(57)【要約】【課題】（＋）−モルフィナニウム第四級塩およびその生成方法【解決手段】本発明は、（＋）−モルフィナニウム第四級塩を提供する。本発明はまた、（＋）−モルフィナニウム第四級塩を、第三級Ｎ置換（＋）−モルフィナン化合物から生成するための方法も提供する。本発明は、（＋）−モルフィナンアルカロイドの第四級Ｎ置換塩を提供する。さらに、（＋）−モルフィナンアルカロイドの第四級Ｎ置換塩を第三級Ｎ置換（＋）−モルフィナンアルカロイドから合成するのに効果的な方法も提供される。該方法は、（＋）−モルフィナン化合物の第三級アミンを（＋）−モルフィナニウム第四級塩に変換することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２００９年２月２３日に出願された米国仮出願番号６１／１５４，４５０から優先権を主張する。この米国仮出願は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に（＋）−モルフィナンアルカロイドの第四級Ｎ置換塩に関する。特に、本発明は、（＋）−モルフィナニウム第四級塩、および（＋）−モルフィナニウム第四級塩を対応する第三級Ｎ置換化合物から生成するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
モルヒネおよびコデインなどのアヘン剤の（−）−モルフィナニウム第四級塩は、一世紀以上の間公知である。これらの第四級塩は、そのイオン電荷のために、血液脳関門を越えて中枢神経系に入らずに、末梢のアヘン剤受容体に対して良好ないし優れた親和力を保持している。その結果、疼痛緩和に関与するアヘン剤の中枢神経系活性は、アヘン剤アンタゴニストの第四級塩誘導体、例えばＲ−（−）−メチルナルトレキソン塩によって遮断されない。したがって、Ｒ−（−）−メチルナルトレキソン塩を用いて、全身性アヘン剤鎮痛の副作用（例えば、便秘）を軽減する。最近の調査では、（−）−モルフィナニウムアルカロイドの塩が、血管上皮成長因子（ＶＥＧＦ）の強力な阻害剤であることが示されている。ＶＥＧＦ阻害剤は、種々の腫瘍の処置および黄斑変性の処置において重要な添加剤である。
【０００４】
より最近の研究では、ＶＥＧＦ阻害活性が、モルフィナン環系の立体化学構造とは無関係であるように思われることが示唆されている。したがって、（＋）−モルフィナニウムの第四級塩は、末梢アヘン剤受容体と相互作用しないので、改善されたＶＥＧＦ阻害剤として有用である可能性がある。したがって、（＋）−モルフィナンアルカロイドの第四級塩を合成するための方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、（＋）−モルフィナニウム第四級塩、および（＋）−モルフィナニウム第四級塩を第三級Ｎ置換（＋）−モルフィナンアルカロイドから生成するための合成方法を提供する。
【０００６】
本発明の一態様は、式（ＩＩ）：
【０００７】
【化１】
2014185180.tif 000002
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）｛＝｝からなる群から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、および｛−｝ＯＲ７からなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｘは、アニオンであり、
Ｙは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
６位の炭素原子と７位の炭素原子との間、７位の炭素原子と８位の炭素原子との間、および８位の炭素原子と１４位の炭素原子との間の破線は、（ａ）全ての炭素原子間での単結合（ここで、６位の炭素と１４位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよい）、（ｂ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の単結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の二重結合、ならびに（ｃ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の二重結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の単結合（ここで、Ｙは、８位の炭素と１４位の炭素との間の二重結合が存在するときには存在しない）からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す］を有する化合物を包含する。
【０００８】
本発明の別の態様は、式（ＩＶ）：
【０００９】
【化２】
2014185180.tif 000003
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）｛＝｝からなる群から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、および｛−｝ＯＲ７からなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｘは、アニオンであり、
Ｙは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚ’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
６位の炭素原子と７位の炭素原子との間、７位の炭素原子と８位の炭素原子との間、および８位の炭素原子と１４位の炭素原子との間の破線は、（ａ）全ての炭素原子間での単結合、（ｂ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の単結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の二重結合（ここで、Ａは、７位の炭素と８位の炭素との間の二重結合が存在するとき、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝ではない）、ならびに（ｃ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の二重結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の単結合（ここで、Ｙは、８位の炭素と１４位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない）からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す］
を有する化合物を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、（＋）−モルフィナニウム第四級塩の調製のための方法を提供する。該方法は、１７位にＮＲ１を含む（＋）−モルフィナンをＲ２Ｘと接触させて、１７位にＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）Ｘ−を含む（＋）−モルフィナニウム第四級塩を形成することを含み、ここで、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、Ｘは、脱離基である。
【００１１】
本発明のさらに別の態様は、式（ＩＩ）を有する化合物の調製のための方法を包含する。該方法は、以下の反応：
【００１２】
【化３】
2014185180.tif 000004
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）｛＝｝からなる群から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、および｛−｝ＯＲ７からなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｘは、脱離基であり、
Ｙは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
６位の炭素原子と７位の炭素原子との間、７位の炭素原子と８位の炭素原子との間、および８位の炭素原子と１４位の炭素原子との間の破線は、（ａ）全ての炭素原子間での単結合（ここで、６位の炭素と１４位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよい）、（ｂ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の単結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の二重結合、ならびに（ｃ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の二重結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の単結合（ここで、Ｙは、８位の炭素と１４位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない）からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す］
にしたがって、式（Ｉ）を有する化合物をＲ２Ｘと接触させて、式（ＩＩ）を有する化合物を形成することを含む。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、式（ＩＶ）を有する化合物の調製のための方法を提供する。該方法は、以下の反応：
【００１４】
【化４】
2014185180.tif 000005
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）｛＝｝からなる群から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、および｛−｝ＯＲ７からなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｘは、脱離基であり、
