(57)【要約】【課題】慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症を治療および予防する組成物を提供する。【解決手段】２５−ヒドロキシビタミンＤ3および任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ2を含む、慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症の治療および予防用医薬組成物であって、ここで、２５−ヒドロキシビタミンＤ3が、循環中の支配的なプロホルモンである、該医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２５−ヒドロキシビタミンＤ3および任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ2を含む、慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症の治療および予防用医薬組成物であって、ここで、２５−ヒドロキシビタミンＤ3が、循環中の支配的なプロホルモンである、該医薬組成物。
【請求項２】
前記２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物が、血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を３０ｎｇ／ｍＬ以上に高めかつ維持するように投与されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
１，２５−ヒドロキシビタミンＤ2をさらに含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2の血中濃度を、高カルシウム血症、高リン血症、高カルシウム尿症およびｉＰＴＨの過剰抑制を含む副作用を引き起こさないで、血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高め、または維持するように、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2が投与されることを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
２５−ヒドロキシビタミンＤ3、任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ2、およびさらに任意選択で必要なら１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を含む、早期ＣＫＤと診断されたヒト患者において、同時に、血漿中ｉＰＴＨ濃度を低下させる、または維持する；血清中カルシウム濃度を高める、または維持する；血清中リン濃度を維持する；血清中２５−ヒドロキシビタミンＤを高める、または維持する；あるいは血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を高める、または維持するための医薬組成物であって、患者における血中２５−ヒドロキシビタミンＤを、３０ｎｇ／ｍＬ以上に高め、かつ維持する、および血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高め、または維持することを特徴とし、かつ、２５−ヒドロキシビタミンＤ3が支配的なプロホルモンである、該医薬組成物。
【請求項６】
２５−ヒドロキシビタミンＤ3、任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ2、およびさらに任意選択で必要なら１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を含む、高められた血清中ｉＰＴＨの濃度に対する治療、または続発性副甲状腺機能亢進症に対する維持／予防療法を受けている患者における血漿中ｉＰＴＨ濃度の過剰抑制の危険を低減するための医薬組成物であって、血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を、３０ｎｇ／ｍＬ以上に高め、かつ維持する、および血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高める、または維持する、および高められた血漿中ｉＰＴＨ濃度を、異常に低い骨代謝回転速度を回避しながら、低下または調節することを特徴とし、かつ、２５−ヒドロキシビタミンＤ3が支配的なプロホルモンである、該医薬組成物。
【請求項７】
２５−ヒドロキシビタミンＤ3および／またはビタミンＤ3、並びに、任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ2および／またはビタミンＤ2を含む、ビタミンＤの不足または欠乏症のため続発性副甲状腺機能亢進症を発症する可能性を有する早期ＣＫＤ患者の治療用医薬組成物。
【請求項８】
患者における血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの濃度に高めるように、前記２５−ヒドロキシビタミンＤ3が投与されることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
患者における血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの濃度で少なくとも３０日間維持するように、前記２５−ヒドロキシビタミンＤ3が投与されることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
患者における血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの濃度で少なくとも９０日間維持するように、前記２５−ヒドロキシビタミンＤ3が投与されることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症を治療および予防する方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連出願の相互参照）
米国特許法第１１９条第（ｅ）項により２００７年４月２５日出願の米国特許仮出願第６０／９１３８５０号の利益をこれによって請求する。
続発性副甲状腺機能亢進症は、主としてビタミンＤ欠乏症のため発症する障害である。それは、異常に高められた血中副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）濃度によって特徴付けられ、早期の発見および治療が欠如すると、副甲状腺過形成および一連の代謝性骨疾患が付随するようになる。それは、慢性腎臓病（ＣＤＫ）の広く知られた合併症であり、ＣＫＤが進行するにつれて発生率が上昇する。続発性副甲状腺機能亢進症は、健康な腎臓を有する個体でも、十分なビタミンＤの供給を妨げる環境、文化または食事因子によって発症する場合がある。
【０００３】
「ビタミンＤ」は、広くは、ビタミンＤ2、ビタミンＤ3、ビタミンＤ4などと呼ばれる有機物質、ならびにカルシウムおよびリンの恒常性に影響を及ぼすそれらの代謝産物およびホルモン性形態を指す用語である。「ビタミンＤ欠乏症」は、広くは、直前で定義したようなビタミンＤの低下したまたは低い血中濃度を指す用語である。
【０００４】
ビタミンＤの最も広く認められた形態は、ビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール）およびビタミンＤ3（コレカルシフェロール）である。ビタミンＤ2は、植物中でエルゴステロールから日光曝露中に産生され、ヒトの食餌中には限られた量で存在する。ビタミンＤ3は、ヒトの皮膚内で７−デヒドロコレステロールから日光への曝露中に作り出され、また、ヒトの食餌中では、主として酪農製品（牛乳およびバター）、脳、特定の魚および魚油、および卵黄中に、ビタミンＤ2に比べてより大きな量で見出される。ヒトが使用するためのビタミンＤサプリメントは、ビタミンＤ2またはビタミンＤ3のいずれかからなる。
【０００５】
ビタミンＤ2およびビタミンＤ3は、両方とも、肝臓中に存在する１種または複数の酵素によって代謝されてプロホルモンになる。関連する酵素は、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｊ３およびことによるとその他をも含む、ミトコンドリアおよびミクロソームのシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォームである。これらの酵素は、ビタミンＤ2を代謝して、２５−ヒドロキシビタミンＤ2および２４（Ｓ）−ヒドロキシビタミンＤ2として知られる２種のプロホルモンに変え、ビタミンＤ3を代謝して２５−ヒドロキシビタミンＤ3として知られるプロホルモンに変える。２種の２５−ヒドロキシル化プロホルモンは、血液中でより重要であり、単独にまたは集合的に「２５−ヒドロキシビタミンＤ」と呼ばれる。ビタミンＤ2およびビタミンＤ3は、同一（または類似の）酵素を含む腸細胞などの特定の上皮細胞中で代謝されて、肝臓外でこれらと同様のプロホルモンになり得るが、肝外でのプロホルモン産生は、おそらく血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度へほとんど寄与しない。
【０００６】
