(57)【要約】      （修正有）【課題】エピネフリンを十分に可溶化させ、皮膚刺激を低減した、マイクロニードルデバイスのニードル上に形成されるコーティングを提供する。【解決手段】マイクロニードルデバイス１０のニードル上に形成され、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩と、クエン酸と、塩化水素と、を含有し、クエン酸に対する塩化水素の質量比が０．７〜１．５であるコーティング６、及び基板２と、基板２上に備えられたマイクロニードル４と、マイクロニードル４の表面の少なくとも一部に形成されたコーティング６とを備えるマイクロニードルデバイス。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロニードルデバイスのニードル上に形成されたコーティングであって、
前記コーティングは、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩と、クエン酸と、塩化水素とを含んでおり、前記クエン酸に対する前記塩化水素の質量比が０．７〜１．５である、コーティング。
【請求項２】
前記コーティングの全量基準で、
前記エピネフリン及びその薬学的に許容可能な塩の合計の含有量が３５〜８０質量％であり、前記クエン酸の含有量が５〜４０質量％であり、且つ、前記塩化水素の含有量が５〜２５質量％である、請求項１記載のコーティング。
【請求項３】
揮発成分が除去されている、請求項１又は２記載のコーティング。
【請求項４】
基板と、該基板上に備えられたマイクロニードルと、該マイクロニードルの表面の少なくとも一部に形成されたコーティングと、を備えるマイクロニードルデバイスであって、
前記コーティングは、請求項１〜３のいずれか一項に記載のコーティングである、マイクロニードルデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コーティング及びマイクロニードルデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
エピネフリンは薬物、食物、ハチ毒などによるアナフィラキシーショックやその他の急性の血圧低下症状を緩和するのに汎用される薬物である。このような用途のエピネフリンの投与では一般に注射剤が用いられる。
【０００３】
薬剤を投与するための形態としてマイクロニードルデバイス（マイクロニードル装置）が知られている（例えば、特許文献１）。マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルを皮膚の最外層にある角質層に穿刺し、微細な穴を形成することで、薬剤をその穴から投与することを可能とする。
【０００４】
特許文献２には、薬剤を含有する固体の生分解性リザーバー媒体を含んでなる少なくとも１つの皮膚穿刺部材を有する、薬剤送達デバイスが記載されている。特許文献３には、経皮送達装置を製造するための方法が記載されている。
【０００５】
特許文献４には、遊離塩基形態と酸添加塩の形態で存在する活性浸透剤を含有する局処適用の浸透促進薬剤成分が記載されている。特許文献５には、エピネフリン、塩酸、塩化ナトリウム、滅菌水を含有する眼科用水溶液が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００１−５０６９０４号公報
【特許文献２】特表２００４−５０４１２０号公報
【特許文献３】特表２００９−５２２２８８号公報
【特許文献４】特開平２−１０４５１６号公報
【特許文献５】カナダ特許２００２６４３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、本発明者らが、エピネフリンをコーティングしたマイクロニードルデバイスの製造を試みたところ、エピネフリンを組成物中に溶解させることが困難であり、そのために十分な量のエピネフリンがマイクロニードル表面にコーティングされたマイクロニードルデバイスを得ることができないことが判明した。
【０００８】
そこで、本発明の目的は、エピネフリンが十分な量可溶化された、マイクロニードルデバイスのニードル上に形成されるコーティングを提供することにある。本発明の目的はまた、このコーティングを備えるマイクロニードルデバイスを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らはエピネフリンの可溶化剤としてクエン酸が特に適することを見出した。しかし、可溶化剤としてのクエン酸の選択は、皮膚刺激の増加を招いた。その後の検討により、クエン酸及び塩化水素を特定の質量比でエピネフリンと組み合わせることで、エピネフリンの溶解性がより向上すること、さらには、皮膚刺激が低減されることが見出された。
【００１０】
本発明は、マイクロニードルデバイスのニードル上に形成されたコーティングであって、上記コーティングは、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩と、クエン酸と、塩化水素とを含んでおり、上記クエン酸に対する上記塩化水素の質量比が０．７〜１．５である、コーティングを提供する。
