(57)【要約】      （修正有）【課題】凍結インジケーターに様々な有用な特性を提供するのを助けることができる新規のまたは改良された成分を含む凍結インジケーターを提供する【解決手段】凍結インジケーターは、インジケーター分散液、液体媒体、液体媒体に分散したインジケーター粒子、および液体媒体の過冷を抑制するための粒子性の無機成核剤を含むことができる。無機成核剤は、鋭い指標を提供するのを助けることができるイオン性表面被覆を有することができる。任意選択で、凍結インジケーターは、有機材料を含むインジケーター粒子と、インジケーター粒子を軟化させて、外観が向上された凍結表示を提供するための軟化剤とを含むことができる。別の選択肢は、液体媒体の凍結状態の融点でのインジケーター分散液の凝固を可能にしながら、液体媒体の凍結状態の融点より高い温度でのインジケーター分散液の凝固を抑制するための温度感受性安定剤を提供することである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中の一部に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体媒体中の固体、半固体、または液体粒子の分散液を含む凍結インジケーター、こうした凍結インジケーターの成分、ならびに該成分および該凍結インジケーターを作製するための方法に関する。より詳細には、本発明はそれだけには限らないが、水または別の液体のほぼ凝固点またはそれよりも低温へのホスト製品（ｈｏｓｔ  ｐｒｏｄｕｃｔ）の過去の曝露の確実な指標を提供することができる凍結インジケーターに関する。本発明は、起こり得る凍結への曝露をモニタリングするため、ホスト製品と組み合わせられる凍結インジケーターを有する凍結感受性ホスト製品を含む。
【背景技術】
【０００２】
多くの商品は、温度感受性があり、凍結近くまたはそれよりも低い温度に短時間曝露されるだけでも、損なうか、低下するか、または品質が悪くなることがある。例えば、果実は褐変することがあり、花、サラダ用野菜、およびいくつかのハーブはしおれることがあり、ワクチンは効力を失うことがある。他の食品および医薬品、ならびにいくつかの工業製品、例えば、ラテックス塗料も凍結感受性がある。
【０００３】
したがって、例えば、ホスト製品に凍結インジケーターを取り付けることによって凍結感受性ホスト製品と組み合わせることができ、かつ、ホスト製品の凍結へのまたは凍結に近い温度への過去の曝露の不可逆的な指標を提供することができる、低コストの凍結インジケーターが必要である。
【０００４】
こうした凍結インジケーターの多数の案が知られている。例えば、特許文献１および特許文献２、および特許文献３および特許文献４（すべて、発明者はＴａｙｌｏｒらであり、Ｔｅｍｐｔｉｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡されている）は、様々な凍結インジケーターおよび凍結インジケーター技術を開示している。これらの特許および特許出願公開は、「Ｔａｙｌｏｒらの特許公開」として本明細書に示し、それぞれを、参照により本明細書に組み込む。
【０００５】
これらの明細書に記載されるとおり、Ｔａｙｌｏｒらの特許公開は、液体媒体中の固体粒子の分散液を含むインジケーター要素を利用する凍結インジケーターを開示している。インジケーター要素は、凍結温度への曝露に対して、不可逆的に外観を変える。例えば、分散した固体粒子の凝固の結果として、凍結インジケーターが凍結温度に曝露されたシグナルを提供することができる。
【０００６】
さらに、Ｊｏｈｎｓｏｎの特許文献５およびＩｇｎａｃｉｏらの特許文献６では、壊れやすいアンプルを含む凍結インジケーターを開示している。Ｈａｎｌｏｎら（「Ｈａｎｌｏｎ」）の特許文献７では、ラテックス形態の材料のコロイド分散液を利用する非可逆性の凍結融解インジケーターを開示している。Ｈａｎｌｏｎに記載されるとおり、ラテックスはスチレンまたは他のポリマーを含むことができる。Ｅｍｓｌａｎｄｅｒらの特許文献８およびＰｅｒｅｙｒａの特許文献９では、微孔シートを凍結感受性組成物で濡らすことによって微孔シートの外観が変化する、凝固点または臨界温度のインジケーターを開示している。Ｓｈａｈｉｎｐｏｏｒの特許文献１０では、開始温度未満の温度に曝露された場合に形状を変える形状記憶合金温度センサーを記載している。Ｐａｔｅｌの特許文献１１では、閾値温度よりも高い温度の水と混和可能であり、閾値温度未満の温度で分離する活性化溶媒を含む、凍結モニタリング装置を記載している。
【０００７】
さらに、Ｇｕｉｓｉｎｇｅｒの特許文献１２では、インジケーターが臨界温度、例えば、水の凝固点近くの温度に曝露されると、視覚による不可逆的指標をもたらす臨界温度インジケーターを記載している。記載されるとおり、Ｇｕｉｓｉｎｇｅｒの臨界温度インジケーターは、水と、成核剤と、ラテックスと、成核剤のための安定剤との混合物を含む変形可能な材料を含む。記載されるとおり、この特許では、ラテックスはワックスであり得る。また、成核剤は氷核活性（ＩＮＡ）微生物であり得、水は、重水を含むことができる。
【０００８】
Ｗｉｇｈｔらの特許文献１３、Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓの特許文献１４、およびＳｏらの特許文献１５では、氷核剤、および氷核剤として利用可能な微生物を記載している。
【０００９】
凍結インジケーターの前述の案にも関わらず、新たな応答特性を有する凍結インジケーターを提供することが望ましいであろう。
【００１０】
前述の背景技術の説明は、本発明以前には関連技術にとって公知ではなかったが、本発明によって提供される、洞察、発見、認識、または開示、あるいは開示の組み合わせを含んでもよい。本発明のこうした寄与を本明細書に具体的に指し示してもよいが、本発明のこうした寄与は本明細書の文脈から明らかでもある。文献は、本明細書に単に引用しただけであり、本発明の分野とかなり異なることがある文献の分野が、本発明の技術分野（１つまたは複数）と類似しているということは述べていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第７，３４３，８７２号明細書
【特許文献２】米国特許第７，４９０，５７５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８／０１１０３９１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８／０２５７２５１号明細書
【特許文献５】米国特許第４，１９１，１２５号明細書
【特許文献６】米国特許第５，２３９，９４２号明細書
【特許文献７】米国特許第４，１４８，７４８号明細書
【特許文献８】米国特許第４，８４６，０９５号明細書
【特許文献９】米国特許第５，９６４，１８１号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，８３７，６２０号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，４７２，２１４号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，９５７，６２３号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，２２３，４１２号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，１３７，８１５号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，４８９，５２１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、本発明の凍結インジケーターに様々な有用な特性を提供するのを助けることができる新規のまたは改良された成分を含む凍結インジケーターを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本発明は、一態様では、インジケーター分散液を含む凍結インジケーターを提供する。インジケーター分散液は、液体媒体と、液体媒体中に分散したインジケーター粒子とを含むことができる。液体媒体は、液体媒体の凍結状態から決定することができる融点を有する。インジケーター分散液はまた、粒子状の無機成核剤と、無機成核剤上のイオン性表面被覆とを含み得る。イオン的に表面を被覆された成核剤は、液体媒体の過冷を抑制するのを助けることができる。当分野で理解されているとおり、過冷は、液体、例えば、凍結インジケーター液体媒体を液体媒体の凍結状態の融点よりもかなり低い温度で液体のままにすることができる。また、本発明は以下を提供する：
（項目１）  初期の外観を有するインジケーター分散液を含む凍結インジケーターであって、該インジケーター分散液が、
（ａ）液体媒体の凍結状態から決定される融点を有する液体媒体と；
（ｂ）該液体媒体中に分散したインジケーター粒子と；
（ｃ）該液体媒体の凍結状態の融点未満の液体媒体の過冷を抑制する粒子性の無機成核剤と；を含み、
該インジケーター分散液が、液体媒体が凍結した後に、初期の外観とは異なる外観を有し、該異なる外観は不可逆的であり、任意選択で、該インジケーター粒子が、液体媒体の凍結状態中で凝固し、凝固したインジケーター粒子によって異なる外観が提供される凍結インジケーターであって、該インジケーター分散液が該無機成核剤上のイオン性表面被覆をさらに含むことを特徴とする凍結インジケーター。
（項目２）  前記液体媒体が水性であり、前記イオン性表面被覆が、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、リチウム、およびマグネシウムの、塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、および硫酸塩、前述の塩の２種以上の混合物からなる群から選択される塩（１種または複数）を含むか、または、１種または複数の任意の前述の塩の水溶液と、無機成核剤のイオン性被覆の残渣を含むことを特徴とする、項目１に記載の凍結インジケーター。
（項目３）  前記無機成核剤が、ヨウ化銀、臭化銀、ヨウ化銅、ミュース石、マイカ、ベントナイト、ヘクトライト、フッ素金雲母、および前述の無機成核剤の２種以上の混合物からなる群から選択されることを特徴とする、項目１に記載の凍結インジケーター。
（項目４）  少なくとも約０．１重量％、または約１から約２重量％の割合の無機成核剤（どちらの無機成核剤の割合の範囲も、インジケーター分散液の重量に基づく）を含むことを特徴とする項目１に記載の凍結インジケーター。
（項目５）  任意選択で、前記インジケーター分散液が、インジケーター分散液の重量に基づいて、約０．０００１から約１０重量％の範囲の割合のインジケーター粒子を含むことを特徴とし、該インジケーター粒子が、色素、インク色素、鉱物、不活性金属、貴金属、貴金属、金、金合金、銀、アルミニウム、イリジウム、プラチナ、金属で被覆された色素、コアシェル粒子、金属ナノシェル、亜鉛、セレン、カーボンブラック、硫黄、酸化第二鉄、カオリナイト、モンモリロナイト、タルク、ハロイサイト、方解石（炭酸カルシウム）、苦灰石（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム）、ルチル形二酸化チタン、ギブス石（水酸化アルミニウム）、紅亜鉛鉱（酸化亜鉛）、酸化クロム、重晶石（硫酸バリウム）、結晶性シリカ、非晶質シリカ、水和シリカ、蛍石（フッ化カルシウム）、ヒドロキシアパタイト、白色および着色ポリスチレンビーズ、白色と着色のプラスチックおよび合成ポリマー粒子、白色と着色の中空のプラスチックおよび合成ポリマー粒子、ある材料の他の材料上への被覆を含む前述の材料の２種以上の任意の組み合わせ、ならびに２種以上の任意の前述材料の混合物からなる群から選択される材料を含む、項目１に記載の凍結インジケーター。
（項目６）  前記インジケーター粒子が、液体媒体の凍結状態の融点で軟らかい固体である有機材料、および液体媒体の凍結状態の融点で半固体である有機材料からなる群から選択される材料を含み、そして、前記インジケーター粒子が、約５から約６０重量％または約２０から約３０重量％の割合のインジケーター分散液を含む（インジケーター粒子の割合のどちらの範囲も、インジケーター分散液の重量に基づく）ことを特徴とする、項目１、２、３、４、または５に記載の凍結インジケーター。
（項目７）  前記インジケーター粒子がワックスを含み、該ワックスが、任意選択で、約４０℃から約８０℃の範囲の融点を有することを特徴とする、項目６に記載の凍結インジケーター。