ビタミンＤプロホルモンの肝内および肝外産生の速度は、厳重には調節されておらず、それらの速度は、主として前駆体（ビタミンＤ2およびビタミンＤ3）の細胞内濃度によって変動する。どちらかの前駆体のより高い濃度は、プロホルモンの産生を高め、一方、より低い濃度は、産生を低下させる。プロホルモンの肝内産生は、過剰な血中ホルモン濃度の防止に向けられるらしいが十分には判明していない機構を介して、高濃度の２５−ヒドロキシビタミンＤによって阻害される。しかし、肝外でのプロホルモン産生のフィードバック調節の証拠はほとんど存在しない。
【０００７】
ビタミンＤプロホルモンは、近位尿細管中に存在するＣＹＰ２７Ｂ１（または２５−ヒドロキシビタミンＤ3−１α−ヒドロキシラーゼ）として知られる酵素によって腎臓中でさらに代謝されて強力なホルモンになる。プロホルモン２５−ヒドロキシビタミンＤ2および２４（Ｓ）−ヒドロキシビタミンＤ2は、代謝されて１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2および１α，２４（Ｓ）−ジヒドロキシビタミンＤ2として知られるホルモンになる。同様に、２５−ヒドロキシビタミンＤ3は、代謝されて１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カルシトリオール）として知られるホルモンになる。これらのホルモンは、全身送達のために腎臓によって血液中に分泌される。血液中で１α，２４（Ｓ）−ジヒドロキシビタミンＤ2に比べてはるかにより重要であるのが通常である２種の２５−ヒドロキシル化ホルモンは、単独でまたは集合的に「１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ」と呼ばれる。ビタミンＤプロホルモンは、ＣＹＰ２７Ｂ１または類似の酵素を含む角化細胞、肺上皮細胞、腸細胞、免疫系の細胞（例えば、マクロファージ）および特定のその他の細胞中で代謝されて腎臓外でホルモンになり得るが、このような腎外でのホルモン産生は、進行性ＣＫＤにおいて正常な血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を維持する能力がない。腎外でのホルモン産生は、細胞内１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度が、血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を超え、血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度に無関係であることを可能にする。
【０００８】
血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、ＰＴＨを含むフィードバック機構によって精密に調節される。腎臓の１α−ヒドロキシラーゼ（またはＣＹＰ２７Ｂ１）は、ＰＴＨによって刺激され、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤによって阻害される。血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度が降下すると、副甲状腺は、細胞内ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）を介してこの変化を感知して、ＰＴＨを分泌する。分泌されたＰＴＨは、腎臓のＣＹＰ２７Ｂ１の発現を刺激し、それによって、ビタミンＤホルモンの産生を増大させる。血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度が再び上昇するにつれて、副甲状腺は、さらなるＰＴＨの分泌を減衰させる。血中ＰＴＨ濃度が降下するにつれて、ビタミンＤホルモンの腎臓での産生が減少する。血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度の上昇は、また、ＣＹＰ２７Ｂ１によるさらなるビタミンＤホルモンの産生を直接的に阻害する。いくつかの障害において、またはより普通には、ビタミンＤホルモン補充療法でのボーラス（通常は静脈内）投与の結果として発生し得るような、血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度が過剰に高くなる状況で、ＰＴＨの分泌は異常に抑制され得る。ＰＴＨ分泌の過剰抑制は、カルシウム恒常性の撹乱を引き起こす、または悪化させる場合があり、血管石灰化に関連している。副甲状腺および腎ＣＹＰ２７Ｂ１は、血中ビタミンＤホルモン濃度の変化に鋭敏であるため、血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、任意の２４時間中に２０％未満で上下させて厳重に制御される。ビタミンＤホルモンの腎臓での産生と対照的に、腎臓外での産生は、精密なフィードバック制御下にない。
【０００９】
ビタミンＤホルモンは、ヒトの健康において、細胞内ＶＤＲによって仲介される重要な役割を有する。特に、ビタミンＤホルモンは、食事性カルシウムの腸内吸収、および腎臓によるカルシウムの再吸収を制御することによって血中カルシウム濃度を調節する。ビタミンＤホルモンは、また、細胞の分化および増殖の調節、および正常な骨形成および骨代謝に関与する。さらに、ビタミンＤホルモンは、筋骨格、免疫およびレニン−アンジオテンシン系を正常に機能させるのに必要とされる。ビタミンＤホルモンに関するその他多くの役割は、ほとんどあらゆるヒト組織中で報告されている細胞内ＶＤＲの存在に基づいて仮定され、説明されている。
【００１０】
特定組織に対するビタミンＤホルモンの作用は、それらのホルモンがそれらの組織中の細胞内ＶＤＲに結合（または占有）する程度によって左右される。本明細書中で具体的に考察する３種のビタミンＤホルモンは、ＶＤＲに対してほぼ等しい親和性を有し、それゆえ、同じ細胞内濃度で存在するなら本質的に同等のＶＤＲ結合を有する。ＶＤＲ結合は、細胞内ホルモン濃度が上昇するにつれて増加し、細胞内濃度が降下するにつれて減少する。細胞内ビタミンＤホルモン濃度は、上記で考察したように、ＣＹＰ２７Ｂ１（または類似の酵素）を含む細胞中で、細胞内ビタミンＤホルモン濃度も、血中および／または細胞内プロホルモン濃度の変化に直接的に比例して変化することを除いて、血中ホルモン濃度の変化に直接的に比例して変化する。このような細胞中で、細胞内プロホルモン濃度が十分であると、低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度による細胞内１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度の低下を予防できる。
【００１１】
ビタミンＤ2、ビタミンＤ3およびそれらのプロホルモン性形態は、ＶＤＲに対して、ビタミンＤホルモンのそれに比べて少なくとも１００分の１より低いと見積もられる親和性を有する。結果として、これらのホルモン前駆体の生理学的濃度は、ビタミンＤホルモンへの事前の代謝がなければ、あったとしてもわずかな生物学的作用しか発揮しない。しかし、これらのホルモン前駆体の超生理学的濃度、特に通常に比べて１０〜１，０００倍高い範囲のプロホルモンは、十分にＶＤＲを占拠し、ビタミンＤホルモンに似た作用を発揮する。
ビタミンＤ2およびビタミンＤ3の血中濃度は、日光曝露および栄養非補給食から継続的で十分なビタミンＤの供給が与えられるなら、ヒトの血液中で安定な濃度で存在するのが通常である。栄養非補給食は、ビタミンＤで強化された食品を含むものでさえビタミンＤ含有量が低いので、食事後に生じる血中ビタミンＤ濃度の増加は、あってもわずかである。ヒトの食餌のビタミンＤ含有量は、非常に低いので、国立保健研究所（ＮＩＨ）は、「天然食品供給源から十分なビタミンＤを取得することは困難である可能性がある」と警告している［ＮＩＨ、食餌サプリメント局（Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）、食餌サプリメントデータ表（Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ）；ビタミンＤ（２００５）］。ヒトのビタミンＤ供給のほとんどすべては、強化食品、日光曝露または食餌サプリメントに由来し、最後の供給源がますます重要になりつつある。皮膚内の７−デヒドロコレステロールは、ＵＶ照射によってプレ−ビタミンＤ3に変えられ、そのプレビタミンは、皮膚内で数日にわたって熱転化を受けてビタミンＤ3となった後に血液中に循環するので、日光曝露後、血中ビタミンＤ濃度は、上昇するにしても徐々にしか上昇しない。
【００１２】
健康な個体では、血中ビタミンＤホルモン濃度も、一般には１日を通して一定なままであるが、日光曝露の季節的変化またはビタミンＤ摂取量の継続的変化に応答して長期にわたって相当に変化する場合がある。健康な個体の間で、ビタミンＤホルモンの通常濃度に関して著しい差異が普通に観察され、若干の個体は、ほぼ２０ｐｇ／ｍＬ程度の低い、他の者はほぼ７０ｐｇ／ｍＬ程度の高い安定した濃度を有する。この広い通常範囲のため、医療専門家は、血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する実験室での孤立的測定値を解釈する上での困難性を有し；２５ｐｇ／ｍＬの値は、ある個体にとっては正常値に、あるいは別の個体では相対的欠乏症に相当する可能性がある。
