(57)【要約】【課題】タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、タンパク質キナーゼの、特にＪＡＫファミリーキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、上記化合物を含む薬学的に許容される組成物、および種々の疾患、状態、または障害の治療において上記組成物を使用する方法も提供する。これらの化合物および薬学的に許容されるその組成物は、患者における、増殖性疾患、心臓病、神経変性障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、または免疫媒介性疾患を含む種々の障害を治療する、またはその重症度を軽減するために有用である。2014024869.tif 000159【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2014024869.tif 000110
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
環Ａは、炭素原子を介してデアザプリンに連結された窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリールであり、但し、環Ａ中には１個を超える酸素または硫黄ヘテロ原子はなく、酸素または硫黄ヘテロ原子がある場合、環Ａ中には２個を超える窒素ヘテロ原子はなく、環Ａは、最大１〜３個のＲ８により場合によって置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４脂肪族であり、
Ｒ３は、−（Ｕ）ｍ−Ｘであり、
Ｕは、Ｃ１〜６脂肪族であり、最大２個のメチレン単位が、場合によって、かつ独立に、ＧＵで置き換えられており、Ｕは、１〜４個のＪＵで場合によって置換されており、
ＧＵは、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜１０脂環族であるか、あるいは２個のＲ６基が、それらが結合した原子とともに、３〜７員の脂環族またはヘテロシクリルを場合によって形成し、該脂肪族、脂環族、またはヘテロシクリルは、Ｒ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＲ”、ＯＣＯＲ”、ＣＯＮＨＲ”、またはＮＨＣＯＲ”で場合によって置換されており、Ｒ”は、Ｈまたは非置換Ｃ１〜６脂肪族であり、
ｍは、０または１であり、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、もしくは５〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されており、
Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員のヘテロシクリルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｒは、独立に、かつ場合によって、１〜６個のＪＲで置換されており、
各ＪＲは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０脂環族）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＪＲ基が、各ＪＲ基が結合した原子とともに、５〜７員の飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、
各ＪＵは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０脂環族）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＪＵ基が、各ＪＵ基が結合した原子とともに、５〜７員の飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、
各ＪＸは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０脂環族）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択され、
各Ｌは、独立に、Ｃ１〜６脂肪族であり、最大３個のメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で置き換えられており、
各ｎは、独立に、０または１であり、
各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは２個のＲ’基が、それらが結合した原子とともに、３〜６員の脂環族またはヘテロシクリルを場合によって形成し、該脂肪族、脂環族、またはヘテロシクリルは、Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ＊、−ＣＯＲ＊、ＯＣＯＲ＊、ＮＨＣＯＲ＊で場合によって置換されており、Ｒ＊は、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ７は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員のヘテロシクリルから選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＲ７基が、各Ｒ６基が結合した原子とともに、３〜８員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ８は、独立に、−（Ｃ１〜３脂肪族）ｙ−Ｒ９であり、Ｒ８は、１〜５個のＪＲ８で場合によって置換されており、
各ｙは、独立に、０または１であり、
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、ＮＨＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１０、またはＯＨであり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜４脂肪族であり、
各ＪＲ８は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、または非置換Ｃ１〜２脂肪族から独立に選択されるか、あるいは２個のＪＲ８が、それらが結合した炭素とともに、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成する］であって、
但し、該化合物は
【化２−１】
2014024869.tif 000111
【化２−２】
2014024869.tif 000112
【化２−３】
2014024869.tif 000113
【化２−４】
2014024869.tif 000114
（ここで、Ｒ’は、Ｍｅであり、Ｒ”は、Ｈであるか、またはＲ’は、
【化２−５】
2014024869.tif 000115
であり、Ｒ”は、Ｈであるか、またはＲ’は、Ｈであり、Ｒ”は、Ｍｅである）
【化２−６】
2014024869.tif 000116
【化２−７】
2014024869.tif 000117
（ここで、−（Ｙ）ｎ−Ｚは、
【化２−８】
2014024869.tif 000118
である）
【化２−９】
2014024869.tif 000119
（ここで、−（Ｙ）ｎ−Ｚは、
【化２−１０】
2014024869.tif 000120
である）
ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＨ３である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａは、下記
【化３】
2014024869.tif 000121
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ａは、下記
【化４】
2014024869.tif 000122
【化５】
2014024869.tif 000123
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
環Ａは、
【化６】
2014024869.tif 000124
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
環Ａは、
【化７】
2014024869.tif 000125
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
環Ａは、
【化８】
2014024869.tif 000126
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
環Ａは、
【化９】
2014024869.tif 000127
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されており、Ｒ１およびＲ２は、いずれもＨである］
から選択される、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
環Ａは、
【化１０】
2014024869.tif 000128
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
環Ａは、Ｒ８で置換されていない、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
環Ａは、１個のＲ８で置換されており、Ｒ８は、ハロゲンである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３は、Ｈでない、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｍは、１であり、Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）１−３、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、（ＣＨ２）１−３ＮＨＣ（Ｏ）、（ＣＨ２）１−３ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）、または（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｏから選択される、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏから選択される、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から選択される、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、またはＣＯＮＨＣＨ３で場合によって置換されているＣ１〜４脂肪族である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＣＦ３、または−ＣＮで場合によって置換されているＣ１〜３脂肪族である、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
ｍは、０である、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｘは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜７脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜８員のヘテロアリール、または５〜８員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｘは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜７員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｘは、Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニルであり、該基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
各ＪＸは、ハロゲン、Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜６脂環族）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
各ＪＸは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜７脂環族、ハロゲン、（ＣＨ２）０−３ＯＨ、（ＣＨ２）０−３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＯＣＨ２ＣＨ３、オキソ、（ＣＨ２）０−３ＮＨ２、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）０−３Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）０−３ＳＨ、（ＣＨ２）０−３ＳＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＳＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＣＮ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立に選択される、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
各ＪＸは、Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、オキソ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、もしくは−ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、または−ＣＯＣＨ３から独立に選択される、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式ＩＩ
【化１１】
2014024869.tif 000129
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
環Ａは、下記
【化１２】
2014024869.tif 000130
【化１３】
2014024869.tif 000131
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
環Ａは、
【化１４】
2014024869.tif 000132
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
環Ａは、
【化１５】
2014024869.tif 000133
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
環Ａは、
【化１６】
2014024869.tif 000134
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
環Ａは、
【化１７】
2014024869.tif 000135
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されており、Ｒ１およびＲ２は、いずれもＨである］
から選択される、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
環Ａは、
【化１８】
2014024869.tif 000136
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
環Ａは、Ｒ８で置換されていない、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ３は、Ｈでない、請求項２８から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
ｍは、１であり、Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）１−３、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、（ＣＨ２）１−３ＮＨＣ（Ｏ）、（ＣＨ２）１−３ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）、または（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｏから選択される、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏから選択される、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から選択される、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、またはＣＯＮＨＣＨ３で場合によって置換されているＣ１〜４脂肪族である、請求項２８から３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＣＦ３、または−ＣＮで場合によって置換されているＣ１〜３脂肪族である、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
ｍは、０である、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｘは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜７脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜８員のヘテロアリール、または５〜８員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている、請求項２８から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｘは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜７員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている、請求項４３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｘは、Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニルであり、該基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
各ＪＸは、ハロゲン、Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜６脂環族）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＪＸ基が、各ＪＸ基が結合した原子とともに、５〜７員の飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する、請求項２８から４５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
各ＪＸは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜７脂環族、ハロゲン、（ＣＨ２）０−３ＯＨ、（ＣＨ２）０−３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＯＣＨ２ＣＨ３、オキソ、（ＣＨ２）０−３ＮＨ２、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）０−３Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）０−３ＳＨ、（ＣＨ２）０−３ＳＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＳＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＣＮ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立に選択される、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
各ＪＸは、Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、オキソ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、もしくは−ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、または−ＣＯＣＨ３から独立に選択される、請求項４７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
【化４８】
2014024869.tif 000137
【化４９】
2014024869.tif 000138
【化５０】
2014024869.tif 000139
【化５１】
2014024869.tif 000140
【化５２】
2014024869.tif 000141
【化５３】
2014024869.tif 000142
【化５４】
2014024869.tif 000143
【化５５】
2014024869.tif 000144
【化５６】
2014024869.tif 000145
【化５７】
2014024869.tif 000146
【化５８】
2014024869.tif 000147
【化５９】
2014024869.tif 000148
【化６０】
2014024869.tif 000149
【化６１】
2014024869.tif 000150
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
【化６２】
2014024869.tif 000151
【化６３】
2014024869.tif 000152
【化６４】
2014024869.tif 000153
【化６５】
2014024869.tif 000154
【化６６】
2014024869.tif 000155
【化６７】
2014024869.tif 000156
【化６８】
2014024869.tif 000157
【化６９】
2014024869.tif 000158
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項５２】
化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、または免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
生体試料におけるＪＡＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生体試料を、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５１もしくは５２のいずれかに記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
【請求項５４】
患者におけるＪＡＫキナーゼ活性を阻害するための組成物であって、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５１もしくは５２のいずれかに記載の組成物を含む、組成物。
【請求項５５】
