(57)【要約】【課題】新規なヒスタミン受容体モジュレーターを提供すること。【解決手段】本開示は、個体においてヒスタミン受容体を調節するために使用し得る新規な四環系化合物に関する。この化合物は、一実施形態においては、四環系［４，３−ｂ］インドールである。認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害の治療を含めた種々の治療への用途におけるこの化合物の使用方法と同様に、この化合物を含む医薬組成物もまた提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願への相互参照）
本願は、２００７年１０月２５日に出願された米国仮特許出願第６０／９８２，６７８号、２００７年１０月２５日に出願された米国仮特許出願第６０／９８２，６７９号、２００８年１月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／０６２，３３２号、２００８年１月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／０６２，３３１号、２００８年３月４日に出願された米国仮特許出願第６１／０３３，７５４号、２００８年３月４日に出願された米国仮特許出願第６１／０３３，７５７号、および２００７年１０月２５日に出願されたロシア国特許出願第２００７１３９６３４号に対する優先権を主張し、それらの各々の開示は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
連邦政府による委託研究によって行われた発明に対する権利の表明
該当なし。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミン、セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンなどの神経伝達物質は、中枢神経系（ＣＮＳ）およびＣＮＳの外において多数のプロセスを媒介する。異常な神経伝達物質のレベルは、それだけに限らないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギランバレー症候群、軽度認知機能障害、統合失調症、不安、多発性硬化症、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症、双極性障害、精神病、うつおよび種々のアレルギー性疾患を含めた多種多様な疾患および状態と関連する。これらの神経伝達物質を調節する化合物は、有用な療法であり得る。
【０００４】
ヒスタミン受容体は、Ｇタンパク質共役７回膜貫通タンパク質のスーパーファミリーに属する。Ｇタンパク質共役受容体は、真核細胞において主要なシグナル伝達系の１つを構成する。アゴニスト−アンタゴニスト結合部位に寄与すると考えられているそれらの領域におけるこれらの受容体についてのコード配列は、哺乳動物種に亘って強力に保存されている。ヒスタミン受容体は、大部分の末梢組織中および中枢神経系において見出される。ヒスタミン受容体を調節することができる化合物は、治療に使用してもよく、例えば、ヒスタミンアンタゴニストは、抗ヒスタミン剤として使用し得る。
【０００５】
ディメボンは、とりわけ、神経変性疾患の治療に有用な神経保護剤としてまた特性決定されてきた公知の抗ヒスタミン薬である。ディメボンは、アルツハイマー病およびハンチントン病の前臨床モデルにおいて脳細胞（ニューロン）の死を阻害することが示されてきており、これによってこれらおよび他の神経変性疾患のための新規な可能性のある治療となっている。さらに、ディメボンは、細胞ストレスの背景において、非常に高い効力で細胞のミトコンドリア機能を改善することが示されてきた。例えば、ディメボンによる処理は、ミトコンドリア機能を改善し、用量依存的様式で細胞毒イオノマイシンによる処理の後に生存細胞の数を増加させた。ディメボンはまた、神経突起伸長および神経発生（新規なおよび／または増強された神経細胞接続の形成において重要なプロセスであり、さらなる疾患または状態に使用するためのディメボンの可能性の証拠である）を促進することが示されてきた。例えば、特許文献１および特許文献２およびＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４１０８１、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０４８３、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３９０７７、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７７０９０、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０５１６、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２６４５、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２１１７、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６６６７、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４６２６、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９３５７、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４６２３およびＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８１２１を参照されたい。公開資料、特許、特許出願および公開された特許出願などの、本明細書の全体に亘って開示されている全ての参考文献は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，１８７，７８５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，０７１，２０６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ディメボンは、神経変性疾患、ならびに／または神経突起伸長および／もしくは神経発生が治療において関係し得る疾患の治療のための薬物として大変な見込みを有するが、このような疾患または状態の治療のための新規な代替療法が必要とされている。さらに、新規な代替の抗ヒスタミン薬、好ましくは傾眠などの副作用が減少または除去されているものが必要とされている。増強されたおよび／またはディメボンより望ましい特性（例えば、優れた安全性および効力）を示す化合物は、ディメボンが有利であると考えられている少なくともそれらの適応症の治療において特に使用し得る。さらに、例えばインビトロおよび／またはインビボアッセイによって決定されるように、ディメボンと異なる治療プロファイルを示す化合物は、さらなる疾患および状態に使用し得る。
【０００８】
多数の化合物が、生化学的アッセイおよびセルベースアッセイ、ならびにインビボ研究において合成および試験されてきた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一般式（Ｉ）の四環系化合物を、新規なヒスタミン受容体モジュレーターとして記載する。他の化合物をまた、本明細書において詳述する。化合物を含むキットとしての化合物を含む組成物、および化合物を使用し、作製する方法を提供する。他の四環系化合物もまた提供する。本発明の化合物はまた、神経変性疾患の治療に使用し得る。本発明の化合物はまた、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体および／または神経突起伸長の調節が治療において関与し得る疾患および／または状態の治療に使用し得る。本明細書において開示されている化合物は、ヒトなどのそれを必要としている個体において認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させることにおいての使用を含めた、本明細書において開示されている方法の使用を見出し得る。
【００１０】
一変形形態では、式（Ｉ）の化合物が提供され、
【００１１】
【化１】
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式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノまたはニトロであり、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立に、ＮまたはＣＲ４であり、
ｍおよびｑは、独立に、０または１であり、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
ただし、（ｉ）Ｘ１がＮであるとき、この化合物は、表１における化合物またはその塩以外であり、（ｉｉ）この化合物は、化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４のいずれかまたはその塩以外であり、（ｉｉｉ）この化合物は、米国特許第６，１８７，７８５号、同第７，０７１，２０６号、同第３，４０９，６２８号および同第６，８４９，６４０号またはＰＣＴ公開番号ＷＯ２００５／０５５９５１、ＷＯ２００７／０４１６９７およびＷＯ２００７／０８７４２５において一覧表示されている化合物以外である。他の変形形態では、本発明の化合物、その医薬組成物、その単離された形態、ならびに本明細書において詳述する化合物を使用および投与する方法は、表１において一覧表示されているものまたはその塩、ならびに化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４またはその塩を含む、式（Ｉ）の化合物のいずれかを包含する。一変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ４は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、アリールオキシおよびアラルキル以外である。一変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ４は、置換もしくは非置換アリール以外である。さらなる変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ９の少なくとも１つは、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、Ｈ以外である。一変形形態では、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００８／１２３８００、ＷＯ２００８／１２３７９６、ＷＯ２００８／１１５０９８およびＷＯ２００８／０６０１９０のいずれかに一覧表示されている化合物は、本明細書において詳述する任意の化合物の式から除外され、このような公開資料は、参照により本明細書中にその全体が、特にその中で詳述されている化合物種に関して組み込まれている。一変形形態では、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００８／１２３８００、ＷＯ２００８／１２３７９６、ＷＯ２００８／１１５０９８およびＷＯ２００８／０６０１９０のいずれかに一覧表示されている化合物は、本明細書において詳述する任意の化合物の式中に含まれ、提供する方法に使用し得る。他の変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、さらにただし、Ｑが置換もしくは非置換ヘテロアリールであるとき、それは、チアゾール、トリアゾールまたはオキサジアゾール以外である。しかし、他の変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｑがチアゾール、トリアゾールまたはオキサジアゾールである化合物が含まれる。さらに他の変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、さらにただし、この化合物は、式（Ｇ）の化合物以外である。しかし、他の変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式（Ｇ）に合致する化合物が含まれる。
【００１２】
【表１−１】
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【００１３】
【表１−２】
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【００１４】
【表１−３】
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【００１５】
【表１−４】
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【００１６】
【表１−５】
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【００１７】
【表１−６】
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【００１８】
【表１−７】
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【００１９】
【表１−８】
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【００２０】
【表１−９】
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【００２１】
【表１−１０】
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【００２２】
【表１−１１】
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【００２３】
【表１−１２】
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【００２４】
【表１−１３】
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【００２５】
【表１−１４】
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【００２６】
【表１−１５】
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【００２７】
【表１−１６】
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【００２８】
【表１−１７】
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【００２９】
【表１Ａ−１】
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【００３０】
【表１Ａ−２】
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一変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ１化合物である。他の変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ２化合物である。また他の変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ３化合物である。さらなる変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ４化合物である。
【００３１】
本発明はまた、薬学的に許容される塩などの、本明細書において言及された化合物の全ての塩を含む。本発明はまた、記載された化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態および任意の互変異性体または他の形態を含めた立体化学的形態のいずれかまたは全てを含む。立体配置が化学構造または名称において明示的に示されない限り、その構造または名称は、示された化合物の全ての可能な立体異性体を包含することを意図する。さらに、特定の立体化学的形態が示されている場合、他の立体化学的形態もまた本発明によって包含されることが理解される。化合物の結晶または非結晶形態などの化合物の全ての形態もまた、本発明によって包含される。その特定の立体化学的形態を含めた実質的に純粋な化合物の組成物などの、本発明の化合物を含む組成物もまた意図される。化合物のラセミ、非ラセミ、エナンチオ濃縮およびスカレミック混合物が包含されるように、任意の比率の本発明の化合物の２種以上の立体化学的形態の混合物を含めた、任意の比率の本発明の化合物の混合物を含む組成物もまた本発明によって包含される。
【００３２】
一態様によれば、本発明の化合物を使用して、ヒトなどのそれを必要としている個体において、下記の任意の１つまたは複数（認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害）を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。一変形形態では、本発明の化合物を使用して、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるもしくは有益である疾患または状態を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。一変形形態では、本発明の化合物を使用して、神経突起伸長および／もしくは神経発生および／もしくは神経栄養効果が有益であると考えられるもしくは有益である疾患または状態の任意の１つもしくは複数を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。他の変形形態では、本発明の化合物を使用して、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体および神経突起伸長および／または神経発生および／または神経栄養効果の調節が有益であると考えられるもしくは有益である疾患または状態を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。一変形形態では、疾患または状態は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害である。
【００３３】
別の態様では、本発明の化合物を使用して、個体において認知機能を改善し、かつ／または精神病性効果を減少させるが、それを必要としている個体に、認知機能を改善し、かつ／または精神病性効果を減少させるのに有効な量の本明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００３４】
さらなる態様において、本発明の化合物を使用して、個体において神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を促進し、かつ／または神経栄養効果を増強するが、それを必要としている個体に、神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を促進し、かつ／または神経栄養効果を増強するのに有効な量の本明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。シナプスの減少は、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中、頭部外傷および脊髄損傷を含めた種々の神経変性疾患および状態と関連する。神経突起伸長を刺激する本発明の化合物は、これらの背景において利点を有し得る。
【００３５】
別の態様では、本明細書に記載されている化合物を使用して、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節するが、それを必要としている個体に、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節するのに有効な量の本明細書に記載されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一変形形態では、本発明の化合物は、下記の受容体の少なくとも１種を調節する。アドレナリン受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、下記の受容体の少なくとも２つが調節される。アドレナリン受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、下記の受容体の少なくとも３種が調節される。アドレナリン受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、下記の受容体の各々が調節される。アドレナリン受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。他の変形形態では、下記の受容体の少なくとも１種が調節される。ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３。他の変形形態では、下記の受容体の少なくとも２種または３種または４種または５種または６種または７種または８種または９種または１０種または１１種が調節される。ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３。特定の変形形態では、少なくともドーパミン受容体Ｄ２Ｌが調節される。他の特定の変形形態では、少なくともドーパミン受容体Ｄ２Ｌおよびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａが調節される。さらなる特定の変形形態では、少なくともアドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂおよびセロトニン受容体５−ＨＴ６が調節される。他の特定の変形形態では、少なくともアドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ならびにセロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃの１種または複数、ならびにヒスタミン受容体Ｈ１およびＨ２が調節される。さらなる特定の変形形態では、ヒスタミン受容体Ｈ１が調節される。他の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体調節活性を示し、さらに神経突起伸長および／もしくは神経発生を刺激し、かつ／または神経栄養効果を増強する。
【００３６】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を対象とする。本発明の化合物および使用説明書を含むキットもまた、本発明によって包含される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化１５９】
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（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立に、ＮまたはＣＲ４であり、
ｍおよびｑは、独立に、０または１であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
ただし、（ｉ）前記化合物は、表１および表１Ａにおける化合物以外であり、（ｉｉ）前記化合物は、化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４のいずれか以外である）。
（項目２）
化合物１、３〜８、９Ｈ、１１〜２１、２３〜３０、３２〜３７、３８Ｈ〜４０Ｈ、４１〜５４、５７、５８、５９Ｈ、６０、６１Ｈ、６２〜８９、９０Ｈ、９１〜１０８、１０９Ｈ、１１０〜１３６、１３８〜１４２、１４４〜１５０、１５１Ｈ、１５３〜２１７、２１８Ｈ〜２２０Ｈ、２２１、２２２Ｈ、２２３Ｈ、２２６〜２２８、２３１〜２３３、２３４Ｈ、２３５〜２４０、２４２Ｈ、２４３〜２５１、２５２Ｈ、２５３、２５４Ｈ、２５７、２５８Ｈ〜２６１Ｈ、２６３〜２７２、２７３Ｈ、２７５、２７６Ｈ、２７７〜２９２、２９３Ｈ、２９４〜３２８、３３０〜３５６、３５８〜３９３、３９４Ｈ、３９５〜５１７、５１９〜５４８、Ｇ６ａ〜Ｇ６ｆ、Ｇ８ａ〜Ｇ８ｆおよびＧ１１ａ〜Ｇ１１ｄからなる群から選択される、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目３）
ｑが、０であり、ｍが、１であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、一緒になってカルボニルを形成し、（ｉ）〜（ｖｉ）：
（ｉ）Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロシクリルであり、
（ｉｉ）Ｒ１は、ＣＨ３またはＨであり、
（ｉｉｉ）Ｘ９は、ハロまたはＣＨ３であり、ただし、Ｘ９がＣＨ３であるとき、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
（ｉｖ）Ｘ７およびＸ８は、両方ともＣＲ４であり、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
（ｖ）各Ｘ７〜Ｘ１０は、ＣＨであり、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
（ｖｉ）各Ｘ７〜Ｘ１０は、ＣＨであり、Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロシクリルである、
の少なくとも１つが適用される、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目４）
式（Ｂ−１）の化合物またはその塩
【化１６０】
2014034579.tif 000023
（式中、
Ｒ４は、ハロまたはＣＨ３であり、
各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、独立に、ＮまたはＣＲ４Ａであり、
各Ｒ４Ａは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであり、またはそれらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである）。
（項目５）
Ｑが、非置換もしくは置換ピペリジニルである、項目４に記載の化合物またはその塩。（項目６）
式（Ｆ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
【化１６１】
2014034579.tif 000024
（式中、
Ｒ４は、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｑは、
【化１６２】
2014034579.tif 000025
であり、
Ｒ９は、ハロ、アルコキシまたはＨであり、ただし、Ｒ９がＨであるとき、Ｒ４は、フルオロまたはメチル以外であり、
Ｒ９Ａは、ペルハロアルキルまたはアルキルであり、ただし、Ｒ９Ａは、ＣＨ３以外である）。
（項目７）
式（Ｂ−２）の化合物またはその塩
【化１６３】
2014034579.tif 000026
（式中、
Ｒ４は、ハロまたはメチルであり、
各Ｒ９は、独立に、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキルまたはペルハロアルコキシである）。
（項目８）
化合物２８、化合物３６、化合物３９、化合物４８、化合物６４、化合物６８、化合物１１３および化合物２２５からなる群から選択される、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目９）
化合物２２１、化合物２７５、化合物３２８、化合物２５６、化合物３９５、化合物５１１および化合物５１９からなる群から選択される、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目１０）
式（Ｇ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１６４】
2014034579.tif 000027
（式中、
Ｒ１は、非置換アルキルおよび非置換アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ１９は、水素、非置換アルキル、非置換アルコキシおよびハロから選択され、
Ｑは、置換チアゾリル、トリアゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される）。
（項目１１）
Ｑが、置換チアゾリル、トリアゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
下記の受容体：アドレナリン受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａおよび／またはａ２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）の少なくとも１つを調節する、項目１から１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
それを必要としている個体に有効量の式（Ｅ）の化合物またはその塩を投与することを含む、個体において認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害または神経細胞障害を治療する方法
【化１６５】
2014034579.tif 000028
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立に、ＮまたはＣＲ４であり、
ｍおよびｑは、独立に、０または１であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
ただし、（ｉ）前記化合物は、表１および表１Ａにおける化合物以外であり、
（ｉｉ）前記化合物は、化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４のいずれか以外である）。
（項目１４）
前記化合物がさらに、タイプ１、タイプ２、タイプ３またはタイプ４化合物である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
ｑが、０であり、ｍが、１であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、一緒になってカルボニルを形成し、（ｉ）〜（ｖｉ）：
（ｉ）Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロシクリルであり、
（ｉｉ）Ｒ１は、ＣＨ３またはＨであり、
（ｉｉｉ）Ｘ９は、ハロまたはＣＨ３であり、ただし、Ｘ９がＣＨ３であるとき、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
（ｉｖ）Ｘ７およびＸ８は、両方ともＣＲ４であり、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
（ｖ）各Ｘ７〜Ｘ１０は、ＣＨであり、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
（ｖｉ）各Ｘ７〜Ｘ１０は、ＣＨであり、Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロシクリルである、
の少なくとも１つが適用される、項目１３に記載の方法または薬学的に許容されるその塩。
（項目１６）
ｑが、０であり、ｍが、１であり、
Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、一緒になってカルボニルを形成し、
Ｑが、非置換もしくは置換ピペリジニルである、
項目１３に記載の方法または薬学的に許容されるその塩。
（項目１７）
前記化合物が、式（Ｆ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であり、
【化１６６】
2014034579.tif 000029
式中、
Ｒ４は、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｑは、
【化１６７】
2014034579.tif 000030
であり、
Ｒ９は、ハロ、アルコキシまたはＨであり、ただし、Ｒ９がＨであるとき、Ｒ４は、フルオロまたはメチル以外であり、
Ｒ９Ａは、ペルハロアルキルまたはアルキルであり、ただし、Ｒ９Ａは、ＣＨ３以外である、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
前記化合物が、式（Ｇ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、
【化１６８】
2014034579.tif 000031
式中、
Ｒ１は、非置換アルキルおよび非置換アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ１９は、水素、非置換アルキル、非置換アルコキシおよびハロから選択され、
Ｑは、置換チアゾリル、トリアゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１９）
Ｑが、置換チアゾリル、トリアゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される、項目１３に記載の方法。
（項目２０）
項目１から１０のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目２１）
認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害または神経細胞障害の治療のための医薬の製造における、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目２２）
認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害または神経細胞障害の治療における使用のための、項目１から１２のいずれかに記載の化合物および使用説明書を含むキット。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１Ａ】図１Ａ〜Ｄは、皮質ニューロンを使用した、神経突起伸長に対する異なる濃度の化合物３９５、６８、２５０、および２０の効果を示す。アスタリスク（＊）は、対照群に対する有意差を示す。
【図１Ｂ】図１Ａ〜Ｄは、皮質ニューロンを使用した、神経突起伸長に対する異なる濃度の化合物３９５、６８、２５０、および２０の効果を示す。アスタリスク（＊）は、対照群に対する有意差を示す。
【図１Ｃ】図１Ａ〜Ｄは、皮質ニューロンを使用した、神経突起伸長に対する異なる濃度の化合物３９５、６８、２５０、および２０の効果を示す。アスタリスク（＊）は、対照群に対する有意差を示す。
【図１Ｄ】図１Ａ〜Ｄは、皮質ニューロンを使用した、神経突起伸長に対する異なる濃度の化合物３９５、６８、２５０、および２０の効果を示す。アスタリスク（＊）は、対照群に対する有意差を示す。
【図１Ｅ】図１Ｅは、混合皮質培養物を使用した、神経突起伸長に対する異なる濃度の化合物３９５の効果を示す。
【図２Ａ】図２Ａおよび２Ｂは、異なる濃度の化合物２２５で処理したスコポラミン処理ラットにおける認識スコアおよび物覚えが良好である割合を示す。
【図２Ｂ】図２Ａおよび２Ｂは、異なる濃度の化合物２２５で処理したスコポラミン処理ラットにおける認識スコアおよび物覚えが良好である割合を示す。
【図２Ｃ】図２Ｃおよび２Ｄは、異なる濃度の化合物６８で処理したスコポラミン処理ラットにおける認識スコアおよび物覚えが良好である割合を示す。
【図２Ｄ】図２Ｃおよび２Ｄは、異なる濃度の化合物６８で処理したスコポラミン処理ラットにおける認識スコアおよび物覚えが良好である割合を示す。
【図２Ｅ】図２Ｅおよび２Ｆは、異なる濃度の化合物３９５で処理したスコポラミン処理ラットにおける認識スコアおよび物覚えが良好である割合を示す。
【図２Ｆ】図２Ｅおよび２Ｆは、異なる濃度の化合物３９５で処理したスコポラミン処理ラットにおける認識スコアおよび物覚えが良好である割合を示す。
【図３−１】図３Ａは、９０分の試験期間の間のＯＦにおける総移動距離に対するクロザピンおよび化合物３６の効果についての時間経過を示す。図３Ｂおよび３Ｃは、総移動距離に対するクロザピンおよび化合物３６の効果を示す。データはＰＣＰ注射の前３０分間（Ｂ）（ベースライン）およびＰＣＰ注射の後６０分間（Ｃ）に亘り要約し、平均±ＳＥＭを示した。アスタリスク（＊ｐ＜０．０５）は、ＤＭＳＯ−ＰＣＰと比較した有意差を示す。ポンド記号（＃ｐ＜０．０５）は、ビヒクル−ＰＣＰと比較した有意差を示す。
【図３−２】図３Ｄは、９０分の試験期間の間の総立ち上がりに対するクロザピンおよび化合物３６の効果についての時間経過を示す。データは、平均±ＳＥＭを表す。図３Ｅおよび３Ｆは、総立ち上がりに対するクロザピンおよび化合物３６の効果を示す。データはＰＣＰ注射の前３０分間（Ｅ）（ベースライン）およびＰＣＰ注射の後６０分間（Ｆ）に亘り要約し、平均±ＳＥＭを示した。アスタリスク（＊ｐ＜０．０５）は、ＤＭＳＯ−ＰＣＰと比較した有意差を示す。ポンド記号（＃ｐ＜０．０５）は、ビヒクル−ＰＣＰと比較した有意差を示す。
【図４】図４Ａは、９０分の試験期間の間の総移動距離に対するクロザピンおよび化合物２４７の効果についての時間経過を示す。図４Ｂおよび４Ｃは、総移動距離に対するクロザピンおよび化合物２４７の効果を示す。データはＰＣＰ注射の前３０分間（Ｂ）（ベースライン）およびＰＣＰ注射後６０分間（Ｃ）に亘り要約し、平均±ＳＥＭを表した。アスタリスク（＊）は、ＰＢＳからの有意差を示す（ｐ＜０．０５）。ポンド記号（＃）は、ＤＭＳＯからの有意差を示す（ｐ＜０．０５）。
【図５】図５Ａは、化合物Ｃ４−１、Ｃ４−５、Ｃ４−４）についてのシナプトソームへのグルタミン酸誘発性Ｃａ取込みを示す。図５Ｂは、化合物Ｃ４−６、Ｃ４−７についてのシナプトソームへのグルタミン酸誘発性Ｃａ取込みを示す。
【図６−１】図６Ａは、化合物Ｃ１−１、Ｃ１−５についてのシナプトソームへのグルタミン酸誘発性Ｃａ取込みを示す。図６Ｂは、化合物Ｃ１−７についてのシナプトソームへのグルタミン酸誘発性Ｃａ取込みを示す。
【図６−２】図６Ｃは、化合物Ｃ１−６についてのシナプトソームへのグルタミン酸誘発性Ｃａ取込みを示す。図６Ｄは、化合物Ｃ１−４、Ｃ１−８についてのシナプトソームへのグルタミン酸誘発性Ｃａ取込みを示す。
【図７】化合物Ｃ４−３、Ｃ２−１についてのシナプトソームへのグルタミン酸誘発性Ｃａ取込みを示す。
【図８】ラットプルキンエ細胞におけるＡＭＰＡ受容体の電流に対するＣ４−１、Ｃ４−５、およびＣ４−４の作用を示す。
【図９】ラットプルキンエ細胞におけるＡＭＰＡ受容体の電流に対するＣ４−６およびＣ４−７の作用を示す。
【図１０】ラットプルキンエ細胞におけるＡＭＰＡ受容体の電流に対するＣ１−１およびＣ１−５の作用を示す。
【図１１】ＡＭＰＡ−受容体電流に対するディメボンおよびシクロチアジドの比較効果を示す。
【図１２】プルキンエ細胞におけるカイニン酸誘発電流に対する化合物Ｃ１−４、Ｃ１−６、Ｃ１−８およびＣ４−３の作用を示す。
【図１３】ミトコンドリア懸濁液のＣａ２＋が誘発するＡ５４０の減少の初速度（Ｖｉ）に対する化合物の影響を示す。
【図１４】馴れた物体および新規な物体の探索の期間に対する様々な用量のディメボンの効果を示す。
【図１５】馴れた位置および新規な位置における物体の探索の期間に対する様々な用量のディメボンの効果を示す。
【図１６】馴れた位置および新規な位置における物体の探索の期間に対する様々な用量のＣ４−１化合物の効果を示す。
【図１７】馴れた位置および新規な位置における物体の探索の期間に対する様々な用量のＣ４−４化合物の効果を示す。
【図１８】馴れた位置および新規な位置における物体の探索の期間に対する様々な用量のＣ４−５化合物の効果を示す。
【図１９】馴れた位置および新規な位置における物体の探索の期間に対するに対する様々な用量のＣ４−６化合物の効果を示す。
【図２０】馴れた位置および新規な位置における物体の探索の期間に対する様々な用量のＣ４−７化合物の効果を示す。
【図２１】馴れた位置および新規な位置における物体の探索の期間に対する様々な用量のＣ−１−１化合物の効果を示す。
【図２２】馴れた位置および新規な位置における物体の探索の期間に対する様々な用量のＣ１−５化合物の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
定義
他に明記しない限り、「ａ」、「ａｎ」などという用語の使用は、１つまたは複数を意味する。
【００３９】
「約」という用語は、本明細書において使用する場合、この技術分野において当業者に容易に公知の、各々の値についての変異の通常の幅を意味する。本明細書において「約」の値またはパラメータの言及には、その値またはパラメータそれ自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。
【００４０】
本明細書において使用する場合、「アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体」という用語は、細胞コミュニケーションに関与する膜貫通タンパク質のファミリーを意味する。アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、生体アミンによって活性化され、７回膜貫通ヘリックスによって構造的に特徴付けられるＧタンパク質共役受容体のスーパーファミリーのサブクラスを表す。アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体には、それだけに限らないが、アドレナリン受容体、セロトニン受容体、ドーパミン受容体、ヒスタミン受容体およびイミダゾリン受容体が含まれる。
【００４１】
本明細書において使用する場合、「アドレナリン受容体モジュレーター」という用語は、アドレナリン受容体に結合し、あるいはアドレナリン受容体へのリガンドの結合を阻害し、あるいはアドレナリン受容体の活性を減少または除去または増加または増強または模倣する化合物を意図し、包含する。したがって、「アドレナリン受容体モジュレーター」は、アドレナリン受容体アンタゴニストおよびアドレナリン受容体アゴニストの両方を包含する。いくつかの態様では、アドレナリン受容体モジュレーターは、可逆的または不可逆的態様で、α１−アドレナリン受容体（例えば、α１Ａ、α１Ｂおよび／もしくはα１Ｄ）ならびに／またはα２−アドレナリン受容体（例えば、α２Ａ、α２Ｂおよび／もしくはα２Ｃ）に結合し、あるいは上記受容体へのリガンドの結合を阻害し、ならびに／あるいはα１−アドレナリン受容体（例えば、α１Ａ、α１Ｂおよび／もしくはα１Ｄ）ならびに／またはα２−アドレナリン受容体（例えば、α２Ａ、α２Ｂおよび／もしくはα２Ｃ）の活性を減少または除去または増加または増強または模倣する。いくつかの態様では、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定すると、アドレナリン受容体モジュレーターは、リガンドの結合を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれか１つだけ阻害する。いくつかの態様では、アドレナリン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはアドレナリン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、アドレナリン受容体モジュレーターは、アドレナリン受容体の活性を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれかだけ減少させる。いくつかの態様では、アドレナリン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはアドレナリン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、アドレナリン受容体モジュレーターは、アドレナリン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上のいずれかだけ増強する。いくつかの態様では、アドレナリン受容体モジュレーターは、アドレナリン受容体の活性部位に結合することができる（例えば、リガンドについての結合部位）。いくつかの実施形態では、アドレナリン受容体モジュレーターは、アドレナリン受容体のアロステリック部位に結合することができる。
【００４２】
本明細書において使用する場合、「ドーパミン受容体モジュレーター」という用語は、ドーパミン受容体に結合し、あるいはドーパミン受容体へのリガンドの結合を阻害し、あるいはドーパミン受容体の活性を減少または除去または増加または増強または模倣する化合物を意図し、包含する。したがって、「ドーパミン受容体モジュレーター」は、ドーパミン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニストの両方を包含する。いくつかの態様では、ドーパミン受容体モジュレーターは、可逆的または不可逆的態様で、ドーパミン−１（Ｄ１）および／またはドーパミン−２（Ｄ２）受容体に結合し、あるいは上記受容体へのリガンドの結合を阻害し、あるいはドーパミン−１（Ｄ１）および／またはドーパミン−２（Ｄ２）受容体の活性を減少または除去または増加または増強または模倣する。ドーパミンＤ２受容体は、差次的スプライシングによって単一の遺伝子から形成される２つのカテゴリーであるＤ２ＬおよびＤ２Ｓに分けられる。Ｄ２Ｌ受容体は、Ｄ２Ｓより長い細胞内ドメインを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定すると、ドーパミン受容体モジュレーターは、リガンドの結合を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれか１つだけ阻害する。いくつかの実施形態では、ドーパミン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはドーパミン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、ドーパミン受容体モジュレーターは、ドーパミン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれかだけ減少させる。いくつかの実施形態では、ドーパミン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはドーパミン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、ドーパミン受容体モジュレーターは、ドーパミン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上のいずれかだけ増強する。いくつかの実施形態では、ドーパミン受容体モジュレーターは、ドーパミン受容体の活性部位に結合することができる（例えば、リガンドについての結合部位）。いくつかの実施形態では、ドーパミン受容体モジュレーターは、ドーパミン受容体のアロステリック部位に結合することができる。
【００４３】
本明細書において使用する場合、「セロトニン受容体モジュレーター」という用語は、セロトニン受容体に結合し、あるいはセロトニン受容体へのリガンドの結合を阻害し、あるいはセロトニン受容体の活性を減少または除去または増加または増強または模倣する化合物を意図し、包含する。したがって、「セロトニン受容体モジュレーター」は、セロトニン受容体アンタゴニストおよびセロトニン受容体アゴニストの両方を包含する。いくつかの実施形態では、セロトニン受容体モジュレーターは、可逆的または不可逆的態様で、５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ１Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃおよび／または５−ＨＴ３および／または５−ＨＴ４および／または５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７受容体に結合し、あるいは上記受容体へのリガンドの結合を阻害し、あるいは５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ１Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃおよび／または５−ＨＴ３および／または５−ＨＴ４および／または５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７受容体の活性を減少または除去または増加または増強または模倣する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定すると、セロトニン受容体モジュレーターは、リガンドの結合を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれか１つだけ阻害する。いくつかの実施形態では、セロトニン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはセロトニン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、セロトニン受容体モジュレーターは、セロトニン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれかだけ減少させる。いくつかの実施形態では、セロトニン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはセロトニン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、セロトニン受容体モジュレーターは、セロトニン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上のいずれかだけ増強する。いくつかの実施形態では、セロトニン受容体モジュレーターは、セロトニン受容体の活性部位に結合することができる（例えば、リガンドについての結合部位）。いくつかの実施形態では、セロトニン受容体モジュレーターは、セロトニン受容体のアロステリック部位に結合することができる。
【００４４】
本明細書において使用する場合、「ヒスタミン受容体モジュレーター」という用語は、ヒスタミン受容体に結合し、あるいはヒスタミン受容体へのリガンドの結合を阻害し、あるいはヒスタミン受容体の活性を減少または除去または増加または増強または模倣する化合物を意図し、包含する。したがって、「ヒスタミン受容体モジュレーター」は、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびヒスタミン受容体アゴニストの両方を包含する。いくつかの実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターは、可逆的または不可逆的態様で、ヒスタミンＨ１および／またはＨ２および／またはＨ３受容体に結合し、あるいは上記受容体へのリガンドの結合を阻害し、あるいはヒスタミンＨ１および／またはＨ２および／またはＨ３受容体の活性を減少または除去または増加または増強または模倣する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定すると、ヒスタミン受容体モジュレーターは、リガンドの結合を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれか１つだけ阻害する。いくつかの実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはヒスタミン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、ヒスタミン受容体モジュレーターは、ヒスタミン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれかだけ減少させる。いくつかの実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはヒスタミン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、ヒスタミン受容体モジュレーターは、ヒスタミン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上のいずれかだけ増強する。いくつかの実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターは、ヒスタミン受容体の活性部位（例えば、リガンドについての結合部位）に結合することができる。いくつかの実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターは、ヒスタミン受容体のアロステリック部位に結合することができる。
【００４５】
他に明記しない限り、本明細書において使用する場合、「個体」とは、それだけに限らないが、ヒト、ウシ、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、およびヒツジ動物を含めた哺乳動物を意図する。したがって、本発明は、農業用動物およびペットにおける使用を含めて、ヒトの医薬および獣医学関連の両方において使用される。個体は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害と診断された、あるいはそれらを有していると疑われるヒトであり得る。個体は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害と関連する１種または複数の症状を示すヒトであり得る。個体は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害と関連する変異または異常遺伝子を有するヒトであり得る。個体は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害が進行することに遺伝的にまたはその他の点で罹患しやすいヒトであり得る。
【００４６】
本明細書において使用する場合、「治療」または「治療する」は、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、それだけに限らないが、症状の軽減および／または症状の程度の減少および／または疾患もしくは状態と関連する症状の悪化の予防が含まれる。一変形形態では、有益なまたは所望の臨床結果には、それだけに限らないが、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／もしくは神経細胞障害と関連する、症状の軽減ならびに／または症状の程度の減少ならびに／または症状の悪化の予防が含まれる。好ましくは、本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩による疾患もしくは状態の治療は、副作用がなく、または疾患もしくは状態のために現在利用可能な治療と関連するよりも少ない副作用を伴い、かつ／または個体の生活の質を改善する。
【００４７】
本明細書において使用する場合、疾患もしくは状態の進行を「遅延」させるとは、疾患もしくは状態の進行を延期し、妨げ、遅くし、遅延させ、安定化させ、かつ／または延期することを意味する。この遅延は、治療される疾患および／または個体の病歴によって様々な期間となることがある。当業者にとっては明らかであるように、十分なまたは相当な遅延は、個体が疾患または状態を進行させないという点で、実際には、予防を包含することがある。例えば、アルツハイマー病の進行を「遅延」させる方法は、この方法を使用しないことと比較して、所与の時間枠における疾患進行の可能性を減少させ、かつ／または所与の時間枠における疾患の程度を軽減する方法である。このような比較は典型的には、統計的に有意な数の対象を使用した臨床研究に基づいている。例えば、アルツハイマー病の進行は、通常の神経学的検査、患者インタビュー、神経イメージング、血清または脳脊髄液中の特定のタンパク質レベルの変化（例えば、アミロイドペプチドおよびＴａｕ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）または磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）などの標準的な臨床技術を使用して検出することができる。同様の技術は、他の疾患および状態について当技術分野において公知である。進行はまた、初期には検出不能であり得る疾患の悪化と称してもよく、発生、再発および発症が含まれる。
【００４８】
本明細書において使用する場合、「危険性のある」個体とは、本発明の化合物で治療することができる認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害が進行する危険性のある個体である。「危険性のある」個体とは、検出可能な疾患もしくは状態を有することがあり、または有さないことがあり、および本明細書に記載されている治療方法の前に検出可能な疾患を示すことがあり、または示さないことがある。「危険性のある」とは、個体が１つもしくは複数のいわゆる危険因子（疾患または状態の進行と相関する測定可能なパラメータであり、当技術分野において公知である）を有することを表す。これらの危険因子の１つもしくは複数を有する個体は、これらの危険因子（複数可）を有さない個体より、疾患または状態が進行するより高い可能性を有する。これらの危険因子には、それだけに限らないが、年齢、性別、人種、食事、これまでの病歴、前駆疾患の存在、遺伝的に（すなわち、遺伝性の）考慮すべき要素、および環境曝露が含まれる。例えば、アルツハイマー病の危険性のある個体には、例えば、この疾患を経験した親類を有するもの、およびその危険性が遺伝または生化学マーカーの分析によって決定されるものが含まれる。アルツハイマー病についての危険性の遺伝子マーカーには、ＡＰＰ遺伝子における変異、特に、ＨａｒｄｙおよびＳｗｅｄｉｓｈ変異と各々称される７１７位ならびに６７０および６７１位における変異が含まれる（Ｈａｒｄｙ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０巻：１５４〜９頁、１９９７年）。危険性の他のマーカーは、プレセニリン遺伝子（例えば、ＰＳ１またはＰＳ２）、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の変異、アルツハイマー病、高コレステロール血症および／またはアテローム性動脈硬化症の家族歴である。他のこのような要因は、他の疾患および状態について当技術分野において公知である。
【００４９】
本明細書において使用する場合、「認知促進」という用語には、それだけに限らないが、当技術分野で公知の方法によって評価し得る、記憶、注意、知覚および／または思考などの１種または複数の精神過程の改善が含まれる。
【００５０】
本明細書において使用する場合、「神経栄養性」効果という用語には、それだけに限らないが、増殖、生存および／または神経伝達物質合成などのニューロン機能を増強させる効果が含まれる。
【００５１】
本明細書において使用する場合、「認識力障害」という用語は、ニューロンの死を含めた、ニューロンの構造および／または機能の進行性損失に関与もしくは関連すると考えられる、またはそれに関与もしくは関連する、疾患および状態を意味し、意図し、この障害の中心的特長は、認知（例えば、記憶、注意、知覚および／または思考）の障害であり得る。これらの障害には、病原体が誘発する認知機能障害、例えば、ＨＩＶに関連する認知機能障害およびライム病に関連する認知機能障害が含まれる。認識力障害の例には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自閉症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）および加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）が含まれる。
【００５２】
本明細書において使用する場合、「精神病性障害」という用語は、異常な思考および知覚をもたらすと考えられる、またはそれをもたらす、精神病または精神状態を意味し、意図する。精神病性障害は、妄想、幻覚（鮮明で、実質的であり、外部の対象空間にあるという点で、外部刺激の非存在下で意識があって覚醒している状態での現実の知覚の質を有する知覚）、人格変化および／または混乱した思考を伴い得る現実感の喪失によって特徴付けられる。他の共通の症状には、普通でないまたは突飛な行動、ならびに社会的相互関係に伴う困難および日常生活において活動を行なう障害が含まれる。例示的な精神病性障害は、統合失調症、双極性障害、精神病、不安およびうつである。
【００５３】
本明細書において使用する場合、「神経伝達物質が媒介する障害」という用語は、ヒスタミン、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンなどの神経伝達物質の異常レベルまたはアミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の機能障害に関与もしくは関連すると考えられる、または関与もしくは関連する疾患または状態を意味し、意図する。例示的な神経伝達物質が媒介する障害には、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、アレルギー性疾患、および老化保護活性に関与する疾患（加齢に伴う脱毛（脱毛症）、加齢に伴う体重減少および加齢に伴う視覚異常（白内障）など）が含まれる。異常な神経伝達物質レベルは、これらだけに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギランバレー症候群、軽度認知機能障害、統合失調症、不安、多発性硬化症、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症、双極性障害、精神病、うつおよび種々のアレルギー性疾患を含めた多種多様な疾患および状態に関連する。
【００５４】
本明細書において使用する場合、「神経細胞障害」という用語は、神経細胞死および／またはニューロン機能の障害またはニューロン機能の減少に関与もしくは関連すると考えられている、または関与もしくは関連する疾患または状態を意味し、意図する。例示的なニューロンの適応症には、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、イヌ科の認知機能障害症候群（ＣＣＤＳ）、レビー小体病、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルトヤコブ病、ファール病、脳循環に関与する急性もしくは慢性障害（虚血性もしくは出血性脳卒中または他の脳出血性発作など）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、損傷が関連する軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、脳震盪後症候群、心的外傷後ストレス障害、アジュバント化学療法、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、神経細胞死が媒介する目の障害、黄斑変性症、加齢黄斑変性症、自閉症（自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、およびレット症候群を含めた）、引き抜き損傷、脊髄損傷、重症筋無力症、ギランバレー症候群、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症、脊髄損傷と関連するニューロパシー、統合失調症、双極性障害、精神病、不安ならびにうつなどの神経変性疾患および障害が含まれる。
【００５５】
本明細書において使用する場合、「ニューロン」という用語は、動物の神経系の任意の部分に由来する、外胚葉の胚性起源の細胞を表す。ニューロンは、ニューロフィラメントタンパク質、ＮｅｕＮ（ニューロン核マーカー）、ＭＡＰ２、およびクラスＩＩＩチューブリンを含めた特徴がはっきりしたニューロン特異的マーカーを発現する。ニューロンとして含められるのは、例えば、海馬、皮質、中脳ドーパミン作動性、脊髄運動、感覚、交感神経、中隔コリン作動性、および小脳ニューロンである。
【００５６】
本明細書において使用する場合、「神経突起伸長」または「神経突起の活性化」という用語は、現存する神経突起（例えば、軸索および樹状突起）の伸長、ならびに新規な神経突起（例えば、軸索および樹状突起）の成長または発芽を意味する。神経突起伸長または神経突起の活性化は、神経接続を変化させ、新規なシナプスの確立または現存するシナプスのリモデリングをもたらし得る。
【００５７】
本明細書において使用する場合、「神経発生」という用語は、多分化能ニューロン幹細胞としても公知である未分化のニューロン前駆細胞からの新しい神経細胞の生成を意味する。神経発生は、新規なニューロン、アストロサイト、グリア、シュワン細胞、オリゴデンドロサイトおよび／または他の神経系を活発に生じさせる。多くの神経発生は、ヒトの発生の初期に起こるが、後年、特に大人の脳の特定の局在的領域においてそれは継続する。
【００５８】
本明細書において使用する場合、「神経接続」という用語は、生物におけるニューロン間の接続（「シナプス」）の数、タイプ、および質を意味する。シナプスは、ニューロン間、ニューロンと筋肉との間（「神経筋接合部」）、ならびにニューロンと、内臓、内分泌腺などを含めた他の生物学的構造との間に形成される。シナプスは特化された構造であり、それによってニューロンは、互いに、ならびに非神経細胞、筋肉、組織、および器官に化学信号または電気的信号を伝達する。神経接続に影響を与える化合物は、新規なシナプスを確立することによって（例えば、神経突起伸長もしくは神経突起の活性化によって）、または現存するシナプスを変え、またはリモデリングすることによって影響を与え得る。シナプスのリモデリングとは、特定のシナプスにおいて伝達される信号の質、強度またはタイプの変化を意味する。
【００５９】
本明細書において使用する場合、「ニューロパシー」という用語は、神経系の一次病巣または他の機能障害によって開始またはもたらされる、神経系の運動、感覚、および自律神経ニューロンの機能および／または構造の変化によって特徴付けられる障害を意味する。末梢性ニューロパシーのパターンには、多発ニューロパシー、モノニューロパシー、多発性単神経炎および自律性ニューロパシーが含まれる。最も共通の形態は、足および脚に主に影響を与える（対称的）末梢性多発ニューロパシーである。神経根障害は脊髄神経根に伴って生じるが、末梢神経がまた関与している場合は、神経根ニューロパシーという用語が使用される。ニューロパシーの形態は、原因、または関与する主な線維のサイズによってさらに分類し得る（例えば大径線維または小径線維末梢性ニューロパシー）。中枢神経因性疼痛は、脊髄損傷、多発性硬化症、および脳卒中、ならびに線維筋痛症において起こることがある。ニューロパシーは、脱力感、自律神経系の変化および感覚の変化の様々な組合せに関連し得る。筋肉量の減少または線維束収縮（筋肉の特定の細かい単収縮）もまた見出し得る。感覚症状は、感覚消失と、疼痛を含めた「正の」現象とを包含する。ニューロパシーは、糖尿病（例えば、糖尿病性ニューロパシー）、線維筋痛症、多発性硬化症、および帯状疱疹感染症を含めた種々の障害、ならびに脊髄損傷および他のタイプの神経障害と関連する。
【００６０】
本明細書において使用する場合、「アルツハイマー病」という用語は、進行性記憶欠損、混乱、行動上の問題、自分自身の面倒を見ることができないこと、ゆっくりした身体的悪化、および究極的には死によって臨床的に特徴付けられる変性脳障害を意味する。組織学的に、この疾患は、主に連合野、辺縁系および基底核において見出される老人斑によって特徴付けられる。これらの斑の主要な成分は、βアミロイド前駆体タンパク質（βＡＰＰまたはＡＰＰ）の分解産物であるアミロイドβペプチド（Ａβ）である。ＡＰＰは、大きな異所的Ｎ末端ドメイン、膜貫通ドメインおよび小さな細胞質Ｃ末端テールを含有する、１型膜貫通型糖タンパク質である。第２１染色体上の単一のＡＰＰ遺伝子の転写物の選択的スプライシングは、アミノ酸の数が異なるいくつかのアイソフォームをもたらす。Ａβは、アルツハイマー病の神経病理において中心的役割を有しているようである。この疾患の家族性形態は、ＡＰＰおよびプレセニリン遺伝子における変異とされてきた（Ｔａｎｚｉら、１９９６年、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．、３巻：１５９〜１６８頁；Ｈａｒｄｙ、１９９６年、Ａｎｎ．Ｍｅｄ．、２８巻：２５５〜２５８頁）。これらの遺伝子における疾患関連変異は、アミロイド斑において見出される優勢形態である、Ａβの４２アミノ酸型の産生の増加をもたらす。ミトコンドリア機能障害はまた、アルツハイマー病の重要な要素であると報告されてきた（Ｂｕｂｂｅｒら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｂｒａｉｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ、２００５年、５７巻（５号）、６９５〜７０３頁；Ｗａｎｇら、Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ａｍｙｌｏｉｄ−β−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７年、４３巻、１５６９〜１５７３頁；Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００２年、５３巻、３４１〜３８５頁；およびＲｅｄｄｙら、Ａｒｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ？、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００５年、４９巻（３号）、６１８〜３２頁）。ミトコンドリア機能障害は、（神経伝達物質の合成および分泌を含めた）ニューロン機能、および生存率と因果関係を有することが提唱されてきた。したがって、ミトコンドリアを安定化する化合物は、アルツハイマーの患者に対して有益な影響を有し得る。
【００６１】
本明細書において使用する場合、「ハンチントン病」という用語は、不随意運動、認知障害または認知機能の喪失および広範な行動障害などの症状によって臨床的に特徴付けられる致命的な神経障害を意味する。ハンチントン病に関連する共通の運動症状には、舞踏病（不随意性のもだえおよびけいれん）、不器用、ならびに歩行、発語（例えば、不明りょうな発語を示す）、ならびに嚥下能力の進行性喪失が含まれる。ハンチントン病の他の症状には、人格変化、うつ、かんしゃく、感情の激発および感情鈍麻の範囲に及ぶことがある、知的速度、注意および短期記憶の損失などの認知症状、ならびに／または行動上の症状が含まれることがある。臨床症状は典型的には、人生の３０歳代または４０歳代において現れる。ハンチントン病は、破壊的で多くは長引く病気であり、症状の発症後概ね１０〜２０年で通常死に至る。ハンチントン病は、変異ハンチンチンタンパク質（変異したハンチンチンタンパク質は、脳の多くの異なる領域においてニューロンの変性を生じさせる）と称される異常なタンパク質をコードする変異または異常遺伝子によって遺伝する。変性は、動作の調和を含めた多くの重要な機能を制御する脳内の深部の構造である基底核中に位置するニューロン、ならびに思考、知覚および記憶を制御する脳の外側または皮質のニューロンに集中する。
【００６２】
「筋萎縮性側索硬化症」または「ＡＬＳ」は、本明細書において、上位運動ニューロン（脳における運動ニューロン）および／または下位運動ニューロン（脊髄における運動ニューロン）に影響を与え、運動ニューロン死をもたらす進行性神経変性疾患を表すために使用される。本明細書において使用する場合、「ＡＬＳ」という用語は、それだけに限らないが、古典的ＡＬＳ（典型的には下位および上位運動ニューロンの両方に影響を与える）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ、典型的には上位運動ニューロンのみに影響を与える）、進行性球麻痺（ＰＢＰまたは球麻痺型、典型的には嚥下、そしゃくおよび発話の困難から始まるＡＬＳのバージョンである）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ、典型的には下位運動ニューロンのみに影響を与える）および家族性ＡＬＳ（ＡＬＳの遺伝的バージョンである）を含めた、当技術分野で公知のＡＬＳの分類の全てを含む。
【００６３】
「パーキンソン病」という用語は、本明細書において使用する場合、個体が、制限なく下記の症状の１つまたは複数などのパーキンソン病と関連する１種または複数の症状を体験する任意の医学的状態を意味する。静止時振戦、歯車様固縮、動作緩慢、姿勢反射障害、ｌ−ドーパ治療に対して良好に反応する症状、顕著な動眼神経麻痺の欠如、小脳もしくは錐体路徴候、筋萎縮、統合運動障害および／または不全失語。特定の実施形態では、本発明は、ドーパミン作動性機能障害に関連する障害の治療のために用いられる。特定の実施形態では、パーキンソン病を有する個体は、パーキンソン病と関連するシヌクレイン、パーキンまたはＮＵＲＲ１核酸において変異または多型を有する。一実施形態では、パーキンソン病を有する個体は、ドーパミンニューロンの発達および／または生存を調節する、核酸発現の欠損もしくは減少、または核酸における変異を有する。
【００６４】
本明細書において使用する場合、「イヌ科の認知機能障害症候群」または「ＣＣＤＳ」という用語は、罹患したイヌ科の正常に機能する能力に影響を与える、複数の認知機能障害に代表される加齢に関連した精神機能の悪化を意味する。ＣＣＤＳと関連する認識能力の低下は、異常増殖、感染、感覚障害、または臓器不全などの一般の医学的状態に完全に起因しないことがある。イヌなどのイヌ科におけるＣＣＤＳの診断は一般に、十分な行動および病歴、ならびに他の疾病過程と関連しないＣＣＤＳの臨床症状が存在することに基づいた除外診断である。加齢に関連した行動における変化を飼い主が観察することは、年老いた飼い犬においてＣＣＤＳの発症の可能性を検知するために使用される実用的手段である。いくつかの実験室の認知課題を使用することは、ＣＣＤＳを診断する助けとなることがあり、一方、血球数測定、血液生化学的検査値および尿検査を使用して、ＣＣＤＳの臨床症状を模倣することがある他の本来の疾患を除外することができる。ＣＣＤＳの症状には、記憶力劣化が含まれ、それは飼い犬において、見当識障害および／または混乱、家族との交流の減少もしくは変化、および／または挨拶行動、睡眠覚醒サイクルの変化、活動レベルの減少、および家での訓練の減少、または頻繁で不適当な排せつによって顕在化し得る。ＣＣＤＳをわずらっているイヌ科は、下記の臨床上または行動上の症状の１つまたは複数を示し得る。食欲の低下、環境認識の低下、馴れた場所、人もしくは他の動物を認識する能力の低下、聴力低下、階段を上がり下りする能力の減少、一匹でいることについて我慢することの減少、強迫的行動もしくは反復行動もしくは習性の発生、回転行動、振戦または振盪、見当識障害、活動レベルの低下、異常な睡眠覚醒サイクル、家での訓練の減少、家族への反応の減少もしくは変化、および挨拶行動の減少もしくは変化。ＣＣＤＳは、罹患したイヌ科の健康および満足な状態に劇的に影響を与えることがある。さらに、ＣＣＤＳを有するペットから示される交友は、疾患の重篤度が増し、その症状がより重篤となるにつれ、より実りないものとなることがある。
【００６５】
本明細書において使用する場合、「加齢に伴う記憶障害」または「ＡＡＭＩ」という用語は、老化作用および進行性変性認知症を７つの主要なステージに区別する包括的悪化スケール（ＧＤＳ）のＧＤＳステージ２として同定し得る状態を意味する（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９８２年）Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１３９巻：１１３６〜１１３９頁）。ＧＤＳの第１のステージは、任意の年齢の個体が認知機能障害の主観的な愁訴も、障害の客観的なエビデンスも有さないステージである。これらのＧＤＳステージ１の個体は、正常であると考えられている。ＧＤＳの第２のステージは、５年もしくは１０年前にできたように名前を思い出せない、または５年もしくは１０年前にできたように物をどこに置いたのか思い出せないなどの記憶および認知機能の困難について不平を言うそれらの一般の高齢者に適用する。これらの主観的な愁訴は、その他の点では正常な高齢の個体において非常に一般なことであるようである。ＡＡＭＩとは、正常であり主観的な愁訴がない、すなわちＧＤＳステージ１の高齢者とは神経生理学的に異なり得るＧＤＳステージ２の人を意味する。例えば、ＡＡＭＩの対象は、コンピュータ分析によるＥＥＧにおいて、ＧＤＳステージ１の高齢者よりも電気生理学的な緩徐化を示すことが見出されてきた（Ｐｒｉｃｈｅｐ、Ｊｏｈｎ、Ｆｅｒｒｉｓ、Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９９４年）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ１５巻：８５〜９０頁）。
【００６６】
本明細書において使用する場合、「軽度認知機能障害」または「ＭＣＩ」という用語は、認知機能において、通常の加齢に関連した衰えに典型的であるよりも明白な悪化によって特徴付けられる認識力障害の１タイプを意味する。その結果、ＭＣＩを有する高齢または老齢患者は、複雑な毎日の課題および学習を行なうのに正常より大きな困難を有するが、アルツハイマー病、または最終的に認知症をもたらす他の同様の神経変性障害を有する患者に典型的である通常の社会的、日常的、および／または職業的機能を行なうことができないということはない。ＭＣＩは、他の障害の中で認知、記憶、および機能におけるわずかに臨床的に顕在化する欠陥（アルツハイマー病または他の認知症の診断のための基準を満たすのに十分な程度ではない）によって特徴付けられる。ＭＣＩはまた、神経損傷（すなわち、脳震盪後症候群などを含めた戦傷）、神経毒性治療（すなわち、「ケモブレイン」をもたらすアジュバント化学療法など）、および身体的損傷または他の神経変性からもたらされる組織の損傷などの、本明細書において特定のタイプの損傷からもたらされる認知機能障害と定義される損傷が関連するＭＣＩを包含し、脳卒中、虚血、出血性発作、鈍器外傷などに起因する軽度認知機能障害から分離され、異なる。
【００６７】
本明細書において使用する場合、「外傷性脳損傷」または「ＴＢＩ」という用語は、機能を乱し、または脳に損傷を与える、強打または衝撃または貫通性頭部損傷などの突然の外傷によってもたらされる脳傷害を意味する。ＴＢＩの症状は、軽度、中等度から重度に及ぶことがあり、多くの認知（言語およびコミュニケーションの欠陥、情報処理、記憶、ならびに知覚能力）、身体的（歩行運動、バランス、協調、細かい運動技能、強度、および持久力）、ならびに心理学的スキルにかなり影響を与えることがある。
【００６８】
「神経細胞死が媒介する眼疾患」とは、ニューロンの死が全体的にまたは部分的に結びつけられる眼疾患を意図する。この疾患は、光受容体の死が関与し得る。この疾患は、網膜細胞死が関与し得る。この疾患は、アポトーシスによる視覚神経の死が関与し得る。特定の神経細胞死が媒介する眼疾患には、それだけに限らないが、黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、先天性定常的夜盲症（小口病）、小児期発生の重篤な網膜ジストロフィー、レーバー先天性黒内障、バーデットビードル症候群、アッシャー症候群、視神経症からの盲目、レーバー遺伝性視神経症、色覚異常およびハンソン−ラーソン−バーグ症候群が含まれる。
【００６９】
本明細書において使用する場合、「黄斑変性症」という用語には、それだけに限らないが、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜および／または網膜色素上皮の異常と関連する中心視力の進行性損失によって特徴付けられる疾患を含めた、当技術分野で公知の黄斑変性症の全ての形態および分類が含まれる。したがって、この用語は、加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、ならびにある場合には人生の初めの１０年間において検知することができるよりまれなより早期に発症するジストロフィーなどの障害を包含する。他の黄斑症には、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、スタルガルト病、パターンジストロフィー、ベスト病、およびハニカム網膜ジストロフィーが含まれる。
【００７０】
本明細書において使用する場合、「自閉症」という用語は、社会的相互作用およびコミュニケーションが損なわれ、乳児期または幼児期の間に典型的に現れる制限された行動および繰り返し行動をもたらす脳の発達障害を意味する。認知および行動の異常は、変質した神経接続から部分的にもたらされると考えられる。自閉症は、「自閉症スペクトラム障害」と称される場合がある関連する障害、ならびにアスペルガー症候群およびレット症候群を包含する。
【００７１】
本明細書において使用する場合、「神経損傷」または「神経障害」という用語は、引き抜き損傷（すなわち、神経もしくは神経（複数可）が切れまたは裂かれている）または脊髄損傷（すなわち、脳への感覚および脳からの感覚、ならびに運動信号を伝える白質または有髄線維束への障害）などの神経への物理的障害を意味する。脊髄損傷は、身体外傷（すなわち、自動車事故、スポーツ傷害など）、脊柱を侵す腫瘍、脊椎披裂などの発達障害などを含めた多くの原因によって生じ得る。
【００７２】
本明細書において使用する場合、「重症筋無力症」または「ＭＧ」という用語は、骨格筋の神経筋接合部におけるアセチルコリン受容体の免疫介在性減少によってもたらされる非認知性神経筋障害を意味する。臨床的に、ＭＧは典型的には、概ね３分の２の患者において、通常外眼筋における時折の筋力低下として最初に現れる。これらの初期症状は、最終的に悪化して、垂れ下がった瞼（眼瞼下垂）および／または二重視（複視）がもたらされ、患者は医学的な配慮を必要とすることとなることが多い。最終的に、多くの患者は、週毎に、日毎に、またはさらにより頻繁に変動し得る全身の筋力低下が進行する。全身性ＭＧは、表情、そしゃく、会話、嚥下、および呼吸を制御する筋肉に影響を与えることが多い。治療における最近の進歩の以前は、呼吸不全が最も共通の死因であった。
【００７３】
本明細書において使用する場合、「ギランバレー症候群」という用語は、体の免疫系が末梢神経系の一部を攻撃する非認知障害を意味する。この障害の第１の症状には、脚における様々な程度の脱力感またはチクチクする感じが含まれる。多くの場合、脱力感および知覚異常は、腕および上半身に広がる。これらの症状は、特定の筋肉が全く使えなくなるまで、および重篤なときは、患者は殆ど全く麻痺するまで程度が増加することがある。これらの場合において、この障害は生命が危うくなり（呼吸、時には、血圧または心拍数を潜在的に妨げる）、医学的な緊急事態と考えられる。しかし、大部分の患者は、ある程度の脱力感を持ち続ける人もあるが、ギランバレー症候群の最も重症例からでさえ回復する。
【００７４】
本明細書において使用する場合、「多発性硬化症」または「ＭＳ」という用語は、免疫系が中枢神経系（ＣＮＳ）を攻撃し、ニューロンの脱髄をもたらす自己免疫状態を意味する。それは多数の症状をもたらすことがあり、それらの多くは非認知性であり、身体障害まで進行することが多い。ＭＳは、白質として公知である脳および脊髄の領域に影響を与える。白質細胞は、処理が行われる灰白質領域と体の残りの部分との間の信号を伝える。さらに具体的には、ＭＳは、ニューロンが電気的信号を伝えることを助けるミエリン鞘として公知である脂肪層の生成および維持に関与する細胞であるオリゴデンドロサイトを破壊する。ＭＳによってミエリンが細り、または完全な減少がもたらされ、それほど多くはないがニューロンの伸長もしくは軸索の切断（切除）がもたらされる。ミエリンが失われると、ニューロンは、それらの電気的信号を効率的に伝導することがもはやできない。大部分の神経性症状は、この疾患を伴うことがある。ＭＳは、いくつかの形態を取り、新たな症状は、別々の攻撃（再発性形態）において、または時間と共にゆっくりと蓄積されながら（進行性形態）起こる。大部分の人は、最初に再発性−寛解性ＭＳと診断されるが、数年後に続発性−進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）が進行する。攻撃の間は、症状は完全になくなることがあるが、特に疾患が進行すると持続的な神経の問題が持続する。
【００７５】
本明細書において使用する場合、「統合失調症」という用語は、１種もしくは複数の陽性症状（例えば、妄想および幻覚）、ならびに／または陰性症状（例えば、鈍い感情および興味の欠如）、ならびに／または混乱した症状（例えば、混乱した思考および発話、もしくは混乱した知覚および行動）によって特徴付けられる慢性精神障害を意味する。統合失調症には、本明細書において使用する場合、それだけに限らないが、緊張型、破爪型、混乱型、妄想型、残遺型もしくは未分化型の統合失調症および欠陥症候群、ならびに／または米国精神医学会：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．、２０００年、もしくはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓに記載されているもの、または他の点で当業者に公知のものを含めた、当技術分野で公知の統合失調症の全ての形態および分類が含まれる。
【００７６】
本明細書において使用する場合、「老化保護活性」または「老化保護剤」とは、生命を脅かすものではないが老化作用と関連し、高齢者に典型的である症状もしくは状態の程度の量および／またはレベルの減少によって、加齢を遅らせ、かつ／または生命を延長させ、かつ／または生活の質を向上もしくは改善する生物活性を意味する。生命を脅かさないが老化作用と関連する症状または状態には、失明（白内障）、皮膚毛髪外皮の悪化（脱毛症）、ならびに筋肉および／または死亡細胞の死による加齢に伴う体重の減少などのこのような症状または状態が含まれる。
【００７７】
本明細書において使用する場合、「アレルギー性疾患」とは、極度の炎症反応をもたらす、肥満細胞および好塩基球の過剰活性化、ならびにＩｇＥ免疫グロブリンの産生によって特徴付けられる免疫系の障害を意味する。それは、アレルゲンとして公知である環境物質に対する過敏性の形態を表し、後天性疾患である。共通のアレルギー反応には、湿疹、じんま疹、枯草熱、喘息、食物アレルギー、ならびにスズメバチおよびミツバチなどの刺す昆虫の毒液に対する反応が含まれる。アレルギー反応はヒスタミンの過剰な放出に付随して起こり、したがって抗ヒスタミン剤で治療することができる。
【００７８】
本明細書において使用する場合、「併用療法」とは、２つ以上の異なる化合物を含む治療を意味する。したがって、一態様によれば、本明細書において詳述する化合物および別の化合物を含む併用療法を提供する。いくつかの変形形態では、併用療法は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または添加剤、非医薬活性化合物、および／または不活性な物質を任意選択で含む。様々な実施形態では、併用療法による治療は、本発明の単一の化合物のみの投与と比較して、相加的または相乗的でさえある（例えば、相加的より大きい）結果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、個々の治療のために一般に使用される量と比較して、より低い量の各化合物が、併用療法の部分として使用される。好ましくは、同じまたはよりよい治療上の利点は、個々の化合物のみのいずれかを使用するよりも併用療法を使用して達成される。いくつかの実施形態では、同じまたはよりよい治療上の利点は、個々の化合物または治療のために一般に使用される量よりも、併用療法において化合物のより少ない量（例えば、より低い用量またはより少ない頻度の投与スケジュール）を使用して達成される。好ましくは、少量の化合物の使用は、化合物と関連する１種もしくは複数の副作用の数、重篤度、頻度、および／または期間の減少をもたらす。
【００７９】
本明細書において使用する場合、「有効量」という用語は、効力および毒性のそのパラメータと組み合わせて、および現役の専門家の知識に基づいて、所与の治療形態において有効であるべきである本発明の化合物のそのような量を意図する。当技術分野で理解されているように、有効量は、１つまたは複数の用量でよく、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量または多回用量を必要としてもよい。有効量は、１種または複数の治療剤の投与との関連で考えることができ、単一の薬剤は、有効量で与えられると考えてもよく、１種または複数の他の薬剤と合わせる場合、望ましいまたは有益な結果を達成することができ、または達成される。同時投与される化合物のいずれかの適切な用量は、化合物の総合作用（例えば、相加または相乗効果）によって任意選択で低減させてもよい。
【００８０】
本明細書において使用する場合、「単位剤形」とは、単位用量として適切な物理的個別単位を意味し、各ユニットは、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性成分を含有する。単位剤形は、単独または併用療法を含有し得る。
【００８１】
本明細書において使用する場合、「制御放出」という用語は、薬物の放出が即時でない薬物含有製剤またはその画分を意味する、すなわち、「制御放出」製剤では、投与によって吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。この用語は、薬剤化合物を長期間に亘って徐々に放出するように設計された持効性製剤を包含する。制御放出製剤には、薬剤化合物を担体、ポリマーまたは所望の放出特徴（例えば、ｐＨ依存もしくは非ｐＨ依存溶解性、異なる程度の水溶性など）を有する他の化合物と混合し、所望の送達経路に応じて混合物を製剤化することを一般に伴う、多種多様な薬物送達システムを含むことができる（例えば、コーティングされたカプセル剤、埋込可能なリザーバー、生分解性カプセルを含有する注射剤など）。
【００８２】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的にまたはその他の点で望ましくなくはない材料を意味し、例えば、その材料は、かなりの望ましくない生物学的作用をもたらさず、またはその中に含有される組成物の他の成分のどれとも有害な態様で相互作用しないで、患者に投与される医薬組成物中に組み込み得る。薬学的に許容される担体または添加剤は、毒性および製造検査の必要な基準に好ましくは合致しており、ならびに／または米国食品医薬品局によって作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれる。
【００８３】
「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物活性の少なくともいくらかを保持し、薬物または医薬品として個体に投与することができるそれらの塩である。薬学的に許容される塩は、イオン相互作用を意図し、共有結合を意図しない。したがって、Ｎ−オキシドは、塩とは考えられない。このような塩には、例えば、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される；または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と形成される酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置き換えられるときに形成される塩；あるいは有機塩基との配位が含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩のさらなる例には、Ｂｅｒｇｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７年１月；６６巻（１号）：１〜１９頁において一覧表示されているものが含まれる。薬学的に許容される塩は、製造工程においてインサイチュで、あるいはその遊離酸または遊離塩基形態の精製した本発明の化合物を、各々適切な有機もしくは無機塩基または酸と別々に反応させ、このように形成された塩をそれに続く精製の間に単離することによって調製することができる。薬学的に許容される塩への言及には、溶媒付加形態またはその結晶形、特に溶媒和物または多形が含まれることを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有し、結晶化過程の間に形成されることが多い。溶媒が水であるとき水和物が形成され、または溶媒がアルコールであるときアルコラートが形成される。多形には、同じ元素組成の化合物の異なる結晶充填配列が含まれる。多形は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的性質、安定性、ならびに溶解性を通常有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの様々な要因によって、単結晶形態が優勢となることをもたらし得る。
【００８４】
「添加剤」という用語は、本明細書において使用する場合、本発明の化合物を活性成分として含有する錠剤などの薬物または医薬品の生産において使用し得る不活性または不活発な物質を意味する。様々な物質が添加剤という用語に包含され得、上記物質としては、例えば、これらだけに限定されないが、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化補助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与のための溶液、咀嚼錠のための材料、甘味料もしくは香味剤、懸濁化剤／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質が挙げられる。結合剤には、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが含まれ、コーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが含まれ、圧縮／カプセル化補助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮性」）、はちみつｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；任意選択でアスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースと組み合わせる）、デンプンｄｃ、スクロースなどが含まれ、崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれ、クリームまたはローションには、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが含まれ、滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが含まれ、咀嚼錠のための材料には、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意選択でアスパルテームまたはセルロースと組み合わせる）などが含まれ、懸濁化剤／ゲル化剤には、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが含まれ、甘味料には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが含まれ、湿式造粒剤には例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが含まれる。
【００８５】
