(57)【要約】      （修正有）【課題】血管壁における平滑筋細胞および細胞外基質の変性、および／または、過形成／肥大を伴う血管アミロイドを減少させ並びに脳微小出血の発生率低下させることにより脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）を治療するために静脈内または皮下投与など末梢投与による方法の提供。【解決手段】血管アミロイドベータ（Ａβ）のＮ末端、例えばＡβの残基１〜５の範囲内に結合するヒト化、ヒトまたはキメラ抗体などである抗体を含む医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＡＡを有する、または有する疑いがある患者に薬剤の有効な投与計画を施すことを含
む方法であって、該薬剤が、ＡβのＮ末端に特異的である抗体であるか、該患者への投与
後にそのような抗体を誘導し、それによって該患者を治療する、ＣＡＡを治療する方法。
【請求項２】
前記薬剤が抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬剤が、Ａβの残基１〜５の範囲内に結合する抗体である、請求項２に記載の方法
。
【請求項４】
前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体が、ヒト化３Ｄ６またはヒト化１２Ａ１１である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記３Ｄ６ヒト化抗体が、バピネオズマブ（bapineuzumab）である、請求項５に記載の
方法。
【請求項７】
前記薬剤が、Ａβのフラグメントである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記フラグメントが、Ａβの残基１で始まり、Ａβの残基５〜１０のうちの１つで終わ
る、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記フラグメントが、Ａβ１〜７である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ａβのフラグメントが、医薬的に許容されるアジュバントと共に投与される、請求
項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ａβのフラグメントが、当該フラグメントが当該フラグメントに対する抗体の誘導
を助長する担体に連結される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記担体が、前記フラグメントのＣ末端に連結される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
患者がＣＡＡを有することの判定をさらに含み、その判定段階が、投与段階の前に行わ
れる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記判定段階が、患者がＣＡＡの臨床症状に罹患していることを判定する、請求項１３
に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者には脳内にアルツハイマー病に特有の斑がない、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者にはアルツハイマー病の症状がない、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、心臓発作または脳卒中に罹患したことがある、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗体の投薬量が、約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇの間である、請求項１に記載の方
法。
【請求項１９】
前記抗体の投薬量が、約０．１から約５ｍｇ／ｋｇの間である、請求項１に記載の方法
。
【請求項２０】
前記投薬量が、約０．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記投薬量が、約１．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記投薬量が、約０．５から約３ｍｇ／ｋｇの間である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記投薬量が、約０．５から約１．５ｍｇ／ｋｇの間である、請求項１８に記載の方法
。
【請求項２４】
前記投薬量が、複数回投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記投薬量が、週１回から年４回投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記投薬量が、１３週ごとに投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗体が、静脈内または皮下投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記投与段階に反応してＣＡＡの徴候または症状が変化するのをモニターすることをさ
らに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
ＣＡＡを治療するために有効な第二の薬剤の投与をさらに含む、請求項１に記載の方法
。
【請求項３０】
ＣＡＡに罹患しやすい患者に薬剤の有効な投与計画を施すことを含む方法であって、該
薬剤が、ＡβのＮ末端に特異的である抗体であるか、該患者への投与後にそのような抗体
を誘導し、それによって該患者の予防を果たす、ＣＡＡに対する予防を果たす方法。
【請求項３１】
薬剤が、ＡβのＮ末端に特異的である抗体であるか、患者への投与後にそのような抗体
を誘導する薬剤の、アルツハイマー病の治療または予防における使用。
【請求項３２】
有効な血管アミロイド除去および脳微小出血の発生率低下を伴う治療計画（treatment 
regime）でＡβのＮ末端に特異的である抗体を投与することを含む、患者における血管ア
ミロイドを減少させる方法。
【請求項３３】
ＭＲＩによって患者を脳微小出血についてモニターすることをさらに含む、請求項３２
に記載の方法。
【請求項３４】
ＰＥＴスキャンによって患者を血管アミロイド除去についてモニターすることをさらに
含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記治療計画が、慢性治療計画である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記治療計画が、０．０１から５ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）の間で週１回から年４回投
与される抗体投薬量を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗体の投薬量が、０．１から５ｍｇ／ｋｇである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記投薬量が、約０．５ｍｇ／ｋｇである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記投薬量が、約１．５ｍｇ／ｋｇである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記投薬量が、約０．５から約３ｍｇ／ｋｇの間である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記投薬量が、約０．５から約１．５ｍｇ／ｋｇの間である、請求項３６に記載の方法
。
【請求項４２】
前記投薬量が、１３週ごとに投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗体が、静脈内または皮下投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗体が、Ａβの残基１〜５の範囲内に結合する、請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗体が、ヒト化３Ｄ６またはヒト化１２Ａ１１である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ヒト化抗体が、バピネオズマブである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＡβのＮ末端に特異的である抗体を、血管アミロイド形成性病状の発生を減少させるも
しく阻害する、微小出血を最小にする、およびまたはＡβ斑の発生を減少させるもしくは
抑制する用量で投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法。
【請求項４９】
前記抗体が、Ａβの残基１〜５の範囲内に結合する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗体が、ヒト化３Ｄ６またはヒト化１２Ａ１１である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ヒト化抗体が、バピネオズマブである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ＡβのＮ末端に特異的である抗体を、血管アミロイド形成性病状の発生を減少させるも
しくは阻害する、微小出血を最小にする、およびまたは神経炎性病状の発生を減少させる
もしくは抑制する用量で投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法。
【請求項５４】
前記抗体が、Ａβの残基１〜５の範囲内に結合する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗体が、ヒト化３Ｄ６またはヒト化１２Ａ１１である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ヒト化抗体が、バピネオズマブである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ＡβのＮ末端に特異的である抗体を、血管アミロイド形成性病状を減少させるもしくは
抑制する、微小出血を最小にする、およびまたは患者の認知機能を向上させる用量で投与
することを含む、アルツハイマー病の治療方法。
【請求項５９】
前記抗体が、Ａβの残基１〜５の範囲内に結合する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗体が、ヒト化３Ｄ６またはヒト化１２Ａ１１である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ヒト化抗体が、バピネオズマブである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記血管アミロイド形成性病状の減少または抑制が、血管Ａβの蓄積の予防または血管
Ａβのクリアランスである、請求項４８から６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
ａ．製剤を収容しているガラスバイアル；および
ｂ．その製剤をＣＡＡのために投与する患者をモニターするための指示
を含む、ＣＡＡの治療用キット。
【請求項６５】
ａ．約０．５から３ｍｇ／ｋｇのヒト化抗Ａβ抗体を含む製剤を収容しているガラスバ
イアル；および
ｂ．ｉ．ＭＲＩによってその患者を脳微小出血についてモニターすること、または
ｉｉ．ＰＥＴスキャンによってその患者を血管アミロイド除去についてモニターする
こと
を含む、前記製剤をＣＡＡのために投与する患者をモニターするための指示
を含む、ＣＡＡの治療用キット。
【請求項６６】
ａ．ｉ．約１０ｍｇから約２５０ｍｇの間のヒト化抗Ａβ抗体、
ｉｉ．約４％ マンニトールまたは約１５０ｍＭ ＮａＣｌ、
ｉｉｉ．約５ｍＭから約１０ｍＭ ヒスチジン、および
ｉｖ．約１０ｍＭ メチオニン
を含む製剤を収容しているガラスバイアル；ならびに
ｂ．ｉ．ＭＲＩによってその患者を脳微小出血についてモニターすること、または
ｉｉ．ＰＥＴスキャンによってその患者を血管アミロイド除去についてモニターする
こと
を含む、前記製剤をＣＡＡのために投与する患者をモニターするための指示
を含む、ＣＡＡの治療用キット。
【請求項６７】
ａ．ｉ．約１０ｍｇから約２５０ｍｇの間のヒト化抗Ａβ抗体、
ｉｉ．約４％ マンニトールまたは約１５０ｍＭ ＮａＣｌ、
ｉｉｉ．約５ｍＭから約１０ｍＭ ヒスチジン、および
ｉｖ．約１０ｍＭ メチオニン
を含む製剤を収容しているガラスバイアル；ならびに
ｂ．ｉ．ＭＲＩによってその患者を脳微小出血についてモニターすること、または
ｉｉ．ＰＥＴスキャンによってその患者を血管アミロイド除去についてモニターする
こと
を含む、その製剤を投与する患者をアルツハイマー病についてモニターするための指示
を含む、アルツハイマー病の治療用キット。
【請求項６８】
ａ．ｉ．約１０ｍｇから約２５０ｍｇの間のヒト化抗Ａβ抗体、
ｉｉ．約４％ マンニトールまたは約１５０ｍＭ ＮａＣｌ、
ｉｉｉ．約５ｍＭから約１０ｍＭ ヒスチジン、および
ｉｖ．約１０ｍＭ メチオニン
を含む製剤を収容しているガラスバイアル；ならびに
ｂ．ｉ．ＭＲＩによってその患者を脳微小出血についてモニターすること、または
ｉｉ．ＰＥＴスキャンによってその患者を血管アミロイド除去についてモニターする
こと
を含む、その製剤を投与する患者をＣＡＡおよびアルツハイマー病についてモニターする
ための指示
を含む、ＣＡＡおよびアルツハイマー病の治療用キット。
【請求項６９】
前記抗体が、患者における抗体の平均血清濃度を１〜１５μｇ 抗体／ｍＬ 血清の範囲
で維持するために十分な投与計画で投与され、それによって患者を治療する、請求項２に
記載の方法。
【請求項７０】
前記平均血清濃度が、１〜１０μｇ 抗体／ｍＬ 血清の範囲内である、請求項６９に記
載の方法。
【請求項７１】
前記平均血清濃度が、１〜５μｇ 抗体／ｍＬ 血清の範囲内である、請求項７０に記載
の方法。
【請求項７２】
前記平均血清濃度が、２〜４μｇ 抗体／ｍＬ 血清の範囲内である、請求項７１に記載
の方法。
【請求項７３】
前記抗体が、静脈内投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
０．５〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量が月１回投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量が月１回投与される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記抗体が、皮下投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項７７】
前記抗体が、週１回から月１回の頻度で投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記抗体が、週１回または２週に１回投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
前記抗体が、約０．０１から約０．３５ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される、請求項７
６に記載の方法。
【請求項８０】
前記抗体が、約０．０５から約０．２５ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される、請求項７
６に記載の方法。
【請求項８１】
前記抗体が、約０．０１５から約０．２ｍｇ／ｋｇの間の用量で週１回から２週に１回
投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８２】
前記抗体が、約０．０５から約０．１５ｍｇ／ｋｇの間の用量で週１回から２週に１回
投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８３】
前記抗体が、約０．０５から約０．０７ｍｇ／ｋｇの間の用量で週１回投与される、請
求項７６に記載の方法。
【請求項８４】
前記抗体が、０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与される、請求項７６に記載の方法
。
【請求項８５】
前記抗体が、約０．１から約０．１５ｍｇ／ｋｇの間の用量で２週に１回投与される、
請求項７６に記載の方法。
【請求項８６】
前記抗体の平均血清濃度が、少なくとも６ヶ月間維持される、請求項２に記載の方法。
【請求項８７】
前記抗体の平均血清濃度が、少なくとも１年間維持される、請求項２に記載の方法。
【請求項８８】
血清中の抗体の濃度を測定すること、および測定された濃度が前記範囲外になった場合
にはその投与計画を調整することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８９】
前記抗体が、約０．０１から約０．６ｍｇ／ｋｇの間の用量および週１回から月１回の
頻度で皮下投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項９０】
前記抗体が、約０．０５から約０．５ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される、請求項２に
記載の方法。
【請求項９１】
前記抗体が、約０．０５から約０．２５ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与される、請求項８
９に記載の方法。
【請求項９２】
前記抗体が、約０．０１５から約０．２ｍｇ／ｋｇの間の用量で週１回から２週に１回
投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
前記抗体が、約０．０５から約０．１５ｍｇ／ｋｇの間の用量で週１回から２週に１回
投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９４】
前記抗体が、約０．０５から約０．０７ｍｇ／ｋｇの間の用量で週１回投与される、請
求項８９に記載の方法。
【請求項９５】
前記抗体が、０．０６ｍｇ／ｋｇの間の用量で週１回投与される、請求項８９に記載の
方法。
【請求項９６】
前記抗体が、約０．１から約０．１５ｍｇ／ｋｇの間の用量で２週に１回投与される、
請求項８９に記載の方法。
【請求項９７】
前記抗体が、約０．１から約０．３ｍｇ／ｋｇの間の用量で月１回投与される、請求項
８９に記載の方法。
【請求項９８】
前記抗体が、０．２ｍｇ／ｋｇの用量で月１回投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９９】
前記抗体が、約１から約４０ｍｇの間の用量および週１回から月１回の頻度で投与され
る、請求項２に記載の方法。
【請求項１００】
前記抗体が、約５から約２５ｍｇの間の用量で投与される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記抗体が約２．５から約１５ｍｇの間の用量で投与される、請求項９９に記載の方法
。
【請求項１０２】
前記抗体が、約１から約１２ｍｇの間の用量で週１回から２週に１回投与される、請求
項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
前記抗体が、約２．５から約１０ｍｇの間の用量で週１回から２週に１回投与される、
請求項９９に記載の方法。
【請求項１０４】
前記抗体が、約２．５から約５ｍｇの間の用量で週１回投与される、請求項９９に記載
の方法。
【請求項１０５】
前記抗体が、約４から約５ｍｇの間の用量で週１回投与される、請求項９９に記載の方
法。
【請求項１０６】
前記抗体が、約７から約１０ｍｇの間の用量で２週に１回投与される、請求項９８に記
載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
なし
【背景技術】
【０００２】
様々なトランスジェニックマウスにおける突然変異体ヒトアミロイド前駆体タンパク質
（ＡＰＰ）の過発現は、幾つかのアルツハイマー病（ＡＤ）型病変を引き起こす［総説に
ついては、D. Games et al., J Alzheimers Dis 9, 133-49 (2006)；J. Gotz et al., Mo
l Psychiatry 9, 664-83 (2004)を参照のこと］。これらの例としては、実質アミロイド
ベータ（Ａβ）斑の発生、神経炎性病状、シナプス喪失および神経膠症が挙げられる。多
数の報告が、能動的（D. Schenk et al., Nature 400, 173-7 (1999)；D.L. Dickstein e
t al., Faseb J 20, 426-33 (2006)参照）および受動的（F. Bard et al., Nat Med 6, 9
16-9 (2000)；M. Buttini et al., J Neurosci 25, 9096-101 (2005)；D.M. Wilcock et 
al, J Neuroinflammation 1 , 24 (2004)参照）Ａβ免疫療法アプローチは、前臨床試験
においてこれらの病変の減少または排除に有効であることを説明している（R.P. Brendza
& D. M. Holzman, Alzheimer Dis Assoc Disord 20, 118-23 (2006)；C.A. Lemere et a
l., Rejuvenation Res 9, 77-84 (2006)参照）。加えて、多くの研究が、様々な認知試験
での改善を明らかにした（D.M. Wilcock et al, J Neuroinflammation 1 , 24 (2004)；C
. Janus et al., Nature 408, 979-82 (2000)；D. Morgan et al., Nature 408, 982-5 (
2000)参照）。これらの所見は、Ａβ免疫療法（ＡＮ１７９２）の臨床試験に登録した患
者の脳の記憶試験と神経病理検査の両方からの、ますます増える相関的所見によって支え
られている、J.A. Nicoll et al., Nat Med 9, 448-52 (2003); I. Ferrer et al., Brai
n Pathol 14, 11-20 (2004); S. Gilman et al., Neurology 64, 1553-62 (2005)参照。
【０００３】
近年、ＡＤ病理のもう１つの一般的な態様、血管Ａβ（ＶＡβ）が、前臨床ＡＰＰトラ
ンスジェニック動物研究における精査の対象となっている。特に、受動免疫処置がＶＡβ
および微小出血の増加を随伴すると報告されているD.M. Wilcock et al, J Neuroinflamm
ation 1 , 24 (2004)；M. M. Racke et al., J Neurosci 25, 629-36 (2005)参照）。し
かし、とりわけ、これらの同じ研究の一部（D.M. Wilcock et al, J Neuroinflammation 
1 , 24 (2004)参照）における好適な行動転帰、治療していないトランスジェニックマウ
スと治療したトランスジェニックマウスの間でのヘモシデリン陽性血管の血管形態に関す
る超微細構造差の欠如（G.J. Burbach et al., Neurobiol Aging 28, 202-12 (2007)参照
）および特に、進行中の臨床試験における有意な出血または脳卒中に関係した結果に関す
る証拠の欠如に鑑みて、予測的臨床的意味づけは依然として不明である。加えて、ＶＡβ
が最終的にＡβ免疫療法アプローチによる影響を受ける程度、例えば、慢性治療パラダイ
ムでの帰結の測度が、より急性の研究とは異なるのかどうかについては、殆どわかってい
ない。例えば、報告されているＶＡβ増加が、Ａβクリアランスに関連した一過性の現象
を表すのかどうかはわかっていないが、より長い治療は、実際に血管アミロイドを予防ま
たは逆転させることがある。最後に、トランスジェニックマウスにおけるＶＡβ作用は、
用いられるＡＰＰ突然変異によっても変わることがある。その理由は、Ａβ４０対Ａβ４
２生産の相対的度合いが、両方のＡβ凝集特性、ならびに一定の抗体、特にＣ末端エピト
ープを有するものの結合効率に、影響を及ぼす可能性が高いからである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】D. Games et al., J Alzheimers Dis 9, 133-49 (2006)
【非特許文献２】J. Gotz et al., Mol Psychiatry 9, 664-83 (2004)
【非特許文献３】D. Schenk et al., Nature 400, 173-7 (1999)
【非特許文献４】D.L. Dickstein et al., Faseb J 20, 426-33 (2006)
【非特許文献５】F. Bard et al., Nat Med 6, 916-9 (2000)
【非特許文献６】M. Buttini et al., J Neurosci 25, 9096-101 (2005)
【非特許文献７】D.M. Wilcock et al, J Neuroinflammation 1 , 24 (2004)
【非特許文献８】R.P. Brendza & D. M. Holzman, Alzheimer Dis Assoc Disord 20, 118-23 (2006)
【非特許文献９】C.A. Lemere et al., Rejuvenation Res 9, 77-84 (2006)
【非特許文献１０】C. Janus et al., Nature 408, 979-82 (2000)
【非特許文献１１】D. Morgan et al., Nature 408, 982-5 (2000)
【非特許文献１２】J.A. Nicoll et al., Nat Med 9, 448-52 (2003)
【非特許文献１３】I. Ferrer et al., Brain Pathol 14, 11-20 (2004)
【非特許文献１４】S. Gilman et al., Neurology 64, 1553-62 (2005)
【非特許文献１５】M. M. Racke et al., J Neurosci 25, 629-36 (2005)
【非特許文献１６】G.J. Burbach et al., Neurobiol Aging 28, 202-12 (2007)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＣＡＡの治療的処置方法を提供する。これらの方法は、ＣＡＡを有する、ま
たは有する疑いがある患者に薬剤の有効な投与計画を施すことを含む。一部の方法におい
て、前記薬剤は、ＡβのＮ末端に特異的であり、それによってその患者を治療する抗体で
ある。場合によっては、前記薬剤は、Ａβの残基１〜５の範囲内に結合する抗体である。
場合によっては、前記抗体は、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である。場合によっては、
前記ヒト化抗体は、３Ｄ６である。場合によっては、前記３Ｄ６ヒト化抗体は、バピネオ
ズマブ（bapineuzumab）である。場合によっては、前記ヒト化抗体は、１２Ａ１１である
。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一部の方法において、前記薬剤は、Ａβのフラグメントである。場合によっては、前記
フラグメントは、Ａβの残基１で始まり、Ａβの残基５〜１０のうちの１つで終わる。場
合によっては、前記フラグメントは、Ａβ１〜７である。場合によっては、前記Ａβフラ
グメントは、医薬的に許容されるアジュバントと共に投与される。場合によっては、前記
Ａβフラグメントは、当該フラグメントが当該フラグメントに対する抗体の誘導を助長す
る担体に連結される。場合によっては、前記担体は、前記ＡβフラグメントのＣ末端に連
