(57)【要約】      （修正有）【課題】脳卒中、心筋梗塞、心臓血管炎症性疾患及び中枢神経系障害の治療及び予防に有用なビアリールホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害薬の提供。【解決手段】少なくとも一つの更なる環を含んでいるビアリール化合物。2014185149.tif 000491特定の実施態様は2014185149.tif 000492【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014185149.tif 000472
（式中、
Ｒ１は、３以下の環からなる、場合により置換されていることのある炭素環基又は場合により置換されていることのある複素環基であり；
Ｒ２は、２以下の環からなる、場合により置換されていることのある炭素環基又は場合により置換されていることのある複素環基であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ３０、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｒ３１、及び場合によりメチル基で置換されていることのある飽和４又は５員の複素環基から選択され；
Ｒ３０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２と、場合によりメチル基で置換されていることのある４又は５員の複素環基とから選択され；
Ｒ３１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基及びｄｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ及びＦから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びハロゲン原子から選択され；
Ｘは、Ｎ、Ｎ→Ｏ、又はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２及びＣ≡ＣＨから選択され；並びに
Ｍは、直接結合、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−ＮＲ２２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−ＮＲ２２−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−及び
【化２】
2014185149.tif 000473
から選択され；
【化３】
2014185149.tif 000474
は、場合によりメチル基で置換されていることのある５又は６員環であり；及び
ｎは、０、１又は２であり；及び
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、請求項を通じて、それぞれ独立して、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から選択されるが；
但し：
（ａ）Ｒ３がメチル基であり、ＭがＣＨ２であり、且つＲ２が５員環の複素環基であるとき、Ｒ１は、ペンタメチルテトラリンであることができないし；
（ｂ）Ｒ３がメチル基であり、ＭがＣＨ２であり、且つＲ１が５員環の複素環基であるとき、Ｒ２は、ペンタメチルテトラリンであることができないものとする）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｘが、Ｎ又はＮ→Ｏ：
【化４】
2014185149.tif 000475
である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｘが、ＣＲ５であり、式：
【化５】
2014185149.tif 000476
（式中、Ｒ２は、ピラゾリル基及び置換されたフェニル基から選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｍが、直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ［（ＣＨ３）（ＯＨ）］−、−Ｃ［（ＣＨ３）（ＮＨ２）］−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２Ｏ−及び
【化６】
2014185149.tif 000477
から選択される、請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ１が、置換されたフェニル基である、請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ１が、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリミジン、チエン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、プリン、イミダゾロピリジン、ピラジン、チアゾリジン、イソチアゾール、１，２−チアジン−１，１−ジオキシド、２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン、キヌクリジン、イソチアゾリジン、ベンゾイミダゾール、チアジアゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンゾチエン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソインドール、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ同族体から選択される、場合により置換されていることのある複素環基である、請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ１が、ピラゾール、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリミジン、チエン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、アゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾロピリジン、ピラジン、１，２−チアジン−１，１−ジオキシド、ベンゾイミダゾール、チアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソインドール、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ同族体から選択される、場合により置換されていることのある複素環基である、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
前記置換されたフェニル基が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アミノカルボニルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニルアルキル基、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル（ヒドロキシアルキル）アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、オキサアルキル基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、ベンジルオキシ基、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、保護されたアミノ酸残基、保護されたアミノ酸アミド残基、Ｎ−メチル化アミノ酸及びＮ−メチル化アミノ酸アミドから選択される置換基で置換されている、請求項５に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
前記置換されたフェニル基が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化７】
2014185149.tif 000478
から選択される置換基で置換されている、請求項５に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
前記置換された複素環基が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アミノカルボニルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニルアルキル基、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル（ヒドロキシアルキル）アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、オキサアルキル基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、ベンジルオキシ基、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、保護されたアミノ酸残基、保護されたアミノ酸アミド残基、Ｎ−メチル化アミノ酸、及びＮ−メチル化アミノ酸アミドから選択される置換基で置換されている、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
前記置換された複素環基が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化８】
2014185149.tif 000479
から選択される置換基で置換されている、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、場合により置換されていることのあるフェニル基、場合により置換されていることのある単環式不飽和複素環基、置換されていない二環式不飽和複素環基及びフッ素置換された二環式不飽和複素環基から選択される、請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、場合により置換されていることのあるフェニル基、インドール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン及びピリジンＮ−オキシドから選択される、請求項８に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、メタ置換されたフェニル基、インドール、ベンゾジオキソール、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、５−（ピリジン−４−イル）［１，２，４］オキサジアゾール、５−（ピリジン−４−イル）［１，３，４］オキサジアゾール、ベンゾジオキサン、４−クロロピラゾール、４−（ピリジン−４−イル）ピラゾール、６−クロロピリジン、３−（トリフルオロメチル）ピラゾール、及びピリジンＮ−オキシドから選択される、請求項１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、置換されたフェニル基：
【化９】
2014185149.tif 000480
（式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）オキサアルキル基、カルボキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、アシル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、ｄｉ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ基、メルカプト基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホンアミド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリールオキシ基から選択され；並びに
Ｒ８及びＲ１３は、Ｈ及びＦから独立して選択される）
である、請求項１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｒ８及びＲ１３が、Ｈであり、Ｒ７が、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ニトロ基、シアノ基、アセチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、メチルチオ基、メタンスルフィニル基、メタンスルホニル基、メタンスルホンアミド基、アミノ基、メトキシメチル基、ヒドロキシエチル基、及びモルホリニル基から選択される、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、場合により置換されていることのあるフェニル基、場合により置換されていることのある５員のヘテロアリール基、場合により置換されていることのある６員のヘテロアリール基、場合により置換されていることのある４〜７員の非アリール複素環基、及び場合により置換されていることのある縮合二環基から選択される、請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、場合により置換されていることのあるフェニル基；
チアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、テトラゾール及びオキサゾールから選択される、場合により置換されていることのある５員のヘテロアリール基；
ピリジン、ピリミジン、ピリダジノン、ピリミジノン、ピリジノン、ピラジン及びジアジンから選択される、場合により置換されていることのある６員のヘテロアリール基；
テトラヒドロチオフェン、ピペラジン、オキサゾリジノン、イミダゾリジノン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピロリジンジオン、ピロリジン、ピペリジノン、ピペリジンジオン及びトリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される、場合により置換されていることのある５及び６員の非アリール複素環式基；並びに、
ベンゾオキサゾロン、インドール、イソインドリンジオン、２Ｈ−ピロロピリジンジオン、プリン、インドリンジオン、トリアゾロピリジノン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、キノリン及びキノロンから選択される、場合により置換されていることのある縮合二環基から選択され；
そしてこの場合、置換基が、水素原子、ハロゲン原子、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、シアノ基、カルボニル基（オキソ基）、アシル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ニトロ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、ｄｉ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ基、メルカプト基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、スルホネート基、スルホンイミド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ホルミルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１２ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０−ＮＨＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣＯＲ９、ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０及びＮＲ１２ＣＯＯＲ１１から独立して選択されるものであり；
Ｒ３が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ５が、Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２及び−Ｃ≡ＣＨから選択され；
Ｒ２が、
（ａ）フェニル基であり、且つＲ７が、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、メトキシカルボニル基、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択されるものであるか；又は、
（ｂ）ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン及びピリジンＮ−オキシドであり；
Ｒ９が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は一緒になるか、又は、
Ｒ９とＲ１０が一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていることのある複素環基を形成し；
ｐが、０又は１であり、
ｑが、０、１又は２であり、
Ｒ１１が、直鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ１２が、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか；あるいは、
２つの隣接する置換基が一緒になって、場合により置換されていることのある縮合複素環式環を形成するが；
但し、
（ｉ）Ｒ５がＨであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、且つＲ１が置換された又は置換されていないピラゾールであるとき、Ｒ２は、ｍ−ニトロフェニル基又は場合により置換されていることのある複素環基であり；
（ｉｉ）Ｒ５がＨであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、且つＲ２がメタ−（トリフルオロメチル）フェニル基であるとき、Ｒ１は、
【化１０】
2014185149.tif 000481
ではなく；
（ｉｉｉ）Ｒ５がＨであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、且つＲ２がｍ−ニトロフェニル基であるとき、Ｒ１は、
【化１１】
2014185149.tif 000482
ではなく；並びに
（ｉｖ）Ｒ５がＨであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、且つＲ２がｍ−メトキシフェニル基又はｍ−アセチルフェニル基であるとき、Ｒ１は、
【化１２】
2014185149.tif 000483
ではないものとする、請求項１７に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
式：
【化１３】
2014185149.tif 000484
（式中、
Ｒ１ａは、フェニル基、５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基、４〜７員の非アリール複素環基又は縮合二環基であり；
Ｒ１４は、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン原子、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、３’−ニトロ−６−メトキシビフェニル−３−イルメチル基、テトラヒドロイミダゾール−２−オン−１−イル基、３−メチルテトラヒドロイミダゾール−２−オン−１−イル基、ピラゾール−１−イル基、
【化１４】
2014185149.tif 000485
から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、及び−ＮＨＳＯ２ＮＨ２から選択されるか；又は、
Ｒ１５がＲ１４と一緒になって、メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ２７は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）オキサアルキル基、カルボキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、アシル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、ｄｉ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ基、メルカプト基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホンアミド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリールオキシ基から選択され；
Ｒ２８は、Ｈ及びＦから選択されるか、あるいは、
Ｒ２７がＲ２８と一緒になって、５員環を形成する）
で表される請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Ｒ２７及びＲ２８が、３位及び４位での縮合複素環基を表し、その結果、（Ｒ２７及びＲ２８が結合している）フェニル基と一緒になってＲ２７及びＲ２８から形成される残基が：
【化１５】
2014185149.tif 000486
から選択される、請求項１９に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
Ｒ２７が、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基及び１，３，４−チアジアゾール−２−イル基から選択されるか、あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、メチレンジオキシ基又はジフルオロメチレンジオキシ基である、請求項１９に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
Ｒ１ａが、ベンゼン環、トリアゾール、ピリジン又はピリジン−Ｎ−オキシド、ピラゾール、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ピリミジン、チアジアゾール、及びイミダゾピリジンから選択される、請求項２１に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
Ｒ５が、フルオロ基、Ｈ、ＣＮ又はＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
Ｒ３が、メチル基又はフルオロメチル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
式：
【化１６】
2014185149.tif 000487
（式中、
Ｒ３は、メチル基又はフッ素化メチル基であり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２７ａは、ハロゲン原子、シアノ基、アセチル基、メチルチオ基、ニトロ基及びトリフルオロメチル基から選択され；及び
Ｒ１６は、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９及び
【化１７】
2014185149.tif 000488
から選択されるものとし、ここでは、
【化１８】
2014185149.tif 000489
が、その窒素原子を介して結合される４〜７員環の複素環基であり；
Ｒ１７、及びＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＣＯＯＨ、及び−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；及び
Ｒ２０は、カルボン酸、カルボキサミド、カルボン酸エステル、第一級、第二級又は第三級アルコール及び第一級、第二級又は第三級アミンから選択されるものとする）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
Ｘが、ＣＨ、ＣＦ又はＮ−Ｏであり；
Ｍが、−ＣＨ２−又は−Ｓ−であり；
Ｒ２７ａが、クロロ基、シアノ基、アセチル基及びメチルチオ基から選択され；及び
Ｒ１６が、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、
【化１９】
2014185149.tif 000490
から選択される、請求項２５に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
Ｙが、ＣＨであり；Ｍが−ＣＨ２−であり；Ｒ２７ａが、クロロ基であり；及びＲ１６が、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９である、請求項２６に記載の化合物又は塩。
【請求項２８】
Ｒ１６が、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９であり、並びにＲ１７、Ｒ１８及びＲ１９がすべて水素原子である、請求項２７に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
塩が薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物の塩。
【請求項３０】
薬学的に許容可能な担体及び請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項３１】
（ａ）薬学的に許容可能な担体；
（ｂ）請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩；及び
（ｃ）コリンエステラーゼ阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、カルパイン阻害薬及び抗酸化剤から選択される第２の薬剤；
を含む医薬組成物。
【請求項３２】
前記第２の薬剤が、タクリン、フペルジン、ドネペジル、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン、ビタミンＥ及び補酵素Ｑ１０から選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
治療的有効量の請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、ホスホジエステラーゼ４が介在する疾患又は病態の治療又は予防のための方法。
【請求項３４】
前記疾患又は病態が、脳卒中、心筋梗塞、及び心臓血管炎症性病態から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患又は病態が、癌である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患又は病態が、喘息及びＣＯＰＤから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
治療的有効量の請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、認知機能を改善する方法。
【請求項３８】
前記認知機能が、記憶又は認知である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
学習障害を治療する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
治療的有効量の請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、統合失調症又はハンチントン病を治療する方法。
【請求項４１】
治療的有効量の請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、骨量減少を治療又は予防する方法。
【請求項４２】
治療的有効量の請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、鬱病又は不安を治療する方法。
【請求項４３】
治療的有効量の請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、膀胱炎症、膀胱過活動、及び膀胱炎症から生じる痛みを治療する方法。
【請求項４４】
ホスホジエステラーゼ４の阻害に反応性の障害の治療、予防又は改善のための、それを必要とする対象者における、請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項４５】
前記障害が、脳卒中、心筋梗塞、及び心臓血管炎症性病態から選択される、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記障害が、癌である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４７】
前記障害が、喘息及びＣＯＰＤから選択される、請求項４４に記載の使用。
【請求項４８】
認知機能を改善するための、請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項４９】
前記認知機能が、記憶、学習障害又は認知である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
統合失調症又はハンチントン病の治療、予防又は改善のための、請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項５１】
骨量減少の治療又は予防のための、請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項５２】
鬱病又は不安の治療、予防又は改善のための、請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項５３】
膀胱炎症、膀胱過活動、及び膀胱炎症から生じる痛みの治療、予防又は改善のための、請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項５４】
脳卒中、心筋梗塞、心臓血管炎症性病態、癌、喘息、ＣＯＰＤ、記憶、学習障害、認知、統合失調症、ハンチントン病、骨量減少、鬱病、不安、膀胱炎症、膀胱過活動又は膀胱炎症から生じる痛みから選択される障害の治療、予防又は改善のための医薬の製造における、請求項１〜３又は２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
《発明の分野》
本発明は、脳卒中、心筋梗塞、心臓血管炎症性疾患及び中枢神経系障害の治療及び予防に有用なビアリールホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害薬の化学的属に関する。
【０００２】
《発明の背景》
ＰＤＥ４は、炎症性細胞及び免疫細胞に見出される主要なｃＡＭＰ代謝酵素である。ＰＤＥ４阻害薬は、特に、喘息、ＣＯＰＤ及び鼻炎などの炎症性肺疾患において、抗炎症薬として証明された可能性を有する。前記阻害薬は、サイトカイン及びその他の炎症性シグナルの放出を抑制して、活性酸素種の産生を阻害する。多数のＰＤＥ４阻害薬が、種々の臨床適応に対して開発されてきた（Ｔｏｒｐｈｙ  ａｎｄ  Ｐａｇｅ．２０００．ＴＩＰＳ  ２１，１５７−１５９；Ｂｕｒｎｏｕｆ  ａｎｄ  Ｐｒｕｎｉａｕｘ．２００２．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ８，１２５５−１２９６；Ｌｉｐｗｏｒｔｈ．２００５．Ｌａｎｃｅｔ  ３６５，１６７−１７５）。Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙの最近の論文を引用すれば、「ＰＤＥ４阻害薬は、１９８０年代以来、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を主要適応症とする新規な抗炎症療法として開発中の状態にあった。最初の楽観主義にもかかわらず、まだ市場に到達したものは無い。最も多くの場合、シロミラスト、フィラミナスト、リリミラスト、ピクラミラスト、トフィミラスト……を含む種々の構造区分のＰＤＥ４阻害薬の開発は、効能不足のために中止されている。主要な問題は、これらの化合物の治癒比が低いことであり、それが投与できる用量を厳しく制限する。実際、これらの化合物の多くについて、最大許容投与量が治療効果をあげるのに足らないか又は効能用量−反応曲線の極めて底部に存在するかいずれかであるという可能性がある。従って、課題は、この限界を克服することである」［Ｇｉｅｍｂｙｃｚ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５５，２８８−２９０（２００８）］。先行技術のＰＤＥ４阻害薬の多くは、嘔吐の副作用のために、市場に到達しなかった（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ  ２００５．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍ．５，２３８−２４４）。周知のすべてのＰＤＥ４阻害薬の分析により、前記阻害薬はｃＡＭＰと競合的であり、活性部位内に結合することが示唆される（Ｈｏｕｓｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．２００５．ＤＤＴ  １０，１５０３−１５１９）；このことにより、前記阻害薬の治癒比が狭いことを説明することができる。本発明の化合物は、遺伝子特異的阻害薬（ＰＤＥ４Ｄ）でありながら、ｃＡＭＰについて非競合的な阻害薬である。目標原理とインビトロの効力に基づき、当業者なら、本化合物が炎症性疾患及びそれから生じる合併症の治療、改善又は予防のための抗炎症剤として有用であること、並びに、アルツハイマー病の認知低下の改善、パーキンソン病の改善、統合失調症及び鬱病の治療のためのＣＮＳ剤として、並びにハンチントン病の神経保護薬として、有用であることを予想するであろう。
【０００３】
《発明の要約》
本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
2014185149.tif 000002
を有する、ＰＤＥ４酵素阻害を示す化合物に関する。
【０００４】
これらの化合物においては、
Ｒ１は、３以下の環からなる、場合により置換されていることのある炭素環基又は場合により置換されていることのある複素環基であり；
Ｒ２は、２以下の環からなる、場合により置換されていることのある炭素環基又は場合により置換されていることのある複素環基であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ３０、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−Ｒ３１、及び場合によりメチル基で置換されていることのある飽和４又は５員の複素環基から選択され；
Ｒ３０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２と、場合によりメチル基で置換されていることのある４又は５員の複素環基とから選択され；
Ｒ３１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基及びｄｉ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ及びＦから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びハロゲン原子から選択され；
Ｘは、Ｎ、Ｎ→Ｏ、又はＣ−Ｒ５であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２及びＣ≡ＣＨから選択され；並びに
Ｍは、直接結合、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｏ−、−ＮＲ２２−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−ＮＲ２２−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−及び
【化２】
2014185149.tif 000003
から選択され；
【化３】
2014185149.tif 000004
は、場合によりメチル基で置換されていることのある５又は６員環であり；
ｎは、０、１又は２であり；及び
Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、本明細書を通じて、それぞれ独立して、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から選択される。
【０００５】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の２つの亜属にも関する。第１の亜属は、ＸがＮ又はＮ→Ｏであり、諸式：
【化４】
2014185149.tif 000005
により表される。
【０００６】
第２の亜属は、ＸがＣＲ５であり、式：
【化５】
2014185149.tif 000006
により表される。
【０００７】
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体及び治療的有効量の少なくとも１つの上記一般式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物にも関する。化合物が塩として存在するとき、前記塩は薬学的に許容可能な塩であるべきである。
【０００８】
第３の観点においては、本発明は、ホスホジエステラーゼ４が介在する疾患又は病態の治療又は予防（prophylaxis）のための方法にも関する。前記方法は、治療的有効量の一般式Ｉを有する化合物を哺乳動物に投与することを含む。前記疾患又は病態は、アレルギー性、急性又は慢性の炎症に関することがある。疾患は、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症、脳卒中、急性冠症候群、安定狭心症、末梢血管疾患、重症下肢虚血、間欠性跛行、腹部大動脈瘤又は心筋梗塞であることができる。
【０００９】
本発明の選択的ＰＤＥ４阻害薬は、認知の改善に有用であることが期待され、従って、学習障害、記憶喪失及びその他の認知機能障害の治療に有用であることが期待される。本発明の選択的ＰＤＥ４阻害薬はまた、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療にも有用である。本発明の化合物はまた、腫瘍増殖及び転移を阻害するので、食道癌、脳腫瘍（brain cancer）、膵臓癌、及び結腸癌を含む癌の治療及び予防においても有用性が見出される。
【００１０】
本発明のこれらの及びその他の実施態様は、あとに続く説明及び特許請求の範囲と併せて明らかになるであろう。
【００１１】
《発明の詳細な説明》
この明細書の全体にわたり、置換基は導入時に定義され、その定義を保持する。
【００１２】
特に指定しない限り、アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。組み合わせは、例えば、シクロプロピルメチル基であろう。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基などが挙げられる。好ましいアルキル基は、Ｃ２０又はそれ未満のアルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ８がより好ましい。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、シクロアルキル基としては炭素原子３〜８個の環状炭化水素基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、及びノルボルニル基などが挙げられる。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基としては、アルキル基、シクロアルキル基、ポリシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びその組み合わせが挙げられる。例としては、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基が挙げられる。炭化水素基は、元素成分として水素原子と炭素原子とだけからなる任意の置換基を指す。
【００１４】
特に指定しない限り、用語「炭素環」は、環の原子が、任意の酸化状態にあることを除いて、すべて炭素原子である環系を含むことを意味する。従って、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環は、非芳香族系と芳香族系の両方を指し、例えば、シクロプロパン、ベンゼン、シクロペンテン及びシクロヘキセンのような系が挙げられる；（Ｃ８〜Ｃ１２）炭素多環は、ノルボルナン、デカリン、インダン及びナフタレンのような系を指す。炭素環は、特に限定しない限り、単環、二環及び多環を指す。
【００１５】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、酸素原子を介して親構造に結合している炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状又は環状の構造及びその組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。本出願の目的では、アルコキシ基及び低級アルコキシ基としては、メチレンジオキシ基及びエチレンジオキシ基が挙げられる。アルコキシアルキル基は、アルキル基を介して親構造に結合している原子３〜８個の直鎖状、分岐状、環状の構造及びその組み合わせのエーテル基を指す。例としては、メトキシメチル基、メトキシエチル基、及びエトキシプロピル基などが挙げられる。アルコキシアリール基は、アリール基が親構造に結合している、アリール基に結合しているアルコキシ置換基を指す。アリールアルコキシ基は、酸素原子が親構造に結合している、酸素原子に結合しているアリール置換基を指す。置換されたアリールアルコキシ基は、酸素原子が親構造に結合している、酸素原子に結合している置換されたアリール置換基を指す。
【００１６】
オキサアルキル基は、１個以上の炭素原子（及びそれに付属する水素原子）が酸素原子により置き換えられているアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ基；３，６，９−トリオキサデシル基；及び２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンなどが挙げられる。オキサアルキル基という用語は、当該技術分野で理解されている通りの意味である［Ｎａｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６を参照のこと。但し、１２７（ａ）の制限はしない］。すなわち、それは、酸素原子が隣接原子に単結合により結合して（エーテル結合を形成して）いる化合物を指し；カルボニル基に見られるような二重結合した酸素原子を指すものではない。同様に、チアアルキル基及びアザアルキル基は、１個以上の炭素原子がそれぞれ硫黄原子又は窒素原子により置き換えられているアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチル基及びメチルチオプロピル基が挙げられる。
【００１７】
特に指定しない限り、アシル基は、ホルミル基並びにカルボニル官能基を介して親構造に結合している炭素原子１、２、３、４、５、６、７及び８個の直鎖状、分岐状、環状の構造、飽和、不飽和、芳香族及びその組み合わせの基を指す。親への結合点がカルボニル基にとどまる限り、アシル残基の１個以上の炭素原子を、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子により置き換えることができる。例としては、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。低級アシル基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。二重結合した酸素原子は、置換基それ自身として言及するとき、「オキソ基」と呼ばれる。
【００１８】
アリール基及びヘテロアリール基は、（ｉ）フェニル基（すなわちベンゼン）又はＯ、Ｎ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環式５もしくは６員の芳香族複素環基；（ｉｉ）二環式９もしくは１０員の芳香族環系基又はＯ、Ｎ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜４個含有する二環式９もしくは１０員の芳香族複素環系基；あるいは（ｉｉｉ）三環式１３もしくは１４員の芳香族環系基又はＯ、Ｎ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜５個含有する三環式１３もしくは１４員の芳香族複素環系基を意味する。アリール基としては、本明細書の理解では、１つ以上の環が芳香族であるが、すべてが芳香族である必要のない残基が挙げられる。従って、芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが挙げられ、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールが挙げられる。
【００１９】
アリールアルキル基は、アリール残基がアルキル基を介して親構造に結合している置換基を指す。例としては、ベンジル基、及びフェネチル基などが挙げられる。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール残基がアルキル基を介して親構造に結合している置換基を指す。或る実施態様においては、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基のアルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基である。例としては、例えば、ピリジニルメチル基、及びピリミジニルエチル基などが挙げられる。
【００２０】
複素環基は、１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキル基又はアリール炭素環残基を意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化することがあり、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化することができる。特に指定しない限り、複素環基は、非芳香族又は芳香族であることができる。ヘテロアリール基は、複素環基が芳香族である、複素環基の下位集合であることに注意すべきである。本発明の範囲内に入る複素環式残基の例としては、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在するときは、一般にメチレンジオキシフェニル基という）、モルホリン、チアゾール、ピリジン（２−オキソピリジンを含む）、ピリジンＮ−オキシド、ピリミジン、チオフェン（すなわち、チエン）、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾロピリジン、ピラジン、チアゾリジン、イソチアゾール、１，２−チアジン−１，１−ジオキシド、キヌクリジン、イソチアゾリジン、ベンゾイミダゾール、チアジアゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンゾチエン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イサチン（ジオキソインドール）、フタルイミド（ジオキソイソインドール）、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン並びに上記の化合物うちの完全不飽和環系のジヒドロ及びテトラヒドロ同族体（congeners）が挙げられる。
【００２１】
酸素複素環基は、環中に少なくとも１個の酸素原子を含有する複素環基であり；更に酸素原子及び他のヘテロ原子を含有することができる。本発明の例に見られる酸素複素環基としては、テトラヒドロフラン、ベンゾジオキソール、モルホリン、イソオキサゾール及び２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンが挙げられる。硫黄複素環基は、環中に少なくとも１個の硫黄原子を含有する複素環基であり；更に硫黄原子及び他のヘテロ原子を含有することができる。窒素複素環基は、環中に少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環基であり；更に窒素原子及び他のヘテロ原子を含有することができる。
【００２２】
本明細書で使用する用語「場合により置換されていることのある」は、「置換されていない又は置換された」と交換可能に使用することができる。用語「置換された」は、特定の基（group）中の１個以上の水素原子を特定の基（radical）で置き換えることを指す。例えば、置換されたアルキル基、置換されたアリール基、置換されたシクロアルキル基、及び置換されたヘテロシクリル基などは、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基において、各残基中の３個以下のＨ原子が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基（すなわち、オキソ基）、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アルコキシカルボニルアミノ基［−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アルコキシカルボニルアミノアルキル基［−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基［−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル−ＣＯＯＨ］、カルボキサミド基［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アミノカルボニルオキシ基［−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキルアミノカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］、ジアルキルアミノカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２］、アミノカルボニルアルキル基［−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル（シクロアルキルアミノアルキルを含む）、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル（ヒドロキシアルキル）アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、オキサアルキル基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、及びベンジルオキシ基で置き換えられている、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。「場合により置換されていることのある」において言及される置換基の一つにオキソ基が含まれているけれども、オキソ基は二価の基であるので、置換基としては適切でない状況が存在すること（例えば、フェニル基上で）は、当業者なら理解するであろう。この用語の範囲内にあると見なされる更なる置換基は、特にＲ１については、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、アミノ酸及びそのアミドの保護された残基、並びにＮ−メチル化（必要に応じて、モノメチル又はジメチル）アミノ酸及びアミノ酸アミドである。
【００２３】
Ｒ１の目的では、置換基であるアルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アルキルアミノカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ヘテロシクリルアルコキシ基、アルキルチオ基、スルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、オキサアルキル基、アミノスルホニル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、ベンジルオキシフェニル基、及びベンジルオキシ基は、前記置換基のリストからの１又は２の置換基で更に置換することができる。この用語の範囲内と見なされる置換基は、特にＲ１については、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、並びに、アミノ酸及びそのアミドの保護された残基、並びに以下の特定の残基：すなわち−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ（「グリシンの残基」）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ（「Ｎ−メチルグリシンの残基」）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化６】
2014185149.tif 000007
である。用語「アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基」などは、アミノ酸などから親構造への結合の一部と見なされる官能基を差し引いたものを指す。例えば、下記に示す分子Ｐ−１４３：
【化７】
2014185149.tif 000008
においては、（ＢＯＣ）グリシンアミドをフェニル環に結合している水素原子を差し引いたあと、残存するＡの構造は：
【化８】
2014185149.tif 000009
である。これは、Ｃ末端アミド上の水素原子を欠くので、厳密な意味で保護されたアミノ酸アミドではない。結合点の原子（例えば、ＣＯＯＨのＯＨ、又はＮＨ２のＨ）を欠くこれ及び同様の構造を、本明細書ではそのそれぞれの親の「残基」と言う。
【００２４】
用語「ハロアルキル基」及び「ハロアルコキシ基」は、それぞれ、１個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基又はアルコキシ基を意味する。用語「アルキルカルボニル基」及び「アルコキシカルボニル基」は、それぞれ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）アルコキシを意味する。
【００２５】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。或る実施態様においては、ハロゲン原子は、フッ素原子又は塩素原子であることができる。
【００２６】
置換基Ｒｎは、一般に、導入時に定義され、その定義を明細書全体にわたり、またすべての独立クレームにおいて保持する。
【００２７】
置換基の一部のキャラクタリゼーションにおいては、特定の置換基（複数）が一緒になって環を形成し得ることが説明される。特に明記しない限り、前記環は、様々な程度の不飽和度（完全飽和から完全不飽和まで）を示すことができ、ヘテロ原子を含むことができ、低級アルキル基又はアルコキシ基で置換することができることを意味する。
【００２８】
本発明の化合物が放射能標識した形態で存在することができること、すなわち本化合物が通常天然に見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を含有する原子を１個以上含有することができることは認識されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素の放射性同位元素としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。これらの放射性同位元素及び／又は他の原子の他の放射性同位元素を含有する化合物は、本発明の範囲内にある。トリチウム化した、すなわち３Ｈ放射性同位元素、及び炭素１４、すなわち１４Ｃ放射性同位元素は、その調製と検出の容易性のため特に好ましいものである。同位元素１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ及び１８Ｆを含有する化合物は、陽電子放出断層撮影法によく適している。放射能標識した本発明の式Ｉで表される化合物及びそのプロドラッグは、一般に当業者によく知られている方法により製造することができる。便利には、前記放射能標識化合物は、容易に入手可能な放射能標識試薬を非放射能標識試薬の代わりに用いることにより、実施例及び反応工程式に開示した手順を実施することにより製造することができる。
【００２９】
本明細書で（特に特許請求の範囲で）使用するように、及び当業者なら理解するものであるように、「化合物」という記述は、その化合物の塩、溶媒和物、共結晶及び包接錯体並びに任意の立体異性体形態、又は、その化合物の任意の前記形態の任意の割合での混合物を含むことを意味する。従って、本発明のある実施態様によれば、本明細書で記載する化合物は、例えば医薬組成物、治療方法、及び化合物それ自体との関連で、塩形態として提供される。従って、例えば、上に描くように、Ｒ１がイミダゾリル基である、「式Ｉで表される化合物」という記述は、イミダゾリウム塩を含むものである。特定の実施態様においては、用語「式Ｉで表される化合物」は、その化合物又は薬学的に許容可能なその塩を指す。
【００３０】
本明細書に記載する化合物は、不斉中心を含有することができ、それにより鏡像異性体、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体形態を生じることができる。各キラル中心は、絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義することができる。本発明は、ラセミ体から光学的に純粋な形態まで任意の割合で、すべての前記の可能な異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて製造することができ、又は従来技術を用いて分割することができる。接頭辞「ｒａｃ」は、ラセミ体を指す。本明細書に記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体を両方とも含むことを意味する。本明細書に出現する任意の炭素−炭素二重結合の立体配置の表示は、便宜上にのみ選択され、明記されない限り、特定の立体配置を示すことを意味しない。従って、Ｅとして任意に描かれた炭素−炭素二重結合は、Ｚ、Ｅ、又は二者の任意の割合の混合物であり得る。同様に、すべての互変異性体形態も含まれることを意味する。
【００３１】
用語「溶媒和物」は、適当な溶媒分子が結晶格子に組み込まれている、固体状態にある式Ｉで表される化合物を指す。治療的投与に適した溶媒は、投与用量において生理学的に許容可能なものである。治療的投与に適した溶媒の例は、エタノール及び水である。水が溶媒であるとき、溶媒和物は、水和物と言われる。一般に、溶媒和物は、化合物を適当な溶媒に溶解し、冷却して又は反溶媒（antisolvent）を用いて溶媒和物を単離することに
より形成される。溶媒和物は、典型的には周囲条件下に乾燥されるか又は共沸される。包接錯体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９ｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐａｇｅ  １７６−１７７に記載されている。前記文献は参照することにより本明細書に組み込まれる。最も一般的に用いられる包接錯体は、シクロデキストリンとの包接錯体であり、天然及び合成のすべてのシクロデキストリン錯体が、特に特許請求の範囲内に包含される。
【００３２】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機の酸及び塩基並びに有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容可能な非毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製することができる。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能なアニオンとしては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アセトアミド安息香酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、シクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エストレート、エシレート、フッ化物、ギ酸塩、ゲンチシン酸塩、グルセプテート、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、メシレート、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、オキソグルタル酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ペクチネートポリマー、フェニルエチルバルビツル酸塩、ピクリン酸塩、ピドレート、プロピオン酸塩、ロダン化物、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクレート、及びトシレートなどが挙げられる。所望の塩は、クォート（quat）の合成において得られるどのような対イオンのイオン交換によっても得ることができる。これらの方法は、当業者によく知られている。薬学的に許容可能な対イオンが医薬製剤を製造するのに好ましいものであろうけれども、他のアニオンは合成中間体として全く許容可能である。化合物が酸性の側鎖を含有するとき、本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からつくられる金属塩、又はリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインからつくられる有機塩が挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用するラセミ体化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物又は鏡像異性的に純粋な化合物の図式的表示は、Ｍａｅｈｒ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）を引用している：楔形の実線及び破線は、キラルな要素の絶対配置を示すために使用され；波線及び単一の細線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何も示さず；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；並びに楔形の輪郭線及び点線又は破線は、不定の絶対配置の鏡像異性的に純粋な化合物を示す。
【００３４】
「保護」、「脱保護」及び「保護された」官能基に関する用語は、本出願中至る所に出現する。前記用語は当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含むプロセスの文脈において使用される。その文脈では、保護基は、保護しなければ官能基が反応するであろうがその反応が望ましくないようなプロセスの工程の間、官能基をマスクするために使用される基を指す。保護基は、その工程での反応を妨害するが、そのあとで除去して元の官能基を露出することができる。その除去、すなわち「脱保護」は、官能基が妨害するであろう反応（単数）又は反応（複数）の完結後に行なわれる。従って、本発明のプロセスにおいて指定されるように、一連の試薬が指定されるとき、当業者は、「保護基」として適しているような基を容易に想定することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的教科書、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１］において論じられている。前記教科書は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３５】
有機化学者により使用される略語の包括的リストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に出ている。「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ」と題する表に典型的に提示されているリストは、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３６】
一般に、本発明の化合物は、例えば、下記の一般反応の反応工程式に説明する方法により、又はその修正形態により、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、製造することができる。これらの反応においては、それ自身知られているが、本明細書に記載しない変形形態を利用することも可能である。出発物質は、市販のものであるか、実施例に記載するようにして合成されるか、又は当業者によく知られている方法により得ることができるかいずれかである。
【００３７】
ＰＤＥ４阻害薬は、臨床研究において効果的な治療剤であることが示されてきた。例えば、シロミラスト及びロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害薬）を喘息及びＣＯＰＤを病む患者に投与することにより、当初は優れた結果が示された。とはいえ、シロミラストの効果は長期間の試験で消失した［Ｌｉｐｗｏｒｔｈ，Ｌａｎｃｅｔ  ３６５，１６７−１７５（２００５）］。遺伝学研究では、ＰＤＥ４Ｄと虚血性脳卒中との間の関連性が明瞭に実証された（Ｇｒｅｔａｒｓｄｏｔｔｉｒ  ｅｔ  ａｌ．２００３．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．３５，１−８）。Ｌ−４５４，５６０は、選択的ＰＤＥ４阻害薬であるが、インビボのラットモデルにおいて学習を改善することが示されている［Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ７３，１９７１−１９８１（２００７）］。このことは、選択的ＰＤＥ４阻害薬が学習障害、記憶喪失（例えば、アルツハイマー病）及びその他の認知機能障害を治療するのに有用であろうということを示唆する。ロリプラムは、もう一つの選択的ＰＤＥ４阻害薬であるが、複数のげっ歯動物モデルにおいて［Ｂｌｏｋｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  １２，２５１１−２５２３（２００６）］、並びに霊長類動物において［Ｒｕｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９６，６４３−６４８（２００８）］、認知を向上させることが示されている。ロリプラムはまた、当業者により統合失調症の予測モデルとして有用であることが認められているモデルにおいて、インビボのマウスにおける二つの別個の研究で、転帰を改善する［Ｋａｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １４４，２３９−２４６（２００７）；Ｄａｖｉｓ  ａｎｄ  Ｇｏｕｌｄ，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１９，５９５−６０２（２００５）］。ロリプラムはまた、ハンチントン病のラットモデルにおいて神経保護効果を示すことも明らかにされている［ＤｅＭａｒｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．２５，２６６−２７３（２００７）］。このことは、ＰＤＥ４モジュレーターが多くのＣＮＳ障害を治療するのに有用であろうということを示唆するものである。選択的ＰＤＥ４阻害薬（例えば、ロリプラム）はまた、骨量減少を治療するのにも有用である［Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ．Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｉｎｔｅｒａｃｔ．７，１１９−１３０（２００７）］。
【００３８】
加えて、ＰＤＥ４阻害薬であるＹＭ９７６は、ラットに実験的に誘発した間質性膀胱炎の影響を改善することが示され、その結果、排尿頻度の減少と各排尿時の尿量の増加が得られた［Ｋｉｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＪＵ  Ｉｎｔ．１０２，１４７２−１４７６（２００８）］。もう一つのＰＤＥ４阻害薬であるＩＣ４８５は、閉塞性膀胱のげっ歯動物モデルにおいて、過活動膀胱を治療する市販薬であるトルテラジン酒石酸塩と等しく有効であることが示された［Ｋａｉｈｏ  ｅｔ  ａｌ．ＢＪＵ  Ｉｎｔ．１０１，６１５−２０（２００８）］。これらの研究結果は、ＰＤＥ４阻害薬が、膀胱の過活動、炎症及び痛みの諸症状を治療するのに有用であろうと言うことを示唆する。
【００３９】
インビボモデルで有用性を実証する上記の研究に加えて、多数の著者らが、ＰＤＥ４阻害薬と、抗鬱薬として想定される有用性との間の関連を示唆し［Ｈｏｕｓｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  １０，１５０３−１５１９（２００５）；Ｐｏｌｅｓｓｋａｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．６１，５６−６４（２００７）；ａｎｏｎ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ５，３４−３９（２００４）］、並びにＰＤＥ４阻害薬と、抗不安薬として想定される有用性との間の関連を示唆している［Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ａｕｇ  １５，２００７  Ｅｐｕｂ；Ｃｈｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １５１８，２７−３５（２００１）］。ロリプラムは、ヒトの臨床試験において、鬱病を改善することが示されている［Ｈｅｂｅｎｓｔｒｅｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔ．２２，１５６−１６０（１９８９）］。その他の可能な有用性としては、ピック病及び癲癇を挙げることができる。
【００４０】
更に、本発明の化合物、組成物及び方法は、癌の治療に有用であり得る。ホスホジエステラーゼ活性は、血液悪性疾患と関連することが示されている［Ｌｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３９３，２１−４１（２００６）；Ｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ９９，３３９０−３３９７（２００２）］。本化合物はまた、１つ以上の以下の薬剤、すなわち、アルコール、アンフェタミン、抗精神病薬、抗レトロウイルス療法、ＭＤＭＡ（３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン）、大麻、コカイン、デルタ−９テトラヒドロカンナビノール、デクスアンフェタミン、ハロペリドール、ヘロイン及びその他のオピエート、ケタミン及びメタンフェタミン、により誘発される認知機能障害を克服するために投与することができる。
【００４１】
更に、本発明の化合物、組成物及び方法は、特に上記のように放射能標識するとき、又は当該技術分野でよく知られた方法で蛍光及びスピンラベルを用いて標識するとき、造影剤として使用することができ、他の方法で診断及び／又は治療のために使用することができる。更に、本発明の化合物を固体支持体上に固定化することにより、アフィニティー精製のために有用であることができるであろうし、本発明の化合物を化学的に活性な基で修飾することにより、タンパク質標識のために使用することができる。
【００４２】
上に概説した多くの有用性については、一般式Ｉで表される化合物を、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、フペルジン、ドネペジル）；ＮＭＤＡ拮抗薬（例えば、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン）；カルパイン阻害薬（例えば、ＣＥＰ−３１２２）；抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ、補酵素Ｑ１０）及び臨床効能を示したがそのメカニズムが不明瞭である薬剤（例えば、ジメボン）と一緒に投与することが有利であることがある。式Ｉで表される化合物はまた、認知を改善するために１つ以上の以下の薬剤：すなわち、アミスルプリド、アトモキセチン、ブロモクリプチン、ブスピロン、カフェイン、クロルプロマジン、クロニジン、クロザピン、ジアゼパム、フルマゼニル、フルオキセチン、ガランタミン、グアンファシン、メチルフェニデート、イダゾキサン、モダフィニル、オランザピン、パロキセチン、ペルゴリド、フェンセリン、ケチアピン、リスペリドン、リバスチグミン、ＳＧＳ７４２及びスルピリド、と一緒に投与することもできる。
【００４３】
用語「治療又は予防の方法」は、障害と関連する症状及び／又は効果の改善、予防又は軽減を意味する。本明細書に使用する用語「予防」は、急性のエピソードを未然に防ぐか又は緩和するために薬物を事前に投与することを指す。医術分野の当業者（本方法クレームの対象である）は、用語「予防する」が絶対的な用語ではないことを認識している。医術分野においては、病態の可能性又は重症度を実質的に減少させるための薬物の予防的投与（prophylactic administration）を指すことは理解されるし、これが出願人の特許請
求の範囲で意図する意味である。本明細書に使用する、患者の「治療」への言及は、予防（prophylaxis）を含むことを意味する。
【００４４】
用語「哺乳動物」は、その辞書的意味で使用される。哺乳動物の群にはヒトが含まれ、ヒトは本方法の好ましい対象であろう。
【００４５】
治療すべき認知機能障害は、それ自身は必ずしもＰＤＥ４異常と関連し得ない、１つ以上の以下の障害：すなわち、急性の痛み、ＡＤ／ＨＤ−注意欠陥多動性障害、ＡＩＤＳ認知症複合症、アルコール症、アンフェタミン嗜癖、扁桃体海馬切除術、拒食症、前頭頂葉損傷（anterior parietal damage）、反社会的行動、非社会性人格障害、不安、自閉症、大脳基底核病変、双極性障害、境界性人格障害、前屈症、カプグラー症候群、カルチノイド症候群、頸動脈血管内膜切除術、慢性薬物誤用、慢性疲労症候群、慢性職業性溶媒脳症（chronic occupational solvent encephalopathy）、慢性の痛み、脳虚血、冠状動脈バイパス術、集中治療を要する重症疾患、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、レビー小体型認知症、前頭型認知症、虚血により起こる認知症、歯痛、発達性失読症、糖尿病、背外側前頭皮質圧迫症、ダウン症候群、薬物乱用、遂行機能障害症候群、線維筋痛症、前頭葉損傷、前頭葉切除、前頭葉異型性前頭側頭型認知症、グルテン運動失調、幻覚症、頭部外傷、聴力損失、心臓疾患、心不全、社交上の多量飲酒、肝性脳症、ヘロイン嗜癖、ヘルペス脳炎、海馬萎縮症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ハンチントン病、水頭症、高コルチゾール血症（hypercortisolemia）、内前頭骨過骨症、高血圧症、突発性の痛み、不眠症、コルサコフ症候群、遅発性パラフレニー、鉛暴露、左心室の収縮機能障害、眼窩前頭皮質病変、肝不全、潜水による長期的健康影響、マシャド−ジョセフ病、マッドハッター病（mad hatter's disease）、躁鬱病、メランコリー、水銀中毒、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢（aging）による軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、ニューロン移動障害、正常圧水頭症、強迫性障害、有機リン系農薬暴露、パニック障害、パラフレニー、パーキンソン病、脳室周囲脳損傷（periventricular brain insult）、人格障害、ガソリン吸嗅、フェニルケトン尿症、脳震盪後症候群、集中治療を要する未熟児出産、月経前不快気分障害、進行性核上性麻痺、精神病質、精神病、不確かな認知症、腎癌、ロイフマン（Roifman）症候群、統合失調感情障害、統合失調症、季節性情動障害、自傷、意味認知症、特異的言語障害、統合失調症における引きこもり、溶媒脳症（solvent encephalopathy）、二分脊椎、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー症候群、全身硬直症候群、線条体内包梗塞（striatocapsular infarct）、クモ膜下出血、物質乱用、遅発性ジスキネジア、側頭葉切除、側頭葉損傷、耳鳴、ツレット症候群、一過性脳虚血、外傷性脳損傷、抜毛癖、結節硬化症、及び白質病変、から生じることがある。
【００４６】
式Ｉで表される化合物をそのままの化学物質（raw chemical）として投与することが可能であるものの、それらの化合物を医薬組成物の一部として与えることがしばしば好ましいであろう。本発明の実施態様によれば、式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、１つ以上のその薬学的担体及び場合により１つ以上の他の治療成分と一緒に含む、医薬組成物が提供される。担体（単数又は複数）は、他の製剤成分と適合性がよく、その受容者（recipient）に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければなら
ない。更に、独立クレームにおいて、化合物又は薬学的に許容可能なその塩に言及するとき、前記化合物に言及するその独立クレームに従属するクレームは、たとえ独立クレームの塩について明示的に言及しないとしても、その化合物の薬学的に許容可能な塩をも含むことは理解されるであろう。
【００４７】
製剤としては、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び関節内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適した製剤が挙げられる。もっとも適した経路は、受容者の病態と障害によって決めることができる。製剤は、便利には、単位投薬形態で提供することができ、製薬学技術でよく知られた方法のいずれかにより製造することができる。前記方法は、一般式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物（「活性成分」）を、１つ以上の補助的な成分を構成する担体とともに配合する工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、均等に十分に配合し、次いで、必要な場合には、その生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。
【００４８】
経口投与に適した製剤は、それぞれ所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として；又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として提供することができる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤又はパスタ剤として提供することができる。
【００４９】
錠剤は、場合により１つ以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような流動性の形態にある活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに混合し、適当な機械の中で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造することができる。錠剤は、場合によりコーティングしたり刻み目をつけたりすることがあり、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤化することができる。医薬組成物は、「薬学的に許容可能な不活性担体」を含むことができ、この表現は、１つ以上の不活性賦形剤を含むことを意味する。前記不活性賦形剤としては、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などが挙げられる。必要な場合には、開示する組成物の錠剤調剤は、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングすることができ、「薬学的に許容可能な担体」はまた、制御放出手段をも包含する。
【００５０】
医薬組成物はまた、場合により他の治療成分、アンチケーキング剤、保存剤、甘味剤、着色料、香味剤、乾燥剤、可塑剤、及び染料なども含むことができる。任意の前記任意選択の成分は、製剤の安定度を保証するために、式Ｉで表される化合物と適合性がなければならない。組成物は、必要に応じ他の添加剤を、例えばラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチナイト（palatinite）、デンプン、キシリトール、マンニトール、及びミオイノシトールなど、並びにその水和物、並びにアミノ酸、例えば、アラニン、グリシン及びベタイン、並びにペプチド及びタンパク質、例えば、卵白を含めて、含有することができる。
【００５１】
薬学的に許容可能な担体及び薬学的に許容可能な不活性担体並びに上記の更なる成分として使用する賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、抗菌剤、及びコーティング剤を挙げることができるがこれに限定されるものではない。
【００５２】
成人に対する投与量範囲は、一般に、経口で０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤又は個別単位で提供される他の投薬形態は、便利には、前記投与量で、又は例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する複数の同じ単位として、有効な量の式Ｉで表される化合物を含有することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。しかしながら、用いる投与量は、患者の年齢及び性別、治療される正確な障害、及びその重症度を含む多数の因子に依存するものである。
【００５３】
投薬単位（例えば経口投薬単位）は、本明細書に記載する化合物を、例えば、１〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、２〜５００ｍｇ、３〜１００ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１００ｍｇ（例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）含むことができる。
【００５４】
医薬組成物及びその製剤に関する追加情報については、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００を参照のこと。薬剤は、例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内（関節中）、皮内、頬側、眼（眼内を含む）、鼻腔内（カニューレ使用を含む）、又はその他の経路により投与することができる。薬剤は、経口投与することができ、例えば、所定の量の活性成分を含有する錠剤もしくはカシェ剤として、ゲル、ペレット剤、パスタ、シロップ剤、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル、散剤、顆粒剤として、水性液体又は非水性液体中の液剤又は懸濁剤として、水中油型液体乳剤又は油注水型液体乳剤として、ミセル製剤によって（例えば、ＷＯ９７／１１６８２を参照のこと）、リポソーム製剤によって（例えば、ＥＰ７３６２９９、ＷＯ９９／５９５５０及びＷＯ９７／１３５００を参照のこと）、ＷＯ０３／０９４８８６に記載された製剤によって、あるいは、いくつかの他の形態で経口投与することができる。薬剤はまた、経皮投与することもできる（すなわち、リザーバ型貼付剤又はマトリックス型貼付剤、顕微針、熱穿孔法、皮下注射針、イオン導入法、電気穿孔法、超音波又はその他の超音波導入形態、ジェット式注射、あるいは先行方法のいずれかの組み合わせによる（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ３：１１５））。薬剤は、局所投与することができ、例えば、損傷部位において損傷した血管へ局所投与することができる。薬剤は、ステント上にコーティングすることができる。薬剤は、米国特許出願公開第２００２００６１３３６号明細書に記載されるヒドロゲル粒子製剤を用いる経皮的高速粒子注入法を用いて投与することができる。更なる粒子製剤は、ＷＯ００／４５７９２、ＷＯ００／５３１６０、及びＷＯ０２／１９９８９に記載されている。硬膏剤及び吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含有する経皮製剤の例は、ＷＯ８９／０４１７９に見出し得る。ＷＯ９６／１１７０５は、経皮投与に適した製剤を提供する。薬剤は、坐剤の形態で、又はその他の膣もしくは直腸手段により投与することができる。薬剤は、ＷＯ９０／０７９２３に記載される膜貫通型製剤で投与することができる。薬剤は、米国特許第６，４８５，７０６号明細書に記載される乾燥粒子（dehydrated particles）によって非侵襲性に投与することができる。薬剤は、ＷＯ０２／４９６２１に記載される腸溶性製剤で投与することができる。薬剤は、米国特許第５，１７９，０７９号明細書に記載される製剤を用いて、鼻腔内投与することができる。非経口注射に適した製剤は、ＷＯ００／６２７５９に記載されている。薬剤は、米国特許出願公開第２００３０２０６９３９号明細書及びＷＯ００／０６１０８に記載されるカゼイン製剤を用いて投与することができる。薬剤は、米国特許出願公開第２００２００３４５３６号明細書に記載される粒状製剤を用いて投与することができる。
【００５５】
薬剤は、単独で又は他の適切な成分との組み合わせで、気管内点滴注入法（注射器による肺中への溶液送達法）、気管内リポソーム送達法、ガス注入法（注射器又は任意の他の類似デバイスによる肺中への粉末製剤の投与）及びエーロゾル吸入法を含むがこれに限定されるものではないいくつかの技術を利用する肺経路により投与することができる。エーロゾル（例えば、ジェット又は超音波噴霧器、定量吸入器（ＭＤＩｓ）、及びドライパウダー式吸入器（ＤＰＩｓ））はまた、鼻腔内付与において使用することもできる。エーロゾル製剤は、ガス媒体中固体材料と液体液滴の安定な分散剤又は懸濁剤であり、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡｓ、すなわち、ＨＦＡ−１３４ａ及びＨＦＡ−２２７、又はその混合物）、ジクロロジフルオロメタン（又はプロペラント１１、１２、及び／又は１１４の混合物などの他のクロロフルオロカーボン噴射剤）、プロパン、及び窒素などのような加圧可能噴射剤中に収納することができる。肺製剤は、脂肪酸、及び糖類、キレート化剤、酵素阻害薬（例えば、プロテアーゼ阻害薬）、補助薬（例えば、グリココーレート、サーファクチン、スパン８５、及びナファモスタット）、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム又はクロロブタノール）、及びエタノール（重量で通常５％以下だがことによると２０％以下）などの浸透促進剤を含むことができる。エタノールは、絞り弁機能を改善することができるし、またある場合には分散剤の安定度を改善することもできるので、一般に、エーロゾル組成物中に含まれる。肺製剤はまた、胆汁酸塩を含むがこれに限定されるものではない界面活性剤並びに米国特許第６，５２４，５５７号明細書及びその引用文献に記載される界面活性剤をも含むことができる。米国特許第６，５２４，５５７号明細書に記載される界面活性剤、例えば、Ｃ８〜Ｃ１６脂肪酸塩、胆汁酸塩、リン脂質、又はアルキル糖類は、報告によれば、それらのあるものがまた製剤中の化合物の吸収を高めもするという点で、好都合である。更に本発明に適しているのは、適当な担体とブレンドした治療的有効量の活性化合物を含み、ドライパウダー式吸入器と共に使用するのに適合した乾燥粉末製剤である。本発明の乾燥粉末製剤に添加することができる吸収促進剤は、米国特許第６，６３２，４５６号明細書に記載される吸収促進剤を含む。ＷＯ０２／０８０８８４には、粉末の表面改質のための新規な方法が記載されている。エーロゾル製剤としては、米国特許第５，２３０，８８４号明細書、米国特許第５，２９２，４９９号明細書、ＷＯ０１７／８６９４、ＷＯ０１／７８６９６、米国特許出願公開第２００３０１９４３７号明細書、米国特許出願公開第２００３０１６５４３６号明細書、及びＷＯ９６／４００８９（これは植物油を含む）を挙げることができる。吸入法に適した持続放出製剤は、米国特許出願公開第２００１００３６４８１Ａ１号明細書、第２００３０２３２０１９Ａ１号明細書及び米国特許出願公開第２００４００１８２４３Ａ１号明細書に、並びにＷＯ０１／１３８９１、ＷＯ０２／０６７９０２、ＷＯ０３／０７２０８０、及びＷＯ０３／０７９８８５に記載されている。微粒子を含有する肺製剤は、ＷＯ０３／０１５７５０、米国特許出願公開第２００３０００８０１３号明細書、及びＷＯ００／００１７６に記載されている。安定なガラス状粉末を含有する肺製剤は、米国特許出願公開第２００２０１４１９４５号明細書及び米国特許第６，３０９，６７１号明細書に記載されている。その他のエーロゾル製剤は、ＥＰ１３３８２７２Ａ１、ＷＯ９０／０９７８１、米国特許第５，３４８，７３０号明細書、米国特許第６，４３６，３６７号明細書、ＷＯ９１／０４０１１、及び米国特許第６，２９４，１５３号明細書に記載されているし、米国特許第６，２９０，９８７号明細書には、エーロゾル又はその他の手段により投与することができるリポソームベースの製剤が記載されている。吸入法のための粉末製剤は、米国特許出願公開第２００３００５３９６０号明細書及びＷＯ０１／６０３４１に記載されている。薬剤は、米国特許出願公開第２００１００３８８２４号明細書に記載されるように鼻腔内投与をすることができる。
【００５６】
緩衝化生理食塩水及び類似賦形剤中の薬物の溶液は、一般に、噴霧器中でエーロゾルを発生させるのに用いられる。簡単な噴霧器は、ベルヌーイの法則で作動し、噴霧粒子を発生させるために空気又は酸素気流を使用する。より複雑な噴霧器は、噴霧粒子を作り出すために超音波を使用する。当該技術分野では両方の型がよく知られており、Ｓｐｒｏｗｌｓ’Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｙ及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙなどの薬剤学の標準的教科書に記載されている。エーロゾルを発生させるための他のデバイスでは、加圧型容器中で薬物及び任意の必要な賦形剤と混合する圧縮ガス、通常はヒドロフルオロカーボン及びクロロフルオロカーボンが使用される。これらのデバイスは同様にＳｐｒｏｗｌｓ及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎなどの標準的教科書に記載されている。
【００５７】
半減期を改善するために、薬剤をリポソームに組み込むことができる。薬剤はまた、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖に結合することもできる。ＰＥＧ付加の方法及びＰＥＧ結合体（すなわちＰＥＧベースのヒドロゲル、ＰＥＧ修飾したリポソーム）を含有する更なる製剤は、Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｓｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：２１４−２２１及びその引用文献中に見出すことができる。薬剤は、ナノ渦巻型又は渦巻型送達賦形剤（nanocochleate or cochleate delivery vehicle）（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）により投与することができる。薬剤は、米国特許第５，２０４，１０８号明細書に記載される製剤などの諸製剤を用いて、経粘膜的に（すなわち、膣、眼又は鼻の粘膜表面を横切って）送達することができる。薬剤は、ＷＯ８８／０１１６５に記載されるマイクロカプセル中に製剤化することができる。薬剤は、米国特許出願公開第２００２００５５４９６号明細書、ＷＯ００／４７２０３、及び米国特許第６，４９５，１２０号明細書に記載される製剤を用いて、口内投与することができる。薬剤は、ＷＯ０１／９１７２８Ａ２に記載されるナノエマルジョン製剤を用いて送達することができる。
【００５８】
一般に、式Ｉで表される化合物は、例えば、下記の一般反応の反応工程式に説明する方法により、又はその修正形態により、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて製造することができる。これらの反応においては、それ自身知られているが本明細書には記載しないような変形形態を利用することも可能である。
【００５９】
本発明は、一般式Ｉ：
【化９】
2014185149.tif 000010
を有する、ＰＤＥ４酵素阻害を示す化合物に関する。
【００６０】
或る実施態様においては、Ｘは、ＣＲ５であり、Ｒ２は、ピラゾリル基又は置換されたフェニル基であり、Ｒ３は、Ｈ以外の基である。別の実施態様においては、Ｍは、直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ［（ＣＨ３）（ＯＨ）］−、−Ｃ［（ＣＨ３）（ＮＨ２）］−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２Ｏ−及び
【化１０】
2014185149.tif 000011
から選択される。
【００６１】
式Ｉで表される化合物の二つの亜属が存在する。ＸがＮ又はＮ→Ｏである第１の亜属は、諸式：
【化１１】
2014185149.tif 000012
により表される。
【００６２】
ＸがＣＲ５である第２の亜属は、式：
【化１２】
2014185149.tif 000013
により表される。
【００６３】
或る実施態様においては、Ｒ１は、置換されたフェニル基である。別の実施態様においては、Ｒ１は、フェニル基であり、且つＲ２は、ピラゾリル基又は置換されたフェニル基である。別の実施態様においては、Ｒ１は、置換されたフェニル基であり、且つＲ２は、ピラゾリル基又は置換されたフェニル基である。
【００６４】
別の実施態様においては、Ｒ１は、置換されていない複素環基である。別の実施態様においては、Ｒ１は、置換された複素環基である。両方の複素環基実施態様においては、複素環基は、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリミジン、チエン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、プリン、イミダゾロピリジン、ピラジン、チアゾリジン、イソチアゾール、１，２−チアジン−１，１−ジオキシド、２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン、キヌクリジン、イソチアゾリジン、ベンゾイミダゾール、チアジアゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンゾチエン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソインドール、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン並びに、特に指名の有無に関わらず、そのジヒドロ及びテトラヒドロ同族体から選択することができる。例えば、インドールのジヒドロ同族体は、インドリン又はジヒドロインドールということになり；ピリジンのテトラヒドロ同族体は、ピペリジンということになる。更なる実施態様においては、Ｒ１は、ピラゾール、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピリミジン、チエン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、アゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾロピリジン、ピラジン、１，２−チアジン−１，１−ジオキシド、ベンゾイミダゾール、チアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソインドール、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ同族体から選択される、場合により置換されていることのある複素環基である。
【００６５】
或る実施態様においては、置換されたフェニル基又は置換された複素環基は、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アミノカルボニルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニルアルキル基、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル（ヒドロキシアルキル）アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、オキサアルキル基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、ベンジルオキシ基、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、保護されたアミノ酸残基、保護されたアミノ酸アミド残基、Ｎ−メチル化アミノ酸及びＮ−メチル化アミノ酸アミド、から選択される置換基で置換されている。例示的なアミノ酸はグリシン、アラニン及びプロリンである。
【００６６】
別の実施態様においては、置換されたフェニル基又は置換された複素環基は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化１３】
2014185149.tif 000014
、から選択される置換基で置換されている。
第１の属の化合物の或る実施態様は、Ｒ３がメチル基又はフルオロメチル基であり；Ｒ６がＨであり；及びＭが−ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−である化合物である。
【００６７】
或る実施態様においては、Ｒ２は、場合により置換されていることのあるフェニル基、場合により置換されていることのある単環式不飽和複素環基、置換されていない二環式不飽和複素環基及びフッ素置換された二環式不飽和複素環基から選択される。更なる実施態様においては、Ｒ２は、場合により置換されていることのあるフェニル基、インドール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン及びピリジンＮ−オキシドから選択される。更なる実施態様においては、Ｒ２は、メタ置換されたフェニル基、インドール、ベンゾジオキソール、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、５−（ピリジン−４−イル）［１，２，４］オキサジアゾール、５−（ピリジン−４−イル）［１，３，４］オキサジアゾール、ベンゾジオキサン、４−クロロピラゾール、４−（ピリジン−４−イル）ピラゾール、６−クロロピリジン、３−（トリフルオロメチル）ピラゾール、及びピリジンＮ−オキシドから選択される。
【００６８】
別の実施態様においては、Ｒ２は、置換されたフェニル基：
【化１４】
2014185149.tif 000015
（式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）オキサアルキル基、カルボキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、アシル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、ジ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ基、メルカプト基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホンアミド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリールオキシ基から選択され；並びに
Ｒ８及びＲ１３は、Ｈ及びＦから独立して選択される）
である。更なる実施態様においては、Ｒ８及びＲ１３は、Ｈであり、Ｒ７は、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ニトロ基、シアノ基、アセチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、メチルチオ基、メタンスルフィニル基、メタンスルホニル基、メタンスルホンアミド基、アミノ基、メトキシメチル基、ヒドロキシエチル基、及びモルホリニル基から選択される。
【００６９】
別の実施態様においては、Ｒ１は、場合により置換されていることのあるフェニル基、場合により置換されていることのある５員のヘテロアリール基、場合により置換されていることのある６員のヘテロアリール基、場合により置換されていることのある４〜７員の非アリール複素環基、及び場合により置換されていることのある縮合二環基から選択される。
【００７０】
例えば、Ｒ１は、場合により置換されていることのあるフェニル基；チアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、テトラゾール及びオキサゾールから選択される、場合により置換されていることのある５員のヘテロアリール基；ピリジン、ピリミジン、ピリダジノン、ピリミジノン、ピリジノン、ピラジン及びジアジンから選択される、場合により置換されていることのある６員のヘテロアリール基；テトラヒドロチオフェン、ピペラジン、オキサゾリジノン、イミダゾリジノン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピロリジンジオン、ピロリジン、ピペリジノン、ピペリジンジオン及びトリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される、場合により置換されていることのある５及び６員の非アリール複素環式基；並びにベンゾオキサゾロン、インドール、イソインドリンジオン、２Ｈ−ピロロピリジンジオン、プリン、インドリンジオン、トリアゾロピリジノン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、キノリン及びキノロンから選択される、場合により置換されていることのある縮合二環基から選択することができ；そしてそこでは、置換基は、水素原子、ハロゲン原子、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、シアノ基、カルボニル基（オキソ基）、アシル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ニトロ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、ｄｉ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ基、メルカプト基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、スルホネート基、スルホンイミド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ホルミルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１２ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０−ＮＨＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨＣＯＲ９、ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０及びＮＲ１２ＣＯＯＲ１１から独立して選択されるものであり；
Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２及び−Ｃ≡ＣＨから選択され；
Ｒ２は、
（ａ）フェニル基であり、且つＲ７がＨ、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、メトキシカルボニル基、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択されるものであるか；又は、
（ｂ）ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、２，２−ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン及びピリジンＮ−オキシドであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は一緒になるか、又は
Ｒ９とＲ１０が一緒になって、場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていることのある複素環基を形成し；
ｐは、０又は１であり，
ｑは、０、１又は２であり，
Ｒ１１は、直鎖状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ１２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；あるいは、
２つの隣接する置換基が一緒になって、場合により置換されていることのある縮合複素環式環を形成する。
Ｒ５がＨであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、且つＲ１が置換された又は置換されていないピラゾール基であるとき、試験されて活性が見出された化合物は、Ｒ８が−ＮＯ２である化合物であるか、あるいはＲ８が２つの隣接する置換基（これらは、場合により置換されていることのある縮合複素環基を形成する）を代表する化合物である。Ｒ５がＨであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＦ３、であり、且つＲ１が
【化１５】
2014185149.tif 000016
であるとき、化合物は、最初のスクリーニングにおいて、活性であるようには見えない。Ｒ５がＨであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＮＯ２であり、且つＲ１が
【化１６】
2014185149.tif 000017
であるとき、化合物は、最初のスクリーニングにおいて、活性であるようには見えない。それから、Ｒ５がＨであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＯＣＨ３又は−ＣＯＣＨ３であり、且つＲ１が
【化１７】
2014185149.tif 000018
であるとき、化合物は、最初のスクリーニングにおいて、活性であるようには見えない。
【００７１】
第２の属の化合物の或る実施態様は、式：
【化１８】
2014185149.tif 000019
（式中、
Ｒ１ａは、フェニル基、５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基、４〜７員の非アリール複素環基又は縮合二環基であり；
Ｒ１４は、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン原子、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、３’−ニトロ−６−メトキシビフェニル−３−イルメチル基、テトラヒドロイミダゾール−２−オン−１−イル基、３−メチルテトラヒドロイミダゾール−２−オン−１−イル基、ピラゾール−１−イル基、
【化１９】
2014185149.tif 000020
から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、及び−ＮＨＳＯ２ＮＨ２から選択されるか；又は、
Ｒ１５がＲ１４と一緒になって、メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ２７は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）オキサアルキル基、カルボキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル基、アシル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、ｄｉ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ基、メルカプト基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホンアミド基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリールオキシ基から選択され；
Ｒ２８は、Ｈ及びＦから選択されるか、あるいは、
