(57)【要約】      （修正有）【課題】多発性硬化症に罹患し、少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するためのクラドリビン及びＩＦＮ-ベータの組合せの使用法の提供。【解決手段】クラドリビンが以下の逐次段階：（ｉ）クラドリビンが投与される誘導期間であって、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7〜約3.5 mg/kgである誘導期間；（ｉｉ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間；（ｉｉｉ）クラドリビンが投与される維持期間であって、維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間；（ｉｖ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間、に従って経口的に投与される、クラドリビンの経口投与方法。ＩＮＦ−ベータが前記クラドリビンと同時に、別個に、又は逐次的前記投与期間の全期間にわたって投与される経口投与方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するための薬剤の製造のためのクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用であって、クラドリビンが以下の逐次段階：
（ｉ）クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間；
（ｉｉｉ）クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される、使用。
【請求項２】
多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するためのクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用であって、以下の逐次段階：
（ｉ）クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.5 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間；
（ｉｉｉ）クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従ったクラドリビンの経口投与を含んでなる使用。
【請求項３】
多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者の療法における同時的、別々のまたは逐次的使用のための組合せ調製物としてのクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータを含む製品であって、クラドリビンが以下の逐次段階：
（ｉ）クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間；
（ｉｉｉ）クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される製品。
【請求項４】
誘導期間（ｉ）と無クラドリビン期間（ｉｉ）との組合せ持続期間が約1年である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用または製品。
【請求項５】
誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月である、請求項４記載の使用または製品。
【請求項６】
誘導期間（ｉ）と無クラドリビン期間（ｉｉ）との組合せ持続期間が約1年（約12ヶ月）であり、そして治療のこの年の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgまたは約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgである、請求項４または５のいずれか一項に記載の使用または製品。
【請求項７】
維持期間（ｉｉｉ）と無クラドリビン期間（ｉｖ）との組合せ持続期間が約1年である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用または製品。
【請求項８】
維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である、請求項７記載の使用または製品。
【請求項９】
維持期間（ｉｉｉ）と無クラドリビン期間（ｉｖ）との組合せ持続期間が約1年（約12ヶ月）であり、そして治療のこの年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである、請求項７または８記載の使用または製品。
【請求項１０】
誘導期間（ｉ）、無クラドリビン期間（ｉｉ）、維持期間（ｉｉｉ）および無クラドリビン期間（ｉｖ）の組合せ持続期間が約2年である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用または製品。
【請求項１１】
-  誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、誘導期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、誘導期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である、
請求項１０記載の使用または製品。
【請求項１２】
誘導期間（ｉ）および無クラドリビン期間（ｉｉ）の組合せ持続期間が約1年であり、維持期間（ｉｉｉ）および無クラドリビン期間（ｉｖ）の組合せ持続期間が約1年であり、治療の最初の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgであり、治療の第二の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである、請求項１０または１１記載の使用または製品。
【請求項１３】
誘導期間（ｉ）および無クラドリビン期間（ｉｉ）の組合せ持続期間が約1年であり、維持期間（ｉｉｉ）および無クラドリビン期間（ｉｖ）の組合せ持続期間が約1年であり、治療の最初の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgであり、治療の第二の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである、請求項１０または１１記載の使用または製品。
【請求項１４】
段階（ｉｉｉ）〜（ｉｖ）が1、2または3回反復される、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
【請求項１５】
クラドリビンの生物学的利用能が約40％である、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
【請求項１６】
誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kgまたは約1.4 mg/kgである、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
【請求項１７】
維持期間中に投与されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kgである、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
【請求項１８】
クラドリビンが誘導期間中に4〜7日／月、好ましくは4または5日／月で投与される、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
【請求項１９】
クラドリビンが誘導期間中に各月の第1日目から第5日目まで投与される、請求項１８記載の使用または製品。
【請求項２０】
クラドリビンが誘導期間中に約0.175 mg/kgの一日用量で投与される、請求項１８または１９記載の使用または製品。
【請求項２１】
クラドリビンが維持期間中に4〜7日／月、好ましくは4または5日／月で投与される、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
【請求項２２】
クラドリビンが維持期間中に各月の第1日目から第5日目まで投与される、請求項２１記載の使用または製品。
【請求項２３】
クラドリビンが維持期間中に約0.175 mg/kgの一日用量で投与される、請求項２１または２２記載の使用または製品。
【請求項２４】
ＩＦＮ-ベータが経口クラドリビンと同時に、別個に、または逐次的に投与される、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
【請求項２５】
ＩＦＮ-ベータが経口クラドリビンと同時に投与される、請求項２４記載の使用または製品。
【請求項２６】
ＩＦＮ-ベータが誘導期間（ｉ）、維持期間（ｉｖ）ならびに無クラドリビン期間（ｉｉ）および（ｉｖ）中に投与される、請求項２５記載の使用または製品。
【請求項２７】
ＩＦＮ-ベータが誘導期間（ｉ）前、誘導期間（ｉ）中、維持期間（ｉｖ）中、無クラドリビン期間（ｉｉ）および（ｉｖ）中、ならびに無クラドリビン期間（ｉｖ）後に投与される、請求項２６記載の使用または製品。
【請求項２８】
ＩＦＮ-ベータが：アボネックス（Avonex)（登録商標）（Biogen）、レビフ（Rebif）（登録商標）（Serono）およびベタセロン(Betaseron)（登録商標）（Berlex/Schering AG）からなる群中で選択される、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
【請求項２９】
ＩＦＮ-ベータがレビフ（登録商標）（Serono）である、請求項２８記載の使用または製品。
【請求項３０】
ＩＦＮ-ベータが皮下または筋肉内に投与される、請求項２８または２９記載の使用または製品。
【請求項３１】
用いられるＩＦＮ-ベータがレビフ（登録商標）（Serono）であり、そして週に3回、44 mcgで皮下に投与される、請求項３０記載の使用または製品。
【請求項３２】
慣用的療法が：ベータ・インターフェロンによる治療、酢酸グラチマラー（コパキソン（登録商標）、Teva）による治療、ナタリツマブ（チサブリ（登録商標）、Biogen/Elan）による治療、ならびにミトキサントロン（ノバントロン（登録商標）、Serono）による治療から成る群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
【請求項３３】
慣用的療法がベータ・インターフェロンによる治療、好ましくはベタセロン（登録商標）（Berlex/Schering AG）；アボネックス（登録商標）（Biogen）；またはレビフ（登録商標）（Serono）による治療である、請求項３２記載の使用または製品。
【請求項３４】
治療されるべき不応性患者が少なくとも1つの慣用的療法を受けているにもかかわらず少なくとも1回の再発を経験している、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
【請求項３５】
少なくとも1回の再発が前記請求項のいずれかに記載の治療の開始前一年の間に起きた、請求項３４記載の使用または製品。
【請求項３６】
治療されるべき患者が前記請求項のいずれかによる治療の開始に先行する一年の間に少なくとも1回の再発を経験しており、そしてレビフ（登録商標）（Serono）、特に12 MIU（44 mcg）のレビフ（登録商標）で週3回治療されている、請求項３５記載の使用または製品。
【請求項３７】
治療されるべき不応性患者が、少なくとも1つの慣用的療法を受けているにも拘わらず、ＭＲＩ技法のような方法を用いて検出した場合にＣＮＳにおける強調病変数または強調脳病変容積を獲得した、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
【請求項３８】
強調病変数または強調脳病変容積が前記請求項のいずれかによる治療の開始前一年の間に起きた、請求項３７記載の使用または製品。
【請求項３９】
治療されるべき患者が前記請求項のいずれかによる治療の開始に先行する一年の間にＣＮＳにおける強調病変数または強調脳病変容積を獲得しており、そしてレビフ（登録商標）（Serono）、特に12 MIU（44 mcg）のレビフ（登録商標）で週3回治療されていた、請求項３８記載の使用または製品。
【請求項４０】
治療されるべき不応性患者が、少なくとも1回の再発を経験しており、そして進行性形態の疾患のために能力障害増大を発症する、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
【請求項４１】
治療されるべき不応性患者が悪化中のＭＳ、特に二次性進行性、進行性寛解または悪化中再発性寛解ＭＳに罹患している、前記請求項のいずれかに記載の使用または製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
産業上の利用分野
本発明は、ＭＳのための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者における多発性硬化症の治療のためのベータ・インターフェロンと組合せたクラドリビンの多数回用量投与の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多発性硬化症（ＭＳ）は、ヒトにおける中枢神経系の最も知られている慢性炎症性脱髄性疾患である。本疾患の発症は、典型的には、20〜40歳の間に起こる。女性は男性の約2倍の頻度で罹患する。
【０００３】
時が経つにつれ、ＭＳは、種々の神経学的能力障害の蓄積を生じる。ＭＳにおける臨床的能力障害は、その後のミエリンおよび軸索の損失を伴って組織萎縮をもたらす反復炎症性損傷の結果であると推測される。
【０００４】
ＭＳは、身体症候（再発および能力障害進行）、中枢神経系（ＣＮＳ）炎症、脳萎縮、ならびに認知障害で症状発現される。生じる症候としては、限局性感覚欠損、限局性衰弱、視覚問題、平衡異常および疲労が挙げられる。性機能障害および括約筋機能不全が起こり得る。ＭＳを有する患者の約半数が、認知障害またはうつ病を経験し得る。
【０００５】
ＭＳは、目下、多相性疾患であると考えられており、臨床的休止の期間（寛解期）は病状再燃の間に起こる。寛解期は長さが変わり、そして数年間継続し得るが、しかし永続的であることはめったにない。
【０００６】
疾患の4つの経過が個別化される：再発-寛解性多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、続発性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）および進行性再発性多発性硬化症（ＰＲＭＳ）。
【０００７】
ＭＳ患者の80％以上が、最初はＲＲＭＳ経過を示し、臨床的病状再燃と、その後の、完全であることもそうでないこともある回復を伴う（Lublin and Reingold, Neurology, 1996, 46: 907-911）。
【０００８】
ＲＲＭＳ中、能力障害の蓄積は、再発からの不完全回復に起因する。大体、ＲＲＭＳを有する患者の半数は、疾患発症10年後に、ＳＰＭＳと呼ばれる進行性経過に転じる。ＳＰ期中、能力障害の悪化は、症状再燃後の残存症候の蓄積だけでなく、病状再燃間の潜伏性進行にも起因する（Lublin and Reingold、上記）。ＭＳ患者の10％は、疾患発症からの症候の潜伏性進行により特性化されるＰＰＭＳを有する。5％未満の患者はＰＲＭＳを有し、そしてしばしばＰＰＭＳと同一の予後を有すると考えられる。別個の病原性メカニズムは異なる患者亜群に関連付けられ、そして疾患分類のための広範囲の含意を有する、ということが示唆される（Lassmann et al., 2001, Trends Mol. Med., 7, 115-121；Lucchinetti et al., Curr. Opin. Neurol., 2001, 14, 259-269）。
【０００９】
ＭＳ発症は、ＣＮＳ機能不全の最初の神経学的症候の出現により限定される。脳脊髄液（ＣＳＦ）分析および磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）における進歩は、診断工程を簡単にし、そして早期診断を促進した（Noseworthy et al., The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952）。得られたＭＳの診断に関する国際パネルは判定基準を改訂して、ＭＳの診断を促進し、そして臨床的およびパラクリニカル診断方法と一緒にＭＲＩを包含する（McDonald et al., 2001, Ann. Neurol., 50: 121-127）。
【００１０】
疾患緩和治療、即ちＭＳの経過を緩和する治療であるＭＳのための一般薬物治療は、免疫系を調整するかまたは抑制する。ＲＲＭＳのための4つのＦＤＡ承認免疫調整薬が存在する：即ち、3つのベータ・インターフェロン（ベタセロン（登録商標）、Berlex；アボネックス（登録商標）、Biogen；レビフ（登録商標）、Serono）および酢酸グラチマラー（コパキソン（登録商標）、Teva）である。悪化中のＭＳのための1つのＦＤＡ承認免疫調整薬、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標）、Serono）も存在する。いくつかの他の免疫抑制薬が用いられるが、ＦＤＡ承認ではない。
【００１１】
これらのうち、塩素化プリン類似体２-クロロ-２‘-デオキシアデノシン（２-ＣｄＡ）であるクラドリビンは、ＭＳの治療に有用であることが示唆されている（EP 626853B1およびUS 5,506,214）。
【００１２】
多発性硬化症を有する患者におけるクラドリビンを用いたいくつかの臨床試験は、ＭＳにおける静脈内および皮下クラドリビンの使用を調べた。
【００１３】
慢性進行性ＭＳ（Selby et al., 1998, Can. J. Neurol. Sci., 25: 295-299）および再発性-寛解性ＭＳのそれぞれ（Romine et al., 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 35-44）の治療において、2つの二重盲検プラセボ対照第ＩＩ相試験がそれぞれ実行された。
【００１４】
第一の試験では、用いられたクラドリビン用量は、連続静脈内注入により7日間に0.1 mg/kg/日であった。治療は、4連続月の間反復された。
【００１５】
第二の臨床試験では、用いられたクラドリビン用量は、皮下注射により5日間に0.07 mg/kg/日であった。治療は、6連続月の間反復された。
【００１６】