結される。
【０００７】
本発明の一部の方法は、患者がＣＡＡを有するかどうかを判定することをさらに含み、
この場合、その判定段階は、投与段階の前に行われる。一部の方法において、前記判定段
階は、患者がＣＡＡの臨床症状に罹患していることを判定する。
【０００８】
ＣＡＡの一部の治療的処置方法において、前記患者には脳内にアルツハイマー病に特有
の斑がない。場合によっては、前記患者には脳内にアルツハイマー病に特有の斑がなく、
その患者にはアルツハイマー病の症状がない。ＣＡＡの一部の治療的処置方法において、
前記患者は、心臓発作または脳卒中に罹患したことがある。
【０００９】
場合によっては、前記方法は、約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇの間である前記抗体の投
薬量の投与を含む。場合によっては、前記方法は、約０．１から約５ｍｇ／ｋｇの間であ
る前記抗体の投薬量の投与を含む。場合によっては、前記方法は、０．５ｍｇ／ｋｇの投
薬量の投与を含む。場合によっては、前記方法は、約１．５ｍｇ／ｋｇの投薬量の投与を
含む。場合によっては、前記方法は、約０．５から約３ｍｇ／ｋｇの間の投薬量の投与を
含む。場合によっては、前記方法は、約０．５から約１．５ｍｇ／ｋｇの間の投薬量の投
与を含む。場合によっては、前記方法は、抗体を複数回投与することを含む。場合によっ
ては、前記抗体は、週１回から年４回投与される。場合によっては、前記抗体は、１３週
ごとに投与される。場合によっては、前記抗体は、静脈内または皮下投与される。
【００１０】
場合によっては、前記抗体は、患者における抗体の平均血清濃度を１〜１５μｇ 抗体
／ｍＬ 血清の範囲で維持するために十分な投与計画で投与され、それによってその患者
を治療することとなる。場合によっては、前記平均血清濃度は、１〜１０μｇ 抗体／ｍ
Ｌ 血清の範囲内である。場合によっては、前記平均血清濃度は、１〜５μｇ 抗体／ｍＬ
血清の範囲内である。場合によっては、前記平均血清濃度は、２〜４μｇ 抗体／ｍＬ 
血清の範囲内である。場合によっては、前記抗体は、その抗体の平均血清濃度を少なくと
も１年間維持するために十分な投与計画で投与される。場合によっては、前記抗体の平均
血清濃度は、少なくとも６ヶ月間維持される。
【００１１】
薬剤が抗体である一部の方法では、血清中の抗体の濃度を測定すること、および測定さ
れた濃度が前記範囲外になった場合にはその投薬計画を調整することを、場合によっては
さらに含む。薬剤が抗体である一部の方法では、血清中の抗体の濃度を測定すること、お
よび測定された濃度が前記範囲外になった場合にはその投薬計画を調整することを、場合
によってはさらに含む。
【００１２】
場合によっては、前記抗体は、患者におけるその抗体の平均血清濃度を１〜１５μｇ 
抗体／ｍＬ 血清の範囲で維持するために十分な投与計画で静脈内投与され、それによっ
てその患者を治療することとなる。場合によっては、０．５〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量が
、月１回、静脈内投与される。場合によっては、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇの用量が、月
１回、静脈内投与される。
【００１３】
場合によっては、前記抗体は、皮下投与される。場合によっては、前記抗体は、週１回
から月１回の頻度で皮下投与される。場合によっては、前記抗体は、週１回または２週に
１回、皮下投与される。場合によっては、前記抗体は、約０．０１から約０．３５ｍｇ／
ｋｇの間の用量で皮下投与される。場合によっては、前記抗体は、約０．０５から約０．
２５ｍｇ／ｋｇの間の用量で皮下投与される。場合によっては、前記抗体は、約０．０１
５から約０．２ｍｇ／ｋｇの間の用量で、週１回から２週に１回、皮下投与される。場合
によっては、前記抗体は、約０．０５から約０．１５ｍｇ／ｋｇの間の用量で、週１回か
ら２週に１回、皮下投与される。場合によっては、前記抗体は、約０．０５から約０．０
７ｍｇ／ｋｇの間の用量で、週１回、皮下投与される。場合によっては、前記抗体は、０
．０６ｍｇ／ｋｇの用量で、週１回、皮下投与される。場合によっては、前記抗体は、約
０．１から約０．１５ｍｇ／ｋｇの間の用量で、２週に１回、皮下投与される。
【００１４】
場合によっては、前記抗体は、約０．０１から約０．６ｍｇ／ｋｇの間の用量および週
１回から月１回の頻度で皮下投与される。場合によっては、前記抗体は、約０．０５から
約０．２５ｍｇ／ｋｇの間の用量で皮下投与される。場合によっては、前記抗体は、約０
．０１５から約０．２ｍｇ／ｋｇの間の用量で、週１回から２週に１回、皮下投与される
。場合によっては、前記抗体は、約０．０５から約０．１５ｍｇ／ｋｇの間の用量で、週
１回から２週に１回、皮下投与される。場合によっては、前記抗体は、約０．０５ｍｇ／
ｋｇから約０．０７ｍｇ／ｋｇの間の用量で、週１回、皮下投与される。場合によっては
、前記抗体は、０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で、週１回、皮下投与される。場合によっては
、前記抗体は、約０．１から約０．１５ｍｇ／ｋｇの間の用量で、２週に１回、皮下投与
される。場合によっては、前記抗体は、約０．１から約０．３ｍｇ／ｋｇの間の用量で、
月１回、皮下投与される。場合によっては、前記抗体は、０．２ｍｇ／ｋｇの用量で、月
１回、投与される。
【００１５】
本発明の一部の方法は、前記投与段階に反応してＣＡＡの徴候または症状が変化するの
をモニターすることをさらに含む。本発明の一部の方法は、ＣＡＡを治療するために有効
な第二の薬剤の投与をさらに含む。
【００１６】
本発明は、ＣＡＡに対する予防を果たす方法を提供する。これらの方法は、ＣＡＡに罹
患しやすい患者に薬剤の有効な投与計画を施すことを含む。前記薬剤は、ＡβのＮ末端に
特異的である抗体であり、または前記薬剤は、患者への投与後にそのような抗体を誘導し
、それによってその患者の予防を果たす。本発明は、薬剤が、ＡβのＮ末端に特異的であ
る抗体であるか、患者への投与後にそのような抗体を誘導する薬剤の、アルツハイマー病
の治療または予防における使用を提供する。
【００１７】
本発明は、患者における血管アミロイドを減少させる方法を提供する。これらの方法は
、有効な血管アミロイド除去および脳微小出血の発生率低下を伴う治療計画（treatment 
regime）でＡβのＮ末端に特異的である抗体を投与することを含む。一部の方法は、ＭＲ
Ｉによって患者を脳微小出血についてモニターすることをさらに含む。一部の方法は、Ｐ
ＥＴスキャンによって患者を血管アミロイド除去についてモニターすることをさらに含む
。場合によっては、一部の方法において、前記治療計画は、慢性治療計画である。場合に
よっては、一部の方法において、前記治療計画は、０．０１ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）か
ら５ｍｇ／ｋｇの間の週１回から年４回投与される抗体投薬量を含む。場合によっては、
一部の方法において、前記抗体の投薬量は、０．１から５ｍｇ／ｋｇである。場合によっ
ては、一部の方法において、前記投薬量は、約０．５ｍｇ／ｋｇである。場合によっては
、一部の方法において、前記投薬量は、約１．５ｍｇ／ｋｇである。場合によっては、一
部の方法において、前記投薬量は、約０．５から約３ｍｇ／ｋｇの間である。場合によっ
ては、一部の方法において、前記投薬量は、約０．５から約１．５ｍｇ／ｋｇの間である
。場合によっては、一部の方法において、前記投薬量は、１３週ごとに投与される。場合
によっては、一部の方法において、前記抗体は、静脈内または皮下投与される。場合によ
っては、前記薬剤は、Ａβの残基１〜５の範囲内に結合する抗体である。場合によっては
、前記抗体は、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である。場合によっては、前記ヒト化抗体
は、３Ｄ６である。場合によっては、前記３Ｄ６ヒト化抗体は、バピネオズマブである。
場合によっては前記ヒト化抗体は、１２Ａ１１である。
【００１８】
本発明は、アルツハイマー病の治療方法を提供する。これらの方法は、ＡβのＮ末端に
特異的である抗体を、血管アミロイド形成性病状の発生を減少させるもしくは抑制する、
微小出血を最小にする、およびまたはＡβ斑の発生を減少させるもしくは抑制する用量で
投与することを含む、場合によっては、一部の方法において、前記抗体は、Ａβの残基１
〜５の範囲内に結合する。場合によっては、前記抗体は、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体
である。場合によっては、前記ヒト化抗体は、３Ｄ６である。場合によっては、前記３Ｄ
６ヒト化抗体は、バピネオズマブである。場合によっては前記ヒト化抗体は、１２Ａ１１
である。
【００１９】
本発明は、ＡβのＮ末端に特異的である抗体を、血管アミロイド形成性病状の発生を減
少させるもしく阻害する、微小出血を最小にする、およびまたは神経炎性病状の発生を減
少させるもしくは抑制する用量で投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法を提
供する。場合によっては、一部の方法において、前記抗体は、Ａβの残基１〜５の範囲内
に結合する。場合によっては、前記抗体は、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である。場合
によっては、前記ヒト化抗体は、３Ｄ６である。場合によっては、前記３Ｄ６ヒト化抗体
は、バピネオズマブである。場合によっては前記ヒト化抗体は、１２Ａ１１である。
【００２０】
本発明は、ＡβのＮ末端に特異的である抗体を、血管アミロイド形成性病状を減少させ
るもしくは抑制する、微小出血を最小にする、およびまたは患者の認知機能を向上させる
用量で投与することを含む、アルツハイマー病の治療方法を提供する。場合によっては、
一部の方法において、前記抗体は、Ａβの残基１〜５の範囲内に結合する。場合によって
は、前記抗体は、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である。場合によっては、前記ヒト化抗
体は、３Ｄ６である。場合によっては、前記３Ｄ６ヒト化抗体は、バピネオズマブである
。場合によっては前記ヒト化抗体は、１２Ａ１１である。
【００２１】
場合によっては、アルツハイマー病の一部の治療方法、血管アミロイド形成性病状の減
少または抑制は、血管Ａβの蓄積の予防または血管Ａβのクリアランスである。
【００２２】
本発明は、上の方法での使用に適する診断キットをさらに提供する。そのようなキット
は、Ａβの残基１〜１０を伴うエピトープに特異的に結合する抗体を含む。一部のキット
は、アルツハイマー病のインビボ診断またはモニタリングのための前記抗体の使用を説明
するラベルを有する。
【００２３】
本発明は、上の方法での使用に適するＣＡＡの治療用キットをさらに提供する。そのよ
うなキットは、製剤を収容しているガラスバイアルを含む。本発明の一部のキットは、約
０．５から３ｍｇ／ｋｇのヒト化抗Ａβ抗体を含む製剤を収容しているガラスバイアルを
含む。本発明の一部のキットは、ｉ．約１０ｍｇから約２５０ｍｇの間のヒト化抗Ａβ抗
体、ｉｉ．約４％ マンニトールまたは約１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｉｉｉ．約５ｍＭから約
１０ｍＭ ヒスチジン、およびｉｖ．約１０ｍＭ メチオニンを含む製剤を収容しているガ
ラスバイアルを含む。一部のキットは、前記製剤を投与する患者をＣＡＡについてモニタ
ーするための指示を含む。場合によっては、前記指示は、ｉ．ＭＲＩによってその患者を
脳微小出血についてモニターすること、またはｉｉ．ＰＥＴスキャンによってその患者を
血管アミロイド除去についてモニターすることを含む。
【００２４】
本発明は、上の方法での使用に適するアルツハイマー病の治療用キットをさらに提供す
る。そのようなものは、ｉ．約１０ｍｇから約２５０ｍｇの間のヒト化抗Ａβ抗体、ｉｉ
．約４％ マンニトールまたは約１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｉｉｉ．約５ｍＭから約１０ｍＭ
ヒスチジン、およびｉｖ．約１０ｍＭ メチオニンを含む製剤を収容しているガラスバイ
アルを含む。一部のキットは、前記製剤を投与する患者をアルツハイマー病についてモニ
ターするための指示を含む。場合によっては、前記指示は、ｉ．ＭＲＩによってその患者
を脳微小出血についてモニターすること、またはｉｉ．ＰＥＴスキャンによってその患者
を血管アミロイド除去についてモニターすることを含む。
【００２５】
本発明は、上の方法での使用に適するＣＡＡおよびアルツハイマー病の治療用キットを
さらに提供する。そのようなキットは、ｉ．約１０ｍｇから約２５０ｍｇの間のヒト化抗
Ａβ抗体、ｉｉ．約４％ マンニトールまたは約１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｉｉｉ．約５ｍＭ
から約１０ｍＭ ヒスチジン、およびｉｖ．約１０ｍＭ メチオニンを含む製剤を収容して
いるガラスバイアルを含む。一部のキットは、前記製剤を投与する患者をＣＡＡおよびア
ルツハイマー病についてモニターするための指示を含む。場合によっては、前記指示は、
ｉ．ＭＲＩによってその患者を脳微小出血についてモニターすること、またはｉｉ．ＰＥ
Ｔスキャンによってその患者を血管アミロイド除去についてモニターすることを含む。
【００２６】
場合によっては、前記抗体は、約０．０５から約０．５ｍｇ／ｋｇの間の用量で投与さ
れる。場合によっては、前記抗体は、約１から約４０ｍｇの間の用量および週１回から月
１回の頻度で投与される。場合によっては、前記抗体は、約５から約２５ｍｇの間の用量
および週１回から月１回の頻度で投与される。場合によっては、前記抗体は、約２．５か
ら約１５ｍｇの間の用量および週１回から月１回の頻度で投与される。
【００２７】
場合によっては、前記抗体は、約１から約１２ｍｇの間の用量で、週１回から２週に１
回、投与される。場合によっては、前記抗体は、約２．５から約１０ｍｇの間の用量で週
１回から２週に１回投与される。場合によっては、前記抗体は、約２．５から約５ｍｇの
間の用量で週１回投与される。場合によっては、前記抗体は、約４から約５ｍｇの間の用
量で週１回投与される。場合によっては、前記抗体は、約７から約１０ｍｇの間の用量で
２週に１回投与される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１ａは、チオフラビンＳ染色を示し、および図１ｂは、月齢１８ヶ月ＰＤＡＰＰマウスの脳正中部血管内のＡβの３Ｄ６免疫標識を示す。図１ｃは、ヒトＡＤ組織を示し、および図１ｄは、３Ｄ６によって免疫標識されたＶＡβを有するＰＤＡＰＰマウスにおける軟髄膜および表面実質血管を示す。縮尺棒＝１００μｍ。
【００２９】
【図２】図２ａは、未治療月齢１２ヶ月マウスの脳を示し、図２ｂは、対照治療マウスの脳を示し、図２ｃは、３ｍｇ／ｋｇ ３Ｄ６治療マウスの脳を示し、および図２ｄは、正中部血管内のＶＡβを３Ｄ６で免疫標識した３ｍｇ／ｋｇ ２６６治療マウスの脳を示す。縮尺棒＝５０μｍ。グラフは、全く〜殆どＶＡβがない（白色棒）および中程度のＶＡβを有する（網かけ棒）動物の、それぞれの群における百分率を示す。
【００３０】
【図３】図３ａは、対照治療脳を示し、図３ｂは、０．１ｍｇ／ｋｇ ３Ｄ６治療脳を示し、図３ｃは、０．３ｍｇ／ｋｇ ３Ｄ６治療脳を示し、および図３ｄは、軟髄膜血管内のＶＡβを３Ｄ６で免疫標識した３ｍｇ／ｋｇ ３Ｄ６治療脳を示す。大括弧および矢印、ＶＡβ、縮尺棒＝１００μｍ。グラフは、全く〜殆どＶＡβがない（白色棒）および中程度のＶＡβを有する（網かけ棒）動物の、それぞれの群における百分率を示す。
【００３１】
【図４】図４ａは、０．１ｍｇ／ｋｇ ３Ｄ６治療マウスにおける作用を受けていない軟髄膜血管を包囲する、無損傷ＶＡβの丸い塊および帯の３Ｄ６免疫標識を示す。図４ｂは、０．１ｍｇ／ｋｇ ３Ｄ６治療マウスにおける部分的クリアランス中の、斑状の侵食されたＶＡβの３Ｄ６免疫標識を示す。縮尺棒＝５０μｍ。
【００３２】
【図５】図５ａおよび５ｂは、より低い用量の３Ｄ６でのＶＡβの部分的クリアランスまたは予防を示し、大部分の動物に微小出血の形跡がない。図５ｃは、３ｍｇ／ｋｇ ３Ｄ６でのＶＡβの完全クリアランスまたは予防を示し、大部分の動物に微小出血の形跡がない。図５ｄおよび５ｅは、より低い用量の３Ｄ６での部分クリアランス部位における微小出血を示す。図５ｆは、３ｍｇ／ｋｇ ３Ｄ６での完全クリアランス部位における微小出血を示す。矢印、マクロファージ。縮尺棒＝１００μｍ。
【００３３】
【図６】図６ａは、研究Ａにおける対照および治療群のヘモシデリン評点を示す。図６ｂは、研究Ｂにおける対照および治療群のヘモシデリン評点を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
定義
用語「実質的に同一」は、例えばプログラムＧＡＰまたはＢＥＳＴＦＩＴによりデフォ
ルトギャップ重量を用いて最適にアラインしたとき、２つのペプチド配列が、少なくとも
６５パーセント配列同一性、好ましくは少なくとも８０または９０パーセント配列同一性
、さらに好ましくは少なくとも９５パーセント配列同一性またはそれ以上（例えば、９９
パーセント配列同一性もしくはそれ以上）を共有することを意味する。好ましくは、同一
でない残基位置は、保存的アミノ酸置換が異なる。
【００３５】
配列比較のために、一般に、１つの配列は、試験配列を比較する参照配列としての役割
を果たす。配列比較アルゴリズムを用いるとき、試験および参照配列をコンピュータにイ
ンプットし、必要な場合には後続の座標を指定し、そして配列アルゴリズムプログラムパ
ラメータを指定する。するとその配列比較アルゴリズムが、指定されたプログラムパラメ
ータに基づいて、参照配列を基準にして試験配列（単数または複数）についての配列同一
パーセントを計算する。
【００３６】
比較のための配列の最適なアラインメントは、例えば、Smith & Waterman, Adv. Appl.
Math. 2:482 (1981)の局所相同性アルゴリズムによって、Needleman & Wunsch, J. Mol.
Biol. 48:443 (1970)の相同性アラインメントアルゴリズムによって、Pearson & Lipman
, Proc. Nat 'l. Acad. Sci。 USA 85:2444 (1988)の類似性検索法によって、これらのア
ルゴリズムのコンピュータによるインプレメンテーション（ウィスコンシン州、マディソ
ン、５７５サイエンス通り（Science Dr.）、ゲネティック・コンピュータ・グループ（G
enetics Computer Group）のＷｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ
ＰａｃｋａｇｅにおけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ）
によって、または目視検査（一般にはＡｕｓｕｂｅｌらの上記文献を参照のこと）によっ
て行うことができる。配列同一性および配列類似性パーセントの決定に適しているアルゴ
リズムの一例はＢＬＡＳＴアルゴリズムであり、これは、Altschul et al., J Mol. Biol
. 215:403-410 (1990)に記載されている。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、
米国国立生物工学情報センター（National Center for Biotechnology Inforamation）（
ＮＣＢＩ）ウェブサイトから公的に入手することができる。一般に、デフォルト・プログ
ラム・パラメータを用いて配列比較を行うことができるが、カスタマイズされたパラメー
タを用いることもできる。アミノ酸配列の場合、ＢＬＡＳＴプログラムは、デフォルトと
して３のワード長（Ｗ）、１０の期待値（Ｅ）およびＢＬＯＳＵＭ６２スコア行列（Heni
koff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 10915 (1989)参照）を用いる。
【００３７】
アミノ酸置換を保存的なものまたは非保存的ものとして分類するために、アミノ酸は、
次のようにグループ分けされる：グループＩ（疎水性側鎖）：ノルロイシン、ｍｅｔ、ａ
ｌａ、ｖａｌ、ｌｅｕ、ｉｌｅ；グループＩＩ（中性親水性側鎖）：ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔ
ｈｒ；グループＩＩＩ（酸性側鎖）：ａｓｐ、ｇｌｕ；グループＩＶ（塩基性側鎖）：ａ
ｓｎ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、ａｒｇ；グループＶ（鎖の配向に影響を及ぼす残基）：
ｇｌｙ、ｐｒｏ；およびグループＶＩ（芳香族側鎖）：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅ。保存的
置換は、同じクラス内のアミノ酸間の置換を含む。非保存的置換は、これらのクラスの１
つのメンバーと別のメンバーの交換を構成する。
【００３８】
本発明の治療薬は、一般に、望ましくない不純物で実質的に汚染されていない。これは
、ある薬剤が、一般に少なくとも約５０％  ｗ／ｗ（重量／重量）の純度であり、ならび
にタンパク質および不純物の干渉がその薬剤に実質的にないことを意味する。時として、
前記薬剤は、少なくとも約８０％  ｗ／ｗ、およびさらに好ましくは少なくとも約９０ま
たは約９５％  ｗ／ｗの純度である。しかし、従来のタンパク質精製技術を用いて、少な
くとも約９９％  ｗ／ｗの均一なペプチドを得ることができる。
【００３９】
分子がターゲットに「特異的に結合する」、またはターゲットに対して「特異的免疫反
応性の」分子というフレーズは、他の生物製剤の不均一集団の存在下でその分子の存在の
決定因となる結合反応を指す。従って、指定のイムノアッセイ条件下で、指定分子は、特
定のターゲットに優先的に結合し、そのサンプル中に存在する他の生物製剤に有意な量で
結合しない。そのような条件下でのターゲットへの抗体の特異的結合には、ターゲットに
対するその特異性について選択された抗体が必要である。様々なイムノアッセイ形式を用
いて、特定のタンパク質と特異的免疫反応性である抗体を選択することができる。例えば
、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイは、タンパク質と特異的免疫反応性であるモノクローナ
ル抗体を選択するために常用されている。例えば、特異的免疫反応性を決定するために用
いることができるイムノアッセイ形式および条件の説明については、Harlow and Lane (1
988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Publications, New York
を参照のこと。２つのエンティティ間の特異的結合は、少なくとも１０６、１０７、１０
８、１０９Ｍ−１、または１０１０Ｍ−１の親和性を意味する。１０８Ｍ−１より大きい
親和性が好ましい。
【００４０】
用語「抗体」または「免疫グロブリン」は、無損傷抗体およびそれらの結合フラグメン
トを含むように用いる。一般に、別の重鎖、軽鎖Ｆａｂ、Ｆａｂ’Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａ
ｂｃおよびＦｖを含めて、フラグメントは、それらが由来する無損傷抗体と、抗原フラグ
メントに対する特異的結合について競合する。フラグメントは、組換えＤＮＡ技術によっ
て、または無損傷免疫グロブリンの酵素的もしくは化学的分離によって生産される。用語
「抗体」は、他のタンパク質との融合タンパク質に化学的にコンジュゲートしている、ま
たは他のタンパク質との融合タンパク質として発現される、１つまたはそれ以上の免疫グ
ロブリン鎖も含む。用語「抗体」は、二重特異性抗体も含む。二重特異性または二機能性
抗体は、２つの異なる重／軽鎖ペアおよび２つの異なる結合部位を有する人工ハイブリッ
ド抗体である。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合またはＦａｂ’フラグメントの
連結をはじめとする様々な方法によって生産することができる。例えば、Songsivilai & 
Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990); Kostelny et al., J. Immunol. 14
8, 1547-1553 (1992)参照。
【００４１】
ＡＰＰ６９５、ＡＰＰ７５１、およびＡＰＰ７７０は、ヒトＡＰＰ遺伝子によってコー
ドされた６９５、７５１および７７０アミノ酸残基長鎖ポリペプチドをそれぞれ指す。Ka
ng et al., Nature 325, 773 (1987)；Ponte et al, Nature 331, 525 (1988)；およびKi
taguchi et al., Nature 331, 530 (1988)参照。ヒトアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰ
Ｐ）の中のアミノ酸には、ＡＰＰ７７０アイソフォームの配列に従って番号が割り当てら
れる。
【００４２】
Ａβ３９、Ａβ４０、Ａβ４１、Ａβ４２およびＡβ４３などの用語は、アミノ酸残基
１〜３９、１〜４０、１〜４１、１〜４２および１〜４３を含有するＡβペプチドを指す
。これらのペプチドの配列およびＡＰＰ前駆体とそれらの関係は、Hardy et al., TINS 2
0, 155-158 (1997)の図１に示されている。例えば、Ａβ４２は、配列：
ＤＡＥＦＲＨＤＳＧＹＥＶＨＨＱＫＬＶＦＦＡＥＤＶＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＭＶＧＧＶＶ
ＩＡＴ
を有する。
【００４３】
Ａβ４１、Ａβ４０およびＡβ３９は、そのＣ末端からのそれぞれＡｌａ、Ａｌａ−Ｉ
ｌｅ、およびＡｌａ−Ｉｌｅ−Ｖａｌの欠失がＡβ４２と異なる。Ａβ４３は、そのＣ末
端のＴｈｒ残基の存在がＡβ４２と異なる。
【００４４】
「抗原」は、抗体が特異的に結合するエンティティである。
【００４５】
用語「エピトープ」または「抗原決定基」は、Ｂおよび／またはＴ細胞が応答する抗原
上の部位を指す。Ｂ細胞エピトープは、隣接アミノ酸またはタンパク質の三次フォールデ
ィングによって近接した非隣接アミノ酸の両方から形成され得る。隣接アミノ酸から形成
されるエピトープは、変性溶媒に暴露されても一般には保持され、これに対して三次フォ
ールディングによって形成されたエピトープは、変性溶媒で処理されると一般に失われる
。エピトープは、一般に、少なくとも３個、および多くの場合は少なくとも５個または８
〜１０個のアミノ酸を固有の空間配座で含む。エピトープの空間配座を決定する方法とし
ては、例えば、Ｘ線結晶学および２次元核磁気共鳴が挙げられる。例えば、Epitope Mapp
ing Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, Glenn E. Morris, Ed. (19
96)参照。同じエピトープを認識する抗体が単純イムノアッセイにおいて同定されること
があり、これは、一方の抗体が、ターゲット抗原へのもう一方の抗体の結合を阻止できる
ことを示す。Ｔ細胞は、ＣＤ８細胞については約９アミノ酸、ＣＤ４細胞については約１
３〜１５アミノ酸の連続エピトープを認識する。前記エピトープを認識するＴ細胞は、初
回抗原刺激を受けたＴ細胞によるエピトープに応答しての３Ｈ−チミジン組込み（Burke 
et al., J. Inf. Dis. 170, 1110-19 (1994)）により判定されるような、抗原依存性増殖
を測定するインビトロアッセイによって、抗原依存性殺傷（細胞傷害性Ｔリンパ球アッセ
イ、Tigges et al., J. Immunol. 156, 3901-3910）によって、またはサイトカイン分泌
によって、同定することができる。
【００４６】
