(57)【要約】 【課題】歯牙表面への吸着性を促進し、虫歯予防、歯垢形成防止等に優れた口腔用組成物を提供する。【解決手段】ポリ−γ−グルタミン酸とカチオン性殺菌剤から形成されるＰＧＡイオンコンプレックスを含有する歯科口腔用組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ−γ−グルタミン酸とカチオン性殺菌剤から形成されるＰＧＡイオンコンプレックスを含有する歯科口腔用組成物。
【請求項２】
カチオン性殺菌剤が第四級アンモニウム塩である、請求項１に記載の歯科口腔用組成物。
【請求項３】
カチオン性殺菌剤がビグアニド系殺菌剤である、請求項１に記載の歯科口腔用組成物。
【請求項４】
カチオン性殺菌剤が塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン及びグルコン酸クロルヘキシジンからなる群より選択される１種以上である、請求項1に記載の歯科口腔用組成物。
【請求項５】
ポリ−γ−グルタミン酸を構成するグルタミン酸のうち、Ｌ−グルタミン酸の占める割合が９０％以上である、請求項１〜４のいずれかに記載の歯科口腔用組成物。
【請求項６】
ポリ−γ−グルタミン酸を構成するグルタミン酸がＬ−グルタミン酸からなる、請求項５に記載の歯科口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＧＡイオンコンプレックスを含有する歯科口腔用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔内には口腔常在菌といわれる多くの細菌が生息し、その中には、う蝕、歯周病、口臭等の口腔疾患の原因となる病原菌が存在する。これらの病原菌は、歯垢を形成して歯に結合する。う蝕は、歯周病と並び、歯科の二大疾患の一つである。う蝕は、歯垢の中で細菌が糖質から産生した酸によって、歯質が脱灰されて起こる、歯の実質的な欠損である。う蝕病原菌の中でも、最も重要な菌はストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｍｕｔａｎｓ）である。また、歯周病も、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｌｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）等の口腔内細菌が原因となって発症するといわれている
【０００３】
歯垢は、う蝕、歯周病、口臭等の口腔疾患の原因となっているため、歯牙表面を特定の薬剤やポリマーでコーティングすることで、細菌の付着を抑制して、歯垢の形成を阻害する歯科口腔用組成物が提案されている。従来、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、トリクロサン等のカチオン性殺菌剤により歯垢形成を抑制することが口腔疾患予防に有効であることが知られている（特許文献１）。しかしながら、これらのカチオン性殺菌剤は、単独で用いても、歯牙表面上に長く留まることができないので、効果の持続性に乏しいという欠点がある。このような問題点を解決するために、カチオン性殺菌剤配合の組成を検討し、カチオン性殺菌剤の歯牙表面への吸着性がより促進された、口腔用組成物が開示されている（特許文献２〜４）。しかしながら、細菌の付着抑制効果が十分とは言い難く、組成物中の殺菌剤の配合割合を比較的高濃度にする必要があるため、安全性の問題が懸念される。また、他に配合されるアニオン性成分と静電的コンプレックスを形成して殺菌活性が低下する問題点があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平９−２８６７１２号公報
【特許文献２】特開２００６−１１７５７４号公報
【特許文献３】特開平９−１７５９６５号公報
【特許文献４】ＷＯ２００９／０９１００１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述のように、歯科口腔用組成物の探索が進められている。しかしながら、細菌の歯牙表面への付着を抑制するために、組成物中の殺菌剤の配合割合を比較的高濃度にする必要があるため、安全性の問題が懸念される。また、殺菌剤の歯牙表面での残留性が低いため、効果の持続が難しいという問題がある。従って、より簡便な方法で歯牙表面への細菌の付着を効果的に阻害し、阻害効果の長時間の持続が可能で、安全性の高い歯科口腔用組成物の開発が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ね、歯科口腔用組成物として優れた特性を有することを見出し、本発明に至った。すなわち、ポリ−γ−グルタミン酸とカチオン性殺菌剤、特に第四級アンモニウム塩もしくはビグアニド系殺菌剤から形成されたイオンコンプレックスがう蝕病原菌等の病原菌への静菌作用を示すと共に、歯牙表面への吸着性を示し、その残留性が高いことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
