(57)【要約】【課題】  光に対して、ｐＨ、浸透圧比、含量、性状のいずれにおいても安定な薬理活性を有するチモロール組成物を提供すること。【解決手段】  チモロールまたはその薬学的に許容される塩およびエデト酸塩類を含有することを特徴とする水性組成物によって達成される。このとき、ホウ酸系緩衝剤を含有することが好ましい。また、エデト酸塩類がエデト酸ナトリウムであることが好ましい。チモロールまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が1mg/mL〜10mg/mL、エデト酸ナトリウムの濃度が0.1mg／mL〜1.5mg／mLとしたときに、ホウ酸の濃度が10mg／mL〜25mg／mLであることが好ましい。【選択図】                図１
2014024794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チモロールまたはその薬学的に許容される塩およびエデト酸塩類を含有することを特徴とする水性組成物。
【請求項２】
ホウ酸系緩衝剤を含有することを特徴とする請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
エデト酸塩類がエデト酸ナトリウムである請求項１または２に記載の水性組成物。
【請求項４】
ホウ酸系緩衝剤がホウ酸またはその塩である請求項１〜３のいずれか一つに記載の水性組成物。
【請求項５】
チモロールまたはその薬学的に許容される塩の濃度が1mg／mL〜10mg／mLのときに、エデト酸ナトリウムの濃度が0.1mg／mL〜1.5mg／mLである請求項１〜４のいずれか一つに記載の水性組成物。
【請求項６】
チモロールまたはその薬学的に許容される塩の濃度が1mg／mL〜10mg／mL、エデト酸ナトリウムの濃度が0.1mg／mL〜1.5mg／mLとしたときに、ホウ酸の濃度が10mg／mL〜25mg／mLである請求項１〜５のいずれか一つに記載の水性組成物。
【請求項７】
pHが5.0〜8.0に調整されていることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一つに記載の水性組成物。
【請求項８】
点眼剤、洗眼剤、点鼻剤または点耳剤である請求項１〜７のいずれか一つに記載の水性組成物。
【請求項９】
水性組成物中に、チモロールまたはその薬学的に許容される塩とエデト酸塩類を配合することを特徴とする該水性組成物の光安定化方法。
【請求項１０】
ホウ酸系緩衝剤を配合することを特徴とする請求項９に記載の光安定化方法。
【請求項１１】
エデト酸塩類がエデト酸ナトリウムである請求項９または１０に記載の光安定化方法。
【請求項１２】
ホウ酸系緩衝剤がホウ酸またはその塩である請求項９〜１１のいずれか一つに記載の光安定化方法。
【請求項１３】
水性組成物中のチモロールまたはその薬学的に許容される塩の濃度が1mg／mL〜10mg／mLのときに、エデト酸ナトリウムの濃度が0.1mg／mL〜1.5mg／mLである請求項９〜１２のいずれか一つ記載の該水性組成物の光安定化方法。
【請求項１４】
水性組成物中のチモロールまたはその薬学的に許容される塩の濃度が1mg／mL〜10mg／mL、エデト酸ナトリウムの濃度が0.1mg／mL〜1.5mg／mLとしたときに、ホウ酸の濃度が10mg／mL〜25mg／mLである請求項９〜１３のいずれか一つに記載の該水性組成物の光安定化方法。
【請求項１５】
pHが5.0〜8.0に調整されていることを特徴とする請求項９〜１４のいずれか一つに記載の光安定化方法。
【請求項１６】
前記水性組成物が点眼剤であって、開栓後も内溶液剤を無菌状態に確保しうる無菌点眼容器に充填され、防腐剤および界面活性剤を含有しない、または、それらの含有量が角膜上皮障害を発生させない量以下であることを特徴とする請求項８に記載の点眼剤。
【請求項１７】
前記無菌点眼容器が、外層ボトルの内面に該外層ボトルから剥離可能な内層袋を積層形成してなる積層剥離容器と、該積層剥離容器の口部に取り付けられた栓体とを備え、前記外層ボトルには、内層袋と外層ボトルとの間に外気を導入するための通気孔が設けられ、前記内層袋の内部の収容された内溶液剤を吐出するための吐出路が設けられ、該吐出路にフィルターと逆止弁が設けられている構成であることを特徴とする請求項１６に記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チモロールまたはその薬学的に許容される塩（以下において、「チモロール」または「チモロールマレイン酸塩」という場合には、薬学的に許容されるその塩も含んでいるものとする。）およびエデト酸塩類を含有する水性組成物に関する。
