(57)【要約】【課題】  水分を吸収して適度な強度を有するゲル状の膜になる水膨潤性積層フィルム、及びこの水膨潤性積層フィルムを用いて嚥下物を被覆した嚥下物被覆体を提供する。【解決手段】  薬学的に許容されるカルボキシレート基含有水溶性ポリマー（ａ１）８〜３５質量％と、２５℃における水に対する溶解度が０．１ｇ／１００ｇ以下の、薬学的に許容される多価金属化合物（ａ２）８〜３５質量％とを含有し、内部に前記（ａ２）成分の粒子が分散状態で存在するフィルム（Ａ）の少なくとも一方の面に、非イオン性水溶性ポリマー（ｂ１）５０〜９５質量％と、分子量が１０００以下の薬学的に許容される有機酸（ｂ２）３〜２５質量％とを含有するフィルム（Ｂ）を積層して得られる水膨潤性積層フィルムと、この水膨潤性積層フィルムを用いて嚥下物を被覆した嚥下物被覆体。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容されるカルボキシレート基含有水溶性ポリマー（ａ１）８〜３５質量％と、２５℃における水に対する溶解度が０．１ｇ／１００ｇ以下の、薬学的に許容される多価金属化合物（ａ２）８〜３５質量％とを含有し、内部に前記（ａ２）成分の粒子が分散状態で存在するフィルム（Ａ）の少なくとも一方の面に、
非イオン性水溶性ポリマー（ｂ１）５０〜９５質量％と、分子量が１０００以下の、薬学的に許容される有機酸（ｂ２）３〜２５質量％とを含有するフィルム（Ｂ）を積層して得られる水膨潤性積層フィルム。
【請求項２】
前記（ａ１）成分が、カルボキシル基含有ポリマーの、ナトリウム塩、カリウム塩及びアンモニウム塩からなる群から選ばれる少なくとも一種である、請求項１に記載の水膨潤性積層フィルム。
【請求項３】
前記カルボキシル基含有ポリマーが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ジェランガム、キサンタンガム、ヘパリン、ヒアルロン酸、ペクチン酸及びポリアクリル酸からなる群から選ばれる少なくとも一種である、請求項２に記載の水膨潤性積層フィルム。
【請求項４】
前記（ａ１）成分の１質量％水溶液の２５℃における粘度が３０〜４００ｍＰａ・ｓである、請求項１〜３のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
【請求項５】
前記（ａ２）成分が、有機酸または無機酸のカルシウム塩である、請求項１〜４のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
【請求項６】
前記（ａ２）成分の粒子が、平均粒子径が１０μｍ以下のものである、請求項１〜５のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
【請求項７】
前記フィルム（Ａ）が、さらに非イオン性水溶性ポリマー（ａ３）を含有するものである、請求項１〜６のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
【請求項８】
前記フィルム（Ａ）が、さらに可塑剤（ａ４）を含有するものである、請求項１〜７のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
【請求項９】
前記（ｂ１）成分が、ヒドロキシアルキルセルロースである、請求項１〜８のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
【請求項１０】
前記（ｂ２）成分の酸解離定数（ｐＫａ）が２〜４である、請求項１〜９のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
【請求項１１】
前記（ｂ２）成分が、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸及びグルコン酸からなる群から選ばれる少なくとも一種である、請求項１〜１０のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
【請求項１２】
前記フィルム（Ｂ）が、さらに可塑剤（ｂ３）を含有するものである、請求項１〜１１のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
【請求項１３】
前記フィルム（Ａ）の両面に、前記フィルム（Ｂ）を積層して得られる、請求項１〜１２のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルムを用いて、嚥下物（ｃ１）を被覆した嚥下物被覆体。
【請求項１５】
前記（ｃ１）成分が、医薬活性成分である、請求項１４に記載の嚥下物被覆体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水分を吸収して適度な強度を有するゲル状の膜になる水膨潤性積層フィルム、及びこの水膨潤性積層フィルムを用いて嚥下物を被覆した嚥下物被覆体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、医薬品等の活性成分を含有するフィルム状製剤の研究開発が活発に行われている。例えば、特許文献１、２には、口腔内で速やかに崩壊又は溶解し、水なしで服用できるフィルム状製剤が開示されている。
しかし、これらのフィルム状製剤は、口腔内でフィルムが短時間に溶解するため、有効成分の一部が、口腔内や食道内に付着してしまい、必要量の有効成分が、目的とする体内の部位まで確実に搬送されない場合があった。
【０００３】
また、特許文献３、４には、最外層に水膨潤性ゲル形成層を有し、該水膨潤性ゲル形成層により嚥下物が被覆されてなるフィルム状の経口投与剤が開示されている。