用語「免疫学的」または「免疫」応答は、レシピエント患者におけるアミロイドペプチ
ドに向けた体液性（抗体媒介）および／または細胞（抗原特異的Ｔ細胞もしくはそれらの
分泌産物によって媒介される）応答の発生である。そのような応答は、免疫原の投与によ
って誘導される能動的応答である場合もあり、または抗体もしくは初回抗原刺激を受けた
Ｔ細胞の投与によって誘導された受動的応答である場合もある。細胞免疫応答は、抗原特
異的ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞および／またはＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞を活性化するクラ
スＩまたはクラスＩＩ ＭＨＣ分子と会合した状態のポリペプチドエピトープの提示によ
って惹起される。この応答は、単球、マクロファージ、ＮＫ細胞、好塩基球、樹状細胞、
星状膠細胞、小膠細胞、好酸球、または先天性免疫の他の構成要素の活性化も必要とする
場合がある。細胞媒介免疫学的応答の存在は、増殖アッセイ（ＣＤ４＋Ｔ細胞）またはＣ
ＴＬ（細胞傷害性Ｔリンパ球）アッセイによって判定することができる（Ｂｕｒｋｅの上
記文献；Ｔｉｇｇｅｓの上記文献を参照のこと）。免疫原の防護または治療作用に対する
体液性応答および細胞応答の相対的寄与は、免疫処置を受けた同系動物から抗体およびＴ
細胞を別々に単離し、第二の被験体において防護または治療作用を測定することによって
、区別することができる。
【００４７】
「免疫原性因子」または「免疫原」は、哺乳動物に、場合によってはアジュバントと共
に投与したときに、それ自体に対する免疫学的応答を誘導することができる。
【００４８】
用語「オール−Ｄ」は、≧７５％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、または
１００％ Ｄ−構造アミノ酸を有するペプチドを指す。
【００４９】
用語「裸ポリヌクレオチド」は、コロイド状物質と複合体を形成していないポリヌクレ
オチドを指す。裸ポリヌクレオチドは、プラスミドベクターにクローニングされたもので
ある場合がある。
【００５０】
用語「アジュバント」は、抗原と共に投与されたときにその抗原に対する免疫応答を増
すが、単独で投与されたときにはその抗原に対する免疫応答を生じない化合物を指す。ア
ジュバントは、リンパ球動員、Ｂおよび／またはＴ細胞の刺激、ならびにマクロファージ
の刺激をはじめとする幾つかのメカニズムによって、免疫応答を増すことができる。
【００５１】
用語「有効用量」または「有効投薬量」は、所望の作用を達成する、または少なくとも
部分的に達成するために十分な量と定義する。用語「治療有効用量」は、疾病に既に罹患
している患者においてその疾病およびその合併症を治癒する、または少なくとも部分的に
阻止するために十分な量と定義する。この用途に有効な量は、その感染の重症度およびそ
の患者自身の免疫系の一般状態に依存するであろう。
【００５２】
例えば測定の際の誤差に起因するような、開示する範囲の多少の変動は許容される。範
囲または用量に関して、そのような変動は、用語「約」によって表される。
【００５３】
用語「患者」は、予防的処置または治療的処置のいずれかを受けるヒトおよび他の哺乳
動物被験者を含む。
【００５４】
抗体間の競合は、試験下で免疫グロブリンがＡβなどの共通抗原への参照抗体の特異的
結合を阻害するアッセイによって判定される。非常に多くのタイプの競合結合アッセイが
公知である、例えば：固相直接または間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接ま
たは間接酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（Stahli et al., M
ethods in Enzymology 9:242-253 (1983)参照）；固相直接ビオチン−アビジンＥＩＡ（K
irkland et al., J. Immunol. 137:3614-3619 (1986)参照）；固相直接標識アッセイ、固
相直接標識サンドイッチアッセイ（Harlow and Lane, Antibodies, A Laboratory Manual
, Cold Spring Harbor Press (1988)参照）；Ｉ−１２５標識を用いる固相直接標識ＲＩ
Ａ（Morel et al., Molec. Immunol. 25(1):7-15 (1988)参照）；固相直接ビオチン−ア
ビジンＥＩＡ（Cheung et al, Virology 176:546-552 (1990)）および直接標識ＲＩＡ（M
oldenhauer et al., Scand. J. Immunol. 32:77-82 (1990)）。一般に、そのようなアッ
セイは、これら、非標識試験免疫グロブリンおよび標識参照免疫グロブリンのうちのいず
れかを有する、固体表面または細胞に結合した精製抗原の使用を含む。競合的阻害は、前
記試験免疫グロブリンの存在下で固体表面または細胞に結合した標識の量を判定すること
によって測定される。通常、前記試験免疫グロブリンは、過剰に存在する。競合アッセイ
によって同定される抗体（競合抗体）としては、参照抗体と同じエピトープに結合してい
る抗体、および立体障害が発生したために参照抗体が結合しているエピトープに十分近位
の隣接エピトープに結合している抗体が挙げられる。通常、競合抗体が過剰に存在すると
、それは参照抗体の共通抗原への特異的結合を少なくとも５０または７５％阻害するであ
ろう。
【００５５】
用語「症状」または「臨床症状」は、患者によって知覚されるような、歩行変化などの
疾病の主観的証拠を指す。「徴候」は、医師によって観察されるような疾病の客観的証拠
を指す。
【００５６】
１つまたはそれ以上の上記された要素を「含む」組成物または方法は、具体的に挙げら
れていない他の要素を含む場合がある。
【００５７】
Ｉ．概要
本発明は、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、Ａβペプチドの血管沈着物の存在を特徴と
する疾病の、予防および治療を果たす方法を提供する。これらの血管沈着物は、アルツハ
イマー病の特徴である実質沈着物とは異なる。大部分のアルツハイマー患者は、少なくと
も軽度のＣＡＡに罹患している。しかし、ＣＡＡは、アルツハイマー病の症状および／ま
たは特徴的病状とは無関係に発生する場合もある。ＣＡＡは、アルツハイマー病と一般に
は関係がない症状、例えば脳卒中とも関係がある。本発明は、ＣＡＡの予防または治療を
、それが単独で発生しようと、アルツハイマー病と同時に発生しようと、果たす方法を提
供する。アルツハイマー病とＣＡＡが併発している患者の場合、前記方法は、両方の疾病
を同時に治療することができる。いずれの疾病も有さない患者の場合、本方法は、両方の
疾病に対する予防を果たすことができる。ＣＡＡを有するがアルツハイマー病を有さない
患者の場合、前記方法は、ＣＡＡを治療し、且つ、アルツハイマー病の予防を果たすこと
ができる。前記方法は、能動的または受動的免疫療法を含む。受動的免疫療法では、Ａβ
の残基１〜１０内のエピトープに結合する抗体を投与する。能動的免疫療法では、そのよ
うな抗体を誘導できるＡβフラグメントなどの薬剤を投与する。本発明を実施するために
メカニズムの理解は必須ではないが、抗体がＡβの血管沈着物に結合し、それによってそ
れらの沈着物のクリアランスを促進すると考えられる。
【００５８】
ＩＩ．薬剤
本発明の方法は、ＡβのＮ末端に結合する抗体である薬剤（受動的投与）、または患者
に投与したときにそのような抗体を誘導することができる薬剤を利用する。そのような薬
剤は、アルツハイマー病の免疫療法に関連して、以前に科学および特許文献に記載されて
いる（国際公開第９８／２５３８６号および国際公開第００／７２８８０号参照）。
【００５９】
Ａ．能動的免疫療法
β−アミロイドペプチド、またはＡ４ペプチド（米国特許第４，６６６，８２９号；Gl
enner & Wong, Biochem. Biophys. Res. Commun. 120, 1131 (1984)参照）としても公知
であるＡβは、３９〜４３アミノ酸のペプチドであり、アルツハイマー病の特徴的な斑の
主成分である。Ａβは、βおよびγスクレターゼと称する２つの酵素による、より大きな
タンパク質ＡＰＰのプロセッシングによって産生される（Hardy, TINS 20, 154 (1997)参
照）。アルツハイマー病に随伴するＡＰＰの公知の突然変異は、そのβもしくはγスクレ
ターゼ部位に隣接してまたはＡβ内で発生する。例えば、位置７１７は、ＡＰＰの、Ａβ
へのそのプロセッシングの際の、γ−スクレターゼ切断部位に隣接しており、位置６７０
／６７１は、β−スクレターゼ切断部位に隣接している。前記突然変異は、産生されるＡ
βの４２／４３アミノ酸の量を増加するようにＡβを形成する切断反応と相互作用するこ
とによってＡＤを生じさせる。
【００６０】
Ａβは、古典的補体カスケードと代替補体カスケードの両方を固定および活性化するこ
とができるという珍しい性質を有する。特に、それはＣ１ｑに、および最終的にはＣ３ｂ
ｉに結合する。この会合は、マクロファージへの結合を助長して、Ｂ細胞の活性化をもた
らす。加えて、Ｃ３ｂｉはさらに分解し、その後、Ｔ細胞依存的様式でＢ細胞上のＣＲ２
に結合して、これらの細胞の活性化を１０，０００倍増加させることとなる。このメカニ
ズムに起因して、Ａβは免疫応答を他の抗原のものより多く生じさせる。
【００６１】
能動的投与のために好ましい薬剤は、Ａβの残基１で始まり、残基５〜１０のうちの１
つ間で終わるフラグメントである。そのようなフラグメントは、適切な担体に連結される
と、ＡβのＮ末端に特異的に結合する抗体を誘導することができる。そのようなフラグメ
ントは、無損傷Ａβの臨床試験において望ましくない副作用を随伴した、天然自己Ｔ細胞
エピトープを欠く。好ましい免疫原性フラグメントとしては、Ａβ１〜５、１〜６、およ
び１〜７、１〜１０、３〜７、１〜３、および１〜４が挙げられる。例えば、Ａβ１〜５
という呼称は、Ａβの残基１〜５を含み、Ａβの他の残基を欠くフラグメントを示す。
【００６２】
Ａβ由来拡散性リガンド（ＡＤＤＬ）、代理ＡＤＤＬ、ＡＤＤＬ結合分子も能動的免疫
療法に使用することができる。例えば、国際公開第２００４／０３１４００号参照（すべ
ての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【００６３】
場合によっては、Ａβのフラグメントを担体にコンジュゲートさせて、そのフラグメン
トへの抗体の誘導を助長する。免疫応答を誘導するための一部の薬剤は、小さすぎて免疫
原にはならないが、アミロイドに対する免疫応答を誘導するために適するエピトープを含
有する。この状況の場合、ペプチド免疫原を適する担体分子に連結させて、免疫応答の惹
起を助長するコンジュゲートを形成することができる。適する担体としては、血清アルブ
ミン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン、免疫グロブリン分子、サイログロブリン
、オボアルブミン、破傷風トキソイド、または他の病原菌（例えば、ジフテリア（例えば
、ＣＲＭ１９７）、大腸菌（E. coli）、コレラ、もしくはピロリ菌（H. pylori））から
のトキソイド、もしくは弱毒化毒素誘導体が挙げられる。Ｔ細胞エピトープも適する担体
分子である。一部のコンジュゲートは、本発明の薬剤を免疫刺激性ポリマー分子（例えば
、トリパルミトイル−Ｓ−グリセリンシステイン（Ｐａｍ３Ｃｙｓ）、マンナン（マンノ
ースポリマー）またはグルカン（ベータ１→２ポリマー））、サイトカイン（例えば、Ｉ
Ｌ−１、ＩＬ−１アルファおよびベータペプチド、ＩＬ−２、ガンマ−ＩＮＦ、ＩＬ−１
０、ＧＭ−ＣＳＦ）、およびケモカイン（例えば、ＭＩＰ１アルファおよびベータ、なら
びにＰＡＮＴＥＳ）に連結させることによって形成することができる。Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ
の国際公開第９７／１７６１３号および国際公開第９７／１７６１４号に記載されている
ように、組織を横断する輸送を増進するペプチドに免疫原性薬剤を連結させることもでき
る。スペーサーアミノ酸（例えば、ｇｌｙ−ｇｌｙ）を伴うまたは伴わない担体に、免疫
原を連結させてもよい。
【００６４】
一部のコンジュゲートは、本発明の薬剤を少なくとも１つのＴ細胞エピトープに連結さ
せることによって形成することができる。乱交雑な（promiscuous）Ｔ細胞エピトープも
ある一方で、普遍的なＴ細胞エピトープもある。乱交雑なＴ細胞エピトープは、様々なＨ
ＬＡタイプを提示する多種多様な被験体においてＴ細胞免疫の誘導を増進することができ
る。乱交雑なＴ細胞エピトープとは対照的に、普遍的なＴ細胞エピトープは、異なるＨＬ
Ａ−ＤＲ対立遺伝子によってコードされた様々なＨＬＡ分子を提示する被験体の大きな割
合、例えば、少なくとも７５％においてＴ細胞免疫の誘導を増進することができる。
【００６５】
破傷風トキソイド（例えば、Ｐ２およびＰ３０エピトープ）、Ｂ型肝炎表面抗原、百日
咳トキソイド、麻疹ウイルスＦタンパク質、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trac
homitis）主外膜タンパク質、ジフテリアトキソイド、熱帯性マラリア原虫（Plasmodium 
falciparum）スプロゾイド周辺Ｔ、熱帯性マラリア原虫ＣＳ抗原、マンソン住血吸虫（Sc
histosoma mansoni）トリオースリン酸イソメラーゼ、大腸菌（Escherichia coli）Ｔｒ
ａＴ、およびインフルエンザ・ウイルス・ヘムアグルチニン（hemagluttinin）（ＨＡ）
など、多数の天然Ｔ細胞エピトープが存在する。Sinigaglia F. et al., Nature, 336:77
8-780 (1988); Chicz R.M. et al., J. Exp. Med., 178:27-47 (1993); Hammer J. et al
., Cell 74:197-203 (1993); Falk K. et al., Immunogenetics, 39:230-242 (1994)；国
際公開第９８／２３６３５号；およびSouthwood S. et al. J. Immunology, 160:3363-33
73 (1998)（これらのそれぞれは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる）
に記載されているＴ細胞エピトープに、本発明の免疫原性ペプチドをコンジュゲートさせ
ることもできる。さらなる例としては、次のものが挙げられる：
インフルエンザ・ヘムアグルチニン（hemaglutinin）：ＨＡ３０７−３１９
マラリアＣＳ：Ｔ３エピトープ ＥＫＫＩＡＫＭＥＫＡＳＳＶＦＮＶ
Ｂ型肝炎表面抗原：ＨＢｓＡｇ１９−２８ ＦＦＬＬＴＲＩＬＴＩ
熱ショックタンパク質６５：ｈｓｐ６５１５３−１７１ ＤＱＳＩＧＤＬＩＡＥＡＭＤＫ
ＶＧＮＥＧ
カルメット・ゲラン杆菌：ＱＶＨＦＱＰＬＰＰＡＶＶＫＬ
破傷風トキソイド：ＴＴ８３０−８４４ ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ
破傷風トキソイド：ＴＴ９４７−９６７ ＦＮＮＦＴＶＳＦＷＬＲＶＰＫＶＳＡＳＨＬＥ
ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｔ１：ＫＱＩＩＮＭＷＱＥＶＧＫＡＭＹＡ
【００６６】
コンジュゲートの一部の例としては、次のものが挙げられる：
ＡＮ９０５４９（ＭＡＰ４配置でのＡβ１〜７−破傷風トキソイド８３０〜８４４）：
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ
ＡＮ９０５５０（ＭＡＰ４配置でのＡβ１〜７−破傷風トキソイド９４７〜９６７）：
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＦＮＮＦＴＶＳＦＷＬＲＶＰＫＶＳＡＳＨＬＥ
ＡＮ９０５４２（線形配置でのＡβ１〜７−破傷風トキソイド８３０〜８４４＋９４７〜
９６７）：
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬＦＮＮＦＴＶＳＦＷＬＲＶＰＫＶＳＡ
ＳＨＬＥ
【００６７】
ＰＡＤＲＥペプチド（すべて、線形配置で）（この場合のＸは、好ましくはシクロヘキ
シルアラニン、チロシンまたはフェニルアラニンであり、シクロヘキシルアラニンが最も
好ましい）：
ＡＮ９０５６２（ＰＡＤＲＥ−Ａβ１〜７）：
ＡＫＸＶＡＡＷＴＬＡＡＡ−ＤＡＥＦＲＨＤ
ＡＮ９０５４３（３  ＰＡＤＲＥ−Ａβ１〜７）：
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＡＫＸＶＡＡＷＴＬＫＡＡＡ
【００６８】
融合タンパク質（太字のＡβの免疫原性エピトープ）の他の例としては、次のものが挙
げられる：
ＡＫＸＶＡＡＷＴＬＫＡＡＡ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＡＫＸＶＡＡＷＴＬＫＡＡＡ
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲ
ＦＲＨＤＳＧＹ−ＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲ
ＥＦＲＨＤＳＧ−ＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲ
ＰＫＹＶＫＱＮＴＬＫＬＡＴ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＰＫＹＶＫＱＮＴＬＫＬＡＴ−ＤＡＥＦＲＨＤ
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＰＫＹＶＫＱＮＴＬＫＬＡＴ
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＰＫＹＶＫＱＮＴＬＫＬＡＴ
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＰＫＹＶＫＱＮＴＬＫＬＡＴ−ＥＫＫＩＡＫＭＥＫＡＳＳＶＦＮＶ−Ｑ
ＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ−
ＦＮＮＦＴＶＳＦＷＬＲＶＰＫＶＳＡＳＨＬＥ−ＤＡＥＦＲＨＤ
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−
ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬＮＮＦＴＶＳＦＷＬＲＶＰＫＶＳＡＳＨＬＥ
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬＣＦＮＮＦＴＶＳＦＷＬＲＶＰＫＶＳ
ＡＳＨＬＥ
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬＣＦＮＮＦＴＶＳＦＷＬＲＶＰＫＶＳ
ＡＳＨＬＥ−ＤＡＥＦＲＨＤ
ＤＡＥＦＲＨＤ−２分岐樹脂上のＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ
【化１】
2014111633.tif 000002
【００６９】
Ａβフラグメント（例えば、Ａβ１〜６）を担体（例えば、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）
およびＶＬＰのサブユニット）にコンジュゲートさせて、そのフラグメントへの抗体の誘
導を助長する。例えば、国際公開第２００４／０１６２８２号および米国特許第２００４
０１４１９８４号参照（これらのそれぞれは、すべての目的でその全体が参照により本明
細書に組み込まれる）。
【００７０】
Ｂ．受動的免疫療法
受動的免疫療法は、Ｎ末端Ａβに特異的である抗体を使用して果たされる。「Ｎ末端エ
ピトープ」は、ＡβペプチドのＮ末端内に位置するまたは該Ｎ末端を含む、エピトープま
たは抗原決定基である。具体例としてのＮ末端エピトープとしては、Ａβのアミノ酸１〜
１０または１〜１２の範囲内の残基、好ましくは、Ａβの残基１〜３、１〜４、１〜５、
１〜６、１〜７、２〜６、２〜７、３〜６または３〜７からの残基が挙げられる。他の具
体例としてのＮ末端エピトープは、Ａβの残基１〜３で始まり、残基７〜１１で終わる。
追加の具体例としてのＮ末端エピトープとしては、Ａβの残基２〜４、２〜５、２〜６、
２〜７もしくは２〜８、Ａβの残基３〜５、３〜６、３〜７、３〜８もしくは３〜９、ま
たはＡβの残基４〜７、４〜８、４〜９もしくは４〜１０が挙げられる。
【００７１】
抗体が指定された残基の範囲内のエピトープ、例えばＡβ３〜７に結合すると言われた
とき、意味することは、その抗体が、指定された残基（すなわち、この例ではＡβ３〜７
）を含有するポリペプチドに特異的に結合するということである。そのような抗体は、Ａ
β３〜７の範囲内のすべての残基と必ずしも接触するとは限らない。また、Ａβ３〜７の
範囲内のすべての単独のアミノ酸置換および欠失が、必ずしも結合親和性に有意な影響を
及ぼすとは限らない。様々な実施形態において、Ａβ抗体は、末端特異的である。本明細
書において用いる場合、用語「末端特異的」は、ＡβペプチドのＮ末端またはＣ末端残基
に特異的に結合するが、該残基を含むより長いＡβ化学種内またはＡＰＰ内に該残基が存
在するとき、それらの同じ残基を認識しない抗体を指す。好ましい抗体は、ヒトＩｇＧ１
アイソタイプを有する。
【００７２】
受動的免疫療法に好ましい抗Ａβ抗体としては、ヒト化抗Ａβ抗体、例えば、ヒト化３
Ｄ６抗体、ヒト化１２Ｂ４抗体、またはヒト化１２Ａ１１抗体が挙げられる。
【００７３】
受動的免疫療法のための抗体は、米国特許第２００４００３８３０４号、米国特許第２
００７００２０６８５号、米国特許第２００６０２５７３９６号、米国特許第２００６０
１６０１８４号、米国特許第２００６０１３４０９８号、米国特許第２００５０２５５５
５２号、米国特許第２００５０００８６２５号、米国特許第２００４０１３２０６６号、
米国特許第２００４００３８３１７号、米国特許第２００３０１９８９７１号、および米
国特許第２００３０１５７５７９号（これらは、すべての目的でそれら全体が参照により
本明細書に組み込まれる）に記載されているものをはじめとする、様々な技術によって生
じさせることができる。
【００７４】
抗体
ｉ．免疫グロブリンの一般的特性
塩基性抗体構造単位がサブユニットの四量体を含むことは公知である。それぞれの四量
体は、ポリペプチド鎖の２つの同一のペアから構成され、それぞれのペアが、１本の「軽
」鎖（約２５ｋＤａ）および１本の「重」鎖（約５０〜７０ｋＤａ）を有する。それぞれ
の鎖のアミノ末端部分は、主として抗原認識の責任を負う、約１００から１１０またはそ
れ以上のアミノ酸の可変領域を含む。それぞれの鎖のカルボキシ末端部分は、主としてエ
フェクター機能に関与する定常領域を規定する。
【００７５】
軽鎖は、カッパまたはラムダのいずれかとして分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、
アルファ、デルタまたはイプシロンとして分類され、その抗体のアイソタイプをそれぞれ
ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥと定義する。軽および重鎖内の可変領域と
定常領域は、約１２またはそれ以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結され、その重鎖
は、さらに約１０より多いアミノ酸の「Ｄ」領域も含む（一般には、Fundamental Immuno
logy, Ch. 7 (W. Paul, ed., Raven Press, N.Y., 2nd ed. 1989)を参照のこと（これは
、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる））。
【００７６】
それぞれの軽／重鎖ペアの可変領域が抗体結合部位を構成する。従って、無損傷抗体は
、２つの結合部位を有する。二機能性または二重特異性抗体の場合を除き、それら２つの
結合部位は同じである。それらの鎖すべてが、相補性決定領域またはＣＤＲとも呼ばれる
３つの超可変領域によって連結された、相対的に保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）
について同じ一般構造を示す。それぞれのペアの２本の鎖からのＣＤＲは、そのフレーム
ワーク領域によってアラインされ、それによって特定のエピトープに結合することができ
る。Ｎ末端からＣ末端までにおいて、軽鎖と重鎖の両方がドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、Ｆ
Ｒ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。それぞれのドメインへのアミノ
酸の割り当ては、Kabat，Sequences of Proteins of Immunological Interest (National
Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987 and 1991); Chothia & Lesk, J. Mol Biol
. 196:901-917 (1987); or Chothia et al, Nature 342:878-883 (1989)の定義に従って
いる。
【００７７】
ｉｉ．非ヒト抗体の生産
非ヒトモノクローナル抗体、例えば、マウス、モルモット、霊長類、ウサギまたはラッ
トモノクローナル抗体の生産は、例えば、その動物にＡβでの免疫処置を施すことによっ
て遂行することができる。ＡβもしくはＡβの免疫原性フラグメントを含むより長いポリ
ペプチド、またはＡβに対する抗体に対する抗イディオタイプ抗体も使用することができ
る。Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (CSHP NY, 1988)（すべての目的
で参照により本明細書に組み込まれる）参照。そのような免疫原は、ペプチド合成によっ
て、または組換え発現によって、天然源から得ることができる。場合によっては、前記免
疫原を、下で説明するように、担体タンパク質と融合させてまたは別様に複合させて投与
することができる。場合によっては、前記免疫原をアジュバントと共に投与することがで
きる。下で説明するように、幾つかのタイプのアジュバントを使用することができる。完
全フロイントアジュバント、続いて不完全アジュバントが、実験動物の免疫処置には好ま
しい。ポリクローナル抗体の製造には、一般に、ウサギまたはモルモットが使用される。
モノクローナル抗体の製造には、一般に、マウスが使用される。抗体をＡβへの特異的結
合についてスクリーニングする。場合によっては、抗体をＡβの特定の領域への結合につ
いてさらにスクリーニングする。後者のスクリーニングは、Ａβペプチドの欠失突然変異
体のコレクションへの抗体の結合を判定すること、およびどの欠失突然変異体がその抗体
に結合するかを判定することによって、遂行することができる。例えば、ウエスタンブロ
ットまたはＥＬＩＳＡによって、結合を評価することができる。その抗体への特異的結合
を示す最小フラグメントがその抗体のエピトープを規定する。あるいは、試験抗体と参照
抗体がＡβへの結合について競合する競合アッセイによって、エピトープ特異性を判定す
ることができる。試験抗体と参照抗体が競合する場合には、それらは、同じエピトープ、
または一方の抗体の結合が他方の結合に干渉する十分近位のエピトープに結合する。その
ような抗体に好ましいアイソタイプは、マウスアイソタイプＩｇＧ２ａ、または他の種に
おける等価のアイソタイプである。マウスアイソタイプＩｇＧ２ａは、ヒトアイソタイプ
ＩｇＧ１の等価物である。
【００７８】
ｉｉｉ．キメラおよびヒト化抗体
キメラおよびヒト化抗体は、キメラまたはヒト化抗体の構築のための出発原料を供給す
るマウスまたは他の非ヒト抗体と同じ、または類似した結合特異性および親和性を有する
。キメラ抗体は、異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントから、一般には遺伝
