(57)【要約】      （修正有）【課題】肝保護作用を有するアセトアミノフェンプロドラッグを提供する。【解決手段】アセトアミノフェン肝毒性に対して肝保護剤として作用する可能性がある第２の部分に共有結合したアセトアミノフェン部分を有する、下式で示されるアセトアミノフェンプロドラッグ。2014111632.tif 000053［式中、Ａは、結合を表すか、置換又は非置換アミノ酸部分を表し、Ｂは、水素原子、アセチル基、置換又は非置換アミノ酸部分を表し、Ｒ１は、水素原子、メチル基、アルキレンホスフェート部分、置換又は非置換アミノ酸部分等を表すか、或いは、Ｂは、Ｒ１と一緒になって置換又は非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ｘは、１又は２を表し、ｍは、０又は１を表す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００８年５月２０日に出願された、表題「Ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ  Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ  Ｍｕｔｕａｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」の米国仮出願第６１／０５４，７７７号（この内容は、それが以下にあたかも完全に示されているかのように、その全体が参考として本明細書に援用される）の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
アセトアミノフェン（パラセタモールとしても公知であり、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドとして化学的に公知である）は、疼痛に関連する様々な状態の治療用に広く用いられている鎮痛薬である。例えば、アセトアミノフェンは、手術又は外傷による疼痛、並びに変形性関節症、関節リウマチ及び腰痛（ｌｏｗｅｒ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）などの慢性炎症性状態によってもたらされる疼痛を管理するために用いられている。場合によって、アセトアミノフェンは、癌又は線維筋痛症などの侵害受容性／神経障害性混合病因による疼痛を治療するのに用いられる。アセトアミノフェンはまた、心筋損傷（非特許文献１）及び神経損傷（非特許文献２）などの他の状態の管理における有用性を有する可能性がある。
【０００３】
大量のアセトアミノフェン（単独又はオピオイドなどの他の治療薬と併用される）が世界中で製造され、処方され、流通している。従来のＮＳＡＩＤ（イブプロフェン及びナプロキセンなど）並びに選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（Ｖｉｏｘｘ（登録商標）など）の心血管及び消化管における安全性に関する懸念が増大しているために、患者及び医師は、安全性リスクが一見より低いことから、アセトアミノフェンに頼っている。
【０００４】
しかし、特定の条件下ではアセトアミノフェンは、肝臓に対して有毒である可能性があることが周知である（肝毒性として公知である）。米国における殆どの肝移植はアセトアミノフェン毒性が原因となっていると推定されており、２００４年における全ての急性肝不全症例の４９％がアセトアミノフェンの過剰投与の結果であった。毎年、アセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標）及び他の商標として販売されている）の過剰投与が５６０００件を超える救急外来への来院及び急性肝不全による推定４５８例の死亡の原因となっている（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｗａｔｃｈ、２００６年３月）。米国急性肝不全研究班（Ｕ．Ｓ．  Ａｃｕｔｅ  Ｌｉｖｅｒ  Ｆａｉｌｕｒｅ
Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ）による最近の試験（非特許文献３）によれば、アセトアミノフェンに関連する肝不全が増加しつつあるように思われる。シアトルにおけるワシントン大学医療センター（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）の研究者らは、１９９８年から２００３年までにアセトアミノフェンに起因した急性肝不全症例の割合が２８％から５１％へとほぼ２倍に増加したことを見出した。アセトアミノフェン毒性は、肝臓の範囲を超える可能性があり、腎臓及び／又は心筋層に及ぶ可能性がある（非特許文献４）。
【０００５】
４ｇというアセトアミノフェンの１日量限界は、４ｇが１６時間で消費され得る（４時間ごとに１ｇ）ことから、当日の残りの８時間は代替鎮痛薬を求めることに委ねられるので、アセトアミノフェンの治療上の有用性を減ずるものである。さらに、アセトアミノフェン代謝における人種及び対象間変動が６０倍と高いことが報告され（非特許文献５）、これは、所与の患者の中毒量の高度の不確定性をもたらすので、アセトアミノフェンの安全性プロファイルを複雑にする。毒性を弱めることにより、改良された化合物は、４ｇより高い用量を許容することによるより大きい有用性をもたらし、且つ／又はあらゆる人種的背景の患者により大きい安全性限界を与える可能性がある。
【０００６】
アセトアミノフェン誘発性肝毒性は、アセトアミノフェンの血中レベル濃度及び曝露の長さの両方に依存することが見出された。したがって、アセトアミノフェンの包装ラベルには、医師により指示されない限り、患者が最大量（１日当たり４０００ｍｇ）を１０日間を超えて使用しないこと、疼痛に対しては１０日間を超えて、又は発熱に対しては３日間を超えて該製品を服用しないことと指示されている。１日当たり４０００ｍｇのアセトアミノフェンの１４日間の投与を受けた健康な成人でさえも肝毒性を示唆する高レベルの酵素を示す（Ｊｏｕｒｎａｌ  Ａｍｅｒ．  Ｍｅｄ．  Ａｓｓｏｃ．、２９６巻、８７〜９３頁、２００６年）。
【０００７】
投与後、アセトアミノフェンの約９０％がグルクロニド及び硫酸塩にｑ ｂされ、５％
未満が代謝されないままであることが公知である。アセトアミノフェンの残りの約５％は、肝臓においてシトクロムＰ４５０混合機能オキシゲナーゼ系により（主としてＣＹＰ２Ｅ１により）代謝され、Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノン（ｂｅｎｚｑｕｉｎｏｎｅ）イミン（ＮＡＰＱＩ）に変換される（非特許文献４）。ＮＡＰＱＩは、求核性残基（例えば、システイン残基）に共有結合することによってタンパク質に損傷を与えることができる。グルタチオン（ＧＳＨ；Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システイン及びＬ−グリシンのトリペプチド）は、ＮＡＰＱＩとの結合体化により解毒を促進し、中毒量のアセトアミノフェンの投与後に９０％ほども消耗する可能性がある。肝臓の小葉中心細胞における低濃度のＧＳＨは、致命的であり得る小葉中心肝壊死をもたらすことがあり得る（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、３１巻；１４９９〜１５０６頁、２００３年）。ＮＡＰＱＩとのＧＳＨの付加物は、胆汁中に排泄されるか、又はグルタミル及びグリシン基の除去並びにシステインのＮ−アセチルシステイン結合体への変換を伴う、メルカプツール酸経路を経てさらに代謝される（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２９４巻：７３５〜７４５頁、２０００年）。
【０００８】
アセチルシステイン（Ａｃｅｔａｄｏｔｅ（登録商標））とも呼ばれているＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）は、経口並びに静脈内剤形の両方として入手可能なアセトアミノフェン毒性に対するＦＤＡ承認済み解毒剤である（Ａｃｅｔａｄｏｔｅ（登録商標）添付文書、Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ、ＴＮ．、２００４年３月発行）。ＮＡＣは、アセトアミノフェンの無毒代謝物を産生させる、グルタチオン合成を刺激する（代謝経路を促進することにより）ことにより、且つ／又は有毒代謝物を解毒することにより、アセトアミノフェンの肝毒性を予防又は軽減することが公知である（Ｉｎ  Ｇｏｌｄｆｒａｎｋ’ｓ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｉｅｓ、第７版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００２年、５０２〜５０６頁）。しかし、ＮＡＣは、毒性血中レベルのアセトアミノフェンへの急性曝露の８〜１０時間以内に投与した場合、肝毒性を最小限にするのに有効であることが示されたにすぎなかった。静脈内投与したＮＡＣに対するアナフィラキシー様反応も報告された（非特許文献６）。
【０００９】
システイン及びメチオニン（メチオニンは肝シスタチオニン経路によりシステインに変換することができる）は、十分な量で供給する場合には、正常な肝ＧＳＨレベルの維持を保証することができる。ＧＳＨは、システインの輸送及び貯蔵形でもあり得る（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、１２７巻：２１３５〜２１４１頁、１９９７年）。細胞外メチオニンは、細胞内反応性酸素種に対するシステインと同様に強い抗酸化剤であることが見出された（Ｍａｔａｂｏｌｉｃ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ、第５版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、１９８２年、５２２〜５５９頁）。アセトアミノフェン摂取による肝損傷のリスクがある３０例の患者に１０ｇの総用量まで４時間ごとに２〜５ｇの経口メチオニンが投与され、初回用量は過剰投与の１０時間以内に行われたように、アセトアミノフェンの過剰投与を治療するためにメチオニンの経口投与が用いられている。メチオニンの投与後に死亡例はなく、肝性脳症又は他の合併症の報告はなかった（非特許文献７）。肝臓における高いグルタチオンレベルの維持によりアセトアミノフェン中毒の発症を予防するために、アセトアミノフェン（５００ｍｇ）とメチオニン（１００ｍｇ）の組み合わせが英国において利用可能である（Ｐａｒａｄｏｔｅ（登録商標））。この製剤中のメチオニンは、Ｌ−異性体（ヒトにおける必須アミノ酸）及びＤ−異性体（非天然）の両方を含む。アセトアミノフェンに結合させたシステイン及びアセチルメチオニンが特許文献１及び非特許文献８に記載された。
【００１０】
５−オキソ−Ｌ−プロリナーゼによりＬ−システインに変換されるプロシステイン（Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレート）の投与は、細胞内システインレベルの増加をもたらす可能性があり、ＧＳＨの合成を増加させることが示された。この効果は、アセトアミノフェンの後に投与した場合よりアセトアミノフェンの前に投与した場合のほうが顕著であることが示された（例えば、アセトアミノフェンの投与３０分後にＬ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートを投与することによりＧＳＨの組織濃度が６．１μｍｏｌ／ｇ組織に達したのに対して、アセトアミノフェンの投与１２０分後に投与した場合には５．３μｍｏｌ／ｇ組織に達した；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７９巻：６２４６〜６２４９頁、１９８２年）。
【００１１】
一部の患者（例えば、慢性疼痛を有する患者）は、ＮＳＡＩＤ、選択的ＣＯＸ−２阻害薬及びオピオイドなどの代替鎮痛薬の潜在的に有害な事象を避けるために長期間のアセトアミノフェン治療を求めることがある。さらに、肝毒性のより高いリスクを有する患者（例えば、既存の肝損傷及び／又はアルコール摂取などの肝臓に対する他のストレッサーを有する患者）は、疼痛及び発熱を抑制するためにアセトアミノフェンを入手できることによる恩恵を依然として受けることができる。
【００１２】
したがって、その治療特性を維持すると同時に肝毒性の重要な問題に対応し、且つ／又は代替剤形の開発を可能にするためにアセトアミノフェンの物理化学的特性を変化させる可能性があるアセトアミノフェンの改善された製剤又はプロドラッグを提供することが望ましいと思われる。
【００１３】
本明細書で引用した全ての刊行物、特許、特許出願及び他の参考文献の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】独国特許出願公開第４３２７４６２号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｓｐｉｌｅｒ  ＮＭ、Ｒｏｒｋ  ＴＨ、Ｍｅｒｒｉｌｌ  ＧＦ、Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ．、２００５年、５巻（５号）：４１９〜２９頁
【非特許文献２】Ｂｉｓａｇｌｉａ  Ｍ、Ｖｅｎｅｚｉａ  Ｖ、Ｐｉｃｃｉｏｌｉ  Ｐ、Ｓｔａｎｚｉｏｎｅ  Ｓ、Ｐｏｒｃｉｌｅ  Ｃ、Ｒｕｓｓｏ  Ｃ、Ｍａｎｃｉｎｉ  Ｆ、Ｍｉｌａｎｅｓｅ  Ｃ、Ｓｃｈｅｔｔｉｎｉ  Ｇ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ．、２００２年、４１巻（１号）：４３〜５４頁
【非特許文献３】Ｌｅｅ  ＷＭ．、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００４年、４０巻（１号）：６〜９頁
【非特許文献４】ＪＴ  ＤｉＰｉｒｏ、ＲＬ  Ｔａｌｂｅｒｔ、ＧＣ  Ｙｅｅ、ＧＲ  Ｍａｔｚｋｅ、ＢＧ  Ｗｅｌｌｓ、ＬＭ  Ｐｏｓｅｙ（編）、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ：  Ａ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、２００５年、第６版、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）１３３頁
【非特許文献５】Ｓ．  Ｂｒｉｄｇｅｒら、ＢＭＪ、１９９８年、３１６巻、１７２４〜１７２５頁
【非特許文献６】Ｌｙｎｃｈ  ＲＭ、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｒ．、Ａｃｃｉｄ  Ｅｍｅｒｇ  Ｎｕｒｓ．、２００４年、１２巻（１号）：１０〜５頁
【非特許文献７】Ｃｒｏｍｅ  Ｐ、Ｖａｌｅ  ＪＡ、Ｖｏｌａｎｓ  ＧＮ、Ｗｉｄｄｏｐ  Ｂ、Ｇｏｕｌｄｉｎｇ  Ｒ．、Ｌａｎｃｅｔ、１９７６年、２巻（７９９０号）：８２９〜３０頁
【非特許文献８】Ｓｋｏｇｌｕｎｄ  ＬＡ、Ｓｋｊｅｌｂｒｅｄ  Ｐ、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９８４年、２６巻（５号）：５７３〜７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の一態様は、アセトアミノフェン部分及び肝保護剤部分を含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物を提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、アセトアミノフェン部分及び肝保護剤部分を含む化合物を含み、肝保護剤部分は、Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を不活性化することができる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本発明は、アセトアミノフェン部分及び肝保護剤部分を含む化合物を含み、該化合物は、同じ条件下で投与したアセトアミノフェンのモル当量と比較して、個体におけるＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を十分に不活性化することができる。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、アセトアミノフェン部分及び肝保護剤部分を含む化合物を含み、該化合物は、同じ条件下で投与したアセトアミノフェンのモル当量と比較して、個体における肝損傷を十分に低減することができる。
【００２０】
いくつかの実施形態において、本発明は、アセトアミノフェン部分及び肝保護剤部分を含む化合物を含み、該化合物は、同じ条件下で投与したアセトアミノフェンのモル当量と比較して、個体における腎臓の損傷（例えば、腎毒性）を十分に低減することができる。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、アセトアミノフェン部分及び肝保護剤部分を含む化合物を含み、該肝保護剤部分は、グルタチオン合成を刺激することができる。
【００２２】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【００２３】
【化１】
2014111632.tif 000002
の化合物［式中、Ｒは、肝保護剤部分である］又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−４−（メチルチオ）ブタノエート；４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−３−メルカプトプロパノエート；又は４−アセトアミドフェニル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエート以外である。
【００２４】
他の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
【００２５】
【化２】
2014111632.tif 000003
の化合物［式中、Ａは、結合、又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、Ｂは、−Ｈ、アセチル又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＨ３、アルキレンホスフェート部分、置換又は非置換アミノ酸部分又は置換又は非置換ヌクレオシド部分であるか、或いは、Ｂは、Ｒ１と一緒になって置換又は非置換ヘテロシクロアルキルを形成しており、ｘは、１又は２であり、ｍは、０又は１である］又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物を提供する。いくつかの実施形態において、Ａが結合であり、Ｒ１がメチル又は−Ｈである場合、Ｂは置換又は非置換アミノ酸部分であり、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は４−アセトアミドフェニル２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタノエート；２−アセトアミド−３−（（２−アセトアミド−３−（４−アセトアミドフェノキシ）−３−オキソプロピル）ジスルファニル）プロパン酸；３−（（２−アセトアミド−３−（４−アセトアミドフェノキシ）−３−オキソプロピル）ジスルファニル）−２−アミノプロパン酸；２−アセトアミド−３−（（３−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−アミノ−３−オキソプロピル）ジスルファニル）プロパン酸；３−（（３−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−アミノ−３−オキソプロピル）ジスルファニル）−２−アミノプロパン酸；５−（１−（２−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−オキソエチルアミノ）−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−アミノ−５−オキソペンタン酸；４−アセトアミドフェニル２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレート；４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−３−（ホスホノオキシメチルチオ）プロパノエート；（４−（４−アセトアミドフェノキシ）−３−アミノ−４−オキソブチル）（（５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）（メチル）スルホニウム；４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−４−（メチルチオ）ブタノエート；４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−３−メルカプトプロパノエート；４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−３−（メチルチオ）プロパノエート；又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である。
【００２７】
他の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
【００２８】
【化３】
2014111632.tif 000004
［式中、Ａ及びＤは、それぞれ独立に結合、又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、Ｂ及びＣは、それぞれ独立に−Ｈ、アセチル又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、ｘ及びｙは、それぞれ独立に１又は２である］又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物を提供する。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａ及びＤがそれぞれ結合であり、ｘ及びｙがそれぞれ１であり、Ｂがアセチルである場合、Ｃは−Ｈ又は置換又は非置換アミノ酸部分である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、ビス（４−アセトアミドフェニル）３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アミノプロパノエート）；４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−３−（（３−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−アミノ−３−オキソプロピル）ジスルファニル）プロパノエート；５，５’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（１−（２−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−オキソエチルアミノ）−１−オキソプロパン−３，２−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（２−アミノ−５−オキソペンタン酸）；又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、ビス（４−アセトアミドフェニル）３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパノエート）以外である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物、及び担体を含む製剤を含む。いくつかの実施形態において、該製剤は、有効量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物、及び担体を含む。いくつかの実施形態において、該担体は、薬学的に許容される担体である。いくつかの実施形態において、本発明は、実質的に純粋な形態の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物、並びにオピオイド、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ベンゾジアゼピン及び／又はバルビツレートを含む製剤を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物、並びにコデイン、モルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、プロポキシフェン、アスピリン、ケトロラク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、ミソプロストール、メロキシカム、ピロキシカム、ナプロキセン、カフェイン、ドキシラミン、パマブロム（ｐａｍａｂｒｏｍ）、トラマドール、デキストロプロポキシフェン、メチルヘキシタール（ｍｅｔｈｙｌｈｅｘｉｔａｌ）、カリソプロドール、ブタルビタール（ｂｕｔａｌｂｉｔａｌ）、ジアゼパム、ロラゼパム及び／又はミダゾラムを含む製剤を含む。
【００３２】