【００１１】
本発明のコーティングは、エピネフリンが十分に可溶化されているために、十分な量のエピネフリンをマイクロニードル表面にコーティングすることができる。また、エピネフリンの投与の際の皮膚刺激が低減されるという効果も奏する。なお、本発明のコーティングには、クエン酸として、クエン酸無水物、クエン酸水和物及びクエン酸塩の少なくとも一種を用いることができるが、クエン酸に対する塩化水素の質量比を求めるに際しては、クエン酸のフリー体（クエン酸無水物）の質量を基準に算出する。また、本発明のコーティングには、エピネフリンとして、エピネフリンの薬学的に許容可能な塩であるエピネフリン塩酸塩を用いることができるが、クエン酸に対する塩化水素の質量比を求めるに際しては、この塩が含有する塩化水素も塩化水素の総量に加えて計算する。すなわち、コーティング中に存在する化合物について質量比や濃度を算出するときは、フリー体としての質量で計算し、また、コーティング中に計算の対象となる化合物が存在する限り、その由来によらず当該化合物の合計量で評価する。以下、このような計算法を「遊離基換算」によると称する場合がある。
【００１２】
コーティングの全量基準で、エピネフリン及びその薬学的に許容可能な塩の合計の含有量が３５〜８０質量％であり、クエン酸の含有量が５〜４０質量％であり、且つ、塩化水素の含有量が５〜２５質量％であることが好ましい。このような構成によれば、エピネフリンの溶解性にさらに優れ、皮膚刺激を顕著に抑制することが可能となる。なお、上記含有量も遊離基換算に基づく。すなわち、仮に、エピネフリンが、エピネフリン・クエン酸塩又はエピネフリン・塩酸塩で提供された場合、これらが含有するクエン酸又は塩化水素は、クエン酸又は塩化水素の合計量に加えて計算し、エピネフリンの質量はフリー体としての質量で計算する。
【００１３】
上記コーティングは、揮発成分が除去されているものであることが好ましい。ここで揮発成分とは、通常、１気圧、２５℃〜１００℃で揮発する成分をいい、凍結乾燥工程を有する場合には、５Ｐａで揮発する成分をいう。この揮発成分はコーティングが他に付着しない程度に除去されていればよい。このような構成により、マイクロニードル上におけるエピネフリンの安定性を高めることができる。
【００１４】
本発明はまた、基板と、該基板上に備えられたマイクロニードルと、マクロニードルの表面の少なくとも一部に形成されたコーティングと、を備えるマイクロニードルデバイスであって、コーティングは、上述したコーティングである、マイクロニードルデバイスを提供する。
【００１５】
このようなマイクロニードルデバイスによれば、本発明のコーティングを備えるため、エピネフリンをより簡便に投与することができ、投与時の皮膚刺激も低減することができる。そして、従来の注射剤の様な剤形に比べ、取扱が容易であるため、特に応急処置の際に好適に用いることができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、エピネフリンが十分に可溶化され、皮膚刺激も低減されたコーティング剤及びこれを備えるマイクロニードルデバイスが提供される。また、本発明によれば、十分な量のエピネフリンがマイクロニードルデバイスで投与可能となることから、従来の注射剤に比べ、より容易に患者に投与することができる。したがって、このようなマイクロニードルデバイスは、特に応急処置用に適している。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】マイクロニードルデバイスの一実施形態を示す斜視図である。
【図２】図１におけるＩＩ−ＩＩ断面図である。
【図３】マイクロニードルデバイスの一実施形態の製造方法を示す模式断面図であり、（ａ）はマスク版に溶液を充填する工程、（ｂ）はマイクロニードルに溶液を塗布する工程、（ｃ）はマイクロニードル上にコーティングを形成する工程である。
【図４】（ａ）及び（ｂ）は、実施例の皮膚刺激性試験の結果を示す写真であり、（ｃ）及び（ｄ）は比較例の皮膚刺激性試験の結果を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、添付図面を参照しながら本発明の好適な実施形態を詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。なお、図面は理解を容易にするために一部を誇張又は修飾して模式的に描いており、その寸法、比率、及び、形状は必ずしも実際の形態とは一致しない。また、以下の図面の説明において同一又は同等の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。
【００１９】
図１は、本発明の実施形態に係るマイクロニードルデバイスを示す斜視図である。図１に示すマイクロニードルデバイス１０は、基板２と、基板２の表面に配置された複数のマイクロニードル４と、マイクロニードル４上に形成されたエピネフリンを含有するコーティング６とからなる。コーティング６は、本発明に係るエピネフリンを含有するコーティングである。図２は、図１におけるＩＩ−ＩＩ断面図である。図２に示すように、マイクロニードルデバイス１０は、基板２上に、等間隔にマイクロニードル４が配置された構造を有しており、マイクロニードル４は、その先端を含む側面の表面上にエピネフリンを含有するコーティング６を備えている。なお、本明細書においては、基板２上にマイクロニードル４が複数形成された態様をマイクロニードルアレイという。