子操作によって、軽および重鎖遺伝子を構築した抗体である。例えば、マウスモノクロー
ナル抗体からの遺伝子の可変（Ｖ）セグメントを、ヒト定常（Ｃ）セグメント、例えばＩ
ｇＧ１およびＩｇＧ４に連結させることができる。ヒトアイソタイプＩｇＧ１が好ましい
。一部の方法において、前記抗体のアイソタイプは、ヒトＩｇＧ１である。ＩｇＭ抗体も
一部の方法において用いることができる。従って、典型的なキメラ抗体は、マウス抗体か
らのＶまたは抗原結合ドメイン、およびヒト抗体からのＣまたはエフェクタードメインか
らなる、ハイブリッドタンパク質である。
【００７９】
ヒト化抗体は、実質的にヒト抗体（アクセプター抗体と名づける）からの可変領域フレ
ームワーク残基、および実質的にマウス抗体（ドナー免疫グロブリンと呼ぶ）からの相補
性決定領域を有する。Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 10029-10033 (19
89)、 国際公開第９０／０７８６１号、米国特許第５，６９３，７６２号、米国特許第５
，６９３，７６１号、米国特許第５，５８５，０８９号、米国特許第５，５３０，１０１
号、およびＷｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号（これらのそれぞれは、すべ
ての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる）参照。存在する場合には定常
領域（単数または複数）も、実質的にまたは完全にヒト免疫グロブリンからのものである
。ヒト可変ドメインは、そのフレームワーク配列が、ＣＤＲが由来するマウス可変領域ド
メインとの高い配列同一度を示すヒト抗体から、通常、選択される。重および軽鎖可変領
域フレームワーク残基は、同じヒト抗体配列に由来する場合もあり、または異なるヒト抗
体配列に由来する場合もある。それらのヒト抗体配列は、天然ヒト抗体の配列である場合
もあり、またはいくつかのヒト抗体のコンセンサス配列であえる場合もある。Ｃａｒｔｅ
ｒら、国際公開第９２／２２６５３号参照。ヒト可変領域フレームワーク残基からの一定
のアミノ酸が、ＣＤＲ配座および／または抗原への結合に対するそれらの可能性の有る影
響に基づいて、置換のために選択される。そのような可能性の有る影響の調査は、モデル
化、特定の位置のアミノ酸の特性の検査、または特定のアミノ酸の置換もしくは突然変異
誘発の効果の経験的観察による。
【００８０】
例えば、あるアミノ酸が、マウス可変領域フレームワーク残基と選択されたヒト可変領
域フレームワーク残基との間で異なるとき、そのヒトフレームワークアミノ酸は、そのア
ミノ酸が、
（１）抗原に直接、非共有結合する、
（２）ＣＤＲ領域に隣接している、
（３）ＣＤＲ領域と別様に相互作用する（例えば、ＣＤＲ領域の約６Ａ以内にある）、ま
たは
（４）ＶＬ−ＶＨ界面に加わる
ことが合理的に予想されるとき、通常、そのマウス抗体からの等価のフレームワークアミ
ノ酸によって置換されるだろう。
【００８１】
置換のための他の候補は、ヒト免疫グロブリンにとってその位置にあることが普通でな
いアクセプター・ヒト・フレームワーク・アミノ酸である。これらのアミノ酸は、マウス
ドナー抗体の相当する位置からの、またはさらに典型的なヒト免疫グロブリンの相当する
位置からのアミノ酸で置換することができる。置換のための他の候補は、ヒト免疫グロブ
リンにとってその位置にあることが普通でないアクセプター・ヒト・フレームワーク・ア
ミノ酸である。ヒト化免疫グロブリンの可変領域フレームワークは、通常、ヒト可変領域
フレームワーク配列との少なくとも８５％の配列同一性、またはそのような配列の一致を
示す。
【００８２】
ｉｖ．ヒト抗体
Ａβに対するヒト抗体は、下で説明する様々な技術によって供給される。一部のヒト抗
体は、競合結合実験によって選択され、でなければ、特定のマウス抗体、例えば実施例Ｘ
Ｉに記載するマウスモノクローナル抗体のうちの１つと、同じエピトープ特異性を有する
ように選択される。ヒト抗体は、Ａβのフラグメントのみを免疫原として使用することに
より、および／またはＡβの欠失突然変異体のコレクションに対する抗体をスクリーニン
グすることによって、特定のエピトープ特異性についてスクリーニングすることもできる
。ヒト抗体は、好ましくは、アイソタイプ特異性ヒトＩｇＧ１を有する。
【００８３】
（１）トリオーマ方法論
基本アプローチ、およびこのアプローチにおいて使用するための具体例としての細胞融
合パートナー、ＳＰＡＺ−４は、Oestberg et al., Hybridoma 2:361-367 (1983)；Ｏｅ
ｓｔｂｅｒｇ、米国特許第４，６３４，６６４号；およびＥｎｇｌｅｍａｎら、米国特許
第４，６３４，６６６号（これらのそれぞれは、すべての目的でその全体が参照により本
明細書に組み込まれる）によって説明されている。この方法によって得られる抗体生産性
細胞系列は、３つの細胞−２つのヒト細胞および１つのマウス細胞−に由来するため、ト
リオーマと呼ばれる。最初、マウス骨髄腫系列をヒトＢリンパ球と融合させて、非抗体生
産性異種ハイブリッド細胞、例えば、Ｏｅｓｔｂｅｒｇの上記文献によって説明されてい
るＳＰＡＺ−４細胞系列を得る。その後、その異種細胞を、免疫処置を施したヒトＢリン
パ球と融合させて、抗体生産性トリオーマ細胞系列を得る。トリオーマは、ヒト細胞から
作製された通常のハイブリドーマよりも安定して抗体を生産することが判明した。
【００８４】
前記免疫処置を施したＢリンパ球は、ヒトドナーの血液、脾臓、リンパ節または骨髄か
ら得られる。特定の抗原またはエピトープに対する抗体が所望される場合、その抗原また
はそのエピトープを免疫処置に用いることが望ましい。免疫処置は、インビボである場合
もあり、インビトロである場合もある。インビボ免疫処置の場合については、一般に、Ａ
β、そのフラグメント、Ａβもしくはそのフラグメントを含有するより大きなポリペプチ
ド、またはＡβに対する抗体に対する抗イディオタイプ抗体での免疫処置を施したヒトか
らＢ細胞を単離する。一部の方法では、最終的に抗体療法を施されることとなる同じ患者
からＢ細胞を単離する。インビトロ免疫処置の場合については、一般に、１０％ヒト血漿
を補足したＲＰＭＩ−１６４０（Ｅｎｇｌｅｍａｎの上記文献を参照のこと）などの培地
中で７〜１４日間、Ｂリンパ球を抗原に暴露する。
【００８５】
それらの免疫処置を施したＢリンパ球を、周知の方法によって、ＳＰＡＺ−４などの異
種ハイブリッド細胞に融合させる。例えば、それらの細胞を、約３７摂氏度で、約５〜１
０分間、ＭＷ １０００〜４０００の４０〜５０％ ポリエチレングリコールで処理する。
その融合混合物から細胞を分離し、所望のハイブリッド（例えば、ＨＡＴまたはＡＨ）に
ついて選択的な培地において増殖させる。そのトリオーマ培養基をＡβまたはそのフラグ
メントに結合する能力についてアッセイすることにより、要求される結合特異性を有する
抗体を分泌するクローンを同定する。所望の特異性を有するヒト抗体を生産するトリオー
マを、限界希釈技術によってサブクローニングし、培養基においてインビトロで増殖させ
る。その後、それらの得られたトリオーマ細胞系列を、Ａβまたはそのフラグメントを結
合する能力について試験する。
【００８６】
トリオーマは、遺伝子的に安定であるが、抗体を非常に高レベルでは生産しない。トリ
オーマから１つまたはそれ以上の発現ベクターへの抗体遺伝子のクローニング、およびそ
のベクターの標準的な哺乳動物、細菌または酵母細胞系列への形質転換によって、発現レ
ベルを増加することができる。
【００８７】
（２）トランスジェニック非ヒト哺乳動物
Ａβに対するヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の少なくとも１つのセグメント
をコードするトランスジーンを有する非ヒトトランスジェニック哺乳動物から生産するこ
ともできる。通常は、そのようなトランスジェニック哺乳動物の内因性免疫グロブリン遺
伝子座を機能的に不活性化する。好ましくは、前記ヒト免疫グロブリン遺伝子座のセグメ
ントは、重および軽鎖成分の再配列されていない配列を含む。内因性免疫グロブリン遺伝
子の不活性化と外因性免疫グロブリン遺伝子の導入の両方を、ターゲッティングされた相
同組換えによって、またはＹＡＣ染色体の導入によって達成することができる。このプロ
セスの結果として生ずるトランスジェニック哺乳動物は、免疫グロブリン成分配列を機能
的に再配列することができ、ならびに内因性免疫グロブリン遺伝子を発現することなく、
ヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされた様々なアイソタイプの抗体のレパートリ
ーを発現することができる。これらの性質を有する哺乳動物の生産および性質は、例えば
、Ｌｏｎｂｅｒｇら、国際公開第９３／１２２２、米国特許第５，８７７，３９７号、米
国特許第５，８７４，２９９号、米国特許第５，８１４，３１８号、米国特許第５，７８
９，６５０号、米国特許第５，７７０，４２９号、米国特許第５，６６１，０１６号、米
国特許第５，６３３，４２５号、米国特許第５，６２５，１２６号、米国特許第５，５６
９，８２５号、米国特許第５，５４５，８０６号、Nature 148, 1547-1553 (1994)、Natu
re Biotechnology 14, 826 (1996)、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ、国際公開第９１／１０
７４１号（これらのそれぞれは、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込
まれる）によって詳細に説明されている。トランスジェニックマウスが特に適する。抗Ａ
β抗体は、Ａβまたはそのフラグメントでの、ＬｏｎｇｅｒｇまたはＫｕｃｈｅｒｌａｐ
ａｔｉの上記文献によって説明されているものなどの、トランスジェニック非ヒト哺乳動
物の免疫処置によって得られる。モノクローナル抗体は、例えば、従来のＫｏｈｌｅｒ−
Ｍｉｌｓｔｅｉｎ技術を用いて、そのような哺乳動物からのＢ細胞を適する骨髄腫細胞系
列に融合させることによって調製される。ヒトポリクローナル抗体は、免疫原性薬剤での
免疫処置を施したヒトから血清の形態で提供される場合もある。場合によっては、そのよ
うなポリクローナル抗体を、Ａβまたは他のアミロイドペプチドを親和性試薬として使用
する親和性精製によって濃縮することもできる。
【００８８】
（３）ファージディスプレイ法
ヒト抗Ａβ抗体を得るためのさらなるアプローチは、Huse et al., Science 246:1275-
1281 (1989)によって概説された一般プロトコルに準ずるヒトＢ細胞からのＤＮＡライブ
ラリのスクリーニングである。トリオーマ方法論について説明したように、そのようなＢ
細胞は、Ａβフラグメント、Ａβもしくはフラグメントを含有するより長いポリペプチド
、または抗イディオタイプ抗体での免疫処置を施したヒトから得ることができる。場合に
よっては、最終的に抗体治療を受けることとなる患者からそのようなＢ細胞を得る。Ａβ
またはそのフラグメントに結合する抗体を選択する。その後、そのような抗体（または結
合フラグメント）をコードする配列をクローニングし、増幅する。Ｈｕｓｅによって説明
されたプロトコルをファージディスプレイ技術との併用でさらに有効にする。例えば、Ｄ
ｏｗｅｒら、国際公開第９１／１７２７１号、ならびにＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、国際公
開第９２／０１０４７号、米国特許第５，８７７，２１８号、米国特許第５，８７１，９
０７号、米国特許第５，８５８，６５７号、米国特許第５，８３７，２４２号、米国特許
第５，７３３，７４３号および米国特許第５，５６５，３３２号参照（これらのそれぞれ
は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。これらの方法では
、メンバーがそれらの外面に異なる抗体を提示するファージのライブラリを生産する。抗
体は、通常、ＦｖまたはＦａｂフラグメントとして提示される。所望の特異性を有するフ
ァージディスプレイ抗体を、Ａβペプチドまたはそのフラグメントへの親和性濃縮によっ
て選択する。
【００８９】
ファージディスプレイ法の変形では、選択されたマウス抗体の結合特異性を有するヒト
抗体を生産することができる。Ｗｉｎｔｅｒ、国際公開第９２／２０７９１号参照。この
方法では、その選択されたマウス抗体の重鎖可変領域または軽鎖可変領域のいずれかを出
発原料として使用する。例えば、軽鎖可変領域を出発原料として選択すると、メンバーが
同じ軽鎖可変領域（すなわち、マウス出発原料）および異なる重鎖可変領域を提示するフ
ァージライブラリが構築される。前記重鎖可変領域は、再配列されたヒト重鎖可変領域の
ライブラリから得られる。Ａβに対する強い特異的結合（例えば、少なくとも１０８、お
よび好ましくは少なくとも１０９Ｍ−１）を示すファージを選択する。その後、このファ
ージからのヒト重鎖可変領域は、さらなるファージライブラリを構築するための出発原料
として役立つ。このライブラリでは、それぞれのファージが、同じ重鎖可変領域（すなわ
ち、最初のディスプレイライブラリから同定された領域）および異なる軽鎖可変領域を提
示する。前記軽鎖可変領域は、再配列されたヒト可変軽鎖領域のライブラリから得られる
。さらにまた、Ａβに対する強い特異的結合を示すファージを選択する。これらのファー
ジは、完全ヒト抗Ａβ抗体の可変領域を提示する。これらの抗体は、通常、マウス出発原
料と同じまたは類似したエピトープ特異性を有する。
【００９０】
（４）ナノボディー法
Ａβに対する抗体は、Ｎａｎｏｂｏｄｙ（商標）法（Ａｂｌｙｎｘ  Ｎ．Ｖ．）によっ
て生産することもできる。ナノボディーは、天然重鎖抗体の性質を含有する抗体由来治療
用タンパク質である。ナノボディーは、単一の、比較的小さい、機能的抗原結合構造単位
、ドメインまたはタンパク質として機能することができる。Ｎａｎｏｂｏｄｙ（商標）技
術は、当初、ラクダ科動物（ラクダおよびラマ）が軽鎖を欠く完全機能性抗体を有すると
いう発見に従って開発された。これらの重鎖抗体は、単一可変ドメイン（ＶＨＨ）および
２つの定常ドメイン（ＣＨ２およびＣＨ３）を含有する。ＶＨＨは、従来の４本鎖抗体中
に存在する重鎖可変ドメイン（これは「ＶＨドメイン」と呼ばれる）とそれらを区別する
ために用いられる。クローニングし、単離したＶＨＨドメインは、元の重鎖抗体の完全抗
原結合能力を保有する安定なポリペプチドである。ＶＨＨドメインおよびナノボディーを
遺伝子操作して、多価および多重特異性形式にすることもできる。天然ＶＨＨドメインの
アミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するナノボディーをヒト化する、すなわち、そ
の天然ＶＨＨ配列のアミノ酸配列内の（および特に、フレームワーク配列内の）１つまた
はそれ以上のアミノ酸残基を、人間からの従来の４本鎖抗体からのＶＨドメイン内の対応
する位置（単数または複数）に存在する１つまたはそれ以上のアミノ酸残基によって置換
することによりヒト化することができる。詳細については、例えば、米国特許第２００５
０１３０２６６号、米国特許第２００４０２５３６３８号、国際公開第２００６／０４０
１５３号、米国特許第２００５０２１４８５７号、国際公開第２００６／０７９３７２号
、または国際公開第２００６／１２２８２５号を参照のこと（これらのそれぞれは、すべ
ての目的で参照により本明細書に組み込まれる）。
【００９１】
ｖ．定常領域の選択
キメラ、ヒト化またはヒト抗体の重および軽鎖可変領域を、ヒト定常領域の少なくとも
一部分に連結させることができる。定常領域の選択は、抗体依存性補体および／または細
胞媒介毒性が所望されるかどうかに、部分的に依存する。例えば、アイソタイプＩｇＧ１
およびＩｇＧ３は、補体活性を有し、アイソタイプＩｇＧ２およびＩｇＧ４は、有さない
。アイソタイプの選択も脳への抗体の通過に影響を及ぼし得る。ヒトアイソタイプＩｇＧ
１が好ましい。軽鎖定常領域は、ラムダまたはカッパであり得る。抗体は、２本の軽鎖お
よび２本の重鎖を含有する四量体として、別々の重鎖、軽鎖として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’Ｆ
（ａｂ’）２、およびＦｖとして、または重および軽鎖可変ドメインがスペーサーによっ
て連結されている単鎖抗体として、発現させることができる。
【００９２】
ｖｉ．組換え抗体の発現
キメラ、ヒト化およびヒト抗体は、一般に、組換え発現によって生産される。組換えポ
リヌクレオチド構築物は、一般に、自然に付随するプロモーター領域または異種プロモー
ター領域をはじめとする、抗体鎖のコーディング配列に作動可能に連結された発現制御配
列を含む。好ましくは、前記発現制御配列は、真核宿主細胞を形質転換またはトランスフ
ェクトすることができるベクター内の真核性プロモーター系である。そのベクターが適切
な宿主に組み込まれると、その宿主は、ヌクレオチド配列の高レベル発現、ならびに交差
反応性抗体の回収および精製に適する条件下で維持される。
【００９３】
一般に、これらの発現ベクターは、その宿主生物において、エピソームとして、または
宿主染色体ＤＮＡの一体部分として、複製され得る。通例、発現ベクターは、所望のＤＮ
Ａ配列で形質転換された細胞の検出を可能にするために、選択マーカー、例えば、アンピ
シリン耐性またはヒグロマイシン耐性を含有する。
【００９４】
大腸菌は、本発明のＤＮＡ配列のクローニングに特に有用な１つの原核生物宿主である
。酵母などの微生物も発現に有用である。サッカロミセス（Saccharomyces）は、好まし
い酵母宿主であり、適するベクターは、所望される場合には、発現制御配列、複製起点、
終結配列などを有する。典型的なプロモーターとしては、３−ホスホグリセリン酸キナー
ゼおよび他の糖分解酵素が挙げられる。誘導性酵母プロモーターとしては、数ある中でも
、アルコールデヒドロゲナーゼ、イソシトクロムＣ、ならびにマルトースおよびガラクト
ース利用に関与する酵素からのプロモーターが挙げられる。
【００９５】
哺乳動物細胞は、免疫グロブリンまたはそのフラグメントをコードするヌクレオチドセ
グメントを発現するために好ましい宿主である。Winnacker, From Genes to Clones, (VC
H Publishers, NY, 1987)参照。無損傷異種タンパク質を分泌することができる多数の適
する宿主細胞系列が当分野において開発されており、それらとしては、ＣＨＯ細胞系列、
様々なＣＯＳ細胞系列、ＨｅＬａ細胞、Ｌ細胞、ヒト胚性腎細胞、および骨髄腫細胞系列
が挙げられる。好ましくは、それらの細胞は、非ヒト細胞である。これらの細胞のための
発現ベクターは、発現制御配列、例えば、複製起点、プロモーター、エンハンサー（Quee
n et al., Immunol. Rev. 89:49 (1986)）、ならびに必要プロセッシング情報部位、例え
ば、リボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位、および転写ター
ミネーター配列を含む場合がある。好ましい発現制御配列は、内因性遺伝子、サイトメガ
ロウイルス、ＳＶ４０、アデノウイルス、ウシ乳頭腫ウイルスなどから得られるプロモー
ターである。Co et al., J. Immunol. 148:1149 (1992)参照。
【００９６】
あるいは、抗体コーディング配列を、トランスジェニック動物のゲノムへの導入および
そのトランスジェニック動物の乳におけるその後の発現のために、トランスジーンに組み
込むことができる（例えば、米国特許第５，７４１，９５７号、米国特許第５，３０４，
４８９号、米国特許第５，８４９，９９２号参照）。適するトランスジーンとしては、乳
腺特異的遺伝子、例えばカゼインまたはベータラクトグロブリンからのプロモーターおよ
びエンハンサーと作動可能に連結された状態の、軽および／または重鎖についてのコーデ
ィング配列が挙げられる。
【００９７】
対象となるＤＮＡセグメントを含有するベクターを、細胞宿主のタイプに依存して、周
知の方法によって宿主細胞に移入することができる。例えば、原核生物細胞には、通例、
塩化カルシウムトランスフェクションが利用されるが、他の細胞宿主には、リン酸カルシ
ウム処理、エレクトロポレーション、リポフェクション、バイオリスティックまたはウイ
ルスベースのトランスフェクションを用いることができる。哺乳動物細胞を形質転換する
ために用いられる他の方法としては、ポリブレン、プロトプラスト融合、リポソーム、エ
レクトロポレーション、およびマイクロインジェクションの使用が挙げられる（一般に、
Ｓａｍｂｒｏｏｋらの上記文献を参照のこと）。トランスジェニック動物の生産のために
、トランスジーンを受精卵にマイクロインジェクションすることができ、または胚性幹細
胞のゲノムに組込み、そのような細胞の核を除核卵母細胞に移入することができる。
【００９８】
発現されたら、ＨＰＬＣ精製、カラムクロマトグラフィー、ゲル電気泳動などをはじめ
とする当分野の標準的な手順に従って、抗体を精製することができる（一般に、Scopes, 
Protein Purification (Springer-Verlag, NY, 1982)参照）。
【００９９】
３Ｄ６またはそのキメラもしくはヒト化形態が、好ましい抗体である（米国特許公開第
２００３０１６５４９６号Ａ１、米国特許公開第２００４００８７７７７号Ａ１、国際公
開第０２／４６２３７Ａ３号、および国際公開第０４／０８０４１９Ａ２号参照）。３Ｄ
６の説明は、例えば、国際公開第０２／０８８３０６Ａ２号および国際公開第０２／０８
８３０７Ａ２号においても見つけることができる。追加の３Ｄ６抗体は、米国特許出願番
号１１／３０３，４７８、および国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０５／４５６１４に記載され
ている。３Ｄ６は、ヒトβ−アミロイドペプチド、特に残基１〜５に位置するＮ末端エピ
トープに特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。３Ｄ６モノクローナル
抗体を生産する細胞系列（ＲＢ９６  ３Ｄ６．３２．２．４）は、ブダペスト条約（Buda
pest Treaty）の条項のもと、米国微生物系統保存機関（American Type Culture Collect
ion）(ATCC), Mannasas, VA 20108, USAに２００３年４月８日に寄託されており、寄託番
号ＰＴＡ−５１３０を有する。
【０１００】
バピネオズマブは、配列番号：１と呼ぶアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有する軽
鎖、および配列番号：２と呼ぶアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有する重鎖を含む、
ヒト化３Ｄ６抗体を意味し、これを下に示す。
【０１０１】
ヒト化３Ｄ６軽鎖可変領域
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  
Ａｓｐ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｔｒｐ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｈｉｓ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  
Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：１）
【０１０２】
ヒト化３Ｄ６重鎖可変領域
Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  
Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ａｌａ  
Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  
Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ａｓｎ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ａｓｐ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｙｒ  
Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  
Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｔｙｒ  Ａｓｐ  
Ｈｉｓ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｇｌｙ  
Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（配列番号
：２）
【０１０３】
バピネオズマブは、ＡＡＢ−００１として公知である。
【０１０４】
配列番号：３と呼ぶアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有する軽鎖、および配列番号
：４と呼ぶアミノ酸配列を有する成熟可変領域を有する重鎖を含む、ヒト化３Ｄ６抗体の
第二の変型を下に示す。
【０１０５】
ヒト化３Ｄ６軽鎖可変領域
Ｔｙｒ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  
Ａｓｐ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｔｒｐ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｈｉｓ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  
Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：３）
【０１０６】
ヒト化３Ｄ６重鎖可変領域
Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  
Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ａｌａ  
Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  
Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ａｓｎ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ａｓｐ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｔｙｒ  
Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  
Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｌｅｕ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｔｙｒ  Ａｓｐ  
Ｈｉｓ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｇｌｙ  
Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（配列番号
：４）
【０１０７】
配列番号：５と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：６と呼ぶアミノ酸配列
を有する重鎖を含む、ヒト化３Ｄ６抗体の第三の変型は、２００５年４月２８日に公開さ
れた米国特許第２００５／００９０６４９Ａ１号（これは、すべての目的で参照により本
明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１０８】
ヒト化３Ｄ６軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  
