(57)【要約】【課題】簡便で効率よく高純度のバルプロ酸を製造する方法およびその方法で製造されたバルプロ酸の提供。【解決手段】（Ｉ）アセト酢酸エステルとプロピルハライドを反応させて２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルを得る工程、  （II）２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルをアルコールで脱アセチル化してバルプロ酸エステルを得る工程、  （III）バルプロ酸エステルを加水分解して粗バルプロ酸を得る工程、  （IV）粗バルプロ酸に紫外線を照射する工程、  （Ｖ）紫外線照射後の粗バルプロ酸を蒸留する工程、を含むことを特徴とするバルプロ酸の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｉ）アセト酢酸エステルとプロピルハライドを反応させて２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルを得る工程、
（II）２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルをアルコールで脱アセチル化してバルプロ酸エステルを得る工程、
（III）バルプロ酸エステルを加水分解して粗バルプロ酸を得る工程、
（IV）粗バルプロ酸に紫外線を照射する工程、
（Ｖ）紫外線照射後の粗バルプロ酸を蒸留する工程、
を含むことを特徴とするバルプロ酸の製造方法。
【請求項２】
工程（Ｖ）における紫外線の積算照射量が５０００ｍＪ／ｃｍ２以上であることを特徴とする請求項１記載のバルプロ酸の製造方法。
【請求項３】
請求項１または２記載の方法で製造されたバルプロ酸であって、製造されたバルプロ酸５ｇを２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で溶解した２５ｍＬ溶液の吸光度が、吸光波長２６０ｎｍで０．３以下、かつ吸光波長２８０ｎｍで０．２以下であることを特徴とするバルプロ酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品を始めとして各種の用途に有用なバルプロ酸の製造法およびその方法で製造されたバルプロ酸に関する。
【背景技術】
【０００２】
バルプロ酸は、医薬品の原料として用いられるので、副作用の原因になり得る不純物の量が少ないものが求められる。例えば、特許文献１には、高純度のバルプロ酸を得ることを目的として、（Ｉ）アセト酢酸エステルとプロピルハライドを反応させて２，２−ジプロピルアセト酢酸エステル得る工程、（II）２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルをアルコールで脱アセチル化してバルプロ酸エステルを得る工程、（III）バルプロ酸エステルを加水分解する工程よりなるバルプロ酸の製造法が提案されている。
【０００３】
しかしながら、特許文献１の製造方法においても、少量ではあるが、不純物として二重結合を持った化合物等が混在し、かかる不純物は沸点等の物性面においてバルプロ酸と近いため、蒸留での分離が困難であり、精製方法の開発が求められている。例えば、特許文献２には、亜硫酸イオン又は亜硫酸水素イオンを用いてバルプロ酸塩水溶液を処理する精製方法が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭６３−１２２６４６号公報
【特許文献２】特開平８−１２６１８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献２に記載の精製方法では、塩基性条件で処理する必要があるので、酸性化合物であるバルプロ酸を精製する場合、バルプロ酸塩にした後に、さらに酸でバルプロ酸に戻すなど、処理に手間がかかるという課題がある。また、亜硫酸イオンは腐食性があるので、耐腐食性の反応釜を使用する必要があり、設備上の課題もある。また、上記不純物の中でも特に、２−プロピルクロトン酸メチル等のような二重結合を有する不純物が存在していると考えられ、これら不純物を取り除くことも強く求められている。
【０００６】
そこで、本発明は、簡便で効率よく高純度のバルプロ酸を製造する方法およびその方法で製造されたバルプロ酸の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