患者における、増殖性疾患、心臓病、神経変性障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、または免疫媒介性疾患から選択される状態の疾患を治療する、またはその重症度を軽減するための組成物であって、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項５１に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項５６】
化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択されるさらなる治療薬を含み、該さらなる治療薬は、治療されている疾患に適切である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記疾患または障害は、アレルギー性またはＩ型過敏反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再かん流／虚血、卒中、脱毛症、移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、関節リウマチ、固形悪性腫瘍、血液悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、および骨髄増殖性疾患である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記疾患または障害は、喘息である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記疾患または障害は、移植拒絶反応である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６０】
前記疾患または障害は、関節リウマチである、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６１】
前記疾患または障害は、乾癬である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６２】
前記疾患は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、または全身性肥満細胞症から選択される骨髄増殖性疾患である、請求項５７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および種々の障害の治療において上記組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たす。キナーゼのＪＡＫファミリーの下流の基質は、シグナル伝達および転写活性化（ＳＴＡＴ）タンパク質を含む。ＪＡＫ３は、アレルギー、喘息、移植拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症等の自己免疫疾患等、多数の異常な免疫反応の媒介、ならびに、固形悪性腫瘍および白血病およびリンパ腫等の血液悪性腫瘍に関与している。ＪＡＫ２は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、および全身性肥満細胞症を含む骨髄増殖性疾患に関与している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発することが大いに必要である。特に、ＪＡＫファミリーキナーゼの阻害剤として有用である化合物を開発することが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、タンパク質キナーゼ、特にＪＡＫファミリーキナーゼの阻害剤として有効であることが現在分かっている。これらの化合物は、一般式Ｉ
【０００５】
【化１９】
2014024869.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書において定義される通りである］を有する。
【０００６】
これらの化合物および薬学的に許容されるその組成物は、患者における、増殖性疾患、心臓病、神経変性障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、または免疫媒介性疾患を含む種々の障害を治療する、またはその重症度を軽減するために有用である。
【０００７】
本発明によって提供される化合物および組成物は、生物学的および病理学的現象におけるＪＡＫキナーゼの研究、そのようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル変換経路の研究、ならびに、新規キナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物
【化１】
2014024869.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
環Ａは、炭素原子を介してデアザプリンに連結された窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリールであり、但し、環Ａ中には１個を超える酸素または硫黄ヘテロ原子はなく、酸素または硫黄ヘテロ原子がある場合、環Ａ中には２個を超える窒素ヘテロ原子はなく、環Ａは、最大１〜３個のＲ８により場合によって置換されており、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜２脂肪族）ｐ−Ｒ４であり、Ｒ１は、１〜３個のＪＲ１で場合によって置換されており、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜２脂肪族）ｄ−Ｒ５であり、Ｒ２は、１〜３個のＪＲ２で場合によって置換されており、
ｐおよびｄは、それぞれ独立に、０または１であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、ＮＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、またはＯＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、ＮＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、またはＯＨであり、
各ＪＲ１は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、または非置換Ｃ１〜２脂肪族から独立に選択されるか、あるいは２個のＪＲ１が、それらが結合した炭素とともに、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成し、
各ＪＲ２は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、または非置換Ｃ１〜２脂肪族から独立に選択されるか、あるいは２個のＪＲ２が、それらが結合した炭素とともに、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ３は、−（Ｕ）ｍ−Ｘであり、
Ｕは、Ｃ１〜６脂肪族であり、最大２個のメチレン単位が、場合によって、かつ独立に、ＧＵで置き換えられており、Ｕは、１〜４個のＪＵで場合によって置換されており、
ＧＵは、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜１０脂環族であるか、あるいは２個のＲ６基が、それらが結合した原子とともに、３〜７員の脂環族またはヘテロシクリルを場合によって形成し、該脂肪族、脂環族、またはヘテロシクリルは、Ｒ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＲ”、ＯＣＯＲ”、ＣＯＮＨＲ”、またはＮＨＣＯＲ”で場合によって置換されており、Ｒ”は、Ｈまたは非置換Ｃ１〜６脂肪族であり、
ｍは、０または１であり、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、もしくは５〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されており、
Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員のヘテロシクリルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｒは、独立に、かつ場合によって、１〜６個のＪＲで置換されており、
各ＪＲは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０脂環族）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＪＲ基が、各ＪＲ基が結合した原子とともに、５〜７員の飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、
各ＪＵは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０脂環族）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＪＵ基が、各ＪＵ基が結合した原子とともに、５〜７員の飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、
各ＪＸは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０脂環族）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択され、
各Ｌは、独立に、Ｃ１〜６脂肪族であり、最大３個のメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で置き換えられており、
各ｎは、独立に、０または１であり、
各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは２個のＲ’基が、それらが結合した原子とともに、３〜６員の脂環族またはヘテロシクリルを場合によって形成し、該脂肪族、脂環族、またはヘテロシクリルは、Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ＊、−ＣＯＲ＊、ＯＣＯＲ＊、ＮＨＣＯＲ＊で場合によって置換されており、Ｒ＊は、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ７は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員のヘテロシクリルから選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＲ７基が、各Ｒ６基が結合した原子とともに、３〜８員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ８は、独立に、−（Ｃ１〜３脂肪族）ｙ−Ｒ９であり、Ｒ８は、１〜５個のＪＲ８で場合によって置換されており、
各ｙは、独立に、０または１であり、
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、ＮＨＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１０、またはＯＨであり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜４脂肪族であり、
各ＪＲ８は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、または非置換Ｃ１〜２脂肪族から独立に選択されるか、あるいは２個のＪＲ８が、それらが結合した炭素とともに、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成する］であって、
但し、該化合物は
【化２−１】
2014024869.tif 000004
でも
【化２−２】
2014024869.tif 000005
でもない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４脂肪族である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１は、Ｈである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４脂肪族である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＨ３である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２は、Ｈである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
環Ａは、下記
【化３】
2014024869.tif 000006
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
環Ａは、下記
【化４】
2014024869.tif 000007
【化５】
2014024869.tif 000008
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
環Ａは、
【化６】
2014024869.tif 000009
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
環Ａは、
【化７】
2014024869.tif 000010
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
環Ａは、
【化８】
2014024869.tif 000011
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１３）
環Ａは、
【化９】
2014024869.tif 000012
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されており、Ｒ１およびＲ２は、いずれもＨである］
から選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
環Ａは、
【化１０】
2014024869.tif 000013
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１５）
環Ａは、Ｒ８で置換されていない、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
環Ａは、１個のＲ８で置換されており、Ｒ８は、ハロゲンである、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ３は、Ｈでない、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
ｍは、１であり、Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）１−３、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、（ＣＨ２）１−３ＮＨＣ（Ｏ）、（ＣＨ２）１−３ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）、または（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｏから選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏから選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、またはＣＯＮＨＣＨ３で場合によって置換されているＣ１〜４脂肪族である、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＣＦ３、または−ＣＮで場合によって置換されているＣ１〜３脂肪族である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
ｍは、０である、項目１７に記載の化合物。
（項目２４）
Ｘは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜７脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜８員のヘテロアリール、または５〜８員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｘは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜７員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｘは、Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニルであり、該基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
各ＪＸは、ハロゲン、Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜６脂環族）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択される、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
各ＪＸは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜７脂環族、ハロゲン、（ＣＨ２）０−３ＯＨ、（ＣＨ２）０−３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＯＣＨ２ＣＨ３、オキソ、（ＣＨ２）０−３ＮＨ２、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）０−３Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）０−３ＳＨ、（ＣＨ２）０−３ＳＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＳＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＣＮ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立に選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
各ＪＸは、Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、オキソ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、もしくは−ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、または−ＣＯＣＨ３から独立に選択される、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
式ＩＩ
【化１１】
2014024869.tif 000014
を有する、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３１）
環Ａは、下記
【化１２】
2014024869.tif 000015
【化１３】
2014024869.tif 000016
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
環Ａは、
【化１４】
2014024869.tif 000017
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
環Ａは、
【化１５】
2014024869.tif 000018
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
環Ａは、
【化１６】
2014024869.tif 000019
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、項目３０に記載の化合物。
（項目３５）
環Ａは、
【化１７】
2014024869.tif 000020
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されており、Ｒ１およびＲ２は、いずれもＨである］
から選択される、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
環Ａは、
【化１８】
2014024869.tif 000021
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される、項目３０に記載の化合物。
（項目３７）
環Ａは、Ｒ８で置換されていない、項目３０から３６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ３は、Ｈでない、項目３０から３７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９）
ｍは、１であり、Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）１−３、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、（ＣＨ２）１−３ＮＨＣ（Ｏ）、（ＣＨ２）１−３ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）、または（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｏから選択される、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏから選択される、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から選択される、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、またはＣＯＮＨＣＨ３で場合によって置換されているＣ１〜４脂肪族である、項目３０から４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＣＦ３、または−ＣＮで場合によって置換されているＣ１〜３脂肪族である、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
ｍは、０である、項目３８に記載の化合物。
（項目４５）
Ｘは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜７脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜８員のヘテロアリール、または５〜８員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている、項目３０から４４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４６）
Ｘは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜７員のヘテロシクリルから選択される基であり、該基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｘは、Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニルであり、該基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
