(57)【要約】      （修正有）【課題】細胞周期調節への介入及び治療可能性のため、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害する化合物及びそのプロドラッグを提供する。【解決手段】式Ｃｙ−Ｌ２−Ａｒ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−Ｚの化合物及びその薬学的に許容できる塩、例えば、次式の化合物。2014111615.tif 000204更に、細胞増殖性疾患及び状態を治療するための組成物及び方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
Ｃｙ−Ｌ２−Ａｒ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−Ｚ
の化合物及びその薬学的に許容できる塩［式中、
Ｃｙは、−Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そのいずれも場合によって置換されていてよく、但し、Ｃｙは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６飽和アルキレン又はＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり、ここで、アルキレン又はアルケニレンは、場合によって置換されていてよく、アルキレンの炭素原子の１つ又は２つは、Ｏ、ＮＲ’（Ｒ’は、アルキル、アシル又は水素である）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択されるヘテロ原子部分により場合によって置き換えられており、
Ａｒは、アリーレンであり、前記アリーレンは、場合によってさらに置換されていてよく、また、いずれも場合によって置換されていてよい、アリール又はヘテロアリール環、或いは飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環に場合によって縮合されていてよく、
Ｙ２は、化学結合であるか、又は場合によって置換されていてよい、直鎖若しくは分枝鎖飽和アルキレンであり、但し、アルキレンは、式−Ｃ（Ｏ）Ｒの置換基で置換されておらず、ここで、Ｒはα−アミノアシル部分を含み、
Ｒｘは、Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｚは、−Ｒ２０、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｒ２１又は
【化１】
2014111615.tif 000203
であり、ここで、−Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１０）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（ＯＨ）（ＣＯＯＲ１０）−（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１４）］１−４−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ１０’）］−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ（好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され、但し、Ｚが結合しているＮは、２個のＯ原子に直接結合しておらず、さらに、（ａ）Ｚが−Ｒ２０である場合、Ｒｘは−ＯＨであり、（ｂ）Ｚが−ＯＲ２０である場合、Ｒｘは−Ｈであり、或いは
Ｒｘは、不存在であり、Ｒ２０は、それが結合しているＮとともに場合によって置換されている複素環を形成しており、
ｎは、０〜４であり、
各Ｒ１０は、水素、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルキニル、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、場合によって置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているアリールアルケニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているアリールアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキニル、場合によって置換されているアルキルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルアリール、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルアリール、場合によって置換されているアルケニルヘテロアリール、場合によって置換されているアルキニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルアリール、場合によって置換されているアルキニルヘテロアリール、糖残基及びアミノ酸残基（好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合した）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ１０’は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いは
Ｒ１０及びＲ１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているスピロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ２１は、糖又は−アミノ酸−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、Ｎ末端に共有結合しており、
Ｒ１１は、水素、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素又は、アルキルから選択され、
Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アミノ保護基及びＲ１０からなる群から選択され、
各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成している］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年１２月１９日に出願された米国特許出願第６０／８７０，７６８号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に関する。より具体的には、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害する化合物及びそのプロドラッグに関する。本発明はまた、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
真核細胞において、核ＤＮＡは、ヒストンと会合してクロマチンと呼ばれるコンパクトな複合体を形成している。ヒストンは、真核生物種にわたり一般に高度に保存されている塩基性タンパク質のファミリーを構成している。Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４と呼ばれているコアヒストンは、会合してタンパク質コアを形成している。ＤＮＡは、このタンパク質コアに巻きついており、ヒストンの塩基性アミノ酸がＤＮＡの負に荷電したリン酸基と相互作用している。ＤＮＡの約１４６塩基対がヒストンコアに巻きついて、クロマチンの反復構造モチーフであるヌクレオソーム粒子を形成している。
【０００４】
Ｃｓｏｒｄａｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、第２８６巻、２３〜３８頁（１９９０年）は、ヒストンが、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ１）により触媒される反応である、Ｎ末端リシン残基のε−アミノ基の翻訳後アセチル化を受けることを教示している。アセチル化は、リシン側鎖の正電荷を中和し、クロマチン構造に影響を及ぼすと考えられている。実際、Ｔａｕｎｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７２巻、４０８〜４１１頁（１９９６年）は、クロマチン鋳型への転写因子のアクセスがヒストン過アセチル化により促進されることを教示している。Ｔａｕｎｔｏｎらはさらに、低アセチル化ヒストンＨ４の濃縮がゲノムの転写不活動の領域に認められたことを教示している。
【０００５】
ヒストンのアセチル化は、可逆性修飾であり、脱アセチル化は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）と呼ばれている酵素のファミリーにより触媒される。Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９６巻、４８６８〜４８７３頁（１９９９年）は、ＨＤＡＣは２つのクラスに分類することができ、第１のものは酵母Ｒｐｄ３様タンパク質によって表され、第２のものは酵母Ｈｄａ１様タンパク質によって表されることを教示している。
【０００６】
ヒストンデアセチラーゼは、哺乳類細胞における遺伝子調節に重要な役割を果たしている。Ｇｒａｙ及びＥｋｓｔｒｏｍ、Ｅｘｐｒ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．、第２６２巻、７５〜８３頁（２００１年）、Ｚｈｏｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９８巻、１０５７２〜１０５７７頁（２００１年）、Ｋａｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７７巻、１８７〜１９３頁（２００２年）並びにＧａｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７７巻、２５７４８〜２５７５５頁（２００２年）は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）ファミリーの１１のメンバーが存在することを教示している。遺伝子発現に関与するデアセチラーゼの他のファミリーは、Ｓｉｒ２ファミリーである。Ｇｒａｙ及びＥｋｓｔｒｏｍ（前出）は、ヒトにおけるＳｉｒ２ファミリーの７メンバーが存在することを教示している。
【０００７】
クラスＩヒトヒストンデアセチラーゼは、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ８を含む。クラスＩの酵素は、種々の組織において発現し、核に局在化していると報告されている。クラスＩＩヒトヒストンデアセチラーゼは、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９及びＨＤＡＣ１０を含む。クラスＩＩ酵素は、組織分布が限られていると記載されており、核と細胞質との間を往復することができる。クラスＩＩ酵素は、さらにクラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７及びＨＤＡＣ９）とクラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ１０）とに分類される。最近の分類では、ＨＤＡＣ１１はそれ自体のクラスに位置づけられている。
【０００８】
Ｒｉｃｈｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９５巻、３００３〜３００７頁（１９９８年）は、ＨＤＡＣ活性が、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）から分離された天然産物であるトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）により、また合成化合物であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）により阻害されることを開示している。Ｙｏｓｈｉｄａ及びＢｅｐｐｕ、Ｅｘｐｅｒ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、第１７７巻、１２２〜１３１頁（１９８８年）は、ＴＳＡがラット線維芽細胞の細胞周期のＧ１及びＧ２期での休止を引き起こし、これは細胞周期調節におけるＨＤＡＣの関与を意味するものであることを教示している。実際、Ｆｉｎｎｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ、第４０１巻、１８８〜１９３頁（１９９９年）は、ＴＳＡ及びＳＡＨＡがマウスにおける細胞増殖を抑制し、最終終末分化を誘発し、腫瘍の形成を予防することを教示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
参照により本明細書に組み込まれる米国再発行特許第３９８５０号は、細胞増殖性疾患又は状態の治療における細胞周期調節への介入及び治療可能性のためのＨＤＡＣ活性を阻害する化合物を開示している。しかし、これらの化合物は、不十分な生物学的利用能を示し、それにより、それらの治療可能性を制限することがあり得る。したがって、そのような活性化合物の生物学的に利用できる類似体を調製することも望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、細胞増殖性疾患又は真菌感染症などのＨＤＡＣ活性を調節することにより改善される疾患又は状態を治療するための化合物、プロドラッグ並びにそのようなプロドラッグを投与することによる治療の方法を提供する。特に、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性のプロドラッグ阻害薬を提供する。これらのプロドラッグは、哺乳類細胞、植物細胞又は真菌病原体細胞中で分解性（例えば、加水分解性）である。したがって、新規なヒドロキサム酸ベースの化合物を含む、分解プロドラッグの生成物も本発明の範囲に含まれる。はっきりさせる目的のために、本発明の「プロドラッグ化合物」又は「プロドラッグ」は、式（１）、（２）及び（３）により定義される未分解化合物を意味することを意図する。プロドラッグの「分解生成物」は、プロドラッグの一部分が除去されたプロドラッグ化合物を意味することを意図する。
【００１１】
したがって、第１の態様において、本発明は、以下の式（１）
Ｃｙ−Ｌ１−Ａｒ−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ）−Ｚ        （１）
を有するヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグ
及びその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
Ｃｙは、−Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そのいずれも場合によって置換されていてよく、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−であり、ここで、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ａｒは、アリーレンであり、前記アリーレンは、場合によってさらに置換されていてよく、また、いずれも場合によって置換されていてよい、アリール又はヘテロアリール環、或いは飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環に場合によって縮合されていてよく、
Ｙ１は、化学結合であるか、又は直鎖若しくは分枝鎖飽和アルキレンであり、前記アルキレンは、場合によって置換されていてよく、
Ｚは、−Ｒ２０、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｒ２１又は
【化１】
2014111615.tif 000002
であり、ここで、−Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１０）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（ＯＨ）（ＣＯＯＲ１０）−（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１４）］１−４−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ１０’）］−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ（好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）−ＣＯＯＨ）からなる群から選択され、但し、Ｚが結合しているＮは、２個のＯ原子に直接結合しておらず、さらに、（ａ）Ｚが−Ｒ２０である場合、Ｒｘは−ＯＨであり、（ｂ）Ｚが−ＯＲ２０である場合、Ｒｘは−Ｈであり、
Ｒｘは、Ｈ又は−ＯＨであり、
或いは
Ｒｘは、不存在であり、Ｒ２０は、それが結合しているＮとともに場合によって置換されている複素環を形成しており、
ｎは、０、１、２、３又は４、好ましくは１、２、３又は４であり、
各Ｒ１０は、水素、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルキニル、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、場合によって置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているアリールアルケニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているアリールアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキニル、場合によって置換されているアルキルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルアリール、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルアリール、場合によって置換されているアルケニルヘテロアリール、場合によって置換されているアルキニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルアリール、場合によって置換されているアルキニルヘテロアリール、糖残基及びアミノ酸残基（好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合した）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ１０’は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いは
Ｒ１０及びＲ１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているスピロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ２１は、糖又は−アミノ酸−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、Ｎ末端に共有結合しており、
Ｒ１１は、水素、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素又は、アルキルから選択され、
Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アミノ保護基及びＲ１０からなる群から選択され、
各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成している。
【００１２】
第２の実施形態において、本発明は、以下の式（２）
Ｃｙ−Ｌ２−Ａｒ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−Ｚ        （２）
を有するヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグ
及びその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
Ｃｙは、Ｈであるか、或いは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そのいずれも場合によって置換されていてよく、但し、Ｃｙは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６飽和アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり、ここで、アルキレン又はアルケニレンは、場合によって置換されていてよく、アルキレンの炭素原子の１つ又は２つは、Ｏ、ＮＲ’（Ｒ’は、アルキル、アシル又は水素である）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択されるヘテロ原子部分により場合によって置き換えられており、
Ａｒは、アリーレンであり、前記アリーレンは、場合によってさらに置換されていてよく、また、いずれも場合によって置換されていてよい、アリール又はヘテロアリール環、或いは飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環に場合によって縮合されていてよく、
Ｙ２は、化学結合であるか、又は場合によって置換されていてよい、直鎖若しくは分枝鎖飽和アルキレンであり、但し、アルキレンは、式−Ｃ（Ｏ）Ｒの置換基で置換されておらず、ここで、Ｒはα−アミノアシル部分を含み、
Ｒｘは、Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｚは、−Ｒ２０、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｒ２１又は
【化２】
2014111615.tif 000003
であり、ここで、−Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１０）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（ＯＨ）（ＣＯＯＲ１０）−（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１４）］１−４−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ１０’）］−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ（好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され、但し、Ｚが結合しているＮは、２個のＯ原子に直接結合しておらず、さらに、（ａ）Ｚが−Ｒ２０である場合、Ｒｘは−ＯＨであり、（ｂ）Ｚが−ＯＲ２０である場合、Ｒｘは−Ｈであり、
或いは
Ｒｘは、不存在であり、Ｒ２０は、それが結合しているＮとともに場合によって置換されている複素環を形成しており、
ｎは、０、１、２、３又は４、好ましくは１、２、３又は４であり、
各Ｒ１０は、水素、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルキニル、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、場合によって置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているアリールアルケニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているアリールアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキニル、場合によって置換されているアルキルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルアリール、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルアリール、場合によって置換されているアルケニルヘテロアリール、場合によって置換されているアルキニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルアリール、場合によって置換されているアルキニルヘテロアリール、糖残基及びアミノ酸残基（好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合した）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ１０’は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いは
Ｒ１０及びＲ１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているスピロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ２１は、糖又は−アミノ酸−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、Ｎ末端に共有結合しており、
Ｒ１１は、水素、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素又は、アルキルから選択され、
Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アミノ保護基及びＲ１０からなる群から選択され、
各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成している。
【００１３】
第３の実施形態において、本発明は、以下の式（３）
Ｃｙ−Ｌ３−Ａｒ−Ｙ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−Ｚ        （３）
を有するヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグ
及びその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
Ｃｙは、−Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そのいずれも場合によって置換されていてよく、但し、Ｃｙは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく、
Ｌ３は、
（ａ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−［ここで、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される］
及び
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ２〜Ｃ６アルケニレン［ここで、アルキレン又はアルケニレンは、場合によって置換されていてよく、アルキレンの炭素原子の１つは、Ｏ、ＮＲ’（Ｒ’は、アルキル、アシル又は水素である）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２により場合によって置き換えられていてよい］
からなる群から選択され、
Ａｒは、アリーレンであり、前記アリーレンは、場合によってさらに置換されていてよく、また、いずれも場合によって置換されていてよい、アリール又はヘテロアリール環、或いは飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環に場合によって縮合されていてよく、
Ｙ３は、Ｃ２アルケニレン又はＣ２アルキニレンであり、ここで、アルケニレンの１つ又は両炭素原子は、アルキル、アリール、アルカリル又はアラルキルで場合によって置換されていてよく、
Ｒｘは、Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｚは、−Ｒ２０、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｒ２１又は
【化３】
2014111615.tif 000004
であり、ここで、−Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１０）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（ＯＨ）（ＣＯＯＲ１０）−（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１４）］１−４−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ１０’）］−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ（好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され、但し、Ｚが結合しているＮは、２個のＯ原子に直接結合しておらず、さらに、（ａ）Ｚが−Ｒ２０である場合、Ｒｘは−ＯＨであり、（ｂ）Ｚが−ＯＲ２０である場合、Ｒｘは−Ｈであり、
或いは
Ｒｘは、不存在であり、Ｒ２０は、それが結合しているＮとともに場合によって置換されている複素環を形成しており、
ｎは、０、１、２又は４、好ましくは１、２、３又は４であり、
各Ｒ１０は、水素、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルキニル、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、場合によって置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているアリールアルケニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているアリールアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキニル、場合によって置換されているアルキルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルアリール、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルアリール、場合によって置換されているアルケニルヘテロアリール、場合によって置換されているアルキニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルアリール、場合によって置換されているアルキニルヘテロアリール、糖残基及びアミノ酸残基（好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合した）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ１０’は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いは
Ｒ１０及びＲ１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているスピロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ２１は、糖又は−アミノ酸−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、Ｎ末端に共有結合しており、
Ｒ１１は、水素、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素又は、アルキルから選択され、
Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アミノ保護基及びＲ１０からなる群から選択され、
各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成している。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害するためのプロドラッグ、その分解生成物及び方法を提供する。本発明はまた、細胞増殖性疾患及び状態、真菌感染症などのＨＤＡＣ活性を調節することにより改善される疾患又は状態を治療するための組成物及び方法を提供する。本明細書で参照する特許及び科学文献は、当業者が利用可能な知識を確立している。本明細書で引用する発行済み特許、出願及び参考文献は、各々が参照により組み込まれることを具体的且つ個別に示された場合と同じ程度にそれにより参照により組み込まれる。不一致の場合、この開示が優先するものとする。
【００１５】
本発明の目的のために、以下の定義を用いるものとする。
【００１６】
文脈で異なると示されない限り、「ヒストンデアセチラーゼ」及び「ＨＤＡＣ」という用語は、ヒストンのＮ末端のリシン残基のε−アミノ基からアセチル基を除去する酵素のファミリーのいずれか１つを指すことを意図する。文脈で異なると示されない限り、「ヒストン」という用語は、あらゆる種からのＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４及びＨ５を含むいずれかのヒストンタンパク質を指すことを意味する。好ましいヒストンデアセチラーゼとしては、クラスＩ及びクラスＩＩ酵素などが挙げられる。好ましくは、ヒストンデアセチラーゼは、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０及びＨＤＡＣ１１を含むが、これらに限定されない、ヒトＨＤＡＣである。他のいくつかの好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼは、原生動物又は真菌源に由来する。好ましい真菌は、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、カンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）（カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・パラプシロシス（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・クルセイ（Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・ルシタニエ（Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）、カンジダ・デュブリニエンシス（Ｃ．ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ））、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）（アスペルギルス・フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラーブス（Ａ．ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａ．ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・テレウス（Ａ．ｔｅｒｒｅｕｓ））、フサリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ペーシロミセス・リラシヌス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ  ｌｉｌａｃｉｎｕｓ）、リゾプス・アルヒズス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ａｒｒｈｉｚｕｓ）及びコクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）を含むが、これらに限定されない。特定の好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼは、Ｒｐｄ３、Ｈｏｓ１、Ｈｏｓ２、Ｈｄａ１、Ｈｏｓ３、Ｓｉｒ２、Ｈｓｔ及びその類似体を含むが、これらに限定されない、真菌ＨＤＡＣである。好ましい実施形態において、本発明のプロドラッグ化合物の分解生成物は、好ましくは哺乳類細胞に対して有毒でない阻害薬の濃度で、真菌種に対する抗真菌薬との相乗作用的活性を示す。好ましくは、そのような抗真菌薬は、アゾール抗真菌薬である（活性抗真菌薬の多くは、それらの構造の一部としてアゾール官能性を有し、そのような抗真菌薬は、一般に「抗真菌アゾール」、「アゾール抗真菌薬」又は「アゾール」と呼ばれている）。そのような組合せ及びその組成物は、真菌感染症を選択的に治療するために用いることができる。
【００１７】
「抗真菌薬」という用語は、真菌細胞の成長、生存能及び／又は繁殖を阻害又は妨げることができる物質を意味することを意図する。好ましい抗真菌薬は、動物又は植物における真菌感染症を予防又は治療することができるものである。好ましい抗真菌薬は、広域スペクトル抗真菌薬である。しかし、抗真菌薬は、真菌の１つ又は複数の特定の種に対して特異的であってもよい。
【００１８】
好ましい抗真菌薬は、エルゴステロール合成阻害剤であり、アゾール及びフェンプロピモーフ（ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｍｏｒｐｈ）を含むが、これらに限定されない。他の抗真菌薬は、テルビナフィンを含むが、これに限定されない。好ましいアゾールは、イミダゾール及びトリアゾールなどである。さらなる好ましい抗真菌薬は、ケトコナゾール、イトロコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール及びミコナゾールを含むが、これらに限定されない。アゾールと同様に、フェンプロピモーフは、エルゴステロール合成阻害薬であるが、合成経路のエルゴステロールレダクターゼ（ＥＲＧ２４）段階で作用する。テルビナフィンもエルゴステロール阻害薬であるが、スクアレンエポシダーゼ（ＥＲＧ１）段階で作用する。
【００１９】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害薬」又は「ヒストンデアセチラーゼの阻害薬」という用語は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その酵素活性を阻害することができる、本明細書で定義する構造を有する化合物を特定するのに用いられる。ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害することは、ヒストンからアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を低下させることを意味する。いくつかの好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼ活性のそのような低下は、少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７５％、またさらにより好ましくは少なくとも約９０％である。他の好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼ活性は、少なくとも９５％、またより好ましくは少なくとも９９％低下する。
【００２０】
好ましくは、そのような阻害は、特異的である。すなわち、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬が、他の無関係な生物学的効果をもたらすのに必要な該阻害薬の濃度より低い濃度で、ヒストンからアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を低下させる。好ましくは、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性に必要な阻害薬の濃度は、無関係な生物学的効果をもたらすのに必要な濃度より少なくとも２倍低く、より好ましくは少なくとも５倍低く、さらにより好ましくは少なくとも１０倍低く、また最も好ましくは少なくとも２０倍低い。本発明の特定の好ましい実施形態において、プロドラッグの分解（例えば、加水分解）により、哺乳類ヒストンデアセチラーゼに対するより真菌ヒストンデアセチラーゼに対して活性が高いヒストンデアセチラーゼの阻害薬である化合物（分解（例えば、加水分解）生成物）が放出される。本発明の特定の好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼの阻害薬は、真菌ヒストンデアセチラーゼに対して特異的である。
【００２１】
用語「治療すること」、「治療」又はこれらに類する用語は、本明細書で用いる場合、動物における疾患状態の治療を含み、（ｉ）特に、そのような動物が疾患状態にかかりやすいが、それを有する症状をまだ発現していない場合に、疾患状態が起こることを予防すること、（ｉｉ）疾患状態を抑制すること、すなわち、その発現を部分的又は完全に阻止すること、（ｉｉｉ）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の症状の後退をもたらすこと、又は疾患の症状を改善すること、並びに（ｉｖ）疾患状態の逆転又は後退、好ましくは、疾患の消失又は治癒のうちの少なくとも１つを含む。好ましい実施形態において、「治療すること」、「治療」又はこれらに類する用語は、動物における疾患状態の治療を含み、上の（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）のうちの少なくとも１つを含む。本発明の好ましい実施形態において、動物は、哺乳類、好ましくは霊長類、より好ましくはヒトである。当技術分野で知られているように、全身対限局的送達、年齢、体重、一般的健康状態、性、食事、投与時間、薬物相互作用及び状態の重症度に対する調節は、必要である可能性があり、当業者により常用の実験により確かめることができる。
【００２２】
わかりやすくするために、化学部分は、一価化学部分（例えば、アルキル、アリール等）と定義し、終始主としてそう呼ぶ。但し、そのような用語は、当業者には明らかな適切な構造環境下では対応する多価部分を意味するようにも用いられる。例えば、「アルキル」部分は、一般に一価の基（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を意味するが、特定の状況では二価結合部分が「アルキル」であってよく、その場合、当業者は、アルキルを「アルキレン」という用語と同等である二価の基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であると理解するであろう。（同様に、二価部分が必要であり、「アリール」と述べられている状況では、当業者は、「アリール」という用語が対応する二価部分であるアリーレンを意味すると理解するであろう。）すべての原子は、結合形成のためのそれらの通常の原子価数を有すると理解される（すなわち、炭素については４、Ｎについては３、Ｏについては２、Ｓについては、Ｓの酸化状態によって２、４又は６）。時折、部分は、例えば、（Ａ）ａ−Ｂ−（ａは０又は１である）と定義されることがある。そのような場合、ａが０である場合、該部分はＢ−であり、ａが１である場合、該部分はＡ−Ｂ−である。
【００２３】
わかりやすくするために、「Ｃｎ〜Ｃｍ」へテロシクリル又は「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロアリールという表示は、「ｎ」〜「ｍ」個の環原子を有するヘテロシクリル又はヘテロアリールを意味し、「ｎ」及び「ｍ」は整数である。したがって、例えば、Ｃ５〜Ｃ６へテロシクリルは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する５又は６員環であり、ピロリジニル（Ｃ５）及びピペリジニル（Ｃ６）を含み、Ｃ６ヘテロアリールは、例えば、ピリジル及びピリミジルを含む。
【００２４】
「ヒドロカルビル」という用語は、それぞれが本明細書で定義されている、直線状、分枝又は環状アルキル、アルケニル又はアルキニルを指す。「Ｃ０」ヒドロカルビルは、共有結合を指すのに用いられる。したがって、「Ｃ０〜Ｃ３ヒドロカルビル」は、共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニル及びシクロプロピルを含む。
【００２５】
「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味することを意図する。他の好ましいアルキル基は、２から１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する。好ましいアルキル基は、制限なしに、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルなどである。「Ｃ０」アルキル（「Ｃ０〜Ｃ３アルキル」におけるような）は、共有結合である。
【００２６】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を含む不飽和直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味することを意図する。好ましいアルケニル基は、制限なしに、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルなどである。
【００２７】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を含む不飽和直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味することを意図する。好ましいアルキニル基は、制限なしに、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルなどである。
【００２８】
「アルキレン」、「アルケニレン」又は「アルキニレン」という用語は、本明細書で用いる場合、他の２つの化学基の間に位置し、それらを結合させる役割を果たしている、それぞれ本明細書で上で定義されているアルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味することを意図する。好ましいアルキレン基は、制限なしに、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンなどである。好ましいアルケニレン基は、制限なしに、エテニレン、プロペニレン及びブテニレンなどである。好ましいアルキニレン基は、制限なしに、エチニレン、プロピニレン及びブチニレンなどである。
【００２９】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜１５個の炭素、好ましくは３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する、飽和又は不飽和単、二、三若しくは多環式炭化水素基を意味することを意図する。特定の好ましい実施形態において、シクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール又は複素環基に縮合している。好ましいシクロアルキル基は、制限なしに、シクロペンテン−２−エノン、シクロペンテン−２−エノール、シクロヘキシ−２−エノン、シクロヘキシ−２−エノール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどである。
【００３０】
「ヘテロアルキル」という用語は、分子鎖における１個又は複数個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）０−２、Ｎ及びＮ（Ｒ３３）からなる群から選択されるヘテロ原子により独立に置き換えられている、飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味することを意図する。
【００３１】
「アリール」という用語は、好ましくは１つから３つの芳香環を含む、単、二、三又は多環式Ｃ６〜Ｃ１４芳香族部分を意味することを意図する。好ましくは、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、より好ましくはＣ６アリール基である。好ましいアリール基は、制限なしに、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフルオレニルなどである。
【００３２】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アルキル基に共有結合したアリール基を含む基を意味することを意図する。アラルキル基が「場合によって置換されている」と記述されている場合、アリール及びアルキル部分のいずれか又は両方が独立に場合によって置換されている又は非置換であってよいことを意図する。好ましくは、アラルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルク（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、制限なしに、ベンジル、フェネチル及びナフチルメチルなどである。わかりやすくするために、「アリールアルキル」と書かれているとき、この用語及びそれに関連する用語は、「アリール−アルキル」としての化合物における基の順序を示すことを意図する。同様に、「アルキル−アリール」は、「アルキル−アリール」としての化合物における基の順序を示すことを意図する。
【００３３】
「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「複素環」という用語は、１つ又は複数の原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される、約３〜約１４個の原子を有する単、二又は多環式構造である基を意味することを意図する。環構造は、飽和、不飽和又は部分的に不飽和であってよい。特定の好ましい実施形態において、複素環基は、非芳香族である。二環又は多環構造において、１つ又は複数の環が芳香族であってよく、例えば、二環式複素環の１つの環又は三環式複素環の１つ若しくは２つの環が、インダン及び９，１０−ジヒドロアントラセンにおけるように芳香族であってよい。好ましい複素環基は、制限なく、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル及びモルホリノなどである。特定の好ましい実施形態において、複素環基は、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル基に縮合している。そのような縮合複素環の例としては、制限なく、テトラヒドロキノリン及びジヒドロベンゾフランなどがある。この用語の範囲から特に除外されるものは、環Ｏ又はＳ原子が他のＯ又はＳ原子に隣接している化合物である。
【００３４】
特定の好ましい実施形態において、複素環基は、ヘテロアリール基である。本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９又は１０個の環原子を有し、環配列に共有される６、１０又は１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有する単、二、三又は多環式基を意味することを意図する。例えば、ヘテロアリール基は、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル及びインドリニルであってよい。好ましいヘテロアリール基は、制限なしに、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル及びイソオキサゾリルなどである。
【００３５】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」又は「ヘテロシクリレン」という用語は、他の２つの化学基の間に位置し、それらを結合させる役割を果たしている、それぞれ本明細書で上で定義されているアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基を意味することを意図する。
【００３６】
