(57)【要約】【課題】血液凝固反応において、光量データ上におけるノイズの発生位置によらず、ノイズを精度よく検出および除去し、血液凝固反応を高精度に分析することのできる技術を提供する。【解決手段】本発明に係る自動分析装置は、サンプルに照射した光の透過光量または散乱光量の時系列データを近似曲線によって近似し、その過程において、近似曲線から外れる異常データ点を除去する。【選択図】図２
2014106032.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液凝固反応を分析する自動分析装置であって、
サンプルと試薬を混合し反応させるための反応容器と、
前記反応容器中の反応液に光を照射し、透過光量または散乱光量を測定する測定部と、
前記測定部が測定した時系列の光量データを処理する制御部と、
前記光量データの時系列変化を近似する近似関数を１以上記憶する記憶部と、
前記制御部の処理結果を出力する出力部と、
を備え、
前記制御部は、
前記記憶部が記憶している前記近似関数のいずれかを選択し、
前記選択した近似関数を用いて前記光量データの時系列変化を表す近似曲線を算出する第１処理、
前記近似曲線を用いて前記光量データに含まれる異常データ点を検出する第２処理、および
前記異常データ点を前記光量データから除外する第３処理を実施し、
前記光量データと前記近似曲線の少なくともいずれか一方を用いて前記血液凝固反応を分析し、
前記制御部は、前記第３処理において前記異常データ点を検出する際に、
前記光量データの中で前記近似曲線より光量値の大きなデータ点または小さなデータ点のいずれか一方のみを、前記異常データ点として検出する
ことを特徴とする自動分析装置。
【請求項２】
前記測定部は、前記散乱光量を検出し、
前記制御部は、前記光量データの中で前記近似曲線より光量値が大きいデータのみを前記異常データ点として検出する
ことを特徴とする請求項１記載の自動分析装置。
【請求項３】
前記測定部は、前記透過光量を検出し、
前記制御部は、前記光量データの中で前記近似曲線より光量値が小さいデータのみを前記異常データ点として検出する
ことを特徴とする請求項１記載の自動分析装置。
【請求項４】
前記制御部は、
前記第１処理、前記第２処理、および前記第３処理を少なくとも１回以上繰り返し実施し、
あらかじめ定めた収束条件を満たした時点における前記光量データと前記近似曲線の少なくともいずれか一方を用いて前記血液凝固反応を分析する
ことを特徴とする請求項１記載の自動分析装置。
【請求項５】
前記制御部は、
前記光量データから部分集合を選択し、
前記光量データと前記近似曲線との間のデータ点毎の誤差、および前記部分集合と前記近似曲線との間のデータ点毎の誤差の標準偏差を用いて、前記光量データ内に含まれる前記異常データ点を検出する
ことを特徴とする請求項１記載の自動分析装置。
【請求項６】
前記制御部は、
前記光量データから部分集合を選択し、
前記部分集合と前記近似曲線との間のデータ点毎の誤差の標準偏差を用いて、前記収束条件を満たしたか否かを判定する
ことを特徴とする請求項４記載の自動分析装置。
【請求項７】
前記制御部は、前記部分集合として、前記測定部が前記光量データの測定を開始してから所定時間が経過した以降に取得した光量データを用いる
ことを特徴とする請求項５記載の自動分析装置。
【請求項８】
血液凝固反応を分析する自動分析装置であって、
サンプルと試薬とを混合し反応させるための反応容器と、
前記反応容器中の反応液に光を照射し、透過光量または散乱光量を測定する測定部と、
前記測定部が測定した時系列の光量データを処理する制御部と、
前記光量データの時系列変化を近似する近似関数を１つ以上記憶する記憶部と、
前記制御部の処理結果を出力する出力部と、
を備え、
前記制御部は、
前記記憶部が記憶している前記近似関数のいずれかを選択し、
前記選択した近似関数を用いて前記光量データの時系列変化を表す近似曲線を算出する第１処理、
前記近似曲線を用いて前記光量データに含まれる異常データ点を検出する第２処理、および
前記異常データ点を前記光量データから除外する第３処理を実施し、
前記第１処理、前記第２処理、および前記第３処理を少なくとも１回以上繰り返し実施し、あらかじめ定めた収束条件を満たした状態における前記光量データと前記近似曲線の少なくともいずれか一方を用いて前記血液凝固反応を分析する
ことを特徴とする自動分析装置。
【請求項９】
前記制御部は、前記近似関数と前記光量データとの間の二乗誤差が最も小さくなるように前記近似関数の係数を変化させることにより、前記近似曲線を算出する
ことを特徴とする請求項１記載の自動分析装置。
【請求項１０】
前記近似関数は、時刻に対する光量の変化量が次第に大きくなる第１領域と、前記第１領域よりも後の時刻において時刻に対する光量の変化量が前記第１領域よりも小さい第２領域とを有する関数である
ことを特徴とする請求項１記載の自動分析装置。
【請求項１１】
前記制御部は、前記光量データと前記近似曲線の少なくともいずれかを用いて、前記血液凝固反応における凝固時間を算出する
ことを特徴とする請求項１記載の自動分析装置。
【請求項１２】
前記出力部は、
（１）第１軸を時間、第２軸を光量値として出力した前記光量データ
（２）第１軸を時間、第２軸を光量値として出力した前記近似曲線
（３）第１軸を時間、第２軸を光量値として出力した前記異常データ点
（４）前記分析の結果
（５）前記近似関数の式
のいずれか１以上を出力することを特徴とする請求項１記載の自動分析装置。
