(57)【要約】      （修正有）【課題】液性因子を十分に組織に作用させるために、細胞を体腔内に留置することのできる細胞留置デバイス、細胞留置デバイス組立体および前記細胞留置デバイスを用いた治療方法を提供する。【解決手段】細胞留置デバイス組立体１は、体腔内に細胞を留置するための細胞留置デバイス２と、細胞留置デバイス２と連結可能に構成され、連結した細胞留置デバイス２を体腔に送達させるためのデバイス送達部材３と、を有し、細胞留置デバイス２が、デバイス送達部材３と連結可能であり筒状をなすデバイス本体２１と、デバイス本体２１と連通して設けられ、細胞を収納可能な袋体からなる細胞収納部２２、２３とを有し、かつ、収納した細胞を放出しないように構成されており、袋体の少なくとも一部が、細胞から放出される液性因子を通過させることが可能な部材で構成されている。【選択図】図１
2014079480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体腔内に細胞を留置するための細胞留置デバイスと、
細胞留置デバイスと連結可能に構成され、連結した細胞留置デバイスを体腔に送達させるためのデバイス送達部材と、を有し、
細胞留置デバイスが、デバイス送達部材と連結可能であり筒状をなすデバイス本体と、デバイス本体と連通して設けられ、細胞を収納可能な袋体からなる細胞収納部とを有し、かつ、収納した細胞を放出しないように構成されており、
袋体の少なくとも一部が、細胞から放出される液性因子を通過させることが可能な部材で構成されている、細胞留置デバイス組立体。
【請求項２】
細胞収納部が、デバイス本体の筒側面に設けられている、請求項１に記載の細胞留置デバイス組立体。
【請求項３】
細胞収納部が、デバイス本体内に収納可能に構成されている、請求項１または２に記載の細胞留置デバイス組立体。
【請求項４】
細胞収納部が細胞を収納した状態において、細胞留置デバイスが、全体形状としてシート状をなす、請求項１〜３のいずれか一項に記載の細胞留置デバイス組立体。
【請求項５】
デバイス本体が、デバイス本体のデバイス送達部材と連結可能な一端付近の筒側面に、体腔における細胞留置デバイスの位置を規制する規制部材を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の細胞留置デバイス組立体。
【請求項６】
さらに、細胞を細胞留置デバイスに送達させるための細胞送達部材を有し、
細胞送達部材が、デバイス送達部材を貫通してデバイス本体に到達可能な送達チューブを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の細胞留置デバイス組立体。
【請求項７】
筒状をなすデバイス本体と、
デバイス本体と連通して設けられ、細胞を収納可能な袋体からなる細胞収納部と、を有し、
収納した細胞を放出しないように構成されており、
袋体の少なくとも一部が、細胞から放出される液性因子を通過させることが可能な部材で構成されている、体腔内に細胞を留置するための細胞留置デバイス。
【請求項８】
体腔内の組織を治療する方法であって、
細胞留置デバイスを供するステップ、ここで、細胞留置デバイスは細胞を収納可能な袋体からなる細胞収納部を細胞留置デバイスの一部として有し、かつ、収納した細胞を細胞留置デバイスから放出しないように構成されており、また、ここで袋体の少なくとも一部が細胞から放出される液性因子を通過させることが可能な部材で構成され、
体腔内に細胞収納部が配置されるように、細胞留置デバイスの少なくとも一部を体腔に送達させるステップ、
細胞収納部に細胞を充填するステップ、および
体腔内に細胞収納部が配置された状態を維持することにより、細胞を体腔内に留置するステップ、を有する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞留置デバイス組立体、細胞留置デバイスおよび治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、損傷した組織等の修復のために、種々の細胞を移植する試みが行われている。例えば、狭心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患により損傷した心筋組織の修復のために、胎児心筋細胞、骨格筋芽細胞、ＥＳ細胞等の利用が試みられている。
【０００３】
このような試みの一環として、細胞等を含む治療用組成物を心臓組織等の目的部へ直接かつ簡便に送達させるためのカテーテルが検討されている（例えば、特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００４−３０５７１９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
近年、上述した細胞の移植について検討する中で、損傷した組織等に、細胞のみならず、細胞から放出されている液性因子が大きく作用しており、当該液性因子が組織の修復に大きく寄与している可能性が示唆されている。
したがって、本発明の目的は、液性因子を十分に組織に作用させるために、細胞を体腔内に留置することのできる細胞留置デバイス、細胞留置デバイス組立体および前記細胞留置デバイスを用いた治療方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、鋭意検討した結果、細胞を収納しつつ細胞から放出される液性因子を通過させることが可能な細胞収納部を有するデバイスを採用することにより、上記目的を達成できることを見出し、本願発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は以下に関する。