Ｒ２７がＲ２８と一緒になって、５員環を形成する）
を有する。
【００７２】
更なる実施態様においては、Ｒ２７及びＲ２８は、３位及び４位での縮合複素環を表し、その結果、（Ｒ２７及びＲ２８が結合している）フェニル基と一緒になってＲ２７及びＲ２８から形成される残基が：
【化２０】
2014185149.tif 000021
から選択される。
【００７３】
他の実施態様においては、Ｒ２７は、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、及び１，３，４−チアジアゾール−２−イル基から選択されるか、あるいは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、メチレンジオキシ基又はジフルオロメチレンジオキシ基である。上記の実施態様においては、Ｒ１ａは、ベンゼン環、トリアゾール、ピリジン又はピリジン−Ｎ−オキシド、ピラゾール、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ピリミジン、チアジアゾール、及びイミダゾピリジンから選択することができる。
【００７４】
本発明の或る実施態様においては、Ｒ５は、フルオロ基、Ｈ、ＣＮ又はＯＨである。他の実施態様においては、Ｒ３は、メチル基又はフルオロメチル基である。
【００７５】
本発明の化合物の別の実施態様は、式：
【化２１】
2014185149.tif 000022
を有する。
【００７６】
これらの化合物においては、Ｒ３は、メチル基又はフッ素化メチル基であり；Ｙは、ＣＨ又はＮであり；Ｒ２７ａは、ハロゲン原子、シアノ基、アセチル基、メチルチオ基、ニトロ基及びトリフルオロメチル基から選択され；並びにＲ１６は、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９及び
【化２２】
2014185149.tif 000023
（式中、
【化２３】
2014185149.tif 000024
は、その窒素原子を介して結合される４〜７員環の複素環基であり；Ｒ１７、及びＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立して選択され；Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＣＯＯＨ、及び−［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；並びにＲ２０は、カルボン酸、カルボキサミド、カルボン酸エステル、第一級、第二級又は第三級アルコール、及び第一級、第二級又は第三級アミンである）
から選択される。カルボン酸、カルボキサミド、カルボン酸エステル、第一級、第二級又は第三級アルコール及び第一級、第二級又は第三級アミンの例としては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２が挙げられる。更なる実施態様においては、Ｘは、ＣＨ、ＣＦ又はＮ→Ｏであり；Ｍは、−ＣＨ２−又は−Ｓ−であり；Ｒ２７ａは、クロロ基、シアノ基、アセチル基及びメチルチオ基から選択され；及びＲ１６は、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、
【化２４】
2014185149.tif 000025
から選択される。更なる実施態様においては、Ｙは、ＣＨであり；Ｍは、−ＣＨ２−であり；Ｒ２７ａは、クロロ基であり；及びＲ１６は、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９である。更に更なる実施態様においては、Ｒ１６は、−ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９であり、及びＲ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、すべて水素原子である。
【００７７】
フェニル基、５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基、４〜７員の非アリール複素環基又は縮合二環基（Ｒ１ａ）上の上記の置換基の例は、式ＶＩ：
【化２５】
2014185149.tif 000026
（式中、
Ｒ１４は、Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン原子、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、３’−ニトロ−６−メトキシビフェニル−３−イルメチル基、テトラヒドロイミダゾール−２−オン−１−イル基、３−メチルテトラヒドロイミダゾール−２−オン−１−イル基、ピラゾール−１−イル基、
【化２６】
2014185149.tif 000027
から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、及び−ＮＨＳＯ２ＮＨ２から選択されるか；あるいは、
Ｒ１５がＲ１４と一緒になって、メチレンジオキシ基を形成する）
によって記載することができる。
【００７８】
特定の実施態様においては、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２及び−ＣＨ２Ｆから選択される。特定の実施態様においては、Ｒ５は、Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２及び−Ｃ≡ＣＨから選択される。特定の実施態様においては、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、メトキシカルボニル基、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３及びオキサジアゾール基、並びに３位及び４位での縮合複素環基から選択される。
【００７９】
化合物Ｉの特定の実施態様においては、Ｒ５は、フルオロ基、Ｈ、ＣＮ又はＯＨであることができる。化合物Ｉの特定の実施態様においては、Ｒ３は、メチル基又はフルオロメチル基であることができる。（フルオロメチル基は、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＦ３を含むことを意味する）
【００８０】
上記の親の属Ｉ及びその亜属の範囲に入るすべての化合物は、段落〔００６９〕で特定される化合物を除き、ＰＤＥ４阻害薬として有用であるが、すべての化合物が新規というわけではない。特に、特定の周知の種が属Ｉの範囲内に入る。とはいえ、これらの種について、ＰＤＥ４を阻害する有用性が示唆されたことはない。審査の結果、特許請求の範囲から除外されている化合物が本出願の発明者に対して特許可能であることが見出されるかもしれないし、また更に現在除外されていない種及び属が本出願の発明者に対して特許可能ではないことも見出されるかもしれない。どちらの場合でも、出願人の特許請求の範囲中の種及び属の除外は、特許審査手続の人為的結果と見なされるべきであり、発明者の発明の概念又は発明の説明の反映によると見なされるべきではない。本発明は、組成物の観点においては、公共の所有にある化合物を除く式Ｉで表されるすべての活性化合物である。特に、文献調査では、ＸがＮであり、Ｒ３がメチル基であり、ＭがＣＨ２であり、Ｒ２が５員環の複素環基であり、且つＲ１が置換されたテトラリンである特定の化合物は周知であることがわかる。同様に、ＸがＮであり、Ｒ３がメチル基であり、ＭがＣＨ２であり、Ｒ１が５員環の複素環基であり、且つＲ２が置換されたテトラリンである特定の化合物は、周知である。
【００８１】
一般に、本発明の化合物は、例えば、下記の一般反応の反応工程式で説明される方法によって、又はその修正形態によって、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、製造することができる。
【００８２】
一般に、式Ｉ（式中、Ｒ２は、置換されたアリール基／ヘテロアリール基であり、２つのビアリール基は、Ｃ−Ｃ結合によりつながれている）で表される化合物は、望ましい官能基Ｗ（式中、Ｗは、例えば、ＣＨ、Ｎ、ＣＯＨ、及びＣＦなどであることができる）を含有する、適切に官能基化したアルコキシ−アリールエーテル誘導体から製造することができる（経路Ａ、反応工程式Ａ１）。典型的には鈴木又はスティルカップリング反応によって、ビアリール部分を最初に組み立てることができる（Ｇ１−＞Ｇ２）。前記の場合には、Ｙ＝ハロゲン原子又はＯＳＯ２Ｒ（ＯＴｆ，ＯＮｆ）のいずれかであり、他方の試薬はＲ２−Ｂ（ＯＲ）２又はＲ２−ＳｎＲ３’ということになるか、あるいは、その逆であり、そこではＲ２−ハロゲン原子が、Ｙとしてボロネート／ボロン酸又はトリアルキルスズを含有するＧ１とカップリングする。Ａが炭素誘導の置換基、例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ”、及びＣＮなどであるとき、これらの基は、変換されて、中間体Ｇ３になり、そこで、Ｄは、ハロゲン原子又はＯｔｆ、Ｏｎｆ、あるいはＯＣＯＯＲ”（カーボネート）のいずれかであり、その結果、遷移金属触媒のカップリング反応（例えば、鈴木、スティル又は根岸反応）を用いて、置換基（Ｒ１）が導入される。Ｇ４型の化合物までの別の経路は、本質的には、Ｒ１フラグメントとＲ２フラグメントの取り込み順序を逆にすることを含む。反応工程式Ａ１に表示する経路Ｂは、Ｇ６の形成を可能にし、そこでは、Ｒ２フラグメントは、Ｇ１−Ｇ２に用いる化学反応（例えば鈴木、スティルカップリング反応）に類似して、系列のあとの段階で導入される。
【００８３】
反応工程式Ａ１
【化２７】
2014185149.tif 000028
【００８４】
広範囲のテザー基Ｍによって、中央の芳香族環（Ａｒ）にＲ１（これは、アリール基、複素環式基、非環式基、脂肪族基、又は任意のその他の望ましい様々な官能基であることができる）を結合させることができる。中央の芳香族環（Ａｒ）は、既に結合したＲ２基を有するビアリール環系であることができるか、あるいは、Ｒ２基を、Ｒ１の結合の後に結合させることができる。リンカー基Ｍは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、又はＳからなる原子１個以上の直鎖であることができる。リンカー基Ｍはまた、アミド、スルホンアミド、スルホン、又はケトンを含むがこれに限定されるものではない官能基からなることができる。これらの例示された官能基の多くが、１つだけではない様式で、例えば、Ａｒ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１又はＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１のように結合することができることは、当業者には明らかである。Ｍ基（例えば、Ｓ又はＯ）を有するこれらの化合物を考慮すれば、ヘテロ原子は、もともとＡｒ又はＲ１基に存在することができる。２つの基が次いでどのようにして結合するかといういくつかの例は、芳香族求核置換、金属により促進されるカップリング、及び求核置換である（反応工程式Ａ２）。どちらのパートナーがリンカーのヘテロ原子を含有し、どちらが反応パートナーとしての機能を果たすのかを決定するときに、勿論、Ａｒ及びＲ１の化学反応性を考慮すべきである。例えば、芳香族環系においては、脱離基（例えば、ハロゲン原子）に対してパラ又はオルト位にある電子吸引性基が、求核置換に対する芳香族ハロゲン原子の感受性を可能にすることはよく理解されている。従って、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ、ケトン、及びＣＮなどを含有するＡｒ１基なら、アリール−Ｍ−アリール（ヘテロアリール）中間体形成を可能にするであろう。リンカー基Ｍはまた、更に綿密な仕上げを受けることもある。例えば、スルフィドは、酸化してスルホキシド及びスルホンにすることがあり、アミンは、アルキル化又は還元的アミノ化を受けることができる。エーテルアミド、及びスルホンアミドなどのテザー基Ｍを作り出すために、よく知られた合成変換を使用することができる。上記のように、前駆体Ａｒ及びＲ１基中の官能基位置は、結合の性質及び型（例えば、代替エーテル）を定めるのに使用することができる。
【００８５】
反応工程式Ａ２
【化２８】
2014185149.tif 000029
【００８６】
鍵になるフラグメントＡｒ及びＲ１はまた、非遷移金属触媒によるＣ−Ｃ結合形成カップリング反応を用いて結合することもできるであろう。Ａ＝Ｈであるとき、Ａｒ及びＲ１基を結合するのに、フリーデル・クラフツアシル化反応又はアルキル化反応を使用することができる。Ａｒ環の芳香族パラ−メトキシ基の化学反応性が与えられると、化合物Ｇ１０を形成するのに、フリーデル・クラフツアシル化反応は、典型的には、うまく仕上げたＲ１−ＣＯＣｌ（酸塩化物）基を含むであろう。この場合、Ｊ＝ＣＯであり、これを還元して第二級アルコールにすることができる（典型的には、水素化物ベースの還元剤を用いる）。Ｒ’ＭｇＸ又は他のそのような有機金属剤を使用する場合、Ｊ＝ＣＯ基は、Ｒ’基の同時付加により第三級アルコールに変換することができる。別の変形形態においては、Ｊ＝ＣＯ基は、標準的な手順を用いてイミン又はオキシムに変換することができ、Ｒ’ＭｇＸ型の試薬を付加することにより第三級アミン誘導体が得られる。必要な場合には、Ｊ＝ＣＯ基は、多数のよく確立された方法を用いて、ＣＨ２基（Ｍ）まで還元することができる。別の変形形態においては、Ａ＝Ｈであるとき、フィルスマイヤー反応を用いるか、あるいは、ジクロロメチルメチルと共にルイス酸（ＴｉＣｌ４、ＢＦ３、及びＯＥｔ２など）媒介反応を用いるかいずれかで、アルデヒド基を導入することができる。アルデヒド官能基は、そのあと、適切な遷移金属触媒によるカップリング反応のパートナーに変換することができる。代わりに、アルデヒドは、Ｒ１を組み込むためにオレフィン又はＣＨ２ＣＨ２結合を形成するウィッティヒ反応に使用することができる。更に別の変形形態においては、置換基「Ａ」は、様々な型のカルボニル（アルデヒド又はケトン）基又はイミン基であることができる。或る例においては、アルデヒドＧ９（Ａ＝ＣＨＯ）へうまく仕上げた有機金属Ｒ１基（例えば、Ｒ１−ＭｇＸ）を付加することにより、Ｊ＝Ｃ（Ｈ）ＯＨを有するＧ１０が得られる。このアルコールを還元することにより、Ｍ＝ＣＨ２を有するＧ１１を生じる。Ｇ９がＡ＝ケトン又はイミンを含有する場合は、同様の型の変換を、当業者は使用することができるであろう。
【００８７】
反応工程式Ａ３
【化２９】
2014185149.tif 000030
【００８８】
代わりに、Ａｒ及びＲ１基間のＣ−Ｃ結合形成反応は、Ｇ１２のテザー領域Ｍに存在する求核試薬によるＲ１上の脱離基の置換によって達成することができるであろう（反応工程式Ｇ４）。活性化基は、除去されてＺ＝Ｈを与えることができるか（Ｚ＝ＣＯ２Ｒ−脱カルボキシル化又はＺ＝ＣＮ，脱シアン化）、あるいは、これらが、更に変換されて、他の官能基、例えばＺ＝ＣＨ２）Ｈ又はＣＨ２ＮＨ２になることができるかいずれかであろう。Ｍ−Ｚが、ＣＨ２−ハロゲン化物又はＣＨ２−Ｏ−スルホネートであるとき、Ｒ１フラグメントは、エーテル結合形成によって導入することができる。これにより、様々の長さと構成のスペーサー（Ｍ）によって、中央の芳香族環へのＲ１の結合が可能となる。（反応工程式Ａ４）
【００８９】
反応工程式Ａ４
【化３０】
2014185149.tif 000031
【００９０】
Ｒ１基はまた、非環式中間体から組み立てられて、複素環式環又は芳香族複素環を形成することができるであろう。これらの化学反応の例としては、アシルヒドラジド（Ｇ１６）からオキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールの５員のヘテロアリール基（Ｇ１７）の形成；２−ハロ−ケトンからチアゾール、あるいは、オレフィン又はアセチル基から５員の複素環基又は５員のヘテロアリール基（Ｇ１８）を形成する双極性環状付加反応が挙げられる［反応工程式Ａ５］。代わりに、６員のヘテロアリール基又は複素環式環は、ジエノフィル又はジエン官能基のいずれかを持つ適切に置換されたアルキルアリールエーテルを用いて、ディールス・アルダー反応又はヘテロディールス・アルダー反応を用いて形成することができるであろう。必要な非環式前駆体は、前に記載された中間体（例えば、アルデヒド、ハロゲン化アルキル）反応工程式に従い、標準的な方法により合成することができるであろう。
【００９１】
反応工程式Ａ５
【化３１】
2014185149.tif 000032
【００９２】
Ｒ２基がヘテロ原子（Ｎ）を介してＡｒ基に結合するとき、これらのビアリール系は、有機金属媒介アザ−カップリング反応又は他の芳香族求核置換ベースの手順により製造することができる（反応工程式Ｇ６）。Ａｒ−（Ｎ）Ｒ２ビアリールは、Ｒ１基が既に定位置にある中間体Ｇ６から形成することができる。代わりに、（Ｎ）Ｒ２環は、まず中央のＡｒ環に付加することができ、Ｒ１は、前の反応工程式に記載されるアプローチを用いて、様々な手段により結合することができる。（ＨＮ）Ｒ２ヘテロアリール基又は複素環式環の例としては、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、ピロリジン、又はトリアゾールが挙げられるがこれに限定されるものではない。Ｒ２官能基は、Ａｒへの（Ｎ）Ｒ２の付加に先立って完全に仕上げることができるか、あるいは、鍵になるＣ−Ｎ結合形成後にうまく仕上げることができる。
【００９３】
反応工程式Ａ６
【化３２】
2014185149.tif 000033
【００９４】
Ｒ１とＲ２とに存在する様々に選択される置換基は、当該技術分野でよく知られている標準的な官能基の変換により形成することができるであろう。これらのあるものとしては、適当なアミン、カルボン酸、アルコール、又はフェノール基を持つＲ２、Ｒ３、又はＡｒ環フラグメントからのアミド、スルホンアミド、尿素、イミダゾロン、オキサゾロン、カルバメートの形成が挙げられる。Ｒ２又はＲ１環のいずれかを用いることができる、特に有用な芳香族環の官能基化は、オルト−ハロＮ−含有芳香族環の求核置換である（Ｇ２０，反応工程式Ａ７）。この型の変換に有用な環基質の例としては、２−ハロ−ピリジン、２−ハロ−ピリミジン及び２−ハロ−イミダゾールが挙げられる。加えて、ハロゲン原子（Ｘ）以外の他の脱離基は、スルホネートエステル（ＯＴｆ，ＯＮｆ）の基を使用することができる。これらの置換反応は、アルカリ又は第三級アミン塩基を用いて実施することができるか、あるいは、パラジウム又はアルミニウム試薬の有機金属試薬の使用により媒介することができるであろう。この型の変換に有用な求核試薬の例（Ｒ’’）としては、求核置換を行なうことができるアミン（第一級、第二級、非環式、又は環式）、アルコール、フェノール、ＮＨ−含有複素環基（イミダゾール、又はピラゾール）をあげることができる。
【００９５】
反応工程式Ａ７
【化３３】
2014185149.tif 000034
【００９６】
Ｒ１基が、更に、アミン、エステル／酸／アルコールの官能基を含有するとき、その多くは、その前の化学反応の間、マスクしておくか又は保護しておくことができるが、これらは、更なる官能基操作のために使用することができるであろう。Ｒ１官能基の多種多様な修正形態は、アルキル化、還元的アミノ化、求核置換、環化、鹸化、及び酸化／還元を含むがこれに限定されるものではない、よく確立された合成手順を用いて達成することができる。加えて、これらの官能基操作のように、Ａｒ１単環式基は、更に二環式環基に変換することができる。前記環変換の例は、ピリジン誘導体のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンへの綿密な仕上げによって提供することができる。これらの官能基操作及び二環式環の綿密な仕上げは、Ｒ２の組み込みに先立って又はそのあとでの合成において、あるいは他の合成変換において、任意の化学的に適合する点において達成することができる。
【００９７】
上のこれらの変換は、中央のＡｒ環にフッ素置換基を含有するか又は欠如する、アルキル化フェノールから実施することができるであろう。これらのアプローチのいくつかは、Ａｒ環出発物質としての３−アルコキシピリジンにも適用可能である。あとの反応工程式に記載される、非限定の特定実施例は、可能な反応の広範囲の例として役立つことを意味する。同様に、Ｗ＝ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、及びＣＯＮＨ２などである類似体（又は適切に保護された前駆体）は、以下の同様の化学反応により誘導することができるであろうし（反応工程式Ａ１〜Ａ７）、これらの官能基は、エステル又はアミド由来の出発物質から誘導することができるであろう。
【００９８】
本発明の化合物の以下の実施例が製造された。
【表１】
2014185149.tif 000035
2014185149.tif 000036
2014185149.tif 000037
2014185149.tif 000038
【００９９】
【表２】
2014185149.tif 000039
2014185149.tif 000040
2014185149.tif 000041
2014185149.tif 000042
【０１００】
【表３】
2014185149.tif 000043
【０１０１】
【表４】
2014185149.tif 000044
2014185149.tif 000045
【０１０２】
【表５】
2014185149.tif 000046
【０１０３】
【表６】
2014185149.tif 000047
【０１０４】
【表７】
2014185149.tif 000048
【０１０５】
【表８】
2014185149.tif 000049
【０１０６】
別の観点においては、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び治療的有効量の少なくとも１つの上記の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０７】
本発明の方法は、組成物及び製剤に対応する。方法は、治療的有効量の本発明による化合物を、治療の必要な患者に投与することを含む。本発明はまた、ホスホジエステラーゼ４を阻害する方法も提供する。
【０１０８】
ＰＤＥ４酵素のためのインビトロアッセイ．ＰＤＥ４酵素のインビトロでの活性及び本発明に記載する治療薬のインビトロでの効力は、実時間の酵素共役分光学的アッセイを用いて測定した。３つの異なる共役酵素を用いることにより、ＰＤＥ４反応産物を、還元型β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）の酸化と共役させ、その散逸を３４０ｎＭで分光学的にモニターすることができる。
アッセイの説明．５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１６ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び８０ｍＭ  ＫＣｌを含有する緩衝液Ａを調製して室温で保存する。５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）を含有する緩衝液Ｂを調製して、室温で保存する。以下の試薬：すなわち、アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）、サイクリックアデノシン−５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）及びＮＡＤＨ、の原液を緩衝液Ｂ中に調製して−２０℃で保存する。アッセイミックスは、緩衝液Ａ、トリクロロエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）、ＡＴＰ、ＰＥＰ、ＮＡＤＨ、ミオキナーゼ（ＭＫ）、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）及びＰＤＥ４を混合して最終容積２０ｍＬ（これは単回の９６−ウェルアッセイプレートには十分である）とすることにより調製する。１：１  ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ混合物中のアッセイミックス（１８０μＬ）及び被験物質（１０μＬ）を、室温で１０分間プレインキュベートする。ｃＡＭＰ（１０μＬ）添加により酵素反応を開始する。アッセイ（２００μＬ／ウェル）中の全成分の最終濃度は次のとおりである：１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＴＣＥＰ、２．５％ＤＭＳＯ、０．４ｍＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＰＥＰ、０．０４ｍＭ  ＡＴＰ、５ユニットＭＫ、１ユニットＰＫ、１ユニットＬＤＨ及び適当量のＰＤＥ４。反応プログレス曲線は、３４０ｎＭの吸光度を測定できるプレートリーダーでモニターする。３４０ｎｍの吸光度の減少は、ＮＡＤＨの酸化によるものである。被験物質を含有しない陽性対照、及び被験物質もｃＡＭＰも含有しない陰性対象を、すべてのアッセイプレート上に含める。反応速度は、プログレス曲線の直線部分の傾きから決定する。全データは、対照に関して正規化したパーセントであり、阻害パーセントとして示す。
【０１０９】
代表的な種の試験結果を、下の表９及び表１０に示す。活性は、Ａ＝＜５μＭ、Ｂ＝５−２０μＭ、Ｃ＝２０−４０μＭで表される。
【０１１０】
【表９】
2014185149.tif 000050
2014185149.tif 000051
2014185149.tif 000052
【０１１１】
【表１０】
2014185149.tif 000053
2014185149.tif 000054
2014185149.tif 000055
【０１１２】
本発明に記載するＰＤＥ４阻害薬の活性はまた、セファデックス刺激後に、ヒト全血中のロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）を測定するエクスビボアッセイを用いても測定した。本発明の治療薬の抗炎症活性は、ヒト全血中のセファデックスビーズ刺激によるＬＴＥ４産生により測定される、好酸球活性化の阻害により実証される。各試料について、３５６μｌのヘパリン添加ヒト全血（バキュテイナー管＃６４８０）を、９６ウェルプレートのウェルに添加する。次いで、４μｌの一連の化合物希釈液（ＤＭＳＯ中）を、３連で（in triplicates）添加し、懸濁液を混合して、ゆるやかに振盪しながら、３７℃で１５分間インキュベートしておく。そのあと、４０μＬのセファデックスＧ−１５ビーズ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｗｅｄｅｎ）を添加することにより、血液試料を刺激する。ビーズは、ＰＢＳに予め溶解する（０．１６ｇ／ｍＬ  ＰＢＳ）。混合後、懸濁液を、３７℃で９０分間インキュベートする。次いで、８μＬの１５％ＥＤＴＡ／ＰＢＳを、各試料に添加し、混合して、プレートを２１℃で１１５ｘｇで５分間遠心分離して、上澄み液を取り出す。各プレートにおいては、化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを含有する１０個の陽性対照と１０個の陰性対照を使用する。陽性対照は、試料について記載するようにセファデックスで刺激され、陰性対照（刺激しない）においては、セファデックス溶液をＰＢＳにより置き換える。得られた血漿試料中のＬＴＥ４レベルは、製造業者の使用説明書に従い、市販の酵素結合免疫測定法（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）を用いて測定する。このエクスビボアッセイにおいて、実施例Ｐ−０５０、Ｐ−０７５、Ｐ−１０７、Ｐ−１１３、Ｐ−１３６、Ｐ−１３９、Ｐ−１４０、Ｐ−１５６、Ｐ−１６３、Ｐ−１６８、Ｐ−１７５、Ｐ−１８１、Ｐ−１８７、Ｐ−２００、Ｐ−２２１、Ｐ−２２２、Ｐ−２２７、Ｐ−２３７、Ｐ−２３９、Ｐ−２４２、Ｐ−２４３、Ｐ−２５０、Ｐ−２６９、Ｐ−２８７、Ｐ−３１２、Ｐ−３１５、Ｐ−３１８、Ｐ−３２５、Ｐ−３２８、Ｐ−３３０、Ｐ−３３２、Ｐ−３３６、Ｐ−３３７、Ｐ−３３８、Ｐ−３３９、Ｐ−３４２、Ｐ−３５６、Ｐ−３７８、Ｐ−３８２、Ｐ−４０３、Ｐ−４０５、Ｐ−４０９、Ｐ−４１５、Ｐ−４２０及びＰ−４３９は、すべてＩＣ５０＜１μＭを示したが、一方実施例Ｐ−３５８は、ＩＣ５０＞１μＭを有した。ＰＤＥ４モデルでの肯定的結果が上に議論したように治療的有用性の予測となることを、当業者は認めている。
【０１１３】
以下の特定の非限定実施例は、本発明の化合物合成の説明である。
【０１１４】
一般反応工程式１
【化３４】
2014185149.tif 000056
【０１１５】
《実施例１．Ｐ−０６５の製造》
【化３５】
2014185149.tif 000057
【０１１６】
２−ブロモ−６−メチル−ピリジン−３−オール（Ｉ−２，Ｘ＝Ｂｒ，Ｙ＝ＣＨ３）の合成：ピリジン（１５ｍＬ）中の６−メチル−ピリジン−３−オール（Ｉ−１，Ｙ＝ＣＨ３，５．０ｇ，４５．８２ｍｍｏｌ）に、臭素（３．６６ｇ，２２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下に室温で２０時間撹拌した。粗製反応混合物を、クラッシュアイス−水（３００ｍＬ）の上に注いで、３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５ｘ１００ｍＬ）で抽出して、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、６．３ｇ（７３％）の２−ブロモ−６−メチル−ピリジン−３−オール（Ｉ−２，Ｘ＝Ｂｒ，Ｙ＝ＣＨ３）を淡黄色固体として得た。
【０１１７】
２−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン（Ｉ−３，Ｘ＝Ｂｒ，Ｙ＝Ｒ１＝ＣＨ３）の合成：アセトン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メチル−ピリジン−３−オール（Ｉ−２，６．０ｇ，３１．９１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．８２ｇ，６３．８２ｍｍｏｌ）に、ＭｅＩ（６．７９ｇ，４７９．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下に４５℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過して、濃縮した。残渣を、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．３４ｇ（３６％）の２−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン（Ｉ−３，Ｘ＝Ｂｒ，Ｙ＝Ｒ１＝ＣＨ３）をオフホワイト色固体として得た。
【０１１８】
３−メトキシ−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（Ｉ−４，Ｙ＝Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＦ３）の合成：上記合成の２−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン（１．２ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．６９ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．３１ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４６ｇ，１７．８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１３ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（１５ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，６ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通してＡｒガスを５分間バブリングした。反応物をＡｒ雰囲気下に８０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮して、Ｈ２Ｏ及びジクロロメタン（各４０ｍＬ）を添加した。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンの次にジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３６ｇ（８６％）の３−メトキシ−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（Ｉ−４，Ｙ＝Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＦ３）を淡黄色固体として得た。
【０１１９】
６−ブロモメチル−３−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（Ｉ−５，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＦ３，Ｙ＝ＣＨ２Ｂｒ）の合成。ＣＣｌ４（２５ｍＬ）中の上記合成の３−メトキシ−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（１．３ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．０４ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）に、過酸化ベンゾイル（０．１２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下に８０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン及びヘキサンの混合物（１：１，８ｍＬ）に溶解し、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．７４ｇ（４４％）の６−ブロモメチル−３−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンをオフホワイト色固体として得た。
【０１２０】
６−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（Ｐ−０６５）の合成：上記合成の６−ブロモメチル−３−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（０．２ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．１２ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．３７ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１３ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（４．０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，１．０ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣を、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンの次にジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．０５６ｇ（２２％）の６−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（Ｐ−０６５）を透明粘性液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６２．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９７．２％．
【０１２１】
Ｐ−０６５の製造と類似して、以下の化合物を一般反応工程式１に従い製造した。
【表１１】
2014185149.tif 000058
【０１２２】
一般反応工程式２．
【化３６】
2014185149.tif 000059
《実施例２．Ｐ−１７６の製造．》
【化３７】
2014185149.tif 000060
【０１２３】
２−ブロモ−３−ニトロ−フェノール（Ｉ−８，Ｘ＝Ｂｒ）の合成：（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，ｐｐ１１７０−１１７６に報告された手順の修正形態により製造した）。還流下の２４ｍＬの水及び１２ｍＬの１，４−ジオキサン中の２−アミノ−３−ニトロ−フェノール（２４．９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１３ｍＬのＨＢｒ（４８％水溶液）を１０分間かけて添加した。得られた溶液を、更に１５分間還流してから、０〜５℃に冷却した。２０ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（２４．４ｍｍｏｌ，０．９８当量）の溶液を、１０分間かけて添加して、１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を１５分間６０℃に加熱してから、室温まで自然に放冷して、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２分割量の（two portions of）ジエチルエーテルで抽出して、合わせたエーテ
ル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、セライト層を通して濾過して、濃縮した。残渣をジクロロメタン（〜０．１％ＭｅＯＨを含む）で希釈し、ジクロロメタンを用いるシリカゲルプラグ濾過により精製して、２−ブロモ−３−ニトロ−フェノール（Ｉ−８，Ｘ＝Ｂｒ）を淡橙褐色固体として得た。収率：５０％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：６．０７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２４】
２−ブロモ−３−ニトロ−アニソール（Ｉ−９，Ｘ＝Ｂｒ，Ｒ１＝ＣＨ３）の合成：室温でのＤＭＦ中の上記合成の２−ブロモ−３−ニトロ−フェノール（１１．５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（１３．８ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、続いてヨードメタン（３３．７ｍｍｏｌ，２．９当量）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、２時間撹拌し、濾過し、ケークを２分割量の（two portions of）水で洗浄し、得られた固体を乾燥して、２−ブロモ−３−ニトロ−アニソール（Ｉ−９，Ｘ＝Ｂｒ，Ｒ１＝ＣＨ３）を淡橙色固体として得た。収率：９７％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：３．９７（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２５】
２−ブロモ−３−メトキシ−アニリン（Ｉ−１０，Ｘ＝Ｂｒ，Ｒ１＝ＣＨ３）の合成：（ＷＯ特許：ＷＯ２００６／７７００に報告された手順の修正形態により製造した）。室温での無水エタノール及び氷酢酸中の上記合成の２−ブロモ−３−ニトロ−アニソール（１０．３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、鉄粉（４２．１ｍｍｏｌ，４．１当量）を添加した。得られた混合物を１．５時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨが６〜７になるまで固体炭酸ナトリウムを添加した。ジクロロメタンを添加して、混合物を、セライトを通して濾過した。乾燥（硫酸ナトリウム）した有機層を濃縮して、２−ブロモ−３−メトキシ−アニリン（Ｉ−１０，Ｘ＝Ｂｒ，Ｒ１＝ＣＨ３）を油状物として得た。収率：９０％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．８，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２６】
２−アミノ−３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（Ｉ−１１，Ｘ＝Ｂｒ，Ｙ＝ＮＨ２，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝４−フルオロフェニル）の合成：０℃での三塩化ホウ素（１．０Ｍ／ヘプタン；１０．０ｍｍｏｌ；１．１当量）／テトラクロロエタン溶液に、上記合成の２−ブロモ−３−メトキシ−アニリン（９．０９ｍｍｏｌ；１当量）／テトラクロロエタン溶液を１分間かけて添加した。得られた混合物を、同温度で１０分間撹拌してから、それに、４−フルオロベンゾニトリル（１８．２ｍｍｏｌ；２当量）／テトラクロロエタン溶液及び塩化アルミニウム（１０．０ｍｍｏｌ；１．１当量）を添加した。反応物を５時間１１０℃に加熱してから、室温まで放冷して、１６時間撹拌しておいた。反応混合物に、１０ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌを添加し、得られた混合物を１時間９０℃に加熱してから、室温まで冷却した。ｐＨを６Ｎ  ＮａＯＨで１１〜１２に調整して、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、１０％ヘキサン／ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（Ｉ−１１，Ｘ＝Ｂｒ，Ｙ＝ＮＨ２，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝４−フルオロフェニル）を収率６５％で得た。；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：３．９５（ｓ，３Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１１−７．１６（Ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２７】
２−ブロモ−６−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メトキシ−アニリン（Ｉ−１２，Ｘ＝Ｂｒ，Ｙ＝ＮＨ２，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝４−フルオロフェニル）の合成：−１５℃でのトリフルオロ酢酸（２１．６ｍｍｏｌ；１０当量）／ジクロロメタン溶液に、浴内部の温度を−１５°と−２０℃の間に維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（８．０６ｍｍｏｌ；３．７当量）を少しずつ添加した（注意、強力なガス発生あり）。反応混合物を放置して０〜５℃まで温めて、上記ケトン（２．１６ｍｍｏｌ；１．０当量）／ジクロロメタン溶液を約５分間かけて添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌しておき、５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチしてから、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した（ＴＬＣ分析により、出発ケトンと所望のメチレン生成物との混合物であることがわかった）。残渣をＴＨＦ中に取り入れ（taken into）、ＢＨ３・ＴＨＦ（１５ｍｍｏｌ）とともに室温で１時間処理した。過剰のボランをメタノールでクエンチし、混合物を濃縮した。更に３分割量の（three additional portions of）メタノールを添加して、混合物を濃縮した。残渣を、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−６−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メトキシ−アニリン（Ｉ−１２，Ｘ＝Ｂｒ，Ｙ＝ＮＨ２，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝４−フルオロフェニル）を収率４０％で得た。；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：３．８６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４，１．０Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２８】
３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−２−イルアミン（Ｐ−１７６）の合成：ジオキサン中の上記合成の２−ブロモ−６−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メトキシ−アニリン（０．４０３ｍｍｏｌ；１．０当量）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．６０５ｍｍｏｌ；１．５当量）、及び２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（６５０ｍＬ，３．２当量）の混合物を、窒素で１０分間脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、得られた混合物を更に５分間脱気した。反応物を７０℃で１６時間撹拌してから、室温まで冷却した。反応物を水で希釈し、２分割量の（two portions of）酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を３分割量の（three portions of）水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥してから、セライトを通して濾過した。残渣を、２０％アセトン／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−２−イルアミン（Ｐ−１７６）を収率４６％で得た。；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．１８−８．２０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ（８６．９％）；（ＥＳＩ＋）：実測値３５３．６（Ｍ＋１），計算値３５２．４ｍ／ｚ．
【０１２９】
一般反応工程式３．
【化３８】
2014185149.tif 000061
《実施例３．Ｐ−４０４の製造．》
【化３９】
2014185149.tif 000062
【０１３０】
３’−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル（Ｉ−１６，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｙ＝Ｆ）の合成：２−ブロモ−３−フルオロアニソール（１．０ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（０．９１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．６４ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２７ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（８ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，４ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、Ａｒガスを５分間バブリングした。反応物を、電子レンジ（バイオテージ・イニシエーター（Biotage Intiator）ＩＩ）を用いて１８０℃で２０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、別の０．５ｇ規模の実験で得たものと合わせて、濃縮した。残渣を１：１  ジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３３ｇ（７７％）の３’−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル（Ｉ−１６，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｙ＝Ｆ）を粘性液体として得た。
【０１３１】
Ｎ−［４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−１９，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｙ＝Ｆ，Ｒ３＝４−アセチルアミノフェニル）の合成：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−アセチルアミノ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．３２ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１．１９ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４滴）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空下に濃縮して、４−アセチルアミノベンゾイルクロリド（Ｉ−１８，Ｒ３＝４−アセチルアミノフェニル）を淡黄色固体として得た。
【０１３２】
ニトロベンゼン（１２ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＡｌＣｌ３（２．２３ｇ，１６．７３ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間かけて添加し、次いで溶液を室温で２０分間撹拌した。この反応混合物に、上記合成の４−アセチルアミノベンゾイルクロリド（１．３２ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を一度に添加して、７２時間撹拌した。反応混合物をクラッシュアイス−水（２５０ｍＬ）の上に注いで、ジクロロメタン（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、次いでジクロロメタンの次に３％メタノール−ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．９７ｇ（８９％）のＮ−［４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−１９，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｃｌ，Ｙ＝Ｆ，Ｒ３＝４−アセチルアミノフェニル）を淡褐色固体として得た。
【０１３３】
（４−アミノ−フェニル）−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノン塩酸塩（Ｉ−１９，Ｒ３＝４−アミノフェニル）の合成。エタノール（４０ｍＬ）中の上記合成のＮ−［４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド（１．７５ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加した。反応物を２時間還流し、室温まで冷却し、濾過し、水の次にヘキサンで洗浄して、０．８２ｇ（４８％）の（４−アミノ−フェニル）−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノン塩酸塩を淡黄色固体として得た。
【０１３４】
（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−メタノンの合成：氷酢酸（１０ｍＬ）中の上記合成の（４−アミノ−フェニル）−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノン塩酸塩（０．４ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（０．２ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、オルトギ酸トリメチル（０．３２ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、冷水（６０ｍＬ）で希釈し、次いで水酸化アンモニウム溶液（２８％）で塩基性化した。ジクロロメタン（２ｘ４０ｍＬ）で抽出し、合わせたジクロロメタン溶液をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．３８ｇ（９０％）の（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−メタノンを淡黄色固体として得た。
【０１３５】
１−［４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（Ｐ−４０４）の合成：上記合成の（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−メタノン（０．１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）／ＴＦＡ（１．５ｍＬ）に、トリエチルシラン（０．２８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウム溶液（２８％）で塩基性化し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、０．０８ｇ（８１％）の１−［４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（Ｐ−４０４）をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．２−７．４（ｍ，６Ｈ），７．０４−７．１２（ｓ，３Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６５．１（Ｍ−２８），ＬＣ−ＭＳ：９５．９％．
【０１３６】
Ｐ−４０４の製造と類似して、種々のＲ３基を組み込むことにより以下の化合物を製造した。
【表１２】
2014185149.tif 000063
【０１３７】
一般反応工程式４．
【化４０】
2014185149.tif 000064
【０１３８】
反応工程式５．
【化４１】
2014185149.tif 000065
《実施例４．Ｐ−４４３の製造．》
【０１３９】
３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（Ｉ−３０）の合成。窒素ライン（複数）及び撹拌子を備えた２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、２−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（Ｉ−２９，２．０ｇ，９．７５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４８ｍＬ）を入れた。溶液を氷水浴中で１５分間冷却し、次いで四塩化チタン（５．０２ｍＬ，４５．８ｍｍｏｌ）及びジクロロメチルメチルエーテル（１．３２ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を放置して室温まで温め、２時間反応させておいた。反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）にゆっくり添加して、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質をヘキサン（１５ｍＬ）で摩砕して、１．６７ｇの３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（Ｉ−３０）をオフホワイト色固体として収率７４％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３３．２（Ｍ＋）
【０１４０】
（３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（Ｉ−３１）の合成。撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（Ｉ−３０，１．６７ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）、メタノール（１２ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウムを入れた。反応混合物を室温で１７時間撹拌しておき、水（１０ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチして、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質をヘキサン（１５ｍＬ）で摩砕して、９５５ｍｇ（５７％）の（３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（Ｉ−３１）を白色固体として得た。
【０１４１】
（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノール（Ｉ−３２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコ中に、（３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（Ｉ−３１，１．０４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（０．７６ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ，２Ｍ水溶液）、トルエン（３２ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（１１ｍＬ）を添加した。反応物をＮ２で脱気し、次いで８０℃で２４時間撹拌した。水を添加して、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮してから、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２プラグを通して濾過した。固体をエーテルで摩砕して、濾過した。濾液を濃縮し、エーテルで摩砕して、濾過した。濾過ケークを合わせ、２０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノール（Ｉ−３２，０．７９ｇ，６７％）を白色固体として得た。
【０１４２】
３−ブロモメチル−３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル（Ｉ−３３）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、上記合成の（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノール（１．２１ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＰＰｈ３（１．１９ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を０℃まで冷却した。ＮＢＳ（０．８１ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を０℃で２時間撹拌した。有機層をＨ２Ｏで洗浄して、濃縮した。残渣を、８％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモメチル−３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル（Ｉ−３３，９５６ｍｇ，６４％）をオフホワイト色固体として得た。
【０１４３】
３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−３−（４−ニトロ−ベンジル）−ビフェニル（Ｉ−３４）の合成。撹拌子を備えた４０ｍＬバイアルに、３−ブロモメチル−３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル（Ｉ−３３，４００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルボロン酸（４２０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（三塩基性）（５１４ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（３．５ｍＬ）及び５０％エタノール水溶液（３．５ｍＬ）を入れた。窒素で１５分間脱気後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間６０℃に加熱し、次いでパラジウム触媒を、セライトを通して濾過することにより除去した。濾液に、水（５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出後、有機部分を合わせて、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３４２ｍｇ（７６％）の３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−３−（４−ニトロ−ベンジル）−ビフェニル（Ｉ−３４）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３７０．１（Ｍ−１）．
【０１４４】
４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニルアミン（Ｉ−３５）の合成：撹拌子を備えた１８ｍＬバイアルに、鉄粉（１７９ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）、エタノール（５．０ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）を入れた。混合物を、油浴中で８５℃に加熱し、次いで上記生成物３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−３−（４−ニトロ−ベンジル）−ビフェニル（６）（３４０ｍｇ，０．９１４ｍｍｏｌ）を添加して、反応を８５℃で２時間継続した。反応混合物を室温まで冷却して、セライトを通して濾過した。濾液に水（５０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出を行なった。有機部分を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、２４５ｍｇの４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニルアミン（Ｉ−３５）を黄色粘性油状物として収率７９％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４２．０（Ｍ＋１）．
【０１４５】
［４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−チアゾール−２−イル−アミン．（Ｐ−４４３）の合成：撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、上記合成の４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニルアミン（Ｉ−３５）（１００ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（５２．１μＬ，０．５８５ｍｍｏｌ）、１０％エタノール水溶液（１．５ｍＬ）及び濃塩酸（４８．８μＬ，０．５８５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１８時間９０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）及び５％炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した後、水性部分を酢酸エチル（２ｘ３５ｍＬ）で抽出して、有機部分を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して、濃縮した。粗製物質を、３％アセトン／ジクロロメタンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５７ｍｇの［４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−チアゾール−２−イル−アミン．（Ｐ−４４３）を白色固体として収率４５％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２５．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：８９％
《実施例５．Ｐ−２３８の製造．》
【０１４６】
Ｎ−［４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−２−ジメチルアミノ−アセトアミド（Ｐ−２３８）の合成。８ｍｌバイアルに、４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニルアミン（Ｉ−３５）（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，ＨＣｌ塩）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン／ＨＣｌ塩（３１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．５当量）、ＥＤＣＩ（８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，２当量）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．５当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍｌ，１．４３ｍｍｏｌ，５．３当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を入れた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これを、ジクロロメタン／メタノール（３３：１）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基生成物を得、これを、２Ｎ  ＨＣｌ／エーテルで処理することによりＨＣｌ塩に変換した。６５ｍｇのＮ−［４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−２−ジメチルアミノ−アセトアミド（Ｐ−２３８）をＨＣｌ塩として収率７５％で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：９．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．７４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：９６％．
《実施例６．Ｐ−２４３の製造．》
【０１４７】
［４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−尿素（Ｐ−２４３）の合成。ＨＯＡｃ（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニルアミン（Ｉ−３５）（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１当量）、シアン酸ナトリウム（７４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，２当量）の混合物を、室温で２０分間音波処理し、次いで室温で一晩振盪した。混合物を水で希釈した。沈殿を濾過により集めて、水で洗浄した。乾燥後、極性の低い副生物（恐らく対応するアセトアミド）を含有する７１ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をアセトン／ヘキサンで摩砕して、５６ｍｇの［４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−尿素（Ｐ−２４３）を白色固体として収率５６％で得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０１４８】
反応工程式６．
【化４２】
2014185149.tif 000066
《実施例７．Ｐ−２５２の製造．》
【０１４９】
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミンＰ−２５２の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のＩ−１４５（１．２０ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（８９４ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流を用いて１０分間脱気した。溶液に、窒素雰囲気下に炭酸カリウム（１．５４ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（２０３ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）、及びビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（４８９ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を、窒素雰囲気下に６５℃で１５時間撹拌した。反応物に、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加して、二相性懸濁液を、セライト（〜１５ｇ）を通して濾過した。セライトを酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）、及び水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、濾液を分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して、有機抽出液を合わせた。有機溶液を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜３３％アセトン／ジクロロメタン）により精製し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕し、濾過し、ヘキサン（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄して、Ｐ−２５２（１９０ｍｇ，収率１５％）をベージュ色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９６．６％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３４３．０（Ｍ＋１）．
《実施例８．Ｐ−２５８の製造．》
【０１５０】
Ｎ−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２５８）の合成。上記合成の５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（Ｐ−２５２）（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）／ピリジン（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下に０℃でメタンスルホニルクロリド（２３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。それを真空中で濃縮した後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２５８）（２５ｍｇ，３２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
《実施例９．Ｐ−４２９の製造．》
【０１５１】
６−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−３７）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（Ｐ−２５２，５６５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、ブロモピルビン酸エチル（０．５２ｍＬ，４．１２ｍｍｏｌ）、及び５ｍＬのＤＭＥを添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で塩基性化した。生成物を酢酸エチルで抽出して、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、黄褐色固体を得、これをエーテルで摩砕して、６−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−３７）（１９８ｍｇ，２７％）をオフホワイト色固体として得た。
【０１５２】
６−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（Ｐ−４２９）の合成。８ｍＬバイアル中に、上記合成の６−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−３７）（３７ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）及び２ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加した。６０℃で２０時間撹拌後、反応物を濃縮した。エーテルで摩砕して、６−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（Ｐ−４２９）（２４．５ｍｇ，７１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ），８．４Ｈｚ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝８３．４％，４１０．０（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例１０．Ｐ−４５６の製造．》
【０１５３】
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｐ−４５６）の合成。フラスコに、３−ブロモメチル−３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル（Ｉ−３２，３．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−ピリジン−５−ボロン酸（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素ガスで５分間バブリングした。次いで黄色反応混合物を８０℃で撹拌した。一晩撹拌後、反応混合物を室温まで冷却して、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に希釈して、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空中で濃縮した。粗製物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．２３ｇ（収率９３％）の５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｐ−４５６）を無色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
《実施例１１．Ｐ−４４６の製造．》
【０１５４】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸（Ｐ−４４６）の合成。バイアルに、Ｄ，Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（５６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。次いでＮａＨ（６０％分散液／鉱油，３３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した（ガス発生）。室温で撹拌２分後、５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｐ−４５６）を添加した。不均一白色反応混合物を１２０℃で撹拌加熱した。一晩撹拌後、反応混合物を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に希釈した。混合物を、０．５Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を有する分液漏斗中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空中で濃縮した。粗製物をジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．７ｍｇ（収率６％）の１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸（Ｐ−４４６）をクリーム色固体として得た。
《実施例１２．Ｐ−４４５の製造．》
【０１５５】
Ｎ−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−オキサラミン酸エチルエステル（Ｉ−４０）の合成。２０ｍＬバイアル中に、［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステル（Ｐ−３６７）（１５２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却して、クロロオキソ酢酸エチル（７１ｕＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分後、有機溶液をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次いで濃縮した。残渣に酢酸エチルを添加して、固体を生じたので濾過した。固体をエーテルで摩砕し、乾燥して、Ｎ−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−オキサラミン酸エチルエステル（Ｉ−４０）（６９ｍｇ，３５％）を灰青色固体として得た。
【０１５６】
６−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−４１）の合成。４ｍＬバイアル中に、上記化合物（１２）（４４ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、ピリジン（３１ｕＬ，０．４８ｍｍｏｌ）、及びＰＯＣｌ３（１３ｕＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでＨ２Ｏを添加した。生成物をジクロロメタンで抽出し、次いで濃縮した。２０％アセトン／ヘキサンで溶離するＦＣＣを用いる精製により、黄色半固体を生じ、これをヘキサンで摩砕して、６−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−４１）（８．２ｍｇ，１９％）を黄褐色固体として得た。
【０１５７】
６−（３’−クロロ−２フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸アミド（Ｐ−４４５）の合成。４ｍＬバイアル中に、Ｉ−４１（７ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）及び２ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加した。反応物を６０℃で１８時間撹拌し、次いで濃縮して、６−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸アミド（Ｐ−４４５）（６．６ｍｇ，９９％）を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝８８．６％，４１０．０（ＡＰＣＩ＋）．
【０１５８】
反応工程式７．
【化４３】
2014185149.tif 000067
《実施例１３．Ｐ−３７８の製造》
【０１５９】
［４−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−尿素（Ｉ−４４）の合成。テフロン製ネジ蓋及び電磁撹拌子を備えた４０ｍＬバイアルに、２−ブロモ−４−ブロモメチル−１−メトキシベンゼン（６４９ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−尿素（５７７ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（９３３ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いでバイアルに、ジメトキシエタン（１５ｍＬ）、エタノール（３．７ｍＬ）及び水（３．７ｍＬ）を添加した。この撹拌している溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を通してＮ２ガスを２０分間バブリングすることにより、溶液を脱気した。バイアルに蓋をして、油浴に入れて、６５℃で１２．５時間撹拌した。冷却した反応混合物をＮ２ガス気流下に濃縮して、全容積〜５ｍＬとし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。振盪時に白色固体が沈殿する。固体を濾過し、乾燥して、２７２ｍｇ（３４％）の［４−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−尿素（Ｉ−４４）を白色固体として得た。
【０１６０】
［４−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−尿素（Ｐ−３７８）の合成。電磁撹拌子及びネジ蓋を備えた２０ｍＬバイアルに、上記合成の［４−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］−尿素（Ｉ−４４）化合物（２５０ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。この混合物に、３−クロロフェニルボロン酸（１４０ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３１６ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ，０．０２５４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を通して１０分間Ｎ２ガスをバブリングすることにより、撹拌している反応混合物を脱気した。バイアルに蓋をして、油浴に入れて、８０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮乾固し、次いで水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、Ｎ２ガス気流下に濃縮した。９：１  ジクロロメタン／アセトンを溶離液として用いるシリカゲル（３５ｇ）フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ＴＬＣによる純粋な画分を合わせ、濃縮して、１３９ｍｇ（５１％）の［４−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−尿素（Ｐ−３７８）をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６７．０（Ｍ＋＋１）；ＬＣ−ＭＳ：９５．９％純度．
【０１６１】
上に示す実施例と類似して、以下の化合物を製造した。
【表１３】
2014185149.tif 000068
【０１６２】
一般反応工程式８．
【化４４】
2014185149.tif 000069
《実施例１４．Ｐ−２６８の製造》
【化４５】
2014185149.tif 000070
【０１６３】
３−ヨード−４−メトキシ−フェニルアミン（Ｉ−４５，Ｘ＝Ｉ，Ｙ＝Ｈ，Ｚ＝ＮＨ２，Ｒ１＝ＣＨ３）の合成：撹拌子、凝縮器及びＮ２ライン（複数）を備えた２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、鉄粉（３．５０ｇ，６２．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．８８ｇ，９１．３ｍｍｏｌ）、エタノール（７２ｍＬ）及び水（２３ｍＬ）を入れた。混合物を８５℃に加熱し、次いで２−ヨード−１−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（５．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を約２分間かけて少しずつ添加した。混合物を８５℃で２時間撹拌しておき、次いでセライトを通して濾過した。セライトをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄して、濾液を濃縮した。濃縮した物質に水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。有機部分を取り出して、水性部分を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で再抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．９２ｇの３−ヨード−４−メトキシ−フェニルアミン（Ｉ−４５，Ｘ＝Ｉ，Ｙ＝Ｈ，Ｚ＝ＮＨ２，Ｒ１＝ＣＨ３）を褐色半固体として収率８８％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５０．１（Ｍ＋１）
【０１６４】
１−（５’−アミノ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エタノン（Ｉ−４７，Ｙ＝Ｈ，Ｚ＝ＮＨ２，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＯＣＨ３）の合成：凝縮器、撹拌子及びＮ２ライン（複数）を備えた１００ｍＬ三口丸底フラスコに、上記合成の３−ヨード−４−メトキシ−フェニルアミン（２．９２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）、３−アセチルフェニルボロン酸（２．１１ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．８５ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９２１ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）、５０％エタノール水溶液（２３ｍＬ）を入れ、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６３ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１６時間９０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。パラジウム触媒を濾過により除去して、濾液に１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加した。水性部分を酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせ、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１８ｇの（５’−アミノ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エタノン（Ｉ−４７，Ｙ＝Ｈ，Ｚ＝ＮＨ２，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＯＣＨ３）を淡橙色油状物として収率４２％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２４２．０（Ｍ＋１）．
【０１６５】
１−［２’−メトキシ−５’−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−エタノン（Ｉ−４９，Ｙ＝Ｈ，Ｑ＝ＮＨ，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＯＣＨ３，Ｒ３＝ＮＯ２）の合成：撹拌子を備えた４０ｍＬバイアルに、１−ヨード−４−ニトロベンゼン（１．２６ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２０ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（３１６ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）、及び上記合成の（５’−アミノ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エタノン（Ｉ−４７，Ｙ＝Ｈ，Ｚ＝ＮＨ２，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＯＣＨ３）（８１６ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）／トルエン（１３．５ｍＬ）溶液を入れた。混合物を１０分間撹拌し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１０ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）、そして混合物を１６時間１１０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を水（４０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理し、次いで酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２７７ｍｇの１−［２’−メトキシ−５’−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−エタノン（Ｉ−４９，Ｙ＝Ｈ，Ｑ＝ＮＨ，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＯＣＨ３，Ｒ３＝ＮＯ２）を暗橙色固体として収率２３％で得た。
【０１６６】
１−［５’−（４−アミノ−フェニルアミノ）−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−エタノン塩酸塩の合成：撹拌子を備えた１８ｍＬバイアルに、鉄粉（１４８ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２０７ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ（３．１ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）を入れた。混合物を８５℃に加熱し、次いで上記合成の−［２’−メトキシ−５’−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−エタノン（Ｉ−４９，Ｙ＝Ｈ，Ｑ＝ＮＨ，Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＯＣＨ３，Ｒ３＝ＮＯ２）（２７５ｍｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過して、酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０７ｍｇの遊離塩基を暗橙色油状物として収率８２％で得た。遊離塩基を４．０Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）で処理して、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（４ｍＬ）で処理して、固体を吸引濾過により集めた。固体をジエチルエーテル（３ｘ２ｍＬ）で洗浄後、１００ｍｇの１−［５’−（４−アミノ−フェニルアミノ）−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−エタノン塩酸塩を褐色固体として収率４４％で単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３６６．９（Ｍ−２）；ＬＣ−ＭＳ：８５％
【０１６７】
［４−（３’−アセチル−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−尿素（Ｐ−２６８）の合成：撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、上記合成の１−［５’−（４−アミノ−フェニルアミノ）−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−エタノン（遊離塩基）（６０．０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）、水（６００μＬ）、酢酸（３００μＬ）及びシアン酸ナトリウム（４６．８ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を添加し、続いて（２ｘ３０ｍＬ）でＰ−牽引（P-traction）を行なった。有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、７５％アセトン／ＤＣＭを溶離液として用いるカラムにより精製して、３２ｍｇの［４−（３’−アセチル−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−尿素（Ｐ−２６８）を淡褐色固体として収率４７％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７６．１（Ｍ＋１）；ＬＣ−ＭＳ：９４％．
【０１６８】
反応工程式９．
【化４６】
2014185149.tif 000071
《実施例１５．Ｐ−４４７の製造．》
【０１６９】
１−メトキシ−４−フェニルスルファニル−（４’−ニトロベンゼン）（Ｉ−５１）．ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−メトキシベンゼンチオール（５００ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）及び４−ヨードニトロベンゼン（１．０７ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。橙色溶液に、固体炭酸セシウム（３．４８ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた紫色溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機洗浄液を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントして、溶媒を真空下に除去した。得られた固体を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Ｉ−５１（９３３ｍｇ，収率９９％）を得た。
【０１７０】
２−ブロモ−メトキシ−４−（４’−ニトロ−フェニル−スルファニル）−ベンゼン（Ｉ−５２）．氷酢酸（９ｍＬ）中の臭素（１ｍＬ）の１０％ｖ／ｖ溶液を調製した。Ｉ−５１（７８０ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）／氷酢酸（７．８ｍＬ）溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、１０％臭素／酢酸溶液（３．５３ｍＬ全溶液，６．８７ｍｍｏｌの臭素）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌しておいた。反応物を、この反応の前回の試験的実験で得たもの（１００ｍｇ  ０．３８３ｍｍｏｌ）と合わせた。前回の実験は、同じ条件下で反応させて、ＴＬＣが同様の結果を示したものである。合わせた反応物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、水（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントして、真空下に除去した。得られた黄色残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として）により精製して、Ｉ−５２（５５０ｍｇ，全収率４８％）及び純度の低い第２収穫物（second less pure crop）（４２０ｍｇ）を得た。
【０１７１】
３’−クロロ−２−メトキシ−５−（４−ニトロ−フェニル−スルホニル）−ビフェニル（Ｉ−５３）．トルエン（６ｍＬ）中の上記化合物Ｉ−５２（５５０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）及び３−クロロベンゼンボロン酸（２７８ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流で１５分間脱気した。反応物に、エタノール（８００ｕＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）を添加して、反応物を窒素気流下に脱気した。反応物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３．４ｍｇ，８．０８ｘ１０−２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を窒素雰囲気下に５時間１００℃に加熱した。反応物を室温まで冷却して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機懸濁液を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に抽出し、有機抽出液を合わせ、水（２ｘ３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。得られた粗製赤色油状物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｉ−５３（３２９．９ｍｇ，５５％収率）を黄色粉末として得た。
【０１７２】
４−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−フェニルアンモニウムクロリド（Ｐ−４４７）．エタノール（５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の化合物Ｉ−５３（３１５ｍｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）、鉄粉（１６６ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）及び固体塩化アンモニウム（２３１ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２１時間８０℃に加熱した。溶媒を真空下に除去して、暗色残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解した。層（複数）を分離して、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を高真空下に一晩乾燥した。橙色油状物をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、撹拌して、４Ｎ塩化水素／ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空下に除去して、生成物（Ｐ−４４７）（２５７．８ｍｇ，収率８１％）を褐色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ＝９７．５％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３４２．０（Ｍ＋１）．
《実施例１６．Ｐ−４４８の製造．》
【０１７３】
１−［４−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−フェニル］−３−エチル尿素（Ｐ−４４８）．上記化合物（Ｐ−４４７）（１９５ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）／ピリジン（３ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。反応物に、イソシアン酸エチル（１１０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２２．５時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に希釈して、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に抽出して、有機抽出液を合わせた。酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。得られた固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテル（２ｘ３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、生成物（Ｐ−４４８）（１０９．２ｍｇ，収率５１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９７．３％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４１３．０（Ｍ＋１）．
《実施例１７．Ｐ−４４９の製造．》
【０１７４】
１−［４−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−スルフィニル）−フェニル］−３−エチル尿素（Ｐ−４４９）．１０％ｖ／ｖの３０％過酸化水素水溶液（ｗ／ｗ）（１ｍＬ）／氷酢酸（９ｍＬ）溶液を調製した。酢酸（３００ｕＬ）中の上記化合物（Ｐ−４４８）（４１．３ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）のスラリーに、過酸化水素溶液（９６．７ｕＬ，０．１００ｍｍｏｌ過酸化水素）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（１０％アセトン／ジクロロメタンで溶離する）により精製し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕し、濾過し、乾燥して、生成物（Ｐ−４４９）（２９．３ｍｇ，収率６８％）を褐色ガム状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５５−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９７．６％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４２９．１（Ｍ＋１）．
《実施例１８．Ｐ−４５０の製造．》
【０１７５】
１−［４−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−フェニル］−３−エチル−尿素（Ｐ−４５０）．１−［４−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−フェニル］−３−エチル尿素（Ｐ−４４８）（４１．３ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）／氷酢酸（３００ｕＬ）溶液を室温で撹拌した。溶液に、２９０ｕＬの１０％ｖ／ｖ（３０％ｗ／ｗ  過酸化水素／水）／酢酸を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（２５％アセトン／ジクロロメタンで溶離する）により精製し、乾燥して、生成物（Ｐ−４５０）（２０．２ｍｇ，収率４５％）を黄色グリースとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５５−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９７．９％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４７３．１（Ｍ＋２８），４４３．０（Ｍ＋１）．
《実施例１９．Ｐ−５４０の製造．》
【０１７６】
［４−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−フェニル］−尿素（Ｐ−５４０）の合成。水（１０ｍＬ）及び氷酢酸（５ｍＬ）中のＰＲ１９５（２００ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）及びシアン酸ナトリウム（７６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。ガム状懸濁液に、水（２０ｍＬ）を添加して、反応物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出液を合わせ、１Ｎ塩酸水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、粗製ＰＲ１９９を黄色ガム状物として得た。粗製物質を、ジクロロメタンで溶離し２回展開する予備（preparatory）薄層クロマトグラフィー（シリカ）により精製して、ＰＲ１９９（５３．１ｍｇ，収率２２．５％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９５．３％純度．ＭＳ＝３８５．１（Ｍ＋１）．
【０１７７】
上に示す実施例と類似して、以下の化合物を製造した。
【表１４】
2014185149.tif 000072
【０１７８】
一般反応工程式１０．
【化４７】
2014185149.tif 000073
《実施例２０．Ｐ−３８０の製造》
【化４８】
2014185149.tif 000074
【０１７９】
２−ブロモ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メトキシ−ベンゼン：撹拌子を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−４−メトキシベンジルブロミド（５．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２．７６ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（三塩基性）（７．６０ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（３０ｍＬ）及び５０％エタノール水溶液（３０ｍＬ）を入れた。混合物を窒素で３０分間脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．１７ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間６０℃に加熱し、次いでパラジウム触媒を濾別した。濾液に、水（１００ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出後、有機部分を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるカラムにより精製して、２．１２ｇの２−ブロモ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メトキシ−ベンゼンを無色油状物として収率４０％で得た。
【０１８０】
４−クロロ−１−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ−３８０）：撹拌子を備えた２−５ｍＬマイクロ波バイアルに、上記生成物（２５０ｍｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（１７２ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３４ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８．４ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−ピロリドン（２．８ｍＬ）を入れた。混合物をバイオテージ・イニシエーター・マイクロ波反応器中で１時間１９０℃に加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）でＰ−牽引（P-traction）を行なった。粘性黄色油状物として収率３５％の生成物（Ｐ−３８０）の有機部分。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３１７．０（Ｍ＋１）；ＬＣ−ＭＳ：９７％
