(57)【要約】【課題】  抗精神病薬として有用なオランザピンを高純度で提供する。【解決手段】  ４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩とＮ−メチルピペラジンとを無溶媒で８０〜１２０℃で反応させてオランザピンを製造する方法において、前記反応により得られた反応混合物を６０〜８０℃に冷却し、反応混合物に対して、例えば、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩に対して１．１８重量倍のアセトニトリルを混合した後、６０〜８０℃に維持した状態で、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩に対して、例えば３重量倍の水を加えてオランザピンを析出させる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2014065679.tif 000007
で示される４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩と下記式（２）
【化２】
2014065679.tif 000008
で示されるＮ−メチルピペラジンとを無溶媒で８０〜１２０℃で反応させて、下記式（３）
【化３】
2014065679.tif 000009
で示されるオランザピンを製造する方法において、前記反応により得られた反応混合物を６０〜８０℃に冷却し、反応混合物及び水と相溶しうる有機溶媒を混合した後、反応液の温度を６０〜８０℃に維持した状態で水を加えてオランザピンを析出させることを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗精神病薬として有用なオランザピンの製造方法に関する。詳しくは、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩とＮ−メチルピペラジンとを反応させて、オランザピンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オランザピンは、精神病患者及び軽症の不安状態を治療するために有用な化合物であり、抗精神病薬（統合失調症治療薬）として実用されている。
【０００３】
このオランザピンは、以下のフローチャートにしたがって合成することが知られている。即ち、下記化学式（１）で示される４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩（以下、ＯＺ−０４ともいう）と下記化学式（２）で示されるＮ−メチルピペラジン（以下、ＯＺ−０５ともいう）を有機溶媒中で反応させたのち、冷却後、オランザピンの貧溶媒である水を添加して生成物を沈殿させ、生成物をろ過後、アセトニトリルを用いて再結晶を行って、下記化学式（３）で示されるオランザピンを製造する方法である（特許文献１参照）。
【０００４】
【化１】
2014065679.tif 000002
【０００５】
この方法においては、１２０℃という高温下でＯＺ−０４とＯＺ−０５の反応を行うために、沸点が１２０℃以上となる高沸点溶媒の混合溶媒（トルエン／ジメチルスルホキシド）が反応溶媒として使用されている。しかしながら、高沸点溶媒、特にジメチルスルホキシドは、乾燥操作によって完全に蒸発せず、再結晶、精製後のオランザピンに残留する恐れがある。
【０００６】
そこで、高沸点溶媒の残留を解決する手法として、ＯＺ−０４とＯＺ−０５とを反応させる際にアセトン、アセトニトリルなどの低沸点溶媒などを使用し、反応溶媒としてジメチルスルホキシドを使用しないオランザピンの合成方法が提案されている（特許文献２参照）。
【０００７】
さらに、ＯＺ−０５が約１３８度という高い沸点を有することを利用して、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリルなどの反応溶媒を使用しない無溶媒系で高い反応温度を達成し、オランザピンを製造することが知られている（特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平７−０８９９６５公報
【特許文献２】特表２００７−５１５４２８公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特許文献２に開示された低沸点溶媒を反応溶媒に使用する方法は、反応温度を反応溶媒の沸点以上に高くできないためにＯＺ−０４とＯＺ−０５の反応速度が遅く、反応終了までに、約２４時間必要とすることが判明した。２４時間という長時間の反応は、工業的な生産には不利であり、長時間の反応による不純物の副生も懸念される。
【００１０】
また、特許文献２に開示された無溶媒系で反応を行う方法は、ＯＺ−４は融点が３００℃以上で、室温では固体であり、また、ＯＺ−０５は、１３８℃という高い沸点を持つ液体（室温）のために、８０〜１２０℃という高い反応温度で反応させることを達成することが出来、反応速度を高めることが出来る。しかしながら、無溶媒系では反応によって生じる不純物を溶解させる有機溶媒が存在しないため、不純物を多く取り込んだオランザピンが得られやすく、純度の高いオランザピンを得るのは困難であった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の無溶媒系で反応を行う方法について鋭意検討を行った。その結果、反応後の不純物がオランザピンに取り込まれることを防止するために、８０〜１２０℃の反応温度で反応させた反応混合物を６０〜８０℃に冷却し、反応混合物及び水と相溶しうる有機溶媒を混合した後、６０〜８０℃に維持した状態で水を加えてオランザピンを析出させることによって、オランザピンの析出速度を制御し、高純度のオランザピンを得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、