Ａｓｐ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  
Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ａｒｇ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  
Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｔｒｐ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｈｉｓ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  
Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  
Ｐｈｅ  Ｉｌｅ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｇｌｕ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  
Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｃｙｓ  Ｌｅｕ  
Ｌｅｕ  Ａｓｎ  Ａｓｎ  Ｐｈｅ  Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｌｙｓ  
Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｔｒｐ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ａｓｐ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｇｌｕ  
Ｇｌｎ  Ａｓｐ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ａｓｐ  
Ｔｙｒ  Ｇｌｕ  Ｌｙｓ  Ｈｉｓ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  
Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｈｉｓ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  
Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｃｙｓ（配列番号
：５）
【０１０９】
ヒト化３Ｄ６重鎖
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  
Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ａｌａ  
Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  
Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ａｓｎ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｇｌｕ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｔｙｒ  
Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  
Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｔｙｒ  Ａｓｐ  
Ｈｉｓ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｇｌｙ  
Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｌａ  
Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  
Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｌｅｕ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  
Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｔｒｐ  
Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｈｉｓ  
Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  
Ｌｅｕ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  
Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  
Ｉｌｅ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｖａｌ  Ａｓｎ  Ｈｉｓ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  
Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｈｒ  Ｈｉｓ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  
Ｃｙｓ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｐｒｏ  
Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｐｈｅ  Ｌｅｕ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｍｅｔ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  
Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  
Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｐｈｅ  Ａｓｎ  Ｔｒｐ  Ｔｙｒ  
Ｖａｌ  Ａｓｐ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ｌｙｓ  
Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  
Ｌｅｕ  Ｈｉｓ  Ｇｌｎ  Ａｓｐ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｕ  
Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｃｙｓ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｌｅｕ  
Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｉｌｅ  Ｇｌｕ  Ｌｙｓ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  
Ａｌａ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ａｓｐ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  
Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ｌｅｕ  
Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｉｌｅ  Ａｌａ  
Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  
Ａｓｎ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｌｅｕ  
Ａｓｐ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｐｈｅ  Ｐｈｅ  Ｌｅｕ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  
Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｔｒｐ  Ｇｌｎ  
Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｖａｌ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  
Ｈｉｓ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｌｅｕ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｈｉｓ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  
Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ（配列番号
：６）
【０１１０】
１２Ａ１１またはそのキメラもしくはヒト化もしくはナノボディー形態は、好ましい抗
体である。前記１２Ａ１１抗体またはその変型は、米国特許公開第２００５０１１８６５
１号、米国特許公開第２００６０１９８８５１号、国際公開第０４／１０８８９５号、お
よび国際公開第０６／０６６０８９に記載されており、これらのすべては、すべての目的
でそれら全体が参照により本明細書に組み込まれる。１２Ａ１１は、ヒトβ−アミロイド
ペプチド、特に残基３〜７に位置するＮ末端エピトープに特異的に結合するｍＡｂである
。１２Ａ１１モノクローナル抗体を生産する細胞系列は、２００５年１２月１２日にＡＴ
ＣＣ（米国微生物系統保存機関（American Type Culture Collection）, 10801 Universi
ty Boulevard, Manassas, VA 20110-2209に寄託されており、ＡＴＣＣアクセッション番
号ＰＴＡ−７２７１を有する。
【０１１１】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：８（変型１）と呼ぶア
ミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第一の変型は、２００５年６月
２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての目的で参
照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１１２】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１１３】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型１）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：８）
【０１１４】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：９（変型２）と呼ぶア
ミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第二の変型は、２００５年６月
２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての目的で参
照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１１５】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１１６】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型２）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：９）
【０１１７】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：１０（変型２．１）と
呼ぶアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第三の変型は、２００５
年６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての目
的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１１８】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１１９】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型２．１）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：１０）
【０１２０】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：１１（変型３）と呼ぶ
アミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第四の変型は、２００５年６
月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての目的で
参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１２１】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１２２】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型３）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ａｓｐ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：１１）
【０１２３】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：１２（変型４．１）と
呼ぶアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第五の変型は、２００５
年６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての目
的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１２４】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１２５】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型４．１）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：１２）
【０１２６】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：１３（変型４．２）と
呼ぶアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第六の変型は、２００５
年６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての目
的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１２７】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１２８】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型４．２）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：１３）
【０１２９】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：１４（変型４．３）と
呼ぶアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第七の変型は、２００５
年６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての目
的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１３０】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１３１】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型４．３）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：１４）
【０１３２】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：１５（変型４．４）と
呼ぶアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第八の変型は、２００５
年６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての目
的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１３３】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１３４】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型４．４）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：１５）
【０１３５】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：１６（変型５．１）と
呼ぶアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第九の変型は、２００５
年６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての目
的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１３６】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１３７】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型５．１）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：１６）
【０１３８】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：１７（変型５．２）と
呼ぶアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第十の変型は、２００５
年６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての目
的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１３９】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１４０】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型５．２）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：１７）
【０１４１】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：１８（変型５．３）と
呼ぶアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第十一の変型は、２００
５年６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての
目的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１４２】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１４３】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型５．３）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  
Ｖａｌ（配列番号：１８）
【０１４４】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：１９（変型５．４）と
呼ぶアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第十二の変型は、２００
５年６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての
目的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１４５】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１４６】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型５．４）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  
Ｖａｌ（配列番号：１９）
【０１４７】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：２０（変型５．５）と
呼ぶアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第十三の変型は、２００
５年６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての
目的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１４８】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１４９】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型５．５）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：２０）
【０１５０】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：２１（変型５．６）と
呼ぶアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第十四の変型は、２００
５年６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての
目的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１５１】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１５２】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型５．６）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：２１）
【０１５３】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：２２（変型６．１）と
呼ぶアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第十五の変型は、２００
５年６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての
目的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１５４】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１５５】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型６．１）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：２２）
【０１５６】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：２３（変型６．２）と
呼ぶアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第十六の変型は、２００
５年６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての
目的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１５７】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１５８】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型６．２）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：２３）
【０１５９】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：２４（変型６．３）と
呼ぶアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第十七の変型は、２００
５年６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての
目的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１６０】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１６１】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型６．３）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：２４）
【０１６２】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：２５（変型６．４）と
呼ぶアミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第十八の変型は、２００
５年６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての
目的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１６３】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１６４】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型６．４）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：２５）
【０１６５】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：２６（変型７）と呼ぶ
アミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第十九の変型は、２００５年
６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての目的