本発明は、歯科口腔用組成物として、歯牙表面への付着性が高く、低濃度で静菌作用を示す、生体内でも安全性の高いポリ−γ−グルタミン酸のイオンコンプレックスを提供する。
【０００８】
代表的な発明は以下の通りである。
【０００９】
（項１）
ポリ−γ−グルタミン酸とカチオン性殺菌剤から形成されるＰＧＡイオンコンプレックスを含有する歯科口腔用組成物。
（項２）
カチオン性殺菌剤が第四級アンモニウム塩である、項１に記載の歯科口腔用組成物。
（項３）
カチオン性殺菌剤がビグアニド系殺菌剤である、項１に記載の歯科口腔用組成物。
（項４）
カチオン性殺菌剤が塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン及びグルコン酸クロルヘキシジンからなる群より選択される１種以上である、項１に記載の歯科口腔用組成物。
（項５）
ポリ−γ−グルタミン酸を構成するグルタミン酸のうち、Ｌ−グルタミン酸の占める割合が９０％以上である、項１〜４のいずれかに記載の歯科口腔用組成物。
（項６）
ポリ−γ−グルタミン酸を構成するグルタミン酸がＬ−グルタミン酸からなる、項５に記載の歯科口腔用組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の歯科口腔用組成物は、う蝕病原菌等の病原菌への静菌作用を示すと共に、歯牙表面への吸着性を示し、その残留性が高いことから、長時間殺菌及び静菌効果を示す。さらに、ポリ−γ−グルタミン酸自体が生分解性である上に、カウンターカチオンである第四級アンモニウム塩もしくはビグアニド系殺菌剤も界面活性剤、殺菌剤等として利用されているので、安全性も高い。従って、本発明により、歯牙表面への接着性を促進し、虫歯予防、歯垢形成防止等に優れた口腔用組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例５における、ハイドロキシアパタイト試験板を用いたハローテストにおいて、それぞれＰＧＡイオンコンプレックス（ＰＧＡＩＣ１００、ＰＧＡＩＣ６０）、ポリ−γ−Ｌ−グルタミン酸（Ｌ−ＰＧＡ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）で処理したもの、及び未処理のハロー（菌の発育阻止帯）の形成状況を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明はポリ−γ−グルタミン酸とカチオン性殺菌剤から形成されたイオンコンプレックス（以下、ＰＧＡイオンコンプレックスとも言う。）を含有する歯科口腔用組成物を提供する。
【００１３】
本発明のイオンコンプレックスに含まれるカチオン性殺菌剤は、特に制限されないが、第四級アンモニウム塩およびビグアニド系殺菌剤が好ましい。第四級アンモニウム塩としては、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルピリジニウム等が挙げられる。ビグアニド系殺菌剤としては、塩酸クロルヘキシジン、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アレキシジン、酢酸アレキシジン、グルコン酸アレキシジン等が挙げられる。この中でも、好ましくは塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジンが挙げられる。これらのカチオン性殺菌剤は１種のみでイオンコンプレックスを形成してもよいし、２種以上を含むＰＧＡイオンコンプレックスにしてもよい。
【００１４】
ポリ−γ−グルタミン酸（以下、単にＰＧＡとも言う。）とは、グルタミン酸のα−アミノ基とγ−カルボキシル基とがアミド結合したポリアミノ酸である。ＰＧＡの種類は、特に制限されない。例えば、Ｌ−グルタミン酸のみからなるもの、Ｄ−グルタミン酸のみからなるもの、両方を含むものがあるが、何れも用いることができる。但し、一方の割合がより多い方が立体規則性に優れ、強度なども高くなり、また、よく乾燥すれば融点（約１５０℃）をも示す様になる。この融点は、イオンコンプレックスとすることで、より明確となる。さらに、Ｌ−グルタミン酸からなるものの方が生分解性に優れるので、Ｌ−グルタミン酸の含有割合が９０％以上であるＰＧＡを用いることが好ましい。
【００１５】
