(57)【要約】【課題】従来公知の細胞増殖抑制剤（がんの予防・治療剤）に代替しうる新規な細胞増殖抑制剤（がんの予防・治療剤）を提供する。【解決手段】明細書に記載の化学式１〜４で表される化合物の少なくとも１種を有効成分として含有する細胞増殖抑制剤、これを含有するがんの予防および／または治療剤、並びに飲食品により、上記課題は解決されうる。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式１〜４：
【化１】
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式中、Ｒ１は、水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である。
【化２】
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式中、Ｒ２は、水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である。
【化３】
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式中、Ｒ３は、水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である。
【化４】
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式中、Ｒ４は、水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である。
で表される化合物の少なくとも１種を有効成分として含有する、細胞増殖抑制剤。
【請求項２】
請求項１に記載の細胞増殖抑制剤を含有する、がんの予防および／または治療剤。
【請求項３】
前記がんが白血病である、請求項２に記載の治療剤。
【請求項４】
前記白血病が慢性骨髄性白血病である、請求項３に記載の治療剤。
【請求項５】
請求項１に記載の細胞増殖抑制剤を含有する、飲食品。
【請求項６】
請求項１に記載の細胞増殖抑制剤を有効量含有する飲食品であって、
がんを予防および／または治療する機能を有し、その機能表示が付された、飲食品。
【請求項７】
健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、疾病リスク低減表示が付された食品、または病者用食品である、請求項６に記載の飲食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖抑制剤およびがんの予防・治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
厚生労働省の「人口動態統計」における日本人の主要死因別年齢調整死亡率において、昭和５６年から現在に至るまで悪性新生物（癌）が第一位となっており、癌による死亡率は近年まで低下傾向を示さず、横ばいか、微増を示している。このため、癌の治療および症状の軽減に適した治療方法を開発するために多くの研究が行われており、化学治療の分野においては、抗生物質、代謝拮抗物質、アルキル化剤、ホルモン剤などが癌細胞に有効な抗腫瘍剤として見いだされているが、これらの抗腫瘍剤は、癌細胞を攻撃するだけでなく正常細胞にも作用することから、嘔吐、悪心、食欲不振、脱毛などの副作用を引き起こす問題が発生しており、これらの副作用が少ない新規な治療薬の開発が望まれている。
【０００３】
従来、種々の共役リノール酸が抗腫瘍活性を示すことが報告されており、例えば、特許文献１には、１０トランス，１２シス−共役リノール酸が抗腫瘍活性を示すことが開示されている。また、特許文献２には、天然物中の共役リノール酸としてはマイナーな９トランス，１１トランス−共役リノール酸がやはり抗腫瘍活性を示すことが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００３−１７１２７２号公報
【特許文献２】特開２００５−２４７７５４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、従来公知の抗腫瘍剤に代替しうる新規な細胞増殖抑制（がんの予防・治療剤）を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上述したような従来技術の現状に鑑み、鋭意検討を行なった。その過程で、驚くべきことに、いくつかのリノール酸誘導体が抗腫瘍活性を有することを見出した。そしてこの知見に基づき、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
すなわち、本発明の一形態によれば、下記の化学式１〜４：
【０００８】
【化１】
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【０００９】
式中、Ｒ１は、水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である。
【００１０】
【化２】
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【００１１】
式中、Ｒ２は、水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である。
【００１２】
【化３】
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【００１３】
式中、Ｒ３は、水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である。
【００１４】
【化４】
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【００１５】