【請求項１３】
血液凝固反応を分析する自動分析方法であって、
サンプルと試薬を混合し反応させるための反応容器中の反応液に光を照射し、透過光量または散乱光量を測定する測定ステップ、
前記測定ステップにおいて測定した時系列の光量データを処理する制御ステップ、
前記制御ステップにおける処理結果を出力する出力ステップ、
を有し、
前記制御ステップにおいては、
前記光量データの時系列変化を近似する近似関数を１以上記憶する記憶部から前記近似関数のいずれかを選択して読み出し、
前記選択した近似関数を用いて前記光量データの時系列変化を表す近似曲線を算出する第１処理、
前記近似曲線を用いて前記光量データに含まれる異常データ点を検出する第２処理、および
前記異常データ点を前記光量データから除外する第３処理を実施し、
前記光量データと前記近似曲線の少なくともいずれか一方を用いて前記血液凝固反応を分析し、
前記第３処理において前記異常データ点を検出する際には、
前記光量データの中で前記近似曲線より光量値の大きなデータ点または小さなデータ点のいずれか一方のみを、前記異常データ点として検出する
ことを特徴とする自動分析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液由来のサンプルに含まれる成分を分析する技術に関し、特に血液凝固反応を分析する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固検査は、凝固線溶系の病態把握、ＤＩＣ（播種性血管内凝固症候群）の診断、血栓治療効果の確認、血友病の診断など、多岐に渡る目的で実施されている。従来、血液凝固検査は、血液凝固反応の終点であるフィブリン析出を目視で捉えることにより実施されていたが、１９６０年代以降、検査スループット向上・高精度化を目的に開発された血液凝固分析装置が日常的な検査において用いられている。
【０００３】
血液凝固分析装置によるフィブリン析出の検出においては、主に電気抵抗検出方式、光学的検出方式、力学的方式などが用いられている。特に光学的検出方式は、凝固反応中にサンプルと異物が直接触れることのない非接触法であるため、広く利用されている。光学的検出法は、反応容器内で凝集物が生成される際の透過光の変化を測定する透過光検出方式と、散乱光を検出する散乱光検出方式の２種類がある。いずれの方式も、検出した時系列の光量値を解析して凝固時間を算出するものであり、これまでに様々な手法が提案されている。
【０００４】
下記特許文献１に記載されている技術は、最後に獲得された信号のＸ倍とＹ倍（０＜Ｘ＜Ｙ＜１）の信号となる時刻Ｔ１とＴ２を、最後に獲得された信号から最初に獲得された信号に向かって走査しながら探索し、時刻Ｔ１からＴ２の間の信号に対して多項式回帰分析を実施し、取得した近似曲線から凝固時間を算出する。これにより、データの不均質性を排除して、精度良く凝固時間を算出することを図っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特公平７−８２０２０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
光学的検出法は、サンプルに試薬を混合した直後から取得した時系列の光量値を解析することにより凝固時間を算出する。しかし、反応の途中、特に反応開始直後において、取得した光量値にノイズが混入し、誤った凝固時間が算出されることが多い。
【０００７】
上記特許文献１においては、ノイズを含む可能性のある、時刻Ｔ１以前のデータを検査対象から除去し、時刻Ｔ１からＴ２の範囲のデータだけを検査対象とすることにより、この課題を解決することを図っている。しかし、例えばノイズが凝集物生成の進んだ段階において発生した場合、時刻Ｔ１とＴ２の範囲の間にノイズが混入し、その結果、誤った近似曲線および誤った凝固時間が算出される可能性がある。
【０００８】
本発明は、上記のような課題に鑑みてなされたものであり、血液凝固反応において、光量データ上におけるノイズの発生位置によらず、ノイズを精度よく検出および除去し、血液凝固反応を高精度に分析することのできる技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明に係る自動分析装置は、サンプルに照射した光の透過光量または散乱光量の時系列データを近似曲線によって近似し、その過程において、近似曲線から外れる異常データ点を除去する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係る自動分析装置によれば、血液凝固反応において計測データに発生するノイズを精度よく検出および除去し、血液凝固反応を高精度に分析することができる。
【００１１】
上記した以外の課題、構成、および効果は、以下の実施形態の説明により明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施形態１に係る自動分析装置の構成図である。
【図２】制御部１２１が光量データ内のノイズを検出および除去し、血液凝固時間を算出する処理フローを示す図である。
【図３】ステップＳ５０におけるノイズデータ点を検出する際の処理イメージを示す図である。
【図４】操作用コンピュータ１１８の出力画面例を示す図である。
【図５】実施形態２において制御部１２１が血液凝固時間を算出する処理フローを示す図である。
【図６】実施形態２においてノイズデータ点を検出する際の処理イメージを示す図である。