しかるに本発明者らは、かかる事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、蒸留では除去できない不純物、とりわけ二重結合を有する不純物を含有する粗バルプロ酸に紫外線を照射した後、蒸留することで、該不純物を実質的に含まないバルプロ酸を製造することが可能となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、（Ｉ）アセト酢酸エステルとプロピルハライドを反応させて２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルを得る工程、
（II）２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルをアルコールで脱アセチル化してバルプロ酸エステルを得る工程、
（III）バルプロ酸エステルを加水分解して粗バルプロ酸を得る工程、
（IV）粗バルプロ酸に紫外線を照射する工程、
（Ｖ）紫外線照射後の粗バルプロ酸を蒸留する工程、
を含むバルプロ酸の製造方法に関する。
【０００９】
また、本発明は、上記方法で製造されたバルプロ酸であって、製造されたバルプロ酸５ｇを２ＮのＮａＯＨ水溶液で溶解した２５ｍＬ溶液の吸光度が、吸光波長２６０ｎｍで０．３以下、かつ吸光波長２８０ｎｍで０．２以下であるバルプロ酸に関する。
なお、本発明における「バルプロ酸」および「粗バルプロ酸」とは、化合物としてのバルプロ酸のみならず、バルプロ酸を含有する組成物をも包括する概念である。
また、本発明においては、各工程（Ｉ）〜（Ｖ）を工程ごとに分けずに、順次連続して行われる場合も含むこととする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のバルプロ酸の製造方法によれば、粗バルプロ酸に紫外線を照射することによって、粗バルプロ酸に含まれる反応副産物などの不純物、例えば二重結合を持つ化合物が重合するなどしてバルプロ酸と沸点の異なる化合物となるので、蒸留により容易にバルプロ酸を精製することができる。すなわち、本発明のバルプロ酸の製造方法によれば、バルプロ酸と沸点が近いゆえに蒸留により除去することが困難であった不純物を簡便な操作で除去して、高純度なバルプロ酸を製造することができる。
また、本発明の方法により製造されたバルプロ酸は、副作用の原因になり得る不純物の量が少ないので、医薬品の原料として好適に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明するが、これらは望ましい実施態様の一例を示すものである。
本発明のバルプロ酸の製造方法は、
（Ｉ）アセト酢酸エステルとプロピルハライドを反応させて２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルを得る工程、
（II）２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルをアルコールで脱アセチル化してバルプロ酸エステルを得る工程、
（III）バルプロ酸エステルを加水分解して粗バルプロ酸を得る工程、
（IV）粗バルプロ酸に紫外線を照射する工程、
（Ｖ）紫外線照射後の粗バルプロ酸を蒸留する工程、
を含む。各工程を順次説明する。
【００１２】
〔第（Ｉ）工程〕
本工程では、アセト酢酸エステルとプロピルハライドを反応させて２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルを得る。
アセト酢酸エステルとしては、例えば、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル等のアルキル基の炭素数が１〜１０、好ましくは１〜５のアセト酢酸エステルを用いることができ、プロピルハライドとしては、プロピルブロマイド、プロピルクロライドを用いることができる。
反応は、通常、塩基触媒の存在下で行なわれ、塩基触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムアルコラート、カリウムアルコラート等のアルカリ金属アルコラート、その他アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、アルコラート等を用いることができる。とりわけ、テトラブチルアンモニウムクロライド（又はブロマイド）と上記アルカリ金属水酸化物（水溶液）を併用する場合が収率、取扱い易さ、入手のし易さなどから総合的に好ましい。
