｘ−ｙ−Ａ２−ｙ−］ｍ−Ｒ２            （ＩＩ）
Ｒ１−［−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−ｚ］ｍ−Ｒ２      （ＩＶ）
【００３１】
本発明の表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーには、ｘがＯ、ＮＲ３又はＳであり、ｙがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＳＯ２であり、Ａ１及びＡ２が極性及び非極性基で適切に置換された芳香族、ヘテロ芳香族又は脂肪族部分である式Ｉ及びＩＩのポリアミド及びポリ
エステル化合物；ならびにｘ及びｙがＯ、ＮＲ３又はＳであり、ｚがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＳＯ２であり、Ａ１及びＡ２が極性及び非極性基で適切に置換された芳香族、ヘテロ芳香族又は脂肪族部分である式ＩＶのポリウレア、ポリカルバメート及びポリカーボネート化合物が含まれる。Ｒ１及びＲ２は特定のポリマー鎖に適した末端基であり、それらの設計はポリマー及びオリゴマーの設計及び合成の技術分野において周知である。
【００３２】
これらの表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーは、繰り返し二次構造モチーフをとることができ、それは分子の極性及び非極性領域が異なる空間領域に分離するのを可能にする。ポリマー及びオリゴマーは、微生物の細胞壁と接触して置かれると両親媒性コンホメーションをとり、両親媒性分子は必須の細胞壁機能を崩壊させて微生物を死亡させることができる。
【００３３】
かくして本発明は、必要のある動物において微生物感染を処置する方法を目的とし、その方法は、動物に本発明のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を投与することを含んでなる。
【００３４】
本発明は、必要のある動物においてウルイス感染を処置する方法も目的とし、その方法は、動物に本発明のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を投与することを含んでなる。
【００３５】
本発明はさらに、必要のある動物において菌・カビ感染を処置する方法を目的とし、その方法は、動物に本発明のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を投与することを含んでなる。
【００３６】
本発明は、必要のある動物において低分子量ヘパリン過剰投薬への解毒薬を与える方法も目的とし、その方法は、動物に本発明のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を投与することを含んでなる。
【００３７】
本発明はさらに、本発明のポリマー及びオリゴマーを目的とする。
【００３８】
本発明は、微生物を殺害するかもしくはその発育を阻害する方法も目的とし、その方法は、微生物を本発明のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物の有効量と接触させることを含んでなる。
【００３９】
本発明はさらに、ポリマーコンホーメーションのエネルギーを評価して両親媒性挙動を示すことができるポリマーを同定し、両親媒性を与える極性及び非極性置換基の置換のための最適部位を同定する助けになる計算的方法（ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
発明の詳細な説明
バクテリアの薬剤耐性は、全世界を通じて重大な現在の健康上の問題である。多剤耐性が複数のヒト病原体において普通に見られるようになっており（Ｈｉｒａｍａｔｓｕ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０：１９９８年，３１１−３１３；Ｍｏｎｔｅｃａｌｖｏ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３８：１９９４年，１３６３−１３６７；
Ｂｕｔｌｅｒ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１７４：１９９６年，９８６−９９３；Ｌｙｙｔｉｋａｉｎｅｎ，Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｉｎｆｅｃｔ．３１：１９９５年，４１−５４）、薬剤−耐性院内感染の発生率は急速な速度で増加しつつある。例えばいくつかの米国の病院で、院内病原体、例えばＥ．ファエシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）及びアシネトバクテル（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種は多剤耐性決定因子を取得し、実際に現在の抗微生物剤を用いて処置不可能である（Ｔｈｒｅｌｆａｌｌ，Ｅ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｌａｎｃｅｔ  ３４７：１９９６年，１０５３−１０５４；Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｊ．Ｓ．，ａｎｄ  Ｓｃｈｅｌｄ，Ｗ．Ｍ．，著，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２４（Ｓｕｐｐｌ．２）：１９９７年，Ｓ２１３−２２１）。さらにバイオ−テロリズム（ｂｉｏ−ｔｅｒｒｏｒｉｓｍ）の恐れは、新規な種類の抗生物質、特にそれに対して耐性バクテリア株が発現するのが困難であろうものの開発のためのさらなる刺激である。
【００４１】
製薬学社会は、新規な抗生剤の開発に焦点を当てることにより、この挑戦に反応している。しかしながらこの研究の多くは、セハァロスポリン及びキノロンのような既知の薬剤の類似物の合成に向けられ、それらは短期間有用であるかもしれないが、やはり必然的にバクテリア薬剤耐性に遭遇し、無効になるであろう。かくして新規な機構により作用する治療的に有効な抗微生物剤は、経済的な利益ならびに人間の健康上の利益を与えるであろう。
【００４２】
防御宿主ペプチドは、それらの広範囲の活性、迅速な殺バクテリア活性及びバクテリア耐性の出現の非常に低い発生率の故に、おそらく興奮すべき治療薬である。しかしながら、全身毒性ならびに製造の困難さ及び費用を含む有意な製薬学的問題が臨床的な進歩を重度に妨げてきた。
【００４３】
本発明の非−ペプチド性ポリマー及びオリゴマーはこれらの問題に直接向き合う。これらの非−ペプチド性模倣物は、天然に存在するそれらの相手より有意に小さく、且つ製造が容易である。それらはマガイニン（天然に存在する宿主防御ペプチド）と同じ作用機構を有し、大体等力価であり、作用の範囲がマガイニンのように広い。しかしながら、非−ペプチド性模倣物はヒト赤血球に対して有意により毒性が低く、製造するのにずっと安価であり、且つ生体内でずっと安定であると予測される。重要なことに、これらの化合物は宿主防御ペプチドの構造及び生物学的活性を模しているので、バクテリア耐性株の出現は非常に起こり難い。
【００４４】
かくして本発明は非−ペプチド性の表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーならびに抗微生物剤として、及びヘパリン治療と関連する出血性合併症のための解毒薬としての製薬学的な用途におけるそれらの使用を含む、複数の用途におけるポリマー及びオリゴマーの使用方法を提供する。
【００４５】
本発明のポリマー及びオリゴマーは、式Ｉ、ＩＩ及びＩＶ：
Ｒ１−［−ｘ−Ａ１−ｙ−ｘ−Ａ２−ｙ−］ｍ−Ｒ２            （Ｉ）
Ｒ１−［−ｘ−Ａ１−ｘ−ｙ−Ａ２−ｙ−］ｍ−Ｒ２            （ＩＩ）
Ｒ１−［−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−ｚ］ｍ−Ｒ２      （ＩＶ）
の化合物又は許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、ｘ、ｙ、ｚ及びｍは下記に定義される通りである。
【００４６】
本発明のポリマー及びオリゴマーは両親媒性コンホメーションをとることができ、それは分子の極性及び非極性領域が異なる空間領域に分離するのを可能にし、複数の用途のための基礎を与える。例えば本発明のポリマー及びオリゴマーは、微生物の細胞膜の一体性を崩壊させることができ、微生物の発育の阻害又は死を生ずる両親媒性コンホメーション
をとる。結果として、ポリマー及びオリゴマーは広範囲の抗微生物活性を有し、グラム−陽性及びグラム−陰性バクテリア、菌・カビ、酵母、マイコプラズマ、マイコバクテリア、原虫類などを含む多様な微生物に対して有効である。
【００４７】
本発明のポリマー及びオリゴマーは複数の用途において抗微生物剤として有用である。例えば本発明のポリマー及びオリゴマー、特にオリゴマーをヒト及びヒト以下の脊椎動物、例えば野生動物、家畜及び農場動物を含む動物における微生物感染の処置のために治療的に用いることができる。動物における微生物感染は、動物に本発明のポリマー又はオリゴマーの製薬学的組成物の有効量を投与することにより処置される。ポリマー又はオリゴマー組成物を全身的又は局所的に投与することができ、いずれの体の部位もしくは組織に投与することもできる。ポリマー及びオリゴマーは広範囲の抗微生物活性を有するので、それらは動物における多様な感染の処置において有用である。
【００４８】
本発明のポリマー及びオリゴマーがとる表面的に両親媒性のコンホメーションは他の治療的使用、ヘパリン治療と関連する出血性合併症のための解毒薬としてのポリマー及びオリゴマーの使用のための基礎を形成する。かくしてポリマー及びオリゴマー、特にオリゴマーを、ポリマー又はオリゴマーの製薬学的組成物の有効量を動物に投与することによる、動物におけるヘパリン過剰投薬への解毒薬を与える方法において用いることができる。
【００４９】
本発明のポリマー及びオリゴマーを消毒薬又は防腐剤として用いることもできる。かくして微生物をポリマー又はオリゴマーの有効量と接触させることにより微生物を殺害するかもしくはその発育を阻害する方法において、ポリマー及びオリゴマーを用いることができる。例えば本発明のポリマー及びオリゴマーを、例えばセッケン、ハンドローション、塗料、クレンザー及び磨き剤（ｐｏｌｉｓｈｅｒｓ）などにおいて、あるいは例えば食品、食品容器及び食品−取り扱い器具において消毒薬又は防腐剤として用いることができ、多くの場合にこれらの目的のために溶液、分散液又は懸濁液として施される。ポリマー及びオリゴマーをプラスチック中に導入し、それを製品に成型又は成形することができるか、あるいは表面上に付着させるか又は固定し、表面と接触する微生物を殺害するかもしくはその発育を阻害する表面−媒介殺微生物剤を与えることもできる。
【００５０】
本発明の表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーは、１つのモノマーが非極性及び極性置換基の両方で置換されているホモポリマーであることができるか、あるいは１つのモノマーが極性置換基で置換されており、他のモノマーが非極性置換基で置換されているコポリマーであることができる。抗微生物活性は側鎖の正確な空間配置ではなくて側鎖の周期的パターンにより与えられる両親媒性から生ずるので、他の置換パターンも表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーを生ずることが予測され、それらはすべて本発明により包含される（図１を参照されたい）。
【００５１】
本発明のポリアミド及びポリエステルポリマー及びオリゴマー（図３）は、芳香族又はヘテロ芳香族モノマーのみから構成されることができるか、あるいは芳香族及び脂肪族モノマーの両方を含むことができる。本発明の１つの態様は、芳香族モノマー及びα−アミノ酸モノマーを有するコポリマーである。アミノ（もしくはヒドロキシ）酸モノマーを繰り返して連結することにより（図３，Ｉ）あるいはジアミン（もしくはジヒドロキシ）及びジカルボン酸モノマーを交互にすることにより（図３，ＩＩ）、ポリアミド及びポリエステルを構築することができる。図３及び４に描かれている例における芳香環の大部分はメタ置換パターンを有するが、当該技術分野における熟練者はすぐに、オルトもしくはパラ配向を有する同等のポリマーを設計することができ、これらの修正が得られるポリマーのコンホメーション及び物理的性質を変え得ることを認識するであろう。さらに、図３におけるコポリマー（Ｉａ，ＩＩａ及びＩＩｂ）は１個の極性及び１個の非極性置換基を持って描かれているが、他の置換パターンは同様にあり得る（ｐｌａｕｓｉｂｌｅ）。最適
置換パターンはポリマー又はオリゴマー主鎖のコンホメーション的性質により決定される。
【００５２】
ポリアミド及びポリエステルは本発明の最も普通に存在する例であるが、他の官能基を類似の結果を以ってポリマーもしくはオリゴマー主鎖中に導入することができる。特にチオアミド及びチオエステルは非常に類似の性質を有すると予想される。芳香環の間の距離はポリマーの幾何学的パターンに有意に影響し得、場合により置換されていることができるか又はアミノ酸、ジカルボン酸もしくはジアミンを構成していることができる種々の長さの脂肪族鎖を導入することにより、この距離を変更することができる。モノマーの間の距離及びそれらの相対的配置方向も、追加の原子を有する代用物でアミド結合を置き換えることにより変更することができる（例えば図４を参照されたい）。かくしてカルボニル基をジカルボニルで置き換えることは、モノマー間の距離及びジカルボニル単位が２個のカルボニル部分のアンチ配置をとる傾向を変更し、ポリマーの周期性を変更する。ピロメリト酸無水物（図４，ＩＶｇ）は、単純なアミド結合へのさらに別の代わるもの（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）を与え、それはコポリマーのコンホメーション及び物理的性質を有意に変更し得る。
【００５３】
本発明のポリマーのために、分子量において種々の範囲を生ずるように合成法を修正することができ、本発明の抗微生物性ポリマーは、意図されている特定の用途のために最適化された物理的及び化学的性質を与えるように選択される分子量を有するであろう。通常のポリマー合成はある範囲の分子量を有する生成物を製造する。ポリマー化学者は、これらのポリマーの鎖長をポリマー技術分野において既知の方法により変えることができることを容易に認識するであろう。本発明のポリマーは分子量において約３００ダルトン〜約１，０００キロダルトンの範囲であることができる。アミノ酸オリゴマーの固−相及び溶液相合成における進歩は、限定された配列及びサイズを有する均一なポリマー又はオリゴマーを製造する方法を利用できるようにし、これらの方法を本発明に応用することができる。固相有機化学の近代的な方法（Ｅ．Ａｔｈｅｒｔｏｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｃ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ著，Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ  Ｏｘｆｏｒｄ  １９８９年）は現在、５，０００ダルトンに近い分子量を有する単分散、配列−特異的オリゴマーの合成を可能にする。
【００５４】
ポリウレア（図５，ＩＶａ）、ポリカーボネート（図５，ＩＶｂ）又はポリウレタン（図５，ＩＶｃ）は炭酸誘導体であり、ポリアミドに類似の性質を示す（Ｎ．Ｓａｍｓｏｎ
ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．６５，１９９７年，２２６５）。図５，ＩＶｄ及びＩＶｅは、用いることができる２つの異なる置換パターンを描いている。他の置換パターンは同様に有効である。
【００５５】
本発明のポリマー及びオリゴマーの設計方法は単純に、モノマーの繰り返し配列が、主鎖がとる二次構造と一致する構造を必要とする。周期性が観察されたら、極性及び非極性基で置換されたモノマーを製造して導入し、カチオン性、両親媒性二次構造を製造しなければならない。芳香族ポリアミド及びウレアは多くの場合、繰り返し当たりにわずかな捩れ自由度（ｔｏｒｔｉｏｎａｌ  ｄｅｇｒｅｅｓ  ｏｆ  ｆｒｅｅｄｏｍ）（典型的には２〜４）しか有していない。この場合、これらのポリマー及びオリゴマーがとる二次構造はおそらく平面状で、極性及び非極性基が主鎖の反対側から伸びている。いくつかの場合には、簡単な設計原理を介して所望の表面的両親媒性を達成することができる。
【００５６】
追加の分子的な特徴を巨大分子主鎖に加えて所望の二次構造を助長し、且つ他の構造を排除し（ｄｉｓｆａｖｏｒ）、それにより正及び負の設計の両方の要素を組み合わせることができる。バイオフォールダマー（ｂｉｏｆｏｌｄａｍｅｒｓ）（タンパク質及びＲＮ
Ａ）についてのコンホメーション的研究及び多様な配列−特異的ポリマーを用いた初期の研究は、ポリマーが所望の折りたたみコンホメーションをとるためにいくつかの要素が非常に重大であることを示した。重要要素には、隣接するかもしくはもっと離れたモノマー間の強い静電相互作用（すなわち分子間水素結合）ならびに主鎖の捩れにより又は嵩高い官能基により起こる剛性化が含まれる。例えば巨大分子主鎖に沿った多数の水素結合供与体及び受容体の存在は、広範囲の分子内主鎖相互作用に導く。十分に設計された分子内相互作用の正確な配置は、所望の二次構造を安定化しながら同時に主鎖水素結合供与体を遮断することができ、それは分子間凝集の問題を制限する。例えばポリアミド及びポリウレアポリマーにおいて、２個のアミド窒素の間にチオエーテルを配置し、硫黄とアミド窒素の間に内部水素結合を形成した。これは、ＮＨ基がヘテロ原子と同じ側上にあることを強いることにより芳香族炭素−アミドＮＨ結合の捩れ角を制限し、それにより全体的なシート−様二次構造を限定することを助ける。この主鎖の場合の二次構造は平面状に近いと予測される。同様にポリ−アントラニレートポリマー（ＸＩＩＩ）は、Ｈａｍｕｒｏ及びＨａｍｉｌｔｏｎ（Ｙ．Ｈａｍｕｒｏ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１９：１９９６年，１０５８７−９３）の発見に基づいて、分子内水素結合がこの種のポリアリールアミドの二次構造を限定するように設計される。
【００５７】
【化２】
2014208641.tif 000004
【００５８】
初めからの設計は、生物学的力価及び選択性に関する重要な原理の研究のための系統的な方法を与えることができる（２４，２５）。多様な天然に存在する抗微生物性ペプチドから、表面的両親媒性がこの種のペプチドの生物学的活性を担う重要な生理化学的性質であることが明らかである。さらに電荷密度、疎水性及び両親媒性の程度は、哺乳類細胞に対する活性を最小にしながら微生物に対する致死活性を最大にするために決定的に重要なパラメーターである。
【００５９】
本発明は表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーを開示する。ポリマーは一般にモノマーサブユニットから組み立てられる合成化合物として定義され、それは分子量において多分散であり、最も普通には１−容器合成法により製造される。本明細書で用いられる場合、「ポリマー」という用語は、複数の繰り返しモノマーもしくはモノマー単位を含んでなる巨大分子を指す。その用語は１つの型のモノマーから形成されるホモポリマー及び２種もしくはそれより多いモノマーから形成されるコポリマーを含む。コポリマーにおいて、モノマーは無作為に（ランダムコポリマー）、交互のやりかたで（交互コポリマー）又はかたまりにおいて（ブロックコポリマー）分布していることができる。本発明のポリマーは、約２個のモノマー単位〜約５００個のモノマー単位を有し、約３００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトン又は約４００ダルトン〜約１２０，０００ダルトンの範囲の平均分子量を有するホモポリマー又は交互コポリマーである。好ましいポリマーは、約５〜約１００個のモノマー単位を有し、約１，０００ダルトン〜約２５，０００ダルトンの範囲の平均分子量を有するものである。
【００６０】
本明細書で用いられる場合、「オリゴマー」という用語は、限定された配列及び分子量を有する均一なポリマーとして言及される。固相有機化学の近代的な方法は、５，０００ダルトンに近い分子量を有する単分散、配列−特異的オリゴマーの合成を可能にした。ポリマーと対照的にオリゴマーは限定された配列及び分子量を有し、通常は固相法により、又は段階的溶液化学により合成され、精製されて均一にされる。本発明のオリゴマーは約１個のモノマー単位〜約２５個のモノマー単位を有し、約３００ダルトン〜約６，０００ダルトンの範囲の分子量を有するものである。好ましいオリゴマーは、約１個のモノマー単位（２個のモノマー）〜約１０個のモノマー単位を有し、約３００ダルトン〜約２，５００ダルトンの範囲の分子量を有するものである。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、「ポリマー主鎖」、「オリゴマー主鎖」又は「主鎖」という用語は、重合するとモノマー間で形成される結合を含んでなる連続的な鎖であるポリマーもしくはオリゴマーの部分を指す。ポリマーもしくはオリゴマー主鎖の組成は、ポリマーもしくはオリゴマー主鎖の枝もしくは側鎖の組成にかかわらず、それを形成するモノマーの同定により記述され得る。
【００６２】
「ポリマー側鎖」、「オリゴマー側鎖」又は「側鎖」という用語は、重合に続き、ポリマーもしくはオリゴマー主鎖の拡張（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）を形成するモノマーの部分を指す。ホモポリマー及びホモオリゴマーにおいて、すべての側鎖は同じモノマーから誘導される。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、「微生物」という用語は、バクテリア、藻類、菌・カビ、酵母、マイコプラズマ、マイコバクテリア、寄生虫及び原虫類を含む。
【００６４】
本明細書で用いられる場合、「抗微生物性」、「殺微生物性」又は「殺生物性」という用語は、材料が微生物の発育又は増殖を阻害するか、予防するかもしくは破壊することを意味する。この活性は殺バクテリア性又は静バクテリア性であることができる。本明細書で用いられる場合、「殺バクテリア性」という用語は、微生物の殺害を意味する。本明細書で用いられる場合、「静バクテリア性」という用語は、微生物の発育の阻害を意味し、それはある条件下で可逆的であり得る。
【００６５】
本明細書で単独でもしくは他の基の一部として用いられる場合、「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素の直鎖状及び分枝鎖状の両方の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルを指す。
【００６６】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、それに鎖長が制限されていなければ、２〜２０個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状基を指し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含むがこれらに限られない。好ましくは、アルケニル鎖は長さが２〜１０個の炭素原子であり、より好ましくは長さが２〜８個の炭素原子であり、最も好ましくは長さが２〜４個の炭素原子である。
【００６７】
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」という用語は、それに鎖長が制限されていなければ、２〜２０個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状基を指し、ここで鎖中の２個の炭素原子の間に少なくとも１個の三重結合があり、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレンなどを含むがこれらに限られない。好ましくは、アルキニル鎖は長さが２〜１０個の炭素原子であり、より好ましくは長さが２〜８個の炭素原子であり、最も好ましくは長
さが２〜４個の炭素原子である。
【００６８】
本明細書で用いられる場合、「アルキレン」という用語はアルキル連結基、すなわち分子中の１つの基を他の基に連結するアルキル基を指す。
【００６９】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した、それに鎖長が制限されていなければ、１〜２０個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどを含むがこれらに限られない。好ましくは、アルコキシ鎖は長さが１〜１０個の炭素原子であり、より好ましくは長さが１〜８個の炭素原子であり、さらにもっと好ましくは長さが１〜６個の炭素原子である。
【００７０】
本明細書で単独でもしくは他の基の一部として用いられる場合、「アリール」という用語は、環部分中に６〜１２個の炭素、好ましくは環部分中に６〜１０個の炭素を含有する単環式もしくは二環式芳香族基、例えば炭素環式基フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルを指す。
【００７１】
本明細書で単独でもしくは他の基の一部として用いられる場合、「アリーレン」という用語はアリール連結基、すなわち分子中の１つの基を他の基に連結するアリール基を指す。
【００７２】
本明細書で単独でもしくは他の基の一部として用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜９個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。典型的な例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノニルである。
【００７３】
本明細書で単独でもしくは他の基の一部として用いられる場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を指す。
【００７４】
本明細書で単独でもしくは他の基の一部として用いられる場合、「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨ基を指す。
【００７５】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子を有し；環の列において共有される６、１０又は１４個の７π−電子（７π−ｅｌｅｃｔｒｏｎ）を有し；且つ炭素原子及び１、２もしくは３個の酸素、窒素もしくは硫黄へテロ原子を含有する基を指す。ヘテロアリール基の例にはチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピラニル、チアントレニル、ピラゾリル、ピラジニル、インドリジニル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基が含まれる。特に好ましいヘテロアリール基には１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、５−アミノ１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリジン及び２−アミノピリジンが含まれる。
【００７６】
本明細書で単独でもしくは他の基の一部として用いられる場合、「ヘテロアリーレン」
という用語はヘテロアリール連結基、すなわち分子中の１つの基を他の基に連結するヘテロアリール基を指す。
【００７７】
本明細書で用いられる場合、「複素環」又は「複素環式環」という用語は、注意されている場合を除いて、安定な５−〜７−員単−もしくは二環式又は安定な７−〜１０−員二環式複素環式環系を示し、そのいずれの環も飽和もしくは不飽和であることができ、それは炭素原子ならびにＮ、Ｏ及びＳより成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子から成り、且つここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていることができ、窒素へテロ原子は場合により第４級化されていることができ、上記で定義した複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式基を含む。特に有用なのは、１個の酸素もしくは硫黄、１〜３個の窒素原子又は１もしくは２個の窒素原子と一緒になった１個の酸素もしくは硫黄を含有する環である。複素環式環は、安定な構造の形成を生ずるいずれのヘテロ原子又は炭素原子において結合していることもできる。そのような複素環式基の例にはピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが含まれる。モルホリノはモルホリニルと同じである。
【００７８】
本明細書で単独でもしくは他の基の一部として用いられる場合、「アルキルアミノ」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する１個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。本明細書で単独でもしくは他の基の一部として用いられる場合、「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ１〜６個の炭素原子を有する２個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【００７９】
本明細書で単独でもしくは他の基の一部として用いられる場合、「アルキルチオ」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する１個のアルキル基で置換されたチオ基を指す。
【００８０】
本明細書で単独でもしくは他の基の一部として用いられる場合、「低級アシルアミノ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基で置換されたアミノ基を指す。
【００８１】
「化学的に同等でない末端を有する基」という句は、置換基の配置方向の逆転、例えばＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２対Ｒ１Ｏ（Ｏ＝）ＣＲ２が独自の化学的実在物（ｅｎｔｉｔｉｅｓ）を生ずるエステルアミド、スルホンアミド及びＮ−ヒドロキシオキシムのような官能基を指す。
【００８２】
本明細書で用いられる場合、「塩基性複素環」という用語は、約５より大きいｐＫａを有し、且つ生理学的条件下でプロトン化される窒素原子を含む環状原子配列を示す。代表的な塩基性複素環はピリジン、キノリン、イミダゾール、イミダゾリン、環状グアニジン、ピラゾール、ピラゾリン、ジヒドロピラゾリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４−アルキルピペラジン及びそれらの誘導体、例えば２−アミノピリジン、４−アミノピリジン、２−アミノイミダゾリン、４−アミノイミダゾリン又はＶＩＩ
【００８３】
【化３】
2014208641.tif 000005
【００８４】
［式中、Ｘ１はＯ、Ｎ、Ｓ又は不在であり、ｉは２〜４である］
である。
【００８５】
本明細書で用いられる場合、「両親媒性」という用語は、分離された疎水性及び親水性領域を有する三−次元構造を記述する。両親媒性ポリマーもしくはオリゴマーは、ポリマー主鎖に沿った疎水性及び親水性の両要素の存在を必要とする。疎水性及び親水性基の存在は、両親媒性オリゴマーもしくはポリマーの製造のために必要であるが十分ではない条件である。ポリマーは多くの場合に無作為なあるいは秩序のないコンホメーションをとり、そこで側鎖は空間において無作為に位置し、明確な疎水性及び親水性領域はない。
【００８６】
本明細書で用いられる場合、「表面的に両親媒性の」又は「表面的両親媒性」という用語は、極性及び非極性側鎖を構造の反対の面又は別の領域に分離させるコンホメーションをとる極性（親水性）及び非極性（疎水性）側鎖を有するポリマー及びオリゴマーを記述する。この構造は、与えられるポリマーもしくはオリゴマー主鎖に関してエネルギー的に受け入れられ得る低−エネルギーコンホメーションのいずれを含んでなることもできる。さらに、ランダムもしくはブロックコポリマーは無作為な主鎖コンホメーションをとり得、それは明確な親水性及び疎水性領域を生じないか、あるいはポリマーの異なる面に沿って分離しない。これらのコポリマーは本明細書で定義されるように表面的に両親媒性ではない。
【００８７】
「天然に存在するアミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸のＬ−異性体を指す。天然に存在するアミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチン及びリシンである。特にことわらなければ、本出願において言及されるすべてのアミノ酸はＬ−型にある。
【００８８】
本明細書で用いられる場合、「天然に存在するアミノ酸の側鎖」という用語は、アミノ酸のα−炭素上の置換基を指す。「天然に存在するアミノ酸の極性側鎖」という用語は、正に帯電した、負に帯電したあるいは親水性のアミノ酸の側鎖を指す。「天然に存在するアミノ酸の非極性側鎖」という用語は、疎水性のアミノ酸の側鎖を指す。
【００８９】
本明細書で用いられる場合、「正に帯電したアミノ酸」又は「カチオン性アミノ酸」という用語は、通常の生理学的条件下で正に帯電した側鎖を有するいずれの天然に存在する又は非天然のアミノ酸も含む。正に帯電した天然に存在するアミノ酸の例は、アルギニン、リシン及びヒスチジンである。
【００９０】
「親水性アミノ酸」という用語は、水中で比較的可溶性の非帯電極性側鎖を有するいずれのアミノ酸も意味する。天然に存在する親水性アミノ酸の例はセリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン及びシステインである。
【００９１】
「疎水性アミノ酸」という用語は、水中で比較的不溶性の非帯電非極性側鎖を有するいずれのアミノ酸も意味する。天然に存在する疎水性アミノ酸の例はアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン及びメチオニンで
ある。
【００９２】
本明細書で用いられる場合、「処置する」、「処置された」又は「処置」という用語は、治療的処置及び予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）もしくは予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）手段の両方を指し、ここで目的は望ましくない生理学的状態、障害又は疾患を予防するかもしくは遅くする（少なくする）か、あるいは有益なもしくは所望の臨床的結果を得ることである。本発明の目的の場合、有益なもしくは所望の臨床的結果には症状の軽減；状態、障害もしくは疾患の程度の低下；状態、障害もしくは疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態；状態、障害もしくは疾患の開始における遅延もしくはそれらの進行の遅れ；検出可能でも検出不可能でも、状態、障害もしくは疾患状態の改善、軽快（部分的でも又は全体的でも）；あるいは状態、障害もしくは疾患の増進又は改善が含まれるが、これらに限られない。処置は、過剰な程度の副作用なく臨床的に有意な反応を引き出すことを含む。処置は、処置を受けない場合に予測される生存と比較して生存を延長することも含む。
【００９３】
本明細書で用いられる場合、「動物」という用語は、ヒト及びヒト以下の脊椎動物、例えば野生動物、家畜及び農場動物を含むが、これらに限られない。
【００９４】
本発明のポリマー及びオリゴマーは、抗微生物活性を有することが示された。かくして本発明のポリマー及びオリゴマーを抗微生物剤として用いることができ、例えば動物における微生物感染の処置方法において用いることができる。
【００９５】
かくして本発明は、動物に本発明のポリマー又はオリゴマーを投与することにより、必要のある動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【００９６】
例えばいくつかの側面において、本発明は必要のある動物において微生物感染を処置する方法を目的とし、該方法は式Ｉ：
Ｒ１−［−ｘ−Ａ１−ｙ−ｘ−Ａ２−ｙ−］ｍ−Ｒ２            （Ｉ）
［式中：
ｘはＮＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−、Ｏ又はＳであり；ｙはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ８は水素又はアルキルであり；
Ａ１及びＡ２は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここで：
（ｉ）Ａ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｉ）Ａ１は場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、Ａ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１〜７であり、ここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｉｉ）Ａ２は場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、Ａ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１〜７であり、ここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１は
（ｉ）水素、極性（ＰＬ）基又は非−極性（ＮＰＬ）基であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ１−ｙ−Ｒ１１であり、ここでＲ１１は水素、極性（ＰＬ）基又は非−極性（ＮＰＬ）基であるか；あるいは
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ２は独立して水素、極性（ＰＬ）基又は非−極性（ＮＰＬ）基であるか；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は一緒になって単結合であり；
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ４’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０，１又は２であり；
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ、ここでｐは１〜４であり；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立して０，１又は２であり；
ｍは１〜約５００である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に
投与することを含んでなる。
【００９７】
開示される方法における使用のために好ましい式Ｉのポリマー及びオリゴマーは、ｘがＮＲ８、Ｏ又は−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであるものである。ｙがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＯ＝Ｓ＝Ｏであるポリマー及びオリゴマーも好ましい。特に好ましいのは、ｘがＮＲ８であり、ｙがＣ＝Ｏであるポリマー及びオリゴマーである。例えばｘがＮＨであり、ｙがＣ＝Ｏである式Ｉのオリゴマーは特に好ましい。ｘがＯであり、ｙがＣ＝Ｏであるか、又はｘが−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が水素であり、ｙがＣ＝Ｏである式Ｉのオリゴマーも好ましい。
【００９８】
Ａ１又はＡ２が独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンである式Ｉのポリマー及びオリゴマーは好ましい。Ａ１又はＡ２が場合により置換されていることができるｍ−フェニレンであるオリゴマーは特に好ましい。
【００９９】