式中、Ｒ４は、水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である。
で表される化合物の少なくとも１種を有効成分として含有する細胞増殖抑制剤が提供される。
【００１６】
本発明の他の形態によれば、上記細胞増殖抑制剤を含有するがんの予防および／または治療剤が提供される。この際、がんは例えば白血病であり、白血病は例えば慢性骨髄性白血病である。
【００１７】
また、本発明のさらに他の形態によれば、上記細胞増殖抑制剤を含有する飲食品が提供される。
【００１８】
さらに、本発明のさらに他の形態によれば、上記細胞増殖抑制剤を有効量含有する飲食品であって、がんを予防および／または治療する機能を有し、その機能表示が付された飲食品もまた、提供される。当該飲食品は、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、疾病リスク低減表示が付された食品、または病者用食品であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、従来公知の細胞増殖抑制（がんの予防・治療剤）に代替しうる新規な細胞増殖抑制（がんの予防・治療剤）、およびその用途が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】実施例において、ＨＰＬＣ条件１により化合物を単離した際に得られたクロマトグラムである。
【図２】実施例において、ＨＰＬＣ条件２により化合物を単離した際に得られたクロマトグラムである。
【図３】実施例において、細胞増殖抑制活性を評価した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明を実施するための具体的な形態について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は下記の具体的な形態のみに限定されるわけではない。
【００２２】
本発明の一形態は、下記の化学式１〜４：
【００２３】
【化５】
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【００２４】
式中、Ｒ１は、水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である。
【００２５】
【化６】
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【００２６】
式中、Ｒ２は、水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である。
【００２７】
【化７】
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【００２８】
式中、Ｒ３は、水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である。
【００２９】
【化８】
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【００３０】
式中、Ｒ４は、水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である。
で表される化合物の少なくとも１種を有効成分として含有する、細胞増殖抑制剤である。
【００３１】
化学式１〜４において、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ、水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である。炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基等が挙げられるが、なかでも、炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基または２−エチルヘキシル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基または２−エチルヘキシル基がより好ましく、メチル基またはエチル基がさらに好ましい。ただし、Ｒ１〜Ｒ４としては、それぞれ、水素原子であることが最も好ましい。
【００３２】
本形態に係る細胞増殖抑制剤の有効成分である化学式１〜４で表される化合物については、市販品が存在する場合には当該市販品を入手したものを用いてもよいし、自ら合成したものを用いてもよい。また、場合によっては、天然物から抽出・精製したものを用いてもよい。後述する実施例に記載のように、本発明者らは、キク科チョウセンアザミ属の多年草であるアーティチョーク（Cynara scolymus）の可食部から、上記化学式１〜４のそれぞれにおけるＲ１〜Ｒ４が水素原子である化合物（化合物１〜４）を抽出した。したがって、後述する実施例に記載の手法を用いて、またはこれを一部改変した手法を用いて、上記化学式１〜４で表される化合物を得ることも可能である。
【００３３】
上述した化学式１〜４で表される化合物は、化合物自体であってもよいし、適用可能である限り、当該化合物の製薬上許容されうる塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。例えば、カチオンと、上記化合物上の負荷電基との間で塩が形成されうる。適当なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンが挙げられる。本化合物には、第４級窒素原子を含むこれらの塩もまた含まれる。プロドラッグの例としては、エステルや他の製薬上許容されうる誘導体が挙げられ、これらは対象への投与によって活性な化合物を提供することができる。溶媒和物とは、活性化合物と製薬上許容されうる溶媒との間で形成される複合体を意味する。製薬上許容されうる溶媒としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。