【００２０】
基板２は、マイクロニードル４を支持するための土台である。図１においては、基板２は矩形状をなしているが、基板２は他の形状、例えば円形状であってもよい。図１においてはまた、基板２は平坦状であるが、曲面状であってもよい。基板２は、基板２を貫通する貫通孔が形成されていてもよく、基板２表面に窪みを備えてもよい。貫通孔を有する場合、基板２の背面（マイクロニードル４が形成されていない面）からエピネフリンを含有する成分を更に投与することが可能になる。
【００２１】
基板２の面積は、その目的又は用途に応じて任意に決定することができる。例えば、その面積は、０．０５〜１０ｃｍ２であり、好ましくは０．５〜５ｃｍ２であり、より好ましくは１〜３ｃｍ２である。この基板２は、複数個を連結させることで、所望の大きさの基板を構成するようにすることもできる。
【００２２】
図１及び図２に示すマイクロニードル４は、円錐状の構造を有している。しかし、皮膚の穿刺に適していれば、その形状は限定されるものではない。マイクロニードル４の構造としては、針状の構造又は刃状の構造であることが好ましい。このような構造によれば、皮膚穿刺が容易となる。マイクロニードル４は、先端に「返し（ｂａｒｂ）」を有する構造であってもよい。
【００２３】
マイクロニードル４が円錐状の場合、断面の形状（高さ方向に垂直な断面。以下同様。）は、円形状の断面となる。なお、マイクロニードル４が中空の円錐状の場合は、断面は環状となる。マイクロニードル４は、断面が三日月状である錐体状であってもよい。マイクロニードル４は多角錐状でもよく、その場合、断面は三角形状、四角形状又は星形状となる。また、マイクロニードル４が基板２となす角度は、マイクロニードル４上のエピネフリンが適用可能な限り任意であり、マイクロニードル４が形成されている面に対して、マイクロニードル４が垂直となるように形成されてもよく、傾斜するように形成されていてもよい。
【００２４】
マイクロニードル４の基底面の直径は、５０〜４００μｍである。図２に示す、マイクロニードル４の高さＨＭは、５０〜１０００μｍである。ここで、マイクロニードル４の高さＨＭを５０μｍ以上とすることにより、エピネフリンの投与を確実にすることができる。マイクロニードル４の高さＨＭを１０００μｍ以下とすることにより、マイクロニードルが神経に到達することを回避し、痛みの発生を減少させると共に、穿刺による出血を低減させることができる。さらに、マイクロニードル４の高さＨＭが１０００μｍ以下であると、必要量のエピネフリンを効率よく投与することができる。マイクロニードル４の高さＨＭは、５０〜５００μｍの範囲であることが好ましい。
【００２５】
上記の各種マイクロニードルは、異なる構造（形状、直径、高さ）のマイクロニードルを複数組み合わせて用いることもできる。
【００２６】
マイクロニードル４は、基板２上に１ｍｍ当たり１〜１０列となるように間隔を設けて形成される。一般に、マイクロニードル４は等間隔に形成され、単位面積当たりの個数（以下、面密度ともいう。）は、１００〜１００００個／ｃｍ２である。面密度を１００個／ｃｍ２以上とすることにより、効率よく皮膚に穿刺することができ、エピネフリンの投与を確実とすることができる。面密度を１０００個／ｃｍ２以下とすることにより、マイクロニードルの皮膚を穿刺するための強度を保つことができる。マイクロニードル４の面密度は、２００〜５０００個／ｃｍ２の範囲であることが好ましく、４００〜８５０個／ｃｍ２の範囲であることがより好ましい。
【００２７】
基板２及びマイクロニードル４の材質としては、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック類、金属（ステンレス鋼又は鉄、アルミニウム、チタン、ニッケル、モリブテン、クロム、コバルト、銅、鉛、ニオブ、タンタル、ジルコニウム、錫、金、銀等）又はこれを含む合金類、合成又は天然のプラスチック等が例示される。ポリ乳酸、ポリ酪酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコリド、プルラン、ポリカプロノラクトン、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリメタクリレート、エチレン−ビニルアセテート共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン、ポリエステル、ナイロン、ポリスチレン、ポリオレフィン等が好ましい。このような材質であれば、基板２及びマイクロニードル４の抗原性、材料単価、加工性、強度などがより良好なものとなる。また、上記の材質としては、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、デキストラン、デキストリン、コンドロイチン硫酸等の多糖類も好ましく用いることができる。また、ポリ乳酸を用いる場合、マイクロニードルデバイスの薬学的又は物理化学的特性を改良するために、他の材質を混合することができる。