好ましい式Ｉのポリマー及びオリゴマーは、Ａ１が場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、Ａ２がＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１〜７であり、且つＡ１及びＡ２が独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるものでもある。特に好ましいのは、Ａ１が置換されたアリーレンであり、Ａ２が−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１又は２であり、且つＡ１及びＡ２の一方が１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方が１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基で置換されている式Ｉのオリゴマーである。
【０１００】
Ａ２が場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、Ａ１がＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１〜７であり、且つＡ１及びＡ２が独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができる式Ｉのポリマー及びオリゴマーも好ましい。特に好ましいのは、Ａ２が置換されたアリーレンであり、Ａ１が−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１又は２であり、且つＡ１及びＡ２の一方が１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方が１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基で置換されている式Ｉのオリゴマーである。
【０１０１】
本発明のいくつかの側面において、好ましい式Ｉのポリマー及びオリゴマーは、（ｉ）Ｒ１が水素、極性（ＰＬ）基又は非−極性（ＮＰＬ）基であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ１−ｙ−Ｒ１１であり、ここでＲ１１は水素、極性（ＰＬ）基又は非−極性（ＮＰＬ）基であるものである。特に好ましいのは、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ１−ｙ−Ｒ１１であり、ここでＲ１１は極性（ＰＬ）基、例えばヒドロキシである式Ｉのオリゴマーである。
【０１０２】
他の側面において、好ましい式Ｉのポリマー及びオリゴマーは、Ｒ１及びＲ２が独立して水素、極性（ＰＬ）基又は非−極性（ＮＰＬ）基であるものである。特に好ましいのは、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が極性基、例えばアミノ又はヒドロキシである式Ｉのオリゴマーである。
【０１０３】
本発明のいくつかの側面において、好ましい式Ｉのポリマー及びオリゴマーは、ＮＰＬが−Ｂ（ＯＲ４）２であるものである。Ｒ４の好ましい意味は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル
、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いＣ１−Ｃ６アルキル又はハロ基で置換されていることができる。
【０１０４】
他の側面において、好ましい式Ｉのポリマー及びオリゴマーは、ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、ＵＮＰＬ、ｐＮＰＬ、ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬが上記で定義された通りであるものである。
【０１０５】
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”のそれぞれに関する好ましい意味は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。水素はＲ３、Ｒ３’及びＲ３”に関する特に好ましい意味である。
【０１０６】
Ｒ４’の好ましい意味は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いＣ１−Ｃ６アルキル又はハロ基で置換されていることができる。より好ましいＲ４’の意味は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル及びＣ６−Ｃ１０アリール、特にフェニルである。特に好ましいＲ４’の意味は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及びＣ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキルである。適したＣ１−Ｃ１０アルキル及びＣ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルである。
【０１０７】
ＵＮＰＬの好ましい意味は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができる。
【０１０８】
より好ましいＵＮＰＬの意味は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−及び−Ｒ３Ｏ−である。特に好ましいＵＮＰＬの意味は、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ及びＳである。特に好ましい式Ｉのポリマー及びオリゴマーは、ＵＮＰＬが不在であるものでもある。
【０１０９】
本発明のいくつかの側面において、好ましい式Ｉのポリマー及びオリゴマーは、ＵＮＰＬが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−であるものである。
【０１１０】
ｐＮＰＬの好ましい意味は０〜６であり；０〜４のｐＮＰＬの意味が特に好ましく、０〜２のｐＮＰＬの意味が最も好ましい。
【０１１１】
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬの好ましい意味は０又は１である。０又は１のｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬの意味が特に好ましく、ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬのそれぞれに関して０の意味が最も好ましい。
【０１１２】
好ましい式Ｉのポリマー及びオリゴマーにおいて、ＮＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は非置換であるか、又は１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されている。より好ましいのは、ＮＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレ
ン鎖が非置換であるか、又は１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されている式Ｉのオリゴマーである。
【０１１３】
式Ｉのポリマー及びオリゴマーのための特に好ましいＮＰＬの意味は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールＣ１−Ｃ６アルキルである。ＮＰＬのための好ましい意味の例はｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びベンジルである。
【０１１４】
本発明のいくつかの側面において、好ましい式Ｉのポリマー及びオリゴマーは、ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、ｐＰＬ、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬが上記で定義された通りであるものである。
【０１１５】
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”に関する好ましい意味は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。水素はＲ５、Ｒ５’及びＲ５”のそれぞれに関する特に好ましい意味である。
【０１１６】
ＵＰＬの好ましい意味は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができる。より好ましいＵＰＬの意味は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−及び−Ｒ５Ｏ−である。特に好ましいＵＰＬの意味は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）である。好ましい式Ｉのポリマー及びオリゴマーは、ＵＰＬが不在であるものでもある。
【０１１７】
本発明のいくつかの側面において、好ましい式Ｉのポリマー及びオリゴマーは、ＵＰＬが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−であるものである。
【０１１８】
Ｖの好ましい意味は、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、Ｃ６−Ｃ１０アリール、複素環及びヘテロアリールであり、好ましくはそれらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができる。
【０１１９】
適したヘテロアリール基にはインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリジル及び２−アミノピリジルが含まれる。適した複素環基にはピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル及びモルホリニルが含まれる。
【０１２０】
より好ましいＶの意味は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル及びセミカルバゾンであり、好ましくはそれらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒ
ドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができる。
【０１２１】
特に好ましいＶの意味は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ及びグアニジノであり、好ましくはそれらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニル、グアニジノ又はアミノアルコキシで置換されていることができる。最も好ましいＶの意味は、アミノ及びグアニジノである。
【０１２２】
ｐＰＬの好ましい意味は０〜６であり、２〜５のｐＰＬの意味が特に好ましい。
【０１２３】
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの好ましい意味は０又は１である。０又は１のｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの意味が特に好ましく、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬのそれぞれに関して０の意味が特に好ましい。
【０１２４】
好ましい式Ｉのポリマー及びオリゴマーにおいて、ＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができる。
【０１２５】
好ましい式Ｉのポリマーは、ｍが１〜約５００であるものである。特に好ましいのは、ｍが１〜約１００であるか、又はｍが１〜約５０である式Ｉのポリマーである。
【０１２６】
好ましい式Ｉのオリゴマーは、ｍが１〜約３０であるか、又はｍが１〜約２５であるものであり；より好ましいのはｍが１〜約２０であるものあるいはｍが１〜約１０であるか、又はｍが１〜約５であるものである。
【０１２７】
かくして本発明は：
ｘがＮＲ８であり、ｙがＣ＝Ｏであり、Ｒ８が水素であり；
Ａ１が場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、Ａ２が−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１であり、且つここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多いの極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多いの極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
Ａ２が場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、Ａ１が−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１であり、且つここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多いの極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多いの極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１及びＲ２が独立して水素、極性（ＰＬ）基又は非−極性（ＮＰＬ）基であり；
ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝
Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０，１又は２であり；
ＰＬがハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立して０，１又は２であり；
ｍが４又は５である
式Ｉのオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
【０１２８】
いくつかの側面において、本発明は式Ｉ’
Ｒ１−［−ｘ−Ａ−ｙ−ｘ−Ｂ−ｙ−］ｍ−Ｒ２              （Ｉ’）
［式中：
ｘはＮＲ３、Ｏ又はＳであり；ｙはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ３は水素又はアルキルであり；
Ａ及びＢは独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここで：
（ｉ）Ａ及びＢは独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基又は１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｉ）Ａは場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ＢはＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１〜７であり、ここでＡ及びＢは独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基又は１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｉｉ）Ｂは場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ＡはＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１〜７であり、ここでＡ及びＢは独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基又は１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１は
（ｉ）−ｙ−Ｃであり、Ｒ２はＯＨ又はＮＨ２であり、ここでＣはＣ１−Ｃ６アルキル、ビニル、２−プロペニル、Ｈ−ｘ−（ＣＨ２）ｐ−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、ｔ−ブトキシ、ピリジン及びフェニルより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合によりハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルより成る群から独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ、ｐは下記で定義される通りであるか；あるいは
（ｉｉ）Ｈであり、Ｒ２は−ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、ここでｘは上記で定義された通りであり、ｐは下記で定義される通りであり、ＷはＨ、Ｎ−マレイミド又は下記で定義されるＶであり、−（ＣＨ２）ｐ−は場合により１個もしくはそれより多いヒドロキシル基で置換されていることができるか；あるいは
（ｉｉｉ）−ｙ−Ｃであり、Ｒ２は−ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、ここでｘは上記で定義された通りであり、ｐは下記で定義される通りであり、ＷはＨ、Ｎ−マレイミド又は下記で定義されるＶであり、−（ＣＨ２）ｐ−は場合により１個もしくはそれより多いヒドロキシル基で置換されていることができるか；あるいは
（ｉｖ）Ｒ１及びＲ２は一緒になって単結合であり；
ＮＰは−Ｂ（ＯＲ４）２（ここでＢはこの場合ホウ素原子を示す）、Ｒ４又は−（ＮＲ３）ｑ１Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＲ３）ｑ２−Ｒ４から独立して選ばれる非極性基であり、ここで
Ｒ３は水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキル、アルコキシ又はハロ基で置換されていることができ；
Ｕは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−（ここでＰはこの場合リン原子を示す）、−Ｒ３−Ｏ−、−Ｒ３−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり；
ｐは独立して０〜８であり；
ｑ１及びｑ２は独立して０〜２であり；
Ｐはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ３）ｑ１−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＲ３）ｑ２−Ｖより成る群から選ばれる極
性基であり、ここで：
Ｕ及びＲ３は上記で定義した通りであり；
Ｖはニトロ、シアノ、チオ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アルコキシカルボニル、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり；
ｐ、ｑ１及びｑ２は上記で定義された通りであり；
ｍは１〜約５００である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
【０１２９】
いくつかの側面において、本発明は：
ｘがＮＲ３であり、ｙがＣ＝Ｏであり；Ｒ３が水素又はアルキルであり；
Ａ及びＢが独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、ここでＢは場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、Ａは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１であり、且つここでＡは場合により１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基で置換されていることができ、Ｂは場合により１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基で置換されていることができ；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアミノ基であり；
ＮＰがＲ４であり、ここで
Ｒ４はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキル、アルコキシ又はハロ基で置換されていることができ；
Ｐが−（ＮＲ３）ｑ１−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＲ３）ｑ２−Ｖであり、ここで：
ｑ１及びｑ２はそれぞれ０であり；
ｐは０〜６であり；
Ｕは不在、Ｏ又はＣ＝Ｏであり；
Ｖは、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ及びグアニルより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ又はグアニル又はアミノアルコキシで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ；
ｍが１〜５である
式Ｉ’のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
【０１３０】
他の側面において、本発明は：
ｘがＮＲ３であり；ｙがＣ＝Ｏであり；Ｒ３が水素又はアルキルであり；
Ａ及びＢが独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、ここでＡは場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、Ｂは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１であり、ここでＡは場合により１個の極性（Ｐ）基もしくは１個の非−極性（ＮＰ）基で置換されていることができ、Ｂは場合により１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基又は１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基で置換されていることができ；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がアミノ基であり；
ＮＰが−（ＮＲ３）ｑ１−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＲ３）ｑ２−Ｒ４であり、ここで
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキル、アルコキシ又はハロ基で置換されていることができ；
Ｕは不在であり；
−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ；
ｐは独立して０〜６であり；
ｑ１及びｑ２はそれぞれ０であり；
Ｐが−（ＮＲ３）ｑ１−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＲ３）ｑ２−Ｖであり、ここで：
ｑ１及びｑ２はそれぞれ０であり；
ｐは０〜６であり；
Ｕは不在、Ｏ又はＣ＝Ｏであり；
Ｖは、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ及びグアニルより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ又はグアニル又はアミノアルコキシで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ；
ｍが１〜５である
式Ｉ’のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
【０１３１】
他の側面において、本発明は式ＶＩＩ：
【０１３２】
【化４】
2014208641.tif 000006
【０１３３】
［式中、
Ｒ９又はＲ１０及びＲ１１の１つは極性（Ｐ）基であり、Ｒ９又はＲ１０及びＲ１１の他は非極性（ＮＰ）基であり；
ＰはＩＩＩｂ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル及びポリオキシエチレンより成る群から選ばれる極性基であり
−（ＣＨ２）ｐ−Ｖ                      （ＩＩＩｂ）
ここで：
Ｖはアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジン、グアニジン、セミカルバゾン、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、４−アルキルピペラジンならびに場合によりアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ又は場合により１個もしくはそれより多いアミノ、低級アルキルアミノもしくは低級ジアルキルアミノで置換されていることができる低級アシルアミノで置換されていることができるフェニルより成る群から選ばれ；アルキレン鎖は場合によりアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ；
ｐは独立して０〜８であり；
ＮＰ、Ｒ１及びＲ２は上記で式Ｉにおいて定義された通りであり；
ｍは１〜約３０であるか、あるいは１〜約５０である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０１３４】
さらに別の側面において、本発明は式ＩＸ：
【０１３５】
【化５】
2014208641.tif 000007
【０１３６】
［式中、
Ｒ９又はＲ１１の１つは極性（Ｐ）基又は非極性（ＮＰ）基のいずれか一方であり、Ｒ９又はＲ１１の他は極性（Ｐ）基又は非極性（ＮＰ）基の他方であり；
ＮＰは−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４であり、ここでＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１２分枝鎖状アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により１個もしくはそれより多いＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはハロ基で置換されていることができるフェニル及び場合により１個もしくはそれより多いＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはハロ基で置換されていることができるヘテロアリールより成る群から選ばれ、ｐは下記に定義される通りであり；
ＰはＩＩＩｂ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル及びポリオキシエチレンより成る群から選ばれる極性基であり、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｖ                      （ＩＩＩｂ）
ここで：
Ｖはアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジン、グアニジン、セミカルバゾン、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、４−アルキルピペラジンならびに場合によりアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ又は場合により１個もしくはそれより多いアミノ、低級アルキルアミノもしくは低級ジアルキルアミノで置換されていることができる低級アシルアミノで置換されていることができるフェニルより成る群から選ばれ；
アルキレン鎖は場合によりアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ；ｐは独立して０〜８であり；
Ｒ１及びＲ２は上記で式Ｉ’において定義された通りであり；
ｍは１〜約５００である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０１３７】
本発明のいくつかの側面の場合、式ＩＸのポリマーもしくはオリゴマーにおいて、Ｒ９は天然のアミノ酸の極性側鎖であり、Ｒ１１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル及びベンジルより成る群から選ばれる。
【０１３８】
さらに別の側面において本発明は、Ｒ９が天然のアミノ酸の非極性側鎖であり、Ｒ１１がＩＩＩｂ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル及びポリオキシエチレンより成る群から選ばれる極性基であり、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｖ                      （ＩＩＩｂ）
ここで：
Ｖはアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジン、グアニジン、セミカルバゾン、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、４−アルキルピペラジンならびに場合によりアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ又は場合により１個もしくはそれより多いアミノ、低級アルキルアミノもしくは低級ジアルキルアミノで置換されていることができる低級アシルアミノで置換されていることができるフェニルより成る群から選ばれ；
ｐが独立して０〜８であり；
Ｒ１及びＲ２が上記で式Ｉ’において定義された通りであり；
ｍが１〜約５００である
式ＩＸのポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０１３９】
さらに別の側面において本発明は：
ｘがＮＨであり、ｙがＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓであり；
Ａ及びＢが独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレン、２，５−チオフェニレン又は２，５−ピロレンであり；
ＮＰがＲ４又はＵ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４から独立して選ばれる非極性基であり、ここでＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１２分枝鎖状アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により１個もしくはそれより多いＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはハロ基で置換されていることができるフェニル及び場合により１個もしくはそれより多いＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはハロ基で置換されていることができるヘテロアリールより成る群から選ばれ、Ｕ及びｐは下記で定義される通りであり；
ＰがＩＩＩａ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル及びポリオキシエチレンより成る群から選ばれる極性基であり、
−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｖ                      （ＩＩＩａ）
ここで：
Ｕは不在、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＨであり；
Ｖはアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ
、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジン、グアニジン、セミカルバゾン、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、４−アルキルピペラジンならびに場合によりアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ又は場合により１個もしくはそれより多いアミノ、低級アルキルアミノもしくは低級ジアルキルアミノで置換されていることができる低級アシルアミノで置換されていることができるフェニルより成る群から選ばれ；
アルキレン鎖は場合によりアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ；
ｐが独立して０〜８であり；
ｍが１〜約５００である
式Ｉ’のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０１４０】
いくつかの側面の場合、式Ｉ’のポリマーもしくはオリゴマーにおいて、
ｘはＮＲ３であり、Ｒ３は水素であり、ｙはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓであり；
Ａ及びＢは独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり；
ＮＰはＲ４又は−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４から独立して選ばれる非極性基であり、ここでＲ４は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル及びｓｅｃ−ペンチルより成る群から選ばれ、Ｕ及びｐは下記で定義される通りであり；
Ｐは極性基Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｖであり、ここでＵは不在であるか又はＯ及びＳより成る群から選ばれ、Ｖはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン及び４−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ；
ｐは独立して０〜８であり、
ｍは１〜約５００である。
【０１４１】
他の側面の場合、式Ｉ’のポリマーもしくはオリゴマーにおいて、
ｘはＮＲ３であり、ｙはＣＯであり、Ｒ３は水素であり；
Ａ及びＢはｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、ここで（ｉ）Ａは２−位において極性（Ｐ）基で置換されており、Ｂは５−位において非極性（ＮＰ）基で置換されているか、（ｉｉ）Ａは２−位において極性（Ｐ）基及び５−位において非極性（ＮＰ）基で置換されており、Ｂは２−位において非極性（ＮＰ）基及び５−位において極性（Ｐ）基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）Ａは２−位において極性（Ｐ）もしくは非極性（ＮＰ）基の一方で置換されており、Ｂは２−位において非極性（ＮＰ）もしくは極性（Ｐ）基の他方で置換されており；
ＮＰはＲ４又は−Ｕ−Ｒ４から独立して選ばれる非極性基であり、ここでＲ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル及びｓｅｃ−ペンチルより成る群から選ばれ、Ｕ及びｐは下記で定義される通りであり；
ｐは独立して０〜８であり、
ｍは１〜約５００である。
【０１４２】
いくつかの側面において、本発明は式ＸＩＩ：
【０１４３】
【化６】
2014208641.tif 000008
【０１４４】
［式中、
ＮＰはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル及びｓｅｃ−ペンチルより成る群から独立して選ばれる非極性基であり、Ｕ及びｐは下記で定義される通りであり；
Ｐは極性基Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｖであり、ここでＵはＯ、Ｓ又は原子なしより成る群から選ばれ、Ｖはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２及びＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ピペリジン、ピペラジン及び４−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ；
ｐは独立して０〜８であり；
ｍは１〜約３０であるか、又は１〜約５０である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０１４５】
他の側面において、本発明は式ＸＩＶ：
【０１４６】
【化７】
2014208641.tif 000009
【０１４７】
［式中、
ＮＰはＲ４又は−Ｕ−Ｒ４から独立して選ばれる非極性基であり、ここでＲ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル及びｓｅｃ−ペンチルより成る群から選ばれ、Ｕ及びｐは下記で定義される通りであり；
Ｐは極性基Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｖであり、ここでＵはＯ、Ｓ又は原子なしより成る群から選ばれ、Ｖはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ピペリジン、ピペラジン及び４−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ；
ｐは独立して０〜８であり；
ｍは１〜約３０であるか、又は１〜約５０である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投
与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０１４８】
いくつかの側面において、本発明は：
ｘがＮＲ３であり、ｙがＣＯであり、Ｒ３が水素であり；
Ａ及びＢがｏ−フェニレンであり、ここでＡは５−位において極性（Ｐ）基で置換されており、Ｂは５−位において非極性（ＮＰ）基で置換されており；
ＮＰがＲ４又は−Ｕ−Ｒ４から独立して選ばれる非極性基であり、ここでＲ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル及びｓｅｃ−ペンチルより成る群から選ばれ、Ｕ及びｐは下記で定義される通りであり；
Ｐが極性基Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｖであり、ここでＵはＯ、Ｓ又は原子なしより成る群から選ばれ、Ｖはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン及び４−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ；
ｐが独立して０〜８であり；
ｍが１〜約５００である
式Ｉ’のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０１４９】
さらに別の側面において、本発明は式ＸＩＩＩ：
【０１５０】
【化８】
2014208641.tif 000010
【０１５１】
［式中：
ＮＰはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル及びｓｅｃ−ペンチルより成る群から独立して選ばれる非極性基であり、Ｕ及びｐは下記で定義される通りであり；
Ｐは極性基（ＣＨ２）ｐ−Ｖであり、ここでＶはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、グアニジン、ピペラジン及び４−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ；
ｐは独立して０〜８であり；
ｍは１〜約３０であるか、又は１〜約５０である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０１５２】
いくつかの側面において、本発明は式ＸＶ：
【０１５３】
【化９】
2014208641.tif 000011
【０１５４】
［式中、
Ｒ１２及びＲ１４は独立して極性（Ｐ）基であり、Ｒ１３及びＲ１５は独立して、残る非置換炭素原子の１個において置換された非極性（ＮＰ）基であるか、あるいはＲ１２及びＲ１４は独立して非極性（ＮＰ）基であり、Ｒ１３及びＲ１５は独立して極性（Ｐ）基であり；
ＮＰはＲ４又は−Ｕ−Ｒ４から独立して選ばれる非極性基であり、ここでＲ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル及びｓｅｃ−ペンチルより成る群から選ばれ、Ｕは下記で定義される通りであり；
Ｐは極性基Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｖであり、ここでＵはＯ又はＳより成る群から選ばれ、Ｖはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、グアニジン、ピリジン、ピペラジン及び４−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ；