【００３４】
上述したように、本発明の一形態によれば細胞増殖抑制剤が提供されるが、「細胞増殖抑制剤」とは、例えばがん細胞等の細胞の増殖を抑制することによって種々の用途に用いられうる剤をいう。そして、細胞増殖抑制剤の用途としては、例えば、がんの予防および／または治療剤が挙げられる。ここで、本形態に係る細胞増殖抑制剤によって増殖が抑制されるがん細胞について特に制限はないが、例えば、大腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆道がん、脾臓がん、腎がん、膀胱がん、子宮がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、膵臓がん、脳腫瘍、造血器腫瘍などが挙げられ、好ましくは、造血器腫瘍（例えば、急性骨髄性白血病、急性前骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病等）など）が挙げられ、特に好ましくは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が挙げられる。つまり、本形態に係る細胞増殖抑制剤は、これらのがんの予防・治療剤として用いられうる。
【００３５】
本発明に係る細胞増殖抑制剤による細胞増殖の抑制効果は、例えば、各種のがん細胞を、被験対象となる試料の存在下に培養し、生細胞の数の経時的な変化を観察することにより評価され、ここで、生細胞の数が経時的に減少する場合、該試料が、細胞増殖抑制効果を有することの指標となる。
【００３６】
本発明の一形態による細胞増殖抑制剤は、上述した化学式１〜４で表される化合物の少なくとも１種を有効成分として含む。これらの双方を有効成分として含んでももちろんよい。ただし、Ｒ１〜Ｒ４が同一の場合で比較すると、化学式２で表される化合物＞化学式４で表される化合物＞化学式１で表される化合物＞化学式３で表される化合物の順で強い細胞増殖抑制活性を示すことから、本発明に係る細胞増殖抑制剤は、化学式１、２および４で表される化合物の少なくとも１種を有効成分として含むことが好ましく、化学式２で表される化合物を有効成分として含むことがより好ましい。ここで、「有効成分として含む」とは、本発明に係る細胞増殖抑制剤が、所望の細胞増殖抑制活性を発揮するのに充分な量（すなわち、有効量）で、化学式１〜４で表される化合物の少なくとも１種を含有することを意味する。
【００３７】
したがって、化学式１〜４で表される化合物の少なくとも１種を、そのまま細胞増殖抑制剤として用いてもよいが、このような有効量で有効成分を含み、かつ細胞増殖抑制活性を損なわない限りにおいて、本発明に係る細胞増殖抑制剤は、所望の製品形態に応じた製薬上許容されうる担体や、他の添加剤などとともに組成物を構成してもよい。また、本発明に係る細胞増殖抑制剤は、賦形剤などの添加剤と混合して非経口投与、経口投与または外部投与に適した、医薬品、医薬部外品などの薬剤組成物のほか、飲食品などの形で使用することができる。
【００３８】
本発明に係る細胞増殖抑制剤を医薬品（例えば、上述した種々の疾患に対する予防・治療剤）として利用する場合の投与量は、患者の年齢、症状等により大きく変動するが、一般には、経口投与の場合、乾燥重量として１〜２０００ｍｇ／日の範囲であることが望ましい。また、飲食品に配合する場合は、その効果や添加した際の香り、色調の点から考え、０．０１〜５０質量％の濃度範囲とすることが好ましい。
【００３９】
医薬品に使用する場合、治療的有効量の上記化合物（化学式１〜４で表される化合物の少なくとも１種）が、１つまたは複数の製薬上許容されうる担体（添加剤）および／または希釈剤とともに処方される。以下で詳細に説明するように、本発明に係る薬剤組成物は固体または液体での投与のために具体的に処方することができる。経口投与として、例えば、水薬（水溶液もしくは非水溶液または懸濁液）、錠剤、巨丸剤、粉末薬、顆粒剤、舌に塗布するためのペーストが例示される。非経口投与としては、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液として例えば皮下、筋内もしくは静脈内注射のための製剤、あるいは、局所用として、または、膣内または直腸内へ投与するための剤形へと製剤化されうる。
【００４０】
「治療的有効量」とは、いずれの医療にも適用可能な妥当な便益／リスク比で、何らかの所望の治療効果を生じるために有効な作用物質または組成物の量を意味する。例えば、本発明に係る細胞増殖抑制剤の投与量は、対象疾患、投与対象、投与経路などにより差異はあるが、用量は対象となる者の体重等の条件によって容易に変動しうるため、当業者によって適宜選択されうる。
【００４１】
「製薬上許容されうる」とは、正しい医学的判断の範囲内で、妥当な便益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応等の問題や合併症なしに、ヒトおよび動物の組織に接触しての使用に好適な、化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を指すために使用される。
【００４２】
