(57)【要約】【課題】代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）ネガティブモジュレーターとしての作用及びＭＡＯ−Ｂ阻害活性を併せ持ち、薬物動態的に優れた経口吸収性を有し生物学的利用率が高く、安全性に優れている、ｍＧｌｕＲ５及びＭＡＯ−Ｂが関与する精神疾患若しくは神経変性疾患の治療剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩式（Ｉ）：［式中、Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル又はシアノを表す］。2014185092.tif 000020【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2014185092.tif 000019
[式中、Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル又はシアノを表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒが、フッ素、塩素、メチル又はシアノである、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒが、フッ素、塩素、メチル又はシアノであり、かつ、当該Ｒが置換するピリジン環の４位又は５位に置換している、
請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、
５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、及び
３−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−４−カルボニトリル。
【請求項５】
３−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−４−カルボニトリルである、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩及び医薬品上許容される担体を含有する医薬品組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。
【請求項８】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病又はハンチントン病である、
請求項７に記載の治療剤。
【請求項９】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する疾患を治療するための請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病又はハンチントン病の治療剤又は予防剤から選択される少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、不安症・強迫性障害等の不安障害；うつ病・双極性障害等の気分障害；アルツハイマー病等の認知障害；統合失調症等の精神病；パーキンソン病；レボドパ誘発性ジスキネジア；ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患；自閉症；脆弱Ｘ症候群又は注意欠陥多動障害の発達障害；ダウン症候群等の知的障害；炎症性疼痛；神経障害性疼痛；術後疼痛；急性熱痛覚過敏；機械的アロディニア；内臓痛・慢性疼痛等の疼痛；てんかん；てんかん発作；攻撃性；外傷後ストレス障害；触覚過敏；感覚性興奮性亢進；脳卒中・頭部外傷等の酸素欠乏障害；及び虚血障害からなる群から選択される、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する疾患の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）ネガティブモジュレーターとしての作用を有する医薬として有用な新規なテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体に関する。より詳しくは、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病、ハンチントン病等のｍＧｌｕＲ５受容体が関与する精神疾患若しくは神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−グルタミン酸は、中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、神経細胞に結合し、細胞表面の受容体を活性化する。Ｌ−グルタミン酸は２つの異質性の受容体ファミリー（イオンチャネル型及び代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ））を通して作用する。ｍＧｌｕＲは、Ｇ−タンパク共役型受容体であり、グルタミン酸と結合すると細胞内のセカンドメッセンジャーを活性化する。８個のｍＧｌｕＲのサブタイプがクローニングされており、配列の類似性及び薬理学的性質に基づき、３個のグループに分類されている。ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、Ｇ−タンパク共役型のメカニズムにより細胞応答を開始し、ホスホリパーゼＣを活性化し、イノシトールリン脂質の加水分解及び細胞内のカルシウム動員を引き起こす（Schoepp, D.D., et al., Neuropharmacology 1999, 38, 1431）。
【０００３】
ｍＧｌｕＲ５は中枢神経系及び末梢の両方において発現している（Chizh, B.A., et al., Amino Acids 2002, 23, 169）。故に、ｍＧｌｕＲ５活性の調節は末梢及び中枢神経系の両方における障害の治療に有用である。末梢における障害に関して、ｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターは、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）などの胃腸（ＧＩ）管障害の治療に有効であることが示されている。
【０００４】
中枢神経系において、ｍＧｌｕＲ５の過剰な活性化が多くの疾患（様々な痛みを伴う状態、不安症やうつ病などの精神障害、薬物依存及び薬物離脱症状などの別の神経学的障害）に関わることが示されている。例えば、ｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターは、ストレス性高体温、恐怖増強驚愕などの不安症の様々な動物モデルにおいて有効である。
【０００５】
ｍＧｌｕＲ５の調節が関連する別の末梢及び中枢神経系障害として、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病、ハンチントン病等が挙げられる。故に、神経障害などの様々な障害の治療方法として効果のあるｍＧｌｕＲ５モジュレーターの有用性は非常に高い。
【０００６】
中枢神経系障害、特にアルツハイマー病又はパーキンソン病等の神経変性疾患の治療剤としては、複数の標的分子に作用を有する化合物が有用であるという説が提唱されている（例えばＣａｖａｌｌｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１，３４７−３７２．Ｍｏｒｐｈｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８，６５２３−６５４３．等）。
【０００７】
