(57)【要約】      （修正有）【課題】ロキソプロフェンナトリウムを溶解させた状態で投与可能な軟カプセル剤であって、該軟カプセル剤が、崩壊性、溶出性に優れ、また、カプセル剤皮が継時的に割れや軟化を生じず、主薬の安定性も良好である医薬品製剤の提供。【解決手段】プロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールと、プロピレングリコール脂肪酸エステルと、任意にクエン酸トリエチルよりなる混合液にロキソプロフェンナトリウムを溶解し、この溶液を軟カプセルに充填し、その際溶液中のプロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールと、もし存在すればクエン酸トリエチルの合計重量の溶液全体の重量に占める割合が一定範囲に入るように調節した医薬品製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェンナトリウム（Ａ）、プロピレングリコール（Ｂ）及びプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる室温で澄明な溶液であり、任意にクエン酸トリエチル（Ｃ）を含み、このとき、溶液の重量基準による組成比が
Ａ  ≦  ２×Ｂ  ＋  Ｃ／４
を満たし、且つ、（Ｂ）が溶液の１０％以下となる組成物を充填して成る軟カプセル剤。
【請求項２】
ロキソプロフェンナトリウム（Ａ）、ポリエチレングリコール（Ｄ）及びプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる室温で澄明な溶液であり、任意にクエン酸トリエチル（Ｃ）を含み、このとき、溶液の重量基準による組成比が
Ａ  ≦  Ｄ／２  ＋  Ｃ／４
を満たし、且つ、（Ｄ）が溶液の８５％以下となる組成物を充填して成る軟カプセル剤。
【請求項３】
ロキソプロフェンナトリウム（Ａ）、プロピレングリコール（Ｂ）、ポリエチレングリコール（Ｄ）及びプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる室温で澄明な溶液であり、任意にクエン酸トリエチル（Ｃ）を含み、このとき、溶液の重量基準による組成比が
Ａ  ≦  ２×Ｂ  ＋  Ｄ／２  ＋  Ｃ／４
を満たし、且つ、（Ｂ）が溶液の１０％以下となる組成物を充填して成る軟カプセル剤。
【請求項４】
軟カプセル剤が、ロータリーダイ法または滴下法で製造され、カプセル剤皮の主構成成分がゼラチン、コハク化ゼラチン及び／又は植物由来多糖類から選択される請求項１〜３に記載の軟カプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェンナトリウムを溶解した溶液を軟カプセルに充填した経口投与用のカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンナトリウムは、消化管障害作用が比較的弱いにもかかわらず鎮痛・抗炎症作用が強い、フェニルピロピオン酸系の非ステロイド性鎮痛・抗炎症・解熱医薬品成分である。本成分は、生体内で活性体に変換されたのち作用を示すプロドラッグであるため、他の非ステロイド性鎮痛・抗炎症・解熱剤と比較し、消化管障害が少ない等、優れた特性を有している。臨床的には、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、歯痛ならびに手術後・外傷後・抜歯後の疼痛・炎症、急性上気道炎の発熱・疼痛に有用性の高い薬剤であることが認められている。
【０００３】
ロキソプロフェンナトリウムは、付着性が高い薬物として知られ、通常の方法ではキャッピングやスティキング等の打錠障害のため打錠できない。このため吸収能の高い賦形剤と共に湿式造粒し、滑沢剤を添加して打錠するなど、特別の工夫が必要である。
【０００４】
ロキソプロフェンナトリウムは、その有用性の高さから、スイッチＯＴＣ推奨成分とされ、現在、錠剤の剤形で一般用医薬品として市販されている。一般に錠剤は、胃内の環境によって溶出性に差異が生じることが懸念され、また、速やかな薬効発現の点で必ずしも好ましい剤形ではない、という問題がある。特に鎮痛を目的とした使用の場合、服用後に速やかな薬効発現が望まれるが、錠剤の場合、消化液の量やｐＨの状況によっては、錠剤が崩壊する時間やロキソプロフェンが消化液に溶解する時間が遅延することが懸念される。
【０００５】
