(57)【要約】      （修正有）【課題】安価で短工程で安全かつ高収率での３−アミン−４−ピペリドン誘導体の製造方法の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）で表される、３−アミン−４−ピペリドン誘導体を、工程１において式（ＩＩ）の化合物又はその塩を、アルカリ金属アルコキシドと反応させ、工程２において反応物を濃縮し、工程３において濃縮物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸及びリン酸からなる群から選択される１種又は２種以上の酸を含む水溶液及びＴＨＦ、１，４−ジオキサン、Ｃ１−６アルコール及びアセトニトリルからなる群から選択される１種又は２種以上の不活性溶媒中で反応させ、製造する方法。2014185091.tif 000014［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ２は、置換されていてもよいベンジル又はＣ１−６アルキルを表す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
2014185091.tif 000012
［Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル、又はＣ１−６アルキルを表す］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、下記の工程を含む製造方法；
下記式（ＩＩ）：
2014185091.tif 000013
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ２は、上記と同義である］で表される化合物又はその塩を、アルカリ金属アルコキシドと反応させる工程（工程１）；
次いで、工程１で得られる反応物を濃縮する工程（工程２）；
次いで、工程２で得られる濃縮物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸及びリン酸からなる群から選択される１種又は２種以上の酸を含む水溶液並びにＴＨＦ、１，４−ジオキサン、Ｃ１−６アルコール及びアセトニトリルからなる群から選択される１種又は２種以上の不活性溶媒を含む反応溶媒中で反応させる工程（工程３）。
【請求項２】
工程２が、工程１で得られた反応物を水及びトルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル又はジエチルエーテルからなる群から選択される１種の又は２種以上の有機溶媒を用いて当該溶媒と水との間で分配抽出する工程の後、溶媒を濃縮する工程である、
請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程１におけるアルカリ金属アルコキシドが、ナトリウムメトキシドである、
請求項１又は２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項４】
工程３における不活性溶媒が、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びアセトニトリルからなる群から選択される１種の又は２種以上の不活性溶媒である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１が、メチルである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ２が、ベンジルである、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｍＧｌｕＲ５モジュレータに関与する医薬品を製造する過程において有用な３−アミン−４−ピペリドン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｍＧｌｕＲ５の調整が関与する抹消及び中枢神経系障害の治療剤として有用なｍＧｌｕＲ５モジュレータに関して開示されている（特許文献１）。その中でも、特に有用な化合物における部分構造として、下記式（Ｉ）の化合物の工業的な製造方法を確立することが重要である。従来、３−アミン−４−ピペリドン誘導体を製造する方法としては、例えば式（Ａ）の化合物の製造方法として（＋／−）ｂｅｎｚｙｌ  ７−ｏｘａ−３−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［４．１．０］ｈｅｐｔａｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅからアンモニア水による開環反応を行い、ｔ−ブトキシカルボニル基などでアミノ基を保護し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬などにより酸化する方法が知られている（特許文献２）。しかしながら、本方法は出発原料であるエポキシ体からの開環反応における位置選択的反応が難しい点など式（Ａ）の化合物を効率的に製造できる方法とは言えない。
また、例えば式（Ｂ）の製造方法として、近年、４−（置換スルホニル）オキシイミノピペリドン誘導体とアルカリ金属アルコキシドとの反応から直接３−アミン−４−ピペリドン誘導体を合成する方法が特許文献３に開示されている。詳しくは、金属アルコキシドがナトリウムエトキシドを用いた開示があり、一連の製造方法において抽出操作をすることなく式（Ｂ）の化合物を製造しており、目的物である３−アミン−４−ピペリドン誘導体の収率が低く（２０−３０％）、工業的な製造方法として採用することは困難である。
【０００３】
【化１】
2014185091.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｒａはトリル又はメチルであり、Ｒｂはベンジルオキシカルルボニル、ベンジル、アセチル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。］
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１１４９７１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８／１０６６９２号パンフレット