好ましいヘテロシクリル及びヘテロアリールは、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル）及びキサンテニルを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
芳香族多環は、例えば、ナフチルを含む二環式及び三環式縮合環系を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
非芳香族多環は、各環が４〜９員であってよく、各環が０、１つ又は複数の二重及び／又は三重結合を含んでいてよい、二環式及び三環式縮合環系を含むが、これらに限定されない。非芳香族多環の適切な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテン及びペルヒドロベンゾ−［ｆ］−アズレンを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
ポリヘテロアリール基は、各環が独立に５又は６員であってよく、縮合環系が芳香族であるようにＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１個又は複数個のヘテロ原子、例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、二環式及び三環式縮合環系を含む。ポリヘテロアリール環系の適切な例としては、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンゾインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリンなどがある。
【００４０】
非芳香族多複素環基は、各環が４〜９員であってよく、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１個又は複数個のヘテロ原子、例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、０又は１つ又は複数のＣ−Ｃ二重又は三重結合を含む、二環及び三環系を含むが、これらに限定されない。非芳香族多複素環の適切な例は、ヘキシトール、シスペルヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジニル、デカヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピニル、２，８−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｂ］チオフェン、ペルヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロプ−１Ｈ−ジシクロペンタ［ｂ，ｅ］ピランを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
混合アリール及び非アリール多複素環基は、各環が４〜９員であってよく、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含み、環の少なくとも１つが芳香族でなければならない、二環式及び三環式縮合環系を含むが、これらに限定されない。混合アリール及び非アリール多複素環の適切な例としては、２，３−ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、１，５−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−オン、１，２，３，４，６，１１−ヘキシヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセン及び９Ｈ−フルオレンなどがある。
【００４２】
本明細書で用いる場合、また特に示さない限り、部分（例えば、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル等）が「場合によって置換されている」と記述されている場合、基が１つから４つ、好ましくは１つから３つ、より好ましくは１つ又は２つの非水素置換基を場合によって有することを意味する。適切な置換基は、制限なしに、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換された環−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ及びウレイド基などである。自身がさらに置換されていない（特に明示的に示されていない限り）好ましい置換基は、
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキル、エーテル、アリール、シクロアルキル又は複素環又は他のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３〜Ｃ７複素環、Ｃ５〜Ｃ１５ヘテロアリール或いはシクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールに縮合若しくはスピロ縮合したこれらの環のいずれか（ここで、前述のもののそれぞれが上の（ａ）に示した１つ又は複数の部分でさらに場合によって置換されている）、及び
（ｃ）−（ＣＲ３２Ｒ３３ａ）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１［ここで、ｓは０（この場合、窒素が、置換されている部分に直接結合している）から６までであり、Ｒ３２及びＲ３３ａは、それぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３０及びＲ３１は、それぞれ独立に水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボキサミド、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−スルホニル、アリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、アリール−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリール−ＮＨ−スルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−又は保護基（ここで、前述のもののそれぞれが上の（ａ）に示した１つ又は複数の部分でさらに場合によって置換されている）であるか、或いは
【００４３】
Ｒ３０及びＲ３１は、それらが結合しているＮと一緒になってヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成しており、それらのそれぞれが上の（ａ）、保護基及び（Ｘ３０−Ｙ３１−）からなる群から選択される１つから３つの置換基で場合によって置換されており、ここで、前記ヘテロシクリルはまた、架橋されていてよく（メチレン、エチレン又はプロピレン架橋を有する二環部分を形成する）、
【００４４】
Ｘ３０は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、（Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１））２−Ｃ＝Ｎ−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−からなる群から選択され、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、（ａ）からの１つから３つの置換基で場合によって置換されており、Ｙ３１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３０）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３１）−、−Ｃ（ＮＲ３１）−Ｎ（Ｒ３０）、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３１）−ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される］である。
【００４５】
非限定的な例として、置換フェニルは、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルなどである。他の非限定的な例として、置換ｎ−オクチルは、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチル及び３−シクロペンチル−オクチルなどである。酸素で置換されてカルボニル−ＣＯ−を形成するメチレン（−ＣＨ２−）は、この定義に含まれる。
【００４６】
例えば、フェニル、チオフェニル又はピリジニルのような環構造の隣接原子に結合した２つの任意選択の置換基が存在する場合、該置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、５又は６員シクロアルキル又は１、２若しくは３個の環状ヘテロ原子を有する複素環を場合によって形成する。
【００４７】
好ましい実施形態において、ヒドロカルビル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、芳香族多環、非芳香族多環、ポリヘテロアリール、非芳香族多複素環並びに混合アリール及び非アリール多複素環基は、非置換である。
【００４８】
他の好ましい実施形態において、ヒドロカルビル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、芳香族多環、非芳香族多環、ポリヘテロアリール、非芳香族多複素環並びに混合アリール及び非アリール多複素環基は、１つから３つの独立に選択される置換基で置換されている。
【００４９】
アルキル基上の好ましい置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、単一ハロゲン置換基又は複数のハロ置換基、後者の場合、ＣＦ３のような基又は複数のＣｌを有するアルキル基）、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、−ＯＲｕ、−ＳＲｕ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｙ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｙ、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＳ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−ＮＲｖＰ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｕ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｕ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘｘＳ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘｘＰ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｕ又は−ＮＲｖＰ（＝Ｏ）２Ｒｙを含むが、これらに限定されず、Ｒｕは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環又はアリールであり、Ｒｖ、Ｒｗ及びＲｘｘは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環又はアリールであるか、或いは前記Ｒｖ及びＲｗは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環を場合によって形成しており、Ｒｙは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環又はアリールである。前述の具体例としての置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環及びアリールなどの基は、それら自体場合によって置換されていてよい。
【００５０】
アルケニル及びアルキニル基上の好ましい置換基は、アルキル又は置換アルキル並びに好ましいアルキル置換基として列挙した基を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
シクロアルキル基上の好ましい置換基は、ニトロ、シアノ、アルキル又は置換アルキル並びに好ましいアルキル置換基として列挙した基を含むが、これらに限定されない。他の好ましい置換基は、スピロ結合又は縮合環状置換基、好ましくは、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環又は縮合アリールを含むが、これらに限定されず、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それら自体場合によって置換されていてよい。
【００５２】
シクロアルケニル基上の好ましい置換基は、ニトロ、シアノ、アルキル又は置換アルキル並びに好ましいアルキル置換基として列挙した基を含むが、これらに限定されない。他の好ましい置換基は、スピロ結合又は縮合環状置換基、特に、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環又は縮合アリールを含むが、これらに限定されず、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それら自体場合によって置換されていてよい。
【００５３】
アリール基上の好ましい置換基は、ニトロ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、シクロアルケニル又は置換シクロアルケニル、シアノ、アルキル又は置換アルキル並びに好ましいアルキル置換基として上で列挙した基を含むが、これらに限定されない。他の好ましい置換基は、縮合環基、特に、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環又は縮合アリールを含むが、これらに限定されず、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それら自体場合によって置換されていてよい。アリール基（非限定的な例としてフェニル）上のさらに他の好ましい置換基は、ハロアルキル及び好ましいアルキル置換基として列挙した基を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
複素環基上の好ましい置換基は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、シアノ、アルキル、置換アルキル並びに好ましいアルキル置換基として列挙した基を含むが、これらに限定されない。複素環基上の他の好ましい置換基は、任意の利用可能な点又は結合点におけるスピロ結合又は縮合環状置換基、より好ましくはスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環及び縮合アリールを含むが、これらに限定されず、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それら自体場合によって置換されていてよい。
【００５５】
好ましい実施形態において、複素環基は、１つ又は複数の位置における炭素、窒素及び／又は硫黄上で置換されている。窒素上の好ましい置換基は、Ｎ−オキシド、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルを含むが、これらに限定されない。硫黄上の好ましい置換基は、オキソ及びＣ１〜Ｃ６アルキルを含むが、これらに限定されない。特定の好ましい実施形態において、窒素及び硫黄へテロ原子は、独立に、場合によって酸化されていてよく、窒素へテロ原子は、独立に、場合によって第四級化されていてよい。
【００５６】
アルキル基上の特に好ましい置換基は、ハロゲン及びヒドロキシなどである。
【００５７】
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルのような環基上の特に好ましい置換基は、ハロゲン、アルコキシ及びアルキルなどである。
【００５８】
芳香族多環上の好ましい置換基は、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、及びアルコキシなどのＯＲａａを含むが、これらに限定されず、ここで、Ｒａａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び（ＣＨ２）０−６ＺａＲｂｂからなる群から選択され、Ｚａは、Ｏ、ＮＲｃｃ、Ｓ及びＳ（Ｏ）からなる群から選択され、Ｒｂｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合アリール及び非アリール多環、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）及びヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）からなる群から選択され、Ｒｃｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）及びアミノアシルからなる群から選択される。
【００５９】
非芳香族多環上の好ましい置換基は、オキソ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３〜Ｃ９シクロアルキルを含むが、これらに限定されない。特に示さない限り、非芳香族多環置換基は、非置換シクロアルキル基並びにＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノ及びアルコキシなどのＯＲａａを含むが、これらに限定されない１つ又は複数の適切な置換基で置換されているシクロアルキル基を含む。そのようなシクロアルキル基の好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノ及びアミノアルキルを含む。
【００６０】
ポリヘテロアリール基の炭素原子上の好ましい置換基は、直線状及び分枝状の場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、不飽和（すなわち、１つ又は複数の二重又は三重Ｃ−Ｃ結合が存在する）、アシル、オキソ、シクロアルキル、ハロ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ＯＲａａ（例えば、アルコキシ）及び式−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２））１−３Ｈの置換基を含むが、これらに限定されない。適切な直線状及び分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含むが、これらに限定されない。好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノ及びアミノアルキルを含む。好ましくは窒素原子上の置換基は、例えば、Ｎ−オキシド又はＲｃｃを含む。窒素原子上の好ましい置換基は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル及びスルホニルを含む。好ましくは、硫黄原子は非置換である。硫黄原子上の好ましい置換基は、オキソ及び低級アルキルを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
非芳香族多複素環基の炭素原子上の好ましい置換基は、直線状及び分枝状の場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、不飽和（すなわち、１つ又は複数の二重又は三重Ｃ−Ｃ結合が存在する）、アシル、オキソ、シクロアルキル、ハロ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ＯＲａａ、例えば、アルコキシを含むが、これらに限定されない。適切な直線状及び分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含むが、これらに限定されない。好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノ及びアミノアルキルを含む。好ましくは窒素原子上の置換基は、例えば、Ｎ−オキシド又はＲｃｃを含む。好ましいＮ置換基は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル及びスルホニルを含む。好ましくは、硫黄原子は非置換である。好ましいＳ置換基は、オキソ及び低級アルキルを含む。
【００６２】
混合アリール及び非アリール多複素環基上の好ましい置換基は、ニトロを含むが、これに限定されないか、或いは非芳香族多環基について上述した通りである。炭素原子上の好ましい置換基は、−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、場合によって置換されているアルキル、不飽和（すなわち、１つ又は複数の二重又は三重Ｃ−Ｃ結合が存在する）、オキソ、アシル、シクロアルキル、ハロ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ＯＲａａ、例えば、アルコキシを含むが、これらに限定されない。好ましくは窒素原子上の置換基は、例えば、Ｎ−オキシド又はＲｃｃを含む。好ましいＮ置換基は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル及びスルホニルを含む。好ましくは、硫黄原子は非置換である。好ましいＳ置換基は、オキソ及び低級アルキルを含む。
【００６３】
「ハロヒドロカルビル」は、１つからすべての水素が１つ又は複数のハロで置き換えられたヒドロカルビル部分である。
【００６４】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味することを意図する。本明細書で用いているように、「アシル」という用語は、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル置換基を意味する。「アシルアミノ」という用語は、窒素原子において結合したアミド基（すなわち、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−）を意味する。「カルバモイル」という用語は、カルボニル炭素原子において結合したアミド基（すなわち、ＮＨ２−ＣＯ−）を意味する。アシルアミノ又はカルバモイル置換基の窒素原子は、さらに場合によって置換されている。「スルホンアミド」という用語は、硫黄又は窒素原子により結合したスルホンアミド置換基を意味する。「アミノ」という用語は、ＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノ及び環状アミノ基を含むことを意味する。本明細書で用いているように「ウレイド」という用語は、置換又は非置換尿素部分を意味する。
【００６５】
「基」という用語は、１つ又は複数の不対電子を含む化学部分を意味することを意図する。
【００６６】
任意選択の置換基が「１つ又は複数」の基から選択される場合、この定義は、すべての置換基が明記された基の１つから選択されること、或いは置換基が明記された基の２つ又はそれ以上から選択されることを含むことを理解すべきである。
【００６７】
さらに、環状部分（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）上の置換基は、親環状部分に縮合して二又は三環式縮合環系を形成する５〜６員単及び９から１４員二環部分を含む。環状部分上の置換基はまた、共有結合により親環状部分に結合して二又は三環式二重（ｂｉ−ｒｉｎｇ）環系を形成する５〜６員単及び９から１４員二環部分を含む。例えば、場合によって置換されているフェニルは、以下を含むがそれらに限定されない。
【化４】
2014111615.tif 000005
【００６８】
「非置換」部分（例えば、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリール等）は、任意選択置換基を有さない上で定義した部分を意味する。したがって、例えば、「非置換アリール」は、ハロで置換されているフェニルを含まない。
【００６９】
本明細書で用いているように、「アミノ保護基」は、α−アミノ基を保護するために一般に用いられているあらゆる官能基を意味する。適切なアミノ保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、イソアミルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、フルオロエニルメチルオキシカルボニル、ｏ−ニトロピリジニルスルフェニル及びビフェニルプロプロキシカルボニルを含むが、これらに限定されない。
【００７０】
「アミノ酸残基」は、天然又は非天然アミノ酸のあらゆる残基を意味し、その非限定的な例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、ホモシステイン、グルタミン、グルタミン酸、イソロイシン、ノルロイシン、グリシン、フェニルグリシン、ロイシン、ヒスチジン、メチオニン、リシン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、オルニチン、プロリン、セリン、ホモセリン、バリン、ノルバリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンなどの残基である。グリシンを除いて、すべてのアミノ酸は、Ｄ、Ｌ又はＤ、Ｌ形であってよい。
【００７１】
「基」という用語は、１つ又は複数の不対電子を含む化学部分を意味することを意図する。
【００７２】
本発明のいくつかの化合物は、１つ又は複数のキラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ及びＺ異性体）を有している可能性があり、本発明はすべてのそのような光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を含むことを理解すべきである。本発明はまた、本明細書に開示した化合物のすべての互変異性体を含む。
【００７３】
本出願における化合物のすべては、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏ（１００  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｐａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ０２１４０）を介して入手可能であるＣｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ９又は１０を用いて命名した。
【００７４】
化合物
第１の態様において、本発明は、以下の式（１）
Ｃｙ−Ｌ１−Ａｒ−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ）−Ｚ        （１）
を有するヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグ
【００７５】
及びその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
【００７６】
Ｃｙは、−Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そのいずれも場合によって置換されていてよく、
【００７７】
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−であり、ここで、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され、
【００７８】
Ａｒは、アリーレンであり、前記アリーレンは、場合によってさらに置換されていてよく、また、いずれも場合によって置換されていてよい、アリール又はヘテロアリール環、或いは飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環に場合によって縮合されていてよく、
【００７９】
Ｙ１は、化学結合であるか、又は直鎖若しくは分枝鎖飽和アルキレンであり、前記アルキレンは、場合によって置換されていてよく、
【００８０】
Ｒｘは、Ｈ又は−ＯＨであり、
【００８１】
Ｚは、−Ｒ２０、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｒ２１又は
【化５】
2014111615.tif 000006
であり、ここで、−Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１０）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（ＯＨ）（ＣＯＯＲ１０）−（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１４）］１−４−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ１０’）］−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ（好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され、但し、Ｚが結合しているＮは、２個のＯ原子に直接結合しておらず、さらに、（ａ）Ｚが−Ｒ２０である場合、Ｒｘは−ＯＨであり、（ｂ）Ｚが−ＯＲ２０である場合、Ｒｘは−Ｈであり、
或いは
【００８２】
Ｒｘは、不存在であり、Ｒ２０は、それが結合しているＮとともに場合によって置換されている複素環を形成しており、
【００８３】
ｎは、０、１、２、３又は４、好ましくは１、２、３又は４であり、
【００８４】
各Ｒ１０は、水素、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルキニル、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、場合によって置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているアリールアルケニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているアリールアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキニル、場合によって置換されているアルキルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルアリール、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルアリール、場合によって置換されているアルケニルヘテロアリール、場合によって置換されているアルキニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルアリール、場合によって置換されているアルキニルヘテロアリール、糖残基及びアミノ酸残基（好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合した）からなる群から独立に選択され、
【００８５】
各Ｒ１０’は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いは
【００８６】
Ｒ１０及びＲ１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているスピロシクロアルキルを形成しており、
【００８７】
Ｒ２１は、糖又は−アミノ酸−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、Ｎ末端に共有結合しており、
【００８８】
Ｒ１１は、水素、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
【００８９】
Ｒ１２は、水素又は、アルキルから選択され、
【００９０】
Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アミノ保護基及びＲ１０からなる群から選択され、
【００９１】
各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成している。
【００９２】
特定の好ましい実施形態において、Ｃｙは、Ｃ６〜Ｃ１４アリールであり、より好ましくはＣ６〜Ｃ１０アリールであり、最も好ましくはフェニル又はナフチルであり、それらのいずれかは、場合によって置換されていてよい。特定の他の好ましい実施形態において、Ｃｙは、ヘテロアリールである。いくつかの好ましい実施形態において、ヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリル及びチアゾリルからなる群から選択され、それらのいずれかは、場合によって置換されていてよい。特定の特に好ましい実施形態において、Ｃｙは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル及びキノリルからなる群から選択され、それらのいずれかは、場合によって置換されていてよい。特定の他の好ましい実施形態において、Ｃｙは、フェニル、ピリジン又はインドールであり、より好ましくは、フェニル又はインドールである。特定の好ましい実施形態において、Ｃｙは、トリハロアルキル（好ましくはトリフルオロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ、アミジン、スルホン、アルキルスルホン、イミダート及びアルキルイミダートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている。特定の好ましい実施形態において、Ｃｙは、トリハロアルキル（好ましくはトリフルオロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ、アミジン、スルホン、アルキルスルホン、イミダート及びアルキルイミダートからなる群から選択され、好ましくは、トリハロアルキル（好ましくはトリフルオロアルキル）及びハロゲンからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されているフェニルである。
【００９３】
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−であり、ここで、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される。好ましくは、ｍは、０、１又は２であり、より好ましくは０又は１である。
【００９４】
好ましくは、Ａｒは、Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン、より好ましくはＣ６〜Ｃ１０アリーレンであり、それらのいずれかは、さらに置換されていてよい。特定の好ましい実施形態において、Ａｒは、フェニレン、好ましくは４−フェニレンである。いくつかの好ましい実施形態において、フェニレンは、アリール又はヘテロアリール環に、或いは飽和若しくは部分的に不飽和シクロアルキル又は複素環に縮合しており、それらの基のいずれかも場合によって置換されていてよい。
【００９５】
Ｙ１は、化学結合であるか、又は場合によって置換されていてよい、直鎖若しくは分枝鎖アルキレンである。いくつかの好ましい実施形態において、Ｙ１は、化学結合であり、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｚは、Ａｒに直接結合している。いくつかの他の好ましい実施形態において、Ｙ１は、アルキレン、好ましくは飽和アルキレンである。好ましくは、飽和アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、より好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキレン、さらにより好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキレン、さらにより好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキレンであり、それらのいずれかも場合によって置換されていてよい。いくつかの特に好ましい実施形態において、Ｙ１は、メチレンである。
【００９６】
置換アルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＦ、ハロアルキル、好ましくは（ハロ）１−５（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、より好ましくは（ハロ）１−５（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、また最も好ましくはＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ又はベンジルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、好ましくはフェノキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、最も好ましくはカルボメトキシ又はカルボエトキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、好ましくはフェニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、より好ましくはベンジル、ナフチルメチル又はフェネチル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、より好ましくはヒドロキシメチル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくはアミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、より好ましくはアミノメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ又はプロピルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、好ましくはジメチルアミノ又はジエチルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル、好ましくはメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル又はベンジルカルバモイル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルバモイル、好ましくはフェニルカルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカンアシルアミノ、好ましくはアセチルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アレーンアシルアミノ、好ましくはベンゾイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカンスルホニル、好ましくはメタンスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカンスルホンアミド、好ましくはメタンスルホンアミド、（Ｃ６〜Ｃ１０）アレンスルホニル、好ましくはベンゼンスルホニル又はトルエンスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アレンスルホンアミド、好ましくはベンゼンスルホニル又はトルエンスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホンアミド、好ましくはベンジルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、より好ましくはアセチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、好ましくはアセトキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から好ましくは選択される、１つ又は複数、好ましくは１つから約３つまでの間、より好ましくは１つ又は２つの置換基を有する。アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基の１つ又は複数の炭素原子は、オキソ基で場合によって置換されていてもよい。
【００９７】
いくつかの特に好ましい実施形態において、Ｃｙは、非置換であるか、或いはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ及びアミノからなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されている、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル又はキノリル部分である。
【００９８】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｚは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）又は−ＯＲ１１である。
【００９９】
いくつかの好ましい実施形態において、アミノ酸は、Ｌ−アミノ酸である。
【０１００】
特定の好ましい実施形態において、糖残基は、グルコース、ガラクトース、マンノース、グロース、イドース、タロース、アロース、アルトロース、フルクトース、ラムノース、リボース及びキシロースからなる群から選択される糖類である。
【０１０１】
第２の実施形態において、本発明は、以下の式（２）
Ｃｙ−Ｌ２−Ａｒ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−Ｚ        （２）
で表されるヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグ
【０１０２】
及びその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
【０１０３】
Ｃｙは、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そのいずれも場合によって置換されていてよく、但し、Ｃｙは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく、
【０１０４】
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６飽和アルキレン又はＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり、ここで、アルキレン又はアルケニレンは、場合によって置換されていてよく、アルキレンの炭素原子の１つ又は２つは、Ｏ、ＮＲ’（Ｒ’は、アルキル、アシル又は水素である）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択されるヘテロ原子部分により場合によって置き換えられており、
【０１０５】
Ａｒは、アリーレンであり、前記アリーレンは、場合によってさらに置換されていてよく、また、いずれも場合によって置換されていてよい、アリール又はヘテロアリール環に、或いは飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環に場合によって縮合されていてよく、
【０１０６】
Ｙ２は、化学結合であるか、又は場合によって置換されていてよい、直鎖若しくは分枝鎖飽和アルキレンであり、但し、アルキレンは、式−Ｃ（Ｏ）Ｒの置換基で置換されておらず、ここで、Ｒはα−アミノアシル部分を含み、
【０１０７】
Ｒｘは、Ｈ又は−ＯＨであり、
【０１０８】
Ｚは、−Ｒ２０、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｒ２１又は
【化６】
2014111615.tif 000007
であり、ここで、−Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１０）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（ＯＨ）（ＣＯＯＲ１０）−（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１４）］１−４−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ１０’）］−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ（好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され、但し、Ｚが結合しているＮは、２個のＯ原子に直接結合しておらず、さらに、（ａ）Ｚが−Ｒ２０である場合、Ｒｘは−ＯＨであり、（ｂ）Ｚが−ＯＲ２０である場合、Ｒｘは−Ｈであり、
或いは
【０１０９】
Ｒｘは、不存在であり、Ｒ２０は、それが結合しているＮとともに場合によって置換されている複素環を形成しており、
【０１１０】
ｎは、０、１、２、３又は４、好ましくは１、２、３又は４であり、
【０１１１】
各Ｒ１０は、水素、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルキニル、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、場合によって置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているアリールアルケニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているアリールアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキニル、場合によって置換されているアルキルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルアリール、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルアリール、場合によって置換されているアルケニルヘテロアリール、場合によって置換されているアルキニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルアリール、場合によって置換されているアルキニルヘテロアリール、糖残基及びアミノ酸残基（好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合した）からなる群から独立に選択され、
【０１１２】
各Ｒ１０’は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いは
【０１１３】
Ｒ１０及びＲ１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているスピロシクロアルキルを形成しており、
【０１１４】
Ｒ２１は、糖又は−アミノ酸−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、Ｎ末端に共有結合しており、
【０１１５】
Ｒ１１は、水素、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
【０１１６】
Ｒ１２は、水素又は、アルキルから選択され、
【０１１７】
Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アミノ保護基及びＲ１０からなる群から選択され、
【０１１８】
各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成している。
【０１１９】
本発明のこの態様による好ましい置換基Ｃｙ、Ａｒ及びＺは、第１の実施形態について上で定義した通りである。Ｙ２の好ましい置換基は、Ｙ１について上で定義した通りである。いくつかの好ましい実施形態において、Ｌ２は、飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、さらにより好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキレン、さらにより好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、それらの基のいずれかは場合によって置換されていてよい。いくつかの他の好ましい実施形態において、Ｌ２は、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、より好ましくはＣ２〜Ｃ６アルケニレン、さらにより好ましくはＣ２〜Ｃ４アルケニレンであり、それらの基のいずれかは場合によって置換されていてよい。アルキレン又はアルケニレン基は、１つ又は複数の炭素位置において上で列挙した好ましい置換基の一覧から好ましくは選択される置換基で置換されていてよい。より好ましくは、Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ６〜Ｃ１０アリールオキシからなる群から独立に選択される置換基で１つ又は２つの位置において置換されている。いくつかの特に好ましい実施形態において、アルキレン又はアルケニレン基は、１つ又は２つのオキソ又はヒドロキシ基で置換されている。
【０１２０】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６飽和アルキレンであり、飽和アルキレンの炭素原子の１つがＯ、ＮＲ’（Ｒ’は、アルキル、アシル又は水素である）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２からなる群から選択されるヘテロ原子部分により置き換えられている。好ましくは、Ｃｙに隣接する炭素原子は、ヘテロ原子部分により置き換えられている。いくつかの特に好ましい実施形態において、Ｌ１は、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−、−Ｓ−（ＣＨ２）３−、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−及び−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。
【０１２１】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｚは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）又は−ＯＲ１１である。化合物（２）のさらにより好ましい実施形態は、
【化７】
2014111615.tif 000008
である。
【０１２２】
第３の実施形態において、本発明は、以下の式（３）
Ｃｙ−Ｌ３−Ａｒ−Ｙ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−Ｚ        （３）
によって表されるヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグ
【０１２３】
及びその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
【０１２４】
Ｃｙは、−Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そのいずれも場合によって置換されていてよく、但し、Ｃｙは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく、
【０１２５】
Ｌ３は、
【０１２６】
（ａ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−［ここで、ｍは、０、１、２、３又は４であり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される］及び
【０１２７】
