(57)【要約】【課題】医療現場における医療過誤のリスクを低減するため、その表面に識別性に優れた印字が可能なＵＶレーザー印刷用錠剤の製造方法を提供する。【解決手段】医薬を含有する素錠を加熱し、これに粉末状の低融点物質と変色誘起酸化物を被覆してＵＶレーザー印刷用錠剤を製造する。その低融点物質としてはカルナバワックス、ラブリーワックス、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル及びグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の混合物が好ましく、変色誘起酸化物としては酸化チタン、黄色三二酸化鉄又は三二酸化鉄が好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬を含有する素錠を加熱し、これに粉末状の低融点物質と変色誘起酸化物を被覆することを特徴とするＵＶレーザー印刷用錠剤の製造方法。
【請求項２】
低融点物質が、カルナバワックス、ラブリーワックス、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル及びグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の混合物である請求項１に記載のＵＶレーザー印刷用錠剤の製造方法。
【請求項３】
変色誘起酸化物が酸化チタン、黄色三二酸化鉄又は三二酸化鉄である請求項１又は請求項２に記載のＵＶレーザー印刷用錠剤の製造方法。
【請求項４】
素錠に低融点物質と変色誘起酸化物の混合粉末を被覆する請求項１〜請求項３の何れかに記載のＵＶレーザー印刷用錠剤の製造方法。
【請求項５】
素錠に低融点物質と変色誘起酸化物を交互に被覆する請求項１〜請求項３の何れかに記載のＵＶレーザー印刷用錠剤の製造方法。
【請求項６】
素錠の表面温度を低融点物質の融点よりも０〜８℃低い温度に加熱して低融点物質と変色誘起酸化物を被覆する請求項４又は請求項５に記載のＵＶレーザー印刷用錠剤の製造方法。
【請求項７】
変色誘起酸化物の被覆量が錠剤重量の０．００１〜３．５％である請求項４〜請求項６の何れかに記載のＵＶレーザー印刷用錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＵＶレーザー印刷に適した医薬品錠剤の製剤技術、すなわち医薬含有錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療現場で取り扱われる錠剤は、医療過誤のリスクを低減するためにいろいろな工夫がなされている。その代表的な例は、製錠（打錠）用金型（臼・杵）に刻印用加工を施して、錠剤表面に刻印しているが、文字はほとんどのケースで、英数字が
用いられ、読み取りコード表と照合して製品名等を判別している。最近は、被覆錠剤の表面にインクを用いたグラビアオフセット印刷やインクジェット印刷も開発され採用されており、カタカナ文字が用いられているが、インクを使用するため印刷の濃淡による不良、未乾燥に伴う他錠の汚れ、文字かすれ等の不良、さらには、インクや有機溶剤を使用するため環境面でも問題がある。一方、裸錠への印刷は困難であり、印刷した場合には、文字のにじみにより印字が不鮮明になるため現状では採用されていない。
この様な背景から、ＵＶレーザー印刷装置が開発され、錠剤表面に仮名文字を用いた製品名等の鮮明な印刷が可能となった（特許文献１）。
医師、薬剤師、看護師は膨大な数の薬剤を患者の病状に適した医薬品を投与するが、二重、三重のチェックを行っても誤投与が起き、重大事故につながることがある。しかし、錠剤表面に仮名文字で製品名が表示されていると、医師、薬剤師、看護師ばかりでなく、患者がその服用の際、薬剤の識別が容易となり、医療過誤のリスクはさらに低減できる。
【０００３】
特許文献１において、変色誘起酸化物を経口投与用組成物に、配合・分散させているが、波長の短いＵＶレーザー光が浸透する深さ（厚み）は、先願発明者の技術研究論文（非特許文献１）に、通常使用出力の約２倍（６．５Ｗ）の過酷な条件でも、マーキング深さは平均値で約４０μm、で有ったと報告されている、したがって、表面から４０μmよりも深い位置の酸化チタンは存在する意味が無く、錠剤内部に分布させても不合理である。また、錠剤表面に変色誘起酸化物（酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等）を含有するフィルム等の被覆層をコーティングすると、この膜剤強度のため崩壊が遅延するので、患者のコンプライアンス改善のために採用が増加している口腔内崩壊錠には採用されていないのが実情である。