「アルキル」とは、飽和直鎖状、分岐状、または環式一価炭化水素構造およびこれらの組合せを意味し、含む。特定のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有するものである（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）。より特定のアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有するものである（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名されているとき、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含され、記載されることを意図する。したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルが含まれ、「プロピル」には、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルが含まれることを意味する。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルなどの基によって例示される。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、シクロヘキシルなどの１個の環、またはアダマンチルなどの複数の環からなることができる。複数の環を含むシクロアルキルは、縮合していても、スピロであっても、架橋していてもよく、またはこれらの組合せであってもよい。縮合環系において、環の１つまたは複数は、アリールまたはヘテロアリールでよい。少なくとも１個の環が芳香族である複数の環を有するシクロアルキルは、親構造に非芳香環位置または芳香環位置において結合し得る。一変形形態では、少なくとも１個の環が芳香族である複数の環を有するシクロアルキルは、親構造に非芳香環位置で結合している。好ましいシクロアルキルは、３〜１３個の環状炭素原子を有する飽和環状炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３〜７個の環状炭素原子を有する飽和環状炭化水素である（「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」）。シクロアルキル基の例には、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどが含まれる。
【００８６】
「アルキレン」とは、アルキルと同じ残基を意味するが、二原子価を有する。アルキレンの例には、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）およびプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。
【００８７】
「アルケニル」とは、オレフィン性不飽和の部位を少なくとも１つ有し（すなわち、式Ｃ＝Ｃの部分を少なくとも１つ有する）、好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜８個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基を意味する。アルケニルの例には、それだけに限らないが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキセニルが含まれ、後者の例のエチル基は、環上の任意の利用可能な位置においてシクロヘキセニル部分に結合することができる。
【００８８】
「アルキニル」とは、アセチレン不飽和の部位を少なくとも１つ有し（すなわち、式Ｃ＝Ｃの部分を少なくとも１つ有する）、好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは３〜８個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基を意味する。
【００８９】
「置換アルキル」とは、それだけに限らないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を含めた１〜５個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００９０】
「置換アルケニル」とは、それだけに限らないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を含めた１〜５個の置換基を有するアルケニル基を意味する。
【００９１】
「置換アルキニル」とは、それだけに限らないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基を含めた１〜５個の置換基を有するアルキニル基を意味する。
【００９２】
「アシル」とは、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−を意味し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されている通りである。
【００９３】
「アシルオキシ」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されている通りである。
【００９４】
「複素環」、「複素環式」、または「ヘテロシクリル」とは、単一の環または複数の縮合環を有し、１〜１０個の環状炭素原子および窒素、硫黄または酸素などの１〜４個の環構成ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和非芳香族基を意味する。複数の環を含む複素環は、縮合していても、スピロであっても、架橋していてもよく、または任意のこれらの組合せであってもよい。縮合環系において、環の１つまたは複数は、アリールまたはヘテロアリールでよい。少なくとも１個の環が芳香族である複数の環を有する複素環は、非芳香環位置または芳香環位置において親構造に結合し得る。一変形形態では、少なくとも１個の環が芳香族である複数の環を有する複素環は、非芳香環位置において親構造に結合している。
【００９５】
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクリル」とは、それだけに限らないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を含めた１〜３個の置換基で置換されている複素環基を意味する。一変形形態では、置換複素環は、さらなる環で置換されている複素環であり、さらなる環は、芳香族または非芳香族でよい。
【００９６】
「アリール」または「Ａｒ」とは、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環基を意味し、縮合環は、芳香族でもよく、またはそうでなくてもよい。一変形形態では、アリール基は、６〜１４個の環状炭素原子を含有する。少なくとも１個の環が非芳香族である複数の環を有するアリール基は、親構造に芳香環位置または非芳香環位置において結合し得る。一変形形態では、少なくとも１個の環が非芳香族である複数の環を有するアリール基は、親構造に芳香環位置において結合している。
【００９７】
「ヘテロアリール」または「ＨｅｔＡｒ」とは、２〜１０個の環状炭素原子、ならびにそれだけに限らないが、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含めた少なくとも１個の環構成ヘテロ原子を有する不飽和芳香族炭素環基を意味する。ヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル、フリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有してもよく、縮合環は、芳香族でもよく、またはそうでなくてもよい。少なくとも１個の環が非芳香族である複数の環を有するヘテロアリール基は、親構造に芳香環位置または非芳香環位置において結合し得る。一変形形態では、少なくとも１個の環が非芳香族である複数の環を有するヘテロアリール基は、親構造に芳香環位置において結合している。
【００９８】
「置換アリール」とは、それだけに限らないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基を含めた１〜５個の置換基を有するアリール基を意味する。
【００９９】
「置換ヘテロアリール」とは、それだけに限らないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなど（例えば、環構成窒素がオキシドで置換されているときなどのオキシド）の基を含めた、１〜５個の置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
【０１００】
「アラルキル」とは、アリール部分がアルキル残基に結合しており、アラルキル基が親構造にアリールまたはアルキル残基において結合し得る残基を意味する。好ましくは、アラルキルは、親構造にアルキル部分を介して結合している。「置換アラルキル」とは、アリール部分が置換アルキル残基に結合しており、アラルキル基が親構造にアリールまたはアルキル残基において結合し得る残基を意味する。
【０１０１】
「アルコキシ」とは、例示として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含むアルキル−Ｏ−基を意味する。同様に、アルケニルオキシとは、基「アルケニル−Ｏ−」を意味し、アルキニルオキシとは、基「アルキニル−Ｏ−」を意味する。「置換アルコキシ」とは、置換アルキル−Ｏ基を意味する。
【０１０２】
「非置換アミノ」とは、基−ＮＨ２を意味する。
【０１０３】
「置換アミノ」とは、基−ＮＲａＲｂを意味し、（ａ）各ＲａおよびＲｂ基は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、ただし、ＲａおよびＲｂ基の両方が、Ｈではなく、あるいは（ｂ）ＲａおよびＲｂは、窒素原子と一緒に結合して複素環または置換複素環を形成する。
【０１０４】
「アシルアミノ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂを意味し、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択されるか、またはＲａおよびＲｂ基は、窒素原子と一緒に結合して複素環または置換複素環を形成することができる。
【０１０５】
「アミノアシル」とは、基−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂを意味し、ＲａおよびＲｂ基は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択される。好ましくは、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである。
【０１０６】
「アミノスルホニル」とは、基−ＮＲＳＯ２−アルキル、−ＮＲＳＯ２置換アルキル、−ＮＲＳＯ２−アルケニル、−ＮＲＳＯ２−置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２−アルキニル、−ＮＲＳＯ２−置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２−アリール、−ＮＲＳＯ２−置換アリール、−ＮＲＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２−複素環式、および−ＮＲＳＯ２−置換複素環式を意味し、Ｒは、Ｈまたはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されている通りである。
【０１０７】
「スルホニルアミノ」とは、基−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−アリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換アリール、−ＳＯ２ＮＲ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−複素環式、および−ＳＯ２ＮＲ−置換複素環式を意味し、Ｒは、Ｈまたはアルキルまたは−ＳＯ２ＮＲ２であり、２個のＲ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。
【０１０８】
「スルホニル」とは、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−置換アルキニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、および−ＳＯ２−置換複素環式を意味する。
【０１０９】
「カルボニルアルキレンアルコキシ」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲを意味し、Ｒは、置換もしくは非置換アルキルであり、ｎは、１から１００の整数であり、さらに好ましくは、ｎは、１から１０または１から５の整数である。
【０１１０】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、原子番号９〜８５を有する一連の第１７族の元素を意味する。好ましいハロ基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の基が含まれる。残基が複数のハロゲンで置換されている場合、結合しているハロゲン部分の数に相当する接頭辞を使用することによって称し得る。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、同じハロゲンであってもよいが、必ずしも同じでない２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基で置換されているアリールおよびアルキルを意味し、したがって４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。各Ｈがハロ基で置き換えられているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」とは、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈに取って代わるアルコキシ基を意味する。ペルハロアルコキシ基の一例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【０１１１】
「カルボニル」とは、基Ｃ＝Ｏを意味する。
【０１１２】
「カルボキシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【０１１３】
「シアノ」とは、基−ＣＮを意味する。
【０１１４】
「オキソ」とは、部分＝Ｏを意味する。
【０１１５】
「ニトロ」とは、基−ＮＯ２を意味する。
【０１１６】
「チオアルキル」とは、基−Ｓ−アルキルを意味する。
【０１１７】
「アルキルスルホニルアミノ」とは、基−Ｒ１ＳＯ２ＮＲａＲｂを意味し、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択されるか、またはＲａおよびＲｂ基は、窒素原子と一緒に結合して、複素環または置換複素環を形成することができ、Ｒ１は、アルキル基である。
【０１１８】
「カルボニルアルコキシ」は、本明細書において使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を意味する。
【０１１９】
「ジェミナル」とは、同じ原子に結合している２つの部分の間の関係を意味する。例えば、残基−ＣＨ２−ＣＨＲ１Ｒ２において、Ｒ１およびＲ２はジェミナルであり、Ｒ１はＲ２に対してジェミナルＲ基と称してもよい。
【０１２０】
「ビシナル」とは、隣接する原子に結合している２つの部分の間の関係を意味する。例えば、残基−ＣＨＲ１−ＣＨ２Ｒ２において、Ｒ１およびＲ２はビシナルであり、Ｒ１は、Ｒ２に対してビシナルＲ基と称してもよい。
【０１２１】
「実質的に純粋な」化合物の組成とは、組成が、１５％以下、または好ましくは１０％以下、またはさらに好ましくは５％以下、またはよりさらに好ましくは３％以下、最も好ましくは１％以下の不純物を含み、この不純物は、異なる立体化学的形態の化合物であり得ることを意味する。例えば、実質的に純粋なＳ化合物の組成とは、組成が、１５％以下、または１０％以下、または５％以下、または３％以下、または１％以下のＲ形態の化合物を含むことを意味する。
【０１２２】
本発明の化合物
本発明による化合物を、発明の概要および添付の特許請求の範囲を含めて本明細書において詳述する。したがって、本発明の化合物には、本明細書において詳述する任意の化合物が含まれる。本発明には、ヒスタミン受容体モジュレーターとして記載される化合物のありとあらゆる立体異性体、塩および溶媒和物を含めた、本明細書に記載されている化合物の全ての使用が含まれる。本発明の化合物を使用するさらなる方法を、全体に亘って詳述する。
【０１２３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を包含し、
【０１２４】
【化２】
2014034579.tif 000032
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノまたはニトロであり、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立に、ＮまたはＣＲ４であり、
ｍおよびｑは、独立に、０または１であり、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
ただし、（ｉ）Ｘ１がＮであるとき、この化合物は、表１における化合物またはその塩以外であり、（ｉｉ）この化合物は、米国特許第６，１８７，７８５号、同第７，０７１，２０６号、同第３，４０９，６２８号および同第６，８４９，６４０号またはＰＣＴ公開番号ＷＯ２００５／０５５９１、ＷＯ２００７／０４１６９７およびＷＯ２００７／０８７４２５において一覧表示されている化合物以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、表１において一覧表示されているものまたはその塩を含む、式（Ｉ）の化合物のいずれかを包含する。一変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ４は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、アリールオキシまたはアラルキル以外である。一変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ４は、置換もしくは非置換アリール以外である。他の変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つは、Ｎであり、ただし、この化合物は、２３３ｘ、２３４ｘまたは２３５ｘの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物以外である。他の変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つは、Ｎであり、Ｒ１は、メチルである。
【０１２５】
一変形形態では、化合物が式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ１がＣＨであるとき、この化合物は、式（ＡＡ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、ｍ、ｑおよびＱは、式（Ｉ）において定義されている通りである。
【０１２６】
一変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ１化合物である。他の変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ２化合物である。また他の変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ３化合物である。さらなる変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ４化合物である。
【０１２７】
一変形形態では、この化合物は、式（ＡＡ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、
【０１２８】
【化３】
2014034579.tif 000033
式中、
Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、ｍ、ｑおよびＱは、式（Ｉ）の一変形形態および式（Ｅ）の他の変形形態において定義されている通りであり、
（ａ）各ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、ただし、ＲａおよびＲｂ基の両方が、Ｈではなく、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の１つまたは複数が適用され、
（ｉ）ｍおよびｑが０であるとき、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つは、メチル以外であり、
（ｉｉ）ｍおよびｑが０であるとき、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＨ以外であり、
（ｉｉｉ）ｍおよびｑが０であるとき、（ａ）Ｑは、置換もしくは非置換フェニル以外であり、あるいは（ｂ）Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、あるいは
（ｂ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して複素環または置換複素環を形成する。
【０１２９】
式（ＡＡ）の一変形形態では、ｍおよびｑの少なくとも１つは１であり、（ａ）各ＲａおよびＲｂ基は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、ただし、ＲａおよびＲｂ基の両方が、Ｈではなく、あるいは（ｂ）ＲａおよびＲｂは、窒素原子と一緒に結合して複素環または置換複素環を形成する。
【０１３０】
他の変形形態では、この化合物は、式（ＡＢ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、
【０１３１】
【化４】
2014034579.tif 000034
式中、
Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ、Ｒ８ｂ〜Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、ｍ、ｑおよびＱは、式（Ｉ）の一変形形態および式（Ｅ）の別の変形形態において定義されている通りであり、
（ａ）各ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、ただし、ｍおよびｑが０であるとき、（ｉ）〜（ｖ）の１つまたは複数が適用され、
（ｉ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの少なくとも１つは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、またはＲ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
（ｉｉ）Ｑは、置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
（ｉｉｉ）ＲａおよびＲｂは、置換アルキル以外であり、
（ｉｖ）Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＨ以外であり、
（ｖ）Ｒ１は、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、あるいは
（ｂ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して複素環または置換複素環を形成する。
【０１３２】
式（ＡＢ）の一変形形態では、Ｑは、置換フェニル以外である。式（ＡＢ）の他の変形形態では、各ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から独立に選択される。
【０１３３】
さらなる変形形態では、この化合物は、式（ＡＣ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、
【０１３４】
【化５】
2014034579.tif 000035
式中、
Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、式（Ｉ）の一変形形態および式（Ｅ）の別の変形形態において定義されている通りであり、
（ａ）各ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、ただし、ｍおよびｑが０であるとき、（ｉ）〜（ｖ）の１つまたは複数が適用され、
（ｉ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、またはＲ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分を形成し、
（ｉｉ）Ｑは、非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
（ｉｉｉ）ＲａおよびＲｂは、置換アルキル以外であり、
（ｉｖ）Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＨ以外であり、
（ｖ）Ｒ１は、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、あるいは
（ｂ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して複素環または置換複素環を形成する。
【０１３５】
式（ＡＣ）の特定の変形形態では、Ｑは、非置換フェニル以外である。式（ＡＣ）の他の変形形態では、各ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される。
【０１３６】
一変形形態では、本発明は、式（Ｈ）の化合物またはその塩を包含し、
【０１３７】
【化６】
2014034579.tif 000036
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、置換もしくは非置換アミノであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立に、ＮまたはＣＲ４であり、
ｍおよびｑは、独立に、０または１であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換アミノであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成し、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの正確に１つは、置換もしくは非置換アミノである。
【０１３８】
他の変形形態では、本発明は、式（Ａ）の化合物を包含し、
【０１３９】
【化７】
2014034579.tif 000037
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノまたはニトロであり、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立に、ＮまたはＣＲ４であり、
ｍおよびｑは、独立に、０または１であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
ただし、この化合物は、（ｉ）表１における化合物またはその塩以外であり、（ｉｉ）この化合物は、化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述されているような本発明の化合物、ならびに化合物の使用方法および化合物の投与方法は、表１において一覧表示されているものまたはその塩、ならびに化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４またはその塩を含む、式Ａの化合物のいずれかを包含する。さらなる変形形態では、この化合物は、式（Ａ）の化合物であり、ただし、この化合物は、（ｉ）表１における化合物またはその塩以外であり、（ｉｉ）この化合物は、化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４のいずれかまたはその塩、ならびに（ｉｉｉ）表１Ａにおける化合物またはその塩以外である。
【０１４０】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）の化合物であり、ただし、（ｉ）それは、表１における化合物またはその塩以外であり、（ｉｉ）この化合物は、米国特許第６，１８７，７８５号、同第７，０７１，２０６号、同第３，４０９，６２８号および同第６，８４９，６４０号またはＰＣＴ公開番号ＷＯ２００５／０５５９１、ＷＯ２００７／０４１６９７およびＷＯ２００７／０８７４２５において一覧表示されている化合物以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、表１もしくは表１Ａにおいて一覧表示されているものまたはその塩を含む、式Ａの化合物のいずれかを包含する。一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）の化合物であり、Ｒ４は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、アリールオキシまたはアラルキル以外である。一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）の化合物であり、Ｒ４は、置換もしくは非置換アリール以外である。他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）の化合物であり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つは、Ｎであり、ただし、この化合物は、２３３ｘ、２３４ｘまたは２３５ｘの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物以外である。他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）の化合物であり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つは、Ｎであり、Ｒ１は、メチルである。
【０１４１】
他の変形形態では、本発明は、式（Ｅ）の化合物を包含し、
【０１４２】
【化８】
2014034579.tif 000038
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立に、ＮまたはＣＲ４であり、
ｍおよびｑは、独立に、０または１であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
ただし、（ｉ）この化合物は、表１における化合物またはその塩以外であり、（ｉｉ）この化合物は、表１Ａの化合物またはその塩以外であり、（ｉｉｉ）この化合物は、化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述されているような本発明の化合物、ならびに化合物の使用方法および化合物の投与方法は、表１および表１Ａにおいて一覧表示されているものまたはその塩ならびに化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４またはその塩を含む、式（Ｅ）の化合物のいずれかを包含する。一変形形態では、Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。他の変形形態では、この化合物は、式（Ｅ）の化合物であり、さらにただし、Ｑが置換もしくは非置換ヘテロアリールであるとき、それは、チアゾール、トリアゾールまたはオキサジアゾール以外である。しかし、他の変形形態では、この化合物は、式（Ｅ）の化合物であり、Ｑがチアゾール、トリアゾールまたはオキサジアゾールである化合物が含まれる。さらに他の変形形態では、この化合物は、式（Ｅ）の化合物であり、さらにただし、この化合物は、式（Ｇ）の化合物以外である。しかし、他の変形形態では、この化合物は、式（Ｅ）の化合物であり、式（Ｇ）に従う化合物が含まれる。
【０１４３】
一変形形態では、この化合物は、式（Ｅ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ１化合物である。他の変形形態では、この化合物は、式（Ｅ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ２化合物である。また他の変形形態では、この化合物は、式（Ｅ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ３化合物である。さらなる変形形態では、この化合物は、式（Ｅ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ４化合物である。
【０１４４】
他の変形形態では、本発明は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物を包含し、ｍおよびｑの少なくとも１つは１であり、Ｑは、置換フェニルである。一変形形態では、Ｑは、０〜６個のＲ９部分で置換されているフェニルであり、各Ｒ９は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルまたはアミノカルボニルアミノ部分である。他の変形形態では、Ｑは、少なくとも１個のアルキル、ペルハロアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはアルコキシ部分で置換されているフェニルである。さらに他の変形形態では、Ｑは、少なくとも１個のアルキル、ペルハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシまたはペルハロアルコキシ部分で置換されているフェニルである。他のこのような変形形態では、Ｑは、メチル、ペルハロアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択される２個または３個の部分で置換されているフェニルである。特定の変形形態では、ｍおよびｑの少なくとも１つは１であり、Ｑは、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシの少なくとも１つで置換されているフェニルである。Ｑが２個または３個の部分で置換されているフェニルであるとき、この部分は同一でも異なってもよい。例えば、ｍおよびｑの少なくとも１つが１であるとき、Ｑは、一変形形態では、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、ジメトキシフェニル、ジ（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロフェニル、（フルオロ）（クロロ）フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）フェニル、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニルまたは（フルオロ）（メトキシ）フェニルである。一変形形態では、この化合物が式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑが置換フェニルであるとき、置換基または置換基（複数可）は、任意の利用可能なフェニル環の位置において位置し得る。例えば、一置換フェニル基は、フェニル基のオルト、メタまたはパラ位において置換されていてもよい。任意の利用可能なフェニル環の置換パターンは、ジ−またはトリ−置換フェニル基に適している（例えば、オルトおよびパラ位において、２つのオルト位において、２つのメタ位において、メタおよびパラ位において、オルト、メタおよびパラ位において、２つのオルトおよびパラ位において、２つのオルトおよびメタ位において、または２つのメタおよびパラもしくはオルト位において）。一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｑは、置換フェニルである。さらなる変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｍおよびｑの両方は、１であり、Ｑは、置換フェニルである。
【０１４５】
他の変形形態では、本発明は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物を包含し、ｍおよびｑは、０であり、Ｑは、置換フェニルであり、置換基は、フェニル環のオルトおよび／またはメタ位において位置し、パラ位は、水素を担持し、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。他の変形形態では、本発明は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物を包含し、ｍおよびｑは、０であり、Ｑは、置換フェニルであり、置換基は、フェニル環のオルトおよび／またはメタ位において位置し、パラ位は、水素を担持し、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、ただし、Ｑは、３−メチルフェニル以外である。一変形形態では、Ｑは、オルトまたはメタ位において置換されている一置換フェニルである。一変形形態では、Ｑは、オルト位において置換されている一置換フェニルである。適切なフェニル置換基および置換パターンには、前述の段落において詳述したものが含まれる。
【０１４６】
他の変形形態では、本発明は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物を包含し、ｍおよびｑは、０であり、Ｑは、置換フェニルであり、Ｒ１は、メチルであり、ただし、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも１つが適用される。（ｉ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成するとき、Ｘ９は、ＣＲ４以外であり、Ｒ４は、メチルであり、（ｉｉ）Ｑは、少なくとも１個のフルオロ置換基を有する置換フェニルであり、（ｉｉｉ）Ｑが４−メトキシフェニルであるとき、Ｘ９は、ＣＲ４以外であり、Ｒ４は、クロロである。他の変形形態では、本発明は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物を包含し、ｍおよびｑは、０であり、Ｑは、置換フェニルであり、Ｒ１は、メチルであり、ただし、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも１つが適用される。（ｉ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成するとき、Ｘ９は、ＣＲ４以外であり、Ｒ４は、ＯＣＨ３であり、（ｉｉ）Ｑは、少なくとも１個のフルオロ置換基を有する置換フェニルであり、ただし、Ｑは、４−フルオロフェニル以外であり、（ｉｉｉ）Ｑが４−メトキシフェニルであるとき、Ｘ９は、ＣＲ４以外であり、Ｒ４は、クロロである。
【０１４７】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ただし、（ｉ）Ｒ１は、イソプロピル以外であり、かつ／または（ｉｉ）Ｑは、置換ピペリジニル以外である。他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ１は、ＣＨ３またはＨである。またさらなる変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ１は、ＣＨ３またはＨであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、ＣＨであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）またはアルキル（例えば、メチル）である。またさらなるこのような変形形態では、Ｒ１は、ＣＨ３またはＨであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、ＣＨであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）またはアルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々水素である。Ｑが置換もしくは非置換ピペラジニルであるまたさらなるこのような変形形態では、Ｒ１は、イソプロピル以外である。Ｑが置換もしくは非置換ピペラジニルであるまたさらなるこのような変形形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３またはエチルである。
【０１４８】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｍおよびｑの両方は、１であり、（ａ）Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＨ以外であり、あるいは（ｂ）Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択される単環である。一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｍおよびｑの両方は、１であり、（ａ）Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＨおよびＯＣＨ３以外であり、あるいは（ｂ）Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルおよび置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルから選択される単環である。特定の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｍおよびｑの両方は、１であり、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロまたはアルキルである。またさらなる変形形態では、ｍおよびｑの両方は、１であり、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロまたはアルキルであり、Ｒ１は、アルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々水素である。
【０１４９】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆの少なくとも１つは、存在する場合は、ＯＨである。したがって、ｍが０であり、ｑが１であるとき、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの少なくとも１つは、ＯＨである。さらなる変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆの１つは、ＯＨであり、そのジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）部分は、アルキルまたはペルハロアルキルである。さらなるこのような変形形態では、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆの１つは、ＯＨであり、そのジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）部分は、アルキル（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル）またはペルハロアルキル（例えば、トリフルオロアルキル）であり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、各々ＣＨであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ、フルオロ）であり、Ｒ１は、アルキル（例えば、メチル、シクロプロピル）である。
【０１５０】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｍおよびｑの両方は、０であり、
（ａ）Ｑは、フェニルであり、Ｒ１は、エチルであるか、
（ｂ）Ｑは、６−メチル−３−ピリジルであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、両方ともＨであるか、あるいは
（ｃ）Ｑは、６−メチル−３−ピリジルであり、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルである。他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｍおよびｑの両方は０であり、Ｑは、６−メチル−３−ピリジルであり、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、水素またはアルキル（例えば、メチル）である。
【０１５１】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つはＮであり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも１つが適用される。
（ｉ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、両方ともＨであり、
（ｉｉ）Ｒ１は、メチルであり、
（ｉｉｉ）Ｑは、置換もしくは非置換ピリジルである。
【０１５２】
１つのこのような変形形態では、Ｑが置換ピリジルであるとき、それは、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル）、ペルハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、置換アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、カルボキシル、カルボニルアルコキシ（例えば、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、置換アミノ（例えば、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２）、アミノアシル（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３）、Ｎ−オキシド（例えば、ピリジルの環構成窒素がオキシドで置換されているとき）、ピリジルに縮合しているアリールまたはヘテロアリール、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ヒドロキシル、Ｎ−アルキル（例えば、ピリジルのＮは、メチル基またはシクロプロピル基で置換されている）、Ｎ−ペルハロアルキル（例えば、ピリジルのＮは、トリフルオロメチル基で置換されている）、オキソ（ピリジン環の環構成窒素に対してオルトであるとき、互変異性体として存在し得る）で置換されている。置換ピリジルは、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている。置換基は、ピリジル環上の任意の利用可能な位置において位置し得る。例えば、一置換３−ピリジルは、その置換基を２位、４位、５位または６位に有し得る。
【０１５３】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、−ＣＯＯＨであり、ただし、Ｒ１がメチルであるとき、Ｑは、６−メチル−３−ピリジルまたは４−ピリジル以外である。一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、−ＣＯＯＨであり、ただし、Ｒ１がメチルであるとき、Ｑは、６−メチル−３−ピリジルまたは４−ピリジル以外である。他の変形形態では、Ｘ９がＣ−Ｒ４であり、Ｒ１がＨであるとき、Ｑは、６−メチル−３−ピリジル以外である。しかし、さらなる変形形態では、本発明の方法、医薬組成物、キット、および化合物の精製または単離した形態には、Ｘ９がＣ−Ｒ４であり、Ｒ１がＨであり、Ｑが６−メチル−３−ピリジルである式（Ａ）または（Ｅ）の化合物が含まれる。
【０１５４】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、トリフルオロメチルピリジルである。さらなる変形形態では、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｑは、トリフルオロメチル−置換ピリジル（例えば、４−トリフルオロメチル−３−ピリジル、５−トリフルオロメチル−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）であり、Ｒ１は、メチルである。またさらなる変形形態では、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｑは、トリフルオロメチル−置換ピリジル（例えば、４−トリフルオロメチル−３−ピリジル、５−トリフルオロメチル−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＨ以外である（例えば、Ｘ７〜Ｘ１０の１つがＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル（メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルなど）、ハロ（クロロおよびフルオロなど）、カルボキシル（ＣＯＯＨ）またはペルハロアルコキシ（−ＯＣＦ３など）であるとき。さらなる変形形態では、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロまたはＣＨ３であり、Ｑは、置換もしくは非置換６−トリフルオロメチル−３−ピリジルである。さらなる変形形態では、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロまたはＣＨ３であり、Ｑは、置換６−トリフルオロメチル−３−ピリジルである。またさらなる変形形態では、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロまたはＣＨ３であり、Ｑは、６−トリフルオロメチル−３−ピリジルである。他のこのような変形形態では、Ｑは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノから選択される１個、２個または３個の部分で置換されている、６−トリフルオロメチル−３−ピリジルである。他のこのような変形形態では、Ｑは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の部分で置換されている、６−トリフルオロメチル−３−ピリジルである。
【０１５５】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｒ１は、シクロプロピル、置換フェニルまたはカルボニルアルコキシであり、ただし、Ｒ１がカルボニルアルコキシであるとき、ｍおよびｑの少なくとも１つは１である。一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｒ１は、シクロプロピルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、各々ＣＨであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキルまたはハロである。さらなるこのような変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｒ１は、シクロプロピルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、各々ＣＨであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキルまたはハロであり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０である。他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｒ１は、置換フェニルであり、Ｑは、６−メチル−３−ピリジルである。またさらなる変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｒ１は、置換フェニルであり、Ｑは、６−メチル−３−ピリジルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、各々ＣＨであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）である。この変形形態の一態様では、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０である。
【０１５６】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ここでＲ２ａおよびＲ２ｂ、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｍおよびｑの少なくとも１つは１である。特定のこのような変形形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、各々ＣＨであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）であり、Ｑは、非置換フェニルまたは置換ピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジルおよび６−ＣＯ２Ｈ−３−ピリジル）である。一変形形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成するとき、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、各々ＣＨであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）であり、Ｑは、６−ＣＯ２Ｈ−３−ピリジル以外である。しかし、本発明の方法、医薬組成物、キット、および化合物の精製または単離した形態には、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、各々ＣＨであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）であり、Ｑは、６−ＣＯ２Ｈ−３−ピリジルであるものを含めて、この変形形態の化合物が含まれる。他のこのような変形形態では、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、各々ＣＨまたはＮであり、Ｘ９は、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）である。
【０１５７】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、トリフルオロメチルであり、Ｑは、置換ヘテロアリールである。他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、トリフルオロメチルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、ＣＨまたはＮであり、Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロシクリル部分である。他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、トリフルオロメチルであり、Ｑは、置換ヘテロアリールである。他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、トリフルオロメチルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、ＣＨまたはＮであり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｑは、置換アリール、置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロシクリル部分である。
【０１５８】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、イソプロピルであり、またはＱは、置換もしくは非置換ピラジニルである。一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、イソプロピルであり、またはＱは、置換もしくは非置換ピラジニルであり、ただし、Ｑが２−ピラジニルであるとき、（ｉ）Ｒ９は、ＣＲ４以外であり、Ｒ４は、ＣＨ３であるか、または（ｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは、水素以外であるかのいずれかである。一変形形態では、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、イソプロピルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、ＣＨであり、Ｒ１は、メチルである。他のこのような変形形態では、Ｑは、置換もしくは非置換ピラジニルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、ＣＨであり、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）またはアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）であり、Ｒ１は、メチルである。また別のこのような変形形態では、Ｑは、置換もしくは非置換ピラジニルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、ＣＨであり、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）またはＣ２〜Ｃ４アルキル（例えば、エチル、イソプロピル）であり、Ｒ１は、メチルである。さらなるこのような変形形態では、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０である。
【０１５９】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、両方ともＨであり、（ｉ）Ｑは、置換ピペラジニルであり、置換ピペラジニルは、４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジニルではなく、または（ｉｉ）Ｑは、置換ピペラジニルであり、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＨ以外である。他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、両方ともＨであり、（ｉ）Ｑは、置換ピペラジニルであり、置換ピペラジニルは、４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジニルではなく、あるいは（ｉｉ）Ｑは、置換ピペラジニルであり、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＨまたはＣＲ４以外であり、Ｒ４は、ＯＣＨ３である。このような一変形形態では、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｅは、両方ともＨであり、Ｑは、置換ピペラジニルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、ＨまたはＦであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）である。
【０１６０】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、６−メチル−３−ピリジルであり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ヨードまたは置換アルキルである。他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、６−メチル−３−ピリジルであり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの少なくとも１つは、ヒドロキシルまたはアルキルであり、またはＲ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル部分を形成する。
【０１６１】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、カルボキシ置換ピリジルであり、ただし、それは６−カルボキシル−３−ピリジルまたはカルボニルアルコキシ置換ピリジル以外である。しかし、さらなる変形形態では、本発明の方法、医薬組成物および化合物の精製または単離した形態には、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物が含まれ、Ｑは、６−カルボキシル−３−ピリジルである。特定の変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴の１つまたは複数をさらに有する。Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルであり、Ｘ９は、ＣＲ４以外であり、Ｒ４は、メチルである。一変形形態では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキルであり、Ｘ９は、ＣＲ４以外であり、Ｒ４は、メチルであり、Ｑは、カルボキシ置換ピリジルまたはカルボニルアルコキシ置換ピリジルである。
【０１６２】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、置換フェニルであり、ｍおよびｑの少なくとも１つは１である。特定の変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴の１つまたは複数をさらに有する。Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、ＣＨであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロ、アルキル、Ｈまたはペルハロアルキル（例えば、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、ＣＦ３、メチル）である。さらなる変形形態では、Ｑは、置換フェニルであり、ｍおよびｑの少なくとも１つは１であり、Ｒ１は、メチルである。またさらなる変形形態では、Ｑは、置換フェニルであり、ｍおよびｑの少なくとも１つは１であり、Ｒ１は、メチルであり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の１つまたは複数が適用される。（ｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０の各々は、独立に、ＣＲ４であり、Ｒ４は、水素またはハロ（例えば、クロロ）であり、（ｉｉ）Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、水素、アルキル、ハロ、ペルハロアルキルまたはペルハロアルコキシであり、（ｉｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、水素、メチルまたはフルオロである。適切なフェニル置換基および置換パターンには、それだけに限らないが、本明細書、例えば、段落［０１４２］において詳述するものが含まれる。特定の変形形態では、フェニル置換基は、Ｒ９として定義したものである。
【０１６３】
式（Ｅ）の特定の変形形態では、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｘ７は、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、水素またはクロロであり、Ｘ８およびＸ１０は、独立に、ＣＲ４であり、Ｒ４は、水素またはクロロであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル、ハロ、ペルハロアルキルまたはペルハロアルコキシであり、Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルケニルである。さらなるこのような変形形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの各々は、水素である。一変形形態では、Ｑがフェニルであるとき、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０の少なくとも１つは、クロロである。他の変形形態では、Ｑがフェニルであるとき、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ８ａ〜Ｒ８ｆの少なくとも１つは、水素以外である。さらに他の変形形態では、Ｑがフェニルであるとき、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１６４】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、非置換フェニルであり、ｍおよびｑの少なくとも１つは１であり、ただし、ｍおよびｑの１つのみが１であり、Ｘ９がＣＲ４であり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであるとき、Ｒ４は、Ｈ以外である。１つのこのような変形形態では、Ｑが非置換フェニルであり、ｍおよびｑの１つのみが１であるとき、Ｘ９は、ＣＨ以外である。特定の変形形態では、この化合物は、アルキル（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル）またはＨであるＲ１をさらに含有する。これらの変形形態のいくつかでは、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、水素、アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）である。他では、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）である。これらの変形形態のまた別では、Ｘ７〜Ｘ１０の１つのみは、Ｃ−Ｒ４（Ｒ４は、ハロである）であり、その他は、各々ＣＨである。他のこのような変形形態では、Ｘ９がＣ−Ｒ４であり、Ｒ４が水素であるとき、Ｘ７、Ｘ８またはＸ１０の少なくとも１つは、ハロ（例えば、クロロ）である。さらに他の変形形態では、Ｑは、非置換フェニルであり、ｍおよびｑの少なくとも１つは１であり、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、Ｎである。
【０１６５】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆのいずれかは、存在する場合は、ヒドロキシルである。一変形形態では、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの１つは、ＯＨである。他の変形形態では、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの１つがＯＨであるとき、他方は、メチルである。また他の変形形態では、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆの少なくとも１つは、存在する場合は、ヒドロキシルであり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０である。特定の変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴の１つまたは複数をさらに有する。Ｒ１は、メチルであり、Ｑは、置換もしくは非置換ピリジン（例えば、３−ピリジル、４−ピリジルおよび６−メチル−３−ピリジル）であり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）またはアルキル（例えば、メチル）である。特定の変形形態では、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの１つは、ＯＨであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、各々Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、水素であり、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロおよびフルオロ）である。他の変形形態では、ｍは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ８ｃ〜Ｒ８ｆのいずれかは、ヒドロキシルである。
【０１６６】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、
（ｉ）Ｑは、（ａ）置換もしくは非置換ピペリジニル（一変形形態では、その環構成窒素原子を介して親構造に結合している）、または（ｂ）分岐状アルキル基（例えば、イソプロピル）で置換されている非置換ピペリジニルもしくはピペリジニルであるか、あるいは（ｉｉ）Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）であるかのいずれかである。
【０１６７】
特定の変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴の１つまたは複数をさらに有する。Ｒ１は、メチルであり、ｍおよびｑの少なくとも１つは１である。
【０１６８】
他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ１はメチルまたは水素であり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０である。他のこのような変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴の１つまたは複数をさらに有する。Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、各々ＣＨであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロまたはアルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々Ｈである。
【０１６９】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロであり、Ｑは、ピペリジニルである。１つのこのような変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴をさらに有する。Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）であり、Ｑは、１−ピペリジニルである。一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、置換もしくは非置換ピペリジニルであり、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＮまたはＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロである。一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、置換もしくは非置換ピペリジニルであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。
【０１７０】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｍは、１であり、ｑは、０であり、Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロシクリルであり、
ただし、Ｑが非置換ピペラジニルであるとき、Ｒ１は、イソ−プロピル（例えば、Ｈ、ＣＨ３またはエチル）以外である。一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｍは、１であり、ｑは、０であり、Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換非置換ヘテロシクリルであり、ただし、Ｑが置換もしくは非置換ピペラジニルであるとき、Ｒ１は、イソ−プロピル（例えば、Ｈ、ＣＨ３またはエチル）以外である。一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｍは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ１は、メチルの水素であり、Ｑは、非置換複素環である。１つのこのような変形形態では、非置換複素環は、複数の環構成ヘテロ原子を含有しない。
【０１７１】
他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ１は、メチルであり、Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロシクリルであり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０である。他のこのような変形形態では、この化合物はさらに、下記の構造的特徴の１つまたは複数を有する。Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロまたはアルキル（例えば、メチル）である。他のこのような変形形態では、この化合物はさらに、下記の構造的特徴の１つまたは複数を有する。Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、各々ＣＨであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロまたはアルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々Ｈである。このような一実施形態では、Ｑは、
【０１７２】
【化９】
2014034579.tif 000039
である。
【０１７３】
他の変形形態では、この化合物は、式（Ｂ−１）の化合物であり、
【０１７４】
【化１０】
2014034579.tif 000040
式中、
Ｒ４は、ハロまたはＣＨ３であり、
Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１０、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、式（Ｂ）についての一変形形態および式（Ｅ）についての別の変形形態で定義した通りである。
【０１７５】
Ｂ−１の一変形形態では、Ｑは、
【０１７６】
【化１１】
2014034579.tif 000041
である。
【０１７７】
他の変形形態では、本発明は、式（Ｂ−２）の化合物を包含し、
【０１７８】
【化１２】
2014034579.tif 000042
式中、
Ｒ４は、ハロまたはＣＨ３であり、
各Ｒ９は、独立に、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキルまたはペルハロアルコキシである。他のこのような変形形態では、Ｒ４は、ハロまたはＣＨ３であり、Ｑは、３Ｐｙ−６ＣＦ３である。
【０１７９】
さらに他の変形形態では、この化合物は、式（Ｂ）または（Ｅ）の化合物であり、ただし、この化合物が式（Ｅ）の化合物であるとき、ｍおよびｌおよびｑは、０であり、ただし、（ｉ）〜（ｉｖ）の少なくとも１つが適用される。
（ｉ）Ｘ７〜Ｘ１０が各々ＣＲ４であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ１がメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるとき、Ｑは、フェニルまたは非置換ピリジル以外であり、
（ｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０が各々ＣＲ４（Ｒ４は、水素である）であり、Ｘ９がＣＲ４（Ｒ４は、メチルである）であり、Ｒ１がメチルであるとき、Ｑは、フェニル、非置換ピリジルまたはピラジニル以外であり、
（ｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０が各々ＣＲ４（Ｒ４は、水素である）であり、Ｘ９がＣＲ４（Ｒ４は、フルオロまたはトリフルオロである）であり、Ｒ１がメチルであるとき、Ｑは、フェニル、非置換ピリジルおよび６−メチル−３−ピリジル以外であり、
（ｉｖ）Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が各々ＣＲ４（Ｒ４は、水素である）であり、Ｘ７がＣＲ４（Ｒ４は、フルオロまたはトリフルオロである）であり、Ｒ１がメチルであるとき、Ｑは、フェニルまたは３−ピリジル以外である。
【０１８０】
他の変形形態では、この化合物は、式（Ｂ）または（Ｅ）の化合物であり、ただし、この化合物が式（Ｅ）の化合物であるとき、ｍは、１であり、ｑは、０であり、ただし、（ｉ）および（ｉｉ）の少なくとも１つが適用される。
（ｉ）Ｘ８およびＸ１０が両方ともＣＨであり、Ｘ７およびＸ９の１つがＣＲ４（Ｒ４はＦまたはＣＦ３である）であり、他方がＣＨであり、Ｒ１が置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル（置換基は、カルボキシまたはカルボニルアルコキシである）であるとき、Ｑは、非置換フェニル、４−フルオロフェニルおよび非置換ピリジル以外であり、あるいは
（ｉｉ）Ｘ７〜Ｘ１０の各々がＣＨであり、Ｒ１がカルボニルアルコキシであるとき、Ｑは、非置換フェニルおよび非置換ピリジル以外である。
【０１８１】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＨ以外であり、Ｑは、ピロリジニルである。一変形形態では、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、アルキルであり、Ｑは、ピロリジニルである。特定の変形形態では、Ｘ９は、ＣＲ４（Ｒ４は、メチルである）であり、Ｑは、ピロリジニルであり、Ｘ９は、ＣＲ４（Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）、ペルハロアルキル（例えば、ＣＦ３）またはハロ（例えば、クロロ）である）である。
【０１８２】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、モルホリノであり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも１つが適用される。
（ｉ）ｍおよびｑの少なくとも１つは、０であり、
（ｉｉ）Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＨ以外であり、
（ｉｉｉ）Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロである。
【０１８３】
特定の変形形態では、Ｑは、モルホリノであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４はクロロであり、ｍおよびｑの少なくとも１つは１であり、他方は０である。他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、モルホリノであり、Ｒ１は、アルキルであり、上記の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも１つが適用される。
【０１８４】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、ペルハロアルキル置換ピリジルである（例えば、Ｑは、５位または６位においてＣＦ３で置換されている３−ピリジルである）。特定の変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴の１つまたは複数をさらに有する。Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＲ４であり、ここで各Ｒ４は、独立に、アルキル（例えば、メチル、エチルおよびイソプロピルなどのＣ１〜Ｃ３アルキル）またはハロ（例えば、クロロもしくはフルオロ）であり、Ｘ７、Ｘ８またはＸ９の少なくとも１つは、ＣＲ４であり、ここで各Ｒ４は、独立に、アルキル（例えば、メチル、エチルおよびイソプロピルなどのＣ１〜Ｃ３アルキル）またはハロ（例えば、クロロもしくはフルオロ）であり、Ｘ７〜Ｘ１０の２個は、ＣＲ４であり、ここで各Ｒ４は、独立に、アルキル（例えば、メチル、エチルおよびイソプロピルなどのＣ１〜Ｃ３アルキル）またはハロ（例えば、クロロもしくはフルオロ）であり、Ｘ７〜Ｘ１０の２個は、ＣＲ４であり、ここで各Ｒ４は、独立に、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）であり、Ｘ８およびＸ９は、両方ともＣＲ４であり、ここで各Ｒ４は、独立に、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）であり、ハロ置換基は、同一でも異なってもよく（例えば、Ｘ８は、Ｃ−Ｆであり、Ｘ９は、Ｃ−Ｃｌであり、またはＸ８は、Ｃ−Ｆであり、Ｘ９は、Ｃ−Ｃｌである）、Ｒ１は、メチルであり、ｍおよびｑの少なくとも１つは１である。
【０１８５】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、少なくとも２個の環構成Ｎ原子を有する置換もしくは非置換６員ヘテロアリールである。一変形形態では、Ｑは、５−ピリミジルまたは２−ピラジニルである。他の変形形態では、Ｑがピラジニルであるとき、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロまたはＣ２〜Ｃ４アルキルである。一変形形態では、Ｑが置換６員ヘテロアリールであるとき、それはアルキル基、例えば、メチルで置換されている（例えば、２−メチル−５−ピリミジルまたは５−メチル−２−ピラジニル）。特定の変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴の１つまたは複数をさらに有する。Ｒ１は、メチルであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）またはアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）であり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０である。
【０１８６】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、シクロヘキシルである。特定の変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴の１つまたは複数をさらに有する。ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロであり（例えば、Ｘ８、Ｘ９またはＸ１０は、ＣＲ４（Ｒ４は、ハロである）であり、例えば、Ｘ７〜Ｘ１０の１つは、ＣＲ４（Ｒ４は、ハロである）であり、他方は、ＣＨである）、Ｒ１は、メチルであり、Ｘ７〜Ｘ１０の１つは、ＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキルである（例えば、Ｒ４がメチルであるとき；例えば、Ｘ９がＣ−ＣＨ３であり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がＣＨであるとき）。
【０１８７】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、置換もしくは非置換ピリジルであり、Ｒ１は、イソプロピルである。
【０１８８】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、置換ピリジルであり、ただし、（ｉ）ピリジル置換基は、メチル以外であり、（ｉｉ）ｍおよびｑの１つが１であり、他方が０であるとき、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ１は、ＣＨ３であり、ピリジル置換基は、ＣＯＯＨ以外である。しかし、さらなる変形形態では、本発明の方法、医薬組成物および化合物の精製または単離した形態には、Ｑが置換ピリジルであり、（ｉ）置換基がメチルであり、（ｉｉ）ｍおよびｑの１つが１であり、他方が０であるとき、Ｘ９がＣＲ４であり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ１がＣＨ３であり、置換基がＣＯＯＨである、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物が含まれる。特定の変形形態では、Ｑは、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ハロ（例えば、クロロ）およびヒドロキシメチルから選択される少なくとも１つの部分で置換されているピリジルである。他の特定の変形形態では、Ｑは、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ハロ（例えば、クロロ）、ペルハロアルキル（例えば、ＣＦ３）およびヒドロキシメチルから選択される少なくとも１つの部分で置換されているピリジルである。特定の変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴の１つまたは複数をさらに有する。Ｒ１は、メチルであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、メチルまたはクロロであり（および特定の変形形態では、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、ＣＨである）、ｍおよびｑは１であり、他方は０である。
【０１８９】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、メチルピリジル（例えば、６−メチル−３−ピリジル）であり、ｍおよびｑは、０であり、かつ、（ｉ）Ｘ７〜Ｘ９の少なくとも１つは、ＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）であるか、または（ｉｉ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｅの両方は、Ｈであるかのいずれかである。特定の変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴の１つまたは複数をさらに有する。Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、メチルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、ＣＨであり、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。
【０１９０】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｘ８およびＸ１０の少なくとも１つは、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｆである。特定の変形形態では、Ｘ８は、ＣＲ４（Ｒ４は、Ｆである）であり、Ｘ９は、ＣＲ４（Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）または水素である）であり、Ｒ１は、アルキル（例えば、メチル）である。他の変形形態では、Ｘ１０は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｆであり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０である。またさらなる変形形態では、Ｘ８およびＸ１０の少なくとも１つは、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｆであり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｑは、６−トリフルオロメチル−３−ピリジルまたは６−メチル−３−ピリジルである。
【０１９１】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、６−メチル−３−ピリジルであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｘ７〜Ｘ１０の１つは、Ｃ−Ｆである。特定の変形形態では、Ｑは、６−メチル−３−ピリジルであり、Ｒ１は、メチルであり、Ｘ８は、Ｃ−Ｆであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）である。
【０１９２】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、５−メチル−３−ピリジルである。特定の変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴の１つまたは複数をさらに有する。ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）である。
【０１９３】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、非置換ピリジル（例えば、２−ピリジル）であり、ｍおよびｑの両方は、１である。特定の変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴の１つまたは複数をさらに有する。Ｒ１は、メチルであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）である。
【０１９４】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、非置換３−ピリジルであり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）である。一変形形態では、Ｒ１は、メチルまたはカルボニルアルコキシであり、ただし、Ｒ１がメチルであるとき、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆおよびＲ１０ａ、Ｒ１０ｂの少なくとも１つは、水素以外である。特定の変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴の１つまたは複数をさらに有する。Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの各々は、Ｈである。
【０１９５】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、非置換２−ピリジルであり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、（ｉ）Ｒ１は、エチルであり、または（ｉｉ）Ｘ７〜Ｘ９の少なくとも１つは、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ以外である（特定の変形形態では、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）である）。特定の変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴の１つをさらに有する。Ｒ１は、エチルであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ＣＨ３であり、またはＲ１は、エチルであり、Ｘ７〜Ｘ９の各々は、ＣＲ４である。
【０１９６】
一変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｑは、４−ピリジルであり、ｍおよびｑの１つは１であり、他方は０であり、Ｒ１は、エチルである。特定の変形形態では、この化合物は、下記の構造的特徴の１つをさらに有する。Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、Ｈである。
【０１９７】
また他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、Ｎであり、かつ、（ｉ）Ｒ１は、メチルであるか、または（ｉｉ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、両方とも水素であるかのいずれかである。１つのこのような変形形態では、Ｘ７〜Ｘ１０の１つのみが、Ｎであり、Ｒ１は、メチルであり、ＮではないＸ７〜Ｘ１０は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである。他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０の２つは、Ｎである（例えば、Ｘ７およびＸ１０は、両方ともＮであり、またはＸ７およびＸ８は、両方ともＮである）。
【０１９８】
さらに他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｑは、０であり、ｍは、１であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、一緒になってカルボニルを形成し、（ｉ）〜（ｖｉ）の少なくとも１つが適用される。（ｉ）Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロシクリルであり、（ｉｉ）Ｒ１は、ＣＨ３またはＨであり、（ｉｉｉ）Ｘ９は、ハロまたはＣＨ３であり、ただし、Ｘ９がＣＨ３であるとき、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３である、（ｉｖ）Ｘ７およびＸ８は、両方ともＣＲ４（例えば、ＣＨ）であり、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、（ｖ）各Ｘ７〜Ｘ１０は、ＣＨであり、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり、（ｖｉ）各Ｘ７〜Ｘ１０は、ＣＨであり、Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロシクリルである。他の変形形態では、この化合物は、式（Ａ）または（Ｅ）の化合物であり、ｑは、０であり、ｍは、１であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、一緒になってカルボニルを形成し、Ｑは、非置換もしくは置換ピペリジニルである。特定のこのような変形形態では、Ｑは、非置換ピペリジニルであり、Ｘ９は、ハロまたはＣＨ３であり、Ｒ１は、ＣＨ３またはＨである。
【０１９９】
本発明はまた、式（Ｂ）の化合物を包含し、
【０２００】
【化１３】
2014034579.tif 000043
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノまたはニトロであり、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立に、ＮまたはＣＲ４であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
ただし、（ｉ）この化合物は、
【０２０１】
【化１４】
2014034579.tif 000044
のいずれかまたはその塩以外であり、（ｉｉ）この化合物は、化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述されているような本発明の化合物、ならびに化合物の使用方法および化合物の投与方法は、表１において一覧表示されているものまたはその塩ならびに化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４またはその塩を含む、式Ｂの化合物のいずれかを包含する。