（項目８）  前記ワックス粒子が、液体媒体の凍結状態の融点でワックスを軟化させるためのワックス軟化剤を含み、該ワックス軟化剤が、任意選択で、約５から約５０重量％、または約２０から約３０重量％の割合で、ワックス粒子中に存在する（軟化剤の割合のどちらの範囲も、前記軟化剤と前記有機材料を合わせた重量に基づく）ことを特徴とする、項目７に記載の凍結インジケーター。
（項目９）  指標材料が、ゴム状ポリマー、スチレン−ブタジエンラテックス、天然ゴムラテックス、ゴム状ポリウレタン、ゴム状アクリルポリマーおよびコポリマー、ゴム状ニトリルポリマーおよびコポリマー、ゴム状ポリクロロプレン、ゴム状ビニルピリジンポリマー、ゴム状スチレンポリマー、ゴム状スチレン／ブタジエンコポリマー、ゴム状スチレン／アクリル酸コポリマー、ゴム状ビニルトルエン／ターシャリーブチルスチレンコポリマー、ゴム状塩化ビニリデン／塩化ビニルコポリマー、および前述のポリマー材料の２種以上の混合物からなる群から選択される、軟らかい固体または半固体材料を含むことを特徴とする、項目１、２、３、４、または５に記載の凍結インジケーター。
（項目１０）  前記指標材料が、約２０℃未満、もしくは前記液体媒体の凍結状態の融点未満のガラス転移温度を有するか、または、約２０℃より高いガラス転移温度を有し、可塑剤を含むことを特徴とする、項目９に記載の凍結インジケーター。
（項目１１）  前記インジケーター分散液が、温度感受性安定剤を含み、該温度感受性安定剤が、液体媒体の凍結状態の融点より高い温度でのインジケーター分散液の凝固を抑制し、かつ液体媒体の凍結状態の融点でのインジケーター分散液の凝固を可能にすることを特徴とする、項目１、２、３、４、または５に記載の凍結インジケーター。
（項目１２）  前記インジケーター分散液が、液体媒体の凍結状態の融点より高い温度で、早すぎる凝固を引き起こさせずに凍結に伴う凝固を促進するための低温不安定化剤を含むことを特徴とする、項目１、２、３、４、または５１に記載の凍結インジケーター。
（項目１３）  前記液体媒体が水性であり、任意選択で、水、または重水、または水と重水の混合物から基本的に構成されることを特徴とする、項目１、２、３、４、または５に記載の凍結インジケーター。
（項目１４）  初期の外観を有するインジケーター分散液を含む凍結インジケーターであって、該インジケーター分散液が、
（ａ）液体媒体の凍結状態から決定される融点を有する液体媒体と；
（ｂ）該液体媒体中に分散した、有機材料を含むインジケーター粒子と；任意選択で、
（ｃ）液体媒体の凍結状態の融点未満での該液体媒体の過冷を抑制する粒子性成核剤と；を含み、
該インジケーター粒子が、液体媒体の凍結状態中で凝固して、インジケーター分散液に、初期の外観とは異なる外観が与えられ、かつ該凝固および異なる外観が不可逆的である凍結インジケーターであって、該インジケーター分散液が、液体媒体の凍結状態の融点でインジケーター粒子を軟化させるための軟化剤をさらに含むことを特徴とする凍結インジケーター。
（項目１５）  有機指標材料が、パラフィンワックス、微結晶性ワックス、カルナウバワックス、ミツロウ、いぼたロウ、セラックロウ、鯨ロウ、獣脂、パームワックス、ダイズワックス、ラノリン、羊毛脂、ロウ様ポリマー、ロウ様コポリマー、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン−アクリル酸コポリマー、および前述のワックス材料のうちの任意の２種以上の混合物からなる群から選択されるワックス材料を含み、軟化剤として利用される場合、該ワックスが、任意選択で、約４０℃から約８０℃の範囲の融点を有することを特徴とする、項目１４に記載の凍結インジケーター。
（項目１６）  指標材料軟化剤が、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン−アクリル酸コポリマー、微結晶性ワックス、ポリエチレン、コレステロール、短鎖アルカン、パラフィン系オイル、ナフテン系オイル、芳香族油、グリセロール、鉱油、脂肪酸、脂肪酸誘導体、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、水素付加された脂肪酸、部分的に水素付加された脂肪酸、親水性の軟化剤、および少なくとも１種のエステル基を含む親水性の長鎖炭化水素からなる群から選択されるワックス軟化剤を含むことを特徴とする、項目１４に記載の凍結インジケーター。
（項目１７）  前記インジケーター粒子が、液体媒体と混和しない液滴を含み、該液体媒体が、水性媒体を含み、該水性媒体が、任意選択で、水、または重水、または水と重水の
混合物から基本的には構成されることを特徴とする、項目１４に記載の凍結インジケーター。
（項目１８）  前記液滴が、オリゴマー、低分子量ポリマー、または短鎖炭化水素を含み、任意選択で、該オリゴマー、該低分子量ポリマー、または該短鎖炭化水素が、約２００のダルトン以下の分子量を有することを特徴とする、項目１７に記載の凍結インジケーター。
（項目１９）  有機指標材料が、ゴム状ポリマー、スチレン−ブタジエンラテックス、天然ゴムラテックス、ゴム状ポリウレタン、ゴム状アクリルポリマーおよびコポリマー、ゴム状ニトリルポリマーおよびコポリマー、ゴム状ポリクロロプレン、ゴム状ビニルピリジンポリマー、ゴム状スチレンポリマー、ゴム状スチレン／ブタジエンコポリマー、ゴム状スチレン／アクリル酸コポリマー、ゴム状ビニルトルエン／ターシャリーブチルスチレンコポリマー、ゴム状塩化ビニリデン／塩化ビニルコポリマー、ならびに、ゴム状ポリマー、スチレンブタジエンラテックス、天然ゴムラテックス、ゴム状ポリウレタン、およびゴム状アクリルポリマーからなる群から選択される前述のポリマー材料の２種以上の混合物からなる群から選択される軟らかい固体または半固体材料を含むことを特徴とする、項目１４に記載の凍結インジケーター。
（項目２０）  前記指標材料が、約２０℃未満、もしくは液体媒体の凍結状態の融点未満のガラス転移温度を有する、または、約２０℃より高いガラス転移温度を有し、前記有機材料軟化剤が、可塑剤を含むことを特徴とする、項目１９に記載の凍結インジケーター。（項目２１）  前記インジケーター粒子が、少なくとも約２０ｄｍｍまたは少なくとも約３０ｄｍｍの軟らかさを有することを特徴とする、項目１９に記載の凍結インジケーター。
（項目２２）  前記液体媒体が水性であり、任意選択で、水、または重水、または水と重水の混合物から基本的に構成されることを特徴とする、項目１４、１５、１６、または１９に記載の凍結インジケーター。
（項目２３）  成核剤上にイオン性表面被覆を含むことを特徴とする、項目１４、１５、１６、または１９に記載の凍結インジケーター。
（項目２４）  前記成核剤が、ヨウ化銀、臭化銀、ヨウ化銅、ミュース石、マイカ、ベントナイト、ヘクトライト、フッ素金雲母、核形成タンパク質、核形成微生物、Ｐｓｅ）ｄｏｍｏｎａｓ  ｓｙｒｉｎｇａｅ微生物、Ｐｓｅ）ｄｏｍｏｎａｓ  ｓｙｒｉｎｇａｅ核形成タンパク質、氷核粒子、および前述の成核剤の２種以上の混合物からなる群から選択されることを特徴とする、項目１４、１５、１６、または１９に記載の凍結インジケーター。
（項目２５）  前記インジケーター分散液が、温度感受性安定剤を含み、該温度感受性安定剤が、前記液体媒体の凍結状態の融点より高い温度での前記インジケーター分散液の凝固を抑制し、かつ前記液体媒体の凍結状態の融点でのインジケーター分散液の凝固を可能にすることを特徴とする、項目１４、１５、１６、または１９に記載の凍結インジケーター。
（項目２６）  前記インジケーター分散液が、前記液体媒体の凍結状態の融点より高い温度で、早すぎる凝固を引き起こさせずに凍結に伴う凝固を促進するための低温不安定化剤を含むことを特徴とする、項目２５に記載の凍結インジケーター。
（項目２７）  約５から約６０重量％の、または約１０から約２０重量％の割合のインジケーター粒子（インジケーター粒子の割合のどちらの範囲も、前記インジケーター分散液の重量に基づく）を含み、かつ、少なくとも約０．１重量％の、または約１から約２重量％の割合の前記成核剤（無機成核剤の割合のどちらの範囲も、前記インジケーター分散液の重量に基づく）を含むことを特徴とする、項目１４、１５、１６、または１９に記載の凍結インジケーター。
（項目２８）  約５から約６０重量％の、または約１０から約２０重量％の割合のインジケーター粒子（インジケーター粒子の割合のどちらの範囲も、前記インジケーター分散液の重量に基づく）を含み、かつ、少なくとも約０．０１重量％の、または約０．０５から約１重量％の割合の氷核タンパク質（氷核タンパク質の割合のどちらの範囲も、インジケーター分散液の重量に基づく）を含む、項目１４に記載の凍結インジケーター。
（項目２９）  約５から約５０重量％の、または約２０から約３０重量％の割合の前記インジケーター粒子軟化剤（軟化剤の割合のどちらの範囲も、軟化剤と有機材料を合わせた重量に基づく）を含むことを特徴とする、項目１４、１５、１６、または１９に記載の凍結インジケーター。
（項目３０）  インジケーター分散液を含む凍結インジケーターであって、該インジケーター分散液が、
（ａ）液体媒体の凍結状態から決定される融点を有する液体媒体と；
（ｂ）該液体媒体中に分散したインジケーター粒子と；を含み、
該インジケーター粒子が、液体媒体の凍結状態中で凝固し、該インジケーター分散液が、異なる不可逆的な外観となる凍結インジケーターであって、該インジケーター分散液が、任意選択で、インジケーター分散液の重量に対して約０．０１％から約５％の割合で、温度感受性安定剤をさらに含み、該温度感受性安定剤が、液体媒体の凍結状態の融点より高い温度でインジケーター分散液の凝固を抑制し、かつ液体媒体の凍結状態の融点でのインジケーター分散液の凝固を可能にすることを特徴とする凍結インジケーター。
（項目３１）  前記温度感受性安定剤が、非極性の界面活性剤を含み、任意選択で、極性の界面活性剤が存在しないことを特徴とする、項目３０に記載の凍結インジケーター。
（項目３２）  前記温度感受性安定剤が、インジケーター粒子の表面の、より少ない単層被覆を提供するように算出された濃度の界面活性剤を含み、任意選択で、該界面活性剤が、非極性、アニオン性、カチオン性、および双性イオン性界面活性剤からなる群から選択されることを特徴とする、項目３０に記載の凍結インジケーター。
（項目３３）  前記温度感受性安定剤が、特定のｐＨ範囲で効力が増強される界面活性剤を含み、前記インジケーター分散液が、該特定のｐＨ範囲外のｐＨを有することを特徴とする、項目３０に記載の凍結インジケーター。
（項目３４）  前記界面活性剤が非極性であり、前記特定のｐＨ範囲が、ｐＨ約６からｐＨ約８であり、前記インジケーター分散液のｐＨが、約５未満または約９よりも上であることを特徴とする、項目３３に記載の凍結インジケーター。
（項目３５）  前記界面活性剤がアニオン性であり、前記特定のｐＨ範囲が、ｐＨ約７よりも上であり、前記インジケーター分散液が、約６未満のｐＨを有することを特徴とする、項目３３に記載の凍結インジケーター。
（項目３６）  前記界面活性剤が、カチオン性であり、前記特定のｐＨ範囲が、ｐＨ約７未満であり、インジケーター分散液のｐＨが、約８よりも上であることを特徴とする、項目３３に記載の凍結インジケーター。
（項目３７）  前記インジケーター分散液が、前記液体媒体の凍結状態の融点より高い温度で、早すぎる凝固を引き起こさせずに凍結に伴う凝固を促進するための低温不安定化剤を含み、該低温不安定化剤が、任意選択で、温度感受性安定剤の割合に対して重量で約０．２〜１から約１〜１．３までの割合で存在することを特徴とする、項目３０、３１、３２、または３３に記載の凍結インジケーター。
（項目３８）  前記低温不安定化剤が、塩を含み、該塩が、任意選択で、無機塩、一価の塩、塩化物、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、多価の塩、多価の塩化物、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、および塩化アルミニウムからなる群から選択されることを特徴とする、項目３７に記載の凍結インジケーター。
（項目３９）  前記温度感受性安定剤が、極性であり、前記低温不安定化剤が、前記温度感受性安定剤の電荷と逆の電荷をもつことを特徴とする、項目３７に記載の凍結インジケーター。
（項目４０）  前記低温不安定化剤が、高分子量を有し、カチオン性、アニオン性、双性イオン性、または荷電していない化合物（１種または複数）であることを特徴とする、項目３７に記載の凍結インジケーター。