Ｙは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚ’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
６位の炭素原子と７位の炭素原子との間、７位の炭素原子と８位の炭素原子との間、および８位の炭素原子と１４位の炭素原子との間の破線は、（ａ）全ての炭素原子間での単結合、（ｂ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の単結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の二重結合、ならびに（ｃ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の二重結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の単結合（ここで、Ｙは、８位の炭素と１４位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない）からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す］
にしたがって、式（ＩＩＩ）を有する化合物をＲ２Ｘと接触させて、式（ＩＶ）を有する化合物を形成することを含む。
【００１５】
本発明の他の態様および反復を、以下に、より詳細に記載する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（ＩＩ）：
【化２４】
2014185180.tif 000006
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）｛＝｝から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、および｛−｝ＯＲ７から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたものから選択され、
Ｘは、アニオンであり、
Ｙは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
６位の炭素原子と７位の炭素原子との間、７位の炭素原子と８位の炭素原子との間、および８位の炭素原子と１４位の炭素原子との間の破線は、（ａ）全ての炭素原子間での単結合（ここで、６位の炭素と１４位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよい）、（ｂ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の単結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の二重結合、ならびに（ｃ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の二重結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の単結合（ここで、Ｙは、８位の炭素と１４位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない）から選択される炭素−炭素結合を表す。］
を有する化合物。
（項目２）
式（ＩＩａ）：
【化２５】
2014185180.tif 000007
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、および｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝から選択され、ここで、６位の炭素と１４位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよく、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｘは、アニオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される］
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式（ＩＩｂ）：
【化２６】
2014185180.tif 000008
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、および｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｘは、アニオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される］
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
式（ＩＩｃ）：
【化２７】
2014185180.tif 000009
［式中、
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｘは、アニオンであり、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される］
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目５）
式（ＩＶ）：
【化２８】
2014185180.tif 000010
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）｛＝｝から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、および｛−｝ＯＲ７から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｘは、アニオンであり、
Ｙは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Ｚ’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
６位の炭素原子と７位の炭素原子との間、７位の炭素原子と８位の炭素原子との間、および８位の炭素原子と１４位の炭素原子との間の破線は、（ａ）全ての炭素原子間での単結合、（ｂ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の単結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の二重結合（ここで、Ａは、７位の炭素と８位の炭素との間の二重結合が存在するとき、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝ではない）、ならびに（ｃ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の二重結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の単結合（ここで、Ｙは、８位の炭素と１４位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない）から選択される炭素−炭素結合を表す］
を有する化合物。
（項目６）
式（ＩＶａ）：
【化２９】
2014185180.tif 000011
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、および｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｘは、アニオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Ｚ’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される］
を有する、項目５に記載の化合物。
（項目７）
式（ＩＶｂ）：
【化３０】
2014185180.tif 000012
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、および｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｘは、アニオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Ｚ’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される］
を有する、項目５に記載の化合物。
（項目８）
式（ＩＶｃ）：
【化３１】
2014185180.tif 000013
［式中、
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｘは、アニオンであり、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Ｚ’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される］
を有する、項目５に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アリル、およびアリールから選択され、Ｒ２が、アルキル、アリル、アルケニル、およびアルカリールから選択され、Ｘが、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、フルオロホウ酸イオン、フルオロスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヘキサクロロアンチモン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、およびテトラフルオロホウ酸イオンから選択される、項目１から８のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