他の態様において、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物を個体に投与することを含む、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態（例えば、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋及び／又は脳などの）、神経損傷等）を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、該化合物の投与後のアセトアミノフェンの潜在的肝毒性は、同じ条件下でのアセトアミノフェンの投与と比較して低い。これらの実施形態のいくつかにおいて、肝毒性は、個体の肝臓への損傷及び／又は腎臓への損傷を含む。いくつかの実施形態において、該化合物の投与後の個体における不活性化Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）の量は、同じ条件下でのアセトアミノフェンの投与と比較して増加している。いくつかの実施形態において、該化合物の肝保護剤部分は、グルタチオン合成を刺激する。
【００３３】
該方法のいくつかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物を経口投与する。いくつかの実施形態において、該化合物を非経口的に（例えば、静脈内又は筋肉内に）投与する。いくつかの実施形態において、該化合物を約３００ｍｇ〜約３．６ｇ、又は約７５０ｍｇ〜約３．６ｇの用量で投与する。いくつかの実施形態において、該化合物を約１μｍｏｌ〜約１０ｍｍｏｌの用量で投与する。いくつかの実施形態において、該化合物を約１０μｍｏｌ／ｋｇ〜約１００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与する。
【００３４】
他の態様において、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物を個体に投与することを含み、該化合物がアセトアミノフェンと比較してアセトアミノフェン作用のより遅い発現をもたらす、個体におけるアセトアミノフェン作用の発現を遅延させる方法を提供する。他の態様において、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物を個体に投与することを含み、該化合物が該化合物の肝保護剤と比較して肝保護剤作用のより遅い発現をもたらす、個体における肝保護剤作用の発現を遅延させる方法を提供する。
【００３５】
他の態様において、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物を個体に投与することを含み、該化合物がアセトアミノフェンと比較してアセトアミノフェン活性の持続をもたらす、個体におけるアセトアミノフェン活性を持続させる方法を提供する。他の態様において、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物を個体に投与することを含み、該化合物が該化合物の肝保護剤と比較して肝保護剤活性の持続をもたらす、個体における肝保護剤活性を持続させる方法を提供する。
【００３６】
他の態様において、製剤が式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物を含み、該化合物がアセトアミノフェンの溶解度と比較して高い溶解度（例えば、水溶解度）を示す、低容積／高濃度製剤を投与する方法を提供する。式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物及び薬学的に許容される担体を含む製剤などの、低容積／高濃度製剤も本明細書に提供される。「低容積／高濃度」製剤は、所与の容積の担体が入手できる又はアセトアミノフェンを用いて得ることができるよりも高いモル濃度のプロドラッグを含む、担体及びプロドラッグを含む製剤を意図する。式（ＩＩ−Ａ）の化合物を例として考えると、低容積／高濃度のそのようなプロドラッグは、担体及びプロドラッグを含み、入手できる又はアセトアミノフェンを用いて得ることができるよりも高い、所与の容積の担体中モル濃度のプロドラッグを含む製剤を意図する。本明細書で詳述するプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物のプロドラッグ）の低容積／高濃度製剤を個体に投与することを含む、低容積／高濃度のアセトアミノフェンを提供する方法も提供する。一態様において、該方法は、個体に投与するときにアセトアミノフェン及び肝保護剤の速やかな放出（例えば、酵素開裂又は加水分解による）をもたらすプロドラッグを投与することを必要とする。また、本明細書で詳述するプロドラッグを投与することにより、現在利用可能な用量を超える量でアセトアミノフェンの単回投与を提供する方法を提供する。
【００３７】
他の態様において、アセトアミノフェンに対して反応性の状態の治療用の薬剤の製造のための式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物の使用を提供する。他の態様において、アセトアミノフェンに対して反応性の状態の治療のための式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物の使用を提供する。いくつかの変形形態において、状態は、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷又は神経損傷である。
【００３８】
他の態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物、及び使用説明書を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、該説明書は、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態（例えば、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋及び／又は脳など）又は神経損傷）の治療又は予防のための式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物の使用に関する。
【００３９】
他の態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物の製剤及び使用説明書を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、該説明書は、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態（例えば、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋及び／又は脳など）又は神経損傷）の治療又は予防のための式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩのいずれか１つの化合物の使用に関する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（ＩＩ）
【化３６】
2014111632.tif 000005
の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物であって、式中、Ａは、結合、又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、
Ｂは、−Ｈ、アセチル又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＨ３、アルキレンホスフェート部分、置換又は非置換アミノ酸部分又は置換又は非置換ヌクレオシド部分であるか、
或いは、Ｂは、Ｒ１と一緒になって置換又は非置換ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ｘは、１又は２であり、
ｍは、０又は１であり、
Ａが結合であり、ｘが１であり、Ｒ１が−Ｈである場合、Ｂは置換又は非置換アミノ酸部分であり、
Ａが結合であり、ｘが２であり、Ｒ１がメチルである場合、Ｂは−Ｈ又は置換又は非置換アミノ酸部分である、
化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物。
（項目２）
Ａが結合であり、Ｒ１がメチル又は−Ｈである場合、Ｂが置換又は非置換アミノ酸部分であることを条件とする、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａが結合である、項目１又は２に記載の化合物。
（項目４）
Ａが置換又は非置換アミノ酸部分である、項目１又は２に記載の化合物。
（項目５）
Ａが非置換アミノ酸部分である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ａが非置換グリシン部分である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｂが−Ｈ又はアセチルである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｂがアセチルである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｂが−Ｈである、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
Ｂが置換又は非置換アミノ酸部分である、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｂが置換又は非置換グルタミン酸部分である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｂが非置換グルタミン酸部分である、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
ｘが１である、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
ｘが２である、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
ｍが０である、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
ｍが１である、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３又は置換又は非置換アミノ酸部分である、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１が−Ｈ又は−ＣＨ３である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１が−Ｈである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１が−ＣＨ３である、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が置換又は非置換アミノ酸部分である、項目１７に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１が置換又は非置換システイン部分である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１が非置換システイン部分である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１が置換システイン部分である、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ１がＮ−アセチルシステイン部分である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ１がアルキレンホスフェート部分である、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＰＯ３Ｈ２である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ１が置換又は非置換ヌクレオシド部分である、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ１が、
【化３７】
2014111632.tif 000006
である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
ＢがＲ１と一緒になって置換又は非置換ヘテロシクロアルキルを形成している、項目１から６又は１３から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
ＢがＲ１と一緒になって非置換５−チアゾリジノニルを形成している、項目３１に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物が、
【化３８】
2014111632.tif 000007
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
前記化合物が、
【化３９】
2014111632.tif 000008
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
前記化合物が、
【化４０】
2014111632.tif 000009
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
前記化合物が、
【化４１】
2014111632.tif 000010
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
前記化合物が、
【化４２】
2014111632.tif 000011
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
前記化合物が、
【化４３】
2014111632.tif 000012
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
前記化合物が、
【化４４】
2014111632.tif 000013
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目１に記載の化合物。
（項目３９）
前記化合物が、
【化４５】
2014111632.tif 000014
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目１に記載の化合物。
（項目４０）
前記化合物が、
【化４６】
2014111632.tif 000015
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目１に記載の化合物。
（項目４１）
式（ＩＩＩ）
【化４７】
2014111632.tif 000016
の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物であって、式中、Ａ及びＤは、それぞれ独立に結合、又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、
Ｂ及びＣは、それぞれ独立に−Ｈ、アセチル又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、
ｘ及びｙは、それぞれ独立に１又は２であり、
Ａ及びＤがそれぞれ結合であり、ｘ及びｙがそれぞれ１であり、Ｂがアセチルである場合、Ｃは−Ｈ又は置換又は非置換アミノ酸部分である、
化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物。
（項目４２）
Ａ及びＤの少なくとも１つが結合である、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ａ及びＤのそれぞれが結合である、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ａ及びＤの一方が結合であり、Ａ及びＤの他方が置換又は非置換アミノ酸部分である、項目４２に記載の化合物。
（項目４５）
Ａ及びＤの少なくとも１つが置換又は非置換アミノ酸部分である、項目４１に記載の化合物。
（項目４６）
Ａ及びＤのそれぞれが置換又は非置換アミノ酸部分である、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ａ及びＤが、それぞれ独立に結合、又はグリシン、システイン及びメチオニンからなる群から選択される置換又は非置換部分である、項目４１に記載の化合物。
（項目４８）
Ａ及びＤが、それぞれ独立にグリシン、システイン及びメチオニンからなる群から選択される置換又は非置換部分である、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ａ及びＤが、それぞれ独立に置換又は非置換グリシンである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ｂ及びＣの少なくとも１つがＨである、項目４１から４９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
Ｂ及びＣのそれぞれがＨである、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｂ及びＣの少なくとも１つがアセチルである、項目４１から４９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
Ｂ及びＣのそれぞれがアセチルである、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
Ｂ及びＣの一方がＨであり、Ｂ及びＣの他方がアセチルである、項目５０又は５２に記載の化合物。
（項目５５）
Ｂ及びＣが、それぞれ独立にＨ、アセチル、又はグルタミン酸、システイン及びメチオニンからなる群から選択される置換又は非置換アミノ酸部分である、項目４１から４９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５６）
Ｂ及びＣが、それぞれ独立にグルタミン酸、システイン及びメチオニンからなる群から選択される置換又は非置換アミノ酸部分である、項目５５に記載の化合物。
（項目５７）
Ｂ及びＣが、それぞれ独立に置換又は非置換グルタミン酸である、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
ｘ及びｙがそれぞれ１である、項目４１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５９）
ｘ及びｙがそれぞれ２である、項目４１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６０）
ｘ及びｙの一方が１であり、ｘ及びｙの他方が２である、項目４１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６１）
前記化合物が
【化４８】
2014111632.tif 000017
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目４１に記載の化合物。
（項目６２）
前記化合物が
【化４９】
2014111632.tif 000018
若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である、項目４１に記載の化合物。
（項目６３）
同じ条件下で投与されるアセトアミノフェンのモル当量と比較して、個体におけるＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を十分に不活性化することができる、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６４）
同じ条件下で投与されるアセトアミノフェンのモル当量と比較して、個体におけるＮＡＰＱＩを少なくとも１０％不活性化することができる、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
同じ条件下で投与されるアセトアミノフェンのモル当量と比較して、個体におけるＮＡＰＱＩを少なくとも２５％不活性化することができる、項目６３に記載の化合物。
（項目６６）
前記アセトアミノフェンを中毒量で投与する、項目６３から６５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６７）
肝保護剤部分がＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）に共有結合することができる、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６８）
肝保護剤部分がグルタチオン合成を刺激することができる、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６９）
項目１から６８のいずれか一項に記載の化合物及び担体を含む製剤。
（項目７０）
有効量の項目１から６８のいずれか一項に記載の化合物及び担体を含む製剤。
（項目７１）
前記担体が薬学的に許容される担体である、項目６９又は７０に記載の製剤。
（項目７２）
項目１から６８のいずれか一項に記載の化合物、並びにオピオイド、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ベンゾジアゼピン及びバルビツレートからなる群から選択される化合物を含む製剤。
（項目７３）
項目１から６８のいずれか一項に記載の化合物、並びにコデイン、モルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、プロポキシフェン、アスピリン、ケトロラク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、ミソプロストール、メロキシカム、ピロキシカム、ナプロキセン、カフェイン、ドキシラミン、パマブロム、トラマドール、デキストロプロポキシフェン、メチルヘキシタール、カリソプロドール、ブタルビタール、ジアゼパム、ロラゼパム又はミダゾラムからなる群から選択される化合物を含む製剤。
（項目７４）
実質的に純粋な形態の項目１から６８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７５）
個体に有効量の項目１から６８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態を治療する方法。
（項目７６）
疾患又は状態が、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷及び神経損傷からなる群から選択される、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記化合物の投与後のアセトアミノフェンの肝毒性が、同じ条件下でのアセトアミノフェンの投与と比較して低い、項目７５又は７６に記載の方法。
（項目７８）
前記化合物の投与後の個体における不活性化Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）の量が同じ条件下でのアセトアミノフェンの投与と比較して増加する、項目７５から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
不活性化ＮＡＰＱＩの前記量が少なくとも１０％増加する、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
不活性化ＮＡＰＱＩの前記量が少なくとも２５％増加する、項目７８に記載の方法。
（項目８１）
不活性化ＮＡＰＱＩの前記量が少なくとも５０％増加する、項目７８に記載の方法。
（項目８２）
前記アセトアミノフェンを中毒量で投与する、項目７８から８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記化合物の前記肝保護剤部分がグルタチオン合成を刺激する、項目７５から８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記化合物を経口投与する、項目７５から８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記化合物を非経口的に投与する、項目７５から８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
前記化合物の用量が約３００ｍｇ〜約３．６ｇである、項目７５から８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記化合物の用量が約７５０ｍｇ〜約３．６ｇである、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記化合物の用量が約１μｍｏｌ〜約１０ｍｍｏｌである、項目７５から８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記化合物の用量が約０．１μｍｏｌ／ｋｇ〜約１００μｍｏｌ／ｋｇである、項目７５から７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
薬剤として使用するための項目１から６８のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物。
（項目９１）
疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷又は神経損傷の治療用の薬剤の製造のための項目１から６８のいずれか一項に記載の１つ若しくは複数の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物の使用。
（項目９２）
疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷又は神経損傷の治療のための項目１から６８のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物の使用。
（項目９３）