で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１６６】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１６７】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型７）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：２６）
【０１６８】
配列番号：７と呼ぶアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号：２７（変型８）と呼ぶ
アミノ酸配列を有する重鎖を含む、ヒト化１２Ａ１１抗体の第二十の変型は、２００５年
６月２日に公開された米国特許第２００５０１１８６５１Ａ１号（これは、すべての目的
で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１６９】
ヒト化１２Ａ１１軽鎖
Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  
Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｎ  
Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  
Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  
Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  
Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  
Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  
Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：７）
【０１７０】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型８）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  
Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  
Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  
Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  
Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  
Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  
Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  
Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  
Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  
Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  
Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  
Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（
配列番号：８）
上に記載した抗体はいずれも、異なるＦｃ受容体に結合する程度を制御すべく異なるアイ
ソタイプまたは変異体アイソタイプを用いて生産することができる。Ｆｃ領域（例えば、
Ｆａｂフラグメント）を欠く抗体は、Ｆｃ受容体への結合を欠く。アイソタイプの選択は
、Ｆｃ受容体への結合にも影響を及ぼす。３つのＦｃγ受容体、ＦｃＲＩ、ＲｃＲＩＩお
よびＦｃＲＩＩＩに対する、様々なヒトＩｇＧアイソタイプのそれぞれの親和性が決定さ
れている（Ravetch & Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9, 457 (1991)参照）。ＦｃＲＩは、
単量体形でＩｇＧに結合する高親和性受容体であり、後の２つは、多量体形でしかＩｇＧ
に結合しない低親和性受容体である。一般に、ＩｇＧ１とＩｇＧ３は両方とも、３つすべ
ての受容体への、ＩｇＧ４はＦｃＲＩへの、およびＩｇＧ２は、ＩＩａＬＲと呼ばれるＦ
ｃＲＩＩの１つだけのタイプへの有意な結合活性を有する（Parren et al., J. Immunol.
148, 695 (1992)参照）。従って、Ｆｃγ受容体へのより強い結合のためには、通常、ヒ
トアイソタイプＩｇＧ１が選択されることが望まれ、より弱い結合のためには、通常、Ｉ
ｇＧ２が選択される。
【０１７１】
すべてのアイソタイプにおけるヒンジリンク領域内の隣接または近接部位での突然変異
（例えば、残基２３４、２３５、２３６および／または２３７の別の残基での置換）は、
Ｆｃγ受容体、特にＦｃγＲＩ受容体に対する親和性を低下させる。場合によっては、位
置２３４、２３６および／または２３７がアラニンで、および位置２３５がグルタミンで
置換される。（例えば、米国特許第５，６２４，８２１号参照）。位置２３６は、ヒトＩ
ｇＧ２アイソタイプにはない。ヒトＩｇＧ２についての位置２３４、２３５および２３７
のアミノ酸の具体例としてのセグメントは、ａｌａ  ａｌａ  ｇｌｙ、ｖａｌ  ａｌａ  
ａｌａ、ａｌａ  ａｌａ  ａｌａ、ｖａｌ  ｇｌｕ  ａｌａ、およびａｌａ  ｇｌｕ  ａ
ｌａである。突然変異体の好ましい組み合わせは、ヒトアイソタイプＩｇＧ１については
Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＧ２３７Ａである。特に好ましい抗体は、ヒトアイソタイ
プＩｇＧとそのＦｃ領域のこれら３つの突然変異とを有するバピネオズマブである。Ｆｃ
ガンマ受容体への結果を減少させる他の置換は、Ｅ２３３Ｐ突然変異（特に、マウスＩｇ
Ｇ１におけるもの）およびＤ２６５Ａである。
【０１７２】
定常領域内のアミノ酸は、ヒト抗体ＥＵとのアラインメントによって数える（Cunningh
am et al., J. Biol. Chem., 9, 3161 (1970)参照）。すなわち、抗体の重および軽鎖を
ＥＵの重および軽鎖と、アミノ酸配列同一性を最大にするようにアラインし、その抗体内
のそれぞれのアミノ酸をＥＵにおける対応するアミノ酸と同じ番号に割り当てる。ＥＵ番
号づけシステムは、慣例的である（一般的には、Kabat et al, Sequences of Protein of
Immunological Interest, NIH Publication No. 91-3242, US Department of Health an
d Human Services (1991)参照）。
【０１７３】
補体成分Ｃｌｑに対する抗体の親和性は、異なる側鎖を有する残基に変更された重鎖の
アミノ酸残基３１８、３２０および３２２の少なくとも１つを突然変異させることによっ
て改変することができる。抗体への特異的Ｃｌｑ結合を改変する、例えば、減少させるま
たは撤廃するための他の適する改変としては、残基３１８（Ｇｌｕ）、３２０（Ｌｙｓ）
および３２２（Ｌｙｓ）のうちのいずれか１つのＡｌａへの変更が挙げられる。Ｃｌｑ結
合活性は、それら３つの指定された残基のうちのいずれか１つを、その側鎖に不適切な官
能基を有する残基で置換することによって、撤廃することができる。Ｃｌｑ結合を撤廃す
るためにそれらのイオン性残基をＡｌａでだけ置換する必要はない。Ｃｌｑ結合を撤廃す
るために、それら３つの残基のうちのいずれか１つの代わりに、他のアルキル置換非イオ
ン性残基、例えば、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、ＬｅｕもしくはＶａｌ、またはＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔ
ｒｐおよびＰｒｏのような芳香族非極性残基を使用することもできる。加えて、Ｃｌｑ結
合活性を撤廃するために、残基３２０および３２２（しかし、３１８ではない）の代わり
にＳｅｒ、Ｔｈｒ、ＣｙｓおよびＭｅｔのような極性非イオン性残基を用いることもでき
る。極性残基による３１８（Ｇｌｕ）残基の置換は、Ｃｌｑ結合活性を修飾できるが、撤
廃することはできない。残基２９７（Ａｓｎ）のＡｌａでの置換は、溶解活性を取り除く
結果となるが、Ｃｌｑに対する親和性はほんのわずかしか減少させない（約３倍弱くする
）。この改変は、グリコシル化部位、および補体活性化に必要な炭水化物の存在を破壊す
る。この部位での他のいずれの置換もそのグリコシル化部位を破壊する。
【０１７４】
ＩＩＩ．（ＣＡＡ）治療計画の対象となる患者
脳アミロイド血管症は、コンゴー好染血管障害または脳血管アミロイドーシスとしても
公知である。これは、血管壁内のアミロイドタンパク質の沈着物が脳卒中、脳出血、白質
虚血または認知症を引き起こし得る、脳内の小血管の疾病である。アミロイドタンパク質
はデンプンに似ており、一定の慢性疾患の過程で組織内に蓄積される。
【０１７５】
ＣＡＡは、４５歳より高齢の患者を罹患させるが、６５歳より高齢の患者において最も
一般的であり、年齢が増すにつれてさらに一般的になる。男性と女性は同等に罹患する。
一部の症例では、ＣＡＡは散発性であるが、常染色体優性状態（疾病が発現するためにそ
の疾病についてコードする遺伝子のコピーを１つしか必要としない遺伝形質の形態；いず
れかの親がその疾病を有する場合、子供はその疾病を遺伝によって受け継ぐ可能性５０％
を有する）のように遺伝性である場合もある。ＣＡＡは、脳出血の５〜２０％、および１
つの脳葉に局在する脳葉出血の最大３０％の原因となる。剖検中、６０歳より高齢の人の
三分の一より多くに、彼らが生存中に脳出血、脳卒中またはその疾病の他の症状発現を有
さなかった場合でさえ、ＣＡＡを見つけることができる。アルツハイマー病の場合、ＣＡ
Ａは、前記一般集団での場合よりさらに一般的であり、６０歳より高齢のアルツハイマー
患者の８０％より多くにおいて発生し得る。
【０１７６】
散発性ＣＡＡにおける脳内の血管内のアミロイド沈着の原因は不明である。遺伝性ＣＡ
Ａの場合、典型的には染色体２１の遺伝子欠損が、アミロイド（ベータ・プリーツ・シー
ト線維と呼ばれる単位から形成されるタンパク質）を蓄積させる。前記線維は、互いに凝
集する傾向があり、そのためアミロイドは、溶解されることなく脳血管壁内に蓄積する。
アミロイド線維サブユニットタンパク質の１つの形態がアミロイドベータタンパク質であ
る。
【０１７７】
アミロイド沈着物は、内皮もしくは平滑筋細胞、または内皮細胞と平滑筋細胞の両方を
破壊することがあり、または血管壁内での炎症を生じさせることがあり、その血管が容易
に破壊する原因にもなり得る。アミロイド沈着物を有する小さな血管が、より重く、より
脆くなり、従って、小さな傷でまたは血圧の変動で破裂する可能性がより高くなるので、
脳への出血が発生することもある。動脈瘤、すなわち血管壁の風船様拡大が発現すること
があり、破裂することもある。引き伸ばされた壁が薄くなり、より高い圧力を負うからで
ある。
【０１７８】
ＣＡＡの最も一般的な形態は、加齢に伴う散発性形態である。このタイプのＣＡＡは、
通常、脳葉出血を引き起こし、これは異なる脳葉において再発し得る。前頭葉（前頭部の
後）および頭頂葉（前頭葉の後）が罹患することが最も多く；側頭葉（側頭付近）および
後頭葉（脳の後部）が罹患することはさほど多くなく；ならびに小脳（後頭葉の下）が罹
患することは稀である。散発性ＣＡＡにおける出血のおよそ１０〜５０％に１つ以上の脳
葉が関係する。
【０１７９】
ＣＡＡにおける脳葉出血の症状としては、頭痛の突然の発生；神経症状、例えば、どの
脳葉に関係があるのかに依存して、脱力感、知覚喪失、視力変化または会話障害；意識レ
ベル低下（覚醒が難しい患者）；悪心；および嘔吐が挙げられる。散発性ＣＡＡは、脳葉
出血に関係のない症状を随伴することもある。点状出血（多くの小血管が関与する小さな
出血）は、痙攣もしくは血流減少の二次的な再発性短期精神症状を生じさせることがあり
、または徐々にではなくはっきりと段階的に悪化する急速進行性痴呆症（記憶または他の
脳機能の喪失）を生じさせることがある。ＣＡＡの二次的な出血を有する患者の４０％よ
り多くが認知症も有する。
【０１８０】
遺伝因子は、一定のタイプのＣＡＡおよびＣＡＡに関連した疾病において役割を果たす
：
アミロイドーシス（血管内でのアミロイドタンパク質の蓄積）を伴う、オランダ型遺伝
性脳出血：アミロイド前駆体タンパク質が関係する遺伝子突然変異を伴う、常染色体優性
のもの。発症は４０〜６０歳であり、頭痛、脳出血（多くの場合、頭頂葉におけるもの）
、脳卒中、および認知症を伴う。患者の半数より多くが、最初の出血で死亡する。オラン
ダ型ＣＡＡを有する患者は、異常な抗凝血因子、すなわち、より薄い血液を生産し、それ
が出血の可能性をより高くする。
アミロイドーシスを伴うフランドル型遺伝性脳出血：アミロイド前駆体タンパク質が関
係する突然変異を伴う、常染色体優性のもの。症状としては、脳出血または痴呆症が挙げ
られる。
家族性アルツハイマー病：すべてのアルツハイマー病症例（神経細胞死が進行性認知症
を引き起こす脳疾患）の５〜１０％を構成する、常染色体優性のもの。
ダウン症候群：過剰なアミロイド前駆体タンパク質遺伝子を生じさせる、トリソミー２
１（染色体２１の２つでない３つのコピー）によって引き起こされるもの。ダウン症候群
を有する子供は精神障害を有し、また、心臓の問題を有することがある。
アミロイドーシスを伴う、アイスランド型遺伝性脳出血：シスタチンＣをコードする遺
伝子に突然変異を有する、常染色体優性のもの。症状は、多くの場合、３０〜４０歳で始
まり、１０〜２０年のうちに多発性脳出血、痴呆症、麻痺（衰弱）、および死を伴う。患
者の半数より多くに頭痛が発生し、四分の一には痙攣が発生する。大部分の他の形態のＣ
ＡＡとは異なり、大部分の出血に脳内深くの基底核が関係する。（基底核は、脳の小脳部
における組織の島である）。
家族性目−軟髄膜アミロイドーシス：日本人、イタリア人および北アメリカ人家族に関
して説明されている、未知遺伝子欠失（単数または複数）を伴う常染色体優性のもの。症
状としては、痴呆症、運動失調（協調運動に関する問題）、痙縮（四肢硬直）、脳卒中、
痙攣、末梢性ニューロパチー（四肢を満たす神経を襲う疾病）、偏頭痛、脊髄の問題、失
明および難聴を挙げることができる。アミロイドタンパク質が脳自体の血管内ではなく目
および髄膜（脳皮膜）の血管内に沈着するので、脳出血は稀である。この疾病を有するイ
タリア人家族の場合、患者は２０〜３０歳という早期に罹患することがある。
英国型家族性アミロイドーシス：進行性痴呆症、痙縮および運動失調を随伴する、未知
遺伝子欠失（単数または複数）を有する常染色体優性のもの。脳幹、脊髄、および小脳、
すべてがアミロイド沈着を示すが、出血は一般に発生しない。
【０１８１】
一部の方法において、患者は、ＣＡＡを有し、アルツハイマー病またはＡβに対する抗
体もしくはそれを誘導することができる薬剤による治療の対象となる他の疾病の症状がな
い。他の方法において、患者は、ＣＡＡとアルツハイマー病、またはＡβに対する抗体も
しくはそれを誘導することができる薬剤による治療の対象となる他の疾病とを併発してい
る。他の方法において、患者には、ＣＡＡおよびアルツハイマー病、およびＡβに対する
抗体またはそれを誘導することができる薬剤による治療の対象となる任意の他の疾病がな
い。
【０１８２】
無症状の患者の場合、治療は任意の年齢（例えば、１０、２０または３０）で始まり得
る。しかし、通常、患者が４０、５０、６０または７０に達するまで、治療を始める必要
はない。治療は、一般に、多回投薬を長期間にわたって必要とする。治療薬剤（例えば、
Ａβに対する抗体またはそのフラグメント）に対する抗体または活性化Ｔ細胞もしくはＢ
細胞応答を経時的にアッセイすることによって、治療をモニターすることができる。その
応答が低下すれば、ブースター投薬量を指示する。
【０１８３】
場合によっては、治療を始める前に疾病の症状、徴候またはリスク因子の存在または不
在を判定する。
【０１８４】
ＩＶ．ＣＡＡ患者の診断およびモニタリング
大部分の神経疾患の場合のように、診断は、殆どの場合、患者の履歴から、症状につい
ての家族歴およびその患者の発症およびパターンに関する注意深い問診、ならびに神経学
的検査で行う。脳コンピュータ断層撮影スキャン（ＣＴ）または磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）
は、脳葉出血、脳卒中または点状出血をつきとめることができ、動静脈奇形、脳腫瘍、ま
たは出血の他の原因を排除する際に重要である。血管造影（血管および心臓の内部のＸ線
調査）は、ＣＡＡの診断の助けにはならないが、動脈瘤の排除に必要とされる場合がある
。脳剖検（脳組織の小片の外科的除去）は、特徴的アミロイド沈着物を明らかにすること
ができる。診断が不確実である場合、治療できるかもしれない状態を除外するために剖検
を必要とする場合がある。脳脊髄液タンパク質を検査するための腰椎穿刺は、特徴的異常
を明らかにすることができる。
【０１８５】
出血を伴うＣＡＡは、他のタイプの脳出血と区別しなければならない。ＣＡＡの場合、
出血は、一般に、脳葉領域で発生し、多くの場合、脳とその皮膜の間のクモ膜下腔へと破
裂し、ならびに夜に発生する。高血圧に関連した出血の場合、出血は、通常、脳内のより
深部であり、脳室または脳内深部の腔へと破裂し、ならびに昼間活動中に発生する。脳出
血の他の原因は、動静脈奇形、外傷、動脈瘤、脳腫瘍への出血、血管炎（血管の炎症）ま
たは出血性障害である。脳微小出血についてはＭＲＩによって、および／または血管アミ
ロイド除去については陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャンによって、患者をモニター
することができる。
【０１８６】
治療の対象となる患者としては、ＣＡＡのリスクがあるが症状は示していない個体、な
らびに現在、症状を示している患者が挙げられる。
【０１８７】
Ｖ．治療計画
予防的用途では、医薬組成物または薬物を、ＣＡＡに罹患しやすいまたは別様にＣＡＡ
のリスクがある患者に、そのリスクを除去するもしくは減少させる、重症度を低下させる
、または該疾病（該疾病の生理的、生化学的、組織学的および／または行動的症状を含む
）、その併発症、および該疾病の発生中に提示される中間病的表現型の開始を遅らせるた
めに十分な、該組成物または薬物の投与量よび頻度を含む投与計画で投与する。治療的ア
プローチでは、組成物または薬物を、そのような疾病に罹患している疑いがあるまたは既
に罹患している患者に、その合併症および該疾病の発現中の中間病的表現型を含めて、該
疾病の（生理的、生化学的、組織学的および／または行動的）症状を治癒する、または少
なくとも部分的に阻止するために十分な該組成物の投与量および頻度を含む投与計画で投
与する。治療的または予防的処置を遂行するために適する量を治療または予防有効用量と
定義する。治療的または予防的処置を遂行するために適する量と投薬頻度の組み合わせを
、治療または予防有効投与計画と定義する。予防的投与計画と治療的投与計画の両方にお
いて、薬剤は、通常、十分な免疫応答が達成されるまで数回の投薬で投与する。一般に、
免疫応答をモニターし、免疫反応が弱まりはじめたら反復投薬量を与える。
【０１８８】
上で説明した状態の治療のための、本発明の組成物の有効用量は、投与手段、ターゲッ
ト部位、患者の生理状態、患者がヒトであるのか、または動物であるのか、投与する他の
薬物、ならびに処置が予防的であるのか、または治療的であるのかをはじめとする、多く
の異なる要因に依存して変わる。通常、患者はヒトであるが、トランスジェニック哺乳動
物をはじめとする非ヒト哺乳動物も治療することができる。治療投薬量は、力価測定をし
て安全性および有効度を最大にする必要がある。免疫原の量は、アジュバントも投与する
のかどうかに依存し、アジュバントがない場合のほうが高い投薬量を必要とする。投与の
ための免疫原の量は、時として、ヒトへの投与については患者１人あたり１〜５００μｇ
、より普通には注射１回あたり５〜５００μｇにわたる。一般に、ヒトへの注射それぞれ
に約１０、２０、５０または１００μｇを用いる。免疫原の質量は、全体としての免疫原
の質量に対するその免疫原中の免疫原性エピトープの質量比にも依存する。一般に、マイ
クログラムの免疫原に１０−３から１０−５マイクロモルの免疫原性エピトープを用いる
。注射のタイミングは、１日１回から、年１回、１０年に１回まで有意に変わり得る。免
疫原の投薬量を与えるいずれの所定の日においても、その投薬量は、アジュバントも投与
する場合は１μｇ／患者より多く、通常は１０μｇ／患者より多く、ならびにアジュバン
トがない場合は１０μｇ／患者より多く、通常は１００μｇ／患者より多い。典型的な投
与計画は、免疫処置、それに続く６週間間隔などの時間間隔でのブースター注射からなる
。もう１つの投与計画は、免疫処置、それに続く１、２、および１２ヵ月後のブースター
注射からなる。もう１つの投与計画は、生涯にわたる２ヶ月おきの注射を必要とする。あ
るいは、ブースター注射は、免疫応答のモニタリングによって指示されるとおり不規則に
行われる。
【０１８９】
抗体での受動的免疫処置の場合、薬剤投与計画は、通常、０．０１から５ｍｇ／ｋｇ（
宿主重量のｋｇ）である。特に、前記投薬量は、約０．５から５ｍｇ未満／ｋｇ（宿主重
量のｋｇ）、およびさらに普通には０．５から３ｍｇ／ｋｇ（宿主重量のｋｇ）である。
例えば、投薬量は、５ｍｇ／ｋｇ（体重）未満または１．５ｍｇ／ｋｇ（体重）、または
０．５から１．５ｍｇ／ｋｇの範囲内、好ましくは少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇであり得
る。そのような用量を被験者に、毎日、隔日、週１回、または経験的分析によって決めら
れる任意の他のスケジュールに従って投与することができる。具体例としての治療は、長
期間にわたる、例えば少なくとも６ヶ月の、多回投薬量での投与を必要とする。追加の具
体例としての治療計画は、２週間に１回または１カ月に１回、または３から６ヶ月に１回
の投与を必要とする。
【０１９０】
具体例としての受動的投薬スケジュールとしては、１３週ごとの１．５〜３ｍｇ／ｋｇ
または１．５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。本発明の薬剤は、通常、複数回投与される。単回
投薬間の間隔は、週１回、月１回、１３週ごと、または年１回であり得る。間隔は、患者
におけるＡβに対する抗体の血中レベルの測定によって指示されるとおりに不規則である
場合もある。
【０１９１】
一部の方法では１〜１０００μｇ／ｍＬ、および一部の方法では２５〜３００μｇ／ｍ
Ｌの血漿抗体濃度を達成するように投薬量を調整する。あるいは、抗体を徐放性製剤とし
て投与することができ、この場合、必要とされる投薬頻度はより少ない。投薬量および頻
度は、患者における抗体の半減期に依存して変わる。一般に、ヒト抗体が最も長い半減期
を示し、それにヒト化抗体、キメラ抗体、そして非ヒト抗体が続く。
【０１９２】
ＡβのＮ末端に特異的な抗体を投与するために好ましい投与計画は、患者における１〜
１５μｇ／ｍＬの投与抗体の平均血清濃度を達成する。前記血清濃度は、実際の測定によ
って決められる場合もあり、または投与される抗体の量、投与頻度、投与経路および抗体
半減期に基づいて標準的な薬物動態学（例えば、WinNonline Version 4.0.1 (Pharsight 
Corporation, Cary, USA)）から予測される場合もある。前記血清中の平均抗体濃度は、
好ましくは、１〜１０、１〜５または２〜４μｇ／ｍＬの範囲内である。
【０１９３】
静脈内投与の場合、０．１から５ｍｇ／ｋｇの用量の抗体を月１回と年４回の間で投与
する（１３週ごとが好ましい）。年４回のための用量は、好ましくは、０．５〜３、０．
５〜２、または０．５〜１．５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。月１回の静脈内投与に好まし
い抗体用量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ 抗体、または好ましくは０．５〜１．０ｍｇ
／ｋｇ 抗体の範囲内に存在する。
【０１９４】
より頻度の高い投薬、例えば、週１回から月１回の投薬については、皮下投与が好まし
い。皮下投与に用いられる用量は、通常、０．１から０．６ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜
０．３５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０５〜０．２５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。週１
回または２週に１回の投薬のための用量は、好ましくは０．０１５〜２ｍｇ／ｋｇまたは
０．０５〜０．１５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。週１回の投薬のための用量は、好ましく
は、０．０５から０．０７ｍｇ／ｋｇ、たとえば、０．０６ｍｇ／ｋｇである。２週に１
回の投薬のための用量は、好ましくは、０．１から０．１５ｍｇ／ｋｇである。月１回の
投与のための用量は、好ましくは、０．１から０．３ｍｇ／ｋｇまたは２ｍｇ／ｋｇであ
る。月１回の投薬は、暦月単位でのまたは太陰月単位での（すなわち、４週間ごとの）投
薬を含む。
【０１９５】
治療計画は、通常、上で説明した抗体の平均血清濃度が少なくとも６ヶ月または１年、
および時として生涯維持されるように継続される。前記血清濃度を治療中の任意の時点で
測定し、その平均濃度が目標範囲より下になれば投与用量および／または頻度を増加させ
、またはその平均濃度が目標範囲より上になれば用量および／または頻度を減少させるこ
とができる。
【０１９６】
抗体の至適血漿濃度の決定は、薬剤投与計画の決定または個々の患者における投薬量の
至適化に有用であるが、実際には、ｍｇ／ｋｇまたはｍｇで有効な薬剤投与計画および投
与頻度を一旦決めてしまえば、患者の力価の詳細な計算または測定を必要とすることなく
同じ薬剤投与計画を多くの他の患者に用いることができる。従って、上で述べた投薬量お
よび治療計画のいずれかを、個々の患者において力価を測定または予測するかどうかに関
わらず用いることができる。例えば、１つの適する計画は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ 
抗体または好ましくは０．５〜１．０ｍｇ／ｋｇ 抗体の範囲の用量での月１度の間隔で
の静脈内投与である。皮下投薬のために用いられる用量は、通常、０．０１〜０．６ｍｇ
／ｋｇまたは０．０１〜０．３５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０５〜０．２５ｍｇ／ｋ
ｇの範囲である。週１回または２週に１回の投薬のための用量は、好ましくは、０．０１
５〜０．２ｍｇ／ｋｇ、または０．０５〜０．１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。週１回の投
与のための用量は、好ましくは、０．０５から０．０７ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０６ｍｇ
／ｋｇである。２週に１回の投薬のための用量は、好ましくは、０．１から０．１５ｍｇ
／ｋｇである。月１回の投薬のための用量は、好ましくは、０．１から０．３ｍｇ／ｋｇ
または２ｍｇ／ｋｇである。
【０１９７】
本出願における他の場合と同様にこの場合も、ｍｇ／ｋｇで表される投薬量は、典型的
な患者の質量（例えば、７０または７５ｋｇ）を掛け、一般には整数に丸めることによっ
て絶対質量投薬量に変換することができる。絶対質量で表現すると、抗体は、通常、１〜
４０ｍｇの用量で、週１回から月１回の頻度で投与される。好ましい範囲は、週１回から
