(57)【要約】【解決課題】インドール類を二酸化炭素と反応させてインドール骨格の３位にカルボキシル基を直接にかつ選択的に導入し、二酸化炭素を炭素源として利用すると共に、医薬や農薬等の製造原料として有用なインドール3-カルボン酸類を製造する新規なインドール3-カルボン酸類の製造方法を提供する。【解決手段】反応溶媒中で触媒の存在下にインドール類を二酸化炭素と直接反応させてインドール骨格にカルボキシル基を導入するに際し、触媒として塩基触媒をインドール類に対して過剰に使用し、インドール骨格の３位にカルボキシル基を導入してインドール3-カルボン酸類を製造する、インドール3-カルボン酸類の製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応溶媒中で触媒の存在下にインドール類と二酸化炭素とを直接反応させてインドール骨格にカルボキシル基を導入するに際し、
前記触媒として塩基触媒をインドール類に対して過剰に使用し、インドール骨格の３位にカルボキシル基を導入してインドール3-カルボン酸類を製造することを特徴とするインドール3-カルボン酸類の製造方法。
【請求項２】
前記塩基触媒が、アルカリ金属のアルコキシド又は炭酸塩である請求項１に記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
【請求項３】
前記アルカリ金属のアルコキシドが、リチウムt-ブトキシド（ＬiＯtＢu）である請求項２に記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
【請求項４】
前記塩基触媒の使用量が、インドール類の２〜６倍当量である請求項１〜３のいずれかに記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
【請求項５】
前記塩基触媒の使用量が、インドールの３〜５倍当量である請求項４に記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
【請求項６】
前記インドール類が１位の窒素原子に水素原子が結合した1-H-インドール類であって、得られたインドール3-カルボン酸類が１位の窒素原子に水素原子が結合した1-H-インドール3-カルボン酸類である請求項１〜５のいずれかに記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
【請求項７】
前記反応溶媒が、非プロトン性極性溶媒である請求項１〜６のいずれかに記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、反応溶媒中で触媒の存在下にインドール類を二酸化炭素と反応させてインドール骨格の３位にカルボキシル基を直接にかつ選択的に導入し、二酸化炭素を炭素源として利用すると共に、医薬や農薬等の製造原料として有用なインドール3-カルボン酸類を製造する新規なインドール3-カルボン酸類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、各種のインドール3-カルボン酸類から誘導される種々のインドール3-カルボン酸誘導体に関して、幾つかの重要な生物学的活性、例えばグルコキナーゼ活性化作用やV1a受容体アンタゴニストとしての作用等が発見され、糖尿病や、月経困難症、高血圧、慢性心不全、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安神経症、うつ病等の各種の疾患の予防薬や治療薬としての利用が期待されている（例えば、特許文献１〜３、非特許文献１，２参照）。
【０００３】
そして、このような生物学的活性を有する各種のインドール3-カルボン酸誘導体の製造に用いられるインドール3-カルボン酸類についても、これまでに幾つかの製造方法が提案されており、例えば、特許文献１には、ジクロロメタン中でピリジンの存在下にインドール類に塩化トリクロロアセチルを反応させ、次いでアルカリで処理する方法が開示されており、また、特許文献２及び３や非特許文献１には、ＤＭＦ中でインドール類をトリフルオロ酢酸無水物と反応させ、次いでアルカリで処理する方法が開示されている。
【０００４】
ところで、持続可能な社会にとっては再生可能な資源の利用が不可欠であるとし、これまでにも二酸化炭素を炭素源として利用する幾つかの試みが提案されているが、一方で、二酸化炭素を炭素源として利用することについては、魅力的ではあるものの、二酸化炭素が炭素の最も酸化された状態にあることから、この二酸化炭素を別の物質に変換させるためには大きなエネルギーが必要になり、簡単ではないことも指摘されている（非特許文献３参照）。
【０００５】