更に詳しくは、エデト酸塩類、ホウ酸系緩衝剤を配合することにより、水性組成物中に含まれるチモロールの光による分解が抑制され、光に対して安定な水性組成物を提供することに関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障とは、眼内圧の上昇をその特徴とする病気である。ヒトの場合、このような眼内圧上昇は、毛様上皮から後眼房内へ分泌される房水の分泌速度と、前房から排除去される房水の排液抵抗とのバランスが崩れた結果として起こる。一般に、このバランスが崩れる主要な原因は、房水の排液経路が詰まってその流出抵抗が増大するためであると考えられている。
典型的な慢性の緑内障は、ゆっくりではあるが、次第に視野が狭くなり、最終的には失明する危険を伴う大変怖い病気といわれている。
緑内障を治療するために投与される薬剤は、通常長期にわたって患者に投与されるが、該薬剤に通常含まれる防腐剤、酸化防止剤、キレート剤等は長期連用によっては角膜上皮障害の原因となることが知られており、緑内障患者の使用に際しては大きな問題となっていた。
チモロールは、緑内障の治療に有用であることは公知であるが、光に対して不安定な薬理活性を有する薬物であることもまた公知である。
光に対して不安定な薬理活性を有するチモロールのような薬物を含有する水性組成物とする場合、光分解が起こり易く、濁りや着色等の光分解特有の現象が現れてくる。
このような不安定な薬理活性を有する薬物を安定に保持するためには、該薬物を含有する製剤を収容する包装材料による遮光手段をとること、すなわち、該製剤を収容する容器を遮光するための遮光袋を補助的に使用したり、遮光性を有するフィルム等を巻いて遮光したり、着色容器を用いたり、アルミ包装を施したりするような遮光手段を講じなければ、光分解を免れることは困難である。
【０００３】
これらの困難性を解決するために、上記のような遮光手段を講じることなく、光に対して不安定な薬剤を安定化する方法が種々試みられている。
その方法として、光に対して不安定な薬効成分を安定化するために、例えば、光不安定成分を含有する点眼液にホウ酸および／またはホウ砂と多価アルコールを配合することにより該点眼液を光安定化する方法（特公平7−23302）や、チモロールとは相違するが、光に対して不安定なケトチフェンまたはその塩を含有しても長期間にわたり光に対する安定性を改善するために、ケトチフェンにイミダゾリン化合物とアミノ酸とを一定の割合で配合することにより、光に対する安定性が改善される方法（特開2004−17570）などが開示されている。
チモロールに関していえば、唯一、チモロールのマレイン酸塩（すなわち、不要な塩による負担）をなくして（S）−チモロール塩基半水和物含有の組成物（点眼剤）にして、チモロールよりも光に対する安定度を高める方法（特許第３０９４２３３号）が開示されているのみである。
チモロールは、一般に非選択性のβ遮断薬として知られ、優れた眼圧下降作用を有することから、あらゆる緑内障の標準的治療薬（点眼薬）として古くから汎用されており、チモロールを有効成分とする緑内障・高眼圧症治療剤としては「チモプトール点眼液」が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特公平７−２３３０２公報
【特許文献２】特開２００４−１７５７０公報
【特許文献３】特許第３０９４２３３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、チモロールは、上述した如く、光に対して極めて不安定で分解され易く、安定に保持するためには、未だ十分な効果は得られていない。
前記「チモプトール点眼液」においても、貯法・保存条件として、室温保存下で遮光することが定められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで本発明者らは、これら問題の解決策に注目し、光に対して不安定な薬理活性を有するチモロールにエデト酸塩類、ホウ酸系緩衝剤をそれぞれ所定の割合で配合して水性組成物としたときに、該水性組成物の光安定性が改善されたことを見出して、本発明を完成するに至ったのである。
更に本発明者らは、該水性組成物を緑内障治療用の点眼剤とて応用したときに、使用する緑内障患者の眼に対する障害のリスクを軽減するとともに、その使用に際して角膜上皮障害の原因となるような防腐剤や酸化防止剤、界面活性剤等を含有しなくても、開栓後も無菌状態を確保し得る無菌点眼容器に充填することによって、点眼時の刺激を低減できることを見出したのである。
本発明は、非選択性のβ遮断薬であるチモロールにエデト酸塩類を含有し、更にホウ酸系緩衝剤を所定の割合で配合して水性組成物としたときに、該水性組成物の光安定性が改善されたことを特徴とする。
【０００７】
