(57)【要約】      （修正有）【課題】ドラニダゾールの構成光学活性体を不斉合成し、それぞれの光学活性体の薬理学的特徴、物理化学的特徴を明らかにする。【解決手段】構造式（１）で表される化合物2014185136.tif 000034の製造方法であって、トリメチルシリル−２−ニトロイミダゾールと特定の多価アルコール誘導体とを触媒存在下縮合せしめ、しかる後に脱保護して（（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（１）に表される化合物の製造方法であって、下記に示す一般式（１）に表される化合物と、一般式（２）に表される化合物とを、触媒存在下縮合せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、構造式（１）に表される化合物（（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）の製造方法。
【化１】
2014185136.tif 000025
構造式（１）
【化２】
2014185136.tif 000026
一般式（１）
（但し、式中Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）
【化３】
2014185136.tif 000027
一般式（２）
（但し、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｙは脱離基を表す。）
【請求項２】
構造式（１）に表される２−ニトロイミダゾール誘導体の製造方法であって、一般式（３）に表される化合物に、無水酢酸を反応せしめ、一般式（４）に表される化合物となし、しかる後に、一般式（１）に表される化合物と反応せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【化４】
2014185136.tif 000028
一般式（３）
（但し、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２はそれぞれ独立にアシル基又は水素原子を表し、Ｒ１１は水素原子又はアルキル基を表す。）
【化５】
2014185136.tif 000029
一般式（４）
（但し、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２はそれぞれ独立にアシル基又は水素原子を表し、Ｒ１３は水素原子又はアルキル基を表す。）
【請求項３】
一般式（２）に表される化合物。
【請求項４】
一般式（３）に表される化合物。
【請求項５】
一般式（４）に表される化合物。
【請求項６】
構造式（２）に表される化合物の製造方法であって、下記に示す一般式（１）に表される化合物と、一般式（５）に表される化合物とを、触媒存在下縮合せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、構造式（２）に表される化合物（（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）の製造方法。
【化６】
2014185136.tif 000030
構造式（２）
【化７】
2014185136.tif 000031
一般式（５）
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｘは脱離基を表す。）
【請求項７】
構造式（２）に表される２−ニトロイミダゾール誘導体の製造方法であって、一般式（６）に表される化合物に、無水酢酸を反応せしめ、一般式（７）に表される化合物となし、しかる後に、一般式（１）に表される化合物と反応せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
【化８】
2014185136.tif 000032
一般式（６）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｒ３はアルキル基を表す。）
【化９】
2014185136.tif 000033
一般式（７）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｒ５は水素原子またはアルキル基を表す。）
【請求項８】
一般式（５）に表される化合物。
【請求項９】
一般式（６）に表される化合物。
【請求項１０】
一般式（７）に表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ラセミ体である放射線増感剤ドラニダゾールを構成する、２つの光学異性体の製造方法と、当該製造に用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】  ドラニダゾールは、低酸素性放射線増感剤として、開発されているラセミ体の２−ニトロイミダゾール誘導体であり、３つの水酸基を側鎖に有し、当該側鎖に２つの不斉炭素が存在する化合物である。光学異性体は、ドラニダゾールを構成する２Ｓ３Ｒ体（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−Ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｂｕｔａｎｅ−１，２，４−ｔｒｉｏｌ）、２Ｒ３Ｓ体（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−Ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｂｕｔａｎｅ−１，２，４−ｔｒｉｏｌ）以外に、ＳＳ体、ＲＲ体が存在し、これらの内、ＳＳ体とＲＲ体については製造方法が確立され、それぞれの物性、作用、効果については検討が為されているが、２Ｒ３Ｓ体、２Ｓ３Ｒ体についてはドラニダゾールを光学分割するしか入手手段が存せず、構成光学活性体については詳細な検討が困難な状況に存した。（例えば、特許文献１、２、非特許文献１を参照）これは、エリスリトール骨格で２位、３位がＳＲ或いはＲＳの配座になるような、２−ニトロイミダゾールとの縮合可能な前駆体が見出されていなかったためである。トリオール或いは、テトラオールの立体を維持し、末端基を修飾して行く方法としては、アスコルビン酸或いはイソアスコルビン酸を利用した方法が種々知られている（例えば、非特許文献２、３、４を参照）が、これらに開示された化合物からは、前記２Ｒ３Ｓ体、２Ｓ３Ｒ体を不斉合成することは出来ない。又、後記一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）に表される化合物もこれらの文献には開示されていない。【０００３】  一方、ドラニダゾール、２Ｓ３Ｒ体、２Ｒ３Ｓ体、ＲＲ体、ＳＳ体には如実な薬効、物性の差が存し（例えば、非特許文献５を参照）ている。特に注目すべきは、放射線増感比において、ドラニダゾールが１．４５であるのに対し、２Ｓ３Ｒ体は１．６３、２Ｒ３Ｓ体は１．３６と大きく異なっていることであり、不斉合成を可能ならしめることにより、大幅な薬効の向上が望めることである。即ち、  ドラニダゾールの開発の完遂には構成光学活性体の精密な比較が必要であり、これらの不斉合成技術の開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平０３−２２３２５８号公報