【図７】ステップＳ４０、ステップＳ１１０、ステップＳ１２０、ステップＳ６０、ステップＳ３０の処理を適用した後の様子を示す図である。
【図８】ノイズデータ点の検出および除去と近似曲線３４０の算出を繰り返した後の様子を示す図である。
【図９】実施形態３において制御部１２１が血液凝固時間を算出する処理フローを示す図である。
【図１０】図６に示した時系列光量データ３３０と近似曲線３４０との間の誤差を算出し、プロットした図である。
【図１１】ノイズデータ点の検出・除去と近似曲線３４０を算出する処理を複数回繰り返した後の状態をプロットしたものである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
＜実施の形態１：装置構成＞
図１は、本発明の実施形態１に係る自動分析装置の構成図である。各部の機能は公知のものであるため、詳細な記述は省略する。
【００１４】
本実施形態１に係る自動分析装置は、サンプル分注部１０１を用いて、左右に回転するサンプルディスク１０２内に配置されたサンプル容器１０３内の試料を吸引し、反応容器１０４へ吐出するように構成されている。サンプル分注部１０１は、サンプル用シリンジポンプ１０５の動作に伴ってサンプルの吸引動作、および吐出動作を実行する。試薬分注部１０６は、試薬ディスク１０７に配置された試薬容器１０８内の試料を吸引し、反応容器１０４へ吐出するように構成されており、内部に試薬昇温部１０９が内蔵されている。反応容器１０４は、反応容器ストック部１１１から回転する反応容器搬送部１１２によって保持され、回転移動し、検出部１１３の反応容器設置部１１４へ設置される。反応容器設置部１１４は、反応容器１０４を載置できるように窪みが設けられており、この窪みに反応容器１０４を挿入することができる。反応容器設置部１１４と検出部１１３は少なくとも１つ以上設けられている。反応容器搬送部１１２は、反応容器１０４の搬送および設置を実施する。
【００１５】
次に測定の流れを説明する。まず、各サンプルのために分析すべき分析項目は、キーボードなどの入力部１２０や、操作用コンピュータ１１８から入力される。検出部１１３の動作は、制御部１２１により制御される。サンプル分注部１０１により、サンプルディスク１０２内に配置されたサンプル容器１０３内の試料が吸引され、検出部１１３内の反応容器設置部１１４へ載置された反応容器１０４へ分注される。次に試薬も同様に試薬分注部１０６により試薬ディスク１０７に配置された試薬容器１０８より吸引され、試薬昇温部１０９により適温へ昇温され、反応容器１０４へ分注される。試薬が吐出されると血液凝固反応が即時に開始される。
【００１６】
光源１１５は光を反応容器１０４へ照射し、検出器１１６は反応容器内の反応溶液によって散乱された散乱光または透過された透過光を、フォトダイオードなどによって検出する。測光信号は、Ａ／Ｄ変換器１２２およびインターフェイス１２３を介して制御部１２１に時系列光量データとして取り込まれる。制御部１２１は、この光量データを用いて凝固時間を計算する。計算結果は、インターフェイス１２３を介してプリンタ１２４に印字出力するか、操作用コンピュータ１１８の画面に出力するとともに、ＲＡＭやハードディスクなどで実現される記憶部１１９に格納される。測光が終了した反応容器１０４は反応容器搬送部１１２により保持され、反応容器廃棄部１１７へ廃棄される。
【００１７】
制御部１２１は、その機能を実現する回路デバイスなどのハードウェアを用いて構成することもできるし、同様の機能を実装したソフトウェアをＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）などの演算装置が実行することによって構成することもできる。記憶部１１９は、ハードディスク装置などの記憶装置を用いて構成することができる。プリンタ１２４、操作用コンピュータ１１８のディスプレイ、記憶部１１９は、本実施形態１における出力部に相当する。
【００１８】
＜実施の形態１：装置動作＞
以下、制御部１２１の詳細処理について説明する。制御部１２１は、血液凝固反応に特有のノイズを時系列の光量データから検出および除去し、凝固時間を高精度に算出する。以下ではまず初めに血液凝固反応のノイズ特性について説明し、その後に処理手順の詳細を説明する。
【００１９】
血液凝固反応は、サンプルと試薬を混合した後、比較的早く反応を開始するという特徴を持つ。ただしその反応初期において、混合液に気泡やその他関連する粒子がしばしば巻き込まれる。光量データ内に生じるノイズは、これらの気泡および粒子が測定領域を通過する際に、測定した光量が一時的に変化したことに起因すると考えられる。
【００２０】
上記事情を踏まえると、光量データ内に生じるノイズは、気泡および粒子が測定領域に入り込む際に光量値が変化し、測定領域から出ていく際にはその変化量だけ元に戻る、という特性を持つことが予想される。したがって、縦軸を光量、横軸をデータ採取時刻として光量データをプロットすると、ノイズ部分のプロット形状は上に凸形状または下に凸形状となる。散乱光検出法の場合、光が気泡やその他粒子を通過する時に一時的に散乱光量が増加するため、反応途中のノイズ形状は上に凸形状になる。
【００２１】
また、測定を開始した時点において、試薬を混合する際の衝撃などに起因して液流の乱れや気泡などが生じる場合もある。この場合、光量データには最初からノイズが含まれることになるので、データ形状はいったん凹形状に変化し、その後に凸形状のノイズが現れる。これらノイズの例は、後に図３を用いて説明する。