（＋）−ジヒドロモルヒネ、（＋）−ジヒドロコデイン、（＋）−ヒドロコドン、（＋）−ヒドロモルホン、（＋）−オキシコドン、（＋）−オキシコデイノン、（＋）−オキシモルホン、（＋）−オキシモルフィノン、（＋）−ナロキソン、（＋）−ナルトレキソン、（＋）−ナルブフィン、（＋）−ナルフラフィン、（＋）−ナルメフェン、（＋）−ブプレノルフィン、（＋）−エトルフィン、（＋）−モルヒネ、（＋）−コデイン、（＋）−モルヒネ−６−グルクロニド、（＋）−テバイン、（＋）−オリパビン、（＋）−デキストロルファン、（＋）−デキストロメトルファン、および（＋）−ジヒドロシノメニンから選択される化合物の第四級塩である、項目１から９のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
（＋）−モルフィナニウム第四級塩の調製のための方法であって、１７位にＮＲ１を含む（＋）−モルフィナンをＲ２Ｘと接触させて、１７位にＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）Ｘ−を含む（＋）−モルフィナニウム第四級塩を形成することを含み、ここで、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、Ｘは、脱離基である、方法。
（項目１２）
１７位にＮＲ１を含む前記（＋）−モルフィナンが、式（Ｉ）の化合物であり、前記（＋）−モルフィナニウム第四級塩が、式（ＩＩ）の化合物であり、前記方法が、以下の反応：
【化３２】
2014185180.tif 000014
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）｛＝｝から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、および｛−｝ＯＲ７から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｘは、脱離基であり、
Ｙは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
６位の炭素原子と７位の炭素原子との間、７位の炭素原子と８位の炭素原子との間、および８位の炭素原子と１４位の炭素原子との間の破線は、（ａ）全ての炭素原子間での単結合（ここで、６位の炭素と１４位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよい）、（ｂ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の単結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の二重結合、ならびに（ｃ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の二重結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の単結合（ここで、Ｙは、８位の炭素と１４位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない）から選択される炭素−炭素結合を表す］
にしたがって進行する、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
１７位にＮＲ１を含む前記（＋）−モルフィナンが、式（ＩＩＩ）の化合物であり、前記（＋）−モルフィナニウム第四級塩が、式（ＩＶ）の化合物であり、前記方法が、以下の反応：
【化３３】
2014185180.tif 000015
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）｛＝｝から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、および｛−｝ＯＲ７から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Ｘは、脱離基であり、
Ｙは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Ｚ’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
６位の炭素原子と７位の炭素原子との間、７位の炭素原子と８位の炭素原子との間、および８位の炭素原子と１４位の炭素原子との間の破線は、（ａ）全ての炭素原子間での単結合、（ｂ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の単結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の二重結合、ならびに（ｃ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の二重結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の単結合（ここで、Ｙは、８位の炭素と１４位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない）から選択される炭素−炭素結合を表す］にしたがって進行する、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記（＋）−モルフィナニウム第四級塩が、（＋）−モルヒネ、（＋）−ジヒドロモルヒネ、（＋）−コデイン、（＋）−ジヒドロコデイン、（＋）−ヒドロコドン、（＋）−ヒドロモルホン、（＋）−オキシコドン、（＋）−オキシコデイノン、（＋）−オキシモルホン、（＋）−オキシモルフィノン、（＋）−テバイン、（＋）−オリパビン、（＋）−ナロキソン、（＋）−ナルトレキソン、（＋）−ナルブフィン、（＋）−ナルフラフィン、（＋）−ナルメフェン、（＋）−ブプレノルフィン、（＋）−エトルフィン、（＋）−モルヒネ−６−グルクロニド、（＋）−シノメニン、（＋）−ジヒドロシノメニン、（＋）−デキストロルファン、および（＋）−デキストロメトルファンから選択される（＋）−モルフィナンの塩である、項目１１から１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
Ｘが、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、フルオロホウ酸イオン、フルオロスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヘキサクロロアンチモン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、およびテトラフルオロホウ酸イオンから選択され、Ｒ２が、アルキル、アリル、アルケニル、およびアルカリールから選択され、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アリル、およびアリールから選択され、（＋）−モルフィナン対Ｒ２Ｘのモル対モル比は、約１：１〜約１：２であり、前記反応は、約２５℃〜約９０℃の範囲の温度で行われる、項目１１から１４のいずれかに記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、（＋）−モルフィナンアルカロイドの第四級Ｎ置換塩を提供する。さらに、（＋）−モルフィナンアルカロイドの第四級Ｎ置換塩を第三級Ｎ置換（＋）−モルフィナンアルカロイドから合成するのに効果的な方法も提供される。該方法は、（＋）−モルフィナン化合物の第三級アミンを（＋）−モルフィナニウム第四級塩に変換することを含む。
【００１７】
（Ｉ）（＋）−モルフィナニウム第四級塩
（ａ）式（ＩＩ）を有する化合物
本発明の一態様は、（＋）−モルフィナン化合物の第四級塩誘導体を包含する。本発明の一実施形態において、該化合物は、式（ＩＩ）：
【００１８】
【化５】
2014185180.tif 000016
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）｛＝｝からなる群から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、および｛−｝ＯＲ７からなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｘは、アニオンであり、
Ｙは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
６位の炭素原子と７位の炭素原子との間、７位の炭素原子と８位の炭素原子との間、および８位の炭素原子と１４位の炭素原子との間の破線は、（ａ）全ての炭素原子間での単結合（ここで、６位の炭素と１４位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよい）、（ｂ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の単結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の二重結合、ならびに（ｃ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の二重結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の単結合（ここで、Ｙは、８位の炭素と１４位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない）からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す］
を有する。
【００１９】
用語「置換ヒドロカルビル」は、本明細書において用いられるとき、少なくとも１個のヘテロ原子で置換されたヒドロカルビル部分を称し、炭素鎖原子がヘテロ原子で置換されている部分を含めるが、このヘテロ原子は、本明細書において定義されているような、Ｒ２Ｘ化合物と反応しないことを条件とする。
【００２０】