【０００４】
特許文献１には、経口投与用組成物へのマーキング方法であって、変色誘起酸化物を経口投与用組成物に分散させる工程と、被覆層がフィルムコーティング錠である等の記載がある。
識別用マークは、錠剤等成型物の表面に印字していなければならない。しかるに、特許文献１では、酸化チタン等が、単に組成物に分散させる工程と記述されており、この状況では、組成物（錠剤）内部に分布する量も多くなり、表面に分布する量は相対的に少なくなるので不合理である。
また、一般に、所謂「素錠」の表面にフィルムを被覆すると、その崩壊時間が遅延する問題がある。
一方、特許文献２には、素錠の表面にフィルムを被覆しても口腔内崩壊時間が６０秒以内であるフィルムコート錠が開示されているが（特許文献２）、その目的は、薬剤の製造、運搬、保管、分包、調剤作業時等において、磨損や衝撃に対して安定な高い強度を有する崩壊性良好な錠剤の提供にある。しかし、錠剤表面に印字等をすることによる、製剤の識別性の問題については全く言及されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
特許文献１  ＷＯ２００６／１２６５６１号
特許文献２  特開２０１０−２４８１０６号
【非特許文献】
【０００６】
非特許文献１  桃井和久、他、「フィルムコート錠ＵＶレーザーマーキング装置の開発」、製剤機械技術研究会誌、１８（Ｎｏ．１）、５−１４（２００９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、その表面にＵＶレーザー光を照射して識別文字を明確にマーキングできる錠剤の製造方法であって、錠剤として必要な一定の強度を有し、且つ、崩壊性が良好な錠剤の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した。その結果、コーティング機（ＤＲＣ−２００型／パウレック製）を用いて、熱風加熱下、ドネペジル塩酸塩を含有する素錠にショ糖脂肪酸エステル、酸化チタン及びタルクの混合粉末を被覆すると、所期の目的を達成する錠剤が得られることを見出し、さらに検討を加えて本発明を完成することができた。
【０００９】
すなわち、本発明によれば、下記（１）〜（７）の錠剤の製造方法を提供することができる。
（１）医薬を含有する素錠を加熱し、これに粉末状の低融点物質と変色誘起酸化物を被覆することを特徴とするＵＶレーザー印刷用錠剤の製造方法。
（２）低融点物質が、カルナバワックス、ラブリーワックス、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル及びグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の混合物である前記（１）に記載のＵＶレーザー印刷用錠剤の製造方法。
（３）変色誘起酸化物が酸化チタン、黄色三二酸化鉄又は三二酸化鉄である前記（１）又は（２）に記載のＵＶレーザー印刷用錠剤の製造方法。
（４）素錠に低融点物質と変色誘起酸化物の混合粉末を被覆する前記（１）〜（３）の何れかに記載のＵＶレーザー印刷用錠剤の製造方法。
（５）素錠に低融点物質と変色誘起酸化物を交互に被覆する前記（１）〜（３）の何れかに記載のＵＶレーザー印刷用錠剤の製造方法。
（６）素錠の表面温度を低融点物質の融点よりも０〜８℃低い温度に加熱して低融点物質と変色誘起酸化物を被覆する前記（４）又は（５）に記載のＵＶレーザー印刷用錠剤の製造方法。