《実施例２１．Ｐ−３８９の製造．》
【化４９】
2014185149.tif 000075
【０１８１】
４−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン（Ｐ−３８９）の合成。撹拌子を備えた２−５ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｉ−１８５（２５０ｍｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン（２４５ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３４ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−ピロリドン（２．８ｍＬ）を入れた。混合物を窒素で１０分間脱気し、次いでＣｕＩ（４８．４ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、バイオテージ・イニシエーター・マイクロ波反応器中で１時間１９０℃に加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、１５％アセトン／ジクロロメタンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン／ヘキサンを用いる再結晶の試みが失敗した後、粘性黄色油状物として収率１３％で、４１ｍｇのＰ−３８９。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．５９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６０．１（Ｍ＋１）；ＬＣ−ＭＳ：９０％．
《実施例２２．Ｐ−３９６の製造．》
【化５０】
2014185149.tif 000076
【０１８２】
１−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ−３９６）の合成。撹拌子を備えた２−５ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｉ−１８５（２５０ｍｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（２３０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３４ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−ピロリドン（２．８ｍＬ）を入れた。混合物を窒素で１０分間脱気し、次いで、ＣｕＩ（４８．４ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、バイオテージ・イニシエーター・マイクロ波反応器中で１時間１９０℃に加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇのＰ−３９６を粘性黄色油状物として収率７％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５１．０（Ｍ＋１）；ＬＣ−ＭＳ：９２％．
【０１８３】
一般反応工程式１１．
【化５１】
2014185149.tif 000077
《実施例２３．Ｐ−１１７の製造．》
【化５２】
2014185149.tif 000078
【０１８４】
２−（３−ヨード−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール：３−ヨードベンゾイルヒドラジド（４．５ｇ，１７．１７ｍｍｏｌ）及び８５．６ｍｌのオルトギ酸トリエチル（３０当量）を含有する混合物を、１６時間還流した。反応混合物を濃縮して固体残渣を得、ジエチルエーテル／ヘプタン＝１：１の混合物１５ｍｌで摩砕した。濾過及び乾燥後、３．９ｇの白色固体を得た。母液を濃縮し、メタノール／水＝１：３の混合物から再結晶して、もう２００ｍｇの生成物を得、全量４．１ｇを得た。
【０１８５】
６−メトキシ−３’−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ビフェニル３−カルバルデヒド．ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の５−ホルミル−２−メトキシフェニルボロン酸（４１４ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、上記生成物２−（３−ヨード−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（６２６ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（３．４ｍＬ，３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室８０℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでそれを酢酸エチル（４５ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、７００ｍｇの粗製物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、３５０ｍｇの生成物（収率：５５％）を得た。
【０１８６】
（４−フルオロ−フェニル）−（６−メトキシ−３’−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ビフェニル−３−イル）−メタノール（Ｐ−１１７）．上記アルデヒド、すなわち６−メトキシ−３’−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ビフェニル３−カルバルデヒド（８６ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−７８℃で、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ（０．４６ｍｌ，１Ｍ）溶液を滴下した。添加完了後、得られた混合物を放置して室温まで温めて、４０分間撹拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１２ｍｇの生成物（Ｐ−１１７）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．８２（ｓ，３Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．６７−７．７（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７７（Ｍ＋１）．
【０１８７】
上に示す実施例と類似して、以下の化合物を製造した。
《実施例２４．Ｐ−１１８の製造．》
【０１８８】
２−［５’−（４−フルオロ−ベンジル）−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール（Ｐ−１１８）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．６８−７．７（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６１（Ｍ＋１），ＬＣＭＳ：９６．７％．
《実施例２５．Ｐ−０９３の製造．》
【０１８９】
（４−フルオロ−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノール（Ｐ−０９３）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．計算値３７３．３６；ＡＰＣＩ−（Ｍ−２）：３７１．０；＞８５％．
《実施例２６．Ｐ−０９４の製造．》
【０１９０】
４−フルオロ−５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル（Ｐ−０９４）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），．７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），．６．９７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．計算値３５７．３６；ＡＰＣＩ−（Ｍ−１）：３５６．１，−（Ｍ−２）：３５５．２，９３％．
《実施例２７．Ｐ−０７９の製造．》
【０１９１】
（４−フルオロ−フェニル）−（３’−ニトロ−６−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノール（Ｐ−０７９）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｍ），７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ
８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
《実施例２８．Ｐ−０８０の製造．》
【０１９２】
５−（４−フルオロ−ベンジル）−３’−ニトロ−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル（Ｐ−０８０）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０２（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．
【０１９３】
一般反応工程式１２．
【化５３】
2014185149.tif 000079
《実施例２９．Ｐ−００９の製造．》
【化５４】
2014185149.tif 000080
【０１９４】
（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル；ジクロロエタン（８０ｍＬ）中の化合物４−メトキシフェニルアセトニトリル（５．８８ｇ，４０ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（９．５２ｇ，８０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３３２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、２１％ｗ／ｗ硝酸（４８ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下に溶媒を除去後、残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）／ヘキサン（４０ｍｌ）で摩砕して、６．３２ｇの生成物を得た；収率：７０％．
【０１９５】
（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−アセトニトリル；１，２−ジメトキシエタン（８０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の上記生成物（２．２６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（１．６７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ，３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、Ａｒ雰囲気下に８０℃で２０時間撹拌した。真空下に溶媒を除去後、反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ４０ｍＬ）、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で摩砕して、２．１８ｇの生成物を得た；収率：８１％．
【０１９６】
（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−アセトニトリル；ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の上記生成物（１０７２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（１３１１ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒ雰囲気下に０℃でＮａＨ（４００ｍｇ，６０％／油，１０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌してから、室温までゆっくり温まるままにし、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）／水（１５０ｍＬ）を添加して、室温で１０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、次いで水（２ｘ４０ｍＬ）、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．４ｇの生成物を得た；収率：９２％．
【０１９７】
６−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｐ−００９）．酢酸（１０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の上記生成物（６００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１８時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物に水（２００ｍＬ）を添加して、室温で２０分間撹拌した。得られた固体を濾過して、室温で一晩乾燥した。固体をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解して、固体を濾別した。ジクロロメタンの除去後、固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、３１０ｍｇの生成物（Ｐ−００９）を得た；収率：５８％；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８．６（Ｍ＋１）；ＬＣ−ＭＳ：９６％．
【０１９８】
上に示す実施例と類似して、以下の化合物を製造した。
《実施例３０．Ｐ−０１２の製造．》
【０１９９】
６−（３−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｐ−０１２）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ，３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），１０．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
《実施例３０．Ｐ−０１８の製造．》
【０２００】
６−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル］−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｐ−０１８）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３４（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｍ）．
《実施例３１．Ｐ−０２０の製造．》
【０２０１】
カルバミン酸３’−ニトロ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−ビフェニル−２−イルエステル（Ｐ−０２０）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，３．９２（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８（１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｍ）．
【０２０２】
一般反応工程式１３
【化５５】
2014185149.tif 000081
《実施例３２．Ｐ−２２４の製造．》
【化５６】
2014185149.tif 000082
【０２０３】
２−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメトキシ）−ピリジン（Ｐ−２２４）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−７０（２３０ｍｇ，０．７１ｍｇ）、２−ヒドロキシピリジン（９１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（２３６ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、及び４ｍＬのベンゼンを添加した。反応物を光から保護して８０℃で１８時間撹拌した。更に２０４ｍｇの２−ヒドロキシピリジン及び５１５ｍｇのＡｇ２ＣＯ３を添加して、反応物を８０℃でもう３日間撹拌した。反応物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６３ｍｇ（３２％）のＰ−２２４を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９０．０％，３３７．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例３３．Ｐ−４７９の製造．》
【化５７】
2014185149.tif 000083
【０２０４】
３−［１−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（Ｐ−４７９）．フラスコに、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（１６５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を入れた。次いでＮａＨ（６０％分散液／鉱油，６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した（ガス発生）。室温で撹拌２分後、３−ブロモメチル−３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル（１６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空中で濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（２００：５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７．１ｍｇ（３９％収率）の生成物（Ｐ−４７９）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７５（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０２０５】
反応工程式１４．
【化５８】
2014185149.tif 000084
《実施例３４．Ｐ−１２０の製造．》
【０２０６】
（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ｉ−７１）．撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中に、５−ブロモメチル−２−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル（Ｉ−７０）（０．６０ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（０．１８ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌し、そのあと２０ｍＬの水及び２０ｍＬのジクロロメタンを添加した。層（複数）を分離し、水層を２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、対応するニトリルを得、これを次の反応でそのまま使用した。撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中に、粗製ニトリル、１０ｍＬのエタノール、及び５ｍＬの２Ｎ  ＫＯＨを添加した。懸濁液を加熱して溶解してから、溶液を１８時間還流撹拌した。反応物を室温まで冷却して、エタノールを減圧下に除去した。残った水性部分を２ｘ１０ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、次いで６Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化してｐＨ＝１にした。生じた沈殿を濾過して、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。４０℃の真空オーブン中４時間乾燥後、０．３２ｇ（６０％）のＩ−７１を黄色固体として得た。
【０２０７】
（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸３−メチル−オキセタン−３−イルメチルエステル（Ｉ−７３）．撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、上記の酸（Ｉ−７１）（０．１２ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、２ｍＬジクロロメタン、３−ヒドロキシメチル−３−メチル−オキセタン（０．３０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．２４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、及び２ｍＬのジクロロメタンを添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、１０ｍＬのヘキサンを添加して、反応物を更に１０分間撹拌した。懸濁液を、セライトを通して濾過して、セライトパッドを５：１  ヘキサン：ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．３３ｇ（８５％）のＩ−７３を無色半固体として得た。
【０２０８】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｐ−１２０）；撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−７３（０．３２ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬの乾燥ジクロロメタンを添加した。溶液を、−１５℃まで冷却して、ＢＦ３−ＯＥｔ２（２７０ｕＬ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を放置して４時間かけてゆっくり室温に到達させ、次いで再び０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．４８ｍＬ，３．４５ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を濃縮した。生成物を、５０％酢酸エチル／ヘキサン中の２％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９．８ｍｇ（３％）の生成物（Ｐ−１２０）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．９９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３７２．１．
【０２０９】
一般反応工程式１５．
【化５９】
2014185149.tif 000085
《実施例３５．Ｐ−３４１の製造》
【化６０】
2014185149.tif 000086
【０２１０】
１−ブロモ−３−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−プロパン−２−オン；撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ｉ−７４，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｙ＝Ｆ）（３０６ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（４ｍＬ）、塩化チオニル（１５１ｕＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を８０℃で１時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、４ｍＬのジクロロメタンを添加して、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１．５６ｍＬ，３．１１ｍｍｏｌ，２．０Ｍ／エーテル）の溶液を添加して、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却して、０．５ｍＬ  ＨＢｒ（４８％／Ｈ２Ｏ）を添加した。０℃で３０分後、バブリングが止むまでＮａ２ＣＯ３を添加して、Ｎａ２ＳＯ４添加により反応物を乾燥した。懸濁液を濾過し、濃縮して、生成物（３９０ｍｇ，９９％）を褐色油状物として得、これをそのまま使用した。
【０２１１】
４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−チアゾール−２−イルアミン（Ｐ−３４１）．２０ｍＬバイアル中に、上記化合物（３９０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）、及びチオ尿素（１６０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）及び１０ｍＬのブラインを添加して、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を黄色固体として得た。固体を１：５  エーテル：ヘキサンで摩砕して、純粋な生成物（１３５ｍｇ，３７％）を黄褐色固体として得た。固体をエーテル：ＴＨＦに溶解して、２．０Ｍ
ＨＣｌ／エーテル溶液を添加した。懸濁液を濃縮して、表題化合物（Ｐ−３４１）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．００−３．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３４９．０（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例３６．Ｐ−３４６の製造．》
【化６１】
2014185149.tif 000087
【０２１２】
１−［４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−３−エチル−尿素（Ｐ−３４６）．８ｍＬバイアル中に、Ｐ−３４１（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）、及びイソシアン酸エチル（２４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で３日間撹拌し、次いで更に４０ｍｇイソシアン酸エチルを添加して、反応物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、水を添加して、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を、１５〜２０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（Ｐ−３４６）（３１ｍｇ，６４％）をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．１１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９５．４％，４２０．０（ＡＰＣＩ＋）．
【０２１３】
反応工程式１６．
【化６２】
2014185149.tif 000088
《実施例３７．Ｐ−３６９の製造．》
【０２１４】
［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−７８）．８ｍＬバイアル中に、Ｉ−３３（７０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、（５−トリブチルスタンナニル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−７７，１０４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブス（１００ｍｇ）、及びＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌後、懸濁液を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で洗浄し、次いで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％アセトン／ヘキサン）により精製して、Ｉ−７８（１１ｍｇ，１２％）を白色半固体として得た。
【０２１５】
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−チアゾール−２−イルアミン（Ｐ−３６９）．４ｍＬバイアル中に、Ｉ−７８（１０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）及び１ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。８．５時間撹拌後、反応物を濃縮して、Ｐ−３６９（６．８ｍｇ，７７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９４．４％，３４９．０（ＡＰＣＩ＋）．
【０２１６】
一般反応工程式１７．
【化６３】
2014185149.tif 000089
《実施例３８．Ｐ−３３３の製造．》
【化６４】
2014185149.tif 000090
【０２１７】
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（Ｐ−３３３）．過剰のオキシ塩化リン中の（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（Ｉ−７９）（０．９９８ｍｍｏｌ，１．０当量）及びチオセミカルバジド（２．９９ｍｍｏｌ；３当量）の混合物を、４５分間１２０℃に加熱してから、室温まで放冷した。得られた混合物を水に添加して、２分割量の（2 portions of）酢酸エチルで抽出した。有機層
をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥した。残渣を、５％（１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（Ｐ−３３３）を収率３９％で得た。
【０２１８】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）
《実施例３９．Ｐ−３４２の製造．》
【化６５】
2014185149.tif 000091
【０２１９】
メチル［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−カルバメート（Ｐ−３４２）の合成。Ｐ−３３３（０．２８６ｍｍｏｌ；１．０当量）に、クロロギ酸メチル（０．３８８ｍｍｏｌ；１．４当量）／ベンゼン溶液を添加した。混合物を１０時間加熱還流してから、室温まで放冷した。得られた混合物をエチルエーテルで希釈し、濾過して、エチルエーテルで洗浄した。固体を真空下に３０〜３５℃で４時間乾燥して、表題化合物Ｐ−３４２を収率４１％で得た。
【０２２０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）７．４２−７．４７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ（９４．０％）ＡＰＣＩ＋実測値：４０８．０；計算値：４０７．９ｍ／ｚ
《実施例４０．Ｐ−３４３の製造．》
【化６６】
2014185149.tif 000092
【０２２１】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−３−エチル−尿素（Ｐ−３４３）の合成。Ｐ−３３３（０．２１４ｍｍｏｌ；１．０当量）／ピリジン溶液に、イソシアン酸エチル（０．６４３ｍｍｏｌ；３当量）を添加して、得られた溶液を室温で４日間撹拌した。反応物を水で希釈して、１時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下に乾燥して、表題化合物Ｐ−３４３を収率４７％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４８（Ｍ，３Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９４．８％純度ＡＰＣＩ＋実測値：４２１．０；計算値：４２０．９ｍ／ｚ
《実施例４１．Ｐ−３５２の製造．》
【化６７】
2014185149.tif 000093
【０２２２】
［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−尿素（Ｐ−３５２）の合成。室温でのＰ−３３３（０．１７７ｍｍｏｌ；１当量）／ＴＨＦ溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（０．８８６ｍｍｏｌ；５当量）を添加して、得られた溶液を一晩撹拌した。次いで反応物を５時間６０℃に加熱し、更にイソシアン酸トリメチルシリル（０．４６０ｍｍｏｌ；２．６当量）を添加して、反応を６０℃で一晩進行させておいた。反応物を冷却して、過剰の５％重炭酸ナトリウム水溶液中に注いだ。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し、濾過して、水で洗浄した。固体を真空中で乾燥して、表題化合物Ｐ−３５２を白色固体として収率４６％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，４Ｈ），１０．７２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９１．１％純度．ＡＰＣＩ＋実測値：３９３．０；計算値：３９２．８ｍ／ｚ．
【０２２３】
一般反応工程式１８．
【化６８】
2014185149.tif 000094
《実施例４２．Ｐ−０１５の製造．》
【化６９】
2014185149.tif 000095
【０２２４】
酢酸４−メトキシ−フェニルエステル（Ｉ−８５，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｙ＝Ｈ）；アセトン（１５０ｍｌ）中の４−メトキシフェノール（６．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ，７２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（６．１２ｇ，６０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾別して、アセトン（５０ｍｌ）で洗浄した。アセトンの除去後、８．６ｇの生成物を得た。収率：１００％．
【０２２５】
酢酸３−ブロモ−４−メトキシ−フェニルエステル（Ｉ−８６，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｙ＝Ｂｒ）；アセトニトリル（１００ｍｌ）中の上記生成物（４．１５ｇ，２５ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮＢＳ（５．３４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、更にＮＢＳ（５．３４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。溶媒除去後、粗生成物を直接に次の工程に進めた。
【０２２６】
３−ブロモ−４−メトキシ−フェノール（Ｉ−８７，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｙ＝Ｂｒ）：；ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）中の上記粗生成物（２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４０分間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することにより反応混合物のｐＨを酸性に調整して、ジクロロメタン（４ｘ６０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、残渣を、ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．９ｇの生成物を得た。収率：５７％（２工程について）
【０２２７】
３−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェノキシ）−６−クロロ−ピリダジン；ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の上記生成物（１４２０ｍｇ，７ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（１２５２ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＫ２ＣＯ３（１１５９ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｒ雰囲気下に１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（３ｘ５０ｍＬ）、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、固体をジエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、１６５０ｍｇの生成物を得た。収率：７５％
【０２２８】
６−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェノキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；酢酸（１０ｍＬ）中の上記生成物（４５５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１１０℃で７時間撹拌した。溶媒除去後、固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄して、３４０ｍｇの生成物を得た。収率：８２％；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９７．３（Ｍ＋１）；ＬＣ−ＭＳ：９４％．
【０２２９】
６−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｐ−０１５）；１，２−ジメトキシエタン（６ｍｌ）、エタノール（０．５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中の上記生成物（８５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニル−ボロン酸（７２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、Ａｒ雰囲気下に８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ３０ｍＬ）、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３９ｍｇの生成物（Ｐ−０１５）を得た。収率：４０％．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．８５（３Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｍ），９．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４０．６（Ｍ＋１）；ＬＣ−ＭＳ：９２％．
【０２３０】
一般反応工程式１９．
【化７０】
2014185149.tif 000096
《実施例４３．Ｐ−４３９及びＰ−４４０の製造》
【０２３１】
２’−フルオロ−３’−ヒドロキシ−６’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−８９，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝３−ＣＮ，Ｒ３＝Ｈ）の合成。トルエン（３０ｍＬ）中のＩ−８８ａ（２．００ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）及び３−シアノフェニルボロン酸（１．４５ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流で１５分間パージした。溶液に、エタノール（５ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８．２ｍＬ）を添加して、懸濁液が生じ、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（４７５ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０８℃に加熱して、この温度で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。層（複数）を分離して、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（４００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、粗生成物を得た。粗製物質を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、Ｉ−８９ａ（１．５３ｇ，収率７７％）をベージュ色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）ｄ：７．７４−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝２２４．０（Ｍ−１９）．
【０２３２】
２’−フルオロ−６’−メトキシ−３’−（６−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボニトリル（Ｉ−８９ｂ）の合成。ｎ−メチルピロリジン（１０ｍＬ）中のＩ−８９ａ（５００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−ニトロピリジン（３７９ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流でパージした。溶液に、窒素雰囲気下に炭酸セシウム（１．２２ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（９２．４ｍｇ，０．９３４ｍｍｏｌ）、及び２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（４３．１ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩６０℃に加熱した。反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）で希釈して、層（複数）を分離した。水性洗浄液を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出して、有機抽出液を合わせた。有機抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントし、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。この物質を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｉ−８９ｂ（５４１．８ｍｇ，収率７９％）を黄色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝７４．２％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝（Ｍ−２９）．
【０２３３】
５−（３’−シアノ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル−アンモニウムクロリド（Ｐ−４３９）の合成。イソプロピルアルコール（２．５ｍＬ）及び濃塩酸（１．２５ｍＬ）中のＩ−８９ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ２＝３−ＣＮ，Ｒ３＝２−Ｎ０２−３−ピリジル）（２５０ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）（５６７ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３時間還流撹拌した。反応物に、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。層（複数）を分離して、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／トルエンで溶離する）により精製して、遊離塩基を橙色ガム状物として得た。ガム状物をジオキサン（１ｍＬ）に溶解して、４Ｎ塩酸／ジオキサンを添加した（２ｍＬ）。懸濁液を室温で２時間撹拌し、そのあと溶媒を減圧下に除去した。残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテル（２ｘ１ｍＬ）で洗浄して、Ｐ−４３９（５５．１ｍｇ，収率２２％）を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：７．８９−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝９６．２％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３３６．１（Ｍ＋１）．
【０２３４】
１−［５−（３’−シアノ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素（Ｐ−４４０）の合成。ピリジン（１．５ｍＬ）中のＰ−４３９（８５．０ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸エチル（４９．０ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で中和して、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、予備シリカゲル薄層クロマトグラフィー（５％アセトン／ジクロロメタン）により精製し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄して、Ｐ−４４０（３２．０ｍｇ，収率３４％）を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１５（２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝９７．９％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４０７．１（Ｍ＋１）．
【０２３５】
一般反応工程式２０．
【化７１】
2014185149.tif 000097
《実施例４４．Ｐ−２０３の製造．》
【化７２】
2014185149.tif 000098
【０２３６】
３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド及びＮ−｛４−［（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−アセトアミド．ＴＦＡ（５０ｍｌ）中のヘキサメチレンテトラミン（１３．７ｇ，９７．５ｍｍｏｌ）の熱（８０℃）溶液に、３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（１０ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）／ＴＦＡ（４０ｍｌ）溶液を１時間かけて添加した。得られた溶液を、引き続き８０℃で１時間撹拌した。それを室温まで冷却した後、反応混合物を水へ注いで、３０分間撹拌した。生成物をフィルター上に集め、真空中で乾燥して、所望のアルデヒド（Ｉ−９１）及び二量体アミン不純物（全重量：１１ｇ）を分けられない混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲにより、これら２つの生成物のモル比が約１：１であることがわかった。
【０２３７】
３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルバルデヒド（Ｉ−９２）．ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１，４０ｍｌ）中の上記生成物（複数）（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（１．３４ｇ，８．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１．４９ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下に２０時間８５℃に加熱した。それを室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。それを真空中で濃縮した後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（Ｉ−９２）（０．４ｇ）を得た。
【０２３８】
３−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−２−オール．上記生成物（Ｉ−９２）（０．４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）／メタノール（８ｍｌ）溶液に、４’−アミノアセトアニリド（０．３４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０１３ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸（４ｍｌ）に溶解し、そして０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ，４．５ｍｍｏｌ）。得られたものを室温で２時間撹拌した。混合物を氷−水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。それを真空中で濃縮した後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（Ｉ−９３，Ｒ１＝Ｍｅ，Ｙ＝Ｆ）（０．４ｇ，６７％）を得た。
【０２３９】
Ｎ−｛４−［（３’−クロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−アセトアミド（Ｐ−２０３）．上記生成物（０．１７ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（０．３２ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。それを、−７８℃で撹拌した後、得られたものを放置して室温まで温めて、引き続き３時間撹拌した。反応を氷−水でクエンチして、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、生成物Ｐ−２０３（１５０ｍｇ，９５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０２４０】
上記のものと同様の手順により以下の化合物を製造した。
《実施例４５．Ｐ−２５１の製造．》
【０２４１】
Ｎ−｛４−［（３'−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメ
チル）−スルファモイル］−フェニル｝−アセトアミド（Ｐ−２５１）．１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ，＝，８．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ，＝，６．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０２４２】
一般反応工程式２１．
【化７３】
2014185149.tif 000099
《実施例４６．Ｐ−０２５の製造．》
【化７４】
2014185149.tif 000100
【０２４３】
２−ヨード−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン（Ｉ−９５）：アセトン（２０ｍＬ）中の２−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−オール（Ｉ−９４）（１．０ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）に、ＭｅＩ（０．９１ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下に４５℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０４ｇ（９８％）の生成物（Ｉ−９５，Ｒ１＝Ｍｅ）を淡黄色固体として得た。
【０２４４】
３−メトキシ−６−メチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン（Ｉ−９６）：上記生成物（Ｉ−９５，Ｒ１＝Ｍｅ）（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（２）（０．５ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．１１ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０４５ｇ，０．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（１６ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，４ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、Ａｒガスを５分間バブリングした。反応物をＡｒ雰囲気下に６０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮して、Ｈ２Ｏ及びジクロロメタン（各４０ｍＬ）を添加した。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンの次にジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２２ｇ（４４％）の生成物（Ｉ−９６，Ｒ１＝Ｍｅ）を淡黄色固体として得た。
【０２４５】
６−ブロモメチル−３−メトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン（Ｉ−９７）：ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の上記生成物（Ｉ−９６，Ｒ１＝Ｍｅ）（０．２１ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（０．１７ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）に、過酸化ベンゾイル（０．０２ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下に６０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン及びヘキサン（１：１，８ｍＬ）の混合物に溶解し、１：１  ジクロロメタン／ヘキサンの次にジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１５ｇ（５５％）の生成物を淡褐色固体として得た。
【０２４６】
３−メトキシ−６−メトキシメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン（Ｐ−０２５）：上記生成物（０．０８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、メタノール（０．１１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、及びＣｓＣＯ３（０．２４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をして、室温で２０時間撹拌した。反応物を１：１  酢酸エチル−Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．０６６ｇ（９７％）の生成物（Ｐ−０２５）をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２７５．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９６．１％．
【０２４７】
反応工程式２２．
【化７５】
2014185149.tif 000101
《実施例４７．Ｐ−０９１の製造．》
【０２４８】
２−メトキシ−５−メチル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル（Ｉ−１００）．メタノール（２００ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）中の２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（Ｉ−９９）（５ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）、３−ヨードベンゼントリフルオリド（８．２４ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．３ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１／３まで濃縮し、次いでそれを酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、０．６Ｎ硫酸水素ナトリウム溶液（３００ｍｌ）、水（２ｘ１５０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、７．７５ｇの生成物（Ｉ−１００）を油状物として得た。収率：１００％．
【０２４９】
５−ブロモメチル−２−メトキシ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル（Ｉ−１０１）；撹拌子を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｉ−１００（５ｇ，１８．７９ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ４（１２５ｍＬ）を添加した。この溶液に、１ｇのＮＢＳ及び１００ｍｇのＡＩＢＮを添加した。フラスコを凝縮器に連結して、混合物を太陽灯下に１時間還流した。反応混合物に、１ｇのＮＢＳ及び１００ｍｇＡＩＢＮを
【０２５０】
添加して、これをＮ２雰囲気下に更に２時間還流した。２時間後、別の部分のＮＢＳ（１．３ｇ）及び１０８ｍｇのＡＩＢＮを添加して、混合物を更に２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、半分まで濃縮して、濾別した。固体を１００ｍＬのＣＣｌ４で洗浄した。溶媒除去後、６．７６ｇの粗生成物（Ｉ−１０１）を得た。
【０２５１】
３−（６−メトキシ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメトキシ）−シクロペント−２−エノン（Ｐ−０９１）．１，３−シクロペンタンジオン（１１０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）／１．５ｍｌ無水ＤＭＦ溶液に、０℃でＮａＨ（６０％分散液／鉱油，４５ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を３０分間撹拌し、次いでＩ−１０１（３５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）／１．５ｍｌ  ＤＭＦ溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、３００ｍｇの粗製物を得た。分取シリカゲルプレート（１５００ｕｍ）を用いて精製を行ない、１２５ｍｇの生成物Ｐ−０９１を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．４５（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６３（Ｍ＋１），９０％．
《実施例４８．Ｐ−０９２の製造．》
【化７６】
2014185149.tif 000102
【０２５２】
３−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメトキシ）−シクロペント−２−エノン（Ｐ−０９２）の合成。撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−７０（２８４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、１，３−シクロペンタジオン（２１７ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０５ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）、及び５ｍＬ  ＤＭＦを添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。５ｍＬのジクロロメタン及び５ｍＬ水を添加した。層（複数）を分離し、水層を１０ｍＬジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水（４ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。残渣を、０〜２％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１１２ｍｇ（３７％）Ｐ−０９２を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．４１−２．５４（ｍ，２Ｈ）２．６０−２．７１（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）５．０１（ｓ，２Ｈ）５．４４（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９２．０％，３４０．１（ＡＰＣＩ＋）
【０２５３】
反応工程式２３
【化７７】
2014185149.tif 000103
《実施例４９．Ｐ−１２８の製造．》
【０２５４】
（２−フルオロ−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン（Ｉ−１０３）．チオフェン−２−カルボニルクロリド（９０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）／ニトロベンゼン（０．５ｍＬ）溶液を含有した２５ｍＬバイアルに、−１０℃でＡｌＣｌ３（７５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌後、６−フルオロ−２−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル（３１）（１２５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）／ニトロベンゼン（０．５ｍＬ）を、室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌しておいた。反応混合物を、−１０℃まで冷却し、氷−水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、水（２ｘ１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和，１０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、粗製物を、エーテル−ヘキサンからの結晶化により精製して、１００ｍｇのＩ−１０３を収率６０％で得た。ＬＣＭＳ：計算値３５７．４；ＡＰＣＩ−（Ｍ）：３５６．９，３４２（Ｍ−１６−１）９７．４％
【０２５５】
２−（２−フルオロ−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−テトラヒドロ−チオフェン（Ｐ−１２８）．化合物Ｉ−１０３（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）／トリエチルシラン（１ｍＬ）を含有した２５ｍＬバイアルに、−１０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を放置して室温まで温めて、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬ氷−水の上に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、ＮａＨＣＯ３（飽和，３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０ｍｇの生成物（Ｐ−１２８）を収率３０％で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）ＬＣＭＳ：計算値３４７．４；ＡＰＣＩ−（Ｍ）３４７．０：９９％．
《実施例５０．Ｐ−４８１の製造》
【化７８】
2014185149.tif 000104
【０２５６】
５−（２−メトキシ−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール（Ｐ−４８１）の合成。ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）及び１Ｍ炭酸セシウム水溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）中の１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｉ−１０４，４０２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−ボロン酸（Ｉ−１０５，２４６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（４３ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３９．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌しながら８５℃に加熱した。溶媒を真空下に除去して、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に懸濁した。有機懸濁液を水（３ｘ１５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭上で脱色し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、粗製物質を得た。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）からの結晶化により精製して、Ｐ−４８１（１８０ｍｇ，収率３９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．８８（ｓ，４Ｈ）５．５１（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．５４（ｍ，３Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−８．０３（ｍ，３Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）９．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），ＬＣＭＳ＝９５．７％純度．
《実施例５１．Ｐ−４８２の製造》
【化７９】
2014185149.tif 000105
【０２５７】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｐ−４８２）の合成。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）中の１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｉ−１０６）（４７７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（２５０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（４３ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌しながら８５℃に加熱した。溶媒を真空下に除去して、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁した。有機懸濁液を水（３ｘ２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭上で脱色し、溶媒を真空下に除去して、粗製物質を得た。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し固体が生じるまでヘキサン（２５ｍＬ）を添加して精製した。これを３回繰り返して、Ｐ−４８２（２１０ｍｇ，収率３９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８２（ｓ，３Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９３．９％純度．
【０２５８】
反応工程式２４．
【化８０】
2014185149.tif 000106
《実施例５２．Ｐ−０１０、Ｐ−４８３、Ｐ−０１４の製造》
【０２５９】
２−ブロモ−４−ブロモメチル−１−メトキシ−ベンゼン（Ｉ−４２）の合成。臭化カリウム（２９．６ｇ，２４８ｍｍｏｌ）／硝酸（２１容量％，１４９ｇ，４９７ｍｍｏｌ）溶液に、ジクロロエタン（１８８ｍＬ）及びテトラブチルアンモニウムクロリド（１．０４ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−（ブロモメチル）アニソール（２５．０ｇ，１２４ｍｍｏｌ）／ジクロロエタン（６２ｍＬ）を添加して、反応物を室温で５時間撹拌した。有機層を分離し、水（２ｘ１００ｍＬ，２ｘ１５０ｍＬ）、２％炭酸カリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルプラグ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を通過させることにより精製して、表題化合物（Ｉ−４２）（９．２２ｇ，収率２６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０２６０】
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール（Ｉ−１０７，Ｘ＝ＣＨ）の合成。インドール（２５０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、氷浴中で冷却した。この溶液に、水素化ナトリウム（６４．３ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−ブロモ−４−ブロモメチル−１−メトキシ−ベンゼン（５００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温して、一晩撹拌した。反応物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）を添加して、層（複数）を分離した。有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｘ７５ｍＬ）、水（３ｘ７５ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、１：３  ヘキサン：ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（Ｉ−１０７，Ｘ＝ＣＨ）（４９０ｍｇ，収率８７％）を得、これを更なる反応中に取り入れ（taken into）た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）ｄ：７．６５９−７．６３５（ｍ，１Ｈ），７．３９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，０．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１５−７．０９２（ｍ，４Ｈ），６．９９６−６．９６９（ｍ，１Ｈ），６．７９４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４９（ｄｄ，Ｊ＝３．００Ｈｚ，１．００Ｈｚ，１Ｈ），５．２３４（ｓ，２Ｈ），３．８５０（ｓ，３Ｈ）．
【０２６１】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール（Ｐ−０１０）の合成。ジオキサン（１０ｍＬ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（１３．３ｍｇ，０．０１９０ｍｍｏｌ）、及び３−ニトロフェニルボロン酸（９４．９ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８５℃で２２時間撹拌した。反応物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機懸濁液を水（４ｘ３０ｍＬ）、ブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として）により精製して、１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール（Ｐ−０１０）（２３．６ｍｇ，収率１７％）を得た。
【０２６２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ：８．３６（ｔ，Ｊ＝１．６０，１Ｈ），８．１６（ｄｔ，Ｊ＝６．４０，０．９０，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．４０，０．８０，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．４０，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．２０，１Ｈ），７．３２６（ｄ，Ｊ＝６．４０，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．２０，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４０，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．７９７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝８７．７％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３５９．１（Ｍ＋１）．
【０２６３】
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−１０７，Ｘ＝Ｎ）の合成。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３１７ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４９５ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４５℃で１時間撹拌した。加熱した懸濁液に、２−ブロモ−４−ブロモメチル−１−メトキシ−ベンゼン（５００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で４時間撹拌し、室温まで冷却して、室温で一晩撹拌した。約半分の溶媒を真空下に除去して、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｘ３０ｍＬ）、水（２ｘ１５ｍＬ）、及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、粗生成物を橙色油状物として得た。生成物を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８２．５ｍｇ；収率４８％）及び第２収穫物（second crop）の５０％純粋な２−ブロモ−４−ブロモメチル−１−メトキシ−ベンゼン（２０７．１ｍｇ）を得た。
【０２６４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）７．９３（ｓ，１Ｈ０７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
【０２６５】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−４８３）の合成。１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びエタノール（１ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−１０７，Ｘ＝Ｎ）（２５０ｍｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（１３２ｍｇ，０．７８８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２０．６ｍｇ，０．０７８８ｍｍｏｌ）、固体炭酸カリウム（３２６ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンガスでフラッシングして、酢酸パラジウム（８．９ｍｇ，０．０３９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩８０℃に加熱した。更に酢酸パラジウム（８．９ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２０．６ｍｇ，０．０７８８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８０℃で更に一晩撹拌した。溶媒を真空下に除去して、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｘ７５ｍＬ）、水（３ｘ７５ｍＬ）水で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、活性炭を用いて脱色し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（２０ｍＬ）を添加して、黄色粉末を濾過して、粗製Ｐ−４８３を得た。これを、１０〜２０％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。そして、残渣を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄することにより、過剰のボロン酸を除去した。この洗浄液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、Ｐ−４８３（２３．９ｍｇ，収率８．４％）を橙色粘着粉末として得た。
【０２６６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１７８（ｍ，１Ｈ），７．９２４−７．８９８（ｍ，１Ｈ），７．７１１（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６４６−７．５９７（ｍ，２Ｈ），７．５２３（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．２１９−７．１２７（ｍ，３Ｈ），５．４８５（ｓ，２Ｈ），３．７６４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝９３．１％純度．ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３６０．９（Ｍ＋１）．
【０２６７】
５−（５−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−２−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール（Ｐ−０１４）の合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｉ−１０７，Ｘ＝Ｎ）（２５０ｍｇ，０．７７８ｍｍｏｌ）、１Ｎ炭酸セシウム水溶液（２．４ｍＬ）、及びトリフェニルホスフィン（２０．７ｍｇ，０．０７８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌した。懸濁液にベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸（１５５ｍｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素でパージして、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２２．７ｍｇ，０．０３９４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に添加した。反応物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機懸濁液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｘ５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、活性炭上で脱色し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に除去して、粗生成物を得た。生成物を、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−０１４（１０２．１ｍｇ，収率３６％）をオフホワイト色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：８．４４６（ｓ，１Ｈ），８．０５４−８．０２０（ｍ，２Ｈ），７．７１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５１−７．６４９（ｍ，２Ｈ），７．６０５（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４４−７．１４７（ｍ，３Ｈ），５．４８５（ｓ，２Ｈ），３．７８７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ＝９９．５％純度．ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３５７．８（Ｍ＋１）．
《実施例５３．Ｐ−００５の製造》
【化８１】
2014185149.tif 000107
【０２６８】
２−ブロモ−４−クロロメチル−１−メトキシ−ベンゼン（Ｉ−１０９）の合成。Ｉ−１０９は、Ｉ−４２と同じ条件を用いて、４−クロロメチルアニソール（２５．０ｇ，１５９．６ｍｍｏｌ）から合成し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）への溶解及び真空下にジエチルエーテルを除去することによる結晶化により精製して、Ｉ−１０９（１９．１ｇ，収率５１％）を黄色粉末として得た。
【０２６９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）ｄ：７．５８４（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２．００Ｈｚ，１Ｈ），６．８７１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２０（ｓ，２Ｈ），３．９０１（ｓ，３Ｈ）．
【０２７０】
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｉ−１１０）の合成。ＤＭＦ（２２５ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（５．７２ｇ，８２．８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−メトキシベンジルクロリド（Ｉ−１０９）（１３．０ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）、及び固体炭酸セシウム（２７．０ｇ，８２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈して（４００ｍｌ  ＥＡで希釈せよ）、水（３００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、全部の酢酸エチル抽出液を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｘ３００ｍＬ）、水（２ｘ３００ｍＬ）、及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、Ｉ−１１０を黄色油状物（１１．３９ｇ；収率７７％）として得た。これは固化して、グリース状黄色固体となった。
【０２７１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）ｄ：８．０６０（ｓ，１Ｈ），７．９６９（ｓ，１Ｈ），７．４９２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．２１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７２】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４］トリアゾール（Ｐ−００５）の合成。ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のＩ−１１０（１２．８ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）及び３−ニトロフェニルボロン酸（９．５３ｇ，５７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間、窒素でパージし、窒素雰囲気下に１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１４３ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（２．４９ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２．７３ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）。反応物を８０℃に加熱して、一晩撹拌した。反応が完了まで進まなかったので、それを１００℃に加熱して、２時間激しく撹拌した。反応物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水（３ｘ１Ｌ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、褐色油状物を得た。油状物を、０〜５％アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ３００ｍＬ）、及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄して、Ｉ−１１０及びＰ−００５の３０％混合物を得た。この混合物を、１，２−ジメトキシエタン（１５０ｍＬ）中の３−ニトロフェニルボロン酸（８．００ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．２４ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。アルゴンを１０分間バブリングして、アルゴンガス雰囲気下に、メタノール（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、固体炭酸カリウム（１７．８ｇ，１２９ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（９６０ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン気流を１０分間継続した。反応物を窒素雰囲気下に８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解して、水（３００ｍＬ）で洗浄した。水を酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出して、抽出液を合わせた。有機抽出液を、水（２ｘ５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ５００ｍＬ）、及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に除去して、粗生成物を褐色油状物として得た。生成物を、０〜２５％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、わずかに不純なＰ−００５を得た。この物質を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）／ヘキサン（３００ｍＬ）で摩砕し、次いでジクロロメタン（１５ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で摩砕し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して、純粋なＰ−００５（５．２６ｇ，収率３６％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８４（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３１１．１（Ｍ＋１）．
ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）；９９．９５％．［移動相Ａ及び移動相Ｂ＝水及びアセトニトリル，シンメトリー（Symmetry）Ｃ１８，（２５０ｘ４．６ｍｍ，５ｕｍ），流量＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ，インジェクションウォッシュ＝ＡＣＮ，注入量＝１０ｕＬ．保持時間＝２２．１６ｍｉｎ］
【０２７３】
元素分析（計算値）：Ｃ６１．９３，Ｈ４．５５，Ｎ１８．０５（実測値），Ｃ６１．９２，Ｈ４．６２，Ｎ１７．８８．
【０２７４】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４］トリアゾール塩酸塩（Ｐ−００５）の合成。Ｉ−１１１（２００ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を、室温で撹拌した。これに、室温で２Ｍ塩化水素／ジエチルエーテルを添加した。１０秒後に反応物が濁った。反応物を室温で４５分間撹拌しておいてから、反応物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｐ−００５（１８９．０ｍｇ，収率８５％）を白色固体として得た。
【０２７５】
１ＨＮＭＲ．（４００ＭＨｚ  ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ：８．７３６（ｓ，１Ｈ），８．２８２（ｔ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．２１９−８．１９２（ｍ，１Ｈ），８．０２６（ｓ，１Ｈ），７．９４１−７．９２２（ｍ，１Ｈ），７．７２４（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．４３４（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１７（ｓ，２Ｈ），３．７９７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３１１．１（Ｍ＋１）．
元素分析（計算値）：Ｃ，５５．４２Ｈ４．３６，Ｎ１６．１６，Ｃｌ１０．２２（実測値）：Ｃ５５．２３，Ｈ４．３９，Ｎ１６．００，Ｃｌ１１．０６
《実施例５４．Ｐ−４８６の製造》
【化８２】
2014185149.tif 000108
【０２７６】
５−（２−メトキシ−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール（Ｐ−４８６）の合成。Ｐ−４８６は、Ｉ−１１１について使用した条件と同様の条件を用いて、１Ｈ−インドール−３−ボロン酸（２４０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）及びＩ−１１０（２００ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）から合成した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｘ３０ｍＬ）、水（２ｘ３０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄することにより、反応を仕上げた。有機部分を濃縮し、残渣を、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー、更に次いで５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル予備プレート上の分離により精製して、Ｐ−４８６（５１．６ｍｇ，収率２３％）を得た。
【０２７７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．８２（ｓ，３Ｈ）５．３３（ｓ，２Ｈ）６．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３０５．１（Ｍ＋１）．
《実施例５５．Ｐ−４８８の製造》
【化８３】
2014185149.tif 000109
【０２７８】
６−（６−ヒドロキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｐ−４８８）の合成。ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の化合物Ｐ−００９（２６０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、−７０℃で三臭化ホウ素（１Ｍ／ジクロロメタン，２．３ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を放置してゆっくり室温まで温め、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物に、水（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を添加して、それを室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（５０ｍｌ）で洗浄して、２３６ｍｇ（９５％）のＰ−４８８を得た。
【０２７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８３（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６  ａｎｄ  ２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４  ａｎｄ  ２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｍ），９．８３（１Ｈ，ｓ），１２．８０（１Ｈ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳＩ−）：３２２．５（Ｍ−１）ＬＣ−ＭＳ：９７％．
《実施例５６．Ｐ−４８７及びＰ−０１８の製造》
【０２８０】
６−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンＰ−０１８及び６−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル］−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンＰ−４８７の合成。２−ブタノン（１５ｍｌ）中の化合物Ｐ−４８８（９７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ブロモエチルメチルエーテル（６３ｍｇ，０．４５ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、アルゴン雰囲気下に８０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水（１０ｍｌ）を添加し、ｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により酸性に調整し、次いで酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０ｍｇの生成物Ｐ−４８７（３ａ）及び２０ｍｇの生成物Ｐ−０１８（３ｂ）を得た。
【０２８１】
Ｐ−４８７：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．２４（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  ２Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：３８０．６（Ｍ−１）ＬＣ−ＭＳ：９８％．
【０２８２】
Ｐ−０１８：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．３４（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４４０．１（Ｍ＋１）
【０２８３】
反応工程式２５．
【化８４】
2014185149.tif 000110
《実施例５７．Ｐ−０１７の製造》
【０２８４】
２，６−ジメトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル（Ｉ−８１）の合成。１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（２．０２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、２，６−ジメトキシフェニルボロン酸（２．７０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００９ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（８０ｍＬ）及びＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、アルゴンガスを５分間バブリングした。反応物を、アルゴン雰囲気下に８０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮して、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）を添加した。層（複数）を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．６９ｇ（６５％）のＩ−８１を白色固体として得た。
【０２８５】
（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−ピリジン−４−イル−メタノン（Ｉ−１１２）の合成。Ｉ−８１（０．２６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−ニコチニルクロリド（０．１８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２ｍＬ）を、室温で５分間撹拌した。アルゴン雰囲気下にＡｌＣｌ３（０．３３ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ添加し、次いで反応混合物を通して、アルゴンガスを更に２分間バブリングした。バイアルに蓋をして、室温で３０分間撹拌し、次いで５０℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、冷却した濃ＨＣｌ（３ｍＬ）の上に注いだ。得られた水性混合物をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、水層を分離し、５０％ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性にしてから、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．０２ｇ（６％）のＩ−１１２をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１２．５３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．６３（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）：３４９．３（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９４．３％．
【０２８６】
６−メトキシ−３’−ニトロ−３−ピリジン−４−イルメチル−ビフェニル−２−オール（Ｐ−０１７）の合成。Ｎ２雰囲気下に、冷却（０℃）し撹拌したＴＦＡ（２．５ｍｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．１２ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を１５℃まで加温し、Ｉ−１１２（０．０５５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を、３０分間かけて添加した。反応物を室温で２０時間撹拌し、氷−水（１０ｍＬ）の上に注ぎ、５０％ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性（ｐＨ８〜１０）にして、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．０３９ｇ（７４％）のＰ−０１７を泡状固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．１−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）：３３５．１（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９２．５％．
《実施例５８．Ｐ−０１９の製造．》
【０２８７】
反応工程式２６．
【化８５】
2014185149.tif 000111
【０２８８】
２−ヨード−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン（Ｉ−９５）の合成。アセトン（２０ｍＬ）中の２−ヨード−６−メチル−ピリジン−３−オール（１．０ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）に、ＭｅＩ（０．９１ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２雰囲気下に４５℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０４ｇ（９８％）のＩ−９５を淡黄色固体として得た。
【０２８９】
３−メトキシ−６−メチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン（Ｉ−１１３）の合成。Ｉ−９５（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（０．５ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１１ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４５ｇ，０．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（１６ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，４ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、アルゴンガスを５分間バブリングした。反応物を、アルゴン雰囲気下に６０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮して、Ｈ２Ｏ及びジクロロメタン（各４０ｍＬ）を添加した。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンの次にジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２２ｇ（４４％）のＩ−１１３を淡黄色固体として得た。
【０２９０】
６−ブロモメチル−３−メトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン（Ｉ−１１４）の合成。ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中のＩ−１１３（０．２１ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（０．１７ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）に、過酸化ベンゾイル（０．０２ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２雰囲気下に６０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン及びヘキサンの混合物（１：１，８ｍＬ）に溶解し、１：１  ジクロロメタン：ヘキサンの次にジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１５ｇ（５５％）のＩ−１１４を淡褐色固体として得た。
【０２９１】
３−メトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−６−ピリジン−４−イルメチル−ピリジン（Ｐ−０１９）の合成。Ｉ−１１４（０．１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（０．０５７ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００８ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（４ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，１ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、アルゴンガスを５分間バブリングした。反応物を、アルゴン雰囲気下に８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮して、Ｈ２Ｏ及びジクロロメタン（各４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、０．０５１ｇ（５１％）のＰ−０１９を淡褐色粘性液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３２２．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９５．６％．