好ましい反復において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、水素である。Ｒ１は、好ましくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アリル、もしくはアリールであり、さらにより好ましくはメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、アリル、ベンジル、もしくはプロパルギルである。Ｒ２は、好ましくはアルキル、アリル、アルケニル、またはアルカリールであり、より好ましくは低級アルキルである。好ましい反復において、Ｘは、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、フルオロホウ酸イオン、フルオロスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヘキサクロロアンチモン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、またはテトラフルオロホウ酸イオンである。好ましいハロゲン化物イオンとして、臭化物イオン、塩化物イオン、フッ化物イオン、およびヨウ化物イオンが挙げられる。一般に、Ｘは、薬学的に許容される。
【００２１】
この実施形態の一反復において、該化合物は、式（ＩＩａ）：
【００２２】
【化６】
2014185180.tif 000017
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、および｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝からなる群から選択され、ここで、６位の炭素と１４位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよく、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｘは、アニオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択される］
を有する。
【００２３】
式（ＩＩａ）を有する代表的な化合物として、（＋）−ジヒドロモルヒネ、（＋）−ジヒドロコデイン、（＋）−ヒドロコドン、（＋）−ヒドロモルホン、（＋）−オキシコドン、（＋）−オキシコデイノン、（＋）−オキシモルホン、（＋）−オキシモルフィノン（ｏｘｙｍｏｐｈｉｎｏｎｅ）、（＋）−ナロキソン、（＋）−ナルトレキソン、（＋）−ナルブフィン、（＋）−ナルフラフィン、（＋）−ナルメフェン、（＋）−ブプレノルフィン、および（＋）−エトルフィンの第四級塩が挙げられる。
【００２４】
この実施形態の別の反復において、該化合物は、式（ＩＩｂ）：
【００２５】
【化７】
2014185180.tif 000018
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、および｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝からなる群から選択され、
Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、およびＺは、式（ＩＩａ）を有する化合物について先に定義した通りである］
を有する。
【００２６】
式（ＩＩｂ）を有する代表的な化合物として、（＋）−モルヒネ、（＋）−コデイン、および（＋）−モルヒネ−６−グルクロニド（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ）の第四級塩が挙げられる。
【００２７】
さらなる反復において、該化合物は、式（ＩＩｃ）：
【００２８】
【化８】
2014185180.tif 000019
［式中、
Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｘ、およびＺは、式（ＩＩａ）を有する化合物について先に定義した通りである］
を有する。
【００２９】
式（ＩＩｃ）を有する代表的な化合物として、（＋）−テバインおよび（＋）−オリパビンの第四級塩が挙げられる。
【００３０】
（ｂ）式（ＩＶ）を有する化合物
本発明の別の実施形態において、該化合物は、式（ＩＶ）：
【００３１】
【化９】
2014185180.tif 000020
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）｛＝｝からなる群から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、および｛−｝ＯＲ７からなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｘは、アニオンであり、
Ｙは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚ’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
６位の炭素原子と７位の炭素原子との間、７位の炭素原子と８位の炭素原子との間、および８位の炭素原子と１４位の炭素原子との間の破線は、（ａ）全ての炭素原子間での単結合、（ｂ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の単結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の二重結合（ここで、Ａは、７位の炭素と８位の炭素との間の二重結合が存在するとき、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝ではない）、ならびに（ｃ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の二重結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の単結合（ここで、Ｙは、８位の炭素と１４位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない）からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す］
を有する。
【００３２】
用語「置換ヒドロカルビル」は、本明細書において用いられるとき、少なくとも１個のヘテロ原子で置換されたヒドロカルビル部分を称し、炭素鎖原子がヘテロ原子で置換されている部分を含めるが、このヘテロ原子は、本明細書において定義されているような、Ｒ２Ｘ化合物と反応しないことを条件とする。
【００３３】
好ましい反復において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、水素である。Ｒ１は、好ましくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アリル、もしくはアリールであり、さらにより好ましくはメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、アリル、ベンジル、もしくはプロパルギルである。Ｒ２は、好ましくはアルキル、アリル、アルケニル、またはアルカリールであり、より好ましくは低級アルキルである。好ましい反復において、Ｘは、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、フルオロホウ酸イオン、フルオロスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヘキサクロロアンチモン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、またはテトラフルオロホウ酸イオンである。好ましいハロゲン化物イオンとして、臭化物イオン、塩化物イオン、フッ化物イオン、およびヨウ化物イオンが挙げられる。一般に、Ｘは、薬学的に許容される。
【００３４】
一反復において、該化合物は、式（ＩＶａ）：
【００３５】
【化１０】
2014185180.tif 000021
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、および｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝からなる群から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｘは、アニオンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚ’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択される］
を有する。
【００３６】
式（ＩＶａ）を有する代表的な化合物として、（＋）−デキストロルファン、（＋）−デキストロメトルファン、および（＋）−ジヒドロシノメニンの第四級塩が挙げられる。
【００３７】
なお別の反復において、該化合物は、式（ＩＶｂ）：
【００３８】
【化１１】
2014185180.tif 000022
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、および｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝からなる群から選択され、
Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＺ’は、式（ＩＶａ）を有する化合物について先に定義した通りである］
を有する。
【００３９】
さらなる反復において、該化合物は、式（ＩＶｃ）：
【００４０】
【化１２】
2014185180.tif 000023
［式中、
Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＺ’は、式（ＩＶａ）を有する化合物について先に定義した通りである］
を有する。
【００４１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）を有する化合物は、全て、偏光の回転に対して（＋）配向を有する。より詳細には、各キラル中心は、ＲまたはＳ配置を有する。特に、５位の炭素は、キラルであるとき、Ｓ配置を有し、１３位の炭素は、Ｒ配置を有し、１４位の炭素は、キラルであるとき、Ｒ配置を有し、９位の炭素は、Ｓ配置を有する。本発明の化合物の各々において、１７位の窒素は、ＲまたはＳ配置を有し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、６位にキラル炭素を含んでいてよく、その配置は、ＲであってもＳであってもよい。他の実施形態において、本発明の化合物は、７位にキラル炭素を含んでいてよく、その配置は、ＲであってもＳであってもよい。
