(57)【要約】【課題】脂質治療方法の提供。【解決手段】リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）濃度を減少させるための、オメガ−３脂肪酸、または脂質異常症治療剤とオメガ−３脂肪酸との組み合わせを利用する方法が提供される。該方法は、原発性高コレステロール血症または高トリグリセリド血症または混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連病態に罹患する患者の処置、ならびに主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）、主要冠動脈イベント（ＭＣＥ）、特に心筋梗塞（ＭＩ）、血行再建および虚血性脳卒中の予防または減少に特に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂質療法の方法であって、
対象体または対象群における基準Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を決定すること；
有効量のオメガ−３脂肪酸を対象体または対象群に投与すること、ここで、対象体または対象群は、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度の上昇を有し；および
対象体または対象群における基準Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度と比べてＬｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させることを含む、方法。
【請求項２】
脂質療法の方法であって、
対象体または対象群における基準Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を決定すること；
有効量のオメガ−３脂肪酸および脂質異常症治療剤の組み合わせを対象体または対象群に投与すること、ここで、対象体または対象群は、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度の上昇を有し；および
対象体または対象群における基準Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度と比べてあるいは脂質異常症治療剤単剤を投与された対象体におけるＬｐ−ＰＬＡ２濃度と比べてＬｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させることを含む、方法。
【請求項３】
対象体が、少なくとも１種の以下の病態または疾患：高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、血管疾患、冠状動脈性心臓病およびアテローム性動脈硬化症に罹患する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
オメガ−３脂肪酸が、組成物の総脂肪酸含有量と比べて少なくとも４０重量％の濃度で存在している、請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
オメガ−３脂肪酸が、組成物の総脂肪酸含有量と比べて少なくとも８０重量％の濃度で存在している、請求項１または２記載の方法。
【請求項６】
オメガ−３脂肪酸が、組成物の総脂肪酸含有量と比べて約４０重量％ないし約５５重量％のＥＰＡを含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項７】
オメガ−３脂肪酸が、組成物の総脂肪酸含有量と比べて約３０重量％ないし約６０重量％のＤＨＡを含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項８】
オメガ−３脂肪酸が、オメガ−３ポリ不飽和長鎖脂肪酸、オメガ−３脂肪酸とグリセロールとのエステル、オメガ−３脂肪酸および第一級、第二級もしくは第三級アルコールのエステル、またはその混合物を含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項９】
オメガ−３脂肪酸が、ＥＰＡ：ＤＨＡ  ２：１〜１：２の割合のＥＰＡおよびＤＨＡを含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項１０】
脂質異常症治療剤単剤での処置と比べて、総コレステロール（ＴＣ）濃度、トリグリセリド濃度、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）濃度、レムナント様粒子コレステロール（ＲＬＰ−Ｃ）濃度、アポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）濃度、およびアポリポタンパク質Ｃ３（Ａｐｏ−Ｃ３）濃度からなる群より独立して選択される、対象体または対象群の少なくとも１つのさらなる濃度を減少させることをさらに含む、請求項２記載の方法。
【請求項１１】
オメガ−３脂肪酸および脂質異常症治療剤が、単位剤形で一緒に投与される、請求項２記載の方法。
【請求項１２】
対象体または対象群のＬｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させるのに十分な量のオメガ−３脂肪酸を含有する医薬組成物を対象体または対象群に投与することによりそれを必要とする対象体または対象群のＬｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させることを含む、脂質療法の方法。
【請求項１３】
有効量の脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせをそれを必要とする対象体または対象群に投与することを含み、対象体または対象群への投与後、対象体または対象群のＬｐ−ＰＬＡ２濃度が脂質異常症治療剤単剤で処置した対照対象体または群と比べて減少するところの、脂質療法の方法。
【請求項１４】
対象体が、少なくとも１種の以下の病態または疾患：高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、血管疾患、冠状動脈性心臓病、およびアテローム性動脈硬化症に罹患する、請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１５】
オメガ−３脂肪酸が、組成物の総脂肪酸含有量と比べて少なくとも４０重量％の濃度で存在している、請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１６】
オメガ−３脂肪酸が、組成物の総脂肪酸含有量と比べて少なくとも８０重量％の濃度で存在している、請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１７】
オメガ−３脂肪酸が、組成物の総脂肪酸含有量と比べて約４０重量％ないし約５５重量％のＥＰＡを含む、請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１８】
オメガ−３脂肪酸が、組成物の総脂肪酸含有量と比べて約３０重量％ないし約６０重量％のＤＨＡを含む、請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１９】
オメガ−３脂肪酸が、オメガ−３ポリ不飽和長鎖脂肪酸、オメガ−３脂肪酸とグリセロールとのエステル、オメガ−３脂肪酸および第一級、第二級もしくは第三級アルコールのエステル、またはその混合物を含む、請求項１２または１３記載の方法。
【請求項２０】
オメガ−３脂肪酸が、ＥＰＡ：ＤＨＡ  ２：１〜１：２の割合のＥＰＡおよびＤＨＡを含む、請求項１２または１３記載の方法。
【請求項２１】
脂質異常症治療剤単剤での処置と比べて、総コレステロール（ＴＣ）濃度、トリグリセリド濃度、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）濃度、レムナント様粒子コレステロール（ＲＬＰ−Ｃ）濃度、アポリポタンパク質−Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）濃度、およびアポリポタンパク質−Ｃ３（Ａｐｏ−Ｃ３）濃度からなる群より独立して選択される、対象体または対象群の少なくとも１種の付加的濃度を減少させることをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項２２】
オメガ−３脂肪酸および脂質異常症治療剤が、単位剤形で一緒に投与される、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）濃度を減少させるための、オメガ−３脂肪酸の単剤療法の実施もしくは単位剤形または脂質異常症治療剤とオメガ−３脂肪酸との組み合わせを利用する方法に関する。該方法は、原発性高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連病態に罹患する患者の治療に、ならびに主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）、主要冠動脈イベント（ＭＣＥ）、特に心筋梗塞（ＭＩ）、血行再建および虚血性脳卒中の予防または減少に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒトにおいて、コレステロールおよびトリグリセリドは、血流中のリポタンパク質複合体の一部であり、超遠心分離法を介して、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）画分に分離され得る。コレステロールおよびトリグリセリドは、肝臓で合成され、ＶＬＤＬに取り込まれ、血漿中に放出される。高濃度の総コレステロール（総−Ｃ）およびＬＤＬ−Ｃは、ヒトアテローム性動脈硬化症を促進し、ＨＤＬ−Ｃ濃度の減少は、アテローム性動脈硬化症の発症に関連する。
