(57)【要約】      （修正有）【課題】細胞中のコルチゾンからコルチゾールへの変換阻害、抑制若しくは制御における１１β−ＨＳＤ１の働きを阻外する、インヒビターとしての新規化合物の提供。【解決手段】下記式で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。2014015475.tif 000220［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル等；ｎは、０、１、２又は３；Ｇ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロ；Ｇ２ａは、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル；Ｒ２およびＲ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式：
【化１８５】
2014015475.tif 000211
［式中：
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、あるいは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｇ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
Ｇ２ａは、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルであり；
上記の構造式においてオキソジヒドロピリジルは、場合により、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノで環炭素原子上で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択されており、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されている）、ヘテロアリール（場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されている）、アリールアミノ（場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル−置換アミドで置換されている）及びヘテロアリールアミノ（場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されている）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；そして
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択されている］
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；そしてＲ３が、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；Ｒ２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３が、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、式（Ip１）：
【化１８６】
2014015475.tif 000212
［式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｇ２ａは、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルであり、
Ｇ２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ］
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；そしてＲ３が、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；Ｒ２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３が、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；Ｒ２が、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３が、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；Ｇ２ａ置換基が、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルであり；そしてＧ２ｂが、水素、メチル又はエチルから場合により選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、下記式：
【化１８７】
2014015475.tif 000213
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、下記式：
【化１８８】
2014015475.tif 000214
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、下記式：
【化１８９】
2014015475.tif 000215
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、式(Ip3)：
【化１９０】
2014015475.tif 000216
［式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｇ２ａは、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルであり；
Ｇ２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノである］
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；そしてＲ３が、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；Ｒ２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３が、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、メチル又はエチルであり；Ｒ２が、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３が、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；Ｇ２ａ置換基が、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルであり；そしてＧ２ｂが、水素、メチル又はエチルから場合により選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、下記式：
【化１９１】
2014015475.tif 000217
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、下記式：
【化１９２】
2014015475.tif 000218
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、下記式：
【化１９３】
2014015475.tif 000219
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を持つ被験者の処置方法であって、被験者に有効量の請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２２】
１１β−ＨＳＤ１活性の阻害方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２３】
ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤；及びii）請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物；又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を持つヒトの処置方法であって、ヒトに有効量の請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項２５】
１１β−ＨＳＤ１活性の阻害方法であって、このような処置を必要とするヒトに、有効量の請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2009年2月4日に出願の米国仮特許出願第61/206,785号及び2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,148号の利益を主張する。
【０００２】
本出願はまた、米国を指定し、そして2008年7月25日に出願され、英語で公開された、国際特許出願PCT/US2008/009017号に対して優先権を主張する。本出願はまた、米国を指定し、そして2009年4月30日に出願され、英語で公開された、国際特許出願PCT/US2009/002653号（これは2009年2月4日に出願の米国仮特許出願第61/206,785号及び2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,148号の利益を主張している）に対する優先権を主張している。
【０００３】
上記出願の全教示内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００４】
技術分野
本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）のインヒビター、その医薬組成物及びそれらの使用方法に関する。
【０００５】
背景技術
コルチゾール（ヒドロコルチゾン）のようなグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調節し、そして炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において一定の役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝、及びプログラム細胞死に対して生理学的作用を及ぼすことが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及び鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）の両方に結合するが、これらの受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員であり、そしてインビボのコルチゾール機能に介在することが証明されている。これらの受容体は、ＤＮＡ結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。
【０００６】
最近まで、グルココルチコイド作用の主要決定因子は、３つの主な要因によるとされていた：（１）グルココルチコイドの血中レベル（主として視床下部−下垂体−副腎皮質（ＨＰＡ）系により促進）；（２）血中グルココルチコイドのタンパク質結合；及び（３）標的組織内の細胞内受容体密度。最近になって、グルココルチコイド機能の第４の決定因子が同定されている：グルココルチコイド活性化及び不活化酵素による組織特異的プレ受容体代謝。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）プレ受容体制御酵素は、グルココルチコイドホルモンの調節によりＧＲ及びＭＲの活性化を調節する。これまでに、１１−β−ＨＳＤの２つの異なるアイソザイムがクローニングされ、また特性決定されている：１１β−ＨＳＤ１（１１−β−ＨＳＤ１型、１１βＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＨＤＬ、及びＨＳＤ１１Ｌとしても知られている）及び１１β−ＨＳＤ２。１１β−ＨＳＤ１は、不活性１１−ケト型から活性コルチゾールを再生する双方向性オキシドレダクターゼであり、一方１１β−ＨＳＤ２は、生物活性コルチゾールをコルチゾンに変換することによりこれを不活化する一方向性デヒドロゲナーゼである。
【０００７】
この２つのアイソホームは、その生理学的役割の差に相応しい、異なる組織特異性で発現する。１１β−ＨＳＤ１は、ラット及びヒト組織に広く分布している；この酵素及び対応するｍＲＮＡの発現は、ヒト肝臓、脂肪組織、肺、精巣、骨及び毛様体上皮に検出されている。脂肪組織では、コルチゾール濃度の上昇が、脂肪細胞の分化を刺激して、内臓型肥満の促進において一定の役割を果たすことができる。目では、１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧を調節することができ、緑内障の一因となりうる；幾つかのデータは、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、高眼圧症の患者の眼内圧の降下を引き起こすことを示唆している（Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26):14924-9）。１１β−ＨＳＤ１は、１１−β−脱水素及び逆の１１−オキソ還元反応の両方を触媒するが、１１β−ＨＳＤ１は、無傷細胞及び組織では圧倒的にＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして作用し、不活性コルチゾンからの活性コルチゾールの形成を触媒する（Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13:167-174）。対照的に、１１β−ＨＳＤ２発現は、主として腎臓（皮質及び髄質）、胎盤、Ｓ字結腸及び直腸、唾液腺及び結腸上皮細胞株のような鉱質コルチコイド標的組織において見られる。１１β−ＨＳＤ２は、ＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼとして作用して、コルチゾンへのコルチゾールの不活化を触媒し（Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105:R11-R17）、そしてグルココルチコイド過剰（例えば、高レベルの受容体−活性コルチゾール）からＭＲを保護することが証明されている（Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216）。
【０００８】
１１β−ＨＳＤ１又は１１β−ＨＳＤ２遺伝子のいずれかの突然変異によりヒトの病変が生じる。例えば、１１β−ＨＳＤ２に突然変異のある個体は、このコルチゾール不活化活性が欠損しており、結果として、高血圧、低カリウム血症、及びナトリウム貯留を特徴とする見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群（「ＳＡＭＥ」とも呼ばれる）を呈する（Edwards et al. (1988) Lancet 2:986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95:10200-10205）。同様に、１１β−ＨＳＤ１、及び共局在化するＮＡＤＰＨ生成酵素、ヘキソース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾンレダクターゼ欠損（ＣＲＤ）をもたらすことがあり；これらの個体は、ＡＣＴＨ介在性アンドロゲン過剰（多毛症、月経不順、アンドロゲン過剰症）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）と類似した表現型を呈する（Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34:434-439）。
【０００９】
とりわけ、分泌又は作用の欠乏又は過剰のいずれかによるＨＰＡ系における恒常性の崩壊は、それぞれクッシング症候群又はアジソン病をもたらす（Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.:387-524）。クッシング症候群であるか又はグルココルチコイド治療を受けている患者は、可逆性内臓脂肪型肥満症を発症する。クッシング症候群患者の表現型は、Reaven'sメタボリック症候群（Ｘ症候群又はインスリン抵抗症候群としても知られている）の表現型によく似ており、これの症状は、内臓型肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧、２型糖尿病及び高脂質血症を包含する（Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44:121-131）。ヒトの肥満症におけるグルココルチコイドの役割は完全には特性解析されていないが、１１β−ＨＳＤ１活性が、肥満症及びメタボリック症候群において重要な役割を果たすという証拠は増大している（Bujalska et al. (1997) Lancet 349:1210-1213）；（Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131:560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3983-3988）。
【００１０】
マウスのトランスジェニックモデルでの研究からのデータは、脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ１活性が、内蔵型肥満及びメタボリック症候群において中心的役割を果たすという仮説を支持する（Alberts et al. (2002) diabetologia. 45(11):1526-32）。トランスジェニックマウスにおいてａＰ２プロモーターの制御下での脂肪組織における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現は、ヒトのメタボリック症候群に著しく類似した表現型を生じさせた（Masuzaki et al. (2001) Science 294:2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90）。更に、これらのマウスにおける１１β−ＨＳＤ１の活性の上昇は、ヒトの肥満において観測されるものと非常に類似している（Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421）。更に、相同組換えにより作成された１１β−ＨＳＤ１欠損マウスでの研究からのデータは、１１β−ＨＳＤ１の消失が、活性グルココルチコイドレベルの組織特異的欠乏によるインスリン感受性及び耐糖能の増大を引き起こすことを証明している（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Morton et al. (2004) diabetes 53:931-938）。
【００１１】
公表データは、１１β−ＨＳＤ１発現の増大が、脂肪組織におけるコルチゾールへのコルチゾンの局所変換の増大の一因となり、よって１１β−ＨＳＤ１が、ヒトにおける中心性肥満の病理発生及びメタボリック症候群の出現において一定の役割を果たすという仮説を支持する（Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12:9-17）。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、メタボリック症候群の処置のための有望な医薬品標的である（Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. disord. 3:255-62）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、多数のグルココルチコイド関連疾患の処置に有益であると判明するかもしれない。例えば、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、肥満症及び／又はメタボリック症候群クラスターの種々の側面（耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高血圧、及び／又は高脂質血症を包含する）に対抗するのに有効であろう（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Morton et al. (2004) diabetes 53:931-938）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、グルコース刺激インスリン放出の増強を包含する、膵臓に及ぼす有益な作用を有するかもしれない（Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11:555-560; Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90:497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:34841-34844）。
【００１２】
更に、一般的な認知機能における個体間差が、グルココルチコイドへの長期曝露の変動性に関連していること（Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1:69-73）、及びある脳の小領域におけるグルココルチコイド過剰への慢性曝露を引き起こすＨＰＡ系の調節異常が、認知機能の低下の一因となることが理論化されていること（McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5:205-216）を考えれば、１１β−ＨＳＤ１の阻害によって、脳におけるグルココルチコイドへの曝露を減少させ、ひいては認知障害、認知症、及び／又は鬱病を包含する神経機能に及ぼす有害なグルココルチコイド作用を防げることを予測できよう。とりわけ、ストレス及びグルココルチコイドは、認知機能に影響を及ぼすことが知られており（de Quervain et al. (1998) Nature 394:787-790）；１１β−ＨＳＤ１は、脳におけるそのグルココルチコイド作用の制御により、神経毒性に及ぼす作用を有するであろうことが証明されている（Rajan et al. (1996) Neuroscience 16:65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99）。
【００１３】
また、グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧（ＩＯＰ）の調節において一定の役割を果たす証拠があり（Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042）；未処置のまま放置すると、ＩＯＰの上昇は、部分的な視野欠損や最終的には失明へと至らしめることもある。即ち、目での１１β−ＨＳＤ１の阻害は、局所グルココルチコイド濃度及びＩＯＰを減少させることができ、よって１１β−ＨＳＤ１は、緑内障及び他の視力障害を処置するのに使用できる可能性があろう。
【００１４】
トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスは、高い動脈血圧を示し、食塩に対する感受性が増大した。更に、トランスジェニックマウスでは血漿アンギオテンシノーゲンレベルが上昇しており、アンギオテンシンII及びアルドステロンも同様であり；アンギオテンシンIIアンタゴニストでこのマウスを処置すると、高血圧が軽減する（Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90）。このことは、高血圧が１１β−ＨＳＤ１活性に起因するか又はこれにより増悪しうることを示唆している。即ち、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、高血圧及び高血圧関連心血管疾患の処置に有用であろう。成熟脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の阻害はまた、独立の心血管リスク因子であるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）の分泌を減少させることも期待されている（Halleux et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84:4097-4105）。
【００１５】
グルココルチコイドは、骨格組織に及ぼす有害な作用を有することがあり；中用量グルココルチコイドでさえ、これに長期曝露すると骨粗鬆症を引き起こすこともある（Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81:3441-3447）。更に、１１β−ＨＳＤ１は、ヒト初代骨芽細胞並びに成体骨由来の細胞の培養物中に存在することが証明されており（Cooper et al. (2000) Bone 27:375-381）、１１β−ＨＳＤ１インヒビターのカルベノキソロンは、骨結節形成に及ぼすグルココルチコイドの負の作用を減少させることが証明されている（Bellows et al. (1998) Bone 23:119-125）。よって、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨芽細胞及び破骨細胞内の局所グルココルチコイド濃度を低下させ、それによって骨粗鬆症を包含する、種々の形態の骨疾患において有益な作用をもたらすことが予測される。
【００１６】
１１β−ＨＳＤ１インヒビターはまた、免疫修飾にも有用であろう。グルココルチコイドは免疫系を抑制すると理解されているが、実際は、ＨＰＡ系と免疫系との間には複雑で動的な相互作用が存在する（Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13:576-581）。グルココルチコイドは、細胞性及び体液性免疫応答の間の均衡の修飾において一定の役割を果たし、高いグルココルチコイド活性は通常体液性応答に関連している。したがって１１β−ＨＳＤ１の阻害は、免疫応答を細胞性応答の方へ移す手段として利用することができる。結核、癩（ハンセン病）及び乾癬のような、ある種の病態は、体液性応答に偏った免疫応答を誘発するが、より有効な免疫応答は細胞性応答であろう。よって１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、このような疾患の処置に有用であろう。
【００１７】
グルココルチコイドは、特に潰瘍のある糖尿病患者において、創傷治癒を阻害することが報告されている（Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82:234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125:594-601; Bitar (2000) Surgery 127:687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152:547-554）。耐糖能異常及び／又は２型糖尿病を示す患者は、しばしば創傷治癒障害をも有する。グルココルチコイドは、感染のリスクを増大させ、創傷治癒を遅延させることが証明されている（Anstead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285）。更には、創傷分泌液中のコルチゾール濃度の上昇と非治癒性創傷の間には相関がある（ヨーロッパ特許出願第0,902,288号）。最近公開された特許出願は、ある種の１１β−ＨＳＤ１インヒビターが、創傷治癒を促進するのに有用であることを示唆している（PCT/US2006/043,951）。
【００１８】
本明細書において明らかにされるように、１１β−ＨＳＤ１を阻害する新しくかつ改善された薬物に対しては継続するニーズが存在する。本発明の新規な化合物は、１１β−ＨＳＤ１の有効なインヒビターである。
【発明の概要】
【００１９】
今や、式（Im１）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が１１β−ＨＳＤ１の有効なインヒビターであることが見い出された。
【００２０】
本発明は、式（Im１）：
【００２１】
【化１】
2014015475.tif 000002
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００２２】
本発明の第１の実施態様において、式（Im１）及びその構成員は、本明細書において以下のとおり定義される：
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、あるいは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ａ１は、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ１に結合している）、又はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ここで、カルボニル炭素は、Ｃｙ１に結合している）であり；
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
式（Im１）中のオキソジヒドロピリジル環は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキ���、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｅは、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレニルオキシ（ここで、Ｏは、Ｒ２に結合している）であり、これらはそれぞれ、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、スピロシクロアルキル、ヘテロシクリル（こちらは、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（こちらは、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）、アリールアミノ（こちらは、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（こちらは、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；そして
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００２３】
あるいは、上記の第１の実施態様は、構造式（PR-221）及び（PR-313）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤、及びii）式（Ik）、（Im１）、（Im２）、（Im５）、（In１）、（In２）、（In５）、（Io１）、（Io２）、（Io５）、（Ip１）若しくは（Ip３）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物である。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ik）、（Im１）、（Im２）、（Im５）、（In１）、（In２）、（In５）、（Io１）、（Io２）、（Io５）、（Ip１）若しくは（Ip３）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を持つ被験者の処置方法であって、被験者に有効量の式（Ik）、（Im１）、（Im２）、（Im５）、（In１）、（In２）、（In５）、（Io１）、（Io２）、（Io５）、（Ip１）若しくは（Ip３）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。
【００２７】
本発明の別の実施態様は、処置を必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する医薬の製造のための、式（Ik）、（Im１）、（Im２）、（Im５）、（In１）、（In２）、（In５）、（Io１）、（Io２）、（Io５）、（Ip１）若しくは（Ip３）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用である。
【００２８】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を持つ被験者の処置用医薬の製造のための、式（Ik）、（Im１）、（Im２）、（Im５）、（In１）、（In２）、（In５）、（Io１）、（Io２）、（Io５）、（Ip１）若しくは（Ip３）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用である。
【００２９】
本発明の別の実施態様は、処置を必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するのに使用するための、式（Ik）、（Im１）、（Im２）、（Im５）、（In１）、（In２）、（In５）、（Io１）、（Io２）、（Io５）、（Ip１）若しくは（Ip３）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００３０】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を持つ被験者を処置するのに使用するための、式（Ik）、（Im１）、（Im２）、（Im５）、（In１）、（In２）、（In５）、（Io１）、（Io２）、（Io５）、（Ip１）若しくは（Ip３）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
【００３１】
発明の詳細な説明
本発明の別の実施態様は、式（Ik）：
【００３２】
【化２】
2014015475.tif 000003
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーであり；
Ｒ１ａは、存在しないか、又はメチル若しくはエチルであり；
Ｃｙ２は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジル（場合により、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−１−スルホニル、メチルスルホニルアミノメチル、テトラゾリル、メチル、トリフルオロメチル、アセチル、２−ヒドロキシエチル及び１−アミノエチルから独立に選択される１〜４個の基により置換されている）であり；
Ｒ２は、フェニル、チエニル、ピリジル又はイソプロピル（それぞれ場合により、ハロ、メチル、メチルチオ又は（４−モルホリノ）メチルで置換されている）であり；そして
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（それぞれ場合により、メチル、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ２Ｃ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ２ＮＣＯ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ２Ｎ−及びＭｅＣＯＮＭｅから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である。
【００３３】
本発明の別の実施態様は、式（Im１）、（Im２）及び（Im５）のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである：
【００３４】
【化３】
2014015475.tif 000004
【００３５】
式（Im１）、（Im２）及び（Im５）において、オキソジヒドロピリジル環は、場合により４個以下の上述の置換基で置換されている（水素に結合している環炭素及び水素原子に結合している環窒素原子、即ち、「置換可能な環窒素原子」での置換が包含される）。オキソジヒドロピリジル環に適切な置換基、並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ｃｙ１及びＥに適切な意味は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、Ｃｙ１並びに式（Im１）、（Im２）及び（Im５）中のオキソジヒドロピリジル環に適切な置換基は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ｃｙ１及びＥの意味は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、Ｃｙ１に適切な置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロを包含し；式（Im１）、（Im２）及び（Im５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子に適切な置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルを包含し；式（Im１）、（Im２）及び（Im５）中のオキソジヒドロピリジル環中の環炭素原子に適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノを包含し；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ｃｙ１及びＥに適切な意味は、上記第１の実施態様中と同義である。別の代替案では、本段落における実施態様は、以下の化合物を除外する：
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【００３６】
【化４】
2014015475.tif 000005
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【００３７】
【化５】
2014015475.tif 000006
又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【００３８】
前段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルである。
【００３９】
式（Im１）、（Im２）及び（Im５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４０】
式（Im１）、（Im２）及び（Im５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４１】
式（Im１）、（Im２）及び（Im５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４２】
式（Im１）、（Im２）及び（Im５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４３】
式（Im１）、（Im２）及び（Im５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４４】
式（Im１）、（Im２）及び（Im５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００４５】
式（Im１）、（Im２）及び（Im５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Im１）、（Im２）及び（Im５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子上の置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルであり；そして式（Im１）、（Im２）及び（Im５）中のオキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、式（In１）、（In２）及び（In５）のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである：
【００４７】
【化６】
2014015475.tif 000007
【００４８】
式（In１）、（In２）及び（In５）において、オキソジヒドロピリジル環は、場合によりＣｙ２について上述の４個以下の置換基で置換されている（水素に結合している環炭素及び水素原子に結合している窒素原子、即ち、「置換可能な環窒素原子」での置換が包含される）。オキソジヒドロピリジル環に適切な置換基、並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＣｙ１に適切な意味は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、Ｃｙ１並びに式（In１）、（In２）及び（In５）中のオキソジヒドロピリジル環に適切な置換基は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＣｙ１の意味は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、Ｃｙ１に適切な置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロを包含し；式（In１）、（In２）及び（In５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子に適切な置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルを包含し；式（In１）、（In２）及び（In５）中のオキソジヒドロピリジル環中の環炭素原子に適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノを包含し；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＣｙ１に適切な意味は、上記第１の実施態様中と同義である。別の代替案では、本段落に記載された実施態様は、化合物（PR-221）及び（PR-313）；又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。
【００４９】
前段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルである。
【００５０】
式（In１）、（In２）及び（In５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００５１】
式（In１）、（In２）及び（In５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００５２】
式（In１）、（In２）及び（In５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００５３】
式（In１）、（In２）及び（In５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００５４】
式（In１）、（In２）及び（In５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００５５】
式（In１）、（In２）及び（In５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００５６】
式（In１）、（In２）及び（In５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（In１）、（In２）及び（In５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子上の置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルであり；そして式（In１）、（In２）及び（In５）中のオキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、式（Io１）、（Io２）及び（Io５）のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である：
【００５８】
【化７】
2014015475.tif 000008
式（Io１）、（Io２）及び（Io５）において、式（Io１）、（Io２）及び（Io５）中のオキソジヒドロピリジル環は、場合により第１の実施態様において上述の４個以下の置換基で置換されており（水素に結合している環炭素及び水素原子に結合している窒素原子、即ち、「置換可能な環窒素原子」での置換が包含される）；Ｇ１に適切な意味は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ｎは、０、１、２又は３であり；そしてオキソジヒドロピリジル環に適切な置換基並びにＲ１、Ｒ２及びＲ３に適切な意味は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、ｎは、０、１、２又は３であり；Ｇ１に適切な意味並びに式（Io１）、（Io２）及び（Io５）中のオキソジヒドロピリジル環の置換基は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ
６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３の意味は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、ｎは、０、１、２又は３であり；Ｇ１に適切な意味は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロを包含し；式（Io１）、（Io２）及び（Io５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子に適切な置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルを包含し；式（Io１）、（Io２）及び（Io５）中のオキソジヒドロピリジル環中の環炭素原子に適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノを包含し；そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３に適切な意味は、上記第１の実施態様中と同義である。別の代替案では、本段落に記載された実施態様は、化合物（PR-221）及び（PR-313）；又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。
【００５９】
前段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルである。
【００６０】
式（Io１）、（Io２）及び（Io５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００６１】
式（Io１）、（Io２）及び（Io５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００６２】
式（Io１）、（Io２）及び（Io５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００６３】
式（Io１）、（Io２）及び（Io５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００６４】
式（Io１）、（Io２）及び（Io５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００６５】
式（Io１）、（Io２）及び（Io５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００６６】
式（Io１）、（Io２）及び（Io５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Io１）、（Io２）及び（Io５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子上の置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルであり；そして式（Io１）、（Io２）及び（Io５）中のオキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている。
【００６７】
本発明の別の実施態様（本明細書では「第１の代替実施態様」と呼ばれる）は、構造式（Io１）、（Io２）及び（Io５）［式中、ｎは、０又は１、好ましくは０であり；各Ｇ１は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；オキソジヒドロピリジルは、その環ニトロ原子で、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されており；オキソジヒドロピリジルは、場合により、１個以上の置換可能な環炭素原子で、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノから独立に選択される基で置換されており；Ｒ１は、メチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル、チエニル、ピリジル又はイソプロピル（それぞれ場合により、ハロ、メチル、メチルチオ、（４−モルホリノ）メチル又はシクロプロピルから独立に選択される３個以下の基で置換されている）であり；そしてＲ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（それぞれ場合により、メチル、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ２Ｃ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ２ＮＣＯ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ２Ｎ−及びＭｅＣＯＮＭｅから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である］により表される化合物である。
【００６８】
あるいは構造式（Io１）、（Io２）及び（Io５）について、Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様について上述のとおりである。
【００６９】
あるいは構造式（Io１）、（Io２）及び（Io５）について、Ｒ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様について上述のとおりである。
【００７０】
あるいは構造式（Io１）、（Io２）及び（Io５）について、Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様において上述のとおりである。
【００７１】
あるいは構造式（Io１）、（Io２）及び（Io５）について、Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様において上述のとおりである。
【００７２】
あるいは構造式（Io１）、（Io２）及び（Io５）について、Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様において上述のとおりである。
【００７３】
あるいは構造式（Io１）、（Io２）及び（Io５）について、Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；オキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の炭素原子は、場合により、フッ素、メチル又はエチルで置換されており；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様において上述のとおりである。
【００７４】
前記７つの段落に記載された実施態様について、ｎは、０であり、そしてオキソジヒドロピリジル中の置換可能な環炭素の全ては、好ましくは非置換である。
【００７５】
本発明の別の実施態様は、式（Ip１）及び（Ip３）のいずれか１つにより表される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である：
【００７６】
【化８】
2014015475.tif 000009
式（Ip１）及び（Ip３）において、Ｇ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；ｎは、０、１又は２であり；Ｇ２ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；Ｇ２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノであり；そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３に適切な意味は、上記第１の実施態様中と同義である。別の代替案では、本段落に記載された実施態様は、化合物（PR-221）及び（PR-313）；又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。
【００７７】
前段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルである。
【００７８】
式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００７９】
式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００８０】
式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００８１】
式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００８２】
式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００８３】
式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
【００８４】
式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；Ｇ２ａ置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルから選択され；そしてＧ２ｂは、水素、メチル又はエチルから場合により選択される。
【００８５】
式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；Ｇ２ａ置換基は、ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルから選択され；そしてＧ２ｂは、水素、メチル又はエチルから場合により選択される。
【００８６】
式（Ip１）及び（Ip３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；Ｇ２ａ置換基は、ジフルオロメチル、１〜３個のフッ素で置換されているエチル（好ましくは、２−フルオロエチル又は２，２，２−フルオロエチル）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルから選択され；そしてＧ２ｂは、水素、メチル又はエチルから場合により選択される。
【００８７】
本発明の別の実施態様（本明細書では「第２の代替実施態様」と呼ばれる）は、構造式（Ip１）及び（Ip３）［式中、ｎは、０又は１、好ましくは０であり；各Ｇ１は、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；Ｇ２ａは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｇ２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノであり；Ｒ１は、メチル又はエチルであり；Ｒ２は、フェニル、チエニル、ピリジル又はイソプロピル（それぞれ場合により、ハロ、メチル、メチルチオ又は（４−モルホリノ）メチルから独立に選択される３個以下の基で置換されている）であり；そしてＲ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（それぞれ場合により、メチル、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ２Ｃ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ２−、ＭｅＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ２ＮＣＯ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ２Ｎ−及びＭｅＣＯＮＭｅから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である］により表される化合物である。
【００８８】
あるいは構造式（Ip１）及び（Ip３）について、Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様について上述のとおりである。
【００８９】
あるいは構造式（Ip１）及び（Ip３）について、Ｒ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様について上述のとおりである。
【００９０】
あるいは構造式（Ip１）及び（Ip３）について、Ｒ２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル及びＳＯ２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ３は、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ２ＣＨ２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。
【００９１】
あるいは構造式（Ip１）及び（Ip３）について、Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。
【００９２】
あるいは構造式（Ip１）及び（Ip３）について、Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。
【００９３】
あるいは構造式（Ip１）及び（Ip３）について、Ｒ２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；オキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の置換可能な環炭素原子は、場合により、フッ素、メチル又はエチルで置換されており；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。
【００９４】
前記７つの段落に記載された実施態様について、ｎは、０であり、そしてＧ２ｂは、好ましくは−Ｈである。
【００９５】
本発明の別の実施態様は、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンの水和物又は一水和物、及び薬学的に許容しうるその塩である。水和物及び一水和物の中性及び塩の形態の両方ともが包含される。好ましくは、塩の形態が薬学的に許容しうる。
【００９６】
