(57)【要約】      （修正有）【課題】抗癌活性を有する化合物、特にＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物の提供。【解決手段】次式（Ｉ）2014070075.tif 000158［式中、Ｚ１はＣＲ１又はＮ；Ｚ２はＣＲ２又はＮ；Ｚ３はＣＲ３又はＮ；Ｚ４はＣＲ４又はＮであり、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３、及びＣＲ４は、各々Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ等を示し、Ｂはベンゾキセピン環に縮合する、ピラゾリル、イミダゾリル、又はトリアゾリル環を示］で表されるベンゾオキサゼピン化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2014070075.tif 000153
の化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩で、
ここで、
Ｚ１はＣＲ１又はＮであり；
Ｚ２はＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３はＣＲ３又はＮであり；
Ｚ４はＣＲ４又はＮであり；
Ｂはベンゾキセピン環に縮合し、構造
2014070075.tif 000154
から選択されるピラゾリル、イミダゾリル、又はトリアゾリル環であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＯＲ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)ＯＲ１１、-Ｃ(=ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｒ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０Ｒ１１、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＨＣ(=Ｏ)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-ＮＲ１０Ｒ１１、及び-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、-ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、オキソ、及び-ＯＲ１０から独立して選択された一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ａは、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ５Ｒ６、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＯＲ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)ＯＲ１１、-Ｃ(=ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｒ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０Ｒ１１、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＨＣ(=Ｏ)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロ-アリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-ＮＲ１０Ｒ１１、及び-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロ-シクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、-ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び-ＯＲ１０から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｒ６は、各々がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、オキソ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロ-フラン-２-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾフラン-２-イル、１-イソプロピル-ピロリジン-３-イルメチル、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、-Ｃ≡Ｒ１３、-ＣＨ＝ＣＨＲ１３、及び-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、及びＣ６-Ｃ２０アリールから選択され；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ピリジン-２-イル、６-メチル-ピリジン-２-イル、ピリジン-４-イル、ピリジン-３-イル、ピリミジン-２-イル、ピラジン-２-イル、テトラヒドロフラン-カルボニル、２-メトキシ-フェニル、ベンゾイル、シクロプロピルメチル、(テトラヒドロフラン-２-イル)メチル、２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル、４-メチル-ピペラジン-カルボニル、ピロリジン-１-カルボニル、シクロプロパンカルボニル、２,４-ジフルオロ-フェニル、ピリジン-２-イルメチル、モルホリン-４-イル、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＣＯＣＦ３、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択され、その各々がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、-(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ(ｏｘｏ)、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、ピロリジン-１-イル、２-オキソピロリジン-１-イル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、４-メチルピペラジン-１-イル、及び４-モルホリニルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；又は
Ｒ１０及びＲ１１は、窒素原子と結合する場合には、それらが結合する窒素原子と共にＣ２-Ｃ２０ヘテロシクリル環又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールを形成し、その各々がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、オキソ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；及び
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から選択される化合物。
【請求項２】
Ｚ１がＣＲ１であり；Ｚ２がＣＲ２であり；Ｚ３がＣＲ３であり；及びＺ４がＣＲ４である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）の構造である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５がＣＨ３であり、Ｒ６が一又は複数のＦで置換されたフェニル又は式（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）又は（ｖｉ）：
2014070075.tif 000155
の基である請求項１から３のうちの何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１がＣＲ１であり；Ｚ２がＣＲ２であり；Ｚ３がＣＲ３であり；Ｚ４がＣＲ４であり；Ｂが式（ａ）又は（ｄ）の構造であり、Ａが式（ｉｉ）又は（ｖｉ）の基である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｈ又はＩｉ
2014070075.tif 000156
の化合物であって、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４及びＡが請求項１に記載の通りである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素、Ｂｒ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２又は１-(２-メタンスルホニル-エチル)-アゼチジン-３-イルであり、Ｒ３が水素又はピペリジン-４-イルであり、Ｒ４が水素であり、Ａが２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル又は２-クロロフェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルである式Ｉｈの、あるいはＲ１が水素であり；Ｒ２が水素、Ｆ又は式
2014070075.tif 000157
の基であり、Ｒ３が水素又は-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２であり；Ｒ４が水素であり、Ａが１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-５-イル、１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-５-イル、１-イソプロピル-３-アミノ-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-５-イル又は１-(２-クロロフェニル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-５-イルである式Ｉｉの、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７の何れか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤からなり、化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経性因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される更なる治療剤を更に含有していてもよい薬学的組成物。
【請求項９】
哺乳動物における癌の治療方法において、請求項１から７の何れか一項に記載の化合物の治療有効量を上記哺乳動物に投与することからなる方法。
【請求項１０】
癌の治療のための請求項１から７の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
癌の予防又は治療処置のための医薬の製造における請求項１から７の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
癌の予防又は治療処置に使用される請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＰＩ３Ｋ媒介症状を治療するためのキットにおいて、（ａ）請求項１から６の何れか一項に記載の化合物を含有する第一の薬学的組成物と、（ｂ）使用のための指示書を含んでなるキット。
【請求項１４】
請求項１から６の何れか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１５】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、一般に抗癌活性を有する化合物に関し、より詳細には、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた哺乳動物細胞又は関連する病理状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のために該化合物を使用する方法にも関する。
【０００２】
本発明は、ＰＩ３キナーゼにより調節される疾患、症状及び／又は障害の治療に潜在的に有用であるベンゾオキサゼピン化合物、及びその薬学的製剤を提供する。
【０００３】
一態様では、本発明は、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を含む、式Ｉ
2014070075.tif 000002
の化合物を提供し、ここで、Ｚ１はＣＲ１又はＮであり；Ｚ２はＣＲ２又はＮであり；Ｚ３はＣＲ３又はＮであり；Ｚ４はＣＲ４又はＮであり；Ｂはベンゾオキサゼピン環に縮合したピラゾリル、イミダゾリル、又はトリアゾリル環である。様々な置換基がここで定義される。
【０００４】
より詳細には、本発明は、式Ｉ：
2014070075.tif 000003
の化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｚ１はＣＲ１又はＮであり；
Ｚ２はＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３はＣＲ３又はＮであり；
Ｚ４はＣＲ４又はＮであり；
Ｂはベンゾキセピン環に縮合し、構造：
2014070075.tif 000004
から選択されるピラゾリル、イミダゾリル、又はトリアゾリル環であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＯＲ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)ＯＲ１１、-Ｃ(=ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｒ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０Ｒ１１、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＨＣ(=Ｏ)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-ＮＲ１０Ｒ１１、及び-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、-ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、オキソ、及び-ＯＲ１０から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ａは、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ５Ｒ６、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＯＲ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ１０)ＯＲ１１、-Ｃ(=ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(=Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(=Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｒ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)Ｃ(=Ｏ)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０Ｒ１１、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１２Ｃ(=Ｏ)Ｒ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-ＮＨＣ(=Ｏ)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-ＮＲ１０Ｒ１１、及び-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、-ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び-ＯＲ１０から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｒ６は、各々がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、オキソ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロ-フラン-２-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾフラン-２-イル、１-イソプロピル-ピロリジン-３-イルメチル、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、-Ｃ≡Ｒ１３、-ＣＨ＝ＣＨＲ１３、及び-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、及びＣ６-Ｃ２０アリールから選択され；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ピリジン-２-イル、６-メチル-ピリジン-２-イル、ピリジン-４-イル、ピリジン-３-イル、ピリミジン-２-イル、ピラジン-２-イル、テトラヒドロフラン-カルボニル、２-メトキシ-フェニル、ベンゾイル、シクロプロピルメチル、(テトラヒドロフラン-２-イル)メチル、２、６-ジメチル-モルホリン-４-イル、４-メチル-ピペラジン-カルボニル、ピロリジン-１-カルボニル、シクロプロパンカルボニル、２,４-ジフルオロ-フェニル、ピリジン-２-イルメチル、モルホリン-４-イル、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＣＯＣＦ３、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、その各々がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、-(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ(オキソ)、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、ピロリジン-１-イル、２-オキソピロリジン-１-イル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、４-メチルピペラジン-１-イル、及び４-モルホリニルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択され；又は
Ｒ１０及びＲ１１は、共に窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子と共に、それらの各々がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、オキソ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル環又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールを形成し；及び
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から選択される。
【０００５】
より詳細には、本発明は、式Ｉ：
2014070075.tif 000005
の化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Ｚ１はＣＲ１又はＮであり；
Ｚ２はＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３はＣＲ３又はＮであり；
Ｚ４はＣＲ４又はＮであり；
Ｂは、ベンゾキセピン環に縮合し、構造：
2014070075.tif 000006
から選択されるピラゾリル、イミダゾリル、又はトリアゾリル環であり：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＯＲ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ１０）ＯＲ１１、-Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１１、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）Ｒ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）-ＮＲ１０Ｒ１１、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）-ＮＨＣ(＝Ｏ)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-ＮＲ１０Ｒ１１、及び-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、-ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、オキソ、及び-ＯＲ１０から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ａは、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ５Ｒ６、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＯＲ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｏ)Ｎ（Ｒ１０）ＯＲ１１、-Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、-ＮＲ１２(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１１、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）Ｒ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２  カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ３-Ｃ１２  カルボシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）-Ｃ(＝Ｏ)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）-ＮＲ１０Ｒ１１、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）-ＮＲ１０-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン）-ＮＨＣ(＝Ｏ)-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-ＮＲ１０Ｒ１１、及び-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、-ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯ２Ｒ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び-ＯＲ１０から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、オキソ、  -ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)ＮＲ１０Ｒ１１、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロ-フラン-２-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾフラン-２-イル、１-イソプロピル-ピロリジン-３-イルメチル、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、-Ｃ≡Ｒ１３、-ＣＨ＝ＣＨＲ１３、及び-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ３-Ｃ１２  カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、及びＣ６-Ｃ２０アリールから選択され；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ(ＣＨ３）３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ピリジン-２-イル、６−メチル-ピリジン-２-イル、ピリジン-４-イル、ピリジン-３-イル、ピリミジン-２-イル、ピラジン-２-イル、テトラヒドロフラン−カルボニル、２−メトキシ−フェニル、ベンゾイル、シクロプロピルメチル、（テトラヒドロフラン-２-イル)メチル、２,６-ジメチル-モルホリン-４-イル、４-メチル-ピペラジン−カルボニル、ピロリジン-１-カルボニル、シクロプロパンカルボニル、２,４-ジフルオロ-フェニル、ピリジン-２-イルメチル、モルホリン-４-イル、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３）２、-ＣＯＣＦ３、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ(ＣＨ３）２、-ＮＯ２、ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３）２、-Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３）２  及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、それぞれがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３）ＯＨ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、-(ＣＨ２）２Ｎ(ＣＨ３）２、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３）２、-Ｃ(ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３）２、-Ｎ(ＣＨ３）Ｃ(ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ  （ｏｘｏ）、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＰ(Ｏ)（ＯＨ）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３）２、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３、ピロリジン-１-イル、２−オキソピロリジン-１-イル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、４-メチルピペラジン-１-イル、及び４-モルホリニルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキル、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)、-(Ｃ１-Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３-Ｃ１２  カルボシクリル)、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２  カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択され；又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素原子と共に、そのそれぞれがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、オキソ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び-Ｃ(ＣＨ３）２ＯＨから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいＣ２-Ｃ２０ヘテロシクリル環又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであり；及び
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮ(ＣＨ３）２、-ＮＯ２、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３から選択される。
【０００６】
その例が添付の構造及び式で示される本発明の更なる所定の実施態様が詳細に参照される。本発明は、列挙された実施態様に関連して記載されるが、これら実施態様に限定することを意図するものではないことは理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替物、改変物、及び均等物を包含するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用され得、ここに記載されたものと類似か等価である多くの方法及び材料を認識できるであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用される文献、特許、及び類似の資料のうちの一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合、本願が優先する。
【０００７】
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１から１２の炭素原子(Ｃ１-Ｃ１２)の飽和した直鎖状もしくは分枝鎖一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキル基は１から８の炭素原子(Ｃ１-Ｃ８)、又は１から６の炭素原子(Ｃ１-Ｃ６)である。アルキル基の例は、限定しないが、メチル(Ｍｅ、-ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ、-ＣＨ２ＣＨ３)、１-プロピル(ｎ-Ｐｒ、ｎ-プロピル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-プロピル(ｉ-Ｐｒ、ｉ-プロピル、-ＣＨ(ＣＨ３)２)、１-ブチル(ｎ-Ｂｕ、ｎ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-１-プロピル(ｉ-Ｂｕ、ｉ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-ブチル(ｓ-Ｂｕ、ｓ-ブチル、-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-２-プロピル(ｔ-Ｂｕ、ｔ-ブチル、-Ｃ(ＣＨ３)３)、１-ペンチル(ｎ-ペンチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、１-ヘキシル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２-メチル-２-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-３-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２，３-ジメチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３,３-ジメチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、１-ヘプチル、１-オクチル等を含む。
【０００８】
ここで使用される「アルキレン」なる用語は、１から１２の炭素原子(Ｃ１-Ｃ１２）の飽和した直鎖状又は分岐鎖の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキレン基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキレン基は１から８の炭素原子(Ｃ１-Ｃ８）、又は１から６の炭素原子(Ｃ１-Ｃ６)である。アルキレン基の例は、限定しないが、メチレン(-ＣＨ２-)、エチレン(-ＣＨ２-)、プロピレン(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-)等を含む。
【０００９】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ２二重結合を有する２〜８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルケニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定しないが、エチレニル又はビニル(-ＣＨ＝ＣＨ２)、アリル(-ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２)等を含む。
【００１０】
「アルケニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８）の直鎖状もしくは分枝鎖状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニル基は、場合によっては置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は別に「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定されないが、エチレニレン又はビニレン（-ＣＨ=ＣＨ-）、アリル（-ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ-）等を含む。
【００１１】
「アルキニル」なる用語とは、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ三重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。例は、限定しないが、エチニル(-Ｃ≡ＣＨ)、プロピニル（プロパルギル、-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等を含む。
【００１２】
「アルキニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８）の直鎖状又は分岐状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は場合によってはでありうる。例は、限定しないが、エチニレン（-Ｃ≡Ｃ-）、プロピニレン（プロパルギレン、-ＣＨ２Ｃ≡Ｃ-）等を含む。
【００１３】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」なる用語は、単環式環としては３から１２の炭素原子(Ｃ３-Ｃ１２)、又は二環式環としては７から１２の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を意味する。７から１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、ビシクロ［５，５］、ビシクロ［５，６］又はビシクロ［６，６］系として配置され得、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又はビシクロ［６，６］系として、あるいは架橋系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンとして配置されうる。単環式炭素環の例は、限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。
【００１４】
「アリール」は、親芳香族環系の一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することにより誘導される６−２０の炭素原子(Ｃ６-Ｃ２０)の一価の芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基は、限定しないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されてもよい。
【００１５】
「アリーレン」は、親芳香環系の二つの炭素原子から二つの水素原子を取り除くことによって誘導される６−２０の炭素原子(Ｃ６-Ｃ２０）の二価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリーレンは、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリーレン基は、限定されないが、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリーレン基は置換されていてもよい。
【００１６】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、３から２０の環原子の飽和又は部分不飽和（すなわち、環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の炭素環式基を意味し、ここで、少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、一又は複数の環原子は、場合によっては以下に記載される一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。複素環は、３から７の環員（２から６の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から４のヘテロ原子）を有する単環、又は７から１０の環員（４から９の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から６のヘテロ原子）を有する二環（例えば、ビシクロ［４，５］、ビシクロ［５，５］、ビシクロ［５，６］、又はビシクロ［６，６］系）でありうる。複素環は、 Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章；“The Chemistry of Heterocyclic化合物, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950から現在)、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」は、また、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例は、限定しないが、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、アゾカン-１-イル、アゼチジン-１-イル、オクタヒドロ-ピリド［１,２-ａ］ピラジン-２-イル、［１,４]ジアゼパン-１-イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサニル、３-アザビシクロ［４.１.０］ヘプタニル、アザビシクロ［２.２.２］ヘキサニル、３Ｈ-インドリルキノリジニル及びＮ-ピリジルウレアを含む。スピロ部分もまたこの定義の範囲に含まれる。２個の環原子がオキソ(＝Ｏ)部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１,１-ジオキソ-チオモルホリニルである。ここでの複素環式基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００１７】
「ヘテロアリール」なる用語は、５員環、６員環又は７員環の一価の芳香族基を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５−２０の原子の縮合環系（その環の少なくとも一つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２-ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４-ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換される。
【００１８】
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素（炭素連結）又は窒素（窒素連結）結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。
【００１９】
例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの９位で結合する。
【００２０】
「治療する」及び「治療」なる用語は、治療処置と予防処置又は予防的処置との両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害、例えば癌の発生又は広がりを予防するか又は遅くする(減らす)ことである。この発明の目的で、有利又は望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された(すなわち、悪化しない)状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の軽減又は緩和、及び寛解(部分的であれ全体的であれ)が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とするものには、その状態又は障害を既に有するもの、並びにその状態又は障害を有しやすいもの、あるいはその状態又は障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
【００２１】
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、又は（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
【００２２】
「癌」なる用語は、調節されない細胞増殖により典型的には特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味するか又は記述する。「腫瘍」は、一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例には、これらに限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性疾患が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（gastric又はstomach）、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（kidney又はrenal）、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
【００２３】
「化学療法剤」は、作用機序に関わらず、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤のクラスは、限定しないが、アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、腫瘍親和性感光色素、及びキナーゼ阻害剤を含む。化学療法剤は、「標的療法」及び一般的な化学療法で使用される化合物を含む。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡＲ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥＲ，Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１-２１-８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標），Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１(ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス−ジアミン，ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン(ＣＡＳ番号４１５７５−９４-４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４-メチル-５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７、９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１，ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標），ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）-２-［４-(１,２-ジフェニルブタ-１-エニル)フェノキシ］-Ｎ，Ｎ−ジメチル-エタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが含まれる。
【００２４】
化学療法剤の更なる例は、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ(登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標），ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４，Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸＲ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，ロナファーニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標），ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィニチブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、イリノテカン(ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標），ＣＰＴ−１１，Ｐｆｉｚｅｒ）、ティピファニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォア・フリー）、パクリタキセルのアルブミン遺伝子操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４，ＺＡＣＴＩＭＡＲ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスアミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標），Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド(ＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標），ＮＥＯＳＡ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレデパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特に、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）及びブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（例えば合成アナログのトポテカン）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアド��レシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）及びビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログを含む）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；ドゥオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成アナログのＫＷ−２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む）；エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６））；ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、ディネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、 シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート、５-フルオロウラシル (５-ＦＵ)；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキ���フルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、葉酸；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド（例えば、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）及びアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２’,２”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ-Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（キセローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；及び上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【００２５】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール)、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗男性ホルモン、例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、例えばＭＥＫ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５号）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓ、例えばオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標），Ｇｅｎｔａ社）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ(登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗脈管形成剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；及び上記のものの何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
【００２６】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、治療用抗体、例えばアレムツズマブ(Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標），Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ(登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／バイオジェン社）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４，ジェネンテック）、トラスツズマブ（ハーセプチン、ジェネンテック）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬剤コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧＲ，Ｗｙｅｔｈ）である。
【００２７】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と併用される化学療法剤として治療上の潜在性を有するヒト化モノクローナル抗体は、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌバビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、トクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビシリズマブを含む。
【００２８】
「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物である。化合物の代謝物は、当該分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定される。かかる産物は、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む本発明の化合物の代謝物を含む。
【００２９】
「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、用法、用量、投与方法、禁忌及び／又はかかる治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販用パッケージに通常含まれる指示書を意味するために使用される。
【００３０】
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
【００３１】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置に関しては異なっている化合物を意味する。
【００３２】
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
【００３３】
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
【００３４】
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E.及びWilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994), John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態、並びに例えばラセミ混合物のようなこれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は(＋)及び(−)は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。(＋)又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００３５】
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
【００３６】
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を意味する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（つまり、１,１'-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３-ナフトエート））塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
【００３７】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該分野で利用できる任意の適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等のような無機酸で、又は例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のような有機酸での遊離塩基の処理によって調製することができる。
【００３８】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級又は第３級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等での遊離酸の処理によって調製することができる。適切な塩を例証する例には、限定されないが、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第１級、第２級、及び第３級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩基、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【００３９】
「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示している。
【００４０】
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。
【００４１】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉの化合物」なる用語は、式Ｉの化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを含む。
【００４２】
式Ｉの化合物を含む、ここに与えられるあらゆる式又は構造は、また、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、及びその混合物を表すことを意図している。
【００４３】
式Ｉの化合物を含む、ここに与えられるあらゆる式又は構造は、また、非標識形態並びに該化合物の同位体標識された形態を表すことを意図している。同位体標識された化合物は、一又は複数の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、ここに与えられた式によって示される構造を有している。本発明の化合物中に導入しうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば限定しないが２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉを含む。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれたもの。そのような同位体標識化合物は、代謝実験、反応速度実験、検出又は造影技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、例えば薬剤又は基質組織分布アッセイにおいて、又は患者の放射線治療において有用である。重水素で標識化した又は置換した本発明の治療化合物は、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）を有しうる。重水素のような重い同位体との置換は、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少のようなより大きな代謝安定性から生じる所定の治療上の有効性をもたらしうる。１８Ｆで標識化された化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用である場合がある。本発明の同位体標識された化合物及びそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬を直ぐに入手可能な同位体標識された試薬に置換して、以下のスキーム又は実施例に開示された手順を実施することによって調製される。更に、より重い同位体、特に重水素（つまり、２Ｈ又はＤ）での置換は、より大なる代謝安定性から得られる所定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少又は治療インデックスの改善をもたらしうる。この文脈での重水素は式（Ｉ）の化合物の置換体と見なされることが理解される。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されうる。本発明の化合物では、特定の同位体として特定的に指定されていない任意の原子も、その原子の安定な同位体を表すことを意味する。別の定義がない限り、ある位置が特に「Ｈ」又は「水素」として示されている場合、その位置はその天然に豊富な同位体組成で水素を有していることが理解される。従って、本発明の化合物において、重水素（Ｄ）として特に示された原子は重水素を表すことを意味する。
【００４４】
ベンゾオキサゼピン化合物
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＺ１がＣＲ１であり；Ｚ２がＣＲ２であり；Ｚ３がＣＲ３であり；及びＺ４がＣＲ４であるものを含む。
【００４５】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＺ１がＮでありであり；Ｚ２がＣＲ２であり；Ｚ３がＣＲ３であり；及びＺ４がＣＲ４であるものを含む。
【００４６】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＺ１がＣＲ１であり；Ｚ２がＮであり；Ｚ３がＣＲ３であり；及びＺ４がＣＲ４であるものを含む。
【００４７】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＺ１がＣＲ１であり；Ｚ２がＣＲ２であり；Ｚ３がＮであり；及びＺ４がＣＲ４であるものを含む。
【００４８】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＺ１がＣＲ１であり；Ｚ２がＣＲ２であり；Ｚ３がＣＲ３；及びＺ４がＮであるものを含む。
【００４９】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＢが式（ａ）の構造であるものである。
【００５０】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＢが式（ｂ）の構造であるものである。
【００５１】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＢが式（ｃ）の構造であるものである。
【００５２】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＢが式（ｄ）の構造であるものである。
【００５３】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＢが式（ｅ）の構造であるものである。
【００５４】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＢが式（ｆ）の構造であるものである。
【００５５】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＢが式（ｇ）の構造であるものである。
【００５６】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＺ１がＣＲ１であり；Ｚ２がＣＲ２であり；Ｚ３がＣＲ３であり；及びＺ４がＣＲ４であり、Ｂが式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）の構造であるものを含む。
【００５７】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＺ１がＣＲ１であり；Ｚ２がＣＲ２であり；Ｚ３がＣＲ３であり；及びＺ４がＣＲ４であり、Ｂが式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）又は（ｇ）の構造であるものを含む。
【００５８】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＺ１がＣＲ１であり；Ｚ２がＣＲ２であり；Ｚ３がＣＲ３であり；及びＺ４がＣＲ４であり、Ｂが式（ａ）又は（ｄ）の構造であるものを含む。
【００５９】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＡが-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であるものを含む。
【００６０】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＲ５がＣＨ３であるものを含む。
【００６１】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＲ６はフェニルＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、-Ｃ≡ＣＲ１３、及び-ＣＨ＝ＣＨＲ１３から独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルであるものを含む。
【００６２】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＲ５及びＲ６がそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、アゾカン-１-イル、アゼチジン-１-イル、オクタヒドロピリド［１,２-ａ］ピラジン-２-イル、［１,４]ジアゼパン-１-イル、又はインドリニルを形成するものを含む。
【００６３】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５がＣＨ３であり、Ｒ６がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＮＯ２、-Ｎ(ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、-Ｃ≡ＣＲ１３、及び-ＣＨ＝ＣＨＲ１３から独立して選択される一又は複数の基で置換されたフェニルであるものを含む。
【００６４】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５がＣＨ３であり、Ｒ６が一又は複数のＦで置換されたフェニルであるものを含む。
【００６５】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ(ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＦ３、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ３、-Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ３）２、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、１-メチルピペリド-４-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、４-モルホリニル、（４-メチルピペラジン−１イル)カルボキサミド、-ＣＨ２(１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)、シクロプロピル、シクロプロピルメチル又はシクロブチルで置換されるＣ２-Ｃ２０ヘテロシクリル又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであるものを含む。
【００６６】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが、ピリジル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾール-２(３Ｈ)-オン、フラニル、チエニル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾール-５（４Ｈ）−オン、４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６(１Ｈ)-オン、テトラゾリル、ピロロ［２,３-ｂ］ピリジニル、インダゾリル、３,４-ジヒドロキノリニル及びベンゾ［ｄ］チアゾールから選択されるＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであるものを含む。
【００６７】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが、構造：
2014070075.tif 000007
から選択されるものを含み、ここで、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３）２、-Ｃ(ＣＨ３）３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ(ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、-ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ３、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１-メチルピペリド-４-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、４-モルホリニル、モルホリン-４-イル-エチル、ベンジル、及びフェニルから独立して選択され、ここでベンジル及びフェニルが、場合によってはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、-ＣＮ、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ３、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、１-メチルピペリド-４-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、及び４-モルホリニルから選択される一又は複数の基で置換され；ここで波線は結合部位を示す。
【００６８】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが式（ｉ）：
2014070075.tif 000008
の基であるものを含み、ここで、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３）２、-Ｃ(ＣＨ３）３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ(ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、-ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ３、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＳＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１-メチルピペリド-４-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、４-モルホリニル、モルホリン-４-イル-エチル，ベンジル、及びフェニルから独立して選択され、ベンジル及びフェニルが、場合によってはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、-ＣＮ、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ３、-Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、１-メチルピペリド-４-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、及び４-モルホリニルから選択される一又は複数の基で置換され；ここで波線は結合部位を示す。
【００６９】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが式（ｉ）の基であるものを含み、ここで、Ｒ９は-ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３）２、-ＮＨ２及びフェニルから独立して選択され、ここでフェニルは場合によってはＦ及びＣｌから選択される一又は複数の基で置換される。
【００７０】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが構造：
2014070075.tif 000009
2014070075.tif 000010
2014070075.tif 000011
から選択されるものを含み、ここで、波線は結合部位を示す。
【００７１】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが式（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）又は（ｖｉ）：
2014070075.tif 000012
の基であるものを含む。
【００７２】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが式（ｉｉ）又は（ｖｉ）の基であるものを含む。
【００７３】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＺ１がＣＲ１であり；Ｚ２がＣＲ２であり；Ｚ３がＣＲ３であり；Ｚ４がＣＲ４であり；Ｂが式（ａ）又は（ｄ）の構造であり、Ａが式（ｉｉ）又は（ｖｉ）の基であるものを含む。
【００７４】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＺ１がＣＲ１であり；Ｚ２がＣＲ２であり；Ｚ３がＣＲ３であり；Ｚ４がＣＲ４であり；Ｂが式（ａ）の構造であり、Ａが式（ｖｉ）の基であるものを含む。
【００７５】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式中のＺ１がＣＲ１であり；Ｚ２がＣＲ２であり；Ｚ３がＣＲ３であり；Ｚ４がＣＲ４であり；Ｂが式（ｄ）の構造であり、Ａが式（ｖｉ）の基であるものを含む。
【００７６】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式Ｉｈ化合物：
2014070075.tif 000013
を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４及びＡは上の式Ｉの化合物に対して定義した意味を有している。
【００７７】
式Ｉｈ化合物の例示的実施態様は、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、又は-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２  アルキル)から独立して選択され、ここでアルキルが-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０で置換されていてもよく；ＡがＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ここでヘテロアリールが一又は複数の-(Ｃ６-Ｃ２０アリール)で置換されていてもよく；ここでアリールがＦ及びＣｌから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；Ｒ１０及びＲ１１が水素及びＣ１-Ｃ１２アルキルから独立して選択されるものを含む。
【００７８】
式Ｉｈの化合物の例示的実施態様は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素、Ｂｒ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２又は１-(２-メタンスルホニル-エチル)-アゼチジン-３-イルであり、Ｒ３が水素又はピペリジン-４-イルであり、Ｒ４が水素であり、Ａが２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル又は２-クロロフェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルであるものを含む。
【００７９】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、式Ｉｉ化合物：
2014070075.tif 000014
を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４及びＡは式Ｉ化合物に対して上で定義した意味を有する。
【００８０】
式Ｉｉ化合物の例示的実施態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立してＨ、Ｆ、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)から選択され、ここでアルキルは-ＮＲ１０Ｒ１１、オキソ及び-ＯＲ１０から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；ＡはＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは-ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル及びＣ６-Ｃ２０アリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；ここでアリールは一又は複数のＣｌで置換されていてもよく；Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ及びＣ１-Ｃ１２アルキルから選択されるものである。
【００８１】
式Ｉｉ化合物の例示的実施態様は、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素、Ｆ又は式
2014070075.tif 000015
の基であり、
Ｒ３が水素又は-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２であり；
Ｒ４が水素であり、
Ａが１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-５-イル、１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-５-イル、１-イソプロピル-３-アミノ-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-５-イル又は１-(２-クロロフェニル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-５-イルであるものである。
【００８２】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式Ｉｊ化合物：
2014070075.tif 000016
を含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡは式Ｉの化合物に対して上に記載された意味を有する。
【００８３】
式Ｉｊ化合物の例示的実施態様は、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がＨ及び-(Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)から独立して選択され；ここでヘテロシクリルは一又は複数の-ＯＲ１０で置換されていてもよく；Ａが-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｒ６及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、ここでヘテロアリールが一又は複数のＣ１-Ｃ１２アルキルで置換されていてもよく；Ｒ５がＣ１-Ｃ１２アルキルであり；Ｒ６が一又は複数のＦで置換されていてもよいＣ６-Ｃ２０アリールであり；Ｒ１０がＨであるものである。
【００８４】
式Ｉｊの化合物の例示的実施態様は、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり
Ｒ３が水素又は式
2014070075.tif 000017
の基であり、
Ｒ４が水素であり、
Ａが式
2014070075.tif 000018
の基であるものである。
【００８５】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式Ｉｋ化合物：
2014070075.tif 000019
を含む。
【００８６】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式Ｉｍ化合物：
2014070075.tif 000020
を含む。
【００８７】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式Ｉｎ化合物：
2014070075.tif 000021
を含む。
【００８８】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式Ｉｐ化合物：
2014070075.tif 000022
を含む。
【００８９】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式Ｉｑ化合物：
2014070075.tif 000023
を含む。
【００９０】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式Ｉｒ化合物：
2014070075.tif 000024
を含み、ここでＡは式Ｉの化合物に対して上述した意味を有している。
【００９１】
式Ｉｒ化合物の例示的実施態様は、ＡがＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、Ｃ１-Ｃ１２アルキルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、例えば、Ａは式
2014070075.tif 000025
の基であるものである。
【００９２】
本発明は一般に抗癌活性、より詳細にはＰＩ３キナーゼ阻害活性を有する式Ｉのベンゾオキサゼピン化合物に関する。所定の過剰増殖疾患はＰＩ３キナーゼ機能の調節によって、例えばタンパク質の変異又は過剰発現によって特徴づけられる。従って、本発明の化合物は、癌のような過剰増殖疾患の治療に有用でありうる。化合物は哺乳動物における腫瘍増殖を阻害し得、ヒト癌患者の治療に有用でありうる。
【００９３】
本発明は、また、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理症状のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のための式Ｉのベンゾオキサゼピン化合物の使用方法にも関与する。
【００９４】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物の有効な阻害量にＰＩ３キナーゼを接触させることを含むＰＩ３キナーゼ活性の阻害方法を提供する。
【００９５】
式Ｉ化合物のＰＩ３キナーゼ活性の測定は多くの直接的な及び間接的な検出方法により可能である。ここに記載される所定の例示的な化合物について、そのｐ１１０α（アルファ）、及び他のアイソフォーム、ＰＩ３Ｋ結合活性（実施例９０１）及び腫瘍細胞に対するインビトロ活性（実施例９０２）をアッセイした。本発明の所定の例示的な化合物は１０ｎＭ未満のＰＩ３Ｋδ阻害ＩＣ５０値を有していた。本発明の所定の化合物は１００ｎＭ未満の腫瘍細胞ベースの活性ＥＣ５０値を有していた。
【００９６】
一態様では、本発明は、脂質キナーゼをここに記載の化合物の有効阻害量と接触させることを含む脂質キナーゼ活性の阻害又は調節方法を提供する。一態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋをここに記載の化合物の有効阻害量と接触させることを含むＰＩＫ３活性の阻害又は調節方法を提供する。一態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋｐ１１０αサブユニットをここに記載の化合物の有効阻害量と接触させることを含むＰＩＫ３ｐ１１０αサブユニット活性の阻害又は調節方法を提供する。
【００９７】
一態様では、本発明は、ここに記載の化合物の治療的に有効量の哺乳動物への投与を含む、哺乳動物における脂質キナーゼ活性、例えばＰＩ３Ｋ活性の阻害又は調節方法を提供する。
【００９８】
式Ｉの例示的化合物の細胞傷害又は細胞分裂阻害活性は、細胞培養培地中に増殖性の哺乳動物腫瘍細胞株を樹立し、式Ｉの化合物を加え、約６時間から約５日の期間、細胞を培養し；細胞生存率を測定することによって測定した（実施例９０２）。細胞ベースのインビトロアッセイを、生存率、つまり増殖（ＩＣ５０）、細胞傷害性（ＥＣ５０）、及びアポトーシス誘導（カスパーゼ活性化）を測定するために使用した。
【００９９】
式Ｉの例示的化合物のインビトロ効力を、細胞増殖アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩから商業的に入手可能なＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標)発光細胞生存率アッセイによって測定した（実施例９０２）。この均一アッセイ法は鞘翅目ルシフェラーゼの組換え発現に基づいており（米国特許第５５８３０２４号；米国特許第５６７４７１３号；米国特許第５７００６７０号）、代謝的に活性な細胞の指標である存在するＡＴＰの定量に基づいて培養中の生細胞数を決定する（Crouch等(1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88；米国特許第６６０２６７７号）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標)アッセイは、自動ハイスループットスクリーニング(ＨＴＳ)に適応したものにした９６又は３８４ウェルの構成で実施した（Cree 等(1995) AntiCancer Drugs 6:398-404）。均一アッセイ手順は、血清補填培地で培養した細胞に単一の試薬(ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標))を直接添加することを含む。細胞洗浄、培地の除去及び複数回のピペット操作工程は必要ではない。システムは、試薬の添加と混合後１０分で３８４ウェル構成においてわずか１５細胞／ウェルを検出する。
【０１００】
均一な「添加混合法」構成は細胞溶解と存在するＡＴＰの量に比例した発光シグナルの生成を生じる。ＡＴＰの量は培養中に存在する細胞数に直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、細胞タイプ及び使用培地に応じて、一般に５時間より大なる半減期を有しているルシフェラーゼ反応によって生産される「グロータイプ」の発光シグナルを生成する。生存細胞は相対発光単位（ＲＬＵ）で反映される。基質甲虫ルシフェリンは、組換えホタルルシフェラーゼによって酸化的に脱炭酸されて、光子の発生とＡＭＰへのＡＴＰの同時の転換が生じる。延長された半減期は試薬注射器を使用する必要性をなくし、複数のプレートの連続的又はバッチモードのプロセシングに対して柔軟性をもたらす。この細胞増殖アッセイは様々な複数ウェル構成、例えば９６又は３８４ウェル構成で使用することができる。データはルミノメーター又はＣＣＤカメラ画像装置によって記録することができる。発光出力は経時的に測定された相対光単位（ＲＬＵ）として提示される。
【０１０１】
式Ｉの例示的化合物の抗増殖効果は、数種の腫瘍細胞株に対してＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ（登録商標）アッセイによって測定した（実施例９０２）。効力ＥＣ５０値を試験した化合物に対して樹立した。インビトロ細胞能活性の範囲は約１００ｎＭから約１０μＭであった。所定の試験化合物が、所定の腫瘍細胞株の増殖停止に１マイクロモル（１μＭ）未満のＥＣ５０値を有していた。
【０１０２】
ある種のＡＤＭＥ特性は、Ｃａｃｏ-２透過性（実施例９０３）、肝細胞クリアランス（実施例９０４）、チトクロムＰ４５０阻害（実施例９０５）、チトクロムＰ４５０誘導（実施例９０６）、血漿タンパク質結合（実施例９０７）、及びｈＥＲＧチャネル封鎖（実施例９０８）を含むアッセイによって所定の例示的化合物について測定した。
【０１０３】
所定の例示的化合物を腫瘍異種移植片タコニックヌードマウスモデルへの投与により用量漸増実験によって効果を試験した（実施例９０９）。乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１マウスモデルにビヒクル（ＭＣＴ、ネガティブコントロール)と共に、所定の例示的な式Ｉの化合物を投与した。腫瘍増殖の遅延を５０及び１００ｍｇ／ｋｇで２１日間経口投与したときに測定した。治療中の体重変化を安全性の指標として測定した。所定の例示的な式Ｉの化合物を用いたＭＤＡ−ＭＢ−３６１．１マウスモデルの治療は、２１日間経口投与した場合、腫瘍増殖の静止、阻害、又は退縮を生じた。
【０１０４】
表１の例示的式Ｉ化合物番号１０１−２９４、表２の化合物番号２５９−５３３、及び表３の化合物番号５３４−５７０を作製し、特徴付け、本発明の方法に従ってＰＩ３Ｋαの阻害（１マイクロモルμＭ未満のＩＣ５０ｐ１１０α）及び選択性について試験したが、次の構造と対応する化合物名を有している（ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ，バージョン９．０．１，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ）。例えば、化合物１０１は０．７７マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物１０２は０．００３マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物１０３は０．０５８マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物１５４は０．０００９１マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物１７０は０．０２２マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物１７１は０．０００６６マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物１８０は０．０００１８マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物２００は０．００２０マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物２４８は０．０００３７マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物２５１は０．００１４マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物２５３は０．００４４マイクロモルのＩＣ５０を有しており；化合物２８０は０．２０マイクロモルのＩＣ５０を有していた。
【０１０５】
2014070075.tif 000026
2014070075.tif 000027
2014070075.tif 000028
2014070075.tif 000029
2014070075.tif 000030
2014070075.tif 000031
2014070075.tif 000032
2014070075.tif 000033
2014070075.tif 000034
2014070075.tif 000035
2014070075.tif 000036
2014070075.tif 000037
2014070075.tif 000038
2014070075.tif 000039
2014070075.tif 000040
2014070075.tif 000041
2014070075.tif 000042
2014070075.tif 000043
2014070075.tif 000044
2014070075.tif 000045
2014070075.tif 000046
2014070075.tif 000047
2014070075.tif 000048
2014070075.tif 000049
2014070075.tif 000050
2014070075.tif 000051
2014070075.tif 000052
2014070075.tif 000053
2014070075.tif 000054
2014070075.tif 000055
2014070075.tif 000056
2014070075.tif 000057
2014070075.tif 000058
2014070075.tif 000059
2014070075.tif 000060
2014070075.tif 000061
2014070075.tif 000062
2014070075.tif 000063
2014070075.tif 000064
2014070075.tif 000065
2014070075.tif 000066
2014070075.tif 000067
【０１０６】
2014070075.tif 000068
2014070075.tif 000069
2014070075.tif 000070
2014070075.tif 000071
2014070075.tif 000072
2014070075.tif 000073
2014070075.tif 000074
2014070075.tif 000075
2014070075.tif 000076
2014070075.tif 000077
2014070075.tif 000078
2014070075.tif 000079
2014070075.tif 000080
2014070075.tif 000081
2014070075.tif 000082
2014070075.tif 000083
2014070075.tif 000084
2014070075.tif 000085
2014070075.tif 000086
2014070075.tif 000087
2014070075.tif 000088
2014070075.tif 000089
2014070075.tif 000090
2014070075.tif 000091
2014070075.tif 000092
2014070075.tif 000093
2014070075.tif 000094
2014070075.tif 000095
2014070075.tif 000096
2014070075.tif 000097
2014070075.tif 000098
2014070075.tif 000099
2014070075.tif 000100
2014070075.tif 000101
2014070075.tif 000102
2014070075.tif 000103
2014070075.tif 000104
2014070075.tif 000105
2014070075.tif 000106
2014070075.tif 000107
2014070075.tif 000108
2014070075.tif 000109
2014070075.tif 000110
2014070075.tif 000111
2014070075.tif 000112
2014070075.tif 000113
2014070075.tif 000114
2014070075.tif 000115
2014070075.tif 000116
2014070075.tif 000117
2014070075.tif 000118
【０１０７】
2014070075.tif 000119
2014070075.tif 000120
2014070075.tif 000121
2014070075.tif 000122
2014070075.tif 000123
2014070075.tif 000124
2014070075.tif 000125
2014070075.tif 000126
【０１０８】
本発明の式Ｉの化合物は、治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、局所（頬側及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所的免疫抑制治療に対しては、化合物は、灌流又は移植前に阻害剤に移植組織を接触等させることを含む病巣内投与によって投与されうる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態と共に変わりうることは理解される。化合物が経口的に投与される場合、それは丸薬、カプセル剤、錠剤等として薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化されうる。化合物が非経口的に投与される場合、それは、以下に詳細に記載するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射用形態で製剤化することができる。
【０１０９】
ヒト患者を治療するための用量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇの式Ｉ化合物の範囲でありうる。典型的な用量は約１００ｍｇから約３００ｍｇの化合物でありうる。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含む薬物動態及び薬力学的性質に応じて、一日一回(ＱＩＤ)、一日二回(ＢＩＤ)、又はより頻繁に投与されうる。また、毒性因子は用量及び投与計画に影響を及ぼしうる。経口的に投与される場合、丸薬、カプセル、又は錠剤は、毎日又は所定の期間に対してより稀に消化されうる。投与計画は多くの治療サイクルに対して繰り返すことができる。
【０１１０】
本発明の他の態様は、ＰＩ３キナーゼにより調節される過剰増殖疾患又は障害の予防又は治療の方法において、該治療を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。そのような過剰増殖疾患又は障害の例は、癌に限定されない。
【０１１１】
本発明の他の態様は、過剰増殖障害の予防又は治療方法において、該治療を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物の有効量を、単独で又は抗過剰増殖特性を持つ一又は複数の更なる化合物との併用で投与することを含む方法を提供する。
【０１１２】
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＰＩ３キナーゼにより調節される過剰増殖疾患又は症状の治療のためのこの発明の化合物の使用方法を提供する。
【０１１３】
本発明の更なる態様は、哺乳動物におけるＰＩ３キナーゼにより調節される癌を治療するためのこの発明の化合物の使用である。
【０１１４】
本発明の式Ｉの化合物は、限定しないが脂質キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼの過剰発現により特徴付けられるものを含む過剰増殖疾疾患、症状及び／又は障害を治療するのに有用である。従って、この発明の態様は、ＰＩ３を含む脂質キナーゼを阻害することによって治療され又は予防されうる疾患又は症状の治療又は予防方法を含む。一実施態様では、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。一実施態様では、ヒト患者が式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、ここで、式Ｉの該化合物はＰＩ３キナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
【０１１５】
式Ｉの化合物は、リンパ腫及び固形腫瘍発生に関係するＰＩＭ；遺伝子Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、及びＰｉｍ−３（Proviral Insertion, Moloney）によってコードされるもののようなプロテインキナーゼの過剰発現によって特徴付けられる過剰増殖疾患を治療するのにまた有用でありうる（Cuypers等(1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50；Selten等(1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8；van der Lugt等(1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44；Mikkers等(2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9；van Lohuizen等(1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52）。  
【０１１６】
本発明の方法に従って治療できる癌は、限定されないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆汁道癌、腎癌、骨髄疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞、頬側口腔及び咽頭（口腔）、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍及び中枢神経、ホジキン病及び白血病を含む。
【０１１７】
式Ｉの化合物は、哺乳動物細胞、生物、又は関連病理症状、例えば全身性及び局所的炎症、免疫炎症疾患、例えば、関節リウマチ、免疫抑制、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又は治療のために、また一般的な関節保護効果のために有用でありうる。
【０１１８】
式Ｉの化合物は血液脳関門を超える輸送を必要とする脳及び中枢神経系の症状の治療に有効でありうる。所定の式Ｉ化合物は脳への送達に好ましい性質を有している。式Ｉ化合物を用いて効果的に治療されうる脳障害は、神経膠芽腫及びメラノーマのような転移性及び原発性脳腫瘍を含む。
【０１１９】
式Ｉの化合物は目への局在化された送達による眼疾患の治療に有用でありうる。所定の式Ｉの化合物は目への送達に対して好ましい特性を有している。
【０１２０】
本発明の他の態様は、疾患又は症状に罹患している哺乳動物、例えばヒトにおけるここに記載の疾患又は症状の治療における使用のための本発明の化合物を提供する。また提供されるのは、疾患に罹患している哺乳動物、例えばヒトのような温血動物におけるここに記載の疾患及び症状の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。
【０１２１】
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）のために本発明の式Ｉの化合物を使用するためには、それを通常は標準的な製薬的実務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
【０１２２】
本発明の他の態様は、式Ｉのベンゾオキサゼピン化合物及び薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物を提供する。薬学的な組成物は一又は複数の更なる治療剤を更に含有しうる。
【０１２３】
典型的な製剤は、式Ｉの化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等のような材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は一般的には哺乳動物への投与が安全である（ＧＲＡＳ）と当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等とその混合物が含まれる。製剤はまた一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料剤、香味料及び薬物（つまり、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を上品として提供するためあるいは薬学的製品（つまり医薬）の製造を補助するための他の既知の添加剤を含みうる。
【０１２４】
製剤は一般的な溶解及び混合手順を使用して調製されうる。例えば、原体薬剤物質（つまり、本発明の化合物又は該化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体形成剤との複合体）を、上述の賦形剤の一又は複数の存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は典型的には容易に制御できる薬剤の用量を提供し処方されたレジメンでの患者の服薬遵守を可能にするように薬学的投薬形態で製剤化される。
【０１２５】
投与のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬剤を投与するために使用される方法に応じて様々な形に包装されうる。一般に、流通品は適切な形で薬学的製剤をそこに入れる容器を含む。適切な容器は当業者にはよく知られており、瓶（プラスチック又はガラス）、サッシェ(sachets)、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダー等のような材料を含む。容器はまた包装の内容物への軽率なアクセスを防止するために不正開封防止体を含みうる。また、容器には容器の内容物を記述するラベルが付着される。ラベルは適切な注意書きをまた含みうる。
【０１２６】
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な経路及び投与タイプ用に調製されうる。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物を薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合し（Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16版 , Osol, A.編）、凍結乾燥製剤、粉砕粉剤、又は水溶液にする。製剤化は、生理学的に許容可能な担体、つまり用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、適切なｐＨ、雰囲気温度、所望の純度で混合することによってなされうる。製剤のｐＨは特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３から約８の範囲でありうる。ｐＨ５のアセテートバッファー中の製剤が適切な実施態様である。
【０１２７】
ここで使用される本発明の化合物は好ましくは無菌である。特にインビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。かかる滅菌は滅菌濾過膜を通した濾過によって直ぐに達成される。
【０１２８】
通常は、化合物は固形組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存されうる。
【０１２９】
式Ｉの化合物を含有する本発明の薬学的組成物は良好な医療行為に一致した形、つまり量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル及び投与経路で、処方され、用量が決められ、投与されうる。この点で考慮すべき要因には、治療中の特定の疾患、治療中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、並びに医師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的に有効な量」はそのような考慮によって左右され、凝固因子媒介疾患を防止し、軽減し又は治療するのに必要な最少の量である。そのような量は好ましくはホストに毒性であるか又はホストを出血に対してより高い感受性にする量以下である。
【０１３０】
一般的な事項として、非経口投与される式Ｉ化合物の用量当たりの最初の薬学的に有効な量は、一日当たり約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲、すなわち一日当たり約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ患者体重で、使用される化合物の典型的な最初の範囲は０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１３１】
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール；ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えばＺｎ-タンパク質錯体）及び／又はトゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）、プルロニクス（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中、又はマイクロエマルション中に包括されていてもよい。このような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences １６版, Osol, A.編(1980)に開示されている。
【０１３２】
式Ｉの化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例は、式Ｉの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリクスは成形品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール)）、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ-グルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射可能なミクロスフィア）等の分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ-(Ｄ)-３-ヒドロキシブチル酸を含む。
【０１３３】
製剤はここに詳細が記載される投与経路に適したものを含む。製剤は簡便には単位投与形態で提供され得、薬学の分野でよく知られた方法の何れかによって調製されうる。技術及び製剤化は一般にRemington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。かかる方法は、活性成分を、一又は複数の副成分を構成する担体と組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体又は微細に粉砕した固形担体又は双方と均一かつ密に組み合わせ、ついで必要ならば生成物を成形することにより調製される。
【０１３４】
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、予め定まった量の式Ｉの化合物を含む丸薬、カプセル剤(capsules)、カプセル(cachet)又は錠剤のような離散単位として調製されうる。
【０１３５】
圧縮錠は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性又は分散剤と混合せしめて、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態で活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
【０１３６】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散性パウダー又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途のための式Ｉの化合物の製剤は薬学的組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、美味な製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
【０１３７】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療には、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤を用いてクリームに製剤化することができる。
【０１３８】
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。
【０１３９】
この発明のエマルションの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に乳化剤を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含有せしめられる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定化剤と共に又は安定化剤を伴わない乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及びエマルション安定化剤には、トゥイーン(Ｔｗｅｅｎ(登録商標))６０、スパン(Ｓｐａｎ(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１４０】
式Ｉの化合物の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
【０１４１】
式Ｉの化合物の薬学的組成物は滅菌された注射用製剤の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤化することができる。滅菌された注射用製剤はまた１,３-ブタン-ジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として便宜的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
【０１４２】
単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療されるホストと特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
【０１４３】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
【０１４４】
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に好ましくは０．５から２０％ｗ／ｗ、例えば０．５から１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１４５】
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１４６】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチラートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
【０１４７】
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるような疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達されうる。
【０１４８】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
【０１４９】
製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
【０１５０】
本発明は更に獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含有する獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的な組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【０１５１】
式Ｉの化合物は、単独であるいは過剰増殖性疾患（例えば癌）のような、ここに記載された疾患又は障害の治療のための他の治療剤と併用して用いることができる。ある実施態様では、式Ｉの化合物は、抗過剰増殖性を有するか、過剰増殖性疾患（例えば癌）を治療するのに有用である第二化合物と、薬学的併用製剤において、又は併用療法における投与計画において、併用される。薬学的併用製剤又は投与計画の第二化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように式Ｉの化合物に対して相補的な活性を有している。かかる化合物は、好適には、意図された目的に対して効果的である量で併用されて存在する。一実施態様では、この発明の組成物は、ここに記載された化学療法剤との併用で、式Ｉの化合物を含有する。
【０１５２】
併用療法剤は同時の又は逐次の投与計画として投与されうる。逐次に投与される場合、併用剤は、二以上の投与で投与されうる。併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与と、好ましくは両方の（又は全ての）活性薬剤がその生物学的活性を同時に作用させる期間が存在している、何れかの順の連続投与を含む。
【０１５３】
上記の同時投与される薬剤の何れかに対して適した投薬量は現在使用されるものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療との組み合わせた作用（相乗作用）のために低くされうる。
【０１５４】
併用療法により「相乗効果」が生じ得、「相乗的」、すなわち、活性成分が併せて使用された場合に達成される効果が別々に化合物を用いて生じる効果の合計よりも大きいことがありうる。活性成分が、（１）組合わされた単位用量製剤に同時に製剤化され、同時に投与されるか又は送達される場合、（２）別々の製剤として交互に又は平行して送達される場合、又は、（３）幾つかの他の投薬計画によってなされる場合に、相乗効果は達成されうる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個のシリンジでの異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成されうる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
【０１５５】
抗癌治療法の特定の実施態様では、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグが、ここに記載されたもののような他の化学療法、ホルモン又は抗体薬剤と併用され得、並びに外科治療法及び放射線療法と併用され得る。よって、本発明に係る併用療法は、式Ｉの少なくとも一の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの投与と、少なくとも一種の他の癌治療法の使用を含む。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な化学療法剤の量と投与の相対的タイミングが、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
【０１５６】
また本発明の範囲内に入るのは、ここに記載されている式Ｉの化合物のインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素分解等から生じうる。従って、本発明は、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させる工程を含む方法によって生産される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。
【０１５７】
代謝産物は、典型的には本発明の化合物の放射標識（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、例えばラット、マウス、モルモット、サルのような動物、又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇより多い）で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生物学的試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、常套的な方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は当業者によく知られた一般的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。代謝産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【０１５８】
本発明の他の実施態様では、上述の疾患及び障害の治療に有効な物質を含む製造品、又は「キット」が提供される。キットは式Ｉの化合物を含む容器を含む。キットは、容器上又は容器に付随して、ラベル又はパッケージ挿入物を更に含みうる。「パッケージ挿入物」という用語は、適応症、用法、用量、投与法、禁忌及び／又はこのような治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の商業的パッケージ中に常套的に含められる指示書を指すために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、症状を治療するのに効果的な式Ｉ又はＩＩの化合物又はその製剤を収容し得、無菌のアクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストリッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも一種の活性剤は式Ｉの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の治療に使用されることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が、過剰増殖障害、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛又は神経性外傷性疾患又は事象のような障害を有する者であることを示し得る。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Ｉの化合物を含有する組成物を、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するために使用することができることも示している。ラベル又はパッケージ挿入物はまた組成物が他の障害を治療するのに使用されうることも示し得る。あるいは、又は付加的に、製造品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液等の薬学的に許容可能なバッファーを含む第二の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
【０１５９】
キットは、式Ｉの化合物と、存在する場合は第二の薬学的製剤の投与のための指示書を更に含みうる。例えば、キットが、式Ｉの化合物を含む第一の組成物と第二の薬学的製剤を含む場合、キットは、それを必要としている患者への第一及び第二の薬学的組成物の同時、逐次又は別個の投与のための指示書を更に含みうる。
【０１６０】
他の実施態様では、キットは、錠剤又はカプセル剤等の式Ｉ又は式ＩＩの化合物の固形経口形態の送達に適している。このようなキットは、好ましくは多くの単位投薬量を含む。このようなキットは、それらの意図した使用の順に配された投薬量を有するカードを含みうる。このようなキットの一例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、薬学的単位投薬形態の包装に広く使用されている。所望される場合、例えば数字、文字、又は他のマークの形態で、又は該用量が投与されうる治療スケジュールにおける日を指定するカレンダー挿入物を用いて、記憶補助を提供することができる。