【０００３】
Ｌｐ−ＰＬＡ２は、主にマクロファージによって産生されるが、単球、Ｔリンパ球、および肥満細胞によっても産生される。例えば、非特許文献１を参照のこと。それは、血管壁内で作用し、アテローム性動脈硬化症でアップレギュレートされる。Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度は、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ−αのような炎症性サイトカインに反応して増加しない。Ｌｐ−ＰＬＡ２は、ＬＤＬで移動し、酸化ＬＤＬ粒子を加水分解して、２種の高度な炎症性メディエーターであるリゾホスファチジルコリン（ｌｙｓｏ−ＰＣ）および酸化脂肪酸（ｏｘＦＡ）を産生する。ＬＤＬおよびＨＤＬが減少すると、Ｌｐ−ＰＬＡ２は減少する。例えば、非特許文献２を参照のこと。
【０００４】
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）は、炎症に関連することが示されている炎症性マーカーであり、炎症を積極的に促進し得る。例えば、Ｌｐ−ＰＬＡ２が、アテローム性動脈硬化病変中に存在するマクロファージ内で発現され、ウサギモデルにおいてアテローム性動脈硬化の動脈中で６倍高い活性濃度を示すことを立証した、非特許文献１をご参照のこと。Ｌｐ−ＰＬＡ２の血漿濃度の上昇はまた、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）および心血管疾患（ＣＶＤ）と相関しており、卒中の危険性の増加にも関連している。
【０００５】
ほとんどの集団研究は、Ｌｐ−ＰＬＡ２が上昇すると、心血管疾患の危険性が２倍高くなることを立証している。非特許文献３は、冠動脈イベントの予防におけるプラバスタチン療法の有用性を評価した、スコットランド西部冠動脈疾患予防研究（Ｗｅｓｔ  ｏｆ  Ｓｃｏｔｌａｎｄ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ）（ＷＯＳＣＯＰＳ）に登録された、高コレステロール血症に罹患している男性においてＣ反応性タンパク質、白血球、フィブリノーゲンおよびＬｐ−ＰＬＡ２濃度を含む血液因子を試験した。該研究は、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度と他の因子で悪化しなかった冠動脈イベントの危険性に強い関連性があることを見出した。Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度が最高五分位数である患者は、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度が最低五分位数であった患者の危険性の約２倍の冠動脈イベントの危険性があった。該研究および他の研究によって、ＬＤＬはＣＨＤ、ＣＶＤおよび関連病態の危険性を評価するために今もなお最も一般的に用いられる脂質値であるが、Ｌｐ−ＰＬＡ２がより良く危険性を示すかもしれないことが立証される。
【０００６】
非特許文献４は、大部分のＣＨＤ患者は少なくとも１種の危険因子を示すが必ずしもそではないことに言及しており、特にリポタンパク質濃度の上昇を伴わない患者における、ＣＨＤ発症の長期的危険性をより正確に予測するために、Ｃ反応性タンパク質とＬｐ−ＰＬＡ２との関連性の研究に努めた。４５〜６４歳の男性の患者集団において、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度は、年齢および総コレステロールと相関するが、喫煙、ＢＭＩまたは収縮期血圧とは相関しないことを見出した。他の研究では相関がなかったということが知られていたが、Ｌｐ−ＰＬＡ２はＨＤＬ−Ｃ濃度とわずかに相関した。Ｌｐ−ＰＬＡ２はＣ反応性タンパク質濃度とごくわずかに相関した。
【０００７】
しかしながら、非特許文献５は、Ｌｐ−ＰＬＡ２がＬＤＬ−Ｃ、ＢＭＩおよびＨＤＬ−Ｃと高度に相関すること、ならびにこれらの危険因子を調整した後、健常中年女性における将来の心血管リスクとの関連性についての証拠がほとんどなかったことを見出した。
【０００８】
非特許文献６は、Ｌｐ−ＰＬＡ２およびＣ反応性タンパク質が、低ＬＤＬ−Ｃ濃度にもかかわらずＣＨＤになる危険性が高い男性および女性の両方の個体を特定するのに相補的でありうることを見出した。高濃度のＬＤＬ−Ｃを有する個体においては、重要な関連性は観測されなかった。非特許文献７はまた、地域アテローム性動脈硬化症リスク（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｒｉｓｋ  ｉｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ）（ＡＲＩＣ）研究からのデータを評価し、同様のＬＤＬ−Ｃ濃度にもかかわらず、卒中コホートにおけるＬｐ−ＰＬＡ２の平均基準濃度が非卒中コホートと有意に異なることを決定し、他の危険因子を明らかにした後も、卒中の危険性が約２倍に増加することを見出した。非特許文献８に公開された研究において、Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅらはまた、Ｌｐ−ＰＬＡ２およびＣ反応性タンパク質がまた、虚血性脳卒中になる危険性の高い個体を特定するのにも相補的であり得ることを見出し、Ｌｐ−ＰＬＡ２の選択的抑制が虚血性脳卒中を減少させるかどうか、ならびにスタチン系薬剤および／またはフィブラート系薬剤がＬｐ−ＰＬＡ２濃度の上昇を伴う患者における卒中予防に対してより有効であるかどうかを決定するためのさらなる研究を推奨した。
【０００９】
Ｌｐ−ＰＬＡ２は、冠状動脈性心臓病にすでに罹患している患者の将来の心血管イベントを予測し得る。例えば、非特許文献９を参照のこと。しかしながら、この３０日の間に心筋梗塞または不安定狭心症のような急性冠症候群を経験した患者において、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度は、その後の心血管イベントの危険性と有意には関連しなかった。例えば、非特許文献１０を参照のこと。追跡治療の間に測定すると、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度は、従来の危険因子ＬＤＬ−ＣおよびＣ反応性タンパク質に加えて検討した時に予後因子として有用であった。
【００１０】
前臨床動物試験において、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害は、炎症過程を軽減し、アテローム性動脈硬化発症を遅らせることが見出されている。例えば、非特許文献１を参照のこと。ヒト試験において、スタチン系薬剤およびフィブラート系薬剤はともに、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させることが示されている。非特許文献３は、患者をプラバスタチンで治療した場合にＬｐ−ＰＬＡ２濃度が１７％減少することを立証した。非特許文献１１は、フェノフィブラートで治療した患者においてＬｐ−ＰＬＡ２が２２〜２８％減少すること、ならびにアトルバスタチンで治療した患者においてＬｐ−ＰＬＡ２が２８〜４２％減少することを立証した。非特許文献１２は、シンバスタチン単剤でＬｐ−ＰＬＡ２濃度を２５％低下させることを立証した。非特許文献１０は、アトルバスタチンがＬｐ−ＰＬＡ２濃度を２０％減少させたのに対し、プラバスタチンではＬｐ−ＰＬＡ２濃度が３．６％上昇したことを立証した。
【００１１】
ＰＬＡ２活性を抑制するために他の化合物もまた開発されている。特許文献１の実施態様は、種々のホスホリパーゼ酵素、特に細胞質ホスホリパーゼＡ２酵素（ｃＰＬＡ２）の活性を抑制する治療的置換インドール化合物を投与することによる患者の疾患または障害の治療方法または予防方法あるいは患者の疾患の症状の進行の阻害方法である。治療または予防される疾患または障害は、卒中およびアテローム性動脈硬化症を含みうる。
【００１２】
それらのＬｐ−ＰＬＡ２濃度に対する効果は研究されていないけれども、脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸のような種々の薬剤が、高脂血症、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症を治療するための単剤療法として用いられている。
【００１３】
脂質異常症治療剤としては、一般的に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン系薬剤）、コレステロール吸収阻害剤、ナイアシンおよび誘導体、例えば、ニコチンアミド、フィブラート系薬剤、胆汁酸捕捉剤、ＭＴＰ阻害剤、ＬＸＲアゴニストおよび／またはアンタゴニストならびにＰＰＡＲアゴニストおよび／またはアンタゴニストが挙げられる。
【００１４】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤である、スタチン系薬剤は、例えば、高脂血症およびアテローム性動脈硬化症を治療するために用いられている。典型的には、スタチン単剤療法は、特に患者が許容されるＬＤＬ−Ｃ濃度ではない場合に、コレステロール濃度を治療するために用いられている。スタチン系薬剤は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を抑制し、体内でのコレステロール産生速度を制御する。スタチン系薬剤は、コレステロールの産生を減速すること、および血中にすでに存在しているＬＤＬ−コレステロールを除去する肝臓の能力を増加させることにより、コレステロールを低下させる。例えば、非特許文献１３を参照のこと。
【００１５】
エゼチミブおよびＭＤ−０７２７のようなコレステロール吸収阻害剤は、コレステロールの腸管吸収を選択的に抑制する脂質低下化合物群である。エゼチミブは、小腸の刷子縁に対して作用し、小腸から腸細胞に取り込まれた胆汁性および食事性コレステロールを減少させる。例えば、非特許文献１４；および非特許文献１５を参照のこと。