（項目４１）  前記低温不安定化剤が、高分子量ポリアクリルアミド、高分子量ポリビニルアルコール、高分子量ポリビニルピロリドン、高分子量ポリアクリル酸、または前述のポリマーの２種以上の混合物を含むことを特徴とする、項目３７に記載の凍結インジケーター。
（項目４２）  前記インジケーター粒子がワックス材料を含み、インジケーター分散液がアニオン界面活性剤と低温不安定化剤とを含み、該低温不安定化剤が、任意選択で、カチオンポリマー、カチオン的に修飾されたヒドロキシエチルセルロースポリクオタニウム−４、または低分子量のカチオン的に荷電されたポリマー凝集剤を含むことを特徴とする、項目３０、３１、３２、３３、または３７に記載の凍結インジケーター。
（項目４３）  前記インジケーター粒子がワックス材料を含み、前記インジケーター分散液が、カチオン界面活性剤と低温不安定化剤とを含み、該低温不安定化剤が、任意選択で、アニオンポリマー、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、または前述の低温不安定化剤の２種以上の混合物を含むことを特徴とする、項目３０、３１、３２、３３、または３７に記載の凍結インジケーター。
（項目４４）  前記インジケーター粒子がワックス材料を含み、前記インジケーター分散液が、双性イオン界面活性剤と低温不安定化剤とを含み、該低温不安定化剤が、任意選択で、カチオン性、アニオン性、もしくは双性イオン性界面活性剤、または前述の低温不安定化剤の２種以上の混合物を含むことを特徴とする、項目３０、３１、３２、３３、または３７に記載の凍結インジケーター。
（項目４５）  前記アニオン界面活性剤が、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ミリスチン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ドデシル３モルエーテル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ノニルフェノール２モルエトキシレートスルホン酸ナトリウム、スルホコハク酸ビス（２−エチルヘキシル）ナトリウム、および前述のアニオン界面活性剤の２種以上の混合物からなる群から選択されることを特徴とする、項目３２に記載の凍結インジケーター。
（項目４６）  前記カチオン界面活性剤が、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、塩化セチルピリジニウム、ポリエトキシ化獣脂アミン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および前述のカチオン界面活性剤の２種以上の混合物からなる群から選択されることを特徴とする、項目３２に記載の凍結インジケーター。
（項目４７）  前記双性イオン界面活性剤が、ラウリルアミドプロピルジメチルベタイン、ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベタイン、ココアンホグリシネート、および前述の双性イオン界面活性剤の２種以上の混合物からなる群から選択されることを特徴とする、項目３２に記載の凍結インジケーター。
（項目４８）  前記非極性の界面活性剤が、脂肪酸エトキシレート、ソルビタンエステル、ソルビタンエステル誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）のコポリマー、脂肪アルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、および前述の非極性の界面活性剤の２種以上の混合物からなる群から選択されることを特徴とする、項目３２に記載の凍結インジケーター。
（項目４９）  前記液体媒体の凍結状態の融点未満での液体媒体の過冷を抑制するための粒子性の無機成核剤を含み、かつ該成核剤上のイオン性表面被覆を含むことを特徴とする、項目３０、３１、３２、３３、または３７に記載の凍結インジケーター。
（項目５０）  約５から約６０重量％の、または約１０から約２０重量％の割合のインジケーター粒子（インジケーター粒子の割合のどちらの範囲も、前記インジケーター分散液の重量に基づく）を含み、かつ、任意選択で、存在するならば、少なくとも約０．１重量％の、または約１から約２重量％の割合の成核剤（無機成核剤の割合のどちらの範囲も、前記インジケーター分散液の重量に基づく）を含むことを特徴とする、項目３０、３１、３２、３３、または３７に記載の凍結インジケーター。
（項目５１）  前記インジケーター粒子が、色素、インク色素、鉱物、不活性金属、貴金属、貴金属、金、金合金、銀、アルミニウム、イリジウム、プラチナ、金属で被覆された
色素、コアシェル粒子、金属ナノシェル、亜鉛、セレン、カーボンブラック、硫黄、酸化第二鉄、カオリナイト、モンモリロナイト、タルク、ハロイサイト、方解石（炭酸カルシウム）、苦灰石（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム）、ルチル形二酸化チタン、ギブス石（水酸化アルミニウム）、紅亜鉛鉱（酸化亜鉛）、酸化クロム、重晶石（硫酸バリウム）、結晶性シリカ、非晶質シリカ、水和シリカ、蛍石（フッ化カルシウム）、ヒドロキシアパタイト、白色および着色ポリスチレンビーズ、白色と着色のプラスチックおよび合成ポリマー粒子、白色と着色の中空のプラスチックおよび合成ポリマー粒子、ある材料の他の材料上への被覆を含む前述の材料の２種以上の任意の組み合わせ、ならびに２種以上の任意の前述材料の混合物からなる群から選択される材料を含むことを特徴とする、項目３０、３１、３２、３３、または３７に記載の凍結インジケーター。
（項目５２）  前記液体媒体が水性であり、任意選択で、水、または重水、または水と重水の混合物から基本的に構成されることを特徴とする、項目３０、３１、３２、３３、または３７に記載の凍結インジケーター。
（項目５３）  初期の外観を有するインジケーター分散液を含む凍結インジケーターであって、該インジケーター分散液が、
（ａ）液体媒体の凍結状態から決定される融点を有する液体媒体と；
（ｂ）該液体媒体中に分散したインジケーター粒子と；を含み、
該液体媒体が凍結状態である場合、インジケーター分散液は、初期の外観とは異なる外観を有し、かつ該異なる外観が不可逆的であり、任意選択で、該インジケーター粒子が、該液体媒体の凍結状態中で凝固して、該凝固したインジケーター粒子によって異なる外観が提供される、凍結インジケーターであって、該インジケーター分散液が、凍結温度よりも上の温度で凝固を抑制するための温度感受性安定剤と、凍結よりも上の温度で、早すぎる凝固を引き起こさせずに凍結に伴う凝固を促進するための低温不安定化剤とをさらに含むことを特徴とする凍結インジケーター。
（項目５４）  前記温度感受性安定剤が、極性であり、前記低温不安定化剤が、前記温度感受性安定剤の電荷と逆の電荷をもつことを特徴とする、項目５３に記載の凍結インジケーター。
（項目５５）  凍結インジケーターの液体媒体の凍結状態の融点またはその近くの温度へのホスト製品の曝露の可能性を示すために、凍結感受性のあるホスト製品と組み合わせて、凍結インジケーターがホスト製品と組み合わせられる、項目１、２、３、４、または５に記載の凍結インジケーター。
（項目５６）項目１に記載の凍結インジケーター調製するための方法であって、該方法は、前記イオン性表面被覆材料の水溶液を用いて、前記成核剤を被覆し、成核剤上のイオン性表面被覆を提供する工程と、該イオン的に被覆された成核剤をインジケーター分散液に組み込む工程（該方法は、任意選択で、前記成核剤を少なくとも３０分間、該水溶液に浸すことを含む）とを含むことを特徴とする、方法。
（項目５７）  前記イオン的に被覆された成核剤を前記インジケーター分散液に組み込む前に、イオン的に被覆された成核剤を水溶液から分離する工程、および、任意選択で、前記イオン的に被覆された成核剤を前記インジケーター分散液に組み込む前に、前記イオン的に被覆された成核剤を乾燥させることを含むことを特徴とする、項目５６に記載の方法。
【００１４】
場合によっては、成核剤上のイオン性被覆の存在によって、凍結インジケーターの精度を高めることができる。例えば、イオン性被覆は、凍結インジケーターが可視応答を提供しない最も低い温度と、妥当な期間中の凍結およびおそらく融解後の凍結インジケーターの外観の変化を誘導する温度との温度差が比較的狭い？（これについては考慮する−「狭い（ｎａｒｒｏｗ）」を調べる）、鋭い終点を有する凍結インジケーターを提供するのを助けることができる。
【００１５】
インジケーター分散液は、液体媒体が凍結状態にある場合、異なる外観を有し得、この異なる外観は、不可逆的であることが好ましい。任意選択的に、液体媒体の凍結状態において、凍結温度への凍結インジケーターの曝露の結果として、例えば、インジケーター粒子が凝固し、凝固したインジケーター粒子によって、異なる外観が提供されるということが起こる。
【００１６】
液体媒体は水性であり得、イオン性表面被覆は塩（これは、無機塩、例えば塩化物であり得る）を含むことができる。イオン性表面被覆は、塩の水溶液と、無機成核剤のイオン性被覆の残渣を含むことができる。
【００１７】
成核剤は、ヨウ化銀または別の適切な成核材料を含むことができる。
【００１８】
本発明は、凍結インジケーターを調製するための方法であって、イオン性表面被覆材料の水溶液で成核剤を表面処理して、成核剤上にイオン性表面被覆を提供することを含む方法を含む。次いで、イオン的に被覆された成核剤を、インジケーター分散液に組み込むことができる。この方法は、少なくとも３０分、または別の適切な時間、成核剤を塩水溶液に浸すことを任意選択で含むことができる。
【００１９】
別の態様では、本発明は、液体媒体と、液体媒体中に分散した有機材料インジケーター粒子とを含むインジケーター分散液を含む凍結インジケーターを提供する。インジケーター分散液はまた、液体媒体の凍結状態の融点で有機材料を軟化させるための軟化剤を含む。液体媒体の凍結状態において、インジケーター粒子は凝固して、異なる外観のインジケーター分散液を提供することができる。ここでは、凝固および異なる外観は、不可逆的である。インジケーター分散液はまた、必要に応じて、液体媒体の凍結状態の融点未満で液体媒体の過冷を抑制するための、粒子性成核剤を含むことができる。
【００２０】
軟化剤によって有機材料粒子を軟化させることによって、軟化した有機材料粒子の良好な合体の結果として、凍結後の凍結インジケーターの外観を向上させることができる。向上された外観は、最初の外観と十分に対照をなし、凍結状態への曝露の明瞭な指標を提供するのを助けることができる。
【００２１】
かなりの貯蔵寿命が所望され得る、いくつかの商業的な目的のために、および他の目的のために、液体媒体中に固体粒子が入った凍結インジケーター分散液を利用する凍結インジケーターを提供することが有用であり得る。ここでは、インジケーター分散液は、凍結温度よりも高い温度で良好な安定性を示すが、凍結温度で安定性を失う。
【００２２】
したがって、さらなる態様では、本発明は、インジケーター分散液を含む凍結インジケーターを提供する。ここでは、インジケーター分散液は、液体媒体の凍結状態から決定される融点を有する液体媒体と、液体媒体中に分散したインジケーター粒子とを含む。凍結インジケーターはまた、温度感受性安定剤を、任意選択的にインジケーター分散液の重量に対して約０．０１％から約５％の割合で含む。温度感受性安定剤は、液体媒体の凍結状態の融点より高い温度でのインジケーター分散液の凝固を抑制し、その上、液体媒体の凍結状態の融点でのインジケーター分散液の凝固を可能にする。液体媒体の凍結状態において、インジケーター粒子は凝固し、インジケーター分散液は、凍結前の最初の外観とは異なる不可逆的な外観となる。
【００２３】
従来の分散安定剤は凝固を妨げることがあるので、本態様では、本発明はまた、所望の凍結温度でその効力を失う、または安定化効力をなくす、温度感受性安定剤および安定剤系を提供する。例えば、本発明を実施する際に利用される有用な温度感受性安定剤系は、安定化効力が弱いか、または無いことがある。本発明によるいくつかの温度感受性安定化系は、低温脱安定化剤を含み、インジケーター分散液が凝固するのを助けることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、特に、凍結感受性があり、痛みやすい製品の凍結温度への過去の曝露をモニタリングするために有用であり、かつモニタリングを容易にする多数の特性のうちの１つまたは複数、またはすべてを有することができる凍結インジケーターを提供する。
【００２５】