【特許文献２】ＷＯ９４／０１４７７８
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｈｉｂａｍｏｔｏ  Ｙ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ  Ｏｎｃｏｌ．２００８；８７（３）：３２６−３０
【非特許文献２】Ｅｌｉｅ  Ａ．ｅｔ．ａｌ，Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，２５９８−２６０２
【非特許文献３】Ｃｈｏｒｉｎｅ  Ａ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍ．９，１９９８，１３５９−１３６７
【非特許文献４】Ａｎｄｒｚｅｊ  Ｅ．，ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５９，２００３，６０７５−６０８１
【非特許文献５】Ｏｙａ  Ｋ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ．１９９５；３３（１）：１１９−２７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】  本発明は、この様な状況下為されたものであり、ドラニダゾールの構成光学活性体を不斉合成し、それぞれの光学活性体の薬理学的特徴、物理化学的特徴を明らかにすることを課題とする。
【課題の解決手段】
【０００７】  この様な状況に鑑みて、本発明者らは、ドラニダゾールの構成光学活性体を不斉合成する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、アスコルビン酸乃至はイソアスコルビン酸から誘導した、立体保存のされたアルキルオキシメチル  誘導体を用いて、アシル化剤によりアシルオキシメチルオキシ化したものを用いることにより、不斉合成が可能であることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
＜１＞構造式（１）に表される化合物の製造方法であって、下記に示す一般式（１）に表される化合物と、一般式（２）に表される化合物とを、触媒存在下縮合せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、構造式（１）に表される化合物（（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）の製造方法。
【０００８】
【化１】
2014185136.tif 000002
構造式（１）
【０００９】
【化２】
2014185136.tif 000003
一般式（１）
（但し、式中Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）
【００１０】
【化３】
2014185136.tif 000004
一般式（２）
（但し、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｙは脱離基を表す。）
【００１１】＜２＞構造式（１）に表される２−ニトロイミダゾール誘導体の製造方法であって、一般式（３）に表される化合物に、無水酢酸を反応せしめ、一般式（４）に表される化合物となし、しかる後に、一般式（１）に表される化合物と反応せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、＜１＞に記載の製造方法。
【００１２】
【化４】
2014185136.tif 000005
一般式（３）
（但し、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２はそれぞれ独立にアシル基又は水素原子を表し、Ｒ１１は水素原子又はアルキル基を表す。）
【００１３】
【化５】
2014185136.tif 000006
一般式（４）
（但し、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２はそれぞれ独立にアシル基又は水素原子を表し、Ｒ１３は水素原子又はアルキル基を表す。）
【００１４】＜３＞一般式（２）に表される化合物。
＜４＞一般式（３）に表される化合物。
＜５＞一般式（４）に表される化合物。
＜６＞構造式（２）に表される化合物の製造方法であって、下記に示す一般式（１）に表される化合物と、一般式（５）に表される化合物とを、触媒存在下縮合せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、構造式（２）に表される化合物（（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール‐１‐イルメトキシ）ブタン‐１，２，４−トリオール）の製造方法。
【００１５】
【化６】
2014185136.tif 000007
構造式（２）
【００１６】
【化７】
2014185136.tif 000008
一般式（５）
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｘは脱離基を表す。）
【００１７】＜７＞構造式（２）に表される２−ニトロイミダゾール誘導体の製造方法であって、一般式（６）に表される化合物に、無水酢酸を反応せしめ、一般式（７）に表される化合物となし、しかる後に、一般式（１）に表される化合物と反応せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、＜６＞に記載の製造方法。
【００１８】
【化８】
2014185136.tif 000009
一般式（６）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｒ３はアルキル基を表す。）
【００１９】
【化９】
2014185136.tif 000010
一般式（７）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｒ５は水素原子またはアルキル基を表す。）
【００２０】＜８＞一般式（５）に表される化合物。
＜９＞一般式（６）に表される化合物。
＜１０＞一般式（７）に表される化合物。
【発明の効果】
【００２１】  本発明によれば、ドラニダゾールの構成光学活性体を不斉合成し、それぞれの光学活性体の薬理学的特徴、物理化学的特徴を明らかにすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】＜１＞２Ｒ３Ｓ体の製造