【００１６】
トルセトラピブのようなコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤は、とりわけ、ＨＤＬ形態からＬＤＬ形態へコレステロールを移動するＣＥＴＰ分子を抑制する。したがって、該分子を抑制することは、ＨＤＬコレステロール濃度を増加するのに有望なアプローチである。例えば、非特許文献１６を参照のこと。
【００１７】
ナイアシン（ニコチン酸または３−ピリジンカルボン酸）は、高脂血症およびアテローム性動脈硬化症を治療するのにすでに用いられている。ナイアシンは、総コレステロール、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドを減少させ、ＨＤＬ−Ｃを増加させることが知られている。ナイアシン療法はまた、アポＢの血中濃度を減少させることも知られている。しかしながら、ナイアシン療法からの個々の脂質およびリポタンパク質反応の大きさは、根底にある脂質異常の重症度および種類に影響され得る。例えば、非特許文献１７を参照のこと。
【００１８】
フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラートおよびゲムフィブロジルのようなフィブラート系薬剤は、ＰＰＡＲ−αアゴニストであり、トリグリセリドが豊富なリポタンパク質を減少させ、ＨＤＬを増加させ、アテローム形成性密度のＬＤＬ（atherogenic-dense LDL）を減少させるために患者にて用いられる。フィブラート系薬剤は、典型的には、かかる患者に経口投与される。
【００１９】
フィブラートファミリーに属するフェノフィブラートまたは２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸１−メチルエチルエステルは、トリグリセリドおよびコレステロールの血中濃度を減少させるのに有効であるため、長年、医薬有効成分として知られてきた。フェノフィブラートは、水に非常に難溶性である有効成分であり、消化管におけるフェノフィブラートの吸収は制限される。１日当たり４０〜３００ｍｇのフェノフィブラートの治療は、コレステロール血症を２０〜２５％減少させることおよびトリグリセリド血症を４０ないし５０％減少させる。
【００２０】
コレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムのような胆汁酸捕捉剤は、胆汁酸と結合し、胆汁酸の消化器系からの再吸収を阻止し、コレステロール濃度を減少させる薬物群である。胆汁酸捕捉剤の通常効果は、ＬＤＬ−コレステロールを約１０〜２０％減少させることである。少量の捕捉剤は、ＬＤＬ−コレステロールの有用な減少をもたらし得る。例えば、非特許文献１８を参照のこと。
【００２１】
インプリタピドのようなＭＴＰ阻害剤は、コレステロールおよびトリグリセリドの分泌を抑制することが知られている。
【００２２】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、特異的オキシステロールリガンドに反応して脂質代謝に関与する遺伝子の発現を調節する「コレステロールセンサー」である（非特許文献１９）。ＬＸＲアゴニストおよびアンタゴニストは、脂質異常症およびアテローム性動脈硬化症の有力な治療剤である。
【００２３】
チアゾリジンジオン系ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンのようなＰＰＡＲ−γアゴニストは、心血管リスクおよびアテローム性動脈硬化症の代替マーカーを改善することが示されている。例えば、チアゾリジンジオン系薬剤は、Ｃ反応性タンパク質および頸動脈内膜中膜肥厚を減少させる。テサグリタザル、ナビグリチザル（ｎａｖｉｇｌｉｔｉｚａｒ）およびムラグリタザルのような非チアゾリジンジオン系薬剤は、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニストである。これらの化合物は、グルコース、インスリン、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させるために用いられる。
【００２４】
メタグリダセンのような部分ＰＰＡＲγアゴニスト／アンタゴニストは、ＩＩ型糖尿病の治療に用いられる。
【００２５】
一般的に魚油とも呼ばれる水産物油（Marine oil）には、脂質代謝を調節することが見出されている２種のオメガ−３脂肪酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が豊富に含まれている。オメガ−３脂肪酸は、心臓血管疾患、特に軽症高血圧、高トリグリセリド血症の危険因子および凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性に優れた効果を有することが見出されている。オメガ−３脂肪酸は、血清トリグリセリドを減少し、血清ＨＤＬ−コレステロールを増加し、収縮期および拡張期血圧および脈拍数を減少し、ならびに血液凝固因子ＶＩＩ−リン脂質複合体の活性を減少する。さらに、オメガ−３脂肪酸は、任意の重い副作用を引き起こすことなく、良好な耐容性を示すように見える。
【００２６】
オメガ−３脂肪酸の１のかかる形態は、ＤＨＡおよびＥＰＡを含有する魚油からのオメガ−３、長鎖、ポリ不飽和脂肪酸の濃縮物であり、商標ＯＭＡＣＯＲ（登録商標）で販売され、現在、ＬＯＶＡＺＡ（商標）として知られている。オメガ−３脂肪酸のかかる形態は、例えば、特許文献２、特許文献３および特許文献４に記載され、各々、出典明示により本明細書の一部とする。
【００２７】
混合型脂質異常症および高コレステロール血症に罹患する患者は大抵、１９０ｍｇ／ｄｌ以上の血中ＬＤＬコレステロール濃度、２００ｍｇ／ｄｌ以上のトリグリセリド濃度、および３５０μｇ／ｌ以上のＬｐ−ＰＬＡ２濃度を示す。食事および単剤療法の使用は、必ずしも混合型脂質異常症または高コレステロール血症に罹患する患者において目標値に達するのに十分なＬＤＬコレステロール、トリグリセリドおよび／またはＬｐ−ＰＬＡ２濃度に減少するわけではない。これらの患者において、単剤療法、または脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸の相補的併用療法としてオメガ−３脂肪酸を用いる療法は、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させるのが望ましい。
【００２８】
研究は、オメガ−３脂肪酸（補給または食事の改善により得られた）およびスタチン療法の併用効果を試験している。例えば、非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４を参照のこと。これらの研究はいずれも、オメガ−３脂肪酸を用いる処置または脂質異常症治療剤とオメガ−３脂肪酸を併用する処置のＬｐ−ＰＬＡ２濃度に対する効果を報告していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】米国出願公開番号第２００６／００１４７５９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，５０２，０７７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６５６，６６７号明細書
【特許文献４】米国特許第５，６９８，５９４号明細書
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】Ｈａｋｋｉｎｅｎ，Ｔら，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．１９：２９０９−２９１７（１９９９）
【非特許文献２】ＭａｃＰｈｅｅ，ＣＨら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．３３８：４７９−４８７（１９９９）
【非特許文献３】Ｐａｃｋａｒｄ，ＣＪら，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４３：１１４８−５５（２０００）
【非特許文献４】Ｋｏｅｎｉｇ，Ｗら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１０（１４）：１９０３−１９０８（２００４）
【非特許文献５】Ｂｌａｋｅ，ＧＪら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３８（５）１３０２−１３０６（２００１）
【非特許文献６】Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅ，ＣＭら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０９（７）：８３７−８４２（２００４）
【非特許文献７】Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅら，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ（２００４）
【非特許文献８】Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１６５：２４７９−２４８２（２００５）
【非特許文献９】Ｋｏｅｎｉｇ，Ｗら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２６：１５８６−１５９３（２００６）
【非特許文献１０】Ｏ’Ｄｏｎｏｇｈｕｅ，Ｍら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１３（４）：１７４５−１７５２（２００６）
【非特許文献１１】Ｔｓｉｍｉｈｏｄｉｍｏｓら，Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ４３：２５６−２６３（２００２）