しかし、このような経口投与剤は、水膨潤性ゲル形成層の湿潤強度（水分を吸収して膨潤した状態の強度）が低い場合には、ゲル層が破壊されて内包されている嚥下物が口腔内に放出されるおそれがあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１１−１１６４６９号公報
【特許文献２】特開２００４−０４３４５０号公報
【特許文献３】ＷＯ２００２／０８７６２２パンフレット
【特許文献４】特開２００５−２８９８６８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記した従来技術に鑑みてなされたものであり、水分を吸収して適度な強度を有するゲル状の膜になる水膨潤性積層フィルム、及びこの水膨潤性積層フィルムを用いて嚥下物を被覆した嚥下物被覆体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、カルボキシレート基含有水溶性ポリマーと特定の多価金属化合物を所定量含有し、内部に前記多価金属化合物の粒子が分散状態で存在するフィルムの少なくとも一方の面に、非イオン性水溶性ポリマーと特定の有機酸を所定量含有するフィルムを積層して得られる積層フィルムは、水分を吸収して適度な強度を有するゲル状の膜になること、及び、この積層フィルムを用いて嚥下物を被覆することで、嚥下性に優れ、かつ、嚥下物の苦みやにおい等が十分にマスキングされた嚥下物被覆体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
かくして本発明によれば、下記（１）〜（１３）の水膨潤性積層フィルム、および（１４）、（１５）の嚥下物被覆体が提供される。
（１）薬学的に許容されるカルボキシレート基含有水溶性ポリマー（ａ１）８〜３５質量％と、２５℃における水に対する溶解度が０．１ｇ／１００ｇ以下の薬学的に許容される多価金属化合物（ａ２）８〜３５質量％とを含有し、内部に前記（ａ２）成分の粒子が分散状態で存在するフィルム（Ａ）の少なくとも一方の面に、非イオン性水溶性ポリマー（ｂ１）５０〜９５質量％と、分子量が１０００以下の薬学的に許容される有機酸（ｂ２）３〜２５質量％とを含有するフィルム（Ｂ）を積層して得られる水膨潤性積層フィルム。
（２）前記（ａ１）成分が、カルボキシル基含有ポリマーの、ナトリウム塩、カリウム塩及びアンモニウム塩からなる群から選ばれる少なくとも一種である、（１）に記載の水膨潤性積層フィルム。
（３）前記カルボキシル基含有ポリマーが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ジェランガム、キサンタンガム、ヘパリン、ヒアルロン酸、ペクチン酸及びポリアクリル酸からなる群から選ばれる少なくとも一種である、（２）に記載の水膨潤性積層フィルム。
（４）前記（ａ１）成分の１質量％水溶液の２５℃における粘度が３０〜４００ｍＰａ・ｓである、（１）〜（３）のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
（５）前記（ａ２）成分が、有機酸または無機酸のカルシウム塩である、（１）〜（４）のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
（６）前記（ａ２）成分の粒子が、平均粒子径が１０μｍ以下のものである、（１）〜（５）のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
（７）前記フィルム（Ａ）が、さらに非イオン性水溶性ポリマー（ａ３）を含有するものである、（１）〜（６）のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
（８）前記フィルム（Ａ）が、さらに可塑剤（ａ４）を含有するものである、（１）〜（７）のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
（９）前記（ｂ１）成分が、ヒドロキシアルキルセルロースである、（１）〜（８）のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
（１０）前記（ｂ２）成分の酸解離定数（ｐＫａ）が２〜４である、（１）〜（９）のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
（１１）前記（ｂ２）成分が、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸及びグルコン酸からなる群から選ばれる少なくとも一種である、（１）〜（１０）のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
（１２）前記フィルム（Ｂ）が、さらに可塑剤（ｂ３）を含有するものである、（１）〜（１１）のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
（１３）前記フィルム（Ａ）の両面に、前記フィルム（Ｂ）を積層して得られる、（１）〜（１２）のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルム。
（１４）前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の水膨潤性積層フィルムを用いて、嚥下物（ｃ１）を被覆した嚥下物被覆体。
（１５）前記（ｃ１）成分が、医薬活性成分である、（１４）に記載の嚥下物被覆体。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、水分を吸収して適度な強度を有するゲル状の膜になる水膨潤性積層フィルムと、この水膨潤性積層フィルムを用いて嚥下物を被覆した嚥下物被覆体が提供される。