２Ｒ３Ｓ体は、イソアスコルビン酸をイソプロピリデン等のケトニドで隣接する２つの水酸基を保護し、しかる後に開環して得られる、下記の化合物（（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）を出発物質とし、これに、脱離基Ｘを導入し、このものとトリメチルシリル−２−ニトロイミダゾールと反応させ、次いで、脱保護し、２Ｒ３Ｓ体とすることを特徴とする。ここで、脱離基としては、塩素原子のようなハロゲン原子、アセトキシメトキシ基のアセチル基のようなアルキルカルボニルオキシ基、メトキシメトキシ基の末端メトキシ基のようなアルコキシ基等が好適に例示できる。例えば、塩素のようなハロゲン原子であれば、（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチルを、パラホルムと、塩化水素ガスで処理し、クロルメチル化し、このものを還元し、しかる後に水酸基をベンゾイルクロリドなどで処理すれば、Ｘが塩素原子である、一般式（５）の化合物に誘導することが出来るし、アセトキシメトキシ基であれば、（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチルをジメトキシメタンの様なジアルキルオキシメタン中で五酸化リンなどの酸で脱水縮合させ、しかる後に還元し、ジイソプロピリデンなどのケトニドを脱保護し、水酸基をベンゾイルクロライドなどのアシル化剤でアシル化し、一般式（６）の化合物となし、無水酢酸を酸触媒存在下反応させ、アシル化することにより得られる。（一般式（７）の化合物）即ち、（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチルを一般式（５）に表される化合物に変換したのち、トリメチルシリル−２−ニトロイミダゾールのような一般式（１）の化合物と、塩化第二錫などのルイス酸を触媒として縮合し、しかる後にアシル基を脱保護することにより製造することが出来る。これらの反応は、氷冷乃至１００℃の加温条件で行うことが出来る。
【００２３】
【化１０】
2014185136.tif 000011
（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル
【００２４】  又、２Ｒ３Ｓ体は、アスコルビン酸を出発物質として、イソプロピリデン等のケトニドで隣接する２つの水酸基を保護し、しかる後に開環してから水酸基の立体を反転させて得られる、下記の化合物（（２Ｓ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）を出発物質とし、これを還元し、（２Ｒ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキシブタンとし、遊離の水酸基をベンゾイルクロリドなどでアシル化し、しかる後にケトニドを外し、緩和な条件下で１級水酸基のみをベンゾイルクロリドなどでアシル化し、（２Ｓ３Ｒ）−１，３，４−トリベンゾイルオキシ−２−ブタノールとなし、２位水酸基にジメトキシメタンを反応させて一般式（６）の化合物となし、これに無水酢酸を反応させて一般式（７）の化合物に誘導させ、前項の手技によって２Ｒ３Ｓ体へ誘導することも出来る。即ち、アスコルビン酸を出発物質としても、イソアスコルビン酸を出発物質としても、いずれも一般式（６）の化合物、一般式（７）の化合物を経由して、２Ｒ３Ｓ体を製造することが出来る。
【００２５】
【化１１】
2014185136.tif 000012
（２Ｓ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル
【００２６】＜２＞２Ｓ３Ｒ体の製造
２Ｓ３Ｒ体は、２Ｒ３Ｓ体の製造法における出発物質を、イソアスコルビン酸をアスコルビン酸に、アスコルビン酸をイソアスコルビン酸に変えて、前述の２Ｒ３Ｓ体と同様に処理することにより得ることが出来る。即ち、アスコルビン酸をイソプロピリデン等のケトニドで隣接する２つの水酸基を保護し、しかる後に開環してから水酸基の立体を反転させて得られる化合物（（２Ｓ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）を出発物質とし、このものの水酸基に脱離基を有するメチル基を導入し、一般式（２）に表される化合物となす。脱離基は２Ｒ３Ｓの場合と同様、ハロゲン原子、アセトキシメトキシ基、メトキシメトキシ基等が好ましく例示できる。例えば、アセトキシメトキシ基であれば、（（２Ｓ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）をジメトキシメタンの様なジアルキルオキシメタン中で五酸化リンなどの酸で脱水縮合させ、しかる後に還元し、ジイソプロピリデンなどのケトニドを脱保護し、水酸基をベンゾイルクロライドなどのアシル化剤でアシル化して一般式（３）の化合物に変換したのち、無水酢酸を酸触媒存在下反応させ、一般式（４）の化合物に誘導し、トリメチルシリル−２−ニトロイミダゾールのような一般式（１）の化合物と、塩化第二錫などのルイス酸を触媒として縮合し、しかる後にアシル基を脱保護することにより製造することが出来る。ハロゲン原子を脱離基にする場合も、２Ｒ３Ｓ体の場合と同様、パラホルムと塩化水素ガス飽和メタノール溶液などを用い、ホルムアルデヒドと塩化水素によるクロルメチル化反応により、導入し、同様に一般式（１）の化合物と縮合することが出来る。これらの反応はいずれも氷冷乃至は１００℃の加熱条件下で行うことが出来、常温で行うことが副生成物の量が少ないので特に好ましい。
【００２７】  又、２Ｒ３Ｓ体と同様に、イソアスコルビン酸を出発物質として、イソプロピリデン等のケトニドで隣接する２つの水酸基を保護し、しかる後に開環して得られる化合物（（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）を出発物質とし、これを還元し、（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキシブタンとし、遊離の水酸基をベンゾイルクロリドなどでアシル化し、しかる後にケトニドを外し、緩和な条件下で１級水酸基のみをベンゾイルクロリドなどでアシル化し、（２Ｒ３Ｓ）−１，３，４−トリベンゾイルオキシ−２−ブタノールとなし、２位水酸基にジメトキシメタンを反応させて一般式（３）の化合物となし、これに無水酢酸を反応させて一般式（４）の化合物に誘導させ、前項の手技によって２Ｓ３Ｒ体へ誘導することも出来る。即ち、アスコルビン酸を出発物質としても、イソアスコルビン酸を出発物質としても、いずれも一般式（３）の化合物、一般式（４）の化合物を経由して、２Ｓ３Ｒ体を製造することが出来る。
【００２８】＜３＞一般式（１）に表される化合物
一般式（１）に表される化合物において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８に表される基は、それぞれ独立にアルキル基を表し、該アルキル基は炭素数１〜４のものが特に好ましい。この様な２−ニトロイミダゾール誘導体は、２−ニトロイミダゾールをトリメチルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトニドなどのシリル化剤を用いて、常法に従って処理することにより得ることが出来る。