さらに、原発性進行性（ＰＰ）または続発性進行性（ＳＰ）多発性硬化症を有する患者において、プラセボ対照第ＩＩＩ相試験が実行された（Rice et al., 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155）。この試験において、両患者群は、0.07 mg/kg/日の用量で皮下注射によりクラドリビンを摂取した。治療は2ヶ月または6ヶ月の間反復された。
【００１７】
第ＩＩ相臨床試験は、Kutzke強調能力障害状態評価スケール（ＥＤＳＳ）、Scripps神経学的評価スケール（ＳＮＲＳ）スコア、および磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）知見の点から見て、ＭＳを有する患者におけるクラドリビンの正の作用に関する証拠を提供した（Beutler et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 1716-1720；Romine et al., 1999、上記）。第ＩＩＩ相試験結果は、ＭＲＩ測定脳病変の有意の減少に関して陽性であった（Rice et al., 2000、上記）。
【００１８】
いくつかの副作用（ＡＥ）、例えば日和見免疫機能または骨髄抑制に関連した感染の発生率増大は、最高用量で観察された（Selby et al., 1998、上記；Beutler et al., 1994, Acta hematol., 91: 10-15）。効能用量とＡＥ発生の用量との間の安全性の狭い限界のため、今までのところ、多発性硬化症におけるクラドリビンに関する臨床試験は、静脈内または皮下投与のいずれかを用いて実行されてきた。その結果、Beutler等（Beutler et al., 1996, Seminars in Hematology, 33, 1(S1), 45-52）は、クラドリビンによる多発性硬化症の治療のための経口経路を除外した。
【００１９】
Grieb等は、再発-寛解性多発性硬化症を有する患者11名における小試験を報告した（Grieb et al., 1995, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 43(5-6), 323-327）が、この場合、クラドリビンは約4〜5.7 mg/kg（それぞれ約52および約75キロの患者）の総用量で、即ち2〜2.85 mg/kgの総有効用量で、5日の6ヶ月コースの間、経口的に投与された。一部の人に関しては、3〜6ヶ月の無クラドリビン期間後に、0.4〜0.66 mg/kgの累積用量で、5日の1回再治療が実行された。上記のレジメンを用いて観察された副作用は、クラドリビンの静脈内注入により治療された慢性進行性多発性硬化症に罹患している患者に関する試験で観察されたものほど重度でなかったということであった（Sipe et al., 1994, Lancet, 344, 9-13）が、しかし依然として存在した。さらに、上記の経口レジメン対静脈内注入療法の治療的効能が問題にされ（Grieb et al., 1995、上記）、そして「非応答者」の一群が同定されている（Stelmasiak et al., 1998, Laboratory Investigations, 4(1), 4-8）。
【００２０】
したがって、副作用の発生および／または重症度を低減しながら、ＭＳ病変に及ぼす同一のまたは改善された作用を可能にするクラドリビンの経口投与を包含する多発性硬化症の治療方法を有することが望ましい。さらに、ＭＳは慢性疾患であるので、再治療が可能であるような方法で副作用の発生および／または重症度を低減することが望ましい。治療期間の間のクラドリビン治療の持続的利益も望ましい。
【００２１】
少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者の治療を可能にする多発性硬化症の治療方法を有することも望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】欧州特許第６２６８５３号
【特許文献２】米国特許第５，５０６，２１４号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Lublin and Reingold, Neurology, 1996, 46: 907-911
【非特許文献２】Lassmann et al., 2001, Trends Mol. Med., 7, 115-121；Lucchinetti et al., Curr. Opin. Neurol., 2001, 14, 259-269
【非特許文献３】Noseworthy et al., The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952
【非特許文献４】McDonald et al., 2001, Ann. Neurol., 50: 121-127
【非特許文献５】Selby et al., 1998, Can. J. Neurol. Sci., 25: 295-299
【非特許文献６】Romine et al., 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 35-44
【非特許文献７】Rice et al., 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155
【非特許文献８】Beutler et al., 1994, Acta hematol., 91: 10-15
【非特許文献９】Beutler et al., 1996, Seminars in Hematology, 33, 1(S1), 45-52
【非特許文献１０】Grieb et al., 1995, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 43(5-6), 323-327
【非特許文献１１】Sipe et al., 1994, Lancet, 344, 9-13
【非特許文献１２】Stelmasiak et al., 1998, Laboratory Investigations, 4(1), 4-8
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
発明の概要
本発明は、多発性硬化症の治療のための製剤処方物の調製のためのベータ・インターフェロンと組合されたクラドリビンの使用に向けられるが、この場合、クラドリビン調製物は経口的に投与される。
【００２５】
特に本発明は、少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者の治療のための薬剤の調製のためにベータ・インターフェロンと組合されたクラドリビンの使用に向けられる。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明の一実施形態は、多発性硬化症の治療におけるベータ・インターフェロンと組合されたクラドリビンのための改良型用量投与レジメンを提供する。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の付加的実施形態は、多発性硬化症の治療のための製剤処方物の調製のためにベータ・インターフェロンと組合されたクラドリビンの使用を提供し、この場合、副作用は低減され、クラドリビンのさらなる使用を可能にする。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
一実施形態では、本発明は、以下を提供する：
１．  多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するための薬剤の製造のためのクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用であって、クラドリビンが以下の逐次段階：
（ｉ）クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間；
（ｉｉｉ）クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される使用、を提供する。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
２．  多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するためのクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用であって、以下の逐次段階：
（ｉ）クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.5 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間；
（ｉｉｉ）クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従ったクラドリビンの経口投与を包含する使用、を提供する。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
３．  多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者の療法における同時的、別々のまたは逐次的使用のための組合せ調製物としてのクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータを含む製品であって、クラドリビンが以下の逐次段階：
（ｉ）クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間；
（ｉｉｉ）クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される製品、を提供する。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
４．  誘導期間が4ヶ月まで、または3ヶ月まで、または2ヶ月まで継続する本明細書に上記したポイント１、２または３による使用または製品、を提供する。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
５．  誘導期間が2ヶ月まで継続し、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書に上記したポイント１〜４のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
６．  誘導期間が4ヶ月まで継続し、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgである本明細書に上記したポイント１〜４のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
７．  無クラドリビン期間（ｉｉ）が約10ヶ月まで、または9ヶ月まで、または8ヶ月まで継続する本明細書に上記したポイント１〜５のいずれかによる使用または製品、を提供する。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
８．  無クラドリビン期間（ｉｉ）が8ヶ月継続する本明細書に上記したポイント７による使用または製品、を提供する。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
９．  無クラドリビン期間（ｉｖ）が10ヶ月まで継続する本明細書に上記したポイント１〜８のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
１０．  誘導期間（ｉ）と無クラドリビン期間（ｉｉ）との組合せ持続期間が約1年（約12ヶ月）である本明細書に上記したポイント１〜９のいずれか一つに記載の使用または製品、を提供する。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
１１．  誘導期間の持続期間が約4ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは誘導期間の持続期間が約3ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは誘導期間の持続期間が約2ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月である本明細書に上記したポイント１０による使用または製品、を提供する。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
１２．  誘導期間（ｉ）と無クラドリビン期間（ｉｉ）との組合せ持続期間が約1年（約12ヶ月）であり、そして治療のこの年の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgまたは約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgである本明細書に上記したポイント１〜９のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
１３．  誘導期間の持続期間が約4ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは誘導期間の持続期間が約3ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは誘導期間の持続期間が約2ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月である本明細書に上記したポイント１２による使用または製品、を提供する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
１４．  維持期間が4ヶ月まで、または3ヶ月まで、または2ヶ月まで継続する本明細書に上記したポイント１〜１３のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
１５．  維持期間が2ヶ月まで継続し、維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書に上記したポイント１〜１４のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
１６．  維持期間（ｉｉｉ）と無クラドリビン期間（ｉｖ）との組合せ持続期間が約1年である本明細書に上記したポイント１〜１５のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
１７．  維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは維持期間の持続期間が約3ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月である本明細書に上記したポイント１６による使用または製品、を提供する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
１８．  維持期間の持続期間が約2ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である本明細書に上記したポイント１６による使用または製品、を提供する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
１９．  維持期間（ｉｉｉ）と無クラドリビン期間（ｉｖ）との組合せ持続期間が約1年（約12ヶ月）であり、そして治療のこの年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書に上記したポイント１６による使用または製品、を提供する。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
２０．  維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月である本明細書に上記したポイント１９による使用または製品、を提供する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
２１．  維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である本明細書に上記したポイント１９による使用または製品、を提供する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
２２．  誘導期間（ｉ）、無クラドリビン期間（ｉｉ）、維持期間（ｉｉｉ）および無クラドリビン期間（ｉｖ）の組合せ持続期間が約2年（24ヶ月）である本明細書に上記したポイント１〜２１のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
２３．  -  誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である、本明細書に上記したポイント２２による使用または製品、を提供する。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
２４．  誘導期間（ｉ）および無クラドリビン期間（ｉｉ）の組合せ持続期間が約1年（12ヶ月）であり、維持期間（ｉｉｉ）および無クラドリビン期間（ｉｖ）の組合せ持続期間が約1年（約12ヶ月）であり、治療の最初の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgであり、治療の第二の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである
本明細書に上記したポイント２２による使用または製品、を提供する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
２５．  -  誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である
本明細書に上記したポイント２４による使用または製品、を提供する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
２６．  誘導期間（ｉ）および無クラドリビン期間（ｉｉ）の組合せ持続期間が約1年（12ヶ月）であり、維持期間（ｉｉｉ）および無クラドリビン期間（ｉｖ）の組合せ持続期間が約1年（約12ヶ月）であり、治療の最初の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgであり、治療の第二の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書に上記したポイント２２による使用または製品、を提供する。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