項目１から６８のいずれか一項に記載の化合物、並びに疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷又は神経損傷の治療又は予防における使用説明書を含む、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷又は神経損傷の治療又は予防用のキット。
（項目９４）
項目６９から７２のいずれか一項に記載の製剤、並びに疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷又は神経損傷の治療又は予防における使用説明書を含む、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷又は神経損傷の治療又は予防用のキット。
（項目９５）
同じ条件下で投与したアセトアミノフェンのモル当量と比較して、個体における肝損傷を十分に低減することができる、項目１から６８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９６）
同じ条件下で投与したアセトアミノフェンのモル当量と比較して、個体における腎臓の損傷を十分に低減することができる、項目１から６８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９７）
前記肝毒性が前記個体の肝臓への損傷を含む、項目７７に記載の方法。
（項目９８）
前記肝毒性が前記個体の腎臓への損傷を含む、項目７７に記載の方法。
（項目９９）
項目１から６８のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む低容積／高濃度製剤。
（項目１００）
項目３２に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、項目９９に記載の低容積／高濃度製剤。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、ヒト血漿中での１５μｇ／ｍＬの化合物（ＩＩ−Ａ）からのアセトアミノフェンの生成を示す図である。
【図２】図２は、ヒト血漿中での０．３μｇ／ｍＬの化合物（ＩＩ−Ａ）からのアセトアミノフェンの生成を示す図である。
【図３】図３は、親薬物アセトアミノフェンと比較した化合物（ＩＩ−Ａ）からのアセトアミノフェンの時間依存性血漿濃度を示す図である。
【図４】図４は、マウスに経口投与した場合の化合物（ＩＩ−Ａ）による急性肝毒性の相対的低減を示す図である。
【図５】図５は、マウスに化合物（ＩＩ−Ａ）及びアセトアミノフェンを経口投与した後のアセトアミノフェンの薬物動態学的プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明は、アセトアミノフェン毒性に対して肝保護剤として作用する可能性がある第２の部分に共有結合したアセトアミノフェン部分を有する肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（ｍｕｔｕａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇ）を提供する。これらの化合物は、２つの化合物を投与及び代謝後に放出させることができるように共に結合させた２つの生物学的に活性な化合物からなっていてよい（Ｏｔａｇｉｒｉ  Ｍ、Ｉｍａｉ  Ｔ、Ｆｕｋｕｈａｒａ  Ａ．、Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ、１９９９年、６２巻（１〜２号）：２２３〜９頁）。したがって、これらの化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏでアセトアミノフェン及び肝保護剤を提供することができ、アセトアミノフェンのみの投与と比較して、安全性プロファイル及び／又は水溶解度の改善をもたらす可能性がある。そのような化合物は、アセトアミノフェンに対して反応性である状態（例えば、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋及び／又は脳など）又は神経損傷）の高用量及び／又は長期間治療に特に有用である可能性がある。
【００４２】
したがって、本発明は、一態様においてアセトアミノフェン部分及び肝保護剤部分を含む化合物、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物を提供する。
【００４３】
他の態様において、本発明は、本明細書で述べる肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグを用いてアセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態（例えば、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋及び／又は脳など）又は神経損傷等）を治療する方法を提供する。
【００４４】
肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグのキット、製剤及び単位剤形も提供する。
【００４５】
略語及び定義
本明細書に記載するいくつかの化合物の命名法は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）から入手可能なＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０を用いて確認することができる。
【００４６】
本明細書で用いているように、「アセトアミノフェン部分」という用語は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの置換又は非置換基を意味する。アセトアミノフェン部分を含む化合物は、Ｎ−（４−プロポキシフェニル）アセトアミド、２−アセトアミド−３−（（２−アセトアミド−３−（４−アセトアミドフェノキシ）−３−オキソプロピル）ジスルファニル）プロパン酸、Ｎ−（３−エチル−４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド、２−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、（Ｓ）−４−アセトアミドフェニル２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタノエート、及び６−アセトアミド−３−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアセテートを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で用いているように、「肝毒性」は、個体における１つ又は複数の臓器（例えば、肝臓及び／又は腎臓）に対するアセトアミノフェンの１つ又は複数の有害影響を意味する。肝毒性の評価は、当業者に公知のアセトアミノフェンの副作用に関連する徴候及び症状の評価を含むが、これらに限定されない。例えば、実験室検査は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、血清ビリルビン、国際標準比（ＩＮＲ）、血清クレアチニン、血中尿素窒素、アセトアミノフェン血中レベル及びアセトアミノフェン結合体の血中レベルの決定及び／又は定量を含んでいてよい。場合によって、超音波を用いて、肝腫を評価することができる。肝毒性の影響の非限定的な例としては、急性肝不全、肝腎症候群（ｈｅｐａｔｏｒｅｎａｌ  ｒｅｎａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）及び／又は心筋損傷などがある。
【００４８】
本明細書で用いているように、「肝保護剤」は、肝毒性に関連することが公知である、又は関連すると考えられる１つ又は複数の症状の発現及び／又は重症度を低減することを含み得る、個体における肝毒性を治療するのに有効である化合物を意味する。肝保護剤は、生理的条件下でグルタチオン合成を刺激し、且つ／又はＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を不活性化することができる、化合物であってよく、或いはこのような化合物をｉｎ  ｓｉｔｕで生成することができてもよい。肝保護剤の非限定的な例としては、グルタチオン及びＮ−アセチルシステインがある。「肝保護剤部分」は、肝保護剤化合物の一つの基である。
【００４９】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの化学的及び／又は生物学的過程により（例えば、加水分解及び／又は酵素変換により）、それが使用される個体への投与後に活性化合物を提供する化合物を意味する。プロドラッグ自体は、活性であってよく、或いは比較的に不活性であり、次により活性な化合物に変換されてもよい。本発明は、本明細書で述べるように、アセトアミノフェン及び肝保護剤のプロドラッグを含む。
【００５０】
本明細書で用いているように、「発現を遅延させること」又は「発現の遅延」は、同じ投与経路による同じ期間内のアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤のモル当量の投与と比較して、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグによってもたらされる作用の発現までの時間の延長を意味する。例えば、プロドラッグ４−アセトアミドフェニル２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタノエートからのアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤の放出の遅延は、個体へのアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤のモル当量の投与と比較して、アセトアミノフェン及び／又は肝保護剤への全身曝露の遅延をもたらす可能性がある。
【００５１】
本明細書で用いているように、「活性を持続させること」又は「活性の持続」は、プロドラッグからアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤を放出させ又は別の方法で発生させるのに要する時間によって肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグによってもたらされる持続的作用を意味する。例えば、プロドラッグ（４−アセトアミドフェニル２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタノエートの投与は、同じ投与経路による同じ期間にわたるアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤のモル当量の投与と比較して、アセトアミノフェン及び／又は肝保護剤の持続的放出をもたらす可能性がある。「持続的放出」は、個体におけるアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤（又はその代謝物）の血中濃度が長い持続時間にわたり治療範囲（例えば、最小有効鎮痛濃度を上回るが、中毒レベルを下回る）又は範囲内に維持されるような速度でのアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤の放出を意味する。この状況での長い持続時間は、同じ経路により投与したモル当量の対応するアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤が治療範囲内のアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤（又はその代謝物）の血中濃度をもたらす時間より長いいかなる時間も意味する。
【００５２】
「アルキル」という用語は、単独で又は他の置換基の一部として、特に指定のない限り、指定される場合には、指定された炭素原子の数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）を有する、完全に飽和された直鎖（線状；非分枝）又は分枝鎖又はその組合せを意味する。例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体及び異性体などの基を含むが、これらに限定されない。サイズが指定されていない場合には、本明細書で言及するアルキル基は、１〜２０個の炭素原子、一般的に１〜１０個の炭素原子、又は１〜８個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子、又は１〜４個の炭素原子を含む。「アルキレン」という用語は、単独又は他の用語との組合せで、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるが、これに限定されない、アルキルに由来する二価基を表す。いくつかの実施形態において、アルキレン基は、メチレン又はエチレンである。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独又は他の用語との組合せで、少なくとも１個の炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和又は不飽和環状炭化水素基を表し、窒素及び硫黄原子が場合によって酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子が場合によって四級化されていてよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ及びＳｉは、ヘテロシクロアルキル基の任意の内部位置又はヘテロシクロアルキル基が分子の残りに結合している位置に配置されていてよい。ヘテロシクロアルキルの例は、チアゾリジノニル、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５４】
「アミノ酸」という用語は、本明細書で用いているように、天然に存在するアミノ酸、並びに合成類似体（例えば、Ｄ−メチオニンなどの天然に存在するアミノ酸のＤ−立体異性体）及びその誘導体のいずれかを意味する。アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子及び「側鎖」と呼ばれる特有の基が結合している炭素原子を含む。天然に存在するアミノ酸の側鎖は、当技術分野で周知であり、例えば、水素（例えば、グリシンにあるような）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンにあるような）、置換アルキル（例えば、スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン及びリシンにあるような）、アリールアルキル（例えば、フェニルアラニン及びトリプトファンにあるような）、置換アリールアルキル（例えば、チロシンにあるような）並びにヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジンにあるような）を含む。非天然アミノ酸も、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ（編）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  ａ−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８９年）；Ｅｖａｎｓら、Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１１２巻：４０１１〜４０３０頁（１９９０年）；Ｐｕら、Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、５６巻：１２８０〜１２８３頁（１９９１年）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１１３巻：９２７６〜９２８６頁（１９９１年）；及びそれらにおいて引用されている全ての参考文献に示されているように、当技術分野で公知である。本発明は、非天然アミノ酸の側鎖も含む。
【００５５】
「ヌクレオシド」という用語は、本明細書で用いているように、リボース、デオキシリボース、ジデオキシリボース又は類似の部分に結合したプリン若しくはピリミジン塩基又はその誘導体を含む化合物を意味する。ヌクレオシドは、天然に存在するヌクレオシド（例えば、アデノシン、シチジン、ウリジン、グアノシン、チミジンなど）のいずれか、並びに合成類似体を含む。本発明は、Ｄ及びＬ鏡像異性体の両方を含む。
【００５６】
「保護基」は、次の特性を示す化学基を意味する。１）保護が望まれる計画された反応に対して安定である；２）所望の機能を発生させるために保護された基質から除去できる；及び３）存在する、又はそのような計画された反応で生成する他の官能基（単数又は複数）と適合性のある試薬により除去できる。本明細書で述べる方法に用いるための適切な保護基の選択は、当技術分野の通常の能力水準の範囲内である。適切な保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅら（２００６年）ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、第４版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に見出すことができる。「ヒドロキシ保護基」は、本明細書で用いているように、保護を用いる反応の後に化合物の残りの部分を乱すことなく除去することができる、「保護されたヒドロキシル」を生成するために遊離ヒドロキシ基を保護することができる基を意味する。具体例としてのヒドロキシ保護基は、エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチル又はＴｒ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、３−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例えば、ベンゾエート（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書で用いているように、「治療」、「治療すること」又は「治療する」は、臨床結果を含む、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益な又は所望の結果は、次のものの１つ又は複数を含むが、それらに限定されない：肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態の１つ若しくは複数の症状を低減すること、肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態の程度を軽減すること、肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態を安定化すること（例えば、肝毒性及び／又は疾患若しくは状態の悪化を予防又は遅延させること）、肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態の進行を遅延させること又は遅くすること、肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態を改善すること、肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態を治療するのに必要な１つ又は複数の他の薬剤の用量を減少させること、並びに肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態を有している又は有すると疑われる個体の生活の質を向上させることを含むが、これらに限定されない。疾患若しくは状態は、アセトアミノフェンに対して反応性である又は反応性であると考えられるものである（例えば、発熱及び／又は疼痛を伴う疾患若しくは状態）。疾患若しくは状態は、炎症を伴っていてもよい。疾患若しくは状態は、虚血性損傷であってよい。疾患若しくは状態は、神経損傷であってよい。一変形形態において、状態は、手術後疼痛及び／又は発熱である。いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ及び／又は該プロドラッグを含む製剤は、肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態に関連する１つ又は複数の症状の重症度を、治療前の同じ対象における対応する症状と比較して、或いは肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ及び／又は製剤の投与を受けない他の対象における対応する症状と比較して少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％のいずれかまで低下させる。「アセトアミノフェンに対して反応性」は、本明細書で用いているように、アセトアミノフェンにより治療することができる、疾患若しくは状態及び／又は疾患若しくは状態の症状を意味する。肝毒性の一般的に評価される徴候としては、例えば、当業者により肝機能検査（ＬＦＴｓ）において決定される肝酵素アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）の血中レベルの上昇などがある。他の徴候としては、肝壊死、肝臓炎症（肝炎）並びに肝脂肪症及び肝腫などがある。肝毒性の具体例としての症状としては、食欲不振、下痢、嗜眠、黄疸、腹痛、悪心及び嘔吐などがある。
【００５８】
本明細書で用いているように、「遅延させること」は、肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態の発現、及び／又はその１つ若しくは複数の症状を遅らせ、妨げ、遅くし、阻止し、安定化し、且つ／又は延期することを意味する。この遅延は、治療する疾患及び／又は個体の病歴によって、変動する時間であり得る。当業者には明らかなように、十分な又は著しい遅延は、個体が肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態を発現しないという点で、実質的に予防を含む。肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態の発現を「遅延させる」方法は、方法を用いないことと比較したとき、所与の時間枠におけるアセトアミノフェンによる肝毒性の発現及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態の発現の確率を低下させ、且つ／又は所与の時間枠における肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態の程度を低減させる方法である。そのような比較は一般的に、統計的に有意な数の対象を用いた臨床試験に基づくものである。
【００５９】
本明細書で用いているように、「リスクがある」個体は、肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態（例えば、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋及び／又は脳など）又は神経損傷）を発現するリスクがある個体である。「リスクがある」個体は、本明細書に記載された治療方法以前に、検出可能な肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である検出可能な疾患若しくは状態を有していてもよく又は有していなくてもよく、また、検出可能な肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である検出可能な疾患若しくは状態に関連する症状を示してもよく又は示さなくてもよい。「リスクがある」は、個体が、肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態の発現と相関する測定可能なパラメータである１つ又は複数のいわゆるリスク因子を有することを意味する。これらのリスク因子の１つ又は複数を有する個体は、これらのリスク因子（単数又は複数）のない個体より肝毒性及び／又はアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態を発現する高い確率を有する。
【００６０】
本明細書で用いているように、「薬学的に許容される」は、生物学的に又は他の点で望ましくないことはない物質を意味し、例えば、該物質は、顕著な望ましくない生物学的影響を何らもたらすことなく、或いはそれが含まれる組成物の他の成分のいずれかと有害な仕方で相互作用することなく、個体に投与される医薬組成物に混入させることができる（例えば、製造又は投与時に）。本明細書で用いているように、「薬学的に許容される担体」という用語は、例えば、個体（例えば、ヒト）への投与に適する当業者に公知の溶媒、安定化剤、ｐＨ調整剤、張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、アジュバント、結合剤、希釈剤などを意味する。２つ以上の担体の組合せも本発明において考慮される。本明細書で述べるような、薬学的に許容される担体（単数又は複数）及び任意の追加の成分は、特定の剤形の意図する投与経路（例えば、経口、非経口）での使用に適合性があるべきである。そのような適合性は、特に本明細書に示す教示を考慮して、当業者により容易に認識されるであろう。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、毒物学的及び製造試験の要求される基準を満たし、且つ／又は米国食品医薬品局により作成された不活性成分に関する指針（Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ）に含まれていることが好ましい。