【００２２】
以上のノイズ特性に鑑みて、制御部１２１は、時系列光量データの近似曲線を算出し、時系列光量データと近似曲線を比較して、近似曲線から外れたデータのみをノイズデータとして検出する。これにより、前述の凸形状のノイズおよび凹形状の開始ノイズを時系列光量データから検出および除去し、血液凝固時間を高精度に算出することができる。
【００２３】
図２は、制御部１２１が光量データ内のノイズを検出および除去し、血液凝固時間を算出する処理フローを示す図である。以下、図２の各ステップについて説明する。
【００２４】
（図２：ステップＳ１０）
制御部１２１は、一定周期毎に検出器１１６が検出した光／電流変換データを、Ａ／Ｄ変換器１２２およびインターフェイス１２３を介して時系列光量データとして取り込む。制御部１２１は、取り込んだ時系列光量データを監視し、血液凝固反応が終了した時点でステップＳ２０に進む。凝固反応が終了したか否かを判定する手法としては、一般に広く知られている方法を用いることができる。例えば、時系列光量データの測定時間に閾値を設定する、最新の光量値や光量値の変化量に閾値を設定する、などの手法によって凝固が完了したことを判定することができる。
【００２５】
（図２：ステップＳ２０）
制御部１２１は、記憶部１１９にあらかじめ記憶されている、光量の時間変化を近似する複数の近似関数の中から、検査項目と試薬の組み合わせに対応した最適な近似関数を選択し取得する。例えば、検査項目と試薬の組み合わせとこれに対応する近似関数をあらかじめ定義しておき、その定義にしたがって最適な近似関数を自動的に選択することもできる。近似関数としては、例えば下記式１に示すロジスティック関数が考えられる。式１において、ｔは時間、ｙは光量値を表し、ｙｍａｘ、ｙｒａｎｇｅ、α１、α２はパラメータである。
【００２６】
y = ymax - yrange / (1+exp(α1(t-α2))  ・・・式１
【００２７】
（図２：ステップＳ３０）
制御部１２１は、ステップＳ２０において選択した近似関数によって表現される時間−光量値の近似曲線と、時系列光量データとの差がなるべく小さくなるように、近似関数中のパラメータの値を算出する。例えば、時系列光量データと、近似用関数により算出される光量との間の２乗誤差がなるべく小さくなるように、近似関数中のパラメータの値を定める。パラメータ値を算出する手法としては、例えば最小２乗計算方法を最急降下法やニュートン法などと組み合わせて用いることができる。本ステップにより、光量データを最も良く近似する近似曲線が求められる。すなわち、記憶部１１９が格納している近似関数は、光量データを表す近似曲線を求めるための初期値としての機能を有する。
【００２８】
（図２：ステップＳ４０）
制御部１２１は、時系列光量データと、ステップＳ３０において算出した近似曲線との間の誤差を、時系列光量データ点毎に算出する。ここでの誤差は絶対値ではなく、正負を持つ値として算出する。例えば、時系列光量データの値から、近似曲線により算出される光量の値を減算することにより、両者の間の誤差を算出する。
【００２９】
（図２：ステップＳ５０）
制御部１２１は、時系列光量データとステップＳ３０において算出した近似曲線を比較し、近似曲線から外れたデータ点（散乱光検出法の場合は近似曲線の上部に存在するデータ点）をノイズデータ点として検出する。例えば、ステップＳ４０で算出したデータ点毎の誤差が正のデータを対象として、事前に定めておいた閾値と誤差を比較し、閾値以上の誤差の値を持つデータ点をノイズデータ点として検出する。本ステップにより、凸形状ノイズや凹形状ノイズなどのノイズを検出することができる。
【００３０】
（図２：ステップＳ６０）
制御部１２１は、ステップＳ５０において検出したノイズデータ点を時系列光量データから除去する。実際に時系列光量データからノイズデータ点を取り除いてもよいし、ノイズであるか否かを示す情報をデータ点ごとにフラグ化し、そのフラグデータを記憶部１１９に格納することによりノイズデータ点を管理してもよい。
【００３１】
（図２：ステップＳ７０）
制御部１２１は、ステップＳ６０において得たノイズデータ点を除去した後の時系列光量データ、またはステップＳ３０において算出した近似曲線の少なくともいずれか一方を用いて、血液凝固時間を算出する。ノイズデータ除去後の光量データと近似曲線はいずれも、実際の血液凝固反応に関する何らかの指標値を提供しているので、分析の用途や求められる精度などに応じて、いずれを用いることもできる。凝固時間を算出する手法としては、広く知られている任意の方法を用いることができる。例えば、ノイズデータ除去後の時系列光量データの隣同士のデータ間差分を計算することによって微分データを算出し、その微分データのピーク位置を凝固時間として算出する方法などが考えられる。
【００３２】
（図２：ステップＳ８０）
制御部１２１は、サンプル番号や検査項目などの基本情報、ステップＳ１０において取り込んだ時系列光量データ、ステップＳ３０において算出した近似曲線、ステップＳ５０において検出したノイズデータ点、ステップＳ７０において算出した血液凝固時間などに関する情報を、操作用コンピュータ１１８やプリンタ１２４に出力し、記憶部１１９に保存する。
【００３３】
図３は、ステップＳ５０におけるノイズデータ点を検出する際の処理イメージを示す図である。横軸３１０は反応開始からの時間の経過を表し、縦軸３２０は光量を表す。点曲線３３０は、時系列光量データを模式的に表わしたデータ点を表す。実曲線３４０は、ステップＳ３０において算出された近似曲線を表す。