そしてこのような中で、非特許文献２においては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、二硫化炭素、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（THF）等の溶媒中でルイス酸触媒の存在下に、いわゆるフリーデルクラフツ反応によりインドール類に二酸化炭素を反応させ、インドール骨格の２位及び／又は３位にカルボキシル基を導入する方法が提案されている。しかしながら、この方法においては、インドール骨格の２位に置換基が存在しない場合には、その３位にカルボキシル基を選択的に導入することが困難であり、目的物が特定のインドール3-カルボン酸類である場合には分離精製が比較的困難になり、また、必ずしも満足できる収率が得られないという問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表2007-512,264号公報
【特許文献２】特表2009-522,318号公報
【特許文献３】特表2010-514,727号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Dalip Kumar, N. Maruthi Kumar, Kuei-Hua Chang, Kavita Shah, Europpean Journal of Medicinal Chemistry, Vol.45 (2010) pp.4664-4668
【非特許文献２】Koji Nemoto, Satoru Onozawa, Naoki Egusa, Naoya Morohashi, Tetsutaro Hattori, Tetrahedron Letters, Vol.50 (2009) pp.4512-4514
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、本発明者らは、インドール類に二酸化炭素を反応させてインドール骨格の３位にカルボキシル基を直接にかつ選択的に導入し、目的のインドール3-カルボン酸類を比較的高い収率で製造することについて鋭意検討した結果、触媒として塩基触媒をインドール類に対して過剰に使用することにより達成できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
従って、本発明の目的は、インドール類を二酸化炭素と反応させてインドール骨格の３位にカルボキシル基を直接にかつ選択的に導入し、二酸化炭素を炭素源として利用すると共に、医薬や農薬等の製造原料として有用なインドール3-カルボン酸類を製造する新規なインドール3-カルボン酸類の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
(1)  反応溶媒中で触媒の存在下にインドール類を二酸化炭素と直接反応させてインドール骨格にカルボキシル基を導入するに際し、前記触媒として塩基触媒をインドール類に対して過剰に使用し、インドール骨格の３位にカルボキシル基を導入してインドール3-カルボン酸類を製造することを特徴とするインドール3-カルボン酸類の製造方法。
【００１１】
(2)  前記塩基触媒が、アルカリ金属のアルコキシド又は炭酸塩である前記(1)に記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
(3)  前記アルカリ金属のアルコキシドが、リチウムt-ブトキシド（ＬiＯtＢu）である前記(2)に記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
【００１２】
(4)  前記塩基触媒の使用量が、インドール類の２〜６倍当量である前記(1)〜(3)のいずれかに記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
(5)  前記塩基触媒の使用量が、インドールの３〜５倍当量である前記(4)に記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
【００１３】
(6)  前記インドール類が１位の窒素原子に水素原子が結合した1-H-インドール類であって、得られたインドール3-カルボン酸類が１位の窒素原子に水素原子が結合した1-H-インドール3-カルボン酸類である前記(1)〜(5)のいずれかに記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
【００１４】
(7)  前記反応溶媒が、非プロトン性極性溶媒である前記(1)〜(6)のいずれかに記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、インドール類を二酸化炭素と直接反応させてインドール骨格の３位にカルボキシル基を選択的に導入することができ、二酸化炭素を炭素源として利用できるだけでなく、医薬や農薬等の製造原料として有用なインドール3-カルボン酸類を容易に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明のインドール3-カルボン酸類の製造方法を詳細に説明する。