【００６１】
「有効量」という用語は、本明細書で用いているように、疾患若しくは状態を有する、又は有する疑いがある（例えば、症状及び／又は個体の知覚／感覚に基づき）、或いはその症状の１つ又は複数を示す個体における所望の薬理学的及び／又は生理学的効果をもたらす量を意味する。有効量は、疾患若しくは状態若しくはその症状の発生若しくは再発を完全若しくは部分的に予防することができ、且つ／又は疾患若しくは状態及び／又は疾患若しくは状態（例えば、疼痛）に起因する有害影響の完全若しくは部分的治癒の点で治療的であり得る。本明細書で述べる疾患若しくは状態（例えば、疼痛）に関して、有効量は、とりわけ、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態（例えば、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋及び／又は脳など）又は神経損傷）に関連する症状の１つ又は複数をある程度まで低減し、且つ／又は軽減するのに十分な量を含み得る。特定の実施形態において、個体に予防的に投与するなどの場合、有効量は状態を予防するのに十分である。有効量は、治療する根底にある状態の根絶若しくは改善、及び／又は個体が依然として根底にある疾患若しくは状態に罹患していることがあるにもかかわらず、個体が感覚若しくは状態の改善（例えば、疼痛強度及び／又は持続時間の低減）を報告するように根底にある状態に関連する症状の１つ又は複数の根絶若しくは改善を含む。有効量はまた、疾患若しくは状態の改善が実現されるかどうかにかかわりなく、疾患若しくは状態の進行を停止又は遅くすることを含む。
【００６２】
「有効量」は、投与する組成物、治療／予防する状態（例えば、疼痛の種類）、治療若しくは予防する状態の重症度、個体の年齢、身体の大きさ、体重及び相対的健康、投与の経路及び形態、担当医師若しくは獣医師の決定（該当する場合）並びに本明細書に記載されている教示を考慮して、当業者により十分に理解される他の要因によって異なる可能性がある。有効量は、例えば、１つ又は複数の臨床的、生理学的、生化学的、組織学的、電気生理学的及び／又は行動評価からのデータを用いることによって評価することができる。
【００６３】
当技術分野で理解されているように、「有効量」は、１回又は複数回の用量においてであってよい。すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量又は複数用量が必要である可能性がある。有効量は、１つ又は複数の追加の医薬品を投与する状況で考慮することができ、１つ又は複数の追加の医薬品と併用して、１つ又は複数の望ましい又は有益な結果が達成される可能性がある又は達成される場合に、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグを有効量で投与することを考慮することができる。
【００６４】
本明細書で述べる治療及び／又は予防の方法並びにその肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグの使用について用いる場合、「それを必要とする」個体は、治療すべき疾患若しくは状態と診断され、それについて以前に治療を受け、且つ／又はそれを有することが疑われた個体であってよい。予防に関しては、それを必要とする個体は、疾患若しくは状態のリスク（例えば、状態の家族歴、状態のリスクを示唆する生活要因など）がある個体であってもよい。アセトアミノフェン誘発性肝毒性の特により高いリスクがある個体は、例えば、不十分なグルタチオン貯蔵を有する個体（例えば、アルコール依存症、ＡＩＤＳ、神経性食欲不振及び栄養不良を有する患者）並びにＰ４５０酸化酵素系（特に、アセトアミノフェンの代謝に関与する同位酵素、すなわち、ｃｙｐ２Ｅ１、ｃｙｐ１Ａ２及びｃｙｐ３Ａ４）の活性が高いため、比較的により高いレベルのＮＡＰＱＩを産生する個体などである。これらの前述の酵素は、イソニアジド、アスピリン、クロルゾキサゾン、クロフィブレート、シプロフィブレート、オメプラゾール、タバコ、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、ナフシリン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、リファンピン、エリスロマイシン、ロバスタチン及び／又はプレドニゾンなどの薬物を服用している患者において誘導される可能性がある。
【００６５】
いくつかの変形形態において、該個体は、本明細書で述べた１つ又は複数の疾患若しくは状態及び／又はその症状を有すると識別されている。熟練した医師による該疾患若しくは状態及び／又はその症状の識別は、当技術分野において日常的業務（例えば、アレルギー、感冒、咳、かぜ、疼痛などの検出）であり、例えば、疼痛、発熱などのため、個人又は他者によっても疑われる可能性がある。
【００６６】
いくつかの実施形態において、該個体は、本明細書で述べたような疾患若しくは状態の１つ又は複数にかかりやすいと識別された。個体の感受性は、遺伝子プロファイリング、家族歴、病歴（例えば、関連状態の出現）、生活様式又は習慣を含むが、これらに限定されない、当業者により認識されている多くのリスク因子及び／又は診断アプローチのいずれか１つ又は複数に基づくものであってよい。
【００６７】
いくつかの実施形態において、個体は、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、げっ歯類又は霊長類を含むが、これらに限定されない、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物は霊長類である。いくつかの実施形態において、霊長類はヒトである。いくつかの実施形態において、個体は、成人、小児、乳児及び未熟児を含むヒトである。いくつかの実施形態において、個体は非哺乳動物である。いくつかの変形形態において、霊長類はチンパンジー及び他の類人猿並びにサル種などのヒト以外の霊長類である。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどのペット；ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などである。いくつかの実施形態において、個体は、鳥などを含むが、これらに限定されない非哺乳動物である。「個体」という用語は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【００６８】
本明細書で用いているように、「併用療法」は、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグを含む第１の療法と疾患若しくは状態を治療、安定化、予防及び／又は遅延させるのに有用な第２の療法（例えば、手術及び／又は追加の医薬品）との併用を意味する。他の化合物「との併用」投与は、同じ又は異なる経路による、逐次的、同時又は連続的な、同じ又は異なる組成物での投与を含む。一変形形態において、併用療法は、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ及びアセトアミノフェンを含んでいてよい。他の一変形形態において、併用療法は、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ及び肝保護剤を含んでいてよい。いくつかの実施形態において、併用療法は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体若しくは賦形剤、薬学的に活性ではない化合物及び／又は不活性物質を場合によって含む。
【００６９】
本明細書で用いているように、「追加の医薬品」という用語は、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ以外の活性薬、例えば、治療効果を発現させるために投与される薬物をいう。追加の医薬品（単数又は複数）は、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグが治療若しくは予防することを意図されている疾患若しくは状態（例えば、疼痛）に関連した治療効果を目的とするものであってよく、且つ／又は医薬品は、根底にある状態の症状を治療若しくは予防すること、又は肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグの投与の副作用の出現若しくは重症度を低減することを意図されていてよい。
【００７０】
本明細書で用いているように、「追加の医薬品」という用語は、治療効果を発現させるために投与される肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ以外の活性薬（例えば、他の薬物、アセトアミノフェン自体及び／又は肝保護剤自体）をいう。追加の医薬品（単数又は複数）は、（１）肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグが治療若しくは予防することを意図されている疾患若しくは状態（例えば、疼痛）に関連した治療効果、（２）根底にある状態の症状を治療若しくは予防すること、（３）肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグの投与の副作用の出現若しくは重症度を低減すること、及び／又は（４）肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグに対して反応性ではない、又は該プロドラッグに対する反応性が比較的より低い疾患若しくは状態（例えば、不眠、不安、うつ、炎症、悪心及び／又は嘔吐）に関連した治療効果を目的とするものであってよい。
【００７１】
本明細書における値又はパラメータの「約」への言及は、当値又はパラメータそれ自体を対象とする変形形態を含む（且つ記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００７２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いているように、単数形「ａ」、「ｏｒ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上他の状態に明確に示されていない限り、複数の言及を含む。本明細書で述べる本発明の態様及び変形形態は、態様及び変形形態「からなる」及び／又は「本質的にからなる」ことが理解される。
【００７３】
他の状態に定義又は文脈上明確に示されていない限り、本明細書で用いている全ての技術及び科学用語並びに略語は、本発明が属する分野の技術者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。
【００７４】
肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ
本発明は、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態の治療に有用であり得る肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグを含む。該プロドラッグは、アセトアミノフェンに起因する肝毒性作用（例えば、肝臓、腎臓及び／又は心臓などの臓器におけるアセトアミノフェン誘発性毒性）を低減することができる肝保護剤部分を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、アセトアミノフェン部分及び肝保護剤部分を含む。アセトアミノフェン部分は、結合体化に適するあらゆる位置で肝保護剤部分に共有結合していてよい。該プロドラッグは、単一肝保護剤部分に結合体化した単一アセトアミノフェン部分、複数の肝保護剤部分に結合体化した単一アセトアミノフェン部分、単一肝保護剤部分に結合体化した複数のアセトアミノフェン部分、又は複数の肝保護剤部分に結合体化した複数のアセトアミノフェン部分を含んでいてよい。いくつかの実施形態において、アセトアミノフェン部分及び肝保護剤部分は、１：１の比率で結合体化している。いくつかの実施形態において、結合体化したアセトアミノフェン部分  対  肝保護剤部分の比率は、１：１より大きい。いくつかの実施形態において、結合体化した肝保護剤部分  対  アセトアミノフェン部分の比率は、１：１より大きい。
【００７６】
いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、式（Ｉ）：
【００７７】
【化４】
2014111632.tif 000019
であり、式中、Ｒは肝保護剤部分である。いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−４−（メチルチオ）ブタノエート；４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−３−メルカプトプロパノエート；および４−アセトアミドフェニル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエートのうちのいずれか１つ、２つ又は全て以外である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、個体への肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグの投与後、アセトアミノフェン部分が肝保護剤部分から分離されて、アセトアミノフェン及び肝保護剤化合物が得られる。
【００７９】
肝保護剤化合物の例は、アミノ酸システイン又はメチオニンの部分を含む化合物（例えば、システイン及び／又はメチオニン基を有する化合物）などのチオール基又はチオエーテル基を含む化合物、或いはその適切な誘導体を含むが、これらに限定されない。そのような化合物の例としては、システイン及び少なくとも１つのシステインを含むペプチド、例えば、ＧｌｙＣｙｓなどのジペプチド又はグルタチオンなどのトリペプチドなどを含む。いくつかの実施形態において、適切な肝保護剤化合物は、システインの誘導体（例えば、Ｓ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルシステイン、プロシステイン又はシステインの他の適切なチオール由来プロドラッグ）、或いはシステインの誘導体を含むペプチドを含む。いくつかの実施形態において、適切な肝保護剤化合物は、メチオニンの誘導体（例えば、ホモシステイン、シスタチオニン又はメチオニンの他の適切なプロドラッグ）、或いはメチオニンの誘導体を含むペプチドを含む。システイン及びメチオニンの適切な誘導体は、それぞれシステイニル又はメチオニル部分、或いはそれぞれＮ−置換システイニル又はＮ−置換メチオニル部分を含む、又はｉｎ  ｓｉｔｕで形成することができるものを含む。
【００８０】
いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグにおける各アミノ酸（存在する場合）は、Ｌ形である。いくつかの実施形態において、各アミノ酸（存在する場合）は、Ｄ形である。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、Ｄ又はＬ形であるが、ラセミ形ではない。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、ラセミ形である。
【００８１】
本発明のいくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、式（ＩＩ）：
【００８２】
【化５】
2014111632.tif 000020
であるか、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物であり、式中、Ａは、結合、又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、Ｂは、−Ｈ、アセチル又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＨ３、アルキレンホスフェート部分、置換又は非置換アミノ酸部分又は置換又は非置換ヌクレオシド部分であるか、或いは、Ｂは、Ｒ１と一緒になって置換又は非置換ヘテロシクロアルキルを形成しており、ｘは、１又は２であり、ｍは、０又は１である（ｍが１である場合、硫黄原子はスルホニウムイオンの形である）。これらの実施形態のいくつかにおいて、各アミノ酸部分は、Ｄ形である。いくつかの実施形態において、各アミノ酸は、Ｌ形である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、置換又は非置換アミノ酸部分は、
【００８４】
【化６】
2014111632.tif 000021
から選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、アミノ酸部分は、Ｄ形である。いくつかの実施形態において、各アミノ酸は、Ｌ形である。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａが結合であり、ｘが１であり、Ｒ１が−Ｈである場合、Ｂは−Ｈ又は置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ａが結合でありｘが１であり、Ｒ１が−Ｈである場合、Ｂは置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ａが結合であり、ｘが２であり、Ｒ１がメチルである場合、Ｂは−Ｈ又は置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ａが結合であり、ｘが２であり、Ｒ１がメチルである場合、Ｂは置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ａが結合であり、Ｒ１が、メチル又は−Ｈである場合、Ｂは−Ｈ又は置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ａが結合であり、Ｒ１がメチル又は−Ｈである場合、Ｂは置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、該化合物は、４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−４−（メチルチオ）ブタノエート、４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−３−メルカプトプロパノエート又は４−アセトアミドフェニル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエートではない。いくつかの実施形態において、該化合物は、４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−４−（メチルチオ）ブタノエートではない。いくつかの実施形態において、該化合物は、４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−３−メルカプトプロパノエートではない。いくつかの実施形態において、該化合物は、４−アセトアミドフェニル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエートではない。
【００８６】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは結合である。いくつかの実施形態において、Ａは置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ａは非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ａは、非置換グリシン部分である。
【００８７】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｂは−Ｈ又はアセチルである。いくつかの実施形態において、Ｂはアセチルである。いくつかの実施形態において、Ｂは−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｂは置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ｂは置換又は非置換グルタミン酸部分である。いくつかの実施形態において、Ｂは非置換グルタミン酸部分である。
【００８８】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｘは１である。いくつかの実施形態において、ｘは２である。いくつかの実施形態において、ｘは３である。いくつかの実施形態において、ｘは４である。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。
【００９０】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＨ３又は置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｈ又は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は置換又は非置換アミノ酸部分（例えば、置換又は非置換システイン部分）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジスルフィド結合により連結されている置換又は非置換システイン部分である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮ−アセチルシステイン部分（例えば、ジスルフィド結合により連結されているＮ−アセチルシステイン部分）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はアルキレンホスフェート部分（例えば、−ＣＨ２−ＯＰＯ３Ｈ２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換ヌクレオシド部分（例えば、アデノシン、グアノシン、５−メチルウリジン、ウリジン又はシチジン）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は置換又は非置換アデノシンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は
【００９１】
【化７】
2014111632.tif 000022
である。
【００９２】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＢはＲ１と一緒になって置換又は非置換ヘテロシクロアルキルを形成している。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、芳香族ではない。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは硫黄を含む（例えば、チアゾリジノニル）。いくつかの実施形態において、ＢはＲ１と一緒になって非置換５−チアゾリジノニルを形成している。
【００９３】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａ及びＢは、それぞれ独立に置換又は非置換アミノ酸部分である。実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＨ３又は置換又は非置換アミノ酸部分である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｘは１であり、ｍは０である。
【００９４】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａ及びＢの１つのみが置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＨ３又は置換又は非置換アミノ酸部分である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｘは１であり、ｍは０である。
【００９５】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは結合であり、Ｂは−Ｈ又はアセチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＨ３又は置換又は非置換アミノ酸部分である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｘは１であり、ｍは０である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：
【００９７】
【化８】
2014111632.tif 000023
（ＩＩ−Ａ）：４−アセトアミドフェニル２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタノエート；
【００９８】
【化９】
2014111632.tif 000024
（ＩＩ−Ｂ）：２−アセトアミド−３−（（２−アセトアミド−３−（４−アセトアミドフェノキシ）−３−オキソプロピル）ジスルファニル）プロパン酸；
【００９９】
【化１０】
2014111632.tif 000025
（ＩＩ−Ｃ）：３−（（２−アセトアミド−３−（４−アセトアミドフェノキシ）−３−オキソプロピル）ジスルファニル）−２−アミノプロパン酸；
【０１００】
【化１１】
2014111632.tif 000026
（ＩＩ−Ｄ）：２−アセトアミド−３−（（３−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−アミノ−３−オキソプロピル）ジスルファニル）プロパン酸；
【０１０１】
【化１２】
2014111632.tif 000027