本発明の水膨潤性積層フィルムは、湿潤強度に優れるものであるため、嚥下物被覆体の形成材料として有用である。
本発明の嚥下物被覆体は、本発明の水膨潤性積層フィルムで嚥下物を被覆したものであるため、嚥下性に優れ、かつ、嚥下物の苦みやにおい等が十分にマスキングされたものであり、不快感なく服用することができるものである。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の水膨潤性積層フィルムの断面図である。
【図２】本発明の嚥下物被覆体の断面図である。
【図３】本発明の嚥下物被覆体の製造工程を表した工程断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を、１）水膨潤性積層フィルム、及び、２）嚥下物被覆体、に項分けして詳細に説明する。
【００１１】
１）水膨潤性積層フィルム
本発明の水膨潤性積層フィルムは、薬学的に許容されるカルボキシレート基含有水溶性ポリマー（ａ１）８〜３５質量％と、２５℃における水に対する溶解度が０．１ｇ／１００ｇ以下の、薬学的に許容される多価金属化合物（ａ２）８〜３５質量％とを含有し、フィルム内部に、前記（ａ２）成分の粒子が分散状態で存在するフィルム（Ａ）の少なくとも一方の面に、非イオン性水溶性ポリマー（ｂ１）５０〜９５質量％と、分子量が１０００以下の薬学的に許容される有機酸（ｂ２）３〜２５質量％とを含有するフィルム（Ｂ）を積層して得られるものである。
【００１２】
本明細書において、薬学的に許容されるカルボキシレート基含有水溶性ポリマー（ａ１）、２５℃における水に対する溶解度が０．１ｇ／１００ｇ以下である薬学的に許容される多価金属化合物（ａ２）、非イオン性水溶性ポリマー（ｂ１）、分子量が１０００以下の薬学的に許容される有機酸（ｂ２）を、それぞれ、（ａ１）成分、（ａ２）成分、（ｂ１）成分、（ｂ２）成分、ということがある。
「薬学的に許容される」とは、人体に投与されたときに、著しい副作用、または毒性を有さないことをいう。
「水溶性ポリマー」とは、１質量％水溶液の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ以上であるポリマーをいう。
【００１３】
本発明の水膨潤性積層フィルムは、水を吸収する前のフィルム状態においては、（ａ２）成分が、フィルム（Ａ）中に粒子状態で分散して存在している。従って、（ａ２）成分は、（ａ１）成分と実質的に反応しない。本発明の水膨潤性積層フィルムは、長期間にわたる保存安定性に優れる。
そして、この水膨潤性積層フィルムが水分を吸収すると、フィルム（Ｂ）中の（ｂ１）成分が溶解すると同時にフィルム（Ｂ）中の（ｂ２）成分が拡散し、フィルム（Ａ）中の（ａ２）成分の電離を促進する。この結果、放出された多価金属イオンが、（ａ１）成分のカルボキシレート基と相互作用し、イオン架橋が構築される。
本発明の水膨潤性積層フィルムは、水分を吸収したとき、このような過程を経て適度な強度を有するゲル状の膜になるものである。
【００１４】
〔フィルム（Ａ）〕
フィルム（Ａ）は、（ａ１）成分８〜３５質量％と、（ａ２）成分８〜３５質量％とを含有し、フィルム内部に前記（ａ２）成分の粒子が分散状態で存在するものである。
「分散状態で存在」とは、フィルム（Ａ）の内部に、（ａ２）成分が微粒子状で存在することをいう。
【００１５】
（ａ１）成分は、薬学的に許容されるカルボキシレート基含有水溶性ポリマーである。
（ａ１）成分を用いることで、塗工作業性に優れるフィルム（Ａ）形成用組成物を得ることができる。そして、本発明の水膨潤性積層フィルムは、（ａ１）成分を含有するフィルム（Ａ）を用いるものであるため、水膨潤性及び湿潤強度に優れるものとなる。
【００１６】
（ａ１）成分としては、カルボキシル基含有ポリマーの、ナトリウム塩、カリウム塩及びアンモニウム塩が好ましい。ここで、カルボキシル基含有ポリマーとしては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ジェランガム、キサンタンガム、ヘパリン、ヒアルロン酸、ペクチン酸及びポリアクリル酸からなる群から選ばれる少なくとも一種が挙げられる。
これらの中でも、湿潤強度に優れる水膨潤性積層フィルムが得られやすいことから、カルボキシル基含有ポリマーのナトリウム塩が好ましく、アルギン酸のナトリウム塩が特に好ましい。
（ａ１）成分は、一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１７】
（ａ１）成分の水に対する溶解性の調節は、適当な陽イオンを選択することにより行うことができる。また、分子量の制御や、カルボキシレート基の含有量の制御によっても行うことができる。
（ａ１）成分は、１質量％水溶液の２５℃における粘度が３０〜４００ｍＰａ・ｓのものであることが好ましく、４５〜３５０ｍＰａ・ｓのものであることがより好ましい。この範囲内であることで、湿潤強度及び嚥下性により優れる水膨潤性積層フィルムが得られ易くなる。
【００１８】
（ａ１）成分の含有量は、フィルム（Ａ）全体に対し、８〜３５質量％、好ましくは１０〜３０質量％である。（ａ１）成分の含有量が少なすぎると、得られる水膨潤性積層フィルムは湿潤強度に劣る傾向があり、（ａ１）成分の含有量が多すぎると、水膨潤性積層フィルムは嚥下性に劣る傾向がある。
【００１９】
（ａ２）成分は、２５℃における水に対する溶解度が０．１ｇ／１００ｇ以下の、薬学的に許容される多価金属化合物である。
本発明の水膨潤性積層フィルムは、（ａ２）成分を含有するフィルム（Ａ）を用いるものであるため、膨潤性及び湿潤強度に優れるものとなる。
【００２０】