本発明の化合物はまた、INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE I、米国仮特許出願第61/135,933号（2008年7月25日出願）（代理人整理番号4370.1000-000）；Cyclic Inhibitors Of 11β-hydroxysteroid Dehydrogenase 1、米国仮特許出願第61/135,933号（2008年5月1日出願）；Cyclic Inhibitors Of 11β-hydroxysteroid Dehydrogenase 1、米国仮特許出願第61/137,148号（2008年7月25日出願）；及びCyclic Inhibitors Of 11β-hydroxysteroid Dehydrogenase 1、国際特許出願PCT/US2008/009017号（2008年7月25日出願）にも開示されており；これらの出願の全教示内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００９７】
定義
「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを包含する。
【００９８】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式の飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル（ｃ−Ｐｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチルなどを包含する。
【００９９】
「アリール」という用語は、フェニル基、ナフチル基、インダニル基又はテトラヒドロナフタレン基である、芳香族基を意味する。アリール基は、場合により、１〜４個の置換基で置換されている。典型的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドを包含する。
【０１００】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和環に場合により縮合してもよい、５員及び６員ヘテロ芳香族基を意味し、例えば、２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピロリル、２−、３−、又は４−ピリジル、２−ピラジニル、２−、４−、又は５−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、４−、又は５−チアゾリル、２−、３−、４−、又は５−ピラゾリル、２−、３−、４−、又は５−イミダゾリルである、ヘテロ芳香族基を包含する。ヘテロアリールは、場合により置換されている。典型的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドを包含するか、又はオキソによりＮ−オキシドを形成する。
【０１０１】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員及び７員の飽和又は部分不飽和複素環を意味する。典型的なヘテロシクリルは、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン、ピペラジン−２−オン、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−オキソピリミジン、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルを包含する。ヘテロシクリルは、場合により１〜４個の置換基で置換されていてもよい。典型的な置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン及びオキソを包含する。
【０１０２】
「スピロシクロアルキル」という用語は、別のアルキル又はシクロアルキル基と１個の環炭素を共有するシクロアルキル基を意味する。
【０１０３】
本明細書において使用されるとき、「被験者」及び「患者」という用語は、互換的に使用してもよく、処置を必要とする哺乳動物、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、被験者は処置を必要とするヒトである。
【０１０４】
開示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が、構造により命名又は描写されるとき、当然のことながら、この化合物又はその薬学的に許容しうる塩の溶媒和物又は水和物もまた包含される。「溶媒和物」とは、溶媒分子が、結晶化の間に結晶格子中に取り込まれた、結晶形のことをいう。溶媒和物は、水、又はエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及びＥｔＯＡｃのような非水性溶媒を包含してもよい。水が結晶格子中に取り込まれた溶媒分子である、溶媒和物は、典型的には「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論量の水和物、更には種々の量の水を含有する組成物を包含する。実施例に開示される化合物の幾つかは、無水の形で存在してもよい。
【０１０５】
「化合物」という用語はまた、１ヶ所以上でジュウテリウムで標識されてものを包含する。「ある位置でジュウテリウムで標識された」とは、その位置でのジュウテリウム量が、天然存在度で存在する量よりも大きいことを意味する。ある場合には、ある「化合物」中の各位置のジュウテリウムは天然存在度で存在する。
【０１０６】
幾つかの開示化合物は、種々の立体異性体形で存在してもよい。立体異性体は、その空間的配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的にはキラル中心として作用する不斉置換炭素原子を含有するために、鏡像が重ね合わせできない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であって、重ね合わせできない、一対の分子を意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には２個以上の不斉置換炭素原子を含有するため、鏡像として関連付けられない立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。よって「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の相対立体配置を意味する。
【０１０７】
「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、等モル量の２種のエナンチオマーの化合物を意味し、そしてこのような混合物は、光学活性を示さない、即ち、これらは偏光面を回転させない。
【０１０８】
「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合に対する、シクロアルキル環に対する、又は架橋二環系に対する置換原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素−炭素二重結合の反対側にある）又はＺ（置換基は同じ側に位置する）立体配置にあってよい。
【０１０９】
「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「cis」、及び「trans」は、コア分子に対する立体配置を示す。
【０１１０】
本発明の化合物は、異性体特異的合成法又は異性体混合物からの分割のいずれかにより、個々の異性体として調製することができる。従来の分割法は、光学活性酸を用いる異性体対の各異性体の遊離塩基の塩形成（後に分別結晶及び遊離塩基の再生が続く）、光学活性アミンを用いる異性体対の各異性体の酸の形の塩形成（後に分別結晶及び遊離酸の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを用いる異性体対の異性体のそれぞれのエステル若しくはアミド形成（後にクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去が続く）、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を用いる出発物質若しくは最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割を包含する。
【０１１１】
開示化合物の立体化学が構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写される立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の純度である。単一エナンチオマーが構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写されるエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の光学純度である。重量％光学純度は、エナンチオマーの重量の（エナンチオマーの重量＋その光学異性体の重量）に対する比である。
【０１１２】
開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ化合物が、少なくとも１個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の一方のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、及び一方のエナンチオマーがその対応する光学異性体に対して豊富化された混合物を包含する。
【０１１３】
開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ少なくとも２個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、他のジアステレオマーを含まない１つのジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、１つのジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して豊富化されたジアステレオマーの混合物、及び一対のジアステレオマーが他のジアステレオマー対に対して豊富化されたジアステレオマー対の混合物を包含する。
【０１１４】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形で存在してもよい。医薬中での使用について、本発明の化合物の塩とは、非毒性の「薬学的に許容しうる塩」のことをいう。薬学的に許容しうる塩の形は、薬学的に許容しうる酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩を包含する。
【０１１５】
薬学的に許容しうる塩基性／カチオン性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン及びトリエタノールアミン塩を包含する。
【０１１６】
薬学的に許容しうる酸性／アニオン性塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート（estolate）、エシラート（esylate）、フマル酸塩、グリセプタート（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシナート（hexylresorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセタート（subacetate）、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、及びトリエチオジド（triethiodide）塩を包含する。
【０１１７】
以下の略語は、表示された意味を有する：
【０１１８】
【表１】
2014015475.tif 000010
2014015475.tif 000011
2014015475.tif 000012
【０１１９】
合成法の一般的説明
式（Ｉ＊）の化合物は、幾つかの製造法により調製することができる。以下の論考において、Ａ１、Ｃｙ１、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びｎは、特に断りない限り上述の意味を有する。Ｃｙ２は、場合により置換されている２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジル基である。後述の合成中間体及び式（Ｉ＊）の最終生成物が、目的の反応に介入しうる、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含有する場合に、その中間体の保護形を利用するのが有利であろう。保護基の選択、導入及びその次の脱離の方法は、当業者には周知である（T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999）。このような保護基操作は、以下の論考に想定されているが、明示的には記載されていない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用される；しかしある場合には、反応を完了まで押し進めるために過剰な１つの試薬を使用することが望まれることもある。これは、特に過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去できる場合に当てはまる。反応混合物中のＨＣｌを中和するために使用される塩基は、一般に僅かな過剰〜かなりの過剰（１．０５〜５当量）で使用される。
【０１２０】
第１の製造法では、式（Ｉ＊）の化合物は、式（II）のアミノアルコール中間体と式（III）（式中、Ｚ１及びＺ２は、塩化物、１−イミダゾリル又はアリールオキシドのような脱離基である）の試薬との、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン又はＭｅＣＮのような不活性溶媒中での、通常、それぞれトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ３のような有機又は無機塩基の存在下での、−１０℃〜１２０℃での反応により調製することができる：
【０１２１】
【化９】
2014015475.tif 000013
ある場合の試薬（III）では、これらが市販されているため特に便利である。例えば、Ｚ１及びＺ２が両方とも塩化物であるとき、（III）はホスゲンである。Ｚ１及びＺ２が両方とも１−イミダゾリルであるとき、（III）はカルボニルジイミダゾールである。Ｚ１が塩化物であり、そしてＺ２がｐ−ニトロフェノキシドであるとき、（III）はクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルである。Ｚ１及びＺ２が両方ともＯＣＣｌ３であるとき、（III）はトリホスゲンであって、僅か１／３モル当量を使用することができる。
【０１２２】
式（II）のアミノアルコール中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４のようなヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（IV）のアミドの還元により調製することができる：
【０１２３】
【化１０】
2014015475.tif 000014
【０１２４】
式（IV）の中間体は、ＨＯＢｔ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下のＥＤＣのような標準的ペプチド結合試薬を用いる、ＣＨ２Ｃｌ２のような不活性溶媒中の、０〜３０℃で１時間〜２４時間の、式（Ｖ）のβ−ヒドロキシ酸と式（VI）のアミンとのカップリングにより調製することができる：
【０１２５】
【化１１】
2014015475.tif 000015
【０１２６】
式（VI）（式中、Ａ１＝ＣＨ２であり、そしてＲ１は、存在しない）のアミン中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４のようなヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（VII）のアミドの還元により調製することができる：
【０１２７】
【化１２】
2014015475.tif 000016
【０１２８】
式（VI）（式中、Ａ１は、結合であり、Ｒ１は、存在せず、そしてＣｙ１は、芳香環又はヘテロ芳香環ではない）のアミン中間体は、式（VIII）のケトンから式（IX）のオキシムを介して、又は式（VIII）のケトンのアンモニアによる還元的アミノ化により調製することができる：
【０１２９】
【化１３】
2014015475.tif 000017
オキシムへのケトンの変換の方法は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" pp 1194-1195, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。第１級アミンへのオキシムの還元の方法は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 1555, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。ケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。
【０１３０】
同様に、式（VI）（式中、Ａ１は、ＣＨであり、そしてＲ１は、メチル又はエチルである）のアミン中間体は、式（VIIIb）のｔ−ブチルスルフィニルイミン（これは、式（VIIIa）のケトン及びｔ−ブチルスルフィンアミドから調製することができる）の還元により、又は式（VIIId）のｔ−ブチルスルフィニルイミン（これは、式（VIIIc）のアルデヒドから調製することができる）への式：Ｒ１Ｍ（式中、Ｒ１は、Ｍｅ又はＥｔであり、そしてＭは、Ｌｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである）の有機金属試薬の付加により調製することができる。
【０１３１】
【化１４】
2014015475.tif 000018
キラルのｔ−ブチルスルフィニルイミンを用いるこのような反応では、しばしば高い立体選択性が達成される。
【０１３２】
式（II）（式中、ｎ＝０である）の中間体は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 505, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されるような、式（Ｘ）のオキセタンと式（VI）のアミンとの反応により調製することができる：
【０１３３】
【化１５】
2014015475.tif 000019
【０１３４】
式（II）の中間体はまた、式（Xa）のβ−ヒドロキシアルデヒドの式（VI）のアミンによる還元的アミノ化によって調製することができる。アルデヒドの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。
【０１３５】
【化１６】
2014015475.tif 000020
式（Xa）のアルデヒドは、式（XXI）のホモアリルアルコールから、ＯｓＯ４及びＮａＩＯ４での処理により調製することができる。
【０１３６】
式（II）（式中、Ａ１＝ＣＨ２であり、そしてＲ１は、存在しない）の中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４のようなヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（XI）のアミド中間体の還元により調製することができる：
【０１３７】
【化１７】
2014015475.tif 000021
【０１３８】
式（XI）アミド中間体は、式（XII）のアミノアルコール中間体と式（XIII）（式中、Ｚ３＝塩化物又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような活性化エステルである）の活性化カルボン酸との反応により調製することができる：
【０１３９】
【化１８】
2014015475.tif 000022
【０１４０】
式（XII）（式中、ｎ＝０である）のアミノアルコール中間体は、式（XIV）のエポキシドとシアン化物イオンとの反応と、これに続く生じた式（XV）のヒドロキシニトリルの、触媒の存在下の水素ガスによるか又はＬｉＡｌＨ４のようなヒドリド源による還元によって調製することができる：
【０１４１】
【化１９】
2014015475.tif 000023
振り返って式（XIV）のエポキシド化合物は、Aube, J. "Epoxidation and Related Processes" Chapter 3.2 in Volume 1 of "Comprehensive Organic Synthesis" Edited by B.M. Trost, I. Fleming and Stuart L. Schreiber, Pergamon Press, New York, 1992に記載されているものを包含する幾つかの方法で調製することができる。
【０１４２】
式（XV）のヒドロキシニトリル中間体は、ｎ−ＢｕＬｉ又はＬＤＡでのアセトニトリルの処理により生成したアセトニトリルアニオンによる、ＴＨＦのような不活性な無水溶媒中での低温での、式（XVI）のケトンの処理によって調製することができる：
【０１４３】
【化２０】
2014015475.tif 000024
【０１４４】
式（XII）（式中、ｎは、０である）のアミノアルコール中間体は、式（XVII）（式中、ＲＡは、例えば、メチル、トリフルオロメチル又はｐ−メチルフェニルである）のスルホン酸エステル中間体の、アンモニアでの処理により調製することができる：
【０１４５】
【化２１】
2014015475.tif 000025
【０１４６】
式（XII）のアミノアルコール中間体は、アジ化ナトリウムでの式（XVII）のスルホン酸エステル中間体の処理により式（XVIII）のアジド中間体を得、続いて接触水素化によるか又は含水ＴＨＦ中のＰＰｈ３でのStaudinger還元により調製することができる：
【０１４７】
【化２２】
2014015475.tif 000026
【０１４８】
式（XVII）のスルホン酸エステル中間体は、式（XIX）のジオール中間体からスルホニルクロリド：ＲＡＳＯ２Ｃｌにより調製することができる：
【０１４９】
【化２３】
2014015475.tif 000027
【０１５０】
式（XIX）のジオール中間体は、式（XX）のアリルアルコールのヒドロホウ素化により調製することができる：
【０１５１】
【化２４】
2014015475.tif 000028
【０１５２】
式（XIX）のジオール中間体は、式（XXI）のホモアリルアルコールのオゾン分解及び還元により調製することができる：
【０１５３】
【化２５】
2014015475.tif 000029
【０１５４】
式（II）（式中、Ａ１は、結合であり、Ｒ１は、存在せず、そしてＣｙ１は、少なくとも１個のＣＦ３のような強電子求引性基を有するヘテロアリール基又はアリール基である）のアミノアルコール中間体は、式（XII）のアミノアルコール中間体と式（XXII）（式中、Ｃｙ１は、少なくとも１個のＣＦ３のような強電子求引性基を有するヘテロアリール基又はアリール基であり、そしてＲＢは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのような脱離基である）の化合物との反応により調製することができる：
【０１５５】
【化２６】
2014015475.tif 000030
【０１５６】
式（II）（式中、Ａ１は、（Ｃ１）アルキレンである）のアミノアルコール中間体は、式（XII）のアミノアルコールと式（XXII）のアルデヒド又はメチルケトンとの、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨのような還元剤の存在下での反応により調製することができる：
【０１５７】
【化２７】
2014015475.tif 000031
アルデヒド及びケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。
【０１５８】
第２の製造法では、式（Ｉ＊）の化合物は、式（XXIV）（式中、ＲＤは、メチル、ｔ−ブチル又はベンジルのような、アルキル又はアリールアルキル基である）のケトカルバミン酸エステルと式（XXV）（式中、Ｍは、特に限定されないが、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを包含する）の有機金属試薬との反応により調製することができる：
【０１５９】
【化２８】
2014015475.tif 000032
具体例では、有機金属試薬（XXV）は、臭化アリルマグネシウム、臭化アリル亜鉛（II）、塩化（２−メチルアリル）マグネシウム又は臭化（２−メトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（II）である。Ｍが、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである場合に、反応混合物にＣｅＣｌ３を加えるのが有利である。
【０１６０】
式（XXIV）のケトカルバミン酸エステルは、式（XXVI）のアミノケトンと式（XXVII）（式中、ＲＥは、塩化物、スクシニルオキシ、イミダゾリル又はｔ−ブトキシカルボキシカルボニルのような脱離基である）の中間体との反応により調製することができる：
【０１６１】
【化２９】
2014015475.tif 000033
【０１６２】
式（XXVI）（式中、ｎ＝０である）のアミノケトンは、式（XXVIII）のα，β−不飽和ケトンと式（VI）のアミンとの反応により調製することができる：
【０１６３】
【化３０】
2014015475.tif 000034
【０１６４】
式（XXVI）（式中、ｎ＝０である）のアミノケトンは、式（XXVIII）（式中、ＲＦは、低級アルキル、特にメチルである）のβ−ジアルキルアミノケトンと式（VI）のアミンとの反応により調製することができる：
【０１６５】
【化３１】
2014015475.tif 000035
振り返って式（XXVIII）のβ−ジアルキルアミノケトンは、式（XXVII）のα，β−不飽和ケトンから式：ＲＦＮＨＲＦのジアルキルアミンにより誘導される。
【０１６６】
第３の製造法では、式（Ｉ＊）の化合物は、式（XVII）の化合物と式（XXIX）のイソシアン酸エステルとの塩基の存在下での反応により調製することができる：
【０１６７】
【化３２】
2014015475.tif 000036
式（XXIX）のイソシアン酸エステルは、式（VI）のアミンからホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンでの処理により調製することができる。この第３の製造法は、SYNTHESIS OF INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1という標題の2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,013号（代理人整理番号4370.1001-000）にこれまで以上に詳しく記載されており、これの全教示内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１６８】
第４の製造法では、式（Ｉ＊）の化合物は、式（XXX）（式中、Ｈａｌは、塩素又は臭素である）のハロ化合物と式（XXIX）のイソシアン酸エステルとの塩基の存在下での反応により調製することができる：
【０１６９】
【化３３】
2014015475.tif 000037
【０１７０】
式（XXX）のハロ化合物は、式（XXXI）のβ−ハロケトンと式（XXV）（式中、Ｍは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを包含する金属含有基である）の有機金属試薬との反応により調製することができる。本反応は、場合により、無水三塩化セリウムの存在下で実施される：
【０１７１】
【化３４】
2014015475.tif 000038
【０１７２】
第５の製造法では、式（Ｉ＊）（式中、Ａ１は、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、そしてＲ１は、存在しない）の化合物は、式（XXXII）の化合物と式（XXXIII）（式中、Ａ１は、ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２であり、そしてＲＧは、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２ＣＦ３又はＯＳＯ２Ｐｈのような脱離基である）の化合物とのＮａＨ又はＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下での反応により調製することができる：
【０１７３】
【化３５】
2014015475.tif 000039
【０１７４】
式（XXXII）の化合物は、式（XII）の化合物の式（III）（式中、Ｚ１及びＺ２は、塩化物、１−イミダゾリル又はアリールオキシドのような脱離基である）の種々の試薬での、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン又はＭｅＣＮのような不活性溶媒中での、通常はそれぞれトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ３のような有機又は無機塩基の存在下で−１０℃〜１２０℃での処理により調製することができる：
【０１７５】
【化３６】
2014015475.tif 000040
【０１７６】
第６の製造法では、式（Ｉ＊）（式中、Ａ１は、結合であり、そしてＲ１は、存在しない）の化合物は、式（XXXII）の化合物と式（XXII）（式中、ＲＢは、クロロ、ブロモ、ヨード又はＯＳＯ２ＣＦ３のような脱離基である）の化合物との、Ｋ２ＣＯ３のような塩基及び銅又はパラジウム触媒の存在下で、ジオキサン、ＤＭＦ又はＮＭＰのような不活性溶媒中で高温での反応により調製することができる：
【０１７７】
【化３７】
2014015475.tif 000041
【０１７８】
第７の製造法では、式（Ｉ＊）の化合物は、式（XXXIV）（式中、Ｃｙ１は、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＲＸは、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである）の化合物と、式（XXXV）のボロン酸（ＲＹは、水素である）又はボロン酸エステル（ＲＹは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、かつ２個のＲＹ基が一緒になって（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン基を形成する）とのSuzukiカップリングにより調製することができる。
【０１７９】
【化３８】
2014015475.tif 000042
【０１８０】
第８の製造法では、式（XXXIV）（式中、Ｃｙ１は、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＲＸは、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである）の化合物をビス（ピナコラト）ジボロンと、パラジウム触媒の存在下で反応させることにより、式（XXXVI）のボロン酸エステルを得て、これを更に式（XXXVII）（式中、ＲＸは、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである）の複素環化合物と、再びパラジウム触媒の存在下で反応させることにより、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
【０１８１】
【化３９】
2014015475.tif 000043
【０１８２】
第９の製造法では、式（Ｉ＊）の化合物は、別の式（Ｉ＊）の化合物から調製することができる。例えば：
（１）Ｒ１又はＲ３がω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、Jones試薬を用いて、Ｒ１又はＲ３がω−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物に酸化することができる。
（２）Ｒ１又はＲ３がω−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、ＥＤＣのような標準的ペプチド結合試薬を用いて、アンモニア又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンとカップリングさせることにより、Ｒ１又はＲ３がω−Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はω−｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（３）Ｒ１又はＲ３がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、そのメタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、アジ化ナトリウムで処理して、還元することにより、Ｒ１又はＲ３がω−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（４）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、無水酢酸又は塩化アセチルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が｛アセチルアミノ｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（５）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が｛メタンスルホニルアミノ｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（６）Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ＊）の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、Ｒ１がヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物が得られる。
（７）Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ＊）の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、Ｒ３がヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物が得られる。
（８）Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ＊）の化合物は、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させることにより、Ｒ１がビシナル−ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（９）Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ＊）の化合物は、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させることにより、Ｒ３がビシナル−ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）のビシナル−ジオール化合物を得ることができる。
（１０）Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ＊）の化合物は、オゾンと反応させ、次にＮａＢＨ４と反応させることにより、Ｒ１がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１１）Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ＊）の化合物は、オゾンと反応させ、次にＮａＢＨ４と反応させることにより、Ｒ３がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１２）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、イソシアン酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１３）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、クロロギ酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１４）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニル又はスルファミドと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３がアミノスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１５）Ｒ１又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、塩化（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファモイルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１６）Ｒ１又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３がアミノスルホニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１７）Ｒ１又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、クロロギ酸ペンタフルオロフェニル又はカルボニルジイミダゾールと反応させ、次にアンモニア、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３がアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１８）Ｒ１又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物は、ＰＯＣｌ３と反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（１９）Ｒ３がアリル又はホモアリルである、式（Ｉ＊）の化合物は、ＰｄＣｌ２及びＣｕＣｌの存在下で酸素と反応させることにより、Ｒ３がそれぞれ２−オキソプロピル又は３−オキソブチルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（２０）Ｒ３が２−オキソプロピル又は３−オキソブチルである、式（Ｉ＊）の化合物は、ＭｅＭｇＸ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）と反応させることにより、Ｒ３がそれぞれ２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は３−ヒドロキシ−３−メチルプロピルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（２１）Ｒ３が−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅである、式（Ｉ＊）の化合物は、ＭｅＭｇＸ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）と反応させることにより、Ｒ３が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（２２）Ｒ３がアリル又は−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ２である、式（Ｉ＊）の化合物は、トリフェニルシラン及び種々のコバルト触媒の存在下でＴｓＣＮでヒドロシアン化することにより、Ｒ３がそれぞれ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）Ｍｅ又は−ＣＨ２ＣＭｅ２ＣＮである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（２３）Ｒ３がＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＮである、式（Ｉ＊）の化合物は、ＰｄＣｌ２の存在下でアセトアミドで処理することにより、Ｒ３がＣＨ２ＣＭｅ２ＣＯＮＨ２である、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
（２４）Ｒ３が−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ２である、式（Ｉ＊）の化合物は、ｍ−ＣＰＢＡで処理し、次に水素化トリエチルホウ素リチウムで処理することにより、Ｒ３が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式（Ｉ＊）の化合物を得ることができる。
【０１８３】
第１０の製造法では、式（Ｉ＊＊）の本発明の幾つかの化合物は、以下のとおり調製される：
【０１８４】
【化４０】
2014015475.tif 000044
【０１８５】
式（LIII）のハロ化合物は、式（LII）（式中、Ｍは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＢｒ又はＺｎＩを意味する）の有機金属試薬での式（XXXI）のβ−ハロケトンの処理により形成することができるが、この反応は、場合により、無水三塩化セリウムの存在下でテトラヒドロフランのような不活性無水溶媒中で約−２５〜０℃で約０．５時間で実行される。
【０１８６】
式（LIV）の環状カルバミン酸エステルは、式（LIII）（ここで、Ｈａｌは、塩化物である）のβ−ハロアルコールと式（XXXIX）のイソシアン酸エステルとの間の、特に限定されないがＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）のような塩基の存在下で、特に限定されないがテトラヒドロフランのような還流不活性溶媒中での反応から調製することができる。
【０１８７】
式（LVII）の第３級アルコールは、式（LIV）の三置換アルケンから、最初にこのアルケンを、ｍ−ＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）のようなエポキシ化試薬で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でエポキシ化して対応する式（LV）のエポキシドを生成することにより誘導することができる。生じたエポキシドは次に、テトラヒドロフランのような無水不活性溶媒中での水素化トリエチルホウ素リチウムのような強ヒドリド試薬での処理を介して還元的に開環することにより、対応する第３級アルコール（Ｉ＊）が得られる。
【０１８８】
第１０の製造法の変法では、式（Ｉ＊＊＊）の本発明の化合物は、式（LIX）のボロン酸エステルと式（LX）のハロ複素環との「Suzuki」カップリング反応を用いて調製される。
【０１８９】
【化４１】
2014015475.tif 000045
式（LIX）のボロン酸エステルは、式（LVIII）の臭化物とビス（ピナコラト）ジボロンとの反応により調製される。（LVIII）は、アルケン（LVII）のエポキシ化と、これに続く上述のような還元的エポキシド開環により調製されるが、（Ｉ＊＊）への（LIV）の変換について上述のように、エポキシ化及びヒドリド開環を介して２−メチル−２−ヒドロキシプロピル基が導入される。
【０１９０】
この第１０の製造法は、SYNTHESIS OF INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1という標題の2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,013号（代理人整理番号4370.1001-000）にこれまで以上に詳しく記載されており、これの全教示内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１９１】
ＬＣ−ＭＳ法
方法１［ＬＣ−ＭＳ（３分）］
カラム：Chromolith SpeedRod、RP-18e、５０×４．６mm；移動相：Ａ：０．０１％ ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；流量：１mL/分；勾配：
【０１９２】
【表２】
2014015475.tif 000046
【０１９３】
方法２（１０−８０）
【０１９４】
【表３】
2014015475.tif 000047
【０１９５】
方法３（３０−９０）
【０１９６】
【表４】
2014015475.tif 000048
【０１９７】
方法４
【０１９８】
【表５】
2014015475.tif 000049
【０１９９】
方法５
【０２００】
【表６】
2014015475.tif 000050
【０２０１】
調製例１
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２０２】
方法１
【０２０３】
【化４２】
2014015475.tif 000051
【０２０４】
工程１：  （Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナートエチル）ベンゼン
塩化メチレン（３Ｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３Ｌ）水溶液中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタナミン（２４０ｇ、１．２mol）の溶液に、トリホスゲン（１１８ｇ、０．３９６mol）を０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−ブロモ−４−（１−イソシアナート−エチル）−ベンゼン（１７０ｇ、６３％）を得た。
【０２０５】
工程２：  １−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール
無水ＴＨＦ（１２００mL）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１７０ｇ、１．０１mol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（１．２Ｌ、１mol/L）を窒素下、−７８℃で加えた。形成した混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製して、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１８０ｇ、８６％）を得た。1H NMR (CDCl3): 2.27 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 4H)。
【０２０６】
工程３：  （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
ＴＨＦ（１７００mL）中の１−クロロ−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（１０５ｇ、０．０５０mmol）、（Ｓ）−（−）−１−（−ブロモフェニル）エチルイソシアナート（１７０ｇ、０．７５２mol）及びＤＢＵ（２２８ｇ、１．５mol）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）により精製して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００ｇ、３４％）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.39 (d, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.48-2.61 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.52 (q, 1H), 5.73 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 2H)。
【０２０７】
工程４：  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナール
乾燥ＤＭＦ（１５０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３１ｇ、７８mmol）及びＣｕＣｌ（１９．３ｇ、１９５mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５０mL）及びＰｄＣｌ２（４．１０ｇ、２３mmol）を室温で加えた。添加後、混合物を酸素下で一晩撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンと３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナールの混合物（２６ｇ、８１％）を得た。
【０２０８】
工程５：  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
ｔ−ＢｕＯＨ（２５０mL）及び２−メチル−２−ブテン（５０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンと３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナール（２０ｇ、４８．２mmol）の混合物に、Ｈ２Ｏ（３００mL）中のＮａＣｌＯ２（１９．３ｇ、０．２１３mol）及びＮａＨ２ＰＯ４（２８ｇ、０．１７９mol）の溶液を０℃で加えた。形成した混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００mL）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２．５：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０．０ｇ、８３％）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.49 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.86-3.08 (m, 3H), 5.57 (q, 1H), 6.66 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 5H)。
【０２０９】
工程６：  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
無水ＴＨＦ（２００mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２０ｇ、４６．４mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３１mL、１４４mmol）を窒素下、−７８℃で滴下した。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水浴下、ＮａＨＣＯ３（５０mL）水溶液でクエンチした。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３ｇ、６５％）を得た。ＥｔＯＨから再結晶化した後、純粋な化合物４ｇを得た。1H NMR (CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 2.14 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.28 (m, 5H)。
【０２１０】
方法１工程２の代替手順
【０２１１】
【化４３】
2014015475.tif 000052
【０２１２】
ＴＨＦ（２８０ml）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１００ｇ、０．５９５mol）の溶液を、亜鉛粉末（活性化される必要なし）（４０ｇ、１．２３１mol）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５００ml）及びＴＨＦ（４００ml）の十分に撹拌した混合物に滴下した。臭化アリル（１４３ｇ、１．１９mol）をＴＨＦ（２００ml）に溶解し、反応混合物にゆっくり加えた。反応は穏やかな発熱性であり、混合物は自発的に還流を開始した。還流が停止した後、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１２２ｇ、９７％）を得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3)：δ=2.24(s, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.18 (t, 1H), 5.51 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 3H)。
【０２１３】
（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを、上記の調製例１、方法１、工程１〜３に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−アミンから調製した。
【０２１４】
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、調製例１、方法１、工程４及び６に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。
【０２１５】
方法２
【０２１６】
【化４４】
2014015475.tif 000053
【０２１７】
工程１．  １−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール
ＴＨＦ １５００mL（Karl Fischer滴定に基づき、Ｈ２Ｏ ＜１００ppm）中のマグネシウムの削りくず（４６．７ｇ、１．９４mol）の撹拌した懸濁液に、ヘキサン中の１M ＤＩＢＡＬ−Ｈ ５３．０mLを窒素下、室温で入れた。次に、内部温度を３０℃未満に保持しながら、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（１６０ｇ、１．７７mol）を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を１．１’−ビピリジンの存在下で滴定すると、０．８Mの対応するグリニャール試薬を示した。無水ＣｅＣｌ３ ３０７．０ｇ（１．２５mol）を含有している乾燥フラスコに、グリニャール試薬１５５６．８mL（０．８M、１．２５mol）を窒素下、室温で加えた。得られたスラリーを−１０℃に冷却し、０．５時間撹拌した。内部温度を０℃未満に保持しながら、スラリーにＴＨＦ ２００mL中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１．１９mol）２００ｇを加えた。混合物を０．５時間撹拌した後、内部温度を３０℃未満に保持しながら、１M ＨＣｌ水溶液１２００mLを加えて清澄な溶液を得た。相を切断した後、水層をＥｔＯＡｃ（５００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、粗１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オールを生成し、それをKarl Fischer滴定に基づきＨ２Ｏ ＜５００ppmを達成するためにＴＨＦで追跡した。粗生成物（３０６ｇ、８３wt％、収率９５％）を工程３で直接使用した。1H-NMR スペクトロスコピー (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.37 (d. J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.57 (ddd, J= 5.6, 10.7, 及び 10.7, 1H), 3.13 (ddd, J= 4.7, 10.7 及び 10.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (ddd, J= 5.4, 10.6 及び 13.9 Hz. 1H), 2.29 (ddd, J=5.6, 11.3 及び 13.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H)。13C-NMRスペクトロスコピー (125 MHz, CDCl3) δ 144.3, 141.4, 128.0, 126.6, 124.8, 116.1, 74.2, 51.2, 46.0, 39.9, 23.9。
【０２１８】
工程２．  １−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナート−エチル）−ベンゼン
１０Ｌジャケット付き反応器に、重炭酸ナトリウム（２．８７mol、２．３０当量）２４１ｇ及び脱イオン水５Ｌを入れた。固体が溶解するまで（均質に）、得られた溶液を１０〜２０分間撹拌した。清澄な溶液に、ジクロロメタン１．００Ｌ中の溶液として（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン２５０ｇ（１．２５mol、１．００当量）を入れた。更なるジクロロメタン４Ｌを反応器に入れた。二相の溶液を撹拌し、Ｔｉｎｔ＝２〜３℃に冷却した。トリホスゲン（１２６ｇ、４２４mmol、０．３４０当量）を、２つのほぼ等量にして、約６分間隔てて反応器に入れた。トリホスゲンの添加により、わずかな発熱が見られたことに留意すべきである。得られた濁った溶液をＴｉｎｔ＝２〜５℃で３０分間撹拌し、その時点でＨＰＬＣ分析は、＞９９Ａ％変換（２２０nm）を示した。ジクロロメタン層を除去し、無水硫酸塩で乾燥させた。得られた溶液をセライトプラグに通し、約１．５Ｌに濃縮して、それが白色の固体の微粒子を生じた。溶液を濾過し、減圧により濃い油状物に濃縮して、１−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナート−エチル）−ベンゼン（９３．７wt％、収率７９．４％）２３９ｇを得た。1H-NMR スペクトロスコピー (400MHz, CD2Cl2) δ 7.53 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 4.80 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3 H)。この物質を工程３で更に精製しないで使用した。
【０２１９】
工程３．  （Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