【０１６１】
一実施態様によれば、キットは、（ａ）その中に式Ｉの化合物を含む第一の容器と；場合によっては（ｂ）その中に第二の薬学的製剤を含む第二の容器を含んでいてもよく、ここで、第二の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む。あるいは、又は加えて、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液のような薬学的に許容可能なバッファーを含む第三の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的にかつ使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
【０１６２】
キットが式Ｉの組成物と第二の治療剤を含む所定の他の実施態様では、キットは、別々の組成物を収容するための容器、例えば分割されたビン又は分割されたホイルパケット等を含みうるが、別々の組成物がまた単一の分割されていない容器に収容されてもよい。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための指示書を含む。別々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口及び非経口）で好ましくは投与され、異なる投与間隔で投与される場合、又は組合せの個々の成分の用量設定が処方医師によって望まれる場合に、キット形態は特に有利である。
【０１６３】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物、容器、及び場合によっては治療を指示するパッケージ挿入物又はラベルを含むキットを含む。
【０１６４】
式Ｉのベンゾオキサゼピン化合物は、特にここに含まれる説明に照らして、化学技術分野でよく知られているものに類似した方法を含む合成経路によって合成されうる。出発物質はアルドリッチ・ケミカルズ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）のような市販元から一般に入手でき、又は当業者によく知られている方法を使用して直ぐに調製される（例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006版)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.版 Springer-Verlag, Berlinで補遺版を含むもの（またBeilsteinオンラインデータベースを介して入手可能である）に記載された方法によって調製される）。
【０１６５】
ある実施態様では、式Ｉの化合物はベンゾキセピン化合物（Sekhar 等(1989) Sulfur Letters 9(6):271-277；Katsura 等(2000 J. Med. Chem. 43:3315-3321；Rueeger 等(2004) Biorganic & Med. Chem. Letters 14:2451-2457；Reiter 等(2007) Biorganic & Med. Chem. Letters 17:5447-5454；Banaszak 等(2006)tetrahedron Letters 47:6235-6238;）及び、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, 例えば、3巻；Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985)；Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958)；Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)に記載される他の複素環の調製のためのよく知られた手順を用いて容易に調製されうる。
【０１６６】
式Ｉの化合物は、単独で、又は少なくとも２種、例えば５から１０００種の化合物、もしくは１０から１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアルな「スプリット及びミックス」アプローチによって、又は溶液相もしくは固相化学の何れかを使用する複数のパラレル合成によって、当業者に知られている手順によって調製することができる。従って、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２種の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１６７】
例示を目的として、一般手順は、式Ｉ化合物並びに重要な中間体の調製に適用されうる一般的方法を示す。スキーム及び実施例セクションは、個々の反応工程のより詳細な記載を含む。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことは理解されるであろう。所定の出発物質及び経路がスキーム、一般手順及び実施例に示されるが、他の同様の出発物質及び経路も様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために代用しうる。加えて、以下に記載される方法で調製される化合物の多くは、当業者によく知られた常套的化学を使用して、この開示に照らして更に改変することができる。
【０１６８】
式Ｉの化合物の調製では、中間体の離れた官能基の保護（例えば、第一級又は第二級アミン）が必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、離れている官能基の性質や調製方法の条件に依存して変わるであろう。適当なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚ)及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)を含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基とその使用の一般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 3版, 1999を参照のこと。
【０１６９】
この発明の化合物の調製方法において、互いから及び／又は出発材料から反応産物を分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離及び／又は精製（以下、分離とする）される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を含みうる。
【０１７０】
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発材料、反応副産物等に結合するか又はそれらを分離等できるように選択される試薬での混合物の処理を含む。かかる試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等を含む。別法では、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等でありうる。
【０１７１】
適切な分離方法の選択は、関連した物質の性質に依存する。例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は不存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での物質の安定性等である。当業者であれば所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１７２】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出のような、当業者によく知られた方法によってその物理化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸塩化物）での反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換（例えば加水分解）させることによって分離できる。また、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、本発明の一部としてみなされる。エナンチオマーはまたキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０１７３】
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学的に活性な分離剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用するラセミ混合物の分離によって得ることができる（Eliel, E.及びWilen, S. “Stereochemistry of Organic化合物,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成と分別晶出又は他の方法による分離、（２）キラル化合物とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への転換、及び（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は富化された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法によって分離し単離することができる。“Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,” Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。
【０１７４】
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等を、酸性官能基を担持する非対称化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸と反応させることによって、形成することができる。ジアステレオマー塩は分別晶出又はイオン性クロマトグラフィーによって分離するように誘導されうる。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の添加がジアステレオマー塩の形成を生じうる。
【０１７５】
あるいは、方法（２）では、分離される基質をキラル化合物の一つのエナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成する（E. and Wilen, S. “Stereochemistry of Organic化合物”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は富化エナンチオマーを生成させることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の、キラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば塩基の存在下での(-)メンチルクロロギ酸エステル、又はＭｏｓｈｅｒエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステル（Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165）を作製し、アトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル-イソキノリンの分離法（国際公開第９６／１５１１１号）に従って順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離し単離することができる。方法（３）では、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を有するクロマトグラフィーによって分離することができる("キラル液体クロマトグラフィー（“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough編, Chapman及びHall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378）。富化又は精製エナンチオマーは、例えば旋光度及び円偏光二色性のように、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用された方法によって区別することができる。
【０１７６】
次のスキームは本発明の化合物の製造の可能なルートを例証する。
2014070075.tif 000127
2014070075.tif 000128
2014070075.tif 000129
2014070075.tif 000130
2014070075.tif 000131
2014070075.tif 000132
2014070075.tif 000133
2014070075.tif 000134
2014070075.tif 000135
2014070075.tif 000136
2014070075.tif 000137
2014070075.tif 000138
2014070075.tif 000139
2014070075.tif 000140
2014070075.tif 000141
2014070075.tif 000142
2014070075.tif 000143
2014070075.tif 000144
2014070075.tif 000145
2014070075.tif 000146
【０１７７】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物の調製方法、分離方法、及び精製方法を含む。
【０１７８】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物の調製に有用な新規の中間体を含む。
【実施例】
【０１７９】
実施例に記載された化学反応は本発明の多くの他のＰＩ３Ｋ阻害剤を調製するために直ぐに適合化させることができ、本発明の化合物を調製する別の方法は本発明の範囲内にあるとみなされる。例えば、本発明に係る非例証化合物の合成は当業者には明らかな変更、例えば妨害基を適当に保護し、記載されたもの以外の当該分野で知られている他の適切な試薬を利用し、及び／又は反応条件を常套的に変更することによって、成功裏に実施することができる。あるいは、ここに開示され又は当該技術分野で知られた他の反応が本発明の他の化合物の調製に応用できることが認識されるであろう。
【０１８０】
以下に記載される実施例において、別段の表記がない限り、全ての温度は摂氏で記載する。試薬はシグマ・アルドリッチ・ケミカル社のような商業的サプライヤーから購入し、別段の表記がない限り、更に精製することなく使用した。以下に記載の反応は、窒素又はアルゴンの正圧下で又は無水溶媒中での乾燥管（別段の表記がない場合）を用いて一般的に実施し、反応フラスコに典型的にはシリンジを介しての基質及び試薬の導入のためにゴム膜を装着した。ガラス製品はオーブン乾燥させ、及び／又は加熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造メーカー：Ｄｙａｘ社）又はシリカＳＥＰ ＰＡＫ（登録商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６−アセトン溶液（ｐｐｍで報告）中で、クロロホルムを参照標準（７．２５ｐｐｍ）として使用して得られた。ピーク多重度が報告される場合、次の略語が使用される：ｓ(一重線)、ｄ(二重線)、ｔ(三重線)、ｍ(多重線)、ｂｒ(広幅化)、ｄｄ(二重線の二重線)、ｄｔ(三重線の二重線)。カップリング定数は、与えられる場合は、ヘルツ(Ｈｚ)で報告される。
【０１８１】
保持時間（ＲＴ）と関連する質量イオンを決定するための液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、有機化合物の分析方法の技術分野の当業者にはよく知られた様々な方法を使用して実施した。
【０１８２】
化学構造は、売り主の命名法；ＩＵＰＡＣ法；ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ，バージョン９．０．１，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ；又はＡｕｔｏｎｏｍ２０００名，ＭＤＬ社に従って名前を付した。化合物は異なる命名法によって一つを超える名前を有している場合があることは当業者には理解される。
【０１８３】
次の略語を使用した：ＤＣＭ：ジクロロメタン又は塩化メチレン；ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＡＴＵ：Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウラニウムヘキサフルオロフォスフェート；ｈｒ：時間；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ｍｉｎ：分；ＮＩＳ：Ｎ-ヨード-スクシンイミド；Ｐｄ(ＰＰｈ３)４：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）；ＰＰＡ：ポリリン酸；ＲＴ：室温；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＩＭＳ：工業用メチル化酒精  
【０１８４】
実施例１：８-ブロモ-３,４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン１
工程１：４-(３-ブロモフェノキシ)ブタン酸エチル
固体の３-ブロモフェノール（１０．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３の撹拌懸濁液に室温で少しずつ加えた。ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ、１．０ｇ）を加え、続いてエチル-４-ブロモブチレート（９．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、４-(３-ブロモフェノキシ)ブタン酸エチル６を得た。
【０１８５】
工程２：４-(３-ブロモフェノキシ)ブタン酸
４-(３-ブロモフェノキシ)ブタン酸エチル６を１００ｍＬのＴＨＦ及び５０ｍＬ水中に取り上げ、水酸化リチウムＬｉＯＨ（水和物、４．９ｇ）で処理した。全体を５０℃で２日間加熱した。混合物を室温まで冷やし、２ＮのＨＣｌでｐＨ１まで酸性化させた。酢酸エチルで水性物を抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗４-(３‐ブロモフェノキシ）ブタン酸を粘着性固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０１８６】
工程３：
１００ｍＬのトルエン中のＰＰＡ（約６０ｇ）及びセライト（登録商標）（約４０ｇ）の撹拌懸濁液に粗４-(３−ブロモフェノキシ）ブタン酸７（約５８ｍｍｏｌ）を一度に加え、１０ｍＬのトルエンですすいだ。得られた懸濁液を１１０℃で５時間加熱した。トルエンをセライト（登録商標）のプラグを通してデカントし、残存するスラリーをトルエンと酢酸エチルで繰り返し洗浄した。溶離液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１のｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製して１を得た（７ｇ、約５０％ｙ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０１８７】
実施例２：(Ｚ)-８-ブロモ-５-クロロ-２,３-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-４-カルバルデヒド２
オキシ塩化リンＰＯＣｌ３（１．８８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）に滴下した加えた。３０分後８ｍＬのＤＭＦ中の１８（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）（実施例１）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温にさせ、２時間攪拌し、ついで素速く攪拌している氷水中にゆっくりと注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して２を得た。
【０１８８】
実施例３：７-ブロモ-３,４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン３
ＴＨＦ（〜５０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％の分散液）（１．４８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）のスラリーに室温で１-(５-ブロモ-２-(２-ブロモエトキシ)フェニル)エタノン（８．０７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと還流まで加熱し、２０分間攪拌させた。溶媒を真空圧下で除去し、濃縮した残留物をシリカゲルに吸収させて、カラムクロマトグラフィー（４：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製した。溶媒を除去した後、生成物を黄色の油として得て、４．２２ｇ（７０％）の３を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０１８９】
実施例４：４,７-ジブロモ-３,４-ジヒドロベンゾ[ｂ]オキセピン-５(２Ｈ)-オン４
エーテル（１１０ｍＬ）中の３（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）に臭素（０．７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（４５分かけてＥｔＯＡｃ中のヘキサンから２０％ヘキサン）を介して精製した。画分を集め、濃縮して４を得た（３．５３ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝２８．５，１４．２，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．８，１Ｈ），４．５３−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．９，４．４，１Ｈ），３．０４-２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．８，４．５，１Ｈ）
【０１９０】
実施例５：３-イソプロピル-１-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５(４Ｈ)-オン５
工程１：１-メチルヒドラジンカルボキサミド
2014070075.tif 000147
メチルヒドラジン及びトリメチルシリルイソシアネートをＴＨＦ中、０℃で反応させ、ついでクエンチし、メタノールで加水分解して、１-メチルヒドラジンカルボキサミドを得た。
【０１９１】
工程２：２-イソブチリル-１-メチルヒドラジンカルボキサミド
2014070075.tif 000148
１-メチルヒドラジンカルボキサミドをＴＥＡ及びＤＣＭ中の塩化イソブチリルでアシル化し、２-イソブチリル-１-メチルヒドラジンカルボキサミドを得た。
【０１９２】
工程３：
2014070075.tif 000149
２-イソブチリル-１-メチルヒドラジンカルボキサミドを１０-カンファースルホン酸を用いて酢酸エチル中での還流下で環化させて、５を得た。
【０１９３】
実施例６：１,３-ジメチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５(４Ｈ)-オン６ａ及び１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５(４Ｈ)-オン６ｂ
2014070075.tif 000150
アセトアミド及びクロロギ酸エチルを４５℃で混合し、エチルアセトイミデートの塩酸塩を得、これを更にクロロギ酸エチル、ジイソプロピルエチルアミン、及びＤＣＭと０℃で反応させてエチルＮ-エトキシカルボニルアセトイミデートを得、これをＴＥＡ及びトルエン中のメチルヒドラジン又はイソプロピルヒドラジン塩酸塩と反応させて、６ａ及び６ｂをそれぞれ得た。
【０１９４】
実施例７：４-イソプロピル-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-イミダゾール-２(３Ｈ)-オン７
2014070075.tif 000151
３-メチルブタン-２-オンをメタノール中の臭素で臭素化して１-ブロモ-３-メチルブタン-２-オンを得、これを４-メトキシベンジルアミンと反応させ、シアン酸ナトリウムを用いて環化させて７を得た。
【０１９５】
実施例８：６,７-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサゼピン-３-カルボン酸メチル８
工程１：２-メチル-１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール
トリフェニルメチルクロライド（１６．０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中の２-メチルイミダゾール（４．１０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．０２ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を１８時間攪拌し、３００ｍＬの水と混合し、１０００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｌの水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で５０ｍＬ体積まで濃縮した。沈殿物を集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空で１８時間乾燥させた。重量１５．０ｇ（９２．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４-７．２９（ｍ，９Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
工程２：２-(１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)アセトアルデヒド
ヘキサン（７．５ｍＬ）中１．６Ｍのｎ-ブチルリチウムをＴＨＦ（１００．０ｍＬ、１２３３ｍｍｏｌ）中の２-メチル-１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール（３．２４４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液に−７６℃で滴下して加えた。暗褐色の混合物を４５分間攪拌した。ギ酸エチル（４．０３９ｍＬ、５０．００ｍｍｏｌ）を速やかに加え、混合物（黄色に変色した）を２０分間攪拌した。６ｍＬの５％水性クエン酸を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。淡黄色の半固形物質（２．０２５ｇ、５７．５％）を更なる精製なしに次の工程に使用した。
【０１９７】
工程３：２-(１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノール
粗２-(１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)アセトアルデヒド（２．０２５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＢＨ４（０．４３５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を上記混合物に少しずつ加えた。混合物を１８時間攪拌し、１００ｍＬの水で希釈し、２×ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物の重量１．９１５ｇ（９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．３１（ｍ，９Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．７，６Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），５．０４（ｂｒ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）。
【０１９８】
工程４：６-ヨード-５-(２-(１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エトキシ)ニコチン酸メチル
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１６０ｕＬ、５．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５．０ｍＬ、５５５ｍｍｏｌ）中の２-(１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタノール（１９００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、５-ヒドロキシ-６-ヨードニコチン酸メチル（１５７０ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５５０ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下して加えた。３時間攪拌した後、混合物を水と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中５０％のＥｔＯＡｃで溶出する４０ｇのシリカカラムで精製して、１．４５ｇ（４４％）の６-ヨード-５-(２-(１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エトキシ)ニコチン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，１０Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，６Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ）。
【０１９９】
工程５：５-(２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エトキシ)-６-ヨードニコチン酸メチル
トリエチルシラン（０．１６０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３０．０ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）中の１．４５ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）の６-ヨード-５-(２-(１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エトキシ)ニコチン酸メチルの溶液を加えた。混合物を４時間攪拌し、真空下で濃縮し、５０ｍＬの無水エチルエーテルで粉砕した。固形物質を集め、数回のエーテルで洗浄し、１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃで分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、残留物（０．５５ｇ、６２％）の５-(２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エトキシ)-６-ヨードニコチン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７４．０
【０２００】
工程６：
ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中の５-(２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エトキシ)-６-ヨードニコチン酸メチル（３７３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（１４．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ニンヒドリン（３５．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を２０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機抽出物を水で洗浄し（３×１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物（０．２２０ｇ、９０％）を更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４６．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．１,２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．１,２Ｈ）。
【０２０１】
実施例９：９,１０-ジヨード-６,７-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサゼピン-３-カルボン酸メチル９
Ｎ-ヨードスクシンイミド（３９４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の５-(２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エトキシ)-６-ヨードニコチン酸メチル（２２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６時間室温で攪拌し、６０℃で１８時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をヘプタン中４０％のＥｔＯＡｃで溶出する４ｇシリカカラムで精製した。重量１３０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９７．９。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）。
【０２０２】
実施例１０：１０-ヨード-６,７-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサゼピン-３-カルボン酸メチル１０
エチルエーテル（３．０Ｍ、０．１０４ｍＬ）中の臭化エチルマグネシウムをＴＨＦ（５．０ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）中の９（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に−１５℃で滴下して加えた。混合物を１５−２０分間攪拌し（完了をＬＣＭＳでモニターした）、２０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。重量９２ｍｇ（９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７２．０。
【０２０３】
実施例１１：９-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,７-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサゼピン-３-カルボン酸メチル１１
１,２-ジメトキシエタン（５．０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）中の１-イソプロピル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（１１７．１ｍｇ、０．４９５８ｍｍｏｌ）、１０（９２．０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１：１）との[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)錯体（２０．２４ｍｇ、０．０２４７９ｍｍｏｌ）、水（０．４９ｍＬ）中の１．０Ｍの酢酸カリウムの混合物を脱気した。反応物を２００ワットで１４０℃４０分間マイクロ波処理した。反応混合物を濾過し、ＤＭＥで洗浄し、水と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を１％の水性ＮａＯＨで洗浄してフェノール性副産物を取り除き、ついで５％の水性クエン酸、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を４ｇのシリカカラムで、ヘプタン中６０−７０％のＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。収量２１ｍｇ。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５４．２。
【０２０４】
実施例１２：９-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,７-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサゼピン-３-カルボン酸１２
４ｍｌのメタノール及び４ｍｌのＴＨＦ中の２１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の１１及び１．０ｍＬの１Ｎ水性ＬｉＯＨの混合物を６時間攪拌した。混合物を、１ＮのＨＣｌを加えてｐＨ３まで酸性化し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。収量１７ｍｇ。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４０．１
【０２０５】
実施例１３：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸メチル１３
アセトニトリル（１２ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）中の２６（３７０．１ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、１-イソプロピル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（３５４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１：１）との[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)錯体（４０．８ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）、水中（１．００ｍＬ）の２．０Ｍの酢酸カリウムの混合物を脱気した。反応物を２００ワット、１４０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配し、濾過し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン中３５から４０％のＥｔＯＡｃで溶出する１２ｇのシリカカラムで精製した。収量１１９ｍｇ（３４％）。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：３５３．１。
【０２０６】
実施例１４：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸１４
実施例１０の手順に従って、１３を加水分解して１４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３９．４。
【０２０７】
実施例１５：２-(４-シアノ-１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル１５
工程１：５-アミノ-１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル
ナトリウムメトキシド（２．１３９ｇ、３９．６０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）中のエトキシメチレンマロニトリル（２．１９８ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩（２．２１２ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を還流下で１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ヘプタン中２５−３０％のＥｔＯＡｃで抽出する２５ｇのシリカカラムで精製し、５-アミノ-１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリルを得た（収量１．７７ｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１５１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８，１６．６，９．８，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６，７Ｈ）。
【０２０８】
工程２：５-ヨード-１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル
亜硝酸アミル（１３．００ｇ、１１１．０ｍｍｏｌ）をジヨードメタン（５６．０ｍＬ、６９５ｍｍｏｌ）中の５-アミノ-１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル（１．７７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に−１０℃で３０分間で加えた。混合物を３０分間室温で攪拌し、ついで１００℃で２時間加熱した。混合物をついで冷却し、高真空下で濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ及び５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の間で分配した。有機層を水、０．１％の水性ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン中２０−３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムで精製した。収量１．６８ｇ（５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６２．２
【０２０９】
工程３：２-(トリブチルスタンニル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル
ＴＨＦ（２．０Ｍ、１．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）中の塩化イソプロピルマグネシウムをＴＨＦ（１２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中の４０（７４０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下して加えた。混合物を２．５時間攪拌した。塩化トリブチルスズ（０．８１３８ｍＬ、３．０００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン中１５−２０％ＥｔＯＡｃで溶出する２５ｇシリカカラムで精製した。収量１６０ｍｇ（１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３５．２
【０２１０】
工程４：
トルエン（６．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）中の２-(トリブチルスタンニル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル（１５５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、５-アミノ-１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル（１３３ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（１６．８ｍｇ、０．０１４５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をヘプタン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出する４ｇシリカカラムで精製した。収量６５ｍｇ（５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７８．２
【０２１１】
実施例１６：２-(４-シアノ-１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸１６
実施例１０の手順に従って、１５を加水分解して１６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６４．３
【０２１２】
実施例１７：１０-クロロ-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキサゼピン１７
工程１：２-クロロ-５-(メトキシメトキシ)ピリジン
水素化ナトリウム、鉱物油中６０％の分散液（３：２、水素化ナトリウム：鉱物油、２．３２ｇ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０．０ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）の混合液中の６-クロロ-ピリジン-３-オール（５．００ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。形成した混合物を１５分間攪拌し、クロロメチルメチルエーテル（３．６６ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。上記混合物を６時間攪拌し（ＬＣＭＳでモニターした）、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン中１０−４０％のＥｔＯＡｃで溶出する４０ｇのシリカカラムで精製して、６．３３ｇの２-クロロ-５-(メトキシメトキシ)ピリジンを得た。
【０２１３】
工程２：２-クロロ-５-(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド
ペンタン（１．７Ｍ、１９．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチルリチウムを１００ｍｌのエチルエーテル中の２-クロロ-５-(メトキシメトキシ)ピリジン（４．８８０ｇ、２８．１１ｍｍｏｌ）の溶液に−７６℃で滴下して加えた。沈殿物が幾らか析出した。混合物を−７６℃に２０分間保ち、ついでＤＭＦ（２．９３８ｍＬ、３７．９５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１０分間−７６℃で攪拌し、ついで０℃まで１時間かけて温めた。１０％の水性ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮した後、粗２-クロロ-５-(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒドの収量は５．４９ｇであった。ＭＳ：２０２．０、１７２．０。更に精製することなく次の工程に用いた。
【０２１４】
工程３：２-クロロ-４-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５-(メトキシメトキシ)ピリジン
粗２-クロロ-５-(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド（５．２０ｇ、２５．８７ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのメタノールに懸濁化させ、４０％の水性エタンジアール（１６．３１ｇ、１１２．４ｍｍｏｌ）及び水性アンモニア（１９．１５ｇ、３３７．３ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を３時間攪拌し、真空下で濃縮し、６０ｍｌの１Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ＜１まで酸性化させた。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機抽出物を捨て、水性相を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、組み合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物（粗４．１８５ｇ）を、ヘプタン中６０−７０％のＥｔＯＡｃで溶出する４０ｇシリカカラムで精製した。収量２．０６ｇ（３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０８（ＨＯＭｅの消失）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１４．０，３Ｈ）。
【０２１５】
工程４：６-クロロ-４-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)ピリジン-３-オール
ジオキサン（４Ｍ、４０ｍＬ）中の塩化水素をＤＣＭ（４０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）中の２．０６ｇ（８．６０ｍｍｏｌ）の２-クロロ-４-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５-(メトキシメトキシ)ピリジンの溶液に滴下して加えた。懸濁液を２時間攪拌し、濾過した。固形物をＤＣＭ、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させた。６-クロロ-４-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)ピリジン-３-オール二塩酸塩の収量は２．３１ｇ（１００％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ）。
【０２１６】
工程５：
１２０ｍｌのＤＭＦ中の２．３０ｇ（８．５５ｍｍｏｌ）の６-クロロ-４-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)ピリジン-３-オール二塩酸塩、１,２-ジブロモエタン（１．８４２ｍＬ、２１．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９．４６ｇ、５９．７４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を濾過し、高真空下で濃縮して１７を得た。重量１．８８ｇ（９９％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ），４．５１-４．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０２１７】
実施例１８：１０-クロロ-２,３-ジヨード-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキサゼピン１８
ＮＩＳ（５．７７１ｇ、２５．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２８ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）中の１．８９ｇ（８．５５ｍｍｏｌ）の１７に加え、混合物を８０℃で４８時間加熱した。沈殿物を集め、ＤＭＦ、エチルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥させ、その後高真空下で乾燥させた。重量２．８５ｇ（７０％）。ＭＳ：４７３．９。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０２１８】
実施例１９：１０-クロロ-２-ヨード-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキサゼピン１９
ＴＨＦ（２．０Ｍ、３．３１１ｍＬ）中の塩化イソプロピルマグネシウムを１１０ｍｌのＴＨＦ中の１８の溶液（２．８５０ｇ、６．０２０ｍｍｏｌ）に−１０℃で滴下して加えた。混合物を４５分かけて１０℃にまで温め、２５０ｍｌの冷１０％ＮＨ４Ｃｌと混合した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮して２．０６ｇ（９８．５％）を得た。ＭＳ：３４８．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝５．８，４Ｈ）。
【０２１９】
実施例２０：１０-クロロ-５,６-ジヒドロイミダゾ［１,２-ｄ］ピリド［４,３-ｆ］［１,４]オキサゼピン-２-カルボキサミド２０
６０ｍｌのＤＭＦ中の１９（２０５６ｍｇ、５．９１６ｍｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロライド（０．００２１０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジシラザン（７．４８８ｍＬ、３５．５０ｍｍｏｌ）の混合物を１ａｔｍでバルーンからのＣＯでカルボニル化した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び１Ｍの水性炭酸ナトリウム間で分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨで溶出する１２ｇシリカカラムで精製して、１３００ｍｇ（８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６５．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，４Ｈ）。
【０２２０】
実施例２１：１０-クロロ-Ｎ-((ジメチルアミノ)メチレン)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキサゼピン-２-カルボキサミド２１
７０ｍｌのトルエン中の２０（１．２９０ｇ、４．８７５ｍｍｏｌ）及び１,１-ジメトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルメタンアミン（３．２３８ｍＬ、２４．３７ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流下で加熱した。反応混合物から沈殿した生成物を冷却し、集め、エチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。重量０．７０５ｇ（８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２０．１
【０２２１】
実施例２２：１０-クロロ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキサゼピン２２
４４ｍｌの酢酸中の６６０ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）の２１及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．３３２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、１５ｍｌの水と混合した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。上記固形物を１０ｍｌのＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃ、エチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。収量０．７１０ｇ。ＭＳ：３３１．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．６，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝５．６，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０２２２】
実施例２３：４-ヒドロキシ-３-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)安息香酸メチル２３
実施例２２の手順に従って、３-ホルミル-４-ヒドロキシ安息香酸メチルをエタナール及びアンモニアとカップリングさせて２３を得た。収率７８％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１９．１
【０２２３】
実施例２４：５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸メチル２４
実施例１７の手順に従って、２３を１,２-ジブロモエタンと反応させて２４を得た。収率７６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），４．５３−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．９，３Ｈ）。
【０２２４】
実施例２５：２,３-ジヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸メチル２５
１００ｍｌのＤＭＦ中の２４（２６７０ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（５２３０ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を３００ｍｌの水と混合し、３×１２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を５％水性炭酸水素ナトリウム、２×５０ｍＬの１０％水性チオ硫酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、体積を小さくした。沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させた。収量３．８６ｇ（８４％）。ＭＳ４９７．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．９，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
実施例２６：２-ヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸メチル２６
実施例１９の手順に従って、２５を２６に転換させた。収率９５％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７０．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．５，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．５，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０２２６】
実施例２７：２-シアノ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸メチル２７
２-ヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボキシレート（３７０．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（２６８．６ｍｇ、３．０００ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＤＭＦに混合した。反応を２００ワット１５０℃で４０分間マイクロ波処理した。反応混合物を水中２５ｍｌの５％アンモニアと２５ｍｌのＥｔＯＡｃ間で分配した。水性層を更に３×２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、２２５ｍｇの２７を得た。収率８１％。（ＭＳ：２７０．０）。
【０２２７】
実施例２８：２-カルバモイル-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボ酸メチル２８
２７（２２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を４．０ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、水（１．６０ｍＬ、８８．８ｍｍｏｌ）中の炭酸カリウム（１３６ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。０℃で冷却後、過酸化水素（０．７５１ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を２０ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機抽出物を５％のチオ硫酸ナトリウム、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１８０ｍｇ（７７％）の粗２８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８８．０。
【０２２８】
実施例２９：２-((ジメチルアミノ)メチレンカルバモイル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸メチル２９
実施例２１の手順に従って、２８を２９に変換した。収率８２％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４３．１
【０２２９】
実施例３０：２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸メチル３０
実施例２２の手順に従って、２９を２-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩とカップリングさせて、３０を得た。収率５９％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２２．１
【０２３０】
実施例３１：２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸３１
実施例１２の手順に従って、３０を加水分解して３１を得た。収率７５％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０８．１
【０２３１】
実施例３３：９-ブロモ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルバルデヒド３３
エチルエーテル（３．０Ｍ、３．４７２ｍＬ）中の臭化エチルマグネシウムを２０ｍｌのＴＨＦ中の９-ブロモ-２-ヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（１１７３ｍｇ、３．０００ｍｍｏｌ）に−３０℃で滴下して加えた。混合物をこの温度において２０分間攪拌し、１５℃になるまで温めた。混合物を−２５℃にまで再び冷却し、ＤＭＦ（９２９．２μＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間静置した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。収量０．９２ｇ。ＭＳ：２９３．１
【０２３２】
実施例３４：９-ブロモ-２-(４-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン３４
アンモニア水（１６．０Ｍ、０．８１９ｍＬ）をメタノール（１７ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の３３（６４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びピルブアルデヒド（０．７８７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後、同量のピルブアルデヒド及び水中１６．０Ｍのアンモニアを再び加えた。混合物を２時間攪拌し、真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ中ＥｔＯＡｃの勾配を使用する４ｇシリカカラムで精製した。重量０．４１７ｇ。ＭＳ：３４４．９。
【０２３３】
実施例３５：９-ブロモ-２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン３５
エタンジアール（０．６８９ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）及び１６．０Ｍのアンモニア水（１．５０ｍＬ）をメタノール（３０．０ｍＬ、７４２ｍｍｏｌ）中の３３（５５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に加えた。１時間後、更なる量のエタンジアール及びアンモニアを加え、混合物を４時間攪拌した。混合物をついで真空下で濃縮し、０．５ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃ間で分配した。有機抽出物を捨て、酸性水溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く加えることで塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭで粉砕して沈殿物を形成させ、これを集め、冷ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて３５を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３３１．２
【０２３４】
実施例３６：９-ブロモ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン３６
ＤＭＦ（４．７４ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）中の３５（０．２３７ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２８０ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化イソプロピル（０．０８５９ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間５０℃で攪拌した。反応を水でクエンチし、ついでＥｔＯＡｃで２×抽出した。粗生成物を精製して３６を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３７３．１
【０２３５】
実施例３７：３-ヒドロキシ-４-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)安息香酸メチル３７
メタノール（７０ｍＬ）中に４-ホルミル-３-ヒドロキシ安息香酸（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を懸濁させ、塩化チオニル（３．２９ｍＬ４５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を一晩還流まで加熱した。濃縮乾固させ、５０ｍＬのトルエンを加え、再び濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶化させた。総量４．８ｇ（８５％）の４-ホルミル-３-ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
メタノール（５０ｍＬ）中の４-ホルミル-３-ヒドロキシ安息香酸メチル（４．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）、エタンジアール（１１．６ｇ、７９．９３ｍｍｏｌ）の４０％水溶液及び５０％の水性アンモニア（６．８ｇ、３９９ｍｍｏｌ）の混合物を２時間又はそれ以上、反応が終わるまで攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで取り除き、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。混合物を濾過して沈殿物を除去した。１ＮのＨＣｌを注意深く加えてｐＨを５−６に調整した。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３７を黄色固形物として得た（４ｇ、７１％）。
【０２３６】
実施例３８：５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル３８
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３７（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１,２-ジブロモエタン（３．１２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３．１４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間９０℃で加熱した。混合物を濾過し、母液を真空下で濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃ間で分配した。懸濁液を濾過したところ、固形物は純粋な副産物であった。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗３８を得た（２ｇ、８０％）。
【０２３７】
実施例３８ａ：１０-ブロモ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン３８ａ
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１０-ブロモ-２-ヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にエチルエーテル（２２ｍＬ）中の臭化エチルマグネシウムを−２０℃で加えた。混合物を室温まで温め、１．５時間内に完了がＬＣＭＳにより示された。反応混合物を１０％のＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＩｓｃｏクロマトグラフィーで精製して３８ａを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
実施例３８ｂ：１０-(２-フルオロピリジン-３-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン３８ｂ
ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の３８ａ（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に２-フルオロピリジン-３-ボロン酸（８９ｍｇ、０．６３２ｍｍｌ）、酢酸カリウム（２０７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（３０ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱気し、１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは所望の生成物のピークを示した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）の薄いパッドで濾過した。濾過物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をＰｒｅｐＨＰＬＣで精製して３８ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）
【０２３９】
実施例３８ｃ：３-(５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)ピリジン-２(１Ｈ)-オン３８ｃ
ＤＭＥ（４ｍＬ）中の３８ｂ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％の水性ＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。反応物を攪拌し、８０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰｒｅｐＨＰＬＣで精製して３８ｃを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．７２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．１,４Ｈ）。
【０２４０】
実施例３８ｄ：４-(５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)ピリジン-２(１Ｈ)-オン３８ｄ
実施例３８ａ−ｃの手順に従って、３８ｄを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）。Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，４．７，２Ｈ），６．５７−６．３６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６，４Ｈ）。
【０２４１】
実施例３８ｅ：５-(５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)ピリジン-２(１Ｈ)-オン３８ｅ
実施例３８ａ−ｃの手順に従って、３８ｅを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．８，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，４．８，４Ｈ）。
【０２４２】
実施例３９：２,３-ジヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル３９
ＤＭＦ中の３８（２ｇ、８ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（９．２ｇ、４１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。濃い懸濁液をガラスフィルターを通して濾過した。固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、ついで更にＴＨＦで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＬＣＭＳは、この溶液が純粋な生成物を含んでいることを示した。褐色溶液を１０％のチオ硫酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、体積が小さくなるまで濃縮した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、３９を得た（３．４ｇ、収率８１％）。
【０２４３】
実施例４０：２-ヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル４０
エチルエーテル（３．０Ｍ、１．１ｍＬ）中の新鮮な臭化エチルマグネシウムをＴＨＦ中の３９（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に−１５℃で滴下して加えた。混合物を攪拌し、ＬＣ／ＭＳを用いてモニターした。１時間後、出発物質がなくなり、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この過程の最後に、０．７ｇ（８０％）の４０を得た。
【０２４４】
実施例４１：２-シアノ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル４１
４０（７４０、２．３ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（５３７ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に混合させた。反応を２００ワット、１５０℃で４０分間マイクロ波処理した。反応混合物を水中１５％のアンモニアとＥｔＯＡｃの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで三回抽出し、組み合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、０．４６ｇ（７４％収率）の４１を得た。
【０２４５】
実施例４２：２-カルバモイル-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル４２
４１（０．４６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の炭酸カリウム（４６９ｍｇ、３．４ｍｍｍｏｌ）、水（１．２ｍＬ）及び過酸化水素（４０８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）と共に４時間攪拌した。混合物を７０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を水、５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して４２を得た（０．３７ｇ）。
【０２４６】
実施例４３：９-ブロモ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボキサミド４３
工程１：５-ブロモ-２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)フェノール
メタノール（２０ｍＬ）中の４-ブロモ-２-ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）、エタンジアール（３．６ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）の４０％水溶液及び５０％のアンモニア水溶液（２．５ｇ）を２時間又はそれ以上反応が完了するまで攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータ−によって濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。混合物を濾過して沈殿物を取り除いた。ｐＨを１ＮのＨＣｌを注意深く加えて５−６に調整した。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、５-ブロモ-２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)フェノールを黄色固形物０.９ｇとして得た。
【０２４７】
工程２：９-ブロモ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５-ブロモ-２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)フェノール（０．９ｇ、４ｍｍｏｌ）、１,２-ジブロモエタン（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１２時間加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、９-ブロモ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン(０.８ｇ)を得た。
【０２４８】
工程３：９-ブロモ-２,３-ジヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン
ＤＭＦ中の９-ブロモ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（１．８７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％の炭酸水素ナトリウム、１０％のチオ硫酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して固形残留物を得た。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、９-ブロモ-２,３-ジヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン１．２ｇを得た。
【０２４９】
工程４：９-ブロモ-２-ヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン
エチルエーテル（１．１ｍＬ）中の臭化エチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液を、ＴＨＦ中の９-ブロモ-２,３-ジヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に−１５℃で滴下して加えた。混合物を攪拌し、ＬＣ／ＭＳを施した。１時間後、出発物質がなくなり、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、９-ブロモ-２-ヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを白色固形物として得た（０．７ｇ）。
【０２５０】
工程５：
９-ブロモ-２-ヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロライド（１４２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４５ｍＬ）及びヘキサメチルジシラザン（４．３４ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を混合した。全溶液にＣＯバルーンをパージし、取り付けたＣＯバルーンで密封した。反応フラスコを７０℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは綺麗な転換を示した。室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）に注いだ。５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＩＰＡで粉砕して、濾過及びＥｔＯＡｃでの洗浄後に固形物を集めた。これにより７３４ｍｇ（６２％収率）の４３を黄褐色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２,４．２，１Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．５１-４．３６（ｍ，４Ｈ）。
【０２５１】
実施例４４：９-ブロモ-Ｎ-ホルミル-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボキサミド４４
９-ブロモ-２-ヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をＣＯバルーン下でＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（０．９４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．１３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を含むホルムアミド（２００ｍＬ）中で７０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。得られた沈殿物を乾燥させて４４を得た（６．７ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．３４-７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．５０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
実施例４６：８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸[１-ジメチルアミノ−エタ-(Ｅ)-イリデン]−アミド４６
トルエン（５ｍＬ）中の５１（０．２８０ｇ、０．０００９０９ｍｏｌ）の溶液にジメチルアセトアミド-ジメチルアセタール（０．４０５ｍＬ、０．００２７３ｍｏｌ）を加えた。溶液を９５℃で４時間攪拌した。トルエンを真空下で除去して４６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７７．１／３７９．１。
【０２５３】
実施例４７：[５-(８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル４７
工程１：８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸メチルエステル
８-ブロモ-２-ヨード-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（６．０００ｇ、０．０１５３４ｍｏｌ）と、続いて酢酸パラジウム（０．１７２２ｇ、０．０００７６７２ｍｏｌ）及び４,５-ビス(ジフェニルホスフィノ)-９,９-ジメチルキサンテン（０．８８７９ｇ、０．００１５３４ｍｏｌ）を、乾燥窒素を満たしたフラスコに順次加えた。脱気したＴＥＡ（１８０ｍＬ、１．３ｍｏｌ）及びメタノール（６０ｍＬ）を加え、反応混合物に一酸化炭素バルーンを約３分間十分にパージした。２つの一酸化炭素バルーンをフラスコに固定し、反応を５０℃で３時間加熱した。反応に窒素をパージし、真空下で濃縮し、シリカゲルに乾燥充填した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−１００％のＥｔＯＡｃと、続くＤＣＭ中５−１５％のＭｅＯＨ）で精製して８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸メチルエステル（４．２４２ｇ）を薄茶色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２３．０／３２５．０
【０２５４】
工程２：８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸
ＴＨＦ（７．５０ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）中の８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸メチルエステル（１．０００ｇ、０．００３０９５ｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．２９６４ｇ、０．０１２３８ｍｏｌ）を加えた。反応物を４５℃で２時間攪拌した。混合物をｐＨ＝１に２ＮのＨＣｌで調整した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすいで８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸（８６０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０９．０／３１１．０
【０２５５】
あるいは、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の８-ブロモ-２-ヨード-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-エンゾ[ｅ]アズレン（１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にｎＢｕＬｉ（１９．２ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、３０．７ｍｍｏｌ）をＴｍａｘ＜−７３℃の速度で加えた。添加中に紫色が消え、黄褐色の沈殿物が生じた。反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。ドライアイスから発生させ、乾燥シリカを通過させたＣＯ２を、３０分間反応物を通してバブリングさせた。温度を−５５℃まで上昇した後、−７８℃に戻った。ＣＯ２の添加中に速やかに濃厚な沈殿物が形成した。反応物を−７８℃で１時間攪拌した。反応物を２０ｍＬの水に注ぐことによりクエンチした（突沸に注意）。混合物を室温まで温めた。混合物のｐＨを、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えて〜ｐＨ８に調整し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水性画分を集め、ｐＨをＡｃＯＨの添加により〜ｐＨ４に調整した。形成した沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸をベージュ色の固形物として得た（４．３８ｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．５１-４．４７（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．６７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３０９／３１１（４０％），Ｍ＋Ｎａ＋＝３２３／３２５（１００％）。１Ｈ ＮＭＲは生成物が〜５％の８-ヨード-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸を含むことを示した。
【０２５６】
工程３：{[(Ｅ)-８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニルイミノ]-メチルチオメチル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
ＤＣＭ（１６．７０ｍＬ）中の８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸（０．８３９ｇ、０．００２７１ｍｏｌ）及び塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、１．３６ｍＬ、０．００２７１４ｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下でＤＭＦの一滴を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、酸塩化物をＤＣＭ（９．０ｍＬ）に再び溶解させた。溶液をＤＣＭ（９．０ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔブトキシカルボニル-Ｓ-メチルイソチオ尿素（０．５１６４ｇ、０．００２７１４ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１７３ｍＬ、０．００８４１４ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌した。ＤＣＭ及び水を加え、混合物を３×ＤＣＭで抽出した。飽和炭酸ナトリウムをついで加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を組み合わせ、濃縮した。生成物をＤＣＭ及びメタノールに再溶解させ、濾過した。濾過物を集め、濃縮し、シリカゲルに乾燥充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１５％のＭｅＯＨ）で精製して{[(Ｅ)-８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニルイミノ]-メチルチオメチル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（６５８ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８１．０／４８３．０
【０２５７】
工程４：
ＤＭＦ（７．５０ｍＬ）中の{[(Ｅ)-８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニルイミノ]-メチルチオメチル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（０．６５８ｇ、０．００１３７ｍｏｌ）の溶液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．９５２４ｍＬ、０．００５４６８ｍｏｌ）と、ついでイソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．２２６７ｇ、０．００２０５０ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。水及びＤＣＭを加え、混合物を３×ＤＣＭで抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ）で精製して、４７（６４２ｍｇ）を粘性の黄色固形物として得た。物質を更に精製することなく先に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８９．１／４９１．１
【０２５８】
実施例４８：８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４８
酢酸（３．０ｍＬ、０．０５３ｍｏｌ）中の４６（０．３４０ｇ、０．０００９０１ｍｏｌ）の溶液にイソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．１１９６ｇ、０．００１０８２ｍｏｌ）を加えた。反応を９５℃に３時間加熱した。酢酸を真空下で取り除き、生成物を固形物としてシリカに充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ）で精製して、４８（２９３ｍｇ）をオレンジ色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３８８．１／３９０．１
【０２５９】
別法では、４８は、４-ブロモ-２-フルオロ-ベンズアミジン塩酸塩（５．６７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（８．９５ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物を還流まで加熱し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の９１（５．５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えることにより、調製した。反応混合物を１８時間還流下で加熱した後、真空下で揮発性溶媒を除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を熱ジエチルエーテル中で粉砕し、５-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-４-イル]-１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾールをオフホワイトの固形物として得た（６．４ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６８，１．９２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．９３Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）。
【０２６０】
トルエン（５０ｍＬ）中の５-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-４-イル]-１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール（２．９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を炭酸エチレン（２５ｍＬ）で処理し、５時間還流まで加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＤＣＭと、続いてＤＣＭ中の２０％メタノールで溶出するシリカパッドを通過させた。メタノール性画分を混合し、真空下で濃縮して淡黄褐色の固形物を得た。該固形物をジエチルエーテル中で粉砕して、２-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-イミダゾール-１-イル]-エタノールを白色固形物として得た（２．３ｇ、７１％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８／４１０。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．２０（３Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）。
【０２６１】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-イミダゾール-１-イル]-エタノール（２．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を水酸化ナトリウム（６０％分散液、２４７ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を用いて少しずつ５分かけて処理し、混合物を１時間室温で攪拌した。反応物を、水（２００ｍＬ）をゆっくりと加えることでクエンチした。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４８を白色固形物として得た（１．６４ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８／３９０．１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．２５（２Ｈ，ｍ），５．８７−５．８６（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．４２（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ）
【０２６２】
実施例４９：９-ブロモ-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン４９
工程１：７-ブロモ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ[ｂ]オキセピン-５-オン
メチルエチルケトン（１００ｍＬ）中の５’-ブロモ-２’-ヒドロキシアセトフェノン（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＫ２ＣＯ３（１３．５ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）と、続いて１,２-ジブロモエタン（２０ｍＬ、２３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を穏やかな還流温度で１６時間加熱し、続いて室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、ついで真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１、５００ｍＬ）に溶解させ、沈殿した固形物を濾過により除去した。濾過物を２ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１-[５-ブロモ-２-(２-ブロモ-エトキシ)-フェニル]-エタノン（８．０７ｇ、５５％）を得、これを次の工程に更に精製することなく用いた。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％の分散液）（１．４８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）のスラリーに室温で[５-ブロモ-２-(２-ブロモ-エトキシ)-フェニル]-エタノン（８．０７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと還流まで加熱し、２０時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１ＥｔＯＡｃ／石油エーテル)に供して、７-ブロモ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ[ｂ]オキセピン-５-オンを黄色油として得た（４．２２ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３）δ２．１５−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
【０２６３】
工程２：７-ブロモ-４-[１-ジメチルアミノ-メタ-(Ｅ)-イリデン]-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ[ｂ]-オキセピン-５-オン
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１００ｍＬ）中の７-ブロモ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ[ｂ]オキセピン-５-オン（１０．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を１１０℃で１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、シクロヘキサン（１００ｍＬ）を加えた。得られた固形沈殿物を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、ついで真空下、４０℃で乾燥させて、７-ブロモ-４-[１-ジメチルアミノ-メタ-(Ｅ)-イリデン]-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ[ｂ]-オキセピン-５-オンを黄色結晶として得た（８．１９ｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５１,２．５８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），４．２７−４．１９（２Ｈ，ｍ），３．１４（６Ｈ，ｓ），２．７６−２．６９（２Ｈ，ｍ）。
【０２６４】
工程３：
エタノール（１００ｍＬ）中の８-ブロモ-４-[１-ジメチルアミノ-メタ-(Ｅ)-イリデン]-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ[ｂ]オキセピン-５-オン（８．１９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に粉末化されたヒドラジン二塩酸塩（５．８１ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を３時間攪拌した。反応混合物を真空下でほぼ濃縮乾固させ、イソプロピルアルコール（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３時間還流下で加熱し、ついで室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮し、揮発性の溶媒を除去し、ついで４００ｍＬの水で希釈した。得られた固形沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて４９を淡黄色の固形物として得た（７．８ｇ、１０６％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．４１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），４．３４-４．２８（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．０９（２Ｈ，ｍ）。
【０２６５】
実施例５０：８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５０
工程１：８-ブロモ-４-[１-ジメチルアミノ-メタ-(Ｅ)-イリデン]-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ[ｂ]-オキセピン-５-オン
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５ｍＬ）中の８-ブロモ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ[ｂ]オキセピン-５-オン（５．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を１１０℃で１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、シクロヘキサン（２０ｍＬ）を加えた。得られた固形沈殿物を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、ついで真空下４０℃で乾燥させて、８-ブロモ-４-[１-ジメチルアミノ-メタ-(Ｅ)-イリデン]-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ[ｂ]-オキセピン-５-オンを黄色の結晶として得た（５．３２ｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：７．７３（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２９，１．９４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９１Ｈｚ），４．２８−４．２１（２Ｈ，ｍ），３．１４（６Ｈ，ｓ），２．７７−２．７０（２Ｈ，ｍ）。
【０２６６】
工程２：
イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）中の８-ブロモ-４-[１-ジメチルアミノ-メタ-(Ｅ)-イリデン]-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ[ｂ]オキセピン-５-オン（５．３２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に粉末化ヒドラジン二塩酸塩（３．７７ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ついで１００℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を真空下で濃縮して揮発性溶媒を取り除いた。得られた懸濁液を濾過し、濾過物を水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させ、５０を淡黄色の固形物として得た（４．２８ｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ．）：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６３，４．５０Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ）。
【０２６７】
実施例５１：８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド５１
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸（８．２７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．６６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．６９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．２９ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（７．４９ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（２５０ｍＬ）で粉砕した。沈殿した生成物を濾過で集め、真空下４５℃で１６時間乾燥させて５１を鈍黄色の固形物として得た（７．６７ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５０−４．４６（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３０８／３１０。１Ｈ ＮＭＲは生成物が５％の８-ヨード-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミドを含むことを示した。
【０２６８】
別法では、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の８-ブロモ-２-ヨード-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（１０．００ｇ、０．０２５５８ｍｏｌ）の溶液をＮ２で十分に脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．８０７ｇ、０．００１１５ｍｏｌ）を加え、ヘキサメチルジシラザン（２１．５８ｍＬ、０．１０２３ｍｏｌ）を加えた。溶液にＣＯを２分間流し、取り付けたＣＯバルーンで密封した。反応混合物を７０℃で２．５時間加熱した。ＤＣＭ及び飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＤＣＭで４回抽出した。有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。少量のイソプロパノールを加え、混合物を一晩粉砕した。混合物を濾過し、５．９７ｇ（収率７６％）の５１を微細な茶色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０８．０／３１０．０
【０２６９】
実施例５２：８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５２
工程１：８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸１-ジメチルアミノ-メタ-(Ｚ)-イリデンアミド
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の５１（７．６７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＦ-ＤＭＡ（９．９２ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応の間、固形物が溶解して茶色の溶液が生じた。反応混合物を真空下で濃縮し、固形残留物をジエチルエーテル（〜１５０ｍＬ）で粉砕した。生成物を濾過により集め、真空下で４５℃で３時間乾燥させて、８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸１-ジメチルアミノ-メタ-(Ｚ)-イリデンアミドを鈍黄色の固形物として得た（８．５２ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．５６（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．５１-４．４６（４Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ）。１Ｈ ＮＭＲは、５％の８-ヨード-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸１-ジメチルアミノ-メタ-(Ｚ)-イリデンアミドを含むことを示した。
【０２７０】
工程２：
酢酸中の８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸１-ジメチルアミノ-メタ-(Ｚ)-イリデンアミドの溶液にイソプロピルヒドラジン塩酸塩を加えた。反応を９５℃で３時間加熱した。酢酸を真空下で取り除き、生成物を固形物としてシリカに充填して、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ）で精製し、８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸１-ジメチルアミノ-メタ-(Ｚ)-イリデンアミドを得た。
【０２７１】
実施例５３：１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-４-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾール５３ａ及び１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-５-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾール５３ｂ
ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ、４．３ｍＬの１．３Ｍ）をＴＨＦ（２０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）中の４-ヨード-１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-１Ｈ-イミダゾール（１．５０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、位置異性体の混合物）の溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。塩化トリブチルスズ（１．６４ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで処理し、水でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。水性層を抽出し、粗濃縮有機物をフラッシュカラムクロマトグラフィー、ヘキサン中５０−１００％の酢酸エチルで精製した。ＮＭＲは、２：１の比の５３ａ及び５３ｂを示した（類似のイミダゾール置換の参考文献により仮定）。位置異性体は分離しなかった。
【０２７２】
実施例５４：１-(４-ブロモ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２−オール及び１-(５-ブロモ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２−オール５４
メタノール（０．３３１ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）中の４-ブロモ-１Ｈ-イミダゾール（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びイソブチレンオキシド（０．６６５ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に炭酸セシウム（０．６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密封した容器中で１１０℃で１．５時間注意して加熱した。反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で２回洗浄した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して白色固形物を得、これを１００％ＥｔＯＡｃでフラッシュ精製して二種類の区別される中間体を得た。主要な位置異性体は１-(４-ブロモ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２−オール(０.８ｇ、収率５４％、Ｍ+１ ２２０)であり、少量の位置異性体は１-(５-ブロモ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２−オールである（０．３２ｇ、収率２１％、Ｍ＋１ ２２０）。
【０２７３】
実施例５５：Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エタンアミン５５
ＴＨＦ中の４,４,５,５-テトラメチル-２-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１,３,２-ジオキサボロラン（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（６１．８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で２-ブロモ-Ｎ,Ｎ-ジエチルエタンアミン（５５８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、ＬＣＭＳでモニターした。９０分後、まだ反応がなく、ヨウ化カリウム（１．７１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を大量のＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、分配した。生成物を含む有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、透明な濃い油を得、ＬＣＭＳで１００％の純度の５５（３４０ｍｇ、収率９０％、Ｍ＋１ ２９４．２）であることを確認した。
【０２７４】
実施例５６：１-(２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロピル)-４-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾール５６
工程１：２,４,５-トリヨード-１Ｈ-イミダゾール
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１Ｈ-イミダゾール（５０ｇ、０．７３ｍｏｌ）の混合物にＮＩＳ（３２８ｇ、１．４６ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、濾過し、残留物を水で洗浄し、乾燥させて、１５０ｇの２,４,５-トリヨード-１Ｈ-イミダゾールを得た（収率＝４６％）。
【０２７５】
工程２：４-ヨード-１Ｈ-イミダゾール
２,４,５-トリヨード-１Ｈ-イミダゾールを、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３と反応させ、Ｎ２雰囲気下において１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮し、水に注ぎ、ついでＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して４-ヨード-１Ｈ-イミダゾール（収率＝５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２７６】
工程３：１-(４-ヨード-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２−オール
２,２-ジメチルオキシラン中の４-ヨード-１Ｈ-イミダゾール、０.５当量のＣｓ２ＣＯ３の混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波照射下で攪拌した。反応混合物を濃縮し、精製して、１-(４-ヨード-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２−オールを得た（収率＝７１％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ＋］１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０２７７】
工程４：１-(２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロピル)-４-ヨード-１Ｈ-イミダゾール
１-(４-ヨード-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２−オールをＤＣＭに溶解させ、ルチジンを０℃で滴下して加えた。混合物を３０分間０℃で攪拌し、ついでｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルトリフレート（ＴＢＳＯＴｆ）を滴下して加えた。混合物を室温まで温め、約１時間攪拌し、ついで３０％の酢酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、１-(２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロピル)-４-ヨード-１Ｈ-イミダゾール（収率＝７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２７８】
工程５：
ＤＣＭ中の１-(２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロピル)-４-ヨード-１Ｈ-イミダゾールの混合物に臭化エチルマグネシウム（１．５当量）を−７８℃で加えた。混合物の温度を約１０℃までゆっくりと温め、再び冷却した。塩化トリメチルスズ（１．６当量）を−７８℃で滴下した加えた。添加後、温度をゆっくりと室温となるまで温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ついでＤＣＭで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して５６を得た（収率＝７４％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ＋］１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．２２−１．１９（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｓ，６Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）
【０２７９】
実施例５７：２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン５７
工程１：９-ブロモ-２-(１-イソプロピル-４-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン
ヨウ化イソプロピル（１６５μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中の４１７ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の３４及び炭酸セシウム（５３８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ中４−５％のメタノールで溶出する４ｇシリカカラムで精製して、２１０ｍｇの９-ブロモ-２-(１-イソプロピル-４-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを得た。ＭＳ：３８７．１。
【０２８０】
工程２：