【００２８】
基板２上にマイクロニードル４を形成する方法としては、シリコン基板を用いた強アルカリ性水溶液によるウエットエッチング加工又は反応性ガスによるドライエッチング加工、金属又は樹脂を用いた精密機械加工（放電加工、レーザー加工、ホットエンボス加工等）、機械研削加工、鍍金加工、射出成型加工、又はこれらを組合せた加工法などが例示される。上記加工法によれば、基板２とマイクロニードル４とを一体的に成型できる。中空のマイクロニードル４を形成する方法としては、マイクロニードル４を形成した後、レーザー等により二次加工する方法を挙げられる。
【００２９】
図１及び２においては、エピネフリンを含有するコーティング６は、マイクロニードル４の先端を含む表面の一部に形成されているが、コーティング６は、マイクロニードル４の全部を覆うように形成されていてもよい。コーティング６は、さらに、基板２上を覆うように形成されていてもよい。なお、コーティング６は、全てのマイクロニードル４上に形成されていなくてもよく、その少なくとも一部に形成されていればよい。
【００３０】
コーティング６を、マイクロニードル４及び基板２上に形成する方法としては、浸漬コーティング、インクジェット式コーティングなどが挙げられる。
【００３１】
図３の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、マイクロニードルデバイスの一実施形態の製造方法を示す模式図である。溶液２０は、エピネフリンを含有するコーティング６を形成するための溶液である。この方法は、まず、図３（ａ）に示すように、マスク版２２上に適量の溶液２０を滴下し、この溶液２０をヘラ（スキージ）２６により矢印Ａ方向に掃引することで、マスク版２２の一方の表面に形成された窪み２４に溶液２０を充填させる。窪み２４は、基板２上に配置されたマイクロニードル４の位置に対応するように、マスク版２２の一方の表面上に形成されている。続いて、図３（ｂ）に示すように、マスク版２２の窪み２４に充填された溶液２０にマイクロニードル４を挿入する。その後、図３（ｃ）に示すように、マスク版２２の窪み２４に充填された溶液２０からマイクロニードル４を引き出す。このようにして、マイクロニードル４の先端を含む表面上にコーティング６を形成することができる。なお、コーティング６は基板２に付着させてもよい。
【００３２】
形成されるコーティング６の高さＨＣは、図３（ｂ）に示すクリアランスＣで調整される。このクリアランスＣは、基板２からマスク版２２の窪み２４が形成されている面の表面までの距離を示す。クリアランスＣは、０μｍ以上１０００μｍ未満である。クリアランスＣが０μｍの場合は、マイクロニードル４の表面の全部に溶液２０が塗布されることを意味する。また、コーティング６の高さＨＣは、溶液２０の組成、濃度、粘度の他、マイクロニードル４の構造、マイクロニードル４の溶液２０への挿入時間、マイクロニードル４を溶液２０から引き出す速度などを調整することによっても、調整することができる。マイクロニードル上に形成されるコーティングの高さＨＣは、０μｍ以上１０００μｍ未満とすることができ、通常１０μｍ以上１０００μｍ未満であり、３０μｍ以上５００μｍ未満であることが好ましく、４０μｍ以上３００μｍ未満であることがより好ましい。このようにすることで、皮膚に対する刺激を抑え、コーティング６中のエピネフリンを有効に用いることができる。
【００３３】
マイクロニードル４の表面上に塗布された溶液２０から溶媒を除去してもよい。溶媒を除去することにより、マイクロニードル上に形成された溶液２０の層を皮膜として固化させることができる。溶媒を除去することにより、マイクロニードル４上にコーティング６を安定して保持することができる。溶媒の除去は、例えば、風乾、真空乾燥、凍結乾燥などの方法又はその組み合わせにより行うことができる。この際、溶液２０中の揮発成分が溶媒とともに一部除去されることがある。溶液２０に揮発成分が含まれる場合には、上記の様な除去工程を経ることが好ましい。ここで揮発成分とは、通常、１気圧、２５℃〜１００℃で揮発する成分をいい、凍結乾燥工程を有する場合には、５Ｐａで揮発する成分をいう。この揮発成分はコーティングが他に付着しない程度に除去されていればよい。
【００３４】
マイクロニードル４上への溶液２０の塗布は繰り返し行うことができる。繰り返し塗布することにより、形成されるコーティング６の最大膜厚を調整することが可能であり、マイクロニードル４の表面上に保持されるエピネフリンの量を調整することが可能である。
【００３５】
上記製造方法により得られるコーティング６の膜厚は、７５μｍ以下であることが好ましく、５０μｍ以下であることがより好ましく、１μｍ以上２５μｍ以下であることがさらに好ましい。コーティング６の膜厚を７５μｍ以下とすることにより、必要量のエピネフリンを効率良く投与することができる。また、１μｍ以上とすることにより、エピネフリンの投与を確実とすることができる。コーティングの膜厚は、マイクロニードル４に形成されたコーティング６の平均の厚さを示す。上記コーティング６の最大膜厚は、マイクロスコープにより測定することができる。