【００３４】
点曲線３３０は、測定開始の直後において、凹形状のノイズデータを含む（点線ｐ−ｑ部分）。また、反応の初期段階において、気泡などに起因する凸形状のノイズデータを含む（点線ｒ−ｓ）。近似曲線３４０と光量データ３３０を比較することにより、近似曲線３４０から外れた（図３においては近似曲線３４０よりも上方に存在するノイズのみを対象とする）ノイズデータ点を検出できることが分かる。
【００３５】
図４は、操作用コンピュータ１１８の出力画面例を示す図である。図４に示す画面は、各サンプル番号、検査項目、分析結果（血液凝固時間）などの基本情報などを表示する基本情報表示部４１０、選択したサンプルの時系列光量データおよびステップＳ３０において算出される近似曲線を表示するグラフ表示部４２０を有する。グラフ表示部４２０は、検出部１１３が測定した光量データそのものを表示してもよいし、ノイズデータ点を除去した後の光量データを表示してもよい。さらには、近似曲線を算出する際に用いた近似関数の式を表示してもよい。
【００３６】
制御部１２１は、図２に示す処理の過程において算出したデータ、例えばノイズデータ点を除去する途中における光量データなどを、記憶部１１９に格納してもよい。さらにはその途中経過に関するデータを図４に示す画面上に表示するようにしてもよい。
【００３７】
＜実施の形態１：変形例＞
以上の説明においては、制御部１２１が図２に示す処理を実施するものとしたが、その他の機能部が同処理を実施することもできる。例えば、操作用コンピュータ１１８内において同様の処理を実装したソフトウェアを設け、コンピュータ１１８が制御部１２１に代わってこれを実行することもできる。以下の実施形態においても同様である。
【００３８】
以上の説明においては、近似関数や処理途中のデータや処理の結果を記憶部１１９に保存する例を示したが、その他の機能部に保存することもできる。例えば、操作用コンピュータ１１８内部の記憶部に格納することもできる。
【００３９】
ステップＳ２０において、近似関数として式１を用いる例について説明したが、本発明に用いることができる近似関数は式１に限られるものではなく、成長曲線型の成長関数を広く用いることができる。ここで述べている成長関数とは、初期は時間に対する変化量が少なく、次第に変化量が大きくなり、後期は再び変化量が少なくなる形状を有する関数である。例えばロジスティック関数、ゴンペルツ関数、ヒル関数などがある。その他、上述の成長関数の項の一部を累乗した関数、時間に関する非線形式を上述の成長関数に乗算または加算した関数、上述の成長関数の入力値を事前に非線形式により非線形変換した関数などを用いることもできる。非線形式としては、例えば多項式を用いることができる。
【００４０】
ステップＳ５０において、上に凸形状のノイズデータ点を除去するため、近似曲線の上部に存在するノイズデータ点を取り除く処理例を説明したが、透過光量に基づき血液凝固反応を分析する場合は、下に凸形状のノイズデータ点を除去する必要がある。この場合は近似曲線の下部に存在するデータ点をノイズデータ点として検出する。除去する基準についてはステップＳ５０と同様である。
【００４１】
ステップＳ８０および図４において、時系列光量データが示す凝固反応曲線とステップＳ３０の近似曲線を同じグラフに出力することとしたが、これらは別々のグラフに出力してもよい。また、ノイズデータ点を見分け易いように、例えば色を変更して出力してもよいし、データ点の形状を変えて出力してもよい。
【００４２】
＜実施の形態１：まとめ＞
以上のように、本実施形態１に係る自動分析装置は、時系列光量データの近似曲線を算出し、時系列光量データと近似曲線を比較して、近似曲線の上部もしくは下部に存在するデータのみをノイズデータ点として検出する。これにより、血液凝固反応に特有な凸型ノイズや測定開始時における凹形状ノイズを検出および除去することができる。その結果、血液凝固時間を高精度に算出することができる。
【００４３】
＜実施の形態２＞
本発明の実施形態２では、ノイズデータ点を除去する手法について、実施形態１とは異なる動作例を説明する。自動解析装置の構成は実施形態１と同様であるため、以下では制御部１２１の動作に関する差異点を中心に説明する。
【００４４】
本実施形態２において、制御部１２１は、時系列光量データの近似曲線を算出する第１処理、近似曲線を用いてノイズデータ点を検出する第２処理、およびノイズデータ点を除去する第３処理を、繰り返し実行する。一般に、常に一定量のノイズが含まれているデータに関しては、近似曲線を一度算出すれば、ノイズが除かれた本来のデータを再現することができる。しかし、血液凝固反応特有のノイズは、データの増減方向に対して非対称な形で、かつ局所的に発生するため、近似曲線を一度算出しただけでは正しい近似曲線が得られないことが多い。そこで本実施形態２において、制御部１２１は、上記第１処理〜第３処理を繰り返し実行することにより、逐次的にノイズデータ点を検出および除去し、正しい近似曲線を算出する。これにより、血液凝固時間を高精度に算出することができると考えられる。
【００４５】
図５は、本実施形態２において制御部１２１が血液凝固時間を算出する処理フローを示す図である。図５に示す処理フローにおいて、実施形態１の図２で説明したものと同じステップについては同じステップ番号を付した。すなわち、ステップＳ１０からステップＳ４０までの処理、ステップＳ６０からステップＳ８０までの処理は、図２と同一であるので、説明を省略する。本実施形態２においては、ステップＳ４０とＳ７０の間にステップＳ１１０とＳ１２０が導入され、ステップＳ１２０から分岐してステップＳ６０が実施される。ステップＳ６０の後はステップＳ３０に戻る。