《実施例５９．Ｐ−０２０の製造．》
【化８６】
2014185149.tif 000112
【０２９２】
カルバミン酸３’−ニトロ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルメチル）−ビフェニル−２−イルエステル（Ｐ−０２０）の合成。ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の化合物Ｐ−４８８（９７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸クロロスルホニル（６４ｍｇ，０．４５ｍｇ）の反応混合物を、アルゴン雰囲気下に室温で３日間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈して、ジクロロメタン（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。水を真空下に除去し、残渣をアセトン（４０ｍＬ）と共に撹拌し、得られた固体を濾過し、水（３０ｍＬ）で洗浄して、２０ｍｇの生成物Ｐ−０２０を得た。アセトン母液を５ｍｌまで濃縮し、得られた固体を濾過して、もう４０ｍｇの生成物Ｐ−０２０を得た。
【０２９３】
収率：５５％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．９２（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｂｒ），７．１５（１Ｈ，ｂｒ），７．１８（１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６７．５（Ｍ＋１）ＬＣ−ＭＳ：９２％．
《実施例６０．Ｐ−０２１の製造．》
【化８７】
2014185149.tif 000113
【０２９４】
６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−メトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン（Ｐ−０２１）の合成。Ｉ−１１４（０．１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（０．０７７ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００８ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（４ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，１ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、アルゴンガスを５分間バブリングした。反応物をアルゴン雰囲気下に８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮して、Ｈ２Ｏ及びジクロロメタン（各４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンの次にジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．０８ｇ（７１％）のＰ−０２１を淡褐色粘性液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６５．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９４．３％．
《実施例６１．Ｐ−４９１の製造．》
【化８８】
2014185149.tif 000114
【０２９５】
［５−メトキシ−６−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−メタノール（Ｐ−４９１）の合成。Ｉ−１１４（０．０６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（０．０３２ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、及びＣｓＣＯ３（０．１８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をして、室温で２０時間撹拌した。反応物を１：１  酢酸エチル−Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、０．０１５ｇ（３１％）のＰ−４９１を粘性液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２６１．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
《実施例６２．Ｐ−０２３の製造．》
【化８９】
2014185149.tif 000115
【０２９６】
６−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン（Ｐ−０２３）の合成。Ｉ−１１４（０．０５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１）（０．０３２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００４ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．０６６ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２ｇ，０．００８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（１．８ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，０．６ｍＬ）を添加した。バイオテージ（Biotage）−６０マイクロ波合成装置を用いて、反応物を１６０℃で５分間撹拌した
。反応物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣を、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンの次にジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．０２４ｇ（４６％）のＰ−０２３を淡褐色粘性液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３９．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
《実施例６３．Ｐ−０２４の製造．》
【化９０】
2014185149.tif 000116
【０２９７】
３−メトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピリジン（Ｐ−０２４）の合成。Ｉ−１１４（０．０５５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（０．０１８ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、及びＣｓＣＯ３（０．１７ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をして、室温で２０時間撹拌した。反応物を１：１  酢酸エチル−Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、０．０４３ｇ（８１％）のＰ−０２４をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．３（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３１２．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
《実施例６４．Ｐ−０２６の製造．》
【化９１】
2014185149.tif 000117
【０２９８】
４−［５−メトキシ−６−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−モルホリン（Ｐ−０２６）の合成。Ｉ−１１４（０．０６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３２ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．１８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をして、室温で２０時間撹拌した。反応物を１：１  酢酸エチル−Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．０５１ｇ（８０％）のＰ−０２６を粘性液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３０．９（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９７％．
《実施例６５．Ｐ−０３０の製造．》
【化９２】
2014185149.tif 000118
【０２９９】
６−イソプロポキシメチル３−メトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン（Ｐ−０３０）の合成。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮａＨ（０．０１６ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）し撹拌した懸濁液に、イソプロパノール（０．０３３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温して、２時間撹拌した。（０℃）まで冷却後、Ｉ−１１４（０．０６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、５分間かけて添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温して、２０時間撹拌した。反応物をクラッシュアイス−水の上に注いで、酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．０２７ｇ（４７％）のＰ−０３０を粘性液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３０３．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
《実施例６６．Ｐ−０３１の製造．》
【化９３】
2014185149.tif 000119
【０３００】
１−［５−メトキシ−６−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（Ｐ−０３１）の合成。Ｉ−１１４（０．０８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ピロリドン（０．０４２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をして、室温で２０時間撹拌した。反応物を１：１  酢酸エチル−Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、０．０５４ｇ（７８％）のＰ−０３１を粘性液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８８−８．９（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３２８．８（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９４．０％．
《実施例６７．Ｐ−０３３の製造．》
【化９４】
2014185149.tif 000120
【０３０１】
１−［５−メトキシ−６−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｐ−０３３）の合成。Ｉ−１１４（０．０８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、イミダゾール−２−オン（０．０５３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．０８６ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をして、８０℃で２０時間加熱した。反応物を１：１  酢酸エチル−Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、０．０１５ｇ（１８％）のＰ−０３３をオフホワイト色泡状固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８８−８．９５（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３２９．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９０．７％．
《実施例６８．Ｐ−０３８の製造．》
【化９５】
2014185149.tif 000121
【０３０２】
６−シクロペンチルオキシメチル−３−メトキシ−２−（３−ニトロ−フェニル）−ピリジン（Ｐ−０３８）の合成。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮａＨ（０．０１６ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）し撹拌した懸濁液に、シクロペンタノール（０．０４８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温して、２時間撹拌した。０℃まで冷却後、Ｉ−１１４（０．０６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を５分間かけて添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温して、２０時間撹拌した。反応物をクラッシュアイス−水の上に注いで、酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．０４７ｇ（７７％）のＰ−０３８を粘性液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．７−１．８４（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３２９．７（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９６．１％．
《実施例６９．Ｐ−０６４の製造．》
【０３０３】
反応工程式２７．
【化９６】
2014185149.tif 000122
【０３０４】
２−ブロモ−６−メチル−ピリジン−３−オール（Ｉ−１１５）の合成。６−メチル−ピリジン−３−オール（５．０ｇ，４５．８２ｍｍｏｌ）／ピリジン（１５ｍＬ）に、臭素（３．６６ｇ，２２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２雰囲気下に室温で２０時間撹拌した。粗製反応混合物をクラッシュアイス−水（３００ｍＬ）の上に注いで、３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５ｘ１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、６．３ｇ（７３８％）のＩ−１１５を淡黄色固体として得た。
【０３０５】
２−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン（Ｉ−１１６）の合成。アセトン（１００ｍＬ）中の粗製Ｉ−１１５（６．０ｇ，３１．９１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．８２ｇ，６３．８２ｍｍｏｌ）に、ヨウ化メチル（６．７９ｇ，４７９．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２雰囲気下に４５℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過して、濃縮した。残渣を、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．３４ｇ（３６％）のＩ−１１６をオフホワイト色固体として得た。
【０３０６】
３−メトキシ−６−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（Ｉ−１１７）の合成。Ｉ−１１６（１．２ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．６９ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３１ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４６ｇ，１７．８２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，６ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、アルゴンガスを５分間バブリングした。反応物を、アルゴン雰囲気下に８０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮して、Ｈ２Ｏ及びジクロロメタン（各４０ｍＬ）を添加した。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンの次にジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３６ｇ（８６％）のＩ−１１７を淡黄色固体として得た。
【０３０７】
６−ブロモメチル−３−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（Ｉ−１１８）の合成。ＣＣｌ４（２５ｍＬ）中のＩ−１１７（１．３ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．０４ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）に、過酸化ベンゾイル（０．１２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下に８０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン及びヘキサン（１：１，８ｍＬ）の混合物に溶解し、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．７４ｇ（４４％）のＩ−１１８をオフホワイト色固体として得た。
【０３０８】
３−メトキシ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（Ｐ−０６４）の合成。Ｉ−１１８（０．２ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（０．０４８ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．５６ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をして、室温で２０時間撹拌した。反応物をクラッシュアイス−Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、５時間撹拌し、濾過し、乾燥して、０．１４ｇ（７３％）のＰ−０６４をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２１９ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３５．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９１．４％．
【０３０９】
反応工程式２８．
【化９７】
2014185149.tif 000123
《実施例７０．Ｐ−４９２の製造》
【０３１０】
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１９）の合成。無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５６．０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下に５分間撹拌した。懸濁液に、ピペリジン−２，６−ジオン（２６４ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を窒素雰囲気下に更に５分間撹拌した。ガス発生が止んだ後、Ｉ−１０９（５００ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を窒素雰囲気下に周囲温度で２４時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈して、懸濁液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。紫色有機抽出液を水（３ｘ５０ｍＬ）水、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、４７６．１ｍｇのＩ−１１９を紫色粉末として収率７２％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ）．
【０３１１】
１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２，６−ジオン（Ｐ−４９２）の合成。１，４−ジオキサン中のＩ−１１９（２００ｍｇ，０６４１ｍｍｏｌ）及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸（１１７ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流で１０分間脱気した。そのあとトリフェニルホスフィン（３３．５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、固体炭酸カリウム（２６５ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、並びに、エタノールと水（１：１，１ｍＬ）との混合物を添加して、反応物を窒素雰囲気下に１０分間撹拌した。反応物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加して、反応物を一晩撹拌しながら８０℃に加熱した。溶媒を真空下に除去し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に懸濁して、水性スラリーを酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水（３ｘ５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭を用いて脱色して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、０〜１０％アセトン／ジクロロメタンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いてジエチルエーテル（１０ｍＬ）で摩砕して、５０．９ｍｇのＰ−４９２をオフホワイト色固体として収率２２％で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）．７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）３５０．０（Ｍ−Ｈ）．
《実施例７１．Ｐ−０７０の製造．》
【化９８】
2014185149.tif 000124
【０３１２】
（Ｓ）−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−３−オール（Ｐ−０７０）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−１１４（０．３０ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（５４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４日間撹拌し、次いで１０ｍＬ水を添加した。生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、濃縮した。残渣を、０〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２７．７ｍｇ（１４％）のＰ−０７０を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７５（ｍ，１Ｈ）２．１４−２．２７（ｍ，１Ｈ）２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）２．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．２９−４．４３（ｍ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９８．５％，３２９．１（ＡＰＣＩ＋）
《実施例７２．Ｐ−０７１の製造．》
【化９９】
2014185149.tif 000125
【０３１３】
（Ｒ）−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−３−オール（Ｐ−０７１）の合成。（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用いる以外は、Ｐ−０７０について記載したものと同じ手順を用いた。Ｐ−０７１を黄色油状物として４４．２ｍｇ（２２％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７５（ｍ，１Ｈ）２．１３−２．２８（ｍ，１Ｈ）２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）２．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．２９−４．４１（ｍ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９９．０％，３２９．１（ＡＰＣＩ＋）
《実施例７３．Ｐ−４９３の製造．》
【化１００】
2014185149.tif 000126
【０３１４】
［（Ｒ）−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール（Ｐ−４９３）の合成。（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノールを用いる以外は、Ｐ−０７０について記載したものと同じ手順を用いて、Ｐ−４９３（１１０ｍｇ，５２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６３−１．７７（ｍ，２Ｈ）１．７８−１．８９（ｍ，１Ｈ）１．８９−２．０３（ｍ，１Ｈ）２．２８−２．３７（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ）３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９８．９％，３４３．１（ＡＰＣＩ＋）
《実施例７４．Ｐ−０７２の製造．》
【化１０１】
2014185149.tif 000127
【０３１５】
［（Ｓ）−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール（Ｐ−０７２）の合成。（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノールを用いる以外は、Ｐ−０７０について記載したものと同じ手順を用いて、Ｐ−０７２（６８ｍｇ，３２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６３−１．７８（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）１．８９−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）２．６９−２．８２（ｍ，１Ｈ）２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ）３．３８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）３．４４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９８．８％，３４３．１（ＡＰＣＩ＋）
《実施例７５．Ｐ−０７６の製造．》
【化１０２】
2014185149.tif 000128
【０３１６】
３−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン（Ｐ−０７６）の合成。撹拌子を備えた乾燥１００ｍＬ丸底フラスコ中に、オキサゾリジノン（０．１５ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却して、ＮａＨ（８３ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０℃で１０分間及び室温で２０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。Ｉ−１１４（０．５６ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）／２ｍＬ乾燥ＴＨＦを、上の混合物に添加して、反応物を室温で１６時間撹拌した。１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して、ＴＨＦを減圧下に除去した。更に１０ｍＬの水を添加して、生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、３５％〜７５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９４ｍｇ（１６％）のＰ−０７６を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）４．４４（ｓ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９８．０％，３２８．１（ＡＰＣＩ−）
《実施例７６．Ｐ−００１の製造．》
【０３１７】
反応工程式２９．
【化１０３】
2014185149.tif 000129
【０３１８】
２−メトキシ−５−メチル−３’−ニトロ−ビフェニル（Ｉ−６９）の合成：メタノール（７５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中の２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（１．６５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−ヨードベンゼン（２．４９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、希Ｎａ２Ｓ２Ｏ７水溶液、水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、２．５ｇ（１００％）のＩ−６９を得た。
【０３１９】
５−ブロモメチル−２−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル（Ｉ−７０）の合成：四塩化炭素（１５０ｍＬ）中の化合物Ｉ−６９（２．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で臭素（１．７６ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、太陽灯下に８０℃で１時間撹拌した。溶媒除去後、残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）／ヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄して、２．１ｇ（６５％）の化合物Ｉ−７０を得た。
【０３２０】
５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル（Ｐ−００１）の合成：ＤＭＥ（５ｍｌ）、エタノール（０．５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中のＩ−７０（３００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニル−ボロン酸（１９６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３９４ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の反応混合物を、アルゴン雰囲気下に８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（４０ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇ（６０％）のＰ−００１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９７．４％純度ＴＳＩ（＋）＝３０８．６（Ｍ−２９）．
《実施例７７．Ｐ−４９４の製造．》
【０３２１】
５−（４−フルオロ−ベンジル）−３’−ニトロ−ビフェニル−２−オール（Ｐ−４９４）の合成：ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の化合物Ｐ−００１（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃でＮ２雰囲気下に、ＢＢｒ３（１Ｍ／ジクロロメタン，１．７８ｍｌ，１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−７８℃から室温まで一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈して、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン層を水（２ｘ４０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８０ｍｇ（９４％）のＰ−４９４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．９４（２Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ａｎｄ８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３２２．１（Ｍ−１）ＬＣ−ＭＳ：９７％．
《実施例７８．Ｐ−０６７の製造．》
【０３２２】
（７）２−ジフルオロメトキシ−５−（４−フルオロ−ベンジル）−３’−ニトロ−ビフェニル（Ｐ−０６７）の合成：ＤＭＦ（６ｍｌ）中の化合物Ｐ−４９４（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２２８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒除去後、残渣を、水（４０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（４ｘ３０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇ（４０％）のＰ−０６７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．００（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，３Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ａｎｄ８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３７３．１（Ｍ−１）ＬＣ−ＭＳ：９８％．
【０３２３】
《実施例７９．Ｐ−０２２の製造．》
【化１０４】
2014185149.tif 000130
【０３２４】
２’−メトキシ−５’−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−０２２）の合成。１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のＩ−１１０（８１０ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）及び３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（８１６ｍｇ，４．５３ｍｍｏｌ）の溶液を通して、窒素気流を４５分間バブリングした。この溶液に、窒素雰囲気下にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０６ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（９ｍＬ）を添加した。反応物を一晩８５℃に加熱した。反応物を室温まで冷却して、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（５ｘ１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、０〜２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、洗浄液を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。生成物を、熱ジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（３ｍＬ）を添加して、窒素気流下にジエチルエーテルを除去することにより再結晶した。生成物を濾過し、ヘキサン（３ｘ３ｍＬ）で洗浄して、Ｐ−０２２（２３３．６ｍｇ，収率２３．９％）を白色固体として得た。
【０３２５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ：８．１５（ｔ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６６（ｓ，１Ｈ），８．０１９−７．９９９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９８９（ｄ，Ｊ＝９．２０，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０３２６】
ＬＣＭＳ＝９９．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３２４．１（Ｍ＋１）．
《実施例８０．Ｐ−０４４の製造．》
【化１０５】
2014185149.tif 000131
【０３２７】
１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｐ−０４４）の合成。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＩ−１１０（５００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸（３４５ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を通して、窒素気流を１０分間バブリングした。溶液に、窒素雰囲気下にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０９ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）、及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６．２５ｍＬ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下に８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。溶媒の約４分の３を真空下に除去して、残った懸濁液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（３ｘ５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を減圧下に除去した。生成物を、０〜１％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、続いて０〜２５％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、Ｐ−０４４（２９６．１ｍｇ，収率５１％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８９（２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３１０．１（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）；９７．７％．［水及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル，カラム：シンメトリーＣ１８（２５０ｘ４．６ｍｍ，５ｕｍ），勾配，流量＝１．０ｍｌ／ｍｉｎ，洗浄液＝ＣＡＮ，注入量＝１０ｕｌ，保持時間＝２１．２分間］
【０３２８】
《実施例８１．Ｐ−０５８の製造．》
【化１０６】
2014185149.tif 000132
【０３２９】
１−（３’−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｐ−０５８）の合成。１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中のＩ−１１０（３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及び３−フルオロフェニルボロン酸（１７２ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を通して、窒素気流を１０分間バブリングした。この溶液に、窒素雰囲気下にトリフェニルホスフィン（５８．８ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、固体炭酸カリウム（４６３ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５．１ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空下に除去して、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、残留するパラジウムを濾過し、有機抽出液を水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空下に除去した。粗生成物を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて５％アセトン／ジクロロメタンで溶離する第２のフラッシュシリカゲルカラムにより精製した。こうして得た固体を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で再結晶し、濾過し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄して、Ｐ−０５８（６５ｍｇ；収率２１％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ：（ＡＰＣＩ＋）＝２８４．１（Ｍ＋１）．
《実施例８２．Ｐ−０８１の製造．》
【化１０７】
2014185149.tif 000133
【０３３０】
２’−メトキシ−５’−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル（Ｐ−０８１）の合成。１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中のＩ−１１０（２００ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）及び３−シアノフェニルボロン酸（１２１ｍｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）の溶液を通して、窒素気流を１５分間バブリングした。この溶液に、エタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加して、脱気を５分間継続した。溶液に、窒素雰囲気下に固体炭酸カリウム（３０９ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９．１ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６．７ｍｇ，０．０７４６ｍｍｏｌ）を同時に添加した。反応物を８０℃に加熱して、一晩加熱しながら撹拌した。反応物を室温まで冷却して、溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、廃触媒を濾別して、合わせた水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、３〜１５％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得、これをジエチルエーテル（１０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄して、Ｐ−０８１（１１２．８ｍｇ，収率５２％）を白色固体として得た。
【０３３１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．５，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．３，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝２９１．４（Ｍ＋１）．
【０３３２】
《実施例８３．Ｐ−０８２の製造．》
【化１０８】
2014185149.tif 000134
【０３３３】
１−（２’−メトキシ−５’−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ビフェニル−３−イル）−エタノン（Ｐ−０８２）の合成。１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中のＩ−１１０（２００ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）及び３−アセチルフェニルボロン酸（１３５ｍｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）の溶液を通して、窒素気流を２０分間バブリングした。溶液に、エタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加して、脱気を５分間継続した。溶液に、窒素雰囲気下に固体炭酸カリウム（３０９ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９．１ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６．７ｍｇ，０．０７４６ｍｍｏｌ）を同時に添加した。反応物を８０℃に加熱し、一晩加熱しながら撹拌した。反応物を室温まで冷却して、溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（３ｘ５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭で脱色して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、３〜１５％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて１０％アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル予備プレートにより精製して、Ｐ−０８２（１０９．１ｍｇ，収率４８％）を粘着性ガム状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０８−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９９．５％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３０８．１（Ｍ＋１）．
《実施例８４．Ｐ−０８４の製造．》
【化１０９】
2014185149.tif 000135
【０３３４】
１−（６−メトキシ−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｐ−０８４）の合成。Ｐ−０８４は、Ｐ−０８１について用いたのと同じ反応条件により、Ｉ−１１０（２００ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）及び３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１６９ｍｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）から合成した。真空下に溶媒除去後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を水（２ｘ５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭上で脱色して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、５％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−０８４を黄色油状物（１８７．３ｍｇ，収率５４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４８（ｂｒｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３５０．１（Ｍ＋１）．
《実施例８５．Ｐ−０８５製造．》
【化１１０】
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【０３３５】
１−（６−メトキシ−３’−メチルスルファニル−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｐ−０８５）の合成。Ｐ−０８５は、Ｐ−０８１と同じ条件を用いて、Ｉ−１１０（２００ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）及び３−メチルスルファニルフェニルボロン酸（１３８ｍｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）から合成した。酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、水（３０ｍＬ）で洗浄することにより、反応を仕上げた。水性洗浄液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせ、水（２ｘ５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、活性炭で脱色し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、５％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−０８５（１１７．１ｍｇ，収率５０％）を黄色ガム状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０３３６】
ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３１２．１（Ｍ＋１）．
《実施例８６．Ｐ−０８６の製造．》
【化１１１】
2014185149.tif 000137
【０３３７】
１−（６，３’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｐ−０８６）の合成。Ｐ−０８６は、Ｐ−０８１と同じ条件を用いて、Ｉ−１１０（２００ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェニルボロン酸（１２５ｍｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）から合成した。反応物を室温まで冷却して、溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、水性洗浄液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出して、有機抽出液を合わせた。有機抽出液を水（３ｘ３０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、活性炭で脱色し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。生成物を、５％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−０８６（１４８．９ｍｇ，収率６８％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００％純度ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝２９６．１（Ｍ＋１）．
《実施例８７．Ｐ−１０２の製造．》
【化１１２】
2014185149.tif 000138
【０３３８】
３−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェノール（Ｐ−１０２）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−７０（０．３０ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．１９ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４０ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びエタノール（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、Ｎ２ガスを１０分間バブリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加して、Ｎ２を更に５分間バブリングした。反応物をＮ２雰囲気下に８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、２０ｍＬの水及び２０ｍＬの酢酸エチルを添加した。層（複数）を分離して、水層を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７７ｍｇ（５７％）のＰ−１０２を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｓ，２Ｈ）４．７２（ｓ，１Ｈ）６．６２−６．７２（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ＡＰＣＩ−）３３５．１
《実施例８８．Ｐ−１０３の製造．》
【化１１３】
2014185149.tif 000139
【０３３９】
［３−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−メタノール（Ｐ−１０３）の合成。３−ヒドロキシベンジルボロン酸を用いる以外は、Ｐ−１０２について用いたのと同じ手順を用いた。表題化合物Ｐ−１０３（２０９ｍｇ，６４％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，２Ｈ）４．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２４（ｍ，５Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９６．８％，（ＡＰＣＩ−）３４９．１
《実施例８９．Ｐ−１０４の製造．》
【化１１４】
2014185149.tif 000140
【０３４０】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｐ−１０４）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に２−ヒドロキシピリジン（７４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２４ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、Ｉ−７０（０．３０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、及び３ｍＬのＤＭＥを添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、濾過し、固体を除去して、濃縮した。残渣を、３０％〜７５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２４ｍｇ（４０％）のＰ−１０４を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｔｄ，Ｊ＝１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６２．８，１５６．４，１４８．３，１３９．８，１３９．６，１３７．３，１３５．８，１３０．９，１３０．１，１２９．３，１２９．１，１２８．７，１２４．７，１２２．２，１２１．６，１１１．９，１０６．５，５５．９，５１．７ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９６．７％，３３７．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例９０．Ｐ−１０５の製造．》
【化１１５】
2014185149.tif 000141
【０３４１】
２−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェノール（Ｐ−１０５）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−７０（０．３０ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（ＧＳ３９）（０．１９ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４０ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びエタノール（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、Ｎ２ガスを１０分間バブリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加して、Ｎ２を更に５分間バブリングした。バイアルに蓋をして、反応物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、５ｍＬの水及び５ｍＬの酢酸エチルを添加した。層（複数）を分離して、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇ（３８％）のＰ−１０５を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，２Ｈ）４．７４（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：３３４．１（ＡＰＣＩ−）
《実施例９１．Ｐ−１１９の製造．》
【化１１６】
2014185149.tif 000142
【０３４２】
５−フルオロ−２−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェノール（Ｐ−１１９）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−７０（０．３０ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．２２ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４０ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びエタノール（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、Ｎ２ガスを１０分間バブリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加して、Ｎ２を更に５分間バブリングした。バイアルに蓋をして、反応物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、５ｍＬの水及び５ｍＬの酢酸エチルを添加した。層（複数）を分離して、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて１：１  ジクロロメタン／ヘキサンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、２４．３ｍｇ（７％）のＰ−１１９を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，２Ｈ）５．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９７．２％，３５２．１（ＡＰＣＩ−）
《実施例９２．Ｐ−１３４の製造》
【化１１７】
2014185149.tif 000143
【０３４３】
２−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（Ｉ−１２１）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−７０（０．３０ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、２−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．１８ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４０ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びエタノール（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、Ｎ２ガスを１０分間バブリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加して、Ｎ２を更に５分間バブリングした。バイアルに蓋をして、反応物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、５ｍＬの水及び５ｍＬの酢酸エチルを添加した。層（複数）を分離して、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣を、１０％アセトン／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４１．０ｍｇ（６９％）のＩ−１２１を無色油状物として得た。
【化１１８】
2014185149.tif 000144
【０３４４】
［２−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−メタノール（Ｐ−１３４）．撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−１２１（１２６．５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及び４ｍＬ乾燥ＴＨＦを添加した。溶液を０℃まで冷却して、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．８４ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ，１．０Ｍ／ヘキサン）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、続いて５ｍＬの水を添加した。水溶液を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。生成物を、１２％アセトン／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７１ｍｇ（６６％）のＰ−１３４を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９９．９％，３４９．１（ＡＰＣＩ−）．
《実施例９３．Ｐ−１０８の製造》
【化１１９】
2014185149.tif 000145
【０３４５】
１−（６−メトキシ−３’−メトキシメチル−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｐ−１０８）の合成。Ｐ−１０８は、Ｐ−０８１と同じ条件を用いて、Ｉ−１１０（２００ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）及び３−メトキシメチルフェニルボロン酸（１３６ｍｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）から合成した。反応物を室温まで冷却して、溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、水性洗浄液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出して、有機抽出液を合わせた。有機抽出液を水（３ｘ３０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、活性炭で脱色し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。生成物を、０〜２５％アセトン／ジクロロメタンを用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１％アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル予備プレート上に３回展開して走らせて、Ｐ−１０８（４９．０ｍｇ，収率１９％）を黄色油状物として得た。
【０３４６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：８．４４４（ｓ，１Ｈ），７．８４９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３５４（ｍ，４Ｈ），７．２９５−７．２８０（ｍ，２Ｈ），７．１０４−７．０８６（ｍ１Ｈ），５．４３５（ｓ，２Ｈ），４．４７２（ｓ，２Ｈ），３．８０５（ｓ，３Ｈ），３．３５０（ｓ，３Ｈ）．
【０３４７】
ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３１０．１（Ｍ＋１）．
《実施例９４．Ｐ−４９５の製造》
【化１２０】
2014185149.tif 000146
【０３４８】
１−（３’−メタンスルホニル−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｐ−４９５）の合成。Ｐ−４９５は、Ｐ−０８１と同様の手順により、Ｉ−１１０（２００ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）及び３−メタンスルホニルフェニルボロン酸（１３６ｍｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）から合成した。完了後、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁し、（２０ｍＬ）で洗浄して、水性洗浄液を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（３ｘ５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。不純な生成物を、５〜１５％アセトン／ジクロロメタンを用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、及び５％アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル予備プレート上での分離により精製して、Ｐ−４９５（１４５．０ｍｇ，収率５７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ：８．０９−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）．
【０３４９】
ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３４４．０（Ｍ＋１）．
《実施例９５．Ｐ−１６３の製造．》
【０３５０】
反応工程式３０．
【化１２１】
2014185149.tif 000147
【０３５１】
２−ブロモ−６−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−メトキシ−ベンゾニトリル（Ｉ−１２３）の合成。濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）中の（２−アミノ−３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（Ｉ−１２２，０．３２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液に、ＮａＮＯ２（０．０６５ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで水（０．５ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）中のＣｕ（Ｉ）ＣＮ（０．０３１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で５分間かけて添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、室温で２時間撹拌し、次いで５０℃で３０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空下に濃縮した。残渣を、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンの次にジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１２３（０．２０１ｇ，収率６１％）を白色固体として得た。
【０３５２】
２−ブロモ−６−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メトキシ−ベンゾニトリル（Ｉ−１２４）の合成：Ｉ−１２３（０．１５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．５５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで真空下に濃縮して、Ｉ−１２４（０．１４ｇ，収率９４％）を白色固体として得た。
【０３５３】
３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−２−カルボニトリル（Ｐ−１６３）の合成：Ｉ−１２４（０．１４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（０．０７ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０２ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，５ｍＬ）を添加した。反応物をアルゴン気流で５分間脱気した。次いで反応物をＡｒ雰囲気下に８５℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、真空下に濃縮して、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加した。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空下に濃縮した。残渣を、ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−１６３（０．０７ｇ，収率４６％）をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１２−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１−７．２（ｍ，３Ｈ），６．９−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８３．１（Ｍ＋１）．
《実施例９６．Ｐ−１６９の製造》
【化１２２】
2014185149.tif 000148
【０３５４】
１−（３’−メタンスルフィニル−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｐ−１６９）の合成。３０重量％過酸化水素／水溶液（１ｍＬ）を、氷酢酸（９ｍＬ）で希釈した。Ｐ−０８５（３８．１ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）／氷酢酸（３００ｕＬ）溶液を、室温で撹拌し、過酸化水素溶液を滴下した（１０７ｕＬ全溶液，３．７８ｍｇ過酸化水素，０．１１１ｍｍｏｌ）。反応物を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物に、固体炭酸ナトリウムを添加した（〜１００ｍｇ）。反応物を水（５００ｕＬ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。残渣を高真空下に一晩乾燥して、Ｐ−１６９（２５．６ｍｇ，収率７０％）を得た。
【０３５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９６．４％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３２８．１（Ｍ＋１）．
《実施例９７．Ｐ−５３０の製造》
【化１２３】
2014185149.tif 000149
【０３５６】
（４−アミノ−フェニル）−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノン（Ｉ−１２７）の合成。エタノール（３ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中のＩ−１２６（１０８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉（５５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して、真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた抽出液を真空下に濃縮して、化合物Ｉ−１２７（９０ｍｇ，収率９０％）を黄色ガム状物として得た。
【化１２４】
2014185149.tif 000150
【０３５７】
Ｎ−［４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−１２８）の合成。ピリジン（２ｍＬ）、及び無水酢酸（３５ｕＬ，０．３７ｍｍｏｌ）中のＩ−１２７（８８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して固体を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、Ｉ−１２８（２１ｍｇ，収率２１％）を白色固体として得た。
【化１２５】
2014185149.tif 000151
【０３５８】
Ｎ−｛４−［１−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−フェニル｝−アセトアミド（Ｐ−５３０）の合成。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＩ−１２８（１８．４ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）及びメチルマグネシウムブロミド（４６ｕＬ，０．１４ｍｍｏｌ，３．０Ｍ／エーテル）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。反応物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下に濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２を通して濾過し、任意の残留無機不純物を除去して、Ｐ−５３０（４．６ｍｇ，収率２４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）
【０３５９】
Ｐ−５６０及びＰ−５６１の精製
【化１２６】
2014185149.tif 000152
【０３６０】
Ｐ−５３０の鏡像異性体を、セミ分取キラルＨＰＬＣにより分離した。注入試料は、温ＥｔＯＨに溶解した。使用カラムは、キラルパックＡＤ（２５０Ｘ２０ｍｍ，１０ｕｍ）であった。移動相は、１５％ＥｔＯＨ、８５％ヘキサン（０．２％ＤＥＡを含む）、定組成であり、９．９ｍＬ／ｍｉｎであった。注入量は３８５ｕＬであり、画分は手動で分画をとりかえることによって集めた。実行時間は６０分であり、ＵＶ検出は２５４ｎｍに設定した。集めた第１の鏡像異性体の保持時間は３３．２ｍｉｎであり（これはＰ−５６０である）、第２の鏡像異性体の保持時間は４１．５ｍｉｎであった（これはＰ−５６１である）。
【０３６１】
次いで各画分のキラル純度は、キラルパックＡＤカラム（２５０ｘ４．６ｍｍ，５ｕｍ）を用いる分析規模のキラルＨＰＬＣによって測定した。移動相は、１５％ＥｔＯＨ、８５％ヘキサン（０．２％ＤＥＡを含む）、定組成であり、１．０ｍＬ／ｍｉｎであった。注入量は１０ｕＬとし、実行時間は３０分であり、ＵＶ検出は２５４ｎｍに設定した。もとのラセミ混合物試料を注入して、保持時間はそれぞれ１２．３ｍｉｎと１４．９ｍｉｎであった。Ｐ−５６０の保持時間は１２．３ｍｉｎであり、鏡像体過剰率は１００．０％であると測定された。Ｐ−５６１の保持時間は１５．０ｍｉｎであり、鏡像体過剰率は９９．２％であると測定された。
【０３６２】
Ｐ−５６０及びＰ−５６１の絶対立体化学は知られていない。構造の立体化学は、任意に描いた。
【０３６３】
Ｎ−｛４−［（Ｒ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−フェニル｝−アセトアミド（Ｐ−５６０）．
【０３６４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）
【０３６５】
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−フェニル｝−アセトアミド（Ｐ−５６１）．
【０３６６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）
《実施例９８．Ｐ−５４７の製造》
【０３６７】
反応工程式３１．
【化１２７】
2014185149.tif 000153
【０３６８】
３’−クロロ−２−メトキシ−ビフェニル（Ｉ−１６）の合成。水（１０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）中の２−ヨードアニソール（３．００ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（２．４１ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．５４ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素気流で２０分間パージした。懸濁液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５７．６ｍｇ，０．２５６４ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温で一晩（１８時間）撹拌した。反応物に、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。層（複数）を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して、有機抽出液を合わせた。有機溶液を水（２ｘ１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、活性炭で脱色し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣を、１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１６（２．５０ｇ，収率８９％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）７．５３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
【０３６９】
（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン（Ｉ−１２９）の合成。Ｉ−１６ａ（１．５０ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）／ニトロベンゼン（６ｍＬ）溶液を、氷水浴中で０℃まで冷却した。三塩化アルミニウム（１．１０ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液に、４−ニトロ−ベンゾイルクロリド（１．５３ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を２０時間撹拌して室温まで温まるままにした。溶液を１００ｍＬの氷−水混合物中に注いで、２時間撹拌した。黄色油状物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）中に抽出して、有機抽出液を合わせた。抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（２ｘ１５０ｍＬ）、及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、粗製Ｉ−１２９を得た。得られた油状物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｉ−１２９（１．６６ｇ，収率６６％）を得た。
【０３７０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）ｄ：８．３５−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３０４．１（Ｍ−６３．０）
【０３７１】
３’−クロロ−２−メトキシ−５−［ビスジュウテロ−（４−ニトロ−フェニル）−メチル］−ビフェニル（Ｉ−１３０）の合成。Ｉ−１２９（５００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、窒素でパージした。溶液に、ジュウテロ−トリフルオロ酢酸（３．９１ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）を添加して、得られた橙色溶液を氷水浴中で０℃まで冷却した。溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム（５６９ｍｇ，１３．６ｍｍｏｌ）をゆっくり少しずつ４５分間かけて添加した。反応物を一晩撹拌して混合物が室温まで温まるままにした。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基性化して、酢酸エチル（７５ｍＬ）中に抽出した。抽出液を水（２ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。粗製物質を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｉ−１３０（５００ｍｇ，定量的収率）を得た。
【０３７２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）８．１６−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．４８９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．．２６（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０３７３】
４−［ビスジュウテロ−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メチル］−フェニルアミン（Ｉ−１３１）の合成。エタノール（５ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）中のＩ−１３０（４４０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、鉄粉（２４１ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（３３７ｍｇ，６．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１時間及び１００℃で３０分間撹拌した。エタノールを減圧下に除去し、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水（２ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、Ｉ−１３１（２７９ｍｇ，収率７０％）を橙色油状物として得た。
【０３７４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）ｄ：７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９１０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．５５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ）．
【０３７５】
｛４−［ビスジュウテロ−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メチル］−フェニル｝−尿素（Ｐ−５４７）の合成。水（１５ｍＬ）及び氷酢酸（７．５ｍＬ）中のＩ−１３１（２７０ｍｇ，０．８２９ｍｍｏｌ）及びシアン酸ナトリウム（１０７．７ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加して、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ，２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、Ｐ−５４７を橙色ガム状物として得た。物質を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離する）により精製し、水（１０ｍＬ）及びイソプロパノール（８ｍＬ）で再結晶して、Ｐ−５４７（１１１ｍｇ，収率３６％）を白色粉末として得た。
【０３７６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ０，７．０９−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ＝９６．９％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３６９．１（Ｍ＋１），３２６．１（Ｍ−４２．０）．
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）；９６．６％．［移動相Ａ及び移動相Ｂ＝水及びアセトニトリル，シンメトリーＣ１８，（２５０ｘ４．６ｍｍ，５ｕｍ），流量＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ，インジェクションウォッシュ＝ＡＣＮ，注入量＝１０ｕＬ．保持時間＝２８．３７ｍｉｎ］
【０３７７】
《実施例９９．Ｐ−５３７、Ｐ−５３８、及びＰ−５３９の製造．》
【０３７８】
反応工程式３２
【化１２８】
2014185149.tif 000154
【０３７９】
（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン（Ｉ−１３３）の合成。４−ニトロ−ベンゾイルクロリド（１９００ｍｇ，１０．２ｍｍｏｌ）／ニトロベンゼン（６ｍＬ）溶液に、０℃で三塩化アルミニウム（１３６０ｍｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を放置して室温まで温め、室温で１時間撹拌し、０℃まで冷却してから、３’−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル（２．０１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）／ニトロベンゼン（１ｍＬ）を、０℃で添加した。反応混合物を放置して室温まで温めて、２４時間撹拌した。反応混合物を、−１０℃まで冷却し、氷−水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、水（２ｘ１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過及び溶媒除去後、粗製物を、エーテル−ヘキサンからの結晶化により精製して、Ｉ−１３３（３．００ｇ，収率９１％）を得た。
【０３８０】
ジュウテロ−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−（４−ニトロ−フェニル）−メタノール（Ｐ−５３７）の合成。ＴＨＦ−Ｄ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ）中のＩ−１３３（５００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＢＤ４（１９０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を放置して室温まで温めて、２４時間撹拌した。混合物を、氷−水（１００ｍＬ）中に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過及び溶媒除去後、残渣を、酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−５３７（３５０ｍｇ，収率７０％）を得た。
【０３８１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ）．計算値３８８．８；ＡＰＣＩ＋（Ｍ−ＯＨ）：３７１．１，１００％．
【０３８２】
ジュウテロ−（４−アミノ−フェニル）−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノール（Ｐ−５３８）の合成。酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＰ−５３７（３００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＰｄ／Ｃ（１０％，４５０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封して、混合物を水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下に６０分間振盪した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで調製用（preparation）ＴＬＣにより更に精製して、Ｐ−５３８
（４５ｍｇ，収率１６％）を得た。
【０３８３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ）．計算値３５８．８；ＡＰＣＩ＋（Ｍ−ＯＨ）：３４１．１，９１％．
【０３８４】
（４−アミノ−フェニル）−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノン（Ｉ−１３４）の合成。Ｉ−１３３（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，１５ｍＬ）溶液に、固体ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で７２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過した。溶媒を真空下に除去して、Ｉ−１３４（３８０ｍｇ，収率８２％）を得た。
【０３８５】
［４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−フェニル］−尿素（Ｐ−４３４）の合成。ピリジン（１ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩ−１３４（２２０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（１ｍＬ，過剰）を添加して、反応物を室温で３６時間撹拌した。混合物を２５ｍＬ氷−水溶液中に注いだ。懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加して、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−４３４（５０ｍｇ，収率２０％）を得た。
【０３８６】
｛４−［（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ヒドロキシ−ジュウテロ−メチル］−フェニル｝−尿素（Ｐ−５３９）の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤ２Ｏ（２ｍＬ）中のＰ−４３４（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＢＤ４（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を放置して室温まで温めて、２４時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬ氷−水中に注ぎ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和．２ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出して、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。溶媒除去後、残渣を、調製用ＴＬＣにより精製して、Ｐ−５３９（１２ｍｇ，収率２６％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）ｄ：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）５．７９（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．計算値４０１．８５；ＡＰＣＩ＋（Ｍ−ＯＨ）：３８４．１，９８．６％．
《実施例１００．Ｐ−５４１の製造》
【化１２９】
2014185149.tif 000155
【０３８７】
［４−（３’−クロロ−６−エトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−尿素（Ｐ−５４１）．アセトン（２ｍＬ）中のＰ−４２１（６６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（２３ｕＬ，０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０℃で１６時間撹拌した。更に５０ｕＬのＥｔＩ及び８０ｍｇのＫ２ＣＯ３を添加して、反応物を５０℃で４時間撹拌した。反応物に８０ｍｇのＣｓ２ＣＯ３及び５０ｕＬのＥｔＩを添加し、反応物を６０℃で２時間撹拌して、反応物を濃縮した。粗生成物を、２０％〜３０％アセトン／ＤＣＭで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物Ｐ−５４１（３７ｍｇ，５１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），１．３１−１．１８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９６．５％，３８１．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例１０１．Ｐ−５４２の製造》
【化１３０】
2014185149.tif 000156
【０３８８】
｛４−［６−（２−アミノ−エトキシ）−３’−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル］−フェニル｝−尿素（Ｐ−５４２）．アセトン（１０ｍＬ）中のＰ−４２１（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（２０４ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６００ｍｇ，１８．４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）の懸濁液を、２０時間還流撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンと水とに分配し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで抽出し、続いて１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。酸性抽出液を、ＮａＯＨ添加によりｐＨ１０に調整し、続いてジクロロメタンで抽出した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン：メタノール（９：１）でクロマトグラフを行ない、Ｐ−５４２（９ｍｇ，収率８．１％）を固体として得た。
【０３８９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），ＡＰＣＩ（Ｍ＋１；３９６．１）ＬＣＭＳ９５％．
《実施例１０２．Ｐ−５４３の製造》
【化１３１】
2014185149.tif 000157
【０３９０】
｛４−［３’−クロロ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−フェニル｝−尿素（Ｐ−５４３）．ＤＭＦ（２ｍＬ）中のフェノールＰ−４２１（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフルフリルブロミド（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２４時間加熱した。この混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７８ｍｇ）、ＮａＩ（１０ｍｇ）、及びテトラヒドロフルフリルブロミド（５０ｍｇ）を添加して、反応を１００℃で６時間行なった。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンと水に分配し、ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いる分取プレートにより精製して、Ｐ−５４３（５５ｍｇ，収率４５％）を得た。
【０３９１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６−３．６９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６９（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩ（Ｍ＋１；４３７）ＬＣＭＳ９３．５％；
《実施例１０３．Ｐ−５４８及びＰ−５５７の製造》
【０３９２】
反応工程式３３．
【化１３２】
2014185149.tif 000158
【０３９３】
｛４−［３’−クロロ−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−フェニル｝−尿素（Ｐ−５４８）の合成。アセトン（１０ｍＬ）中のＰ−４２１（１００ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩（１９８ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１７時間還流撹拌した。懸濁液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄して、溶媒を真空下に除去した。粗製橙色油状物を、１０％アセトン／ジクロロメタンで溶離し続いて１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離する予備薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、Ｐ−５４８（１３．４ｍｇ，収率１１％）を無色ガム状物として得た。
【０３９４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）ｄ：７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．０８（ｍ，８Ｈ），６．９０−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ＝９７．３％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４２４．２（Ｍ＋１）
【化１３３】
2014185149.tif 000159
【０３９５】
２−［３’−クロロ−５−（４−ウレイド−ベンジル）−ビフェニル−２−イルオキシ］−アセトアミド（Ｐ−５５７）の合成。アセトン（１５ｍＬ）中のＰ−４２１（１５０ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトアミド（１７５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９００ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩還流撹拌した。溶媒を窒素気流下に除去して、乾燥残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁した。有機溶液を水（５０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントし、溶媒を真空下に除去して、粗生成物を得た。固体を、ジクロロメタン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、及びアセトン（２ｍＬ）の混合物で摩砕して、Ｐ−５５７（５８．９ｍｇ，収率３４％）を白色粉末として得た。
【０３９６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ＝９３．６３％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４１０．１（Ｍ＋１）．
《実施例１０４．Ｐ−５５４の製造》
【化１３４】
2014185149.tif 000160
３−［３’−クロロ−５−（４−ウレイド−ベンジル）−ビフェニル−２−イルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１３６）．ＤＭＦ（２ｍＬ）中のフェノールＰ−４２１（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、３−メタンスルホニルオキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７７ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、ジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いる分取プレートにより精製して、Ｉ−１３６（２００ｍｇ，定量的収率）を油状物として得た。
【０３９７】
｛４−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３’−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル］−フェニル｝−尿素（Ｐ−５５４）．０℃でのＩ−１３６（２００ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、水で希釈し、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を添加して、混合物をジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、真空下に濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶離する分取プレート薄層クロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−５５４（２０ｍｇ，収率１２％）を固体として得た。
【０３９８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８９（ｔ，２Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ＡＰＣＩ（Ｍ＋１；４０８）ＬＣＭＳ９７％；
《実施例１０５．Ｐ−５５３の製造》
【化１３５】
2014185149.tif 000161
【０３９９】
｛４−［３’−クロロ−６−（チエタン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−フェニル｝−尿素（Ｐ−５５３）．化合物Ｐ−５５３は、Ｐ−５５４について報告した経路（実施例１０４）と類似の経路により合成した。
【０４００】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｂｓ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．５３（ｔ，２Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩ（Ｍ＋１；４２５）
《実施例１０６．Ｐ−５５５の製造》
【化１３６】
2014185149.tif 000162
【０４０１】
｛４−［３’−クロロ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−フェニル｝−尿素（Ｐ−５５５）．化合物Ｐ−５５５は、Ｐ−５５４について報告した経路と類似の経路により合成した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ）．
ＡＰＣＩ（Ｍ＋１；４０９）ＬＣＭＳ９７％．
《実施例１０７．Ｐ−５５６の製造》
【化１３７】
2014185149.tif 000163
【０４０２】
４−［３’−クロロ−６−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−フェニル｝−尿素（Ｐ−５５６）．化合物Ｐ−５５６は、Ｐ−５５４について報告した経路（実施例１０４）と類似の経路により合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ）．ＡＰＣＩ（Ｍ＋１；４３６）
《実施例１０８．Ｐ−５６２の製造》
【化１３８】
2014185149.tif 000164
【０４０３】
４−［３’−クロロ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−フェニルアミン（Ｐ−５６２）．化合物Ｐ−５６２は、Ｐ−５５４について報告した経路（実施例１０４）と類似の経路により合成した。
【０４０４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５６（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＡＰＣＩ（Ｍ＋１；３６６）ＬＣＭＳ９７％；
