(57)【要約】【課題】難溶性薬物徐放性製剤における溶出速度のｐＨ依存性を極小化できる徐放性製剤を提供すること。【解決手段】難溶性薬物と多価カチオンがマトリクス中に分散した状態で含有されている、該難溶性薬物をｐＨ非依存的に放出できる徐放性製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
難溶性薬物と多価カチオンがマトリクス中に分散した状態で含有されていることを特徴とする、該難溶性薬物をｐＨ非依存的に放出できる徐放性製剤。
【請求項２】
難溶性薬物が多価カチオンとのキレート能を有し、かつ水への溶解度が１ｍｇ／ｍＬ未満である請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項３】
難溶性薬物が分子内にカルボキシル基を有する請求項２記載の徐放性製剤。
【請求項４】
多価カチオンがカルシウムイオン又はマグネシウムイオンである請求項１〜３のいずれか１項記載の徐放性製剤。
【請求項５】
カルシウムイオンが無機のカルシウム塩の形態にある請求項４記載の徐放性製剤。
【請求項６】
無機カルシウム塩が塩化カルシウムである請求項５記載の徐放性製剤。
【請求項７】
多価カチオンと該難溶性薬物のモル比が４/１０以上である請求項１〜６のいずれか１項記載の徐放性製剤。
【請求項８】
難溶性薬物がナテグリニドである請求項１〜７のいずれか１項記載の徐放性製剤。
【請求項９】
マトリクスが油性マトリクスである請求項１〜８のいずれか１項記載の徐放性製剤。
【請求項１０】
油性マトリクスを形成するマトリクス基材が硬化油である請求項９記載の徐放性製剤。
【請求項１１】
分子内にカルボキシル基を有する難溶性薬物がカルシウム塩の形態で油性マトリクス中に分散した状態で含有されていることを特徴とする、該難溶性薬物をｐＨ非依存的に放出できる徐放性製剤。
【請求項１２】
剤形が顆粒剤である請求項１〜１１のいずれか１項記載の徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性薬物徐放性製剤における溶出速度制御法に関する。更に詳しくは、溶出速度のｐＨ依存性を極小化する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口徐放性製剤には、時間依存的放出製剤、ｐＨ依存的放出製剤、腸内細菌反応型製剤等がある。消化管内における製剤からの薬物の放出は、消化管運動に付随した物理的な力、消化管内容物の量、構成成分、ｐＨ、表面張力、粘度等の様々な要因の影響を受ける。従って、in vivoで放出速度に影響を及ぼし得る要因をin vitroで充分に把握しておくために、できるだけ多くの条件下で放出速度を検討しておくことが必要である。安定した血中濃度を得るためには、一般的にはpH依存性の少ない放出速度を示す徐放性製剤が望ましいとされている(非特許文献１)。しかしながら、徐放性製剤放出速度ｐＨ依存性を小さくする技術は今までのところ報告されていない。
本件出願人は、食後血糖降下剤ナテグリニドを徐放化することにより食後血糖値、空腹時血糖値両方を抑制することが可能であることを示してきた（非特許文献２、３、４及び特許文献１）。
徐放性製剤を設計する場合、ｐＨ依存型放出機構を有する腸溶性顆粒製剤、時間依存的放出機構を有する水不溶性/水膨潤性基材をコーティングした製剤、あるいは侵食性/非侵食性マトリクス製剤などが挙げられる。時間依存的放出機構を有する製剤の場合、その放出挙動は含有する薬物の溶解性に影響を受ける。一般的に、溶解度が高ければ溶出速度は速くなり、低ければ遅くなる。溶解度はｐＨに依存する場合が多く、その結果、製剤溶出速度もｐＨ依存となってしまう。前述のように、安定した血中濃度を得るためには、一般的にはpH依存性の少ない放出速度を示す徐放性製剤が望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ０１４７５５７
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】薬審１第５号“徐放性製剤(経口投与製剤)の設計及び評価に関するガイドライン”、昭和６３年３月１１日
【非特許文献２】Chem. Pharm. Bull., 54(4), 409-414(2006)
【非特許文献３】Chem. Pharm. Bull., 57(9), 907-913 (2009).