【非特許文献１２】Ｍｕｈｌｅｓｈｔｅｉｎら，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ４８：３９６−４０１（２００６）
【非特許文献１３】Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅら，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１５１（５）：９７５．ｅ１−９７５．ｅ９（２００６）
【非特許文献１４】Ｏｒｓｅら，Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ｏｆ  Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ／ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  Ｏｎ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ  Ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，２００６  Ｗｏｒｌｄ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ−ｐｏｓｔｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ
【非特許文献１５】Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅら，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ／Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ｃ−Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｌｏｗ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ−Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，２００６  Ｗｏｒｌｄ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ−ｐｏｓｔｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ
【非特許文献１６】Ｂｈａｒｄｗａｊら，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：４６（２００５）
【非特許文献１７】ＭｃＫｅｎｎｅｙら．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ７（ｓｕｐｐｌ）：１７４．Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｔｕ−Ｗ２７：４（２００６）
【非特許文献１８】Ｂａｒｄら，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７６（２）：６５Ａ−７０Ａ（２００５）
【非特許文献１９】Ｒｅｐａら，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６：４５９−４８１（２０００）
【非特許文献２０】Ｈｏｎｇら，Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｊ．１９：１４５−４９（２００４）
【非特許文献２１】Ｃｏｎｔａｃｏｓら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１３：１７５５−６２（１９９３）
【非特許文献２２】Ｈａｎｓｅｎら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．１４（２）：２２３−２２９（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９４）
【非特許文献２３】Ｎｏｒｄｏｙら，Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．（２００１）１１：７−１６
【非特許文献２４】Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎら，Ｈｅａｒｔ，８５：５４４−５４８（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を、特に原発性高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連病態に罹患する患者において減少させるのに有用であって、その危険性がある患者の心血管系および血管イベントを予防または減少するための組成物、ならびにかかる組成物を製造する方法が当該分野において大いに必要なことは明らかである。処方を用いてＬｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させ、脂質異常症を治療する方法はまた、特に原発性高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連病態に罹患する患者においてならびに心血管系および血管イベント、例えば、卒中に罹患する危険性のある患者において必要である。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
単剤療法としてまたは脂質異常症治療剤単剤での単剤療法を超えて有意に減少する脂質異常症治療剤との併用療法のいずれかにて、オメガ−３脂肪酸でＬｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させるための方法について当該分野にて満たされていない要求がある。該方法は、原発性高コレステロール血症または高トリグリセリド血症または混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連病態に罹患するヒト患者などの対象体の治療において、ならびに主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）、主要冠動脈イベント（ＭＣＥ）、特に心筋梗塞（ＭＩ）、血行再建および虚血性脳卒中の予防または減少に特に有用である。
【００３３】
本発明のいくつかの実施態様は、原発性高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、または混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓病、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連病態の治療、ならびに主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）、主要冠動脈イベント（ＭＣＥ）、特に心筋梗塞（ＭＩ）および虚血性脳卒中の予防または減少に適当である、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させるための、オメガ−３脂肪酸、または脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを利用する方法を提供する。
【００３４】
本発明に記載のいくつかの実施態様には、それを必要とする対象体における脂質療法の方法であって、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させるための有効量のオメガ−３脂肪酸、または有効量の脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを対象体に投与することを含み、対象体のＬｐ−ＰＬＡ２濃度が、脂質異常症治療剤単剤での治療と比べて減少するところの、方法が含まれる。
【００３５】
他の実施態様において、本発明には、それを必要とする対象群における脂質療法の方法であって、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させるための有効量のオメガ−３脂肪酸、または有効量の脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを対象群に投与することを含み、対象群への投与後、対象群のＬｐ−ＰＬＡ２濃度が、脂質異常症治療剤単剤で治療した対照群と比べて減少するところの、方法が含まれる。好ましい実施態様において、対象群は、少なくとも１種の以下の病態：原発性高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂質異常症がある。他の好ましい実施態様において、該方法は、主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）、主要冠動脈イベント（ＭＣＥ）、特に心筋梗塞（ＭＩ）、血行再建および虚血性脳卒中の予防または減少に有用である。さらに他の実施態様において、対象体または対象群は、平均健常人集団と比べて比較的高い基準Ｌｐ−ＰＬＡ２を有する。
【００３６】
１の実施態様は、
対象体または対象群における基準Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を決定すること；
有効量のオメガ−３脂肪酸を対象体または対象群に投与すること、ここで、対象体または対象群が、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度の上昇を有し；および
対象体または対象群における基準Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度と比べてＬｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させることを含む、脂質療法の方法を対象とする。