【０２０２】
一変形形態では、この化合物は、式（Ｂ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ１化合物である。他の変形形態では、この化合物は、式（Ｂ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ２化合物である。また他の変形形態では、この化合物は、式（Ｂ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ３化合物である。さらなる変形形態では、この化合物は、式（Ｂ）の化合物であり、この化合物はさらに、タイプ４化合物である。
【０２０３】
一変形形態では、この化合物は、式（Ｂ）の化合物であり、ただし、（ｉ）Ｑは、非置換ピリジルまたは４−置換−１−ピペラジニル以外であり、（ｉｉ）Ｑが置換ピリジルであるとき、それはメチル以外である少なくとも１個の基で置換されており、（ｉｉｉ）この化合物は、化合物１７６ｘ、１７７ｘ、１７８ｘ、１７９ｘ、２０４ｘ、２４３ｘ、２４４ｘ、２４５ｘ、２４６ｘ、２４７ｘおよび２５１ｘのいずれか以外である。さらなる変形形態では、この化合物は、式（Ｂ）の化合物であり、ただし、（ｉ）Ｑは、非置換ピリジルまたは４−置換−１−ピペラジニル以外であり、（ｉｉ）Ｑが置換ピリジルであるとき、それはメチル以外である少なくとも１個の基で置換されており、（ｉｉｉ）Ｑがピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、フェニルまたは置換ピペラジニルであるとき、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つは、ＣＨ以外であり、（ｉｖ）この化合物は、化合物１７６ｘ、１７８ｘ、２４３ｘ、２４４ｘ、２４５ｘ、２４６ｘ、２４７ｘおよび２５１ｘのいずれか以外である。さらなる変形形態では、この化合物は、式（Ｂ）の化合物であり、ただし、（ｉ）Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの少なくとも１つは、Ｈ以外であり、（ｉｉ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成しない。
【０２０４】
他の変形形態では、この化合物は、式（Ｂ）の化合物であり、Ｑは、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、ただし、（ｉ）Ｑが置換ピペラジン−１−イルであるとき、それは４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル以外であり、（ｉｉ）Ｑがピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルまたはアゼパン−１−イルであるとき、それは置換ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルまたはアゼパン−１−イルであり、または（ｉｉｉ）この化合物は、２−メチル−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−メチル−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；５−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、これらの塩、これらの溶媒和物のどれでもない。一変形形態では、この化合物は、式Ｂの化合物または本明細書において詳述するその任意の変形形態であり、Ｑは、５員、６員または７員炭素環などの炭素環である。一変形形態では、この化合物は、式Ｂの化合物または本明細書において詳述するその任意の変形形態であり、Ｑは、３員、４員、５員、６員または７員炭素環などの複素環である。一変形形態では、この化合物は、式Ｂの化合物または本明細書において詳述するその任意の変形形態であり、Ｑは、５員、６員または７員複素環などの複素環である。一変形形態では、この化合物は、式Ｂの化合物または本明細書において詳述するその任意の変形形態であり、Ｑは、３員、４員、５員、６員または７員複素環などの複素環である。
【０２０５】
他の変形形態では、この化合物は、式Ｂの化合物またはその塩もしくは溶媒和物であり、Ｑは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ただし、（ｉ）Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＨ以外であり、（ｉｉ）〜（ｖｉｉｉ）の少なくとも１つが適用され、（ｉｉ）Ｑが２−メチルピリジン−３−イルまたはフェニルおよびピリジン−３−イルから選択される非置換部分であるとき、Ｒ１は、メチルではなく、ただし、この化合物は、１２５ｘ、１７７ｘ、１８４ｘおよび２３７ｘ以外であり、（ｉｉｉ）Ｑが、非置換ピリジン−２−イルであるとき、Ｒ１は、Ｈ、またはメチル、プロピルおよびブチルから選択される非置換部分以外であり、ただし、この化合物は、１８０ｘ〜１８３ｘ以外であり、（ｉｖ）Ｑが非置換ピリジン−４−イルであるとき、Ｒ１は、Ｈ、またはメチル、プロピル、ブチル、フェネチルおよびベンゾイルから選択される非置換部分以外であり、ただし、この化合物は、１８５ｘ〜２４１ｘ以外であり、（ｖ）Ｑが６−メチルピリジン−３−イルであるとき、Ｒ１は、Ｈ、またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロヘキシル、ヘプチル、ベンジルおよびフェニルから選択される非置換部分以外であり、（ｖｉ）Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、Ｎであり、（ｖｉｉ）Ｒ８ｃ〜Ｒ８ｆの少なくとも１つは、Ｈ以外であり、（ｖｉｉｉ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、またはＲ１０ｂの少なくとも１つは、Ｈ以外である。他の変形形態では、この化合物は、式Ｂの化合物であり、Ｑは、５員、６員または７員ヘテロアリールなどの置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ただし、上記の規定（ｉｉ）〜（ｖｉｉｉ）の少なくとも１つが適用される。一変形形態では、この化合物は、式Ｂの化合物であり、Ｑは、５員、６員もしくは７員アリールなどの置換もしくは非置換アリールであり、ただし、（ａ）Ｑが非置換フェニル部分であるとき、Ｒ１は、メチルではなく、ただし、この化合物は、１７７ｘではなく、（ｂ）Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、Ｎであり、（ｃ）Ｒ８ｃ〜Ｒ８ｆの少なくとも１つは、Ｈ以外であり、または（ｄ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、またはＲ１０ｂの少なくとも１つは、Ｈ、またはその塩もしくは溶媒和物以外である。
【０２０６】
他の変形形態では、本発明は、式（Ｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を包含し、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ｃ〜Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、ｍおよびｑは、式（Ｉ）の一変形形態および式（Ｅ）の別の変形形態において定義されている通りであり、Ｑは、置換フェニルまたは置換もしくは非置換ピロリルである。式（Ｂ）の一変形形態では、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、ハロまたはＨである。式（Ｂ）の他の変形形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、例えば、メチルなどのアルキルである。Ｘ９がＣ−Ｒ４であり、Ｒ４がハロ（例えば、クロロ）またはＨであり、Ｒ１がメチルである式（Ｂ）の化合物が、包含される。式（Ｂ）の他の変形形態では、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０の各々は、ＣＨであり、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、ハロまたはＨであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂは、独立に、Ｈまたはアルキル、例えば、メチルである。一変形形態では、本発明は、式（Ｂ）の化合物を包含し、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４（Ｒ４は、クロロである）であり、Ｘ７は、ＮまたはＣ−Ｒ４（Ｒ４は、水素またはハロである）であり、Ｘ８およびＸ１０は、独立に、Ｃ−Ｒ４（Ｒ４は、水素またはフルオロである）であり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも１つが適用される。（ｉ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの少なくとも１つは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ｅ〜ｆ）と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、（ｉｉ）Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、（ｉｉｉ）Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。特定の変形形態では、本発明は、式（Ｂ）の化合物を包含し、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ４であり、Ｒ４は、クロロであり、Ｘ７は、ＮまたはＣ−Ｒ４（Ｒ４は、水素またはハロである）であり、Ｘ８およびＸ１０は、独立に、Ｃ−Ｒ４（Ｒ４は、水素またはフルオロである）であり、Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ただし、Ｑが非置換ヘテロアリールであるとき、それはピリジル以外であり、Ｑが置換ヘテロアリールであるとき、それは６−メチル−３−ピリジル以外である。
【０２０７】
本明細書において詳述する式（Ｂ）の任意の変形形態では、一変形形態では、Ｑは、アルキル、ペルハロアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはアルコキシ部分で置換されているフェニルである。他の変形形態では、Ｑは、メチル、ペルハロアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択される２個または３個の部分で置換されているフェニルである。Ｑについての特定のフェニル置換基は、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシである。Ｑが２個または３個の部分で置換されているフェニルであるとき、この部分は同一でも異なってもよい。例えば、Ｑは、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、ジメトキシフェニル、ジ（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロフェニル、（フルオロ）（クロロ）フェニル、（フルオロ）（トリフルオロメチル）フェニル、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニルまたは（フルオロ）（メトキシ）フェニルでよい。
【０２０８】
式（Ｂ）の化合物が置換フェニルであるＱを有するとき、置換基または置換基（複数可）は、任意の利用可能なフェニル環位置において位置してもよい。例えば、一置換フェニル基は、フェニル基のオルト、メタまたはパラ位において置換されてもよい。任意の利用可能なフェニル環の置換パターンは、二置換または三置換フェニル基に適している（例えば、オルトおよびパラ位において、２つのオルト位において、２つのメタ位において、メタおよびパラ位において、オルト、メタおよびパラ位において、２つのオルトおよびパラ位において、２つのオルトおよびメタ位において、または２つのメタおよびパラもしくはオルト位において）。本明細書において詳述する式（Ｂ）の任意の変形形態では、一変形形態では、Ｑは、アルキル部分（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピルを含めたプロピル）で置換されている、非置換ピロリルまたはピロリルである。一変形形態では、非置換ピロリルまたは単一の部分で置換されているピロリルは、非置換または一置換ピロリル部分の１位、２位または３位を介して、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆを担持する炭素に結合している。
【０２０９】
他の変形形態では、この化合物は、式（Ｂ）の化合物であり、Ｑは、
（ｉ）４−トリフルオロメチル−３−ピリジルであるか、
（ｉｉ）非置換フェニルである（ただし、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＨ以外である）か、または
（ｉｉｉ）Ｑは、ピペリジニルであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。
【０２１０】
式（Ａ）および／または式（Ｅ）に関しての全ての変形形態は、適用可能な場合、あたかもありとあらゆる変形形態が明確におよび個々に一覧表示されているかのような場合と同様に式Ｂに等しく適用され得る。同様に、式（Ａ）および／または式（Ｅ）に関しての全ての変形形態は、適用可能な場合、あたかもありとあらゆる変形形態が明確におよび個々に一覧表示されているかのような場合と同様に本明細書において詳述する任意の他の式に適用され得る。
【０２１１】
他の変形形態では、この化合物は、式（Ｅ）または（Ｂ）の化合物であり、
ｍは、１であり、ｑは、０であり（変形形態が式（Ｅ）を意味するとき）、
Ｒ１は、ＣＨ３またはエチルであり、
Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの各々は、両方ともＨであり、
Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ＯＨまたはＣＨ３であり、
Ｘ７は、ＣＨであり、Ｘ８は、ＣＨまたはＣ−ハロであり、Ｘ１０は、ＣＨまたはＣ−ハロであり、
Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３またはエチルであり、
Ｑは、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ピリジルであり、
ただし、
（ｉ）Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの両方がＨであり、Ｘ９がＣＲ４であり、Ｒ４がＦまたはＣＦ３であり、Ｑがフェニルであるとき、この化合物は、２４４ｘおよび２４５ｘ以外であるか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが両方ともＨであり、Ｑが２−ピリジル、２−メチル−３−ピリジルまたは６−メチル−３−ピリジルであるとき、この化合物は、１８１ｘ、２５０ｘ、２５４ｘ、１２５ｘ、１３１ｘ、１３２ｘ、１３３ｘ、１３４ｘ、１４０ｘ、１４１ｘ、１４８ｘ、１６８ｘ、１６９ｘ、１７０ｘ、１７１ｘ、１７２ｘ、１７３ｘ、１７４ｘ、１７５ｘおよび２５５ｘ以外であるかのいずれかである。
【０２１２】
１つのこのような変形形態では、Ｑは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の部分で置換されているフェニルである。一変形形態では、Ｑは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、およびＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される１個、２個または３個の部分で置換されているフェニルである。他のこのような変形形態では、Ｑは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、それらの各々は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ペルハロアルキルまたはペルハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の部分で置換し得る。一変形形態では、Ｑは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピルおよびＣＦ３から選択される１個、２個または３個の部分で置換されているピリジルである。
【０２１３】
本発明はまた、式（Ｃ）の化合物を包含し、
【０２１４】
【化１５】
2014034579.tif 000045
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノまたはニトロであり、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立に、ＮまたはＣＲ４であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、ただし、この化合物は、化合物２０２ｘ、２０５ｘ、２０６ｘ、２０７ｘ、２０８ｘ、２０９ｘ、２１０ｘ、２１１ｘ、２１２ｘ、２１３ｘ、２１４ｘおよび２２１ｘのいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、化合物２０２ｘ、２０５ｘ、２０６ｘ、２０７ｘ、２０８ｘ、２０９ｘ、２１０ｘ、２１１ｘ、２１２ｘ、２１３ｘ、２１４ｘおよび２２１ｘなどの表１において一覧表示されているものまたはその塩を含む、式Ｃの化合物のいずれかを包含する。
【０２１５】
一変形形態では、この化合物は、式（Ｃ）の化合物であり、ただし、（ｉ）Ｑが置換ピペラジニルであるとき、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つは、ＣＨ以外であり、（ｉｉ）この化合物は、化合物２０２ｘ、２１４ｘおよび２２１ｘのいずれか以外である。
【０２１６】
他の変形形態では、この化合物は、式Ｃの化合物であり、Ｑは、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、ただし、（ｉ）Ｑが４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルであるとき、Ｒ１は、Ｈ、ベンジル、メチル、アセチル、ベンゾイルのどれでもなく、あるいは（ｉｉ）Ｑが４−ベンジルピペラジン−１−イルであるとき、Ｒ１は、メチルではなく、あるいは（ｉｉｉ）Ｑが４−メチルピペラジン−１−イルであるとき、Ｒ１は、メチル、ベンジル、フェネチルのどれでもなく、あるいは（ｉｖ）この化合物は、１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−、その塩、その溶媒和物のどれでもない。一変形形態では、この化合物は、式Ｃの化合物であり、Ｑは、５員、６員または７員炭素環などの炭素環である。他の変形形態では、この化合物は、式Ｃの化合物であり、Ｑは、５員、６員または７員複素環などの複素環である。
【０２１７】
他の変形形態では、この化合物は、式Ｃの化合物であり、Ｑは、５員、６員または７員アリール基などの置換もしくは非置換アリールである。他の変形形態では、この化合物は、式Ｃの化合物であり、Ｑは、５員、６員または７員ヘテロアリール基などの置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２１８】
本発明はまた、式Ｄの化合物を包含し、
【０２１９】
【化１６】
2014034579.tif 000046
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノまたはニトロであり、あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立に、ＮまたはＣＲ４であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
ただし、この化合物は、
【０２２０】
【化１７】
2014034579.tif 000047
のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、化合物１ｘ〜６２ｘ、６５ｘ〜７１ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７７ｘ〜８５ｘ、８８ｘ〜９８ｘ、１００ｘ〜１０７ｘ、１０９ｘ〜１１１ｘ、１１３ｘ〜１２４ｘ、２１６ｘ〜２２０ｘ、２３０ｘ〜２３２ｘ、２３６ｘ、２３８ｘ〜２４０ｘ、２５９ｘ〜２９５ｘおよび２９６ｘ〜３１８ｘなどの表１および表１Ａにおいて一覧表示されているものまたはその塩を含む、式Ｄの化合物のいずれかを包含する。一変形形態では、この化合物は、式Ｄの化合物であり、Ｑは、５員、６員または７員炭素環または複素環などの、炭素環または複素環である。
【０２２１】
さらに他の変形形態では、この化合物は、式Ｄの化合物またはその塩もしくは溶媒和物であり、Ｑは、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ただし、
（ｉ）Ｑが置換もしくは非置換ヘテロアリールであるとき、この化合物は、ピペリジン、１−［［２−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］カルボニル］−４−メチル−；ピペリジン、４−メチル−１−［［２，３，４，５−テトラヒドロ−５−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］カルボニル］−；２−フランカルボン酸、５−［［２−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］メチル］−；ピペリジン、１−［［２−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−［（５−メチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］カルボニル］−４−メチル−；ピペリジン、４−メチル−１−［［２，３，４，５−テトラヒドロ−５−［（５−メチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル］カルボニル］−；８−クロロ−２−メチル−５−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−ブロモ−２−メチル−５−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−クロロ−２−メチル−５−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールではなく、（ｉｉ）Ｑが置換もしくは非置換アリールであるとき、（ａ）それは、５−（２，４−ジメチルベンジル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；７−クロロ−５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−クロロ−５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；８−フルオロ−５−（４−フルオロベンジル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；（５−（４−ヒドロキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン；および８−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール以外であるか、あるいは（ｂ）それは、非置換フェニル以外であり、
（ｉｉｉ）Ｘ９がＣＲ４であるとき、Ｒ４は、４−メチルピペリジン−１−カルボニル、４−メトキシピペリジン−１−カルボニル、４−エトキシピペリジン−１−カルボニル以外である。
【０２２２】
一変形形態では、この化合物は、式（Ｅ）または（Ｄ）の化合物であり、ただし、この化合物が式（Ｅ）の化合物であるとき、ｍおよびｑの両方は、０であり、（ｉ）〜（ｖｉｉ）の少なくとも１つが適用される。
（ｉ）Ｘ８およびＸ１０が両方ともＣＨであり、Ｘ７がＣＲ４（Ｒ４は、Ｆ、ＣＦ３またはカルボニルアルコキシである）であり、Ｘ９がＣＲ４（Ｒ４は、Ｈ、メチル、フルオロ、またはカルボニルアルコキシである）であり、Ｒ１がＨまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであるとき、Ｑは、非置換フェニル、４−フルオロフェニル、４−エトキシカルボニルフェニルおよび非置換ピリジル以外であり、
（ｉｉ）Ｘ８およびＸ１０が両方ともＣＨであり、Ｘ７がＣＲ４（Ｒ４は、Ｆ、ＣＦ３またはカルボニルアルコキシである）であり、Ｘ９がＣＲ４（Ｒ４は、Ｈ、メチル、フルオロ、またはカルボニルアルコキシである）であり、Ｒ１がカルボニルアルコキシであるとき、Ｑは、フェニル、４−フルオロフェニルおよび非置換ピリジル以外であり、
（ｉｉｉ）各Ｘ７〜Ｘ１０がＣＨであり、Ｒ１がカルボニルアルコキシであるとき、Ｑは、フェニルおよび非置換ピリジル以外であり、
（ｉｖ）Ｘ８およびＸ１０が両方ともＣＨであり、Ｘ７およびＸ９の１つがＣＲ４（Ｒ４は、フルオロ、ＣＦ３、カルボキシルまたはカルボニルアルコキシである）であり、他方は、ＣＨであり、Ｒ１がＨ、メチル、置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはカルボニルアルコキシであるとき、Ｑは、フェニル、４−フルオロフェニルおよび非置換ピリジル以外であり、
（ｖ）Ｘ７〜Ｘ１０の各々がＣＨであり、Ｒ１がメチルまたはブチルであるとき、Ｑは、フェニル、４−フルオロフェニルおよび非置換ピリジル以外であり、
（ｖｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０が各々ＣＨであり、Ｘ９がＣＲ４であり、Ｒ４は、フルオロ、メチルまたはＣＦ３であり、Ｒ１がメチルであるとき、Ｑは、フェニル、置換フェニル、非置換ピリジル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イルおよび２−チオフェニル以外であり、
（ｖｉｉ）Ｘ８〜Ｘ１０の各々がＣＨであり、Ｘ７がＣＲ４であり、Ｒ４は、フルオロまたはＣＦ３であり、Ｒ１がメチルであるとき、Ｑは、フェニルおよび非置換ピリジル以外である。
【０２２３】
一変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換アリールであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、メチル、フルオロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈまたはフルオロであり、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、ヒドロキシルまたはメチルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。式（Ｉ）のこの変形形態は、本明細書において式「（Ｉａ）」と称される。一変形形態では、この化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、ただし、この化合物は、表１における化合物またはその塩以外である。他の変形形態では、この化合物は、式Ｉａの化合物であり、ただし、この化合物は、
【０２２４】
【化１８】
2014034579.tif 000048
のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、表１において一覧表示されているものまたはその塩を含む、式Ｉａの化合物のいずれかを包含する。式（Ｉ）に関する全ての変形形態は、適用可能な場合、あたかもありとあらゆる変形形態が明確におよび個々に一覧表示されているかのような場合と同様に式Ａ〜Ｆのいずれかに等しく適用され得る。同様に、式（Ｉ）に関する全ての変形形態は、適用可能な場合、本明細書において詳述する全ての説明および変形形態に等しく適用される。
【０２２５】
特定の実施形態では、この化合物は、式（Ｉ）またはＩａの化合物であり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、ＣＲ４である。別の実施形態では、この化合物は、式（Ｉ）またはＩａの化合物であり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つは、Ｎである。別の変形形態は、式（Ｉ）またはＩａの化合物を提供し、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも２つは、Ｎである。さらなる変形形態は、式（Ｉ）またはＩａの化合物を提供し、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の２つは、Ｎであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の２つは、ＣＲ４である。Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の１つがＮであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の３つがＣＲ４である式（Ｉ）またはＩａの化合物はまた、本発明によって包含される。
【０２２６】
他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）またはＩａの化合物であり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、一緒になって下記の構造から選択される芳香族部分を提供し、
【０２２７】
【化１９】
2014034579.tif 000049
式中、各Ｒ４は、式（Ｉ）もしくはＩａについて定義されている通りであり、あるいは特定の変形形態では、各Ｒ４は、独立に、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、あるいはまたさらなる変形形態では、Ｒ４は、独立に、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ペルハロアルキルである。一変形形態では、Ｒ４は、ヒドロキシル、カルボキシル、メチル、−ＣＦ３、クロロ、−ＯＣＦ３、イソ−プロピル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、ブロモ、ヨード、フルオロ、３−ピリジルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。一変形形態では、Ｒ４は、水素以外である。
【０２２８】
またさらなる変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）またはＩａの化合物であり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、一緒になって下記の構造から選択される芳香族部分を提供し、
【０２２９】
【化２０】
2014034579.tif 000050
式中、Ｒ４は、式（Ｉ）、または特定の変形形態において定義されている通りであり、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、またはまたさらなる変形形態では、各Ｒ４は、独立に、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ペルハロアルキルである。さらに他の変形形態では、Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、メチル、−ＣＦ３、クロロ、−ＯＣＦ３、イソ−プロピル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、ブロモ、ヨード、フルオロ、３−ピリジルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０２３０】
他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくはＩａの化合物または本明細書における任意の変形形態であり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、一緒になって
【０２３１】
【化２１】
2014034579.tif 000051
を形成し、式中、Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、メチル、−ＣＦ３、クロロ、−ＯＣＦ３、イソ−プロピル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、ブロモ、ヨード、フルオロ、３−ピリジルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である場合を含めて、本明細書における任意の変形形態において定義されている通りである。
【０２３２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキルである。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換アリールである。特定の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロプロピル、プロピレート、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチルブチル、プロパナール、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエタナール、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換フェニル、ピペリジン−４−イル、ヒドロキシシクロペンタ−３−イル、ヒドロキシシクロペンタ−２−イル、ヒドロキシシクロプロパ−２−イル、１−ヒドロキシ−１−メチルシクロプロパ−２−イルまたは１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−シクロプロパ−３−イルである。本明細書における任意の式または下部構造の他の変形形態では、Ｒ１は、Ｈ、カルボキシル、プロピル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、３−アミノ−プロピル、ホルミル、ｎ−ブチル、フェニルまたは
【０２３３】
【化２２】
2014034579.tif 000052
のいずれかである。
【０２３４】
他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノまたはニトロである。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロであり、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成する。またさらなる変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロであり、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成する。本発明はまた、式（Ｉ）による本発明の化合物を包含し、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、メチル、ハロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈ、メチル、ハロであり、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成する。本発明は、式（Ｉ）による本発明の化合物をさらに包含し、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの各々は、Ｈである。一変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも１つは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであり、またはジェミナルＲ２もしくはＲ３と一緒になってカルボニル部分を形成する。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも２つは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであり、またはジェミナルＲ２もしくはＲ３と一緒になってカルボニル部分を形成する。また他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも１つは、フルオロもしくはメチルであり、またはジェミナルＲ２もしくはＲ３と一緒になってカルボニル部分を形成する。さらに他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、各メチルまたはフルオロであり（例えば、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの両方が、メチルであり、または一方は、フルオロであり、一方は、メチルである）、あるいは一緒になってカルボニル部分を形成する。一変形形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成する。他の変形形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは、ヒドロキシルまたはアルコキシである。特定の変形形態では、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。他の変形形態では、Ｘ１がＮであるとき、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。
【０２３５】
本発明はまた、式（Ｉ）による化合物を包含し、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。また包含されるのは、式（Ｉ）による化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ブロモ、メチル、ヒドロキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。また他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの少なくとも１つは、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、ハロであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。またさらなる変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの少なくとも１つは、メチル、ブロモ、ヒドロキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの両方は、メチルである。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成する。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１０ａは、Ｈであり、Ｒ１０ｂは、メチルである。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、または本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｒ１０ａは、Ｈであり、Ｒ１０ｂは、ブロモである。Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂを担持している式（Ｉ）の炭素が光学活性であるとき、それはＳまたはＲ配置中でもよく、実質的に純粋なＲもしくはＳ化合物またはその混合物を任意の量で含む組成物は、本発明に包含される。
【０２３６】
特定の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｘ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは一緒になって、構造
【０２３７】
【化２３】
2014034579.tif 000053
から選択される環を形成し、式中、Ｒ１は、上記の構造において、本明細書において詳述する式（Ｉ）または任意の特定の変形形態について定義されている通りである。他の変形形態では、本発明は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｘ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂを有する化合物を包含し、置換基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｘ１、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になって式
【０２３８】
【化２４】
2014034579.tif 000054
の部分を形成する。
【０２３９】
特定の変形形態では、本明細書において詳述する任意の構造または下部構造のＲ１は、メチルである。
【０２４０】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）の化合物はまた、本発明によって包含され、
【０２４１】
【化２５】
2014034579.tif 000055
式中、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）の各々において、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、式（Ｉ）またはその任意の適用可能な変形形態について記載されている通りである。適用可能な場合、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）の各々において、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱはまた、それだけに限らないが式（Ａ）〜（Ｇ）を含めた本明細書において詳述する任意の式またはその任意の適用可能な変形形態について記載された通りであってもよい。一変形形態では、この化合物は、式（ＩＩａ）の化合物であり、ただし、Ｘ１がＮであるとき、この化合物は、
【０２４２】
【化２６】
2014034579.tif 000056
のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、
【０２４３】
【化２７】
2014034579.tif 000057
などの表１において一覧表示されているものまたはその塩を含む、式（ＩＩａ）の化合物のいずれかを包含する。一変形形態では、この化合物は、式（ＩＩａ）の化合物であり、ｑは、０であり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｑは、置換フェニルである。
【０２４４】
一変形形態では、この化合物は、式（ＩＩｄ）の化合物であり、ただし、この化合物は、化合物２３３ｘ、２３４ｘおよび２３５ｘのいずれか以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、化合物２３３ｘ、２３４ｘおよび２３５ｘなどの表１において一覧表示されているものを含む、式（ＩＩｄ）の化合物のいずれかを包含する。他の変形形態では、この化合物は、式（ＩＩｄ）の化合物であり、ただし、Ｑが置換ピペラジニルであるとき、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成しない。さらなる変形形態では、この化合物は、式（ＩＩｄ）の化合物であり、ただし、Ｑが置換ピペラジニルであるとき、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ１は、イソプロピル以外である。さらなる変形形態では、この化合物は、式（ＩＩｄ）の化合物であり、Ｒ１は、メチルである。特定の変形形態では、この化合物は、式（ＩＩｄ）の化合物であり、Ｒ１は、メチルであり、ｑは、０である。またさらなる変形形態では、この化合物は、式（ＩＩｄ）の化合物であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ８ａ〜Ｒ８ｆの各々は、存在する場合は水素である。
【０２４５】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、（ＩＩＩｌ）、（ＩＩＩｍ）の化合物はさらに、本発明により包含され、
【０２４６】
【化２８】
2014034579.tif 000058
【０２４７】
【化２９】
2014034579.tif 000059
【０２４８】
【化３０】
2014034579.tif 000060
式中、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、（ＩＩＩｌ）および（ＩＩＩｍ）の各々において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、式（Ｉ）またはその任意の適用可能な変形形態について記載されている通りである。適用可能な場合、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、（ＩＩＩｌ）および（ＩＩＩｍ）の各々において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱはまた、それだけに限らないが、式（Ａ）〜（Ｇ）を含めた本明細書において詳述する任意の式またはその任意の適用可能な変形形態について記載された通りであってもよい。
【０２４９】
一変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物であり、ただし、（ｉ）Ｘ１がＮであるとき、この化合物は、
【０２５０】
【化３１】
2014034579.tif 000061
のいずれかまたはその塩以外であり、（ｉｉ）この化合物は、化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、ならびに化合物の使用方法および化合物の投与方法は、
【０２５１】
【化３２】
2014034579.tif 000062
などの表１において一覧表示されているものまたはその塩ならびに化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４またはその塩を含む、式（ＩＩＩａ）の化合物のいずれかを包含する。他の変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物であり、Ｒ４は、Ｈ以外であり、Ｒ１は、メチルであり、ｍは０であり、ｑは１であり、Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルである。特定の変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物であり、Ｒ４は、水素以外であり、ｑは、０であり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも１つが適用される。（ｉ）Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの少なくとも１つは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、（ｉｉ）Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、Ｎであり、（ｉｉｉ）ｍは０であり、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、各々水素であり、Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、ただし、（ａ）Ｑが非置換ヘテロアリールであるとき、それはピリジル以外であり、（ａ）Ｑが置換ヘテロアリールであるとき、それは６−メチル−３−ピリジル以外であり、（ｃ）Ｑが非置換ヘテロシクリルであるとき、それは少なくとも２個の環構成ヘテロ原子を有する非置換ヘテロシクリルである。
【０２５２】
一変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物であり、ただし、Ｘ１がＮであるとき、この化合物は、
【０２５３】
【化３３】
2014034579.tif 000063
のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、
【０２５４】
【化３４】
2014034579.tif 000064
などの表１において一覧表示されているものまたはその塩を含む、式（ＩＩＩｂ）の化合物のいずれかを包含する。一変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物であり、Ｒ４は、水素以外であり、ただし、この化合物は、６６ｘまたは６７ｘ以外である。他の変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物であり、ｍは０であり、ｑは１であり、Ｒ４は、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルである。
【０２５５】
一変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｃ）の化合物であり、ただし、Ｘ１がＮであるとき、この化合物は、
【０２５６】
【化３５】
2014034579.tif 000065
のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、
【０２５７】
【化３６】
2014034579.tif 000066
などの表１において一覧表示されているものまたはその塩を含む、式（ＩＩＩｃ）の化合物のいずれかを包含する。一変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｃ）の化合物であり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ４は、水素以外であり、ただし、この化合物は、１４ｘ、８０ｘ、８２ｘ、８３ｘ、１３２ｘ、１４１ｘ、１７０ｘ、１８７ｘ、１９７ｘまたは２３０ｘ以外である。一変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｃ）の化合物であり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ４は、水素以外であり、ｍは０であり、ｑは１であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、両方ともＨであり、Ｑは、６−メチル−３−ピリジルまたは４−ピリジル以外である。
【０２５８】
一変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｄ）の化合物であり、ただし、Ｘ１がＮであるとき、この化合物は、
【０２５９】
【化３７】
2014034579.tif 000067
のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、
【０２６０】
【化３８】
2014034579.tif 000068
などの表１において一覧表示されているものまたはその塩を含む、式（ＩＩＩｄ）の化合物のいずれかを包含する。さらなる変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｄ）の化合物であり、Ｒ４は、水素以外であり、ただし、この化合物は、化合物４６ｘ、７１ｘ、１８５ｘ、２１８ｘ、２４６ｘ、２４７ｘ、２５７ｘ、２７７ｘ、２７８ｘ、２８３ｘ、２８４ｘおよび２８９ｘのいずれか以外である。さらなる変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｄ）の化合物であり、Ｒ４は、水素以外であり、ｍは０であり、ｑは１であり、Ｑは、６−メチル−３−ピリジルおよび４−ピリジル以外である。またさらなる変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｄ）の化合物であり、Ｒ４は、ハロまたはヒドロキシルであり、ｍは０であり、ｑは１である。
【０２６１】
一変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｅ）の化合物であり、ただし、（ｉ）Ｘ１がＮであるとき、この化合物は、
【０２６２】
【化３９】
2014034579.tif 000069
のいずれかまたはその塩以外であり、（ｉｉ）この化合物は、化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述されているような本発明の化合物、ならびに化合物の使用方法および化合物の投与方法は、
【０２６３】
【化４０】
2014034579.tif 000070
などの表１において一覧表示されているものまたはその塩ならびに化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４またはその塩を含む、式（ＩＩＩｅ）の化合物のいずれかを包含する。他の変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｅ）の化合物であり、各Ｒ４は、水素以外であり、ただし、この化合物は、１１３ｘ、１３１ｘ、１６８ｘ、１６９ｘ、１７３ｘまたは１８６ｘ以外である。他の変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｅ）の化合物であり、各Ｒ４は、水素以外であり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、両方とも水素であり、Ｑは、４−ピリジルまたは６−メチル−３−ピリジル以外である。
【０２６４】
一変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｆ）の化合物であり、この化合物は、化合物２３３ｘ、２３４ｘおよび２３５ｘのいずれか以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述されているような本発明の化合物、ならびに化合物の使用方法および化合物の投与方法は、２３３ｘ、２３４ｘまたは２３５ｘなどの表１において一覧表示されているものを含む、式（ＩＩＩｆ）の化合物のいずれかを包含する。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩｆ）の化合物であり、ただし、Ｑが置換ピペラジニルであるとき、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成しない。さらに他の変形形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩｆ）の化合物であり、Ｒ４は、水素以外である。さらに他の変形形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩｆ）の化合物であり、Ｒ４は、メチルまたはトリフルオロメチルである。他のこのような変形形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩｆ）の化合物であり、Ｒ４は、メチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１は、メチルであり、ｍは０であり、ｑは１である。
【０２６５】
一変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｋ）の化合物であり、この化合物は、
【０２６６】
【化４１−１】
2014034579.tif 000071
のいずれか以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述されているような本発明の化合物、ならびに化合物の使用方法および化合物の投与方法は、
【０２６７】
【化４１−２】
2014034579.tif 000072
などの表１において一覧表示されているものを含む、式（ＩＩＩｋ）の化合物のいずれかを包含する。さらなる変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｋ）の化合物であり、各Ｒ４は、水素以外であり、ただし、この化合物は、化合物１７２ｘ以外である。さらなる変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｋ）の化合物であり、各Ｒ４は、独立に、アルキル、ヒドロキシルまたはハロであり、ただし、１つのＲ４がアルキルであるとき、他のＲ４は、アルキルまたはヒドロキシルである。またさらなる変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｋ）の化合物であり、各Ｒ４は、独立に、アルキル、ヒドロキシルまたはハロであり、Ｑは、６−メチル−３−ピリジル以外である。
【０２６８】
一変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｌ）の化合物であり、この化合物は、
【０２６９】
【化４２】
2014034579.tif 000073
のいずれか以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述されているような本発明の化合物、ならびに化合物の使用方法および化合物の投与方法は、
【０２７０】
【化４３】
2014034579.tif 000074
などの表１において一覧表示されているものを含む、式（ＩＩＩｌ）の化合物のいずれかを包含する。さらなる変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｌ）の化合物であり、各Ｒ４は、水素以外である。
【０２７１】
一変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｍ）の化合物であり、この化合物は、
【０２７２】
【化４４】
2014034579.tif 000075
のいずれか以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述されているような本発明の化合物、ならびに化合物の使用方法および化合物の投与方法は、
【０２７３】
【化４５】
2014034579.tif 000076
などの表１において一覧表示されているものを含む、式（ＩＩＩｍ）の化合物のいずれかを包含する。さらなる変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｍ）の化合物であり、各Ｒ４は、水素以外であり、ただし、この化合物は、化合物４８ｘ、７３ｘ、７４ｘおよび９１ｘのいずれか以外である。またさらなる変形形態では、この化合物は、式（ＩＩＩｍ）の化合物であり、各Ｒ４は、水素以外であり、ｍは０であり、ｑは１である。
【０２７４】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）および（ＩＶｋ）の化合物はさらに、本発明により包含され、
【０２７５】
【化４６】
2014034579.tif 000077
【０２７６】
【化４７】
2014034579.tif 000078
【０２７７】
【化４８−１】
2014034579.tif 000079
式中、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）および（ＩＶｋ）の各々において、Ｒ１、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱは、式（Ｉ）またはその任意の適用可能な変形形態について記載されている通りである。適用可能な場合、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）および（ＩＶｋ）の各々において、Ｒ１、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱはまた、それだけに限らないが、式（Ａ）〜（Ｇ）を含めた本明細書において詳述する任意の式またはその任意の適用可能な変形形態について記載された通りであってもよい。
【０２７８】
一変形形態では、この化合物は、式（ＩＶａ）の化合物であり、ただし、（ｉ）この化合物は、
【０２７９】
【化４８−２】
2014034579.tif 000080
のいずれかまたはその塩以外であり、（ｉｉ）この化合物は、化合物２２９Ｈ、２３０、２５５、２５６、２６２および２７４のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述されているような本発明の化合物、ならびに化合物の使用方法および化合物の投与方法は、
【０２８０】
【化４８−３】
2014034579.tif 000081
などの表１において一覧表示されているものまたはその塩ならびに化合物２２９Ｈ、２３０、２５５、２５６、２６２および２７４またはその塩を含む、式（ＩＶａ）の化合物のいずれかを包含する。
【０２８１】
一変形形態では、この化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物であり、ただし、Ｒ１は、ＮＲａＲｂであり、
（ａ）各ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、ただし、ＲａおよびＲｂ基の両方が、Ｈではなく、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも１つが適用される。
（ｉ）ｍおよびｑが０であるとき、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つは、メチル以外であり、
（ｉｉ）ｍおよびｑが０であるとき、Ｘ７〜Ｘ１０の少なくとも１つは、ＣＨ以外であり、
（ｉｉｉ）ｍおよびｑが０であるとき、（ａ）Ｑは、置換もしくは非置換フェニル以外であるか、または（ｂ）Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、あるいは
（ｂ）ＲａおよびＲｂは、窒素原子と一緒に結合して複素環または置換複素環を形成する。式（ＩＶｂ）の一変形形態では、ｍおよびｑの少なくとも１つは１であり、Ｒ１は、ＮＲａＲｂであり、（ａ）各ＲａおよびＲｂ基は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、ただし、ＲａおよびＲｂ基の両方が、Ｈではなく、あるいは（ｂ）ＲａおよびＲｂは、窒素原子と一緒に結合して複素環または置換複素環を形成する。
【０２８２】
他の変形形態では、この化合物は、式（ＩＶｊ）の化合物であり、だだし、この化合物は、化合物４５ｘ、４６ｘ、５１ｘ、２１６ｘ、２１７ｘおよび２１８ｘのいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、４５ｘ、４６ｘ、５１ｘ、２１６ｘ、２１７ｘおよび２１８ｘなどの表１において一覧表示されているものまたはその塩を含む、式（ＩＶｊ）の化合物のいずれかを包含する。
【０２８３】
本発明はまた、式（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）の化合物を包含し、
【０２８４】
【化４９】
2014034579.tif 000082
【０２８５】
【化５０】
2014034579.tif 000083
【０２８６】
【化５１】
2014034579.tif 000084
【０２８７】
【化５２】
2014034579.tif 000085
【０２８８】
【化５３】
2014034579.tif 000086
【０２８９】
【化５４】
2014034579.tif 000087
式中、（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱの各々は、式（Ｉ）またはその任意の適用可能な変形形態について記載されている通りである。適用可能な場合、（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｆ、ｍ、ｑおよびＱの各々はまた、それだけに限らないが、式（Ａ）〜（Ｇ）を含めた本明細書において詳述する任意の式またはその任意の適用可能な変形形態について記載された通りであってもよい。一変形形態では、この化合物は、式（Ｖａ）の化合物であり、ただし、この化合物は、
【０２９０】
【化５５】
2014034579.tif 000088
のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、
【０２９１】
【化５６】
2014034579.tif 000089
などの表１において一覧表示されているものまたはその塩を含む、式（Ｖａ）の化合物のいずれかを包含する。
【０２９２】
一変形形態では、この化合物は、式（Ｖｄ）の化合物であり、ただし、この化合物は、化合物２３３ｘ、２３４ｘおよび２３５ｘのいずれか以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、２３３ｘ、２３４ｘおよび２３５ｘなどの表１において一覧表示されているものを含む、式（Ｖｄ）の化合物のいずれかを包含する。他の変形形態では、この化合物は、式（Ｖｄ）の化合物であり、ただし、Ｑは、置換ピペラジニルであるとき、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成しない。
【０２９３】
一変形形態では、この化合物は、式（Ｖｅ）の化合物であり、ただし、この化合物は、
【０２９４】
【化５７】
2014034579.tif 000090
のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、
【０２９５】
【化５８】
2014034579.tif 000091
などの表１において一覧表示されているものまたはその塩を含む、式（Ｖｅ）の化合物のいずれかを包含する。他の変形形態では、この化合物は、式（Ｖｅ）の化合物であり、Ｒ４は、水素以外であり、ただし、この化合物は、化合物６６ｘおよび６７ｘのいずれか以外である。他の変形形態では、この化合物は、式（Ｖｅ）の化合物であり、Ｒ４は、水素以外であり（例えば、Ｒ４は、クロロである）、ｍは０であり、ｑは１である。
【０２９６】
一変形形態では、この化合物は、式（Ｖｆ）の化合物であり、ただし、この化合物は、
【０２９７】
【化５９】
2014034579.tif 000092
のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述されているような本発明の化合物、ならびに化合物の使用方法および化合物の投与方法は、
【０２９８】
【化６０】
2014034579.tif 000093
などの表１において一覧表示されているものまたはその塩ならびに化合物２２９Ｈ、２３０、２５５、２５６、２６２および２７４またはその塩を含む、式（Ｖｆ）の化合物のいずれかを包含する。他の変形形態では、この化合物は、式（Ｖｆ）の化合物であり、Ｒ４は、水素以外であり、ｍは０であり、ｑは１であり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも１つが適用される。（ｉ）Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルであり、（ｉｉ）Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの少なくとも１つは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になってシクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、（ｉｉｉ）Ｑは、ピペリジル、アゼパニル、６−メチル−３−ピリジルまたは４−ピリジル以外である。
【０２９９】
一変形形態では、この化合物は、式（Ｖｇ）の化合物であり、ただし、この化合物は、
【０３００】
【化６１】
2014034579.tif 000094
のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、
【０３０１】
【化６２】
2014034579.tif 000095
などの表１において一覧表示されているものまたはその塩を含む、式（Ｖｇ）の化合物のいずれかを包含する。さらなる変形形態では、この化合物は、式（Ｖｇ）の化合物であり、Ｒ４は、水素以外であり、ただし、この化合物は、１４ｘ、８０ｘ、８２ｘ、８３ｘ、１３２ｘ、１４１ｘ、１７０ｘ、１８７ｘ、１９７ｘ、２１６ｘ、２１７ｘまたは２３０ｘ以外である。さらなる変形形態では、この化合物は、式（Ｖｇ）の化合物であり、Ｒ４は、水素以外であり、ｍは０であり、ｑは１であり、Ｑは、非置換もしくは置換アリールまたは、４−ピリジルもしくは６−メチル−３−ピリジル以外の非置換もしくは置換ヘテロアリールである。
【０３０２】
一変形形態では、この化合物は、式（Ｖｈ）の化合物であり、ただし、この化合物は、
【０３０３】
【化６３】
2014034579.tif 000096
のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、
【０３０４】
【化６４】
2014034579.tif 000097
などの表１において一覧表示されているものまたはその塩を含む、式（Ｖｈ）の化合物のいずれかを包含する。他の変形形態では、この化合物は、式（Ｖｈ）の化合物であり、Ｒ４は、水素以外であり、ただし、この化合物は、化合物７１ｘ、１８５ｘ、２４６ｘ、２４７ｘ、２５７ｘ、２７７ｘ、２７８ｘ、２８３ｘ、２８４ｘおよび２８９ｘのいずれか以外である。さらに他の変形形態では、この化合物は、式（Ｖｈ）の化合物であり、Ｒ４は、水素以外であり、ｍは０であり、ｑは１であり、Ｑは、置換もしくは非置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。さらに他の変形形態では、この化合物は、式（Ｖｈ）の化合物であり、Ｒ４は、ハロまたはアルキルであり、ｍは０であり、ｑは１であり、Ｑは、置換もしくは非置換フェニルまたは置換ピリジルである。
【０３０５】
一変形形態では、この化合物は、式（Ｖｋ）の化合物であり、ただし、Ｒ１は、ＮＲａＲｂであり、（ａ）各ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、ただし、ＲａおよびＲｂ基の両方が、Ｈではなく、あるいは（ｂ）ＲａおよびＲｂは、窒素原子と一緒に結合して複素環または置換複素環を形成する。（Ｖｋ）の一変形形態では、Ｒ１は、直前に定義されている通りであり、この化合物は、下記の構造的特徴の少なくとも１つをさらに有する。（ｉ）ｍおよびｑが０であるとき、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つは、メチル以外であり、（ｉｉ）ｍおよびｑが０であるとき、（ａ）Ｑは、置換もしくは非置換フェニル以外であるか、あるいは（ｂ）Ｑは、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるかのいずれかである。式（Ｖｋ）の一変形形態では、ｍおよびｑの少なくとも１つは１であり、Ｒ１は、ＮＲａＲｂであり、（ａ）各ＲａおよびＲｂ基は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、ただし、ＲａおよびＲｂ基の両方が、Ｈではなく、あるいは（ｂ）ＲａおよびＲｂは、窒素原子と一緒に結合して複素環または置換複素環を形成する。
【０３０６】
一変形形態では、この化合物は、式（Ｖｎ）の化合物であり、ただし、（ｉ）この化合物は、
【０３０７】
【化６５】
2014034579.tif 000098
のいずれかまたはその塩以外であり、（ｉｉ）この化合物は、化合物２２９Ｈ、２３０、２５５、２５６、２６２および２７４のいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述されているような本発明の化合物、ならびに化合物の使用方法および化合物の投与方法は、
【０３０８】
【化６６】
2014034579.tif 000099
などの表１において一覧表示されているものまたはその塩ならびに化合物２２９Ｈ、２３０、２５５、２５６、２６２および２７４またはその塩を含む、式（Ｖｎ）の化合物のいずれかを包含する。またさらなる変形形態では、この化合物は、式（Ｖｎ）の化合物であり、Ｒ４は、水素以外であり、ただし、この化合物は、１１３ｘ、１３１ｘ、１６８ｘ、１６９ｘ、１７３ｘまたは１８６ｘ以外である。またさらなる変形形態では、この化合物は、式（Ｖｎ）の化合物であり、各Ｒ４は、水素以外であり、少なくとも１個のＲ４は、フルオロまたはヒドロキシルである。さらにまたさらなる変形形態では、この化合物は、式（Ｖｎ）の化合物であり、各Ｒ４は、独立に、ハロ、ヒドロキシルまたはアルキルであり、ただし、（ｉ）少なくとも１個のＲ４は、フルオロまたはヒドロキシルであるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ４部分は、同じではなく、Ｑは、６−メチル−３−ピリジル以外であるかのいずれかである。
【０３０９】
一変形形態では、この化合物は、式（Ｖｏ）の化合物であり、ただし、この化合物は、化合物２３３ｘ、２３４ｘおよび２３５ｘのいずれか以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、２３３ｘ、２３４ｘおよび２３５ｘなどの表１において一覧表示されているものを含む、式（Ｖｚｖ）の化合物のいずれかを包含する。他の変形形態では、この化合物は、式（Ｖｏ）の化合物であり、ただし、Ｑが置換ピペラジニルであるとき、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成しない。
【０３１０】
一変形形態では、この化合物は、式（Ｖｚｖ）の化合物であり、ただし、この化合物は、化合物４５ｘ、５１ｘ、２１６ｘおよび２１７ｘのいずれかまたはその塩以外である。他の変形形態では、本明細書において詳述する本発明の化合物、およびこの化合物の使用方法は、４５ｘ、５１ｘ、２１６ｘおよび２１７ｘなどの表１において一覧表示されているものまたはその塩を含む、式（Ｖｚｖ）の化合物のいずれかを包含する。またさらなる変形形態では、この化合物は、式（Ｖｚｖ）の化合物であり、Ｒ４は、水素以外である。またさらなる変形形態では、この化合物は、式（Ｖｚｖ）の化合物であり、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル）である。
【０３１１】
一変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれかの１つの化合物であり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になってシクロアルキル部分を形成する。適用可能な場合、このような変形形態は、式（Ａ）〜（Ｇ）などの本明細書において詳述する任意の式に等しく適用される。一変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれかの１つの化合物であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの少なくとも１つは、それが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になってカルボニル部分を形成する。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれかの１つの化合物であり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、メチルであり、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になってシクロプロピル部分を形成する。適用可能な場合、このような変形形態は、式（Ａ）〜（Ｇ）などの本明細書において詳述する任意の式に等しく適用される。また他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つであり、ｑは、０であり、ｍは、１である。適用可能な場合、このような変形形態は、式（Ａ）〜（Ｇ）などの本明細書において詳述する任意の式に等しく適用される。本発明はまた、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）による本発明の化合物、または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態、または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物を包含し、ｑおよびｍは、両方とも０である。適用可能な場合、このような変形形態は、式（Ａ）〜（Ｇ）などの本明細書において詳述する任意の式に等しく適用される。本発明はさらに、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）による化合物、または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態、または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物を包含し、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、一緒になって−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−からなる群から選択される部分を形成する。適用可能な場合、このような変形形態は、式（Ａ）〜（Ｇ）などの本明細書において詳述する任意の式に等しく適用される。例えば、式Ａをとると、下記で一覧表示される構造の化合物は、本発明に包含される。
【０３１２】
【化６７】
2014034579.tif 000100
本発明はさらに、式（Ｆ）による化合物、または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態を包含し、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、一緒になって−Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）−からなる群から選択される部分を形成する。
【０３１３】
他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換アリールである。また他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、各Ｒ４は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。さらに他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、各Ｒ４は、Ｈである。本発明はまた、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態、または式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物を包含し、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ペルハロアルキルまたは置換もしくは非置換アリールである。本発明はさらに、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態、または式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物を包含し、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、メチル、ペルフルオロメチルまたはシクロプロピルである。
【０３１４】
本発明はまた、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態、または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物を包含し、Ｑは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、これは、これらだけに限定されないが、置換もしくは非置換ピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基であり得る。一変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、Ｑは、置換もしくは非置換フェニルまたはピリジル基である。特定の変形形態では、Ｑは、少なくとも１個のメチル基で置換されている、フェニルまたはピリジル基である。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態、または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、Ｑは、少なくとも１個の置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロもしくはペルハロアルキル部分で置換されている、ピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である。さらに他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、Ｑは、置換もしくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。また他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、Ｑは、置換もしくは非置換ピリジル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニル基である。特定の変形形態では、Ｑは、少なくとも１個のメチルまたはハロ基で置換されているピリジル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニル基である。一変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、Ｑは、非置換Ｃ３〜８シクロアルキルまたは非置換ヘテロシクリルである。他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、Ｑは、置換もしくは非置換シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、シクロペンチルまたはピロリジニル部分である。また他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、Ｑは、少なくとも１つのカルボニル、ヒドロキシメチル、メチルまたはヒドロキシル基で置換されている、置換シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、シクロペンチルまたはピロリジニル部分である。
【０３１５】
さらに他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、Ｑは、構造
【０３１６】
【化６８】
2014034579.tif 000101
から選択される部分であり、式中、各Ｒ９は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルまたはアミノカルボニルアミノである。一変形形態では、Ｑは、１個以下のＲ９基で置換されている。他の変形形態では、Ｑは、１個のみのＲ９基で置換されている。一変形形態では、Ｑは、２個のＲ９基で置換されている。さらなる変形形態では、Ｑは、詳述した芳香族構造から選択され、ＱがＲ９官能基を含有しないか、または式Ｎ−Ｒ９の部分を含有するように、残基は、部分（Ｒ９）０を有する。
【０３１７】
Ｒ９を含む本明細書において詳述する任意のＱ部分の他の変形形態では、２個超のＲ９部分の変形形態は、本発明に包含されることが理解される。０〜２個のＲ９部分を有するフェニルのいくつかの変形形態における記述にもかかわらず、例えば、４個のＲ９部分を有するフェニル基が、本明細書において提供される。一変形形態では、適用可能な場合、Ｑ部分は、３〜５個のＲ９部分を含有する。
【０３１８】
他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｅ）もしくは（Ｉａ）の化合物、または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態、または式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、Ｑは、構造
【０３１９】
【化６９】
2014034579.tif 000102
から選択される部分である。
【０３２０】
また他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、Ｑは、構造
【０３２１】
【化７０】
2014034579.tif 000103
から選択される部分であり、Ｒ９は、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆを担持する炭素にＱが結合する位置に対してオルトまたはパラでＱに結合している。特定の変形形態では、Ｑは、式
【０３２２】
【化７１】
2014034579.tif 000104
の構造であり、Ｒ９は、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆを担持する炭素にＱが結合する位置に対してパラでＱに結合している。
【０３２３】
他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であるか、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、Ｑは、構造
【０３２４】
【化７２】
2014034579.tif 000105
【０３２５】
【化７３】
2014034579.tif 000106
から選択される部分であり、式中、各Ｒ９は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルまたはアミノカルボニルアミノである。一変形形態では、Ｑは、１個以下のＲ９基で置換されている。他の変形形態では、Ｑは、１個のみのＲ９基で置換されている。また他の変形形態では、Ｑは、２個のＲ９基で置換されている。特定の変形形態では、Ｑは、詳述する炭素環および複素環構造から選択され、ＱがＲ９官能基を含有しないか、または式Ｎ−Ｒ９の部分を含有するように、残基は、部分（Ｒ９）０を有する。
【０３２６】
本明細書において詳述する任意の構造または変形形態では、一実施形態では、Ｑは、
【０３２７】
【化７４】
2014034579.tif 000107
である。
【０３２８】
本明細書において詳述するＲ９基を含有する任意の構造または変形形態では、一変形形態では、各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルである。他の変形形態では、各Ｒ９は、独立に、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、イソプロピル、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルである。
【０３２９】
他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、Ｑは、構造
【０３３０】
【化７５】
2014034579.tif 000108
【０３３１】
【化７６】
2014034579.tif 000109
【０３３２】
【化７７】
2014034579.tif 000110
【０３３３】
【化７８】
2014034579.tif 000111
【０３３４】
【化７９】
2014034579.tif 000112
から選択される部分である。
【０３３５】
他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、Ｑは、構造
【０３３６】
【化８０】
2014034579.tif 000113
から選択される部分である。
【０３３７】
また他の変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または本明細書において詳述する上記の任意の変形形態であり、あるいは式（ＩＩａ）〜（ＩＩｈ）、（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｍ）、（Ｉｖａ）〜（ＩＶｋ）もしくは（Ｖａ）〜（Ｖｚｖ）のいずれか１つによる化合物であり、Ｑは、
【０３３８】
【化８１】
2014034579.tif 000114
【０３３９】
【化８２】
2014034579.tif 000115
構造から選択される部分である。
【０３４０】
さらなる変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１は、非置換アルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々Ｈであり、各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立に、ＮまたはＣＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立に、Ｈまたはヒドロキシルであり、Ｑは、それだけに限らないが、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ピリジル基を含めた、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｑが置換フェニルまたはピリジル基である場合、一変形形態では、それは少なくとも１個のメチル基で置換されている。
【０３４１】
またさらなる変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈまたはハロであり、各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、式（Ｉ）または特定の変形形態において定義されている通りであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ピリジル、メチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、両方ともＨであり、Ｑは、それだけに限らないが、置換もしくは非置換ピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基を含めた、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定の変形形態では、Ｑは、少なくとも１個の置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロもしくはペルハロアルキル部分で置換されている、ピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である。一変形形態では、本明細書において詳述する変形形態の化合物が提供され、Ｒ１は、プロピレート、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチルブチル、プロパナール、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエタナール、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換フェニル、ピペリジン−４−イル、ヒドロキシシクロペンタ−３−イル、ヒドロキシシクロペンタ−２−イル、ヒドロキシシクロプロパ−２−イル、１−ヒドロキシ−１−メチルシクロプロパ−２−イルまたは１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−シクロプロパ−３−イルである。
【０３４２】
またさらなる変形形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、Ｈまたはハロであり、Ｘ１は、Ｎであり、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、Ｈであり、Ｑは、置換もしくは非置換シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、シクロペンチルまたはピロリジニル部分である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を包含し、Ｒ１は、メチルであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０の少なくとも１つは、ＣＲ４であり、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである。本発明は、詳述する任意の変形形態において、Ｑが少なくとも１つのカルボニル、ヒドロキシメチル、メチルまたはヒドロキシル基で置換されている化合物を包含する。
【０３４３】
特定の変形形態では、この化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になってカルボニル部分を形成し、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、両方ともＨであり、Ｘ１は、Ｎであり、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、Ｈであり、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであり、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってカルボニルを形成し、ただし、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの少なくとも１つは、Ｈ以外である。この変形形態の一態様では、Ｑは、置換もしくは非置換ピリジル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニル基であり得る。この変形形態の別の態様では、Ｑは、少なくとも１個のメチルまたはハロ基で置換されている、ピリジル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニル基である。この変形形態のまた別の態様では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、ＣＲ４であり、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロまたはメチルである。
【０３４４】
特定の変形形態では、本発明は、式（Ｆ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含し、
【０３４５】
【化８３】
2014034579.tif 000116
式中、
Ｒ４は、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｑは
【０３４６】
【化８４】
2014034579.tif 000117
であり、Ｒ９は、ハロ、アルコキシまたはＨであり、ただし、Ｒ９がＨであるとき、Ｒ４は、フルオロまたはメチル以外であり、
Ｒ９Ａは、ペルハロアルキルまたはアルキルであり、ただし、Ｒ９Ａは、ＣＨ３以外である。
【０３４７】
式（Ｆ）の一変形形態では、Ｑは、
【０３４８】
【化８５】
2014034579.tif 000118
である。１つのこのような変形形態では、Ｒ４は、クロロである。さらなる変形形態では、Ｒ４はクロロであり、Ｒ９は、水素である。式（Ｆ）の他の変形形態では、Ｑは、
【０３４９】
【化８６】
2014034579.tif 000119