本発明による凍結インジケーターの様々な有用な実施形態は、例えば、低コストでの大量生産に対する適合性、確実かつ一貫したインジケーター応答、および凍結条件への過去の曝露の明確で容易に読み取られるシグナルまたは指標を含む、様々な新規のまたは改良された特性の１つまたは複数を提供することができる。ある実施形態では、インジケーターのシグナルは、持続的または永続的であり、その結果、周囲の凍結条件への過去の曝露は、ビューアまたは視覚装置によって容易に判定することができる。
【００２６】
有用なことに、凍結への過去の曝露の指標は、不可逆的であり得る。例えば、外観の変化は、融解すること、または標準室温にもしくは別の非破壊的温度に加熱することによって除去できないものであり得る。こうした特性により、本発明による凍結インジケーターは、有用なことに、食品、薬剤用および医用製品、ならびにいくつかの工業製品を含む広範囲の製品と共に利用できるようになる。
【００２７】
通常、本発明による凍結インジケーターは、凍結可能な液体媒体と、液体媒体中に分散した固体粒子とを含む。望ましくは、固体粒子は、液体媒体が凍結する場合、不可逆的に凝固して、凍結したインジケーター中で明らかであり得る、または融解後に明らかになり得る、視認可能な外観変化を提供する。
【００２８】
凍結温度への過去の曝露を知らせるために、本発明による凍結インジケーターは、有用なことに、凍結前にはある外観を、インジケーターが凍結した後には別の外観を有する。この外観の変化は、分散液中の固体粒子の凝固によって提供することができる。必要に応じて、インジケーター分散液中に粒子性の成核剤を含み、固体粒子の凝固を容易にするまたは制御することができる。
【００２９】
用語「固体」は、本明細書で使用され、文脈がそうでないことを示す場合を除き、「半固体」を含む。
【００３０】
用語「凝固する」、「凝固すること」、および「凝固」は、本明細書で使用され、凍結時の、または凍結および融解時の、合体、塊状化、ならびに液体分散液によって示され得る他の外観変化事象を含む。より硬い材料の粒子、例えば、金などの無機材料のコロイド状または他の粒子は、液体媒体が凍結すると、共に押され、液体媒体中での濃度が増して、凝固または凝集することができる。液体媒体中に分散した固体粒子は、一般に、凍結す
る際の液体媒体の成長結晶に構造的に組み込まれず、その結果、結晶が成長し、凍結していない液体の体積が減少すると、残液中の固体の濃度が増大することが理解されよう。
【００３１】
軟蝋および低いガラス転移温度のポリマーなど、比較的軟らかい材料の粒子は、結晶化する液体媒体の体積が縮小することによって閉じ込められることで、合体することができる。いくつかの軟らかい材料は、不可逆的に合体することができ、これは、本発明に有用である。しかし、有効な、または過度に有効な安定化系が存在する場合、凍結した液体が融解したとき、いくつかのより硬い材料は再分散可能であり得る。本発明の有用な実施形態は、望ましいことに、こうした可逆性を回避する。
【００３２】
望ましいことに、本発明の凍結インジケーターの実施形態は、凍結インジケーターの最初の凍結されてない外観とは異なる、凍結後の外観を有し、この外観の違いは、不可逆的である。例えば、一旦凍結すると、凍結インジケーターの外観は、凍結インジケーターが融解するかしないかにかかわらず、最初の外観とは永久に異なり得る。おそらく、凍結した外観と、融解した外観は、互いに異なり得る。凍結した外観と、融解した外観は、最初の外観と明らかに異なることが望ましい。しかし、本発明はまた、凍結した外観は最初の外観と同じであるが、最初の外観または凍結した外観と不可逆的に異なる実施形態も含む。
【００３３】
本発明による凍結インジケーターの外観は、たとえ、その後、凍結インジケーター媒体が、凍結後に融解して液態に戻ったとしても、凍結インジケーターを凍結させるのに十分な凍結事象に凍結インジケーターがこれまでに曝露されたかどうかをビューアで判定することを可能にする、凍結への過去の曝露の不可逆的指標またはシグナルを備える凍結インジケーターを観察するビューアを提供することができる。
【００３４】
必要に応じて、凍結インジケーターの作動領域と隣接する１つまたは複数の参照領域（この領域と、凍結インジケーターの外観とを、ビューアによって比較することができる）を提供することによって、インジケーターシグナルのビューアの解釈を助けることができる。参照領域は、ビューアによって凍結インジケーターの外観の意味を判断するのを助け、例えば、外観が「一度も凍結されたことがない」のか、または「凍結されていない」のかを決定するのを助けることができる。
【００３５】
本発明による凍結インジケーターは、ホスト製品がまた、潜在的に有害な凍結曝露を受けたことがあることを示すホスト製品、例えば、凍結感受性がある、または凍結によって痛みやすい製品と組み合わせることが可能である。
【００３６】
一般に、本発明による凍結インジケーターは、液体媒体の凍結状態から決定することができる融点を有し、融点が示す対象の温度である液体媒体を、インジケーター成分として利用する。液体媒体は、凍結可能であり、凍結状態にある場合、凍結インジケーターは、液体媒体の融点にかなり近い温度で異なる外観を示し得る。例えば、液体媒体は、水であり得、これは、氷の融点である０℃に近い温度で凍結する凍結インジケーターに有用であり得る。本発明による凍結インジケーターに使用するのに適した他の液体媒体（混合物を含む）の融点は、必要に応じて、参考文献の出典から、または簡単な実験によって決定することができる。そのような簡単な実験は、液体媒体を凝固するまで冷却し、次いで固体を融解し、どの温度で融解が開始するかを観察することによって、液体媒体それ自体、すなわちインジケーター粒子を含まない液体媒体を凍結させることを含む。本実験は、容認された科学的実施法に準じた方式で実施される。このようにして観察した温度が、液体媒体の凍結状態から決定される融点である。
【００３７】
異なる外観は、液体媒体中に分散する固体粒子の凝固によって提供することができる。
【００３８】
凍結された場合に液体媒体の融点近くの温度への曝露を確実に示すこととなる、液体指標媒体の凍結に応答する凍結インジケーターは、過冷という現象によって、構築が難しくなり得る。これは、水、重水、およびいくつかの他の水性媒体を含むいくつかの液体が、凍結した液体の融点よりもかなり低い温度まで、凝固せずに過冷却可能であるからである。
【００３９】
凍結インジケーター分散液における成核剤の使用によって、他の場合に起こるであろうよりも、凍結した液体の融点により近い温度での過冷却を受ける液体媒体の結晶化を促進することができる。成核剤は、過冷の潜在的可能性、程度、または発生を低下させることができる。インジケーター分散液中の成核剤の存在によって、インジケーターが可視応答を提供しない、液体媒体の融点よりも高い温度と、妥当な期間中に凍結を誘発し、おそらく融解後に凍結インジケーターの外観の変化を提供するであろう温度との差を縮めることができる。
【００４０】
また、本発明の実施の際に使用するのに適した成核剤は、インジケーター分散液における固体粒子の凝固または合体の開始を助けることができる。さらに、成核剤は、定義された温度事象への一貫した応答を得ることを容易にすることができる。
【００４１】
本発明のいくつかの凍結インジケーターの実施形態では、液体媒体は水性であり得、水を含む。水は、標準の圧力条件下で厳密な融点（すなわち１気圧で０℃）を示す。しかし、いくつかの状況での水の凝固点は、過冷により、０℃よりもかなり低く、ひょっとすると０℃よりも１０℃以上も低くなり得る。他の水性液体も、多かれ少なかれ、同様にふるまう可能性がある。
【００４２】
過冷は液体が凍結する温度に影響を与え得るため、本明細書では、液体の凝固点それ自体ではなく、凍結された液体の融点について述べる。融点は科学的に決定されている、または決定され得る、一般によく知られた客観的数値である。多くの固体の融点は、かなりの精度で決定することができる。例えば、氷の融点は温度標準として役立つ。また、よく知られているとおり、いくつかの固体、例えばいくつかのワックスはその固体の複雑性または他の因子に起因することがある温度範囲で溶解する。本発明の目的では狭い融点が時として望ましい。しかし、インジケーター応答の所望の鋭さにより、小さな融点範囲、例えば、０．５℃以下または０．２℃以下がまた、場合によっては許容され得る。より大きな融点範囲も場合によっては許容され得る。本発明の凍結インジケーターの実施形態に使用するための特定の材料の適合性は、通常、通常の実験によって難なく決定することができる。
【００４３】
用語「応答温度」は、本明細書で使用され、周囲温度への妥当な曝露期間、例えば３０分または１時間という期間の後に、特定の凍結インジケーターの所定の外観変化を誘発する周囲温度を指す。実際には、商品のために、または試験目的のために、より速い応答時間が有用であることがある。
【００４４】
所与の凍結インジケーターを活性化するために必要とされる低温への曝露の期間としては、インジケーター分散液がその応答温度に冷却されるまでの時間、また、凍結が起こるまでの時間が挙げられる。この時間は、当業者に理解されるであろうとおり、指標および様々な他因子の構成に応じて、最低１もしくは２分、最大３０もしくは６０分、または他の適切な時間であり得る。
【００４５】
本明細書に記述するとおり、本発明は、一態様では、液体媒体中に分散したインジケーター粒子と、粒子性無機成核剤と、無機成核剤上のイオン性表面被覆とを含むインジケーター分散液を含む凍結インジケーターを提供する。任意の適切な無機成核剤を利用することができる。例えば、無機成核剤は、ヨウ化銀、臭化銀、ヨウ化銅、ミュース石（ｍｉｅｒｓｉｔｅ）、マイカ、ベントナイト、ヘクトライト、フッ素金雲母、当業者に知られているまたは知られることとなる他の適切な無機成核剤，および前述の無機成核剤の２種以上の混合物からなる群から選択され得る。
【００４６】
用語「イオン性表面被覆」は、本明細書で使用され、無機成核剤材料とは異なり、単なる、無機成核剤材料に対して天然でないイオンの層ではない、添加される材料の被覆を指す。
【００４７】
本発明のいくつかの凍結インジケーターの実施形態は、水性である液体媒体を含む。こうした実施形態では、成核剤上のイオン性表面被覆は、塩、例えば、強無機酸と強無機塩基との塩を含むことができる。高度にイオン化された塩が望ましい。よりイオン化されていない塩も利用することができる。利用することが望ましい塩（１種または複数）は、凍結インジケーターの他の成分と共有結合的に反応しない塩であり得る。
【００４８】
適切な塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、リチウム、およびマグネシウムの、塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、および硫酸塩、前述の塩の２種以上の混合物からなる群から選択され得る。必要に応じて、有機酸および／または有機塩基を含む他の酸および塩基の塩も、利用することができる。あるいは、またはさらに、イオン性表面被覆は、塩の水溶液と、無機成核剤のイオン性被覆の残渣を含むことができる。例えば、１種または複数の任意の前述の塩の水溶液と、無機成核剤のイオン性被覆の残渣を含むことができる。
【００４９】
本発明が、任意の特定の理論によって限定されることを意図しないが、準安定性または過冷却状態での、すなわち凍結される液体の融点未満の温度での、液体の凍結の核形成は、液体の固体結晶相の芽（ｇｅｒｍ）または胚（ｅｍｂｒｙｏ）を介して起こると考えられる。芽は、親の液相中に分散する、様々なサイズで存在し得る新たに発達している固相の、一過性の小さな集合体などとみなし得る。好都合な条件下では、芽は安定になるまで十分に大きく成長させてもよく、安定性に関する臨界寸法に到達し、固体の凍結相の成長の核となる。
【００５０】
固体結晶相の芽が付着する表面を提供する、液体中の異物粒子の存在によって、非均質的な核形成が起こり得るか、または誘発され得る。例えば、水または水性液体からの氷形成は、ヨウ化銀またはいくつかの微生物の固体粒子の存在によって、非均質的に核形成され得る。したがって、周知のとおり、こうした材料を、氷核剤として利用することができる。
【００５１】
既知の成核剤は、凍結インジケーターに使用するための凍結方法を助けるまたは制御するのに有効であり得るが、過冷却の緩和、凍結された液体の融点に対して観察される凝固点の上昇、または観察される凝固点と凍結された液体の融点と間の差を狭くすること、ならびに一貫性および再現性などのパラメータに関して、凍結方法の制御が改良された成核剤を有することが望ましい。
【００５２】