ロキソプロフェンナトリウムを含有する経口製剤、特にカプセル剤に関する先行技術としては、特許文献１〜３がある。特許文献１では、ロキソプロフェンナトリウムを基剤に溶解又は分散させてカプセル中に充填することにより、錠剤等の粉体加工製剤化の困難性を回避した製剤を得ることが示されている。ここで、油脂、多価アルコール及び界面活性剤から選ばれる一種以上の基剤に溶解又は分散させることとしている。溶液とする場合、ロキソプロフェンをプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールに溶解することが実施例に記載されているが、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、カプセル剤皮を軟化、膨潤、溶解または崩壊させる要因となりうる。さらに、ロキソプロフェンを分散する製剤の場合、製剤性状は澄明と成り得ず、商品性が損なわれた製剤となっている。特許文献２では、カプセル充填液としての性能を評価する方法として、カプセル剤皮の軟化を継時的に観察することが示されている。ここでは、イブプロフェンをポリエチレングリコール、水及びテルペン類に溶解させることを特徴としたカプセル充填液が示されており、ポリエチレングリコールが一定の組成範囲内であれば、継時的なカプセルの軟化や割れが生じないことを示している。特許文献３では、ロキソプロフェンをグリセリンに溶解させた後、ヒプロメロースを主成分とした硬カプセルに封入した硬カプセル製剤が示されている。軟カプセル剤では、充てん液にグリセリンを含む場合、継時的にグリセリンがカプセル剤皮に移行し、軟化が進むため、ロキソプロフェンの軟カプセル剤を製する場合、本技術は採用できない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００１−３１５６５号公報
【特許文献２】特許第３５５３５６２号公報
【特許文献３】特開２０１１−６８６３６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
以上に鑑み、本発明の課題は、ロキソプロフェンナトリウムを溶解させた状態で投与可能な軟カプセル剤であって、該軟カプセル剤が、崩壊性、溶出性に優れることから、速やかな効き目が期待され、また、カプセル剤皮が継時的に割れや軟化を生じず、主薬の安定性も良好である医薬品製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明により前記課題は、ロキソプロフェンナトリウム（Ａ）、プロピレングリコール（Ｂ）及びプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる室温で澄明な溶液であり、任意にクエン酸トリエチル（Ｃ）をも含むことができ、このとき、溶液の組成比（重量基準、以下同じ）が
Ａ  ≦  ２×Ｂ  ＋  Ｃ／４
を満たし、且つ、（Ｂ）が溶液の１０％以下となる組成物を充填して成る軟カプセル剤により達成することが可能となった。
【０００９】
また、プロピレングリコールの代わりにポリエチレングリコールを用いて、ロキソプロフェンナトリウム（Ａ）、ポリエチレングリコール（Ｄ）及びプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる室温で澄明な溶液であり、任意にクエン酸トリエチル（Ｃ）をも含むことができ、このとき、溶液の組成比が
Ａ  ≦  Ｄ／２  ＋  Ｃ／４
を満たし、且つ、（Ｄ）が溶液の８５％以下となる組成物を充填して成る軟カプセル剤でも同様の効果が得られることが判明した。
【００１０】
さらに、プロピレングリコールとポリエチレングリコールを共に用い、ロキソプロフェンナトリウム（Ａ）、プロピレングリコール（Ｂ）、ポリエチレングリコール（Ｄ）及びプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる室温で澄明な溶液であり、任意にクエン酸トリエチル（Ｃ）をも含むことができ、このとき、溶液の組成比が
Ａ  ≦  ２×Ｂ  ＋  Ｄ／２  ＋  Ｃ／４
を満たし、且つ、（Ｂ）が溶液の１０％以下となる組成物を充填して成る軟カプセル剤でも同様の効果が得られることが判明した。
【００１１】
なお、これら軟カプセル剤は、ロータリーダイ法または滴下法で製造することができ、カプセル剤皮の主構成成分がゼラチン、コハク化ゼラチン及び／又はプルランのような植物由来多糖類から選択される。
【００１２】
ロキソプロフェンナトリウムは、その水和物を使用することもできる。ロキソプロフェンナトリウムは、プロピレングリコールに良く溶ける。しかしながら、プロピレングリコールは、カプセル剤皮を溶解又は膨潤するため、配合できる量には制限がある。本発明においては、種々の検討から、カプセル充填用溶液に対して１０％まで添加することが可能であった。
【００１３】
本発明において鋭意検討した結果、プロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコールと共に、プロピレングリコール脂肪酸エステルを配合することによって、ロキソプロフェンナトリウムが安定して溶解した状態となる軟カプセル剤の充填液に適した組成物を得ることが可能となった。