本発明において、反応原料として使用するインドール類については、インドール骨格の３位に置換基が存在しないものであれば特に制限されるものではなく、インドール骨格の２位や４〜７位にはハロゲン、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ホルミル基、アミジノ基、グアニジノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アシル基等の置換基、これら各種の置換基において他の置換基が更に置換した置換基、カルボン酸とその誘導体、スルホン酸とその誘導体、リン酸とその誘導体等の置換基等の各種の置換基の中から選ばれた置換基が１〜５個の範囲内で存在していてもよく、また、４〜７位の各置換位置間においてヘテロ原子を介在して、あるいは、介在することなく縮合環を形成する多環式化合物であってもよい。本発明によれば、広範囲のインドール類について、そのインドール骨格の３位にカルボキシル基を導入することができる。
【００１７】
また、本発明において、触媒として使用する塩基触媒については、反応原料として使用するインドール類により適宜選択できるものであるが、強塩基性であるものがよく、より好ましくはアルカリ金属のアルコキシド又は炭酸塩であるのがよく、好適な具体例としては、リチウムt-ブトキシド（ＬiＯtＢu）や炭酸セシウム（Ｃs2ＣＯ3）等を例示することができる。
【００１８】
ここで、前記塩基触媒の使用量については、少なくともインドール類の使用量に対して過剰であることが必要であり、その下限については、好ましくはインドール類の２倍当量以上であり、より好ましくは３倍当量以上であり、また、その上限については、特に制限されるものではないが、インドール類の６倍当量を超えて使用しても収率の向上効果が期待できない。この塩基触媒の使用量については、インドール類の５倍当量の使用で収率の向上効果がほぼ飽和すると考えられ、また、触媒使用量の節約の観点から、最も好ましくは５倍当量前後であるのがよい。
【００１９】
また、本発明において、使用する反応溶媒については、特に制限されるものではないが、反応系の加温又は加熱時に比較的低揮発性であり、好ましくは１００℃以上に加熱できるものがよく、また、非プロトン性極性溶媒であるのがよく、好適な具体例としては、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N-メチルピロリドン（NMP）、ヘキサメチルホスホルアミド、ニトロメタン等の溶媒を例示することができる。
【００２０】
本発明において、反応溶媒中で塩基触媒の存在下にインドール類を二酸化炭素と反応させる際の反応条件については、特に制限されるものではないが、工業的な反応設備や製造プロセス等を考慮すると、反応温度が通常室温以上３００℃以下、好ましくは５０℃以上２００℃以下程度であって、反応時間が３時間以上３６時間以下、好ましくは４時間以上２４時間以下であるのがよい。また、反応系内への二酸化炭素の供給については、反応系内を二酸化炭素の雰囲気にしたり、あるいは、不活性ガス等の他の気体との混合ガスの雰囲気にすることにより行うことができ、この際の反応時の二酸化炭素の圧力（不活性ガス等の他の気体との混合ガスとして用いた場合には混合ガスの圧力）についても、特に制限されるものではないが、工業的な反応設備や製造プロセス等を考慮すると、好ましくは下限が０．０５MPa以上で上限が１MPa程度以下であるのがよく、より好ましくは実質的に大気圧（1atm; 0.1MPa）程度であるのがよい。本発明の製造方法は、反応時の二酸化炭素の圧力を大幅に低減できることにも利点がある。
【００２１】
また、本発明においては、必要により前記塩基触媒以外の他の触媒を併用してもよく、この目的で使用するのに好適な併用触媒としては、例えば、パラジウム（Pd）、銅（Cu）、金（Au）、銀（Ag）、鉄（Fe）、ニッケル（Ni）、ロジウム（Rh）、ルテニウム（Ru）等の各種の遷移金属の酢酸塩や、これら各種の遷移金属を中心原子とする例えばアセチルアセトナト錯体等の各種の錯体等を挙げることができる。
【００２２】
本発明のインドール3-カルボン酸類の製造方法において、インドール類と二酸化炭素との反応系においては、インドール骨格の３位にカルボキシル基が導入されるカルボキシル化反応と、このインドール骨格の３位に導入されたカルボキシル基がインドール骨格から脱離する脱カルボキシル化反応とが競争的に起こっていると考えられるところ、インドール類に対して過剰の塩基触媒が存在する条件下では上記の脱カルボキシル化反応が抑制され、結果としてカルボキシル化反応が促進されるものと考えられる。