モノアミンオキシダーゼ（以下、ＭＡＯと略すことがある。）−Ｂ阻害剤としての作用を有する化合物は、アルツハイマー病又はパーキンソン病等の神経変性疾患の治療に有用であることが知られている。そのため、神経変性疾患の治療剤を志向した多元作用リガンドの創製において、化合物にＭＡＯ−Ｂの阻害活性を追加的に付与することは非常に興味深い（例えばＨｕａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，５５，８４８３−８４９２．，Ｃａｖａｌｌｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１，３４７−３７２．等）。
【０００８】
ｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有する化合物としては、これまでに下記で示される５員へテロ環と縮環した二環性骨格を有する化合物が報告されている（特許文献１）。具体的には、式（Ａ）：
【０００９】
【化１】
2014185092.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は独立してそれぞれ水素、ハロゲン、又は低級アルキルであるか；
Ｒ３及びＲ４が同一の炭素原子に結合するとき、ＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであるか、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３から７員のスピロシクロアルキルを形成してもよいか；あるいは
Ｒ３及びＲ４が異なる炭素原子に結合するとき、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３から７員の架橋又は縮合シクロアルキルを形成してもよく；
Ｌ１は結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；適宜置換されていてもよいアリール、又は適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｌ２は結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ５Ｒ６−又は−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−であり；
ＸはＣ又はＮであり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、又はＣＲ１０であり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、又はＣＲ１０であり；ここで、Ｙ及びＺの両方がＯ又は両方がＳということはなく；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、又は低級アルキルであるか、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ５及びＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、又は低級アルキルであるか、ＣＲ７Ｒ８はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ７及びＲ８はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルであり；
ＧはＮ、ＣＨ、ＣＲ’、ＣＯＲ’、又はＣＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ’は低級アルキルであり；
Ｒ”は低級アルキルであり；
Ｌ２及びＲ’又はＬ２及びＲ’’は一緒になって３から１０員の環を形成してもよく；
ｏは０、１、又は２であり；
ｐは１又は２である］
で表される化合物がｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有することを開示している。
【００１１】
特許文献１には、例えば、下記式で表されるテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体が開示されている。
【００１２】
【化２】
2014185092.tif 000003
【００１３】
当該化合物は、テトラヒドロオキサゾロピリジン環の２位炭素原子に無置換２−ピリジル基が結合し、且つ５位窒素原子に置換されても良い３−ピリジル基が結合している。
【００１４】
また、特許文献１には、例えば、下記式で表されるテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体が開示されている。
【００１５】
【化３】
2014185092.tif 000004
【００１６】
当該化合物は、テトラヒドロオキサゾロピリジン環の２位炭素原子に５−フルオロピリジン−２−イル基が結合し、且つ５位窒素原子に置換されても良いフェニル基が結合している。一方、後述するように本発明化合物は、テトラヒドロオキサゾロピリジン環の２位炭素原子に５−フルオロピリジン−２−イル基が結合し、且つ５位窒素原子に置換されても良い３−ピリジル基が結合している点において構造的に特徴がある。また、本発明化合物は、ＭＡＯ−Ｂに対する阻害活性を有しており、上記特許文献１の化合物については本活性に関しては何ら具体的な開示も示唆もされていない。
【００１７】
また、一般的に医薬品のグルタチオン（ＧＳＨ）付加体の形成は、生体内すなわちヒト体内においてタンパク質との付加体の形成を引き起こす可能性を示唆する。タンパク質付加体は、重篤な特異的毒性の原因となる、あるいは、少なくとも関連していると考えられているため、そのような付加体を形成しやすい反応性代謝物を生成する化合物は安全性面において深刻な欠点となり得る（例えば、Uetrecht J．P., Chem Res Toxicol. 1999 12(5):387-395.  山田久陽, 山口順一, 飯田 泉, 奥山 茂．特異体質性薬物毒性．日本薬理学雑誌 2006 127(6): 473-480．等）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第１０／１１４９７１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明が解決しようとする課題は、ｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用とＭＡＯ−Ｂ阻害剤としての作用を併せ持つ新規化合物を提供することにある。このようなｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターは、ｍＧｌｕＲ５とＭＡＯ−Ｂが関与する精神疾患若しくは神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用であることが期待されることから、治療効果に優れ、さらに安全性の高い薬剤を提供することが本発明の課題である。具体的な課題としては、強いｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用及びＭＡＯ−Ｂ阻害活性を併せ持ち、薬物動態的に優れた経口吸収性を有し生物学的利用率が高く、安全性に優れている、例えばＧＳＨ付加体の生成がない、又は生成が起こりにくい薬剤を提供することが挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、化学構造上の特徴として、４，５，６，７‐テトラヒドロオキゾロ［４，５−ｃ］ピリジン骨格の２位炭素原子に５−フルオロピリジン−２−イル基を有し、且つ５位窒素原子に置換されていてもよい３−ピリジル基を有しているテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩が、強いｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有すると共に、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤としての作用を併せ持ち、ＧＳＨ付加体の生成がない、又は生成が起こりにくく、薬物動態的に優れた経口吸収性を有していることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００２１】