【００４２】
（ＩＩ）（＋）−モルフィナニウム第四級塩の合成
本発明の別の態様は、（＋）−モルフィナン化合物の第四級塩誘導体の合成のための方法を提供する。該方法は、第三級Ｎ置換（＋）−モルフィナン化合物をＲ２Ｘ（ここで、Ｒ２は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Ｘは、脱離基である）と接触させて、第四級Ｎ置換（＋）−モルフィナニウム塩を形成することを含む。
【００４３】
（ａ）式（ＩＩ）を有する化合物の合成
一実施形態において、式（ＩＩ）を有する（＋）−モルフィナニウム第四級塩化合物は、式（Ｉ）を有する（＋）−モルフィナン化合物から合成される。説明の目的で、反応スキーム１は、本発明の一態様による式（ＩＩ）を有する化合物の生成を示す：
反応スキーム１
【００４４】
【化１３】
2014185180.tif 000024
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）｛＝｝からなる群から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、および｛−｝ＯＲ７からなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｘは、脱離基であり、
Ｙは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
６位の炭素原子と７位の炭素原子との間、７位の炭素原子と８位の炭素原子との間、および８位の炭素原子と１４位の炭素原子との間の破線は、（ａ）全ての炭素原子間での単結合（ここで、６位の炭素と１４位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよい）、（ｂ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の単結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の二重結合、ならびに（ｃ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の二重結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の単結合（ここで、Ｙは、８位の炭素と１４位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない）からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す］。
【００４５】
用語「置換ヒドロカルビル」は、本明細書において用いられるとき、少なくとも１個のヘテロ原子で置換されたヒドロカルビル部分を称し、炭素鎖原子がヘテロ原子で置換されている部分を含めるが、このヘテロ原子は、本明細書において定義されているような、Ｒ２Ｘ化合物と反応しないことを条件とする。
【００４６】
好ましい反復において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、水素である。Ｒ１は、好ましくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アリル、もしくはアリールであり、さらにより好ましくはメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、アリル、ベンジル、もしくはプロパリル（ｐｒｏｐａｒｙｌ）である。Ｒ２は、好ましくはアルキル、アリル、アルケニル、またはアルカリールであり、より好ましくは低級アルキルである。好ましい反復において、Ｘは、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、フルオロホウ酸イオン、フルオロスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヘキサクロロアンチモン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、またはテトラフルオロホウ酸イオンである。好ましいハロゲン化物イオンとして、臭化物イオン、塩化物イオン、フッ化物イオン、およびヨウ化物イオンが挙げられる。一般に、Ｘは、薬学的に許容される。
【００４７】
この実施形態の一反復において、式（ＩＩ）を有する化合物は、式（ＩＩａ）を有する。説明の目的で、反応スキーム２は、本発明のこの態様による式（ＩＩａ）を有する化合物の生成を示す：
反応スキーム２
【００４８】
【化１４】
2014185180.tif 000025
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、および｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝からなる群から選択され、ここで、６位の炭素と１４位の炭素とは、アルカノ架橋によって接続されていてもよく、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｘは、脱離基であり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択される］。
【００４９】
式（ＩＩａ）を有する代表的な化合物として、（＋）−ジヒドロモルヒネ、（＋）−ジヒドロコデイン、（＋）−ヒドロコドン、（＋）−ヒドロモルホン、（＋）−オキシコドン、（＋）−オキシコデイノン、（＋）−オキシモルホン、（＋）−オキシモルフィノン、（＋）−ナロキソン、（＋）−ナルトレキソン、（＋）−ナルブフィン、（＋）−ナルフラフィン、（＋）−ナルメフェン、（＋）−ブプレノルフィン、および（＋）−エトルフィンの第四級塩が挙げられる。
【００５０】
この実施形態の別の反復において、式（ＩＩ）を有する化合物は、式（ＩＩｂ）を有する。反応スキーム３は、本発明のこの態様による式（ＩＩｂ）を有する化合物の合成を示す：
反応スキーム３
【００５１】
【化１５】
2014185180.tif 000026
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、および｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝からなる群から選択され、
Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、およびＺは、反応スキーム２について先に定義した通りである］。
【００５２】
式（ＩＩｂ）を有する代表的な化合物として、（＋）−モルヒネ、（＋）−コデイン、および（＋）−モルヒネ−６−グルクロニドの第四級塩が挙げられる。
【００５３】
この実施形態のなお別の反復において、式（ＩＩ）を有する化合物は、式（ＩＩｃ）を有する。説明の目的で、反応スキーム４は、本発明のこの態様による式（ＩＩｃ）を有する化合物の生成を示す：
反応スキーム４
【００５４】
【化１６】
2014185180.tif 000027
［式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｘ、およびＺは、反応スキーム２について先に定義した通りである］。
【００５５】
式（ＩＩｃ）を有する代表的な化合物として、（＋）−テバインおよび（＋）−オリパビンの第四級塩が挙げられる。
【００５６】
（ｂ）式（ＩＶ）を有する化合物の合成
本発明の別の実施形態において、式（ＩＶ）を有する（＋）−モルフィナニウム第四級塩の化合物は、式（ＩＩＩ）を有する（＋）−モルフィナン化合物から合成される。説明の目的で、反応スキーム５は、本発明のこの態様による式（ＩＶ）を有する化合物の生成を示す：
反応スキーム５
【００５７】
【化１７】
2014185180.tif 000028
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝、および｛−｝Ｃ（Ａ１）｛＝｝からなる群から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、｛−｝ＯＨ、および｛−｝ＯＲ７からなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｘは、脱離基であり、
Ｙは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚ’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
６位の炭素原子と７位の炭素原子との間、７位の炭素原子と８位の炭素原子との間、および８位の炭素原子と１４位の炭素原子との間の破線は、（ａ）全ての炭素原子間での単結合、（ｂ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の単結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の二重結合、ならびに（ｃ）６位の炭素と７位の炭素との間、および８位の炭素と１４位の炭素との間の２箇所の二重結合、ならびに７位の炭素と８位の炭素との間の単結合（ここで、Ｙは、８位の炭素と１４位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない）からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す］。
【００５８】
用語「置換ヒドロカルビル」は、本明細書において用いられるとき、少なくとも１個のヘテロ原子で置換されたヒドロカルビル部分を称し、炭素鎖原子がヘテロ原子で置換されている部分を含めるが、このヘテロ原子は、本明細書において定義されているような、Ｒ２Ｘ化合物と反応しないことを条件とする。
【００５９】