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキレン又はＣ２〜Ｃ６アルケニレン［ここで、アルキレン又はアルケニレンは、場合によって置換されていてよく、アルキレンの炭素原子の１つは、Ｏ、ＮＲ’（Ｒ’は、アルキル、アシル又は水素である）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２により場合によって置き換えられていてよい］
からなる群から選択され、
【０１２８】
Ａｒは、アリーレンであり、前記アリーレンは、場合によってさらに置換されていてよく、また、いずれも場合によって置換されていてよい、アリール又はヘテロアリール環、或いは飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環に場合によって縮合されていてよく、
【０１２９】
Ｙ３は、Ｃ２アルケニレン又はＣ２アルキニレンであり、ここで、アルケニレンの１つ又は両炭素原子は、アルキル、アリール、アルカリル又はアラルキルで場合によって置換されていてよく、
【０１３０】
Ｒｘは、Ｈ又は−ＯＨであり、
【０１３１】
Ｚは、−Ｒ２０、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｒ２１又は
【化８】
2014111615.tif 000009
であり、ここで、−Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（ＯＨ）（ＣＯＯＲ１０）−（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１４）］１−４−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ１０’）］−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ（好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１０）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され、但し、Ｚが結合しているＮは、２個のＯ原子に直接結合しておらず、さらに、（ａ）Ｚが−Ｒ２０である場合、Ｒｘは−ＯＨであり、（ｂ）Ｚが−ＯＲ２０である場合、Ｒｘは−Ｈであり、或いは
【０１３２】
Ｒｘは、不存在であり、Ｒ２０は、それが結合しているＮとともに場合によって置換されている複素環を形成しており、
【０１３３】
ｎは、０、１、２、３又は４、好ましくは１、２、３又は４であり、
【０１３４】
各Ｒ１０は、水素、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルキニル、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、場合によって置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているアリールアルケニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているアリールアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキニル、場合によって置換されているアルキルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルアリール、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルアリール、場合によって置換されているアルケニルヘテロアリール、場合によって置換されているアルキニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルアリール、場合によって置換されているアルキニルヘテロアリール、糖残基及びアミノ酸残基（好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合した）からなる群から独立に選択され、
【０１３５】
各Ｒ１０’は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いは
【０１３６】
Ｒ１０及びＲ１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているスピロシクロアルキルを形成しており、
【０１３７】
Ｒ２１は、糖又は−アミノ酸−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、Ｎ末端に共有結合しており、
【０１３８】
Ｒ１１は、水素、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
【０１３９】
Ｒ１２は、水素又は、アルキルから選択され、
【０１４０】
Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アミノ保護基及びＲ１０からなる群から選択され、
【０１４１】
各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成している。
【０１４２】
本発明のこの態様による好ましい置換基Ｃｙ、Ａｒ及びＺは、第１の実施形態について上で定義した通りである。好ましい置換基Ｌ３は、Ｌ１又はＬ２について上で定義した通りである。
【０１４３】
好ましくは、Ｙ３は、Ｃ２アルケニレン又はＣ２アルキニレンであり、ここで、アルケニレンの１つ又は両炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルク（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されていてよい。より好ましくは、Ｙ３は、Ｃ２アルケニレン又はＣ２アルキニレンであり、ここで、アルケニレンの１つ又は両炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、（Ｃ１〜Ｃ４）アルク（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで場合によって置換されていてよい。さらにより好ましくは、Ｙ３は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−からなる群から選択される。
【０１４４】
式（１）、（２）及び（３）の化合物の好ましい実施形態において、Ｚは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（ＯＨ）（ＣＯＯＲ１０）−（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１４）］１−４−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ１０’）］−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ、好ましくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）−ＣＯＯＨからなる群から選択される。
【０１４５】
式（１）、（２）及び（３）の化合物の好ましい実施形態において、Ｚは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）−ＣＯＯＨからなる群から選択される。
【０１４６】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｚは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）又は−ＯＲ１１である。
【０１４７】
式（１）、（２）及び（３）の、ヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグのいくつかの好ましい実施形態において、Ｚは、−Ｏ−Ｒ２０であり、Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ１０Ｒ１０’−ＮＨ（Ｒ１３）であり、Ｒ１３及びＲ１０’は、Ｈであり、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はアミノ酸側鎖であるか、或いはＲ１０及びＲ１０’は、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成している。
【０１４８】
天然産出又は非天然産出アミノ酸を用いて本発明のプロドラッグを調製する。特に、プロドラッグ部分として適する標準的アミノ酸は、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、システイン及びプロリンなどである。特に好ましいものは、Ｌ−アミノ酸である。任意選択で、含められるアミノ酸は、α−、β−又はγ−アミノ酸である。また、天然産出、非標準的アミノ酸は、本発明の組成物及び方法に用いることができる。例えば、タンパク質において一般に認められる標準的天然産出アミノ酸に加えて、天然産出のアミノ酸は、４−ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、セレノシステイン、デスモシン、６−Ｎ−メチルリシン、ε−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリシン、３−メチルヒスチジン、Ｏ−ホスホセリン、５−ヒドロキシリシン、ε−Ｎ−アセチルリシン、ω−Ｎ−メチルアルギニン、Ｎ−アセチルセリン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、オルニチン、アザセリン、ホモシステイン、β−シアノアラニン及びＳ−アデノシルメチオニンも実例として含む。非天然産出アミノ酸は、フェニルグリシン、メタ−チロシン、パラ−アミノフェニルアラニン、３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニン、４−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニンなどである。
【０１４９】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（１）、（２）及び（３）のプロドラッグを含み、但し、ＺのＲ２０は、米国特許第４，４４３，４３５号（その全体として参照により組み込まれる）に−ＣＨ（Ｒ１３０）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３１を含むと記載されている。ここで、
【０１５０】
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１３２であり、
【０１５１】
Ｒ１３１は、
【０１５２】
（ａ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル、特に、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル、
【０１５３】
（ｂ）６〜１０個の炭素原子を有するアリール、特に、フェニル、置換フェニル又はナフタレン、
【０１５４】
（ｃ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、特に、シクロペンチル又はシクロヘキシル、
【０１５５】
（ｄ）２〜２０個の炭素原子を有するアルケニル、特に、ビニル、アリル又はブテニルなどのＣ２〜６アルケニル、
【０１５６】
（ｅ）５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル、特に、シクロペンテニル又はシクロヘキセニル、
【０１５７】
（ｆ）２〜２０個の炭素原子を有するアルキニル、特に、Ｃ２〜６アルキニル、例えば、エチニル、プロピニル又はヘキシニル、
【０１５８】
（ｇ）アラルキル、アルカリル、アラルケニル、アラルキニル、アルケニルアリール又はアルキニルアリール（ここで、アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニルは、以前に定義した通りである）、
【０１５９】
（ｈ）低級アルコキシカルボニル、特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル及びシクロペントキシカルボニルなどのＣ１〜６アルコキシカルボニル、
【０１６０】
（ｉ）カルボキシアルキル又はアルカノイルオキシアルキル、特に、ホルミルオキシメチル及びホルミルオキシプロピルなどのカルボキシ−Ｃ１〜６アルキル又はアセトキシメチル、ｎ−プロパノイルオキシエチル及びペンタノイルオキシブチルなどのＣ１〜６（アルキルカルボキシアルキル）、
【０１６１】
（ｊ）その各複素環にヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯのいずれか１つ又は複数のものの１〜３個を含む、飽和又は不飽和の単複素環又は多複素環、或いはカルボニル官能基に直接結合した、又はアルキレン架橋を介してそれに結合した縮合複素環、それぞれそのような環は３員から８員であり、
【０１６２】
（ｋ）上の一又は多置換誘導体であり、前記置換基のそれぞれは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、ハロ、特にブロモ、クロロ又はフルオロ、ハロ低級アルキル、特に、トリフルオロメチル及び１−クロロプロピルなどのフルオロ、クロロ又はブロモ低級アルキル、シアノ、カルボエトキシ、低級アルキルチオ、特に、メチルチオ、エチルチオ及びｎ−プロピルチオなどのＣ１〜６低級アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、特に、Ｃ１〜６アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ及びｎ−ブチルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ及びＮ，Ｎ−ジヘキシルアミノなどのジ（Ｃ１〜６低級アルキル）アミノ、カルバミル、低級アルキルカルバミル、特に、メチルカルバミル及びエチルカルバモイルなどのＣ１〜６アルキルカルバミル、並びにＲ１３３−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−フェニル−からなる群から選択され、ここで、Ｒ１３３は、水素又は１〜１０個の炭素を有するアルキルであり、
【０１６３】
Ｒ１３０は、水素、（ｂ）Ｒ１３１、低級アルカノイル、シアノ、ハロ低級アルキル、カルバミル、低級アルキルカルバミル若しくはジ低級アルキルカルバミル、−ＣＨ２ＯＮＯ２又は−ＣＨ２ＯＣＯＲ１３１であり、
【０１６４】
Ｒ１３２は、水素又は低級アルキルであり、さらに、Ｒ１３１とＲ１３０が一緒になって、
【化９】
2014111615.tif 000010
からなる群から選択される環環化部分を形成してもよい。
【０１６５】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（１）、（２）及び（３）のプロドラッグを含み、但し、ＺのＲ２０は、米国特許第６，４０７，２３５号（その全体として参照により組み込まれる）に以下を含むと記載されている。
【０１６６】
ａ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０［ｍは１、２、３又は４である］、
【０１６７】
ｂ）
【化１０】
2014111615.tif 000011
［ここで、Ｒ４１は、−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）であり、Ｒ４２及びＲ４３は、水素又は低級アルキルであるか、或いは低級アルキルにより場合によって置換されている５又は６員ヘテロシクリル又はヘテロアリールである］又は
【０１６８】
ｃ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）。
【０１６９】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（１）、（２）及び（３）のプロドラッグを含み、但し、ＺのＲ２０は、米国特許第６，５４５，１３１号（その全体として参照により組み込まれる）に以下を含むと記載されている。ＣＯ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ１−（ＣＨ２）ｎ２−Ａｒ−ＮＨ２、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ２−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ１−Ａｒ−ＮＨ２、ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ２−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ１−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２及びＣＯ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ１−（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２並びにその置換変形形態［ここで、ｎ１及びｎ２は０〜５であり、Ａｒは置換又は非置換アリール基である］。いくつかの好ましい実施形態において、Ｚは、ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ３−ＮＨ２であり、ｎ３は、０〜１５、好ましくは３〜１５、また好ましくは６〜１２である。このクラス内の特に好ましい置換基は、６−アミノヘキサノイル、７−アミノヘプタノイル、８−アミノオクタノイル、９−アミノノナノイル、１０−アミノデカノイル、１１−アミノウンデカノイル及び１２−アミノドデカノイルである。これらの置換基は、対応するアミノ酸、６−アミノヘキサン酸などから一般に合成される。アミノ酸は、標準的な方法、例えば、Ｂｏｃ保護によりＮ末端保護されている。タプシガルギンへのＮ末端保護置換基のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）促進カップリングと続く標準的脱保護反応により、第一級アミン含有タプシガルギン類似体が生成する。
【０１７０】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（１）、（２）及び（３）のプロドラッグを含み、但し、ＺのＲ２０は、米国特許第７，１１５，５７３号（その全体として参照により組み込まれる）に以下を含むと記載されている。
【０１７１】
（１）式（ＡＡ）ｎ−ＡＡ３−ＡＡ２−ＡＡ１のオリゴペプチド［式中、各ＡＡは、独立に、アミノ酸を表し、ｎは０又は１であり、ｎが１である場合、（ＡＡ）ｎは、あらゆるアミノ酸を表すＡＡ４であり、ＡＡ３は、イソロイシンを表し、ＡＡ２は、あらゆるアミノ酸を表し、ＡＡ１は、あらゆるアミノ酸を表す］、
【０１７２】
（２）安定化基、及び
【０１７３】
（３）任意選択で、ＴＯＰなどのトロウアーゼにより分解できないリンカー基（下により詳細に記述する）。
【０１７４】
ここで、オリゴペプチドは、オリゴペプチドの第１の付着部位において安定化基に直接結合しており、またオリゴペプチドは、オリゴペプチドの第２の付着部位において治療薬に直接結合しているか、又はリンカー基を介して治療薬に間接的に結合しており、
【０１７５】
安定化基は、全血中に存在する酵素による化合物の分解を妨げ、且つ
【０１７６】
化合物は、標的細胞と結合する酵素により分解でき、標的細胞と結合する酵素はＴＯＰ（チメット（Ｔｈｉｍｅｔ）オリゴペプチダーゼ）以外である。化合物は、トロウアーゼ、特に、ＴＯＰによる切断に対して抵抗性である、すなわち、生理的条件下での切断に対して抵抗性であるオリゴペプチドを含むことが好ましい。トロウアーゼにより分解できない任意選択で存在するリンカー基は、生理的条件下で分解できない。
【０１７７】
プロドラッグのこれらの部分の一般的な配向は、次の通りである。（安定化基）−（オリゴペプチド）−（任意選択のリンカー基）−（治療薬）。
【０１７８】
プロドラッグの２つの部分の直接結合は、２つの部分の間に共有結合が存在することを意味する。したがって、安定化基とオリゴペプチドは、オリゴペプチドの第１の付着部位、一般にオリゴペプチドのＮ末端における共有化学結合により直接結合している。オリゴペプチドと治療薬が直接結合している場合、それらは、オリゴペプチドの第２の付着部位において互いに共有結合している。オリゴペプチドの第２の付着部位は、一般にオリゴペプチドのＣ末端であるが、オリゴペプチド上の他所にあってもよい。
【０１７９】
プロドラッグの２つの部分の間接的結合は、２つの部分のそれぞれがリンカー基に共有結合していることを意味する。別の実施形態において、プロドラッグは、治療薬に対するオリゴペプチドの間接的結合を有する。したがって、一般に、オリゴペプチドがリンカー基に共有結合し、次にリンカー基が治療薬に共有結合している。
【０１８０】
別の実施形態において、安定化基がオリゴペプチドにＣ末端において結合し、治療薬がオリゴペプチドのＮ末端に直接的又は間接的に結合するように、プロドラッグの配向を逆にすることができる。したがって、別の実施形態において、オリゴペプチドの第１の付着部位は、オリゴペプチドのＣ末端であってよく、オリゴペプチドによる第２の付着部位は、オリゴペプチドのＮ末端であってよい。リンカー基は、最適には、治療薬とオリゴペプチドとの間に存在してよい。本発明のプロドラッグの別の実施形態は、第１の実施形態と同様に機能する。
【０１８１】
安定化基は、一般に血液、血清及び正常組織中に存在するプロテイナーゼ及びペプチダーゼによる分解からプロドラッグを保護する。特に、安定化基は、オリゴペプチドのＮ末端をキャップし、したがって、時としてＮキャップ又はＮブロックと呼ばれているので、そうでなければプロドラッグが感受性を示すペプチダーゼに対して防護する役割を果たす。全血中に存在する酵素によるオリゴペプチドの分解を妨げる安定化基は、以下のものから選択される。
【０１８２】
（１）アミノ酸以外、或いは
【０１８３】
（２）（ｉ）非遺伝的エンコードアミノ酸又は（ｉｉ）アスパラギン酸のβ−カルボキシル基若しくはグルタミン酸のγ−カルボキシル基においてオリゴペプチドのＮ末端に結合したアスパラギン酸若しくはグルタミン酸であるアミノ酸。
【０１８４】
例えば、ジカルボン（若しくはより高次のカルボン）酸又はその薬学的に許容できる塩は、安定化基として用いることができる。２つを超えるカルボン酸を有する化学基もプロドラッグの一部として許容できるので、ジカルボン（若しくはより高次のカルボン）酸を有する末端基は、具体例としてのＮ−キャップである。したがって、Ｎ−キャップは、アミドがペプチドのアミノ末端上に結合しており、残りのカルボン酸が遊離且つ非結合（ｕｎｃｏｕｐｌｅｄ）である、２つ又はそれ以上のカルボン酸を含む化学基のモノアミド誘導体であってよい。この目的のために、Ｎ−キャップは、好ましくはコハク酸、アジピン酸、グルタル酸又はフタル酸であり、コハク酸及びアジピン酸が最も好ましい。本発明のプロドラッグ化合物における有用なＮ−キャップの他の例としては、ジグリコール酸、フマル酸、ナフタレンジカルボン酸、ピログルタミン酸、酢酸、１−又は２−ナフチルカルボン酸、１，８−ナフチルジカルボン酸、アコニット酸、カルボキシケイ皮酸、トリアゾールジカルボン酸、グルコン酸、４−カルボキシフェニルボロン酸、ポリエチレングリコール酸などの（ＰＥＧ）ｎ類似体、ブタンジスルホン酸、マレイン酸、ニペコチン酸及びイソニペコチン酸などがある。
【０１８５】
さらに、次のうちの１つのような非遺伝的エンコードアミノ酸も安定化基として用いることができる。β−アラニン、チアゾリジン−４−カルボン酸、２−チエニルアラニン、２−ナフチルアラニン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−フェニルアラニン、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸、γ−アミノ酪酸、３−アミノ−４，４−ジフェニル酪酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、４−アミノメチル安息香酸及びアミノイソ酪酸。
【０１８６】
オリゴペプチドと治療薬との間のリンカー基は、次のような理由のために有利であり得る。１．ＡＡ１アミノ酸の酵素的放出又は他の酵素活性化段階を促進するために立体的理由のためのスペーサーとして、２．治療薬とオリゴペプチドとの間の適切な付着化学を提供するため、３．プロドラッグ複合体を製造する合成法を改善するため（例えば、収率又は特異性を増大させるために結合の前にリンカー基により治療薬又はオリゴペプチドを前誘導体化することにより）、４．プロドラッグの物理的特性を改善するため、５．薬物の細胞内放出のための追加のメカニズムを与えるため。
【０１８７】
リンカー構造は、必要とする官能性によって必然的に決定される。可能なリンカー化学の例は、ヒドラジド、エステル、エーテル及びスルフヒドリルである。アミノカプロン酸は、二官能性リンカー基の例である。アミノカプロン酸をリンカー基の一部として用いる場合、それは、オリゴペプチドの番号づけスキームにおいてアミノ酸として数えられない。
【０１８８】
オリゴペプチド部分は、オリゴペプチドの第１の付着部位において、全血中に存在する酵素によるオリゴペプチドの分解を妨げる安定化基に結合し、オリゴペプチドの第２の付着部位において、治療薬に直接的又は間接的に結合している。治療薬及び安定化基へのオリゴペプチドの結合は、任意の順序又は同時に行わせることができる。結果として生成する複合体は、ＴＯＰにより分解性について試験する。ＴＯＰによる切断に対して抵抗性である試験化合物を選択する。結果として生成する複合体はまた、全血中での安定性について試験してよい。全血中で安定な試験化合物を選択する。
【０１８９】
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，１１５，５７３号のオリゴペプチド、安定化基及び任意選択のリンカーの組合せも米国特許出願第２００２−０１４２９５５号にさらに記載されている。
【０１９０】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（１）、（２）及び（３）のプロドラッグを含み、但し、ＺのＲ２０は、米国特許出願第２００４−００１９０１７Ａ１号（その全体として参照により組み込まれ、カスパーゼ阻害薬プロドラッグを記載している）に
【化１１】
2014111615.tif 000012
を含むと記載されており、
【０１９１】
式中、Ｒ５１は、２〜３０個、好ましくは２〜２４個の炭素原子の飽和又は不飽和の直鎖又は分枝置換又は非置換アルキルであり、
【０１９２】
Ｒ５２は、Ｈ又はリン脂質頭基、好ましくはコリンであり、
【０１９３】
Ｘは、直接共有結合又は基Ｃ（Ｏ）ＬＲ５３であり、ここで、Ｌは、環状要素を場合によって含み、酸素、硫黄及びＮ（Ｒ５４）からなる群から選択される１つ又は複数の原子により場合によって中断されている、２〜１５個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の直鎖又は分枝置換又は非置換アルキルであり、Ｒ５３は、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ５４）からなる群から選択され、Ｒ５４は、Ｈ又は１〜６個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和アルキルである。
【０１９４】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（１）、（２）及び（３）のプロドラッグを含み、但し、ＺのＲ２０は、米国特許第７，１１５，５７３号（その全体として参照により組み込まれる）に記載されているＹ部分である。
【０１９５】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（１）、（２）及び（３）のプロドラッグを含み、但し、ＺのＲ２０は、米国特許出願第２００６−０１６６９０３Ａ１号（その全体として参照により組み込まれるＸ−Ｌ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）３＋を含むと記載されており、Ｘ及びＬは、米国特許出願第２００６−０１６６９０３Ａ１号に記載されている通りである。
【０１９６】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（１）、（２）及び（３）のプロドラッグを含み、但し、Ｚは、すべてがそれらの全体として参照により組み込まれる、米国特許第６，８５５，７０２号、米国特許出願第２００５−０１３７１４１号及び米国特許出願第２００６−０１３５５９４号に記載されている分解性プロドラッグ部分の１つである。
【０１９７】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（１）、（２）及び（３）のプロドラッグを含み、
Ｃｙは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Ａｒは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒｘは、Ｈ又はＯＨであり、
Ｚは、−Ｏ−Ｒ２０又はＲ２１である。
【０１９８】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（１）、（２）及び（３）のプロドラッグを含み、
Ｃｙは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Ａｒは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒｘは、Ｈ又はＯＨであり、
Ｚは、−Ｏ−Ｒ２０又はＲ２１であり、
Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
【０１９９】
本発明の好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、式（２）のプロドラッグを含む。
【０２００】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（２）のプロドラッグを含み、
Ｃｙは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Ａｒは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒｘは、Ｈ又はＯＨであり、
Ｚは、−Ｏ−Ｒ２０又はＲ２１である。
【０２０１】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（２）のプロドラッグを含み、
Ｃｙは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Ａｒは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒｘは、Ｈ又はＯＨであり、
Ｚは、−Ｏ−Ｒ２０又はＲ２１であり、
Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
【０２０２】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（２）のプロドラッグを含み、
Ｃｙは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、置換基は、好ましくは、−ＣＦ３、ハロ、ヘテロシクリル及び縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｌ２は、飽和Ｃ３アルキル又はＣ４アルキルであり、好ましくは非置換であり、
Ａｒは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Ｙ２は、Ｃ１アルキル又はＣ２アルキル、好ましくはＣ１アルキルであり、場合によって置換されており、
Ｒｘは、Ｈ又はＯＨ、好ましくはＨであり、
Ｚは、−Ｏ−Ｒ２０又はＲ２１であり、
Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、
各Ｒ１０は、Ｈ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルキルフェニル、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１０’は、独立に、Ｈ又は、アルキルであるか、或いは
Ｒ１０及びＲ１０’は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３又はＣ４スピロシクロアルキル、好ましくはＣ３スピロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２１は、アミノ酸−Ｒ１３（好ましくはアミノ酸はリシン又はアルギニンである）である。
【０２０３】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（２）のプロドラッグを含み、
Ｃｙは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、置換基は、好ましくは、−ＣＦ３、ハロ、ヘテロシクリル及び縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｌ２は、飽和Ｃ３アルキル又はＣ４アルキルであり、好ましくは非置換であり、
Ａｒは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Ｙ２は、Ｃ１アルキル又はＣ２アルキル、好ましくはＣ１アルキルであり、場合によって置換されており、
Ｒｘは、Ｈ又はＯＨ、好ましくはＨであり、
Ｚは、−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−２−ＮＨ（Ｒ１３）、より好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−ＮＨ（Ｒ１３）であり、
各Ｒ１０は、Ｈ、場合によって置換されているアルキル及び場合によって置換されているアルキルフェニルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１０’は、独立に、Ｈ又は、アルキルであるか、或いは
Ｒ１０及びＲ１０’は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３又はＣ４スピロシクロアルキル、好ましくはＣ３スピロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ１３は、Ｈである。
【０２０４】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（２）のプロドラッグを含み、
Ｃｙは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、置換基は、好ましくは、−ＣＦ３、ハロ、ヘテロシクリル及び縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｌ２は、飽和Ｃ３アルキル又はＣ４アルキルであり、好ましくは非置換であり、
Ａｒは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Ｙ２は、Ｃ１アルキル又はＣ２アルキル、好ましくはＣ１アルキルであり、場合によって置換されており、
Ｒｘは、Ｈ又はＯＨ、好ましくはＨであり、
Ｚは、Ｒ２１であり、
Ｒ２１は、アミノ酸−Ｒ１３（好ましくはアミノ酸はリシン又はアルギニンである）であり、
Ｒ１３は、Ｈである。
【０２０５】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（２）のプロドラッグを含み、
Ｃｙは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、置換基は、好ましくは、−ＣＦ３、ハロ、ヘテロシクリル及び縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｌ２は、飽和Ｃ３アルキル又はＣ４アルキルであり、好ましくは非置換であり、
Ａｒは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Ｙ２は、Ｃ１アルキル又はＣ２アルキル、好ましくはＣ１アルキルであり、場合によって置換されており、
Ｒｘは、Ｈ又はＯＨ、好ましくはＨであり、
Ｚは、−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルキルフェニル、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２０６】
他の実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグは、上で定義した式（２）のプロドラッグを含み、
Ｃｙは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、置換基は、好ましくは、−ＣＦ３、ハロ、ヘテロシクリル及び縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｌ２は、飽和Ｃ３アルキル又はＣ４アルキルであり、好ましくは非置換であり、
Ａｒは、場合によって置換されているアリール、好ましくは場合によって置換されているフェニルであり、
Ｙ２は、Ｃ１アルキル又はＣ２アルキル、好ましくはＣ１アルキルであり、場合によって置換されており、
Ｒｘは、Ｈ又はＯＨ、好ましくはＨであり、
Ｚは、−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−ＮＨ（Ｒ１３）であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１０’は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３又はＣ４スピロシクロアルキル、好ましくはＣ３スピロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ１０及びＲ１０’は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され、好ましくはＨである。
【０２０７】
本発明の好ましいプロドラッグは、以下の表Ａにおけるプロドラッグを含む。
表Ａ
【表１−１】
2014111615.tif 000013
【表１−２】
2014111615.tif 000014
【０２０８】
本発明の好ましいプロドラッグ化合物は、哺乳類及び／又は真菌病原体細胞中で、式（１）、（２）及び（３）におけるＺが−ＯＨである化合物（分解生成物）に分解可能（例えば、加水分解可能）である。そのような分解生成物は、活性なヒストンデアセチラーゼ阻害薬である。したがって、他の態様によれば、本発明は、Ｚが−ＯＨであることを除いて、上で定義した式（１）、（２）及び（３）の化合物（及びその薬学的に許容できる塩）を提供する。好ましい分解化合物の主なものは、以下の構造
【化１２】
2014111615.tif 000015
を有するものである。
【０２０９】
本発明のプロドラッグ化合物の好ましい分解生成物は、Ｚが−ＯＨである表Ａにおけるものなどである。
【０２１０】
本発明のすべての化合物は、プロドラッグであるか、又は対応する分解生成物であるかを問わず、ラセミ体であるか、或いはジアステレオ異性体又は鏡像異性体濃縮されていてよい。さらに、本発明の化合物は、プロドラッグであるか、又は対応する分解生成物であるかを問わず、水和物、溶媒和物、薬学的に許容できる塩及び／又は錯体の形であってよい。
合成
【０２１１】
式Ｃｙ−Ｌ１−Ａｒ−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｈの化合物［式中、Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−である］は、好ましくは、スキーム１〜５に示す合成経路に従って調製することができる。したがって、特定の好ましい実施形態において、化合物Ｉは、好ましくは、スキーム１に示す一般的合成経路に従って調製する。したがって、塩化スルホニル（ＩＩ）を、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で塩化メチレンなどの溶媒中でアミン（ＩＩＩ）で処理する。メタノールなどのアルコール性溶媒中でのナトリウムメトキシドなどの塩基による粗生成物の処理により、任意のジアルキル化物質の分解が引き起こされ、スルホンアミド（ＩＶ）が得られる。テトラヒドロフラン及びメタノールなどの溶媒混合物中での水酸化リチウムなどの水酸化物塩基による処理により、ＩＶにおけるエステル官能基の加水分解を行わせて、対応する酸（Ｖ）を得ることができる。
スキーム１
【化１３】
2014111615.tif 000016
【０２１２】
いくつかの実施形態において、酸Ｖのヒドロキサム酸Ｉへの変換は、テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＴＨＰ）のような保護ヒドロキシルアミンをＶとカップリングさせ、保護ヒドロキサマートＶＩを得た後、ＶＩの酸加水分解により、ヒドロキサム酸Ｉを得ることによって達成することができる。カップリング反応は、好ましくは、塩化メチレンのような溶媒中でカップリング試薬ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（方法Ａ）を用いるか、又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中でＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下でカップリング試薬１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（方法Ｄ）を用いて達成される。他のカップリング試薬は、当技術分野で知られており、この反応にも用いることができる。ＶＩの加水分解は、好ましくは、メタノールのようなプロトン溶媒中でのショウノウスルホン酸のような有機酸による処理により行わせる。
【０２１３】
或いは、いくつかの他の実施形態において、好ましくは、塩化メチレンのような溶媒中でシュウ酸塩化物により処理した後、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンのような保護ヒドロキシルアミンを添加することにより、酸Ｖを対応する酸塩化物に変換し、次いでこれを後処理してヒドロキシルアミンＩを得る（方法Ｃ）。
【０２１４】
さらに他の実施形態において、エステルＩＶを、好ましくは、ナトリウムメトキシドのような塩基の存在下でメタノールのような溶媒中でヒドロキシルアミンにより処理して、ヒドロキシルアミンＩを直接得る（方法Ｂ）。
スキーム２
【化１４】
2014111615.tif 000017
【０２１５】
式Ｘ及びＸＩＶの化合物は、好ましくは、スキーム２に示す一般的手順に従って調製する。したがって、ハロゲン化アミノアリール（ＶＩＩ）を、トリエチルアミンのような塩基の存在下で塩化スルホニルで処理した後、アルコキシド塩基で処理して、スルホンアミドＶＩＩＩを得る。当業者は、逆スルホンアミド類似体は、同様の手順、すなわち、アリールアミンでハロゲン化ハロアレーンスルホニルを処理することにより容易に調製することができることを認識するであろう。
【０２１６】
化合物ＶＩＩＩを、ピロリジンのような溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下で末端アセチレン又はオレフィン化合物とカップリングさせて、ＩＸを得る。
【０２１７】
式ＩＸ（Ｘ＝ＣＨ２ＯＨ）の化合物の酸化の後、得られたアルデヒドをアセトニトリルのような溶媒中でカルボエトキシメチレントリフェニルホスホランのようなウィッティヒ型試薬を用いてホモログ化して、式ＸＩの化合物を得る。ＴＨＦと水の混合物中で水酸化リチウムで処理することなどによるＸＩの塩基性加水分解により、酸ＸＩＩを得る。ＸＩＩの水素化を、好ましくは、メタノールのようなプロトン性溶媒中でＰｄ／Ｃのようなパラジウム触媒上で行わせて、飽和酸ＸＩＩＩを得ることができる。酸ＸＩＩＩとＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンのようなＯ−保護ヒドロキシルアミンとのカップリングを、ＤＭＦのような溶媒中でＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカップリング試薬による処理により行わせた後、脱保護により、一般式ＸＩＶの化合物を得る。
【０２１８】
酸ＩＸ（Ｘ＝ＣＯＯＨ）をＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンのようなＯ−保護ヒドロキシルアミンと直接カップリングさせた後、ヒドロキシ保護基の脱保護により、ヒドロキサム酸Ｘを得ることができる。
【０２１９】
式Ｃｙ−Ｌ１−Ａｒ−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｈの化合物（式中、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である）は、好ましくは、スキーム１〜２に示したのと同様な合成経路に従って、それらのスキームにおける塩化スルホニル出発物質の代わりに酸塩化物を出発物質として用いて調製することができる。
スキーム３
【化１５】
2014111615.tif 000018
【０２２０】
式Ｃｙ−Ｌ２−Ａｒ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｈの化合物は、好ましくはスキーム３〜５に示す合成経路に従って調製する。したがって、特定の好ましい実施形態において、式ＸＩＸ及びＸＸＩ（Ｌ２＝−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−）の化合物は、好ましくはスキーム３に示す経路に従って調製する。したがって、置換アリールアセトフェノン（ＸＶ）を、ナトリウムメトキシドのような塩基の存在下でメタノールのようなプロトン性溶媒中でアリールアルデヒド（ＸＶＩ）で処理して、エノンＸＶＩＩを得る。
【０２２１】
ＸＶＩＩ（Ｒ＝Ｈ）の酸置換基をＯ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンのようなＯ−保護ヒドロキシルアミン（Ｒ１＝テトラヒドロピラニル）とカップリングさせて、Ｏ−保護−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドＸＶＩＩＩを得る。カップリング反応は、好ましくは、酸及びヒドロキシルアミンを、塩化メチレンのような溶媒中でジシクロヘキシルカルボジイミドで、又はジメチルホルムアミドのような溶媒中でＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドで処理することによって行わせる。他のカップリング試薬は、当技術分野で知られており、この反応にも用いることができる。Ｏ−脱保護をメタノールのような溶媒中でショウノウスルホン酸のような酸によるＸＶＩＩＩの処理によって行って、ヒドロキサム酸ＸＩＸ（Ｌ２＝−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−）を得る。
【０２２２】
式ＸＸＩ（Ｌ２＝−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−）の飽和化合物は、好ましくは、メタノール−テトラヒドロフランのような溶媒中での１０％Ｐｄ／Ｃのようなパラジウム触媒上のＸＶＩＩ（Ｒ＝Ｍｅ）の水素化により調製する。得られる生成物ＸＩＸの水酸化リチウムによる塩基性加水分解の後に、Ｎ−ヒドロキシアミドが生成し、上述のような酸加水分解により、ヒドロキサム酸ＸＸＩを得る。
スキーム４
【化１６】
2014111615.tif 000019
【０２２３】
式ＸＸＶＩ（Ｌ２＝−（ＣＨ２）０＋２−）の化合物は、好ましくは、スキーム４及び５に示す一般的手順により調製する。したがって、いくつかの実施形態において、アセトニトリルのような溶媒中で酢酸パラジウム又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような触媒量のパラジウム源、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン、及びトリエチルアミンのような塩基の存在下で、末端オレフィン（ＸＸＩＩ）をハロゲン化アリール（ＸＸＩＩＩ）とカップリングさせて、結合生成物ＸＸＩＶを得る。水素化と、続く上述のようなＮ−ヒドロキシアミド生成及び酸加水分解により、ヒドロキサム酸ＸＸＶＩを得る。
スキーム５
【化１７】
2014111615.tif 000020
【０２２４】
或いは、いくつかの他の実施形態において、テトラヒドロフランのような溶媒中でリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基の存在下で、式ＸＸＶＩＩのホスホニウム塩を式ＸＸＶＩＩＩのアリールアルデヒドで処理して、化合物ＸＸＩＶを生成させる。水素化と、続くＮ−ヒドロキシアミド生成及び酸加水分解により、化合物ＸＸＶＩを得る。
スキーム６
【化１８】
2014111615.tif 000021
【０２２５】
式Ｃｙ−Ｌ−Ａｒ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ（式中、ＬはＬ１又はＬ２であり、ＹはＹ１又はＹ２であり、Ｚはアニリニル又はピリジルである）の化合物は、好ましくは、スキーム６に示す合成経路に従って調製する。スキーム１〜５に示した方法の１つにより調製した式Ｃｙ−Ｌ−Ａｒ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（ＸＸＩＸ）の酸を、標準的方法、例えば、水素化ナトリウム及び塩化オキサリルによる処理により対応する酸塩化物（ＸＸＸ）に変換する。低温での好ましくはジクロロメタン中での２−アミノピリジン及びＮ−メチルモルホリンのような第三級塩基によるＸＸＸの処理により、ピリジルアミドＸＸＸＩを得る。同様に、酸塩化物ＸＸＸを１，２−フェニレンジアミンにより処理して、アニリニルアミドＸＸＸＩＩを得ることができる。或いは、酸塩化物ＸＸＸを２−（ｔ−ＢＯＣ−アミノ）アニリンのような一保護１，２−フェニレンジアミンにより処理した後、脱保護により、ＸＸＸＩＩを得ることができる。
【０２２６】
他の代替手順において、酸ＸＸＩＸをカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）による処理により活性化した後、１，２−フェニレンジアミン及びトリフルオロ酢酸による処理により、アニリニルアミドＸＸＸＩＩを得ることができる。
スキーム７
【化１９】
2014111615.tif 000022
【０２２７】
式ＸＸＸＶＩＩＩ（Ｌ２＝−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−）の化合物は、好ましくはスキーム７に示す一般的手順に従って調製する。したがって、ケトンＸＸＸＩＩＩ（Ｒ１＝Ｈ又は、アルキル）とアルデヒドＸＸＸＩＶとのアルドール縮合により、付加物ＸＸＸＶを得る。付加物ＸＸＸＶは、対応するヒドロキサム酸ＸＸＸＶＩに直接変換させることができるか、或いは最初に水素化に供して飽和化合物ＸＸＶＩＩを得て、次にヒドロキサム酸ＸＸＸＶＩＩＩに変換させることができる。
スキーム８
【化２０】
2014111615.tif 000023
【０２２８】
Ｌ２における炭素原子の１つがＳ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２で置き換えられている式Ｃｙ−Ｌ２−Ａｒ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｈの化合物は、好ましくはスキーム８に示す一般的手順に従って調製する。したがって、チオールＸＸＸＩＸをオレフィンＸＬに付加して、ＸＬＩを生成させる。反応は、好ましくは２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）又は１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＶＡＺＯ（商標））のようなラジカルイニシエータの存在下で行わせる。好ましくはｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）による処理によるスルフィド酸化により、対応するスルホンを得、これを、好都合にはジアゾメタンによる処理によりメチルエステルに変換した後に分離する。次いで、エステル加水分解により酸ＸＬＩＩを得、これを、上述の手順のいずれかに従ってヒドロキサム酸ＸＬＩＩＩに変換する。スルフィドＸＬＩはまた、対応するヒドロキサム酸ＸＬＩＶに直接変換することができ、次いで、これを、例えば、過酸化水素及び二酸化テルルによる処理により、スルホキシドＸＬＶに選択的に酸化することができる。