【００２９】＜４＞一般式（２）に表される化合物
一般式（２）において、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｙは脱離基を表す。該アシル基としては、脂肪族、芳香族ともに可能であるが、結晶性の良さからは、芳香族アシル基が好ましく、ベンゾイル基が特に好ましい。脱離基としては、塩素原子などのハロゲン原子、アセトキシメトキシ基のアセチル基等の、アルキルカルボニルオキシ基等が好適に例示できる。
【００３０】＜５＞一般式（３）に表される化合物
一般式（３）において、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２はそれぞれ独立にアシル基又は水素原子を表し、Ｒ１１は水素原子又はアルキル基を表す。該アシル基としては、脂肪族、芳香族ともに可能であるが、結晶性の良さからは、芳香族アシル基が好ましく、ベンゾイル基が特に好ましい。また、該アルキル基としては、炭素数１〜４のものが好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００３１】＜６＞一般式（４）に表される化合物
一般式（４）において、式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２はそれぞれ独立にアシル基又は水素原子を表し、Ｒ１３は水素原子又はアルキル基を表す。該アシル基としては、脂肪族、芳香族ともに可能であるが、結晶性の良さからは、芳香族アシル基が好ましく、ベンゾイル基が特に好ましい。また、該アルキル基としては、炭素数１〜４のものが好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００３２】＜７＞一般式（５）に表される化合物
一般式（５）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｘは脱離基を表す。該アシル基としては、脂肪族、芳香族ともに可能であるが、結晶性の良さからは、芳香族アシル基が好ましく、ベンゾイル基が特に好ましい。脱離基としては、塩素原子などのハロゲン原子、アセトキシメトキシ基のアセチル基等のアルキルカルボニルオキシ基等が好適に例示できる。
【００３３】＜８＞一般式（６）に表される化合物
一般式（６）において、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｒ３はアルキル基を表す。該アシル基としては、脂肪族、芳香族ともに可能であるが、結晶性の良さからは、芳香族アシル基が好ましく、ベンゾイル基が特に好ましい。また、該アルキル基としては、炭素数１〜４のものが好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００３４】＜９＞一般式（７）に表される化合物
一般式（７）において、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基または水素原子を表し、Ｒ５は水素原子またはアルキル基を表す。該アシル基としては、脂肪族、芳香族ともに可能であるが、結晶性の良さからは、芳香族アシル基が好ましく、ベンゾイル基が特に好ましい。また、該アルキル基としては、炭素数１〜４のものが好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００３５】  以下に、実施例を示して、本発明について更に詳細に説明を加える。
【実施例１】
【００３６】  水素化リチウムアルミニウム１４．７３ｇにＴＨＦ２００ｍｌを加え、氷冷下撹拌した。化合物（（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）４８．２７ｇをＴＨＦ１００ｍｌに溶かし、徐々に反応液中に滴下した。滴下には約３時間を要した。滴下後室温にて１時間撹拌し、更に１時間加熱還流した。放冷後、反応液の様子を見ながらＨ２Ｏ２５ｍｌを徐々に加えた。その後、ＮａＯＨａｑ２５ｍｌ、Ｈ２Ｏ７０ｍｌを加えた。反応液を吸引濾過し、濾液を濃縮した。固体は熱エタノール（３００ｍｌ×５回）で抽出した。オイル状物質が得られた。
オイル状物質にピリジン３００ｍｌを加え溶解し、氷冷下撹拌した。その中に、塩化ベンゾイル１０６．５０ｇを徐々に滴下した。ＴＬＣ上原料がなくなったところでエタノール２００ｍｌを加え濃縮した。酢酸エチル−ベンゼン（５：２）７００ｍｌを加え、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ×２回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（２００ｍｌ×１回）、  Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（２００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、オイルを得た。しばらく放置したら、結晶化したのでこれを濾取した。濾液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製した。濾取した物とあわせて、６３．０２ｇ（収率  ７２．０％）の白色結晶を得た。（（２Ｓ３Ｒ）−１，２−ジベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．３８（ｓ  ３Ｈ）  δ１．４４（ｓ  ３Ｈ）
δ４．０４（ｄｄ  １Ｈ）δ４．１６（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．４６（ｑ  １Ｈ）δ４．５６（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７８（ｄｄ  １Ｈ）
δ５．４７〜５．５３（ｍ  １Ｈ）
δ７．３８〜７．４６（ｍ  ４Ｈ）
δ７．５１〜７．５９（ｍ  ２Ｈ）
δ７．９８〜８．０６（ｍ  ４Ｈ）【００３７】
【化１２】
2014185136.tif 000013
【００３８】  得られた化合物（（２Ｓ３Ｒ）−１，２−ジベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキシブタン）６２．１５ｇにＴＨＦを加えて溶かし、そこへ８０％酢酸水溶液を加えた。ＴＬＣで反応の進行状態を見ながら、酢酸水溶液を追加した。このとき、反応を速く進行させるために６０℃位に加熱した。ＴＬＣ上原料がほとんど消失したところで反応溶液を濃縮し、酢酸エチル−ベンゼン（５：２）７００ｍｌで希釈し、  Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ  （１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、オイルを６２．１８ｇ得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、微黄色オイル５３．３６ｇ（収率９６．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ２．５３（ｄｄ  １Ｈ）  δ３．１１（ｄ  １Ｈ）