【００２３】
そして、このインドール類の３位に二酸化炭素が導入される反応機構については、正確には解明されていないが、J. Bergman, L. Venemalm, J. Org. Chem. 57 (1992), p2495に記載された考え方から、本発明者らは以下の反応式で示される通りであると考察している。すなわち、インドール(1a)にリチウムt-ブトキシド（LiOtBu）が作用すると、先ずインドール(1a)の脱プロトンがＮ-Ｈプロトンで起こって中間体(3)が生成し、次いで二酸化炭素（CO2）をトラップして中間体のN-カルボキシル化物(5)が生成し、これらの中間体(3)、(5)は想定される他の中間体(4)及びＣ-３カルボキシル化物(6)と間で平衡関係にあり、これらの中間体(3)〜(6)が高められた反応温度でインドール3-カルボン酸(2a)を生成する方向に動くと考えている。
【００２４】
【化１】
2014070026.tif 000002
【実施例】
【００２５】
以下、実施例及び比較例に基づいて、本発明の方法をより具体的に説明する。
〔実施例１：塩基触媒及びその使用量と併用触媒の検討〕
インドール類としてインドール（1a）を用い、反応溶媒としてＤＭＦを用い、表１に示す塩基触媒を表１に示す割合（インドール１当量に対する当量）で使用し、また、表１に示す併用触媒を１０mol%の割合で使用した。
【００２６】
この塩基触媒の検討においては、反応容器にインドール２３．４mg(0.4 mmol, 1 equiv.)と所定量の塩基触媒（及び併用触媒）とを仕込んだ後、この反応容器内を高真空下で脱気し、二酸化炭素で膨らませた風船を用いて反応容器内の雰囲気を二酸化炭素雰囲気に置き換えた。その後、反応容器内にＤＭＦを添加し、大気圧下に１００℃２４時間の条件で撹拌下に反応させた。
【００２７】
反応終了後、冷却し、2N-塩酸水溶液を用いて反応を完全に停止させ、次いで酢酸エチル（EtOAc）を用いて反応生成物の抽出を５回繰り返し、得られた有機相については水を用いて２回洗浄した後、塩水（Brine）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム（MgSO4）を用いて乾燥させた。その後、減圧下に濃縮し、粗反応生成物を得た。得られた粗反応生成物をＴＬＣ（hexane:acetone=1:1）で精製し、目的物である白色固体のインドール3-カルボン酸（2a）を得た。
【００２８】
得られた目的物のインドール3-カルボン酸について、インドールに基づく収率を求めると共に、内部基準として1,1,2,2-テトラクロロエタンを用いた1Ｈ-ＮＭＲ及び13Ｃ-ＮＭＲの分析により確認をした。
1Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d6, 400 MHz）：δ 11.87(bs, 1H), 11.7(bs, 1H), 7.99-7.92(m, 2H), 7.43-7.38(m, 1H), 7.18-7.06(m, 2H);
13Ｃ-ＮＭＲ（DMSO-d6, 100 MHz）：δ 165.9, 136.4, 132.2, 125.9, 122.0, 120.9, 120.5, 112.1, 107.3
【００２９】
また、この実施例１における反応式を下記に示すと共に、結果を表１に示す。
【化２】
2014070026.tif 000003
【００３０】
【表１】
2014070026.tif 000004
【００３１】
〔実施例２：反応溶媒の検討〕
インドール類としてインドールを用い、塩基触媒としてインドールに対し３倍当量のＣs2ＣＯ3を用い、また、併用触媒として１０mol%のＰd(ＯＡc)2を用い、表１に示す反応溶媒を用いた以外は、上記実施例１と同様にしてインドールの3-カルボキシル化反応を行い、実施例１と同様にして得られた目的物のインドール3-カルボン酸の確認をすると共に、収率を求め、反応溶媒の影響を調べた。結果を表２に示す。
【００３２】
【表２】
2014070026.tif 000005
【００３３】
〔実施例３：反応時間の検討〕
インドール類としてインドール（1a）を用い、塩基触媒としてインドールに対し３倍当量のＬiＯtＢuを用い、併用触媒として１０mol%のＰd(ＯＡc)2を用い、また、反応溶媒としてＤＭＦを用い、表３に示す反応時間で反応させたこと以外は、上記実施例１と同様にしてインドールの3-カルボキシル化反応を行い、実施例１と同様にして得られた目的物のインドール3-カルボン酸（2a）の確認をすると共に、収率を求め、反応溶媒の影響を調べた。結果を表３に示す。
【００３４】
【表３】
2014070026.tif 000006