磁気攪拌バーを備えた丸底フラスコ内のＤＭＳＯ（８．５ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）中の９-ブロモ-２-(１-イソプロピル-４-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（１．００ｇ、０．００２５８ｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．７５８ｇ、０．００７７３ｍｏｌ）の溶液に、窒素を十分にパージした。ビスピナコールエステルボロネート（０．７１９ｇ、０．００２８３ｍｏｌ）及びＤＣＭとの[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の錯体（１：１）（０．２１０ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を不活性雰囲気で８５℃まで加熱した。反応物をＬＣ／ＭＳでモニターし、６時間後に完了した。混合物を水とＤＣＭの間で分配した。混合物をＤＣＭで３×抽出した。有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。全体をシリカに充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨと続く１００％のＥｔＯＡＣ）で精製して、５７（４８８ｍｇ）をベージュ色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３６．２。
【０２８１】
実施例５８：９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５８
５８を、８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンと同様に４９（４５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び５-クロロ-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール（３６９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）から調製し、５８を白色固形物として得た（３７５ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳＲＴ＝５．０５分Ｍ＋Ｈ＋＝３７４／３７６
【０２８２】
実施例５９：９-ブロモ-２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン５９
５９を、８-ブロモ-２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンと同様にして５-クロロ-１-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール（１．３３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）及び４９（１．３６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）から調製し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０から３５％ＥｔＯＡｃの勾配）に供して５９を得た（１．４２ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝４．８０Ｍ＋Ｈ＋＝４４４／４４６。
【０２８３】
実施例６０：９-ブロモ-２-[２-(２-クロロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン６０
１-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール（実施例１０３）の手順に従って、２,４-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩をホルムアミドと反応させて、１-(２-クロロ-フェニル)-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾールをオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．５４（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６１-７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．３９（２Ｈ，ｍ）。
【０２８４】
５-クロロ-１-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール（実施例１０３）の手順に従って、１-(２-クロロ-フェニル)-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾールをｎ-ブチルリチウム及びヘキサクロロエタンと反応させて、５-クロロ-１-(２-クロロ-フェニル)-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾールを白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．０５（１Ｈ，ｓ），７．６１-７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．４３（２Ｈ，ｍ）。
【０２８５】
６０を、８-ブロモ-２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンと同様に５-クロロ-１-(２-クロロ-フェニル)-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール（２．２５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び４９（１．９ｇ、７ｍｍｏｌ）から調製し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中の０から６０％ＤＣＭの勾配（＋１０％のＥｔＯＡｃ）に供して６０を得た（１．３ｇ、３３％）。ＬＣＭＳＲＴ＝４．８２Ｍ＋Ｈ＋＝４４２／４４４
【０２８６】
実施例６１：９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン６１
工程１：４-ブロモ-１-ブタ-３-イニルオキシ-２-ニトロ-ベンゼン６１_１
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４-ブロモ-１-フルオロ-２-ニトロベンゼン（２０．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）、３-ブチン-１-オール（７．０ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．８ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）の混合物を４Åモレキュラーシーブで４３時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈して約５００ｍＬにし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水とついでブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中５から１０％ＥｔＯＡｃ勾配）に供して、６１_１を黄色固形物として得た（１７．３５ｇ、７１％）。ＮＭＲは不純物（１９％）を示し、これはこの段階では除去しなかった。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．４１分，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２９２／２９４。
【０２８７】
工程２：５-ブロモ-２-ブタ-３-イニルオキシ-フェニルアミン６１_２
４-ブロモ-１-ブタ-３-イニルオキシ-２-ニトロ-ベンゼン（純度８２％、４．２２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を約５０℃でＩＭＳ（４０ｍＬ）及び氷酢酸（２ｍＬ）の混合物中で溶液が形成されるまで加熱した。鉄粉末（５．０５ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）及び塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（０．５６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間還流下で加熱した。冷却した混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中１０から２０％ＥｔＯＡｃの勾配）に供して、６１_２をオレンジ色の油として得た（２．６８ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１０分，Ｍ＋Ｈ＋＝２４０／２４２。
【０２８８】
工程３：クロロ-(５-ブロモ-２-ブタ-３-イニルオキシフェニルヒドラゾノ)酢酸エチルエステル６１_３
２-クロロ-３-オキソ-ブチル酸エチルエステル（１．９４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．４５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をＩＭＳ（１００ｍＬ）中で攪拌し、透明な溶液を得、ついで０℃に冷却した。別に６Ｍの塩酸（６．８ｍＬ）中の５-ブロモ-２-ブタ-３-イニルオキシ-フェニルアミン（２．６８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、水中（１１．２ｍＬ）の亜硝酸ナトリウム（０．７７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、温度を５℃以下に保ちながら滴下して加えた。酸性の水溶液をＩＭＳ溶液に加え、少量の水で洗浄し、温度を５℃以下に保った。０−５℃で１時間後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して６１_３を薄茶色の固形物として得た（３．９６ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．９７分，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３９５／３９７／３９９。
【０２８９】
工程４：９-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸エチルエステル６１_４
無水トルエン（９００ｍＬ）中のクロロ-(５-ブロモ-２-ブタ-３-イニルオキシフェニルヒドラゾノ)酢酸エチルエステル（３．２８ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２．２ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）の混合物を穏やかに還流まで（１２０℃）５４時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０から１５％ＥｔＯＡｃの勾配）に供して６１_４を黄色固形物として得た（２．５２ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５２分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３７／３３９，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３５９／３６１。
【０２９０】
工程５：９-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド６１_５
２Ｍのアンモニア／メタノール溶液（７０ｍＬ）中の９-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸エチルエステル（１．５１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を圧力ボンベ中、およそ１２０℃（外部温度）で３０時間加熱し、ついで冷却させた。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中５０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配）に供して６１_５を淡黄色の固形物として得た（１．１１ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．００分，Ｍ＋Ｈ＋＝３０８／３１０，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３３０／３３２。
【０２９１】
工程６：９-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸１-ジメチルアミノメチリデンアミド６１_６
無水１,４-ジオキサン（２５ｍＬ）中の９-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸アミド（１．１１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．４４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱し、ついで真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル中で粉砕して６１_６を黄色固形物として得た（１．２７ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３６３／３６５。
【０２９２】
工程７：
９-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸１-ジメチルアミノメチリデンアミド（１．２７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．４８ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（６ｍＬ）の混合物を１１０℃で６．５時間加熱し、ついで冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液及びＤＣＭに溶解させ、相を分離した。水性相をＤＣＭで数回抽出し、組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中３０から７０％ＥｔＯＡｃの勾配）に供して６１を得た（０．９９ｇ、７６％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．０７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７４／３７６．１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．４３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），５．７３−５．６５（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ），１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ）
【０２９３】
実施例６２：９-ブロモ-２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン６２
実施例６１の手順に従って、９-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸１-ジメチルアミノメチリデンアミドをトリフルオロエチルヒドラジン（７０％水性）と反応させ、６２を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝４．４９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４１４／４１６。
【０２９４】
実施例６３：８-アゼチジン-３-イル-２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩６３
工程１：３-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージド６３_１
密封したフラスコに亜鉛末（２７６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ＣｅｌｐｕｒｅＰ６５フィルター剤（６０ｍｇ）を入れ、混合物を真空下、３００℃で１０分間加熱した。フラスコにアルゴンをパージし、室温まで冷却した。混合物にＤＭＡ（２．４ｍＬ）を加え、ついでクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）及び１,２-ジブロモエタン（８４μＬ、７：５ｖ：ｖ）の混合物を滴下して加え、わずかな発熱と少量の沸騰を生じた。反応混合物を室温で１５分間熟成させた後、３-ヨード-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（０．９６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）中の水溶液として滴下して加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、濾過して、６３_１を無色のＤＭＡ溶液として得た。
【０２９５】
工程２：３-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル}-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル６３_２
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の８-ブロモ-２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとの[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の錯体（１８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を真空パージングによって脱気し、ついで混合物（×３）にアルゴンをバブリングした。暗赤色の混合物に３-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージド（１．１７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４．４ｍＬ）中の溶液として加え、混合物を２時間８５℃で加熱した。反応中に混合物が緑色に変化し、ついで淡橙色になった後、最終的に黒色に戻った。反応混合物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をセライト（登録商標）で濾過した。濾液のオレンジ色の部分を分離し、水性分をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機画分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中の０から１００％ＥｔＯＡｃ勾配）に供して６３_２を黄色の油として得た（１．１ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．８１分，Ｍ＋Ｈ＋＝５２１（１００％），Ｍ＋Ｈ＋-ＯｔＢｕ＝４６５（６０％），Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ＝４２１（２０％）。
【０２９６】
工程３：
３-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル}-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１．１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ、４Ｎ）中の塩酸に溶解させ、反応物を室温で１時間攪拌した。およそ５分後に濃厚な白色沈殿物が形成された。反応物を真空下で濃縮して６３を黄色固形物として得た（１．０ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．００分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２１。
【０２９７】
実施例６４：８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩６４
工程１：３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを３-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル}-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと同様にして、８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン及び３-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージドから調製した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．８５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５１（４０％），Ｍ＋Ｈ＋-ＯｔＢｕ＝３９５（１００％），Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ＝３５１（１０％）。
【０２９８】
工程２：
６４を、６３と同様にして３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８６分，Ｍ＋Ｈ＋＝３５１（２０％），Ｍ＋Ｈ＋−ｉＰｒ＝３０８（１００％）。
【０２９９】
実施例６５：８-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩６５
工程１：３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを３-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル}-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと同様にして５２及び３-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージドから調製した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．６１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５１。
【０３００】
工程２：
６５を、６３と同様にして、３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから調製した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４４分，Ｍ＋Ｈ＋＝３５１
【０３０１】
実施例６６：２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレントリフルオロ酢酸塩６６
工程１：４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル６６_１
４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、３-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル}-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと同様にして、５２（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び４-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージド（１２ｍｍｏｌ）（３-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル亜鉛ヨージドと同様に調製した）から調製して、６６_１（１．２ｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．０６分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７９
【０３０２】
工程２：
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１．２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（８ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕して６６を灰色の固形物として得た（１．３４ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７９
【０３０３】
あるいは、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩を、５２（２．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-Ｎ-Ｂｏｃ-４-ボロン酸ピナコールエステル（２．５９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３ｍＬ）と混合し、アルゴンをパージすることによって、調製した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（３１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、パージを繰り返し、混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却後、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０から２％メタノール)に供して４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た（２．５６ｇ、９６％）。ＬＣＭＳＲＴ＝４．７９，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３７，１．８０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｓ），６．０４-５．９６（１Ｈ，ｍ），４．５１-４．４３（４Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ）
【０３０４】
４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを塩酸で処理して、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：９．０８（２Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３５，１．８０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｍ），４．５３（４Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４６Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｍ），１．９３（４Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）
【０３０５】
実施例６７：２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-９-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩６７
工程１：４-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル６７_１
４-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、４-{２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと同様にして、５９（１．５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から調製して、６７_１を無色のガムとして得た（１．４７ｇ、７７％）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝５．０１分，Ｍ＋Ｈ＋＝５４７
【０３０６】
工程２：
２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-９-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩を、９-ピペリジン-４-イル-２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンと同様にして、４-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２．０６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）から調製し、６７を白色固形物として得た（１．１５ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．０４分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４９
【０３０７】
実施例６８：(４-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-ピペリジン-４-イル)-メタノール塩酸塩６８
工程１：４-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-エチルエステル６８_１
無水トルエン（３ｍＬ）中のジシクロヘキシルアミン（２９１μＬ、１．４６３ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン（５６３μＬ、１．５７５ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ-ブチルリチウムを窒素下、室温で滴下して加えた。完全に添加した後、混合物を室温で１０分間攪拌し、Ｎ-Ｂｏｃ-ピペリジン-４-カルボン酸エチル（３０５μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物を５９（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ジ(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ホスホニウムテトラフルオロボロン酸トリ-ｔｅｒｔ-ブチル（１７．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に室温、窒素下で加え、１００℃に加熱した。１７時間加熱した後、混合物を室温まで冷やし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０から５０％の勾配のＥｔＯＡｃ）に供して６８_１を得た（２００ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝４．９３分，Ｍ＋Ｈ＋＝６２１。
【０３０８】
工程２：
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-ピペリジン-１,４-ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチルエステル４-エチルエステル（２００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で窒素下でＴＨＦ（４８５μＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウムを滴下して加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌した後、室温まで温めた。６０分後、追加のＴＨＦ（４８５μＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウムを加えて、攪拌を継続した。２時間後、混合物を０℃にまで冷却し、注意深く飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水とついでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを室温で処理した。５時間攪拌後、溶媒を真空下で取り除き、固形物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過により集めて６８を得た（９７ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳＲＴ＝２．８４分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７９
【０３０９】
実施例６９：２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルバルデヒド６９
工程１：２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸メチルエステル
メタノール（１５ｍＬ）及びジオキサン（１５ｍＬ）中の６２（２．１８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（６９６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、トランス-ジ(μ-アセタト)ビス[ｏ-(ジ-ｏ-トルイルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)（２４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ホスホニウムテトラフルオロホウ酸トリ-ｔｅｒｔ-ブチル（１５６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７９２μＬ、５．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気し、１５０℃でマイクロ波照射を用いて３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中３０から６０％のＥｔＯＡｃ勾配）に供して表題化合物を得た（１．０２ｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．１２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），５．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２４，８．１２Ｈｚ），４．６２−４．５６（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．２３（２Ｈ，ｍ）。
【０３１０】
工程２：２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸
ジオキサン（１２．５ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）中の２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸メチルエステル（５５３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（６７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジオキサンを取り除き、得られた溶液をｐＨ１にＨＣｌ（１２Ｎ）の添加により酸性化した。形成された沈殿物を濾過により集めて、水で洗浄し、真空下において４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た（５１９ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．０４分，Ｍ＋Ｈ＋＝３８０
【０３１１】
工程３：{２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-メタノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸メチルエステル（３９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃でＤＩＢＡＬ（３ｍＬ、トルエン中１Ｍ溶液、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、ついで飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、ついで組み合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得た（３７０ｍｇ、１００％）。
工程４：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の{２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-メタノール（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にデス-マーチンペルヨージナン（４６７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、溶液を水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、水性）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ついで真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２シクロヘキサン中０から９０％ＥｔＯＡｃの勾配）に供して、６９を白色固形物として得た（２５３ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１０，Ｍ＋Ｈ＋＝３６４
【０３１２】
実施例７０：２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸７０
工程１：２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸メチルエステル
２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸メチルエステルを、２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸メチルエステルと同様にして、６１（０．９９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中５０から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ）に供して表題化合物を得た（０．３２ｇ、３４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．７３，Ｍ＋Ｈ＋＝３５４。
【０３１３】
工程２：[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-メタノール
[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-エンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-メタノールを、{２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-メタノールと同様にして、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）から調製し、表題化合物を得た（３６０ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．８１，Ｍ＋Ｈ＋＝３２６。
【０３１４】
工程３：２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルバルデヒド
２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルバルデヒドを、６９と同様にして、[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-メタノール（３６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、水性）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃ）に供して、表題化合物を白色固形物として得た（４１０ｍｇ、１１４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．１５，Ｍ＋Ｈ＋＝３２４。
【０３１５】
工程４：
２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸を、２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸と同様にして、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸メチルエステル（７２０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を真空下で濃縮してジオキサンを除去し、得られた溶液をｐＨ１までＨＣｌ（１２Ｎ）の添加により酸性化した。形成された沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させ、７０（５８４ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．６１分，Ｍ＋Ｈ＋＝３４０。
【０３１６】
実施例７２：２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸７２
工程１：２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸メチル
ＴＨＦ（５．４３ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ；）中の１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-イミダゾール（０．１３３ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でヘキサン（０．４６４ｍＬ）中の１．６０Ｍのｎ-ブチルリチウムを滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（１．４８ｍＬ）中の０．５０Ｍの二塩化亜鉛を加えた。反応混合物を室温まで３０分間温め、ついで、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（０．０７８０ｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）、２ｍｌのＴＨＦ中の２６（０．２５０ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を２時間還流し、追加のＴＨＦ２．２ｍｌ中０．５０Ｍの二塩化亜鉛で処理し、３時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ついで飽和Ｎａ２ＣＯ３とブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸メチルをクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４２１．２
【０３１７】
工程２：
ＴＨＦ（５．５６ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）及び水（５．５６ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ）中２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸メチル（０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０３９９ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した。反応混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化させた後、ＤＣＭ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して７２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４０７．２
【０３１８】
実施例７４：１０-ブロモ-２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン７４
工程１：１０-ブロモ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルバルデヒド
１０-ブロモ-２-ヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンをホルミル化して１０-ブロモ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルバルデヒドを得た。収率８４％。ＭＳ：２９３．１
【０３１９】
工程２：
１０-ブロモ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルバルデヒドをアンモニアの存在下でエタンジアールとカップリングして７４を得た。収率３７％。ＭＳ：３３１．０
【０３２０】
実施例８２：１-(２-ブロモエトキシ)-２-ニトロベンゼン８２
還流凝縮器を備えた５００ｍＬのフラスコ中の水酸化ナトリウム（１４．４ｇ、３５９ｍｍｏｌ）及び水（６．０ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）中の２-ニトロフェノール（２５．０ｇ、０．１８０ｍｏｌ）に１０７℃で１,２-ジブロモエタン（６１．９ｍＬ、７１９ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを１０７℃で３日間加熱した（スキーム１８）。ついで、生成物を１００ｍＬのＤＣＭで２回抽出し、２ＭのＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン及びＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで臭化物８２を６３％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）：国際公開第２００２０７６９２６号による
【０３２１】
実施例８３：３-(２-ニトロフェノキシ)プロパンニトリル８３
ＤＭＳＯ（２９．０ｍＬ、４０９ｍｍｏｌ）中のシアン化ナトリウム（０．３９８ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）に４５℃で臭化物８２（２．００ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を１度に加え、反応物を７０℃で４時間攪拌した（スキーム１８）。ついで、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン及びＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりニトリル８３を４３％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），Vitale等(1994)Anales de la Asociacion Quimica Argentina 82(1):19-23による。
【０３２２】
実施例８４：３-(２-アミノフェノキシ)プロパンニトリル８４
攪拌棒を備えた５０ｍＬのフラスコ中のパラジウム（０．００７４８ｇ、０．０７０２ｍｍｏｌ）にＥｔＯＡｃ（１１．７ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、ついでニトリル８３（０．６７５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加えた（スキーム１８）。フラスコに水素を含むバルーンを取り付け、窒素入り口を取り除いた。反応物を激しく４時間攪拌し、ついで、セライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。生成物８４は更なる精製を必要とせず、９８％の収率であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８５−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７４-６．６２（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４-３．７４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ 計算値（Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ）：１６２．０７９３１，実測値：１６３．１［Ｍ＋１］。
【０３２３】
実施例８５：２-クロロ-２-(２-(２-(２-シアノエトキシ)フェニル)ヒドラゾノ)酢酸(Ｅ/Ｚ)-メチル８５
酢酸（６．８０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中のアニリン８４（１．６５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）に水（１３．５９ｍＬ）中２Ｍの塩化水素と、ついで亜硝酸ナトリウム（１．０２９０ｇ、１４．９１４ｍｍｏｌ；）を、勢いよく０℃で攪拌しながら加えた（スキーム１８）。２０分後、２-クロロアセトアセテートメチルエステル（１．５３１７ｇ、１０．１７３ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下して加え、混合物を５時間かけて室温まで温めた。ついで、有機層を１００ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物８５を次の工程のために取り上げた。ＬＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３）：２８１．０５６７２，実測値：２８２．１［Ｍ＋１］。
【０３２４】
実施例８６：４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,２,４]トリアゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボン酸メチル８６
２００ｍＬのフラスコ中のクロロヒドラゾン８５（２．８７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）に１,４-ジオキサン（１００ｍＬ）及び炭酸銀（４．２２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた（スキーム１８）。フラスコに還流凝縮器を取り付け、錫箔（暗く保つため）で覆った。次に、反応物を４時間攪拌しながら還流させた。ついで、反応物を濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製してエステル８６を、２工程にわたって７％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ３）：２４５．０８００４，実測値：２４６．１［Ｍ＋１］。
【０３２５】
実施例８７：４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,２,４]トリアゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボキサミド８７
エステル８６（０．１６６ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を３：２：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３１．２ｍＬ）に溶解させ、４Ｎの水酸化リチウム水溶液（１．３２ｍＬ）で処理し、混合物を２５℃で３０分攪拌した（スキーム１８）。反応を１Ｎの水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、溶液を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,２,４]トリアゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボン酸を得、これを次の工程に取り上げた。ＬＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ３）：２３１．０６４３９，実測値：２３２．１［Ｍ＋１］。
【０３２６】
ＤＭＦ（１．５５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中の粗４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,２,４]トリアゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボン酸（０．１７７ｇ）にＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．７６１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３３９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）（スキーム１８）を加えた。反応物を激しく攪拌し、反応物に塩化アンモニウム（０．２８５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．４６５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を１０分後に加えた。３時間後、反応物を乾固させた。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によりアミド８７（０．０４８５グラム、２工程にわたって３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ２）：２３０．０８０３８，実測値：２３１．０８［Ｍ＋１］。
【０３２７】
実施例８９：５-(９-フルオロ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル８９
工程１：
４-フルオロ-２-ヒドロキシベンズアルデヒド（１．９１８ｇ、０．０１３６９ｍｏｌ）、エタンジアール（１．８８４ｍＬ、０．０４１０７ｍｏｌ）、水（１４ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）中の１４．８Ｍ水酸化アンモニウム及びメタノール（３４ｍＬ、０．８４ｍｏｌ）を丸底フラスコ中で組み合わせ、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより完了を確認した。真空下で濃縮させ、粗固形物をｐＨ紙でｐＨが〜８となるまで１ＭのＨＣｌに溶解させた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で再び濃縮させた。ヘプタン中０％から５０％ＥｔＯＡｃのＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーで精製し、真空下で濃縮して、５-フルオロ-２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)フェノール（０．９２ｇ、収率３７．７％）を得た。
【０３２８】
工程２：
５-フルオロ-２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)フェノール（０．９０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）に溶解させた。炭酸セシウム（６．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて１,２-ジブロモエタン（１．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、付設されたビクリュー凝縮カラムで９０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳにより完了を確認した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層をＨＣｌでｐＨ〜５となるまで酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を真空下で濃縮し、ＩＳＣＯヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、真空下で濃縮して、９-フルオロ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを得た（０．６９ｇ、収率６７％）。
【０３２９】
工程３：
丸底フラスコ中の９-フルオロ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（０．６９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（２．８３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦを４日間攪拌し続けた。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び水（５０／５０）で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで再び抽出し、組み合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ＩＳＣＯヘキサン中０−４０％のＥｔＯＡｃでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、９-フルオロ-２,３-ジヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（１．２５ｇ、収率８１％）を得た。
【０３３０】
工程４：
９-フルオロ-２,３-ジヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（１．２４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）に溶解させ、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。エーテル（１．３７ｍＬ）中の３．０Ｍ臭化エチルマグネシウムを加え、反応を−４０℃まで温め、４時間攪拌した。ＬＣＭＳにより完了を確認した。１００ｍＬの飽和塩化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ＩＳＣＯヘキサン中０−４０％のＥｔＯＡｃでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、９-フルオロ-２-ヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（０．７９４ｇ、収率８８％）を得た。
【０３３１】
工程５：
９-フルオロ-２-ヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（０．７９４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコに窒素を十分にパージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び４,５-ビス(ジフェニルホスフィノ)-９,９-ジメチルキサンテン（１３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を続いて加え更にパージした。窒素をパージしたメタノール（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に一酸化炭素を５分間パージした。２つの一酸化炭素バルーンを取り付け、反応混合物を５０℃で４．５時間加熱した。メチルエステルの完全な形成をＬＣＭＳによって確認した。反応物に窒素をパージし、真空下で濃縮した。エステルをヘプタンン中０から５０％のＥｔＯＡｃでのＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーで精製し、真空下で濃縮した。エステルをＴＨＦ（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に溶解させ、１Ｍの水酸化リチウム（７．２２ｍＬ）を加え、反応物を３日間攪拌した。加水分解の完了をＬＣＭＳにより確認した。１ＭのＨＣｌでｐＨ〜５に調節し、生成物をＤＣＭ及び５％メタノールで抽出して、９-フルオロ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボン酸（０．３８６ｇ、収率６４．６％）を得た。
【０３３２】
工程６：
ＤＣＭ（１５ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）に９-フルオロ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボン酸（０．６５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を懸濁させ、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２．０Ｍ塩化オキサリルとついでＤＭＦ（８１μＬ）を加え、反応がまだ溶液中においてではなかったのでトルエンを加え（１５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）、混合物をヒートガンにより、約半分が溶解するまで加熱した。３０分間攪拌し、真空下で濃縮し酸塩化物を得た。これを２０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、中間体（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（５０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）中のＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、ＬＣＭＳにより殆ど完了した。水を加え、ＤＣＭで３×抽出した。ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃのＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーで精製してアシルチオウレア中間体（０．２０ｇ、収率１８％）を得た。
【０３３３】
工程７：
アシルチオウレア中間体（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルアミン（０．２９ｍＬ、１．６６２ｍｍｏｌ）と、続いてイソプロピルヒドラジン塩酸塩（６８．９２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をＬＣＭＳにより確認した。水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をＤＣＭ中１０％のメタノールでのＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーで精製し、８９（２００ｍｇ、収率１００％）を得た。
【０３３４】
実施例９０：１０-フルオロ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボキサミド９０
工程１：４-フルオロ-２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)フェノール
５-フルオロ-２-ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、エタンジアール（４．９１２ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）、水中１４．８Ｍの水酸化アンモニウム（４０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）、及びメタノール（９０ｍＬ、２０００ｍｍｏｌ）を丸底フラスコにおいて組み合わせ、室温で一晩攪拌した。反応の完了をＬＣＭＳにより確認した。真空下で濃縮し、１ＭのＨＣＬをｐＨが〜８となるまで加えた。ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ヘプタン中０から５０％のＥｔＯＡｃでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４-フルオロ-２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)フェノール（２．２４ｇ、収率３５％）を得た。
【０３３５】
工程２：
４-フルオロ-２-(１Ｈ-イミダゾール-２-イル)フェノールを９０に転換させた。
【０３３６】
実施例９１：２-ブロモ-１-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-エタノン９１
工程１：
酢酸ヒドラジド（１００ｇ、１．３５ｍｏｌ）をアセトン（９９１ｍＬ、１３．５ｍｏｌ）及びシクロヘキサン（１．５Ｌ）中に懸濁させた。反応混合物を５５℃で１６時間加熱し、その間に固形物が溶け、透明な溶液を生じた。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸イソプロピリデンヒドラジドを白色固形物として得た（１５３ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ）
【０３３７】
工程２：
ＩＭＳ（１．５Ｌ）中の酢酸イソプロピリデンヒドラジド（１５３ｇ、１．３５ｍｏｌ）の溶液に酸化白金（０．６６ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で室温において１Ｈ ＮＭＲが酢酸イソプロピリデンヒドラジド（〜４８時間）が完全に消費されたことを示すまで攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のプラグで濾過し、濾過物を真空下で濃縮して、酢酸Ｎ'-イソプロピルヒドラジドを無色の油として得、そのままで結晶化した（１５４．６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：３．１２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
【０３３８】
工程３：
ＤＣＭ（２６０ｍＬ）中のエチルチオオキサメート（２９．６ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に室温でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（３４．５ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。この間に黄色が消え、濃厚な白色沈殿物が生じた。酢酸Ｎ'-イソプロピルヒドラジド（２７．１ｇ、０．２３ｍｏｌ）とＴＥＡ（３０．９ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）中の溶液として加え、沈殿物を溶解させた。反応混合物を還流下で５時間攪拌し、ついで室温で１０時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ勾配)で精製して、２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-カルボン酸エチルエステルを淡黄色の油として得、これはそのままで結晶化した（１５．６ｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：５．４９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０３３９】
工程４：
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-カルボン酸エチルエステル（１２．０９ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）及びジブロモメタン（８．６３ｍＬ、１２２．６ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でメチルリチウム（４０．９ｍＬ、１２２．６ｍｍｏｌ、ジエトキシメタン中３Ｍ溶液）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。酢酸（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ勾配）に供して９１を無色の油として得、これはそのままで結晶化した（１１．２６ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：５．４１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
【０３４０】
実施例９２：２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ,９-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８−オール９２
工程１：４-クロロ-５-ヨード-ピリジン-２-イルアミン
ＤＭＦ（１．５Ｌ）中の２-アミノ-４-クロロピリジン（１５０ｇ、０．７８ｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（３４１ｇ、１．５２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、真空下で濃縮して３００ｍＬ体積とした。得られた残留物を１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（１．２Ｌ）に注ぎ、１５分間攪拌し、１５分間攪拌し、生じた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下３５℃で乾燥させて、表題化合物を淡茶色固形物として得た（１８５ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ）。
【０３４１】
工程２：４-クロロ-５-ヨード-２-メトキシ-ピリジン
メタノール（１．１Ｌ）及びＴＦＡ（９３．７ｍＬ、１．２６ｍｏｌ）中の４-クロロ-５-ヨード-ピリジン-２-イルアミン（６４．２ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ-ブチル亜硝酸塩（１５０ｍＬ、１．２６ｍｏｌ）を加え、３℃未満の温度を維持するようにした。得られた混合物を室温で１時間攪拌して室温まで温め、１６時間攪拌した。反応を、注意深く水を加えてクエンチし、真空下で１／４体積まで濃縮した。得られた残留物を水（１Ｌ）で処理し、形成した沈殿物を濾過により集め、真空下３５℃で乾燥させ、表題化合物を得た（６２．３ｇ、９２％）。１６％の不純物を含む。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：８．５６（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ）。
【０３４２】
工程３：４-クロロ-６-メトキシ-ニコチノニトリル
４-クロロ-５-ヨード-２-メトキシ-ピリジン（３０．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）、亜鉛（ＩＩ）シアン化物（７．９７ｇ、６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．５６ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４５０ｍＬ）の懸濁液を脱気し、１２０℃で１時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残留物を水で処理し、ついでＤＣＭで抽出し、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ついで真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭから結晶化させて表題化合物を得た（１０．１ｇ、５４％）。母液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２シクロヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配）に供し、ついでシクロヘキサンから結晶化させて、更なる表題化合物を得た（５．１６ｇ、２８％、合計８２％）。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ）。
【０３４３】
工程４：４-クロロ-６-メトキシ-ニコチンアミジン塩酸塩
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４-クロロ-６-メトキシ-ニコチノニトリル（１０．１ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（６５．７ｍＬ）を滴下して加え、反応混合物を３０分間攪拌した後、室温まで温め、更に１時間攪拌した。反応物を、１ＮのＨＣｌ（ｐＨ〜１まで）を加えてクエンチし、ついでＥｔＯＡｃで３回抽出した。水性層を真空下で濃縮して茶色の固形物として得、これをトルエンと共沸させて表題化合物を黄褐色の固形物として得た。塩化アンモニウムと混合し、７２重量％の表題化合物を得た（１５．２ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：９．６８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７９Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），７．４７（５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５０．６６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）。
【０３４４】
工程５：４-クロロ-５-[４-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル]-２-メトキシ-ピリジン
ＴＨＦ（４２ｍＬ）及び水（８．５ｍＬ）中の４-クロロ-６-メトキシ-ニコチンアミジン塩酸塩（１８．４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素カリウム（７．３７ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流まで加熱し、滴下して加えたＴＨＦ（１４ｍＬ）中の９１（４．５３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を１８時間還流まで加熱した後、揮発性溶媒を真空下で除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水で洗浄し、ついで乾燥させて、表題化合物を茶色の固形物として得た（５．９１ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３／３３５．１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：１０．４１（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ）。
【０３４５】
工程６：２-[２-(４-クロロ-６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-４-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-イミダゾール-１-イル]-エタノール
トルエン（２０ｍＬ）中の４-クロロ-５-[４-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル]-２-メトキシ-ピリジン（５．９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を炭酸エチレン（５０ｍＬ）で処理し、１３０℃で２．５時間加熱した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮し、ついでＤＣＭで希釈し、ＤＣＭと、ＤＣＭ中２０％のメタノールで溶出するシリカパッドを通した。メタノール性画分を組み合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をアセトニトリルからの再結晶化に供し、表題化合物を淡黄褐色の固形物として得た（２．２７ｇ、３４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５３分［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７／３７９．１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），５．８２−５．８０（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ）。
【０３４６】
工程７：２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-メトキシ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ,９-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２-[２-(４-クロロ-６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-４-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-イミダゾール-１-イル]-エタノール（２．２５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（２３９ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、ついで室温まで温め、２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで再冷却し、水（４００ｍＬ）で処理し、沈殿した生成物を濾過除去して、水で洗浄し、ついで真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固形物として得た（１．０２ｇ、５０％）。ＬＣＭＳＲＴ＝２．６８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：９．１５（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．５６（４Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）。
【０３４７】
工程８：
４８％の水性ＨＢｒ（５ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）中のヒドロ-６-オキサ-１,３ａ,９-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で７．５時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、ｐＨを〜６まで５Ｎの水性ＮａＯＨを用いて調整した。形成された沈殿物を濾過除去し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて９２を白色固形物として得た（１．０１ｇ、１００％）。ＬＣＭＳＲＴ＝２．０１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：８．４２（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｓ），５．６９−５．６５（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．４６（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）。
【０３４８】
実施例９３：２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ,９-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-オール９３
工程１：４-クロロ-５-[４-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル]-２-メトキシ-ピリジン
ＴＨＦ（１２８ｍＬ）及び水（２１ｍＬ）中の４-クロロ-６-メトキシ-ニコチンアミジン塩酸塩（５０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸水素カリウム（２０．４ｇ、２０２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流まで加熱し、滴下して加えたＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２-クロロ-１-(２-イソプロピル--２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-エタノン（９．５５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を２４時間還流下で加熱した後、真空下で揮発性溶媒を除去した。得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、炭で処理し（１５ｇ）、濾過し、真空下で濃縮して固形物を得た。固形物をペンタン中１０％のジエチルエーテルで粉砕し、真空下で５０℃で乾燥させて、表題化合物を淡茶色の固形物として得た（８．７４ｇ、５４％）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．８６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９／３２１．１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ）６．８８（１Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），１．５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ）。
【０３４９】
工程２：２-[２-(４-クロロ-６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-４-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-イミダゾール-１-イル]-エタノール
温めた炭酸エチレン（３４ｇ）に４-クロロ-５-[４-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル]-２-メトキシ-ピリジン（８．７４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカ（１５０ｇ）に充填した。シリカをＤＣＭとついでＤＣＭ中５％メタノールで洗浄した。メタノール性画分を混合し、真空下で濃縮して、表題化合物を茶色の泡として得た（７．５２ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．６５，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３／３６５。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），５．９８−５．８２（１Ｈ，ｍ），４．００（５Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１１Ｈｚ），１．５１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ）。
【０３５０】
工程３：２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-メトキシ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ,９-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２-[２-(４-クロロ-６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-４-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-イミダゾール-１-イル]-エタノール（７．５２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（８０４ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０℃で１０分間攪拌した後、室温まで温め、７２時間攪拌した。更に水素化ナトリウム（１５０ｍｇ）を加え、出発物質がなくなるまで攪拌した後、真空下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、得られた溶液を飽和ブラインで３回洗浄し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をペンタン／ジエチルエーテル（５：１）で粉砕して表題化合物を茶色の固形物として得た（５．３８ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．８６，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：９．３５（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．０３−６．０２（１Ｈ，ｍ），４．５４-４．５３（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．３３（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ）。
【０３５１】
工程４：
酢酸（４０ｍＬ）中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-メトキシ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ,９-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液を４８％の水性ＨＢｒ（３７．７ｍＬ）で処理し、８０℃で５時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残留物を水（６０ｍＬ）に懸濁化させ、ｐＨが〜６となるように５Ｎの水性ＮａＯＨで調整した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた固形物をアセトンで粉砕して９３をベージュの固形物として得た（３．５８ｇ、６９％）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．０４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：８．４２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｍ），４．７１-４．３０（４Ｈ，ｍ），１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）。
【０３５２】
実施例９４：２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ,９-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩９４
工程１：トリフルオロ-メタンスルホン酸２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ,９-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イルエステル
ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中の９３（２３８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化ナトリウム（鉱油中６５％の分散液、３４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を４０℃で１．５時間加熱し、ついで室温まで冷却した。ベンゼンビス(トリフルオロメタン)スルホンアミド（３２７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において２４時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（４×２０ｍＬ）。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して固形物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、トリフルオロ-メタンスルホン酸２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ,９-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イルエステルを白色固形物として得た（４４ｍｇ）。粉砕からの母液を真空下で濃縮し、得られた残留物をメタノールから再結晶化させ、更なる化合物を得た（３９ｍｇ、総量２５％）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．２７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３２（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｍ），１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ）
【０３５３】
工程２：
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中のトリフルオロ-メタンスルホン酸２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ,９-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イルエステル（８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２Ｎの水性炭酸ナトリウム（６００μＬ）の混合物にパラジウムビス(ジベンジリデンアセトン)（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及び４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、９０℃でアルゴン雰囲気下で２時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、水性分をＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０から１０％の勾配のメタノール）で精製して、４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ,９-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固形物として得た（４１ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（＊）ＲＴ＝３．２４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：９．６５（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ）
【０３５４】
工程３：
ＩＭＳ（１０ｍＬ）中の４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ,９-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を酸化白金（１０ｍｇ）で処理し、反応混合物を脱気し、水素雰囲気下、室温において７２時間攪拌した。更に酸化白金（１０ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌し続けた後、セライト（登録商標）を通して濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から５％の勾配のメタノール）で精製して４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ,９-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た（５８ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（＊）ＲＴ＝２．７２，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０
【０３５５】
工程４：
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）中の４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ,９-トリアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（０．８ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して９４を得た（６６ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．６８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０
【０３５６】
実施例１０２：２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボキサミド１０２
ＤＣＭ（２．００Ｍ、３．０ｍＬ）中の塩化オキサリルを３０ｍｌのＤＣＭ中の３１（１１２ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。触媒量のＤＭＦ（１．０μＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮し、残留物を高真空下で１時間乾燥させた。上記残留物をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）に溶解させ、気体のアンモニアで飽和させた。混合物を２０分間攪拌し、真空下で濃縮し、水性メタノールに溶解させ、ＲＰ ＨＰＬＣで精製した。収率１８．５ｍｇ（２６％），ＭＳ：４０７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．５１（ｍ，６Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）。
【０３５７】
実施例１０３：２-(１-(２,４-ジフルオロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-８-ブロモ-４,５-ジヒドロベンゾ-２Ｈ-オキセピノ[４,５-ｄ]ピラゾール１０３
ホルムアミド（６０ｍＬ）中の２,４-ジフルオロフェニルヒドラジン（２０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムとＥｔＯＡｃで希釈し、エマルションを形成した。エマルションをセライト（登録商標）で濾過し、水性分をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ)で精製して、１-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾールを白色固形物として得た（１５．７ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．９１-７．８３（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０４（２Ｈ，ｍ）。
【０３５８】
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の−７８℃の１-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール（１５．７ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ-ブチルリチウム（３８ｍＬ、２．５Ｍ、９５．３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。１．５時間攪拌した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（２２．６ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を１．５時間攪拌した後、室温まで温め、水でクエンチした。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して油を得、これはそのままで結晶化した。固形物をシクロヘキサンから再結晶化させて５-クロロ-１-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾールを得た（１２．４ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．０４（１Ｈ，ｓ），７．５１-７．４３（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０４（２Ｈ，ｍ）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５０（２．１２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）及び５-クロロ-１-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール（２．５８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（３．９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８０℃で６０分間マイクロ波照射で加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を粉砕し、熱シクロヘキサンから１０３を得た（１．６２ｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；７．８４-７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ）；７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．２６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．０６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０３５９】
実施例１０４：２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１０４
２４３の手順に従って、２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸、塩化アンモニウム、ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン及びＤＭＦを反応させて１０４を得た。収率５１％。ＭＳ：４０７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），７．６９−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４-７．３６（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．６，４Ｈ）
【０３６０】
実施例１０５：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-８-(ピラゾール-４-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ-２Ｈ-オキセピノ[４,５-ｄ]ピラゾール１０５
８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ-パラジウム(０)（２．２ｍｇ、１．７ｍｏｌ％）、２,４',６'-ジイソプロピル-１,１'-ビフェニル-２-イルジシクロヘキシルホスフィン（５．３ｍｇ、９ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応バイアル中で組み合わせ、雰囲気を排気し、窒素で再充填した。ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を１８時間還流下で加熱した。更に４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ-パラジウム（０）（２．２ｍｇ、１．７ｍｏｌ％）、及び２,４',６'-ジイソプロピル-１,１'-ビフェニル-２-イルジシクロヘキシルホスフィン（５．３ｍｇ、９ｍｏｌ％）を加え、１８時間更に加熱を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、デカントし、ついで真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中１０から６０％のＥｔＯＡｃ勾配）に供して、１０５を白色固形物として得た（１２ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，２Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．７３−５．５９（ｍ，１Ｈ）；４．４２−４．３５（ｍ，２Ｈ）；３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１変換可能プロトンは検出されなかった。ＬＣＭＳ（方法Ｄ＊）：ＲＴ＝９．４８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３６２
【０３６１】
実施例１０６：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-８-ブロモ-４,５-ジヒドロベンゾ-２Ｈ-オキセピノ[４,５-ｄ]ピラゾール１０６
工程１：１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール
ホルムアミド（２７０ｍＬ）中のイソプロピルヒドラジン塩酸塩（６０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で３日間加熱した。冷却した溶液を飽和ブライン（７００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×１Ｌ）。組み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して油を得た。油を減圧下（２５ｍｂａｒ 沸点８５−９０℃）で蒸留に供し、１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾールを無色の油として得た（５４ｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．１０（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），４．６３−４．５０（１Ｈ，ｍ），１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ）。
【０３６２】
工程２：５-クロロ-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール
窒素雰囲気下において、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール（１９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下するｎ-ブチルリチウム（１１．４ｍＬ、２．５Ｍ、２８．５ｍｍｏｌ）で処理して、クリーム状の黄色の懸濁液を得た。一時間後に更にｎ-ブチルリチウム（３．８ｍＬ、２．５Ｍ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、更に１．５時間攪拌を継続した。１,１,２-トリクロロトリフルオロエタン（４．５７ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を滴下して加えて暗褐色の溶液を得た。得られた反応混合物を１５分間攪拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、ついで室温に温めた。得られた混合物をジエチルエーテルで二回抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、５-クロロ-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾールを暗色の油として得（３．９ｇ）、これを更に精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｓ），４．７３−４．６３（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．４６（６Ｈ，ｍ）。
【０３６３】
水素化ナトリウム（６０％分散液、１．０９ｇ、３８ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液を５０（３．６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）で少しずつ処理して深赤色の懸濁液を得た。５-クロロ-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール（１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃、窒素下で７２時間加熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０から１５％の勾配のＥｔＯＡｃ）に供した。適切な画分を組み合わせ、メタノール、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０６から再結晶化させて、黄褐色の固形物として１０６を得た（７８９ｍｇ、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ）；５．６５−５．５３（ｍ，１Ｈ）；４．３８−４．３１（ｍ，２Ｈ）；３．１８−３．１０（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３６４】
実施例１０７：２-(１-(２,４-ジフルオロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ-２Ｈ-オキセピノ[４,５-ｄ]ピラゾール-８-カルボキサミド１０７
ジオキサン（４ｍＬ）中の８-ブロモ-２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ホスフィンテトラフルオロホウ酸トリ-ｔｅｒｔ-ブチル（５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、トランス-ジ-μ-アセタトビス[２-(ジ-ｏ-トルイルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)（８．４ｍｇ、５ｍｏｌ％）の懸濁液に１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン（２７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射で１５０℃で３０分間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、飽和水性炭酸水素ナトリウムと続いてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中２０から９０％のＥｔＯＡｃ）に供して固形物を得、これをメタノールから再結晶化させて１０７を白色固形物として得た（１７ｍｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．８７−７．７９（ｍ，１Ｈ）；７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ）；４．２７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．０９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ＊）：ＲＴ＝８．７２分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０９
【０３６５】
実施例１０８：２-(４-イソプロピル-４Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(ピラゾール-４ｙｌ)-４,５-ジヒドロベンゾ-２Ｈ-オキセピノ[４,５-ｄ]ピラゾール１０８
アセトニトリル（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の５８（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４,４,５,５-テトラメチル-２-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１,３,２-ジオキサボロラン（６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下でマイクロ波照射を用いて１４０℃で２５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０から５０％の勾配のＥｔＯＡｃ）に供し、ついでアセトニトリルから再結晶化させ、ペンタン中で粉砕して１０８をオフホワイトの固形物として得た（１６ｍｇ、２０％）。（６７２６１）１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９１（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，２Ｈ）；７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．４１-５．２６（ｍ，１Ｈ）；４．３５−４．２６（ｍ，２Ｈ）；３．１７−３．０８（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝９．３８分，Ｍ＋Ｈ＋＝３６２
【０３６６】
実施例１０９：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボキサミド１０９
２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸（０．１７０ｇ、０．０００５０１ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（７．８４ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）に溶解させ、順次Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．５２４ｍＬ、０．００３００ｍｏｌ）塩化アンモニウム（０．１０７ｇ、０．００２００ｍｏｌ）、続いてＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．２２８ｇ、０．０００６０１ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、逆相ＨＰＬＣで精製して１０９を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３３９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０３６７】
実施例１１０：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-Ｎ-メチル-４,５-ジヒドロベンゾ-２Ｈ-オキセピノ[４,５-ｄ]ピラゾール-９-カルボキサミド１１０
５８をＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、１１０を白色固形物として得た（２９ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．４４-８．３８（ｍ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３１-５．２１（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．１３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ＊）：ＲＴ＝８．２４分，Ｍ＋Ｈ＋＝３５３
【０３６８】
実施例１１１：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-４,５-ジヒドロベンゾ-２Ｈ-オキセピノ[４,５-ｄ]ピラゾール-９-カルボキサミド１１１
１０７の手順に従って、５８をエタノールアミンと反応させて、１１１を白色固形物として得た（２３ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５（ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝０．６０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１,２．３３Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９−５．２１（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３０（ｔ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，２Ｈ）；３．４７（ｑ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）；３．２８（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，２Ｈ）；３．０９（ｔ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，２Ｈ）；１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳＲＴ＝７．４１分，Ｍ＋Ｈ＋＝３８３
【０３６９】
実施例１１２：(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)(Ｓ-ジオキソチオモルホリノ)メタノン１１２
１１６の手順に従って、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸をチオモルホリンジオキサイドと反応させて１１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．６７−５．５４（ｍ，１Ｈ）；４．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．３５−３．２６（ｂｒ  ｍ，８Ｈ）；３．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝８．２４分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５７
【０３７０】
実施例１１３：(４-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)ピペリジン-１-イル)(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)メタノン１１３
１０９の手順に従って、２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸及び２-(ピペリジン-４-イル)プロパン-２-オールから１１３を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４６５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．６９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，４Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｓ，７Ｈ）
【０３７１】
実施例１１４：９-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,７-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｂ][１,４]オキサゼピン-３-カルボキサミド１１４
２ｍｌのＤＭＦ中の１７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の１２、３０ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ及び０．０２２ｍｌ（０．１５５ｍｍｏｌ）のＴＥＡの混合物を１０分間攪拌した。アンモニア（ガス）を混合物に５分間バブリングさせた。混合物を１時間攪拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと０．０１Ｎの水性ＨＣｌの間で分配した。有機層を濃縮し、残留物をＤＣＭ中７−８％メタノールで溶出する４ｇシリカカラムで精製して、１１４を得た。収量２．４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３３９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ＋Ｄ２Ｏ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．１,２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０３７２】
実施例１１５：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボキサミド１１５。
実施例５１の手順に従って、１４をアンモニアとカップリングさせて１１５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），５．３４（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．４，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．６，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０３７３】
実施例１１６：Ｎ-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１１６
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＨＡＴＵ（０．２３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、１-アミノ-２-メチル-プロパン-２-オール（５２．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた後、１８時間室温で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭと水の間で分配した。水性層をＤＣＭで３回抽出し、組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０から１０％の勾配）に供し、ＥｔＯＡｃから再結晶化させて１１６を得た（１６３ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；６．６６（ｓ，１Ｈ）；５．７４-５．６１（ｍ，１Ｈ）；４．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．２２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．１８（ｓ，１Ｈ）；１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；１．３１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝９．５３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４１１
【０３７４】
実施例１１７：(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)(Ｓ-ジオキソチオモルホリノ)メタノン１１７
２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸をチオモルホリンジオキサイドと反応させて１１７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．６７−５．５４（ｍ，１Ｈ）；４．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．３５−３．２６（ｂｒｍ，８Ｈ）；３．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝８．２４分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５７
【０３７５】
実施例１１８：(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)メタノン１１８