δ３．６９（ｄｄｄ  １Ｈ）  δ３．８０（ｄｄｄ  １Ｈ）
δ３．９１〜３．９９（ｍ  １Ｈ）  δ４．７８（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．８５（ｄｄ  １Ｈ）  δ５．３４〜５．４０（ｍ  １Ｈ）
δ７．４０〜７．４８（ｍ  ４Ｈ）
δ７．５３〜７．６３（ｍ  ２Ｈ）
δ８．０１〜８．０９（ｍ  ４Ｈ）
得られたジオール５．０７ｇにピリジン５０ｍｌを加えて溶かし、氷冷下撹拌した。塩化ベンゾイル２．３９ｇをジエチルエーテル５ｍｌに溶かしたものを反応容器中に徐々に滴下した。約３．５時間後、エタノール５ｍｌを加えて反応を終了させてから濃縮した。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｄ−ＨＣｌ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ    （１００ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、白色固体を６．４９ｇ（収率９７．３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ３．１５（ｄ  １Ｈ）
δ４．３２〜４．４２（ｍ  １Ｈ）
δ４．４８（ｄｄ  １Ｈ）  δ４．６７（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７６〜４．８７（ｍ  ２Ｈ）
δ５．５３〜５．５９（ｍ  １Ｈ）
δ７．４０〜７．４５（ｍ  ６Ｈ）
δ７．５３〜７．５９（ｍ  ３Ｈ）
δ７．９９〜８．０５（ｍ  ６Ｈ）
上記で得られたベンゾエート６．４９ｇにベンゼン１０ｍｌを加えて溶かし、そこへジメトキシメタン３０ｍｌを加え、室温にて撹拌した。五酸化二リンを適当量加えた。ＴＬＣ上の原料が消失したところで撹拌を止め、酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、黄色オイルを得た。しばらく放置したら結晶化し、６．５３ｇの固体を得た。（収率９１．４％；（２Ｓ３Ｒ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ３．３９（ｓ  ３Ｈ）
δ４．３７〜４．５１（ｍ  ２Ｈ）
δ４．６１〜４．８７（ｍ  ５Ｈ）
δ５．７２〜５．７８（ｍ  １Ｈ）
δ７．３８〜７．４６（ｍ  ６Ｈ）
δ７．５１〜７．５８（ｍ  ３Ｈ）
δ７．９９〜８．０７（ｍ  ６Ｈ）【００３９】
【化１３】
2014185136.tif 000014
【００４０】  （２Ｓ３Ｒ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン６．５３ｇにベンゼン２０ｍｌを加えて溶かし、そこへ無水酢酸  １．５ｍｌを加えて氷冷下で撹拌した。三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体１ｍｌを加えた。添加と同時に  、（２Ｓ３Ｒ）−３−アセトキシメトキシ−１，２，４−ベンゾイルオキシブタンが生成し、反応液は黒色へと変化した。この（２Ｓ３Ｒ）−３−アセトキシメトキシ−１，２，４−ベンゾイルオキシブタンを取り出すことなく、６０分後、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ１００ｍｌと氷を反応液へ加えた。酢酸エチル−ベンゼン  （４：１）５００ｍｌで抽出し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイル７．４２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．９１（ｓ  ３Ｈ）
δ４．４３〜４．５２（ｍ  ２Ｈ）
δ４．６６（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７２〜５．２７（ｍ  ２Ｈ）
δ５．３９（ｄ  １Ｈ）  δ５．４８（ｄ  １Ｈ）
δ５．６７〜５．７２（ｍ  １Ｈ）
δ７．３７〜７．４６（ｍ  ６Ｈ）
δ７．５１〜７．６０（ｍ  ３Ｈ）
δ７．９７〜８．０７（ｍ  ６Ｈ）
２−ニトロイミダゾール１．８６ｇにＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド７ｍｌを加え室温にて撹拌した。反応液が黄色澄明液になったのを確認してから濃縮した。
ベンゾエート７．４２ｇをベンゼン１０ｍｌで溶かして、２−ニトロイミダゾールに加えた。更に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート１ｍｌを加え室温にて撹拌した。ＴＬＣ上原料の消失が認められたところで撹拌を止めた。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、  ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×  １０回）で洗浄し、未反応の２−ニトロイミダゾールを除いた。更に、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイルを得た。少量のエタノールを加えて結晶化させ、５．０６ｇの白色結晶を得た。（収率６６．３％：（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ４．４４〜４．５１（ｍ  ２Ｈ）
δ４．６０（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７５（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．８１〜４．８５（ｍ  １Ｈ）
δ５．６９〜５．７２（ｍ  １Ｈ）
δ５．９７（ｄ  １Ｈ）
δ６．０７（ｄ  １Ｈ）  δ７．００（ｓ  １Ｈ）
δ７．２８（ｓ  １Ｈ）
δ７．４０〜７．４９（ｍ  ６Ｈ）
δ７．５４〜７．６３（ｍ  ３Ｈ）
δ７．９３〜８．０５（ｍ  ６Ｈ）【００４１】
【化１４】
2014185136.tif 000015
【００４２】  （２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタン５．０６ｇにメタノール５０ｍｌを加え、室温にて撹拌した。反応液は白濁していたが、その中へナトリウムメトキシド０．０５ｇを加えた。４８時間後に酢酸０．５ｍｌを反応液に加えてから、溶媒を留去した。少量のエタノールを加え、結晶化させた。エタノールから再結晶し、白色針状晶１．３３ｇを得た。（収率５９．５％；（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；δ３．１６〜３．２４（ｍ  １Ｈ）
δ３．３０〜３．６４（ｍ  ５Ｈ）
δ４．４３（ｔ  １Ｈ）  δ４．６４（ｔ  １Ｈ）