《実施例１０９．Ｐ−５６３の製造》
【化１３９】
2014185149.tif 000165
【０４０５】
｛４−［３’−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−フェニル｝−尿素（Ｐ−５６３）．化合物Ｐ−５６２は、Ｐ−５５４について報告した経路（実施例１０４）と類似の経路により合成した。
【０４０６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｏｖｅｒｌａｐ，２Ｈ），７．０８（ｄ，ｏｖｅｒｌａｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），４．０９−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｏｖｅｒｌａｐ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
《実施例１１０．Ｐ−５６５の製造》
【化１４０】
2014185149.tif 000166
【０４０７】
｛４−［３’−クロロ−６−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−フェニル｝−尿素（Ｐ−５６５）．化合物Ｐ−５６２は、Ｐ−５５４について報告した経路（実施例１０４）と類似の経路により合成した。
【０４０８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＡＰＣＩ（Ｍ＋１；４３６）ＬＣＭＳ９８％．
《実施例１１１．Ｐ−５５０の製造》
【０４０９】
反応工程式３４．
【化１４１】
2014185149.tif 000167
【０４１０】
１−ブロモ−５−ブロモメチル−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（Ｉ−１３７）の合成。加熱（８０℃）し撹拌した４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン（１．０ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）／酢酸（４ｍＬ）溶液に、臭素（１．０９ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）／酢酸（２ｍＬ）溶液を３０分間かけて添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却して、クラッシュアイス−水（５０ｍＬ）の上に注いだ。水酸化アンモニウム溶液（２８％）を添加してｐＨ８とし、ジクロロメタン（２ｘ４０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、真空下に濃縮した。残渣を、５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１３７（０．４３ｇ，収率３１％）を粘性液体として得た。
【０４１１】
４−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−フェニル］尿素（Ｉ−１３８）の合成：Ｉ−１３７（０．２ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−尿素（０．１９ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０４ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）に、トルエン（８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスを１５分間バブリングすることにより、懸濁液を脱気した。反応物をアルゴン雰囲気下に６０℃で２４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。層（複数）を分離して、水性洗浄液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、真空下に濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで摩砕して、Ｉ−１３８（０．１８ｇ，収率７７％）を黄色固体として得た。
【０４１２】
［４−（３’−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−尿素（Ｐ−５５０）の合成：Ｉ−１３８（０．１１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（０．０５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０２ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン（６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）及び２Ｍ  ＮａＣＯ３水溶液（０．３１ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン気流で１５分間脱気した。反応物をアルゴン雰囲気下に８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。層（複数）を分離して、水性洗浄液を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空下に濃縮した。残渣を、８％メタノール／ジクロロメタンを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−５５０（０．０６４ｇ，収率５３％）をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４８５．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９９．１％；ＨＰＬＣ９６．８％純粋．
《実施例１１２．Ｐ−５５８の製造》
【化１４２】
2014185149.tif 000168
【０４１３】
（４−アミノ−フェニル）−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノン（Ｐ−５５８）の合成。Ｉ−１２９（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，１５ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過した。溶媒を真空下に除去して、Ｐ−５５８（４２０ｍｇ，収率８５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，７Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．計算値３３７．８；ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋１）：３３８，９８％．
《実施例１１３．Ｐ−５６６》
【化１４３】
2014185149.tif 000169
【０４１４】
１−［４−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−尿素（Ｐ−５６６）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．４８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
《実施例１１４．Ｐ−５２３及びＰ−５３３の製造》
【０４１５】
反応工程式３５．
【化１４４】
2014185149.tif 000170
【０４１６】
（Ｒ）−２−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１３９）の合成。ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ−ｂｏｃ−Ｄ−プロリノール（２２５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６０重量％分散液，６６ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、ガス発生が止むまで撹拌した。撹拌２分後、Ｐ−４５６（１９４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１２０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄して、水性洗浄液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、Ｉ−１３９（６０．４ｍｇ，収率２５％）を高粘度無色油状物として得た。
【０４１７】
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン（Ｐ−５２３）の合成。ジクロロメタン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のＩ−１３９（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（８５１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の二相性溶液を、４時間８０℃に加熱した。混合物を真空下に濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、Ｐ−５２３（３２．４ｍｇ，収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ＝１００％純度．
【０４１８】
（Ｒ）−２−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸エチルアミド（Ｐ−５３３）の合成。ピリジン（１ｍＬ）中のＰ−５２３（２３５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸エチル（０．２ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３ｍＬ）で抽出して、抽出液を合わせた。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１９：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、Ｐ−５３３（９２．１ｍｇ，収率３４％）を得た。Ｐ−５３３の一部（１９．０ｍｇ）を、重炭酸ナトリウム洗浄、及びシリカゲル予備薄層クロマトグラフィー（９：１  ジクロロメタン／メタノール）により更に精製して、（１４．１ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４９８．２（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９２．２％．
《実施例１１５．Ｐ−５６８の製造》
【化１４５】
2014185149.tif 000171
【０４１９】
２−アゼチジン−１−イル−５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン（Ｐ−５６８）の合成：Ｉ−１４０（０．１５ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（０．０９ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．３５ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１５分間撹拌した。次いで反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｘ４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて５％メタノール／ジクロロメタンを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−５６８（０．０５ｇ，収率３０％）を粘性液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６５．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
《実施例１１６．Ｐ−５７１の製造》
【化１４６】
2014185149.tif 000172
【０４２０】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸アミド（Ｐ−５７１）の合成：冷却（０℃）したＩ−１４１（０．２３ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌して、クロロギ酸イソブチル（０．０７ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で４５分間撹拌して、水酸化アンモニウム（２８％，４．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで加温し、１．５時間撹拌して、水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、及び５％メタノール／ジクロロメタンを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−５７１（０．０３ｇ，収率１３％）をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７−３．９（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２６．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９４．３％．
《実施例１１７．Ｐ−５７２の製造》
【化１４７】
2014185149.tif 000173
【０４２１】
４−［５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−モルホリン（Ｐ−５７２）の合成。Ｉ−１４０（０．１５ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０８ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．３５ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１６０℃で６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｘ４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、真空下に濃縮した。残渣を、３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−５７２（０．０４２ｇ，収率２３％）を粘性液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．０７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９５．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９５．１％．
《実施例１１８．Ｐ−５８１の製造》
【化１４８】
2014185149.tif 000174
【０４２２】
２−｛（Ｓ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−２−イル｝−プロパン−２−オール（Ｐ−５８１）の合成。冷却（０℃）したＩ−１４２（０．０５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ溶液，０．２６ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温して、３時間撹拌した。次いで反応物を０℃まで冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。水性懸濁液をジエチルエーテル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、Ｐ−５８１（０．０４６ｇ，収率８８％）をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．０−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３−３．４５（ｍ，２Ｈ），１．７−２．０（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４５５．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９７．５％．
《実施例１１９．Ｐ−６０１の製造》
【化１４９】
2014185149.tif 000175
【０４２３】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−３−オール（Ｐ−６０１）の合成。５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｐ−４５６，０．３ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）及び３−ピロリジノール（２）（０．１５ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．６６ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で２．５時間撹拌加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２７ｇ（７５％）のＰ−６０１を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．４５（ｍ，４Ｈ），１．８−２．０５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１３．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９１．６％．
《実施例１２０．Ｐ−６０２の製造》
【化１５０】
2014185149.tif 000176
【０４２４】
１−［５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−３−オール（Ｐ−６０２）の合成：５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｉ−１４０，０．２２ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及び３−ピロリジノール（２）（０．１２ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．５１ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１３ｇ（４９％）のＰ−６０２を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．１２−７．２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２−３．４５（ｍ，４Ｈ），１．８−２．０５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９５．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９９．１％．
《実施例１２１．Ｐ−６１２の製造》
【化１５１】
2014185149.tif 000177
【０４２５】
（Ｓ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（Ｐ−６１２）の合成：冷却（０〜５℃）し撹拌した（Ｓ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−１４３，０．１５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、クロロギ酸イソブチル（０．０５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加して、０〜５℃で４５分間撹拌した。水酸化アンモニウム（２８％，４．０ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度まで加温して、１．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて５％メタノール／ジクロロメタンを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、０．０７４ｇ（４９％）のＰ−６１２をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，４Ｈ），８．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４４１．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９７．０％；ＨＰＬＣ９７．１％純粋．
《実施例１２２．Ｐ−６１５の製造》
【化１５２】
2014185149.tif 000178
【０４２６】
（Ｓ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸アミド（Ｐ−６１５）の合成。冷却（０〜５℃）し撹拌した（Ｓ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸（Ｉ−１４３，０．２２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、クロロギ酸イソブチル（０．０８ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加して、０〜５℃で４５分間撹拌した。アンモニア／メタノール（７Ｍ溶液，１．０ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温して、０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて５％メタノール／ジクロロメタンを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、０．０６ｇ（２７％）のＰ−６１５をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７−３．９（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２６．６（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９８．０％．
《実施例１２３．Ｐ−６１７の製造》
【化１５３】
2014185149.tif 000179
【０４２７】
（Ｒ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸アミド（Ｐ−６１７）の合成。冷却（０〜５℃）し撹拌した（Ｒ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸（Ｉ−１４４，０．１４ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、クロロギ酸イソブチル（０．０５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を０〜５℃で３０分間撹拌した。水酸化アンモニウム溶液（２８％，１．０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温して、０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて５％メタノール／ジクロロメタンを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、０．０７ｇ（４７％）のＰ−６１７をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７−３．９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２６．９（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
《実施例１２４．Ｐ−６１５−ＨＣｌの製造》
【化１５４】
2014185149.tif 000180
【０４２８】
（Ｓ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｐ−６１５−ＨＣｌ）の合成。冷却（０〜５℃）し撹拌した（Ｓ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸アミド（Ｐ−６１５，０．０４ｇ，０．１ｍｍｏｌ）／エーテル（２ｍＬ）溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（０．５ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１時間撹拌した。エーテル層を除去し、再びエーテル（２．０ｍＬ）で摩砕し、濃縮して、０．０４５ｇ（９８％）のＰ−６１５−ＨＣｌを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６−７．４８（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８−４．９（ｍ，１Ｈ），４．０−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ１Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２６．１６（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９８．８％；ＨＰＬＣ９８．３％純粋．
《実施例１２５．Ｐ−６１７−ＨＣｌの製造》
【化１５５】
2014185149.tif 000181
【０４２９】
（Ｒ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｐ−６１７−ＨＣｌ）の合成：冷却（０〜５℃）し撹拌した（Ｒ）−１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸（Ｐ−６１７，０．０５７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）／エーテル（２ｍＬ）溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（０．６５ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。エーテル層を除去し、再びエーテル（２．０ｍＬ）で摩砕し、濃縮して、０．０５９ｇ（９８％）のＰ−６１７−ＨＣｌを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６−７．４８（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．８−４．９（ｍ，１Ｈ），４．０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ１Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２６．１６（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９５．８％；ＨＰＬＣ９７．３％純粋．
【０４３０】
反応工程式３６．
【化１５６】
2014185149.tif 000182
《実施例１２６．Ｐ−５６９の製造》
【０４３１】
５−（３’クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｐ−４５６）の合成。凝縮器、窒素ライン（複数）及び撹拌子を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、炭酸３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチルメチルカーボネート（Ｉ−１４５，３．６１ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジンボロン酸（１．７２ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．６０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（１．４７ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５６ｍＬ）を入れた。窒素をバブリングすることにより、反応混合物を１５分間脱気し、次いでアリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（６０９ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間８５℃に加熱した。反応混合物に、水（８０ｍＬ）、及び飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）を添加した。水性部分を酢酸エチル（３ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、１０％ヘキサン／ジクロロメタンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．４５ｇのＰ−４５６を淡黄色固体として収率６４％で得た。
【０４３２】
２−アゼチジン−１−イル−５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン（Ｐ−５６９）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｐ−４５６，１５０ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）、アゼチジン（８８．０ｕＬ，１．３０ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（３０６ｕＬ，２．１７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１時間１６０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を、水（４ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）で処理した。水性部分をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、１５６ｍｇのＰ−５６９を白色固体として収率９４％で得た。
【０４３３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３７−２．４４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），６．７６（ｂｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｂｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８３．１（Ｍ＋１）ＬＣ−ＭＳ：９６％
《実施例１２７．Ｐ−５７７の製造》
【０４３４】
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン（Ｐ−５７７）の合成：撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、５−（３’クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｐ−４５６，１００ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン（１７６ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（３６７ｕＬ，２．６０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を３時間１６０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水（４ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）で処理した。水性部分をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、５％アセトン／ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０ｍｇのＰ−５７７を淡色粘性油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．５６−１．６１（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２５．１（Ｍ＋１）ＬＣ−ＭＳ：９２％
《実施例１２８．Ｐ−５８２の製造》
【０４３５】
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン（Ｐ−５８２）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｐ−４５６，１００ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（６０．３ｕＬ，０．７２３ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２０４ｕＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を３０分間１６０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈して、０．５Ｍ  ＨＣｌ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性部分をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、１０％アセトン／ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７９ｍｇのＰ−５８２を淡橙色半固体として収率６９％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８９−１．９３（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９７．１（Ｍ＋１）ＬＣ−ＭＳ：９８％
【０４３６】
反応工程式３７．
【化１５７】
2014185149.tif 000183
《実施例１２９．Ｐ−５８７の製造》
【０４３７】
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−１４６）の合成。凝縮器、窒素ライン（複数）及び撹拌子を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、炭酸３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチルメチルカーボネート（Ｉ−１４５，３．６０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．２１ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．６０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（１．４７ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５６ｍＬ）を入れた。窒素をバブリングすることにより、反応混合物を１５分間脱気し、次いでアリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（６０９ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８時間８５℃に加熱した。水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の添加後、混合物を、セライトを通して濾過した。層（複数）を分離して、水性部分をジクロロメタン（７５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、１％，５％，１０％アセトン／ジクロロメタンの勾配溶離を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．１３ｇのＩ−１４６を橙黄色粘性油状物として得、固体を収率７３％で生じた。
【０４３８】
２−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−プロパン−２−オール塩酸塩（Ｐ−５８７）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−１４６，２．０ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２６ｍｌ）を入れた。溶液を０℃まで冷却し、次いでメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／ジエチルエーテル）（８．６ｍＬ，２５．９ｍｍｏｌ）溶液を１０分間かけて添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。反応混合物を窒素気流により濃縮し、０℃まで冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。水性部分を酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製物質を、７％アセトン／ＤＣＭを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色粘性油状物を得た。この生成物を、正確に同じ反応条件と精製による１．０４ｇ実験（ＭＣＬＳ１５４６−１０６）から単離した物質（１．０４グラム実験から単離した白色半固体として４４２ｍｇ）と合わせた。合わせたロットを、溶離液として５０％の次に６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３３ｇのＰ−５８７を無色粘性油状物として収率４４％で得た。撹拌子を備えた１８ｍＬバイアルに、Ｐ−５８７（３２５ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（３．５ｍＬ）を入れ、続いて２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１．５ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を４５分間撹拌し、窒素気流により濃縮し、次いで４０℃に設定した高真空オーブン中で１８時間乾燥して、３５５ｍｇのＰ−５８７ＨＣｌ塩をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５３（ｓ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８６．１（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ純度：９８．８％．
《実施例１３０．Ｐ−５９９の製造》
【０４３９】
［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メタノール（Ｐ−５９９）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−１４６，１００ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）を入れた。溶液を０℃まで冷却し、次いで水素化アルミニウムリチウム（３９．３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を添加して、その結果、強いガス発生を得た。次いで混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで窒素気流で濃縮した。固体をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、次いで水（７ｍＬ）でゆっくりクエンチした。水性部分をＤＣＭ（３ｘ６ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせ、セライトを通して濾過し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、３０％アセトン／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２ｍｇのＰ−５９９を淡橙色粘性油状物として収率２４％で得た。
【０４４０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｂｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５８．１（Ｍ＋１）ＬＣ−ＭＳ：９６％．
《実施例１３１．Ｐ−５８８の製造》
【化１５８】
2014185149.tif 000184
【０４４１】
｛２−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシ］−エチル｝−ジメチルアミン（Ｐ−５８８）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、水素化ナトリウム（３４．７ｍｇ，０．８６７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）及び２−ジメチルアミノ−エタノール（８７．２ｕＬ，０．８６７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を５分間撹拌し、次いで５−（３’クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｐ−４５６，１００ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．１ｍＬ）の溶液を添加した。６０℃で２時間撹拌後、反応物を前回の実験（３０ｍｇ規模）で得たものと合わせて、水（２０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出後、有機部分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、高真空オーブン中６０℃で１８時間乾燥して、１３６ｍｇのＰ−５８８を濁った淡黄色粘性油状物として収率８７％で得た。
【０４４２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８（ｓ，６Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１５．１（Ｍ＋１）ＬＣ−ＭＳ：＞９９％．
《実施例１３２．Ｐ−５９５の製造》
【化１５９】
2014185149.tif 000185
【０４４３】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−エチルアミン（Ｐ−５９５）の合成。撹拌子を備えた１８ｍＬバイアルに、塩化セリウム（ＩＩＩ）（３１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を入れて、これを真空下に置き、ヒートガンで加熱して、残留水分を除去した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、混合物を０℃まで冷却して、１時間撹拌し、次いで室温で２５分間撹拌した。１５分間、−７８℃まで冷却後、メチルリチウム（１．６Ｍ／ジエチルエーテル）（８００ｕＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、−７８℃で更に１５分間撹拌した。この時間帯（time period）の後、５−（３’−クロロ２−フルオロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｐ−３５５，１５０ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８００ｕＬ）の溶液を添加して、混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間反応させた。０℃まで冷却後、更にメチルリチウム（１．６Ｍ／ジエチルエーテル）（５３０ｕＬ，０．８５０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１時間反応させておいた。次いで反応物を０℃まで冷却して、イソプロパノール（２ｍＬ）でクエンチした。セライトを通して濾過後、濾液を濃縮し、次いで前回の実験（３０ｍｇ規模）から得た物質と合わせた。合わせた物質を、ジクロロメタン中の１０％の次に２０％の１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配溶離を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７ｍｇのＰ−５９５を暗橙色油状物として収率８％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８５．１（Ｍ＋１）．
【０４４４】
反応工程式３８．
【化１６０】
2014185149.tif 000186
《実施例１３３．Ｐ−５９６の製造》
【０４４５】
５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−１４８）の合成。撹拌子を備えた４０ｍＬバイアルに、Ｉ−１４７（１．０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（７２９ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６６ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、エタノール（４．４ｍＬ）及びトルエン（１７．６ｍＬ）を入れた。５分間撹拌後、２Ｍ炭酸ナトリウム（２．８８ｍＬ）水溶液を添加して、反応混合物を通して窒素をバブリングすることにより、反応混合物を脱気した。８０℃で２．５時間加熱後、反応物を、セライトを通して濾過し、濾液を水（４０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８５９ｍｇのＩ−１４８を黄色粘性油状物として収率８０％で得た。
【０４４６】
Ｃ−［５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン（Ｐ−５９６）の合成。撹拌子を備えた４０ｍＬバイアルに、５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−１４８，８６０ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（９６７ｕＬ，１１．６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃを入れた。反応物を、水素雰囲気下に周囲温度で６時間撹拌しておいた。セライトを通して混合物を濾過後、濾液を濃縮し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、続いて酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、ジクロロメタン中の１０％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２１ｍｇのＰ−５９６を淡黄色固体として収率１４％で得た。
【０４４７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１２（ｂｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７５．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９９％．
《実施例１３４．Ｐ−５９８の製造》
【０４４８】
［５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸フェニルエステル（Ｉ−１４９）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、Ｃ−［５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン（Ｐ−５９６，１１５ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（８５．６ｕＬ，０．６１４ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を０℃まで冷却し、次いでクロロギ酸フェニル（５７．８ｕＬ，０．４６１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応を水（３ｍＬ）でクエンチし、次いで有機部分を取り出した。水性部分をジクロロメタン（２ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせ、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、７０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７８ｍｇのＩ−１４９を黄色粘性油状物として収率５１％で得た。
【０４４９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−７．３９（ｍ，９Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４９５．１（Ｍ＋１）．ＬＣ−ＭＳ：＞９９％．
【０４５０】
１−［５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−３−メチル−尿素塩酸塩（Ｐ−５９８）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸フェニルエステル（Ｉ−１４９，７４ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３００ｕＬ）及びメチルアミン（４０ｗｔ．％ｉｎ水）（１１６ｕＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで窒素気流により濃縮した。固体をジエチルエーテル（２ｍＬ）で摩砕し、集め、ジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄して、４８ｍｇのＰ−５９８を白色固体として得た。Ｐ−５９８（４１ｍｇ，０．０９４９）に、ジエチルエーテル（２ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（７００ｕＬ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、固体を集め、ジエチルエーテル（１ｍＬ）で洗浄し、高真空オーブン中で乾燥して、３５ｍｇのＰ−５９８ＨＣｌ塩を白色固体として収率５０％で得た。
【０４５１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｂｓ，１Ｈ），６．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３２．１（Ｍ＋１−ＨＣｌ）．ＬＣ−ＭＳ：＞９９％．
【０４５２】
反応工程式３９．
【化１６１】
2014185149.tif 000187
《実施例１３５．Ｐ−６０６の製造》
【０４５３】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−エチルアミン（Ｐ−６０６）の合成。撹拌子を備えた４０ｍＬバイアルに、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／ジエチルエーテル）（１．３２ｍＬ，３．９６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素入／出ラインを取り付けて、溶液を０〜５℃まで冷却した。５−（３’−クロロ  ２−フルオロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｐ−３５５，７００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液の添加後、反応物を周囲温度まで加温して、４０分間撹拌した。更にメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／ジエチルエーテル）（６６０ｕＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を３時間６０℃に加熱した。反応物を０〜５℃まで冷却して、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１５０ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）のスラリーを添加した。反応物を１時間６０℃に加熱し、次いで部分的に濃縮し、０〜５℃まで冷却して、水（５ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（１０ｍＬ）の添加後、反応物を、セライトを通して濾過して、濾液層（複数）を分離した。水性部分を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、５〜４０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配溶離を用いる５０グラムのシリカゲルＳＮＡＰカートリッジ（バイオテージＳＰ４フラッシュクロマトグラフィー装置）により精製して、１２４ｍｇのＰ−６０６を黄色粘性油状物として収率１７％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７２．３（Ｍ＋２）．ＬＣ−ＭＳ：９５％
《実施例１３６．Ｐ−６０６−ｄｉＨＣｌの製造》
【０４５４】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−エチルアミン二塩酸塩（Ｐ−６０６−ｄｉＨＣｌ）の合成：撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−エチルアミン（Ｐ−６０６，１１５ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（３ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３００ｕＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（６００ｕＬ）を入れた。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、固体を集め、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、９８ｍｇのＰ−６０６−ｄｉＨＣｌを淡黄褐色固体として収率７１％で得た。
【０４５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．５１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｓ，３Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７１．５（Ｍ＋１−２ＨＣｌ）
ＬＣ−ＭＳ：９２％
《実施例１３７．Ｐ−６１３の製造》
【０４５６】
｛１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−尿素塩酸塩（Ｐ−６１３）の合成：撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−エチルアミン二塩酸塩（Ｐ−６０６，５５ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、水（８００ｕＬ）、氷酢酸（４００ｕＬ）を入れ、続いてシアン酸ナトリウム（３２．２ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）でゆっくりクエンチして、ジクロロメタン（３ｘ４ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、２〜２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配溶離を用いる１０グラムのシリカゲルＳＮＡＰカートリッジ（バイオテージＳＰ４フラッシュクロマトグラフィー装置）により精製して、１３ｍｇのＰ−６１３（遊離塩基）をオフホワイト色固体として収率２５％で得た。Ｐ−６１３（遊離塩基）（１３ｍｇ，０．０３１４ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３００ｕＬ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌しておき、濃縮し、乾燥して、１４ｍｇのＰ−６１３ＨＣｌ塩をオフホワイト色固体として定量的収率で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０４５７】
反応工程式４０：
【化１６２】
2014185149.tif 000188
《実施例１３８．Ｐ−６１０の製造》
【０４５８】
炭酸３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチルエステルメチルエステル（Ｉ−１５１）の合成。化合物Ｉ−１５１は、Ｉ−２２３の生成のための手順と同じ手順に従い合成した。
【０４５９】
５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−１５２）の合成。撹拌子を備えた４０ｍＬバイアルに、炭酸３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチルエステルメチルエステル（Ｉ−１５１，７００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５９０ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４６ｍｇ，６．１２ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（２７０ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。窒素をバブリングすることにより、反応混合物を１５分間脱気し、次いでアリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（１１２ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間８５℃に加熱した。反応混合物に、水（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加して、混合物を、セライトを通して濾過した。濾液の層（複数）を分離して、水性部分を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、１２〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離を用いる５０グラムのシリカゲルＳＮＡＰカートリッジ（バイオテージＳＰ４フラッシュクロマトグラフィー装置）により精製して、４５８ｍｇのＩ−１５２を粘性黄色固体として収率５６％で得た。
【０４６０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０４．５（Ｍ＋１）．ＬＣ／ＭＳ：９８％．
【０４６１】
２−［５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−プロパン−２−オール塩酸塩（Ｐ−６１０）の合成。撹拌子を備えた４０ｍＬバイアルに、５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−１５２，３８５ｍｇ，０．９５３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を入れた。溶液を０℃まで冷却し、次いでメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／ジエチルエーテル）（３．２ｍＬ，９．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度まで加温して、２時間撹拌しておいた。反応物を濃縮し、氷浴中に入れて、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でゆっくりクエンチした。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加後、混合物を、セライトを通して濾過し、濾液の層（複数）を分離して、水性部分をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、２〜２０％アセトン／ジクロロメタンの勾配溶離を用いる１０グラムのシリカゲルＳＮＡＰカートリッジ（バイオテージＳＰ４フラッシュクロマトグラフィー装置）により精製して、１８３ｍｇＰ−６１０を無色油状物として収率４８％で得た。Ｐ−６１０（１７５ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（７００ｕＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌しておき、濃縮し、乾燥して、１３９ｍｇのＰ−６１０−ＨＣｌをオフホワイト色固体として収率７３％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５３（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｂｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．９７（ｂｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０５．６（Ｍ＋１−ＨＣｌ．ＬＣ／ＭＳ：９２％．
【０４６２】
反応工程式４１．
【化１６３】
2014185149.tif 000189
《実施例１３９．Ｐ−６１１の製造》
【０４６３】
５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（Ｐ−６１１）の合成。撹拌子を備えた４０ｍＬバイアルに、化合物Ｉ−１５１（１．０ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（７０７ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（３８６ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れた。窒素をバブリングすることにより、反応混合物を１５分間脱気し、次いでアリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（１６０ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間８５℃に加熱した。反応混合物に、水（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加して、混合物を、セライトを通して濾過した。濾液の層（複数）を分離して、水性部分を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、１〜１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配溶離を用いる５０グラムのシリカゲルＳＮＡＰカートリッジ（バイオテージＳＰ４フラッシュクロマトグラフィー装置）により精製して、８４１ｍｇのＰ−６１１を粘性暗黄色油状物として収率８０％で得た。Ｐ−６１１（８４０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌しておき、濃縮し、乾燥して、６４３ｍｇのＰ−６１１−ＨＣｌを黄橙色固体として収率７０％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３９（ｂｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），６．９３２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１３．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：９４％．
《実施例１４０．Ｐ−６１６の製造》
【０４６４】
［５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−尿素（Ｐ−６１６）の合成。撹拌子を備えた１８ｍＬバイアルに、Ｐ−６１１（８０ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１．５ｍＬ）、水（７５０ｕＬ）及びシアン酸ナトリウム（５７．７ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を３時間８０℃に加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でゆっくりクエンチした（ｐＨ８）。層（複数）を分離して、水性部分をジクロロメタン（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色油状物を得た。この物質に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５００ｕＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌後、混合物を濃縮し、乾燥して、３９ｍｇのＰ−６１６−ＨＣｌを黄色固体として収率４０％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８９（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，２Ｈ），１３．５５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０４．５（Ｍ＋１−ＨＣｌ）．
【０４６５】
反応工程式４２．
【化１６４】
2014185149.tif 000190
《実施例１４１．Ｐ−６２１の製造》
【０４６６】
５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｉ−１５３）の合成。化合物Ｉ−１５３は、Ｐ−６１１（実施例１３８）と類似のやり方で、収率７０％で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６４．４（Ｍ＋１）．ＬＣ／ＭＳ：９６％．
【０４６７】
２−｛［５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−アセトアミド（Ｐ−６２１）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｉ−１５３，２１０ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）、２−メチルアミノ−アセトアミド塩酸塩（２１６ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４８８ｕＬ，３．４６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を３時間１６０℃に加熱し、次いでジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。有機部分を０．５Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で洗浄し、水性洗浄液を合わせて、ジクロロメタン（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、１２ｇレディセプ（RediSep）Ｒｆシリカゲルカートリッジ及び０〜３０％メタノール／ジクロロメタンの勾配溶離
を用いるテレダインコンビフラッシュシステム（Teledyne CombiFlash system）、続いて５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として用いる分取ＴＬＣ（２０ｘ２０ｃｍ，１０００ミクロン）により精製して、８ｍｇのＰ−６２１？？を暗褐色半固体として収率３％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，５Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３２．１（Ｍ＋１）．ＬＣ／ＭＳ：８６％．
《実施例１４２．Ｐ−６１８の製造》
【化１６５】
2014185149.tif 000191
【０４６８】
Ｎ−［５−（３’−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−２−ジメチルアミノ−アセトアミド塩酸塩（Ｐ−６１８）の合成。撹拌子を備えた１８ｍＬバイアルに、ジメチルグリシン（５８．５ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．８ｍＬ）及び塩化チオニル（８２．５ｕＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮した。反応混合物に、Ｐ−６１１（１５０ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６３ｕＬ，１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで６０時間４５℃に加熱した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈して、水（５ｍＬ）で洗浄した。層（複数）を分離して、水性部分を酢酸エチル（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、５％メタノール／ジクロロメタン（１％ＡｃＯＨを含む）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、続いて１０％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として用いる分取ＴＬＣ（２０ｘ２０ｃｍ，１５００ミクロン）により精製して、２７ｍｇのＰ−６１８を橙色半固体として収率１６％で得た。Ｐ−６１８（４５ｍｇ，０．０５６１ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル（１ｍＬ）及び２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５００ｕＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌しておき、濃縮し、乾燥して、８ｍｇのＰ−６１８−ＨＣｌを淡橙色固体として収率３０％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｂｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４４６．１（Ｍ＋１）．
ＬＣ／ＭＳ：９６％
《実施例１４３．Ｐ−６２２の製造》
【化１６６】
2014185149.tif 000192
【０４６９】
２−｛［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−アセトアミド（Ｐ−６２２）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、Ｐ−４５６（２１０ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）、２−メチルアミノ−アセトアミド塩酸塩（２２７ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（５１３ｕＬ，３．６４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を２．５時間１６０℃に加熱し、次いでジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。有機部分を０．５Ｍ  ＨＣｌ（３ｘ３ｍＬ）で洗浄し、水性洗浄液を合わせて、たジクロロメタン（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、レディセプＲｆ１２ｇシリカゲルカートリッジ及び０〜３０％イソプロパノール／ジクロロメタンの溶離勾配を用いるテレダインコンビフラッシュシステムにより精製して、まだ不純物を含有する物質を得た。不純な物質を１０％イソプロパノール／ジクロロメタンを溶離液として用いる分取ＴＬＣ（２０ｘ２０ｃｍ，１０００ミクロン）により精製して、８９ｍｇのＰ−６２２を黄色固体として収率３５％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１４．１（Ｍ＋１）．
《実施例１４４．Ｐ−５７３の製造》
【化１６７】
2014185149.tif 000193
【０４７０】
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−イミダゾール−１−イル−ピリジン（Ｐ−５７３）の合成。Ｐ−４５６（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２０２ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を含有した２０ｍＬバイアルに、室温でＤＢＵ（０．５ｍＬ，過剰）を添加した。バイアルを密封して、混合物を１６０℃まで加熱しておき、１６０℃で２．５時間撹拌しておいた。混合物を室温まで冷却し、次いで２０ｍＬ氷−水溶液の上に注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、水（３ｘ１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、残渣をジクロロメタン／ｉＰＡを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、収率Ｐ−５７３（６０ｍｇ）を収率２６％で得た。
【０４７１】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣ／ＭＳ：３９３．８４計算値３９３．８；ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋１）：３９４．１，９９％
【０４７２】
反応工程式４３．
【化１６８】
2014185149.tif 000194
《実施例１４５．Ｐ−５９０の製造》
【０４７３】
５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｐ−５９０）の合成。トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／１／１，２５ｍＬ）中のＩ−１５４（１３２４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１．１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の混合物を含有した１００ｍＬフラスコに、窒素雰囲気下にリン酸カリウム（１．７ｇ，８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷−水溶液（１００ｍＬ）の上に注いで、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、Ｐ−５９０（３８０ｍｇ，２７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．６１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
《実施例１４６．Ｐ−５９１の製造》
【０４７４】
Ｃ−［５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン塩酸塩（Ｐ−５９１）の合成。Ｐ−５９０（２２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）を含有した５０ｍＬフラスコに、室温で１２Ｎ
ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、次いでＰｄ／Ｃ（１０％，２００ｍｇ）を添加した。この系を、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下に周囲温度で３時間撹拌しておいた。固体を濾過により除去して、濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−５９１（１６０ｍｇ）を収率７０％で得た。Ｐ−５９１（２５ｍｇ）を２Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理して、Ｐ−５９１ＨＣｌ塩（１６ｍｇ）を収率６０％で得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
計算値３３８．８４；ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋１）：３３９．１，１００％．
《実施例１４７．Ｐ−５９２の製造》
【０４７５】
［５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸フェニルエステル（Ｐ−５９２）の合成。ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＰ−５９１（１４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を含有した２０ｍＬバイアルに、０〜５℃でクロロギ酸フェニル（９５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を放置して周囲温度まで温めて、１時間撹拌した。混合物を３０ｍＬ氷−水溶液の上に注いで、ジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１５０ｍｇ（７９％）のＰ−５９２を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３７（ｍ，１０Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
計算値４５８．９；ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋１）：４５９．１，１００％．
《実施例１４８．Ｐ−５９７の製造》
【０４７６】
１−［５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−３−エチル−尿素塩酸塩（Ｐ−５９７）の合成。Ｐ−５９１（６６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）／ピリジン（２ｍＬ）を含有した２０ｍＬバイアルに、周囲温度でイソシアナート−エタン（０．２ｍＬ，過剰）を添加して、得られた混合物を４８時間撹拌した。混合物を２０ｍＬ氷−水溶液の上に注ぎ、固体を濾過し、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、５５ｍｇのＰ−５９７を得た。遊離塩基を、周囲温度で４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理して、５５ｍｆのＰ−５９７ＨＣｌ塩を収率６３％で得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）．８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
《実施例１４９．Ｐ−５９３の製造》
【０４７７】
１−［５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−３−メチル−尿素塩酸塩（Ｐ−５９３）の合成：Ｐ−５９２（９２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）を含有した２０ｍＬバイアルに、過剰のメチルアミン（４０％／Ｈ２Ｏ，１ｍＬ）を添加して、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌しておいた。溶媒を除去して、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加した。固体を濾過し、ジエチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、風乾して、５０ｍｇのＰ−５９３を得た。遊離塩基を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）で処理して、４５ｍｇのＰ−５９３ＨＣｌ塩を収率５２％で得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．計算値３９５．８８；ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋１）：３９６．１，１００％．
《実施例１５０．Ｐ−６００の製造》
【化１６９】
2014185149.tif 000195
【０４７８】
１−［５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン塩酸塩（Ｐ−６００）の合成。ＣｅＣｌ３（３７０ｍｇ，１．ｍｍｏｌ）を含有した５０ｍＬフラスコを、ヒートガンで０．５時間乾燥した。周囲温度まで冷却後、ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌しておいて、−７８℃まで冷却した。メチルリチウム（１Ｍ／エーテル，１ｍＬ）を、−７８℃で添加し、−７８℃で１時間撹拌し、次いでＰ−５９０（１７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を、−７８℃で０．５時間撹拌しておき、放置して周囲温度まで温めて、１６時間撹拌した。反応物をイソプロパノール（１ｍＬ）の添加でクエンチした。固体を濾過により除去して、濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ＥｔＯＨを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３０ｍｇのＰ−６００を得、これを２Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理して、１５ｍｇのＰ−６００ＨＣｌ塩を収率８％で得た。
【０４７９】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．５７ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：計算値４０９．９；ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋１）：４１０．１，１００％
【０４８０】
反応工程式４４．
【化１７０】
2014185149.tif 000196
《実施例１５１．Ｐ−６０５の製造》
【０４８１】
５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−１５６）の合成。ＤＭＥ（３０ｍＬ）中のＩ−１５５（２．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ，６ｍｍｏｌ）の混合物を含有した２５０ｍＬフラスコに、窒素雰囲気下に室温でＫ２ＣＯ３（２．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ｙ３Ｃ３Ｈ５Ｃｌ）］２（３００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＰｅｎｔ（８００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃に加熱して、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、氷−水（２００ｍＬ）の上に注いだ。生じた半固体を水層から分離して、粗製物を得、これを、ジクロロメタン−アセトンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１５６（１２００ｍｇ，５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：計算値３６７．８４；ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋１）：３６８．１，９９％．
【０４８２】
２−［５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−プロパン−２−オールＨＣｌ塩（Ｐ−６０５）及び１−［５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノン（Ｉ−１５７）の合成。Ｉ−１５６（３５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）を含有し０℃まで冷却した５０ｍＬ乾燥フラスコに、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／エーテル，３ｍＬ，９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を放置して周囲温度まで温め、１６時間撹拌し、次いで５０ｍＬ氷−水の上に注いだ。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和．１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、残渣を、ジクロロメタン−アセトンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇのＰ−６０５を収率２８％で得て、６０ｍｇのＩ−１５７を収率１５％で得た。５０ｍｇのＰ−６０５を２Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１ｍＬ）で処理して、５５ｍｇのＰ−６０５ＨＣｌ塩を収率９９％で得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．５１ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ：計算値３６７．８８；ＡＰＣＩ＋（Ｍ＋１）：３６８．１，９６％．
《実施例１５２．Ｐ−６０９の製造》
【０４８３】
２−（１−アゼチジン−１−イル−エチル）−５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン（Ｐ−６０９）の合成。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩ−１５７（５２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びアゼチジンＨＣｌ塩（３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含有した２５ｍＬバイアルに、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ，２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を放置して周囲温度まで温めて、７２時間撹拌しておいた。混合物を、５ｍＬの０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の上に注いで、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒除去後、残渣を、ジクロロメタン−アセトンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３０ｍｇのＰ−６０９を収率５４％で得た。
【０４８４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
《実施例１５３．Ｐ−５６７の製造》
【化１７１】
2014185149.tif 000197
【０４８５】
５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−１５８）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−１５４（４．８９ｇ，１５．６９ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．５２ｇ，１７．２６ｍｍｏｌ）、トルエン（１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びＫ３ＰＯ４（６．６６ｇ，３１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、Ｎ２で１５分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．８１ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を８０℃で１時間撹拌した。層（複数）を分離して、水層を５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、１０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８９０ｍｇのＩ−１５８を淡黄色油状物として収率１５％で得た。
【化１７２】
2014185149.tif 000198
【０４８６】
［５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メタノール（Ｐ−５６７）．１００ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−１５８（０．７１ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加して、溶液を０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４（０．２９ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を０℃で１時間撹拌した。２０ｍＬの水をゆっくり添加して、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、セライトを通して濾過し、次いで濃縮した。残渣を、２０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５２ｍｇのＰ−５６７を淡黄色油状物として収率５４％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９２．１％，３４０．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例１５４．Ｐ−５７０の製造》
【化１７３】
2014185149.tif 000199
【０４８７】
エチル−カルバミン酸５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチルエステル塩酸塩（Ｐ−５７０）．１８ｍＬバイアル中に、Ｐ−５６７（９８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）、及びイソシアン酸エチル（５７ｕＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で６時間撹拌し、次いで濃縮した。固体をエーテルで摩砕して、７９ｍｇのＰ−５７０を白色固体として得た。この物質のうち、６８ｍｇを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンに溶解し、次いで濃縮した。この固体をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄して、５０ｍｇのＰ−５７０ＨＣｌ塩を黄褐色固体として収率４５％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，４１１．０（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例１５５．Ｐ−５３４の製造》
【化１７４】
2014185149.tif 000200
【０４８８】
１−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−１５９）及び３−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−１６０）．１８ｍＬバイアル中に、４−イミダゾールカルボン酸メチル（１１３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、及びＮａＨ（４３ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分後、Ｉ−３３（２９５ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで水を添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を濃縮した。残渣を、６％〜１０％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、位置異性体を分離した。４−置換されたエステルＩ−１５９（６７ｍｇ，２０％）及び２−置換されたエステルＩ−１６０（７９ｍｇ，２３％）を無色油状物として得た。
【化１７５】
2014185149.tif 000201
【０４８９】
１−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド（Ｐ−５３４）．８ｍＬバイアル中に、Ｉ−１５９（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び２ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加した。反応物を６０℃で６日間撹拌して、その後、それを濃縮した。エーテルを添加して、固体を生じ、これを濾過し、エーテルで洗浄して、８ｍｇのＰ−５３４を黄褐色固体として収率２８％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
《実施例１５６．Ｐ−５３５の製造》
【化１７６】
2014185149.tif 000202
【０４９０】
３−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド（Ｐ−５３５）．８ｍＬバイアル中に、Ｉ−１６０（３６ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）及び２ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加した。反応物を６０℃で６日間撹拌して、その後、それを濃縮した。固体をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄して、７ｍｇのＰ−５３５を白色固体として収率２０％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９２．２％，３５９．１（ＡＰＣＩ−）．
《実施例１５７．Ｐ−５３６の製造》
【化１７７】
2014185149.tif 000203
【０４９１】
１−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（Ｐ−５３６）．１００ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−３３（１．０ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）を添加して、溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（１４５ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（３７７ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで１０ｍＬの水を添加した。生成物を３ｘ１５ｍＬ  ＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機層を濃縮した。生成物を、２０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６２５ｍｇのＰ−５３６を琥珀色油状物として収率５７％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
《実施例１５８．Ｐ−５３１の製造》
【化１７８】
2014185149.tif 000204
【０４９２】
Ｃ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン（Ｉ−１６１）．１００ｍｌ丸底フラスコ中に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＭｅＯＨ、濃ＨＣｌ（１．８ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気下に１８時間撹拌した。反応物を、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで濃縮して、黄色固体を得た。この物質をそのまま使用した。
【化１７９】
2014185149.tif 000205
【０４９３】
１−エチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−尿素（Ｉ−１６２）．５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｃ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン（Ｉ−１６１，１ｇ，粗製物）、ピリジン（１０ｍＬ）、及びイソシアン酸エチル（０．５ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）を添加した。生成物を３ｘ１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣を、５０％アセトン／ジクロロメタン−１００％ＭｅＯＨで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８９ｍｇのＩ−１６２を褐色油状物として収率２２％で得た。
【化１８０】
2014185149.tif 000206
【０４９４】
１−［４−（３’−シアノ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−３−エチル−尿素（Ｐ−５３１）．８ｍＬバイアル中に、Ｉ−１６３（１２５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−尿素（Ｉ−１６２，１１９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２４８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）を添加した。懸濁液をＮ２で脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加して、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて、濃縮した。残渣を、２５％〜５０％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄褐灰色固体を得、これを、次いでエーテルで摩砕した。得られた固体をＥｔＯＨから再結晶して、７ｍｇのＰ−５３１を白色固体として収率４％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９０．７％，４３５．２（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例１５９．Ｐ−２４４の製造》
【化１８１】
2014185149.tif 000207
【０４９５】
２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール（Ｉ−１６４）．１００ｍＬ丸底フラスコ中に、（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（０．５８ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加して、混合物を０℃まで冷却した。ＢＨ３−ＴＨＦ（１０．６ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ，１．０Ｍ／ＴＨＦ）を添加して、反応物を室温で２０時間撹拌した。２０ｍＬのＭｅＯＨを添加して、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。これを更に５回繰り返した。残渣を、１０〜２０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５７ｍｇのＩ−１６４を淡黄色油状物として収率８３％で得た。
【化１８２】
2014185149.tif 000208
【０４９６】
２−ブロモ−４−（２−ブロモ−エチル）−１−メトキシ−ベンゼン（Ｉ−１６５）．１００ｍＬ丸底フラスコ中に、２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール（Ｉ−１６４，４１８ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、四臭化炭素（１．５０ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．１９ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、反応物を濃縮した。残渣を、ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．９１ｇのＩ−１６５を無色油状物として得、これを、更に精製せずに使用した。
【化１８３】
2014185149.tif 000209
【０４９７】
１−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−１６６）．１００ｍＬ丸底フラスコ中に、２−ブロモ−４−（２−ブロモ−エチル）−１−メトキシ−ベンゼン（Ｉ−１６５，１．８２ｇ，粗製物）、２−ヒドロキシピリジン（２５８ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２５ｍｇ，４．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（２０ｍＬ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌後、懸濁液を濾過して、濾液を濃縮した。残渣を、２５〜５０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２１ｍｇのＩ−１６６を褐色油状物として収率４０％（２工程）で得た。
【化１８４】
2014185149.tif 000210
【０４９８】
１−［２−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｐ−２４４）．４０ｍＬバイアル中に、１−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−１６６，２１０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（１２５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８３ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（１０ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を添加した。懸濁液をＮ２で５分間脱気し、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）。更に２分間脱気後、反応物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物に、５ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルを添加した。層（複数）を分離して、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、濃縮した。残渣を、１０〜２０％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色油状物（１３６ｍｇ）を１ｍＬのエーテルに溶解して、室温で３日間放置した。生じた黄褐色固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、７４ｍｇのＰ−２４４を収率３１％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９９．４％，３５１．６（ＥＳＩ＋）．
《実施例１６０．Ｐ−００３の製造》
【化１８５】
2014185149.tif 000211
【０４９９】
５−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−フェニル］−ベンゾ［１，３］ジオキソール（Ｐ−００３）．Ｐ−００３は、Ｐ−００１について記載した方法により製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｓ，２Ｈ）５．９８（ｓ，２Ｈ）６．８３−６．９２（ｍ，２Ｈ）６．９２−７．０５（ｍ，４Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９４．４％純度．ＴＳＩ（＋）＝３６５．４（Ｍ＋２９）．
《実施例１６１．Ｐ−００４の製造》
【化１８６】
2014185149.tif 000212
【０５００】
５−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−フェニル］−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール（Ｐ−００４）．Ｐ−００４は、Ｐ−００１について記載した方法により製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），６．９１−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７５−７．８７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９６．２％純度．ＴＳＩ（＋）＝３６５．４（Ｍ＋３１）．
《実施例１６２．Ｐ−００６の製造》
【化１８７】
2014185149.tif 000213
【０５０１】
５−（５−イミダゾール−１−イルメチル−２−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール（Ｐ−００６）の合成。ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）及び１Ｍ炭酸セシウム水溶液（３．０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）中の１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｉ−１６７，２６７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−ボロン酸（Ｉ−１０５，１６４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（２８．７ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２６．２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌しながら８５℃に加熱した。溶媒を真空下に除去して、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に懸濁した。有機懸濁液を水（３ｘ２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭上で脱色し、濾過して、濃縮した。残渣を、シリカゲル予備薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ジクロロメタン  ３：１）により精製して、１０．４ｍｇのＰ−００６を収率９．１％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８６（ｓ，３Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．６２（ｍ，２Ｈ）７．７８−７．８５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３０７．１（Ｍ＋１）．