【００３５】
〔実施例４〕
反応容器内にインドール類として5-メチルインドール（1b）２６．２mg(0.4 mmol, 1 equiv.)と、塩基触媒として5-メチルインドールに対し５倍当量のＬiＯtＢuとを仕込み、併用触媒を使用することなく、この反応容器内を高真空下で脱気し、二酸化炭素で膨らませた風船を用いて反応容器内の雰囲気を二酸化炭素雰囲気に置き換えた。その後、反応容器内にＤＭＦを添加し、大気圧下に１００℃２４時間の条件で撹拌下に反応させた。
【００３６】
反応終了後、冷却し、2N-塩酸水溶液を用いて反応を停止させ、次いで酢酸エチル（EtOAc）を用いて反応生成物の抽出を５回繰り返し、得られた有機相については水を用いて２回洗浄した後、塩水（Brine）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム（MgSO4）を用いて乾燥させた。その後、減圧下に濃縮し、粗反応生成物〔5-メチル-インドール-3-カルボン酸(2b)〕を得た。
【００３７】
得られた粗粗反応生成物をＭeＯＨで希釈し、次いでＳＯＣl2(0.5 mmol, 1.2equiv.)を添加し、室温下に３時間撹拌した後、ＭeＯＨ(1 mL)を添加し、反応混合物を６時間加熱還流した。その後、得られた反応混合物は水で希釈し、次いで酢酸エチル（EtOAc）を用いて反応生成物の抽出を３回繰り返し、得られた有機相については無水硫酸マグネシウム（MgSO4）を用いて乾燥させ、減圧下に濃縮して反応生成物を得た。得られた反応生成物をＴＬＣ（hexane:EtOAc=7:3）で精製し、白色固体のメチル5-メチル-3-インドールカルボキシレートを得た。
【００３８】
得られたメチル5-メチル-3-インドールカルボキシレートについて、上記の実施例１と同様にして収率を求めると共に1Ｈ-ＮＭＲ及び13Ｃ-ＮＭＲの分析により確認をした。1Ｈ-ＮＭＲで求められた5-メチル-インドール-3-カルボン酸(2b)の収率は９７%であり、メチル5-メチル-3-インドールカルボキシレートの収率は９０%であった。
1Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3, 400 MHz）：δ 8.68(bs, 1H), 7.98(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.20(d, 1H, J=6.4Hz), 6.99(d, 1H, J=8.2Hz), 3.84(s, 3H), 2.40(s, 3H);
13Ｃ-ＮＭＲ（CDCl3, 100 MHz）：δ 166.0, 134.3, 131.4, 131.1, 126.1, 124.7, 129.0, 111.1, 108.0, 51.0, 21.5
【００３９】
〔実施例５〕
インドール類として5-メトキシインドール（1c）を用い、実施例４と同様にしてカルボキシル化反応を行った。反応終了後、2N-塩酸の冷溶液中に反応混合物を注いで反応を終了させた後、有機相の抽出を酢酸エチル（EtOAc）を用いて５回繰り返し、得られた有機相をＮaＯＨ(0.5 M)水溶液で塩基性にし、水相を水で抽出し、得られた水相を2N-ＨＣl水溶液で酸性にした。得られた酸性の水相から酢酸エチル（EtOAc）を用いて５回の抽出を行い、得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム（MgSO4）を用いて乾燥させ、その後、減圧下に濃縮し、目的物である白色固体の5-メトキシ-1-H-インドール3-カルボン酸（2c）を得た。
【００４０】
得られた目的物の5-メトキシ-1-H-インドール3-カルボン酸（2c）について、上記の実施例１と同様にして収率を求めると共に1Ｈ-ＮＭＲ及び13Ｃ-ＮＭＲの分析により確認をした。収率は９２%であった。
1Ｈ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 400 MHz）：δ 10.86(bs, 1H), 7.9(d, 1H, J=2.7Hz), 7.63(d, 1H, J=3.6Hz), 7.36(d, 1H, J=8.2Hz), 6.82(dd, 1H, J=8.7Hz, J=2.7Hz), 3.79(s, 3H);
13Ｃ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 100 MHz）：δ 167.5, 156.5, 133.3, 132.5, 128.1, 113.6, 113.5, 108.0, 103.4, 55.7
【００４１】
〔実施例６〜１５〕