【００３７】
別の実施態様は、
対象体または対象群における基準Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を決定すること；
有効量のオメガ−３脂肪酸および脂質異常症治療剤の組み合わせを対象体または対象群に投与すること、ここで、対象体または対象群が、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度の上昇を有し；および
対象体または対象群における基準Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度と比べてあるいは脂質異常症治療剤を単剤投与された対象体におけるＬｐ−ＰＬＡ２濃度と比べてＬｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させることを含む、脂質療法の方法を対象とする。
【００３８】
さらなる実施態様において、脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸は、脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸を含む、組み合わせ生成物、例えば、単位剤形として単一医薬組成物として投与される。
【００３９】
好ましい実施態様において、医薬組成物（群）は、米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号および第５，６９８，５９４号に記載される、ＬＯＶＡＺＡ（商標）オメガ−３脂肪酸を含む。他の好ましい実施態様において、医薬組成物（群）は、組成物（群）の総脂肪酸含有量と比べて少なくとも４０重量％の濃度で存在するオメガ−３脂肪酸を含む。
【００４０】
また別の好ましい実施態様において、オメガ−３脂肪酸は、組成物の総脂肪酸含有量と比べて少なくとも５０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは、９９：１〜１：９９、好ましくは１：２〜２：１のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比である。
【００４１】
組成物が脂質異常症治療剤を含む本発明の変化において、脂質異常症治療剤は、限定されるものではないが、ピタバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチンおよびフルバスタチンを含むスタチンである。好ましい実施態様において、オメガ−３脂肪酸と組み合わせて用いられるスタチンは、シンバスタチンである。
【００４２】
本発明の１の態様において、オメガ−３脂肪酸、または脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせは、原発性高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂質異常症に罹患する対象体の治療あるいは主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）、主要冠動脈イベント（ＭＣＥ）、特に心筋梗塞（ＭＩ）、血行再建および虚血性脳卒中の予防または減少に用いられる。
【００４３】
本発明のさらにさらなる好ましい実施態様において、本発明の組成物（群）の第１投与前（すなわち、「基準」時）の対象体（または対象群）の血中トリグリセリド濃度は、約２００〜約４９９ｍｇ／ｄｌである。
【００４４】
本発明にはまた、本明細書に示されるいずれかの治療方法に有用な医薬の製造のための、有効量のオメガ−３脂肪酸、または有効量の脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせの使用が含まれる。
【００４５】
本発明の他の特徴および効果は、以下の試験により、または本発明の実施により理解することにより、当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させるために、オメガ−３脂肪酸、所望により脂質異常症治療剤との組み合わせの利用を対象とする。好ましくは、併用療法において、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度の減少は、脂質異常症治療剤単剤での治療により得られるものを超える。本発明の方法は、原発性高トリグリセリド血症または高コレステロール血症または混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓病、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連病態の治療に特に有用である。本発明はまた、オメガ−３脂肪酸、所望により脂質異常症治療剤を組み合わせて投与することによる、主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）、主要冠動脈イベント（ＭＣＥ）、特に心筋梗塞（ＭＩ）、血行再建および虚血性脳卒中の予防または減少を対象とする。
【００４７】
典型的な実施態様において、対象体または対象群は、基準Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度について試験し、基準Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度が上昇するならば、対象体または対象群は、基準濃度、または．対象体または対象群が脂質異常症治療剤を単剤投与される場合に達成されるＬｐ−ＰＬＡ２濃度と比べて、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させる量で、オメガ−３脂肪酸、所望により脂質異常症治療剤と組み合わせて投与されてもよい。
【００４８】
本発明の１の実施態様において、対象体または対象群は、約３００μｇ／Ｌを超える基準Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を有し、本発明の使用は、約３００μｇ／Ｌ未満にＬｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させる。別の実施態様によれば、対象体または対象群は、約２５０−３００μｇ／Ｌの基準Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を有し、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度は約２５０μｇ／Ｌ未満に減少する。さらに別の実施態様によれば、対象体または対象群は、約２００−２５０μｇ／Ｌの基準Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を有し、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度は約２００μｇ／Ｌに減少する。Ｌｐ−ＰＬＡ２は、未だに心臓血管疾患に対する新たなマーカーであるので、「上昇した」と考えられるＬｐ−ＰＬＡ２濃度は時間毎に変化し得る。本発明は、当時の科学的理解にしたがって濃度が「上昇」するという決定のみに依存し、数値指数には依存しない。
【００４９】
いくつかの実施態様において、本発明は、新規の組み合わせを提供する。好ましい実施態様において、組み合わせは、オメガ−３脂肪酸および脂質異常症治療剤を含み、オメガ−３脂肪酸は、脂質異常症治療剤の投与と同時に、例えば、単一固定用量医薬組成物としてまたは同時に投与される個々の組成物として投与される。
【００５０】
他の好ましい実施態様において、投与はオメガ−３脂肪酸および脂質異常症治療剤を含み、オメガ−３脂肪酸は、脂質異常症治療剤の投与とは別であるが、併用治療計画にて投与される。例えば、脂質異常症治療剤は毎週投与されていてもよく、オメガ−３脂肪酸は毎日投与されていてもよい。本開示の恩恵を受ける当業者は、オメガ−３脂肪酸および脂質異常症治療剤の投与の正確な用量および計画が、多数の因子、例えば、投与経路および病態の重症度によって変化するであろう。
【００５１】
好ましい実施態様において、本発明には、対象群における脂質療法の方法であって、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させるための有効量のオメガ−３脂肪酸、または有効量の脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを対象群に投与することを含み、対象群が、２００ないし４９９ｍｇ／ｄｌなどの、１５０ｍｇ／ｄｌを超える基準トリグリセリド濃度の上昇を有し、対象群への投与後、対象群のトリグリセリド濃度およびＬｐ−ＰＬＡ２濃度が脂質異常症治療剤単剤で治療した対照群と比べて減少し、対象群のＨＤＬ−Ｃ濃度が脂質異常症治療剤単剤で治療した対照群と比べておよび／または基準と比べて増加するところの、方法が含まれる。
【００５２】
他の好ましい実施態様において、本発明には、対象群における血中脂質療法の方法であって、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させるための有効量のオメガ−３脂肪酸、または有効量の脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを対象群に投与することを含み、対象群が、２００ないし４９９ｍｇ／ｄｌなどの、１５０ｍｇ／ｄｌを超える基準トリグリセリド濃度の上昇を有し、対象群への投与後、基準値と比べて１％以上ＬＤＬ−Ｃを増加することなく、対象群のトリグリセリド濃度およびＬｐ−ＰＬＡ２濃度が脂質異常症治療剤で治療した対照群と比べて減少するところの、方法が含まれる。
【００５３】