乾燥させた１０Ｌジャケット付き反応器に、１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（１６７ｇ、８１．７wt％、６１０mmol、１．００当量）、１−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナート−エチル）−ベンゼン（２１９ｇ、９３．７wt％、９１１mmol、１．５０当量）、無水テトラヒドロフラン（３．００Ｌ）を、次に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４０９mL、２．７３mol、４．５０当量）を、窒素雰囲気下で入れた。得られた溶液を撹拌し、１９時間還流（Ｔｉｎｔ＝６７〜６９℃、Ｔｅｘｔ＝７５℃）し、その時点でＨＰＬＣ分析が、残留した１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール 約１Ａ％（２２０nm）を示した。暗色の溶液をＴｉｎｔ＝２０〜２５℃に冷却した。テトラヒドロフラン２リットルを、減圧下で蒸留により除去した。残留した暗色の溶液を酢酸エチル４．０Ｌ及びヘキサン類１．０Ｌで希釈した。得られた溶液を１．０M塩化水素水溶液４．０Ｌ（注：洗浄液は僅かに発熱性である）で洗浄した。水溶液を削減し、残留有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により油状物に濃縮した。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー（５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカ１．７４kg）に付して、物質（５９wt％、３．１：１  所望のジアステレオマー（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを支持するジアステレオマー比、収率３２．３％）１３７．８ｇを得た。この物質を更に精製しないで工程４で使用した。
【０２２０】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの分析データ：1H-NMR スペクトロスコピー (500 MHz, CD2Cl2) δ 7.42-7.35 (m, 3 H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 2), 5.55 (q, J= 7.1 Hz, 1 H), 5.37-5.36 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.61 (dd, J= 13.8 及び 26.4 Hz, 2 H), 2.37-2.25 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.1 Hz, 3 H)。13C-NMR スペクトロスコピー (125 MHz, CD2Cl2) δ 152.5, 141.5, 140.1, 138.3, 130.6, 128.1, 128.0, 126.9, 124.4, 120.2, 115.3, 82.4, 52.1, 50.1, 35.6, 29.8, 23.4, 14.5。
【０２２１】
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの分析データ：1H-NMR スペクトロスコピー (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.60 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.60 (dd, J= 13.9 及び 19.4 Hz, 2H), 2.28 (dt, J= 3.3 及び 13.7 Hz, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.24 (d, J= 7.2 Hz, 3 H)。13C-NMR スペクトロスコピー (100 MHz, CD2Cl2) δ 153.4, 142.5, 141.0, 140.1, 131.8, 129.3, 128.9, 127.8, 125.3, 121.5, 116.3, 83.9, 53.2, 51.0, 36.6, 31.3, 24.3, 15.4。
【０２２２】
工程４．  （６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
１．０Ｌ容量の２口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３５．８ｇ、５９wt％、３．１：１ジアステレオマー比、１９３mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（７００mL）を、次に３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、７０％、９５．３ｇ、３８６mmol、２．０当量）を入れた。得られた溶液を室温（Ｔｉｎｔ＝２０〜２５℃）で１時間撹拌し、ここでＨＰＬＣ分析が＞９９Ａ％（２２０nm）変換を示した。得られた溶液を、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）７００mLで希釈し、チオ硫酸ナトリウムの３０wt％溶液 １×５００mL及び飽和重炭酸ナトリウムの水溶液 １×５００mLで洗浄した。ｍ−ＣＰＢＡのＨＰＬＣサンプルピークに相当する該有機溶液のＨＰＬＣトレースのピークが、＜２．５Ａ％（２２０nm）になるまで、洗浄手順を繰り返し、この実施例においては、この洗浄手順を３回繰り返した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮して油状物とした。得られた物質を無水テトラヒドロフラン２００mLで希釈し、次に減圧により濃縮して濃い油状物とし、（６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを得て、それを工程５で直接使用した。
【０２２３】
工程５．  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
オーブン乾燥させた２．０Ｌ容量の３口ＲＢＦに、粗（６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び無水ＴＨＦ ７５０mLを入れた。得られた溶液を撹拌し、Ｔｉｎｔ＝２〜３℃に冷却した。撹拌した清澄な溶液に、テトラヒドロフラン（Super Hydride、３４８mL、３４８mmol、１．８当量）中の１．０M 水素化トリエチルホウ素リチウムを入れた。添加は発熱性なので、添加をＴｉｎｔ＝＜８℃に保持するようコントロールした。得られた溶液を、Ｔｉｎｔ＝２〜３℃で１．５時間撹拌し、次に２．５時間かけてＴｉｎｔ＝１０〜１３℃に温まるにまかせ、ここでＨＰＬＣ分析は、約９４Ａ％（２２０nm）変換を示した。撹拌した溶液に、過酸化水素溶液（水４００mLで希釈した３５wt％水溶液９５．７mL、１．０８mol、５．６０当量）を入れた。添加は非常に発熱性であるので、添加をＴｉｎｔ＝＜２５℃に保持するようコントロールした。得られた溶液を、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１．００Ｌで希釈し、水１．００Ｌで洗浄し、続いてチオ硫酸ナトリウムの約３０wt％溶液５００mLで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮した。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル、シリカ６００ｇ）に付して、両ジアステレオマーからなる物質（１．９８：１ ジアステレオマー比）６８ｇ及び所望のジアステレオマー４１ｇ（＞９９：１ ジアステレオマー比）を得た。混合した画分からなる物質を、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）２５０mL及びヘプタン（抗溶媒）２００mLから再結晶化し、濾過して、生成物（２２０nmで９５．７Ａ％、７４：１ ジアステレオマー比）３１．３ｇを得た。２つのサンプルを合わせて、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２工程操作で収率８３．６％）７２．３ｇを得た。1H-NMRスペクトロスコピー (400 MHz, CDCl3) δ7.37-7.29 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.61 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J= 2.5, 5.4 及び 11.6 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J= 5.7, 12.0 及び 14.1 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J= 2.6, 4.8 及び 14.0 Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.49 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。13C-NMRスペクトロスコピー (100 MHz, CDCl3) δ 153.2, 142.6, 138.5, 131.6, 129.13, 129.10, 128.0, 125.3, 121.6, 84.2, 71.4, 54.1, 53.3, 36.4, 33.6, 32.1, 30.8, 15.6。
【０２２４】
調製例２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２２５】
【化４５】
2014015475.tif 000054
【０２２６】
乾燥ＤＭＳＯ（２０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．６ｇ、１５．２mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．１ｇ、２４．３mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（４．８ｇ、４８．６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）ｃｌ２（３７２mg、０．４６mmol）を加えた。添加後、混合物を１００℃に２０時間温まるにまかせた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（６０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４．４ｇ、６０％）を得た。
【０２２７】
同様の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。
【０２２８】
同様の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。
【０２２９】
同様の手順に従って、３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オンを調製した。
【０２３０】
調製例３
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【０２３１】
【化４６】
2014015475.tif 000055
【０２３２】
コバルト（II）錯体の調製
５０mLフラスコに、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデン）−１，１，２，２−テトラメチルエタンジアミン（０．４３０ｇ、０．７８mmol、１．０当量）、ＥｔＯＨ（１７mL）及びＣｏ（ＯＡｃ）２（０．１３９ｇ、０．７８mmol、１．０当量）を入れた。混合物を脱ガスし、次に窒素下で３時間加熱還流して、室温に冷ました。沈殿物を濾過し、紫色の固体をＥｔＯＨ（１０mL）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、コバルト（II）錯体０．３５３ｇ（７５％）を得た。
【０２３３】
エタノール（１０mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４９０mg、１．１８mmol）、コバルト（II）錯体［これの調製は、すぐ上に記載されている］（８mg、０．０１当量）、ＴｓＣＮ（２５７mg、１．２当量）及びＰｈＳｉＨ３（１３７mg、１５７μL、１．０７当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を４０ｇのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン類中の２５〜８０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（２６７mg、収率５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（３分間法）ｔＲ＝１．８９分間、ｍ／ｚ  ４４１、４４３（Ｍ＋１）
【０２３４】
調製例４
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル
【０２３５】
【化４７】
2014015475.tif 000056
【０２３６】
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（４６７mg、１．０６mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５３８mg、２当量）、ＫＯＡｃ（３３３mg、３．２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（２７mg、０．０３３当量）を、乾燥ＤＭＳＯ（６mL）と混合した。混合物を脱ガスし、Ｎ２ガスを３回再充填した。次に、混合物をＮ２ガスの保護下、９０℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、水（２０mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１５mL）、ブライン（２×１０mL）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を40gシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン類中の２０〜５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（３９３mg、収率７６％）を得た。
【０２３７】
調製例５
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル
【０２３８】
方法１
【０２３９】
【化４８】
2014015475.tif 000057
【０２４０】
工程１．  １−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール
２５０mLフラスコに、無水ＣｅＣｌ３（５．５８ｇ、２２．６mmol）及びＴＨＦ（４０mL）を入れた。混合物を室温で３．５時間激しく撹拌した。次に、懸濁液を−７８℃に冷却し、アリルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１．０M、２１mL、２１．０mmol）を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（３０mL）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２．５２２ｇ、１３．５mmol）の溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を、一晩（１８時間）撹拌しながら８℃にゆっくり温めるにまかせた。次に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をヘキサン類／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（３．００４９ｇ、９７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．７９分、ｍ／ｚ ２１３、２１１（Ｍ−ＯＨ）＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.37-7.32 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.20-5.19 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H)；19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.52 (m)。
【０２４１】
工程２．  （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。
ＴＨＦ（１０mL）中の１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（０．４１２９ｇ、１．８mmol、１．０当量）、（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルイソシアナート（０．５００５ｇ、２．２mmol、１．２当量）及びＤＢＵ（０．７３７５ｇ、４．８mmol、２．７当量）の混合物を、２５時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０２４２】
分析試料を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つのジアステレオマーを得た。
異性体１：  （Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．０３分、ｍ／ｚ ４２０、４１８（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.76-5.66 (m, 2H), 5.10-4.99 (m, 2H), 2.75-2.52 (m, 4H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.07 (m)。
異性体２：  （Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．９８分、ｍ／ｚ ４２０、４１８（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.20 (m, 4H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.74-5.64 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.91 (m)。
【０２４３】
工程３
ＥｔＯＨ（５mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．０６７ｇ、２．５５mmol、１．０当量）、調製例３に記載されているコバルト（II）触媒（０．０１６ｇ、０．０２６４mmol、０．０１０当量）、ＴｓＣＮ（０．５５５ｇ、３．０６mmol、１．２当量）及びＰｈＳｉＨ３（０．２９４ｇ、２．７２mmol、１．０７当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル１．０１３０ｇ（８９％）を固体として得た。３分間クロマトグラフィーにおいてＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝１．８３、１．８６分、ｍ／ｚ  ４４５、４４７（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.32-7.22 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 5.60-5.56 (m, 1H), 3.00-1.94 (m, 7H), 1.51-1.49 (m, 3H), 1.35-1.32 (m, 1.5H), 1.27-1.24 (m, 1.5H)；19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.08 (m), -113.69 (m)。
【０２４４】
工程４
ＴＨＦ（１２mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル（０．３３２ｇ、０．７４６mmol）及びＭｅＩ（１．４０ｇ、１３当量）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０M ＬｉＨＭＤＳ溶液２．４mL（２．４mmol、３．２当量）を−７８℃で加えた。得られた混合物を一晩、周囲温度にゆっくり上昇させながら撹拌した。反応混合物をブライン（１mL）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（SunFire（商標）Prep C18 OBD（商標）５μm １９×５０mmカラム、１０％→９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、８分かけて０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、次に９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分かけて０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、流量２０mL／分）により精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル０．２５５ｇ（７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．８９分、ｍ／ｚ  ４５９、４６１（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.41 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)；19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -116.50 (m)。
【０２４５】
方法２
【０２４６】
【化４９】
2014015475.tif 000058
【０２４７】
工程１
ＴＨＦ（５０mL）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン（１８．６ｇ、０．１mol）の溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２６０mL）とＴＨＦ（６５mL）の混合物中の、亜鉛粉末（１３ｇ、０．２mol）の十分に撹拌した懸濁液に加えた。ＴＨＦ（５０mL）中の３−ヨード−２−メチルプロパ−１−エン（３６．４ｇ、０．２mol）の溶液を滴下した。反応混合物は穏やかな発熱性であり、自発的に還流を開始した。還流が停止した後、混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣは、３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンが完全に反応しなかったことを示した。ＴＨＦ（３０mL）中の３−ヨード−２−メチルプロパ−１−エン（１８．２ｇ、０．１mol）の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５０：１→３０：１→５：１で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（１７ｇ、収率７６％）を油状物として得た。
【０２４８】
工程２
ＴＨＦ（８０mL）中の１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（３．１５ｇ、１３mmol）、（Ｓ）−（−）−１−（−ブロモフェニル）エチルイソシアナート（３．５ｇ、１６mmol）及びＤＢＵ（８ｇ、３３mmol）の混合物を、２５時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．１３ｇ、収率：３８％）を得た。
【０２４９】
工程３
ＥｔＯＨ（１０mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．１３ｇ、４．９mmol）、調製例３に記載されているコバルト（II）触媒（０．０３２ｇ、０．０５３mmol）、ＴｓＣＮ（１．１１ｇ、６．１２mmol）及びＰｈＳｉＨ３（０．６ｇ、５．５４mmol）の混合物を、室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１．８４ｇ、８１．１％）を得た。
【０２５０】
調製例６
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【０２５１】
【化５０】
2014015475.tif 000059
【０２５２】
ＤＭＳＯ（８mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（７３０mg、１．５９mmol）の溶液に、ビス（ピナトラト）ジボロン（４８０mg、１．８９mmol）、ＫＯＡｃ（４８０mg、４．８９mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５mg、０．０４２mmol）を窒素雰囲気で加えた。形成した混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１９１mg、２３．７％）を得た。
【０２５３】
調製例７
（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２５４】
【化５１】
2014015475.tif 000060
【０２５５】
ＤＭＳＯ（６mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．４９１０ｇ、１．１７mmol、１．０当量）、ビス（ピナトラト）ジボロン（０．３９２５ｇ、１．５５mmol、１．３当量）、ＫＯＡｃ（０．３６９６ｇ、３．７６mmol、３．２当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３１６ｇ、０．０３８６mmol、０．０３３当量）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で２０時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン０．４７７６ｇ（８７％）を白色の固体として得た。
【０２５６】
調製例８
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２５７】
【化５２】
2014015475.tif 000061
【０２５８】
テトラヒドロフラン（６０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５ｇ、１２．５mmol）の溶液に、ＢＨ３ ＴＨＦ（２５mL、ｌmol/Ｌ、２５mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。形成した混合物を２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。次に、ＮａＯＨ（３mol/Ｌ、１０mL）及びＨ２Ｏ２（１５mL）を、上記混合物に加えた。反応が終了したとき、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２．５ｇ、４０％）を得た。1H NMR：(400MHz, CDCl3)：δ=1.48 (t, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.93-1.98(m, 2H), 2.17-2.28 (m,3H), 3.57 (t, 2H), 5.59 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H)。
【０２５９】
同様の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。
【０２６０】
同様の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。
【０２６１】
調製例９
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２６２】
【化５３】
2014015475.tif 000062
【０２６３】
ＤＭＳＯ（３０mL）中の（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２ｇ、４．８mmol）の溶液に、ビス（ピナトラト）ジボロン（１．５８ｇ、６．３mmol）、ＫＯＡｃ（１．５１ｇ、１５．４mmol）及びＰｄＣｌ２（１３０mg、０．１６mmol）を窒素雰囲気下で加えた。形成した混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．７ｇ、７７％）を得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3)：δ = 1.18 (t, 1H), 1.33 (S, 11H), 1.43 (m, 2H), 1.48 (m, 3H), 1.71(m, 1H), 1.88 (m,2H), 2.1-2.3 (t, 3H), 2.7(m, 1H)，3.5 (m, 2H), 5.5 (m, 1H),6.72 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H),7.48 (m, 2H)。
【０２６４】
同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。
【０２６５】
同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。
【０２６６】
同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。
【０２６７】
調製例１０
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（メトキシメチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２６８】
【化５４】
2014015475.tif 000063
【０２６９】
工程１．  １−メトキシ−２−フェニル−ペンタ−４−エン−２−オール
テトラヒドロフラン（５０mL）に溶解した２−メトキシ−１−フェニル−エタノン（５．００ｇ）を、テトラヒドロフラン（２１mL）中の２Mアリルマグネシウムクロリドに室温で加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、次に１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）を加えた。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテル（３×５０mL）で抽出し、合わせた抽出物を水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
収量：６．４０ｇ（定量）。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋
【０２７０】
工程２．  ５−メトキシ−４−フェニル−ペンタン−１，２，４−トリオール
ＯｓＯ４（水中４％、２mL；あるいは、Ｋ２ＯｓＯ４を使用してもよい）を、続いてＮ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（５．２０ｇ）を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の１−メトキシ−２−フェニル−ペンタ−４−エン−２−オール（１．１０ｇ）の氷浴中で冷やした溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で一晩撹拌した。次に、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液（１０mL）を加え、得られた混合物を室温で更に１．５時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留した混合物をで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を良好な純度（約９５％）で得た。収量：１．２０ｇ（理論値の９６％）。質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ−Ｈ］−
【０２７１】
工程３．  ３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−フェニル−ブチルアルデヒド
ＮａＩＯ４（５．２０ｇ）を、５−メトキシ−４−フェニル−ペンタン−１，２，４−トリオール（１．１０ｇ）、ジクロロメタン（１０mL）、及び水（５mL）の氷浴中で冷やした混合物に加えた。混合物を、冷却浴中で周囲温度に温めながら激しく撹拌し、この温度で一晩更に撹拌した。次に、水（２０mL）及びジクロロメタン（５０mL）を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去した後、標記化合物を得、それを次の反応工程（グリコール開裂）にそのまま付した。
収量：０．９４ｇ（定量）
【０２７２】
工程４．  ４−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−１−メトキシ−２−フェニル−ブタン−２−オール
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミン（０．９３ｇ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３（０．９８ｇ）及び酢酸（０．２７mL）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−フェニル−ブチルアルデヒド（０．９０ｇ）の溶液に所与の順番で約１０〜１５℃にて加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、水（５０mL）及び１M ＮａＯＨ水溶液（２０mL）を加え、得られた混合物を更に３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を除去して、標記化合物を得、それを更に精製しないで続く反応工程に付した。収量：１．８０ｇ（定量）。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７８／３８０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
工程５．  ３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン及び３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
トリホスゲン（１５７mg）を、ジクロロメタン（５mL）中の４−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−１−メトキシ−２−フェニル−ブタン−２−オール（１：１ ジアステレオマー混合物、２００mg）及びＥｔＮｉＰｒ２（９１μL）の氷冷溶液に加えた。得られた溶液を、２時間冷却しながら、室温で一晩撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相のＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３）により精製して、標記化合物を別々の画分として得た。
異性体１：  ３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン。収量：４５mg（理論値の２１％）。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.19 (td, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.49 (d, ABシグナルのB部分, J = 10.6 Hz, 1H), 3.53 (d, ABシグナルのA部分, J = 10.6 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H)。
異性体２：  ３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン。収量：４５mg（理論値の２１％）。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.48 (d, ABシグナルのB部分, J = 10.6 Hz, 1H), 3.55 (d, ABシグナルのA部分, J = 10.6 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.45 (m, 5H), 7.53 (dm, J = 8.4 Hz, 2H)。
【０２７４】
調製例１１
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２７５】
【化５５】
2014015475.tif 000064
【０２７６】
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２００mg、０．４８mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２４０mg、２．４mmol）及びメタンスルホニルクロリド（１６４mg、１．４mmol）を０℃で加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を濃縮し、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピルメタンスルホナート（２３４mg、９８％）を得て、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
【０２７７】
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピルメタンスルホナート（２３４mg、０．２４mmol）の溶液に、ＮａＨ（８２mg、３．４mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、Ｎ−メチルアセトアミド（２０４mg、２．８mmol）を上記混合物に加えた。形成した混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応が終了した後、反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１５０mg、６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝４９７、４９５、４７５、４７３。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ = 1.41 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 2.1-2.3 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.37 (m, 3H)。
【０２７８】
工程２でピロリジン−２−オンを使用し同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。
【０２７９】
調製例１２
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（１，−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２８０】
【化５６】
2014015475.tif 000065
【０２８１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３ｇ、７．５mmol）の溶液を、混合物が青色に変化するまで、Ｏ３で−７８℃にて処理した。次に、ＮａＢＨ４（２８５mg、７５mmol）を溶液に０℃で加え、反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏによりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２．５ｇ、８４％）を得た。1H NMR (CDCl3)：1.48 (t, 3H), 2.05-2.41 (m, 4H), 2.71-2.92 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.23-7.45 (m, 6H)。
【０２８２】
すぐ上に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。
【０２８３】
調製例１３
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２８４】
【化５７】
2014015475.tif 000066
【０２８５】
工程１
ジクロロメタン（２０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３００mg、０．７５mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３９０mg、３．７５mmol）及びメタンスルホニルクロリド（２５６mg、２．２５mmol）を０℃で加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮し、２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル−メタンスルホナート（３５２．８mg、９８％）を得て、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
【０２８６】
工程２
アセトニトリル（１０mL）中の２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル−メタンスルホナート（３６０mg、０．７５mmol）及びＫ２ＣＯ３（２０７mg、１．５mmol）の溶液に、イソチアゾリジン １，１−ジオキシド（１２１mg、４．６mmol）を加え、混合物を一晩還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２．４３mg、１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝５０９、５０７。1H NMR (CDCl3)：1.48 (t, 3H), 2.05-2.41 (m, 7H), 2.71-2.92 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 3H)；7.35 (m, 3H)。
【０２８７】
同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。
【０２８８】
調製例１４
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２８９】
【化５８】
2014015475.tif 000067
【０２９０】
工程１
アセトン（１０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４５０mg、１．０１mmol）の溶液に、水（１０mL）中のＫＭｎＯ４（１９０mg、１．２mmol）及びＮａＩＯ４（１．５ｇ、７．２mmol）の溶液を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、１N ＨＣｌ水溶液で濾液をｐＨ ５〜６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（５４０mg、粗）を得て、それを精製しないで次の工程に使用した。
【０２９１】
工程２
ＭｅＯＨ（２０mL）中の２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（５４０mg、１．２４mol）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５mL）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、２−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸メチル（１５０mg、２７％）を得た。1H NMR (CDCl3)：δ=1.49 (d, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.77-3.08 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.52 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.98 (t, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.28 (m, 2H)。
【０２９２】
工程３
ＴＨＦ（２０mL）中の２−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸メチル（１５０mg、０．３３mmol）及びテトライソプロポキシチタニウム（１８９mg、０．６６mmol）の溶液に、３．０M エチルマグネシウムブロミド（４mL、１２mmol）を窒素下、室温で加えた。次に、混合物を２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．５１mg、２％）を得た。1H NMR (CDCl3)：0.03 (m, 1H), 0.18 (m, 1H), 0.49 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 1.43 (m, 3H), 2.08 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.97 (t, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.26 (m, 2H)。
【０２９３】
調製例１５
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２９４】
【化５９】
2014015475.tif 000068
【０２９５】
ＤＭＦ（５mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピルメタンスルホナート（１８０mg、０．３６mmol）の溶液に、ＮａＨ（１４．６mg、０．３６mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（１５３mg、１．１mmol）を上記混合物に加えた。形成した混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応が終了した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１００mg、５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．４１分、ｍ／ｚ＝５１１、５０９。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ = 1.45 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.83-1.97 (m, 3H), 2.1-2.2 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.37 (m, 3H)。
【０２９６】
実施例１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０２９７】
【化６０】
2014015475.tif 000069
【０２９８】
１，４−ジオキサン（３mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１１２mg、０．２５９mmol）の溶液に、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルボロン酸（５５mg、０．４０mmol）を加え、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１mg、０．０１５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３水溶液（０．４８mL、Ｈ２Ｏ中２M）を加えた。還流冷却器を取り付け、装置を脱ガスして、Ｎ２で３回フラッシュした。反応物を９０℃に２４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２１．６mg）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝４４７、３８９；1H NMR (CD3OD) 0.96 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 5.57 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.25-7.40 (7H), 7.66 (s, 1H), 7.90 (d, 1H)。
【０２９９】
実施例２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０３００】
【化６１】
2014015475.tif 000070
【０３０１】
実施例１に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝３８９、４４７（Ｍ＋１）；1H NMR (CD3OD) 7.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29-7.20 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.49 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。
【０３０２】
実施例３
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０３０３】
【化６２】
2014015475.tif 000071
【０３０４】
工程１．  ５−ブロモ−１−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ジクロロエタン（３０mL）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（０．８３００ｇ、４．７７mmol、１．０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．９０２ｇ、４．９６mmol、１．０４当量）、ビピリジン（０．７８５ｇ、５．０３mmol、１．０５当量）、シクロプロピルボロン酸（０．８４６ｇ、９．８５mmol、２．０６当量）及びＮａ２ＣＯ３（１．１１０ｇ、１０．４７mmol、２．２０当量）の混合物を、大気下、７０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をヘキサン類／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．５８５ｇ（５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．０５分、ｍ／ｚ ２１４、２１６（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.58, 142.29, 137.00, 121.77, 97.92, 32.83, 6.93。
【０３０５】
工程２．  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
１，４−ジオキサン（１６mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．７２９ｇ、１．５２mmol）の溶液に、５−ブロモ−１−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３２３ｇ、１．５１mmol）、２M Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（４mL）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０７９ｇ、０．０９６４mmol）を加えた。混合物を脱ガスし、窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン０．５４３ｇ（７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．４１分、ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.66-7.64 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 7H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.48 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 5H)；13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 165.59, 155.82, 144.08, 141.05, 139.60, 136.60, 136.30, 129.77, 128.86, 128.64, 126.83, 126.15, 121.93, 120.53, 85.33, 71.67, 55.18, 54.78, 37.46, 34.10, 33.04, 31.79, 30.00, 15.60, 7.49, 7.47。
【０３０６】
実施例４
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０３０７】
【化６３】
2014015475.tif 000072
【０３０８】
回転子（flea stirbar）を備えたマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２０mg、０．０４７mmol）、５−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５mg、０．１１３mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７mg、０．０８３mmol）、Ｈ２Ｏ（０．１mL）及び乾燥ジオキサン（１mL）を入れた。混合物にＮ２を１０分間スパージし、マイクロ波中で１１０℃にて０．５時間加熱した。混合物を氷ＨＯＡｃ（０．１mL）及びＭｅＯＨ（０．５mL）で希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１１．８mg、５７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．５５分、ｍ／ｚ＝４９７、２４８；1H NMR (CDCl3) 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.15-2.35 (s, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 5.71 (q, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H), 7.52 (1H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (t, 1H)。
【０３０９】
Ando, M.; Wada, T.; Sato, N. Org. Lett. 2006, 8, 3805-3808に記載されているように、５−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
【０３１０】
実施例５
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０３１１】
【化６４】
2014015475.tif 000073
【０３１２】
工程１
ＭｅＣＮ（２mL）中の２−クロロ−４−ヨードピリジン（１．３３ｇ、５．６mmol）と粉末ＮａＨＣＯ３（９３５mg、１１．２mmol）の撹拌した混合物を、油浴中で４０℃に温め、ＭｅＣＮ（１０mL）中の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（０．５７mL、５．６mmol）の溶液を１０分かけて滴下した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物への部分的な変換を示した。粉末ＮａＨＣＯ３（９３５mg、１１．２mmol）を加え、続いてＭｅＣＮ（１０mL）中の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（０．５７mL、５．６mmol）の溶液を１０分かけて滴下した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５mL）で希釈し、減圧下で濃縮した。水性残留物をＥｔＯＡｃ（９０mL）で抽出した。有機抽出物をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、琥珀色の油状物（１．１４ｇ）を得た。ヘキサン類中の０〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０ｇのシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーに付して、１−（ジフルオロメチル）−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５５mg、収率１６％、推定純度４５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝２７２。この物質を更に精製しないで使用した。
【０３１３】
工程２
回転子を備えたマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５２mg、０．１１mmol）、１−（ジフルオロメチル）−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９mg、０．１１mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（７１mg、０．２２mmol）、Ｈ２Ｏ（０．１mL）及び乾燥ジオキサン（１mL）を入れた。混合物にＮ２を５分間スパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５mg、０．００７mmol）を加えた。混合物にＮ２を５分間スパージし、マイクロ波中で１１０℃にて１時間加熱した。混合物を５％ ＨＣｌ水溶液（０．２mL）及びＭｅＯＨ（２mL）で希釈し、濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣにより直接精製して褐色の油状物（１６．２mg）を得、それを２ｇのシリカＳＰＥカートリッジ処理に付し、それをヘキサン類（各々１５mL）中の２５％ 及び５０％ ＥｔＯＡｃならびにＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で順次溶離して、５つの画分を得た。画分３及び４をプールし、濃縮して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３．４mg、２５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝４９７、４３９；1H NMR (CD3OD) 0.96 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.40-2.60 (2H), 3.08 (m, 1H), 5.59 (q, 1H),6.66 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H), 7.45 (d, 2H), 7.77 (1H), 7.79 (t, 1H)。