【０２２９】
或いは、Ｃｙ−Ｌ２−Ａｒ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｈの化合物は、スキーム９に従って調製することができる。スキーム９において、例えば、メタノールのようなアルコールの存在下でジオキサン中ＨＣｌによる処理により、ハロアリール酢酸ＸＬＶＩをエステル化して、酢酸エステルＸＬＶＩＩを得る。例えば、ＣｕＩの存在下でＤＭＥ及びジエチルアミン中（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄによる酢酸エステルＸＬＶＩＩとアルキンＸＬＶＩＩＩとのパラジウムカップリングにより、ＸＬＶＩＸを生成させ、その後、これをＨ２及び、例えば、メタノール中Ｐｄ／Ｃのもとで還元して、ＸＬＶＸを得る。次いで、上述のようなＮ−ヒドロキシアミドの生成及び酸加水分解により、ＸＬＶＸＩを得る。
スキーム９
【化２１】
2014111615.tif 000024
【０２３０】
式（１）〜（３）の化合物は、スキーム１０に示すように調製することができる。ＸＬＶＸＩを、例えば、ＤＭＦ中ＥＤＣ及びＨＯＢｔのような標準的ペプチドカップリング条件下でアミノ酸ＸＬＶＸＩＩで処理して、保護アセトアミドＸＬＶＸＩＩＩを得、これをその後脱保護して、プロドラッグＸＬＶＸＩＶを得る。
スキーム１０
【化２２】
2014111615.tif 000025
【０２３１】
式（１）〜（３）の他の化合物は、当業者により知られている方法により調製することができる。そのような方法の例は、すべてが参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第４，４４３，４３５号、第６，４０７，２３５号、第６，５４５，１３１号、第６，８５５，７０２号、第７，１１５，５７３号、米国特許出願第２００２−０１４２９５５号、第２００４−００１９０１７号、第２００５−０１３７１４１号、第２００６−０１３５５９４号、第２００６−０１６６９０３号及び国際公開第２００５／０９７７４７号に見出すことができる。
【０２３２】
医薬組成物
第２の態様において、本発明は、式（１）〜（３）のいずれか１つによって表されるヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグ及び薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物（プロドラッグであるか、又は加水分解生成物であるかを問わず）又はその組成物は、当技術分野でよく知られている任意の方法により調合することができ、制限なしに、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻内、気管内又は直腸内を含む、あらゆる経路による投与用に調製することができる。特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物（プロドラッグであるか、又は加水分解生成物であるかを問わず）又はその組成物は、病院環境において静脈内投与する。特定の他の好ましい実施形態において、投与は、好ましくは経口経路によるものであってよい。
【０２３３】
担体の特性は、投与経路に依存する。本明細書で用いる場合、「薬学的に許容できる」という用語は、細胞、細胞培養、組織又は生物体などの生物学的系と適合性があり、有効成分の生物学的活性の有効性を損なわない非毒性物質を意味する。したがって、本発明の組成物は、阻害薬に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤及び当技術分野でよく知られている他の物質を含んでいてよい。薬学的に許容できる製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、編集Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０年に記載されている。
【０２３４】
ヒストンデアセチラーゼの阻害
第３の態様において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害が望ましい細胞を式（１）〜（３）のいずれかによるヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグと接触させることを含む、細胞内のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供する。
【０２３５】
ヒストンデアセチラーゼの酵素活性の測定は、既知の方法を用いて達成することができる。例えば、Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６５巻、１７１７４〜１７１７９頁（１９９０年）は、トリコスタチンＡ処理細胞におけるアセチル化ヒストンの検出によるヒストンデアセチラーゼ酵素活性の評価を記載している。Ｔａｕｎｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７２巻、４０８〜４１１頁（１９９６年）は、内因性及び組換えＨＤＡＣ−１を用いてヒストンデアセチラーゼ酵素活性を測定する方法を同様に記載している。これらの参考文献の両方は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３６】
いくつかの好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬は、細胞内のすべてのヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その活性を低下させる。本発明のこの態様によるいくつかの他の好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬は、細胞内のすべてのヒストンデアセチラーゼより少数のものと相互作用し、その活性を低下させる。特定の好ましい実施形態において、該阻害薬は、１つのヒストンデアセチラーゼ（例えば、ＨＤＡＣ−１）と相互作用し、その活性を低下させるが、他のヒストンデアセチラーゼ（例えば、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１０及びＨＤＡＣ−１１）と相互作用しないか、又はそれらの活性を低下させない。下で述べるように、特定の特に好ましいヒストンデアセチラーゼ阻害薬は、腫瘍形成に関与するヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その酵素活性を低下させるものである。特定の他の好ましいヒストンデアセチラーゼ阻害薬は、真菌ヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その酵素活性を低下させる。
【０２３７】
好ましくは、本発明の第３の態様による方法は、接触細胞の細胞増殖の阻害をもたらす。「細胞増殖を阻害すること」という語句は、接触しなかった細胞と比較して阻害薬と接触した細胞の増殖を妨げるヒストンデアセチラーゼの阻害薬の能力を表すのに用いる。細胞増殖の評価は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｍｉａｍｉ、ＦＬ）又は血球計又は当業者に知られている他の適切な方法（数える細胞の種類に依存してもよい）を用いて接触及び非接触細胞を数えることによって行うことができる。細胞が固形成長物（例えば、固形腫瘍又は器官）に存在する場合、細胞増殖のそのような評価は、カリパスを用いて増殖を測定すること、及び接触細胞の増殖の大きさを非接触細胞と比較することによって行うことができる。
【０２３８】
好ましくは、阻害薬のプロドラッグと接触した細胞の増殖は、非接触細胞の増殖と比較して少なくとも５０％妨げられる。より好ましくは、細胞の増殖が１００％阻害される（すなわち、接触した細胞の数が増加しない）。最も好ましくは、「細胞増殖を阻害すること」という語句は、非接触細胞と比較して接触細胞の数又は大きさの減少を含む。したがって、接触細胞における細胞増殖を阻害する本発明によるヒストンデアセチラーゼの阻害薬のプロドラッグの分解（例えば、加水分解）生成物は、接触細胞が増殖の阻害を受けること、増殖阻止を受けること、プログラムされた細胞死を受けること（すなわち、アポトーシスされること）、又は壊死性細胞死を受けることを誘発することができる。
【０２３９】
本発明によるヒストンデアセチラーゼ阻害薬の細胞増殖阻害能力は、不同時的に増殖している細胞の集団の同期化を可能にする。例えば、本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害薬のプロドラッグの加水分解生成物は、細胞周期のＧ１又はＧ２期における非腫瘍性細胞の集団の増殖をｉｎ  ｖｉｔｒｏで停止させるのに用いることができる。そのような同期化は、例えば、細胞周期のＧ１又はＧ２期に発現した遺伝子及び／又は遺伝子産物の識別を可能にする。培養細胞のそのような同期化は、トランスフェクション効率が変化し、トランスフェクトさせる細胞の特定の細胞周期の期に依存する場合に、新たなトランスフェクションプロトコールの有効性を試験するのにも有用である可能性がある。本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害薬のプロドラッグの使用は、細胞の集団の同期化を可能にし、それにより、トランスフェクション効率の増大の検出の助けとなる。
【０２４０】
いくつかの好ましい実施形態において、接触細胞は、腫瘍性細胞である。「腫瘍性細胞」という用語は、異常な細胞増殖を示す細胞を表すために用いる。好ましくは、腫瘍性細胞の異常な細胞増殖は、細胞増殖の増大である。腫瘍性細胞は、過形成細胞、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで増殖の接触阻止の欠如を示す細胞、ｉｎ  ｖｉｖｏで転移ができない良性腫瘍細胞、又はｉｎ  ｖｉｖｏで転移ができ、除去の試行の後に再発する可能性がある癌細胞であってよい。「腫瘍形成」という用語は、腫瘍性増殖の発現につながる細胞増殖の誘発を表すために用いる。いくつかの実施形態において、本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害薬のプロドラッグの分解生成物は、接触細胞の細胞分化を誘発する。したがって、腫瘍性細胞は、本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害薬のプロドラッグと接触したとき、接触細胞より系統発生的に進展した娘細胞の産生をもたらす分化を誘発される可能性がある。特定の他の好ましい実施形態において、接触細胞は、真菌細胞である。
【０２４１】
いくつかの好ましい実施形態において、接触細胞は、動物に存在する。したがって、本発明は、そのような治療を必要とする動物に治療上有効な量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害薬のプロドラッグを投与することを含む、動物における細胞増殖性疾患又は状態を治療する、或いは真菌感染症を治療する方法を提供する。好ましくは、動物は、哺乳類であり、より好ましくは、家畜哺乳類である。最も好ましくは、動物は、ヒトである。
【０２４２】
「細胞増殖性疾患又は状態」という用語は、異常細胞増殖、好ましくは異常に増大した細胞増殖によって特徴づけられるあらゆる状態を指すことを意味する。そのような細胞増殖性疾患又は状態の例は、癌、再狭窄及び乾癬を含むが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態において、本発明は、体内に少なくとも１つの腫瘍性細胞を有する動物に治療上有効な量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害薬のプロドラッグを投与することを含む、動物における腫瘍性細胞増殖を阻害する方法を提供する。
【０２４３】
本発明のプロドラッグのいくつかの分解生成物は、原生動物源からのヒストンデアセチラーゼに対して阻害活性を有すると予想される。したがって、本発明はまた、そのような治療を必要とする動物に治療上有効な量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害薬のプロドラッグを投与することを含む、原生動物疾患又は感染症を治療又は予防する方法を提供する。好ましくは、動物は、哺乳類、より好ましくはヒトである。好ましくは、本発明のこの実施形態により用いられるヒストンデアセチラーゼ阻害薬は、原生動物ヒストンデアセチラーゼを、哺乳類ヒストンデアセチラーゼ、特にヒトヒストンデアセチラーゼを阻害するよりも大きい程度に阻害する。
【０２４４】
本発明はさらに、そのような治療を必要とする動物に治療上有効な量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害薬のプロドラッグを投与することを含む、真菌疾患又は感染症を治療する方法を提供する。好ましくは、動物は、哺乳類、より好ましくはヒトである。好ましくは、本発明のこの実施形態により用いられるヒストンデアセチラーゼ阻害薬は、真菌ヒストンデアセチラーゼを、哺乳類ヒストンデアセチラーゼ、特にヒトヒストンデアセチラーゼを阻害するよりも大きい程度に阻害する。
【０２４５】
「治療上有効な量」という用語は、対象の細胞におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害をもたらすのに十分な用量、或いは対象における細胞増殖を阻害する、又は細胞分化を誘発するのに十分な用量を表すことを意味する。投与は、制限なしに、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻内、気管内又は直腸内を含む、あらゆる経路によるものであってよい。特定の特に好ましい実施形態において、本発明のプロドラッグは、病院環境において静脈内投与する。特定の他の好ましい実施形態において、投与は、好ましくは経口経路によるものであってよい。
【０２４６】
全身投与する場合、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬のプロドラッグは、好ましくは約０．０１μＭ〜約１００μＭ、より好ましくは約０．０５μＭ〜約５０μＭ、さらにより好ましくは約０．１μＭ〜約２５μＭ、さらにより好ましくは約０．５μＭ〜約２５μＭの阻害薬の血中濃度を達成するのに十分な用量で投与する。局所投与の場合、これよりはるかに低い濃度が有効である可能性があり、またはるかに高い濃度で耐えられる可能性がある。当業者は、治療効果をもたらすのに必要なヒストンデアセチラーゼ阻害薬の用量が治療する組織、器官、又は個々の動物若しくは患者によってかなり異なり得ることを認識するであろう。
【０２４７】
本発明の第３の態様の特定の好ましい実施形態において、方法はさらに、細胞をヒストンデアセチラーゼの発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させることを含む。核酸レベル阻害薬（すなわち、アンチセンスオリゴヌクレオチド）とタンパク質レベル阻害薬（すなわち、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性阻害薬）との併用は、阻害効果の改善をもたらし、それにより、いずれかを別個に用いるときに必要な量と比較して所定の阻害効果を得るのに必要な阻害薬の量を減少させる。本発明のこの態様によるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、哺乳類ＨＤＡＣを対象とするとき、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０及び／又はＨＤＡＣ１１をエンコードするＲＮＡ又は２本鎖ＤＮＡの領域と相補的である。
【０２４８】
本発明の目的のために、「オリゴヌクレオチド」という用語は、２つ又はそれ以上のデオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド、又は２’−Ｏ−置換リボヌクレオシド残基、又はそのあらゆる組合せのポリマーを含む。好ましくは、そのようなオリゴヌクレオチドは、約６〜約１００ヌクレオシド残基、より好ましくは約８〜約５０ヌクレオシド残基、また最も好ましくは約１２〜約３０ヌクレオシド残基を有する。ヌクレオシド残基は、多くの既知のヌクレオシド間結合のいずれかにより互いに結合させることができる。そのようなヌクレオシド間結合は、制限なしに、ホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、アルキルホスホナート、アルキルホスホノチオアート、ホスホトリエステル、ホスホルアミダート、シロキサン、炭酸エステル、カルボキシメチルエステル、アセトアミダート、カルバマート、チオエーテル、架橋ホスホルアミダート、架橋メチレンホスホナート、架橋ホスホロチオアート及びスルホンヌクレオシド間結合などである。特定の好ましい実施形態において、これらのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、ホスホロチオアート又はホスホルアミダート結合、或いはその組合せであってよい。オリゴヌクレオチドという用語は、化学的に修飾された塩基若しくは糖を有し、且つ／又は、制限なしに、親油性基、挿入剤、ジアミン及びアダマンタンを含む追加の置換基を有する、そのようなポリマーも含む。本発明の目的のために、「２’−Ｏ−置換」という用語は、ペントース部分の２’位の、１〜６個の飽和又は不飽和炭素原子を含む−Ｏ−低級アルキル基による、或いは２〜６個の炭素原子を有する−Ｏ−アリール又はアリル基による置換を意味し、そのようなアルキル、アリール又はアリル基は、非置換であるか、又は例えば、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシル若しくはアミノ基で置換されていてよく、或いはそのような２’置換は、ヒドロキシ基（リボヌクレオシドを産生するため）、アミノ又はハロ基によるものであってよいが、２’−Ｈ基によるものではない。「オリゴヌクレオチド」という用語はまた、結合核酸及びペプチド核酸を含む。
【０２４９】
本発明のこの態様において用いる特に好ましいアンチセンスオリゴヌクレオチドは、キメラオリゴヌクレオチド及びハイブリッドオリゴヌクレオチドを含む。
【０２５０】
本発明の目的のために、「キメラオリゴヌクレオチド」は、１種類を超えるヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドを意味する。そのようなキメラオリゴヌクレオチドの１つの好ましい例は、ホスホロチオアート、ホスホジエステル又はホスホロジチオアート領域を含む、好ましくは約２から約１２ヌクレオナド、及びアルキルホスホナート又は、アルキルホスホノチオアート領域を含むキメラオリゴヌクレオチドである（例えば、Ｐｅｄｅｒｓｏｎら、米国特許第５，６３５，３７７号及び第５，３６６，８７８号を参照のこと）。好ましくは、そのようなキメラオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステル及びホスホロチオアート結合又はその組合せから選択される少なくとも３つの連続的ヌクレオシド間結合を含む。
【０２５１】
本発明の目的のために、「ハイブリッドオリゴヌクレオチド」は、１種類を超えるヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを意味する。そのようなハイブリッドオリゴヌクレオチドの１つの好ましい例は、リボヌクレオチド又は２’−Ｏ−置換リボヌクレオチド領域を含み、好ましくは約２〜約１２の２’−Ｏ−置換ヌクレオチド、及びデオキシリボヌクレオチド領域を含む。好ましくは、そのようなハイブリッドオリゴヌクレオチドは、少なくとも３つの連続的デオキシリボヌクレオシドを含み、また、リボヌクレオシド、２’−Ｏ−置換リボヌクレオシド又はその組合せを含む（例えば、Ｍｅｔｅｌｅｖ及びＡｇｒａｗａｌ、米国特許第５，６５２，３５５号を参照のこと）。
【０２５２】
本発明において用いるアンチセンスオリゴヌクレオチドの正確なヌクレオチド配列及び化学構造は、オリゴヌクレオチドが対象の遺伝子の発現を阻害するその能力を保持している限り、異なっていてもよい。これは、すべてが本明細書に、又はＲａｍｃｈａｎｄａｎｉら（１９９７年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９４巻、６８４〜６８９頁に詳細に記載されている、遺伝子の産物をエンコードするｍＲＮＡを定量することにより、又は遺伝子の産物のウエスタンブロッティング分析アッセイにおいて、又は酵素的に活性な遺伝子産物の活性アッセイにおいて、又は軟寒天増殖アッセイにおいて、又はリポーター遺伝子構築（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ）アッセイにおいて、又はｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍増殖アッセイにおいて、特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドが活性であるかどうかを試験することによって、容易に判断される。
【０２５３】
本発明において用いるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｈ−ホスホナート化学、ホスホルアミダイト化学、又はＨ−ホスホナート化学とホスホルアミダイト化学との組合せ（すなわち、一部のサイクルに関するＨ−ホスホナート化学及び他のサイクルに関するホスホルアミダイト化学）を含む、よく知られている化学的アプローチを用いて、適切な固体支持体上で好都合に合成することができる。適切な固体支持体は、制御多孔質ガラス（ＣＰＧ）（例えば、Ｐｏｎ，Ｒ．Ｔ．（１９９３年）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．、第２０巻、４６５〜４９６頁を参照のこと）などの固相オリゴヌクレオチド合成に用いられる標準的な固体支持体のいずれかを含む。
【０２５４】
特に、好ましいオリゴヌクレオチドは、表１〜３に示すヌクレオチド配列を含む約１３〜約３５ヌクレオチドのヌクレオチド配列を有する。さらなる特に好ましいオリゴヌクレオチドは、表１〜３に示すヌクレオチド配列の約１５〜約２６ヌクレオチドのヌクレオチド配列を有する。
表１
【表２】
2014111615.tif 000026
（＊＊）標的参照配列の番号づけは、ＨＤＡＣ−１、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ５００７９に準拠している。
表２
【表３】
2014111615.tif 000027
（＊＊）標的参照配列の番号づけは、ＨＤＡＣ−２、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ３１８１４に準拠している。
表３
【表４】
2014111615.tif 000028
（＊＊）標的参照配列の番号づけは、ＨＤＡＣ−４に準拠している。
【０２５５】
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態をさらに例示することを意図するものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０２５６】
アミンの調製
３−アミノフェニル酢酸メチル（１）
【化２３】
2014111615.tif 000029
室温のメタノール（５０ｍＬ）中３−アミノフェニル酢酸（３ｇ、１９．８５ｍモル）の溶液に濃ＨＣｌ（３７％、７．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、蒸発した。粗混合物をヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１を黄色油状物（３．０６ｇ、７９％）として得た。
【０２５７】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.10 (t, J = 8Hz, 1H), 6.68-6.58 (m, 3H), 3.69-3.65 (m, 5H), 3.53 (s, 2H).
４−アミノフェニル安息香酸メチル（２）
【化２４】
2014111615.tif 000030
【０２５８】
室温のメタノール（２００ｍＬ）中４−アミノ安息香酸（１０ｇ、７２．９２ｍモル）の溶液に濃ＨＣｌ（３７％、２５ｍＬ）を加えた。溶液混合物を７０℃で終夜加熱した。溶液が透明になった（完結した）ならば、ｐＨ９になるまで反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びＮａ２ＣＯ３粉末で処理した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発し、水相をＡｃＯＥｔで数回抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、蒸発した。粗生成物２（９．３０ｇ、８５％）がベージュ色固体として得られ、さらに精製せずに用いるのに十分に清浄であった。
【０２５９】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 8Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8Hz, 2H), 4.04 (広幅 s. 2H), 3.85 (s. 3H).
４−アミノフェニル酢酸メチル（３）
【化２５】
2014111615.tif 000031
【０２６０】
室温のメタノール（１５０ｍＬ）中４−アミノフェニル酢酸（１０ｇ、６６．２ｍモル）の溶液に濃ＨＣｌ（３７％、２５ｍＬ）を加えた。混合物は黄色になり、終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で失活させた。メタノールを減圧下で蒸発し、水層をＡｃＯＥｔで数回抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、蒸発した。粗残留物をヘキサン／ＡｃＯＥｔ（４：１）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３を黄色油状物（９．４４ｇ、７４％）として得た。
【０２６１】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 (d, J = 10Hz, 2H), 6.65 (d, J = 10Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (広幅 s, 2H), 3.51 (s, 2H).
【０２６２】
（実施例１）
２−［４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（４）
【化２６】
2014111615.tif 000032
ステップ１：２−［４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−酢酸メチル（５）
【化２７】
2014111615.tif 000033
【０２６３】
室温のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中３（５００ｍｇ、２．５６ｍモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（７１２μμＬ、５．１２ｍモル）を、続いて塩化２−ベンゾチオフェンスルホニル（７１２ｍｇ、３．０７ｍモル）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で失活させた。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、蒸発した。モノ及びビスアルキル化生成物の混合物をメタノール（約８ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅを加えた（６９１ｍｇ、１２．８ｍモル）。得られた混合物を６０℃で３０分間加熱し、１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ２まで加えた。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液をｐＨ７〜８まで加えた。溶媒を減圧下で蒸発し、次いで、水層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、蒸発した。残留物をトルエン／ＡｃＯＥｔ７：３を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィー及びＣＨ２Ｃｌ２／アセトン９８：２を溶媒として用いた第２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物５を帯黄色粉末（４８７ｍｇ、５３％）として得た。
【０２６４】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.79 (広幅 s, 1H) 3.67 (s, 3H), 3.56 (s, 2H)
【化２８】
2014111615.tif 000034
ステップ２：２−［４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−酢酸（６）
【０２６５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶媒混合物中ステップ１からの５（４５１ｍｇ、１．２５ｍモル）の溶液に室温でＬｉＯＨ（５２４ｍｇ、１２．５ｍモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で処理した。得られた溶液をＡｃＯＥｔで数回抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥した。次いで、粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物６を白色固体（４０４ｍｇ、９３％）として得た。
【０２６６】
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 4H), 3.44 (s, 2H).
ステップ３：２−［４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ］−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（４）
【化２９】
2014111615.tif 000035
【０２６７】
方法Ａ
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）の溶媒混合物中６（１５０ｍｇ、０．４３２ｍモル）の溶液に室温で１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１１６ｍｇ、０．５６３ｍモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＮＨ２ＯＴＨＰ（７６ｍｇ、０．６５０ｍモル）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５ｍｇ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残留物をＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）に溶解し、１０−ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ、１００ｍｇ、０．４３２ｍモル）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理した。溶媒を減圧下で蒸発し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）及びＡｃＯＥｔ（３×）で数回抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、蒸発した。粗生成物を水／ＣＨ３ＣＮ（１０〜６５％）の勾配を用いて逆相シリカゲル上分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物４を帯黄色固体（７０ｍｇ、４５％）として得た。
【０２６８】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.92- 7.88 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 4H) 3.35 (s, 2H).
【０２６９】
特に示す場合を除いて、以下の化合物を実施例１で述べたのと同様な手順により調製したが、ステップ１における塩化２−ベンゾチオフェンスルホニルの代わりに示した塩化スルホニルを用いた。
【０２７０】
（実施例２）
２−［４−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（７）
【化３０】
2014111615.tif 000036
塩化スルホニル：塩化２−ニトロベンゼンスルホニル
【０２７１】
収率：ステップ１：８２％
【０２７２】
収率：ステップ２：９９％
【０２７３】
収率：ステップ３：１９％
【０２７４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 10.59 (s, 1H); 8.78 (s, 1H); 7.94 (s, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.20-7.02 (m, 4H); 3.13 (s, 2H).
【０２７５】
（実施例３）
２−［４−（２，５−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（８）
【化３１】
2014111615.tif 000037
塩化スルホニル：塩化２，５−ジクロロベンゼンスルホニル
【０２７６】
収率：ステップ１：６６％
【０２７７】
収率：ステップ２：９６％
【０２７８】
収率：ステップ３：６６％
【０２７９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 10.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 2H); 7.13 (d, 2H, J=8Hz), 7.02 (d, 2H, J=8Hz), 3.16 (s, 2H)
【０２８０】
（実施例４）
２−［４−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（９）
【化３２】
2014111615.tif 000038
塩化スルホニル：塩化４−メチルベンゼンスルホニル
【０２８１】
ステップ１：収率：１００％
【０２８２】
ステップ２：
２−［４−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（９）
【０２８３】
方法Ｂ：
メタノール（１０ｍＬ）中２−［４−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）］−フェニル酢酸メチル（４５９ｍｇ、１．４４ｍモル）の溶液に室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、２．８８ｍモル）を、続いてナトリウムメトキシド（３８９ｍｇ、７．１９ｍモル）を加えた。得られた混合物を６０℃で終夜加熱し、次いで、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ２まで処理した。溶媒を減圧下で蒸発し、次いで、水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、次いで、蒸発した。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物９（２４４ｍｇ、５３％）を白色粉末として得た。
【０２８４】
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6); δ7.68(d, J = 8Hz, 2H); 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.15 (br. s, 4H), 3.33(s, 2H, CH2), 2.33 (s, 3H, CH3).
【０２８５】
以下の化合物は、実施例１、ステップ１及び実施例４、ステップ２（方法Ｂ）に記載したのと同様な手順に従って調製したが、ステップ１における塩化２−ベンゾチオフェンスルホニルの代わりに示した塩化スルホニルを用いた。
【０２８６】
（実施例５）
２−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１０）
【化３３】
2014111615.tif 000039
塩化スルホニル：塩化３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル
【０２８７】
収率：ステップ１：７０％
【０２８８】
収率：ステップ２：４９％
【０２８９】
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6); δ = 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8Hz), 7.95 (d, 1H, J=8Hz); 7.77 (t, 1H, J=8Hz); 7.21 (d, 2H, J=8Hz), 7.13 (d, 2H, J=8Hz); 3.35 (s, 2H, CH2)
【０２９０】
（実施例６）
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１１）
【化３４】
2014111615.tif 000040
塩化スルホニル：塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル
【０２９１】
収率：ステップ１：７６％
【０２９２】
収率：ステップ２：４０％
【０２９３】
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6); δ7.75 (d, 2H, J=9Hz), 7.56 (d, 2H, J=9Hz); 7.17 (s, 4H); 3.34 (s, 2H), 1.29 (s, 9H)
【０２９４】
以下の化合物は、実施例１、ステップ１〜２に記載したのと同様な手順に従って、ステップ１における塩化２−ベンゾチオフェンスルホニルの代わりに示した塩化スルホニルを用いて調製した後、方法Ｃを用いてヒドロキサム酸を生成させた。
【０２９５】
（実施例７）
２−［２−（ナフチルスルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１２）
【化３５】
2014111615.tif 000041
塩化スルホニル：塩化２−ナフチルスルホニル
【０２９６】
収率：ステップ１：１００％
【０２９７】
収率：ステップ２：１００％
ステップ３：２−［２−（ナフチルスルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１２）
【０２９８】
方法Ｃ：
室温のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中２−［２−（ナフチルスルホニルアミノ）］−フェニル酢酸（１９１ｍｇ、０．５６３ｍモル）の溶液にＤＭＦ（１滴）を、続いて（ＣＯＣｌ）２（２５０μＬ、２．８１ｍモル）を加えた。混合物は黄色になり、固化が見られた。反応物を室温で９０分間撹拌し、次いで、（ＣＯＣｌ）２を気泡がなくなるまで加えた（約１ｍＬ）。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＭＳＯＮＨ２（３ｍＬ）を溶液に加えた。反応は発熱であり、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ（１Ｎ）をｐＨ２まで処理した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、次いで、蒸発した。粗化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより３回精製し、次いで、水／ＣＨ３ＣＮ（１０〜７０％）の勾配を用いた逆相クロマトグラフィーを用いた分取高圧液体クロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物１２を白色粉末（２９ｍｇ、１５％）として得た。
【０２９９】
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6); δ9.13 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08-7.97 (m, 3H), 7.82 (dd, 1H, J=9Hz,1.5Hz), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 3.50 (s, 2H)
【０３００】
以下の化合物は、実施例１、ステップ１〜２に記載したのと同様な手順に従って、ステップ１における塩化２−ベンゾチオフェンスルホニル及び３の代わりに示した塩化スルホニル及びアミンを用いて調製した後、方法Ｄを用いてヒドロキサム酸を生成させた。
【０３０１】
（実施例８）
Ｎ−ヒドロキシ−［４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（１３）
【化３６】
2014111615.tif 000042
塩化スルホニル：塩化２−ベンゾチオフェンスルホニル
【０３０２】
アミン：４−アミノ安息香酸メチル（２）
【０３０３】
収率：ステップ１：８０％
【０３０４】
収率：ステップ２：６９％
ステップ３：Ｎ−ヒドロキシ−［４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（１３）
【０３０５】
方法Ｄ：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中２−［４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ］安息香酸（３００ｍｇ、０．９０ｍモル）の溶液に室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２０７ｍｇ、１．０８ｍモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、１８２ｍｇ、１．３５ｍモル）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ＮＨ２ＯＴＨＰ（１５８ｍｇ、１．３５ｍモル）を加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間加熱し、次いで、室温で２４時間撹拌した。ＤＭＦ溶媒を減圧下で蒸発し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、食塩水又はＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、次いで、濃縮した。粗化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、１０−ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ、１００ｍｇ、０．４５ｍモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、熱分解を避けるために室温で減圧下で溶媒を蒸発した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒として水／ＣＨ３ＣＮ（１０〜８５％）の勾配を用いた分取高圧液体クロマトグラフィーを用いて２回目の精製を行って、表題化合物１３を赤色固体（２１２ｍｇ、６８％）として得た。
【０３０６】
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6); δ10.69 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); 8.01-7.97 (m, 3H), 7.77 (d, 2H, J=9Hz); 7.55-7.39 (m, 4H).
【０３０７】
（実施例９）
２−［３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１４）
【化３７】
2014111615.tif 000043
塩化スルホニル：塩化２−ベンゾチオフェンスルホニル
【０３０８】
アミン：３−アミノフェニル酢酸メチル（１）
【０３０９】
収率：ステップ１：８８％
【０３１０】
収率：ステップ２：８９％
【０３１１】
収率：ステップ３：３２％
【０３１２】
1H NMR (300 MHz, アセトンd6); δ10.20 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99-7.95 (m, 3H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.38 (s, 2H)
【０３１３】
（実施例１０）
２−［４−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１５）
【化３８】
2014111615.tif 000044
塩化スルホニル：塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル
【０３１４】
収率：ステップ１：８０％
【０３１５】
収率：ステップ２：６７％
【０３１６】
収率：ステップ３：８１％
【０３１７】
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6); δ 10.12 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.23 (d, 2H, J=9Hz), 7.14 (d, 2H, J=9Hz), 3.36 (s, 2H)
【０３１８】
（実施例１１）
２−［４−（２−チオフェンスルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１６）
【化３９】
2014111615.tif 000045
塩化スルホニル：塩化２−チオフェンスルホニル
【０３１９】
収率：ステップ１：８４％
【０３２０】
収率：ステップ２：８３％
【０３２１】
収率：ステップ３：９％
【０３２２】
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6); δ7.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.21 (s, 4H), 7.09 (s, 1H), 3.37 (s, 2H)
【０３２３】
（実施例１２）
２−［４−（３−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１７）
【化４０】
2014111615.tif 000046
塩化スルホニル：塩化３−ニトロベンゼンスルホニル
【０３２４】
収率：ステップ１：４７％
【０３２５】
収率：ステップ２：３４％
【０３２６】
収率：ステップ３：１６％
【０３２７】
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6); δ9.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=8 Hz), 8.16 (d, 1H, J=8Hz), 7.85 (t, 1H, J= 8Hz), 7.20-7.14 (m, 4H), 3.35 (s, 2H)
【０３２８】
（実施例１３）
２−［４−（８−キノリンスルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１８）
【化４１】
2014111615.tif 000047
塩化スルホニル：塩化８−キノリンスルホニル
【０３２９】
収率：ステップ１：８３％
【０３３０】
収率：ステップ２：７８％
【０３３１】
収率：ステップ３：４２％
【０３３２】
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6); δ9.17 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=8Hz), 8.33 (d, 1H, J=8Hz), 8.21 (d, 1H, J=8Hz), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.05 (広幅 s., 4H), 3.22 (s, 2H)
【０３３３】
（実施例１４）
２−［４−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１９）
【化４２】
2014111615.tif 000048
塩化スルホニル：塩化４−ブロモベンゼンスルホニル
【０３３４】
収率：ステップ１：８０％
【０３３５】
収率：ステップ２：８１％
【０３３６】
収率：ステップ３：４８％
【０３３７】
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6); δ9.17 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.19-7.14 (m, 4H), 3.35 (s, 2H)
【０３３８】
（実施例１５）
Ｎ−ヒドロキシ−５−［３−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ペンタンアミド（２６）
【化４３】
2014111615.tif 000049
ステップ１：ヨウ化３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル（２１）
【０３３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中３−ヨードアニリン（５ｇ、２２．８ｍモル）の溶液に室温でＥｔ３Ｎ（６．９７ｍＬ）を、続いて塩化ベンゼンスルホニル（５．８４ｍＬ）を加えた。混合物を４時間撹拌したところ、白色沈殿が生成した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出し、合わせた抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、次いで、蒸発した。粗混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（６ｇ）を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。溶液は時間とともに透明になり、ＨＣｌ（１Ｎ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発し、次いで、水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、蒸発した。粗物質を（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）を溶媒として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２１（７．６８ｇ、９４％）を黄色固体として得た。
【０３４０】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.78 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8Hz, 1H), 6.87 (広幅 s, 1H).