他の好ましい実施態様において、本発明には、対象群における脂質療法の方法であって、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させるための有効量のオメガ−３脂肪酸、または有効量の脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを対象群に投与することを含み、対象群への投与後、対象群の非ＨＤＬ−Ｃ濃度、総コレステロール濃度、トリグリセリド濃度、およびＬｐ−ＰＬＡ２濃度が、脂質異常症治療剤単剤で治療した対照群と比べて減少し、対象群のＨＤＬ−Ｃ濃度が、基準値と比べて１％以上ＬＤＬ−Ｃを増加することなく、脂質異常症治療剤単剤で治療した対照群と比べて増加するところの、方法が含まれる。
【００５４】
他の好ましい実施態様において、本発明には、対象群における脂質療法の方法であって、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させるための有効量のオメガ−３脂肪酸、または脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを対象群に投与することを含み、対象群が、２００ないし４９９ｍｇ／ｄｌなどの、１５０ｍｇ／ｄｌを超える基準トリグリセリド濃度の上昇を有し、対照群への投与後、対象群の非ＨＤＬ−Ｃが、脂質異常症治療剤単剤で治療した対照群と比べて減少するところの、方法が含まれる。
【００５５】
またさらなる実施態様において、本発明は、原発性高トリグリセリド血症、高コレステロール血症または混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓病、血管疾患、およびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される病態の対象群を治療するために用いられうる。本発明の方法はまた、対象群における主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）または主要冠動脈イベント（ＭＣＥ）の出現を阻止または減少させるために用いられうる。ＭＡＣＥには、心臓死、ＭＣＥ（非致死性ＭＩまたは血行再建（例えば、ＣＡＢＧおよびステントの有無を問わない血管形成）を含む）、不安定狭心症、卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）による入院および末梢動脈疾患（ＰＡＤ）による入院が含まれる。特に好ましい実施態様によれば、予防または減少しているＭＡＣＥ／ＭＣＥは、ＭＩ、血行再建または虚血性脳卒中である。
【００５６】
「脂質異常症治療剤単剤での治療と比べて」なる語句は、異なる治療群における同一対象体または対象群の治療、あるいは同等の対象体または対象群（すなわち、コレステロールまたはトリグリセリド濃度などの特定の血中タンパク質または脂質に関する同クラス中の対象体（群））の治療に言及し得る。本発明によれば「減少させる」および「増加させる」なる語は、その一般的かつ慣習的意味、すなわち、５％以下（ｐ＝０．０５以下）、好ましくはｐ＝０．０２５以下の可能性の確率にしたがって統計的に有意な減少または増加を意味することを意図とする。本発明のいくつかの実施態様において、脂質異常症治療剤単剤は、ある濃度を統計的に有意に減少するかまたは増加し（Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度の減少など）、オメガ−３脂肪酸を用いる療法は、その濃度をさらに統計的に有意に減少するかまたは増加する。本明細書の療法は、それを必要とする対象体または対象群により用いられうる。「それを必要とする」なる語は、療法についての処方情報に従うことなど、規定の目的の療法を実施する対象体または対象群をいう。
【００５７】
本発明の方法および組成物はまた、脂質異常症治療剤単剤での治療と比べて、単剤療法または組み合わせのいずれかで治療の対象体または対象群におけるいずれかの以下の脂質濃度を減少するために用いられうる：非ＨＤＬ−Ｃ濃度、トリグリセリド濃度、ＶＬＤＬ−Ｃ濃度、総Ｃ濃度、レムナント様粒子コレステロール（ＲＬＰ−Ｃ）濃度、アポリポタンパク質−Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）濃度および／またはアポリポタンパク質−Ｃ３（Ａｐｏ−Ｃ３）濃度。本発明の方法および組成物はまた、脂質異常症治療剤単剤での治療と比べて、単剤療法または組み合わせで、ＨＤＬ−Ｃ濃度を増加させるために用いられうる。
【００５８】
好ましくは、非ＨＤＬ−Ｃ濃度は、基準値から少なくとも約５％、好ましくは約７％および／またはさらに脂質異常症治療剤単剤での治療よりさらに少なくとも約５％、好ましくは約７％減少し得る。
【００５９】
好ましくは、トリグリセリド濃度は、基準値と比べて少なくとも約２０％、好ましくは約２５％および／または脂質異常症治療剤単剤での治療よりさらに少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約２０％減少し得る。
【００６０】
好ましくは、ＶＬＤＬ−Ｃ濃度は、基準値と比べて少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約２５％および／または脂質異常症治療剤単剤での治療よりさらに少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約２０％減少し得る。
【００６１】
好ましくは、総Ｃ濃度は、基準値と比べて少なくとも約３％、好ましくは少なくとも約５％および／または脂質異常症治療剤単剤での治療よりさらに少なくとも約２％、好ましくは少なくとも約３％減少し得る。
【００６２】
好ましくは、ＲＬＰ−Ｃ濃度は、基準値と比べて少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約２５％および／または脂質異常症治療剤単剤での治療よりさらに少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約２０％減少し得る。
【００６３】
好ましくは、Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度は、基準値と比べて少なくとも約７％、好ましくは少なくとも約１０％および／または脂質異常症治療剤単剤での治療よりさらに少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％減少し得る。
【００６４】
好ましくは、Ａｐｏ−Ｂ濃度は、基準値と比べて少なくとも約３％、好ましくは少なくとも約４％および／または脂質異常症治療剤単剤での治療よりさらに少なくとも約１％、好ましくは少なくとも約２％減少し得る。
【００６５】
好ましくは、Ａｐｏ−Ｃ３濃度は、基準値と比べて少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約７％および／または脂質異常症治療剤単剤よりさらに少なくとも約８％、好ましくは少なくとも約１０％減少し得る。
【００６６】
好ましくは、ＨＤＬ−Ｃ濃度は、基準値と比べて少なくとも約２％、好ましくは少なくとも約３％および／または脂質異常症治療剤単剤よりさらに少なくとも約３％、好ましくは少なくとも約５％減少し得る。
【００６７】
好ましくは、本発明はまた、ＨＤＬ−Ｃに対する総コレステロールの比率を、好ましくは基準値と比べて少なくとも約５％、より好ましくは約１０％および／または脂質異常症治療剤単剤での治療よりさらに少なくとも約５％、好ましくは少なくとも約１０％減少させる。
【００６８】
脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせを投与する特定の実施態様によれば、本発明は、安全と一般に認められる量の現在既知または将来既知の脂質異常症治療剤を包含し得る。
【００６９】
好ましい脂質異常症治療剤には、スタチン系を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、例えば、限定されるものではないが、エゼチミブ、ナイアシンおよび誘導体、例えば、ニコチンアミド、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、限定されるものではないが、トルセトラピブ、フィブラート系、例えば、限定されるものではないが、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラートおよびゲムフィブロジル、胆汁酸捕捉剤、例えば、限定されるものではないが、コレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラム、ＭＴＰ阻害剤、例えば、限定されるものではないが、出典明示により本明細書の一部とする、ＷＯ００／３８７２５およびＳｃｉｅｎｃｅ，２８２，２３  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９８，ｐｐ．７５１−７５４に記載のもの、ＬＸＲアゴニストおよび／またはアンタゴニスト、ならびにＰＰＡＲアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、限定されるものではないが、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲα／γ、ＰＰＡＲγ／δ、ＰＰＡＲα／δ、およびＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト、アンタゴニストおよび部分アゴニストおよび／またはアンタゴニスト）、例えば、限定されるものではないが、チアゾリジンジオン系、非チアゾリジンジオン系およびメタグリダセンが含まれる。現在、広く利用可能である６種のスタチン系が存在する：アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチン。第７のスタチン、ピタバスタチンは、臨床試験中である。第８のスタチン、セリバスタチンは、この執筆時点で米国市場から除外されている。しかしながら、セリバスタチンが安全かつ有効であると最終的に決定されれば、セリバスタチンが、本発明のいくつかの実施態様とともに用いられうることは当業者であれば想到し得る。