ｐは独立して０〜８であり；
ｍは１〜約３０であるか、又は１〜約５０である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０１５５】
いくつかの側面において、本発明は式ＩＩ：
Ｒ１−［−ｘ−Ａ１−ｘ−ｙ−Ａ２−ｙ−］ｍ−Ｒ２            （ＩＩ）
［式中：
ｘはＮＲ８、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−（Ｎ＝Ｎ）−、−（Ｎ＝Ｎ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）Ｓ−であり；ｙはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）Ｃ＝Ｏ又はＣ（Ｒ６Ｒ６’）Ｃ＝Ｓであるか；あるいは
ｘ及びｙは一緒になってピロメリト酸ジイミドであり；
ここでＲ８は水素又はアルキルであり；Ｒ７及びＲ７’は独立して水素又はアルキルであるか、あるいはＲ７及びＲ７’は一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここでｐは４〜８であり；Ｒ６及びＲ６’は独立して水素又はアルキルでるあか、あるいはＲ６及びＲ６’は一緒になって（ＣＨ２）２ＮＲ１２（ＣＨ２）２であり、ここでＲ１２は水素、−Ｃ（＝Ｎ）ＣＨ３又はＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり；
Ａ１及びＡ２は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１は
（ｉ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は上記で定義された通りであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基
の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｉ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ’−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；
（ｉｉｉ）−ｙ−Ａ２−ｙ−Ｒ２であり、Ｒ２は水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であるか；あるいは
（ｉｖ）−ｙ−Ａ’であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ’であり、ここでＡ’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｖ）Ｒ１及びＲ２は独立して極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であるか；あるいは
（ｖｉ）Ｒ１及びＲ２は一緒になって単結合を形成し；
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ４’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０，１又は２であり；
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−
ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立して０，１又は２であり；
ｍは１〜約５００である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
【０１５６】
開示される方法における使用のために好ましい式ＩＩのポリマー及びオリゴマーは、ｘがＮＲ８、Ｏ、Ｓ又は−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであるものである。ｙがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＯ＝Ｓ＝Ｏであるポリマー及びオリゴマーも好ましい。特に好ましいのは、ｘがＮＲ８であり、ｙがＣ＝Ｏであるポリマー及びオリゴマーである。例えばｘがＮＨであり、ｙがＣ＝Ｏである式ＩＩのオリゴマーは特に好ましい。ｘがＯであり、ｙがＣ＝Ｏであるか、又はｘが−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８が水素であり、ｙがＣ＝Ｏである式ＩＩのオリゴマーも好ましい。
【０１５７】
Ａ１又はＡ２が独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンである式ＩＩのポリマー及びオリゴマーは好ましい。Ａ１又はＡ２が場合により置換されていることができるｍ−フェニレンであるオリゴマーは特に好ましい。Ａ１及びＡ２の一方がｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、Ａ１及びＡ２の他方がヘテロアリーレンである式ＩＩのポリマー及びオリゴマーも好ましい。好ましいヘテロアリーレン基にはピリジニレン、ピリミジニレン及びピラジニレンが含まれるが、これらに限られない。
【０１５８】
Ａ１及びＡ２が独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、（ｉ）Ａ１及びＡ２の一方が１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基及び１個もしくはそれより多い非極性（ＮＰＬ）基で置換され、Ａ１及びＡ２の他方が非置換であるか；あるいは（ｉｉ）Ａ１及びＡ２の一方が１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基及び１個もしくはそれより多い非極性（ＮＰＬ）基で置換され、Ａ１及びＡ２の他方が１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基で置換されている式ＩＩのポリマー及びオリゴマーも好ましい。（ｉ）Ａ１及びＡ２の一方が１個の極性（ＰＬ）基及び１個の非極性（ＮＰＬ）基で置換され、Ａ１及びＡ２の他方が非置換であるか；あるいは（ｉｉ）Ａ１及びＡ２の一方が１個の極性（ＰＬ）基及び１個の非極性（ＮＰＬ）基で置換され、Ａ１及びＡ２の他方が１個もしくは２個の極性（ＰＬ）基で置換されているポリマー及びオリゴマーは特に好ましい。
【０１５９】
かくしてＡ１及びＡ２が場合により置換されていることができるｍ−フェニレンであり、ここでＡ１及びＡ２の一方が１個の極性（ＰＬ）基及び１個の非極性（ＮＰＬ）基で置換され、Ａ１及びＡ２の他方が非置換である式ＩＩのポリマー及びオリゴマーは好ましい。
【０１６０】
本発明のいくつかの側面において、好ましい式ＩＩのポリマー及びオリゴマーは、（ｉ）Ｒ１が水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は上記で定義された通りであり、且つ１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わ
せで置換されているか、あるいは（ｉｉ）Ｒ１が水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ’−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるものである。
【０１６１】
より好ましいのは、Ｒ１が水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は上記で定義された通りであり、且つ１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されている式ＩＩのオリゴマーである。さらにもっと好ましいのは、Ｒ１が水素又は極性基（ＰＬ）であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されているオリゴマーである。特に好ましいのは、Ｒ１が極性（ＰＬ）基であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は１個もしくは２個の極性（ＰＬ）基及び１個の非−極性（ＮＰＬ）基で置換されているオリゴマーである。
【０１６２】
本発明のいくつかの側面において、好ましい式ＩＩのポリマー及びオリゴマーは、ＮＰＬが−Ｂ（ＯＲ４）２であるものである。Ｒ４の好ましい意味は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いＣ１−Ｃ６アルキル又はハロ基で置換されていることができる。
【０１６３】
他の側面において、好ましい式ＩＩのポリマー及びオリゴマーは、ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、ＵＮＰＬ、ｐＮＰＬ、ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬが上記で定義された通りであるものである。
【０１６４】
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”のそれぞれに関する好ましい意味は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。水素はＲ３、Ｒ３’及びＲ３”に関する特に好ましい意味である。
【０１６５】
Ｒ４’の好ましい意味は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いＣ１−Ｃ６アルキル又はハロ基で置換されていることができる。より好ましいＲ４’の意味は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル及びＣ６−Ｃ１０アリール、特にフェニルである。特に好ましいＲ４’の意味は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及びＣ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキルである。適したＣ１−Ｃ１０アルキル及びＣ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｎ−ペンチルである。
【０１６６】
ＵＮＰＬの好ましい意味は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ
＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができる。
【０１６７】
より好ましいＵＮＰＬの意味は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−及び−Ｒ３Ｏ−である。特に好ましいＵＮＰＬの意味は−Ｃ（＝Ｏ）−である。好ましい式ＩＩのポリマー及びオリゴマーには、ＵＮＰＬが不在であるものも含まれる。
【０１６８】
本発明のいくつかの側面において、好ましい式ＩＩのポリマー及びオリゴマーは、ＵＮＰＬが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−であるものである。
【０１６９】
ｐＮＰＬの好ましい意味は０〜６であり；０〜４のｐＮＰＬの意味が特に好ましく、０、１又は２のｐＮＰＬの意味が最も好ましい。
【０１７０】
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬの好ましい意味は０又は１である。０又は１のｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬの意味が特に好ましく、ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬのそれぞれに関して０の意味が最も好ましい。
【０１７１】
好ましい式ＩＩのポリマー及びオリゴマーにおいて、ＮＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は非置換であるか、又は１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されている。より好ましいのは、ＮＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖が非置換であるか、又は１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されている式ＩＩのオリゴマーである。
【０１７２】
式ＩＩのポリマー及びオリゴマーのための特に好ましいＮＰＬの意味は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ＮＰＬのための好ましい意味の例はｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１７３】
本発明のいくつかの側面において、好ましい式ＩＩのポリマー及びオリゴマーは、ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、ｐＰＬ、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬが上記で定義された通りであるものである。
【０１７４】
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”に関する好ましい意味は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。水素はＲ５、Ｒ５’及びＲ５”のそれぞれに関する特に好ましい意味である。
【０１７５】
ＵＰＬの好ましい意味は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができる。より好ましいＵＰＬの意味は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−及び−Ｒ５Ｏ−である。特に好ましいＵＰＬの意味は、Ｏ、Ｓ及び−Ｃ（＝Ｏ）である。好ましい式ＩＩのポリマー及びオリゴマーは、ＵＰＬが不在であるものでもある。
【０１７６】
本発明のいくつかの側面において、好ましい式ＩＩのポリマー及びオリゴマーは、ＵＰＬが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−であるものである。
【０１７７】
Ｖの好ましい意味は、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、Ｃ６−Ｃ１０アリール、複素環及びヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができる。
【０１７８】
適したヘテロアリール基にはインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリジル及び２−アミノピリジルが含まれる。適した複素環基にはピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル及びモルホリニルが含まれる。
【０１７９】
より好ましいＶの意味は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル及びセミカルバゾンであり、好ましくはそれらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができる。
【０１８０】
特に好ましいＶの意味は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ及びグアニジノであり、好ましくはそれらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニル、グアニジノ又はアミノアルコキシで置換されていることができる。最も好ましいＶの意味は、アミノ及びグアニジノである。
【０１８１】
ｐＰＬの好ましい意味は０〜６であり、０〜４のｐＰＬの意味が特に好ましく、２〜４のｐＰＬの意味が特に好ましい。
【０１８２】
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの好ましい意味は０又は１である。０又は１のｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの意味が特に好ましく、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬのそれぞれに関して０の意味が特に好ましい。
【０１８３】
好ましい式ＩＩのポリマー及びオリゴマーにおいて、ＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができる。
【０１８４】
好ましい式ＩＩのポリマーは、ｍが１〜約５００であるものである。特に好ましいのは、ｍが１〜約１００であるか、又はｍが１〜約５０である式ＩＩのポリマーである。
【０１８５】
好ましい式ＩＩのオリゴマーは、ｍが１〜約３０であるか、又はｍが１〜約２５であるものであり；より好ましいのはｍが１〜約２０であるものあるいはｍが１〜約１０であるか、又はｍが１〜約５であるものである。特に好ましいのは、ｍが１、２又は３である式
ＩＩのオリゴマーである。
【０１８６】
かくしていくつかの側面において、本発明は：
ｘがＮＲ８であり、ｙがＣ＝Ｏであり、Ｒ８が水素又はアルキルであり；
Ａ１及びＡ２が独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレン又はピリミジニレンであり、ここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１が水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は上記で定義された通りであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４’は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いＣ１−Ｃ６アルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−及び−Ｒ３Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができ；
ｐＮＰＬは０〜６であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０であり；
ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−及び−Ｒ５Ｓ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、Ｃ６−Ｃ１０アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、好ましくはそれらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもし
くはヒドロキシ基で置換されていることができ；
ｐＰＬは０〜６であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは０であり；
ｍが１〜１０である
式ＩＩのポリマーもしくはオリゴマーを含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０１８７】
本発明は式ＩＩａ：
Ｒ１−ｘ−Ａ１−ｘ−ｙ−Ａ２−ｙ−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ２        （ＩＩａ）［式中：
ｘはＮＲ８、Ｏ、Ｓ又は−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−であり；ｙはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＯ＝Ｓ＝Ｏであり；ここでＲ８は水素又はアルキルであり；
Ａ１及びＡ２は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１は極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり；Ｒ２はＲ１であり；
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ４’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０，１又は２であり；
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリー
ル、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、好ましくはそれらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立して０，１又は２である］
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
【０１８８】
Ａ１又はＡ２が独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレン、特にｍ−フェニレンである式ＩＩａのオリゴマーは好ましい。Ａ１及びＡ２の一方がｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、Ａ１及びＡ２の他方がヘテロアリーレンである式ＩＩａのオリゴマーも好ましい。好ましいヘテロアリーレン基にはピリジニレン、ピリミジニレン及びピラジニレンが含まれるが、これらに限られない。
【０１８９】
式ＩＩのポリマー及びオリゴマーの場合と同様に、好ましい式ＩＩａのオリゴマーは、Ａ１及びＡ２が独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、（ｉ）Ａ１及びＡ２の一方が１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基及び１個もしくはそれより多い非極性（ＮＰＬ）基で置換され、Ａ１及びＡ２の他方が非置換であるか；あるいは（ｉｉ）Ａ１及びＡ２の一方が１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基及び１個もしくはそれより多い非極性（ＮＰＬ）基で置換され、Ａ１及びＡ２の他方が１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基で置換されているものである。特に好ましいのは、（ｉ）Ａ１及びＡ２の一方が１個の極性（ＰＬ）基及び１個の非極性（ＮＰＬ）基で置換され、Ａ１及びＡ２の他方が非置換であるか；あるいは（ｉｉ）Ａ１及びＡ２の一方が１個の極性（ＰＬ）基及び１個の非極性（ＮＰＬ）基で置換され、Ａ１及びＡ２の他方が１個もしくは２個の極性（ＰＬ）基で置換されているオリゴマーである。
【０１９０】
好ましい式ＩＩａのオリゴマーは、Ｒ１及びＲ２が水素又は極性（ＰＬ）基であるものである。
【０１９１】
式ＩＩａのオリゴマーのためのＲ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４、Ｒ４’、ＮＰＬ、ＵＮＰＬ、ｐＮＰＬ、ｑ１ＮＰＬ、ｑ２ＮＰＬ、ＰＬ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、ｐＰＬ、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの好ましい意味も、上記の式ＩＩのポリマー及びオリゴマーに関して挙げたものと同じである。
【０１９２】
いくつかの側面において、本発明は式ＩＩ’
Ｒ１−［−ｘ−Ａ−ｘ−ｙ−Ｂ−ｙ−］ｍ−Ｒ２              （ＩＩ’）
［式中、
ｘはＮＲ３、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ＮＲ３、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）Ｏ、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）Ｓ又は−Ｎ（Ｒ３）（Ｎ＝Ｎ）−であり；
ｙはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｃ＝Ｏ又はＣ（Ｒ５Ｒ６）Ｃ＝Ｓであり；
ここでＲ３は水素又はアルキルであり、Ｒ７及びＲ８は一緒になって（ＣＨ２）ｐ−であり、ここでｐは下記に定義される通りであるか；あるいは
ｘ及びｙは一緒になってピロメリト酸ジイミドであり；ここでＲ５及びＲ６は一緒になっ
て（ＣＨ２）２ＮＲ１２ＣＨ２）２であり、Ｒ１２は水素、−Ｃ（＝Ｎ）ＣＨ３又はＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり；
Ａ及びＢは独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここで：
Ａ及びＢは独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基又は１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１は
（ｉ）−Ｂ−ｙ−Ｒ２であり、Ｒ２は−ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、ここで：ｘは上記で定義された通りであり；Ｗは水素、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アシル及びカルボニルより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができるフェニル、Ｎ−マレイミド又は下記で定義されるＶであり；ｐは下記で定義される通りであり；−（ＣＨ２）ｐ−鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、又はアルキレン鎖は非置換であるか；あるいは
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ２は一緒になって単結合であるか；あるいは
（ｉｉｉ）−ｙ−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ又は−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、ここで：Ｗは上記で定義され；Ｕは下記で定義され；−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、又はアルキレン鎖は非置換であり；Ｐは下記で定義される通りであり；Ｒ２は−ｘ−Ａ−ｘ−Ｒ１であるか；あるいは
（ｉｖ）−ｙ−Ｂ−ｙ−Ｒ２であり、Ｒ２は−ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ又は−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、ここで：Ｗは上記で定義され；Ｕは下記で定義され；−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、又はアルキレン鎖は非置換であり；ｐは下記で定義される通りであるか；あるいは
（ｖ）Ｈであり、Ｒ２は−ｘ−Ａ−ｘ−Ｒ１であり；
ＮＰは−Ｂ（ＯＲ４）２（ここでＢはこの場合ホウ素原子を示す）、Ｒ４又は−（ＮＲ３）ｑ１−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＲ３）ｑ２−Ｒ４から独立して選ばれる非極性基であり、ここで
Ｒ３は水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキル、アルコキシ又はハロ基で置換されていることができ；
Ｕは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−（ここでＰはこの場合リン原子を示す）、−Ｒ３−Ｏ−、−Ｒ３−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり；
ｐは独立して０〜８であり；
ｑ１及びｑ２は独立して０〜２であり；
Ｐはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ３）ｑ１−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＲ３）ｑ２−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｕ及びＲ３は上記で定義した通りであり；
Ｖはニトロ、シアノ；チオ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アルコキシカルボニル、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり；
ｐ、ｑ１及びｑ２は上記で定義された通りであり；
ｍは１〜約５００である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０１９３】
いくつかの側面において、本発明は：
ｘがＮＲ３であり、ｙがＣ＝Ｏであり；Ｒ３が水素又はアルキルであり；
Ａ及びＢが独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレン又は場合により置換されていることができるピリミジニルであり、ここで：
Ａ及びＢは独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基又は１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１が
（ｉ）−ｙ−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ又は−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、ここで：Ｗは水素、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アシル及びカルボニルより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができるフェニル、Ｎ−マレイミド又は下記で定義されるＶであり；Ｕは下記で定義され；−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ；Ｒ２は−ｘ−Ａ−ｘ−Ｒ１であるか；あるいは
（ｉｉ）Ｈであり、Ｒ２は−ｘ−Ａ−ｘ−Ｒ１であり；
ＮＰが−（ＮＲ３）ｑ１−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＲ３）ｑ２−Ｒ４であり、ここで
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキル、アルコキシ又はハロ基で置換されていることができ；
Ｕは不在、Ｏ、Ｓ又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ；
ｐは独立して０〜６であり；
ｑ１及びｑ２はそれぞれ０であり；
Ｐが（ＮＲ３）ｑ１Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＲ３）ｑ２−Ｖであり、ここで；
Ｕ及びＲ３は上記で定義された通りであり；
Ｖはニトロ、シアノ、チオ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アルコキシカルボニル、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノ
アルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ；
ｐは独立して０〜６であり；
ｑ１及びｑ２はそれぞれ０であり；
ｍが１〜５である
式ＩＩ’のオリゴマーならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
【０１９４】
いくつの側面の場合、式ＩＩ’のポリマーもしくはオリゴマーにおいて、
ＸはＮＨであり、ｙはＣ＝Ｏであり；
Ａ及びＢはｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、ここで（ｉ）Ａは２−位において極性（Ｐ）基で置換されており、Ｂは５−位において非極性（ＮＰ）基で置換されているか、あるいは（ｉｉ）Ａは２−位において極性（Ｐ）基及び５−位において非極性（ＮＰ）基で置換されており、Ｂは２−位において非極性（ＮＰ）基及び５−位において極性（Ｐ）基で置換されているか、又はＢは非置換であり；
ＮＰはＲ４又は−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４から独立して選ばれる非極性基であり、ここでＲ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル及びｓｅｃ−ペンチルより成る群から選ばれ、Ｕ及びｐは下記で定義される通りであり；
Ｐは極性基Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｖであり、ここでＵは不在であるか、又はＯ及びＳより成る群から選ばれ、Ｖはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２；ピペリジン及び４−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ；
ｐは独立して０〜８であり；
ｍは１〜約５００である。
【０１９５】
さらに別の側面の場合、式ＩＩ’のポリマーもしくはオリゴマーにおいて、
Ａは場合により置換されていることができる１，３−ジアミノベンゼンであり、Ｂは場合により置換されていることができるイソ−フタル酸である。
【０１９６】
いくつかの側面において、本発明は式ＸＩ：
【０１９７】
【化１０】
2014208641.tif 000012
【０１９８】
［式中、
Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル及びｓｅｃ−ペンチルより成る群から選ばれ；
ＵはＯ又はＳであり；
Ｖはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ又はグアニジンであり；
ｐは独立して０〜８であり；
ｍは１〜約３０又は１〜約５０である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０１９９】
さらに別の側面において、本発明は式ＸＶＩ：
【０２００】
【化１１】
2014208641.tif 000013
【０２０１】
［式中：
各Ｒ１２及びＲ１４は独立して極性（Ｐ）基であり、Ｒ１３及びＲ１５は独立して、残る非置換炭素原子の１つにおいて置換されている非極性（ＮＰ）基であるか、あるいはＲ１２及びＲ１４は独立して非極性（ＮＰ）基であり、Ｒ１３及びＲ１５は独立して極性（Ｐ）基であり；
ＮＰはＲ４又は−Ｕ−Ｒ４から独立して選ばれる非極性基であり、ここでＲ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル及びｓｅｃ−ペンチルより成る群から選ばれ、Ｕは下記で定義される通りであり；
Ｐは極性基Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｖであり、ここでＵは不在であるか、又はＯ及びＳより成る群から選ばれ、Ｖはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２−、ピペリジン及び４−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ；
ＵはＯ又はＳであり；
Ｖはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びグアニジンであり；
ｐは独立して０〜８であり；
ｍは１〜約３０又は１〜約５０である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０２０２】
いくつの側面において、本発明は式ＸＸ：
【０２０３】
【化１２】
2014208641.tif 000014
【０２０４】
［式中、ｊは独立して０又は１であり、Ｒ５及びＲ６は一緒になって（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ７及びＲ８は一緒になって（ＣＨ２）ｐであり、ここでｐは４〜６であり；
ｍは１〜約３０又は１〜約５０である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０２０５】
いくつかの側面において、本発明は式ＩＶ：
Ｒ１−［−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−ｚ］ｍ−Ｒ２        （ＩＶ）［式中：
ｘはＮＲ８、−ＮＲ８ＮＲ８−、Ｃ＝Ｏ又はＯであり；ｙはＮＲ８、−ＮＲ８ＮＲ８−、Ｃ＝Ｏ、Ｓ又はＯであり；Ｒ８は水素又はアルキルであり；
ｚはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、−ＮＲ８ＮＲ８−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１及びＡ２は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１は
（ｉ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は上記で定義された通りであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｉ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−Ｒ１であり、ここでＡ１及びＡ２は上記で定義された通りであり、且つそれらのそれぞれは場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｉｉ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ’−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｖ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ’−ｙ−Ｒ１であり、ここでＡ１は上記で定義された通りであり、Ａ’はアリール又はヘテロアリールであり、且つＡ１及びＡ’のそれぞれは場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｖ）−ｚ−ｙ−Ａ’であり、Ｒ２は水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、ここでＡ’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｖｉ）−ｚ−ｙ−Ａ’であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ”であり、ここでＡ’及びＡ”は独立してアリール又はヘテロアリールであり、且つＡ’及びＡ”のそそれぞれは場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｖｉｉ）Ｒ１及びＲ２は独立して極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であるか
；あるいは
（ｖｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は一緒になって単結合を形成し；
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ４’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０，１又は２であり；
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立して０，１又は２であり；
ｍは１〜約５００である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０２０６】
開示される方法における使用のために好ましい式ＩＶのポリマー及びオリゴマーは、ｘ及びｙが独立してＮＲ８、Ｃ＝Ｏ又はＯであり；ｚがＣ＝Ｏ又は−ＮＲ８ＮＲ８であり；
Ｒ８が水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであるものである。特に好ましいのは、ｘ及びｙがそれぞれＮＲ８であり、ｚがＣ＝Ｏであり、Ｒ８が水素であるポリマー及びオリゴマーである。ｘがＮＲ８又はＯであり、ｙがＯであり、ｚがＣ＝Ｏであるか、あるいはｘ及びｙがそれぞれＣ＝Ｏであり、ｚが−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−であり、特にＲ８が水素である式ＩＶのオリゴマーも好ましい。