各ＪＸは、ハロゲン、Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜６脂環族）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＪＸ基が、各ＪＸ基が結合した原子とともに、５〜７員の飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する、項目３０から４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４９）
各ＪＸは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜７脂環族、ハロゲン、（ＣＨ２）０−３ＯＨ、（ＣＨ２）０−３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＯＣＨ２ＣＨ３、オキソ、（ＣＨ２）０−３ＮＨ２、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）０−３Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）０−３ＳＨ、（ＣＨ２）０−３ＳＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＳＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＣＮ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立に選択される、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
各ＪＸは、Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、オキソ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、もしくは−ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、または−ＣＯＣＨ３から独立に選択される、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
表１から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５２）
表２から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５３）
項目１から５２のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
（項目５４）
化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、または免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む、項目５３に記載の組成物。
（項目５５）
生体試料におけるＪＡＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生体試料を、項目１から５２のいずれか一項に記載の化合物、または項目５３もしくは５４のいずれかに記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
（項目５６）
患者におけるＪＡＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に、項目１から５２のいずれか一項に記載の化合物、または項目５３もしくは５４のいずれかに記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目５７）
患者における、増殖性疾患、心臓病、神経変性障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、または免疫媒介性疾患から選択される状態の疾患を治療する、またはその重症度を軽減する方法であって、該患者に、項目１から５３のいずれか一項に記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目５８）
前記患者に、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択されるさらなる治療薬を投与するさらなるステップを含み、該さらなる治療薬は、治療されている疾患に適切である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記疾患または障害は、アレルギー性またはＩ型過敏反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再かん流／虚血、卒中、脱毛症、移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、関節リウマチ、固形悪性腫瘍、血液悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、および骨髄増殖性疾患である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記疾患または障害は、喘息である、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記疾患または障害は、移植拒絶反応である、項目５９に記載の方法。
（項目６２）
前記疾患または障害は、関節リウマチである、項目５９に記載の方法。
（項目６３）
前記疾患または障害は、乾癬である、項目５９に記載の方法。
（項目６４）
前記疾患は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、または全身性肥満細胞症から選択される骨髄増殖性疾患である、項目５９に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
定義および一般的な専門用語
本明細書において使用する場合、別段の定めがない限り、下記の定義が当てはまるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table ofthe Elements、CAS版、およびHandbook of Chemistry andPhysics、第７５版、１９９４年に従って特定される。また、有機化学の一般原理は、「OrganicChemistry」、Thomas Sorrell、UniversityScience Books、ソーサリト、１９９９年、および「March'sAdvanced Organic Chemistry」、第５版、Smith,M.B.およびMarch, J.（編）、John Wiley & Sons、ニューヨーク、２００１年において記述されており、これらの全内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００９】
本明細書において記述する場合、本発明の化合物は、概して上記に例示したようなもの、または本発明の特定の分類、サブ分類、および種によって例証されるようなもの等、１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。「場合によって置換されている」という語句は、「置換されているか、または置換されていない」という語句と同義で使用されることが十分に理解される。一般に、「置換されている」という用語は、「場合によって」という用語が先行するか否かにかかわらず、所与の構造における１個または複数の水素ラジカルの、既定の置換基のラジカルによる置き換えを指す。別段の定めがない限り、場合によって置換されている基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造中の１つを超える位置を、既定の群から選択される１個を超える置換基で置換することが可能な場合、該置換基は、各位置において同じであってもよいし異なっていてもよい。
【００１０】
本明細書において記述する場合、「場合によって置換されている」という用語が一覧に先行するとき、前記用語は、その一覧中の後に続く置換可能な基すべてについて言及している。置換基ラジカルまたは構造が「場合によって置換されている」と特定も定義もされてない場合、その置換基ラジカルまたは構造は、置換されていない。例えば、Ｘが、ハロゲン、場合によって置換されているＣ１〜３アルキルまたはフェニルである場合、Ｘは、場合によって置換されているアルキルまたは場合によって置換されているフェニルのいずれであってもよい。同様に、「場合によって置換されている」という用語が一覧の後にあるとき、前記用語は、別段の定めがない限り、先行する一覧中の置換可能な基のすべてについても言及している。例えば、Ｘが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルまたはフェニルであり、ＸはＪＸで場合によって置換されている場合、Ｃ１〜３アルキルおよびフェニルはいずれもＪＸで場合によって置換されていてもよい。当業者には明らかなように、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＦ３等の基は、置換可能な基ではないため、含まれないと考えられる。
【００１１】
本発明によって想定される置換基の組合せは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものが好ましい。「安定な」という用語は、本明細書において使用する場合、それらの産生、検出、ならびに、好ましくは、本明細書において開示される目的のうちの１つまたは複数のためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件にさらされたときに、実質的に変性しない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分またはその他の化学反応性の高い条件の不在下において、少なくとも１週間、４０℃以下の温度に保ったときに、実質的に変性しないものである。
【００１２】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書において使用する場合、完全に飽和した、または１つもしくは複数の不飽和の単位を含有する、直鎖（すなわち、非分岐鎖）または分岐鎖の、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。別段の規定がない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。その他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。また他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基は、直鎖または分岐鎖の、置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含むがこれらに限定されない。脂肪族基のさらなる例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、およびｓｅｃ−ブチルを含む。
【００１３】
「脂環族」（または、「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）という用語は、完全に飽和した、または１つもしくは複数の不飽和の単位を含有するが、残りの分子との単一の結合点を有する芳香族ではなく、前記二環式環系中のあらゆる個々の環が３〜７員を有する炭化水素を指す。別段の規定がない限り、「脂環族」という用語は、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を指す。適切な脂環族基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルを含むがこれらに限定されない。脂肪族基のさらなる例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロヘプテニルを含む。
【００１４】
「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、本明細書において使用する場合、１個または複数の環員が独立に選択されたヘテロ原子であり、完全に飽和した、または１つもしくは複数の不飽和の単位を含有するが、残りの分子との単一の結合点を有する芳香族ではない、単環式、二環式、または三環式環系を指す。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」基は、１個または複数の環員が、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立に選択されるヘテロ原子であり、系中の各環が、３〜７個の環員を含有する、３〜１４個の環員を有する。
【００１５】
複素環式環の例は、下記の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；ならびに下記の二環：３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを含むがこれらに限定されない。
【００１６】
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素のあらゆる酸化形態、あらゆる塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもの等）、ＮＨ（ピロリジニル中のもの等）、またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもの等）を含む、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうちの１つまたは複数を意味する。
【００１７】
「不飽和」という用語は、本明細書において使用する場合、部分が１つもしくは複数の不飽和の単位を有することを意味する。
【００１８】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」内等でより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計６〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式炭素環系を指し、該系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、該系中の各環は３〜７個の環員を含有し、残りの分子との単一の結合点を有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と同義で使用され得る。アリール環の例は、フェニル、ナフチル、およびアントラセンを含み得る。
【００１９】
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」内等でより大きい部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を指し、該系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、該系中の少なくとも１つの環は１個または複数のヘテロ原子を含有し、該系中の各環は３〜７個の環員を含有し、残りの分子との単一の結合点を有する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素芳香族」という用語と同義で使用され得る。
【００２０】
ヘテロアリール環のさらなる例は、下記の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、ならびに下記の二環：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態において、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシ等を含む）基は、１個または複数の置換基を含有し得る。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、以下のＲ２およびＲ４の定義内に列挙するものから選択される。その他の適切な置換基は、ハロゲン；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ０で場合によって置換されているフェニル（Ｐｈ）；Ｒ０で場合によって置換されている−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ０で場合によって置換されている−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；Ｒ０で場合によって置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｓ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｓ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（ＮＯＲ０）Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０；−Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；または−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０を含み、それぞれ独立したＲ０は、水素、場合によって置換されているＣ１〜６脂肪族、置換されていない５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個の独立したＲ０が、各Ｒ０基が結合した原子とともに、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、または３〜８員のシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ０の脂肪族基上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、前述のＲ０(
のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは、置換されていない。
【００２２】
いくつかの実施形態において、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環は、１個または複数の置換基を含有し得る。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基の、または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に関して上記で列挙したものから選択され、さらに下記：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊を含み、各Ｒ＊は、水素または場合によって置換されているＣ１〜６脂肪族から独立に選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、前述のＲ＊のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは、置換されていない。
【００２３】
いくつかの実施形態において、非芳香族複素環式環の窒素上の任意選択の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋を含み、Ｒ＋は、水素、場合によって置換されているＣ１〜６脂肪族、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されている−Ｏ（Ｐｈ）、場合によって置換されている−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合によって置換されている−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、場合によって置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、または、酸素、窒素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環であるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個の独立したＲ＋が、各Ｒ＋基が結合した原子とともに、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、または３〜８員のシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意選択の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは、置換されていない。
【００２４】
上記で詳述したように、いくつかの実施形態において、２個の独立したＲ０（またはＲ＋、または本明細書において同様に定義されるその他任意の変数）は、各変数が結合した原子とともに、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、または３〜８員のシクロアルキル環を形成することができる。２個の独立したＲ０（またはＲ＋、または本明細書において同様に定義されるその他任意の変数）が、各変数が結合した原子と一緒になったときに形成される例示的な環は、下記を含むがこれらに限定されない：ａ）同じ原子に結合し、その原子とともに、環を形成する２個の独立したＲ０（またはＲ＋、または本明細書において同様に定義されるその他任意の変数）であって、例えばＲ０のいずれもが、窒素原子とともに、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成するＮ（Ｒ０）２を形成する；ならびに、ｂ）異なる原子に結合し、それらの原子の両方とともに、環を形成する２個の独立したＲ０（またはＲ＋、または本明細書において同様に定義されるその他任意の変数）であって、例えばフェニル基が２個のＯＲ０で置換されている場合
【００２５】
【化２０】
2014024869.tif 000022
、これら２個のＲ０は、それらが結合した酸素原子とともに、縮合６員酸素含有環
【００２６】
【化２１】
2014024869.tif 000023
を形成する。２個の独立したＲ０（またはＲ＋、または本明細書において同様に定義されるその他任意の変数）が、各変数が結合した原子と一緒になったときには、その他多種多様な環が形成でき、上記で詳述した例は限定を意図するものではないことが十分に理解される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、アルキルまたは脂肪族鎖は、別の原子または基で場合によって遮断されていることがある。これは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、前記その他の原子または基と場合によって交換されていることを意味する。そのような原子または基の例としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−［式中、Ｒは本明細書において定義される通りである］を含む場合があるがこれらに限定されない。別段の規定がない限り、任意選択の置き換えは、化学的に安定な化合物を形成する。鎖内および鎖の片端の両方で、すなわち、結合点および／または末端の両方で、任意選択の遮断が発生し得る。２つの任意選択の置き換えは、化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接していてもよい。別段の規定がない限り、末端において置き換えまたは遮断が発生する場合、置き換え原子は、末端においてＨと結合される。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が−Ｏ−で場合によって遮断されている場合、結果として生じる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨとなる場合がある。