（１）体腔内に細胞を留置するための細胞留置デバイスと、
細胞留置デバイスと連結可能に構成され、連結した細胞留置デバイスを体腔に送達させるためのデバイス送達部材と、を有し、
細胞留置デバイスが、デバイス送達部材と連結可能であり筒状をなすデバイス本体と、デバイス本体と連通して設けられ、細胞を収納可能な袋体からなる細胞収納部とを有し、かつ、収納した細胞を放出しないように構成されており、
袋体の少なくとも一部が、細胞から放出される液性因子を通過させることが可能な部材で構成されている、細胞留置デバイス組立体。
（２）細胞収納部が、デバイス本体の筒側面に設けられている、（１）に記載の細胞留置デバイス組立体。
（３）細胞収納部が、デバイス本体内に収納可能に構成されている、（１）または（２）に記載の細胞留置デバイス組立体。
（４）細胞収納部が細胞を収納した状態において、細胞留置デバイスが、全体形状としてシート状をなす、（１）〜（３）のいずれかに記載の細胞留置デバイス組立体。
（５）デバイス本体が、デバイス本体のデバイス送達部材と連結可能な一端付近の筒側面に、体腔における細胞留置デバイスの位置を規制する規制部材を有する、（１）〜（４）のいずれかに記載の細胞留置デバイス組立体。
（６）さらに、細胞を細胞留置デバイスに送達させるための細胞送達部材を有し、
細胞送達部材が、デバイス送達部材を貫通してデバイス本体に到達可能な送達チューブを有する、（１）〜（５）のいずれかに記載の細胞留置デバイス組立体。
（７）筒状をなすデバイス本体と、
デバイス本体と連通して設けられ、細胞を収納可能な袋体からなる細胞収納部と、を有し、
収納した細胞を放出しないように構成されており、
袋体の少なくとも一部が、細胞から放出される液性因子を通過させることが可能な部材で構成されている、体腔内に細胞を留置するための細胞留置デバイス。
（８）体腔内の組織を治療する方法であって、
細胞留置デバイスを供するステップ、ここで、細胞留置デバイスは細胞を収納可能な袋体からなる細胞収納部を細胞留置デバイスの一部として有し、かつ、収納した細胞を細胞留置デバイスから放出しないように構成されており、また、ここで袋体の少なくとも一部が細胞から放出される液性因子を通過させることが可能な部材で構成され、
体腔内に細胞収納部が配置されるように、細胞留置デバイスの少なくとも一部を体腔に送達させるステップ、
細胞収納部に細胞を充填するステップ、および
体腔内に細胞収納部が配置された状態を維持することにより、細胞を体腔内に留置するステップ、を有する、前記方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、細胞を収納しつつ細胞から放出される液性因子を通過させることが可能な細胞収納部を有する細胞留置デバイスを採用することにより、細胞を体腔内に容易に留置することができる。この結果、留置した細胞より放出される液体因子を目的とする組織に十分に作用させることができる。
特に、細胞収納部と連結された筒状のデバイス本体を採用することにより、細胞留置デバイスの体腔内への挿入が比較的容易となる。
また、特に、細胞留置デバイスが細胞収納部をデバイス本体に収納可能である場合、細胞留置デバイスを挿入するための切開部分を小さくできるため、低侵襲の治療が可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、本発明の好適な実施態様に係る細胞留置デバイス組立体の概要図である。
【図２】図２は、図１に示す細胞留置デバイス組立体が備える細胞留置デバイスとデバイス送達部材との組立体の縦断面図である。
【図３】図３は、（ａ）図１に示す細胞留置デバイス組立体が備える細胞留置デバイスの細胞収納部を拡張した状態の縦断面図、（ｂ）細胞留置デバイスの細胞収納部を拡張した状態のｘ−ｘ線断面図、（ｃ）細胞留置デバイスの細胞収納部を収納した状態の縦断面図である。
【図４】図４は、図１に示す細胞留置デバイス組立体の使用態様を説明するための縦断面図である。
【図５】図５（ａ）、（ｂ）は、図１に示す細胞留置デバイス組立体の細胞留置デバイスとデバイス送達部材との組立および分離の態様を説明するための概略図である。
【図６】図６は、図１に示す細胞留置デバイス組立体の使用態様を説明するための縦断面図である。
【図７】図７は、本発明の治療方法の好適な実施態様を説明する概略図である。
【図８】図８は、本発明の治療方法の好適な実施態様を説明する概略図である。
【図９】図９は、本発明の治療方法の好適な実施態様を説明する概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明の好適な実施態様を、図面を参照しつつ、詳細に説明する。
まず、本発明の細胞留置デバイス組立体および細胞留置デバイスについて説明する。
【００１１】
図１は、本発明の好適な実施態様に係る細胞留置デバイス組立体の概要図であり、図２は、図１に示す細胞留置デバイス組立体が備える細胞留置デバイスとデバイス送達部材との組立体の縦断面図であり、図３は、（ａ）図１に示す細胞留置デバイス組立体が備える細胞留置デバイスの細胞収納部を拡張した状態の縦断面図、（ｂ）細胞留置デバイスの細胞収納部を拡張した状態のｘ−ｘ線断面図、（ｃ）細胞留置デバイスの細胞収納部を収納した状態の縦断面図であり、図４は、図１に示す細胞留置デバイス組立体の使用態様を説明するための縦断面図であり、図５（ａ）、（ｂ）は、図１に示す細胞留置デバイス組立体の細胞留置デバイスとデバイス送達部との組立および分離の態様を説明するための概略図であり、図６は、図１に示す細胞留置デバイス組立体の使用態様を説明するための縦断面図である。なお、各図中、説明の便宜上、細胞留置デバイス組立体１の説明において、体腔内への挿入方向側を先端側、反対側を基端側という。
