(57)【要約】      （修正有）【課題】ｓＥＨ阻害活性を有する化合物の提供とともに、慢性腎臓病及び肺高血圧症に対してメカニズムに基づいた治療効果を発揮する医薬の提供。【解決手段】以下の一般式（Ｉ）で示される、ニペコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。2014070051.tif 000027［式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、環構成原子数が５若しくは６のヘテロシクリル基等；Ｒ２は、環構成原子数４〜６のヘテロシクリレン基、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基等；Ｒ３は、水素原子、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基等；Ｒ４は、置換されたフェニル基又はピリジン−２−イル基であり、ｎは、０又は１である。]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）で示される、ニペコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2014070051.tif 000026
［式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、環構成原子数が５若しくは６のヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５（式中、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基である）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ６及びＲ７が結合している窒素原子と一緒になって環構成原子数が３〜７の環を形成してもよく、形成された環は構成原子として酸素原子を含んでいてもよい）、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基若しくは環構成原子数が５若しくは６のヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、環構成原子数４〜６のヘテロシクリレン基、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキレン基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニレン基若しくは環構成原子数５若しくは６のヘテロアリレン基であり、
Ｒ３は、水素原子、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は、フェニル基上の水素原子が１若しくは２個の水酸基で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈであり、Ｒ３が結合している炭素原子は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３並びにＲ２が結合している窒素原子と一緒になって環構成原子数５〜８の環を形成してもよく、
Ｒ４は、Ｒ８及びＲ９で置換されたフェニル基又はピリジン−２−イル基であり、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、環構成原子数５若しくは６のヘテロシクリル基、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルキルオキシ基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルオキシ基、環構成原子数５若しくは６のヘテロアリール基若しくは環構成原子数５若しくは６のヘテロアリールオキシ基であり、さらにＲ８及びＲ９は、Ｒ８が結合している炭素原子及びＲ９が結合している炭素原子と一緒になって環構成原子数５〜８の環を形成してもよいが、同時に炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表すことはなく、
ｎは、０又は１である。]
【請求項２】
Ｒ１は、水素原子、又は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、
Ｒ２は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基又は水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数５若しくは６のヘテロアリレン基であり、
Ｒ３は、水素原子、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は、フェニル基上の水素原子が１若しくは２個の水酸基で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈである、請求項１記載のニペコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、水素原子、又は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子、又は、フェニル基上の水素原子が１若しくは２個の水酸基で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈであり、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数５若しくは６のヘテロアリール基若しくは環構成原子数５若しくは６のヘテロアリールオキシ基であり、Ｒ８が結合している炭素原子及びＲ９が結合している炭素原子と一緒になって、水素原子が１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいジオキソランを形成してもよく、
ｎは、０である、請求項１又は２記載のニペコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒ２は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基であり、
Ｒ４は、Ｒ８及びＲ９で置換されたピリジン−２−イル基であり、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、
Ｒ９は、Ｒ８が水素原子である場合に、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、Ｒ８がハロゲン原子、シアノ基、又は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基である場合に、ハロゲン原子、シアノ基、又は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、Ｒ８並びにＲ８が結合した炭素原子及びＲ９が結合した炭素原子と一緒になって、水素原子が１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項記載のニペコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４は、Ｒ８及びＲ９で置換されたフェニル基であり、
ｎは、１である、請求項１又は２記載のニペコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１は、水素原子、又は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、
Ｒ２は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数５若しくは６のヘテロアリレン基であり、
Ｒ３は、水素原子、又は、フェニル基上の水素原子が１若しくは２個の水酸基で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈであり、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数５若しくは６のヘテロアリール基若しくは環構成原子数５若しくは６のヘテロアリールオキシ基であり、さらにＲ８及びＲ９は、Ｒ８が結合している炭素原子及びＲ９が結合している炭素原子と一緒になって環構成原子数５〜８の環を形成してもよいが、同時に炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表すことはない、請求項５記載のニペコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒ２は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基であり、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、さらにＲ８及びＲ９は、Ｒ８が結合している炭素原子及びＲ９が結合している炭素原子と一緒になって環構成原子数５〜８の環を形成してもよいが、同時に炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表すことはない、請求項５又は６記載のニペコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載のニペコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、可溶性エポキサイド加水分解酵素阻害剤。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項記載のニペコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項１０】
慢性腎臓病又は肺高血圧症の治療薬又は予防薬である、請求項９記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニペコチン酸誘導体及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎臓病患者の増加に伴い、人工透析患者が世界中で増加し続けており、その数はこの３０年で１０倍以上に達している（非特許文献１）。このような状況下、慢性腎臓病（Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ；以下、ＣＫＤ）という新しい疾患の概念が２００２年に提唱された（非特許文献２）。慢性腎臓病とは、腎不全には至っていない腎機能低下状態から腎不全の末期までをも含む大きな概念であり、腎機能の低下や腎障害を示唆する所見が持続する症状であっても、放置すれば腎不全へと進行するリスクが高いために提唱されたものである。
【０００３】
慢性腎臓病が末期の腎不全にまで進行すると、人工透析や腎移植なしでは患者は生きられなくなり、患者のクオリティー・オブ・ライフは著しく低下することとなる。さらに慢性腎臓病の患者は、心血管疾患を併発することも多く、この場合には死亡リスクが一段と高まることになる。このため、慢性腎臓病の早期治療は極めて重要と考えられており、心血管疾患の抑制の観点からも大きな意味を持つとされている。
【０００４】
しかしながら、現在、有効な慢性腎臓病の治療薬はないため、慢性腎臓病と診断されると腎不全への進行を遅らせることに主眼を置いた治療がなされることになる。例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬やアンジオテンシン変換酵素阻害薬等のアンジオテンシン系の降圧薬が処方され、厳格な血圧管理を行うことで慢性腎臓病の進展と心血管疾患の発症及び進展を食い止める治療がなされている（非特許文献３）。
【０００５】
一方、肺高血圧症とは、肺動脈圧の上昇を認める病態の総称であり、中でも心肺疾患のない原因不明の高度な前毛細血管性肺高血圧症については、肺動脈性肺高血圧症（原発性肺高血圧症）と呼ばれている。肺高血圧症は、運動耐容能を著しく低下させ、心不全や死に至る重篤な病気であり、そのほとんどが進行性で予後も不良なことが知られている。健常人では、肺動脈の血圧は全身の血圧より低く維持されているが、肺高血圧症になると平均肺動脈圧が安静時で２５ｍｍＨｇ以上、運動時で３０ｍｍＨｇ以上となり、この症状が長く続くことにより右心室肥大や右心不全が誘発され、最悪の場合には死に至ることとなる。
【０００６】
肺高血圧症の検査には、カテーテル検査及びエコー検査が有用とされるが、肺高血圧症の予防法や治療法は未だ確立されていないのが現状である。しかしながら、肺血管攣縮が病因の一つに関与すると考えられるため、プロスタサイクリン誘導体、エンドセリンレセプター拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤といった短期肺血管拡張作用を有する薬剤が肺高血圧症の治療に使用されている（非特許文献４）。
【０００７】
近年、内皮細胞由来の過分極因子の一つであるエポキシエイコサトリエン酸（Ｅｐｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄｓ；以下、ＥＥＴｓ）が、血圧上昇抑制作用及び血管内皮保護作用を有しており、腎臓や肺の疾患において臓器保護作用を示すことが報告された（非特許文献５及び６）。ＥＥＴｓは、慢性腎臓病及び肺高血圧症の発症に伴って増加する可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓｏｌｕｂｌｅ  ｅｐｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ；以下、ｓＥＨ）によってジヒドロキシエイコサトリエン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ；以下、ＤＨＥＴｓ）に代謝され失活するが、可溶性エポキサイド加水分解酵素阻害剤（以下、ｓＥＨ阻害剤）を投与すれば、ＥＥＴｓの量を増やすことが可能となり、対象臓器で血圧上昇抑制や血管内皮保護作用を発揮することが明らかとなった（特許文献１及び２）。
【０００８】
ｓＥＨ阻害活性を示し、慢性腎臓病及び肺高血圧症の治療に有用な化合物としては、国際公開ＷＯ２００７／１０６５２５号（特許文献１）や特開２０１１−１６７４２号（特許文献２）に示される化合物が報告され、これらの化合物は、いずれもニペコチン酸スルホンアミド構造を有しないことを特徴としている。
【０００９】
また、ニペコチン酸スルホンアミド構造を有する化合物としては、３−ピリジニルスルホニル基誘導体（非特許文献９）、ニペコチン酸フェニルスルホンアミド構造の化合物（非特許文献１０）及び３位置換スルホニルピペリジン誘導体（特許文献３）が報告されているが、慢性腎臓病及び肺高血圧症に対する薬効やｓＥＨ阻害活性についての開示は一切されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００７／１０６５２５号
【特許文献２】特開２０１１−１６７４２号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００９／０９９０８６号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】椿原美治ら、「図説  わが国の慢性透析療法の現況」、日本透析医学会編、２０１０年、ｐ．３
【非特許文献２】ＮＫＦ−Ｋ／ＤＯＱＩ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ、２００１年、第３７巻（ｓｕｐｐｌ．  １）、ｐ．Ｓ１８２−Ｓ２３８
【非特許文献３】Ａｐｐｅｌら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０年、第３６３巻、ｐ．９１８−９２９
【非特許文献４】Ｂｕｌｌ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００５年、第２６巻、ｐ．４２９−４３６
【非特許文献５】Ｗｅｉｎｔｒａｕｂら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７年、第８１巻、ｐ．２５８−２６７
【非特許文献６】Ｎｏｄｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、２８５巻、ｐ．１２７６−１２７９
【非特許文献７】Ｉｍｉｇら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２００５年、４６巻、ｐ．９７５−９８１
【非特許文献８】Ｘｕら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、２００６年、１０３巻、ｐ．１８７３３−１８７３８
【非特許文献９】Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ  Ｖｙｓｓｈｉｋｈ  Ｕｃｈｅｂｎｙｋｈ  Ｚａｖｅｄｅｎｉｉら、Ｋｈｉｍｉｙａ  ｉ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ  Ｔｅｋｈｎｏｌｏｇｉｙａ、２００４年、第４７巻、２号、ｐ．２８−３６
【非特許文献１０】Ｋｕｌｋａｒｎｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、１６巻、ｐ．３３７１−３３７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、慢性腎臓病の治療において、アンジオテンシン系薬剤による血圧管理のみでは慢性腎臓病の進行を阻止するには不十分であり、アンジオテンシン系薬剤の使用は咳等の副作用を伴うものが現状である。また、肺高血圧症の治療においては、全ての既存薬が高頻度で頭痛や潮紅などの副作用を起こすなどの多くの問題点を有している。中でも、プロスタサイクリン誘導体は、半減期が短いばかりか持続投与した場合であっても薬効が不十分であり、エンドセリンレセプター拮抗剤に至っては、肝毒性等の副作用を伴うことが懸念されている。
【００１３】
さらに慢性腎臓病及び肺高血圧症は、患者のクオリティー・オブ・ライフを著しく低下させるおそれがあり、死亡リスクのある重篤な疾患であるため、メカニズムに基づき薬効が発揮される薬物の早期創出が強く望まれている。
【００１４】
そこで本発明は、ｓＥＨ阻害活性を有する化合物を提供するとともに、慢性腎臓病及び肺高血圧症に対してメカニズムに基づいた治療効果を発揮する医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、ｓＥＨ阻害活性を有する新規なニペコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩が慢性腎臓病及び肺高血圧症に対し優れた治療効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
【００１６】
すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるニペコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2014070051.tif 000002
［式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、環構成原子数が５若しくは６のヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５（式中、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基である）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ６及びＲ７が結合している窒素原子と一緒になって環構成原子数が３〜７の環を形成してもよく、形成された環は構成原子として酸素原子を含んでいてもよい）、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基若しくは環構成原子数が５若しくは６のヘテロアリール基であり、Ｒ２は、環構成原子数４〜６のヘテロシクリレン基、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキレン基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニレン基若しくは環構成原子数５若しくは６のヘテロアリレン基であり、Ｒ３は、水素原子、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は、フェニル基上の水素原子が１若しくは２個の水酸基で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈであり、Ｒ３が結合している炭素原子は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３並びにＲ２が結合している窒素原子と一緒になって環構成原子数５〜８の環を形成してもよく、Ｒ４は、Ｒ８及びＲ９で置換されたフェニル基又はピリジン−２−イル基であり、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、環構成原子数５若しくは６のヘテロシクリル基、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルキルオキシ基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルオキシ基、環構成原子数５若しくは６のヘテロアリール基若しくは環構成原子数５若しくは６のヘテロアリールオキシ基であり、さらにＲ８及びＲ９は、Ｒ８が結合している炭素原子及びＲ９が結合している炭素原子と一緒になって環構成原子数５〜８の環を形成してもよいが、同時に炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表すことはなく、ｎは、０又は１である。]
【００１７】
上記のニペコチン酸誘導体は、Ｒ１が、水素原子又は水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、Ｒ２が、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基又は水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数５若しくは６のヘテロアリレン基であることが好ましい。この場合には、より強いｓＥＨ阻害活性が期待できる点で優れている。
【００１８】