「製薬上許容されうる担体」とは、体の一器官または一部から体の別の器官または一部へ本発明に係る細胞増殖抑制剤を運搬または輸送することに関与する液体または固体の充填剤、希釈剤、補形薬、溶剤またはカプセル化材料のような、製薬上許容されうる材料、組成物または賦形剤を意味する。各担体は、剤形の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容されうる」ものでなければならない。製薬上許容されうる担体として機能しうる材料のいくつかを以下に例示すると、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンのようなデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐薬ワックスのような補形薬；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油のような油脂；プロピレングリコールのようなグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩液；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ならびに薬物処方で使用される他の非毒性の適合物質を含む。いくつかの実施形態では、薬物製剤は非発熱性である。すなわち、患者の体温を上昇させないものが好ましい。
【００４３】
その他、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、香味剤および香料、保存料および酸化防止剤もまた組成物中に存在してもよい。
【００４４】
製薬上許容されうる酸化防止剤の例には以下のものがある：アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性酸化防止剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等のような油溶性酸化防止剤；ならびにクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート剤も必要に応じて含有させることができる。
【００４５】
経口投与に好適な本発明の剤形は、カプセル、カシェ、丸薬、錠剤、ロゼンジ（味付けされた主薬、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント、を用いる）、粉末、顆粒、の形態でもよく、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体乳剤として、またはエリキシルもしくはシロップとして、または香錠（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤を用いる）および／または含嗽剤等としてでもよく、それぞれ活性成分として所定量の本発明の化合物を含む。本発明の作用物質は、巨丸剤、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。
【００４６】
経口投与のための本発明の固体投薬形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末薬、顆粒剤等）では、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような１つまたは複数の製薬上許容されうる担体、および／または以下のもののいずれかと混合される：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸のような充填剤または増量剤；例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴムのような粘結剤；グリセロールのような保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶解遅延剤；４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物のような潤滑剤；ならびに着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、薬物組成物は緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物が、ラクトースまたは乳糖のような補形薬と、高分子量ポリエチレングリコール等とを用いたソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル内の充填剤としても使用可能である。
【００４７】
錠剤は、圧縮または成形によって、随意に１つまたは複数の副成分とともに、作製されうる。圧縮された錠剤は、粘結剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくは架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製されうる。成形タブレットは、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製されうる。
【００４８】
糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤のような、本発明に係る薬剤組成物の錠剤等の固体投薬形態は、随意に、刻み目を付けられ、または薬物調剤分野において周知の腸溶性被膜等の被膜および殻を用いて調製されてもよい。それらは、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための種々の比率でのヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて、内部の活性成分の緩徐なまたは制御された放出を提供するように調剤されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水等の滅菌注射可能媒質に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌してもよい。これらの組成物は、随意に乳白剤を含んでもよく、胃腸管のある特定の部分のみで、またはそこで優先的に、随意に遅延したやり方で、１つまたは複数の活性成分を放出する組成であってもよい。使用可能な埋込み組成物の例として、ポリマー物質およびワックスがある。活性成分は、適当であれば１つまたは複数の上記の補形薬とともに、マイクロカプセル化された形態であってもよい。