【００１２】
図１に示すように、細胞留置デバイス組立体１は、細胞留置デバイス２と、デバイス送達部材３とを有している。また、本実施態様においては、細胞留置デバイス組立体１は、さらに細胞送達部材４を有している。
細胞留置デバイス組立体１は、細胞を含む細胞組成物を収納した細胞留置デバイス２を心膜腔等の体腔内に留置することにより、体腔内に細胞を留置するために用いられるものである。これにより、細胞において液性因子が生成して細胞から放出され、液性因子が損傷した組織に作用する。
【００１３】
なお、本明細書において、体腔とは、体内の複数の臓器、組織または膜の境界面が形成する隙間（中空の場所）を意味し、体壁と内臓との間のすきまや膜で囲まれた部位、膜と臓器との間、体外に開口した器官などを指す。体腔内における治療対象となる体腔内の組織とは、体腔に面した組織を意味し、体腔の一部を形成する体壁、臓器、器官、膜を含む。体腔に面した組織としては、特に限定されないが、例えば、心臓、肺、食道、気管、肝臓、膵臓、胆嚢、脾臓、胃、横行結腸、上行結腸、下行結腸、盲腸、中垂、回腸、膀胱等の臓器、口、眼、鼻、耳などの器官、これらの臓器や器官に面した体壁や、心嚢膜、腹腔膜、胸膜、横隔膜などの膜、を構成する各種組織が挙げられる。体腔の例としては、例えば、心膜腔、腹膜腔、胸膜腔、などである。
【００１４】
また、本発明において、留置する細胞としては、特に限定されないが、筋芽細胞（例えば、骨格筋芽細胞）、心筋細胞、線維芽細胞、間葉系幹細胞、滑膜細胞、胚性幹細胞、上皮細胞、内皮細胞などが挙げられる。これらの細胞は、特に限定されず、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジなどの任意の哺乳類またはその他の生物に由来し得る。これらの細胞は細胞がバラバラの状態、細胞が塊を形成した塊状（スフェロイド）の状態、または細胞がシート状細胞培養物として膜状の状態で、液体に浮遊、懸濁されて調製される。このような状態で供される細胞を含む液体を細胞組成物と呼び、本発明で適用し得る限り、他の物質を含んでいて良い。細胞の浮遊や懸濁に用いることのできる液体としては、特には限定されないが、生体に害を与えるものでないことが好ましく、例えば、各種緩衝液、培養液等を一種または２種以上組み合わせて用いることができる。細胞組成物に、適宜、治療薬や麻酔薬等の薬物を含ませてもよい。細胞組成物においては、アルギン酸などの多糖類で形成された担体（例えばビーズ状の担体）中に細胞を閉じ込めて配置し液性因子を担体外部へ放出するように調製してもよく、これも細胞組成物の一つである。本明細書において、以下「細胞」と述べた場合、細胞組成物を意味することがある。
【００１５】
また、上述したような細胞が放出する液性因子としては、例えば、細胞増殖因子、分化誘導因子、造血因子、その他各種サイトカインが挙げられる。これらの液性因子として、例えばＨＧＦ、ＶＥＧＦ、ＳＤＦ−１等が挙げられる。なお、例示した液性因子以外にも上記細胞から液性因子が放出することも当然あり得、また、これらの放出された液性因子が一体として組織に作用するため、本明細書における液性因子が例示した以外の液性因子も含む概念であることは言うまでもない。
【００１６】
図２、３に示すように、細胞留置デバイス２は、筒状をなすデバイス本体２１と、デバイス本体２１と連通して設けられた細胞収納部２２、２３と、デバイス本体２１が形成する空間２１１（内腔２１１）内に設けられた弁２４と、デバイス本体２１の基端側に設けられた連結部２５と、規制部材２６、２７とを有している。
【００１７】
デバイス本体２１は、デバイス送達部材３と連結可能であり筒状をなすものである。デバイス本体２１は、細胞留置デバイス２の体腔内への挿入時および体腔内からの除去時において、細胞留置デバイス２全体のケーシングとしても機能する。
【００１８】
図３（ａ）、（ｂ）に示すように、デバイス本体２１は、その全体形状が扁平な筒状をなす長尺体であり、筒の内部に空間２１１を形成している。このような形状を有することにより、細胞留置デバイス２を体腔内への挿入が容易となる。すなわち、細胞留置デバイス２を体腔内へ挿入する際には、体腔を構成する組織等に孔を形成する必要があるが、このような孔を小さいものとすることができ、この結果、細胞留置デバイス２を用いた治療は、低侵襲に行われることができる。また、細胞留置デバイス２の体腔内における留置の際に、デバイス本体２１が接触する組織と干渉しにくいものとなる。
【００１９】
また、デバイス本体２１は、その先端２１２が空間２１１を封するように、連続的に縮径している。より具体的には、先端２１２は、楕円体状の半球を形成するように縮径して、空間２１１を外部空間から区画している。このように、先端２１２が丸みを帯びることにより、細胞留置デバイス２の挿入時において、挿入を容易にするとともに、不本意な組織の損傷を防止することができる。
一方で、デバイス本体２１の基端は、開口しており、その開口部分には連結部２５が設けられている。デバイス本体２１は、連結部２５を介して基端より細胞組成物が充填される。