【０３１４】
実施例６
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド
【０３１５】
【化６５】
2014015475.tif 000074
【０３１６】
工程１
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（３９２mg、０．７７５mmol）、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２０mg、１．５当量）、２M Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（９００μL）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４０mg、７mol％）及び無水１，４−ジオキサン（８．５mL）の混合物を、脱ガスし、Ｎ２ガスを３回再充填した。次に、混合物をＮ２ガスの保護下で８５℃にて一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈し、水（２０mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）及びブライン（２×１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をギルソン（Gilson）により精製して、生成物３４mg（収率９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（３分間法）ｔＲ＝１．４４分間、ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋１）。1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.31 (q, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.66 (q, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.99 (dt, 1H), 2.47 (dd, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０３１７】
工程２
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（５５mg、０．１２mmol）、アセトアミド（１７７mg、３mmol）及びＰｄＣｌ２（２１mg、０．１２mmol）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２mL、３：１）溶液を、一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をＣＨ３ＣＮに再溶解した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド（２８mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋１）；1H NMR (CDCl3) 7.55 (dd, 1H, J = 9Hz, 3Hz), 7.42 (d, 1H, J = 3Hz), 7.32 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.29 (m, 4H), 7.14 (d, 2H, 8Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8Hz), 6.79 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.66 (q, 1H, J = 8Hz), 3.62 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.5 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.26-2.1 (m, 3H), 2.2 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.5 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.26-2.10 (m, 3H), 2.2 (d, 1H, J = 15 Hz), 1.53 (d, 3H, J = 7Hz), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)
【０３１８】
実施例７
（Ｓ）−６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０３１９】
【化６６】
2014015475.tif 000075
【０３２０】
１：１ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１mL）中の２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド（２０mg、０．０４mmol）を入れた箔で覆ったフラスコを、ＰｈＩ（Ｏ２ＣＣＦ３）２（３１mg、０．０７mmol）で処理した。２４時間後、反応を完了した。溶媒を除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１６mg）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳ＋＝４６０（Ｍ＋１）。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋１）；1H NMR (CDCl3) 7.60 (dd, 1H, J = 9Hz, 2Hz), 7.46 (d, 1H, J = 3Hz), 7.39-7.27 (m, 5H), 7.20 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.1 (d, 2H, J =8 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 9Hz, 5.61 (q, 1H, J = 7Hz), 3.65 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.80 (d, 1H, J = 16Hz), 2.23 (d, 1H, J = 16 Hz), 2.19-2.08 (m, 3H), 1.54 (d, 3H, J = 7Hz), 1.41 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)。
【０３２１】
実施例８
Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０３２２】
【化６７】
2014015475.tif 000076
【０３２３】
（Ｓ）−６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５mg、０．００９mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１mL）溶液を、ＤＭＡＰ（５mg、０．０４mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０滴）、無水酢酸（２０滴）で処理した。反応物を一晩撹拌した。反応溶液を水で洗浄した。有機層を蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド（０．８８mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．３分、ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋１）。
【０３２４】
実施例９
２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸メチル
【０３２５】
【化６８】
2014015475.tif 000077
【０３２６】
（Ｓ）−６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５mg、０．００９mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１mL）溶液を、ＤＭＡＰ（５mg、０．０４mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０滴）及びクロロギ酸メチル（２０滴）で処理した。反応物を一晩撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸メチル（２．５８mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋１）；1H NMR (CDCl3) 7.66 (dd, 1H, J = 9Hz, 2Hz), 7.48 (d, 1H, J = 3Hz), 7.35-7.27 (m, 5H), 7.15 (d, 2H, J =8 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 9Hz), 5.67 (q, 1H, J = 7 Hz), 3.69 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.54 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。
【０３２７】
実施例１０
Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０３２８】
【化６９】
2014015475.tif 000078
【０３２９】
実施例４に記載されたものと同様の手順に従って、Ｎ−（１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）メタンスルホンアミド及び２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルボロン酸から、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．３分、ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋１）；1H NMR (CDCl3) 7.81 (d, 1H, J = 9Hz), 7.63 (br s, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 7.18 (d, 2H, J = 8Hz), 7.03 (d, 2H, J =7 Hz), 6.79 (d, 1H, J =9 Hz), 5.67 (q, 1H, J = 6Hz), 2.93 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.49 (d, 1H, J =15 Hz), 2.32 (d, 1H, J =15 Hz), 2.28-2.18 (m, 3H), 1.54 (d, 3H, J = 7Hz), 1.36 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０３３０】
実施例６、工程２、実施例７及び実施例１１に記載されたものと同様の手順を順次適用して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルから、Ｎ−（１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）メタンスルホンアミドを調製した。
【０３３１】
実施例１１
Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０３３２】
【化７０】
2014015475.tif 000079
【０３３３】
（Ｓ）−６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５mg、０．００９mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１mL）溶液を、ＤＭＡＰ（５mg、０．０４mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０滴）及びＭｓＣｌ（２０滴）で処理した。反応物を一晩撹拌した。反応溶液を水で洗浄した。有機層を蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド（３．３０mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．３９分、ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１）；1H NMR (CDCl3) 7.61 (dd, 1H, J = 9Hz, 3Hz), 7.46 (d, 1H, J = 2Hz), 7.40-7.27 (m, 5H), 7.17 (d, 2H, J = 8Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8Hz), 6.79 (d, 1H, J = 9Hz), 5.67 (q, 1H, J = 7 Hz), 3.66 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.55 (d, 3H, J = 7Hz), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
【０３３４】
実施例１２
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０３３５】
【化７１】
2014015475.tif 000080
【０３３６】
ＴＨＦ中のＮ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド（７mg、０．０１３mmol）の室温の溶液に、ＮａＨ（１０mg、０．２０mmol）を加え、続いてヨウ化メチル（３０uL、０．０８０mmol）を加えた。反応物を６０℃に５時間加熱した。フラスコを室温に冷まし、次に０℃に冷却し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド（４．６３mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋１）；1H NMR (CDCl3) 7.55 (dd, 1H, J = 9Hz, 3Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.35 -7.27 (m, 5H), 7.13 (d, 2H, J = 8Hz), 6.98 (d, 2H, J ＝8Hz), 6.79 (d, 1H, J =9 Hz), 6.55 (q, 1H, J = 7Hz), 3.62 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.46 (d, 1H, J = 15Hz), 2.39 -2.36 (m, 2H), 2.25-21.6 (m, 1H), 1.53 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.53 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。
【０３３７】
実施例１３
Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０３３８】
【化７２】
2014015475.tif 000081
【０３３９】
工程１
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、１０mL）の混合物中の３−（Ｒ−３−Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１ｇ、２．２７mmol）の溶液に、アセトアミド（３．３５ｇ、５６．７５mmol）及びＰｄＣｌ２（０．４０２ｇ、２．２７mmol）を加えた。反応物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＴＬＣにより精製して、３−（Ｒ−３−Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（０．７４５ｇ、７１．６％）を得た。
【０３４０】
工程２
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２０mL、１：１）の混合物中の３−（Ｒ−３−Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（０．７４ｇ、１．６１２mmol）の溶液に、ＰｈＩ（ＯＣ２ＣＣＦ３）２（１．１７８ｇ、２．７４mmol）を加えた。混合反応物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、Ｓ−６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（０．６ｇ、８７％）を得た。
【０３４１】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中のＳ−６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（０．６ｇ、１．３９mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８４ｇ、８．３４mmol）を加えた。混合物を０℃で冷却し、ＭｓＣｌ（０．４８ｇ、４．１７mmol）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。残留物をカラムにより精製して、Ｎ−１−Ｓ−３−Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−メチル−スルホンアミド（０．５ｇ、７０．４％）を得た。
【０３４２】
工程４
乾燥ＤＭＳＯ（１５mL）中のＮ−１−Ｓ−３−Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−メチル−スルホンアミド（０．５ｇ、０．９８mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．３９９ｇ、１．５７mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（０．３１ｇ、３．１４mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２５ｇ、０．０３mmol）をＮ２雰囲気下で加えた。添加後、混合物を９０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−メチル−１−Ｓ−２−オキソ−６−フェニル−３−Ｓ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）−メチル−スルホンアミド（０．２ｇ、収率：３７％）を得た。
【０３４３】
工程５
乾燥１，４−ジオキサン（５mL）中のＮ−（２−メチル−１−Ｓ−２−オキソ−６−フェニル−３−Ｓ−１−４−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）−メチルスルホンアミド（１５０mg、０．２７mmol）及び４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３mL、６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２０mg）を加えた。添加後、混合物を１１０℃で２分間温めた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−２−メチル−１−Ｓ−３−Ｓ−１−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−フェニル）−エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メチルスルホンアミド（２０mg、１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ tR＝1.154分、m/z＝538.1；1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.55 (d, 3H), 2.50 (d, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.54 (b, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.30-7.50 (m, 8H)。
【０３４４】
実施例１４
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル
【０３４５】
【化７３】
2014015475.tif 000082
【０３４６】
実施例４に記載されたものと同様の手順に従って、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル及び４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋１）；1H NMR (CDCl3) 7.77 (d, 1H), 7.43-7.32 (m, 7H), 7.01 (t, 4H), 5.67 (q, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.57-2.43 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
【０３４７】
実施例１５
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【０３４８】
【化７４】
2014015475.tif 000083
【０３４９】
実施例４に記載されたものと同様の手順に従って、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルボロン酸から、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋１）；1H NMR (CDCl3) 7.97, (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.17 (t, 2H), 6.98 (m, 3H), 5.67 (q, 1H), 3.00 (dt, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。
【０３５０】
実施例１６
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【０３５１】
【化７５】
2014015475.tif 000084
【０３５２】
１，４−ジオキサン（５mL）中の３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１００mg、０．２１mmol）及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４０mg、０．１７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０mg）、及びＣｓ２ＣＯ３水溶液（２．０mL、２M）の混合物を、還流下で２時間撹拌した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（５５mg、６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０９６分、ｍ／ｚ＝４８８．３；1H NMR (CDCl3)：δ 1.27 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.06 (s, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 5.60 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.99 (t, 2H), 7.26 (m, 5H)。
【０３５３】
実施例１７
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０３５４】
【化７６】
2014015475.tif 000085
【０３５５】
工程１
トルエン（５００mL）中の４−メチル−３−オキソペンタン酸メチル（７２ｇ、０．５mol）及びエチレングリコール（５６ｇ、１mol）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（１．９ｇ、０．０１mol）を加えた。混合物を、Dean-Starkトラップにより還流下で撹拌して、水を除去した。反応混合物を少量の水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−酢酸メチル（６７ｇ  収率７１％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
【０３５６】
工程２
添加漏斗、磁気撹拌子、ゴム製セプタム、及び窒素導入口を備えた火炎乾燥三口フラスコ中に、ＬｉＡｌＨ４（３．１２ｇ、８２．１mmol）及びＴＨＦ（７００mL）を入れた。０℃で冷却した後、ＴＨＦ（１６０mL）中の２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸メチル（１２ｇ、６３．８mmol）の溶液を、撹拌しながら滴下した。混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。水（５mL）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（１０mL）及び水（５mL）をゆっくり加えて、反応物をクエンチした。有機層を分離し、残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−エタノール（６．８ｇ、６７％）を得た。1H NMR (CDCl3)：δ 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.87-1.96 (m, 3H), 2.81 (br, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 4H)。
【０３５７】
工程３
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２０mL）中の２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−エタノール（８．０ｇ、５０mmol）及びトリエチルアミン（２３．５mL、１７０mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１１．６mL、１５０mmol）を０℃で加え、反応混合物を、反応が終了するまで室温で撹拌した。反応混合物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルメタンスルホナート（１２ｇ、粗）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
【０３５８】
工程４
ＣＨ３ＣＮ（２５０mL）中の２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルメタンスルホナート（１２ｇ、５０mmol）及び（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン（１９．９ｇ、１００mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８ｇ、５８mmol）を加え、混合物を１０時間還流した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）エタンアミン（６．５ｇ、収率３８％）を得た。
【０３５９】
工程５
ＭｅＯＨ（６０mL）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）エタンアミン（６．５ｇ、１９mmol）の溶液に、濃ＨＣｌ（６０mL）を加えた。混合物を、反応が終了するまで６５℃で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより、混合物のｐＨを７に調整した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−４−メチルペンタン−３−オン（５．５ｇ、収率９７％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。1H NMR (CDCl3)：δ 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.89 (br, 1H), 2.54-2.62 (m, 4H), 2.66-2.69 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H). 
【０３６０】
工程６
無水ＴＨＦ（５０mL）中のＭｇ（１１ｇ、４５８mmol）及びＩ２（０．５ｇ）の懸濁液に、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（１mL）を加えて、反応を開始させた。ＴＨＦ（３００mL）を加え、ＴＨＦ（２０mL）中の３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（１５mL）の更なる溶液を、Ｎ２下、０℃で３０分かけて反応物に滴下した。ＴＨＦ（５０mL）中の（Ｓ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ）−４−メチルペンタン−３−オン（５ｇ）の溶液を、−７８℃で４５分かけて滴下した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチして、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニルアミノ）−３−イソプロピル−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（６．４ｇ、収率９０％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
【０３６１】
工程７
ＣＨ２Ｃｌ２（２６０mL）中の１−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニルアミノ）−３−イソプロピル−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（６．４ｇ、１６．８mmol）及びトリエチルアミン（５．３４ｇ、５２mmol）の溶液に、トリホスゲン（２．５２ｇ、８．５mmol）をＮ２下、０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を得た。
異性体１：  （１．８５ｇ、収率２７％）1H NMR (CDCl3)：δ 0.83(d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.68-5.77 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
異性体２：  （１．２５ｇ、収率１８％）1H NMR (CDCl3)：δ 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.78-2.05 (m, 1H), 2.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.70-5.75 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
【０３６２】
工程８
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６４mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（５００mg、１．３２mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４５５ｇ、２．６４mmol）を室温で加えた。出発物質が消費するまで、反応混合物を撹拌した（ＴＬＣによりモニタリングした）。混合物を（ＣＨ３）３ＣＯＣＨ３（７０mL）で希釈し、３０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びＮａＨＣＯ３水溶液（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（５２０mg、９９％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために直接使用した。
【０３６３】
工程９
ＴＨＦ（３２mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（５２０mg、１．３２mmol）の溶液に、ＬｉＥｔ３ＢＨ（Super-Hydride、１３．６mL、１３．６mmol）をＮ２下、０℃で３０分かけて滴下し、得られた溶液を１０〜１３℃で２１．５時間撹拌した。混合物に、Ｈ２Ｏ２（４０mL）を加えた。得られた溶液を（ＣＨ３）３ＣＯＣＨ３（３８０mL）で希釈し、水、３０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（３２０mg、６１％）を得た。1H NMR (CDCl3)：δ 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.51 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.78-1.84 (m,1H), 1.91 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.36 (br, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 5.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H)。
【０３６４】
工程１０
ＤＭＳＯ（１０mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（３１５mg、０．７９３mmol）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６０２mg、２．３８mmol）、ＣＨ３ＣＯ２Ｋ（７７０mg、７９．３mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５０mg、０．０６mmol）をＮ２下で加え、反応物を９０℃で４時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（２５０mg、７１％）を得た。
【０３６５】
工程１１
１，４−ジオキサン（２０mL）中の６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（２５０mg、０．３９mmol）、４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２７mg、０．６８mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２N、４mL）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４mg、０．０５６mmol）をＮ２下で加えた。反応混合物を２時間還流し、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（７９mg、収率４７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０２３分、ｍ／ｚ＝４２７．６；1H NMR (CDCl3) 0.85 (d, , 3H), 0.96 (d, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.84-1.88 (m, 2H), 2.04 (br, 1H), 2.01-2.18 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.80 (t, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.25-7.37(m, 2H), 7.50 (m, 2H)。
【０３６６】
上述の工程８〜１１に記載されたものと同様の手順に従って、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体２から、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体２を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０２３分、ｍ／ｚ＝４２７．６；1H NMR (CDCl3) 0.79 (d, 3H), 0.92 (d, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.58 (d, 1H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.88 (d, 1H), 2.0 (br, 1H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.65-2.68 (m, 1H),3.04-3.07 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.75 (t, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 3H), 7.51 (m, 2H)。
【０３６７】
実施例１８
６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０３６８】
【化７７】
2014015475.tif 000086
【０３６９】
実施例１７、工程１〜７に記載されたものと同様の手順に従って、３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸メチルから、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つのジアステレオマーを調製した。標記化合物を下記のように調製した。
【０３７０】
工程１
ＤＭＳＯ（１５mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（２３０mg、０．５８mmol）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４５０mg、１．７７mmol）、ＣＨ３ＣＯ２Ｋ（８００mg、８．１６mmol）、Ｐｄ（ｐｄｄｆ）２Ｃｌ２（５０mg、０．０６mmol）をＮ２下で加えた。反応物を９０℃で３４時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（１４０mg、５４．３％）を得た。
【０３７１】
工程２
１，４−ジオキサン（２０mL）中の６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（１４０mg、０．３１６mmol）、４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７４．３mg、０．３１６mmol）、２M Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（３mL）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３０mg、０．０４３mmol）をＮ２下で加えた。反応混合物を２時間還流し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製して、６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（４９．５mg、３７．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０１６分、ｍ／ｚ＝３６７．２；1H NMR (CDCl3) 0.50 (m, 2H), 0.62 (m, 2H), 0.97 (m,1H), 1.32 (m, 6H), 1.58 (d, 3H), 1.97(m, 3H), 2.28 (m,1H), 2.78 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.58 (s,3H) ,5.85 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)
【０３７２】
すぐ上の工程１及び２に記載されたものと同様の手順に従って、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体２から、６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体２を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝３６７．１；1H NMR (CDCl3) 0.02 (m, 3H), 0.23 (m, 1H), 0.51 (m,1H), 0.96 (s, 6H), 1.17 (d, 3H), 1.40-1.60 (m, 4H), 1.94 (m,1H), 2.55 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.20 (s,3H), 5.41 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.40 (s, 1H),  6.98 (m, 1H) , 7.03 (m, 2H), 7.18 (m, 2H)
【０３７３】
実施例１９
（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０３７４】
【化７８】
2014015475.tif 000087
【０３７５】
工程４
ＴＨＦ（２mL）中のＮ’−アセチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンヒドラジド（０．１ｇ、０．２１mmol）の溶液に、Burgess試薬（７５mg、０．３１５mmol）を加えた。密閉したバイアルを、マイクロ波中で１００℃にて１５分間照射した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５８mg、収率：５９％）を得た。1H NMR (CDCl3)：δ 1.49-1.51 (m, 3H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.43-2.45 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.06-3.09 (m, 1H), 5.61-5.63 (m, 1H), 6.76-6.78 (d, 2H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 3H)。
【０３７６】
工程５
乾燥ＤＭＳＯ（２０mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４９０mg、１．０４mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４２４mg、１．６７mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（３２６mg、３．３３mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．３mg、０．０３１mmol）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を１００℃で３時間温めた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別し、水（５０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．３９５ｇ、収率：７３．６％）を得た。
【０３７７】
工程６
乾燥１，４−ジオキサン（１５mL）中の（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（６０mg、０．１２mmol）及び４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３mg、０．１４mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２M、１mL）及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（７．７mg、０．０１mmol）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で２時間加熱還流し、固体を濾別し、混合物を水（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２５mg、収率：４１．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝０．９８４分、ｍ／ｚ＝４９９．１；1H NMR (CDCl3)：δ 1.48-1.50 (m, 3H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 1H),2.27-2.32 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 1H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.62-5.64 (m, 1H), 6.45-6.48 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.92-6.94 (d, 2H), 7.20-7.24 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 4H)。
【０３７８】
実施例２０
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０３７９】
【化７９】
2014015475.tif 000088
【０３８０】
工程１
ＤＭＦ（３mL）中の４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０mg、０．２１３mmol）の混合物に、２−ヨードエタノール（７３mg、０．４２６mmol）、Ｋ２ＣＯ３（８８mg、０．６３８mmol）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをＴＬＣにより精製して、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（６０mg  １００％）を得た。
【０３８１】
工程２
１，４−ジオキサン（８mL）中の化合物（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（７２mg、０．１５０mmol）、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（４８mg、０．１８１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４mg、０．０２０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２mL）の混合物を、還流下で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをＴＬＣにより精製して、化合物（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１９．７mg、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０６５分、ｍ／ｚ＝４９１．２；1HNMR (CDCl3)：δ 1.10 (d, 6H), 1.50 (d, 3H), 2.20 (m, 5H), 2.35 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.35 (m,8H)。
【０３８２】
実施例２１
（６Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０３８３】
【化８０】
2014015475.tif 000089
【０３８４】
工程１
ＴＨＦ（５０mL）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１６．８ｇ、０．１mol）の溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２６０mL）とＴＨＦ（６５mL）の混合物中の亜鉛粉末（１３ｇ、０．２mol）の十分に撹拌した懸濁液に加えた。ＴＨＦ（５０mL）中の３−ヨード−２−メチルプロパ−１−エン（３６．４ｇ、０．２mol）の溶液を滴下した。反応物は穏やかな発熱性であり、混合物は自発的に還流を開始した。還流が停止した後、混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣは、３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オンが完全に反応しなかったことを示した。ＴＨＦ（３０mL）中の３−ヨード−２−メチルプロパ−１−エン（１８．２ｇ、０．１mol）の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５０：１→３０：１→５：１で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１７ｇ、収率７６％）を油状物として得た。1H NMR (CDCl3)：δ 1.28 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.68 (d, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.38 (m, 4H)。
【０３８５】
工程２
ＴＨＦ（８０mL）中の１−クロロ−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（２．９ｇ、１３mmol）、（Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナートエチル）ベンゼン（３．５ｇ、１６mmol）及びＤＢＵ（８ｇ、３３mmol）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１．６２ｇ、収率：３０％）を得た。
【０３８６】
工程３
Ｈ２Ｏ（６mL）、ＴＨＦ（３０mL）及びｔ−ＢｕＯＨ（１２mL）の混合物中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３００mg、０．７２６mmol）、４−メチルモルホリン ４−オキシド（１９５mg、１．４４mmol）の溶液に、酸化オスミウム（VIII）（４％、０．２３１mL）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を３％ ＮａＨＳＯ３（１５mL×３）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２４２mg、７４．５％）を得た。
【０３８７】
工程４
ＤＭＳＯ（５mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２３５mg、０．５２４mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（７７１．６mg、７．８６mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０mg）をＮ２下で加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１２１mg、４６．６％）を得た。
【０３８８】
工程５
Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（３mL）中の（Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１０５mg、２１１．９mmol）、４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６５mg、２７５．５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０mg）の混合物を、還流下で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（６Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を得た。
異性体１  （６．１１mg、６％）：ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝４７７．４；1H NMR (CDCl3): δ 0.97 (s, 3H), 1.55 (d, 3H), 2.27 (m, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.68 (m, 1H) ,6.35 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.36 (m, 8H)。
異性体２  （６．７８mg、６．７％）：ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝０．８３２分、ｍ／ｚ＝４７７；1H NMR (CDCl3): δ 1.14 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.27 (m, 8H)。
【０３８９】
実施例２２
（６Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０３９０】
【化８１】
2014015475.tif 000090
【０３９１】
工程１
ナトリウム（９０mg）をＭｅＯＨ（５mL）に加えた。ナトリウムが消失したとき、６（Ｓ）−３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）−メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５００mg、１．１６mmol）の溶液を、混合物に加えた。混合物を６５℃で５時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏを加え、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ（２：１  ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２２７mg、４２．３％）を得た。
【０３９２】
工程２
ＤＭＳＯ（５mL）中の（Ｓ）−３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２０５mg、０．４４３mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（４３５．１３mg、４．４３mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５mg）をＮ２下で加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１１３mg、５０％）を得た。
【０３９３】
工程３
１，４−ジオキサン（４mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、１９６．２９mmol）、４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６０．４９mg、２５５．２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０mg）及びＣｓ２ＣＯ３水溶液（２mol/Ｌ、３mL）の混合物を、還流下で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（６Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を得た。
異性体１  （５．２５mg、５．６％）：ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝０．９２１分、ｍ／ｚ＝４０３．２；1H NMR (CDCl3): δ 0.94 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.28 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.82 (m,1H), 3.11 (d, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.25 (m,8H)。
異性体２  （５．４０mg、５．８％）：ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝０．９２３分、ｍ／ｚ＝５１３．１；1H NMR (CDCl3): δ 1.18 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.81 (d, 2H), 2.96 (d, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.26 (m, 8H)。
【０３９４】
実施例２３
（Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０３９５】
【化８２】
2014015475.tif 000091
【０３９６】
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）中の２−フルオロベンゾイルクロリド（５０ｇ、０．３１mol）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（４６ｇ、０．４７mol）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中のトリエチルアミン（１２７ｇ、１．２６mol）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくり温め、３時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４８ｇ、収率：８４．６％）を得た。