１１６の手順に従って、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸を４-ヒドロキシピペリジンと反応させて、１１８を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；５．７６−５．６２（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；４．０７−３．９８（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；３．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；３．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；１．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；１．７０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．６７−１．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝８．７７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２３
【０３７６】
実施例１１９：Ｎ-(２-(メチルスルホニル)エチル)-２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボキサミド１１９
１０９の手順に従って、２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸及び２-(メチルスルホニル)エタンアミンから１１９を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４８５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）
【０３７７】
実施例１２０：(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)(２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)メタノン１２０
１０９の手順に従って、２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸及び１-イソプロピルピペラジンから１２０を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４９０。２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，４Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），２．６８（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
【０３７８】
実施例１２１：Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボキサミド１２１
１０９の手順に従って、２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸及び２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オールから１２１を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４５１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）
【０３７９】
実施例１２２：(４-(２-ヒドロキシエチル)ピペラジン-１-イル)(２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)メタノン１２２
１０９の手順に従って、２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸及び２-(ピペラジン-１-イル)エタノールから１２２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４９２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，４Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，５Ｈ）
【０３８０】
実施例１２３：モルホリノ(２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)メタノン１２３
１０９の手順に従って、２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸及びモルホリンから１２３を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４４９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝２１．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ）
【０３８１】
実施例１２４：(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)(４-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピペラジン-１-イル)メタノン１２４
１１６の手順に従って、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸を１-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピペラジン二塩酸塩と反応させて１２４を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；５．７３−５．６０（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．９４-３．４４（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）；３．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．０４（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．７４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）；１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１０．９３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４９０
【０３８２】
実施例１２５：Ｎ-(１-(２-ヒドロキシエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１２５
１２６の手順に従って、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸を４-アミノ-１-(２-ヒドロキシエチル)ピラゾールと反応させて、１２５を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；５．６０−５．４７（ｍ，１Ｈ）；４．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；４．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．０１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．２０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１交換可能プロトンは観察されず。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝９．２７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４９
【０３８３】
実施例１２６：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-Ｎ-(イソキサゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１２６
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に塩化オキサリル（７９μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５μＬ）を加え、混合物を２時間室温で攪拌した。３-アミノ-イソキサゾール（１８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１８時間攪拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物をＤＣＭとついでＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨ勾配）に供した後、ジエチルエーテル中で粉砕して、１２６を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；５．７２−５．５９（ｍ，１Ｈ）；４．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１０．２４分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０６
【０３８４】
実施例１２７：Ｎ-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１２７
１２６の手順に従って、２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸を４-アミノ-ピラゾール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと反応させた。中間体カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁化させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を水中で粉砕し、１２７を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．５３（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；５．７７（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；４．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。水のピークによって３プロトンが不明確。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝９．１１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４５
【０３８５】
実施例１２８：２-(４-((２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)エタノール１２８
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の６９（１７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びピペラジンエタノールの溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び触媒性酢酸で処理し、ついで室温で７２時間攪拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、無色のガムを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ勾配）に供した。適当な画分を組み合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルに溶解させ、ジエチルエーテル（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１２８を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋重水素化ＴＦＡ、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ）；８．１６−８．１２（ｍ，１Ｈ）；７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；５．７５（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；４．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；３．７６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．６１（ｂｒ ｓ，８Ｈ）；３．３２（ｓ，２Ｈ）；３．２４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。一つの変換可能体も観察されず。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．５６分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７８
【０３８６】
実施例１２９：(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)(２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)メタノン１２９
１０９の手順に従って、２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸及び４-ヒドロキシピペリジンから１２９を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４６３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，２Ｈ）
【０３８７】
実施例１３０：９-(ピペリジン-４-イル)-２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン１３０
工程１：４-{２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
６２（２０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、[１,１′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)ＤＣＭ（１０ｍｏｌ％）、及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応バイアルに充填し、雰囲気を排気して、窒素を充填した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、脱気を繰り返して、混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中２０から６０％ＥｔＯＡｃの勾配）に供して、４-{２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを白色結晶性固体として得た（２３２ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．８７分，Ｍ＋Ｈ＋＝５１７。
【０３８８】
工程２：
ＩＭＳ（１０ｍＬ）中の４-{２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２３２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をＩＭＳ中のＰｄ／Ｃ（１７０ｍｇ、カーボン担持１０重量％Ｐｄ、５０％水）のスラリーで処理した。混合物を脱気し、雰囲気を排気して水素を充填し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理して、混合物を１８時間室温で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕して、１３０を淡黄色の固形物として得た（１２７ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．０８−８．９７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）；８．９６−８．８１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．３１-７．２３（ｍ，２Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；５．７２（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．５１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ）；３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ）；３．０８−２．８８（ｍ，３Ｈ）；２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．９４-１．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．７５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４１９．２
【０３８９】
実施例１３１：Ｎ-((２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)メチル)ピラジン-２-アミン１３１
ジエチルエーテル中のＨＣｌを用いないで１２８の手順に従って、６９を２-アミノピラジンと反応させて１３１を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０３−７．９９（ｍ，３Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．４９（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝９．９３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４３
【０３９０】
実施例１３２：２-ヒドロキシ-１-(４-((２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)エタノン１３２
ジエチルエーテル中のＨＣｌを用いないで１２８の手順に従って、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルバルデヒドを２-ヒドロキシ-１-ピペラジン-１-イル-エタノンと反応させて１３２を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ１Ｈ）；７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；５．７３−５．６０（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；３．６９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．６４−３．５５（ｍ，３Ｈ）；３．２９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．５５−２．４６（ｍ，４Ｈ）；１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．７０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５２
【０３９１】
実施例１３３：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-Ｎ-(２-(メチルスルホニル)エチル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１３３
２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル１８４を鹸化させて対応する酸２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２-ｄ］［１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得、これをＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、２-(メチルスルホニル)エタンアミン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１２時間、雰囲気温度で攪拌した。ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、組み合わせた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐＨＰＬＣで洗浄して１３３を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７６（ｔ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．６，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１．９，４Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．５，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝９．０，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６，５Ｈ）
【０３９２】
実施例１３４：２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-Ｎ-(２-(メチルスルホニル)エチル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１３４
２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２-(メチルスルホニル)エタンアミンと反応させて１３４を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，０Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），７．７１-７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）
【０３９３】
実施例１３５：２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボキサミド１３５
１０９の手順に従って、７２及び２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オールから１３５を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４７９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１-７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）
【０３９４】
実施例１３６：(２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)メタノン１３６
１０９の手順に従って、７２及び４-イソプロピルピペラジンから１３６を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝５１８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
【０３９５】
実施例１３７：２-(１-(２,４-ジフルオロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボキサミド１３７
１０９の手順に従って、２-(１-(２,４-ジフルオロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸及び２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オールから１３７を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４８１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１-７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）
【０３９６】
実施例１３８：２-(４-シアノ-１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１３８
実施例５１の手順に従って、１６をアンモニアとカップリングさせて１３８を得た。収量２７．８ｍｇ（４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，４．８，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０３９７】
実施例１３９：２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-Ｎ-メチル-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１３９
１３３に対するものと同じ手順に従って、２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中のメチルアミン（２Ｍ、０．２ｍＬ）と反応させて１３９を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１０．９，１Ｈ），７．６８−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝１５．６，４Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５，３Ｈ）
【０３９８】
実施例１４０：Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-Ｎ-イソプロピル-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボキサミド１４０
１１６の手順に従って、８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸を２-イソプロピルアミノ-エタノールと反応させた。形成された中間体（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＩＭＳ（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（５０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）に溶解させ、ついで１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた後、反応混合物を水素下（１気圧）で２．７５時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭと水の間で分配し、水性層を分離して、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルに溶解させ、溶液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ついで真空下で濃縮して１４０を得た（７９ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６−７．１６（ｍ，２Ｈ）；６．５４（ｓ，１Ｈ）；４．６７−４．５３（ｍ，１Ｈ）；４．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ）；３．６４-３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ）；３．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝９．００分，Ｍ＋Ｈ＋＝３１６
【０３９９】
実施例１４１：４-((２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)メチル)ピペラジン-２-オン１４１
ジエチルエーテル中のＨＣｌを用いないで１２８の手順に従って、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルバルデヒドを２-ヒドロキシ-１-ピペラジン-１-イル-エタノンと反応させて、１４１を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．００（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；５．８０−５．６７（ｍ，１Ｈ）；４．５４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，２Ｈ）；３．３６−３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．１９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．１３（ｓ，２Ｈ）；２．７６−２．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。１交換可能プロトンは観察されず。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．４５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０８
【０４００】
実施例１４２：２-(４-(２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)エタノール１４２
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９-ピペリジン-４-イル-２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び２-(２-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロ-ピラン（９７ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨ勾配（＋２ＭのＮＨ３））に供して、無色の油を得た。該油をメタノールに溶解させ、メタノール（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理し、反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル及びメタノールの混合物中で粉砕し、１４２を淡黄色の固形物として得た（１１５ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；５．７２（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；４．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．８０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．６７−３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．２２−３．０６（ｍ，６Ｈ）；２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．１０−２．００（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．６２分，Ｍ＋Ｈ＋＝４６３．１
【０４０１】
実施例１４３：２-(４-(２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)アセトアミド１４３
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９-ピペリジン-４-イル-２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びブロモアセトアミド（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、１４３を淡黄色の固形物として得た（１１５ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，２Ｈ）；６．９７（ｓ，１Ｈ）；５．７３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．９６−２．８５（ｍ，４Ｈ）；２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ）；２．２４-２．１４（ｍ，２Ｈ）；１．８４-１．６６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．５５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７６
【０４０２】
実施例１４４：９-(アゼチジン-３-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン１４４
６１（０．５２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び３-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージド（２．０ｍｍｏｌ）を反応させて３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た（０．４７ｇ、４９％）。ＬＣＭＳＲＴ＝４．７０Ｍ＋Ｈ＋＝４５１。
９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（０．４１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を酸と反応させて粗塩酸塩を得、これをＥｔＯＡｃ及び飽和水性炭酸水素ナトリウム間で分配し、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０から１０％の２ＭＮＨ３（ＭｅＯＨ中）勾配）に供して１４４を得た（１６２ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；５．７４-５．６６（ｍ，１Ｈ）；４．５７−４．５０（ｍ，２Ｈ）；４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）；３．８７（ｔ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，２Ｈ）；３．１６（ｔ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ）；１．６２（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．０１分，Ｍ＋Ｈ＋＝３５１
【０４０３】
実施例１４５：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(ピペラジン-１-カルボニル)-４,５-ジヒドロベンゾ-２Ｈ-オキセピノ[４,５-ｄ]ピラゾール１４５
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ-Ｂｏｃピペラジン（１０１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０７ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２１６μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄し（水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、ついでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨ勾配）に供して、４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボニル]-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た（２５８ｍｇ、９６％）。中間体カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（４ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌで処理し、室温で３時間攪拌した後、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して、１４５を白色固形物として得た（２０９ｍｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ．）：δ９．３２（ｓ，２Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３７，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ）；５．３２−５．２３（ｍ，１Ｈ）；４．３７（ｔ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，４Ｈ）；３．１５（ｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，６Ｈ）；１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．０２分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０８
【０４０４】
実施例１４６：２-(４-イソプロピル-４Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ-２Ｈ-オキセピノ[４,５-ｄ]ピラゾール１４６
工程１：４-イソプロピル-３-メチルスルフォニル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール
ジオキサン（５０ｍＬ）中の４-イソプロピル-３-チオセミカルバジド（７．０ｇ、５２．５４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ-ＤＭＡ（１４．１ｍＬ、１０５．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃まで加熱した。３時間後更にＤＭＦ-ＤＭＡ（５２．５４ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。１８時間後、混合物を室温まで冷やし、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配）に供して、４-イソプロピル-３-メチルスルフォニル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾールを得た（４．０５ｇ、４９％）ＬＣＭＳＲＴ＝２．５５分，Ｍ＋Ｈ＋＝１５８。
【０４０５】
工程２：４-イソプロピル-３-メタンスルホニル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４-イソプロピル-３-メチルスルフォニル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール（３．０５ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）の溶液にギ酸（２．９ｍＬ、７６．３６ｍｍｏｌ）及びモリブデン酸アンモニウム四水和物（５６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。素早く混合物をかき混ぜながら注意深く過酸化水素溶液（Ｈ２Ｏ中５０重量％、８ｍＬ、１１６．５８ｍｍｏｌ）を制御不能な発熱反応を防ぐため何回かに分けて加えた。完全に加え終わった後に混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、注意深く飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、４-イソプロピル-３-メタンスルホニル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾールを得た（３．２９ｇ、９０％）ＬＣＭＳＲＴ＝２．０２分，Ｍ＋Ｈ＋＝１９０。
【０４０６】
工程３：９-ブロモ-２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
４９（２００ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、４-イソプロピル-３-メタンスルホニル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール（１４３ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４６ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）をマイクロ波バイアルに充填した。反応混合物を１５０℃で２時間加熱し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ）に供して、９-ブロモ-２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（１２２ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳＲＴ＝４．３４分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７４／３７６。
【０４０７】
工程４：２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
ＩＭＳ（１０ｍＬ）中の９-ブロモ-２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（１２２ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液にＴＥＡ（５１μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加えた。混合物を水素（１気圧）下で６０分間攪拌し、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルと水から凍結乾燥させ、１４６を得た（５４ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１０．２９分，Ｍ＋Ｈ＋＝２９６。
【０４０８】
あるいは、ＩＭＳ（１０ｍＬ）中の８-ブロモ-２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（１２２ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で１時間攪拌し、反応混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶解させ、溶液を水で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニトリル及び水に溶解させ、溶液を凍結乾燥させて、２-(４-イソプロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを白色固形物として得た（５４ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７−８．２３（ｍ，２Ｈ）；８．１２（ｔ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．１４-７．０６（ｍ，２Ｈ）；５．３８−５．２９（ｍ，１Ｈ）；４．３６（ｔ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，２Ｈ）；３．１６（ｔｄ，Ｊ＝５．１０，１．０６Ｈｚ，２Ｈ）；１．６３−１．５４（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１０．２９分，Ｍ＋Ｈ＋＝２９６
【０４０９】
実施例１４７：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-Ｎ-(１-(２-ヒドロキシエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ-２Ｈ-オキセピノ[４,５-ｄ]ピラゾール-９-カルボキサミド１４７
１１６の手順に従って、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸を４-アミノ-１-(２-ヒドロキシエチル)ピラゾールと反応させて１４７を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ．）：δ１０．４５（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．０８−８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝０．６９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３６−５．２８（ｍ，１Ｈ）；４．８８（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９（ｔ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，２Ｈ）；４．１３（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，２Ｈ）；３．７３（ｑ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，２Ｈ）；３．１６（ｔ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，２Ｈ）；１．５３（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝９．６３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４９
【０４１０】
実施例１４８：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-(メチルスルホニル)アゼチジン-３-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン１４８
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（０．１６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液をＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）と、ついで塩化メタンスルホニル（４０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２時間室温で攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、水性層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物を混合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中の５０から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ）に供して、１４８を白色固形物として得た（１２６ｍｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；５．７５−５．６６（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｔ，Ｊ＝５．８９Ｈｚ，２Ｈ）；４．３２（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）；４．１２（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）；３．９２−３．８２（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｔ，Ｊ＝５．８９Ｈｚ，２Ｈ）；２．９３（ｓ，３Ｈ）；１．６２（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝９．６８分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２９
【０４１１】
実施例１４９：１-(３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アゼチジン-１-イル)エタノン１４９
１４８の手順に従って、９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを無水酢酸と反応させて１４９を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｓ１Ｈ）；５．６８−５．５９（ｍ，１Ｈ）；４．５９−４．５０（ｍ，３Ｈ）；４．４４（ｔ，Ｊ＝９．３８Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８−４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）；１．９１（ｓ，３Ｈ）；１．５７（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝９．５０分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９３
【０４１２】
実施例１５０：２-ヒドロキシ-１-(３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アゼチジン-１-イル)エタノン１５０
１１６の手順に従って、９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンをグリコール酸と反応させて１５０を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．２４-７．１９（ｍ，１Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；５．６８−５．５９（ｍ，１Ｈ）；４．６０−４．４８（ｍ，４Ｈ）；４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．８９，６．１１Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６−４．０７（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，２Ｈ）；４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）；１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）。１交換可能プロトンは観察されず。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝８．９５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０９
【０４１３】
実施例１５１：２-ヒドロキシ-１-(４-(２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)エタノン１５１
１１６の手順に従って、９-ピペリジン-４-イル-２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンをグリコール酸と反応させて１５１を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ．）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３７，２．１７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｓ，１Ｈ）；５．７２（ｑ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）；４．５５−４．４３（ｍ，４Ｈ）；４．１３−４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．４４Ｈｚ，１Ｈ）；３．２３−３．１５（ｍ，３Ｈ）；３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）；２．９１-２．８２（ｍ，１Ｈ）；２．７７−２．６５（ｍ，１Ｈ）；１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８７Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝９．７６分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７７
【０４１４】
実施例１５２：９-(１-(２-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-４-イル)-２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン１５２
９-ピペリジン-４-イル-２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５０μＬ、及びＩＭＳ（０．６ｍＬ）の混合物をビニルスルホン（４８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理し、ついでＤＣＭで希釈し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕して固形物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から５％のＭｅＯＨ）に供して、１５２を白色固形物として得た（９６ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．１９−７．０８（ｍ，２Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．５３（ｑ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５４（ｔ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，２Ｈ）；３．２１-３．１２（ｍ，４Ｈ）；３．２１-２．９２（ｍ，５Ｈ）；２．９３（ｔ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，２Ｈ）；２．６３−２．５４（ｍ，１Ｈ）；２．２１（ｔ，Ｊ＝１１．５７Ｈｚ，２Ｈ）；１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，２Ｈ）；１．８１-１．６６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．５７分，Ｍ＋Ｈ＋＝５２５
【０４１５】
実施例１５３：((３Ｓ,５Ｒ)-３,５-ジメチルピペラジン-１-イル)(２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)メタノン１５３
１０９の手順に従って、２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸及び３Ｓ,５Ｒ-ジメチルピペラジンから１５３を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４７６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，４Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），０．９２（ｓ，６Ｈ）
【０４１６】
実施例１５４：２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-ピペリド-４-イル-４,５-ジヒドロベンゾ-２Ｈ-オキセピノ[４,５-ｄ]ピラゾール１５４
工程１：４-{２-[２-(２-クロロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
４-{２-[２-(２-クロロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを、４-{２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと同様にして、６０（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から調製し、４-{２-[２-(２-クロロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを無色のガムとして得た（４９０ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝５．１４分，Ｍ＋Ｎａ＋＝５６７
【０４１７】
工程２：２-[２-(２-クロロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-９-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン
２-[２-(２-クロロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-９-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを、９-ピペリジン-４-イル-２-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンと同様にして、４-{２-[２-(２-クロロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から得た。粗塩をＤＣＭと飽和水性炭酸水素ナトリウム間で分配した後、水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、Ｈ２Ｏ中のＭｅＯＨ勾配＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）に供して、１５４（８０ｍｇ、１８％）をモノホルメート塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ.）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；７．８１-７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．６０，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）；４．１９（ｔ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ，２Ｈ）；３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．４２Ｈｚ，２Ｈ）；３．０４（ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ）；２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４５，１１．０９Ｈｚ，２Ｈ）；２．５４-２．５６（ｍ，１Ｈ）；１．６９（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，２Ｈ）；１．５８−１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝７．９９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４７
【０４１８】
実施例１５５：２-(３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アゼチジン-１-イル)アセトアミド１５５
１４３の手順に従って、９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンをブロモアセトアミドと反応させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨ勾配）に供して、１５５を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；５．７１-５．６３（ｍ，１Ｈ）；５．４５（ｓ，１Ｈ）；４．５４（ｔ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，２Ｈ）；３．８７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）；３．８１-３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，２Ｈ）；３．１６（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）；１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）。１交換可能プロトンは観察されず。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．８４分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０８
【０４１９】
実施例１５６：Ｎ-(アゼチジン-３-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１５６
１２６の手順に従って、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸を３-アミノアゼチジン-１-カルボン酸１,１-ジメチルエチルと反応させ、粗生成物をＤＣＭ中に懸濁化させ、ＭＰ炭酸樹脂で処理し、１．５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して、１５６を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ．）：δ９．１１（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｔ，Ｊ＝０．６４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．６２−５．５３（ｍ，１Ｈ）；４．８２−４．７３（ｍ，１Ｈ）；４．５７（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９５−３．８１（ｍ，４Ｈ）；３．２５（ｔ，Ｊ＝５．７８Ｈｚ，２Ｈ）；１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝６．４５分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９４
【０４２０】
実施例１５７：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-(２-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-３-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン１５７
１５２の手順に従って、９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンをビニルスルホンと反応させて１５７を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ．）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝０．６４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；５．６０−５．５１（ｍ，１Ｈ）；４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．２０−３．１０（ｍ，６Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ）；１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．９９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５７
【０４２１】
実施例１５８：Ｎ-メチル-２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１５８
１３３と同じ手順に従って、２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の２Ｍのメチルアミン（０．２６ｍＬ）と反応させて１５８を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．８，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．４，４Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．５，３Ｈ）。
【０４２２】
実施例１５９：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-Ｎ-メチル-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１５９
１３３と同じ手順に従って、２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン（０．５９ｍＬ）と反応させて１５９を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５４−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１１．２，１Ｈ），７．６７−７．４６（ｍ，−１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３３．７，−２Ｈ），５．９４−５．７８（ｍ，−２Ｈ），４．６８−４．４７（ｍ，−４Ｈ），３．５２−３．５５（ｓ，−３Ｈ），２．９０−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝１３．６，６Ｈ）。
【０４２３】
実施例１６０：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-１０-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン１６０
実施例１８２の手順に従って、１０-ブロモ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン１８７を４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルとカップリングさせて１６０を得た。ＭＳ：３６２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｔ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．６，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），５．８１（ｐ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．５，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６，７Ｈ）。
【０４２４】
実施例１６１：２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボキサミド１６１
１０９の手順に従って、７２及び２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オールから１６１を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４７８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，４Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）
【０４２５】
実施例１６２：(２-(１-(２,４-ジフルオロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)(４-(２-ヒドロキシエチル)ピペラジン-１-イル)メタノン１６２
１０９の手順に従って、２-(１-(２,４-ジフルオロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸及び２-(ピペラジン-１-イル)エタノールから１６２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝５２２．２
【０４２６】
実施例１６３：Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１６３
１３３と同じ手順に従って、２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の２-アミノ-２-メチル-１-プロパノール（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と反応させて１６３を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２２．３，２Ｈ），７．６４−７．４５（ｍ，３Ｈ），５．８６（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．６３−４．４４（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）
【０４２７】
実施例１６４：Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(１-(Ｓ-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-３-イル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボキサミド１６４
１０９の手順に従って、２-(１-(Ｓ-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-３-イル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-１０-カルボン酸及び２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オールから１６４を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４８７．１
【０４２８】
実施例１６５：２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１６５
１３３と同様の手順に従って、ＴＨＦ中の２-(１-(２-クロロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２-アミノ-２-メチル-１-プロパノール（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と反応させて１６５を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝９．０，４Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）
【０４２９】
実施例１６６：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-(ピリジン-４-イルメチル)アゼチジン-３-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン１６６
１２８の手順に従って、９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンをピリジン４-カルボキシアルデヒドと反応させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中の０から２０％ＭｅＯＨ）に供し、ついでシクロヘキサン中で粉砕して１６６を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０−７．２４（ｍ，３Ｈ）；７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ）；６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ）；５．７３−５．６５（ｍ，１Ｈ）；４．５４（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）；３．８９−３．７４（ｍ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，２Ｈ）；３．１６（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）；１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝６．０７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４２
【０４３０】
実施例１６７：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-Ｎ-(１-イソプロピルアゼチジン-３-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１６７
２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-カルボン酸アゼチジン-３-イルアミド（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、アセトン（８４μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、酢酸（２２μＬ）、メタノール（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。更なるアセトン（８４μＬ）及び４Åモレキュラーシーブを加え、ついで１時間攪拌し続けた後、更なるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨ）に供し、ついでジエチルエーテル中で粉砕し、ＥｔＯＡｃ中で再結晶化させて、１６７を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．２４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；５．７２−５．６４（ｍ，１Ｈ）；４．７４-４．６７（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｔ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ）；３．６８（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）；３．２２（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ）；３．１２（ｓ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）；１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，６Ｈ）；０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝６．８２分，Ｍ＋Ｈ＋＝４３６
【０４３１】
実施例１６８：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-Ｎ-メトキシ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１６８
１３３と同じ手順に従って、２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中のメトキシルアミン塩酸塩（９．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と反応させて１６８を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｔ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２６．９，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２０．１，１８．６，２Ｈ），５．８６（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．４，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２．８，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），１．６１-１．３２（ｍ，５Ｈ）
【０４３２】
実施例１６９：２-(３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アゼチジン-１-イル)エタノール１６９
１４２の手順に従って、９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを２-(２-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピランと反応させて１６９を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ．）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，２．２２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；５．６２−５．５４（ｍ，１Ｈ）；４．８３（ｓ，１Ｈ）；４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）；４．０６（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｔ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；３．１８（ｔ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，２Ｈ）；２．９４（ｓ，２Ｈ）；１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝６．０１分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９５
【０４３３】
実施例１７０：２-(３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ]ピラゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アゼチジン-１-イル)-２-メチルプロパン-１-オール１７０
ＤＭＦ中の９-アゼチジン-３-イル-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２-ブロモ-２-メチルプロピオネート（７１μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で３０時間加熱した後、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨと水の間で分配し、水性分をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨ勾配）に供し、２-{３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-アゼチジン-１-イル}-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル（５６ｍｇ、２３％）を得た。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２-{３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,１０ｂ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル]-アゼチジン-１-イル}-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＤＩＢＡＬ（トルエン中の１．５Ｍ溶液、０．２４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間かけて室温まで温めた。混合物を０℃まで冷却し、更にＤＩＢＡＬ（０．１２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、４５分間攪拌し続けた。反応をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）と続いてロッシェル塩飽和水溶液（０．５ｍＬ）を加えることでクエンチした後、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から５％のＭｅＯＨ（＋２ＭＮＨ３）勾配）に供して、１７０を白色固形物として得た（２７ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；５．７４-５．６６（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｔ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．４３（ｓ，２Ｈ）；３．２８（ｓ，２Ｈ）；３．１６（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）；１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）；１．０４（ｓ，６Ｈ）。１交換可能プロトンは観察されず。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝６．４３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２３
【０４３４】
実施例１７１：２-(１-(２,４-ジフルオロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-８-(１-(２-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-３-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ-２Ｈ-オキセピノ[４,５-ｄ]ピラゾール１７１
１５２の手順に従って、６３をビニルスルホンと反応させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＣ６−フェニルカラム、水中４０から９０％のメタノール＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ勾配）に供して、１７１を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．７５，５．９２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３３，９．０２，２．８０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．８０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２３（ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ）；３．７６−３．４１（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，５Ｈ）；３．０５（ｓ，４Ｈ）；２．８８（ｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝７．２５分，Ｍ＋Ｈ＋＝５２７
【０４３５】
実施例１７２：２-(３-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル}-アゼチジン-１-イル)-アセトアミド１７２
１４３の手順に従って、６３をブロモアセトアミドと反応させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨ勾配）に供して、１７２を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ.）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．７５，５．９２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３３，９．０１,２．７９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９−７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；６．９６−６．８９（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）；３．６２−３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ）；３．１０−２．９８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝７．００分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７８
【０４３６】
実施例１７３：Ｎ-ヒドロキシ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１７３
１３３と同じ手順に従って、２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中のヒドロキシルアミン塩酸塩（８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と反応させて１７３を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）
【０４３７】
実施例１７４：２-(１-(２,４-ジフルオロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-Ｎ-メチル-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド１７４
１３３と同じ手順に従って、２-(１-(２,４-ジフルオロフェニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン（０．０６ｍＬ）と反応させて１７４を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５２（ｔ，Ｊ＝９．７，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．７，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１７．２，３Ｈ）
【０４３８】
実施例１７５：２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-９-[１-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジン-４-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン１７５
１５２の手順に従って、２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-９-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩をビニルスルホンと反応させた。粗生成物をＤＣＭに溶解させ、４ＮのＨＣｌで処理した。１０分間の攪拌後、ジエチルエーテルを加え、固形沈殿物を濾過により集めて、１７５を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ．）：δ１０．６３（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．７５，５．９０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｔ，Ｊ＝９．６２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４５，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２（ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ）；３．８２（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）；３．７６−３．６３（ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，２Ｈ）；３．１６（ｓ，３Ｈ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ）；２．６６（ｓ，１Ｈ）；１．９６−１．７６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝７．５４分，Ｍ＋Ｈ＋＝５５５
【０４３９】
実施例１７６：２-{４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル}-エタノール１７６
８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１-[２-(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-エチル]-４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（１６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロライド、ＤＣＭ（１７ｍｇ、５ｍｏｌ％）を反応バイアルの中で混合し、雰囲気を排気し、窒素を充填した。ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を８５℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０から３０％ＥｔＯＡｃ）に供し、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-{１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イル}-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（１３４ｍｇ、６４％）を得た。
【０４４０】
２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-{１-[２-(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-エチル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イル}-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（１３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解させ、及びジエチルエーテル（１ｍＬ）中の１ＭのＨＣｌとついでメタノール（５ｍＬ）で処理した。３０分後、反応混合物を濃縮乾固させ、得られた残留物をジエチルエーテル中で粉砕して１７６を淡クリーム色の固形物として得た（１０５ｍｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ.）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，１Ｈ）；５．４６−５．３６（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｔ，２Ｈ）；４．１７（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，２Ｈ）；３．７８（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）；３．１３（ｔ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ，２Ｈ）；１．５２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）。１交換可能プロトンは観察されず。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝１０．６８分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０６
【０４４１】
実施例１７７：１-(４-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-ピペリジン-１-イル)-２-メチル-プロパン-２-オール１７７
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-９-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、過塩素酸リチウム（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を２,２-ジメチル-オキシラン（１８３μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）とついで水（１５０μＬ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭと水の間で分配し、有機層を分離し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中４０から１００％ＥｔＯＡｃ勾配）に供し、続いてＭｅＯＨと水の混合物中で粉砕して１７７を白色固形物として得た（５８ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ．）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．７６，５．９０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２７，８．８８，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）；４．２１（ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ）；４．０６（ｓ，１Ｈ）；３．１２−３．０２（ｍ，４Ｈ）；２．３１-２．１９（ｍ，５Ｈ）；１．６０−１．４８（ｍ，４Ｈ）；１．１５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝７．７５分，Ｍ＋Ｈ＋＝５２１
【０４４２】
実施例１７８：２-(４-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-ピペリジン-１-イル)-アセトアミド１７８
１４３の手順に従って、２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-９-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩をブロモアセトアミドと反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中５０から１００％ＥｔＯＡｃ勾配）に供した。純粋な画分を組み合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭに溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌとついでジエチルエーテルで処理した。得られた沈殿物を濾過で集めて１７８を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ）；８．４８−８．４３（ｍ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．７５，５．９３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４−７．６３（ｍ，２Ｈ）；７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４５，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２（ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，２Ｈ）；３．９８（ｄ，Ｊ＝４．３７Ｈｚ，２Ｈ）；３．６０（ｔ，Ｊ＝１２．２６Ｈｚ，２Ｈ）；３．２４−３．１３（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，２Ｈ）；２．６９−２．６１（ｍ，１Ｈ）；１．８７（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝７．４６分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０６
【０４４３】
実施例１７９：２-(４-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-ピペリジン-１-イル)-エタノール１７９
１４２の手順に従って、２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-９-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩を２-(２-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピランと反応させて１７９を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ.）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．７５，５．９４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｔｄ，Ｊ＝９．６４，２．８３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４５，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３７（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）；４．２１（ｔ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ）；３．８３（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ）；３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０４Ｈｚ，２Ｈ）；３．２３（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．０１-１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝７．５５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４９３
【０４４４】
実施例１８０：１-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２-オール１８０
１８２の手順に従って、ジオキサン（３８０ｍＬ）及び水（３８ｍＬ）中の５２（７．８４ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）、２-メチル-１-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オール（１１．１５ｇ、４１．９０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２０．４７ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の溶液を排除／アルゴンバブリング（×３）により脱気した。１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロライド、ＤＣＭ（１．７１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流下で加熱した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機画分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して暗褐色のスラリーを得た。スラリーを熱ＩＰＡ（〜５０ｍＬ）で粉砕し、室温まで冷却し、濾過した。固体を冷ＩＰＡ（〜３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、１８０をオフホワイトの固形物として得た（６．６ｇ、７３％）。ＬＳ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），５．９０（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．５，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．２,４Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）
【０４４５】
実施例１８１：２-{３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル}-アセトアミド１８１
１４３の手順に従って、６４をブロモアセトアミドと反応させ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、水中１０から９０％のＭｅＯＨ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ勾配）に供し、１８１を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ．）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．２１-８．１４（ｍ，２Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．９２Ｈｚ，２Ｈ）；７．１２−７．０２（ｍ，２Ｈ）；５．４４-５．３６（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）；３．８０−３．６１（ｍ，３Ｈ）；３．３０（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ）；３．１６−３．０９（ｍ，４Ｈ）；１．５２（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝６．４９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０８
【０４４６】
実施例１８２：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エタノール１８２
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに１９４（０．２１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．１７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ(１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加えた。混合物に十分にＮ２をパージし、ＭｅＣＮ(１ｍＬ）中の１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（０．２７１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（６５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを直ちに密封した。混合物をマイクロ波で１５０℃で３０分間照射した。完全な転換がＬＣ／ＭＳ（少量のｄｅｓ−ＴＨＰ産物が観察された）により観察された。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いたＩＳＣＯクロマトグラフィーで精製して１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ（６２％）の白色泡状の固形物を生成物として得、これを直ぐにＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、１,４-ジオキサン（０．３５ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素で処理した。白色沈殿物が添加中に生じた。反応を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏに溶解させた。この混合物をｒｐ−ＨＰＬＣで精製して１０５ｍｇ（７４％収率）の１８２を、白色の部分的に結晶化した固形物として得た。ＬＳ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），５．９１（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．７，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），４．５８−４．４４（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０４４７】
実施例１８３：１-(３-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル}-アゼチジン-１-イル)-２-メチル-プロパン-２-オール１８３
１７７の手順に従って、６３を２,２-ジメチル-オキシランと反応させて１８３を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ．）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．７５，５．９２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３３，９．０２，２．７９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．７８Ｈｚ，１Ｈ）；４．２６（ｔ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ，２Ｈ）；３．７９（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）；３．６４（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）；３．３５（ｔ，２Ｈ）；３．０８（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）；２．３５（ｔ，２Ｈ）；１．１０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝７．４５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４９３
【０４４８】
実施例１８４：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル１８４
４０（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール（０．３０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を攪拌し、１００℃で２４時間、密封したバイアル中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水酸化アンモニウム／水（１：２）及びＥｔＯＡｃの混合物に注ぎ、シリカパッドを通して濾過した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水酸化アンモニウム（１：２）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１８４を得た（０．２７０ｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３５．２，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），５．９９−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝５．９，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
あるいは、ジメトキシエタン（３ｍＬ）中の４２（３７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１,１-ジメトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルメタンアミン（１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で０．５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは大部分が所望の生成物であることを示した。冷却後、反応物を濃縮して粗アシルアミジンを得、ついで酢酸（２．３ｍＬ）に懸濁させ、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．２９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７５℃で３０分間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。１００％のＥｔＯＡｃを用いたＩＳＣＯによって精製して、１８４を得た（０．３２ｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），５．８５（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．６，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝６．０，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０４５０】
実施例１８５：２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル１８５
１８４の手順に従って、４０及びトリフルオロエチルトリアゾール(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール)を反応させた。生成物をＥｔＯＡｃから析出させ、濾過により集めて１８５を得た（３９３ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），５．８９（ｑ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．６４-４．４９（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ３９４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
あるいは、１８４の手順に従って、４２を１,１-ジメトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルメタンアミンと反応させ、続いて酢酸中のトリフルオロエチルヒドラジン塩酸塩で処理して１８５を得た（収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），５．８９（ｑ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．６５−４．４５（ｍ，５Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．３７（ｍ，７Ｈ）
【０４５２】
実施例１８６：２-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エタノール１８６
１８２と同じ手順に従って、９-ブロモ-２-(１-イソプロピル-４-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン及び１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールの鈴木反応により、１８６を、ＴＨＰ基を酸性除去後に７２％の収率で白色結晶固形物として得た。ＬＳ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），５．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），４．５１（ｓ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝９．０，６Ｈ）
【０４５３】
実施例１８７：１０-ブロモ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン１８７
１０-ブロモ-２-ヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール（０．４０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０７１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を攪拌し、１００℃で２４時間、密封バイアル中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。濾過物を減圧下で濃縮した。粗残留物にＥｔＯＡｃを加え、固形物を濾過により集めた。濾過物を濃縮し、粗物質をＤＭＦに溶解させ、逆相ＨＰＬＣで精製して１８７を得た（６４ｍｇ、５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４７．５，３１．０，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），５．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ），４．７６−４．３３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ３７４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５４】
実施例１８８：[４-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-１-(２-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジン-４-イル]-メタノール１８８
ＩＭＳ（３ｍＬ）中の６８（９７ｍｇ、０．１８７３ｍｍｏｌ）の攪拌る混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６５μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）と続いてビニルスルホン（１８ｕｌ、０．２０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間後、溶媒を真空下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＣ６−フェニルカラム、１０から６０％勾配、２０分ランプ）に供して１８８を得た（６３ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ．）：８．４２−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７７，５．８７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３４，８．８５，２．７７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ），７．３３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．４８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５５，４．８３Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ），３．２２−３．１４（６Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．０２（２Ｈ，ｓ），１．７２（４Ｈ，ｓ）。水ピークによって２つの水素が不明瞭。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝６．５７分，Ｍ＋Ｈ＋＝５８５
【０４５５】
実施例１８９：２-(４-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-ピペリジン-１-イル)-２-メチル-プロパン-１-オール１８９
２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-９-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（３３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸２-ブロモ-２-メチル（３３３ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）で処理し、ついで８０℃で２０時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ついでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２シクロヘキサン中２０から７０％ＥｔＯＡｃの勾配）に供して２-(４-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-９-イル}-ピペリジン-１-イル)-２-メチル-プロピオン酸メチルエステルを得た。中間体２-メチル-プロピオン酸メチルエステル（１９５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（０．５３３ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を滴下して加え、反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで室温で９０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出して有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＣ６−フェニルカラム、水中３０から６０％のメタノール勾配＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）に供して、１８９を白色固形物として得た（１２３ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ．）：８．４０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７６，５．９０Ｈｚ），７．６４-７．５７（１Ｈ，ｍ），７．３４-７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３８，２．３３Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６８Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），２．３８−２．２３（３Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４８Ｈｚ），１．５３−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．０３（６Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝７．８９分，Ｍ＋Ｈ＋＝５２１
【０４５６】
実施例１９０：１-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２-オール１９０
１８２と同じ手順に従って、９-ブロモ-２-(１-イソプロピル-４-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン及び２-メチル-１-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールの鈴木反応により１９０を得た。ＬＳ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），５．９０−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，４Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）
【０４５７】
実施例１９１：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-(２-(メチルスルホニル)エチル)アゼチジン-３-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン１９１
１５２の手順に従って、６５をビニルスルホンと反応させて１９１を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．８３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ），５．９９−５．８９（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．３９（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７１-３．６２（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．０２−２．９５（４Ｈ，ｍ），１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝５．５８分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５７