月１回の頻度での５〜２５ｍｇまたは２．５〜１５ｍｇである。週１回から２週に１回の
投与のための用量は、多くの場合、１〜１２ｍｇまたは２．５から１０ｍｇである。週１
回の投与のための用量は、多くの場合、２．５から５ｍｇまたは４〜５ｍｇである。２週
に１回の投与のための用量は、７〜１０ｍｇであり得る。単位用量での投与のために包装
される抗体の質量は、通常、整数、例えば１、５、１０、２０、３０、４０、５０、７５
または１００ｍｇ、に丸められる。
【０１９８】
投薬量および投与頻度は、その処置が予防的であるのか、治療的であるのかによって変
わり得る。予防用途の場合、本抗体またはそれらのカクテルを含有する組成物を未だ疾病
状態でない患者に投与して、その患者の抵抗力を強化する。そのような量を「予防有効用
量」と定義する。この用途の場合、正確な量は、さらにまた、患者の健康状態および一般
免疫状態に依存するが、一般には１用量あたり０．１から２５ｍｇ、特に１用量あたり０
．５から２．５ｍｇにわたる。比較的低い投薬量を長期間にわたって比較的低い頻度の間
隔で投与する。一部の患者は、彼らの残りの人生にわたって治療を受け続ける。
【０１９９】
治療用途の場合、その疾病の進行が減少または停止するまで、好ましくは、患者が疾病
の症状の部分的または完全な改善を示すまで、時として、比較的短い間隔での比較的高い
投薬量（例えば、１用量あたり約１０から約２５０ｍｇの抗体だが、５から２５ｍｇの投
薬量がより一般的に用いられる）が必要とされる。その後、患者に予防的投与計画を施し
てもよい。
【０２００】
本発明の薬剤は、場合によっては、アミロイド形成性疾患の治療に少なくともある程度
は有効である他の薬剤と併用で投与することができる。アミロイド沈着が脳血管系で発生
するＣＡＡの症例では、本発明の薬剤を、本発明の薬剤の血液脳関門の通過を増す他の薬
剤と共に投与することもできる。
【０２０１】
免疫原をコードする核酸についての用量は、患者１人あたり約１０ｎｇから１ｇ、１０
０ｎｇから１００ｍｇ、１μｇから１０ｍｇ、または３０〜３００μｇ ＤＮＡにわたる
。感染性ウイルスベクターについての用量は、１用量あたり１０から１００、またはそれ
以上、までビリオン数の幅がある。
【０２０２】
免疫応答を誘導するための薬剤は、予防的および／または治療的処置のための非経口、
局所、静脈内、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、鞘内、腹腔内、鼻腔内または筋肉内的手段
によって投与することができる。免疫原性薬剤の最も典型的な投与経路は皮下であるが、
他の経路も同等に有効であり得る。次に最も一般的な経路は、筋肉内注射である。このタ
イプの注射は、最も一般的には腕または下肢の筋肉内に行われる。一部の方法では、沈着
物が蓄積している特定の組織に薬剤を直接注射する、例えば、頭蓋内注射である。筋肉内
注射または静脈内注入が抗体の投与に好ましい。一部の方法では、特定の治療用抗体を頭
蓋に直接注射する。一部の方法では、抗体を徐放性組成物またはデバイス、例えば、Ｍｅ
ｄｉｐａｄ（商標）デバイスとして投与する。
【０２０３】
上で述べたように、Ａβに対する免疫応答を誘導する薬剤は、それぞれ、併用で投与す
ることができる。同時、逐次または個別使用のための単一の調製品またはキット内に前記
薬剤を兼備させることができる。前記調製品もしくはキットでの薬剤が別々のバイアルを
占有していることもあり、または単一のバイアル内に兼備されていることもある。本発明
のこれらの薬剤は、ＣＡＡの治療に少なくとも部分的に有効である他の薬剤と、場合によ
っては併用して投与することができる。グリコサミノグリカン模擬ＣＥＲＥＢＲＩＬＬ（
Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ）は、現在、ＣＡＡの治療のための臨床試験中である。ＣＡＡを有す
る大部分の患者は、「血液を薄くする」または血液凝固に干渉する薬剤を避けるように忠
告されているはずである。血液凝固に対して最も強い作用を有する（および従って、ＣＡ
Ａ患者にとって最もリスクが高い）薬は、ワルファリン（その商品名「Ｃｏｕｍａｄｉｎ
」によっても公知）である。血液に対してより弱い作用を有する他の薬は、アスピリン、
チクロピジン（「Ｔｉｃｌｉｄ」）、クロピドグレル（「Ｐｌａｖｉｘ」）、および大部
分の抗炎症薬、例えばイブプロフェンである。また、患者が出血性脳卒中から回復した後
の血圧をモニターし、それを正常範囲内で維持するのが、通常、慎重な策である。痙攣、
または痙攣であると考えられる反復性神経症状は、抗てんかん薬で治療すべきであるが、
Ｄｅｐａｋｏｔｅ（バルプロ酸ナトリウム）は、その抗血小板作用のため、避けるべきで
ある。抗てんかん薬は、痙攣を防止しようとして大きな脳葉出血を患者にもたらすことが
時としてあるが、この恩恵は不明である。脳出血を除去するために外科手術が必要とされ
ることがある。ＣＡＡは、稀に、脳の血管炎、または血管壁の炎症を随伴することがある
。これらの症例では、ステロイドまたは免疫系抑制剤での治療が有用であり得る。
【０２０４】
本発明の免疫原性薬剤、例えばペプチドは、時として、アジュバントと併用で投与され
る。免疫応答を惹起するために、様々なアジュバントをペプチドと併用することができる
。好ましいアジュバントは、免疫原に対する固有の応答を増大させるが、その応答の性質
の形に影響を及ぼす免疫原の配座変化を生じさせない。好ましいアジュバントとしては、
水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウム、３ Ｄｅ−Ｏ−アシル化モノホスホリル
リピドＡ（ＭＰＬ（商標））（ＧＢ２２２０２１１参照（ＲＩＢＩ  ＩｍｍｕｎｏＣｈｅ
ｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｍｏｎｔａｎａ，現在はＣｏｒｉ
ｘａの一部）が挙げられる。Ｓｉｍｕｌｏｎ（商標）Ｑ−２１は、南米で見つけられるシ
ャボンノキ（Quillaja Saponaria Molina）木の樹皮から単離されるトリテルペングリコ
シドまたはサポニンである（Kensil et al, Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant
Approach (eds. Powell & Newman, Plenum Press, NY, 1995)；米国特許第５，０５７，
５４０号、マサチューセッツ州、フレーミングハムのＡｑｕｉｌａ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌｓ参照）。他のアジュバントは、免疫刺激剤、例えばモノホスホリルリ
ピドＡ（Stoute et al., N. Engl. J. Med. 336, 86-91 (1997)参照）、プルロニックポ
リマーおよび死菌マイコバクテリアと場合によっては併用での、水中油型エマルジョン（
例えば、スクアレンまたは落花生油）である。もう１つのアジュバントは、ＣｐＧ（国際
公開第９８／４０１００号）である。あるいは、Ａβをアジュバントにカップリングさせ
ることができる。しかし、そのようなカップリングは、免疫原アルファの配座を、それら
に対する免疫応答の性質に影響を及ぼすように、実質的に変化させてはならない。アジュ
バントは、活性薬剤と共に治療組成物の一成分として投与することができ、またはその治
療薬の投与とは別々に、投与前に、投与と同時に、もしくは投与後に投与することができ
る。
【０２０５】
アジュバントの好ましいクラスは、アルミニウム塩（ａｌｕｍ）、例えば、水酸化ａｌ
ｕｍ、リン酸ａｌｕｍ、硫酸ａｌｕｍである。そのようなアジュバントは、他の特定の免
疫刺激剤、例えばＭＰＬもしくは３−ＤＭＰ、ＱＳ−２１、ポリマーまたはモノマーアミ
ノ酸、例えばポリグルタミン酸もしくはポリリシンと共に、またはそれらを伴わずに使用
することができる。アジュバントのもう１つのクラスは、水中油型エマルジョン製剤であ
る。そのようなアジュバントは、他の特定の免疫刺激剤、例えばムラミルペプチド（例え
ば、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）、
Ｎ−アセチル−ノルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ｎｏｒ−ＭＤＰ）、
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１
’−２’ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチル
アミン（ＭＴＰ−ＰＥ）、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａ
ｌ−Ｄ−イソｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ジパルミトキシプロピルアミド（ＤＴＰ−ＤＰＰ）テ
ラミドＴＭ）、または他の細菌細胞壁成分と共に、またはそれらを伴わずに使用すること
ができる。水中油型エマルジョンとしては、（ａ）Ｍｏｄｅｌ  １１０Ｙ マイクロフル
イダイザ（マサチューセッツ州、ニュートンのＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）などのマイ
クロフルイダイザを使用してサブミクロン粒子へと調合された、５％ スクアレン、０．
５％ Ｔｗｅｅｎ  ８０および０．５％ Ｓｐａｎ  ８５を含有する（場合によっては、様
々な量のＭＴＰ−ＰＥを含有する）、ＭＦ５９（国際公開第９０／１４８３７号）、（ｂ
）サブミクロンエマルジョンへとミクロ流体化された、またはより大きな粒径のエマルジ
ョンを生成するようにボルテックスにかけられた、１０％ スクアレン、０．４％ Ｔｗｅ
ｅｎ  ８０および５％ プルロニックブロック化ポリマーＬ１２１およびｔｈｒ−ＭＤＰ
を含有する、ＳＡＦ、ならびに（ｃ）２％ スクアレン、０．２％ Ｔｗｅｅｎ  ８０、な
らびにモノホルホリルリピドＡ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）、およ
び細胞壁骨格（ＣＷＳ）、好ましくはＭＰＬ＋ＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ（商標））からなる群
より選択される１つまたはそれ以上の細菌細胞壁成分を含有する、Ｒｉｂｉ（商標）アジ
ュバント系（ＲＡＳ）、（モンタナ州、ハミルトンのＲｉｂｉ  ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍ）
が挙げられる。
【０２０６】
好ましいアジュバントのもう１つのクラスは、サポニンアジュバント、例えばＳｔｉｍ
ｕｌｏｎ（商標）（ＱＳ−２１、マサチューセッツ州、フレーミングハムのＡｑｕｉｌａ
）、またはそれらから生成される粒子、例えば、ＩＳＣＯＭ（免疫刺激性複合体）および
ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸである。他のアジュバントとしては、ＲＣ−５２９、ＧＭ−ＣＳＦ
、および医薬的に許容されるグレードの不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）（Ｍｏ
ｎｔａｎｉｄｅという商品名で販売されている）が挙げられる。他のアジュバントとして
は、サイトカイン、例えばインターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、
ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、およびＩＬ−１５）、マクロファージコロニー刺激
因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、およ
び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が挙げられる。アジュバントのもう１つのクラスは、免疫修飾
物質またはアジュバントとしての、Ｎ−グリコシルアミド、Ｎ−グリコシルウレアおよび
Ｎ−グリコシルカルバメート（これらは、それぞれ、その糖残基がアミノ酸によって置換
されている）をはじめとする、糖脂質類似体である（米国特許第４，８５５，２８３号参
照）。熱ショックタンパク質、例えば、ＨＳＰ７０およびＳＨＰ９０もアジュバントして
使用することができる。
【０２０７】
アジュバントは、単一組成物として免疫原と共に投与することができ、または免疫原の
投与前に、投与と同時に、または投与後に投与することができる。免疫原およびアジュバ
ントを同じバイアル内に包装して提供することができ、または別々のバイアル内に包装し
て使用前に混合することができる。免疫原およびアジュバントは、一般に、所期の治療用
途を示すラベルを伴って包装される。免疫原およびアジュバントを別々に包装する場合、
そのパッケージは、一般に、使用前の混合についての指示を含む。アジュバントおよび／
または担体の選択は、そのアジュバントを含有する免疫原性製剤の安定性、投与経路、投
与スケジュール、予防接種を受ける種に対するそのアジュバントの効力に依存し、特にヒ
トの場合、医薬的に許容されるアジュバントは、該当規制団体によってヒトへの投与につ
いて認可されたまたは是認され得るものである。例えば、完全フロイントアジュバントは
、ヒトへの投与には適さない。ａｌｕｍ、ＭＰＬおよびＱＳ−２１が好ましい。場合によ
っては、２つまたはそれ以上の異なるアジュバントを同時に使用することができる。好ま
しい組み合わせとしては、ａｌｍとＭＰＬ、ａｌｕｍとＱＳ−２１、ＭＰＬとＱＳ−２１
、ＭＰＬまたはＲＣ−５２９とＧＭ−ＣＳＦ、およびａｌｕｍとＱＳ−２１とＭＰＬであ
る。また、不完全フロイントアジュバントを使用することができ（Chang et al., Advanc
ed Drug Delivery Reviews 32, 173-186 (1998)）、場合によっては、不完全フロイント
アジュバントをａｌｍ、ＱＳ−２１およびＭＰＬのいずれか、ならびにそれらのすべての
組み合わせと併用することができる。
【０２０８】
本発明の薬剤は、多くの場合、活性治療薬、すなわちおよび様々な他の医薬的に許容さ
れる成分、を含む医薬組成物として投与される。Remington's Pharmaceutical Science（
15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980）参照。好ましい形
態は、所期の投与方式および治療用途に依存する。前記組成物は、所望される製剤に依存
して、医薬的に許容される非毒性担体または希釈剤（これらは、動物またはヒトへの投与
ための医薬組成物を調合するために一般に使用されるビヒクルと定義する）も含む場合が
ある。前記希釈剤は、その組み合わせの生物活性に影響を及ぼさないように選択される。
そのような希釈剤の例は、蒸留水、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、デキストロー
ス溶液およびハンクス溶液である。加えて、前記医薬組成物または製剤は、他の担体、ア
ジュバントまたは非毒性、非治療用、非免疫原性安定剤などを含む場合もある。
【０２０９】
医薬組成物は、大きな、ゆっくりと代謝される高分子、例えば、タンパク質、多糖類、
例えばキトサン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびコポリマー（例えば、ラテックス官
能化セファロース（ＴＭ）、アガロース、セルロースなど）、高分子アミノ酸、アミノ酸
コポリマー、ならびに脂質凝集体（例えば、油滴またはリポソーム）も含む場合がある。
加えて、これらの担体は、免疫刺激剤（すなわち、アジュバント）として機能する場合が
ある。
【０２１０】
非経口投与のために、本発明の薬剤は、無菌の液体、例えば、水、油、食塩水、グリセ
ロールまたはエタノールであり得る製薬用担体を伴う、生理的に許容される希釈剤中の物
質の溶液または懸濁液の注射用投薬量として投与することができる。加えて、補助物質、
例えば、湿潤または乳化剤、界面活性剤、ｐＨ緩衝物質などが、組成物中に存在する場合
がある。医薬組成物の他の成分は、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、落
花生油、大豆油および鉱物油である。一般に、グリコール、例えば、プロピレングリコー
ルまたはポリエチレングリコールは、特に注射用溶液のための、好ましい液体担体である
。抗体は、活性成分の徐放を可能にするような方法で調合することができるデポー注射ま
たはインプラント製剤の形態で投与することができる。具体例としての組成物は、ＨＣｌ
でｐＨ６．０に調整された、５０ｍＬ Ｌ−ヒスチジン、１５０ｍＭ ＮａＣｌからなる水
性緩衝液中で調合されたモノクローナル抗体を５ｍｇ／ｍＬで含む。非経口投与用の組成
物は、一般に、実質的に無菌であり、実質的に等張性であり、ＦＤＡまたは同様の団体の
ＧＭＰ条件下で製造される。例えば、生物工学製品を含有する組成物は、一般に、濾過滅
菌法によって滅菌される。組成物を単回用量投与用に調合することができる。
【０２１１】
一般に、組成物は、注射可能物質、溶液または懸濁液のいずれかとして調製される。注
射前の液体ビヒクルへの溶解または懸濁に適する固体形態も調製できる。前記調製品を乳
化することもでき、またはリポソームもしくはマイクロ粒子、例えばポリラクチド、ポリ
グリコリドもしくは上で論じたようなアジュバント効果強化用のコポリマー、に封入する
こともできる（Langer, Science 249, 1527 (1990)およびHanes, Advanced Drug Deliver
y Reviews 28, 97-1 19 (1997)参照）。本発明の薬剤は、活性成分の徐放または拍動放出
を可能にするような方法で調合することができる、デポー注射またはインプラント製剤の
形態で投与することができる。
【０２１２】
他の投与方式に適する追加の製剤としては、経口、鼻腔内および肺用製剤、坐剤ならび
に経皮適用品が挙げられる。
【０２１３】
坐剤、結合剤および担体としては、例えば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリ
セリドが挙げられる。そのような坐剤は、活性成分を０．５％から１０％、好ましくは１
％〜２％の範囲で含有する混合物から形成され得る。経口製剤は、賦形剤、例えば、製薬
グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウ
ムサッカリド、セルロースおよび炭酸マグネシウムを含む。これらの組成物は、溶液、懸
濁液、錠剤、ピル、カプセル、徐放性製剤または粉末の形をとり、ならびに１０％〜９５
％、好ましくは２５％〜７０％の活性成分を含有する。
【０２１４】
局所適用は、経皮または皮内送達を生じさせることができる。局所投与は、前記薬剤と
コレラ毒素またはその解毒誘導体もしくはサブユニットまたは他の類似の細菌毒素との共
同投与によって、助長することができる（Glenn et al., Nature 391, 851 (1998)参照）
。共同投与は、それらの成分を混合物として、または化学的架橋もしくは融合タンパク質
としての発現によって得られる連結分子として使用することにより、達成することができ
る。
【０２１５】
あるいは、皮膚パッチを使用して、またはトランスフェロソーム（transferosome）（P
aul et al., Eur. J. Immunol. 25, 3521-24 (1995); Cevc et al., Biochem. Biophys. 
Acta 1368, 201-15 (1998)）を使用して、経皮送達を達成することができる。
【０２１６】
ＶＩ．キット
本発明は、治療用製品をさらに提供する。これらの製品は、ガラスバイアルおよび指示
を含む。前記ガラスバイアルは、約１０ｍｇから約２５０ｍｇのヒト化抗Ａβ抗体、約４
％ マンニトールまたは約１５０ｍＭ ＮａＣｌ、約５ｍＭから約１０ｍＭ ヒスチジンお
よび約１０ｍＭ メチオニンを含む製剤を収容している。前記指示は、ＭＲＩによる脳微
小出血についての患者のモニタリング、またはＰＥＴスキャンによる血管アミロイド除去
についての患者のモニタリングを含む。
[実施例]
実施例１
【０２１７】
材料および方法
研究計画。ＰＤＡＰＰマウスにおける樹立ＶＡβに対する慢性、受動的免疫処置の効果
を２つの研究で検査した。研究Ａは、単回用量でのＮ末端抗体（Ａβ１〜５を認識する、
３Ｄ６）の有効度と中間領域抗体（Ａβ１６〜２３を認識する、２６６）の有効度を比較
するように計画した。研究Ｂは、３Ｄ６の用量−応答研究であった。両方の研究において
、月齢１２ヶ月、雌、ヘテロ接合ＰＤＡＰＰマウスを４０匹の群に分けた；それらの群は
、年齢およびトランスジェニック親ができる限り近くなるようにそろえた。別の評価では
、４０匹の動物の１つの群をｔ０で犠牲にして、月齢１２ヶ月での血管アミロイドレベル
を判定した。表１に概要を示すように、治療群のマウスにはマウスモノクローナル抗体３
Ｄ６γ２ａ（３用量レベルで）、２６６γ１、またはＴＹ１１−１５（陰性対照として）
を腹腔内注射した。すべての治療動物に計画週間用量の２５０％の初期負荷用量を与えた
。動物１匹あたりの用量は、この齢範囲でのＰＤＡＰＰマウスの歴史的平均重量、５０グ
ラムに基づいて計算した。動物をおよそ６ヶ月（２６週）間、週１回、治療した。生存期
終了後、ＶＡβおよび微小出血の存在および程度を評価した。すべての作業をＥｌａｎ  
ＩＡＣＵＣガイドラインに従って行った。
【０２１８】
抗体の調製。抗体３Ｄ６（Ａβ１〜５を認識）、２６６（Ａβ１６〜２３を認識）およ
び１２Ａ１１（Ａβ３〜７を認識）についての調製方法は以前に記載されている（K. Joh
nson-Wood et al., Proc Natl Acad Sci USA 94, 1550-5 (1997)、P. Seubert et al., N
ature 359, 325-7 (1992)、F. Bard et al., Proc Natl Acad Sci USA 100, 2023-8 (200
3)参照）。ＴＹ１１／１５（ＩｇＧ２ａアイソタイプ）は、無関係対照抗体としての役を
果たした。これは、未知ヒトリンパ球抗原を認識し、マウスリンパ球を認識しない。抗体
３Ｄ６および１２Ａ１１は、以前に記載されているようにＮＨＳ−ビオチンで標識した（
P. Seubert et al., Nature 359, 325-7 (1992)参照）。
【０２１９】
組織化学のための脳組織標品。動物をイソフランで深く麻酔し、食塩水で心臓内潅流し
た。それぞれの脳からの一方の半球を４８時間、４℃の４％ パラホルムアルデヒド中で
浸漬固定し、振動刀ミクロトームを用いて４０μｍで冠状切断した。それらの切片を免疫
染色前に不凍溶液（４０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４中の３０％グリセロール／３０％エチレン
グリコール、ｐＨ７．４）中、−２０℃で保管した。２４０μｍ間隔で吻側海馬レベルに
わたる４から６の切片を分析のためにそれぞれの脳から選択した。頭蓋骨から取り出す間
に前頭皮質が損傷を受けた脳および切片は、分析から除外した。最終数を「結果」に示す
。切片を染色し、治療状態を知らされていない調査員がそれらを分析した。
【０２２０】
ＶＡβと微小出血の共標識組織化学的手順：Ａβ沈着物を、ＰＢＳ中１％のウマ血清中
のビオチン化抗体３Ｄ６（３．０μｇ／ｍＬ）または１２Ａ１１（３．０μｇ／ｍＬ）で
、一晩、４℃で標識した。その後、それらの浮遊切片をアビジン−ビオチン化ホースラデ
ィッシュペルオキシダーゼ複合体と反応させ、３，３−ジアミノベンジデンを使用して発
色させた。その後、切片をスライドガラスにマウントし、ヘモシデリン反応生成物を強め
るために３７℃でのインキュベーションによる変更を加えたペルルス鉄反応（Ｍ．Ｍ．Ｒ
ａｃｋｅらの上記文献を参照のこと）を用いて共染色した。ヘモシデリンの存在は、過去
の微小出血事象の指標である。
【０２２１】
ＶＡβ分析：ＶＡβの量を反映する２つのカテゴリー：「全く乃至ほとんど無ＶＡβ」
（動物１匹あたり任意の単一切片において３本以下のアミロイド陽性血管）または「中程
度ＶＡβ」（動物１匹あたり任意の単一切片において３本より多いアミロイド陽性血管）
、のうちの１つに動物を分類することによって、それぞれの動物における３Ｄ６−免疫反
応性血管を評価した。研究ＡおよびＢからの組織におけるすべてのアミロイド含有血管の
数を数え、ＲＯＣ曲線を用いて、感受性と特異性のバランスをとるために最適なものであ
るカットオフを特定することによって、この分類法を開発した。任意の量のアミロイドを
含んでいた場合の血管を数えたので、部分的にクリアランスされた血管とクリアランスさ
れていな血管の両方を数えた。フィッシャー正確確率検定（ＦＥＴ）を用いて一対比較を
行って、ＶＡβの有意差を特定した。それぞれの研究の中で、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法（Y. H
ochberg, Biometrika 75, 800-802 (1988)参照）を用いて、多対比較について調整した。
【０２２２】
微小出血分析：それぞれの動物に、それらの切片全体にわたって染色するヘモシデリン
の存在、量、位置および強度について０〜３の尺度でスコアをつけた。「０」のスコアは
、殆どまたは全く染色がないことを示し、「１」は、動物１匹あたり２、３の切片での小
さな斑点または弱い染色を示し、「２」を多数の切片におけるより大きな染色強度での隣
接蓄積に割りあて、および「３」は、大部分の周囲罹患血管を通常は包む、大部分の切片
において最も濃く観察された染色を表していた。これらの評価は、本前臨床動物研究を限
定するヘモシデリン陽性染色の範囲を反映するように計画したものであり、従って、臨床
出血性障害の評価を意味せず、また、表さない。フィッシャー正確確率試験を用いる一対
比較を行って、治療群間の差について検証した。免疫標識したアミロイドの形態学的外観
およびヘモシデリンとのその空間的関係に関する観察も行った。それぞれの研究の中で、
Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法（Ｙ．Ｈｏｃｈｂｅｒｇの上記文献を参照のこと）を用いて、多対比
較について調整した。
【０２２３】
結果
血管Ａβ。緻密性アミロイドについてのチオフラビンＳ染色（図１ａ）によって、およ
びＰＤＡＰＰマウスおよびヒトＡＤ（図１ｃ）における緻密性アミロイドと散在性アミロ
イドの両方を認識する抗体３Ｄ６（図１ｂ）によって示すように、ＶＡβは、未治療、月
齢１８ヶ月ＰＤＡＰＰマウスの軟髄膜および表面実質において顕著であった。ＶＡβは、
主として、前記軟膜および直ぐ下にある脳表層に限定された（図１ｄ）。それは、皮質、
特に矢状静脈洞の正中部血管においてとりわけ優勢であり、マウス組織とヒト組織（図１
ｃ）の両方において、ＶＡβの類似した分布がチオフラビンＳ（図１）および抗体３Ｄ６
（図１ｂ）によって示された。
【０２２４】
Ｎ末端抗体と中間領域抗体の単回用量比較研究（研究Ａ）において、３ｍｇ／ｋｇでの
３Ｄ６は、２６６またはＴＹ１１−１５のいずれと比較してもＶＡβを完全にクリアラン
スまたは予防した（図２ａ〜ｅ）；これらの差は、統計的に有意であった（両方の比較に
ついて、ｐ値＜０．０００１）。３Ｄ６治療は、実質アミロイド斑負荷量も９８％低下さ
せた（ｐ＜０．０００１）が、２６６は効果を生じなかった。ＶＡβは、治療開始前の月
齢１２ヶ月マウスの２３％に中レベルで存在した。ＦＥＴ ｐ値＜０．０２５は、多重比
較のＨｏｃｈｂｅｒｇ法を用いて統計的に有意である。
【０２２５】
３Ｄ６用量−応答研究（研究Ｂ、図３ａ〜ｄ）において、ＶＡβは、ＴＹ１１−１５対
照での治療と比較して、３．０ｍｇ／ｋｇ ３Ｄ６用量レベルでの３Ｄ６治療によってま
た有意にクリアランスされ、予防された（ｐ＜０．００１）。対照に対して中間用量レベ
ル（０．３ｍｇ／ｋｇ）においてもＶＡβはクリアランスされ、予防された（ｐ＝０．０
１６）。０．１ｍｇ／ｋｇ用量群とＴＹ１１−１５対照群の間には差がなかった（ｐ＝０
．８０３７）。ＦＥＴ ｐ値＜０．０２５は、多重比較のＨｏｃｈｂｅｒｇ法を用いて、
統計的に有意である。血管数は、有意に異ならなかったが、この群における血管からのア