好ましい反復において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、水素である。Ｒ１は、好ましくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アリル、もしくはアリールであり、さらにより好ましくはメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、アリル、ベンジル、もしくはプロパルギルである。Ｒ２は、好ましくはアルキル、アリル、アルケニル、またはアルカリールであり、より好ましくは低級アルキルである。好ましい反復において、Ｘは、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、メチル硫酸イオン、エチル硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、フルオロホウ酸イオン、フルオロスルホン酸イオン、メチルスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヘキサクロロアンチモン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、またはテトラフルオロホウ酸イオンである。好ましいハロゲン化物イオンとして、臭化物イオン、塩化物イオン、フッ化物イオン、およびヨウ化物イオンが挙げられる。一般に、Ｘは、薬学的に許容される。
【００６０】
この実施形態の反復において、式（ＩＶ）を有する化合物は、式（ＩＶａ）を有する。反応スキーム６は、本発明のこの態様による式（ＩＶａ）を有する化合物の合成を示す：反応スキーム６
【００６１】
【化１８】
2014185180.tif 000029
［式中、
Ａは、｛−｝Ｃ（Ｏ）｛−｝、｛−｝Ｃ（＝ＣＨ２）｛−｝、｛−｝ＣＨ２｛−｝、および｛−｝ＣＨ（Ａ１）｛−｝からなる群から選択され、
Ａ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｘは、脱離基であり、
Ｙは、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Ｚ’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択される］。
【００６２】
式（ＩＶａ）を有する代表的な化合物として、（＋）−デキストロルファン、（＋）−デキストロメトルファン、および（＋）−ジヒドロシノメニンの第四級塩が挙げられる。
【００６３】
この実施形態の別の反復において、式（ＩＶ）を有する化合物は、式（ＩＶｂ）を有する。説明の目的で、反応スキーム７は、本発明のこの態様による式（ＩＶｂ）を有する化合物の合成を示す：
反応スキーム７
【００６４】
【化１９】
2014185180.tif 000030
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＺ’は、反応スキーム６について先に定義した通りである］。
【００６５】
式（ＩＶｂ）を有する代表的な化合物として、（＋）−シノメニンの第四級塩が挙げられる。
【００６６】
この実施形態のさらなる反復において、式（ＩＶ）を有する化合物は、式（ＩＶｃ）を有する。反応スキーム８は、本発明のこの態様による式（ＩＶｃ）を有する化合物の生成を示す：
反応スキーム８
【００６７】
【化２０】
2014185180.tif 000031
［式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｘ、Ｚ、およびＺ’は、反応スキーム６について先に定義した通りである］。
【００６８】
（ｃ）反応混合物
本発明の方法は、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）を有する化合物とＲ２Ｘとを合わせることによる反応混合物の形成によって開始する。好適なＲ２基およびＸ基は、上記に定義されている。したがって、例えば、Ｒ２Ｘは、メチル、エチル、プロピル、アリル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、プロパルギル、もしくはベンジルの、ハロゲン化物、または上記に定義されているような別のＸ基であってよい。Ｒ２Ｘの非限定的な例として、臭化メチル、塩化メチル、ヨウ化アリル、臭化シクロプロピルメチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジ（シクロプロピルメチル）、フルオロスルホン酸メチル、フルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、フルオロホウ酸トリエチルオキソニウム、ヘキサクロロアンチモン酸トリメチルオキソニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ｎ−プロピルまたはトリフルオロメタンスルホン酸ｎ−オクチル、ヘキサフルオロリン酸トリメチルオキソニウム、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ヨウ化メチル、およびトリフルオロメタンスルホン酸アリルが挙げられる。好ましい実施形態において、Ｒ２Ｘは、臭化メチルである。
【００６９】
式（Ｉ）または（ＩＩＩ）を有する化合物対Ｒ２Ｘのモル対モル比は、変動し得るであろう。一般に、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）を有する化合物対Ｒ２Ｘのモル対モル比は、約１：１〜約１：２の範囲内であってよい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）を有する化合物対Ｒ２Ｘのモル対モル比は、約１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、または１：２であってよい。好ましい実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）を有する化合物対Ｒ２Ｘのモル対モル比は、約１：１〜約１：１．５の範囲内であってよい。さらに、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）を有する化合物へのＲ２Ｘの添加速度は、変動してよい。典型的には、Ｒ２Ｘの添加速度は、反応混合物中、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）を有する化合物１当量あたり１分あたりＲ２Ｘが０．００２〜約０．０２当量の範囲であってよい。
【００７０】
反応混合物は、本明細書において詳述されているように、溶媒系も含む。一般に、溶媒系は、無水である。すなわち、溶媒系は、約０．５重量％未満の水、典型的には約０．２重量％未満の水、いくつかの実施形態においては、約０．０５重量％未満の水を含む。溶媒系は、非プロトン性溶媒を典型的には含む。好適な非プロトン性溶媒の非限定的な例として、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホルアミド、（ＨＭＰＡ）、およびこれらの組合せが挙げられる。好ましい実施形態において、非プロトン性溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）である。溶媒系は、有機溶媒、例えば、エーテル、炭化水素、トルエン、ベンゼン、ハロベンゼン、キシレン、またはこれらの組合せをさらに含んでいてよい。一般に、溶媒系は、少なくとも約５０重量％の非プロトン性溶媒、少なくとも約７５重量％の非プロトン性溶媒、または少なくとも約９０重量％の非プロトン性溶媒を含む。
【００７１】
反応混合物中の溶媒系の量は、変動してよい。典型的には、溶媒系対式（Ｉ）または（ＩＩＩ）を有する化合物の重量対重量比は、約１．５：１〜約２．０：１の範囲内であってよい。いくつかの実施形態において、溶媒系対式（Ｉ）または（ＩＩＩ）を有する化合物の重量対重量比は、約１．５：１、１．５５：１、１．６：１、１．６５：１、１．７：１、１．７５：１、１．８：１、１．８５：１、１．９：１、１．９５：１、または２．０：１であってよい。
【００７２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）を有する化合物は、３位にヒドロキシ基を有してよく（すなわち、３−ヒドロキシ）、ここで、Ｒ２Ｘとの反応は、望ましくない３−アルキルオキシモルフィナン化合物を与える場合がある。このような副反応を防止するために、酸を反応混合物に添加して、フェノール性の３−ヒドロキシ基のイオン化を抑制することができる。好適な酸として、強鉱酸または強有機酸が挙げられる。例えば、酸は、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはこれらの混合物であってよい。代替的には、少量の予め形成されたアルカロイド酸塩をそのアルカロイド塩基に添加して、アルカロイド塩基のイオン化を抑制することができ、例えば、臭化水素酸ナルトレキソンをナルトレキソン塩基に添加してよい。さらなる例として、酸は、ＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＮａＨＳＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、またはＮａ２ＨＰＯ４であってよい。好ましい実施形態において、酸は、ＨＢｒガスまたはＨＣｌガスであってよい。好ましくは、酸はまた、無水である。すなわち、酸は、約０．５重量％未満の水、約０．２重量％未満の水、またはより好ましくは、約０．０５重量％未満の水を含んでいてよい。当業者は、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）を有する化合物の３−ヒドロキシが、本発明の反応の前にヒドロキシ保護基で保護されていてよいことも認識するであろう。
【００７３】
（ｄ）反応条件