【０５０２】
反応工程式４５．
【化１８８】
2014185149.tif 000214
《実施例１６３．Ｐ−４７４の製造》
【０５０３】
３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン（Ｐ−４７４）の合成。ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）中のＩ−１６８（１５８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（６１．５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（１４．４ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１３．１ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌しながら８５℃に加熱した。溶媒を真空下に除去して、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に懸濁した。有機懸濁液を水（３ｘ１５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、粗製物質を得た。残渣を、シリカゲル予備薄層クロマトグラフィーにより精製して、６９．１ｍｇ（４７％）のＰ−４７４を得た。
ＬＣＭＳ＝９４．６％純度．
《実施例１６４．Ｐ−４７５の製造》
【０５０４】
３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−フェニル］−ピリジン１−オキシド（Ｐ−４７５）の合成。バイアルに、Ｐ−４７４（６０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、メチルルテニウムオキシド（２．５ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水溶液（０．５ｍＬ）、及びジクロロメタン（１．０ｍＬ）を入れた。反応物を室温で３日間撹拌しておいた。二相性混合物を触媒量の二酸化マンガン（１．７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）で処理して、酸素発生が止むまで（１時間）注意深く撹拌した。相（複数）を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ１ｍＬ）中に抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、２０．９ｍｇのＰ−４７５を収率３４％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，２Ｈ）６．８９−７．２４（ｍ，８Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９２．０％純度．
《実施例１６５．Ｐ−００７の製造》
【化１８９】
2014185149.tif 000215
【０５０５】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｐ−００７）の合成。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）中のＩ−１６９（４７７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（２５０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（４３ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌しながら８５℃に加熱した。溶媒を真空下に除去して、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁した。有機懸濁液を水（３ｘ２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭上で脱色し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、残渣を得た。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、固体が生じるまでヘキサン（２５ｍＬ）を添加して精製した。これを３回繰り返して、２１０ｍｇのＰ−００７を収率３９％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８３（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９３．９％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３６１．１０（Ｍ＋１）．
《実施例１６６．Ｐ−０３７の製造》
【化１９０】
2014185149.tif 000216
【０５０６】
１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｐ−０３７）の合成。Ｉ−１６７（４８４ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−ボロン酸（３３２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）中のパラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（５７．５ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（５２．４ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を添加して、これを一晩撹拌しながら８０℃に加熱した。溶媒を真空下に除去して、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁した。有機懸濁液を水（３ｘ３０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭上で脱色し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、残渣を得た。残渣を、逆相（水：アセトニトリル  ３：１〜１：１）により精製し、続いてジクロロメタンで抽出し、溶媒を減圧下に除去して、６９．６ｍｇのＰ−０３７を透明粘性油状物として収率１３％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８１（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），６．８２−６．９６（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３０９．１０（Ｍ＋１）．
《実施例１６７．Ｐ−０４０の製造》
【化１９１】
2014185149.tif 000217
【０５０７】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピペリジン−２，６−ジオン（Ｐ−０４０）の合成。ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中のＩ−７０（１６１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）及びグルタルイミド（１１３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で水素化ナトリウム（６０重量％分散液，４０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を添加した。水素ガス発生が止んだ後、反応物を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。生成物を、ヘキサン（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）での摩砕、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、７９．８ｍｇのＰ−０４０を収率４５％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９２％純度．
《実施例１６８．Ｐ−０４１の製造》
【化１９２】
2014185149.tif 000218
【０５０８】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（Ｐ−０４１）の合成。ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中のＩ−７０（９８ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）及びイサチン（８８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で水素化ナトリウム（６０重量％分散液，２４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。水素ガス発生が止んだ後、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１  酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、４５．５ｍｇのＰ−０４１を収率３９．１％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８２（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．Ｔｕｒｂ．Ｓｐｒａｙ（＋）＝３８９．６０（Ｍ＋１）
《実施例１６９．Ｐ−０４２の製造》
【化１９３】
2014185149.tif 000219
【０５０９】
２−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（Ｐ−０４２）の合成。ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中のＩ−７０（１６１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（１４７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で水素化ナトリウム（６０重量％分散液，４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。水素ガス発生が止んだ後、反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。粗生成物を、ヘキサン（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）での数回の摩砕により精製して、４３．８ｍｇのＰ−０４２を灰白色固体として収率２６％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８０（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８７（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９７．１％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３５９．１（Ｍ−２９）．
《実施例１７０．Ｐ−０４３の製造》
【化１９４】
2014185149.tif 000220
【０５１０】
２−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン（Ｐ−０４３）の合成。ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中のＩ−７０（１６１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）及びピリジンカルボキシミド（１４８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で水素化ナトリウム（６０重量％分散液，４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。水素ガス発生が止んだ後、反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、活性炭で脱色し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。粗生成物を、ヘキサン（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）での数回の摩砕により精製して、２０．９ｍｇのＰ−０４３を灰白色固体として収率１１％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８１（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．８３（ｍ，３Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，１Ｈ），９．０８−９．１７（ｍ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９５．２％純度．ＡＰＣＩ（−）＝３８９．１（Ｍ）．
《実施例１７１．Ｐ−０４７の製造》
【化１９５】
2014185149.tif 000221
【０５１１】
２−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン（Ｐ−０４７）の合成。ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中のＩ−７０（１６１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）及びトリアゾールピリジノン（１３５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で水素化ナトリウム（６０重量％分散液，４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。水素ガス発生が止んだ後、反応物を７５℃で４時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を単離し、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、活性炭で脱色し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、４３．２ｍｇのＰ−０４７をクリーム色固体として収率２３％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８２（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，４．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９８．０％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３７７．１（Ｍ＋１）．
《実施例１７２．Ｐ−０５２の製造》
【化１９６】
2014185149.tif 000222
【０５１２】
２−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−メトキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（Ｐ−０５２）の合成。フタルイミド（１４７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、Ｉ−１６８（１３８ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、及び固体炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７２時間にわたり撹拌した。水を添加して、沈殿を生じた。懸濁液を１０分間撹拌し、固体を集めて、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、１７３ｍｇのＰ−０５２を収率９３％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７８（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），５．９１−６．００（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９５．６％純度．
《実施例１７３．Ｐ−０５５の製造》
【化１９７】
2014185149.tif 000223
【０５１３】
６−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（Ｐ−０５５）の合成。ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＩ−７０（３２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、キノリンイミド（１４８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、及び固体炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、１０分間撹拌して、得られた沈殿を単離した。固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、１４５ｍｇのＰ−０５５を淡黄色固体として収率３７％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８１（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９５％純度．ＴＳＩ（＋）＝３９０．４０（Ｍ＋１）．
《実施例１７４．Ｐ−０６２の製造》
【化１９８】
2014185149.tif 000224
【０５１４】
２−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル（Ｉ−１６９）の合成。メタノール（２５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）中の２−メトキシフェニルボロン酸（９１１ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−ヨードベンゼン（１．２４ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、及び固体炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０．ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、粗生成物を得た。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）により精製して、９４０ｍｇのＩ−１６９を白色固体として収率８２％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．８４（ｓ，３Ｈ），６．９６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【化１９９】
2014185149.tif 000225
【０５１５】
４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−メトキシ−ベンジル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（Ｐ−０６２）の合成。ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＩ−１６８（１３８ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（７０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（１４ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３ｍｇ，０．０５００ｍｍｏｌ）及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８５℃で７２時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下に除去した。粗製物を、１：１  ヘキサン及びジクロロメタンで溶離するシリカゲル予備薄層クロマトグラフィーにより精製して、１６．２ｍｇ（１０％）のＰ−０６２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．１１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．９４−７．０５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３３８．１０（Ｍ＋１）．
《実施例１７５．Ｐ−０６６の製造》
【化２００】
2014185149.tif 000226
【０５１６】
Ｃ−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−メチルアミン（Ｉ−１７０）の合成：エタノール（６０ｍＬ）中のＰ−０５２（７００ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．３５ｍＬ．７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６時間還流撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過して、溶媒を蒸発させた。残渣をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で沈殿させ、濾過して、９７．９ｍｇを白色固体として収率２１％で得た。
【化２０１】
2014185149.tif 000227
【０５１７】
４−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｐ−０６６）の合成。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のホルミックヒドラジン（formic hydrazine）（２５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．０５０ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で３０分間撹拌した。溶液に、Ｉ−１７０（９８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。次いで反応物を１６０℃で６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、真空下に濃縮した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。粗製物質を、シリカゲル予備薄層クロマトグラフィー（９：１  ジクロロメタン：メタノール）により精製して、１９．４ｍｇのＰ−０６６を収率１７％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８６（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．２４（ｍ，３Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９４．０％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３１１．１（Ｍ＋１）．
【０５１８】
反応工程式４６．
【化２０２】
2014185149.tif 000228
《実施例１７６．Ｐ−０７３の製造》
【０５１９】
（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノール（Ｐ−０７３）の合成。１−メチルピラゾール（１２３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、氷浴中で０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン，０．８０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。黄色溶液を０℃で３０分間撹拌し、続いてＩ−１７０（２５６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を添加して、得られた淡緑色溶液を２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減圧下に濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：ジクロロメタン）により精製して、２５９．１ｍｇのＰ−０７３を淡黄色固体として収率７７％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９８．９％；ＡＰＣＩ（＋）＝３３９．１（Ｍ＋１）．
《実施例１７７．Ｐ−０７５の製造》
【０５２０】
５−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ−０７５）の合成。Ｐ−０７３（１６９ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．５０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、３９．１ｍｇ（２４％）のＰ−０７５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
《実施例１７８．Ｐ−０７４の製造》
【化２０３】
2014185149.tif 000229
【０５２１】
１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ−０７４）の合成。ピラゾール（１３６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、Ｉ−１６８（１０８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、及び固体炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加して、懸濁液を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４４．４ｍｇのＰ−０７４を淡黄色油状物として収率１４％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）
《実施例１７９．Ｐ−０７７の製造》
【化２０４】
2014185149.tif 000230
【０５２２】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ−０７７）の合成。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＩ−７０（３２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１３６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、及び固体炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｐ−０７７（１４８ｍｇ，収率４８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１９−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ＝９９．７％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３１０．１（Ｍ＋１）
《実施例１８０．Ｐ−０８７の製造》
【化２０５】
2014185149.tif 000231
【０５２３】
［４−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−３，５−ジメチルピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（Ｐ−０８７）の合成。Ｉ−１７１（１０２ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）／１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（９３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び４オングストロームモレキュラーシーブス（２００ｍｇ）を添加して、反応物を３時間還流撹拌した。熱懸濁液を濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出して、抽出液を合わせた。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、Ｐ−０８７（９７．１ｍｇ，収率７６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：９８．７％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３１０．１（Ｍ−２９）
《実施例１８１．Ｐ−０８８の製造》
【化２０６】
2014185149.tif 000232
【０５２４】
２−［４−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−３，５−ジメチルピラゾール−１−イル］−エタノール（Ｐ−０８８）の合成。Ｉ−１７１（１０２ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）／１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液に、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（０．０３７ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）及び４オングストロームモレキュラーシーブス（２００ｍｇ）を添加して、反応物を３時間還流撹拌した。熱懸濁液を濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出して、抽出液を合わせた。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１：０．３  ヘキサン：酢酸エチル：メタノール）により精製して、Ｐ−０８８（６１．０ｍｇ，収率５３％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ：９８．２％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３８２．１（Ｍ＋１）
《実施例１８２．Ｐ−０８９の製造》
【化２０７】
2014185149.tif 000233
【０５２５】
４−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ−０８９）の合成。Ｉ−１７１（１０２ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）／１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．０２９ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）及び４オングストロームモレキュラーシーブス（２００ｍｇ）を添加して、反応物を３時間還流撹拌した。熱懸濁液を濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出して、抽出液を合わせた。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、Ｐ−０８９（６７．８ｍｇ，収率６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１３，（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９７．２％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３３８．１（Ｍ＋１）．
《実施例１８３．Ｐ−０９０の製造》
【化２０８】
2014185149.tif 000234
【０５２６】
４−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−３，５−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ−０９０）の合成。Ｉ−１７１（１０２ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）／１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（０．０９８ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）及び４オングストロームモレキュラーシーブス（２００ｍｇ）を添加して、反応物を３時間還流撹拌した。熱懸濁液を濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出して、抽出液を合わせた。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、Ｐ−０９０（６４．５ｍｇ，収率５１％）を黄赤色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９７．６％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝４２０．１（Ｍ＋１）．
《実施例１８４．Ｐ−１０１の製造》
【化２０９】
2014185149.tif 000235
【０５２７】
２−［４−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド（Ｐ−１０１）の合成。Ｐ−０８７（２１２ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）／メタノール（５ｍＬ）溶液に、アンモニア（７Ｍ／メタノール，０．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を真空下に濃縮して、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。反応物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。得られた固体をジクロロメタン（１ｍＬ）／ヘキサン（１０ｍＬ）で摩砕して、Ｐ−１０１（８５．８ｍｇ，収率４４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３１−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９８．２％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３９５．１（Ｍ＋１）．
【化２１０】
2014185149.tif 000236
《実施例１８５．Ｐ−１１５の製造》
【０５２８】
３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（Ｉ−１７２）の合成。水（６ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）中の５−ホルミル−２−メトキシフェニルボロン酸（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（０．９７ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）、固体炭酸カリウム（１．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。黒色混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を活性炭で脱色し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空下に２０ｍＬまで濃縮した。溶液を、ヘキサン／酢酸エチル（１１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１７２（６２０ｍｇ，収率３９％）を白色固体として得た。
【０５２９】
［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メトキシ−フェニル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノール（Ｉ−１７３）の合成。ポジティブな窒素雰囲気下にある１−メチルピラゾール（１２３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴中で０℃まで冷却した。撹拌している溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン，０．８０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌して、Ｉ−１７２（２９２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を更に２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、Ｉ−１７３（２２０ｍｇ，収率５９％）を黄色固体として得た。
【０５３０】
５−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メトキシ−ベンジル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ−１１５）の合成。Ｉ−１７３（１８７ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（０．５０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：２  ヘキサン／酢酸エチル）及びシリカゲル予備薄層クロマトグラフィー（２０：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、Ｐ−１１５（２９．９ｍｇ，収率１７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３５９．１（Ｍ＋１）．
《実施例１８６．Ｐ−２０１の製造》
【化２１１】
2014185149.tif 000237
【０５３１】
５−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｐ−２０１）の合成。キシレン（３ｍＬ）中のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−ボロン酸（１０８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、Ｉ−１７４（１５８ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）トリフェニルホスフィンジクロリド（３５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）、及び１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１５０℃で２４時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン／酢酸エチル）により、次いでシリカゲル予備薄層クロマトグラフィー（５：１  ジクロロメタン／アセトン）により精製して、Ｐ−２０１（１３．４ｍｇ，収率７％）を得た。
【０５３２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．６４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．６３−６．９４（ｍ，７Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９９％純度．ＡＰＣＩ（−）＝３２１．１（Ｍ−３７）．
《実施例１８７．Ｐ−３０６の製造》
【化２１２】
2014185149.tif 000238
【０５３３】
５−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン（Ｐ−３０６）の合成。Ｉ−１７６（２７７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）／ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応物を真空下に濃縮して、ガム状白色固体を得た。粗製物質を１，２−ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）に溶解して、臭化シアン（２１２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈して、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲル予備薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、Ｐ−３０６（６４．２ｍｇ，収率３０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９７．１％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３１６（Ｍ）．
《実施例１８８．Ｐ−３９３の製造》
【化２１３】
2014185149.tif 000239
【０５３４】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−３−オール（Ｐ−３９３）の合成。ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中のＩ−１７７（７２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（４４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈して、ジエチルエーテル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を濃縮し、粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、Ｐ−３９３（７３．３ｍｇ，収率９２％）をクリーム白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，４Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ＝１００％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝４００（Ｍ）．
《実施例１８９．Ｐ−３９７の製造》
【化２１４】
2014185149.tif 000240
【０５３５】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキシ−ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素（Ｐ−３９７）の合成。Ｐ−３５６（８２．７ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）／ジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を、過酢酸（３２重量％，０．０６ｍＬ，０．３００ｍｍｏｌ）と共に室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１９：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、Ｐ−３９７（２７．６ｍｇ，収率３２％）を得た。
【０５３６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１２（ｔ，３Ｈ）３．１７−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），６．６４−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ＝１００％純度．ＡＰＣＩ（−）＝４２８．１（Ｍ−２）．
《実施例１９０．Ｐ−３９８の製造》
【化２１５】
2014185149.tif 000241
【０５３７】
［５−（３’−シアノ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル（Ｐ−３９８）の合成。Ｉ−１７８（１６６ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン溶液を、０℃まで冷却した。反応物に、ピリジン（０．０８ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１０分間撹拌した。溶液に、クロロギ酸エチル（０．０９ｍｍｏｌ，１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、黄色懸濁液を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）の添加後、反応物を放置して、底に沈んだ固体を濾過により集めた。固体をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に懸濁し、濾過して、Ｐ−３９８（１４．６ｍｇ，収率７．２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９４．０％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝４０６．１（Ｍ＋１）．
《実施例１９１．Ｐ−４０５−ＨＣｌの製造》
【化２１６】
2014185149.tif 000242
【０５３８】
１−［５−（３’−シアノ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素塩酸塩（Ｐ−４０５−ＨＣｌ）の合成。ピリジン（０．５ｍＬ）中のＩ−１７８（１６６ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸エチル（０．２ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液に、水（５ｍＬ）を添加して、反応物を１時間撹拌した。生じた固体を濾過し、テトラヒドロフラン及び水で摩砕して、残渣を得た。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、不純なＰ−４０５（１３１ｍｇ，収率６５％）を得た。物質全体をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）に懸濁して、４Ｎ塩化水素／ジオキサン（０．７５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。更に塩化水素溶液を添加した（２．２５ｍＬ，９ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で一晩撹拌しておいた。沈殿を濾過し、乾燥して、Ｐ−４０５−ＨＣｌ（５２．５ｍｇ，収率２４％）を得た。
【０５３９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．９２（ｍ，５Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝４０５．１（Ｍ＋１）．
《実施例１９２．Ｐ−４０６の製造》
【化２１７】
2014185149.tif 000243
【０５４０】
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン（Ｐ−４０６）の合成。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＩ−１７７（６５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−メチル−３−ピロリジノール（０．０３９ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０重量％分散液，２９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。いったんガス発生が止んだら、反応物を８０℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３ｘ２ｍＬ）で抽出し、１Ｍ塩酸水溶液の添加により水層のｐＨをｐＨ７に調整して、水性混合物を再び酢酸エチル（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、Ｐ−４０６（４６．８ｍｇ，収率６１％）を高粘度淡黄色油状物として得た。
【０５４１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．０３−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，３Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００％純度．ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２８．１（Ｍ＋Ｈ）．
《実施例１９３．Ｐ−４１７の製造》
【化２１８】
2014185149.tif 000244
【０５４２】
２’−フルオロ−３’−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルメチル］−６’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル（Ｐ−４１７）の合成。ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＩ−１７７（６１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びアゼチジン−３−オール塩酸塩（４０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、固体炭酸カリウム（４８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加して、そのあと淡黄色溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌して、得られた沈殿を濾過により集めた。粗製物を、ジクロロメタン／ジエチルエーテル／ヘキサンでの摩砕により精製して、Ｐ−４１７（２６ｍｇ，収率３９％）を白クリーム色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６８−３．７４（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ＝１００％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３９１．１（Ｍ＋１）．
《実施例１９４．Ｐ−５１３の製造》
【化２１９】
2014185149.tif 000245
【０５４３】
１−エチル−３−｛５−［２−フルオロ−６−メトキシ−３’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−尿素（Ｐ−５１３）の合成。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＰ−４０５（４０５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３２５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（３７４ｍｇ，７．００ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１９：１〜４：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、Ｐ−５１３（１１．５ｍｇ，収率２．５％）をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０５−１．１０（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９５．９％収率．ＡＰＣＩ（＋）＝４４８．１
《実施例１９５．Ｐ−４５６の製造》
【化２２０】
2014185149.tif 000246
【０５４４】
５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−フルオロ−ピリジン（Ｐ−４５６）の合成。トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（２．５ｍＬ）中のＩ−３３（８２４ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（３５２ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）、及びパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１４４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、高圧窒素雰囲気下に８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、Ｐ−４５６（６９５ｍｇ，収率７８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９７．４％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３４６（Ｍ）
《実施例１９６．Ｐ−４５７の製造》
【化２２１】
2014185149.tif 000247
【０５４５】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−３−オール（Ｐ−４５７）の合成。ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のアゼチジン−３−オール（５６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６０重量％分散液，３３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、ガス発生が止むまで撹拌した。撹拌２分後、Ｐ−４５６（９７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１４０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２  ヘキサン／酢酸エチル、続いて９：１  ジクロロメタン／メタノール）及び酢酸エチル及びヘキサンでの摩砕により精製して、Ｐ−４５７（２２．２ｍｇ，１９．９％収率）をクリーム色固体として得た。
【０５４６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６１（ｄｄ，２Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４７−４．６０（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９８．５％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３９９（Ｍ）．
【０５４７】
反応工程式４７．
【化２２２】
2014185149.tif 000248
《実施例１９７．Ｐ−５２２の製造》
【０５４８】
１−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｐ−５２２）の合成。エタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及び１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中のＩ−１７９（３２８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、及び３−クロロフェニルボロン酸（３１３ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素気流で１５分間脱気した。混合物に、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）を添加して、反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で塩基性化し、水（１５ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空下に濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１〜１：１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、Ｐ−５２２（３１０ｍｇ，収率８２％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．９０（ｓ，３Ｈ），７．３６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ＝９６．１％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３８０（Ｍ）．
《実施例１９８．Ｐ−５２４の製造》
【０５４９】
３−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（Ｐ−５２４）の合成。エタノール（５７７ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＰ−５２２（３１０ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。溶液に、塩化スズ（ＩＩ）水和物（９００ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を８０℃で３時間撹拌した。次いで反応物を室温まで冷却して、真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、Ｐ−５２４（５５．３ｍｇ，収率１９％）をオフホワイト色固体として得た。
【０５５０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８６（ｓ，３Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９３．９％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３８０（Ｍ）．
《実施例１９９．Ｐ−５２９の製造》
【０５５１】
１−［３−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−エチル−尿素（Ｐ−５２９）の合成。ピリジン（０．２ｍＬ）中のＰ−５２４（３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸エチル（０．０４ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２ｍＬ）で抽出して、抽出液を合わせた。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、酢酸エチル及びジエチルエーテルでの摩砕により精製して、Ｐ−５２９（１９．０ｍｇ，収率４５％）をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．９６−６．０９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ＝９４．１７％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝４２１．１（Ｍ）．
《実施例２００．Ｐ−４７３の製造》
【化２２３】
2014185149.tif 000249
【０５５２】
［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミン（Ｐ−４７３）の合成。ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１８５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％分散液，６６ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌２分後、Ｐ４５６（１９４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を２４０℃及び１５バールのマイクロ波反応器中で１０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）で洗浄して、水層を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｐ−４７３（８０．７ｍｇ，収率３９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９６（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ＝９６．９％純度．ＡＰＣＩ（＋）＝３７１．１（Ｍ）．
《実施例２０１．Ｐ−０２９の製造》
【化２２４】
2014185149.tif 000250
【０５５３】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｐ−０２９）の合成。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１５．６ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下に１５分間撹拌しておいた。懸濁液に、２−ピロリドン（５５．５ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を窒素雰囲気下に室温で１５分間撹拌しておいた。反応物に、Ｉ−７０（２００ｍｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を窒素雰囲気下に周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出して、層（複数）を分離した。有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、水（３ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。生成物を、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル予備プレート上での分離により精製して、Ｐ−０２９（１０８ｍｇ，収率５３％）を黄色ガム状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ＝９３．９％純度．ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３２７．７（Ｍ＋１）．
《実施例２０２．Ｐ−０３４の製造》
【化２２５】
2014185149.tif 000251
【０５５４】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−イミダゾリジン−２−オン（Ｐ−０３４）の合成。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１６０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、２−イミダゾリドン（１０４ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、及びＩ−７０（１５０ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩８０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加して、層（複数）を分離した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｘ３０ｍＬ）、水（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。粗生成物を、シリカゲル予備ＴＬＣにより精製して、Ｐ−０３４（３０．２ｍｇ，収率２０％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．５Ｈｚ，Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ＝８６．３％純度．ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３２８．３（Ｍ＋１）．
《実施例２０３．Ｐ−０３５の製造》
【化２２６】
2014185149.tif 000252
【０５５５】
２−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド（Ｐ−０３５）の合成。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１１．７ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下に５分間撹拌した。懸濁液に、窒素雰囲気下に１，４−ブタンスルタム（６６．１ｍｇ，０．４８９ｍｎｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物に、Ｉ−７０（１５０ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を窒素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲル予備ＴＬＣにより精製して、Ｐ−０３５（９９．４ｍｇ；収率５７％）をオフホワイト色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９８．９％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝３７６．１（Ｍ）．
《実施例２０４．Ｐ−０３６の製造》
【化２２７】
2014185149.tif 000253
【０５５６】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２，５−ジオン（Ｐ−０３６）の合成。ピロリジン−２，５−ジオン（６７．２ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１６．３ｍｇ，０．６７９ｍｍｏｌ）を添加して、ガス発生が止むまで、反応物を窒素雰囲気下に１５分間撹拌した。反応物に、Ｉ−７０（１００ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を窒素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、水性洗浄液を合わせた。水性洗浄液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出して、有機抽出液を合わせた。合わせた抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。得られた黄色油状物をジクロロメタンで溶離するシリカ予備ＴＬＣにより精製して、Ｐ−０３６（６８．６ｍｇ；収率６５％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３４１．４（Ｍ＋１）．ＬＣＭＳ＝９７．５％純度．
《実施例２０５．Ｐ−０４５の製造》
【化２２８】
2014185149.tif 000254
【０５５７】
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（Ｉ−１８１）の合成。無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２８．８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下に室温で５分間撹拌した。反応物に、窒素雰囲気下に２−ピロリドン（１０２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１０分間撹拌した。そのあとＩ−４２（３２０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機物質を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｘ３０ｍＬ）、水（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、Ｉ−４２（２４３ｍｇ）を得、これを精製せずに用いた（was taken on）。
【０５５８】
１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（Ｐ−０４５）の合成。１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のＩ−４２（２３０ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸（２０１ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流で３０分間脱気して、そのあとビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８．４ｍｇ，０．０４０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に添加した。脱気を５分間継続し、続いて更に１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下に一晩撹拌しながら８０℃に加熱した。反応が完了まで進行しなかったので、更にベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸（２０１ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８．４ｍｇ，０．０４０５ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を８０℃で５時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈して、ブライン（２ｘ４０ｍＬ）、水（４ｘ４０ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、残渣を得た。この物質を、１０％メタノール／ジクロロメタン続いて１０％アセトン／ジクロロメタンで溶離する、複数回展開のシリカゲル予備プレート薄層クロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−０４５（２１．３ｍｇ，収率８．１％）を黄色シロップとして得た。
【０５５９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３２６．７（Ｍ＋１）．
【０５６０】
反応工程式４８．
【化２２９】
2014185149.tif 000255
《実施例２０６．Ｐ−０５３の製造》
【０５６１】
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２，５−ジオン（Ｉ−１８２）の合成：無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５６．２ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下に５分間撹拌した。懸濁液に、ピロリジン−２，５−ジオン（２３１ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を添加して、得られたスラリーを５分間撹拌した。撹拌後、Ｉ−１０９（５００ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に添加し、反応物を窒素雰囲気下に周囲温度で１７．５時間撹拌しておいてから、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（４ｘ５０ｍＬ）、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去して、５３２．８ｍｇのＩ−１８２を黄色粉末として収率８４％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）ｄ：７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６９（ｓ，２Ｈ），３．８７０（ｓ，３Ｈ），２．７１０（ｓ，４Ｈ）．
【０５６２】
１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２，５−ジオン（Ｐ−０５３）の合成。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＩ−１８２（３００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸（１８３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流で１０分間脱気した。そのあとトリフェニルホスフィン（５２．７ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）、固体炭酸カリウム（４１７ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）及びエタノール／水混合物（１：１，１ｍＬ）を、窒素雰囲気下に添加した。反応物を窒素雰囲気下に５分間撹拌し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２．６ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を窒素雰囲気下に１９時間８０℃に加熱した。溶媒を真空下に除去し、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、層（複数）を分離して、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（３ｘ３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を除去した。残渣を、１０％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲル上でクロマトグラフを行ない、１５３．７ｍｇのＰ−０５３を黄色粉末として収率４５％で得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ＝９１．２％．ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３４０．３（Ｍ＋１）．．
【０５６３】
反応工程式４９．
【化２３０】
2014185149.tif 000256
《実施例２０７．Ｉ−１８６の製造》
【０５６４】
４−フルオロ−４’−メトキシジフェニルメタン（Ｉ−１８４）の合成。４−フルオロフェニルボロン酸（６．７０ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）、粉末の固体リン酸カリウム（１３．６ｇ，６３．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６８ｍｇ，０．６３９ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下にトルエン（１００ｍＬ）中で撹拌した。１５分間撹拌しながら、窒素を流し、そのあと窒素雰囲気下に４−（クロロメチル）アニソール（５．００ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を一晩８０℃に加熱した。更に酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を、８０℃で更に６時間撹拌した。反応が完了しなかったので、第３部分の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４４ｍｇ，０．６３９ｍｍｏｌ）及び更にトリフェニルホスフィン（３３６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈して、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ３００ｍＬ）、水（３ｘ３００ｍＬ）、及びブライン（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭上で脱色し、濾過して、溶媒を除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンＲｆ＝０．３１）により精製して、２．５０ｇのＩ−１８４を透明油状物として収率３６％で得、これを更に精製せずに用いた（was taken on）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１３−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．９７６−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０５６５】
２−ブロモ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メトキシ−ベンゼン（Ｉ−１８５）の合成。２１％（ｗ／ｖ）硝酸水溶液（８．３２ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）中の臭化カリウム（１．６５ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）、並びに１，２−ジクロロエタン（１６ｍＬ）中の４−フルオロ−４−メトキシジフェニルメタン（Ｉ−１８４，１．５０ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムクロリド（５７．７ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）の二相性溶液を、室温で一晩撹拌してから、赤色懸濁液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。水層を除去して、有機層を炭酸カリウム水溶液（２％ｗ／ｖ，３ｘ５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。反応物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン，Ｒｆ＝０．３９）により精製して、１．２４ｇのＩ−１８５を黄色油状物として収率６０％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ：７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６７（ｓ，５Ｈ）ｐｐｍ．
【０５６６】
２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（Ｉ−１８６）の合成。２−ブロモ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メトキシ−ベンゼン（Ｉ−１８５，５００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を通して、窒素気流を１５分間吹き込んだ。そのあと窒素雰囲気下に固体酢酸カリウム（４９９ｍｇ，５．０８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３８ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、及びビス（ピノコレート）ジボロン（５１６ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間８５℃に加熱した。反応物を室温まで冷却して、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。廃触媒を除去するために二相性懸濁液を２回濾過して、分離した。有機抽出液を水（３ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、活性炭上で脱色し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％アセトン／ヘキサン，Ｒｆ＝０．１０）により精製して、４１９．８ｍｇのＩ−１８６を無色油状物として収率７２％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ：７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３４１．３（Ｍ−１），５００．７（Ｍ＋１５９）．
《実施例２０８．Ｉ−１８７の製造》
【化２３１】
2014185149.tif 000257
【０５６７】
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ボラン酸（boranic acid）（Ｉ−１８７）の合成：ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．１５ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）／無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に、−７８℃まで冷却した。５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１８０ｍｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）／ジエチルエーテル（０．８０ｍＬ）を添加し、反応物を、−７８℃で１時間撹拌し、続いて窒素雰囲気下にホウ酸トリイソプロピル（０．３７ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度まで暖まるままにしながら、反応物を１．５時間撹拌しておいた。反応物を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）中に注ぎ、撹拌し、濃塩酸水溶液を滴下してｐＨ〜１に調整してから、生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、１４０．２ｍｇのＩ−１８７を褐色固体として得、これを更に精製せずに用いた（was taken on）。
【０５６８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０５６９】
反応工程式５０
【化２３２】
2014185149.tif 000258
《実施例２０９．Ｐ−１３１及びＰ−１３２の製造》
【化２３３】
2014185149.tif 000259
【０５７０】
（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｉ−１８８）の合成。（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン（１．０ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．５７ｇ，１０．４２ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（０．８９ｇ，１３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で４時間撹拌して、その後、４ｍＬの水を添加した。層（複数）を分離して、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１．９１ｇのＩ−１８８を無色油状物として収率９６％で得た。
【化２３４】
2014185149.tif 000260
【０５７１】
（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｉ−１８９）の合成。
Ｉ−１８９は、（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オンから出発して、Ｉ−１８８の場合のやり方と類似のやり方で製造した。１．９１ｇのＩ−１８９を無色油状物として９６％で得た。
【化２３５】
2014185149.tif 000261
【０５７２】
（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｉ−１９０）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−１８８（０．２８ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）を添加して、溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（６５ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。０℃まで冷却後、Ｉ−７０（０．４０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１８時間撹拌して、その後、５ｍＬの水を添加した。生成物を酢酸エチル（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー精製により、４７６ｍｇのＩ−１９０を無色油状物として収率８３％で得た。
【化２３６】
2014185149.tif 000262
【０５７３】
（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｉ−１９１）．Ｉ−１９１は、Ｉ−１８９から出発して、Ｉ−１９０の場合のやり方と類似のやり方で製造した。４６２ｍｇのＩ−１９１を無色油状物として収率８０％で得た。
【化２３７】
2014185149.tif 000263
【０５７４】
（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｐ−１３１）の合成。撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−１９０（０．４５ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加して、溶液を０℃まで冷却した。ＴＢＡＦ（１．４ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ，１．０Ｍ／ＴＨＦ）を添加して、反応物を０℃で３０分間撹拌した。２ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び２ｍＬの水を添加して、生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、１０〜２５％アセトン／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０７ｍｇ（９０％）のＰ−１３１を無色半固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，３５７．１（ＡＰＣＩ＋）．
【化２３８】
2014185149.tif 000264
【０５７５】
（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｐ−１３２）の合成。Ｐ−１３２は、Ｉ−１９１から開始する以外は、Ｐ−１３１の場合のやり方と同様のやり方で製造した。３１０ｍｇ（９１％）のＰ−１３２を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，３５７．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２１０．Ｐ−１５５及びＰ−１５６の製造》
【化２３９】
2014185149.tif 000265
【０５７６】
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチルエステル（Ｉ−１９２）の合成。撹拌子を備え、０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）を有する２０ｍＬバイアル中に、Ｐ−１３１（０．２５ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（０．１６ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、１０％アセトン／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３４０ｍｇ（９５％）のＩ−１９２を無色油状物として得た。
【化２４０】
2014185149.tif 000266
【０５７７】
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチルエステル（Ｉ−１９３）の合成。Ｉ−１９３は、Ｐ−１３２から開始する以外は、Ｉ−１９２の場合のやり方と同様のやり方で製造した。２９０ｍｇ（９２％）のＩ−１９３を無色油状物として得た。
【化２４１】
2014185149.tif 000267
【０５７８】
（Ｓ）−５−アジドメチル−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｉ−１９４）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−１９２（０．３３ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、及びＮａＮ３（６３ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。５ｍＬの水を添加して、生成物をジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４ｘ５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．２４ｇ（９７％）のＩ−１９４を無色油状物として得た。
【化２４２】
2014185149.tif 000268
【０５７９】
（Ｒ）−５−アジドメチル−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｉ−１９５）の合成。Ｉ−１９５は、Ｉ−１９３から開始する以外は、Ｉ−１９４の場合のやり方と同様のやり方で製造した。Ｉ−１９５（０．２０ｇ，９６％）を無色油状物として得た。
【化２４３】
2014185149.tif 000269
【０５８０】
（Ｓ）−５−アミノメチル−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｐ−１５５）の合成。撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−１９４（０．２４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、及びＰＰｈ３（０．５０ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌して、その後、１ｍＬの水を添加した。室温でもう２日間撹拌後、ＴＨＦを減圧下に除去した。水性物質がｐＨ＝１になるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加してから、溶液をジクロロメタン（３ｘ３ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１１に塩基性化し、生成物をジクロロメタン（３ｘ３ｍＬ）で抽出して、濃縮した。残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６４ｍｇ（７３％）のＰ−１５５を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，３５６．１（ＡＰＣＩ＋）．
【化２４４】
2014185149.tif 000270
【０５８１】
（Ｒ）−５−アミノメチル−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｐ−１５６）の合成。Ｐ−１５６は、Ｉ−１９５から開始する以外は、Ｐ−１５５の場合のやり方と同様のやり方で製造した。Ｐ−１５６（８０ｍｇ，４３％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，３５６．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２１１．Ｐ−１３５の製造》
【化２４５】
2014185149.tif 000271
【０５８２】
２−フルオロ−５−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（Ｉ−１９６）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−７０（０．３０ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２０３ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４０ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びエタノール（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、Ｎ２ガスを１０分間バブリングした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加して、Ｎ２を更に５分間バブリングした。バイアルに蓋をして、反応物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、５ｍＬの水及び５ｍＬの酢酸エチルを添加した。層（複数）を分離して、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣を、１０％アセトン／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０７ｍｇ（５６％）のＩ−１９６を無色油状物として得た。
【化２４６】
2014185149.tif 000272
【０５８３】
フルオロ−５−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−メタノール（Ｐ−１３５）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−１９６（１１２．３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び４ｍＬの乾燥ＴＨＦを添加した。溶液を０℃まで冷却して、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．７１ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ，１．０Ｍ溶液／ヘキサン）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、続いて水（５ｍＬ）を添加した。水溶液を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。生成物を、１０％アセトン／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５３ｍｇ（５１％）のＰ−１３５を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｓ，２Ｈ）４．７３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）６．９１−７．０２（ｍ，２Ｈ）７．０６−７．２１（ｍ，３Ｈ）７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，３６７．１（ＡＰＣＩ−）．
《実施例２１２．Ｐ−１５３及びＰ−１５４の製造》
【化２４７】
2014185149.tif 000273
【０５８４】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−１９７）及び１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−１９８）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−７０（０．３０ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１２ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。反応物に、１０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬの水を添加して、層（複数）を分離した。水層を１０ｍＬのジクロロメタンで抽出して、合わせた有機層を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン部分を濃縮し、まず０〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて１０％アセトン／ジクロロメタンを用いる分取ＴＬＣにより精製した。７２．４ｍｇ（２１％）のＩ−１９７及び９１．１ｍｇ（２７％）のＩ−１９８を淡黄色油状物として得た。
【化２４８】
2014185149.tif 000274
【０５８５】
［３−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（Ｐ−１５３）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−１９８（８５．５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及び５ｍＬの乾燥ＴＨＦを添加した。溶液を０℃まで冷却して、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．７０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ，１．０Ｍ溶液／ヘキサン）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、続いて３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ及び５ｍＬの酢酸エチルを添加した。層（複数）を分離して、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。残渣を、５０％アセトン／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５２．２ｍｇ（６６％）のＰ−１５３を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）５．１３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）６．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９９．９％，３４０．１（ＡＰＣＩ＋）
【化２４９】
2014185149.tif 000275
【０５８６】
［１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（Ｐ−１５４）の合成。Ｐ−１５４は、Ｉ−１９７から開始する以外は、Ｐ−１５３の場合のやり方と同様のやり方で製造した。Ｐ−１５４（４５．０ｍｇ，７１％）を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）４．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９９．９％，３４０．１（ＡＰＣＩ＋）．
【０５８７】
一般反応工程式５１．
【化２５０】
2014185149.tif 000276
《実施例２１３．Ｐ−１４０の製造》
【化２５１】
2014185149.tif 000277
【０５８８】
１−［５’−（４−フルオロ−ベンジル）−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−エタノン（Ｐ−１４０）の合成。１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中のＩ−１８５（１５０ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）及び３−アセチルフェニルボロン酸（９１．７ｍｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）の溶液を通して、窒素気流を１５分間バブリングし、続いてエタノール：水（１：１，１ｍＬ）を添加した。窒素気流を１０分間継続し、固体炭酸カリウム（２１０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６．８ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．４ｍｇ，０．０５０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に加熱して、一晩撹拌しながら加熱した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、２回濾過して、分離した。有機抽出液を水（３ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。反応物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン，Ｒｆ＝０．１０（１０％酢酸エチル／ヘキサンにおいて））により精製して、Ｐ−１４０（８８．０ｍｇ，収率５２％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：７．９８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９８．５％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３３５．１（Ｍ＋１）．
《実施例２１４．Ｐ−１４１の製造》
【化２５２】
2014185149.tif 000278
【０５８９】
２，２−ジフルオロ−５−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−フェニル］−ベンゾ［１，３］ジオキソール（Ｐ−１４１）の合成。１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中のＩ−１８５（１１４ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）及びＩ−１８７（１４０ｍｇ，０．６９３ｍｍｏｌ）の溶液を通して、窒素気流を２０分間バブリングし、続いてエタノール及び水の溶液（１：１，０．７５ｍＬ）を添加して、窒素気流を５分間継続した。反応物に、窒素雰囲気下に固体炭酸カリウム（１６０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０．２ｍｇ，０．０７７０ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．６ｍｇ，０．０３８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に加熱して、この温度で一晩撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解し、二相性溶液を濾過して、２層を分離した。水性洗浄液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液を水（３ｘ５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭で脱色し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％アセトン／ジクロロメタン，Ｒｆ＝０．４０（１０％アセトン／ジクロロメタンにおいて））、続いて予備シリカＴＬＣ（２．５％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、Ｐ−１４１（９６．８ｍｇ，収率６８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１７９（ｍ，５Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３７１．８（Ｍ−１），３５３．０（Ｍ−１９）．
《実施例２１５．Ｐ−１５１の製造》
【化２５３】
2014185149.tif 000279
【０５９０】
５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−３’−メチルスルファニル−ビフェニル（Ｐ−１５１）の合成。Ｐ−１５１は、Ｐ−１４１について記載したものと同じ条件を用いて、Ｉ−１８５（１６０ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）及び３−メチルスルファニルフェニルボロン酸（１００ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）から合成した。反応バイアルに、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、二相性溶液を濾過して、層（複数）を分離した。有機抽出液を水（３ｘ５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％アセトン／ヘキサン）、続いて予備シリカゲルＴＬＣ（２．５％アセトン／ヘキサン）により精製して、Ｐ−１５１（４７．６ｍｇ，収率２６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３５−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ＝９９．４％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３３８．１（Ｍ）．
《実施例２１６．Ｐ−１７０の製造》
【化２５４】
2014185149.tif 000280
【０５９１】