であり、１つのこのような変形形態では、Ｒ４は、ハロである。他のこのような変形形態では、Ｒ９Ａは、ペルハロアルキルである。またさらなるこのような変形形態では、Ｒ４は、ハロであり、Ｒ９Ａは、ペルハロアルキルである（例えば、Ｒ４がクロロであるとき、Ｒ９Ａはトリフルオロメチルである）。またさらなるこのような変形形態では、Ｒ９Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである（例えば、プロピル、一変形形態ではｎ−プロピルであり、別の変形形態ではイソプロピルである）。式（Ｆ）のまた他の変形形態では、Ｑは、
【０３５０】
【化８７】
2014034579.tif 000120
である。
【０３５１】
本発明による化合物の例を、表２に示す。示された化合物は、たとえ塩が示されていなくても塩として存在してもよく、当業者によってよく理解されているように、本発明は、本明細書で示されている化合物の全ての塩および溶媒和物、ならびにこの化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含することが理解される。
【０３５２】
【表２−１】
2014034579.tif 000121
【０３５３】
【表２−２】
2014034579.tif 000122
【０３５４】
【表２−３】
2014034579.tif 000123
【０３５５】
【表２−４】
2014034579.tif 000124
【０３５６】
【表２−５】
2014034579.tif 000125
【０３５７】
【表２−６】
2014034579.tif 000126
【０３５８】
【表２−７】
2014034579.tif 000127
【０３５９】
【表２−８】
2014034579.tif 000128
【０３６０】
【表２−９】
2014034579.tif 000129
【０３６１】
【表２−１０】
2014034579.tif 000130
【０３６２】
【表２−１１】
2014034579.tif 000131
【０３６３】
【表２−１２】
2014034579.tif 000132
【０３６４】
【表２−１３】
2014034579.tif 000133
【０３６５】
【表２−１４】
2014034579.tif 000134
【０３６６】
【表２−１５】
2014034579.tif 000135
【０３６７】
【表２−１６】
2014034579.tif 000136
【０３６８】
【表２−１７】
2014034579.tif 000137
【０３６９】
【表２−１８】
2014034579.tif 000138
【０３７０】
【表２−１９】
2014034579.tif 000139
【０３７１】
【表２−２０】
2014034579.tif 000140
【０３７２】
【表２−２１】
2014034579.tif 000141
【０３７３】
【表２−２２】
2014034579.tif 000142
【０３７４】
【表２−２３】
2014034579.tif 000143
【０３７５】
【表２−２４】
2014034579.tif 000144
【０３７６】
【表２−２５】
2014034579.tif 000145
【０３７７】
【表２−２６】
2014034579.tif 000146
【０３７８】
【表２−２７】
2014034579.tif 000147
【０３７９】
【表２−２８】
2014034579.tif 000148
【０３８０】
【表２−２９】
2014034579.tif 000149
【０３８１】
【表２−３０】
2014034579.tif 000150
【０３８２】
【表２−３１】
2014034579.tif 000151
【０３８３】
【表２−３２】
2014034579.tif 000152
【０３８４】
【表２−３３】
2014034579.tif 000153
【０３８５】
【表２−３４】
2014034579.tif 000154
【０３８６】
【表２−３５】
2014034579.tif 000155
【０３８７】
【表２−３６】
2014034579.tif 000156
【０３８８】
【表２−３７】
2014034579.tif 000157
【０３８９】
【表２−３８】
2014034579.tif 000158
【０３９０】
【表２−３９】
2014034579.tif 000159
【０３９１】
【表２−４０】
2014034579.tif 000160
【０３９２】
【表２−４１】
2014034579.tif 000161
【０３９３】
【表２−４２】
2014034579.tif 000162
【０３９４】
【表２−４３】
2014034579.tif 000163
【０３９５】
【表２−４４】
2014034579.tif 000164
【０３９６】
【表２−４５】
2014034579.tif 000165
【０３９７】
【表２−４６】
2014034579.tif 000166
【０３９８】
【表２−４７】
2014034579.tif 000167
【０３９９】
【表２−４８】
2014034579.tif 000168
【０４００】
【表２−４９】
2014034579.tif 000169
【０４０１】
【表２−５０】
2014034579.tif 000170
【０４０２】
【表２−５１】
2014034579.tif 000171
【０４０３】
【表２−５２】
2014034579.tif 000172
【０４０４】
【表２−５３】
2014034579.tif 000173
【０４０５】
【表２−５４】
2014034579.tif 000174
【０４０６】
【表２−５５】
2014034579.tif 000175
【０４０７】
【表２−５６】
2014034579.tif 000176
【０４０８】
【表２−５７】
2014034579.tif 000177
【０４０９】
【表２−５８】
2014034579.tif 000178
【０４１０】
【表２−５９】
2014034579.tif 000179
【０４１１】
【表２−６０】
2014034579.tif 000180
【０４１２】
【表２−６１】
2014034579.tif 000181
【０４１３】
【表２−６２】
2014034579.tif 000182
【０４１４】
【表２−６３】
2014034579.tif 000183
【０４１５】
【表２−６４】
2014034579.tif 000184
【０４１６】
【表２−６５】
2014034579.tif 000185
【０４１７】
【表２−６６】
2014034579.tif 000186
【０４１８】
【表２−６７】
2014034579.tif 000187
【０４１９】
【表２−６８】
2014034579.tif 000188
【０４２０】
【表２−６９】
2014034579.tif 000189
【０４２１】
【表２−７０】
2014034579.tif 000190
【０４２２】
【表２−７１】
2014034579.tif 000191
【０４２３】
【表２−７２】
2014034579.tif 000192
【０４２４】
【表２−７３】
2014034579.tif 000193
さらなる本発明の化合物には、式（Ｇ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が含まれ、
【０４２５】
【化８８】
2014034579.tif 000194
式中、
Ｒ１は、非置換アルキルおよび非置換アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択され、Ｒ１９は、水素、非置換アルキル、非置換アルコキシおよびハロから選択され、
Ｑは、置換チアゾリル、トリアゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される。一変形形態では、Ｑは、トリアゾロ−チオンである。
【０４２６】
式（Ｇ）のいくつかの実施形態、または式（Ｇａ）〜（Ｇｄ）の化合物などの本明細書における任意の変形形態では、Ｒ１９は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびハロから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、およびクロロから選択される。
【０４２７】
他の変形形態では、本発明の化合物は、式Ｇの化合物または式（Ｇａ）〜（Ｇｄ）の化合物などの本明細書における任意の変形形態であり、Ａ−環は、下記の構造
【０４２８】
【化８９】
2014034579.tif 000195
から選択される。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、この化合物は、式（Ｇ）の化合物または式（Ｇａ）〜（Ｇｄ）の化合物などの本明細書における任意の変形形態であり、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換Ｃ１〜Ｃ８アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび非置換Ｃ１〜Ｃ４アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルおよびベンジルから選択される。本明細書において詳述する任意のＲ１は、Ｒ１９についての任意の変形形態と合わせ得ることがさらに理解される。一変形形態では、Ｒ１およびＲ１９の両方が、メチルである。
【０４３０】
またさらなる変形形態では、本発明の化合物は、式Ｇの化合物または式（Ｇａ）〜（Ｇｄ）の化合物などの本明細書における任意の変形形態であり、Ｃ環は、下記の構造
【０４３１】
【化９０】
2014034579.tif 000196
から選択される。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、Ｑは、チアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−３−イルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｑは、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールまたはヘテロアリールから選択される基で置換されている、チアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたは１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび非置換アリールまたはヘテロアリールから選択される基で置換されている、チアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたは１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、メチル、フェニルおよびピリジン−４−イルから選択される基で置換されている、チアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたは１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。
【０４３３】
他の変形形態では、本発明の化合物は、式Ｇの化合物であり、環ＡおよびＣは、本明細書における任意の変形形態において詳述されている通りであり、Ｑは、下記の構造
【０４３４】
【化９１】
2014034579.tif 000197
から選択され、
式中、Ｒ１３ａは、水素およびアルキルから選択され、Ｒ１４ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１３ｂは、アルキルであり、Ｒ１３ｃは、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ１３ｄは、アリールおよびヘテロアリールから選択される。他の変形形態では、Ｑは、上記の構造から選択され、Ｒ１３ａは、水素およびメチルから選択され、Ｒ１４ａは、フェニルおよびピリジン−４−イルから選択され、Ｒ１３ｂは、メチルであり、Ｒ１３ｃは、メチル、フェニルおよびピリジン−４−イルから選択され、Ｒ１３ｄは、フェニルおよびピリジン−４−イルから選択される。
【０４３５】
したがって、式（Ｇａ）〜（Ｇｄ）の化合物は、本発明によって包含される。
【０４３６】
【化９２】
2014034579.tif 000198
いくつかの実施形態では、この化合物は、式Ｇａの化合物であり、Ｒ１は、メチルおよびベンジルから選択され、Ｒ１９は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから選択され、Ｒ１３ａは、水素およびメチルから選択され、Ｒ１４ａは、フェニルおよびピリジン−４−イルから選択される。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、この化合物は、式Ｇｂの化合物であり、Ｒ１は、メチルおよびベンジルから選択され、Ｒ１９は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから選択され、Ｒ１３ｂは、メチルである。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、この化合物は、式Ｇｃの化合物であり、Ｒ１は、メチルおよびベンジルから選択され、Ｒ１９は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから選択され、Ｒ１３ｃは、メチル、フェニルおよびピリジン−４−イルから選択される。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、この化合物は、式Ｇｄの化合物であり、Ｒ１は、メチルおよびベンジルから選択され、Ｒ１９は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから選択され、Ｒ１３ｄは、フェニルおよびピリジン−４−イルから選択される。
【０４４０】
本発明による化合物の特定の例を、表３に示す。示された化合物は、たとえ塩が示されていなくても塩として存在してもよく、当業者によってよく理解されているように、本発明は、本明細書で示されている化合物の全ての塩、水和物および溶媒和物、ならびにこの化合物の非塩、非水和物、非溶媒和物形態を包含することが理解される。したがって、本発明による化合物の薬学的に許容される塩が意図されることが理解される。
【０４４１】
【表３−１】
2014034579.tif 000199
【０４４２】
【表３−２】
2014034579.tif 000200
【０４４３】
【表３−３】
2014034579.tif 000201
表３に一覧表示する本発明による化合物はまた、生物学的実施例１６Ｂ〜１９Ｂにおいて下記のように称する。Ｇ６−ａ（Ｃ４−１）；Ｇ６−ｂ（Ｃ４−５）；Ｇ６−ｃ（Ｃ４−４）；Ｇ６−ｄ（Ｃ４−６）；Ｇ６−ｅ（Ｃ４−３）；Ｇ６−ｆ（Ｃ４−７）；Ｇ８−ａ（Ｃ１−１）；Ｇ８−ｂ（Ｃ１−６）；Ｇ８−ｃ（Ｃ１−５）；Ｇ８−ｄ（Ｃ１−４）；Ｇ８−ｅ（Ｃ１−８）；Ｇ８−ｆ（Ｃ１−７）；Ｇ１１−ａ（Ｃ２−１）；Ｇ１１−ｂ（Ｃ２−５）；Ｇ１１−ｃ（Ｃ２−６）；およびＧ１１−ｄ（Ｃ２−４）。
【０４４４】
本明細書において詳述する化合物のいずれかを含む医薬組成物は、本発明によって包含される。したがって、本発明には、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物が含まれる。本明細書において開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩（例えば、シュウ酸塩またはＴＦＡ塩または塩酸塩または二塩酸塩）、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を提供する。本発明による医薬組成物は、経口、口腔、非経口、経鼻、局所もしくは直腸投与に適した形態、または吸入による投与に適した形態を取ってもよい。
【０４４５】
一変形形態では、本発明の化合物は、個体への投与のために調製された合成化合物である。他の変形形態では、実質的に純粋な形態の本発明の化合物を含有する組成物が提供される。他の変形形態では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。他の変形形態では、本発明の化合物の投与方法が提供される。精製された形態、医薬組成物および化合物の投与方法は、化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２および２７４などの本明細書において詳述する任意の化合物またはその形態に適している。特に、適用可能な場合、ディメボンの代謝物は、一変形形態では、提示した式から除外される。他の変形形態では、ディメボンの代謝物は、方法、医薬組成物、本発明の化合物の単離および精製された形態に包含される。このような代謝物には、化合物２２９Ｈ、２３０、２４１、２５５、２５６、２６２、２７４および実施例９３の化合物が含まれると考えられる。Ｏ−Ｇｌｕで置換されている化合物は、一変形形態では、提示した式の化合物から同様に除外される。
【０４４６】
一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する式のいずれかに従い、この化合物はさらに、本発明に従うタイプ１化合物である。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する式のいずれかに従い、この化合物はさらに、本発明に従うタイプ２化合物である。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する式のいずれかに従い、この化合物はさらに、本発明に従うタイプ３化合物である。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する式のいずれかに従い、この化合物はさらに、本発明に従うタイプ４化合物である。
【０４４７】
化合物の分類
アドレナリン受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体およびイミダゾリン受容体を含めた一連のアミン作動性Ｇタンパク質共役受容体に対して、本明細書において開示されている化合物の結合特性を決定し得る。結合特性は、競合結合アッセイなどの当技術分野で公知の方法によって評価し得る。一変形形態では、この化合物は、本明細書において詳述する結合アッセイによって評価される。本明細書において開示されている化合物はまた、さらなる特性決定のためのセルベースアッセイまたはインビボモデルにおいて試験し得る。一態様によれば、本明細書において開示されている化合物は、本明細書において詳述する任意の式の化合物であり、下記の特徴の１つまたは複数をさらに示す。アドレナリン受容体（例えば、α１Ｄ、α２Ａおよびα２Ｂ）へのリガンドの結合の阻害、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７）へのリガンドの結合の阻害、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）へのリガンドの結合の阻害、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３）へのリガンドの結合の阻害、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６）へのアゴニスト／アンタゴニスト活性；ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ、Ｄ２Ｓ）へのアゴニスト／アンタゴニスト活性；ヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１）へのアゴニスト／アンタゴニスト活性；神経突起伸長アッセイにおける活性；コリン作動性機能亢進と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおける効力；ならびに統合失調症の前臨床モデルにおける効力。一変形形態では、受容体へのリガンドの結合の阻害は、本明細書に記載されているアッセイにおいて測定される。他の変形形態では、リガンドの結合の阻害は、当技術分野で公知のアッセイにおいて測定される。一変形形態では、当技術分野で公知の本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、受容体へのリガンドの結合は、少なくとも約８０％阻害される。一変形形態では、当技術分野で公知の本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、リガンドの受容体への結合は、約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％のいずれかを超えて、または約８５〜９５％もしくは約９０〜１００％の間で阻害される。一変形形態では、当技術分野で公知のアッセイにおいて決定すると、受容体へのリガンドの結合は、少なくとも約８０％±２０％阻害される。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する少なくとも１種および１１種もの受容体（例えば、ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）へのリガンドの結合を阻害し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、Ｄ２Ｌ、Ｄ２Ｓ、Ｈ１）へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示す。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述するように少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、例えば本明細書に記載されているアッセイによって測定されるように、神経突起伸長をさらに刺激する。���の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述するように少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激する。さらなる変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述するような少なくとも１種および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、コリン作動性機能亢進と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて効力をさらに示す。他の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述するような少なくとも１種および１１種もの受容体を阻害し、コリン作動性機能亢進と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて効力をさらに示し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示す。さらなる変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述するような少なくとも１種および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、コリン作動性機能亢進と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて効力をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激する。他の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述するような少なくとも１種および１１種もの受容体を阻害し、コリン作動性機能亢進と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて効力をさらに示し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激する。さらなる変形形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力をさらに示す。他の変形形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力をさらに示し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示す。さらなる変形形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激する。さらなる変形形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、コリン作動性機能亢進と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて効力をさらに示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力をさらに示す。他の変形形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力をさらに示し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、コリン作動性機能亢進と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて効力をさらに示す。他の変形形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激し、コリン作動性機能亢進と関連する記憶機能障���の前臨床モデルにおいて効力をさらに示す。さらなる変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する少なくとも１種および１１種もの受容体への結合を阻害し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力をさらに示す。他の変形形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力をさらに示し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激し、コリン作動性機能亢進と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて効力をさらに示す。
【０４４８】
一態様によれば、本発明の化合物は、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂへのリガンドの結合を阻害し、セロトニン受容体５−ＨＴ６へのリガンドの結合を阻害する。他の変形形態では、本発明の化合物は、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、および下記の受容体（セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ）の任意の１種または複数へのリガンドの結合を阻害する。他の変形形態では、本発明の化合物は、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ならびに下記の受容体（セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ）の任意の１種または複数へのリガンドの結合を阻害し、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２へのリガンドの結合の弱い阻害をさらに示す。他の変形形態では、本発明の化合物は、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６へのリガンドの結合を阻害し、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２へのリガンドの結合の弱い阻害をさらに示す。他の変形形態では、本発明の化合物は、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのリガンドの結合を阻害する。他の変形形態では、本発明の化合物は、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌおよびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａへのリガンドの結合を阻害する。他の変形形態では、本発明の化合物は、ヒスタミン受容体Ｈ１へのリガンドの結合を阻害する。一変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、結合は、少なくとも約８０％阻害される。一変形形態では、当技術分野で公知の本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、リガンドの受容体への結合は、約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％のいずれかを超えて、または約８５〜９５％もしくは約９０〜１００％の間で阻害される。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体結合の態様のいずれかを示し、下記の受容体（セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、ドーパミン受容体Ｄ２Ｓおよびヒスタミン受容体Ｈ１）の１種または複数へのアゴニスト／アンタゴニスト活性をさらに示す。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体結合の態様のいずれかを示し、神経突起伸長をさらに刺激する。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体結合の態様のいずれかを示し、コリン作動性機能亢進と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて効力をさらに示す。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体結合の態様のいずれかを示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて効力をさらに示す。一変形形態では、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体結合の態様のいずれかを示し、アゴニスト／アンタゴニストアッセイ（例えば、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、ドーパミン受容体Ｄ２Ｓおよびヒスタミン受容体Ｈ１に対する）、神経突起伸長、コリン作動性機能亢進と関連する記憶機能障害の前臨床モデル、ならびに統合失調症の前臨床モデルの任意の１つまたは複数において効力をさらに示す。
【０４４９】
本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、アドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂおよびセロトニン受容体５−ＨＴ６へのリガンドの結合を少なくとも約８０％阻害する本発明の化合物は、タイプ１化合物として分類することができる。一変形形態では、当技術分野で公知の本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、アドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂおよびセロトニン受容体５−ＨＴ６へのリガンドの結合は、約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％のいずれかを超えて、または約８５〜９５％もしくは約９０〜１００％の間で阻害される。セロトニン受容体５−ＨＴ７へのリガンドの結合の強力な阻害もまた示すタイプ１化合物は、特に望ましい。一変形形態では、セロトニン受容体５−ＨＴ７へのリガンドの結合は、少なくとも約８０％である。他の変形形態では、当技術分野で公知の本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、セロトニン受容体５−ＨＴ７へのリガンドの結合は、約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％のいずれかを超えて、または約８５〜９５％もしくは約９０〜１００％の間で阻害される。ヒスタミンＨ１受容体へのリガンドの結合の弱い阻害は、この受容体のアゴニストが記憶の刺激ならびに体重増加において結びつけられてきたため、許容される。一変形形態では、ヒスタミン受容体Ｈ１への結合は、約８０％未満阻害される。他の変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野で公知の適切なアッセイによって決定すると、ヒスタミン受容体Ｈ１へのリガンドの結合は、約７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、または５０％のいずれか未満だけ阻害される。本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定するとドーパミンＤ２Ｌ受容体へのリガンドの結合を少なくとも約８０％阻害する化合物は、タイプ２化合物として分類することができる。本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、アドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６およびドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのリガンドの結合を少なくとも約８０％阻害しないが、神経突起伸長アッセイにおいて活性を示す本発明の化合物は、タイプ３化合物として分類することができる。本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、アドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６およびドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのリガンドの結合を少なくとも約８０％阻害せず、神経突起伸長アッセイにおいて活性を示さない本発明の化合物（または神経突起伸長のために必要とされる濃度が１μＭ超である場合）は、タイプ４化合物と称される。
【０４５０】
タイプ１化合物
タイプ１化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野で公知の適切なアッセイにおいて決定すると、アドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂおよびセロトニン受容体５−ＨＴ６へのリガンドの結合を少なくとも約８０％阻害する。一変形形態では、タイプ１化合物は、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定すると、アドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、およびａ２Ｂそれぞれへのプラゾシン、ＭＫ−９１２またはラウオルシンの結合、およびセロトニン受容体５−ＨＴ６へのＬＳＤの結合を少なくとも約８０％阻害する。他の変形形態では、当技術分野で公知の本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、結合は、約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％のいずれかを超えて、または約８５〜９５％もしくは約９０〜１００％の間で阻害される。他の変形形態では、リガンドの結合の阻害は、当業者には公知のアッセイによって測定すると、少なくとも約８０％±２０％である。一変形形態では、タイプ１化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野で公知の適切なアッセイにおいて決定すると、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのリガンドの結合を約８０％未満さらに阻害する。特定の態様では、タイプ１化合物は、下記の特性（セロトニン５−ＨＴ７受容体へのリガンドの結合の強力な阻害、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体へのリガンドの結合の強力な阻害、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体へのリガンドの結合の強力な阻害、ヒスタミンＨ１受容体へのリガンドの結合の弱い阻害、ヒスタミンＨ２受容体へのリガンドの結合の弱い阻害、およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａへのアンタゴニスト活性）の１つまたは複数をさらに示す。一変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｃへのリガンドの結合は、少なくとも約８０％阻害される。他の変形形態では、当技術分野で公知の本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｃへのリガンドの結合は、約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％のいずれかを超えて、または約８５〜９５％もしくは約９０〜１００％の間で阻害される。一変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野で公知の適切なアッセイによって決定すると、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２へのリガンドの結合は、約８０％未満阻害される。他の変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野で公知の適切なアッセイによって決定するとヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２へのリガンドの結合は、約７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、または５０％のいずれか未満だけ阻害される。一変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａのアゴニスト反応は、タイプ１化合物によって少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％のいずれか１つ���け阻害される。
【０４５１】
いくつかの態様では、タイプ１化合物は、本明細書に記載されているアッセイにおいて測定すると、上記の神経伝達物質受容体の結合プロファイルを示し、下記の受容体（セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、およびドーパミン受容体Ｄ２Ｓ、ヒスタミン受容体Ｈ１）の１種または複数のアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示す。一変形形態では、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａのアゴニスト反応は、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、タイプ１化合物によって少なくとも約５０％、５０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％のいずれか１つだけ阻害される。
【０４５２】
いくつかの態様では、タイプ１化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、上記の神経伝達物質受容体の結合プロファイルを示し、神経突起伸長をさらに刺激する。特定のタイプ１化合物は、神経突起伸長アッセイにおいて培養物中で一次ニューロンを使用して活性を示す（実施例１１Ｂを参照されたい）。本発明の化合物は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）および神経成長因子（ＮＧＦ）などの天然の原型神経栄養性タンパク質の活性に程度が相当する活性を有することを示すデータを提示する。神経突起伸長は、顕著に新規なシナプス形成という重大な役割を果たし、これは神経細胞障害の治療のために有益である。一変形形態では、当技術分野で公知の本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、神経突起伸長は、約１μＭの効力で観察される。他の変形形態では、神経突起伸長は、約５００ｎＭの効力で観察される。さらなる変形形態では、神経突起伸長は、約５０ｎＭの効力で観察される。他の変形形態では、神経突起伸長は、約５ｎＭの効力で観察される。
【０４５３】
特定の態様では、タイプ１化合物は、上記の神経伝達物質受容体の結合プロファイルを示し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示す。タイプ１化合物は、コリン作動性機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効であることが示されてきた（実施例１２Ｂを参照されたい）。Ｈ１拮抗は、鎮静、体重増加および認知低下の一因となり得るため、この受容体に対する低親和性（本明細書に記載されているアッセイにおいて、１μＭで約８０％未満のピリラミンの結合の阻害）は、認知促進効果およびより望ましい副作用プロファイルと関連し得る。さらに、５−ＨＴ６アンタゴニストとして増加した効力を有するタイプ１化合物は、この受容体を通してのセロトニンの作用により記憶が損なわれ得るため、認知増強効果を有し得る。
【０４５４】
別の態様では、タイプ１化合物は、上記の神経伝達物質受容体の結合プロファイルを示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果をさらに有する。他の変形形態では、タイプ１化合物は、上記の神経伝達物質受容体の結合プロファイルを示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果を有しない。
【０４５５】
一変形形態では、タイプ１化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、本明細書において詳述する少なくとも１種の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示し、神経突起伸長をさらに刺激する。さらなる変形形態では、タイプ１化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、本明細書において詳述する少なくとも１種の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性および記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示す。さらなる変形形態では、タイプ１化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、本明細書において詳述する少なくとも１種の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果をさらに有する。さらなる変形形態では、タイプ１化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、神経突起伸長をさらに刺激し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示す。さらなる変形形態では、タイプ１化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、神経突起伸長をさらに刺激し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果をさらに有する。さらなる変形形態では、タイプ１化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果をさらに有する。一変形形態では、タイプ１化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、本明細書において詳述する少なくとも１種の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示す。一変形形態では、タイプ１化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、本明細書において詳述する少なくとも１種の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果をさらに有する。一変形形態では、タイプ１化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、神経突起伸長をさらに刺激し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果をさらに有する。一変形形態では、タイプ１化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、本明細書において詳述する少なくとも１種の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示し、神経突起伸長をさらに刺激し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果をさらに有する。
【０４５６】
したがって、一態様によれば、タイプ１化合物は、それだけに限らないが、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、自閉症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、統合失調症または他の精神病性障害と関連する認知機能障害、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）および加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）および病原体が誘発する認知機能障害、例えばＨＩＶに関連する認知機能障害、ライム病に関連する認知機能障害を含めた認知および記憶に関連する障害の治療に特に有用である。別の態様では、タイプ１化合物は、それだけに限らないが、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、ならびに加齢に伴う脱毛（脱毛症）、加齢に伴う体重減少、および加齢に伴う視覚異常（白内障）などの老化保護活性が関与する疾患を含めた神経伝達物質が媒介する障害の治療に特に有用である。
【０４５７】
本発明のタイプ１化合物には、化合物３７、２６、２８、２９、３２、４３、４７、４５、８３、１６２、８９、２５０、６８、３５７、５５、６０、４０４、３７１、４５２、５６、３３３、３３４、３６０、３７２、４４３、４４４、４５６、４７６、４８７、および２２５が含まれる。
【０４５８】
タイプ２化合物
タイプ２化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野で公知の適切なアッセイにおいて決定すると、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのリガンドの結合を少なくとも約８０％阻害する。一変形形態では、タイプ２化合物は、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定すると、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのスピペロンの結合を少なくとも約８０％阻害する。他の変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野で公知の適切なアッセイにおいて決定すると、結合は、約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％のいずれかを超えて、または約８５〜９５％もしくは約９０〜１００％の間で阻害される。他の変形形態では、リガンドの結合の阻害は、当業者には公知のアッセイによって測定すると、少なくとも約８０％±２０％である。特定の態様では、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定すると、タイプ２化合物は、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａへのリガンドの結合の強力な阻害をさらに示す。一変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野で公知の適切なアッセイにおいて決定すると、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａへの結合は、少なくとも約８０％阻害される。他の変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野で公知の適切なアッセイにおいて決定すると、結合は、約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％のいずれかを超えて、または約８５〜９５％もしくは約９０〜１００％の間で阻害される。いくつかの態様では、タイプ２化合物は、当技術分野で公知の本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、アドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６およびドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのリガンドの結合を少なくとも約８０％阻害する。一変形形態では、タイプ２化合物は、当技術分野で公知の本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、アドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６およびドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのリガンドの結合を少なくとも約８０％阻害する。他の変形形態では、タイプ２化合物は、当技術分野で公知の本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、アドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６およびドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのリガンドの結合を、約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％のいずれかを超えて、または約８５〜９５％もしくは約９０〜１００％の間で阻害する。Ｈ１拮抗は、鎮静、体重増加および認知低下の一因となり得るため、この受容体に対する低親和性（本明細書に記載されているアッセイにおいて、１μＭでピリラミンの結合の約８０％未満の阻害）は、認知促進効果およびより望ましい副作用プロファイルと関連し得る。
【０４５９】
いくつかの態様では、タイプ２化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、上記の神経伝達物質受容体の結合プロファイルを示し、下記の受容体（セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、ドーパミン受容体Ｄ２Ｓおよびヒスタミン受容体Ｈ１）の１種または複数のアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示す。一変形形態では、タイプ２化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａへのアゴニスト反応を、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％のいずれか１つだけ阻害する。一変形形態では、タイプ２化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのアゴニスト反応を、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％のいずれか１つだけ阻害する。一変形形態では、タイプ２化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、ドーパミン受容体Ｄ２Ｓへのアゴニスト反応を、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％のいずれか１つだけ阻害する。
【０４６０】
いくつかの態様では、タイプ２化合物は、上記の神経伝達物質受容体の結合プロファイルを示し、抗精神病効果をさらに示す。タイプ２化合物は、抗精神病性活性を有する化合物と同様の結合プロファイルを有し、いくつかのタイプ２化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効であることが示されてきたことが認識される（実施例１３Ｂを参照されたい）。さらに、タイプ２化合物は、ディメボンの認知増強特性を有することがあり、したがってこれらの抗精神病分子の有益な薬理学プロファイルに加えられる。一変形形態では、タイプ２化合物は、上記の神経伝達物質受容体の結合プロファイルを示し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示す。他の変形形態では、タイプ２化合物は、上記の神経伝達物質受容体の結合プロファイルを示し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示さない。
【０４６１】
いくつかの態様では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定するとタイプ２化合物は、上記の神経伝達物質受容体の結合プロファイルを示し、神経突起伸長をさらに刺激する。特定のタイプ２化合物は、神経突起伸長アッセイにおいて培養物中で一次ニューロンを使用して活性を示した（実施例１１Ｂを参照されたい）。一変形形態では、神経突起伸長は、約１μＭの効力で観察される。他の変形形態では、神経突起伸長は、約５００ｎＭの効力で観察される。さらなる変形形態では、神経突起伸長は、約５０ｎＭの効力で観察される。他の変形形態では、神経突起伸長は、約５ｎＭの効力で観察される。
【０４６２】
一変形形態では、タイプ２化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、本明細書において詳述する少なくとも１種の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示し、神経突起伸長をさらに刺激する。さらなる変形形態では、タイプ２化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、本明細書において詳述する少なくとも１種の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示す。さらなる変形形態では、タイプ２化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、本明細書において詳述する少なくとも１種の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果をさらに有する。さらなる変形形態では、タイプ２化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、神経突起伸長をさらに刺激し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示す。さらなる変形形態では、タイプ２化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、神経突起伸長をさらに刺激し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果をさらに有する。さらなる変形形態では、タイプ２化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果をさらに有する。一変形形態では、タイプ２化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、本明細書において詳述する少なくとも１種の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示す。一変形形態では、タイプ２化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、本明細書において詳述する少なくとも１種の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果をさらに有する。一変形形態では、タイプ２化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、神経突起伸長をさらに刺激し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果をさらに有する。一変形形態では、タイプ２化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、本明細書において詳述する少なくとも１種の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示し、神経突起伸長をさらに刺激し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果をさらに有する。
【０４６３】
したがって、一態様によれば、タイプ２化合物は、統合失調症、双極性障害、精神病、うつおよび不安などの精神病の適応症の治療に特に有用である。
【０４６４】
タイプ２化合物には、化合物２５、２０、３４、３２、３３、３６、２４７、２５３、３３６、３４９、３３７、および４５５が含まれる。
【０４６５】
タイプ３化合物
タイプ３化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、アドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６およびドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのリガンドの結合を少なくとも約８０％阻害しないが、神経突起伸長アッセイ、例えば、本明細書に記載されているアッセイにおいて活性である。特定のタイプ３化合物は、神経突起伸長アッセイにおいて培養物中で一次ニューロンを使用して活性を示す（実施例１１Ｂを参照されたい）。一変形形態では、神経突起伸長は、約１μＭ以下の効力で観察される。他の変形形態では、神経突起伸長は、約５００ｎＭの効力で観察される。さらなる変形形態では、神経突起伸長は、約５０ｎＭの効力で観察される。他の変形形態では、神経突起伸長は、約５ｎＭの効力で観察される。
【０４６６】
いくつかの態様では、タイプ３化合物は、上記の神経伝達物質受容体の結合プロファイルを示し、認知促進効果をさらに示す。Ｈ１拮抗は、鎮静、体重増加および認知低下の一因となり得るため、この受容体に対する低親和性（本明細書に記載されているアッセイにおいて、１μＭでピリラミンの結合の約８０％未満の阻害）は、認知促進効果およびより望ましい副作用プロファイルと関連し得る。さらなる変形形態では、タイプ３化合物は、上記の神経伝達物質受容体の結合プロファイルを示し、抗精神病効果をさらに有する。他の変形形態では、タイプ３化合物は、上記の神経伝達物質受容体の結合プロファイルを示し、抗精神病効果を有さない。
【０４６７】
一変形形態では、タイプ３化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、神経突起伸長をさらに刺激し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示す。他の変形形態では、タイプ３化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、神経突起伸長をさらに刺激し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果をさらに有する。さらなる変形形態では、タイプ３化合物は、上記の神経伝達物質結合プロファイルを示し、神経突起伸長をさらに刺激し、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病効果をさらに有する。
【０４６８】
したがって、一態様によれば、タイプ３化合物は、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、イヌ科の認知機能障害症候群（ＣＣＤＳ）、レビー小体病、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルトヤコブ病、ファール病、脳循環が関与する急性もしくは慢性障害（虚血性もしくは出血性脳卒中または他の脳出血性発作など）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、損傷が関連する軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、脳震盪後症候群、心的外傷後ストレス障害およびアジュバント化学療法、外傷性脳損傷、（ＴＢＩ）、神経細胞死が媒介する目の障害、黄斑変性症、加齢黄斑変性症、自閉症（自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、およびレット症候群を含めた）、引き抜き損傷、脊髄損傷、重症筋無力症、ギランバレー症候群、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症、脊髄損傷と関連するニューロパシー、統合失調症、双極性障害、精神病、不安ならびにうつなどの神経細胞障害の治療に特に有用である。別の態様では、タイプ３化合物は、それだけに限らないが、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、アレルギー性疾患、ならびに老化保護活性が関与する疾患（加齢に伴う脱毛（脱毛症）、加齢に伴う体重減少および加齢に伴う視覚異常（白内障）など）を含めた神経伝達物質が媒介する障害の治療に特に適切である。
【０４６９】
タイプ３化合物には、化合物３９５が含まれる。
【０４７０】
タイプ４化合物
タイプ４化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、アドレナリン受容体ａ１Ｄ、ａ２Ａ、ａ２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６およびドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのリガンドの結合を少なくとも約８０％阻害せず、約１μＭ超の効力でのみ神経突起伸長アッセイにおいて有効である。一変形形態では、タイプ４化合物は、神経突起伸長アッセイにおいて活性ではない。
【０４７１】
一変形形態では、タイプ４化合物は、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示す。他の変形形態では、タイプ４化合物は、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示さない。さらなる変形形態では、タイプ４化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて抗精神病効果を有する。他の変形形態では、タイプ４化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて抗精神病効果を有さない。さらなる変形形態では、タイプ４化合物は、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて抗精神病効果をさらに有する。
【０４７２】
したがって、一態様によれば、タイプ４化合物は、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、イヌ科の認知機能障害症候群（ＣＣＤＳ）、レビー小体病、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルトヤコブ病、ファール病、脳循環が関与する急性もしくは慢性障害（虚血性もしくは出血性脳卒中または他の脳出血性発作など）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、損傷が関連する軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、脳震盪後症候群、心的外傷後ストレス障害およびアジュバント化学療法、外傷性脳損傷、（ＴＢＩ）、神経細胞死が媒介する目の障害、黄斑変性症、加齢黄斑変性症、自閉症（自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、およびレット症候群を含めた）、引き抜き損傷、脊髄損傷、重症筋無力症、ギランバレー症候群、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症、脊髄損傷と関連するニューロパシー、統合失調症、双極性障害、精神病、不安ならびにうつなどの神経細胞障害の治療に特に有用である。別の態様では、タイプ４化合物は、それだけに限らないが、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、アレルギー性疾患、ならびに老化保護活性が関与する疾患（加齢に伴う脱毛（脱毛症）、加齢に伴う体重減少および加齢に伴う視覚異常（白内障）など）を含めた神経伝達物質が媒介する障害の治療に特に適切である。
【０４７３】
方法の概要
本明細書に記載されている化合物を使用して、ヒトなどの個体において認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／もしくは神経細胞障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。一態様によれば、本明細書に記載されている化合物を使用して、認識力障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。別の態様では、本明細書に記載されている化合物を使用して、精神病性障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。さらに別の態様では、本明細書に記載されている化合物を使用して、神経伝達物質が媒介する障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。一実施形態では、神経伝達物質が媒介する障害には、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、アレルギー性疾患（食物アレルギーを含めた）、ならびに老化保護活性が関与する疾患（加齢に伴う脱毛（脱毛症）、加齢に伴う体重減少および加齢に伴う視覚異常（白内障）など）が含まれる。他の変形形態では、神経伝達物質が媒介する障害には、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症およびアレルギー性疾患（食物アレルギーを含めた）が含まれる。さらに別の実施形態では、神経伝達物質が媒介する障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギランバレー症候群、軽度認知機能障害、多発性硬化症、脳卒中および外傷性脳損傷が含まれる。さらに別の実施形態では、神経伝達物質が媒介する障害には、統合失調症、不安、双極性障害、精神病およびうつが含まれる。別の態様では、本明細書に記載されている化合物を使用して、神経細胞障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。一態様によれば、本明細書に記載されている化合物はまた、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるもしくは有益である、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させるために使用し得る。
【０４７４】
本発明はまた、それを必要としている個体に、認知機能を改善し、かつ／または精神病性効果を減少させるのに有効な量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、認知機能を改善し、かつ／または精神病性効果を減少させる方法を提供する。
【０４７５】
本発明はまた、それを必要としている個体に、神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を促進し、かつ／または神経栄養効果を増強するのに有効な量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、個体において神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を促進し、かつ／または神経栄養効果を増強する方法を提供する。
【０４７６】
本発明はさらに、それを必要としている個体に、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節するのに有効な量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節する方法を包含する。
【０４７７】
本明細書に記載されている方法はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与する方法を包含することを理解すべきである。
【０４７８】
認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害を治療、予防、発症を遅延、および／または進行を遅延させる方法
一態様によれば、本発明は、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるもしくは有益である、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害を治療、予防、発症を遅延、および／または進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５ＨＴ７、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２の調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害のために有益であると期待され、または有益である。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂおよびセロトニン受容体５−ＨＴ６受容体の調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害のために有益であると期待され、または有益である。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、およびセロトニン受容体５−ＨＴ６受容体の調節、ならびに下記の受容体（セロトニン５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ＣおよびヒスタミンＨ１およびＨ２）の１種または複数の調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害のために有益であると期待され、または有益である。いくつかの変形形態では、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌの調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害のために有益であると期待され、または有益である。特定の変形形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａの調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害のために有益であると期待され、または有益である。いくつかの変形形態では、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害は、タイプ１化合物を投与することによって治療、予防され、かつ／またはそれらの発症もしくは進行が遅延する。いくつかの変形形態では、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害は、タイプ２化合物を投与することによって治療、予防され、かつ／またはそれらの発症もしくは進行が遅延する。いくつかの変形形態では、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害は、タイプ３化合物を投与することによって治療、予防され、かつ／またはそれらの発症もしくは進行が遅延する。いくつかの変形形態では、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害は、タイプ４化合物を投与することによって治療、予防され、かつ／またはそれらの発症もしくは進行が遅延する。
【０４７９】
認知機能を改善し、かつ／または精神病性効果を減少させる方法
本発明は、本発明の化合物を、それを必要としている個体に投与することによって、認知機能を改善するための方法を提供する。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５ＨＴ７、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２の１種または複数の調節は、認知機能を改善するために望ましく、または望ましいことが期待されている。いくつかの変形形態では、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン５−ＨＴ６受容体の調節は、認知機能を改善するために望ましく、または望ましいことが期待されている。いくつかの変形形態では、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン受容体５−ＨＴ６の調節、ならびに下記の受容体（セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、ならびにヒスタミン受容体Ｈ１およびＨ２）の１種または複数の調節は、認知機能を改善するために望ましく、または望ましいことが期待されている。別の態様では、本発明は、本発明の化合物をそれを必要としている個体に投与することによって、精神病性効果を減少させる方法を包含する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体の調節は、精神病性効果を減少させるために望ましいことが期待されており、または望ましい。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の調節は、精神病性効果を減少させるために望ましいことが期待されており、または望ましい。いくつかの変形形態では、タイプ１化合物は、それを必要としている個体に投与される。いくつかの変形形態では、タイプ２化合物は、それを必要としている個体に投与される。いくつかの変形形態では、タイプ３化合物は、それを必要としている個体に投与される。いくつかの変形形態では、タイプ４化合物は、それを必要としている個体に投与される。
【０４８０】
神経突起伸長を刺激し、神経発生を促進し、かつ／または神経栄養効果を増強する方法
さらなる態様において、本発明は、神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を増強し、かつ／または神経栄養効果を増強するのに十分な条件下で、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要としている個体に投与することを含む、神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を増強し、かつ／または神経栄養効果を増強する方法を提供する。いくつかの変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、本発明の化合物は、約１μＭの効力で神経突起伸長を刺激する。いくつかの変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、本発明の化合物は、約５００ｎＭの効力で神経突起伸長を刺激する。いくつかの変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、本発明の化合物は、約５０ｎＭの効力で神経突起伸長を刺激する。いくつかの変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、約５ｎＭの効力で神経突起伸長を刺激する。いくつかの変形形態では、本発明の化合物は、タイプ１化合物である。いくつかの変形形態では、本発明の化合物は、タイプ２化合物である。いくつかの変形形態では、本発明の化合物は、タイプ３化合物である。いくつかの変形形態では、本発明の化合物は、タイプ４化合物である。
【０４８１】
アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節する方法
本発明はさらに、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節するのに十分な条件下で、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節する方法を意図する。いくつかの変形形態では、本発明の化合物は、タイプ１化合物である。いくつかの変形形態では、本発明の化合物は、タイプ２化合物である。いくつかの変形形態では、本発明の化合物は、タイプ３化合物である。いくつかの変形形態では、本発明の化合物は、タイプ４化合物である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン５−ＨＴ６受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン５−ＨＴ６および５−ＨＴ７受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体、セロトニン５−ＨＴ６および下記の受容体（セロトニン５−ＨＴ−７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２ＣおよびヒスタミンＨ１およびＨ２受容体）の１種または複数である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ドーパミンＤ２Ｌ受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ヒスタミンＨ１受容体である。
【０４８２】
さらなる方法
一態様によれば、化合物１６２ｘ、１７７ｘ、１５０ｘ、１７４ｘ、１５５ｘ、１８４ｘ、１７１ｘ、１３３ｘ、１３１ｘ、１３２ｘ、１７０ｘ、１５１ｘ、１４１ｘ、１６９ｘ、１７２ｘ、１７３ｘ、または１６８ｘを使用して、認識力障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。一変形形態では、化合物１６２ｘ、１７７ｘ、１５０ｘ、１７４ｘ、１５５ｘ、１８４ｘ、１７１ｘ、１３３ｘ、１３１ｘ、１３２ｘ、１７０ｘ、１５１ｘ、１４１ｘ、１６９ｘ、１７２ｘ、１７３ｘ、または１６８ｘを使用して、精神病性障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。さらなる変形形態では、化合物１６２ｘ、１７７ｘ、１５０ｘ、１７４ｘ、１５５ｘ、１８４ｘ、１７１ｘ、１３３ｘ、１３１ｘ、１３２ｘ、１７０ｘ、１５１ｘ、１４１ｘ、１６９ｘ、１７２ｘ、１７３ｘ、または１６８ｘを使用して、ニューロンの適応症を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。さらなる変形形態では、化合物１６２ｘ、１７７ｘ、１５０ｘ、１７４ｘ、１５５ｘ、１８４ｘ、１７１ｘ、１３３ｘ、１３１ｘ、１３２ｘ、１７０ｘ、１５１ｘ、１４１ｘ、１６９ｘ、１７２ｘ、１７３ｘ、または１６８ｘを使用して、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、および老化保護活性が関与する疾患を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。
【０４８３】
別の態様では、化合物１５２ｘ、１３７ｘ、１３９ｘ、１５９ｘまたは１６５ｘを使用して、認識力障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。一変形形態では、化合物１５２ｘ、１３７ｘ、１３９ｘ、１５９ｘおよび１６５ｘを使用して、精神病性障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。さらなる変形形態では、化合物１５２ｘ、１３７ｘ、１３９ｘ、１５９ｘおよび１６５ｘを使用して、ニューロンの適応症を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。さらなる変形形態では、化合物１５２ｘ、１３７ｘ、１３９ｘ、１５９ｘおよび１６５ｘを使用して、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、および／もしくは老化保護活性が関与する疾患を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。
【０４８４】
さらなる態様において、化合物１６７を使用して、認識力障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。一変形形態では、化合物１６７を使用して、精神病性障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。さらなる変形形態では、化合物１６７を使用して、ニューロンの適応症を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。さらなる変形形態では、化合物１６７を使用して、神経伝達物質が媒介する疾患（セロトニンを介して媒介される疾患を除いた）を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。
【０４８５】
さらなる態様において、化合物１８８ｘ、１９０ｘまたは１９９ｘを使用して、認識力障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。一変形形態では、化合物１８８ｘ、１９０ｘおよび１９９ｘを使用して、精神病性障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。さらなる変形形態では、化合物１８８ｘ、１９０ｘおよび１９９ｘを使用して、神経伝達物質が媒介する障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。他の変形形態では、化合物１８８ｘ、１９０ｘおよび１９９ｘを使用して、ニューロンの適応症を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。
【０４８６】
さらなる態様において、化合物１３４ｘを使用して、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、神経損傷に関連するニューロパシー、引き抜き損傷、重症筋無力症、ギランバレー症候群、多発性硬化症、および線維筋痛症を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。
【０４８７】
別の態様では、化合物１７８ｘを使用して、脊髄損傷、アレルギー性疾患および老化保護活性が関連する疾患を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。一変形形態では、化合物１７８ｘを使用して、引き抜き損傷、重症筋無力症、ギランバレー症候群、多発性硬化症、および線維筋痛症を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。
【０４８８】
別の態様では、化合物１４０ｘを使用して、脊髄損傷、老化保護活性が関与する疾患、引き抜き損傷、重症筋無力症、ギランバレー症候群、多発性硬化症、および／もしくは線維筋痛症を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。
【０４８９】
さらなる態様において、化合物５６ｘを使用して、脊髄損傷、アレルギー性疾患、引き抜き損傷、重症筋無力症、ギランバレー症候群、多発性硬化症、および線維筋痛症を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。
【０４９０】
一般合成法
本発明の化合物は、下記、さらに具体的には以下の実施例において一般に記載されているように、いくつかの方法によって調製し得る。下記の方法の記載において、示された式で使用されるとき、記号は、他に明記しない限り式（Ｉ）またはその変形形態に関して上記に記載したそれらの基を表すと理解される。
【０４９１】
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、エナンチオマーを分離または分割するための任意の適切な従来の手順を使用して、エナンチオマーの相当する混合物からこれを達成し得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体と、適当なキラル化合物との反応によって生成し得る。次いで、ジアステレオマーは、任意の便利な手段、例えば結晶化によって分離することができ、所望のエナンチオマーが回収される。別の分割方法では、ラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離し得る。代わりに必要に応じて、特定のエナンチオマーは、記載した方法の１つにおいて適当なキラル中間体を使用することによって得てもよい。
【０４９２】
クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離手順はまた、中間体または最終生成物でも使用してもよく、化合物の特定の異性体を得ること、または反応生成物を別の方法で精製することが望ましい。
【０４９３】
下記の略語を本明細書において使用する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；時間（ｈ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；ノルマル（Ｎ）；水性（ａｑ．）；メタノール（ＭｅＯＨ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；保持係数（Ｒｆ）。
【０４９４】
特定の溶媒、温度および反応時間を本明細書において例示として示すが、他の変形形態が可能であり、当業者であれば、例えば、出発物質の選択に基づいて条件を最適化するであろう。
【０４９５】
本発明の化合物の合成において使用される中間体の合成方法を、一般法１として示す。
【０４９６】
一般法１
【０４９７】
【化９３】
2014034579.tif 000202
化合物Ａ（１当量）および化合物Ｂ（０．７６〜１．４当量）をＥｔＯＨなどの適切な溶媒中で混合し、８０℃で１６ｈ（一晩）加熱し、その後溶媒を真空中で除去する。残りの残渣を、例えば、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化する。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、例えば、メタノール−ジクロロメタン勾配または酢酸エチル−ヘキサン勾配などの適切な溶媒勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）によって精製する。
【０４９８】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法２において示す。
【０４９９】
一般法２
【０５００】
【化９４】
2014034579.tif 000203
化合物Ｃ（１当量）、化合物Ｄ（２〜２０当量）およびＮａＨ（１〜２０当量）を、ＤＭＳＯ中で１００〜１２０℃にて７２ｈ、またはＤＭＦ中で１２０〜２００℃にて５〜２４ｈ加熱する。内容物を２５℃に冷却し、メタノールまたは水を注意深く加えることによってクエンチし、真空中で蒸発乾固させる。このように得られた粗生成物を、例えば、メタノール−ジクロロメタン勾配を使用することによるシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によって、および／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中の０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、注入量５ｍＬ）によって精製する。
【０５０１】
本発明の化合物の合成方法を、一般法３において示す。
【０５０２】
一般法３
【０５０３】
【化９５】
2014034579.tif 000204
化合物Ｃ（１当量）、化合物Ｆ（２−２０）、ナトリウム（０．２〜０．８当量）、およびＣｕＳＯ４（触媒）を、ＥｔＯＨ中で１２０℃にて１６ｈ加熱する。内容物を真空中で蒸発乾固させる。水を加え、内容物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。このように得られた粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中の０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、注入量：５ｍＬ）によって、および／またはメタノール−ジクロロメタン勾配で溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーによって精製する。
【０５０４】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法４において示す。
【０５０５】
一般法４
【０５０６】
【化９６】
2014034579.tif 000205
化合物Ｃ（１当量）、化合物Ｈ（２〜１０当量）およびＮａＨ（３当量）を、ＤＭＦ中で１２０℃にて１６ｈ加熱する。内容物を２５℃に冷却し、メタノールまたは水を注意深く加えることによってクエンチし、真空中で蒸発乾固させる。このように得られた粗生成物を、メタノール−ジクロロメタン勾配を使用することによるシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）によって、および／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中の０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、注入量５ｍＬ）によって精製する。
【０５０７】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法５において示す。
【０５０８】
一般法５
【０５０９】
【化９７】
2014034579.tif 000206
ジイソプロピルアミン中の化合物Ｃ（１当量）および化合物Ｊ（１．８〜２．５当量）を、８０℃で１２ｈ加熱する。内容物を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。このように得られた粗生成物を、メタノール−ジクロロメタン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）、それに続く逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中の０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、注入量５ｍＬ）によって精製する。
【０５１０】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法６において示す。
【０５１１】
一般法６
【０５１２】
【化９８】
2014034579.tif 000207
化合物Ｃ（１当量）、化合物Ｌ（４〜７．５当量）およびＮａＨ（３当量）を、ＤＭＦ中で１２０℃にて１６ｈ加熱する。内容物をメタノールによってクエンチし、蒸発乾固させる。このように得られた粗生成物を、メタノール−ジクロロメタン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）、それに続く逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中の０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、注入量５ｍＬ）によって精製する。
【０５１３】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法７において示す。
【０５１４】
一般法７
【０５１５】
【化９９】
2014034579.tif 000208
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（２：１）中の化合物Ｃ（１当量）、化合物Ｎ（２．０５当量）およびＫ３ＰＯ４（１．９当量）を、窒素で３０分間パージし、その後ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、内容物を１００℃で４ｈ加熱する。内容物を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）によって精製し、化合物Ｏを得る。化合物Ｏ（１当量）、２−メチル−５−ビニルピリジン（１２〜１５当量）およびＮａＨ（３〜４当量）を、ＤＭＳＯ中で１００℃にて４８ｈ加熱する。内容物をメタノールによってクエンチし、蒸発乾固させる。このように得られた粗生成物を、メタノール−ジクロロメタン勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）によって精製し、化合物Ｑを得る。
【０５１６】
本発明の化合物の合成方法を、一般法８において示す。
【０５１７】
一般法８
【０５１８】
【化１００】
2014034579.tif 000209
化合物Ａ（１当量）、トリエチルアミン（１当量）および化合物Ｒ（１当量）をＥｔＯＨに溶解させ、８０℃で２ｈ加熱し、その後化合物Ｂ（１〜１．５当量）を加え、内容物を８０℃でさらに１６ｈ加熱する。溶媒を真空中で除去する。残りの残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。水層を酢酸エチルで２度抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。このように得られた粗生成物を、メタノール−ジクロロメタン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュもしくは２３０〜４００メッシュ）によって、酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用した中性アルミナによって、および／または逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中の０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ、注入量５ｍＬ）によって精製した。
【０５１９】
本発明の化合物の合成方法を、一般法９において示す。
【０５２０】
一般法９
【０５２１】
【化１０１】
2014034579.tif 000210