また、上記のニペコチン酸誘導体は、Ｒ１が、水素原子又は水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、Ｒ３が、水素原子、又は、フェニル基上の水素原子が１若しくは２個の水酸基で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈであり、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基又は水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数５若しくは６のヘテロアリール基若しくは環構成原子数５若しくは６のヘテロアリールオキシ基であり、Ｒ８が結合している炭素原子及びＲ９が結合している炭素原子と一緒になって、水素原子が１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいジオキソランを形成してもよいことが好ましい。Ｒ１が、水素原子又は水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基である場合には、強いｓＥＨ阻害活性が期待でき、薬物動態も優れていることから、腎不全モデルラットにおける優れた治療効果が得られる。
【００１９】
また、上記のニペコチン酸誘導体は、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ４が、Ｒ８及びＲ９で置換されたピリジン−２−イル基であり、Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、Ｒ９が、Ｒ８が水素原子である場合に、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、Ｒ８がハロゲン原子、シアノ基又は水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基である場合に、ハロゲン原子、シアノ基又は水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、Ｒ８並びにＲ８が結合した炭素原子及びＲ９が結合した炭素原子と一緒になって、水素原子が１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいことが好ましい。この場合には、Ｒ２が、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基に限定されることで、活性の向上及び腎不全モデルラットにおける治療効果が期待でき、Ｒ４がピリジン−２−イル基になることで安全性の向上が期待できる。
【００２０】
さらに、上記のニペコチン酸誘導体は、Ｒ４がＲ８及びＲ９で置換されたフェニル基であり、かつ、ｎが１であることが好ましく、Ｒ１が、水素原子、又は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、Ｒ２が、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数５若しくは６のヘテロアリレン基であり、Ｒ３が、水素原子、又は、フェニル基上の水素原子が１若しくは２個の水酸基で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈであり、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数５若しくは６のヘテロアリール基若しくは環構成原子数５若しくは６のヘテロアリールオキシ基であり、Ｒ８が結合している炭素原子及びＲ９が結合している炭素原子と一緒になって環構成原子数５〜８の環を形成してもよいことがより好ましく、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、Ｒ８が結合している炭素原子及びＲ９が結合している炭素原子と一緒になって環構成原子数５〜８の環を形成してもよいことがさらに好ましい。この場合には、Ｒ４がＲ８及びＲ９で置換されたフェニル基となり、かつ、ｎが１となることで、安全性の向上が期待できる。
【００２１】
また本発明は、上記のニペコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する可溶性エポキサイド加水分解酵素阻害剤（ｓＥＨ阻害剤）を提供する。
【００２２】
さらに本発明は、上記のニペコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供する。この医薬は、慢性腎臓病若しくは肺高血圧症の治療薬又は予防薬であることが特に好ましい。
【発明の効果】
【００２３】
本発明のニペコチン酸誘導体は、公知化合物と比較しても顕著に強いｓＥＨ阻害活性を有しており、慢性腎臓病及び肺高血圧症に対して高い治療効果又は予防効果を発揮する。また、本発明の医薬は、メカニズムに基づいて慢性腎臓病及び肺高血圧症に対して治療効果を発揮しており、患者の症状に見合った副作用を軽減した処方が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルにおける血清クレアチニン（ｓＣｒｅ）値に対する実施例化合物１の作用を示す図である。
【図２】ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルにおける血中尿素窒素（ＢＵＮ）値に対する実施例化合物１の作用を示す図である。
【図３】ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルにおける収縮期血圧（ＳＢＰ）値に対する実施例化合物１の作用を示す図である。
【図４】ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルにおける血中カリウム濃度に対する実施例化合物１の作用を示す図である。
【図５】ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルにおけるヘマトクリットに対する実施例化合物１の作用を示す図である。
【図６】ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルにおける血中尿素窒素（ＢＵＮ）値に対する実施例化合物３２及び実施例化合物１０の作用を示す図である。
【図７】ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルにおける血中尿素窒素（ＢＵＮ）値に対する実施例化合物１６及び参考例化合物１の作用を示す図である。
【図８】ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルにおける血清クレアチニン（ｓＣｒｅ）値に対する実施例化合物２５の作用を示す図である。
【図９】ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルにおける血中尿素窒素（ＢＵＮ）値に対する実施例化合物２５の作用を示す図である。
【図１０】ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルにおける血中カリウム濃度に対する実施例化合物２５の作用を示す図である。
【図１１】ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルにおける血清クレアチニン（ｓＣｒｅ）値に対する比較例化合物テルミサルタンの作用を示す図である。
【図１２】モノクロタリン投与ラット肺高血圧症モデルにおける生存率に対する実施例化合物１０の作用及び比較例化合物タダラフィルの作用を示す図である。
【図１３】モノクロタリン投与ラット肺高血圧症モデルにおける右心室圧重量に対する実施例化合物１０の作用及び比較例化合物タダラフィルの作用を示す図である。
【図１４】モノクロタリン投与ラット肺高血圧モデルにおける右心室収縮期圧に対する実施例化合物３２、実施例化合物１０及び実施例化合物１６の作用を示す図である。
【図１５】モノクロタリン投与ラット肺高血圧モデルにおける右心室重量に対する実施例化合物３２、実施例化合物１０及び実施例化合物１６の作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明のニペコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩は、は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【化２】
2014070051.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、環構成原子数が５若しくは６のヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５（式中、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基である）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ６及びＲ７が結合している窒素原子と一緒になって環構成原子数が３〜７の環を形成してもよく、形成された環は構成原子として酸素原子を含んでいてもよい）、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基若しくは環構成原子数が５若しくは６のヘテロアリール基であり、Ｒ２は、環構成原子数４〜６のヘテロシクリレン基、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキレン基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニレン基若しくは環構成原子数５若しくは６のヘテロアリレン基であり、Ｒ３は、水素原子、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は、フェニル基上の水素原子が１若しくは２個の水酸基で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈであり、Ｒ３が結合している炭素原子は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３並びにＲ２が結合している窒素原子と一緒になって環構成原子数５〜８の環を形成してもよく、Ｒ４は、Ｒ８及びＲ９で置換されたフェニル基又はピリジン−２−イル基であり、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、環構成原子数５若しくは６のヘテロシクリル基、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルキルオキシ基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルオキシ基、環構成原子数５若しくは６のヘテロアリール基若しくは環構成原子数５若しくは６のヘテロアリールオキシ基であり、さらにＲ８及びＲ９は、Ｒ８が結合している炭素原子及びＲ９が結合している炭素原子と一緒になって環構成原子数５〜８の環を形成してもよいが、同時に炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表すことはなく、ｎは、０又は１である。]
【００２６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２７】
「環構成原子数５若しくは６のヘテロシクリル基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる原子を環構成原子として１又は２個含む、環構成原子数が５又は６の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基又はテトラヒドロチオピラニル基が挙げられる。
【００２８】
「炭素数１〜３のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
【００２９】
Ｒ６及びＲ７が、Ｒ６及びＲ７が結合している窒素原子と一緒になって形成する環構成原子数３〜７の環とは、Ｒ６、Ｒ７並びにＲ６及びＲ７が結合する窒素原子を含む環構成原子数３〜７の飽和複素環を意味し、例えば、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環又はピペリジン環が挙げられる。
【００３０】
水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基とは、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子を１〜６個有する直鎖状の飽和炭化水素基又は炭素原子を３〜６個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、２−メチル−１−プロピル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基又はトリクロロエチル基が挙げられる。
【００３１】
水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基とは、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子を３〜６個有する環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又は４，４−ジフルオロシクロヘキシル基が挙げられる。
【００３２】
水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基とは、単結合の末端のエーテル結合を介して結合された、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−トリフルオロエトキシ基又は２−フルオロエトキシ基が挙げられる。
【００３３】
水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基とは、例えば、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基又は４−ヨードフェニル基が挙げられる。
【００３４】
水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数５若しくは６のヘテロアリール基とは、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる原子を環構成原子として１〜４個含む、環構成原子数が５又は６の複素芳香族基を意味し、例えば、ピリジル基、２−クロロピリジル基、３−クロロピリジル基、４−クロロピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、２−クロロピラジニル基、ピリダジニル基、１，３，５−トリアジニル基、１，２，４−トリアジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基又はイソチアゾリル基が挙げられる。
【００３５】
環構成原子数４〜６のヘテロシクリレン基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる原子を環構成原子として１〜２個含む、環構成原子数が５又は６の飽和複素環鎖を意味し、例えば、オキセタニレン基、テトラヒドロフラニレン基、テトラヒドロピラニレン基、ジオキサニレン基、モルホリニレン基、ピロリジニレン基、ピペリジニレン基、テトラヒドロチオフェニレン基又はテトラヒドロチオピラニレン基が挙げられる。
【００３６】
水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基とは、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子を１〜５個有する直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、ペンチレン基又はヘキシレン基が挙げられる。
【００３７】
水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキルレン基とは、水素原子が１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい、炭素原子を３〜６個有する環状の飽和環状炭化水素鎖を意味し、例えば、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基又はシクロヘキシレン基が挙げられる。
【００３８】
水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニレン基としては、例えば、１，２−フェニレン基、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基、２−フルオロフェニレン基、３−フルオロフェニレン基、４−フルオロフェニレン基、２−クロロフェニレン基、３−クロロフェニレン基、４−クロロフェニレン基、４−ブロモ−フェニレン基、４−ヨードフェニレン基、２,４−ジクロロフェニレン基、２−クロロ−４−フルオロフェニレン基又は２，５−ジクロロ−４−フルオロフェニレン基が挙げられる。
【００３９】
水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数５又は６のヘテロアリレン基とは、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる原子を環構成原子として１〜４個含む、環構成原子数が５又は６の複素芳香族鎖を意味し、例えば、ピリジレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基、ピリダジニレン基、１，３，５−トリアジニレン基、１，２，４−トリアジニレン基、ピロリレン基、イミダゾリレン基、ピラゾリレン基、１，２，４−トリアゾリレン基、テトラゾリレン基、チエニレン基、フラニレン基、オキサゾリレン基、イソオキサゾリレン基、チアゾリレン基又はイソチアゾリレン基が挙げられる。
【００４０】
水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基とは、単結合の末端のエーテル結合を介して結合された、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００４１】
Ｒ３が結合している炭素原子がＲ１、Ｒ２及びＲ３並びにＲ２が結合している窒素原子と一緒になって形成する「環構成原子数５〜８の環」とは、一般式（Ｉ）で表される式中のイミダゾール環の１位の窒素原子及び２位の炭素原子を含む環構成原子数５〜８の環を意味し、例えば、ピペリジン環、ピロリジン環、アゼパン環、アゾカン環又はモルホリン環が挙げられる。
【００４２】
水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数５又は６のヘテロアリールオキシ基とは、単結合の末端のエーテル結合を介して結合された、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数５又は６のヘテロアリール基を意味し、例えば、ピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基又はピリダジニルオキシ基が挙げられる。
【００４３】
Ｒ８及びＲ９が、Ｒ８が結合している炭素原子及びＲ９が結合している炭素原子と一緒になって形成する環構成原子数５〜８の環とは、Ｒ４と縮合した環上の水素原子が１〜５個のハロゲンで置換されていてもよい環構成原子数５〜８の飽和炭化水素環もしくは飽和複素環を意味し、例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、テトラヒドロピラン環、ジオキソラン環、２，２−ジフルオロジオキソラン環又はジオキサン環が挙げられる。
【００４４】
水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基とは、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されている炭素原子を１〜６個有する直鎖状の炭化水素基又は炭素原子を３〜６個有する分岐鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基が挙げられる。
【００４５】
上記のニペコチン酸誘導体は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、又は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることが好ましく、水素原子又は水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることがより好ましく、水素原子であることがさらに好ましい。
【００４６】
Ｒ２は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基又は水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数５若しくは６のヘテロアリレン基であることが好ましく、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキレン基であることがより好ましい。
【００４７】
Ｒ１−Ｒ２−は、メチル基、エチル基、２−フルオロエチル基、イソブチル基、ピラジン−２−イル基又はピリミジン−２−イル基であることが好ましい。
【００４８】
Ｒ３は、水素原子又はフェニル基上の水素原子が１若しくは２個の水酸基で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈであることが好ましい。
【００４９】
Ｒ３が結合した炭素原子が、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３並びにＲ２が結合した窒素原子と一緒になって環構成原子数５〜８の環を形成する場合は、形成される環は、ピペリジン環、ピロリジン環、アゼパン環、アゾカン環又はモルホリン環が好ましく、ピペリジン環、ピロリジン環又はモルホリン環がより好ましく、ピロリジン環又はモルホリン環がさらに好ましい。
【００５０】
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又は水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数５若しくは６のヘテロアリール基又は環構成原子数５若しくは６のヘテロアリールオキシ基であることが好ましいが、Ｒ８が結合している炭素原子及びＲ９が結合している炭素原子と一緒になって、環構成原子数５〜８の環を形成することも好ましい。
【００５１】