【００３６】
マイクロニードル４上にコーティング６を形成する環境は、温湿環境が一定に制御されていることが好ましい。環境を一定に制御することにより、溶液２０が含有する揮発成分の揮発や溶媒の蒸散を抑制することができ、形成されるコーティング６の不均一化を抑制することができる。水分などの溶媒の揮発は、温度を低下させる、湿度を上昇させる、又は、その組み合わせにより制御することができる。例えば、環境の室温を１〜３０℃とし、相対湿度を７０〜９９．９％ＲＨとすることが好ましい。相対湿度を５０％ＲＨ以上とすることで、溶媒の揮発が抑制され、得られるコーティング６の物性や厚みのバラつきを抑制することができる傾向にある。このほか、必要に応じて、溶媒に用いる化合物の蒸気で満たされた空間において、各工程を行うこともできる。
【００３７】
溶液２０は、溶媒を含まないものであってもよいが、取扱性の観点からは、溶媒を含むことが好ましい。この場合、溶媒としては、水や揮発性の溶媒が適している。例えば、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びこれらの混合物が挙げられる。溶媒としては、水が最も好ましい。
【００３８】
溶液２０の粘度は、２５℃で、１００〜５０００００ｃｐｓとすることが好ましく、５００〜５０００００ｃｐｓとすることがより好ましい。溶液２０の粘度を上記範囲とすることにより、各マイクロニードル４に対する塗布量のバラつきを軽減することができる。また、マイクロニードル４の材質に依存せず、所望量の溶液２０をマイクロニードル４の表面上に塗布することが可能となる。さらに、溶液２０の粘度が高いほどマイクロニードル４の表面上への塗布量は増加する。上記溶液の粘度は、微量サンプル粘度計ＶＲＯＣ（日本ルフト株式会社製、最大負荷圧力１７００００Ｐａ）により測定することができる。
【００３９】
エピネフリンを含有するコーティング６は、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩と、クエン酸と、塩化水素と、を含有しており、クエン酸に対する塩化水素の質量比が０．７〜１．５のものである。コーティング６はエピネフリン、クエン酸及び塩化水素のみからなる組成物であっても、これらとその他成分（溶媒、添加剤等）とを含む組成物であってもよい。
【００４０】
エピネフリンを含有するコーティング６は、遊離（フリー体）のエピネフリンに限らず、エピネフリンの薬学的に許容可能な塩を含むことができる。塩としては、例えば、塩酸付加塩、クエン酸付加塩、酒石酸水素付加塩、又は、これらの混合物が挙げられる。なお、コーティング６を形成するための組成物を調製する際には、溶解性及び生物学的利用率の観点から、エピネフリンの遊離塩基を用いることが好ましい。なお、エピネフリンは、別名でアドレナリンと呼ばれることもある。
【００４１】
コーティング６中のエピネフリン及びその薬学的に許容可能な塩の合計の含有量は、コーティング６の全量基準で、遊離基換算した場合、３５〜８０質量％である。このようにすることで、コーティング６の最大膜厚２５〜７５μｍの範囲で、基板２の１〜３ｃｍ２あたり、１００〜５００μｇのエピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩をコーティング６中に精度よく含有させ、投与することが可能である。含有量を４０質量％以上とすることにより、エピネフリン及びその薬学的に許容可能な塩を十分な量で投与することが可能となる。含有量を８０質量％超とすると、コーティング６を形成するための組成物を調製する際にエピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩の溶解が不十分となる傾向にある。なお、エピネフリンの推奨される臨床用量は、小児で１５０μｍ、成人で３００μｍであり、コーティング６によれば、十分な量の投与が可能である。コーティング６中のエピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩の含有量は、例えば、液体クロマトグラフィー法やＥＬＩＳＡ法により、測定することができる。
【００４２】
コーティング６は、クエン酸を含有する。コーティング６を形成するための組成物を調製する際にクエン酸の無水結晶又は含水結晶、非晶質固体等を用いることができる。含水結晶は、例えば、一水和結晶を用いることができる。
【００４３】
コーティング６中のクエン酸の含有量は、コーティング６の全量基準で、遊離基換算した場合、５〜４０質量％である。コーティング中のクエン酸の含有量は、例えば、液体クロマトグラフィー法により、測定することができる。
【００４４】