一時的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、副甲状腺を刺激して、ＰＴＨを短時間分泌させるが、正常な血中ビタミンＤホルモン濃度に戻ると終了する。対照的に、慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、副甲状腺を絶えず刺激してＰＴＨを分泌させ、続発性副甲状腺機能亢進症として知られる障害をもたらす。慢性的に低いホルモン濃度は、また、腸でのカルシウム吸収を低下させ、血中カルシウム濃度の低下（低カルシウム血症）に至らしめ、このことがさらにＰＴＨ分泌を刺激する。絶えず刺激される副甲状腺は、ますます過形成となり、ついにはビタミンＤホルモンによる調節に対する抵抗性を発現する。早期の発見および治療、それに続く一貫した維持または予防療法がないと、続発性副甲状腺機能亢進症は、次第に重症度を増し、骨粗鬆症および腎性骨ジストロフィーを含む弱体化する代謝性骨疾患を引き起こす。早期ＣＫＤに対する適切な予防療法は、続発性副甲状腺機能亢進症の発症を遅延または予防することができる。
【００１３】
慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、ＣＫＤにおいて普通に発生する事態である、必要とされるビタミンＤホルモンの供給量を産生するための腎ＣＹＰ２７Ｂ１の不足が存在する場合に発生する。腎ＣＹＰ２７Ｂ１の活性は、機能するネフロンの減少により糸球体濾過値（ＧＦＲ）がほぼ６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2未満に降下すると減退する。末期腎疾患（ＥＳＲＤ）において、腎臓が完全に衰え、生存のために血液透析が必要とされる場合、腎ＣＹＰ２７Ｂ１は、まったく存在しないようになることが多い。任意の残存ＣＹＰ２７Ｂ１は、食事性リンの不十分な腎排泄によって引き起こされる高い血清中リン（高リン血症）によって大きく阻害される。
慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミン濃度は、また、ビタミンＤプロホルモンの欠乏のため発生する。なぜなら、腎でのホルモン産生は、必要とされる前駆体がないと進行できないからである。プロホルモンの産生は、しばしば「ビタミンＤ不足」、「ビタミンＤ欠乏症」または「低ビタミンＤ症」などの用語で医学文献において説明される状態である、コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロールが供給不足である場合に著しく低下する。したがって、血中プロホルモン（血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤ）濃度の測定は、ヘルスケアー専門家の間で是認されたビタミンＤの状態を監視するための方法になっている。最近の研究は、大部分のＣＫＤ患者が低い血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を有すること、およびビタミンＤ不足および欠乏症の有病率はＣＫＤが進行するにつれて増大することを報告している。
結果として、慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を最も発生し易い個体は、ＣＫＤを有する者である。ほとんどのＣＫＤ患者は、典型的には、低下した腎ＣＹＰ２７Ｂ１濃度をおよび２５−ヒドロキシビタミンＤプロホルモンの不足を有する。
驚くべきことではないが、ほとんどのＣＫＤ患者は、続発性副甲状腺機能亢進症を発症する。残念ながら、ＣＫＤにおける続発性副甲状腺機能亢進症の早期の発見および治療は、まれであり、ましてや予防は稀有である。
【００１４】
米国腎臓財団（Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）（ＮＫＦ）は、最近、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ（Ｋ／ＤＯＱＩ）の慢性腎臓病における骨代謝および骨疾患の臨床実践ガイドライン（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｂｏｎｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ）を発表することによって、続発性副甲状腺機能亢進症の早期の発見および治療に対する必要性に関する医療界の注意に焦点をあわせている（Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．４２：Ｓ１〜Ｓ２０２、２００３）。Ｋ／ＤＯＱＩガイドラインは、続発性副甲状腺機能亢進症の主な病因を慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミン濃度と認め、ＣＫＤのステージ３〜５において、ステージ３では３５〜７０ｐｇ／ｍＬ（３．８５〜７．７ピコモル／Ｌに等価）、ステージ４では７０〜１１０ｐｇ／ｍＬ（７．７〜１２．１ピコモル／Ｌに等価）、ステージ５では１５０〜３００ｐｇ／ｍＬ（１６．５〜３３．０ピコモル／Ｌに等価）であるステージに特異的なＰＴＨ目標範囲に比較して高められた血中ＰＴＨ濃度について規則的にスクリーニングを行うことを推奨した（Ｋ／ＤＯＱＩガイドラインＮｏ．１で規定）。スクリーニングによりｉＰＴＨ値がＣＫＤのステージ３および４に対して目標とされる範囲を超えていることが明らかになった場合に、ガイドラインは、ビタミンＤ不足または欠乏症の可能性を発見するために、血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤの追跡評価を推奨した。３０ｎｇ／ｍＬ未満の２５−ヒドロキシビタミンＤが観察された場合、推奨される介入は、経口で投与されるエルゴカルシフェロールを使用するビタミンＤ充足療法であった。３０ｎｇ／ｍＬを超える２５−ヒドロキシビタミンＤが観察されたなら、推奨される介入は、経口または静脈内ビタミンＤホルモンもしくは類似体を使用する、ビタミンＤホルモン補充療法であった。
【００１５】
ＣＫＤ患者が利用可能な現在のビタミンＤホルモン補充療法は、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、または１−α−ヒドロキシビタミンＤ2を含み、消化管での急速または即放用に、あるいはボーラス静脈内投与用に製剤化される。これらの製品は、十分なホルモン補充のために通常必要とされるような慢性的高投与量（通常的には、経口で０．２５〜２．０μｇ、または静脈内で１．０〜１０μｇ）で投与すると、大部分の患者で、血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤを２０ｐｇ／ｍＬを超える濃度まで効果的に戻し、ｉＰＴＨを少なくとも３０％低下させることができる。しかし、それらの製品は、すべての患者の高められたｉＰＴＨを調節するのに十分な高投与量で投与することができず、少数ではあるが相当数の患者において、高カルシウム血症、高リン血症、高カルシウム尿症およびｉＰＴＨの過剰抑制を含む副作用を散発的に引き起こす。ヘルスケアーの専門家は、このような副作用を引き起こす危険が増大するため、過剰なｉＰＴＨ濃度を有する患者における続発性副甲状腺機能亢進症の調節を改善させる目的でこれらのホルモン補充療法の投与量を高めることに慎重である。
上記で説明したように、すべてのＣＫＤ患者は、腎不全がより重症になるにつれ、結局、腎内ＣＹＰ２７Ｂ１濃度の低下を発現し、ビタミンＤ充足療法だけで続発性副甲状腺機能亢進症を治療することをさらにより困難にし、ついには不可能にする。したがって、ビタミンＤホルモン補充療法の安全で効果的な使用は、後期ＣＫＤにおいて必須である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
現在利用可能な経口および静脈内ビタミンＤホルモン療法で遭遇する諸問題を考慮すると、ステージ３〜５のＣＫＤにおける続発性副甲状腺機能亢進症の治療および予防のために、ビタミンＤホルモン補充の新規な代替的取り組みが極めて必要とされていることは明らかである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（１）慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症を治療および予防する方法であって、２５−ヒドロキシビタミンＤ3および任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ2を投与することによって患者における２５−ヒドロキシビタミンＤおよび１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの両方の血中濃度を高めるまたは維持することを含み、ここで、２５−ヒドロキシビタミンＤ3が、循環中の支配的なプロホルモンである、該方法。
（２）血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を３０ｎｇ／ｍＬ以上に高め、かつ維持するように、前記２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物を投与することを含む、（１）に記載の方法。
（３）患者に対するビタミンＤホルモン補充療法として１，２５−ヒドロキシビタミンＤ2を投与することをさらに含む、（１）または（２）に記載の方法。
（４）血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2の血中濃度を、高カルシウム血症、高リン血症、高カルシウム尿症およびｉＰＴＨの過剰抑制を含む副作用を引き起こさないで、血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高め、または維持するように、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を投与することを含む、（３）に記載の方法。