【特許文献３】中国特許出願公開１０１８５７５６５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そのため、医薬品等の中間体原料として有用な３−アミン−４−ピペリドン誘導体を既知の製造方法よりも安価で短工程に安全かつ高収率で３−アミン−４−ピペリドン誘導体を製造する方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、副反応を抑制し、高収率で目的物質を得られる製造方法を見出した。すなわち、本発明は、下記項１の工程において式（ＩＩ）の化合物とアルカリ金属アルコキシドとを反応させる工程（工程１）、次いで工程１で得られた反応物を濃縮する操作、好ましくは、水及び好適な有機溶媒を用いて抽出操作をした後、濃縮する操作を行い（工程２）、さらに、工程２で得られた濃縮物を好適な酸により処理する操作を行い（工程３）、目的とする式（Ｉ）の化合物を得る製造方法に関する。
【０００８】
［項１］下記式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
2014185091.tif 000003
【００１０】
［Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル、又はＣ１−６アルキルを表す］で表される化合物又はその塩を製造する方法であって、下記の工程を含む製造方法；
下記式（ＩＩ）：
【００１１】
【化３】
2014185091.tif 000004
【００１２】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ２は、上記と同義である］で表される化合物又はその塩を、アルカリ金属アルコキシドと反応させる工程（工程１）；
次いで、工程１で得られる反応物を濃縮する工程（工程２）；
次いで、工程２で得られる濃縮物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸及びリン酸からなる群から選択される１種又は２種以上の酸を含む水溶液並びにＴＨＦ、１，４−ジオキサン、Ｃ１−６アルコール及びアセトニトリルからなる群から選択される１種又は２種以上の不活性溶媒を含む反応溶媒中で反応させる工程（工程３）。
【００１３】
［項２］工程２が、工程１で得られた反応物を水及びトルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル又はジエチルエーテルからなる群から選択される１種の又は２種以上の有機溶媒を用いて当該溶媒と水との間で分配抽出する工程の後、溶媒を濃縮する工程である、
項１に記載の製造方法。
【００１４】
［項３］工程１におけるアルカリ金属アルコキシドが、ナトリウムメトキシドである、
項１又は２のいずれか一項に記載の製造方法。
【００１５】
［項４］工程３における不活性溶媒が、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びアセトニトリルからなる群から選択される１種の又は２種以上の不活性溶媒である、
項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【００１６】
［項５］Ｒ１が、メチルである、
項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００１７】
［項６］Ｒ２が、ベンジルである、
項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の製造方法によれば、医薬品等の中間体原料として有用な３−アミン−４−ピペリドン誘導体を安価に短工程かつ安全に製造することができる。しかも、本発明の製造方法によれば、既知の製造方法に比べて高収率で３−アミン−４−ピペリドン誘導体を効率よく高収率で製造することができる。
【００１９】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
【００２０】
本明細書において、例えば、Ｃ１−６とは炭素数が１〜６であり、Ｃ３とは炭素数が３であることを表す。他の数字の場合も同様である。
【００２１】
「Ｃ１−６アルキル」とは炭素原子数が１〜６の直鎖又は分枝鎖の飽和の脂肪族炭化水素を意味し、その具体例として、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル等が挙げられ、より好ましくはメチルが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ１−６アルコール」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」の１個の水素原子が水酸基に置き換わったアルコールを意味し、その具体例として、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール等が挙げられ、より好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノールが挙げられる。
【００２３】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素原子又は塩素原子が挙げられる。
【００２４】
フェニルにおける置換基としては、例えば、（i）フッ素原子や塩素原子などのハロゲン、（ii）メチル、エチル、プロピルなどのＣ１−６アルキル、（iii）ニトロなどが挙げられ、好ましくは、メチルが挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置で１又は同一若しくは異なって２個以上置換していてもよい。
【００２５】
式（ＩＩ）及び（Ｉ）で表される本発明の化合物及び製造方法における、Ｒ１及びＲ２で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術範囲は下記に挙げる範囲に限定されるものではない。
【００２６】
Ｒ１として好ましくは、Ｃ１−６アルキル、又は、１〜５個のＣ１−６アルキル、ハロゲン若しくはニトロで置換されていてもよいフェニルが挙げられ、より好ましくはＣ１−４アルキル、又は、１〜３個のメチル、ハロゲン若しくはニトロで置換されていてもよいフェニルが挙げられ、更に好ましくはメチル又は４−メチルフェニルが挙げられ、最も好ましくはメチルが挙げられる。
【００２７】
Ｒ２として好ましくは、Ｃ１−６アルキル、又は、１〜５個のＣ１−６アルキル、ハロゲン又はニトロで置換されていてもよいベンジルが挙げられ、より好ましくはＣ１−４アルキル又はベンジルが挙げられ、更に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルが挙げられ、最も好ましくはベンジルが挙げられる。