【非特許文献４】Chem. Pharm. Bull., 58(9), 1136-1141 (2010).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、難溶性薬物徐放性製剤における溶出速度のｐＨ依存性を極小化できる徐放性製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の課題を解決するため鋭意検討した結果、本発明者らは、難溶性薬物を徐放性製剤化する際、多価カチオンが共存するように、マトリクス中に分散した状態で含有させることにより、溶出速度ｐＨ依存性を極小化できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は次の［１］〜［１２］に関する。
［１］難溶性薬物と多価カチオンがマトリクス中に分散した状態で含有されていることを特徴とする、該難溶性薬物をｐＨ非依存的に放出できる徐放性製剤。
［２］難溶性薬物が多価カチオンとのキレート能を有し、かつ水への溶解度が１ｍｇ／ｍＬ未満である［１］の徐放性製剤。
［３］難溶性薬物が分子内にカルボキシル基を有する［２］の徐放性製剤。
［４］多価カチオンがカルシウムイオン又はマグネシウムイオンである［１］〜［３］のいずれかの徐放性製剤。
【０００７】
［５］カルシウムイオンが無機のカルシウム塩の形態にある［４］の徐放性製剤。
［６］無機カルシウム塩が塩化カルシウムである［５］の徐放性製剤。
［７］多価カチオンと該難溶性薬物のモル比が４/１０以上である［１］〜［６］の徐放性製剤。
［８］難溶性薬物がナテグリニドである［１］〜［７］の徐放性製剤。
［９］マトリクスが油性マトリクスである［１］〜［８］の徐放性製剤。
［１０］油性マトリクスを形成するマトリクス基材が硬化油である［９］の徐放性製剤。
［１１］分子内にカルボキシル基を有する難溶性薬物がカルシウム塩の形態で油性マトリクス中に分散した状態で含有されていることを特徴とする、該難溶性薬物をｐＨ非依存的に放出できる徐放性製剤。
［１２］剤形が顆粒剤である［１］〜［１１］の徐放性製剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の徐放性製剤によると、再現性のよいバイオアベイラビリティー、及び再現性のよい薬理効果が期待される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ナテグリニド／硬化油マトリクス顆粒（１．０／０．５）のｐＨ１．２、４．０、６．８における溶出プロファイルを示す。
【図２】ナテグリニド／硬化油マトリクス顆粒（１．０／０．５）に様々な塩を添加したときのｐＨ１．２、４．０、６．８における溶出率６０分値を示す。
【図３】ナテグリニド／硬化油マトリクス顆粒（１．０／０．５）、ナテグリニド／硬化油／塩化カルシウムマトリクス顆粒（１．０／０．５／０．４）のｐＨ１．２、４．０、６．８における溶出プロファイルを示す。
【図４】ナテグリニド／硬化油／塩化カルシウムマトリクス顆粒（１．０／０．５／０．４、１．０／１．０／０．４）のｐＨ１．２、４．０、６．８における溶出プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明で用いる「難溶性薬物」とは、日本薬局方に指定される溶解性表現にて、水中溶解度が、“極めて溶けにくい”、“ほとんど溶けない”となる薬物を示す。
本発明において「徐放性製剤」とは、製剤中の有効成分である難溶性薬物が、経時に従い、薬物が徐々に放出される挙動を意味する。
本発明において「マトリクス」とは、医薬品副原料からなる構造体の中に薬物が分散している状態を示す。
更に本発明において「マトリクス基材」とは、三次元構造を形成できるものであり、その構造中に薬物を分散させ、薬物を徐々に放出することができる。この三次元構造は、共有結合、クローン力、水素結合、配位結合、物理的な絡み合い、何れの方法で形成されてもよい。
医薬品の場合、マトリクス基材となりうるのは、水溶性高分子、水膨潤性高分子、水不溶性高分子、油脂、などが挙げられる。更に具体的には、多糖類、ポリアクリル酸類、ポリビニルピロリドン類、ポリオキシエチレン類、ひまし油、硬化油等が挙げられる。
本発明において「溶出速度ｐＨ依存性を極小化する」とは、各ｐＨにおける溶出率の差が２０％以内になることを示し、好ましくは１５％以内にすることを示し、さらに好ましくは１０％以内にすることを意味する。