【０３９７】
工程２
ＴＨＦ（１５０mL）中の２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１６ｇ、８７．４mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。臭化ビニルマグネシウム（１２０mL，１２０mmol）をゆっくり加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、室温にゆっくり温め、更に３時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液（１００mL）で０℃にてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−エン−１−オン（７．６ｇ、収率：５８．４％）を無色の油状物として得た。
【０３９８】
工程３
ＣＨ３ＣＮ（５０mL）中の１−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−エン−１−オン（５．６ｇ、３７．３mmol）の溶液に、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミン（７．４ｇ、３７mmol）を加え、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。溶液を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ）−１−（２−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン（４ｇ、収率：３０．７％）を黄色の液体として得た。
【０３９９】
工程４
無水ＴＨＦ（１５mL）中のＭｇ（２．５ｇ、１０４mmol）、Ｉ２（０．１ｇ）の懸濁液に、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（０．６mL、６mmol）を加えた。その後、ＴＨＦ（１２０mL）中の３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（９mL、９０mmol）の溶液を、Ｎ２下、０℃で３０分間滴下した。ＴＨＦ（５０mL）中の（Ｓ）−３−（１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ）−１−（２−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン（３ｇ、８．６mmol）を、−７８℃で４５分かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて注意深くクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（３．３ｇ、収率：９４．５％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
【０４００】
工程５
１，２−ジクロロエタン（１００mL）中のトリエチルアミン（１．５ｇ、１５mmol）の溶液中の１−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（２ｇ、５mmol）の混合物を、トリホスゲン（１．４６ｇ、５mmol）にＮ２下、０℃で加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２．１ｇ、収率：９９％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
【０４０１】
工程６
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の（Ｓ）−３−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３．２ｇ、７．４mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．６ｇ、１４．８mmol）を室温で加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を（ＣＨ３）３ＣＯＣＨ３（１００mL）で希釈し、３０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチルオキシラン−２−イル−メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．８ｇ、収率：８４．３％）を得、それを更に精製しないで次の工程のためにそのまま使用した。
【０４０２】
工程７
ＴＨＦ（１００mL）中の３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）−メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．２ｇ、４．９２mmol）の溶液に、ＬＩＥｔ３ＢＨ（Super-hydride、５０mL、５０mmol）をＮ２下、０℃で３０分間滴下し、得られた混合物を２〜３℃で１．５時間撹拌し、１０〜１３℃で２．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ２（２０mL）を滴下し、反応混合物を（ＣＨ３）３ＣＯＣＨ３（２８０mL）で希釈した。混合物を水、３０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５５０mg、２３．９％）を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.03 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.21-2.22 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 0.8, 15.2 Hz, 1H), 2.77-2. 81 (m, 1H), 5.56 (q, J = 2.8 Hz, 2 H), 6.82-6.83 (m, 2H), 6.85-6.94 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 1H)。
【０４０３】
工程８
ＤＭＳＯ（１５mL）中の（Ｓ）−３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５４０mg、１．２mmol）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９００mg、３．３mmol）、ＣＨ３ＣＯ２Ｋ（１．５ｇ、１６mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０８mg、０．１３mmol）をＮ２下で加え、反応物を９０℃で２．５時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（９０mL）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３６０mg、６２％）を黄色の液体として得た。
【０４０４】
工程９
ジオキサン（８mL）中の（Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１２０mg、０．２４mmol）、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン（５４mg、０．２８mmol）、２N Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（２mL）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７mg、０．０２４mmol）をＮ２下で加えた。反応混合物を２時間還流し、水を加えてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１４mg、収率：１０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．２分、ｍ／ｚ＝４７３．９；1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.15-2.26 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 11.2, 26.4 Hz, 1H), 2.43-2.46 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.62 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 2 H), 7.10-7.24 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.48-7.70 (m, 2H)。
【０４０５】
実施例２４
（Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０４０６】
【化８３】
2014015475.tif 000092
【０４０７】
実施例２３の工程４〜９に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−３−（１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．４１６分、ｍ／ｚ＝５００．９；1H NMR (CDCl3) 1.18 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.05-2.28 (m, 4H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.64 (q, 1H), 6.57-6.59 (m, 1H), 6.88-7.19 (m, 5H), 7.21-7.25 (m, 2 H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H)
【０４０８】
（Ｓ）−３−（１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを、下記に示したように調製した。
【０４０９】
【化８４】
2014015475.tif 000093
【０４１０】
工程１
ＴＨＦ（１５０mL）中の３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１６ｇ、８７．４mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。臭化ビニルマグネシウム（１２０mL，１２０mmol）をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で１０分間、室温で３時間撹拌し、１N ＨＣｌ水溶液（１００mL）を０℃で加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（３−フルオロフェニル）エタノン（９．７ｇ、収率：７５％）を無色の油状物として得た。
【０４１１】
工程２
１−（３−フルオロフェニル）エタノン（１７ｇ、０．１２３mol）、ジメチルアミン（１３．７ｇ、０．１７２mol）及びパラホルムアルデヒド（５．５ｇ、０．１８５mol）を、エタノール（５０mL）に懸濁し、濃ＨＣｌ溶液（０．３mL）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄して、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２０．７ｇ、８８％）を得、それを精製しないで次の工程のために使用した。
【０４１２】
工程３
ＥｔＯＨ（５０mL）とＨ２Ｏ（５０mL）の混合物中の３−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（１７ｇ、０．０８７mol）及び（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エタナミン（１７ｇ、０．０８７mol）の溶液を、８０℃で一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン（６．２ｇ、２０％）を得た。
【０４１３】
実施例２５
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−フルオロエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０４１４】
【化８５】
2014015475.tif 000094
【０４１５】
実施例２０、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン及び２−フルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートから、１−（２−フルオロエチル）−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
【０４１６】
実施例６、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（２−フルオロエチル）−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝５１５、４９３、４７５、４３５。
【０４１７】
実施例２６
（Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０４１８】
【化８６】
2014015475.tif 000095
【０４１９】
実施例２３、工程９に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝５０１、４７９、４２１。
【０４２０】
実施例２７
（Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０４２１】
【化８７】
2014015475.tif 000096
【０４２２】
実施例２３、工程９に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝５０１、４７９、４２１。
【０４２３】
実施例２８
６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０４２４】
【化８８】
2014015475.tif 000097
【０４２５】
工程１
ＤＭＳＯ（５mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、０．２６mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９８mg、０．７８３mmol）、酢酸カリウム（２５６mg、２．６１mmol）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１mg、０．０２６１mmol）をＮ２下で加えた。混合物を８５℃で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）及び水（５０mL）で処理した。有機層を水（２×５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４０mg、３５％）を得た。
【０４２６】
工程２
１，４−ジオキサン（２mL）中の６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４０mg、０．０９２mmol）、４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０mg、０．０８５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６mg、０．００８５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２N、０．４２５mL、０．８５mmol）の混合物を、Ｎ２下で３時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）及び水（２０mL）で処理し、有機層を乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの異性体を得た。
異性体１：  （２．２０mg、６％）。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝４１３；ｍ／ｚ＝1H NMR (CD3OD): δ 1.00 (m, 6H), 1.62 (m, 7H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 5.71 (q, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.75 (m, 3H)、
異性体２：  （２．１０mg、６％）ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４１３；1H NMR (CD3OD): δ 0.86 (m, 6H), 1.53 (m, 5H), 1.71 (m, 4H),1.92 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.52 (s, 3H), 5.59 (q, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.63 (m, 3H)、
【０４２７】
実施例２９
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０４２８】
【化８９】
2014015475.tif 000098
【０４２９】
工程１
１，４−ジオキサン（１０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１５０mg、０．３７５mmol）及び６−アミノピリジン−３−イルボロン酸（５６mg、０．４５mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１５mg）、及びＣｓ２ＣＯ３水溶液（０．５mL、２M）の混合物を撹拌し、２時間加熱還流した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（９０mg、６０％）を得た。
【０４３０】
工程２
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（９０mg、０．２３mmol）の溶液に、ＢＨ３ ＴＨＦ（３．０mL、ｌmol/Ｌ、４mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。形成した混合物を２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。次に、ＮａＯＨ（２mL、３mol/Ｌ）及びＨ２Ｏ２（１mL）を上記の混合物に加えた。反応が終了したとき、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４０mg、４１％）を得た。
【０４３１】
工程３
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４０mg、０．０９mmoL）を３．５M Ｈ２ＳＯ４（１０mL）に溶解し、２M ＮａＮＯ２（１０mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＯＨ溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０mg、２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．６６，分、ｍ／ｚ＝４３３、４５５；1H NMR (CDCl3): 1.36 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 7.62 (m, 1H)。
【０４３２】
実施例３０
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０４３３】
【化９０】
2014015475.tif 000099
【０４３４】
工程１
ＴＨＦ（１０mL）中のＮａＨ（４．８ｇ、０．２mol）の懸濁液に、ＴＨＦ（１２０mL）中の５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．６ｇ、０．０５mol）の溶液を０℃で加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、ＣＨ３Ｉ（３５．５ｇ、０．２５mol）を加えた。混合物を３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機相を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．９ｇ、９６．７８％）を得た。1H NMR (CDCl3)：δ = 3.5 (S, 3H), 6.52 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, 1H)。
【０４３５】
工程２
１，４−ジオキサン（３０mL）中の（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．７ｇ、３．７mmol）及び５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８１６mg、４．４mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（２００mg）及びＣｓ２ＣＯ３水溶液（４mL、２M）の混合物を撹拌し、２時間加熱還流した。反応が終了したとき、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６１４mg、３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０７５分、ｍ／ｚ＝４４７．１；1H NMR (CDCl3): δ=1.38 (m, 1H),1.47 (d, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 5.63 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 6H), 7.48 (m, 1H)。
【０４３６】
実施例３１
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０４３７】
【化９１】
2014015475.tif 000100
【０４３８】
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１、６mL）中の（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．０６４ｇ、０．１４４mmol、１．０当量）の溶液に、ＮａＩＯ４（０．１４５ｇ、０．６７８mmol、４．７当量）及びＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５wt.％溶液、０．０４８ｇ、０．００４７mmol、０．０３３当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３mL）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．１００ｇ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、アセトンを加えた。溶媒を真空下で除去し、残留物を飽和ブラインで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（SunFire（商標）Prep C18 OBD（商標）５μm １９×５０mmカラム、１０％→９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、８分かけて０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、次に９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分かけて０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、流量２０mL／分）により精製して、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋１）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (m, 1H), 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 4H), 7.00-6.92 (m, 4H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -117.19 (m)。
【０４３９】
実施例３２
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
方法１
【０４４０】
【化９２】
2014015475.tif 000101
【０４４１】
工程１
１，４−ジオキサン（１５０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．６ｇ、３．８４mmol）と６−アミノピリジン−３−イルボロン酸（１．０ｇ、４．６１mmol）の混合物、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１５０mg）及びＣｓ２ＣＯ３水溶液（３．８４mL、２M）を撹拌し、２時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．５ｇ、９０％）を得、それを精製しないで次の工程のために使用した。1H NMR (CDCl3): δ=1.51 (d, 3H), 2.17-2.31 (m, 3H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.99-5.09 (m, 2H), 5.65-5.71 (m, 2H), 6.54 (m, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 8.22 (d, 1H)。
【０４４２】
工程２
３．５M Ｈ２ＳＯ４（２５mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．５ｇ、３．４７mmoL）の溶液に、２M ＮａＮＯ２（１５mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＯＨ水溶液（８％）で処理し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（８９１mg、５９％）を得た。1H NMR (CDCl3): δ=1.52 (d, 3H), 2.15-2.38 (m, 3H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 4.99-5.11 (m, 2H), 5.65-5.74 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.20-7.27 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.77 (m, 1H)。
【０４４３】
工程３
ＴＨＦ（２０mL）中のＮａＨ（３３０mg、８．２４mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（３０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（８９１mg、０．１７４mmol）の溶液を０℃で加え、得られた混合物を１時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（２ml）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（６３４mg、６９％）を得た。1H NMR (CDCl3): δ=1.52 (d, 3H), 2.16-2.35 (m, 3H), 2.52-2.64 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 5.00-5.11 (m, 2H), 5.66-5.74 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.02 (t, 2H), 7.11-7.14 (d, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.53 (m, 1H)。
【０４４４】
工程４
アセトン（２０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３２０mg、０．７１７mmol）の溶液に、ＫＭｎＯ４水溶液及びＮａＩＯ４溶液（１５mL）を加えた。次に、形成した混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を１N ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５〜６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸を得た。
【０４４５】
工程５
ＭｅＯＨ（２０mL）中の２−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（２９０mg、０．６２５mol）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２mL）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、２−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸メチル（１３０mg、４３．５％）を得た。1H NMR (CDCl3)：δ = 1.52 (d, 3H), 2.36-2.55 (m, 3H), 2.67-2.71 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.66 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.13-7.15 (d, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.56 (m, 1H)。
【０４４６】
工程６
乾燥ＴＨＦ（２０mL）中の２−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸メチル（１３０mg、０．２２mmol）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２mL）を−７８℃で加え、混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２４mg、３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．１１６分、ｍ／ｚ＝４７９．１；1H NMR (CDCl3): 1.1 (m, 6H), 1.18 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.18 (m, 4H)。
【０４４７】
方法２
【０４４８】
【化９３】
2014015475.tif 000102
【０４４９】
工程１
乾燥ＤＭＦ（５０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５ｇ、１２mmol）及びＣｕＣｌ（２．７５ｇ、２７．８mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０mL）及びＰｄＣｌ２（９５０mg、３．２mmol）を室温で加えた。混合物を酸素のバルーン下で２４時間激しく撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５．２５ｇ、９２％）を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (CDCl3): 1.47 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.10-2.36 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.19-7.33 (m, 4H)。
【０４５０】
工程２
無水ＴＨＦ（１００mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５．２５ｇ、１２．１mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（２０mL、６０mmol）を窒素下、−７８℃で滴下した。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５mL）で抽出し、ブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．５mg、４６％）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.08 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.48 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.10-2.24 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 5H)。
【０４５１】
工程３
ＤＭＳＯ（８mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（６４０mg、１．４２mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４７０mg、１．８５mmol）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４０mg、０．０４７mmol）、ＫＯＡｃ（４９０mg、４．９７mmol）の混合物を、９０℃で２０時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（７００mg、９９％）を得た。1H NMR (CDCl3)：δ = 1.08 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.51 (t, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.16 (m, 5H), 2.33 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.61 (m, 2H)。
【０４５２】
工程４
１，４−ジオキサン（１５mL）中の（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（７００mg、１．４１mmol）、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３９８mg、２．１２mmol）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（７０mg）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５mL、３．０mmol）の混合物を、２時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１５０mg、２２％）を得た。1H NMR (CDCl3)：δ = 1.12 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.51 (t, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.69 (q, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.18 (m, 2H) δ 7.27 (m, 2H) δ 7.42 (m, 1H), 7.52 (m, 1H)。
【０４５３】
実施例３３
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０４５４】
【化９４】
2014015475.tif 000103
【０４５５】
工程１
ＴＨＦ（３０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．１９ｇ、２．８mmol）の溶液に、ＢＨ３ ＴＨＦ（８．５mL、ｌmol/Ｌ、８．５mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。形成した混合物を２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。次に、ＮａＯＨ（１mol/Ｌ、６mL）及びＨ２Ｏ２（５mL）を上記の混合物に加えた。反応が終了したとき、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．１３ｇ、９２％）を得た。
【０４５６】
工程２
１，４−ジオキサン（２０mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５２０mg、１．２mmol）と６−アミノピリジン−３−イルボロン酸（２８０mg、１．４４mmol）の混合物、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１００mg）及びＣｓ２ＣＯ３水溶液（３mL、２M）を撹拌し、２時間加熱還流した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４００mg、７４％）を得た。
【０４５７】
工程３
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４００mg、０．８８mmoL）を３．５M Ｈ２ＳＯ４（１０mL）に溶解し、２M ＮａＮＯ２（６mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、反応混合物をＮａＯＨ水溶液（８％）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３５０mg、０．７８mmol）を得た。1H NMR (CDCl3)：δ = 1.10-1.25 (m, 8H), 1.37 (m, 1H), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.10-2.38 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.31-3.97 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 5.53-5.63 (m, 1H), 6.85-7.15 (m, 3H), 7.35-7.55 (m, 1H), 7.75-7.89 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H)。
【０４５８】
工程４
ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、０．７８mmol）、イミダゾール（１４２．８mg、２．１mmol）及びtert−ブチルクロロジメチルシラン（３５０mg、２．３４mmol）の混合物を、一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（Ｒ）−６−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１２０mg）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
【０４５９】
工程５
ＴＨＦ（０．５mL）中のＮａＨ（１８mg、０．７２mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０mL）中の（Ｒ）−６−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、０．１８mmol）の溶液を０℃で加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、ＣＨ３Ｉ（６１３mg、４３．２mmol）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機相を分離し、濃縮して、（Ｒ）−６−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１０４mg，１００％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
【０４６０】
工程６
ＣＨ３ＣＮ中の（Ｒ）−６−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２００mg、０．３５mmol）とＴＢＡＦ（１８２mg，０．７mmol）の混合物を撹拌し、１５分間加熱還流した。反応が終了したとき、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５．０１mg、４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０６５分、ｍ／ｚ＝４６４．２１；1H NMR (CDCl3)：δ = 1.38 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 5.63 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.87-6.98 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.55 (m, 1H)。
【０４６１】
実施例３４
Ｎ−（３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド
【０４６２】
【化９５】
2014015475.tif 000104
【０４６３】
（ｉ）ＭｅＳＯ２Ｃｌ及び（ii）ＭｅＳＯ２ＮＨ２を用いた処理により、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝５４２．３；1H NMR (CDCl3) 1.35 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.17-2.33 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.38 (s, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.63 (d, 1H)。
【０４６４】
実施例３５
３−（（Ｒ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド
【０４６５】
【化９６】
2014015475.tif 000105
【０４６６】
実施例３３、工程２及び３に記載されたものと同様の手順に従って、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミドから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝０．９９９分、ｍ／ｚ＝４４６．１；1H NMR (CD3OD) 1.53 (d, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.18-2.34 (m, 4H), 2.35-2.51 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.24-7.44 (m, 7H), 7.59 (m, 1H), 7.87 (m, 1H)。
【０４６７】
実施例３６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０４６８】
【化９７】
2014015475.tif 000106
【０４６９】
実施例３３、工程２〜６に記載されたものと同様の手順を使用して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０３８分、ｍ／ｚ＝４３３．１；1H NMR (CDCl3) 1.48 (d, 3H), 2.06-2.19 (m, 2H), 2.11-2.31 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.32 (m, 3H), 7.47 (d, 1H)。
【０４７０】
実施例３７
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
方法１
【０４７１】
【化９８】
2014015475.tif 000107
【０４７２】
実施例３３、工程２、３及び５に記載されたものと同様の手順を使用し、続いて調製例１、方法１、工程４及び６に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．１１６分、ｍ／ｚ＝４６１．１；1H NMR (CDCl3) 1.09 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.51 (m, 3H), 2.05-2.20 (4H), 2.40 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.64 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.48 (m, 1H), 7.50 (m, 1H)。
【０４７３】
方法２
【０４７４】
【化９９】
2014015475.tif 000108
【０４７５】
工程１
乾燥ＤＭＦ（５０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２０ｇ、５０mmol）及びＣｕＣｌ（１２．４ｇ、１２５mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１２mL）及びＰｄＣｌ２（２．６６ｇ、１５mmol）を０〜−５℃で加えた。添加後、混合物をＯ２下、室温に４８時間徐々に温まるにまかせた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１２ｇ、５８％）を得た。
【０４７６】
工程２
無水ＴＨＦ（１００mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１２ｇ、２８．８mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（４８mL、１４４mmol）を窒素下、−７８℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、氷水浴中のＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．６ｇ、５３％）を得た。
【０４７７】
工程３
乾燥ＤＭＳＯ（２０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．６ｇ、１５．２mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．１ｇ、２４．３mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（４．８ｇ、４８．６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）ｃｌ２（３７２mg、０．４６mmol）を加えた。添加後、混合物を１００℃に２０時間温まるにまかせた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（６０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４．４ｇ、６０％）を得た。
【０４７８】
工程４
乾燥１，４−ジオキサン（４mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．２ｇ、４．５８mmol）及び５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３７ｇ、７．３３mmol）の溶液に、ＣｓＣＯ３水溶液（１０mL、１０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９６７mg、１．３８mmol）を加えた。添加後、混合物をマイクロ波中で１１０℃にて３０分間加熱した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（１０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（７３０mg、３５％）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.09 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.51 (m, 3H), 2.05-2.20 (4H), 2.40 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.64 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.48 (m, 1H), 7.50 (m, 1H)。化合物を２つの方法により再結晶化した。
【０４７９】
再結晶化方法Ａ
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（約２．９４ｇ）と酢酸イソプロピル（１６０mL）の混合物を、室温で激しく撹拌するか、又は大部分の固体が溶解するまで５０℃で温めた。得られた混合物を、ＨＰＬＣフィルターを通して濾過し、次に濾液を室温で一晩ゆっくり撹拌した。固体を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、高真空下、室温で乾燥させて、結晶質の固体１．４３ｇ（４９％）を得た。融点９５〜１０１℃。この形態は、水和物であると決定し、加熱すると水３．６重量％を放出した。
【０４８０】
再結晶化方法Ｂ
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（約１０．０３ｇ）と酢酸イソプロピル（６００mL）の混合物を、固体が完全に溶解して均質な溶液を形成するまで、１３０℃油浴中で加熱還流した。加熱を停止し、油浴中で一晩室温にゆっくり冷却しながら、得られた溶液をゆっくり撹拌した。固体を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、高真空下、室温で乾燥させて、結晶質の固体７．３０ｇ（７３％）を得た。融点１８０〜１８１℃。この形態は、無水物であると決定した。
【０４８１】
実施例３８
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド
【０４８２】
【化１００】
2014015475.tif 000109
【０４８３】
実施例２９、工程２に記載されたものと同様の手順を使用して（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから出発し、続いて（ｉ）Jones試薬及び（ii）ＮＨ３、ＥＤＣ、ＨＯＢｔを用いた処理により、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０２８分、ｍ／ｚ＝４６０．２；1H NMR (CDCl3) 1.53 (d, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.11-2.42 (m, 5H), 2.46-2.54 (m, 1H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.95-7.03 (d, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.24-7.41 (m, 5H), 7.52 (m, 1H)。
【０４８４】
実施例３９
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド
【０４８５】
【化１０１】
2014015475.tif 000110
【０４８６】
（ｉ）ＭｅＳＯ２Ｃｌ及び（ii）ＭｅＳＯ２ＮＨ２、Ｋ２ＣＯ３を用いた処理により、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０９５分、ｍ／ｚ＝５２４．１；1H NMR (CDCl3) 1.30-1.41 (m, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.87-2.07 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, 3H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.32 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.53 (dd, 1H)。
【０４８７】
実施例４０
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０４８８】
【化１０２】
2014015475.tif 000111
【０４８９】
実施例１８に記載されたものと同様の手順に従って、工程２で５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから出発し、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．６２７分、ｍ／ｚ＝４４７．１；1H NMR (CDCl3) 1.06 (m, 3H), 1.87-2.06 (m, 2H), 2.11-2.28 (m, 2H), 2.33 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 6.69 (m, 1H),7.03 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.21-7.38 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.56 (m, 1H)。
【０４９０】
実施例４１
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０４９１】
【化１０３】
2014015475.tif 000112
【０４９２】
実施例３、工程２に記載されたものと同様の手順を、続けて実施例２９工程２に記載されたものと同様の手順を使用して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．２４、ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋１）；1H NMR (CDCl3) 7.76 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (dd, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 4H), 6.75 (t, 1H), 5.70 (m, 1H), 3.58 (t, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.54 (d, 3H)。
【０４９３】
実施例４２
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０４９４】
【化１０４】
2014015475.tif 000113
【０４９５】
工程１
（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１８mg、０．０３９mmol）、３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（１４mg、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３mg、１０％mol）、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８００μL）及び１，４−ジオキサン（１．５mL）を混合した。混合物を排気し、Ｎ２ガス（３×）を再充填し、その後８５℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物を濾過し、５％ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、その後分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（７．２mg、収率４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．５７分、ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋１）。
【０４９６】
工程２
乾燥ＤＭＦ（１mL）中の（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１５．５mg、０．０３６mmol）の溶液を、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３mg、２当量）を加えた。２０分後、ヨードメタン（４．５μL、２当量）を加えた。混合物を更に２０分間撹拌し、その後室温にゆっくり温めて、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１mL）でクエンチし、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１３．３mg、収率８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．６３分、ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋１）。
【０４９７】
工程３
乾燥ＴＨＦ（１．５mL）中の（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１３．３mg、０．０３０mmol）の溶液を、０℃に冷却した。ジシアミルボラン（ＴＨＦ中０．５M、５００μL、過剰量）を加えた。１０分後、混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を０℃に再び冷却し、水（１mL）及びＮａＢＯ３（１０mg）でクエンチした。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４．２mg、収率３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋１）；1H NMR (CD3Cl) δ 7.47 (dd, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.39 (t, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.40-2.14 (m, 3H), 1.54 (d, 3H)。
【０４９８】
実施例４３
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０４９９】
【化１０５】