ステップ２：３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル−プロパルギルアルコール（２２）
【０３４１】
ピロリジン（５ｍＬ）中２１（５００ｍｇ、１．３９ｍモル）の溶液に室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０６９ｍモル）を、続いてＣｕＩ（２６ｍｇ、０．１３９ｍモル）を加えた。混合物を完全に溶解するまで撹拌した。プロパルギルアルコール（１６２μＬ、２．７８ｍモル）を加え、室温で６時間撹拌した。次いで、溶液をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で処理し、ＡｃＯＥｔで数回抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、次いで、蒸発した。残留物をヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２２（３９５ｍｇ、９９％）を黄色固体として得た。
【０３４２】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.55-7.52 (m,1H), 7.45 (t, J = 8Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 1H), 4.47 (s, 2H).
ステップ３：５−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４−イン−２−ペンテノアート（２３）
【０３４３】
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中２２（２．７５ｇ、９．５８ｍモル）の溶液に室温で４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ、１．６８ｇ、１４．３７ｍモル）を、続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、３３６ｍｇ、０．９５８ｍモル）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、溶融ガラス漏斗付きのセライトパッドを通してろ過した。ろ液にカルボエトキシメチレントリフェニル−ホスホラン（６．６６ｇ、１９．１６ｍモル）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、蒸発した。粗物質をヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２３（１．２１ｇ、３６％）を黄色油状物として得た。
【０３４４】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8Hz, 2H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7Hz, 3H).
ステップ４：５−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４−イン−２−ペンテン酸（２４）
【０３４５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶媒混合物中２３（８８８ｍｇ、２．５０ｍモル）の溶液に室温でＬｉＯＨ（１．０４ｇ、２５．０１ｍモル）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間加熱し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ２まで処理した。相を分離し、水層をＡｃＯＥｔで数回抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、次いで、蒸発した。粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２４（７１２ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０３４６】
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.78-7.76 (m, 2H), 7.75-7.53 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.89 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16 Hz, 1H).
ステップ５：５−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ペンタン酸（２５）
【０３４７】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中２４（１００ｍｇ、０．３０６ｍモル）の溶液に室温でＰｄ／Ｃの溶液（１０％、２０ｍｇ、１ｍＬ  ＭｅＯＨ）を加えた。反応混合物を脱気し、６０ｐｓｉの最終圧力のＨ２ガスで数回パージした。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、得られた溶液を溶融ガラス漏斗付きのシリカゲルパッドを通してろ過した。溶媒を蒸発して、２５（６８ｍｇ、９６％）を得、これをさらに精製せずに次のステップに直接用いた。
【０３４８】
1H NMR: (300 MHz, アセトン-d6): δ7.81-7.78 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.11-7.01 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8Hz, 1H), 2.49 (広幅 s, 2H), 2.25 (広幅 s, 2H), 1.52 (広幅 s, 4H)
ステップ６：Ｎ−ヒドロキシ−５−［３−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ペンタンアミド（２６）
【０３４９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２５（１００ｍｇ、３００ｍモル）の溶液に室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、６９ｍｇ、０．３２０ｍモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、６１ｍｇ、０．４５ｍモル）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ＮＨ２ＯＴＨＰ（５３ｍｇ、０．４５ｍモル）を加えた。得られた混合物を５０℃で終夜加熱した。ＤＭＦ溶媒を減圧下で蒸発し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、食塩水又はＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、次いで、蒸発した。粗化合物をヘキサン／アセトン（７：３）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで、残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、１０−ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ、３５ｍｇ、１５０ｍモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、熱分解を避けるために室温で減圧下で溶媒を蒸発した。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２６を帯黄色固体（６２ｍｇ、６０％）として得た。
【０３５０】
1H NMR: (300 MHz, アセトン-d6): δ = 7.80-7.78 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.13-6.89 (m, 4H), 2.52 (広幅 s, 2H), 2.10 (広幅 s, 2H), 1.53 (広幅 s, 4H)
【０３５１】
（実施例１６）
Ｎ−ヒドロキシ−５−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４−イン−２−ペンタンアミド（３２）
【化４４】
2014111615.tif 000050
ステップ１：ヨウ化４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル（２８）
【０３５２】
化合物２８は、実施例１５のステップ１に記載した手順を用いて調製したが、３−ヨードアニリンの代わりに４−ヨードアニリンを用いた。
【０３５３】
収率：９７％
【０３５４】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 9.15 (広幅 s, 1H), 7.82 (d, J = 8Hz, 2H), 7.68-7.51 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8Hz, 2H).
ステップ２：４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニルプロパルギルアルコール（２９）
【０３５５】
化合物２９は、実施例１５のステップ２に記載した手順を用いて調製したが、化合物２１の代わりに化合物２８を用いた。
【０３５６】
収率：６１％
【０３５７】
1H NMR: (300 MHz, アセトン-d6): δ7.83-7.80 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.80 (広幅 s, 2H).
ステップ３：５−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４−イン−２−ペンテノアート（３０）
【０３５８】
化合物３０は、実施例１５のステップ３に記載した手順を用いて調製したが、化合物２２の代わりに化合物２９を用いた。
【０３５９】
収率：１６％
【０３６０】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8Hz, 2H), 6.93 (d, J = 16Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7Hz, 3H).
ステップ４：５−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４−イン−２−ペンテン酸（３１）
【０３６１】
化合物３１は、実施例１５のステップ４に記載した手順を用いて調製したが、化合物２３の代わりに化合物３０を用いた。
【０３６２】
収率：９２％
【０３６３】
1H NMR: (300 MHz, アセトン-d6): δ7.87-7.84 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8Hz, 2H), 6.94 (d, J = 16Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16Hz, 1H).
ステップ５：Ｎ−ヒドロキシ−５−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−４−イン−２−ペンタンアミド（３２）
【０３６４】
化合物３２は、実施例１５のステップ６に記載した手順を用いて調製したが、化合物２５の代わりに化合物３１を用いた。
【０３６５】
収率：７８％
【０３６６】
1H NMR: (300 MHz, アセトン-d6): δ7.84 (広幅 s, 2H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 4H), 6.84 (d, J = 16Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16Hz, 1H).
【０３６７】
（実施例１７）
Ｎ−ヒドロキシ−５−［４−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ペンタンアミド（３４）
ステップ１：５−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ペンタン酸（３３）
【０３６８】
化合物３３は、実施例１５のステップ５に記載した手順を用いて調製したが、化合物２４の代わりに化合物３１を用いた。
【０３６９】
収率：１００％
【０３７０】
1H NMR: (300 MHz, アセトン-d6): δ = 7.78-7.75 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.16-7.05 (m, 4H), 2.52 (広幅 s, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.56 (広幅 s, 4H).
ステップ２：Ｎ−ヒドロキシ−５−［４−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ペンタンアミド（３４）
【０３７１】
化合物３４は、実施例１５のステップ６に記載した手順を用いて調製したが、化合物２５の代わりに化合物３３を用いた。
【０３７２】
収率：６２％
【０３７３】
1H NMR: (300 MHz, アセトン-d6): δ7.78-7.75 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.09 (広幅 s, 4H), 2.85 (広幅 s, 1H), 2.53 (広幅 s, 2H), 2.05 (広幅 s, 2H), 1.56 (広幅s, 4H).
【０３７４】
（実施例１８）
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−２−プロペンアミド（３６）
【化４５】
2014111615.tif 000051
ステップ１：３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−２−プロペン酸（３５）
【０３７５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２８（５００ｍｇ、１．３９ｍモル）の溶液に室温でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、３８ｍｇ、１．６７ｍモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、２５ｍｇ、０．８３ｍモル）、Ｅｔ３Ｎ（４８３μμＬ、３．４８ｍモル）及び最終的にアクリル酸（８４μμＬ、１．６７ｍモル）を加えた。得られた溶液を脱気し、Ｎ２で数回パージし、次いで、１００℃で終夜加熱した。溶液を溶融ガラス漏斗付きのセライトパッドを通してろ過し、次いで、ろ液を蒸発した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物３５（４１５ｍｇ、９９％）を帯黄色固体として得た。
【０３７６】
1H NMR: (300 MHz, アセトン-d6): δ7.88-7.85 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 6H), 7.29 (d, J = 9Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.79 (s, 1H).
ステップ２：Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−２−プロペンアミド（３６）
【０３７７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中３５（２００ｍｇ、０．６６０ｍモル）の溶液に室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１５１ｍｇ、０．７９ｍモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、１３４ｍｇ、０．９９ｍモル）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ＮＨ２ＯＴＨＰ（１１６ｍｇ、０．９９ｍモル）を加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間加熱し、次いで、ＤＭＦ溶媒を減圧下で蒸発し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、次いで、濃縮した。粗化合物をヘキサン／アセトン（７：３）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、１０−ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ、７７ｍｇ、０．３３ｍモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、熱分解を避けるために室温で減圧下で溶媒を蒸発した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３６（１１６ｍｇ、５５％）を橙色固体として得た。
【０３７８】
1H NMR: (300 MHz, アセトン-d6): δ7.85-7.83 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 6H), 7.26 (d, J = 8Hz, 2H), 6.48 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.79 (s, 1H).
【０３７９】
（実施例１９）
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−２−プロパンアミド（３８）
ステップ１：３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−２−プロピオン酸（３７）
【０３８０】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中３５（３５０ｍｇ、１．１６ｍモル）の溶液に室温でＰｄ／Ｃ１０％の溶液（５０ｍｇ、ＭｅＯＨ約３ｍＬ中）を加えた。次いで、得られた溶液を６０ｐｓｉの最終圧力のＨ２で数回パージした。溶液を４時間撹拌し、次いで溶融ガラス漏斗付きのセライトパッドを通してろ過した。ろ液を蒸発した。残留化合物３７は、さらに精製せずに次のステップに使用するのに十分に純粋であった。
【０３８１】
1H NMR: (300 MHz, アセトン-d6): δ8.92 (広幅 s, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.12 (s, 4H), 3.32 (s, 1H), 2.81 (t, J = 8Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8Hz, 2H).
ステップ２：Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−２−プロパンアミド（３８）
【０３８２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中３７（１．１６ｍモル）の溶液に室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２６６ｍｇ、１．３９ｍモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、２３５ｍｇ、１．７４ｍモル）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ＮＨ２ＯＴＨＰ（２０４ｍｇ、１．７４ｍモル）を加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間加熱し、次いで、ＤＭＦ溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、次いで、蒸発した。粗化合物をヘキサン／アセトン（７：３）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、１０−ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ、１３５ｍｇ、０．５８ｍモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、熱分解を避けるために室温で減圧下で溶媒を蒸発した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物３８（２３７ｍｇ、６４％、最後の３ステップについて）を黄色固体として得た。
【０３８３】
1H NMR: (300 MHz, アセトン-d6): δ8.91 (広幅 s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.10 (広幅 s, 4H), 2.82 (広幅 s, 2H), 2.34 (広幅 s, 2H), 1.07 (s, 1H), 0.85 (s, 1H).
【０３８４】
（実施例２０）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ブタンアミド（４２）
【化４６】
2014111615.tif 000052
ステップ１：４−（４−アミノフェニル）−ブタン酸メチル（４０）
【０３８５】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中４−（４−アミノフェニル）−酪酸（５ｇ、２７．９０ｍモル）の溶液に室温で濃ＨＣｌ（３７％、１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で終夜混合し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びＮａ２ＣＯ３固体でｐＨ９になるまで処理した。溶媒を減圧下で蒸発し、次いで、水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４０（４．９３ｇ、９１％）を橙色固体として得た。
【０３８６】
1H NMR: (300 MHz, アセトン-d6): δ6.89 (d, J = 8Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8Hz, 2H), 4.40 (広幅s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7Hz, 2H), 1.82 (qt, J = 7 Hz, 2H).
ステップ２：４−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−酪酸（４１）
【０３８７】
ＣＨ２Ｃｌ２中４０（５００ｍｇ、２．５９ｍモル）の溶液に室温でＥｔ３Ｎ（９０１μμＬ、６．４８ｍモル）を、続いて塩化ベンゼンスルホニル（６６１μＬ、５．１８ｍモル）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で処理した。相を分離し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、次いで、減圧下で蒸発した。残留物をＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の溶媒混合物に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ（１．０８ｇ、２５．９ｍモル）を加えた。混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ２まで処理した。相を分離し、水層をＡｃＯＥｔで数回抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、次いで、蒸発した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１（８００ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。
【０３８８】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (1H, s 広幅), 7.77-7.74 (2H, m), 7.55-50 (1H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.05-6.97 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7Hz), 2.31 (2H, t, J = 7Hz), 2.17 (1H, s), 1.94-1.84 (2H, m).
ステップ３：Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ブタンアミド（４２）
【０３８９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中４１（８００ｍｇ、２．５９ｍモル）の溶液に室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、５９３ｍｇ、３．１２ｍモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、５２４ｍｇ、３．８９ｍモル）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ＮＨ２ＯＴＨＰ（４５５ｍｇ、３．８９ｍモル）を加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間加熱し、次いで、ＤＭＦ溶媒を減圧下で蒸発し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、次いで、蒸発した。粗化合物をヘキサン／アセトン（７：３）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで、残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで、１０−ショウノウスルホン酸（ＣＳＡ、３００ｍｇ、１．３０ｍモル）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、熱分解を避けるために室温で減圧下で溶媒を濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を溶媒混合物として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物４２（１１５ｍｇ、１３％）を帯黄色固体として得た。
【０３９０】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 4H), 2.83 (広幅 s, 1H), 2.53 (t, J = 7Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.83 (t, J = 7Hz, 2H).
【０３９１】
（実施例２１）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−ベンズアミド（４５）
【化４７】
2014111615.tif 000053
ステップ１：４−（３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−安息香酸（４３）
【０３９２】
ナトリウムメトキシド（１．８ｇ、３３．３ｍモル）を室温のメタノール（５０ｍＬ）中４−カルボキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、１６．６ｍモル）及びアセトフェノン（２．０ｇμＬ、１６．６ｍモル）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、メタノールの容積の半分を減圧下で除去した。混合物をＨＣｌ  １Ｍ（５０ｍＬ）中に注加し（ｐＨ＝２まで）、酢酸エチルを加えた。分離した水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４無水物）、ろ過し、蒸発した。残留物をジクロロメタン−ヘキサン（１：１）を用いて摩砕して、３ｇの４３（収率７２％）を得た。
【０３９３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 7.50-7.87 (m, 7H), 8.04 (d, 2H, J=8Hz), 8.16 (d, 2H, J=8Hz)
ステップ２：４−（３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−Ｎ−（Ｏ−テトラヒドロピラニル）−ベンズアミド（４４）
【０３９４】
カルボン酸４３（２６０ｍｇ、１．０ｍモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＣ（２５６ｍｇ、１．２ｍモル）を、続いてＮＨ２ＯＴＨＰ（１４５ｍｇ、１．２ｍモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発した。（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得、これを次のステップに直接用いた。
ステップ３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−ベンズアミド（４５）
【０３９５】
保護ヒドロキサム酸４４（２３４ｍｇ、０．６７ｍモル）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、次いで、ＣＳＡ（３１ｍｇ、０．１３ｍモル）を加えた。混合物を２時間又は反応がＴＬＣにより完結するまで還流下で撹拌した。ＨＣｌ  １Ｎを加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空中で蒸発した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０３９６】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 7.53-8.20 (m, 11H); 9.12 (br. s, 1H); 11.35 (br. s, 1H)
【０３９７】
（実施例２２）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−ベンズアミド（５０）
【化４８】
2014111615.tif 000054
ステップ１：４−（３−オキソ−３−フェニルプロペニル）−安息香酸メチル（４６）
【０３９８】
無水メタノール（１．６ｍＬ）中４−カルボメトキシベンズアルデヒド（７９ｍｇ、０．４８ｍモル）及びアセトフェノン（５６μμＬ、０．４８ｍモル）にナトリウムメトキシド（２６ｍｇ、０．４８ｍモル）をそのまま加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、加熱して１時間還流し、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空中で蒸発して、黄色固体を得た。これをアセトニトリル／水から再結晶して、淡黄色結晶性固体を得た。
【０３９９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.95 (s, 3H), 7.50-8.12 (m, 11H)
ステップ２：４−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−安息香酸メチル（４７）
【０４００】
芳香族エノン４６（３２１ｍｇ、１．２０ｍモル）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）及び無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。小さじ２杯の活性化Ｃ上Ｐｄ１０％を加え、水素雰囲気中に置き、室温で２時間撹拌した。窒素でパージし、セライトを通してろ過し、溶媒を真空中で蒸発することにより除去した。次の手順により、ベンジルアルコールをケトンに再酸化する。粗生成物を３Åモレキュラーシーブを含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＰＡＰ（１さじ）を加えた後、ＮＭＯ（２１２ｍｇ、１．８ｍモル）を加えた。室温で３０分間撹拌し、シリカゲルのプラグに通してろ過した。溶媒を真空中で蒸発し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０４０１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.14 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.30-7.60 (m, 6H), 7.92-7.99 (m, 4H).
ステップ３：４−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−安息香酸（４８）
【０４０２】
水／ＴＨＦ（１：１、０．０７Ｍ）中メチルエステル４７（１９５ｍｇ、０．７３ｍモル）の溶液にＬｉＯＨ（４６ｍｇ、１．１ｍモル）を加えた。得られた溶液を室温で終夜又はＴＬＣにより出発物質が検出されなくなるまで撹拌した。１ＮのＨＣｌを加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過及び真空中での溶媒の蒸発の後に、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０４０３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.16 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 7.33-7.60 (m, 5H), 7.93-8.06 (m, 4H).
ステップ４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−ベンズアミド（５０）
【０４０４】
実施例２１のステップ２〜３に記載した手順に従ったが、カルボン酸４の代わりに化合物４８を用いて、表題化合物を得た。
【０４０５】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 2.97 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 7.34 (d, 2H, J=8Hz), 7.45-7.70 (m, 5H), 7.96 (dd, 2H, J=8Hz, 1Hz), 11.14 (br. s, 1H)
【０４０６】
（実施例２３）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−オキソ−３−フェニル−１−ヒドロキシプロピル）−ベンズアミド（５３）
【化４９】
2014111615.tif 000055
ステップ１：４−カルボキシ−Ｎ−（Ｏ−テトラヒドロピラニル）−ベンズアミド（５１）
【０４０７】
ヒドロキシルアミン−Ｏ−ＴＨＰ（３．９ｇ、３３．２ｍモル）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中４−ホルミル安息香酸（４．２ｇ、２７．７ｍモル）及びＤＣＣ（６．８ｇ、３３．２ｍモル）の懸濁液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウムにより失活させた。分離した水層を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４無水物）、ろ過し、蒸発した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノール）により、（５１）を得た。
【０４０８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ ppm. 10.04 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.0 Hz), 5.1 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 1.60 (m, 6H)
ステップ２：４−（３−オキソ−３−フェニル−１−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（Ｏ−テトラヒドロピラニル）−ベンズアミド（５２）
【０４０９】
ｎ−ＢｕＬｉ（１．４Ｍ／ヘキサン、１．６ｍＬ、２．２ｍモル）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（３３７μＬ、２．４ｍモル）の０℃溶液に加えた。０℃で１０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。アセトフェノンを加え、次いで、−７８℃で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中アルデヒド９（５０ｍｇ、２．０ｍモル）の−７８℃溶液にカニューレ挿入した。−７８℃で３時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌを加えた。室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発した。ＨＰＬＣ  ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ０．１％；１０〜９５％による精製により、表題化合物５２を得た。
ステップ３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−オキソ−３−フェニル−１−ヒドロキシプロピル）−ベンズアミド（５３）
【０４１０】
実施例２１のステップ３に記載したのと同じ手順に従ったが、化合物４４の代わりに化合物５２を用いて、表題化合物を得た。
【０４１１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 3.20 (dd, 1H, J=4Hz, J=16Hz), 3.42 (dd, 1H=16Hz, 8Hz), 5.20 (m, 1H), 7.44-8.18 (m, 9H), 11.15 (br. s, 1H), 11.32 (br. s, 1H)
【０４１２】
（実施例２４）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−フェニルプロピル）−ベンズアミド（５６）
【化５０】
2014111615.tif 000056
ステップ１：４−（３−フェニルプロペニル）−安息香酸／４−（３−フェニル−２−プロペニル）−安息香酸（５４）
【０４１３】
アリルベンゼン（２５５μμＬ、１．９ｍモル）、４−ブロモ安息香酸（５２３ｍｇ、２．６ｍモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．９１ｍＬ、６．５ｍモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０５２ｍモル）、トリフェニルホスフィン（６０ｍｇ、０．２１ｍモル）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を丸底フラスコ中還流下で終夜撹拌した。１ＮのＨＣｌを加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で溶媒を蒸発した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、９０ｍｇ（１４％）の２つの位置異性体５４の混合物を得た。次いで、混合物をさらにキャラクタリゼーションを行うことなく水素化に供した。
ステップ２：４−（３−フェニルプロピル）−安息香酸（５５）
【０４１４】
メタノール（４ｍＬ）中位置異性体オレフィン５４（１００ｍｇ、０．４２ｍモル）とＣ（１０ｍｇ）上Ｐｄ１０％との混合物をＨ２雰囲気（１４ｐｓｉ）中で激しく撹拌した。混合物を室温で２時間撹拌し、セライトを通してろ過し、蒸発して、５５を油状物として得た。残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより５５（８８ｍｇ、８８％）を得た。
【０４１５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ ppm 8.10 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.35 (m, 7H), 2.73 (m, 4H), 2.00 (m, 2H)
ステップ３：Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−フェニルプロピル）−ベンズアミド（５６）
【０４１６】
実施例２１のステップ２〜３に記載したのと同じ手順に従ったが、化合物４３の代わりに化合物５５を用いて、表題化合物をベージュ色固体（２４ｍｇ、収率２６％）として得た。
【０４１７】
1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) 7.63 (d, 2H, J=8.0 Hz); 7.38-7.05 (m, 7H), 2.63 (m, 4H), 1.91 (m, 2H)
【０４１８】
（実施例２５）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−フェニルブチル）−ベンズアミド（６１）
【化５１】
2014111615.tif 000057
ステップ１：４−（１−ブテニル−４−フェニル）−安息香酸／４−（２−ブテニル−４−フェニル）−安息香酸（５７／５８）
【０４１９】
２５ｍＬ丸底フラスコ中窒素雰囲気中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ、０．５Ｍ溶液）中４−フェニル−１−ブテン（５６８μＬ、３．８ｍモル）、４−ブロモ安息香酸（６３４ｍｇ、３．２ｍモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８７ｍｇ、０．１ｍモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５８ｍｇ、０．２ｍモル）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍモル）を混合した。混合物を１００℃で２２時間撹拌した。次いで、得られた懸濁液を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をヘキサン：ジクロロメタン（９：１）を用いて摩砕して、３６７ｍｇ（４６％）のベージュ色固体５７／５８を得た。
【０４２０】
1H NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 2.50-2.60 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 6.40-6.50 (m, 2H), 7.12-7.35 (m, 5H), 7.41 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
ステップ２：４−（４−フェニルブチル）−安息香酸（５９）
【０４２１】
実施例２４のステップ２に記載した手順に従ったが、化合物５４の代わりに化合物５７／５８を用いて、表題化合物を収率９２％で白色固体として得た。
【０４２２】
1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) 1.60-1.75 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J=9.0 Hz), 2.72 (t, 2H, J=9.0 Hz), 7.12-7.30 (m, 5H), 7.33 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.96 (d, 2H, J=9.0Hz)
ステップ３：４−（４−フェニルブチル）−Ｎ−（Ｏ−テトラヒドロピラニル）−ベンズアミド（６０）
【０４２３】
２５ｍＬ丸底フラスコ中窒素雰囲気中で、５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３Ｍ溶液）中４−（４−フェニルブチル）安息香酸５９（３４１ｍｇ、１．３ｍモル）に室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０８ｍｇ、１．６ｍモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２７２ｍｇ、２．０ｍモル）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、２−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（２３５ｍｇ、２．０ｍモル）を加え、混合物を４日間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空中で除去し、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、９５％の収率の粗表題化合物６０を得た。
【０４２４】
1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) 1.50-1.75 (m, 10H), 2.65 (t, 2H, J=9.0 Hz), 2.72 (t, 2H, J=9.0Hz), 3.51 (d, 1H, J=15Hz), 4.05 (t, 1H, J=15Hz), 5.05 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 7H), 7.75 (d, 2H, J=9.0Hz), 10.60 (s, 1H)
ステップ４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−フェニルブチル）−ベンズアミド（６１）
【０４２５】
窒素雰囲気中で、２５ｍＬ丸底フラスコ中の粗油状物に５ｍＬのメチルアルコール（０．３Ｍ溶液）及びショウノウスルホン酸（３３３ｍｇ、１．４ｍモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。メチルアルコールを加熱せずに真空中で除去し、得られた油状物を、フラッシュクロマトグラフィーによりメチルアルコール及びジクロロメタン（１：１９）で溶離して精製した。固体をヘキサン：ジクロロメタン（９：１）により処理して、２１２ｍｇ（５９％）のベージュ色の固体６１を得た。
【０４２６】
1H NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ 1.66 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.70 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.15-7.31 (m, 7H), 7.75 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.18 (広幅 s, 1H), 10.68 (広幅 s, 1H).
【０４２７】
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 31.6 (t), 31.8 (t), 36.1 (t), 36.2 (t), 2 X 126.4 (d), 127.8 (d), 2 X 129.1 (d), 2 X 129.2 (d), 2 X 129.3 (d), 130.6 (s), 143.3 (s), 147.3 (s), 165.9 (s).
【０４２８】
（実施例２６）
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロピル）−ベンズアミド（６４）
ステップ１：３−（３−フェニルプロペニル）−安息香酸（６２）
【０４２９】
実施例２４のステップ１に記載したのと同じ手順に従ったが、３−ブロモ安息香酸の代わりに４−ブロモ安息香酸を用いて、表題化合物をオレフィンの混合物として得た。混合物は、精製せずに次のステップに供した。
【０４３０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ (ppm); 3.6 (dd, 2H, CH2); 6.4 (dd, 2H, ビニル性); 7.0-7.5 (m, 8H, CHAr); 8.0 (s, 1H, CHAr)
ステップ２：３−（３−フェニルプロピル）−安息香酸（６３）
【０４３１】
実施例２４のステップ２に記載したのと同じ手順に従ったが、化合物５４の代わりに化合物６２を用いて、表題化合物を５２％の収率で得、さらに精製せずに次のステップに供した。
【０４３２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ (ppm); 2.0 (m, 2H, CH2); 2.7 (m, 4H, 2CH2); 7.0-7.4 (m, 8H, CHAr); 8.0 (s, 1H, CHAr)
ステップ３：Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロピル）−ベンズアミド（６４）
【０４３３】
実施例２５のステップ３〜４に記載した手順に従ったが、化合物５９の代わりに化合物６３を用いて、表題化合物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９．５：０．５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物６４を２０％の収率で得た。
【０４３４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 1.8 (m, 2H, CH2); 2.8 (m, 4H, CH2); 7.0-7.4 (m, 7H, CHAr); 7.6 (s, CHAr); 9.0 (s, NH); 11.2 (s, OH)
【０４３５】
（実施例２７）
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）−ベンズアミド（６８）
【化５２】
2014111615.tif 000058
ステップ１：３−（２−フェニルエテニル）−安息香酸（６５／６６）
【０４３６】
ＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．３ｍＬ、３．３ｍモル）の１．０Ｍ溶液を０℃のＴＨＦ（３５ｍＬ）中臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（１．４４ｇ、３．６ｍモル）の撹拌懸濁液に加えた。得られた橙色溶液をカニューレを介して、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中３−カルボキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．３ｍモル）及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．３ｍＬ、３．３ｍモル）の混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＣｌの１Ｎ溶液（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、分離した水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４無水物）、ろ過し、蒸発した。残留物をＨＰＬＣ（１０：９５ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ０．１％）により精製して、１３０ｍｇの表題化合物（１７％）を得た。
【０４３７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ (ppm) (1:1) E:Z 混合物 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90-7.10 (m, 16H), 6.70 (d, 1H, J=15.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J=15.0 Hz)
ステップ２：３−（２−フェニルエチル）−安息香酸（６７）
【０４３８】
実施例２４のステップ２に記載したのと同じ手順に従ったが、化合物５４の代わりに化合物６５／６６を用いて、表題化合物を定量的に得た。
【０４３９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ (ppm) 2.98 (m, 4H); 7.30 (m, 7H); 7.99 (m, 2H)
ステップ３：Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）−ベンズアミド（６８）
【０４４０】
実施例２５のステップ３及び４に記載したのと同じ手順に従ったが、化合物５９の代わりに化合物６７を用いて、表題化合物を２２％の収率で得た。
【０４４１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ (ppm) 2.82 (s, 4H); 7.03-7.08 (m, 8H); 7.62 (s, 1H); 8.98 (br. s, 1H); 11.15 (br. s, 1H)
【０４４２】
（実施例２８）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−チオフェニル）−エチルベンズアミド（７０）
【化５３】
2014111615.tif 000059
ステップ１：４−（２−チオフェニル）−エチル安息香酸（６９）
【０４４３】
公表された手順（Ｇａｒｅａｕら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９４年、１８３７頁）に従って、１０ｍＬのベンゼン（０．７Ｍ）中４−ビニル安息香酸（１．０ｇ、６．７５ｍモル）を含む５０ｍＬ丸底フラスコに窒素雰囲気中でベンゼンチオール（７９７μＬ、７．７６ｍモル）を、続いてＶＡＺＯ（商標）（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、４９５ｍｇ、２．０２ｍモル）を加えた。混合物を還流下で１２時間撹拌した。得られた溶液を室温で冷却し、溶媒を真空中で蒸発した。固体をヘキサン及びジクロロメタンを用いた摩砕により精製して、１．９４ｇ（８５％）の白色固体を得た。
【０４４４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.01 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.28 (dd, 2H, J = 7.2, 7.8 Hz), 7.21 (tt, 1H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38-7.43 (m,1H), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
ステップ２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−チオフェニル）−エチルベンズアミド（７０）
【０４４５】
１２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２Ｍ）中４−（２−チオフェニル）−エチル安息香酸（６００ｍｇ、２．３２ｍモル）を含む５０ｍＬ丸底フラスコ中に窒素雰囲気中で、室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７９ｍｇ、３．０２ｍモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３７７ｍｇ、２．７９ｍモル）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４２ｍｇ、３．４８ｍモル）及びトリエチルアミン（９７１μＬ、６．９７ｍモル）を加え、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空中で除去し、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗固体をヘキサン及びジクロロメタンを用いた摩砕により精製して、４５０ｍｇ（７１％）のベージュ色固体を得た。
【０４４６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００、カラムＣ１８  ＨＰ  ４．６×２５０ｍｍ、流量１ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを含み、４２分で１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）；純度：９５．８％（２２０ｎｍ）、９３．２％（２５４ｎｍ）
【０４４７】
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 2.98 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.26 (dd, 2H, J = 6.6, 8.4 Hz), 7.21 (tt, 1H, J = 1.5, 6.9 Hz), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.77 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.08 (広幅 s, 1H), 10.69 (広幅 s, 1H).
【０４４８】
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 34.8 (t), 35.9 (t), 126.7 (d), 127.9 (d), 2 X 129.6 (d), 2 X 129.7 (d), 2 X 129.9 (d), 131.3 (s), 137.3 (s), 145.0 (s).