【００１１】
本発明で用いる「難溶性薬物」としては、多価カチオンとのキレート能を有し、かつ水への溶解度が１ｍｇ／ｍＬ未満（温度２０度±５度）であるのが好ましい。又、難溶性薬物が分子内にカルボキシル基を有するのが好ましい。本発明で用いる難溶性薬物としては、具体的には、アセメタシン、アミドトリゾ酸、アルプロスタジル（プロスタグランジンＥ１）、アルミノプロフェン、アンレキサノクス、イオタラム酸、イオトロクス酸、イブプロフェン、インドメタシン、ウルソデオキシコール酸、エタクリン酸、エトドラク、エノキサシン水和物、オキサプロジン、Ｌ−カルボシステイン、ケトプロフェン、ケノデオキシコール酸、サラゾスルファピリジン、ザルトプロフェン、シノキサシン、ジノプロスト、スリンダク、セフジニル、セフチブテン水和物、チロシン、デヒドロコール酸、精製デヒドロコール酸、トレピブトン、ナテグリニド、ミチグリニド、ナプロキセン、ナリジスク酸、ノルフロキサシン、ビオチン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステル、ピペミド酸水和物、ピペラシリン水和物、ピマリシン、ピレノキシン、フェノールスルホンフタレイン、フェルビナク、フェンブフェン、ブメタニド、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、プレドニゾロンコハク酸エステル、プログルミド、フロセミド、プロベネシド、ベザフィブラート、メチルプレドニゾロンコハク酸エステル、メトトレキサート、葉酸、リオチロニンナトリウム、レバミピド、レボチロキシンナトリウム水和物、レパグリニドが挙げられる。
【００１２】
更に、本発明で用いる難溶性薬物として、アシタザノラスト水和物、アルガトロバン水和物、イオキサグル酸、エパレルスタット、クリノフィブラート、シベレスタットナトリウム水和物、スパルフロキサシン、スプロフェン、セラトロダスト、ソファルコン、タミバテロン、チアプロフェン酸、チオクト酸、テモカプリル塩酸塩、テルミサルタン、トラニラスト、トランドラプリル、トルフェナム酸、トレチノイン、ナジフロキサシン、バルサルタン、ピレタニド、ピロミド酸、プルリフロキサシン、ベンダザック、ミコフェノール酸モフェチル、モフェゾラク、ラマトロバン、レボカバスチン塩酸塩、ロムルチドが挙げられる。これらのうち、特に、ナテグリニド（N-[trans-4-(1-Methylethyl) cyclohexanecarbonyl]-D-phenylalanine）が好ましい。
【００１３】
本発明で用いる「マトリクス基材」としては、水溶性高分子、水膨潤性高分子、水不溶性高分子、油脂が挙げられ、特に、水に不溶性であり、常温で油性マトリクスを形成できる油脂類が好ましく、具体的には、硬化油（例えば、ダイズ硬化油、硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類などの水素添加植物油、牛脂硬化油などの水素添加動物油、並びに水素添加魚油）、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、アルモンド油、イボタロウ、黄色ワセリン、オクチルデシルトリグリセリド、カカオ脂、加水ラノリン、カスターワックス、カルナウバロウ、牛脂、吸水軟膏、吸着精製ラノリン、グリセリン脂肪酸エステル、鯨ロウ、合成ワックス、硬ロウ、サラシミツロウ、脂環飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂、ショ糖脂肪酸エステル、親油型モノオレイン酸グリセリン、水素添加ロジングリセリンエステル、ステアリルアルコール、ステアリルアルコール・ポリオキシエチレンステアリルエーテル混合物、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、精製パラフィン・カルナウバロウ混合ワックス、精製ラノリン、精製モンタンワックス、石油樹脂、セタノール、セチルアルコール脂肪酸エステル、セタノール・ポリソルベート６０混合ワックス、セタノール・モノステアリン酸ポリエチレングリコール混合ワックス、セタノール・モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン混合ワックス、セトステアリルアルコール、セトステアリルアルコール・セトステアリル硫酸ナトリウム混合物、セトステアリルアルコール・ラウリル硫酸ナトリウム混合物、セレシン、ソルビタン脂肪酸エステル、大豆油不けん化物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリイソステアリン酸ポリオキシエイチレングリセリル、トリステアリン酸ソルビタン、豚油、乳酸セチル、白色ワセリン、白色軟膏、ハードファット、パラフィン、パルミチン酸、パルミチン酸エステル類、ベヘン酸、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリソルベート類、マイクロクリスタリンワックス、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸バチル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノパルミチン酸ソルビタン、モノミリスチン酸グリセリン、モンタン酸エステルワックス、ヤシ油脂肪酸、ラウリルアルコール、ラウリルリン酸ナトリウム・モノステアリン酸グリセリン混合物、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸エステル、ワセリンなどがあげられる。これらのうち特に硬化油が好ましい。
【００１４】
本発明で用いる「多価カチオン」としては、カルシウムイオンやマグネシウムイオンなどの２価のイオン、特に金属イオンが好ましい。これらの金属イオン源としては、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、などの無機塩が好ましい。カルシウムの無機塩としては、塩化カルシウムのほか、硫酸カルシウム、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、硝酸カルシウムなどがあげられる。
又、多価カチオン／該難溶性薬物モル比が０．４以上であるのが好ましく、例えば、０．８〜５であるのが好ましく、特に１〜２であるのが好ましい。
多価カチオン源として、無機塩を用いる場合、上記のモル比の関係を満たすのが好ましく、おおよそ難溶性薬物１〜７０質量％（特に１０〜５０質量％）、無機塩１〜７０質量％（特に１０〜５０質量％）で残部（好ましくは、５質量％以上、より好ましくは２０〜５０質量％）がマトリクス基材となるようにするのが好ましい。すなわち、難溶性薬物、無機塩及びマトリクス基材をこれらの割合で混合して、難溶性薬物と多価カチオンが油性マトリクス中に分散した状態で含有させるのが好ましい。
難溶性薬物、マトリクス基材、多価カチオンの製剤中の質量比は、特に限定されるものではないが、１．０：０．１〜３．０：０．１〜３．０が好ましく、更には１．０：０．１〜１．５：０．４〜１．０が好ましく、更には１．０：０．５〜１．０：０．４〜０．５がより好ましい。
尚、本発明では、分子内にカルボキシル基を有する難溶性薬物をカルシウム塩の形態とし、これを油性マトリクス基材と混合して、油性マトリクス中に分散した状態で含有させて徐放性製剤とすることができる。この際、さらに、多価カチオン源としての無機塩を併用するのが好ましい。
【００１５】
本発明における溶出率評価は、日本薬局方に定められる溶出試験法を用いて測定される。
難溶性薬物と他の粉粒体もしくは添加成分との混合は、製剤化に際して用いられる一般的な混合方法により行うことができ、水平円筒型混合機、Ｖ型混合機、二重円錐型混合機、揺動回転型混合機、単軸リボン型混合機、複軸パドル型混合機、回転働型混合機、円錐スクリュー型混合機等を用いて行う。
本発明の製剤を得るには、難溶性薬物および多価カチオン塩およびそのほかの添加剤を混合するのが好ましい。他の添加剤としては、多糖誘導体、ポリアクリル酸誘導体、ポリ乳酸誘導体、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルピロリドン誘導体、ポリビニルアルコール誘導体、油脂、界面活性剤等が挙げられる。これらの添加剤を用いる場合には、本発明の徐放性製剤中、９０質量％以下（特に５０質量％以下）の量で用いるのが好ましい。
製剤化する際には、混合、造粒、乾燥、整粒、打錠、コーティング等の工程が実施される。日本薬局方あるいは医薬品添加物規格等の規格を満たしているものであれば、特に制限なく使用することができる。また、その使用量についても、通常の造粒が可能な範囲で用いることができる。