【０４５８】
実施例１９２：２-(３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アゼチジン-１-イル)アセトアミド１９２
１４３の手順に従って、６５をブロモアセトアミドと反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨ勾配）に供し、ついでジエチルエーテル中で粉砕して１９２を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．８４Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），５．９９−５．９０（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｓ），４．４８−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．４０（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｓ），１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝５．４５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０８
【０４５９】
実施例１９３：(１-アミノシクロプロピル)(３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アゼチジン-１-イル)メタノン１９３
１２７の手順に従って、６５を１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸と反応させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、Ｈ２Ｏ中の２０から９５％＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ勾配）に供して１９３を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ．）：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．８８−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３５，１．８２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ），５．８８−５．８０（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．４４（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．７１（２Ｈ，ｍ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１３Ｈｚ），０．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０１Ｈｚ）。２交換可能プロトンは見られず。４プロトンは水ピークにより不明瞭。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝６．７３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４３４
【０４６０】
実施例１９４：９-ブロモ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン１９４
４３（４．９３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を１,１-ジメトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルメタンアミン（２５ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）及び１,２-ジメトキシエタン（６６．５ｍＬ、０．６４０ｍｏｌ）に取り上げた。不均一混合物を非常に激しく攪拌し、６５℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳはこの期間の終わりで出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を真空下で濃縮し、更なる精製工程を適用することなく、次の工程に進めた。先の反応からの粗生成物（５．８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５３．２ｍＬ）に懸濁させ、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（４．３６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。反応容器を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をシリカゲルに乾燥充填し、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、１００％ＥｔＯＡｃ）で精製した。総量で、２．３ｇ（３９％収率）の１９４を２工程にわたって分離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ、ハロゲン化物同位体を使用）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），５．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．５，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０４６１】
あるいは、酢酸（５０ｍＬ）中の８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸１-ジメチルアミノ-メタ-(Ｚ)-イリデンアミド（８．５２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にイソプロピルヒドラジン塩酸塩（３．３７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、生成物をオフホワイトの固形物として沈殿させた。生成物を濾過により集め、水（〜２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で４５℃で１６時間乾燥させ、１９４をオフホワイトの固形物として得た（７．８８ｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５６−４．５２（４Ｈ，ｍ），１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．６９分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７４／３７６．１Ｈ ＮＭＲは、生成物が〜５％の８-ヨード-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを含むことを示した。
【０４６２】
またあるいは、
工程１：４-ブロモ-２-フルオロ-ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩
０−５℃のＩＭＳ（８８ｍＬ）中の４-ブロモ-２-フルオロベンゾニトリル（２５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、温度を１０℃以下に維持して、滴下した塩化アセチル（７１ｍＬ、１ｍｏｌ）で処理した。反応容器を密封し、混合物を１８時間室温で攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、４-ブロモ-２-フルオロ-ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩を白色固形物として得た（２０．３ｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ．）：７．９３−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．６４（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），１．４７−１．３８（３Ｈ，ｍ）。
【０４６３】
工程２：４-ブロモ-２-フルオロ-ベンズアミジン塩酸塩
ＩＭＳ（２５０ｍＬ）中の４-ブロモ-２-フルオロ-ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（２０．３ｇ、７２ｍｍｏｌ）の混合物に０−５℃でＮＨ３（気体）を飽和させ、フラスコを密封した後、室温まで温め、１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕して、４-ブロモ-２-フルオロ-ベンズアミジンン塩酸塩を白色固形物として得た（１８．１ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ．）：９．２６（４Ｈ，ｓ），７．９２−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．７１-７．６２（２Ｈ，ｍ）。
【０４６４】
工程３：１-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-エタノン
ＴＨＦ中の１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール（３３ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃でｎ-ブチルリチウム（１４５ｍＬ、２．５Ｍ、３６０ｍｍｏｌ）を４５分かけて滴下して加え、ついで混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＤＭＡ（３５ｍＬ）を加え、混合物を室温まで温め、一時間攪拌した。得られた懸濁液を飽和水性塩化アンモニウム（３００ｍＬ）で処理した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、１-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-エタノンを淡橙色の油として得た（４０．１ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：７．９３（１Ｈ，ｓ），５．５８−５．４６（１Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ），１．４９（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６１，０．７８Ｈｚ）。
【０４６５】
工程４：２-ブロモ-１-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-エタノン
酢酸（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-エタノン（１０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＰＴＴ（フェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド、２４．５ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて加えた。反応混合物を７５℃で加熱した後、室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃと飽和水性炭酸水素ナトリウム間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃ勾配）に供して、２-ブロモ-１-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-エタノンを油として得た（５．４ｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：７．９８（１Ｈ，ｓ），５．５３−５．４２（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ）。
【０４６６】
工程５：５-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-４-イル]-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール
還流下で４-ブロモ-２-フルオロ-ベンズアミジンン塩酸塩（９．８４ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（１５．６ｇ、１５４．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９８ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）の素早い撹拌混合物にＴＨＦ（１９ｍＬ）中の２-ブロモ-１-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-エタノン（９．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて加えた。得られた混合物を１８時間還流下で撹拌後、真空下で濃縮した。得られた残留物を水で処理し、形成された固形物を濾過により集め、洗浄（水、１：１のジエチルエーテル：シクロヘキサン、ついでジエチルエーテル)して、５-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-４-イル]-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾールを茶色の固形物として得た（１０．１ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．２１-８．１４（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ）。
【０４６７】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５-[２-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-１Ｈ-イミダゾール-４-イル]-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール（１０．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸エチレン（５．３ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３．９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で７２時間加熱した。更に炭酸セシウム（９．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、２４時間加熱し続けた後、真空下で反応混合物を濃縮した。得られた残留物をＤＣＭと水の間で分配し、有機層を分離し、水とついでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）に供して、１９４をオフホワイトの固形物として得た（５．７８ｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．０４（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．３８（３Ｈ，ｍ），５．９３−５．８４（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．８８（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．４６（６Ｈ，ｍ）
【０４６８】
実施例１９５：１-(４-(２-(１-イソプロピル-４-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２-オール１９５
実施例１８２の手順に従って、９-ブロモ-２-(１-イソプロピル-４-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを２-メチル-１-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールとカップリングさせて１９５を得た。収率２２％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝０．６，１Ｈ），５．６８−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，４Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．７，６Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）。
【０４６９】
実施例１９６：２-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパンアミド１９６
２１５の調製に対して記載されたものと同様の手順を、９-ブロモ-２-(１-イソプロピル-４-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンからの７２％の総収率での白色結晶固形物としての１９６の調製に適用した。ＬＳ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０４７０】
実施例１９７：２-(３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アゼチジン-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルエタンスルホンアミド１９７
１５２の手順に従って、６５をＮ,Ｎ-ジメチルエテンスルホンアミドと反応させて１９７を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．８３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ），６．００−５．９０（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．３９（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．０２−２．８９（４Ｈ，ｍ），２．８７（６Ｈ，ｓ），１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝６．３５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８６
【０４７１】
実施例１９８：２-(３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アゼチジン-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド１９８
１４３の手順に従って、６５を２-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミドと反応させて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０から６ＭｅＯＨ勾配）に供して１９８を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．８１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ），６．０１-５．９１（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．３９（４Ｈ，ｍ），３．９９−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝５．８７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４３６。
【０４７２】
実施例１９９：９-(４,４-ジメチル-４,５-ジヒドロオキサゾール-２-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン１９９
２-アミノ-２-メチル-１-プロパノール（０．２０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．２ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０９４２ｇ）を加えた。得られた混合物を１時間室温で攪拌した。この混合物にＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１、１０ｍＬ）中の２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル１８４（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。全反応混合物を雰囲気温度で一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に溶解させ、０℃で冷却し、塩化チオニル（０．３１４ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。添加後、反応物を室温まで温め、３時間攪拌した。真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して１９９を得た（２０９ｍｇ、収率４８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．５，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），５．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．４，４Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）
【０４７３】
実施例２００：Ｎ-イソプロピル-２-(３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アゼチジン-１-イル)アセトアミド２００
１４３の手順に従って、６５を２-クロロ-Ｎ-イソプロピルアセトアミドと反応させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＣ１８カラムＨ２Ｏ中０から７０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ勾配）に供して２００を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．８２Ｈｚ），６．９４-６．９２（１Ｈ，ｍ），６．００−５．９０（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．１２−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ），３．８２−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｓ），１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ），１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）。１交換可能プロトンは見られず。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝６．８分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５０
【０４７４】
実施例２０１：２-(３-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-２Ｈ-６-オキサ-１,２-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル}-アゼチジン-１-イル)-エタノール２０１
１４２の手順に従って、６３を２-(２-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピランと反応させ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、水中１０から９０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ勾配）に供して２０１を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ．）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｔｄ，Ｊ＝８．７５，５．９２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３４，９．０２，２．８１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．８１Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２（ｔ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ，２Ｈ）；３．６９（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）；３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１５．０８，７．４０Ｈｚ，１Ｈ）；３．３９（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）；３．２３（ｔ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，２Ｈ）；３．１４（ｓ，２Ｈ）；３．０５（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）；２．６１（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝７．１１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４６５
【０４７５】
実施例２０２：１-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２-オール２０２
１９４（４０２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに酢酸カリウム（３１６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素をパージし、ビスピナコールエステルボロネート（３１０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）と、続いてＤＣＭとの[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の錯体（１：１）（８７．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに密封した。バイアルを油浴中で２４時間加熱した。完全な転換をＬＣＭＳで確認した。８／２ＤＣＭ／メタノールと共にセライト（登録商標）で濾過し、真空下で濃縮した。０から５％メタノール／ＤＣＭをフラッシュした。真空下で濃縮して２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを得た（１１７ｍｇ、収率２６％）。
【０４７６】
２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（１１３ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、５４（８８．１４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロライド（２１．９０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、１,２-ジメトキシエタン（３．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）、及び水中１Ｍの炭酸セシウム（０．５４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で混合し、１４０℃で１５分間マイクロ波処理した。反応の完了をＬＣＭＳにより確認した。ペーパーフィルターと続いてシリカプラグにより濾過した。真空下で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して２０２を得た（１３．７ｍｇ、収率１２％）。
【０４７７】
あるいは、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２２４（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７３３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で２,２-ジメチル-オキシラン（２ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で８時間加熱した。室温まで冷却し、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、２０２を白色固形物として得た（７５．３ｍｇ、収率：２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４-５．８８（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．５４-４．５０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７８】
実施例２０３：３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)ピリジン-２(１Ｈ)-オン２０３
１０-ブロモ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン１８７（０．０５７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２-フルオロピリジン-３-イルボロン酸（０．０２６ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０５９ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（８．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）を混合した。窒素を反応混合物に５分間バブリングした。反応混合物を攪拌し、１０５℃で２４時間加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）パッドで濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を順に水及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＤＭＦに溶解させ、逆相ＨＰＬＣで精製して、１０-(２-フルオロピリジン-３-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを得た（４７ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）
【０４７９】
ＤＭＥ（２ｍＬ）中の１０-(２-フルオロピリジン-３-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（０．０４７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％の水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を攪拌し、８０℃で１８時間加熱した後、冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をＤＭＦに溶解させ、逆相ＨＰＬＣで精製して、２０３（２５ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．７，２Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．７，２．２，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝５．８，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ３８９．１（Ｍ＋Ｈ）
【０４８０】
実施例２０４：９-(１-(２-(３-フルオロアゼチジン-１-イル)エチルスルホニル)アゼチジン-３-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２０４
６５（２００ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（１４５μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（２ｍＬ）中で１時間攪拌した後、２-クロロエタンスルホニルクロライド（８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、更にＴＥＡ（７３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水と続いてブラインで洗浄した。得られた溶液を真空下で濃縮して茶色の油を得、これを精製することなく次の工程で用いた。茶色の油の部分（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を３-フルオロ-アゼチジン塩酸塩（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）と共に３ｍＬのＩＭＳ中で室温で１８時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶解させ、溶液を水とついでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた淡褐色の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から２％ＭｅＯＨの勾配）に供して、２０４を白色固形物として得た（３７ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．８８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ），５．９９−５．９１（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．１３（０．５Ｈ，ｍ），５．０５−４．９９（０．５Ｈ，ｍ），４．４９−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ），３．８０−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．２７−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２１-３．１６（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．００（２Ｈ，ｍ），２．９７−２．９０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．５４（６Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９４分，Ｍ＋Ｈ＋＝５１６
【０４８１】
実施例２０５：２-(３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アゼチジン-１-イル)-２-メチルプロパンアミド２０５
水（２．５ｍＬ）中の６５（０．２３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液をシアン化ナトリウム（４９．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、続いて水（０．２５ｍＬ）中のアセトン（６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間室温で攪拌した。混合物をＤＣＭで４回抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、２-{３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル}-２-メチル-プロピオニトリル（０．１９ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７６分，Ｍ＋Ｈ＋＝４１８。
【０４８２】
２-{３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-アゼチジン-１-イル}-２-メチル-プロピオニトリル（０．１７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で３．２５時間静置した後、氷に加えた。得られた溶液をＮａ２ＣＯ３で塩基性にし、更に水を加え、混合物をＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨ勾配）に供して２０５を白色固形物として得た（９７ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．０１-５．９１（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｓ），４．５０−４．４０（４Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｓ），１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ），１．２３（６Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４３６
【０４８３】
実施例２０６：２-(４-(２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エタノール２０６
１８４の手順に従って、９-ブロモ-２-ヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン及び１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾールを反応させて９-ブロモ-２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを得た（０．１０９ｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２８（ｔ，Ｊ＝２１．９，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），７．５１-７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），５．８８（ｑ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．７６−４．２９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ４１３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
１８２の手順に従って、９-ブロモ-２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンと１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールを反応させて２０６を得た（０．０５６ｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１１．７，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），５．９１（ｑ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），３．８７−３．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ４４６．１（Ｍ＋Ｈ）
【０４８５】
実施例２０７：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エタノール２０７
Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（８４．０ｍｇ、０．０７２７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の１９４（２７２ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）及び位置異性体５３ａ及び５３ｂ（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に最後に加えた。反応物をＣＥＭマイクロ波で１４０℃で３０分間加熱し、ＬＣＭＳにより完全な転換を確認した。真空下で濃縮し、０から１００％のメタノール／ＤＣＭでフラッシュ精製した。生成物のチューブを真空下で濃縮して２７０ｍｇの位置異性体２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン及び２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを得た。これらの分離不可能な化合物をジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮＨＣｌに溶解させ、溶液を３０分間室温で攪拌した。完全な脱保護をＬＣＭＳにより確認して最終化合物を得、これをＳＦＣにより精製して位置異性体２０７を分離した（１５９．８ｍｇ、収率５４％、Ｍ＋１ ４０６．１）
【０４８６】
あるいは、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２２４（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（７３３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で２-(２-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン（０．６８ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。室温まで冷却し、得られた混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを黄色の油として得た（２５０ｍｇ、収率：６８％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（１．２８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）中の塩化水素溶液を加えた。混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、濃縮した。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄して、２０７を黄色固形物として得た（１１５．２ｍｇ、収率５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（メタン−ｄ４、４００ＭＨｚ）：ｄ９．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），５．８５−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．７１-４．６３（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８７】
実施例２０８：２-(５-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エタノール２０８
Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（８４．０ｍｇ０．０７２７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の１９４（２７２ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）及び位置異性体５３ａ及び５３ｂ（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に最後に加えた。反応物をＣＥＭマイクロ波で１４０℃で３０分間加熱し、ＬＣＭＳにより完全な転換を確認した。真空下で濃縮し、０から１００％メタノール／ＤＣＭでフラッシュ精製した。生成物のチューブを真空下で濃縮して、２７０ｍｇの位置異性体２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン及び２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを得た。分離不能な化合物をジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮＨＣｌに溶解させ、溶液を３０分間室温で攪拌した。完全な脱保護をＬＣＭＳにより確認し、最終化合物を得、これをＳＦＣで精製して位置異性体２０８を分離した（２７ｍｇ、収率９％、Ｍ＋１ ４０６．１）
【０４８８】
実施例２０９：２-(１-(２-モルホリノエチル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-１０-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２０９
３５を４-(２-クロロエチル)モルホリンでアルキル化し、９-ブロモ-２-[１-(２-モルホリノエチル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル]-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを得（収率５１％。ＭＳ：４４４．２）、これを４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルと鈴木パラジウムカップリング条件下でカップリングさせて２０９を得た。収率２４％。ＭＳ：４３２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝７．１,２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝５．６，４Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．１,２Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，４Ｈ）
【０４８９】
実施例２１０：２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-(２-モルホリノエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２１０
一般手順Ｃに記載されたようにして、４８を４-(２-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エチル)モルホリンと反応させた。逆相ＨＰＬＣにより粗反応混合物を精製して、２１０を得た。ＬＣＭＳ：４８９．２
【０４９０】
実施例２１１：２-(４-(２-(３-アミノ-１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エタノール２１１
マイクロ波バイアルにアセトニトリル（２．０ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）及び水（２．０ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）中の５-(８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルアミン（０．１８０ｇ、０．０００４６２ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１９１７ｇ、０．００１３８７ｍｏｌ）を加えた。反応物を十分に脱気し、Ｎ２を５分間パージした。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（０．０５３４４ｇ、０．００００４６２４ｍｏｌ）及び酢酸２-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-エチルエステル（０．１５５４ｇ、０．０００５５４９ｍｏｌ）を加え、バイアルを直ぐに密封した。反応物を１４０℃で２０分間マイクロ波で加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、２１１（３４．６ｍｇ）を無色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），５．８４-５．６９（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），４．５０（ｓ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０４９１】
実施例２１２：２-(３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アゼチジン-１-イル)-Ｎ-メチルアセトアミド２１２
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の６５（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＰ（０．２ｍＬ）中の三塩基性リン酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、ついでＮ-メチル-２-クロロアセトアミド（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間室温で攪拌した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨとついでＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ３で溶出した。最適な画分を組み合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨ勾配）に供して２１２を得た（２４ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．８１Ｈｚ），６．９９−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．０３−５．９４（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．４４（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ），１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２２
【０４９２】
実施例２１３：１-(４-(２-(３-アミノ-１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２-オール２１３
マイクロ波バイアルに、アセトニトリル（２．０ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）中の５-(８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルアミン（０．１８０ｇ、０．０００４６２ｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．１３６２ｇ、０．００１３８７ｍｏｌ）及び水（２．０ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。反応物を十分に脱気し、Ｎ２を５分間パージした。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（０．０５３４４ｇ、０．００００４６２４ｍｏｌ）及び２-メチル-１-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オール（０．１４７７ｇ、０．０００５５４９ｍｏｌ）を加え、バイアルを直ぐに密封した。反応物を１４０℃で２０分間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、２１３（６８．２ｍｇ）を無色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），５．８２−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ，４Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）
【０４９３】
実施例２１４：１-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２-オール２１４
３６（１５７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、２-メチル-１-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オール（１３９．９ｍｇ、０．５２５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（６８．０５ｍｇ、０．０５８８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．６６ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）に溶解させ、水（０．４２１ｍＬ）中２．００Ｍの炭酸カリウムを溶解させた。反応混合物を脱気した。反応物を１４０ワットで１４０℃で１０分間マイクロ波に当てた。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出して、粗生成物をｒＨＰＬＣで精製して２１４を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４３３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，４Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）
【０４９４】
実施例２１５：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパンアミド２１５
１８２と同じ手順に従って、１９４及び２-メチル-２-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパンアミドを用いた。これにより、中間体エステル、２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパン酸メチル（加えて対応する酸）を６２％の収率で得た。ＬＳ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）
このエステル及び対応した酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含む混合物を１Ｍの水酸化リチウム水中（２ｍＬ）及びメタノール（０．３７ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１２時間攪拌した。１０％のクエン酸水溶液でｐＨ＝５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られたカルボン酸を更に精製工程を適用することなく、そのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，０Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），５．９０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．０，４Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝４２．８，６Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０４９５】
前述の転換からのカルボン酸生成物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ｒｐ−ＨＰＬＣで精製して、５３ｍｇ（収率５４％）の２１５を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，０Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝５．９，４Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０４９６】
実施例２１６：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパン酸２１６
１９４及び２-メチル-２-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン酸エチルを鈴木パラジウム条件下（Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２、Ｃｓ２ＣＯ３）で反応させて２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパン酸エチルを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）
２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパン酸エチルを水中の水酸化リチウムで処理して２１６を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），５．９０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．０，４Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０４９７】
実施例２１７：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２１７
１８２と同じ手順に従って、１９４及び４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールで２１７を７８％の収率で得た。ＬＳ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．０２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５４-７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝１２．５，１Ｈ），５．９１（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ），４．５７−４．４６（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０４９８】
実施例２１８：３-(２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)ピリジン-２(１Ｈ)-オン２１８
工程１：
１８７の手順に従って、１０-ブロモ-２-ヨード-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン及びトリフルオロエチルトリアゾール(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール)を反応させた。粗混合物をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、減圧下で濃縮し、ＤＭＦに溶解させ、逆相ＨＰＬＣで精製して、１０-ブロモ-２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを得た（０．０２７ｇ、２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），５．８６（ｑ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．７，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ４１３．９（Ｍ＋Ｈ）
【０４９９】
工程２：
２０３の手順に従って、１０-ブロモ-２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを２-フルオロピリジン-３-イルボロン酸と反応させて１０-(２-フルオロピリジン-３-イル)-２-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを得た（０．１０８ｇ、５５％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７１（ｔ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．５７−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．８０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），５．８８（ｑ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．７９−４．３８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）、これをＨＣｌで加水分解して２１８を得た（０．０７２ｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．８，２Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．７，２．２，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝２３．８，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），５．９１（ｑ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ４２９．１（Ｍ＋Ｈ）
【０５００】
実施例２１９：５-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピリジン-２-アミン２１９
１８２と同じ手順に従って、１９４及び５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンで２１９を６２％の収率で得た。ＬＳ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ），４．６０−４．４４（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０５０１】
実施例２２０：２-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エタノール２２０
１-[２-(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-エチル]-４-トリブチルスタンナニル(スタンナニル)-１Ｈ-イミダゾール（０．６９０ｇ、０．００１４２ｍｏｌ）をアセトニトリル（４．５ｍＬ、０．０８６ｍｏｌ）中の４８（０．２９３ｇ、０．０００７５５ｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を十分に窒素で脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８７２ｇ、０．００００７５５ｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波で１４０℃で３０分間加熱した。ＤＣＭ及び水を加え、混合物をセライト（登録商標）で濾過した。水性相をＤＣＭで３回抽出した。有機相を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
粗物質をＤＣＭ（８．０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）に再溶解させた。塩酸塩（ジオキサン中４Ｎ、０．４７ｍＬ、０．００１８９ｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温で１時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮した。ＤＣＭ及び飽和炭酸ナトリウムを加え、生成物を水性相中に沈殿せしめた。水性相を濾過し、固形物を逆相ＨＰＬＣで精製して、２２０（４２ｍｇ）を無色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２０．２
【０５０２】
実施例２２１：２-(２-(９-(１-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-２-イル)-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-Ｎ-メチルアセトアミド２２１
２１４の手順に従って、２-(２-(９-ブロモ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-２-イル)-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-Ｎ-メチルアセトアミド及び２-メチル-１-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オールを鈴木条件下で反応させて２２１を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４６２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，４Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）。
【０５０３】
実施例２２２：Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エタンアミン２２２
５ｍＬのマイクロ波バイアルに１９４（３４７ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、５５（３４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、水中２Ｍの炭酸カリウム（０．９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．５２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を充填し、１,１-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロライド（４５．４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた後、バイアルを密封した。反応物を１４０℃で１０分間マイクロ波に配した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、２２２を得た（１４０ｍｇ、収率３３％、Ｍ＋１ ４６１．６）
【０５０４】
実施例２２３：５-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピリミジン-２-アミン２２３
１８２と同じ手順に従って、１９４及び５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンで２２３を７３％の収率で得た。ＬＳ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．７，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），４．６１−４．４４（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０５０５】
実施例２２４：９-(１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２２４
ジオキサン（４ｍＬ）中の２４２（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（０．３４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）中の塩酸塩の溶液を加えた。全体を６０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した残留物をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８：１）で精製して２２４を黄色固形物として得た（３６ｍｇ、収率：３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．９４-５．８８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｂｒｓ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０６】
実施例２２５：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-(２-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-４-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２２５ 
１５２の手順に従って、６６をビニルスルホンと反応させて２２５を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ．）：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．８６−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３７，１．７６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ），５．８８−５．７８（１Ｈ，ｍ），４．４４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ），２．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３９Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６２Ｈｚ），１．５７（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．２７，３．５８Ｈｚ），１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６８分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８５
【０５０７】
実施例２２６：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)アセトアミド２２６
１４３の手順に従って、６６を２-ブロモアセトアミドと反応させて２２６を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ.）：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），５．８７−５．７８（１Ｈ，ｍ），４．４４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），２．９０−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．６８（５Ｈ，ｓ），１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝２．５７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４３６
【０５０８】
実施例２２７：２-ヒドロキシ-１-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)-２-メチルプロパン-１-オン２２７
６６（３５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液、２-ヒドロキシイソブチル酸（１１１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、ＨＯＢｔ（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間攪拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、組み合せた抽出物をブラインで洗浄し、ついで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨ勾配）で精製し、凍結乾燥させて、２２７を白色固形物として得た（１４１ｍｇ、４３％）。１ＨＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ．）：８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），５．８５−５．７７（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２５Ｈｚ），４．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ），２．９１-２．７４（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０４Ｈｚ），１．６３−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），１．３７（６Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９２分，Ｍ＋Ｈ＋＝４６５
【０５０９】
実施例２２８：（２Ｓ）-２-ヒドロキシ-１-(３-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１,２-ｄ］［１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)アゼチジン-１-イル)プロパン-１-オン２２８
４８をパラジウム触媒下、鈴木条件で３-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルと反応させて３-{４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル}-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）５３１．２。
３-{４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピラゾール-１-イル}-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを酸と反応させて、８-(１-アゼチジン-３-イル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３１．２。
８-(１-アゼチジン-３-イル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンをＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、及びＬ-乳酸とカップリングさせて２２８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）５０３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），５．９２−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．３４-５．２５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），４．８４-４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．０９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）
【０５１０】
実施例２２９：２-(４-(２-(３-アミノ-１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エタノール２２９
５-(８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルアミンを５３ａと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる水性ＨＣｌ精製（４９ｍｇ）でのＴＨＰ除去後に、２２９を得た。ＬＣＭＳ：４２１．２
【０５１１】
実施例２３０：２-(３-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)アゼチジン-１-イル)エタノール２３０
ＤＣＭ中の８-(１-アゼチジン-３-イル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンの溶液に(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シランイルオキシ)-アセトアルデヒド及び酢酸と続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応物を室温で約５時間を攪拌し、１ＮのＮａＯＨでクエンチした。ＤＣＭを加え、混合物を３回ＤＣＭで抽出した。有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ）で精製して、８-(１-{１-[２-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シランイルオキシ)-エチル]-アゼチジン-３-イル}-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン、ＭＳ（ＥＳＩ＋）５８９．３を得、これを酸で処理して２３０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），５．９０−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．７，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０５１２】
実施例２３１：５-(５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-アミン２３１
５-(８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルアミンをカーボン担持１０％Ｐｄの存在下で水素化し、逆相ＨＰＬＣの後に２３１を得た。ＬＣＭＳ：３１１．２。
【０５１３】
実施例２３２：２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２３２
２５ｍＬの丸底フラスコに９-ブロモ-２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン４１１（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ビスピナコール酸ビスボロネート（０．７１９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭとの[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)の錯体（１：１）（０．２１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で充填した。組み合わせた混合物をジメチルスルホキシド（８．５ｍＬ）で希釈し、８５℃で１２時間加熱した。反応混合物をついで室温まで冷却し、水とＤＣＭで希釈した。相を分配し、水性部分をＤＣＭで３回抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２３２をプロチオ-脱ハロゲン化副産物（６６ｍｇ、収率７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１０．２（Ｍ＋Ｈ＋），計算値３１０．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０５１４】
実施例２３３：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキサゼピン２３３
５．０ｍＬのエタノール及び５．０ｍＬのＴＨＦ（５．０ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）中の２２（８２．７ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、カーボン担持１０％パラジウム（０．１：０．９、パラジウム：カーボンブラック、８３ｍｇ）及びＴＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を１ａｔｍで３時間水素化した。触媒を濾過除去し、濾過物を濃縮し、残留物をアセトニトリル勾配のＲＰ ＨＰＬＣで精製して、２３３を得た。収率３２ｍｇ（４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９７．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．６，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．５，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０５１５】
実施例２３４：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-１０-(４-メチルピペラジン-１-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキサゼピン２３４
１,４-ジオキサン（８．０ｍＬ）中の２２（１３２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、１-メチル-ピペラジン（８８．７μＬ、０．８００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４４．９ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、２,８,９-トリ-ｉ-ブチル-２,５,８,９-テトラアザ-１-ホスファビシクロ[３.３.３]ウンデカン（７１．０μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（３８．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した。反応物に２００ワットで１２０℃、３０分間マイクロ波を照射した。混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃ間で分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中に１％のアンモニアを含むメタノールの５−１０％勾配を使用して４ｇシリカカラムで精製した。収量５０ｍｇ（３０％）。ＭＳ：３９５．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６，１Ｈ），４．６１-４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０５１６】
実施例２３５：２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(ピリミジン-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２３５
４８を５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジンと、パラジウム触媒下、鈴木条件下で反応させて２３５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３８８．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２４-９．２０（ｍ，３Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），５．９６−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０５１７】
実施例２３６：９-(５-フルオロピリジン-３-イル)-２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２３６
４８を３-フルオロ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンと、パラジウム触媒下、鈴木条件下で反応させて２３６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０５．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．１９−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），５．８９−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０５１８】
実施例２３７：２-(３-アミノ-１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボニトリル２３７
５-(８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルアミンを亜鉛シアン化物と反応させ、逆相ＨＰＬＣ後に２３７を得た。ＬＣＭＳ：３３６
【０５１９】
実施例２３８：Ｎ-(５-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド２３８
４８をＮ-[５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イル]-アセトアミドと、パラジウム触媒下、鈴木条件下で反応させて２３８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４４．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），５．８９−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０５２０】
実施例２３９：９-クロロ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ][１,２,４]トリアゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン２３９
工程１：メチル-９-クロロ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ][１,２,４]トリアゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボキシレート
攪拌棒を備えたマイクロ波フラスコにおいてアセトニトリル（１０．００ｍＬ、１９１．５ｍｍｏｌ）中の１-(２-(２-ブロモ-５-クロロフェノキシ)エチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-カルボン酸メチルに炭酸セシウム（０．９０３６ｇ、２．７７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をシリンジによって窒素をバブリングして脱気した。テトラエチル塩化アンモニウム（０．２２９８ｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１５５６ｇ、０．６９３３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０２６４１ｇ、０．１３８７ｍｍｏｌ；）を各々加え、容器にクリンプして密封した。次に、フラスコを攪拌しながら１６５℃に１８分間マイクロ波で加熱した。ひとたび反応物が室温まで冷却されたところで、粗物質をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル-９-クロロ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ][１,２,４]トリアゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボキシレートを１５％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３）：２７９．０４１０７，実測値：２８０．０［Ｍ＋１］
【０５２１】
工程２：
メチル-９-クロロ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ][１,２,４]トリアゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボキシレート（０．１４４ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を３：２：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解させ、４Ｎの水性ＬｉＯＨ（０．６４４ｍＬ）で処理した。混合物を３０分間２５℃で攪拌した。反応物を１Ｎの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、９-クロロ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ][１,２,４]トリアゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボン酸を得た（収率８９％）。
【０５２２】
工程３：
ＤＭＦ（１．２０ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）中の９-クロロ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ][１,２,４]トリアゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボン酸（０．１３７ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）にＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．５８７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２６２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を激しく攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（０．２２０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．３５９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。ついで、反応物を濃縮し、乾固させ、水で洗浄した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルプラグと、ついで逆相ＨＰＬＣで精製して、９-クロロ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ][１,２,４]トリアゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボキサミドを得た（収率５．３％）
【０５２３】
工程４：
トルエン（０．１６０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）中の９-クロロ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ][１,２,４]トリアゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボキサミド（０．００５３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）に１,１-ジメトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルメタンアミン（０．０１５０ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌しながら１０２℃で２時間密封したフラスコで加熱した。次に、反応混合物を冷却し、濃縮乾固させ、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．００３７６ｇ、０．０３４０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０９３８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密封し、１０２℃に一晩攪拌しながら加熱した。ついで、反応物を濃縮乾固し、ＤＭＦ中に取り上げ、逆相ＨＰＬＣで精製して、９-クロロ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ][１,２,４]トリアゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピンを９８％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．４７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ計算値（Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏ）：３３０．０９９５９，実測値：３３１．１［Ｍ＋１］
【０５２４】
実施例２４１：５-(９-(５-フルオロピリジン-３-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-アミン２４１
５-(８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イルアミンを３-フルオロ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジンと鈴木パラジウムカップリング条件で反応させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、２４１を得た。ＬＣＭＳ：４０６．２
【０５２５】
実施例２４２：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２４２
１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-イミダゾールを２-クロロ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-イミダゾールの水素によるパラジウム還元によって調製した。
無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の１９４（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-イミダゾール（２０４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下でＣｓＦ（２５４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で４０分間マイクロ波で加熱した。室温で冷却し、得られた混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅ−ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２４２を黄色固形物として得た（４９．３ｍｇ、収率：１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９２−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．２９−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２６】
実施例２４３：３-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパンアミド２４３
９-ブロモ-２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン４１１及び２-メチル-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン酸エチルを鈴木パラジウムカップリング条件下で（Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２、Ｃｓ２ＣＯ３）と反応させ、３-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパン酸エチルを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）、水中の水酸化リチウムで水素化させ、ついで対応する酸を塩化アンモニウム、ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン及びＤＭＦを用いて処理して２４３を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ），４．５１（ｓ４Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．６，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６，５Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）
【０５２７】
実施例２４４：２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(ピリジン-３-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２４４
４８を３-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジンと反応させて２４４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３８７．２
【０５２８】
実施例２４５：５-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルピリミジン-２-アミン２４５
４８をジメチル-[５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イル]-アミンと反応させて２４５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３１．２
【０５２９】
実施例２４６：５-(５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-２-イル)-１-イソプロピル-Ｎ-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-アミン２４６
５-(９-ブロモ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-２-イル)-１-イソプロピル-Ｎ-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-アミンを１０％Ｐｄカーボンの存在下で水素化させ、逆相ＨＰＬＣ後に２４６を得た。ＬＣＭＳ：３２５．２
【０５３０】
実施例２４７：Ｎ-イソプロピル-２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)アセトアミド２４７
ＴＨＦ中の６６（３５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に炭酸カリウム（２４５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）と、続いてＮ-イソプロピル-２-クロロアセトアミド（１０６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で攪拌した後、５０℃で２時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨ勾配）に供して２４７を白色固形物として得た（１８０ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３６，１．７７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ），５．８８−５．７９（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４１（４Ｈ，ｍ），３．８９−３．８３（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．７９（４Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．７０，４．１１Ｈｚ），１．７４-１．６４（４Ｈ，ｍ），１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）。１プロトンは溶媒ピークによって不明瞭。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９４  分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７８
【０５３１】
実施例２４８：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)-Ｎ,２-ジメチルプロパンアミド２４８
５０％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２．５ｍＬ）の二相混合物を２-ブロモ-２,Ｎ-ジメチル-プロピオンアミド（１２１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１１８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の６６（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した後、更なる臭化テトラブチルアンモニウム（１１８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた水性抽出物をＤＣＭで洗浄し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から５％の５％ＭｅＯＨ勾配）に供し、ついでジエチルエーテルで粉砕して２４８をクリーム色の固形物として得た（１２０ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７５Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ），５．８８−５．７８（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４２（４Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ），２．１７−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．０５（６Ｈ，ｓ）。１プロトンは溶媒ピークによって不明瞭。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７８分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７８
【０５３２】
実施例２４９：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルエタンスルホンアミド２４９
６６をＮ,Ｎ-ジメチルエテンスルホンアミドと反応させ２４９を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３７，１．７７Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ），５．８８−５．８０（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４２（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０９Ｈｚ），２．７４（６Ｈ，ｓ），２．６８−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．０９−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６１Ｈｚ），１．６４-１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ）。１プロトンは溶媒ピークによって不明瞭。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９０Ｍ＋Ｈ＋＝５１３
【０５３３】
実施例２５０：２-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)アセトアミド２５０
４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを５２（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び４-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル亜鉛ヨージド（１．６８ｍｍｏｌ）から調製し、４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（５６９ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．７９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４９３。
【０５３４】
ジオキサン（１５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（５６９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（１５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、反応混合物を２０時間室温で攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル及びメタノールの混合物中で粉砕して２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩を黄褐色の固形物として得た（２１２ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．３４／２．６６分，Ｍ＋Ｈ＋＝３９３．
【０５３５】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と、続いてブロモアセトアミド（４３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／メタノールで希釈し、水で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固形残留物をメタノールから再結晶化させて、２５０を白色固形物として得た（５１ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３６，１．７８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ），５．８１-５．７３（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．４１（４Ｈ，ｍ），２．８９−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ）。１プロトンは溶媒ピークによって不明瞭。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９７［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０
【０５３６】
実施例２５１：２-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパン酸２５１
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４,４,５,５-テトラメチル-２-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１,３,２-ジオキサボロラン（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液に２-ブロモイソブチル酸エチル（４．２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応物を室温で冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、組み合わせた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物は二つの異性体の混合物であり、これをついでヘキサンで粉砕することで分離し、所望の生成物２-メチル-２-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン酸エチルを単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝４．１，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．０８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．６，６Ｈ），１．３６−１．３１（ｍ，１２Ｈ），１．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．１,２．８，３Ｈ）。
【０５３７】
９-ブロモ-２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン４１１及びエチル２-メチル-２-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパネートを鈴木条件下でカップリングさせて、２-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパン酸エチルを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）
【０５３８】
２-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパン酸エチル（７５０ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１ＭのＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．６ｍＬ）で処理した。反応物を室温で２時間攪拌した。混合物を１０％のクエン酸水溶液でｐＨ＝５となるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をＰｒｅｐＨＰＬＣで精製して２５１を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．６，１Ｈ），４．５２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，４Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝１３．９，４Ｈ）
【０５３９】
実施例２５２：１-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２-オール２５２
２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを１-(４-ブロモ-イミダゾール-１-イル)-２-メチル-プロパン-２-オールと反応させて２５２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４８．３
【０５４０】
実施例２５３：５-(９-フルオロ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-アミン２５３
８９（０．２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を１,２-ジクロロエタン（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応の完了をＬＣＭＳで確認し、反応混合物を真空下で濃縮した。粗固形物をＨＰＬＣにより精製して、２５３（１８．３ｍｇ、収率１２％）を得た。
【０５４１】
実施例２５４：２-(４-(２-(３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エタノール２５４
８-ブロモ-２-(５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを１-[２-(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-エチル]-４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールとマイクロ波条件下で反応させて、２５４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７８．２
【０５４２】
実施例２５５：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エタノール２５５
化合物２５６（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶解させ、ＨＣｌ-メタノール（３ｍＬ、４Ｍ）を０℃で滴下して加えた。混合物を室温までゆっくりと温め、室温で２時間攪拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで洗浄して、６５ｍｇの２５５をＨＣｌ塩として得た。収率＝８２％。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６５−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），５．８１-５．７８（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，４Ｈ），４．３１-４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０５４３】
実施例２５６：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(２-メチル-１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２５６
４-ヨード-２-メチル-１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-１Ｈ-イミダゾールをＤＭＦ中の４-ヨード-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール、Ｃｓ２ＣＯ３及び２-(２-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピランの反応により調製した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４-ヨード-２-メチル-１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-１Ｈ-イミダゾール（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物に臭化エチルマグネシウム（０．７ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ、２．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物の温度をゆっくりと約１０℃にまで温め、再び冷却した。塩化トリメチルスズ（２．２ｍＬ、１ｍｏｌ／ｌ、２．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。添加後、温度をゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ついでＤＣＭで抽出した。有機物を水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して０．４４ｇの２-メチル-１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-４-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾールを得た。収率＝６３％。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．０４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２４-１．２０（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．２９（ｓ，６Ｈ），０．０６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ＋］
【０５４４】
ジオキサン（２ｍｌ）中の１９４（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（９３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２-メチル-１-(２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)エチル)-４-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾール（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に約２分間Ｎ２をバブリングし、１２０℃で３５分間マイクロ波照射下で攪拌した。濾過し、濃縮して、ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１３０ｍｇの２５６を得た。収率＝３２％。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４４-８．４２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．５１-４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４４（ｔ，１Ｈ），４．３９−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．００−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４７（ｍ，２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０５４５】
実施例２５７：５-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピリミジン-２-アミン２５７
４８を５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させて２５７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０３．２
【０５４６】
実施例２５８：５-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)ピリジン-２(１Ｈ)-オン２５８
１０-ブロモ-２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを６-フルオロピリジン-３-イルボロン酸と反応させて１０-(６-フルオロピリジン-３-イル)-２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（０．１２１ｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），８．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．７，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），５．６９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６，１Ｈ），４．５６（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）
１０-(６-フルオロピリジン-３-イル)-２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンをＨＣｌで加水分解して２５８を得た（０．０２８ｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．８，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），５．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．５，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝５．８，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
実施例２６１：Ｎ-(アゼチジン-３-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキシアゼピン-１０-アミン２６１