こうして、上記課題を達成するための第１の発明に係る水性組成物は、チモロールまたはその薬学的に許容される塩およびエデト酸塩類を含有することを特徴とする。
上記発明において、ホウ酸系緩衝剤を含有することが好ましい。
また、エデト酸塩類がエデト酸ナトリウムであることが好ましい。
また、ホウ酸系緩衝剤がホウ酸またはその塩であることが好ましい。
チモロールまたはその薬学的に許容される塩の濃度が1mg／mL〜10mg／mLのときに、エデト酸ナトリウムの濃度が0.1mg／mL〜1.5mg／mLであることが好ましい。また、チモロールまたはその薬学的に許容される塩の濃度が1mg／mL〜10mg／mL、エデト酸ナトリウムの濃度が0.1mg／mL〜1.5mg／mLとしたときに、ホウ酸の濃度が10mg／mL〜25mg／mLであることが好ましい。
また、pHが5.0〜8.0に調整されていることが好ましい。
上記水性組成物は、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤または点耳剤であることが好ましい。
前記水性組成物が点眼剤であって、開栓後も内溶液剤を無菌状態に確保しうる無菌点眼容器に充填され、防腐剤および界面活性剤を含有しない、または、それらの含有量が角膜上皮障害を発生させない量以下であることが好ましい。
また、前記無菌点眼容器が、外層ボトルの内面に該外層ボトルから剥離可能な内層袋を積層形成してなる積層剥離容器と、該積層剥離容器の口部に取り付けられた栓体とを備え、前記外層ボトルには、内層袋と外層ボトルとの間に外気を導入するための通気孔が設けられ、前記内層袋の内部の収容された内溶液剤を吐出するための吐出路が設けられ、該吐出路にフィルターと逆止弁が設けられている構成であることが好ましい。
次に、上記課題を達成するための第２の発明に係る水性組成物の光安定化方法は、水性組成物中に、チモロールまたはその薬学的に許容される塩とエデト酸塩類を配合することが好ましい。
上記発明において、ホウ酸系緩衝剤を配合することが好ましい。
また、エデト酸塩類がエデト酸ナトリウムであることが好ましい。
また、ホウ酸系緩衝剤がホウ酸またはその塩であることが好ましい。
水性組成物中のチモロールまたはその薬学的に許容される塩の濃度が1mg／mL〜10mg／mLのときに、エデト酸ナトリウムの濃度が0.1mg／mL〜1.5mg／mLであることが好ましい。また、水性組成物中のチモロールまたはその薬学的に許容される塩の濃度が1mg／mL〜10mg／mL、エデト酸ナトリウムの濃度が0.1mg／mL〜1.5mg／mLとしたときに、ホウ酸の濃度が10mg／mL〜25mg／mLであることが好ましい。
また、pHが5.0〜8.0に調整されていることが好ましい。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、チモロールを含有する水性組成物を光に曝しても、pH、浸透圧比、含量、性状のいずれにおいても変化がなく、安定した水性組成物とすることができるので、該水性組成物を点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、点耳剤等として応用することができる。
特に、チモロールを有効成分として含有する緑内障治療用点眼剤としたときに、該チモロールの薬効を持続させることができるから、緑内障の眼疾患の治療に対し高い効果作用を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ｐＨ試験の結果を示すグラフである。
【図２】浸透圧比試験の結果を示すグラフである。
【図３】含量試験の結果を示すグラフである。
【図４】無菌点眼容器の口部構造を示す拡大断面図である。
【図５】無菌点眼容器のボトルの斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
次に、本発明の実施形態について、図表を参照しつつ説明するが、本発明の技術的範囲は、これらの実施形態によって限定されるものではなく、発明の要旨を変更することなく様々な形態で実施することができる。また、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶ。
本発明によって得られる光に対して安定な水性組成物は、緑内障等の眼疾患の治療に有用な他の薬効成分を配合してもよい。前記他の薬効成分としては、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、ブナゾシン、ブリモニジン、アブノーマル・カンナビジオール化合物、ＥＰ４受容体作動薬などが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明において用いるエデト酸類としてはエデト酸ナトリウムが好ましく、ホウ酸系緩衝剤としてはホウ酸が好ましい。また、有機アミンを配合することができる。有機アミンとしてはトロメタモールか、またはモノエタノールアミンが好ましい。
【００１１】
こうして、本発明に係る水性組成物は、チモロール、エデト酸類、ホウ酸緩衝剤を所定の割合で配合してなることを特徴とする。
このとき、チモロールの濃度が1mg／mL〜10mg／mLであることが好ましく、更に2mg／mL〜7mg／mLであることが好ましい。
前記チモロールの濃度のときに、エデト酸類の濃度が0.1mg／mL〜1.5mg／mLであることが好ましく、更に0.5mg／mL〜1.3mg／mLであることが好ましい。
また、前記チモロールの濃度とエデト酸類の濃度としたときに、ホウ酸系緩衝剤の濃度は10mg／mL〜25mg／mLであることが好ましく、更に10mg／mL〜20mg／mLであることが更に好ましい。
更に、有機アミンを配合する場合の濃度は0.05mg/mL〜10mg/mLであることが好ましく、更に0.05mg/mL〜7mg/mLであることが好ましい。
本発明の水性組成物のｐＨは、通常許容される範囲内であれば特に限定されないが、ｐＨ5.0〜8.0に調整することが好ましい。
本発明の水性組成物には、その他の添加剤として、ｐＨ調整剤、緩衝剤、可溶化剤、等張化剤、安定化剤等が適宜添加されてもよい。
【００１２】
上記ｐＨ調整剤としては、本発明の目的であるホウ酸の配合量に影響を与えない範囲内で更にホウ酸を増量してもよく、上記ホウ酸の配合量でｐＨの調整領域を補えない場合は適宜他のｐＨ調整剤、例えば、ホウ砂、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸、酢酸等の酸・塩基類などを添加することができる。これら他のｐＨ調整剤は単独で用いてもよく、２種類以上が併用されてもよい。
上記緩衝剤としては、本発明の目的であるホウ酸の配合量に影響を与えない範囲内で他の緩衝剤、例えば、ホウ砂、リン酸系緩衝剤（リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、クエン酸系緩衝剤（クエン酸、クエン酸ナトリウムなど）、酢酸系緩衝剤（酢酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トロメタモールなどの有機アミン類などを配合することができる。これらの緩衝剤は単独で用いてもよく、２種類以上が併用されてもよい。
上記可溶化剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどを挙げることができる。これらの可溶化剤は単独で用いてもよく、２種類以上が併用されてもよい。
【００１３】
等張化剤としては、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ−マンニトールなどを挙げることができる。これらの等張化剤は単独で用いてもよく、２種類以上が併用されてもよい。
安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸などを挙げることができる。
本発明によれば、光に対して不安定なチモロール含有の水性組成物を安定に保つばかりでなく、従来溶解補助剤や防腐剤の目的で添加されていた塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウム等を必要としない。
前述のとおり、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウム等は角膜上皮障害の原因となるため、配合することは好ましくない。仮に配合する場合であっても、その含有量は、角膜上皮障害を発生させない量以下とする。
更に、本発明の水性組成物を緑内障治療用点眼剤（この時、緑内障等の眼疾患の治療に有用な他の薬効成分を配合していてもよい）とする場合、開栓後も無菌状態を確保し得る無菌点眼容器に充填した点眼剤として使用することが望ましい。
【００１４】
当該構成とすることにより、通常、配合されている角膜上皮障害性の防腐剤レスの処方（製剤）が可能となる。角膜上皮障害性の防腐剤とは、患者の使用時に点眼容器のノズルが眼球や涙液に接触して、細菌や真菌が点眼容器内の薬液を汚染することを防止する目的で配合されたものをいう。例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類等である。
上記無菌点眼容器としては、本出願人らが先に提案した下記の特許文献に示されたような記載の構造を備えたものが望ましい。そのようなものとして、例えばＰＦ容器（積層剥離容器。出願人によって開発され、眼科分野において利用されている容器）を用いることができる。特開２００９−２９１３２６（発明の名称：フィルター付き吐出容器）には、ＰＦ容器の構造が開示されている。