ｎが０である場合は、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることがより好ましく、Ｒ９は、Ｒ８が水素原子である場合に、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されている炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることが好ましく、Ｒ８が、ハロゲン原子、シアノ基、又は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基である場合に、ハロゲン原子、シアノ基、又は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることが好ましいが、Ｒ８及びＲ９は、Ｒ８が結合している炭素原子及びＲ９が結合している炭素原子と一緒になって、水素原子が１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいジオキソランを形成することも好ましい。
【００５２】
Ｒ４が、Ｒ８及びＲ９で置換されたフェニル基であり、かつ、ｎが１である場合、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又は、水素原子が１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることがより好ましいが、Ｒ８が結合している炭素原子及びＲ９が結合している炭素原子と一緒になって環構成原子数５〜８の環を形成することも好ましい。
【００５３】
Ｒ８及びＲ９が、Ｒ８が結合している炭素原子及びＲ９が結合している炭素原子と一緒になって環構成原子数５〜８の環を形成する場合、形成される環は、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、テトラヒドロピラン環、ジオキソラン環、２，２−ジフルオロジオキソラン環又はジオキサン環が好ましく、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ジオキソラン環又は２，２−ジフルオロジオキソラン環がより好ましく、２，２−ジフルオロジオキソラン環がさらに好ましい。
【００５４】
上記のニペコチン酸誘導体（以下、ニペコチン酸誘導体（Ｉ））は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有しており、光学異性体やジアステレオマーが存在するものであるが、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）は単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含するものである。
【００５５】
ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩として塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩又はメタンスルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましい。
【００５６】
ニペコチン酸誘導体（Ｉ）がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は、塩基との塩であってもよく、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩又はアンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩若しくはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩あるいはアルギニン塩、リジン塩又はオルニチン塩等の塩基性アミノ酸塩が挙げられるが、ナトリウム塩、カリウム塩又はエタノールアミン塩が好ましい。
【００５７】
イミダゾリルスルホンアミド構造を有するニペコチン酸誘導体（Ｉ）以外にも、ヘテロアリールスルホンアミド構造を有するニペコチン酸誘導体の中には、優れたｓＥＨ阻害活性を示すものがあり、そのようなヘテロアリールスルホンアミド構造としては、例えば、ピリジルスルホンアミド構造、ピラジルスルホンアミド構造又はピラゾリルスルホンアミド構造が挙げられる。しかし、これらのニペコチン酸誘導体は、溶解性等の物性に問題があるため、医薬用途に用いるニペコチン酸誘導体としては、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）が好ましい。
【００５８】
「慢性腎臓病」とは、米国腎臓病財団―腎臓病患者の予後改善機構（Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ−Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ；以下、Ｋ／ＤＯＱＩ）により定義された疾病を意味する。すなわち、（１）糸球体濾過量（Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ；以下、ＧＦＲ）の減少の有無に関わらず、腎臓の構造上又は機能上の異常により定義される腎臓の損傷を３ヶ月間以上にわたり有する疾病、又は、（２）腎臓の損傷の有無に関わらず、ＧＦＲが３ヶ月間以上にわたり６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満である疾病を意味する。
【００５９】
「肺高血圧症」とは、血液を心臓から肺に送る肺動脈圧の上昇を認める病態のうち、平均肺動脈圧が２０ｍｍＨｇ以上を示す疾病を意味する（Ｈｅａｒｔ  Ｖｉｅｗ、２００１年、第５巻、１１号、ｐ．１３９０−１３９６）。
【００６０】
ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の製造に使用する出発物質と試薬は、市販品をそのまま利用してもよいし、又は、公知の方法により製造しても構わない。
【００６１】
ニペコチン酸誘導体（Ｉ）は、例えば、以下のスキーム１に示すように、塩基の存在下、アミン誘導体（ＩＩ）と塩化スルホン酸誘導体（ＩＩＩ）を縮合させることにより製造できる。
（製造法１）
【化３】
2014070051.tif 000004
[式中、Ｒ１〜Ｒ４及びｎは、上記定義に同じ。]
【００６２】
縮合反応に用いる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル又はジメチルエーテル（以下、ＤＭＥ）が挙げられるが、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はジクロロメタンが好ましく、ＴＨＦ又はジクロロメタンがより好ましい。
【００６３】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（以下、ＴＥＡ）、ピリジン若しくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸水素ナトリウム等の有機酸塩が挙げられるが、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡが好ましい。該塩基の当量は、アミン酸誘導体（ＩＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【００６４】
縮合反応に用いる塩化スルホン酸誘導体（ＩＩＩ）の当量は、アミン酸誘導体（ＩＩ）に対して０．１〜１００当量が好ましく、０．１〜１０当量がより好ましく、０．８〜１０当量がさらに好ましい。
【００６５】
縮合反応の反応温度は、−５０〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましく、０〜３０℃がさらに好ましい。また、縮合反応の反応時間は、１分間〜４８時間が好ましく、１分間〜２４時間がより好ましく、１０分間〜２４時間がさらに好ましい。
【００６６】
縮合反応におけるアミン誘導体（ＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１〜１００Ｍが好ましく、０．０１〜１０Ｍがより好ましく、０．１〜１０Ｍがさらに好ましい。
【００６７】
上記の製造法１における出発物質であるアミン誘導体（ＩＩ）は、例えば、以下のスキーム２に示すように、アミン誘導体（ＩＶ）の保護基を公知の方法で脱保護することにより、製造することができる。
（製造法２）
【化４】
2014070051.tif 000005
[式中、Ｒ４及びｎは、上記定義に同じであり、Ｒ１０は、保護基である。]
【００６８】
上記の製造法１における塩化スルホン酸誘導体（ＩＩＩ）は、市販品をそのまま利用してもよいし、又は、公知の方法により製造しても構わない。市販品が入手できない場合は、例えば、以下のスキーム３に示すように、塩基の存在下、アルキル化剤（ＶＩ）を用いてニペコチン酸誘導体（Ｖ）をアルキル化し、Ｒ１−Ｒ２−を導入することにより、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）を製造することもできる。
（製造法３）
【化５】
2014070051.tif 000006
[式中、Ｒ１〜Ｒ４及びｎは、上記定義に同じであり、Ｘは、脱離基である。]
【００６９】
アルキル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジエチルエーテル又はＤＭＥが挙げられるが、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はＤＭＥが好ましく、ＤＭＦ又はＴＨＦがより好ましい。
【００７０】
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム若しくは水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物又はリチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムビストリメチルシリルアミド等の金属アミドが挙げられるが、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドが好ましい。該塩基の当量は、ニペコチン酸誘導体（Ｖ）に対して１〜１００当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【００７１】
アルキル化反応に用いるアルキル化剤（ＶＩ）の当量は、ニペコチン酸誘導体（Ｖ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましく、１〜１．５当量がさらに好ましい。
【００７２】
アルキル化反応の反応温度は、−５０〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましく、０〜３０℃がさらに好ましい。また、アルキル化反応の反応時間は、３０分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜１２時間がより好ましく、３０分間〜８時間がさらに好ましい。
【００７３】
アルキル化反応におけるニペコチン酸誘導体（Ｖ）の反応開始時の濃度は、０．０１〜１００Ｍが好ましく、０．０１〜１０Ｍがより好ましく、０．１〜３Ｍがさらに好ましい。
【００７４】
上記の製造法２における出発物質であるアミン誘導体（ＩＶ）は、例えば、以下のスキーム４に示すように、塩基の存在下、ニペコチン酸誘導体（ＶＩＩ）とアミン誘導体（ＶＩＩＩ）を縮合させることにより、製造できる。
（製造法４）
【化６】
2014070051.tif 000007
[式中、Ｒ４、Ｒ１０及びｎは、上記定義に同じ。]
【００７５】
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾール又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１,３,３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＡＴＵ）が挙げられるが、ＨＡＴＵが好ましい。
【００７６】
縮合反応に用いる溶媒としては、縮合剤としてＨＡＴＵを用いる場合、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジエチルエーテル又はＤＭＥが挙げられるが、ＤＭＦ又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンが好ましく、ＤＭＦがより好ましい。
【００７７】
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン又はＮ−メチルモルホリンが挙げられるが、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡが好ましい。該塩基の当量は、ニペコチン酸誘導体（ＶＩＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。
【００７８】
縮合反応に用いるアミン誘導体（ＶＩＩＩ）の当量は、ニペコチン酸誘導体（ＶＩＩ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましく、１〜１．５当量がさらに好ましい。
【００７９】
縮合反応の反応温度は、−５０〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましく、０〜３０℃がさらに好ましい。また、縮合反応の反応時間は、３０分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜１２時間がより好ましく、１〜８時間がさらに好ましい。
【００８０】
縮合反応におけるニペコチン酸誘導体（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１〜１００Ｍが好ましく、０．０１〜１０Ｍがより好ましく、０．１〜１０Ｍがさらに好ましい。
【００８１】
以上のようにして得られるニペコチン酸誘導体（Ｉ）若しくはその薬学的に許容される酸付加塩又はニペコチン酸誘導体（Ｉ）の製造に用いる中間体、原料化合物若しくは試薬は、必要に応じて、抽出、蒸留、クロマトグラフィー又は再結晶等の方法で単離精製しても構わない。
【００８２】
ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の具体例を表１−１〜１−７に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【化７】
2014070051.tif 000008
【００８３】
【表１−１】
2014070051.tif 000009
【００８４】
【表１−２】
2014070051.tif 000010
【００８５】
【表１−３】
2014070051.tif 000011
【００８６】
【表１−４】
2014070051.tif 000012
【００８７】
【表１−５】
2014070051.tif 000013
【００８８】
【表１−６】
2014070051.tif 000014
【００８９】
【表１−７】
2014070051.tif 000015
【００９０】
また、本発明のｓＥＨ阻害剤及び医薬、特に、慢性腎臓病及び肺高血圧症の治療薬及び予防薬は、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
【００９１】
「ｓＥＨ阻害剤」とは、ＥＥＴｓの加水分解を触媒するｓＥＨの作用を阻害する化合物、すなわちｓＥＨ阻害活性を示す化合物、又は、該化合物を有効成分として含有する組成物を意味する。ｓＥＨ阻害剤が示すｓＥＨ阻害活性は、例えば、ヒト由来のｓＥＨと、その基質であるＥＥＴｓとをｓＥＨ阻害剤の存在下で反応させ、産生されるＤＨＥＴの量を対照と比較することで測定することができる。また、市販の測定キット（Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｅｐｏｘｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ；Ｃａｙｍａｎ社）を用いるか、公知文献（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第３５５巻、ｐ．７１−８０等）に記載の方法によっても、ｓＥＨ阻害剤の活性を測定することができる。さらに、ラセミ性４−ニトロフェニル−トランス−２，３−エポキシ−３−フェニルプロピルカーボネートを基質として用いて、酵素（０．２４μＭのヒトｓＥＨ）を、基質（４０μＭ）導入の前に、リン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中にてｓＥＨ阻害剤とともに３０℃で５分間インキュベートし、４０５ｎｍの４−ニトロフェノラート陰イオンの出現を３０℃で１分間測定（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ２００；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）するか、あるいは、シアノ（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）メチルトランス−［（３−フェニルオキシラン−２−イル）メチル］カーボネートを基質として用いて、酵素（０．９６ｎＭのヒトｓＥＨ）を、基質（５μＭ）導入の前に、ｓＥＨ阻害剤とともにＢｉｓＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（２５ｍＭ、ｐＨ７．０、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含む）中にて３０℃で５分間インキュベートし、６−メトキシ−２−ナフトアルデヒドの出現をモニターすることによっても、ｓＥＨ阻害剤のｓＥＨ阻害活性を測定することができる。
【００９２】
ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ｓＥＨ阻害活性を示すので、ｓＥＨの活性化に伴うＥＥＴｓの減少に起因する疾患である慢性腎臓病及び肺高血圧症の治療又は予防に有効である。
【００９３】
ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の慢性腎臓病に対する治療効果は、人為的に慢性腎臓病を誘発させた動物モデルを用いて評価することができる。そのような動物モデルとしては、例えば、マウスやラットを用いた抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデル（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｎａｌ、２００３年、第６４巻、ｐ．１２４１−１２５２等）又は５／６腎摘出による腎不全モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、２００２年、第１３巻、ｐ．２９０９−２９１５等）が挙げられる。
【００９４】
また、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の肺高血圧症に対する治療効果は、人為的に肺高血圧症を誘発させた動物モデルを用いて評価することができる。そのような動物モデルとしては、例えば、ラットを用いたモノクロタリン投与肺高血圧症モデル（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ、２００９年、第１１１巻、ｐ．２３５−２４３）が挙げられる。
【００９５】
ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、生体内の酵素に対して強い抑制作用を示し、加えて動物試験において慢性腎臓病及び肺高血圧症に対し治療効果を示す生理活性物質であるため、医薬品又は農薬等の有効成分として用いることができる。
【００９６】
ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を治療薬又は予防薬として用いる場合は、そのまま粉末剤として、又は、適当な剤形の医薬組成物として、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）に対して経口的若しくは非経口的（例えば、経皮投与、静脈投与、直腸内投与、吸入投与、点鼻投与又は点眼投与）に投与することができる。
【００９７】
哺乳動物への投与のための剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、注射剤、乳剤、懸濁剤若しくは坐剤又は公知の持続型製剤が挙げられる。これら剤形は、公知の方法によって製造することができ、製剤分野において一般的に用いられる担体を含有するものである。そのような担体としては、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤（液状製剤における溶剤）、溶解補助剤、懸濁化剤又は無痛化剤が挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤又は湿潤剤等の添加物を用いても構わない。
【００９８】
賦形剤としては、例えば、乳糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、ショ糖、コーンスターチ、結晶セルロース又は軽質無水ケイ酸が挙げられる。
【００９９】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク又はコロイドシリカが挙げられる。
【０１００】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
【０１０１】
崩壊剤としては、例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム又はＬ−ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【０１０２】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油又はトウモロコシ油が挙げられる。
【０１０３】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０４】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム若しくはモノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤又はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。
【０１０５】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール又はＤ−マンニトールが挙げられる。