ミロイドの部分的クリアランスが顕微鏡レベルで観察された（図４ａ、ｂ）。図４ａに示
すように、無損傷Ａβは、罹患していない軟髄膜血管を包囲する塊および帯を形成するが
、ＶＡβは、部分的クリアランス中、斑点状の侵食された外観を有する（図４ｂ）。この
形態は、未治療マウスでは見られない。
【０２２６】
ヘモシデリン評価。治療群の中での微妙な差を区別するために、この研究の中で判明し
た染色密度の範囲を反映するヘモシデリン評価尺度を開発した。微小出血の指標となるヘ
モシデリン染色は、周囲の実質に拡大せずに血管系の構造境界に特定および限定した。極
限性ヘモシデリン沈着が、皮質の軟髄膜（図５ａ〜ｆ）および海馬視床界面の血管、内側
皮質の矢状静脈洞血管、軟髄膜血管に直角であり接続されている数本の実質血管において
見つけられた。ヘモシデリンは、通常、これらの領域におけるマクロファージ様細胞内に
濃縮されていた。ヘモシデリンの巣は、改変されたＶＡβ形態を伴うことが多かった：Ｖ
Ａβ沈着の特徴的で明瞭な帯および鱗（例えば、図４ａ）ではなく、アミロイドは、異常
な斑点状の劣化した外観を有した（例えば、図４ｂ）か、完全に不在であった。これらの
特徴は、軟髄膜血管（図５）および矢状静脈洞血管において特に顕著であり、これらは、
多くの場合、ＴＹ１１−１５対照群および未治療マウスにおいて十分に成長したＶＡβ形
態を示した（図２および３）。
【０２２７】
ヘモシデリン染色は、すべての治療群において主として不在または軽度であり、群を超
えて動物の大多数が０または１のスコアを有した（図６）。両方の研究の３Ｄ６ ３ｍｇ
／ｋｇ治療群においてスコアは有意に高かった。これは、これらが、対照群に比べて、０
より大きいヘモシデリンスコアを有する可能性が高いことを示していた。研究Ａにおいて
、ＴＹ１１−１５および２６６群ではヘモシデリンスコアの分布が類似していた。これは
、２６６抗体による治療が、ヘモシデリンスコアを増す可能性が低いことを示していた。
研究Ｂにおいて、微小出血の発生は用量によって緩和されることが明らかになった。ＴＹ
１１−１５対照群と０．１ｍｇ／ｋｇ ３Ｄ６および０．３ｍｇ／ｋｇ ３Ｄ６群の間に有
意な差は見出せなかった。これは、低および中間用量がベースラインレベルを超えてヘモ
シデリン評点を増加させる可能性が低いことを示していた。これらは、３．０ｍｇ／ｋｇ
群とは異なり、３．０ｍｇ／ｋｇ群もまた、対照群と有意に異なった。研究Ａと比較して
、３．０ｍｇ／ｋｇ群における高いヘモシデリンスコアは、経時的な抗体暴露レベルの差
のため、および対照群においてスコアがわずかに上昇したのでそのコホートにおけるわず
かに高いベースラインレベルのためであり得る。
【０２２８】
ＶＡβクリアランスと微小出血の関連性。血管アミロイドの有意なクリアランスまたは
予防が、両方の研究において、０．３ｍｇ／ｋｇおよび３．０ｍｇ／ｋｇ群で観察された
。これらの群における動物の大多数が０または１のヘモシデリン評点を有した。これは、
ＶＡβが減少された大部分の脳は、微小出血の形跡を殆どまたは全く有さないことを示し
ていた。著しくまばらなＶＡβおよび侵食された外観を有するヘモシデリン陰性血管の幾
つかの例が、治療群のすべてにおいて見つかった（例えば、図４ｂ）；これらは、微小出
血不在の状態でアミロイドがクリアランス中であった血管であり得る。０．１ｍｇ／ｋｇ
３Ｄ６治療動物においてヘモシデリン染色が見られた（図５ｄ）とき、ことによると進
行中のクリアランスを示す、アミロイドの斑点状の血管周囲分布が概してそれに随伴した
。アミロイドのこれらの血管周囲の斑点は、皮質軟膜、実質および矢状静脈洞血管内の血
管付随ヘモシデリン標識部位で発生した。０．３ｍｇ／ｋｇ ３Ｄ６治療動物におけるヘ
モシデリン染色もアミロイドの斑点状の血管周辺分布を随伴した（図５ｅ）。このアミロ
イド動態は、０．１ｍｇ／ｋｇ ３Ｄ６治療動物におけるものに類似していたが、アミロ
イドはさほど豊富ではなく、一部のヘモシデリン陽性血管はアミロイドがクリアランスさ
れていた。完全アミロイド除去と部分アミロイド除去の両方が、皮質軟膜および実質を含
む血管付随ヘモシデリン染色部位で観察された。対照的に、３ｍｇ／ｋｇ ３Ｄ６治療動
物におけるヘモシデリン陽性血管には、多くの場合、アミロイドが完全になかった（図５
ｆ）。この特徴は、未治療マウスでは決して観察されなかった。この特徴は、完全にＶＡ
βが除去された血管のサブセットにおいて発生した残留ヘモシデリンの「足跡」を示す可
能性が高い。これらの領域におけるもう１つの特徴は、食作用を受けたヘモシデリンを有
する細胞の存在であった（図５ｆ）。これらのマクロファージ様細胞は、Ａβに対して免
疫反応性ではなかった。従って、これらのマクロファージ様細胞は、斑関連アミロイドを
除去するミクログリアおよびマクロファージとは別の集団であるようである。
【０２２９】
考察
ＣＡＡは、認知障害の独立したリスク因子として確認されており、有意な病状、例えば
出血および虚血障害と関連づけられる（S. M. Greenberg et al., Stroke 35, 2616-9 (2
004)参照）。典型的な症例では、進行性ＣＡＡは、軟膜および実質血管系内の平滑筋細胞
の破壊を引き起こし、これが、おそらく、緊張機能障害を引き起こし、潅流および血管周
囲クリアランスシステム両方を損なわせることとなる（R. Christie et al., Am J Patho
l 158, 1065-71 (2001), S.D. Preston et al., Neuropathol Appl Neurobiol 29, 106-1
7 (2003)参照）。
本発明者らは、ここで初めて、末梢投与抗体での慢性免疫療法処置パラダイムにおける
Ｎ末端特異的Ａβ抗体（３Ｄ６）によるＶＡβのほぼ完全なクリアランスまたは予防の証
拠を示す。メカニズムの理解は本発明の実施に必要ではないが、その効果は、沈着したア
ミロイドに強く結合する能力に依存する可能性が高かった。その理由は、沈着したＡβに
インビボではるかに弱く結合する中間領域Ａβ抗体（２６６）が、ＶＡβをクリアランス
および予防する証拠を示さなかったからである。増え続ける一連の証拠は、血管アミロイ
ドの形成および組成が、実質の斑のものとは異なる場合があることを示唆している（M. C
. Herzig et al., Nat Neurosci 7, 954-60 (2004)参照）が、抗体３Ｄ６は、両方の形態
をクリアランスする成分であり、従って、広いスペクトルのアミロイド減少活性を有する
。
【０２３０】
ＡＰＰトランスジェニックマウスにおけるＡβ免疫療法の効果および脳微小血管系を調
査した以前の研究は、微小出血の発生率増加を報告した。しかし、ＶＡβと微小出血の間
の因果関係については明らかにされていない。この報告において、本発明者らは、沈着し
た血管アミロイドの大部分が、微小出血を誘導せずにクリアランスされることを明らかに
し、そして微小出血の発生がＶＡβ除去に関連していることを立証することによって以前
の観察を増強した。さらに、微小出血を有する限定領域を、実質を伴わない血管系の構築
境界に限局的に限定した。これらは、ＶＡβの部分的または完全除去に関連していた。重
要なこととして、微小出血は、実質アミロイド斑を依然として有効にクリアランスする範
囲内で抗体用量を調節することによって有意に緩和できた。
【０２３１】
Ｒａｃｋｅおよび共同研究者（Ｍ．Ｍ．Ｒａｃｋｅらの上記文献を参照のこと）は、Ｐ
ＤＡＰＰマウスにおいて６週間の治療期間後に有意に多い用量の３Ｄ６を投与した後、微
小出血がめったに発生しなかったと報告している。注目に値することとして、報告されて
いる微小出血の程度もまた、抗体用量と微小出血スコアの間の正の相関関係の本発明者ら
の発見を維持しながら本研究において観察されたいずれの発生率より大きかった。本発明
者らの観察は、２６６が沈着したアミロイドに結合できず、微小出血を誘導できないこと
に関する彼らの所見と一致し、ならびに２６６がＶＡβをクリアランスすることもできな
いことを示すこれらの所見を拡大する。
【０２３２】
非常に重度のＶＡβ病状を有するＡＰＰトランスジェニックマウス（ＡＰＰ２３マウス
）において、脳出血は自然に発生し、また、ヒト患者と同様に、平滑筋細胞の障害および
喪失の結果ならびにＡβ関連毒性の他の破壊的帰結である可能性が高い（Ｒ．Ｃｈｒｉｓ
ｔｉｅらの上記文献を参照のこと）。Ｎ末端領域Ａβ抗体を使用するＡＰＰ２３マウスの
受動的免疫処置は、最初、ベースライン出血の発生率および程度を悪化させた（M. Pfeif
er et al., Science 298, 1379 (2002)参照）。しかし、その後の超微細構造研究は、治
療した血管系と免疫処置を施していない対照との構造的相違を発見できなかった（Ｇ．Ｊ
．Ｂｕｒｂａｃｈらの上記文献を参照のこと）。結論は、免疫療法が、ベースラインＶＡ
β病状の重症度に関係なく、血管壁への明白な傷害をもたらさず、悪化させないというこ
とであった。本研究は、モデルを検査して自然発生微小出血を殆ど有さなかったことおよ
びＡβおよびヘモシデリンを共標識したことが、以前の報告とは異なる。本発明者らは、
Ａβ除去と微小出血の共局在を記録し、ならびに局限性微小出血がアミロイドのクリアラ
ンス中の血管のサブセットにおいてしか発生しないことを発見した。本発明者らの定量法
は、部分的にクリアランスされたＶＡβと無損傷ＶＡβとを区別しなかったので、絶対ク
リアランス度は、過小評価されている可能性が高い。
【０２３３】
実質アミロイドのクリアランスと血管アミロイドのクリアランスの関係は、完全にわか
っていない。しかし、本報告は、これら２つの病状の間に共同調節関係が存在する可能性
が高いことを示しており、これは、斑の除去の関連でさらに明らかにすることができる（
Ｄ．Ｍ．Ｗｉｌｃｏｃｋらの上記文献；Ｍ．Ｃ．Ｈｅｒｉｚｉｇらの上記文献；J. A. Ni
coll et al., J Neuropathol Exp Neurol 65, 1040-8 (2006)参照）。例えば、大量のＶ
Ａβを有する突然変異ＡＰＰマウスと大量の実質斑負荷量を有するものとの交配は、ＶＡ
βを実際に減少させる。これは、それらの斑が、そうでなければ血管系に沈着するであろ
うＡβのテンプレートとなり得ることを示唆している（Ｍ．Ｃ．Ｈｅｒｚｉｇらの上記文
献を参照のこと）。逆に、Ｗｉｌｃｏｋおよび共同研究者（Ｄ．Ｍ．Ｗｉｌｃｏｃｋらの
上記文献を参照のこと）は、受動的免疫処置パラダイムにおける実質斑除去の過程での両
方のＶＡβの増加を証明した。これは、実質成分から血管成分へのＡβ置換がその免疫処
置の過程で発生し得ることを示唆していた。
【０２３４】
本研究において、本発明者らは、ＶＡβを受動的免疫処置後にほぼ完全にクリアランス
または予防できることを立証した（前記免疫処置は微小出血の発生率増加を伴うが、抗体
投薬量によってそれを減少させることができた）。ＡＤ患者およびＡＤのＡＰＰトランス
ジェニックマウスモデルは両方とも、ＶＡβの進行に伴う微小出血の発生率増加を示す。
本明細書に記載する微小出血は、Ｗｉｌｃｏｃｋ（Ｄ．Ｍ．Ｗｉｌｃｏｃｋらの上記文献
を参照のこと）によって記載されたような実質斑のクリアランス期間中のＶＡβの増加に
よって説明することができる可能性があり、本モデルの場合、ＶＡβは最終的には本試験
終了までにクリアランスされたので、一過性であると予想されよう。あるいは、Ｗｉｌｃ
ｏｃｋ研究では、異なるマウスモデルおよび抗体が使用さており、それ故、ＶＡβ変化は
、異なる抗体エピトープおよび動物モデルに関する基本メカニズムの相違を反映している
場合もある。いずれにせよ、既存のＶＡβの除去およびさらなる蓄積の予防が、進行性Ｖ
Ａβに随伴するさらなる微小出血に対して予防的効果を有するであろうと仮定すると、微
小出血の最終的な累積発生率は、３Ｄ６治療後のほうが実際には低い場合がある。言い換
えれば、治療関連ＶＡβおよびＶＡβ依存性微小出血の両方が、ＶＡβが最終的に除去さ
れた後には持続しない一過的現象であり得る。考え合わせると、前臨床モデルからの所見
は、ＶＡβの形成およびクリアランスに関連したメカニズムは、さらなる研究を是認する
ことを指示している。重要なこととして、最近の研究によって、ＴＧ  ２５７６マウスに
おける完全長Ａβペプチドでの免疫処置が、血液脳関門の完全性を実際に向上させること
を明らかになった（すなわち、エバンスブルーの透過率を減少させた）。これは、実際、
多数の要因が血管系に対してプラスの影響を及ぼすことを示唆している（Ｄ．Ｌ．Ｄｉｃ
ｋｓｔｅｉｎらの上記文献を参照のこと）。総Ａβペプチドでの免疫処置は、３Ｄ６のエ
ピトープに類似して主としてＮ末端に対する抗体を生じさせたことに留意すべきである。
【０２３５】
ＡＤ患者の約８０％は、少なくとも軽度ＣＡＡに罹患しており、出血、白質変性、虚血
および炎症の臨床的に有害な結果を伴う（Ｓ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇらの上記文献を参
照のこと）。本発明者らの研究からの所見は、Ａβ免疫療法には現在は治療がない有意な
血管病状の進行を逆転または予防する可能性があり得るという証拠を提供し、また、抗Ａ
β免疫療法の潜在的治療恩恵をさらに拡大する。
実施例２
【０２３６】
材料および方法
ＰＤＡＰＰマウス血管の平滑筋細胞（ＳＭＣ）および細胞外基質（ＥＣＭ）に対するア
ミロイドによって誘導される構造変化の影響、ならびにＰＤＡＰＰマウス血管のＳＭＣお
よびＥＣＭに対する受動的免疫処置の効果を調査した。
【０２３７】
マウスに、週１回、３または９ヶ月間、１または３ｍｇ／ｋｇの３Ｄ６抗体での免疫処
置を施した。ＶＡβ沈着が顕著である（〜７０％の血管が罹患）矢状静脈洞からの軟膜血
管に関する血管成分（ＳＭＣについてはα−アクチン、およびＥＣＭについてはコラーゲ
ン−ＩＶ）の高分解能、定量的免疫組織化学（ＩＨＣ）分析を行った。ヘモシデリン検出
またはフェリチン免疫組織化学によって、微小出血事象をモニターした。
【０２３８】
結果
本研究において、本発明者らは、血管壁の変化がＶＡβと常に関連していることを立証
し、ならびにそれらは、ＳＭＣおよびＥＣＭの変性（厚みの減少）と過形成／肥大（厚み
増加）の両方を含んでいた。これらの２つの対照的発見は、多くの場合、同じ血管内で観
察され、野生型動物またはアミロイドを欠くＰＤＡＰＰ血管には存在しなかった。ＳＭが
極度に厚くおよび薄くなることによって、未治療ＰＤＡＰＰマウスでは多種多様な血管表
現型が生じた。
【０２３９】
受動的免疫処置は、血管ＳＭＣおよびＥＣＭ厚のパターンを回復させ、用量および時間
に依存して前記表現型変動を減少させ、高い３Ｄ６用量では、９ヶ月で対照レベル（野生
型）に達した（ｐ＞０．０５）。微小出血の発生率は、３ヶ月群では増加したが、９ヶ月
の治療後には対照レベルに減少した（ｐ＞０．０５）。本発明者らの結果は、受動的免疫
処置が、アミロイドによって誘導される構造変化から軟膜血管を回復させることを示唆し
ている。さらに、治療に関連した微小出血増加は、ＶＡβクリアランス中に解決する一過
的事象であるようである。修復のメカニズムをＶＡβ除去によって誘発することができ、
これは、最終的には血管機能不全からの回復につながる。
【０２４０】
明瞭に理解するために上記本発明を詳細に説明したが、添付の特許請求の範囲内で一定
の変更を実行できることは明らかであろう。本明細書に引用したすべての出版物および特
許文献、ならびに図中に出現するテキストは、それぞれがあたかもそのように個々に示さ
れているのと同じ程度に、すべての目的でそれら全体が参照により本明細書に組み込まれ
る。
【図１】
2014111633.tif 000003
【図２】
2014111633.tif 000004
【図３】
2014111633.tif 000005
【図４】
2014111633.tif 000006
【図５】
2014111633.tif 000007
【図６】
2014111633.tif 000008
【配列表】
2014111633000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月14日(2014.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効な血管アミロイド除去および脳微小出血の発生率低下を伴う治療計画で用いられる、患者において末梢投与により血管アミロイドを減少させる方法に使用するための、ＡβのＮ末端に特異的である抗体を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記抗体が、Ａβの残基１〜５の範囲内に結合する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記抗体が、ヒト化、ヒトまたはキメラ抗体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗体が、ヒト化３Ｄ６またはヒト化１２Ａ１１である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記３Ｄ６ヒト化抗体が、バピネオズマブ（bapineuzumab）である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＭＲＩによって患者を脳微小出血についてモニターすること、および／または、ＰＥＴスキャンによって患者を血管アミロイド除去についてモニターすることをさらに含む、請求項１〜５のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記血管アミロイドが、髄膜血管中で減少し、アミロイドによって誘導される構造変化から髄膜血管を回復させる、請求項１〜６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記血管アミロイドが、血管壁における平滑筋細胞および細胞外基質の変性、および／または、過形成／肥大を伴う、請求項１〜６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記抗体がＡＴＣＣ  ＰＴＡ−５１３０として寄託された３Ｄ６抗体のＣＤＲを有するキメラまたはヒト化抗体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記末梢投与が、静脈内または皮下投与である、請求項１に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
Ａβ３９、Ａβ４０、Ａβ４１、Ａβ４２およびＡβ４３などの用語は、アミノ酸残基１〜３９、１〜４０、１〜４１、１〜４２および１〜４３を含有するＡβペプチドを指す。これらのペプチドの配列およびＡＰＰ前駆体とそれらの関係は、Hardy et al., TINS 20, 155-158 (1997)の図１に示されている。例えば、Ａβ４２は、配列：
ＤＡＥＦＲＨＤＳＧＹＥＶＨＨＱＫＬＶＦＦＡＥＤＶＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＭＶＧＧＶＶＩＡＴ（配列番号：２８）
を有する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
破傷風トキソイド（例えば、Ｐ２およびＰ３０エピトープ）、Ｂ型肝炎表面抗原、百日咳トキソイド、麻疹ウイルスＦタンパク質、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomitis）主外膜タンパク質、ジフテリアトキソイド、熱帯性マラリア原虫（Plasmodium falciparum）スプロゾイド周辺Ｔ、熱帯性マラリア原虫ＣＳ抗原、マンソン住血吸虫（Schistosoma mansoni）トリオースリン酸イソメラーゼ、大腸菌（Escherichia coli）ＴｒａＴ、およびインフルエンザ・ウイルス・ヘムアグルチニン（hemagluttinin）（ＨＡ）など、多数の天然Ｔ細胞エピトープが存在する。Sinigaglia F. et al., Nature, 336:778-780 (1988); Chicz R.M. et al., J. Exp. Med., 178:27-47 (1993); Hammer J. et al., Cell 74:197-203 (1993); Falk K. et al., Immunogenetics, 39:230-242 (1994)；国際公開第９８／２３６３５号；およびSouthwood S. et al. J. Immunology, 160:3363-3373 (1998)（これらのそれぞれは、すべての目的で参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているＴ細胞エピトープに、本発明の免疫原性ペプチドをコンジュゲートさせることもできる。さらなる例としては、次のものが挙げられる：
インフルエンザ・ヘムアグルチニン（hemaglutinin）：ＨＡ３０７−３１９
マラリアＣＳ：Ｔ３エピトープ ＥＫＫＩＡＫＭＥＫＡＳＳＶＦＮＶ（配列番号：２９）
Ｂ型肝炎表面抗原：ＨＢｓＡｇ１９−２８ ＦＦＬＬＴＲＩＬＴＩ（配列番号：３０）
熱ショックタンパク質６５：ｈｓｐ６５１５３−１７１ ＤＱＳＩＧＤＬＩＡＥＡＭＤＫＶＧＮＥＧ（配列番号：３１）
カルメット・ゲラン杆菌：ＱＶＨＦＱＰＬＰＰＡＶＶＫＬ（配列番号：３２）
破傷風トキソイド：ＴＴ８３０−８４４ ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ（配列番号：３３）
破傷風トキソイド：ＴＴ９４７−９６７ ＦＮＮＦＴＶＳＦＷＬＲＶＰＫＶＳＡＳＨＬＥ（配列番号：３４）
ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｔ１：ＫＱＩＩＮＭＷＱＥＶＧＫＡＭＹＡ（配列番号：３５）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
コンジュゲートの一部の例としては、次のものが挙げられる：
ＡＮ９０５４９（ＭＡＰ４配置でのＡβ１〜７−破傷風トキソイド８３０〜８４４）：
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ（配列番号：３６）
ＡＮ９０５５０（ＭＡＰ４配置でのＡβ１〜７−破傷風トキソイド９４７〜９６７）：
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＦＮＮＦＴＶＳＦＷＬＲＶＰＫＶＳＡＳＨＬＥ（配列番号：３７）
ＡＮ９０５４２（線形配置でのＡβ１〜７−破傷風トキソイド８３０〜８４４＋９４７〜９６７）：
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬＦＮＮＦＴＶＳＦＷＬＲＶＰＫＶＳＡＳＨＬＥ（配列番号：３８）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
ＰＡＤＲＥペプチド（すべて、線形配置で）（この場合のＸは、好ましくはシクロヘキシルアラニン、チロシンまたはフェニルアラニンであり、シクロヘキシルアラニンが最も好ましい）：
ＡＮ９０５６２（ＰＡＤＲＥ−Ａβ１〜７）：
ＡＫＸＶＡＡＷＴＬＡＡＡ−ＤＡＥＦＲＨＤ（配列番号：３９）
ＡＮ９０５４３（３  ＰＡＤＲＥ−Ａβ１〜７）：
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＡＫＸＶＡＡＷＴＬＫＡＡＡ（配列番号：４０）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
融合タンパク質（太字のＡβの免疫原性エピトープ）の他の例としては、次のものが挙げられる：
ＡＫＸＶＡＡＷＴＬＫＡＡＡ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ（配列番号：４１）
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＡＫＸＶＡＡＷＴＬＫＡＡＡ（配列番号：４２）
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲ（配列番号：４３）
ＦＲＨＤＳＧＹ−ＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲ（配列番号：４４）
ＥＦＲＨＤＳＧ−ＩＳＱＡＶＨＡＡＨＡＥＩＮＥＡＧＲ（配列番号：４５）
ＰＫＹＶＫＱＮＴＬＫＬＡＴ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ（配列番号：４６）
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＰＫＹＶＫＱＮＴＬＫＬＡＴ−ＤＡＥＦＲＨＤ（配列番号：４７）
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＰＫＹＶＫＱＮＴＬＫＬＡＴ（配列番号：４８）
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＰＫＹＶＫＱＮＴＬＫＬＡＴ（配列番号：４９）
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＰＫＹＶＫＱＮＴＬＫＬＡＴ−ＥＫＫＩＡＫＭＥＫＡＳＳＶＦＮＶ−ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ−
ＦＮＮＦＴＶＳＦＷＬＲＶＰＫＶＳＡＳＨＬＥ−ＤＡＥＦＲＨＤ（配列番号：５０）
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−ＤＡＥＦＲＨＤ−
ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬＮＮＦＴＶＳＦＷＬＲＶＰＫＶＳＡＳＨＬＥ（配列番号：５１）
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬＣＦＮＮＦＴＶＳＦＷＬＲＶＰＫＶＳＡＳＨＬＥ（配列番号：５２）
ＤＡＥＦＲＨＤ−ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬＣＦＮＮＦＴＶＳＦＷＬＲＶＰＫＶＳＡＳＨＬＥ−ＤＡＥＦＲＨＤ（配列番号：５３）
ＤＡＥＦＲＨＤ−２分岐樹脂上のＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥＬ（配列番号：５４）
【化１】
2014111633.tif 000009
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】
ヒト化１２Ａ１１重鎖（変型８）
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ｉｌｅ  Ｔｒｐ  Ｔｒｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｐ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ（配列番号：２７）
上に記載した抗体はいずれも、異なるＦｃ受容体に結合する程度を制御すべく異なるアイソタイプまたは変異体アイソタイプを用いて生産することができる。Ｆｃ領域（例えば、Ｆａｂフラグメント）を欠く抗体は、Ｆｃ受容体への結合を欠く。アイソタイプの選択は、Ｆｃ受容体への結合にも影響を及ぼす。３つのＦｃγ受容体、ＦｃＲＩ、ＲｃＲＩＩおよびＦｃＲＩＩＩに対する、様々なヒトＩｇＧアイソタイプのそれぞれの親和性が決定されている（Ravetch & Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9, 457 (1991)参照）。ＦｃＲＩは、単量体形でＩｇＧに結合する高親和性受容体であり、後の２つは、多量体形でしかＩｇＧに結合しない低親和性受容体である。一般に、ＩｇＧ１とＩｇＧ３は両方とも、３つすべての受容体への、ＩｇＧ４はＦｃＲＩへの、およびＩｇＧ２は、ＩＩａＬＲと呼ばれるＦｃＲＩＩの１つだけのタイプへの有意な結合活性を有する（Parren et al., J. Immunol. 148, 695 (1992)参照）。従って、Ｆｃγ受容体へのより強い結合のためには、通常、ヒトアイソタイプＩｇＧ１が選択されることが望まれ、より弱い結合のためには、通常、ＩｇＧ２が選択される。
【外国語明細書】
2014111633000001.pdf