１−［５’−（４−フルオロ−ベンジル）−４，２’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル］−エタノン（Ｐ−１７０）の合成。１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中のＩ−１８６（１５０ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）及び１−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エタノン（１１０ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）の溶液を通して、窒素気流を１０分間バブリングし、続いてエタノール及び水の溶液（１：１，１ｍＬ）を添加した。窒素バブリングを５分間継続し、窒素雰囲気下に酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．８ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２３．０ｍｇ，０．０８７７ｍｍｏｌ）、及び固体炭酸カリウム（１８１ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を窒素雰囲気下に８０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下に除去して、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機溶液を水（３ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を真空下に除去した。残渣を、２つのシリカゲル予備ＴＬＣプレート（１０％酢酸エチル／ヘキサン（２回展開）、続いて５％アセトン／ヘキサン（６回展開））により精製して、Ｐ−１７０（４３．０ｍｇ，収率２７％）を橙色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０７（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３６５．１（Ｍ＋１）．
【０５９２】
一般反応工程式５２．
【化２５５】
2014185149.tif 000281
《実施例２１７．Ｐ−１６２の製造》
【０５９３】
２−ブロモ−４−ブロモメチル−１−メトキシ−ベンゼン（Ｉ−４２）の合成。１Ｌ丸底フラスコ中に、４−メトキシベンジルクロリド（１９．７ｇ，１２５．８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（４００ｍＬ）、及びＢｒ２（９．１ｍＬ，１７７．５ｍｍｏｌ，５分間かけて１滴ずつ）を添加した。褐色溶液を室温で２０時間撹拌し、次いで１０％（ｗ／ｖ）ＮａＨＳＯ３水溶液（２０００ｍＬ）中に注いだ。室温で３０分間撹拌後、粗いガラスフリットを通して、白色固体を濾過して、固体を水（４ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空デシケーター中１６時間乾燥した。Ｉ−４２（２４．５ｇ，７４％）を白色固体として得た。
【化２５６】
2014185149.tif 000282
【０５９４】
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（Ｉ−１８１）の合成。乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコ中に、ピロリジン−２−オン（０．２０ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加して、溶液を０℃まで冷却した。ＮａＨ（１１０ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。Ｉ−４２（０．５０ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出後、合わせた有機層を水（４ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、１０％アセトン／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４８２ｍｇ（８０％）のＩ−１８１を淡黄色油状物として得た。
【化２５７】
2014185149.tif 000283
【０５９５】
１−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｐ−１６２）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−１８１（９５．５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びエタノール（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、Ｎ２ガスを１０分間バブリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加して、Ｎ２を更に５分間バブリングした。バイアルに蓋をして、反応物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、５ｍＬの水及び５ｍＬの酢酸エチルを添加した。層（複数）を分離して、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を、１０％アセトン／ジクロロメタンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、３８．９ｍｇ（４１％）のＰ−１６２を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）３．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．４３（ｓ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，２８２．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２１８．Ｐ−１８４の製造》
【化２５８】
2014185149.tif 000284
【０５９６】
１−（６，３’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｐ−１８４）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−１８１（０．２１ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．１１ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３１ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びエタノール（０．５ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、Ｎ２ガスを１０分間バブリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を通して、Ｎ２を更に５分間バブリングした。反応物をＮ２雰囲気下に８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、５ｍＬの水及び５ｍＬの酢酸エチルを添加した。層（複数）を分離して、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣を、１０％アセトン／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０．２ｍｇ（１７％）のＰ−１８４を褐色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）３．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．４３（ｓ，２Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，３１２．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２１９．Ｐ−５０３の製造》
【化２５９】
2014185149.tif 000285
【０５９７】
１−（６−ヒドロキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｐ−５０３）の合成。撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｐ−０２９（３２４．５ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却して、ＢＢｒ３（３．０ｍＬ，２．９８ｍｍｏｌ，１．０Ｍ／ジクロロメタン）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで水を添加した。層（複数）を分離して、水層をジクロロメタン（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。固体をエーテルで摩砕して、２８４．４ｍｇ（９２％）のＰ−５０３を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．９０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．２６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）４．３２（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）９．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９８．４％，３１３．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２２０．Ｐ−１８８の製造》
【化２６０】
2014185149.tif 000286
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピペリジン−２−オン（Ｐ−１８８）の合成。撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中に、２−ピペリドン（８８ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＮａＨ（４２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を室温で１０分間撹拌した。Ｉ−７０（２６１ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物に、１０ｍＬのＨ２Ｏを添加して、ＴＨＦをロータリーエバポレーターにより除去した。生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣を、５〜１０％アセトン／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０１ｍｇ（７３％）のＰ−１８８を淡黄色半固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４０−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．０，１５５．９，１４８．２，１４０．１，１３５．８，１３０．７，１３０．３，１２９．９，１２９．０，１２８．３，１２４．７，１２２．０，１１１．７，５５．９，４９．６，４７．４，３２．６，２３．４，２１．５ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，３４１．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２２１．Ｐ−１９２の製造》
【化２６１】
2014185149.tif 000287
【０５９８】
２−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル）−１−メトキシ−ベンゼン（Ｉ−１９９）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−４２（０．５０ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）、４−フルオロチオフェノール（０．２７ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及びＴＥＡ（０．４３ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、１５％アセトン／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１９９を得、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【化２６２】
2014185149.tif 000288
【０５９９】
５−（４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル）−２−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル（Ｉ−２００）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−１９９（０．４０ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（０．２０ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５１ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１８時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過して、濃縮した。残渣を、１０％アセトン／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、次いで１２％アセトン／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、続いて１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いる分取層クロマトグラフィー（preparative layer chromatography）により精製して、１０２ｍｇ（２３％）のＩ−２００を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝３６９．０（ＡＰＣＩ−）．
【化２６３】
2014185149.tif 000289
【０６００】
５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル（Ｉ−２０１）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−２００（３８．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及びｍＣＰＢＡ（４５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加した。生成物を、ジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出し、次いで濃縮した。３５％アセトン／ヘキサンを用いる分取層クロマトグラフィーにより精製して、１８．３ｍｇ（４４％）のＩ−２０１を無色半固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，４０１．０（ＡＰＣＩ−）
【化２６４】
2014185149.tif 000290
【０６０１】
５−（４−フルオロ−ベンゼンスルフィニルメチル）−２−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル（Ｐ−１９２）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−２００（３５．５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、氷ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ２（１．１ｍＬ，０．０９６ｍｍｏｌ，０．０８８Ｍ溶液／ＡｃＯＨ））を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及び１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨをｐＨ＝１０まで添加した。生成物をジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、次いで濃縮した。３５％アセトン／ヘキサンを用いる分取層クロマトグラフィーにより精製して、２１．０ｍｇ（５７％）のＰ−１９２を無色半固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，３８６．０（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２２２．Ｐ−１９５の製造》
【化２６５】
2014185149.tif 000291
【０６０２】
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−２０２）の合成。撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−４２（２．５９ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−ニコチノニトリル（９８５ｍｇ，８．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４９ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（３０ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で２０時間撹拌し、次いで室温まで冷却して、濾過した。濾液を濃縮し、得られた淡ピンク色固体を４０ｍＬのエーテルで摩砕して、５２９ｍｇ（２０％）のＩ−２０２を白色固体として得た。
【化２６６】
2014185149.tif 000292
【０６０３】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｐ−１９５）の合成。撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−２０２（５１０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（０．４０ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６６ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加して、懸濁液をＮ２で５分間脱気した。これに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＨ２Ｏを添加して、生成物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。得られた固体をエーテル（２ｘ２５ｍＬ）で摩砕して、３９１ｍｇ（６８％）のＰ−１９５を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９３．４％，３６２．６（ＥＳＩ＋）．
《実施例２２３．Ｐ−１９６の製造》
【化２６７】
2014185149.tif 000293
【０６０４】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボニトリル（Ｐ−１９６）の合成。撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−７０（２．７６ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−イソニコチノニトリル（９３４ｍｇ，７．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３６ｇ，１７．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（３０ｍＬ）を添加した。懸濁液を、８０℃で１８時間撹拌し、次いで室温で２日間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮し、得られた固体をエーテルで摩砕して、２．１２ｇ（７５％）のＰ−１９６を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９６．１％，３６１．０（ＡＰＣＩ−）．
《実施例２２４．Ｐ−２０７の製造》
【化２６８】
2014185149.tif 000294
【０６０５】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸アミド（Ｐ−２０７）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｐ−１９６（１３２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化して、生成物を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をもとの容積の半分まで濃縮して、５ｍＬのヘキサンを添加した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、エーテルで摩砕して、２９．８ｍｇ（２２％）のＰ−２０７を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：３８０．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２２５．Ｐ−２０８の製造》
【化２６９】
2014185149.tif 000295
【０６０６】
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−１３５）の合成。撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−４２（３．０ｇ，１１．４１ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−ピリジン−２−オール（１．６０ｇ，１１．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．４７ｇ，２５．１０ｍｍｏｌ）、及び３０ｍＬのＤＭＥを添加した。反応物を８０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却して、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体を５０ｍＬのエーテルで摩砕して、３．０１ｇ（７８％）のＩ−１３５を黄色固体として得た。
【化２７０】
2014185149.tif 000296
【０６０７】
５−アミノ−１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−２０３）の合成。撹拌子を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−１３５（１．９３ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）、７５ｍＬのＭｅＯＨ、及び４００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。懸濁液をＨ２雰囲気下に１時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過して、濃縮した。残渣に、３０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加して、反応物をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。水性部分を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０まで塩基性化し、次いでジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、８２５ｍｇのＩ−２０３を淡緑色固体として得、これを更に精製せずに使用した。
【化２７１】
2014185149.tif 000297
【０６０８】
５−アミノ−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−２０４）の合成。撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−２０３（８０２ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（４３３ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０７ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）を添加して、懸濁液をＮ２で１０分間脱気した。これに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を８０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加して、生成物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、セライトを通して濾過して、濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８５ｍｇ（２１％）のＩ−２０４を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，３５２．１（ＡＰＣＩ＋）．
【化２７２】
2014185149.tif 000298
【０６０９】
［１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−尿素（Ｐ−２０８）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−２０４（３６．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＣＮ（１３．５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、及び１ｍＬ氷酢酸を添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却して、１０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。懸濁液を濾過して、１９．８ｍｇ（４８％）のＰ−２０８を灰色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９０．５％，３９５．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２２６．Ｐ−２１２の製造》
【化２７３】
2014185149.tif 000299
【０６１０】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸アミド（Ｐ−２１２）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアル中に、Ｐ−１９５（４４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物に、５ｍＬの酢酸エチルを添加して、溶液を４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。酢酸エチル層を取り出して、濃縮した。得られた固体をエーテルで摩砕して、１５．６ｍｇ（３４％）のＰ−２１２を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９６．４％，３８０．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２２７．Ｐ−２１３の製造》
【化２７４】
2014185149.tif 000300
【０６１１】
４−アミノメチル−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｐ−２１３）の合成。撹拌子を備え、Ｐ−１９６（１４４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び３ｍＬのＴＨＦを有する２０ｍＬバイアル中に、ＢＨ３−ＴＨＦ（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，１．０Ｍ溶液／ＴＨＦ）を添加した。溶液を６０℃で４時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、２．０Ｍ  ＨＣｌ／エーテル溶液をゆっくり添加し、続いて５ｍＬのメタノールを添加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、それをジクロロメタンで洗浄し、次いで４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出して、濃縮した。残渣を、１０〜１７％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．２ｍｇ（５％）のＰ−２１３を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９８．４％，３６６．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２２８．Ｐ−２１５の製造》
【化２７５】
2014185149.tif 000301
【０６１２】
［１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２０６）の合成。２５ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−２８９（９７．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（７１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、及びｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）を入れた。溶液を１６時間還流し、次いで室温まで冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層の濃縮後、残渣を、４０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６１ｍｇ（５３％）のＩ−２０６を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９３．０％，４５２．１（ＡＰＣＩ＋）．
【化２７６】
2014185149.tif 000302
【０６１３】
４−アミノ−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｐ−２１５）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−２０６（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及び１ｍＬのＴＦＡを添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈して、ジクロロメタンで洗浄した。水性部分を４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮して、２２ｍｇ（５６％）のＰ−２１５を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９７．８％，３５２．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２２９．Ｐ−２０９の製造》
【化２７７】
2014185149.tif 000303
【０６１４】
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−２０５）の合成。撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−４５（２．５６ｇ，９．７３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリジン（９２６ｍｇ，９．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９６ｇ，２１．４１ｍｍｏｌ）、及び３０ｍＬのＤＭＥを添加した。懸濁液を８０℃で１８時間撹拌し、次いで室温で２日間撹拌し、その後、それを濾過して、濃縮した。固体をエーテルで摩砕して、２．２０ｇ（７７％）のＩ−２０５を白色固体として得た。
【化２７８】
2014185149.tif 000304
【０６１５】
１−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｐ−２０９）の合成。撹拌子を備えた４０ｍＬバイアル中に、Ｉ−２０５（２５０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（１２６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３５ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加して、懸濁液をＮ２で１０分間脱気した。これに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を８０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、１０ｍＬのＨ２Ｏを添加して、生成物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を、２０％〜３５％アセトン／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４１ｍｇ（９１％）のＰ−２０９を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９７．６％，３２６．２（ＡＰＣＩ＋）．
【０６１６】
反応工程式５３．
【化２７９】
2014185149.tif 000305
《実施例２３０．Ｐ−１９３の製造》
【０６１７】
５−ブロモ−２−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル（Ｉ−２０７）の合成。メタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシフェニルボロン酸（５００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、３−ヨードニトロベンゼン（６４７ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５９９ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素気流下に３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．７２ｍｇ，０．０４３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。メタノールを減圧下に除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加して、二相性懸濁液を濾過した。層（複数）を分離して、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を合わせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出して、有機抽出液を合わせた。有機溶液を水（３ｘ５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、粗製褐色ガム状物を得た。生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）に溶解し、溶媒の半分を真空下に除去することにより結晶化し、濾過し、ヘキサン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、Ｉ−２０７（４１７．８ｍｇ，収率６３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０６１８】
５−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メトキシ−３’−ニトロビフェニル（Ｐ−１９３）の合成。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のＩ−２０７（２００ｍｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（１０９ｍｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２３ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（２０．１ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下にヨウ化銅（Ｉ）（１２．４ｍｇ，０．０６４９ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１０５℃に加熱した。反応物をアルゴン雰囲気下に１０５℃で一晩撹拌したままにした。青色溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）から結晶化して、Ｐ−１９３（６１．４ｍｇ，収率２８％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，７Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９８．３％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝３３９．２（Ｍ）．
《実施例２３１．Ｐ−２３０の製造》
【０６１９】
５−ブロモ−３’−クロロ−２−メトキシ−ビフェニル（Ｉ−２０８）の合成。Ｉ−２０８は、Ｉ−２０７の場合と同じ条件を用いて、５−ブロモ−２−メトキシフェニルボロン酸（２．００ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）及び３−クロロヨードベンゼン（２．４８ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）から合成した。反応時間は、１６時間に延長した。メタノールを真空下に除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄して、水性洗浄液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ２００ｍＬ）、水（２ｘ２００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、Ｉ−２０８（２．５６ｇ，収率９９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０６２０】
３’−クロロ−２−フルオロ−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−ビフェニル（Ｐ−２３０）の合成。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のＩ−２０８（２００ｍｇ，０．６７２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（１１３ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３８ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２８．２ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下にヨウ化銅（Ｉ）（１２．８ｍｇ，０．０６７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン雰囲気下に１０５℃に加熱して、１０５℃で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄して、水性洗浄液を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。生成物を、５％アセトン／ヘキサンで溶離する予備ＴＬＣ（３回展開）により精製して、Ｐ−２３０（１４０．６ｍｇ，収率６４％）を黄色ガム状固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０２３−６．９３（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３８９．６（Ｍ＋６１），３２８．２（Ｍ），２７９．５（Ｍ−４９）．
《実施例２３２．Ｐ−２３６の製造》
【化２８０】
2014185149.tif 000306
【０６２１】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−２９０）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−７０（２６８ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９５ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（４ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却して、濾過した。濾液を濃縮し、１５〜５０％アセトン／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９８ｍｇ（３９％）のＩ−２９０を黄褐色固体として得た。
【化２８１】
2014185149.tif 000307
【０６２２】
１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸（Ｉ−２０９）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−２９０（９２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）、及びメタノール（２ｍＬ）を添加した。反応物を６０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却して、ジクロロメタンで洗浄した。水性部分を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、Ｉ−２０９（６１ｍｇ，６９％）を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９９．９％，３８１．０（ＡＰＣＩ＋）
【化２８２】
2014185149.tif 000308
【０６２３】
［１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２１０）の合成。２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−２０９（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（３５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、及びｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）を入れた。溶液を８０℃で２４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、１５％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２１０（４３ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９４．２％，４５２．１（ＡＰＣＩ＋）．
【化２８３】
2014185149.tif 000309
【０６２４】
６−アミノ−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｐ−２３６）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−２１０（２２ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。室温で６時間後、溶液を濃縮した。残渣を、２〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２．５ｍｇ（７４％）のＰ−２３６を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，３５２．１（ＡＰＣＩ＋）．
【０６２５】
反応工程式５４．
【化２８４】
2014185149.tif 000310
《実施例２３３．Ｐ−２１８の製造》
【０６２６】
３’−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−ビフェニル（Ｉ−２１１）の合成。２−メトキシ−５−メチルボロン酸（４．０ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）、１−クロロ−３−ヨード−ベンゼン（６．３２ｇ，２６．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．３３ｇ，６０．２５ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）に、メタノール（１５０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、アルゴンガスを５分間バブリングした。反応物をアルゴン雰囲気下に室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、Ｈ２Ｏ及びジクロロメタン（各６０ｍＬ）を添加した。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンの次にジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．６ｇ（９８％）のＩ−２１１を粘性液体として得た。
【０６２７】
５−ブロモメチル−３’−クロロ−２−メトキシ−ビフェニル（Ｉ−１５４）の合成。ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中のＩ−２１１（２．０ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．６８ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）に、過酸化ベンゾイル（０．１ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下に８５℃で５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣を、５％酢酸エチル／ヘキサン（２０ｍＬ）混合物に溶解し、５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．８１ｇ（９８％）のＩ−１５４を淡黄色粘性液体として得た。
【０６２８】
１−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｐ−２１８）の合成。２−ピロリドン（０．２ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、Ａｒ雰囲気下にＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（０．１ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）したスラリーに添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、４５分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。これに、Ｉ−１５４（０．５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）を５分間かけて添加した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、２０時間撹拌し、クラッシュアイス−水の上に注いで、酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２２ｇ（４３％）のＰ−２１８を粘性液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３１６．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
《実施例２３４．Ｐ−２１１の製造》
【化２８５】
2014185149.tif 000311
【０６２９】
Ｎ−［１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（Ｐ−２１１）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−２０４（１１３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、Ａｃ２Ｏ（４６ｕＬ，０．４８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９０ｕＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出して、有機層を濃縮した。残渣を、２５％〜３５％アセトン／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２．５ｍｇ（１０％）のＰ−２１１を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９５．５％．
《実施例２３５．Ｐ−２２３の製造》
【化２８６】
2014185149.tif 000312
【０６３０】
１−（３’，４’−ジフルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｐ−２２３）の合成。Ｉ−１８１（０．１５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１３ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０７ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０３ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（６ｍＬ）及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，３ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、アルゴンガスを５分間バブリングした。反応物をアルゴン雰囲気下に８５℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣を、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１５ｇ（８９％）のＰ−２２３を淡褐色粘性液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３３−７．３８（ｍ１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３１８．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
《実施例２３６．Ｐ−２４０の製造》
【化２８７】
2014185149.tif 000313
【０６３１】
４−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ベンズアミド（Ｐ−２４０）の合成。Ｉ−１５４（３００ｍｇ，０．９６３ｍｍｏｌ）、４−アミノカルボキシフェニルボロン酸（２３８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０．４ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）、及び水（１ｍＬ）の懸濁液を、窒素気流で３０分間脱気した。反応物に、窒素雰囲気下に酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ，０．０９６３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を窒素雰囲気下に一晩撹拌しながら９０℃に加熱した。溶媒を真空下に除去して、生成物をヘキサン（５０ｍＬ）中で結晶化した。生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、Ｐ−２４０（１１２ｍｇ，収率３３％）を灰色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９２．３％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３５２．１（Ｍ＋１）．
《実施例２３７．Ｐ−２４５の製造》
【化２８８】
2014185149.tif 000314
【０６３２】
１−（６−メトキシ−３’−メチルスルファニル−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｐ−２４５）の合成。Ｉ−１８１（０．１５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、３−メチルスルファニル−ベンゼンボロン酸（０．１１ｇ，０．６３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０７ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０３ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（６ｍＬ）及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，３ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、アルゴンガスを５分間バブリングした。反応物をアルゴン雰囲気下に８５℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣を、１５％アセトン／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いで４０％アセトニトリル／水を用いる逆相（Ｃ１８）分取ＴＬＣにより、次いで５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．０１３ｇ（８％）のＰ−２４５を粘性液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３９−７．４５（ｍ１Ｈ），７．２−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３２８．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９３．２％．
《実施例２３８．Ｐ−２４８の製造》
【化２８９】
2014185149.tif 000315
【０６３３】
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−２−オン（Ｉ−２１２）の合成。撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中に、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（３．０４ｇ，３０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（４．９９ｇ，３３．０７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．０７ｇ，４５．１０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３０ｍＬ）を添加した。室温で１８時間撹拌後、反応物を１００ｍＬの水に添加して、３０分間撹拌した。固体を濾過して、水で洗浄した。固体を真空デシケーター中で３日間乾燥後、５．９７ｇ（９２％）のＩ−２１２を得た。
【０６３４】
【化２９０】
2014185149.tif 000316
【０６３５】
（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｉ−２１３）の合成。撹拌子を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−２１２（２．５７ｇ，１１．９５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加して、溶液を０℃まで冷却した。ＮａＨ（０．５６ｇ，１４．１２ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。これに、Ｉ−７０（３．５０ｇ，１０．８６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で２０時間撹拌し、その後、５０ｍＬの水を添加して、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、８．９ｇのＩ−２１３を得、これをそのまま次の反応に使用した。
【化２９１】
2014185149.tif 000317
【０６３６】
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｐ−２４８）の合成。上記工程から得た化合物Ｉ−２１３（８．９ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコに添加し、続いて１０ｍＬのＴＨＦ及びＴＢＡＦ（２９ｍＬ，２９ｍｍｏｌ，１．０Ｍ／ＴＨＦ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ及びブラインを添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。２５〜５０％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー精製、続いて５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１４３ｍｇ（４％，２工程）のＰ−２４８を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９７．４％，３４３．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２３９．Ｐ−２５３の製造》
【化２９２】
2014185149.tif 000318
【０６３７】
カルバミン酸（Ｓ）−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−５−オキソ−ピロリジン−３−イルエステル（Ｐ−２５３）の合成。撹拌子を備えた２０ｍＬバイアル中に、イソシアン酸クロロスルホニル（４２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、１ｍＬのジクロロメタン、次いでＰ−２４８（５１．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）／２ｍＬジクロロメタンを添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、その後、２ｍＬの水を添加して、混合物を室温で３０分間撹拌した。層（複数）を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、次いで５０％アセトン／ジクロロメタンを用いる分取層ＴＬＣにより精製して、Ｐ−２５３（１２．４ｍｇ，２１％）をオフホワイト色半固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，３８６．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２４０．Ｐ−５０６の製造》
【化２９３】
2014185149.tif 000319
【０６３８】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン（Ｐ−５０６）の合成。Ｐ−５０６は、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンで始める以外は、Ｐ−２４８について上に記載したやり方と同様のやり方で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９５．６％，３４３．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２４１．Ｐ−２６６の製造》
【化２９４】
2014185149.tif 000320
【０６３９】
４−（３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２６６）の合成。Ｐ−２６６は、Ｐ−２４０合成の場合と同じ条件を用いて、Ｉ−１５４（３００ｍｇ，０．９６３ｍｍｏｌ）及び４−アミノスルホニルフェニルボロン酸ピノコレートエステル（４０９ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）から合成した。溶媒を真空下に除去して、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に懸濁した。層（複数）を分離し、有機溶液を水（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、水（２ｘ４０ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、物質を得、これを、次いで予備シリカゲルＴＬＣ（２．５％アセトン／ジクロロメタンで溶離する（３回展開））により精製して、Ｐ−２６６（５２．２ｍｇ，収率１４％）を透明ガム状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝３８６．０（Ｍ−１），２１７．０（Ｍ−１７１）．
《実施例２４２．Ｉ−２１６の製造》
【化２９５】
2014185149.tif 000321
【０６４０】
３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（Ｉ−３０）の合成。２−ブロモ−３−フルオロアニソール（５．００ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）溶液を、８０℃に加熱し、次いでヘキサメチレンテトラミン（６．８３ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）溶液を１．５時間かけて滴下した。添加完了時に、反応物を窒素雰囲気下に８０℃で１時間撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を真空下に除去して、飽和炭酸カリウム水溶液（〜１００ｍＬ）の添加により、ｐＨを７．５〜８．０に調整した。生じた白色固体を濾過して、Ｉ−３０を得、これを更に精製せずに使用した。
【０６４１】
ギ酸３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルエステル（Ｉ−２１５）の合成。Ｉ−３０（４．８４ｇ）／ジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、メタクロロ過安息香酸（１６．０９ｇ）を添加して、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄して、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｘ４００ｍＬ）、水（２ｘ４００ｍＬ）、及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントし、溶媒を真空下に除去して、Ｉ−２１５（１２：５，４．０５ｇ）を得、これを更に精製せずにそのまま使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ：８．２７（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０６４２】
３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−フェノール（Ｉ−２１６）の合成。Ｉ−２１５（４．０５ｇ）／エチルアルコール（７５ｍＬ）溶液に、固体水酸化カリウムペレット（１．７１ｇ）を添加して、褐色溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を、濃塩酸を用いてｐＨ２に酸性化して、エタノールを真空下に除去した。物質を水（３００ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（３００ｍＬ，２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントして、溶媒を真空下に除去した。次いで残渣を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解して、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ，２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を濃塩酸でｐＨ２に酸性化して、ジエチルエーテル（２ｘ３００ｍＬ）中に抽出した。合わせたジエチルエーテル抽出液を水（５００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントし、溶媒を真空下に除去して、橙色固体を得た。固体を、ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２１６（１．４５ｇ）を黄色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９６−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０６４３】
反応工程式５５．
【化２９６】
2014185149.tif 000322
《実施例２４３．Ｐ−２５４の製造》
【０６４４】
３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−オール（Ｉ−２１７）の合成。Ｉ−２１６（３９０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）／トルエン（６ｍＬ）溶液を、窒素気流で１０分間脱気した。この溶液に、エタノール（１ｍＬ）、３−クロロフェニルボロン酸（３３１ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．７６ｍＬ，３．５３ｍｍｏｌ）を添加して、窒素気流を１５分間継続した。この懸濁液に、窒素雰囲気下にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ，０．０８８２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を一晩９０℃に加熱した。更にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ，０．０８８２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に添加して、反応物を９０℃で２４時間反応させ、第３部分のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ，０．０８８２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を２４時間９０℃に加熱した。約半分の溶媒を真空下に除去して、残留物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層（複数）を濾過し、分離して、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下に除去した。生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％アセトン／ジクロロメタンで溶離する）により精製して、Ｉ−２１７（３９８ｍｇ，収率８９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０６４５】
３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−ビフェニル（Ｉ−２１９）の合成。Ｎ−メチルピロリドン（４ｍＬ）中のＩ−２１７（２００ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）、４−ヨードニトロベンゼン（１７９ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６９ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、及び２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（３７ｕＬ，０．１８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下に撹拌した。この反応物に、塩化銅（Ｉ）（３５．６ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を窒素雰囲気下に一晩１００℃に加熱した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出して、有機抽出液を合わせた。有機抽出液を水（２ｘ２０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、１Ｎ塩酸水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、粗製Ｉ−２１９（１８１．０ｍｇ，収率６１％）を得、これを次の反応にそのまま使用した。
【０６４６】
４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−フェニル−アミン塩酸塩（Ｉ−２２１）の合成。エタノール（２．６ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中のＩ−２１９（１８０ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１２６ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、固体塩化アンモニウム（１９３ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でパージして、３時間撹拌しながら８５℃に加熱した。溶媒を真空下に除去して、物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に希釈した。層（複数）を分離して、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下に除去した。生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、Ｉ−２２１（１３６ｍｇ）の遊離塩基を得た。遊離塩基をジエチルエーテル（２．５ｍＬ）に溶解して、２Ｎ塩化水素／ジエチルエーテル（０．８ｍＬ）を滴下した。１５分後に塩が沈殿し始めてから、懸濁液を更に１．５時間撹拌しておいた。固体を濾過し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）及びヘキサン（４ｘ５ｍＬ）で洗浄して、Ｉ−２２１（１０４ｍｇ，収率４７％）をベージュ色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３４５．５（Ｍ＋１）．
【０６４７】
Ｎ−［４−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２５４）の合成。クロロホルム（１ｍＬ）中のＩ−２２１（５０．０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２１．８ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０分間撹拌した。懸濁液に、メタンスルホニルクロリド（１５．８ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣を、予備シリカゲルＴＬＣ（５％アセトン／ジクロロメタン（２回展開）、０．５％アセトン／ジクロロメタン（５回展開）、及び５％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、Ｐ−２５４（２６．１ｍｇ，収率４７％）を橙色ガム状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４２−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４２１．６（Ｍ），３４３．０（Ｍ−７９．０）．
《実施例２４４．Ｐ−２８３の製造》
【０６４８】
１−（２’−フルオロ−３’−ヒドロキシ−６’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エタノン（Ｉ−２１８）の合成。トルエン（８ｍＬ）中のＩ−２１６（５００ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）及び３−アセチルフェニルボロン酸（４４６ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流で脱気した。この溶液に、エタノール（１．５ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．２５ｍＬ，４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２４時間１００℃に加熱した。追加分割量の（an additional portion of）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に添加して、反応物を一晩１００℃に加熱した。追加分割量の（an additional portion of）３−アセチルフェニルボロン酸（２２３ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を更に２４時間１００℃に加熱した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して、層（複数）を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出して、有機抽出液を合わせた。有機溶液を水（２ｘ１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、Ｉ−２１８（２８０ｍｇ，収率４８％）を褐色固体として得た。
【０６４９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０６５０】
１−［２’−フルオロ−６’−メトキシ−３’−（４−ニトロ−フェノキシ）−ビフェニル−３−イル］−エタノン（Ｉ−２２０）の合成。Ｎ−メチルピロリドン（５．５ｍＬ）中のＩ−２１８（２７５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）及び４−ヨードニトロベンゼン（２６４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流で１分間脱気した。溶液に、炭酸セシウム（６８９ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（５２．３ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（４８．６ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１８時間９０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却して、溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、水性洗浄液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出して、有機抽出液を合わせた。有機抽出液を水（２ｘ４０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、１Ｎ塩酸水溶液（２ｘ４０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下に除去して、褐色固体を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜５％アセトン／ジクロロメタン）、続いてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｉ−２２０（７８．４ｍｇ，収率１９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２３−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０６５１】
４−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−フェニル−アミン塩酸塩（Ｐ−２８３）の合成。エタノール（０．８ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中のＩ−２２０（７５．０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５３．５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（３８．５ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素でパージして、窒素雰囲気下に８５℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下に除去して、残留物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁した。有機懸濁液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出して、有機溶液を合わせた。合わせた抽出液を水（２ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解して、２Ｎ塩化水素／ジエチルエーテル（４００ｕＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、濾過して、Ｐ−２８３（５７．０ｍｇ，収率７５％）を白色粉末として得た。
【０６５２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：７．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３５２．９（Ｍ＋１）
【０６５３】
反応工程式５６．
【化２９７】
2014185149.tif 000323
《実施例２４５．Ｉ−２２３の製造》
【０６５４】
塩化チタン（ＩＶ）を用いる３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（Ｉ−３０）の合成。２−ブロモ−３−フルオロアニソール（５．００ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液を、塩−氷浴中で０℃まで冷却して、窒素でパージした。反応物を窒素雰囲気下に１５分間撹拌しておいた。反応物に、塩化チタン（ＩＶ）（２３．１ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて窒素雰囲気下に０℃でα，α−ジクロロメチル−メチルエーテル（４．２１ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を放置して室温まで温めて、２２時間撹拌した。赤色溶液を氷水（６００ｍＬ）中に注いで、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）中に抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ４００ｍＬ）、水（２ｘ４００ｍＬ）、及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。生成物を真空オーブン中８０℃で一晩乾燥して、Ｉ−３０（５．７５ｇ，定量的収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０６５５】
（３−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（Ｉ−３１）の合成。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中のＩ−３０（５．２０ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃まで冷却して、水素化ホウ素ナトリウム（２．５３ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物が室温まで温まるままにして、反応物を３．５時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下に除去し、水を添加（１００ｍＬ）して、得られた固体を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出液を水（２ｘ２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、Ｉ−３１（４．８２ｇ，収率９２％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【０６５６】
１−（２’−フルオロ−３’−ヒドロキシメチル−６’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エタノン（Ｉ−２２２）の合成。エタノール（１７．５ｍＬ）、水（１７．５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中のＩ−３１（４．００ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）、３−アセチルフェニルボロン酸（３．０７ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流で３０分間脱気した。溶液に、炭酸カリウム（７．０６ｇ，５１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３４ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を窒素雰囲気下に１０分間撹拌した。反応物を窒素雰囲気下に４時間８５℃に加熱して、更に酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９１ｍｇ，０．８５１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら加熱を４時間継続し、反応物を室温まで冷却して、酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。反応物を水（３００ｍＬ）で洗浄し、塩化ナトリウムを添加（〜１ｇ）して、水性洗浄液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭で脱色し、濾過して、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、純粋なＩ−２２２（７００ｍｇ，収率１５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．００−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．Ｈ）
【０６５７】
炭酸３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチルエステルメチルエステル（Ｉ−２２３）の合成。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＩ−２２２（７００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）及びピリジン（４２９ｕＬ，６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴中で０℃まで冷却した。溶液に、窒素雰囲気下にクロロギ酸メチル（５４２ｕＬ，５．６１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた白色懸濁液を室温で一晩撹拌した。濃塩酸水溶液の添加により、ｐＨを１に調整して、溶液をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、Ｉ−２２３（６６１．３ｍｇ，収率７８％）を橙色シロップとして得た。１ＨＮＭＲ．（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９８−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
《実施例２４６．Ｐ−３０４の製造》
【化２９８】
2014185149.tif 000324
【０６５８】
４−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ベンゼンスルフィン酸アミド（Ｐ−３０４）の合成。ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＩ−２２３（３００ｍｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）、４−アミノスルホニルベンジルボロニックピノコレートエステル（２８９ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３８５ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素でパージして、アリルパラジウムクロリド二量体（５０．９ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（１２３ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩６５℃に加熱した。この反応物に、酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を添加して、層（複数）を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％アセトン／ジクロロメタン）、続いてジエチルエーテル（２５ｍＬ）での摩砕により精製して、Ｐ−３０４（１１７ｍｇ，収率３０％）を淡黄色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９９−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４１４．０（Ｍ＋１）．
《実施例２４７．Ｐ−３０５の製造》
【化２９９】
2014185149.tif 000325
【０６５９】
４−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ベンズアミド（Ｐ−３０５）の合成。ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＩ−２２３（３００ｍｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）、４−アミノカルボニルベンジルボロン酸（１９０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３８５ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素でパージして、アリルパラジウムクロリド二量体（５０．９ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（１２３ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩６５℃に加熱した。この反応物に、酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を添加して、層（複数）を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、粗生成物を得た。生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％アセトン／ジクロロメタン）、続いてジエチルエーテル（２５ｍＬ）での摩砕により精製して、Ｐ−３０５（１６０ｍｇ，収率４６％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９６．５％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３７８．１（Ｍ＋１）．
【０６６０】
《実施例２４８．Ｐ−２７６の製造》
【化３００】
2014185149.tif 000326
【０６６１】
４−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（Ｐ−２７６）の合成。ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＩ−２２３（３００ｍｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニル−ベンジルボロン酸（１８４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３８５ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素でパージして、アリルパラジウムクロリド二量体（５０．９ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（１２３ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩６５℃に加熱した。この反応物に、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加し、セライトを通して、層（複数）を濾過し、セライトを酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で洗浄して、層（複数）を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、粗生成物を得た。生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）、続いて予備シリカゲルＴＬＣプレート（２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）、及びジエチルエーテル（５ｍＬ）での摩砕により精製して、Ｐ−２７６（７２．４ｍｇ，収率２０％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９９−７．９４（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８０￥Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９６．６％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３９４．１（Ｍ＋２）．
《実施例２４９．Ｉ−２２６の製造》
【化３０１】
2014185149.tif 000327
【０６６２】
５−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−２２６）の合成。ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中のＩ−２２３（５００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、２−メチルカルボキシピリジン−５−ボロン酸ピノコールエステル（４３５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６２４ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素気流で１５分間脱気した。この溶液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（１９９ｍｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）及びアリルパラジウムクロリド二量体（８２．７ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０時間６５℃に加熱した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、セライトを通して濾過した。濾液に、水（５０ｍＬ）を添加して、層（複数）を分離した。水性洗浄液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、３つの有機抽出液をすべて合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％アセトン／ジクロロメタン）により精製し、続いてジエチルエーテル（１５ｍＬ）で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄して、Ｉ−２２６（１９０．６ｍｇ，収率３２％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３９４．１（Ｍ＋１）．
《実施例２５０．Ｉ−２２４の製造》
【化３０２】
2014185149.tif 000328
【０６６３】
［４−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２２４）の合成。ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中のＩ−２２３（５００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニルボロン酸（４１５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、並びに炭酸カリウム（６２４ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下にビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（１９９ｍｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）及びアリルパラジウムクロリド二量体（８２．７ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２９時間８５℃に加熱した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈して、セライトプラグを通して濾過した。セライトを酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄して、層（複数）を分離した。水性洗浄液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、３つの有機抽出液をすべて合わせて、水（２ｘ１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して、Ｉ−２２４（６２４．３ｍｇ，収率９０％）を黄色油状物として得、これを更に精製せずにそのまま使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９４．１％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３６４．１（Ｍ−１００）．
《実施例２５１．Ｐ−３２８の製造》
【化３０３】
2014185149.tif 000329
【０６６４】
５−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸（Ｉ−２２８）の合成。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７６３ｍＬ）中のＩ−２２６（１５０ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。約半分の溶媒を真空下に除去した。残った溶液を、氷酢酸の添加によりｐＨ３に調整した。懸濁液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、水（５ｍＬ）を洗浄液に添加して、水性洗浄液を更にジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。３つの有機抽出液をすべて合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、残渣を高真空下に２４時間乾燥した。得られたベージュ色シロップをジエチルエーテル（５ｍＬ）中で結晶化し、３０分間撹拌し、濾過し、ヘキサン（２ｘ２ｍＬ）で洗浄して、Ｉ−２２６（９０．６ｍｇ，収率６３％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５８８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝１００．０％純度（ＡＰＣＩ＋）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４２４．１（Ｍ＋４５），３８０．０（Ｍ＋１）．
【０６６５】
５−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド（Ｐ−３２８）の合成。Ｉ−２２８（５０．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）／トルエン（２ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に撹拌した。この反応物に、塩化チオニル（６５．７ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間１００℃に加熱した。その時間の間に反応物は無色から深紅色に変化した。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧下に除去して、残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。次いで溶液に、水酸化アンモニウム水溶液（４０ｕＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出して、有機抽出液を合わせた。合わせた抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、予備シリカゲルＴＬＣ（１２．５％アセトン／ジクロロメタンで溶離する（３回展開））により精製して、Ｐ−３２８（１２．６ｍｇ，収率１８％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ．（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９５．９％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３７９．１（Ｍ＋１）．
《実施例２５２．Ｐ−３２４の製造》
【化３０４】
2014185149.tif 000330
【０６６６】
２−ブロモ−６−メトキシ−４−ニトロ−フェニルアミン（Ｉ−２２９）の合成。撹拌子を備えた２Ｌ丸底フラスコ中に、２−メトキシ−４−ニトロ−フェニルアミン（５０．０ｇ，２９７．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）、及びＮＢＳ（５３．５ｇ，２９７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、光から保護しながら室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで５００ｍＬの水を添加した。生成物を酢酸エチルで抽出して、濃縮した。水性洗浄液から沈殿した固体を、有機層濃縮（organic concentration）から得られた
固体と合わせて、Ｉ−２２９（５９．６ｇ）を得、これを更に精製せずに使用した。
【化３０５】
2014185149.tif 000331
【０６６７】
１−ブロモ−３−メトキシ−５−ニトロ−ベンゼン（Ｉ−２３０）の合成。機械的撹拌器を備えた２Ｌ丸底フラスコ中に、Ｉ−２２９（５９．８，２４９．２ｍｍｏｌ）、エタノール（１６７ｍＬ）、水（８３ｍＬ）を添加して、混合物を０℃まで冷却した。Ｈ２ＳＯ４（７５０ｍＬ）を添加し、続いてＮａＮＯ２（２５．８ｇ，３７３．８ｍｍｏｌ）／７５ｍＬ水を添加した。反応物を０℃で１５分間、室温で３０分間、及び６０℃で１５分間撹拌し、その後、それを室温まで冷却して、濾過した。固体を水で洗浄し、４０℃真空オーブン中で１時間乾燥し、次いで真空デシケーター中で５日間乾燥した。６０℃真空オーブン中で更に６時間乾燥後、４７．３ｇ（８４％）のＩ−２３０を赤錆色固体として得た。
【化３０６】
2014185149.tif 000332
【０６６８】
３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（Ｉ−２３２）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉ−２３１（２．０３ｇ，９．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６０ｇ，１０．２４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．７４ｇ，２７．９３ｍｍｏｌ）、及び５０ｍＬジオキサンを入れた。Ｎ２で１０分間脱気後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ＣＨ２Ｃｌ２（０．３８ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を９０℃で２０時間撹拌した。溶媒の大部分をロータリーエバポレーターにより除去して、ブラインを添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、セライトを通して有機層を濾過して、濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．４４ｇ（５８％）のＩ−２３２を得た。
【化３０７】
2014185149.tif 000333
【０６６９】
３−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−５−ニトロ−フェノール（Ｉ−２３３）の合成。撹拌子を備えた４０ｍＬバイアル中に、Ｉ−３３（５９７ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、Ｉ−２３２（４８０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４５６ｍｇ，５．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を添加した。１０分間脱気後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を６５℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、１０ｍＬの水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー精製により、１７５ｍｇ（２５％）のＩ−２３３を黄色油状物として得た。
【化３０８】
2014185149.tif 000334
【０６７０】
３−アミノ−５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェノール（Ｐ−３２４）の合成。４０ｍＬバイアル中に、Ｉ−２３３（１７５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉（８９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１２０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、及びエタノール（３ｍＬ）を添加した。懸濁液を８０℃で２時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮後、残渣を、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０４ｍｇ（６５％）のＰ−３２４を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９７．７％，３５８．２（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２５３．Ｐ−３３１及びＰ−３３８の製造》
【化３０９】
2014185149.tif 000335
【０６７１】
［４−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−メチル−アミン塩酸塩（Ｐ−３３１）の合成。Ｉ−２２４（４８５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下して、反応物を室温で４時間撹拌しておいた。溶媒を真空下に除去して、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した。固体重炭酸ナトリウムを用いて、水層のｐＨを８に調整した。層（複数）を分離して、有機溶液をブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下に除去した。残渣を高真空下に一晩乾燥して、遊離塩基を得た。遊離塩基（４４．５ｍｇ）の一部をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解した。溶液に、２Ｎ塩化水素／ジエチルエーテル（１８４ｕＬ，０．３６７ｍｍｏｌ）を滴下して、反応物を室温で３時間撹拌した。得られた固体を濾過し、アセトン還流下のアブデルハルデン装置中で真空下に乾燥して、Ｐ−３３１（２８．８ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｂｒｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ＬＣＭＳ＝９４．４％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３６４．１（Ｍ＋１）．
【０６７２】
１−［４−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−１−メチル−尿素（Ｐ−３３８）の合成。氷酢酸（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＰ−３３１遊離塩基（１８０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、溶液が生じるまで撹拌した。溶液に、シアン酸カリウム（１２０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）／水（２５０ｕＬ）溶液を添加すると、溶液が濁ってきた。反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈して、層（複数）を分離した。有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、予備シリカＴＬＣ（１０％アセトン／ジクロロメタン（２回展開））により精製して、真空オーブン中４０℃で一晩乾燥して、Ｐ−３３８（９６．１ｍｇ，収率４８％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）ｄ：８．００（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ）．７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝９６．１％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４０７．１（Ｍ＋１）．
【０６７３】
反応工程式５７.