（ＩＩ−Ｅ）：３−（（３−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−アミノ−３−オキソプロピル）ジスルファニル）−２−アミノプロパン酸；
【０１０２】
【化１３】
2014111632.tif 000028
（ＩＩ−Ｆ）：５−（１−（２−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−オキソエチルアミノ）−３−メルカプト−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−アミノ−５−オキソペンタン酸；
【０１０３】
【化１４】
2014111632.tif 000029
（ＩＩ−Ｇ）：４−アセトアミドフェニル２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレート；
【０１０４】
【化１５】
2014111632.tif 000030
（ＩＩ−Ｈ）：４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−３−（ホスホノオキシメチルチオ）プロパノエート；
【０１０５】
【化１６】
2014111632.tif 000031
（ＩＩ−Ｉ）：（４−（４−アセトアミドフェノキシ）−３−アミノ−４−オキソブチル）（（５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）（メチル）スルホニウム；
【０１０６】
【化１７】
2014111632.tif 000032
（ＩＩ−Ｊ）：４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−４−（メチルチオ）ブタノエート；
【０１０７】
【化１８】
2014111632.tif 000033
（ＩＩ−Ｋ）：４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−３−メルカプトプロパノエート；
【０１０８】
【化１９】
2014111632.tif 000034
（ＩＩ−Ｌ）：４−アセトアミドフェニル２−アミノ−３−メルカプトプロパノエート；
【０１０９】
【化２０】
2014111632.tif 000035
（ＩＩ−Ｍ）：４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−３−（メチルチオ）プロパノエート；
であるか、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、以下の式：
【０１１１】
【化２１】
2014111632.tif 000036
（ＩＩ−Ｎ）：２−（２−（５−（４−アセトアミドフェノキシ）−４−アミノ−５−オキソペンタンアミド）−３−メルカプトプロパンアミド）酢酸；
であるか、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である。
【０１１２】
本発明のいくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、以下の式：
【０１１３】
【化２２】
2014111632.tif 000037
であるか、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物であり、式中、Ａ及びＤは、それぞれ独立に結合、又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、Ｂ及びＣは、それぞれ独立に−Ｈ、アセチル又は置換又は非置換アミノ酸部分であり、ｘ及びｙは、それぞれ独立に１又は２である。
【０１１４】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａ及びＤがそれぞれ結合であり、ｘ及びｙがそれぞれ１であり、Ｂがアセチルである場合、Ｃは−Ｈ又は置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＤがそれぞれ結合であり、ｘ及びｙがそれぞれ１であり、ＢがＨである場合、Ｃはアセチル又は置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、該化合物は、ビス（４−アセトアミドフェニル）３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパノエート）又はビス（４−アセトアミドフェニル）３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アミノプロパノエート）ではない。いくつかの実施形態において、該化合物は、ビス（４−アセトアミドフェニル）３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパノエート）ではない。いくつかの実施形態において、該化合物は、ビス（４−アセトアミドフェニル）３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アミノプロパノエート）ではない。
【０１１５】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａ及びＤの少なくとも１つは結合である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＤのそれぞれは結合である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＤの一方は結合であり、Ａ及びＤの他方は置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＤの少なくとも１つは置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＤのそれぞれは置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＤは、それぞれ独立に結合、又はグリシン、システイン及びメチオニンからなる群から選択される置換又は非置換部分である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＤは、それぞれ独立にグリシン、システイン及びメチオニンからなる群から選択される置換又は非置換部分である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＤは、それぞれ独立に置換又は非置換グリシンである。
【０１１６】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｂ及びＣの少なくとも１つはＨである。いくつかの実施形態において、Ｂ及びＣのそれぞれがＨである。いくつかの実施形態において、Ｂ及びＣの少なくとも１つはアセチルである。いくつかの実施形態において、Ｂ及びＣのそれぞれはアセチルである。いくつかの実施形態において、Ｂ及びＣの一方はＨであり、Ｂ及びＣの他方はアセチルである。いくつかの実施形態において、Ｂ及びＣは、それぞれ独立にＨ、アセチル又はグルタミン酸、システイン及びメチオニンからなる群から選択される置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ｂ及びＣは、それぞれ独立にグルタミン酸、システイン及びメチオニンからなる群から選択される置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ｂ及びＣは、それぞれ独立に置換又は非置換グルタミン酸である。
【０１１７】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｘ及びｙは、それぞれ１である。いくつかの実施形態において、ｘ及びｙは、それぞれ２である。いくつかの実施形態において、ｘ及びｙの一方は１であり、ｘ及びｙの他方は２である。
【０１１８】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、各アミノ酸部分はＤ形である。いくつかの実施形態において、各アミノ酸はＬ形である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、少なくとも１つのアミノ酸部分はＤ形であり、少なくとも１つのアミノ酸はＬ形である。
【０１１９】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ独立に置換又は非置換アミノ酸部分である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ａ及びＤは、それぞれ独立にグリシン、システイン及びメチオニンからなる群から選択される置換又は非置換部分であり、Ｂ及びＣは、それぞれ独立にグルタミン酸、システイン及びメチオニンからなる群から選択される置換又は非置換アミノ酸部分である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｘ及びｙは、それぞれ１である。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａ及びＤは、それぞれ結合であり、Ｂ及びＣは、それぞれ独立に置換又は非置換アミノ酸部分である。いくつかの実施形態において、Ａ及びＤは、それぞれ独立に置換又は非置換アミノ酸部分であり、Ｂ及びＣは、それぞれ独立に−Ｈ又はアセチルである。いくつかの実施形態において、Ａは結合であり、Ｄは置換又は非置換アミノ酸部分であり、Ｂは置換又は非置換アミノ酸部分であり、Ｃは−Ｈ又はアセチルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｘ及びｙは、それぞれ１である。
【０１２１】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａ及びＤは、それぞれ結合であり、Ｂ及びＣは、それぞれ独立に−Ｈ又はアセチルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｘ及びｙは、それぞれ１である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式：
【０１２３】
【化２３】
2014111632.tif 000038
（ＩＩＩ−Ａ）：ビス（４−アセトアミドフェニル）３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アミノプロパノエート）；
【０１２４】
【化２４】
2014111632.tif 000039
（ＩＩＩ−Ｂ）：ビス（４−アセトアミドフェニル）３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アセトアミドプロパノエート）；
【０１２５】
【化２５】
2014111632.tif 000040
（ＩＩＩ−Ｃ）：４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−３−（（３−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−アミノ−３−オキソプロピル）ジスルファニル）プロパノエート；
【０１２６】
【化２６】
2014111632.tif 000041
（ＩＩＩ−Ｄ）：５，５’−（３，３’−ジスルファンジイルビス（１−（２−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−オキソエチルアミノ）−１−オキソプロパン−３，２−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（２−アミノ−５−オキソペンタン酸）；
であるか、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、以下の式：
【０１２８】
【化２７】
2014111632.tif 000042
であるか、又は薬学的に許容されるその塩又は前記のものの溶媒和物である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）は、実質的に純粋な形態である。特に指定しない限り、「実質的に純粋」は、１５％以下の不純物を含むプロドラッグの調製物を意味し、不純物は、アセトアミノフェンプロドラッグ以外の化合物を意味するが、プロドラッグの他の形態（例えば、プロドラッグの異なる塩又は塩ではない形）、アセトアミノフェン及び／又は肝保護剤を含まない。一変形形態において、実質的に純粋なプロドラッグの調製物を提供し、該調製物は、２５％以下の不純物、又は２０％以下の不純物、又は１０％以下の不純物、又は５％以下の不純物、又は３％以下の不純物、又は１％以下の不純物、又は０．５％以下の不純物を含む。
【０１３０】
本発明はまた、本明細書で述べる肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグの全ての溶媒和物、水和物及び／又は塩（例えば、薬学的に許容される塩）の形の全て並びに前述のものを用いる方法を含む。いくつかの実施形態において、本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、溶媒和されていない形並びに溶媒和された形（すなわち、溶媒和物）で存在することができる。該プロドラッグは、水和された形（すなわち、水和物）も含み得る。
【０１３１】
本発明は、本明細書で述べる肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）の全ての塩、並びに該プロドラッグのそのような塩を用いる方法を含む。本発明はまた、本明細書で述べるプロドラッグのいずれかの塩の全ての非塩形、並びに本明細書で名称を挙げるプロドラッグのいずれかの塩の他の塩を含む。いくつかの実施形態において、該プロドラッグの塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」は、遊離プロドラッグの生物学的活性を保持しており、個体（例えば、ヒト）に薬物又は薬剤として投与することができる塩である。いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属により一置換又は二置換されている。いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、リン酸一アルカリ塩（例えば、リン酸一ナトリウム塩）である。いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、リン酸二アルカリ塩（例えば、リン酸二ナトリウム塩）である。化合物の塩基性官能基の所望の塩は、化合物を酸で処理することによる当業者に公知の方法により調製することができる。化合物の酸性官能基の所望の塩は、化合物を塩基で処理することによる当業者に公知の方法により調製することができる。酸性化合物の無機塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、ビスマス塩及びカルシウム塩などのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩並びにアルミニウム塩を含むが、これらに限定されない。酸性化合物の有機塩の例は、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン及びトリエチルアミン塩を含むが、これらに限定されない。塩基性化合物の無機塩の例は、塩酸塩及び臭化水素塩を含むが、これらに限定されない。塩基性化合物の有機塩の例は、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩及びコハク酸塩を含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）及び／又は肝保護剤は、生理的条件下でグルタチオン（酸化型及び／又は還元型）の合成を刺激することができる。いくつかの実施形態において、個体におけるグルタチオンレベル（酸化型及び／又は還元型）は、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグの治療を受けていない個体における血中グルタチオンレベルと比較して、或いは同じ条件下でのモル当量のアセトアミノフェンの投与後のグルタチオンレベルと比較して、約２％、又は約５％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％より大きい量に増加する。グルタチオンレベルは、個体における総グルタチオンレベル又はグルタチオン血中レベルであってよい。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）及び／又は肝保護剤は、同じ条件下で投与されるアセトアミノフェンのモル当量の投与後のＮＡＰＱＩによる肝毒性と比較して、個体における代謝物Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）による肝毒性を十分に低減する。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）及び／又は肝保護剤は、Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を不活性化することができる。いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ及び／又は肝保護剤は、同じ条件下で投与されるアセトアミノフェンのモル当量と比較して、個体におけるＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を十分に不活性化する。いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ及び／又は肝保護剤は、同じ条件下で投与されるアセトアミノフェンのモル当量と比較して、ＮＡＰＱＩを少なくとも約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％を不活性する。いくつかの実施形態において、該条件は、中毒量のアセトアミノフェンを含む。いくつかの実施形態において、ＮＡＰＱＩは、ＮＡＰＱＩに共有結合する（例えば、アセトアミノフェン−メチオニン及び／又はアセトアミノフェン−システイン結合体を生成するために）肝保護剤により不活性化される。いくつかの実施形態において、ＮＡＰＱＩは、ＮＡＰＱＩに共有結合する肝保護剤なしで不活性化される（例えば、グルタチオンレベル及び／又はアセトアミノフェン−グルタチオン結合体のレベルを増大させることにより）。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）は、アセトアミノフェンと比較して高い水溶解度を有する。例えば、（Ｓ）−４−アセトアミドフェニル２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタノエートのＨＣｌ塩（化合物（ＩＩ−Ａ）のＳ鏡像異性体及びＨＣｌ塩）は、アセトアミノフェンの水溶解度の３０倍を超える室温での水溶解度を有する（それぞれ約５００ｍｇ／ｍＬ及び約１４．３ｍｇ／ｍＬ）。同様に、化合物ＩＩ−Ｄ（２−アセトアミド−３−（（３−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−アミノ−３−オキソプロピル）ジスルファニル）プロパン酸）及びそのナトリウム塩は、それぞれ４７ｍｇ／ｍＬ及び５２ｍｇ／ｍＬの室温での水溶解度を有することが見出された。水溶解度の増加によって、プロドラッグが非経口投与により適したものとなる可能性があり、所望の場合、より高い血中レベル濃度が得られ、且つ／又はアセトアミノフェンと比較したときに同様な血中レベル濃度を得るためにより低い用量（及び／又は非経口製剤の場合により低い投与容量）を用いることが可能にもなる。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、荷電部分（例えば、ホスフェート及び／又はアミン）を含む。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、同じ条件下でアセトアミノフェンより２、３、５、１０、１５、２５、５０、１００、２００、５００又は１００倍を超えて水に溶けやすい。
【０１３６】
いくつかの態様において、本明細書で述べる肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）は、個体への投与後にアセトアミノフェン及び肝保護剤を放出する。特定の実施形態において、アセトアミノフェン及び肝保護剤の放出は、例えば、術後の状況で起る。特定の態様において、高濃度製剤（例えば、低容積中高い量のプロドラッグの製剤）を提供する。
【０１３７】
投与後、いくつかの実施形態（特に高濃度製剤を伴うもの）においてアセトアミノフェンの速やかな放出は、短時間で高いアセトアミノフェンの用量（及び同等な肝保護剤の用量）が得られる。高アセトアミノフェン用量のみへの曝露では、望ましくない肝毒性がもたらされる可能性がある。したがって、肝保護剤部分は、肝毒性からの保護を与えることによって、この態様において特に有益である。術後患者又は器官の障害を有する他の個体は、本明細書で述べる肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグからの恩恵を特に受ける可能性がある。
【０１３８】
本明細書で述べる肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）は、ある種の条件下（例えば、生理食塩溶液中での貯蔵及び／又は調製時）では比較的安定である可能性があるが、他の条件下（例えば、個体への投与などのｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ系への導入後）ではアセトアミノフェンに変換される。いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、血漿中約０．３ｎｇ／ｍＬ若しくは約１５ｎｇ／ｍＬ、又は血漿中約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬの例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのプロドラッグ）は、３７℃で約１分、５分、１０分、１５分、２０分、又は３０分、又は４５分、又は１時間後のいずれかでアセトアミノフェンへの１０％、又は１５％、又は２０％、又は２５％、又は３０％、又は３５％、又は４０％、又は４５％、又は５０％、又は６０％、又は７５％超の変換ができる。いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、ヒト血漿中約０．３ｎｇ／ｍＬ若しくは約１５ｎｇ／ｍＬ、又はヒト血漿中約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬの例えば、式ＩＩ−Ａのプロドラッグ）は、３７℃で約１０分後にアセトアミノフェンへの約３０％又は約４５％超の変換ができる。これらの実施形態のいくつかにおいて、アセトアミノフェンプロドラッグは、室温の水、プロピレングリコール及び／又は生理食塩水中でアセトアミノフェンへの前記変換ができない。例えば、これらの実施形態のいくつかにおいて、該プロドラッグは、室温の水又はプロピレングリコール中で３０分又は６０分で親薬物への約５％、又は１０％、又は２０％、又は２５％、又は３０％、又は４０％、又は６０％、又は７０％のいずれかを超える変換ができない。一実施形態において、３７℃のヒト血漿中約１５ｎｇ／ｍＬ（又は約０．３ｎｇ／ｍＬ、又は約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬ）の濃度の式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのアセトアミノフェンプロドラッグは、１０分で親薬物に３０％超変換することができ、室温の水中で同じ濃度で１０分で３０％超の変換ができない。いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのプロドラッグ）は、同じ曝露時間後に室温の水と比較して３７℃のヒト血漿中でアセトアミノフェンへの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％増大した変換ができる。
【０１３９】
合成方法
本発明の化合物は、当業者が精通している多くの方法を用いて調製することができる。下の論議は、本発明の化合物を組み立てるのに使用できる特定の方法を例示するために提示するものであり、本発明の化合物を調製するのに有用な反応若しくは反応シーケンス及び／又は条件の範囲を限定するものではない。
【０１４０】
本発明のいくつかの標的化合物は、下に示すように容易に入手できるアセトアミノフェンから始めることによって合成することができる。スキームＩに適切な保護基による第一級アミンの保護（例えば、Ｂｏｃ保護、塩基性条件下ではＢｏｃ２Ｏを用いる）による部分（メチオニンなど）の調製を例示する。或いは、アミンを当技術分野で公知の条件下でアセチル化して、本発明のアセチル改変体を生成することができる。次にメチオニンのカルボキシレートを、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）と温和な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））などの当技術分野で容易に知られる条件及びカップリング剤を用いて、アセトアミノフェンに結合体化させ、その後、ＨＣｌ又はＴＦＡなどの酸性条件下で脱保護することができる。
【０１４１】
【化２８】
2014111632.tif 000043
下のスキームＩＩに示すように酸化剤（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ））を用いて、チオール（例えば、システイン部分からの）をカップリングさせてジスルフィド結合を形成することができる。示すように、システイン残基のアセトアミノフェンへのカップリングの後に、又はアセトアミノフェン部分のカップリングの前に、酸化が起り得る（スキームＩＩＩに示すように）。