【０１０６】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩又はクエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
【０１０７】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
【０１０８】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸又はソルビン酸が挙げられる。
【０１０９】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩又はアスコルビン酸が挙げられる。
【０１１０】
上記の医薬は、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を０．００１〜９９重量％含有することが好ましく、０．０１〜９９重量％含有することがより好ましい。ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の有効投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質又は重篤度によっても異なるが、通常成人１日当り１〜１０００ｍｇを、好ましくは１〜３００ｍｇを、１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１１１】
なお上記の医薬は、単独で投与してもよいが、疾患の予防効果若しくは治療効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と配合するか、他の薬剤と併用して使用することもできる。
【０１１２】
配合又は併用し得る他の薬剤としては、例えば、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、高脂血症治療薬、降圧剤、肺高血圧症治療薬、抗肥満薬、利尿薬、化学療法薬、免疫療法薬、抗血栓薬又は悪液質改善薬（以下、併用薬剤）が挙げられる。
【０１１３】
上記の医薬を併用薬剤と併用して使用する場合には、上記の医薬及び併用薬剤の投与時期は特に限定されず、これらを投与対象に対して同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与しても構わない。また、併用薬剤は低分子化合物であってもよいし、高分子の蛋白、ポリペプチド若しくは抗体又はワクチン等であっても構わない。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として、適宜選択することができる。
【０１１４】
上記の医薬を併用薬剤と配合して使用する場合には、上記の医薬と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状又は組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合には、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩に対し、併用薬剤を０．０１〜９９．９９の配合比で用いればよい。
【０１１５】
糖尿病治療薬としては、例えば、ウシ若しくはブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、大腸菌若しくは酵母を用いて遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤、インスリン亜鉛、プロタミンインスリン亜鉛、インスリンのフラグメント若しくは誘導体等のインスリン製剤、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン若しくはそのマレイン酸塩等のインスリン抵抗性改善剤、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール若しくはエミグリテート等のα−グルコシダーゼ阻害剤、フェンホルミン、メトホルミン若しくはブホルミン等のビグアナイド剤、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド若しくはそのカルシウム塩水和物等のインスリン分泌促進剤、プラムリンチド等のアミリンアゴニスト、バナジン酸等のホスホチロシンホスファターゼ阻害剤、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン等のＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、エクセナチド、リラグルチド等のＧＬＰ−１様作用物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤又はＳＧＬＵＴ阻害剤が挙げられる。
【０１１６】
糖尿病性合併症治療薬としては、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット若しくはフィダレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、ＮＧＦ、ＮＴ−３若しくはＢＤＮＦ等の神経栄養因子、神経栄養因子産生・分泌促進剤、ＰＫＣ阻害剤、ＡＧＥ阻害剤、チオクト酸等の活性酸素消去薬又はチアプリド若しくはメキシレチン等の脳血管拡張剤が挙げられる。
【０１１７】
高脂血症治療薬としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン若しくはイタバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート若しくはテオフィブラート等のフィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤、アバシマイブ若しくはエフルシマイブ等のＡＣＡＴ阻害剤、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂、プロブコール、ニコモール若しくはニセリトロール等のニコチン酸系薬剤又はイコサペント酸エチル、ソイステロール若しくはガンマオリザノール等の植物ステロールが挙げられる。
【０１１８】
降圧剤としては、例えば、カプトプリル、エナラプリル若しくはデラプリル等のアンジオテンシン変換酵素阻害剤、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン若しくはタソサルタン等のアンジオテンシンＩＩ拮抗剤、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン若しくはエホニジピン等のカルシウム拮抗剤、レブクロマカリム等のカリウムチャンネル開口薬、クロニジン又はアリスキレンが挙げられる。
【０１１９】
肺高血圧症治療薬としては、例えば、ボセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタン若しくはマシテンタン等のエンドセリン受容体拮抗薬、シルデナフィル、タダラフィル若しくはバルデナフィル等のＰＤＥ−５阻害薬、ベラプロスト、イロプロスト、エポプロステノール若しくはトレプロスチニル等のプロスタサイクリン製剤、ＰＧＩ２アゴニストであるセレキシパグ又はファスジル、イマチニブ、ソラフェニブ若しくはバフェチニブ等のキナーゼ阻害薬が挙げられる。
【０１２０】
抗肥満剤としては、例えば、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン若しくはクロベンゾレックス等の中枢性抗肥満薬、オルリスタット等の膵リパーゼ阻害薬、β３アゴニスト、レプチン若しくはＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等のペプチド性食欲抑制薬又はリンチトリプト等のコレシストキニンアゴニストが挙げられる。
【０１２１】
利尿剤としては、例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン若しくはサリチル酸カルシウムテオブロミン等のキサンチン誘導体、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド若しくはメチクロチアジド等のチアジド系製剤、スピロノラクトン若しくはトリアムテレン等の抗アルドステロン製剤、アセタゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤、クロルタリドン、メフルシド若しくはインダパミド等のクロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド又はフロセミドが挙げられる。
【０１２２】
化学療法剤としては、例えば、サイクロフォスファミド若しくはイフォスファミド等のアルキル化剤、メソトレキセート若しくは５−フルオロウラシル等の代謝拮抗剤、マイトマイシン若しくはアドリアマイシン等の抗癌性抗生物質、ビンクリスチン、ビンデシン若しくはタキソール等の植物由来抗癌剤、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン又はエトポキシド等が挙げられる。
【０１２３】
免疫療法剤としては、例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）、顆粒球コロニー刺激因子又はエリスロポエチン等が挙げられる。
【０１２４】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム若しくはダルテパリンナトリウム等のヘパリン、ワルファリンカリウム等のワルファリン、アルガトロバン等の抗トロンビン薬、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ若しくはパミテプラーゼ等の血栓溶解薬、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム若しくは塩酸サルポグレラート等の血小板凝集抑制薬が挙げられる。
【０１２５】
悪液質改善薬剤としては、例えば、インドメタシン若しくはジクロフェナック等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤、メゲステロールアセテート等のプロゲステロン誘導体、デキサメサゾン等の糖質ステロイド、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤若しくはエイコサペンタエン酸等の脂肪代謝改善剤、成長ホルモン、ＩＧＦ−１又は悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６若しくはオンコスタチンＭに対する抗体が挙げられる。
【実施例】
【０１２６】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１２７】
（実施例１）
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（以下、実施例化合物１）の合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（参考例化合物２）の合成：
室温の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２５ｇ、６５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）アニリン（１１ｇ、６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１４時間後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチルに溶かし、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→１：３）で精製し、参考例化合物２を得た。
【０１２８】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物３）の合成：
氷冷した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（〔ステップ１〕で得られた参考例化合物２）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）をゆっくりと加えて、室温下撹拌した。１５時間後、反応溶液にトルエン（１０ｍＬ）を加えて濃縮し、得られた粗生成物をジクロロメタンに溶かした。氷冷した反応溶液に飽和炭酸カリウム水溶液を発砲しなくなるまで加えて、室温下撹拌した。２時間後、水に反応溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、参考例化合物３を９．２ｇ（７８％（２工程））得た。
【０１２９】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１）の合成：
氷冷した（Ｒ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物３）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１時間後、反応溶液に水を加え、室温下撹拌した。３０分後、水に反応溶液を加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチルのみ）で精製し、実施例化合物１を６５ｍｇ（８６％）得た。
【０１３０】
（実施例２）
（Ｒ）−１−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２）の合成：
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物２を７６ｍｇ（９６％）得た。
【０１３１】
（実施例３）
（Ｒ）−１−（（１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３）の合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物４）の合成
１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（２４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、参考例化合物４を３８０ｍｇ（７４％）得た。
【０１３２】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−１−（（１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３）の合成：
室温の（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物４）（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、５５重量％ＮａＨ（１８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。３０分後、反応溶液に２−ブロモピリミジン（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１５時間後、反応溶液を７０℃下撹拌した。６時間後、反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチルのみ）で精製し、実施例化合物３を５６ｍｇ（４４％）得た。
【０１３３】
（実施例４）
（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４）の合成：
室温の（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物４）（１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、５５重量％ＮａＨ（１８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。３０分後、ブロモメチルシクロプロパン（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１５時間後、水に反応溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を薄層カラムクロマトグラフィー（展開液；酢酸エチル）で精製し、実施例化合物４を５２ｍｇ（４３％）得た。
【０１３４】
（実施例５）
（Ｒ）−１−（（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物５）の合成：
室温の（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物４）（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、５５重量％ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１０分後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１５時間後、反応溶液に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチルのみ）で精製し、実施例化合物５を２０ｍｇ（１８％）得た。
【０１３５】
（実施例６）
（Ｒ）−１−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６）の合成：
（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物４）
（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ２−メトキシエタン（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行うことにより、実施例化合物５を２５ｍｇ（４４％）得た。
【０１３６】
（実施例７）
（Ｒ）−１−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７）の合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（参考例化合物５）の合成：
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（３．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１〔ステップ１〕と同様の反応を行うことにより、参考例化合物５を５．４ｇ（９６％）得た。
【０１３７】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物６）の合成：
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（参考例化合物５）（５．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１〔ステップ２〕と同様の反応を行うことにより、参考例化合物６を３．５ｇ（９５％）得た。
【０１３８】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物７）の合成：
（Ｒ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物６）（７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（４５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、参考例化合物７を４００ｍｇ（３９％）得た。
【０１３９】
〔ステップ４〕
（Ｒ）−１−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７）の合成：
（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物７）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行い、薄層アミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で精製することにより、実施例化合物７を１００ｍｇ（４３％）得た。
【０１４０】
（実施例８）
（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８）の合成：
（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物７）（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ブロモメチルシクロプロパン（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５と同様の反応を行うことにより、実施例化合物８を５５ｍｇ（７１％）得た。
【０１４１】
（実施例９）
（Ｒ）−１−（（１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物９）の合成：
氷冷した（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物７）（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、５５重量％ＮａＨ（９．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。４０分後、２−クロロピラジン（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃下撹拌した。１０時間後、反応溶液を９０℃下撹拌した。１０時間後、反応溶液を室温まで冷却し、希塩酸に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチルのみ）で精製し、実施例化合物９を３９ｍｇ（５３％）得た。
【０１４２】
（実施例１０）
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１０）並びにそのメタンスルホン酸塩及び塩酸塩の合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（参考例化合物８）の合成：