【００２８】
本明細書において記述するように、置換基から引き抜かれた多環系内の１個の環の中心との結合（以下に示す）は、多環系内の環のいずれかにある任意の置換可能な位置における置換基の置換を表す。例えば、図ａは、図ｂに示す位置のいずれかにおいて考えられる置換を表す。
【００２９】
【化２２】
2014024869.tif 000024
これは、任意選択の環系と縮合された多環系（点線で表されるであろう）にも当てはまる。例えば、図ｃにおいて、Ｘは、環Ａおよび環Ｂ両方のための任意選択の置換基である。
【００３０】
【化２３】
2014024869.tif 000025
しかしながら、多環系内の２つの環が、各環の中心から引き抜かれた異なる置換基をそれぞれ有する場合、別段の規定がない限り、各置換基は、それが結合された環上での置換のみを表す。例えば、図ｄにおいて、Ｙは、環Ａのみのための任意選択の置換基であり、Ｘは、環Ｂのみのための任意選択の置換基である。
【００３１】
【化２４】
2014024869.tif 000026
別段の記述がない限り、本明細書で記載されている構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座））形態、例えば、各不斉中心、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体についてのＲおよびＳ配置を含むことも意図される。したがって、本化合物の、単一の立体化学異性体、ならびに、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。
【００３２】
別段の記述がない限り、本発明の化合物の互変異性型はすべて、本発明の範囲内である。また、別段の記述がない限り、本明細書で記載されている構造は、１個または複数の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００３３】
本発明の化合物の説明
本発明は、式Ｉの化合物
【００３４】
【化２５】
2014024869.tif 000027
または薬学的に許容されるその塩［式中、
環Ａは、炭素原子を介してデアザプリンに連結された窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリールであり、但し、環Ａ中には１個を超える酸素または硫黄ヘテロ原子はなく、酸素または硫黄ヘテロ原子がある場合、環Ａ中には２個を超える窒素ヘテロ原子はなく、環Ａは、最大１〜３個のＲ８により場合によって置換されており、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜２脂肪族）ｐ−Ｒ４であり、Ｒ１は、１〜３個のＪＲ１で場合によって置換されており、
Ｒ２は、−（Ｃ１〜２脂肪族）ｄ−Ｒ５であり、Ｒ２は、１〜３個のＪＲ２で場合によって置換されており、
ｐおよびｄは、それぞれ独立に、０または１であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、ＮＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、またはＯＨであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、ＮＣＨ３、ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、またはＯＨであり、
各ＪＲ１は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、または非置換Ｃ１〜２脂肪族から独立に選択されるか、あるいは２個のＪＲ１が、それらが結合した炭素とともに、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成し、
各ＪＲ２は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、または非置換Ｃ１〜２脂肪族から独立に選択されるか、あるいは２個のＪＲ２が、それらが結合した炭素とともに、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ３は、−（Ｕ）ｍ−Ｘであり、
Ｕは、Ｃ１〜６脂肪族であり、最大２個のメチレン単位が、場合によって、かつ独立に、ＧＵで置き換えられており、Ｕは、１〜４個のＪＵで場合によって置換されており、
ＧＵは、−ＮＨ−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ６ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ６−、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜１０脂環族であるか、あるいは２個のＲ６基が、それらが結合した原子とともに、３〜７員の脂環族またはヘテロシクリルを場合によって形成し、前記脂肪族、脂環族、またはヘテロシクリルは、Ｒ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ”、−ＣＯＲ”、ＯＣＯＲ”、ＣＯＮＨＲ”、またはＮＨＣＯＲ”で場合によって置換されており、Ｒ”は、Ｈまたは非置換Ｃ１〜６脂肪族であり、
ｍは、０または１であり、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、もしくは５〜１０員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されており、
Ｒは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員のヘテロシクリルから選択される、場合によって置換されている基であり、Ｒは、独立に、かつ場合によって、１〜６個のＪＲで置換されており、
各ＪＲは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０脂環族）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＪＲ基が、各ＪＲ基が結合した原子とともに、５〜７員の飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、
各ＪＵは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０脂環族）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＪＵ基が、各ＪＵ基が結合した原子とともに、５〜７員の飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、
各ＪＸは、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｎ）−Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜１０脂環族）、−（Ｌｎ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−（Ｌｎ）−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＮＯ２、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、またはＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＪＸ基が、各ＪＸ基が結合した原子とともに、５〜７員の飽和、不飽和、または部分飽和環を形成し、
各Ｌは、独立に、Ｃ１〜６脂肪族であり、最大３個のメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＣ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で置き換えられており、
各ｎは、独立に、０または１であり、
各Ｒ’は、独立に、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であるか、あるいは２個のＲ’基が、それらが結合した原子とともに、３〜６員の脂環族またはヘテロシクリルを場合によって形成し、前記脂肪族、脂環族、またはヘテロシクリルは、Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ＊、−ＣＯＲ＊、ＯＣＯＲ＊、ＮＨＣＯＲ＊で場合によって置換されており、Ｒ＊は、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、
Ｒ７は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員のヘテロシクリルから選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＲ７基が、各Ｒ６基が結合した原子とともに、３〜８員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ８は、独立に、−（Ｃ１〜３脂肪族）ｙ−Ｒ９であり、Ｒ８は、１〜５個のＪＲ８で場合によって置換されており、
各ｙは、独立に、０または１であり、
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、ＮＨＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１０、またはＯＨであり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜４脂肪族であり、
各ＪＲ８は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＣＨ３、ＮＣＨ３、ＣＮ、または非置換Ｃ１〜２脂肪族から独立に選択されるか、あるいは２個のＪＲ８が、それらが結合した炭素とともに、シクロプロピル環またはＣ＝Ｏを形成し、
但し、前記化合物は
【００３５】
【化２６−１】
2014024869.tif 000028
でも
【００３６】
【化２６−２】
2014024869.tif 000029
でもない］に関する。
【００３７】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４脂肪族である。さらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンである。またさらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００３８】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４脂肪族である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＨ３である。またさらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【００３９】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、いずれもＨである。
【００４０】
一実施形態において、環Ａは、下記
【００４１】
【化２７】
2014024869.tif 000030
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される。
【００４２】
さらなる実施形態において、環Ａは、下記
【００４３】
【化２８】
2014024869.tif 000031
【００４４】
【化２９】
2014024869.tif 000032
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される。
【００４５】
またさらなる実施形態において、環Ａは、下記
【００４６】
【化３０】
2014024869.tif 000033
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される。
【００４７】
別の実施形態において、環Ａは、下記
【００４８】
【化３１】
2014024869.tif 000034
から選択される。
【００４９】
別の実施形態において、環Ａは、下記
【００５０】
【化３２】
2014024869.tif 000035
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される。
【００５１】
別の実施形態において、環Ａは、下記
【００５２】
【化３３】
2014024869.tif 000036
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されており、Ｒ１およびＲ２は、いずれもＨである］
から選択される。
【００５３】
別の実施形態において、環Ａは、下記
【００５４】
【化３４】
2014024869.tif 000037
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される。
【００５５】
別の実施形態において、環Ａは、下記
【００５６】
【化３５】
2014024869.tif 000038
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されており、Ｒ１およびＲ２は、いずれもＨである］
から選択される。
【００５７】
別の実施形態において、環Ａは、下記
【００５８】
【化３６】
2014024869.tif 000039
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される。
【００５９】
別の実施形態において、環Ａは、下記
【００６０】
【化３７】
2014024869.tif 000040
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される。
【００６１】
一実施形態において、環Ａは、Ｒ８で置換されていない。別の実施形態において、環Ａは、１個のＲ８で置換されており、Ｒ８は、ハロゲンである。
【００６２】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈでない。
【００６３】
別の実施形態において、ｍは、１であり、Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）１−３、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、（ＣＨ２）１−３ＮＨＣ（Ｏ）、（ＣＨ２）１−３ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）、または（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｏから選択される。さらなる実施形態において、ｍは、１であり、Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏから選択される。またさらなる実施形態において、ｍは、１であり、Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏから選択される。またさらなる実施形態において、ｍは、１であり、Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から選択される。
【００６４】
別の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、またはＣＯＮＨＣＨ３で場合によって置換されているＣ１〜４脂肪族である。さらなる実施形態において、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＣＦ３、または−ＣＮで場合によって置換されているＣ１〜３脂肪族である。
【００６５】
別の実施形態において、ｍは、０であり、Ｕは、存在しない。
【００６６】
別の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜７脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜８員のヘテロアリール、または５〜８員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている。さらなる実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜７員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている。またさらなる実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニルであり、前記基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている。別の実施形態において、Ｘは、場合によって置換されているＣ６〜１０アリールではない。さらなる実施形態において、Ｘは、場合によって置換されているフェニルではない。
【００６７】
一実施形態において、各ＪＸは、ハロゲン、Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜６脂環族）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＪＸ基が、各ＪＸ基が結合した原子とともに、５〜７員の飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する。さらなる実施形態において、各ＪＸは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜７脂環族、ハロゲン、（ＣＨ２）０−３ＯＨ、（ＣＨ２）０−３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＯＣＨ２ＣＨ３、オキソ、（ＣＨ２）０−３ＮＨ２、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）０−３Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）０−３ＳＨ、（ＣＨ２）０−３ＳＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＳＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＣＮ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立に選択される。またさらなる実施形態において、各ＪＸは、Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、オキソ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、もしくは−ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、または−ＣＯＣＨ３から独立に選択される。別の実施形態において、ＪＸは、フェニルではない。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物
【００６９】
【化３８】
2014024869.tif 000041
または薬学的に許容されるその塩［式中、環ＡおよびＲ３は、上記で定義された通りである］を提供する。
【００７０】
式ＩＩの一実施形態において、環Ａは、下記
【００７１】
【化３９】
2014024869.tif 000042
【００７２】
【化４０】
2014024869.tif 000043
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される。
【００７３】
式ＩＩのさらなる実施形態において、環Ａは、下記
【００７４】
【化４１】
2014024869.tif 000044
【００７５】
【化４２】
2014024869.tif 000045
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される。
【００７６】
式ＩＩのさらに別の実施形態において、環Ａは、下記
【００７７】
【化４３】
2014024869.tif 000046
から選択される。
【００７８】
式ＩＩのまたさらなる実施形態において、環Ａは、下記
【００７９】
【化４４】
2014024869.tif 000047
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される。
【００８０】
式ＩＩのまたさらなる実施形態において、環Ａは、下記
【００８１】
【化４５】
2014024869.tif 000048
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される。
【００８２】
式ＩＩの別の実施形態において、環Ａは、下記
【００８３】
【化４６】
2014024869.tif 000049
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される。
【００８４】
式ＩＩの別の実施形態において、環Ａは、下記
【００８５】
【化４７】
2014024869.tif 000050
［式中、環Ａは、１〜３個のＲ８で場合によって置換されている］
から選択される。
【００８６】
式ＩＩの一実施形態において、環Ａは、Ｒ８で置換されていない。
【００８７】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈでない。
【００８８】
式ＩＩの別の実施形態において、ｍは、１であり、Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）１−３、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、（ＣＨ２）１−３ＮＨＣ（Ｏ）、（ＣＨ２）１−３ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）、または（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｏから選択される。さらなる実施形態において、ｍは、１であり、Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏから選択される。またさらなる実施形態において、ｍは、１であり、Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏから選択される。またさらなる実施形態において、ｍは、１であり、Ｕは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から選択される。
【００８９】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、またはＣＯＮＨＣＨ３で場合によって置換されているＣ１〜４脂肪族である。さらなる実施形態において、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＣＦ３、または−ＣＮで場合によって置換されているＣ１〜３脂肪族である。
【００９０】
式ＩＩの別の実施形態において、ｍは、０であり、Ｕは、存在しない。