１,４-ジオキサン（１．５０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）中の２２（９０．０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、３-アミノアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４６．９ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．１１ｍｇ、０．０２７２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１３．０ｍｇ、０．０２７２ｍｍｏｌ）及びナトリウム-ｔｅｒｔ-ブトキシド（５２．３ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波で１１５℃で２０分間加熱した。反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗中間体３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキシアゼピン-１０-イルアミノ)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得、これをＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（０．４１９ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間攪拌した。反応物を濃縮し、ｒＨＰＬＣに供して２６１を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３６７．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７３−４．６０（ｍ，３Ｈ），４．５８−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｍ，Ｊ＝３４．８，１３．１，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６，２．９Ｈｚ，６Ｈ）
【０５４８】
実施例２６２：３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキシアゼピン-１０-イルアミノ)プロパン-１,２-ジオール２６２
１,４-ジオキサン（１．５０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）中の２２（９０．０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)メタンアミン(０.０３５３ｍＬ、０.２７２ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム（６．１１ｍｇ、０．０２７２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１３．０ｍｇ、０．０２７２ｍｍｏｌ）及びナトリウム-ｔｅｒｔ-ブトキシド（５２．３ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波で１１５℃で２０分間加熱した。反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ついでＥｔＯＡｃですすいだ。濾過物を水とブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体Ｎ-((２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)メチル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキシアゼピン-１０-アミンを得、これにジオキサン（５．００ｍＬ）中の４．００Ｍの塩化水素を加えた。反応物を３時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＨＰＬＣに供して２６２を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３８６．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１-４．４６（ｍ，３Ｈ），４．４６−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２１-３．１０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０５４９】
実施例２６３：３-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)ピリジン-２(１Ｈ)-オン２６３
２０３の手順に従って、１０-(２-フルオロピリジン-３-イル)-２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを０．７５６ｇ、６２％調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ），８．２０−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），５．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ），４．５７（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）
１０-(２-フルオロピリジン-３-イル)-２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンをＨＣｌで加水分解して２６３を得た（０．４１２ｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．７，２．２，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），５．７３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６，１Ｈ），４．６１-４．４７（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５０】
実施例２６５：１-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２-オール２６５
１-(２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロピル)-４-ヨード-２-メチル-１Ｈ-イミダゾールをＤＣＭ中の１-(４-ヨード-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２-オール、ルチジン、トリメチルスルホン酸ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳＯＴｆ）の反応により得た。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１-(２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロピル)-４-ヨード-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物に臭化エチルマグネシウム（１．９ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ、５．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物の温度を約１０℃までゆっくりと温め、再び冷却した。塩化トリメチルスズ（６．５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、６．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。添加後、温度をゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ついでＤＣＭで抽出した。有機物を２回水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．４４ｇの１-(２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロピル)-２-メチル-４-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾールを得た。収率＝６３％。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．０４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２４-１．２０（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．２９（ｓ，６Ｈ），０．０３（ｓ，８Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ＋］
【０５５１】
ジオキサン（２ｍＬ）中の１９４（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（９３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１-(２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロピル)-２-メチル-４-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾール（６９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に２分間Ｎ２をバブリングさせ、マイクロ波照射下において１２０℃で３５分間攪拌し、ｐｒｅ−ＴＬＣ（純粋なＥｔＯＡｃ）で精製して１６０ｍｇの９-(１-(２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロピル)-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを得た。収率＝４６％。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ＋］
９-(１-(２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロピル)-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（１１０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０２ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。温度をゆっくりと室温まで温め、室温で一晩攪拌した。濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ−水で分割して、３０ｍｇの２６５を得た。収率＝３６％。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１-７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．０３−５．９９（ｍ，１Ｈ），４．５１-４．４３（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．２６（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０５５２】
実施例２６９：３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)ピリジン-２(１Ｈ)-オン２６９
１,２-ジメトキシエタン（３．００ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）中の１０-(２-フルオロピリジン-３-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキサゼピン（０．０８７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１０％の水性ＨＣｌ（３ｍＬ）に加えた。反応物を攪拌し、８０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、２６９を得て、ｒＨＰＬＣで分析した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３９０．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．３９（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．１,２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５５３】
実施例２７０：２-(５-(９-シクロプロピル-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-２-イル)-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル)プロパン-１-オール２７０
マイクロ波バイアルにＴＨＦ（２．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の２-[５-(８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-３-メチル-[１,２,４]トリアゾール-１-イル]-プロパン-１-オール（０．１４０ｇ、０．０００３４６ｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．２２０ｇ、０．００１０４ｍｏｌ）を充填した。混合物に十分にＮ２をパージした。２-シクロプロピル-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（０．１８９ｍＬ、０．００１０４ｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（０．０４００ｇ、０．００００３４６ｍｏｌ）を加え、バイアルを直ぐに密封した。反応物をマイクロ波で１２０℃で２０分間加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、３５ｍｇの２７０を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６６．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４３（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．５６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６７（ｍ，２Ｈ）
【０５５４】
実施例２７１：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(２-メチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２７１
２６５の手順に従って、１９４の混合物と位置異性体２-メチル-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-４-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾール及び２-メチル-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-イミダゾールの混合物を反応させて、９-(１-((２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル)エトキシ)メチル)-２-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを得、これをエタノール（３ｍＬ）に溶解させた（３６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）。混合物にＨＣｌ-メタノール（３ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で滴下して加えた。３０分後、温度を７０℃にまで温め、一晩攪拌した。濃縮し、残留物をＴＥＡで塩基性にし、ｐｒｅ−ＴＬＣで精製して、２４０ｍｇの２７１を得た。収率＝９１％。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．７２−５．７２（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ＋］
【０５５５】
実施例２７２：１-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-２-メチルプロパン-２-オール２７２
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１９４（５００ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）及び４,４,４',４',５,５,５',５'-オクタメチル-２,２'-ビ(１,３,２-ジオキサボロラン)（５０９ｍｇ、２．００４ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下でＫＯＡｃ（３９３ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波下で加熱した。室温まで冷却し、濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：２）で精製して、２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを黄色の固形物として得た（２７５ｍｇ、収率：４９％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５６】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１-(４-ブロモ-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-２-メチル-プロパン-２-オール（１６６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下でＣｓＦ（１８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（２７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波下、１３０℃で４０分間加熱した。室温まで冷却し、得られた混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して２７２を白色固形物として得た（３４．９ｍｇ、収率：１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，３Ｈ），５．９３−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．５４-４．５２（ｍ，４Ｈ），３．７４-３．６６（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，６Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５７】
実施例２７４：Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)アセトアミド２７４
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６６（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に炭酸カリウム（２９５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-クロロ-アセトアミド（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５日間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した（２×３０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、２７４をクリーム色の固形物として得た（１６９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、５６％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ．）：８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３６，１．７７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ），５．９０−５．８０（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４１（４Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２４Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｓ），２．２０−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．２５（９Ｈ，ｓ）。１Ｈは溶媒により不明瞭。
【０５５８】
実施例２７５：２-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)-Ｎ-メチルアセトアミド２７５
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４８（１．２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１．８ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ.ＤＣＭ（３３９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気し、窒素雰囲気下において１．５時間９０℃で加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水性分をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配、最終溶出剤中に１％のＴＥＡ）で精製して４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを黄褐色の泡状物として得た（１．５ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１
【０５５９】
ＩＭＳ（１５ｍＬ）中の４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、カーボン担持パラジウム（１０％パラジウム、水５０％、４５０ｍｇ）で処理し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間、ついで４０℃で８時間、ついで室温で１８時間攪拌した。更にカーボン担持パラジウム（１０％パラジウム、５０％水、４５０ｍｇ）を加え、４０℃で８時間攪拌を続けた後、セライト（登録商標）のパッドを用いて濾過し、真空下で溶媒を除去した。得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、メタノール（１０ｍＬ）中の３ＭのＨＣｌで処理し、室温で１．５時間攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル中で粉砕して、２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩を黄色固形物として得た（１．２６ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ.）δ：９．０３（２Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３７，１．７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｍ），４．５４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１９Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４３Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｓ），２．０８−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）
【０５６０】
２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＥＡ（１０７μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、続いて２-クロロ-Ｎ-メチル-アセトアミド（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２４時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、ついでＤＣＭ（×５）中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ勾配）で二回精製して２７５を得た（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ，１４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３５，１．８３Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７９Ｈｚ），５．９１-５．８１（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．３６（２Ｈ，ｍ），３．１３−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ），２．５６−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｓ），１．８７（２Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｓ），１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）。ＮＨは観察されず。
【０５６１】
あるいは、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６６（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＥＡ（２９１μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-Ｎ-メチル-アセトアミド（１０２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、炭酸カリウム（１６９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、更に２時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、２７５をクリーム色の固形物として得た（１５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ，５７％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ．）：８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．７６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ），５．８９−５．７９（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．４２（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９０Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ），２．１３（２Ｈ，ｓ），１．７７−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）。１Ｈが溶媒により不明瞭。
【０５６２】
実施例２７６：Ｎ-エチル-２-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)アセトアミド２７６
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＥＡ（１０７μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０分間攪拌し、２-クロロ-Ｎ-エチル-アセトアミド（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４日間攪拌した後、反応物を炭酸水素ナトリウム（飽和、水性）で洗浄した。水性相をＤＣＭ（×３）中１０％ＭｅＯＨで抽出し、組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）た後、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ勾配）で精製して２７６を得た（９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．８１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ），５．９１-５．８０（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．３７（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．０６−２．８８（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３０（２Ｈ，ｓ），１．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７４Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｓ），１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）。
【０５６３】
実施例２７７：Ｎ-イソプロピル-２-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)アセトアミド２７７
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＥＡ（１０７μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０分間攪拌し、２-クロロ-Ｎ-イソプロピル-アセトアミド（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４日間攪拌した後、反応物を炭酸水素ナトリウム溶液（飽和、水性）で洗浄した。水性相をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで洗浄し（×３）、組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ勾配）で精製して２７７を得た（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５１％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．８２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ），５．９２−５．８２（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．１０−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９４-１．８４（２Ｈ，ｓ），１．８１-１．６８（２Ｈ，ｍ），１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ）
【０５６４】
実施例２７８：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド２７８
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６６（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に炭酸カリウム（２９５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び２-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-アセトアミド（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、混合物を水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨ勾配）で精製した。得られた物質をジエチルエーテルとついで石油エーテルで粉砕して２７８を白色固形物として得た（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２９％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ．）：８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３５，１．７８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ），５．８９−５．７９（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４１（４Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３５，１０．２０Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．１５，３．７３Ｈｚ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）。１Ｈは溶媒により不明瞭。
【０５６５】
あるいは、ＤＣＭ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及びＴＥＡ（０．０７ｍＬ）中の９４（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ,Ｎ-ジメチル-２-クロロアセトアミド（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（５ｍｇ）で処理し、室温で４８時間攪拌し、ついで３０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭと水の間で分配した。水性層をＤＣＭとＤＣＭ中１０％のメタノールで３回抽出し、組み合わせた有機抽出物を、相分離カートリッジを使用して乾燥させた後、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から１０％メタノール勾配）に供して２７８を白色固形物として得た（３４ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．２６分，［Ｍ＋Ｈ］＋４６５．１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４３（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），５．９１-５．９０（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．５８（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０６Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）
【０５６６】
実施例２８０：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-４,５-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,２,４]トリアゾロ[１,５-ｄ][１,４]オキサゼピン８８（表１の化合物２８０）
トルエン（１．６８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ；）中のアミド８７（０．０４８５ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）に１,１-ジメトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルメタンアミン（０．１５８ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封したフラスコで１０２℃で攪拌しながら２時間加熱した（スキーム１８）。ついで、反応混合物を冷却し、濃縮乾固し、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．０３９６ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．９３４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を密封し、１０２℃に一晩攪拌しながら加熱した。ついで、反応物を濃縮乾固させ、ＤＭＦに取り上げ、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製して、トリアゾール８８を４２％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．６９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ計算値Ｃ１２Ｈ１６Ｎ６Ｏ：２９６．１３８５６，実測値：２９７．１［Ｍ＋１］。
【０５６７】
実施例２８１：１０-フルオロ-２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２８１
９０（０．２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド-ジメチルアセタール（０．３６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）をビクリュー凝縮カラムを備えた丸底フラスコで組み合わせた。９５℃で＞２４時間加熱し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸に溶解し、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．１１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、付設したビクリュー凝縮カラムを用いて９５℃で４時間加熱した。反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。真空下で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、２８１を得た（６７．７ｍｇ、収率２６％、Ｍ＋１ ３２８．１）
【０５６８】
実施例２８２：９-(１,２-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２８２
ＮａＨ（１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を充填した１００ｍＬの丸底フラスコにＤＭＦ（６ｍＬ）と続いて２７１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。約１時間攪拌した後、ヨードメタン（４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で０℃で滴下して加えた。ついで混合物を室温までゆっくりと温め、２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してｐｒｅ−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して５０ｍｇ（収率５２％）の２８２を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．０４-５．９８（ｍ，１Ｈ），４．５１-４．４３（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、及び１５ｍｇ（収率１６％）の位置異性体９-(１,２-ジメチル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２９１１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．０２−５．９６（ｍ，１Ｈ），４．５４-４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０５６９】
実施例２８５：２-(４-(２-(１,３-ジメチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エタノール２８５
５１をトルエン中のジメチルアセトアミド-ジメチルアセタールと反応させ、続いて酢酸に溶解させ、メチルヒドラジン塩酸塩で処理して、８-ブロモ-２-(２,５-ジメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６０．０／３６２．０
マイクロ波バイアルにアセトニトリル（２．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の８-ブロモ-２-(２,５-ジメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（０．１５０ｇ、０．０００４１６ｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．１２３ｇ、０．００１２５ｍｏｌ）を加えた。溶液に十分にＮ２をパージした。１-[２-(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-エチル]-４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（０．１４８ｇ、０．０００４５８ｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（０．０４８１ｇ、０．００００４１６ｍｏｌ）を加え、バイアルを直ぐに密封した。反応物をマイクロ波で１４０℃に２０分間加熱した。混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＤＣＭの間で分配し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素（０．００１２５ｍｏｌ、ジオキサン中４Ｎ、０．３１ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムとＤＣＭ間で分配し、ＤＣＭで３回抽出した。生成物の大部分は水性相中に沈殿した−混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣに供し、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨで再結晶化させて、２４ｍｇの２８５を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９２．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４-４．４８（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
【０５７０】
実施例２８６：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-(２-メトキシエチル)ピペリジン-４-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２８６
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の６６（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及び１-ブロモ-２-メトキシ-エタン（９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で４時間攪拌した後、室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（飽和、水性）、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から８％ＭｅＯＨ勾配）で精製し、石油エーテルで粉砕して２８６を白色固形物として得た（１２７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、４８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ．）：８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３６，１．７７Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ），５．９０−５．８０（１Ｈ，ｍ），４．４５（４Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８９Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１１Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４１，１０．２１Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ），１．５８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２４．４２，１２．２１，３．６１Ｈｚ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）。３Ｈが溶媒により不明瞭。
【０５７１】
実施例２８７：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)-２-メチルプロパンアミド２８７
２-{４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-イル}-２-メチル-プロピオニトリル（３１２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に濃硫酸（３．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３．５時間室温で攪拌した後、氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。水性混合物をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで抽出した（×５）。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ勾配）で精製し、ジエチルエーテルで粉砕し（×３）、２８７を得た（１９６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、６０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ．）：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７４Ｈｚ），６．９１-６．８９（２Ｈ，ｍ），５．８９−５．７９（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４１（４Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８２Ｈｚ），２．１７−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．０５（６Ｈ，ｓ）。１Ｈが溶媒により不明瞭。
【０５７２】
実施例２８８：２-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)エタノール２８８
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に二塩基性リン酸ナトリウム（１０７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２滴）及び２-(２-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン（３８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、更なるＴＥＡ（１００μＬ）を追加した。反応物を５０℃で５時間攪拌し、室温で週末にわたって静置した。反応物を５０℃で加熱し、一晩攪拌した後、２-(２-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン（３８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及び臭化カリウム（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、ついで５５℃で一晩攪拌した。溶液を冷却し、ＳＣＸ−２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄した後、ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で溶出した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ勾配）で精製して、２８８を得た（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、３１％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５９分，［Ｍ＋Ｈ］＋４３７。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）(ＣＤＣｌ３）：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．８３Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ），５．９３−５．８３（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．４１-４．３７（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２４Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１７Ｈｚ），２．６２−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）。ＯＨが観察されなかった。
【０５７３】
実施例２８９：２-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)-２-メチルプロパンアミド２８９
２-{４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-イル}-２-メチル-プロピオニトリル（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に濃硫酸（１．７５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌し、反応物を氷で希釈し、炭酸ナトリウムで中和させた。水性混合物をＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨで抽出し（×５）、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ勾配）で精製した。物質をジエチルエーテルで粉砕し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、勾配２０−７０％ＭｅＯＨ／水中０．１％ギ酸／０．１％ギ酸）で精製した。得られた残留物をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中に取り上げ、ジエチルエーテル中で０．２ＭのＨＣｌで処理した。溶液を真空下で濃縮して、２８９（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、９％）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８。１Ｈ ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ.）：９．５０（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３６，１．７５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ），５．７８−５．７１（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．４４（４Ｈ，ｍ），３．１９−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．９１-２．８０（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４９Ｈｚ），１．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５４Ｈｚ），１．５１（６Ｈ，ｓ），１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）。溶媒により２Ｈが不明瞭。
【０５７４】
実施例２９２：１-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)-２-メチルプロパン-２-オール２９２
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレントリフルオロアセテート（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に過塩素酸リチウム（６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて１,２-エポキシ-２-メチルプロパン（０．５４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した後、水（２．５ｍＬ）を加えた。更に１８時間攪拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で５時間加熱し、ついで室温で７２時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２５％ＴＥＡで前条件付けし、ＤＣＭ中０から５％のメタノール勾配）に供し、メタノール／水から凍結乾燥させ、石油エーテル中で粉砕して、２９２をクリーム色の固形物として得た（９２ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３５，１．７７Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ），７．２７−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．４９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｓ），２．２３（４Ｈ，ｓ），１．７０（４Ｈ，ｓ），１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），１．１０（６Ｈ，ｓ）
【０５７５】
実施例２９３：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)エタノール２９３
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレントリフルオロアセテート（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び２-(２-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-２Ｈ-ピランを加え、混合物を６０℃で１８時間加熱した後、ＤＣＭで希釈した。得られた溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から８％メタノール勾配）に供して、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-{１-[２-(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン-４-イル}-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンをクリーム色の固形物として得た（１４７ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．８１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ），６．０１-６．００（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ），４．４６−４．４５（４Ｈ，ｍ），３．９２−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．８７（５Ｈ，ｍ），１．７３−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．６０（８Ｈ，ｍ）。
【０５７６】
メタノール（３．５ｍＬ）中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-{１-[２-(テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン-４-イル}-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（３７１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（３．５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌで処理し、混合物を４５分間攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物を先の反応条件下に再度供し、１時間室温で攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ／飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分配し、水性分を２回ＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ついで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１％のＴＥＡで前条件付けしたカラム、ＤＣＭ中０から７０％メタノール勾配）に供して２９３を黄色の泡状物として得た（９４ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．７６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ），５．８８−５．８７（１Ｈ，ｍ），４．４９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２７Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３８Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６１Ｈｚ），１．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７５Ｈｚ），１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）
【０５７７】
実施例２９４：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン２９４
トリフルオロ-メタンスルホン酸３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルエステル（１２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、８-(５,５-ジメチル-[１,３,２]ジオキサボリナン-２-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（２００ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合物を８０℃で９０分間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ勾配）に供して、８-(３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た（７３ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳＲＴ＝４．３６，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８。
【０５７８】
８-(３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム／炭素（５０ｍｇ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物を脱気し、ついで水素雰囲気下で室温において７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮し、残留物をシクロヘキサン中で粉砕して２９４を白色固形物として得た（５１ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．３０分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ），５．９０−５．８９（１Ｈ，ｍ），４．５０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ），３．９６−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．２１，３．０１Ｈｚ），２．７７−２．７６（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）
【０５７９】
実施例２９５：２-(２-エトキシフェニル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル２９５
１．０Ｍの水性炭酸ナトリウム（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（１．０ｍＬ）中の４０（８０ｍｇ、１当量）、２-エトキシフェニルボロン酸（６６ｍｇ、１．７５当量）、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１０ｍｇ、０．０５当量）を１４０℃で１０分間密封したマイクロ波反応器で加熱した。粗反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、２９５を得た（９ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ３６５．１（Ｍ）＋
【０５８０】
実施例２９６：２-(３-イソプロピルフェニル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル２９６
１．０Ｍの水性炭酸水素ナトリウム（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（１．０ｍＬ）中の４０（８０ｍｇ、１当量）、３-イソプロピルフェニルボロン酸（６５ｍｇ、１．７５当量）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１０ｍｇ、０．０５当量）を１４０℃で１０分間密封したマイクロ波反応器において加熱した。粗反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、２９６を得た（４ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：３６３．１（Ｍ）＋
【０５８１】
実施例２９７：２-(２-エチルフェニル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル２９７
１．０Ｍの水性炭酸水素ナトリウム（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（１．０ｍＬ）中の４０（８０ｍｇ、１当量）、２-エチルフェニルボロン酸（６０ｍｇ、１．７５当量）、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１０ｍｇ、０．０５当量）を１４０℃で１０分間密封したマイクロ波反応器において加熱した。粗反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、２９７を得た（１１ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：３４９．１（Ｍ）＋
【０５８２】
実施例２９８：２-(２-イソプロピルフェニル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル２９８
１．０Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（１．０ｍＬ）中の４０（８０ｍｇ、１当量）、２-イソプロピルフェニルボロン酸（６５ｍｇ、１．７５当量）、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１０ｍｇ、０．０５当量）を１４０℃で１０分間密封したマイクロ波反応器において加熱した。粗反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、２９８を得た（２３ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：３６３．１（Ｍ）＋。
【０５８３】
実施例２９９：２-(３-(トリフルオロメチル)フェニル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸メチル２９９
１．０Ｍの水性炭酸水素ナトリウム（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（１．０ｍＬ）中の４０（８０ｍｇ、１当量）、３-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（７６ｍｇ、１．７５当量）、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１０ｍｇ、０．０５当量）を１４０℃で１０分間密封したマイクロ波反応器において加熱した。粗反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、２９９を得た（３４ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：３８９．１（Ｍ）＋
【０５８４】
実施例３００：２-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アセトアミド３００
３．０ｍＬのＴＨＦ中の１９４ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）の９-ブロモ-２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン４１１、０．４３６ｍＬ（２．００ｍｍｏｌ）の１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-メトキシエテン、１９．６ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）のジクロロビス(トリ-ｏ-トルイルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（１９．６ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ）及び３０９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のフッ化トリブチルスズ（３０９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した後、８０℃で１８時間加熱した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾過物を１０ｍｌの水と混合し、混合物をｐＨ２に酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から５％のメタノール勾配）で精製して、９８ｍｇの２-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)酢酸メチル（５１％）を得た。Ｍ／ｚ３８２．２。計算値３８１．１８
【０５８５】
６ｍＬのメタノール／ＴＨＦ（１：１）混合物中の９８ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）の２-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)酢酸メチル及び２.０ｍＬの１.０Ｍの水性水酸化リチウムの混合物を５０℃で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、ｐＨ３まで１Ｎの水性塩化水素を注意深く加えて酸性化させた。沈殿物を集め、高真空下で１８時間乾燥させ、２-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)酢酸を得た。収量５８ｍｇ。Ｍ/ｚ３６８.２，計算値３６７.１６
【０５８６】
Ｎ,Ｎ-３．０ｍＬのジメチルホルムアミド中の５８ｍｇ（０．１５８ｍｍｏｌ）の２-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)酢酸、７６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート、１６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウム及び２８μＬ（０．２００ｍｍｏｌ）のＴＥＡの混合物を４０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、１０ｍｌの水で粉砕した。固形物を集め、ＲＰ ＨＰＬＣ（アセトニトリル勾配）で精製して３００を得た。収量８．１ｍｇ。ｍ／ｚ３６７．２，計算値３６６．１８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．２,４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０５８７】
実施例３０２：１-(４-(２-(１-イソプロピル-３-(メトキシメチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-２-メチルプロパン-２-オール３０２
工程１：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸（１．９２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＮ'-イソプロピル-ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１．３０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＤＩＰＥＡ（２．７０ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．５４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７時間攪拌した後、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭと水の間で分配した。水性相をＤＣＭ（×２）で抽出した後、組み合わせた有機抽出物を連続して１０％のクエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０−９０％ＥｔＯＡｃ勾配）に供して、Ｎ'-(８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニル)-Ｎ'-イソプロピル-ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固形物として得た（３．０２ｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳＲＴ＝４．７６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５／４６７．１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：８．６２（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．２２（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｓ），４．４４（４Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ），１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ）
【０５８８】
工程２：
メタノール（５２ｍＬ）中のＮ'-(８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボニル)-Ｎ'-イソプロピル-ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２．７１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（５．８３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌで処理した。反応混合物を５０℃で一晩攪拌し、反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して、８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸Ｎ-イソプロピル-ヒドラジド二塩酸塩を淡黄色の泡状物として得た（２．６９ｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳＲＴ＝４．１７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５／３６７
【０５８９】
工程３：
ＤＣＭ（６１ｍＬ）中の８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸Ｎ-イソプロピル-ヒドラジド二塩酸塩（２．６９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＥＡ（３．８４ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を０℃にまで冷却し、塩化メトキシアセチル（１．１２ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を０℃で１．７５時間攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、相を分離した。水性相をＤＣＭ（×２）で抽出し、組み合わせた有機相を続いて１０％のクエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、得られた固形物をジエチルエーテルで粉砕して、８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸Ｎ-イソプロピル-Ｎ'-(２-メトキシ-アセチル)-ヒドラジドをオフホワイトの固形物として得た（２．２９ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、８６％）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝４．２９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７／４３９。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ.）δ：９．６１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．０６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ），４．４５（４Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ）
【０５９０】
工程４：
８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸Ｎ-イソプロピル-Ｎ'-(２-メトキシ-アセチル)-ヒドラジド（１．００ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（Ｖ）（２３ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をトルエンと共に共沸させて（×３）、茶色の固形物を得た。茶色の固形物に酢酸（２３ｍＬ）及び塩化アンモニウム（１．７６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２５℃で２．５時間攪拌し、ついで更に塩化アンモニウム（０．８８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２５℃で１時間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。得られた残留物を水で処理し、及びＤＣＭ（×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウムと、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた固形物をジエチルエーテルで粉砕して、８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メトキシメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを淡褐色の固形物として得た（０．７３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、７６％）。ＬＣＭＳＲＴ＝４．９５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８／４２０。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．０５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ），５．７９−５．７８（１Ｈ，ｍ），４．４９（４Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）
【０５９１】
工程５：
８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メトキシメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２-メチル-１-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-ピラゾール-１-イル]-プロパン-２-オール（１２７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＤＣＭ（９．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．６ｍＬ）、水（０．２７ｍＬ）及びＩＭＳ（０．５ｍＬ）の混合物を脱気し、１４０℃で２０分間マイクロ波照射を用いて加熱した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配し、水性分をＤＣＭで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ついで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、水中５から９５％メタノール＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ勾配）に供して、３０２を白色固形物として得た（４０ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７７分，［Ｍ＋Ｈ］＋４７８。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３７，１．８０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ），５．８９−５．８８（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｓ），４．５３（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．１０（６Ｈ，ｓ）。
【０５９２】
実施例３０３：(３Ｒ,４Ｒ)-４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-３-オール３０３
４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１．０５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を部分的に無水ジエチレングリコールジメチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解させ、ボラン／ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。少し室温で攪拌した後、混合物を１６時間放置した。混合物を氷で冷却し、水（２ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（６．５ｍＬ）及び３５％過酸化水素（１．７ｍＬ、１６．２４ｍｍｏｌ）を順に滴下して加えた。混合物を５０℃で６時間加熱し、ついで冷却し、水で希釈し（約４５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から８．５％メタノール勾配）に供し、約２０％の４-ヒドロキシピペリジン異性体を含む表題化合物を得た（０．７８ｇ、７１％）。この物質をＥｔＯＡｃ／メタノールから二回再結晶化し、＜５％のシス型異性体（０．３８ｇ）を含んでいるラセミ体-トランス-３-ヒドロキシ-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳＲＴ＝４．４４，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２９，１．８０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．０７−５．９９（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．３７（６Ｈ，ｍ），４．１９−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７３（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．６６（３Ｈ，ｍ），１．８１-１．８１（１Ｈ，ｍ），１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ）
【０５９３】
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）中のトランス-ラセミ体-３-ヒドロキシ-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（１．６ｍＬ）中の４ＭＨＣｌをゆっくりと加え、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル中で粉砕して、４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-３-オールを得、これを分離して（３Ｒ，４Ｒ）エナンチオマー３０３を白色固形物として得た（１７２ｍｇ、定量的）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４１分，［Ｍ＋Ｈ］＋３９５。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｍ），４．５３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｂｒ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ）
【０５９４】
実施例３０５：２-(５-(９-ブロモ-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-イル)アセトアミド３０５
８-ブロモ-２-ヨード-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンと共に２-カルバムイミドイル-アセトアミド塩酸塩及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩を実施例４２０に従って反応させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して３０５（２９ｍｇ取得）を得た。ＬＣＭＳ：４３３．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０５９５】
実施例３０６：５-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)ピリジン-２(１Ｈ)-オン３０６
溶解した酢酸カリウム（８５．５ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）と共に、２２（８５．０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）に溶解させた。窒素を５分間バブリングして脱気した。２-フルオロピリジン-５-ボロン酸（４７．１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、ついでＰｄ(ＰＰｈ３)４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４５℃で３５分間マイクロ波処理した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を濃縮し、フルオロ中間体１０-(６-フルオロピリジン-３-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキサゼピンを得、これを１,２-ジメトキシエタン（３．００ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）に溶解させた。１０％の水性ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。反応物を攪拌し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して３０６を得、ｒＨＰＬＣで分析した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３９０．１
【０５９６】
実施例３０７：４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[４,３-ｆ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)ピペラジン-２-オン３０７
２２（８０．０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ピペラジン-２-オン（４８．４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２３．０ｍｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ）及びナトリウム-ｔｅｒｔ-ブトキシド（４６．５ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液を１２５℃で３０分間マイクロ波で加熱した。反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ついでＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３０７を得、ｒＨＰＬＣで分析した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３９５．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．５１-４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５９７】
実施例３０８：２-(４-(２-(１-イソプロピル-３-(メトキシメチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)アセトアミド３０８
工程１：
８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メトキシメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-Ｎ-Ｂｏｃ-４-ボロン酸ピナコールエステル（３７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ｉｉ）ジクロリド、ＤＣＭ（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４．０ｍＬ）、ＩＭＳ（１．３ｍＬ）及び水（０．６８ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物にアルゴンをパージした。反応混合物をマイクロ波照射を用いて、密封したチューブで１４０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中５％メタノールで溶出）に供して、４-[２-(２-イソプロピル-５-メトキシメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを茶色の泡状物として得た（２２４ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．０８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１
【０５９８】
工程２：
ＩＭＳ（３ｍＬ）中の４-[２-(２-イソプロピル-５-メトキシメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２２４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に触媒量のカーボン担持パラジウム（１０重量％）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をＩＭＳ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）に供し、４-[２-(２-イソプロピル-５-メトキシメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを黄色油として得た（１６２ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝５．０５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３
【０５９９】
工程３：
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４-[２-(２-イソプロピル-５-メトキシメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテルと共沸させた。得られた油をジエチルエーテルで粉砕して、２-(２-イソプロピル-５-メトキシメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレントリフルオロアセテート塩を固形物として得、これを濾過により集めた（１０３ｍｇ、６４％）。ＬＣＭＳＲＴ＝３．０３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ.）δ：８．５６（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３８，１．７８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ），５．８１-５．８０（１Ｈ，ｍ），４．４６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５８Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），２．９８−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６６Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．９５Ｈｚ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）
【０６００】
工程４：
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の２-(２-イソプロピル-５-メトキシメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレントリフルオロアセテート塩（９９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を２-ブロモアセトアミド（１０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とついで炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で攪拌した後、ＤＣＭ及び水で希釈した。水性層をＤＣＭで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウムと続いてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノールに溶解させ、溶液を０℃に冷却し、水で処理し、沈殿物を形成させ、これを濾過し、冷メタノール／水で洗浄して白色固形物を得た。固形物をメタノールとついでジエチルエーテルと共に共沸混合させて、３０８を白色固形物として得た（３８ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），５．７６−５．７４（１Ｈ，ｍ），４．５８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４２Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），２．０３（４Ｈ，ｍ），１．５３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）
【０６０１】
実施例３０９：２-(１-イソプロピル-３-(メトキシメチル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン３０９
工程１：
ＤＭＦ（３８ｍＬ）中の９-ブロモ-２-ヨード-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（２．００ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、２-メトキシ-アセトアミジン塩酸塩（０．７６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．００ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、窒素で再充填した（×３）。反応物をＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、反応物に一酸化炭素ガスをパージし、６０℃で３．５時間反応を攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、窒素をパージし、ついでイソプロピル-ヒドラジン塩酸塩（１．７０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１９ｍＬ）で処理した。６０℃で１．５時間反応物を攪拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈した。溶液を１ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）と、ついでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０−３％メタノール)に供し、ジエチルエーテルで粉砕して９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メトキシメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを淡桃色の固形物（０．８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＬＣＭＳＲＴ＝４．９５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８／４２０。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７４，２．５８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ），５．７２−５．６３（１Ｈ，ｍ），４．４９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）。
【０６０２】
工程２：
ＩＭＳ（２０ｍＬ）中の９-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メトキシメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（０．８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＣＭ（６ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で脱気した後、カーボン担持パラジウム（１０％パラジウム、５０％水、３５０ｍｇ）で処理した。容器を排気し、水素を再充填し、室温で１８時間攪拌した後、更に触媒を加えて反応物を７２時間攪拌した。反応物を濾過し、ついで真空下で濃縮して、３０９を淡黄色の固形物として得た（０．７３ｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳＲＴ＝４．５５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８８，１．７５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９３，７．１８，１．７０Ｈｚ），７．１２−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．２２Ｈｚ），５．８３−５．７４（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４７（４Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）
【０６０３】
実施例３１３：９-ブロモ-２-(３-シクロプロピル-１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン３１３
８-ブロモ-２-ヨード-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンとシクロプロパンカルボキシアミジン塩酸塩及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩を実施例４２０に従って反応させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、３１３を得た（７５ｍｇを取得）。ＬＣＭＳ：４１４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｍ，Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ．４Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．８４-０．７７（ｍ，１２Ｈ）
【０６０４】
実施例３１４：９-(１-エチルピペリジン-４-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン３１４
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレントリフルオロアセテート（１８９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に酢酸（３滴、触媒）アセトアルデヒド（０．０２３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）及びトリアゼトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、ＤＣＭを加え、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から２０％メタノール)に供し、ついでメタノール／水から凍結乾燥させ、石油エーテル中で粉砕して３１４を茶色の固形物として得た（１８ｍｇ、１２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ.）δ：８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．８９（１Ｈ，ｍ），４．４９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ），２．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），１．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４７Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５４Ｈｚ），１．７２−１．５４（３Ｈ，ｍ），１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）
【０６０５】
実施例３１５：(５-(５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-イル)メタノール３１５
４８％の水性ＨＢｒ（４．１９ｍＬ）中の８-ブロモ-２-(２-イソプロピル-５-メトキシメチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン３０９（２８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４時間加熱した後、室温まで冷却した。溶液を追加の１Ｍ水性炭酸水素ナトリウムを加えて中和させ、ついでＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し、ついで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、[５-(８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-メタノールをクリーム色の固形物として得た（１６２ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳＲＴ＝４．７４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．０６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ），５．８２−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ），４．５１（４Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）
【０６０６】
ＩＭＳ中の[５-(８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-メタノール（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、ついで、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１２０ｍｇ）で処理した後、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から７％のメタノール)に供して、３１５を白色固形物として得た（１３ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．７９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０３，１．７４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１６，７．１２１．７７Ｈｚ），７．１６−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．２１Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ），４．５２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ），１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ）
【０６０７】
実施例３１６：３-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)プロパンアミド３１６
４．０ｍＬのＤＭＦ中の０．１９４ｇ（０．５００ｍｍｏｌ）の１９４、０．１８０ｍＬ（２．００ｍｍｏｌ）のアクリル酸メチル、２２．４ｍｇ（０．０９９９ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム、１２２ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）のトリ-ｏ-トルイルホスフィン及び０．２７８ｍＬ、（２．００ｍｍｏｌ）のＴＥＡの混合物を１００℃で６時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機抽出物を希水性ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出する４ｇシリカカラムで精製して、３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アクリル酸(Ｅ)-メチルを得た。収量０．１１ｇ。Ｍ／ｚ３８０．２，計算値３７９．１６
【０６０８】
５ｍＬのＴＨＦ／エタノール混合物中の０．１１ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アクリル酸(Ｅ)-メチルを１００ｍｇの１０％Ｐｄ-Ｃ上で４時間水素化させた。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、真空下で濃縮して３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)プロパン酸メチルを得た。収量９６ｍｇ。ｍ／ｚ３８２．２，計算値３８１．１８，これを水酸化リチウムで処理して、３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)プロパン酸を得た。Ｍ／ｚ３６８．２，計算値３６７．１６
【０６０９】
実施例３００の手順に従って、２-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)プロパン酸メチルを３１６に転換させた。ｍ／ｚ３６７．１，計算値３６６．１８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．１６．４，１Ｈ），４．４８（ｓ，４Ｈ），２．８（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８９．２，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ）
【０６１０】
実施例３１７：９-クロロ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,４-ｆ][１,４]オキサゼピン(２６４)３１７
トルエン（２８．２ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）中の[９-クロロ-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,４-ｆ][１,４]オキサゼピン-２-カルボキサミド（０．５２０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び１,１-ジメトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルメタンアミン（１．３０５ｍＬ、９．８２４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流下で加熱した。ＬＣＭＳ：無ｓｔｍ，主ピークｍ／ｚ３２０．１。冷却後、中間体を濃縮した。酢酸（１８ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）中の中間体とイソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．４３４５ｇ、３．９２９ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、不溶性の不純物から濾過した。母液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した後、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して３１７を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３３１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１-７．１９（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６３−４．５４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６１１】
実施例３１８：１-(５-(５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルメタンアミン３１８
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の[５-(８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-メタノール３１５（１６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液をデス−マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ、２３８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で２時間、窒素雰囲気で攪拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム（１ｍＬの水中に６２０ｍｇ）を加えてクエンチした後、水を更に加え、ＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、５-(４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-カルバルデヒドをクリーム色の固形物として得た（１７０ｍｇ、定量的）。ＬＣＭＳＲＴ＝４．３０分，［Ｍ＋Ｈ］＋３２４。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９１（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．７８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．３４-７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１７，１．２３Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．４８（４Ｈ，ｍ），１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）
【０６１２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５-(４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-イル)-１-イソプロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-カルバルデヒド（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸（触媒的、２滴）、４Åモレキュラーシーブ及びジメチルアミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に１８時間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウムと、続いて水、ついでブラインで洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、水中５から９８％メタノール水中＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ勾配）に供して、３１８を白色固形物として得た（１３ｍｇ、１４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１８分，［Ｍ＋Ｈ］＋３５３。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０２，１．７６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１５，１．２５Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｍ），４．５４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），１．５１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）
【０６１３】
実施例３１９：ラセミ体-シス-２-(３-ヒドロキシ-４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド３１９
工程１：
実施例３２８からのラセミ体-トランス-３-ヒドロキシ-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（約２４％の４-ヒドロキシピペリジン異性体、０．３２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ含有）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。デス−マーチンペルヨージナン（ＤＣＭ中０．３Ｍ、４．３３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を７時間０−１０℃で攪拌し、１６時間冷蔵した。水性重硫酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム（各々１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌た。相を分離し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０−５％メタノールの勾配)に供し、ついでエーテルで粉砕して、４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-３-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（８６ｍｇ）を得た。更なる生成物を粉砕母液（５９ｍｇ）から回収した。総収量１４５ｍｇ（４５％）。ＬＣＭＳＲＴ＝３．５３，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３，［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ］＋＝５２５。
【０６１４】
工程２：
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-３-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で冷却し、ＴＨＦ中のリチウムトリ-ｓｅｃ-ブチル水素化ホウ素（Ｌ-Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）１Ｍ、０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで水性炭酸水素ナトリウムを滴下して加えた。室温まで温めた後、混合物を３回ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０−５％メタノール)で精製して、ラセミ体-シス-３-ヒドロキシ-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（９２ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳＲＴ＝３．３９，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５。
【０６１５】
工程３：
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）中のラセミ体-シス-３-ヒドロキシ-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（９２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりとジオキサン（４Ｍ、０．８ｍＬ）中の塩化水素の溶液を加えた。混合物を室温で２時間２０分間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物をエーテルで２回粉砕し、真空下で乾燥させて、ラセミ体-シス-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-３-オール塩酸塩（８６ｍｇ、１０８％）を得た。ＬＣＭＳＲＴ＝１．９３，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。
工程４：
シス-ラセミ体-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-３-オール塩酸塩（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ-ジメチル-２-クロロアセトアミド（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と反応させて３１９を得た（５１ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．９０−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３７，１．７２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ），５．８９−５．８８（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．４１（４Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｂｒ），３．７９（１Ｈ，ｂｒ），３．１７（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｍ），１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ）
【０６１６】
実施例３２０：ラセミ体-トランス-２-(３-ヒドロキシ-４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド３２０
トランス-ラセミ体-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-３-オール塩酸塩（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ-ジメチル-２-クロロアセトアミド（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて３２０を得た（１３５ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５０分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．０３（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｍ），４．３８（４Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．６０（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５９，２．７６Ｈｚ）
【０６１７】
実施例３２１：２-((１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)-３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)アセトアミド３２１
工程１：