また、理論によれば、これによって本発明が限定されることを意図しないが、粒子の核形成能力は、以下の因子に関連し得ると考えられる：表面構造、表面不整、単一性などを含む核形成表面の特性；成核剤と核となる固相との間の格子整合（ｌａｔｔｉｃｅ  ｍａｔｃｈ）および結晶学的対称性；液相中の成核剤の溶解度、成核剤粒子のサイズ；液体媒体に浸される場合、成核剤粒子表面の分極率、疎水性、および親水性；成核剤粒子上の表面電荷；過冷却液体の分子を吸着することが可能な成核剤粒子上の表面部位の数および強度。理論的には、１種または複数の任意のこうしたパラメータは、性能が改良された成核剤を提供することを追求している当業者によって操作することが可能である。
【００５３】
おそらく、ヨウ化銀が水に不溶性であり、氷と類似の結晶の形状およびサイズなどの結晶学的特性を有するため、また、市販品として入手できるヨウ化銀が比較的大きな結晶を有するため、ヨウ化銀は氷晶の形成のために有用な核を提供することができることが知られている。
【００５４】
しかし、本発明に準ずると、水性の液体媒体を利用する本発明による凍結インジケーターにおいては、水分子は、液体媒体に導入され、成核剤として働く材料の粒子などの浸水された固体粒子の表面上の親水性または極性の部位で、優先的に吸収されるか、または該部位に優先的に付着されてもよいとも考えられる。一般には、水分子は、粒子表面上の疎水性部位または非極性部位に吸収されるか、または付着されることが予測されない。
【００５５】
成核剤として使用する材料を選択する際に生じる可能性がある問題点は、例えば、ヨウ化銀を含む多くの不溶性の粒子材料が、その表面に広範な疎水性または非極性領域を有することがあることである。こうした疎水性は、イオン形成ならびに他の因子ではなく、銀とヨウ素の原子の分子への実質的な共有結合形成に起因し得る。極性の高いまたはイオン化された材料から、非水溶性の粒子は一般に形成されない。極性の高いまたはイオン化された材料は、おそらく優れた水溶性を有すると考えられる。
【００５６】
驚くべきことに、本発明者らは、イオン性表面被覆材料の水溶液で成核剤をイオン的に被覆し、成核剤上のイオン性表面被覆を提供することを含むイオン性被覆方法によって、改良された成核剤を製造できることを発見した。
【００５７】
この方法は、任意選択的に、少なくとも３０分間成核剤を塩水溶液に浸すことを含み得る。浸漬は、数時間、例えば、必要に応じて１から２時間持続させることができ、室温または他の適切な温度で実施することができる。
【００５８】
必要に応じて、イオン性被覆方法は、イオン的に被覆された成核剤をインジケーター分散液に組み込む前に、塩水溶液からイオン的に被覆された成核剤を分離することを含むことができる。任意選択的に、イオン被覆方法は、イオン的に被覆された成核剤をインジケーター分散液に組み込む前に、イオン的に被覆された成核剤を乾燥させることを含むことができる。
【００５９】
したがって、本態様では、本発明は、本明細書に記載される新規の凍結インジケーターを含む凍結インジケーターに有益に組み込むことができる有用な成核剤を調製するための簡単かつ経済的な方法を提供することができる。こうした方法は、無機または有機成核剤をイオン性液体で洗うことと、洗浄された成核剤の表面を、乾燥または他の適切な手段によって、任意選択的に安定化させて、凍結インジケーターの応答温度の制御を助けるために利用できる処理された成核剤を提供することとを含む。
【００６０】
利用される液体媒体が水性の場合、イオン性表面被覆は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、リチウム、およびマグネシウムの、塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、および硫酸塩、前述の塩の２種以上の混合物からなる群から選択される塩を含むことができる。あるいは、イオン性表面被覆は、塩の水溶液と、無機成核剤のイオン性被覆の残渣を、または、１種または複数の任意の前述の塩の水溶液と、無機成核剤のイオン性被覆の残渣を含み得る。
【００６１】
本発明はまた、イオン的に被覆された成核剤を凍結インジケーター分散液に組み込むことを含む、凍結インジケーターを調製するための方法を含む。任意選択的に、こうした凍結インジケーター調製方法は、成核剤をイオン的に被覆する方法を含むことができる。本明細書に記述するとおり、イオン的に被覆された成核剤を含む凍結インジケーターの実施態様
本態様では、本発明は、良好な効力、貯蔵寿命、および／または、本発明による凍結インジケーターに有益に利用できる他の特性をもつ無機成核剤を提供することができる、簡単で低コスト方法を提供することができる。また、本発明の方法は、極性の塩を凍結インジケーター分散液に導入すること（これは、凝固を防げる可能性があるか、または、場合によっては、インジケーター分散液の予め凍結された安定性に悪影響を与える可能性がある）を回避しながら、いくつかの成核剤の表面親水性を改良することができる。
【００６２】
インジケーター分散液を含む凍結インジケーターにおいて、本発明による方法によってイオン的に被覆された成核剤を使用することによって、分散媒の過冷却の可能性を低下させることができる。さらに、本発明によれば、イオン的に被覆された成核剤の使用によって、インジケーターが応答を示さない凍結よりも高い温度と、凍結が確実に起こり、かつインジケーターが応答する温度との間の差を縮めるのを助けることができる。
ヨウ化銀は、本発明による方法を利用することによって、または、水性の液体媒体から氷の核形成を行う、もしくは他の液体媒体から他の固相の核形成を行うための、当業者に明らかであろう、または明らかとなるであろう他の適切な手段によって、有用なことに、イオン的に被覆することができ、かつ、凍結インジケーター中で利用できる、無機成核剤の例である。
【００６３】
液体媒体。本発明による凍結インジケーターによって利用されるインジケーター分散液に、任意の適切な液体媒体を使用することができる。一般に、凍結インジケーターの応答温度は、液体媒体の選択に関連する、または液体媒体の選択によって決定される。しかし、他の因子は、そのうちのいくつかは本明細書に記載され、例えば、存在する場合、過冷および成核剤はまた、応答温度に影響を及ぼすことがある。
【００６４】
文脈がそうでないことを示さない限り、用語「水」および「水性の」は、本明細書で使用され、酸化水素であるＨ２Ｏだけでなく、酸化ジュウテリウムであるＤ２Ｏ、すなわち重水、部分的に重水素化された水であるＤＨＯ、およびこれらの材料の混合物を含めて使用される。より高濃度の重水を有する水または水相の凝固点を制御し、氷の融点により近い応答温度を上昇させて、重水および／または部分的に重水素化された水の濃度を変えることができる。必要に応じて、最高１００重量％の重水を利用することができる。
【００６５】
例えば、適切な水性の液体媒体は、液体媒体の重量に対して、約１０％から７０％の重水、重水素化された水、または重水と重水素化された水との混合物を含むことができる。水性液体媒体の有用な実施形態は、完全に普通の水からなる。水性液体媒体の別の有用な実施形態は、完全に重水からなる。
【００６６】
所望により、水性分散液は有機液体を欠く、または含まなくてもよい。さらに、液体媒体は、固体状態と液体状態との間の液体移行物として凍結中に生じる、液体媒体によって構成される二相混合物の存在を除けば、所望により、凍結への曝露前、曝露中および曝露後に、単一の相であり得る。適切な液体媒体は、単一の液体（例えば水）、あるいは、凍結前もしくは凍結中もしくは凍結後に、または融解後に互いに分離しない混和性液体の混合物（例えば、水性のアルコール混合物）を含むことができる。
本発明の実施の際に液体媒体として利用することができるいくつかの他の液体としては、例えば、非水性の極性または非極性液体、エタノール、プロパノール、ヘキサン、および他の低級アルカノール、および１０個以下の炭素原子を有するアルカン、アセトン、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、および他の有用な有機溶媒が挙げられる。
【００６７】
利用される液体の分散媒の組成に応じて、示される凍結温度は、水の凝固点、または水溶液の凝固点もしくは液体の混合物の凝固点、または有機のシリコーンもしくは他の溶媒、液体または液体の混合物の凝固点であり得る。こうしたものが本発明の凍結インジケーターに利用される場合、望ましくは、液体媒体は、凍結への曝露前、曝露中、および曝露後、単一の相である。
【００６８】
本発明は、非水性液体媒体と、液体媒体の凍結を助けるか、または促進する成核剤とを含む凍結インジケーターを含む。ここでは、成核剤は、液体媒体に不溶性であり、凍結される液体媒体の固相の結晶学的特性に関する、および比較的大きな結晶で市販品として入手できる類似の結晶の形状およびサイズなどの結晶学的特性を有する。
【００６９】
無機の氷成核剤の有用な結晶サイズは、約１ミクロンから１００ミクロン、例えば約１０ミクロンから約４０ミクロンの範囲の平均粒径を含むことができる、または、当業者に明らかであろう、または明らかとなるであろう別の適切なサイズを有することができる。
【００７０】
本発明の実施の際に利用することができる無機成核剤のいくつかの例としては、ヨウ化銀、臭化銀、ヨウ化銅、ミュース石、マイカ、ベントナイト、ヘクトライト、フッ素金雲母、および前述の無機成核剤の２種以上の混合物またはブレンドからなる群から選択される無機成核剤が挙げられる。他の適切な無機成核剤も、この開示に照らせば、当業者に明らかであろう、または明らかとなるであろう。
【００７１】
インジケーター分散液中に、様々な割合の成核剤を利用することができる。例えば、少なくとも約０．１重量％、または約１から約２重量％の割合の無機成核剤を利用することができる。無機成核剤の両範囲は、インジケーター分散液の重量に基づく。
【００７２】
本発明による方法、および比較方法のいくつかの例示的かつ非限定的な実施例を、次に記載する。
【実施例】
【００７３】
比較実施例Ａ：市販のヨウ化銀
脱イオン水ですすいだ清潔なガラスバイアルに、０．１５ｇのヨウ化銀粉末（Ａｌｆａ
Ａｅｓａｒ  純度９９．９９９％、製品コード１２１１１）をスパチュラで導入することによって、凍結インジケーター分散液を調製する。７．９５ｇの金コロイド（２０ｎｍ金粒子、水中、ＢＢＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  製品番号ＯＤ２のＥＭ．ＧＣ２０）、それに続いて１．９ｇの重水（９９．９％重水素、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈより、製品番号１５１８８２）を同じガラスバイアル中にピペットで入れる。このガラスバイアルを、超音波処理浴中で２分間、超音波処理し、時々、手作業で振る。固体のヨウ化銀材料が完全に分散されるようになりかつ凝集していないことを確認するために、混合物をしっかりと観察する。固体が均質に分散し、ピンク色の液体が得られるまで、振動および超音波処理を継続する。
【００７４】
磁気攪拌子を用いて中程度の速度で攪拌しながら、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆピペットを使用して、ガラスバイアルから１２本の２０μｌ分量の分散液を取り出し、直ちに、小さなポリプロピレン試料管（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．の０．２ｍｌポリプロピレンＴｈｅｒｍｏｗｅｌｌ（商標）管、部品番号６５７１）に分配する。
【００７５】
次いで、先のステップからの１２本の凍結インジケーター分散液サンプルを、以下の手順を使用して、凍結指標性能について試験する。サンプルを、計量済みの目の粗いメッシュバッグに入れ、温度を−２℃に制御するために、較正された熱電対または較正された温度計を備える、プロピレングリコール／水循環冷却浴に浸す。サンプルは、一定の間隔で色の変化について視覚的に検査する。この実験に利用した１２本のサンプルは、そのピンク色を失い、約２５分の平均応答時間で、ほぼ無色になる。この比較的遅い応答時間は、未処理の市販のヨウ化銀が、良好な凍結インジケーター核形成特性を示さないことを示唆する。
【００７６】
実施例１：市販のヨウ化銀