また、相間移動触媒を共存させることも好ましく、かかる相間移動触媒としては、四級アンモニウム塩、例えばベンジルトリメチルアンモニウムクロライド（又はブロマイド）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（又はブロマイド）、テトラメチルアンモニウムクロライド（又はブロマイド）、テトラエチルアンモニウムクロライド（又はブロマイド）、テトラプロピルアンモニウムクロライド（又はブロマイド）、テトラブチルアンモニウムクロライド（又はブロマイド）、ドデシルメチルアンモニウムクロライド（又はブロマイド）、ドデシルトリエチルアンモニウムクロライド（又はブロマイド）、セチルトリメチルアンモニウムクロライド（又はブロマイド）、セチルトリエチルアンモニウムクロライド（又はブロマイド）等が挙げられる。
反応に際して溶媒は必ずしも要する訳ではないが、必要であれば、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が使用される。
【００１３】
アセト酢酸エステル、プロピルハライドの使用量は、前者１モルに対し後者２〜１０モルが適当である。
また、触媒は、アセト酢酸エステル１モルに対して０. １モル以上、好ましくは０. ２〜０. ４モルの量が使用される。
溶媒を用いる場合は、アセト酢酸エステルと等量あるいは５０重量倍程度までの範囲で用いるのが実用的である。
【００１４】
本工程で使用する薬剤の仕込み手段は任意であり、一括仕込み、分割仕込み、連続仕込み等いずれも実施可能である。
反応温度は通常０℃〜沸点以下、好ましくは２０〜７０℃程度、また反応時間は通常１〜２４時間の範囲がいずれも有利である。
反応終了後は反応液を冷却し、水を添加して二層分離させ、油層部を分取して未溶解分をろ別し、ろ液を濃縮して目的物を得る。必要であれば、更に精製が行われる。
【００１５】
〔第（II）工程〕
本工程では、２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルをアルコールで脱アセチル化してバルプロ酸エステルを得る。
アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ヘキサノール等の炭素数が１〜６程度のアルコールを用いることができる。なお、アルコールは、反応薬剤と共に溶媒の作用も有しているので、本工程においては他の溶媒を用いなくてもよい。
【００１６】
本工程においても、前記（Ｉ）工程で用いられたのと同一の塩基性触媒を使用することができ、特にナトリウムアルコラート、カリウムアルコラートが好ましい。
該触媒は、２，２−ジプロピルアセト酢酸エステル１モルに対し、通常０. ０１モル以上、好ましくは０. ０５〜１モルの範囲内で用いることができる。
また、アルコールは、２，２−ジプロピルアセト酢酸エステル１モルに対し、通常３〜５０モルの範囲で使用することができる。
【００１７】
本工程で使用する薬剤の仕込み手段は第（Ｉ）工程と同じく特に制限はない。反応時間は通常０. ５〜１０時間、反応温度は５０℃〜沸点が実用的である。
バルプロ酸エステルの収率は、２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルに対して通常、９５％以上である。
【００１８】
〔第（III）工程〕
本工程では、バルプロ酸エステルを加水分解して粗バルプロ酸を得る。
加水分解は、通常、第（II）工程で得られた反応液を濃縮した後、アルカリの存在下、水触媒中でバルプロ酸エステルを還流しながら、温度５０〜９０℃に加熱して実施される。反応時間は通常２〜５時間程度である。反応液を常圧で濃縮後、濃縮液に水を加え、硫酸水溶液を加えて生じる分離油層を分液する。油層を蒸留して、粗バルプロ酸が得られる。必要に応じて、さらに精製処理を行うこともできる。
【００１９】
〔第（IV）工程〕
本工程では、粗バルプロ酸に紫外線を照射する。
紫外線照射に使用する紫外線ランプとしては、２５０ｎｍ付近の波長を出力できるものであれば特に限定されず、例えば、低圧水銀ランプ、高圧水銀ランプ、メタルハライドランプ、超高圧水銀灯、カーボンアーク灯、メタルハライドランプ、キセノンランプ、ケミカルランプ、無電極ランプ、ＬＥＤ等を用いることができるが、なかでも、低圧水銀ランプ、高圧水銀ランプ、メタルハライドランプが好ましく用いられる。
【００２０】