一般に、適切に置換されたヒドラジンＵは、適当に置換されたハロゲン化アルキルＶと反応して、置換ヒドラジンＷを生成することができ、上記で示されたように、ヒドラジン上の内部窒素は置換されている。中間体Ｗと適当に置換されたシクロヘキサノンＸとの反応は、構造Ｙによって一般に記載されるタイプの構造を提供するはずである。
【０５２２】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法１０において示す。
【０５２３】
一般法１０
【０５２４】
【化１０２】
2014034579.tif 000211
一般に、適切に置換されたヒドラジンＵは、適当に置換されたハロゲン化アルキルＶと反応して、置換ヒドラジンＷを生成することができ、上記で示したように、ヒドラジン上の内部窒素は置換されている。中間体Ｗと適当に置換された４−ジアルキルアミノシクロヘキサノンＺとの反応（ＲａおよびＲｂは、「置換アミノ」について本明細書において上記で定義されている通りである）は、構造ＡＡによって一般に記載されるタイプの構造を提供するはずである。類推すると、適当に置換された３−ジアルキルアミノシクロヘキサノンを使用することは、一般構造ＡＢおよびＡＣとして記載されるタイプの化合物を提供するはずである。
【０５２５】
【化１０３】
2014034579.tif 000212
参考文献：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７年、２０巻、４号、４８７〜４９２頁。
【０５２６】
本発明の特定の化合物の合成において使用する中間体の合成方法を、一般法１１として示す。
【０５２７】
一般法１１
【０５２８】
【化１０４】
2014034579.tif 000213
Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、２００１年、８４巻、２３４７〜２３５４頁を参照されたい。
【０５２９】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法１２において示す。
【０５３０】
一般法１２
【０５３１】
【化１０５】
2014034579.tif 000214
上記のＮ−（２−オキソエチル）アミドとローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）との反応は、式Ｇａの化合物への移行を提供するはずである。
Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、２００１年、８４巻、２３４７〜２３５４頁を参照されたい。
【０５３２】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法１３において示す。
【０５３３】
一般法１３
【０５３４】
【化１０６】
2014034579.tif 000215
上記の酸塩化物とチオセミカルバジド（Ｒ１３ｂを含有）との反応、それに続く炭酸水素ナトリウム水溶液の存在下での加熱によって、式Ｇｂの化合物への移行を可能にするはずである。
【０５３５】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法１４において示す。
【０５３６】
一般法１４
【０５３７】
【化１０７】
2014034579.tif 000216
上記のアシルヒドラジンと異なるイソチオシアン酸アルキル（Ｒ１３ｂを含有）との反応、それに続く炭酸水素ナトリウム水溶液の存在下での加熱によって、式Ｇｂの化合物への移行を可能にするはずである。
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４年、３７巻、１２５〜１３２頁を参照されたい。
【０５３８】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法１５において示す。
【０５３９】
一般法１５
【０５４０】
【化１０８】
2014034579.tif 000217
上記のアシルヒドラジンと、アルキル、アリールまたはヘテロアリールの酸塩化物との反応は、式Ｇｃの化合物への移行を可能にするはずである。
Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００５年、１７号、２５９５〜２５９８頁を参照されたい。
【０５４１】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法１６において示す。
【０５４２】
一般法１６
【０５４３】
【化１０９】
2014034579.tif 000218
上記のヒドロキシアミジンと異なる芳香族酸および複素芳香族酸との反応は、式Ｇｄの化合物への移行を可能にするはずである。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、４７巻、２９６５〜２９６７頁を参照されたい。
【０５４４】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法１７において示す。
【０５４５】
一般法１７
【０５４６】
【化１１０】
2014034579.tif 000219
還流させながら、エタノール中の酸、例えば５％塩化水素を含有するアルコール溶媒、例えば、エタノール中での出発物質７０１および７０２の約１：１混合物の反応は、式Ｇａの化合物への移行を可能にするはずである。Ｈａｌは、ハロ、例えば、クロロまたはブロモであり、Ｒ１、Ｒ１９、Ｒ１３ａ、およびＲ１４ａは、本明細書において上記に記載されている通りである。
【０５４７】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法１８において示す。
【０５４８】
一般法１８
【０５４９】
【化１１１】
2014034579.tif 000220
還流させながら、アルコール溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中での出発物質８０１および８０２の約１：１混合物の反応は、８０３などの中間化合物をもたらすはずである。続く、約１８０〜２７０℃での８０３の加熱は、式Ｇｃの化合物への移行を可能にするはずである。Ａｌｋは、アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり、Ｒ１、Ｒ１９、およびＲ１３ｃは、上記で定義されている。
【０５５０】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法１９において示す。
【０５５１】
一般法１９
【０５５２】
【化１１２】
2014034579.tif 000221
還流させながら、アルコール溶媒、例えば、エタノール中での出発物質９０１、９０２、例えば、Ｒ１３ｄＣＯＯＥｔ、および９０３、例えば、ナトリウムエトキシドの約１：１：１混合物の反応は、式Ｇｄの化合物をもたらすはずである。Ａｌｋは、アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり、Ｒ１、Ｒ１９、およびＲ１３ｄは、上記で定義されている。
【０５５３】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法２０において示す。
【０５５４】
一般法２０
【０５５５】
【化１１３】
2014034579.tif 000222
還流させながら、塩基性有機溶媒中、例えば、ピリジン中での出発物質９０１および１００１の約１：１〜１．３混合物の反応は、式Ｇｄの化合物をもたらすはずである。Ｒ１、Ｒ１９、およびＲ１３ｄは、上記で定義されている。
【０５５６】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法２１において示す。
【０５５７】
一般法２１
【０５５８】
【化１１４】
2014034579.tif 000223
化合物５９Ｈ、６１Ｈ、９０Ｈおよび１０９Ｈは、一般法２１に従って合成される。
【０５５９】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法２２において示す。
【０５６０】
一般法２２
【０５６１】
【化１１５】
2014034579.tif 000224
化合物２２２Ｈ、２２３Ｈ、２３４Ｈおよび２４２Ｈは、一般法２２に従って合成される。
【０５６２】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法２３において示す。
【０５６３】
一般法２３
【０５６４】
【化１１６】
2014034579.tif 000225
化合物９Ｈ、３８Ｈ、３９Ｈおよび４０Ｈは、一般法２３に従って合成される。
【０５６５】
本発明の特定の化合物の合成方法を、一般法２４において示す。
【０５６６】
一般法２４
【０５６７】
【化１１７】
2014034579.tif 000226
化合物１５１Ｈ、２１８Ｈ、２１９Ｈおよび２２０Ｈは、一般法２４に従って合成される。
【０５６８】
上記で詳述された方法は、当業者にとって公知のように適応し得る。各一般法の特定の例を、下記の実施例において提供する。
【０５６９】
下記の実施例を例示のために提供するが、本発明を限定しない。
【０５７０】
本明細書において開示されている全ての参考文献は、参照によりその全体が組み込まれている。
【実施例】
【０５７１】
（実施例１）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製を一般法１に従って実施した。具体的に言うと、４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（３．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中で混合し、８０℃で１６時間（終夜）加熱し、その後、溶媒を真空除去した。残った残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、メタノール−ジクロロメタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）で精製して、４．１ｇ（収率６５％）の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４）Ｒｆ＝０．１（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）。
【０５７２】
（実施例２）
８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製
８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製を一般法１に従ってＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（９．３ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を使用して実施して、精製後に２．５ｇ（収率２１％）の８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０５７３】
（実施例３）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製を一般法１に従ってＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のフェニルヒドラジン塩酸塩（５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（７．２ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を使用して実施して、精製後に３．７５ｇ（収率５８．３％）の２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０５７４】
（実施例４）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製を一般法１に従ってＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（１１．６８ｇ、７８．１９ｍｍｏｌ）を使用して実施して、精製後に３．１ｇ（収率２５％）の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０５７５】
（実施例５）
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製を一般法１に従ってＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のフェニルヒドラジン塩酸塩（３．４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−４−ピペリドン塩酸塩（５．３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を使用して実施して、精製後に１．４ｇ（収率３０％）の２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０５７６】
（実施例６）
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製を一般法１に従ってＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−４−ピペリドン塩酸塩（４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を使用して実施して、精製後に４．８ｇ（収率７１％）の２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０５７７】
（実施例７）
エチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートの調製
エチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートの調製を一般法１に従ってＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（４４７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−カルボエトキシ−４−ピペリドン（３４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を使用して実施して、精製後に４２３ｍｇ（収率６５％）のエチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートを得た。
【０５７８】
（実施例８）
エチル８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）カルボキシレートの調製
エチル８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートの調製を一般法１に従ってＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（３１７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−カルボエトキシ−４−ピペリドン（３４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を使用して実施して、精製後に３４０ｍｇ（収率６５％）の８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートを得た。
【０５７９】
（実施例９）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（４−メチルフェネチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２５）の調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（４−メチルフェネチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製を一般法２に従って実施した。２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例１参照）（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−メチルスチレン（２３９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１２０ｍｇ、油中６０％分散液、３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍｌ）中１２０℃で終夜（１６時間）加熱し、その後、メタノールを加え、内容物を濃縮乾固させた。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積：５ｍＬ）および／またはメタノール−ジクロロメタン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製して、２０ｍｇ（収率６．２％）の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（４−メチルフェネチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０５８０】
（実施例１０）
エチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物１８）の調製
エチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートの調製を一般法２に従って実施した。ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）中のエチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（実施例７参照）（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ビニルピリジン（０．１２ｍＬ）およびＮａＨ（１０ｍｇ、油中６０％分散液、０．２５ｍｍｏｌ）から精製後に４．５ｍｇのエチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートを得て標題化合物を調製した。
【０５８１】
（実施例１１）
エチル３，４−ジヒドロ−８−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物２４）の調製
標題化合物を一般法２に従って調製した。エチル３，４−ジヒドロ−８−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートをＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のエチル８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（実施例８参照）（２５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、スチレン（２３９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１２０ｍｇ、油中６０％分散液、３ｍｍｏｌ）から１２０℃で終夜（１６時間）かけて、精製後に１５ｍｇのエチル３，４−ジヒドロ−８−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートを得て調製した。
【０５８２】
（実施例１２）
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３７）の調製
標題化合物を一般法２に従って調製した。２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例６参照）（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、スチレン（１ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２００ｍｇ、油中６０％分散液、８．３０ｍｍｏｌ）から２００℃で５時間かけて１５ｍｇ（収率４．７％）の２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得て調製した。
【０５８３】
（実施例１３）
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（４−メチルフェネチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２６）の調製
標題化合物を一般法２に従って調製した。２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（４−メチルフェネチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例６参照）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−メチルスチレン（１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１００ｍｇ、油中６０％分散液、２．５ｍｍｏｌ）から１８０℃で２４時間かけて、精製後に１３ｍｇの２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（４−メチルフェネチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得て調製した。
【０５８４】
（実施例１４）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（４−メチルフェネチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１）の調製
標題化合物を一般法２に従って調製した。２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（４−メチルフェネチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＤＭＦ（６ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例３参照）（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−メチルスチレン（１．４１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２５０ｍｇ、油中６０％分散液、６．２５ｍｍｏｌ）から２００℃で１６時間かけて、精製後に７ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（４−メチルフェネチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得て調製した。
【０５８５】
（実施例１５）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２）の調製
標題化合物を一般法２に従って調製した。２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＤＭＦ（６ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、１．０７）、スチレン（１．２３ｍＬｍｍｏｌ、１０．６５）およびＮａＨ（２５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）から２００℃で１６時間かけて、精製後に１５ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得て調製した。
【０５８６】
（実施例１６）
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４）の調製
標題化合物を一般法２に従って調製した。２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＤＭＦ（４ｍｌ）中の２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例５参照）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、スチレン（１ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）から１５０℃で１６時間かけて、精製後に１５ｍｇの２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得て調製した。
【０５８７】
（実施例１７）
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４−メチルフェネチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３）の調製
標題化合物を一般法２に従って調製した。２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４−メチルフェネチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＤＭＦ（４ｍｌ）中の２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例５参照）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−メチルスチレン（１ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）から１５０℃で１６時間かけて、精製後に１６ｍｇの２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４−メチルフェネチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得て調製した。
【０５８８】
（実施例１８）
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３１）の調製
標題化合物の調製を一般法２に従って実施した。２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例６参照）（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ビニルピリジン（１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から１２０℃で４８時間かけて、精製後に１０ｍｇの２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得て調製した。
【０５８９】
（実施例１９）
５−（４−クロロフェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３２）の調製
標題化合物を一般法２に従って調製した。５−（４−クロロフェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例１参照）（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−クロロスチレン（３．１８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）から１８０℃で終夜（１６時間）かけて、精製後に１５ｍｇの５−（４−クロロフェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得て調製した。
【０５９０】
（実施例２０）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２１）の調製
標題化合物を一般法３に従って調製した。２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例１参照）（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ナトリウム（３０ｍｇ、１．３ｇの原子）およびＣｕＳＯ４（２０ｍｇ、触媒量）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）中１５０℃で終夜（１６時間）加熱した。内容物を真空下で蒸発乾固させた。水を加え、内容物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製して、１５ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０５９１】
（実施例２１）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２２）の調製
標題化合物を一般法３に従って調製した。２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをエタノール（１ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例１参照）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−ビニルピリジン（１２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびナトリウム（５ｍｇ、０．２１ｇの原子）から１２０℃で１６時間かけて、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製後に４．５ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得て調製した。
【０５９２】
（実施例２２）
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２３）の調製
標題化合物を一般法３に従って調製した。２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをエタノール（２ｍＬ）中の２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例６参照）（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン（０．２５ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）、ナトリウム（１５ｍｇ、０．６５ｇの原子）およびＣｕＳＯ４（１０ｍｇ、触媒量）から１２０℃で４８時間かけて、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に１５ｍｇの２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得て調製した。
【０５９３】
（実施例２３）
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２７）の調製
標題化合物を一般法３に従って調製した。２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをエタノール（２ｍＬ）中の２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例６参照）（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−ビニルピリジン（０．２５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、ナトリウム（１５ｍｇ、０．６５ｇの原子）およびＣｕＳＯ４（１０ｍｇ、触媒量）から１２０℃で終夜（１６時間）かけて、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に６ｍｇの２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得て調製した。
【０５９４】
（実施例２４）
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物５）の調製
標題化合物を一般法３に従って調製した。２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをエタノール（２ｍＬ）中の２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例５参照）（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−ビニルピリジン（０．２６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびナトリウム（１５ｍｇ、０．６５ｇの原子）から１５０℃で終夜（１６時間）かけて、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に１０ｍｇの２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得て調製した。
【０５９５】
（実施例２５）
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物６）の調製
標題化合物を一般法３に従って調製した。２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをエタノール（２ｍＬ）中の２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例５参照）（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン（０．２６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ナトリウム（１５ｍｇ、０．６５ｇの原子）およびＣｕＳＯ４（１０ｍｇ、触媒量）から１５０℃で１６時間かけて、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に８ｍｇの２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得て調製した。
【０５９６】
（実施例２６）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２６）の調製
標題化合物を一般法３に従って調製した。２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをエタノール（４ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例３参照）（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン（０．２６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ナトリウム（５ｍｇ、０．２１ｇの原子）およびＣｕＳＯ４（５ｍｇ、触媒量）から１２０℃で１６時間（終夜）かけて、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に６０ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得て調製した。
【０５９７】
（実施例２７）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３０）の調製
標題化合物を一般法３に従って調製した。８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをエタノール（５ｍＬ）中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例４参照）（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン（１ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）、ナトリウム（２０ｍｇ、０．８７ｇの原子）およびＣｕＳＯ４（２０ｍｇ、触媒量）から１５０℃で１６時間（終夜）かけて、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製、次いでメタノール−ジクロロメタン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製後に３８ｍｇの８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得て調製した。
【０５９８】
化合物５４を実施例２７に記載のプロセスに従って、適切に代用された試薬：エタノール中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−エチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−ビニルピリジン、ナトリウムおよびＣｕＳＯ４を使用して調製する。
【０５９９】
（実施例２８）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１０）の調製
標題化合物を一般法３に従って調製した。２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをエタノール（４ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例３参照）（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−ビニルピリジン（０．２６ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）、ナトリウム（５ｍｇ、０．２１ｇの原子）およびＣｕＳＯ４（５ｍｇ、触媒量）から１２０℃で１６時間（終夜）かけて、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に６０ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得て調製した。
【０６００】
（実施例２９）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１３９）の調製
標題化合物を一般法４に従って調製した。２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例１参照）（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（３２４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製し、ＤＭＦ（４ｍｌ）中１２０℃で１６時間加熱した。メタノールまたは水を注意深く加えることによって反応をクエンチし、内容物を真空下で蒸発乾固させた。得られた粗生成物をメタノール−ジクロロメタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）、および逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製して、１２．４ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０６０１】
（実施例３０）
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１３８）の調製
標題化合物の調製を一般法４に従って実施した。２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例６参照）（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（３２４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中１２０℃で１６時間加熱し、メタノール−ジクロロメタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）で精製後に５０ｍｇの２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０６０２】
（実施例３１）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１７）の調製
標題化合物の調製を一般法４に従って実施した。２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例３参照）（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（３２４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中１２０℃で１６時間加熱し、メタノール−ジクロロメタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）で精製後に３０ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０６０３】
（実施例３２）
５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１３７）の調製
標題化合物の調製を一般法５に従って実施した。ジイソプロピルアミン（２ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例１）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（０．１１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を８０℃で１２時間加熱した。内容物を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をメタノール−ジクロロメタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製して、２０ｍｇの５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０６０４】
（実施例３３）
５−ベンジル−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１４０）の調製
標題化合物の調製を一般法５に従って実施した。ジイソプロピルアミン（２ｍＬ）中の２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例６参照）（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（０．１１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を８０℃で１２時間加熱し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に４０ｍｇの５−ベンジル−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０６０５】
（実施例３４）
５−ベンジル−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１６）の調製
標題化合物の調製を一般法５に従って実施した。ジイソプロピルアミン（２ｍＬ）中の２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例５参照）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（１５８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を８０℃で１２時間加熱し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に５０ｍｇの５−ベンジル−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０６０６】
（実施例３５）
ラセミ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノール（化合物２８）の調製
標題化合物の調製を一般法６に従って実施した。３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例１参照）（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）、４−メチルスチレンオキシド（５．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）中１２０℃で１６時間（終夜）加熱した。内容物をメタノールでクエンチし、蒸発乾固させた。得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）で精製して、１．３ｇのラセミ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノールを得た。エタノール性ＨＣｌで処理することにより遊離塩基をその塩酸塩に変換した。
【０６０７】
（実施例３６）
ラセミ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノール（化合物２９）の調製
標題化合物の調製を一般法６に従って実施した。２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例６参照）（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−メチルスチレンオキシド（１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中１２０℃で１６時間（終夜）加熱し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に５０ｍｇのラセミ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０６０８】
（実施例３７）
ラセミ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノール（化合物３７）の調製
標題化合物の調製を一般法６に従って実施した。２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例３参照）（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４−メチルスチレンオキシド（２．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２５２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中１２０℃で１６時間加熱し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に７５ｍｇのラセミ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０６０９】
（実施例３８）
ラセミ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノール（化合物８）の調製
標題化合物の調製を一般法６に従って実施した。２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例５参照）（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−メチルスチレンオキシド（２．０１ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中１２０℃で１６時間加熱し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に１２０ｍｇのラセミ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０６１０】
（実施例３９）
エチル３，４−ジヒドロ−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物１９）の調製
標題化合物の調製を一般法７に従って実施した。ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（２：１、３ｍＬ）中のエチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（実施例７参照）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間反応物を加熱した。内容物を真空濃縮し、粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）で精製して、６２ｍｇのエチル３，４−ジヒドロ−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートを得た。この中間体（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ビニルピリジン（０．１２０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１０ｍｇ、油中６０％分散液、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）中１００℃で４８時間加熱し、その後、メタノールを加え、内容物を濃縮乾固させた。得られた粗生成物を、メタノール−ジクロロメタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）で精製して、７ｍｇの３，４−ジヒドロ−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートを得た。
【０６１１】
（実施例４０）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２０）の調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。エタノール（６ｍＬ）中のｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、２−フェニルエチルブロミド（１．７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌し、その後、８０℃で２時間内容物を加熱した。内容物を２５℃に冷却し、Ｎ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（２．８７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間加熱を続けた。内容物を真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）で精製して、１５０ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（１当量）で処理することにより遊離塩基をそのシュウ酸塩に変換した。
【０６１２】
（実施例４１）
５−（２−フルオロフェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３４）の調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルエチルブロミド（６３９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（６９２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中で合わせ、酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用する中性アルミナ上での精製後に３０ｍｇの５−（２−フルオロフェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（１当量）で処理することにより遊離塩基をそのシュウ酸塩に変換した。
【０６１３】
（実施例４２）
５−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１６３）の調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−シクロヘキシルエタン（６０２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（５８９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）中で合わせ、酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用する中性アルミナ上での精製後に１５０ｍｇの５−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０６１４】
（実施例４３）
５−（４−フルオロフェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３３）の調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（３１２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルエチルブロミド（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６４ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（４２４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中で合わせ、酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュまたは２３０〜４００メッシュ）で精製後に１０ｍｇの５−（４−フルオロフェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（１当量）で処理することにより遊離塩基をそのシュウ酸塩に変換した。
【０６１５】
（実施例４４）
２−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３５）の調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２−フェニルエチルブロミド（０．４３ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロプロピル−４−ピペリドン塩酸塩（６５０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）中で合わせ、酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用する中性アルミナ上での精製後に６２ｍｇの２−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（１当量）で処理することにより遊離塩基をそのシュウ酸塩に変換した。
【０６１６】
化合物５１を一般法８に従い、実施例４４で記載の通りに、適切に代用された試薬を使用して合成した。すなわち、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩、５−（２−ブロモエチル）−２−メチルピリジン、トリエチルアミンおよびＮ−シクロプロピル−４−ピペリドン塩酸塩をエタノール中で合わせた。
【０６１７】
（実施例４５）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３６）の調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、２−フェニルエチルブロミド（０．３８ｍｌ、２．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３９ｍｌ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（６２３ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）中で合わせ、酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用する中性アルミナ上での精製、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）後に１５ｍｇの８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０６１８】
化合物４３、化合物８１、化合物８２および化合物８３を一般法８に従い、実施例４５で記載の通りに、適切に代用された試薬を使用して合成した。化合物４３の試薬：４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、１−（２−ブロモエチル）−４−メチルベンゼン、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩をエタノール中で合わせた。化合物８１の試薬：３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、１−（２−ブロモエチル）−４−メチルベンゼン、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩をエタノール中で合わせた。化合物８２の試薬：３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、１−（２−ブロモエチル）−４−メチルベンゼン、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩をエタノール中で合わせた。化合物８３の試薬：２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、１−（２−ブロモエチル）−４−メチルベンゼン、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩をエタノール中で合わせた。
【０６１９】
（実施例４６）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１８６）の調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモエチル）モルホリン（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中で合わせ、アセトン−ヘキサン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製後に１８０ｍｇの−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（２当量）で処理することにより遊離塩基をその二シュウ酸塩に変換した。
【０６２０】
（実施例４７）
８−クロロ−５−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１６４）の調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−シクロヘキシルエタン（０．８７ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３１ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（８１０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中で合わせ、アセトン−ヘキサン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製後に１６ｍｇの８−クロロ−５−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（１当量）で処理することにより遊離塩基をそのシュウ酸塩に変換した。
【０６２１】
（実施例４８）
９−クロロ−５−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１８７）および７−クロロ−５−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１８８）の調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−シクロヘキシルエタン（４．３７ｍｌ、２７．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．６６ｍｌ、８３．７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）中で合わせ、アセトン−ヘキサン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製後に９−クロロ−５−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび７−クロロ−５−（２−シクロヘキシルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（１当量）で処理することにより遊離塩基をそのシュウ酸塩に変換した。
【０６２２】
（実施例４９）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２２１）の調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモエチル）ピロリジン臭化水素酸塩（８．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．５ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（１．８７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）中で合わせ、アセトン−ヘキサン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製後に１８０ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（２当量）で処理することにより遊離塩基をその二シュウ酸塩に変換した。
【０６２３】
（実施例５０）
３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−５−フェネチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１（５Ｈ）−オン（化合物２１５）の調製
【０６２４】
【化１１８】
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上記で概略を示し、以下で詳述した合成スキームに従って標題化合物を調製した。
【０６２５】
（実施例５０Ａ）
１−フェネチル−１−ｐ−トリルヒドラジンの調製
ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１０．０ｇ、６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４５ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液にトリエチルアミン（９．０ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）を５〜１０分間かけて滴下した。反応混合物をさらに１０分間撹拌した。臭化フェネチル（９ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）を２５℃で１０から１５分間かけて滴下した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、この時点でＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより反応が完了していることが分かった。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ９）に懸濁し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、粗生成物を暗褐色の油（１４ｇ）として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、溶離液：８〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗生成物を精製することにより３．７ｇの純粋な生成物を黄色の油として得た。収率：２６％（最適化されていない）．
（実施例５０Ｂ）
エチル２，５−ジメチル−１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートの調製
１−フェネチル−１−ｐ−トリルヒドラジン（３．７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をエタノール性ＨＣｌ（４０ｍｌ、溶液のｐＨは酸性であった）に溶解させ、アセト酢酸エチル（２．０ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応混合物を１１０℃で１．５時間加熱し、この時点でＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより反応が完了していることが分かった。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ９）に懸濁し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、粗生成物を暗褐色の油として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、溶離液：５〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって粗生成物を精製することにより３．２ｇの純粋な生成物を黄色の固体として得た。
【０６２６】
（実施例５０Ｃ）
２，５−ジメチル−１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
エタノール（１５ｍＬ）中のエチル２，５−ジメチル−１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（５００ｍｇ）およびＮａＯＨ（５００ｍｇ）の混合物を１００℃で３時間加熱し、この時点でＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより反応が完了していることが分かった。エタノール性ＨＣｌを加えることにより反応混合物をｐＨ４〜５に酸性化し、減圧蒸発させた。残渣（１ｇ）（これもＮａＯＨ中和で生じたＮａＣｌを含有していた）を精製することなく次の反応に使用した。
【０６２７】
（実施例５０Ｄ）
２，５−ジメチル−１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニルクロリドの調製
カルボキシレート酸（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ  ａｃｉｄ）（前の２つの実施例の１．６ｇの粗生成物、ほぼ２．５ｍｍｏｌと考えられる）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）撹拌溶液に０℃でシリンジを介して１滴のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル（０．６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌後、氷浴を除去し、周囲温度で５５分間混合物を撹拌した。混合物を減圧下（湿気から保護されている）で濃縮乾固させて粗製の酸塩化物を得、これを窒素下で保存し、精製することなく次の実施例で使用した。
【０６２８】
（実施例５０Ｅ）
Ｎ，２，５−トリメチル−１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
実施例５０Ｄからの酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ＭＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。これに過剰量のメチルアミンのＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液を加えた。反応物を２５℃まで加温し、さらに１時間撹拌し、この時点でＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより反応が完了していることが分かった。溶液をＣＨ２ＣＩ２と水との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、６５０ｍｇの明褐色の固体を得た。
【０６２９】
（実施例５０Ｆ）
３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−５−フェネチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１（５Ｈ）−オンの調製
アミド（１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌの溶液を−２５から−３０℃（Ｎ２下）に冷却し、内部温度を−２５から−３０℃に維持する速度でｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．６Ｍの１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた深赤色の溶液を−２５から−３０℃で４０分間撹拌し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を−２５から−３０℃で加えた。添加完了後、溶液を−２５から−３０℃で３０分間撹拌した。温度を５℃（ｐＨ３〜４）未満に維持しながら塩酸（６Ｎの０．３ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を真空濃縮して９０ｍｇの黄色の半固体を得た。生成物をジエチルエーテル−ヘキサン、次いでジエチルエーテルで磨砕し、濾過して、３０ｍｇの黄色の固体を得た。
【０６３０】
ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩、５−（２−ブロモエチル）−２−メチルピリジンおよび１−メチルピペリジン−２，４−ジオンを使用して、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例４７）の調製のために記載した類似手順に従うことにより、一般法８に従って化合物２１６を調製した。
【０６３１】
（実施例５１）
（化合物４７）および（化合物５３）の調製
標題化合物を一般法８に従い、適切に代用された試薬（（化合物４７）試薬：エタノール中の４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン塩酸塩、１−（２−ブロモエチル）−４−メチルベンゼン、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩、ならびに（化合物５３）試薬：エタノール中の４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン塩酸塩、５−（２−ブロモエチル）−２−メチルピリジン、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩）を使用して調製した。
【０６３２】
（実施例５２）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２２４）の調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）−ピペリジン一塩酸塩（２．３２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．３ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（１．８７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、アセトン−ヘキサン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製後に１８０ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（２当量）で処理することにより遊離塩基をそのビス（シュウ酸塩）に変換した。
【０６３３】
（実施例５３）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２２５）の調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、５−（２−ブロモエチル）−２−メチルピリジン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（７．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィー、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に３９０ｍｇの８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０６３４】
（実施例５４）
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］［インドール−５−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イルカルバメート（化合物２２６）の調製
（実施例５４Ａ）
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸の調製
エタノール（２００ｍＬ）中のトリルヒドラジン塩酸塩（２０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、プロピオン酸３−ブロモエチル（２２．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３８．１ｇ、３７８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（１８．７７ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を使用してエチル３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパノエートの調製を完了し、ジクロロメタン−ヘキサン勾配で溶離する中性アルミナクロマトグラフィーで精製後に１．５ｇのエチル３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパノエートを得た。
【０６３５】
（実施例５４Ｂ）
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸の調製
エタノール（３０ｍＬ）中のエチル３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパノエート（実施例５４Ａ参照）（１．５ｇ）およびＮａＯＨ（３Ｎ、３０ｍｌ）の混合物を５０℃で３時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、濃ＨＣｌで中和した。溶媒を減圧除去して粗製の３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸を得た。
【０６３６】
（実施例５４Ｃ）
標題化合物、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イルカルバメートを以下の通りに得た。３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）（実施例５４Ｂ参照）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．３６６ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５３ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）と撹拌し、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離する中性アルミナクロマトグラフィー、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］［インドール−５−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イルカルバメートをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０６３７】
（実施例５５）
２，２，２−トリクロロエチル３，４−ジヒドロ−８−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物２２７）の調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１０ｇ、６３ｍｍｏｌ）、２−フェニルエチルブロミド（１１．６ｇ、６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９．４ｇ、１８９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に９０℃で３時間溶解させ、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製後に２００ｍｇの２，２，２−トリクロロエチル３，４−ジヒドロ−８−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートを得た。
【０６３８】
実施例５５で記載の手順に従って適切に代用された試薬を使用して化合物２３５を作製することができる。１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン（５００ｍｇ）およびＮ−Ｔｒｏｃ−ピペリドン（５６０ｍｇ）を１５ｍＬのエタノール性ＨＣｌ中で混合し、２０分間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を９０℃で３時間加熱した（ＬＣＭＳおよびＴＬＣにより反応を監視した）。反応混合物を２５℃まで冷却し、減圧蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサンから１０％アセトンヘキサン勾配）で精製して、１００ｍｇの生成物を明黄色の油として得た。２０％アセトン−ヘキサン中ＴＬＣのＲｆ０．２。
【０６３９】
（実施例５６）
２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２２８）の調製
酢酸（１．２ｍｌ）中の２，２，２−トリクロロエチル３，４−ジヒドロ−８−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＺｎ末（１２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製後に３０ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０６４０】
（実施例５７）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールＮ’−オキシド（化合物２２９）の調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（９８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を過酸化水素（水中３０％、０．２ｍｌ）と共に氷酢酸（１．２ｍＬ）中８６５〜７０℃で２０時間撹拌して、７６ｍｇの対応するＮ，Ｎ’−ジオキシドを得た。酢酸（０．３ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中のこの中間体（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に重硫酸ナトリウム（水中４０％、０．２ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出して、５０ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールＮ’−オキシドを得た。
【０６４１】
（実施例５８Ａ）
２，２，２−トリクロロエチル３，４−ジヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートの調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、５−（２−ブロモエチル）−２−メチルピリジン（６．３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３ｍｌ、９４．５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロエチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、アセトン−ヘキサン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製後に１００ｍｇの２，２，２−トリクロロエチル３，４−ジヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートを得た。
【０６４２】
（実施例５８Ｂ）
２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製
酢酸（１．２ｍｌ）中の２，２，２−トリクロロエチル３，４−ジヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＺｎ末（１２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和アンモニア水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製後に７５ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（１当量）で処理することにより遊離塩基をそのシュウ酸塩に変換した。
【０６４３】
（実施例５９）
１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン−１−オン（化合物２３１）の調製
Ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イルカルバメート（実施例５４参照）（５０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）と共に１６時間２５℃で撹拌し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍｌ）で精製後に１０ｍｇの１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン−１−オンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０６４４】
（実施例６０）
４−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３（５Ｈ）−オン（化合物２３２）の調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１．２７ｇ、８ｍｍｏｌ）、５−（２−ブロモエチル）−２−メチルピリジン（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−２，４−ジオン（４．２ｇ、８ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解させ、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製後に４０ｍｇの１，２−ジヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３（５Ｈ）−オンを得た。この中間体（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に四塩化炭素（１０ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンアミド（２６ｍｇ、０．１）およびアゾビスイソブチロニトリル（１ｍｇ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍｌ）で精製後に５ｍｇの４−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３（５Ｈ）−オンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０６４５】
（実施例６１）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（３−（ピリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２３３）の調製
（実施例６１Ａ）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（３−（ピリジン−２−イル）プロパ−２−イニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製
アセトニトリル（５ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（プロパ−２−イニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（一般法８により得た；ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（６００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（トルエン中８０重量％溶液、０．３４ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（３１６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製後に８０ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（プロパ−２−イニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た）（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．０６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｍｌ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１．５時間加熱し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍｌ）で精製後に１０８ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（３−（ピリジン−２−イル）プロパ−２−イニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０６４６】
（実施例６１Ｂ）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（３−（ピリジン−２−イル）プロパ−２−イニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例６１Ａ参照）（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）を用いて水素１気圧で水素化し、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離する中性アルミナクロマトグラフィーで精製後に５ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（３−（ピリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。エタノール性ＨＣｌで処理することにより遊離塩基をその二ＨＣｌ塩に変換した。
【０６４７】
（実施例６２）
５−（２−フルオロフェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物８９）の調製
標題化合物の調製を一般法８に従って実施した。４−ヨードフェニルヒドラジン塩酸塩（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェネチルブロミド（０．３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩（３１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍｌ）で精製後に５ｍｇの５−（２−フルオロフェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０６４８】
（実施例６３）
１，２−ジヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３（５Ｈ）−オン（化合物１９５）の調製
ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩、５−（２−ブロモエチル）−２−メチルピリジンおよび１−メチルピペリジン−２，４−ジオンを使用して、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例４７）の調製のために記載した類似手順に従うことにより一般法８に従って標題化合物の調製を実施した。
【０６４９】
（実施例６４）
８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物８０）の調製
４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン、２−フェニルエチルブロミドおよびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩を使用して、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例４７参照）の調製のために記載した類似手順に従うことにより、一般法８に従って標題化合物の調製を実施した。
【０６５０】
（実施例６５）
５−（４−クロロフェネチル）−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４５）の調製
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、４−クロロフェネチルブロミドおよびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩を使用して、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例４７参照）の調製のために記載した類似手順に従うことにより、一般法８に従って標題化合物の調製を実施した。
【０６５１】
（実施例６６）
５−（４−フルオロフェネチル）−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１６２）の調製
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、４−フルオロフェネチルブロミドおよびＮ−メチル−４−ピペリドン塩酸塩を使用して、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−フェネチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（実施例４７参照）の調製のために記載した類似手順に従うことにより、一般法８に従って標題化合物の調製を実施した。
【０６５２】
（実施例６７）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（化合物２３６）の調製
エチル２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセテート（２００ｍｇ）およびピペリジン（２ｍｌ）の混合物を１２０℃で８時間加熱し、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）クロマトグラフィー、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍｌ）で精製後に５ｍｇの２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノンをＴＦＡ塩として得た。
【０６５３】
（実施例６８）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタノン（化合物２３７）の調製
エチル２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセテート（２００ｍｇ）および４−メチルピペリジン（２ｍｌ）の混合物を１２０℃で８時間加熱し、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離する中性アルミナクロマトグラフィーで精製後に４０ｍｇの２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタノンを得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（１当量）で処理することにより遊離塩基をそのシュウ酸塩に変換した。
【０６５４】
（実施例６９）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−モルホリノエタノン（化合物２３８）の調製
エチル２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセテート（２００ｍｇ）およびモルホリン（２ｍｌ）の混合物を１２０℃で１５時間加熱し、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離する中性アルミナクロマトグラフィーで精製後に２７ｍｇの２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−モルホリノエタノンを得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（１当量）で処理することにより遊離塩基をそのシュウ酸塩に変換した。
【０６５５】
（実施例７０）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−チオモルホリノエタノン（化合物２３９）の調製
エチル２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセテート（２００ｍｇ）およびチオモルホリン（２ｍｌ）の混合物を１２０℃で１５時間加熱し、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離する中性アルミナクロマトグラフィーで精製後に３８ｍｇの２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−チオモルホリノエタノンを得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（１当量）で処理することにより遊離塩基をそのシュウ酸塩に変換した。