【００９１】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜７脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜８員のヘテロアリール、または５〜８員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている。さらなる実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または５〜７員のヘテロシクリルから選択される基であり、前記基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている。またさらなる実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニルであり、前記基は、１〜４個のＪＸで場合によって置換されている。別の実施形態において、Ｘは、場合によって置換されているＣ６〜１０アリールではない。さらなる実施形態において、Ｘは、場合によって置換されているフェニルではない。
【００９２】
式ＩＩの一実施形態において、各ＪＸは、ハロゲン、Ｒ’、−（Ｌｎ）−Ｎ（Ｒ’）２、−（Ｌｎ）−ＳＲ’、−（Ｌｎ）−ＯＲ’、−（Ｌｎ）−（Ｃ３〜６脂環族）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｎ）−ＣＮ、−（Ｌｎ）−ＯＨ、−（Ｌｎ）−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲ’、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択されるか、あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＪＸ基が、各ＪＸ基が結合した原子とともに、５〜７員の飽和、不飽和、または部分飽和環を形成する。さらなる実施形態において、各ＪＸは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜７脂環族、ハロゲン、（ＣＨ２）０−３ＯＨ、（ＣＨ２）０−３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＯＣＨ２ＣＨ３、オキソ、（ＣＨ２）０−３ＮＨ２、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）０−３Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）０−３ＳＨ、（ＣＨ２）０−３ＳＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＳＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）０−３ＣＮ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立に選択される。またさらなる実施形態において、各ＪＸは、Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ２〜４直鎖または分岐鎖アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、オキソ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、もしくは−ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、または−ＣＯＣＨ３から独立に選択される。別の実施形態において、ＪＸは、フェニルではない。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物を提供し、前記化合物は、前記化合物がオーロラ−２（ＡＵＲ−Ａ）、Ｓｒｃ、ＣＤＫ２、またはＦｌｔ−３から選択される１つまたは複数のキナーゼを阻害するよりも低いＫｉで、ＪＡＫキナーゼを阻害する（すなわち、より強力である）。別の実施形態において、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物を提供し、前記化合物は、前記化合物がＪＡＫ３、オーロラ−２、Ｓｒｃ、ＣＤＫ２、またはＦｌｔ−３から選択される１つまたは複数のキナーゼを阻害するよりも低いＫｉで、ＪＡＫ２を阻害する。別の実施形態において、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物を提供し、前記化合物は、前記化合物がＥＲＫ２を阻害するよりも低いＫｉで、ＪＡＫキナーゼを阻害する。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、表１の化合物を提供する。
【００９５】
【化４８】
2014024869.tif 000051
【００９６】
【化４９】
2014024869.tif 000052
【００９７】
【化５０】
2014024869.tif 000053
【００９８】
【化５１】
2014024869.tif 000054
【００９９】
【化５２】
2014024869.tif 000055
【０１００】
【化５３】
2014024869.tif 000056
【０１０１】
【化５４】
2014024869.tif 000057
【０１０２】
【化５５】
2014024869.tif 000058
【０１０３】
【化５６】
2014024869.tif 000059
【０１０４】
【化５７】
2014024869.tif 000060
【０１０５】
【化５８】
2014024869.tif 000061
【０１０６】
【化５９】
2014024869.tif 000062
【０１０７】
【化６０】
2014024869.tif 000063
【０１０８】
【化６１】
2014024869.tif 000064
別の実施形態において、本発明は、表２の化合物を提供する。
【０１０９】
【化６２】
2014024869.tif 000065
【０１１０】
【化６３】
2014024869.tif 000066
【０１１１】
【化６４】
2014024869.tif 000067
【０１１２】
【化６５】
2014024869.tif 000068
【０１１３】
【化６６】
2014024869.tif 000069
【０１１４】
【化６７】
2014024869.tif 000070
【０１１５】
【化６８】
2014024869.tif 000071
【０１１６】
【化６９】
2014024869.tif 000072
使用、配合、および投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態において、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１７】
さらなる実施形態において、組成物は、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、または免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択される治療薬をさらに含む。
【０１１８】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と、薬学的に許容される担体、アジュバント、または賦形剤とを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料または患者におけるタンパク質キナーゼ、特にＪＡＫファミリーキナーゼを、測定可能な程度に阻害するために有効なものである。好ましくは、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与用に配合される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者への経口投与用に配合される。
【０１１９】
「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１２０】
したがって、本発明の別の態様において、薬学的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書において記述するような化合物のいずれかを含み、場合によって、薬学的に許容される担体、アジュバント、または賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、これらの組成物は、場合によって、１つまたは複数のさらなる治療薬をさらに含む。
【０１２１】
本発明の化合物のいくつかは、治療のための遊離形態で、または適切な場合、薬学的に許容されるその誘導体として存在し得ることも十分に理解されるであろう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、あるいは、必要とする患者への投与時に、本明細書において別途記述したような化合物、または代謝物もしくはその残留物を直接的または間接的に提供することができるその他任意の付加物または誘導体を含むがこれらに限定されない。本明細書において使用する場合、「阻害活性代謝物またはその残留物」という用語は、代謝物またはその残留物もＪＡＫファミリーキナーゼの阻害剤であることを意味する。
【０１２２】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内であって、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。
【０１２３】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野において既知である。例えば、S. M.Bergeらは、参照することにより本明細書に組み込まれるJ.Pharmaceutical Sciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において、薬学的に許容される塩について詳細に記述している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等の無機酸で、または、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸で、または、イオン交換等、当該技術分野において使用されるその他の方法を使用して形成される、アミノ基の塩が挙げられる。その他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩を含む。本発明は、本明細書で開示されている化合物の、あらゆる塩基性窒素含有基の四級化も想定している。そのような四級化によって、水溶性もしくは油溶性、または分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、ならびに、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、下級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成されたアミンカチオンを含む。
【０１２４】
上述したように、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、または賦形剤をさらに含み、これらは、本明細書において使用する場合、望ましい特定の剤形に適するような、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、またはその他の液体賦形剤、分散または懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤等を含む。Remington'sPharmaceutical Sciences、第１６版、E. W. Martin （MackPublishing Co.、ペンシルバニア州イーストン、１９８０年）では、薬学的に許容される組成物を配合するときに使用される種々の担体およびその調製のための既知の技術を開示している。何らかの望ましくない生物学的効果を生じさせる、または、薬学的に許容される組成物のその他任意の成分と有害性の様式で相互作用する等によって、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合でない限り、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。
【０１２５】
薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料のいくつかの例は、イオン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質；リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム等の緩衝物質；植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物；水、塩、または、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩等の電解質；コロイド状シリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；ポリアクリル酸塩；ロウ；ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー；羊毛脂；ラクトース、グルコース、およびスクロース等の糖類；コーンスターチおよびバレイショデンプン等のデンプン類；セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース等のその誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ロウ等の補形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油等の油類；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等のグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；およびリン酸緩衝液；ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等のその他の非毒性の適合する潤滑剤を含むがこれらに限定されず、さらに、配合者の判断により、着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および着香剤、保存料、ならびに酸化防止剤が組成物中に存在してもよい。
【０１２６】
「測定可能な程度に阻害する」という用語は、本明細書において使用する場合、本発明の化合物およびＪＡＫキナーゼを含む試料と、前記化合物の不在下でＪＡＫキナーゼを含む同等の試料との間の、キナーゼ活性、特にＪＡＫキナーゼ活性における測定可能な変化を意味する。
【０１２７】
本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、経鼻で、口腔内に、経膣で、または埋め込まれたリザーバを介して、投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、眼内、肝内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口で、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射剤形態は、水性または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する、当該技術分野において既知の技術によって配合され得る。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液等、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容される賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液、および生理食塩液がある。また、無菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。
【０１２８】
この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸等の脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、特にポリオキシエチル化された形の、オリーブ油またはヒマシ油等、天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロース、または、乳液および懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の配合において一般に使用される同様の分散剤等、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有する場合がある。ツイン（Ｔｗｅｅｎ）、スパン（Ｓｐａｎ）、および、薬学的に許容される固体、液体、もしくはその他の剤形の製造において一般に使用されるその他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサー等、一般に使用されるその他の界面活性剤を、配合目的で使用してもよい。
【０１２９】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用するための錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。一般に、ステアリン酸マグネシウム等の平滑剤も添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。経口使用するために水性懸濁液が必要な場合、有効成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わせられる。必要に応じて、いくつかの甘味料、香味料、または着色剤が添加される場合もある。
【０１３０】
また、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与できる。これらは、室温では固体だが直腸温では液体となり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性の補形剤と薬剤を混合することによって調製され得る。そのような材料としては、ココアバター、蜜ロウ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３１】
本発明の薬学的に許容される組成物は、特に、目、皮膚、または下部消化管の疾患を含む、治療標的が局所塗布によって容易に到達可能な領域または臓器を含む場合、局所的に投与することもできる。適切な局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれについて容易に調製され得る。
【０１３２】
下部消化管への局所塗布は、直腸坐剤配合物（上記参照）または適切な浣腸配合物によって成立する。局所経皮パッチを使用してもよい。
【０１３３】
局所塗布のために、薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏中に配合される場合がある。本発明の化合物の局所投与のための担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ、および水を含むがこれらに限定されない。また、薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリーム中に配合される場合もある。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルロウ、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を含むがこれらに限定されない。
【０１３４】
眼科使用のために、薬学的に許容される組成物は、例えば、等張性のｐＨ調整した無菌食塩水もしくはその他の水溶液中の微粉懸濁液として、または、好ましくは、等張性のｐＨ調整した無菌食塩水もしくはその他の水溶液中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウム等の保存料とともに、またはそれなしで配合される場合がある。また、眼科使用のために、薬学的に許容される組成物は、ワセリン等の軟膏中に配合される場合もある。本発明の薬学的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、医薬製剤の分野において既知の技術によって調製され、ベンジルアルコール、またはその他適切な保存料、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／またはその他従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１３５】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に配合される。
【０１３６】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含むがこれらに限定されない。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル等の乳化剤、ならびにそれらの混合物等、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含有し得る。経口組成物は、不活性希釈剤のほかに、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤等のアジュバント、甘味料、香味料、ならびに着香剤も含む場合がある。
【０１３７】
注射用製剤、例えば無菌注射用の水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の技術によって配合できる。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液等、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液、または乳液であってもよい。用いられ得る許容される賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および生理食塩液がある。また、無菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用いることができる。また、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製において使用される。
【０１３８】
注射用配合物は、例えば、細菌保持フィルタを通すろ過によって、または、使用前に、滅菌水もしくはその他の無菌注射用媒体中に溶解もしくは分散され得る無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌できる。
【０１３９】
本発明の化合物の効果を長引かせるためには、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または非結晶材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。その結果、化合物の吸収の速度はその溶解の速度に依存し、この速度は同様に、結晶サイズおよび結晶形態に依存する場合がある。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油状賦形剤中に溶解または懸濁することによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射用配合物は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を封入することによっても調製される。