本発明は、以下に記載される、ｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩に関するものである。
【００２２】
〔項１〕式（Ｉ）：
【００２３】
【化４】
2014185092.tif 000005
【００２４】
[式中、Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル又はシアノを表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２５】
〔項２〕Ｒが、フッ素、塩素、メチル又はシアノである、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２６】
〔項３〕Ｒが、フッ素、塩素、メチル又はシアノであり、かつ、当該Ｒが置換するピリジン環の４位又は５位に置換している、
項１又は項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２７】
〔項４〕以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩： 
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例１）、
５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例２）、
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例３）、及び
３−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（実施例４）。
【００２８】
〔項５〕３−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−４−カルボニトリル（実施例４）である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２９】
〔項６〕項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩及び医薬品上許容される担体を含有する医薬品組成物。
【００３０】
〔項７〕項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。
【００３１】
〔項８〕代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病又はハンチントン病である、
項７に記載の治療剤。
【００３２】
〔項９〕代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する疾患を治療するための項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【００３３】
〔項１０〕項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病又はハンチントン病の治療剤又は予防剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【００３４】
〔項１１〕項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、不安症・強迫性障害等の不安障害；うつ病・双極性障害等の気分障害；アルツハイマー病等の認知障害；統合失調症等の精神病；パーキンソン病；レボドパ誘発性ジスキネジア；ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患；自閉症；脆弱Ｘ症候群又は注意欠陥多動障害の発達障害；ダウン症候群等の知的障害；炎症性疼痛；神経障害性疼痛；術後疼痛；急性熱痛覚過敏；機械的アロディニア；内臓痛・慢性疼痛等の疼痛；てんかん；てんかん発作；攻撃性；外傷後ストレス障害；触覚過敏；感覚性興奮性亢進；脳卒中・頭部外傷等の酸素欠乏障害；及び虚血障害からなる群から選択される、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５が関与する疾患の治療剤。
【発明の効果】
【００３５】
本発明により、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病、ハンチントン病等のｍＧｌｕＲ５受容体が関与する精神疾患若しくは神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用なテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を提供することが可能である。詳しくは、本発明により、強いｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有すると共に、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤としての作用を併せ持ち、ＧＳＨ付加体の生成がない、又は生成が起こりにくく、薬物動態的に優れた経口吸収性を有するテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を提供することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明で提供される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、回転異性体が存在し得る場合には、個々の単一化合物及びそれらの混合物のいずれも本発明の範囲に包含される。例えば、軸不斉が複数存在する場合、数種の回転異性体として存在することがある。本発明においては、これらの回転異性体及びそれらの混合物は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。結晶として得られる一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
【００３８】
特に断らない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語及び科学用語は当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書中で引用される全ての刊行物及び特許は、引用によりその全体を取り込む。
【００３９】
本明細書において、例えば、Ｃ１−３とは炭素数が１〜３であり、Ｃ３とは炭素数が３であることを表す。他の数字の場合も同様である。
【００４０】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
【００４１】
「Ｃ１−３アルキル」とは炭素原子数が１〜３の直鎖又は分枝鎖の飽和の脂肪族炭化水素を意味し、その具体例として、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル等が挙げられ、好ましくはメチルが挙げられる。
【００４２】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、好適な置換基は以下のとおりである。
【００４３】
Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル又はシアノであり、好ましくは水素、フッ素、塩素、メチル又はシアノであり、より好ましくはシアノである。