【００４６】
（図５：ステップＳ１１０）
制御部１２１は、ステップＳ３０において算出した近似曲線から乖離しているデータ点を検出する。例えば、ステップＳ４０において算出したデータ点毎の誤差が正であるデータを対象として、事前に定めておいた閾値と誤差を比較し、閾値以上の誤差値を持つデータ点をノイズデータ点として検出する。
【００４７】
（図５：ステップＳ１２０）
制御部１２１は、現在の近似曲線が時系列光量データに対して理想的な近似曲線であるか否かを判定する。例えば、ステップＳ１１０において検出したノイズデータ点数を事前に設定した閾値と比較し、ノイズデータ点数が閾値以上存在するか否かによって、近似曲線が正しく推定できているか否かを判定する。近似曲線が正しく推定できている場合はステップＳ７０に進み、それ以外であればステップＳ６０に進む。
【００４８】
以下では図６〜図８を用いて、本実施形態２におけるノイズ検出および除去の例について説明する。
【００４９】
図６は、本実施形態２においてノイズデータ点を検出する際の処理イメージを示す図である。図６内の符号は、図３に示した符号と同一の意味を表す。図６においては、近似曲線の上部にノイズデータ点が存在している。
【００５０】
図７は、図６の時系列データ３３０および近似曲線３４０に対して、ステップＳ４０、ステップＳ１１０、ステップＳ１２０、ステップＳ６０、ステップＳ３０の処理を適用した後の様子を示す図である。図７において、ステップＳ６０により時系列光量データ３３０のノイズデータ点が除去されている。また、２回目のステップＳ３０において、近似曲線３４０が更新されている。
【００５１】
図８は、ステップＳ１２０においてノイズデータ点の数が閾値以下と判定されるまで、ノイズデータ点の検出および除去と近似曲線３４０の算出を繰り返した後の様子を示す図である。時系列光量データ３３０からは、全てのノイズデータ点が検出および除去されている。近似曲線３４０は、ノイズデータ点が除去された時系列光量データ３３０とほぼ一致している。
【００５２】
図６と図８を比較すると、ノイズデータ点の検出および除去と近似曲線の算出を繰り返し実施することにより、時系列光量データ３３０から波形初期の立下りやノイズ部分が除去された時系列光量データ３３０が求められていることが分かる。また図８の近似曲線３４０は、時系列光量データ３３０のうちノイズデータ点を除去した領域を補間する、理想的な近似曲線になっていることが分かる。
【００５３】
＜実施の形態２：変形例＞
ステップＳ１１０において、実施形態１と同様に、上に凸形状のノイズを除去するため誤差の正負を考慮したノイズデータ点を検出する例を説明したが、透過光量に基づき血液凝固反応を分析する場合は、下に凸形状のノイズデータ点を除去する必要がある。あるいは、近似曲線の上部および下部にあるノイズデータ点の両方を、ノイズデータ点として検出することもできる。この場合は、近似曲線と時系列データ点との間の誤差の絶対値に関して閾値を設定し、誤差の絶対値がこの閾値を超えた場合はノイズデータ点として取り扱えばよい。
【００５４】
ステップＳ１２０において、ノイズデータ点数と閾値を比較することにより、近似曲線が正しく推定できているか否かを判定することを説明したが、同ステップにおける判定基準はこれに限られるものではない。例えば、全体の時系列光量データ点数に対するノイズデータ点の割合に対して閾値を設定してもよいし、誤差の標準偏差に対して閾値を設定してもよい。
【００５５】
＜実施の形態２：まとめ＞
以上のように、本実施形態２に係る自動解析装置は、時系列光量データの近似曲線を算出する第１処理、近似曲線を用いてノイズデータ点を検出する処理、およびノイズデータ点を除去する第３処理を繰り返し実行することにより、逐次的にノイズデータ点を検出および除去する。これにより、ノイズデータ点を除去した領域を補完する理想的な近似曲線を算出し、血液凝固時間を高精度に算出することができる。
【００５６】
＜実施の形態３＞
本発明の実施形態２では、ノイズデータ点を除去する手法について、実施形態１〜２とは異なる動作例を説明する。自動解析装置の構成は実施形態１〜２と同様であるため、以下では制御部１２１の動作に関する差異点を中心に説明する。
【００５７】
本実施形態３において、制御部１２１は、実施形態１〜２で説明したノイズデータ検出時の閾値を、入力された時系列光量データを用いて設定する。これにより、ノイズデータ検出および除去の精度を向上させることを図る。
【００５８】
図９は、本実施形態３において制御部１２１が血液凝固時間を算出する処理フローを示す図である。図９に示す処理フローにおいて、実施形態１の図２で説明したものと同じステップについては同じステップ番号を付した。すなわち、ステップＳ１０からステップＳ４０までの処理、ステップＳ６０からステップＳ８０までの処理は、図２と同一であるので、説明を省略する。本実施形態３においては、ステップＳ４０とＳ７０の間にステップＳ２１０〜Ｓ２４０が導入され、ステップＳ２４０から分岐してステップＳ６０が実施される。ステップＳ６０の後はステップＳ３０に戻る。
【００５９】
（図９：ステップＳ２１０）