容器に５２（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン（９０５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９１８ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１２ｍＬ）を充填した後、容器を密封し、窒素で１０分間脱気した。反応混合物にＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ.ＤＣＭ（１０９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加え、反応物に窒素をパージした後、９０℃で６５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、活性炭で処理した。混合物を濾過し、濾過物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して８-(５,５-ジメチル-[１,３,２]ジオキサボリナン-２-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを得た（１．００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、９２％）。ＬＣＭＳＲＴ＝３．７９分，［Ｍ−ＨＣＣ(ＣＨ３）２ＣＨ＋Ｈ］＋＝３４０
【０６１８】
工程２：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３-オキソ-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタン-８-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＴＨＦ（２．４４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）中の１ＭのＬｉＨＭＤＳを滴下して加えた。得られた混合物を１時間−７８℃で攪拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（８７２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０から４０％のＥｔＯＡｃ勾配）に供した。得られた残留物を更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０から１００％ＤＣＭ勾配）で精製して、３-トリフルオロメタンスルホンイルオキシ-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-２-エン-８-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４０２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：６．１１（１Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｓ）１．４８（９Ｈ，ｓ）
【０６１９】
工程３：
容器に８-(５,５-ジメチル-[１,３,２]ジオキサボリナン-２-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（２３７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ.ＤＣＭ（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及び炭酸セシウム（４５６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を充填した後、排気し、窒素を再充填した。得られた混合物にＤＭＥ（２ｍＬ）中の３-トリフルオロメタンスルホンイルオキシ-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-２-エン-８-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４０２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて水（０．２ｍＬ）を加えた。反応物を窒素を排気し、窒素を再び充填して、１１０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ勾配）に供して３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-２-エン-８-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを無色の油として得た。（１７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、６３％）。ＬＣＭＳＲＴ＝４．８４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３
【０６２０】
工程４：
酢酸（７ｍＬ）中の３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-２-エン-８-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に炭素上の水酸化パラジウム（２０％パラジウム、５０％水、６２ｍｇ）を加えた。容器を排気し、水素ガスを再充填（×３）した後、反応物を室温で１００時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過し、濾過物を真空下で濃縮して、エンド／エキソ-３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタン-８-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの混合物を黒色ガムとして得た（１７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、定量的収率）。ＬＣＭＳＲＴ＝４．８３分，［Ｍ＋Ｈ］＋５０５
【０６２１】
工程５：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタン-８-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノールに取り上げ、ＳＣＸ−２カートリッジに充填し、メタノールと、ついでメタノール中の２ＭのＮＨ３で溶出した。塩基性画分を真空下で濃縮して、エンド／エキソ-８-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-３-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンの混合物を茶色のガラス状物として得た（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６４％）。ＬＣＭＳＲＴ＝２．７７分及び２．９１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５
【０６２２】
工程６：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のエンド／エキソ-８-(８-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-３-イル)-２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＥＡ（３８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）と、続いてブロモアセトアミド（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２２時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から７％の２ＭのＮＨ３（メタノール)勾配）で精製し、エンド／エキソ異性体をＲＰＨＰＬＣ(Ｃ６−フェニルカラム、水中５から２５％アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ勾配で２０分以上に渡って）で分離して、白色固形物として表題化合物を得た（各々３ｍｇ及び１３ｍｇの一番目及び二番目に溶出した異性体）。一番目に溶出した異性体を３２１とした：ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．６４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ），４．４９−４．４７（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｍ），２．６６−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．０４-１．９６（４Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ）
【０６２３】
実施例３２２：２-((１Ｒ,３ｓ,５Ｓ)-３-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)アセトアミド３２２
実施例３２１の手順に従って、二番目に溶出した異性体を３２２とした：ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７０分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３５，１．８２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ），５．９９−５．９８（１Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｂｒ），４．４７−４．４６（４Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），２．９２−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８２Ｈｚ），１．８２−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ）
【０６２４】
実施例３２３：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(４-メチルピペラジン-１-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｆ][１,４]オキサゼピン３２３
Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（３．００ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）中の９-クロロ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｆ][１,４]オキサゼピン（６６．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ；）、１-メチル-ピペラジン（８８．５μＬ、０．７９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１６７μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波で１６０℃で２０分間加熱した。反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ついでＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をｒＨＰＬＣで精製して、３２３を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３９５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０６２５】
実施例３２４：４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペラジン-２-オン３２４
実施例３２３の手順に従って、９-クロロ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｆ][１,４]オキサゼピン及びピペラジン-２-オンを反応させて３２４を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３９５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｓ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４-３．６８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６２６】
実施例３２５：４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,４-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペラジン-２-オン３２５
Ｎ-メチルピロリジノン（３．００ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）中の９-クロロ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,４-ｆ][１,４]オキサゼピン２６４（５５．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ピペラジン-２-オン（０．１１０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２７５ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で２日間加熱した。反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ついでＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３２５を得、ｒＨＰＬＣで分析した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３９５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１-３．６３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６２７】
実施例３２７：４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-１０-イル)ピリジン-２(１Ｈ)-オン３２７
２０３の手順に従って、２-フルオロピリジン-３-イルボロン酸を２-フルオロピリジン-４-イルボロン酸に代えて調製して、１０-(２-フルオロピリジン-４-イル)-２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピンを得た（０．２４２ｇ、２４％，ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ４０４．９（Ｍ＋Ｈ）、これを１０％水性ＨＣｌで処理して３２７を得た（０．１４１ｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），５．７０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．７，１Ｈ），４．５６（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２８】
実施例３２８：(３Ｒ,４Ｓ)-４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-３-オール３２８
工程１：
４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（０．６０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を無水ジエチレングリコールジメチルエーテル（１４ｍＬ）に部分的に溶解させ、ボラン／ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、７．２９ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。室温で簡単に攪拌した後、混合物を１６時間放置した。混合物をついで氷で冷却し、水（１．１ｍＬ）、２Ｍの水酸化ナトリウム（３．６ｍＬ）及び３５％の過酸化水素（０．９４ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）を順に滴下した加えた。混合物を５０℃で８時間加熱し、冷却し、水（約３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０−１０％メタノール勾配）で精製して、約２０％の４-ヒドロキシピペリジン異性体を含むラセミ体-トランス-３-ヒドロキシ-４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（０．４６ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝４．４８，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９。
【０６２９】
工程２：
ラセミ体-トランス-３-ヒドロキシ-４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（０．２１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（０．２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に懸濁させ、クロロ酢酸（８２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。アゾジカルボン酸ジエチル（０．１３３ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を２４時間室温で攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０−１０％メタノール勾配）に供した。得られた不純物を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン、クロロ酢酸及びアゾジカルボン酸ジエチルを加えた（上述の量）。混合物を室温で１６時間攪拌した後、真空下で濃縮し、粗生成物をエーテルで粉砕し、液を濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０−５％メタノール勾配）で精製して不純のラセミ体-シス-３-(２-クロロ-アセトキシ)-４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（０．２９７ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳＲＴ＝４．６１，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５／５８７。
【０６３０】
工程３：
ジオキサン（５ｍＬ）中の不純のラセミ体-シス-３-(２-クロロ-アセトキシ)-４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（０．２９７ｇ）の溶液を水性水酸化ナトリウム（１Ｍ、４．２ｍＬ）と共に室温で１６時間攪拌し、続いて５０℃で約２４時間加熱した。冷却した混合物を３回ＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０−５％メタノール)に供してラセミ体-シス-３-ヒドロキシ-４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳＲＴ＝４．５０，［Ｍ＋Ｈ］＋５０９
【０６３１】
ＤＣＭ（１ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）中のシス-ラセミ体-３-ヒドロキシ-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（１．５ｍＬ）中の４ＭＨＣｌをゆっくりと加え、反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル中で粉砕してラセミ体シス-４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-３-オールを得、これを分離して（３Ｒ，４Ｓ）エナンチオマー３２８を白色固形物として得た（１０ｍｇ、６７％）。ＭＳ ＲＴ２．４７，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９２（１Ｈ，ｂｒ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），４．５０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５８Ｈｚ），２．３２−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４３Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）
【０６３２】
実施例３２９：２-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド３２９
ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）中の２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩（３１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を超音波処理し、攪拌した後、Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-クロロアセトアミド（９８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（２８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７２時間室温で攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物を水とＤＣＭの間で分配し、水性分をＤＣＭで５回抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の１０％メタノール勾配）に供し、ついでジエチルエーテル中で粉砕して、３２９を白色固形物として得た（１２９ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ），４．４５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９２Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．９０（４Ｈ，ｓ），１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）
【０６３３】
実施例３３０：２-(３-ヒドロキシ-４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)-Ｎ,２-ジメチルプロパンアミド３３０
トランス-ラセミ体-４-[２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-３-オール塩酸塩（１９９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２-ブロモ-２-メチル-Ｎ-メチルプロピオンアミド（８３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２ｍＬ、５０％水溶液）、ＴＢＡＢ（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２．５ｍＬ）の混合物を激しく室温で７．５時間攪拌した。相を分離し、水性層をＤＣＭ中の１０％メタノールで３回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から１０％メタノール勾配）に供して３３０を得た（８４ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．５４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｂｒ），７．０８（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．０３−６．０１（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．０７（４Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｂｒ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．６１（６Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６９Ｈｚ）
【０６３４】
実施例３３１：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,４-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペラジン-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド３３１
Ｎ-メチルピロリジノン（４．３６ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）中の９-クロロ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,４-ｆ][１,４]オキサゼピン２６４（８０．０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、２-(ピペラジン-１-イル)酢酸エチル（０．２７５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４００ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で２日間加熱した。反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ついでＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を水とブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＨＦ（３．００ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）及び水（３．００ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）中の粗エチルエステル中間体の溶液に水酸化リチウム水和物（０．０４０６ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ；）を加えた。反応物を室温で攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を濃縮して２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,４-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペラジン-１-イル)酢酸を得、これを次の工程に用いた。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４３９．２
【０６３５】
２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,４-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペラジン-１-イル)酢酸（０．０５０ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７９ｍＬ、０．０２３１ｍｏｌ）に溶解させ、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１１９ｍＬ、０．０００６８６ｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．０３７３ｇ、０．０００４５７ｍｏｌ）、ついでＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．０５２１ｇ、０．０００１３７ｍｏｌ）で順に処理した。室温で２時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム塩を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。硫酸ナトリウムで有機物を乾燥させ、濃縮して３３１を得、ｒＨＰＬＣで分析した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４６６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．０１-５．７９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６３６】
実施例３３２：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,４-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペラジン-１-イル)アセトアミド３３２
実施例３３１（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）からの２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,４-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペラジン-１-イル)酢酸をＤＭＦ（１．７９ｍＬ、０．０２３１ｍｏｌ）に溶解させ、順にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１１９ｍＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０２４４ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）ついでＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．０５２１ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ；）で処理した。室温で２時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム塩を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。硫酸ナトリウムで有機物を乾燥させ、濃縮して３３２を得、ｒＨＰＬＣで分析した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４６６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｓ，５Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６３７】
実施例３３３：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９(８Ｈ)-オン３３３
硫酸（０．７０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）及び水（０．７０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）中の９-クロロ-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｆ][１,４]オキサゼピン-２-カルボキサミド（５５．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液を１２５℃で２時間加熱した。反応物を水で希釈し、１ＭのＮａＯＨで中和し、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、濃縮してｒＨＰＬＣ精製後に３３３を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３１３．０
【０６３８】
実施例３３４：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペラジン-１-イル)-Ｎ-メチルアセトアミド３３４
Ｎ-メチルピロリジノン（４．３６ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）中の９-クロロ-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｆ][１,４]オキサゼピン（１５０．０ｍｇ、０．４５３５ｍｍｏｌ）、２-(ピペラジン-１-イル)酢酸エチル（０．２７５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４００ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で２日間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体エチルエステルを得、これをＴＨＦ（８．００ｍＬ、９８．６ｍｍｏｌ）及び水（８．００ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）に溶解させた。水酸化リチウム水和物（０．０７６１２ｇ、１．８１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で攪拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を濃縮して２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペラジン-１-イル)酢酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４３９．４
【０６３９】
２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペラジン-１-イル)酢酸（０．０５０ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７９ｍＬ、０．０２３１ｍｏｌ）に溶解させ、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１１９ｍＬ、０．０００６８６ｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．２２８ｍＬ）中の２．００Ｍのメチルアミン、ついでＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．０５２１ｇ、０．０００１３７ｍｏｌ）で順に処理した。室温で２時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して３３４を得、ｒＨＰＬＣで分析した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４５２．２
【０６４０】
実施例３３５：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペラジン-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド３３５
実施例３３４（０．０５０ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）中の２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペラジン-１-イル)酢酸をＤＭＦ（１．７９ｍＬ、０．０２３１ｍｏｌ）に溶解させ、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１１９ｍＬ、０．０００６８６ｍｏｌ）ジメチルアミン塩酸塩（０．０３７３ｇ、０．０００４５７ｍｏｌ）ついでＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．０５２１ｇ、０．０００１３７ｍｏｌ）で順に処理した。室温で２時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して３３５を得、ｒＨＰＬＣで分析した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４６６．３
【０６４１】
実施例３３７：１-((２-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)メチル)尿素３３７
実施例４０に従って調製された４０（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１-イソプロピル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（０．４７７ｍｍｏｌ、２．０２ｍｍｏｌ）及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロライド（０．０５９ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのマイクロ波容器中で組み合わせた。ついで、炭酸カリウム（水中１．０Ｍ、５ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた。反応容器についで１４０℃で２０分間マイクロ波照射を施した。混合物を更にＥｔＯＡｃで希釈し、生成物を酸塩基抽出によって分離して、０．３ｇ（５０％収率）の２-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸を得た。
【０６４２】
２-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボン酸（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（０．１９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（０．３７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を最後に加え、得られた混合物を２時間雰囲気温度で攪拌した。反応物の完了をＬＣＭＳ分析によって確認した。反応混合物をついで飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで一回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。液を濾過し、濃縮乾固させた。粗残留物を次の反応に更に精製することなく用いた。これにより、０．３ｇ（定量的）の２-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-９-カルボキサミド３４６が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３８．１（Ｍ＋Ｈ＋），計算値３３８．４
【０６４３】
テトラヒドロアルミン酸リチウム（０．０４７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３４６（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を冷温度で１０分間攪拌した。フラスコを除々に室温にし、１６時間攪拌した。反応物を、ジエチルエーテル及び飽和ロッシェル塩水溶液（１：１）の混合物に注ぎ込むことでクエンチした。有意なエマルションを含む混合物を、相が分離するまで（約２時間）、非常に激しく攪拌した。相を分配し、水性層を何回もＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)メタンアミン３４７を得た。（ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２３．１（Ｍ＋Ｈ＋），計算値３２３．４）、これを氷酢酸（０．８ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させた。水中シアン酸カリウム（０．１１４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えることで溶解させやすくした。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。続いて反応物を５０℃で３時間加熱し、混合物を室温まで冷やし、濾過して、０．０２ｇ（１０％収率）の３３７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋），計算値３６７．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５３（ｓ，５Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，７Ｈ），４．４７（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
【０６４４】
実施例３３８：(２Ｓ)-１-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,４-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピロリジン-２-カルボキサミド３３８
実施例３３９の手順に従って、９３及びＬ-プロリンアミドを反応させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から８％メタノール勾配）に供し、ついで、メタノールから再結晶化させ、３３８を白色固形物として得た（１１５ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４８分，［Ｍ＋Ｈ］＋４０９。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０６（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｂｒ），６．９２（１Ｈ，ｂｒ），５．９７−５．９６（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｓ），４．５３−４．４５（４Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９３Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｍ），１．４７（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５９，３．４３Ｈｚ）
【０６４５】
実施例３３９：１-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,４-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-４-カルボキサミド３３９
９３を水素化ナトリウムで処理し（１．２当量）、反応混合物を室温又は４０℃で１５分から１．２５時間攪拌した後、ベンゼンビス（トリフルオロメタン）スルホンアミド（１．２当量）を加えた。ピリドンの消費の完了が観察（ＴＬＣ又はＬＣＭＳ）されるまで室温で攪拌し続け、ピペリジン-４-カルボン酸アミドを加え（１から２．５当量）、反応混合物を７０から１００℃に、更なる反応が見られなくなるまで加熱した。粗生成物を真空下で溶媒を取り除き、水の添加からの沈殿、水の添加とＥｔＯＡｃ又はＤＣＭでの抽出、又はＩｓｏｌｕｔｅＳＣＸ−２カートリッジを使用して、分離し、粗生成物をメタノールから再結晶化させて、３３９を白色固形物として得た（１６１ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４１分，［Ｍ＋Ｈ］＋４２３。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），５．９３−５．９２（１Ｈ，ｍ），４．５１-４．４９（４Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１９Ｈｚ），２．９４-２．８（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．３５（１Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２５，３．８７Ｈｚ），１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）
【０６４６】
実施例３４０：１-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,４-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-４-オール３４０
実施例３３９の手順に従って、９３及び４-ヒドロキシピペリジン、粗生成物をメタノールから再結晶化させて３４０を白色固形物として得た（１０６ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０９（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），５．９７−５．８８（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２６Ｈｚ），４．４９−４．４８（４Ｈ，ｍ），４．０３−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．１４-３．１３（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．３４−１．３３（２Ｈ，ｍ）
【０６４７】
実施例３４１：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-モルホリノ-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,４-ｆ][１,４]オキサゼピン３４１
実施例３３９の手順に従って、９３及びモルホリン、粗生成物をメタノールから再結晶化させて３４１を白色固形物として得た（１０７ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１２分，［Ｍ＋Ｈ］＋３８２。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：９．１４（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），５．９３−５．９２（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．４８（４Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ），３．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ），１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）
【０６４８】
実施例３４２：Ｎ-イソプロピル-２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,４-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペラジン-１-イル)アセトアミド３４２
実施例３３１の手順に従って３４２を調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝４８０．２
【０６４９】
実施例３４３：１-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アゼチジン-３-カルボキサミド３４３
イソプロピルアルコール（１．００ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）中の９-クロロ-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｆ][１,４]オキサゼピン-２-カルボキサミド（４５．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、アゼチジン-３-カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３００ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で２日間加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してカルボン酸中間体１-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロイミダゾ[１,２-ｄ]ピリド[３,２-ｆ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アゼチジン-３-カルボン酸（ＭＳ：（ＥＳＩ＋）３９６．１）を得、これをＤＭＦ（２．３７ｍＬ、０．０３０６ｍｏｌ）に溶解させ（０．０６０ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｍＬ、０．０００９１０ｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０３２５ｇ、０．０００６０７ｍｏｌ）、ついでＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．０６９２ｇ、０．０００１８２ｍｏｌ）で順に処理した。室温で２時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して３４３を得、ｒＨＰＬＣで分析した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）＝３９５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，４Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６５０】
実施例３４５：２-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)プロパンアミド３４５
４．０ｍＬの１,４-ジオキサン中の１８７ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）の１９４、３２０．６ｍｇ（２．０００ｍｍｏｌ）の(１-トリメチルシリルオキシ)-１-メトキシプロパ-１-エン、１９．４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）のブロモ(トリ-ｔ-ブチルホスフィン)パラジウムダイマー及び１５４．５ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）のフッ化トリブチルスズの脱気混合物を１０５℃で１８時間加熱した。作業後、飽和及び不飽和エステルの混合物をＤＣＭ中１−４％のメタノール勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって脱臭素化した生成物から分離した。９８ｍｇの上記混合物及び１２ｍＬのエタノール中の１００ｍｇの１０％Ｐｄカーボンを１ａｔｍ、３時間水素化した。混合物を濾過し、真空下で濾過物を濃縮して、８０ｍｇの純粋な２-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)プロパン酸メチルを得た。Ｍ／ｚ３８２．１，計算値３８１．１８
【０６５１】
２-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)プロパン酸メチル及び水酸化リチウムを反応させて、２-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)プロパン酸を得た。ｍ／ｚ３６８．２，計算値３６７．１６，これを３４５に転換させた。ｍ／ｚ３６７．１，計算値３６６．１８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，６．２，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．７，４Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）
【０６５２】
実施例３４８：２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(オキセタン-３-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン３４８
ボロン酸の生成：ＴＨＦ（７．３８ｍＬ）及び水（１．８４ｍ）の４：１混合物中の２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（実施例５７、０．４９５ｇ、０．００１１４ｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（０．７３０ｇ、０．００３４１ｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。塩酸水溶液（０．０００７９６ｍｏｌ、１Ｎ、０．８ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩室温で攪拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を更に精製することなく次に用いた。
【０６５３】
ＣＥＭマイクロ波バイアルに、脱気したイソプロピルアルコール（０．９１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の粗ボロン酸（０．１５４ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（０．０１８６ｇ、０．０５９６ｍｍｏｌ）、トランス-２-アミノシクロヘキサノール塩酸塩（０．００９０４ｇ、０．０５９６ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジシラザンナトリウム（０．４７７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ、０．２４ｍＬ）を加えた。混合物に連続して窒素をパージした。イソプロピルアルコール（０．２１ｍＬ）中の３-ヨードオキセタン（０．０７３１ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに直ちにキャップをした。反応物をマイクロ波で８５℃で２５分間加熱した。約５０％の生成物への転換がＬＣ／ＭＳによって観察され−プロトン化脱ホウ素反応もまた観察された。混合物をＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。水を加え、混合物を３回ＤＣＭで抽出した。粗物質を固形物としてシリカゲルに充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、逆相ＨＰＬＣにより再精製して、２５．８ｍｇの３４８を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．９３５．７３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，４Ｈ），４．３３−４．１８（ｍ，１Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
【０６５４】
実施例３５２：Ｎ-ヒドロキシ-２-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)アセトアミド３５２
実施例３１６の手順に従って、２-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)酢酸３３６及びヒドロキシルアミンを反応させて３５２を得た。ｍ／ｚ３６９．１，計算値３６８．１６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．９，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），５．９５−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０６５５】
実施例３５４：１-((２-(１-(２,４-ジフルオロフェニル)-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)メチル)尿素３５４
酢酸及び水中のＣ-{２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル}-メチルアミンを水中のシアン酸カリウムと反応させて３５４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂｒ，２Ｈ），４．４９−４．３８（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
【０６５６】
実施例３５５：(２-(１-(２,４-ジフルオロフェニル)-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)メタンアミン３５５
トルエン（８５ｍＬ）中の５１（５．００ｇ、０．０１６２ｍｏｌ）の溶液にジメチルアセトアミド-ジメチルアセタール（７．２３ｍＬ、０．０４８７ｍｏｌ）を加えた。反応物を９５℃で４時間攪拌した。トルエンを真空下で除去し、粗４６を更に精製することなく次に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７７．１／３７９．１
【０６５７】
４６（０．０１６２ｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解させた。２,４-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．５２ｇ、０．０１９５ｍｏｌ）を加え、反応物を９５℃で一晩攪拌した。酢酸を真空下において取り除いた。粗物質を固形物としてシリカゲルに充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の４-１０％メタノール)で精製して、３．６６２ｇの８-ブロモ-２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンを橙色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５８．０／４６０．０
【０６５８】
８-ブロモ-２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレンをシアン化亜鉛及びＤＭＦ中のＰｄ（ＰＰｈ３）４と６０ワットで３０分間マイクロ波照射下（Ｔｍａｘ＝１７５℃）で反応させ、２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０５．１
【０６５９】
ＴＨＦ中の２-[２-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-カルボニトリルにリチウムテトラヒドロアルミネート（ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴下して加えた。反応物を２時間攪拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ４でＨ２の発生が終わるまでクエンチした。ＭｇＳＯ４を加え、全体を大量のＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１−１５％のＭｅＯＨ、Ｅｔ３Ｎを添加）で精製して３５５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４-７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３８（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０６６０】
実施例３５６：９-(１-(２-(ジメチルアミノ)-２-オキソエチル)ピペリジン-４-イル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-Ｎ-イソプロピル-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン-２-カルボキサミド３５６
工程１：
８-ブロモ-２-ヨード-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム(ＩＩ)（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び４,５-ビス(ジフェニルホスフィノ)-９,９-ジメチルキサンテン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含む密封したフラスコにＣＯをフラッシュした。２-イソプロピルアミノエタノール（１７２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）中の溶液として加え、反応混合物を１００℃で３．５時間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、及びＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中２−３％メタノール勾配）で精製して、８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミドを得た（１２３ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４／３９６
【０６６１】
工程２：
８-ブロモ-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド（１１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-Ｎ-Ｂｏｃ-４-ボロン酸ピナコールエステル（１２９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ.ＤＣＭ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に懸濁化させ、反応混合物にアルゴンをパージした。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×１５ｍＬ）、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から５中０−２％ＭｅＯＨ勾配）に供して、４-{２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-カルバモイル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル}-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た（１１５ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．４８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７
【０６６２】
工程３：８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド塩酸塩
ＩＭＳ（３ｍＬ）中の４-{２-[(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-カルバモイル]-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル}-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（２ｍＬ、２Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）及びカーボン担持パラジウム（２０ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下５０℃で４．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をＩＭＳ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮し、アセトニトリルと供沸混合させて、８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド塩酸塩を濃い油として得た（１１０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．３２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９
【０６６３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド塩酸塩（１２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-クロロアセトアミド（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（触媒的）を加え、室温で７２時間攪拌し続けた後、真空下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と、続いてブラインで洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をＩｓｏｌｕｔｅＳＣＸ−２カートリッジに通過させ、ＤＣＭ／メタノールで溶出し、ついでメタノール中の２ＭのＮＨ３で溶出した。塩基性画分を組み合わせ、真空下で濃縮し、残留物をＲＰＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、水中５から９５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ勾配）に供して、３５６を無色のガラス状物として得た（２２ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９０分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（２Ｈ，ｓ）８．２０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４０，１．７７Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ）４．６３（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．４４（４Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２１Ｈｚ）３．１１（３Ｈ，ｓ），２．９９（Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），１．８７（４Ｈ，ｍ），１．４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ）
【０６６４】
実施例３５７：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン３５７
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレントリフルオロアセテート（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液にアセトン（０．０６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、４Åモレキュラーシーブをアルゴン雰囲気下において１０分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、１８時間室温で攪拌した。更なるアセトン（０．０６ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１６ｍｇ）を加え、更に２４時間攪拌し続けた。反応混合物をＤＣＭで希釈した。飽和水性炭酸水素ナトリウム及び有機層を水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固形物をＲＰＨＰＬＣ（水中２０から７０％メタノール＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ勾配）に供して３５７を黄色固形物として得た（１７ｍｇ、８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．８１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：８．３７−８．２６（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．８１Ｈｚ）６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ），５．８９−５．８８（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．４８（４Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ），２．７６−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｓ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３８Ｈｚ），１．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４３Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２０，３．６８Ｈｚ），１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）
【０６６５】
実施例３５８：２-(４-(２-(１-イソプロピル-３-メチル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)-２-メチルプロパン-１-オール３５８
２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、２-ブロモ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（４５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を７０℃で３時間加熱し、ついで室温で１８時間攪拌し、ついで再び７０℃で４時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０から５％の勾配のメタノール)に供して、２-{４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-イル}-２-メチル-プロピオン酸エチルエステルを得た（４７ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳＲＴ＝２．２４，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７。
【０６６６】
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２-{４-[２-(２-イソプロピル-５-メチル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレン-８-イル]-ピペリジン-１-イル}-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（４７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にまで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を攪拌し、室温まで温め、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加えてクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、水中０から６０％メタノール＋０．１％ギ酸勾配）に供して３５８を白色固形物として得た（２０ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３５，１．７７Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ），５．８２−５．８１（１Ｈ，ｍ），４．４９（４Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ），２．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４７Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５４Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．０７（６Ｈ，ｓ）
【０６６７】
実施例３５９：２-(４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピペリジン-１-イル)-２-メチルプロパン-１-オール３５９
実施例３５８の手順に従って、２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレントリフルオロアセテート（１０３ｍｇ）を３５９の白色固形物に転換させた（６．６ｍｇ、総収率２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．７３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ．）δ：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３５，１．７６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），４．５０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７０，５．８５Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｂｒ，ｍ）３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２６Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３８Ｈｚ），１．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ），１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．０２（６Ｈ，ｓ）
【０６６８】
実施例３６０：４-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)ピラゾリジン-３,５-ジオン３６０
６．０ｍｌの１,４-ジオキサン中の１９４（１４１０ｍｇ（３．７７ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（２．００ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４２．３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２'-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ビフェニル（１４８ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２．８０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、２４時間１００℃で加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中の１％のＭｅＯＨで溶出する２４ｇシリカカラムで精製して、２-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)マロン酸ジエチルを得た。収量９７４ｍｇ。Ｍ／ｚ４５４．３，計算値４５３．２０
【０６６９】
４．０ｍｌのエタノール中の１８１ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の２-(２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキシアゼピン-９-イル)マロン酸ジエチル及び０．３１４ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）のヒドラジンの混合物を７５℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸で粉砕した。沈殿物を濾過除去し、酢酸及びエチルエーテルで洗浄し、エチルエーテル／エタノール混合物から再結晶化させて３６０を得た。収量５９ｍｇ（３７．５％）。ｍ／ｚ３９４．１，計算値３９３．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２０（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１２．９，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．７，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝７．２,４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）
【０６７０】
実施例３６１：２-(１-イソプロピル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)-９-(１-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピペリジン-４-イル)-５,６-ジヒドロベンゾ[ｆ]イミダゾ[１,２-ｄ][１,４]オキサゼピン３６１
ＴＨＦ(５ｍＬ)中の２-(２-イソプロピル-２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-８-ピペリジン-４-イル-４,５-ジヒドロ-６-オキサ-１,３ａ-ジアザ-ベンゾ[ｅ]アズレントリフルオロアセテート（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）懸濁液をＴＥＡで処理し、混合物にアルゴンをフラッシュした。２,２,２-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配し、有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、続いてブラインで洗浄し、ついで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノール中の１．２５ＭのＨＣｌに溶解させ、ついで真空下で濃縮して固形物を得、これをＩＰＡで粉砕し、ついでジエチルエーテルで粉砕した。得られた固形物をＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中１０から９８％メタノール水中＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ勾配）に供して３６１を白色固形物として得た（４９ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝４．５９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），７．９１-７．９１（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝볯躼볯隼볯醼볯鞼볯ꢼ뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼閼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯钼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯邼볯骽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯邼볯鎼볯ꢼ뷯覼볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯醼볯銼볯ꢼ뷯覼볯銼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯醼볯钼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯ꢼ뷯覼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯骼볯ⶑ⠨볯ⶒ醼⠭볯Ⲓ볯ⶔ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫鎼ꆃ菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫菣膃菣ꊂ菣躃⴩볯ⶒ菣膃菣鞃菣醃菣ⶳ볯ⶒ苣벃菣鎼볯鎼戼㹲 ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯閼뷯겼볯궸臣ꎼ笭볯ⶒ銼⠭볯Ⲓ볯ⶔ苣閃菣ꪂ菣ⶭ菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶕ菣膃菣ⶫ볯ꢼ嬭볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣嶫钼閼뢂菣覃菣ⶭ볯ⶖ苣궂苣ⶵ볯ⲑ볯膽뢂苣뚂馃菣뺂薽ꊂ苣것菣ⶳ볯⶘苣ꮃ⵽菣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯鞼뷯辽뷯覼迥뎁苧뢅苣랂苣ꂃ볯邼볯邼볯鎼볯螽胣邼볯邼볯邼볯邼볯趽뷯貽볯꺁苣ꦃ菣벃臣뢅賥ꒂ苣隃菣것菣袼볯躼볯鎼볯馼뷯겼胣邼볯邼볯邼볯邼볯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀菣ꦃ苣뎂苣蚯냥鞁胣鞼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ룥袇臣膀냦銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯麛苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩鯧銂뗧뾁郥辂臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣醼볯躼볯趽뷯꺁볯隼볯銂駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯躏軧隼볯钼볯覼胣궼볯袼볯뎼볯讼볯钼볯醼볯銼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯캉鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯醼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯钼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯銼볯覼볯醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯钼볯銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣떂苣钃菣鎼볯钼戼㹲 ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯馼볯趽볯膀볯鞼볯醼뷯趽뷯貽볯궸臣馼꾂菣궃銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣떂苣钃菣銼볯钼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ볯ꖼ볯袼볯躼볯醼볯鞼뷯겼胣邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯ꢁ菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯醼볯鎼뷯膀볯躼볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꞁ룤ꦙ铦貋臣龁胣꒮룦ꞁ迥鲿觧銂苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼苣骀臣ꚁ뿦躁臣龁胣뚺돨銂뿦꺸臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂뷯鎽뷯辽苣ꦃ菣ꞁ닧붣臣ꚁ볯隼볯銂뻥龁胣궼볯骼볯ꖼ볯ꦼ볯覼볯銼볯鞼볯醼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯캉馼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯閼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯銼볯隼볯閼볯骽볯醼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯钽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯鎼볯醼볯骽볯钼볯覼볯醼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯閼볯⢚볯늼⴩볯ⶑ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣궂苣龃菣鎼볯閼戼㹲 꺼ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣뎃볯醼볯鎼볯趽볯膀볯钼볯醼뷯趽뷯貽볯궸臣馼꾂菣궃銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣떂苣钃菣銼볯钼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯ⶲ菣궃菣뎃苣龃菣袼볯躼볯閼볯邼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯ꖼ볯袼볯躼볯銼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂볯閼볯莄臣銼韦鎖諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯銂胩鞁臣뺿臩鞁胣ꒁ臣ꞁ볯钽볯ꆼ뷯ꞁ듦蒵臣龁胣뺿臩ꦉ苣뒰胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣鎼볯閼苣鞾胣銽볯낼볯ꎼ臣蚈黦鞁臣芀볯뎼볯袼볯뎼볯讼볯钼볯馼볯銼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯骼볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯⶙钃菣ꪃ苣뎃醼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣떂苣钃菣鎼볯隼戼㹲 龮雦设볯隼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼볯隼苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯袼볯뎼볯讼볯鶼볯隼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯隼볯閼볯骽볯钼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯鞼볯銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫꺼ꆃ菣ꮃ閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶒ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꊂ菣뎃볯隼볯㲗牢ਾ†볯邼뷯貽臣ꆃ苣躃菣ꮃ룤꺁볯躼볯鎼볯螽볯醼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁볯Ⲓ볯ⶖ苣꾂菣궃菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣膀볯躼볯颼볯螽볯钼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁냦Ꞁ苣뾂菣뢂苣벃菣誏臣뒰胦ꊂ菣ꊃ菣ꊂ볯钼볯馼볯隼뷯膀볯颼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣鎼駦鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣邽볯鲼볯뺁臣銼볯邼뷯貽臣邼볯閼볯꺁냦Ꞁ볯ꎼ뷯ꞁ藩Ꞁ賥閁臣龁胣뒰뫦늶苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣袼볯쎓鎼볯趽볯覼胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣莻ꏦ馁苣肸雦膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂諥袁臣ꦡ鿥Ꞁ賥鞁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣袼볯쎓鎼볯趽볯覼胣蒵臣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣뒰胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀볯Ⲓ볯ⶖ苣꾂菣궃鎼⠭볯ꢼꒂ菣肃苣벃菣ⶫ볯ⶒ苣ꮃ钃菣뢂菣袼닧邼볯颼볯螽胣躏軧鎼볯薼볯銂뻥龁胣趽볯骽볯醼볯躼볯貼꣨鞮胥銼볯銼볯馼볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯醼볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯ⶔ볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯躼볯閼볯螽볯钼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣銼隼뢂苣궃菣ⶭ볯ⶓ醼볯ⶨ苣龃菣뺂菣ꮃ銼ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃胣鞼볯钼뷯螽볯颼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣궂藩ꢂ菣것菣誏臣銼볯鎼볯趽뷯袼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁苧뢅苣랂苣ꂃ臣랷郥ꦉ苣銼볯躼볯趽뷯꺁볯궼볯궸臣醼볯芙雩馼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦躁觧銂ꯩ龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣颃菣뾂菣궸볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯ꞁ뫦몇臣讂볯邼뷯꺁苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ臣뺲ꏨ鞁胣馼꾂菣궃閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶒ뷯嶆醼钼ꪂ苣떂苣钃菣銂뻥龁胣躏蟩邼볯鎼볯馼뷯袼볯醼볯覼胣趽볯骽볯銼볯躼볯貼꣨鞮胥銼볯醼볯邼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯鎼볯캉颼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯钼볯隼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯钼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 銼볯躼볯趽볯꺁볯궼볯궸臣邼볯鎼볯馼뷯袼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯⶙苣궃菣ⶭ볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼銼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃迥뎁볯躼볯醼볯螽볯钼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼ꢃ菣覃苣꾂苣뎃苣龃菣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯邼駦鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯钼볯趽볯覼迥뎁볯躼볯궼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦鎖臣蚈藩鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂볯薼냦Ꞁ볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢胣뒰胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ볯⶙苣궃菣ⶭ볯Ⲓ볯ⶓ苣ꢃ菣覃閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶒ뷯嶆醼钼ꪂ苣떂苣钃菣銂뻥龁胣躏蟩邼볯隼볯钼볯颼볯薼볯芀뷯込뷯钼볯鎼볯馼볯袨껧ꒀ볯鞼볯躼볯鎼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽볯覼듎볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ볯袼볯躼볯颼볯趽볯覼룤꺁볯躼볯궼臣ꦡ賥ꒂ苣鞃菣钃菣麃苣趃苣Ꚃ菣銂볯銼뷯貽臣뒼볯ꚼ룤꺁볯躼볯钼볯螽볯醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼볯⶙苣궃菣ⶭ볯Ⲓ볯ⶓ苣ꢃ菣覃閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶒ뷯嶆醼钼ꪂ苣떂苣钃菣꺁뫦늶臣銈볯邼蓢ꞁ믦许臣ꚁ諥袁臣芀럦袐觧銂볯閼蓢ꮁ臣ꞁ룦膂臣芀럦袐觧銂臣蒁臣銼볯趽뷯꺁ꏩ貒냦Ꞁ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣꾂苣뎃菣鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂냦膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣膀볯⶙苣궃菣ⶭ볯ⶒ菣벃菣ⶉ볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼銼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃苣鞾臣芀迥辇볯钼볯趽뷯袼볯颼볯覼胣趽볯骽볯钼볯躼볯貼꣨鞮胥궼볯钼볯躼볯鎼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽볯覼듎볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯钼볯隼볯ⶑ볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯銼볯馼볯銼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼裢銼볯銂郥肂臣鎁臣꺁껥붖뻤꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣馼꾂菣궃銼ꢃ菣覃閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶒ뷯嶆醼钼ꪂ苣떂苣钃菣銂볯⶙苣궃菣ⶭ볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼銼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃臣ꊻ迦閁臣龁胣鎼볯邼뷯貽臣꺼ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣궸臣醼볯邼뷯螽볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣馼꾂菣궃銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶒ뷯嶆醼钼ꪂ苣떂苣钃菣膀볯鞼뷯螽볯醼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁菣膃菣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣誏臣邼볯銼볯趽볯袼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖菣ꒂ苣궃돦ꚇ郧鞁臣芀볯궼볯銂ꯩ龜ꧧ许臣随苣꒙臣膀껦馕觧銂볯궼臣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁꇥ몟胦ꮁ臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꢁ냦꺁雩ꞁ裥超臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣閼볯꺁냦Ꞁ苣ꢂ菣뢅胣뒰胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣늼볯ꢼ볯겼볯袼苣뮂菣讃菣ꪃ菣뺋藩覼臣뺲ꏨ鞁臣鎼볯鞼苣鞾臣芀迥辇볯銼뷯螽胣趽볯骽볯銼볯躼볯貼꣨鞮胥鎼볯閼볯醼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯醼볯覼볯閼볯颼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯馼볯銼钼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯隼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯骼銼볯ⲳ볯늼⴩볯ⶔ菣覃菣궂苣⶷볯ⶑ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ鎼ꆃ菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣궂苣龃菣鎼볯颼戼㹲 龮雦设볯鎼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣馼볯誏臣钼袃菣뎃苣ⶹ菣覃菣궂苣⶷볯ⶬ菣궃菣뎃苣龃菣銂迥鲿臣鮁胣蒵裦龔觧銂볯궼볯讁苣趆뗧뚙賥閁臣ꚁ胣鎼볯颼苣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯隼뷯螽胣閼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯늼볯鶼볯躼볯馼裥貼볯궼볯ꢼ볯讼볯鎼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯钼볯邼볯ꢼ뷯袼볯궼볯꾼裢蒽볯覼듎볯馼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯銽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯銽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯颼볯銈볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯銼裢钼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼볯钼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯邼볯钼볯馼볯ꢼ뷯覼볯銼볯銼볯鎼볯貼뷯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯钼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯銼볯颼볯ꢼ뷯覼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯骼銼볯⦳醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ⶓ菣膃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯隼볯㲙牢ਾ†껥붖뻤鎼볯馼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銼迥뎁볯ⶬ菣궃菣뎃苣龃菣銂迥鲿臣鮁胣鞲裦龔觧銂볯궼볯讁苣趆뗧뚙賥閁臣ꚁ胣鎼볯馼苣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯鎼볯趽뷯膀볯鞼볯覼胣겼볯궼볯骼볯뒼볯銼볯钼볯蚈볯뮼볯讼볯붼볯鶼볯銼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯钼볯邼볯ꢼ뷯袼볯궼볯꾼裢蒽볯覼듎볯馼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯閼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼裢閼볯颼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯钼볯貼뷯貼볯鶼볯鞼볯銼볯ꢼ뷯覼볯钼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯鎼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯覼볯銼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼銼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼裢醼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯隼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯ઉ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯邼볯醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃꊂ苣膃苣뎃鎼ꪂ菣ꮃ볯鞼볯㲐牢ਾ†껥붖뻤鎼볯馼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯鎼迥뎁볯ⶓ菣覃菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃ꇥ뢅ꇥꮁ볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯鎽蟩覼苣ꂊ臣ꚁ迥鲿臣鮁胣鞲铧邈觧銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꒼볯궼룤邼臣覂볯薼菣뾂菣벃菣뺋藩覼臣鮾臣膀볯궼볯讁苣趆뗧뚙賥閁臣ꚁ胣鎼볯邼苣ꆷ럧늉臣邵駦ꢁ臣ꚁ뻥龁볯醼볯趽뷯膀볯钼볯覼胣겼볯궼볯骼볯뒼볯銼볯銼볯蚈볯뮼볯讼볯붼볯鎼볯颼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯캉骼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯邼볯隼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼裢閼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯鞼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯ꢼ뷯覼볯钼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼裢钼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯貼볯躼볯邼볯銼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯貼볯躼볯隼볯骽볯貼볯躼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯ꢼ뷯覼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼鎼볯⦲醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃鎼ꪂ菣ꮃ볯鞼볯㲑牢ਾ†껥붖뻤鎼볯馼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯鎼迥뎁늼⴩菣궃菣躃菣ꮃꇥ뢅ꇥ銂諥袁臣꒼볯낼볯ꆼ볯銼볯銼뷥辇볯ꢁ藥ꮁ迥鲿臣鮁胣鞲铧邈觧銂菣뾂菣벃菣讁苣趆뗧뚙賥閁臣ꚁ胣鎼볯醼苣醷觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯钼볯趽뷯膀볯钼볯覼胣겼볯궼볯骼볯뒼볯銼볯銼볯蚈볯뮼볯讼볯붼볯鶼볯颼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯钼볯邼볯ꢼ뷯袼볯궼볯꾼裢蒽볯覼듎볯馼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼裢閼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯覼볯钼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯隼볯ꢼ뷯覼볯钼볯钼볯銈볯躼볯颼볯钼볯貼뷯覼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯銼볯鎼볯貼뷯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯钼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯ꢼ뷯覼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃钼ꒂ菣⦫菣뾂菣벃菣鎼볯銼戼㹲 龮雦设볯鎼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣馼볯誏臣钼钃菣ꪃ苣뎃菣뾂菣벃菣銂迥鲿臣鮁胣鞲铧邈觧銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꒼볯궼룤邼臣覂볯薼菣뾂菣벃菣뺋藩覼臣鮾臣膀臣蒁臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣覂蛥邵駦隌臣鮁臣膀볯鞼볯銂駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯隼볯趽뷯膀볯颼볯覼胣겼볯궼볯骼볯뒼볯銼볯閼볯蚈볯뮼볯讼볯붼볯鶼볯醼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯钼볯邼볯ꢼ뷯袼볯궼볯꾼裢蒽볯覼듎볯馼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯馼볯銈볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯钼볯閼볯ⶔ볯躼볯钼볯閼볯貼뷯覼볯钼볯鎼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯醼볯骽볯貼볯躼볯颼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯貼볯躼볯钼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯銼볯閼볯ꢼ뷯覼볯醼볯鞼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯骽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯钼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯ꢼ뷯覼볯醼볯醼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯骽볯ઉ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯鎼볯⢚볯뎼钼볯⦳钼閃菣ꪂ菣ⶭ볯ⶑ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣궂苣龃菣鎼볯鎼戼㹲 龮雦设볯鎼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣馼볯誏臣钼랂苣ⶹ菣ꮃ苣궃겼鞃菣ꪃ菣ꊂ菣覃ꇥ뢅ꇥ銂諥袁臣꒼볯낼볯ꆼ볯銼볯銼뷥辇볯ꢁ藥ꮁ迥鲿臣鮁胣鞲铧邈觧銂볯궼볯讁苣趆뗧뚙賥閁臣ꚁ胣鎼볯鎼苣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯隼뷯螽胣銼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯늼볯鶼볯躼볯馼裥貼볯궼볯ꢼ볯讼볯钼볯鞼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯캉骼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯邼볯隼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼裢閼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼裢钼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯颼볯醼볯躼볯邼볯骽볯貼볯躼볯鎼볯隼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯貼볯躼볯邼볯骽볯ઉ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯钼볯⢚볯뎼钼볯⦲钼銃菣궃苣랂醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯鞼볯㲔牢ਾ†껥붖뻤鎼볯馼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯鎼迥뎁볯ⶔ菣ꦃ菣릂銃菣궃苣랂겼鞃菣ꪃ菣ꊂ菣覃苣趏뿥閁臣膀닧龔裦ꦉ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯ꎼ볯궸볯讁苣醼볯薼菣뾂菣벃菣뺋藩覼臣鮾臣ꚁ胣鎼볯钼苣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯隼뷯螽胣銼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯늼볯鶼볯躼볯隼裥貼볯궼볯ꢼ볯讼볯钼볯閼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯캉骼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯閼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯邼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鎼볯馼볯ꢼ뷯覼볯钼볯閼볯銈볯躼볯馼볯钼볯貼뷯覼볯钼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯钼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯隼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯貼볯躼볯醼볯骽볯ઉ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯閼볯⢚볯뎼⴩볯ⶑ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣궂苣龃菣鎼볯閼戼㹲 袃菣ꢂ菣袼볯邼볯邼뷯겼胣馼볯躼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯鞼볯趽뷯袼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁볯馼볯膀볯钼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣겼鞃菣ꪃ菣钽뷯銽뷯ⶔ菣膃菣ꢂ苣蚃菣膀볯隼뷯螽볯邼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁菣릂袃菣ⶪ뷯ⶔ菣膃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ迥뎁볯馼볯趽뷯袼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁菣袃菣Ꚃ菣钽뷯銽뷯ⶔ菣袃苣랂菣꺁蓨鞰럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯钼駦鎖諥놆臣龁胣貐臣辇臣겼鞃菣ꪃ菣钽뷯銽뷯ⶔ菣膃菣ꢂ苣蚃菣膀菣袃菣Ꚃ菣钽뷯銽뷯ⶔ菣袃苣랂菣誏臣ꚧꫥ銂諥袁胣랷郥ꦉ苣膀迥鲿럦袐觧궸臣肜裥꺁蟨隌觧貁껦ꎁ臣蒁臣蒁諧讅臣ꪁ苣뺁臣隼駦鎖볯醼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦馕觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꢁ볯薼냦Ꞁ苣ꢂ菣뢅臣鎖臣蚈藩鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂냦膀ꏩ貒냦Ꞁ볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀냦膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣꒼볯궼룤钼볯꺁菣뾂菣벃菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣醼볯螽苣ꦃ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣뎃苣宾뷯嶆苣龃菣뺂醼銼蒽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃菣뢅뎼⴩뷯薽뷯钽隃菣ꮃ苣鞾臣芀迥辇볯閼볯趽뷯袼듧ꚺ볯閼裢隼볯薼胣龔裦ꦉ臣놄蟨ꂴ賥꾉铧ꦉ臣骱鿦覼胣궼볯骽볯隼볯躼볯貼꣨鞮胥钼볯钼볯銼볯ક䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯趽뷯꺁볯ꚼ볯銂볯趽뷯꺁볯ꎼ볯궸臣醼볯鎼뷯螽臣醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣뎃苣宾뷯嶆苣龃菣뺂醼銼蒽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃菣뢅뎼⴩뷯薽뷯钽隃菣ꮃ迥뎁볯躼볯趽뷯꺁菣ꪃ苣膃菣랂菣뎃臣랷郥ꦉ臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼駦鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣醼볯꺁냦Ꞁ볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢迥뎁苣膃菣ꢂ菣蚃菣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣뒰胦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽臣뒛臣銼鯥붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂跦ꚁ胣뒰뫦늶苣邽볯隼臣ꞁ룤貒臣鮁臣芀닦뾮觧銂鯩膂胣뒰臣鞴뗦鞁胣颫鳧목룤ꞁ볯隼駦鎖매ꖇ臣鮁臣膀뎼⴩볯ⶑ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣뎃藩銂뻥龁胣躏蟩閼볯趽뷯芀볯込뷯钼볯馼볯鎼볯袨껧ꒀ볯邼볯躼볯馼㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 