凍結インジケーター分散液への組み込みの前に、ヨウ化銀を０．０１モル塩化ナトリウム溶液に、１００ｍｌの塩化ナトリウム溶液につき１ｇのヨウ化銀の割合で加え、室温で２時間攪拌して、ヨウ化銀上のイオン性被覆を提供するという点を変えて、比較実施例Ａを繰り返した。混合物を濾過して、塩化ナトリウム溶液を除去し、ヨウ化銀残渣を、室温で、真空中で乾燥させる。次いで、乾燥させた生成物を凍結インジケーター分散液に組み込み、比較実施例Ａに記載したとおりに試験する。サンプルが透明ないしほぼ無色に外観を変えるまでの１２サンプルについての平均応答時間は約３分である。室温で１週間経過したサンプルに対して試験を繰り返す。１２サンプルについての平均の応答時間は、ここでも３分である。この結果は、試験された凍結インジケーター分散液中のイオン的に被覆されたヨウ化銀が有効かつ安定な成核剤として機能することができることを示唆する。１週間経過後も核形成特性は維持されると考えられ、これは、この分散液が、良好な貯蔵寿命を有し得ることを示唆する。
【００７７】
比較実施例Ｂ：溶融粉砕したヨウ化銀
比較実施例Ａで利用したヨウ化銀粉末を管状炉内で動的真空下で融解させることによって、成核剤として使用するためのヨウ化銀を新たに溶融粉砕する。溶融物を制御された冷却を用いて真空下で室温に低下させ、乾燥粉砕および一連の５つのワイヤーメッシュふるいを介する乾燥ふるいにかける。ふるいは、それぞれ、サイズ番号１００、２００、３２５、４００、および６３５のメッシュ孔を有しており、５時間振動させる。段階的な生成物は、以下の呼び粒径を有するふるいサイズによって分離される５つの分画を含む：それぞれ、約７４ミクロンと約１４９ミクロンとの間；約４４ミクロンと約７４ミクロンとの間；約３７ミクロンと約４４ミクロンとの間；約２０ミクロンと約３７ミクロンとの間；および約２０ミクロン未満。
【００７８】
得られた粉砕されたヨウ化銀を、凍結インジケーター分散液に組み込み、比較実施例Ａに記載したとおりに試験する。１週間室温で経過したサンプルに対して、試験を同様に繰り返す。凍結インジケーターサンプルを与えられた５つの分画のうち４つは、約１０分以内に凍結し、これは、溶融粉砕したヨウ化銀が、優れた初期核形成活性を有し得ることを示唆する。呼び粒径２０から３７ミクロンの残りの分画は、約９０分以内に凍結する凍結インジケーターサンプルをもたらす。しかし、１週間経過後、各々のヨウ化銀分画からのいくつかのサンプルは、冷却浴中で２時間後に凍結せず、これは、凍結インジケーターの初期核形成特性が、かなり低下することを示唆する。
【００７９】
実施例２：溶融粉砕したヨウ化銀
凍結インジケーター分散液への組み込みの前に、ヨウ化銀を実施例１に記載した方式で塩化ナトリウムで処理するという点を変えて、比較実施例Ｂを繰り返した。イオン的に被覆された溶融粉砕したヨウ化銀はまた、被覆していない生成物よりも優れた初期核形成活性を示す。２０から３７ミクロンの分画から作製したサンプルは、すべて１０分以内に凍結する。１週間経過後、２０から３７ミクロンの分画から作製されるサンプルは、１０分以内にすべて凍結し、これは、凍結核形成活性が維持されることを示唆する。
【００８０】
実施例３：塩化カリウム
塩化ナトリウムの代わりに塩化カリウムを利用して、実施例１および２を繰り返す。塩化ナトリウムが、塩化カリウムよりもわずかに優れているように見えるものの、ほとんど同様の結果が得られる。
【００８１】
実施例４：凍結インジケーター分散液
比較実施例Ａに記載した方法によって調製することができる凍結インジケーター分散液は、分散液の重量に基づいて、凍結応答を制御するための１．５重量％のヨウ化銀成核剤と、凝固点を調節するための１９．０重量％の重水と、凍結を示すための７９．５重量％の金コロイド懸濁液を含む。いくつかの成分は、比較実施例に言及した供給業者から供給される製品、または他の適切な製品であり得る。ヨウ化銀は、実施例１〜３のいずれか１つに記載したとおりに調製される、イオン的に被覆されたヨウ化銀、または本発明の実施に適したものとしての本明細書に記載される別の成核剤であり得る。この凍結インジケーター分散液は、本明細書に記載される凍結インジケーターに、有用に利用することができる。
【００８２】
成核剤はまた、本明細書の他の場所にさらに記載するとおり、いくつかの疎水性特性を有する、または１種または複数の極性または非極性有機成分を含む液体媒体を含む、非水性液体媒体に提供することができる。
【００８３】
本発明は、別の態様では、成核剤と液体媒体との適合性を増強することができる、成核剤上の表面被覆を提供するために選択される表面被覆材料を含む被覆流体で成核剤を被覆することを含む、成核剤被覆方法を提供する。例えば、チタン酸などの疎水性の被覆剤を、疎水性液体媒体との適合性のために利用することができる、または、極性の有機被覆剤を、アルコールまたは他の極性有機溶媒との適合性のために利用することができる、または、アルコキシポリシロキサンを、シリコーン流体液体媒体との適合性のための被覆剤として利用することができる。被覆方法は、任意選択で、被覆流体中に成核剤を少なくとも３０分間浸漬することを含むことができる。
【００８４】
必要に応じて、被覆方法は、被覆された成核剤を被覆流体から分離することと、その後、被覆された成核剤をインジケーター分散液に組み込むこととを含むことができる。任意選択で、被覆方法は、被覆された成核剤を乾燥させ、それに続いて、被覆された成核剤をインジケーター分散液に組み込むことを含むことができる。本発明はまた、本明細書に記述するとおりの被覆方法を含む、凍結インジケーターを作製する方法を含む。
【００８５】
本発明による凍結インジケーターおよびこれを作製する方法は、色素、インク色素、鉱物、不活性金属、貴金属（ｎｏｂｌｅ  ｍｅｔａｌ）、貴金属（ｐｒｅｃｉｏｕｓ  ｍｅｔａｌ）、金、金合金、銀、アルミニウム、イリジウム、プラチナ、金属で被覆された色素、コアシェル粒子、金属ナノシェル、亜鉛、セレン、カーボンブラック、硫黄、酸化第二鉄、カオリナイト、モンモリロナイト、タルク、ハロイサイト、方解石（炭酸カルシウム）、苦灰石（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム）、ルチル形二酸化チタン、ギブス石（水酸化アルミニウム）、紅亜鉛鉱（酸化亜鉛）、酸化クロム、重晶石（硫酸バリウム）、結晶性シリカ、非晶質シリカ、水和シリカ、蛍石（フッ化カルシウム）、ヒドロキシアパタイト、白色および着色ポリスチレンビーズ、白色と着色のプラスチックおよび合成ポリマー粒子、白色と着色の中空のプラスチックおよび合成ポリマー粒子；ある材料の他の材料上への被覆を含む前述の材料の２種以上の任意の組み合わせ；ならびに２種以上の任意の前述材料の混合物；からなる群から選択される材料を含むインジケーター粒子を利用することができる。
【００８６】
任意の適切な割合のインジケーター粒子を、凍結インジケーター分散液中に提供することができる。例えば、インジケーター分散液は、インジケーター分散液の重量に基づいて、約０．０００１から約１０重量％の範囲の割合のインジケーター粒子を含むことができる。場合によっては、より高い割合のインジケーター粒子も、必要に応じて利用することができる。
【００８７】
本明細書に記載する本発明のさらなる態様では、凍結インジケーター分散液中の指標固体として、様々な有機粒子材料を利用することができる。
【００８８】
本発明の凍結インジケーター分散液に利用されるいくつかの適切な有機インジケーター粒子材料は、ある種の目的には十分であるにもかかわらず、場合によっては、例えば、増強された対比が所望される場合には、インジケーター分散液の初期の凍結前の外観とは不十分にしか識別されないような凍結後の外観をもたらす可能性がある。弱い対比を提供する可能性がある材料の実例は、明色または白色のワックス、特に、若干透き通って見えるワックスまたは不透明度の低いワックスである。
【００８９】
本明細書に記述するとおり、こうした問題は、インジケーター分散液に有機分散粒子のための軟化剤を含めることによって改善することができる。軟化剤は、有機材料とブレンドする、または、所望により、液体媒体中に分散した固体成分の均質の粒子を提供するために、緊密に混合することができる。凍結の際、比較的軟らかい粒子は、不可逆的に合体して、凍結後にインジケーター分散液に、凍結前の初期の外観とは明確に異なる外観を与えることができる凝集塊または凝集体となることができる。
【００９０】
本発明による軟化剤の使用によって、分散媒に浸出して凍結に対する視覚応答を妨げる恐れがある染料または色素を利用せずとも、指標外観の向上が可能になる。例えば、凍結後、軟化された固体の有機粒子は、凍結前のインジケーター分散液の不透明度と比較すると比較的不透明度の高い、いくつかの大きな塊または単一の塊に合体され得る。こうした合体された粒子の不透明度の高い塊（１つまたは複数）は、遮蔽可能な背景（例えば、パターン、イメージまたはグラフィック、チェックマークまたは単語、あるいは他の所望された外観を有する白または明色の、反射型の背景（１つまたは複数））を遮蔽することによって、強い視覚信号を提供することができる。
【００９１】
適切な有機指標材料としては、いくつかのワックス、ラテックス中に利用されるいくつかのポリマー材料および粒子材料、ならびに、当業者に明らかとなるであろう他の有機材料が挙げられる。適切な有機粒子材料のいくつかの例としては、天然および合成のゴム、スチレン、ビニルおよびビニリデンポリマーなどの合成ポリマーおよびコポリマー、ならびにワックスが挙げられる。用語「ラテックス」は、本明細書で使用され、不透明な外観を有する、水性または他の液体媒体中の固体有機粒子の分散液を含む。いくつかの有用なラテックスは、乳白色の外観を有する。本発明の実施に有用ないくつかのラテックスは、分散液を安定化するために、表面活性剤または界面活性剤を含むことができる。
【００９２】
本発明は、最初は半透明であり、凍結後に不透明になる、または別の特徴的な外観を示す、あるいは、最初は不透明であり、凍結時に凝固して、分散液の透明領域がもたらされ、それを介して、着色したまたは他の特徴的な背景が見えるようになる、ラテックスインジケーター分散液を利用することができる。
【００９３】
インジケーターとしてのこうした有機粒子材料の分散液を利用する凍結インジケーターは、本明細書に記述するとおりの水性分散媒、または当業者に明らかとなるであろう別の適切な液体分散媒を含むことができる。
【００９４】
所望により、有機粒子性粒子を含む適切なインジケーター分散液はまた、成核剤も含むことができる。任意選択で、成核剤は、本明細書に記載されるとおりにイオン的に被覆することができる。本発明のこの態様では、様々な成核剤のうちのいずれか１つを利用することができる。例えば、成核剤は、ヨウ化銀、臭化銀、ヨウ化銅、ミュース石、マイカ、ベントナイト、ヘクトライト、フッ素金雲母、核形成タンパク質、核形成微生物、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｙｒｉｎｇａｅ微生物、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｙｒｉｎｇａｅ核形成タンパク質、氷核粒子、および前述の成核剤の２種以上の混合物からなる群から選択することができる。
【００９５】
本発明による凍結インジケーターにおける有機インジケーター粒子材料として使用するのに適したワックス様またはロウ様材料のいくつかの例としては、パラフィンワックス、微結晶性ワックス、カルナウバワックス、ミツロウ、いぼたロウ、セラックロウ、鯨ロウ、獣脂、パームワックス、ダイズワックス、ラノリン、羊毛脂、ロウ様ポリマー、ロウ様コポリマー、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン−アクリル酸コポリマー、前述のロウ様材料のうちの任意の２種以上の混合物からなる群から選択されるワックス材料が挙げられる。
【００９６】
適切な範囲、例えば約４０℃から約８０℃の範囲、または別の適切な範囲、例えば約０℃から約１００℃の融点を有するワックスを、所望により、有機指標材料として利用することができる。望ましくは、ワックスは、液体媒体の凍結状態中で、または室温および周囲温度で、ならびに媒体の凍結状態中で、固体である。あるいは、またはさらに、適切なワックスは、針入度データ特性によって示される軟らかさを有することができる。例えば、有機材料から形成されたインジケーター粒子は、少なくとも約２０ｄｍｍまたは少なくとも約３０ｄｍｍの軟らかさを有することができる。他の適切な軟らかさ（例えば少なくとも約１０ｄｍｍの軟らかさ）、または別の試験によって決定される適切な軟らかさを有する材料も、当業者に明らかとなるであろうとおりに利用することができる。本明細書に記載される軟らかさは、２５℃でＡＳＴＭ  Ｄ１３２１針入度試験に従って決定されることが意図される。
【００９７】