（５）早期ＣＫＤと診断されたヒト患者において、同時に、血漿中ｉＰＴＨ濃度を低下させる、または維持する；血清中カルシウム濃度を高める、または維持する；血清中リン濃度を維持する；血清中２５−ヒドロキシビタミンＤを高める、または維持する；あるいは血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を高める、または維持する方法であって、患者における血中２５−ヒドロキシビタミンＤを、３０ｎｇ／ｍＬ以上に高め、かつ維持するように、および血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高める、または維持するように、患者に２５−ヒドロキシビタミンＤ3、任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ2、およびさらに任意選択で必要なら１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を投与することを含み、ここで、２５−ヒドロキシビタミンＤ3が支配的なプロホルモンである、該方法。
（６）高められた血清中ｉＰＴＨの濃度に対する治療、または続発性副甲状腺機能亢進症に対する維持／予防療法を受けている患者における血漿中ｉＰＴＨ濃度の過剰抑制の危険を低減する方法であって、血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を、３０ｎｇ／ｍＬ以上に高め、かつ維持するように、および血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高める、または維持するように、および高められた血漿中ｉＰＴＨ濃度を、異常に低い骨代謝回転速度を回避しながら、低下または調節するように、２５−ヒドロキシビタミンＤ3、任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ2、およびさらに任意選択で必要なら１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を投与することを含み、ここで、２５−ヒドロキシビタミンＤ3が支配的なプロホルモンである、該方法。
（７）ビタミンＤの不足または欠乏症のため続発性副甲状腺機能亢進症を発症する可能性を有する早期ＣＫＤ患者に、２５−ヒドロキシビタミンＤ3および／またはビタミンＤ3を、任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ2、および／またはビタミンＤ2の投与と同時に、予防的に投与することを含む治療方法。
（８）患者における血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの濃度に高めるために、前記２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与することを含む、（１）から（７）までのいずれかに記載の方法。
（９）患者における血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの濃度で少なくとも３０日間維持するために、前記２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与することをさらに含む、（８）に記載の方法。
（１０）患者における血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの濃度で少なくとも９０日間維持するために、前記２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与することを含む、（９）に記載の方法。
【００１８】
一態様において、本発明は、ビタミンＤホルモン補充療法として、２５−ヒドロキシビタミンＤ3を、２５−ヒドロキシビタミンＤ2および必要なら１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を伴ってまたは伴わないで投与して、患者における２５−ヒドロキシビタミンＤおよび１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの両方の血中濃度を高めるまたは維持することによって、ＣＫＤにおける続発性副甲状腺機能亢進症を治療および予防する方法を提供する。血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度（２５−ヒドロキシビタミンＤ3が支配的なホルモンである）を、３０ｎｇ／ｍＬ以上に高め、かつ維持し、血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2の血中濃度を、少数ではあるが相当数の患者における高カルシウム血症、高リン血症、高カルシウム尿症およびｉＰＴＨの過剰抑制を含む副作用を引き起こさないで、血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高め、または維持する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、早期ＣＫＤ患者に、血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度（２５−ヒドロキシビタミンＤ3が、支配的なホルモンである）を３０ｎｇ／ｍＬ以上に高め、かつ維持するように、血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高め、または維持するように、２５−ヒドロキシビタミンＤ3を、２５−ヒドロキシビタミンＤ2および必要なら１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を伴ってまたは伴わないで投与することによって、同時に、ヒト患者における血漿中ｉＰＴＨ濃度を低下させる、または維持する；血清中カルシウム濃度を高める、または維持する；血清中リン濃度を維持する；血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を高める、または維持する；あるいは血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を高める、または維持する方法を提供する。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明は、血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度（２５−ヒドロキシビタミンＤ3が、支配的なホルモンである）を、３０ｎｇ／ｍＬ以上に高め、かつ維持するように、血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高め、または維持するように、および高められた血漿中ｉＰＴＨ濃度を、異常に低い骨の代謝回転速度を回避しながら低下させ、または調節するように、２５−ヒドロキシビタミンＤ3を、２５−ヒドロキシビタミンＤ2および必要なら１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を伴って、または伴わないで投与することによって、高められた血漿中ｉＰＴＨ濃度に対する治療、または続発性副甲状腺機能亢進症に対する維持／予防療法を受けている患者における血漿中ｉＰＴＨ濃度の過剰抑制の危険を低減する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、ビタミンＤの不足または欠乏症のため続発性副甲状腺機能亢進症を発症する可能性を有する早期ＣＫＤ患者に、２５−ヒドロキシビタミンＤ3を、２５−ヒドロキシビタミンＤ2を伴ってまたは伴わないで；および／またはビタミンＤ3を、ビタミンＤ2を伴ってまたは伴わないで前以て投与する方法を提供する。
【００２１】
本明細書中でより詳細に説明される本発明を考慮すれば、初めて、（１）早期ＣＫＤにおけるビタミンＤの不足または欠乏症による続発性副甲状腺機能亢進症を治療するために、２５−ヒドロキシビタミンＤ3を、２５−ヒドロキシビタミンＤ2を伴ってまたは伴わないで、および／またはビタミンＤ3を、ビタミンＤ2を伴ってまたは伴わないで効果的および安全に使用すること；（２）この集団における続発性副甲状腺機能亢進症のより効果的な治療のために、これらのビタミンＤ充足療法およびビタミンＤホルモン補充療法を同時に適用すること；（３）最初の診断およびビタミンＤ充足療法での治療後のビタミンＤの不足または欠乏症による続発性副甲状腺機能亢進症の再発を予防すること；ならびに（４）一緒にビタミン充足療法を前以て適用することによってビタミンＤの不足および欠乏症の発症を予防することが可能になる。
【００２２】