（ａ２）成分の２５℃における水に対する溶解度は、０．１ｇ／１００ｇ以下、好ましくは０．０５ｇ／１００ｇ以下である。２５℃における水に対する溶解度が、０．１ｇ／１００ｇ以下であることで、内部に（ａ２）成分の粒子が分散状態で存在するフィルム（Ａ）を効率よく形成することができる。
２５℃における水に対する溶解度の下限値は特に限定されないが、通常、０．０００１ｇ／１００ｇ以上である。
【００２１】
（ａ２）成分としては、有機酸または無機酸の、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、鉄塩、銅塩、亜鉛塩等が挙げられる。有機酸としては、クエン酸、酢酸などが、無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸などが挙げられる。
これらの中でも、湿潤強度に優れる水膨潤性積層フィルムが得られ易いことから、有機酸または無機酸のカルシウム塩が好ましい。
【００２２】
有機酸または無機酸のカルシウム塩としては、クエン酸カルシウム等の有機酸のカルシウム塩；リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の無機酸のカルシウム塩；等が挙げられる。これらのカルシウム塩の中でも、フィルム（Ａ）中で、その粒子を分散状態にし易いことから、炭酸カルシウムが特に好ましい。
（ａ２）成分は一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２３】
（ａ２）成分は粒子状物である。その平均粒径は、通常、１０μｍ以下、好ましくは１〜１０μｍである。（ａ２）成分粒子の平均粒子径は、空気透過法により測定することができる。
【００２４】
（ａ２）成分の含有量は、フィルム（Ａ）全体に対し、８〜３５質量％、好ましくは１０〜３０質量％である。（ａ２）成分の含有量が少なすぎると、得られる水膨潤性積層フィルムは湿潤強度に劣る傾向がある。一方、（ａ２）成分の含有量が多すぎると、フィルム（Ａ）形成用組成物の塗工作業性が大きく劣る傾向があり、フィルム（Ａ）を得ることが困難となるおそれがある。
【００２５】
フィルム（Ａ）は、非イオン性水溶性ポリマー（ａ３）〔以下、（ａ３）成分ということがある。〕を含有していてもよい。
（ａ３）成分は、陽イオン性基及び陰イオン性基を有しない、電気的に中性の水溶性ポリマーである。
フィルム（Ａ）は、（ａ３）成分を含有することで、フィルム状態の強度により優れるものとなる。また、このフィルム（Ａ）を用いる水膨潤性積層フィルムは、嚥下性により優れるものとなる。
【００２６】
（ａ３）成分は、その５質量％水溶液の３７℃における粘度が、１，０００〜１００，０００ｍＰａ・ｓであるものが好ましい。粘度が上記範囲であることで、フィルム状態における強度及び嚥下性に優れる水膨潤性積層フィルムが得られ易くなる。
【００２７】
（ａ３）成分の具体例としては、ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；等が挙げられる。これらは一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
これらの中でも、（ａ３）成分としては、ヒドロキシアルキルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
【００２８】
フィルム（Ａ）が（ａ３）成分を含有する場合、（ａ３）成分の含有量は、フィルム（Ａ）全体に対し、好ましくは８４質量％以下、より好ましくは１〜８０質量％、さらに好ましくは１０〜７０質量％である。
【００２９】
フィルム（Ａ）は、可塑剤（ａ４）〔以下、（ａ４）成分ということがある。〕を含有していてもよい。
（ａ４）成分を含有することで、フィルム（Ａ）は、柔軟性及びヒートシール性により優れるものとなる。
【００３０】
（ａ４）成分としては、食品添加物として用いることができる公知の可塑剤を用いることができる。具体的には、グリセリン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール、トリアセチレン、ソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチルおよびラウリル酸、ショ糖等が挙げられる。これらは一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００３１】
フィルム（Ａ）が（ａ４）成分を含有する場合、（ａ４）成分の含有量は、フィルム（Ａ）全体に対し、好ましくは３０質量％以下、より好ましくは０．１〜３０質量％である。
【００３２】
また、フィルム（Ａ）は、その他の添加剤を含有していてもよい。その他の添加剤としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等の甘味料；香料；酸化チタン、各種色素等の着色剤；ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル等の防腐剤；等が挙げられる。
フィルム（Ａ）がその他の添加剤を含有する場合、その含有量は、フィルム（Ａ）全体に対し、好ましくは３０質量以下、より好ましくは０．１〜３０質量％である。
【００３３】
フィルム（Ａ）は、例えば、保持基材上に、フィルム（Ａ）形成用組成物を塗布し、得られた塗膜を乾燥することにより、保持基材付フィルム（Ａ）として得ることができる。この保持基材は、水膨潤性積層フィルムの作製前又は作製後等の、所定の段階で剥離除去することができる。
【００３４】
フィルム（Ａ）形成用組成物は、適当な溶媒に、（ａ２）成分を分散させ、ここに、（ａ１）成分、及び、所望により、（ａ３）成分、（ａ４）成分、その他の添加剤を添加し、混合することにより調製することができる。
【００３５】