【化３１０】
2014185149.tif 000336
《実施例２５４．Ｐ−２７７の製造》
【０６７４】
１−［３’−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２’−フルオロ−６’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−エタノン（Ｐ−２７７）の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のＩ−２２３（１．００ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（７２８ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素気流を用いて１０分間脱気した。溶液に、窒素雰囲気下に炭酸カリウム（１．２５ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（１６５ｍｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）、及びビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（３９８ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を窒素雰囲気下に６５℃で１５時間撹拌した。反応物に、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加して、二相性懸濁液を、セライト（〜１５ｇ）を通して濾過した。セライトを酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）、及び水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、濾液を分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して、有機抽出液を合わせた。有機溶液を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（不純物を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、生成物を１２．５％アセトン／ジクロロメタンで溶離した）により精製して、Ｐ−２７７（６５３ｍｇ，収率６２％）を橙色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ＝１００．０％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３５１．１（Ｍ＋１）．
《実施例２５５．Ｐ−３６１の製造》
【０６７５】
１−［５−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−クロロ−エチル）−尿素（Ｉ−２３７）の合成。Ｐ−２７７（３００ｍｇ，０．８５６ｍｍｏｌ）／クロロホルム（７．４ｍＬ）溶液を、室温で５分間、窒素でパージした。この溶液に、イソシアン酸２−クロロエチル（９０．３ｍｇ，０．８５６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を２４時間還流撹拌した。更にイソシアン酸２−クロロエチル（２２０ｕＬ，２．５７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を更に１６時間加熱還流した。溶媒を真空下に除去して、得られた赤色シロップを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２５％アセトン／ジクロロメタン）、続いて予備薄層クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２３７（４１．７ｍｇ，収率１１％）を黄色油状物として得た。
【０６７６】
１−［５−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｐ−３６１）の合成。アセトニトリル（１ｍＬ）中のＩ−２３７（４０．０ｍｇ，０．０８７７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２７．９ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩還流撹拌した。反応物を室温まで冷却して、濾過した。溶媒を真空下に除去し、得られた黄色油状物をジエチルエーテル（２ｍＬ）中で結晶化し、濾過し、ヘキサン（２ｘ１ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４０℃で一晩乾燥して、Ｐ−３６１（１７．１ｍｇ，収率４６％）をオフホワイト色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ＝９１．４％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４２０．１（Ｍ＋１）．
《実施例２５６．Ｐ−３５５の製造》
【化３１１】
2014185149.tif 000337
【０６７７】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−２３８）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、３．０ｇの５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（３．０ｇ，１６．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．５８ｇ，１８．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．４７ｇ，５５．７４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を添加した。２０分間脱気後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ＣＨ２Ｃｌ２（１．３９ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を８０℃で２４時間、次いで室温で３日間撹拌した。５０ｍＬの水を添加して、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。暗色残渣を、２０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色固体を得た。固体をヘキサンで摩砕して、１．７２ｇ（４６％）のＩ−２３８を淡ピンク色固体として得た。
【化３１２】
2014185149.tif 000338
【０６７８】
［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−３５５）の合成。２０ｍＬバイアル中に、Ｉ−３３（４０１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、Ｉ−２３８（３３６ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０４ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）を添加して、懸濁液を１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−３５５（６４ｍｇ，１５％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９８．５％，３５３．０（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２５７．Ｐ−３４４の製造》
【化３１３】
2014185149.tif 000339
【０６７９】
Ｃ−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン（Ｐ−３４４）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｐ−３５５（０．５５ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（０．６５ｍＬ，７．７９ｍｍｏｌ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。懸濁液をＨ２バルーン下に１８時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を濃縮した。固体に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加して、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを濃縮し、５〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−３４４（８９ｍｇ，１６％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９５．１％，３５７．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２５８．Ｐ−３６７の製造》
【化３１４】
2014185149.tif 000340
【０６８０】
［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステル（Ｐ−３６７）の合成。８ｍＬバイアル中に、Ｐ−３４４（４３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（３３ｕＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却して、クロロギ酸エチル（２０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分後、溶液を濃縮した。残渣を、４０〜６０％酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３ｍｇ（５４％）のＰ−３６７を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，４２９．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２５９．Ｐ−３６８の製造》
【化３１５】
2014185149.tif 000341
【０６８１】
［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−尿素（Ｐ−３６８）の合成。８ｍＬバイアル中に、Ｐ−３４４（４３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及びイソシアン酸トリメチルシリル（４９ｕＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。３５℃で１時間後、溶液を濃縮した。得られた固体をエーテルで摩砕して、Ｐ−３６８（２５ｍｇ，５２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９６．４％，４００．１（ＡＰＣＩ＋）．
【０６８２】
《実施例２６０．Ｐ−３７１の製造》
【化３１６】
2014185149.tif 000342
【０６８３】
３−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−１，１−ジメチル−尿素塩酸塩（Ｐ−３７１）の合成。８ｍＬバイアル中に、Ｐ−３４４（２３ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）、トリエチルアミン（１８ｕＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を０℃まで冷却した。ジメチルカルバミルクロリド（９ｕＬ，０．０９７）を添加して、反応物を室温で１８時間撹拌した。ジクロロメタン溶液を水及びブラインで洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた無色油状物をエーテルで摩砕して、白色固体を得た。得られた固体を２ｍＬの４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンに溶解して、室温で２時間撹拌した。油状物をエーテルで処理して、固体を生じ、これを濾過して、Ｐ−３７１（６．１ｍｇ，２０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，４２８．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２６１．Ｐ−３７２の製造》
【化３１７】
2014185149.tif 000343
【０６８４】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−３−エチル−尿素（Ｐ−３７２）の合成。８ｍＬバイアル中に、Ｐ−３４４（２３ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）を添加して、溶液を室温まで冷却した。イソシアン酸エチル（８ｕＬ，０．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体に、４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加し、溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた油状物をエーテルで処理して、固体を生じ、これを濾過して、Ｐ−３７２（１５．１ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：４２８．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２６２．の製造Ｐ−３７３》
【化３１８】
2014185149.tif 000344
【０６８５】
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミド（Ｐ−３７３）の合成。８ｍＬバイアル中に、Ｐ−３４４（２３ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）、トリエチルアミン（１８ｕＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却して、４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（１０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、反応物を水、続いてブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、５〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８ｍｇの半固体を得た。半固体を２ｍＬの４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンに溶解し、室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。エーテルを添加し、固体を生じ、これを濾過した。固体に、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出し、次いで濃縮した。残渣を１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−３７３（９．６ｍｇ，３１％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，４８３．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２６３．Ｐ−３７４の製造》
【化３１９】
2014185149.tif 000345
【０６８６】
１−（２−クロロ−エチル）−３−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−尿素（Ｉ−２３９）の合成。８ｍＬバイアル中に、Ｐ−３４４（６３ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）を添加して、反応物を０℃まで冷却した。イソシアン酸クロロエチル（１９ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して、Ｉ−２３９を得、これをそのまま使用した。
【化３２０】
2014185149.tif 000346
【０６８７】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｐ−３７４）の合成。８ｍＬバイアル中に、Ｉ−２３９（８２ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加して、懸濁液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（８ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で３日間撹拌した。更に４ｍｇの水素化ナトリウムを添加して、反応物を５０℃で１時間撹拌した。水を添加して、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、２５〜５０％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ−３７４（３５ｍｇ，４７％，２工程）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，４２６．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２６４．Ｐ−３７５の製造》
【化３２１】
2014185149.tif 000347
【０６８８】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（Ｐ−３７５）の合成。８ｍＬバイアル中に、Ｐ−３７４（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加して、溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（３ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１５分後、ヨウ化メチル（６ｕＬ，０．１０１ｍｍｏＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで１ｍＬの水を添加した。ＴＨＦを蒸発させ、生成物を酢酸エチルで抽出して、濃縮した。残渣を、メタノールで溶離するシリカゲルプラグを通して通過させて、Ｐ−３７５（１８．１ｍｇ，８２％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９７．８％，４４０．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２６５．Ｐ−５２０の製造》
【化３２２】
2014185149.tif 000348
【０６８９】
［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸フェニルエステル（Ｐ−５２０）の合成。１８ｍＬバイアル中に、Ｐ−３４４（１２８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却して、クロロギ酸フェニル（６８ｕＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌後、反応物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｐ−５２０（１０２ｍｇ，５９％）をオフホワイト色固体として得た。（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．２６（ｍ，８Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，４７７．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２６６．Ｐ−４６０の製造》
【化３２３】
2014185149.tif 000349
【０６９０】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−３−メチル−尿素塩酸塩（Ｐ−４６０）．８ｍＬバイアル中に、Ｐ−５２０（８４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、及び４０％ＭｅＮＨ２水溶液（０．１４ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌後、５ｍＬの水を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（４ｘ２ｍＬ）で抽出して、有機層を濃縮した。白色固体をエーテルで摩砕して、遊離塩基化合物を得た。遊離塩基に４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加して、室温で５分間撹拌後、溶液を濃縮した。残渣をエーテルで摩砕して、Ｐ−４６０（４２ｍｇ，５３％）を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９７．５％，４１４．０（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２６７．Ｐ−４６１の製造》
【化３２４】
2014185149.tif 000350
【０６９１】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−３−エチル−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩（Ｐ−４６１）．１８ｍＬバイアル中に、Ｐ−３７４（６５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）を添加して、溶液を０℃まで冷却した。ＮａＨ（９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を室温で１５分間撹拌した。ＥｔＩ（２５ｕＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で１時間撹拌した。水を添加して、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄して、濃縮した。残渣に、２ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。撹拌して溶解後、溶液を濃縮した。得られた残渣をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、Ｐ−４６１（５１ｍｇ，６５％）を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．９７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝８４．２％，４５４．２（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２６８．Ｐ−４６２の製造》
【化３２５】
2014185149.tif 000351
【０６９２】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル］−３−エチル−尿素（Ｐ−４６２）．１８ｍＬバイアル中に、Ｐ−３７２（６６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）を添加して、溶液を０℃まで冷却した。ｍＣＰＢＡ（６９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で１時間撹拌し、その後、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。層（複数）を分離して、有機層を順次に各５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、及びブラインで洗浄した。次いで残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｘ５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。生成物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｐ−４６２（１４．８ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９１（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，４４４．１（ＡＰＣＩ＋）．《実施例２６９．Ｐ−４６３の製造》
【化３２６】
2014185149.tif 000352
【０６９３】
１−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｐ−４６３）．１８ｍＬバイアル中に、Ｐ−３７４（６２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。ｍＣＰＢＡ（８２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌し、その後、５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。層（複数）を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。残渣を５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、それを５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、固体を得た。残渣をエーテルで摩砕して、Ｐ−４６３（２３．５ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９３．４％，４４２．０（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２７０．Ｐ−４６５の製造》
【化３２７】
2014185149.tif 000353
【０６９４】
［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−カルバミン酸２−クロロ−エチルエステル（Ｉ−２４０）．１８ｍＬバイアル中に、Ｐ−３４４（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、ＴＥＡ（７８ｕＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を０℃まで冷却した後、クロロギ酸２−クロロエチル（４３ｕＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで５ｍＬの水を添加した。層（複数）を分離して、水層をもう５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、５ｍＬの水及び５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮した。得られた残渣を次の反応にそのまま使用した。
【化３２８】
2014185149.tif 000354
【０６９５】
３−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩（Ｐ−４６５）．１８ｍＬバイアル中に、Ｉ−２４０（０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及びＮａＨ（２８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間、５０℃で４時間、次いで室温で３日間撹拌した。反応物に、５ｍＬの水を添加して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。残渣を、２０％〜５０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた遊離塩基を１ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンに溶解し、次いで濃縮した。化合物Ｐ−４６５を黄褐色固体（２４．１ｍｇ，２工程について１９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４９−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝１００．０％，４２７．１（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２７１．Ｐ−５２１の製造》
【化３２９】
2014185149.tif 000355
【０６９６】
Ｎ−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−オキサラミン酸エチルエステル（Ｉ−２４１）．１８ｍＬバイアル中に、Ｐ−３４４（１５２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（４ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却して、クロロオキソ酢酸エチル（７１ｕＬ，０．６４ｍｍｏＬ）を添加した。室温で２０分後、反応物をブラインで洗浄して、有機層を濃縮した。半固体を１：１  エーテル：ＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、Ｉ−２４１（６９ｍｇ，３５％）を灰青色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．２５（ｍ，８Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９７．９％，４５７．０（ＡＰＣＩ＋）．
【化３３０】
2014185149.tif 000356
【０６９７】
Ｎ−［５−（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−オキサルアミド（Ｐ−５２１）．８ｍＬバイアル中に、Ｉ−２４１（１４．８ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）及び２ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加した。室温で１時間撹拌後、溶液を濃縮して、Ｐ−５２１（１１．９ｍｇ，８７％）を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１５（ｔ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ＝９８．９％，４２８．０（ＡＰＣＩ＋）．
《実施例２７２．Ｉ−１４５の製造．》
【化３３１】
2014185149.tif 000357
【０６９８】
炭酸３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチルエステルメチルエステル（Ｉ−１４５）の合成。ピリジン（２．３１ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（３’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−メタノール（Ｉ−３２，３．００ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴中で０℃まで冷却した。反応容器を窒素でパージして、クロロギ酸メチル（２．３４ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外して、反応物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液（〜２５ｍＬ）の添加により白色懸濁液をｐＨ２に調整して、黄色二相性溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。層（複数）を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせ、水（２ｘ２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に除去して、Ｉ−１４５（３．８４ｇ，定量的収率）を得た。
【０６９９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，０．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０４（ｓ，２Ｈ），３．８００（ｓ，３Ｈ），３．７９５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０７００】
ＬＣＭＳ＝９８．２％純度．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝２４９．０（Ｍ−７８），ＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝２４９．０（Ｍ−７８）．
《実施例２７３．Ｐ−３７６の製造》
【化３３２】
2014185149.tif 000358
【０７０１】
２−（３−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン（Ｉ−２４３）の合成：２−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピリジン（０．２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（１）（０．１９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．１３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０６ｇ，０．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（３ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，１．５ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、Ａｒガスを５分間バブリングした。電子レンジ（バイオテージ・イニシエーターＩＩ）を用いて、反応物を１８０℃で１５分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮して、Ｈ２Ｏ及びジクロロメタン（各４０ｍＬ）を添加した。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンの次にジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１９ｇ（８１％）のＩ−２４３を粘性液体として得た。
【０７０２】
６−ブロモメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−ピリジン（Ｉ−２４４）の合成。ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中のＩ−２４３（１．０２ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（０．７８ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）に、過酸化ベンゾイル（０．０３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下に８０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣をジクロロメタン及びヘキサンの混合物（１：１，８ｍＬ）に溶解し、１：１  ジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．８３ｇ（６１％）のＩ−２４４を粘性液体として得た。
【０７０３】
｛４−［６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル］−フェニル｝−尿素（Ｐ−３７６）の合成。Ｉ−２４４（０．３１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−尿素（０．３９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．１２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．４２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（８ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，４ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、Ａｒガスを５分間バブリングした。電子レンジ（バイオテージ・イニシエーターＩＩ）を用いて、反応物を１６０℃で２０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮して、Ｈ２Ｏ及びジクロロメタン（各５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、３〜５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで１：１  酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して、０．０２３ｇ（６％）のＰ−３７６をオフホワイト色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６８．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９２．５％．
《実施例２７４．Ｐ−３７９の製造》
【化３３３】
2014185149.tif 000359
【０７０４】
５−［６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン（Ｐ−３７９）の合成。Ｉ−２４４（０．１ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（０．０８ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０４ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．１４ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（３ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，１．５４ｍＬ）を添加した。撹拌した反応物を通して、Ａｒガスを５分間バブリングした。電子レンジ（バイオテージ・イニシエーターＩＩ）を用いて、反応物を１５０℃で２０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却して、濃縮した。残渣を、７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる分取ＴＬＣにより精製して、０．０６ｇ（５５％）のＰ−３７９を粘性液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−４−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３２６．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
《実施例２７５．Ｐ−３８６の製造》
【化３３４】
2014185149.tif 000360
【０７０５】
１−｛５−［６−（３−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−３−エチル−尿素塩酸塩（Ｐ−３８６）の合成。Ｐ−３７９（０．０５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）／ピリジン（１．５ｍＬ）に、イソシアン酸エチル（０．０３３ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。水及び酢酸エチル（各２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をエーテル（２ｍＬ）に溶解し、次いで２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（０．５ｍｌ）を添加し、１時間撹拌した。エーテル層をデカントし、エーテル（２ｘ２ｍＬ）で摩砕し、乾燥して、０．０４５ｇ（６８％）のＰ−３８６を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９７．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９９％，ＨＰＬＣ９７．９％純粋．
《実施例２７６．Ｐ−０９９の製造》
【化３３５】
2014185149.tif 000361
【０７０６】
（４−フルオロ−フェニル）−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−メタノン（Ｉ−２４６）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、ニトロベンゼン（１．０ｍＬ）及びＡｌＣｌ３（９２．７ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）を入れた。５分間撹拌後、４−フルオロベンゾイルクロリド（８３．２μＬ，０．６９５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１時間撹拌しておいた。次いで、Ｉ−８１（１５０ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物質をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で摩砕して、固体を吸引濾過により集めた。固体をＥｔ２Ｏで洗浄した後、６４．５ｍｇのＩ−２４６を淡黄色固体として収率３０％で単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３６６．０（Ｍ−１）
【化３３６】
2014185149.tif 000362
【０７０７】
３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−２−オール（Ｐ−０９９）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、Ｉ−２４６（６０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（３５０μＬ）を入れた。混合物を氷−水浴中で冷却し、次いでＴＦＡ（３５０μＬ）を添加した。反応混合物を室温まで加温して、１７時間反応させた。この時間帯の後、更にトリエチルシラン（１．１ｍＬ）及びＴＦＡ（１．１ｍＬ）を加えて、反応混合物を油浴中で２４時間６０℃に加熱した。反応混合物をＮ２気流により濃縮し、水（２０ｍＬ）でクエンチして、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、１８．９ｍｇのＰ−０９９を粘性黄褐色油状物として収率３３％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．２６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３５２．１（Ｍ−１）；ＬＣ−ＭＳ：９８％．
《実施例２７７．Ｐ−１３７の製造》
【化３３７】
2014185149.tif 000363
【０７０８】
４−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−ベンゾニトリル（Ｉ−２４７）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、ニトロベンゼン（２．０ｍＬ）及びＡｌＣｌ３（５１５ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を入れた。５分間撹拌後、４−シアノベンゾイルクロリド（８３．２μＬ，０．６９５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で３０分間撹拌しておいた。次いで、Ｉ−８１（２００ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応を１Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）でクエンチし、水を添加（２０ｍＬ）し、次いでジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。物質が固化し始めて、それがヘキサン（４ｍＬ）の添加により増加した。固体を吸引濾過により集め、ヘキサン（３ｘ１ｍＬ）で洗浄して、１４７ｍｇのＩ−２４７を淡黄色固体として収率５１％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３７３．１（Ｍ−１）；
ＬＣ−ＭＳ：９１％．
【化３３８】
2014185149.tif 000364
【０７０９】
４−［ヒドロキシ−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−メチル］−ベンゾニトリル（Ｐ−１３７）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、Ｉ−２４７（２０ｍｇ，０．０５３４ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ（３００μＬ）、無水ＴＨＦ（４００μＬ）を入れ、続いてＮａＢＨ４（４０．５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチして、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、１２．０ｍｇのＰ−１３７をオフホワイト色固体として収率６３％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．２７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３７５．１（Ｍ−１）．
《実施例２７８．Ｐ−１３８の製造》
【化３３９】
2014185149.tif 000365
【０７１０】
４−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ベンゾニトリル（Ｐ−１３８）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、Ｉ−２４７（６０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（６００μＬ）を入れた。反応混合物を氷−水浴中で冷却し、次いでＴＦＡ（６００μＬ）を添加した。混合物を２３時間７０℃に加熱した。反応混合物をＮ２気流により濃縮し、続いて水（２０ｍＬ）を添加して、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、２１．９ｍｇのＰ−１３８を淡黄色固体として収率３８％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．２７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３５９．１（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：＞９９％．
《実施例２７９．Ｐ−１５７の製造》
【化３４０】
2014185149.tif 000366
【０７１１】
（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−メタノン（Ｉ−２４８）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、ニトロベンゼン（２．５ｍＬ）及びＡｌＣｌ３（７７３ｍｇ，５．８０ｍｍｏｌ）を入れた。５分間撹拌後、４−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリド（５３３ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で３０分間撹拌しておいた。次いで、Ｉ−８１（３００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６０℃で２３時間撹拌した。反応を１Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）でクエンチし、水を添加（２０ｍＬ）し、次いでジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、１６７ｍｇのＩ−２４８を黄色固体として収率３７％で得た。
【化３４１】
2014185149.tif 000367
【０７１２】
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−２−オール（Ｐ−１５７）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、Ｉ−２４８（１６５ｍｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１．６ｍＬ）を入れた。反応混合物を氷−水浴中で冷却し、次いでＴＦＡ（１．６ｍＬ）を添加した。混合物を１７時間６５℃に加熱した。反応混合物をＮ２気流により濃縮し、続いて水（２５ｍＬ）を添加して、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、５２．４ｍｇのＰ−１５７を橙赤色粘性油状物として収率３３％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９１（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（２，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７９．１（Ｍ＋１）；ＬＣ−ＭＳ：＞９９％．
《実施例２８０．Ｐ−１７３の製造》
【化３４２】
2014185149.tif 000368
【０７１３】
（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−メタノン（Ｉ−２４９）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、ニトロベンゼン（２．４ｍＬ）及びＡｌＣｌ３（５１５ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を入れた。５分間撹拌後、４−ピラゾール−１−イル−ベンゾイルクロリド（３１８ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で４５分間撹拌しておいた。次いで、Ｉ−８１（２５０ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応を１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、水を添加（１５ｍＬ）し、次いでジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、２５７ｍｇのＩ−２４９を黄色固体として収率６４％で得た。
【化３４３】
2014185149.tif 000369
【０７１４】
６−メトキシ−３’−ニトロ−３−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−ビフェニル−２−オール（Ｐ−１７３）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、Ｉ−２４９（１５０ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１．３ｍＬ，８．１４）を入れた。反応混合物を氷−水浴中で冷却し、次いでＴＦＡ（１．３ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間７０℃に加熱した。反応混合物をＮ２気流により濃縮し、続いて水（２０ｍＬ）を添加して、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、１０５ｍｇのＰ−１７３を黄色粘性油状物として収率３３％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），６．４４−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．２６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０２．１（Ｍ＋１）；ＬＣ−ＭＳ：＞９９％．
《実施例２８１．Ｐ−１７４の製造》
【化３４４】
2014185149.tif 000370
【０７１５】
［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル］−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−メタノン（Ｉ−２５０）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、ニトロベンゼン（２．４ｍＬ）及びＡｌＣｌ３（５１５ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を入れた。５分間撹拌後、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボニルクロリド（２４６ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で４５分間撹拌しておいた。次いで、Ｉ−８１（２５０ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応を１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、水を添加（１５ｍＬ）し、次いでジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、１９４ｍｇのＩ−２５０を淡褐色固体として収率５５％で得た。
【化３４５】
2014185149.tif 000371
【０７１６】
３−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ベンジル］−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−２−オール（Ｐ−１７４）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、ＴＦＡ（１１４μＬ，１．２２ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（４５０μＬ）を入れた。溶液をアセトン−ドライアイス浴中で約−４０〜−５０℃まで冷却した。次いでＮａＢＨ４（４６．２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を氷−水浴中で０℃まで加温し、次いでＩ−２５０（４５ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）／無水ジクロロメタン（４５０μＬ）溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで加温して、１８時間反応させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）でゆっくりクエンチして、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、１６．９ｍｇのＰ−１７４を淡黄色粘性油状物として収率３９％で得た。
【０７１７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．２８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５５．１（Ｍ＋１）；ＬＣ−ＭＳ：＞９９％．
《実施例２８２．Ｐ−１８０の製造》
【化３４６】
2014185149.tif 000372
【０７１８】
４−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−ベンズアルデヒド（Ｐ−１８０）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、Ｐ−１３８（１０５ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（９５０μＬ）を入れた。溶液を氷−水浴中で１０分間冷却し、次いでＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ／ヘキサン，１．４６ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温して、１７時間反応させた。反応物を氷−水浴中で冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）でゆっくりクエンチし、続いて水（２０ｍＬ）を添加して、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、３２．４ｍｇのＰ−１８０をオフホワイト色固体として収率３１％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．２４−８．２６（ｍ，２Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３６２．１（Ｍ−１）；ＬＣ−ＭＳ：９９％．
《実施例２８３．Ｐ−１８３の製造》
【化３４７】
2014185149.tif 000373
【０７１９】
３−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−２−オール（Ｐ−１８３）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、Ｐ−１８０（２３ｍｇ，０．０６３０ｍｍｏｌ）及び無水ＭｅＯＨ（２５０μＬ）を入れた。混合物を氷−水浴中で冷却し、次いでＮａＢＨ４（１１．９ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。すると反応混合物は溶液になった。反応物を室温で２２時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）でクエンチして、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、１５．１ｍｇのＰ−１８３を橙色粘性油状物として収率６５％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４８．１（Ｍ−１７）；ＬＣ−ＭＳ：＞９９％．
《実施例２８４．Ｐ−１９０の製造》
【化３４８】
2014185149.tif 000374
【０７２０】
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−２５１）の合成。撹拌子を備えた１８ｍＬバイアルに、ニトロベンゼン（４．６ｍＬ）及びＡｌＣｌ３（１．２３ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）を入れた。５分間撹拌後、４−アセチルアミノ−ベンゾイルクロリド（９１３ｍｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で３０分間撹拌しておいた。次いで、Ｉ−８１（６００ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を７０℃で２１時間撹拌した。反応を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水を添加（１００ｍＬ）し、次いでジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３５ｍＬ）で摩砕し、吸引濾過により集め、Ｅｔ２Ｏ（５ｘ２ｍＬ）で洗浄して、３３３ｍｇのＩ−２５１を淡橙色固体として収率３５％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０７．０（Ｍ＋１）
【化３４９】
2014185149.tif 000375
【０７２１】
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３’−ニトロ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド（Ｐ−１９０）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、Ｉ−２５１（２００ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１．８０ｍＬ，１１．３）を入れた。反応混合物を氷−水浴中で冷却し、次いでＴＦＡ（１．８０ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間７０℃に加熱した。反応混合物をＮ２気流により濃縮し、続いて水（３０ｍＬ）を添加して、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質を、５％１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを溶離液として用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製して、３６．６ｍｇのＰ−１９０を淡黄色固体として収率１９％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．７．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９３．１（Ｍ＋１）；ＬＣ−ＭＳ：９３％．
【０７２２】
反応工程式５８．
【化３５０】
2014185149.tif 000376
《実施例２８５．Ｐ−２６０の製造》
【０７２３】
３−ヨード−４−メトキシ−フェニルアミン（Ｉ−２５２）の合成。撹拌子、凝縮器及びＮ２ライン（複数）を備えた２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、鉄粉（３．５０ｇ，６２．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．８８ｇ，９１．３ｍｍｏｌ）、エタノール（７２ｍＬ）及び水（２３ｍＬ）を入れた。混合物を８５℃に加熱し、次いで２−ヨード−１−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（５．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を約２分間の時間をかけて少しずつ添加した。混合物を８５℃で２時間撹拌しておき、次いでセライトを通して濾過した。セライトをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄して、濾液を濃縮した。濃縮された物質に、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。有機部分を取り出して、水性部分を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で再抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．９２ｇのＩ−２５２を褐色半固体として収率８８％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５０．１（Ｍ＋１）．
【０７２４】
１−（５’−アミノ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エタノン（Ｉ−２５３）の合成。凝縮器、撹拌子及びＮ２ライン（複数）を備えた１００ｍＬ三口丸底フラスコに、Ｉ−２５２（２．９２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）、３−アセチルフェニルボロン酸（２．１１ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．８５ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９２１ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）、５０％エタノール水溶液（２３ｍＬ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６３ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１６時間９０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。パラジウム触媒を濾過により除去して、濾液に、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加した。水性部分を酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせ、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１８ｇのＩ−２５３を淡橙色油状物として収率４２％で得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：２４２．０（Ｍ＋１）．
【０７２５】
１−［２’−メトキシ−５’−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−ビフェニル−３−イル］−エタノン（Ｉ−２５４）の合成。撹拌子を備えた４０ｍＬバイアルに、１−ヨード−４−ニトロベンゼン（１．２６ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２０ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（３１６ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）、及びＩ−２５３（８１６ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）／トルエン（１３．５ｍＬ）溶液を入れた。混合物を１０分間撹拌し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１０ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）、それから混合物を１６時間１１０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を水（４０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理し、次いで酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２７７ｍｇのＩ−２５４を暗橙色固体として収率２３％で得た。
【０７２６】
１−［５’−（４−アミノ−フェニルアミノ）−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−エタノン塩酸塩（Ｐ−２６０）の合成。撹拌子を備えた１８ｍＬバイアルに、鉄粉（１４８ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２０７ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ（３．１ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）を入れた。混合物を８５℃に加熱し、次いでＩ−２５４（２７５ｍｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過して、酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０７ｍｇの遊離塩基を暗橙色油状物として収率８２％で得た。遊離塩基を４．０Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）で処理して、室温で３時間で撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（４ｍＬ）で処理して、固体を吸引濾過により集めた。固体をジエチルエーテル（３ｘ２ｍＬ）で洗浄後、２０ｍｇのＰ−２６０を褐色固体として収率４４％で単離した。
【０７２７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０２−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３６６．９（Ｍ−２）
《実施例２８６．Ｐ−２６７の製造》
【０７２８】
Ｎ−［４−（３’−アセチル−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２６７）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、Ｐ−２６０（遊離塩基）（６０．０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（６００μＬ）、ピリジン（１４．６μＬ，０．１８０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１３．９μＬ，０．１８０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２にしてクエンチした。水（２０ｍＬ）を添加後、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出を行い、有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、１０％アセトン／ジクロロメタンを溶離液として用いるカラムにより精製して、高真空オーブン中４０℃で２時間乾燥後、２５ｍｇのＰ−２６７をオフホワイト色固体として収率３４％で得た。
【０７２９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２．６３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１１．１（Ｍ＋１）
ＬＣ−ＭＳ：９７％．
《実施例２８７．Ｐ−２６１の製造》
【化３５１】
2014185149.tif 000377
【０７３０】
［４−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２５５）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、Ｉ−２２３（２９５ｍｇ，０．８８８ｍｍｏｌ）、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−フェニルボロン酸（２３２ｍｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（３９．１ｍｇ，０．０８８８ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（１６．２ｍｇ，０．０４４４ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を１７時間８０℃に加熱した。残留Ｉ−２２３を消費するために、更にアリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（３２．５ｍｇ，０．０８８８ｍｍｏｌ）及び１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（７８．２ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌しておいた。セライトを通して反応混合物を濾過して、濾液に水（４０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出後、有機部分を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３６５ｍｇのＩ−２５５を淡黄色固体として収率９１％で得た。
【化３５２】
2014185149.tif 000378
【０７３１】
１−［３’−（４−アミノ−ベンジル）−２’−フルオロ−６’−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−エタノン；塩酸塩（Ｐ−２６１）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、Ｉ−２５５（２６５ｍｇ，０．５９０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（４３８μＬ，５．９０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７にしてクエンチした。水（３０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出後、有機部分を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。粗製物質をジエチルエーテル（３ｍＬ）及び２．０Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１ｍＬ）で処理して、室温で２時間撹拌しておいた。固体を集め、ジエチルエーテル（３ｘ２ｍＬ）で洗浄して、１３９ｍｇのＰ−２６１を淡橙色粉末として収率６１％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５０．１（Ｍ＋１−ＨＣｌ）．
《実施例２８８．Ｐ−２６９の製造》
【化３５３】
2014185149.tif 000379
【０７３２】
［４−（３’−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−フェニル］−尿素（Ｐ−２６９）の合成。撹拌子を備えた８ｍＬバイアルに、Ｐ−２６１（３１ｍｇ，０．０８０３ｍｍｏｌ）、水（４００μＬ）、酢酸（２００μＬ）及びシアン酸ナトリウム（２０．９ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を添加し、続いてジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、７５％アセトン／ジクロロメタンを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８ｍｇのＰ−２６９をオフホワイト色固体として収率５６％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，４Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９，１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９３．１（Ｍ＋１）；ＬＣ−ＭＳ：９５％．
【０７３３】
反応工程式５９．
【化３５４】
2014185149.tif 000380
《実施例２８９．Ｐ−２８０の製造》
【０７３４】
３’−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロ−ビフェニル（Ｉ−２５６）の合成。撹拌子、凝縮器及び窒素ライン（複数）を備えた５００ｍＬ三口丸底フラスコに、２−ヨード−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（７．０ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（４．３２ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．４ｇ，７５．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９８ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、５０％ＥｔＯＨ水溶液、続いて酢酸パラジウム（５６４ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を油浴中で１６時間９０℃に加熱し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。セライトを通して反応混合物を濾過した後、水（１００ｍＬ）及び１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるカラムにより精製して、４．２６ｇのＩ−２５６を橙色固体として収率６４％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６３．３（Ｍ＋）．
【０７３５】
３’−クロロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミン（Ｉ−２５７）の合成。撹拌子、凝縮器及び窒素ライン（複数）を備えた２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、鉄粉（３．１７ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）、エタノール（６６ｍＬ）及び水（２１ｍＬ）を入れた。混合物を油浴中で８５℃に加熱し、次いでＩ−２５６（４．２６ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応を８５℃で２時間継続した。反応混合物を室温まで冷却してから、セライトを通して濾過した。濾液に水（１５０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出を行なった。有機部分を郥辂臣膀菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼臣ꚁ胣莿룧鞁臣芀닧붣觧ꪳ苣隼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃苣뚺鯩늶臣鞁臣ꢔ臣讂苣ꦃ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣銼볯颼볯螽臣ꦼ裢銼볯鞼苣馩觨颲胦릲諧ꦉ臣鞁臣躏軧鞼볯薼臣鞾臣芀볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯讼볯骼볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袼볯馀裢꾂菣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯钼裢讃菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ裢銼볯颼볯꺁郥邈胣릒详邭胣鶇룧ꢙ迥뎁ꫧꂴ菣ꒂ菣袼ꓨ낕볯銂若袁臣醼볯邼뷯겼룤ꎏ룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈볯閼볯袼볯躼볯螽볯閼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣钼裢ꢃ菣覃裢讃菣궃菣뎃苣뎃볯醼볯馼볯螽볯鞼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣袼뇂볯銈볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯銈볯貼볯馀裢鎃菣閃苣것菣袼볯颼볯趽뷯貼볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯钼뷯貼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀菣ꮃ苣뎃볯銼볯趽볯覼胣骶臣ꚁ菣ꪃ苣袼苣馃菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼苣醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯鞼볯趽뷯貼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꖅ苣龁胣랷郥ꦉ苣릲뗦궸臣醼볯芙雩醼볯邼蓢ꮁ諥놆臣膀곦蒁臣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣膀볯궼†볯ꎼ뷯뒰뫦늶볯閼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣芀苣ꦃ苣袃苣骀臣ꚁ迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶臣뒰볯閼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ藩뢅苣膃菣袼볯颽볯閼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꢃ裥銂郥辂臣膀菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼臣ꚁ胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯閼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣銂뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ铧蒁苣ꮂ菣ꂃ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯躼볯隼뷯꺁볯銈볯閼볯銂뗨馩觨몛뷤ꢁ臣ꚁ迥螎볯閼볯ꞁ뻥龁胣궼볯袼볯낼볯ꦼ볯覼볯鎼볯閼볯醼볯궼볯醼볯ઉ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鎼胢銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢馃菣벂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯ꦡ藩ꦡ볯낼裢銼볯邼볯꺁郥邈胣릒详邭苣馂臣龁볯邼뷯겼菣ꒂ苣ꮃ臣膀觩覲볯鎼볯邼뷯螽볯閼볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢂ苣躃菣ꮃ볯隼볯馼뷯겼볯誏臣뒰볯銼볯銼뷯겼볯銂藥貂臣芀럦袐觧銂닦뒵룤ꞁ볯閼蓢ꮁ諥놆臣膀곦蒁臣ꦼ裢銼볯颼볯隼볯邼뷯螽볯醼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣膀迥鲿苣颼볯莄臣銼駦鎖뛧骶臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣讁苣膀苣ꦃ苣袃苣骀臣ꚁ뿦躁臣龁胣뺿뛦ꮁ냦袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣ꚁ胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼뷯閼볯趽볯覼臣붊蟥銂ꇨꪁ臣龁胣覜ꧦꢃ裥銂郥辂臣膀菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣뺹蟧袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鞁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂胣鞼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃苣뚺鯩늶臣鞁臣ꢔ臣讂苣ꦃ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣钼볯邼뷯螽臣낼裢銼볯邼臣誁鯩ꦡ鿥銂뻥龁胣誁鯩ꦡ鿥ꮁ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯趽볯覼迥뎁볯躼볯궼†볯ꎼ뷯込볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣몛뷤銂鯩膂胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯趽볯覼迥뎁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ볯閼蓢ꮁ꣨骮臣龁ꯩ龜ꧧꪂ菣隃菣궸臣銼駦鎖매ꖇ臣ꚁ胣鎼볯閼뷯螽臣낼裢銼볯邼苣ꆷ鷩늉鯥鎽臣鞁臣躏軧閼볯薼臣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯鞼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯馼볯馼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯邽뷯趽볯궼볯袼볯뎼볯讼볯骼볯銼볯躼볯뮼볯궼볯醼볯銈볯ꎼ뷯붼볯겼볯込볯뎼볯馼볯薼볯㲎牢ਾ胣龮雦设볯馼볯躼볯銈볯馼볯꺁ꏨꂀ胣ઋ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼裢袼볯馀裢꾂菣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢閃苣讃菣붼裢뾰듧袼볯銈볯馼볯覼臣袐裦芀鋦貋귥銂若袁臣颼뷯겼菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈볯颼볯袼볯閼볯趽뷯貼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣뒰볯銼볯钼뷯겼볯膀藩뢅볯醼볯銼뷯겼볯誏臣랂苣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯颼뷯螽볯醼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꖅ苣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣뒰볯銼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯颽볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꢃ裥銂郥辂臣膀菣ꦃ苣뎃볯鎼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣뺹蟧袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鞁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂胣钼볯薼苣뮂菣뎃볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃苣뚺鯩늶臣鞁臣ꢔ臣讂苣ꦃ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣钼볯趽뷯꺁볯銈볯馼볯銂럦ꮴ觨몛뷤ꢁ臣ꚁ迥螎볯邼볯ꞁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯閼볯隼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯邽뷯趽볯궼볯袼볯낼볯ꦼ볯覼볯鎼볯颼볯醼볯궼볯醼볯鮼볯ꎼ裢궼볯骼볯閼볯躼戼㹲誀껥붖뻤銼볯醼볯낼裢銼볯醼臣붣胩讀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄴ㔸㐱⸹楴≦㈾㄰ㄴ㔸㐱⸹楴쉦゠〰㠳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 醼裢뮼볯馀裢袼볯銈苣龃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢銼胢銈菣ꮃ苣궃裢隼胢銈菣袃苣랂裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢ꢂ苣躃菣ꦡ藩ꦡ볯낼裢銼볯醼볯꺁郥邈胣릒详邭苣馂臣龁볯颼뷯겼菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈볯銼볯袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯醼볯鎼볯銼볯뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯醼볯趽뷯貼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯颼볯馼뷯螽볯隼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣醼볯閼裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯骃菣뾂菣袼볯颼볯趽뷯貼볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊂ菣ꮃ菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯꾂菣ꪃ菣貺蟩鎽볯醼볯隼뷯螽볯邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽볯誏臣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼苣ꖅ苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯芙雩鞼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀苣ꦃ苣袃苣骀臣ꚁ迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦ꮁ냦袼볯邼뷯겼볯誏臣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뚺뛦袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼뷯閼볯趽볯覼臣붊蟥貾胣覜ꧦꢃ裥銂郥辂臣膀菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣뺹蟧袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鞁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂胣銼볯薼苣뮂菣뎃볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼볯薼臣ꞁꋥꂊ臣讂该超뫦ꊛ胣ꆬ臣ꞁ볯邼볯ꊂ苣袃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣覼苣뚺鯩늶臣鞁臣ꢔ臣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯钼볯趽뷯꺁볯銈볯颼볯銂苣閃菣꾃苣袃觨몛뷤ꢁ臣ꚁ迥螎볯隼볯ꞁ뻥龁胣ꆬ臣ꞁ볯銈볯颼볯袼볯邼뷯螽볯邼볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣ꚁ胣랷郥ꦉ苣ꂊ蛧鞁臣膀뫦늶苣鞾臣芀臣꺁뫦늶臣膀볯躼볯궼†볯ꎼ뷯込볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂ꫧꂴ냦膵臣袂苣꒙軥鞁胣鞾苣貂臣몛뷤銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯醼뷯겼볯ꞁ釦閠臣膀郥閼뿦躁臣袂苣蚛苣膀苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯鎼뷯醼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣ꚁ胣醼볯趽뷯꺁볯銈볯颼볯ꢼ볯貽ꇥ銂럦蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ迥螎볯閼볯ꞁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯芽뷯貼볯ꢼ볯躼볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯讼볯骼볯閼볯躼볯뮼볯궼볯醼볯銈볯ꎼ뷯붼볯겼볯銈볯뎼볯馼볯薼볯㲎牢ਾ胣龮雦设볯馼볯躼볯銈볯颼볯꺁ꏨꂀ胣㲋牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㠱ㄵ㤴琮晩㸢〲㐱㠱ㄵ㤴琮晩ꃂ〰㌰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯閼裢袼볯馀裢ꊂ苣膃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢ꆃ菣궂苣銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢ꆃ苣뎃苣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