【０６５６】
（実施例７１）
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（化合物２４０）の調製
エチル３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパノエート（１００ｍｇ）およびピロリジン（２ｍｌ）の混合物を１２０℃で３時間加熱して、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離する中性アルミナクロマトグラフィーで精製後に３９ｍｇの３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンを得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（１当量）で処理することにより遊離塩基をそのシュウ酸塩に変換した。
【０６５７】
【化１１９】
2014034579.tif 000228
（実施例７２）
１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン−１−オン（化合物２３１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イルカルバメート（５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）と共にジクロロメタン（２ｍｌ）中１６時間２５℃で撹拌し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に１０ｍｇの１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン−１−オンを二ジＴＦＡ塩として得た。
【０６５８】
（実施例７６）
化合物２４１の調製
ディメボン二塩酸塩（１００ｍｇ）をＳｅＯ２（１３８ｍｇ）とピリジン（１ｍｌ）中で混合し、反応混合物を８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製して２８ｍｇの生成物を得た。
【０６５９】
（実施例７７）
化合物１８９の調製
標題化合物を一般法８に従い、以下の試薬：４−クロロフェニルヒドラジン、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩、Ｎ−メチル−４−ピペリドンを使用して調製した。
【０６６０】
（実施例７８）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（化合物２４３）の調製
エチル２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセテート（１００ｍｇ）およびピロリジン（１ｍｌ）の混合物を１２０℃で１５時間加熱し、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離する中性アルミナクロマトグラフィーで精製後に５９ｍｇの２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンを得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（１当量）で処理することにより遊離塩基をそのシュウ酸塩に変換した。
【０６６１】
（実施例７９）
化合物２４４の調製
標題化合物を以下の試薬：４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、Ｎ−メチル−４−ピペリドン、ブロモ酢酸エチル、ピペラジンを使用して調製した。
【０６６２】
（実施例８０）
化合物２４５の調製
標題化合物を以下の試薬：４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、Ｎ−メチル−４−ピペリドン、ブロモ酢酸エチル、２，６−ジメチルピペラジンを使用して調製した。
【０６６３】
（実施例８１）
化合物２４６の調製
標題化合物を以下の試薬：４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、Ｎ−メチル−４−ピペリドン、ブロモ酢酸エチル、２−オキソピペラジンを使用して調製した。
【０６６４】
（実施例８２）
化合物２４７の調製
標題化合物を一般法８に従い、以下の試薬：ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩、Ｎ−メチル−４−ピペリドン、４−メトキシフェネチルブロミドを使用して調製した。
【０６６５】
（実施例８３）
化合物２４８の調製
標題化合物を以下の試薬：４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、Ｎ−メチル−４−ピペリドン、ブロモ酢酸エチル、１−イソプロピルピペラジンを使用して調製した。
【０６６６】
（実施例８４）
化合物２４９の調製
標題化合物を一般法８に従い、以下の試薬：４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩、Ｎ−メチル−４−ピペリドン、４−クロロフェネチルブロミドを使用して調製した。
【０６６７】
（実施例８５）
化合物２５０の調製
標題化合物を一般法１に従い、以下の試薬：４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、Ｎ−メチル−４−ピペリドン、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンを使用して調製した。
【０６６８】
２ｇの５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンをＤＭＦ：ＴＨＦ（３：１、１２ｍＬ）に溶解させた。ビニルトリブチルスズ（３ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３５ｍｇ）をこの溶液に加えた。反応混合物を脱気し、窒素で５分間パージし、次いで１００℃で２時間加熱した。この時点で反応が完了していることが分かった（ＴＬＣで監視して）。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発し（注意：生成物は揮発性の場合がある）、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、溶離液：ヘキサン−酢酸エチル勾配）で精製した。必要な画分を４０℃未満にて減圧下で濃縮して、２０．３ｇの２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンを油として得た。
【０６６９】
２２２ｍｇの８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＮＭＰ（０．６ｍＬ）に溶解させた。粉末ＫＯＨ（１９６ｍｇ）をこの溶液に加え、反応混合物を１０分間２５℃で撹拌した。最後に、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（１９０ｍｇ）を加え、反応混合物を密封管中４５℃で３０分間加熱した。反応をＬＣＭＳで監視した。この後、反応混合物を２５℃まで冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発し、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、溶離液：ジクロロメタン−メタノール勾配）で精製した。必要な画分を４０℃未満にて減圧下で濃縮して、１６０ｍｇの生成物を得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（１当量）で処理することにより遊離塩基をそのシュウ酸塩に変換した。
【０６７０】
（実施例８６）
化合物２５１の調製
標題化合物を以下の試薬：ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩、Ｎ−メチル−４−ピペリドン、ブロモ酢酸エチル、４−メチルピペリジンを使用して調製した。
【０６７１】
（実施例８７）
化合物２５２の調製
標題化合物を一般法１に従い、以下の試薬：ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩、Ｎ−メチル−４−ピペリドン、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンを使用して調製した。
【０６７２】
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩（２０３ｍｇ）をＮＭＰ（２．５ｍｌ）に溶解させた。粉末ＫＯＨ（４６３ｍｇ）をこの溶液に加え、反応混合物を１０分間２５℃で撹拌した。最後に、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（３００ｍｇ）を加え、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳで監視した。この後、反応混合物を２５℃まで冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発し、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、溶離液：ジクロロメタン−メタノール勾配）で精製した。必要な画分を４０℃未満にて減圧下で濃縮して、１４０ｍｇの生成物を得た。無水ＴＨＦ中のシュウ酸（１当量）で処理することにより遊離塩基をそのシュウ酸塩に変換した。
【０６７３】
（実施例８８）
化合物２５３の調製
標題化合物を一般法８に従い、以下の試薬：４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩、Ｎ−メチル−４−ピペリドン、４−フルオロフェネチルブロミドを使用して調製した。
【０６７４】
（実施例８９）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（３−（ピリジン−２−イル）プロパ−２−イニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製
アセトニトリル（５ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（プロパ−２−イニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（０．６ｍｌ、０，６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｍｌ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で加熱し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍｌ）で精製後に１０８ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（３−（ピリジン−２−イル）プロパ−２−イニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０６７５】
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（３−（ピリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（３−（ピリジン−２−イル）プロパ−２−イニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）を用いて水素１気圧で水素化し、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離する中性アルミナクロマトグラフィーで精製後に５ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（３−（ピリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。エタノール性ＨＣｌで処理することにより遊離塩基をそのＨＣｌ塩に変換した。
【０６７６】
（実施例９０）
化合物２５５の調製
２，５−ジブロモピリジン（５ｇ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７５℃まで冷却した。ＢｕＬｉをこの溶液に２０分間かけて滴下した。反応を−７５℃で２時間維持した。ドライアイス（２００ｇ）を加え、反応混合物を２５℃までゆっくりと加温した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（２５ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌを加えることによりｐＨを７に調整した。固体生成物を濾過し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄した。収量３ｇ。５０％酢酸エチル−ヘキサン中ＴＬＣのＲｆ０．１。
【０６７７】
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（１０ｇ）を２６０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。ＳＯＣｌ２（２６ｍＬ）をこの溶液に１０分間かけて滴下した。（注意：発熱反応）。反応混合物を６５℃まで２時間加熱し、この時点でＴＬＣにより反応が完了していることが分かった（アリコートを蒸発乾固させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させ、酢酸エチルで抽出した）。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧蒸発して、９．２ｇの固体生成物を得た。ＴＬＣのＲｆ０．５（４０％酢酸エチル−ヘキサン）。
【０６７８】
４ｇのメチル５−ブロモピリジン−２−カルボキシレートを１６０ｍＬのジオキサンに溶解させた。ビニルトリブチルスズ（１１．７ｇ）をこの溶液に２５℃で加え、次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素で５分間パージし、次いで１００℃で２時間加熱した。この時点で反応が完了していることが分かった（ＴＬＣで監視して）。反応混合物を減圧蒸発し（注意：生成物は揮発性の場合がある）、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、溶離液：ヘキサン〜５０％酢酸エチルヘキサン勾配）で精製した。必要な画分を４０℃未満にて減圧下で濃縮して、２ｇの生成物を淡黄色の油として得た（−２０℃で固体）。４０％ＥＡ−ヘキサン中ＴＬＣのＲｆ０．３。
【０６７９】
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩（７１０ｍｇ）をＮＭＰ（７．５ｍＬ）に溶解させた。粉末ＫＯＨ（１．６２ｇ）をこの溶液に加え、反応混合物を１０分間２５℃で撹拌した。最後に、５−ビニルピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９７７ｍｇ）を５分間かけて滴下し、反応混合物を密封管中１００℃で２４時間加熱した。反応をＬＣＭＳで監視した。この後、反応混合物を２５℃まで冷却し、水（７ｍＬ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、ギ酸を加えることによって４〜５に調整した。得られた溶液を直接逆相ＨＰＬＣで精製した。必要な画分を含有する生成物をプールし、凍結乾燥して（注意：化合物は感熱性の場合がある）、３７０ｍｇの生成物をＴＦＡ塩として８４％のＨＰＬＣ純度（未反応カルボリンが１６％混入）で得た。純度は逆相ＨＰＬＣの２回目の精製により９８．５まで増加した。
【０６８０】
（実施例９１）
化合物２５６の調製
メチル４−アミノベンゾエート（５．０ｇ、０．０３３１ｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。水中の亜硝酸ナトリウム（２．５ｇ、０．０３３１ｍｏｌ）溶液を０℃で３０分間かけて加え、ＲＴで９０分間撹拌した。ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の塩化スズ（１９．４０ｇ、０．０９２７ｍｏｌ）を０℃で滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応物を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、ロータリーエバポレーターで乾燥して、６．２ｇ、収率９２．５３％のメチル４−ヒドラジニルベンゾエートを白色の固体として得た。
【０６８１】
メチル４−ヒドラジニルベンゾエート（１ｇ、０．００５ｍｏｌ）および５−（２−ブロモエチル）−２−メチルピリジン（１ｇ、０．００５ｍｏｌ）をトリエチルアミン（２．１ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで１時間撹拌した。反応を１００℃で終夜加熱した。反応混合物のＬＣＭＳ分析は生成物の形成を示す。反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を酢酸エチルに溶解させ、溶離液として１００％酢酸エチルを使用して中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。クロマトグラフィー後、４００ｍｇのメチル４−（１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ヒドラジニル）ベンゾエートが得られた、収率２８．５％。
【０６８２】
メチル４−（１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ヒドラジニル）ベンゾエート（０．１ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−４−オン（０．０５２ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を１ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解させ、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物のＬＣＭＳは生成物の形成を示す。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、５ｍｇの２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸を白色の固体として得た、収率４％。
【０６８３】
（実施例９２）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（化合物２５７）の調製
エチル２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセテート（１００ｍｇ）およびピロリジン（１ｍｌ）の混合物を１００℃で１５時間加熱し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に６０ｍｇの２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンをオフホワイト色の固体として得た。
【０６８４】
（実施例９３）
２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２−オキシドの調製
ディメボン（５００ｍｇ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。これに５ｍＬのジクロロメタン中のｍＣＰＢＡ（６５％、５３６ｍｇ）の溶液を２５℃で滴下した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、この時点で完了していることが分かった（ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより）。溶媒を減圧除去し（３０℃未満）、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離する中性アルミナカラムのクロマトグラフィーで残渣を精製して、２２０ｍｇの生成物を明褐色の油として得た。５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ中ＴＬＣのＲｆ０．５。この化合物はまた、以下の阻害プロフィールを示した。
【０６８５】
【数１】
2014034579.tif 000229
（実施例９４）
２，２，２−トリクロロエチル３，４−ジヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物２５９）の調製
１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン（５００ｍｇ）およびＮ−Ｔｒｏｃ−ピペリドン（５６０ｍｇ）を１５ｍＬのエタノール性ＨＣｌ中で混合し、２０分間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、溶液を９０℃で３時間加熱した（ＬＣＭＳおよびＴＬＣにより反応を監視した）。反応混合物を２５℃まで冷却し、減圧蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサンから１０％アセトンヘキサン勾配）で精製して、１００ｍｇの生成物を明黄色の油として得た。２０％アセトン−ヘキサン中ＴＬＣのＲｆ０．２。
【０６８６】
（実施例９５）
２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２３０）の調製
２，２，２−トリクロロエチル３，４−ジヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈピリド［４，３−ｂ］インドール２（５Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ）を氷ＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）に溶解させ、溶液を２５℃で１０分間撹拌した。この溶液にＺｎ末（１２１ｍｇ）を２５℃で少しずつ加え、その後、反応混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ｐＨを８にＮＨ３水溶液で調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、７５ｍｇの生成物を８７％のＨＰＬＣ純度で得た。２ｍＬのＴＨＦ中の３０ｍｇのシュウ酸で処理することにより生成物（遊離塩基）をシュウ酸塩に変換した。得られた懸濁液を濾過して生成物を得た。
【０６８７】
（実施例９６）
２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸化合物２６１の調製
メチル４−ヒドラジニルベンゾエート（５．０ｇ、０．０３３１ｍｏｌ）を５０ｍＬの濃ＨＣｌに溶解させ、０℃まで冷却した。水中の亜硝酸ナトリウム（２．５ｇ、０．０３３１ｍｏｌ）溶液を０℃で３０分間かけて加え、ＲＴで９０分間撹拌した。１００ｍＬのＨＣｌ中の塩化スズ（１９．４０ｇ、０．０９２７ｍｏｌ）を０℃で滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、ロータリーエバポレーターで乾燥して、６．２ｇ、収率９２．５３％のメチル４−ヒドラジニルベンゾエートを白色の固体として得た。
【０６８８】
メチル４−ヒドラジニルベンゾエート（１ｇ、０．００５ｍｏｌ）および５−（２−ブロモエチル）−２−メチルピリジン（１ｇ、０．００５ｍｏｌ）を２．１ｍＬのトリエチルアミンに溶解させ、ＲＴで１時間撹拌した。次いで反応を１００℃で終夜加熱した。反応混合物のＬＣＭＳ分析は生成物の形成を示す。反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を酢酸エチルに溶解させ、溶離液として１００％酢酸エチルを使用して中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。クロマトグラフィー後、４００ｍｇのメチル４−（１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ヒドラジニル）ベンゾエートが得られた。収率２８．５％。
【０６８９】
メチル４−（１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ヒドラジニル）ベンゾエート（０．１ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−４−オン（０．０５２ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を４ｍＬの１ＭのＨＣｌに溶解させ、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物のＬＣＭＳは生成物の形成を示す。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して  １、５ｍｇの２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸を白色の固体として得た。収率４％。
１  バッチサイズ−８００ｍｇ、純度：約３％、この化合物は高度に極性なので、第１の精製は溶離液として水（０．０５％ＴＦＡ）を使用する分取ＨＰＬＣで実施した。方法の詳細：試料の調製：化合物をＭｉｌｌｉ−Ｑ水（４．０ｍＬ）に溶解させ、透明な褐色の溶液を得る。カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ａ、５００ｍｍ×３０ｍｍ×１０μ、流速：３０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ＆２５４ｎｍで監視。移動相：移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配プログラム：０％Ｂを１５分間、０％Ｂから５０％Ｂを２７分間。カラムを１００％メタノールで洗浄。集めた画分を凍結乾燥した。純度８０％の凍結乾燥した固体を２５０μＬに溶解させ、以下の方法によって分析した。（分析方法の詳細：カラムＺｏｒｂａｘシアノ、１５０ｍｍ×４．６×３．５μ）、流速：１．２ｍＬ／分、注入体積：１０．０μＬ、波長：２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ、勾配プログラム：５分間で０％Ｂから５０％Ｂ、２分間保持、７．０１分から１０．０分間０％Ｂ、第２の精製の総体積：２５０μＬ、カラム；Ｚｏｒｂａｘシアノ、１５０ｍｍ×４．６×３．５μ）、流速：１．２ｍＬ／分、注入体積：１０．０μＬ、波長：２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ、移動相：移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、定組成プログラム：８％Ｂを５分間、注入回数：２５回、プールした画分の純度：９８％。集めた画分は凍結乾燥した。凍結乾燥後の純度：９２．０７％。
【０６９０】
（実施例９７）
２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸（化合物２７４）の調製
ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ヒドラジニル）ベンゾエート塩酸塩（０．１５ｇ、０．４４７ｍｏｌ）、ピペリドン（０．１３ｇ、１．３４ｍｏｌ）および７％硫酸の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応塊を冷却し、減圧濃縮して、粗製の２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸（ＬＣＭＳ；所望のピークの４４％）を褐色の油として得、これを分取ＨＰＬＣで精製した。
【０６９１】
（実施例９８）
エチル５−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ピリジン−２−カルボキシレート（化合物２７５）の調製
エタノール性ＨＣｌを（２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エチル）ピコリン酸の化合物（０．７５０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に加え、７時間還流させた。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００）クロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％Ｍｅ−ＯＨ）で精製して、エチル５−（２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エチル）ピコリネートを遊離塩基として得た。エタノール性ＨＣｌをエチル５−（２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エチル）ピコリネートの化合物（遊離塩基、０．０７ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）に加え、次いでしばらくの間維持し、次いで濃縮して、粘着性の化合物を得、これをエーテルで２から３回洗浄して、エチル５−（２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エチル）ピコリネートを得た。ＨＣｌ塩（５０ｍｇ）。
【０６９２】
（実施例９９）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２７７）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−ビニルチオフェンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０６９３】
（実施例１００）
４−（３，４−ジヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）ベンゼンアミン（化合物２７８）の調製
ＮＭＰ中の４−（３，４−ジヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）ベンゼンアミン、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０６９４】
（実施例１０１）
２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２−フェニル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２７９）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０６９５】
（実施例１０２）
２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２−ｐ−トリル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２８０）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０６９６】
（実施例１０３）
２−（４−ブロモフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２８１）の調製
ＮＭＰ中の２−（４−ブロモフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０６９７】
（実施例１０４）
２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２８２）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０６９８】
（実施例１０５）
２−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２８３）の調製
ＮＭＰ中の２−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０６９９】
（実施例１０６）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２８４）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７００】
（実施例１０７）
２−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２８５）の調製
ＮＭＰ中の２−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７０１】
（実施例１０８）
２−（４−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２８６）の調製
ＮＭＰ中の２−（４−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７０２】
（実施例１０９）
２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２８７）の調製
ＮＭＰ中の２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７０３】
（実施例１１０）
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２８８）の調製
ＮＭＰ中の２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７０４】
（実施例１１１）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−（４−ヨードフェニル）−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２８９）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２−（４−ヨードフェニル）−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７０５】
（実施例１１２）
４−（３，４−ジヒドロ−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）フェノール（化合物２９０）の調製
ＮＭＰ中の４−（３，４−ジヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）フェノール、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７０６】
（実施例１１３）
８−クロロ−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２９２）の調製
１−（ブロモメチル）ピペリジン、４−クロロ−３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７０７】
（実施例１１４）
２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２−オキシド（化合物２９３）の調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（９８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１．２ｍｌ）中の過酸化水素（水中３０％、０．２ｍｌ）と共に８６５〜７０℃で２０時間撹拌して、７６ｍｇの対応するＮ，Ｎ’−ジオキシドを得た。
【０７０８】
（実施例１１５）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）エタノン（化合物２９４）の調製
２−ブロモ−１−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）エタノン、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７０９】
（実施例１１６）
２−（８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（１−オキソ−１１４−チオモルホリン−４−イル）−エタノン（化合物２９５）の調製
乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（８１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ロータリーエバポレーションで濃縮して、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に１０ｍｇの２−（８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（１−オキソ−１１４−チオモルホリン−４−イル）−エタノンをＴＦＡ塩として得た。
【０７１０】
（実施例１１７）
２−（８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（１−オキソ−１１４−チオモルホリン−４−イル）−エタノン（化合物２９６）の調製
乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（８１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ロータリーエバポレーションで濃縮して、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に１０ｍｇの２−（８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（１−オキソ−１１４−チオモルホリン−４−イル）−エタノンをＴＦＡ塩として得た。
【０７１１】
（実施例１１８）
１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−エタノン（化合物２９７）の調製
ジクロロメタン（６．０ｍｌ）中の２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸（１２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（２ｍｌ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。得られた粗生成物をジクロロメタン（６．０ｍｌ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、次いでアセチルピペラジン（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製して、２０ｍｇの１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−エタノンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０７１２】
（実施例１１９）
１−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン−１−オン（化合物２９８）の調製
１−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−ブロモプロパン−１−オン、４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７１３】
（実施例１２０）
１−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパノイル）ピペリジン−３−カルボン酸（化合物２９９）の調製
１−（３−ブロモプロパノイル）ピペリジン−３−カルボン酸、４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７１４】
（実施例１２１）
１−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物３００）の調製
１−（３−ブロモプロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７１５】
（実施例１２２）
５−（４−クロロフェネチル）−９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３０１）の調製
１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン、３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７１６】
（実施例１２３）
５−（４−クロロフェネチル）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３０２）の調製
１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン、３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７１７】
（実施例１２４）
５−（４−クロロフェネチル）−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３０３）の調製
１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン、２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７１８】
（実施例１２５）
５−（４−フルオロフェネチル）−９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３０４）の調製
１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン、３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７１９】
（実施例１２６）
５−（４−フルオロフェネチル）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３０５）の調製
１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン、３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７２０】
（実施例１２７）
５−（４−フルオロフェネチル）−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３０６）の調製
１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン、２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７２１】
（実施例１２８）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３０７）の調製
１−（２−ブロモエチル）−２−メチルピロリジン、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７２２】
（実施例１２９）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（３−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３０８）の調製
１−（２−ブロモエチル）−３−メチルピロリジン、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７２３】
（実施例１３０）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（２，３−ジメチルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３０９）の調製
１−（２−ブロモエチル）−２，３−ジメチルピロリジン、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７２４】
（実施例１３１）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３１０）の調製
１−（２−ブロモエチル）−２，２−ジメチルピロリジン、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７２５】
（実施例１３２）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３１１）の調製
１−（２−ブロモエチル）−３，３−ジメチルピロリジン、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７２６】
（実施例１３３）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３１２）の調製
１−（３−ブロモプロピル）ピロリジン、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７２７】
（実施例１３４）
１−（２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ピロリジン−２−オン（化合物３１３）の調製
１−（２−ブロモエチル）ピロリジン−２−オン、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７２８】
（実施例１３５）
１−（２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ピペリジン−２−オン（化合物３１４）の調製
１−（２−ブロモエチル）ピペリジン−２−オン、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７２９】
（実施例１３６）
１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３（５Ｈ）−オン（化合物３１５）の調製
ＮＭＰ中の１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３（５Ｈ）−オン、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７３０】
（実施例１３７）
３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１（５Ｈ）−オン（化合物３１７）の調製
ＮＭＰ中の３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１（５Ｈ）−オン、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７３１】
（実施例１３８）
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル−エチル）−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３（５Ｈ）−オン（化合物３１８）の調製
ＮＭＰ中の１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−３（５Ｈ）−オン、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７３２】
（実施例１３９）
３，４−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１（５Ｈ）−オン（化合物３１９）の調製
ＮＭＰ中の３，４−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１（５Ｈ）−オン、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７３３】
（実施例１４０）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（２−メチルピペリジン−１−イル）エタノン（化合物３２１）の調製
ジクロロメタン（６．０ｍｌ）中の２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸（１２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（２ｍｌ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣで監視して）、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた粗製のジクロロメタン（６．０ｍｌ）にＤＭＡＰ（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで２−メチルピペリジン（４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応完了後（ＬＣＭＳで監視して）、溶媒を真空除去し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製して、３０ｍｇの２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（２−メチルピペリジン−１−イル）エタノンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０７３４】
（実施例１４１）
２，８−ジメチル−５−（２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３２２）の調製
Ｎ−メチル２−ピロリドン（０．７５ｍＬ）中の２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に粉末水酸化カリウム（０．２８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間室温で撹拌した。２−メチル−５−ビニルピラジン（０．１５１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間６０℃で撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（０，０５ｇ、収率３１％）。２，８−ジメチル−５−［２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０５ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０１５ｇ、０．０００１１９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩を白色の固体として得た（０．０３ｇ、収率４７％）。
【０７３５】
（実施例１４２）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３２３）の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．０００５ｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（１．０ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．１４ｇ、０．００２５ｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−メチル−５−ビニルピリミジン（０．１５１ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加え、さらに３時間８０℃で撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製し、次いで分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（０．０２５ｇ、収率１６％）。２，８−ジメチル−５−［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０２５ｇ、０．００００７８ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．００９８ｇ、０．００００７８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０１５ｇ、収率４７％）。
【０７３６】
（実施例１４３）
８−クロロ−５−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３２４）の調製
水素化ナトリウム（０．０１４ｇ、０．０００５４ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液に、８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．０００４５ｍｏｌ）を氷冷温度で加え、２時間室温で撹拌した。反応混合物を−２０℃まで冷却し、５−（３−ブロモ−プロピル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン（０．１８３ｇ、０．０００６８ｍｏｌ）を加え、１時間１５℃で撹拌し、反応をＴＬＣで監視した。完了後（ＴＬＣ）、反応ミックスを０℃まで冷却し、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて４％メタノール：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製して、所望の化合物を褐色の油として得た（０．０６ｇ、収率３２％）。８−クロロ−２−メチル−５−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０６ｇ、０．０００１４７ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０１６ｇ、０．０００１２６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０５０ｇ、収率６８％）。
【０７３７】
（実施例１４４）
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］
インドール−５−イル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（化合物３２５）の調製
乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン（０．０２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に１２ｍｇの３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンをＴＦＡ塩として得た。
【０７３８】
（実施例１４５）
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（化合物３２６）の調製
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．０４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。触媒量（１滴）のジメチルホルムアミドを反応混合物に加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した。過剰な塩化オキサリルを減圧留去した。この残渣に２ｍＬのＤＣＭ中のピペリジン（０．０３６ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下において室温で加え、反応塊を３０分間室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１０％のＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得、これをメタノール：ＤＣＭ（５：９５）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、１２ｍｇの生成物を得た。この生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）中でシュウ酸（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と１５分間撹拌し、混合物を真空濃縮して、１１ｍｇの３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンをシュウ酸塩として得た。
【０７３９】
（実施例１４６）
５−（４−クロロフェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸（化合物３２７）の調製
１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン、メチル４−ヒドラジノベンゾエート、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０７４０】
（実施例１４７）
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−モルホリノプロパン−１−オン（化合物３２８）の調製
乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、モルホリン（２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（７７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に１０ｍｇの３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−モルホリノプロパン−１−オンをＴＦＡ塩として得た。
【０７４１】
（実施例１４８）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３２９）の調製
エタノール（４ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン（０．２６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ナトリウム（５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（５ｍｇ、触媒量）を１２０℃にて１６時間で、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に６０ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０７４２】
（実施例１４９）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−モルホリノエタノン（化合物３３０）の調製
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液にＤＣＣ（９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、５分間ＲＴで撹拌し、モルホリン（１ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製して、１０ｍｇ（収率５．８％）の２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−モルホリノエタノンをＴＦＡ塩として得た。
【０７４３】
（実施例１５０）
５−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３３１）の調製
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）および水素化ナトリウム（０．０２４ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の懸濁液に、２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を加え、２時間室温で撹拌した。反応混合物を−２０℃まで冷却し、５−（３−ブロモプロピル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン（０．２ｇ、０．０００７５ｍｏｌ）を加え、１時間１５℃で撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応塊を０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて３〜４％メタノール：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製して、所望の化合物を褐色の油として得た（０．０４ｇ、収率２０％）。２，８−ジメチル−５−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０４ｇ、０．０００１０３ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０１２ｇ、０．００００９５２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩を白色の固体として得た（０．０３０ｇ、収率６１％）。
【０７４４】
（実施例１５１）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３３２）の調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（３２４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を１２０℃で１６時間加熱し、メタノール−ジクロロメタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）で精製後に３０ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０７４５】
（実施例１５２）
５−［２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３３３）の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．２ｇ、０．００１ｍｏｌ）をＮ−メチル２−ピロリドン（３．０ｍＬ）に溶解させた。粉末水酸化カリウム（０．４４８ｇ、０．００８ｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間加熱した。１−（２−ブロモ−エチル）−４−エトキシ−ベンゼン（０．２２８ｇ、０．００１ｍｏｌ）を同温で加え、３時間ＲＴで撹拌した（ＴＬＣは反応が完了していないことを示した）。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製して、所望の化合物を明黄色の油として得た（０．０３５ｇ、収率１０％）。５−［２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０３５ｇ、０．０００１ｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０１３ｇ、０．０００１ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０１５ｇ、収率３４％）。
【０７４６】
（実施例１５３）
５−［２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３３４）の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．２ｇ、０．００１ｍｏｌ）をＮ−メチル２−ピロリドン（３．０ｍＬ）に溶解させ、粉末水酸化カリウム（０．４４８ｇ、０．００８ｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間加熱した。１−（２−ブロモ−エチル）−４−エトキシ−ベンゼン（０．２２８ｇ、０．００１ｍｏｌ）を同温で加え、３時間ＲＴで撹拌した（ＴＬＣは反応が完了していないことを示した）。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製して、所望の化合物を明黄色の油として得た（０．０３５ｇ、収率１０％）。５−［２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０３５ｇ、０．０００１ｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０１３ｇ、０．０００１ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０１５ｇ、収率３４％）。
【０７４７】
（実施例１５４）
５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３３５）の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．２ｇ、０．００１ｍｏｌ）をＮ−メチル２−ピロリドン（２．０ｍＬ）に溶解させた。粉末水酸化カリウム（０．５ｇ、０．００８９ｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間加熱した。反応塊をＲＴまで冷却し、１−（２−ブロモ−エチル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンゼン（０．２４５ｇ、０．００１ｍｏｌ）を同温で加え、２時間ＲＴで撹拌した（ＴＬＣは反応が完了していないことを示した）。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナにて０．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、アルミナの高さ−ほぼ５インチ）で精製し、次いで分取ＴＬＣでさらに精製して、所望の化合物を明黄色の油として得た（０．０２４ｇ、収率６％）。５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０２４ｇ、０．００００６３ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．００８ｇ、０．００００６３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０２０ｇ、収率６７％）。
【０７４８】
（実施例１５５）
８−クロロ−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３３６）の調製
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．２２ｇ、０．００１ｍｏｌ）をＮ−メチル２−ピロリドン（３．０ｍＬ）に溶解させた。粉末水酸化カリウム（０．２２４ｇ、０．００４ｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間加熱した。１−（２−ブロモ−エチル）−４−メトキシ−ベンゼン（０．２１４ｇ、０．００１ｍｏｌ）を同温で加え、６時間ＲＴで撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製して、所望の化合物を明黄色の油として得た（０．０２ｇ、収率６％）。８−クロロ−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０２０ｇ、０．０５６４ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。１．５ｍＬのＴＨＦ中のシュウ酸二水和物（０．００７ｇ、０．０５６４ｍｏｌ）の溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩を白色の固体として得た（０．０１ｇ、収率４０％）。
【０７４９】
（実施例１５６）
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェネチル）−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３３７）の調製
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．５ｇ、０．００２２ｍｏｌ）をＮ−メチル２−ピロリドン（４．０ｍＬ）に溶解させた。粉末水酸化カリウム（１ｇ、０．００８ｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間加熱した。４−（２−ブロモ−エチル）−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（０．５２０ｇ、０．００２２ｍｏｌ）を室温で加え、０．５時間ＲＴで撹拌した（ＴＬＣは反応が完了していないことを示した）。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製して、所望の化合物を明黄色の油として得た（０．０３８ｇ、収率４％）。８−クロロ−５−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０３８ｇ、０．０００１０ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０１２ｇ、０．０００１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０１６ｇ、収率３４％）。
【０７５０】
（実施例１５７）
８−クロロ−６−フルオロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３３８）の調製
８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３．０ｍｌ）溶液に、粉末ＫＯＨ（７０５ｍｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間２５℃で撹拌した。その後、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（４３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと上記溶液に加え、２４時間２５℃で撹拌した。反応完了後（ＬＣＭＳで監視して）、ＤＭ水を粗生成物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製して、１５ｍｇの８−クロロ−６−フルオロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＴＦＡ塩として得た。
【０７５１】
（実施例１５８）
６，８−ジクロロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３３９）の調製
ＮＭＰ中の６，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７５２】
（実施例１５９）
７，９−ジフルオロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３４０）の調製
ＮＭＰ中の７，９−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７５３】
（実施例１６０）
５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３４１）の調製
５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍｌ）溶液に粉末ＫＯＨ（４１５ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間２５℃で撹拌し、その後、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（２５６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと上記溶液に加え、２５℃で２時間撹拌した。反応完了後（ＬＣＭＳで監視して）、ＤＭ水を粗生成物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製して、５０ｍｇ（収率１５．２４％）の５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＴＦＡ塩として得た。
【０７５４】
（実施例１６１）
８−イソプロピル−２−メチル−５−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３４２）の調製
８−イソプロピル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（０．５ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．０９６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−トリフルオロメチル−５−ビニルピリジン（０．１９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、さらに３５℃で３時間撹拌した。反応混合物をブライン（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製して、所望の化合物を褐色の油として得た（０．１７ｇ、収率４５％）。イソプロピル−２−メチル−５−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０８０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０１７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩を白色の固体として得た（０．０４５ｇ、収率４６％）。
【０７５５】
（実施例１６２）
クロロ−７−フルオロ−２−メチル−５−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３４３）の調製
８−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．００４１ｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（０．５ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．０８ｇ、０．００１４３ｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−トリフルオロメチル−５−ビニルピリジン（０．０７９ｇ、０．０００４６ｍｏｌ）を加え、さらに１５時間ＲＴで撹拌させた。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物１０を明黄色の固体として得た（０．０２ｇ、収率１２％）。８−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−５−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０２ｇ、０．００００４８５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．００６ｇ、０．００００４８５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩を白色の固体として得た（０．０１５ｇ、収率６２％）。
【０７５６】
（実施例１６３）
８−クロロ−９−フルオロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３４４）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７５７】
（実施例１６４）
７−アザ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３４５）の調製
ＮＭＰ中の９−アザ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７５８】
（実施例１６５）
９−アザ−２−メチル−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３４６）の調製
ＮＭＰ中の９−アザ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７５９】
（実施例１６６）
８−アザ−２−メチル−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３４７）の調製
ＮＭＰ中の８−アザ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７６０】
（実施例１６７）
６，８−ジアザ−２−メチル−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３４８）の調製
ＮＭＰ中の６，８−ジアザ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７６１】
（実施例１６８）
８−クロロ−２−メチル−５−（２−ピロール−１−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３４９）の調製
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＮ−メチル２−ピロリドン（３．０ｍＬ）に溶解させた。粉末水酸化カリウム（０．２２４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間加熱した。２−（２−ブロモ−エチル）ピリジン（０．０９ｇ、０．５１ｍｏｌ）を同温で加え、３時間ＲＴで撹拌させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製して、所望の化合物を明黄色の油として得た（０．０１ｇ、収率７％）。８−クロロ−２−メチル−５−（２−ピロール−１−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０１０ｇ、０．０３１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．００４ｇ、０．０３１９ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩を白色の固体として得た（０．０１ｇ、収率７８％）。
【０７６２】
（実施例１６９）
８−クロロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３５０）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７６３】
（実施例１７０）
３−（８−クロロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）シクロペンタノール（化合物３５１）の調製
０．６ｍｌのＮＭＰ中の３−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）シクロペンタノール（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチル−５−ビニルピリジン（１４０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３１０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を６０℃まで２時間加熱した。反応塊をＲＴで冷却し、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。トリエチルアミンで失活させた２３０〜４００シリカゲル（フラッシュ）で、溶離液として酢酸エチル／メタノール（５〜１０％）を使用して精製し、次いで分取ＨＰＬＣにより３−（８−クロロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）シクロペンタノールを単離した。収量：ＴＦＡ塩として７０ｍｇ。
【０７６４】
（実施例１７１）
８−クロロ−４−フルオロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３５２）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−４−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７６５】
（実施例１７２）
９−アザ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３５３）の調製
カルボリン（１５０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ、１当量）、２−トリフルオロメチル−５−ビニルピリジン（１４２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＫＯＨ（１４６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、３．５当量）を０．４５ｍＬのＮＭＰと共に５０℃で３．５時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機部分を真空蒸発させ、中性アルミナで酢酸エチル／ＭｅＯＨ（０〜１００％）の勾配を使用してカラム精製した。分取ＨＰＬＣを使用してＬＣ−ＭＳで所望の塊を含有する画分をさらに精製した。収量：ＴＦＡ塩として３５ｍｇ。
【０７６６】
（実施例１７３）
８−クロロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３５４）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７６７】
（実施例１７４）
６−アザ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３５５）の調製
ＮＭＰ中の６−アザ−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７６８】
（実施例１７５）
７−アザ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３５６）の調製
ＮＭＰ中の７−アザ−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７６９】
（実施例１７６）
８−エチル−２−メチル−５−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３５７）の調製
８−エチル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（２ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．２２４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−メチル−５−ビニルピリジン（０．０６５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間１２０℃で撹拌した。ＴＬＣでの完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて８％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製して、所望の化合物を褐色の油として得た（０．０３４ｇ、収率２０％）。８−エチル−２−メチル−５−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０３４ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０１３ｇ、０．１０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０１５ｇ、収率３２％）。
【０７７０】
（実施例１７７）
８−エチル−２−メチル−５−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３５８）の調製
８−エチル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１０７ｇ、０．０００５ｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（２．０ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．２２４ｇ、０．００４ｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−トリフルオロメチル−５−ビニルピリジン（０．０９５ｇ、０．０００５５ｍｏｌ）を加え、さらに１時間６０℃で撹拌した。ＴＬＣでの完了後、反応混合物をブライン（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製して、所望の化合物を褐色の油として得た（０．１１ｇ、収率５７％）。８−エチル−２−メチル−５−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．０００２５８ｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０３２ｇ、０．０００２５８ｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩を白色の固体として得た（０．０８０ｇ、収率６５％）。
【０７７１】
（実施例１７８）
５−［２−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３５９）の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１５ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（１．２ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．４２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−エチル−５−ビニル−ピリジン（０．２９９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、さらに１８時間１００℃で撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製し、次いで分取ＴＬＣでさらに精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（０．０４５ｇ、収率１８％）。５−［２−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０４０ｇ、０．１２ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０１２ｇ、０．０９６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０３０ｇ、収率６０％）。
【０７７２】
（実施例１７９）
５−［２−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３６０）の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（１．０ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．１４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−イソプロピル−５−ビニル−ピリジン（０．１８５ｇ、１．２５ｍｏｌ）を加え、さらに４時間１００℃で撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製し、次いで分取ＴＬＣでさらに精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（０．０２５ｇ、収率１４％）。５−［２−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０２５ｇ、０．００００７ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．００９５ｇ、０．００００７ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０２４ｇ、収率７７％）。
【０７７３】
（実施例１８０）
８−クロロ−２−メチル−５−［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３６１）の調製
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０７５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（０．５ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．０９５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−メチル−５−ビニルピリミジン（０．１０２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、さらに８０℃で３時間撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製し、次いで分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（０．０２０ｇ、収率１３％）。８−クロロ−２−メチル−５−［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０２０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．００８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．００８ｇ、収率３２％）。
【０７７４】
（実施例１８１）
８−エチル−２−メチル−５−［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３６２）の調製
８−エチル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．０００４６ｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（１．０ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．１３ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を加え、１０分間室温で撹拌させた。２−メチル−５−ビニルピリミジン（０．１４ｇ、０．００１１６ｍｏｌ）を加え、さらに３時間８０℃で撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製し、次いで分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（０．０３２ｇ、収率２０％）。８−エチル−２−メチル−５−［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０３２ｇ、０．００００９５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０１２ｇ、０．００００９５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０３０ｇ、収率７５％）。
【０７７５】
（実施例１８２）
８−クロロ−２−メチル−５−［２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３６３）の調製
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（２．０ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．２２４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−メチル−５−ビニルピラジン（０．０６５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間６０℃で撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（０．０９ｇ、収率５４％）。８−クロロ−２−メチル−５−［２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０３４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩を白色の固体として得た（０．０８ｇ、収率６８％）。
【０７７６】
（実施例１８３）
８−エチル−２−メチル−５−［２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３６４）の調製
８−エチル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０５４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（２．０ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．１１２ｇ、０．００２ｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−メチル−５−ビニルピラジン（０．０３３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間６０℃で撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（０．０５ｇ、収率６０％）。８−エチル−２−メチル−５−［２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０５ｇ、０．０００１４９ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０１９ｇ、０．０００１４９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０３５ｇ、収率５０％）。
【０７７７】
（実施例１８４）
８−クロロ−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）−６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３６５）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、４−（トリフルオロメチル）−２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７７８】
（実施例１８５）
８−エチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）−６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３６６）の調製
ＮＭＰ中の８−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、４−（トリフルオロメチル）−２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７７９】
（実施例１８６）