コーティング６は、塩化水素を含有する。塩化水素を含有させることで、クエン酸単独よりも高濃度にエピネフリンを溶解させることが可能であり、且つ皮膚刺激を低減することができる。塩化水素は、コーティング６を形成するための組成物を調製する際には、例えば、塩酸として導入する。塩酸としては、濃塩酸、希塩酸等の各種塩酸を用いることができる。塩酸を用いる場合、組成物をマイクロニードル４に塗布するのに適切な粘性とするために、適宜凍結乾燥、減圧、加熱などの方法によって組成物から水分を除去してもよい。
【００４５】
ところで、本発明者らは、マイクロニードルの表面上に、塩化水素を含有させないコーティングを形成し、皮膚に適用した場合、強い皮膚刺激が生じることを見出した。さらに、塩化水素が単独で強い皮膚刺激性を示すにもかかわらず、塩化水素を含有させたコーティング６は、塩化水素を含まないコーティングに比べ、皮膚刺激が低減されることを見出した。このような効果が生じる理由については、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩を溶解させるためのクエン酸の使用量を、塩化水素を用いることによって、減じさせることができたためである、と本発明者らは推察する。
【００４６】
コーティング６中の塩化水素の含有量は、コーティング６の全量基準で、遊離基換算した場合、５〜２５質量％である。含有量が５質量％未満であると、コーティング６を形成するための組成物を調製する際にエピネフリンの溶解が不十分となる傾向にある。含有量が２０質量％超であると、コーティング６のｐＨが低下する傾向にあり、皮膚に対する刺激が高まる傾向にある。コーティング６中の塩化水素の含有量は、例えば、イオンクロマトグラフィー法や、モール法、フォルハルト法、ファヤンス法などにより、測定することができる。中でも、イオンクロマトグラフィー法が好ましい。
【００４７】
クエン酸に対し塩化水素は、遊離基換算の質量比率で、０．７〜１．５であり、０．８〜１．０であることが好ましい。クエン酸の含有量が相対的に増加すると、皮膚刺激性が高まる傾向にあり、クエン酸の含有量が相対的に減少すると、エピネフリンの組成物への溶解性が高まる傾向にある。
【００４８】
また、コーティング６中の各成分の含有量は、コーティング６の全量基準で、遊離基換算した場合、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩が３５〜８０質量％、クエン酸が５〜４０質量％、塩化水素が５〜２５質量％、であることが好ましく、エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩が６０〜８０質量％、クエン酸が５〜１５質量％、塩化水素が５〜１５質量％であることがより好ましい。エピネフリン又はその薬学的に許容可能な塩は７０質量％、塩化水素は１０質量％、クエン酸は１０〜１２質量％であることが特に好ましい。
【００４９】
コーティング６を形成するための組成物を調製する際には、上記の成分の他に、精製水、基剤、その他添加剤などを含有してもよい。
【００５０】
精製水としては、イオン交換水、蒸留水、限外ろ過水等の精製した水を使用することができる。また、塩化水素の水溶液や含水結晶を用いた場合には、その中に含まれる水分も精製水として算入する。
【００５１】
基剤としては、低分子量の基剤と高分子量の基剤がある。種々の成分を含有させることができる。
【００５２】
低分子量の基剤としては、アミノ酸や、トレハロース、スクロース、ラクトース、果糖、ガラクトース、マンノース、マルトース、ブドウ糖、マンニトール等などの糖類や、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、グリセリン等のアルコール類の有機化合物が例示される。
【００５３】
高分子量の基剤としては、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、デキストリン、アラビアガム等が例示される。高分子量の基剤としては、エピネフリンとの相溶性の点で、ヒドロキシプロピルセルロース、プルラン、アラビアガム等が好ましい。また、高分子量の基剤は、上記溶液２０における増粘剤、皮膜形成剤としても作用する。溶液２０の増粘剤又は皮膜形成剤としては、特に限定されるものではないが、プルランが好ましい。
【００５４】
基剤の含有量としては、コーティング６の全量基準で、１〜９０質量％が好ましく、１０〜６５質量％がより好ましい。基剤の含有量が９０質量％以下であれば、本願発明の効果を損なうことがない。
【００５５】
その他の添加剤としては、特に制限はなく、界面活性剤、抗酸化剤、緩衝剤等を用いることができる。
【００５６】
界面活性剤としては、双性イオン性、カチオン性、アニオン性、又は非イオン性でありうる。例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ラウリン酸ソルビタンのような他のソルビタン誘導体、ラウロマクロゴールのようなアルコキシル化アルコール類等が例示される。界面活性剤を含有することにより、他成分の組成物への溶解性を向上させることができる。また、上記溶液２０がマイクロニードル４に塗布し易くなり、又は、エピネフリンの生物学的利用率を向上させることができる。
【００５７】