氷冷した（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２０ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）溶液に、ＤＭＦ（０．６８ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）、オキサリルクロリド（８．０ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を、５℃を超えないように加えて、氷冷下撹拌した。３０分後、反応溶液を約−２５℃まで冷却し、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１５ｇ、９２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、−２０℃を超えないように加えて、氷冷下撹拌した。３時間後、５℃を超えないように反応溶液に飽和食塩水を加えてジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物にヘキサンを加えて、析出した固体をろ取した。ろ液を濃縮後、同様の精製操作を２回繰り返し、得られた固体を合わせて乾燥し、参考例化合物８を２６ｇ（８０％）得た。
【０１４３】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物９）の合成：
氷冷した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（参考例化合物８）（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。２時間後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。水に反応溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、参考例化合物９を０．９５ｇ（８７％）得た。
【０１４４】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１０）の合成：
室温の（Ｒ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物９）（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（０．１３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１６時間後、飽和食塩水に反応溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチルのみ）で精製し、実施例化合物１０を２７０ｍｇ（８８％）得た。
【０１４５】
〔ステップ４−１〕
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩の合成：
室温の（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１０）（３６ｇ、８６ｍｍｏｌ）のエタノール（２２０ｍＬ）−ジエチルエーテル（２２０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（１１ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１時間後、析出した固体をろ取し、表題化合物を４２ｇ（８０％）得た。
【０１４６】
〔ステップ４−２〕
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド  塩酸塩の合成：
室温の（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１０）（３．０g、８．４ｍｍｏｌ）の１０％塩酸/メタノール（２０ｍL）溶液に、ジエチルエーテルを加えて、室温下撹拌した。１時間後、析出した固体をろ取し、表題化合物を３．５g（９２％）得た。
【０１４７】
（実施例１１）
（Ｒ）−１−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１１）の合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物１０）の合成：
−１０℃の（Ｒ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物９）（６．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．９ｇ、６１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（４．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、−１０℃下撹拌した。２０分後、反応溶液にアンモニア水（１０ｍＬ）を加えて、室温下撹拌した。１０分後、反応溶液を体積が約半分になるまで濃縮し、水に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルムにて再結晶し、参考例化合物１０を６．５ｇ（６６％）得た。
【０１４８】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−１−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１１）の合成：
氷冷した（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物１０）（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、５５重量％ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。３０分後、反応溶液に１−ブロモ−２−メトキシエタン（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１５時間後、反応溶液に希塩酸を加えて、濃縮した。得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、実施例化合物１１を１８ｍｇ（２１％）得た。
【０１４９】
（実施例１２）
（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１２）の合成：
氷冷した（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物１０）（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、５５重量％ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。３０分後、（ブロモメチル）シクロプロパン（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１５時間後、反応溶液に希塩酸を加えて、濃縮した。得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチルのみ）で精製し、実施例化合物１２を２８ｍｇ（３３％）得た。
【０１５０】
（実施例１３）
（Ｒ）−１−（（１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１３）の合成：
室温の（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物１０）（４．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に５５重量％ＮａＨ（０．６２ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１０分後、反応溶液にヨウ化カリウム（３．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）、２−クロロピラジン（２．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃下撹拌した。１５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→酢酸エチルのみ）で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチルに溶かし、ヘキサンを加えて、析出した固体をろ取し、実施例化合物１３を１．９ｇ（４０％）得た。
【０１５１】
（実施例１４）
（Ｒ）−１−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１４）の合成：
室温の（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物１０）（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．７ｍＬ）溶液に、５５重量％ＮａＨ（２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。３０分後、反応溶液にブロモエタン（３６μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃下撹拌した。１６時間後、反応溶液を室温まで冷却し、水に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチルのみ）で精製し、実施例化合物１４を８１ｍｇ（５０％）得た。
【０１５２】
（実施例１５）
（Ｒ）−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１５）の合成：
室温の（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物１０）（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．７ｍＬ）溶液に、５５重量％ＮａＨ（２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。３０分後、反応溶液に２−ブロモプロパン（４５μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃下撹拌した。１６時間後、反応溶液を室温まで冷却し、水に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：３）で精製し、実施例化合物１５を６２ｍｇ（３７％）得た。
【０１５３】
（実施例１６）
（Ｒ）−１−（（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１６）並びにそのメタンスルホン酸塩及び塩酸塩の合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−１−（（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１６）の合成：
室温の（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物１０）（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．７ｍＬ）溶液に、５５重量％ＮａＨ（２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。３０分後、反応溶液に１−ヨード−２−メチルプロパン（５６μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃下撹拌した。１６時間後、反応溶液を室温まで冷却し、水に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：３）で精製し、実施例化合物１６を７３ｍｇ（４３％）得た。
【０１５４】
〔ステップ２−１〕
（Ｒ）−１−（（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩の合成：
（Ｒ）−１−（（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１６）（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０〔ステップ４−１〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を５．８ｇ（９５％）得た。
【０１５５】
〔ステップ２−２〕
（Ｒ）−１−（（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド  塩酸塩の合成：
（Ｒ）−１−（（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１６）（３．０g、６．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０〔ステップ４−２〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物３．０g（９２％）を得た。
【０１５６】
（実施例１７）
（Ｒ）−１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１７）の合成：
窒素雰囲気下、室温の（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物１０）（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（３１μｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃下撹拌した。１６時間後、反応溶液を室温まで冷却し、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチルのみ）で精製し、実施例化合物１７を６１ｍｇ（５５％）得た。
【０１５７】
（実施例１８）
（Ｒ）−１−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例化合物１８）の合成：
窒素雰囲気下、室温の（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物１０）（２．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、５５重量％ＮａＨ（０．３１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。３０分後、反応溶液にイソブチレンオキシド（５．６ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃下撹拌した。１６時間後、反応溶液を室温まで冷却し、水に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチルのみ）で精製し、実施例化合物１８を２．５ｇ（７３％）得た。
【０１５８】
（実施例１９）
（Ｒ）−４−（４−（（３−（（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酪酸（実施例化合物１９）の合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−エチル  ４−（４−（（３−（（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート（参考例化合物１１）の合成：
窒素雰囲気下、室温の（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物１０）（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、５５重量％ＮａＨ（６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。３０分後、反応溶液にブロモ酪酸エチル（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃下撹拌した。１６時間後、反応溶液を室温まで冷却し、水に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチルのみ）で精製し、参考例化合物１１を６５ｍｇ（３４％）得た。
【０１５９】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−４−（４−（（３−（（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酪酸（実施例化合物１９）の合成：
室温の（Ｒ）−エチル  ４−（４−（（３−（（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート（参考例化合物１１）（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。３０分後、反応溶液に希塩酸を加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチルのみ）で精製し、実施例化合物１９を６．０ｍｇ（１０％）得た。
【０１６０】
（実施例２０）
（Ｒ）−メチル  ２，２−ジメチル−４−（４−（（３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート（実施例化合物２０）の合成：
窒素雰囲気下、氷冷した３，３−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルブロミド（１．７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、メタノール（１．２ｍＬ）を加えて、室温下撹拌した。３時間後、反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をＴＨＦ（４．０ｍＬ）、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、室温下、（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフロオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物１０）（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５５重量％ＮａＨ（２４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１５−クラウンエーテル−５（０．１１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃下撹拌した。４時間後、反応溶液を室温まで冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチルのみ）で精製し、実施例化合物２０を６２ｍｇ（４６％）得た。
【０１６１】
（実施例２１）
（Ｒ）−１−（（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２１）の合成：
〔ステップ１〕
２−（２−オキソピペリジン−１−イル）アセトニトリル（参考例化合物１２）の合成：
氷冷した２−ピペリドン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、５５重量％ＮａＨ（４．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１５分後、反応溶液にブロモアセトニトリル（１３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を加えて、室温下撹拌した。１６時間後、反応溶液に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、参考例化合物１２を６．７ｇ（４８％）得た。
【０１６２】
〔ステップ２〕
２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エタンチオアミド（参考例化合物１３）の合成：
室温の２−（２−オキソピペリジン−１−イル）アセトニトリル（参考例化合物１２）（６．７ｇ、４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、ピリジン（７８ｍＬ、９７０ｍｍｏｌ）、チオ酢酸（２８ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。６時間後、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：３）で精製し、参考例化合物１３を５．７ｇ（６８％）得た。
【０１６３】
〔ステップ３〕
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｓ−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）カルボチオアート（参考例化合物１４）の合成：
アルゴン雰囲気下、−７８℃の２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エタンチオアミド（参考例化合物１３）（５．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１８ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１８ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１６時間後、反応溶液にメタノール（１５０ｍＬ）を加えて、室温下撹拌した。１５分後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かした。室温の反応溶液にトリエチルアミン（３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１６時間後、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチルのみ）で精製し、参考例化合物１４を５．０ｇ（５９％）得た。
【０１６４】
〔ステップ４〕
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−スルホニルクロリドの合成
氷冷したＯ−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｓ−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）カルボノチオアート（参考例化合物１４）（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１．０ｍＬ）溶液に、４０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下撹拌した。１０分後、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。得られた粗生成物（１２０ｍｇ）は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