用語「ワックス」は、本明細書で使用され、時として「パラフィン」として知られるパラフィンワックスを含む。本発明の実施の際に使用するのに適したワックスとしては、室温で固体であり、かつ結晶性または微結晶性であり得る、個々の混合されたおよびブレンドされた炭化水素が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００９８】
本発明がこれによって限定されることを意図しないが、ワックス、ワックスブレンド、おそらくワックスブレンドの割合の適切な選択が、所望の外観変化を提供するのを助けることができると考えられる。軟らかいワックスおよびワックスブレンドは、硬いワックスまたはワックスブレンドよりも容易に凝固することができる。また、ワックス、またはいくつかの極性の官能基を有する他の有機材料は、水を保持し、かつ優れた不透明特性を有するインジケーター粒子の塊への凝固を容易にすると考えられている。本発明による凍結インジケーターの凍結後状態における、十分な不透明度を有するインジケーター粒子の大きな塊、集合体、または凝集の存在は、凍結前の外観と明確に識別される指標の凍結後の外観を提供するのを助けることができることが理解されよう。明確な相違によって、ビューアまたは視覚装置によって誤りなく指標を読み取ることが助けられる。
【００９９】
例えばワックスおよび本明細書に記載されるいくつかの疎水性ポリマーなどの比較的単純な、明確に定義された一般に入手可能な有機粒子材料は、本発明による塊生成型の凍結インジケーターのために有用であり得る。こうしたワックスおよびポリマーは、製品の品質管理、一貫性、および経済性を容易にすることができる。
【０１００】
ワックス指標材料のための軟化剤は、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン−アクリル酸コポリマー、微結晶性ワックス、ポリエチレン、コレステロール、短鎖アルカン、パラフィン系オイル、ナフテン系オイル、芳香族油、グリセロール、鉱油、脂肪酸、脂肪酸誘導体、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、水素付加されたおよび部分的に水素付加された脂肪酸、親水性の軟化剤、および少なくとも１種のエステル基を含む親水性の長鎖炭化水素からなる群から選択されるワックス軟化剤を含むことができる。
【０１０１】
本発明による凍結インジケーターは、約５から約５０重量％、または約２０から約３０重量％の割合の軟化剤（軟化剤の割合のどちらの範囲も、軟化剤と有機材料を合わせた重量に基づく）を含むことができる。
【０１０２】
本発明のさらなる態様では、インジケーター粒子は、液滴を含むことができる。例えば、液体媒体は、本明細書に記述するとおりの水性媒体を含むことができ、液滴は、それと混和しない材料を含むことができる。いくつかの適切な液体は、オリゴマー、低分子量ポリマー、および短鎖炭化水素を含む。液体は、任意選択で、多くて約２００ダルトンの分子量を有する。
【０１０３】
任意の適切な有機材料を、指標材料として利用することができる。例えば、有機指標材料は、ゴム状ポリマー、スチレン−ブタジエンラテックス、天然ゴムラテックス、ゴム状ポリウレタン、ゴム状アクリルポリマーおよびコポリマー、ゴム状ニトリルポリマーおよびコポリマー、ゴム状ポリクロロプレン、ゴム状ビニルピリジンポリマー、ゴム状スチレンポリマー、ゴム状スチレン／ブタジエンコポリマー、ゴム状スチレン／アクリル酸コポリマー、ゴム状ビニルトルエン／ターシャリーブチルスチレンコポリマー、ゴム状塩化ビニリデン／塩化ビニルコポリマー、ならびに、ゴム状ポリマー、スチレンブタジエンラテックス、天然ゴムラテックス、ゴム状ポリウレタン、およびゴム状アクリルポリマーからなる群から選択される前述のポリマー材料の２種以上の混合物からなる群から選択される、軟らかい固体または半固体材料を含むことができる。
【０１０４】
用語「ゴム状」は、本明細書では、天然ゴム、弾性材料、およびエラストマー材料に似ている材料を含めて使用される。
【０１０５】
所望により、有機指標材料は、約２０℃未満、または凍結状態の液体媒体の融点未満のガラス転移温度を有することができる。あるいは、有機指標材料は、約２０℃より高いガラス転移温度を有することができる。所望により、有機材料軟化剤は、可塑剤を含むことができる。
【０１０６】
有機指標材料はまた、結晶性および非結晶性材料の混合物を含むことができ、例えば、適切なワックスおよび適切なゴム状ポリマーは、本明細書に記載される。
【０１０７】
有機指標材料は、任意の適切な粒径および濃度を有することができる。例えば、凍結の前には比較的透明であり、凍結後、または凍結および融解後には比較的不透明であるような凍結インジケーター分散液を提供するのを助けるために、有機指標材料の粒径および濃度を選択することができる。インジケーター分散液中に比較的大きな粒子を利用することによって、本発明のある実施形態では、より不透明な凍結後の外観を得ることができる。過度に大きな粒子を含むインジケーター分散液は、不安定である可能性があり、凍結前に凝固しやすく、透明性を欠く可能性がある、または望ましくない不透明度を有する可能性がある。
【０１０８】
本発明による凍結インジケーターに利用される適切な割合の有機材料インジケーター粒子は、例えば、インジケーター分散液の重量に対して、約５から約６０重量％、または約２０から約３０重量％の割合のインジケーター分散液を含むことができる。
【０１０９】
非常に様々な有機指標材料の粒径を、本発明を実施する際に利用することができる。有機指標材料の平均粒径は、インジケーター分散液の所望の初期の外観に従って選択することができる。したがって、最初に透明であり、凍結された後に不透明になるインジケーター分散液は、約４００ｎｍ未満、望ましくは約３００ｎｍ未満の平均粒径、例えば、約１０ｎｍから約１００ｎｍまたは約２０ｎｍから約５０ｎｍの平均粒径を有する有機インジケーター粒子を利用することができる。
【０１１０】
一方、最初に不透明であり、凍結された後に透明性を示すインジケーター分散液は、約４００ｎｍを超える平均粒度、例えば約６００ｎｍを超える平均粒度を有する有機インジケーター粒子を利用することができる。
【０１１１】
分散液の安定化
多くの商業目的では、凍結感受性のある製品がおそらく遭遇するであろう室温および他の周囲温度（凍結の少し上の温度を含めて）で優れた安定性を示すが、凍結温度に露出した場合には、分散安定性を失わずに急速かつ確実に凝固することができる、凝固可能な分散液を利用する凍結インジケーターを提供することが有用であろう。これらの要件は、互いに相反する傾向がある。いくつかの従来の分散液および乳化安定剤は、過度に有効である可能性があり、凍結時に分散液の凝固を妨げる可能性がある。
したがって、本明細書に記述するとおり、本発明はまた、これらの目的に有用である温度感受性安定剤および安定剤系を含む、凍結インジケーター分散液を含む凍結インジケーターを提供する。凍結インジケーター分散液は、有機である成核剤、または無機である成核剤、あるいは無機成核剤と有機成核剤の混合物である成核剤と、温度感受性安定剤とを含むことができる。成核剤は、所望により、本明細書に記述するとおりに、または別の適切な方式で、イオン的に被覆することができる。
【０１１２】
本発明は、凝固を邪魔することを回避するために、無効である、または可逆的な凝固を助けるには弱過ぎるような分散安定剤または安定剤系を利用する凍結インジケーターを含む。本発明はまた、凍結よりも上の温度で有効である分散安定剤と、凍結時に不可逆的凝固を助けることができる脱安定化剤とを利用する凍結インジケーターを含む。
【０１１３】
本発明の実施の際に利用される、いくつかの温度感受性安定剤は、凍結状態の液体媒体の融点より高い温度でのインジケーター分散液の凝固を抑制し、その上、凍結状態の液体媒体の融点でのインジケーター分散液の凝固を可能にすることができる。温度感受性安定剤は、インジケーター分散液の重量に対して約０．０１％から約５％の割合で、または別の適切な割合で利用することができる。
【０１１４】
所望により、温度感受性安定剤は、界面活性剤を含むことができ、所望の安定性特性を提供するために、界面活性剤のタイプおよび濃度を選択することができる。例えば、凍結インジケーター分散液またはエマルジョンが室温以上の温度で早期に壊れること（これは、凍結インジケーターの貯蔵寿命を望ましくなく制限する恐れがある）を妨げるのに十分な安定化を提供するために、界面活性剤および界面活性剤濃度を選択することができる。また、またはあるいは、分散液またはエマルジョンが、１回または複数回の凍結／融解サイクルを存続できるようになり、凍結事象に対する過去の曝露を示すことができない恐れがある凍結インジケーターがもたらされ得るような、分散液またはエマルジョンの過剰な安定化を提供することを回避するために、界面活性剤および界面活性剤濃度を選択することができる。
【０１１５】
界面活性剤は、インジケーター粒子の表面の、より少ない単層被覆を提供するように算出された濃度で利用することができる。用語「単層」は、本明細書では、ほぼ１分子の厚さの層を指すために使用される。当業者によって理解することができるとおり、この開示に照らせば、より少ない単層被覆を提供するのに適した界面活性剤の濃度は、界面活性剤化学および分子幾何学、ならびに固体粒径と固体粒子濃度に関連する固体粒子の表面積に依存する。
【０１１６】
固体のインジケーター粒子のより少ない完全な単層被覆（例えば多くて約６０％の被覆または多くて約３０％の被覆）を提供するような割合の界面活性剤または他の安定剤を制御することによって、安定化効力を制限または制御することができる。必ずというわけではないが、おそらく、安定化効力のこの制限または制御は、固体粒子表面上の、分散液安定性と反する疎水性または他の表面部位が、液体媒体に露出したままであることから生じ得る。
【０１１７】
実際には、攪拌した時に分散液が泡立つならば、界面活性剤の割合は、界面活性剤での固体粒子の単層被覆に十分であるよりも多く、その過剰な界面活性剤は、液体媒体に分配される可能性がある。一方、存在する界面活性剤が少なすぎる場合、分散液は、作製の時点で不安定である可能性がある、または次第に不安定になる可能性がある。所望により、最小量を決定することによって、泡立ちを避けるために十分である適切な割合の界面活性剤を利用することができる。こうして決定される量は、単層被覆を提供する量に近い量である可能性がある。決定された量は、その後、適切な数だけ、例えば約１％から約５０％だけ低下させることができる。その後、この低下させられた量を、界面活性剤での固体粒子のより少ない単層被覆を提供するために利用することができる。界面活性剤の有用な割合は、インジケーター分散液の重量に対して約０．０１％から約１％の範囲であり得る。
【０１１８】
本発明は、この理論にも他のいずれの理論にも制限されないが、ほぼ単層被覆の界面活性剤を利用する。インジケーター分散液の粒径分布曲線は一般に、単一のピークを持つ、なめらかな曲線であり、形はガウス曲線（Ｇａｕｓｓｉａｎ）に近い可能性があると考えられる。対照的に、不適切な界面活性剤を含むインジケーター分散液の粒子分布曲線は、より不規則な粒子分布曲線、例えば、複数のピークを有する曲線を示すこととなる。
【０１１９】
本発明の一実施形態では、温度感受性安定剤は、非極性の界面活性剤を含むことができ、所望により、極性の界面活性剤を分散液から除去して、極性の界面活性剤が存在しないようにすることができる。
【０１２０】
本発明のいくつかの他の実施形態では、界面活性剤は、非極性、アニオン性、カチオン性および、双性イオン性の界面活性剤からなる群から選択することができる。
【０１２１】
本発明の実施の際に利用することができるアニオン界面活性剤のいくつかの例としては、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ミリスチン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ドデシル３モルエーテル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ノニルフェノール２モルエトキシレートスルホン酸ナトリウム、スルホコハク酸ビス（２−エチルヘキシル）ナトリウム、および前述のアニオン界面活性剤の２種以上の混合物からなる群から選択されるアニオン界面活性剤が挙げられる。
【０１２２】
本発明の実施の際に利用することができるカチオン界面活性剤のいくつかの例としては、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、塩化セチルピリジニウム、ポリエトキシ化獣脂アミン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および前述のカチオン界面活性剤の２種以上の混合物からなる群から選択されるカチオン界面活性剤が挙げられる。