５−（２−（４−（トリフルオロメチル）−６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３６７）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、４−（トリフルオロメチル）−２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７８０】
（実施例１８７）
５−（２−（４−（トリフルオロメチル）−６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３６８）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、４−（トリフルオロメチル）−２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７８１】
（実施例１８８）
８−イソプロピル−２−メチル−５−［２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３６９）の調製
８−イソプロピル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（１．０ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−メチル−５−ビニルピラジン（０．２５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間６０℃で撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製し、次いで分取ＴＬＣでさらに精製して、所望の化合物を黄色の固体として得た（０．０５ｇ、収率１６％）。８−イソプロピル−２−メチル−５−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０５ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０１８ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０２ｇ、収率３２％）。
【０７８２】
（実施例１８９）
８−イソプロピル−２−メチル−５−［２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３７０）の調製
８−イソプロピル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．０００４３８ｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（１．０ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．１２２ｇ、０．０００２１ｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−メチル−５−ビニルピリミジン（０．１３ｇ、０．００１０９ｍｏｌ）を加え、さらに３時間８０℃で撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製し、次いで分取ＴＬＣで精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（０．０３６ｇ、収率２４％）。８−イソプロピル−２−メチル−５−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０３６ｇ、０．０００１０３ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０１３ｇ、０．０００１０３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０２２ｇ、収率４９％）。
【０７８３】
（実施例１９０）
８−クロロ−５−［２−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３７１）の調製
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（１．０ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−エチル−５−ビニル−ピリジン（０．２８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、さらに１００℃で１８時間撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製し、次いで分取ＴＬＣでさらに精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（０．０２５ｇ、収率１０％）。８−クロロ−５−［２−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０２５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．００９ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０１０ｇ、収率３２％）。
【０７８４】
（実施例１９１）
８−クロロ−５−［２−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３７２）の調製
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．０００４５ｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（１．０ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．１４０ｇ、０．００２５ｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−イソプロピル−５−ビニルピリジン（０．１８５ｇ、０．００１２５ｍｏｌ）を加え、さらに４時間１００℃で撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製し、次いで分取ＴＬＣでさらに精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（０．０２７ｇ、収率１５％）。８−クロロ−５−［２−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０２７ｇ、０．００００７ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．００９ｇ、０．００００７ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０２７ｇ、収率８１％）。
【０７８５】
（実施例１９２）
８−クロロ−５−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３７３）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリミジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７８６】
（実施例１９３）
８−クロロ−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３７４）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリミジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７８７】
（実施例１９４）
２’，８’−ジメチル−５’−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１’，２’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［４，３−ｂ］インドール］（化合物３７５）の調製
ＮＭＰ中の２’，８’−ジメチル−１’，２’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［４，３−ｂ］インドール］、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７８８】
（実施例１９５）
２’．８’−ジメチル−５’−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピリド［４，３−ｂ］インドール］（化合物３７６）の調製
ＮＭＰ中の２’，８’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピリド［４，３−ｂ］インドール］、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７８９】
（実施例１９６）
５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，３，３，８−テトラメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３７７）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，３，３，８−テトラメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７９０】
（実施例１９７）
５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１，２，８−テトラメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３７８）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１，２，８−テトラメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７９１】
（実施例１９８）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３７９）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７９２】
（実施例１９９）
５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３８０）の調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．５ｍｌ）溶液に粉末ＫＯＨ（５６１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間２５℃で撹拌した。その後、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（３４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと上記溶液に加え、１６時間２５℃で撹拌した。反応完了後（ＬＣＭＳで監視して）、水（５ｍＬ）を粗生成物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ，注入体積５ｍＬ）で精製して、４０ｍｇ（８．２％）の５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＴＦＡ塩として得た。
【０７９３】
（実施例２００）
３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸（化合物３８１）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、（Ｚ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸およびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７９４】
（実施例２０１）
エチル３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパノエート（化合物３８２）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、（Ｚ）−エチル３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリレートおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７９５】
（実施例２０２）
２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸（化合物３８３）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸およびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７９６】
（実施例２０３）
メチル２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパノエート（化合物３８４）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、メチル２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリレートおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７９７】
（実施例２０４）
５−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３８５）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリミジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７９８】
（実施例２０５）
５−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３８６）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピラジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０７９９】
（実施例２０６）
２，８−ジメチル−５−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３８７）の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（１．０ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．１４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。５−ビニルピリミジン（０．１３２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間６０℃で撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さほぼ５インチ）で精製し、次いで分取ＴＬＣでさらに精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（０．０５０ｇ、収率３２．６％）。２，８−ジメチル−５−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０４０ｇ、０．１３ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０１５ｇ、０．１１９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０４６ｇ、収率９０％）。
【０８００】
（実施例２０７）
８−クロロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３８８）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８０１】
（実施例２０８）
８−クロロ−５−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３８９）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１，２−トリメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８０２】
（実施例２０９）
８’−クロロ−２’−メチル−５’−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピリド［４，３−ｂ］インドール］（化合物３９０）の調製
ＮＭＰ中の８’−クロロ−２’−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−ピリド［４，３−ｂ］インドール］、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８０３】
（実施例２１０）
８’−クロロ−２’−メチル−５’−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−１’，２’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［４，３−ｂ］インドール］（化合物３９１）の調製
ＮＭＰ中の８’−クロロ−２’−メチル−１’，２’，４’，５’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリド［４，３−ｂ］インドール］、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８０４】
（実施例２１１）
８−イソプロピル−２−メチル−５−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３９２）の調製
８−イソプロピル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．２ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（２ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−メチル−５−ビニルピリジン（０．１０４ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を加え、さらに１２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製し、分取ＴＬＣでさらに精製して、所望の化合物を褐色の油として得た（０．０４５ｇ、収率１５％）。８−イソプロピル−２−メチル−５−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０４５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０１６ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０４５ｇ、収率８０％）。
【０８０５】
（実施例２１２）
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イルカルバメート（化合物３９３）の調製
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン酸（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．３６６ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５３ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）と共にジクロロメタン（２０ｍｌ）中で撹拌し、メタノール−ジクロロメタン勾配で溶離する中性アルミナクロマトグラフィー、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イルカルバメートをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０８０６】
（実施例２１３）
５−（２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エチル）−２−メチルピリジン１−オキシド（化合物３９４）の調製
酢酸（０．３ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中のＮ，Ｎ’−ジオキシド中間体（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に重亜硫酸ナトリウム（水中４０％、０．２ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出して、５０ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４、３−ｂ］インドールＮ’−オキシドを得た。
【０８０７】
（実施例２１４）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（化合物３９５）の調製
２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）酢酸（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、氷浴を使用して０℃まで冷却し、塩化オキサリル（０．６１ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、触媒量（２滴）のジメチルホルムアミドを反応混合物に加えた。添加後、反応混合物を１時間室温で撹拌した。過剰な塩化オキサリルを減圧留去した。この残渣に４ｍＬのＤＣＭ中のピペリジン（０．６８ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下において室温で加え、反応塊を０．５時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製して、０．８ｇの所望の化合物を遊離塩基として得た。エタノール性ＨＣｌで処理することにより遊離塩基をＨＣｌ塩に変換した。水素化ナトリウム（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄して油を除去し、真空乾燥した。次いで水素化ナトリウムをＴＨＦに溶解させた。この溶液にＴＨＦ中の２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで反応混合物を０．５時間撹拌した。２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を反応混合物に滴下した。次いで反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチした。ＴＨＦを蒸発させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の化合物をヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄して有色不純物を除去し、次いでメタノールを使用することによって再結晶させて、１ｇの所望の化合物を得、次いでそれをエタノール性ＨＣｌと共に撹拌して、２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノンのＨＣｌ塩を得た。
【０８０８】
（実施例２１５）
８−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３９６）の調製
８−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３．０ｍｌ）溶液に粉末ＫＯＨ（４６２ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間２５℃で撹拌した。その後、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（２８６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと上記溶液に加え、１４時間２５℃で撹拌した。反応完了後（ＬＣＭＳで監視して）、水（５ｍＬ）を粗生成物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製して、３０ｍｇの８−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＴＦＡ塩として得た。
【０８０９】
（実施例２１６）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（イソインドリン−２−イル）エタノン（化合物３９７）の調製
乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、イソインドリン（２３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に１６．３ｍｇの２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（イソインドリン−２−イル）エタノンをＴＦＡ塩として得た。
【０８１０】
（実施例２１７）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（化合物３９８）の調製
乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、１，２，３，４テトラヒドロイソキノリン（２５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に７．９ｍｇの２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンをＴＦＡ塩として得た。
【０８１１】
（実施例２１８）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−チオモルホリノエタノン（化合物３９９）の調製
乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（１９ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に３４．２ｍｇの２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−チオモルホリノエタノンをＴＦＡ塩として得た。
【０８１２】
（実施例２１９）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（２−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン（化合物４００）の調製
２−ブロモ−１−（２−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン、（２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０８１３】
（実施例２２０）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（３−メチルピペリジン−１−イル）エタノン（化合物４０１）の調製
乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、３−メチルピペリジン（１９ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に３４．２ｍｇの２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（３−メチルピペリジン−１−イル）エタノンをＴＦＡ塩として得た。
【０８１４】
（実施例２２１）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸（化合物４０２）の調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸（１．０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７．８ｍｌ）溶液に粉末ＫＯＨ（２．３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間２５℃で撹拌した。その後、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（１．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと上記溶液に加え、１４時間４５℃で撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳで監視して）、ＤＭ水を粗生成物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製して、１５ｍｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸をＴＦＡ塩として得た。
【０８１５】
（実施例２２２）
８−クロロ−５−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４０３）の調製
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ヒドラジン塩酸塩（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）撹拌溶液に１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン（０．１２２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、次いで１時間還流させた。完了後（ＴＬＣ）、エタノールを蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して所望の化合物を褐色の固体として得た（０．０２ｇ、収率１０％）。８−クロロ−５−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０２０ｇ、０．０４２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。１．５ｍＬのＴＨＦ中のシュウ酸二水和物（０．００５３ｇ、０．０４２５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩を褐色の固体として得た（０．０１ｇ、収率４３％）。
【０８１６】
（実施例２２３）
８−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−５−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４０４）の調製
８−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（１．５ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−トリフルオロメチル−５−ビニルピリジン（０．４４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃でさらに２４時間撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて６％メタノール：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製し、次いで分取ＨＰＬＣでさらに精製して、所望の化合物１０を明黄色の固体として得た（０．０８０ｇ、収率２１％）。８−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−５−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０２８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩を白色の固体として得た（０．０７０ｇ、収率７０％）。
【０８１７】
（実施例２２４）
５−（２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４０５）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−シクロプロピル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８１８】
（実施例２２５）
８−クロロ−５−（２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４０６）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−シクロプロピル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８１９】
（実施例２２６）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（化合物４０７）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．６当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０８２０】
（実施例２２７）
５−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４０８）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、５−ビニルピリジン−２（１Ｈ）−オンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８２１】
（実施例２２８）
５−（２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４０９）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、５−ビニルピリジン−２（１Ｈ）−オンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８２２】
（実施例２２９）
５−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４１０）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、１−メチル−５−ビニルピリジン−２（１Ｈ）−オンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８２３】
（実施例２３０）
１−シクロプロピル−５−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４１１）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、１−シクロプロピル−５−ビニルピリジン−２（１Ｈ）−オンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８２４】
（実施例２３１）
５−（２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４１２）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、１−メチル−５−ビニルピリジン−２（ＩＨ）−オンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８２５】
（実施例２３２）
５−（２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）−１−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４１３）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、１−シクロプロピル−５−ビニルピリジン−２（１Ｈ）−オンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８２６】
（実施例２３３）
１−（トリフルオロメチル）−５−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４１４）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、１−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−２（１Ｈ）−オンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８２７】
（実施例２３４）
５−（２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）−１−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４１５）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、１−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン−２（１Ｈ）−オンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８２８】
（実施例２３５）
８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４１６）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８２９】
（実施例２３６）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４１７）の調製
１−（２−ブロモエチル）−４−メチルピペラジン、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０８３０】
（実施例２３７）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４１８）の調製
ＬＡＨ（０．０２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に入れ、０℃まで冷却し、２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（０．０５ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をそれに少しずつ加えた。反応混合物を４時間還流させた。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４でクエンチした。形成した固体をセライトで濾過し、ＴＨＦで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に１１ｍｇの２，８−ジメチル−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＴＦＡ塩として得た。
【０８３１】
（実施例２３８）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（１−メチルイソキノリン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４２０）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、１−メチル−４−ビニルイソキノリンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８３２】
（実施例２３９）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（１−メチルイソキノリン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４２１）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、１−メチル−４−ビニルイソキノリンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８３３】
（実施例２４０）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（キノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４２２）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、３−ビニルキノリンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８３４】
（実施例２４１）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（キノリン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４２３）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、３−ビニルキノリンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８３５】
（実施例２４２）
８−クロロ−２−メチル−５−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４２４）の調製
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（１．０ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．１９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。５−ビニルピリミジン（０．１７７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間６０℃で撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製し、次いで分取ＴＬＣでさらに精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（０．０３０ｇ、収率１４％）。８−クロロ−２−メチル−５−（２−ピリミジン−５−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０２５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．００９６ｇ、０．０７６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌し、得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０２５ｇ、収率７８％）。
【０８３６】
（実施例２４３）
５−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４２５）の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（０．１３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（２ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの５０％のＮａＯＨ水溶液に入れた。反応混合物を１００℃で８時間。反応塊をＲＴで冷却し、５ｍｌの水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、２，８−ジメチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（３５ｍｇ）を得た。
【０８３７】
（実施例２４４）
８−クロロ−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４２６）の調製
５ｍｌの５０％のＮａＯＨ水溶液中の８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１６５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（０．１３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（２ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）を１００℃で８時間加熱した。反応混合物をＲＴで冷却し、５ｍｌの水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにかけて、８−クロロ−２−メチル−５−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０８３８】
（実施例２４５）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４２７）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、１−メチル−５−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８３９】
（実施例２４６）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４２８）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、１−メチル−５−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８４０】
（実施例２４７）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（５−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４２９）の調製
テトラブチルアンモニウムクロリド（０．０１３ｇ、０．０４６９ｍｍｏｌ）を２ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液に溶解させ、１５分間ＲＴで撹拌した。次いで２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をそれに加え、１０分間ＲＴで撹拌し、次いで３−メチル−５−ビニルピリジン（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製して、５ｍｇの（２，８−ジメチル−５−（２−（５−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）をＴＦＡ塩として得た。
【０８４１】
（実施例２４８）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（５−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４３０）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、３−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８４２】
（実施例２４９）
２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４３１）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メトキシ−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８４３】
（実施例２５０）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４３２）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メトキシ−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８４４】
（実施例２５１）
５−（２−（６−エトキシピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４３３）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メトキシ−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８４５】
（実施例２５２）
８−クロロ−５−（２−（６−エトキシピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４３４）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メトキシ−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８４６】
（実施例２５３）
５−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（化合物４３５）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ビニルピリジン−２−アミンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８４７】
（実施例２５４）
５−（２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル］ピリジン−２−アミン（化合物４３６）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ビニルピリジン−２−アミンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８４８】
（実施例２５５）
Ｎ−（５−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）−３−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物４３７）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、Ｎ−（３−メチル−５−ビニルピリジン−２−イル）アセトアミドおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８４９】
（実施例２５６）
Ｎ−（５−（２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）−３−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物４３８）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、Ｎ−（３−メチル−５−ビニルピリジン−２−イル）アセトアミドおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８５０】
（実施例２５７）
５−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−２−アミン（化合物４３９）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、Ｎ−イソプロピル−５−ビニルピリジン−２−アミンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８５１】
（実施例２５８）
５−（２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）−Ｎ−イソプロピルピリジン−２−アミン（化合物４４０）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、Ｎ−イソプロピル−５−ビニルピリジン−２−アミンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８５２】
（実施例２５９）
５−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（化合物４４１）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、Ｎ−メチル−５−ビニルピリジン−２−アミンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８５３】
（実施例２６０）
５−（２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（化合物４４２）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、Ｎ−メチル−５−ビニルピリジン−２−アミンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８５４】
（実施例２６１）
５−（２−（５−クロロピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４４３）の調製
テトラブチルアンモニウムクロリド（０．０３４ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液に溶解させた。１５分間ＲＴで撹拌し、次いで２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．５００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をそれに加えた。１０分間ＲＴで撹拌した。３−クロロ−５−ビニルピリジン（０．３８１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２〜１５時間加熱した。反応混合物をＲＴで冷却させ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、逆相で精製して、純粋な化合物ＴＦＡ塩を得た（５１０ｍｇ）。このＴＦＡ塩をシュウ酸塩に変換する（３４５ｍｇ）。
【０８５５】
（実施例２６２）
８−クロロ−５−（２−（５−クロロピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４４４）の調製
テトラブチルアンモニウムクロリド（０．０４４ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液に溶解させ、１５分間ＲＴで撹拌した。８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．７００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴでさらに撹拌した。３−クロロ−５−ビニルピリジン（０．４８６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２〜１５時間加熱した。反応混合物をＲＴで冷却し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、逆相で精製して、ＴＦＡ塩を得た（７５０ｍｇ）。ＴＦＡ塩をシュウ酸塩に変換した（４８５ｍｇ）。
【０８５６】
（実施例２６３）
５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４４５）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、３−フルオロ−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８５７】
（実施例２６４）
８−クロロ−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４４６）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、３−フルオロ−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８５８】
（実施例２６５）
Ｎ−（５−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物４４７）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、Ｎ−（５−ビニルピリジン−２−イル）アセトアミドおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８５９】
（実施例２６６）
Ｎ−（５−（２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物４４８）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、Ｎ−（５−ビニルピリジン−２−イル）アセトアミドおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８６０】
（実施例２６７）
１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物４４９）の調製
３０ｍｌのＤＭＦ中の化合物２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨ（２５２ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．４当量）の混合物を１２０℃に１時間加熱した。それをＲＴまで冷却し、１７ｍｌのＤＭＦ中の化合物２−メチル−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２．４６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を１２分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで再び上げ、３時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、水５ｍｌをそれに加え、酢酸エチル７００ｍＬで希釈し、有機部分を水（１００ｍｌ×３）、次いでブラインで洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。酢酸エチル中１０〜２０％メタノールの勾配を使用する２３０〜４００シリカゲルでカラム精製した。収量：２．３ｇ（８７％）
（実施例２６８）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４５０）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８６１】
（実施例２６９）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（（１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４５１）の調製
５−（１−（ブロモメチル）シクロプロピル）−２−メチルピリジン、（４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩）、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０８６２】
（実施例２７０）
２，８−ジメチル−５−［２−（６−プロピル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４５２）の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（１．０ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．１４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−プロピル−５−ビニル−ピリジン（０．１８ｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、さらに１５時間１００℃で撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で精製し、次いで分取ＴＬＣでさらに精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（０．０１５ｇ、収率９％）。２，８−ジメチル−５−［２−（６−プロピル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０１５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．００６ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．００８ｇ、収率４２％）。
【０８６３】
（実施例２７１）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール（化合物４５３）の調製
カルボリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＮａＨ（６０％、１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、反応混合物を１０〜１５分間撹拌し、その後、３−（オキシラン−２−イル）ピリジン（４５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した（ＬＣＭＳで監視して）。後処理：反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、４２０ｍｇの生成物を白色の固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＴＬＣ（シリカゲル）５：９５ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、Ｒｆ０．１が観察された。
【０８６４】
（実施例２７２）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール（化合物４５４）の調製
クロロカルボリン（５００ＭＧ、２．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させた。ＮａＨ（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、１０〜１５分間撹拌した。ニートなエポキシド（４５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をそれにＲＴで滴下した。反応物をＲＴで４時間撹拌した（ＬＣＭＳで監視して）。ＲＭを氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。４６５ｍｇの生成物を白色の固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＴＬＣ  ５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ  Ｒｆ０．１が観察された。
【０８６５】
（実施例２７３）
５−（２−（４−フルオロフェニル）プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４５６）の調製
化合物５−（（Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび５−（２−（４−フルオロフェニル）アリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（比率１：３、１．８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２５０ｍｌのＰａｒｒシェイカー容器中、５０ｍＬのメタノール／酢酸（１０：１）混合物中１８０ｍｇのＰｄ／Ｃと共に１８時間、６０ｐｓｉのＨ２下で振とうした。それをセライト床でメタノールと共に濾過し、真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。有機部分を減圧濃縮し、ヘキサン中０から５０％酢酸エチルを５％おきに溶離液として使用して、１００〜２００シリカゲルでカラム精製した。収量：６８５ｍｇ（３８％）。
【０８６６】
（実施例２７４）
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン−２−オール（化合物４５７）の調製
６０ｍｌのＴＨＦ中の化合物２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨ（５５％、７５０ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を１２０℃に１時間加熱した。次いでそれをＲＴまで冷却し、２５ｍｌのＤＭＦ中の化合物２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（４ｇ、２６ｍｍｏｌ、２当量）を５分間ＲＴで滴下し、次いで１２０℃で２時間加熱した。それをＲＴまで冷却し、１０ｍｌの水を加え、次いで８００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、それをまず水（１５０ｍｌ×３）、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。酢酸エチル中１５％メタノールを溶離液として使用して２３０〜４００シリカゲル（フラッシュ）でカラム精製した。収量：３ｇ（６６％）。
【０８６７】
（実施例２７５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５８）の調製
２−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）酢酸（０．２ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１３７ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（１３３ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２４時間ＲＴで撹拌した。反応をＴＬＣ＆ＬＣＭＳで監視した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；２％メタノール−ＤＣＭ）で精製し、次いで逆相クロマトグラフィーで精製して、９０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０８６８】
（実施例２７６）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（化合物４５９）の調製
２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）酢酸（０．５７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、０℃まで冷却し、塩化オキサリル（０．２２８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＡＰ（触媒量）を加え、１時間ＲＴで撹拌した。溶媒を窒素下で蒸発させ、ＤＣＭ中のＮ−メチルピペラジン（０．２６９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８０ｍｇ）をＲＴで（窒素下）ゆっくりと滴下し、ＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製して、１００ｍｇの２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンをＴＦＡ塩として得た。
【０８６９】
（実施例２７７）
８−クロロ−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４６０）の調製
ＮＭＰ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、４−（トリフルオロメチル）−３−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８７０】
（実施例２７８）
５−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４６１）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、４−（トリフルオロメチル）−３−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８７１】
（実施例２７９）
８−エチル−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４６２）の調製
ＮＭＰ中の８−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、４−（トリフルオロメチル）−３−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８７２】
（実施例２８０）
５−（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４６３）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、４−（トリフルオロメチル）−３−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８７３】
（実施例２８１）
８−クロロ−５−（２−（２−エチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４６４）の調製
１−（２−ブロモエチル）−２−エチル−１Ｈ−ピロール、（４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩）、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０８７４】
（実施例２８２）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４６５）の調製
１−（２−ブロモエチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール、（４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩）、トリエチルアミンおよびＮ−メチル−４−ピペリドンを使用し、一般法８に従うことによって標題化合物を調製する。
【０８７５】
（実施例２８３）
５−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル）ピリジン−２−カルボン酸（化合物４６６）の調製
ＮＭＰ中の（２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）メタノール、５−ビニルピリジン−２−カルボン酸およびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８７６】
（実施例２８４）
２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（２−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸（化合物４６７）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸、（５−ビニルピリジン−２−イル）メタノールおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８７７】
（実施例２８５）
（５−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−２−イル）メタノール（化合物４６８）の調製
ＮＭＰ中の（２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）メタノール、（５−ビニルピリジン−２−イル）メタノールおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８７８】
（実施例２８６）
５−（２−（６−カルボキシピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸（化合物４６９）の調製
ＮＭＰ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−カルボン酸、５−ビニルピリジン−２−カルボン酸およびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０８７９】
（実施例２８７）
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−５−（２−（６−プロピルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４７６）の調製
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．０００４５ｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（１．０ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．２０ｇ、０．００３６ｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−プロピル−５−ビニル−ピリジン（０．２ｇ、０．００１３６ｍｏｌ）を加え、さらに２４時間１００℃で撹拌した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で半精製し、次いで分取ＴＬＣでさらに精製して、所望の化合物を黄色の油として得た（０．０１６ｇ、収率９．６％）。８−クロロ−５−［２−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０１６ｇ、０．００００４３５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．００５ｇ、０．００００７ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。得られた沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０１０ｇ、収率５２％）。
【０８８０】
（実施例２８８）
７−アザ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４８１）の調製
５０％ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）中のテトラｎ−ブチルアンモニウムクロリド（０．００７５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に７−アザ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−ビニルピリジン（０．０４７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで９０℃で７時間加熱した。反応をＬＣＭＳ、ＴＬＣで監視した。反応完了後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に４ｍｇの生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０８８１】
（実施例２８９）
９−アザ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４８２）の調製
５０％ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）中のテトラｎ−ブチルアンモニウムクロリド（０．０１７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に９−アザ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および４−ビニルピリジン（０．１０７ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで９０℃で７時間加熱した。反応をＬＣＭＳ、ＴＬＣで監視した。反応完了後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に３ｍｇの生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０８８２】
（実施例２９０）
７−アザ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４８３）の調製
５０％ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）中のテトラｎ−ブチルアンモニウムクロリド（０．０１７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に７−アザ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および４−ビニルピリジン（０．１０７ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いで９０℃で７時間加熱した。反応をＬＣＭＳ、ＴＬＣで監視した。反応完了後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に５ｍｇの生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０８８３】
（実施例２９１）
９−アザ−２−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４８４）の調製
５０％ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）中のテトラｎ−ブチルアンモニウムクロリド（０．００７５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に９−アザ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−ビニルピリジン（０．０４７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで９０℃で７時間加熱した。反応をＬＣＭＳ、ＴＬＣで監視した。反応完了後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に２ｍｇの生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０８８４】
（実施例２９２）
２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヨード−２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４８５）の調製
８−ヨード−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．５ｇ、０．００１６ｍｏｌ）のＮ−メチル２−ピロリドン（５ｍＬ）溶液に粉末水酸化カリウム（０．９ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴで撹拌させた。２−メチル−５−ビニル−ピリジン（０．９６９ｇ、０．００４８ｍｏｌ）を加え、さらに２４時間１００℃で撹拌し、完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカにて６％メタノール：ＤＣＭ、カラムの直径−２．５ｃｍ、シリカの高さ−ほぼ５インチ）で半精製し、次いで分取ＨＰＬＣでさらに精製して、所望の化合物を褐色の固体として得た（０．１０５ｇ、収率１５．２％）。８−ヨード−２−メチル−５−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．０９５ｇ、０．０００２２ｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。シュウ酸二水和物（０．０２７７ｇ、０．０００２２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を加え、３０分間ＲＴで撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥して、シュウ酸塩をオフホワイト色の固体として得た（０．０９ｇ、収率７９％）。
【０８８５】
（実施例２９２）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−ヨード−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（化合物４８６）の調製
水素化ナトリウムをヘキサンで洗浄して油を除去し、真空乾燥した。次いで水素化ナトリウムをＴＨＦに溶解させた。この溶液にＴＨＦ中の８−ヨード−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで反応混合物を０．５時間撹拌した。２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノンのＴＨＦ溶液を反応混合物に滴下した。次いで反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視し、反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチした。ＴＨＦを蒸発させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２５ｍｇの所望の化合物を得た。そのうちの５ｍｇをエタノール性ＨＣｌと共に撹拌して、２−（８−ヨード−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノンのＨＣｌ塩を得た。
【０８８６】
（実施例２９４）
８−ブロモ−２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４８７）の調製
テトラブチルアンモニウムクロリド（０．０２６ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を１５ｍｌ、５０％ＮａＯＨ水溶液（７ｍｌ）に溶解させ、１５分間ＲＴで撹拌した。８−ブロモ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．５００ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間ＲＴでさらに撹拌した。２−メチル−５−ビニルピリジン（０．２４７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２〜１５時間加熱した。反応混合物をＲＴで冷却し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、６３ｍｇの８−ブロモ−２−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールをＴＦＡ塩として得た。
【０８８７】
（実施例２９５）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（化合物４８８）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルオキシラン（４００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．８５当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することにより分析試料を調製した。
【０８８８】
（実施例２９６）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物４８９）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（トリフルオロメチル）−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０８８９】
（実施例２９７）
１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物４９０）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．１４当量）を２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（４００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２．１当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０８９０】
（実施例２９８）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物４９１）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（４００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２．３当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０８９１】
（実施例２９９）
１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（化合物４９２）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．１４当量）を２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、４−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（４００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２．１当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０８９２】
（実施例３００）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（化合物４９３）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、４−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（４００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２．３当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）、合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０８９３】
（実施例３０１）
１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタノール（化合物４９４）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、３−（トリフルオロメチル）−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（４００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０８９４】
（実施例３０２）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（化合物４９５）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、３−（トリフルオロメチル）−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．６当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０８９５】
（実施例３０３）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノール（化合物４９６）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）オキシラン（４００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．８当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０８９６】
（実施例３０４）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（６−プロピルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物４９７）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、５−（２−メチルオキシラン−２−イル）−２−プロピルピリジン（４００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ，１．７２当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０８９７】
（実施例３０５）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物４９８）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．８当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することにより分析試料を調製した。
【０８９８】
（実施例３０６）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−オール（化合物４９９）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（４−クロロフェニル）−２−メチルオキシラン（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．８当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０８９９】
（実施例３０７）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物５００）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．６当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０９００】
（実施例３０８）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール（化合物５０１）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルオキシラン（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０９０１】
（実施例３０９）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物５０２）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（４００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．６当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０９０２】
（実施例３１０）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物５０３）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．８当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０９０３】
（実施例３１１）
１−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物５０４）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（４００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、２．０当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０９０４】
（実施例３１２）
１−（８−クロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物５０５）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．３６当量）を８−クロロ−２−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（４００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、２．２当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（ｌ×２０ｍｌ）、合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することにより分析試料を調製した。
【０９０５】
（実施例３１３）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−フェニルプロパン−２−オール（化合物５０６）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−メチル−２−フェニルオキシラン（４００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、２．３当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することにより分析試料を調製した。
【０９０６】
（実施例３１４）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物５０７）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．６当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０９０７】
（実施例３１５）
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オール（化合物５０８）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチルオキシラン（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．８当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０９０８】
（実施例３１６）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール（化合物５０９）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルオキシラン（４００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０９０９】