【００４４】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「製薬学的に許容される塩」は、製薬学的に許容される無毒な酸（無機酸及び有機酸を含む）から調製される塩を意味する。例えば、以下に限定されないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン（glucorenic）酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などである。
【００４５】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「製薬学的に許容される担体」は、製薬学的に許容される材料、組成物又は媒体、例えば液体もしくは固形の増量剤、希釈剤、溶媒又は封入材料を意味する。実施態様の１つにおいて、各成分は医薬製剤の他の成分と適合するという意味で「製薬学的に許容される」であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、抗原性、又は他の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、合理的なベネフィット／リスク比に見合ってヒト若しくは動物の組織又は臓器と接触しての使用に適切である。例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2005；及びHandbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC：Boca Raton, FL, 2009を参照。
【００４６】
本発明における化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
【００４７】
本発明のテトラヒドロオキサゾロピリジン化合物は、公知化合物から、下記製造方法又は下記製造方法に準じる方法によって、適宜当業者に周知の合成方法を組み合わせて製造することができる。原料化合物は公知のものを使用するか、後記実施例に記載の方法、又は後記実施例に準じる方法によって、適宜当業者に周知の合成方法を組み合わせて製造することもできる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において塩を形成してもよい。また、製造する物質の量に応じて、反応をスケールアップ又はスケールダウンしてもよい。
【００４８】
下記の各製造法において、アミド化反応、カップリング反応、酸化反応、還元反応、環化反応、加水分解反応などを行う場合、これらの反応は当業者に公知である種々の方法に準じて行うことができる。このような方法としては、コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）１９９９年刊、ブイシーエイチ  パブリッシャーズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＩＮＣ．）に記載の方法などが挙げられる。
【００４９】
本反応は、反応に不活性な溶媒（不活性溶媒）を用いて行うのが有利である。「不活性溶媒」とは例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒などである。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００５０】
以下に詳述する製造法において、「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性へテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００５１】
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００５２】
［製造方法１］
【００５３】
式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
【００５４】
【化５】
2014185092.tif 000006
【００５５】
［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
【００５６】
工程１：化合物（Ｉ）は、不活性溶媒中、パラジウム触媒及び塩基存在下、配位子の存在下又は非存在下、化合物（Ａ−１）と対応する３−ハロゲン化ピリジン（Ａ−２）のカップリング反応によって得ることができる。ここでパラジウム触媒とは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウムなどのパラジウム化合物である。配位子とは、ジメチルフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン（ＤＰＰＦ）、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリメトキシホスフィン、トリエトキシホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスフィン、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、トリフェノキシホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）などが挙げられる。
反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、３０分〜７２時間、好ましくは６時間〜１８時間である。
【００５７】
［製造方法２］
化合物（Ａ−１）で表される化合物又はその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
【００５８】
【化６】
2014185092.tif 000007
【００５９】
［式中ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどのアミノ基の保護基を表し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
【００６０】
工程２：化合物（Ａ−６）は、ＷＯ２０１１０２９０４６Ａに記載の方法などにより製造できる化合物（Ａ−３）又はその塩を、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、５−フルオロピコリン酸（Ａ−４）あるいは５−フルオロピコリン酸ハライド（Ａ−５）とのアミド化反応に供することにより得ることができる。ここで化合物（Ａ−３）とカルボン酸（Ａ−４）を用いたアミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いたアミド化反応、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、トリメチルアセチルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの添加物を使用することができる。
反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜７０℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、３０分〜７２時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
【００６１】
工程３：化合物（Ａ−７）は、化合物（Ａ−６）を不活性溶媒中、適当な酸化反応に供することにより得ることができる。ここで適当な酸化反応としては、アルコールを酸化してケトンへと変換できる酸化反応であり、例えばスワン酸化、三酸化硫黄・ピリジン錯体などを用いるＤＭＳＯ酸化、デス−マーチン試薬などの超原子価ヨウ素試薬やＰＣＣ、ＰＤＣなどのクロム（ＶＩ）試薬を用いる酸化反応が挙げられる。