δ４．７５（ｄ  １Ｈ）δ５．８４（ｓ  ２Ｈ）
δ７．１９（ｓ  １Ｈ）  δ７．８１（ｓ  １Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）；３３１４、１５４４、１４９８、１３６４【００４３】
【化１５】
2014185136.tif 000016
【実施例２】
【００４４】（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル４．９７ｇを氷冷下撹拌した中に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０ｍｌ、クロルメチルメチルエーテル７ｍｌを加えた。１時間氷冷下撹拌した後、室温で撹拌したが、溶液が固化してしまったので、塩化メチレン２０ｍｌを加えた。ＴＬＣ上の原料がほぼ消失したところで撹拌を止め、溶液を濃縮した。酢酸エチル−ベンゼン（５：２）７００ｍｌで希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×  １回）、    ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去して、茶色オイル  ６．００ｇを得た。（収率９９．３％；（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン酸エチル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．３６（ｓ  ３Ｈ）
δ１．４１（ｓ  ３Ｈ）  δ２．０９（ｓ  ３Ｈ）
δ３．３９（ｓ  ３Ｈ）  δ３．７８〜３．８３（ｍ  １Ｈ）
δ３．９５（ｄｄ  １Ｈ）  δ４．０６〜４．２０（ｍ  ３Ｈ）
δ４．４４（ｄｄ  １Ｈ）  δ４．６８（ｄ  １Ｈ）
δ４．７６（ｄ  １Ｈ）
水素化リチウムアルミニウム１．００ｇにＴＨＦ３０ｍｌを加え、氷冷下にて撹拌した。（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン酸エチル６．００ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶かしそれを反応容器の中に徐々に滴下した。氷冷下にて１時間撹拌した後、加熱還流した。滴下終了から７時間後に加熱を止め、放冷してからＨ２Ｏ２ｍｌを加え、続いて５０％ＮａＯＨａｑ２ｍｌ、Ｈ２Ｏ５ｍｌを加えた。
酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて濃縮した。微黄色オイル４．９９ｇを得た。（（２Ｓ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，３，４−トリヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．３５（ｓ  ３Ｈ）  δ１．４２（ｓ  ３Ｈ）
δ２．７９（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）  δ３．４５（ｓ  ３Ｈ）
δ３．５５〜３．６１（ｍ  １Ｈ）  δ３．６４〜３．６９（ｍ  １Ｈ）
δ３．８０〜３．８６（ｍ  １Ｈ）  δ３．８６〜３．９５（ｍ  １Ｈ）
δ４．０６〜４．１４（ｍ  ２Ｈ）  δ４．７１（ｄ  １Ｈ）
δ４．７６（ｄ  １Ｈ）
（２Ｓ３Ｒ）−３，４−イソプロピリデン−１，３，４−トリヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン４．９９ｇにピリジン３０ｍｌを加えて溶かし、氷冷下撹拌した。そこへ塩化ベンゾイル５．２６ｇを徐々に滴下した。４時間後、エタノールを加え濃縮した。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌにて希釈後、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去して黄色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し、無色透明オイル５．２１ｇ（収率６９．５％；（２Ｓ３Ｒ）−１−ベンゾイルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．３７（ｓ  ３Ｈ）  δ１．４４（ｓ  ３Ｈ）
δ３．３８（ｓ  ３Ｈ）
δ３．９２〜３．９８（ｍ  １Ｈ）  δ４．０１（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．１３（ｄｄ  １Ｈ）  δ４．２５（ｑ  １Ｈ）
δ４．３６（ｄｄ  １Ｈ）  δ４．６７（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７２（ｄ  １Ｈ）  δ４．８２（ｄ  １Ｈ）
δ７．４１〜７．４７（ｍ  ２Ｈ）
δ７．５３〜７．５９（ｍ  １Ｈ）
δ８．０５（ｄ  ２Ｈ）【００４５】
【化１６】
2014185136.tif 000017
【００４６】  （２Ｓ３Ｒ）−１−ベンゾイルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン５．２１ｇに８０％酢酸５０ｍｌを加え、約５０℃に加熱して撹拌した。３時間後撹拌を止め、酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈した。ｄ−ＮａＯＨａｑ（１００ｍｌ×３回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去して淡黄色オイル３．９６ｇ（収率８７．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ２．３２（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）  δ３．０２（ｄ  １Ｈ）
δ３．４２（ｓ  ３Ｈ）  δ３．８１（ｂｒ  ｓ  ３Ｈ）
δ３．９２〜３．９８（ｍ  １Ｈ）  δ４．５８（ｄ  ２Ｈ）
δ４．７４（ｄ  １Ｈ）  δ４．８０（ｄ  １Ｈ）
δ７．４６（ｔ  ２Ｈ）
δ７．５４〜７．６１（ｍ  １Ｈ）  δ８．０５（ｄ  ２Ｈ）
ベンゾエート３．９６ｇをピリジン５０ｍｌに溶かし、氷冷下で撹拌した。その中へ塩化ベンゾイル５．１３ｇを徐々に滴下した。途中室温撹拌に戻した。ＴＬＣ上の原料がほぼ消失したところでエタノールを加え溶媒を留去した。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濾過、溶媒留去した所、結晶が析出したのでこれを濾取した。白色結晶４．９８ｇ（収率７１．０％；（２Ｒ３Ｓ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ３．３９（ｓ  ３Ｈ）  δ４．３７〜４．５１（ｍ  ２Ｈ）
δ４．６３〜４．８８（ｍ  ５Ｈ）  δ５．７３〜５．７９（ｍ  １Ｈ）