四級化反応は、広い範囲の温度および圧力にわたって実施され得る。典型的には、該反応は、約室温（すなわち、約２５℃）〜約９０℃の範囲にある温度で実施されるであろう。好ましい実施形態において、反応の温度は、約５５℃〜約８５℃の範囲であってよい。いくつかの実施形態において、反応の温度は、約５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、または約８５℃であってよい。一般に、該反応は、約４気圧以下の圧力で行われるであろう。好ましい実施形態において、反応の圧力は、約１〜約２気圧の範囲であってよい。他の実施形態において、該反応は、大気圧で起こり得る。
【００７４】
反応の継続時間は、変動し得るであろう。例えば、反応を、約数時間〜約数日間進行させてよい。しかし、典型的には、反応を、当業者に周知の手段によって決定される、反応が完了するまでの十分な期間にわたって進行させる。この文脈において、「完了した反応」とは、最終反応混合物が、反応の開始時に存在するそれぞれの量と比較して、有意に減少した量の式（Ｉ）または（ＩＩＩ）を有する化合物、および有意に増加した量の式（ＩＩ）または（ＩＶ）を有する化合物を含有することを一般に意味する。典型的には、最終反応混合物中に残存する式（Ｉ）または（ＩＩＩ）を有する化合物の量は、約５％未満、好ましくは約１％未満であってよい。
【００７５】
反応が完了すると、反応混合物は少なくとも約室温まで一般に冷却されて、反応生成物が単離され得るようになる。いくつかの実施形態において、反応生成物が溶解性でない、より低い極性の溶媒を、冷却された反応混合物に添加して、溶液中に未反応の第三級基質を残しながら第四級反応生成物の沈澱を促進することができる。好適な溶媒の例として、限定されないが、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸プロピル、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、エーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、炭化水素、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、およびこれらの混合物が挙げられる。反応混合物を、さらに約０℃〜約５℃まで場合により冷却してよい。沈澱した生成物は、一般に、濾過によって残りの反応混合物から分離され、洗浄および乾燥されて、最終生成物、すなわち、式（ＩＩ）または（ＩＶ）を有する化合物を生成する。式（ＩＩ）または（ＩＶ）を有する化合物の収率は、典型的には約５０％〜約９９％の範囲であろう。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）または（ＩＶ）を有する化合物の収率は、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％であってよい。
【００７６】
Ｘがハロゲン化物イオンである実施形態において、式（ＩＩ）または（ＩＶ）を有する化合物は、ハロゲン化物アニオンを含む。このアニオンを、該化合物をプロトン酸で処理することによって交換してよく、これにより、このハロゲン化物イオンが別のアニオン、例えば、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、または別のハロゲン化物イオンで置き換えられる。
【００７７】
定義
本明細書において記載されている化合物は、不斉中心を有し得る。非対称に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型またはラセミ型で単離され得る。具体的な立体化学または異性型が具体的に示されていない限り、構造の全てのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型および全ての幾何異性型が意図される。本発明の化合物を調製するのに用いられる全ての方法および該方法において作製される中間体は、本発明の部分であると見なされる。
【００７８】
用語「アシル」は、単独でまたは別の基の部分として本明細書において用いられるとき、有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からヒドロキシ基を除去することによって形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、または複素環であり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を示す。
【００７９】
用語「アシルオキシ」は、単独でまたは別の基の部分として本明細書において用いられるとき、酸素連結（Ｏ）を介して結合した上記のようなアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−（ここで、Ｒは、用語「アシル」に関連して定義されている通りである）を示す。
【００８０】
用語「アルキル」は、本明細書において用いられるとき、主鎖中に１〜８個の炭素原子および最大で２０個の炭素原子を含有する好ましくは低級アルキルである基を記載している。これらは、直鎖であっても分枝鎖であっても、あるいは環状であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどを含む。
【００８１】
用語「アルケニル」は、本明細書において用いられるとき、主鎖中に２〜８個の炭素原子および最大で２０個の炭素原子を含有する好ましくは低級アルケニルである基を記載している。これらは、直鎖であっても分枝鎖であっても、あるいは環状であってもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを含む。
【００８２】
用語「アルキニル」は、本明細書において用いられるとき、主鎖中に２〜８個の炭素原子および最大で２０個の炭素原子を含有する好ましくは低級アルキニルである基を記載している。これらは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを含む。
【００８３】
用語「芳香族」は、単独でまたは別の基の部分として本明細書において用いられるとき、場合により置換された単素環式または複素環式の芳香族基を示す。これらの芳香族基は、６〜１４個の原子を環部分に含有する好ましくは単環式、二環式、または三環式の基である。用語「芳香族」は、以下に定義する「アリール」基を包含する。
【００８４】
用語「アリール」または「Ａｒ」は、単独でまたは別の基の部分として本明細書において用いられるとき、場合により置換された単素環式芳香族基、好ましくは、６〜１２個の炭素を環部分に含有する単環式または二環式の基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルを示す。フェニルは、好ましいアリールである。
【００８５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、単独でまたは別の基の部分として本明細書において用いられるとき、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を称する。
【００８６】
用語「ハロゲン化物イオン」は、臭化物イオン、塩化物イオン、フッ化物イオン、またはヨウ化物イオンを指す。
【００８７】
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を称する。ヘテロ原子の例として、酸素、窒素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄およびハロゲンを称するが、このヘテロ原子は、本明細書において定義されているような、Ｒ２Ｘ化合物と反応しないことを条件とする。
【００８８】
用語「複素環」または「複素環式」は、単独でまたは別の基の部分として本明細書において用いられるとき、少なくとも１個の環中に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環中に５または６個の原子を有する、場合により置換された、完全に飽和または不飽和の、単環式または二環式の、芳香族または非芳香族の基を示し、但し、このヘテロ原子は、本明細書において定義されているような、Ｒ２Ｘ化合物と反応しないことを条件とする。複素環基は、環中に１もしくは２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を好ましくは有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合する。
【００８９】
用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、本明細書において用いられるとき、炭素元素および水素元素から専らなる有機化合物またはラジカルを記載している。これらの部分として、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、およびアリール部分が挙げられる。これらの部分としてはまた、他の脂肪族基または環式炭化水素基で置換されたアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、およびアリール部分、例えば、アルカリール、アルケンアリールおよびアルキンアリールも挙げられる。別途示さない限り、これらの部分は、１〜２０個の炭素原子を好ましくは含む。
【００９０】
用語「保護基」は、本明細書において用いられるとき、酸素原子を保護することが可能な基を示し、ここで、保護基は、保護が使用された反応の後に、分子の残り部分に支障を来すことなく、除去されてよい。例示的な保護基として、エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例えば、安息香酸エステル（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ））などが挙げられる。種々の保護基およびその合成は、Ｔ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年）に見出すことができる。
【００９１】