用いる溶媒としては、水、エタノール等のプロトン性極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
なかでも、フィルム（Ａ）の内部に、（ａ２）成分の粒子を効率よく分散させることができることから、水または水とエタノールの混合溶媒が好ましい。
【００３６】
用いる保持基材としては、フィルム（Ａ）を担持することができるものであれば、特に制限されない。例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ポリエチレンナフタレートフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム等のプラスチックフィルム；グラシン紙、クレーコート紙、ポリエチレンラミネート紙等の紙類；及び、これらのフィルムにシリコーン系剥離剤等で剥離処理したもの；等が挙げられる。
用いる保持基材の厚みは、通常５〜２００μｍ、好ましくは２５〜１００μｍである。
【００３７】
フィルム（Ａ）形成用組成物を保持基材上に塗布する方法としては、ロールコーター、ダイコーター、グラビアコーター、アプリケーター等の公知の塗工装置を用いて塗布する方法が挙げられる。
【００３８】
フィルム（Ａ）形成用組成物の塗膜を乾燥する温度は、通常５０〜１２０℃、好ましくは６０〜１１０℃である。
乾燥時間は、通常数十秒から数分間である。
【００３９】
フィルム（Ａ）の坪量は、特に限定されないが、通常１０〜４００ｇ／ｍ２、好ましくは２０〜３００ｇ／ｍ２である。
【００４０】
〔フィルム（Ｂ）〕
フィルム（Ｂ）は、（ｂ１）成分５０〜９５質量％と、（ｂ２）成分３〜２５質量％とを含有するフィルムである。
【００４１】
（ｂ１）成分は、陽イオン性基及び陰イオン性基を含有しない、電気的に中性の水溶性ポリマーである。
（ｂ１）成分は、フィルム（Ｂ）の形状を保持する役割を担う成分である。
本発明の水膨潤性積層フィルムは、（ｂ１）成分を含有するフィルム（Ｂ）を用いるものであるため、水分を吸収したときに（ｂ２）成分が効率よく拡散され、短時間でゲル化が進行するものである。
（ｂ１）成分の具体例としては、（ａ３）成分として先に示したものと同様のものが挙げられる。
【００４２】
（ｂ１）成分の含有量は、フィルム（Ｂ）全体に対し、５０〜９５質量％であり、好ましくは６０〜９０質量％である。（ｂ１）成分の含有量が少なすぎると、フィルム（Ｂ）は強度に劣る傾向があり、（ｂ１）成分の含有量が多すぎると、得られる水膨潤性積層フィルムは、（ｂ２）成分の含有量が相対的に低下するため、水膨潤性に劣る傾向がある。
【００４３】
（ｂ２）成分は、分子量が１０００以下の、薬学的に許容される有機酸である。
本発明の水膨潤性積層フィルムは、（ｂ２）成分を含有するフィルム（Ｂ）を用いるものであるため、水分を吸収したときに（ｂ２）成分により、（ａ２）成分の電離が効率よく行われ、短時間で効率よくゲル化が進行する。
【００４４】
（ｂ２）成分の分子量は、１０００以下であり、好ましくは６０〜１０００、より好ましくは８０〜５００である。分子量が上記範囲内にあることで、水膨潤性積層フィルムが水分を吸収したときに、（ｂ２）成分をフィルム（Ａ）内により効率よく拡散させることができる。
（ｂ２）成分の酸解離定数（ｐＫａ）は、好ましくは２〜４である。酸解離定数がこの範囲内であることで、（ａ２）成分の電離がより促進される。
【００４５】
（ｂ２）成分としては、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸等が挙げられる。
これらは、一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００４６】
（ｂ２）成分の含有量は、フィルム（Ｂ）全体に対し、３〜２５質量％であり、好ましくは３〜１５質量％である。（ｂ２）成分が少なすぎると、得られる水膨潤性積層フィルムは、水膨潤性に劣る傾向があり、（ｂ１）成分が多すぎると、フィルム（Ｂ）は強度に劣る傾向がある。
【００４７】
フィルム（Ｂ）は、可塑剤（ｂ３）〔以下、（ｂ３）成分ということがある。〕を含有していてもよい。
フィルム（Ｂ）は、（ｂ３）成分を含有することで、柔軟性及びヒートシール性により優れるものとなる。
【００４８】
（ｂ３）成分の具体例としては、（ａ４）成分として先に示したものと同様のものが挙げられる。
【００４９】
フィルム（Ｂ）が（ｂ３）成分を含有する場合、（ｂ３）成分の含有量は、フィルム（Ｂ）全体に対し、好ましくは３０質量％以下、より好ましくは０．１〜３０質量％である。
【００５０】
また、フィルム（Ｂ）は、その他の添加剤を含有していてもよい。その他の添加剤としては、フィルム（Ａ）の添加剤として先に示したものと同様のものが挙げられる。
フィルム（Ｂ）がその他の添加剤を含有する場合、その含有量は、フィルム（Ｂ）全体に対し、好ましくは３０質量以下、より好ましくは０．１〜３０質量％である。
【００５１】
フィルム（Ｂ）は、例えば、保持基材上に、フィルム（Ｂ）形成用組成物を塗布し、得られた塗膜を乾燥することにより、保持基材付フィルム（Ｂ）として得ることができる。この保持基材は、水膨潤性積層フィルムの作製前又は作製後等の、所定の段階で剥離除去することができる。
【００５２】
フィルム（Ｂ）形成用組成物は、適当な溶媒に、（ｂ１）成分、（ｂ２）成分、及び、所望により、（ｂ３）成分、その他の添加剤を添加し、混合することにより調製することができる。
【００５３】
用いる溶媒や保持基材としては、フィルム（Ａ）形成用組成物の溶媒や保持基材として示したものと同様のものが挙げられる。
フィルム（Ｂ）形成用組成物を保持基材上に塗布する方法や、得られた塗膜の乾燥条件としては、フィルム（Ａ）の形成方法として示したものと同様のものが挙げられる。