本発明の具体的な特性のより完全な認識は、好ましい実施形態に関する以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲を吟味することで得られるであろう。本発明の実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その適用において、以下の説明中で述べられる要素の構成および配置の詳細に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態を受け入れる余地があり、種々の方式で実施または実行され得る。また、本明細書中で使用される語法および術語は、説明用であって、限定するものと見なすべきではないと解される。本明細書中で、「含む」、「有する」および「含有する」ならびにこれらの変形体は、その後に挙げられる項目およびその同等物、ならびにさらなる項目およびその同等物を包含することを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、安全かつ有効な量のビタミンＤ充足療法を、必要なら１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を伴って適用することによって、続発性副甲状腺機能亢進症およびその基礎をなす慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を治療および予防することに関する。ＣＫＤで起こる続発性副甲状腺機能亢進症は、ビタミンＤ充足療法が、血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤを少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの濃度まで特定的に上昇させ、支配的な循環プロホルモンが２５−ヒドロキシビタミンＤ3であることを確実にする方式でこのような濃度を一貫して維持しなければ、このような療法に応答しないことがしばしばであることが判っている。循環２５−ヒドロキシビタミンＤ3の優勢を確実にしないと、残存腎内ＣＹＰ２７１Ｂによる１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの十分な産生は、完全には支援されず、慢性的に高められたＰＴＨ（または続発性副甲状腺機能亢進症）の調節を不完全にするか、あるいはうまくいきそうもなくする。ＣＫＤ患者にビタミンＤ補充療法を適用するための最近の取り組みは、その認められた安全上の利点により２５−ヒドロキシビタミンＤ2が、支配的な循環プロホルモンになるような方式での血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤの上昇を圧倒的に支持または促進する。
循環している２５−ヒドロキシビタミンＤ2または２５−ヒドロキシビタミンＤ4のどちらかの高められた循環濃度が、２５−ヒドロキシビタミンＤ3の存在下で、それぞれ１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2または１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ4の産生を強力には支援せず、その代わりに、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2および２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ4を含む他の代謝産物の優勢な産生を支援することがさらに見出されている。１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2または１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ4と異なり、これら代替の代謝産物は、続発性副甲状腺機能亢進症における副甲状腺によるＰＴＨの分泌を強力には阻害しない。
【００２４】
一態様において、本発明は、２５−ヒドロキシビタミンＤ3を、より少ない量の２５−ヒドロキシビタミンＤ2を伴って、または伴わないで；および／またはビタミンＤ3を、より少ない量のビタミンＤ2を伴って、または伴わないで投与することによって、血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を、３０ｎｇ／ｍＬ以上に；および血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高め、次いで維持することからなる。上記で言及したように、ＣＫＤの発症、北方地方での生活、およびコレカルシフェロールおよび／またはエルゴカルシフェロールの不十分な摂取を含む多くの状況が、慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度につながる場合がある。治療を必要とするそれらＣＫＤ患者の、必要なら１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を伴う適切で効果的かつ漸進的に調整されるビタミンＤ充足療法を用いる慢性治療は、一貫して３０ｎｇ／ｍＬ以上の血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度（２５−ヒドロキシビタミンＤ3が支配的な循環ホルモンである）、および一貫して患者の正常な経歴の生理学的範囲内である血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を提供することができ、これらの濃度は、一緒になって、高められた血漿中ＰＴＨ濃度を低下させ、しばしば正常化し、続いて低下したまたは正常化した血漿中ＰＴＨ濃度を維持することができることが見出された。
【００２５】
別の態様において、本発明は、患者に、適切で有効かつ漸進的に調整された量のビタミンＤ補充療法を、必要なら１種または複数のビタミンＤホルモン補充療法を伴って慢性的に適用することによって、同時に、ヒト患者における血漿中ｉＰＴＨ濃度を低下させる、または維持する；血清中カルシウム濃度を高める、または維持する；血清中リン濃度を維持する；血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を高める、または維持する；血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を高める、または維持する方法を提供する。多くの疾患は、１種または複数のプロホルモン、ホルモンおよびミネラルの異常な血中濃度となって現われる。ＣＫＤにおいて、例えば、患者は、血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤおよび／または１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの減少、血清中ｉＰＴＨの増加、血清中カルシウムの減少、および血清中リンの増加を経験する可能性がある。本発明による一貫した治療的およびその後の予防的処置は、プロホルモン、ホルモンおよびミネラル濃度の協働的な平坦化および／または維持をもたらす。
【００２６】
さらに別の態様において、本発明は、ビタミンＤ不足またはビタミンＤ欠乏症による続発性副甲状腺機能亢進症を発症する可能性を有する早期ＣＫＤ患者に、２５−ヒドロキシビタミンＤ3を、より少量の２５−ヒドロキシビタミンＤ2を伴ってまたは伴わないで、および／またはビタミンＤ3を、より少量のビタミンＤ2を伴ってまたは伴わないで前以て投与する方法を提供し、結果として、血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度（２５−ヒドロキシビタミンＤ3が支配的な循環ホルモンである）は、一貫して３０ｎｇ／ｍＬ以上に維持され、血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、患者の正常な経歴の生理学的範囲内に一貫して維持され、血漿中ＰＴＨは、低下したまたは正常な濃度に維持される。
【００２７】
好ましくは、血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度（２５−ヒドロキシビタミンＤ3が、支配的な循環ホルモンである）は、一貫して３０ｎｇ／ｍＬ以上に、少なくとも１４日間、少なくとも１カ月間、少なくとも３０日間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも９０日間、または少なくとも６カ月間維持される。さらに好ましくは、血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度が、患者の正常な経歴の生理学的範囲内に一貫して維持され、血漿中ＰＴＨは、低下したまたは正常な濃度に、少なくとも１４日間、少なくとも１カ月間、少なくとも３０日間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも９０日間、または少なくとも６カ月間維持される。
【００２８】
「ビタミンＤ不足および欠乏症」は、一般に、３０ｎｇ／ｍＬ（約７５ｎｍｏｌ／Ｌに等価）未満の血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を有することと定義される（参照により本明細書に組み込まれる、米国腎臓財団のガイドライン、ＮＫＦ、Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．４２：Ｓ１〜Ｓ２０２（２００３））。
用語「ビタミンＤ2化合物」は、本明細書中で使用する場合、エルゴカルシフェロールの前駆体、類似体または誘導体、２５−ヒドロキシビタミンＤ2または１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を指す。