【０１４０】
直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、常温では固体だが体温では液体となり、したがって直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ロウ等の適切な非刺激性の補形剤または担体と混合することによって調製できる、坐剤である。
【０１４１】
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を含む。そのような固形剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの、不活性で薬学的に許容される、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等の補形剤または担体、ならびに／あるいは、ａ）デンプン類、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収加速剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、ならびに、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物等の潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含む場合もある。
【０１４２】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖等の補形剤、および高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いることもできる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野において既知であるその他のコーティング等のコーティングおよび外殻を伴って調製され得る。それらは、場合によって乳白剤を含有してもよく、消化管のある部分において、場合によって遅延様式で、有効成分のみを、またはそれを優先的に放出する組成物のものであってもよい。使用され得る包埋組成物（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）の例は、ポリマー物質およびロウを含む。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖等の補形剤、および高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いることもできる。
【０１４３】
活性化合物は、上述したような補形剤を１つまたは複数有するマイクロカプセル形態であってもよい。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において既知であるその他のコーディング等のコーティングおよび外殻を伴って調製され得る。そのような固形剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の、少なくとも１つの不活性希釈剤と混和される場合がある。そのような剤形は、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化潤滑剤、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース等のその他の錠剤化補助剤も含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含む場合もある。それらは、場合によって乳白剤を含有してもよく、消化管のある部分において、場合によって遅延様式で、有効成分のみを、またはそれを優先的に放出する組成物のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびロウを含む。
【０１４４】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤、またはパッチを含む。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要とされる任意の保存料または緩衝剤と、要求され得るように混和される。眼科用配合物、点耳薬、および点眼薬も本発明の範囲内であると考えられる。また、本発明では、経皮パッチを使用することが、生体内への化合物の制御送達を提供するという付加的な利点を有すると考えている。そのような剤形は、適した媒体中に化合物を溶解または分注することによって作製できる。皮膚全体にわたる化合物のフラックスを増大させるために、吸収エンハンサーを使用してもよい。速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御できる。
【０１４５】
本発明の化合物は、好ましくは、投与を簡単に、かつ用量を均一にするために、用量単位形態で配合される。「用量単位形態」という表現は、本明細書において使用する場合、患者を治療するのに適切な薬剤の物理的に不連続な単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解される。ある特定の患者または有機体に対する特異的に有効な用量レベルは、治療されている障害およびその障害の重症度；用いられている特定化合物の活性；用いられている特定組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食生活；用いられている特定化合物の、投与時間、投与経路、および排泄速度；治療の持続時間；用いられている特定化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに、医療分野において既知である類似の要因を含む、多種多様な要因に依存することになる。
【０１４６】
単一剤形の組成物を生じさせるために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療されている宿主、特定の投与法に応じて変動することになる。好ましくは、組成物は、これらの組成物を受けている患者に、体重１ｋｇにつき１日０．０１〜１００ｍｇの用量の阻害剤を投与できるように配合されるべきである。
【０１４７】
治療または予防すべき特定の状態または疾患に応じて、その状態を治療または予防するために通常投与されるさらなる治療薬が、本発明の組成物中に存在する場合もある。本明細書において使用する場合、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与されるさらなる治療薬は、「治療されている疾患または状態に適切である」として知られている。
【０１４８】
例えば、増殖性疾患および癌を治療するために、化学療法剤またはその他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせてもよい。既知の化学療法剤の例は、グリーベック（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体を含むがこれらに限定されない。
【０１４９】
本発明の阻害剤と組み合わせられる場合もある薬剤のその他の例は、アリセプト（登録商標）およびエクセロン（登録商標）等、アルツハイマー病の治療剤；Ｌ−ドパ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン等、パーキンソン病の治療剤；βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、コパクソン（登録商標）、およびミトキサントロン等、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤；アルブテロールおよびシングレア（登録商標）等、喘息の治療剤；ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール等、統合失調症を治療するための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン等の抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン等の免疫調節剤および免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん剤、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン剤等の神経栄養因子；β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン等、心血管疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤等、肝疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子等、血液疾患を治療するための薬剤；ならびに、γグロブリン等、免疫不全疾患を治療するための薬剤を含むがこれらに限定されない。
【０１５０】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、唯一の活性薬剤としてその治療薬を含む組成物中に通常投与される量を超えることがない。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療薬の量は、治療効果のある唯一の薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となる。
【０１５１】
化合物および組成物の使用
一実施形態において、本発明は、患者におけるＪＡＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物または組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、患者におけるＪＡＫ介在性の状態または疾患を治療する、またはその重症度を軽減する方法を含む。「ＪＡＫ媒介性疾患」という用語は、本明細書において使用する場合、ＪＡＫファミリーキナーゼ、特にＪＡＫ２またはＪＡＫ３が役割を果たすことが知られている、あらゆる疾患またはその他の有害状態を意味する。さらなる実施形態において、本発明は、ＪＡＫ３媒介性疾患を治療する方法を含む。そのような状態は、アレルギー性またはＩ型過敏反応等の免疫反応、喘息、移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症等の自己免疫疾患、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）等の神経変性障害、ならびに、固形悪性腫瘍および白血病およびリンパ腫等の血液悪性腫瘍を含むがこれらに限定されない。別の実施形態において、本発明は、例えば骨髄増殖性疾患等のＪＡＫ２媒介性疾患を治療するための方法を含む。
【０１５３】
別の実施形態において、本発明は、増殖性疾患、心臓病、神経変性障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、免疫障害、または免疫媒介性疾患から選択される状態の疾患を治療する、またはその重症度を軽減する方法であって、前記患者に、本発明の化合物または組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５４】
さらなる実施形態において、本発明は、前記患者に、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、または免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択されるさらなる治療薬を投与するさらなるステップを含み、前記さらなる治療薬は、治療されている疾患に適切であり、前記さらなる治療薬は、単一剤形として前記組成物とともに、または複合剤形の一部として前記組成物とは別個に投与される。
【０１５５】
一実施形態において、疾患または障害は、アレルギー性またはＩ型過敏反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再かん流／虚血、卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、脱毛症、移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症、ならびに、固形悪性腫瘍および白血病およびリンパ腫等の血液悪性腫瘍である。さらなる実施形態において、前記疾患または障害は、喘息である。別の実施形態において、前記疾患または障害は、移植拒絶反応である。
【０１５６】
別の実施形態において、本発明の化合物または組成物は、骨髄増殖性疾患を治療するために使用できる。一実施形態において、骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、または慢性特発性骨髄線維症である。別の実施形態において、骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞症、非定型ＣＭＬ、または若年性骨髄単球性白血病である。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明は、生体試料におけるＪＡＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、本発明の化合物または組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【０１５８】
「生体試料」という用語は、本明細書において使用する場合、エクスビボ試料を意味し、細胞培養またはその抽出物；組織または臓器試料またはその抽出物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；および、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくはその他の体液またはその抽出物を含むがこれらに限定されない。
【０１５９】
生体試料におけるキナーゼ活性、特にＪＡＫキナーゼ活性の阻害は、当業者に既知の多種多様な目的に有用である。そのような目的の例としては、輸血、臓器移植、生物検体保管、および生物学的アッセイを含むがこれらに限定されない。
【０１６０】
本発明のいくつかの実施形態において、化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、前述の障害のうちの１つまたは複数を治療する、またはその重症度を軽減するために有効な量である。本発明の方法による化合物および組成物は、障害または疾患を治療する、またはその重症度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与できる。正確な所要量は、被検体の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与法等に応じて、被検体ごとに異なる。
【０１６１】
代替的な実施形態において、本発明の方法は、前記患者にさらなる治療薬を別個に投与する、さらなるステップを含む。これらのさらなる治療薬は、別個に投与される場合、本発明の組成物の投与の前に、連続して、またはその後に、患者に投与され得る。
【０１６２】
本発明の化合物またはその医薬組成物は、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテル等の埋め込み型医療機器をコーティングするために使用することもできる。例えば血管ステントは、再狭窄（損傷後に血管壁が再度狭くなること）を克服するために使用されてきた。しかしながら、ステントまたはその他の埋め込み型機器を使用している患者は、血栓形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない効果は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物で機器をあらかじめコーティングすることにより、予防または緩和することができる。
【０１６３】
適切なコーティング、およびコーティングされた埋め込み型機器の一般的な調製については、米国特許第６０９９５６２号、第５８８６０２６号、および第５３０４１２１号において記述されている。コーティングは、一般に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物等の生体適合性ポリマー材料である。組成物中における制御放出特性を供与するために、場合によって、コーティングを、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはそれらの組合せの適切なトップコートでさらに覆ってもよい。本発明の化合物でコーティングした埋め込み型機器は、本発明のもう１つの実施形態である。化合物を、ビーズ等の埋め込み型医療機器にコーティングして、または、ポリマーもしくはその他の分子と共配合して「薬物デポー」を提供することにより、薬物の水溶液の投与よりも長期間にわたって薬物を放出させることができる。
【０１６４】
化合物の合成および特性解析の手順
本発明の化合物は一般に、類似化合物のための当業者に既知である方法によって、または、以下の実施例において記載する方法によって調製できる。例えば、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００５／０９５４００およびＷＯ２００６／１２７５８７において記述されている実施例を参照されたい。
【０１６５】
実施例中において提供されるすべての参照文献は、参照することにより本明細書に組み込まれる。本明細書において使用する場合、すべての略語、符号、および規則は、最近の科学文献において使用されているものと一致する。例えば、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれるＪａｎｅｔ  Ｓ．  Ｄｏｄｄ（編）、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：  Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ、第２版、ワシントンＤＣ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年を参照されたい。
【０１６６】
一般的合成スキーム
【０１６７】
【化７０】
2014024869.tif 000073
Ｐ＝トシルまたはメシル等の保護基、Ｍ＝ボロン酸、ボロン酸エステル、トリアルキルスタンナン（ｔｒｉａｌｋｙｌｓｔａｎｎａｎｅ）、またはジンケート。
【０１６８】
本発明の化合物は、上記で概説した一般的アプローチに従って合成され得る。適切に保護された４−ヨードデアザプリンを始めとして、ヘテロアリールボロン酸またはピナコールボランエステルとのパラジウム触媒クロスカップリングを成立させることができる。代替として、対応するハロゲン化アリールから誘導されたヘテロアリールスタンナンまたは亜鉛酸アリール（ａｒｙｌｚｉｎｃａｔｅｓ）をクロスカップリング反応において使用してもよい。デアザプリンの脱保護およびそれに続くＲ基のさらなる生成により、所望の化合物が提供される。
【０１６９】
上記の合成スキームにおいて使用され得る例示的なヘテロアリール前駆体は、下記の出版物：ＷＯ２００４／０８１００８；ＷＯ２００５／０６３７５５；ＷＯ２００３／０５３９２５；Wendtら、Bioorg.Med. Chem. Lett.、１４巻、１２号、３０６３〜３０６８
頁（２００４年）；Hocekら、J.Med. Chem.、４８巻、１８号、５８６９〜５８７３頁（
２００５年）；Malamasら、J. Med. Chem.、４７巻、２１号、５０２１〜５０４０頁（２００４年）；Xuら、Bioorg.Med. Chem.Lett.、１５巻、１０号、２５３３〜２５３６頁
（２００５年）；および、Advanced Synthesis &Catalysis、３４５巻、９、１０号、１
１０３頁〜（２００３年）において記述されている。また、多数のヘテロアリール前駆体が市販されている。
【実施例】
【０１７０】
（実施例１）
本発明のチアゾリル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１７１】
【化７１】
2014024869.tif 000074
Ｘはハロゲンであり、Ｙは保護基（例えば、トシラート）である。
（ａ）トリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニル）スズ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、トルエン、９０℃、（ｂ）６Ｎ  ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ
（ｃ）ＨＢｒ、ＨＯＡｃ
【０１７２】
【化７２】
2014024869.tif 000075
４−クロロ−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：２５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の［１０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ］の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの溶液に、［２．８６ｇ、７１．６ｍｍｏｌ］の水素化ナトリウム（６０％油中分散）を５分間かけて慎重に数回に分けて添加した。続いて、反応物を、窒素ガスブランケット下、常温で３０分間攪拌させた。次に、［１２．９６ｇ、６８．０ｍｍｏｌ］の固体トルエンスルホニルクロリドを一度に添加し、反応混合物を、常温でさらに１時間攪拌させた。続いて、反応物に１０ｍＬの水を慎重に添加し（過剰な水素化物のクエンチ）、減圧下で溶媒を除去し、元の体積の１／４とした。その後、残留物を３００ｍＬの水中に懸濁し、常温で３０分間攪拌し、吸引ろ過により白色固体として単離した。材料をさらなる水で洗浄し、湿ったケーキを最小限のアセトニトリル中に懸濁し、常温で終夜攪拌した。吸引ろ過によって沈殿物を単離し、冷アセトニトリルで慎重に洗浄し、ヘキサンで洗浄し、材料を風乾させた。収量：１７．２ｇのオフホワイトの固体（８５％）。
【０１７３】
NMR: 500MHz : CDCL3 δ8.75(s,1H), 8.09(d,2HJ=8.5Hz), 7.78(d,1H J= 4.1Hz),7.36(d,2H J=8.5Hz), 6.70(d,1H J= 4.1Hz),2.4(s,3H).
【０１７４】
【化７３】
2014024869.tif 000076
４−ヨード−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：［５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ］の４−クロロ−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、１００ｍＬの冷却攪拌４７％安定化ヨウ化水素酸に０℃で少量ずつ添加し、１時間冷却攪拌し、その後、温度を常温まで温め、さらに５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、吸引ろ過によって固体を単離し、その固体をさらなる水で洗浄した。粗固体をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去し、ヘキサン／ＭＴＢＥの２：１混合物で粉砕して、５．７ｇの白色物質（８８％）を産出した。
【０１７５】
NMR: 500MHz : CDCL3 δ8.61(s,1H),8.06(d,2H J=8.5Hz), 7.75(d,1H J= 4.1Hz),7.32(d,2H J=8.5Hz), 6.45(d,1H J=4.1Hz), 2.4(s,3H).