表４に示すインドール類（1d〜1m）を用い、表４に示す調製法に準じて、表４に示すインドール3-カルボン酸類（2d〜2m）を調製し、得られた目的物のインドール3-カルボン酸（2d〜2m）について、上記の実施例１と同様にして収率を求めると共に1Ｈ-ＮＭＲ及び13Ｃ-ＮＭＲの分析により確認をした。結果を上記の実施例１の実験No.13及び実施例４，５の結果と共に、表４に示す。
また、これら実施例１の実験No.13及び実施例４〜１５の反応式と、1Ｈ-ＮＭＲ及び13Ｃ-ＮＭＲの分析データを以下に示す。
【００４２】
【化３】
2014070026.tif 000007
【００４３】
【表４】
2014070026.tif 000008
【００４４】
〔1Ｈ-ＮＭＲ及び13Ｃ-ＮＭＲの分析データ〕
実施例６(2d): 5-Cyanoindole-3-carboxylic acid
白色固体
1Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d6, 400 MHz）：δ 12.30(bs, 1H), 12.29(bs, 1H), 8.35(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.64(d, 1H, J=7.3Hz), 7.54(d, 1H, J=7.7Hz);
13Ｃ-ＮＭＲ（DMSO-d6, 100 MHz）：δ 165.3, 138.2, 134.6, 125.7, 125.6, 124.9, 120.0, 113.9, 108.0, 103.4
【００４５】
実施例７(2e): 5-Fluoroindole-3-carboxylic acid
白色固体
1Ｈ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 400 MHz）：δ 11.02(bs, 1H), 8.12(d, 1H, J=3.6Hz), 7.80(dd, 1H, J=10.5Hz, J=2.8Hz), 7.51(dd, 1H, J=8.7Hz, J=8.7Hz), 7.01(td, 1H, J=9.6Hz, J=2.7Hz);
13Ｃ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 100 MHz）：δ 166.7, 161.0, 158.6, 134.4(J=46.7Hz), 128.1, 114.1(J=9.5Hz), 111.5(J=25.6Hz), 108.6, 106.6(J=24.7Hz)
【００４６】
実施例８(2f): 5-Bromoindole-3-carboxylic acid
茶色固体
1Ｈ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 400 MHz）：δ 11.08(bs, 1H), 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 8.09(d, 1H, J=3.2Hz), 7.48(d, 1H, J=7.3Hz), 7.33(d, 1H, J=8.2Hz, J=1.3Hz);
13Ｃ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 100 MHz）：δ 166.1, 136.3, 134.2, 129.0, 126.2, 124.3, 115.3, 114.8, 108.2
【００４７】
実施例９(2g): 4-Methoxy-1-H-indole-3-carboxylic acid
ＴＬＣ（DCM:MeOH=9:1）で精製
1Ｈ-ＮＭＲ（CD3CN, 400 MHz）：δ 11.57(bs, 1H), 10.08(bs, 1H), 7.97(d, 1H, J=3.2Hz), 7.22(d, 2H, J=3.6Hz), 6.81(d, 1H, J=4.1Hz), 4.08(s, 3H);
13Ｃ-ＮＭＲ（CD3CN, 100 MHz）：δ 164.5, 151.7, 139.1, 134.6, 125.0, 114.4, 108.9, 108.1, 103.5, 57.3
【００４８】
実施例１０(2h): 4-Benzyloxy-1-H-indole-3-carboxylic acid
白色固体｛ＴＬＣ（DCM:MeOH=9:1）で精製｝
1Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d6, 400 MHz）：δ 11.89(bs, 1H), 11.6(bs, 1H), 7.94(s, 1H), 7.63(d, 2H, J=6.8Hz), 7.40-7.30(m, 3H), 7.15-7.09(m, 2H), 6.82(dd, 1H, J=6.4Hz, J=2.3Hz), 5.2(s, 2H);