【００２０】
空間２１１は、筒状のデバイス本体２１内に形成され、細胞留置デバイス２の体腔内への挿入および除去時においては、細胞収納部２２を収納する。また、空間２１１は、細胞留置デバイス２の体腔内の留置時において、細胞収納部２２とともに、細胞を含む細胞組成物を収納する。
【００２１】
また、デバイス本体２１の筒側面の扁平により突出した両側の部分には、それぞれ、デバイス本体２１の長手方向に沿って、開口部２１３、２１４が設けられている。そして、空間２１１に供給された細胞組成物は、開口部２１３、２１４を介して、外部に拡張した細胞収納部２２、２３に供給されるように構成されている。また、開口部２１３、２１４は、細胞収納部２２を収納および外部に拡張できるように十分な開口面積を有している。
【００２２】
デバイス本体２１の長さは、特には限定されないが、例えば、１〜１５ｃｍ、好ましくは、５〜１２ｃｍとすることができる。
また、デバイス本体２１の幅（巾方向断面長径）は、特には限定されないが、例えば、０．５〜３ｃｍ、好ましくは、０．８〜２ｃｍとすることができる。
また、デバイス本体２１の厚さ（巾方向断面短径）は、特には限定されないが、例えば、０．２〜１ｃｍ、好ましくは、０．４〜０．８ｃｍとすることができる。
【００２３】
また、デバイス本体２１は、体腔内における空間に追随できる程度の柔軟性を有するとともに、体腔内への挿入が容易なように適度の剛性を有することが好ましい。この場合、デバイス本体２１を構成する材料としては、金属や樹脂が挙げられる。金属としては、例えば、Ｎｉ−Ｔｉ系合金のような擬弾性合金（超弾性合金も含む）、形状記憶合金、ステンレス鋼（例えば、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３０３、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ、ＳＵＳ３１６Ｊ１、ＳＵＳ３１６Ｊ１Ｌ、ＳＵＳ４０５、ＳＵＳ４３０、ＳＵＳ４３４、ＳＵＳ４４４、ＳＵＳ４２９、ＳＵＳ４３０Ｆ、ＳＵＳ３０２等、ＳＵＳの全品種）、コバルト系合金、金、白金のような貴金属、タングステン系合金、炭素系材料（ビアノ線を含む）等が挙げられる。樹脂としては、例えば、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、またはこれらの２種以上の混合物等）、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリイミド、フッ素樹脂等の高分子材料またはこれらの混合物、あるいは、上記のうち２種以上の高分子材料が挙げられる。また、デバイス本体２１は、これら金属や樹脂の複合物（例えば、金属と樹脂とを積層した多層チューブ等）を適用することもできる。
【００２４】
なお、細胞留置デバイス組立体１を構成するデバイス本体２１以外の各部材についても、特に言及がない限り、上記と同様の材料を１種または２種以上組み合わせて適用することができる。
【００２５】
細胞収納部２２、２３は、デバイス本体２１と連通して設けられ、細胞を収納可能な袋体からなる。
細胞収納部２２、２３は、デバイス本体２１と、開口部２１３、２１４をそれぞれ共有するように、開口部２１３、２１４の縁部においてデバイス本体２１と連結されている。すなわち、細胞収納部２２、２３は、デバイス本体２１の筒側面の扁平により突出した部分に、それぞれ、デバイス本体２１の長手方向に沿って、デバイス本体２１と開口部２１３、２１４をそれぞれ共有するようにデバイス本体２１と連結されている。これにより、細胞収納部２２、２３が形成する収納空間２２１、２３１がデバイス本体２１の空間２１１と連通する。また、細胞収納部２２、２３がデバイス本体２１の筒側面に設けられているため、細胞収納部２２、２３が切開した挿入口に係合できる結果、挿入口より不本意に細胞留置デバイス２が抜けて、結果、細胞留置デバイス２が体腔より離脱することも防止される。
【００２６】
ところで、細胞収納部２２、２３を構成する袋体の少なくとも一部は、細胞から放出される液性因子を通過させることが可能な部材で構成されている。これにより、細胞留置デバイス２を体腔内に留置した際において、細胞収納部２２、２３に収納された細胞は液性因子を放出するが、当該液性因子は、細胞収納部２２、２３を通過して、細胞留置デバイス２外に放出される。そして、放出された液性因子は体腔内における目的とする部位、例えば、心膜腔であれば心臓の心筋梗塞巣等に作用する。一方で、当該細胞が細胞収納部２２、２３を通過して細胞留置デバイス２外に放出されることはなく、細胞は細胞収納部２２、２３に収納された状態で、体腔内に留置される。これにより、細胞の体腔内における拡散を防止し、目的とする部位に十分に液性因子を到達させることが可能となる。
【００２７】
このような細胞収納部２２、２３を構成する部材としては、目的とする液性因子を通過させることができ、かつ細胞を通過させないものであれば、特に限定されないが、例えば、液性因子を通過させることができ、かつ細胞を通過させない孔を有する材料、具体的には、織布（織物、編物）、不織布等の所定のメッシュを有する繊維材料（メッシュ生地）や、半透膜等の多孔質膜等を１種または２種以上組み合わせて用いることができる。特に、メッシュ生地は、目開きが比較的均一であり、かつ用いる細胞および目的とする液性因子に合わせて目開きを容易に選択できることから、好適に用いることができる。
【００２８】