照射量は、積算照射量が通常５０００ｍＪ／ｃｍ２以上であり、好ましくは、積算照射量１００００〜１０００００００ｍＪ／ｃｍ２、特に好ましくは、積算照射量１０００００〜１００００００ｍＪ／ｃｍ２である。出力波長は、好ましくは１２０〜４００ｎｍ、特に好ましくは、１５０〜３８０ｎｍ、更に好ましくは２００〜３００ｎｍであり、照度は、通常、０．１〜１００ｍＷ／ｃｍ２、好ましくは０．１〜５０ｍＷ／ｃｍ２である。積算照射量が多すぎると、バルプロ酸が分解する傾向がある。
【００２１】
照射装置や照射方法は特に限定されない。工業レベルでは、例えば、工程（Ｉ）から工程（ＩＩＩ）により得られた液状の粗バルプロ酸をタンクから管中で循環させ、管の一部で紫外線照射する方法を採用することができる。
【００２２】
照射温度は通常０〜９０℃で行うことができ、バルプロ酸の収率や生産性の点から、２０〜６０℃で行うことが好ましい。照射温度が高すぎるとバルプロ酸が分解する傾向があり、低すぎると不純物の反応が遅くなり、生産性が低くなる傾向がある。
【００２３】
〔第（Ｖ）工程〕
本工程では、紫外線照射後の粗バルプロ酸を蒸留する。
蒸留は常圧下で行なってもよく、また減圧下で行なってもよい。蒸留温度は、蒸留時の着色を防ぐために、通常１５０℃以下が好ましく、１００〜１３０℃が特に好ましい。この温度で蒸留させるために、圧力を通常０．５〜５０ｋＰａに減圧することが好ましい。
【００２４】
蒸留方式として特に制限はなく、例えば、メラパック (規則充填物) を備えた蒸留塔（理論段数：８段）にて、還流比を１：１で蒸留することができる。
【００２５】
以上の第（Ｉ）〜（Ｖ）工程を含む本発明の製造方法によって、不純物が除去された高純度なバルプロ酸が得られる。特に本発明においては、（ＩＶ）工程を行うことにより、バルプロ酸と沸点が近いゆえに、従来の製造方法では蒸留により除去することが困難であった不純物が蒸留により容易に除去できるようになり、高純度のバルプロ酸を製造することができるのである。
【００２６】
本発明の方法で製造されたバルプロ酸は、下記条件で測定した水酸化ナトリウム水溶液の吸光度が、吸光波長２６０ｎｍで０．３以下、かつ吸光波長２８０ｎｍで０．２以下であることが好ましく、吸光波長２６０ｎｍで０．２５以下、かつ吸光波長２８０ｎｍで０．１５以下であることが特に好ましい。
【００２７】
〔紫外線吸収スペクトル〕
装置：株式会社島津製作所製、ＵＶ−１６００ＰＣ型
（分析条件）
測定波長；２００〜８００ｎｍ
スキャン速度；中速
スリット幅；０．２ｍｍ
サンプル調製；バルプロ酸５ｇを秤量し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で２５ｍＬに溶液（希釈）する。
セル；光路長１０ｍｍ
なお、参照セルには２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れる。
【００２８】
かくして本発明の製造方法により、不純物が低減された高純度なバルプロ酸が得られ、該バルプロ酸は医薬品を始めとして各種の用途に有効に利用することができる。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
【００３０】
〔実施例１〕
（第（Ｉ）工程）
コンデンサー、攪拌機を備えた反応器に、テトラブチルアンモニウムブロマイド９６．９ｇ（０．３モル）、３５％水酸化ナトリウム水溶液３４２ｇ（３モル）、プロピルブロマイド３６９ｇ（３モル）を仕込み、攪拌しながらアセト酢酸メチル１７４．３ｇ（１．５モル）を７０℃にて１時間かけて滴下した。
その後、７５〜８０℃に昇温し、２〜３時間熟成して、反応を終了させた。反応終了後、冷却して水３００ｇを加え、油層と水層とに二層分離した。油層（約３９９ｇ）を分取し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、残存プロピルブロマイドを追出した後、減圧下で２，２−ジプロピルアセト酢酸メチルを留出させた。
【００３１】
（第（II）工程：バルプロ酸メチルの製造）
コンデンサー、攪拌機を備えた反応器に、２，２−ジプロピルアセト酢酸メチル留出液２７０ｇ、２８％ナトリウムメチラート−メタノール溶液１８ｇ、メタノール３０ｇを仕込み２. ５時間還流下に反応させた。
副生した酢酸メチルを２時間にわたり留出した後、常圧下に濃縮を行い黒褐色の濃縮液を得た。
【００３２】
（第（III）工程：粗バルプロ酸の製造）
上記濃縮液に２５％の水酸化ナトリウム水溶液１９５ｇを加えて１００℃で２時間反応させた後、常圧で濃縮した。