【００４９】
本発明の化合物の経口投与のための液体投薬形態としては、製薬上許容されうる乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルがある。液体投薬形態は、活性成分に加えて、例えば水や他の溶媒のような当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブタジエングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルのような可溶化剤および乳化剤、およびそれらの混合物を含んでもよい。
【００５０】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味剤、着色剤、香料および保存剤のような補助薬を含んでもよい。
【００５１】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含んでもよい。
【００５２】
直腸または膣投与のための本発明の薬物組成物の剤形は、坐薬として提示されうる。この坐薬は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックスまたはサリチル酸塩を含む１つまたは複数の好適な非刺激性補形薬または担体と、本発明の１つまたは複数の作用物質を混合することによって調製することが可能であり、室温で固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出することになる。
【００５３】
膣投与に好適な本発明の剤形はまた、当技術分野で適当であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡またはスプレー剤形も含む。
【００５４】
本発明の１つまたは複数の細胞増殖抑制剤を局所的または経皮的投与するための投薬形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入薬を含む。活性作用物質は、薬学的に許容し得る基材と、および必要であれば保存料、緩衝液、または推進剤と、滅菌条件下で混合してもよい。
【００５５】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の化合物に加えて、動物脂または植物脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物のような補形薬を含んでもよい。
【００５６】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物のような補形薬を含んでもよい。スプレーは、塩化フッ化炭化水素や、ブタンおよびプロパンのような揮発性非置換炭化水素のような通例の高圧ガスをさらに含んでもよい。
【００５７】
経皮的パッチは、本発明の細胞増殖抑制剤を、体に制御して配送するというさらなる利点を有する。このような投薬形態は、適当な媒質に本発明の細胞増殖抑制剤を溶解または分散させることによってなされうる。吸収増進剤を用いて、皮膚を横切る本発明の細胞増殖抑制剤を含有する物質のフラックスを上昇させることも可能である。このようなフラックスの速さは、速さ制御膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって制御することができる。
【００５８】
非経口投与に好適な本発明に係る細胞増殖抑制剤を含有する薬剤組成物は、本発明の１つまたは複数の活性化合物とともに、１つまたは複数の製薬上許容されうる滅菌等張水溶液または非水溶液、分散剤、懸濁液もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射可能溶液または分散剤中で戻すことが可能な滅菌粉末を含み、これは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、調剤を目的レシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは濃縮剤を含みうる。
【００５９】
本発明に係る細胞増殖抑制剤を有する薬剤組成物において使用可能な好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油のような植物油、ならびにオレイン酸エチルのような注射可能有機エステルがある。固有の流動性は、例えば、レシチンのような被覆材料の使用によって、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【００６０】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助薬を含んでもよい。微生物の活動の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノール等の種々の抗菌剤および抗真菌剤の含有によって確保し得る。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物に含めると好ましい。さらに、注射可能薬物形態の持続性吸収が、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる作用物質の含有により引き起こされうる。
【００６１】