【０４４９】
元素分析；Ｃ１５Ｈ１５Ｏ２ＮＳ×０．１Ｈ２Ｏについて計算：％Ｃ＝７５．３１、％Ｈ＝７．１４、％Ｎ＝５．１７。実測：％Ｃ＝７５．２±０．１、％Ｈ＝７．４１±０．０７、％Ｎ＝５．１７±０．０１。
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ベンゼンスルホニル）−エチルベンズアミド（７３）
ステップ１：４−（２−ベンゼンスルホニル）−エチル安息香酸（７２）
【０４５０】
Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１４巻、８８９７頁（１９９２年）に記載されているように、０℃の２０ｍＬのジフロロメタン（０．１Ｍ）中４−（２−チオフェニル）−エチル安息香酸（６９）（６００ｍｇ、２．３２ｍモル）を含む１００ｍＬ丸底フラスコ中に窒素雰囲気中で３−クロロ過安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、純固体５７〜８６％、２ｇ、６．９７ｍモル）を少しずつ加えた。混合物を室温に到達させ、１時間撹拌した。ジメチルスルフィド（５ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発して、３ｇの白色固体を得た。３−クロロ安息香酸及び所望の４−（２−ベンゼンスルホニル）−エチル安息香酸のこの混合物を１２５ｍＬエルレンマイヤーフラスコに入れ、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、過剰の新たに調製したジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（０．３５Ｍ）で処理した。窒素を通気して過剰なジアゾメタンを除去し、溶媒を真空中で蒸発した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィーにより２０％酢酸エチル：８０％へキサンで溶離させて精製して、３４１．６ｍｇ（４８％）の対応するエステルを得た。実施例１のステップ２に記載したのと同じ手順を用いてこのエステルのけん化を行って、３１２．４ｍｇ（９６％）の４−（２−ベンゼンスルホニル）−エチル安息香酸（７２）を得た。
【０４５１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.06-3.11 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.67 (tt, 2H, J = 1.5, 7.2 Hz), 7.76 (tt,1H, J = 1.2, 7.5 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.97 (dd, 2H, J = 1.8, 6.9 Hz).
ステップ２：Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ベンゼンスルホニル）−エチルベンズアミド（７３）
【０４５２】
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−チオフェニル）−エチルベンズアミドについて記載した手順に従ったが、４−（２−チオフェニル）−エチル安息香酸の代わりに４−（２−ベンゼンスルホニル）−エチル安息香酸を用いて、表題化合物をベージュ色固体として得た。
【０４５３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００、カラムＣ１８  ＨＰ  ４．６×２５０ｍｍ、流量１ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを含み、４２分で１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）；純度：９８．８％（２２０ｎｍ）、９７．６％（２５４ｎｍ）
【０４５４】
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 2.98 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.26 (dd, 2H, J = 6.6, 8.4 Hz), 7.21 (tt, 1H, J = 1.5, 6.9 Hz), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.77 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.08 (広幅 s, 1H), 10.69 (広幅 s, 1H).
【０４５５】
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 25.2 (t), 34.3 (t), 55.6 (t), 128.0 (d), 2 X 128.8 (d), 129.4 (d), 2 X 130.2 (d), 131.1 (s), 134.5 (d), 140.7 (s), 145.5 (s), 165.8 (s).
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ベンゼンスルホキシド）−エチルベンズアミド（７１）
【０４５６】
Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｂｏｒｇｈｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６５巻、２８８頁（２０００年）に記載されている手順に従って、２ｍＬのメタノール（０．１Ｍ）中Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−チオフェニル）−エチルベンズアミド（７０）（５０ｍｇ、０．１８ｍモル）を含む１０ｍＬ丸底フラスコに窒素雰囲気中で二酸化テルル（３ｍｇ、０．０１８ｍモル）を、続いて過酸化水素の３５％水溶液（３２μＬ、０．３６ｍモル）を加えた。混合物を５日間撹拌し、次いで、食塩水を加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発した。得られた固体（４３．３ｍｇ）をアセトニトリルを用いた摩砕により精製して、１０ｍｇ（２０％）のベージュ色固体を得た。
【０４５７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００、カラムＣ１８  ＨＰ  ４．６×２５０ｍｍ、流量１ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを含み、４２分で１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）；純度：９８．８％（２２０ｎｍ）、９７．９％（２５４ｎｍ）
【０４５８】
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ2.76-2.91 (m, 1H), 3.00-3.29 (m, 3H), 7.34 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.70 (dd, 2H, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.08 (広幅 s, 1H), 10.70 (広幅 s, 1H).
【０４５９】
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 28.3 (t), 57.8 (t), 2 X 124.8 (d), 128.0 (d), 2 X 129.6 (d), 2 X 130.0 (d), 131.5 (d), 144.1 (s), 145.7 (s).
【０４６０】
（実施例２９）
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（３−フェニルプロピル）−フェニル］−プロパンアミド（７７）
【化５４】
2014111615.tif 000060
ステップ１：３−（４−ブロモフェニル）−プロパン酸（７４）
【０４６１】
４５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５Ｍ）中４−ブロモケイ皮酸（５．０ｇ、２２ｍモル）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコ中に窒素雰囲気中でベンゼンスルホニルヒドラジド（７．６ｇ、４４ｍモル）を加えた。混合物を還流下で１２時間撹拌した。溶液を室温で冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィーにより５％メタノール：９５％ジクロロメタンで溶離して精製して、３．６６ｇ（７３％）のベージュ色固体を得た。
【０４６２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.66 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.91 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
ステップ２：Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−ブロモフェニル）−プロパンアミド（７５）
【０４６３】
７０の調製について述べたのと同様な手順に従って、１．５４ｇ（３９％）の表題化合物を得た。
【０４６４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.39 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.89 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.18 (広幅 s, 1H), 9.98 (広幅 s, 1H).
ステップ３：Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（３−フェニル−１−プロペニル）−フェニル］−プロパンアミド及びＮ−ヒドロキシ−３−［４−（３−フェニル−２−プロペニル）−フェニル］−プロパンアミド（７６）
【０４６５】
実施例２５のステップ１に記載したのと同様な手順に従ったが、４−ブロモ安息香酸の代わりにＮ−ヒドロキシ−３−（４−ブロモフェニル）−プロパンアミド（７５）（２５０ｍｇ、１．０２ｍモル）を、４−フェニル−１−ブテンの代わりにアリルベンゼン（１６３μＬ、１．２ｍモル）を用いて、１５５．４ｍｇ（５４％）の混合表題化合物を得た。
【０４６６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.39 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 6.32-6.53 (m, 2H), 7.14-7.44 (m, 9H), 8.60 (広幅 s, 1H), 10.04 (広幅 s, 1H).
ステップ４：Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（３−フェニルプロピル）−フェニル］−プロパンアミド（７７）
【０４６７】
実施例２４のステップ２に記載したのと同様な手順に従ったが、オレフィン５４の代わりにＮ−ヒドロキシ−３−［４−（３−フェニル−１−プロペニル）−フェニル］−プロパンアミド及びＮ−ヒドロキシ−３−［４−（３−フェニル−２−プロペニル）−フェニル］−プロパンアミド（１５５ｍｇ、０．５５ｍモル）の混合物を用いて、１５５．４ｍｇ（９９％）の表題化合物を得た。
【０４６８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００、カラムＣ１８  ＨＰ  ４．６×２５０ｍｍ、流量１ｍＬ／分、０．１％ＴＦＡを含み、４２分で１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）；純度：９９．９％（２２０ｎｍ）（２ピークであるが、ＬＣＭＳにより同じ化合物であることが証明された）、９９．９％（２５４ｎｍ）1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 1.91 (五重線, 2H, J = 8.1 Hz), 2.38 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.61 (q, 4H, J = 9.6 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.12-7.29 (m, 9H), 8.42 (広幅 s, 1H), 10.01 (広幅 s, 1H).
【０４６９】
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 26.3 (t), 28.7 (t), 29.8 (t), 30.3 (t), 30.7 (t), 121.1 (d), 3 X 123.7 (d), 3 X 123.8 (d), 133.9 (s), 133.4 (s), 137.8 (s), 164.9 (s).
【０４７０】
元素分析；Ｃ１８Ｈ２１Ｏ２Ｎ×０．１Ｈ２Ｏについて計算：％Ｃ＝７５．８１、％Ｈ＝７．４９、％Ｎ＝４．９１。実測値：％Ｃ＝７５．７±０．３、％Ｈ＝７．５４±０．０２、％Ｎ＝４．８５±０．０３。
【０４７１】
（実施例３０）
【化５５】
2014111615.tif 000061
ステップ１：３−（４−ニトロフェニル）２−イソプロピルプロパン酸エチル（７８）
【０４７２】
窒素雰囲気中ＴＨＦ（３０ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（３４．７ｍモル）の予冷した溶液にｎ−ブチルリチウム（３３．３ｍモル）の１．０Ｍ溶液を１滴ずつ加えた。得られた淡黄色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、カニューレを介してＴＨＦ（５０ｍＬ）中イソ吉草酸エチル（３４．７ｍモル）の予冷した（−７８℃）溶液に移した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中臭化４−ニトロベンジル（１３．９ｍモル）溶液をカニューレを介してエノラート溶液に１滴ずつ移したところ、濃赤色に変色した。混合物を１５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ４Ｃｌ）で反応を停止させた。混合物を１時間にわたり室温まで加温した。加温により褐色に変色した。それを大量の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注加し、層を分離した。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル及びヘキサン（１０：９０）を溶離剤として用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７３％の純度の表題化合物７８を淡黄色油状物として得た。
ステップ２：３−（４−アミノフェニル）２−イソプロピルプロパン酸エチル（７９）
【０４７３】
メタノール（１０ｍＬ）中１（１．８８ｍモル）の水素でフラッシュした（真空／Ｈ２、３回）溶液に別のフラスコ中のメタノールであらかじめ反応を止めた木炭上１０％パラジウム（０．０１８ｍモル）を加えた。得られた黒色の不均一な混合物を室温で水素雰囲気（１ａｔｍ）中で２０時間撹拌した。次いで水素を真空により除去して空気と置き換える。次いで、混合物をセライトを通してろ過し、パッドが乾燥しないようにしながら、メタノールで洗浄した。ろ液を赤色油状物まで濃縮した。残留物を酢酸エチル及びヘキサン（３０：７０）を溶離剤として用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７３％の純度の表題化合物７９を淡赤色油状物として得た。
ステップ３〜５：（８１）
【０４７４】
実施例１のステップ１に記載された手順に従って、化合物７９をトリエチルアミンの存在下で塩化ベンゼンスルホニルとカップリングさせて、スルホンアミド８０を得た。次いで、エステルの加水分解及びヒドロキシルアミンとのカップリングを実施例２８に記載したように行って、ヒドロキサム酸８１を得た。
【０４７５】
1H NMR: (アセトン-d6) δ (ppm): 9.76 (bs, 1H), 8.83 (bs, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.04 (s, 4H), 2.83-2.73 (m, 3H), 1.83 (六重線, J=6.9 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.9 Hz, 3H).
【０４７６】
HRMS:344.1195(M+ -H2O)(計算値);344.1200±0.0010(実測値).
【０４７７】
（実施例３１）
【化５６】
2014111615.tif 000062
【０４７８】
化合物８２は、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルとのパラジウム触媒カップリングにより市販のブロモアミノピリジンから良好な収率で得た。塩化４−フェニルベンゼンスルホニルによる８２の処理により、スルホンアミド８４とビス−スルホンアミド８３の混合物を得、クロマトグラフ分離と続く塩基性メタノール分解により８３を８４に変換した。ギ酸水溶液及びｔｅｒｔ−ブチルカチオンスカベンジャーによる８４の処理により、ｔ−ブチルエステルの酸分解を行って、アクリル酸８５を定量的な収率で得た。最後に、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）の存在下での８５とｏ−フェニレンジアミンとのカップリングにより、アニリド８６を得た。
【０４７９】
８６に関するデータ
【０４８０】
1H NMR: (300.07 MHz; CD3OD): δ (ppm): 8.23 (d, J= 1.9, 1H); 8.03 (bd, J= 8.5; 2H); 7.96 (dd, J= 1.9, 9.1; 1H); 7.76 (bd, J= 8.5, 2H); 7.63 (dd, J= 1.4, 8.2); 7.53 (J= 15.5; 1H), 7.48-7.36 (m, 3H); 7.29 (d, J= 9.1, 1H)7.18 (dd, J=1.4, 8.0, 1H); 7.03 (dt, J=1.4, 7.8, 1H); 6.86 (d, J=1.4, 7.9, 1H) 6.76 (d, J=15.6, 1H) 6.75-6.69 (m, 1H); 4.85 (bs, 4H).
【０４８１】
13C NMR: (75.5 MHz; CD3OD) δ (ppm): 166.4; 154.7; 146.9; 146.2; 143.1; 141.1; 140.6; 138.6; 137.9; 130.1; 129.5; 128.8; 128.5; 128.3; 126.7; 125.6; 125.0; 122.1; 120.8; 119.5; 118.6; 114.9
【０４８２】
MS:C26H22O3N4Sの計算値:470.556;[M+H]に対する実測値:471.5(低分解能MS).
【０４８３】
上の実施例１〜３１に記載したのと同様な手順により、以下の化合物を合成した。
【化５７】
2014111615.tif 000063
【０４８４】
1H NMR: (300 MHz, CD3OD): d = 7.76-7.74 (1H, m), 7.58-7.48 (4H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.41 (1H, d 広幅, J = 14.7 Hz).
【化５８】
2014111615.tif 000064
【０４８５】
1H NMR: (300 MHz, CD3OD): d = 7.79 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56-7.46 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.39 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０４８６】
分析：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｏ４ＳＣｌ×０．１Ｈ２Ｏ、×０．３ＴＦＡ実測：Ｃ＝４８．２６％、Ｈ＝３．５８％、Ｎ＝６．９７％、Ｓ＝７．８６％、計算：Ｃ＝４８．１９％、Ｈ＝３．５０％、Ｎ＝７．２０％、Ｓ＝８．２５％
【化５９】
2014111615.tif 000065
【０４８７】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): d = 10.85 (1H, s br), 10.70 (1H, s br), 8.99 (1H, s), 8.37 (2H, d, J = 9 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.31 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０４８８】
分析：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ６Ｓ×０．４Ｈ２Ｏ、×０．３ＴＦＡ実測：Ｃ＝４６．３９％、Ｈ＝３．４９％、Ｎ＝１０．４４％、Ｓ＝７．９２％、計算：Ｃ＝４６．２９％、Ｈ＝３．５１％、Ｎ＝１０．３８％、Ｓ＝７．９２％
【化６０】
2014111615.tif 000066
【０４８９】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): d = 10.70 (1H, s br), 10.33 (1H, s br), 8.99 (1H, s br), 7.44-7.26 (5H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.30 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.78 (3H, s), 3.75 (3H, s)
【０４９０】
分析：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ６Ｓ×０．２Ｈ２Ｏ、実測：Ｃ＝５３．５６％、Ｈ＝５．０３％、Ｎ＝７．７１％、Ｓ＝８．０１％、計算：Ｃ＝５３．４５％、Ｈ＝４．８６％、Ｎ＝７．３３％、Ｓ＝８．３９％
【化６１】
2014111615.tif 000067
【０４９１】
1H NMR: (CD3OD) δ (ppm): 7.78 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 2.00 (d, J=1.4 Hz, 3H).
【０４９２】
13C NMR: (CD3OD) δ (ppm): 135.2, 132.9, 128.1, 127.7, 125.5, 124.6, 124.1, 122.3, 116.8, 115.6, 8.4.
【化６２】
2014111615.tif 000068
【０４９３】
1H NMR: (アセトン-d6) δ (ppm): 9.86 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H), 7.83 (bs, 1H), 7.76 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 4H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.56-2.39 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０４９４】
HRMS:334.0987(計算値);334.0991±0.0010(実測値)
【化６３】
2014111615.tif 000069
【０４９５】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): d = 10.94 (1H, s 広幅), 10.65 (1H, s 広幅), 8.95 (1H, s 広幅), 8.73-8.71 (1H, m), 8.24-8.21 (2H, m), 8.05 (1H, m), 7.74-7.63 (3H, m), 7.33-7.23 (2H, m), 7.06-7.04 (2H, m), 6.24 (1H, d, J = 15.3).
【０４９６】
分析：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ×０．５Ｈ２Ｏ、実測：Ｃ＝６０．３１％、Ｈ＝４．５８％、Ｎ＝７．４３％、計算：Ｃ＝６０．４６％、Ｈ＝４．５４％、Ｎ＝７．４２％
【化６４】
2014111615.tif 000070
【０４９７】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.65 (2H, s 広幅), 8.48 (1H, s), 8.15-8.08 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9 Hz), 7.70-7.62 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.26 (1H, d, J = 15.6 Hz).
【０４９８】
分析：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ×０．２Ｈ２Ｏ、×０．５ＴＦＡ実測：Ｃ＝５６．０１％、Ｈ＝３．９４％、Ｎ＝６．６０％、Ｓ＝７．４１％、計算：Ｃ＝５５．９９％、Ｈ＝３．９７％、Ｎ＝６．５３％、Ｓ＝７．４７％
【化６５】
2014111615.tif 000071
【０４９９】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.91 (1H, s), 10.69 (1H, s br), 8.06-7.98 (3H, m), 7.57-7.46 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【化６６】
2014111615.tif 000072
【０５００】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 8.69-8.8 (1H, m), 8.02-8.01 (2H, m), 7.61-7.59 (1H, m), 7.52-7.43 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.37 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０５０１】
分析：Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓ×０．９ＴＦＡ実測：Ｃ＝４５．３６％、Ｈ＝３．５１％、Ｎ＝９．７７％、Ｓ＝７．０９％、計算：Ｃ＝４４．９７％、Ｈ＝３．３２％、Ｎ＝９．９６％、Ｓ＝７．６０％
【化６７】
2014111615.tif 000073
【０５０２】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.91 (1H, s), 10.62 (1H, s br), 8.45 (1H, 8.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.65-7.59 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 7.29-7.23 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 15.9 Hz) 2.80 (6H, s).
【化６８】
2014111615.tif 000074
【０５０３】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.82 (1H, s br), 9.95 (1H, s br), 9.12 (1H, s br), 7.70 (4H, s), 7.46 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.68 (1H, s), 6.56-6.51 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.62 (3H, s).
【化６９】
2014111615.tif 000075
【０５０４】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.63 (1H, s), 10.36 (1H, s br), 9.13-9.12 (1H, m), 8.93 (1H, s br), 8.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75-7.70 (2H, m), 7.30-720 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz) 6.21 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０５０５】
分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ×１．１Ｈ２Ｏ実測：Ｃ＝５５．７２％、Ｈ＝４．４５％、Ｎ＝１０．６４％、Ｓ＝６．９３％、計算：Ｃ＝５５．５５％、Ｈ＝４．４５％、Ｎ＝１０．８０％、Ｓ＝８．２４％
【化７０】
2014111615.tif 000076
【０５０６】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.72 (1H, s br), 10.07 (1H, s), 7.53-7.51 (2H, m), 7.43-7.34 (4H, m), 7.26-7.19 (4H, m), 6.38 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.51 (2H, s).
【０５０７】
分析：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ×０．４ＴＦＡ実測：Ｃ＝５３．６０％、Ｈ＝４．４６％、Ｎ＝７．３６％、Ｓ＝７．８１％、計算：Ｃ＝５３．３８％、Ｈ＝４．３７％、Ｎ＝７．４１％、Ｏ＝２０．３２％、Ｓ＝８．４８％、Ｆ＝６．０３％
【化７１】
2014111615.tif 000077
【０５０８】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.63 (1H, s br), 10.56 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.89-7.85 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.47-7.38 (3H, m), 7.27 (1H, d, J =15.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【化７２】
2014111615.tif 000078
【０５０９】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.72 (2H, s), 8.98 (1H, s br), 7.97 (4H, s), 7.55 (2H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.32 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【化７３】
2014111615.tif 000079
【０５１０】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.75 (2H, m), 7.65-7.64 (1H, m), 7.53-7.45 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H, t, J = 3.6 Hz), 6.34 (1H, d, J = 15.6 Hz).
【０５１１】
分析：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ３×０．１Ｈ２Ｏ、×１．０ＴＦＡ実測：Ｃ＝４３．８３％、Ｈ＝３．２６％、Ｎ＝５．７３％、Ｓ＝１８．１５％、計算：Ｃ＝４３．６９％、Ｈ＝２．９３％、Ｎ＝５．３６％、Ｓ＝１８．４２％
【化７４】
2014111615.tif 000080
【０５１２】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.72 (1H, s), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.80-8.78 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63-7.59 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.32 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【化７５】
2014111615.tif 000081
【０５１３】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.54 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (2H, d, 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 1.25 (9H, s).
【０５１４】
分析：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ×０．３Ｈ２Ｏ、０．６ＴＦＡ実測：Ｃ＝５４．１７％、Ｈ＝５．２５％、Ｎ＝６．３２％、Ｓ＝６．８５％、計算：Ｃ＝５４．１２％、Ｈ＝５．２２％、Ｎ＝６．２５％、Ｓ＝７．１５％
【化７６】
2014111615.tif 000082
【０５１５】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 11.02 (1H, s), 10.70 (1H, s), 8.99 (1H, s br), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.76-7.67 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.31 (1H, d, J = 16.2 Hz).
【０５１６】
分析：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ４ＳＣｌ２×０．３Ｈ２Ｏ実測：Ｃ＝４５．９６％、Ｈ＝３．１１％、Ｎ＝７．２１％、Ｓ＝８．０６％、計算：Ｃ＝４５．８９％、Ｈ＝３．２３％、Ｎ＝７．１３％、Ｓ＝８．１７％
【化７７】
2014111615.tif 000083
【０５１７】
1H NMR: (300 MHz, アセトン d6): δ = 8.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.75-7.59 (4H, m), 7.53-7.41 (4H, m), 7.23-7.07 (4H, m), 6.89-6.86 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 15.3 Hz).
【０５１８】
分析：Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ×０．４Ｈ２Ｏ、０．６ＴＦＡ実測：Ｃ＝６０．６８％、Ｈ＝４．３６％、Ｎ＝８．１１％、Ｓ＝６．１５％、計算：Ｃ＝６０．６２％、Ｈ＝４．３５％、Ｎ＝８．０９％、Ｓ＝６．１８％
【化７８】
2014111615.tif 000084
【０５１９】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.7 (1H, s br), 10.45 (1H, s br), 8.96 (1H, s br), 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.29 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.30 (3H, s).
【０５２０】
分析：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ×１．６Ｈ２Ｏ、×１．６ＴＦＡ実測：Ｃ＝４２．２６％、Ｈ＝３．６２％、Ｎ＝５．４５％、Ｓ＝６．０９％、計算：Ｃ＝４２．４２％、Ｈ＝３．８６％、Ｎ＝５．１５％、Ｓ＝５．９％
【化７９】
2014111615.tif 000085
【０５２１】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.71 (1H, s), 10.67 (1H, s), 9.00 (1H, s br), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.4 Hz及び2.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz) 7.35 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.33 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０５２２】
分析：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ４ＳＣｌ２×０．３Ｈ２Ｏ、×０．３ＡｃＯＥｔ実測：Ｃ＝４６．３０％、Ｈ＝３．２７％、Ｎ＝６．５６％、Ｓ＝７．５７％、計算：Ｃ＝４６．４３％、Ｈ＝３．６１％、Ｎ＝６．６８％、Ｓ＝７．６５％
【化８０】
2014111615.tif 000086
【０５２３】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 1.65 (1H, s br), 10.45 (1H, s br), 8.96 (1H, s br), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.22 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.24-4.16 (2H, m), 2.93-2.84 (1H, m), 1.18-1.14 (18H, m).
【０５２４】
分析：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓ×１．１０Ｈ２Ｏ実測：Ｃ＝６２．１４％、Ｈ＝７．１７％、Ｎ＝６．２０％、Ｓ＝６．７１％、計算：Ｃ＝６２．０７％、Ｈ＝７．４２％、Ｎ＝６．０３％、Ｓ＝６．９％
【化８１】
2014111615.tif 000087
【０５２５】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 11.18 (1H, s br), 10.69 (2H, m), 7.83-7.82 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０５２６】
分析：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ５ＳＣｌ２×０．２Ｈ２Ｏ、×０．２ＴＦＡ実測：Ｃ＝４３．１４％、Ｈ＝３．０４％、Ｎ＝６．５４％、Ｓ＝７．１９％、計算：Ｃ＝４３．０５％、Ｈ＝２．９６％、Ｎ＝６．５２％、Ｓ＝７．４６％
【化８２】
2014111615.tif 000088
【０５２７】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.70 (1H, s), 10.65 (1H, s), 9.01 (1H, s br), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.31 (1H, J = 15.6 Hz).
【０５２８】
分析：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ２Ｏ５ＳＦ３×０．２ＴＦＡ実測：Ｃ＝４６．４３％、Ｈ＝３．３３％、Ｎ＝６．２２％、Ｓ＝７．２５％、計算：Ｃ＝４６．３３％、Ｈ＝３．１３％、Ｎ＝６．５９％、Ｓ＝７．５４％
【化８３】
2014111615.tif 000089
【０５２９】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.66 (1H, s br), 10.37 (1H, s br), 8.56 (1H, s br), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.10-7.03 (4H, m), 6.27 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.77 (3H, s).
【０５３０】
分析：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ×０．７Ｈ２Ｏ実測：Ｃ＝５３．３２％、Ｈ＝５．０５％、Ｎ＝７．９８％、Ｓ＝７．７８％、計算：Ｃ＝５３．２４％、Ｈ＝４．８６％、Ｎ＝７．７６％、Ｓ＝８．８８％
【化８４】
2014111615.tif 000090
【０５３１】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.70 (1H, s), 10.66 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.06-7.98 (3H, m), 7.84-7.79 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.32 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０５３２】
分析：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ実測：Ｃ＝４９．６４％、Ｈ＝３．３０％、Ｎ＝７．１８％、計算：Ｃ＝４９．７４％、Ｈ＝３．３９％、Ｎ＝７．２５％
【化８５】
2014111615.tif 000091
【０５３３】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.69 (1H, s, br), 10.47 (1H, s, br), 8.98 (1H, s, br), 7.62 (1H, s), 7.58-7.56 (1H, m), 7.44-7.41 (4H, m), 7.32 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.34 (3H, s).
【０５３４】
分析：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ×０．３ＴＦＡ実測：Ｃ＝５４．６４％、Ｈ＝４．７５％、Ｎ＝７．９２％、計算：Ｃ＝５４．６６％、Ｈ＝４．５９％、Ｎ＝７．８２％
【化８６】
2014111615.tif 000092
【０５３５】
1H NMR: (300 MHz, MeOD d4): 7.62-6.61 (m, 13H); 3.81 (広幅s, 3H, OCH3), 3.80 (広幅 s, 3H, OCH3),3.26 (広幅 s, 4H, NH).
【０５３６】
13C NMR: (75 MHz, MeOD d4): 167.0 (C=O); 154.4; 150.5; 143.1; 141.9; 141.0; 132.5; 132.3; 129.9; 128.2; 126.7; 125.2; 122.4; 121.8; 120.8; 119.6; 118.7; 111.9; 110.9; 56.6 (2C, OCH3).
【０５３７】
燃焼分析：計算：６０．９１％Ｃ、５．１１％Ｈ、９．２７％Ｎ、７．０７％Ｓ
【０５３８】
実測値：６０．４０％Ｃ、５．２１％Ｈ、９．１６％Ｎ、６．４７％Ｓ
【０５３９】
HRMS:計算値:453.1358;実測値:453.1351
【化８７】
2014111615.tif 000093
【０５４０】
1H NMR: (アセトン-d6): δ (ppm): 9.25 (bs, 1H), 8.77(bs, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.61-7.51 (m, 5H), 7.36-7.28 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.63 (bs, 2H).
【０５４１】
HRMS:449.1773(計算値):449.1767±0.0013(実測値)
【化８８】
2014111615.tif 000094
【０５４２】
1H NMR: (300 MHz, MeOD d4): 8.00-6.56 (m, 13H); 3.77 (広幅s, 3H, OCH3), 3.74 (広幅 s, 3H, OCH3), 3.33 (広幅 s, 2H, NH), 3.00 (広幅s, 1H, NH), 2.88 (広幅 s, 1H, NH).
【０５４３】
13C NMR: (75 MHz, MeOD d4): 166.2 (C=O); 150.7; 148.5; 143.2; 141.7; 140.6; 140.5; 131.9; 129.2; 128.9; 128.4; 126.7; 124.9; 119.5; 118.6; 116.4; 113.2; 108.9; 56.6 (OCH3); 56.4 (OCH3).
【０５４４】
MS:計算値:453.1358:実測値:453.1351
【化８９】
2014111615.tif 000095
【０５４５】
1H NMR: (CD3OD) δ (ppm): 7.68 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.03 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75-6.69 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
【０５４６】
HRMS:407.1304(計算値):407.1293±0.0012(実測値)
【化９０】
2014111615.tif 000096
【０５４７】
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.6 (s, OH); 9 (s, NH); 7.1-7.8 (m, 14H, CH Ar); 6.2 (d, 1H, J = 15Hz)
【化９１】
2014111615.tif 000097
【０５４８】
1H NMR: (300 MHz, MeODd4): 7.31-6.62 (m, 11H); 3.72 (広幅s, 3H); 3.70 (広幅 s, 3H); 2.91 (t, 2H; J= 7.1Hz); 2.65 (広幅 t, 2H, J=7.4 Hz)
【０５４９】
13C NMR: (75 MHz, MeODd4): 173.9; 154.0; 150.3; 143.4; 138.6; 137.4; 132.6; 130.2; 128.4; 127.4; 124.6; 123.1; 122.3; 119.3; 118.1; 111.7; 110.9; 56.5 (2C); 38.8; 32.2.
【０５５０】
HRMS:計算値:455.1515:実測値:455.1521
【化９２】
2014111615.tif 000098
【０５５１】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): 7.77 (d, 2H, J=8.8 Hz); 7.51 (d, 2H, J=8.5 Hz); 7.34 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.5 Hz); 7.11 (d, 2H, 8.8Hz); 6.94 (t, 1H, J=7.4 Hz); 6.77 (広幅 d, 2H, J=7.9 Hz); 6.6 (t, 1H, J=7.4Hz), 4.95 (広幅 s, 1H), 3.83 (s, 3H).
【０５５２】
13C NMR: (75 MHz, DMSO d6): 162.5; 141.5; 139.2; 138.8; 130.9; 130.2; 128.9; 128.6; 125.7; 124.7; 119.4; 116.2; 115.9; 114.5; 55.6.
【０５５３】
HRMS:計算値:423.1253:実測値:423.1235
【化９３】
2014111615.tif 000099
【０５５４】
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.1-7.8 (m, 14H, CH Ar); 6.8-6.9 (m, 4H, CH Ar); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz)
【０５５５】
（実施例３２）
【化９４】
2014111615.tif 000100
【０５５６】
スルホンアミド１２４は、４−ヨードアニリンと塩化ベンゼンスルホニルとの縮合により調製した。化合物１２５は、塩基性溶媒中での１２４とプロパルギルアルコールとのＰｄ−Ｃｕ触媒カップリング反応によって定量的に得た。アルデヒド１２６を得るためのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨウ素酸酸化とその後の塩素スカベンジャーの存在下での緩衝水性媒体中での亜塩素酸ナトリウムによる処理を含む２ステップで、第一級アルコール１２５を対応するカルボン酸１２７に酸化した。塩基性非プロトン性媒体中Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩及びカップリング試薬ＥＤＣによる処理により、酸１２７をヒドロキサム酸１２８に誘導体化した。化合物１２９は、化合物８６について実施例３１で述べたように、酸１３０をｏ−フェニレンジアミンとカップリングさせることによって調製した。
【０５５７】
１２８に関するデータ
【０５５８】
1H NMR: (300.07 MHz; アセトン-d6) δ (ppm): 9.4 (bs, 2H); 7.93 (dd, J= 1.9, 6.6; 2H); 7.82 (dd, J= 1.9, 6.6; 2H); 7.68 (dd, J= 1.4, 8.2; 2H); 7.48-741 (m, 5H); 7.35-7.32 (m, 2H); 2.90 (bs, 1H)
【０５５９】
13C NMR: (75.5 MHz; アセトン-d6) δ (ppm): 153.5; 147.2; 141.3; 140.3; 139.5; 134.6; 130.1; 129.5; 128.8; 128.6; 128.3; 120.8; 116.5; 87.7; 81.0.