抗酸化剤としては、ＥＤＴＡ又はその塩などのキレート剤、アスコルビン酸又はその塩、ジブチルヒドロキシトルエンなどのラジカル捕捉剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等の還元性物質などが例示される。エピネフリンは酸化されやすいことから、抗酸化剤の併用が好ましい。抗酸化剤は、例えばピロ亜硫酸ナトリウムが好ましい。
【００５８】
コーティング６を形成するための組成物のｐＨ値は、酸性が強いとエピネフリンによる皮膚刺激が強くなるため、低くともｐＨ５〜ｐＨ６であり、高くとも中性付近（約ｐＨ７）とすることが好ましく、ｐＨ５．８〜ｐＨ７．２とすることがより好ましい。組成物のｐＨ値は、組成物を精製水で４００μｇ／ｍＬに希釈した液について、複合ガラス電極を用いて測定した値をいう。
【００５９】
本発明に係るコーティングは、マイクロニードル用のコーティングとして好適に使用することができる。また、本発明に係るマイクロニードルデバイスは、例えば、衝撃アプリケータを用いてマイクロニードルの背面側から機械的な力を付勢して皮膚に穿刺する方法により使用することができる。皮膚に穿刺されたのち、マイクロニードル上に形成されたエピネフリンを含有するコーティングは、生体の体液等により溶解し、薬物が生体に分配又は付着される。必要な薬物が生体に適用された後、マイクロニードルを皮膚から除去することができる。
【実施例】
【００６０】
以下、実施例に基づいて本発明のマイクロニードルデバイス用コーティング及びマイクロニードルデバイスをより具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
【００６１】
エピネフリンの水に対する溶解性の向上に適する酸の種類を選択するため、各種酸を用いて、エピネフリンの溶解性試験を行った。エピネフリンとクエン酸を２：１の質量比で秤取し、精製水を加えて、５０質量％のエピネフリンを含有する溶液を調製し、溶解性を評価した。溶解性については、未溶解のエピネフリンが存在しない場合を○、未溶解のエピネフリンが存在する場合を×として評価した。結果を表１に示す。
【００６２】
クエン酸の代わりに、他の酸（酒石酸、乳酸、メシル酸、リン酸、リン酸二水素カリウム）を用いて、上記と同様にエピネフリンを含有する溶液を調製し、溶解性を評価した。結果を表１に示す。
【００６３】
【表１】
2014151122.tif 000003
【００６４】
調製した各溶液について、エピネフリンの溶解状態を観察したところ、上記表１のとおり、エピネフリンの溶解性を向上させるためには、クエン酸又は酒石酸が優れることが判明した。
【００６５】
さらに、エピネフリンの溶解性が良好であった、クエン酸と酒石酸について、抗酸化剤、増粘剤を含有させた溶液を調整し、エピネフリン溶解性を評価した。溶解性については、未溶解のエピネフリンが存在しない場合を○、未溶解のエピネフリンが存在する場合を×として評価した。結果を表２に示す。
【００６６】
【表２】
2014151122.tif 000004
【００６７】
両溶液のエピネフリンの溶解状態を観察したところ、上記表２のとおり、より高い濃度でエピネフリンを溶解させるためには、酒石酸（調製例８）よりもクエン酸（調製例７）を用いる方が良いことが判明した。結果が良好であったクエン酸を用いて、以下の実験を行った。
【００６８】
さらに、塩化水素を含有させた場合のエピネフリンの溶解性試験を行った。
【００６９】
（実施例１）
エピネフリンが７０質量％、酸としてクエン酸が１０質量％、且つ塩化水素が１０質量％、溶媒として精製水が１０質量％となるように溶液を調製し、溶液のｐＨ測定及びエピネフリンの溶解性を評価した。この際、塩化水素として、５Ｎ塩化水素水溶液を用いた。結果を下記表３に示す。
【００７０】
溶液のｐＨ測定は、以下の方法により行った。
溶液に精製水を加えて４００μｇ／ｍＬに希釈し、簡易ｐＨメーター（堀場製作所、ＣＯＭＰＡＣＴ  ｐＨ  ＭＥＴＥＲ  Ｂ−２１２、複合ガラス電極）を用いてｐＨを測定した。
【００７１】
溶解性については、エピネフリンが完全に溶解している場合を○、エピネフリンがほぼ溶解している場合を△、溶解していないエピネフリンが多量に存在する場合を×として評価した。
【００７２】
【表３】
2014151122.tif 000005
【００７３】
（実施例２〜５及び比較例１〜２）
上記表３に記載の質量％となるように各成分を配合し、実施例１と同様にして、溶液のｐＨ測定及びエピネフリンの溶解性の評価を行った。結果は、上記表３に示す。
【００７４】
上記表３に示す結果より、実施例１のクエン酸と塩化水素の含有量を基準として、塩化水素の含有量が相対的に少ない比較例１と２はエピネフリンの溶解性が悪く、塩化水素の含有量を相対的に増した実施例２はエピネフリンの溶解性が良いもののｐＨが低下することが確認された。一方、塩化水素の含有量が増加すると溶液のｐＨが低下する傾向にある。ｐＨが低下すると、皮膚刺激が増すと推察される。
【００７５】
実施例１及び３〜５の対比から、塩化水素の含有量を固定した場合のクエン酸含有量の変化について評価した。実施例５のように、クエン酸の含有量が相対的に減少するとエピネフリンの溶解性が低下する。クエン酸の含有量が相対的に増加すると溶液のｐＨが低下する傾向にある。