【０２０７】
Ａ１又はＡ２が独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンである式ＩＶのポリマー及びオリゴマーは好ましい。Ａ１又はＡ２が場合により置換されていることができるｍ−フェニレンであるオリゴマーは特に好ましい。Ａ１及びＡ２の一方がｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、Ａ１及びＡ２の他方がヘテロアリーレンである式ＩＶのポリマー及びオリゴマーも好ましい。好ましいヘテロアリーレン基にはピリジニレン、ピリミジニレン及びピラジニレンが含まれるが、これらに限られない。
【０２０８】
Ａ１及びＡ２が独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、（ｉ）Ａ１及びＡ２のそれぞれが１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基及び１個もしくはそれより多い非極性（ＮＰＬ）基で置換されているか；あるいは（ｉｉ）Ａ１及びＡ２の一方が１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基で置換され、Ａ１及びＡ２の他方が１個もしくはそれより多い非極性（ＮＰＬ）基で置換されている式ＩＶのポリマー及びオリゴマーも好ましい。（ｉ）Ａ１及びＡ２のそれぞれが１個の極性（ＰＬ）基及び１個の非極性（ＮＰＬ）基で置換されているか、あるいは（ｉｉ）Ａ１及びＡ２の一方が１個もしくは２個の極性（ＰＬ）基で置換され、Ａ１及びＡ２の他方が１個もしくは２個の非極性（ＮＰＬ）基で置換されているポリマー及びオリゴマーは特に好ましい。
【０２０９】
本発明のいくつかの側面において、好ましい式ＩＶのポリマー及びオリゴマーは、（ｉ）Ｒ１が水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は上記で定義された通りであり、且つ１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されているか；あるいは（ｉｉｉ）Ｒ１が水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−Ｒ１であり、ここでＡ１及びＡ２は上記で定義された通りであり、且つそれらのそれぞれは場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるものである。
【０２１０】
より好ましいのは、Ｒ１が水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は上記で定義された通りであり、且つ１個の極性（ＰＬ）基及び１個の非−極性（ＮＰＬ）基で置換されている式ＩＶのオリゴマー；あるいはＲ１が水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−Ｒ１であり、ここでＡ１及びＡ２は上記で定義された通りであり、且つそれらのそれぞれは１個の極性（ＰＬ）基及び１個の非−極性（ＮＰＬ）基で置換されているオリゴマーである。
【０２１１】
いくつかの側面において、好ましい式ＩＶのポリマー及びオリゴマーは、ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、ＵＮＰＬ、ｐＮＰＬ、ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬが上記で定義された通りであるものである。
【０２１２】
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”のそれぞれに関する好ましい意味は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。水素はＲ３、Ｒ３’及びＲ３”に関する特に好ましい意味である。
【０２１３】
Ｒ４’の好ましい意味は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いＣ１−Ｃ６アルキル又はハロ基で置換されていることができる。より好ましいＲ４’の意味は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル及びＣ６−Ｃ１０アリール、特にフェニルである。特に好ましいＲ４’の意味は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル及びＣ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキルである。適したＣ１−Ｃ１０アルキル及びＣ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｎ−ペンチルである。
【０２１４】
ＵＮＰＬの好ましい意味は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−及び−Ｒ３Ｏ−である。
【０２１５】
特に好ましい式ＩＶのポリマー及びオリゴマーは、ＵＮＰＬが不在であるものである。
【０２１６】
ｐＮＰＬの好ましい意味は０〜６であり；０〜４のｐＮＰＬの意味が特に好ましく、０、１又は２のｐＮＰＬの意味が最も好ましい。
【０２１７】
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬの好ましい意味は０又は１である。０又は１のｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬの意味が特に好ましく、ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬのそれぞれに関して０の意味が最も好ましい。
【０２１８】
好ましい式ＩＶのポリマー及びオリゴマーにおいて、ＮＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は非置換であるか、又は１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されている。より好ましいのは、ＮＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖が非置換であるか、又は１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されている式ＩＶのオリゴマーである。
【０２１９】
式ＩＶのポリマー及びオリゴマーのための特に好ましいＮＰＬの意味は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ＮＰＬのための好ましい意味の例はｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２２０】
本発明のいくつかの側面において、好ましい式ＩＶのポリマー及びオリゴマーは、ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、ｐＰＬ、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬが上記で定義された通りであるものである。
【０２２１】
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”に関する好ましい意味は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシである。水素はＲ５、Ｒ５’及びＲ５”のそれぞれに関する特に好ましい意味である。
【０２２２】
ＵＰＬの好ましい意味は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−及び−Ｒ５Ｏ−である。ＵＰＬ
の特に好ましい意味は、Ｏ、Ｓ及び−Ｃ（＝Ｏ）である。
【０２２３】
本発明のいくつかの側面において、好ましい式ＩＶのポリマー及びオリゴマーは、ＵＰＬが−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−であるものである。
【０２２４】
Ｖの好ましい意味は、ニトロ、シアノ、アミノ、１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、Ｃ６−Ｃ１０アリール、複素環及びヘテロアリールであり、好ましくはそれらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができる。
【０２２５】
適したヘテロアリール基にはインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリジル及び２−アミノピリジルが含まれる。適した複素環基にはピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル及びモルホリニルが含まれる。
【０２２６】
より好ましいＶの意味は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル及びセミカルバゾンであり、好ましくはそれらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができる。
【０２２７】
特に好ましいＶの意味は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ及びグアニジノであり、好ましくはそれらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニル、グアニジノ又はアミノアルコキシで置換されていることができる。最も好ましいＶの意味は、アミノ及びグアニジノである。
【０２２８】
ｐＰＬの好ましい意味は０〜６であり；０〜４のｐＰＬの意味が特に好ましく、２〜４のｐＰＬの意味が特に好ましい。
【０２２９】
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの好ましい意味は０又は１である。０又は１のｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの意味が特に好ましく、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬのそれぞれに関して０の意味が特に好ましい。
【０２３０】
好ましい式ＩＶのポリマー及びオリゴマーにおいて、ＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができる。
【０２３１】
好ましい式ＩＶのポリマーは、ｍが１〜約５００であるものである。特に好ましいのは、ｍが１〜約１００であるか、又はｍが１〜約５０である式ＩＶのポリマーである。
【０２３２】
好ましい式ＩＶのオリゴマーは、ｍが１〜約３０であるか、又はｍが１〜約２５である
ものであり；より好ましいのはｍが１〜約２０であるか、あるいはｍが１〜約１０であるか、又はｍが１〜約５であるものである。特に好ましいのは、ｍが１、２又は３である式ＩＶのオリゴマーである。
【０２３３】
本発明は式ＩＶａ、式ＩＶｂ又は式ＩＶｃ：
Ｒ１−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−Ｒ２                  （ＩＶａ）
Ｒ１−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−ｚ−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ２    （ＩＶｂ）
Ｒ１−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−ｚ−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−Ｒ２
（ＩＶｃ）［式中：
ｘはＮＲ８、−ＮＲ８ＮＲ８−、Ｃ＝Ｏ又はＯであり；ｙはＮＲ８、−ＮＲ８ＮＲ８−、Ｃ＝Ｏ、Ｓ又はＯであり；Ｒ８は水素又はアルキルであり；
ｚはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、−ＮＲ８ＮＲ８−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１及びＡ２は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１は水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２はＲ１であり；
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ４’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０，１又は２であり；
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、好ましくはそれらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立して０，１又は２である］
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
【０２３４】
式ＩＶａ、式ＩＶｂ及び式ＩＶｃのオリゴマーのためのＡ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４、Ｒ４’、ＮＰＬ、ＵＮＰＬ、ｐＮＰＬ、ｑ１ＮＰＬ、ｑ２ＮＰＬ、ＰＬ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、ｐＰＬ、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬの好ましい意味も、上記の式ＩＶのポリマー及びオリゴマーに関して挙げたものと同じである。
【０２３５】
いくつかの側面において、本発明は式ＩＶ’
Ｒ１−［−ｘ−Ａ−ｘ−ｚ−ｙ−Ｂ−ｙ−ｚ−］ｍ−Ｒ２          （ＩＶ’）［式中：
ｘはＮＲ３、−ＮＲ３ＮＲ３−又はＣ＝Ｏであり；ｙはＮＲ３、−ＮＲ３ＮＲ３−、Ｃ＝Ｏ；Ｓ又はＯであり；Ｒ３は水素又はアルキルであり；
ｚはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、−ＮＲ３ＮＲ３−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ及びＢは独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここで：
Ａ及びＢは独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基又は１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１は
（ｉ）−Ｂ−ｙ−Ｒ２であり、Ｒ２は−ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、ここで：ｘは上記で定義された通りであり；Ｗは水素、場合によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｚｙｏｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）より成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるピリジン、フェニル、カルボキシル、Ｎ−マレイミド又は下記で定義されるＶであり；−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、又はアルキレン鎖は非置換であり、ｐは下記で定義される通りであるか；あるいは
（ｉｉ）Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり；ここで：ｘは上記で定義された通りであり；Ｗは上記で定義された通りであり；−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、又はアルキレン鎖は非置換であり、ｐは下記で定義される通りであるか；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は一緒になって単結合であるか；あるいは
（ｉｖ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｕであり、ここでＷは上記で定義された通りであり、Ｕは下記で定義される通りであり、−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていること
ができるか、又はアルキレン鎖は非置換であり；ｐは下記で定義される通りであり；Ｒ２はｘ−Ａ−ｘ−Ｒ１であるか；あるいは
（ｖ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｕであり、ここでＷは上記で定義された通りであり、Ｕは下記で定義される通りであり、−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、又はアルキレン鎖は非置換であり；ｐは下記で定義される通りであり；Ｒ２は−ｘ−Ａ−ｘ−ｚ−ｙ−Ｂ−ｙ−Ｒ１であるか；あるいは
（ｖｉ）−ｚ−ｙ−Ｂ−ｙ−Ｒ２であり、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｕであり、ここでＷは上記で定義された通りであり、Ｕは下記で定義される通りであり、−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、又はアルキレン鎖は非置換であり；ｐは下記で定義される通りであり；
ＮＰは−Ｂ（ＯＲ４）２（ここでＢはこの場合ホウ素原子を示す）、Ｒ４又は−（ＮＲ３）ｑ１−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＲ３）ｑ２−Ｒ４から独立して選ばれる非極性基であり、ここで
Ｒ３は水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキル、アルコキシ又はハロ基で置換されていることができ；
Ｕは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−（ここでＰはこの場合リン原子を示す）、−Ｒ３−Ｏ−、−Ｒ３−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり；
ｐは独立して０〜８であり；
ｑ１及びｑ２は独立して０〜２であり；
Ｐはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ３）ｑ１−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＲ３）ｑ２−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｕ及びＲ３は上記で定義された通りであり；
Ｖはニトロ、シアノ、チオ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アルコキシカルボニル、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり；
ｐ、ｑ１及びｑ２は上記で定義された通りであり；
ｍは１〜約５００である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学
的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
【０２３６】
いくつかの側面において、本発明は：
ｘがＮＲ３であり；ｙがＮＲ３であり；ｚがＣ＝Ｏであり；Ｒ３が水素又はアルキルであり；
Ａ及びＢが独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、ここで：
Ａ及びＢは独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基又は１個もしくはそれより多い極性（Ｐ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１が
（ｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｕであり、ここで：Ｗは水素、場合によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルより成る群から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるピリジン、フェニル、カルボキシル、Ｎ−マレイミド又は下記で定義されるＶであり；Ｕは下記で定義される通りであり；−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ；ｐは下記で定義される通りであり；Ｒ２はｘ−Ａ−ｘ−Ｒ１であるか；あるいは
（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｕであり、ここで：Ｗは上記で定義された通りであり；Ｕは下記で定義される通りであり；−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ；ｐは下記で定義される通りであり；Ｒ２は−ｘ−Ａ−ｘ−ｚ−ｙ−Ｂ−ｙ−Ｒ１であり；
ＮＰが−（ＮＲ３）ｑ１−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＲ３）ｑ２−Ｒ４であり、ここで
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキル、アルコキシ又はハロ基で置換されていることができ；
Ｕは不在、Ｏ、Ｓ又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ；
ｐは独立して０〜６であり；
ｑ１及びｑ２はそれぞれ０であり；
Ｐが（ＮＲ３）ｑ１−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−（ＮＲ３）ｑ２−Ｖであり、ここで；
Ｕ及びＲ３は上記で定義された通りであり；
Ｖはニトロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アルコキシカルボニル、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ；
ｐは独立して０〜６であり；
ｑ１及びｑ２はそれぞれ０であり；
ｍが１〜５である
式ＩＶ’のポリマーもしくはオリゴマーならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希
釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
【０２３７】
他の側面の場合、式ＩＶ’のポリマーもしくはオリゴマーにおいて、
ｘ及びｙはＮＲ３であり、ｚはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓであり、Ｒ３は水素であり；
Ａ及びＢは独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり；
３ＮＰはＲ４又は−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４から独立して選ばれる非極性基であり、ここでＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ１２分枝鎖状アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により１個もしくはそれより多いＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていることができるフェニル及び場合により１個もしくはそれより多いＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていることができるヘテロアリールより成る群から選ばれ、Ｕ及びｐは下記で定義される通りであり；
ＰはＩＩＩａ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル又はポリオキシエチレンより成る群から選ばれる極性基であり
−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｖ                      （ＩＩＩａ）
ここで：
ＵはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ又は不在であり；
Ｖはアミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジン、グアニジン、セミカルバゾン及びイミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、４−アルキルピペラジンならびに場合によりアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ又は場合により１個もしくはそれより多いアミノ、低級アルキルアミノもしくは低級ジアルキルアミノで置換されていることができる低級アシルアミノで置換されていることができるフェニルより成る群から選ばれ；
アルキレン鎖は場合によりアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ；
ｐは独立して０〜８であり；
ｍは１〜約５００である。
【０２３８】
さらに別の側面の場合、式ＩＶ’のポリマーもしくはオリゴマーにおいて、
ｘ及びｙはＮＨであり、ｚはＣ＝Ｏであり；
Ａ及びＢはｍもしくはｐ−フェニレンであり、且つ（ｉ）Ａは２−位において極性（Ｐ）基で置換され、Ｂは５−位において非極性（ＮＰ）基で置換されているか、あるいは（ｉｉ）Ａは５−位において極性（Ｐ）基で置換され、Ｂは２−位において非極性（ＮＰ）基で置換されているか、あるいは（ｉｉｉ）Ａ及びＢの両方は２−位において極性（Ｐ）基及び５−位において非極性（ＮＰ）基で置換されているか、あるいは（ｉｖ）Ａは２−位において極性（Ｐ）基及び５−位において非極性（ＮＰ）基で置換され、Ｂは非置換であり；
ＮＰはＲ４又は−Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４から独立して選ばれる非極性基であり、ここでＲ４は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル及びｓｅｃ−ペンチルより成る群から選ばれ、Ｕ及びｐは下記で定義される通りであり；
Ｐは極性基Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｖであり、ここでＵは不在であるか、又はＯ及びＳより成る群から選ばれ、Ｖはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ピペリジン、ピペラジン及び４−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ；
ｐは独立して０〜８であり；
ｍは１〜約５００であるか
あるいは許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体も
しくは希釈剤。
【０２３９】
いくつかの側面において、本発明は式ＸＩＶ：
【０２４０】
【化１３】
2014208641.tif 000015
【０２４１】
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とし、Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル及びｓｅｃ−ペンチルより成る群から選ばれ、Ｕ及びｐは下記で定義される通りであり；
Ｕは不在、Ｏ又はＳであり、Ｖはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ピペリジン、ピペラジン及び４−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ；
ｐは０〜８であり；
ｍは１〜約３０であるか又は１〜約５０である。
【０２４２】
さらに別の側面において、本発明は式ＸＶＩＩ：
【０２４３】
【化１４】
2014208641.tif 000016
【０２４４】
［式中：
Ｒ１２及びＲ１４は独立して極性（Ｐ）基であり、Ｒ１３及びＲ１５は独立して、残る非置換炭素原子の１個において置換された非極性（ＮＰ）基であるか、あるいはＲ１２及びＲ１４は独立して非極性（ＮＰ）基であり、Ｒ１３及びＲ１５は独立して極性（Ｐ）基であり；
ＮＰはＲ４又は−Ｕ−Ｒ４から独立して選ばれる非極性基であり、ここでＲ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル及びｓｅｃ−ペンチルより成る群から選ばれ、Ｕ及びｐは下記で定義される通りであり；
Ｐは極性基Ｕ−（ＣＨ２）ｐ−Ｖであり、ここでＵはＯ又はＳより成る群から選ばれ、Ｖはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、グアニジン、ピリジン、ピペラジン及び４−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ；
ｐは独立して０〜８であり；
ｍは１〜約３０であるか、又は１〜約５０である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０２４５】
さらに別の側面において、本発明は式ＸＶＩＩＩ：
【０２４６】
【化１５】
2014208641.tif 000017
【０２４７】
［式中：
ＮＰはＲ４又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４から独立して選ばれる非極性基であり、ここでＲ４は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル及びｓｅｃ−ペンチルより成る群から選ばれ、ｐは下記で定義される通りであり；
Ｐは極性基（ＣＨ２）ｐ−Ｖであり、ここでＶはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ピペリジン、ピペラジン及び４−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ；
ｐは独立して０〜８であり；
ｍは１〜約３０又は１〜約５０である］
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物；ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
【０２４８】
バクテリア、藻類、菌・カビ、酵母、マイコプラズマ、マイコバクテリア、寄生虫及び原虫類を含むがこれらに限られないいずれの型の微生物により引き起こされる微生物感染の処置にも、本発明のポリマー及びオリゴマーを用いることができる。従って本発明のポリマー及びオリゴマーは、バクテリア感染、菌・カビ感染、ウルイス感染、酵母感染、マイコプラスミド感染、マイコバクテリア感染又は原虫類感染の処置において有効である。
【０２４９】
本発明のポリマー及びオリゴマーは、抗ウイルス活性を有することが見出され、抗ウイルス剤として用いることができる。
【０２５０】
かくしていくつかの側面において、本発明は上記のポリマーもしくはオリゴマー、例えば上記で定義された式Ｉ、式Ｉ’、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩ’、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶ’、式ＶＩＩ、式ＩＸ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ又は式ＸＸのポリマーもしくはオリゴマーを含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物におけるウイルス感染の処置方法を目的とする。
【０２５１】
本発明のポリマー及びオリゴマーを菌・カビ感染の処置方法において用いることもできる。
【０２５２】
免疫無防備状態の患者は、全身的菌・カビ感染を発病する重大な危険にあり、ガン及びＡＩＤＳの高い発生率は、有効且つ安全な抗菌・カビ治療の開発の必要を強調する。現存する抗菌・カビ薬の多くは細胞壁合成に含まれる分子標的に作用する（Ｄｅｂｏｎｏ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｇｏｒｄｅｅ，Ｒ．Ｓ．著，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４８：１９９４年，４７１−４７９）。しかしながら、これらの標的の多くは哺乳類細胞中にも見出され、それは望ましくない副作用に導き得、現在の治療は肝臓及び腎臓毒性を含む重大な臨床的合併症を伴う。さらに、バクテリア感染の場合と同様に、薬剤−耐性菌・カビが驚くべき速度で出現しつつある（ＤｅＬｕｃｃａ，Ａ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｗａｌｓｈ，Ｔ．Ｊ．著，Ａｎｔｉｍｉｃｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４３：１９９９年，１−１１）。従って迅速、有効且つ安全に菌・カビ感染を抑制しながらそれらの作用の機構への耐性の発現に関する可能性を最小にすることができる全身的及び局所的薬剤を求める新規な方法の開発に対する強い要求がある。
【０２５３】
本発明のポリマー及びオリゴマーは、抗菌・カビ活性を有することも示され、かくして例えば動物における菌・カビ感染の処置方法において、抗菌・カビ剤として用いることができる。
【０２５４】
かくしていくつかの側面において、本発明は上記のポリマーもしくはオリゴマー、例えば上記で定義された式Ｉ、式Ｉ’、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩ’、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶ’、式ＶＩＩ、式ＩＸ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ又は式ＸＸのポリマーもしくはオリゴマーを含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物における菌・カビ感染の処置方法を目的とする。
【０２５５】
本発明のポリマー及びオリゴマーを低分子量ヘパリン治療と関連する出血性合併症のための解毒薬として用いることもできる。
【０２５６】
ヘパリンは通常、病院の環境における抗凝固薬及び抗血栓薬として用いられてきた。しかしながら、治療を複雑にする標準的ヘパリン（ＳＨ）のいくつかの薬物動態学的パラメーターがある。例えばＳＨの高い血清タンパク質−結合活性は皮下投与を排除し、その迅速且つ予測され得ない血漿クリアランスは、有効性を評価するために活性化部分トロンボプラスチン時間を絶えず監視することを必要とする（Ｔｕｒｐｉｅ，Ａ．Ｇ．Ｇ．著，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１３５：１９９８年，Ｓ３２９−Ｓ３３５）。もっと最近、低分子量ヘパリン誘導体（ＬＭＷＨ）が大きな血栓状態の処置のための標準的な医療になってきた（Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｌｅｖｉｎｅ，Ｍ．Ｎ．著，Ｂｌｏｏｄ．７９：１９９２年，１−１７）。それにもかかわらず、ＬＭＷＨｓは、それらの向上した薬物動態学及び重量−調整用量（ｗｅｉｇｈｔ−ａｄｊｕｓｔｅｄ  ｄｏｓｅｓ）へのより予測可能な抗凝固反応の故に、抗血栓薬として標準的ヘパリン（ＳＨ）を超える人気を得た。ＬＭＷＨｓは、ヘパリンの酵素的又は化学的切断により形成され、それらが高親和性五糖配列を含有する故に有効なＸａ因子阻害剤である。しかしながらそれらは有効なトロンビン阻害剤ではない（Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｌｅｖｉｎｅ，Ｍ．Ｎ．著，Ｂｌｏｏｄ．７９：１９９２年，１−１７）。
【０２５７】
ＳＨ及びＬＭＷＨの両方は高い正味の負の（アニオン性）電荷を有する。出血性合併症は両薬剤を用いる抗血栓処置と関連し、過剰投薬は重大な出血を生じ得る。プロタミン（ｐｒｏｔａｍｉｎｅ）は、その正の電荷のおかげでヘパリンの効果を中和することができるが、プロタミン治療も低血圧、肺高血圧ならびに血小板及びリンパ球を含むある種の血液細胞の損傷を含む重大な不利な副作用を有する（ｗａｋｅｆｉｅｌｄ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔ
ａｌ．著，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．６３：１９９６年，２８０−２８６）。従ってＳＨ
及びＬＭＷＨ抗血栓治療と関連する出血性合併症のための安全且つ有効な解毒薬の開発を求める強い要求がある。
【０２５８】
本発明のポリマー及びオリゴマーはヘパリン、特に低分子量ヘパリンの抗凝固効果を妨げることが示され、低分子量ヘパリン治療と関連する出血性合併症のための解毒薬として用いることができる。
【０２５９】
かくしていくつかの側面において、本発明は上記のポリマーもしくはオリゴマー、例えば上記で定義された式Ｉ、式Ｉ’、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩ’、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶ’、式ＶＩＩ、式ＩＸ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ又は式ＸＸのポリマーもしくはオリゴマーを含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において低分子量ヘパリン過剰投薬に対する解毒薬を与える方法を目的とする。
【０２６０】
本発明のいくつかの側面において、本発明のポリマー及びオリゴマーは消毒薬として有用である。例えばコーティング及び塗料接着剤はすべて微生物汚染にさらされ、微生物発育が望ましくない場所で用いられる。かくして本発明のポリマー及びオリゴマーは、上のバクテリア種の発育を阻害するために、表面に適用するために調製される磨き剤（ｐｏｌｉｓｈｅｓ）、塗料、スプレー又は洗剤中に導入される。これらの表面にはカウンター甲板、机、いす、実験室ベンチ、テーブル、床、ベッドスタンド、工具又は装置（ｔｏｏｌｓ  ｏｒ  ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）、ドアノブ及び窓のような表面が含まれるが、これらに限られない。本発明のポリマー及びオリゴマーはセッケン及びハンドローション中にも導入される。本クレンザー、磨き剤、塗料、スプレー、セッケン又は洗剤は、それらに静バクテリア性を与える本発明のポリマーもしくはオリゴマーを含有する。それらは場合により適した溶媒、担体、増粘剤、顔料、芳香剤、脱臭剤、乳化剤、界面活性剤、湿潤剤、ワックス又は油を含有することができる。例えば本発明のいくつかの側面において、ポリマーもしくはオリゴマーは、特にヒトの手の表面のための製薬学的に許容され得る皮膚クレンザーとしての外部的な使用のための調製物中に導入される。本発明の抗微生物性ポリマー及びオリゴマーを含有するクレンザー、磨き剤、塗料、スプレー、セッケン、ハンドローション及び洗剤などは、家庭及び施設において、特に、しかし排他的にではなく、病院の環境において院内感染の予防のために有用である。
【０２６１】
本発明の他の側面において、本発明のポリマー及びオリゴマーは防腐剤として有用であり、食品中の微生物種を殺害するか又はその発育を阻害するための方法において用いることができ、防腐剤として食品に加えることができる。本発明のポリマーもしくはオリゴマーを用いて処理することができる食品には非−酸性食品、例えばマヨネーズ又は他の卵製品、ポテト製品及び他の野菜もしくは肉製品が含まれるが、これらに限られない。食品に加えるためのポリマーもしくはオリゴマーは、いずれかの食用調製物の一部であることができ、それは簡単な混合又は特定の食品中への溶解のために適した媒体もしくは担体も含むことができる。媒体もしくは担体は、好ましくは食品加工法における熟練者が既知のもののような、問題の食品の慣れた風味を妨げないものである。
【０２６２】
本発明のさらに別の側面において、本発明のポリマー及びオリゴマーは、表面と接触している生物のみを殺害する表面−媒介殺微生物剤を与え、表面−媒介消毒薬又は防腐剤として有用である。
【０２６３】