使用するＰＧＡの分子サイズも特に制限されないが、平均分子質量で１０ｋＤ以上のものが好適である。一般的に、分子サイズが大きいほど強度などの性能が高くなる。一方、分子サイズが過剰に大きなＰＧＡは製造コストが大きく、また、製造が技術的に難しい場合もあるので、通常は１，０００ｋＤ以下とする。
【００１６】
ＰＧＡは、市販されているものがあればそれを用いてもよいし、別途製造してもよい。但し、通常の条件でグルタミン酸を重合するとポリ−α−グルタミン酸が得られるので、微生物を使って生合成させることが好ましい。ＰＧＡを生産する微生物としてはは、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ（納豆菌）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ（戦国醤菌）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｌｏｄｕｒａｎｓ、Ｎａｔｒｉａｌｂａ  ａｅｇｙｐｔｉａｃａ、Ｈｙｄｒａなどがある。分子サイズの大きいＰＧＡを製造できる微生物としては、枯草菌であるＢａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓや超好塩古細菌であるＮａｔｒｉａｌｂａ  ａｅｇｙｐｔｉａｃａがある。この中でも、Ｌ−グルタミン酸のみからなるＰＧＡを生産する微生物であるＮａｔｒｉａｌｂａ  ａｅｇｙｔｉａｃａによって生産されたＰＧＡを用いるのが好ましい。
【００１７】
本発明に係るＰＧＡイオンコンプレックスとしては、ＰＧＡを構成するグルタミン酸とカチオン性殺菌剤とを等モルあるいは任意のモル比で含むものを用いることができるが、過剰な親水性などＰＧＡの有する材料としての欠点を克服するために、カチオン性殺菌剤により十分に改質されているものが好適である。より具体的には、ＰＧＡイオンコンプレックスにおけるカチオン性殺菌剤の割合が、ＰＧＡを構成するグルタミン酸に対して０．５モル倍以上であることが好ましく、０．６モル倍以上であることがより好ましく、０．７モル倍以上であることがさらに好ましい。特に、ＰＧＡを構成するグルタミン酸とカチオン性殺菌剤とを等モルまたは略等モル含むものが好適である。ここで、略等モルとは、両者のモル数がほぼ等しいことを意味するが、具体的にはＰＧＡを構成するグルタミン酸に対するカチオン性殺菌剤が０．８モル倍以上、１．２モル倍以下、特に０．９モル倍以上、１．１モル倍以下であることをいうものとする。
【００１８】
本発明のＰＧＡイオンコンプレックスは、溶媒中、ＰＧＡと第四級アンモニウム塩もしくはビグアニド系殺菌剤等のカチオン性殺菌剤を混合するのみで、極めて容易に製造できる。
【００１９】
ここで使用する溶媒としては、水が好適である。原料であるＰＧＡを良好に溶解できるからであり、また、目的化合物であるＰＧＡイオンコンプレックスは水に対して不溶性であることから、反応後における目的物の単離精製に便利だからである。但し、カチオン性殺菌剤の水溶性などによっては、反応液に対するそれらの溶解性を高めるために、メタノールやエタノールなどのアルコール；ＴＨＦなどのエーテル；ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドなどのアミドなどの水溶性有機溶媒を反応液に添加してもよい。しかし、反応終了後におけるＰＧＡコンプレックスの分離を考慮すれば、溶媒としては水のみを用いることが好ましい。
【００２０】
原料であるＰＧＡとしては、その塩を用いてもよい。当該塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などを挙げることができる。また、塩を用いる場合であっても全てのカルボキシ基が塩となっている必要はなく、その一部のみが塩となっていてもよい。但し、アルカリ土類金属塩などの多価金属塩は、水に対する溶解性が低い場合があり得るので、好適にはＰＧＡのフリー体またはＰＧＡの一価金属塩を用いる。
【００２１】
第四級アンモニウム塩もしくはビグアニド系殺菌剤は、通常、ハロゲン化物塩として存在する。よって、本発明においては、反応液へ第四級アンモニウム塩もしくはビグアニド系殺菌剤を直接添加したり、或いは当該塩を水溶媒に溶解したりした上で添加すればよい。第四級アンモニウム塩もしくはビグアニド系殺菌剤は、ＰＧＡを十分に改質するため、ＰＧＡに対して十分量用いることが好ましい。
【００２２】
本発明のＰＧＡイオンコンプレックスは水不溶性であることから、水溶媒から容易に分
離できるため、反応液における各成分の濃度は特に制限されない。例えば、反応液におけ
るＰＧＡの濃度を０．５ｗ／ｖ％以上、１０ｗ／ｖ％以下程度、カチオン性殺菌剤の濃度を１．０ｗ／ｖ％以上、１０ｗ／ｖ％以下程度とすることができる。