【０１２３】
本発明の実施の際に利用することができる双性イオン界面活性剤のいくつかの例としては、ラウリルアミドプロピルジメチルベタイン、ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベタイン、ココアンホグリシネート、および前述の双性イオン界面活性剤の２種以上の混合物からなる群から選択される双性イオン界面活性剤が挙げられる。
【０１２４】
本発明の実施の際に利用することができる非極性の界面活性剤のいくつかの例としては、脂肪酸エトキシレート、ソルビタンエステル、ソルビタンエステル誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）のコポリマー、脂肪アルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、および前述の非極性の界面活性剤の２種以上の混合物からなる群から選択される非極性の界面活性剤が挙げられる。
【０１２５】
多くの因子が、凍結インジケーターの信頼性および反応性に影響を及ぼす可能性がある。こうした因子の１つは、安定剤または界面活性剤の挙動および凝固に影響を及ぼす可能性がある、液体媒体のｐＨである。したがって、本発明は、ｐＨ考慮を利用して、所望の安定性目的への対処を助けることができる、温度感受性安定剤、および温度感受性安定剤を含む凍結インジケーターを提供することができる。
【０１２６】
また、液体媒体中の可溶性塩の存在は、分散液またはエマルジョン安定性に対して時として有害である可能性があり、また、凝固に影響を及ぼす可能性がある。しかし、本発明は、可溶性塩を利用する態様を含む。
【０１２７】
したがって、分散液安定化特性が制限された温度感受性安定剤を提供するために、本発明による凍結インジケーターは、特定のｐＨ範囲で効力が増強される界面活性剤と、ｐＨがその特定のｐＨ範囲の範囲外であるインジケーター分散液とを含むことができる。
【０１２８】
例えば、凍結インジケーター分散液が、非極性の界面活性剤を利用する場合、特定のｐＨ範囲は、ｐＨ約６からｐＨ約８までであり得、インジケーター分散液のｐＨは、約５未満または約９よりも上であり得る。
【０１２９】
凍結インジケーター分散液が、アニオン界面活性剤を利用する場合、特定のｐＨ範囲は、ｐＨ約７よりも上であり得、インジケーター分散液のｐＨは、約６未満であり得る。
【０１３０】
凍結インジケーター分散液が、カチオン界面活性剤を利用する場合、特定のｐＨ範囲は、ｐＨ約７未満であり得、インジケーター分散液のｐＨは、約８よりも上であり得る。
【０１３１】
別の態様では、本発明は、凍結状態の液体媒体の融点より高い温度、または融点と異なる温度であろう所望の応答温度で、インジケーター分散液に、早すぎる凝固を引き起こさせずに、凍結に伴う凝固を促進するための、温度感受性安定剤の成分として低温脱安定化剤を含むような凍結インジケーターを提供する。
【０１３２】
低温脱安定化剤は、有用には、任意の適切な割合で、例えば、温度感受性安定剤の割合に対して重量で約０．２〜１から約１〜１．３までの割合で存在することができる。
【０１３３】
低温脱安定化剤は、分散液の暖温度（ｗａｒｍ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）安定性特性を容認できないほど損なうことなく、凍結インジケーター分散液の凝固を促進または増強するために、本発明の凍結インジケーターに利用することができる任意の適切な材料を含むことができる。例えば、低温不安定化剤は、無機塩、一価の塩、塩化物、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、多価の塩、多価の塩化物、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、および塩化アルミニウムからなる群から選択される塩などの塩を含むことができる。
【０１３４】
低温不安定化剤は、それを特定の凍結インジケーター系に適合させる様々な特性のいずれかを有することができる。例えば、極性の温度感受性安定剤を利用する凍結インジケーターでは、低温不安定化剤は、温度感受性安定剤の電荷と逆の電荷をもつことができる。
【０１３５】
所望により、低温不安定化剤は、高分子量であり得、カチオン性、アニオン性、双性イオン性、または荷電していない化合物（１種または複数）、例えばポリマーであり得る。本明細書では、この文脈では、用語「高分子量」は、約１，０００から約１００，０００ダルトンの範囲の分子量を含む。
【０１３６】
有用な低温不安定化剤のいくつかの例としては、高分子量ポリアクリルアミド、高分子量ポリビニルアルコール、高分子量ポリビニルピロリドン、高分子量ポリアクリル酸、または前述ポリマーの２種以上の混合物が挙げられる。
【０１３７】
ワックス材料を含むインジケーター粒子を利用し、かつアニオン界面活性剤と低温不安定化剤とを含むインジケーター分散液を有する、本発明による凍結インジケーターでは、低温不安定化剤が含むことができる材料のいくつかの例としては、カチオンポリマー、カチオン的に修飾されたヒドロキシエチルセルロースポリクオタニウム−４、低分子量のカチオン的に荷電されたポリマー凝集剤、および前述のものの混合物が挙げられる。
【０１３８】
ワックス材料を含むインジケーター粒子を利用し、かつカチオン界面活性剤と低温不安定化剤とを含むインジケーター分散液を有する、本発明による凍結インジケーターでは、低温不安定化剤が含むことができる低温不安定化剤の材料のいくつかの例としては、アニオンポリマー、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、および前述の低温不安定化剤の２種以上の混合物が挙げられる。
【０１３９】
ワックス材料を含むインジケーター粒子を利用し、かつ双性イオン界面活性剤と低温不安定化剤を含むインジケーター分散液を有する、本発明による凍結インジケーターでは、低温不安定化剤が含むことができる低温不安定化剤の材料のいくつかの例としては、カチオン性、アニオン性、もしくは双性イオン性界面活性剤、または前述の低温不安定化剤の２種以上の混合物が挙げられる。
【０１４０】
本明細書に記載される、本発明による凍結インジケーターの実施態様は、定義された凍結曝露事象に応答する明確な視覚信号を提供することができる。定義された凍結曝露事象は、例えば、特定の温度、または特定の時間の温度への曝露である。望ましいことに、全てではないにしても、凍結インジケーターの生成バッチのほとんどは、定義された温度事象に応答して、所望の視覚信号を提供することができる。例えば、水の凝固点のモニタリングの場合、定義された温度事象は、−２℃±０．２℃で１時間であり得る。例えば、より短い時間間隔（３０分または１０分など）および他の温度範囲（例えば、約−２℃から約−３℃まで）を含む他の温度事象も、当然、特定の目的にとって好都合であるように定義または選択することができる。示される凍結温度または凍結温度に近い温度事象は、水の凝固点から数度以内の温度、例えば約−１０℃から約５℃までの範囲の温度への曝露であると考えられる。
【０１４１】
望ましい一貫性は、バッチまたはサンプル中の少なくとも約９０％の凍結インジケーター単位からの充分な視覚応答を含むことができる。より高い一貫性、例えば９９％または９９．９％も、有用であり得る。
【０１４２】
本発明による凍結インジケーターは、凍結温度へのホスト製品の、実際の曝露歴、または曝露の可能性に伴う事象を示すために利用することができる。
【０１４３】
本発明は、生成される塊であり得、かつ、ある指標から次の指標への一貫した応答を提供することができる低コストの小さな凍結インジケーターである、有用な実施形態を含む。本発明によるこうした小さな凍結インジケーターは、例えば数μｌまたは数十μｌで測定可能な、かなり小さな指標体積を有する可能性がある。例えば、インジケーター分散液によって占められる指標体積は、約３μｌから約５０μｌの範囲であり得る、または別の適切な体積を有することができる。液体媒体を介する光路の短さにも関わらず、本発明は、例えば、凍結曝露の結果としての、不透明度、反射率、またはそれらの両方の顕著な変化を示すことによって、凍結曝露の優れた視覚信号を与えることができる、活性な指標要素を提供する。
【０１４４】
この開示に照らせば、当業者に明らかとなるであろうとおり、凝固点以外の他の温度または他の曝露期間に応答する凍結インジケーターも提供することができる、さらに、この開示に照らせば、当業者は、周囲温度未満に低下された他の温度（この温度は、特定の材料の凝固点と一致するものであってもなくてもよい）に応答する指標を提供する方法を理解することができる。
【０１４５】
この説明から理解できるとおり、本発明による凍結インジケーターの様々な実施形態は、様々な利益を提供することができる。例えば、本発明の実施形態は、大量生産に適した、また、多様なホスト製品に添付するための、また、凍結への曝露を確実に知らせることができる、低コストの小さな凍結インジケーターを提供することができる。本発明の実施態様はまた、成核剤として生物または微生物を用いることに伴われる可能性がある、複雑さ、費用、および他の欠点を回避し、所望により、さらに過冷却を抑制することができる、低コストの有効な無機成核剤を有する凍結インジケーターを提供することができる。本発明の実施態様は、過去の凍結曝露の確実かつ再現可能なシグナルを提供する、視覚による強度が増強された、偽陽性または偽陰性の割合が低い視覚信号を提供する凍結インジケーターをさらに提供することができる。
【０１４６】
本発明は、本発明による凍結インジケーターまたは方法を含む、凍結感受性のあるホスト製品、例えばワクチン、医薬品、または食品を含む。液体媒体の凍結状態の融点またはその近くの温度へのホスト製品の曝露の可能性を示すために、凍結インジケーターをホスト製品と組み合わせることができる。例えば、凍結インジケーターを、凍結インジケーターを支える粘着性の被覆された基板によって、ホスト製品に添付することができる。フレキシブルな凍結インジケーター、および凍結インジケーターをホスト製品に組み合わせるまたは添付するための手段、および様々なホスト製品を含む、凍結インジケーターのこうした構築物および他の構築物は、すべて、Ｔａｙｌｏｒらの特許公報中に記載される。こうした構築物、装置、および方法は、所望により、本発明を実施する際に利用することができる。
【０１４７】
組み込まれる開示
本明細書中に特に言及される、いずれの米国特許および特許出願、各外国および国際特許公開、また、他の各刊行物、また未公開の各特許出願の完全な開示のその内容全体も、本明細書に組み込むものとする。
【０１４８】
前述の詳細な説明は、前述の背景および発明の概要説明に照らして、またこれらと組み合わせて読み取られるべきである。本発明の実施の最良の形態に関する、または本発明の変形形態、変形形態、または有用な実施形態に関する部分的または完全な情報も、当業者に明らかとなるであろうとおりに、記述または示唆され得る。この明細書における本発明の記述に使用される用語の意味と、別の文書から参照によって引用された材料の使用との間に矛盾が存在すると考えられる場合、本明細書の意味が優先されることが意図される。
【０１４９】
説明全体を通して、組成物が、特定の成分を有する、含めた、または含むと記載される場合、または、方法が、特定の方法ステップを有する、含めた、または含むと記載される場合、本発明の組成物はまた、記述した成分から基本的に構成される、または記述した成分から構成される、また、本発明の方法はまた、列挙された製造ステップから基本的に構成される、または列挙された製造ステップから構成されると考えられる。本発明が実施可能である限りは、ステップの順序またはいくつかの動作を実施するための順序は、重要でないことを理解するべきである。さらに、２つ以上のステップまたは動作を、同時に実施することができる。加えて、文脈がそうでないことを示さない限り、本明細書に列挙されるすべての割合は、関連する組成物の重量に基づく、重量による割合であると理解するべきである。
【０１５０】
本明細書に記載される本発明の実施形態は、例示的であり、多くの様々な変形形態は、関連技術の当業者に明らかである、または、前述の説明に照らせば、技術が発達するにつれて明らかになり得ることを理解するべきである。こうした変形形態も、この明細書に開示される発明（１つまたは複数）の趣旨および範囲内にあると意図される。
【外国語明細書】
2014013249000001.pdf