꺼꺼뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯銼뷯趽뷯貽볯궸臣閼볯趽뷯袼볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣⢮볯⦳醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣뎃苣宾뷯嶆苣龃菣뺂醼銼蒽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃菣뢅胣꺼꺼꺼Ⱗ볯➮蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫ볯⶯鞼ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ醼ꒂ菣⦫苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣ꦂ苣閃苣벃菣袼볯鞼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯Ⲯ볯ⶮ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯銼볯銼뷯겼胣邼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽볯誏臣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂볯芙雩ꪔ详鞁臣芀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦馕觧銂냦膀볯躼볯醼볯꺁냦Ꞁ볯ꎼ볯膀냦ꞁ닧閠臣膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣늼볯ꢼ볯겼볯ꮁ뻤鞁胣ꒁ臣ꞁ苣ꦃ菣뺲ꏨ銂雦鞁臣鎼볯閼苣鞾臣芀迥辇볯銼뷯螽胣趽볯骽볯邼볯躼볯貼꣨鞮胥钼볯鞼볯銼볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯馼볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯銼볯钼볯醼볯覼볯隼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鎼볯隼볯閼볯醼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯鞼볯邼볯醼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯醼볯隼볯馼볯醼볯覼볯醼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯醼볯鎼볯鎼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯鎼볯隼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼銼볯⦲醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣뎃苣宾뷯嶆苣龃菣뺂醼銼蒽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯鞼볯㲖牢ਾ†껥붖뻤鎼볯隼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯馼볯誏臣醼⠭뷯薽뷯钽隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂⴩볯ⶑ菣袃苣랂苣蚃菣銂迥鲿臣鮁臣膀볯ⶒ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫藩뢅菣膃菣銂뻥龁胣궼볯骽볯隼볯躼볯貼꣨鞮胥鎼볯鞼볯醼볯㲖牢ਾ†볯ⶒ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫藩뢅菣膃菣誏臣뒰藩隌菣膃苣ꂃ苣趏뿥閁臣ꚁ胣銼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣뎃苣宾뷯嶆苣龃菣뺂醼銼蒽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃꊅ藩銂뻥龁胣鎼볯隼볯궼볯骽볯閼볯躼볯貼꣨鞮胥鎼볯鎼볯醼볯㲕牢ਾ†볯鎼볯誏臣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ苣趏뿥閁臣ꚁ볯鞼볯銂뻥龁胣궼볯骽볯閼볯躼볯貼꣨鞮胥鎼볯銼볯醼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢閼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯閼볯颼볯钼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯隼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼銼볯⦳醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼꒂ菣肃苣벃菣ⶫ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯鞼볯㲗牢ਾ†蟨隌苣膃菣麃苣趃苣Ꚃ菣袼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣鎼볯邼볯膀볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎼볯鎼뷯겼볯銂볯ꢼ볯袼볯鞼볯趽볯覼룤꺁볯⶙苣궃菣ⶭ볯ⶒ菣벃菣ⶉ볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃볯醼볯躼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ裢銼볯莄臣뒻룤鞁臣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣鎁臣ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖뛧膌臣膀臣蒁臣낛鯥鞰룦ꚺ臣ꞁ볯芙雩꺁鳦鎖룦膂臣芀臣꺁駦릂臣膀迥鲿觧銂裢銼볯莄臣뺁臣趆臣랆跥鞁胣꒼볯ꚼ볯颼볯馼뷯겼胣醼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦袐觧ꮁ諥袁臣芀볯隼駦鎖铦貋臣骶臣龁뻥膀ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦袼볯銼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣뒛臣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣뢛苣蚈鯩鞁胣뒰胦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽臣銼鯥붊蟥鞁臣芀뗧뾁郥辂臣龁鳦龩菩蚈苣隃菣ꒂ菣ꞁ룤麛듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁苣ꮁ苣誂胣鞼볯邼볯螽볯躏軧馼볯薼볯꺁볯⶙苣궃菣ⶭ볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃銼ꮂ菣邃菣螃菣覃苣膀裥邞髧ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂껥辇臣ꚁ볯馼볯薼臣钴뫥ꞁ믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯讼볯骼뷯込뷯銼볯馼볯颼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯貼꣨鞮胥銼볯馼볯隼볯ક䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯⶙苣궃菣ⶭ볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃銼ꮂ菣邃菣螃菣覃볯醼볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣钼볯薼냦뚺뛦꺁苣뾂菣뢂苣벃菣袼볯躼볯趽볯膀볯颼볯邼뷯趽뷯貽볯膀냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯閼뷯겼胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣뾂菣벃菣袼볯邼볯閼뷯겼볯銂뗧뾁郥辂臣龁胣鞾苣貂臣趏뿥랷郥ꦉ苣肸럧ꮁ껥ꦸ臣隼駦鎖铦貋臣龁胣鎁臣芙雩꺁뻥膀럦袐觧銂鋨몙매몛臣鮁胣릲諧꺁껦馕觧銂菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯궸臣邼裢醼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯膀苣讂苣讁臣뺋藩覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯躼볯鎼뷯袼迥螎볯隼볯覼臣馼꾂菣궃銼⠭볯ꢼꒂ菣肃苣벃菣ⶫ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯ꚼ볯馼볯隼뷯겼볯궸臣馼꾂菣궃銼⠭볯ꢼꒂ菣肃苣벃菣ⶫ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃볯邼볯钼볯銼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯隼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣骶臣ꚁ菣Ꚃ賥ꒂ苣鞃菣钃菣袼볯躼볯趽볯膀볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯莄臣銼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂뛧蒁臣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣뒰胣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ볯麛諦몇臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꒼볯궼룤邼裢醼볯薼臣궼뷯꾼볯覼臣뺲ꏨ鞁臣芀臣貂臣袂苣膀볯躼볯銼뷯袼迥螎볯颼볯覼臣馼꾂菣궃銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ苣龃菣뺂菣ꮃ銼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣떂苣钃菣銂뻥膀臣貂苣꺼꺼뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯ⶬ菣궃菣뎃苣龃菣袼볯躼볯閼볯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣蒵臣袐苣鮁胣Ꞝ諥릮駥薆臣蚯냥鞁臣芀럦袐觧銂볯閼볯莄臣钼볯芙雩ꂊ蛧鞁胣鶁臣芙苧ꞁ鯦ꪁ苣辇臣겼鞃菣ꪃ菣ꊂ菣覃볯邼볯醼볯銼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁뛧醁臣芀臣꺁鳦鎖臣芵苣誂臣閼볯薼臣뾁臣ꊻ迦貁ꛨ龯臣貂胣ꂊ蛧銂귦膂胣ꦉ돨銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣궸볯躼볯薼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯ꞁ뫦몇臣讂뷯邽裢ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣醼볯躼볯趽뷯袼迥螎볯薼볯꺁볯鞼볯銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯讼볯趽볯骽볯邼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯袨껧ꒀ볯邼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯醼볯邼볯骽볯銼볯覼볯閼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯隼볯隼볯颼볯骽볯醼볯覼볯钼볯閼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯醼볯醼銼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯钼볯銼볯骽볯隼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯颼볯⢚볯뎼⴩볯ⶑ銼⠭볯ⶑ銼钼뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯鞼볯㲘牢ਾ†菣ꮃ苣뎃볯钼볯趽볯覼룤꺁볯⶘苣궃菣ⶭ볯Ⲕ볯ⶕ苣銃菣궃隼ꪂ苣떂醼鎼뷯ⲁ볯⶙菣ꪃ苣뚂馃菣뺂薽ꊂ苣것菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣뎃藩ꊂ菣覃볯銼볯钼볯螽胣邼볯邼볯馼볯鞼뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ볯ⲑ볯ⶑ苣ꆃ菣궂苣⶷볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣뎃볯钼볯颼볯趽볯膀볯躼볯鎼볯鎼뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣閃菣릂苣銂꿥膰臣膀볯閼蓢ꮁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧꾁볯겼볯ꮁ苣誂껥蚺臣龁臣뾁臣閁苣龁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀볯⶘苣궃菣ⶭ볯Ⲕ볯ⶕ苣銃菣궃隼ꪂ苣떂醼鎼뷯ⲁ볯⶙菣ꪃ苣뚂馃菣뺂薽ꊂ苣것菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣뎃藩醼뢂菣膃菣ꊂ菣躃ꆃ菣ꪃ菣뎃苣龃菣銂뻥膀臣貂苣鞲觧ꪳ臣뺁臣뾽铧鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼볯銼볯躼볯ઑ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯⶘苣궃菣ⶭ볯Ⲕ볯ⶕ苣銃菣궃隼ꪂ苣떂醼鎼뷯ⲁ볯⶙菣ꪃ苣뚂馃菣뺂薽ꊂ苣것菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣뎃藩醼뢂菣膃菣ꊂ菣躃ꆃ菣ꪃ菣뎃苣龃菣袼볯躼볯邼볯邼볯趽뷯貽볯銂藩뢅볯鎼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣芀볯Ⲓ볯ⶔ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣銃菣ꦃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯邼볯邼볯颼뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯閼蓢ꞁ볯躼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀볯莽볯ꢼ苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁臣芀닧ꦉ돨銂뷯낼뷯꾼볯궸臣覲ꃧ鞁胣銼볯颼볯颼뷯袼볯ꖷ꣧ꮁ苣龁臣ꚁ迥螎볯颼볯覼臣颼꾂菣궃銼嬭볯ⶒ銼钼뢂菣ꮃ苣궃閃苣讃菣⦫銼볯ⶨ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶓ苣ꮃⵝ볯Ⲕ볯ⶕ苣銃菣궃隼ꪂ苣떂醼鎼뷯ⲁ볯⶙菣ꪃ苣뚂馃菣뺂薽ꊂ苣것菣銂胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼臣袂苣꾂菣벃菣ꪁ럦邤觨꺁닧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯讼볯钼볯醼볯醼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 꺼ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣뎃볯閼뷯겼볯궸臣颼꾂菣궃銼嬭볯ⶒ銼钼뢂菣ꮃ苣궃閃苣讃菣⦫銼볯ⶨ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶓ苣ꮃⵝ볯Ⲕ볯ⶕ苣銃菣궃隼ꪂ苣떂醼鎼뷯ⲁ볯⶙菣ꪃ苣뚂馃菣뺂薽ꊂ苣것菣袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯钼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃苣龃菣袼볯躼볯鞼볯螽胣邼볯邼볯醼볯邼뷯辽뷯覼迥뎁볯ꖼ볯袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯邼볯馼볯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯閼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣龁胣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒼볯궼臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀鳦龩鯧銂뗧뾁郥辂臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣鞲觧ꪳ苣蚀鯧ꢼ볯겼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣馼볯趽뷯袼迥螎볯馼볯覼臣鎼볯颼苣ꆷꇦ늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼볯鞼볯躼볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯隼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯銽볯醼볯覼볯閼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯ⶔ볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鎼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼銼볯⦲銼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ⶓ菣膃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣뎃苣宾뷯嶆苣龃菣뺂醼銼蒽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃醼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯鞼볯誏臣⢳볯뎼⴩볯ⶒ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ鎼ꆃ菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶑ苣ꮃ菣궂苣龃菣鎼볯邼戼㹲 ꆄ냦銼ꆃ菣궂苣⶷볯ⶒ菣膃菣鞃菣醃菣袼볯銼뷯겼볯궸臣꺼⠭뷯薽뷯钽隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃볯醼볯邼볯趽볯膀볯躼볯邼볯颼볯趽뷯貽볯誏臣꺼꺼꺼Ⱗ볯➮蚃菣ꦃ菣膃菣ꢂ菣것菣뢂苣龃菣袼볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯邼볯颼볯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣銈볯颼蓢ꞁ뷯薽뷯ⶃ菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯邼볯颼볯趽뷯貽胣랂苣궃菣궂苣뎃룤醼볯钼볯膀볯躼볯鞼뷯겼볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂볯芙雩銈볯颼蓢ꞁ铦貋臣龁胣貺ꇥ隌뫤鮉볯邼볯邼볯鎼볯邼뷯辽뷯膀볯ꢼ볯궸臣邼볯閼볯膀볯躼볯趽볯覼臣뚺뛦銂듧ꦗ臣ꪔ详鞁臣貁苣뒻룤鞁臣ꂊ臣膀裢鞼볯莄臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀臣蒁臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣뒛臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀볯颼볯邼볯馼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯鎼볯趽뷯貽볯膀藩뢅菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯銼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯隼뷯辽뷯覼迥뎁菣袃菣閃菣ꪂ菣鲃菣뎃藩袃菣ⶪ뷯ⶔ菣膃菣鮃苣鮃菣Ꚃ菣袼볯躼볯钼볯邼뷯膀볯躼볯邼볯醼볯閼뷯辽뷯覼苣ꮐ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣薅ꇥ鞁臣閃菣릂苣ꮁ뫤鮉苣궃菣ꒂ菣钃菣ꪃ苣뎃뫦늶볯醼볯銼볯鎽蟩膀볯躼볯钼볯궼胣醼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣馼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣誂铧邈觧뢁臣ꊻ迦貁鳦貮뫤ꞁ臣讂臣ꢁ臣뎦꿥閁苣龁胣랷郥ꦉ苣꒼볯궼臣貸蟩鞁胣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯ꞁ뿦躁臣龁胣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣鎼鯥꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂럦袐臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣鞲觧ꪳ苣꒼볯궼볯钼볯閼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀볯ꚼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣貾胣莿룧鞁臣芀닧ꦉ돨銂胩뢛볯낼볯ꎼ臣뺲ꏨ鞁胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃苣궂菣ꮃ볯ꚼ볯ꞁ裥ꊛ臣ꚁ胣醼볯趽뷯꺁볯ⶒ銼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ⶕ菣膃菣ⶫ볯ꢼ嬭볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣⦫颼钃菣ꪃ苣뎃銼ꒂ菣ⶫ볯Ⲕ볯ⶕ苣銃菣궃隼ꪂ苣떂醼鎼뷯ⶁ苣ꊂ苣ⶶ菣뎃苣宾뷯嶅苣몂菣뎃臣蒐苣誃菣膃苣麃菣銂駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯讼볯鎼볯馼볯銼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꊅ藩袼볯躼볯隼볎볯膀볯躼볯邼볯邼볯醼볯趽뷯貽볯誏臣뒰볯邼볯醼볯趽볯覼룤꺁볯ⶒ銼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ⶕ菣膃菣ⶫ볯ꢼ嬭볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣⦫颼钃菣ꪃ苣뎃銼ꒂ菣ⶫ볯Ⲕ볯ⶕ苣銃菣궃隼ꪂ苣떂醼鎼뷯ⶁ苣ꊂ苣ⶶ菣뎃苣宾뷯嶅苣몂菣뎃볯邼볯邼볯馼뷯膀볯躼볯邼볯邼볯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뒰룤袼볯躼볯鎼뷯겼볯꺁苣ꊂ菣뢅苣ꪃ苣ꂃ볯邼볯邼볯閼볯馼뷯膀볯躼볯邼볯邼볯醼볯趽뷯貽볯銂믦许臣ꚁ諥袁臣芀볯궼볯袼볯躼볯鎼뷯겼胣邼볯邼볯醼볯趽뷯貽볯銂諥袁臣ꚩ雨銂迥뚺賥閁臣龁胣趏뿥ꦉ苣閼볯莄臣肸駦ꪔ详鞁胣랆跥鞁胣뺿臩鞁胣랆냦ꞁ듦ꎁ臣芀닧ꦉ돨銂볯薽볯ꢼ볯뒰룤ꮁ닦뾮臣鮁臣뺲ꏨ鞁胣醼볯趽뷯꺁郥ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯鞼볯誏臣鎼볯邼苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼볯銼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯醼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯閼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯閼볯隼볯袼뷯銽볯銼볯覼볯钼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯馼볯醼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯钼볯閼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼銼볯⦳钼钼뢂菣ꮃ苣궃醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯颼볯㲑牢ਾ†껥붖뻤鎼볯馼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯鎼迥뎁볯Ⲕ볯ⶔ苣閃菣ꪂ菣ⶭ볯ⶬ菣궃菣뎃苣龃菣ꦡ藩ꦡ苣뮷諥鞁臣꒼볯낼볯ꆼ볯銼볯銼뷥辇볯ꢁ藥ꮁ迥鲿臣鮁胣鞲铧邈觧銂볯낼볯낼볯ꎼꎼ볯颼苣ꦃ菣膀냦궸볯讁苣馼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣讼볯躼볯薼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꢼ该超볯ꮁ뻤鞁胣ꒁ臣ꞁ볯궼볯讁苣趆뗧뚙賥閁臣ꚁ胣鎼볯醼苣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯钼뷯螽胣醼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯늼볯鶼볯躼볯醼裥貼볯궼볯ꢼ볯讼볯钼볯閼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯캉骼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯邼볯隼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯銽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯銽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯馼볯銈볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯钼볯隼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯钼볯銼볯ꢼ뷯覼볯钼볯閼볯銈볯躼볯馼볯钼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯銼볯馼볯ⶑ볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯钼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯閼볯ⲑ볯躼볯颼볯骽볯貼볯躼볯馼볯隼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯貼볯躼볯閼볯骽볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯銼볯⢚볯뎼钼볯⦳钼閃菣ꪂ菣ⶭ볯ⶑ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ鎼ꆃ菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣궂苣龃菣鎼볯銼戼㹲 龮雦设볯鎼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣馼볯誏臣钼랂苣ⶹ菣ꮃ苣궃겼鞃菣ꪃ菣ꊂ菣覃ꇥ뢅ꇥ銂럦ꂊ臣龁볯ꖼ볯袼볯躼볯鎽蟩覼臣놅臣趏뿥閁臣膀닧龔裦ꦉ苣ꦼ볯뎼볯꒼볯궼臣覂蛥邵駦隌臣鮁臣鎼볯銼苣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯颼뷯螽胣钼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯늼볯鶼볯躼볯颼裥貼볯궼볯ꢼ볯讼볯钼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯钼볯邼볯ꢼ뷯袼볯궼볯꾼裢蒽볯覼듎볯馼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼裢閼볯颼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼裢钼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯鎼볯鞼볯ⶔ볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯銼볯鎼볯貼뷯覼볯醼볯钼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯鎼볯鎼볯ꢼ뷯覼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼銼볯⦳钼钼뢂菣ꮃ苣궃醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ⶓ菣膃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯颼볯㲓牢ਾ†껥붖뻤鎼볯馼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銼迥뎁볯Ⲕ볯ⶔ苣閃菣ꪂ菣ⶭ볯ⶬ菣궃菣뎃苣龃菣ꦡ藩ꦡ苣뮷諥鞁臣뒼볯ꆼ볯銼볯閼뷥辇볯ꢁ藥ꮁ迥鲿臣鮁胣鞲铧邈觧銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꒼볯궼룤邼臣覂볯薼臣뺋藩꺁菣뾂菣벃菣⦫臣鮾臣ꚁ胣鎼볯鎼苣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯馼뷯螽胣醼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯늼볯鶼볯躼볯钼裥貼볯궼볯ꢼ볯讼볯钼볯馼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯캉骼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯邼볯隼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯閼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯隼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼裢閼볯颼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯閼볯貼볯躼볯钼볯骽볯貼볯躼볯颼裢钼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢鎼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼銼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯醼钼볯醼볯ꢼ뷯覼볯銼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯隼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯貼볯躼볯閼볯骽볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯钼볯⢚볯뎼钼볯⦳钼銃菣궃苣랂醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯颼볯㲔牢ਾ†껥붖뻤鎼볯馼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯鎼迥뎁볯ⶔ苣릂銃菣궃苣랂겼鞃菣ꪃ菣ꊂ菣覃苣趏뿥閁臣膀닧龔裦ꦉ苣ꦼ볯뎼臣覂蛥邵駦隌臣鮁臣膀볯颼볯銂駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯鞼볯趽뷯膀볯颼볯覼胣겼볯궼볯骼볯뒼볯銼볯鎼볯蚈볯뮼볯讼볯붼볯钼볯閼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯캉骼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯邼볯隼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯銽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯銽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯馼볯銈볯躼볯钼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯隼볯銼볯ꢼ뷯覼볯钼볯閼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯骽볯貼볯躼볯銼볯銼볯貼뷯覼볯鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯钼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯钼볯閼볯ꢼ뷯覼볯醼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯骽볯貼볯躼볯馼볯隼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯貼볯躼볯閼볯骽볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯閼볯⢚볯뎼钼볯⦳钼銃菣궃苣랂醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ⶓ菣膃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯颼볯㲕牢ਾ†껥붖뻤鎼볯馼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銼迥뎁볯ⶔ苣릂銃菣궃苣랂겼鞃菣ꪃ菣ꊂ菣覃苣趏뿥閁臣膀닧龔裦ꦉ苣ꦼ볯뎼臣覂蛥邵駦隌臣鮁臣膀볯颼볯銂駧늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯鞼볯趽뷯膀볯隼볯覼胣겼볯궼볯骼볯뒼볯銼볯鎼볯蚈볯뮼볯讼볯붼볯钼볯馼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯캉骼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯鞼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯銽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯銽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯馼볯銈볯躼볯钼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯隼볯銼볯ꢼ뷯覼볯钼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼钼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯醼钼볯鞼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯钼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯閼볯骽볯貼볯躼볯邼裢銼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯鎼볯貼뷯覼볯醼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯骽볯貼볯躼볯閼볯隼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯貼볯躼볯閼볯骽볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯隼볯銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ苣龃菣뺂菣ꮃ銼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣떂苣钃菣鎼볯隼戼㹲 龮雦设볯鞼볯ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣馼꾂菣궃銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ苣龃菣뺂菣ꮃ銼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣떂苣钃菣袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯ꮁ迥誂룤銁胣銼볯薼臣ꮂ菣鲃菣薋賦뒰藩隌菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣랰藩뢅볯邼볯銼뷯겼볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ軦鞰臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰臣ꪃ苣ꒂ苣ꮃ臣龁胣鎁臣鞃菣뮂苣꾁볯麛맧誂뿨鞁臣芀鳦芵髧ꮁ迥鲿觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꮁ뷧趁胣銼駦鎖鯩늛냦ꦸ뫥ꞁ铦貋臣龁胣鎁臣龜雩꺁뗧辂苣ꮁ胣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯醃菣覃苣讻臣ꚁ뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣銽뷯銈볯낼볯ꎼ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤邼볯醼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯覼臣뺲ꏨ鞁臣膀볯鎼뷯螽볯躏軧鎼볯薼볯꺁볯颼볯銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯讼볯趽볯骽볯馼볯躼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯袨껧ꒀ볯馼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯캉馼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯邼볯馼볯骽볯醼볯覼볯閼볯隼볯袼뷯醽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯骽볯隼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯骼閼⠭볯⶙苣궃菣ⶭ볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⶑ銼銼銼袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶓ苣ꮃꆃ苣躃菣ꮃ볯颼볯㲗牢ਾ†볯颼볯꺁냦Ꞁ볯ꊼ뷯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯⶘苣궃菣ⶭ볯ⶒ閼ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ銼⠭볯Ⲓ볯Ⲓ볯ⶒ菣ꪃ菣ꮃ苣궃ꢂ菣ꮃ⴩볯ꢼ嬭볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣嶫钼閼뢂菣覃菣ⶭ볯ⶖ苣궂苣ⶵ볯ⲑ볯膽馼袃菣ꊂ苣ⶶ菣뎃苣宾뷯嶅苣몂菣뎃볯閼볯邼뷯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶苣蚯냥鞁胣겼볯궼볯ꞁ돦辄럦辁菣讃苣ꪃ菣낂臣ꪁ臣覂胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥蒂臣膀볯邼볯꺁볯꾼볯꺁蛥뚺뛦ꮁ돦蒁臣芀鯥ꊽ觧銂뿦躁臣袂苣蚛苣袼볯ꎼ볯뎼迥뎁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯蚈黦ꮁ苣誂胣馼볯薼듧ꚺ볯芀鯥ꊽ觧銂닧붣臣ꪁ臣ꞁ곦꺁럥讨臣ꢔ臣龁胣醰蟩銂볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯鞼뷯螽臣鎼볯鞼苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯钼볯醼볯邼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯캉馼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯醽볯ꪼ볯颼볯馼볯骽볯銼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯颼볯⢚볯늼⴩볯ⶑ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫銼閼뢂菣覃菣ⶭ볯ꢼ钃菣벃菣ⶫ볯ⶒ苣ꮃ菣궂苣龃菣鎼볯颼戼㹲 銼볯邼뷯겼臣랰藩뢅룤꺁볯躼볯钼뷯袼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁볯⶙苣궃菣ⶭ볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃볯隼볯꺁뫦늶苣鎼볯邼뷯貽臣겂菣릂ꏨꞜ諥릮駥ꮁ藥貂臣芀껥ꢙ苣視臣膀럦袐觧銂볯閼볯莄臣隼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣붙觨袲껦ꦉ臣뺏苣龁胣랷郥ꦉ苣閼볯趽뷯꺁뷤趩臣ꞁ鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀鯥ꊽ觧ꪳ苣뺿臩鞁胣ꊅ藩膀苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵臣膀ꧧ鞰룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀蟩辇볯躼볯颼뷯芀룤風铧邈觧銂볯閼뷯貽臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣醼駦鎖铦貋臣膀뿦躁臣膀볯쎒醼볯趽뷯꺁냦ꞁ듦蒵臣膀볯ꢼ볯込냦袼볯邼볯醼볯랷郥ꦉ臣뚺꟨閁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣龜ꧧ许臣醼볯芙雩뺹蟧閁臣ꚁ볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⢙볯邼볯⦨ꪂ菣銂뻥龁胣躏蟩醼볯醼볯螽볯钼볯薼볯芀뷯込뷯鎼볯鎼볯醼볯袨껧ꒀ볯醼볯躼볯鎼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯캉醼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯鞼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯隼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯馼볯趽뷯袼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁觩ꦉ닦궸볯邼볯뢇뿦늶볯銂볯躼볯趽뷯꺁苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃룤꺁볯邼볯趽뷯袼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⢙볯邼볯⦨ꪂ菣꺁蟦膿뛦ꮁ諥袁胣랷郥ꦉ苣钼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣꺼閃苣讃菣鎃苣⢹菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣ꒂ菣覃袼볯鎼볯鎼뷯螽胣鎼볯颼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣誸꣨趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯莄臣銼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꢁ볯薼苣ꢂ菣뢅雩ꞁ裥超臣膀鳦龩諦몇觧銂냦袼韃볯覼胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣醼볯螽苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ臣뺲ꏨ鞁胣꒼볯궼룤ꞁ볯薼볯薽볯ꢼ臣銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃苣뚺蟥閁臣龁胣躏蟩閼볯邼뷯螽볯隼볯薼볯芀볯込뷯钼볯閼볯銼볯袨껧ꒀ볯钼볯躼볯颼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 꺼꺼뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯銼뷯趽뷯貽볯궸臣醼볯钼뷯螽볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃胣⢁볯⦳銼閼뢂菣覃菣ⶭ볯ꢼ钃菣벃菣ⶫ볯ⶒ苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯钼볯醼뷯螽胣邼볯鞼볯邼뷯趽뷯貽볯誏臣꺼꺼뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯隼볯躼볯캐겼胣邼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣颫鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦馕觧銂볯薼臣뒰胦꾂苣뎃藩ꞁ닧閠臣龁胣袲껦ꦉ苣뺿臩鞁胣뒰胦꾂苣뎃藩膀냦ꞁ듦蒵臣膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣늼볯₰볯낼볯ꎼ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ该超볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣鎼볯颼苣鞾臣芀迥辇볯颼뷯螽胣趽볯骽볯邼볯躼볯貼꣨鞮胥钼볯隼볯醼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯銼볯醼볯馼볯醼볯覼볯隼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯钼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯鎼볯鞼볯醼钼볯覼볯钼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯銼볯閼볯隼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼閼⠭볯⶙钃菣ꪃ苣뎃醼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃銼ꒂ菣⦫醼⠭볯Ⲓ볯Ⲓ볯ⶒ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣⦫菣뾂菣벃菣鎼볯邼戼㹲 ⠠볯ⶕ馼꾂菣궃閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃銼ꒂ菣⦫醼⠭볯Ⲓ볯Ⲓ볯ⶒ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣⦫菣뾂菣벃菣鎼볯鞼苣钃菣ꪃ苣뎃臣趏뿥閁臣ꚁ볯馼볯袼볯鎼뷯螽볯銂蓧늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯钼볯隼볯醼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯캉馼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯醽볯ꪼ볯颼볯馼볯骽볯銼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯醼볯⢚볯뎼⴩볯ⶑ銼⠭볯ⶑ鎼閼뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ菣膃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯馼볯㲑牢ਾ†뎼⴩볯ⶑ銼ꢃ菣覃钼閼뢂菣覃菣ⶭ볯ⶖ苣궂苣ⶵ볯ⲑ볯膽馼袃菣ꊂ苣ⶶ菣뎃苣宾뷯嶅苣몂菣뎃颼ꒂ菣⦫钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃菣뢅苣龃菣銂苣뮂菣ꊂ菣뢂菣ꦡ藩ꦡ迥뎁볯ⲓ볯ⶕ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣銃菣ꦃ苣뎃ꇥ뢅ꇥꢁ藥ꮁ껥붖뻤钼볯邼臣鎾臣ꚁ迥鲿臣鮁臣芀닧龔裦ꦉ苣蚀鯧ꢼ볯겼볯ꞁ닧붣臣ꚁ볯馼볯銂뻥龁볯醼볯趽뷯膀迥螎볯醼볯覼胣겼볯궼볯骼볯馼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼銼볯⦳銼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ苣龃菣⦎菣궃菣뎃苣龃菣鎼볯銼戼㹲 꺼꺼뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯趽볯覼룤꺁볯ⶬ苣ꦃ菣뎃苣龃菣ꢼ볯貽볯邼볯醼볯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁껥붖뻤鎼볯鞼臣鎾臣ꚁꫨ붣臣龁볯⶙苣궃菣ⶭ볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃볯隼볯袼볯躼볯螽胣邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂郥肂뫦늶苣馼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀닧趏뿥랷郥ꦉ苣뒛軦銽뷯銈볯낼볯ꎼ臣뺲ꏨ鞁臣颼뷯螽볯躏軧鞼볯覼臣鎼볯銼苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼뷯込뷯鎼볯鎼볯醼볯궼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯貼꣨鞮胥鎼볯鎼볯銼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯캉颼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯醼볯隼볯閼볯骽볯醼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯鎼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼銼볯⦳醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ⴩볯ⲓ볯ⶓ苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣궂苣龃菣鎼볯鎼戼㹲 龮雦设볯颼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃迥뎁뎼⴩볯ⲓ볯ⶓ苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣궂苣龃菣銂迥鲿臣鮁臣鎼볯鎼苣鞾臣芀뷯込뷯钼볯鞼볯銼볯袨껧ꒀ볯鎼볯躼볯鎼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯캉馼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯钼볯閼볯鞼볯馼볯銼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯醼볯覼볯醼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯醼볯馼볯閼볯颼볯醼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯隼볯隼볯覼볯醼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯钼볯⢚볯ⶕ馼⠭苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃銼ꒂ菣⦫醼⠭볯Ⲓ볯Ⲓ볯ⶒ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣⦫菣뾂菣벃菣鎼볯钼戼㹲 ⠠볯ⶕ馼꾂菣궃閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃銼ꒂ菣⦫醼⠭볯Ⲓ볯Ⲓ볯ⶒ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣⦫菣뾂菣벃菣鎼볯鞼苣뢂菣膃菣ꊂ菣뎃ꢼ볯貽臣趏뿥閁臣ꚁ볯馼볯袼볯醼뷯螽볯銂蓧늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯钼볯邼볯醼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯캉馼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯醽볯ꪼ볯颼볯馼볯骽볯銼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯隼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼銼볯ⲳ볯뎼⴩볯ⶓ菣覃菣궂苣⶷볯ⶑ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ鎼ꆃ菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣궂苣龃菣鎼볯閼戼㹲 龮雦设볯鎼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣馼볯誏臣鎼袃菣뎃苣ⶹ菣覃菣궂苣⶷볯ⶬ菣궃菣뎃苣龃菣銂迥鲿臣鮁胣鞲铧邈觧銂볯궼볯讁苣趆뗧뚙賥閁臣ꚁ胣鎼볯閼苣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯鎼뷯螽胣鎼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯늼볯鶼볯躼볯鎼裥貼볯궼볯ꢼ볯讼볯鎼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯钼볯邼볯ꢼ뷯袼볯궼볯꾼裢蒽볯覼듎볯馼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯閼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼閼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯邼볯閼볯貼뷯覼볯钼볯鎼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯颼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯隼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯貼볯躼볯颼볯骽볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯隼볯⢚볯뎼鎼볯⦲鎼銃菣궃苣랂醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ⶓ菣膃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯馼볯㲖牢ਾ†껥붖뻤鎼볯馼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銼迥뎁볯ⶓ苣릂銃菣궃苣랂겼鞃菣ꪃ菣ꊂ菣覃苣趏뿥閁臣膀닧龔裦ꦉ苣ꦼ볯뎼臣覂蛥邵駦隌臣鮁胣ꒁ臣ꞁ蛧ꦼ볯뎼룤ꞁ닧閠臣ꚁ胣鎼볯隼苣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯鞼뷯螽胣銼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯늼볯鶼볯躼볯馼裥貼볯궼볯ꢼ볯讼볯鎼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯钼볯邼볯ꢼ뷯袼볯궼볯꾼裢蒽볯覼듎볯馼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯閼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯钼볯鞼볯ꢼ뷯覼볯钼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯覼볯鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯銼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯隼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯貼볯躼볯醼볯骽볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯鞼볯⢚볯뎼鎼볯⦲鎼銃菣궃苣랂醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯馼볯㲗牢ਾ†껥붖뻤鎼볯馼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯鎼迥뎁볯ⶓ苣릂銃菣궃苣랂겼鞃菣ꪃ菣ꊂ菣覃苣趏뿥閁臣膀닧龔裦ꦉ苣늼볯ꢼ볯겼볯⢣볯醼볯ꮂ菣ꂃ胣뒰룤醼볯讁苣閼볯薼菣뾂菣벃菣讼볯躼볯薼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꢼ该超볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣鎼볯鞼苣붙觨覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁볯醼볯趽뷯膀볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯늼볯鶼볯躼볯颼裥貼볯궼볯ꢼ볯讼볯銼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯钼볯邼볯ꢼ뷯袼볯궼볯꾼裢蒽볯覼듎볯馼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯隼볯邼볯銈볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯骽볯貼볯躼볯醼钼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯鎼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯馼裢銼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼銼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯隼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯貼볯躼볯隼볯骽볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯颼볯⢚볯뎼鎼볯⦳鎼銃菣궃苣랂醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯馼볯㲘牢ਾ†껥붖뻤鎼볯馼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯鎼迥뎁볯ⶓ菣ꦃ菣릂銃菣궃苣랂겼鞃菣ꪃ菣ꊂ菣覃苣趏뿥閁臣膀닧龔裦ꦉ苣늼볯ꢼ볯겼볯⢣볯醼볯ꮂ菣ꂃ胣뒰룤醼볯讁苣閼볯薼菣뾂菣벃菣讼볯躼볯薼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꢼ该超볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣鎼볯颼苣붙觨覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁볯隼볯趽뷯膀볯馼볯覼胣겼볯궼볯骼볯뒼볯銼볯銼볯蚈볯뮼볯讼볯붼볯钼볯閼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯캉骼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯邼볯隼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯銽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯銽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯貼볯躼볯鎼볯钼볯貼뷯覼볯钼볯銼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯銽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼뷯覼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯颼볯貼볯躼볯馼볯骽볯貼볯躼볯邼볯隼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯貼볯躼볯閼볯骽볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯馼볯⢚볯뎼⴩볯ⶑ銼⠭볯ⶓ菣膃菣ⶫ볯ⶑ銼銼銼袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯馼볯㲙牢ਾ†껥붖뻤鎼볯颼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯⶘苣궃菣ⶭ볯Ⲕ볯ⶕ苣銃菣궃隼ꪂ苣떂醼鎼뷯ⲁ볯⶙菣ꪃ苣뚂馃菣뺂薽ꊂ苣것菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣뎃藩醼뢂菣膃菣ꊂ菣躃ꆃ菣ꪃ菣뎃苣龃菣銂菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣銃菣ꦃ苣뎃臣趏뿥閁臣ꚁ볯⶘苣궃菣ⶭ볯ⶒ閼ꆃ菣ꮃ銼⠭볯Ⲓ볯Ⲓ볯ⶒ菣ꪃ菣ꮃ苣궃ꢂ菣ꮃ⴩볯ꢼ嬭볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣嶫钼閼뢂菣覃菣ⶭ볯ⶖ苣궂苣ⶵ볯ⲑ볯膽馼袃菣ꊂ苣ⶶ菣뎃苣宾뷯嶅苣몂菣뎃볯궼볯袼볯뎼볯讼볯鎼볯閼볯醼볯鎼볯鞼볯醼볯銂뻥膀臣貂苣겼鞃菣ꪃ菣ꊂ菣覃臣趏뿥閁臣ꚁ볯馼볯銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯讼볯钼볯鎼볯銼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯캉馼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢閼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯鎼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼銼볯ⲳ볯늼⴩볯ⶔ菣ꮃ苣궃醼⠭볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ⶓ菣膃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯邼볯㲐牢ਾ†껥붖뻤鎼볯馼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銼迥뎁볯ⶔ菣ꦃ菣릂閃菣ꪂ菣ⶭ볯ⶬ菣궃菣뎃苣龃菣銂迥鲿臣鮁胣鞲铧邈觧銂볯궼볯讁苣趆뗧뚙賥閁臣ꚁ胣钼볯邼苣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯鎼뷯螽胣鎼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯늼볯鶼볯躼볯鞼裥貼볯궼볯ꢼ볯讼볯钼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯钼볯邼볯ꢼ뷯袼볯궼볯꾼裢蒽볯覼듎볯馼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯閼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼裢閼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼裢钼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯邼볯骽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯覼볯鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯鎼볯躼볯隼볯醼볯躼볯鎼볯鎼볯鎼볯ꢼ뷯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯隼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯醼볯⢚볯뎼钼볯⦲钼閃菣ꪂ菣ⶭ볯ⶑ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣궂苣龃菣钼볯醼戼㹲 龮雦设볯鎼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣馼볯誏臣钼袃菣뎃苣ⶹ菣ꮃ苣궃겼鞃菣ꪃ菣ꊂ菣覃苣趏뿥閁臣膀닧龔裦ꦉ臣覂蛥邵駦隌臣鮁볯궼볯붙觨몛뷥ꦉ苣鞾臣芀꿦늶苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯ꎼ볯궸볯讁苣醼볯薼菣뾂菣벃菣뺋藩覼臣鮾臣膀듧讲臣龔裦ꦉ苣蒵臣袐苣鮁臣钼볯醼苣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯閼뷯螽胣銼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯늼볯鶼볯躼볯邼裥貼볯궼볯ꢼ볯讼볯钼볯鞼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯캉骼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯邼볯隼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯馼볯銈볯躼볯馼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯钼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯钼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯钼볯貼뷯覼볯钼볯鎼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯钼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯銼볯隼볯ꢼ뷯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯閼볯⢚볯뎼⴩볯ⶑ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫꺼ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣궂苣龃菣钼볯閼戼㹲 龮雦设볯颼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃迥뎁뎼⴩볯ⶮ菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃苣趏뿥閁臣ꚁ볯邼볯銂뻥龁胣趽볯骽볯銼볯躼볯貼꣨鞮胥钼볯銼볯銼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯邽볯ꪼ볯隼볯鞼볯銼볯覼볯钼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯钼볯隼볯鎼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯鎼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯銼볯钼볯隼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼銼볯ⲳ볯뎼⴩볯ⶑ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫鎼ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣궂苣龃菣钼볯隼戼㹲 龮雦设볯颼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃迥뎁銼볯ⲳ볯뎼⴩볯ⶓ菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃苣趏뿥閁臣ꚁ볯邼볯銂뻥龁胣趽볯骽볯鎼볯躼볯貼꣨鞮胥钼볯銼볯銼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼閼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯钼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯隼볯鞼볯銼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯邼볯閼볯鞼볯醼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯銼볯馼볯隼볯覼볯醼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯馼볯⢚볯뎼⴩볯ⶑ銼⠭볯ⶑ苣꾂菣颃苣랂菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯邼볯㲙牢ਾ†껥붖뻤꺁볯鞼볯讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯⶘苣궃菣ⶭ볯Ⲕ볯ⶕ苣銃菣궃隼ꪂ苣떂醼鎼뷯ⲁ볯⶙菣ꪃ苣뚂馃菣뺂薽ꊂ苣것菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣뎃藩醼뢂菣膃菣ꊂ菣躃ꆃ菣ꪃ菣뎃苣龃菣銂苣꾂菣颃苣랂菣銃菣ꦃ苣뎃ꇥ뢅ꇥꢁ迥鲿臣鮁臣颼꾂菣궃銼⠭볯ⶒ苣꾂菣颃苣랂菣ⶫ볯ꢼ嬭볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣⦫钼閼뢂菣覃菣ⶭ볯ⶖ苣궂苣ⶵ볯ⲑ볯膽馼袃菣ꊂ苣ⶶ菣뎃苣宾뷯嶅苣몂菣뎃볯궼볯袼볯뎼볯讼볯鎼볯醼볯銼볯鎼볯鎼볯銼볯銂뻥膀臣貂苣겼鞃菣ꪃ菣ꊂ菣覃臣趏뿥閁臣ꚁ볯邼볯銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯讼볯钼볯馼볯銼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯邼볯⢚볯뎼⴩볯ⶑ銼⠭볯ⶑ銼꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃銼ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯醼볯㲐牢ਾ†껥붖뻤鎼볯颼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯⶘苣궃菣ⶭ볯Ⲕ볯ⶕ苣銃菣궃隼ꪂ苣떂醼鎼뷯ⲁ볯⶙菣ꪃ苣뚂馃菣뺂薽ꊂ苣것菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣뎃藩醼뢂菣膃菣ꊂ菣躃ꆃ菣ꪃ菣뎃苣龃菣銂볯ⶒ苣궃菣閃苣讃菣銃菣ꦃ苣뎃ꇥ뢅ꇥꢁ迥鲿臣鮁臣颼꾂菣궃銼嬭볯ⶒ銼꾂菣궃閃苣讃菣⦫銼볯ⶨ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶓ苣ꮃⵝ볯Ⲕ볯ⶕ苣銃菣궃隼ꪂ苣떂醼鎼뷯ⲁ볯⶙菣ꪃ苣뚂馃菣뺂薽ꊂ苣것菣袼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼볯馼볯躼볯込볯邼볯躼볯覼苣鞾胣鎁苣銂볯ⶬ菣궃菣뎃苣龃菣ꢁ迥鲿臣鮁臣钼볯邼苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼볯鞼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯醼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯銽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯銽볯醼볯覼볯閼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯ⶑ볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯鎼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯骼閼⠭볯⶙뢂菣膃菣ꊂ菣躃⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣⦫菣뾂菣벃菣钼볯鎼戼㹲 颼꾂菣궃銼ꢃ菣覃钼閼뢂菣覃菣ⶭ볯ⶖ苣궂苣ⶵ볯ⲑ볯膽馼袃菣ꊂ苣ⶶ菣뎃苣宾뷯嶅苣몂菣뎃臣놅臣銼ꆃ菣궂苣ꊂ苣袃苣龃苣뎃ꇥ뢅ꇥ誏臣ꒂ苣鞃菣钃菣銃菣ꦃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ銂껥붖뻤钼볯邼臣鎾臣ꚁ迥鲿臣鮁胣뺿臩ꮁ苣讂迥蚛뻥ꮁ볯⶘苣궃菣ⶭ볯ⶒ銼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ⶕ菣袃苣랂菣膃菣ⶫ볯ꢼ嬭볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣⦫钼閼뢂菣覃菣ⶭ볯ⶖ苣궂苣ⶵ볯ⲑ볯膽馼袃菣ꊂ苣ⶶ菣뎃苣宾뷯嶅苣몂菣뎃苣鞾臣袼볯躼볯銼뷯膀迥螎볯隼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯⶘苣궃菣ⶭ볯ⶒ閼ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ銼⠭볯Ⲓ볯Ⲓ볯ⶒ菣ꪃ菣ꮃ苣궃ꢂ菣ꮃ⴩볯ꢼ嬭볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣嶫钼閼뢂菣覃菣ⶭ볯ⶖ苣궂苣ⶵ볯ⲑ볯膽馼袃菣ꊂ苣ⶶ菣뎃苣宾뷯嶅苣몂菣뎃苣钼볯▘볯ꊼ뷯뒰뫦늶臣趏뿥閁臣膀볯ꎼ볯⢣볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯覼臣袂苣뺲ꏨ貾臣宫볯ⶕ颼꾂菣궃钼閼뢂菣覃菣ⶭ볯ⶖ苣궂苣ⶵ볯ⲑ볯膽馼袃菣ꊂ苣ⶶ菣뎃苣宾뷯嶅苣몂菣뎃銼ꒂ菣⦫醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ嬭볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣嶫ꆃ苣躃菣ꮃ苣銼볯薼裥ꊛ迥螎臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 嬠볯ⶕ颼꾂菣궃钼閼뢂菣覃菣ⶭ볯ⶖ苣궂苣ⶵ볯ⲑ볯膽馼袃菣ꊂ苣ⶶ菣뎃苣宾뷯嶅苣몂菣뎃銼ꒂ菣⦫醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ嬭볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣嶫ꆃ苣躃菣ꮃ苣뢂菣膃菣ꊂ菣뎃ꢼ볯貽臣趏뿥閁臣ꚁ胣钼볯鎼볯醼볯趽뷯覼苣ꆄ觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯鎼볯邼볯銼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯캉馼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢閼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯醼볯覼볯钼볯閼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯隼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯鞼볯⢚볯ⶕ馼⠭볯ⲓ볯ⶓ苣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃苣뎃醼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄菣ꪃ菣安볯ⲓ볯ⶔ뷯嶆醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃銼ꒂ菣⦫醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶓ苣ꮃꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯㲗牢ਾ†閼⠭볯⶘苣궃菣ⶭ볯Ⲕ볯ⶕ苣銃菣궃隼ꪂ苣떂醼鎼뷯ⲁ볯⶙菣ꪃ苣뚂馃菣뺂薽ꊂ苣것菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶓ苣ꮃⵝ菣뾂菣벃菣銂볯ⲓ볯ⶓ苣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃苣뎃ꢼ볯貽臣趏뿥閁臣ꚁ胣钼볯鞼볯銼볯趽뷯覼苣ꆄ觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯骼볯醼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯颼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯醼볯覼볯钼볯隼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯钼볯钼볯袼苣벃菣벃菣莃菣趽볯隼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯邼볯銼⠭볯ⶓ菣膃菣ⶫ볯ⶑ銼銼銼袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯⶙銼⠭볯ⶒ菣膃菣馃菣뢂菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶑ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃볯銼볯㲐牢ਾ†볯궼볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣颼꾂菣궃銼ꢃ菣覃钼閼뢂菣覃菣ⶭ볯ⶖ苣궂苣ⶵ볯ⲑ볯膽馼袃菣ꊂ苣ⶶ菣뎃苣宾뷯嶅苣몂菣뎃볯銼볯邼볯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁苣뮂菣ꊂ菣뢂菣ꦡ藩ꦡ볯邼볯隼볯鎼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯⢮볯躼볯趽볯覼臣뚺뛦銂胣钼閼鎃苣⢹苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃⴩볯ⲙ볯⶙苣ꆃ菣ꮃ苣떂菣蚃菣袼볯膽뷯钽뷯袽뷯鎽胣邼볯醼볯隼뷯膀볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯誏臣낼뷯⢄볯ꆼ뷯⦃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯邼볯邼볯钼볯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯ꞁꫧꂴ鯩늛냦许臣ꚇ郧鞁臣芀菣ꦃ苣뎂臣肸藩隌苧ꂴ臣邃菣벃菣銂迥誂믤醁胣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣꒮룦뺁臣랆跥貾胣ꊅ藩袼볯趽볯覼룤꺁菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣銃菣ꦃ苣뎃볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸볯邼蟩辇볯膀볯躼볯銼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀볯閼蓢ꞁ볯芙雩貾胣랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣뒰臣貸蟩鞁臣芀볯⶘苣궃菣ⶭ볯ⶒ閼ꆃ菣ꮃ銼⠭볯Ⲓ볯Ⲓ볯ⶒ菣ꪃ菣ꮃ苣궃ꢂ菣ꮃ⴩볯ꢼ嬭볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣嶫钼閼뢂菣覃菣ⶭ볯ⶖ苣궂苣ⶵ볯ⲑ볯膽馼袃菣ꊂ苣ⶶ菣뎃苣宾뷯嶅苣몂菣뎃苣뺿臩ꮁ苣誂鯩膂臣袼냦膀菣궂苣뎃臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣龁胣醼볯鞼볯螽胣躏軧鞼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯閼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 醼볯趽볯꺁菣ꒂ苣궃돦邃苣ꊂ菣ꮁ볯⶘苣궃菣ⶭ볯ⶒ閼ꆃ菣ꮃ銼⠭볯Ⲓ볯Ⲓ볯ⶒ菣ꪃ菣ꮃ苣궃ꢂ菣ꮃ⴩볯ꢼ嬭볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꒂ菣嶫钼閼뢂菣覃菣ⶭ볯ⶖ苣궂苣ⶵ볯ⲑ볯膽馼袃菣ꊂ苣ⶶ菣뎃苣宾뷯嶅苣몂菣뎃볯颼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誏臣銼⠭볯ⶒ菣膃菣ⶫ菣뎃苣ꮃ⴩菣궃菣뢂菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯鎽蟩覼苣薅ꇥ鞁臣芀볯躼볯趽볯꺁볯궼볯誏臣邼볯閼뷯겼臣뒼볯ꆼ苣ꂊ臣龁胣邃苣ꊂ菣銂꿥膰臣膀볯隼볯莄臣銼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍뻥膀뫦늶苣뒛軦蚀鯧ꢼ볯겼볯袼볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꆼ볯꺼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀裥ꊛ臣龁鯥ꊽ觧銂鯦ꮁ苣ꦃ菣뎼볯ꎼ볯ꆼ볯ꮂ菣ꂃ胣鎼볯薼볯薽볯ꢼ鷥肸뿦ꚺ볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣銼볯趽뷯꺁볯ꒁ臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣銼볯趽뷯꺁볯銼볯銂뻥龁볯钼볯薼럧躏軧覼胣겼볯궼볯骼볯銼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯馼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯閼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯醽볯ꪼ볯颼볯馼볯骽볯銼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯醼볯銼⠭볯ⶓ菣膃菣ⶫ볯ⶑ銼銼銼袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯⶙銼⠭菣骃菣뢂菣ⶳ볯ⶑ苣ꮃ菣膃菣⦫菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶑ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼蒽钃菣覃鎼钼蚽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃볯銼볯㲑牢ਾ†閼⠭볯⶘苣궃菣ⶭ볯Ⲕ볯ⶕ苣銃菣궃隼ꪂ苣떂醼鎼뷯ⲁ볯⶙菣ꪃ苣뚂馃菣뺂薽ꊂ苣것菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶓ苣ꮃⵝ菣뾂菣벃菣銂볯ⶑ菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣膃菣ⶫ菣骃菣뢂菣ꢁ迥鲿臣鮁胣蚀鯧ꢼ볯겼볯貾臣钼볯醼苣鞾臣袼볯鞼뷯螽볯芀볯ꎼ볯뎼볯閼볯銼볯銼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯骼볯ⶒ醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ⶓ菣膃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯⶙醼ꆃ菣ꮃ醼볯ⶨ菣ꦃ苣벃菣ⶫ볯ⶔ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣뎃苣宾뷯嶆苣龃菣뺂醼銼蒽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃볯銼볯㲓牢ਾ†菣ꒂ苣궃돦邃苣ꊂ菣ꮁ볯躼볯趽뷯꺁볯ꎼ볯込볯躼볯趽볯꺁냦궸臣馼隃菣ꊃ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ鎼ꆃ菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣떂苣钃菣钼볯醼볯邼볯銼볯馼뷯螽胣邼볯隼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦銂藥ꮡ臣龁胣鎁臣뢇뿦늶臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣醼ꆃ菣ꮃ菣ꦃ苣벃菣鲃菣뎃藩钃菣뎂菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯钼뷯螽胣鞼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿蟦膿뛦銂苣ꪃ菣뢂苣讻臣ꚁ铦貋럦袐觧ꮁꫧꂴ苣邃菣ꪃ菣낂臣ꚁ蓨鞰臣龁胣낕裥貾臣랂菣뎃苣銂迥誂駩趁胣낼뷯⢄볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯閼볯趽뷯膀볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥邃苣ꊂ菣銂듧ꦗ臣蚯냥鞁臣芀꿥膰臣龁菣ꒂ苣ꮃ苣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖菣ꦃ菣랂菣㲥⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢諥놆臣龁胣㲂甯랆跥鞁臣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣覜ꧦ뚺뛦銂냦쎴醼胣龔郧龣ꇥ뒰韃볯ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貾胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧议闧ꦉ苣蚈迥늼볯銈볯낼볯ꎼ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯鎼볯趽뷯꺁볯銼볯銂뻥龁볯閼볯薼郧隫迥螎볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯銼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯閼볯颼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯钼볯銼⠭볯ⶓ苣龃菣ⶎ볯ⶑ銼銼銼袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣뎃苣宾뷯嶆苣龃菣뺂醼銼蒽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃醼볯ⶐ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣钼볯钼戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼⠭볯邼隃菣ꊃ閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃銼ꒂ菣⦫醼⠭볯Ⲓ볯Ⲓ볯ⶒ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫醼볯ⶨ苣龃菣뺂菣ꮃ钼ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽볯銂볯醼뷯螽臣钼볯钼臣ꊻ迦鞁臣袼볯钼볯蚐ꯨ躏軧覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯캉颼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯銼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯醽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯銼볯覼볯閼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯銼볯銼볯骽볯銼볯覼볯钼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯閼볯銼⠭볯ⶓ苣龃菣ⶎ볯ⶑ銼銼銼袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣뎃苣宾뷯嶆苣龃菣뺂醼銼蒽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃馼ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯銼볯㲕牢ਾ†菣ꒂ苣궃돦邃苣ꊂ菣ꮁ볯⺑볯趽볯꒼볯ꚼ룤꺁볯ⶒ馼隃菣ꊃ閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃銼ꒂ菣⦫醼⠭볯Ⲓ볯Ⲓ볯ⶒ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫醼볯ⶨ苣龃菣뺂菣ꮃ钼ꊂ菣뎃볯邼볯銼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣薅ꇥ鞁臣芀臣꺁뫦늶臣랂苣뎃賥鲺觩袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랂菣뎃苣銂믤鞁臣ꪔ详랷郥ꦉ臣銪듧銂菣隃菣뎃苣鞁臣놄냦鞁臣芀闦蚈뻥膀苣ꪃ菣뢂苣随苣꒙臣膀菣릂뢂뷯薽뷯钽菣膃菣⢫볯ⶔ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣閃苣讃菣⦫菣릂菣ꎂ菣⦳苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠볯ꦼ袼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥邃苣ꊂ菣ꮁ듧ꦗ臣蚯냥鞁臣芀꿥膰臣龁菣ꒂ苣ꮃ苣麃苣꾂菣ꊳ臣醼볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖菣ꦃ菣랂菣ꂊ蛧鞁臣芀蛥뒍臣龁迥鲿觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀鳦龩뫦늶苣뒰韃볯膀铧蚐ꏩꦡ냦쎴醼臣鞴뗦鞁胣뺹蟧袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯閁臣龁뻥膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲껦馕觧銂裥随볯낼裢ꢼ볯겼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣颼볯趽뷯꺁볯銼볯銂뻥龁볯蚐ꯨ躏軧鎼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯醼볯颼볯閼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯閼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯閼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯骼볯ⶕ馼랂苣궃菣궃菣ꮃ閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃銼ꒂ菣⦫醼ꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶓ苣龃菣钼볯醼戼㹲 麃苣꾂菣ꊳ菣ꒂ苣ꮃ臣邼閼볯邼뷯겼볯ꢼ볯誏臣邼鎼볯邼뷯겼냦궸臣閼⠭볯⶙菣궃菣ⶢ볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣뎃苣宾뷯嶆苣龃菣뺂醼銼蒽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣薅ꇥ鞁臣芀臣꺁뫦늶臣ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯钼뷯螽胣邼볯鞼볯邼뷯辽뷯覼迥뎁苣꾂菣鞃菣钃菣鲃菣뎃藩钃菣뎂菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯鎼볯颼뷯螽胣醼볯钼볯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿蟦膿뛦銂苣ꪃ菣뢂苣讻臣ꚁ铦貋럦袐觧ꮁꫧꂴ苣邃菣ꪃ菣낂臣ꚁ蓨鞰臣龁胣낕裥貾胣랂菣뎃苣銂迥誂駩趁胣鎃苣⢹苣钽뷯銽뷯隃菣ꮃ钼뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ鮃苣閃苣뎃뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃꦼ볯⦩볯銼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿菣ꒂ苣ꮃ苣ꂴ韦辁꿥膰臣龁胣蚯냥鞁臣邃苣ꊂ菣銂菣ꒂ苣궃돦ꞁ볯鎼볯莄臣鎼볯蚈雩閃菣莃苣ꖃ諥놆臣龁胣랆跥鞁臣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣覜ꧦ뚺뛦銂냦쎴醼胣龔郧龣ꇥ뒰韃볯ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼臣鮁臣貾胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧议闧ꦉ苣蚈迥늼볯銈볯낼볯ꎼ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯隼볯鞼뷯螽臣钼볯醼볯醼볯薼郧隫룤躏軧覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鎼볯隼볯颼볯骽볯醼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯銼볯鎼볯骽볯钼볯覼볯銼볯邼볯ⶔ볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯醽볯ꪼ볯钼볯馼볯骽볯銼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯骼볯ⶕ醼볯ⶐ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫ볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣뎃苣宾뷯嶆苣龃菣뺂醼銼蒽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣ꊂ苣钃菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ⴩볯ⶑ銼銼銼袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ꢼ醼銼钼袃菣ꊂ苣벃菣ⶫ볯ⶓ苣龃菣钼볯銼戼㹲 龮雦设볯鎼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣閼⠭볯邼隃菣ꊃ閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃銼ꒂ菣⦫醼⠭볯Ⲓ볯Ⲓ볯ⶒ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ鎼ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽볯銂볯躼볯趽뷯꺁볯钼볯ꮁ믨鮏臣鮁臣袼郧隫迥螎볯躼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯銼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯骽볯醼볯覼볯閼볯鞼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯骽볯隼볯覼볯醼볯醼볯ⶑ볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯邼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯鎼볯銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ鎼ꆃ菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣떂苣钃菣ⶳ볯⶙苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣钼볯鎼戼㹲 麃苣꾂菣ꊳ菣ꒂ苣ꮃ臣銼邼뷯겼볯궼볯궸臣馼隃菣ꊃ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ鎼ꆃ菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣떂苣钃菣钼볯醼볯邼볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣薅ꇥ鞁臣芀臣꺁뫦늶臣랂苣뎃賥鲺觩袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랂菣뎃苣銂믤鞁臣ꪔ详랷郥ꦉ臣銪듧銂菣隃菣뎃苣鞁臣놄냦鞁臣芀闦蚈뻥ꮁ苣ꪃ菣뢂苣随苣꒙臣膀菣릂뢂钽뷯銽뷯ⶔ菣膃菣⢫볯ⶔ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣閃苣讃菣⦫菣릂菣ꎂ菣⦳苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠볯ꦼ袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿菣ꒂ苣ꮃ苣ꂴ韦辁꿥膰臣龁胣蚯냥鞁臣邃苣ꊂ菣銂볯銼볯莄臣鎼볯蚈雩麃苣꾂菣ꊳ臣閃菣莃苣ꖃ諥놆臣龁胣랆跥鞁臣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣覜ꧦ뚺뛦銂냦쎴醼胣龔郧龣ꇥ뒰韃볯ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼臣鮁臣貾胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀닧议闧ꦉ苣蚈迥늼볯銈볯낼볯ꎼ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯閼볯趽뷯꺁볯钼볯銂뻥龁볯蚐ꯨ躏軧閼볯薼볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯캉颼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯ⶔ볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯閼볯鞼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯钼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯颼볯閼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯閼볯銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫馼⠭볯ⶒꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯ⶖ苣銃菣궃菣뎃苣宾뷯嶆苣龃菣뺂醼銼蒽孝볯ⲑ볯嶔苣궂苣벂菣뎃볯鞼볯㲕牢ਾ†볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銼醼볯钼볯邼볯邼볯邼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誏臣覲ꃧ鞁臣ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꂃ볯邼볯邼볯閼볯螽胣邼볯钼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣膍裥ꮁ蓨鞰臣龁胣銼ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣鲃菣뎃藩袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯邼볯醼볯螽胣邼볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯ⶳ볯袽뷯鎽볯邼볯邼볯隼볯隼뷯膀볯躼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣麃苣꾂菣ꊳ臣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒼볯궼臣貸蟩鞁胣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯ꞁ뿦躁臣龁胣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒼볯궼臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂뗧뾁郥辂臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣鞲觧ꪳ苣蚀鯧ꢼ볯겼볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣颼볯醼뷯螽臣钼볯閼苣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼볯閼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯醼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯醼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯醼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯醼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯醼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯袽뷯邽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯醽볯ꪼ볯閼볯鞼볯骽볯钼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯骽볯隼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯骼볯ⶒ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫菣뎃苣ꊂ菣覃볯鞼볯㲖牢ਾ껥붖뻤钼볯閼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銼醼볯钼苣⢒볯ⶒ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ鲃菣뎃藩ꢁ迥鲿臣鮁臣钼볯隼苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼볯醼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯醼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯袽뷯邽뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯醽볯ꪼ볯閼볯鞼볯骽볯钼볯覼볯醼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯鞼볯馼⠭볯ⶒ苣膃菣閃苣讃菣⦫銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣떂苣钃菣钼볯鞼戼㹲 龮雦设볯鞼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣閼볯ₒ볯馼볯銂볯ⶒ苣膃菣閃苣讃菣鲃菣뎃藩ꢁ迥鲿臣鮁臣钼볯鞼苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼볯邼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯閼볯馼볯袼뷯薽뷯钽볯ꪼ볯隼볯銼볯骽볯醼볯覼볯钼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯骽볯隼볯覼볯醼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯颼볯⢚볯ⶒ銼⠭볯ⶑ苣붂菣궃菣ꮃ醼볯ⶨ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⶔ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫閼隼뢂菣覃菣馃菣뺂蚽ꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯ⶒ뷯嶄醼钼ꪂ苣랂苣벂菣뎃馼ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃꆃ苣躃菣ꮃ볯鞼볯㲘牢ਾ†껥붖뻤钼볯閼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銼苣銼⠭菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣鲃菣뎃藩ꢁ迥鲿臣鮁臣钼볯颼苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯覼볯邼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢閼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯閼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯閼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯醼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯ઉ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯醼볯邽볯醼볯캐袼苣ꮃ菣ꆂ볯낼볯鎼볯邵郥ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ뗧袐苣莃苣ꒂ볯肜裥꺁臥覅껥鎨苣膀苣誃菣릂菣ꢼ볯馼볯ⶖ볯颼볯⢔潍敬畣慬⁲敄楶散⁳潃灲膀畓湮癹污膀䅃⤮臣龮雦鞁臣芀鯨覅臥覅ꛨ貒胦겸껥꺁臣膂臣ꚩ雦銂胣辁藥邃菣閃苣벃볯醼볯趽볯꺁菣ꪃ苣袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣閼볯趽볯꺁볯膽볯貽胣钼뷯궼臣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯躼볯閼볯꺁볯袽뷯邽뷯膀迥뎁볯趽볯꺁볯뒼볯覼룤꺁볯邼볎뷯込뷯겼臣肜뗧莿뫥ꞁ雩讧臣讂뷯醼볯邼뇎볯ꦼ볯ꮼ臣醼볯鎼껦躚룥袇觧⢩灕瑳瑡⁥敃汬匠杩慮楬杮匠汯瑵潩獮‬桃牡潬瑴獥楶汬ⱥ嘠⥁苣膀볯邼뷯궼臣肜뗧莿뫥꺁볯ꦼ볯㲰畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⠾捅敨潬⵮湉膀慓瑬䰠歡⁥楃祴胣喁⹔ꮁ諥袁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀껥ꦸ臣꺁볯邼裥꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣芙雩貾胣鶁苣麁苣醼볯邼뷯궼迥뎁볯躽볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣Ꞽ볯낼醼迥뎁볯ꦼ볯鎼뒼볯궼볯ꆼ菣궃菣隃苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ迥鲿苣ꊭ苣龁胣鎼볯钼苣Ꞃ菣꺁믩꺁뷤릮蟩鞃菣궂苣鞃菣벃菣袼敐歲湩汅敭Ⱳ圠汥敬汳祥‬䅍볯궸臣궃菣肃菣뎃菣ꮃ苣궃菣ꦂ苣袼믎뷯颽볯閼볯邼뷯趽볯캛薽뷯鶼볯馼볯躽뷯覼臣ꒁ臣ꚁ꣦隺髧ꪁ苣莃菣ꪂ菣閃苣ꮃ苣벃臣궪臣随苣芀鯨覅臥覅胥銂苣뎃菣꾂돨莿뫥꺁雩낕臣鞁臣鞃菣莃菣鞁胣ꮼ뷯貽뷯覽뷯膽볯銽뷯邽뷯붂菣袃苣Ꞃ苣⢢祓敮杲⁹潳瑦慷敲‬敒摡湩Ⱨ倠⥁苣뾽铧鞁臣螃菣뾂苣钼菣ꦃ菣벃苣込臣閃苣莃菣閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣鞾臣芀臣꺁껥鎨臣뺁臣뮘껥ꒉ臣꺁뛧辁ꯧ覺껥鎨臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臩螈臣뾂菣醃苣ꪳ뿦ꚺ苣몢ꯧ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 낼볯낼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽볯꺁鳦芵뿦ꚺ볯ꢁ郥辂臣龁볯躼볯钼뷯螽볯趽볯꺁뷯醼볯邼뇎볯ꦼ볯ꮼ볯肜뗧莿뫥覼苣膀臥覅菣莃菣ꆂ菣궸臣銼볯趽볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣ꆼ볯낼䌨汥⁬楓湧污湩⁧敔档潮潬祧‬湉⹣‬慄癮牥ⱳ䴠⥁룤꺁苣뎃苣뒂菣릂菣꺁볯骼볯떮髩貸蟩ꦉ苣ꮐ苣Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣뮘껥ꒉ臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂뇦骮臣龁胣꒮룦ꞁ볯邼裥꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣芙雩貾胣鶁苣麁苣醼볯邼뷯궼迥뎁볯躽볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣Ꞽ볯낼醼迥뎁볯ꦼ볯鎼뒼볯궼볯ꆼ菣궃菣隃䔨档汥湯䤭据‬慓瑬䰠歡⁥楃祴‬呕⤮苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ迥鲿苣ꊭ苣龁胣鎼볯钼苣Ꞃ菣꺁믩꺁뷤릮蟩鞃菣궂苣鞃菣벃菣⢈敐歲湩汅敭Ⱳ圠汥敬汳祥‬䅍궸臣궃菣肃菣뎃菣ꮃ苣궃菣ꦂ苣袼믎뷯颽볯閼볯邼뷯趽볯캛薽뷯鶼볯馼볯躽뷯覼臣ꒁ臣ꚁ꣦隺髧ꪁ苣莃菣ꪂ菣閃苣ꮃ苣벃臣궪臣随苣芀鯨覅臥覅胥銂苣뎃苣뒂菣릂菣莿뫥꺁雩낕臣鞁臣鞃菣莃菣鞁胣ꆼ뷯鎽뷯馽ꖼ뷯邽뷯辽뷯薽뷯붂菣袃苣Ꞃ苣⢢䑍ⱌ匠湡删浡湯‬䅃⤮臣螃菣뾂苣钼菣ꦃ菣벃苣込臣閃苣莃菣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†裥閳臣꾁胣뺲ꏨ鞁臣蒵迦袁藩ꂴ迥뎁볯뒼볯銂볯캑궼臣莿뫥ꞁ뷤ꢔ臣讂铦蒰룦骮苣莃苣ꒂ臣낼볯鎼볯꺁飩뎮苣몱껥鞁臣芀볥ꦼ賥袐觧銂볯邼볯薼臣꒼볯뎼볯ꞁ껦躚룥袇臣龁胣궂菣벃苣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀볯ꊼ볯銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ迥鲿苣芵뫤閁臣龁胣骶臣ꚁ胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂胣랂苣ꊃ苣覃铧辇뿥钭鯦骷臣鎽臣꾁苣袼迥覤该超볯銂뷤ꢔ臣ꚁ뇦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯銼볯ꒂ菣鎃菣궃듧麃ꋥ隮苣莃苣ꒂ戼㹲 込볯꺁賥袐觧꺁諥붃苣膀곦꺁菣궃菣뎂菣⢫牐浯来⁡潃灲‮敔档楮慣⁬畂汬瑥湩吠㉂㠸※敍摮穯覭㈨〰⤲䌠湡散⁲敒⹳㘠㨲㐵㔸㔭㠴⤸苣ꢔ臣龁듧麃ꋥ隮苣莃苣ꒂ臣袂臣ꚁ룦骮臣龁볯㲚牢ਾ볯躼†鿥난룤ꮁ듧醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꺁듧麃苣ꮐ苣내菨릟ꓩꦉ볯낼볯鎼胣꒼뷯钽뷯辽뷯钽볯隼볯膀迥꾁볯꒼볯ꊼ볯隼볯躼볯覼臣醼볯邼볎뷯꺁苣ꪃ苣벃菣銂胣鎼볯钼苣Ꞃ菣꺁룤辀飦ꪁꏥ꺁菣것菣袃臣蒐苣Ꞃ菣ꮁ닦肝臣鮁臣芀戼㹲銼볯₎릟鳥銂郥뾁듧麃苣뒼苣ꪁ臣뎂菣袃菣벃菣Ꚃ苣ꮃ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲鎼볯₎隌郥ꦉ苣龮꣩Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣膀볯銈볯ꖗ雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣㲂牢ਾ볯躼†菣것菣袃苣꒮룦ꮁ듧鎼볯蚈雩뎹ꇨ隌臣龁胣㲂牢ਾ볯躼†郥Ꚃ苣ꮃ룤ꮁ귥ꢜ臣讂듧麃鿥誤鿥난臣鎽ꧧꢁ귧鞁臣鎽ꧧ꺁볯薽뷯貽볯覽뷯薽뷯ⶒ볯貽뷯ꚩ雨銂諥袁臣芀戼㹲隼볯₎薆껥ꦉ苣ꪂ菣鎃苣ꮃ苣Ꞃ菣ꮂ菣ꞁ볯蚈雩랷郥鞁胣내菨뚺꟨銂ꫨ몙臣龁胣㲂牢ਾ볯躼†菣것菣袃苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣몙藥랂苣誃菣銂껥骮賥閁臣龁胣㲂牢ਾ볯躼†駧覅苣風賩鞁胣늼볯떼볯뢛꿥몙藥颍뷤ꢁ臣ꚁ苣ꦃ菣ꞁꃥ誑臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†裥閳臣꾁胣내菨銂볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ鳦ꦁ꿥ꚺ臣궒臣膀ꧨ鎨賥袐觧꺁귥ꢜ룤ꞁ볯ꖗ雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣骶臣ꚁ胣ꊂ菣麃菣隃菣벃볯蚕꣦覼苣ꊂ菣뮂苣릟鳥ꮁ諥袁胣내菨銂볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁뻥膀볯钼볯躽뷯꺁諥략胣閼볯邼뷯趽臣몙藥ꞁꫨ뾁迥ꎁ臣芀苣낂菣ꒂ菣ꢔ蟩趏뿥늛럧꺁뷥ꚁ臣膂苣뾽铧鞁臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂꣨鞮臣龁胣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣讂铧麪臣認闦릊黦莿뫥銂蓦뎑臣膀雨ꒉ臣芁苣릉껥꺁鯦늜駦鎖뻥ꮁ菣벃苣ꦃ苣뎃臣肜ꓥꢁ臣鎖臣궸雩꺁뿥钭苣颪냥馁苣莿뫥ꞁ臣讂胣鎁苣꾁雨ꒉ臣릊菨꺁賦馨臣鞁臣肸裨ꮁ뷤ꢔ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 込볯꺁뻤몤髧隌郥ꦉ臣鞊ꋥ隮諥鲞苣膀곦꺁苣꺁苣ꮐ苣颧胣ꪁ藨趘듧麃ꃦꮁ꿥鞁臣ꎼ뷯貽뷯뒼뷯钽뷯銽裢Ꞽ뷯辽뮙賩蚕꣦⦙苣莃苣ꒂ臣袂臣ꚁ룦骮臣龁볯㲚牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㜰〰㔷琮晩㸢〲㐱㜰〰㔷琮晩ꃂ〰㄰㈵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼볯膽뷯辽裢銼胩躁軧㲇牢ਾ†볯膽뷯辽裢銼苣醼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰듧麃볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵ꞁ菣ꪃ菣ꊂ菣麃菣膃苣꾂菣벃菣뮃菣것菣袃룤ꮁ鋦꺨臣膀볯邼韦鎖鿥誤臣讂胣隌郥ꦉ胩躁胦꺁ꧨꆾ苣骶臣ꚁ껥붖臣讂胣隌郥ꦉ苣내菨颍뇥꺁ꃩ꾫蛨뒁볯ꆼ볯ꮁꇥ莸臣膀鿥閺ꓥ뒁볯ꊼ볯뎂菣醃菣袃菣뎃菣뢁臣隌郥ꦉ胩躁苣겸껥鞁臣芀臣貂苣蚀雦醐볯ꊼ裢ꆼ볯ꞁꇨ蒁胣붃该뢼胩銂ꫨ릁苣芀蛨銂胩讂賥袐觧꺁胩躁胩ꚺ臣겸껥ꒀ臣芁苣蒐賥袐觧ꮁ臣蒁臣꺁胩躁뿤낕胥낼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽뷯邽⼼畳㹢苣袨껧馁苣芀賥袐觧銂胣몢ꯧ閁苣龁菣袃郥躏胦銂賦ꒁ苣뎃菣궃菣ꮃ賥袐觧ꢁ臣钯볨ꮁ鿥ꖁ臣躽臣袼볯㲰畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯邽뷯㲐猯扵鲼볯鶼볯躼볯쎐醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵莽뷯込뷯覼迥꾁ꯩ蒁볯낼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽뷯邽⼼畳㹢볯込볯醼볯邼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰뷯趽볯鎽볯뢐鷧뮛뷤ꮁ裥麡臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†菨開뗦몇苣ꮢ苣隌郥ꦉ臣붃諥꺁ꧨꆾ臣꾁胣ꊼ臣뺯臣讂볯ꢁ꿦莼臣龁ꃩ꾫蛨뒁臥袼볯覼臣뺯臣讂鿥閺蛨뒁볯ꊼ볯뢼胩꺁꿦銂뇦骮臣龁胣ꊼ裢ꆼ볯ꆼ裢ꊼ볯込볯醼볯邼臣ꒀ臣붃该내菨膵蟥꺁駧龔苣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼苨내菨꾂菣ꊂ菣뎃苣㲹牢ਾ†蟥邵뿤颭臣貂臣銃菣鶂듧麃臣뢇뿦늶苣뾽铧馁苣芀볯쎕醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵讀臣龔귥내菨込뷯겼臣내菨蚯뫥ꞁ볯趽볯袏臣鎼볎볯꺁賥袐觧莿뫥ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣銂껥붖臣讂胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃룤꺁鳦芵볯궼볯꾼뿦ꚺ臣蒴볯躼볯閼볯ꞁ臣讂胣뎂菣袃菣벃菣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃苣뺁臣내菨꺁鷩颭鳥许臣財臣膀鷩떅듧蒚裥ꎧ苣躘苣讁臣馁苣芀볯蒵臣ꚩ雦袼볯邼볎볯覼苣膀볯蚈胣閼裥膀볯邼裥膀볯邼裥膀볯邼裥誏臣隼볯蚈볯뎂菣袃菣벃菣ꚩ雦꾁볯邼裥꺁臣覼臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃럦袐觧讁苣随苣꒙臣膀볯薽볯ꢼ郥覜蛥ꢃ꣦隺볯醼볯邼볎볯覼臣ꂊ臣膀迥鲿苣芵뫤閁臣讂胣袃菣隃苣龃菣膀볯⶗菣覃菣궂苣꾂菣ꪃ菣膀迥뎁菣릂菣릂菣궃菣銂胣뎂菣袃菣벃菣隌郥ꦉ臣鞁臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀ꧨ首苣ꂁ뿥蚈鯩鞁胣蒐駦릂臣꺁룤薸苣겼볯ⶣ볯뎼볯뎼臣袂苣蚈黦꺁臣膂臣鞃菣ꮃ賥馁苣芀駦鎖臣뺯臣讂뷯躽菣벃苣ꊝꧧ钯볯ꪦ賥袐觧钃菣꾂鷩趩볯薆菩馨뫦钃菣꾂鷩趩볯꺁菣궃菣袃臣覂胣몛鳦꾂菣ꊂ菣뎃苣袼볯겼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽뷯钽⼼畳㹢볯銂곦꺁苣蚁臣袨껧馁苣骼볯겼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽뷯钽⼼畳㹢볯캈貽볯蚈볯醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵내菨覼볯뚼韃뷯袼臣鎁臣膀뷯꾁胣芙雩ꮁ꿥鞁臣鞃菣莃菣鞁臣貽뷯莿뫥꺁该超臣覂뻥龁軦몇胩ꚺ껥낕臣芁苣膀볯꾁胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뷤趩臣覂껧몇臣貂苣鎽ꧧ뾂菣ꂃ臣芁苣膀뷯겼醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵내菨㲞畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢醼⼼畳㹰臣鞁臣ꢡ臣貂苣覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯閼볯膃菣꾂菣ꂃ볯钼볯邼飩뎮戼㹲 込볯꺁賥袐觧銂胣蒴볯邼볯캐궼臣肜ꯩ莿뫥ꞁ臣蒴볯邼胩誂臣莿뫥ꞁ胣銼뗧膀볯림볯钼볯邼苣벃苣莃菣袼볯ꆼ볯膀볯ꎼ볯膀볯ꎼ볯馼胣銼볯隼胣鎼볯钼볯ꮁ꿥鞁臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣馨뫦蒚飩뎮觥袼菣ꦃ菣ꎂ菣뎃胣릂菣閃苣閃苣誃苣벃菣膀菣ꦃ菣ꮃ苣鞃菣龃菣膀苣讃苣뎃胣놂菣뎂菣뺂菣ꮃ볯꾁苣뎃菣궃菣ꮃ臣鞁臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀菣것菣袃臣趛藥ꊃ菣覃臣誁臣ꚁ볯궼볯₧볯膽뷯뒼뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯薽뷯ₓ볯辽뷯膽뷯뎼뷯膽뷯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯隼볯膃菣꾂菣ꂃ볯钼볯邼ꫨ躰戼㹲 颍룤꺁菣誃菣讁苣낖껩ꮁ跥ꊛ臣貂臣銃菣鶂듧麃苣膀볯骀苣꺁뿦ꚺ臣込볯꺁賥袐觧꺁럦ꂊ觥ꮁ듧钼볯芙雩릟ꓩ鞁胣鞼볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꎼ볯낼볯ꆼ볯誏臣ꎼ볯낼볯ꆼ볯꺁臣膂臣鞃菣벃菣몟돨銂胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뗧蚺臣趉胣鎼볯蚈雩誏臣醼駦鎖諥袁苣芀볯銼駦鎖臣膀듧麃迥뎁鿥난苣随苣몇臣膀郥鞃菣벃菣몟돨꺁믤鶬臣讨뫥銂볯ꎼ궼볯込볯뎼臣袂臣ꚁ껥辇賥馁苣芀껥鎨苣膀룤ꒁ臣莿뫥ꞁ볯蒵臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胥薀臣낼볯閼볯꺁ꫨ躰觧ꪳ苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뚈뻥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼ꇨ뾼苣뎃菣꾂돨邵郥㲈牢ਾ†볥ꦼ臣隌郥ꦉ臣뚺뛦袼볯캕趽胣邼볯閼볯꺁鳦芵볯궼볯꾼뿦ꚺ볯銂胣邃菣閃苣벃迥뎁볯邼볯股볦袼菣莃菣ꆂ菣궸臣隽볯隽볯궸臣뾪ꏨ馁苣芀볯隼苣Ꞃ菣ꢼ볯辀黦鞃菣벃菣銂胣蒐苣Ꞃ菣貁跥辀胦뮂菣궃菣릂蛨ꮁ苣ꎁ臣銼臣ꮁ裥늉臣貂苣袂臣ꮁ꟦邈臣讂胣邃菣閃苣벃뫦늶苣鲆臣肸臥ꮁ諥袁胣股볦뚺뛦銂믤뒁臣ꂊ臣讂胣ꒁ臣ꞁ胣鎼볯莄臣銼駦鎖臣辂臣誂볯蒵胣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃苣財臣芀뛧蒁臣膀듧麃苣몇臣膀賥袐觧꺁郥邃菣膃臣뚺뛦銂볯ꒁ臣꒾볯股볦麝郥覜迥뎁ꇨ뾼郥覜볯ꮁ뗧袐苣鮁胣ꒁ臣ꞁꇨ뾼鷩ꮐ鳦袼볯鶃苣뎃菣覼迥뎁ꇨ뾼郥覜뫦늶볯鞼菣ꒂ菣袃볯ꮁ臣蒁臣꺁볯뮂菣袃臣莼귦馨뫦銂뷤ꢔ臣ꚁ볯ꎼ궼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣蚈黦馁苣芀賥袐觧ꮁ臣蒁臣꺁铧蚈鳦邵郥ꒀ苣袨껧馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼뷯ꖼ볯Ꞽ菣ꎃ菣ꮃ臩궖戼㹲 込볯꺁賥袐觧꾁胣몢ꯧ閁苣龁菣ꦃ菣꾂苣閳苣뾽铧鞁臣膀뷯ꖼ볯Ꞽ苣ꪃ苣ꂃ菣ꎃ菣ꮃ苣覮껥鞁臣몙迧鞁臣蒁苣ꢼ볯ꮼ銼볯钼듧麃臣覂臣ꮃ菣뢂苣ꂃ뗦몇苣뾪꿧馁苣붃諥ꮁ臣蒁臣閩뻤馁苣芀볯芽볯貽苣ꮐ苣릟鳥궸臣내菨銂ꫨ붣臣膀볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ鋦꺨臣膀룤ꦙꋥ隮臣鮁臣颍뇥銂뷥邈臣鮁苣芀鿥난苣뢐볥鞁胣蒐苣Ꞃ菣銂볯쎓醼볯邼볎볯꺁菣것苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣邃菣閃苣벃볯躽볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯銂郥肂볯ꞁ껥ꦸ臣鞴뗦馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膵蟥龮꣩銂雩讧臣讂胣肜뻥꺁郥閼뻥膀볯邼볎볯꺁鏦鲽铧릂菣莃苣袼볯쎒覼賥袐觧銂郥Ꚃ苣ꮃ臣ꂊ臣膀껥ꦸ臣醼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣ꒁ臣ꞁ胣閼볯캐겼臣몈뿦邃菣閃苣벃볯颫볯ꮼ볯붼苣ꮐ苣覼苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ諥袁胣肜뗧ꚩ꣩隌郥ꦉ뿦ꚺ臣馁苣芀臣蒁臣膀듧麃菣것菣袃苣꒮룦ꞁ鯦ꮁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀臣蒁臣膀郥Ꚃ苣ꮃ臣覂臣颼볯캐겼臣誸룦銂볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣꺁郥覭臣Ꚃ苣ꮃ臣뮧臣膀軥邭駧覅裥覅돦ꮁ苣ꎁ臣蚈黦馁苣芀賥袐觧銂胣醼볯邼볎볯꺁鳦颫뿦ꚺ臣覂臣醼볯鶃苣뎃菣꺁뫤蒵臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢鯦骷볯躽볯銼볯ꢁ臣ꚁ苣꾂菣벃菣뎃苣馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼苣뎃菣鲃藨趘闧꺨꟧趤觧㲇牢ਾ†菣ꦃ菣릂苣Ꞃ菣莃苣龮꣩ꮁ臩鞁臣開觧꾁胣馨뫦蒚臣芸단莅臣覂迥鞾臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뾂苣讃菣꾂菣벃菣麃苣릂뻧꺁뻥趂臣뒁藨ꢃ臣궼볯ꆼ裢궼볯銈볯隼볯躼볯ₑ倨㍉覤闧鎽뎹駧내菨銂髧许髧ꮁ꟧趤臣龁胣麃苣릂闧꺨꟧趤觧ꮁ볯醼韦鎖꿦ꖗ雨ꒉ迥꾁菣銃苣ꮃ苣閊룤鞁臣芀ꧨ鎨鳦鎖룤膀藨趘苣ꒂ苣銂胩ꮁ뫤ꚺ꣨늌臣龁胣麃苣릂臣鎽蟩节臣龁胩銼鯥風賩鞁胣麃苣릂苣骮鳦蒚臣뎦꿥鞁臣芀藨趘뷤趩臣떼뷯钽뷯膽ꎼ뷯貽ꦼ볯躃苣릂볯䶈摯汥㔠ⴴ〱ㄭㄱ※牆摥嘠‮潆汷牥䌠⹯‬湉⹣※敎瑷湯‬䅍볯銂뷤ꎁ臣貺곦莅볯랕臣誏臣薹볯ꞁ룦骮臣膀苣꾂苣ꮃ뷯⺖볯醼銼볯䶈捩潲潳瑦䌠牯潰慲楴湯※敒浤湯Ɽ圠覼苣뾽铧鞁臣ꎧ黦鞁臣芀藨趘飩뎮苣ꦃ菣꾁볯膽뷯薽뷯蒽뷯Ꞽ뷯膽뷯袽볯邃菣뢂菣뎃볯躼볯袼祓敮杲⁹潓瑦慷敲※敒摡湩Ⱨ倠覼苣ꢔ臣ꚁ菣궃菣袃臣龁胣ꮅ飧鎽ꧧ꾁믤许臣込臣袂臣ꚁ껧몇臣龁볯ꮅ飧떂苣몂볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵覼볯袼闩蒁雦꺁룦骮胥쎤궟臣릖臣겸껥ꒀ뷯㲔畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵覼韃볯躼볯芀戼㹲 ꆼ뷯隽뷯躽뷯閽뷯薽뷯膽낼뷯辽ꆼ볯颼볯銼苣놂菣ꮃ伨慨獵䌠牯潰慲楴湯※楐敮䈠潲歯‬䩎銂铧蒁臣開觧꺁뷤趇苣겸껥鞁臣芀볯膽뷯薽뷯蒽뷯Ꞽ뷯膽뷯袽菣벃苣ꞃ菣鎼볯隼苣뾽铧鞁臣낂菣閃苣鲽裦鞁臣芀蟩辇ꓥ隌臣늉郥꾁믤许臣込苣뾽铧鞁臣鞮蟥鞁臣骼뻧趇蟩覤賥꺁觥袐볯袼볯銈볯肜裥꺁蟩辇볯낖臣ꪁ蟩辇볯覼韃볯邼볯芀戼㹲 ꮅ飧鎽ꧧ貁볯邼볯邼浭猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰苣誸鯥辂苣讁迥꾁뷤趇雥놤臣讖꟥芙臣趇蟩꺁볯邼볯ꖻ룤ꞁ臣讂菣Ꚃ苣銂胣辦껥꺁苣ꒂ菣뎃苣ꮁ뻥ꎁ臣馁臣ꮁ껥붥귦閁臣龁胣㲂牢ਾ†ꧨ鎨臣芵뫤芙볯ꖼ볯뎼볯꺁藨趘ꋥ隮飩뎮觥袐볯薼볯꺼볯覼臣膀믤许臣込苣ꢔ臣ꚁ껧몇臣龁볯薼볯꺼볯鶼볯邼볯쎐袼菣銃苣ꮃ諦躸该ꦉ룤꺁볯꾼볯ꮅ飧뎹鷥鎽ꧧ銈雨ꒉ諦躸该ꦉ룤꺁볯꾼볯ꮅ飧뎹鷥鎽ꧧ覼볯鎃菣꾂菣閊룤開觧궸臣ꖼ볯뎼藨趘맥螝뷤趩胣㲂牢ਾ†藨趘駧龔볯뒼볯覼臣膀ꧨ鎨뗧蚺駦ꮁ郥꒾臣议臣ꚁ臣讂룦骮迥붃臣ꮅ飧꺁闦銂鿥ꮁ뇦骮臣龁胣ꢃ裥鲿귧袼볯늼볯꾁胣讖꟥芙臣ꮅ飧鎽ꧧꢁ꿦莼臣ꚁ藨趘뷤趩臣麼볯邼볯讁臣鲼볯邼볯薼臣鮸냥ꢁ臣ꚁ껥ꦾ臣膀볯ꒁ臣ꎀ뛧鞁臣겸껥ꒀ臣ꒁ臣ꚁꛨ龯臣龁胣貮藥鮯꟨袼볯늼볯꾁胣讖꟥芙臣ꮅ飧鎽ꧧꢁ꿦莼臣ꚁ藨趘뷤趩臣醼볯邼볯꺁룦醰臣鞁臣骮뻧鞁胣鎼臣꺁胩骶臣龁룦骮胥ꮁ臣蒁臣뎦꿥鞁臣芀菣벃苣銂裥邞臣膀뷯ꒀ臣ꪼ볯낼뗧袨苣閃菣Ꚃ苣ꊂ胣邃菣뢂菣뎃볯⺕볯⺑볯⢒䅓⁓湉瑳瑩瑵㭥䌠牡ⱹ丠⥃臣袂苣肃菣莃菣꺁뷯鲤껥銂뷤ꢔ臣ꚁ뇦骮臣龁胣ꚩ꣩芵뫤芙臣讀胣꺁藨趘뷤趩臣뎹鷥ꮅ飧鎽ꧧ슍뎼볯궼胥꾁胣ꪼ볯낼뗧袨苣閃菣Ꚃ苣ꊂ胣邃菣뢂菣뎃볯⺕볯⺑볯銂铧蒁臣鞮蟥鞁臣芀뷤趇菣벃苣꾁胣讖꟥芙臣鎽蟩슍뎼볯궼臣覂臣뎹鷥꺁ꓥ隌臣늉郥ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ苣ꦃ菣隌臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯邼볯鮃苣鮃볯ꮼ볯颪냥ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ†볯Ꚃ苣ꮃ뗧钹鿥誤菣것菣袃臣내菨銂룤ꦙ臣醁臣Ꚃ苣ꮃ뷥龁苣閼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰듧麃臣궒꣧鞁臣芀듧麃苣込볯隌郥ꦉ臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣ꚇ郧鞁臣芀蟥蚐뻥膀듧麃苣랆볯ꊼ볯ꞁ볯麛듦蒵臣膀菣궃菣ꊂ菣벂飩뎮觥袼潒档ⱥ䴠湡桮楥ⱍ敇浲湡覼胣醼뷯궼臣낼볯뎼볯膀迥뎁볯覽뷯趽뷯袼瑓‮潌極ⱳ䴠覼ꏨ꺁菣릂菣ꆂ苣벃苣뮘껥ꒉ苣꾂菣ꮃ볯誏臣銼苣鲣ꇥ鞁臣ꊼ뷯辽뷯辽뷯銽뷯薽볯䎈牡獬慢Ɽ䌠覼ꏨ꺁볯쎑내菨붊蟥邃菣閃苣벃臣꾏뫦隌臣鮁臣芀苣뎃菣꾂돨莿뫥꺁뇦骮臣膀볯覽뷯銽뷯薽ꊼ볯ꆼ菣궃菣ꒂ菣ꊂ菣뮂苣궂菣袃볯劈捯晫牯Ɽ䤠覼苣뾽铧鞁臣龮雦鞁臣芀뷯ꆼ뷯钽볯뎼뷯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯鎼⼼畳㹰볯誏臣ꢅ볯讽뷯꺁菣馃菣銂胣ꊼ뷯辽뷯辽뷯銽뷯薽볯䎈牡獬慢Ɽ䌠覼ꏨ꺁菣벃苣궂菣袃迥뎁볯閽뷯覽뷯薽뷯ₘ볯覽뷯ⶏ볯貽뷯颽苣릂菣ꂃ볯䊈潩刭摡‬效捲汵獥‬䅃볯銂뷤ꢔ臣ꚁꧨꆾ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†胣ꮐ苣袼潣灭楲敳볯趀胣貀郥肂볯授浯牰獩湩覼胣膀胣ꮐ苣袼湩汣摵覼胣膀胣ꮐ苣袼湩汣摵湩覼胣誏臣貀郥肂볯榈据畬敤覼胣ꢁ臣蚁ꫨ꾁胣겜飦내鯦誏臣ꆬ臣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣貂苣뒠郥膀꣨覼臣貂臣릉뻥膀闦낕胣邈裥膀迥꾁럥讨臣颭鳥銂觧骮臣讂臣ꢁ苣辄鯥鞁臣誁苣膀룤袏臣螤闦꺁믤꺁觧뒾胣뒕闦膀裦蚈胣ꖷ꣧膀迥꾁臣꺁뻧꺁귥ꢜ迥꾁믤ꂊ苣銎駩馁苣节臣ꞁ臣ꪁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉邀触骶ꏨꎭ鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邏蟥ꖗ胣뎹裦㊐뒹ㄱ鳦㊈ꖗ㈨㄰⸳ㄱ㈮⤸⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀觧놨ꯨ花臣蒯鯥㲲䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀藥螖⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀觧놨ꯨ花臣蒯鯥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 躘듧뢛臣風볨閁苣龁賥袐觧ꢁ臣꺁铧钀胣ં⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣隤鯥麪飦내鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〴〷㜰〵〰〰⸱摰≦㈾㄰〴〷㜰〵〰〰⸱摰㱦愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〴〷㜰〵〰〰⸲摰≦㈾㄰〴〷㜰〵〰〰⸲摰㱦愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〴〷㜰〵〰〰⸳摰≦㈾㄰〴〷㜰〵〰〰⸳摰㱦愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