【００２３】
反応液は、コンプレックスの形成を促進するために適度に加熱することが好ましい。加熱温度は、例えば４０℃以上、８０℃以下程度とすることができる。反応時間は適宜調整すればよいが、通常、１時間以上、２０時間以下程度とすることができる。
【００２４】
本発明のＰＧＡイオンコンプレックスは水不溶性であることから、濾過や遠心分離などにより水溶媒から容易に分離することができる。また、分離したＰＧＡイオンコンプレックスは、水で洗浄することにより、過剰に用いたＰＧＡまたカチオン性殺菌剤、その他の塩を除去することも可能である。また、水溶媒は、アセトンなどで洗浄することにより簡便に除去できる。
【００２５】
歯科口腔用組成物とは、口腔内の歯や粘膜表面への細菌付着を抑制し、その結果、歯の表面への歯垢や歯石の形成を抑制することができ、さらには、う蝕、歯周病、口臭の予防材料として有用である組成物のことである。具体的には、洗口剤、歯磨き剤、うがい液、マウススプレー、歯面や歯科用補綴物へのコーティング剤、トローチ剤、軟膏剤、貼付剤、知覚過敏抑制剤、歯周病治療剤、口腔ケア用ウェットティッシュ、口中清涼剤、チューイングガムなどが挙げられる。
【００２６】
本発明の歯科口腔用組成物において、ＰＧＡイオンコンプレックスの含有量は好ましくは組成物中０．００１〜１０重量％であり、より好ましくは０．００５重量％〜２重量％であり、さらに好ましくは０．０１〜１重量％である。
【００２７】
本発明の歯科口腔用組成物は、口腔内で使用されることが想定されるため、そのｐＨは中性付近にあることが望ましい。また、本発明の歯科口腔用組成物に含有される殺菌剤の効果を最大限に発揮させるという観点からも、本発明の歯科口腔用組成物のｐＨの範囲は、好ましくは４〜９、より好ましくは５〜８、さらに好ましくは６〜７．５に調整されることが望ましい。
【００２８】
さらに本発明の歯科口腔用組成物は、必要に応じて、香料、ノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、粘度調整剤、多価アルコール、緩衝剤、その他の薬効剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤、研磨剤等を含有することができる。
【００２９】
香料の例としては、油溶性香料が好適に用いられ、例えば、メントール、カルボン、アネトール、オイゲノール、シネオール、チモール、サリチル酸メチル、プレゴン、メントン、ピネン、リモネン、メンチルアセテート等の合成香料の他に、ペパーミント油、スペアミント油、ハッカ油等のミント油、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、ライムなどの柑橘油、ユーカリ、セージ、ローズマリー、タイム、ローレル、バジル、シソ、ベイ、エストラゴン、パセリ、セロリ、コリアンダー等のハーブ油、シナモン、ペッパー、ナツメグ、メース、クローブ、ジンジャー、カルダモン、アニスなどのスパイス油などのような天然精油、アップル、バナナ、メロン、グレープ、ピーチ、ストロベリー、ブルーベリー、ラズベリー、ブラックカラント、ライチ、スターフルーツ、パッションフルーツ、プラム、パイナップル、マスカットなどのフルーツフレーバーなどを好適に用いることができる。これら油溶性香料の中でも、口腔内へ清涼感やさわやかさを付与するという点からメントール、カルボン、ペパーミント油、スペアミント油、ハッカ油、サリチル酸メチル、シネオール、リモネン、ピネンがより好ましい。これらの油溶性香料は１種又は２種以上を組み合せて用いられ得る。これらの各油溶性香料は、カチオン性殺菌剤の異味のマスキング効果を得る点から、本発明の歯科口腔用組成物中に好ましくは０．１〜１重量％、より好ましくは０．２〜０．６重量％、さらに好ましくは０．３〜０．５重量％含有されるのが望ましい。
【００３０】
ノニオン界面活性剤としては、糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー型ノニオン界面活性剤、脂肪酸アルカノールアミド類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、脂肪酸モノグリセライド類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類等が挙げられる。中でも歯垢形成抑制の点から、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル又はラクトース脂肪酸エステルが入っていることが好ましい。これらの各ノニオン性界面活性剤は、水難溶性の殺菌剤、薬効剤等の成分を可溶化し、その結果、薬用成分の滞留効果を発揮させるとともに、保存安定性（外観安定性）を良好にする目的と味の観点から本発明の歯科口腔用組成物中に好ましくは０．０１〜２重量％、より好ましくは０．０５〜１重量％、さらに好ましくは０．１〜０．８重量％含有されるのが望ましい。
【００３１】
アニオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルアミノ酸塩、ラウロイルメチルタウリンナトリウム等のアシルタウリン塩、ヤシ油脂肪酸エチルエステルスルホン酸ナトリウム等の脂肪酸エステルスルホン酸塩等が挙げられる。これらの各アニオン界面活性剤の含有量は、刺激及びカチオン性殺菌剤の歯牙等への吸着の点から、歯科口腔用組成物中に０．０１重量％以下（０〜０．０１重量％）が好ましい。
【００３２】
粘度調整剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール等のアルギン酸誘導体、カラギーナン、キサンタンガム、ジュランガム、トラガントガム、カラヤガム等のガム類、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー等の合成粘結剤、アエロジル（高分散性シリカ）、ビーガム、ラポナイト等の無機粘結剤、デキストリン、還元デキストリン等の澱粉分解物等が挙げられる。これらは１種又は２種以上を混合して用いることができる。これらの各粘度調整剤は、本発明の効果を妨げない範囲で配合するという観点から、本発明の歯科口腔用組成物中に、好ましくは０．００１〜１０重量％、より好ましくは０．０１〜５重量％、さらに好ましくは０．１〜５重量％含有されるのが望ましい。
【００３３】
多価アルコールとしては、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの各多価アルコールは、使用感及び保存安定性の観点から、本発明の歯科口腔用組成物中に、好ましくは０〜３０重量％、より好ましくは２〜２０重量％、さらに好ましくは５〜１５重量％含有されるのが望ましい。
【００３４】
緩衝剤としては、フタル酸、リン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、リンゴ酸及び炭酸並びにそれらのカリウム塩、ナトリウム塩及びアンモニウム塩、アミノ酸及びその塩類、リボ核酸及びその塩類、さらに水酸化ナトリウム、ホウ砂、炭酸水素塩等が挙げられる。これらの各緩衝剤は、本発明の液体口腔用組成物のｐＨが好ましくは４〜９の範囲となるよう、単独または２種以上を組み合わせて配合することができ、好ましくは０．０００１〜５重量％、より好ましくは０．００１〜１％重量％、さらに好ましくは０．０１〜０．５重量％含有されるのが望ましい。
【００３５】
甘味剤としては、サッカリンナトリウム、アセスルファームカリウム、ステビオシド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、グリチルリチン、ペリラルチン、ソウマチン、アスパラチルフェニルアラニルメチルエステル、スクラロース、キシリトール等が挙げられる。これらの各甘味剤は、本発明の効果を妨げない範囲で配合するという観点から、本発明の歯科口腔用組成物中に、好ましくは０．００１〜５．０重量％、より好ましくは０．００５〜１．０重量％、さらに好ましくは０．０１〜０．５重量％含有されるのが望ましい。
【００３６】
その他の薬効剤としてはトラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸等の抗プラスミン剤；アスコルビン酸、トコフェロールエステル等のビタミン類、グリチルリチン塩類、アラントイン類、オウバク、オウゴン、カミツレ、ラタニア、ミルラ等の植物抽出物、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、塩化リゾチーム等の酵素、塩化ナトリウム、硝酸カリウム、炭酸塩、重炭酸塩、セスキ炭酸塩等の塩類、銅クロロフィリンナトリウム、グルコン酸銅、塩化亜鉛、ゼオライト、水溶性無機リン酸化合物、乳酸アルミニウム等の１種又は２種以上が挙げられる。これらその他の薬効剤の各々は、化合物によって異なるが、安定性及びう蝕抑制効果を促進する観点から、本発明の歯科口腔用組成物中に、好ましくは０．００１〜５．０重量％、より好ましくは０．０１〜５．０重量％、さらに好ましくは０．０１〜３．０重量％含有されるのが望ましい。
【００３７】