本明細書に記載の「置換ヒドロカルビル」部分は、少なくとも１個のヘテロ原子で置換されたヒドロカルビル部分であり、炭素鎖原子がヘテロ原子で置換されている部分を含めるが、このヘテロ原子は、本明細書において定義されているような、Ｒ２Ｘ化合物と反応しないことを条件とする。好適な置換基として、ハロゲン、複素環、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが挙げられる。
【００９２】
冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「ｓａｉｄ」は、本発明の要素または好ましい実施形態を導入するとき、１種または複数種の要素が存在することを意味することを意図している。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」および「ｈａｖｉｎｇ（有する）」は、包含的であることを意図しており、列挙した要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味している。
【００９３】
本発明を詳細に記載したが、添付の特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲から逸脱することなく、変更および変形が可能であることが明らかであろう。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例は、本発明の種々の実施形態を説明する。
【００９５】
（実施例１）
Ｒ−３−アセトキシ−（＋）−ナルトレキソンメトブロミドの合成
以下の反応スキームは、３−アセトキシ−（＋）−ナルトレキソンメトブロミドの合成を示す：
【００９６】
【化２１】
2014185180.tif 000032
３−アセトキシ−（＋）−ナルトレキソンの１−メチル−３−ピロリジノン（ｐｙｒｒｏｌｌｉｄｉｎｏｎｅ）（ＮＭＰ）溶液（３０％ｗｔ／ｗｔ溶液７３２．２ｇ、０．５７モル）を、研磨ガラス撹拌シャフト、機械式撹拌器、還流凝縮器、圧力マニホールド、サーモウェル、および１／８インチ（内径）の添加ラインを備えた１Ｌの５つ口ジャケット付き圧力反応器に添加してよい。次いで、該溶液を激しく撹拌しながら臭化メチル（ＭｅＢｒ、１０７．９ｇ、１．１４モル）を添加ラインを介して１時間かけて表面下添加してよい。ＭｅＢｒの量は、ＭｅＢｒレクチャーボトルの初期重量と最終重量との差によって決定する。添加の間、反応混合物の温度は、３〜４ｐｓｉの最大圧力で約３３℃まで上昇し得る（黄色溶液）。適切な量のＭｅＢｒを添加した後、反応器のヘッドスペースを排気し、ＭｅＢｒで２回（約２ｐｓｉまで）再加圧した後、６０℃に加熱してよい。６０℃で、２〜４ｐｓｉの圧力が観察され得る。反応混合物を、黄色溶液上に圧力を残さないで一晩中（１５時間）撹拌してよい。水性臭化水素（ＨＢｒ、１．０当量、０．５７モル、４８重量％が９６．５８ｇ）を６０℃で３０分間かけてゆっくりと添加してよい。反応器をＮＭＰ内にベントして、ＨＢｒ添加の間に生じた臭化メチルを捕捉することができる。添加の間、反応温度は、約６４℃まで上昇し得る。次いで、反応温度を１．５時間かけて８０℃まで上昇させてよく、ここで、臭化メチルの発生が停止する。混合物を８０℃で２時間撹拌してよく、ここで、沈澱が生じる。８０℃で５時間の後、スラリーをＨＰＬＣによって分析してよい。好ましくは、ほんの少量の３−アセトキシ−（＋）−ナルトレキソンメトブロミドがスラリー中に残存する（＜０．５面積％）。次いで、混合物を、窒素雰囲気下、ガラス撹拌シャフト、機械式撹拌器、還流凝縮器、および熱電対を備えた２Ｌの３つ口丸底フラスコに移してよい。混合物を約５６℃まで冷却してよく、メタノール（５１２．５ｇ、投入したＮＭＰの量を基準にして１．０重量当量）を迅速に添加して、メトブロミド塩の結晶化を促進させてよい。次いで、スラリーを３０分間かけて約２０℃まで、次いで氷浴で約５〜１０℃まで冷却してよい。スラリーを５〜１０℃で１時間撹拌し、濾過してよく、生成物を冷メタノール（３１９ｍＬ、出発物質１ｇあたり１．４５ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色固体として得ることができる（例えば、約２３６．１ｇの生成物、８７．２％）。粗製生成物をＨＰＬＣによって分析してよい（例えば、粗製生成物は、８８．５４％のＲジアステレオマーおよび１．４７％のＳジアステレオマーを含有し得る）。
【００９７】
（実施例２）
Ｒ−（＋）−ナルトレキソンメトブロミドの合成
以下の反応スキームは、（＋）−ナルトレキソンメトブロミドの合成を示す。
【００９８】
【化２２】
2014185180.tif 000033
新たな無水１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）を、乾燥窒素の掃引下、熱電対、添加漏斗、凝縮器、および機械式撹拌器が取り付けられた２５０ｍＬの３つ口フラスコに添加してよい。溶液を５５℃まで加熱してよい。添加漏斗を粉体漏斗で置き換えてよく、無水（＋）ナルトレキソン塩基（３９．５ｇ）を撹拌しながら添加してよい。漏斗を１０ｍＬの追加の１−メチル−２−ピロリジノンで「洗い流した」後、温度を５５〜５８℃に調整して、フラスコ上の添加漏斗を置き換えてよい。別個に、１０ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノンをメスシリンダにおいて冷却してよく、臭化メチルガスを、氷浴を用いてレクチャーボトルにおいて凝縮してよく、１０ｍＬを別の冷えたメスシリンダ中に液体として量り分けてよい。冷臭化メチル液体および１−メチル−２−ピロリジノンを合わせて混合してよい。臭化メチル溶液を添加漏斗に注入し、乾燥窒素の低速掃引下で（＋）ナルトレキソン溶液に滴下により添加してよい。溶液の温度は、約６６℃まで上昇し得る。反応温度および反応時間は、６２．５℃で９時間に設定されてよい。１時間後、Ｒ−（＋）−ナルトレキソンメトブロミドの微細な白色懸濁液が形成し始め得る。９時間の終わりに、加熱を中断してよく、混合物を一晩中撹拌しながら室温まで冷却させてよい。アセトン（７５ｍＬ）を懸濁液に注入して、生成物の沈澱を促進させてよい。スラリーを氷浴温度まで冷却して撹拌してよい。生成物を真空濾過によって回収し、２５ｍＬの追加のアセトンで洗浄してよい。生成物を、６０℃に設定した真空オーブンにおいて一定の重量になるまで乾燥させてよい。未精製の塩の収量は、約３１．８ｇであり得る。
【００９９】
（実施例３）
Ｒ−（＋）−ナロキソンメトブロミドの合成
無水１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）を、乾燥窒素の掃引下、凝縮器および撹拌棒が取り付けられた２５ｍＬのフラスコに添加してよい。無水（＋）ナロキソン塩基（４．１１ｇ）を撹拌しながら添加してよい。臭化メチルガスを、氷浴を用いてレクチャーボトルにおいて凝縮してよく、０．５ｍＬを別の冷えたメスシリンダ中に液体として量り分けてよい。臭化メチルをナルトレキソン塩基の懸濁液に乾燥窒素の低速掃引下で注入してよい。反応温度および反応時間は、６０℃で１０時間に設定されてよい。１０時間の終わりに、加熱を中断してよく、混合物を一晩中（またはさらに長く）撹拌しながら室温まで冷却させてよい。アセトン（１０ｍＬ）を懸濁液に添加して、生成物の沈澱を促進させてよい。スラリーを撹拌しながら氷浴温度まで冷却してよい。生成物を真空濾過によって回収し、追加のアセトンで洗浄してよい。生成物を、６０℃に設定した真空オーブンにおいて２時間乾燥させてよい。例えば、２．８９ｇの粗製生成物を回収することができる。メタノール／水（２０  ３０ｍＬ、８：２）からの結晶化により、２．４３ｇの白色結晶塩が与えられ得る。
【０１００】
（実施例４）
Ｒ−（＋）−ナルフラフィンメトヨージドの合成
（＋）−ナルフラフィン（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（６０ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）、およびヨウ化メチル（１．３ｍＬ）を、密閉された反応器に一緒に仕込んでよい。反応器の内容物を１００℃で約４日間撹拌してよい。メタノール（６０ｍＬ）を反応溶液に添加して、生成物の沈澱を促進させてよい。沈澱した固体を溶解させて濃縮してよい。蒸留水（４００ｍＬ）を得られた残渣に添加してよい。この水溶液をクロロホルムで洗浄してよい（７×１００ｍＬ）。水相を濃縮してよい。得られた残渣を酢酸エチル−メタノールから再結晶させてよい。得られた結晶を蒸留水（５００ｍＬ）に溶解させてよい。この水溶液をクロロホルムで洗浄してよい（３×１００ｍＬ）。水相を濃縮してよい。得られた残渣をメタノールから３回再結晶させてよい。例として、１０２ｍｇの生成物、Ｒ−（＋）−ナルフラフィンメトヨージドを得ることができる。
【０１０１】
（実施例５）
Ｒ−（＋）−オキシコドンシクロプロピルメトブロミドの合成
以下の反応スキームは、（＋）−オキシコドンシクロプロピルメトブロミドの合成を示す。
【０１０２】
【化２３】
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反応器に（＋）−オキシコドン（０．５ｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）および２ｍＬの１−メチル−３−ピロリジノン（ｐｙｒｒｏｌｌｉｄｉｎｏｎｅ）（ＮＭＰ）を投入した。反応器を窒素でフラッシングし、混合物を、反応の間中窒素下に維持した。シクロプロピルメチル臭化物（０．２ｍＬ、１．３当量）を添加し、反応混合物を６８℃まで３時間加熱した。サンプルを１時間、２時間、および３時間で取り出して分析すると、反応が２時間後に完了した。反応混合物を室温まで冷却した。アセトン（４ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、アセトンで洗浄し（３×２ｍＬ）、０．２ｇの固体を回収した。濾液およびアセトン洗浄液をポンプで減圧して引き（かつ水で洗浄して）、さらなる０．２２ｇの固体を得た。これらの固体を合わせ、これに水を投入し（５ｍＬ、室温で２時間撹拌し）、濾過した。固体を水で洗浄し（３×２ｍＬ）、真空オーブンにおいて６５℃で１８時間乾燥させて、０．３６ｇの白色固体を得た。
【外国語明細書】
2014185180000001.pdf