本発明のポリマー及びオリゴマーを用い、バクテリアもしくは微生物汚染にさらされるかもしくはそれを受け易いいずれの物体をも処理して微生物性表面（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ
ｓｕｒｆａｃｅ）を与えることができる。微生物性表面を与えるために、共有結合、イオン的相互作用、クーロン的相互作用、水素結合又は架橋を含む適した方法により、木材
、紙、合成ポリマー（プラスチック）、天然及び合成繊維、天然及び合成ゴム、布、ガラス及びセラミックスを含むがこれらに限られないほとんどいずれの基材にも本発明のポリマーもしくはオリゴマーを結合させるか、それらの上に適用するか、又はそれら中に導入することができる。合成ポリマーの例には、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエステル、例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ゴム、例えばポリイソプレン、ポリブタジエン又はラテックス、ポリテトラフルオロエチレン、ポリスルホン及びポリエチレンスルホンポリマー又はコポリマーを含むがこれらに限られない、熱硬化性又は熱可塑性であることができる弾性変形可能なポリマーが含まれる。天然繊維の例には綿、羊毛及びリネンが含まれる。
【０２６４】
食品−由来病原体からの感染の発生率は継続する関心事であり、抗微生物性包装材料、用具及び表面は価値があるであろう。健康管理及び医療器具の分野で、抗微生物性器具、包装及び表面の効用は明らかである。手術用手袋、移植器具、縫合糸、カテーテル、透析膜、水フィルター及び用具を含むがこれらに限られないヒト又は動物の健康において内部的もしくは外部的に用いられる製品はすべて、病原体を保有して伝達し得る。
【０２６５】
本発明のポリマー及びオリゴマーはこれらの器具又は用具のいずれ中にも導入されて、表面と接触している生物を殺害するか、又はその発育を阻害するであろう表面−媒介抗微生物性表面を与える。例えば本発明のポリマー及びオリゴマーを、編織布、手術衣及びカーペットを含むがこれらに限られないバクテリア汚染を受け易い材料における使用のための可紡繊維中に導入することができる。また、点眼剤及びコンタクトレンズは容易に汚染され、眼の感染を引き起こす。かくして本発明のポリマー及びオリゴマーが導入されたコンタクトレンズ用の抗微生物性保存容器及びクリーニング液は非常に価値がある。
【０２６６】
かくしていくつかの側面において本発明は、微生物を上記のポリマーもしくはオリゴマー、例えば上記で定義された式Ｉ、式Ｉ’、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩ’、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶ’、式ＶＩＩ、式ＩＸ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ又は式ＸＸのポリマーもしくはオリゴマーの有効量と接触させることを含んでなる、微生物を殺害するかもしくはその発育を阻害する方法を目的とする。
【０２６７】
いくつかの側面において、本発明は上記で定義された式Ｉ、式Ｉ’、式ＩＩ、式ＩＩ’、式ＩＶ、式ＩＶ’、式ＶＩＩ、式ＩＸ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ又は式ＸＸのポリマーを目的とし、ここでｍは１〜約５００であるか；又はｍは１〜約１００であるか；又はｍは１〜約５０である。
【０２６８】
他の側面において、本発明は上記で定義された式Ｉ、式Ｉ’、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩ’、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶ’、式ＶＩＩ、式ＩＸ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ又は式ＸＸのオリゴマーを目的とし、ここでｍは１〜約３０、又は１〜約２５、又は１〜約２０である。他の側面において、ｍは１〜約１０、又は１〜約５又は１〜約３、２もしくは１である。
【０２６９】
かくして、例えば本発明は式Ｉ：
Ｒ１−［−ｘ−Ａ１−ｙ−ｘ−Ａ２−ｙ−］ｍ−Ｒ２            （Ｉ）
［式中：
ｘはＮＲ８であり、ｙはＣ＝Ｏであり、Ｒ８は水素であり；
Ａ１は場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、Ａ２は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１であり、ここでＡ１及びＡ２の一方は１個もしくは２個の極性（ＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方は１個もしくは
２個の非−極性（ＮＰＬ）基で置換されているか；あるいは
Ａ２は場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、Ａ１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１であり、ここでＡ１及びＡ２の一方は１個もしくは２個の極性（ＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方は１個もしくは２個の非−極性（ＮＰＬ）基で置換されており；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、極性（ＰＬ）基又は非−極性（ＮＰＬ）基であり；
ＮＰＬは−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ４’はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル及びＣ６−Ｃ１０アリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ及びＳより成る群から選ばれ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは０であり；
ＰＬは−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、ＮＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）より成る群から選ばれ；
Ｖはアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ及びグアニジノより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニル、グアニジノ又はアミノアルコキシで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは０であり；
ｍは４又は５である］
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物を目的とする。
【０２７０】
他の側面において、本発明は式ＩＩａ：
Ｒ１−ｘ−Ａ１−ｘ−ｙ−Ａ２−ｙ−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ２        （ＩＩａ）［式中：
ｘはＮＲ８、Ｏ、Ｓ又は−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−であり；ｙはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＯ＝Ｓ＝Ｏであり；ここでＲ８は水素又はアルキルであり；
Ａ１及びＡ２は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１は極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり；Ｒ２はＲ１であり；
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ４’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０，１又は２であり；
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立して０，１又は２である］
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物を目的とする。
【０２７１】
開示される本発明の方法における使用のためのオリゴマーを含む本発明のオリゴマーの例には以下の化合物が含まれるが、これらに限られない：
【０２７２】
【化１６】
2014208641.tif 000018
【０２７３】
【化１７】
2014208641.tif 000019
【０２７４】
【化１８】
2014208641.tif 000020
【０２７５】
【化１９】
2014208641.tif 000021
【０２７６】
【化２０】
2014208641.tif 000022
【０２７７】
【化２１】
2014208641.tif 000023
【０２７８】
本発明のいくつかの側面において、本発明のポリマー及びオリゴマーはプロドラッグと呼ばれる誘導体である。「プロドラッグ」という表現は、既知の直接作用する薬剤の誘導体を示し、その誘導体は、薬剤と比較して強化された送達特性及び治療的価値を有し、酵素的又は化学的プロセスにより活性な薬剤に変換される。
【０２７９】
いずれかの成分あるいは上記の一般式（例えば式Ｉ、ＩＩ又はＩＶ）のいずれかに関して挙げられたポリマーもしくはオリゴマーのいずれかにおいて、いずれかの可変項が１回より多く現れる場合、各出現についてのその定義は他の出現毎におけるその定義と無関係である。また、置換基及び／又は可変項の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生ずる場合のみに許され得る。
【０２８０】
本発明は、動物における微生物感染の処置、微生物の殺害もしくはその発育の阻害ならびに低分子量ヘパリン過剰投薬に対する解毒薬の提供のための本発明のポリマー及びオリゴマーの立体異性体、ジアステレオマー及び光学的異性体ならびにそれらの混合物の使用を包含することが理解される。さらに、本発明のポリマー及びオリゴマーの立体異性体、ジアステレオマー及び光学的異性体ならびにそれらの混合物は本発明の範囲内であることが理解される。制限ではない例として、混合物はラセミ体であることができるか、あるいは混合物は、他方を越える等しくない割合の一方の特定の立体異性体を含んでなることができる。さらに、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー及び光学的異性体として
本発明のポリマー及びオリゴマーを与えることができる。
【０２８１】
本発明の他の側面において、本発明のポリマー及びオリゴマーを、動物における微生物感染の処置、微生物の殺害もしくはその発育の阻害ならびに低分子量ヘパリン過剰投薬に対する解毒薬の提供のために許容され得る塩（すなわち製薬学的に許容され得る塩）の形態で与えることができる。ポリマーもしくはオリゴマー塩を製薬学的使用のために、あるいはポリマーもしくはオリゴマーの製薬学的に望ましい形態の製造における中間体として与えることができる。許容され得ると考えられ得る１つのポリマーもしくはオリゴマー塩は、塩酸付加塩である。塩酸付加塩は、製薬学的に活性な薬剤がプロトン化され得るアミン基を有する場合にしばしば許容され得る塩である。本発明のポリマーもしくはオリゴマーは、ポリアミンのようにポリイオン性であり得るので、許容され得るポリマーもしくはオリゴマー塩をポリ（アミンヒドロクロリド）の形態で与えることができる。
【０２８２】
本発明のために有用なポリアミド及びポリエステルは、典型的な縮合重合及び付加重合法により製造することができる。例えばＧ．Ｏｄｉａｎ著，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ
Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第３版，１９９１年、Ｍ．Ｓｔｅｖｅｎ著，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｓｔｒｙ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９年を参照されたい。最も普通には、ポリアミドは（ａ）カルボン酸のアミン塩の熱的脱水、（ｂ）酸塩化物のアミンとの反応及び（ｃ）エステルのアミノリシスにより製造される。方法（ａ）及び（ｃ）はアニリン誘導体の重合においては使用が限られ、それらは一般に酸塩化物を用いて製造される。しかしながら熟練した化学者は、多くの代替活性アシル化剤、例えばホスホリル無水物（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）、活性エステル又はアジドがあり、それらは酸塩化物に取って代わることができ、且つそれらは製造されている特定のポリマーに依存して、酸塩化物より優れているかも知れないことを認識するであろう。酸塩化物経路はおそらく最も多方面的であり、芳香族ポリアミドの合成のために広く用いられてきた。
【０２８３】
【化２２】
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【０２８４】
置換アミノ安息香酸誘導体から誘導されるホモポリマーも段階的な様式で製造することができる。段階的方法は、Ｎ−保護アミノ酸をアミン（もしくはヒドロキシ基）にカップリングさせ、続いてアミン−保護基を除去し、方法を繰り返すことを含んでなる。これらの方法は特定のペプチドの合成のために高度に洗練され、特定の配列の合成を可能にし、ペプチド合成のための固−相及び溶液法の両方を本発明に直接適用することができる。本発明の別の態様は、カルボン酸塩化物を塩化スルホニルで置き換えることにより類似の様式で製造され得る対応するポリスルホンアミドである。
【０２８５】
ポリウレアの製造のための最も普通の方法は、ジアミンのジイソシアナートとの反応である。（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．４４：２０００年，２４７）．溶液法又は界面法により、この発熱反応を行なうことができる。有機及びポリマー化学における熟練者は、ジイソシアナートを多様な他のビス−アシル化剤、例えばホスゲン又はＮ，Ｎ’−（ジイミダゾリル）カルボニルで置き換えて類似の結果が得られ得ることを認識するであろう。ポリウレタンはジイソシアナート及びジアルコールを用いて同等の方法により、又はジアミンのビス−クロロホルメートとの反応により製造
される。
【０２８６】
適切に置換されたモノマーの合成は直接的である。極性及び非極性側鎖の導入のために多数の経路を利用できる。モノマー上のフェノール性基をアルキル化することができる。商業的に入手可能なフェノールのアルキル化は、非−極性側鎖のためにアルキル化剤として臭化エチルを用い、標準的なＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成を用いて行なわれるであろう。二官能基性アルキル化剤、例えばＢＯＣ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｂｒを用い、極性側鎖を導入することができる。あるいはまた、ＢＯＣ−ＮＨ（ＣＨ２）２−ＯＨ、トリフェニルホスフィン及びアセチレンジカルボン酸ジエチルを用いるＭｉｔｓｏｎｏｂｕ反応の使用により、フェノール基をアルキル化して所望の極性側鎖官能基を備えることができる。ニトロ基の還元及びエステルの加水分解のための標準的な条件はアミノ酸を与える。アニリン及び安息香酸を用い、多様な条件下でカップリングを行なうことができる。あるいはまた、（ジ）ニトロフェノールのヒドロキシ基を離脱基に転換し、求核的芳香族置換条件下で官能基を導入することができる（例えば図８を参照されたい）。類似の順番を用いて製造することができる他の可能な骨格（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｆｆｏｌｄｓ）は、２−ニトロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチルである。
【０２８７】
本発明のポリマー及びオリゴマーは、活性のために重要であると思われる両親媒性の具体化のために、コンピューター−補助による計算的方法、例えば初めからの設計法を用いて設計される。一般にオリゴマーの初めからの設計は、分子動力学及び量子力場計算を用い、モノマーの繰り返し配列から組み立てられる主鎖の３−次元骨格を限定することにより行なわれる。次に多様性を最大にし、且つ薬剤−様性質を保持するように、計算により側鎖基を主鎖上にグラフトさせる。次いでカチオン性両親媒性構造を生むために最良の官能基の組み合わせを計算により選択する。この選択されるライブラリから代表的な化合物を合成し、構造を立証し、それらの生物学的活性を調べる。重要なことに、ペプチドのような生物分子のために開発された現存する力場はこれらのオリゴマー用途において信頼できなかったので、この方法のために新規な分子動力学及び粗粒（ｃｏａｒｓｅ  ｇｒａｉｎ）モデリングプログラムが開発された（Ｃａｒ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｐａｒｒｉｎｅｌｌｏ，Ｍ．著，Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．，５５：１９８５年，２４７１−２４７４；Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｊ．Ｉ．，ａｎｄ  Ｆｒｅｎｋｅｌ，Ｄ．著，Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓ．７５：１９９２年，５９−７０；Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｇ．，ａｎｄ  Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｊ．Ｉ．著，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ  １０３：１９９９年，４５０８−４５１７；Ｂｒｏｏｋｓ，Ｂ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．４：１９８３年，１８７−２１７）。オリゴマー及びポリマーのいくつかの化学構造シリーズが製造された。例えば引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる国際公開第０２／１００２９５  Ａ２号パンフレットを参照されたい。本発明のポリマー及びオリゴマーは、類似の方法で製造される（下記を参照されたい）。
【０２８８】
一般的な方法は以下の通りである：
１）与えられる十分に定義された３−次元構造に折りたたまれるべきポリマー主鎖を限定する。ポリマーが所望の二次コンホメーションをとることができることを示すために、広範囲の理論的研究が行なわれる。Ｘ−線結晶学による折りたたみの構造分析のために、モデル化合物（短いオリゴマー）を製造する。
２）次いでポリマーの主鎖を、オリゴマー又はポリマーに所望の表面的両親媒性を与えるために適した官能基を用いて修飾する。
３）所望のオリゴマー及びポリマーを合成し、それらの生物学的活性を測定する。
４）ポリマーが所望のコンホメーションで膜に結合すること及び作用の機構が設計から予測される通りであることを確証するために、生物物理学的研究を行なう。
５）発見に基づき、化合物の力価及び選択性を最適化するために構造を再設計し、段階
２〜４を再度繰り返す。
【０２８９】
この方法の目的は、安価な縮合反応により製造することができる通常のポリマーの骨格内に、抗微生物性ペプチドの構造的及び生物学的性質を捕らえることである。
【０２９０】
多様なポリマー主鎖の合成は十分に理解されているが、コンピューター補助による計算的方法は、抗微生物性の可能性のあるポリマーの選択において価値のある洞察及び指針を与えることができる。これらの計算の目的は、簡便な６個未満のモノマー単位の配列繰り返しと一致する幾何学的繰り返しを有する低エネルギーの可能性のあるコンホメーションを同定することである。例えばα−アミノ酸オリゴマーにおいて、β−シートの幾何学的繰り返しは２．０個の残基である。これらの繰り返し骨格が同定され、繰り返しの頻度が計算されたら；極性及び非極性置換基をモノマー中に導入し、分子内に両親媒性を与えることができる。
【０２９１】
高レベルの最初からの計算（ａｂ  ｉｎｉｔｉｏ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ）は、得ることができる低エネルギーコンホメーションを同定するであろう１つの方法である。不運なことに、これらの方法は非常に強力であるが、本発明の分子のサイズの場合は実用的ではない。分子動力学シミュレーションは、本発明で意図されている分子に有効に応用することができる代案を与える。コンホメーションエネルギーの決定における重要要素は、隣接するかもしくはもっと離れたモノマーの間の強い静電相互作用（すなわち分子間水素結合）ならびに主鎖の捩れにより又は嵩高い官能基により起こる剛性化である。分子力学計算におけるこれらの相互作用をシミュレーションするために、代表的なポリマー主鎖に関して実験的パラメーター、すなわち力場を決定しなければならない。ポリマー主鎖の基本的構造的連結性（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）を共有し、必要な捩れポテンシャルを生ずるであろう小さいモデル化合物について最初からの計算を行なうために、密度関数論（ｄｅｎｓｉｔｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｔｈｅｏｒｙ）（ＤＦＴ）を用いることができる。これらの計算を行なうための方法は以下である：
１．標的ポリマー主鎖と類似の捩れパターンを共有する簡単なモデル化合物を選ぶ。
２．各化合物に関し、理論のＢＬＹＰ／６−３１Ｇ（ｄ）レベルで完全幾何学的最適化を行なう（多数の初期立体配置は、全体的最小値（ｇｌｏｂａｌ  ｍｉｎｉｍｕｍ）が得られることを保証する）。
３．上記の段階２で得られる最も安定な幾何学において、Ｂ３ＬＹＰ／６−３１１Ｇ＋＋（ｄｐ）又は平坦波ＣＰＭＤ（ｐｌａｎｅ  ｗａｖｅ  ＣＰＭＤ）を用いて一点エネルギー（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｏｉｎｔ  ｅｎｅｒｇｙ）を計算する。
４．関連する捩れを設定角度に束縛し、段階２及び３を繰り返す。
５．いくつかの角度に関して段階４を繰り返し；非−結合相互作用を引き去ることにより、捩れエネルギーを得る。
６．エネルギー対捩れ角度をコサインシリーズに当てはめ、その計数が力場パラメーターである。
【０２９２】
上記の設計法のために分子動力学及び粗粒モデリングプログラムを用いることができる。例えば２００３年５月２８日に申請された米国特許出願公開第１０／４４６，１７１号明細書及び２００３年６月１２日に申請された米国特許出願第１０／４５９，６９８号明細書を参照されたい。米国特許出願公開第１０／４４６，１７１号明細書及び米国特許出願第１０／４５９，６９８号明細書の記載事項は、引用することにより全体が本明細書の内容となる。
【０２９３】
構造及び熱力学的性質の計算された予測を、類似の捩れパターンを有し、且つ実験データが利用できる分子と比較することにより、力場の適切性を立証した後、次いで当てはめられた捩れを、ＣＨＡＲＭＭ（Ｂｒｏｏｋｓ，Ｂ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｃｏｍｐ
．Ｃｈｅｍ．４：１９８３年，１８７−２１７）及びＴｒａＰＰＥ（Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｇ．，ａｎｄ  Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｊ．Ｉ．著，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ  １０３：１９９９年，４５０８−４５１７；Ｗｉｃｋ，Ｃ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ  １０４：２０００年，３０９３−３１０４）分子動力学力場から借用した結合伸縮、変角、１−４（ｏｎｅ−ｆｏｕｒ）、ファンデルワールス及び静電ポテンシャルと組み合わせる。反対側に整列した極性基及び非極性基を有する周期的折りたたみパターンをとることができるコンホメーションを同定するために、ガウスパッケージ（Ｇａｕｓｓｉａｎ  ｐａｃｋａｇｅ）（Ｆｒｉｓｃｈ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｇａｕｓｓｉａｎ  ９８（改訂  Ａ．７）Ｇａｕｓｓｉａｎ  Ｉｎｃ．，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ
１９９８年）を用いて初期構造を得ることができる。次いで平行化平坦波Ｃａｒ−Ｐａｒｒｉｎｅｌｌｏ  ＣＰ−ＭＤ（ｐａｒａｌｌｅｌｉｚｅｄ  ｐｌａｎｅ−ｗａｖｅ  Ｃａｒ−Ｐａｒｒｉｎｅｌｌｏ  ＣＰ−ＭＤ）（Ｃａｒ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｐａｒｒｉｎｅｌｌｏ，Ｍ．著，Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．５５：１９８５年，２４７１−２４７４）プログラム（Ｒｏｅｔｈｌｉｓｂｅｒｇｅｒ，Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．，１９９６年，３６９２−３７００を参照されたい）を用い、最小且つ束縛された幾何学におけるエネルギーを得る。側鎖のないポリマーのコンホメーションを気相で調べることができる。コンホメーションのサンプリングのためにＭＤ及びＭＣ法の両方が用いられるであろう。前者はポリマーの全体的な動きに有用である。後者は、偏り法（ｂｉａｓｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）（Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｊ．Ｉ．，ａｎｄ  Ｆｒｅｎｋｅｌ，Ｄ．著，Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓ．７５：１９９２年，５９−７０；Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｇ．，ａｎｄ  Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｊ．Ｉ．著，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ  １０３：１９９９年，４５０８−４５１７；Ｖｌｕｇｔ，Ｔ．Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓ．９４：１９９８年，７２７−７３３）を用い、比較的大きな障壁により隔てられた多数の局部的最小立体配置を有するポリマーに関する有効なサンプリングを可能にする。
【０２９４】
二次構造に両親媒性を与えるであろう側鎖基の結合の位置に関し、可能なコンホメーションを調べる。気相研究から選択される、適した主鎖コンホメーション及び両親媒性の導入に最適な位置における側鎖を有するポリマーを、モデル界面系、ｎ−ヘキサン／水においてさらに評価し、モデル界面系はそれが脂質／水二重層環境を十分に模していながらそれが計算のために簡単且つ安価である理由で選ばれる。溶媒ありもしくはなしの種々の対称の単位セル（ｕｎｉｔ  ｃｅｌｌｓ）の周期的繰り返し系列（ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌｌｙ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｓｅｉｒｅｓ）を用いて（いわゆる可変セル分子動力学（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｃｅｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ）又はモンテカルロ法（Ｍｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏ  ｔｅｃｈｎｉａｕｅ））上記の計算を繰り返すことにより、ポリマー−間相互作用を必要とするポリマーの二次構造を同定することができる。これらの計算の結果は、合成のための候補の選択を導くであろう。
【０２９５】
本発明の１つの態様は：
（１）極性（Ｐ）及び非極性（ＮＰ）基の位置選択的導入に適したポリマー主鎖もしくは骨格を選択し；
（２）最初からの量子力学計算を用いて分子力学力場に関するパラメーターを決定し；
（３）分子動力学又は分子力学計算を用いてエネルギー的に受け入れられる主鎖のコンホメーションを計算し；
（４）幾何学的／コンホメーション的繰り返しの周期性が配列の繰り返しと一致するエネルギー的に受け入れられる主鎖のコンホメーションを同定し；
（５）極性及び非極性置換基を有するモノマーを合成し；
（６）溶液もしくは固−相合成により、モノマーを含有する抗微生物性ポリマーを合成する
ことにより、表面的に両親媒性のポリマーを生ずることができるポリマー主鎖を同定する
ための計算的方法である。
【０２９６】
本発明で開示されるポリマー及びオリゴマーのサブグループであるアリールアミドポリマー及びオリゴマーの設計、合成及び試験の例は、Ｔｅｗ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：２００２年，５１１０−５１１４に示されており、その記載事項は引用することにより全体が本明細書の内容となる（Ｔｅｗ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：２００２年，５１１０−５１１４）。下記の実施例１２も参照されたい。
【０２９７】
本発明のオリゴマーは、当該技術分野における熟練者に周知の固−相合成法により合成される。例えばＴｅｗ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｗ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：２００２年，５１１０−５１１４）を参照されたい。Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．３０：１９８７年，７０５−７３９；Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ，Ｋａｔｅｓ，Ｓ．Ａ．，ａｎｄ  Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．編集，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００年）；及びＤｏｅｒｗａｌｄ，Ｆ．Ｚ．著，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ：Ｓｕｐｐｏｒｔｓ，Ｌｉｎｋｅｒｓ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（２００２年）も参照されたい。
【０２９８】
本発明のポリマー及びオリゴマーは、ある分子量の範囲内で合成される。ポリマー及びオリゴマーに関する分子量は、約３００ダルトン〜約１，０００，０００ダルトンの範囲である。本発明の好ましいポリマーは、約４００ダルトン〜約１２０，０００ダルトン（約２〜約５００個のモノマー単位）の範囲の平均分子量を有する。特に好ましいポリマーは、約１，０００ダルトン〜約２５，０００ダルトン（約５〜約１００個のモノマー単位）の範囲の平均分子量を有する。本発明のオリゴマーは、約３００ダルトン〜約６，０００ダルトン（約２〜約２５個のモノマー単位）の範囲の分子量を有し、好ましいオリゴマーは約３００ダルトン〜約２，５００ダルトン（約２〜約１０個のモノマー単位）の範囲の分子量を有する。
【０２９９】
当該技術分野における熟練者は、本発明のポリマー及びオリゴマーを製造するための合成法を、分子量において種々の範囲を生ずるように修正できることを認識するであろう。ポリマー化学者は、ポリマー技術分野において既知の方法により、ポリマーの鎖長を変えることができることを容易に認めるであろう。アミノ酸オリゴマーの固−相及び溶液相合成における進歩は、限定された配列及びサイズを有する均一なオリゴマーを製造するための方法を利用できるようにし、これらの方法を本発明に応用することができる。
【０３００】
本発明のポリマー及びオリゴマーは、当該技術分野における熟練者に周知の方法により抗微生物活性に関して調べられる。例えばＴｅｗ，Ｄ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｗ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：２００２年，５１１０−５１１４）を参照されたい。Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）又は必要なら他のバクテリア株、例えばＢ．スブチリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、Ｐ．アエルギノサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｋ．ニューモニアエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｓ．チフィムリウム（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、Ｎ．ゴノロエアエ（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、Ｂ．メガテリウム（Ｂ．ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ）、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｅ．フェアカリス（Ｅ．ｆｅａｃａｌｉｓ）、Ｍ．ルテウス（Ｍ．ｌｕｔｅｕｓ）もしくはＳ．ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）を用いるミクロ−ブロス希釈法（ｍｉｃｒｏ−ｂｒｏｔｈ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を用いて、抗微生物性試験を行なうことができる。スクリーニングすることができる他の特定のバクテリア株には、アンピシリン及びストレプトマイシン−耐性Ｅ．コリ  Ｄ３１、バンコマ
イシン−耐性エンテロコックス・ファエシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）  Ａ４３６及びメチシリン−耐性Ｓ．アウレウス  ５３３２が含まれる。活性であることが見出されるポリマーもしくはオリゴマーを精製して均一にし、再試験して正確なＩＣ５０を得ることができる。二次スクリーニングはクレブシエラ・ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）  Ｋｐ１及びサルモネラ・チフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）  Ｓ５及びシュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）  １０を含む。通常、ミクロ−ブロス希釈法は１８〜２４時間の間の１個のデータ点のみを評価する；しかしながら、発育相全体を通じて細胞発育を監視するために、測定を２４時間に延長することができる。これらの実験はＬＢ培地（それは、典型的にタンパク質発現のための細胞の発育に用いられる濃厚な培地である）中で行なわれ、活性に関する決定的な初期スクリーニングを与える。塩濃度、タンパク質及び他の溶質が抗生物質の活性に影響し得るので、濃厚な培地中で活性を示さない材料を最少培地（Ｍ９）中で再−試験し、濃厚な培地が活性を制限しているかどうかを決定することができる。培地と活性の間に関連性は観察されず、それは一般的な膜崩壊を介すると思われる作用の様式と一致する。
【０３０１】
ポリマーもしくはオリゴマーが静バクテリア性又は殺バクテリア性であるかどうかを決定するために標準的なアッセイを行なうことができる。そのようなアッセイは当該技術分野における熟練者に周知であり、例えば調べられているポリマーもしくはオリゴマーと一緒にＥ．コリ細胞を終夜インキュベーションし、次いで当該技術分野における熟練者に周知の方法に従って寒天平板上で混合物を平板培養することにより行なわれる。例えばＴｅｗ，Ｇ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｗ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：２００２年，５１１０−５１１４）及びＬｉｕ，Ｄ．，ａｎｄ  ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．（Ｌｉｕ，Ｄ．，ａｎｄ  ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．著，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３：２００１年，７５５３−７５５９）を参照されたい。
【０３０２】
ポリマー及びオリゴマーの抗ウイルス及び抗菌・カビ活性の決定のためのアッセイも当該技術分野における熟練者に周知である。抗ウイルスアッセイの例に関し、Ｂｅｌａｉｄ
ｅｔ  ａｌ．，（Ｂｅｌａｉｄ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．６６：２００２年，２２９−２３４）、Ｅｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｅｇａｌ，Ｍ．，ｅｔ
ａｌ．著，Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  １３：１９９９年，５７−６０）、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｓ．５１：２００１年，１４１−１４９）及びＢａｓｔｉａｎ，Ａ．，ａｎｄ  Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｈ．（Ｂａｓｔｉａｎ，Ａ．，ａｎｄ  Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｈ．著，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．１５：２００１年，１５７−１６１）を参照されたい。Ｃｏｌｅ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：２００２年，１８１３−１８１８も参照されたい。抗菌・カビアッセイの例に関し、Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３３：１９８９年，２１５−２２２及びＢｒｏｅｋａｅｒｔ，Ｗ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．著，ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．６９：１９９０年，５５−６０を参照されたい。これらの文書のそれぞれの記載事項全体は、引用することにより完全に本明細書の内容となる。
【０３０３】
ポリマー及びオリゴマーに関する、バクテリア及び真核細胞に対する細胞毒性選択性の測定のためのアッセイは、当該技術分野における熟練者に周知である。例えばポリマーもしくはオリゴマーの溶血活性の決定により、細胞毒性選択性を評価することができる。溶血活性アッセイは、ポリマーもしくはオリゴマーの存在下におけるインキュベーションに続いてヒト赤血球の溶血の程度を測定し、ＨＣ５０値を決定することにより行なわれる。ＨＣ５０値は、５０％ヘモグロビン放出を生ずる化合物の濃度を示す。例えばＬｉｕ，Ｄ
．，ａｎｄ  ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．（Ｌｉｕ，Ｄ．，ａｎｄ  ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．著，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３：２００１年，７５５３−７５５９）及びそこで引用されている参照文献を参照されたい。Ｊａｖａｄｐｏｕｒ，Ｍ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：１９９６年，３１０７−３１１３も参照されたい。