該濃縮液に３９０ｍＬの水を加え、２５％硫酸水溶液２４０ｇを加えて生じる分離油層を分液して、粗バルプロ酸を得た。
【００３３】
（第（IV）工程：粗バルプロ酸への紫外線照射）
上記粗バルプロ酸２００ｍＬ（１８０ｇ）を直径２０ｃｍのシャーレに入れ、６５Ｗの低圧水銀ランプを液面から１０ｃｍ離して６時間光照射した。このときの照度は１７．４ｍＷ／ｃｍ２（２５０ｎｍ）で、積算照射量は３７６０００ｍＪ／ｃｍ２（照度×時間（秒））であった。
【００３４】
（第（Ｖ）工程：精バルプロ酸への精製）
紫外線照射後の粗バルプロ酸を下記条件で蒸留して精バルプロ酸を得た。
蒸留塔；直径２０ｍｍ×高さ２１０ｍｍ
圧力；０．５〜０．７ｋＰａ
温度；１０６〜１０８℃
充填物；ディクソンパッキン３．０ｍｍ（規格名）
全還流後、以下の条件で分留を行った。
分留器；開時間０. １秒、閉時間５秒（還流比；約１：１）
留出液のうち、仕込み量に対して３０重量％留出した後から８０重量％留出するまでを主留として回収し、精バルプロ酸を得た。
【００３５】
〔バルプロ酸の純度測定〕
以上の工程を経て得られた精バルプロ酸について、下記条件にてガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により純度を測定した。なお、得られたガスクロマトグラムの面積％を純度とした。
装置：アジレント社製、７８９０Ａ型
（ＧＣ分析条件）
カラム；アジレント社製、ＨＰ−ＷＡＸ、長さ３０ｍ、内径０. ５３ｍｍ、膜厚１．０μｍ
昇温；１４０℃ (１５分間保持) 、２０℃／分で昇温して、２３０℃ (１０. ５分保持) 
ガス流量；１５ｍＬ／分 (定流量) 
スプリット比；１０：１
注入口温度；２３０℃
検出器 (種類；ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器) ）温度２３０℃
サンプル注入；精バルプロ酸を希釈せずに０．２μＬを注入する。
【００３６】
〔バルプロ酸の吸光度測定〕
精バルプロ酸５ｇを秤量し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で２５ｍＬに溶液（希釈）して、下記条件にて、２６０ｎｍ、２８０ｎｍの吸光度測定を行なった。
装置：株式会社島津製作所製、ＵＶ−１６００ＰＣ型
（分析条件）
測定波長；２００〜８００ｎｍ
スキャン速度；中速
スリット幅；０．２ｍｍ
セル；光路長１０ｍｍ
なお、参照セルとして、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れたものを用いた。
【００３７】
精バルプロ酸の純度および吸光度の結果を下記表１にまとめた。
【００３８】
〔実施例２〕
第（IV）工程において、紫外線の照射時間を４時間、照度を１７．４ｍＷ／ｃｍ２（２５０ｎｍ）で、積算照射量を２５１０００ｍＪ／ｃｍ２（照度×時間（秒））に変更し、第（Ｖ）工程において、蒸留塔の高さを１０５ｍｍに変更した以外は実施例１と同様にして、精バルプロ酸を得た。得られた精バルプロ酸の純度および吸光度を実施例１と同様にして測定した結果を下記表１にまとめた。
【００３９】
〔比較例１〕
第（IV）工程（粗バルプロ酸への紫外線照射）を行なわなかった以外は実施例２と同様にして、バルプロ酸を得た。得られたバルプロ酸の純度および吸光度を実施例１と同様にして測定した結果を下記表１にまとめた。
【００４０】
【表１】
2014208619.tif 000002
【００４１】
実施例１、２の結果から、第（IV）工程（粗バルプロ酸への紫外線照射）を行なうことによって、吸光波長２６０ｎｍで０．３以下、かつ吸光波長２８０ｎｍで０．２以下であるバルプロ酸が得られることが分かる。また、実施例１、２のバルプロ酸は、波長２６０ｎｍで吸光度を持つ化合物や波長２８０ｎｍで吸光度を持つ化合物の含有量が比較例１のバルプロ酸よりも少ないことから、着色などの色相上の問題が発生し難いという効果があり、さらにこれら化合物に起因する副作用が起こり難いという効果もある。
【００４２】
なお、実施例１、２及び比較例１において、純度がともに１００％となっているが、これはＧＣで測定したバルプロ酸の純度である。しかし、本発明の製造方法で除去の対象としている不純物は、ＧＣ分析では測定結果に現れない程度の、極めて少量含有される不純物であり、この不純物は吸光度測定によって確認できるものである。したがって、上記のＵＶ吸光度結果から、実施例１、２の製造方法で得られた精バルプロ酸が比較例１の製造方法で得られたバルプロ酸よりも明らかに優れていることがわかる。