【０１７６】
【化７４】
2014024869.tif 000077
４−（１−エトキシ−ビニル）−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン：［１０ｇ、２５ｍｍｏｌ］の４−ヨード−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、［２．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ］のパラジウム（ＩＩ）ビス−トリフェニルホスフィンジクロリドとともに、２００ｍＬの乾燥トルエン中に溶解／懸濁した。混合物を窒素ガスで約５分間パージした後、窒素ガス雰囲気下、混合物を油浴中で９０℃まで加熱した。１００ｍＬの乾燥トルエン中の［１２．６６ｍＬ、１３．５４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ］のトリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニル）スズを、２時間かけてゆっくり滴下添加した。添加完了後、混合物を窒素下でさらに６時間加熱した。反応物を常温まで冷却し、残留体積が元の１／５になるまで、減圧下で溶媒を除去した。このスラリーに１６０ｍＬの石油エーテルを添加し、混合物を１時間攪拌し、吸引ろ過によって固体を単離し、石油エーテルで洗浄した。湿った固体をアセトニトリル中でスラリー状にし、１時間攪拌し、吸引ろ過によって固体を再単離し、風乾させた。結果として生じた８２％収率を表す淡黄色固体７．２ｇを、さらなる処理を施すことなく利用した。
【０１７７】
NMR: 500MHz : CDCL3 δ8.9(s,1H), 8.07(d,2H, J=8.5Hz), 7.7(d, 1H, J=4.1Hz),7.28(d,2H, J=8.5Hz), 7.04(d,1H, J=4.1Hz),5.7(d,1H, J=2Hz), 4.58(d,1H,J=2Hz),4.0(四重線,2H), 2.4(s,3H), 1.5(t,3H).
【０１７８】
【化７５】
2014024869.tif 000078
１−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エタノン：［７．２５ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ］の４−（１−エトキシ−ビニル）−７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、それぞれ５０ｍＬのメタノールおよびＴＨＦ中に溶解し、１０ｍＬの６Ｎ  ＨＣＬとともに常温で４．０時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液とに分配した。有機画分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料をＭＴＢＥおよび石油エーテル（１：４）の混合物で数時間粉砕し、吸引ろ過によって固体を最終的に単離し、風乾させた。８９％収率を表す５．９５ｇの淡黄色物質を、それ以上精製することなく使用した。
【０１７９】
NMR: 500MHz CDCL3 δ9.0(s,1H),8.08(d,2H, J=8.4Hz), 7.87(d,, 1H, J=4.1Hz),7.3(m,3H), 2.8(s,3H), 2.4(s,3H).
【０１８０】
【化７６】
2014024869.tif 000079
２−ブロモ−１−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エタノン：［５．９５ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ］の１−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エタノンを、９０ｍＬの氷酢酸、および酢酸中の［７．５３ｍＬ、１０．１９７ｇ、３７．７６ｍｍｏｌ］の３０％臭化水素中に溶解／懸濁した。この攪拌混合物に、１０ｍＬの氷酢酸中の［０．９７０ｍＬ、３．０２ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ］の臭素を、常温で１．０時間かけて滴下添加した。反応物を常温でさらに４．０時間攪拌し、その間に黄色沈殿物が形成された。減圧下で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液とに分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。粗固体をＭＴＢＥで終夜粉砕／攪拌し、吸引ろ過によって固体を単離し、風乾させて、４．２ｇの淡黄色固体（５６．６％収率）を産出した。
【０１８１】
NMR: 500MHz :CDCL3 δ9.1(s,1H), 8.09(d,2H,J=8.5Hz), 7.93(d,1H, J=4.0Hz),7.33(d,2H, J=8.5Hz). 7.29(d,1H, J=4.0Hz),4.83(s,2H), 2.4(s,3H).
【０１８２】
【化７７】
2014024869.tif 000080
４−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミン：７５ｍＬのアセトンに、［４．２ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ］の２−ブロモ−１−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エタノン、続いて［０．８１ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ］のチオ尿素を連続的に添加した。その後、反応物を常温で４．０時間攪拌した。吸引ろ過によって淡黄色沈殿物を収集し、より多くのアセトンで洗浄した。粗ケーキを２０ｍＬのトリエチルアミン中に懸濁し、１時間攪拌した。続いて、材料を水で希釈し、吸引ろ過して固体を単離した。湿ったケーキをアセトニトリルで粉砕し、吸引ろ過によって固体を再度単離し、風乾させた。ベージュ色の固体２．６ｇは、７２％収率の遊離塩基を表す。
【０１８３】
NMR: 500MHz : CDCL3 δ8.92(s,1H),8.08(d,2H, J=8.5Hz), 7.73(d,1H, J=4.1Hz),7.70(s,1H), 7.42(d,1H, J=4.1Hz),7.28(d,2H, J=8.5Hz), 5.1(br m,2H, 交換性),2.4(s,3H).
【０１８４】
【化７８】
2014024869.tif 000081
３−メチル−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−ブチルアミド（化合物３１）：マイクロ波バイアル内に収納された１ｍＬの乾燥ピリジン中の［６０ｍｇ、０．１６１５ｍｍｏｌ］の４−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミンの溶液に、［４６ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ］のＥＤＣＩおよび［２７μＬ、２５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ］のイソ吉草酸を連続的に添加した。反応物を、マイクロ波で１０分間、１５０℃まで加熱した（１５０Ｗ）。バイアルを開け、窒素気流下でピリジンを除去した後、ＴＨＦ／メタノール（２：１）の混合物中に残留物を再溶解した。この溶液に、５０％水酸化ナトリウムを３滴添加し、反応物を常温で約１時間攪拌した。ＨＰＬＣによって加水分解が完了したことを判定し、濃縮塩酸（１１．０Ｍ）を添加することによって反応物を低ｐＨにした。窒素ガス流によって溶媒を除去し、残留物をＤＭＳＯ中に溶解し、粒子状物質を沈降させた後、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸を溶離液として利用するＣ１８ＨＰＬＣによって粗材料を精製した。これは、水性ＨＰＬＣ画分の凍結乾燥後に、１４ｍｇの最終生成物をＴＦＡ塩として産出した。２０．８％収率。
【０１８５】
４−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミンから合成されるその他すべてのアミド誘導体は、類似の様式で実現された。
【０１８６】
【化７９】
2014024869.tif 000082
３−メチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−｛４−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ブチルアミド：［１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ］の３−メチル−Ｎ−｛４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ブチルアミドを、１ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、この溶液に［１３．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ］の水素化ナトリウム（６０％油中分散）を添加し、反応物を４０℃で１０分間攪拌した後、［２１．５μＬ、３７．３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ］のｎ−ヨウ化プロピルを一度に添加した。反応物を４０℃でさらに１時間攪拌した。反応が完了したことを判定した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をメチルｔ−ブチルエーテルで粉砕し、ろ液を油からデカントした。粉砕を再度実施し、粗反応混合物を常温で終夜攪拌して、材料を凝固させた。吸引ろ過によって材料を単離し、より多くのエーテルで、また石油エーテルでも洗浄し、風乾させた。これにより、７６％収率を表す８３ｍｇの濃ベージュ色の粉末を得た。
【０１８７】
【化８０】
2014024869.tif 000083
３−メチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−チアゾール−２−イル］−ブチルアミド（化合物１０３）：２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解された５５ｍｇ［０．１１ｍｍｏｌ］の３−メチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−｛４−［７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ブチルアミドに、ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液を５滴添加し、バイアルに蓋をして、８０℃で４時間加熱／攪拌した。ＨＰＬＣによって反応が完了したことを判定し、反応物を冷却した。Ｎ２気流下で溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を除去した。水／アセトニトリル／ＴＦＡを溶離液として用い、Ｃ１８シリカで粗生成物を精製し、１５ｍｇの黄色固体を単離し、これは３９％収率に相当するものであった。
【０１８８】
（実施例２）
本発明のピロリル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１８９】
【化８１】
2014024869.tif 000084
４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（３’）：Ｎ２下、化合物１’（１．３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）および化合物２’（１．１当量、９．３４ｍｍｏｌ）、ならびにＫ２ＣＯ３（３．３当量、２８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中の９ｍＬのジオキサンおよび３ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解した。この反応混合物に、触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、管を１７０℃で１０分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却後、生成物を破砕し、ろ過して固体を取り除き、Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮでそれぞれ洗浄して、表題化合物３’を定量的に得た。ＭＳ＋１＝３９７．２。
【０１９０】
４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４’）：前ステップの化合物３’が入ったマイクロ波管に、ＬｉＯＨ（４当量、３３．９６ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５０℃で１０分間マイクロ波照射した。反応混合物をビーカーに注ぎ、反応混合物に２Ｎ  ＨＣｌを滴下添加して、溶液のｐＨを４〜５に調整した。溶液を酸性化する過程において、沈殿物が形成され、ろ過して固体を取り除き、Ｈ２Ｏで広範にわたって、その後、少量のＣＨ３ＣＮで洗浄した。乾燥して、表題化合物４’を定量的に得た。ＭＳ＋１＝２２９．１。
【０１９１】
４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（５’）：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物４’（０．１ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに、ＥＤＣ（２当量、０．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．５当量、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。アミン（１．２当量、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２〜３時間攪拌した。逆相ＨＰＬＣを使用して、最終化合物を精製した。
【０１９２】
（実施例３）
本発明のフラニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１９３】
【化８２】
2014024869.tif 000085
５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−フラン−２−カルバルデヒド（８’）：Ｎ２下、化合物１’（０．８７５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および化合物７’（１．０１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ならびにＫＦ（３．３当量、１８．８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中の１０ｍＬのジオキサン中に溶解した。この反応混合物に、触媒量のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５％ｍｏｌ）およびＰ（ｔ−Ｂｕ）３（０．０４５％ｍｏｌ）を添加し、管を１６０℃で１５分間マイクロ波照射した。濃縮された後、反応混合物にＣＨ３ＣＮを添加した。生成物を沈殿させ、ろ過して固体を取り除き、Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮでそれぞれ洗浄して、表題化合物８’を得た。ＭＳ＋１＝２１４．１。
【０１９４】
５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−フラン−２−カルボン酸（９’）：リン酸二水素ナトリウム（２１０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（０．７４２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）、および亜塩素酸ナトリウム（１２７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で、ｔ−ＢｕＯＨ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．４ｍＬ）中の化合物８’（７４．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加し、溶液を室温で終夜攪拌した。その溶液に水を添加し、リン酸の２０％水溶液によって、水層をｐＨ２に調整した。沈殿物が形成され、これをろ過して取り除き、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、表題化合物９’（３２ｍｇ、４０％）を得た。
【０１９５】
