(57)【要約】【課題】  安全で、簡便かつ高効率なベンゾオキサジン−２−オン誘導体および４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】  銀触媒および塩基の存在下に、ｏ−アルキニルアニリン誘導体を二酸化炭素と反応させる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014227349.tif 000027
の化合物を、銀触媒および塩基の存在下、二酸化炭素と接触させて、
式ＩＩＡ：
【化２】
2014227349.tif 000028
の化合物および／または式ＩＩＢ：
【化３】
2014227349.tif 000029
の化合物を製造する方法であって、式中、
Ｒ1およびＲ3は、同一または異なって、Ｈまたは有機基であり、
Ｒ2は同一または異なる置換基であるか、またはＲ2同士が結合して縮合環を形成し、そして
ｎは０、１、２、３および４から選択される、
上記方法。
【請求項２】
Ｒ1がＨまたは有機基である、式ＩＩＡの化合物を製造する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1がＨである、式ＩＩＢの化合物を製造する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
銀触媒が無機酸もしくは有機酸の銀塩、銀酸化物またはこれらの混合物、またはこれらと他の金属触媒との混合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
銀触媒がＡｇＮＯ3、ＡｇＯＡｃ、ＡｇＳｂＦ6、ＡｇＯＴｆ、ＡｇＢＦ4、ＡｇＯＴｓ、またはＡｇＯＣ（Ｏ）ＣＦ3である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
塩基がブレンステッド塩基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
塩基が一つの炭素に二重結合で窒素原子が一つ結合し、かつ、単結合で窒素原子が一つもしくは二つ結合している化合物、窒素原子を含む複素環式化合物、またはアミン類である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、または１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）である、請求項７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、銀触媒および塩基の存在下で行う二酸化炭素固定化反応により、ｏ−アルキニルアニリン誘導体からベンゾオキサジン−２−オン誘導体および／または４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体を製造する新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンゾオキサジン−２−オン誘導体は、医薬の分野において重要な化合物である。例えば、４−イリデン−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２−オン誘導体（化合物１）は、破骨細胞分化誘導抑制薬または抗炎症薬として活性を有し（特許文献１）、４−アルキル置換１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン誘導体（化合物２）は、プロゲステロン受容体アゴニストとして活性を有することが知られている（非特許文献１）。また、エファビレンツ［（Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン］（非特許文献２）は、ジドブジン、ラミブジンと併用される、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）にて初めて認可された抗ＨＩＶ薬である。
【化１】
2014227349.tif 000002
【０００３】
このようにベンゾオキサジン−２−オン誘導体は重要な化合物であるにもかかわらず、その製造方法は限られており、特に、エキソオレフィンを有するベンゾオキサジン−２−オン誘導体（化合物１）は、有毒なホスゲンをＣ１炭素源として用いる必要があり（特許文献１）、また、基質適用範囲も限られている。
【０００４】
したがって、安全で、簡便かつ高効率なベンゾオキサジン−２−オン誘導体の製造方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第９８／４２６８８号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Chang, P.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2747-2750
【非特許文献２】Patel, M.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2805-2810
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、安全で、簡便かつ高効率にエキソオレフィンを有するベンゾオキサジン−２−オン誘導体の製造方法を提供することである。