反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜７０℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、３０分〜７２時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
【００６２】
工程４：化合物（Ａ−８）は、化合物（Ａ−７）を不活性溶媒中、適当な脱水還化剤を用いて反応させることで得ることができる。ここで適当な脱水環化剤としては、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、五酸化二リン、バージェス試薬（１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミデート）などが挙げられる。
反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜５０℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、３０分〜７２時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
【００６３】
工程５：化合物（Ａ−１）は、化合物（Ａ−８）を下記に示す保護基に関する文献既知の方法で脱保護反応に供することで得ることができる。
【００６４】
［製造方法３］
化合物（Ａ−７）で表される化合物は、例えば下記の製造方法によっても製造することができる。
【００６５】
【化７】
2014185092.tif 000008
【００６６】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
【００６７】
工程６：化合物（Ａ−７）は、ＣＮ１０１８５７５６５Ａに記載の方法などにより製造できる化合物（Ａ−９）又はその塩を、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、５−フルオロピコリン酸ハライド（Ａ−５）とのアミド化反応に供することにより得ることができる。
反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜７０℃である。反応時間は、通常、３０分〜７２時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
【００６８】
［製造方法４］
化合物（Ａ−７）で表される化合物は、ＣＮ１０１８５７５６５Ａに記載の方法などにより製造できる化合物（Ａ−１０）から、下記の工程７−１、７−２及び７−３の一連の変換によっても製造することができる。
【００６９】
【化８】
2014185092.tif 000009
【００７０】
［式中、ＬＧはメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどの脱離基を表し、Ｒａはメチル又はエチルを表し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
【００７１】
工程７−１及び７−２：化合物（Ａ−１１）で表される反応中間体は、ＣＮ１０１８５７５６５Ａに記載の方法により製造できる化合物（Ａ−１０）を、不活性溶媒中、適当な塩基を作用させて転位反応（工程７−１）を行った後、塩基存在下又は非存在下、５−フルオロピコリン酸ハライド（Ａ−５）とのアミド化反応（工程７−２）に供することにより得ることができる。工程７−１において使用される適当な塩基としては、ナトリウムメトキシドやナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属の低級アルコキシドが挙げられる。
各工程の反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜７０℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、３０分〜７２時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
【００７２】
工程７−３：化合物（Ａ−７）は、化合物（Ａ−１１）で表される反応中間体を、不活性溶媒中、上記で挙げられる酸を用いた酸性水溶液による開環反応に供することで得ることができる。
反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜７０℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、３０分〜７２時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
【００７３】
前記の製造方法において使用する原料や試薬などは、特に断らない限り、市販の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。また、前記式（Ｉ）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（Ｉ）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、アール．シー．ラロック（Ｒ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。
【００７４】
前記製造方法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するか又は説明した方法を実施するのに不適切な場合は、当該官能基を予め適当な保護基で保護した上で、反応を実施し、その後、脱保護することにより、目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ティー・ダブリュー・グリーン（Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル等を挙げることができる。ケトンの保護基としてはジメチルアセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、Ｓ，Ｓ’−ジメチルジチオアセタール、１，３−ジチアン、オキシム等を挙げることができる。
【００７５】
前記製造方法において、本発明化合物（Ｉ）及び中間体は公知の手段（例えば、溶媒抽出、中和、ろ過、洗浄、乾燥、濃縮、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等）により単離精製することができる。また、各製造法において用いられる化合物は、上記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。単離精製は各反応後に行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。
【００７６】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩を取得するには、化合物（Ｉ）が製薬学的に許容される塩の形で得られる場合そのまま精製すればよく、一方、遊離の形で得られる場合、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、上記で挙げられる酸を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、製薬学的に許容される酸と混合することで、塩にすることができる。
【００７７】