該無菌点眼容器は、スクイズ可能な有低筒状の胴部の上端に肩部を介して口部が設けられた外層ボトルと、該外層ボトルの内面に外層ボトルから剥離可能に積層形成された内層袋とを備え、前記外層ボトルには、外層ボトルと内層袋との間に外気を導入するための導入孔が形成されている積層剥離ボトルにおいて、前記口部には、前記口部に取付けられた栓体とを備え、前記栓体には、前記ボトル胴部内に収容された内溶液剤を吐出するための吐出路と該吐出路の途中に配設されたフィルターと逆止弁とを備え、前記フィルターは逆止弁よりも吐出下流側に配設されているフィルター付き吐出容器である。
前記フィルター付き吐出容器には、更に逆止弁とフィルターとの間に、閉じた状態の逆止弁を浸透した内溶液剤を貯留する貯留部を設けるとともに、逆止弁とフィルターとの間に配設されたスペーサーを更に備え、該スペーサーは逆止弁とフィルターとを所定間隔で保持し、前記貯留部はスペーサーに設けられている。
【００１５】
ここで、フィルターは、細菌（菌の幅：0.2〜10μm）が通過できない細孔（例えば、0.2μｍ以下）を有するものを使用することが好ましい。
更に、該無菌点眼容器の特徴として、点眼時、内溶液剤を吐出すると、容器内に残存する内溶液剤の容量はその吐出面積だけ小さくなり、積層剥離ボトルの剥離可能な内層袋が外層ボトルより剥離し、容積変化に合わせて縮小するため、吐出路からの内溶液剤に接する空気の吸い込みがないから、外気に混在する細菌や真菌の容器内への侵入を防止できる。
この結果、従来溶解補助剤や防腐剤の目的で添加されていた塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウム等の配合をまったく必要とせず、また、点眼剤を収容する容器を遮光するための遮光袋を補助的に使用したり、遮光性を有するフィルム等を巻いて遮光したり、着色容器やアルミ包装を用いたりするような遮光手段を講じる必要はない。
＜試験例＞
【００１６】
本発明の効果を確認するために、実施例について、比較例とともに行った試験およびその結果を説明する。
下記処方のチモロール0.25％点眼液およびチモロール0.5％点眼液をそれぞれ処方した。実施例１は、チモロール0.25％点眼液において、チモロールマレイン酸3.42ｍｇにホウ酸18.5ｍｇとモノエタノールアミン1.0ｍｇを配合し、エデト酸ナトリウムを無配合とした。
実施例２は、チモロール0.25％点眼液において、チモロールマレイン酸3.42ｍｇにホウ酸18.5ｍｇ、エデト酸ナトリウム1.0ｍｇ、モノエタノールアミン1.1ｍｇを配合した。
実施例３は、チモロール0.5％点眼液において、チモロールマレイン酸6.84ｍｇにホウ酸17.0ｍｇとモノエタノールアミン1.3ｍｇを配合し、エデト酸ナトリウムを無配合とした。
実施例４は、チモロール0.5％点眼液において、チモロールマレイン酸6.84ｍｇにホウ酸16.0ｍｇ、エデト酸ナトリウム1.0ｍｇ、モノエタノールアミン1.3ｍｇを配合した。
実施例１〜実施例４は、いずれもＰＦ容器に各処方無菌的に無塵ろ過（0.22μm）して各５ｍｌずつ充填した。対照薬には、先発品比較例１としてチモプトール点眼液0.25%を、比較例２としてチモプトール0.5%点眼液（いずれもＭＳＤ株式会社製造）を選択した。なお、対照薬の比較例１および比較例２には、添加剤としてベンザルコニウム塩化物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、水酸化ナトリウムが配合されている。
なお、比較例１および比較例２のチモロールマレイン酸塩の表示は１ｍＬ中のものである（表１を参照）。
【００１７】
【表１】
2014024794.tif 000003
【００１８】
次に、各点眼液とも平らな板状に固定し、その上部に照明を設置した。ＰＦ容器は横倒しに配置し、長径部（薄肉部）が水平方向、短径部（厚肉部）が垂直方向になるように固定した。対照薬はシュリンクラベルをはずし、横倒しで配置し、固定した。
なお、照明にはＤ65蛍光ランプを用い、照度計にて照度を測定し、以下に示す測定時期にサンプリングを行った。
試料のサンプリング数はn＝３とし、以下の測定項目を行った。
【００１９】
＜試験項目および試験方法＞
測定項目は性状、pH、浸透圧比、含量とし、それぞれについて試験した。試験方法は、性状、pHおよび浸透圧比については日局・通則、製剤総則に従って行い、含量についてはHPLCにて測定を行った。
測定時期：保存開始時、３０万、６０万、１２０万Lux・ｈｒ
対照薬の先発品（比較例１および比較例２）については保存開始時  120万Lux・ｈｒのみにて測定した。