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、銀触媒および塩基の存在下、ｏ−アルキニルアニリン誘導体を二酸化炭素と反応させると、二酸化炭素固定化反応が進行し、Ｚ体のエキソオレフィンを有するベンゾオキサジン−２−オン誘導体が得られると共に、４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体も同時または選択的に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の方法に関する：
１．式Ｉ：
【化２】
2014227349.tif 000003
の化合物を、銀触媒および塩基の存在下、二酸化炭素と接触させて、
式ＩＩＡ：
【化３】
2014227349.tif 000004
の化合物および／または式ＩＩＢ：
【化４】
2014227349.tif 000005
の化合物を製造する方法であって、式中、
Ｒ1およびＲ3は、同一または異なって、Ｈまたは有機基であり、
Ｒ2は同一または異なる置換基であるか、またはＲ2同士が結合して縮合環を形成し、そして
ｎは０、１、２、３および４から選択される、
上記方法。
２．Ｒ1がＨまたは有機基である、式ＩＩＡの化合物を製造する、上記１．に記載の方法。
３．Ｒ1がＨである、式ＩＩＢの化合物を製造する、上記１．に記載の方法。
４．銀触媒が無機酸もしくは有機酸の銀塩、銀酸化物またはこれらの混合物、またはこれらと他の金属触媒との混合物である、上記１．〜３．のいずれかに記載の方法。
５．銀触媒がＡｇＮＯ3、ＡｇＯＡｃ、ＡｇＳｂＦ6、ＡｇＯＴｆ、ＡｇＢＦ4、ＡｇＯＴｓ、またはＡｇＯＣ（Ｏ）ＣＦ3である、上記４．に記載の方法。
６．塩基がブレンステッド塩基である、上記１．〜５．のいずれかに記載の方法。
７．塩基が一つの炭素に二重結合で窒素原子が一つ結合し、かつ、単結合で窒素原子が一つもしくは二つ結合している化合物、窒素原子を含む複素環式化合物、またはアミン類である、上記６．に記載の方法。
８．塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、または１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）である、上記７．に記載の方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の方法によれば、安全で取り扱いが容易な二酸化炭素を炭素源として利用することができ、また、温和な条件下で二酸化炭素固定化反応を進行させることができる。
さらに、本発明の方法によれば、ベンゾオキサジン−２−オン誘導体のほか、４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体も同時または選択的に製造することができる。
ベンゾオキサジン−２−オン誘導体および４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体は、農薬、殺菌剤もしくは除草剤、またはその中間体として、農園芸分野で有用な化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に説明する。
基質として用いられるｏ−アルキニルアニリン誘導体は、式Ｉ：
【化５】
2014227349.tif 000006
で表される化合物である。式中、Ｒ1およびＲ3は、同一または異なって、Ｈまたは有機基であり、Ｒ2は置換基であるか、またはＲ2同士が結合して縮合環を形成し、そしてｎは０、１、２、３および４から選択される。
【００１２】
本発明において、「有機基」とは、炭素原子を基本骨格とする基をいい、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルケニル基、アルコキシ基、アリール基またはヘテロアリール基等であり、これらは置換基を有していてもよい。
【００１３】
本発明において、「置換基」は、同一でも異なっていてもよく、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルケニル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基等であり、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アルケニル基、アルコキシル基、アリール基、ヘテロアリール基はさらに置換基を有していてもよい。
【００１４】
本発明において、Ｒ2同士が結合して縮合環を形成する場合、縮合環とは、例えば、以下：
【化６】
2014227349.tif 000007
であり、これらは置換基を有していてもよく、また、これらの縮合環が水素化されたものであってもよい。
【００１５】
アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ブチル基等であり、炭素数は、特に限定されるものではないが、通常１〜２０の範囲である。
【００１６】
シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチル等であり、炭素数は、特に限定されるものではないが、通常３〜２０の範囲である。
【００１７】
複素環基とは、例えば、ピラン環、ピペリジン環、環状アミド等であり、炭素数は、特に限定されるものではないが、通常２〜２０の範囲である。
【００１８】
アルケニル基とは、例えば、ビニル基、アリル基、ブタジエニル基等であり、炭素数は、特に限定されるものではないが、通常２〜２０の範囲である。
【００１９】
アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等であり、炭素数は、特に限定されるものではないが、通常１〜２０の範囲である。
【００２０】
アリール基とは、例えば、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基等であり、炭素数は、特に限定されるものではないが、通常６〜４０の範囲である。
【００２１】
ヘテロアリール基とは、例えば、ピリジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、キノリニル基等であり、炭素数は、特に限定されるものではないが、通常２〜３０の範囲である。
【００２２】
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００２３】
置換基を有する場合、置換基とは、上記「置換基」において定義されるとおりである。
【００２４】
本発明において、「銀触媒」とは、炭素−炭素三重結合を効果的に活性化するものであれば特に限定されるものではないが、具体的には、無機酸または有機酸の銀塩、例えば、ＡｇＮＯ3、ＡｇＯＡｃ、ＡｇＳｂＦ6、ＡｇＯＴｆ、ＡｇＢＦ4、ＡｇＯＴｓ、ＡｇＯＣ（Ｏ）ＣＦ3、ピコリン酸銀（II）、銀酸化物、例えば、ＡｇＯ、Ａｇ2Ｏ、およびこれらの混合物が挙げられ、ならびに、これらと他の金属触媒との混合物、例えば、ＡｇＮＯ3／ＡｕＣｌ、ＡｇＮＯ3／ＰｄＣｌ2、ＡｇＢＦ4／ＡｕＣｌが挙げられる。好ましくは、ＡｇＮＯ3、ＡｇＯＡｃ、ＡｇＳｂＦ6、ＡｇＯＴｆ、ＡｇＢＦ4、ＡｇＯＴｓ、ＡｇＯＣ（Ｏ）ＣＦ3、ピコリン酸銀（II）、もしくはこれらの混合物、またはこれらと他の金属触媒との混合物である。
【００２５】
本発明において用いる銀触媒の量は、式Ｉの化合物１モルに対して、通常、０.１〜１００モル％、好ましくは１〜５０モル％である。
【００２６】
本発明において、「塩基」とは、特に限定されるものではないが、ブレンステッド塩基が好ましく、例えば、無機塩基として、アンモニア、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、具体的には、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、無機アルカリ金属アミド、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、およびホスファゼン塩基、例えば、Ｐｌ−ｔ−Ｂｕ、さらに、有機塩基として、一つの炭素に二重結合で窒素原子が一つ結合し、かつ、単結合で窒素原子が一つもしくは二つ結合している化合物、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、窒素原子を含む複素環式化合物、例えば、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、およびアミン類、例えば、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，１，４，４−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ジアルキルアミノアニリン等が挙げられる。好ましくは有機塩基であり、より好ましくは、一つの炭素に二重結合で窒素原子が一つ結合し、かつ、単結合で窒素原子が一つもしくは二つ結合している化合物、窒素原子を含む複素環式化合物およびアミン類、特に好ましくはＤＢＵ、トリエチルアミンおよびＤＡＢＣＯである。
【００２７】
本発明において用いる塩基の量は、式Ｉの化合物１モルに対して、通常、０.０１〜１００モル、好ましくは０.１〜５０モルである。
【００２８】
本発明において用いる二酸化炭素の使用量に特に制限はないが、通常、二酸化炭素雰囲気下、または二酸化炭素加圧条件下で反応を行う。通常、二酸化炭素圧は０.１ＭＰａ〜１０ＭＰａ、好ましくは０.１ＭＰａ〜２ＭＰａの範囲である。また、窒素やアルゴン等の反応に顕著な影響を与えない不活性ガスと二酸化炭素との混合ガス下で反応を行うこともできる。
【００２９】
反応温度は、通常、０℃〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃である。
【００３０】
反応時間は、反応条件により異なるが、通常、１〜１００時間である。
【００３１】
本発明の方法は、溶媒中で実施することができ、用いられる溶媒としては、反応に害を及ぼさない溶媒であれば特に制限はなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド系溶媒、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド系溶媒、ペンタン、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。
【００３２】
本発明において用いる溶媒の量は、式Ｉの化合物１モルに対して、通常、１〜１０リットルである。
【００３３】
本発明の方法において、反応条件（基質や塩基等）を制御することにより、式ＩＩＡの化合物および式ＩＩＢの化合物を同時にまたは選択的に製造することができる。