【０３０４】
ポリマーもしくはオリゴマーが細胞膜に関するモデルであるリン脂質二重層と相互作用し、且つそれを崩壊させることを確証するために、小胞漏れアッセイを用いることもできる。小胞漏れアッセイは当該技術分野における熟練者に周知である。例えばＴｅｗ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｗ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：２００２年，５１１０−５１１４）及びそこで引用されている参照文献を参照されたい。
【０３０５】
ポリマーもしくはオリゴマーのヘパリン−中和活性を決定するためのアッセイは当該技術分野における熟練者に周知であり、通常、活性化部分トロンボプラスチン時間アッセイ（例えば試験化合物の不在下及び存在下に、固定された濃度のヘパリンの存在下で活性化血漿に関する血餅形成時間における遅れを測定することによる）又はＸ因子アッセイを用いて行なわれる。例えばＫａｎｄｒｏｔａｓ（Ｋａｎｄｒｏｔａｓ，Ｒ．Ｊ．著，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２２：１９９２年，３５９−３７４）、Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．６３：１９９６年，２８０−２８６）及びＤｉｎｅｓｓ，Ｖ．，ａｎｄ  Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ，Ｐ．Ｂ．（Ｄｉｎｅｓｓ，Ｖ．Ｏ．，ａｎｄ  Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ，Ｐ．Ｂ．著，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．５６：１９８６年，３１８−３２２）ならびにそれらにおいて引用されている参照文献を参照されたい。Ｗｏｎｇ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２９２，２０００年，３５１−３５７及びＲｙｎ−ＭｃＫｅｎｎａ，Ｊ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．６３：１９９０年，２７１−２７４も参照されたい。
【０３０６】
本発明のポリマー及びオリゴマーを、以下の微生物又は以下の微生物の混合物を殺害するかもしくはそれらの発育を阻害するために用いることができるか、あるいはまた以下の微生物又は以下の微生物の混合物により引き起こされる局所的及び／又は全身的微生物感染もしくは疾患の処置のために投与することができる：グラム−陽性球菌、例えばブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．アウレウス（Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｓｔａｐｈ．エピデルミジス（Ｓｔａｐｈ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ））及び連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔ．アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐｔ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、Ｓｔｒｅｐｔ．ファエカリス（Ｓｔｒｅｐｔ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｓｔｒｅｐｔ．ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｓｔｒｅｐｔ．ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ））；グラム−陰性球菌（ネイセリア・ゴノロエアエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）及びエルシニア・ペスチス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ））ならびにグラム−陰性桿菌、例えば腸内細菌、例えばエシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ハモフィルス・インフルエンザエ（Ｈａｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、シトロバクテル（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）（Ｃｉｔｒｏｂ．フレウンジイ（Ｃｉｔｒｏｂ．ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、Ｃｉｔｒｏｂ．ジベルニス（Ｃｉｔｒｏｂ．ｄｉｖｅｒｎｉｓ））、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）及びシゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）ならびにフランシセラ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）（フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ））；グラム−陽性桿菌、例えばバシルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）（バシルス・アントラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、バシルス・ツリンゲネシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｅｎｅｓｉｓ））；さらに肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓ・ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｋｌｅｂｓ．オキシトカ（Ｋｌｅｂｓ．ｏｘｙｔｏｃａ））、エンテロバクテル（Ｅｎｔｅ
ｒｏｂａｃｔｅｒ）（Ｅｎｔ．アエロゲネス（Ｅｎｔ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、Ｅｎｔ．アグロメランス（Ｅｎｔ．ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ））、ハフニア（Ｈａｆｎｉａ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ）（Ｓｅｒｒ．マルセセンス（Ｓｅｒｒ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ））、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）（Ｐｒ．ミラビリス（Ｐｒ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、Ｐｒ．レトゲリ（Ｐｒ．ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、Ｐｒ．ブルガリス（Ｐｒ．ｖｕｌｇａｒｉｓ））、プロビデンシア（ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）ならびにアシネトバクテル（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属。さらに、本発明のポリマー及びオリゴマーの抗−微生物範囲は、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属（Ｐｓ．アエルギノサ（Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｐｓ．マルトフィリア（Ｐｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ））及び強く嫌気性のバクテリア、例えばバクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ペプトコックス（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、ペプトストレプトコックス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）及びクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）属の代表的なもの；さらにマイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｓ）（Ｍ．ニューモニアエ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｍ．ホミニス（Ｍ．ｈｏｍｉｎｉｓ）、ウレアプラズマ・ウレアリチクム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ））ならびにマイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、例えばマイコバクテリウム・チュベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を包含する。この微生物のリストは純粋に例であり、全く制限と解釈されるべきではない。
【０３０７】
本発明のポリマー及びオリゴマーの投与により処置することができる微生物感染又は疾患の例には、ヒトにおける微生物感染又は疾患、例えば耳炎、咽頭炎、肺炎、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、心内膜炎、全身性感染、気管支炎（急性及び慢性）、敗血症性感染、上気道の疾患、広汎性細気管支炎、肺気腫、赤痢、腸炎、肝臓膿瘍、尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、胃腸感染、骨及び関節感染、のう胞性線維症、皮膚感染、術後創傷感染、膿瘍、フレグモーネ、創傷感染、感染熱傷、熱傷、口内感染、歯科手術後の感染、骨髄炎、敗血症性関節炎、胆嚢炎、虫垂炎を伴う腹膜炎、胆管炎、腹内膿瘍、膵臓炎、静脈洞炎、乳様突起炎、乳腺炎、扁桃炎、チフス、髄膜炎及び神経系の感染、卵管炎、子宮内膜炎、生殖器感染、骨盤腹膜炎及び眼の感染が含まれるが、これらに限られない。
【０３０８】
本発明のポリマー及びオリゴマーの投与により処置することができるウイルス感染の例にはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、肝炎ウイルス（例えばＡ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎及びＥ型肝炎ウイルス）、ヘルペスウイルス（例えば１及び２型単純疱疹ウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス及びヒト６、７及び８型ヘルペスウイルス）、インフルエンザウイルス、ＲＳウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ）（ＲＳＶ）、ワクシニアウイルス及びアデノウイルスにより引き起こされるウイルス感染が含まれるが、これらに限られない。このリストは純粋に例であり、全く制限として解釈されるべきではない。
【０３０９】
本発明のポリマー及びオリゴマーの投与により処置することができる菌・カビ感染又は疾患の例には、ツボカビ類（Ｃｈｙｔｒｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅｓ）、サカゲツボカビ類（Ｈｙｐｈｏｃｈｒｙｔｒｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅｓ）、ネコブカビ類（Ｐｌａｓｍｏｄｉｏｐｈｏｒｏｍｙｃｅｔｅｓ）、卵菌類（Ｏｏｍｙｃｅｔｅｓ）、接合菌類（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）、子のう菌類（Ａｓｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）及び担子菌類（Ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｅｔｅｓ）により引き起こされる菌・カビ感染が含まれるが、これらに限られない。本明細書で与えられるポリマー及びオリゴマーの組成物を用いて阻害もしくは処置することができる菌・カビ感染には：例えばカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ（トルロプシス）・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ）  ｇｌ
ａｂｒａｔａ）、カンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・ルシタネアエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｅａｅ）、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ）及びカンジダ・シュードトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）を含むがこれらに限られないカンジダ種により引き起こされる腫瘍真菌症（ｏｎｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）、慢性粘膜皮膚カンジダ症、口腔カンジダ症、喉頭蓋炎、食道炎、胃腸感染、尿生殖器感染を含むがこれらに限られないカンジダ症；例えばアスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ファブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆａｖｕｓ）、アスペルギルス・ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）及びアスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ）を含むがこれらに限られないアスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）により引き起こされる顆粒球減少症を含むがこれらに限られないアスペルギルス症；例えばケカビ（Ｍｕｃｏｒ）、リゾプス種（Ｒｈｙｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ．）、アブシジア（Ａｂｓｉｄｉａ）、リゾムコル（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）、クスダマカビ（Ｃｕｎｎｉｎｇａｍｅｌｌａ）、サクセナエア（Ｓａｋｓｅｎａｅａ）、バシドボルス（Ｂａｓｉｄｏｂｏｌｕｓ）及びコニドボルス（Ｃｏｎｉｄｏｂｏｌｕｓ）のような接合菌類により引き起こされる肺、洞及び鼻大脳感染を含むがこれらに限られない接合真菌症；例えばクリプトコックス・ネオホルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）により引き起こされる中枢神経系の感染、例えば髄膜炎及び気道の感染を含むがこれらに限られないクリプトコックス症；例えばトリコスポロン・ベイゲリイ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ）により引き起こされる砂毛症；例えばシュードアレシェリア・ボイジイ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ）により引き起こされるシュードアレシェリア症；例えばフサリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、フサリウム・モニリフォルメ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｅ）及びフサリウム・プロリフェラルツム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｒｔｕｍ）のようなフサリウムにより引き起こされるフサリウム感染；ならびに例えばペニシリウム種（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）（広汎性皮下膿瘍）、ハクセンキン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）及びトリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、スタチボツリス種（Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ  ｓｐｐ．）、例えばＳ．チャルタルム（Ｓ．ｃｈａｒｔａｒｕｍ）、ドレチュレラ（Ｄｒｅｃｈｓｌｅｒａ）、ビポラリス（Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ）、エクスセロイルム種（Ｅｘｓｅｒｏｈｉｌｕｍ  ｓｐｐ．）、パエシロミセス・リラシヌム（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ  ｌｉｌａｃｉｎｕｍ）、エクソフィラ・ジェアンセルメイ（Ｅｘｏｐｈｉｌａ  ｊｅａｎｓｅｌｍｅｉ）（皮膚小節（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｎｏｄｕｌ���ｓ））、マラセジア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）（毛包炎）、アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）（皮膚小節損傷）、アウレオバシジウム・プルランス（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｐｕｌｌｕｌａｎｓ）（脾性及び散在性感染）、ロドトルラ種（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ  ｓｐｐ．）（散在性感染）、カエトミウム種（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ  ｓｐｐ．）（蓄膿症）、トルロプシス・カンジダ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ  ｃａｎｄｉｄａ）（真菌血症）、クルブラリア種（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）（鼻咽頭（ｎａｓｏｐｈａｒｎｙｇｅａｌ）感染）、クスダマカビ種（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｓｐｐ．）（肺炎）、Ｈ．カプスラツム（Ｈ．ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、Ｂ．デルマチチジス（Ｂ．ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、スポロスリクス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）及びパラコクシジオイデス・ブラシリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ゲオツリクム・カンジズム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｕｍ）（散在性感染）により引き起こされるもののような他の感染が含まれるが、これらに限られない。本発明のポリマー及びオリゴマーを、上記で挙げた菌・カビを殺害するか、もしくはそれらの発育を阻害するために用いることもできる。このリストは純粋に例であり、
全く制限と解釈されるべきではない。
【０３１０】
ポリマーもしくはオリゴマーをヒトの患者に投与することができる。かくして本発明のいくつかの側面において、ポリマーもしくはオリゴマーはヒトに投与される。
【０３１１】
上記で開示された方法は獣医学的用途も有しており、多様なヒト以下の脊椎動物の処置に用いることができる。かくして本発明の他の側面において、ポリマーもしくはオリゴマーは上記の方法においてヒト以下の脊椎動物、例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ及び家禽、例えばニワトリ、七面鳥、ウズラ、ハト、観賞用鳥類などを含むがこれらに限られない野生動物、家畜又は農場動物に投与される。
【０３１２】
以下は、本発明のポリマーもしくはオリゴマーの投与により処置することができるヒト以下の脊椎動物における微生物感染の例である：ブタ：大腸菌性下痢、腸性毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、子宮炎−乳腺炎−アガラクシア症候群、乳腺炎；反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ症、マイコプラズマ症、生殖器感染；ウマ：気管支肺炎、関節炎、産褥及び産褥−後感染、サルモネラ症；イヌ及びネコ：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿路感染、前立腺炎；家禽（ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ハト、観賞用鳥類及び他）：マイコプラズマ症、Ｅ．コリ感染、慢性気道疾患、サルモネラ症、パスツレラ症、オウム病。このリストは純粋に例であり、全く制限と解釈されるべきではない。
【０３１３】
本発明のポリマー及びオリゴマーが消毒薬及び／又は防腐剤として用いられる用途のために、例えばクレンザー、磨き剤、塗料、スプレー、セッケン又は洗剤においてポリマー及びオリゴマーは、場合により適した溶媒、担体、増粘剤、顔料、芳香剤、脱臭剤、乳化剤、界面活性剤、湿潤剤、ワックス又は油と組み合わされて、クレンザー、磨き剤、塗料、スプレー、セッケン又は洗剤調製物中に導入される。ポリマーもしくはオリゴマーが食品中で防腐剤として用いられるべき場合、ポリマーもしくはオリゴマーをいずれかの食用調製物の一部として食品に加えることができ、食用調製物は簡単な混合又は食品中への溶解のために適した媒体もしくは担体も含むことができる。クレンザー、磨き剤、セッケンなどの調製物又は食品に加えられるかもしくはそれらの中に導入されるポリマーもしくはオリゴマーの量は、所望の微生物種を殺害するかもしくはその発育を阻害するのに十分な量であり、当該技術分野における熟練者が容易に決定することができる。
【０３１４】
本発明のポリマー及びオリゴマーが表面−媒介殺微生物剤として用いられる用途のために、例えば消毒薬として及び防腐剤としてのいくつかの用途において（例えばカテーテル、包帯及び移植器具のような医療用器具又は食品容器及び食品取り扱い器具を含むがこれらに限られない）、木材、紙、合成ポリマー（プラスチック）、天然及び合成繊維、天然及び合成ゴム、布、ガラス及びセラミックスを含むがこれらに限られないほとんどいずれの基質にも、共有結合、イオン的相互作用、クーロン的相互作用、水素結合又は架橋を含む適した方法により、ポリマー及びオリゴマーを結合させるか、適用するか、又はその中に導入することができる。
【０３１５】
本発明のポリマー及びオリゴマーを適した材料及び基質に結合させる、適用する及びその中に導入するための方法は、国際公開第０２／１００２９５号パンフレットに開示されており、その記載事項は引用することにより全体が本明細書の内容となる。適した基質及び材料も国際公開第０２／１００２９５号パンフレットに開示されている。
【０３１６】
以下の例は、本発明の方法及び組成物の例であるが、制限ではない。当該技術分野における熟練者が通常遭遇し、それらに明らかである多様な条件及びパラメーターの他の適した修正及び応用は、本発明の精神及び範囲内である。
【０３１７】
本発明のポリマー及びオリゴマーは通常の方法で、それらが活性であるいずれかの経路により投与される。投与は全身的、局所的又は経口的であることができる。例えば投与は非経口的、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、経皮的、経口的、頬的又は眼的経路であるかあるいは膣内にか、吸入によるか、デポ剤注入によるか又は移植によることができるが、これらに限られない。かくしてポリマー及びオリゴマー（単独のもしくは他の薬剤と組み合わされた）のための投与の様式は、舌下、注入（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ）（皮下もしくは筋肉内に注入される短時間−作用型、デポ剤、移植及びペレット形態を含む）あるいは膣クリーム、座薬、ペッサリー、膣リング、肛門剤、子宮内器具ならびにパッチ及びクリームのような経皮形態の使用による投与様式であることができるが、これらに限られない。
【０３１８】
特定の投与様式は適応症（例えばポリマーもしくはオリゴマーが微生物感染の処置のために投与されるか、あるいはヘパリン治療に関連する出血状態のための解毒剤を与えるために投与されるか）に依存するであろう。投与様式は、標的とされるべき病原体又は微生物に依存し得る。特定の投与経路及び投薬量管理の選択は、最適の臨床的反応を得るために、臨床医に既知の方法に従って臨床医が調節もしくは滴定（ｔｉｔｒａｔｅｄ）するべきである。投与されるべきポリマーもしくはオリゴマーの量は、治療的に有効な量である。投与されるべき投薬量は、処置されている患者の特性、例えば処置される特定の動物、年令、体重、健康、もしあるなら同時の処置の型及び処置の頻度に依存し、当該技術分野における熟練者が容易に決定できる（例えば臨床医が）。
【０３１９】
ポリマー及びオリゴマーならびに適した担体を含有する製薬学的調製物は、本発明において記載されるポリマーもしくはオリゴマーの有効量を含んでなる錠剤、カプセル、カシェ、ペレット、丸薬、粉剤及び顆粒剤を含むがこれらに限られない固体投薬形態物；溶液、粉剤、流体乳剤、流体懸濁剤、半−固体、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル及びジェリーならびに泡剤を含むがこれらに限られない局所的投薬形態物；ならびに溶液、懸濁剤、乳剤及び乾燥粉剤を含むがこれらに限られない非経口的投薬形態物であることができる。そのような調製物中で、製薬学的に許容され得る希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、保湿剤、加湿剤、溶解剤、防腐剤などと一緒に活性成分を含有できることも、当該技術分野において既知である。投与のための手段及び方法は当該技術分野において既知であり、熟練者は種々の薬理学的参照文献を指針のために参照することができる。例えばＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９７９年；及びＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第６版，ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８０年を参考にすることができる。
【０３２０】
ポリマー及びオリゴマーを注入による、例えばボーラス注入又は連続的輸液による非経口的投与用に調製することができる。ポリマー及びオリゴマーを、約１５分〜約２４時間に及ぶ連続的輸液により、皮下に投与することができる。注入用の調製物は、単位投薬形態物において、例えばアンプル中で又は防腐剤が加えられた複数−投薬量容器中で与えられることができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような調製剤を含有することができる。
【０３２１】
経口的投与のために、ポリマー及びオリゴマーを当該技術分野において周知の製薬学的に許容され得る担体と合わせることにより、これらの化合物を容易に調製することができる。そのような担体は本発明の化合物を、処置されるべき患者による経口的摂取のために
、錠剤、丸薬、糖衣丸、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリ、懸濁剤などとして調製され得るようにする。経口的使用のための製薬学的調製物は、固体賦形剤を加え、得られる混合物を場合により粉砕し、必要なら適した助剤を加えた後に錠剤又は糖衣丸コアを得るために顆粒の混合物を加工することにより得ることができる。適した賦形剤にはラクトース、スクロース、マンニトール及びソルビトールを含むがこれらに限られない糖類；セルロース調製物、例えばこれらに限られないがトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びポリピニルピロリドン（ＰＶＰ）のような充填剤が含まれるが、これらに限られない。必要なら崩壊剤、例えばこれらに限られないが架橋されたポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えることができる。
【０３２２】
糖衣丸コアに適したコーティングを与えることができる。この目的のために、濃厚糖溶液を用いることができ、それは場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適した有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有することができる。活性化合物投薬量の種々の組み合わせを同定するか、もしくは特性化するために、錠剤もしくは糖衣丸コーティングに染料又は顔料を加えることができる。
【０３２３】
経口的に用いることができる製薬学的調製物には、ゼラチンから作られるプッシュ−フィットカプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）ならびにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールから作られる軟質密封カプセルが含まれるが、これらに限られない。プッシュ−フィットカプセルは、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン及び／又は滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム及び場合により安定剤と混合された活性成分を含有することができる。軟質カプセルの場合、活性化合物を適した液体、例えば脂肪油、液体パラフィン又は液体ポリエチレングリコール中に溶解するか、もしくは懸濁させることができる。さらに、安定剤を加えることができる。経口的投与のためのすべての調製物は、そのような投与に適した投薬量で存在しなければならない。
【０３２４】
頬的投与のために、ポリマー及びオリゴマー組成物は例えば通常の方法で調製される錠剤又はロゼンジの形態をとることができる。
【０３２５】
吸入による投与のために、本発明に従う使用のためのポリマー及びオリゴマーは適したプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適したガスを使用した加圧パック（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｐａｃｋｓ）からのエアゾールスプレー品（ａｅｒｏｓｏｌ  ｓｐｒａｙ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）又はネブライザーの形態で簡便に送達される。加圧エアゾールの場合、計量された量を送達するためのバルブを備えることにより、投薬量単位を決定することができる。吸入器又はインサフレーターにおいて用いるための、化合物及びラクトースもしくはデンプンのような適した粉末基剤の粉末混合物を含有する例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジを調製することができる。
【０３２６】
ポリマー及びオリゴマーを、例えばココアバター又は他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含有する直腸用組成物、例えば座薬又は保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａｓ）において調製することもできる。
【０３２７】
前記の調製物の他に、ポリマー及びオリゴマーをデポ剤として調製することもできる。そのような長時間作用性調製物を移植（例えば皮下にもしくは筋肉内に）により、又は筋肉内注入により投与することができる。
【０３２８】
デポ剤注入は、約１〜約６ヶ月もしくはそれより長い間隔で施すことができる。かくして例えば化合物を、適したポリマー性もしくは疎水性材料（例えば許容され得る油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂を用いて、あるいはわずかにしか可溶性でない誘導体、例えばわずかにしか可溶性でない塩として調製することができる。
【０３２９】
経皮的投与の場合、例えばポリマー及びオリゴマーを石膏に適用することができるか、あるいは経皮治療システムにより適用することができ、結局該システムが生物に供給される。
【０３３０】
ポリマー及びオリゴマーの製薬学的組成物は適した固体もしくはゲル相担体もしくは賦形剤を含んでなることもできる。そのような担体もしくは賦形剤の例には炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン及びポリマー、例えばポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限られない。
【０３３１】
組み合わせが本明細書に記載される方法の所望の効果の達成（例えば有害な微生物により引き起こされる感染の抑制又はヘパリン治療と関連する出血性合併症の処置）において望ましいかもしくは有利であると思われる場合、ポリマー及びオリゴマーを他の活性成分、例えばアジュバント、プロテアーゼ阻害剤又は他の適合性の薬剤もしくは化合物と組み合わせて投与することもできる。例えば本発明のポリマー及びオリゴマーを、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、メラペネム（ｍｅｒａｐｅｎｅｍ）、オキシシリン（ｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）及びアミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）を含むがこれらに限られない他の抗生物質と一緒に投与することができる。
【０３３２】
以下の実施例は、本発明の性質をさらに表すのに役立つであろうが、本発明の範囲における制限とみなされるべきではなく、その範囲は添付の請求項のみにより定義される。
【実施例１】
【０３３３】
ポリアミドポリマーの合成
図８に示される以下の案を用い、ポリアミドポリマーＸＩａ（図８）を合成した。
【０３３４】
２，６−ジニトロ−４−ｔ−ブチル−フェニル（４−メチル）−ベンゼンスルホネート（１１）
２，６−ジニトロ−４−ｔ−ブチル−フェノール（８０ミリモル；１０）及びトシルクロリド（８０ミリモル）を３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ，８０ミリモル）を溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を１０％クエン酸、飽和ＮａＣｌ水溶液（ｓａｔ．ＮａＣｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を明黄色の固体として定量的収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１２（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４１７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３３５】
２，６−ジニトロ−４−ｔ−ブチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）スルファニルベンゼン（１２）
化合物１１（１３ミリモル）、２−Ｂｏｃ−アミノエタンチオール（１６ミリモル）及びＤＩＥＡ（１３ミリモル）を５０ｍｌのクロロホルム中に溶解した。溶液を窒素下で１２時間攪拌した。溶液を０．５Ｍ  ＮａＯＨ、１０％クエン酸、飽和Ｎａ２ＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。回転蒸発により、溶液の体積を１５ｍｌに減少させた。８０ｍｌのヘキサンの添加後、生成物は明黄色の固体として９４％の
収率で結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８１（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３１０（ｔ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４２２．４（Ｍ＋Ｎａ＋）２，６−ジアミノ−４−ｔ−ブチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）
【０３３６】
スルファニルベンゼン（１３）
ジニトロ化合物１２（２０ミリモル）及び酢酸ナトリウム（２００ミリモル）を５０ｍｌのＥｔＯＨに加えた。混合物を７８℃に加熱し、固体を完全に溶解させた。塩化第一スズ二水和物（２００ミリモル）を溶液に加え、反応混合物を７℃で３５分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を８００ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解し、４０％ＫＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）にかけ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１００：１から９５：５への勾配を用いて溶離させ、１３を９３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．２１（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ，４Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：３４０．５（ＭＨ＋）
【０３３７】
重合の一般的方法
ジアミン１３（０．１ミリモル）を３ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。イソフタロイルジクロリド（０．１ミリモル）、トリエチルアミン（０．２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２／ｎ  ミリモル）を攪拌しながら加えた。混合物を窒素下で１８時間攪拌した。溶媒の体積を１ｍｌに減少させた後、水を加えてポリマーを沈殿させた。ポリマーを集め、真空下で乾燥した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，３ｍｌ）を用いて１時間処理することにより、Ｂｏｃ基を除去した。脱保護されたポリマーを真空下で終夜乾燥した。
【実施例２】
【０３３８】
ポリアミドオリゴマーの固相合成
図８に示される以下の案を用い、ポリアミドオリゴマーＸＩｂ及びＸＩｃ（図８）を合成した。
【０３３９】
Ｆｍｏｃ−ＰＡＬ−ＰＥＧ−樹脂（０．１ミリモル）をＤＭＦ中で膨潤させた；次いでＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いてＦｍｏｃを２０分間除去した。次いで１０当量のイソフタル酸又はジアミン１３を交互にカップリングさせることにより、オリゴマーを組み立てた。それぞれの場合にＤＭＦ中でそれぞれ１０当量の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）及び２０当量のＤＩＥＡを用い、室温で２４時間カップリングを行なった。ＴＦＡ／アニソール（９５：５）を用いる１時間の処理により、オリゴマーを樹脂から切断した。５０分内で３０％から８０％への溶媒Ｂの直線状勾配を用いる逆相Ｃ４カラム上のＨＰＬＣにより、純粋なオリゴマーを得た（溶媒Ａ，水中の０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ，アセトニトリル／水／ＴＦＡ