【０１６５】
〔ステップ５〕
（Ｒ）−（（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２１）の合成：
室温の（Ｒ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物９）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−スルホニルクロリド（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を加えて、室温下撹拌した。５時間後、反応溶液に飽和食塩水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、実施例化合物２１を５０ｍｇ（６０％）得た。
【０１６６】
（実施例２２）
（Ｒ）−１−（（６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２２）の合成：
〔ステップ１〕
２−（３−オキソモルホリノ）アセトニトリル（参考例化合物１５）の合成：
モルホリン−３−オン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１〔ステップ１〕と同様の反応を行うことにより、参考例化合物１５を１．１ｇ（５３％）得た。
【０１６７】
〔ステップ２〕
２−（３−オキソモルホリノ）エタンチオアミド（参考例化合物１６）の合成：
２−（３−オキソモルホリノ）アセトニトリル（参考例化合物１５）（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１〔ステップ２〕と同様の反応を行うことにより、参考例化合物１６を０．３９ｇ（６３％）得た。
【０１６８】
〔ステップ３〕
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｓ−（６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カルボノチオアート（参考例化合物１７）の合成：
２−（３−オキソモルホリノ）エタンチオアミド（参考例化合物１６）（０．３９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、参考例化合物１７を０．３１ｇ（５５％）得た。
【０１６９】
〔ステップ４〕
６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−スルホニルクロリドの合成：
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｓ−（６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カルボノチオアート（参考例化合物１７）（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２１〔ステップ４〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物の５０ｍｇ（粗生成物）を得た。
【０１７０】
〔ステップ５〕
（Ｒ）−１−（（６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２２）の合成：
室温の（Ｒ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物９）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−スルホニルクロリド（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を加えて、室温下撹拌した。５時間後、反応溶液に飽和食塩水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：３）で精製し、実施例化合物２２を４０ｍｇ（７９％）得た。
【０１７１】
（実施例２３）
（Ｒ）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２３）の合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（参考例化合物１８）の合成：
氷冷した（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．２ｇ、７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍL）−水（３０ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（１４ｇ、７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えて、室温下撹拌した。１５時間後、反応溶液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加えて、中和した。析出した固体をろ取し、参考例化合物１８を１４ｇ（６６％）得た。
【０１７２】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２３）の合成：
室温の（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（参考例化合物１８）（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ｐ−アミノクメン（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１６時間後、反応溶液に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）で精製し、実施例化合物２３を１９０ｍｇ（８６％）得た。
【０１７３】
（実施例２４）
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２４）の合成：
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（参考例化合物１８）（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシアニリン（０．１９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２３〔ステップ２〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物２４を２７０ｍｇ（８５％）得た。
【０１７４】
（実施例２５）
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２５）及びそのメタンスルホン酸塩の合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２５）の合成：
室温の（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（参考例化合物１８）（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１，３]ジオキソール−５−アミン（０．１９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。１６時間後、反応溶液に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３）で精製し、実施例化合物２５を２００ｍｇ（６４％）得た。
【０１７５】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩の合成：
氷冷した（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２５）（１２．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（１１ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下撹拌した。３０分後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）−ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、表題化合物を４２ｇ（８０％）得た。
【０１７６】
（実施例２６）
（Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２６）の合成：
〔ステップ１〕
２−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（参考例化合物１９）の合成：
アルゴン雰囲気下、−７８℃の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３００ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．６Ｍ、１８ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃下撹拌した。１５分後、反応溶液にアセトン（１０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃下撹拌した。５分後、反応溶液を室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、参考例化合物１９を４．１ｇ（９３％）得た。
【０１７７】
〔ステップ２〕
２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（参考例化合物２０）の合成：
室温の２−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（参考例化合物１９）（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物（０．１８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えて、ディーンスターク装置を用いて１５０℃下撹拌した。３時間後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、参考例化合物２０を１．０ｇ（３８％）得た。
【０１７８】
〔ステップ３〕
５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン（参考例化合物２１）の合成：
室温の２−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（参考例化合物２０）（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、アンモニア水（２８％、３４ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃下撹拌した。１５時間後、反応溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた組生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、参考例化合物２１を４２０ｍｇ（３９％）得た。
【０１７９】
〔ステップ４〕
５−イソプロピルピリジン−２−アミン（参考例化合物２２）の合成：
室温の５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン（参考例化合物２１）（０．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下とし、室温下撹拌した。１５時間後、不溶物をろ別後、濃縮し、参考例化合物２２を３００ｍｇ（７４％）得た。
【０１８０】
〔ステップ５〕
（Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２６）の合成：
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（参考例化合物１８）（０．６０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と５−イソプロピルピリジン−２−アミン（参考例化合物２２）（０．３０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５と同様の反応を行うことにより、実施例化合物２６を５００ｍｇ（５８％）得た。
【０１８１】
（実施例２７）
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２７）の合成：
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（参考例化合物１８）（１５ｍｇ、５５μｍｏｌ）、（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（１２ｍｇ、６０μｍｏｌ）を用いて、実施例２５と同様の反応を行うことにより、実施例化合物２７を２０ｍｇ（８２％）得た。
【０１８２】
（実施例２８）
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２８）の合成：
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（参考例化合物１８）（１５ｍｇ、５５μｍｏｌ）、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（１４ｇ、８２μｍｏｌ）を用いて、実施例２５と同様の反応を行うことにより、実施例化合物２８を１６ｍｇ（６８％）得た。
【０１８３】
（実施例２９）
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２９）の合成：
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（参考例化合物１８）（１５ｍｇ、５５μｍｏｌ）、（２，３−ジクロロフェニル）メタンアミン（１４ｇ、８２μｍｏｌ）を用いて、実施例２５と同様の反応を行うことにより、実施例化合物２９を２０ｍｇ（８５％）得た。
【０１８４】
（実施例３０）
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３０）の合成：
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（参考例化合物１８）（０．１４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５と同様の反応を行うことにより、実施例化合物３０を１４０ｍｇ（６３％）得た。
【０１８５】
（実施例３１）
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３１）の合成：
〔ステップ１〕
４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（参考例化合物２３）の合成：
アルゴン雰囲気下、−７８℃の４−ブロモ−１−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２５ｇ、６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．６Ｍ、８６ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下し、−７８℃下撹拌した。１時間後、反応溶液にＤＭＦ（１１ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、−７８℃下撹拌した。２時間後、反応溶液にクエン酸水溶液（０．２５Ｍ、２５０ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えて、反応溶液を室温まで昇温した後、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、参考例化合物２３を１６ｇ（８７％）得た。
【０１８６】
〔ステップ２〕
（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（参考例化合物２４）の合成：
アルゴン雰囲気下、−１０℃の４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（参考例化合物２３）（１６ｇ、５９ｍｍｏｌ）のメタノール（２３０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加えて、−１０℃下撹拌した。１０分後、反応溶液にアセトン（１０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えて、有機溶媒を減圧留去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→１：１）で精製し、参考例化合物２４を１５ｇ（９１％）得た。
【０１８７】
〔ステップ３〕
４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）べンゾニトリル（参考例化合物２５）の合成：
アルゴン雰囲気下、室温の（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（参考例化合物２４）（１２ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８９ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（５．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．６ｇ、２．２ｍｍｏＬ）を加えて、８０℃下撹拌した。２１時間後、反応溶液を室温まで冷却し、水を加えて、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１：１）で精製し、参考例表題化合物２５を８．９ｇ（９３％）得た。
【０１８８】
〔ステップ４〕
４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  メタンスルホナート（参考例化合物２６）の合成：
アルゴン雰囲気下、氷冷した４−ヒドロキシメチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（参考例化合物２５）（８．９ｇ、４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．２ｇ、８．６ｍｍｏＬ）、メタンスルホニルクロリド（４．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下撹拌した。１０分後、反応溶液を室温まで昇温し、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、参考例化合物２６を１３ｇ（粗生成物）得た。
【０１８９】
〔ステップ５〕
４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（参考例化合物２７）の合成：
アルゴン雰囲気下、氷冷した４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル  メタンスルホナート（〔ステップ４〕で得られたもの：（参考例化合物２６））のＤＭＦ（８２ｍＬ）溶液に、フタルイミドカリウム（８．４ｇ、４５ｍｍｏＬ）を加えて、氷冷下撹拌した。３．５時間後、氷水に反応溶液を加えて、析出した固体をろ取し、参考例化合物２７を１５ｇ（粗生成物）得た。
【０１９０】
〔ステップ６〕
４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（参考例化合物２８）の合成：
アルゴン雰囲気下、室温の４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（〔ステップ５〕で得られたもの：（参考例化合物２７））のメタノール（３５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（５．９ｍＬ、１２０ｍｍｏＬ）を加えて、６０℃下撹拌した。６時間後、反応溶液を氷冷し、不溶物をろ別後、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）に溶かし、氷冷した後、不溶物をろ別後、ろ液を濃縮し、参考例化合物２８を８．１ｇ（９３％、３工程）得た。
【０１９１】
〔ステップ７〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３１）の合成：
アルゴン雰囲気下、氷冷した（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（参考例化合物１８）（０．１４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２４ｍＬ）溶液に、４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（参考例化合物２８）（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７６ｍＬ）溶液を加えて、室温下撹拌した。１５時間後、反応溶液に希塩酸を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチルのみ）で精製し、実施例化合物３１を０．１６ｇ（７２％）得た。
【０１９２】
（実施例３２）
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３２）及びそのメタンスルホン酸塩の合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（参考例化合物２９）の合成：
２，４−ジクロロベンジルアミン（１．１ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１〔ステップ１〕と同様の反応を行うことにより、参考例化合物２９を２．６ｇ（定量的）得た。
【０１９３】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物３０）の合成：