２７．  -  誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは；
-  誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である
本明細書に上記したポイント２６による使用または製品、を提供する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
２８．  段階（ｉｉｉ）〜（ｉｖ）が、1、2または3回反復される本明細書に上記したポイント１〜２７のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
２９．  誘導期間が2ヶ月間継続し、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.75 mg/kgであり、無クラドリビン期間（ｉｉ）が10ヶ月間継続し、維持期間が2ヶ月間継続し、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が約1.75 mg/kgである本明細書に上記したポイント１〜２８による使用または製品、を提供する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
３０．  無クラドリビン期間（ｉｖ）が10ヶ月間継続する本明細書に上記したポイント２９による使用または製品、を提供する。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
３１.  誘導期間（ｉ）が4ヶ月間継続し、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が3.5 mg/kgであり、無クラドリビン期間（ｉｉ）が8ヶ月間継続し、維持期間が2ヶ月間継続し、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が1.75 mg/kgであり、無クラドリビン期間（ｉｖ）が10ヶ月間継続する本明細書に上記したポイント１〜２８のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
３２．  無クラドリビン期間（ｉｖ）が10ヶ月間継続する本明細書に上記したポイント３１による使用または製品、を提供する。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
３３．  段階（ｉｉｉ）〜（ｉｖ）が1回反復される本明細書に上記したポイント１〜３２のいずれか一つに記載の使用または製品、を提供する。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
３４．  クラドリビンの生物学的利用能が約40％のものである本明細書に上記したポイント１〜３３のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
３５．  誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kg〜約1.4 mg/kgである本明細書に上記したポイント１〜３４のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
３６．  誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kgまたは約1.4 mg/kgである本明細書に上記したポイント１〜３５のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
３６．  維持期間中に投与されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kgである本明細書に上記したポイント１〜３６のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
３７．  クラドリビンが、誘導期間中に4〜7日／月、好ましくは4または5日／月で投与される本明細書に上記したポイント１〜３６のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
３８．  クラドリビンが、誘導期間中に毎月第1日目〜第5日、または第1日目〜第4日目に投与される本明細書に上記したポイント３７による使用または製品、を提供する。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
３９．  クラドリビンが、誘導期間中に約0.175 mg/kgの1日用量で投与される本明細書に上記したポイント３７または３８による使用または製品、を提供する。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
４０．  クラドリビンが、誘導期間中に1日数回、好ましくは1日2または3回、さらに好ましくは1日2回投与される本明細書中に上記したポイント３７、３８または３９による使用または製品、を提供する。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
４１．  クラドリビンが、維持期間中に4〜7日／月、好ましくは4または5日／月で投与される本明細書に上記したポイント１〜４０のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
４２．  クラドリビンが、維持期間中に毎月第1日目〜第5日、または第1日目〜第4日目に投与される本明細書に上記したポイント４１による使用または製品、を提供する。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
４３．  クラドリビンが、維持期間中に約0.175 mg/kgの1日用量で投与される本明細書に上記したポイント４１または４２による使用または製品、を提供する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
４４．  クラドリビンが、維持期間中に1日数回、好ましくは1日2または3回、さらに好ましくは1日2回投与される本明細書中に上記したポイント４１、４２または４３による使用または製品、を提供する。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
４５．  ＩＦＮ-ベータが経口クラドリビンと同時に、別個に、または逐次的に投与される本明細書に上記したポイント１〜４４のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
４６．  ＩＦＮ-ベータが誘導期間（ｉ）前に、および／または維持期間（ｉｉｉ）後に投与される本明細書に上記したポイント４５による使用または製品、を提供する。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
４７．  ＩＦＮ-ベータが無クラドリビン期間（ｉｉ）および／または（ｉｖ）中に投与される本明細書に上記したポイント４５による使用または製品、を提供する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
４８．  ＩＦＮ-ベータが経口クラドリビンと同時に投与される本明細書に上記したポイント４５による使用または製品、を提供する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
４９．  ＩＦＮ-ベータが誘導期間（ｉ）および／または維持期間（ｉｖ）中に投与される本明細書に上記したポイント４８による使用または製品、を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
５０．  ＩＦＮ-ベータが誘導期間（ｉ）、維持期間（ｉｖ）ならびに無クラドリビン期間（ｉｉ）および（ｉｖ）中に投与される本明細書に上記したポイント４９による使用または製品、を提供する。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
５１．  ＩＦＮ-ベータが誘導期間（ｉ）前、誘導期間（ｉ）中、維持期間（ｉｖ）中、無クラドリビン期間（ｉｉ）および（ｉｖ）中、ならびに無クラドリビン期間（ｉｖ）後に投与される本明細書に上記したポイント５０による使用または製品、を提供する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
５２．  ＩＦＮ-ベータが以下の：インターフェロン・ベータ１ａおよびインターフェロン・ベータ１ｂから成る群中で選択されるポイント１〜５１のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
５３．  ＩＦＮ-ベータが以下の：アボネックス（登録商標）（Biogen）、レビフ（登録商標）（Serono）およびベタセロン（登録商標）（Berlex/Schering AG）からなる群中で選択される本明細書に上記したポイント５２による使用または製品、を提供する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
５４．  ＩＦＮ-ベータがレビフ（登録商標）（Serono）である本明細書に上記したポイント５３による使用または製品、を提供する。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
５５．  ＩＦＮ-ベータが全身投与される本明細書に上記したポイント５２〜５４のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
５６．  ＩＦＮ-ベータが皮下または筋肉内に投与される本明細書に上記したポイント５５による使用または製品、を提供する。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
５７．  ＩＦＮ-ベータが一投与当たり少なくとも44 mcgで皮下投与される本明細書に上記したポイント５６による使用または製品、を提供する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
５８．  ＩＦＮ-ベータレジメンが、以下の：12 MIU（44 mcg）のＩＦＮ-ベータを週3回、12 MIU（44 mcg）を毎日、24 MIU（88 mcg）を週3回、および24 MIU（88 mcg）を毎日から成る群から選択される本明細書に上記したポイント５６による使用または製品、を提供する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
５９．  用いられるＩＦＮ-ベータがレビフ（登録商標）（Serono）であり、そして週に3回、44 mcgで皮下に投与される本明細書に上記したポイント５６による使用または製品、を提供する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
６０．  慣用的療法が、以下の：ベータ・インターフェロンによる治療、酢酸グラチマラー（コパキソン（登録商標）、Teva）による治療、ナタリツマブ（チサブリ（登録商標）、Biogen/Elan）による治療、ならびにミトキサントロン（ノバントロン（登録商標）、Serono）による治療から成る群から選択される本明細書に上記したポイント１〜５９のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
６１．  慣用的療法がベータ・インターフェロンによる治療、好ましくはベタセロン（登録商標）（Berlex/Schering AG）；アボネックス（登録商標）（Biogen）；またはレビフ（登録商標）（Serono）による治療である本明細書に上記したポイント６０による使用または製品、を提供する。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
６２．  慣用的療法がレビフ（登録商標）（Serono）による治療である本明細書に上記したポイント６１による使用または製品、を提供する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
６３．  治療されるべき患者が1、2、3または4つの慣用的療法に対して不応性である本明細書に上記したポイント６０または６１による使用または製品、を提供する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
６４．  治療されるべき不応性患者が少なくとも1つの慣用的療法を受けているにもかかわらず少なくとも1回の再発を経験している本明細書に上記したポイント１〜６３のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
６５．  少なくとも1回の再発が前記請求項のいずれかに記載の治療の開始前一年の間に起きた本明細書に上記したポイント６４による使用または製品、を提供する。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
６６．  治療されるべき患者が前記請求項のいずれかによる治療の開始に先行する一年の間に少なくとも1回の再発を経験しており、そしてレビフ（登録商標）（Serono）、特に12 MIU（44 mcg）のレビフ（登録商標）で週3回治療されている本明細書に上記したポイント６５による使用または製品、を提供する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
６７．  治療されるべき不応性患者が、少なくとも1つの慣用的療法を受けているにも拘わらず、ＭＲＩ技法のような方法を用いて検出した場合にＣＮＳにおける強調病変数または強調脳病変容積を獲得した本明細書に上記したポイント１〜６６のいずれかによる使用または製品、を提供する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
６８．  強調病変数または強調脳病変容積が前記請求項のいずれかによる治療の開始前一年の間に起きた本明細書に上記したポイント６７による使用または製品、を提供する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
６９．  治療されるべき患者が前記請求項のいずれかによる治療の開始に先行する一年の間にＣＮＳにおける強調病変数または強調脳病変容積を獲得しており、そしてレビフ（登録商標）（Serono）、特に12 MIU（44 mcg）のレビフ（登録商標）で週3回治療されていた本明細書に上記した請求項６８による使用または製品、を提供する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
７０．  治療されるべき不応性患者が、少なくとも1回の再発を経験しており、そして進行性形態の疾患のために能力障害増大を発症する本明細書に上記したポイント１〜６９のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
７１．  治療されるべき不応性患者が悪化中のＭＳ、特に二次性進行性、進行性寛解または悪化中再発性寛解ＭＳに罹患している本明細書に上記したポイント１〜７０のいずれか一つによる使用または製品、を提供する。
【０１００】
本発明の詳細な説明
定義
「多発性硬化症」という用語は、本発明の意味の範囲内では、ＤＳＭ-ＩＶ分類（Diagnosis and Statistical Manual of Inflammatory  CNS Disorders, Fourth Edition, American Psychiatric Association, Washington D.C., 1994）におけると同様に定義され得る。
【０１０１】
「総用量」または「累積用量」とは、治療中に投与されるクラドリビンの総用量、即ち、1日用量を付加することにより算定される治療の終了時に到達される用量を指す。例えば5日間の0.7 mg/kgクラドリビン／日の治療に対応するクラドリビンの総用量は3.5 mg/kgであり、あるいは5日間の0.35 mg/kgクラドリビン／日の治療に対応するクラドリビンの総用量は1.7 mg/kgである。
【０１０２】
「総有効用量」または「累積有効用量」とは、所定投与期間後のクラドリビンの生物学的利用可能用量、即ち、生物学的利用能係数により低減される1日用量を付加することにより算定される治療の終了時に到達される生物学的利用可能用量を指す。例えばクラドリビンの生物学的利用能が約40％を有する5日間の0.7 mg/kgクラドリビン／日の治療に対応するクラドリビンの総有効用量は1.4 mg/kgであり、あるいはクラドリビンの生物学的利用能が約40％を有する5日間の0.35 mg/kgクラドリビン／日の治療に対応するクラドリビンの総有効用量0.7 mg/kgである。
【０１０３】
典型的には、クラドリビンの、または本発明の情況で用いられるクラドリビン処方物の生物学的利用能は、約30％〜約90％、好ましくは約40％〜約60％、例えば約50％である。
【０１０４】
「一週間」とは、約5、約6または約7日の期間を指す。
【０１０５】
「一ヶ月」とは、約28、約29、約30または約31日の期間を指す。
【０１０６】
「治療」は、1つの「誘導治療」および少なくとも1つの「維持治療」の逐次連続を包含する。典型的には、本発明による治療は、「誘導治療」ならびに約1または約2または約3つの維持治療を包含する。典型的には、本発明による治療は、約2年（約24ヶ月）または約3年（約36ヶ月）または約4年（約48ヶ月）のものである。
【０１０７】
「誘導治療」は、（ｉ）クラドリビンまたは本発明のクラドリビン製剤が経口投与される誘導期間、ならびに（ｉｉ）無クラドリビン期間の逐次連続で存する。誘導期間は、約4ヶ月まで、または約3ヶ月まで、または約2ヶ月まで継続する。例えば誘導期間は約2〜約4ヶ月間継続する。誘導期間は、毎月約1〜約7日間、クラドリビンまたはその製剤の経口投与で存する。
【０１０８】
「無クラドリビン期間」とは、患者にクラドリビンが投与されない期間である。無クラドリビン期間中、患者は如何なる投与も有し得ないし、あるいはプラセボ・ピルまたはそうでなければ別の薬剤を用量投与され得る。無クラドリビン期間は、約10ヶ月まで、または約9ヶ月まで、または約8ヶ月まで継続する。例えば無クラドリビン期間は約8〜約10ヶ月、典型的には少なくとも約8ヶ月間継続する。
【０１０９】
「維持治療」は、（ｉ）クラドリビンまたは本発明のクラドリビン製剤が誘導治療中に経口投与されるクラドリビン用量より低いかまたは等しい用量で経口投与される誘導期間、ならびに（ｉｉ）無クラドリビン期間の逐次連続で存する。維持期間は、約4ヶ月まで、または約3ヶ月まで、または約2ヶ月まで、好ましくは約2ヶ月までの間継続する。例えば維持期間は約2〜約4ヶ月間、好ましくは約2ヶ月間継続する。維持期間は、毎月約1〜約7日間、クラドリビンまたはその製剤の経口投与で存する。