【００２８】
「式（Ｉ）で表される化合物の塩」としては、酸付加塩が挙げられる。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられ、好ましくは硫酸塩、塩酸塩が挙げられ、より好ましくは塩酸塩が挙げられる。
【００２９】
次に本発明を、製造法及び実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １０．０１、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名しており、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【００３０】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。Ｍｅ：メチル、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ｉ−：イソ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
【００３１】
本発明の製造方法
式（Ｉ）の化合物の製法
【００３２】
【化４】
2014185091.tif 000005
【００３３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記項１と同義である）
式（ＩＩ）の化合物は不活性溶媒中、塩基存在下、硫酸マグネシウム存在下または非存在下で反応させ（工程１）、次いで反応物を濃縮した後に（工程２）、得られた濃縮物を不活性溶媒中、水存在下、適当な酸と反応させる（工程３）ことによって、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を製造することができる。
【００３４】
（工程１）
使用する塩基としては、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムペントキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられるが、好ましくは、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドが挙げられ、さらに好ましくはナトリウムメトキシドが挙げられる。塩基の使用量は、式（ＩＩ）で表されるスルホニルオキシイミノピペリジン化合物に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量、より好ましくは１〜２当量である。
【００３５】
使用するアルカリ金属アルコキシドは、対応するアルコールに対応するアルカリ金属を加えて調製してもよいし、市販品のアルコール溶液又は固体を用いてもよい。
【００３６】
工程１において、塩基との反応で使用する不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒、又はアルコール溶媒とその他の溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、トルエン、酢酸エチル、ヘキサン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等）との混合物が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、メタノール及びジクロロメタンの混合溶媒、エタノールとジクロロメタンとの混合溶媒、メタノールとクロロホルムとの混合溶媒が挙げられ、さらに好ましくは、メタノール、エタノール、メタノール及びジクロロメタンとの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜７０℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、３０分〜７２時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
【００３７】
（工程２）
通常の方法により濃縮操作を行うことで実施できる。本工程は、減圧濃縮下行うことが好ましく、０℃〜１００℃で行われ、好ましくは０℃〜５０℃で行われる。工程２において抽出操作を行う場合、使用する抽出溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔブチル、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などが挙げられ、１種又は２種以上の混合溶媒を用いることもできる。好ましくはトルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ｔｅｒｔブチルが挙げられ、より好ましくは酢酸エチル又はクロロホルムが挙げられる。
【００３８】
（工程３）
工程３において水及び酸との反応で使用する不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｃ１−６アルコール又はアセトニトリルが挙げられ、１種又は２種以上の混合溶媒を用いることもできる。好ましくは１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルが挙げられ、更に好ましくは１，４−ジオキサン又はアセトニトリルメタノールが挙げられ、最も好ましくは１，４−ジオキサン又はメタノールが挙げられる。また、反応に関与しなければ、その他の溶媒との混合物でもよい。水の使用量は、式（ＩI）で表されるスルホニルオキシイミノピペリジン化合物に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、より好ましくは１．５〜２．５当量である。
反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜７０℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、３０分〜７２時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００３９】