δ７．３９〜７．４６（ｍ  ６Ｈ）  δ７．５２〜７．５９（ｍ  ３Ｈ）
δ７．９９〜８．０７（ｍ  ６Ｈ）【００４７】
【化１７】
2014185136.tif 000018
【００４８】  実施例１と同様に、２−ニトロイミダゾール１．８６ｇにＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド７ｍｌを加え室温にて撹拌した。反応液が黄色澄明液になったのを確認してから濃縮した。
（２Ｒ３Ｓ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン７．４２ｇをベンゼン１０ｍｌで溶かして、２−ニトロイミダゾールに加えた。更に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート１ｍｌを加え室温にて撹拌した。ＴＬＣ上原料の消失が認められたところで撹拌を止めた。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、  ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×１０回）で洗浄し、未反応の２−ニトロイミダゾールを除いた。更に、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイルを得た。少量のエタノールを加えて結晶化させ、５．０６ｇの白色結晶を得た。（収率６６．３％；（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ４．４３〜４．５２（ｍ  ２Ｈ）
δ４．６０（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７５（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７９〜４．８８（ｍ  １Ｈ）
δ５．６８〜５．７３（ｍ  １Ｈ）
δ５．９７（ｄ  １Ｈ）
δ６．０６（ｄ  １Ｈ）  δ７．００（ｓ  １Ｈ）
δ７．２８（ｓ  １Ｈ）
δ７．４０〜７．４８（ｍ  ６Ｈ）
δ７．５４〜７．６３（ｍ  ３Ｈ）
δ７．９３〜８．０７（ｍ  ６Ｈ）【００４９】
【化１８】
2014185136.tif 000019
【００５０】（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタン３．０４ｇにメタノール５０ｍｌを加え、室温にて撹拌した。その中へナトリウムメトキシド０．０３ｇを加えた。反応溶液の黄色が濃くなった。３．５時間後に酢酸１ｍｌを反応液に加えてから、溶媒を留去した。放置後、結晶化したので濾取し、エタノールから再結晶し、白色針状晶０．９４ｇを得た。（収率７０．０％；（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；δ３．１５〜３．２４（ｍ  １Ｈ）
δ３．３０〜３．６４（ｍ  ５Ｈ）
δ４．４２（ｔ  １Ｈ）  δ４．６４（ｔ  １Ｈ）
δ４．７５（ｄ  １Ｈ）
δ５．８４（ｓ  ２Ｈ）  δ７．１９（ｓ  １Ｈ）
δ７．８１（ｓ  １Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）；３３１４、１５４４、１４９８、１３６４【００５１】
【化１９】
2014185136.tif 000020
【実施例３】
【００５２】  （２Ｒ３Ｓ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタンについて、別法での製造を試みた。即ち、Ｌ−アスコルビン酸より誘導した、（２Ｒ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル６．８６ｇにトリフェニルホスフィン１７．７３ｇ、安息香酸８．３０ｇ、ＴＨＦ１００ｍｌを加え、室温で撹拌し溶解させた。ＴＨＦ２０ｍｌにジエチルアゾジカルボキシレート１２．６４ｇを溶かし、それを反応溶液の中に滴下した。若干発熱したが、そのまま撹拌した。７２時間後、溶液を濃縮し、酢酸エチル−ベンゼン（５：２）７００ｍｌで希釈した。Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、赤茶色オイルを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製した。得られた分画には不純物として安息香酸の混入が認められたため、酢酸エチル−ベンゼン（５：２）７００ｍｌで希釈した後、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×３回）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、目的のベンゾエート５．４３ｇを微黄色オイルとして得た。（収率５２．４％；（２Ｓ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２−ベンゾイルオキシ−３，４−ジヒドロキシブタン酸エチル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．２９（ｔ  ３Ｈ）  δ１．３８（ｓ  ３Ｈ）
δ１．４３（ｓ  ３Ｈ）
δ４．１１〜４．２１（ｍ  ２Ｈ）
δ４．２６（ｑ  ２Ｈ）
δ４．５８〜４．６４（ｍ  １Ｈ）
δ５．３５（ｄ  １Ｈ）
δ７．４３〜７．５１（ｍ  ２Ｈ）
δ７．５６〜７．６５（ｍ  １Ｈ）
δ８．１０（ｄ  ２Ｈ）
水素化リチウムアルミニウム１．０１ｇにＴＨＦ１５ｍｌを加え、氷冷下撹拌した。ベンゾエート  ５．４３ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、徐々に反応液中に滴下した。滴下終了後室温にて１時間撹拌し、更に加熱還流を４．５時間した。放冷後、反応液の様子を見ながらＨ２Ｏ１ｍｌを加え、更に、５０％ＮａＯＨａｑ１ｍｌ、Ｈ２Ｏ  ５ｍｌを加えた。反応液を濃縮してから、酢酸エチル、メタノールで抽出し、無色透明オイル５．０７ｇを得た。
得られた無色透明オイルにピリジン５０ｍｌを加え溶解し、氷冷下撹拌した。その中に、塩化ベンゾイル１０ｍｌを徐々に滴下した。約１７時間後、エタノール１０  ｍｌを加え濃縮した。酢酸エチル−ベンゼン  （５：２）７００ｍｌを加え、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ（１００  ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイルを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、白色結晶３．６０ｇを得た。（収率５５．２％，  総収率２８．９％；（２Ｒ３Ｓ）−１，２−ジベンゾイルオキシ−３，４−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．３８（ｓ  ３Ｈ）  δ１．４４（ｓ  ３Ｈ）