【０１１０】
本発明の情況内では、有益作用、例えば疾患の開始後の病理学的発症の減弱、低減、低下または減少（これらに限定されない）は、1つまたは複数の「治療」後、「誘導治療」後、「維持治療」後、または無クラドリビン期間中に観察され得る。
【０１１１】
「1日用量」とは、治療の各日に患者に経口投与されるクラドリビンの総用量を指す。1日用量は、1回または数回投与／日、例えば1日1回、1日2回または1日3回投与により到達され得る。
【０１１２】
個体に、1回または多数回用量投与として投与される投与量は、種々の因子、例えば薬理学的特性、患者の症状および特質（性別、年齢、体重、健康状態、サイズ）、症候の程度、併存治療、治療頻度および所望の作用によって変わる。
【０１１３】
ＭＳに罹患している患者は、例えばSchumacherまたはPoser判定基準（Schumacher et al., 1965, Ann. NY Acad. Sci. 1965；Poser et al., 1983, Ann. Neurol. 13(3): 227-31）に従って、臨床的限定または実験室限定ＭＳを有する、と定義され得る。
【０１１４】
「再発」は、短期間の間に、典型的には数日、しかし時としては数時間（または数分ということさえある）という短い間に起こる神経学的問題を包含する。これらの発作は最もしばしば、早期に、疾患における運動、感覚、視覚または協調問題を包含する。その後、膀胱、腸、性および認知問題が示され得る。時として、発作開始は、数週間に亘って起こる。典型的ＭＳ再発は、悪化（神経学的欠損の発現を伴う）と、その後のプラトーの期間を包含するが、この場合、患者は良くなりはしないが悪化もせず、その後、回復期に向かう。回復は、通常は2〜3週間以内に始まる。
【０１１５】
本発明による治療の「有効性」は、本発明による使用に応答する疾患の経過における変化に基づいて測定され得る。例えばＭＳ効能の治療は、ＲＲＭの再発頻度、ならびにＭＲＩ技法のような方法を用いて検出されるようなＣＮＳにおける新規病変の存在または非存在により測定され得る（Miller et al., 1996, Neurology, 47(Suppl 4): S217；Evans et al., 1997, Ann. Neurology, 41: 125-132）。
【０１１６】
ＭＲＩ  Ｔ1ガドリニウム強調病変の低減および／または抑制の観察（活動性炎症の領域を表示すると考えられる）は、主要有効性評価項目を示す。
【０１１７】
二次的有効性評価項目としては、ＭＲＩ  Ｔ1強調脳病変容積、ＭＲＩＴ1強調病変数、ＭＲＩ  Ｔ2病変容積（総疾患負荷、即ち脱髄、神経膠症、炎症および軸索損失を示すと考えられる）、ＭＲＩ  Ｔ1強調低強度病変容積（主に脱髄および軸索損失を示すと考えられる）、ＭＳの時間対進行、病状再燃の頻度および重症度ならびに時間対病状再燃、強調能力障害状態スケールスコアおよびScripps神経学的評価スケール（ＳＮＲＳ）スコア（Sipe et al., 1984, Neurology, 34, 1368-1372）が挙げられる。多発性硬化症の早期のおよび精確な診断の、ならびに疾患進行後の方法は、Mattson, 2002, Expert Rev. Neurotherapeutics, 319-328に記載されている。
【０１１８】
ＭＳ患者の能力障害の程度は、例えばKutzke強調能力障害状態評価スケール（ＥＤＳＳ）スコア（Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452）により測定され得る。典型的には、ＥＤＳＳスコアの減少は疾患における改善に対応し、そして逆に、ＥＤＳＳの増大は疾患の悪化に対応する。
【０１１９】
クラドリビン（２-ＣｄＡ）
２-ＣｄＡおよびその薬理学的に許容可能な塩が、本発明の実行に用いられ得る。
【０１２０】
クラドリビンは、経口投与に適した任意の製剤中に処方され得る。２-ＣｄＡの代表的経口処方物は、WO 96/19230；WO 96/19229；US 6,194,395；US 5,506,214；WO 2004/087100；WO 2004/087101（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されている。経口処方物のための成分の例は、以下に示される。
【０１２１】
２-ＣｄＡの調製方法は、当業界で周知である。例えば２-ＣｄＡの調製は、EP 173,059；WO 04/028462；WO 04/028462；US 5,208,327；WO 00/64918、ならびにRobins et al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106: 6379に記載されている。代替的には、２-ＣｄＡの製剤は、Bedford Laboratories, Bedford, Ohioから購入され得る。
【０１２２】
クラドリビンの経口投与は、カプセル、錠剤、経口懸濁液またはシロップ形態であり得る。錠剤またはカプセルは、約3〜500 mgのクラドリビンを含有し得る。好ましくはそれらは、約3〜約10 mgのクラドリビンを、さらに好ましくは約3、約5または約10 mgのクラドリビンを含有し得る。カプセルはゼラチンカプセルであり得るし、そして、上記の量でのクラドリビンのほかに、少量の、例えば5重量％未満のステアリン酸マグネシウムまたはその他の賦形剤を含有し得る。錠剤は、上記量の化合物および結合剤（ゼラチン溶液、水中のデンプン・ペースト、水中のポリビニルアルコール等であり得る）を含有し、典型的糖コーティングを有する。
【０１２３】
本発明の好ましい一実施形態では、クラドリビンは、錠剤中に処方される。好ましくは上記錠剤は、3 mgまたは10 mgの２-ＣｄＡを含有する。さらに好ましくは、上記錠剤は、本明細書で以下の表２に開示されるものである（3 mgまたは10 mgの２-ＣｄＡ／錠剤）。
【０１２４】
クラドリビンの組成物
本発明の組成物は、1つまたは複数の製薬上許容可能な付加的成分（単数または複数）、例えば明礬、安定剤、抗微生物剤、緩衝剤、着色剤、風味剤、アジュバント等をさらに含む。
【０１２５】
本発明の組成物は、慣用的方法で処方される錠剤またはロゼンジの形態であり得る。例えば経口投与のための錠剤およびカプセルは、慣用的賦形剤、例えば結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤および湿潤剤（これらに限定されない）を含有し得る。結合剤としては、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デンプンの粘質物およびポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。充填剤としては、ラクトース、糖、微晶質セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールおよびシリカが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、ジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これに限定されない。錠剤は、当業界で周知の方法に従って被覆され得る。
【０１２６】
本発明の組成物は、液体処方物、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップおよびエリキシルでもあり得るが、これらに限定されない。組成物は、使用前に、水またはその他の適切なビヒクルによる構成のための乾燥物質としても処方され得る。このような液体調製物は、添加剤、例えば沈殿防止剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび防腐剤（これらに限定されない）を含有し得る。沈殿防止剤としては、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム・ゲルおよび水素化食用脂肪が挙げられるが、これらに限定されない。乳化剤としては、レシチン、ソルビタン・モノオレエートおよびアラビアゴムが挙げられるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルとしては、食用油、アーモンド油、分留ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤としては、メチルまたはプロピルｐ-ヒドロキシベンゾエートおよびソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
インターフェロン-ベータ（ＩＦＮ-ベータまたはＩＦＮ-ｂ）
本発明によれば、クラドリビンは、治療的有効量のＩＦＮ-ベータと組合せて投与される。ＩＦＮ-ベータは、クラドリビンの前に、同時にまたは連続して投与される。他の治療薬と同時に投与される活性作用物質は、同一のまたは異なる組成物中で、そして同一のまたは異なる投与経路で投与され得る。
【０１２８】
「インターフェロン-ベータ」（ＩＦＮ-ベータまたはＩＦＮ-ｂ）という用語は、本発明で用いる場合、ネイティブである、即ち天然供給源から精製されるか、あるいは原核生物供給源（例えば大腸菌E. coli）からまたは真核生物宿主細胞から、例えば酵母または哺乳類細胞からＤＮＡ組換え技術により得られるヒト繊維芽細胞インターフェロンを含むよう意図される。哺乳類細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）またはヒト細胞は、組換えＩＦＮ-ベータの産生のための好ましい宿主である。ＩＦＮ-ベータは、グリコシル化または非グリコシル化され得る。本発明に従って用いられるＩＦＮ-ベータが非グリコシル化される（例えば大腸菌中で産生される）場合、グリコシル化ＩＦＮ-ベータのものに匹敵する生物学的または薬理学的作用を得るために、より高量のＩＦＮ-ベータを投与するのが好ましい。例えばグリコシル化ＩＦＮ-ベータの量より10倍高い非グリコシル化ＩＦＮ-ベータの量は、好ましくは、匹敵する活性を得るために投与される。
【０１２９】
「インターフェロン-ベータ」という用語は、本明細書中で用いる場合、ＩＦＮ-ベータの機能性誘導体、突然変異タンパク質、類似体および断片、あるいは融合タンパク質も包含する。したがって「インターフェロン（ＩＦＮ）」および「インターフェロン-ベータ（ＩＦＮ-ベータ）」という用語は、本明細書中で用いる場合、生物学的流体からの単離物として得られるような、あるいは原核生物または真核生物宿主細胞からＤＮＡ組換え技術により得られるような得にヒト起源の繊維芽細胞インターフェロン、ならびにその塩、機能性誘導体、変異体、類似体および活性断片を包含するよう意図される。ヒト起源のインターフェロンの使用は、本発明に従って選択される。
【０１３０】
本発明の一実施形態では、用いられるインターフェロン-ベータタンパク質は、インターフェロン-ベータ  １ａ、例えばアボネックス（登録商標）（Biogen）またはレビフ（登録商標）（Serono）である。本発明の別の実施形態では、インターフェロン-ベータタンパク質は、インターフェロン-ベータ  １ｂ、例えばベタセロン（登録商標）（Berlex/Schering AG）である。
【０１３１】
好ましくは、本発明の枠内で用いられるべきＩＦＮ-ベータは、ベタセロン（登録商標）（Berlex/Schering AG）；アボネックス（登録商標）（Biogen）またはレビフ（登録商標）（Serono）である。さらに好ましいＩＦＮ-ベータはレビフ（登録商標）（Serono）である。
【０１３２】
レビフ（登録商標）（インターフェロン・ベータ-１ａ）は、約22,500ダルトンの分子量を有する精製１６６アミノ酸糖タンパク質である。それは、ヒトインターフェロン・ベータ遺伝子が導入されている遺伝子工学処理チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて、組換えＤＮＡ技法により産生される。レビフ（登録商標）のアミノ酸配列は、天然繊維芽細胞由来ヒトインターフェロン・ベータのものと同一である。天然インターフェロン・ベータおよびインターフェロン・ベータ-１ａ（レビフ（登録商標））は、単一Ｎ結合型複合体炭水化物部分を含有する各々でグリコシル化される。
【０１３３】
世界保健機構天然インターフェロン・ベータ標準（インターフェロン、ヒト繊維芽細胞に関する二次国際標準GB 23 902 531）に対して較正された参照標準を用いると、レビフ（登録商標）は、ＷＩＳＨ細胞および水疱性口内炎ウイルスを用いてin vitro細胞変性効果バイオアッセイで確定される約270,000,000国際単位（ＭＩＵ）の抗ウイルス活性／1 mgのインターフェロン・ベータ-１ａという特異的活性を有する。
【０１３４】
【表１】
2014208662.tif 000002
【０１３５】
この方法を用いて、レビフ（登録商標） 44 mcgは約12 MIUの抗ウイルス活性を有する。
【０１３６】
レビフ（登録商標）（組換えヒトインターフェロン-ベータ）は、多発性硬化症（ＭＳ）のためのインターフェロン療法における最新成果であり、治療における有意の進歩を表わす。レビフ（登録商標）は、哺乳類細胞株から産生されるインターフェロン（ＩＦＮ）-ベータ  １ａである。週3回皮下投与されるインターフェロン・ベータ-１ａは再発-寛解性多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の治療において有効である、ということが確立された。インターフェロン・ベータ-１ａは、再発の数および重症度を低減し、そしてＭＲＩにより測定した場合の疾患の負荷および疾患活動性を低下することにより、ＭＳの長期経過に正の作用を及ぼし得る。
【０１３７】
本発明に従って、ＩＦＮ-ベータが商標ベタセロンBetaseron下で市販されている大腸菌中で産生される組換えＩＦＮ-ベータ  １ｂである場合、それは、好ましくは、約250〜300 mcgまたは8 MIU〜9.6 MIU／ヒトの投与量で2日毎に皮下投与され得る。
【０１３８】
本発明に従って、ＩＦＮ-ベータが商標アボネックスAvonex下で市販されているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）中で産生される組換えＩＦＮ-ベータ  １ａである場合、それは、好ましくは、約30 mcg〜33 mcgまたは6 MIU〜6.6 MIU／ヒトの投与量で週1回筋肉内投与され得る。
【０１３９】
本発明に従って、ＩＦＮ-ベータが商標レビフRebif下で市販されているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）中で産生される組換えＩＦＮ-ベータ  １ａである場合、それは、好ましくは、22〜44 mcgまたは6 MIU〜12 MIU／ヒトの投与量で週3回皮下投与され得る。好ましくは、44 mcgまたは12 MIU／適用の投与量が選択される。
本発明によるＩＦＮ-ベータ・タンパク質は、ＩＦＮ-ベータの機能性誘導体、変異体および突然変異タンパク質を含み得る。
【０１４０】
「機能性誘導体」は、本明細書中で用いる場合、ＩＦＮ-ベータの誘導体、ならびにその変異体または突然変異タンパク質および融合タンパク質を包含し、これらは、当業界で既知の手段により、残基上の側鎖として生じる官能基、あるいはＮまたはＣ末端基から調製され得る。
【０１４１】
これらの機能性誘導体は、それらが依然として製薬上許容可能である限り、即ちそれらが、ＩＦＮ-ベータの活性と実質的に同様であるかまたはそれより良好であるタンパク質の活性を破壊しない、そしてそれを含有する組成物に有毒特性を付与しない限り、本発明に含まれる。
【０１４２】
これらの誘導体としては、例えば安定性、半減期、生物学的利用能、ヒト身体による寛容性、または免疫原性といったようなタンパク質のその他の特性を改善し得るポリエチレングリコール側鎖が挙げられる。この目標を達成するために、ＩＦＮ-ベータは、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と連結され得る。ペギル化は、例えばWO 92/13095に記載された既知の方法により実行され得る。特にＰＥＧ-ＩＦＮは、WO 99/55377の教示に従って調製され得る。
【０１４３】
したがって好ましい一実施形態では、ＩＦＮ-ベータの機能性誘導体は、アミノ酸残基上の1つまたは複数の側鎖として生じる1つまたは複数の官能基と結合される少なくとも1つの部分を含む。当該部分がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分である一実施形態が、非常に好ましい。本発明に従って、いくつかのＰＥＧ部分もＩＦＮ-ベータと結合され得る。
【０１４４】
他の誘導体としては、修飾インターフェロン・ベータタンパク質、例えば長期作用形態インターフェロン・ベータが挙げられる。特に長期作用性インターフェロン・ベータは、ペギル化インターフェロン・ベータ、インターフェロン・ベータ-ＨＡＳ融合タンパク質およびインターフェロン・ベータ-Ｆｃ-融合タンパク質から選択される。
【０１４５】
その他の誘導体としては、カルボキシル基の脂肪族エステル、アンモニアとのあるいは第一または第二アミンとの反応によるカルボキシル基のアミド、アシル部分（例えばアルカノイルまたは炭素環式アロイル基）と形成されるアミノ酸残基の遊離アミノ基のＮアシル誘導体、またはアシル部分と形成される遊離ヒドロキシル基（例えばセリルまたはトレオニル残基のヒドロキシル基）のＯアシル誘導体が挙げられる。
【０１４６】
「変異体」または「突然変異タンパク質」とは、本発明の枠内で用いる場合、野生型ＩＦＮ-ベータと比較して、結果的に生じる生成物の活性をかなり減らすことなく、天然型ＩＦＮ-ベータのアミノ酸残基のうちの1つまたは複数が異なるアミノ酸残基に取り替えられるか、または欠失されるか、または1つまたは複数のアミノ酸残基が天然配列ＩＦＮ-ベータに付加されるＩＦＮ-ベータの類似体を指す。これらの突然変異タンパク質は、既知の合成により、および／または部位特異的突然変異誘発技法により、あるいはそれに適した任意のその他の既知の技法により、調製される。
【０１４７】
本発明による「変異体」または「突然変異タンパク質」としては、緊縮条件下で例えば米国特許第4,738,931号に開示されたようなＩＦＮ-ベータをコードするＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズするＤＮＡまたはＲＮＡのような核酸によりコードされるタンパク質が挙げられる。「緊縮条件」という用語は、当業者が慣用的に「緊縮」と言及するハイブリダイゼーションとその後の洗浄条件を指す（Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Interscience, N.Y., §§6.3 and 6.4 (1987, 1992)参照）。緊縮条件の例としては、例えば、2×ＳＳＣおよび0.5％ＳＤＳで5分間、2×ＳＳＣおよび0.1％ＳＤＳで15分間；1×ＳＳＣおよび0.5％ＳＤＳで37℃で30〜60分間、次に0.1×ＳＳＣおよび0.5％ＳＤＳで68℃で30〜60分間での試験下のハイブリッドの算定Ｔｍより12〜20℃低い洗浄条件が挙げられるが、これらに限定されない。緊縮条件は、ＤＮＡ配列、オリゴヌクレオチドプローブ（例えば10〜40塩基）または混合オリゴヌクレオチドプローブの長さにもよっている、と当業者は理解する。混合プローブが用いられる場合、ＳＳＣの代わりに塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）を用いるのが好ましい（Ausubel参照、上記）。