2014015475.tif 000114
【０５００】
実施例３０に記載されたものと同様の手順に従い、工程１でヨウ化エチルを使用し、５−ブロモ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを得て、それを工程２で使用し、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．２９７分、ｍ／ｚ＝４６１．１；1H NMR (CDCl3) 1.31 (m, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.91 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.18-7.33 (m, 5H), 7.41 (s, 1H), 7.61 (d, 1H)。
【０５０１】
実施例４４
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５０２】
【化１０６】
2014015475.tif 000115
【０５０３】
実施例３０、工程２に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．１１３分、ｍ／ｚ＝４６１．１；1H NMR (CDCl3) 0.95 (t, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 2H), 2.11-2.32 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.47 (m, 1H)。
【０５０４】
実施例４５
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５０５】
【化１０７】
2014015475.tif 000116
【０５０６】
実施例３０、工程２に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−２−ヒドロキシピリジンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０１９分、ｍ／ｚ＝８６５．４；1H NMR (CDCl3) 1.29-1.40 (m, 1H), 1.49 (d, 3H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.83-2.01 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.21-2.37 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.21-7.33 (m, 7H), 7.39 (d, 1H)。
【０５０７】
実施例４６
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５０８】
【化１０８】
2014015475.tif 000117
【０５０９】
実施例３０、工程２に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０８８分、ｍ／ｚ＝４４７；1H NMR (CDCl3) 1.38 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.01-7.09 (m, 4H), 7.21-7.39 (m, 5H), 7.53 (t, 1H)。
【０５１０】
実施例５９、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、６−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オンから、６−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
【０５１１】
実施例４７
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５１２】
【化１０９】
2014015475.tif 000118
【０５１３】
工程１
ＴＨＦ（１０mL）中のＮａＨ（８０mg、２mmol）の懸濁液に、４−ブロモピリジン−２−オール（８０mg、０．４６mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、ＣＨ３Ｉ（３５５mg、２．５mmol）を上記の混合物に加え、混合物を一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機相を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムにより精製して、４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４２．３mg、５０％）を得た。
【０５１４】
工程２
１，４−ジオキサン（１０mL）中の（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５０mg、０．１１mmol）及び４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０mg、０．１６mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１０mg）及びＣｓ２ＣＯ３水溶液（４mL、２M）の混合物を撹拌し、２時間加熱還流した。反応が終了したとき、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２５mg、５１％）を得た。1H NMR (CDCl3): δ =1.35 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.51 (m, 5H), 5.63 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 8H)。
【０５１５】
実施例４８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
方法１
【０５１６】
【化１１０】
2014015475.tif 000119
【０５１７】
工程１
２M Ｈ２ＳＯ４（２０mL）と２M Ｎａ２ＮＯ２（１０mL）の混合物中の４−ブロモピリジン−２−アミン（６００mg、３．５mmol）の溶液を、０〜５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、４−ブロモピリジン−２−オール（３０３mg、５０％）を得た。
【０５１８】
工程２
ＴＨＦ（１０mL）中のＮａＨ（３００mg、７．５mmol）の懸濁液に、４−ブロモピリジン−２−オール（３０３mg、１．７３mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を１時間撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（４９１mg、３．４６mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機相を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムにより精製して、４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６１mg、５０％）を得た。
【０５１９】
工程３
１，４−ジオキサン（２０mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２００mg、０．４２mmol）、４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１８mg、０．６３mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（２０mg）及び２M Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（５mL、１０mmol）の混合物を撹拌し、２時間加熱還流した。反応が終了したとき、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（８３mg、４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝９２１．５；1H NMR (CDCl3) 1.11 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.22 (t, 1H), 1.52 (m, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.22-2.34 (m, 2H), 2.34-2.46 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.29-7.41 (m, 8H)；1H NMR (CD3OD) 0.98 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.30-7.40 (5H), 7.42 (d, 2H), 7.70 (d, 1H)。
【０５２０】
方法２
【０５２１】
【化１１１】
2014015475.tif 000120
【０５２２】
工程１
ＤＭＦ（３０mL）中の４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、０．０１３mol）及びＫ２ＣＯ３（３．５５ｇ、０．０２６mol）の溶液に、ヨードメタン（４．７ｇ、０．０３３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを加えた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６ｇ、５３％）を得た。
【０５２３】
工程２
１，４−ジオキサン（１５mL）中の４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９０９ｇ、３．７６mmol）、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．５ｇ、３．１３mmol）、２M Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（３mL、６mmol）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２０１ｇ、０．２８２mmol）の混合物を、Ｎ２下で２時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、それを分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３９９mg、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は、方法１により生成された生成物のそれらと同様であった。この化合物を、下記の方法を使用して再結晶化した。
【０５２４】
化合物を、メタノール１５mL中の化合物７．６ｇの溶液に水６０mLを滴下することにより、結晶質の一水和物として得た。撹拌１時間後、固体を吸引により濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、濃硫酸／水酸化カリウムで乾燥器中にて乾燥させた。この化合物もまた、水／エタノール（８０：２０）から再結晶化して、一水和物を得た。融点：１１８〜１２２℃。
【０５２５】
実施例３７の再結晶化方法Ｂに関する記載されたものと同様の手順に従って、酢酸イソプロピルから、化合物を再結晶化して、融点１０６〜１１６℃で結晶質の固体を得た。この化合物もまた、この方法により、ＥｔＯＡｃ（融点９０〜９３℃、融点１０２〜１２２℃）から、イソ酢酸ブチル（融点１０８〜１２６℃）から、ＥｔＯＨ／ＴＢＭＥ（融点１０８〜１２６℃）から、及び２−ブタノンから、再結晶化した。
【０５２６】
方法３
【０５２７】
【化１１２】
2014015475.tif 000121
【０５２８】
工程１
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、０．２３mmol）、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６８mg、１．２５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１９mg、１０％mol）、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１mL）、１，４−ジオキサン（３mL）の混合物を、脱ガスし、Ｎ２ガスを３回再充填し、その後マイクロ波レンジに１３０℃で２時間入れた。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、水（１０mL）及びブライン（８mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ ＭｅＯＨの勾配で溶離する１２ｇのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１１２mg、定量的収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．６６分、ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋１）。
【０５２９】
工程２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２８mg、０．０６１mmol）、炭酸カリウム（１７mg、２当量）及びヨードメタン（４０μL、１０当量）を、アセトニトリル（２．５mL）で混合し、４時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を５％ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１４．４mg、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は、方法１により生成された生成物のそれらと同様であった。
【０５３０】
実施例４９
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル
【０５３１】
【化１１３】
2014015475.tif 000122
【０５３２】
方法１
実施例６、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル及び５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．２３１分、ｍ／ｚ＝４７０．１；1H NMR (CDCl3) 1.28 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.56 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.43 (m, 1H)。
【０５３３】
方法２
【０５３４】
【化１１４】
2014015475.tif 000123
【０５３５】
乾燥ＴＨＦ（５mL）中の２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（２０２mg、０．４４４mmol）及びＭｅＩ（１１０μL、４当量）の溶液を、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、３６mg、２当量）を加えた。１０分後、混合物を室温にゆっくり温め、３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは約５０％変換を示した。混合物を６０℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。室温に冷ました後、混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３mL）でクエンチした。次に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）で希釈し、１％ ＨＣｌ水溶液（５mL）及びブライン（４mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（１７７．４mg、収率８５％）生成物を明褐色の油状物として得た。
【０５３６】
方法３
【０５３７】
【化１１５】
2014015475.tif 000124
【０５３８】
２，２−ジメチル−３−（３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−２−オキソ−（Ｓ）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−６−イル）−プロピオニトリルを、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから調製し、実施例７１、方法２に記載されたものと同様の手順に従って、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルを調製した。（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンを、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オンと５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンとのカップリングから、メタノールとジオキサン（１：３）の混合物中のＰｄ（ＰＰｈ３）４及び２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液の作用により、８０℃で得た。泡状物として得た化合物を、少量の酢酸エチルに溶解し、室温で一晩撹拌した。固体を吸入により濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。融点：１４３〜１４５℃
【０５３９】
実施例５０
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル
【０５４０】
【化１１６】
2014015475.tif 000125
【０５４１】
方法１
実施例６、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル及び４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．１０３、ｍ／ｚ＝４７０．４；1H NMR (CDCl3) 1.26 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.09  (s, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.31 (m, 6H)。
【０５４２】
方法２
【０５４３】
【化１１７】
2014015475.tif 000126
【０５４４】
（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−｛１−［（Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−６−イル）−プロピオニトリルを、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、実施例７１、方法２に記載されたものと同様の手順に従って調製し、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルを調製した。出発化合物、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンを、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オンとトリフルオロ−メタンスルホン酸 １−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステルとのカップリングから、標準条件：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＣＨ２Ｃｌ２、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ＤＭＦ、９０℃、２時間を使用して得た。樹脂として得たこの化合物を、少量のＥｔＯＡｃに溶解し、室温で一晩撹拌した。固体を吸入により濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄して、乾燥させた。融点：１９５〜１９８℃。
【０５４５】
実施例５１
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド
【０５４６】
【化１１８】
2014015475.tif 000127
【０５４７】
実施例６、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル及び４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから出発し、続いてＨ２Ｏ２、Ｋ２ＣＯ３を用いて処理して、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．１３３分、ｍ／ｚ＝４８８．１；1H NMR (CDCl3) 1.12 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.09-2.28 (m, 3H), 2.32-2.58 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.61 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.97-7.10 (m, 2H), 7.28 (m, 6H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (m, 1H)。
【０５４８】
実施例５２
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５４９】
【化１１９】
2014015475.tif 000128
【０５５０】
実施例３２、方法２に記載されたものと同様の手順に従って、工程４で５−ブロモ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．７３２分、ｍ／ｚ＝４７５．１；1H NMR (CDCl3) 0.95 (s, 3H),1.01 (t, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.18-2.31 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 5.37 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 7H), 7.76 (d, 1H), 7.88 (s, 1H)。
【０５５１】
実施例５３
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５５２】
【化１２０】
2014015475.tif 000129
【０５５３】
実施例６、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．２２４分、ｍ／ｚ＝４７５．１；1H NMR (CDCl3) 1.11 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.36-2.57 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.28-7.51 (m, 6H), 7.50 (d, 1H)。
【０５５４】
実施例３７の再結晶化方法Ｂに関して記載されたものと同様の手順に従って、酢酸イソプロピルから再結晶化して、融点１６７〜１６８℃を有する結晶質の固体を得た。
【０５５５】
実施例５４
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５５６】
【化１２１】
2014015475.tif 000130
【０５５７】
実施例３２、方法２に記載されたものと同様の手順に従って、工程４で５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから出発し、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．７４６分、ｍ／ｚ＝４７５．２；1H NMR (CD3OD) 1.04 (t, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 5.36 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.10-7.33 (m, 8H), 7.42(s, 1H), 7.55 (d, 1H)。
【０５５８】
実施例５５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５５９】
【化１２２】
2014015475.tif 000131
【０５６０】
実施例５９、工程２に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．２０３分、ｍ／ｚ＝９７１．４；1H NMR (CDCl3) 0.97 (t, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.79-2.02 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 4H), 2.29-2.42 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.40 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.28 (m, 3H)。
【０５６１】
実施例５６
（Ｒ）−６−エチル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５６２】
【化１２３】
2014015475.tif 000132
【０５６３】
実施例３２、方法２、工程３及び４に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−エチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．６分、ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋１）。
【０５６４】
実施例７１、工程２に記載されたものと同様の手順に従って、１−クロロ−３−フェニルペンタン−３−オール及び（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−アミンから、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−エチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。
【０５６５】
調製例１、方法１、工程２に記載されたものと同様の手順に従って、３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン及びエチルマグネシウムブロミドから、１−クロロ−３−フェニルペンタン−３−オールを調製した。
【０５６６】
実施例５７
（Ｒ）−６−エチル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５６７】
【化１２４】
2014015475.tif 000133
【０５６８】
実施例３２、方法２、工程３及び４に記載されたものと同様の手順に従って、工程４で５−ブロモ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−エチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．６８分、ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋１）。
【０５６９】
実施例５８
（Ｒ）−６−エチル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５７０】
【化１２５】
2014015475.tif 000134
【０５７１】
実施例３２、方法２、工程３及び４に記載されたものと同様の手順に従って、工程４で４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−エチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから出発し、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋１）；1H NMR (CDCl3) 7.33 (1H, d, J = 7.03 Hz), 7.29 -7.21 (7H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.20 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.05), 6.39 (1H, dd, J = 2.05, 7.03), 5.48 (1H, ap dd, J = 6.44, 9.66), 3.58 (3H, s), 2.95-2.87 (1H, m), 2.37-2.14 (3H, m), 2.06-1.81 (m, 4H), 1.00 (3H, t, J = 7.32), 082 (3H, t, J = 7.61)。
【０５７２】
実施例５９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５７３】
【化１２６】
2014015475.tif 000135
【０５７４】
工程１
ＤＭＦ（１０mL）中の５−ブロモピリジン−２−オール（１ｇ，５．７５mmol）の溶液に、２−ヨードプロパン（４．９ｇ、２８．７５mmol）及びＫ２ＣＯ３（４ｇ，２８．７５mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、分取ＴＬＣにより精製して、５−ブロモ−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３８０mg、３１％）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 5.65-5.75 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (d, 1H)。
【０５７５】
工程２
１，４−ジオキサン（２mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、０．２１mmol）の溶液に、５−ブロモ−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５４．２mg、０．２５mmol）を加えた。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４mg、０．０２mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１mL、２M）の触媒を加えた。容器をセプタムで密閉し、マイクロ波キャビティに入れた。１００Ｗのマイクロ波照射を使用し、温度は室温から１２０℃に漸増した。一度この温度に達すると、反応混合物をこの温度で３０分間保持した。混合物を室温に冷まし、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０mL×４）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２２mg、２１％）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.40 (6H), 1.53 (d, 3H), 2.18-2.30 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.43 (d, 1H), 7.50 (d, 1H)。
【０５７６】
実施例６０
（Ｒ）−６−エチル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５７７】
【化１２７】
2014015475.tif 000136
【０５７８】
実施例３２、方法２、工程３及び４に記載されたものと同様の手順に従って、工程４で５−ブロモ−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−エチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから出発し、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋１）；1H NMR (CDCl3) 7.49, (1H, dd, J = 2.34, 9.37 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.34 Hz), 7.32-7.24 (5H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.20), 7.04 (1H, d, J =8.49), 6.66 (1H, d, J =9.37), 5.49 (1H, aq q, J = 6.44, 9.37), 5.33 (1H, m), 2.96-2.91 (1H, m), 2.39-2.32 (1H, m), 2.29-2.17 (2H, m), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.41 (6H, dd, J = 1.17, 6.73), 1.01 (3H, t, J = 7.32 Hz), 0.832 (3H, t, J = 7.32 Hz)。
【０５７９】
実施例５９、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及びヨウ化イソプロピルから、５−ブロモ−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
【０５８０】
実施例６１
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５８１】
【化１２８】
2014015475.tif 000137
【０５８２】
実施例５９に記載されたものと同様の手順に従って、工程１で１ ５−ブロモ−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン及びヨウ化メチルを使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．１９７分、ｍ／ｚ＝４７５．１；1H NMR (CDCl3) 1.04 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 2.18 (m, 5H), 2.21 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 5.60 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.21-7.40 (m, 7H)。
【０５８３】
実施例６２
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５８４】
【化１２９】
2014015475.tif 000138
【０５８５】
実施例５９に記載されたものと同様の手順に従って、工程１で５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及びヨウ化エチルを、及び工程２で（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．２０５分、ｍ／ｚ＝４９３．２；1H NMR (CDCl3) 1.16 (d, 6H), 1.39 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.19 (s, 4H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.00 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.51 (d, 1H)。実施例３７の再結晶化方法Ｂに関して記載されたものと同様の手順に従って、酢酸イソプロピルから再結晶化して、融点１７２〜１７３．６℃を有する結晶質の固体を得た。
【０５８６】
実施例６３
（Ｒ）−６−メチル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５８７】
【化１３０】
2014015475.tif 000139
【０５８８】
実施例３２、方法２、工程３及び４に記載されたものと同様の手順に従って、工程４で４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．５５分、ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋１）；1H NMR (CDCl3) 7.41 (1H, d, J = 7.03 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.29-7.19 (5H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.20), 6.95 (1H, d＝1.76), 6.55 (1H, dd, J = 2, 7.03 Hz), 5.51 (1H, q, J =6.49, 9.66 Hz), 3.65 (3H, s), 3.00-2.95 (1H, m), 2.44-2.36 (1H, m), 2.33-2.15 (2H, m), 2.06-1.86 (2H, m), 1.64 (3H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.32 Hz)。
【０５８９】
実施例７１、工程２に記載されたものと同様の手順に従って、４−クロロ−２−フェニルブタン−２−オール及び（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−アミンから、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。
【０５９０】
調製例１、方法１、工程２に記載されたものと同様の手順に従って、３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン及びメチルマグネシウムブロミドから、４−クロロ−２−フェニルブタン−２−オールを調製した。
【０５９１】
実施例６４
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５９２】
【化１３１】
2014015475.tif 000140
【０５９３】
実施例６、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．１７３分、ｍ／ｚ＝４７５．２；1H NMR (CDCl3) 1.10 (s, 3H),1.16 (s, 3H), 1.51 (d, 3H),2.18 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.86 (m,1H), 3.54 (s, 3H), 5.66 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.60 (s, 1H),  6.97 (m, 2H), 7.23-7.34(m, 7H)。
【０５９４】
実施例５９、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、Ｋ２ＣＯ３を使用しヨウ化メチルで４−ブロモ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンのメチル化により、４−ブロモ−１，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
【０５９５】
実施例６５
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０５９６】
【化１３２】
2014015475.tif 000141
【０５９７】
実施例６、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−エチル−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．２２８分、ｍ／ｚ＝９７１．４；1H NMR (CDCl3) 1.10 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.36 (m, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.32-2.48 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.27-7.38 (m, 8H)。
【０５９８】
実施例５９、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン及びヨウ化エチルから、１−エチル−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
【０５９９】
実施例６６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０６００】
【化１３３】
2014015475.tif 000142
【０６０１】
実施例６、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．８７１分、ｍ／ｚ＝４７１．１；1H NMR (CDCl3) 1.11 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.16-2.33 (m, 4H), 2.35-2.47 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 4.58-4.70 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.19-7.38 (m, 8H)。実施例３７の再結晶化方法Ｂに関して記載されたものと同様の手順に従って、酢酸イソプロピルから再結晶化して、融点１４４〜１４５．５℃を有する結晶質の固体を得た。
【０６０２】
実施例５９、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン及び２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートから、４−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
【０６０３】
実施例６７
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０６０４】
【化１３４】
2014015475.tif 000143
【０６０５】
実施例６、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．３２３分、ｍ／ｚ＝４７１．１；1H NMR (CDCl3) 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.19-2.30 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.29-7.38 (m, 6H), 7.55 (d, 1H)。
【０６０６】
実施例５９、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及び２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートから、５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
【０６０７】
実施例６８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０６０８】
【化１３５】
2014015475.tif 000144
【０６０９】
実施例６、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ヨード−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．８４６分、ｍ／ｚ＝４８９．２； 1H NMR (CDCl3) 1.10 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.39 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 2.17-2.31 (m, 4H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.29-7.38 (m, 7H), 7.40 (d,1H)。実施例３７の再結晶化方法Ｂに関して記載されたものと同様の手順に従って、酢酸イソプロピルから再結晶化して、融点１３４〜１３９℃の結晶質固体を得た。
【０６１０】
実施例５９、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン及びヨウ化イソプロピルから、４−ヨード−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
【０６１１】
実施例６９
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【０６１２】
【化１３６】
2014015475.tif 000145
【０６１３】
実施例３、工程２に記載されたものと同様の手順に従って、３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル及び５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝４８８；1H NMR (CDCl3) 7.68 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (q, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (t, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.66 (q, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.99 (dt, 1H), 2.48 (dd, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。
【０６１４】
実施例７０
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０６１５】
【化１３７】
2014015475.tif 000146
【０６１６】
実施例６、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−１−エチル−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．３１４分、ｍ／ｚ＝４８９；1H NMR (CDCl3) 1.09 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.50 (d, 3H), 2.15-2.25 (m, 7H), 2.35 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 5.66 (q, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.25-7.36 (m, 7H)。
【０６１７】
実施例５９、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、ヨウ化エチルを用いた５−ブロモ−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンのアルキル化により、５−ブロモ−１−エチル−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
【０６１８】
実施例７１
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル
方法１
【０６１９】
【化１３８】
2014015475.tif 000147
【０６２０】
工程１
２５０mLフラスコに、無水ＣｅＣｌ３（７．１８９０ｇ、２９．２mmol）及びＴＨＦ（５５mL）を入れた。混合物を室温で２時間激しく撹拌した。次に、懸濁液を−７８℃に冷却し、２−メチルアリルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中０．５M、５６mL、２８．０mmol）の溶液を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（３０mL）中の３−クロロプロピオフェノン（３．３５０ｇ、１９．８mmol）の溶液を、カニューレを介して加えた。一晩（１８時間）撹拌しながら、反応混合物を８℃にゆっくり温めた。次に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗１−クロロ−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オールを、更に精製しないで次の工程にそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．９１分、ｍ／ｚ ２４８、２０７（Ｍ−ＯＨ）＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.22 (m, 5H), 4.92 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.41-2.25 (m, 2H), 1.29 (s, 3H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.55, 141.72, 128.32, 126.88, 125.07, 116.50, 74.44, 51.46, 46.34, 40.19, 24.22。
【０６２１】
工程２
１−クロロ−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１．２８ｇ、５．７mmol）、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタナミン（１．３７ｇ、１．２当量）、ＫＩ（９９５mg、１．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．５７ｇ、２当量）をアセトニトリル（１５mL）で混合し、一晩加熱還流した（油浴９６℃）。室温に冷ました後、混合物を濾過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜８％ ＭｅＯＨで溶離する４０ｇのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１．３３ｇ、６０％）を得た。
【０６２２】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１．３３ｇ、３．４３mmol）の溶液に、ピリジン（２７７μL、１当量）及びトリエチルアミン（７１７μL、１．５当量）を加えた。混合物を０℃に冷却した。クロロギ酸メチル（３９７μL、１．５当量）をゆっくり加えた。１５分後、混合物を室温にゆっくり温め、３時間撹拌した。次に、混合物をエーテル（２００mL）で希釈し、５％ ＨＣｌ水溶液（２×２５mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５mL）及びブライン（２０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル（３−ヒドロキシ−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エニル）カルバミン酸メチルを更に精製しないで次の工程のために使用した。
【０６２３】
工程４
上記の手順から粗（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル（３−ヒドロキシ−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エニル）カルバミン酸メチルを、乾燥ＴＨＦ（７５mL）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％、２７４mg、２当量）を室温でゆっくり加えた。１０分後、混合物を２時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）でクエンチし、エーテル（１００mL）で希釈し、１％ ＨＣｌ水溶液（２５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をヘキサン類中の１０〜３５％ ＥｔＯＡｃで溶離する４０ｇのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製した。第２のＵＶ活性ピークを回収して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４９０mg、工程３及び４での総収率３４．５％）を得た。
【０６２４】
工程５
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４９０mg、１．１８mmol）、ＴｓＣＮ（２５７mg、１．２当量）、ＰｈＳｉＨ３（１５７μL、１．０７当量）及び調製例３で記載されているように調製したコバルト Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデン）−１，１，２，２−テトラメチルエテンジアミン触媒（７．５mg、０．０１当量）及びエタノール（２０mL）の混合物を、室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ（４０ｇカラム、ヘキサン類中の２５〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物２６７mg（収率５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．８９分間、ｍ／ｚ ４４１、４４３（Ｍ＋１）。
【０６２５】
工程６
１，４−ジオキサン（５mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（２０８mg、０．４７mmol）の溶液に、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルボロン酸（９８mg、１．５当量）、２．０M Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（５００μL）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０mg、０．０６当量）を加えた。混合物を脱ガスし、Ｎ２ガスを３回再充填し、その後９０℃（油浴）に３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（２５mL）で希釈し、水（１０mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）及びブライン（８mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲルカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ ＭｅＯＨ、主要ＵＶピーク）により精製して、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（２０２mg、９４％）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．３４分、ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋１）；1H NMR (CDCl3) 8.01 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (dt, 6H), 7.19 (d, 2H), 6.98 (m, 3H), 5.65 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
【０６２６】
方法２
【０６２７】
【化１３９】
2014015475.tif 000148
【０６２８】
工程１．  ３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（１．３８ｇ）を、テトラヒドロフラン（３０mL）及びトルエン（１５mL）に溶解した３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（２．０ｇ）に加えた。得られた溶液を室温で０．５時間、及び７５℃で１時間撹拌した。室温に冷ました後、溶液を濃縮し、酢酸エチルを残留物に加えた。得られた混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去した後、標記化合物を得た。収量：１．９ｇ（定量）。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１４／４１６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２９】
工程２．  ３−｛３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−（Ｓ）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−６−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオニトリル
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（０．２１ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルシアニド（１４３mg）、tert−ＢｕＯＯＨ（デカン中５．５M、２７μL）、及びフェニルシラン（６４μL）を所与の順番で撹拌棒を用いて、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデン）コバルト（II）（３mg）及びエタノール（１５mL）が入ったフラスコに、アルゴン雰囲気で入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ６０：４０→０：１００）により精製して、標記化合物を樹脂様の固体として得た。収量：０，１６ｇ（理論値の７０％）。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４１／４４３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３０】
実施例７２
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０６３１】