９００：９９：１）。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ：化合物２：７５６．５（Ｍ＋Ｈ＋），化合物３：１１２５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３】
【０３４０】
アミド重合のための一般的方法
オーブン乾燥されたフラスコに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解されたジアミンを装填する。この溶液に等モル量の二酸クロリドを加え、二酸クロリドはジアミン溶液に加える前にジカルボン酸を過剰の塩化チオニルと一緒に２時間攪拌することにより新しく製造される。触媒量の４−ジメチルアミノピリジン及び４−倍モル過剰のトリエチ
ルアミンを攪拌混合物に加える。反応物を正のＮ２圧下に、室温で終夜攪拌する。ＤＭＳＯ溶液を水中に注ぎ、固体ポリマーを濾過により回収する。種々のモル量の一官能基性アミンの添加により、重合度を制御する。一官能基性アミンのモル量は、Ｆｌｏｒｙ式により決定される（Ｇ．Ｏｄｉａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第３版，１９９１年，７８−８２）。
【実施例４】
【０３４１】
ポリウレア重合のための一般的方法
乾燥されたフラスコに、等モル比のＤＭＳＯ中のジアミン及びジイソシアナートを装填する。反応物を正のＮ２圧下に、室温で終夜攪拌する。反応物を水中又は他の中に注ぎ、固体ポリマーを濾過により回収する。種々のモル量の一官能基性アミンの添加により、重合度を制御する。一官能基性アミンのモル量は、Ｆｌｏｒｙ式により決定される。
【実施例５】
【０３４２】
抗微生物性アッセイ
抗微生物性アッセイは、９６−ウェルフォーマットにおいてバクテリア（１０６ＣＦＵ／ｍｌ）が接種されたＢＨＩ培地を用いて懸濁液中で行なわれる。ポリマーの倍液をＤＭＳＯ／水中で調製し、１０倍希釈系列の調製に用いる。化合物をバクテリアと一緒に３７℃で１８時間インキュベーションし、５９０ｎｍにおける監視により細胞発育を測定することにより、最小発育阻害濃度（ＭＩＣ）を得た。種々のポリアミド及びポリウレアオリゴマー及びポリマーに関する抗バクテリアデータを図８及び図９に示す。
【実施例６】
【０３４３】
溶血活性
本発明のポリマー及びオリゴマーの哺乳類細胞に対する毒性を、０．１体積のクエン酸ナトリウムを用いて抗凝固された健康なボランティアから得たヒト血液を用いて評価した。一般的な方法は以下の通りである：洗浄された赤血球を、１ｍＭ  Ｍｇ２＋及び１ｍＭ
Ｃａ２＋を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液，ｐＨ７．４中又は凝固した血液から得た加熱された及び非加熱の自己血清中のいずれかに懸濁させる。赤血球凝集を顕微鏡により評価し、放出されるヘモグロビンの量を分光分析によって測定することにより、赤血球ライシスを評価する。増加する濃度のポリマーをクエン酸塩−抗凝固された血小板の豊富な血漿に加えることにより、血小板機能へのポリマーの効果を調べる。次いで血小板凝集及び分泌を光−血小板凝集計（ｌｕｍｉ−ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）（Ｃｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ）において評価する。
【実施例７】
【０３４４】
１系列のアリールアミドポリアミドオリゴマーに関する構造−活性関連性
１系列のアリールアミドオリゴマーを設計し、合成し、バクテリア細胞を選択的にライシスするそれらの能力に関して検定した。次いでその系列のオリゴマーに関し、抗微生物有効性及び選択性に関する構造−活性関連性を決定した。
【０３４５】
上記の方法を用いてアリールアミドオリゴマーを設計し、合成し、抗微生物活性に関して調べた。化合物の存在下における１時間のインキュベーションの後にヒト赤血球の溶血を測定することにより、哺乳類細胞をライシスするそれらの能力に関してもオリゴマーを検定した（Ｌｉｕ，Ｄ．，ａｎｄ  ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．著，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：２００１年，７５５３−７５５９）。ＨＣ５０値は、５０％ヘモグロビン放出を生ずる化合物の濃度を示す。アッセイ結果を表１に示す。
【０３４６】
【表１−１】
2014208641.tif 000025
【０３４７】
【表１−２】
2014208641.tif 000026
【０３４８】
最初に合成された化合物の多くはバクテリアに対して高度に有効であったが、高い溶血活性も有した。しかしながら、繰り返し長を減少させること及び末端−基置換を介して正の電荷を調節することにより、有力な抗微生物活性を保持しながら選択性を向上させ得ることが見出された（表１）。ｎ＝１０の繰り返し長を有するアリールアミドオリゴマー（分子量（ＭＷ）  約６０００ダルトン）で開始して、ｔｅｒｔ−ブチル類似体（化合物１）はＥ−コリに対して比較的有力な活性を有したが、有意な溶血活性を有した。Ｒ基の疎水性の減少（化合物２及び３）又は正の電荷の中和（化合物４）はＥ．コリ及び赤血球の両方に対する活性を有意に低下させた。鎖長をｎ＝２（ＭＷ  ７７９ダルトン）に減少させ、且つ末端基における正の電荷を増加させることにより（化合物５）、有意な溶血活性なくして適度な抗微生物活性が復活した。末端基における正の電荷のさらなる修正（ｎ＝２，ＭＷ  ９２１ダルトン）は、高度に有力且つ選択的なオリゴマーを生じた（化合物６）。
【実施例８】
【０３４９】
１系列のサリチルアミドポリアミドオリゴマーに関する構造−活性関連性
１系列のサリチルアミドオリゴマーを設計し、合成し、バクテリア細胞を選択的にライシスするそれらの能力に関して検定した。次いでその系列のオリゴマーに関し、抗微生物有効性及び選択性に関する構造−活性関連性を決定した。
【０３５０】
上記の通りにサリチルアミドオリゴマーを設計し、合成し、抗微生物活性に関して調べた。化合物の存在下における１時間のインキュベーションの後にヒト赤血球の溶血を測定することにより、哺乳類細胞をライシスするそれらの能力に関してもオリゴマーを検定した（Ｌｉｕ，Ｄ．，ａｎｄ  ＤｅＧｒａｄｏ，Ｗ．Ｆ．著，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：２００１年，７５５３−７５５９）。ＨＣ５０値は、５０％ヘモグロビン放出を生ずる化合物の濃度を示す。アッセイ結果を表２に示す。
【０３５１】
このサリチルアミド系列の化合物に関する構造−活性関連性は、抗微生物活性への鎖長の強い効果及び溶血活性への末端基の疎水性の強い効果を示した（表２）。ロイシン非極性基をサリチル酸上に有するサリチルアミド化合物（化合物１〜３）の場合、抗微生物活性のために４の最小鎖長が必要であった。この鎖長依存性は、バクテリア細胞膜に近づいて崩壊させるのに必要な限界サイズ要求を反映しているかも知れない。ロイシン非極性基を有する類似のサリチルアミド（化合物４〜９）の場合、極性末端基上の電荷の修正は抗微生物活性に有意に影響しなかったが、溶血活性に強い影響を有した。構造−活性関連性を用い、認められる溶血活性を有していない２種の高度に有力なサリチルアミド化合物を
設計し、且つ合成した（化合物６及び７，表２）。
【０３５２】
【表２】
2014208641.tif 000027
【実施例９】
【０３５３】
オリゴマーの抗ウイルス活性
３種のオリゴマーを上記の通りに合成し、細胞培養におけるＨＩＶ複製を阻害するそれらの能力に関して調べた（表３，図１２及び図１３）。感染アッセイにおいて２種のウイルスを用いた；共−受容体（ｃｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）としてそれぞれＣＸＣＲ４又はＣＣＲ５を用いるＮＬＨＸ又はＹＵ２。Ｕ８７／ＣＤ４／ＣＣＲ５又はＵ８７／ＣＤ４／ＣＸＣＲ４細胞を４８−ウェルプレート中に３ｘ１０４細胞／ウェルにおいて、感染の前日に播種した。培養上澄み液を細胞から除去し、示される最終的濃度における単独のプソイド型（ｐｓｅｕｄｏｔｙｐｅｄ）ルシフェラーゼリポーターウイルス又はプソイド型ルシフェラーゼリポーターウイルスとデフェンシン−様化合物で置き換えた。感染から約１６時間後にウイルス及び化合物を細胞から除去し、細胞を洗浄し、次いで培地を補充した。感染から３日後に細胞をライシスし、ルシフェラーゼ活性に関して検定した。化合物の不在下で観察されるルシフェラーゼ活性のパーセントとして結果を示す。
【０３５４】
図１２における結果は、化合物１（ＤＬ−ＩＩＩ−７１）がＣＣＲ５栄養性（ｔｒｏｐｉｃ）ウイルスの感染を阻害するが、ＣＸＣＲ４栄養性ウイルス感染にほとんど効果を有していないことを示す。２００μｇ／ｍｌにおいて両ウイルスで観察される阻害は、化合物の見掛けの細胞毒性の故の非−特異的効果のようである。化合物２（ＤＬ−ＩＶ−１）は、ＣＸＣＲ４栄養性ウイルスの感染にほとんど阻害効果を有していないが、調べられた最高の用量でＣＣＲ５栄養性ウイルスの感染を５０％阻害する（図１３）。いずれの用量
でも細胞毒性は観察されなかった。
【０３５５】
化合物３（化合物Ｅ，図１４）を３種のウイルスに対して調べた；ＮＬＨＸ、ＹＵ２及びＶＳＶ−２、ＨＩＶに基づかないウイルスプソイド型（図１４）。３種のＥｎｖ型のすべての場合に類似の程度の阻害が観察され、化合物３がＨＩＶ感染を遮断し、且つＨＩＶに特異的ではないことを示した。調べられたいずれの濃度においても細胞毒性は明らかでなかった。
【０３５６】
これらの結果は、両親媒性オリゴマーがＨＩＶ感染を有効に遮断し、ウイルス感染に関するそれらの阻害性はＨＩＶ又はＨＩＶサブタイプに限られないことを示す。
【０３５７】
【表３】
2014208641.tif 000028
【実施例１０】
【０３５８】
オリゴマーの抗菌・カビ活性
数種の異なる属の菌・カビを１組のサリチルアミド及びアリールアミドオリゴマーに対するそれらの感受性に関して調べた。非−繊維状（酵母）及び繊維状菌・カビの両方を調べ、種々の型のヒト感染に関連する特定の菌・カビをスクリーニングのために選択した（表４）。バクテリアの発育を阻害する５種のオリゴマー（３種のアリールアミド及び２種のサリチルアミド）を、それらの抗菌・カビ活性に関して調べた（表５）。抗菌・カビアッセイを行なって、発育の完全な阻害を生ずる最小発育阻害濃度を決定した（ＭＩＣ１００）。すべての発育アッセイは合計１ｍｌの体積で行なわれ、濁度測定により発育を評価した。他のアッセイ条件を表６に記載する。調べられたすべての化合物に関して、カンジダ・アルビカンス及びトリコフィトン・メンタグロフィテスに対する適度の阻害活性が観察され（ＭＩＣ＝１００μｇ／ｍｌ）、アスペルギルス・フミガツスの発育はオリゴマー２、４及び５により適度に阻害された（表７）。しかしながら、調べられたオリゴマーのすべてはクリプトコックス・ネオホルマンスに対して非常に活性であり、５種の化合物中
の４種は高度に有力な発育阻害活性を示した（＜１μｇ／ｍｌ）。驚くべきことに、Ｃ．ネオホルマンスに関するＭＩＣ値は、調べられた５種の化合物の４種の場合に、Ｅ．コリに関するＭＩＣより有意に有力であった。これらのデータは、抗バクテリア性のために合成された両親媒性オリゴマーが有意な抗菌・カビ活性も有し、それらを製薬学的及び材料的用途の両方のために開発することができることを示す。
【０３５９】
【表４】
2014208641.tif 000029
【０３６０】
【表５】
2014208641.tif 000030
【０３６１】
【表６】
2014208641.tif 000031
【０３６２】
【表７】
2014208641.tif 000032
【実施例１１】
【０３６３】
低分子量ヘパリンの抗凝固効果を阻害するオリゴマーの能力
抗微生物的用途のために合成された両親媒性ポリマー及びオリゴマーのいくつかを、ヘパリンの抗凝固効果を阻害するそれらの能力に関して調べた。共研究（ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）において調べられた化合物に関する構造は図１５にある。ヘパリン−中和活性は、化合物の疎水性ではなくてそれらの電荷及び電荷分布特性に大きく依存すると仮定された。
【０３６４】
表８は、固定された濃度のヘパリンにより引き起こされる活性化血漿の凝固時間の遅れへの、増加する濃度のオリゴマーの効果をまとめている。多くのオリゴマーは、４．４μｇ／ｍｌの濃度で調べられると、１単位（０．２μｇ／ｍｌ）のヘパリンにより誘導される凝固時間の遅れに有意にアンタゴナイズした（化合物２，３，１１〜１９）。
【０３６５】
いくつかの化合物に関して用量−反応データを集め、ヘパリン活性はオリゴマーの１．５μｇ／ｍｌのような低い濃度でアンタゴナイズされたが、０．４μｇ／ｍｌではアンタゴナイズされなかった。アンタゴニズムの化学量論に近いレベルは、オリゴマーとヘパリン分子の間の高い親和性の結合を示す。
【０３６６】
低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）により引き起こされる凝固時間の遅れのアンタゴニズムも調べられた（表９）。化合物２，４，１１，１８及び１９（図１６における四角内）は、４．４μｇ／ｍｌにおいて調べられると、ＬＭＷＨにより引き起こされる血漿凝固の遅れを有意にアンタゴナイズした（Ｉｎｎｏｈｅｐ，４．６μｇ／ｍｌの最終的濃度）。ヘパリンの場合と同様に、アンタゴニズムの化学量論に近いレベルは、有効なオリゴマーとＬＭＷＨの間の高い親和性の会合を示す。オリゴマーの濃度の１．５μｇ／ｍｌへの減少はヘパリン−アンタゴナイズ活性を喪失させた。０．４μｇ／ｍｌの化合物１９で活性が示されることは、一貫した用量−反応効果の欠如の故であると思われる。この最初の調査は、ヘパリン及び最も重要なことにＬＭＷＨの抗凝固活性を有力に阻害する多様な構造の複数のオリゴマー化合物（サリチルアミド、ヒドラジド及びカリキサレン（ｃａｌｉｘａｒｅｎｅｓ））の同定を生じた。
【０３６７】
全血における凝固時間の測定により、アリールアミドオリゴマーをそのＬＭＷＨ−アンタゴナイズ活性に関して調べた。この化合物、Ｐｍｘ１００７３（図１７）は抗微生物性アリールアミドに類似であり、ＬＭＷＨにアンタゴナイズするように設計された。Ｐｍｘ１００７３は高い正の電荷密度を有するが、抗微生物活性のために重要であることが示されたアリールアミド系列の化合物上に存在する疎水性側鎖がない。３つの異なる濃度のＬＭＷＨ（ＬｅｏＰｈａｒｍ，１μｇ／ｍｌ）により誘導される凝固時間の遅れのアンタゴニズムに関する用量−反応を図１８に示す。ＬＭＷＨの３つの濃度すべてにおいて、ＬＭＷＨ活性の有力なアンタゴニズムが観察される。さらに、ＬＭＷＨ活性の５０％阻害を引き起こすＰｍｘ１００７３の濃度は、１もしくは２μｇ／ｍｌのＬＭＷＨの存在下で約１．５μｇ／ｍｌであり、４μｇ／ｍｌのＬＭＷＨの存在下で３μｇ／ｍｌに移動する。この化学量論的反応は、Ｐｍｘ１００７３とＬＭＷＨの間の高い親和性の会合を明白に示す。
【０３６８】
前記の研究の結果に関し、Ｐｍｘ１００７３を用いる結果はさらに別の構造的種類のオリゴマーアリールアミドのＬＭＷＨ−アンタゴナイズ活性をさらに示し、且つ他の製造者により製造されるＬＭＷＨに対する活性を確証している。１つの特徴は、Ｐｍｘ１００７３を用いる研究が全血において行なわれたことである。これは製薬学的用途を考慮すると重要であり、それは化合物による血清蛋白質結合の可能性が生体内における生物学的活性に影響を与え得る論点ではないことをそれが示すからである。製薬学的用途のための有用性は、選択性実験によりさらに支持される。哺乳類細胞に関して細胞毒性である化合物の濃度を決定し、有効濃度と比較した。ヒト赤血球を用いる溶血研究において、５０％ＲＢＣライシスは約３１００μｇ／ｍｌのＰｍｘ１００７３濃度において起こり、１０００倍を超える選択性限界（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｍａｒｇｉｎ）であった（［凝固時間へのＬＭＷＨ効果の５０％アンタゴニズム］／［５０％ＲＢＣライシス］）。この優れた安全性指数は、細胞毒性レベルよりずっと低い濃度において生体内有効性を達成できることを論証する。これらのデータは、ＬＭＷＨ処置に関連する出血性合併症のための解毒薬としての両親媒性オリゴマー及びそれらの誘導体の開発を強く支持する。
【０３６９】
【表８】
2014208641.tif 000033
【０３７０】
【表９】
2014208641.tif 000034
【実施例１２】
【０３７１】
第２の系列のアリールアミドオリゴマーの合成及び抗バクテリア性
１つの系列のアリールアミドオリゴマーを設計し、合成し、それらの抗バクテリア活性及び選択性を決定した。抗バクテリアアッセイ、溶血アッセイ及び小胞漏れ実験は上記の通りに、ならびにＴｅｗ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：２００２年，５１１０及びＬｉｕ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．４３：２００４年，１１５８−１１６２における通りに行なわれた。
【０３７２】
第２のアリールアミド系列の抗微生物性オリゴマーの選択性を最適化するための鋳型として、トリアリールアミド１（図１８，１，及び実施例６における化合物１）を選んだ。種々のアミノ酸側鎖をトリアリールアミド１中に導入し、化合物２〜１２を製造した。アミノ酸側鎖は、それらのアミノ基が追加の正に帯電した中心を導入し、しかもそれらの側鎖が便利な多様性の源を与える故に選ばれた。下記に概述する方法に従うことにより化合物２〜１２を合成し、抗バクテリア及び溶血アッセイを用いて調べた。結果を図１８及び図１９に示す。
【０３７３】
次々に疎水性が増す置換基を有する化合物２〜４は、グラム−陰性及びグラム−陽性バクテリアの両方に対して優れた活性を示す（Ｅ．コリ及びＳ．アウレウスの両方に対してＭＩＣ＝６〜１２μｇ／ｍｌ；図１８）。しかしながら、これらの化合物はヒト赤血球に対する毒性も示し、それは側鎖の疎水性の関数として増加する。対照的に、化合物５〜８におけるより極性の置換基の導入は、赤血球に対する有意により低い毒性を有するオリゴ
マーに導く。二塩基性Ａｒｇ置換基を特徴とする化合物８は、系列中で最も活性なものである。この化合物は、有力なマガイニン類似体ＭＳｌ−７８に類似の抗バクテリア活性及び有意により高い選択性を示した。これらの結果を与えられ、追加の極性の、正に帯電したアミノアルキル置換基を中心イソフタロイル基から導入した。この置換は、アミノ酸成分に無関係に、それらの力価を大きく変えることなく化合物の選択性を強化した（図１９）。事実、Ａｒｇ−含有類似体、化合物１２は、８００μＭのような高い濃度で赤血球をライシスしなかった。
【０３７４】
この系列の化合物の作用機構を確証するために、９０％ステアロイルオレオイル−ホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）及び１０％ステアロイルオレオイル−ホスファチジルセリン（ＳＯＰＳ）から成る大単ラメラ小胞（ＬＵＶ）からの蛍光染料、カルセイン（Ｃａｌｃｅｉｎ）の漏れを化合物８が誘導するのを決定した。ライシスは、０．６２５μｇ／ｍｌのような低い濃度で始まり、濃度−依存的やり方で起こった。バクテリア発育の阻害に関するＭＩＣ近くのオリゴマーの濃度の場合、小胞漏れは３００秒で９０％近かった。
【０３７５】
アミノ酸側鎖は化合物の選択性に影響するようなので、各化合物に関して選択率（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｒａｔｉｏ）（与えられるバクテリアに関するＭＩＣ対ヒト赤血球のライシスに関するＩＣ５０の比率）と疎水性の間の関連性を決定した。疎水性は、分子の疎水性の通常の尺度であるｎ−オクタノール／水分配係数、Ｋｏｗを評価することにより決定された。（例えばＪ．Ｓａｎｇｓｔｅｒ著，Ｏｃｔａｎｏｌ−Ｗａｔｅｒ  Ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，１９９７年；及びＣ．Ｈａｎｓｃｈ，Ａ．Ｌｅｏ著，Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ  ＱＳＡＲ．Ｖｏｌ．１：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１９９５年を参照されたい）。Ｋｏｗの評価のために、原子／フラグメント法を用いた（Ｗ．Ｍ．Ｍｅｙｌａｎ，Ｐ．Ｈ．Ｈｏｗａｒｄ，Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２０００年，１９，６７）。選択率の対数がｌｏｇ  Ｋｏｗと比例して変化することが見出された。
【０３７６】
アリールアミドの広範囲の分子動力学シミュレーションから、いくつかの選ばれた化合物に関する疎水性モーメント分布が得られた。（Ｌｉｕ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．４３：２００４年，１１５８−１１６２を参照されたい）。３種の化合物（示されていない）に関する疎水性モーメント分布のプロットを調べると、Ａｒｇの場合（化合物８）に関するコンホメーション的調和が最大の疎水性モーメントを有し、従って最も両親媒性のコンホメーションであることが明らかになった。化合物２及び８に関する分子動力学シミュレーションから得られる立体配置を視覚により調べると、化合物８のＡｒｇ基が結合している２つの側上のベンゼン環が界面に大体垂直であり、ｔ−ブチル基がｎ−オクタン相中に滑り込み、極性側鎖が水相中に露出され、極性及び非−極性相互作用を最大にするコンホメーションが明らかになった。
【０３７７】
全体的電荷、疎水性及び疎水性モーメントを調節するように側鎖基を変えることにより、優れた活性及び選択性の両方を有するアリールアミドオリゴマーが得られた。
【０３７８】
この実施例中のオリゴマーは、以下の合成スキーム及び案に従って合成された。
【０３７９】
【化２３】
2014208641.tif 000035
【０３８０】
【化２４】
2014208641.tif 000036
【０３８１】
【化２５】
2014208641.tif 000037
【０３８２】
２，６−ジニトロ−４−ｔ−ブチル−フェニル（４−メチル）−ベンゼンスルホネート（１３）．  ２，６−ジニトロ−４−ｔ−ブチル−フェノール（８０ミリモル）及びトシルクロリド（８０ミリモル）を３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ，８０ミリモル）を溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を１０％クエン酸、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を明黄色の固体として定量的収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１２（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ＋）：４１７．０７（計算値），４１７．２（測定値）。
【０３８３】
２，６−ジニトロ−４−ｔ−ブチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）スルファニル−ベンゼン（１４）  化合物１（１３ミリモル）、２−Ｂｏｃ−アミノエタンチオール（１６ミリモル）及びＤＩＥＡ（１３ミリモル）を５０ｍｌのクロロホルム中に溶解した。溶液を窒素下で１２時間攪拌した。溶液を０．５Ｍ  ＮａＯＨ、１０％クエン酸、飽和Ｎａ２ＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。回転蒸発により、溶液の体積を１５ｍｌに減少させた。８０ｍｌのヘキサンの添加後、生成物は明黄色の固体として結晶化した。収率：９４％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８１（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９ｆｆ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ＋）：４２２．４５（計算値），４２２．４（測定値）
【０３８４】
２，６−ジアミノ−４−ｔ−ブチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル
）スルファニル−ベンゼン（１５）  ジニトロ化合物２（２０ミリモル）及び酢酸ナトリウム（２００ミリモル）を５０ｍｌのＥｔＯＨに加えた。混合物を７８℃に加熱し、固体を完全に溶解させた。ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（２００ミリモル）を溶液に加え、反応混合物を７８Ｃで３５分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を８００ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解し、４０％ＫＣＯ３で洗浄した。回転蒸発により溶媒を減少させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１から９５：５）。収率：９３％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．２１（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ，４Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３４０．５１（計算値），３４０．５（測定値）。
【０３８５】
ジアミン１６及び１の合成
ジアミン１５（５ミリモル）をＤＩＥＡ（１０ミリモル）と一緒に５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。イソフタロイルジクロリド（２．３ミリモル）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（４：１）中に溶解し、アルゴン下でジアミン溶液に滴下した。滴下は１時間内に終了した。混合物を終夜攪拌した。回転蒸発を用いて溶媒を除去した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１から１：１）。収率  ６０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−＝９．６９（ｓ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｂ，２Ｈ），４．４７（ｂ，４Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｔ，４Ｈ），１．３４（ｓ，３６Ｈ）。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＮａ＋）：８３２．０８（計算値），８３１．２６（測定値）。５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる処理により１６のＢｏｃ基を除去し、化合物１を得た。ＭＡＬＤＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＷ）  ６０８．８６（計算値），６０９．２６（測定値）。
【０３８６】
５−（（（２−（（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジメチル（１７）．（Ｄ．Ｌ．Ｂｏｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年，６，１３４７−１３７８を参照されたい）．
乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（５ｇ，２３．３３ミリモル）、ＰＰｈ３（６．７３ｇ，２５．６６ミリモル）及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４．０５ｍｌ，２５．６６ミリモル）の溶液に、０℃においてアゾジカルボン酸ジエチル（１１．６４ｍｌ，２５．６６ミリモル；トルエン中の４０％）を滴下した。得られる混合物を室温に温め、２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを用いて残留物を溶解した。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。溶液を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／Ｅｔ２Ｏ  ５：３）、化合物１７を得た（５．４１ｇ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．エレクトロスプレーイオン化−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＮａ＋）：３７６．１３７２（計算値），３７６．１３６３（測定値）。
【０３８７】
５−（（（２（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸（１８）．
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍｌ：１０ｍｌ）中の化合物１７（１．６６ｇ，４．７０ミリモル）の溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（９．２８ｍｌ，１８．８０ｍｌ）を加えた。得られる混合物を２４時間攪拌した。減圧下でＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去した。水溶液をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。白色の沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。さらなる精製なしで化合物１８（１．４６ｇ，９６％
）が得られた（ＴＬＣはそれが純粋な化合物であることを示した）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３７（ｓ，９Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１３．２３（ｓ，２Ｈ）．エレクトロスプレーイオン化−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＮａ＋）：３４８．１０５９（計算値），３４８．１０６２（測定値）。
【０３８８】
ジアミン１９及び９の合成
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の二酸化合物１８（２００ｍｇ，０．６１５ミリモル）の溶液に、ピリジン（１４９μｌ，１．８４５ミリモル）及びＤＭＦ（触媒量）を加えた。得られる混合物を０℃に冷却し、次いで塩化オキサリル（１６４μｌ，１．８４５ミリモル）を滴下した。室温で４５分間攪拌した後、溶媒、過剰の塩化オキサリル及びピリジンを真空下で除去し、粗塩化アシルを得、それをさらなる精製なしで下記において直接用いた。乾燥ＣＨ２ＣＬ２（１０ｍｌ）中のジアミン化合物（６３０ｍｇ，１．８４５ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（５  １４１１１，３．６９ミリモル）及びＤＭＡＰ（７．５ｍｇ，００６２ミリモル）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の粗塩化アシルを２時間で滴下した。合計で７時間の後、溶媒を除去し、次いで残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上における乾燥の後、有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）、ジアミン１９を得た（３６９ｍｇ，６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２５−１．２９（３６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），２．６３（ｔ，４Ｈ），３．００（ｂｒ  ｄ，４Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｔ，４Ｈ），５．５０（ｓ，４Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，２Ｈ）．エレクトロスプレーイオン化−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＮａ＋）  ９９０．４８０９（計算値），９９０．４８２８（測定値）。５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる処理により１９のＢｏｃ基を除去し、化合物９を得た。エレクトロスプレーイオン化−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）  ６６７．３４１７（計算値），６６８．３４４７（測定値）。
【０３８９】
アミノ酸付加アリールアミドの合成のための一般的方法（２〜８，１１，１２）（Ｄ．Ｔ．Ｓ．Ｒｉｊｋｅｒｓ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５，５１，１１２３５−１１２５０を参照されたい）
アルギニン以外の合成のために、Ｂｏｃアミノ酸（α−アミノ及び側鎖アミノ基の両方のためのＢｏｃ保護基）を用いた。８及び１２の合成のために、Ｆｍｏｃ  Ｄ−Ａｒｇ（ｐｂｆ）を用いた。ジアミン１６又は１９（２ミリモル）及び保護アミノ酸（８ミリモル）を３０ｍＬの無水ピリジン中に溶解し、ドライアイス／アセトンを用いて−３０Ｃに冷却した。ＰＯＣＬ３（８ミリモル）を０．５時間内に溶液に滴下した。混合物をさらに０．５時間攪拌してから５０ｍＬの氷水を用いて反応をクエンチングした。ＥｔＯＡｃを用いて生成物を抽出し（５０ｍｌｘ１，３０ｍｌｘ３）、１０％クエン酸（５０ｍＬｘ１）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬｘ３）及び飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬｘ１）で洗浄した。保護された生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１から９８：２）により精製した。２０ｍｌのＴＦＡ／ＴＩＳ（９５：５）の１時間の処理によりＢｏｃ及びｐｂｆ基を除去した。１時間に及んで３０ｍＬの２０％ピペリジンによりＦｍｏｃ基を除去した。生成物を油に濃縮した。水（０．１％ＨＣｌ，１００ｍＬ）を油に加えた。水溶液をエーテル（５０ｍＬｘ４）で洗浄し、凍結乾燥装置上で乾燥した。ＨＰＬＣ上でさらに精製した。収率６０％。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＷ）：２：８３５．１８（計算値），８３５．３３（測定値）；３：９０３．２１（計算値），９０３．３８（測定値）；４：９８１．２８（計算値），９８１．４４（測定値）；５：７７９．０７（計算値），７７９．２６（測定値）；６：８３１．１５（計算値），８３１．３５（測定値）；７：８６５．２１（計算値），８６５．４４（測定値）；８：９
２１．２３（計算値），９２１．９１（測定値）；１１：９６２．４８（計算値），９６２．４８（測定値）；１２：９８０．５４（計算値），９８０．５４（測定値）。
【０３９０】
１０の合成
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中のアリールアミド化合物１９（３７ｍｇ，０．０３８ミリモル）及びＤＭＡＰ（触媒量）の溶液にピリジン（３１μｌ，０．３８ミリモル）を加えた。得られる混合物を０℃に冷却し、無水酢酸（３６μｌ，０．３８ミリモル）で処理し、次いで室温に温めた。１２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを用いて残留物を溶解し、１０％クエン酸（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及び飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１．５から１：２）により精製し、ジアセチル化化合物を得た（３１ｍｇ，７８％）。
【０３９１】
５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる処理によりジアセチル化化合物のＢｏｃ基を除去し、化合物１０を得た。エレクトロスプレーイオン化−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：７５２．３６２８（計算値），７５２．３６６１（測定値）。
【０３９２】
さて、本発明を十分に記載したが、本発明の範囲又はその態様に影響することなく、条件、配合及び他のパラメーターの広く且つ同等の範囲内で本発明を実施できることは、当該技術分野における通常の熟練者に理解されるであろう。本明細書で引用されるすべての文書、例えば科学的公開文献、特許、特許出願及び公開特許は、各個別の文書が、引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となるように特定的に且つ個別に示されている場合と同じ程度に、引用することによりそれらの記載事項全体が本明細書の内容となる。引用されている文書が文書の最初の頁のみを規定している場合、文書の残りの頁を含む文書全体が意図されている。
【０３９３】
以下に本発明の主な特徴と態様を列挙する。
【０３９４】
１．  式Ｉ：
Ｒ１−［−ｘ−Ａ１−ｙ−ｘ−Ａ２−ｙ−］ｍ−Ｒ２            （Ｉ）
［式中：
ｘはＮＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−、Ｏ又はＳであり；ｙはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ８は水素又はアルキルであり；
Ａ１及びＡ２は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここで：
（ｉ）Ａ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｉ）Ａ１は場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、Ａ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１〜７であり、ここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｉｉ）Ａ２は場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、Ａ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１〜７であり、ここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多
い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１は
（ｉ）水素、極性（ＰＬ）基又は非−極性（ＮＰＬ）基であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ１−ｙ−Ｒ１１であり、ここでＲ１１は水素、極性（ＰＬ）基又は非−極性（ＮＰＬ）基であるか；あるいは
（ｉｉ）Ｒ１及びＲ２は独立して水素、極性（ＰＬ）基又は非−極性（ＮＰＬ）基であるか；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は一緒になって単結合であり；
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ４’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０，１又は２であり；
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立して０，１又は２であり；
ｍは１〜約２０である］
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法。
【０３９５】
２．  ｘがＮＲ８であり、ｙがＣ＝Ｏである１．の方法。
【０３９６】