【０１４８】
同一性は、配列を比較することにより確定される2またはそれより多くのポリペプチド配列あるいは2またはそれより多くのポリヌクレオチド配列間の関係を反映する。概して、同一性は、比較されている配列の長さに亘って、それぞれ2つのポリヌクレオチドまたは2つのポリペプチド配列の正確なヌクレオチド対ヌクレオチドまたはアミノ酸対アミノ酸一致を指す。
【０１４９】
正確な一致が認められない配列に関しては、「同一性％」が確定され得る。概して、比較されるべき2つの配列は、配列間の最大相関関係を得るために一列に並べられる。これは、アラインメントの程度を増強するために、いずれか一つまたは療法の配列中に「ギャップ」を挿入することを包含し得る。同一性％は、比較されている配列の各々の全長（いわゆるグローバル・アラインメント）に亘って（同一のまたは非常に類似した長さの配列に特に適している）、あるいはより短い限定長（いわゆるローカル・アラインメント）に亘って（不等長の配列により適している）確定され得る。
【０１５０】
2またはそれより多くの配列の同一性および相同性の比較方法は、当業界で周知である。したがって例えばウィスコンシン配列分析パッケージ、バージョン9.1（Devereux J et al., 1984）で利用可能なプログラム、例えばプログラムＢＥＳＴＦＩＴおよびＧＡＰを用いて、2つのポリヌクレオチド間の同一性％を、そして2つのポリペプチド配列間の同一性％および相同性％を確定し得る。ＢＥＳＴＦＩＴは、Smith and Waterman (1981)の「局所相同性」アルゴリズムを用い、そして2つの配列間の類似性の最良の単一領域を見出す。配列間の同一性および／または類似性を確定するためのその他のプログラム、例えばＢＬＡＳＴファミリーのプログラム（Altschul S F et al, 1990, Altschul S F et al, 1997、ＮＣＢＩのホームページwww.ncbi.nlm.nih.govを通してアクセス可能）およびＦＡＳＴＡ（Pearson W R, 1990）も、当業界で既知である。
【０１５１】
本発明による「変異体」または「突然変異タンパク質」としては、例えばＩＦＮ-ベータと実質的に類似の活性を有するために、ＩＦＮ-ベータのものを十分に複製可能なアミノ酸の配列を有するタンパク質が挙げられる。任意の変異体または突然変異タンパク質がＩＦＮ-ベータと類似の活性を有するか否かを評価するための機能的検定は、例えばＷＩＳＨ細胞中の水疱性口内炎ウイルスの細胞変性作用に関するインターフェロンの活性を測定する検定（例えばYoucefi et al., 1985により記載されている）である。したがって、ルーチン実験により任意の所定の突然変異タンパク質が合いＦＮ-ベータと実質的に同一の活性を有するか否かが確定され得る。
【０１５２】
好ましい一実施形態では、任意のこのような変異体または突然変異タンパク質は、例えば米国特許第4,738,931号に開示されているように、ＩＦＮ-ベータの配列と少なくとも40％の同一性または相同性を有する。さらに好ましくは、それは、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、または最も好ましくは、少なくとも90％の同一性または相同性を有する。
【０１５３】
本発明に従って用いられ得るＩＦＮ-ベータの突然変異タンパク質またはそれをコードする核酸は、本明細書中に提示された教示および指針に基づいて、過度の実験を必要とせずに、当業者によりルーチンに得られる置換ペプチドまたはポリヌクレオチドとして有限組の実質的に対応する配列を包含する。
【０１５４】
本発明による突然変異タンパク質に関する好ましい変化は、「保存的」置換として既知であるものである。ＩＦＮ-ベータ・ポリペプチドの保存的アミノ酸置換は、群の成員間の置換が分子の生物学的機能を保存する十分に類似した物理化学的特性を有する一群内の同義アミノ酸を包含し得る（Grantham, 1974）。アミノ酸の挿入および欠失はさらにまた、特に挿入または欠失が少数のアミノ酸（例えば30以下、好ましくは10以下）を包含するだけで、そして機能的立体配座に重要であるアミノ酸（例えばシステイン残基）を除去または置換しない場合、それらの機能を変更することなく上記の配列中になされ得る、ということは明らかである。このような欠失および／または挿入により産生されるタンパク質および突然変異タンパク質は、本発明の範囲内に入る。
【０１５５】
好ましくは、同義アミノ酸群は、表Ｉに明示されたものである。さらに好ましくは、同義アミノ酸群は、表ＩＩに明示されたものである；そして最も好ましくは、同義アミノ酸群は表ＩＩＩに明示されたものである。
【０１５６】
【表２】
2014208662.tif 000003
【０１５７】
【表３】
2014208662.tif 000004
【０１５８】
【表４】
2014208662.tif 000005
【０１５９】
本発明で用いるためのＩＦＮ-ベータの突然変異タンパク質を得るために用いられ得るタンパク質におけるアミノ酸置換の生成の例は、米国特許第4,959,314号、第4,588,585号および第4,737,462号（Mark等）；第5,116,943号（Koths等）；第4,965,195号（Namen等）；ならびに第4,879,111号（Chong等）に示されたような任意の既知の方法段階；ならびに米国特許第4,904,584号（Shaw等）に示されたリシン置換タンパク質を包含する。
【０１６０】
本発明による「変異体」または「突然変異タンパク質」は、いわゆる「コンセンサス・インターフェロン」も包含する。「コンセンサス・インターフェロン」は、ＩＦＮの非天然変異体である（米国特許第6,013,253号）。コンセンサス・インターフェロンも、本発明に従って用いられ得る。
【０１６１】
本発明に従って、ＩＦＮ-ベータの塩も多発性硬化症の治療のために用いられ得る。
【０１６２】
「塩」という用語は、本明細書中では、カルボキシル基の塩、ならびに上記のタンパク質またはその類似体のアミノ基の酸付加塩を指す。カルボキシル基の塩は当業界で既知の手段により形成され、例としては、無機塩、例えばナトリウム、カルシウム、アンモニウム、第二鉄または亜鉛塩等、ならびに例えばアミン、例えばトリエチルアミン、アルギニンまたはリシン、ピペリジン、プロカイン等と形成されるもののような有機塩基との塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば無機酸、例えば塩酸または硫酸との塩、ならびに有機酸、例えば酢酸またはシュウ酸との塩が挙げられる。もちろん、任意のこのような塩は、ＩＦＮ-ベータの生物学的活性を保有しなければならず、これは、例えば上記のバイオアッセイで測定され得る。
【０１６３】
「融合タンパク質」という用語は、例えば体液中の滞留時間拡大を示す別のタンパク質と融合されるＩＦＮ-ベータを含むポリペプチド、あるいはその変異体または突然変異タンパク質または断片を指す。したがってＩＦＮ-ベータは、別のタンパク質、ポリペプチド等、例えば免疫グロブリンまたはその断片と融合され得る。
【０１６４】
したがってさらなる一実施形態では、ＩＦＮ-ベータは、免疫グロブリン融合物を含み、即ち、ＩＦＮ-ベータは、免疫グロブリンの全部または一部と融合されるＩＦＮ-ベータの全部または一部を含む融合タンパク質である。免疫グロブリン融合タンパク質の製造方法（例えばWO 01/03737に記載された方法）は当業界で周知である。その結果生じる本発明の融合タンパク質は、ＩＦＮ-ベータの生物学的活性を保有する。融合は、直接であり得るし、あるいは1〜3アミノ酸残基長またはそれ以上、例えば13アミノ酸残基長という短さであり得る短いリンカーペプチドを介してであり得る、と当業者は理解する。上記のリンカーは、ＩＦＮ-ベータ配列と免疫グロブリン配列由来の配列との間に導入される例えば配列Ｅ-Ｆ-Ｍ（Ｇｌｕ-Ｐｈｅ-Ｍｅｔ）のトリペプチド、あるいはＧｌｕ-Ｐｈｅ-Ｇｌｙ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ｌｅｕ-Ｖａｌ-Ｌｅｕ-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｇｌｎ-Ｐｈｅ-Ｍｅｔを含む13アミノ酸配列リンカー配列、あるいは富Ｇｌｙ-Ｓｅｒリンカーであり得る。その結果生じる融合タンパク質は、体液中の滞留時間（半減期）拡大、特定活性増大、発現レベル増大のような改良された特性を有するし、あるいは融合タンパク質の精製が促進される。
【０１６５】
さらなる好ましい一実施形態では、ＩＦＮ-ベータは、しばしば免疫グロブリンのＦｃ部分と呼ばれるＩｇ分子の定常領域と融合される。それは、例えばヒトＩｇＧ１のＣＨ２およびＣＨ３ドメインのような重鎖領域と融合される。Ｉｇ分子の他のアイソフォーム、例えばアイソフォームＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４、あるいはその他のＩｇクラス、例えばＩｇＭまたはＩｇＡも、本発明による融合タンパク質の生成に適している。融合タンパク質は、単量体または多量体、ヘテロまたはホモ多量体であり得る。免疫グロブリン融合タンパク質の調製方法は、例えばEP 526 452から、またはUS 5,155,027から、当業界で既知である。ＩＦＮ-ベータ部分を含むＩｇ融合タンパク質は、例えばEP 227 110、US 5,541,087、WO 97/24137またはWO 00/23472に記載されている。
【０１６６】
本発明による「断片」は、例えば上記のバイオアッセイにおいて測定可能であるような所望の生物学的活性を保有するＩＦＮ-ベータの任意のサブセット、即ちより短いペプチドを指す。断片は、分子のどちらか一方の末端からアミノ酸を除去し、そしてその結果生じたものを受容体アゴニストとしてその特性に関して試験することにより容易に調製され得る。ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端から一度に1つのアミノ酸を除去するためのプロテアーゼが既知であり、そこで、所望の生物学的活性を保有する断片の確定は、例えばYoucefi et al., 1985により記載された試験で確定され得るし、そしてルーチン実験のみを包含する。
【０１６７】
本発明は上記の誘導体を製造するための組換え方法を提供するが、一方、これらの誘導体は、当業者に周知である慣用的タンパク質合成方法によっても製造され得る。
【０１６８】
ＩＦＮ-ベータ、あるいはＩＦＮ-ベータ活性を有するその変異体／突然変異タンパク質、機能的誘導体、活性断片または融合タンパク質は、好ましくは全身に、そして好ましくは皮下にまたは筋肉内に投与される。皮膚内、経皮（例えば緩徐放出処方物）、静脈内、経口、頭蓋内、硬膜外、局所、直腸および鼻内経路も、本発明の範囲内である。
【０１６９】
任意のその他の治療的に有効な投与経路、例えば上皮または内皮組織による吸収、またはＩＦＮ-ベータをコードするＤＮＡ分子が患者に投与され（例えばベクターを介して）、これがＩＦＮ-ベータを発現させ、in vivoでスクリーニングさせる遺伝子療法による投与経路も用いられ得る。
【０１７０】
ＩＦＮ-ベータは、製剤組成物として、即ち製薬上許容可能な担体、賦形剤等と一緒に処方され得る。「製薬上許容可能な」の定義は、活性成分の生物学的活性の有効性を妨げず、そしてそれが投与される宿主に有毒でない任意の単体を包含するよう意図される。例えば非経口投与に関しては、活性タンパク質（単数または複数）は、生理食塩水、デキストロース溶液、血清アルブミンおよびリンガー溶液のようなビヒクル中の注射用の単位剤形で処方され得る。
【０１７１】
本発明に従って、ＩＦＮ-ベータが、商標レビフで市販されているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）中で産生される組換えＩＦＮ-ベータ  １ａである場合、それは、好ましくは、WO 2004/096263に開示されているように無ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）処方物（組換えインターフェロン・ベータ-１ａ＋賦形剤を含有）として処方され得る。
【０１７２】
個体に、1回または多数回用量として投与される投与量は、種々の因子、例えばＩＦＮ-ベータ薬理学的特性、投与経路、患者の状態および特質（性別、年齢、体重、健康状態、サイズ）、症候の程度、併存治療、治療頻度によって変わり得る。確立された投与量範囲の調整および操作は、当業者により確定され得る。
【０１７３】
本発明の一実施形態では、ＩＦＮ-ベータは、少なくとも44 mcg皮下／投与で用量投与される。本発明による好ましい用量およびレジメンは、12 MIU（44 mcg）のＩＦＮ-ベータを週3回、12 MIU（44 mcg）を毎日、24 MIU（88 mcg）を週3回、および24 MIU（88 mcg）を毎日から成る群から選択される。これらの用量は、好ましくは皮下投与される。特に好ましい一実施形態では、ＩＦＮ-ベータは、週3回、皮下に44 mcgで用量投与される。
筋肉内に週1回、100 mcg（約27 MIU）でＩＦＮ-ベータを投与することも好ましい。
1日用量は、所望の結果を得るのに有効な分割用量でまたは徐放性形態でも投与され得る。2回目のまたはその後の投与は、個体に投与される初期または前用量と同一であるかまたはそれより少ないかまたはそれより多い投与量で実施され得る。
【０１７４】
患者
本発明の方法により治療されるべき患者は、多発性硬化症に罹患しており、ＭＳのための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者である。
【０１７５】
好ましくは、不応性患者は、ＭＳのための慣用的療法で治療されるが、これは、このような障害に関連した1つまたは複数の症候を軽減するのに臨床的に適していない。典型的には、このような患者は多発性硬化症に罹患しているが、しかしこのような慣用的療法でＭＳを治療されているにもかかわらず疾患の症候の悪化または停滞を経験しており、彼らの障害に関連した症候を改善するための付加的療法を要する。
【０１７６】
本発明の一実施形態では、慣用的療法は、以下の：ベータ・インターフェロンによる治療、酢酸グラチマラー（コパキソン（登録商標）、Teva）による治療、ナタリツマブ（チサブリ（登録商標）、Biogen/Elan）による治療、あるいはミトキサントロン（ノバントロン（登録商標）、Serono）による治療から成る群から選択される。好ましい一実施形態では、慣用的療法は、ベータ・インターフェロンによる治療、好ましくはベタセロン（登録商標）（Berlex/Schering AG）；アボネックス（登録商標）（Biogen）；またはレビフ（登録商標）（Serono）による治療である。さらに好ましい一実施形態では、慣用的療法は、レビフ（登録商標）（Serono）による治療である。
【０１７７】
本発明の一実施形態では、本発明の方法により治療されるべき患者は、本明細書中に記載された慣用的療法のうちの1、2、3または4つに対して不応性である。
【０１７８】
特定の一実施形態では、治療されるべき不応性患者は、少なくとも1つの慣用的療法を受けているにもかかわらず、能力障害進行に関係なく、少なくとも1回の再発を、特に1、2、3、4または5回の再発を経験している。好ましくは少なくとも1回の再発は、特に1、2、3、4または5回の再発は、本発明による治療の開始前一年の間に起きた。特定の実施形態では、治療されるべき患者は、本発明の治療の開始に先行する一年の間に少なくとも1回の再発を、特に1、2、3、4または5回の再発を経験しており、そしてレビフ（登録商標）（Serono）、特に12 MIU（44 mcg）のレビフ（登録商標）で週3回治療されている。
【０１７９】
特定の一実施形態では、治療されるべき不応性患者は、少なくとも1つの慣用的療法を受けているにもかかわらず、進行性形態の疾患のために、少なくとも1回の再発を、特に1、2、3、4または5回の再発を経験しており、そして漸増性能力障害を発症する。ＭＳ患者の能力障害の程度は、例えばKutzke強調能力障害状態評価スケール（ＥＤＳＳ）スコア（Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452）により測定され得る。典型的には、ＥＤＳＳスコアの減少は疾患における改善に対応し、そして逆に、ＥＤＳＳの増大は疾患の悪化に対応する。特定の一実施形態では、少なくとも1回の再発は、特に1、2、3、4または5回の再発は、本発明による治療の開始前一年の間に起きた。特定の一実施形態では、治療されるべき患者は、本発明の治療の開始に先行する一年の間に少なくとも1回の再発を、特に1、2、3、4または5回の再発を経験しており、そしてレビフ（登録商標）（Serono）、特に12 MIU（44 mcg）のレビフ（登録商標）で週3回治療されている。
【０１８０】
特定の一実施形態では、治療されるべき不応性患者は、少なくとも1つの慣用的療法を受けているにもかかわらず、進行性形態の疾患のために、漸増性能力障害を発症する。ＭＳ患者の能力障害の程度は、例えばKutzke強調能力障害状態評価スケール（ＥＤＳＳ）スコア（Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452）により測定され得る。典型的には、ＥＤＳＳスコアの減少は疾患における改善に対応し、そして逆に、ＥＤＳＳの増大は疾患の悪化に対応する。特定の一実施形態では、治療されるべき患者は、少なくとも1つの慣用的療法を受けているにも拘わらず、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8または8.5というかれらのＥＤＳＳスコアの増大を経験した。好ましくはＥＤＳＳにおける増大は、少なくとも1つの慣用的療法を受けているにも拘わらず、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5または5というものである。さらに好ましくは、ＥＤＳＳにおける増大は、少なくとも1つの慣用的療法を受けているにも拘わらず、0.5、1、1.5、2または2.5というものである。最も好ましくは、ＥＤＳＳにおける増大は、少なくとも1つの慣用的療法を受けているにも拘わらず、0.5、1または1.5（好ましくは1）というものである。好ましい一実施形態では、ＥＤＳＳスコアにおける上記増大は、本発明による治療の開始前の1、2、3、4、5、6、7、8または10年の間に起きた。好ましくは、ＥＤＳＳスコアにおける増大は、本発明による治療の開始前の1、2、3、4または5年の間に起きた。さらに好ましくは、ＥＤＳＳスコアにおける増大は、本発明による治療の開始前の1、2または3年の間に起きた。最も好ましくは、ＥＤＳＳスコアにおける増大は、本発明による治療の開始前の1または2年の間に、好ましくは1年の間に起きた。本発明の好ましい一実施形態では、治療されるべき患者は、少なくとも1回の再発、特に1、2、3、4、5、6、7または10回の再発、好ましくは1、2、3、4または5回の再発，さらに好ましくは1、2または3回の再発、もっとも好ましくは1または2回（好ましくは1回）の再発に関連したかれらのＥＤＳＳスコアの増大を経験した。特定の一実施形態では、治療されるべき患者は、レビフ（登録商標）（Serono）、特に12 MIU（44 mcg）のレビフ（登録商標）で週3回治療されているにもかかわらず、本明細書に上記したようなかれらのＥＤＳＳスコアの増大を経験した。