【００１４】
プロピレングリコール脂肪酸エステルは、脂肪酸低級アルキルエステルによるプロピレングリコールの直接エステル化により、または触媒の存在下天然油脂とプロピレングリコールとのエステル交換によって合成されるＨＬＢ３．４程度の親油性界面活性剤である。市販品として、ＳＥＦＳＯＬ−２１８、ＳＥＦＳＯＬ−２２８、ＰＤＤ（日本サーファクタント工業）、ディフォーマーＰＳ（日本活性剤）、ホモテックスＰＳ−２００Ｖ（花王）、ミグリオールＳ４０（ミツバ貿易）などがある。
【００１５】
ロキソプロフェンナトリウムは、ポリエチレングリコールに溶ける。プロピレングリコールと同様に、ポリエチレングリコールは、カプセル剤皮を溶解又は膨潤させるため、配合できる量には制限がある。本発明においては、種々の検討から、カプセル充填用溶液に対して８５％まで添加することが可能であった。ポリエチレングリコールとしては、マクロゴール２００，マクロゴール３００，マクロゴール４００，マクロゴール６００などの常温で液状のものから選択される。マクロゴール４００が好ましい。市販品として、マクロゴール４００（三洋化成工業、日油）などがある。
【００１６】
クエン酸トリエチルは、無色の粘稠性のある水にやや溶けやすい液である。可塑剤やコーティング剤として利用される。市販品として、シトロフレックスＮｏ．２（ＣＢＣ）、ハイダーゲンＴＥＣ（コグニスジャパン）などがある。
【００１７】
ロキソプロフェンナトリウムは、あらかじめプロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールと、プロピレングリコール脂肪酸エステルと、任意にクエン酸トリエチルを所定比率で混合し、これへ溶解してもよいし、またはプロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールに溶解し、その後プロピレングリコール脂肪酸エステルと、任意にクエン酸トリエチルを加えるなど、任意の方法で本発明のカプセル充填用組成物に調製することができる。その際、ロキソプロフェンナトリウムの充填用組成物全体に占める割合は、カプセルが大型化するのを避けるため、１3％以上とすべきである。
【００１８】
一般的に、プロピレングリコールを軟カプセル充填用組成物に使用する場合、継時的にカプセル剤皮にプロピレングリコールが移行する現象が生じる。この移行によって、カプセルが膨潤、変形及び溶解することもある。このため、有効成分、賦形剤やその他製剤特性に応じて、プロピレングリコールが使用不可であるか、また可能であっても適切な使用範囲内であることが理想となる。カプセル剤皮とカプセル充填用組成物間で成分移行は、保存条件（温度、湿度、雰囲気）、時間、成分組成、等張性、pH、水分等、様々な要因が考えられる。本発明では、ロキソプロフェンナトリウムをプロピレングリコールに溶解し、澄明な溶液状態としてカプセルに充填すること、さらにカプセルの商品性、安定性が得られる最適な組成範囲を鋭意研究の上、確立することが達成された。
【００１９】
プロピレングリコールと合わせてポリエチレングリコールを使用すること、ならびにプロピレングリコールの代わりにポリエチレングリコールを使用することも本発明の範囲である。ポリエチレングリコールもプロピレングリコール同様、カプセル剤皮への移行現象があるため、その使用は鋭意研究の上、確立に至った。
【実施例】
【００２０】
以下に実施例としてカプセル充填用組成物の例を挙げる。各成分を混合して液状とし、ロータリーダイ方式でゼラチンカプセルに充填し、軟カプセル剤を製造した。なお、実施例及び比較例において、プロピレングリコール脂肪酸エステルとして日本サーファクタント工業（株）製ＳＥＦＳＯＬ−２１８を使用した。なお各成分の量は重量部である。カプセルの安定性について、○印は外観および内容物について異常がないことを示し、析出とはロキソプロフェンナトリウムの析出を意味する。
【００２１】
【表１】
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【００２２】
【表２】
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【００２３】
【表３】
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【００２４】
次に、実施例及び比較例に従って製造した軟カプセル剤について、ガラス瓶に密閉した状態で５０℃環境下に保存し、ロキソプロフェンの残存率を測定した。その結果、極めて良好な安定性が得られた。結果を表４に示す。
【００２５】
【表４】
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