【０１４２】
【化２９】
2014111632.tif 000044
スキームＩＩＩに示すように、本発明のいくつかの標的化合物は、最初にシステイン又はシステイン誘導体を酸化して、所望の二量体を生成させ、次にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）と温和な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））などの当技術分野で公知の条件及びカップリング剤を用いて、アセトアミノフェンに結合体化させることによって合成することができる。カップリングの量は、当業者により容易に決定されるような利用できる遊離のカルボキシレート部分の数又は使用されるアセトアミノフェンの化学量論比によって異なっていてよい。生成物混合物は、容易に分離することができ、次に酸性条件下（例えば、ＨＣｌ又はＴＦＡ）で処理して、所望の塩を得る。
【０１４３】
【化３０】
2014111632.tif 000045
製剤
本明細書で述べる肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）は、単独又は１つ若しくは複数の追加の医薬品と一緒に、賦形剤（例えば、１つ又は複数の賦形剤）、抗酸化剤（例えば、１つ又は複数の抗酸化剤）、安定化剤（例えば、１つ又は複数の安定化剤）、保存料（例えば、１つ又は複数の保存料）、ｐＨ調整及び緩衝剤（例えば、１つ若しくは複数のｐＨ調整及び／又は緩衝剤）、張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｄｊｕｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、１つ又は複数の張度調整剤）、粘稠化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、１つ又は複数の粘稠化剤）、懸濁化剤（例えば、１つ又は複数の懸濁化剤）、結合剤（例えば、１つ又は複数の結合剤）、増粘剤（例えば、１つ又は複数の増粘剤）等などの添加剤を含む製剤（薬学的組成物を含む）中に存在することができる。ただし、追加の成分は、治療する特定の疾患若しくは状態について薬学的に許容される。いくつかの実施形態において、製剤は、本明細書で述べるような追加の成分の２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８又はそれ以上の追加成分）の組合せを含んでいてよい。いくつかの実施形態において、添加剤は、例えば、カルシウム、リン酸塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等並びにそれらの任意の２つ以上の組合せなどの処理剤並びに薬物送達調整剤及び促進剤を含む。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ、Ｍａｒｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、第１８版（１９９６年）並びにＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ
ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、第２０版（２００３年）及び第２１版（２００５年）に記載されている。
【０１４４】
製剤は、治療する状態、投与する化合物の量、個体の状態及び本明細書に示す教示を考慮して当業者により容易に明らかになるであろう他の変数によって異なることがあり、或いは調整することができる。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、製剤（例えば、非経口投与に適用できる製剤）は、約３．５〜約９．５、又は約４．５〜約８．５、又は約５．０〜約９．０、又は約５．５〜約８．５、又は約６．０〜約８．０、又は約６．５〜約８．０、又は約７．０〜約８．０、又は約７．４のｐＨを有する水性製剤である。
【０１４６】
本明細書で述べる肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）並びに生理食塩水を含む製剤を提供する。一態様において、そのような製剤は、生理的ｐＨ（約７．４）にある。そのような製剤は、貯蔵及び後の使用に適し、プロドラッグは、長期間（例えば、貯蔵中）完全な状態のままで、個体（例えば、成人、小児又は乳児）への投与後にアセトアミノフェンへ変換され得る。いくつかの実施形態において、プロドラッグを乾燥粉末として貯蔵し、投与前に乾燥粉末を生理食塩水に溶解することによって製剤を調製する。一態様において、例えば、アセトアミノフェンの約５０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ又は２００ｍｇ／ｍＬのいずれかのモル当量を含むプロドラッグ製剤を提供する。ここで、モル当量は、完全な変換によって、示された量のアセトアミノフェンを生じさせるプロドラッグの量である。本明細書で述べる肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグのいずれかの量（例えば、用量）に関して、アセトアミノフェンの当該量についてモルプロドラッグ当量（ｍｏｌａｒ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）も考慮する。例えば、約５ｍＬ、１０ｍＬ又は１５ｍＬのいずれかまで（例えば、約１４５０ｍｇ〜約１６００ｍｇのアセトアミノフェンのモルプロドラッグ当量）の単一ボーラス製剤も提供する。
【０１４７】
キット
本発明はまた、アセトアミノフェンに対して反応性である状態（例えば、疼痛）の治療又は予防に有用な物質を含むキットを提供する。キットは、本明細書で述べる肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）並びに使用説明書を含んでいてよい。キットは、ラベル付きの容器を含んでいてよい。適切な容器は、例えば、ビン、バイアル及び試験管などである。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料により構成されていてよい。容器は、プロドラッグ又はプロドラッグの製剤（例えば、１つ又は複数の追加の医薬品をさらに含む製剤）を保持し得る。容器上のラベルは、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ又は製剤がアセトアミノフェンに対して反応性である状態（例えば、疼痛）を治療又は抑制するために用いられることを示してよく、本明細書で述べるようなｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの使用に関する指示も示してよい。ラベルには、プロドラッグは、アセトアミノフェンについて許容されているより大きい用量（例えば、１日当たり４ｇのアセトアミノフェンを超えるプロドラッグのモル当量）で投与することができることをさらに示してもよい。ラベルは、プロドラッグがアセトアミノフェン誘発性肝毒性に対する肝保護剤でもあることをさらに注記してもよい。
【０１４８】
本発明はまた、本発明の本明細書で述べる肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグの１つ又は複数（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、上述の容器を含む。他の実施形態において、本発明のキットは、上述の容器及び緩衝剤を含む第２の容器を含む。キットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、注射器などの商業的及び使用者の観点から望ましい他の物質、及び本明細書で述べるいずれかの方法を実施することに関する指示を含む添付文書をさらに含んでいてよい。
【０１４９】
他の態様において、キットは、例えば、アセトアミノフェンに対して反応性である１つ又は複数の状態（例えば、疼痛及び／又は発熱）を有する個体を治療すること、或いは１つ又は複数のそのような状態を抑制することを含む、本明細書で述べる方法のいずれかに用いることができる。
【０１５０】
特定の実施形態において、キットは、本明細書で開示する、投与量の少なくとも１つの製剤を含んでいてよい。一態様において、剤形は、４ｇ／日のアセトアミノフェンのモル当量を超える用量に対応する。キットは、その製剤の送達の手段も含んでいてよい。
【０１５１】
キットは、本明細書で述べる製剤と併用するための追加の医薬品を含んでいてよい。いくつかの変形形態において、追加の医薬品（単数又は複数）は、１つ又は複数の鎮痛薬であってよい。これらの薬剤は、別個の形で、或いは本発明の化合物と混合して提供することができ、ただし、そのような混合が該医薬品又は本明細書で述べる製剤の有効性を低下させず、投与経路と適合性があるものとする。同様に、キットは、補助療法用の追加の薬剤又は本明細書で述べる状態の治療若しくは予防に有効であると当業者に公知の他の薬剤を含んでいてよい。
【０１５２】
キットは、本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグを含む製剤の調製及び／又は投与に関する適切な説明を場合によって含んでいてよい。製剤の起こり得る副作用を詳述する情報及び任意の他の関連情報も同封することができる。説明は、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ可読ディスク、光ディスク又はインターネットに基づく説明への指示を含むが、これらに限定されない任意の適切な形式のものであってよい。
【０１５３】
本発明の他の態様において、本明細書で開示するような、投与量の組成物を含む第１の容器、及び使用説明書を含む、本明細書で述べる疾患若しくは状態に罹患している、又は罹患しやすい個体を治療するためのキットを提供する。容器は、当技術分野で公知であり、静脈内製剤の貯蔵及び送達に適するもののいずれかであってよい。特定の実施形態において、キットは、個体に投与する製剤の調製のための薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント等を含む第２の容器をさらに含む。
【０１５４】
１〜３日、１〜５日、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月又はそれ以上などの長期間にわたり個体に対して有効な治療を提供するのに十分な投与量の本明細書で述べる化合物（その製剤を含む）を含むキットも提供することができる。
【０１５５】
キットは、単位剤形又は反復使用剤形（ｍｕｌｔｉ−ｕｓｅ  ｆｏｒｍ）で包装されている本明細書で述べるような組成物を含んでいてよい。キットは、単位剤形の複数単位を含んでいてもよい。
【０１５６】
治療の方法
本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）は、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態（例えば、疼痛及び／又は発熱）を治療するために用いることができる。一実施形態において、本発明は、有効量の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグを個体に投与することを含む、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、個体は、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態を発現するリスクがある。いくつかの実施形態において、有効量の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグを個体に投与することを含む、個体における疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋及び／又は脳など）又は神経損傷を治療する方法を提供する。一変形形態において、個体は、術後であり、術後疼痛を有するか、又は有すると考えられるか、又は発現した。一変形形態において、術後疼痛に対してプロドラッグを予防的に投与する。一変形形態において、個体は、アセトアミノフェンの経口投与に適していない。
【０１５７】
本発明は、急性及び慢性疼痛を含むあらゆる病因の疼痛、並びにアセトアミノフェン鎮痛薬が処方されるあらゆる疼痛を治療する方法を含む。疼痛の例としては、手術後疼痛、術後疼痛（歯痛（ｄｅｎｔａｌ  ｐａｉｎ）を含む）、片頭痛、頭痛及び三叉神経痛、熱傷、創傷又は腎結石に伴う疼痛、外傷（外傷性頭部損傷を含む）に伴う疼痛、神経障害性疼痛（例えば、末梢神経障害及び帯状疱疹後神経痛）、筋骨格障害、挫傷、捻挫、打撲傷、骨折、筋痛症など、関節リウマチ、変形性関節症、膀胱炎、膵炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、関節外リウマチ及び関節周囲障害に伴う疼痛、並びに癌に伴う疼痛（「突出痛」及び末期癌に伴う疼痛を含む）などがある。炎症性成分（上述のものの一部に加えた）に伴う疼痛の例は、リウマチ性疼痛、粘膜炎及び月経困難に伴う疼痛などである。いくつかの変形形態において、本発明の方法及び製剤は、手術後疼痛及び癌疼痛の治療又は予防に用いる。いくつかの変形形態において、本発明の方法及び組成物は、手術、外傷、変形性関節症、関節リウマチ、腰痛、線維筋痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害及び複合性局所疼痛症候群に伴う疼痛からなる群から選択される疼痛の治療又は予防に用いる。
【０１５８】
いくつかの変形形態において、本発明の方法及び組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）は、疼痛及び／又は発熱（例えば、成人、小児及び／又は乳児における）の治療又は予防に用いる。いくつかの実施形態において、本発明の方法及び組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）は、急性疼痛（例えば、成人、小児及び／又は乳児の整形外科手術などの手術後の急性疼痛）などの疼痛の治療に用いる。いくつかの実施形態において、本発明の方法及び組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）は、発熱、例えばエンドトキシン誘発性発熱（例えば、成人、小児及び／又は乳児におけるエンドトキシン誘発性発熱）の治療又は予防に用いる。いくつかの実施形態において、本発明の方法及び組成物（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）は、小児及び／又は乳児における発熱の治療又は予防に用いる。いくつかの実施形態において、発熱は、軽度発熱、中等度発熱、高度発熱及び超高熱から選択される。いくつかの実施形態において、発熱は、ペル−エプスタイン熱、稽留熱、間欠熱及び弛張熱から選択される。
【０１５９】
方法のいくつかの変形形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）の投与後の個体における肝毒性、潜在的肝毒性及び／又は肝臓毒素の量は、同じ条件下でのアセトアミノフェンの投与と比較して低い。いくつかの変形形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）の投与後の個体の肝臓に対する毒性作用又は潜在的毒性作用は、同じ条件下でのアセトアミノフェンの投与と比較して低い。
【０１６０】
方法のいくつかの変形形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）の投与後の個体における代謝物Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）による肝毒性は、同じ条件下でのアセトアミノフェンの投与と比較して低い。
【０１６１】
方法のいくつかの変形形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）は、Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を不活性化する。いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）の投与後の個体における不活性化ＮＡＰＱＩの量は、同じ条件下でのアセトアミノフェンの投与と比較して増加する（且つＮＡＰＱＩのレベルは減少する）。いくつかの実施形態において、不活性化ＮＡＰＱＩの量は、同じ条件下でのアセトアミノフェンの投与と比較して少なくとも約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約５５％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％増加する。いくつかの実施形態において、条件は、中毒量のアセトアミノファンを含む。いくつかの実施形態において、ＮＡＰＱＩは、ＮＡＰＱＩに共有結合する（例えば、アセトアミノフェン−メチオニン及び／又はアセトアミノフェン−システイン結合体を生成するために）肝保護剤により不活性化される。いくつかの実施形態において、ＮＡＰＱＩは、ＮＡＰＱＩに共有結合する肝保護剤なしに不活性化される（例えば、グルタチオンレベル及び／又はアセトアミノフェン−グルタチオン結合体のレベルを増大させることにより）。
【０１６２】
方法のいくつかの変形形態において、該化合物の肝保護剤部分は、生理的条件下でグルタチオン（酸化型及び／又は還元型）の合成を刺激する。いくつかの実施形態において、個体における血中グルタチオンレベル（酸化型及び／又は還元型）は、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグの治療を受けていない個体における血中グルタチオンレベルと比較して、約２％、又は約５％、又は約１０％、又は約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約３０％、又は約３５％、又は約４０％、又は約４５％、又は約５０％、又は約６０％、又は約７０％、又は約８０％、又は約９０％より大きい量に増加する。
【０１６３】
本発明は、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を個体に投与することを含む、個体におけるアセトアミノフェンの肝毒性のレベルを低減させる方法を含む。本発明はまた、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を個体に投与することを含む、個体におけるアセトアミノフェンの肝臓毒性のレベルを低減させる方法を含む。これらの方法のいくつかにおいて、肝毒性を低減させると同時にアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態（例えば、疼痛及び／又は発熱）について個体を治療する。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を個体に投与することを含み、該プロドラッグがアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤と比較してアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤の作用の遅い発現をもたらす、アセトアミノフェン及び／又は肝保護剤療法を必要とする個体におけるアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤の作用の発現を遅延させる方法を含む。一変形形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）の投与は、アセトアミノフェンの投与と比較して、アセトアミノフェン及び／又は肝保護剤の作用の発現を約５分、又は１０分、又は１５分、又は３０分、又は１時間、又は２時間、又は３時間、又は４時間、又は６時間、又は８時間、又は１０時間、又は１２時間、又は１８時間、又は２４時間を超えて遅延させる。いくつかの実施形態において、本発明は、アセトアミノフェン及び／又は肝保護剤と比較してアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤の作用の発現の殆ど又は全く遅延がないことを含む。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を個体に投与することを含み、該プロドラッグがアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤と比較してアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤の活性の持続をもたらす、アセトアミノフェン及び／又は肝保護剤療法を必要とする個体におけるアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤の活性を持続させる方法を含む。一変形形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）の投与は、アセトアミノフェン及び／又は肝保護剤の投与と比較して、アセトアミノフェン及び／又は肝保護剤の活性を約５分、又は１０分、又は１５分、又は３０分、又は１時間、又は２時間、又は３時間、又は４時間、又は６時間、又は８時間、又は１０時間、又は１２時間、又は１８時間、又は２４時間を超えて持続させる。いくつかの実施形態において、本発明は、アセトアミノフェン及び／又は肝保護剤の投与と比較してアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤の活性の持続が殆ど又は全くないことを含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、本発明は、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を投与することを含み、該プロドラッグがアセトアミノフェン及び肝保護剤に変換する、アセトアミノフェン及び肝保護剤を個体に供給する方法を含む。また、プロドラッグがｉｎ  ｖｉｖｏでアセトアミノフェン及び肝保護剤に変換する、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を投与することにより個体にアセトアミノフェン及び肝保護剤を個体に供給する方法を提供する。一態様において、プロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）は、投与後約１、５、１０、１５又は３０分以内のアセトアミノフェンへの変換をもたらす。該変換は、本明細書の実験の項に詳述したものを含む、当技術分野で公知の技術により測定することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を個体に投与することを含み、該プロドラッグの約１０％、又は１５％、又は２０％、又は２５％、又は３０％、又は３５％、又は４０％、又は４５％、又は５０％、又は６０％、又は７５％、又は８５％、又は９０％、又は９５％超のいずれかが投与から約１分、３分、５分、１０分、２０分、又は３０分、又は４５分、又は１時間未満のいずれかの後にアセトアミノフェン及び肝保護剤に変換する、アセトアミノフェン及び肝保護剤を個体（例えば、アセトアミノフェン及び／又は肝保護剤療法を必要とする個体）に供給する方法を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、有効量の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を個体に投与することを含み、該プロドラッグの約１０％又は約２０％超が投与から約１分又は約３分未満の後にアセトアミノフェン及び肝保護剤に変換する。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を個体に投与（例えば、静脈内）することを含み、アセトアミノフェンの得られる濃度（例えば、投与後約１０分、又は２０分、又は３０分、又は４５分、又は１時間、又は２時間、又は３時間のいずれかで）が同じ条件下でのアセトアミノフェンのみの投与と比較したとき約５０％、又は４０％、又は３０％、又は２５％、又は２０％、又は１５％、又は１０％、又は５％未満のいずれか以内である、アセトアミノフェン及び肝保護剤を個体（例えば、アセトアミノフェン及び／又は肝保護剤療法を必要とする個体）に供給する方法を含む。例えば、いくつかの実施形態において、有効量の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を個体に静脈内投与することを含み、アセトアミノフェン又はその代謝物の得られる濃度（例えば、投与後約３０分、又は１時間で）が同じ条件下でのアセトアミノフェンのみの投与と比較したとき約１５％、又は約５％未満以内である、アセトアミノフェン及び肝保護剤をアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤療法を必要とする個体に供給する方法を提供する。
【０１６８】
アセトアミノフェンのみの投与によって安全に供給され得るものより高い用量のアセトアミノフェンを供給する方法も提供する。一態様において、同じ条件下でアセトアミノフェン（及び／又はアセトアミノフェンの製剤）について安全ではない用量で、且つ時間にわたって肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を投与することによってアセトアミノフェンを供給する。例えば、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を投与することによる４ｇ／日より多いアセトアミノフェンを供給する方法を提供する。一態様において、方法は、液体製剤（例えば、生理食塩水）を用いる。方法は、異なる製剤（例えば、ＩＶ投与後に経口投与）を用いてもよい。