また、メッシュ生地の目開きまたは多孔質膜の平均孔径は、特に限定されないが、０．０１〜１０μｍであることが好ましく、０．１〜１μｍであることがより好ましい。
【００２９】
なお、細胞収納部２２、２３を構成する材料としては、上述したデバイス本体２１に用いることのできる材料を適宜１種また２種以上組み合わせて用いることができる。
また、細胞収納部２２、２３を構成する部材は、可撓性および柔軟性を有する。これにより、細胞収納部２２、２３が、目的とする組織の動き、例えば心臓の拍動等に追随することが可能となる。
【００３０】
また、図３（ｃ）に示すように、細胞収納部２２、２３は、デバイス本体２１の空間２１１に収納可能に構成されている。これにより、細胞留置デバイス２の体腔内への挿入および除去時においては、細胞収納部２２、２３は、デバイス本体２１内へ収納されることができ、細胞留置デバイス２の体腔内への挿入および体腔内からの除去が容易となる。また、細胞留置デバイス２を体腔内へ挿入する際に組織等に形成される孔を小さいものとすることができ、低侵襲の治療が可能となる。一方で、体腔への挿入後に細胞収納部２２、２３を拡張することにより、細胞留置デバイス２の留置時において、体腔内から細胞留置デバイス２が上記孔を介して抜けにくいものとなる。
【００３１】
例えば、細胞収納部２２、２３を構成する部材として十分な可撓性および柔軟性を有する部材を選択する、細胞収納部２２、２３に折り目を設けて折り畳みを容易とすること等により、細胞収納部２２、２３をデバイス本体２１内に収納可能に構成することができる。
【００３２】
拡張時における細胞収納部２２、２３の長さ（デバイス本体２１の長手方向における細胞収納部２２、２３の長さ）および、細胞収納部２２、２３の幅（デバイス本体２１の幅方向における細胞収納部２２、２３の幅）は、収納する細胞の量に合わせて適宜調節することができる。例えば、細胞収納部２２、２３の長さは、０．５〜５ｃｍ、好ましくは１〜４ｃｍとすることができる。また、例えば、細胞収納部２２、２３の幅は、０．５〜４ｃｍ、好ましくは１〜３ｃｍとすることができる。
【００３３】
弁２４は、デバイス本体２１の空間２１１の基端側に設けられた逆支弁であり、空間２１１の基端側付近をほぼ液密に封止する。これにより、空間２１１と連結部２５との間は液密に保たれる。弁としては、例えば弾性体から形成することができる。一方で、弁２４は、後述する細胞送達部材４の送達チューブ４１やガイド部材２００等が貫通可能であり、したがって、送達チューブ４１を弁２４に貫通させて空間２１１内に細胞を含む細胞組成物を注入することや、ガイド部材２００を用いて細胞収納部２２、２３を収納、拡張することが可能である。
【００３４】
なお、必要に応じて、弁２４は、後述するようなガイド部材２００や送達チューブ４１等を挿通可能な孔を有していてもよい。
弁２４を構成する弾性体の材料としては、特に限定されないが、弾性に優れた材料が好ましく、例えば、シリコーンゴム、ブチルゴム、ラテックスゴム、イソプレンゴム等を１種または２種以上組み合わせて用いることができる。
【００３５】
連結部２５は、デバイス本体２１の基端側に連結されており、デバイス本体２１と、デバイス送達部材３とを連結する。
連結部２５は、空間２１１の弁２４に到達する貫通孔２５１を備えた、デバイス本体２１と一体として形成されたコネクタである。これにより、貫通孔２５１を介して細胞送達部材４の送達チューブ４１が弁２４および空間２１１に到達することができる。
また、連結部２５は、ルアーロック機構により接続される、メスルアーコネクタである。
【００３６】
規制部材２６、２７は、体腔における細胞留置デバイス２の位置を規制するものである。規制部材２６、２７は、デバイス本体２１のデバイス送達部材３と連結可能な一端付近の筒側面に、具体的には、筒側面の扁平により突出した両側の基端部分に、それぞれ、デバイス本体２１の長手方向に沿って、すなわち開口部２１３、２１４と平行に、デバイス本体２１から突出して設けられた板状の部材である。
【００３７】
このような規制部材２６、２７を有することにより、例えば心臓であれば心嚢膜等の体腔を形成する膜に規制部材２６、２７が係合し、細胞留置デバイス２が完全に体腔内に挿入されることが防止される。これにより、細胞留置デバイス２を体腔に留置する際において、不本意に細胞留置デバイス２が移動することが防止され、また、細胞留置デバイス２の規制部材２６、２７より基端側が体腔より外側に存在するため細胞留置デバイス２を回収することが容易となる。なお、本実施態様においては、細胞収納部２２、２３がデバイス本体２１の筒側面に設けられているため、不本意に細胞留置デバイス２が体腔より離脱することも同時に防止されている。
また、規制部材２６、２７の突出した先端側は丸みを帯びており、接触する体組織の不本意な損傷が防止されている。
【００３８】
以上のように、細胞留置デバイス２のデバイス本体２１は、先端２１２および基端が封止されており、かつ、開口部２１３、２１４は、細胞を通過させない細胞収納部２２、２３によって覆われている。したがって細胞留置デバイス２は、収納した細胞を細胞留置デバイス２外に放出しないものとなる。したがって、収納した細胞を比較的長期にわたって体腔内に留置した場合であっても、細胞の細胞留置デバイス２外への拡散が防止されており、組織の所望の部位に液性因子を送達させることがより確実となる。
【００３９】