用語「ビタミンＤ3化合物」は、本明細書中で使用する場合、ビタミンＤ受容体を活性化する、またはヒト中で代謝的に転化されてビタミンＤ受容体を活性化する化合物になり得る、ビタミンＤ3（コレカルシフェロール）の前駆体、類似体または誘導体、２５−ヒドロキシビタミンＤ3、または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（１α−ヒドロキシビタミンＤ3を含む）を指す。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、用語「血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲」は、腎臓が健康である間に採取された血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度の少なくとも１年にまたは２年に２回の測定値に基づく、患者の１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する平均血中濃度範囲を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「高カルシウム血症」は、１０．２ｍｇ／ｄＬを超える補正後血清中カルシウム濃度を有する患者の状態を指す。ヒトの正常な補正後血清中カルシウム濃度は、約８．６〜１０．２ｍｇ／ｄＬである。
本明細書中で使用する場合、用語「高リン血症」は、４．６ｍｇ／ｄＬを超える血清中リン濃度を有し、正常な腎機能またはステージ３〜４のＣＫＤを有する患者の状態を指す。ステージ５のＣＫＤを有する患者において、高リン血症は、該患者が５．５ｍｇ／ｄＬを超える血清中濃度を有する場合に見出される。ヒトにおける血清中リンの正常値は、２．５〜４．５ｍｇ／ｄＬである。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、用語「血漿中ｉＰＴＨの過剰抑制」は、１５ｐｇ／ｍＬ未満の血漿中ｉＰＴＨ濃度を有し、十分な腎機能、またはステージ１〜３のＣＫＤを有する患者の状態を指す。ステージ４のＣＫＤを有する患者において、血漿中ｉＰＴＨの過剰抑制は、該患者が、３０ｐｇ／ｍＬ未満の血漿中ｉＰＴＨ濃度を有する場合に見出される。ステージ５のＣＫＤを有する患者において、血漿中ｉＰＴＨの過剰抑制は、該患者が、１５０ｐｇ／ｍＬ未満の血漿中ｉＰＴＨ濃度を有する場合に見出される。
本明細書中で使用する場合、用語「ビタミンＤ充足療法」は、患者に、有効量のビタミンＤ3化合物を、ビタミンＤ化合物を伴って、例えば、例えば、コレカルシフェロールを、より小量のエルゴカルシフェロールを伴ってまたは伴わないで、および／または２５−ヒドロキシビタミンＤ3を、より少量の２５−ヒドロキシビタミンＤ2を伴ってまたは伴わないで、任意の投与経路を経由して投与することを指す。
本明細書中で使用する場合、用語「ビタミンＤホルモン補充療法」は、患者に、有効な量の１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ4、または細胞内ＶＤＲを実質的に占拠できるビタミンＤの他の代謝産物および類似体を投与することを指す。
【００３１】
用語「治療上有効な量」は、患者の状態により左右され、所望の臨床効果を達成するのに、例えば、検査室試験値を正常範囲内またはその患者の状態に対して推奨される範囲内に維持するのに有効な量、あるいは疾患の臨床徴候または症状の発生または重症度を低減するのに有効な量である。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度または２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度を約３０ｎｇ／ｍＬ（約７５ナノモル／Ｌに相当）以上に維持するのに概して有効な量である。このような濃度は、長期にわたって、例えば、少なくとも１カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも６カ月間、９カ月間、１年間、またはそれ以上維持することができる。他の実施形態において、治療上有効な量は、血清中副甲状腺ホルモン濃度（ｉＰＴＨ）の非治療のベースライン濃度から少なくとも１５％、２０％、２５％、または３０％の低下を達成するのに概して有効な量である。さらに他の実施形態において、治療上有効な量は、ステージ３では３５〜７０ｐｇ／ｍＬ（３．８５〜７．７ピコモル／Ｌに相当）であり、ステージ４では７０〜１１０ｐｇ／ｍＬ（７．７〜１２．１ピコモル／Ｌに相当）であり、ステージ５では１５０〜３００ｐｇ／ｍＬ（１６．５〜３３．０ピコモル／Ｌに相当）である、ＣＫＤのステージに特異的であるｉＰＴＨの目標範囲（Ｋ／ＤＯＱＩガイドラインＮｏ．１に規定）に到達するのに概して有効である量である。ビタミンＤ3化合物の量に関して使用する場合、「治療上有効」は、単独で投与する場合にはビタミンＤ3サプリメントの有効量を、またはビタミンＤ2化合物と組み合わせて投与する場合にはビタミンＤ3化合物の有効量を指すことがある。
【００３２】
また、本明細書中で列挙される任意の数値は、低い方の数値から高い方の数値までのすべての値を含み、換言すれば、列挙された最低値と最高値の間の数値のすべての可能な組合せが、本出願中で明白に指定されていると考えるべきであることを、具体的に理解されたい。例えば、濃度範囲または有益な効果の範囲が１％〜５０％と指定されているなら、２％〜４０％、１０％〜３０％、または１％〜３％などの値は、本明細書中で明白に列挙されていると解釈される。これらは、具体的に解釈されるものの例にすぎない。
【００３３】
エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、２５−ヒドロキシビタミンＤ2および／または２５−ヒドロキシビタミンＤ3、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、およびこれらの類似体は、本発明の薬理学的に活性な化合物として有用である。本発明の薬理学的に活性な化合物を、従来の製薬方法により加工処理して、患者に投与するための医薬を、例えば、非経口、経腸（例えば、経口）、局所または経皮適用に適し、活性化合物と有害に反応しない医薬として許容し得る有機または無機担体物質などの従来の賦形剤との混合物の状態で製造することができる。医薬として許容し得る担体には、限定はされないが、水、塩（緩衝剤）溶液、アルコール、アラビアゴム、ミネラルオイルおよび植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物（乳糖、アミロースまたはデンプンなど）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、各種パラフィン、香油、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれる。
【００３４】
医薬製剤は、滅菌することができ、所望なら、補助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧変更用塩類、緩衝剤、着色剤、着香剤および／または芳香活性化合物と混合できる。医薬として許容し得る固体担体を使用するなら、類似体の剤形は、錠剤、カプセル、粉末、坐剤、またはロゼンジでよい。液状担体を使用するなら、剤形は、軟質ゼラチンカプセル、経皮パッチ、エアゾルスプレー、局所クリーム、シロップまたは液状の懸濁液、乳液または溶液でよい。
非経口適用の場合、特に適切なのは、注射可能な無菌溶液、好ましくは油性または水性溶液、および懸濁液、乳液、あるいはインプラント（坐剤を含む）である。アンプルは、便利な単位剤形である。
経腸適用の場合、特に適切なのは、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、坐剤、またはカプセル（軟質ゼラチンカプセルなど）である。加糖ビヒクルを採用するシロップ、エレキシルなどを使用できる。
【００３５】
例えば、リポソーム、または活性化合物を、マイクロカプセル化、多層コーティングなどによって分解性の異なるコーティングで保護されているものなどの維持または管理（ｄｉｒｅｃｔｅｄ）放出組成物を製剤化することができる。また、新たな化合物を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を例えば注射用製品の調製に使用することが可能である。本発明の化合物からなる医薬組成物の経皮送達も可能である。
局所適用の場合、噴霧できない形態として、局所適用に適合性のある担体を含み、好ましくは水を超える動的粘度を有する粘性のある形態から半固体または固体の形態が採用される。適切な製剤には、限定はされないが、溶液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、粉末、リニメント剤、膏薬、エアゾルなどが含まれ、それらは、所望であれば、滅菌され、あるいは補助剤、例えば保存剤などと混合される。
所望であれば、本発明の化合物のいくつかの代謝産物を、特に非化学的手段で製造することが可能である。この目的のためには、それらの化合物を少なくとも１種のビヒクルまたは補助剤と一緒に、および適切なら１種または複数のその他の活性化合物と組み合わせて投与するのに適した形態に転換することが可能である。
剤形は、また、保存または安定化用補助剤などの補助剤を含むことができる。それらの剤形は、また、他の治療上価値のある物質を含むことができ、あるいは本明細書中におよび特許請求の範囲中に示す化合物の２種以上を混合物の形態で含むことができる。
【００３６】
上記で説明したように、ビタミンＤ充足療法およびビタミンＤホルモン補充療法は、好ましくは、経口または静脈内投与製剤でヒト患者に適用される。本発明によるこのような療法の適用は、間欠的基準で、適切には毎日から１週に１〜３回でよい。適切には、ビタミンＤ補充療法またはビタミンＤホルモン補充療法の投与量は、選択された薬剤に応じて１週につき約０．５μｇ〜約４００μｇである。適切には、このような療法は、医薬として許容し得る担体中、単位投与量につき約０．５μｇ〜約１００μｇ、または約０．５μｇ〜約１０μｇの単位剤形で付与される。間欠的投与は、単回投与、あるいは所望なら全投与量を付与するまで任意選択で例えば２０分〜１時間隔てて付与できる２〜４回の分割投与に分けることができる。