使用する適当な酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸等の無機酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、及びグルタミン酸又はアスパラギン酸塩のアミノ酸が挙げられ、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸又はリン酸が挙げられ、更に好ましくは塩酸が挙げられる。酸の使用量は、式（ＩI）で表されるスルホニルオキシイミノピペリジン化合物に対して１〜１００当量、好ましくは１〜１０当量、より好ましくは１〜５当量である。
【００４０】
式（Ｉ）化合物の単離は、水及び酸との反応（工程３）終了後に、析出した固体をろ取してもよいし、用いた有機溶媒を減圧留去した時に析出する固体をろ取してもよいし、用いた有機溶媒を減圧留去してもよい。
【００４１】
（式（Ｉ）の粗成生物のリパルプ洗浄）
得られた式（Ｉ）の粗成生物は、リパルプ洗浄により精製することが可能であり、リパルプ洗浄で使用する有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ギ酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、アセトニトリル、プロピオニトリル、クロロホルム及びジクロロメタンが挙げられ、１種又は２種以上の混合溶媒を用いることもできる。好ましくは１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ又はアセトニトリルが挙げられ、より好ましくはアセトニトリルが挙げられる。
【００４２】
試薬等を加える順序は先に挙げたものに限定されるものではない。
なお、本発明で限定された塩基、酸及び溶媒等の組み合わせ以外の条件で、式（Ｉ）で表される化合物(Ｒ２がベンジルの場合)の製造を行った場合には、LC-MS分析から式（ａ）と推定される分子量４６２（M+1）及び式（ｂ）で推定される４６０(M+1)の化合物が検出されることから、副生成物が大量に生成することが判明した。
【００４３】
【化５】
2014185091.tif 000006
【００４４】
ところが、本発明の反応条件では本副反応を３０％以下、最適条件であれば２０％以下に抑えることができ、高収率で目的物の式（Ｉ）で表される３−アミン−４−ピペリドン化合物を得ることができる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、特許文献２に記載の方法、あるいはこれに準じた方法に従って製造することができる
【００４６】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、化合物の同定にはプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲスペクトル）やマススペクトル（ＬＣ−ＭＳ）を用いた。ＬＣ−ＭＳ分析においては、エレクトロスプレーイオン法（ＥＳＩ）によってプロトン化された分子のマススペクトルを観測した。
【実施例】
【００４７】
実施例１：ベンジル  ３−アミノ−４−オキソピペリジン−１−カルボニキシレート  塩酸塩の各種製造方法
実施例１−１：
【００４８】
【化６】
2014185091.tif 000007
【００４９】
（工程１）
ベンジル  ４−{[(メチルスルホニル)オキシ]イミノ}ピペリジン−１−カルボキシレート（７６．２ｇ）のジクロロメタン−メタノール溶液（１：１，ｖ/ｖ，４６０ｍＬ）に硫酸マグネシウム（５６ｇ）を加え、氷冷下で２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（７６．４ｇ）を１５分かけて滴加した。室温で２時間攪拌した後、反応液をセライトろ過し、クロロホルム（３００ｍＬ）で洗浄した。
（工程２）  
得られたろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣へクロロホルム（５００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加え分液した。水層を更にクロロホルム（２００ｍＬ）で抽出した後、有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した後、ろ液の一部を減圧留去することで混合物（９１ｇ）を得た。
（工程３）
得られた混合物（９１ｇ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、水（５．５２ｍＬ）の１Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（４７０ｍＬ）溶液へ、氷冷下にて１０分かけて滴加した。室温にて４時間攪拌後、析出した固体をろ取した。ろ取物を１，４−ジオキサン−ヘキサン（１：１，ｖ/ｖ，３５０ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（５６．０ｇ，８４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｂｒ，３Ｈ），７．４０−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６０−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，１Ｈ）．
【００５０】
実施例１−２：
【００５１】
【化７】
2014185091.tif 000008
【００５２】
（工程１）
ベンジル  ４−{[(メチルスルホニル)オキシ]イミノ}ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２６ｇ）と硫酸マグネシウム（６．５ｇ）のメタノール懸濁溶液（７０ｍＬ）に、氷冷下で２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（４．８２ｇ）を５分かけて滴加した。３０℃で３時間攪拌した後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。
（工程２）
濃縮残渣へクロロホルム（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した後、ろ液の一部を減圧留去することで混合物（１２．７ｇ）を得た。
（工程３）
得られた混合物（１２．７ｇ）のメタノール（６６ｍＬ）溶液へ、１Ｎ−塩酸水溶液（６６ｍＬ）を加え室温にて３０分攪拌した。反応液を減圧留去し、メタノール（５０ｍＬ）で２回共沸し、溶媒を蒸発乾固させ、表題化合物（２．０９ｇ，７３％）を固体として得た。