細胞留置デバイス２は、細胞収納部２２、２３が細胞を収納した状態において、すなわち、細胞収納部２２、２３がデバイス本体２１の外側に拡張した状態において、その全体形状が、シート状をなしている。すなわち、細胞留置デバイス２は、その各構成部材が、各構成部材の外表面の任意の２点を結んだ直線の内最大の長さとなる直線がデバイス本体２１の扁平して突出した両側面が形成する平面と略平行となるように、配置されている。これにより、細胞留置デバイス２の厚さが小さいものとなり、体腔が比較的狭い場合であっても、細胞留置デバイス２は、体腔内の隙間に入り込んだ状態で、細胞を留置することができる。
【００４０】
図２に示すように、デバイス送達部材３は、シャフト３１と、ガイド部材挿入部３２と、連結部３３とを有している。デバイス送達部材３は、細胞留置デバイス２を連結して、細胞留置デバイス２を体腔内の所望の位置、例えば、患部付近に送達させるための部材である。
【００４１】
シャフト３１は、円筒状のシャフトであり、その基端部３１１が拡径して開口部３１３を形成している。拡径した開口部３１３付近には操作の簡便さを図るためハブが配置されていてもよい。シャフト３１内の貫通孔３１２（内腔３１２）は、その円筒の軸方向に沿って設けられている。これにより、例えば細胞送達部材４や後述するガイド部材２００等を貫通孔３１２を通過させて細胞留置デバイス２に到達させることができ、細胞送達部材４やガイド部材２００等を用いて細胞留置デバイス２を操作することができる。
【００４２】
図４に示すように、ガイド部材挿入部３２は、基端部３１１の円筒側面に設けられ、例えば、ガイドワイヤ等のガイド部材２００が挿通可能な貫通孔３２１を有する突出部である。ガイド部材挿入部３２はこの突出部と共にハブを形成していてもよい。ガイド部材挿入部３２の貫通孔３２１を介して挿入されたガイド部材２００は、シャフト３１の貫通孔３１２を通過して、細胞留置デバイス２に到達する。ここで、ガイド部材２００を用いて、例えば、細胞収納部２２、２３についての収納、拡張等の操作を行うことができる。
【００４３】
デバイス送達部材３は、手術時において細胞留置デバイス２を体腔内の所望の位置に配置させるための適度な長さを有している。例えば、デバイス送達部材３の長さは、５〜２０ｃｍであり、好ましくは、８〜１５ｃｍである。
【００４４】
連結部３３は、シャフト３１の貫通孔３１２と連続して形成される貫通孔３３１を備えた、シャフト３１と一体として形成されたコネクタであり、細胞留置デバイス２の連結部２５と連結可能に構成されている。
貫通孔３３１は、連結時において、連結部２５の貫通孔２５１に連通する。
【００４５】
また、連結部３３は、ルアーロック機構により連結部２５と接続される、オスルアーコネクタである。したがって、図５（ａ）、（ｂ）に示すように、連結部３３を連結部２５に接触させて細胞留置デバイス２に対してデバイス送達部材３を軸方向を中心として周方向に回転させることにより、細胞留置デバイス２とデバイス送達部材３とが連結し、一方で、細胞留置デバイス２に対してデバイス送達部材３を軸方向を中心として周方向に逆回転させることにより、細胞留置デバイス２からデバイス送達部材３が脱離する。
【００４６】
図１、６に示す細胞送達部材４は、細胞を細胞留置デバイス２に送達させるための部材であり、デバイス送達部材３を貫通してデバイス本体２１に到達可能な送達チューブ４１と、接続部材４２とを有している。
送達チューブ４１は、細胞を含む細胞組成物を移送可能に構成されたチューブであり、その先端４１１は、弁２４を貫通できる程度に鋭利な、針状をなしている。また、送達チューブ４１の長さは、デバイス送達部材３の全長より長いものであれば特に限定されないが、例えば、８〜３０ｃｍであり、好ましくは、１０〜２０ｃｍである。
【００４７】
接続部材４２は、送達チューブ４１の基端側に設けられている。接続部材４２は、円筒状をなし、その先端が封止部材４２１によって封止されている。また、封止部材４２１は、送達チューブ４１の基端に連通する連通口４２２を有する。一方で、接続部材４２の基端４２３は、開口しており、基端４２３からシリンジ等の他のデバイスを接続することができる。
【００４８】
図６に示すように、このような細胞送達部材４は、デバイス送達部材３と細胞留置デバイス２とを連結した状態で、デバイス送達部材３の基端から弁２４を通過するまで送達チューブ４１を挿入することができる。そして、細胞送達部材４に接続されたシリンジ等の他のデバイスに収納された細胞組成物を、送達チューブ４１を介して、細胞留置デバイス２に供給することができる。
【００４９】
なお、上述した細胞留置デバイス組立体１の各構成部材の大きさ等は、特に言及がない場合であっても、適用する体腔の状態に合わせて、当業者が適宜設定できることは言うまでもない。
【００５０】
次に、本発明の治療方法を好適な実施態様に基づき説明する。
図７〜図９は、本発明の治療方法の好適な実施態様を説明する概略図である。なお、関連する図面においては、本実施態様を説明する目的で、一部が拡大又は縮小されて、実物と異なる比率で示されている場合がある。
【００５１】
本発明の治療方法は、体腔内の組織を治療する方法であって、
細胞留置デバイスを供するステップ、ここで、細胞留置デバイスは細胞を収納可能な袋体からなる細胞収納部を細胞留置デバイスの一部として有し、かつ、収納した細胞を細胞留置デバイスから放出しないように構成されており、また、ここで袋体の少なくとも一部が細胞から放出される液性因子を通過させることが可能な部材で構成され、
体腔内に細胞収納部が配置されるように、細胞留置デバイスの少なくとも一部を体腔に送達させるステップ（送達ステップ）、
細胞収納部に細胞を充填するステップ（細胞充填ステップ）、および