【００３７】
当業者は、個々の患者の妥当な医療実践および臨床状態によって決定されるような、有効投与量および共投与計画を容易に最適化するであろう。投与方式にかかわらず、特定の症例における活性化合物の実際の好ましい量は、採用される具体的化合物の効力、製剤化された個々の組成物、適用方式、治療される個々の位置および生物体によって変化することが理解されよう。例えば、個々の患者に対する具体的投与量は、年齢、性別、体重、一般的健康状態によって、食餌によって、投与の時期および方式によって、排泄速度によって、ならびに組み合わせて使用される医薬および療法が適用される個々の障害の重症度によって左右される。所与の患者に対する投与量は、従来の考察を行使して、例えば、適切な従来の薬理学的プロトコールなどを使用して、対象化合物および既知薬剤の特異な活性を通例的に比較することによって決定できる。通常の医師は、状態の進行に反撃するのにまたは進行を阻止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。毒性なしに効力をもたらす範囲内の薬物濃度を最適の精度で達成するには、標的部位に対する薬物の利用能に関する動力学をベースにした投与計画が必要とされる。それには、薬物の分布、平衡および排除に関する考察が必要とされる。本発明の組成物における活性成分の投与量は、変更できるが、活性成分の量は、効果的な投与量が獲得されるような量であることが必須である。活性成分は、治療を必要とする患者（動物およびヒト）に最適な医薬としての効力を提供する投与量で投与される。
大量の本発明によるビタミンＤおよびビタミンＤ類似体は、多くの広く知られている方法により容易に得ることができる。
【００３８】
本発明の組成物、方法およびキットは、ビタミンＤの不足または欠乏症を予防的に防止するための、または低い血清中ビタミン２５（ＯＨ）Ｄ濃度を正常範囲以上まで治療的に充足するためのビタミンＤの栄養補給を必要とする任意の対象を治療するのに有用である。本発明の組成物および方法は、また、低いビタミンＤ濃度に由来する続発性副甲状腺機能亢進症を予防または治療するのに有用である。一般に、５ｎｇ／ｍＬ未満の血清中２５（ＯＨ）Ｄ値は、くる病および骨軟化症と関連する重症の欠乏症を暗示する。正常範囲の下端として、３０ｎｇ／ｍＬが提唱されているが、より最近の研究は、ＰＴＨ濃度およびカルシウム吸収は、血清中総２５（ＯＨ）Ｄ濃度がほぼ４０ｎｇ／ｍＬに到達するまで最適化されないことを示唆している［Ｖｉｅｔｈ，Ｒ．Ｐｒｏｇ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２００６  Ｓｅｐ；９２（１）：２６〜３２も参照されたい］。用語「対象」または「患者」には、本明細書中で使用する場合、ヒト、哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ）、獣医動物および動物園動物が含まれる。
【００３９】
ビタミンＤの栄養補給を必要とする患者には、健康な対象、およびビタミンＤの不足または欠乏症の危険にさらされている対象、例えば、ステージ１、２、３、４または５の慢性腎臓病を有する対象；ビタミンＤ強化牛乳を飲用しない乳児、子供および成人（例えば、乳糖不耐性の対象、牛乳アレルギーを有する対象、牛乳を摂取しないベジタリアン、および母乳栄養乳児）；くる病を有する対象；黒い皮膚を有する対象（例えば、米国で、１５〜４９歳のアフリカ系アメリカ人女性の４２％は、ビタミンＤ欠乏であるが、白人女性では４％であった）；高齢者（日光曝露中に皮膚内でビタミンＤを合成する能力が低下し、また、より屋内により多く留まりそうな人）；施設に収容された成人（アルツハイマー病または精神病を有する対象を含む屋内に留まりそうな人、）；露出された皮膚のすべてを覆う対象（特定の宗教または文化のメンバーなど）；日焼け止めを常用する対象（例えば、日光保護係数（Ｓｕｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ）（ＳＰＦ）が８の日焼け止めを塗布すると、ビタミンＤの産生が９５％まで低下し、ＳＰＦ値が大きいほど、皮膚でのビタミンＤの産生がさらに減少する可能性がある）；脂肪吸収不全症候群を有する対象（限定はされないが、嚢胞性線維症、胆汁鬱滞性肝疾患、その他の肝疾患、胆嚢疾患、膵臓酵素欠乏症、クローン病、炎症性腸疾患、スプルーまたはセリアック病、あるいは胃および／または腸の部分または全部の外科的除去を含む）；炎症性腸疾患を有する対象；クローン病を有する対象；小腸切除を受けた対象；歯肉疾患を有する対象；フェニトイン、フォスフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピンおよびリファンピンをはじめとするビタミンＤの異化を増大させる薬物を服用している対象；コレスチラミン、コレスチポール、オルリスタット、ミネラルオイル、および脂肪代替物をはじめとするビタミンＤの吸収を低下させる医薬を服用している対象；ケトコナゾールをはじめとするビタミンＤの活性化を阻害する医薬を服用している対象；コルチコステロイドをはじめとするカルシウム吸収を低下させる医薬を服用している対象；肥満を有する対象（体脂肪貯蔵部に蓄えられたビタミンＤは生物学的に利用されにくい）；骨粗鬆症を有する対象および／または閉経後女性が含まれる。ビタミンＤの食事摂取基準に関する医学研究所の報告によれば、食品摂取データは、若年および高齢女性の両方にとってのビタミンＤの中位摂取量が現推奨量よりも低いことを示唆しており；データは、若年および高齢女性の５０％超が、ビタミンＤの推奨量を摂取していないことを示唆している。本発明の方法から任意選択で除外されるのは、腎性骨ジストロフィー（骨軟化症および嚢胞性線維性骨炎を含む）を患う対象の治療処置である。
【００４０】
他の態様において、本発明の組成物および方法は、ビタミンＤに応答する疾患、すなわち、ビタミンＤ、２５（ＯＨ）Ｄまたは活性型ビタミンＤ（例えば、１，２５（ＯＨ）2Ｄ）が疾患の開始または進行を予防するか、あるいは疾患の徴候または症状を減弱する疾患の予防または治療処置に有用である。ビタミンＤに応答するこのような疾患には、癌（例えば、乳房、肺、皮膚、黒色腫、結腸、結腸直腸、直腸、前立腺および骨の癌）が含まれる。１，２５（ＯＨ）2Ｄは、いくつかの細胞に関してインビトロで細胞分化を誘導し、および／または細胞増殖を阻害することが観察されている。ビタミンＤに応答する疾患には、また、自己免疫疾患、例えば、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、線維症、グレーブス病、橋本病、急性または慢性の移植拒絶、急性または慢性の移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、湿疹および乾癬、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎および／または慢性皮膚炎を含む）が含まれる。ビタミンＤに応答する疾患には、また、他の炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性腎臓病（ＰＫＤ）、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、および／または感染症が含まれる。ビタミンＤに応答する疾患には、高血圧および心血管疾患が含まれることも報告されている。したがって、本発明は、心血管疾患の危険にさらされているまたは該疾患を患う対象、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、鬱血性心不全、心筋症、肥満またはその他の体重障害、脂質障害（例えば、高脂血症、糖尿病付随性異脂肪血症および混合性異脂肪血症（mixed dyslipidemia）、低アルファリポタンパク血症、高クリセリド血症、高コレステロール血症および低ＨＤＬ（高密度リポタンパク）を含む異脂肪血症）、代謝性障害（例えば、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経障害、腎障害、網膜症、糖尿病性足部潰瘍および白内障を含む糖尿病性合併症）、および／または血栓症を有する対象の予防または治療処置を考えている。
【００４１】
本発明の例示的実施態様を以下に列挙する。
（１）慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症を治療および予防する方法であって、２５−ヒドロキシビタミンＤ3および任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ2を投与することによって患者における２５−ヒドロキシビタミンＤおよび１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの両方の血中濃度を高めるまたは維持することを含み、ここで、２５−ヒドロキシビタミンＤ3が、循環中の支配的なプロホルモンである、該方法。
（２）血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を３０ｎｇ／ｍＬ以上に高め、かつ維持するように、前記２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物を投与することを含む、（１）に記載の方法。