制御部１２１は、時系列光量データの部分集合を低ノイズ範囲として選択し、その部分集合における誤差の標準偏差Ｓを算出する。本ステップにおいて選択する低ノイズ範囲とは、時系列光量データに大きなノイズが含まれていないと想定される範囲である。例えば血液凝固反応においては、反応開始直後に大きなノイズが発生しやすい。そのため、低ノイズ範囲の決定方法としては、例えば、取り込んだ時系列光量データの反応開始時刻をt_ｓｔａｒｔ、反応終了時刻をｔ＿ｅｎｄとしたとき、これらの中点ｔ＿ｍｉｄｄｌｅ（t_middle=(t_start + t_end)/2）を算出し、時刻ｔ＿ｍｉｄｄｌｅ以降のデータを低ノイズ範囲として選択することができる。
【００６０】
（図９：ステップＳ２２０）
制御部１２１は、ステップＳ２１０において算出した標準偏差Ｓを用いて、ノイズ検出のための許容誤差Ｔを決定する。Ｔは例えば、下記式２にしたがって決定する。式２において、Ｋはあらかじめ定めた定数であり、ノイズデータ点検出の感度を調節するパラメータである。例えばＫ＝３.０を設定すれば、低ノイズ範囲のデータバラつきが正規分布である場合、低ノイズ範囲に含まれる近似曲線から乖離したデータを約０.３％の感度で検出することができる。
【００６１】
Ｔ = Ｋ * Ｓ  ・・・式２
【００６２】
（図９：ステップＳ２３０）
制御部１２１は、近似曲線から乖離しているデータ点を、ステップＳ２２０において算出した許容誤差Ｔを用いて検出する。例えば、ステップＳ４０において算出したデータ点毎の誤差が正であるデータ点を対象として、ステップＳ４０において算出したデータ点毎の誤差と許容誤差Ｔを比較し、閾値以上の誤差値を持つデータ点をノイズデータ点として検出する。
【００６３】
（図９：ステップＳ２４０）
制御部１２１は、現在の近似曲線が時系列光量データに対して理想的な近似曲線であるか否かを判定する。例えば、ステップＳ２３０において検出したノイズデータ点数を事前に設定した閾値と比較し、ノイズデータ点数が閾値以上存在するか否かによって、近似曲線が正しく推定できているか否かを判定する。近似曲線が正しく推定できている場合はステップＳ７０に進み、それ以外であればステップＳ６０に進む。
【００６４】
＜実施の形態３：効果＞
一般に、時系列光量データは、少なくとも以下の３要素から構成される。（１）血液凝固反応本来の時系列変化、（２）計測環境に由来する大局的な微小ノイズ、（３）攪拌時の気泡および粒子に由来する局所的なノイズ、である。
【００６５】
（２）のノイズは、検出器１１６やＡ／Ｄ変換器１２２などのハードウェア由来のノイズや、反応容器内の反応液由来のノイズなど、様々な環境に由来するノイズである。（２）のノイズは、データの増減方向に対して対称な形であることが多く、かつ振幅も小さいため、近似曲線を算出することにより、ノイズが除かれた本来のデータを再現できる。
【００６６】
これに対して（３）のノイズは、データの増減方向に対して非対称な形であり、振幅も大きいため、近似曲線を算出しても、ノイズが除かれた本来のデータを再現できない。そこで、近似曲線を算出する前に（３）のノイズだけを取り除けば、高精度な近似曲線が得られると期待できる。しかし、実施形態１〜２で説明したノイズデータ点を検出する方法を用いると、閾値の設定によっては、（２）（３）両方のノイズが検出されて、データ点を過度に除去したり、逆にノイズが残ったりする場合があった。
【００６７】
そこで本実施形態３は、まずステップＳ２２０において、（３）のノイズが含まれる可能性の低い、反応後期の時系列光量データに基づき閾値を設定し、この閾値を用いてノイズを検出する。この閾値は（２）のばらつきに応じて設定された値であり、定常的なノイズ成分に相当する。式２においてＫを適切な値（例えば３．０など）に設定することにより、（２）のノイズを除去せずに残しつつ、（３）のノイズに係るデータ点だけを検出することができる。具体例について、図１０を用いて説明する。
【００６８】
図１０は、図６に示した時系列光量データ３３０と近似曲線３４０との間の誤差を算出し、プロットした図である。横軸３１０は、図３と同一の意味を表す。縦軸１０１０は、時系列光量データ３３０と近似曲線３４０の間の誤差を表す軸である。点曲線１０２０は、時系列光量データ３３０と近似曲線３４０の間の誤差値をプロットしたものである。符号１０３０は、ステップＳ２１０において設定する低ノイズ範囲である。符号１０４０はステップＳ２２０において設定する閾値Ｔである。
【００６９】
図１０において、閾値Ｔとの比較によりノイズと判定される時系列データ点は、点曲線１０２０における点曲線ａ−ｂ、点曲線ｃ−ｄ、点曲線ｅ−ｆである。このように反応後期の光量データに基づき閾値Ｔを設定することにより、気泡および粒子などに由来する局所的なノイズのみを検出することができる。
【００７０】
本実施形態３に係る自動解析装置は、図１０で説明したように局所的なノイズのみを検出する効果の他、繰り返し処理の終了判定に関する精度を向上させることもできる。この効果について以下に説明する。
【００７１】
繰り返し処理の初期においては、（３）のノイズが完全に除去されていないため、近似曲線が正しく算出されず、低ノイズ範囲においても、正確な近似がなされない場合がある。この場合、低ノイズ範囲の誤差の標準偏差に基づき設定された閾値は、（２）のノイズのばらつきを正確に反映したものではないため、（３）のノイズのうち振幅が大きいデータ点だけを検出する閾値となる。しかし、繰り返し処理が進み、（３）のノイズが除去されるにつれ、近似曲線は（３）のノイズが除かれた本来のデータに近づく。このとき、低ノイズ範囲を用いて設定される閾値は、（２）のノイズを残しつつ、（３）のノイズだけを取り除くことのできる最適な閾値に近づいていく。本実施形態３で説明した手法を用いて繰り返し終了判定のための閾値を決定することにより、データ点を除去しすぎたり、ノイズが残ったりすることなく、繰り返しの終了判定を適切に実施することができる。具体例について、図１１を用いて説明する。