【０１８１】
特定の一実施形態では、治療されるべき不応性患者は、少なくとも1つの慣用的療法を受けているにも拘わらず、ＭＲＩ技法のような方法を用いて検出した場合にＣＮＳにおける強調病変数または強調脳病変容積を獲得した（Miller et al., 1996, Neurology, 47(Suppl 4): S217；Evans et al., 1997, Ann. Neurology, 41: 125-132）。特定の一実施形態では、強調病変数または強調脳病変容積は、本発明による治療の開始前一年の間に起きた。特定の一実施形態では、治療されるべき患者は、本発明の治療の開始に先行する一年の間にＣＮＳにおける強調病変数または強調脳病変容積を獲得しており、そしてレビフ（登録商標）（Serono）、特に12 MIU（44 mcg）のレビフ（登録商標）で週3回治療されていた。
【０１８２】
本発明の一実施形態では、治療されるべき不応性患者は、慣用的療法により治療されているにもかかわらず、悪化中のＭＳ、特に二次性進行性、進行性寛解または悪化中再発性寛解ＭＳに罹患している。
【０１８３】
本発明の一実施形態では、本発明の方法に従って治療されるべき不応性患者は、進行性再発中多発性硬化症（ＰＲＭＳ）または原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）に罹患している患者である。
【０１８４】
本発明の一実施形態では、患者は、18〜55歳のヒト男性または女性から選択される。
【０１８５】
本発明による経口クラドリビンおよびインターフェロン・ベータ（ＩＦＮ-ベータまたはＩＦＮ-ｂ）の組合せ療法
本発明によれば、クラドリビンは、治療的有効量のＩＦＮ-ベータと組合せて投与される。ＩＦＮ-ベータは、クラドリビンの前に、同時におよび／または逐次的に投与される。他の治療薬と同時に投与される活性作用物質は、同一のまたは異なる組成物中で、そして同一のまたは異なる投与経路で投与され得る。
【０１８６】
本発明の一目的は、多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するための薬剤の製造のためのクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用であって、クラドリビンが以下の逐次段階：
（ｉ）クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間；
（ｉｉｉ）クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される使用にある。
【０１８７】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間が約4ヶ月まで、または約3ヶ月まで、または約2ヶ月まで継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０１８８】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間が約2ヶ月まで継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０１８９】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間が約4ヶ月まで継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０１９０】
好ましいさらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。好ましい一実施形態では、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量は約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgであり、そして誘導期間は約2ヶ月まで継続する。
【０１９１】
さらに好ましい一実施形態では、本発明は、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。好ましい一実施形態では、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量は約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgであり、そして誘導期間は約4ヶ月まで継続する。
【０１９２】
さらなる一実施形態では、本発明は、無クラドリビン期間（ｉｉ）が約10ヶ月まで、または約9ヶ月まで、または約8ヶ月まで継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０１９３】
さらなる一実施形態では、本発明は、無クラドリビン期間（ｉｉ）が約8ヶ月まで継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０１９４】
さらなる一実施形態では、本発明は、無クラドリビン期間（ｉｉ）が少なくとも約8ヶ月継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０１９５】
さらなる一実施形態では、本発明は、無クラドリビン期間（ｉｉ）が約10ヶ月まで継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０１９６】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間（ｉ）と無クラドリビン期間（ｉｉ）との組合せ持続期間が約1年（約12ヶ月）である本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。好ましくは誘導期間の持続期間が約4ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは誘導期間の持続期間が約3ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であるか、あるいは誘導期間の持続期間が約2ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月である本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０１９７】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間（ｉ）と無クラドリビン期間（ｉｉ）との組合せ持続期間が約1年（約12ヶ月）であり、そして治療のこの年の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgまたは約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。好ましくは、誘導期間の持続期間は約4ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間は約8ヶ月であるか、あるいは誘導期間の持続期間は約3ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間は約9ヶ月であるか、あるいは誘導期間の持続期間は約2ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間は約10ヶ月である。
【０１９８】
さらなる一実施形態では、本発明は、無クラドリビン期間（ｉｖ）が約10ヶ月まで、または約9ヶ月まで、または約8ヶ月まで継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０１９９】
さらなる一実施形態では、本発明は、無クラドリビン期間（ｉｖ）が約10ヶ月まで継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２００】
さらなる一実施形態では、本発明は、無クラドリビン期間（ｉｖ）が少なくとも約8ヶ月継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２０１】
さらなる一実施形態では、本発明は、無クラドリビン期間（ｉｉ）および／または（ｉｖ）が約8ヶ月〜約10ヶ月継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２０２】
さらなる一実施形態では、本発明は、プラセボ・ピルが無クラドリビン期間中に投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２０３】
さらなる一実施形態では、本発明は、無クラドリビン期間が如何なる投与もない本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
さらなる一実施形態では、本発明は、維持期間が約4ヶ月まで、または約3ヶ月まで、または約2ヶ月まで、好ましくは約2ヶ月まで継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２０４】
好ましいさらなる一実施形態では、本発明は、維持期間（ｉｉｉ）中に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。さらなる好ましい一実施形態では、維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量は約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgであり、そして維持期間は約2ヶ月まで継続する。
【０２０５】
さらに一実施形態では、本発明は、維持期間（ｉｉｉ）と無クラドリビン期間（ｉｖ）との組合せ持続期間が約1年（約12ヶ月）である本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。好ましくは維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月であるか、あるいは維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月である。さらに好ましくは、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間は約2ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間は約10ヶ月である。
【０２０６】
さらなる一実施形態では、本発明は、維持期間（ｉｉｉ）と無クラドリビン期間（ｉｖ）との組合せ持続期間が約1年（約12ヶ月）であり、そして治療のこの年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。好ましくは、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間は約4ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間は約8ヶ月であるか、あるいは維持期間（ｉｉｉ）の持続期間は約3ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間は約9ヶ月である。さらに好ましくは、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間は約2ヶ月でありそして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間は約10ヶ月である。
【０２０７】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間（ｉ）、無クラドリビン期間（ｉｉ）、維持期間（ｉｉｉ）および無クラドリビン期間（ｉｖ）の組合せ持続期間が約2年（24ヶ月）である本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。一実施形態では、誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である。
【０２０８】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間（ｉ）および無クラドリビン期間（ｉｉ）の組合せ持続期間が約1年（12ヶ月）であり、維持期間（ｉｉｉ）および無クラドリビン期間（ｉｖ）の組合せ持続期間が約1年（約12ヶ月）であり、治療の最初の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgであり、そして治療の第二の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。一実施形態では、誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である。
【０２０９】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間（ｉ）および無クラドリビン期間（ｉｉ）の組合せ持続期間が約1年（12ヶ月）であり、維持期間（ｉｉｉ）および無クラドリビン期間（ｉｖ）の組合せ持続期間が約1年（約12ヶ月）であり、治療の最初の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgであり、治療の第二の年の間に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。一実施形態では、誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約4ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約8ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約3ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約9ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約4ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約8ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約3ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約9ヶ月である。別の実施形態では、誘導期間の持続期間が約2ヶ月であり、無クラドリビン期間（ｉｉ）の持続期間が約10ヶ月であり、維持期間（ｉｉｉ）の持続期間が約2ヶ月であり、そして無クラドリビン期間（ｉｖ）の持続期間が約10ヶ月である。
【０２１０】
さらなる一実施形態では、本発明は、段階（ｉｉｉ）〜（ｉｖ）が、少なくとも1、2または3回反復される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２１１】
本発明の別の好ましい実施形態は、多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するための薬剤の製造のためのクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用であって、クラドリビンが以下の逐次段階：
（ｉ）クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間；
（ｉｉｉ）クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される使用にあるが、この場合、誘導期間は約4ヶ月まで、または約3ヶ月まで、または約2ヶ月まで継続し；無クラドリビン期間（ｉｉ）は、約10ヶ月まで、または約9ヶ月まで、または約8ヶ月まで継続し；維持期間（ｉｉｉ）は約2ヶ月まで継続し；無クラドリビン期間（ｉｖ）は約10ヶ月まで継続し；維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量は約1.7 mg/kgであり、そして段階（ｉｉｉ）〜（ｉｖ）は、1、2または3回実施される。
【０２１２】
別の実施形態では、本発明は、多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するための薬剤の製造のためのクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用であって、クラドリビンが以下の逐次段階：
【０２１３】
（ｉ）クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kg〜約1.4 mg/kgである誘導期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間；
（ｉｉｉ）クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間（ｉｉｉ）中に投与されるクラドリビンの総有効用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量より低いかまたは等しい維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される使用を提供する。
【０２１４】
さらなる一実施形態では、本発明は、多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するための薬剤の製造のためのクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用であって、クラドリビンが以下の逐次段階：
（ｉ）クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kg〜約1.4 mg/kgである誘導期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間；