【００５４】
フィルム（Ｂ）の坪量は、特に限定されないが、通常１０〜４００ｇ／ｍ２、好ましくは２０〜３００ｇ／ｍ２である。
【００５５】
〔水膨潤性積層フィルム〕
本発明の水膨潤性積層フィルムの断面図を図１に示す。
図１（ａ）に示す水膨潤性積層フィルム〔１ａ〕は、フィルム（Ａ）〔２〕の一方の面に、フィルム（Ｂ）〔３〕を積層して得られるものである。
図１（ｂ）に示す水膨潤性積層フィルム〔１ｂ〕は、フィルム（Ａ）〔２〕の両方の面に、フィルム（Ｂ）〔３ａ〕とフィルム（Ｂ）〔３ｂ〕をそれぞれ積層して得られるものである。このとき、２枚のフィルム（Ｂ）は、同じものであっても、異なるものであってもよい。
本発明の水膨潤性積層フィルムは、水膨潤性および湿潤強度により優れることから、水膨潤性積層フィルム〔１ｂ〕のように、フィルム（Ａ）の両方の面に、フィルム（Ｂ）を積層して得られるものが好ましい。
また、本発明の水膨潤性積層フィルムは、図１（ｃ）に示すようなフィルム（Ａ）やフィルム（Ｂ）の製造時に用いた保持基材〔４ａ〕，〔４ｂ〕が付いたものであってもよい。
【００５６】
本発明の水膨潤性積層フィルムは、例えば、保持基材付フィルム（Ａ）と保持基材付フィルム（Ｂ）とを、フィルム（Ａ）とフィルム（Ｂ）とが対向するように重ね合わせてヒートシールすることにより、保持基材付水膨潤性積層フィルムとして得ることができる。両最外層の保持基材は、所定の段階で剥離除去することができる。
【００５７】
ヒートシール条件は、特に限定されないが、通常、温度６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１３０℃、圧力０．０５〜１ＭＰａ、時間０．５秒から数秒である。このような条件でヒートシールすることにより、短時間で、簡便かつ強固にシールされた水膨潤性積層フィルムを得ることができる。
【００５８】
本発明の水膨潤性積層フィルムは、水分を吸収することで適度な強度を有するゲル状の膜になるものであり、後述するように、医薬活性成分等の嚥下物を被覆（内包あるいは封入）するための可食性フィルムとして有用である。
【００５９】
２）嚥下物被覆体
本発明の嚥下物被覆体は、本発明の水膨潤性積層フィルムを用いて、嚥下物（ｃ１）を被覆したものである。
【００６０】
嚥下物（ｃ１）は、可食性の物質であれば特に限定されない。例えば、各種医薬活性成分；ビタミン、ミネラル、繊維、酵母、サプリメント等の健康食品；等が挙げられる。
【００６１】
嚥下物（ｃ１）の具体例としては、アルプラゾラム、フルジアゼパム、ロラゼパム等のマイナートランキライザー；酒石酸ゾルピデム等の入眠剤；カベルコリン、塩酸メチキセン等の抗パーキンソン剤；塩酸ドネペジル等のアルツハイマー型痴呆治療剤；コルヒチン等の痛風治療剤；塩酸クレンブテロール、硫酸サルブタモール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸プロカテロール等の気管支拡張剤；ラベプラゾールＮａ、ファモチジン、ラフチジン等の消化性潰瘍治療剤；ボグリボース等の糖尿病用剤；塩酸インデノロール、塩酸ブフェトロール等の不整脈用剤；マレイン酸エナラプリル、塩酸キナプリル、シラザプリル、ニフェジピン、フェロジピン、塩酸ベニジピン等の降圧剤；シンバスタチン等の高脂血症用剤；塩酸チアミン、酢酸ヒドロキソコバラミン等のビタミン剤；タクロリムス水和物等の免疫抑制剤；アトピー性皮膚治療剤；エチニルエストラジオール・メチルエストレノロン等のホルモン剤；塩酸ロメリジン等の片頭痛治療剤；酒石酸イフェンプロジル等の鎮うん剤；クロペラスチン、塩酸クロフェダノール等の鎮咳剤；塩酸ロペラミド等の止瀉剤；ピコスルファートＮａ等の下剤；塩酸アザセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン等の制吐剤；メキタジン、塩酸ホモクロルシクリジン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；塩酸セチリジン、フマル酸エメダスチン等の抗アレルギー剤；塩酸エチルモルヒネ、塩酸モルヒネ等のアヘンアルカロイド系鎮痛鎮咳剤；塩化セチルピリジニウム等の殺菌剤；ビタミン類；等が挙げられる。
これらは、薬学的に許容される範囲で、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６２】
嚥下物（ｃ１）の形状は特に制約はなく、フィルム状、錠剤状、カプセル状、粉体状、粘性体状等が挙げられる。
嚥下物（ｃ１）がフィルム状である場合、その坪量は特に限定されないが、通常１０〜４００ｇ／ｍ２、好ましくは２０〜３００ｇ／ｍ２である。
嚥下物（ｃ１）は、水膨潤性積層フィルムの構成成分と同様の、水溶性ポリマー、可塑剤、添加剤等を含有するものであってもよい。
【００６３】
本発明の嚥下物被覆体の層構成は、ゲル化速度やゲルの強度、利便性等を考慮して、適宜決定することができる。
本発明の嚥下物被覆体の断面図を図２に示す。
図２（ａ）〜（ｄ）の嚥下物被覆体〔５ａ〕〜〔５ｄ〕は、２枚の水膨潤性積層フィルムを用いて、嚥下物（ｃ１）〔６〕を被覆したものであり、図２（ｅ）の嚥下物被覆体〔５ｅ〕は、１枚の水膨潤性積層フィルムを用いて、嚥下物（ｃ１）〔６〕を被覆したものである。
【００６４】
嚥下物被覆体〔５ａ〕は、嚥下物（ｃ１）〔６〕を間に挟み、水膨潤性積層フィルム〔１ｂ’〕のフィルムＢ由来の層〔３ｂ〕と水膨潤性積層フィルム〔１ｂ”〕のフィルムＢ由来の層〔３ｃ〕とが対向するように重ね合わせ、両者をヒートシールすることにより、嚥下物（ｃ１）〔６〕を被覆したものである。