【００７２】
図１１は、図１０に示した時系列光量データ３３０と近似曲線３４０との間の誤差に対して、ノイズデータ点の検出・除去と近似曲線３４０を算出する処理を複数回繰り返した後の状態をプロットしたものである。図１１内の各符号は図１０と同じ意味を示す。
【００７３】
繰り返し処理の初期（図１０の状態）においては、時系列光量データ３３０の反応初期部分に（３）のノイズが存在し、閾値Ｔを超える誤差を有するデータ点が多く存在する。繰り返し処理の後期（図１１の状態）に至ると、（３）のノイズが除去されて近似曲線がノイズの除去された本来の時系列光量データを再現できているため、反応初期の誤差ばらつきと反応後期の誤差ばらつきが同等になっている。このとき、閾値１０４０は、（２）のノイズのばらつきが正確に反映されている。そのため、この閾値を用いて（３）のノイズの有無を判定することにより、データ点を除去しすぎたり、ノイズが残ったりすることなく、繰り返し終了判定を適切に実現することができる。なお、この繰り返し終了判定に関する手法は、実施形態２において用いることもできる。
【００７４】
＜実施の形態３：変形例＞
ステップＳ２１０において、低ノイズ範囲として、取り込んだ時系列光量データの時刻t_middle以降のデータを選択することを説明したが、低ノイズ範囲を選択する基準はこれに限られるものではない。例えば、取り込んだ時系列光量データの光量値に閾値を設定し、閾値以上の光量を持つデータを選択してもよい。また、複数の低ノイズ範囲を設定し、時系列データと近似曲線との間の誤差の標準偏差を低ノイズ範囲毎に計算した上で、それら複数の標準偏差のなかからいずれかを低ノイズ範囲のノイズ標準偏差として選択し、またはこれら複数の標準偏差を用いて低ノイズ範囲のノイズ標準偏差を算出してもよい。加えて、検査項目毎に低ノイズ範囲の選択方法を変更してもよい。さらに、繰り返し処理毎に低ノイズ範囲の選択方法を変更してもよい。
【００７５】
ステップＳ２３０において、実施形態１と同様に、上に凸形状のノイズを除去するため誤差の正負を考慮したノイズデータ点を検出する例を説明したが、透過光量に基づき血液凝固反応を分析する場合は、下に凸形状のノイズデータ点を除去する必要がある。あるいは、近似曲線の上部および下部にあるノイズデータ点の両方を、ノイズデータ点として検出することもできる。この場合は、近似曲線と時系列データ点との間の誤差の絶対値に関して閾値を設定し、誤差の絶対値がこの閾値を超えた場合はノイズデータ点として取り扱えばよい。
【００７６】
ステップＳ２４０において、ノイズデータ点数と閾値を比較することにより、近似曲線が正しく推定できているか否かを判定することを説明したが、同ステップにおける判定基準はこれに限られるものではない。例えば、全体の時系列光量データ点数に対するノイズデータ点の割合に対して閾値を設定してもよいし、誤差の標準偏差に対して閾値を設定してもよい。また、それらの閾値はステップＳ２１０で算出した標準偏差に基づいて設定してもよい。
【００７７】
＜実施の形態３：まとめ＞
以上のように、本実施形態４に係る自動分析装置は、反応後期の範囲系列光量データに基づき閾値を設定することにより、繰り返し処理の終了判定の精度を向上させることができる。また、図１０で説明したように、定常的な微小ノイズを残しつつ局所的なノイズのみを除去することができる。
【００７８】
本発明は上記した実施形態に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。上記実施形態は本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、ある実施形態の構成の一部を他の実施形態の構成に置き換えることもできる。また、ある実施形態の構成に他の実施形態の構成を加えることもできる。また、各実施形態の構成の一部について、他の構成を追加・削除・置換することもできる。
【符号の説明】
【００７９】
１０１：サンプル分注部、１０２：サンプルディスク、１０３：サンプル容器、１０４：反応容器、１０５：サンプル用シリンジポンプ、１０６：試薬分注部、１０７：試薬ディスク、１０８：試薬容器、１０９：試薬昇温部、１１１：反応容器ストック部、１１２：反応容器搬送部、１１３：検出部、１１４：反応容器設置部、１１５：光源、１１６：検出器、１１７：反応容器廃棄部、１１８：操作用コンピュータ、１１９：記憶部、１２０：入力部、１２１：制御部、１２２：Ａ／Ｄ変換器、１２３：インターフェイス。
【図１】
2014106032.tif 000003
【図２】
2014106032.tif 000004
【図３】
2014106032.tif 000005
【図４】
2014106032.tif 000006
【図５】
2014106032.tif 000007
【図６】
2014106032.tif 000008
【図７】
2014106032.tif 000009
【図８】
2014106032.tif 000010
【図９】
2014106032.tif 000011
【図１０】
2014106032.tif 000012
【図１１】
2014106032.tif 000013