（ｉｉｉ）クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総有効用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量より低い維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される使用を提供するが、この場合、誘導期間は約4ヶ月まで、または約3ヶ月まで、または約2ヶ月まで継続し；無クラドリビン期間（ｉｉ）は、約10ヶ月まで、または約9ヶ月まで、または約8ヶ月まで継続し；維持期間（ｉｉｉ）は約2ヶ月まで継続し；無クラドリビン期間（ｉｉ）は約10ヶ月まで継続し；維持期間中に投与されるクラドリビンの総有効用量は約0.7 mg/kgであり、そして段階（ｉｉｉ）〜（ｉｖ）は、1、2または3回実施される。
【０２１５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するための薬剤の製造のためのクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用であって、クラドリビンが以下の逐次段階：
（ｉ）クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間；
（ｉｉｉ）クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低い維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される使用を提供するが、この場合、誘導期間は約4ヶ月まで、または約3ヶ月まで、または約2ヶ月まで継続し；無クラドリビン期間（ｉｉ）は、約10ヶ月まで、または約9ヶ月まで、または約8ヶ月まで継続し；維持期間（ｉｉｉ）は約2ヶ月まで継続し；無クラドリビン期間（ｉｖ）は約10ヶ月まで継続し；維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量は約1.7 mg/kgであり、そして段階（ｉｉｉ）〜（ｉｖ）は、1、2または3回実施される。
【０２１６】
さらなる一実施形態では、本発明は、約3〜30 mgのクラドリビン、好ましくは5〜20 mgのクラドリビン、最も好ましくは10 mgのクラドリビンという1日用量でクラドリビンが経口投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２１７】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約3.5 mg/kgであり、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２１８】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量が約1.4 mg/kgであり、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２１９】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間中に1日1回クラドリビンが経口投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２２０】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間中に1日数回、好ましくは1日2または3回、さらに好ましくは1日2回クラドリビンが経口投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２２１】
さらなる一実施形態では、本発明は、クラドリビンが誘導期間中に約1〜約7日／月、好ましくは約4〜約7日／月、さらに好ましくは誘導期間中に4または5日／月で経口投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２２２】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間中に約0.02日/kg〜約0.08日/kg／月でクラドリビンが経口投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２２３】
さらなる一実施形態では、本発明は、維持期間中に約0.02日/kg〜約0.08日/kg／月でクラドリビンが経口投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２２４】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間中に毎月第1日目〜約第2日目に約10 mgクラドリビンの1日用量でクラドリビンが経口投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２２５】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間中に毎月第1日目〜約第3日目に約10 mgクラドリビンの1日用量でクラドリビンが経口投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２２６】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間中に毎月第1日目〜約第4日目に約10 mgクラドリビンの1日用量でクラドリビンが経口投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２２７】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間中に毎月第1日目〜約第5日目に約10 mgクラドリビンの1日用量でクラドリビンが経口投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２２８】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間中に毎月第1日目〜約第6日目に約10 mgクラドリビンの1日用量でクラドリビンが経口投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２２９】
さらなる一実施形態では、本発明は、WO 2004/087101に、またはWO 2004/087100に記載されたような処方物中でクラドリビンが経口投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。特に選択されるクラドリビンの処方物は、WO 2004/087101、実施例３に、または本出願の実施例１の表２に記載されたものである。
【０２３０】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間中に毎月第1日目〜約第4日目に約10 mgクラドリビンの1日用量でクラドリビンが経口投与されるべきものであり、そして製剤処方物がWO 2004/087101に、またはWO 2004/087100に記載された製剤処方物である本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間中に毎月第1日目〜約第5日目に約10 mgクラドリビンの1日用量でクラドリビンが経口投与されるべきものであり、そして製剤処方物がWO 2004/087101に、またはWO 2004/087100に記載された製剤処方物である本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２３１】
上記本明細書に開示されたように、クラドリビンは、治療的有効量のＩＦＮ-ベータと組合せて投与される。経口クラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの投与は、同時的、別個にまたは逐次的であり得る。したがって本発明の目的は、本明細書中に開示されるクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの任意の使用にあり、この場合、クラドリビンは本明細書中に開示される逐次的段階後に経口投与されるべきものであり、そしてＩＦＮ-ベータは経口クラドリビンと同時に、別個にまたは逐次的に投与される。
【０２３２】
本発明の別の目的は、本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用にあり、この場合、クラドリビンは本明細書中に開示される逐次的段階に従って経口投与されるべきものであり、そしてＩＦＮ-ベータは誘導期間（ｉ）前および／または維持期間（ｉｉｉ）後に投与される。
【０２３３】
本発明の別の目的は、本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用にあり、この場合、クラドリビンは本明細書中に開示される逐次的段階に従って経口投与されるべきものであり、そしてＩＦＮ-ベータは無クラドリビン期間（ｉｉ）および／または（ｉｖ）中に投与される。
【０２３４】
本発明の好ましい一実施形態では、ＩＦＮ-ベータは経口クラドリビンと同時に投与される。したがって本発明の別の目的は、本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用にあり、この場合、クラドリビンは本明細書中に開示される逐次的段階に従って経口投与されるべきものであり、そしてＩＦＮ-ベータは誘導期間（ｉ）および／または維持期間（ｉｖ）中に投与される。さらに好ましくは、ＩＦＮ-ベータは、誘導期間（ｉ）、維持期間（ｉｖ）ならびに無クラドリビン期間（ｉｉ）および（ｉｖ）中に投与される。さらに好ましくは、ＩＦＮ-ベータは、誘導期間（ｉ）前、誘導期間（ｉ）中、維持期間（ｉｖ）中、無クラドリビン期間（ｉｉ）および（ｉｖ）中、ならびに無クラドリビン期間（ｉｖ）後に投与される。
【０２３５】
本明細書で上記したように、本発明の好ましい一実施形態では、ＩＦＮ-ベータは、以下の：インターフェロン・ベータ  １ａ、例えばアボネックス（登録商標）（Biogen）またはレビフ（登録商標）（Serono）、ならびにインターフェロン・ベータ  １ｂ、例えばベタセロン（登録商標）（Berlex/Schering AG）からなる群中で選択される。好ましくは、本発明の枠内で用いられるべきＩＦＮ-ベータは、レビフ（登録商標）（Serono）である。
【０２３６】
ＩＦＮ-ベータは、好ましくは全身投与され、そして好ましくは皮下または筋肉内に投与される。本発明の一実施形態では、ＩＦＮ-ベータは44 mcg／投与で皮下に用量投与される。本発明に従った好ましい用量およびレジメンは、以下の：12 MIU（44 mcg）のＩＦＮ-ベータを週3回、12 MIU（44 mcg）を毎日、24 MIU（88 mcg）を週3回、24 MIU（88 mcg）を毎日から成る群から選択される。これらの用量は、好ましくは皮下投与される。特に好ましい一実施形態では、ＩＦＮ-ベータは週3回皮下投与で44 mcgで用量投与され、好ましくはこの場合、用いられるＩＦＮ-ベータはレビフ（登録商標）（Serono）である。
【０２３７】
本発明による経口クラドリビンおよびインターフェロン・ベータ（ＩＦＮ-ベータまたはＩＦＮ-ｂ）の組合せ療法を用いる治療方法
別の実施形態では、本発明は、多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するためのクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用であって、以下の逐次段階：
（ｉ）クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.5 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間；
（ｉｉｉ）クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従ったクラドリビンの経口的投与を包含する使用を提供する。
【０２３８】
好ましい一実施形態では、本発明は、多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するためのクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用であって、以下の逐次段階：
（ｉ）クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kg〜約1.4 mg/kgである誘導期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間；
（ｉｉｉ）クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総有効用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量より低いかまたは等しい維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従ったクラドリビンの経口的投与を包含する使用を提供する。
【０２３９】
さらなる一実施形態では、本発明は、段階（ｉｉｉ）〜（ｉｖ）が少なくとも1または2回反復される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２４０】
好ましい一実施形態では、本発明は、多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するためのクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用であって、以下の逐次段階：
（ｉ）誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgであるようクラドリビンを投与する段階；
（ｉｉ）無クラドリビン期間中はクラドリビンを投与しない段階；
（ｉｉｉ）維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しいようクラドリビンを投与する段階；
（ｉｖ）そして任意に、クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従ったクラドリビンの経口的投与を包含する使用を提供する。
【０２４１】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間が約4ヶ月まで、または約3ヶ月まで、または約2ヶ月まで継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２４２】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。好ましい一実施形態では、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量は約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgであり、そして誘導期間は約2ヶ月まで継続する。
【０２４３】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。好ましい一実施形態では、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量は約3.5 mg/kg、好ましくは3.5 mg/kgであり、そして誘導期間は約4ヶ月まで継続する。
【０２４４】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量が約1.4 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２４５】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、無クラドリビン期間が約10ヶ月まで、または約9ヶ月まで、または約8ヶ月まで継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２４６】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、維持期間が約4ヶ月まで、または約3ヶ月まで、または約2ヶ月まで継続する本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２４７】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２４８】
さらなる一実施形態では、本発明は、維持期間中に投与されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２４９】
さらなる一実施形態では、本発明は、維持期間の後に無クラドリビン期間が続く本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２５０】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約3.5 mg/kgであり、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg、好ましくは1.75 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２５１】
さらなる一実施形態では、本発明は、誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総有効用量が約3.5 mg/kgであり、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総有効用量が約0.7 mg/kgである本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２５２】
さらなる一実施形態では、本発明は、クラドリビンが約3〜30 mgの1日用量で経口投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２５３】
さらなる一実施形態では、本発明は、クラドリビンが約10 mgの1日用量で経口投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２５４】
さらなる一実施形態では、本発明は、クラドリビンが誘導期間中に約1〜約7日／月、好ましくは誘導期間中に約4〜約7日／月、さらに好ましくは誘導期間中に4または5日／月で経口投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２５５】
さらなる一実施形態では、本発明は、段階（ｉｉｉ）〜（ｉｖ）が少なくとも1または2回反復される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用を提供する。