着色剤としては、赤色１号、赤色３号、赤色１０５号、黄色４号、黄色２０３号、青色１号、青色２号、緑色３号、緑色２０１号等の法定色素、酸化チタン、群青などの顔料も挙げることができ、これらを単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。これらの各着色剤は、配合量は特に制限するものではないが、審美上の観点から、本発明の歯科口腔用組成物中に、好ましくは０．００００１〜２．０重量％、より好ましくは０．０００１〜１．０重量％、さらに好ましくは０．０００１〜０．１重量％含有されるのが望ましい。
【００３８】
また、本発明の歯科口腔用組成物は、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一錫などの水溶性金属フッ化物も好適に含有する。このような金属フッ化物を含有すると、本発明の歯科口腔用組成物が歯面と接触した際に、フッ素イオンが歯質に取り込まれて、歯牙表面でのフルオロアパタイトを生成させることで、歯の耐齲蝕性を高める効果を期待することができる。これらの各金属フッ化物は、本発明の歯科口腔用組成物中に、組成物全量に対して、フッ素イオンに換算し０．１〜５０００ｐｐｍが好ましい。
【００３９】
本発明の歯科口腔用組成物の抗菌性もしくは静菌性を確かめる方法としては、フィルム密着法（ＪＩＳ  Ｚ２８０１）、菌液吸収法（ＪＩＳ  Ｌ１９０２）、シェーク法、ハローテスト（ＪＩＳ  Ｌ１９０２）、ＭＩＣ測定などがある。ハローテストとは、寒天培地全面に菌を播種し、その上に載せた材料周囲の菌の発育阻止帯（ハロー）の大きさから、定性的に抗菌性を調べる方法である。ＭＩＣ測定とは、抗菌剤を加えた培地に菌を播種し、発育を阻止する最小濃度ＭＩＣ（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を調べる方法である。
【実施例】
【００４０】
以下の実施例により、本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これらに何ら限定されるものではない。
【００４１】
（実施例１）ＰＧＡＩＣ１００（ＰＧＡ／ＣＰＣ）の製造
超好塩古細菌ナトリアルバ・エジプチアキア（Ｎ．ａｅｇｙｐｔｉａｃａ）由来の平均分子量１０００ｋＤのポリ−γ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム塩（４０ｇ）を精製水に溶解し、２ｗ／ｖ％の溶液とした。当該溶液へ６０℃に保温した塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）の０．２Ｍ水溶液（１５５１ｇ）を加えた。原料であるポリ−γ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム塩の水溶液から、ＣＰＣ添加直後に水不溶性材料が形成されることを確認した後、さらに６０℃で４時間保温した。得られた水不溶性材料を濾別回収した後、１０００ｍＬの精製水で計３回洗浄した。さらにアセトンで洗浄することにより脱水した後、真空乾燥し、粉末としてイオンコンプレックス（９３ｇ）を回収した。得られたイオンコンプレックスの１Ｈ−ＮＭＲの結果から、Ｌ−ＰＧＡとＣＰＣが１００：１００のモル比で結合していることが確認された。
【００４２】
（実施例２）ＰＧＡＩＣ６０（ＰＧＡ／ＣＰＣ）の製造
超好塩古細菌ナトリアルバ・エジプチアキア（Ｎ．ａｅｇｙｐｔｉａｃａ）由来の平均分子量１０００ｋＤのポリ−γ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム塩（８０ｇ）を精製水に溶解し、２ｗ／ｖ％の溶液とした。当該溶液へ、２．０Ｍの塩酸（８０ｇ）を加え、ｐＨ４に調整した後、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）の０．２Ｍ水溶液（６６８ｇ）を加えた。原料であるポリ−γ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム塩の水溶液から、ＣＰＣ添加直後に水不溶性材料が形成されることを確認した後、６０℃で４時間攪拌した。得られた水不溶性材料を濾別回収した後、６００ｍＬの精製水で計３回洗浄した。洗浄後、湿体の水不溶性材料を真空乾燥し、粉末としてイオンコンプレックス（６７ｇ）を回収した。得られたイオンコンプレックスの１Ｈ−ＮＭＲの結果から、Ｌ−ＰＧＡとＣＰＣが１００：６０のモル比で結合していることが確認された。
【００４３】
（実施例３）虫歯原因菌に対する最小発育阻止濃度（ Ｍ Ｉ Ｃ ）