【０５６０】
MS:C21H16O4N2S:392.438の計算値;[M+H]に対する実測値:393.4(低分解能MS).
【０５６１】
１２９に関するデータ
【０５６２】
1H NMR: (300.07 MHz; アセトン-d6) δ (ppm): 9.43 (bs, 1H); 8.02 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.93 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.90 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.65 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.47-7.34 (m, 7H); 7.21-7.17 (m, 2H); 2.80 (bs, 3H)
【０５６３】
13C NMR: (75.5 MHz; アセトン-d6) δ (ppm): 167.2; 158.6; 146.3; 141.3; 140.9; 139.8; 139.5; 134.2; 131.0; 129.9; 129.8; 129.3; 128.7; 128.6; 128.4; 128.0; 126.8; 125.1; 122.7; 122.6; 120.1
【０５６４】
MS:C27H21O3N3Sの計算値:467.552;[M+H]に対する実測値:468.5(低分解能MS).
【０５６５】
（実施例３３）
【化９５】
2014111615.tif 000101
【０５６６】
ベンジルアルコール１３０は、スチレンオキシドへの２−リチオフランの付加により５３％の収率で調製した。得られたヒドロキシル基の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルによる保護の後に、化合物１３１のリチウム化種をＤＭＦで処理して、ホルミル誘導体１３２を得た。ホスホノ酢酸トリメチルのナトリウムエノラートによる１３２の処理によりＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化を行って、最後の３ステップの総収率９０％で重要な中間体１３３を得た。ＬｉＯＨによるメチルエステルのけん化により酸１３４を生成させ、次にこれを、ＨＯＢｔ／ＥＤＣによる従来の活性化と続くヒドロキシルアミンとの反応により、そのヒドロキサム酸形１３５に変換した。シリル化エーテルのフッ化物促進分解により、アルコール１３６を６７％の収率で得た。
【０５６７】
１３６に関するデータ
【０５６８】
1H NMR: (300.07 MHz; アセトン-d6) δ (ppm): 9.35 (bs, 1H); 7.40-7.15 (m; 6H),; 6.56 (d, J=2.9 Hz, 1H); 6.24 (d, J=15.3 Hz, 1H); 4.96 (t, J=6.2 Hz, 1 H); 3.00 (d, J=6.2 Hz, 2H)
【０５６９】
13C NMR: (75.5 MHz; CD3OD) δ (ppm): 166.6; 156.6; 151.3; 145.2; 129.3; 128.5; 126.9; 116.2; 114.5; 111.0; 73.6; 39.1
【０５７０】
（実施例３４）
【化９６】
2014111615.tif 000102
【０５７１】
不飽和ケト酸１３８は、けん化（ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ）、脱シリル化（ＴＢＡＦ／ＴＨＦ）、及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨウ素酸を用いたベンジルアルコール１３７の酸化を含む３連続ステップの後に７３％の総収率でエステル１３３から得た。アニリド１３９は、化合物１３８とｏ−フェニレンジアミンとのＢＯＰ媒介性縮合により８３％の収率で得た。
【０５７２】
１３３におけるアクリル酸部分の位置選択的水素化をＮｉＣｌ２の存在下でＮａＢＨ４による処理により行って、プロピオナート１４０を高収率で得た。次いで、１３３からの１３８の合成において従ったのと同じ手順により、ケト酸１４２を１４０から３１％の総収率で得た。この化合物１４２を用いて、上述のように（ＢＯＰ／ｏ−フェニレンジアミン）、アニリド１４４を得た。低い収率は、困難な精製法に起因していた。オキシムの生成を避けるために、ヒドロキサム酸１４３は、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンとのＢＯＰ媒介カップリングと続く酸性条件（クエン酸／ＭｅＯＨ）下でのシリル基の分解を含む２ステップで７３％の総収率で１４２から合成した。
【０５７３】
１３９に関するデータ
【０５７４】
1H NMR: (300.07 MHz; CDCl3) δ (ppm): 8.02-7.42 (一連の多重線, 7H); 7.34 (bs, 1H); 7.06 (m, 1H); 6.80 (d, J=7.8;1H); 6.79 (d, J=8.1;1H); 6.54 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 6.38 (m, 1H); 6.34 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.37 (s, 2H); 3.90 (bs, 2H)
【０５７５】
13C NMR: (75.5 MHz; CDCl3) δ (ppm): 194.5; 164.4; 150.9; 150.8; 150.5; 140.5; 135.9; 133.7; 128.7; 128.5; 126.9; 125.0; 124.4; 119.4; 118.0; 117.5; 115.7; 111.3; 38.5
【０５７６】
１４３に関するデータ
【０５７７】
1H NMR: (300.07 MHz; CDCl3) δ (ppm): 8.99 (bs, 1H); 8.09-7.42 (一連の多重線, 5H); 6.09 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 6.00 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.35 (s, 2H); 2.95 (t, J=6.60 Hz, 2H); 2.50 (t, J= 3.0 Hz, 1H).
【０５７８】
13C NMR: (75.5 MHz; CDCl3) δ (ppm): 196.2; 162.8; 153.2; 146.8; 134.9; 133.7; 128.7; 128.5; 109.3; 107.1; 38.2; 31.7; 24.2
【０５７９】
１４４に関するデータ
【０５８０】
1H NMR: (300.07 MHz; CDCl3) δ (ppm): 7.99-7.42 (一連の多重線, 5H); 7.36 (bs, 1H); 7.02 (d, J=7.8, 2H); 6.73 (d, J= 7.8 Hz, 2H); 6.13 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 6.04 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.30 (s, 2H); 3.70 (bs, 2H); 3.03 (t, J=6.9 Hz, 2H); 2.69 (t, J= 6.9 Hz, 2H).
【０５８１】
13C NMR: (75.5 MHz; CDCl3) δ (ppm): 195.4; 170.7; 153.6; 147.1; 140.9; 136.1; 133.5; 128.7; 128.5; 127.1; 125.7; 124.0; 119.2; 117.8; 109.1; 107.2; 38.4; 35.7; 24.7
【０５８２】
（実施例３５）
尿素化合物の合成の一般的手順
【化９７】
2014111615.tif 000103
【０５８３】
１５ｍＬの無水ジクロロメタン中イソシアナート（１．５ｍモル）の溶液にジクロロメタン（１０ｍＬ）中４−アニリニルメチルアクリラート（１．５ｍモル）の溶液を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液の添加後に、新たな混合物をジクロロメタンから抽出した。有機層を合わせ、塩化アンモニウム溶液、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。次いで、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９．５：０．５）を溶離剤として用いてシリカゲル上でフラッシュした。
【０５８４】
以下の化合物を一般的手順に従って合成した。
【化９８】
2014111615.tif 000104
【０５８５】
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.5-7.7 (m, 4H, CH Ar); 7.5 (d, 2H, J = 6.6Hz); 7.3 (d, 2H, J = 6.6Hz); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz)
【化９９】
2014111615.tif 000105
【０５８６】
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.5-8.2 (m, 7H, CH Ar); 7.5 (d, 2H, J = 6.6Hz); 7.3 (d, 2H, J = 6.6Hz); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz)
【化１００】
2014111615.tif 000106
【０５８７】
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.5-7.7 (m, 3H, CH Ar); 7.5 (d, 2H, J = 6.6Hz); 7.3 (d, 2H, J = 6.6Hz); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz)
【０５８８】
（実施例３６）
以下の追加の化合物は、前述の実施例に記載したのと同様な手順により調製した。
【化１０１】
2014111615.tif 000107
【０５８９】
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 1.99 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.21 (dd, 2H, J = 6.8, 7.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.72-7.77 (m, 3H), 7.90 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 10.77 (広幅 s, 1H).
【０５９０】
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 25.2 (t), 34.3 (t), 55.6 (t), 128.0 (d), 2 X 128.8 (d), 129.4 (d), 2 X 130.2 (d), 131.1 (s), 134.5 (d), 140.7 (s), 145.5 (s), 165.8 (s).
【化１０２】
2014111615.tif 000108
【０５９１】
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ1.66-1.88 (m, 4H), 2.71 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 303 Hz), 4.87 (m, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H, J = 1.5, 9.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 3H), 8.16 (広幅 s, 1H), 10.67 (広幅 s, 1H).
【０５９２】
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 28.3 (t), 36.2 (t), 39.8 (t), 74.0 (d), 125.0 (d), 125.3 (d), 126.2 (d), 126.7 (d), 2 X 127.8 (d), 128.4 (d), 128.5 (d), 128.6 (d), 2 X 129.3 (d), 130.6 (s), 133.7 (s), 134.3 (s), 144.7 (s), 147.4 (s), 165.9(s).
【化１０３】
2014111615.tif 000109
【０５９３】
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, OH); 9 (s, NH); 7.6-7.8 (m, 4H, CH Ar); 7-7.4 (m, 5H, CH Ar); 2.8 (m, 4H, CH2).
【化１０４】
2014111615.tif 000110
【０５９４】
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H); 9.0 (s, 1H); 7.7 (m, 6H); 7.34 (m, 5H).
【化１０５】
2014111615.tif 000111
【０５９５】
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, OH); 9 (s, NH); 7.6-7.8 (m, 4H, CH Ar); 7-6.8 (m, 4H, CH Ar); 2.9 (s, 6H, 2CH3); 2.8 (m, 4H, CH2).
【化１０６】
2014111615.tif 000112
【０５９６】
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 1.38 (五重線, 2H, J = 7.5 Hz), 1.60-1.72 (m, 4H), 2.60 (t, 2H, J= 7.8 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.15-7.31 (m, 7H), 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.11 (広幅 s, 1H), 10.68 (広幅 s, 1H).
【０５９７】
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 31.8 (t), 32.1 (t), 36.2 (t), 36.4 (t), 126.4 (d), 127.8 (d), 2 X 129.0 (d), 2 X 129.2 (d), 2 X 129.3 (d), 143.3 (s).
【化１０７】
2014111615.tif 000113
【０５９８】
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 1.63 (m, 4H, J = 4.5 Hz), 2.37 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.57-2.66 (m, 4H), 2.86 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.10-7.28 (m, 9H), 8.01 (広幅 s, 1H), 9.98 (広幅 s, 1H).
【０５９９】
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 31.0 (t), 2 X 31.9 (t), 35.1 (t), 35.8 (t), 36.2 (t), 126.4 (d), 2 X 129.0 (d), 2 X 129.1 (d), 2 X 129.1 (d), 129.2 (d), 138.8 (s), 141.2 (s), 143.4 (s), 164.1 (s).
【化１０８】
2014111615.tif 000114
【０６００】
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ1.83-1.98 (m, 4H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.56-2.67 (m, 6H), 7.12-7.30 (m, 9H), 9.98 (広幅 s, 1H).
【化１０９】
2014111615.tif 000115
【０６０１】
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ1.60-1.68 (m, 4H), 1.87 (五重線, 2H, J = 7.5 Hz), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 6H), 7.09-7.28 (m, 9H).
【化１１０】
2014111615.tif 000116
【０６０２】
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 2.37 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.78-2.89 (m, 6H), 7.13-7.29 (m, 9H), 7.84 (広幅 s, 1H), 9.90 (広幅 s, 1H).
【０６０３】
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 31.6 (t), 35.1(t), 38.2 (t), 38.6 (t), 2 X 126.6 (d), 2 X 129.1 (d), 2 X 129.2 (d), 2 X 129.3 (d), 139.4 (s), 140.4 (s), 142.8 (s), 170.1 (s).
【化１１１】
2014111615.tif 000117
【０６０４】
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 1.96 (五重線, 2H, J = 6.0 Hz), 2.69(t, 2H, J= 8.0 Hz), 3.19 (dd, 2H, J = 6.0, 9.0 Hz), 3.38 (s, 2H), 7.09 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.66 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.747 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 10.08 (広幅 s, 1H).
【０６０５】
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 25.5 (t), 34.1 (t), 39.9 (t), 55.7 (t), 2 X 128.8 (d), 130.0 (d), 2 X 130.2 (d), 134.4 (s), 139.9 (s), 140.7 (s), 168.5 (s).
【化１１２】
2014111615.tif 000118
【０６０６】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ 7.77 (広幅 s, 4H); 7.57 (d, 1H, J=15.7Hz); 7.35 (d, 1H, J=6.9Hz); 7.03-6.94 (m, 6H); 6.76 (d, 1H, J=7.1 Hz); 6.59 (d, 1H, J=6.9Hz); 4.98 (広幅 s, 2H); 2.19 (s, 3H).
【０６０７】
13C NMR: (75 MHz, DMSO d6): δ 162.9; 141.6; 139.8; 139.0; 137.6; 134.8; 133.6; 129.6; 128.1; 127.3; 125.9; 125.4; 124.7; 123.2; 120.7; 116.2; 115.9; 20.3.
【化１１３】
2014111615.tif 000119
【０６０８】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ 7.91-7.81 (m, 4H); 7.63-7.58 (m, 5H); 7.48-7.43 (m,2H); 7.39-7.33 (m, 2H); 7.24 (d, 2H, J=8.5 Hz); 6.97 (dd, 2H, J=9.9, 7.1 Hz); 6.79 (d, 1H, J=7.7 Hz)6.61 (dd, 1H, J= 7.7, 7.1 Hz); 5.01 (広幅 s, 2H).
【０６０９】
13C NMR: (75 MHz, DMSO d6): δ 162.9;141.9; 141.6; 139.8; 139.2; 137.6; 136.9; 135.8; 128.9; 128.3; 127.4; 127.3; 127.2; 126.3; 126.0; 125.5; 124.8; 123.2; 120.4; 116.2; 115.9.
【化１１４】
2014111615.tif 000120
【０６１０】
1H NMR: (300 MHz, MeODd4): δ 7.74-7.54 (m, 5H); 7.07-6.96 (m, 4H); 6.55 (d, 1H, J=15.7); 2.25 (s, 3H).
【０６１１】
13C NMR: (75 MHz, MeODd4): δ 163.5; 141.6; 140.4; 139.5; 136.1; 135.9; 130.6; 129.0; 128.8; 123.1; 121.7; 20.8
【化１１５】
2014111615.tif 000121
【０６１２】
1H NMR: (300 MHz, MeODd4): δ 7.83-7.19 (m, 14H); 6.56 (d, 1H, J=15.7 Hz).
【０６１３】
13C NMR: (75 MHz, MeODd4): δ 165.4; 141.6; 141.4; 140.5; 139.5; 139.0; 137.9; 129.8; 129.2; 128.7; 128.6; 128.2; 127.6; 122.7; 121.7.
【０６１４】
（実施例３７）
【化１１６】
2014111615.tif 000122
【０６１５】
６ｍＬの乾燥ＤＭＦ中上記の手順に従って調製したカルボン酸１６３（１３１ｍｇ、０．３６ｍモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９０μｌ、１．３７ｍモル）を加えた後、固体ＢＯＰ（２５９ｍｇ、０．５９ｍモル）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、固体５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（５８ｍｇ、０．４３ｍモル）を加えた。１２時間撹拌した後、混合物をメタノールで希釈し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨによる希釈により、粗油状物からの１６４（１５０ｍｇ、８７％）の結晶化が起こった。
【０６１６】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ 7.85 (広幅 s, 5H); 7.04-6.58 (m, 4H); 3.69 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 3.38 (広幅 s, 3H).
【０６１７】
13C NMR: (75 MHz, DMSO d6): 163.3; 161.7; 158.7; 148.7; 146.2; 142.0; 140.7; 137.9; 130.1; 128.7; 127.5; 121.4; 113.7; 112.0; 106.6; 55.5; 55.4.
【０６１８】
この一般的手順に従って、以下のチアジアゾール誘導体を対応するカルボン酸から調製した。
【化１１７】
2014111615.tif 000123
【０６１９】
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6); δ (ppm): 7.89-7.72 (一連の多重線, 7H); 7.50-7.05 (一連の多重線, 6H); 3.32 (広幅一重線, 3H)
【０６２０】
13C NMR: (75 MHz, DMSO-d6); d (ppm): 162.6; 162.3; 144.5; 138.3; 138.3; 138.2; 132.5; 130.1; 129.7; 129.1; 128.6; 127.6; 127.3; 127.1; 120.9; 118.7; 116.8.
【０６２１】
MS:M+Hの計算値:493.6.M+Hの実測値:496.3
【化１１８】
2014111615.tif 000124
【０６２２】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): 7.87-7.72 (m, 5 H), 7.57-7.53 (m, 4 H), 7.39 (dd, 2 H, J = 6.9, 7.7 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.17 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 15.9 Hz).
【０６２３】
MS:計算値l:495.61;実測値:496.6
【０６２４】
同様な手順に従ったが、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオールの代わりに２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾールを用いて以下の化合物を調製した。
【化１１９】
2014111615.tif 000125
【０６２５】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ 7.96-7.81 (m, 5H); 7.71-7.48 (m, 4H); 7.38 (dd, 2H, J=7.1, 7.41 Hz); 7.28 (d, 1H, J= 7.1 Hz); 7.19 (d, 2H, J= 8.5 Hz); 6.98 (d, 1H, J=15.7 Hz).
【０６２６】
13C NMR: (75 MHz, DMSO d6): 192.3; 163.6; 161.6; 142.4; 140.9; 139.2; 138.0; 136.8; 135.9; 129.0; 128.8; 127.4; 127.2; 126.2; 121.2; 120.4.
【０６２７】
MS:計算値l:530.55 実測値:531.5
【０６２８】
（実施例３８）
【化１２０】
2014111615.tif 000126
【０６２９】
ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）の存在下での２４（実施例１５からの）とｏ−フェニレンジアミンとのカップリングにより、アニリド１６８を得た。
【０６３０】
同様な手順により、対応するパラ置換化合物を３２（実施例１６からの）から調製した。
【０６３１】
（実施例３９）
【化１２１】
2014111615.tif 000127
ステップ１：Ｎ−メチル−４−ヨードフェニルベンゼンスルホンアミド（１６９）
【０６３２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中化合物２８（実施例１８からの）（５００ｍｇ、１．３９ｍモル）に室温でＫ２ＣＯ３（９６２ｍｇ、６．９６ｍモル）を、続いてヨウ化メチル（３９５ｍｇ、２．７８ｍモル）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、水を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（８：２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、５１０ｍｇ（９８％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０６３３】
化合物３６の調製について実施例１８に記載した手順に従って、化合物１６９をヒドロキサム酸１７０に変換した。
【０６３４】
１７０に関するデータ
【０６３５】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.76 (1H, s), 9.04 (1H, s), 7.73-7.68 (1H, m), 7.61-7.51 (6H, m), 7.43 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.43 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.15 (3H, s).
【０６３６】
分析：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ×０．５Ｈ２Ｏ実測：Ｃ＝５６．３６％、Ｈ＝５．０９％、Ｎ＝８．６９％、Ｓ＝８．３３％、計算：Ｃ＝５６．２９％、Ｈ＝５．０２％、Ｎ＝８．２１％、Ｓ＝９．３９％
【０６３７】
（実施例４０）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド（１７４）
ステップ１：２−（４−ヨードフェニル）酢酸メチル
【化１２２】
2014111615.tif 000128
【０６３８】
ジオキサン（５０ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌ溶液をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中２−（４−ヨードフェニル）酢酸（１０ｇ、３８．２ｍモル）に加え、反応物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、１０．４２ｇ（９９％）の２−（４−ヨードフェニル）酢酸メチルを得た。LRMS:276.0(計算値)277.1(実測値)(MH)+
ステップ２：２−（４−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）酢酸メチル
【化１２３】
2014111615.tif 000129
【０６３９】
ＣｕＩ（０．０６当量、２０７ｍｇ、１．１ｍモル）をＥｔ２ＮＨ：ＤＭＥ（３０ｍＬ：３０ｍＬ）中Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０３当量、６２８ｍｇ、０．５４ｍモル）及びヨウ化芳香族化合物（１当量、５ｇ、１８ｍモル）の溶液に加え、反応物を２０分間撹拌した。次いで、４−フェニル−１−ブチン（３当量、７．１ｇ、５４ｍモル）を１滴ずつ加え、反応物を３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。化合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、４．９５ｇ（９８％）の２−（４−（４−フェニルブト−１−イニル）フェニル）酢酸メチルを得た。LRMS:278.3(計算値)279.2(実測値)(MH)+
ステップ３：２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）酢酸メチル
【化１２４】
2014111615.tif 000130
【０６４０】
１０％Ｐｄ／Ｃ（２０重量／重量％、１ｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中アセチレン（４．９ｇ、１８ｍモル）の溶液に加えた。次いで、反応物をＨ２でパージし、終夜撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をシリカプラグによりヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、４．９９ｇ（９９％）の２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）酢酸メチルを得た。LRMS:282.3(計算値)283.1(実測値)(MH)+.
ステップ４：Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド（１７４）
【化１２５】
2014111615.tif 000131
【０６４１】
ＮａＯＨ（６当量、４．２ｇ、１０６ｍモル）を２３℃のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中メチルエステル（１当量、４．９ｇ、１８ｍモル）及びＮａ２ＯＨ（５０当量、５８ｇ、８８４ｍモル）の溶液に加えた。反応物を終夜撹拌した後、反応物をｐＨ＝７に調整した。溶媒を蒸発し、残留物をヘキサン及び水を用いた摩砕により精製して、４．６６ｇ（９３％）のＮ−ヒドロキシ−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド（１７４）を得た。(dDMSO) δ(ppm) 1H: 10.59(s,1H), 8.77(s,1H), 7.25-7.06(m,9H), 3.19(s,2H), 2.58-2.53(m,4H), 1.54-1.52(m,4H).LRMS:283.1(計算値)282.0(MH)-.
【０６４２】
（実施例４１）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル）フェニル）アセトアミド（１７９）
ステップ１：２−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル）酢酸メチル
【化１２６】
2014111615.tif 000132
【０６４３】
上の実施例４０のステップ２の手順に従って、１．１７ｇ（７９％）の２−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）フェニル）酢酸メチルを粘稠な黄色油状物として得た。
(MeOD-d4) δ(ppm) 1H: 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (s, 2H).
ステップ２：２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）酢酸メチル
【化１２７】
2014111615.tif 000133
【０６４４】
上の実施例４０のステップ３の手順に従って、１．１８ｇ（９９％）の２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）酢酸メチルを半透明油状物として得た。
(MeOD-d4) δ(ppm) 1H: 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H).
ステップ３：２−（４−（３−オキソプロピル）フェニル）酢酸メチル
【化１２８】
2014111615.tif 000134
【０６４５】
ＴＥＭＰＯ（０．０２当量、６ｍｇ、０．０３８ｍモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）酢酸メチルの溶液に加え、０℃に冷却した。次いで、ＫＢｒ（２．２当量、１．６ｍＬ、２．７Ｍ）及びＫＨＣＯ３（５．５当量、６．６ｍＬ、１．６Ｍ）溶液を加えた後、１０％水性ＮａＯＣｌ（１．３４当量、１．９ｇ、２．６ｍモル）を１滴ずつ加えた。添加が完了したならば、反応物を０℃でさらに１０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で反応を停止させ、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、残りの水相をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られたアルデヒドをさらに精製せずに後続の反応に用いた。ＬＲ２０６．１（計算値）２０７．２（実測値）（ＭＨ）＋
ステップ４：２−（４−（ブト−３−イニル）フェニル）酢酸メチル
【化１２９】
2014111615.tif 000135
【０６４６】
ジメチル−２−オキソプロピルホスホナート（１．２当量、１．５ｇ、９．１ｍモル）をＭｅＣＮ（１４４ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（３当量、３．１ｇ、２３ｍモル）及びｐ−ＴｓＮ３（１．２当量、１．８ｇ、９．１ｍモル）の懸濁液に加えた。次いで、混合物を２時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ中２−（４−（３−オキソプロピル）フェニル）酢酸メチル（１当量、１．５６ｇ、７．６ｍモル）の溶液を一度に加え、反応物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。水相を分離し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムによりヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、９８０ｍｇ（６４％）の２−（４−（ブト−３−イニル）フェニル）酢酸メチルを得た。LRMS:202.5(計算値)225.1(実測値)(MNa)+
ステップ５：２−（４−（４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブト−３−イニル）フェニル）酢酸メチル
【化１３０】
2014111615.tif 000136
【０６４７】
上の実施例４０のステップ２の手順に従って、９５ｍｇ（３９％）の２−（４−（４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブト−３−イニル）フェニル）酢酸メチルを黄色油状物として得た。LRMS:332.3(計算値)355.3(実測値)(MNa)+
ステップ６：２−（４−（４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル）フェニル）酢酸メチル
【化１３１】
2014111615.tif 000137
【０６４８】
上の実施例４０のステップ３の手順に従って、９１ｍｇ（９５％）の２−（４−（４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル）フェニル）酢酸メチルを半透明油状物として得た。LRMS:336.3(計算値)359.2(実測値)(MNa)+
ステップ７：Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル）フェニル）アセトアミド（１７９）
【化１３２】
2014111615.tif 000138
【０６４９】
上の実施例４０のステップ４の手順に従って、５２ｍｇ（５７％）のＮ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル）フェニル）アセトアミド１７９を白色粉末として得た。(MeOD-d4) δ(ppm) 1H: 7.15 (m, 6H), 3.35 (s, 2H), 2.61 (m, 4H), 1.60 (m, 4H).LRMS:337.3(計算値)338.3(実測値)(MH)+
【０６５０】
（実施例４２）
２−（４−（４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）ブト−３−イニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１８０）
【化１３３】
2014111615.tif 000139
【０６５１】
上の実施例４０のステップ４の手順に従って、８ｍｇ（５７％）の２−（４−（４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）ブト−３−イニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド１８０を帯黄色の橙色粉末として得た。(MeOD-d4) δ(ppm) 1H: 10.62 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.77 (m, 2H)LRMS:321.1(計算値)320.3(実測値)(MH)-
【０６５２】
（実施例４３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド（１８１）
ステップ１：２−（３−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）フェニル）酢酸メチル
【化１３４】
2014111615.tif 000140
【０６５３】
上の実施例４０のステップ２の手順に従って、２２７ｍｇ（３４％）の２−（３−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）フェニル）酢酸メチルを黄色油状物として得た。LRMS:218.2(計算値)219.1(実測値)(MH)+
ステップ２：２−（３−（４−ヒドロキシブチル）フェニル）酢酸メチル
【化１３５】
2014111615.tif 000141
【０６５４】
上の実施例４０のステップ３の手順に従って、１８１ｍｇ（７８％）の２−（３−（４−ヒドロキシブチル）フェニル）酢酸メチルを半透明油状物として得た。LRMS:222.3(計算値)223.1(実測値)(MH)+
ステップ３：２−（３−（４−オキソブチル）フェニル）酢酸メチル
【化１３６】
2014111615.tif 000142
【０６５５】
上の実施例４１のステップ３の手順に従って、１７８ｍｇ（９９％）の２−（３−（４−オキソブチル）フェニル）酢酸メチルを半透明油状物として得た。LRMS:220.3(計算値)221.4(実測値)(MH)+
ステップ４：２−（３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）フェニル）酢酸メチル
【化１３７】
2014111615.tif 000143
【０６５６】
ＰｈＭｇＢｒ（１当量、０．４５ｍモル）の１．０Ｍ溶液を０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中２−（３−（４−オキソブチル）フェニル）酢酸メチル（１当量、１００ｍｇ、０．４５ｍモル）の溶液に１滴ずつ加えた。次いで、反応物を１時間かけて２３℃に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、７８ｍｇ（５８％）の２−（３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）フェニル）酢酸メチルを半透明油状物として得た。LRMS:298.4(計算値)321.2(実測値)(MH)+
ステップ５：２−（３−（４−フェニルブチル）フェニル）酢酸メチル
【化１３８】
2014111615.tif 000144
【０６５７】
上の実施例４０のステップ３の手順に従って、１５ｍｇ（２０％）の２−（３−（４−フェニルブチル）フェニル）酢酸メチルを半透明油状物として得た。LRMS:282.4(計算値)283.2(実測値)(MH)+
ステップ６：Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド（１８１）
【化１３９】
2014111615.tif 000145
【０６５８】
上の実施例４０のステップ４の手順に従って、５ｍｇ（３３％）のＮ−ヒドロキシ−２−（３−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド（１８１）を白色粉末として得た。(CD3OD) δ (ppm) 1H: 7.23 (m, 9H), 3.36 (s, 2H), 2.61 (m, 4H), 1.63 (m, 4H)ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２８３．１（実測値）２８２．２（ＭＨ）-
【０６５９】
（実施例４４）
実施例４０〜４３に記載したのと同様な手順により以下の追加の化合物を調製した。
【０６６０】
ａ）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）フェニル）アセトアミド（１８２）
【化１４０】
2014111615.tif 000146
【０６６１】
(CD3OD) δ(ppm) 1H: 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), (s, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (m, 4H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３５１．１４（実測値）３５０．２４（ＭＨ）-
【０６６２】
ｂ）２−（４−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ブチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１８３）
【化１４１】
2014111615.tif 000147
【０６６３】
(CD3OD) d(ppm) 1H: 7.29 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (m, 4H)ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３２２．１７（実測値）３２３．４２１（ＭＨ）＋
【０６６４】
ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）フェニル）アセトアミド（１８４）
【化１４２】
2014111615.tif 000148
【０６６５】
(dDMSO) δ(ppm) 1H:10.60 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55 (m, 4H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３５１．１（実測値）３５０．３（ＭＨ）−
【０６６６】
ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）フェニル）アセトアミド（１８５）
【化１４３】
2014111615.tif 000149
【０６６７】
(dDMSO) d(ppm) 1H:10.60 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３５１．１（実測値）３５０．３（ＭＨ）−
【０６６８】
ｅ）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ブチル）フェニル）アセトアミド（１８６）
【化１４４】
2014111615.tif 000150
【０６６９】
(CD3OD) d(ppm) 1H: 8.19 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (m, 5H), 3.34 (s, 2H), 2.63 (m, 4H), 1.66 (m, 4H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３２３．１（実測値）３２４．３（ＭＨ）＋
【０６７０】
ｆ）２−（４−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ブチル）フェニル−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１８７）
【化１４５】
2014111615.tif 000151
【０６７１】
(dDMSO) d(ppm) 1H:10.60 (s,1H), 8.78 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.50 (m, 4H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３２７．１（実測値）３２６．４（ＭＨ）−
【０６７２】
ｇ）２−（４−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ブト−３−イニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１８８）
【化１４６】
2014111615.tif 000152
【０６７３】
(dDMSO) d(ppm) 1H:10.61 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t , J = 6.8 Hz, 2H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３２３．１（実測値）３２２．２（ＭＨ）−
【０６７４】
ｈ）２−（４−（４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）ブト−３−イニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１８９）
【化１４７】
2014111615.tif 000153
【０６７５】
(dDMSO) d(ppm) 1H:10.60 (s,1H), 8.78 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.50 (m, 4H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３２７．１（実測値）３２６．４（ＭＨ）−
【０６７６】
ｉ）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−フェノキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（１９０）
【化１４８】
2014111615.tif 000154
【０６７７】
(DMSO) d(ppm) 1H: 10.58 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz< 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (m, 5H), 4.26 (s, 4H), 3.18 (s, 2H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２８７．３（実測値）３１０．０（ＭＨ）＋
【０６７８】
ｊ）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（３−フェノキシプロピル）フェニル）アセトアミド（１９１）
【化１４９】
2014111615.tif 000155
【０６７９】
(CD3OD) d(ppm) 1H: 7.21 (m, 6H), 6.88 (m, 6H), 3.92 (t, J = 8Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２８５．３（実測値）２８６．２（ＭＨ）＋
【０６８０】
ｋ）２−（４−ブチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１９２）
【化１５０】
2014111615.tif 000156
【０６８１】
(CD3OD) d(ppm) 1H: 7.18 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.57 (T, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２０７．２（実測値）２０８．１（ＥＳ＋；Ｎａ＋）
【０６８２】
ｌ）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（５−フェニルペンチル）フェニル）アセトアミド（１９３）
【化１５１】
2014111615.tif 000157
【０６８３】
(CD3OD) d(ppm) 1H: 7.22-7.08(m, 9H), 3.34 (s, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.34 (m, 2H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２９７．４（実測値）２９８．３（ＭＨ）＋
【０６８４】
ｍ）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イル）ブチル）フェニル）アセトアミド（１９４）
【化１５２】
2014111615.tif 000158
【０６８５】
(CD3OD) d(ppm) 1H: 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.34 s, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.69 (m, 4H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３００．３（実測値）３０１．３（ＭＨ）＋
【０６８６】
ｎ）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イル）ブチル）フェニル）アセトアミド（１９５）
【化１５３】
2014111615.tif 000159
【０６８７】
(CD3OD) d(ppm) 1H: 8.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.69 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.61 ((t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.79-1.58 (m, 4H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３００．５（実測値）３０１．４（ＭＨ）＋
【０６８８】
ｏ）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）ブチル）フェニル）アセトアミド（１９６）
【化１５４】
2014111615.tif 000160
【０６８９】
(CD3OD) d(ppm) 1H: 8.42 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H),7.16 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 4H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３００．３（実測値）３０１．４（ＭＨ）＋
【０６９０】
ｐ）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（ピリジン−４−イル）ブチル）フェニル）アセトアミド（１９７）
【化１５５】
2014111615.tif 000161
【０６９１】
(CD3OD) d(ppm) 1H: 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.67(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65 (m, 4H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２８４．１（実測値）２８５．３（ＭＨ）＋
【０６９２】
ｑ）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ブチル）フェニル）アセトアミド（１９８）
【化１５６】
2014111615.tif 000162
【０６９３】
(CD3OD) d(ppm) 1H: 8.24 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.33 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.64 (m, 4H), 1.64 (m, 4H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２８４．１（実測値）２８５．３（ＭＨ）＋
【０６９４】
ｒ）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ブチル）フェニル）アセトアミド（１９９）
【化１５７】
2014111615.tif 000163
【０６９５】
(CD3OD) d(ppm) 1H: 8.39 (d, J = 6.0 Hz), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (m, 4H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２８４．１（実測値）２８５．４（ＭＨ）＋
【０６９６】
ｓ）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（３−フェニルプロピル）フェニル）アセトアミド（２００）
【化１５８】
2014111615.tif 000164
【０６９７】
(CD3OD) d(ppm): 7.24-7.11(m,9H), 3.35(s,2H), 2.60(t,4H,J=7.6Hz), 1.89(m,2H).LRMS:269.1(計算値)270.1(実測値)
【０６９８】
ｔ）Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−フェニルペンチル）ベンズアミド（２０１）
【化１５９】
2014111615.tif 000165
【０６９９】
(CD3OD) d(ppm) 1H: 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.12 (m, 3H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.35 (m, 2H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２８３．４（実測値）２８４．３（ＭＨ）＋
【０７００】
（実施例４５）
Ｎ−（１−アミノシクロプロパンカルボニルオキシ）−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１７４ａ）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミドオキシ）カルボニル）シクロプロピルカルバマート
【化１６０】
2014111615.tif 000166
【０７０１】
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド１７４（１当量、１５６ｍｇ、０．５５ｍモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。次いで１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（１．５当量、１６６ｍｇ、０．８３ｍモル）を加えた後、ＨＯＢｔ（１当量、７４ｍｇ、０．５５ｍモル）及びＥＤＣ（１．５当量、１５８ｍｇ、０．８３ｍモル）を連続的に加えた。次いで、反応物を終夜撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏを用いた摩砕により精製して、１６６ｍｇ（６５％）のｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミドオキシ）カルボニル）シクロプロピルカルバマートを得た。LRMS:466.5(計算値)489.3(MNa)+
ステップ２：Ｎ−（１−アミノシクロプロパンカルボニルオキシ）−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１７４ａ）
【化１６１】
2014111615.tif 000167
【０７０２】
ジオキサン（３ｍＬ）中ＨＣｌの４Ｍ溶液をｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミドオキシ）カルボニル）シクロプロピルカルバマート（１６６ｍｇ、０．３６ｍモル）に加えた。反応物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。化合物をＥｔ２Ｏを用いて摩砕して、１４２ｍｇ（９９％）のＮ−（１−アミノシクロプロパンカルボニルオキシ）−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１７４ａ）を得た。(dDMSO) δ(ppm) 1H: 12.36 (bs, 1H), 8.82 (bs, 3H), 7.26-7.08 (m, 9H), 3.43 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.55-1.49 (m, 8H).LRMS:366.1(計算値)365.4(MH)-
【０７０３】
（実施例４６）
以下の追加の化合物は、実施例４０〜４３及び４５に記載したのと同様な手順により調製した。
【０７０４】
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロパノイルオキシ）−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１７４ｂ）
【化１６２】
2014111615.tif 000168
【０７０５】
(DMSO) δ(ppm) 1H: 12.39 (bs, 1H), 8.47 (bs, 3H), 7.31-6.96 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.56 (q, J = 6.8, 13.6 Hz, 4H), 1.54 (m, 4H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４３０．２（実測値）４３１．４（ＭＨ）＋
【０７０６】
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１７４ｃ）
【化１６３】
2014111615.tif 000169
【０７０７】
(DMSO) δ(ppm) 1H: 12.32 (bs, 1H), 8.33 (bs, 3H), 7.24-7.09 (m, 9H), 4.13 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 1.55 (m, 4H), 1.03-0.94 (m, 6H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３８２．２（実測値）３８３．１（ＭＨ）＋
【０７０８】
ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイルオキシ）−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１７４ｄ）
【化１６４】
2014111615.tif 000170
【０７０９】
(dDMSO) δ(ppm) 1H: 12.49 (bs, 1H), 8.59 (bs, 3H), 7.26-7.09 (m, 9H), 3.98 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.05 (s, 9H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３９６．２（実測値）３９７．５（ＭＨ）＋
【０７１０】
ｄ）Ｎ−（１−アミノシクロブタンカルボニルオキシ）−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１７４ｅ）
【化１６５】
2014111615.tif 000171
【０７１１】
(dDMSO) δ(ppm) 1H: 12.52 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 7.19 (m, 9H), 3.47 (s, 2H), 2.56 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.54 (m, 4H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３８０．２（実測値）３８１．４（ＭＨ）＋
【０７１２】
ｅ）Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルオキシ）−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１７４ｆ）
【化１６６】
2014111615.tif 000172
【０７１３】
(dDMSO) δ(ppm) 1H: 12.45 (bs, 1H), 8.77 (bs, 3H), 7.16 (m, 9H), 3.45 (s, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.54 (m, 10H).ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３６８．２（実測値）３６９．４（ＭＨ）＋
【０７１４】
ｆ）Ｎ−（１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボニルオキシ）−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１７４ｇ）
【化１６７】
2014111615.tif 000173
(dDMSO) δ(ppm) 1H: 12.17 (bs, 1H), 8.00 (bs, 3H), 7.26-7.08 (m, 9H), 3.42 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.26 (m, 2H)ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３８０．２（実測値）３８１．５（ＭＨ）＋
【０７１５】
（実施例４７）
本発明による以下の追加のプロドラッグも調製した。
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジアミノヘキサノイルオキシ）−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド
【化１６８】
2014111615.tif 000174
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４１１．２５（実測値）４１２．５０９（ＭＨ）＋
(DMSO) d(ppm) 1H:12.50 (s, 1H), 8.66 (s, 3H), 7.81 (s, 3H), 7.27-7.10 (m, 9H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 8H).