（７）変色誘起酸化物の被覆量が錠剤重量の０．００１〜３．５％である前記（４）〜（６）の何れかに記載のＵＶレーザー印刷用錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明において加熱下で素錠表面に低融点添加剤と変色誘起酸化物とを被覆することによって、形成される変色誘起酸化物含有層の薄層化が可能となった。そのため、変色誘起酸化物含有層の錠剤の崩壊時間に及ぼす影響は小さく、かつ、ＵＶレーザー照射により鮮明なマーキングが可能である。このことから、普通錠や口腔内崩壊錠の識別性が高められ、医療現場における投薬過誤の防止効果の向上が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、実施例１〜９の錠剤表面の識別文字と比較例１の錠剤表面の識別文字とを対比した図面代用写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明に係る素錠の製造方法について特に困難はなく、常法にしたがって製造すればよい。たとえば、医薬と使用可能な賦形剤、結合剤、崩壊剤等の製剤上の添加剤を用いて流動層造粒機や高速撹拌造粒機等で造粒し、得られた顆粒に滑沢剤等の必要な添加物を加え混合後、ロータリー式打錠機等で成型することにより、製造できる。
【００１３】
また、変色誘起物質としては、例えば、酸化チタン、タルク、硫酸バリウム、硫酸マグネシウム、亜鉛、亜鉛華、酸化亜鉛、酸化鉄、等から選ばれる、二品種もしくは複数品種の微粉末を低融点物質に配合、均一分散させる。
変色誘起酸化物と配合する低融点物質は、融点が５０〜９０℃のものが好ましく、具体例としては、通常医薬品錠剤に用いられる例えばカルナバワックス、ラブリーワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール類等が好適である。
変色誘起酸化物と低融点物質の添加量としては、その種類や錠剤のサイズにより異なるが、一般的にそれぞれ錠剤重量の０．０１〜３．５％でり、より好ましくは０．０５〜１．０％、さらに好ましくは、０．１〜０．５％である。
また、低融点物質と変色誘起物質の配合割合は、前者１重量部に対し後者０．１〜５重量部が好ましく、さらに好ましくは０．３重量部〜３重量部が好ましい。
それらの被覆方法としては、低融点物質と変色誘起酸化物を、配合もしくは交互にしても良い。さらに、凝集力の強い変色誘起酸化物の均一分散を促進するために、タルクやフマル酸ステアリルナトリウム等の不溶性微粒子を添加してもよい。
また、添加量によっては、単回の添加では錠剤表面に付着しない低融点物質と変色誘起酸化物が発生するケースでは、低融点物質と変色誘起酸化物を分割して添加するとよいが、この時、錠剤の温度は低下するので、分割添加に際しては所定の排気度まで再加熱を行い、同様の操作を繰り返す。
また、タルクやフマル酸ステアリルナトリウム等不溶性微粒子の添加により、被覆時や低融点物質の添加時に発生していた錠剤の相互付着も抑制できる。
さらに、変色誘起物質と低融点物質をあらかじめ錠剤と均一混合した後、回転ドラムに投入してもよい。
【００１４】
加熱装置としては特に限定されないが、錠剤を加熱できる回転ドラム容器内に錠剤を仕込み、側壁加熱や熱風吹き込み等の手段を用い、錠剤を加熱できる装置であればよい。熱風による加熱の場合、吹き込みの加熱温度として、通常４０〜１１０℃、好ましくは５０〜１００℃、さらに好ましくは６０〜９０℃である。
【００１５】
錠剤表面に走査する光としては、出力０．１〜１０Ｗ、波長２００〜８００ｎｍのＵＶレーザー光が好ましい。このレーザー光をレアリングした錠剤の表面に走査することによりマーキングすることができる。光走査時間は圧縮成形体の一表面当たり０．１〜１．０秒程度で十分である。
以下、本発明について参考例と実施例を挙げて説明する。
【００１６】
〔参考例〕素錠の製造
部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ／旭化成ケミカルズ製）７９２．５ｇを流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ−０１ＳＰＣ型／パウレック製）に投入し、これに、予めドネペジル塩酸塩２５０ｇ（ＴＥＶＡ製）及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（ＰＯＶＡＣＯＡＴ／大同化成工業製）７．５ｇを精製水７５０ｇに溶解・分散させた液を噴霧し、レイヤリング造粒した。次いで、ポリビニルアルコール共重合体２０ｇ及びタルク（クラウンタルク／松村産業製）を精製水１，３００ｇに溶解・分散させた液を噴霧してコーティングし、乾燥した。この乾燥造粒物に、さらにメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギッドＬ３０Ｄ５５／エボニック・テグサ・ジャパン製）１，５００ｇ、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ／三菱フードテック製）１２５ｇ、タルク１２５ｇ及びクエン酸トリエチル（シトロフレックス２ＳＣ−６０／森村商事製）を精製水１，８７５ｇに溶解・分散した液でコーティングし、乾燥して、コーティング顆粒を得た。