（３）患者に対するビタミンＤホルモン補充療法として１，２５−ヒドロキシビタミンＤ2を投与することをさらに含む、（１）または（２）に記載の方法。
（４）血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2の血中濃度を、高カルシウム血症、高リン血症、高カルシウム尿症およびｉＰＴＨの過剰抑制を含む副作用を引き起こさないで、血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高め、または維持するように、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を投与することを含む、（３）に記載の方法。
（５）早期ＣＫＤと診断されたヒト患者において、同時に、血漿中ｉＰＴＨ濃度を低下させる、または維持する；血清中カルシウム濃度を高める、または維持する；血清中リン濃度を維持する；血清中２５−ヒドロキシビタミンＤを高める、または維持する；あるいは血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を高める、または維持する方法であって、患者における血中２５−ヒドロキシビタミンＤを、３０ｎｇ／ｍＬ以上に高め、かつ維持するように、および血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高める、または維持するように、患者に２５−ヒドロキシビタミンＤ3、任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ2、およびさらに任意選択で必要なら１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を投与することを含み、ここで、２５−ヒドロキシビタミンＤ3が支配的なプロホルモンである、該方法。
（６）高められた血清中ｉＰＴＨの濃度に対する治療、または続発性副甲状腺機能亢進症に対する維持／予防療法を受けている患者における血漿中ｉＰＴＨ濃度の過剰抑制の危険を低減する方法であって、血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を、３０ｎｇ／ｍＬ以上に高め、かつ維持するように、および血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高める、または維持するように、および高められた血漿中ｉＰＴＨ濃度を、異常に低い骨代謝回転速度を回避しながら、低下または調節するように、２５−ヒドロキシビタミンＤ3、任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ2、およびさらに任意選択で必要なら１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を投与することを含み、ここで、２５−ヒドロキシビタミンＤ3が支配的なプロホルモンである、該方法。
（７）ビタミンＤの不足または欠乏症のため続発性副甲状腺機能亢進症を発症する可能性を有する早期ＣＫＤ患者に、２５−ヒドロキシビタミンＤ3および／またはビタミンＤ3を、任意選択で２５−ヒドロキシビタミンＤ2、および／またはビタミンＤ2の投与と同時に、予防的に投与することを含む治療方法。
（８）患者における血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの濃度に高めるために、前記２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与することを含む、（１）から（７）までのいずれかに記載の方法。
（９）患者における血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの濃度で少なくとも３０日間維持するために、前記２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与することをさらに含む、（８）に記載の方法。
（１０）患者における血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの濃度で少なくとも９０日間維持するために、前記２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与することを含む、（９）に記載の方法。
【００４２】
以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、該実施例を、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。以下の実施例は、ビタミンＤ充足療法およびビタミンＤホルモン補充療法の随伴適用が、高めたれた血中ＰＴＨ濃度を低下または予防する上での、ならびに十分で適切な血清中カルシウム濃度、血清中リン濃度、血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度および血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を維持する上での効力を改善したことを立証している。
【実施例１】
【００４３】
（実施例１）
ステージ４のＣＫＤ、およびビタミンＤの不足に付随する続発性副甲状腺機能亢進症を有する患者での効力研究
血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤを最適濃度（＞３０ｎｇ／ｍＬ）に、および血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤを十分な濃度（＞２５ｐｇ／ｍＬ）に戻す上での２５−ヒドロキシビタミンＤ3および必要なら１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2の有効性を、ステージ４のＣＫＤおよびビタミンＤの不足に関連する続発性副甲状腺機能亢進症を有する成人の男性および女性患者のオープンエンド型研究で調べる。研究には２種の製剤を使用する。製剤のうちの１種（製剤＃１）は、３０μｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含む軟質ゼラチンカプセルであった。第２の製剤（製剤＃２）は、０．２５μｇの１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2を含む軟質ゼラチンカプセルである。本研究には、全部で１００名の対象が参加し、そのすべては、３０〜７０歳であり、１５〜２９ｎｇ／ｍＬ（両端を含む）の血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度、および登録時点で最新のＫ／ＤＯＱＩガイドライン中に発表されている目標濃度を超える血清中インタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）濃度を有する。すべての対象は、研究開始前の６０日間および続いて研究終了までの他のビタミンＤサプリメントの摂取、ならびに特に問題となるほどの日光曝露を絶つ。すべての対象は、製剤＃１を１日２カプセルで投与を開始する。血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤを隔週間隔で測定し、血清中ｉＰＴＨを３カ月置きの間隔で測定する。１カ月後、製剤＃１の１日当たり投与量を、血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤが５０〜９０ｎｇ／ｍＬである患者では変えないで維持し、血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤが５０ｎｇ／ｍＬ未満である患者では１カプセルだけ増やし、血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤが９０ｎｇ／ｍＬを超える患者では１日１カプセルだけ減らす。血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤを５０〜９０ｎｇ／ｍＬに維持するために、１日当たり投与量のさらなる調整を必要に応じて行う。６カ月後、血清中ｉＰＴＨ濃度がＫ／ＤＯＱＩの目標を超える対象は、また、１日当たり１カプセルの製剤＃２の服用を始める。製剤＃２の投与は、血清中ｉＰＴＨ濃度がＫ／ＤＯＱＩの目標に漸進的に低下するまで、１カ月の間隔で１カプセルの増分で上向きに調整する。製剤＃１および＃２の投与は、両方とも、高カルシウム血症、高カルシウム尿症および高リン血症を発症しないとの条件で期限を決めずに継続されるが、その場合には、投与量の適切な調整がなされる。１年後、対象の実施中の血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度は、５０〜９０ｎｇ／ｍＬで安定なままであることが見出され、血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、進行性ＣＫＤの開始に先立つ対象の正常な経歴の範囲内である濃度で安定なままであることが見出され、血清中ｉＰＴＨは、Ｋ／ＤＯＱＩのガイドライン中に公表されている目標と一致した濃度で安定なままであることが見出される。高カルシウム血症、高カルシウム尿症および高リン血症の発症は、いったん安定した投与が達成されると稀である。
【００４４】
本明細書中で引用されるすべての特許、刊行物および参考文献は、これにより参照によって完全に組み込まれる。本開示と組み込まれる特許、刊行物および参考文献との間に矛盾が存在する場合には、本開示が、優先するものとする。