次に本発明を、実施例及び試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。尚、以下の実施例において示された化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １０．０１、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名しており、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
実施例において以下の略号を使用することがある。
【００７８】
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｎ−：ノルマル
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：観測されたプロトン化分子Ｒｔ：保持時間
【００７９】
化合物の同定にはプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲスペクトル）やマススペクトル（ＬＣ−ＭＳ）を用いた。ＬＣ−ＭＳ分析においては、エレクトロスプレーイオン法（ＥＳＩ）によってプロトン化された分子のマススペクトルを観測した。  
【００８０】
以下の製造例及び実施例中、「室温」とは、０〜３０℃の温度を示し、「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「シリカゲル」及び「ＮＨシリカゲル」は、山善株式会社にて市販されているシリカゲル及びＮＨシリカゲルを使用した。製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器にて測定した。
【００８１】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。
ＭＳスペクトル：
ＬＣＭＳ：島津ＬＣＭＳ−２０２０
ＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  1.7 μｍ Ｃ１８（５０ ｍｍ × ２．１０ ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＭｅＯＨ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０ ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝７０：３０
０．０−１．９０ ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝１：９９
１．９１−３．００ ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝７０：３０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：
０．５ ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：
２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：
４０℃
【００８２】
ＮＭＲ：ＮＭＲの測定条件は、以下の通りであり、明細書の記載を簡略化するために実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線及びｂｒｔは幅広い三重線を意味する。
ＮＭＲスペクトル：４００  ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＡＬ４００、日本電子）又は３００  ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＬＡ３００、日本電子）
【実施例】
【００８３】
実施例１：
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【００８４】
【化９】
2014185092.tif 000010
【００８５】
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（製造実施例１−３、１７５ｍｇ）、３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１７６ｍｇ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（９３ｍｇ）及び炭酸セシウム（４８８ｍｇ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応混合物にクロロホルム（２０ｍＬ）を加え、不溶物をろ去しし、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／１）により精製し、表題化合物（２１０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３１５
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．２９
【００８６】
実施例１の製造に用いた２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（製造実施例１−３）は、ベンジル  ３−アミノ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩及び５−フルオロピコリン酸を用いて下記の方法によって製造した。
【００８７】
【化１０】
2014185092.tif 000011
【００８８】
製造実施例１−１：
ベンジル  ３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【００８９】
５−フルオロピコリン酸（３４．９ｇ）の１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（４４．１ｇ）を加えて２時間加熱還流した。溶媒を留去した後、得られた残渣をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解して、ベンジル  ３−アミノ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（５７．６ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）懸濁液に加えた。氷冷下、トリエチルアミン（７１．６ｇ）を滴下して加え、１８時間攪拌した。反応混合物に水（４００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール／ヘキサン（１／１，７６０ｍＬ）から再結晶し、表題化合物（６０．４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｂｒ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．３０−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．００（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５７（ｍ，１Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３７２
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．７２
【００９０】
製造実施例１−２：
ベンジル  ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
【００９１】