13Ｃ-ＮＭＲ（DMSO-d6, 100 MHz）：δ 164.3, 151.3, 138.5, 136.7, 132.7, 128.2, 127.6, 127.5(2C), 123.2, 114.6, 107.8, 106.2, 103.6, 70.0(2C)
【００４９】
実施例１１(2i): 4-Hydoroxy-indole-3-carboxylic acid
茶色固体
1Ｈ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 400 MHz）：δ 12.10(s, 1H), 11.4(s, 1H), 7.45(d, 1H, J=9.1Hz), 7.28-7.27(m, 1H), 6.91(d, 1H, J=8.2Hz), 6.56-6.54(m, 1H);
13Ｃ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 100 MHz）：δ 173.8, 159.3, 141.5, 125.4, 123.7, 118.3, 104.8, 102.3, 101.5
【００５０】
実施例１２(2j): Methyl benzo[g]indole-3-indolecarboxylate
白色固体｛ＴＬＣ（hexane:EtOAc=7:3）で精製｝
1Ｈ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 500 MHz）：δ 11.8(bs, 1H), 8.36(d, 1H, J=9.7Hz), 8.25(d, 1H, J=9.2Hz), 8.05(d, 1H, J=2.3Hz), 7.97(d, 1H, J=8.05Hz), 7.66(d, 1H, J=6.4Hz), 7.56(t, 1H, J=6.9Hz), 7.46(t, 1H, J=7.4Hz), 3.90(s, 3H);
13Ｃ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 125 MHz）：δ 165.7, 132.3, 131.5, 130.1, 129.4(2C), 126.7, 125.2, 123.4, 123.0, 121.3, 121.1, 110.2, 51.1
【００５１】
実施例１３(2k): 7-Bromo-1-H-indole-3-carboxylic acid
黒色固体
1Ｈ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 400 MHz）：δ 11.07(bs, 1H), 8.14(d, 1H, J=7.3Hz), 8.07(s, 1H), 7.43(d, 1H, J=7.3Hz), 7.15(t, 1H, J=7.7Hz);
13Ｃ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 100 MHz）：δ 165.8, 136.1, 133.5, 128.8, 126.0, 123.5, 121.4, 110.0, 105.4
ＩＲ(cm-1)：3421(O-H, strong broad), 1648(C=O, strong stretch), 1444(C=C, stretch band)
ＨＭＲＳ calcd for C9H7BrNO2[(M+H)]：239.96602, found: 239.96552
【００５２】
実施例１４(2l): 2-Methyl-1-H-indole-3-carboxylic acid
白色固体
1Ｈ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 400 MHz）：δ 10.7(bs, 1H), 8.08-8.06(m, 1H), 7.36-7.34(m, 1H), 7.12-7.10(m, 2H), 2.73(s, 3H);
13Ｃ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 100 MHz）：δ 168.2, 145.6, 136.2, 129.0, 122.5, 121.9(2C), 111.6, 104.4, 14.0
【００５３】
実施例１５(2m): 2-Pheny-indole-3-carboxylic acid
黄色固体
1Ｈ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 400 MHz）：δ 10.9(bs, 1H), 8.22-8.21(m, 1H), 7.74-7.72(m, 2H), 7.47-7.39(m, 4H), 7.20-7.16(m, 2H);
13Ｃ-ＮＭＲ（(CD3)2CO, 100 MHz）：δ 167.2, 145.8, 136.7, 133.3, 130.7, 129.6, 129.1, 128.7, 125.9, 123.5, 122.8, 122.3, 104.4, 99.5