【００１６】
本発明において、顆粒は一般的な造粒法により製することができ、溶融造粒、乾式造粒、湿式造粒のいずれをも用いることができるが、撹拌混合造粒、噴霧乾燥造粒、流動層造粒、転動造粒、転動流動層造粒、押し出し造粒などの湿式造粒が好ましく、なかでも押し出し造粒が特に好ましい。ここで、撹拌混合造粒は、攪拌されている粒子に結合液を添加し、種々の形状の羽根の回転により剪断、転動、圧密作用などを与え、粒子と粒子の架橋形成を進行させ、微小粒の生成、結合（会合）と破砕（解離）を繰り返し、粒子の成長を生じさせて造粒粒子を形成する造粒法である。噴霧乾燥造粒は、高温気流中に液体を分散させて乾燥する造粒法である。流動層造粒は、通常流動層、循環流型流動層、強制循環型流動層、噴流層等の流動層にて、粉体層を流動状態に保ちながら結合液を噴霧して、粉体どうしを凝集造粒させる造粒法である。転動造粒は、粒子の原料粉体を各種の容器中にて、攪拌羽根の作用により転動させ、結合液をスプレーにより噴霧しつつ、粒子間の架橋形成により微粒を生成させ、転動・回転の運動を粒子に与えることにより粒の成長を促進する造粒法であり、皿型（バン型）造粒機、ドラム型造粒機、振動型造粒機等を用いて行う。転動流動層造粒とは、攪拌造粒と流動層造粒の特徴を併せ持った機構で、粒子を転動、流動、攪拌させながら結合液を噴霧して、粒子間の架橋形成を進行させ造粒粒子を形成する造粒法である。押出し造粒とは、水又は結合液を加えて混練し、可塑性を付与した粉末を多数の穴のあいたスクリーン又はダイからスクリュー、ローラー等により押し出して造粒することをいい、前押し出し式造粒機、ディスクペレッター式造粒機、リングダイ式造粒機、バスケット式造粒機、オシレーティング式造粒機、シリンダー式造粒機等を使用して行う。また、加温して溶融させ押し出しても良い。
次いで、本発明においては、造粒顆粒を整粒することも可能である。
なお、本発明において使用する上記造粒機や整粒機には、これらの機器を構成する円盤や撹拌羽根、解砕羽根、篩等は、機器への取り付けが可能である限り、あらゆる形状、種類のものを用いることができる。
【００１７】
上記した造粒及び整粒を経て製造される本発明の顆粒には、コーティングを施すことも可能である。
本発明の製剤を製造するにあたっては、賦形剤、崩壊剤、香味剤、着色剤、滑沢剤、滑沢化剤、流動化剤、光沢化剤、安定剤、界面活性剤、可塑剤、カプセル皮膜、可溶化剤、還元剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、揮散補助剤、共力剤、懸濁剤、硬化剤、抗酸化剤、吸収促進剤、吸着剤、香料、効力増強剤、剤皮、支持体、持続化剤、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、摂食促進剤、接着剤、増強剤、咀嚼剤、帯電防止剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、燃焼剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠化剤、発炎抑制剤、発熱剤、発泡剤、pH調整剤、皮膚保護剤、浮遊剤、分散剤、噴射剤、崩壊補助剤、芳香剤、防錆剤、防湿剤、放出制御膜、防腐剤、捕捉剤、保存剤、無痛化剤、誘引剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、離型剤等、通常製剤化に際して用いられる一般的な添加剤を用いることができる。
【実施例】
【００１８】
次に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。
比較例１
ナテグリニドと硬化油を８０℃程度に加熱しながら良く混合した後、得られた溶融物を乳鉢にて粉砕し、篩分にて１８０〜７１０μｍ分画を回収し、マトリクス顆粒を得た。
得られたマトリクス顆粒の溶出性評価は溶出試験機（ＮＴＲ−ＶＳ６Ｐ、富山産業（株））を用い、日局溶出試験法パドル法（ＪＰ１６、  ５０ｒｐｍ、  ９００ｍＬ、ナテグリニド：９０ｍｇ／ｖｅｓｓｅｌ、３７℃）にて実施した。溶出試験液にはポリソルベート８０  ０．６ｗ／ｖ％添加ＪＰ１液（ＪＰ１６，溶出試験液第１液）、ポリソルベート８０  ０．５ｗ／ｖ％添加ｐＨ＝４．０  １／４希釈ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液、ｐＨ＝６．８  Ｃｌａｒｋ−Ｌｕｂｓ緩衝液を用いた。溶出率は逆相ＨＰＬＣ法により測定した（非特許文献２，３、４）。