このコーティング顆粒とＤ−マンニトール３８９０．５ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２／旭化成ケミカルズ製）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ−０２２／信越化学製）１，０００ｇを流動層造粒乾燥コーティング機（ＦＤ−ＧＰＣＧ−５ＳＰＣ型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）９０ｇを精製水２，９１０ｇに溶解した液を噴霧しながら造粒し、乾燥して造粒顆粒を得た。
この造粒顆粒を結晶セルロース１５０ｇ、ｌ−メントール（小林桂製）１２ｇ、アスパルテーム（味の素製）１５０ｇ、香料（ドライコートストロベリー／高田香料製）７．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）１００ｇと共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ型／菊水製作所製）にて打錠して、1錠質量１９０ｍｇ、直径８ｍｍ、口腔内崩壊時間約３０秒のドネペジル塩酸塩含有の素錠（口腔内崩壊錠）を得た。
【実施例１】
【００１７】
参考例で得られた素錠１９０ｇをコーティング機（ＤＲＣ−２００型／パウレック製）に投入し、８０℃の熱風を用いて加熱した。排気温度が６０℃に達した時点で送風を停止し、予めショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−１５７０／三菱化学フーズ製）０．６ｇ、酸化チタン（アナターゼ型／フロイント産業製）０．６ｇ及びタルク（松谷化学製）０．６ｇを混合した粉末を投入し、１０分間ドラムを毎分３０回転で回転させた後、室温で送風して冷却し、酸化チタン被覆錠剤を得た。
【実施例２】
【００１８】
参考例で得られた素錠１９０ｇをコーティング機（ＤＲＣ−２００型／パウレック製）に投入し、８５℃の熱風を用いて加熱した。排気温度が６５℃に達した時点で送風を停止し、予めショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−１５７０／三菱化学フーズ製）０．３ｇ、酸化チタン（アナターゼ型／フロイント産業製）０．３ｇ及びタルク（松谷化学製）０．３ｇを混合した粉末を投入した後、以下実施例１と同様に操作し、酸化チタン被覆錠剤を得た。
【実施例３】
【００１９】
参考例で得られた素錠１９０ｇをコーティング機（ＤＲＣ−２００型／パウレック製）に投入し、８５℃の熱風を用いて加熱した。排気温度が６５℃に達した時点で送風を停止し、予めショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−１５７０／三菱化学フーズ製）０．３ｇ、酸化チタン（アナターゼ型／フロイント産業製）０．６ｇ及びタルク（松谷化学製）０．１ｇを混合した粉末を投入した後、以下実施例１と同様に操作し、酸化チタン被覆錠剤を得た。
【実施例４】
【００２０】
参考例で得られた素錠１９０ｇをコーティング機（ＤＲＣ−２００型／パウレック製）に投入し、８５℃の熱風を用いて加熱した。排気温度が６５℃に達した時点で送風を停止し、予めショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−１５７０／三菱化学フーズ製）０．６ｇ、酸化チタン（アナターゼ型／フロイント産業製）０．３ｇ及びタルク（松谷化学製）０．１ｇを混合した粉末を投入した後、以下実施例１と同様に操作し、酸化チタン被覆錠剤を得た。
【実施例５】
【００２１】
参考例で得られた素錠１９０ｇをコーティング機（ＤＲＣ−２００型／パウレック製）に投入し、８５℃の熱風を用いて加熱した。排気温度が６５℃に達した時点で送風を停止し、予めマクロゴール６０００（三洋化成工業製）０．３ｇ、酸化チタン（アナターゼ型／フロイント産業製）０．６ｇ及びタルク（松谷化学製）０．１ｇを混合した粉末を投入した後、以下実施例１と同様に操作し、酸化チタン被覆錠剤を得た。