【０２５６】
本明細書中に上記したように、クラドリビンは、治療的有効量のＩＦＮ-ベータと組合せて投与される。経口クラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの投与は、同時的、別個にまたは逐次的であり得る。したがって本発明の一目的は、クラドリビンが本明細書中に開示される逐次的段階に従って経口投与されるべきものであり、そしてＩＦＮ-ベータが経口クラドリビンと同時に、別個に、または逐次的に投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの任意の使用にある。
【０２５７】
本発明の別の目的は、クラドリビンが本明細書中に開示される逐次的段階に従って経口投与されるべきものであり、そしてＩＦＮ-ベータが誘導期間（ｉ）前および／または維持期間（ｉｉｉ）後に投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用にある。
【０２５８】
本発明の別の目的は、クラドリビンが本明細書中に開示される逐次的段階に従って経口投与されるべきものであり、そしてＩＦＮ-ベータが無クラドリビン期間（ｉｉ）および／または（ｉｖ）中に投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用にある。
【０２５９】
本発明の好ましい一実施形態では、ＩＦＮ-ベータは、経口クラドリビンと同時に投与される。したがって本発明の別の目的は、クラドリビンが本明細書中に開示される逐次的段階に従って経口投与されるべきものであり、そしてＩＦＮ-ベータが誘導期間（ｉ）および／または維持期間（ｉｖ）中に投与される本明細書中に開示されるようなクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用にある。さらに好ましくは、ＩＦＮ-ベータは、誘導期間（ｉ）、維持期間（ｉｖ）ならびに無クラドリビン期間（ｉｉ）および（ｉｖ）中に投与される。さらに好ましくは、ＩＦＮ-ベータは、誘導期間（ｉ）前、誘導期間（ｉ）中、維持期間（ｉｖ）中、無クラドリビン期間（ｉｉ）および（ｉｖ）中、ならびに無クラドリビン期間（ｉｖ）後に投与される。
【０２６０】
本明細書に上記したように、本発明の好ましい一実施形態では、ＩＦＮ-ベータタンパク質は、以下の：インターフェロン・ベータ  １ａ、例えばアボネックス（登録商標）（Biogen）またはレビフ（登録商標）（Serono）、およびインターフェロン・ベータ  １ｂ、例えばベタセロン（登録商標）（Berlex/Schering AG）からなる群中で選択される。好ましくは、本発明の枠内で用いられるべきＩＦＮ-ベータは、レビフ（登録商標）（Serono）である。
【０２６１】
ＩＦＮ-ベータは、好ましくは全身投与され、そして好ましくは皮下または筋肉内に投与される。本発明の一実施形態では、ＩＦＮ-ベータは一投与当たり少なくとも44 mcgで皮下投与される。本発明に従った好ましい用量およびレジメンは、以下の：12 MIU（44 mcg）のＩＦＮ-ベータを週3回、12 MIU（44 mcg）を毎日、24 MIU（88 mcg）を週3回、および24 MIU（88 mcg）を毎日から成る群から選択される。これらの用量は、好ましくは皮下投与される。特に好ましい一実施形態では、ＩＦＮ-ベータは44 mcgで週3回皮下投与され、好ましくは個の場合、ＩＦＮはレビフ（登録商標）（Serono）である。
【０２６２】
本明細書中で引用される特許および参考文献はすべて、これらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。
【０２６３】
本発明のさらなる態様および利点を以下の実施例において開示するが、これらは例証であるに過ぎないと考えられるべきであって、本出願の範囲を限定するものではない。
【０２６４】
以下の略号は、それぞれ、下記の定義を指す：
ｋｇ（キログラム）、μｇ（マイクログラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ＡＥｓ（副作用）、ＣＮＳ（中枢神経系）、ＣＳＦ（脳脊髄液）、ＥＤＳＳ（強調能力障害状態評価スケール）、ＳＮＲＳ（Scripps神経学的評価スケール）、ＩＦＮ（インターフェロン）、ｉ．ｖ．（静脈内）、ＭＩＵ（百万国際単位）、ＭＳ（多発性硬化症）、ＭＲＩ（磁気共鳴画像診断）、ｐ．ｏ．（骨内）、ＰＰＭＳ（原発性進行性多発性硬化症）、ＰＲＭＳ（進行性再発性多発性硬化症）、ＲＲＭＳ（再発-寛解性多発性硬化症）、ＳＰＭＳ（続発性進行性多発性硬化症）、ｓ．ｃ．（皮下）、ＴＩＷ（週3回）、２-ＣｄＡ（２-クロロ-２‘-でオキシアデノシンまたはクラドリビン）、ＵＩ（国際単位）。
【０２６５】
本発明による経口クラドリビン投与の、結果的には多数回用量投与の、そしてＩＦＮ-ベータと組合せた投与の有効性および安全性は、例えば以下のプロトコールに従って査定され得る：
【実施例】
【０２６６】
実施例１：再発型のＭＳの治療における経口クラドリビン
再発型の臨床的に明確な多発性硬化症を有する患者60名の試験を実行する。先ず、基線値を確立するために、正常肝臓、腎臓および骨髄機能に関して各患者を検査する。
【０２６７】
事前の12ヶ月以内に1回または複数回の再発を有した18〜55歳の男性または女性から、患者を選択する。女性患者は、非妊娠中女性である。
【０２６８】
以下の表１に列挙した治療群のうちの1つに、患者を無作為に割り当てる：
【表５】
2014208662.tif 000006
【０２６９】
群２および３の患者は各々、WO 2004/087101、実施例３に記載されたようなシクロデキストリン処方物中に組合される3 mgまたは10 mgの２-ＣｄＡ（患者の体重によって、1日1、2または3回投与）を摂取する。ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンを含有する3 mgまたは10 mgの２-ＣｄＡ錠剤中のクラドリビン処方物の組成を、以下の表２に列挙する：
【表６】
2014208662.tif 000007
【０２７０】
患者の体重によっている誘導期間に関する投与スキームの例を、それぞれ1.75 mg/kgおよび3.5 mg/kgの目標用量に関して以下の表３および４に示す。維持期間に関しては、表３の投与スキームが適用可能である。
【０２７１】
【表７】
2014208662.tif 000008
【０２７２】
【表８】
2014208662.tif 000009
【０２７３】
群１では、患者は、プラセボ（生理食塩水）を4ヶ月間摂取し、その後、8ヶ月は治療を施さない。
【０２７４】
群２では、患者は、２-ＣｄＡ  シクロデキストリン処方物の2ヶ月（誘導期間）間、月に約5日間のクラドリビンの毎日経口投与を受け、例えば最初の2ヶ月の終了時に投与される総有効量は約0.7 mg/kg（約40％の生物学的利用能に関しては約1.75 mg/kgの総用量）であり；その後、2ヶ月間プラセボを投与され；その後8ヶ月間は治療を受けない。
【０２７５】
群３では、患者は、２-ＣｄＡ  シクロデキストリン処方物の4ヶ月（誘導期間）間、月に約5日間のクラドリビンの毎日経口投与を受け、例えば最初の4ヶ月の終了時に投与される総有効量は約1.4 mg/kg（約40％の生物学的利用能に関しては約3.5 mg/kgの総用量）であり；その後8ヶ月間は治療を受けない。
【０２７６】
13ヶ月目に開始して、3患者群はすべて、より低い用量（例えば最初の2ヶ月の終了時に投与される総有効用量は約0.7 mg/kgである）で2ヶ月（維持期間）間に約5日／月の間、クラドリビン・シクロデキストリン処方物による再治療を受け、その後、10ヶ月は治療を受けない。
【０２７７】
最後に、25ヶ月目に、全患者群が、より低い用量（例えば最初の2ヶ月の終了時に投与される総有効用量は約0.7 mg/kgである）で2ヶ月（維持期間）間に約5日／月の間、クラドリビン・シクロデキストリン処方物による再治療を受け、その後、10ヶ月より長い間、治療を受けない。
【０２７８】
Miller et al., 1996、上記；Evans et al., 1997、上記；Sipe et al., 1984、上記；およびMattson, 2002、上記に記載されたようなＭＲＩスキャンおよび神経学的検査により、ＭＳの進行に関連した脳の病変の任意の進行または改善が認められるか否かを確定するために、患者をモニタリングする。全患者が、12ヶ月目に、基線およびＭＲＩ試験（脳または脊髄、病変の位置確認）を受ける。
【０２７９】
患者の能力障害進行ならびに最初の再発を有するための時間を、24ヶ月目に無再発患者の割合と同様にモニタリングする。
【０２８０】
リンパ球マーカーおよび単球数を、患者においてモニタリングする。
【０２８１】
群２および３の患者は、脳病変の低減を示す。
【０２８２】
誘導治療および維持治療の連続から成る２-ＣｄＡレジメンは脳病変を低減するのに効率的であり、重症副作用は観察されない、ということをデータは示す。
実施例２：ＭＳの治療における経口クラドリビンおよびレビフ（登録商標）の組合せ治療
１．  患者
再発型の臨床的に明確なＭＳを有し、レビフ（登録商標）を摂取しながらスクリーニング前の先行する48週に少なくとも1回の再発を経験している二百二十（220）名の患者の試験を実行する。
【０２８３】
この96週治療試験における登録者に関して定性するために、被験者は：
以前の48週間内（スクリーニング前）に少なくとも1回の再発を経験しており；そして
スクリーニング前に少なくとも48週間、レビフ（登録商標）を摂取している。
年齢18〜55歳（55を含む）体重40〜120 kg（120を含む）の男性または女性から、患者を選択する。
【０２８４】
一旦登録されると、レビフ（登録商標）を摂取しながら活動性ＭＳ症候を経験しているこれらの被験者は、かれらの現行レビフ（登録商標）レジメンに追加して高用量のクラドリビン（Ｎ＝89、群３として限定される、表１参照）、低用量のクラドリビン（Ｎ＝89、群２として限定される、表１参照）またはプラセボ（Ｎ＝42、群１として限定される、表１参照）を摂取するために2:2:1比で無作為化される。
【０２８５】
この試験に関しては、かれらの現行レビフ（登録商標）レジメンへの追加療法としてプラセボを摂取している被験者は、対照群である。レビフ（登録商標）療法への追加クラドリビンに対する被験者の応答を、安全性，耐容性および有効性に関して、レビフ（登録商標）療法に追加するプラセボに対する被験者の応答と比較する。
【０２８６】
２．  製品
２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとの複合体中で10 mg錠剤で提示されるクラドリビン（表２参照）およびレビフ（登録商標）を、試験に登録している被験者に提供する。
【０２８７】
レビフ（登録商標）は、皮下投与用に意図された44 mcg（容積0.5 mL）で即使用可能な予め充填された注射器中の滅菌溶液として供給される。
【０２８８】
レビフ（登録商標）の投与量は、週3回皮下注射される44 mcgである。
【０２８９】
クラドリビンは、２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとの複合体中に10 mgのクラドリビンを含有する錠剤で提示される（表２参照）。
【０２９０】
マッチング・プラセボ錠剤は、クラドリビン錠剤と同一組成を有するが、しかしクラドリビンを含有しない。プラセボに関しては、クラドリビンは10 mgの２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンにより取り替えられる。
【０２９１】
３．  投与スキーム
用量：クラドリビンは、10 mg錠剤中で経口投与される。投与されるべき錠剤の数は、体重範囲ならびに被験者が無作為化される治療部門によって、4〜10錠剤の範囲のブリスター包装中に調剤される10 kg体重範囲（即ち60〜69.9 kg、70〜79.9 kg等；表７参照）を用いて、体重に基づいて標準化される。
【０２９２】
ブリスター包装中に調剤される錠剤の総数は、4〜5日期間に亘って均一に投与されるべきである。例えば5つの錠剤を摂取する被験者は、5日間に1日摂取すべきである；一方、7つの錠剤を摂取する被験者は、1日目に2つ、2日目に2つ、3日目に1つ、4日目に1つ、そして5日目に1つを摂取すべきである。
【０２９３】
表５は、1周期の治療のための毎日錠剤投与の崩壊を示す。
【０２９４】
【表９】
2014208662.tif 000010
【０２９５】
クラドリビンを摂取する患者は、2つの期間中にそれを摂取する。第一期間は誘導期間と呼ばれ、そして第二期間は維持期間と呼ばれる。
【０２９６】
【表１０】
2014208662.tif 000011
【０２９７】
誘導期間（第5、第9、第13週）
最初の48週は、誘導期間（試験第1日目に開始して、第47週の終わりまで）に対応する。3群の患者は、以下のスキームに従う（表６参照）：
群３（高用量クラドリビン）は、4連続周期の間、0.875 mg/kg/周期を摂取する；
群２（低用量クラドリビン）は、0.875 mg/kg/周期を2連続周期の間＋プラセボを2周期、摂取する；
群１（プラセボ）は、プラセボを4連続周期の間、摂取する。
【０２９８】
試験第1日目に調剤された治療の初期経過後、各被験者は、第5、9および13週目の開始時に、4週間隔で、3つの付加的治療に戻る（表６参照）。
【０２９９】
クラドリビン／プラセボの精確な薬剤用量投与は第5、9および13週目の開始時にクラドリビン／プラセボ錠剤を調剤する前の体重に基づいているため、被験者の体重は精確に査定されるべきである。
【０３００】
患者はすべて、低用量または高用量クラドリビン錠剤またはプラセボを誘導期間中のそれらの進行中のレビフ（登録商標）治療レジメンへの「追加」として摂取する。
【０３０１】
維持期間（第48および52週）
維持期間（第48〜96週）において、誘導期間にクラドリビンを摂取する被験者は、次にレビフ（登録商標）に付加された低用量クラドリビン（2周期の間、0.875 mg/kg/周期、表６参照）を摂取するが、一方、プラセボを摂取する者は、レビフ（登録商標）に付加されたプラセボを摂取し続ける（2周期の間、表６参照）。
【０３０２】
クラドリビンの錠剤は強度10 mgであり、標準化10 kg体重範囲に基づいて調剤される（表７参照）。各治療周期は、28日期間中に4〜5連続日の間投与される（表５参照）クラドリビン錠剤の個々の毎日経口用量投与と定義される。
【０３０３】
【表１１】
2014208662.tif 000012
【０３０４】
本試験は、同一集団の被験者においてレビフ（登録商標）に付加される場合のプラセボと比較した、活動性疾患を有する多発性硬化症被験者においてレビフ（登録商標）に付加される場合の経口クラドリビンの安全性、耐容性および有効性を評価するよう意図される。
【０３０５】
特に、この試験のための試料サイズは、この試験に入る前の48週に、レビフ（登録商標）を摂取しながら少なくとも1回の再発を有した被験者におけるレビフ（登録商標）＋プラセボ追加療法と比較した場合に、96週のレビフ（登録商標）＋クラドリビン後の被験者当たりのＴ1ガドリニウム強調病変の平均数の低減を検出するよう意図される。
【０３０６】
リンパ球マーカーおよび単球数を、患者においてモニタリングする。
【０３０７】
Miller et al., 1996、上記；Evans et al., 1997、上記；Sipe et al., 1984、上記；およびMattson, 2002、上記に記載されたようなＭＲＩスキャンおよび神経学的検査により、ＭＳの進行に関連した脳の病変の任意の進行または改善が認められるか否かを確定するために、患者をモニタリングする。
【０３０８】
患者の能力障害進行ならびに最初の再発を有するための時間を、24ヶ月目に無再発患者の割合と同様にモニタリングする。
【０３０９】
ＭＲＩ技法のような方法を用いて検出されるようなＲＲＭＳの再発の頻度ならびにＣＮＳにおける病変のモニタリングにより、治療の有効性が測定される（Miller et al., 1996, Neurology, 47(Suppl 4): S217；Evans et al., 1997, Ann. Neurology, 41: 125-132）。
【０３１０】
ＭＲＩ  Ｔ1ガドリニウム強調病変の低減および／または抑制の観察（活動性炎症の領域を表示すると考えられる）は、主要有効性評価項目を示す。
【０３１１】
二次的有効性評価項目としては、新規のＴ１ガドリニウム強調性あるいは新規のＴ２非強調性または拡張性病変として定義される被験者当たりの組合せ活動性病変の数、あるいはその両方（二重計数しない）；被験者当たりの活動性Ｔ２病変の数；被験者当たりの活動性Ｔ１ガドリニウム強調病変の数；活動性Ｔ２病変を有さない被験者の割合；活動性Ｔ１ガドリニウム強調病変を有さない被験者の割合；Ｔ２病変容積の変化；再発率；強調能力障害状態スケールスコアおよびScripps神経学的評価スケール（ＳＮＲＳ）スコア（Sipe et al., 1984, Neurology, 34, 1368-1372）が挙げられる。
【０３１２】
群２および３における患者は、脳病変の低減を示す。
【０３１３】
レビフ（登録商標）による治療と組合された誘導治療および維持治療の連続から成る２-ＣｄＡレジメンは脳病変を低減するのに効率的であり、重症副作用は観察されない、ということをデータは示す。
【０３１４】
この96週試験の終わりにさらに48週持続期間の間の追跡延長試験が可能である。追跡延長試験用量投与は、96週目で開始する。被験者は、本明細書に上記した維持期間と同一スキームに従って、２周期に亘って提供されるクラドリビン1.75 mg/kg/年  ＋  レビフ（登録商標）44 mcgＴＩＷを摂取する。
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月3日(2014.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症に罹患し、かつ多発性硬化症のための少なくとも1つの慣用的療法に対して不応性である患者を治療するための薬剤の製造のためのクラドリビンおよびＩＦＮ-ベータの組合せの使用であって、クラドリビンが以下の逐次段階：
（ｉ）クラドリビンが投与される誘導期間であって、そして誘導期間の終了時に到達されるクラドリビンの総用量が約1.7 mg/kg〜約3.5 mg/kgである誘導期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間；
（ｉｉｉ）クラドリビンが投与される維持期間であって、そして維持期間中に投与されるクラドリビンの総用量が誘導期間（ｉ）の終了時に到達されるクラドリビンの総用量より低いかまたは等しい維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない無クラドリビン期間
に従って経口的に投与される、使用。
【外国語明細書】
2014208662000001.pdf