製造実施例１−１（１００ｇ）のＴＨＦ（１．１Ｌ）溶液にバージェス試薬（１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミデート）（１０４．５ｇ）を加え、４０℃で３．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（１．０Ｌ）を加え、酢酸エチル（１．２Ｌ，４００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（４００ｍＬ）から再結晶し、表題化合物（７４．３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｂｒ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３５４
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．８６
【００９２】
製造実施例１−３：
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【００９３】
製造実施例１−２（１０．０ｇ）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）溶液を室温で３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２８ｍＬ）に滴下した。室温にて２時間攪拌した後、氷冷下で反応混合物を１ｍｏｌ／ＬＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）に加えた。水層を酢酸エチル／ヘキサン（１／４，２００ｍＬ）で２回洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍｏｌ／Ｌ，２５０ｍＬ）でｐＨを９〜１０に調整し、クロロホルム（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル（１８ｍＬ）から再結晶し、表題化合物（５．３４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：２２０
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．２７
実施例２：
５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【００９４】
【化１１】
2014185092.tif 000012
【００９５】
実施例１に記載の方法と同様の方法により、３−ブロモ−５−フルオロピリジンの替わりに３−ブロモ−５−クロロピリジンを用いて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３３１，３３３
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．６５
【００９６】
実施例３：
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【００９７】
【化１２】
2014185092.tif 000013
【００９８】
実施例１に記載の方法と同様の方法により、３−ブロモ−５−フルオロピリジンの替わりに３−ブロモ−５−メチルピリジンを用いて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３１１
Ｒｔ（ｍｉｎ）：０．７５
実施例４：
３−［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−４−カルボニトリル
【００９９】
【化１３】
2014185092.tif 000014
【０１００】
実施例１に記載の方法と同様の方法により、３−ブロモ−５−フルオロピリジンの替わりに３−ブロモ−４−シアノピリジンを用いて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ）
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：３２２
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．４６
【０１０１】
試験例
試験例１：ｍＧｌｕＲ５  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能アッセイ
機能アッセイは、テトラサイクリンで誘導されるプロモーターの制御下においてヒト組み換えｍＧｌｕＲ５受容体発現する誘導型細胞株を用いて行われた。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にヒトｍＧｌｕＲ５遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ＡＴＣＣ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕＲ５安定発現細胞を得た。
【０１０２】
抗生物質（ブラストシジン、Ｇ４１８）培地中で増殖させたｍＧｌｕＲ５細胞を１０倍希釈したＴＲＹＰＬＥ  ＥＸＰＲＥＳＳ（ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で軽く流すことにより剥離し、アッセイバッファー（ＨＢＳＳ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ）に３ｘ１０４  ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなる様に懸濁した。テトラサイクリン（終濃度１００ｎｇ／ｍＬ）下でａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、３８４穴プレートに５０μＬずつ分注後、ＣＯ２インキュベーターで一中夜培養した。細胞を室温でセレンテラジンｈ（Ｐｒｏｍｅｇａ、終濃度５ｎｍｏｌ／Ｌ）と共に少なくとも４時間インキュベートした。アッセイバッファーで希釈した試験化合物を細胞に１０μＬ添加してインキュベーション後に、終濃度２μＭとなる様グルタミン酸溶液を１０μＬ添加し、得られた発光量をＨａｍａｍａｔｓｕ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ７０００（ＦＤＳＳ  ７０００）を用いて記録した。阻害パーセントはグルタミン酸（終濃度２μｍｏｌ／Ｌ）による活性化を基に算出した。Ｓｔａｔ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａ（株式会社タクミインフォメーションテクノロジー）ソフトウェアにより、シグモイド型用量反応モデルに適用した非線形回帰を用いて分析することによって、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）に対する阻害活性（ＩＣ５０）を算出した。
【０１０３】
実施例で得た本発明のテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体について、上記の試験を行い、結果を表１に示す。
【０１０４】
【表１】
2014185092.tif 000015
【０１０５】
以上の試験結果から、本発明のテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体又は医薬的に許容される塩は強いｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用を有することが明らかになった。
【０１０６】
試験例２：ＭＡＯ−Ｂ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害アッセイ