嚥下物被覆体〔５ｂ〕は、嚥下物（ｃ１）〔６〕を間に挟み、水膨潤性積層フィルム〔１ａ’〕のフィルムＢ由来の層〔３ａ〕と水膨潤性積層フィルム〔１ａ”〕のフィルムＡ由来の層〔３ｂ〕とが対向するように重ね合わせ、両者をヒートシールすることにより、嚥下物（ｃ１）〔６〕を被覆したものである。
嚥下物被覆体〔５ｃ〕は、嚥下物（ｃ１）〔６〕を間に挟み、水膨潤性積層フィルム〔１ａ’〕のフィルムＡ由来の層〔２ａ〕と水膨潤性積層フィルム〔１ａ”〕のフィルムＡ由来の層〔２ｂ〕とが対向するように重ね合わせ、両者をヒートシールすることにより、嚥下物（ｃ１）〔６〕を被覆したものである。
嚥下物被覆体〔５ｄ〕は、嚥下物（ｃ１）〔６〕を間に挟み、水膨潤性積層フィルム〔１ａ’〕のフィルムＡ由来の層〔２ａ〕と水膨潤性積層フィルム〔１ａ”〕のフィルムＢ由来の層〔３ｂ〕とが対向するように重ね合わせ、両者をヒートシールすることにより、嚥下物（ｃ１）〔６〕を被覆したものである。
嚥下物被覆体〔５ｅ〕は、嚥下物（ｃ１）〔６〕を内包させて、フィルムＢ由来の層〔３ｂ〕が対向するように折り曲げて、フィルムＢ由来の層〔３ｂ〕同士をヒートシールしたものである。
【００６５】
これらの中でも、嚥下性及び嚥下物の苦みやにおい等のマスキング性により優れることから、３層構造の水膨潤性積層フィルムを用いて得られる嚥下物被覆体〔５ａ〕または嚥下物被覆体〔５ｅ〕が好ましい。
【００６６】
嚥下物被覆体〔５ａ〕及び〔５ｅ〕を製造する工程断面図を図３に示す。
嚥下物被覆体〔５ａ〕は、図３（ａ）に示すように、２枚の水膨潤性積層フィルム〔１ｂ’〕、〔１ｂ”〕の間に嚥下物（ｃ１）〔６〕を挟み、これら２枚の水膨潤性積層フィルム〔１ｂ’〕、〔１ｂ”〕の端部をヒートシールすることにより得ることができる。
ヒートシールは、特に限定されないが、通常、温度６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１３０℃、圧力０．０５〜１ＭＰａ、時間０．５秒から数秒で行われる。
【００６７】
嚥下物被覆体〔５ｅ〕は、図３（ｂ）に示すように、１枚の水膨潤性積層フィルム〔１ｂ’〕上に嚥下物（ｃ１）〔６〕を置き、水膨潤性積層フィルム〔１ｂ’〕を２つに折り曲げ、前記と同様に端部をヒートシールすることにより得ることができる。
【００６８】
また、これらの製造工程においては、嚥下物（ｃ１）を収容可能な凹部を形成した水膨潤性フィルムを使用してもよい。凹部を予め形成した水膨潤性フィルムを用いることで、嚥下物（ｃ１）が比較的厚みがある場合であっても、目的の嚥下物被覆体を効率よく形成することができる。また、この場合、ヒートシールを凹部の周縁部のみに対して行えばよいため、嚥下物（ｃ１）に対する熱履歴をより軽減することができる。
【００６９】
水膨潤性フィルムに凹部を形成する方法としては、特に制約はなく、公知の押圧加工法を利用することができる。例えば、エンボスロールを用いて、エンボス加工（型押し等の方法により、シートの表面に凹部を形成する加工）を施す方法が挙げられる。この方法は、作業効率の観点から好ましい。
【００７０】
凹部の大きさ、形状は、嚥下物（ｃ１）の量や形状に合わせて決定すればよい。通常、直径２〜２０ｍｍφ、好ましくは５〜１０ｍｍφ、深さ０．５〜８ｍｍ、好ましくは１〜５ｍｍの円柱状、砲台状である。
【００７１】
本発明の嚥下物被覆体の大きさ、形状は特に制約されない。製造する際、初めから、一度の嚥下に適した大きさとなるように製造してもよいし、大判の水膨潤性フィルムを用いて、ヒートシールを行ったあと、一度の嚥下に適した大きさとなるように裁断して個片化してもよい。
【００７２】
本発明の嚥下物被覆体は、嚥下性に優れ、かつ、嚥下物の苦みやにおい等が十分にマスキングされたものであり、不快感なく服用することができるものである。
【実施例】
【００７３】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。但し、本発明は、以下の実施例になんら限定されるものではない。
各例中の部及び％は、特に断りのない限り、質量基準である。
【００７４】
実施例および比較例で使用した材料を以下に示す。
・ＡＬＧ１：アルギン酸ナトリウム（１％水溶液の２５℃における粘度：４５ｍＰａ・ｓ）
・ＡＬＧ２：アルギン酸ナトリウム（１％水溶液の２５℃における粘度：１５０ｍＰａ・ｓ）
・ＡＬＧ３：アルギン酸ナトリウム（１％水溶液の２５℃における粘度：３５０ｍＰａ・ｓ）
・ＡＬＧ４：アルギン酸（水に不溶）
・ＰＡＡ１：ポリアクリル酸
・ＰＭ１：炭酸カルシウム（平均粒子径：２．５μｍ、２５℃における水に対する溶解度：０．０２ｇ／１００ｇ）
・ＰＭ２：炭酸カルシウム（平均粒子径：５μｍ、２５℃における水に対する溶解度：０．０２ｇ／１００ｇ）
・ＰＭ３：炭酸カルシウム（平均粒子径：８μｍ、２５℃における水に対する溶解度：０．０２ｇ／１００ｇ）
・ＰＭ４：塩化カルシウム（平均粒子径：５μｍ、２５℃における水に対する溶解度：７４．５ｇ／１００ｇ）
・ＰＭ５：カリウムミョウバン（平均粒子径：５μｍ、２５℃における水に対する溶解度：６．７４ｇ／１００ｇ）
・ＷＳＰ１：ヒドロキシプロピルセルロース（重量平均分子量：１３万）
・ＷＳＰ２：ヒドロキシプロピルセルロース（重量平均分子量：６万）
・ＷＳＰ３：ヒドロキシプロピルセルロース（重量平均分子量：３２．５万）
・ＯＡ１：クエン酸（酸解離定数ｐＫａ：２．８７）
・ＯＡ２：リンゴ酸（酸解離定数ｐＫａ：３．２４）
・ＯＡ３：グルコン酸（酸解離定数ｐＫａ：３．８６）
・ＧＬＹ：グリセリン
【００７５】
１質量％水溶液の２５℃における粘度は、ＪＩＳ  Ｋ７１１７−１の４．１（ブルックフィールド形回転粘度計）に準拠して測定した。
平均粒子径は、空気透過法により測定した。
水に対する溶解度は、試料を水に入れ、２５±５℃で５分ごとに３０秒間振り混ぜ、３０分以内に溶けた量を求めて算出した。
【００７６】
［実施例１］