【００７６】
溶液のｐＨの観点からは、ｐＨ値が５．９以上７以下（中性領域）の範囲にある、実施例１及び３が良好であった。
【００７７】
以上より、溶液のｐＨ及びエピネフリンの溶解性の観点から好ましいと考えられる、エピネフリンが７０質量％であり、酸としてクエン酸が１０〜１２質量％であり、且つ塩化水素が１０質量％となる溶液を基準として、以下の実験を行った。
【００７８】
（実施例６）
以下の通り、マイクロニードル上にコーティングを形成し、マイクロニードルデバイスを製造した。
まず、エピネフリンが７０質量％、酸としてクエン酸が１０質量％、且つ塩化水素が１０質量％、抗酸化剤としてピロ亜硫酸ナトリウムが１質量％、溶媒として精製水が９質量％となるコーティング形成用の溶液を調製した。この溶液を浸漬コーティング法により、マイクロニードルの先端から２００μｍまでの領域に塗布し、乾燥してコーティングを形成した。コーティング中において、エピネフリンが７６．９質量％、クエン酸が１１質量％、塩化水素が１１質量％、ピロ亜硫酸ナトリウムが１．１質量％であった。
マイクロニードル及び基板（マイクロニードルアレイ）としては、次のものを用いた。
［マイクロニードルアレイ］
マイクロニードルの形状            四角錐形
マイクロニードルの基底の大きさ    一辺の長さ２００〜２５０μｍ
マイクロニードルの高さ              ５００μｍ
マイクロニードル基板の面積        約１ｃｍ２
マイクロニードルの面密度          ６４０個／ｃｍ２
マイクロニードル及びマイクロニードル基板の材質  ポリ乳酸
【００７９】
上記の様にして製造したマイクロニードルデバイスＥ１及びＥ２を用いて、エピネフリン投与量の測定及び皮膚刺激性試験を行った。
【００８０】
エピネフリン投与量は、マイクロニードルデバイスの皮膚への適用後のエピネフリンの残存量を測定することにより算出した。
まず、皮膚刺激試験前のマイクロニードルデバイスのエピネフリン含有量の定量を行った。具体的には、皮膚刺激試験を行うマイクロニードルデバイスの製造と同じ条件で製造したマイクロニードルデバイスを別途２つ用意し、それぞれ精製水を用いて洗浄し、その洗浄液それぞれについて、高速液体クロマトグラフィー法によってエピネフリン量を定量した。２つの測定値の平均値をもって投与前のエピネフリン含有量とした。次に、皮膚刺激試験後のマイクロニードルデバイスを精製水で洗浄し、その洗浄液について、エピネフリン量を定量した。この測定値をもって投与後のエピネフリン残存量とした。上記投与前のエピネフリン含有量と上記投与後のエピネフリン残存量の差を算出し、エピネフリン投与量とした。結果を下記表４に示す。
【００８１】
皮膚刺激性試験は以下の方法により行った。
マイクロニードルデバイスの適用前日に背部を電気バリカンで除毛したウサギ（日本白色種）に、衝撃アプリケータを用いてマイクロニードルデバイスを適用し、５分間皮膚にこれを保持した後、除去した。除去後1時間での皮膚刺激を目視で観察した。図４の（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ実施例６のＥ１、Ｅ２に対応する皮膚刺激性試験の結果を示す写真である。皮膚刺激性については、軽度の紅斑の場合を○、重度の紫斑の場合を×として評価した。結果を下記表４に示す。
【００８２】
【表４】
2014151122.tif 000006
【００８３】
エピネフリンの投与量が増すに応じて、わずかにエピネフリンによる皮膚刺激性が増加する傾向がみられた。
【００８４】
（比較例３）
エピネフリンが５２質量％、酸としてクエン酸が３２．５質量％、抗酸化剤としてピロ亜硫酸ナトリウムが２．５質量％、溶媒として精製水が１３質量％となるコーティング形成用の溶液を調製した。この溶液を用いて、実施例と同様の方法によりマイクロニードルデバイスＲ１及びＲ２を製造した。
【００８５】
得られたマイクロニードルデバイスＲ１及びＲ２についてエピネフリン投与量の測定及び皮膚刺激性試験を行った。図４の（ｃ）及び（ｄ）は、それぞれ比較例３のＲ１、Ｒ２に対応する皮膚刺激性試験の結果を示す写真である。結果は、下記表５に示す。
【００８６】
【表５】
2014151122.tif 000007
【００８７】
上記結果から、表４に記載の実施例と同様、エピネフリンの投与量が増すに応じて、エピネフリンによる皮膚刺激性が増加する傾向があることが判明した。また、実施例と比較して、酸としてクエン酸のみ含有する比較例では、マイクロニードルデバイスを皮膚に適用した際の皮膚刺激性が非常に強いことが判明した。
【符号の説明】
【００８８】
２…基板、４…マイクロニードル、６…コーティング、１０…マイクロニードルデバイス、２０…溶液、２２…マスク版、２４…窪み、２６…ヘラ。
【図１】
2014151122.tif 000008
【図２】
2014151122.tif 000009
【図３】
2014151122.tif 000010
【図４】
2014151122.tif 000011