９６穴ブラックプレートに、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を２μL、アッセイバッファー（０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸カリウムバッファーｐＨ７．４）を９８μL、アッセイバッファーで希釈した３．７μｇ／ｍｌのＭＡＯ−Ｂ酵素（ベクトンディッキンソン社、カタログ番号４５６２８４）を８０μL添加して、３７℃に設定したインキュベーターで３０分加温した。０．２ｍＭ Ｋｙｎｕｒａｍｉｎｅ（シグマアルドリッチ社）を２０μＬずつ９６穴ブラックプレートに添加し、３７℃に設定したインキュベーターで２０分加温した。その後、５ｍｏｌ／Ｌ ＮaＯＨを５０μＬ添加して１０分間静置後、得られた蛍光量を蛍光マイクロプレートリーダーを用いて記録した（３１０ｎｍｏｌ／Ｌ excitation、３８０ｎｍｏｌ／Ｌ emission）。阻害パーセントは試験化合物を含まないＤＭＳＯ存在下の活性を基に算出した。
Ｓｔａｔ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａ（株式会社タクミインフォメーションテクノロジー）ソフトウェアにより、シグモイド型用量反応モデルに適用した非線形回帰を用いて分析することによって、ＭＡＯ−Ｂに対する阻害活性（ＩＣ５０）を算出した（表２）。
【０１０７】
【表２】
2014185092.tif 000016
【０１０８】
以上の試験結果から、本発明のテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体又は医薬的に許容される塩はＭＡＯ−Ｂ阻害活性を有することが明らかになった。特に実施例１及び実施例２は強いＭＡＯ−Ｂ阻害剤としての作用を示した。
【０１０９】
試験例３：ダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）トラッピングアッセイ
反応性代謝物を検出する方法として、肝ミクロソームでの代謝により被験物質から生成する代謝物のうち、ダンシル化グルタチオン（ｄＧＳＨ）と反応するものを検出し定量した。代謝反応はスクリーニングロボット（Ｔｅｃａｎ社製）を用い、代謝物‐ｄＧＳＨ結合物濃度は蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定した。
【０１１０】
（溶液調製）
被験物質をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌの被験物質溶液を調製した。リン酸カリウムバッファー（５００ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ  ７．４）７．６ｍＬ、ヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製、２０ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）１．９ｍＬ、純水１．２７ｍＬを加えて、ミクロソーム溶液を調製した。ミクロソーム溶液３．７８ｍＬに純水０．６７ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（−）)溶液を、ミクロソーム溶液６．４８ｍＬにｄＧＳＨ溶液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）１．１４ｍＬを加えてミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を調製した。ＮＡＤＰＨ  ８０．９ｍｇを純水３０ｍＬに溶解してｃｏｆａｃｔｏｒ液を、Ｔｒｉｓ（２−ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎ（ＴＥＣＰ）３３ｍｇをメタノール１１５ｍＬに溶解して反応停止液を調製した。
【０１１１】
（反応）
被験物質溶液１２μＬを純水３８８μＬと混合し、９６ウェルプレートに５０μＬずつ６ウェルに分注した。上記６ウェルを２ウェルずつ３群に分け、それぞれ「反応群」、「未反応群」、「ｄＧＳＨ未添加群」とした。「反応群」及び「未反応群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（＋））溶液を、「ｄＧＳＨ未添加群」にミクロソーム（ｄＧＳＨ（−））を５０μＬずつ添加した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を、「未反応群」に純水を５０μＬずつ添加した。３７℃で６０分間インキュベートした後、反応停止液を４５０μＬずつ添加して反応を停止した。「反応群」及び「ｄＧＳＨ未添加群」に純水を、「未反応群」にｃｏｆａｃｔｏｒ液を５０μＬずつ添加し、プレートを−２０℃で１時間冷却後、遠心分離（４０００  ｒｐｍ、１０分間）を行った。上清を別プレートに回収し、分析に供した。
【０１１２】
（分析）
蛍光検出ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて、以下の条件で代謝物−ｄＧＳＨ結合物濃度を測定した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨＣ１８  １．７μｍ ２．１× １０ｍｍ
溶出溶媒： Ａ, ０．２％ギ酸／４０％メタノール; Ｂ, ０．２％ギ酸／メタノール
グラジエント：Ｂ, ０％（０  ｍｉｎ）→８３．３％（９．３３  ｍｉｎ）→８３．３％（１０．６３  ｍｉｎ）→０％（１０．６４  ｍｉｎ）→０％（１３  ｍｉｎ）
蛍光強度は有機溶媒組成によって変化するため、溶出時の有機溶媒組成で補正を行った。
【０１１３】
実施例で得た本発明のテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体について、上記の試験を行い、結果を表３に示す。
【０１１４】
【表３】
2014185092.tif 000017
【０１１５】
以上の試験結果から本発明のテトラヒドロオキサゾロピリジン誘導体又は医薬的に許容される塩は、ＧＳＨ付加体の生成がない、又は生成が起こりにくいことから、反応性代謝物が生成しない、又は生成しにくい安全性に優れた化合物であることが証明できた。
【０１１６】
試験例４：ラットを用いた薬物動態試験
７週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて静脈投与又はメチルセルロース水溶液にて経口投与し、それぞれ以下の時間で血液を採取した。
静脈投与：投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間及び２４時間
経口投与：投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間及び２４時間
採取した血液を４℃に設定した冷却遠心器を用いて３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離することで得た血漿をＨＰＬＣにて測定し、得られたタイムカーブを基に薬物動態パラメータを算出した。
【０１１７】
好ましい化合物である実施例１〜４について、上記の試験を行った結果を表４に示す。
【０１１８】
【表４】
2014185092.tif 000018
【０１１９】
これらの試験結果から、本発明化合物が薬物動態的に優れており、生体内においても有用であることが証明できた。
【産業上の利用可能性】
【０１２０】
以上で説明したように、本発明の化合物が強いｍＧｌｕＲ５ネガティブモジュレーターとしての作用及びＭＡＯ−Ｂ阻害活性を併せ持ち、安全性的にも、薬物動態的にも優れていることを見出した。したがって、本発明の化合物は、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン、脆弱Ｘ症候群、自閉症、うつ病、ハンチントン病等のｍＧｌｕＲ５受容体が関与する精神疾患若しくは神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。