本発明によれば、上述した細胞増殖抑制剤を含有する飲食品もまた、提供される。ここで、当該飲食品は、細胞増殖抑制剤の有効成分を有効量含むように、当該細胞増殖抑制剤を適切な量で含むことが好ましい。ここで「有効成分を有効量含む」とは、個々の飲食品を通常喫食される量摂取した結果、有効成分としての効果を発揮しうるような量で有効成分を含有することを意味する。本発明に係る飲食品には、本発明に係る有効成分をそのまま、または上述したような細胞増殖抑制剤の形態で、飲食品に配合してもよい。また、本発明に係る飲食品は、本発明に係る有効成分に安定剤等の慣用の添加成分を加えて飲食品として調製したもの、各種タンパク質、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン類等を、それらにさらに配合して調製したもの、液状、半液体状もしくは固体状にしたもの、ペースト状にしたもの、または、一般の飲食品へ有効成分を添加したものであってもよい。
【００６２】
本発明において、「飲食品」は、医薬以外のものであって、哺乳動物が経口摂取可能な形態のものであれば特に制限はなく、その形態も液状物（溶液、懸濁液、乳濁液など）、半液体状物、粉末、または固体成形物のいずれのものであってもよい。このため飲食品は、例えば飲料の形態であってもよく、また、サプリメントのような栄養補助食品の錠剤形態であってもよい。
【００６３】
飲食品として具体的には、例えば、即席麺、レトルト食品、缶詰、電子レンジ食品、即席スープ・みそ汁類、フリーズドライ食品などの即席食品類；清涼飲料、果汁飲料、野菜飲料、豆乳飲料、コーヒー飲料、茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、栄養飲料、アルコール飲料などの飲料類；パン、パスタ、麺、ケーキミックス、唐揚げ粉、パン粉などの小麦粉製品；飴、キャラメル、チューイングガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、デザート菓子などの菓子類；ソース、トマト加工調味料、風味調味料、調理ミックス、たれ類、ドレッシング類、つゆ類、カレー・シチューの素類などの調味料；加工油脂、バター、マーガリン、マヨネーズなどの油脂類；乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料、アイスクリーム類、クリーム類などの乳製品；魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品などの水産加工品；畜肉ハム・ソーセージなどの畜産加工品；農産缶詰、ジャム・マーマレード類、漬け物、煮豆、シリアルなどの農産加工品；冷凍食品；栄養食品などが挙げられる。
【００６４】
本発明に係る飲食品は、上述したような各種がんなどの疾患の予防／治療を欲している者に対して好適に使用することができる。
【００６５】
本発明において「飲食品」には、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、疾病リスク低減表示が付された食品、または、病者用食品のような分類のものも包含される。さらに「飲食品」という用語は、ヒト以外の哺乳動物を対象として使用される場合には、飼料を含む意味で用いられうる。ここでいう特定保健用食品とは、所望の効果の発現を目的として食品の製造または販売等を行う場合に、保健上の観点から、各国（例えば我が国）において法上の何らかの制限を受けることがある食品をいう。このような食品は、食品が疾病リスクを低減する可能性があること表示した食品、すなわち、疾病リスク低減表示を付した食品であってもよい。ここで、疾病リスク低減表示とは、疾病リスクを低減する可能性のある食品の表示であって、ＦＡＯ／ＷＨＯ合同食品規格委員会（コーデックス委員会）の定める規格に基づいて、またはその規格を参考にして、定められた表示または認められた表示でありうる。
【００６６】
本発明の飲食品においては、上述した有効成分に加えて、他の機能を有する成分をさらに添加してもよい。また例えば、日常生活で摂取する食品、健康食品、機能性食品、サプリメント（例えば、カルシウム、マグネシウム等のミネラル類、ビタミンＫ等のビタミン類を１種以上含有する食品）に本発明の有効成分を配合することにより、本発明による効果に加えて、他の成分に基づく機能を併せ持つ飲食品を提供することができる。
【００６７】
本発明の他の形態によれば、上述した細胞増殖抑制剤を含有する飲食品であって、がんを予防および／または治療する機能を有し、その機能表示が付された飲食品が提供される。ここで飲食品に付される機能表示は、例えば、製品の本体、容器、包装、説明書、添付文書、または宣伝物のいずれかに付することができる。
【００６８】
本発明による飲食品の製造にあたっては、通常の飲食品の処方設計に用いられている糖類、香料、果汁、食品添加剤、安定剤などを適宜添加することができる。飲食品の製造は、当該技術分野に公知の製造技術を参照して実施することができる。本発明に係る飲食品は様々な形態を取ることができ、公知の医薬品の製造技術に準じて本発明に係る飲食品を製造してもよい。その場合には、本発明に係る細胞増殖抑制剤や薬剤組成物の製造の項目において述べたような担体や添加剤を用いて製造することができる。また、製造段階において、本発明における機能以外の機能を発揮する他の成分または他の機能性食品と組み合わせることによって、多機能性の飲食品としてもよい。
【００６９】