以下の例示に限定されるものではないが、例えば、Ｒ1がＨでない式Ｉの化合物に対して、塩基としてＤＢＵのような炭素原子と窒素原子の二重結合を含む化合物を用いると、対応するベンゾオキサジン−２−オン誘導体のみを高収率で製造することができる。また、例えば、Ｒ1がＨである式Ｉの化合物に対して、塩基としてＤＡＢＣＯのようなアルキルアミンを用いると、対応するベンゾオキサジン−２−オン誘導体を高収率かつ高選択的に製造することができ、一方、例えば、Ｒ1がＨである式Ｉの化合物に対して、塩基としてＤＢＵのような炭素原子と窒素原子の二重結合を含む化合物を用いると、対応する４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体のみを高収率で製造することができる。
【００３４】
これらの単離は、公知の方法、例えば、結晶化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等により容易に行うことができる。
【００３５】
以下に実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３６】
実施例１  ベンゾオキサジン−２−オン誘導体の製造
【化７】
2014227349.tif 000008
対応するｏ−アルキニルアニリン（０.１２５ｍｍｏｌ）および硝酸銀（０.０１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（０.１２５ｍｍｏｌ）を加えた試験管をオートクレーブに収め、内部を二酸化炭素で置換した後、二酸化炭素（１.０ＭＰａ）で満たし、２０℃で２４時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１、４／１）で精製し、目的化合物（収率９７％）を淡黄色固体として得た。
【００３７】
実施例２〜１１
実施例１と同様の方法により、以下に示す化合物を製造した。ただし、実施例３、９および１０の反応温度と反応時間は、それぞれ、４０℃と３５時間、６０℃と４９時間、および４０℃と４９時間である。
【化８】
2014227349.tif 000009
【００３８】
【表１】
2014227349.tif 000010
【００３９】
【表２】
2014227349.tif 000011
【００４０】
実施例１２〜１６
銀触媒を酢酸銀（実施例１４のみピコリン酸銀（II））（０.０１２５ｍｍｏｌ）に代え、塩基をＤＡＢＣＯ（０.０２５ｍｍｏｌ）に代える以外は、実施例１と同様の方法により、以下に示す化合物を製造した。
【化９】
2014227349.tif 000012
【００４１】
【表３】
2014227349.tif 000013
【００４２】
実施例１７  ４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体の製造
【化１０】
2014227349.tif 000014
対応するｏ−アルキニルアニリン（０.３ｍｍｏｌ）および硝酸銀（０.０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（０.１２５ｍｍｏｌ）を加えたシュレンク管の内部を二酸化炭素で置換した後、ゴム風船に充填した二酸化炭素で満たし（大気圧）、６０℃で２４時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、水酸化ナトリウム（１ｍｏｌ／Ｌ）で３回逆抽出した。水層に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を加えて酸性にした後、酢酸エチルで５回抽出した。有機層を塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、目的化合物（収率９７％）を無色固体として得た。
【００４３】
実施例１８〜３１
実施例１７と同様の方法により、以下に示す化合物を製造した。ただし、実施例２５の銀触媒はピコリン酸銀（II）（０.０３ｍｍｏｌ）である。
【化１１】
2014227349.tif 000015
【００４４】
【表４】
2014227349.tif 000016
【００４５】
【表５】
2014227349.tif 000017
【００４６】
【表６】
2014227349.tif 000018
【００４７】
実施例３２〜４４
以下に示す銀触媒を用いる以外は、実施例１と同様の方法により、以下に示すベンゾオキサジン−２−オン誘導体を製造した。
【化１２】
2014227349.tif 000019
【００４８】
【表７】
2014227349.tif 000020
【００４９】
実施例４５〜５１
以下に示す銀触媒を用いる以外は、実施例１７と同様の方法により、以下に示す４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体を製造した。
【化１３】
2014227349.tif 000021
【００５０】
【表８】
2014227349.tif 000022
【００５１】
実施例５２〜５７
以下に示す塩基を用い、１.０ＭＰａの二酸化炭素下（実施例１と同様にオートクレーブによる加圧）、反応温度を２０℃にする以外は、実施例１７と同様の方法により、以下に示す化合物を製造した。
【化１４】
2014227349.tif 000023
【００５２】
【表９】
2014227349.tif 000024
【００５３】
実施例５８〜６３
以下に示す溶媒を用い、また、場合により１.０ＭＰａの二酸化炭素下で反応を実施（実施例１と同様にオートクレーブによる加圧）する以外は、実施例１７と同様の方法により、以下に示す化合物を製造した。
【化１５】
2014227349.tif 000025
【００５４】
【表１０】
2014227349.tif 000026