５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−フラン−２−カルボン酸アミド（１０’）：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物９’（０．１ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに、ＥＤＣ（２当量、０．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．５当量、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。アミン（１．２当量、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２〜３時間攪拌した。逆相ＨＰＬＣを使用して、最終化合物を精製した。
【０１９６】
（実施例４）
本発明のピラゾリル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０１９７】
【化８３】
2014024869.tif 000086
４−（１Ｈ−ピラゾ−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３’）：４−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２’、０．８００ｇ、２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩、３．５ｍｌの２Ｍ  ＫＯＡｃ、０．１２ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、および１０ｍｌの１，４−ジオキサンの反応混合物を、２０分間Ｎ２気泡を発生させることにより、脱酸素化した。反応混合物を１４０℃のマイクロ波シンセサイザで１０分間加熱した。ワークアップ：反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキは２．０ｇ、９５％の純粋な表題生成物、収率５０％である。
【０１９８】
４−（１−（ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（１４’の例）：４−（１Ｈ−ピラゾ−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン、３−ブロモヘキサン、およびＣｓＣＯ３のＤＭＦ懸濁液を８０℃で終夜攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、産生ピークおよび若干の出発原料を示した。ワークアップを行わず、反応混合物に次のステップを続行した。収率は算出しなかった。
【０１９９】
４−（１−（ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５’の例、化合物９４）：４−（１−（ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジンの粗産生混合物に、１ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加し、反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発原料を示さなかった。ワークアップ：反応混合物をシリンジフィルタでろ過し、前処理ＨＰＬＣに注入し、生成物画分を収集してＥＺ−２Ｐｌｕｓで乾燥した。収率は算出しなかった。
【０２００】
（実施例５）
本発明のチアゾリル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０２０１】
【化８４】
2014024869.tif 000087
ｉ）ボロン酸エステル、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ  ２：１、Ｋ３ＰＯ４、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１１０℃；ｉｉ）ＮａＨ２ＰＯ４、ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ、１０ｏＣ、ＮａＣｌＯ２；ｉｉｉ）ＤＭＦ、ＰｙＢＯＰ、ＮＭＭ、ＮＨＲａＲｂ
【０２０２】
【化８５】
2014024869.tif 000088
４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フラン−２−カルバルデヒド：１ｇ［４．５ｍｍｏｌ］の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フラン−２−カルバルデヒド、５５０ｍｇ［３．６ｍｍｏｌ］の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、および１．５２ｇ［６．７ｍｍｏｌ］のリン酸三カリウムを、２０ｍＬのＤＭＦおよび１０ｍＬの水中に入れ、常温で１０分間攪拌しながら、窒素ガスでパージした。この攪拌懸濁液に、４００ｍｇ［０．４５ｍｍｏｌ］のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を一度に添加し、反応槽を１１０℃に予熱した浴中に入れた。反応物を、窒素雰囲気下で３０分間攪拌および加熱した（分析液体クロマトグラフィーによって完了したことを判定した）。反応混合物を冷却および吸引ろ過して、沈殿物として存在するリガンドを除去し、これを少量のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ  ２：１で洗浄した。複合ろ液を減圧下で元の体積の４分の１まで減少させ、攪拌しながら水でゆっくり希釈した。結果として生じた微細沈殿物を遠心分離し、ペレットをより多くの水で洗浄し、再度遠心分離し、アセトニトリルが入ったＲＢに移した。この溶媒を減圧乾固した。材料である６７０ｍｇ（収率８７％）の淡ベージュ色の粉末を、それ以上精製することなく続行した。ＬＣ／ｍｓ  ｍ＋１＝２１４。
【０２０３】
【化８６】
2014024869.tif 000089
４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸：６００ｍｇ［２．８２ｍｍｏｌ］の４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フラン−２−カルバルデヒドを、５．０ｍＬのＤＭＳＯ／２．０ｍＬの水中に溶解し、２１０ｍｇ［１．７５ｍｍｏｌ］のリン酸二水素ナトリウムとともに攪拌し、結晶化を生じさせないように、可能な限り低い温度に低下させた。４．０ｍＬの水中の５３２ｍｇの亜塩素酸ナトリウム［５．８８ｍｍｏｌ］を、この攪拌溶液にゆっくり滴下添加した。溶液を常温まで温め、水で希釈して沈殿物を生じさせた。微細な綿毛状物質を遠心分離し、水で洗浄し、再度遠心分離した。油状のペレットをアセトニトリルが入ったＲＢに移し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＭＴＢＥ／アセトニトリル（４：１）の混合物とともに終夜攪拌し、朝、吸引ろ過によって粉末を単離し、同じ混合物で洗浄して風乾させた。材料である（収率６４．６％）ベージュ色の粉末を、それ以上精製することなく利用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ＋１  ２３０／ｍ−１  ２２８。
【０２０４】
【化８７】
2014024869.tif 000090
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）フラン−２−カルボキサミド（化合物２３１）：３５ｍｇ［０．１５３ｍｍｏｌ］の４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸を１．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、１２０ｍｇ［０．２２ｍｍｏｌ］のＰｙＢＯＰ、５０μＬ［４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ］のＮ−メチルモルホリン、および５０ｍｇ［０．２６ｍｍｏｌ］のＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）Ｎ−２−シクロプロピルエチルアミンとともに常温で終夜攪拌した。窒素気流下、３０℃で溶媒を除去し、残留物を数滴のＴＦＡとともにメタノール中に溶解し、存在するアミンをプロトン化した。５％〜９５％勾配の水／アセトニトリル／ＴＦＡを溶離液として利用し、Ｃ１８シリカによって粗材料を精製した。生成物である４ｍｇのベージュ色の粉末が得られ（ろ液の凍結乾燥後）、収率９．５％であった。
【０２０５】
【化８８】
2014024869.tif 000091
Ｎ−（２−シアノエチル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フラン−２−カルボキサミド（化合物２３０）：類似した手法で、Ｎ−（２−シアノエチル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フラン−２−カルボキサミドを調製し、精製して６．０ｍｇのベージュ色の粉末、収率７．９％を産出した。
【０２０６】
【化８９】
2014024869.tif 000092
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フラン−２−カルボキサミド（化合物２２９）：類似した手法で、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フラン−２−カルボキサミドを調製し、精製して４．０ｍｇのベージュ色の粉末、収率５．２％を産出した。
【０２０７】
（実施例６）
本発明のフラニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
【０２０８】
【化９０】
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５−ボロノフラン−３−カルボン酸（１７’）：１３９ｍｇの化合物１６’［１ｍｍｏｌ］を０℃で３ｍＬのアセトン中に溶解し、これに５当量のＪｏｎｅｓ試薬を５分の経過中にゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その反応混合物を１０ｍＬのエーテル中に注ぎ、ろ過して固体を取り除いた。エーテルを除去し、粗化合物２を得た。ＭＳ−１＝１５５．０。
【０２０９】
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フラン−３−カルボン酸（１８’）：５０ｍｇの化合物１７’［０．３２ｍｍｏｌ］が入ったマイクロ波管に、２ｍＬのジオキサン、続いて、化合物１’（１．１当量）、ＫＦ（３．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０％ｍｏｌ当量）、およびＰ（ｔ−Ｂｕ）３（３０％ｍｏｌ当量）を添加し、反応管に１６０℃で１５分間、マイクロ波照射を受けさせた。反応物を冷却後、ろ過して固体を取り除き、少量のＣＨ３ＣＮで洗浄して、表題化合物１８’を得た。ＭＳ＋１＝２２９．９。
【０２１０】
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フラン−３−カルボキサミド（１９’）：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１８’（０．１ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに、ＰｙＢＯＰ（２当量、０．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２当量、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。所望のアミン（１．２当量、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２〜３時間攪拌した。逆相ＨＰＬＣを使用して、最終化合物１９’を精製した。
【０２１１】
本発明のその他の化合物は、本明細書で提示されている実施例と類似した手法で合成できる。
【０２１２】
（実施例７）
分析結果
以下の表３および４は、本発明のいくつかの化合物について、例示的な１Ｈ−ＮＭＲデータ（ＮＭＲ）、および質量数＋プロトン数（Ｍ＋Ｈ）として報告される、エレクトロスプレー法によって測定されるような液体クロマトグラフィー質量スペクトルデータ、ならびに保持時間（ＲＴ）を記載したものであり、表３および４の化合物番号は、それぞれ表１および２に記載されている化合物に対応する（ＮＭＲ欄における空白のセルは、結果が使用可能なものでなかったことを示す）。複数のロットを作製および試験した場合、第１のロットを試験した結果のみを記載している。
【０２１３】
【化９１】
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【０２１４】
【化９２】
2014024869.tif 000095
【０２１５】
【化９３】
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【０２１６】
【化９４】
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【０２１７】
【化９５】
2014024869.tif 000098
【０２１８】
【化９６】
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【０２１９】
【化９７】
2014024869.tif 000100
【０２２０】
【化９８】
2014024869.tif 000101
【０２２１】
【化９９】
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【０２２２】
【化１００】
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【０２２３】
【化１０１】
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【０２２４】
【化１０２】
2014024869.tif 000105
【０２２５】
【化１０３】
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（実施例８）
ＪＡＫ３阻害アッセイ
以下に示すアッセイを使用して、ＪＡＫ３を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、および０．０１％のＢＳＡを含有するキナーゼ緩衝液中で反応を行った。アッセイにおける基質濃度は、５μＭのＡＴＰ（２００μＣｉ／μｍｏｌ  ＡＴＰ）および１μＭのポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒであった。２５℃および１ｎＭのＪＡＫ３で反応を行った。
【０２２６】
９６ウェルポリカーボネートプレートの各ウェルに、１．５μｌの候補ＪＡＫ３阻害剤を、２μＭのポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒおよび１０μＭのＡＴＰを含有する５０μｌのキナーゼ緩衝液とともに添加した。その後、これを混合し、２ｎＭのＪＡＫ３酵素を含有する５０μｌのキナーゼ緩衝液を添加して、反応を開始させた。室温（２５℃）で２０分置いた後、やはり０．４ｍＭのＡＴＰを含有する５０μｌの２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）によって反応を停止させた。トムテック社製セルハーベスターを使用して、各ウェルの内容物をすべて９６ウェルガラス繊維フィルタプレートに移した。洗浄後、６０μｌのシンチレーション液を添加し、パーキンエルマー社製トップカウントで３３Ｐ取り込みを検出した。
【０２２７】
（実施例９）
ＪＡＫ２阻害アッセイ
アッセイは、ＪＡＫ−２酵素を使用したこと、最終ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ濃度が１５μＭであったこと、および最終ＡＴＰ濃度が１２μＭであったことを除き、実施例３６において上述したようなものであった。
【０２２８】
表５および６は、いくつかの例示的な化合物の酵素阻害データ（Ｋｉ）を記載している。表５および６の化合物番号は、それぞれ表１および２に記載されている化合物に対応する。表５および６において、「Ａ」は０．１μＭ未満のＫｉを表し、「Ｂ」は０．１から≦０．５μＭのＫｉを表し、「Ｃ」は＞０．５μＭかつ５．０μＭ未満のＫｉを表し、「Ｄ」は＞５．０μＭのＫｉを表す。
【０２２９】
【化１０４】
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【０２３０】
【化１０５】
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【０２３１】
【化１０６】
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本発明の多数の実施形態について記述したが、本発明の化合物および方法を利用するその他の実施形態を提供するために、本発明者らの基本的な実施例を変更してもよいことが明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表した特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきものであることが十分に理解されるであろう。