本発明に係る薬剤組成物および飲食品を投与または摂取する場合、本発明に係る有効成分の投与量または摂取量は、受容者、受容者の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせ等に依存して決定されうる。本発明においては、少なくとも細胞増殖抑制効果を得るために必要な１日あたりの有効成分の量を投与または摂取できるように、１日あたりの組成物または飲食品の投与量または摂取量を考慮し、組成物または飲食品中の含有量を適宜設定することが好ましい。なお、本発明による薬剤組成物または飲食品は、好ましくは、有効成分である化学式１〜４で表される化合物の少なくとも１種を、当該有効成分換算で成人一人に１日あたり好ましくは３０〜６０００ｍｇ、より好ましくは５０〜２０００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜１０００ｍｇの範囲で提供される量含む。
【実施例】
【００７０】
以下、実施例を用いて本発明の好適な実施形態についてより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲が下記の実施例のみに限定して解釈されるべきではない。
【００７１】
≪アーティチョークからの化合物１〜４の抽出・精製≫
乾燥させたアーティチョークの可食部600gに酢酸エチル2300mLを加え、80℃にて2時間抽出した。抽出液をろ過した後、溶媒を減圧除去し、アーティチョークの酢酸エチル抽出物17.5gを得た。同様の抽出を再度行い、合計32.3gの抽出物を得た。得られた抽出物32.3gを酢酸エチル10mLに溶解後、シルカゲル30gを加え、エバポレーターで減圧乾燥し、試料層を調製した。シリカゲル700gをクロマト管に詰め、先に調製した試料層を積層し、乾式カラムクロマトを作製した。ヘキサン：酢酸エチル混合溶媒（混合比率、2:3）で溶出を開始し、1画分当たり1400mLずつ溶出液を捕集し、4個の画分に分離した。続いて2番目の画分を乾式カラムクロマトにて、ヘキサン：酢酸エチル：酢酸混合溶媒（混合比率、80:20:1）、ヘキサン：アセトン：メタノール（混合比率、40:8:1）で順次分画し、粗分画物300mgを得た。続いて、得られた粗分画物約300mgをジクロロメタン2.0mLに溶解し、次いでアセトニトリル2.0mLを加えた。溶液を0.45μmメンブランフィルターにてろ過し、以下のHPLCによる分離操作に付した。
【００７２】
（HPLC条件１）
カラム：Capcell Pak C18カラム（UG80, 250×10mm i.d., 株式会社資生堂）
溶媒：アセトニトリル−0.1%ギ酸  70：30
流速：4.0mL/min
温度：40℃
検出波長：254nm
負荷量：0.4mg
本条件で得られたクロマトグラムを図１に示す。図１に示すように、粗分画物には主要ピークが３本観察された。以下、これらをそれぞれピーク１（Rt 10.9）、ピーク２（Rt 11.8）およびピーク３（Rt 12.5）と称する。
【００７３】
続いて、上記の３本の主要ピークについて分取操作を行った結果、各ピークの精製に至った（ピーク１ 45 mg；ピーク２ 22.9 mg；ピーク３ 22.1 mg）。
【００７４】
さらに、上記で得られたピーク１を、以下のHPLCによる分離操作に付すことにより精製した。
【００７５】
（HPLC条件２）
カラム：Cosmosil cholester（250 × 10 mm i.d., ナカライテスク株式会社)
溶媒：メタノール−アセトニトリル−0.1%ギ酸  65:12:23
流速：3.5mL/min
温度：40℃
検出波長：254nm
負荷量：1.0mg
本条件で得られたクロマトグラムを図２に示す。図２から明らかなように、ピーク１は混合物であることが判明し、主要ピークが２本観察された。以下、これらをそれぞれピーク１−１（Rt 19.8）およびピーク１−２（Rt 22.1）と称する。
【００７６】
続いて、上記のピーク１−１およびピーク１−２について分取操作を行った結果、各ピークの精製に至った（ピーク１−１ 19.5 mg；ピーク１−２ 17.2 mg）。
【００７７】
≪単離化合物の細胞増殖抑制活性≫
５％牛胎児血清を添加したＲＰＭＩ-１６４０培地を用いて培養したヒト慢性骨髄性白血病細胞Ｋ５６２を、６ウェル培養プレート（Ｎｕｎｃ社製）に０．５×１０５個／ｍＬで播種した。次いで、上記で単離された４種の化合物をそれぞれのウェルに添加し、７２時間後に、トリパンブルーを用いた色素排除法にて、生細胞数を改良Neubauer型血球計算盤で計測した。なお、コントロール（陰性対照）としては溶媒のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いた。
【００７８】
結果を図３に示す。図３は、対照群（ＤＭＳＯ）および各化合物での処理群について、生細胞数を計測した計測結果を、コントロール（陰性対象）に対する百分率で示したグラフである。図３に示す結果から明らかなように、上記４種の単離化合物のいずれも、４０μＭ以上の濃度で有意な細胞増殖抑制活性を示した。特に、化合物１−１、化合物１−２および化合物３は、２０μＭという低濃度でも細胞増殖抑制活性を示した。これらの中でも、化合物１−２が最大の細胞増殖抑制活性を示した。
【００７９】
≪機器分析による化合物の同定≫
上記で細胞増殖抑制活性を示した化合物（化合物１〜４）を、以下のとおり機器分析により同定した。
【００８０】
【化９】
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【００８１】
以上のことから、本発明に係る細胞増殖抑制剤は、化合物１〜４の少なくとも１種を有効成分として含有することで、優れた細胞増殖抑制活性を示すことが立証された。そして、この本発明に係る細胞増殖抑制剤は、各種のがんの予防・治療などの用途に用いられうる、非常に優位性の高いものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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