＜性状試験＞
日局・通則、製剤総則に従って試験を行った。
その試験結果を表２に示す。
【００２０】
【表２】
2014024794.tif 000004
【００２１】
上記性状試験の結果から、30万Lux・ｈｒ照射および60万Lux・ｈｒ照射では実施例１、実施例２、実施例３、実施例4とも性状変化は見られなかったが、照射120万Lux・ｈｒとしたときに、表２に示す如く、実施例４（微黄色澄明）、比較例１（ごく微黄色澄明）および比較例２（淡黄色澄明）に多少の変化が見られた。
＜ｐH試験＞
日局・通則、製剤総則に従って試験を行った。
その試験結果を表３及び図１に示す。
【表３】
2014024794.tif 000005
上記ｐＨ試験の結果から、実施例２および実施例４においてｐＨは若干上昇するも、眼刺激に影響しない範囲内での上昇である。なお、実施例１および実施例３について、ｐHに変化はなかった。
【００２２】
＜浸透圧比試験＞
日局・通則、製剤総則に従って試験を行った。
その試験結果を表４及び図２に示す。
【表４】
2014024794.tif 000006
上記浸透圧比測定試験の結果から、実施例１、実施例２、実施例３、実施例４、比較例１、比較例２とも、変化は見られなかった。
【００２３】
＜含量試験＞
HPLCにて試験を行った。
その試験結果を表５及び図３に示す。
【表５】
2014024794.tif 000007
上記含量試験の結果からわかるように、エデト酸ナトリウムを配合しない実施例１および実施例３において約20％の含量低下が見られたが、エデト酸ナトリウムを配合した実施例２では約5％、実施例４では約10％含量低下であり、エデト酸ナトリウムを配合しない群より良好な結果であった。
また、比較例１および比較例２では50％以上の含量低下が認められた。
以上の結果より、実施例1, 実施例2, 実施例3, 実施例4のいずれの処方においても、比較例1及び比較例2より光に対して安定である結果が得られた。また、実施例1と実施例2では、エデト酸ナトリウムを含有した実施例2のほうが安定である結果が得られ、実施例3と実施例4では、エデト酸ナトリウムを含有した実施例4のほうが安定である結果が得られた。なお、結果には示さないがモノエタノールアミンの代わりにトロメタモールを配合したが、同様の結果が得られた。
以上の結果より、エデト酸ナトリウムがD65蛍光ランプによる光照射下でのチモロールの光安定性を改善した。
【００２４】
このように、本実施形態によれば、チモロールを含有する水性組成物を光に曝しても、pH、浸透圧比、含量、性状のいずれにおいても変化がなく、安定した水性組成物とすることができた。該水性組成物を点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、点耳剤等として応用することができた。
特に、チモロールを有効成分として含有する緑内障治療用点眼剤としたときに、該チモロールの薬効を持続させることができるから、緑内障の眼疾患の治療に対し高い効果作用を得ることができた。
【００２５】
＜無菌点眼容器＞
次に、チモロールを含有する水性組成物を充填する無菌点眼容器の構造について、図４及び図５を参照しつつ、簡単に説明する。なお、詳細な構成については、特開２００９−２９１３２６号公報に開示されている。
無菌点眼容器１０は、スクイズ可能な有低筒状の胴部１１ｂの上端に肩部を介して口部１１ａが設けられた外層ボトル１と、該外層ボトル１の内面に外層ボトル１から剥離可能に積層形成された内層袋２とを備え、前記外層ボトル１には、外層ボトル１と内層袋２との間に外気を導入するための導入孔１７が形成されている積層剥離ボトル１１において、前記口部１１ａには、前記口部１１ａに取付けられた栓体１２とを備え、前記栓体１２には、前記ボトル胴部内に収容された内溶液剤を吐出するための吐出路と該吐出路の途中に配設されたフィルター２５と逆止弁２３とを備え、前記フィルター２５は逆止弁２３よりも吐出下流側に配設されているフィルター付き吐出容器である。
前記フィルター付き吐出容器には、更に逆止弁２３とフィルター２５との間に、閉じた状態の逆止弁２３を浸透した内溶液剤を貯留する貯留部１４を設けるとともに、逆止弁２３とフィルター２５との間に配設されたスペーサー２４を更に備え、該スペーサー２４は逆止弁２３とフィルター２５とを所定間隔で保持し、前記貯留部１４はスペーサー２４に設けられている。
このような無菌点眼容器１０を用いることにより、本発明のチモロールを含有する水性組成物を良好に使用できる。
【図４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図５】
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