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（参考例化合物２９）（２．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１〔ステップ２〕と同様の反応を行うことにより、参考例化合物３０を１．８ｇ（９５％）得た。
【０１９４】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３２）の合成：
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物３０）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（６３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物３２を８０ｍｇ（定量的）得た。
【０１９５】
〔ステップ４〕
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩の合成：
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３２）（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０〔ステップ４−１〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物０．１１ｇ（８８％）を得た。
【０１９６】
（実施例３３）
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（（６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３３）の合成：
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物３０）（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２２〔ステップ５〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物３３を３５ｍｇ（５５％）得た。
【０１９７】
（実施例３４）
（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３４）の合成：
〔ステップ１〕
（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物３１）の合成：
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物３０）（７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１〔ステップ１〕と同様の反応を行うことにより、参考例化合物３１を７５０ｍｇ（７４％）得た。
【０１９８】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３４）の合成：
（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物３１）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２と同様の反応を行うことにより、実施例化合物３４を４２ｍｇ（３７％）得た。
【０１９９】
（実施例３５）
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（（１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３５）の合成：
（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物３１）（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３と同様の反応を行うことにより、実施例化合物３５を０．１１ｇ（３１％）得た。
【０２００】
（実施例３６）
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−エトキシベンジル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３６）の合成：
〔ステップ１〕
（４−クロロ−２−エトキシフェニル）メタンアミン（参考例化合物３２）の合成：
室温の４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（０．５０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（０．６６ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃下撹拌した。４時間後、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物を水に溶かし、水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（１３ｍＬ）に溶かして氷冷し、水素化リチウムアルミニウム（０．３７ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。４時間後、反応溶液を氷冷し、水、１Ｎ水酸化ナトリウムをゆっくり加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝クロロホルムのみ→１０：１）で精製し、参考例化合物３２を３３０ｍｇ（５５％）得た。
【０２０１】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−エトキシベンジル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３６）の合成：
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（参考例化合物１８）（２７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−エトキシフェニル）メタンアミン（参考例化合物３２）（１７ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５と同様の反応を行うことにより、実施例化合物３６を２５ｍｇ（６３％）得た。
【０２０２】
（実施例３７）
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−フェノキシベンジル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３７）の合成：
〔ステップ１〕
４−クロロ−２−フェノキシベンゾニトリル（参考例化合物３３）の合成：
室温の４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ，１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、フェノール（５．４ｇ，５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．０ｇ，５８ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃下撹拌した。１６時間後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝ヘキサンのみ→２：１）で精製し、参考例化合物３３を３．６ｇ（８１％）得た。
【０２０３】
〔ステップ２〕
（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）メタンアミン（参考例化合物３４）の合成：
氷冷した４−クロロ−２−フェノキシベンゾニトリル（参考例化合物３３）（３．６ｇ，１６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．８ｇ，４７ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。３時間後、反応溶液を氷冷し、水、１Ｎ水酸化ナトリウムをゆっくり加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）で精製し、参考例化合物３４を２．７ｇ（７３％）得た。
【０２０４】
〔ステップ３〕
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−２−フェノキシベンジル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３７）の合成：
（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（参考例化合物１８）（１．３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−フェノキシフェニル）メタンアミン（参考例化合物３３）（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５と同様の反応を行うことにより、実施例化合物３７を１．１ｇ（５２％）得た。
【０２０５】
（実施例３８）
（Ｒ，Ｅ）−１−（（２−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３８）の合成：
〔ステップ１〕
１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（参考例化合物３５）の合成：
室温の１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７３ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルアニリニウムトリフルオロアセタート（２４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（９．９ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を加えて、還流下撹拌した。１６時間後、反応溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを加えて、撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、参考例化合物３５を３．３ｇ（３０％）を得た。
【０２０６】
〔ステップ２〕
（Ｒ）−１−（（２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物３６）の合成：
アルゴン雰囲気下、−７８℃の（Ｒ）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（化合物１０）（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）溶液に、ＴＭＥＤＡ（２．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．６Ｍ、１１ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃下撹拌した。３０分後、ヨウ素（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えて、−７８℃下撹拌した。５分後、反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、参考例実施例３６を１．２ｇ（４６％）得た。
【０２０７】
〔ステップ３〕
（Ｒ，Ｅ）−１−（（２−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３８）の合成：
アルゴン雰囲気下、室温の（Ｒ）−１−（（２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物３６）（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（参考例化合物３５）（０．５３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えて、脱気した。室温の反応用液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃下撹拌した。１６時間後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えて、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ジクロロメタン：メタノール＝ジクロロメタンのみ→１０：１）で精製し、実施例化合物３８を１．０ｇ（６４％）得た。
【０２０８】
（参考例）
Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物１）の合成：
〔ステップ１〕
１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（参考例化合物３７）の合成：
氷冷したニペコチン酸（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の水（３８ｍＬ）溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（１４ｇ、７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７７ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下し、室温下撹拌した。１５時間後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をクロロホルムと４Ｎ塩酸に溶かし、ｐＨを２とした。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物３７を１５ｇ（７３％）得た。
【０２０９】
〔ステップ２〕
Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（参考例化合物１）の合成：
氷冷した１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸（参考例化合物３７）（８．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６２ｍＬ）溶液に、オキサリルクロリド（２．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．２４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温下撹拌した。２時間後、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物をＴＨＦ（６２ｍＬ）に溶かし、氷冷した４−イソプロポキシアニリン（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６２ｍＬ）溶液に、ゆっくり滴下し、室温下撹拌した。１５時間後、反応溶液に水を加えた後、有機溶媒を減圧留去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→１：１）で精製し、参考例化合物１を６．３ｇ（５０％）得た。
【０２１０】
以上の実施例で挙げた本発明の化合物の物性データを表２−１〜表２−４及び参考例で挙げた化合物の物性データを表３−１〜表３−４に示す。なお、表中のＮ．Ｄ．は「データなし」を表す。
【０２１１】
【表２−１】
2014070051.tif 000016
【０２１２】
【表２−２】
2014070051.tif 000017
【０２１３】
【表２−３】
2014070051.tif 000018
【０２１４】
【表２−４】
2014070051.tif 000019
【０２１５】
【表２−５】
2014070051.tif 000020
【０２１６】
【表３−１】
2014070051.tif 000021
【０２１７】
【表３−２】
2014070051.tif 000022
【０２１８】
【表３−３】
2014070051.tif 000023
【０２１９】
【表３−４】
2014070051.tif 000024
【０２２０】
（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるｓＥＨ阻害活性の評価試験）
以下のｓＥＨ阻害活性試験は、公知文献（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、第３４３巻、ｐ．６６−７５）記載の方法に基づき、ヒトｓＥＨを用いて行ったものであり、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）のｓＥＨ阻害活性を測定し、その有用性を評価するために行なったものである。
【０２２１】
ヒト・リコンビナントｓＥＨ（Ｃａｙｍａｎ社）を、被験化合物とともにＢｉｓ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（２５ｍＭ、ｐＨ７．０、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含む）中にて室温で３０分間インキュベートした。その後、蛍光基質としてシアノ（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）メチルトランス−［（３−フェニルオキシラン−２−イル）メチル］カーボネート（Ｃａｙｍａｎ社）を加え、さらに室温で２０分間インキュベートし、ＺｎＳＯ４を加え反応を停止させ、蛍光強度（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：３３０ｎｍ、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ：４８５ｎｍ）を測定した。ｓＥＨ非添加かつ被験化合物非添加の蛍光強度を０％ｓＥＨ酵素反応率とし、ｓＥＨ添加かつ被験化合物非添加の蛍光強度を１００％ｓＥＨ酵素反応率として、得られた蛍光強度から、各被験化合物の各ｓＥＨ酵素反応率を算出し、ＩＣ５０を求めた。
【０２２２】
その結果を表４に示す。
【０２２３】
【表４】
2014070051.tif 000025
【０２２４】
その結果から、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）が、ヒトｓＥＨの酵素反応に対して強い阻害活性を有することが明らかとなった。一方、公知文献（国際公開第２００９／０９９０８６号）記載の参考例化合物１は、ヒトｓＥＨの酵素反応に対して阻害活性を有していなかった。
【０２２５】
（ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルでの薬効評価試験）
１）実施例化合物１の慢性腎臓病に対するｉｎ  ｖｉｖｏ薬効評価：
ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデル（Ｐｒｏｃ.  Ｎａｔｌ.  Ａｃａｄ.  Ｓｃｉ.  ＵＳＡ、２００５年、第１０２巻、ｐ．７７３６−７７４１；Ｅｕｒ.  Ｊ.  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２年、第４４９巻、ｐ．１６７−１７６）に実施例化合物１を投与し、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の慢性腎臓病に対する治療効果を評価した。
【０２２６】
ラット（Ｗｉｓｔａｒ−Ｋｙｏｔｏ系、雄性、９週齢；日本チャールス・リバー株式会社）の尾静脈内に、ウサギの抗糸球体基底膜抗血清（以下、抗ＧＢＭ抗血清）を体重１ｋｇあたり３ｍＬの投与量で投与して、腎炎を誘発させたものを腎炎誘発群とした。一方で、抗ＧＢＭ抗血清を投与しない群を正常群とした。
【０２２７】
抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後に、血清クレアチニン（以下、ｓＣｒｅ）、血中尿素窒素（以下、ＢＵＮ）、収縮期血圧（以下、ＳＢＰ）、血中カリウム濃度、ヘマトクリット及び体重をそれぞれ測定した。ｓＣｒｅは酵素法を、ＢＵＮはウレアーゼ法を、ＳＢＰはテールカフ法を、血中カリウム濃度はイオン選択性電極法を、ヘマトクリットは伝導度電極法を用いて測定した。
【０２２８】
腎炎誘発群における抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後のｓＣｒｅ値は０．５６±０．０３ｍｇ／ｄＬ、ＢＵＮ値は３４．６±２．８ｍｇ／ｄＬであり、正常群におけるｓＣｒｅ値（０．２５±０．００ｍｇ／ｄＬ）及びＢＵＮ値（１３．６±０．５ｍｇ／ｄＬ）に比べて、それぞれ有意に上昇していた（ｔ検定、ｐ＜０．０５）。すなわち、腎炎誘発群では、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後までに腎不全の病態を呈していることが確認された。
【０２２９】
腎不全の病態を呈した腎炎誘発群の腎炎ラットに、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後から実験終了時まで、実施例化合物１を０．５％メチルセルロースに懸濁して、体重１ｋｇあたり１０ｍｇ又は３０ｍｇの投与量で、１日１回ずつ経口投与したものをそれぞれ実施例化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群、実施例化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）投与群とした。また、比較対照として、腎炎誘発群の腎炎ラットに０．５％メチルセルロースを同様に投与したものを腎炎対照群とした。なお、正常群にも０．５％メチルセルロースを同様に投与した。結果を図１〜５に示す。それぞれの図の横軸は、抗ＧＢＭ抗血清投与後の週数を示し、縦軸は各測定値を示す。それぞれの図中の＊印は、腎炎対照群との比較で統計学的に有意であることを示す（Ｄｕｎｎｅｔｔ検定、ｐ＜０．０５）。
【０２３０】
抗ＧＢＭ抗血清投与の３週間後、４週間後、５週間後及び６週間後の腎炎対照群におけるｓＣｒｅ値及びＢＵＮ値は、いずれも抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後より持続的に高値を示し、慢性の腎炎及び腎不全の病態を呈していることが確認された。また、実施例化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群及び実施例化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）投与群におけるｓＣｒｅ値並びにＢＵＮ値は、腎炎対照群におけるｓＣｒｅ値及びＢＵＮ値に比べて、それぞれ顕著に低値を示した（図１及び２）。これらの結果から、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）が、慢性の腎炎及び腎不全の病態に対して治療効果を有することは明らかとなった。