Ｎ−（２−ヒドロキシアセトキシ）−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド
【化１６９】
2014111615.tif 000175
ＬＲＭＳ（ＥＳ−）：（計算値）３４１．１６（実測値）３４０．４６６（ＭＨ）＋
(DMSO) d(ppm) 1H: 11.95 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 9H), 5.64 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.60-2.52 (m, 4H), 1.58-1.53 (m, 4H)
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−グアニジノペンタノイルオキシ）−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド
【化１７０】
2014111615.tif 000176
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４３９．２６（実測値）４４０．６５１（ＭＨ）＋
(DMSO) d(ppm) 1H:12.60 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 4H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37-7.12 (m, 9H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.60-2.52 (m, 2H), 1.92-1.72 (m, 4H), 1.70-1.45 (m, 4H)
（Ｓ）−２，６−ジアミノ−Ｎ−（１−（（２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミドオキシ）カルボニル）シクロプロピル）ヘキサンアミド
【化１７１】
2014111615.tif 000177
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４９４．２９（実測値）４９５．５９２（ＭＨ）＋
(DMSO) d(ppm) 1H: 12.08 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.23 (s, 3H), 7.86 (s, 3H), 7.27-7.08 (m, 9H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 4H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.64-1.46 (m, 8H), 1.44-1.28 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 2H)
Ｎ−（１−（（２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミドオキシ）カルボニル）シクロプロピル）ニコチンアミド
【化１７２】
2014111615.tif 000178
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４７１．２２（実測値）４７２．５２５（ＭＨ）＋
(DMSO) d(ppm) 1H: 9.45 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 8 Hz, 4.8 Hz), 7.27-7.05 (m, 9H), 2.59-2.53 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 2H)
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（１−（（２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミドオキシ）カルボニル）シクロプロピル）ブタンアミド
【化１７３】
2014111615.tif 000179
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４６５．２６（実測値）４６６．６９５（ＭＨ）＋
(DMSO) d(ppm) 1H: 12.04 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.09 (s, 3H), 7.27-7.06 (m, 9H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 4H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 6H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 6H)
（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（１−（（２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミドオキシ）カルボニル）シクロプロピル）プロパンアミド
【化１７４】
2014111615.tif 000180
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）５１３．２６（実測値）５１４．６７５（ＭＨ）＋
(DMSO) d(ppm) 1H: 12.03 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.14 (s, 3H), 7.29-7.08 (m, 14H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 4H), 1.57-1.51 (m, 4H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.40-0.80 (m, 2H)
２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセトアミド
【化１７５】
2014111615.tif 000181
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４４５．２（実測値）４４６．６（ＭＨ）＋
(CD3OD) d(ppm) 1H: 7.24-7.10 (m, 9H), 4.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 6.0, 11.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.35-3.25 (m, 3H), 2.61 (m, 4H), 1.62 (m, 4H)
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロパノイルオキシ）−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド
【化１７６】
2014111615.tif 000182
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３７１．１７（実測値）０００．０（Ｍ）−３７０．４７８
(CD3OD) d(ppm) 1H: 7.25-7.08 (m, 9H), 4.41 (t, J = 4 HZ, 1H), 3.81 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.64-2.58 (m, 4H), 1.65-1.58 (m, 4H)
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ブチル）フェニル）アセトアミド
【化１７７】
2014111615.tif 000183
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３６８．２１（実測値）３６９．５７１（ＭＨ）＋
(dmso) d(ppm) 1H: 10.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.14-7.04 (m, 5H), 6.72-6.68 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.56-2.49 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 4H)
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（４−（４−フェニルブチル）フェニル）アセトアミド
【化１７８】
2014111615.tif 000184
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３５９．２（実測値）３６０．４（ＭＨ）＋
(CD3OD) d(ppm) 1H: 7.30-7.11 (m, 14H), 4.73 (s, 1H), 2.60 (m, 4H), 1.61 (m, 4H)
【化１７９】
2014111615.tif 000185
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４３１．５（実測値）４３１．５（Ｍ）＋
(CD3OD) d(ppm) 1H: 8.84 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 9H), 4.30 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (m, 4H), 1.62 (m, 4H)
２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
【化１８０】
2014111615.tif 000186
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３０１．１（実測値）３０２．３（ＭＨ）＋
(dDMSO) d(ppm) 1H: 7.19 (m, 2H), 7.11-6.98 (m, 6H), 3.02 (s, 2H), 2.54 (m, 4H), 1.53 (m, 4H)
【化１８１】
2014111615.tif 000187
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４２１．２（実測値）４２１．５（ＭＨ）＋
(CD3OD) d(ppm) 1H: 12.13 (bs, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 9H), 4.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.55 (m, 4H)
【化１８２】
2014111615.tif 000188
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４０３．２（実測値）４０３．４（Ｍ）＋
(CD3OD) d(ppm) 1H: 9.66 (s, 1), 9.14 (m, 2), 8.25 (m, 1H), 7.26-7.10 (m, 9H), 4.49 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.64 (m, 4H)
【０７１６】
（実施例４８）
ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害
【０７１７】
ＨＤＡＣ阻害薬を、ヒト小細胞肺癌細胞系Ｈ４４６（ＡＴＴＣ  ＨＢＴ−１７１）から調製した核抽出物中のヒストンデアセチラーゼ酵素に対して、またバキュロウイルス昆虫細胞発現系からの発現させ、精製したクローン組換えヒト（例えば、ＨＤＡＣ−１）酵素に対してスクリーニングする。
【０７１８】
デアセチラーゼのアッセイのために、２００００ｃｐｍの［３Ｈ］−代謝的標識アセチル化ヒストン基質（Ｍ．Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６５巻（２８号）、１７１７４〜１７１７９頁（１９９０年））を３０μｇのＨ４４６核抽出物又は同等の量のクローン組換えｈＨＤＡＣ−１とともに３７℃で１０分間インキュベートする。酢酸（０．０４Ｍ、最終濃度）及びＨＣｌ（２５０ｍＭ、最終濃度）を加えることにより反応を停止させる。混合物を酢酸エチルで抽出し、放出された［３Ｈ］−酢酸をシンチレーション計数法により定量した。阻害試験のために、酵素検定の開始の前に酵素を化合物とともに４℃で３０分間プレインキュベートする。個々の化合物について用量反応曲線を作製し、最大阻害の５０％をもたらす阻害薬の濃度を求めることにより、ＨＤＡＣ酵素阻害薬のＩＣ５０値を決定する。
【０７１９】
或いは（表４ａ）、以下のプロトコールを用いて本発明の化合物を検定する。検定において、用いる緩衝液は２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２であり、基質は５０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存溶液中Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣである。酵素保存溶液は緩衝液中４．０８μｇ／ｍＬである。化合物（検定プレートに移すためにＤＭＳＯ中２μＬを緩衝液で１３μＬに希釈）を酵素（２０μＬの４．０８μｇ／ｍＬ）とともに室温で１０分間プレインキュベートする（プレインキュベーション容積３５μＬ）。混合物を室温で５分間プレインキュベートする。温度を３７℃にし、１６μＬの基質を加えることにより、反応を開始させる。総反応容積は５０μＬである。Ｂｉｏｍｏｌにより指示されたように調製する５０μＬ顕色剤（Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ顕色剤、カタログ番号ＫＩ−１０５）を２０分後に加えることにより、反応を停止させる。読取り（λＥｘ＝３６０ｎｍ、λＥｍ＝４７０ｎｍ、４３５ｎｍのカットオフフィルター）の前にプレートを暗所、室温で１０分間インキュベートする。
【０７２０】
代表的なデータを表４及び４ａに示す。表４の第１の欄にＨ４４６細胞からの核抽出物中のヒストンデアセチラーゼ（プールしたＨＤＡＣ）に対して決定したＩＣ５０値を報告する。表４の第２の欄に組換えヒトＨＤＡＣ−１酵素（ｒＨＤＡＣ−１）に対して決定したＩＣ５０値を報告する。活性がより低い化合物については、データは、特定の濃度における阻害パーセントとして示す。
【表５−１】
2014111615.tif 000189
【表５−２】
2014111615.tif 000190
【表５−３】
2014111615.tif 000191
【表５−４】
2014111615.tif 000192
【表５−５】
2014111615.tif 000193
【表５−６】
2014111615.tif 000194
【表５−７】
2014111615.tif 000195
【表５−８】
2014111615.tif 000196
【表５−９】
2014111615.tif 000197
【表６】
2014111615.tif 000198
ＰＩ＝部分的阻害（１００％阻害に達しない−ＰＩ値がＩＣ５０を示す（達した最大阻害％））
【０７２１】
（実施例４９）
全細胞におけるヒストンデアセチラーゼの阻害
１．イムノブロットによる全細胞におけるヒストンＨ４アセチル化
【０７２２】
培養において成長しているＴ２４ヒト膀胱癌細胞をＨＤＡＣ阻害薬とともに１６時間インキュベートする。ヒストンは、Ｍ．Ｙｏｓｈｉｄａら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６５巻（２８号）、１７１７４〜１７１７９頁（１９９０年））により記載されたように培養期間後に細胞から抽出する。２０μμｇの総ヒストンタンパク質をＳＤＳ／ＰＡＧＥ上にのせ、ニトロセルロース膜に転移させる。膜を、アセチル化ヒストンＨ−４（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）に対して特異的なポリクローナル抗体で、その後、ウマ西洋ワサビペルオキシダーゼ結合第２抗体（Ｓｉｇｍａ）でプローブする。Ｋｏｄａｋフィルム（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ）を用いて増強化学発光（ＥＣＬ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ）検出を行う。アセチル化Ｈ−４シグナルをデンシトメトリにより定量する。
【０７２３】
選択した化合物に関するデータを表５に示す。データは、アセチル化Ｈ−４シグナルを５０％低下させるのに有効な濃度（ＥＣ５０）として示す。
【表７】
2014111615.tif 000199
２．ヒストンアセチル化の酸尿素トリトン（ＡＵＴ）ゲル分析
【０７２４】
培養において成長しているヒト癌細胞（Ｔ２４、２９３Ｔ又はＪｕｒｋａｔ細胞）をＨＤＡＣ阻害薬とともに２４時間インキュベートする。ヒストンは、Ｍ．Ｙｏｓｈｉｄａら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６５巻（２８号）、１７１７４〜１７１７９頁（１９９０年））により記載されたように細胞から抽出する。酸尿素トリトン（ＡＵＴ）ゲル電気泳動をアセチル化ヒストン分子の検出に用いる。Ｍ．Ｙｏｓｈｉｄａら（前出）により記載されたようにヒストン（１５０μμｇの総タンパク質）を室温で８０Ｖで１６時間電気泳動にかける。ゲルをクーマシーブリリアントブルーで染色してヒストンを可視化し、乾燥し、デンシトメトリによりスキャンして、ヒストンのアセチル化を定量した。
【０７２５】
（実施例５０）
ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍細胞におけるヒストンデアセチラーゼ阻害薬の抗腫瘍効果
【０７２６】
８〜１０週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ無毛マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｌａｂｓ、Ｇｒｅａｔ  Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＮＹ）の側腹部に２×１０６個の予備条件調整済みＡ５４９ヒト肺癌細胞を皮下注射した。これらの細胞の予備条件調整は、同じ系統の無毛マウスにおける最小限３連続腫瘍移植により行う。その後、約３０ｍｇの腫瘍片を摘出し、Ｆｏｒｅｎｅ麻酔下（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ、Ｇｅｎｅｖｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）でマウスの左側腹部の皮下に移植する。腫瘍が１００ｍｍ３の平均容積に達したとき、マウスに、ＰＢＳ、ＤＭＳＯ／水又はＴｗｅｅｎ８０／水などの適切な媒体中ヒストンデアセチラーゼ阻害薬の溶液を１０ｍｇ／ｋｇの開始量で毎日注射により静脈内、皮下又は腹腔内投与する。ＨＤＡＣ阻害薬の最適用量は、標準的プロトコールによる用量反応実験により確立する。腫瘍の容積は、標準的方法（例えば、Ｍｅｙｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、第４３巻、８５１〜８５６頁（１９８９年））に従って毎回の注入後の翌日に計算する。本発明によるＨＤＡＣ阻害薬の投与は、生理食塩水のみ（すなわち、ＨＤＡＣ阻害薬不含有）を投与した対照と比べて腫瘍の重量及び容積の有意な減少をもたらす。さらに、測定したときヒストンデアセチラーゼの活性は、生理食塩水投与対照と比べて有意に低下すると予想される。
【０７２７】
（実施例５１）
ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍細胞におけるヒストンデアセチラーゼ阻害薬及びヒストンデアセチラーゼアンチセンスオリゴヌクレオチドの相乗作用的抗腫瘍効果
【０７２８】
この実施例の目的は、本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害薬とヒストンデアセチラーゼアンチセンスオリゴヌクレオチドが哺乳類における腫瘍成長を相乗作用的に阻害する能力を示すことである。好ましくは、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びＨＤＡＣ阻害薬は、同じヒストンデアセチラーゼの発現及び活性を阻害する。
【０７２９】
実施例１０に記載したように、移植Ａ５４９腫瘍（平均容積１００ｍｍ３）を有するマウスに体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇのヒストンデアセチラーゼアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む生理食塩水調製物を毎日投与する。第２の群のマウスに体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのＨＤＡＣ阻害薬を含む薬学的に許容できる調製物を毎日投与する。
【０７３０】
一部のマウスにアンチセンスオリゴヌクレオチドとＨＤＡＣ阻害薬の両方を投与する。これらのマウスのうち、１群にアンチセンスオリゴヌクレオチドとＨＤＡＣ阻害薬を尾静脈を経て同時に静脈内投与してよい。他の群にアンチセンスオリゴヌクレオチドを尾静脈を経て、ＨＤＡＣ阻害薬を皮下に投与してよい。他の群にアンチセンスオリゴヌクレオチドとＨＤＡＣ阻害薬を皮下に投与してよい。さらに別の群にアンチセンスオリゴヌクレオチドとＨＤＡＣ阻害薬の両方を皮下に投与してよい。無投与（例えば、生理食塩水のみ）、ミスマッチアンチセンスオリゴヌクレオチドのみ、ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害しない対照化合物及び対照化合物を含むミスマッチアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する、マウスの対照群を同様に設ける。
【０７３１】
腫瘍の容積は、カリパスで測定する。アンチセンスオリゴヌクレオチド及び本発明によるヒストンデアセチラーゼタンパク質阻害薬による処理は、対照と比べて腫瘍重量及び容積の有意な減少を引き起こす。
【０７３２】
（実施例５２）
溶解度
【０７３３】
本発明によるいくつかの化合物の溶解度を測定した。結果を下表に示す。
【表８】
2014111615.tif 000200
＊Ｍｉｌｌｉ−Ｑ（登録商標）純水
【０７３４】
本発明をその特定の実施形態に関して記述したが、さらなる修正形態及び本出願が、本発明の原理に一般に従い、本発明が属する技術分野内の既知若しくは通例の手法の範囲内に入り、本明細書で前述した本質的な特徴に適用でき、添付する特許請求の範囲に入る、本開示からのそのような逸脱を含む本発明のあらゆる変形形態、使用又は翻案を含むことができるものであることは理解されるであろう。
【０７３５】
［項１］
以下の式
Ｃｙ−Ｌ２−Ａｒ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−Ｚ
の化合物及びその薬学的に許容できる塩［式中、
Ｃｙは、−Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そのいずれも場合によって置換されていてよく、但し、Ｃｙは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６飽和アルキレン又はＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり、ここで、アルキレン又はアルケニレンは、場合によって置換されていてよく、アルキレンの炭素原子の１つ又は２つは、Ｏ、ＮＲ’（Ｒ’は、アルキル、アシル又は水素である）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択されるヘテロ原子部分により場合によって置き換えられており、
Ａｒは、アリーレンであり、前記アリーレンは、場合によってさらに置換されていてよく、また、いずれも場合によって置換されていてよい、アリール又はヘテロアリール環、或いは飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環に場合によって縮合されていてよく、
Ｙ２は、化学結合であるか、又は場合によって置換されていてよい、直鎖若しくは分枝鎖飽和アルキレンであり、但し、アルキレンは、式−Ｃ（Ｏ）Ｒの置換基で置換されておらず、ここで、Ｒはα−アミノアシル部分を含み、
Ｒｘは、Ｈ又は−ＯＨであり、
Ｚは、−Ｒ２０、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｒ２１又は
【化１８３】
2014111615.tif 000201
であり、ここで、−Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１０）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（ＯＨ）（ＣＯＯＲ１０）−（ＣＨ２）１−４−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１４）］１−４−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ１０’）］−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ（好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）−ＣＯＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され、但し、Ｚが結合しているＮは、２個のＯ原子に直接結合しておらず、さらに、（ａ）Ｚが−Ｒ２０である場合、Ｒｘは−ＯＨであり、（ｂ）Ｚが−ＯＲ２０である場合、Ｒｘは−Ｈであり、或いは
Ｒｘは、不存在であり、Ｒ２０は、それが結合しているＮとともに場合によって置換されている複素環を形成しており、
ｎは、０〜４であり、
各Ｒ１０は、水素、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルケニル、場合によって置換されているＣ２〜Ｃ２０アルキニル、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換されているアリールアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、場合によって置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルケニル、場合によって置換されているアリールアルケニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によって置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキニル、場合によって置換されているアリールアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリールアルキニル、場合によって置換されているアルキルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキルアリール、場合によって置換されているアルキルヘテロアリール、場合によって置換されているアルケニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルアリール、場合によって置換されているアルケニルヘテロアリール、場合によって置換されているアルキニルシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルキニルアリール、場合によって置換されているアルキニルヘテロアリール、糖残基及びアミノ酸残基（好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合した）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ１０’は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いは
Ｒ１０及びＲ１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているスピロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ２１は、糖又は−アミノ酸−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、Ｎ末端に共有結合しており、
Ｒ１１は、水素、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素又は、アルキルから選択され、
Ｒ１３は、水素、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０’）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アミノ保護基及びＲ１０からなる群から選択され、
各Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又は２つのＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成している］。
［項２］
Ｚが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）及び−ＯＲ１１からなる群から選択される、項１に記載の化合物。
［項３］
式
【化１８４】
2014111615.tif 000202
を有する、項２に記載の化合物。
［項４］
Ｙ２がＣ１〜Ｃ２アルキレンである、項１に記載の化合物。
［項５］
Ｙ２がメチレンである、項１に記載の化合物。
［項６］
Ａｒが、いずれも場合によって置換されていてよい、アリール又はヘテロアリール環に、或いは飽和若しくは部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環に場合によって縮合していてよい、置換又は非置換フェニレンである、項１に記載の化合物。
［項７］
フェニレンが４−フェニレンである、項６に記載の化合物。
［項８］
Ｃｙが、いずれも場合によって置換されていてよい、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル及び複素環に縮合したフェニルからなる群から選択される、項１に記載の化合物。
［項９］
フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル及び複素環に縮合したフェニルが非置換であるか、或いはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ及びアミノからなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されている、項８に記載の化合物。
［項１０］
Ｌ２における１つ又は２つの飽和炭素が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ６〜Ｃ１０アリールオキシからなる群から独立に選択される置換基で置換されている、項１に記載の化合物。
［項１１］
置換基がヒドロキシである、項１０に記載の阻害薬。
［項１２］
アルキレンＬ２のいずれの炭素原子もヘテロ原子部分により置き換えられていない、項１に記載の阻害薬。
［項１３］
アルキレンの１個又は２個の炭素原子が−Ｏ−により置き換えられている、項１に記載の化合物。
［項１４］
Ｃｙが場合によって置換されているアリールであり、
Ａｒが場合によって置換されているアリールであり、
ＲｘがＨ又はＯＨであり、
Ｚが−Ｏ−Ｒ２０又はＲ２１である、
項１に記載の化合物。
［項１５］
Ｃｙが場合によって置換されているアリールであり、
Ａｒが場合によって置換されているアリールであり、
ＲｘがＨ又はＯＨであり、
Ｚが−Ｏ−Ｒ２０又はＲ２１であり、
Ｒ２０が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である、
項１に記載の化合物。
［項１６］
Ｃｙが場合によって置換されているアリールであり、
Ａｒが場合によって置換されているアリールであり、
ＲｘがＨ又はＯＨであり、
Ｚが−Ｏ−Ｒ２０又はＲ２１である、
項１に記載の化合物。
［項１７］
Ｃｙが場合によって置換されているアリールであり、
Ａｒが場合によって置換されているアリールであり、
ＲｘがＨ又はＯＨであり、
Ｚが−Ｏ−Ｒ２０又はＲ２１であり、
Ｒ２０が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０である、
項１に記載の化合物。
［項１８］
Ｃｙが場合によって置換されているアリールであり、
Ｌ２が飽和Ｃ３アルキル又はＣ４アルキルであり、
Ａｒが場合によって置換されているアリールであり、
Ｙ２がＣ１アルキル又はＣ２アルキルであり、
ＲｘがＨ又はＯＨであり、
Ｚが−Ｏ−Ｒ２０又はＲ２１であり、
Ｒ２０が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、
各Ｒ１０が、Ｈ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されている−アルキルフェニル、場合によって置換されている−アルキルヘテロアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１０’が独立にＨ又は、アルキルであるか、或いは
Ｒ１０及びＲ１０’がそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３又はＣ４スピロシクロアルキル、好ましくはＣ３スピロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ１３が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２１は、アミノ酸−Ｒ１３である、
項１に記載の化合物。
［項１９］
Ｃｙが場合によって置換されているアリールであり、
Ｌ２が飽和Ｃ３アルキル又はＣ４アルキルであり、
Ａｒが場合によって置換されているアリールであり、
Ｙ２が場合によって置換されているＣ１アルキル又はＣ２アルキルであり、
ＲｘがＨ又はＯＨであり、
Ｚが−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ２０が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１−４−ＮＨ（Ｒ１３）であり、
各Ｒ１０が、Ｈ、場合によって置換されているアルキル、及び場合によって置換されている−アルキルフェニルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１０’が独立にＨ又は、アルキルであるか、或いは
Ｒ１０及びＲ１０’がそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３又はＣ４スピロシクロアルキル、好ましくはＣ３スピロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ１３がＨである、
項１に記載の化合物。
［項２０］
Ｃｙが場合によって置換されているアリールであり、
Ｌ２が飽和Ｃ３アルキル又はＣ４アルキルであり、
Ａｒが場合によって置換されているアリールであり、
Ｙ２がＣ１アルキル又はＣ２アルキルであり、
ＲｘがＨ又はＯＨであり、
ＺがＲ２１であり、
Ｒ２１がアミノ酸−Ｒ１３であり、
Ｒ１３がＨである、
項１に記載の化合物。
［項２１］
Ｃｙが場合によって置換されているアリールであり、
Ｌ２が飽和Ｃ３アルキル又はＣ４アルキルであり、
Ａｒが場合によって置換されているアリールであり、
Ｙ２がＣ１アルキル又はＣ２アルキルであり、
ＲｘがＨ又はＯＨであり、
Ｚが−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ２０が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、
Ｒ１０が、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されている−アルキルフェニル、場合によって置換されている−アルキルヘテロアリール及び場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択される、
項１に記載の化合物。
［項２２］
Ｃｙが場合によって置換されているアリールであり、
Ｌ２が飽和Ｃ３アルキル又はＣ４アルキルであり、
Ａｒが場合によって置換されているアリールであり、
Ｙ２がＣ１アルキル又はＣ２アルキルであり、
ＲｘがＨ又はＯＨであり、
Ｚが−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ２０が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ［（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−ＮＨ（Ｒ１３）であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１０’は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３又はＣ４スピロシクロアルキルを形成しており、
Ｒ１３が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ１０及びＲ１０’がＨ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され、好ましくはＨである、
項１に記載の化合物。
［項２３］
項１から２２までのいずれか一項に記載の化合物並びに薬学的に許容できる担体、賦形剤及び／又は希釈剤を含む組成物。
【配列表】
2014111615000001.app