体腔内に細胞収納部が配置された状態を維持することにより、細胞を体腔内に留置するステップ（留置ステップ）、を有する。
【００５２】
以下、本実施態様においては、上述した細胞留置デバイス組立体１を用いて、細胞留置デバイス２を心嚢膜１００内にある心膜腔１０１に配置し、心臓１０２にある梗塞巣１０３を治療するものとして説明する。
【００５３】
まず、最初のステップにおいて、細胞留置デバイス２を有する細胞留置デバイス組立体１を供する。細胞留置デバイス２は、上述したように、細胞を収納可能な袋体からなる細胞収納部２２、２３を有し、かつ、収納した細胞を細胞留置デバイス２から放出しないように構成されている。また、上述したように、細胞収納手段２２、２３を構成する袋体は、細胞から放出される液性因子を通過させることが可能な部材で構成されている。
供された細胞留置デバイス組立体１には、適宜、公知の方法により、洗浄、滅菌処理が施されてもよい。
【００５４】
次に、送達ステップにおいては、心膜腔１０１内に細胞収納部２２、２３が配置されるように、細胞留置デバイス２の少なくとも一部を心膜腔１０１に送達させる。
【００５５】
本ステップにおいては、まず、細胞収納部２２、２３をデバイス本体２１内に収納した状態の細胞留置デバイス２を心膜腔１０１に送達させる（図７）。
また、細胞留置デバイス２の送達前に、予め、体壁（図示せず）および心嚢膜１００の必要部分を切開して心嚢膜１００に挿入孔１０４を形成しておく。挿入孔１０４に挿入する際の細胞留置デバイス２は、ケーシングとしてのデバイス本体２１に細胞収納部２２、２３を収納した状態であり、デバイス本体２１は、扁平な筒状の長尺体である。したがって、細胞留置デバイス２は、比較的小さな挿入孔１０４であっても、通過可能である。これにより、挿入孔１０４を小さなものとすることができ、低侵襲の手術が可能となる。
【００５６】
細胞留置デバイス２の送達は、細胞収納部２２、２３をデバイス本体２１内に収納した細胞留置デバイス２をデバイス送達部材３に連結し、デバイス送達部材３を操作して、細胞留置デバイス２を挿入孔１０４から挿入して心膜腔１０１に送達させることにより行う。
【００５７】
本実施態様においては、細胞留置デバイス２は、規制部材２６、２７を有するため、規制部材２６、２７が心嚢膜１００と係合して、細胞留置デバイス２が完全に心膜腔１０１内に挿入されるのが防止されている。これにより、留置ステップ等における細胞留置デバイス２が不本意な移動を防止することが可能となり、また、留置ステップ後における細胞留置デバイス２の回収が容易となる。
なお、本ステップおよび以後の各ステップにおいて、必要に応じ、内視鏡（図示せず）を用いて、上記切開や、細胞留置デバイス２の挿入、送達等の各行為を観察してもよい。
【００５８】
次に、細胞留置デバイス２の細胞収納部２２、２３を拡張する（図８）。
細胞収納部２２、２３の拡張は、まず、上述したガイド部材（ガイドワイヤ）２００をガイド部材挿入部３２から挿入して、デバイス送達部材３の貫通孔３２１、３１２、細胞留置デバイス２の弁２４を通過させ、ガイド部材２００の先端を空間２１１に送達させる。その後、ガイド部材２００を用いて、細胞収納部２２、２３を開口部２１３、２１４よりデバイス本体２１の外部の心膜腔１０１に拡張する。
【００５９】
なお、細胞収納部２２、２３の拡張は、前述した細胞組成物を構成する液体を用いて、流体圧により行うことも可能である。この際には、例えば、細胞送達部材４を用いて後述するように液体を細胞留置デバイス２まで送達させてもよい。また、ガイド部材２００による方法と、流体圧による方法とを組み合わせて採用することも可能である。
このように、細胞収納部２２、２３が拡張することにより、細胞留置デバイス２は、心嚢膜１００から抜けることが防止される。
【００６０】
次に、細胞充填ステップにおいては、デバイス本体２１の基端から、デバイス本体２１を介して細胞収納部２２、２３に細胞３００を充填する（図９）。
本ステップにおいては細胞送達部材４の送達チューブ４１を基端部３１１の開口部３１３から挿入してデバイス送達部材３の貫通孔３１２、細胞留置デバイス２の弁２４を通過させ、送達チューブ４１の先端４１１を空間２１１に送達させる。次いで、接続部材４２にシリンジ４００を接続して、シリンジ４００内に収納された細胞３００を含む細胞組成物を空間２１１に供給する。これにより、細胞組成物が拡散して、細胞収納部２２、２３に細胞３００が収納される。
【００６１】
また、細胞組成物の供給後、送達チューブ４１を引き抜いて、細胞送達部材４を細胞留置デバイス２および心膜腔１０１から取り除く。
さらに、細胞組成物の供給後、デバイス送達部材３を軸方向を中心として周方向に回転させることにより、細胞留置デバイス２から脱離させる。その後、切開した各部位ついて、適宜縫合を行う。
【００６２】
次に、留置ステップにおいては、心膜腔１０１内に細胞収納部２２、２３が配置された状態を維持することにより、細胞３００を心膜腔１０１内に留置する。
本ステップにおいては、上述したように配置された細胞留置デバイス２をそのまま一定期間、例えば、３〜６０日間、好ましくは７〜１４日間、留置することにより行う。
【００６３】
本ステップにおいて、細胞留置デバイス２を留置することにより、細胞３００において産生され、放出される液体因子が細胞収納部２２、２３を介して心膜腔１０１内の液体環境中に放出される。放出された液体因子は、心臓１０２にある梗塞巣１０３に作用して、梗塞巣１０３が治療されることが期待される。