（ｉ）保持基材付フィルム（Ａ）の作製
精製水に、表１に記載の材料の所定量を順次添加し、全容を２５℃で６０分間撹拌して、固形分量が１０％のフィルム（Ａ）形成用組成物１を得た。
フィルム（Ａ）形成用組成物１を、アプリケーターを用いて、乾燥後の坪量が４０ｇ／ｍ２となるように、保持基材〔ポリエチレンテレフタレートフィルム（商品名「ＳＰ−ＰＥＴ３８１０３１」、リンテック社製）〕上に展延塗布した。その後、塗膜を１００℃で５分間乾燥させ、保持基材付フィルム（Ａ）を得た。
なお、得られた保持基材付フィルム（Ａ）を裁断して、その断面を電子顕微鏡で観察したところ、フィルム（Ａ）中に、多価金属化合物（ａ２）の粒子が元の粒径のまま分散状態で存在していることが確認できた。
【００７７】
（ｉｉ）保持基材付フィルム（Ｂ）の作製
精製水に、表２に記載の材料の所定量を順次添加し、全容を２５℃で６０分間撹拌して、固形分量が１０％のフィルム（Ｂ）形成用組成物１を得た。
フィルム（Ｂ）形成用組成物１を、アプリケーターを用いて、乾燥後の坪量が２０ｇ／ｍ２となるように、保持基材〔ポリエチレンテレフタレートフィルム（商品名「ＳＰ−ＰＥＴ３８１０３１」、リンテック社製）〕上に展延塗布した。その後、塗膜を１００℃で５分間乾燥させ、保持基材付フィルム（Ｂ）を得た。
【００７８】
（ｉｉｉ）水膨潤性積層フィルム１の作製
前記保持基材付フィルム（Ａ）１枚と、保持基材付フィルム（Ｂ）２枚を用意し、保持基材付フィルム（Ａ）の保持基材を剥離除去した。次いで、これらのフィルムを、保持基材／フィルム（Ｂ）／フィルム（Ａ）／フィルム（Ｂ）／保持基材との層構成になるように重ね合わせ、温度１１０℃、圧力０．１５ＭＰａ、時間１秒間の条件でヒートシールした。次いで、両面の保持基材を剥離除去して、水膨潤性積層フィルム１を得た。
【００７９】
（ｉｖ）嚥下物被覆体１の作製
上記方法により得た水膨潤性積層フィルム１を２枚用意し、一方の水膨潤性積層フィルム１に対して、押圧加工することにより、直径８ｍｍφ、深さ３ｍｍの凹部を形成し、有効成分としてビタミンＣとビタミンＢ２とを含む顆粒１０ｍｇをその凹部に入れた。その上に、もう一方の水膨潤性積層フィルム１を重ねて、凹部の周縁部の水膨潤性積層フィルム１同士を、温度１２０℃、圧力０．５ＭＰａの条件で１秒間ヒートシールすることにより接合した。
次いで、凹部が中央にくるように、直径１５ｍｍの円形状に裁断して、有効成分が封入された嚥下物被覆体１を得た。
【００８０】
［実施例２〜１５、比較例１〜９］
表１〜３に記載の配合にて、フィルム（Ａ）形成用組成物およびフィルム（Ｂ）形成用組成物をそれぞれ調製した。次いで、これらを用いて、実施例１と同様の方法により、保持基材付フィルム（Ａ）及び保持基材付フィルム（Ｂ）をそれぞれ作製した。
得られた保持基材付フィルム（Ａ）と保持基材付フィルム（Ｂ）を用いて、実施例１と同様の方法により、保持基材付水膨潤性積層フィルム及び嚥下物被覆体を得た。
【００８１】
なお、比較例１，２及び９では、フィルム（Ａ）形成用組成物がゲル化したため、塗工することができず、フィルム（Ａ）を作製することができなかった。
比較例４では、フィルム（Ａ）形成用組成物中の（ａ２）成分がダマとなり、塗工することができず、フィルム（Ａ）を作製することができなかった。
比較例８では、フィルム（Ａ）形成用組成物中の（ａ１）成分がダマとなり、塗工することができず、フィルム（Ａ）を作製することができなかった。
【００８２】
実施例及び比較例で得られた嚥下物被覆体について、以下の基準で湿潤強度と嚥下性を評価した。結果を表１〜３に示す。
［湿潤強度評価］
うがいを行い、口腔内を洗浄した後、各実施例および比較例の嚥下物被覆体を故意に上顎と舌により擦り減らすようにして水無しで服用した。その後、嚥下物被覆体の崩壊の有無を確認した。
嚥下物被覆体が溶解または崩壊することなく、１分間以上フィルム形状を保持し、嚥下できたものを「○」、嚥下物被覆体が嚥下までに嚥下物被覆体が溶解または崩壊してしまった場合を「×」とした。
【００８３】
［嚥下性評価］
上記湿潤強度評価において、２０秒経過後に、膨潤が十分で嚥下が容易であるものを「○」、嚥下物被覆体が形状保持したとしても、僅かにフィルムの硬さを感じる等の理由により嚥下時に喉の詰まりを感じる場合を「△」、膨潤が不十分であり極端にフィルムの硬さを感じる等の理由により嚥下困難である場合、あるいは嚥下物被覆体が崩壊した場合を「×」とした。
【００８４】
【表１】
2014227391.tif 000003
【００８５】
【表２】
2014227391.tif 000004
【００８６】
【表３】
2014227391.tif 000005
【００８７】
表１〜３より以下のことがわかる。
実施例１〜１５の嚥下物被覆体は、十分な湿潤強度を有し、かつ、嚥下性に優れている。
一方、比較例１，２，４，８，９では、フィルム（Ａ）を作製することができなかった。
比較例３では、（ａ２）成分の含有量が少なすぎるため、湿潤強度及び嚥下性に劣っている。
比較例５では、（ａ１）成分の含有量が少なすぎるため、湿潤強度及び嚥下性に劣っている。
比較例６では、（ａ１）成分の含有量が多すぎるため、嚥下性に劣っている。
比較例７では、（ｂ２）成分の含有量が少なすぎるため、湿潤強度及び嚥下性に劣っている。
【符号の説明】
【００８８】
１ａ，１ａ’，１ａ”，１ｂ，１ｂ’，１ｂ”，１ｃ・・・水膨潤性積層フィルム
２，２ａ，２ｂ・・・フィルム（Ａ）
３，３ａ，３ｂ，３ｃ，３ｄ・・・フィルム（Ｂ）
４ａ，４ｂ・・・保持基材
５ａ，５ｂ，５ｃ，５ｄ，５ｅ・・・嚥下物被覆体
６・・・嚥下物（ｃ１）
【図１】
2014227391.tif 000006
【図２】
2014227391.tif 000007
【図３】
2014227391.tif 000008