３．  Ａ１が置換されたアリーレンであり、Ａ２が−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが１又は２であり、且つＡ１及びＡ２の一方が１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方が１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基で置換されている１．の方法。
【０３９７】
４．  Ａ１が置換されたｍ−フェニレンであり、ｑが１であり、且つＡ１及びＡ２の一方が１個の極性（ＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方が１個の非−極性（ＮＰＬ）基で置換されている３．の方法。
【０３９８】
５．  Ａ２が置換されたアリーレンであり、Ａ１が−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが１又は２であり、且つＡ１及びＡ２の一方が１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方が１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基で置換されている１．の方法。
【０３９９】
６．  Ａ２が置換されたｍ−フェニレンであり、ｑが１であり、且つＡ１及びＡ２の一方が１個の極性（ＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方が１個の非−極性（ＮＰＬ）基で置換されている５．の方法。
【０４００】
７．  ｘがＮＲ８であり、ｙがＣ＝Ｏであり、Ｒ８が水素であり；
Ａ１が場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、Ａ２が−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１であり、且つここでＡ１及びＡ２の一方は１個もしくは２個の極性（ＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方は１個もしくは２個の非−極性（ＮＰＬ）基で置換されているか；あるいは
Ａ２が場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、Ａ１が−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１であり、且つここでＡ１及びＡ２の一方は１個もしくは２個の極性（ＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方は１個もしくは２個の非−極性（ＮＰＬ）基で置換されており；
Ｒ１及びＲ２が独立して水素、極性（ＰＬ）基又は非−極性（ＮＰＬ）基であり；
ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ４’はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル及びＣ６−Ｃ１０アリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ及びＳより成る群から選ばれ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは０であり；
ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、ＮＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）より成る群から選ばれ；
Ｖはアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２
、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ及びグアニジノより成る群から選ばれ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは０であり；
ｍが４又は５である
１．の方法。
【０４０１】
８．  Ａ１が場合により置換されていることができるｍ−フェニレンであり、Ａ２が−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが１であり、且つＡ１及びＡ２の一方が１個の極性（ＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方が１個の非−極性（ＮＰＬ）基で置換されている７．の方法。
【０４０２】
９．  Ａ２が場合により置換されていることができるｍ−フェニレンであり、Ａ１が−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが１であり、且つＡ１及びＡ２の一方が１個の極性（ＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方が１個の非−極性（ＮＰＬ）基で置換されている７．の方法。
【０４０３】
１０．  Ａ１が１個の非−極性（ＮＰＬ）基で置換されており、Ａ２が１個の極性（ＮＰＬ）基で置換されている９．の方法。
【０４０４】
１１．  オリゴマーが
【化２６】
2014208641.tif 000038
の１つである１．の方法。
【０４０５】
１２．  微生物感染がバクテリア感染、菌・カビ感染又はウルイス感染である１．の方法。
【０４０６】
１３．  微生物を１．のオリゴマーの有効量と接触させることを含んでなる、微生物を殺害するかもしくはその発育を阻害する方法。
【０４０７】
１４．  微生物がバクテリア細胞、菌・カビ又はウルイスである１３．の方法。
【０４０８】
１５．  動物に１．のオリゴマーを含んでなる製薬学的組成物の有効量を投与することを
含んでなる、動物における低分子量ヘパリン過剰投薬への解毒薬を与える方法。
【０４０９】
１６．  式ＩＩ：
Ｒ１−［−ｘ−Ａ１−ｘ−ｙ−Ａ２−ｙ−］ｍ−Ｒ２            （ＩＩ）
［式中：
ｘはＮＲ８、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−（Ｎ＝Ｎ）−、−（Ｎ＝Ｎ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）Ｏ−又はＣ（Ｒ７Ｒ７’）Ｓ−であり；ｙはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）Ｃ＝Ｏ又はＣ（Ｒ６Ｒ６’）Ｃ＝Ｓであるか；あるいはｘ及びｙは一緒になってピロメリト酸ジイミドであり；
ここでＲ８は水素又はアルキルであり；Ｒ７及びＲ７’は独立して水素又はアルキルであるか、あるいはＲ７及びＲ７’は一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここでｐは４〜８であり；Ｒ６及びＲ６’は独立して水素又はアルキルであるか、あるいはＲ６及びＲ６’は一緒になって（ＣＨ２）２ＮＲ１２（ＣＨ２）２であり、ここでＲ１２は水素、−Ｃ（＝Ｎ）ＣＨ３又はＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり；
Ａ１及びＡ２は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１は
（ｉ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は上記で定義した通りであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｉ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ’−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；
（ｉｉｉ）−ｙ−Ａ２−ｙ−Ｒ２であり、Ｒ２は水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であるか；あるいは
（ｉｖ）−ｙ−Ａ’であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ’であり、ここでＡ’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｖ）Ｒ１及びＲ２は独立して極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であるか；あるいは
（ｖｉ）Ｒ１及びＲ２は一緒になって単結合を形成し；
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ４’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝
Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０，１又は２であり；
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立して０，１又は２であり；
ｍは１〜約２０である］
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法。
【０４１０】
１７．  ｘがＮＲ８であり、ｙがＣ＝Ｏであり、Ｒ８が水素又はアルキルであり；
Ａ１及びＡ２が独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレン又はピリミジニレンであり、ここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１が水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は上記で定義した通りであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４’は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いＣ１−Ｃ６アルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−及び−Ｒ３Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができ；
ｐＮＰＬは０〜６であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは０であり；
ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−及び−Ｒ５Ｓ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、Ｃ６−Ｃ１０アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができ；
ｐＰＬは０〜６であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは０であり；
ｍが１〜１０である
１６．の方法。
【０４１１】
１８．  ｘがＯであり、ｙがＣ＝Ｏである１６．の方法。
【０４１２】
１９．  ｘが−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−であり、ｙがＣ＝Ｏであり、Ｒ８が水素である１６．の方法。
【０４１３】
２０．  Ａ１及びＡ２が独立して、場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンである１６．の方法。
【０４１４】
２１．  Ａ１及びＡ２が独立して、場合により置換されていることができるｍ−フェニレンである２０．の方法。
【０４１５】
２２．  Ａ１及びＡ２の一方がｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、Ａ１及びＡ２の他方がヘテロアリーレンである１６．の方法。
【０４１６】
２３．  Ａ１及びＡ２の一方がｍ−フェニレンであり、Ａ１及びＡ２の他方がピリミジニレンである２２．の方法。
【０４１７】
２４．  Ａ１及びＡ２が独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、Ａ１及びＡ２の一方が１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基及び１個もしくはそれより非極性（ＮＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方が非置換である１６．の方法。
【０４１８】
２５．  Ａ１及びＡ２が場合により置換されていることができるｍ−フェニレンであり、Ａ１及びＡ２の一方が１個の極性（ＰＬ）基及び１個の非極性（ＮＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方が非置換である２４．の方法。
【０４１９】
２６．  Ｒ１が水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は１６．で定義した通りであり、且つ１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されている１６．の方法。
【０４２０】
２７．  Ｒ１が極性（ＰＬ）基であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は１個もしくは２個の極性（ＰＬ）基及び１個の非−極性（ＮＰＬ）基で置換されている２６．の方法。
【０４２１】
２８．  ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ３”、Ｒ４’、ＵＮＰＬ、ｐＮＰＬ、ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬが１６．で定義した通りである
１６．の方法。
【０４２２】
２９．  Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである２８．の方法。
【０４２３】
３０．  Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”が水素である２９．の方法。
【０４２４】
３１．  Ｒ４’がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル又はＣ６−Ｃ１０アリールである２８．の方法。
【０４２５】
３２．  Ｒ４’がフェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｎ−ペンチルである３１．の方法。
【０４２６】
３３．  ＵＮＰＬがＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−又は−Ｒ３Ｏ−である２８．の方法。
【０４２７】
３４．  ＵＮＰＬが−Ｃ（＝Ｏ）−である３３．の方法。
【０４２８】
３５．  ＵＮＰＬが不在である３３．の方法。
【０４２９】
３６．  ＮＰＬがｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである１６．の方法。
【０４３０】
３７．  ｐＮＰＬが０〜２であり；ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬが独立して０又は１である
２８．の方法。
【０４３１】
３８．  ＮＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖が１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されている２８．の方法。
【０４３２】
３９．  ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５”）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｖ、ＵＰＬ、ｐＰＬ、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬが１６．で定義した通りである１６．の方法。
【０４３３】
４０．  Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”が独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである３９．の方法。
【０４３４】
４１．  ＵＰＬがＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−又は−Ｒ５Ｏ−である３９．の方法。
【０４３５】
４２．  ＵＰＬがＯ、Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）であるか、又は不在である４１．の方法。
【０４３６】
４３．  Ｖがアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ又はグアニジノである３９．の方法。
【０４３７】
４４．  ｐＰＬが２〜４であり、ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬが０である３９．の方法。
【０４３８】
４５．  ＰＬ中の−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖が１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されている３９．の方法。
【０４３９】
４６．  ｍが１〜約５である１６．の方法。
【０４４０】
４７．  ｍが１、２又は３である１６．の方法。
【０４４１】
４８．  ｘがＮＲ８であり、ｙがＣ＝Ｏであり、Ｒ８が水素であり；
Ａ１及びＡ２が独立して、場合により置換されていることができるｍ−フェニレンであり、ここで
（ｉ）Ａ１及びＡ２の一方は１個の極性（ＰＬ）基及び１個の非極性（ＮＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方は非置換であるか；あるいは
（ｉｉ）Ａ１及びＡ２の一方は１個の極性（ＰＬ）基及び１個の非極性（ＮＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方は１個もしくは２個の極性（ＰＬ）基で置換されており；
Ｒ１が水素又は極性基（ＰＬ）であり、Ｒ２が−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は上記で定義した通りであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４’は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリー
ル及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いＣ１−Ｃ６アルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ３Ｓ−及び−Ｒ３Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ；
ｐＮＰＬは０〜６であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは０であり；
ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ５Ｏ−及び−Ｒ５Ｓ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ及びグアニジノより成る群から選ばれ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ；
ｐＰＬは０〜６であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは０であり；
ｍが１，２又は３である
１６．の方法。
【０４４２】
４９．  式ＩＩａ：
Ｒ１−ｘ−Ａ１−ｘ−ｙ−Ａ２−ｙ−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ２        （ＩＩａ）［式中：
ｘはＮＲ８、Ｏ、Ｓ又は−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−であり；ｙはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＯ＝Ｓ＝Ｏであり；ここでＲ８は水素又はアルキルであり；
Ａ１及びＡ２は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１は極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり；Ｒ２はＲ１であり；
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ４’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の
化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０，１又は２であり；
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立して０，１又は２である］
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法。
【０４４３】
５０．  オリゴマーが：
【化２７】
2014208641.tif 000039
【化２８】
2014208641.tif 000040
【化２９】
2014208641.tif 000041
【化３０】
2014208641.tif 000042
【化３１】
2014208641.tif 000043
より成る群から選ばれる４９．の方法。
【０４４４】
５１．  微生物感染がバクテリア感染、菌・カビ感染又はウルイス感染である１６．又は４９．の方法。
【０４４５】
５２．  微生物を１６．又は４９．のオリゴマーの有効量と接触させることを含んでなる、微生物を殺害するかもしくはその発育を阻止する方法。
【０４４６】
５３．  微生物がバクテリア細胞、菌・カビ又はウルイスである５２．の方法。
【０４４７】
５４．  動物に１６．又は４９．のオリゴマーを含んでなる製薬学的組成物の有効量を投与することを含んでなる、動物における低分子量ヘパリン過剰投薬への解毒薬を与える方法。
【０４４８】
５５．  式ＩＶ：
Ｒ１−［−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−ｚ］ｍ−Ｒ２        （ＩＶ）［式中：
ｘはＮＲ８、−ＮＲ８ＮＲ８−、Ｃ＝Ｏ又はＯであり；ｙはＮＲ８、−ＮＲ８ＮＲ８−、Ｃ＝Ｏ、Ｓ又はＯであり；Ｒ８は水素又はアルキルであり；
ｚはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、−ＮＲ８ＮＲ８−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１及びＡ２は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでＡ１及びＡ２は独立し
て、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１は
（ｉ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ１は上記で定義した通りであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｉ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−Ｒ１であり、ここでＡ１及びＡ２は上記で定義した通りであり、且つそれらのそれぞれは場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｉｉ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ’−ｘ−Ｒ１であり、ここでＡ’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｉｖ）水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ’−ｙ−Ｒ１であり、ここでＡ１は上記で定義した通りであり、Ａ’はアリール又はヘテロアリールであり、且つＡ１及びＡ’のそれぞれは場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｖ）−ｚ−ｙ−Ａ’であり、Ｒ２は水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、ここでＡ’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｖｉ）−ｚ−ｙ−Ａ’であり、Ｒ２は−ｘ−Ａ”であり、ここでＡ’及びＡ”は独立してアリール又はヘテロアリールであり、且つＡ’及びＡ”のそれぞれは場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができるか；あるいは
（ｖｉｉ）Ｒ１及びＲ２は独立して極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であるか；あるいは
（ｖｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は一緒になって単結合を形成し；
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ４’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０，１又は２であり；
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立して０，１又は２であり；
ｍは１〜約２０である］
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法。
【０４４９】
５６．  式ＩＶａ、式ＩＶｂ又は式ＩＶｃ：
Ｒ１−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−Ｒ２                  （ＩＶａ）
Ｒ１−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−ｚ−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ２    （ＩＶｂ）
Ｒ１−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−ｚ−ｘ−Ａ１−ｘ−ｚ−ｙ−Ａ２−ｙ−Ｒ２
（ＩＶｃ）［式中：
ｘはＮＲ８、−ＮＲ８ＮＲ８−、Ｃ＝Ｏ又はＯであり；ｙはＮＲ８、−ＮＲ８ＮＲ８−、Ｃ＝Ｏ、Ｓ又はＯであり；Ｒ８は水素又はアルキルであり；
ｚはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、−ＮＲ８ＮＲ８−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ａ１及びＡ２は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１は水素、極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり、Ｒ２はＲ１であり；
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ４’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０，１又は２であり；
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立して０，１又は２である］
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法。
【０４５０】
５７．  製薬学的組成物が：
ｘがＮＲ８であり、ｙがＮＲ８であり、ｚがＣ＝Ｏであり、Ｒ８が水素であり；
Ａ１及びＡ２が独立して場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり；
ＮＰＬが−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ４’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのそれぞれは場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬはＯ、Ｓ、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ３Ｏ−及び−Ｒ３Ｓ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは０であり；
ＰＬが−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
ＵＰＬはＯ、Ｓ、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｒ５Ｏ−及び−Ｒ５Ｓ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは０である
式ＩＶ’ｂのオリゴマーを含んでなる５６．の方法。
【０４５１】
５８．  オリゴマーが
【化３２】
2014208641.tif 000044
の１つである５６．の方法。
【０４５２】
５９．  微生物感染がバクテリア感染、菌・カビ感染又はウルイス感染である５５．又は５６．の方法。
【０４５３】
６０．  微生物を５５．又は５６．のオリゴマーの有効量と接触させることを含んでなる、微生物を殺害するかもしくはその発育を阻止する方法。
【０４５４】
６１．  微生物がバクテリア細胞、菌・カビ又はウルイスである６０．の方法。
【０４５５】
６２．  動物に５５．又は５６．のオリゴマーを含んでなる製薬学的組成物の有効量を投与することを含んでなる、動物における低分子量ヘパリン過剰投薬への解毒薬を与える方法。
【０４５６】
６３．  式ＩＩａ：
Ｒ１−ｘ−Ａ１−ｘ−ｙ−Ａ２−ｙ−ｘ−Ａ１−ｘ−Ｒ２        （ＩＩａ）［式中：
ｘはＮＲ８、Ｏ、Ｓ又は−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−であり；ｙはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＯ＝Ｓ＝Ｏであり；ここでＲ８は水素又はアルキルであり；
Ａ１及びＡ２は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでＡ１及びＡ２は独立して、場合により１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基、１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基又は１個もしくはそれより多い極性（ＰＬ）基と１個もしくはそれより多い非−極性（ＮＰＬ）基の組み合わせで置換されていることができ；
Ｒ１は極性基（ＰＬ）又は非−極性基（ＮＰＬ）であり；Ｒ２はＲ１であり；
ＮＰＬは−Ｂ（ＯＲ４）２及び−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ３”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
Ｒ４及びＲ４’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ３Ｏ−、−Ｒ３Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは独立して０，１又は２であり；
ＰＬはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖより成る群から選ばれる極性基であり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’及びＲ５”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ；
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−より成る群から選ばれ、ここで２個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ；
Ｖはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは独立して０，１又は２である］
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物。
【０４５７】
６４．  式Ｉ：
Ｒ１−［−ｘ−Ａ１−ｙ−ｘ−Ａ２−ｙ−］ｍ−Ｒ２            （Ｉ）
［式中：
ｘはＮＲ８であり、ｙはＣ＝Ｏであり、Ｒ８は水素であり；
Ａ１は場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、Ａ２は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１であり、ここでＡ１及びＡ２の一方は１個もしくは２個の極性（ＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方は１個もしくは２個の非−極性（ＮＰＬ）基で置換されているか；あるいは
Ａ２は場合により置換されていることができるｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレンであり、Ａ１は−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは１であり、ここでＡ１及びＡ２の一方は１個もしくは２個の極性（ＰＬ）基で置換されており、Ａ１及びＡ２の他方は１個もしくは２個の非−極性（ＮＰＬ）基で置換されており；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、極性（ＰＬ）基又は非−極性（ＮＰＬ）基であり；
ＮＰＬは−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−（ＮＲ３”）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ４’はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１８分枝鎖状アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル及びＣ６−Ｃ１０アリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ；
ＵＮＰＬは不在であるか、又はＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ及びＳより成る群から選ばれ；
−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ；
ｐＮＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＮＰＬ及びｑ２ＮＰＬは０であり；
ＰＬは−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
ＵＰＬは不在であるか、又はＯ、Ｓ、ＮＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）より成る群から選ばれ；
Ｖはアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ及びグアニジノより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により１個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ｐが１〜４である−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニル、グアニジノ又はアミノアルコキシで置換されていることができ；
−（ＣＨ２）ｐＰＬ−アルキレン鎖は場合により１個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ；
ｐＰＬは０〜８であり；
ｑ１ＰＬ及びｑ２ＰＬは０であり；
ｍは４又は５である］
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物。
【０４５８】
６５．  ６３．又は６４．のオリゴマー及び製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物。
【図面の簡単な説明】
【０４５９】
【図１】ポリマー主鎖の反対の面上への疎水性及び親水性側鎖の分離を描く絵。
【図２】カチオン性且つ両親媒性α−らせん宿主防御ペプチド、マガイニン  １に関する構造の略図。
【図３】ポリアミドのための代表的なモノマー単位が芳香族成分を有する（Ｉａ及びＩＩａ）ならびにポリアミドのための代表的なモノマー単位が芳香族及び脂肪族成分の両方を有する（Ｉｂ及びＩＩｂ）式Ｉ及びＩＩの表面的に両親媒性のポリアミド又はポリエステルコポリマーの一般的構造。
【図４】芳香族モノマー成分の間に長い連結基を有するポリアミドの一般的構造。
【図５】対応する代表的なモノマー単位を有する式ＩＶの表面的に両親媒性のポリウレア、ポリカーボネート及びポリウレタンコポリマー（それぞれＩＶａ、ＩＶｂ及びＩＶｃ）の一般的構造。
【図６】表面的に両親媒性のポリアミド（ＩＩｄ）及びポリウレタン（ＩＶｆ）の完全な構造。
【図７】メタ−及びオルト−フェニレン表面的両親媒性ポリアミドポリマー（それぞれＩＩｅ及びＩＩｆ）の２つの例。
【図８】ポリアミドポリマー（ＸＩａ）及びオリゴマー（ＸＩｂ及びＸＩｃ）の製造のための合成スキーム。
【図９】式Ｉ及びＩ’のポリアミドオリゴマーに関する抗微生物データ。
【図１０】式ＩＩ及びＩＩ’のポリアミドオリゴマーに関する抗微生物データ。
【図１１】式ＩＶ及びＩＶ’のポリウレアオリゴマーの抗バクテリア活性に関する時間経過を示す図。
【図１２】Ｕ８７／ＣＤ４／ＣＣＲ５及びＵ８７／ＣＤ４／ＣＸＣＲ４細胞のＨＬＨＸ又はＹＵ２ウルイスによるパーセント感染を監視することにより、化合物１（ＤＬ−ＩＩＩ−７１）の抗ウルイス活性を調べた実験の結果を示すグラフ。
【図１３】Ｕ８７／ＣＤ４／ＣＣＲ５及びＵ８７／ＣＤ４／ＣＸＣＲ４細胞のＨＬＨＸ又はＹＵ２ウルイスによるパーセント感染を監視することにより、化合物２（ＤＬ−ＩＶ−１）の抗ウルイス活性を調べた実験の結果を示すグラフ。
【図１４】Ｕ８７／ＣＤ４／ＣＣＲ５及びＵ８７／ＣＤ４／ＣＸＣＲ４細胞のＨＬＨＸ、ＹＵ２又はＶＳＶ−２ウルイスによるパーセント感染を監視することにより、化合物３（化合物Ｅ）の抗ウルイス活性を調べた実験の結果を示すグラフ。
【図１５】実施例１１に記載される抗凝固アッセイにおいて用いられるオリゴマーの構造。
【図１６】実施例１１に記載されるアッセイにおいて調べられたオリゴマーであるＰｍｘ１００７３の構造。
【図１７】オリゴマーＰｍｘ１００７３に関して測定される全血における血漿凝固時間への低分子量ヘパリン効果のアンタゴニズムを示すグラフ。
【図１８】実施例１２に記載されるアリールアミドオリゴマーに関する抗バクテリア活性及び選択性を示す表。
【図１９】実施例１２に記載される追加のアリールアミドオリゴマーに関する抗バクテリア活性及び選択性を示す表。
【図２０】実施例１２において化合物８を用いて行なわれる小胞漏れアッセイの結果を示すグラフ。
【図１】
2014208641.tif 000047
【図２】
2014208641.tif 000048
【図３】
2014208641.tif 000049
【図４】
2014208641.tif 000050
【図５】
2014208641.tif 000051
【図６】
2014208641.tif 000052
【図７】
2014208641.tif 000053
【図８】
2014208641.tif 000054
【図９】
2014208641.tif 000055
【図１０】
2014208641.tif 000056
【図１１】
2014208641.tif 000057
【図１２】
2014208641.tif 000058
【図１３】
2014208641.tif 000059
【図１４】
2014208641.tif 000060
【図１５】
2014208641.tif 000061
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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