また、本実施態様においては、細胞留置デバイス２は、その全体形状がシート状をなすため、心臓１０２等の臓器の動きについて追随することができる。この結果、臓器の運動を妨害することなく比較的安全に細胞留置デバイス２を留置することが可能である。
【００６４】
次に、除去ステップにおいては、心膜腔１０１内から細胞留置デバイス２を除去する。
本ステップにおいては、まず、適宜再度切開を行って、細胞留置デバイス２の基端側の連結部２５を露出させ、連結部２５を体外から送達したデバイス送達部材３の連結部３３と連結させる。
【００６５】
次に、ガイド部材２００を上述したのと同様に細胞留置デバイス２に送達させ、ガイド部材２００を用いて細胞収納部２２、２３をデバイス本体２１内に収納する。これにより、細胞留置デバイス２は、心嚢膜１００の挿入孔１０４を通過可能となる。
【００６６】
次に、細胞留置デバイス２をデバイス送達部材３ごと引き抜いて、心膜腔１０１より細胞留置デバイス２を除去する。
最後に、挿入孔１０４や他の切開部分を縫合する。
【００６７】
以上、本発明によれば、細胞を収納しつつ細胞から放出される液性因子を通過させることが可能な細胞収納部を有する細胞留置デバイスを採用することにより、細胞を体腔内に容易に留置することができる。この結果、留置した細胞より放出される液体因子を目的とする組織に十分に作用させることができる。
特に、細胞収納部と連結された筒状のデバイス本体を採用することにより、細胞留置デバイスの体腔内への挿入が比較的容易となる。
【００６８】
また、特に、本発明によれば、通常の組織片または細胞移植において用いられる細胞のみならず、移植には適さないが、必要な液体因子を放出する細胞（または細胞を含む移植片）についても使用可能である。
また、特に、細胞留置デバイスが細胞収納部をデバイス本体に収納可能である場合、細胞留置デバイスを挿入するための切開部分を小さくできるため、低侵襲の治療が可能である。
【００６９】
以上、本発明を図示の実施態様について説明したが、本発明はこれに限定されるものではない。
本発明においては、各構成は、同様の機能を発揮し得る任意のものと置換することができ、あるいは、任意の構成を付加することもできる。
【００７０】
また、本発明は上述した実施態様に限定されず、例えば、規制部材が、板状ではなく、柱状の部材であってもよい。
また、例えば、細胞収納部は、デバイス本体のいかなる部分に連結されるものであってもよく、例えば、デバイス本体の先端付近に連結されていてもよい。
また、例えば、細胞留置デバイスが有する細胞収納部の数は、適宜細胞留置デバイスの使用態様に応じて、適宜、選択することができる。
【００７１】
また、デバイス送達部材のシャフトは、細胞留置デバイス組立体の用途（例えば、適用部位等）に応じて、適宜湾曲していてもよいし、その一部が拡径または縮径していてもよい。
また、例えば、デバイス送達部材は、その基端付近に設けられた操作レバーまたはボタンにより連結部における細胞留置デバイスとの連結および分離を制御する機構を有していてもよい。このような機構は、機械的に、または電子的に制御されることができる。
また、本発明の治療方法は、上述した実施態様に限定されず、例えば、デバイス本体を有しない細胞留置デバイスを用いてもよい。
【符号の説明】
【００７２】
１                細胞留置デバイス組立体
２                細胞留置デバイス
２１              デバイス本体
２１１            空間（内腔）
２１２            先端
２１３、２１４    開口部
２２、２３        細胞収納部
２２１、２３１    収納空間
２４              弁
２５              連結部
２５１            貫通孔
２６、２７        規制部材
３                デバイス送達部材
３１              シャフト
３１１            基端部
３１２            貫通孔（内腔）
３１３            開口部
３２              ガイド部材挿入部
３２１            貫通孔
３３              連結部
３３１            貫通孔
４                細胞送達部材
４１              送達チューブ
４１１            先端
４２              接続部材
４２１            封止部材
４２２            連通口
４２３            基端
１００            心嚢膜
１０１            心膜腔
１０２            心臓
１０３            梗塞巣
１０４            挿入孔
２００            ガイド部材
３００            細胞
４００            シリンジ
【図１】
2014079480.tif 000003
【図２】
2014079480.tif 000004
【図３】
2014079480.tif 000005
【図４】
2014079480.tif 000006
【図５】
2014079480.tif 000007
【図６】
2014079480.tif 000008
【図７】
2014079480.tif 000009
【図８】
2014079480.tif 000010
【図９】
2014079480.tif 000011