【化１４０】
2014015475.tif 000149
【０６３２】
実施例６、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．２１１分、ｍ／ｚ＝４８９．２；1H NMR (CDCl3) 1.10 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.57 (d, 3H), 2.22 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.68 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.90 (s, 1H)。
【０６３３】
実施例５９、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、Ｋ２ＣＯ３を使用しヨウ化エチルを用いて４−ブロモ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンのアルキル化により、４−ブロモ−１−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
【０６３４】
実施例７３
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，５，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０６３５】
【化１４１】
2014015475.tif 000150
【０６３６】
実施例６、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１，５，６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．１８７分、ｍ／ｚ＝４８９．２； 1H NMR (CDCl3) 1.10 (s, 3H),1.15 (s, 3H), 1.32 (m, 3H),1.52 (m, 3H), 1.72 (s, 1H),2.18 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 7H)。
【０６３７】
実施例５９、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、Ｋ２ＣＯ３を使用しヨウ化メチルを用いて４−ブロモ−５，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンのアルキル化により、４−ブロモ−１，５，６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。McElroy, W. T. and DeShong, P. Org. Lett. 2003, 5, 4779に記載された手順に従って、４−ブロモ−５，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
【０６３８】
実施例７４
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【０６３９】
【化１４２】
2014015475.tif 000151
【０６４０】
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（６mg、０．０１３mmol）をＤＭＦ（２．５mL）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（約１５mg、過剰量）及びｉ−ＰｒＩ（１００μL、過剰量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１．９９mg、３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．０３分、ｍ／ｚ＝４９８；1H NMR (CDCl3) 8.35 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.22 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 5.66 (q, 1H), 5.22 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (d, 6H), 1.33 (s, 3H)。
【０６４１】
実施例７５
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【０６４２】
【化１４３】
2014015475.tif 000152
【０６４３】
方法１
２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２３mL）を、ジメチルホルムアミド（３mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．１１ｇ）及びトリフルオロ−メタンスルホン酸 １−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（７４mg；あるいは、４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを使用した）の溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを１５分間スパージし、その後［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１０mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１→９０：１０）により精製して、標記化合物を泡状物様の固体として得、それを少量の酢酸エチルで結晶化した。収量：３０mg（理論値の２７％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。この化合物（１．３ｇ）を酢酸イソプロピル３０mLから再結晶化した。撹拌しながら、高温の溶液を油浴中で室温に一晩ゆっくり冷やして、結晶質の一水和物を得た。融点１０８〜１１０℃。
【０６４４】
結晶質の一水和物もまた、水で飽和したイソプロピルアセタート１７０mLから実施例７５の化合物１０．６ｇを再結晶化することにより得た。高温の溶液を、撹拌しながら室温にゆっくり冷まし、室温で２時間、氷浴で１時間撹拌した。固体を吸引により濾過し、５０℃で一晩乾燥させた。収量１０．２ｇ。融点１１２〜１１４℃。
【０６４５】
実施例７５（２．０ｇ）の化合物もまた、tert．ブチルメチルエーテル３０mLとイソプロパノール１５mLの混合物から再結晶化した。固体を吸入により濾過し、tert．ブチルメチルエーテルで洗浄し、４５℃で、次に６５℃で一晩乾燥させた。この固体１００mgを、最初に樹脂性物質を形成するために水３mL中で撹拌して、これが後に白色の固体に変換した。これを更に１時間撹拌し、吸入により濾過し、室温で一晩乾燥させ、次に空気循環乾燥機中で６５℃にて３時間乾燥させて、結晶質の一水和物を得た。融点１０２〜１０８℃。
【０６４６】
中間体ＸＸ
１−シクロプロピル−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６４７】
【化１４４】
2014015475.tif 000153
【０６４８】
マイクロ波に適した容器に撹拌棒を用いて入れた４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．６０ｇ）、シクロプロピルボロン酸（０．４５ｇ）、ピリジン（１．５０mL）、トリエチルアミン（１．５０mL）及びトルエン（４mL）に、アルゴンを５分間スパージし、次に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．９４ｇ）を加え、混合物をマイクロ波レンジ中でマイクロ波照射下、１４０℃で４５分間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、水を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１→９５：５）により精製して、標記化合物を固体として得た。収量：０．１７ｇ（理論値の２５％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４９】
中間体ＸＸＩ
１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６５０】
【化１４５】
2014015475.tif 000154
【０６５１】
１−シクロプロピル−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１７ｇ）を入れたフラスコに、トリフルオロ酢酸（１mL）を撹拌棒を用いて加え、氷／ＥｔＯＨ浴で冷やした。１．５時間冷却しながら、得られた混合物を撹拌し、周囲温度で更に４．５時間撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残留物をtert−ブチルメチルエーテルで粉砕し、乾燥させて、標記化合物を固体として得た。収量：０．１０ｇ（定量）。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
中間体ＸＸＩＩ
トリフルオロ−メタンスルホン酸 １−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステル
【０６５３】
【化１４６】
2014015475.tif 000155
【０６５４】
撹拌棒を用いて１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１０ｇ）、ＮＥｔ３（０．２４mL）及びジクロロメタン（８mL）を入れたフラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１２mL）を加え、氷／ＥｔＯＨ浴で冷やした。２時間冷却しながら、得られた混合物を撹拌し、周囲温度で更に２時間撹拌した。次に、溶液をジクロロメタンで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で連続して洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９９：１→９０：１０）により精製して、標記化合物を樹脂様の固体として得た。収量：０．０７ｇ（理論値の３６％）。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
中間体ＸＸＩＩＩ
４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６５６】
【化１４７】
2014015475.tif 000156
【０６５７】
４−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．８０ｇ）、シクロプロピルボロン酸（２．００ｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．００ｇ）、２，２’−ビピリジン（１．７０ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．４７ｇ）及び１，２−ジクロロエタン（７５mL）を撹拌棒を用いて入れたフラスコを、７０℃に加熱し、混合物を、大気中のこの温度で一晩撹拌した。次に、シクロプロピルボロン酸（０．５０ｇ）及びＮａ２ＣＯ３（０．５５ｇ）の別の部分を加え、混合物を還流温度で更に４時間更に撹拌した。周囲温度に冷ました後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０→３５：６５）により精製して、標記化合物を油状物として得、これを静置して結晶化した。収量：０．８２ｇ（理論値の３７％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１４／２１６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
方法２
【０６５９】
【化１４８】
2014015475.tif 000157
【０６６０】
工程１．  ４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−クロロ−４−ヨードピリジン（４．９４３ｇ、２０．６mmol）とギ酸（８８％、１０mL）の混合物を、１０５℃で２１時間撹拌した。過剰量のギ酸を真空下で除去し、混合物を２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン１．７１６ｇ（３８％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝２２２（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。
【０６６１】
工程２．  （Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
１，４−ジオキサン（６０mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．６４６ｇ、５．５２mmol）の溶液に、４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２００ｇ、５．４３mmol）、２M Ｃｓ２ＣＯ３（１４．５mL）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．２３０ｇ、０．２８mmol）を加えた。混合物を脱ガスし、窒素雰囲気下、１２０℃で１５時間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン１．７１７ｇ（７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．２３分、ｍ／ｚ ３８９、４４７（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29-7.20 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.49 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。
【０６６２】
工程３．  （Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
ジクロロエタン（４０mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１．６８３ｇ、３．７７mmol、１．０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．６９２ｇ、３．８１mmol、１．０１当量）、ビピリジン（０．５９９ｇ、３．８３mmol、１．０２当量）、シクロプロピルボロン酸（０．６８１ｇ、７．９３mmol、２．１０当量）及びＮａ２ＣＯ３（０．８９０ｇ、８．４０mmol、２．２３当量）の混合物を、大気下、７０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン１．５６０ｇ（８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３分間クロマトグラフィーで１．４１分、ｍ／ｚ ４２９、４８７（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 7H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.87 (s, 3H), 0.83-0.79 (m, 2H)；13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 166.17, 155.63, 152.88, 144.03, 142.27, 138.90, 136.91, 129.71, 128.70, 128.58, 127.67, 126.09, 116.08, 107.10, 85.19, 71.49, 55.13, 54.62, 37.44, 33.24, 32.71, 31.86, 30.03, 15.60, 7.27。（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（約１．５ｇ）及び酢酸イソプロピル（３０mL）を、１２０℃油浴中で加熱して、均質な溶液を得た。加熱を停止し、油浴中で室温に一晩ゆっくり冷ましながら、得られた溶液をゆっくり撹拌した。固体を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、高真空下、室温で乾燥させて、結晶質の固体を得た。融点９１〜９４℃。
【０６６３】
実施例７６
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【０６６４】
【化１４９】
2014015475.tif 000158
【０６６５】
２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．８４mL）を、ジメチル−ホルムアミド（４mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．４０ｇ）及び５−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．２４ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを１０分間スパージし、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（３４mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９９：１→９５：５）により精製して、標記化合物を得、これを少量の酢酸エチルで結晶化した。収量：０．１９ｇ（理論値の４６％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
中間体ＸＸＩＶ
５−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６６７】
【化１５０】
2014015475.tif 000159
【０６６８】
ＫＯｔＢｕ（０．６８ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．００ｇ）の溶液に室温で加えた。３０分間撹拌した後、シクロプロピルメチルブロミド（０．７７mL）及びジメチルホルムアミド（３mL）を懸濁液に加え、得られた混合物を７０℃に温めた。混合物を７０℃で２時間撹拌した後、反応が完了した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。次に、溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去して、標記化合物を無色の油状物として得た。収量：１．１８ｇ（理論値の９０％）。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２８／２３０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６９】
実施例７７
（Ｒ）−６−メトキシメチル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【０６７０】
【化１５１】
2014015475.tif 000160
【０６７１】
実施例７６に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｒ）−６−（メトキシメチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７２】
実施例７８
（Ｒ）−６−メトキシメチル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【０６７３】
【化１５２】
2014015475.tif 000161
【０６７４】
実施例７６に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｒ）−６−（メトキシメチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及びトリフルオロ−メタンスルホン酸 １−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステルから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
実施例７９
３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【０６７６】
【化１５３】
2014015475.tif 000162
【０６７７】
実施例７６に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。油状物として得た化合物を、静置して結晶化した。固体を真空下、８０℃で乾燥させた。融点：ガスの発生を伴って１２０〜１２５℃、続いて再結晶化し、１８３〜１８４℃で融解した。
【０６７８】
中間体ＸＸＶ
４−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６７９】
【化１５４】
2014015475.tif 000163
【０６８０】
ヨウ化メチル（０．９mL）を、ジメチルホルムアミド（２５mL）中の炭酸カリウム（２．３４ｇ）と４−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．５０ｇ）の混合物に室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を得、これをＥｔ２Ｏから再結晶化した。収量：１．２２ｇ（理論値の４５％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６／２０８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８１】
実施例８０
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【０６８２】
【化１５５】
2014015475.tif 000164
【０６８３】
実施例７５に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
中間体ＸＸＶＩ
４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６８５】
【化１５６】
2014015475.tif 000165
【０６８６】
ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．２５ｇ）、２，２−ジメチル−オキシラン（０．２６mL）及び炭酸カリウム（０．４０ｇ）の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物を得た。収量：０．３４ｇ（理論値の９６％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４６／２４８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
実施例８１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（３−メトキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【０６８８】
【化１５７】
2014015475.tif 000166
【０６８９】
実施例７５、方法１に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−（３−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
中間体ＸＸＶＩＩ
３−（４−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【０６９１】
【化１５８】
2014015475.tif 000167
【０６９２】
ジメチルホルムアミド（５mL）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．５０ｇ）、２−ブロモイソ酪酸メチル（０．４５mL）及び炭酸カリウム（０．６８ｇ）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ７０：３０→５０：５０）により精製して、標記化合物を得た。収量：０．５３ｇ（理論値の６７％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７４／２７６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。更に、２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た｛収量：０．１５ｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）；ｍ／ｚ＝２７４／２７６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋｝
【０６９３】
中間体ＸＸＶＩＩＩ
４−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６９４】
【化１５９】
2014015475.tif 000168
【０６９５】
ＬｉＡｌＨ４（テトラヒドロフラン中１M溶液、１．１６mL）を、テトラヒドロフラン（６mL）中の３−（４−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．５３ｇ）の氷浴中で冷やした溶液に加えた。溶液を２時間冷却しながら撹拌した後、ＬｉＡｌＨ４の別の部分（テトラヒドロフラン中１M、０．２９mL）を加えた。更に１時間冷却しながら撹拌した後、水を加えて反応物をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。収量：０．３７ｇ（理論値の７８％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４６／２４８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
中間体ＸＸＩＸ
４−ブロモ−１−（３−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０６９７】
【化１６０】
2014015475.tif 000169
【０６９８】
ＮａＨ（鉱油中６０％、５７mg）を、ジメチルホルムアミド（６mL）中の４−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．５３ｇ）の氷浴中で冷やした溶液に加えた。溶液を０．５時間冷却しながら撹拌した後、ヨウ化メチル（１１０μL）を加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物を油状物として得た。収量：７０mg（理論値の３０％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６０／２６２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９９】
実施例８２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【０７００】
【化１６１】
2014015475.tif 000170
【０７０１】
実施例７５に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
実施例８３
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（１−｛４−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【０７０３】
【化１６２】
2014015475.tif 000171
【０７０４】
実施例７５、方法１に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
中間体ＸＸＸ
４−ブロモ−１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０７０６】
【化１６３】
2014015475.tif 000172
【０７０７】
中間体ＸＸＩＸに記載されたものと同様の手順に従って、４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びヨウ化メチルから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６０／２６２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
実施例８４
６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０７０９】
【化１６４】
2014015475.tif 000173
【０７１０】
工程１
ＴＨＦ（２５mL）中の（Ｓ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−４−メチルペンタン−３−オン（７４０mg、２．５mmol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（２５mL、２５mmol）をＮ２下、−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−３−イソプロピルヘキサ−５−エン−３−オール（８０２mg、収率９５％）を得、それを次の工程にそのまま使用した。
【０７１１】
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−３−イソプロピルヘキサ−５−エン−３−オール（８０２mg、２．３６６mmol）及びトリエチルアミン（１３９mg、２．３６６mmol）の溶液に、トリホスゲン（３４８mg、１．１８mmol）をＮ２下、０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン（４８０mg、収率５６％）を得た。
【０７１２】
工程３
ＴＨＦ（５mL）中の６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン（４８０mg、１．３１５mmol）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（５．３mL、５．３mmol）をＮ２下、０℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、水、３M ＮａＯＨ水溶液（１mL）及びＨ２Ｏ２（５mL）でクエンチした。得られた混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン（１１０mg、収率２２％）を得た。1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (m, 6H), 1.45 (m, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.71 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.40 (d, 2H)。
【０７１３】
工程４
アセトン（１０mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン．（４１mg、０．１mmol）の混合物に、Jones試薬（２．５M、１mL）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物３−（３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸（５１mg、収率９５％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
【０７１４】
工程５
ＭｅＯＨ（１０mL）中の３−（３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸（４１mg、０．１mmol）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、３−（３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸メチル（４２mg、収率９６％）を得た。
【０７１５】
工程６
乾燥ＴＨＦ（５mL）中の３−（３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸メチル（４２mg、０．１mmol）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２．５mL、２．５mmol、ＴＨＦ中１M）を−７８℃で加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、粗３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オンを得た。
【０７１６】
２つの異性体は分取ＨＰＬＣにより分離することができた。
異性体１：  （１．１mg、収率１２％）、1H NMR (CDCl3): δ 0.91 (m, 6H), 1.25 (m, 6H), 1.44 (d, 3H), 1.70 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.50 (d, 2H)、
異性体２：  （０．９mg、収率１０％）、1H NMR (CDCl3): δ 0.89 (m, 6H), 1.15 (s, 6H), 1.45 (m, 5H), 1.55 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.40 (d, 2H)、
【０７１７】
工程７
ＤＭＳＯ（８mL）中の化合物３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０５mg、０．２５５mmol）の溶液に、化合物４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９８．５mg、０．７８１mmol）、ＫＯＡｃ（３５１．６mg、３．５８７mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．９mg、０．０２７mmol）をＮ２下で加えた。反応混合物を９０℃で３．５時間撹拌し、Ｈ２Ｏを加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を得た。
異性体１  （１７mg、１５％）。
異性体２  （１０．３mg、９％）。
【０７１８】
工程８
ＤＭＥ（４．６mL）中の化合物４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７mg、０．０７４mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．７mg、０．００７mmol）を窒素下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＨ（２mL）中の化合物６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（１７mg、０．０３７mmol）の溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５mL）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（１０．７３mg、６５．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ 方法２ ｔＲ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４６３、４４１；1H NMR (CD3OD): δ 0.89 (m, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.42 (m, 2H), 1.51(m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.82-2.02 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 5.79 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.28 (d, 1H),7.39 (d, 2H), 7.49 (m, 2H)。
【０７１９】
すぐ上の工程８に記載されたものと同様の手順に従って、６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体から、６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体２を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２  方法２ ｔＲ＝１．００分、ｍ／ｚ＝４６３、４４１；1H NMR (CD3OD): δ 0.89 (m, 6H), 1.18 (m, 6H), 1.43 (m, 1H), 1.51 (m,3H), 1.63 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 5.79 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.28 (d, 1H),7.35(d, 2H), 7.51 (m, 2H)。
【０７２０】
実施例８５
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０７２１】
【化１６５】
2014015475.tif 000174
【０７２２】
工程１
ジクロロエタン（１０mL）中の４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２４２５ｇ、１．１０mmol、１．０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．２１４６ｇ、１．１８mmol、１．０７当量）、ビピリジン（０．１８３２ｇ、１．１７mmol、１．０７当量）、シクロプロピルボロン酸（０．２１２２ｇ、２．４７mmol、２．２５当量）及びＮａ２ＣＯ３（０．２６３８ｇ、２．４９mmol、２．２７当量）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、１−シクロプロピル−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン０．２３０９ｇ（８１％）を得た。
【０７２３】
工程２
ＤＭＥ（２．５mL）中の化合物１−シクロプロピル−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７．６０mg、０．０６７mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．１２mg、０．００６mmol）を窒素下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＨ（１mL）中の化合物（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１５mg、０．０３４mmol）の溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１mL）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、最終の粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．５０mg、４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．００分、ｍ／ｚ＝４５３；1H NMR (CD3OD): δ 0.82 (d, 3H), 0.89 (m, 2H), 0.99 (d, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.35 (m, 6H), 1.58 (d, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (d, 1H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 6.40 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.31-7.42(m, 3H), 7.58 (d, 2H)。
【０７２４】
実施例８６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０７２５】
【化１６６】
2014015475.tif 000175
【０７２６】
実施例２０、工程２に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝５１３、４９１；1H NMR (CD3OD) δ 0.95 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.26 (s, 1H), 1.52 (d, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.40-2.53 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.52 (m, 0.5H), 3.64 (m, 0.5H), 3.83 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 5.53(m, 1H), 6.61(m, 1H), 7.01(d, 2H), 7.25-7.40(m, 7H), 7.79(m, 2H)。
【０７２７】
実施例２０、工程１に記載されたものと同様の手順に従って、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及び２−ヨードエタノールから、５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。
【０７２８】
実施例８７
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０７２９】
【化１６７】
2014015475.tif 000176
【０７３０】
工程１
ジクロロメタン（６０mL）中の２−フルオロエタノール（３．２ｇ、５０mmol）及びトリエチルアミン（５．５ｇ、５５mmol）の溶液に、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（１５．５ｇ、５５mmol）をＮ２下、−７８℃で滴下した。混合物を１０〜２０℃で１時間撹拌し、水（１００mL）で処理した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２−フルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（８ｇ、収率８２％）を得た。
【０７３１】
工程２
ＤＭＦ（３mL）中の５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００mg、０．５８mmol）、２−フルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（１．１ｇ、５．８mmol）及びＫ２ＣＯ３（８００mg、５．８mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。２−フルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１．１ｇ、５．８mmol）及びＫ２ＣＯ３（８００mg、５．８mmol）を加え、混合物を酢酸エチル（２０mL）及び水（２０mL）で処理した。有機層を水（２×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取、ＴＬＣ（１：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２つの異性体を得た。
【０７３２】
５−ブロモ−１−（２−フルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０mg、収率２４％）。1H NMR (CD3OD): δ 4.25 (t, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.74 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H)。
【０７３３】
５−ブロモ−２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン（３０mg、収率２４％）。1H NMR (CD3OD): δ 4.46 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.76 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H),
【０７３４】
工程３
１，４−ジオキサン（２mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２０mg、０．０４１mmol）、５−ブロモ−１−（２−フルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９．２mg、０．０４１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２N、０．２mL、０．４１mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３mg、０．００４１mmol）をＮ２下で加えた。混合物を２時間還流し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及び水（１０mL）で処理した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４．２０mg、２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝５１５、４９３；1H NMR (CD3OD): δ 0.97 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.81 (t, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.33 (m, 7H), 7.82 (m, 2H)。
【０７３５】
実施例８８
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０７３６】
【化１６８】
2014015475.tif 000177
【０７３７】
実施例２３、工程９に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−シクロプロピル−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝５０５；1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.15 (s, 1H), 1.17 (s, 1H), 1.21 (s, 3H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.54 (d, 1H), 2.90 (m,1H), 3.35 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.18 (t, 1H),7.25-7.36 (m, 4H),7.50 (t,1H)。
【０７３８】
実施例８９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０７３９】
【化１６９】
2014015475.tif 000178
【０７４０】
工程１
ＤＭＦ（１５mL）中の化合物５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４８mg、２．０mmol）及びＫ２ＣＯ３（８３０mg、６．０mmol）の溶液に、ブロモ酢酸エチルを滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１：１  ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル（３００mg、５７．７％）を得た。1H NMR CDCl3: δ 7.41-7.26 (m, 2H), 6.53-6.5 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.28-4.21 (q, 2H), 1.32-1.23 (q, 3H)。
【０７４１】
工程２
無水ＴＨＦ（５mL、）中の２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル（１３０mg、０．５mmol）の溶液に、−７８℃で撹拌しながら、１M ＭｅＭｇＢｒ（５mL、５mmol）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、粗最終生成物を得、それを分取ＴＬＣ（１：１  ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６５mg、５２．９％）を得た。
【０７４２】
工程３
ＤＭＥ（６mL）中の５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０mg、８１．３mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０mg）を窒素下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＨ（２mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３８．９５mg、８１．３mmol）の溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２mL）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．５mg、１５．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ ｔＲ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝５１９；1H NMR (CDCl3): δ 7.60-7.57 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 2.85 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 4.13-4.09 (s, 2H), 4.05-3.98 (s, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 5H), 1.58-1.53 (d, 3H) , 1.33-1.30 (s, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。
【０７４３】
実施例９０
３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【０７４４】
【化１７０】
2014015475.tif 000179
【０７４５】
２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３２mL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１３ｇ）と（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．１５ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物にアルゴンを５分間スパージし、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２６mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／ＮＨ４ＯＨ）により精製して標記化合物をベージュ色の固体として得た。収量：０．１０ｇ（理論値の６０％）：質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４６】
３−（４−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
【０７４７】
【化１７１】
2014015475.tif 000180
【０７４８】
３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（０．７５ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．５５ｇ）と炭酸カリウム（０．７５ｇ）の混合物に室温で加えた。混合物を６０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。８０℃で更に８時間撹拌した後、混合物を室温に冷まし、水を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１）により精製して、標記化合物を得た；３−（４−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（０．３５ｇ）もまた、この反応から得た。収量：０．２９ｇ（理論値の３２％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８８／３００（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４９】
４−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０７５０】
【化１７２】
2014015475.tif 000181
【０７５１】
ホウ水素化リチウム（２５mg）を、テトラヒドロフラン（３mL）中の３−（４−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（０．２９ｇ）の氷浴中で冷やした溶液に加えた。次に、メタノール（４５μL）を加え、混合物を冷却浴中で１時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物をテトラヒドロフランで希釈し、ＭｇＳＯ４を加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。収量：０．１３ｇ（理論値の４９％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６０／２６２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５２】
実施例９１
３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０７５３】
【化１７３】
2014015475.tif 000182
【０７５４】
実施例２３に記載されたものと同様の手順に従い、下記の変更により、標記化合物を調製した。工程１でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸及びカルボニルジイミダゾールを、２−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに使用し、工程９で１−シクロプロピル−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンを、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに使用した。２つの異性体を単離した。
異性体１。ＬＣ−ＭＳ法２  ｔＲ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝４９５。
異性体２。ＬＣ−ＭＳ法２  ｔＲ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝４９５。
【０７５５】
実施例９２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−トリジュウテロメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０７５６】
【化１７４】
2014015475.tif 000183
【０７５７】
実施例４８、方法２に記載されたものと同様の手順に従い、下記の変更により、標記化合物を調製した。工程１でトリジュウテロヨウ化メチルを、ヨウ化メチルの代わりに使用し、工程２でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の代わりに使用した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．３０分、ｍ／ｚ＝４６４。
【０７５８】
実施例９３
３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（シクロプロピルメチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０７５９】
【化１７５】
2014015475.tif 000184
【０７６０】
実施例２３、工程２〜９に記載されたものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。２−シクロプロピル酢酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのＣＤＩ媒介カップリングにより調製した２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを、工程２で使用した。工程５で調製した３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（シクロプロピルメチル）−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を、カラムクロマトグラフィーにより分離した。２つの異性体を工程６〜９で別々に処理を進めたが、工程９では１−シクロプロピル−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、標記化合物の２つの異性体を得た。
異性体１：  ＬＣ−ＭＳ法２  ｔＲ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝４６５、４４７。
異性体２：  ＬＣ−ＭＳ法２  ｔＲ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝４６５、４４７。
【０７６１】
実施例９４
３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−ネオペンチル−１，３−オキサジナン−２−オン
【０７６２】
【化１７６】
2014015475.tif 000185
【０７６３】