【０１６９】
併用療法
本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を、症状の発生及び／又は重症度及び／又はその臨床発現をさらに低減するための１つ若しくは複数の追加の医薬品、並びに根底にある状態を治療又は予防するための追加の医薬品を含む、本明細書で述べ、当技術分野で公知である１つ若しくは複数の追加の医薬品とともに、或いは追加の治療様式とともに（例えば、その前に、それと同時に、又はその後に）処方し、且つ／又は投与することができる。本明細書で述べるような肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、追加の医薬品の１つ若しくは複数の投与の前、それと同時に、又はその後に投与することができる。本明細書で述べるプロドラッグは、状態又は治療計画に関連する症状を軽減するための薬剤とともに（例えば、その前に、それと同時に、又はその後に）投与することもできる。
【０１７０】
本発明の製剤及び方法のいくつかの実施形態において、プロドラッグを１つ又は複数の追加の医薬品と併用する。代表的な追加の医薬品としては、オピオイド（天然、半合成又は合成）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ベンゾジアゼピン、バルビツレート及びカフェインなどの他の化合物などがある。本発明のプロドラッグとの併用が考慮される化合物の例は、コデイン、モルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、アスピリン、ケトロラク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、ミソプロストール、メロキシカム、ピロキシカム、ナプロキセン、カフェイン、ドキシラミン、パマブロン、トラマドール、デクストロプロポキシフェン、メチルヘキシタール、カリソプロドール、ブタルビタール、ジアゼパム、ロラゼパム及びミダゾラムを含むが、これらに限定されない。組み合わせ製剤の１つの可能な利点は、製剤が、アセトアミノフェンの中毒又はほぼ中毒量レベルに接近させる必要なくアセトアミノフェンの天井効果を超える鎮痛を誘導する可能性があるという点である。アセトアミノフェンプロドラッグとジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムなどのベンゾジアゼピン又は他のあらゆるベンゾジアゼピンとの組合せは、例えば、痛覚脱失の治療に加えて、術前又は術後不安の治療に用いることができる。そのような組合せは、歯科手術（例えば、臼歯の抜歯）に特に有用である。
【０１７１】
本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグと併用される上の追加の医薬品は、ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’  ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  （ＰＤＲ）、第５３版（１９９９年）に示されているような治療量で、又は当業者に公知であるような治療上有用な量で用いることができる。
【０１７２】
本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）の１つ又は複数とともに投与される追加の医薬品（例えば、鎮痛薬）は、推奨最大臨床用量又はより低い用量で投与することができる。本発明の製剤中の追加の医薬品の用量レベルは、所望の治療応答を得るように、投与経路、疾患の重症度並びに患者の特性及び応答によって変化させることができる。組合せは、別個の製剤として、又は両薬剤を含む単一剤形として投与することができる。組合せとして投与する場合、プロドラッグは、同時又は異なる時点に投与される別個の製剤として処方することができ、或いは、プロドラッグは、単一製剤として投与することができる。
【０１７３】
当業者により十分に理解されているように、特定の状態について、異なる追加の医薬品（単数又は複数）及び／又は追加の治療様式（単数又は複数）を用いることができる。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、アセトアミノフェン及び／又は肝保護剤自体とともに処方し、且つ／又は投与することができる。そのような併用療法は、初期の治療量のアセトアミノフェン及び／又は肝保護剤を供給した後、プロドラッグからの親薬物活性及び／又は肝保護剤活性の遅延及び／又は持続をもたらす。そのような製剤は、投与頻度の低下を可能にする可能性がある。或いは、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグの初期用量（例えば、術後疼痛及び／又は発熱を治療するための低容積、高濃度での用量）の後に、疼痛及び／又は発熱を治療するためにアセトアミノフェンを投与し、且つ／又はその後に肝保護剤を投与することができる（例えば、退院後又は手術の状況）。
【０１７５】
本明細書で述べる製剤及び方法は、単独で、或いは、治療／予防する状態を治療又は予防するために用いる他の治療様式（例えば、請求の化合物の医薬製剤に関連して本明細書で述べた、又は当業者に公知の追加の医薬品による補助療法）及び／又は追加の治療様式の適用、又は前述のものの組合せとともに（例えば、その前に、それと同時に、又はその後に）用いることができる。例えば、本明細書で述べ、当業者に公知の１つ若しくは複数の医薬品及び／又は例えば、手術若しくは放射線療法を含む現在利用可能な治療様式と組合せて用いることができる。本明細書で用いているように、「追加の治療様式」という用語は、医薬品の使用を伴わない本明細書で述べる状態の治療／予防（例えば、手術、放射線療法等）を意味する。医薬品（単数又は複数）及び／又は追加の治療様式（単数又は複数）の組合せを用いる場合、それらは、本明細書で述べるような肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグの１つ又は複数（若しくはその製剤（単数又は複数））の投与前に、それと同時に、又はその後に独立に適用することができる。
【０１７６】
１つ若しくは複数の追加の治療様式及び／又は追加の医薬品と本明細書で述べる製剤の投与との最適な組合せは、個体に基づき、本明細書で述べるものを含む、特定個体に影響を及ぼす様々な因子を考慮に入れて、担当医師又は獣医が決定することができる。
【０１７７】
投与及び投与方法
本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）並びに本明細書で述べる製剤は、意図した結果を達成するために有効な量で、例えば、治療又は予防する特定の状態（例えば、疼痛及び／又は発熱）を治療又は予防するために有効な量で一般的に用いる。有効量を投与するために投与されるプロドラッグ又は製剤の量は、例えば、治療する特定の状態、投与頻度、投与する特定の製剤、治療する状態の重症度並びに個体の年齢、体重及び一般健康状態、治療を受ける個体が経験する有害影響等を含む様々な要因に依存する。有効用量の決定は、特に本明細書に示す教示を考慮した当業者の能力の範囲内である。用量は、ｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルを用いて推定することもできる。一態様において、用量は、アセトアミノフェンのモル当量について推奨されたものより大きい（例えば、４ｇ／日アセトアミノフェンのモル当量より大きいプロドラッグの用量）。例えば、一態様において、用量は、４、５、６、７、８又は１０ｇ／日アセトアミノフェンのモル当量より大きい。
【０１７８】
単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグの量は、上で述べた種々の要因の１つ又は複数に加えて、プロドラッグを投与する宿主及び特定の投与様式によって異なる可能性がある。選択される薬剤の単位用量は、血液、組織、臓器又は身体の他の標的領域における薬物の規定の最終濃度を得るように作製し、投与することができる。所与の状況における有効量は、常用の実験により容易に決定することができ、通常の臨床医の技術及び判断の範囲内にある。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）の中毒量（例えば、ＬＤ５０又はＮＯＡＥＬ（無毒性量（Ｎｏ  Ｏｂｓｅｒｖｅｄ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｌｅｖｅｌ）））は、アセトアミノフェンのモル当量中毒量より高くてよい。いくつかの実施形態において、該プロドラッグの中毒量は、アセトアミノフェンのモル中毒量の１．２、２、５、７．５、１０、１５、２０、５０、１００、２５０、５００又は１００倍である。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンと同じ血中レベル濃度を得るために必要な肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）の用量は、プロドラッグの溶解度が高いため、より低い。いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンと同じ血中レベル濃度を得るためのプロドラッグの必要な用量は、アセトアミノフェンの１．２分の１、２分の１、５分の１、７．５分の１、１０分の１、１５分の１、２０分の１、５０分の１又は１００分の１である。
【０１８１】
用いることができる肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物、単独又は追加の医薬品と組み合わせて）の用量の例は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの用量範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１０．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１００μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の有効量である。用いることができる他の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約７５ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２２５ｍｇ／ｋｇ体重、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、約２７５ｍｇ／ｋｇ体重又は約３００ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の化合物は、単独又は併用で、単一の１日用量で投与することができ、或いは、総１日用量を１日２、３、４、５又は６回の分割量で投与することができる。
【０１８２】
肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグの投与の頻度及び持続期間は、治療する状態、個体の状態などに依存する。製剤は、個体に１回又は複数回、例えば、２、３、４、５、１０、１５、２０回又はそれ以上の回数投与することができる。製剤は、個体に例えば、１日１回より多い回数、それに等しい回数又はそれより少ない回数、１日２回、１日３回、又は１日３回より多い回数；或いは１日１〜６回、１日２〜６回、又は１日４〜６回投与することができる。製剤はまた、個体に例えば、１日１回未満、例えば、１日おき、２日おき、毎週又はそれより低い頻度で投与することができる。製剤は、数日、数週間又は数カ月の期間にわたって投与することができる。
【０１８３】
本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグは、経腸的に（例えば、経口若しくは直腸）、非経口的に（例えば、注射により（静脈内若しくは筋肉内）、又は吸入により（例えば、ミストとして若しくは噴霧））、或いは局所的に従来の非毒性の薬学的に許容できる、所望どおりの担体、アジュバント及びビヒクルを含む用量単位製剤で投与することができる。例えば、適切な投与様式は、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内（例えば、経鼻粘膜）、硬膜下、直腸、胃腸管等、及び特定又は罹患臓器又は組織への直接的投与を含む。中枢神経系への送達のために、脊髄及び硬膜外投与、又は脳室への投与を用いることができる。局所投与は、経皮パッチ又はイオン導入装置などの経皮投与の使用も含み得る。非経口という用語は、本明細書で用いているように、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術などである。プロドラッグは、所望の投与経路に適する、薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルと混合することができる。投与経路は、治療する状態によって異なっていてよい。さらなる投与方法は、当技術分野で公知である。
【０１８４】
該方法のいくつかにおいて、肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）の投与経路は、経口である。いくつかの実施形態において、製剤は、経口投与に適している。本明細書で使用するために述べたプロドラッグは、固体形態、液体形態、エアゾール剤の形態、又は錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、腸内洗浄剤、乳剤、分散物、食品プレミックスの形態、及び他の適切な形態で投与することができる。
【０１８５】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤などである。そのような固体剤形において、活性化合物をショ糖、乳糖又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形は、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含んでいてよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでいてよい。錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングを用いてさらに調製することができる。
【０１８６】
経口投与用の液体剤形は、水などの当技術分野で一般的に用いられている不活性希釈剤を含む薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤などであってよい。そのような製剤は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、シクロデキストリン並びに甘味料、矯味矯臭剤及び香料などのアジュバントも含んでいてよい。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を非経口的（例えば、静脈内又は筋肉内に）に投与する。注射剤、例えば、滅菌水性又は油性注射用懸濁剤は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術により処方することができる。滅菌注射剤は、非経口で許容される非毒性希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤、例えば、プロピレングリコール中の液剤としてであってよい。滅菌注射剤は、投与前に許容されるビヒクルを用いて再構成すべき滅菌散剤であってもよい。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒のうち、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油を溶媒又は懸濁化媒体として従来的に用いることができる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、あらゆる無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に用いることができる。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、低容積中（例えば、低容積の生理食塩水中）高用量の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグを提供する。有効量（例えば、静脈内又は筋肉内などの非経口投与における）の非限定的な例としては、１日当たり約２０ｍｇ〜１日当たり約２２ｇ、又は１日当たり約６０ｍｇ〜１日当たり約１５ｇ、又は１日当たり約２００ｍｇ〜１日当たり約１１ｇ、又は１日当たり約３００ｍｇ〜１日当たり約３．６ｇ、又は１日当たり約５００ｍｇ〜１日当たり約３．６ｇ、又は１日当たり約７５０ｍｇ〜１日当たり約３．６ｇの用量範囲のプロドラッグなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、非経口（例えば、静脈内又は筋肉内）投与における有効量は、約０．０１μｍｏｌ〜約１００ｍｍｏｌ、又は約０．１μｍｏｌ〜約７５ｍｍｏｌ、又は約０．５μｍｏｌ〜約５０ｍｍｏｌ、又は約１μｍｏｌ〜約５０ｍｍｏｌ、又は約１μｍｏｌ〜約１０ｍｍｏｌ、又は約５μｍｏｌ〜約５０ｍｍｏｌ、又は約１０μｍｏｌ〜約２５ｍｍｏｌ、又は約１００μｍｏｌ〜約１０ｍｍｏｌ、又は約５００μｍｏｌ〜約５ｍｍｏｌ、又は約０．０１ｍｇ〜約２０ｇ、又は約０．１ｍｇ〜約２０ｇ、又は約０．５ｍｇ〜約１５ｇ、又は約１ｍｇ〜約１５ｇ、又は約２ｍｇ〜約１０ｇ、又は約５ｍｇ〜約１０ｇ、又は約１０ｍｇ〜約１０ｇ、又は約５０ｍｇ〜約７．５ｇ、又は約１００ｍｇ〜約７．５ｇ、又は約２００ｍｇ〜約５ｇ、又は約５００ｍｇ〜約４ｇ、又は約７５０ｍｇ〜約３ｇ、又は約１ｇ〜約２．５ｇ、又は約１．３ｇ〜約１．９ｇの用量範囲であり、約１ｍＬ〜約１０００ｍＬ、又は約１ｍＬ〜約５００ｍＬ、又は約１ｍＬ〜約１００ｍＬ、又は約１ｍＬ〜約５０ｍＬ、約１ｍＬ〜約３０ｍＬ、又は約１ｍＬ〜約２５ｍＬ、又は約５ｍＬ〜約２０ｍＬ、又は約５ｍＬ〜約１５ｍＬ、又は約１０ｍＬ〜約１５ｍＬ、又は約５ｍＬ〜約１０ｍＬで投与することができる。いくつかの実施形態において、非経口（例えば、静脈内又は筋肉内）投与における有効量は、約０．１μｍｏｌ／ｋｇ〜約１０００μｍｏｌ／ｋｇ、又は約５μｍｏｌ／ｋｇ〜約７５０μｍｏｌ／ｋｇ、又は約７．５μｍｏｌ／ｋｇ〜約５００μｍｏｌ／ｋｇ、又は約１０μｍｏｌ／ｋｇ〜約１００μｍｏｌ／ｋｇ、又は約２５μｍｏｌ／ｋｇ〜約７５μｍｏｌ／ｋｇの用量範囲である。これらの実施形態のいくつかにおいて、プロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）を約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１０００ｍｇ／ｍＬ、又は約２５ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、又は約７５ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、又は約１５０ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液剤で投与する。
【０１８９】
本発明はまた、直腸投与用の坐剤の形で投与される肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグの製剤を含む。これらは、室温で固体であるが、直腸の温度では液体であり、したがって、直腸内で融解して、薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。そのような物質は、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールなどである。
【０１９０】
本発明の肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかの化合物）は、リポソームの形で投与することもできる。当技術分野で公知であるように、リポソームは、一般的にリン脂質又は他の脂質物質由来である。リポソームは、水性媒体中に分散している単層又は多重膜水和液晶により形成される。リポソームを形成することができる、任意の非毒性の生理的に許容され、且つ／又は代謝性の脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の製剤は、プロドラッグに加えて、安定化剤、保存料、賦形剤などを含み得る。いくつかの実施形態において、脂質は、天然及び／又は合成のリン脂質及び／又はホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成させる方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｗ．、３３頁及び次の頁参照（１９７６年）を参照のこと。
【０１９１】
治療計画は、２つ以上の形態、例えば臨床状況でＩＶ投与として、その後、続いて非臨床状況で経口投与で、本明細書で述べる肝保護剤アセトアミノフェンミューチュアルプロドラッグを投与することを含んでよい。
【実施例】
【０１９２】
本発明は、例として提供され且つ本発明を限定しようとするものではない以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されよう。
【０１９３】
（実施例１）
（Ｓ）−４−アセトアミドフェニル２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタノエートの合成
【０１９４】
【化３１】
2014111632.tif 000046
（ＩＩ−ＡのＳ−鏡像異性体）
Ｌ−メチオニン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）及び１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）に懸濁した白色の乳状懸濁液を、３０分間撹拌し、その後、この懸濁液は無色透明な溶液に変化した。この溶液に、Ｂｏｃ無水物（６．５８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を、ＲＴで約１５分間にわたりゆっくりと添加した。無色透明な溶液を、ＲＴでさらに１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタした（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５ｍＬ）；ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）、ニンヒドリン溶液（メタノール中５％）で検出；Ｒｆ値、生成物：０．７、Ｌ−メチオニン：０）。１２時間後、無色透明な溶液は淡褐色の溶液に変化した。この淡褐色溶液を真空蒸発させ；淡褐色のガム状材料（濃厚な油）が得られ、これを酢酸エチル及び水（６０ｍＬ：１０ｍＬ）に吸収させ；溶液のｐＨを、２０％クエン酸溶液（１５ｍＬ）を使用することにより６に調節した。酢酸エチルの淡褐色層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、完全に蒸発させることによって、淡褐色のガム状材料が得られ、これをエーテル（２×２５ｍＬ）、ヘキサン（３×１５ｍＬ）、及びペンタン（１×２５ｍＬ）で洗浄することにより、Ｂｏｃ−保護Ｌ−メチオニンの白色結晶質固体（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸；３．５ｇ；収率７０％）が得られた。
【０１９５】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸（３．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌（１５分間）無色溶液に、アセトアミノフェン（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド；２．３３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（９．０ｇ、２８．１１ｍｏｌ）を添加した。無色溶液が、２０分後に淡黄色に変化し、その時点で溶液をＤＩＰＥＡ（３．６３ｇ、２８．１１ｍｏｌ）でゆっくりと処理した。反応混合物を、ＲＴでさらに２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニタした（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）；ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）、λ２５４ｎｍＵＶ及びニンヒドリン溶液（メタノール中５％）で検出；Ｒｆ値、Ｂｏｃ−保護Ｌ−メチオニン：０．７、アセトアミノフェン：０．５、生成物：０．６）。水（８０ｍＬ）を反応塊に添加し、ジクロロメタンの淡黄色層を分離し、２０％クエン酸溶液で洗浄した（２×２０ｍＬ）。ジクロロメタン層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し（１×３０ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。淡黄色のガム状材料が、蒸発後に得られた。ガム状材料を、溶離剤としてジクロロメタン中５％のメタノールを使用して、カラムクロマトグラム（シリカゲル）で精製し、（Ｓ）−４−アセトアミドフェニル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエート（３ｇ；収率５６％）として白色結晶質固体を生成した。