（実施例３１７）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オール（化合物５１０）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−エチル−２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．８当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０９１０】
（実施例３１８）
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物５１１）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．４８当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０９１１】
（実施例３１９）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（化合物５１２）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に加え、１時間撹拌しながら１２０℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．７１当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１×２０ｍｌ）。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。５から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで失活）で生成物を精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸無水物で処理することにより分析試料を調製した。
【０９１２】
（実施例３２０）
２−（８−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（化合物５１６）の調製
水素化ナトリウム（０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄して油を除去し、真空乾燥した。次いで水素化ナトリウムをＴＨＦに溶解させた。この溶液にＴＨＦ中の８−ブロモ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで反応混合物を０．５時間撹拌した。２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（１．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を反応混合物に滴下した。次いで反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応混合物を氷水でクエンチした。ＴＨＦを蒸発させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の化合物をヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄して有色不純物を除去し、次いでメタノールを使用することによって再結晶させて、１．５ｇの所望の化合物を得、次いでそのうちの０．８ｇの化合物をエタノール性ＨＣｌ中で撹拌して２−（８−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノンのＨＣｌ塩を得た。
【０９１３】
（実施例３２１）
８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−３．４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルバルデヒド（化合物５１７）の調製
ＮＭＰ中の３，４−ジヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルバルデヒド、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０９１４】
（実施例３２２）
２−ブチル−８−メチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物５１８）の調製
ＮＭＰ中の２−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０９１５】
（実施例３２３）
３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−２Ｈ−ピリド（４，３−ｂ］インドール−１（５Ｈ）−オン（化合物３１６）の調製
ＮＭＰ中の３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１（５Ｈ）−オン、２−メチル−５−ビニルピリジンおよびＫＯＨ（５〜７当量）の混合物から２５℃から１００℃の間の範囲の温度で標題化合物を調製する。得られた生成物は分取ＨＰＬＣで単離する。
【０９１６】
（実施例３２４）
１，２，４−オキサジアゾールＧ６−ａ−ｆの調製
１，２，４−オキサジアゾール（Ｇ６）をスキームＩで示した合成経路を使用して調製した。フィッシャー反応で調製したピリド［４，３−ｂ］インドール（３）を標準的な方法でアルキル化して（４）を得た。ニトリル（４）をそれらの対応するヒドロキシアミジン（５）に変換した。５をカルボン酸エチルでＮａＯＥｔの存在下において環化してＧ６を得た。
【０９１７】
スキームＩ
【０９１８】
【化１２０】
2014034579.tif 000230
対応するニトリル（Ｇ４）からのヒドロキシアミジン（Ｇ５）の調製：水に溶解させた水酸化ナトリウム（１当量）を９５％エタノールに溶解させたヒドロキシルアミン塩酸塩（１当量）の溶液に加えた。９５％エタノール中の適切なニトリル（０．５当量）を上記溶液に加えた。混合物を６〜７時間加熱還流させ、冷却し、水で希釈した。固体を濾過によって単離し、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、ＭｅＯＨから再結晶させた。
【０９１９】
対応するヒドロキシアミジン（Ｇ５）からの１，２，４−オキサジアゾール（Ｇ６）の調製：適切なヒドロキシアミジン（０．６〜１当量）、安息香酸エチル（１当量）およびナトリウムエトキシド（１当量）の溶液を７〜１５時間無水エタノール中で加熱還流させた。溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨＣｌ３と水との間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を中性アルミニウムオキシドのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ、８：１）で精製した。
【０９２０】
３−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロピオニトリル（Ｇ４−ａ）：ベンゼン（３０ｍＬ）およびアクリロニトリル（１０ｍＬ）の混合物中のピリド［４，３−ｂ］インドールＧ３−ａ（Ｒ１９＝Ｈ）（２．１０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム溶液（メタノール中４０重量％、０．７ｍＬ）を加えた。混合物を１時間加熱還流し、冷却し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ベンゼン／Ｅｔ３Ｎ、９：１）で精製して、２．１７４ｇ（８０％）の標題化合物を得た。ｍｐ１０８〜１１０℃（アセトン、−１２℃）。
【０９２１】
【化１２１】
2014034579.tif 000231
３−（８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロピオニトリル（Ｇ４−ｂ）をピリド［４，３−ｂ］インドールＧ３−ｂ（Ｒ１９＝Ｃｌ）から収率７６％（ｍｐ１２７〜１２９℃（アセトン、−１２℃））で調製した。
【０９２２】
【化１２２】
2014034579.tif 000232
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロピオンアミジン（Ｇ５−ａ）を収率７２％（ｍｐ２１８〜２１９．５℃（分解））で調製した。
【０９２３】
【化１２３】
2014034579.tif 000233
Ｎ−ヒドロキシ−３−（８−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロピオンアミジン（Ｇ５−ｂ）は収率６５％（ｍｐ２１１〜２１３℃（分解））であった。
【０９２４】
【化１２４】
2014034579.tif 000234
３−（２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミジン（Ｇ５−ｃ）を収率７５％（ｍｐ２１８〜２２０℃（分解））で調製した。
【０９２５】
【化１２５】
2014034579.tif 000235
３−（８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミジン（Ｇ５−ｄ）を収率６８％（ｍｐ２２２〜２２４℃（分解））で調製した。
【０９２６】
【化１２６】
2014034579.tif 000236
３−（８−フルオロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミジン（Ｇ５−ｆ）を収率７１％（ｍｐ２２２〜２２４℃（分解））で調製した。
【０９２７】
【化１２７】
2014034579.tif 000237
２−メチル−５−［２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｇ６−ａ）を１．０当量規模で調製した。クロマトグラフィー精製により６０％（Ｇ６−ａ）（ｍｐ１１１〜１１２℃（アセトン／ペンタン））を得た。
【０９２８】
【化１２８】
2014034579.tif 000238
８−メトキシ−２−メチル−５−［２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｇ６−ｂ）を１．０当量規模で調製した。クロマトグラフィー精製により５０．６％（Ｇ６−ｂ）（ｍｐ７７．５〜７９℃（Ｅｔ３Ｎ、−１２℃））を得た。
【０９２９】
【化１２９】
2014034579.tif 000239
２，８−ジメチル−５−［２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−インドール（Ｇ６−ｃ）を１．０当量規模で調製した。クロマトグラフィー精製により４８％（Ｇ６−ｃ）（ｍｐ１２０〜１２０．５℃（ＥｔＯＡｃ／ペンタン））を得た。
【０９３０】
【化１３０】
2014034579.tif 000240
８−クロロ−２−メチル−５−［２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド−［４，３−ｂ］インドール（Ｇ６−ｄ）を０．６当量規模で調製した。クロマトグラフィー精製により６４％（Ｇ６−ｄ）（ｍｐ１２２〜１２３℃（ＥｔＯＡｃ／ペンタン））を得た。
【０９３１】
【化１３１】
2014034579.tif 000241
２−メチル−５−［２−（５−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｇ６−ｅ）。ナトリウムエトキシド（０．１８８ｇのＮａおよび２５ｍＬの無水エタノールから）にイソニコチン酸エチル（１．２４９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および５−ａ（１．３３６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７時間加熱還流させた。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ベンゼン／Ｅｔ３Ｎ、９：１）で精製して、１．１４５ｇ（６４．９％）のＧ６−ｅ、（ｍｐ１１０．５〜１１１．５℃（ｉ−ＰｒＯＨ、−１２℃））を得た。
【０９３２】
【化１３２】
2014034579.tif 000242
８−フルオロ−２−メチル−５−［２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド−［４，３−ｂ］インドール（Ｇ６−ｆ）を０．６当量規模で調製した。クロマトグラフィー精製により７６％（Ｇ６−ｆ）、（ｍｐ１２１．５〜１２２．５℃（ＥｔＯＡｃ／ペンタン））を得た。
【０９３３】
【化１３３】
2014034579.tif 000243
（実施例３２５）
チアゾールＧ８−ａ〜ｆの調製
チアゾール（Ｇ８）をスキームＩＩで示した合成経路を使用して調製した。ニトリル（Ｇ４）をそれらの対応するチオプロピオンアミド（７）に変換した。７を２−ブロモケトン（Ｒ１４ａ−ＣＯＣＨ２Ｂｒ）で環化してＧ８を得た。
【０９３４】
スキームＩＩ
【０９３５】
【化１３４】
2014034579.tif 000244
３−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）チオプロピオンアミド（Ｇ７−ａ）。ピリジン（２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ）中のＧ４−ａ（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２Ｓで１５分間飽和させた。反応混合物を７２時間後周囲温度で真空濃縮した。固体残渣をＮａＯＨ水溶液および水で洗浄した。真空乾燥後、３．３ｇ（９６％）のＧ７−ａを得た。ｍｐ１４９〜１５１℃。
【０９３６】
【化１３５】
2014034579.tif 000245
他のチオプロピオンアミド７をＧ７−ａについての上記方法によって調製した。
【０９３７】
３−（８−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）チオプロピオンアミド（Ｇ７−ｂ）を収率８９％で調製した。ｍｐ１４５〜１４７℃。
【０９３８】
【化１３６】
2014034579.tif 000246
３−（２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）チオプロピオンアミド（７Ｇ−ｃ）を収率９１％で調製した。
ｍｐ１６１〜１６４℃。
【０９３９】
【化１３７】
2014034579.tif 000247
３−（８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）チオプロピオンアミド（Ｇ７−ｅ）を収率９１％で調製した。ｍｐ１５６〜１５８℃。
【０９４０】
【化１３８】
2014034579.tif 000248
３−（８−フルオロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）チオプロピオンアミド（Ｇ７−ｆ）を収率９４％（ｍｐ１６５〜１６７℃）で調製した。
【０９４１】
【化１３９】
2014034579.tif 000249
２−メチル−５−［２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｇ８−ａ）。エタノール（２２ｍＬ）中のＧ７−ａ（１．６２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトフェノン（１．１８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および５％ＨＣｌの混合物を２０分間加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ベンゼン／Ｅｔ３Ｎ、１３：１）によって精製することにより１．７９ｇ（８０．９％）の標題化合物（ｍｐ１４２〜１４３（ｉ−ＰｒＯＨ））を得た。
【０９４２】
【化１４０】
2014034579.tif 000250
他の置換チアゾール８をＧ８−ａについての上記方法によって調製した。
【０９４３】
８−メトキシ−２−メチル−５−［２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｇ８−ｂ）を収率６２．８％（ｍｐ１３５〜１３６．５℃（ヘプタン））で調製した。
【０９４４】
【化１４１】
2014034579.tif 000251
２，８−ジメチル−５−［２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｇ８−ｅ）を収率７２％（ｍｐ１４８．５〜１４９℃（ＥｔＯＡｃ））で調製した。
【０９４５】
【化１４２】
2014034579.tif 000252
２−メチル−５−［２−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｇ８−ｄ）。エタノール（４４ｍＬ）中の７−ａ（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ピリジン−４−イルエタノン臭化水素酸塩（１．０２９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および５％ＨＣｌの混合物を２０分間加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。固体残渣をアセトンで洗浄した。２−プロパノールから再結晶させてＧ８−ｄ（０．４２ｇ、３０．６％）（ｍｐ１５８．５〜１５９．５℃）を得た。
【０９４６】
【化１４３】
2014034579.tif 000253
８−クロロ−２−メチル−５−［２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｇ８−ｅ）。エタノール（２０ｍＬ）中の７−ｅ（１．０３３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトフェノン（０．６７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および５％ＨＣｌの混合物を２０分間加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ベンゼン／Ｅｔ３Ｎ、９：１）によって精製することにより１．０１９ｇ（７４％）のＧ８−ｅ（ｍｐ１４０〜１４２℃（ｉ−ＰｒＯＨ））を得た。
【０９４７】
【化１４４】
2014034579.tif 000254
８−フルオロ−２−メチル−５−［２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｇ８−ｆ）を収率７７％（ｍｐ１３６．５〜１３７℃（ＥｔＯＡｃ））で調製した。
【０９４８】
【化１４５】
2014034579.tif 000255
（実施例３２６）
５−置換−２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンＧ１１−ａ〜ｄの調製
５−置換−２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（Ｇ１１）をスキームＩＩＩで示した合成経路を使用して調製した。ピリド［４，３−ｂ］インドール（３）をアルキル化してエステル（Ｇ９）を得、それをその対応するヒドラジド（Ｇ１０）に変換した。カルボン酸ヒドラジド（Ｇ１０）とメチルイソチオシアネートとを反応させて２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（Ｇ１１）を得た。
【０９４９】
スキームＩＩＩ
【０９５０】
【化１４６】
2014034579.tif 000256
３−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロピオン酸エチルエステル（Ｇ９−ａ）。ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド溶液（メタノール中４０重量％、３．５ｍＬ）をベンゼン（１７０ｍＬ）およびエチルアクリレート（７５ｍＬ）の混合物中のＧ３−ａ（１７．１１４ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を７時間加熱還流し、冷却し、水で洗浄し、２ＭのＨＣｌで抽出した。酸性の溶液をベンゼンで抽出し、１０％ＮａＯＨで塩基性化し、ベンゼンで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油を得た（２１．１８ｇ、８０％）。
【０９５１】
【化１４７】
2014034579.tif 000257
他のエステル９を９−ａについての上記方法によって調製した。
【０９５２】
３−（８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロピオン酸エチルエステル（Ｇ９−ｂ）（油）を収率８８％で調製した。
【０９５３】
【化１４８】
2014034579.tif 000258
３−（８−フルオロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロピオン酸エチルエステル（Ｇ９−ｃ）（油）を収率８９％で調製した。
【０９５４】
【化１４９】
2014034579.tif 000259
３−（８−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロピオン酸エチルエステル（Ｇ９−ｄ）（油）を収率８０％で調製した。
【０９５５】
【化１５０】
2014034579.tif 000260
３−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロピオン酸ヒドラジド（Ｇ１０−ａ）。Ｇ９−ａ（２０．３５６ｇ、７４．８ｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（２０ｍＬ、０．４１ｍｏｌ）を加え、混合物を２時間３０分加熱還流した。７２時間−１２℃で保管後、得られた結晶を集め、２−プロパノールで洗浄し、乾燥して、１２．７ｇ（６５．６％）のＧ１０−ａ（ｍｐ１２３〜１２４℃）を得た。
【０９５６】
【化１５１】
2014034579.tif 000261
他の酸ヒドラジドＧ１０をＧ１０−ａについての上記方法によって調製した。
【０９５７】
３−（８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロピオン酸ヒドラジド（Ｇ１０−ｂ）を収率７４％（ｍｐ１７２〜１７３℃）で調製した。
【０９５８】
【化１５２】
2014034579.tif 000262
３−（８−フルオロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロピオン酸ヒドラジド（Ｇ１０−ｃ）を収率７２％（ｍｐ１５８〜１５９℃）で調製した。
【０９５９】
【化１５３】
2014034579.tif 000263
３−（８−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロピオン酸ヒドラジド（Ｇ１０−ｄ）。エタノール（５０ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（２０ｍＬ、０．４１ｍｏｌ）中の９−ｄ（２０．８７２ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間１５分加熱還流し、次いで真空蒸発させた。残渣をエタノール（−１２℃）から結晶させて、８．９ｇ（４４．６％）のＧ１０−ｄ（ｍｐ１２６．５〜１２７．５℃）を得た。
【０９６０】
【化１５４】
2014034579.tif 000264
４−メチル−５−［２−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル］−２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（Ｇ１１−ａ）。Ｇ１０−ａ（２．１８７ｇ、８ｍｍｏｌ）、イソチオシアン酸メチル（０．５８７ｇ、８ｍｍｏｌ）および５５ｍＬのエタノールの混合物を６時間３０分加熱還流し、次いで４８時間周囲温度で放置した。得られた結晶を濾集し、エタノールで洗浄し、乾燥して、２．２６８ｇ（８６％）のＧ１１−ａ（ｍｐ２１６〜２１９℃（ＥｔＯＨ））を得た。
【０９６１】
【化１５５】
2014034579.tif 000265
他の２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンＧ１１をＧ１１−ａについての上記方法によって調製した。
【０９６２】
５−［２−（８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（Ｇ１１−ｂ）を収率８８％（ｍｐ２１６〜２１９℃（ＥｔＯＨ））で調製した。
【０９６３】
【化１５６】
2014034579.tif 000266
５−［２−（８−フルオロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（Ｇ１１−ｃ）を収率８３％（ｍｐ２１５〜２１８℃（ＥｔＯＨ））で調製した。
【０９６４】
【化１５７】
2014034579.tif 000267
５−［２−（８−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エチル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（Ｇ１１−ｄ）を収率９３％（ｍｐ２１９〜２２２℃（ＥｔＯＨ））で調製した。
【０９６５】
【化１５８】
2014034579.tif 000268
実施例によって調製される化合物を、表４においてさらに詳述する。
【０９６６】
【表４−１】
2014034579.tif 000269
【０９６７】
【表４−２】
2014034579.tif 000270
【０９６８】
【表４−３】
2014034579.tif 000271
【０９６９】
【表４−４】
2014034579.tif 000272
【０９７０】
【表４−５】
2014034579.tif 000273
【０９７１】
【表４−６】
2014034579.tif 000274
【０９７２】
【表４−７】
2014034579.tif 000275
【０９７３】
【表４−８】
2014034579.tif 000276
【０９７４】
【表４−９】
2014034579.tif 000277
【０９７５】
【表４−１０】
2014034579.tif 000278
【０９７６】
【表４−１１】
2014034579.tif 000279
【０９７７】
【表４−１２】
2014034579.tif 000280
【０９７８】
【表４−１３】
2014034579.tif 000281
【０９７９】
【表４−１４】
2014034579.tif 000282
【０９８０】
【表４−１５】
2014034579.tif 000283
【０９８１】
【表４−１６】
2014034579.tif 000284
【０９８２】
【表４−１７】
2014034579.tif 000285
【０９８３】
【表４−１８】
2014034579.tif 000286
【０９８４】
【表４−１９】
2014034579.tif 000287
【０９８５】
【表４−２０】
2014034579.tif 000288
（実施例６０）
ヒスタミン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
【０９８６】
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、２５０ｍＭのスクロース）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンＨ１受容体（Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ  ＭＤら．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ．１９７巻（３号）：１６０１頁、１９９３年）を使用した。本発明の化合物を、１．２ｎＭの［３Ｈ］ピリラミンと共に２５℃で１８０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭのピリラミンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ピリラミンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表５において特異的結合の阻害率として示す。
【０９８７】
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）Ｋ１細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンＨ２受容体（Ｒｕａｔ  Ｍ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．８７巻（５号）：１６５８頁、１９９０年）を使用した。本発明の化合物を、０．１ｎＭの［１２５Ｉ］アミノポテンチジンと共に２５℃で１２０分間インキュベートした。非特異的結合を、３μＭのチオチジンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［１２５Ｉ］アミノポテンチジンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表５において特異的結合の阻害率として示す。
【０９８８】
【表５−１】
2014034579.tif 000289
【０９８９】
【表５−２】
2014034579.tif 000290
【０９９０】
【表５−３】
2014034579.tif 000291
【０９９１】
【表５−４】
2014034579.tif 000292
（実施例１Ｂ）
アドレナリン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
【０９９２】
アドレナリン作動性α１Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中のＷｉｓｔａｒ系ラット顎下腺から得たラットアドレナリン作動性α１Ａ受容体（Ｍｉｃｈｅｌ，Ａ．Ｄ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９８巻：８８３頁、１９８９年）を使用した。本発明の化合物を、０．２５ｎＭの［３Ｈ］プロゾシンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのフェントラミンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］プロゾシンを決定した。本発明の化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。特定の化合物は、特異的結合の少なくとも約８０％の阻害を示した。
【０９９３】
アドレナリン作動性α１Ｂ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中のＷｉｓｔａｒ系ラット肝臓から得たラットアドレナリン作動性α１Ｂ受容体（Ｇａｒｃｉａ−Ｓ’ａｉｎｚ，Ｊ．Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８６巻：７６０頁、１９９２年；Ｍｉｃｈｅｌ  Ａ．Ｄ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９８巻：８８３頁、１９８９年）を使用した。本発明の化合物を、０．２５ｎＭの［３Ｈ］プロゾシンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのフェントラミンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］プロゾシンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。特定の化合物は、特異的結合の少なくとも約８０％の阻害を示した。
【０９９４】
アドレナリン作動性α１Ｄ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中のヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α１Ｄ受容体（Ｋｅｎｎｙ，Ｂ．Ａ．ら．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５巻（６号）：９８１頁、１９９５年）を使用した。本発明の化合物を、０．６ｎＭの［３Ｈ］プロゾシンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのフェントラミンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］プロゾシンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表６において特異的結合の阻害率として示す。
【０９９５】
アドレナリン作動性α２Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ）中の昆虫Ｓｆ９細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α２Ａ受容体（Ｕｈｌｅｎ  Ｓら．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２７１巻：１５５８頁、１９９４年）を使用した。本発明の化合物を、１ｎＭの［３Ｈ］ＭＫ−９１２と共に２５℃で６０分間インキュベートした。ＭＫ９１２は、（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−１，３，４，５’，６，６’，７，１２ｂ−オクタヒドロ−１’，３’−ジメチル−スピロ［２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−２，４’（１’Ｈ）−ピリミジン］−２’（３’Ｈ）−オン塩酸塩である。非特異的結合を、１０μＭのＷＢ−４１０１（２−（２，６−ジメトキシフェノキシエチル）アミノメチル−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩）の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＭＫ−９１２を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表６において特異的結合の阻害率として示す。
【０９９６】
アドレナリン作動性α２Ｂ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α２Ｂ受容体（Ｕｈｌｅｎ  Ｓら．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４３巻（１号）：９３頁、１９９８年）を使用した。本発明の化合物を、２．５ｎＭの［３Ｈ］ラウオルシンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのプラゾシンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ラウオルシンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表６において特異的結合の阻害率として示す。
【０９９７】
アドレナリン作動性α２Ｃ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ）中の昆虫Ｓｆ９細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α２Ｃ受容体（Ｕｈｌｅｎ  Ｓら．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２７１巻：１５５８頁、１９９４年）を使用した。本発明の化合物を、１ｎＭの［３Ｈ］ＭＫ−９１２と共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのＷＢ−４１０１の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＭＫ−９１２を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。特定の化合物は、特異的結合の少なくとも約８０％の阻害を示した。
【０９９８】
（実施例２Ｂ）
ドーパミン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
【０９９９】
ドーパミンＤ２Ｌ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％ＢＳＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌ）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において発現しているヒト組換えドーパミンＤ２Ｌ受容体（Ｇｒａｎｄｙ，Ｄ．Ｋ．ら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８６巻：９７６２頁、１９８９年；Ｈａｙｅｓ，Ｇ．ら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６巻：９２０頁、１９９２年）を使用した。本発明の化合物を、０．１６ｎＭの［３Ｈ］スピペロンと共に２５℃で１２０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのハロペリドールの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］スピペロンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表６において特異的結合の阻害率として示す。
【１０００】
（実施例３Ｂ）
セロトニン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
【１００１】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％アスコルビン酸、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｇＳＯ４）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ａ受容体（Ｍａｒｔｉｎ  ＧＲおよびＨｕｍｐｈｒｅｙ  ＰＰＡ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３巻：２６１頁、１９９４年；Ｍａｙ  ＪＡら．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．３０６巻（１号）：３０１頁、２００３年）を使用した。本発明の化合物を、１．５ｎＭの［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのメテルゴリンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。
【１００２】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ｂ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５４ｍＭのＮａＣｌ、１０μＭのパルギリン、３０μＭのイソプレナリン）中のＷｉｓｔａｒ系ラット大脳皮質からのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ｂ受容体（Ｈｏｙｅｒら．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏ．１１８巻：１頁、１９８５年；Ｐａｚｏｓら．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０６巻：５３１頁、１９８５年）を使用した。本発明の化合物を、１０ｐＭの［１２５Ｉ］シアノピンドロールと共に３７℃で９０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのセレトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［１２５Ｉ］シアノピンドロールを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。
【１００３】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ａ受容体（Ｂｏｎｈａｕｓ，Ｄ．Ｗ．ら．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５巻：６２２頁、１９９５年；Ｓａｕｃｉｅｒ，Ｃ．およびＡｌｂｅｒｔ，Ｐ．Ｒ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６８巻：１９９８頁、１９９７年）を使用した。本発明の化合物を、０．５ｎＭの［３Ｈ］ケタンセリンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭのミアンセリンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ケタンセリンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表６において特異的結合の阻害率として示す。
【１００４】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｂ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、４ｍＭのＣａＣｌ２、０．１％アスコルビン酸）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｂ受容体（Ｂｏｎｈａｕｓ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５巻：６２２頁、１９９５年）を使用した。本発明の化合物を、１．２ｎＭの［３Ｈ］リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に３７℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＬＳＤを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。特定の化合物は、特異的結合の少なくとも約８０％の阻害を示した。
【１００５】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｃ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％アスコルビン酸、１０μＭのパルギリン）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｃ受容体（Ｗｏｌｆ，Ｗ．Ａ．およびＳｃｈｕｔｚ，Ｊ．Ｓ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６９巻：１４４９頁、１９９７年）を使用した。本発明の化合物を、１ｎＭの［３Ｈ］メスレルギンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭのミアンセリンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］メスレルギンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表６において特異的結合の阻害率として示す。
【１００６】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ３
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２）中のヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ３受容体（Ｍｉｌｌｅｒ
Ｋら．Ｓｙｎａｐａｓｅ．１１巻：５８頁、１９９２年；Ｂｏｅｓｓ  ＦＧら．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．３６巻：６３７頁、１９９７年）を使用した。本発明の化合物を、０．６９ｎＭの［３Ｈ］ＧＲ−６５６３０と共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのＭＤＬ−７２２２２の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＧＲ−６５６３０を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。特定の化合物は、特異的結合の少なくとも約８０％の阻害を示した。
【１００７】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ４
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中のダンカンハートレイ由来のモルモット線条体からのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ４受容体（Ｇｒｏｓｓｍａｎ  ＣＪら．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０９巻：６１８頁、１９９３年）を使用した。本発明の化合物を、０．７ｎＭの［３Ｈ］ＧＲ−１１３８０８と共に２５℃で３０分間インキュベートした。非特異的結合を、３０μＭのセレトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＧＲ−１１３８０８を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。
【１００８】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ５Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ５Ａ受容体（Ｒｅｅｓ，Ｓ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３５５巻：２４２頁、１９９４年）を使用した。本発明の化合物を、１．７ｎＭの［３Ｈ］リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に３７℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１００μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＬＳＤを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。特定の化合物は、特異的結合の少なくとも約８０％の阻害を示した。
【１００９】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ６
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％ＢＳＡ）中のヒトＨｅＬａ細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ６受容体（Ｍｏｎｓｍａ，ＦＪ．Ｊｒ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３巻：３２０頁、１９９３年）を使用した。本発明の化合物を、１．５ｎＭの［３Ｈ］リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に３７℃で１２０分間インキュベートした。非特異的結合を、５μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＬＳＤを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表６において特異的結合の阻害率として示す。
【１０１０】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ７
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ７受容体（Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６８巻：１４０３頁、１９９４年；Ｓｈｅｎ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８巻：１８２００頁、１９９３年）を使用した。本発明の化合物を、５．５ｎＭの［３Ｈ］リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に２５℃で２時間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＬＳＤを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表６において特異的結合の阻害率として示す。
【１０１１】
（実施例４Ｂ）
イミダゾリンＩ２受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
【１０１２】
中枢イミダゾリンＩ２
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中のＷｉｓｔａｒ系ラット大脳皮質から得たラット中枢イミダゾリンＩ２受容体（Ｂｒｏｗｎ，Ｃ．Ｍ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９９巻：８０３頁、１９９０年）を使用した。本発明の化合物を、２ｎＭの［３Ｈ］イダゾキサンと共に２５℃で３０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭのイダゾキサンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］イダゾキサンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。特定の化合物は、特異的結合の少なくとも約８０％の阻害を示した。
【１０１３】
（実施例５Ｂ）
ヒスタミン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
【１０１４】
ヒスタミンＨ１
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、２５０ｍＭのスクロース）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンＨ１受容体（Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９７巻（３号）：１６０１頁、１９９３年）を使用した。本発明の化合物を、１．２ｎＭの［３Ｈ］ピリラミンと共に２５℃で１８０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭのピリラミンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ピリラミンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭでスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表６において特異的結合の阻害率として示す。
【１０１５】
ヒスタミンＨ２
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）Ｋ１細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンＨ２受容体（Ｒｕａｔ，Ｍ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８７巻（５号）：１６５８頁、１９９０年）を使用した。本発明の化合物を、０．１ｎＭの［１２５Ｉ］アミノポテンチジンと共に２５℃で１２０分間インキュベートした。非特異的結合を、３μＭのチオチジンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［１２５Ｉ］アミノポテンチジンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭでスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表６において特異的結合の阻害率として示す。
【１０１６】
ヒスタミンＨ３
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０４％ＢＳＡ）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンＨ３受容体（Ｙａｎａｉ  Ｋら．Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５巻（２号）：１０７頁、１９９４年；Ｚｈｕ  Ｙら．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９巻（３号）：４３４頁、２００１年）を使用した。本発明の化合物を、３ｎＭの［３Ｈ］Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンと共に２５℃で９０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭのＲ（−）−α−メチルヒスタミンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定した。特定の化合物は、少なくとも約８０％結合の阻害を示した。
【１０１７】
【表６−１】
2014034579.tif 000293
【１０１８】
【表６−２】
2014034579.tif 000294
【１０１９】
【表６−３】
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【１０２０】
【表６−４】
2014034579.tif 000296
【１０２１】
【表６−５】
2014034579.tif 000297
【１０２２】
【表６−６】
2014034579.tif 000298
【１０２３】
【表６−７】
2014034579.tif 000299
【１０２４】
【表６−８】
2014034579.tif 000300
（実施例６Ｂ）
本発明の化合物のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ａアゴニスト／アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体（Ｊｅｒｍａｎ  ＪＣ、Ｂｒｏｕｇｈ  ＳＪ、Ｇａｇｅｒ  Ｔ、Ｗｏｏｄ  Ｍ、Ｃｏｌｄｗｅｌｌ  ＭＣ、Ｓｍａｒｔ  ＤおよびＭｉｄｄｌｅｍｉｓｓ  ＤＮ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、４１４巻：２３〜３０頁、２００１年）を使用した。細胞をＤＭＥＭ緩衝液に懸濁させ、マイクロプレートに分配した。遊離サイトゾルＣａ２＋イオン濃度に対して比例的に変化する細胞質カルシウム蛍光指示薬を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を補足したＨＢＳＳ緩衝液中でプロベニシドと混合し、各ウェルに加え、３７℃で３０分間、続いて２２℃で３０分間細胞と平衡化した。
【１０２５】
アゴニスト効果を測定するために、本発明の化合物、参照アゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）を細胞に加え、マイクロプレートリーダーを使用して蛍光強度の変化を測定する。刺激を受けた対照測定のために、５−ＨＴを１００ｎＭで別々のアッセイウェル中に加える。
【１０２６】
結果を、１００ｎＭの５−ＨＴへの対照反応の割合として示す。標準参照アゴニストは、５−ＨＴであり、それを各実験においていくつかの濃度で試験し、濃度反応曲線を作成し、そこからそのＥＣ５０値を計算する。
【１０２７】
アンタゴニスト効果を測定するために、本発明の化合物、参照アンタゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液を加え、それに続き３ｎＭの５−ＨＴまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）を加え、その後蛍光測定した。結果を、表７において３ｎＭの５−ＨＴへの対照反応の阻害率として表した。標準参照アンタゴニストはケタンセリンであり、それを各実験においていくつかの濃度で試験し、濃度反応曲線を作成し、そこからそのＩＣ５０値を計算した。化合物を、ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して３μＭ以下でスクリーニングした。
【１０２８】
【表７−１】
2014034579.tif 000301
【１０２９】
【表７−２】
2014034579.tif 000302
（実施例７Ｂ）
本発明の化合物のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ６アゴニスト／アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト組換え５−ＨＴ６受容体をＣＨＯ細胞にトランスフェクトし（Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．、Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｍ．Ａ．、Ｋｈａｎ，Ｎ．、Ｄｒｕｃｋ，Ｔ．、Ｈｕｅｂｎｅｒ，Ｋ．、Ｌａｃｈｏｗｉｃｚ，Ｊ．Ｅ．、Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｈ．Ｙ．、Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．、Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．およびＨａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎ５−ＨＴ６  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、６６巻：４７頁、１９９６年）、本発明の化合物の活性を、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）検出法を使用して、ｃＡＭＰ産生に対するそれらの効果を測定することによって決定する。細胞を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および５００μＭのＩＢＭＸを補足したＨＢＳＳ緩衝液に懸濁させ、次いでマイクロプレートに分配し、本発明の化合物または参照アゴニストもしくはアンタゴニストの非存在下（対照）または存在下で３７℃にて４５分間インキュベートする。
【１０３０】
アゴニスト決定、刺激を受けた対照測定のために、別々のアッセイウェルは、１０μＭの５−ＨＴを含有する。インキュベーションの後に、細胞を溶解させ、蛍光アクセプター（Ｄ２で標識したｃＡＭＰ）および蛍光ドナー（ユウロピウムクリプテートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体）を加える。６０分後室温でマイクロプレートリーダーを使用してｌｅｘ＝３３７ｎｍおよびｌｅｍ＝６２０および６６５ｎｍで蛍光移動を測定する。６６５ｎｍで測定した信号を６２０ｎｍで測定した信号で割ること（割合）によって、ｃＡＭＰ濃度を決定する。
【１０３１】
結果を、１０μＭの５−ＨＴへの対照反応の割合として表す。標準参照アゴニストは５−ＨＴであり、それを各実験においていくつかの濃度で試験し、濃度反応曲線を作成し、そこからそのＥＣ５０値を計算する。
【１０３２】
アンタゴニスト決定のために、参照アゴニスト５−ＨＴを、１００ｎＭの最終濃度で加える。基礎測定のために、別々のアッセイウェルは、５−ＨＴを含有しない。４５分のインキュベーションの後に３７℃で細胞を溶解させ、蛍光アクセプター（Ｄ２で標識したｃＡＭＰ）および蛍光ドナー（ユウロピウムクリプテートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体）を加える。
【１０３３】
蛍光移動を、６０分後室温で上記のように測定する。結果を１００ｎＭの５−ＨＴに対する対照反応の阻害率として表す。標準参照アンタゴニストは、メチオテピンである。
【１０３４】
（実施例８Ｂ）
化合物のドーパミンＤ２Ｌアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において安定的に発現しているヒト組換えドーパミンＤ２Ｌ受容体（Ｓｅｎｏｇｌｅｓ  ＳＥら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２６５巻（８号）：４５０７頁、１９９０年）を使用した。本発明の化合物を、改変したＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ）中で膜（０．１ｍｇ／ｍｌ）および１０ｍＭのＧＤＰと共に２０分間プレインキュベートし、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを、３０℃でさらに６０分間加えた。さらなる１５分のインキュベーション期間に、０．３ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによって反応を開始した。本発明の化合物による１ｍＭのドーパミン反応と比較した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の５０パーセントまたはそれ以上（３５０％）の増加は、潜在的なドーパミンＤ２Ｌ受容体アゴニスト活性を示す。本発明の化合物による１０μＭのドーパミンが誘発する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合反応の増加の５０パーセントまたはそれ以上（３５０％）の阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示した。化合物を、０．４％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して３μＭ以下でスクリーニングした。アッセイの結果を、表８において特異的結合の反応率として示す。
【１０３５】
【表８】
2014034579.tif 000303
２つの値が一覧表示されているとき、これは、アッセイが２度行われたことを示す。
【１０３６】
（実施例９Ｂ）
本発明の化合物のドーパミンＤ２Ｓアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において安定的に発現しているヒト組換えドーパミンＤ２Ｓ受容体（Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ  ＳＬおよびＡｌｐｅｒ  ＲＨ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．３６１巻：４９８頁、２０００年）を使用した。本発明の化合物を、改変したＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ）中で膜（０．０５ｍｇ／ｍｌ）および３μＭのＧＤＰと共に２０分間プレインキュベートし、次いでシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを３０℃でさらに６０分間加えた。さらなる３０分のインキュベーション期間に、０．３ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによって反応を開始した。本発明の化合物による１００μＭのドーパミン反応と比較した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の５０パーセントまたはそれ以上（３５０％）の増加は、潜在的なドーパミンＤ２Ｓ受容体アゴニスト活性を示す。本発明の化合物による３μＭのドーパミンが誘発する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合反応の増加の５０パーセントまたはそれ以上（３５０％）の阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示した。化合物を、０．４％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して３μＭ以下でスクリーニングした。アッセイの結果を、表９において特異的結合の反応率として示す。
【１０３７】
【表９】
2014034579.tif 000304
２つの値が一覧表示されているとき、これは、アッセイが２度行われたことを示す。
【１０３８】
（実施例１０Ｂ）
ヒスタミンＨ１機能アッセイにおける本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンＨ１受容体（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ｒ．、Ｗｉｔｔｅ，Ｄ．Ｇ．、Ｉｒｅｌａｎｄ，Ｌ．Ｍ．、Ｋａｎｇ，Ｃ．Ｈ．、Ｒｏｃｈ，Ｊ．Ｍ．、Ｍａｓｔｅｒｓ，Ｊ．Ｎ．、Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，Ｔ．ＡおよびＨａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．、４巻：２４９〜２５８頁、１９９９年）を使用する。細胞をＤＭＥＭ緩衝液に懸濁させ、次いでマイクロプレートに分配する。細胞質カルシウム蛍光指示薬（遊離サイトゾルＣａ２＋イオン濃度に対して比例的に変化する）を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を補足したＨＢＳＳ緩衝液中でプロベニシドと混合し、次いで各ウェル中に加え、３７℃で３０分間、次いで２２℃でさらに３０分間細胞と平衡化させた。アゴニスト効果を測定するために、本発明の化合物、参照アゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）を細胞に加え、マイクロプレートリーダーを使用して蛍光強度の変化を測定する。刺激を受けた対照測定のために、ヒスタミンを別々のアッセイウェル中に１０μＭで加える。
【１０３９】
結果を１０μＭのヒスタミンへの対照反応の割合として表す。標準参照アゴニストはヒスタミンであり、それを各実験においていくつかの濃度で試験し、濃度反応曲線を作成し、そこからそのＥＣ５０値を計算する。
【１０４０】
アンタゴニスト効果を測定するために、蛍光測定の前に、本発明の化合物、参照アンタゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液を加え、それに続き３００ｎＭのヒスタミンまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）を加える。結果を、３００ｎＭのヒスタミンへの対照反応の阻害率として表す。標準参照アンタゴニストはケタンセリンであり、それを各実験においていくつかの濃度で試験し、濃度反応曲線を作成し、そこからそのＩＣ５０値を計算する。ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、化合物を３μＭ以下でスクリーニングする。
【１０４１】
（実施例１１Ｂ）
本発明の化合物と共に培養したニューロンの神経突起伸長の増加
皮質ニューロンにおける神経突起伸長
化合物を試験して、皮質ニューロンの神経突起伸長を刺激するそれらの能力を決定した。標準的方法を使用して、皮質ニューロンを単離した。初代ラット皮質ニューロンの単離のために、妊娠期間の１７日目の妊娠中のラットからの胎生期の脳を、レイボビッツ培地（Ｌ１５；Ｇｉｂｃｏ）中で調製した。皮質を切開し、髄膜を除去した。トリプシン（Ｇｉｂｃｏ）を使用して、ＤＮアーゼＩで皮質Ｃを分離した。細胞を、１０％ウシ胎児血清（「ＦＢＳ」）（Ｇｉｂｃｏ）を有するダルベッコ改変イーグル培地（「ＤＭＥＭ」；Ｇｉｂｃｏ）中、ピペットで３０分間粉砕し、３５０×ｇで１０分間室温にて遠心分離した。２％Ｂ２７（Ｇｉｂｃｏ）および０．５ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を補足したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中で細胞を懸濁させた。細胞は、５％ＣＯ２−９５％空気雰囲気下で３７℃にてポリ−Ｌ−リシンコーティングしたプレートのウェル毎に３０，０００細胞で維持した。接着後、ビヒクル対照または本発明の化合物を、異なる濃度で培地に加えた。ＢＤＮＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）を、神経突起伸長についての正の対照として使用した。処理後、培養物をリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」；Ｇｉｂｃｏ）中で洗浄し、ＰＢＳ中の２．５％グルタルアルデヒド中で固定した。３日の成長後細胞を固定した。神経突起を有する細胞のいくつかの写真（約８０）を、条件毎にカメラで撮った。長さ測定を、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ（Ｆｒａｎｃｅ）からのソフトウェアを使用して写真を分析することによって行なった。結果を、平均（ｓ．ｅ．ｍ．）として表した。データの統計解析を、一元配置分散分析法（ＡＮＯＶＡ）を使用して行なった。化合物３９５、６８、２５０および２０についての結果を、図１Ａ〜Ｄにおいて示す。
【１０４２】
ラット混合皮質培養物中の神経突起伸長
皮質混合培養物を、Ｅ１８Ｗｉｓｔａｒ系ラットの胚から調製した。皮質を切開し、組織を小片に切断した。細胞を、ＤＮアーゼおよびパパインとの１５分のインキュベーションによって分離した。細胞を、遠心分離（１５００ｒｐｍ、５分）によって集めた。組織をピペットで粉砕し、ｍｉｃｒｏ−ｉｓｌｅｔプロトコル（２５μｌの培地中２００００細胞）を使用して、２ｍＭのグルタミン、０，１μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、１０％の熱失活したウシ胎児血清（ＦＢＳ−ＨＩ）および１０％の熱失活したウマ血清（ＨＳ−ＨＩ）を補足したＭＥＭ中、ポリ−Ｌ−リシンでコーティングした４８ウェル上に細胞を蒔いた。細胞がウェルに付着した後、２５０μｌの培地をウェルに加えた。蒔いた４時間後に、試験化合物を０．５ｎＭ、５ｎＭおよび５０ｎＭの濃度で含有する新鮮な培地（補足物および５％ＨＳ−ＨＩを有するＭＥＭ）に、培地を変更した。正の対照として、ＢＤＮＦ（５０、１００および／もしくは１５０ｎｇ／ｍｌ）、ならびに／またはＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌおよび／もしくは１００ｎｇ／ｍｌ）を使用した。２日後インビトロで、細胞を固定する前に、細胞の条件培地をプレートから集めた。培地試料を、１３０００ｒｐｍで３分遠心分離し、細胞片を除去した。その後の分析のために、試料を−２０℃で保存した。細胞をホルムアルデヒドで固定し、免疫細胞化学のために処理した。条件培地中でのＢＤＮＦレベルを、メーカー（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＢＤＮＦ  Ｅｍａｘ（登録商標）免疫アッセイシステム、カタログ番号：Ｇ７６１０）の説明書を使用してＢＤＮＦ  ＥＬＩＳＡで決定した。
【１０４３】
培養物を、０．０１ＭのＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒドで３０分間固定し、ＰＢＳで一度洗浄した。固定細胞を最初に透過処理し、非特異的結合を、ＰＢＳ中の１％ウシ血清アルブミンおよび０．３％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するブロッキング緩衝液と共に３０分間インキュベーションすることによってブロックした。ウサギ抗ＭＡＰ−２（希釈度１：１０００、ＡＢ５６２２、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、ブロッキング緩衝液中）を、一次抗体として使用した。細胞を、一次抗体と共に＋４℃で４８ｈインキュベートし、ＰＢＳで洗浄し、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８（１：２００、Ａ１１０３６、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）に共役している二次抗体ヤギ抗ウサギＩｇＧと共に室温で２ｈインキュベートした。免疫陽性細胞を、適当なフィルターセットを備えた蛍光顕微鏡によって視覚化し、高解像度画像キャプチャによって記録を取った。フィールド毎（ウェル毎に４つのフィールド）の細胞の数を計数し、神経突起伸長をＩｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して定量化した。
【１０４４】
使用した化合物の濃度毎のウェルの数は６であった（ｎ＝６）。全てのデータは平均±標準偏差（ＳＤ）または平均の標準誤差（ＳＥＭ）として示す。差異は、ｐ＜０．０５レベルで統計的に有意であると考えられる。ＳｔａｔｓＤｉｒｅｃｔ統計ソフトウェアを使用して統計解析を行なった。群平均の間の差異を、一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定（ビヒクル処理群との比較）を使用して分析した。化合物３９５についての結果を、図１Ｅにおいて示す。
【１０４５】
（実施例１２Ｂ）
スコポラミン処理ラットにおける認知、学習および記憶を増強させる化合物の能力を評価するためのインビボモデルの使用
ＥｎｎａｃｅｕｒおよびＤｅｌａｃｏｕｒによって開発されたラットにおける２つのトライアルの物体認識パラダイムを、エピソード記憶のモデルとして使用した。Ｅｎｎａｃｅｕｒ，Ａ．およびＤｅｌａｃｏｕｒ，Ｊ．（１９８８年）、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．３１巻：４７〜５９頁。そのパラダイムはげっ歯類の自発的探索活動に基づいており、ルール学習または強化は関与しない。物体認識パラダイムは、加齢の作用およびコリン作動性機能障害に敏感である。例えば、Ｓｃａｌｉ，Ｃら、（１９９４年）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔｓ．１７０巻：１１７〜１２０頁；およびＢａｒｔｏｌｉｎｉ，Ｌ．ら、（１９９６年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．５３巻：２７７〜２８３頁を参照されたい。
【１０４６】
２２０〜３００グラム重量の６〜７週齢雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｃｅｎｔｒｅ  ｄ’Ｅｌｅｖａｇｅ（Ｒｕｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｂ．Ｐ．５５、Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓａｉｎｔ−Ｉｓｌｅ５３９４０、Ｆｒａｎｃｅ）から入手した。動物は、標準条件下（室温（２２±２℃）、１２時間明／１２時間暗サイクル下、食物および水を自由に与える）でポリプロピレンケージ（１０３２ｃｍ２の床面積）中に２〜４匹の群で収容した。治療開始の前に、動物を少なくとも５日間環境条件に順応させ、それらの尾に消すことのできないマーカーで番号付けした。
【１０４７】
実験アリーナは、透明なプレキシガラスの床下に１５ｃｍ×１５ｃｍの黒い四角を有する、濃青色に塗った四角の木製箱（６０ｃｍ×６０ｃｍ×４０ｃｍ）であった。アリーナおよびアリーナの中においた物体を、各トライアルの間に水で清掃し、ラットによって残された匂い道を除去した。ボックス中で概ね６０ルクスの均一でほのかな明かりを生じさせるために、天井に向けられたハロゲンランプのみによって照らされた暗室中にアリーナを置いた。試験の前日、動物に、２個の物体の存在下で実験アリーナを３分間自由に探索させた（馴化）。試験する動物を、試験の少なくとも３０分前に実験室に入れた。
【１０４８】
実験の日に、動物を１２０分の間隔をあけた２つのトライアルに供した。第１または獲得トライアル（Ｔ１）の間に、２つの同一の物体と共に調製したアリーナにラットを入れた。各動物が１５秒の物体探索を完了するのに必要な時間を、カットオフ時間を４分として決定した。探索は、物体から２センチメートル（「ｃｍ」）未満の距離で鼻を向け、かつ／または物体を触ることであると考えられる。第２または試験トライアル（Ｔ２）の間に、第１のトライアルにおいて提示した物体の１つを、未知または新規な物体と交換し、一方第２の馴れた物体はそこに残しておいた。ラットをアリーナに３分間戻し、両方の物体の探索を測定した。ラットの自発運動（透明なプレキシガラスの床下で目に見える、ラットがグリッド線を越える回数）を、Ｔ１およびＴ２の間にスコアリングした。実験の終わりに、腹腔内投与した過量のペントバルビタールによってラットを屠殺した。
【１０４９】
下記のパラメータを測定した。（１）Ｔ１の間に１５秒の物体探索を達成するのに必要な時間；（２）Ｔ１の間の自発運動（線を越える数）；（３）Ｔ２の間に馴れた物体の活発な探索に費やした時間（Ｔ馴れた）；（４）Ｔ２の間に新規な物体の活発な探索に費やした時間（Ｔ新規な）；および（５）Ｔ２の間の自発運動（線を越える数）。Ｔ２の間に新規な物体の活発な探索に費やした時間と、Ｔ２の間に馴れた物体の活発な探索に費やした時間との差異（△Ｔ新規な−Ｔ馴れた）を評価した。各群における５秒以上のＴ新規な−Ｔ馴れたの動物の％をまた導き、物覚えが良好である％として記載した。
【１０５０】
最低レベルの物体探索を満たさない動物を、生まれながら低レベルの自発的探索を有するものとして研究から除外した。したがって、少なくとも５秒間（Ｔ新規な＋Ｔ馴れた＞５秒）物体を探索するラットのみを、研究に含めた。
【１０５１】
動物を、１４匹の群に無作為に割り付けた。本発明の化合物および対照を、下記のように動物群に投与した。化合物の溶液を、精製水または食塩水をビヒクルとして使用して、０．２５ｍｇ／ｍｌの濃度で毎日新しく調製した。正の対照として使用するドネペジルおよびスコポラミンを、毎日新たに調製した食塩水の単一の溶液（５ｍＬ／ｋｇ）中で同時に投与した。スコポラミンは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（カタログ番号Ｓ−１８７５；Ｓｔ．Ｑｕｅｎｔｉｎ  Ｆａｌｌａｖｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）から購入し、０．０６ｍｇ／ｍｌの濃度まで食塩水に溶解させた。
【１０５２】
ドネペジルまたはそのビヒクルおよびスコポラミンを、獲得トライアル（Ｔ１）の４０分前に腹腔内投与した。化合物またはそれらのビヒクルを、獲得トライアル（Ｔ１）の２５分前、すなわち、スコポラミンの投与の５分後にチューブによる補給によって投与した。投与容量は、腹腔内投与された化合物について５ｍｌ／ｋｇ体重および経口投与された化合物について１０ｍｌ／ｋｇであった。
【１０５３】
化合物２２５、６８および３９５についての認識スコアおよび物覚えが良好である％を、図２Ａ〜Ｆにおいて示す。
【１０５４】
（実施例１３Ｂ）
ＰＣＰ処理動物における統合失調症を治療し、予防し、かつ／または発症および／もしくは進行を遅延させる化合物の能力を決定するためのインビボモデルの使用
統合失調症のインビボモデルを使用して、本明細書に記載されている化合物の統合失調症を治療し、かつ／または予防し、かつ／または発症および／もしくは進行を遅延させる能力を決定することができる。
【１０５５】
統合失調症を治療し、かつ／または予防し、かつ／または発症および／もしくは進行を遅延させる本明細書に記載されている１種または複数の化合物の活性を試験するための１つの例示的なモデルは、フェンシクリジンを用い、これは動物（例えば、非霊長類（ラット）または霊長類（サル））に投与され、統合失調症のヒトにおいて見られるのと同様な機能障害をもたらす。Ｊｅｎｔｓｃｈら、１９９７年、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７７巻：９５３〜９５５頁およびＰｉｅｒｃｅｙら、１９８８年、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．４３巻（４号）：３７５〜３８５頁）を参照されたい。標準的な実験プロトコルを、これまたは他の動物モデルにおいて用いてもよい。１つのプロトコルは、ＰＣＰが誘発する運動過剰が関与する。
【１０５６】
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）からの雄性Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスを使用した。マウスは６週齢で受け入れた。受け入れると、マウスに独自の識別番号を割り当て（尾にマークする）、ＯＰＴＩマウスの換気したケージ中に４匹のマウス／ケージで群にて収容した。全ての動物は、研究の残りの間４匹の群で収容し続けた。全てのマウスを試験の前少なくとも２週間コロニー室に順応させ、続いて８週齢の平均齢で試験した。順応期間の間、マウスを定期的に試験し、扱い、秤量し、適切な健康および適合性を確認した。動物を１２／１２明／暗サイクルに保持した。室温を２０〜２３℃に維持し、相対湿度を３０％〜７０％に維持した。研究の期間中食物および水を自由に与えた。各試験において、動物を投与群に無作為に割り付けた。
【１０５７】
オープンフィールド（ＯＦ）試験によって、移動行動を評価する。オープンフィールドチャンバーは、水平および垂直方向の活動を測定するための、赤外光ビーム（１６×１６×１６）によって囲まれたプレキシグラスの四角いチャンバー（２７．３×２７．３×２０．３ｃｍ；Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｔ  Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）である。オープンフィールドを中央および周辺ゾーンに分けるように分析を構成した。マウスが動くにつれ水平のビーム中断からの移動距離を測定し、一方立ち上がり活動は、垂直のビーム中断から測定した。
【１０５８】
マウス（投与群毎に１０〜１２匹の動物）を、試験の前に少なくとも１時間の実験室条件への順応のために活動実験室に入れた。各試験において８匹の動物を試験した。マウスにビヒクル（１０％ＤＭＳＯまたは５％ＰＥＧ２００および１％Ｔｗｅｅｎ８０）、本発明の化合物、クロザピンを投与し、ＯＦチャンバーに３０分間入れ、その後水またはＰＣＰを注射し、６０分のセッションのためにＯＦチャンバーに戻した。各ＯＦ試験セッションの終わりに、ＯＦチャンバーを完全に清掃した。
【１０５９】
統合失調症のＰＣＰ運動過剰マウスモデルにおける化合物３６
化合物３６（試験した用量には、０．０５、０．１５、０．４５、１．５、４．５、１５、３０が含まれる）を５％ＰＥＧ２００、１％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解させ、ＰＣＰ注射の３０分前に経口投与した。クロザピン（１ｍｇ／ｋｇ）を１０％ＤＭＳＯに溶解させ、ＰＣＰ注射の３０分前に腹腔内投与した。ＰＣＰ（５ｍｇ／ｋｇ）を無菌の注射可能な水に溶解させ、腹腔内投与した。
【１０６０】
データを、分散分析法（ＡＮＯＶＡ）、それに続いて適当な場合、フィッシャー検定との事後比較によって分析した。ベースライン活性を、ＰＣＰ注射の前に試験の最初の３０分の間に測定した。ＰＣＰ注射の後にＰＣＰが誘発する活動を６０分間測定した。平均からの２標準偏差を超えるまたは２標準偏差未満にあたる統計的異常値を、最終分析から除外した。ｐ＜０．０５である場合、効果は有意であると考えた。
【１０６１】
化合物３６についての総移動距離および総立ち上がりを、図３Ａ〜Ｆに示す。
【１０６２】
統合失調症のＰＣＰ運動過剰マウスモデルにおける化合物２４７
下記のようであった投与群を除いて、プロトコルは上記の通りであった。全ての注射は、１０ｍｌ／ｋｇの投与量であった。下記の化合物をこの研究のために使用した。化合物２４７（０．０５、０．１５、０．４５、１．５、４．５、および１５．０ｍｇ／ｋｇ）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解させ、ＰＣＰ注射の３０分前に経口投与した。クロザピン（０．５および１．０ｍｇ／ｋｇ）を１０％ＤＭＳＯに溶解させ、フェンシクリジン（ＰＣＰ）注射の３０分前に腹腔内投与した。ＰＣＰ（５．０ｍｇ／ｋｇ）を無菌の注射可能な水に溶解させ、腹腔内投与した。
【１０６３】
化合物２４７についての総移動距離を、図４Ａ〜Ｃに示す。
【１０６４】
（実施例１４Ｂ）
アンフェタミン処置動物における統合失調症を治療し、予防し、かつ／または発症および／もしくは進行を遅延させる化合物の能力を決定するためのインビボモデルの使用
適当な供給者（例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）からの雄性Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスを使用する。マウスを典型的には６週齢で受け入れる。マウスをコロニー室に試験の前少なくとも２週間順応させる。順応期間の間、マウスを定期的に試験し、扱い、秤量し、適切な健康および適合性を確認し、１２／１２明／暗サイクルに保持する。室温を２０〜２３℃に維持し、相対湿度を３０％〜７０％に維持する。研究期間中食料および水を自由に与える。各試験において、動物を投与群に無作為に割り付ける。
【１０６５】
オープンフィールド試験（ＯＦ）を使用して、運動活性を評価する。オープンフィールドチャンバーは、赤外の光ビーム源（１６×１６×１６）で囲まれたプレキシグラスの四角いチャンバー（例えば、２７．３×２７．３×２０．３ｃｍ；Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｔ  Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）である。囲いは、オープンフィールドを中心および周辺ゾーンに分割し、光電管ビームをセットしてＯＦチャンバーの中心および周辺における活動を測定するように構成されている。水平方向の活動（移動距離）および垂直方向の活動（立ち上がり）を、連続したビーム中断から測定する。
【１０６６】
試験の日、処置開始の前に少なくとも１時間の順応のために動物を実験室に入れる。動物にビヒクル、クロザピンまたは試験化合物を投与し、ＯＦ中に入れる。各動物に対象化合物を投与する時間を記録する。ベースライン活性を３０分間記録し、その後マウスにアンフェタミン（４ｍｇ／ｋｇ）または水を与え、６０分セッションのためにＯＦチャンバーにもどす。各オープンフィールド試験セッションの終わりに、ＯＦチャンバーを完全に清掃する。
【１０６７】
典型的には１０匹〜１２匹のマウスを各群において試験する。試験化合物の用量は、典型的には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【１０６８】
分散分析法（ＡＮＯＶＡ）、続いて必要に応じて事後比較によってデータを分析する。ｐ＜０５である場合、効果は有意であると考えられる。平均および平均値の標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ）としてデータを示す。
【１０６９】
（実施例１５Ｂ）
ラット脳皮質のシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２±取込みに対する本発明の化合物の効果の決定。
【１０７０】
方法
シナプトソームを、標準的Ｈａｊｏｓ法を使用してＷｉｓｔａｒ系ラット新生仔（９〜１０日）の大脳皮質から得た。脳を、１０容の冷却したスクロース（０．３２Ｍ）と共に９００ｒｐｍでホモジナイズした。ホモジネートを１５００ｇで１０分間遠心分離し、得られた上清を１００００ｇで２０分間遠心分離した。下記の組成を有するインキュベーション緩衝液Ａ（１３２ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４（概ね１．５〜２ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度））中でシナプトソームのＰ２画分を懸濁させることによって放射性標識を蓄積した。混合物を、２００μＭのグルタメートと共に３７℃でさらに５分間インキュベートし、次いで４５Ｃａ２＋取込みを、ＧＦ／Ｂフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）を通す濾過、続いて冷たい緩衝液Ｂ（１４５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＴｒｉｓ、５．４ｍＭのＴｒｉｌｏｎ
Ｂ、ｐＨ７．４）による３度の洗浄によって停止させた。放射能プローブを、液体シンチレーションベータ−分析器（ＴｒｉＣａｒｂ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）によって分析した。全ての試験を、２〜３つの独立した実験において３つの平行トライアルにおいて行なった。４５Ｃａ２＋取込みの量を、グルタメートによる刺激の間、およびアゴニストによる刺激なしに、放射性標識の差異を計算することによって評価した。結果は、１００％であった対照測定に対しての割合として示す。
【１０７１】
下記の等式
Ｋ（４３／２１）＝［（Ｃａ４−Ｃａ３／（Ｃａ２−Ｃａ１）］１００％
（式中、Ｃａ１は、対照についての４５Ｃａ２＋取込みであり（グルタメートおよび試験した化合物を有さない）、
Ｃａ２は、グルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みであり（グルタメートのみ）、
Ｃａ３は、試験した化合物の存在下での４５Ｃａ２＋取込みであり（グルタメートを有さない）、
Ｃａ４は、グルタメートおよび試験化合物の存在下での４５Ｃａ２＋取込みである）を使用して特異的４５Ｃａ２＋取込みを評価した。
【１０７２】
スチューデントのｔ−検定を使用して結果の統計解析を行なった。
【１０７３】
結果
ラット皮質のシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みに対するディメボンの効果を調査した。ディメボンは、０．２５〜１０μＭの濃度でシナプトソームへの４５Ｃａ２＋取込みを阻害した。シナプトソームへの４５Ｃａ２＋取込みの最大阻害は、１μＭのディメボンの濃度で観察された（４０％）。０．１μＭおよび１００μＭの濃度で、ディメボンは、ラット皮質のシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みの増加をもたらした（結果的に１２０．４％および１３２％）（表１０、図５Ａ）。
【１０７４】
ラット皮質のシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みに対する化合物Ｃ４−１の効果を調査した。化合物Ｃ４−１は、０．１〜０．５μＭの濃度でラット皮質のシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みを約２０％阻害した。Ｃ４−１の濃度の増加に伴い、シナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みは増加した。シナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みの最大の増加が、５μＭのＣ４−１の濃度で観察された（対照の１２８％）（表１０、図５Ａ）。
【１０７５】
ラット皮質のシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みに対する化合物Ｃ４−４の効果を調査した。化合物Ｃ４−４は、０．５μＭの濃度でラット皮質のシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みを阻害した。４５Ｃａ＋取込みの最大阻害が、１μＭの濃度で観察された（２０．５％）。Ｃ４−４の濃度の増加（５０〜１００μＭ）は、ラット皮質のシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みの増加をもたらした。シナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みの最大の増加が、５０μＭのＣ４−１の濃度で観察された（対照の１３７．５％）（表１０、図５Ａ）。
【１０７６】
ラット皮質のシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みに対する化合物Ｃ４−５の効果を調査した。化合物Ｃ４−５は、１〜２５μＭの濃度でシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みを阻害した。最大阻害（４０％）が、１０μＭのＣ４−５の濃度で観察された。０．５〜０．１μＭの濃度および５０〜１００μＭの濃度で、化合物Ｃ４−５は、ラット皮質のシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みの増加をもたらした。シナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みの最大の増加が、１００μＭおよび０．１μＭのＣ４−５の濃度で観察された（結果的に１４８．４％および１３６．４％）（表１０、図５Ａ）。
【１０７７】
【表１０】
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ラット皮質のシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みに対する化合物Ｃ４−６の効果を調査した。Ｃ４−６は、５〜１０μＭの濃度でシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みを阻害した。濃度の増加に伴い（５０〜１００μＭ）、化合物Ｃ４−６は、ラット皮質のシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みの増加をもたらした。シナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みの最大の増加が、１００μＭの濃度で観察された（対照の１５２．２％）（表１１、図５Ｂ）。
【１０７８】
【表１１】
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ラット皮質のシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みに対する化合物Ｃ４−７の効果を調査した。Ｃ４−７は、０．１〜１０μＭの濃度でシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みに影響を与えなかった。５０〜１００μＭの濃度で、化合物Ｃ４−７は、ラット皮質のシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みの増加をもたらした（対照の約１２８％）（表１１、図５Ｂ）。
【１０７９】
ラット皮質のシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みに対する化合物Ｃ１−１の効果を調査した。Ｃ１−１は、０．１〜０．５μＭの濃度でシナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みを阻害した（約１３％）。濃度の増加に伴い（５０〜１００μＭ）、化合物Ｃ１−１は、シナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みの増加をもたらした。シナプトソームへのグルタミン酸誘発性４５Ｃａ２＋取込みの最大の増加が、５０μＭの濃度で観察された（対照の１２６．９％）（表１１、図６Ａ）。
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