【実施例６】
【００２２】
参考例で得られた素錠１９０ｇをコーティング機（ＤＲＣ−２００型／パウレック製）に投入し、８５℃の熱風を用いて加熱した。排気温度が６５℃に達した時点で送風を停止し、予めカルナウバロウ（フロイント産業製）０．３ｇ、酸化チタン（アナターゼ型／フロイント産業製）０．６ｇ及びタルク（松谷化学製）０．１ｇを混合した粉末を投入した後、以下実施例１と同様に操作し、酸化チタン被覆錠剤を得た。
【実施例７】
【００２３】
参考例で得られた素錠１９０ｇをコーティング機（ＤＲＣ−２００型／パウレック製）に投入し、８５℃の熱風を用いて加熱した。排気温度が６５℃に達した時点で送風を停止し、予めグリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン製）０．３ｇ、酸化チタン（アナターゼ型／フロイント産業製）０．６ｇ及びタルク（松谷化学製）０．１ｇを混合した粉末を投入した後、以下実施例１と同様に操作し、酸化チタン被覆錠剤を得た。
【実施例８】
【００２４】
参考例で得られた素錠１９０ｇをコーティング機（ＤＲＣ−２００型／パウレック製）に投入し、８５℃の熱風を用いて加熱した。排気温度が６５℃に達した時点で送風を停止し、予めショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−１５７０／三菱化学フーズ製）０．３ｇ、酸化チタン（アナターゼ型／フロイント産業製）０．６ｇ及びフマル酸ステアリルナトリウム（日生化学工業所製）０．１ｇを混合した粉末を投入した後、以下実施例１と同様に操作し、酸化チタン被覆錠剤を得た。
【実施例９】
【００２５】
参考例で得られた素錠１９０ｇをコーティング機（ＤＲＣ−２００型／パウレック製）に投入し、８５℃の熱風を用いて加熱した。排気温度が６５℃に達した時点で送風を停止し、予めショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−１５７０／三菱化学フーズ製）０．３ｇ、酸化チタン（アナターゼ型／フロイント産業製）０．６ｇ及びタルク（松谷化学製）０．１ｇを混合した粉末を投入し、１０分間ドラムを回転させた後、室温で送風して冷却した。冷却終了後、再度８５℃の熱風を用いて加熱した後、排気温度が６５℃に達した時点で送風を停止し、予めショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−１５７０／三菱化学フーズ製）０．３ｇ、酸化チタン（アナターゼ型／フロイント産業製）０．６ｇ及びタルク（松谷化学製）０．１ｇを混合した粉末を再度投入した後、１０分間ドラムを回転させ、その後室温で送風し、酸化チタン被覆錠剤を得た。
【００２６】
〔比較例１〕
参考例1で得られた打錠用混合物を、ロータリー式打錠機を用い、刻印加工を施した打錠杵を用いて打錠し、直径８ｍｍ、厚み３．３ｍｍ、１錠質量１９０ｍｇの刻印錠剤を得た。
【００２７】
〔試験例１〕
実施例で得た口腔内崩壊錠について、ＵＶレーザーマーキング装置（ＬＩＳ−２５０型／クオリカプス製）にてＰＥ＝３８％、３０，０００Ｈｚの条件でレーザー印刷を施したもの及び比較例の識別状態を図１に示した。また実施例のレーザー印刷錠の錠剤物性を測定し、表１の結果を得た。
【表１】
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実施例で得たレーザー印刷錠は、市販の刻印錠に比べいずれも識別状態は良好であり、また、市場での流通状態に耐えうる錠剤硬度を保ちつつ、口腔内崩壊時間が早い結果であった。これらの結果より、本発明はレーザー印刷口腔内崩壊錠の製造方法として有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明によれば、医療現場に、一定の強度を有し崩壊性良好かつ医薬の識別性が高い錠剤を提供することができる。
【符号の説明】
【００２９】
図中の実施例１〜９及び比較例１は、それぞれ各例で得られた錠剤を意味する。
【図１】
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