一般的なブロス希釈法に従い、ニュートリエントブロスを用いて菌懸濁濃度１０６個／ｍｌに調整した定常期状態の菌液を、下記の試験サンプルを段階希釈して添加したニュートリエントブロス寒天培地上に播種した。嫌気条件下にて３７℃にて２４時間静置培養後、増殖の有無により、ＭＩＣ値（単位ｐｐｍ）を決定した。供試菌として、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｍｕｔａｎｓ  ＮＢＲＣ１３９５５（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）を用いた。試験サンプルとして、実施例１および実施例2で製造したＰＧＡＩＣ１００およびＰＧＡＩＣ６０を用い、比較例としてＣＰＣを用いた。その結果、ＰＧＡＩＣ１００およびＰＧＡＩＣ６０は、ＣＰＣと同レベルの静菌作用が認められた(表１)。
【００４４】
【表１】
2014070046.tif 000002
【００４５】
（実施例４）ＰＧＡイオンコンプレックスの歯牙表面への吸着性の評価
ＰＧＡイオンコンプレックスの歯牙表面への吸着性を評価するため、歯牙のモデルとしてハイドロキシアパタイト試験板（１０×１０×２ｍｍ、ペンタクッス株式会社製、アパタイトペレットＡＰＰ−１００）を用いた。ＰＧＡイオンコンプレックスをエタノールに溶解した１％溶液、ポリ―γ―Ｌ−グルタミン酸ナトリウム（Ｌ−ＰＧＡ）を水に溶解した１％溶液、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）を水に溶解した１％溶液を試験液としてそれぞれ調製した。これらの試験液３ｍＬにハイドロキシアパタイト試験板を３７℃にて１６時間浸漬した後、蒸留水に浸漬して２回洗浄し、風乾した。試験液で処理したハイドロキシアパタイト試験板の表面状態を調査するため、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ、ＥＳＣＡ）による表面組成分析を行った。分析装置として、アルバック・ファイ株式会社製ＥＳＣＡ５８０１ＭＣを用いた。励起X線にはＭｇＫα線を使用し、光電子脱出角度は４５度とした。
【００４６】
表２は、ハイドロキシアパタイト表面の元素分析の結果を示す。未処理のハイドロキシアパタイト試験板と比較して、ＰＧＡイオンコンプレックスに浸漬した表面では、ＣおよびＮの割合が有意に増加し、Ｏ、ＰおよびＣａの割合が有意に減少した。これらの増加したＣ原子およびＮ原子はＰＧＡイオンコンプレックスに由来し、ハイドロキシアパタイトの構成元素であるＯ、ＰおよびＣａの割合が減少したことから、ＰＧＡイオンコンプレックスがハイドロキシアパタイト表面に吸着したことが示唆される。一方、Ｌ−ＰＧＡあるいはＣＰＣに浸漬した表面のＮの割合は、未処理の表面と差が無く、Ｌ−ＰＧＡおよびＣＰＣは、ハイドロキシアパタイト試験板表面には、ほぼ吸着していないと考えられる。
【００４７】
【表２】
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【００４８】
（実施例５）ＰＧＡイオンコンプレックスの歯牙表面への吸着性の評価（ハローテスト）
実施例４と同様の操作で、ハイドロキシアパタイト試験板をＰＧＡイオンコンプレックス（ＰＧＡＩＣ）、ポリ―γ―Ｌ−グルタミン酸ナトリウム（Ｌ−ＰＧＡ）および塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）の試験液（０．１％および１％溶液）にそれぞれ浸漬し、水で洗浄した後に風乾した。
【００４９】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ  ＮＢＲＣ１３９５５の懸濁液を調製し、５０ ℃ に保温したニュートリエントブロスに１０６ 個／ｍｌとなるように添加し、固形培地を調製した。各試験液で処理したハイドロキシアパタイト試験板を前記固形培地上に置床し、３７℃ 、嫌気条件下で２４時間培養した。培養後、ハイドロキシアパタイト試験板周辺部においては、細菌の増殖が抑制されるとハローが形成される。図１に示す様に、ＰＧＡイオンコンプレックスに浸漬したハイドロキシアパタイト試験板の周辺部には明瞭なハロー（発育阻止帯）が形成された。一方、Ｌ−ＰＧＡあるいはＣＰＣに浸漬したハイドロキシアパタイト試験板の周辺部には、未処理と同様、細菌が増殖し、ハローは形成されなかった（表３）。これらの結果は、アパタイト試験板表面へのＰＧＡイオンコンプレックスの吸着を示している。
【００５０】
【表３】
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【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明の歯科口腔用組成物は高い抗菌作用及び長時間の効果持続性を示し、洗口剤、歯磨き剤、うがい液、マウススプレー、歯面や歯科用補綴物へのコーティング剤等に有用である。
【図１】
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