【００７０】
一般的に、提供される場合、脂質異常症治療剤の効果は、用量依存性、すなわち、高用量であるほど、治療効果も大きい。しかしながら、各脂質異常症治療剤の効果は異なるため、１種の脂質異常症治療剤の治療効果の水準は、他の脂質異常症治療剤の治療効果の水準と必ずしも直接相関があるとは限らない。しかしながら、当業者は、経験および病態の重症度に基づき、特定の対象体に与えられる正確な用量を理解するであろう。
【００７１】
本明細書に用いられる、「オメガ−３脂肪酸」なる語には、天然または合成オメガ−３脂肪酸、またはその医薬上許容されるエステル、誘導体、コンジュゲート（例えば、各々、出典明示により本明細書の一部とする、Ｚａｌｏｇａら，米国特許公開番号第２００４／０２５４３５７号、およびＨｏｒｒｏｂｉｎら，米国特許第６，２４５，８１１号を参照のこと）、前駆体または塩およびその混合物が含まれる。オメガ−３脂肪酸油脂の例として、限定されるものではないが、オメガ−３ポリ不飽和長鎖脂肪酸、例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびα−リノレン酸；オメガ−３脂肪酸とグリセロールとのエステル、例えば、モノ、ジおよびトリグリセリド；およびオメガ−３脂肪酸および第一級、第二級または第三級アルコールのエステル、例えば、脂肪酸メチルエステルおよび脂肪酸エチルエステルが挙げられる。好ましいオメガ−３脂肪酸油脂は、長鎖脂肪酸、例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ、そのトリグリセリド、そのエチルエステルおよびその混合物である。オメガ−３脂肪酸またはそのエステル、誘導体、コンジュゲート、前駆体、塩およびその混合物は、その純粋な形態でまたは油、例えば、魚油、好ましくは精製魚油濃縮物の成分として用いられうる。本発明に用いるのに適当なオメガ−３脂肪酸の商業的な例として、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ  Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ，Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、ならびにＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥおよびＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（ＥＰＡＸ  ａ．ｓ．，Ｌｙｓａｋｅｒ，Ｎｏｒｗａｙ）が挙げられる。
【００７２】
好ましい組成物には、その全体を出典明示により本明細書の一部とする、米国特許番号第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号および第５，６９８，６９４号に引用されるオメガ−３脂肪酸が含まれる。
【００７３】
別の好ましい組成物には、少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、さらにより好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％、またはさらに少なくとも９０重量％の濃度で存在するオメガ−３脂肪酸が含まれる。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は、ＥＰＡおよびＤＨＡを少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、さらにより好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０％、例えば、約８４重量％含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は、ＥＰＡを約５〜１００重量％、より好ましくは約２５〜７５重量％、さらにより好ましくは約４０〜約５５重量％、および最も好ましくは約４６重量％含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸は、ＤＨＡを約５〜約１００重量％、より好ましくは約２５〜約７５重量％、さらにより好ましくは約３０〜約６０重量％、および最も好ましくは約３８重量％含む。上記の全てのパーセントは、特に明記しない限り、組成物中の総脂肪酸含有量に対する重量である。重量パーセントは、遊離酸またはエステル形態に基づくものでありうるが、他の形態が本発明にしたがって利用されるとしても、好ましくはオメガ−３脂肪酸のエチルエステル形態に基づく。
【００７４】
ＥＰＡ：ＤＨＡ比率は、９９：１〜１：９９、好ましくは４：１〜１：４、より好ましくは３：１〜１：３、最も好ましくは２：１〜１：２でありうる。オメガ−３脂肪酸は、純粋ＥＰＡまたは純粋ＤＨＡを含みうる。
【００７５】
オメガ−３脂肪酸組成物には、所望により、化学抗酸化物質、例えば、α−トコフェロール、油脂、例えば、大豆油および部分的に水素化された植物油、ならびに潤滑剤、例えば、ヤシ油、レシチンおよびそれらの混合物が含まれていてもよい。
【００７６】
オメガ−３脂肪酸の最も好ましい形態は、ＬＯＶＡＺＡ（商標）オメガ−３酸（Ｋ８５ＥＥ，Ｐｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｃａｒｅ  Ａ．Ｓ．，Ｌｙｓａｋｅｒ，Ｎｏｒｗａｙ）であり、好ましくは以下の特性（剤形当たり）を含む：
【表１】
2014024859.tif 000002
【００７７】
濃縮オメガ−３脂肪酸生成物ならびに脂質異常症治療剤および濃縮オメガ−３脂肪酸の組み合わせ生成物両方とも、カプセル、錠剤、飲料に分散されうる粉末、または別の固体経口剤形、液剤、軟ゲルカプセル、コーティングされた軟ゲルカプセル（出典明示により本明細書の一部とする、米国特許出願シリアル番号第１１／７１６，０２０号を参照のこと）または他の便利な剤形、例えば、当該分野にて既知の、カプセル中経口液体で投与され得る。いくつかの実施態様において、カプセルは、硬ゼラチンを含む。生成物はまた、注射または注入に適当な液体中に含有され得る。本発明の活性成分はまた、１種または複数の非活性医薬成分（本明細書中、「賦形剤」としても一般的に知られている）の組み合わせで投与され得る。非活性成分は、例えば、安全で、便利で、あるいは使用のために許容される適当かつ有効な製剤中にて活性成分を可溶化し、懸濁化し、増粘し、希釈し、乳濁化し、安定化し、保存し、保護し、着色し、フレーバー化し、および成形するのに有用である。
【００７８】
オメガ−３脂肪酸は、約０．１ｇ〜約１０ｇ、より好ましくは約１ｇ〜約８ｇ、および最も好ましくは約２ｇ〜約６ｇの１日量で投与され得る。
【００７９】
提供される場合、脂質異常症治療剤は、単回投与生成物として通常の成人用量以上の、同等のまたは未満の量で投与され得る。例えば、脂質異常症治療剤は、単回投与生成物として通常の成人用量の１０−１００％、好ましくは約２５−１００％、最も好ましくは約５０−８０％の量で投与され得る。本発明の１の実施態様において、スタチンは、一般的には、オメガ−３脂肪酸のグラム当たり約０．５ｍｇ〜３２０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１６０ｍｇ、および最も好ましくは約５ｍｇ〜約８０ｍｇの量で存在し得る。１日量は、約２ｍｇ〜約６４０ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ〜約１６０ｍｇの範囲でありうる。
【００８０】
本発明のいくつかの変化において、脂質異常症治療剤およびオメガ−３脂肪酸の組み合わせは、単回投与または単位剤形中に処方される。好ましい実施態様において、用いられるスタチンは、以下の群から選択される：ピタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチン。
【００８１】
Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪによって製造されたＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）として市場で知られている、プラバスタチンは親水性である。プラバスタチンは、食事をせずに、すなわち、空の胃で最も吸収される。濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与における、プラバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の用量当たり好ましくは２．５〜１６０ｍｇ、好ましくは５〜１２０、およびより好ましくは１０〜８０ｍｇである。１の変化において、プラバスタチンを用いる組み合わせ生成物は、就寝時または就寝前後、例えば、午後１０時に投与される。
【００８２】
Ｍｅｒｃｋ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪによりＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）という名で市販される、ロバスタチンは疎水性である。プラバスタチンとは異なり、ロバスタチンは、食事とともにおよびそれに応じて投与されるべきであり、いくつかの実施態様において、濃縮オメガ−３脂肪酸およびロバスタチンの組み合わせ生成物は食事とともに投与されるべきである。濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与における、ロバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の用量当たり好ましくは２．５〜１６０ｍｇ、好ましくは５〜１２０ｍｇ、およびより好ましくは１０〜６０ｍｇである。
【００８３】