【０２３１】
抗ＧＢＭ抗血清投与の４週間後、５週間後及び６週間後において、実施例化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群及び実施例化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）投与群におけるＳＢＰは、腎炎対照群におけるＳＢＰに比べて、低値を示した（図３）。この結果から、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）が、腎性高血圧の病態に対しても治療効果を有することは明らかである。また、抗ＧＢＭ抗血清投与の７週間後において、実施例化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群及び実施例化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）投与群における血中カリウム濃度は、腎炎対照群における血中カリウム濃度に比べて、低値を示した（図４）。この結果から、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）が、高カリウム血症の病態に対しても治療効果を有することは明らかである。さらに、抗ＧＢＭ抗血清投与の７週間後において、実施例化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群及び実施例化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）投与群におけるヘマトクリットは、腎炎対照群におけるヘマトクリットに比べて、顕著に高値を示した（図５）。この結果から、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）が、腎性貧血の病態に対しても治療効果を有することは明らかである。なお、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後以降に、腎炎対照群では正常群に比べて大きな体重減少が見られたが、実施例化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群及び実施例化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）投与群ではそのような体重減少は観察されなかった。
【０２３２】
２）実施例化合物３２及び実施例化合物１０の塩酸塩の慢性腎臓病に対するｉｎ  ｖｉｖｏ薬効評価：
ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルに実施例化合物３２及び実施例化合物１０の塩酸塩を投与し、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の慢性腎臓病に対する治療効果を評価した。
【０２３３】
腎炎誘発群における抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後のＢＵＮ値（４７．０±２．３ｍｇ／ｄＬ）は、正常群におけるＢＵＮ値（１６．５±０．６ｍｇ／ｄＬ）に比べて、有意に上昇しており（ｔ検定、ｐ＜０．０５）、腎炎誘発群では、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後までに腎不全の病態を呈していることが確認された。
【０２３４】
腎不全の病態を呈した腎炎誘発群の腎炎ラットに、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後から実験終了時まで、実施例化合物３２及び実施例化合物１０塩酸塩を０．５％メチルセルロースに懸濁して、体重１ｋｇあたり３０ｍｇの投与量で１日１回ずつ経口投与したものをそれぞれ実施例化合物３２投与群、実施例化合物１０塩酸塩投与群とした。また、比較対照として、腎炎誘発群の腎炎ラットに０．５％メチルセルロースを同様に投与したものを腎炎対照群とした。なお、正常群にも０．５％メチルセルロースを同様に投与した。結果を図６に示す。図の横軸は、抗ＧＢＭ抗血清投与後の週数を示し、縦軸は各測定値を示す。
【０２３５】
抗ＧＢＭ抗血清投与の６週間後の腎炎対照群におけるＢＵＮ値は、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後より高値を示し、慢性の腎炎及び腎不全の病態を呈していることが確認された。また、実施例化合物３２投与群及び実施例化合物１０塩酸塩投与群におけるＢＵＮ値は、腎炎対照群におけるＢＵＮ値に比べて、それぞれ顕著に低値を示した（図６）。この結果からも、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）及びその薬理学的に許容される塩が、慢性の腎炎及び腎不全の病態に対して治療効果を有することは明らかである。なお、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後以降に、腎炎対照群では正常群に比べて大きな体重減少が見られたが、実施例化合物３２投与群及び実施例化合物１０塩酸塩投与群ではそのような体重減少は観察されなかった。
【０２３６】
３）実施例化合物１６の塩酸塩及び参考例化合物１の慢性腎臓病に対するｉｎ  ｖｉｖｏ薬効評価：
ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルに実施例１６塩酸塩及び参考例化合物１をそれぞれ投与し、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の慢性腎臓病に対する治療効果を評価した。
【０２３７】
腎炎誘発群における抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後のＢＵＮ値（３５．７±１．２ｍｇ／ｄＬ）は、正常群におけるＢＵＮ値（１５．１±０．６ｍｇ／ｄＬ）に比べて、それぞれ有意に上昇しており（ｔ検定、ｐ＜０．０５）、腎炎誘発群では、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後までに腎不全の病態を呈していることが確認された。
【０２３８】
腎不全の病態を呈した腎炎誘発群の腎炎ラットに、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後から実験終了時まで、実施例化合物１６塩酸塩及び参考例化合物１を０．５％メチルセルロースに懸濁して、体重１ｋｇあたり３０ｍｇの投与量で１日１回ずつ経口投与したものをそれぞれ実施例化合物１６塩酸塩投与群及び参考例化合物１投与群とした。また、比較対照として、腎炎誘発群の腎炎ラットに０．５％メチルセルロースを同様に投与したものを腎炎対照群とした。なお、正常群にも０．５％メチルセルロースを同様に投与した。結果を図７に示す。図の横軸は、抗ＧＢＭ抗血清投与後の週数を示し、縦軸は各測定値を示す。
【０２３９】
抗ＧＢＭ抗血清投与の３週間後、４週間後、５週間後及び６週間後の腎炎対照群におけるＢＵＮ値は、いずれも抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後より持続的に高値を示し、慢性の腎炎及び腎不全の病態を呈していることが確認された。また、実施例化合物１６塩酸塩投与群におけるＢＵＮ値は、腎炎対照群におけるＢＵＮ値に比べて、顕著に低値を示した（図７）。これらの結果より、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩が、慢性の腎炎及び腎不全の病態に対して治療効果を有することが明らかとなった。一方、参考例化合物１投与群におけるＢＵＮ値は、腎炎対照群におけるＢＵＮ値に比べて、低値を示さなかった（図７）。この結果より、参考例化合物１が慢性の腎炎及び腎不全の病態に対して治療効果を有さないことが明らかとなった。なお、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後以降に、腎炎対照群では正常群に比べて大きな体重減少が見られたが、実施例化合物１６塩酸塩投与群ではそのような体重減少は観察されなかった。
【０２４０】
４）実施例化合物２５のメタンスルホン酸塩の慢性腎臓病に対するｉｎ  ｖｉｖｏ薬効評価：
ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルに実施例化合物２５のメタンスルホン酸塩を投与し、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の慢性腎臓病に対する治療効果を評価した。
【０２４１】
腎炎誘発群における抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後のｓＣｒｅ値（０．５２±０．０３ｍｇ／ｄＬ）及びＢＵＮ値（３８．８±１．９ｍｇ／ｄＬ）は正常群におけるｓＣｒｅ値（０．２７±０．０１ｍｇ／ｄＬ）及びＢＵＮ値（１４．８±１．３ｍｇ／ｄＬ）に比べて、それぞれ有意に上昇しており（ｔ検定、ｐ＜０．０５）、腎炎誘発群では、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後までに腎不全の病態を呈していることが確認された。
【０２４２】
腎不全の病態を呈した腎炎誘発群の腎炎ラットに、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後から実験終了時まで、実施例化合物２５のメタンスルホン酸塩を０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースに懸濁して、体重１ｋｇあたり１０ｍｇの投与量で１日１回ずつ経口投与したものを実施例化合物２５メタンスルホン酸塩投与群とした。また、比較対照として、腎炎誘発群の腎炎ラットに０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースを同様に投与したものを腎炎対照群とした。なお、正常群にも０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースを同様に投与した。その結果を図８〜１０に示す。それぞれの図の横軸は、抗ＧＢＭ抗血清投与後の週数を示し、縦軸は各測定値を示す。
【０２４３】
抗ＧＢＭ抗血清投与の３週間後、４週間後及び５週間後の腎炎対照群におけるｓＣｒｅ値及びＢＵＮ値は、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後より持続的に高値を示し、慢性の腎炎及び腎不全の病態を呈していることが確認された。また、実施例化合物２５メタンスルホン酸塩投与群におけるｓＣｒｅ値及びＢＵＮ値は、腎炎対照群におけるｓＣｒｅ値及びＢＵＮ値に比べて、それぞれ顕著に低値を示した（図８及び９）。これらの結果から、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩が、慢性の腎炎及び腎不全の病態に対して治療効果を有することが明らかとなった。また、腎炎誘発７週間後において、実施例化合物２５メタンスルホン酸塩投与群における血中カリウム濃度は、腎炎対照群における血中カリウム濃度に比べて、顕著に低値を示した（図１０）。この結果から、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩が、高カリウム血症の病態に対しても治療効果を有することが明らかとなった。なお、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後以降に、腎炎対照群では正常群に比べて大きな体重減少が見られたが、実施例化合物２５メタンスルホン酸塩投与群ではそのような体重減少は観察されなかった。
【０２４４】
以上の結果から、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）及びその薬理学的に許容される塩が、慢性腎臓病の治療に対して有効であることが明らかとなった。
【０２４５】
５）テルミサルタンの慢性腎臓病に対するｉｎ  ｖｉｖｏ薬効評価：
ラット抗糸球体基底膜抗体（抗ＧＢＭ抗体）腎炎モデルに既存薬であるテルミサルタンを投与し、慢性腎臓病に対する治療効果を評価し、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の慢性腎臓病に対する治療効果と比較した。
【０２４６】
腎炎誘発群における抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後のｓＣｒｅ値（０．８０±０．０９ｍｇ／ｄＬ）は、正常群におけるｓＣｒｅ値（０．２４±０．０１ｍｇ／ｄＬ）に比べて、有意に上昇しており（ｔ検定、ｐ＜０．０５）、腎炎誘発群では、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後までに腎不全の病態を呈していることが確認された。
【０２４７】
腎不全の病態を呈した腎炎誘発群の腎炎ラットに、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後から実験終了時まで、テルミサルタンを０．５％カルボキシメチルセルロースに懸濁して、体重１ｋｇあたり１ｍｇ又は３ｍｇの投与量で１日１回ずつ経口投与したものをそれぞれテルミサルタン（１ｍｇ／ｋｇ）投与群、テルミサルタン（３ｍｇ／ｋｇ）投与群とした。また、比較対照として、腎炎誘発群の腎炎ラットに０．５％カルボキシメチルセルロースを同様に投与したものを腎炎対照群とした。なお、正常群にも０．５％カルボキシメチルセルロースを同様に投与した。結果を図１１に示す。図の横軸は、抗ＧＢＭ抗血清投与後の週数を示し、縦軸は各測定値を示す。
【０２４８】
抗ＧＢＭ抗血清投与の３週間後、４週間後及び５週間後の腎炎対照群におけるｓＣｒｅ値は、抗ＧＢＭ抗血清投与の２週間後より持続的に高値を示し（図１１）、慢性の腎炎及び腎不全の病態を呈していることが確認された。また、テルミサルタン（１ｍｇ／ｋｇ）投与群及びテルミサルタン（３ｍｇ／ｋｇ）投与群におけるｓＣｒｅ値は、腎炎対照群におけるｓＣｒｅ値に比べて、わずかに低値を示すにとどまった（図１１）。これらの結果から、テルミサルタンは、慢性の腎炎及び腎不全の病態に対してほとんど治療効果を有さないか、有していたとしてもニペコチン酸誘導体（Ｉ）の治療効果と比べて大きく劣るものであることが明らかとなった。
【０２４９】
（モノクロタリン投与ラット肺高血圧症モデルでの薬効評価試験）
１）実施例化合物１０のメタンスルホン酸塩のモノクロタリン投与ラット肺高血圧症モデルの延命に及ぼす効果：
モノクロタリン投与ラット肺高血圧症モデル（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ、２００９年、第１１１巻、ｐ．２３５−２４３）に、実施例化合物１０のメタンスルホン酸塩を投与し、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の肺高血圧症に対する治療効果を評価した。
【０２５０】
ラット（ＳＤ系、雄性、６週齢；日本チャールス・リバー株式会社）の背部皮下に、モノクロタリンを体重１ｋｇあたり３ｍＬの投与量で投与して、肺高血圧症を誘発させたものを肺高血圧症誘発群とした。一方で、モノクロタリンを投与しない群を正常群とした。
【０２５１】
肺高血圧症の病態を呈した肺高血圧症誘発群の腎炎ラットに、モノクロタリン投与の３週間後から実験終了時まで、実施例化合物１０のメタンスルホン酸塩を０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースに懸濁して、体重１ｋｇあたり３０ｍｇの投与量で、１日１回ずつ経口投与したものを実施例化合物１０メタンスルホン酸塩投与群とした。一方で、タダラフィルを０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースに懸濁して、体重１ｋｇあたり３０ｍｇの投与量で、１日１回ずつ経口投与したものをタダラフィル投与群とした。また、比較対照として、肺高血圧症誘発群の肺高血圧症ラットに０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースを同様に投与したものを肺高血圧症対照群とした。なお、正常群にも０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースを同様に投与した。結果を図１２及び１３に示す。それぞれの図の横軸は、モノクロタリン投与後の日数を示し、縦軸は各生存率を示す。
【０２５２】
肺高血圧症対照群においてはモノクロタリン投与後２２日目より死亡例が観察され始め、観察終了日の生存率は１７％であった。これに対して、実施例化合物１０メタンスルホン酸塩投与群においては生存時間の延長傾向が観察され、観察終了日における生存率は４２％であった（図１２）。一方、タダラフィル投与群の観察終了日における生存率は２５％であり、生存時間の延長は見られなかった。これらの結果から、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩が、肺高血圧症に対して治療効果を有することが明らかとなった。
【０２５３】
また、実験終了時において、実施例化合物１０メタンスルホン酸塩投与群の右心室湿重量は、肺高血圧症対照群の右心室湿重量に比べて、低値を示した（図１３）。この結果から、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩が、右心肥大の病態に対しても治療効果を有することが明らかとなった。一方、実験終了時において、タダラフィル投与群の右心室湿重量は、肺高血圧症対照群の右心室湿重量に比べて、低値を示さなかった（図１３）。この結果より、タダラフィルが、右心肥大の病態に対して治療効果を有さないことは明らかである。なお、モノクロタリン投与の３週間後以降に、肺高血圧症対照群では正常群に比べて大きな体重減少が見られたが、実施例化合物１０メタンスルホン酸塩投与群ではそのような体重減少は観察されなかった。
【０２５４】
２）実施例化合物３２、実施例化合物１０及び実施例化合物１６のメタンスルホン酸塩のモノクロタリン投与ラット肺高血圧症モデルの肺機能及び右心室肥大に対するす効果：
上記１）とほぼ同様の方法で、モノクロタリン投与ラット肺高血圧症モデルに、実施例化合物３２、実施例化合物１０及び実施例化合物１６のメタンスルホン酸塩を投与し、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）のメタンスルホン酸塩の肺高血圧症に対する治療効果を評価した。
【０２５５】
ラット（Ｗｉｓｔａｒ系、雄性、５週齢；日本エスエルシー株式会社）の背部皮下に、モノクロタリンを体重１ｋｇあたり３ｍＬの投与量で投与して、肺高血圧症を誘発させたものを肺高血圧症誘発群とした。一方で、モノクロタリンを投与しない群を正常群とした。
【０２５６】
肺高血圧症誘発群の腎炎ラットに、モノクロタリン投与後から２４日間、実施例化合物３２、実施例化合物の１０及び実施例化合物１６のそれぞれのメタンスルホン酸塩をそれぞれ０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースに懸濁して、体重１ｋｇあたり３０ｍｇの投与量で１日２回ずつ経口投与したものをそれぞれ実施例化合物３２メタンスルホン酸塩投与群、実施例化合物１０メタンスルホン酸塩投与群、実施例化合物１６メタンスルホン酸塩投与群とした。また、比較対照として、肺高血圧症誘発群の肺高血圧症ラットに０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースを同様に投与したものを肺高血圧症対照群とした。なお、正常群にも０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロースを同様に投与した。
【０２５７】
モノクロタリン投与の２４日間後に、右心室収縮期圧、全身収縮期血圧、心拍数及び右心室重量をそれぞれ測定した。結果を図１４及び１５に示す。図中の＊印は、肺高血圧対照群との比較で統計学的に有意であることを示す（ｔ検定、ｐ＜０．０５）。
【０２５８】
モノクロタリン投与の２４日間後の肺高血圧症対照群の右心室収縮期圧は、正常群の右心室収縮期圧に比べて、高値を示し、肺高血圧症の病態を呈していることが確認された。また、実施例化合物３２メタンスルホン酸塩投与群、実施例化合物１０メタンスルホン酸塩投与群及び実施例化合物１６メタンスルホン酸塩投与群の右心室収縮期圧は、肺高血圧症対照群の右心室収縮期圧に比べて、それぞれ顕著に低値を示した（図１４）。これらの結果から、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）及びその薬理学的に許容される塩が、肺高血圧症の病態に対して治療効果を有することが明らかとなった。
【０２５９】
モノクロタリン投与の２４日間後において、肺高血圧症対照群の右心室重量は、正常群の右心室重量に比べて、高値を示し、右心肥大の病態を呈していることが確認された。また、モノクロタリン投与の２４日間後において、実施例化合物３２メタンスルホン酸塩投与群、実施例化合物１０メタンスルホン酸塩投与群及び実施例化合物１６メタンスルホン酸塩投与群の右心室重量は、肺高血圧症対照群の右心室重量に比べて、低値を示した（図１５）。これらの結果から、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）及びその薬理学的に許容される塩が、右心肥大の病態に対しても治療効果を有することが明らかとなった。なお、モノクロタリン投与の２４日間後における、実施例化合物３２メタンスルホン酸塩投与群、実施例化合物１０メタンスルホン酸塩投与群及び実施例化合物１６メタンスルホン酸塩投与群の心拍数及び全身収縮期血圧については、肺高血圧症対照群の心拍数及び全身収縮期血圧に比べて、いずれも有意な差は認められなかった。
【０２６０】
以上の結果から、ニペコチン酸誘導体（Ｉ）及びその薬理学的に許容される塩が、肺高血圧症の治療に対して有効であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０２６１】
本発明のニペコチン酸誘導体は、ｓＥＨの活性を阻害し、体内のＥＥＴｓを増加させることにより血圧上昇抑制作用及び血管内皮保護作用を示すことから、医薬の分野において慢性腎臓病及び肺高血圧症の治療薬又は予防薬として用いることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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