【０１９６】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アセトアミドフェニル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエート（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌無色溶液に、ジオキサン（４Ｍ）中の４０ｍＬのＨＣｌを添加した。反応混合物は乳状溶液に変化し、これをＲＴで３時間撹拌した。反応塊を、Ｗｈａｔｍａｎ濾紙に通して濾過し、白色結晶質固体をエーテルで洗浄することにより（２×１５ｍＬ）、脱保護生成物（（Ｓ）−４−アセトアミドフェニル２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタノエート；３００ｍｇ；収率８１％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：    δ  １０．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ），  ７．１４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ），  ４．４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４（２，  ３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６８．３４，  １６８．１５，
１４４．７６，  １３７．６０，  １２１．４８８，  １１９．８９，  ５１．０１，
２９．３０，  ２８．４１，  ２３．８７，  １４．２８．；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋；融点：２２５〜２２８℃；室温での水中への溶解度：５００ｍｇ／ｍＬ  。
【０１９７】
（実施例２）
２−アセトアミド−３−（（２−アセトアミド−３−（４−アセトアミドフェノキシ）−３−オキソプロピル）ジスルファニル）プロパン酸の合成
【０１９８】
【化３２】
2014111632.tif 000047
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−アセチルシステイン（０．２ｇ；１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌乳状懸濁液に、０℃で懸濁した触媒量の酢酸を添加し、その後Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１８ｇ；１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。乳状懸濁液を、０℃で３０分間撹拌した。別の丸底フラスコでは、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）及びＴＥＡ（０．２８ｍＬ  ２．４５ｍｍｏｌ）中の４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−３−メルカプトプロパノエート（０．２５ｇ；１．２３ｍｍｏｌ）の乳状懸濁液を調製し、０℃に冷却した。この乳状懸濁液を、上記Ｎ−アセチルシステイン懸濁液に添加した。得られた反応混合物は、０℃での撹拌の２．５時間のうち１５分以内で、乳状懸濁液から透明な淡橙色の溶液に変化した。次いで反応混合物を、４０℃で真空蒸発させることにより、淡橙色のシロップが得られ、これをジエチルエーテルで洗浄し（２×２０ｍＬ）、最後に分取ＨＰＬＣにより精製して、２−アセトアミド−３−（（２−アセトアミド−３−（４−アセトアミドフェノキシ）−３−オキソプロピル）ジスルファニル）プロパン酸（２０ｍｇ；収率１０％）の白色結晶質固体を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ
１２．８９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ），  ７．５９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２Ｈｚ），  ７．０５  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １，２Ｈｚ），  ４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｍ，
１Ｈ），  ３．０９（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋；融解範囲：９５〜９９℃；Ｒｆ値、生成物：０、Ｎ−アセチルシステイン：０、４−アセトアミドフェニル２−アセトアミド−３−メルカプトプロパノエート：０．５（メタノール：ジクロロメタン；（１０：９０）；ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）；λ２５４ｎｍＵＶで検出）。
【０１９９】
（実施例３）
３−（（３−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−アミノ−３−オキソプロピル）ジスルファニル）−２−アミノプロパン酸ジヒドロクロライドの合成
【０２００】
【化３３】
2014111632.tif 000048
（ＩＩ−Ｅの塩酸塩）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジスルフィド結合システイン（３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アミノプロパン酸）、５ｇ；２０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌無色懸濁液に、１０％ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）を添加し、ＲＴで１５分間撹拌した。１５分後、無色の懸濁液が無色透明な溶液に変化し、この溶液を０℃に冷却し、Ｂｏｃ無水物（１３．６ｇ；６２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応塊をＲＴに温め、撹拌を１２時間継続した。反応を、ＴＬＣによってモニタした（メタノール：ジクロロメタン（２０：８０）；ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）；λ２５４ｎｍＵＶで検出；Ｒｆ値、出発材料：０、ｂｏｃ−保護出発材料：０．２）。反応が終了した後、反応混合物を蒸発乾固した。粗製化合物をＤＩ水（２０ｍＬ）に吸収させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を除去し、水層を、２０％クエン酸溶液（３０ｍＬ）でｐＨ６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２×７５ｍＬ）。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮することにより、淡橙色の粘性塊が得られ、これをヘキサン（３×５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄することによって精製することにより、３，３’−ジスルファンジイルビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸）が白色固体として得られた（９ｇ：収率９８．３％）。
【０２０１】
乾燥ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３，３’−ジスルファンジイルビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸）（５ｇ；１１．３６ｍｍｏｌ）の無色の懸濁液を、アセトアミノフェン（３．４ｇ；２２．７２ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（７．２９ｇ；２２．７２ｍｍｏｌ）で処理し、その１時間後、ＤＩＰＥＡ（２．９ｇ；２２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。無色の懸濁液は、淡黄色の透明溶液に変化し、この溶液を、ＲＴでさらに３時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタした（メタノール：ジクロロメタン（１０：９０）；ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）；λ２５４ｎｍＵＶで検出；Ｒｆ値：３，３’−ジスルファンジイルビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸）：０．２、アセトアミノフェン：０．４；二結合生成物：０．５、単結合生成物：０）。反応完了後、ＤＩ水を反応混合物に添加し、有機層を分離し、２０％クエン酸溶液（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、褐色の粘性塊が得られ、この塊を、溶離剤としてジクロロメタン中１０％のメタノールを使用するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製することにより、ビス（４−アセトアミドフェニル）３，３’−ジスルファンジイルビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート）及び３−（（３−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピル）ジスルファニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の混合物が得られた。混合物を、分取ＨＰＬＣでさらに精製することにより、オフホワイトの固体として所望の３−（（３−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピル）ジスルファニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸が０．５ｇ（収率７％）得られた。
【０２０２】
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の３−（（３−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピル）ジスルファニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２０ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌オフホワイト懸濁液に、エーテル−ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）を添加した。反応塊をＲＴで６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタした（メタノール：ジクロロメタン（１０：９０）ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）；λ２５４ｎｍＵＶで検出；Ｒｆ値：出発材料：０及び生成物：９）。ＴＬＣにより反応完了後、反応混合物を蒸発させ、オフホワイトの固体が得られた。この固体をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、及びジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄することにより、３−（（３−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−アミノ−３−オキソプロピル）ジスルファニル）−２−アミノプロパン酸ジヒドロクロライド（５ｍｇ、収率３３％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１３（ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ７．６  （ｄ，
２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．１５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ４．６３  （ｔ，  ３Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  １Ｈ），３．４０  −  ３．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；融解範囲：２３０から２３７℃。
【０２０３】
（実施例４）
ビス（４−アセトアミドフェニル）３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アミノプロパノエート）ジ（トリフルオロアセテート）の合成
【０２０４】
【化３４】
2014111632.tif 000049
（ＩＩＩ−ＡのＴＦＡ塩）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のビス（４−アセトアミドフェニル）３，３’−ジスルファンジイルビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート）（０．１ｇ；０．１４ｍｍｏｌ；実施例３で記述した調製から得られる）の撹拌オフホワイト懸濁液に、０．２ｍＬのＴＦＡ（０．３２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによりモニタした（メタノール：ジクロロメタン（１０：９０）ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）；λ２５４ｎｍＵＶで検出；Ｒｆ値、出発材料：０．５、生成物：０）。ＴＬＣによる完了後、反応塊を蒸発させることにより、オフホワイトの固体が得られ、この固体をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、及びジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄することにより、５０ｍｇのビス（４−アセトアミドフェニル）３，３’−ジスルファンジイルビス（２−アミノプロパノエート）ジ（トリフルオロアセテート）（収率５０％）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０５（ｓ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．１１（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４（ｓ，  ６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：５０６．５９（Ｍ＋Ｈ）＋；融点：＞３００℃。
【０２０５】
（実施例５）
（Ｓ）−４−アセトアミドフェニル２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートの合成
【０２０６】
【化３５】
2014111632.tif 000050
（ＩＩ−ＧのＳ−鏡像異性体）
１０％ＮａＯＨ（脱イオン水１５０ｍＬ中に１５ｇ）中のＬ−システイン（１０ｇ；８２．５ｍｍｏｌ）の撹拌無色溶液に、０℃でジオキサン（１７０ｍＬ）中のトリホスゲン（２４ｇ；８０．９ｍｍｏｌ）の無色溶液を、約１時間にわたりゆっくりと添加した。添加によって、反応混合物は乳状懸濁液に変化し、この懸濁液をさらに３時間、ＲＴで撹拌した。２時間後、この懸濁液は透明な淡褐色溶液に変化した。淡褐色反応塊を、ロータリーエバポレータで濃縮することにより、橙色の粘性液体が得られ、この液体を、高温のアセトニトリルで処理した（３×４０ｍＬ）。アセトニトリル層を分離し、４８℃で真空濃縮することにより、白色固体が得られ、この固体をアセトン：エーテル混合物で洗浄した（１：４；３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を分離し、濃縮することにより、（Ｓ）−２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸が淡い黄色の固体として、収率８３％（１０ｇ）で得られた。
【０２０７】
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸（２ｇ；１３．６ｍｍｏｌ）の撹拌した淡い黄色懸濁液に、０℃でアセトアミノフェン（２ｇ；１３．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（７ｇ；２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ）を添加した。懸濁液は、１５分後に透明な淡褐色溶液に変化し、この溶液をＲＴで約３時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによりモニタした（ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）；ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）；λ２５４ｎｍＵＶで検出；Ｒｆ値、アセトアミノフェン：０．４、生成物：０．５）。反応を、水（２５ｍＬ）でクエンチ処理し、淡褐色有機層を水層から分離した。この水層を酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層を水及び１０％クエン酸（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮することにより、粘性の褐色液体が得られた。得られた液体を、ジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）及びアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄することにより、淡い黄色の固体として（Ｓ）−４−アセトアミドフェニル２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレートが２５０ｍｇ（収率６．６％）得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２Ｈｚ），  ７．０３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２Ｈｚ），  ４．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７３．１３，  １７０．０２，  １６８．２６，  １６７．４３，  １５３．０６，  １４５．２１，  １３７．３１，  １２１．５４，  １２０．７５，  １１９．８８，  １１４．９３，  ５５．４８，  ３１．４７，  ２３．８７，  ２３．６８．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
（実施例６）
アセトアミノフェンプロドラッグ化合物（ＩＩ−Ａ）からアセトアミノフェンへのｉｎ  ｖｉｔｒｏ変換
既知量の化合物（ＩＩ−Ａ）を、生理学的な温度で維持されたヒト血漿サンプルと共にインキュベートした。少量のアリコートを、所定の時点（０、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、６０、及び１２０分）で引き出し、アセトアミノフェン含量に関して分析した。実験は、３７℃のプールされたヒト血漿中２つの異なる濃度のプロドラッグ（１５μｇ／ｍＬ及び０．３μｇ／ｍＬ）で行うことにより、代謝反応の動態と、プロドラッグからアセトアミノフェンドラッグへの変換に関わる酵素系の飽和が生じたか否かを決定した。アセトアミノフェンは、図１及び２に示されるように、名目上０分での最初のサンプル収集の時までに、迅速に現れたことがわかった。
【０２０９】
（実施例７）
アセトアミノフェンプロドラッグ化合物（ＩＩ−Ａ）からアセトアミノフェンへのｉｎ  ｖｉｖｏ変換
体内での代謝を通したアセトアミノフェンプロドラッグからアセトアミノフェンへの変換を、ラットで研究した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究に関する上述の実験設計と同様に、式（ＩＩ−Ａ）の化合物を、試験動物に静脈内投与し、血液を、所定の時点で引き出した。血液を、アセトアミノフェン含量に関して分析し、プロドラッグの半減期を決定した。
【０２１０】
アセトアミノフェンと式（ＩＩ−Ａ）の化合物のＨＣｌ塩との薬物動態を、静脈内（ＩＶ）投与後に評価して、得られた血漿アセトアミノフェン濃度を決定した。アセトアミノフェン及び化合物（ＩＩ−Ａ）のＨＣｌ塩を等モル量ベースで投与することにより、アセトアミノフェンに対する同レベルの曝露（２５ｍｇ／ｋｇ）がもたらされ、且つアセトアミノフェンへのｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物（ＩＩ−Ａ）変換のプロファイルが得られた。試験動物は、７から８週齢の、体重２２０から２７０グラムのオス及びメスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ（登録商標）ＩＧＳ）ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）であった。これらのラットを、投与後５、１５、３０分と１、４、８、及び２４時間の７つの時点で順次出血させた。全血サンプル（３００μｌ）を、リチウムヘパリンマイクロコンテナ内に尾静脈から収集し、遠心分離によって血漿へと処理し、血漿を、分析まで−７０℃で凍結保存した。アセトアミノフェン含量に関する血漿分析の結果を、図３及び表１に示す。
【０２１１】
【表１】
2014111632.tif 000051
（実施例８）
アセトアミノフェンプロドラッグの肝保護
マウスに経口投与されたときの、化合物（ＩＩ−Ａ）により放出されたｌ−メチオニンによりもたらされた潜在的な肝保護を評価するために、研究に取り掛かった。適切なマウス系統を選択し、急性アセトアミノフェン誘発性肝毒性の時間的経過を決定した。肝毒性は、肝損傷の標準的な血漿酵素マーカー（アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ））を測定することによって評価した。
【０２１２】
第１のステップは、アセトアミノフェンを経口投与した後に、急性肝毒性の一貫した徴候を示すマウス系統を同定することであった。Ｓｗｉｓｓ  Ａｌｂｉｎｏ及びＣ５７ＢＬ６の両方のマウスについて研究し、Ｃ５７ＢＬ６系統を選択した。次に、急性アセトアミノフェン誘発性肝毒性の時間的経過を、アセトアミノフェンを２５０ｍｇ／ｋｇで投与し且つ血漿サンプルを８、１２、及び２４時間で収集することによって、決定した。１２時間の時点で、全てのマウスにおいて、ＡＬＴ及びＡＳＴレベルの明らかな上昇が観察された。その結果、この時点を全ての後続の研究で使用した。次に、最小限有効なアセトアミノフェン用量レベルを決定した。Ｃ５７ＢＬ６オスマウスを一晩絶食させ、アセトアミノフェンを１７０及び３６５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで経口投与し、投与後１２時間で血液を収集した。両方の用量レベルがＡＬＴ及びＡＳＴレベルの明らかな上昇をもたらしたので、１７０ｍｇ／ｋｇのアセトアミノフェンを、後続の研究で選択した。
【０２１３】
等モル用量のｌ−メチオニン（１６７ｍｇ／ｋｇ）がアセトアミノフェン誘発性肝毒性を予防するという証拠を得るために、等モル用量のｌ−メチオニン及びアセトアミノフェンの同時投与を行った。経口ｌ−メチオニンは、血清ＡＳＴ及びＡＬＴレベルに影響を及ぼさないが、等モル用量のｌ−メチオニンの同時投与では、ＡＳＴを著しく低下させ、ＡＬＴは、アセトアミノフェンで処置した動物で増大したことが観察された。
【０２１４】
最後に、アセトアミノフェン及び化合物（ＩＩ−Ａ）の等モル用量レベルの肝毒性作用を比較した。この研究では、ＡＳＴレベルが全ての処置マウスで上昇し、且つＡＬＴレベルは８３％で上昇したので、１７０ｍｇ／ｋｇのアセトアミノフェンが肝毒性であることがわかった。対照的に、化合物（ＩＩ−Ａ）（３５７．０７ｍｇ／ｋｇ）の等モル用量レベルの経口投与は、アセトアミノフェンで処置したＡＳＴ及びＡＬＴレベルよりも有意に低い平均ＡＳＴ及びＡＬＴレベルを示した。これらのデータを、図４にグラフによって示す。
【０２１５】
化合物（ＩＩ−Ａ）投与後のアセトアミノフェンへの全身曝露がアセトアミノフェン単独によってもたらされた場合と同等であることを確認するために、オスＣ５７ＢＬ６マウス（８から１２週齢）に経口等モル用量の化合物（ＩＩ−Ａ）（３５７ｍｇ／ｋｇ）又はアセトアミノフェン（１７０ｍｇ／ｋｇ）を与えた。これらのデータを図５にグラフとしてプロットし、計算された薬物動態パラメータを表２に示す。
【０２１６】
【表２】
2014111632.tif 000052
【図１】
2014111632.tif 000054
【図２】
2014111632.tif 000055
【図３】
2014111632.tif 000056
【図４】
2014111632.tif 000057
【図５】
2014111632.tif 000058
【外国語明細書】
2014111632000001.pdf