Ｍｅｒｃｋ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪによりＺＯＣＯＲ（登録商標）という名で市販される、シンバスタチンは疎水性である。濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与における、シンバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の用量当たり好ましくは１〜３２０ｍｇ／日、好ましくは２〜１６０ｍｇ、およびより好ましくは５〜８０ｍｇである。
【００８４】
Ｐｆｉｚｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）という名で市販される、アトルバスタチンは疎水性であり、合成スタチンとして知られている。濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与における、アトルバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の用量当たり好ましくは２．５〜３２０ｍｇ、好ましくは５〜１６０ｍｇ、およびより好ましくは１０〜８０ｍｇである。
【００８５】
Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによりＬＥＳＣＯＬ（登録商標）という名で市販される、フルバスタチンは親水性であり、合成スタチンとして知られている。濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与における、フルバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の用量当たり５〜３２０ｍｇ、好ましくは１０〜１６０ｍｇ、およびより好ましくは２０〜８０ｍｇである。
【００８６】
ロスバスタチンは、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥによりＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）という名で市販される。濃縮オメガ−３脂肪酸の併用投与における、ロスバスタチンの用量は、濃縮オメガ−３脂肪酸の用量当たり１〜１６０ｍｇ、好ましくは２〜８０ｍｇ、およびより好ましくは５〜４０ｍｇである。
【００８７】
濃縮オメガ−３脂肪酸、または脂質異常症治療剤および濃縮オメガ−３脂肪酸の１日量は、１日１〜４回の好ましい用量回数、最も好ましくは１日１〜２回で、１〜１０用量で一緒に投与され得る。好ましくは、投与は経口投与である。投与の他の形態もまた用いられうる。
【００８８】
いくつかの実施態様において、本発明の処方は、先行技術の処方と比べて活性成分（群）の改善された有効性を可能にする。オメガ−３脂肪酸および脂質異常症治療剤両方が提供される実施態様において、１種または両方は、成人用量として投与される。他の実施態様において、本発明の処方は、活性成分（群）の有効性を維持しつつまたはさらに改善しながら、先行技術の処方と比べて、活性成分（群）の用量の減少を可能にし得る。オメガ−３脂肪酸および脂質異常症治療剤両方が提供される実施態様において、１種または両方が減少した用量として投与され得る。
【００８９】
本発明の脂質異常症治療剤および濃縮オメガ−３脂肪酸の組み合わせは、２種の薬剤単剤の任意の期待した組み合わせまたは付加的効果より大きな効果を可能にし得る。そのため、２種の薬剤の組み合わせまたは付加的効果は、対象体の血中トリグリセリドの初期濃度に依存し得る。例えば、対象体のトリグリセリド濃度は、一般的に、１５０ｍｇ／ｄＬであれば正常であり、約１５０−１９９ｍｇ／ｄＬであれば高い寸前であり、約２００−４９９ｍｇ／ｄＬであれば高く、および５００ｍｇ／ｄＬ以上であれば非常に高い。本発明は、４８週未満、好ましくは２４週内、より好ましくは１２週内、および最も好ましくは８週内に、トリグリセリド濃度の「非常に高い」を「高い」または「高い寸前」まで減少させるために用いられうる。本発明はまた、４８週未満、好ましくは２４週内、より好ましくは１２週内、および最も好ましくは８週中内に、トリグリセリド濃度の「高い」を「高い寸前」または「正常」まで減少させるために用いられうる。
【実施例】
【００９０】
臨床試験：高トリグリセリド血症患者におけるＬＯＶＡＺＡ（商標）とシンバスタチンの併用療法の有効性および安全性を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ−対照試験
【００９１】
基準値測定を行ってすぐに、患者を、最初に４０ｍｇ／日  シンバスタチンで８週間治療した。その後、初期治療を、二重盲検法において、スタチン療法を続けながら、４ｇ／日  ＬＯＶＡＺＡ（商標）オメガ−３脂肪酸またはプラセボのいずれかでさらに８週間治療を続けた。２００〜４９９ｍｇ／ｄｌの中央基準値トリグリセリド濃度およびＮＣＥＰ  ＡＴＰ−ＩＩＩ目標を超えるＬＤＬ−Ｃ≦１０％を有する２４３人の患者は試験を終了した。以下の値は、種々の脂質パラメータおよびマーカーについて得られた。
【表２】
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【００９２】
本発明の組成物および方法のさらなる使用はまた、原発性高コレステロール血症または高トリグリセリド血症または混合型脂質異常症、冠状動脈性心臓病、血管疾患、アテローム性動脈硬化症および関連病態の治療を超えて、ＭＡＣＥおよび／またはＭＣＥ、例えば、ＭＩおよび虚血性脳卒中の発症の予防または減少が想定される。組成物はまた、有利には、これらおよび他の病態の治療に使用するための製剤の一部とされ得る。
【００９３】
もちろん、上記がほんの一例として与えられていることならびに本発明の範囲内で詳細な修飾を行ってもよいことは分かるであろう。
【００９４】
本出願を通して、種々の特許および刊行物が引用されている。本発明に付随する最新技術をさらに十分に記載するために、これらの特許および刊行物の開示をその出典明示により本明細書の一部とする。
【００９５】
本発明は、この開示内容の利益を有する当業者に想起されるように、形式および機能において多くの修飾、変更および均等物が可能である。
【００９６】
本発明は、現在考えられる好ましい実施形態について記載されているが、本発明はそれらに限定されるものではない。それどころか、本発明は、上記の詳細な記載の精神および範囲内に含まれる種々の改変および均等置換に及ぶものである。
【手続補正書】
【提出日】平成25年11月6日(2013.11.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シンバスタチン単独での処置と比べてＬｐ−ＰＬＡ２濃度を低下させるのに有効な量のオメガ−３脂肪酸組成物とシンバスタチンとの組み合わせを含む、対象体または対象群におけるＬｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させるための脂質療法用医薬組成物であって、
当該組成物が、最初にシンバスタチンで処置されており、この最初の処置後にＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩ目標を超える１０％以下の基準ＬＤＬ−コレステロール濃度および２００〜４９９ｍｇ／ｄＬの基準トリグリセリド濃度を有する対象体または対象群におけるＬｐ−ＰＬＡ２を減少させるための脂質療法用であり、
該オメガ−３脂肪酸組成物が、該組成物の総脂肪酸含有量と比べて、少なくとも９０重量％のオメガ−３脂肪酸、約４０重量％〜約５５重量％の脂肪酸ＥＰＡ、約３０重量％〜約６０重量％の脂肪酸ＤＨＡ、および少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、２：１〜１：２のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比を有し、ここで、該オメガ−３脂肪酸が、オメガ−３ポリ不飽和長鎖脂肪酸、オメガ−３脂肪酸とグリセロールとのエステル、オメガ−３脂肪酸および第一級、第二級もしくは第三級アルコールのエステル、またはその混合物から選択され、重量％が遊離酸またはエステル形態に基づくものであり、
該オメガ−３脂肪酸組成物とシンバスタチンが、単一固定用量医薬組成物としてもしくは個々の組成物として同時に、または併用治療計画において個々の組成物として別々に、投与される、
脂質療法用医薬組成物。
【請求項２】
Ｌｐ−ＰＬＡ２濃度を減少させるための脂質療法が、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、血管疾患、冠状動脈性心臓病およびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される少なくとも１種の病態または疾患を有する対象体のためである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
シンバスタチン単独での処置と比べて、総コレステロール（ＴＣ）濃度、トリグリセリド濃度、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）濃度、レムナント様粒子コレステロール（ＲＬＰ−Ｃ）濃度、アポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）濃度、およびアポリポタンパク質Ｃ３（Ａｐｏ−Ｃ３）濃度からなる群より独立して選択される、対象体または対象群の少なくとも１つのさらなる濃度を減少させることをさらに含む、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
オメガ−３脂肪酸およびシンバスタチンが、単位剤形で一緒に配合される、請求項１〜３いずれか１項記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
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