実施例２３、工程２〜９に記載されたものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。３，３−ジメチルブタン酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのＨＡＴＵ媒介カップリングにより調製したＮ−メトキシ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドを、工程２で使用した。工程５で調製した３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−ネオペンチル−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を、カラムクロマトグラフィーにより分離した。２つの異性体を工程６〜９で別々に処理を進めたが、工程９では１−シクロプロピル−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、標記化合物の２つの異性体を得た。
異性体１：  ＬＣ−ＭＳ法２  ｔＲ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝５０３、４８１、４２３。
異性体２：  ＬＣ−ＭＳ法２  ｔＲ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝４８１。
【０７６４】
実施例９５
３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【０７６５】
【化１７７】
2014015475.tif 000186
【０７６６】
実施例２３、工程２〜９に記載されたものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのＣＤＩ媒介カップリングにより調製した３，３−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキシアミドを、工程２で使用した。工程５で調製した３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を、カラムクロマトグラフィーにより分離した。工程９で１−シクロプロピル−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、２つの異性体を工程６〜９で別々に処理を進め、標記化合物の２つの異性体を得た。
異性体１：  ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝５０１。
異性体２：  ＬＣ−ＭＳ法１  ｔＲ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝５０１。
【０７６７】
実施例９６〜９８
中間体１
（Ｓ）−４−ブロモ−１−（１−イソシアナート−エチル）−２−メチル−ベンゼン
【０７６８】
【化１７８】
2014015475.tif 000187
【０７６９】
工程１：  （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−エチリデン］−アミド
チタニウム（IV）エトキシド（１０．７mL）を、テトラヒドロフラン（４５mL）中の１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−エタノン（４．４１ｇ）及び（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．７６ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を６５℃に加熱し、この温度で２０時間撹拌した。次に、溶液を周囲温度に冷まし、チタニウム（IV）エトキシド（５．４mL）及び（Ｒ）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（１．２５ｇ）のもう一つの部分を加えた。溶液を６５℃で更に１２時間撹拌した後、溶液を周囲温度に冷まし、ブラインに注いだ。得られた混合物をCeliteで濾過し、濾液の有機相を分離した。濾液の水相を酢酸エチルで抽出し、抽出物を分離した有機相と合わせた。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１→１：１）に付して、標記化合物を得た。収量：６．２４ｇ（理論値の９５％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１６／３１８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７０】
工程２：  （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−エチル］−アミド
トリ-sec-ブチルホウ水素化リチウム（テトラヒドロフラン中１mol/L、５９．２mL）を、テトラヒドロフラン（５０mL）中の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−エチリデン］−アミド（６．２４ｇ）の氷浴中で冷やした溶液に加えた。溶液を、冷却浴中で室温に温めながら、２時間撹拌した。次に、水を注意深く加える前に、溶液を氷浴中で再び冷却した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして溶媒を蒸発させた後、標記化合物を得、それを次の反応工程に直接付した。収量：８．８５ｇ（約７５％純粋）；質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３１８／３２０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７１】
工程３：  （Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−エチルアミン
塩酸（１，４−ジオキサン中４mol／Ｌ、４６mL）を、酢酸エチル（８０mL）中の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−エチル］−アミド（工程２からの粗生成物、８．８５ｇ、約７５％純粋）の溶液に室温で加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を水に取り、得られた混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水相を１M ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、標記化合物を得た。収量：４．０４ｇ（理論値の９０５）；質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２１４／２１６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
工程４：  （Ｓ）−４−ブロモ−１−（１−イソシアナート−エチル）−２−メチル−ベンゼン
トリホスゲン（２．２４ｇ）を、水（８０mL）中のＮａＨＣＯ３（３．６５ｇ）と氷浴中で冷やしたジクロロメタン（８０mL）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−エチルアミン（４．０４ｇ）の激しく撹拌した混合物に一度に加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で更に３０分間撹拌し、次に有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、イソシアナートを油状物として得、それを次の反応工程に直接付した。収量：４．５０ｇ（理論値の９９％）；質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２４０／２４２（Ｂｒ）［Ｍ−Ｈ］−。
【０７７３】
中間体２
（Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナート−エチル）−２−メチル−ベンゼン
【０７７４】
【化１７９】
2014015475.tif 000188
【０７７５】
工程１：  （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エチリデン］−アミド
中間体１の工程１に記載されたものと同様の手順に従って、１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エタノン及び（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１６／３１８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７６】
工程２：  （Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エチル］−アミド
中間体１の工程２に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エチリデン］−アミドから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝４．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１８／３２０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７７】
工程３：  （Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エチルアミン
中間体１の工程３に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エチル］−アミドから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝３．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１４／２１６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７８】
工程４：  （Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナート−エチル）−２−メチル−ベンゼン
中間体１の工程４に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エチルアミン及びトリホスゲンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７２／２７４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ］＋。
【０７７９】
中間体３
５−ブロモ−２−イソシアナートメチル−１，３−ジメチル−ベンゼン
【０７８０】
【化１８０】
2014015475.tif 000189
【０７８１】
中間体１の工程４に記載されたものと同様の手順に従って、４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンジルアミン及びトリホスゲンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３９／２４１（Ｂｒ）［Ｍ］＋。
【０７８２】
中間体４
４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０７８３】
【化１８１】
2014015475.tif 000190
【０７８４】
４−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．８０ｇ）、シクロプロピルボロン酸（２．００ｇ）、Ｃｕ（Ｏ２ＣＣＨ３）２（２．００ｇ）、２，２’−ビピリジン（１．７０ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．４７ｇ）及び１，２−ジクロロエタン（７５mL）を入れ、撹拌棒を備えたフラスコを、７０℃に加熱した。混合物を大気下、この温度で一晩撹拌した。次に、シクロプロピルボロン酸（０．５０ｇ）及びＮａ２ＣＯ３（０．５５ｇ）のさらなる部分を加え、混合物を還流温度で更に４時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０→３５：６５）により精製して、標記化合物を油状物として得、それを静置して結晶化した。収量：０．８２ｇ（理論値の３７％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１４／２１６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８５】
実施例９６
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【０７８６】
【化１８２】
2014015475.tif 000191
【０７８７】
工程１：  ３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
リチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１mol/L、１８．７mL）を、テトラヒドロフラン（１４０mL）中の１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（３．８２ｇ）及び（Ｓ）−４−ブロモ−１−（１−イソシアナート−エチル）−２−メチル−ベンゼン（４．４９ｇ）の氷浴中で冷やした溶液に滴下した（溶液温度を２５℃未満に保持するような速度で）。溶液を冷却浴中で３０分間撹拌し、室温で更に６０分間撹拌した。次に、水（４０mL）中の酢酸（１．９mL）を反応混合物にゆっくり加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をtert−ブチルメチルエーテルに取った。得られた溶液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０→４０：６０）に付して、標記化合物を無色の固体として得た。標記化合物の他にそのジアステレオマー、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−エチル］−６−（Ｓ）−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンを油状物として単離した｛１．５５ｇ、質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２８／４３０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋｝。収量：１．３４ｇ（理論値の１８％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２８／４３０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.40 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.81-190 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.43-約2.51 (m, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H), 4.58 (殆ど分解しなかったm, 1H), 4.77 (殆ど分解しなかったm, 1H), 5.30 (q, J＝6.8 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 6H)。標記化合物の不斉中心の決定は、１Ｈ ＮＭＲデータと、公知の類似体３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンのデータとの比較に基づく。
【０７８８】
工程２：  ３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−メチル−オキシラニルメチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
ジクロロメタン（１５mL）に溶解した３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（１．３４ｇ）を、ジクロロメタン（１５mL）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、０．８１ｇ）の５℃に冷却した溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で一晩撹拌した。１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５mL）を加え、得られた混合物を更に３０分間撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで合わせた。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、標記化合物を得た。収量：１．５５ｇ（約８５〜９０％純粋）；ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝４．２８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４４／４４６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８９】
工程３：  ３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
水素化トリエチルホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中１mol／Ｌ、４．２mL）を、テトラヒドロフラン（１５mL）中の３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−メチル−オキシラニルメチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（１．５５ｇ、約８５〜９０％純粋）の氷冷溶液に、溶液温度が１０℃未満にとどまるような速度で加えた。得られた溶液を冷却浴中でもう１時間撹拌し、室温で更に２時間撹拌した。次に、溶液を氷浴中で冷却し、水（７mL）を注意深く加えることにより、反応物をクエンチした。塩酸水溶液及び酢酸エチル（８０ml）の添加後、有機相を分離し、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。収量：１．４８ｇ（理論値の９５％）；ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝４．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４６／４４８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９０】
工程４：  （Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
酢酸カリウム（１．１４ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１０ｇ）、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（１．４８ｇ）及びジメチルスルホキシド（２０mL）を入れ、撹拌棒を備えたフラスコに、アルゴンを１０分間スパージした。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）ジクロロ−メタン錯体（０．２７ｇ）を加え、混合物を９０℃に加熱し、この温度で２．５時間撹拌した。周囲温度に混合物を冷却した後、水及び酢酸エチルを加え、得られた混合物をCeliteで濾過した。濾液の水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物及び濾液の有機相を合わせ、水及びブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１→１：４）に付して、標記化合物を得た。収量：１．２３ｇ（理論値の７５％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９１】
工程５：  ３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４１mL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１１ｇ）と（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（０．２０ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物にアルゴンを１０分間スパージした後で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（３３mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標記化合物を得た。収量：０．１３ｇ（理論値の６４％）；ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝３．４３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９２】
実施例９７
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【０７９３】
【化１８３】
2014015475.tif 000192
【０７９４】
工程１：  ３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
実施例９６の工程１に記載されたものと同様の手順に従って、１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール及び（Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナート−エチル）−２−メチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２８／４３０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.40 (d, J＝6.9 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)が2.07-2.18 (m, 2H)に重なった, 2.42-2.47 (m, 1H), 2.53 (広帯域 s, 2H), 2.92-3.03 (m, 1H), 4.60 (殆ど分解しなかったm, 1H), 4.77 (殆ど分解しなかったm, 1H), 5.33 (q, J＝6.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J＝8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (殆ど分解しなかった d, 1H), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.34-7.40 (m, 2H)。標記化合物の不斉中心の決定は、１Ｈ ＮＭＲデータと公知の類似体３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンのデータとの比較に基づく。
【０７９５】
工程２：  ３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−メチル−オキシラニルメチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
実施例９６の工程２に記載されたものと同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝４．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４４／４４６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９６】
工程３：  ３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
実施例９６の工程３に記載されたものと同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−メチル−オキシラニルメチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝４．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４６／４４８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９７】
工程４：  （Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
実施例９６の工程４に記載されたものと同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９８】
工程５：  ３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
実施例９６の工程５に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（方法５）：  ｔＲ＝３．４２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９９】
実施例９８
３−［４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【０８００】
【化１８４】
2014015475.tif 000193
【０８０１】
工程１：  ３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンジル）−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
実施例９６の工程１に記載されたものと同様の手順に従って、１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール及び５−ブロモ−２−イソシアナートメチル−１，３−ジメチル−ベンゼンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝４．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２８／４３０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０２】
工程２：  ３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンジル）−６−（２−メチル−オキシラニルメチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
実施例９６の工程２に記載されたものと同様の手順に従って、３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンジル）−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝４．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４４／４４６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０３】
工程３：  ３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
実施例９６の工程３に記載されたものと同様の手順に従って、３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンジル）−６−（２−メチル−オキシラニルメチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝４．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４６／４４８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０４】
工程４：  ３−［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
実施例９６の工程４に記載されたものと同様の手順に従って、３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０５】
工程５：  ３−［４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
実施例９６の工程５に記載されたものと同様の手順に従って、３−［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｔＲ＝３．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０６】
生物学的試験例１
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製物の阻害は、本質的に以前に報告（K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-β-hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384）されたように測定した。全ての反応は、室温で９６ウェルの透明軟質ＰＥＴ Microbetaプレート（PerkinElmer）中で実施した。アッセイは、基質溶液（５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００mM ＫＣｌ、５mM ＮａＣｌ、２mM ＭｇＣｌ２、２mM ＮＡＤＰＨ及び１６０nM［３Ｈ］コルチゾン（１Ci/mmol））４９μlを分配して、０．１mMから出発して半対数（half-log）倍の増分（８点）で前もって希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物１μL中で混合することにより開始する。１０分間のプレインキュベーション後、ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現するＣＨＯ細胞から単離したミクロソームを含有する酵素溶液（総タンパク質１０〜２０μg/ml）５０μLを加え、このプレートを室温で９０分間インキュベートした。Superblock緩衝液（Bio-Rad）中に１０μM １８β−グリチルレチン酸、５mg/mlプロテインＡ被覆ＹＳｉ ＳＰＡビーズ（GE Healthcare）及び３．３μg/mlの抗コルチゾール抗体（East Coast Biologics）を含有するＳＰＡビーズ懸濁液５０μlを加えることにより、反応を停止させた。プレートを室温で１２０分間振盪させて、［３Ｈ］コルチゾールに相当するＳＰＡシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定した。
【０８０７】
生物学的試験例２
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１の阻害は、全細胞中で以下のとおり測定した。アッセイ用の細胞は２つの供給源から入手した：Zen-Bio, Inc.製の完全に分化したヒト内臓脂肪細胞；及びLonza Group Ltd.製のヒト内臓の前脂肪細胞。Zen-Bio Inc.製の分化前の内臓脂肪細胞は、９６ウェルプレートで購入して、前駆体の前脂肪細胞からの分化の少なくとも２週間後にアッセイに使用した。Zen-Bioでは、脂肪生成性及び脂質生成性のホルモン（ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びＰＰＡＲ−γアゴニスト）を培地に補足することにより前脂肪細胞の分化を誘導した。細胞は、完全脂肪細胞培地（ＤＭＥＭ／Ham's F-12（１：１、v/v）、ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンＢ（Zen-Bio, Inc.が提供））中で３７℃、５％ ＣＯ２で維持培養した。
【０８０８】
前脂肪細胞は、Lonza Group Ltd.から購入して、ウシ胎仔血清、ペニシリン、及びストレプトマイシンを補足したPreadipocyte Growth Medium-2（Lonzaが提供）中で３７℃、５％ ＣＯ２で培養した。前脂肪細胞は、Preadipocyte Growth Medium-2へのインスリン、デキサメタゾン、インドメタシン及びイソブチルメチルキサンチン（Lonzaが提供）の添加により分化した。細胞は、分化因子に７日間曝露させ、この時点で細胞は分化してアッセイの準備ができた。アッセイ実施の１日前、分化した内臓脂肪細胞を血清及びフェノールレッドを含まない培地に移して一晩インキュベーションした。アッセイは、総容量２００μLで実施した。細胞は、０．１％（v/v）ＤＭＳＯ及び種々の濃度の試験化合物を含有する、血清を含まず、フェノールレッドを含まない培地と一緒に少なくとも１時間プレインキュベートし、次にエタノール中の［３Ｈ］コルチゾン（５０Ci/mmol、ARC, Inc.）を加えることにより、コルチゾンの最終濃度が１００nMに達した。細胞は、３７℃、５％ ＣＯ２で３〜４時間インキュベートした。陰性対照は、放射活性基質なしにインキュベートして、インキュベーションの最後に同量の［３Ｈ］コルチゾンを加えた。［３Ｈ］コルチゾールの形成は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で各上清２５μLを分析することによりモニターした。（Solly, K.; Mundt, S.S.; Zokian, H.J.; ding, G.J.; Hermanowski-Vosatka, A.; Strulovici, B.; Zheng, W. Assay Drug Dev. Technol. 2005, 3, 377-384）。本発明の多くの化合物は、本アッセイにおいて顕著な活性を示した。
【０８０９】
【表７】
2014015475.tif 000194
2014015475.tif 000195
2014015475.tif 000196
2014015475.tif 000197
【０８１０】
生物学的試験例３
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害は、ヒト肝ミクロソームによりコルチステロン（cortisterone）から生成したコルチゾールを検出するＨＴＲＦ（均一系時間分解蛍光（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence））法（Cisbio International, France）で測定した。簡単に述べると、化合物を、ＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリス緩衝液（２０mMトリス、５mM ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中で３７℃で１時間インキュベートした。反応で生成したコルチゾールを次に、２つのＨＴＲＦ結合体（ＸＬ６６５に結合したコルチゾール及びユーロピウムクリプタートで標識した抗コルチゾール抗体）を伴う競合免疫アッセイで検出する。検出反応のインキュベーション時間は、典型的には２時間とした。コルチゾールの量は、ウェルの時間分解蛍光（Ｅｘ ３２０／７５nm；Ｅｍ ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）を読みとることにより測定した。２つの発光シグナルの比を次に算出した（Ｅｍ６６５×１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイには、非阻害コルチゾール生成の対照（１００％ ＣＴＬ、「高値」）として化合物の代わりにビヒクル対照を伴うインキュベーション、並びに完全阻害酵素及びコルチゾールバックグラウンドの対照（０％ ＣＴＬ、「低値」）としてカルベノキソロンを伴うインキュベーションを含めた。各アッセイにはまた、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するためのコルチゾールによる較正曲線を含めた。各化合物の阻害パーセントは、カルベノキソロンのシグナルに対して求めた。
【０８１１】
下記表には、上述のように求めた１１β−ＨＳＤ１阻害活性を示すが、ここで、１００％は、阻害なしを示し、そしてゼロ又はゼロ未満の値は完全な阻害を示している。
【０８１２】
【表８】
2014015475.tif 000198
【０８１３】
生物学的試験例４
本発明の化合物による５０％ヒト血漿の存在下での１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製物の阻害は、以下のとおり測定した。ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現するＣＨＯ細胞からのミクロソームを、２５mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０mM ＫＣｌ、２．５mM ＮａＣｌ、１mM ＭｇＣｌ２、及び５０％（v/v）ヒト血漿（BioChemed）からなる反応緩衝液に希釈した。アッセイは、ミクロソーム溶液４９μlを９６ウェルのポリプロピレンプレートに分配して、１．０mMから出発して半対数倍の増分（８点）で前もって希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物１μlを添加することにより始めた。反応は、２mM ＮＡＤＰＨ及び１６０nM［３Ｈ］コルチゾン（１Ci/mmol）を含む反応緩衝液からなる基質溶液５０μlの添加により開始させた。プレートを室温で１２０分間インキュベートして、２０mMコルチゾン及び２０mMコルチゾールを含むアセトニトリル１００μlの添加により反応をクエンチした。室温で１０分のインキュベーション後、各ウェル１００μlをMultiScreen HTS、HVフィルタープレート（Millipore）により濾過して、ヒト血漿を含まない反応緩衝液１００μlで希釈した。［３Ｈ］コルチゾン及び［３Ｈ］コルチゾールは、Zorbax SB-C8カラム（４．６×２５０mm、Agilent）での０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中２５％アセトニトリルの定組成溶出によるＨＰＬＣにより分離して、インラインβ-RAM（IN/US Systems, Inc.）により放射活性を定量した。
【０８１４】
生物学的試験例５
（ヒト血漿中の未結合画分）
化合物の血漿タンパク質結合は、５０００Daの質量カットオフを持つ透析膜を用いて、化合物を含まないデキストラン緩衝液に対する添加血漿の平衡透析法により求めた。インキュベーション後の血漿及び緩衝液中の化合物濃度は、ＨＰＬＣ／質量分析法を用いて測定した。
【０８１５】
生物学的試験例６
（ＣＹＰ３Ａ４阻害）
本アッセイは、Moodyら（Xenobiotica 1999）により公表された方法に基づく。試験化合物による［Ｎ−メチル−１４Ｃ］−エリスロマイシンのチトクロムＰ４５０ ３Ａ４イソ酵素触媒Ｎ−脱メチル化の阻害は、３７℃でヒト組換えチトクロムＰ４５０ ３Ａ４により評価した。全てのアッセイは、９６ウェルプレート中でロボットシステムで実施した。２００μlの最終インキュベーション容量には、トリス緩衝液（０．１M）、ＭｇＣｌ２（５mM）、組換えタンパク質（４０pmol/ml）、エリスロマイシン（５０μM）及び試験化合物（二重反復で４つの異なる濃度（例えば、１：５連続希釈系列で最高濃度１０〜５０μM）又は三重反復で１０μMの濃度のいずれか）を含めた。短いプレインキュベーション時間の後、反応は、コファクター（ＮＡＤＰＨ、１mM）により開始させ、トリクロロ酢酸水溶液（１０％；w/v）５０μlの添加により停止させた。このインキュベートのアリコートを９６ウェル固相抽出（ＳＰＥ）プレートに移して、カートリッジで抽出した。生じた［１４Ｃ］−ホルムアルデヒド／ギ酸はカートリッジに保持されないため、ＳＰＥプレートを水で洗浄することにより未代謝基質から分離した。この溶出液のアリコートを液体シンチレーション計数に適したウェルプレートに移した。これらのインキュベーション中の［１４Ｃ］−ホルムアルデヒド／ギ酸の形成の速度を、試験化合物を含有しない対照の活性と比較した。化合物を４つの濃度で試験したら、実験ＩＣ５０値を算出した。
【０８１６】
生物学的試験例７
（ＣＹＰ２Ｃ９阻害）
生物学的試験例６に記載されたものと同様の手順を用いて、試験化合物による［Ｏ−メチル−１４Ｃ］−ナプロキセンのチトクロムＰ４５０ ２Ｃ９イソ酵素触媒Ｏ−脱メチル化の阻害は、３７℃でヒト組換えチトクロムＰ４５０ ２Ｃ９により評価した。実験ＩＣ５０は、４つの異なる濃度での対照％に基づいて算出した。
【０８１７】
生物学的試験例８
（ＣＹＰ２Ｃ１９阻害）
生物学的試験例６に記載されたものと同様の手順を用いて、試験化合物による［Ｎ−メチル−１４Ｃ］−ジアゼパムのチトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９イソ酵素触媒Ｎ−脱メチル化の阻害は、３７℃でヒト組換えチトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９により評価した。実験ＩＣ５０は、４つの異なる濃度での対照％に基づいて算出した。
【０８１８】
生物学的試験例９
（ＣＹＰ２Ｃ９阻害）
本発明の化合物による組換えＣＹＰ２Ｃ９の阻害は、Invitrogen製の市販のキット（cat#２８５９）を用いて測定した。ヒトＣＹＰ２Ｃ９を発現するように設計されたバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞から単離した供給されたミクロソームを、ＮＡＤＰＨ生成システム（３．３３mMグルコース−６−リン酸及び０．４U/mlグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）を含む反応緩衝液（１００mMリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ８．０）に１０mMまで希釈した。この希釈液８９μlを９６ウェルの黒色のポリスチレンプレートの各ウェルに分配して、３mMから出発して半対数倍の増分で前もってＤＭＳＯに希釈した試験化合物１μlと混合した。アッセイは、反応緩衝液に希釈したＮＡＤＰ（１００μM）を含む蛍光発生基質のｎ−オクチルオキシメチルレゾルフィン（ＯＯＭＲ、２０μM）１０μlを加えることにより開始させた。直ちにプレートをPerkin Elmer Fusionプレートリーダーに入れた。反応の進行は、２分毎に全部で２０分間蛍光を測定することによりモニターした（５３０nM励起フィルター／６０５nM発光フィルター）。
【０８１９】
【表９】
2014015475.tif 000199
2014015475.tif 000200
2014015475.tif 000201
2014015475.tif 000202
【０８２０】
【表１０】
2014015475.tif 000203
2014015475.tif 000204
2014015475.tif 000205
2014015475.tif 000206
【０８２１】
【表１１】
2014015475.tif 000207
【０８２２】
【表１２】
2014015475.tif 000208
【０８２３】
【表１３】
2014015475.tif 000209
2014015475.tif 000210
【０８２４】
本発明の化合物は、コルチゾールのレベルを下げることが病状の処置に有効である障害又は疾患を改善又は処置するのに有用である。よって本発明の化合物は、糖尿病（例えば、II型糖尿病）、肥満症、メタボリック症候群の症候、耐糖能異常、高血糖症、高血圧、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、リポジストロフィ、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド治療に関連した内臓脂肪型肥満症、鬱病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下（加齢関連認知低下を包含する）、多嚢胞性卵巣症候群、不育症及び性機能亢進症の処置又は予防に使用することができる。本発明の化合物は、アルコール性肝疾患を伴う偽性クッシング症候群用の治療剤として使用することができる。更に、本化合物は、免疫系のＢ及びＴ細胞の機能を調節するため、結核、癩及び乾癬のような疾患を処置するために使用することができる。これらはまた、特に糖尿病患者において、創傷治癒を促進するために使用することができる。
【０８２５】
１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更なる疾患又は障害は、脂質障害、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、ニューロパシー、糖尿病、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、クッシング症候群、高インスリン血症、ウイルス疾患、及びＸ症候群よりなる群から選択されるものを包含する。１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更に別の疾患は、アルコール性肝疾患を伴う偽性クッシング症候群である。
【０８２６】
本発明の医薬組成物は、二者択一的に、又は本発明の１１β−ＨＳＤ１インヒビターに加えて、本発明の１１β−ＨＳＤ１インヒビターの薬学的に許容しうる塩、及び１種以上の薬学的に許容しうるその担体を含むことができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、本発明の１１β−ＨＳＤ１インヒビターの化合物又はその薬学的塩を、医薬組成物中に唯一の医薬活性物質として含むことができる。開示された１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、単独で、又は糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、高血圧、肥満症、癌又は緑内障の処置用の１種以上の追加薬との併用療法において使用することができる。
【０８２７】
本発明の組成物は、１１β−ＨＳＤ１インヒビターである。該組成物は、約１，０００nM未満；好ましくは約１００nM未満；更に好ましくは約５０nM未満；もっと好ましくは約５nM未満；そして最も好ましくは約１nM未満の１１β−ＨＳＤ１に対する平均阻害定数（ＩＣ５０）を有する化合物を含有する。
【０８２８】
本発明は、１１β−ＨＳＤ１介在性障害の処置又は改善のためのそれを必要とする被験者における治療方法であって、それを必要とする被験者に有効量の本発明の１１β−ＨＳＤ１インヒビター、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容しうる塩あるいはその組成物を投与することを含む方法を包含する。本明細書において使用されるとき、「処置すること」又は「処置」は、治療的及び予防的処置の両方を包含する。治療的処置は、疾患若しくは症状に関連する症候を軽減すること、及び／又は疾患若しくは症状を持つ被験者の寿命を延ばすことを包含する。予防的処置は、疾患又は症状を発症するリスクのある被験者においてその疾患又は症状の発現を遅らせること、あるいは疾患又は症状を発症するリスクのある被験者においてその被験者がその疾患又は症状を発症する見込みを減少させることを包含する。
【０８２９】
本発明のある実施態様は、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、高血圧、肥満症、癌又は緑内障の処置用の１種以上の追加薬との併用療法において投与することを包含する。糖尿病の処置用の薬剤は、Humulin（登録商標）（Eli Lilly）、Lantus（登録商標）（Sanofi Aventis）、Novolin（Novo Nordisk）、及びExubera（登録商標）（Pfizer）のようなインスリン類；Avandia（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン、GSK）及びActos（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、Takeda/Eli Lilly）のようなＰＰＡＲγアゴニスト；Amaryl（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、diabeta（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、Micronase（登録商標）／Glynase（登録商標）（グリブリド、Pfizer）、及びGlucotrol（登録商標）／Glucotrol XL（登録商標）（グリピジド、Pfizer）のようなスルホニル尿素；Prandin（登録商標）／NovoNorm（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、Starlix（登録商標）（ナテグリニド、Novartis）、及びGlufast（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）のようなメグリチニド類（meglitinides）；Glucophase（登録商標）／Glucophase XR（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）及びGlumetza（メトホルミンＨＣｌ、Depomed）のようなビグアニド類；チアゾリジンジオン類；アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体；Januvia（登録商標）（シタグリプチン、Merck）及びGalvus（登録商標）（ビルダグリプチン、Novartis）のようなＤＰＰ−IVインヒビター；ＰＴＢ−１Ｂインヒビター；プロテインキナーゼインヒビター（ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼインヒビターを包含する）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βインヒビター；グルコース−６−ホスファターゼインヒビター；グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター；ナトリウムグルコース共輸送体インヒビター、並びにPrecose（登録商標）／Glucobay（登録商標）／Prandase（登録商標）／Glucor（登録商標）（アカルボース、Bayer）及びGlyset（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）のようなα−グルコシダーゼインヒビターを包含する。脂質異常症及び心血管疾患の処置用の薬剤は、スタチン類、フィブラート類、及びエゼチミブを包含する。高血圧の処置用の薬剤は、α−ブロッカー、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、デュアルＡＣＥ及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター、アンギオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼインヒビター、アルドステロン受容体アンタゴニスト、又はエンドセリン受容体アンタゴニストを包含する。肥満症の処置用の薬剤は、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン及びリモナバントを包含する。
【０８３０】
本発明のある実施態様は、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を、１種以上の他の１１β−ＨＳＤ１インヒビターとの、又はAvandamet（登録商標）（メトホルミンＨＣｌとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Avandaryl（登録商標）（グリメピリドとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Metaglip（登録商標）（グリピジドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）；及びGlucovance（登録商標）（グリブリドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）のような配合剤との併用療法において投与することを包含する。
【０８３１】
本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口投与剤形として調製及び投与することができる。よって、本発明の化合物は、注射、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内に投与することができる。更に、本発明の化合物は、鼻内又は経皮投与することができる。当業者であれば、以下の投与剤形が、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の対応する薬学的に許容しうる塩のいずれかを含むことができることは明白であろう。
【０８３２】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するには、薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、微粉化活性成分と混合されている微粉化固体である。
【０８３３】
錠剤では、活性成分は、必要な結合性を有する担体と適切な割合で混合されて、目的の形状とサイズに圧縮される。
【０８３４】
粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性成分を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などである。錠剤、粉剤、カシェ剤、トローチ剤、ファーストメルトストリップ（fast-melt strips）剤、カプセル剤及び丸剤は、経口投与に適切な活性成分を含有する固体投与剤形として使用することができる。
【０８３５】
坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、撹拌により活性成分をそこに均質に分散させる。溶融した均質な混合物を次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、そうして凝固するのを待つ。
【０８３６】
液体製剤は、液剤、懸濁剤、停留浣腸剤、及び乳剤、例えば、水又は水プロピレングリコール溶液を包含する。非経口注射には、液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中に液剤として処方することができる。
【０８３７】
経口投与に適切な水性液剤は、水に活性成分を溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を必要に応じて加えることにより調製することができる。経口投与用の水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性物質と共に水に分散させることにより調製することができる。
【０８３８】
本医薬組成物は、好ましくは単位投与剤形にされる。このような剤形では、本組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与剤形は、包装された製剤であってよく、この包装は、離散量の、例えば、錠剤、粉剤、及びカプセル剤をバイアル又はアンプル中に含有する。また、単位投与剤形は、錠剤、カシェ剤、カプセル剤、又はトローチ剤自体であってもよいか、あるいは包装された形になった適量のこれらのいずれかであってもよい。
【０８３９】
単位投与製剤中の活性成分の量は、約０．１mg〜約１０００．０mg、好ましくは約０．１mg〜約１００mgに変化又は調整することができる。しかし用量は、患者の要求、処置される症状の重篤度、及び使用される化合物に応じて変化させられる。特定の状況に対する適正な用量の決定は、当業者の技能の範囲内である。また、本医薬組成物は、必要ならば、他の併用できる治療剤を含有してもよい。
【０８４０】
治療処置において、又は１１β−ＨＳＤ１のインヒビター若しくは細胞内のコルチゾールの産生におけるインヒビターとしての使用方法として、活性成分は、好ましくは上に開示されるように固体投与剤形で、１日用量あたり約０．１mg〜約１００mgの量（この用量は１日１回又は２回以上で投与される）で経口投与される。
【０８４１】
本明細書中に言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が、引用例として取り込まれたとして具体的かつ個別に指定された場合と同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。当然のことながら、本明細書に記載される実施例及び実施態様は、説明目的でのみ存在するものであり、そして当然のことながら、本発明は、添付の請求の範囲の適正な範囲又は公正な意味を逸することなく、修飾、変法及び変更を受け容れる余地がある。
【０８４２】
本発明は、その実例の実施態様に関して詳しく証明及び記載されているが、当業者には当然のことながら、添付の請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸することなく、その中で形式及び細部において種々の変更を加えることができる。
【手続補正書】
【提出日】平成25年10月4日(2013.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ip１）：
【化１８５】
2014015475.tif 000221
［式中：
Ｇ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｇ２ａは、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｇ２ｂは、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ１が、メチル又はエチルであり、
Ｒ２が、フェニル又はフルオロフェニルであり；
Ｒ３が、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、下記式：
【化１８８】
2014015475.tif 000222
又は
【化１８９】
2014015475.tif 000223
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤；及びii）請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項５】
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を持つヒトを処置するための医薬の製造のための請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項６】
ヒトにおける１１β−ＨＳＤ１の阻害のための医薬の製造のための請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項７】
前記疾患が糖尿病である請求項５記載の使用。
【請求項８】
前記ヒトが糖尿病の治療を必要とする請求項６記載の使用。
【外国語明細書】
2014015475000001.pdf