δ４．０６（ｄｄ  １Ｈ）  δ４．１７（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．４８（ｑ  １Ｈ）  δ４．５６（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７９（ｄｄ  １Ｈ）
δ５．４９〜５．５４（ｍ  １Ｈ）
δ７．３８〜７．４７（ｍ  ４Ｈ）
δ７．５０〜７．６２（ｍ  ２Ｈ）
δ７．９９〜８．０７（ｍ  ４Ｈ）【００５３】
【化２０】
2014185136.tif 000021
【００５４】  （２Ｒ３Ｓ）−１，２−ジベンゾイルオキシ−３，４−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブタン４．２２ｇにＴＨＦ５０ｍｌを加え溶解した。そこへ８０％酢酸５０ｍｌを加え、室温にて撹拌した。反応液中に結晶が析出していたのでＴＨＦ５０ｍｌを追加した。ＴＬＣで反応の進行状況を見て、ＴＬＣ上原料がほとんど消失した時点で撹拌を止めた。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×５回）、Ｈ２Ｏ（１００  ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。尚、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑで洗浄した時には、水層がアルカリ性になったことを確認した。続いて、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過、溶媒留去し、オレンジ色オイルを３．３０ｇ得た。（収率８７．７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；  δ２．５９（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）δ３．１７（ｄ  １Ｈ）
δ３．６８〜３．７６（ｍ  ２Ｈ）
δ３．９５（ｍ  １Ｈ）
δ４．７５〜４．８８（ｍ  ２Ｈ）
δ５．３５〜５．４１（ｍ  １Ｈ）
δ７．４０〜７．４７（ｍ  ４Ｈ）
δ７．５３〜７．６２（ｍ  ２Ｈ）
δ８．０１〜８．０５（ｍ  ４Ｈ）
ジオール３．３０ｇをピリジン５０ｍｌに溶かし、氷冷下撹拌した。塩化ベンゾイル２．９３ｇを反応容器中に徐々に滴下した。約２．５時間後、メタノール１０ｍｌを加えて反応を終了させてから濃縮した。酢酸エチル−ベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）にて精製し白色結晶３．８３ｇを得た。（収率８８．２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；  δ３．２１（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）
δ４．３６（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）
δ４．４７（ｄｄ  １Ｈ）  δ４．６７（ｄｄ  １Ｈ）
δ４．７５〜４．８８（ｍ  ２Ｈ）
δ５．５３〜５．５９（ｍ  １Ｈ）
δ７．４１〜７．４６（ｍ  ６Ｈ）
δ７．５４〜７．６０（ｍ  ３Ｈ）
δ８．０１〜８．０６（ｍ  ６Ｈ）
ベンゾエート１．８１ｇにジメトキシメタン３０ｍｌを加えて溶かし、室温にて撹拌した。そこへ五酸化二リンを適当量加えた。ＴＬＣ上の原料が消失したところで撹拌を止め、酢酸エチル−ベンゼン（５：１）３００ｍｌで希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ３  ａｑ（５０ｍｌ×１回）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（５０ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイルを得た。しばらく放置し結晶化させ、１．９３ｇの固体を得た。（収率９５．８％；（２Ｒ３Ｓ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ３．３９（ｓ  ３Ｈ）
δ４．３７〜４．５１（ｍ  ２Ｈ）
δ４．６３〜４．８８（ｍ  ５Ｈ）
δ５．７３〜５．７９（ｍ  １Ｈ）
δ７．３９〜７．４６（ｍ  ６Ｈ）
δ７．５２〜７．５９（ｍ  ３Ｈ）
δ７．９９〜８．０７（ｍ  ６Ｈ）【００５５】
【化２１】
2014185136.tif 000022
【実施例４】
【００５６】（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール、（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）及びドラニダゾールについて、ＥＭＴ−６に対する低酸素性細胞放射線増感効果をイン・ビボーイン・ビトロアッセイで比較した。即ち、特開平０３−２２３２５８号公報に記載の方法に従い、１０５個のＥＭＴ−６細胞をＢａｌｂ／ｃ雌性マウス（５週齢）の後ろ肢大腿部に移植し、１週間飼育し、固形腫瘍を形成させ、しかる後にγ線２０Ｇｙを照射し、腫瘍を取り出し、トリプシン処理して浮遊細胞となし、これを、５％ＦＢＳ加ＭＥＭ培地で培養し、コロニー形成法により、生存率を求め、これより増感係数を求めた。（増感剤を投与しない場合を１とし、どの程度増感したかをしめす指標）結果を表１に示す。この値は、特開平０３−２２３２５８号公報の結果と良く一致するものであることか判る。【００５７】
【表１】
2014185136.tif 000023
【実施例５】
【００５８】  細胞種を、種々変えて、コロニー法（ｃｏｌｏｎｙ  ａｓｓａｙ）を用いて、低酸素性細胞放射線増感作用を調べた。即ち、細胞をトリプシン処理し、浮遊細胞とし、２０分間  ９５％Ｎ２＋５％ＣＯ２で通気し低酸素状態にした後、ＰＢＳ及び検体のＰＢＳ溶液の存在下で、Ｘ線（０、１、２、３Ｇｙ）を照射した。その後５％ＦＢＳ加ＭＥＭ培地で７２時間培養し、形成したコロニー数を計数し、線量・生存率曲線を引き、この線量−生存率曲線より被験化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げる放射線量を、被験化合物添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求めて増感係数を求めた。ここで、ＳＣＣＶＩＩはＢａｌｂ／ｃに自然発生した扁平上皮癌から樹立された細胞であり、Ｖ７９はチャイニーズハムスターの肺由来のフィブロブラスト様細胞であり、  Ｌ５１７８Ｙはリンパ種由来のガン細胞である。結果を表２に示す。これより、（２Ｒ３Ｓ）−２−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン）は特異的に、肺癌、リンパ腫に優れた増感効果を示すことが判る。【００５９】
【表２】
2014185136.tif 000024
【産業上の利用可能性】
【００６０】  本発明は、医薬品、及び、医薬品の製造に応用できる。