ナテグリニド／硬化油マトリクス顆粒（ナテグリニド／硬化油＝１．０／０．５質量比）の溶出プロファイルを図１に示す。溶出速度は中性ｐＨに比較して酸性ｐＨでは遅延し、溶出速度にｐＨ依存性が認められた。
図１中、各３点の平均値±ＳＤで表した。○：ｐＨ１．２、△：ｐＨ４．０、□：ｐＨ６．８である。
【００１９】
実施例１  ナテグリニド／硬化油マトリクス顆粒の溶出率制御（溶出プロファイルｐＨ依存性低減）
溶出率６０分値に着目し、ナテグリニド／硬化油（メーカー：日光ケミカルズ(株)、製品名：TRIFAT、グレード：Ｔ−５２、以下同じ）＝１．０／０．５質量比組成への塩類添加効果を評価した。ナテグリニド、硬化油、塩類を８０℃程度に加熱しながら良く混合した後、得られた溶融物を乳鉢にて粉砕し、篩分にて１８０〜７１０μｍ分画を回収し、マトリクス顆粒を得た。
比較例１と同様にしてナテグリニドの溶出率を調べた結果を、表１〜３及び図２に示す。なお同溶出試験条件においてナテグリニド即放性製剤を評価した場合、溶出率はほぼ１００％となる。
今回検討した範囲では、何れの塩類においても処方内添加量増加により、ｐＨ１．２、４．０における溶出率は僅かに上昇することがわかった。一方、ｐＨ６．８における溶出率は、塩の種類により溶出率の挙動が異なった。リン酸水素二ナトリウムでは処方内添加量増加により、溶出率は僅かに増加した。Ｌ−（＋）−グルタミン酸塩酸塩では大きな変化は観察されなかった。クエン酸一水和物では、０．１質量比（対ナテグリニド）までは僅かな溶出率低下が観察されたが、それ以上の添加量では大きな変化は観察されなかった。塩化カルシウム添加では０．４質量比（対ナテグリニド）まで顕著な溶出率低下が観察され、それ以上では大きな変化は観察されなかった。なお、塩化カルシウム０．４質量比（対ナテグリニド）のときの、塩化カルシウム／ナテグリニドのモル比は、約１である。
【００２０】
表１
2014070041.tif 000002
表中、HCOは硬化油である（以下同じ）
【００２１】
表２
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【００２２】
表３
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図２中、ｐＨ１．２：内部が白抜きのマーク、ｐＨ４．０：内部が黒のマーク、ｐＨ６．８：内部に×点があるマーク、●: クエン酸一水和物、▲: L-(+)-グルタミン酸塩酸塩、■: リン酸水素二ナトリウム、◆: 塩化カルシウム、を示す。
【００２３】
実施例２  溶出プロファイルの確認
図２に示した結果から、ｐＨ１．２、４．０、６．８における溶出率差が最も小さくなったナテグリニド／硬化油／塩化カルシウム＝１．０／０．５／０．４（質量比）に着目し、溶出プロファイルを比較例１と同様にして評価した。結果を図３に示す。図２の結果より推測された通り、ナテグリニド／硬化油マトリクス顆粒（ナテグリニド／硬化油＝１．０／０．５（質量比））に比較し、酸性ｐＨにおける溶出速度は速く、一方、中性ｐＨにおける溶出速度は遅くなった。即ち溶出速度ｐＨ依存性が小さくなった。
図中、ナテグリニド／硬化油＝１．０／０．５（質量比）；○：ｐＨ１．２、△：ｐＨ４．０、□：ｐＨ６．８
ナテグリニド／硬化油／塩化カルシウム＝１．０／０．５／０．４（質量比）；●：ｐＨ１．２、▲：ｐＨ４．０、■：ｐＨ６．８
【００２４】
実施例３
更に、硬化油含量を変化させることによるナテグリニド溶出速度コントロール可能性を評価した。図２と図３の結果より、ナテグリニド／塩化カルシウム＝１．０／０．４（質量比）とした。比較例１と同様にして評価した結果を図４に示す。硬化油含量が増加することによりナテグリニド溶出速度が遅くなることがわかった。また、溶出率ｐＨ依存性も小さいまま保たれた。
図中、ナテグリニド／硬化油／塩化カルシウム＝１．０：０．５：０．４（質量比）；○：ｐＨ１．２、△：ｐＨ４．０、□：ｐＨ６．８
ナテグリニド／硬化油／塩化カルシウム＝１．０：１．０：０．４（質量比）；●：ｐＨ１．２、▲：ｐＨ４．０、■：ｐＨ６．８
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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