【００５３】
実施例１−３：
【００５４】
【化８】
2014185091.tif 000009
【００５５】
（工程１）
ベンジル  ４−{[(メチルスルホニル)オキシ]イミノ}ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２６ｇ）と硫酸マグネシウム（６．５ｇ）のエタノール懸濁溶液（７０ｍＬ）に、氷冷下で２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（８．５ｇ）を５分かけて滴加した。３０℃で３時間攪拌した後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。
（工程２）
濃縮残渣へクロロホルム（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え分液した。そこへ飽和食塩水（５０ｍＬ）を加えた後、セライトろ過し、水層をクロロホルム（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した後、ろ液の一部を減圧留去することで混合物（２１．５ｇ）を得た。
（工程３）
得られた混合物（２１．５ｇ）のエタノール（６６ｍＬ）溶液へ、１Ｎ−塩酸水溶液（６６ｍＬ）を加え室温にて３０分攪拌した。反応液を減圧留去し、乾燥させ、表題化合物の粗生成物（３．７５ｇ）を固体として得た。得られた粗生成物のアセトニトリル（１９ｍＬ）懸濁液を５０℃で３０分加熱した後、氷冷下で３０分撹拌し、析出している固体をろ取した。ろ取物をアセトニトリル（５．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（２．２６ｇ，７９％）を固体として得た。
【００５６】
実施例１−４：
【００５７】
【化９】
2014185091.tif 000010
【００５８】
（工程１）
ベンジル  ４−（{[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}イミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０１ｇ）のジクロロメタン−メタノール溶液（１：１，ｖ/ｖ，１０ｍＬ）に硫酸マグネシウム（１．２ｇ）を加え、氷冷下で２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１．６４ｇ）を５分かけて滴加した。氷冷下で０．５時間攪拌した後、反応液をセライトろ過し、クロロホルム（１０ｍＬ）で洗浄した。
（工程２）
得られたろ液を総重量が４．１ｇになるまで減圧濃縮し、濃縮残渣へクロロホルム（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した後、ろ液の一部を減圧留去することで混合物（４．０ｇ）を得た。
（工程３）
得られた混合物（４．０ｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、水（１８０ｍｇ）の１Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液へ、氷冷下にて１分かけて滴加した。室温にて２時間攪拌後、析出した固体をろ取した。ろ取物を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（１．０ｇ，７３％）を固体として得た。
【００５９】
実施例２：ベンジル  ３−アミノ−４−オキソピペリジン−１−カルボニキシレート  塩酸塩のリパルプ洗浄
【００６０】
ベンジル  ３−アミノ−４−オキソピペリジン−１−カルボニキシレート  塩酸塩（１．０ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）懸濁溶液を５０℃で３０分撹拌した後、室温まで冷却し、固体をろ取した。ろ取物をアセトニトリル（５．０ｍＬ）で３回洗浄し、乾燥させ、ベンジル  ３−アミノ−４−オキソピペリジン−１−カルボニキシレート  塩酸塩（９２０ｍｇ）を固体として得た。
【００６１】
実施例３：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−４−オキソピペリジン−１−カルボニキシレート  塩酸塩
【００６２】
【化１０】
2014185091.tif 000011
【００６３】
（工程１）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−{[(メチルスルホニル)オキシ]イミノ}ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４６ｇ）のジクロロメタン−メタノール溶液（１：１，ｖ/ｖ，１０ｍＬ）に硫酸マグネシウム（１．２ｇ）を加え、氷冷下で２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１．６４ｇ）を５分かけて滴加した。室温で１時間攪拌した後、反応液をセライトろ過し、クロロホルム（１０ｍＬ）で洗浄した。
（工程２）
得られたろ液を総重量が５．８ｇになるまで減圧濃縮し、濃縮残渣へクロロホルム（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧留去することで混合物（３．５ｇ）を得た。
（工程２）
得られた混合物（３．５ｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、水（１８０ｍｇ）の１Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液へ、氷冷下にて１分かけて滴加した。室温にて２時間攪拌後、析出した固体をろ取した。ろ取物を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（９６９ｍｇ，７７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４５（ｂｒ，３Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９０（ｂｒ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明により、式（Ｉ）で表される３−アミン−４−ピペリドン誘導体又はその塩を、式（ＩＩ）で表される化合物から効率的に製造することができる。従ってスケールアップにも対応でき、工業的にも適用可能な製造方法である。