【００１３】
【化２】
2014065679.tif 000003
で示される４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩と下記式（２）
【００１４】
【化３】
2014065679.tif 000004
【００１５】
で示されるＮ−メチルピペラジンとを無溶媒で８０〜１２０℃で反応させて、下記式（３）
【００１６】
【化４】
2014065679.tif 000005
【００１７】
で示されるオランザピンを製造する方法において、前記反応により得られた反応混合物を６０〜８０℃に冷却し、反応混合物及び水と相溶しうる有機溶媒を混合した後、６０〜８０℃に維持した状態で水を加えてオランザピンを析出させることを特徴とする製造方法である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の方法によれば、ＯＺ−０４とＯＺ−０５からオランザピンを合成する工程において反応溶媒を使用しないため、ＯＺ−０５の沸点近辺である８０〜１２０℃という反応温度を採用することが出来る。そのため、該反応を４〜６時間で終了させることができ、工業的に有利である。
【００１９】
また、反応混合物及び水と相溶しうる有機溶媒を混合した後、反応液の温度を６０〜８０℃に維持した状態で水を加えてオランザピンを析出させることによって、オランザピンの過飽和度を制御し、徐々にオランザピンを析出させることができるので、その結果、不純物含量が少ないオランザピンを得ることが可能である。したがって、本発明はオランザピンの製造方法として好適に採用される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明を詳しく説明する。
【００２１】
本発明では、ＯＺ−０４とＯＺ−０５とを無溶媒で反応させ、オランザピンを含む反応混合物を得る。ＯＺ−０４とＯＺ―０５との反応は、特許文献２に記載されている方法を何ら制限なく採用することができる。例えば、反応温度は８０〜１２０℃の範囲から採用できる。
【００２２】
反応時間は、高速液体クロマトグラフィーで反応液中のオランザピンの生成状況を確認して適宜決定してやればよいが、上記反応条件によれば、通常、４〜６時間程度であり、このような反応条件であれば、生成物への転化率が９０％以上を達成することができる
また、本発明では、ＯＺ−０５は、ＯＺ−０４に対して過剰量の６〜１０倍モルを存在させることが好ましい。
【００２３】
次に、前記反応混合物を６０〜８０℃に冷却する。前記反応混合物を６０〜８０℃に冷却後、反応混合物及び水と相溶しうる有機溶媒を混合する。反応混合物に有機溶媒を混合しない場合、後述する水を添加してオランザピンを析出させる際に、オランザピンに対して全体の液量が少ないために、オランザピンの沈殿が塊状になって回収が困難になってしまう恐れがある。このため、混合に使用する反応混合物及び水と相溶しうる有機溶媒の重量は、仕込んだＯＺ−０４の重量に対して、１〜３重量倍であることが好ましく、１〜２重量倍であることがより好ましい。
【００２４】
また、前記反応混合物を冷却する温度が６０℃未満の場合では、水を添加した際にオランザピンの沈殿が速やかに生成し、オランザピンに不純物が取り込まれ、オランザピンの純度が低下する。また、冷却する温度が８０℃を越える場合は、有機溶媒の蒸発を防止するために沸点が８５℃以上の有機溶媒を使用しなければならず、そのような有機溶媒がオランザピンに残留した場合に除去が困難となり、オランザピンの純度が低下する。
【００２５】
なお、反応混合物及び水と相溶しうる有機溶媒としては、後述するオランザピンの析出温度が６０〜８０℃であるので、その温度範囲で蒸発を抑制できるものであることが好ましく、この観点から沸点が８５℃以下の有機溶媒であることが好ましい。また、取り扱いやすさの観点から、沸点は、オランザピンの析出温度以上の有機溶媒であることが好ましい。このような有機溶媒であれば、オランザピンの析出時に有機溶媒が揮発せず、安定してオランザピンの析出を行うことが出来る。
【００２６】
ここで、前述した有機溶媒の具体例として、アセトニトリルを挙げることができる。特に、アセトニトリルは比較的沸点が低い（８２℃）ので、後述する乾燥工程によって残留溶媒の除去も容易であるという理由から、最も好ましい。
【００２７】
本発明は、上記の有機溶媒を混合した後の反応液の温度を６０〜８０℃に維持した状態で水を加えてオランザピンを析出させることを最大の特徴とする。
【００２８】
析出中の温度が６０℃未満の場合には、水を添加することによってオランザピンの過飽和状態を急激に破壊することになり、オランザピンの析出速度の制御ができず析出させたオランザピン中の不純物量が多くなるために好ましくない。また、８０℃を越える場合は、混合した有機溶媒が蒸発し、沈殿させたオランザピンが塊状になって回収を困難にしてしまうために好ましくない。
【００２９】
オランザピンを析出させるために、水を添加する時の温度は６０〜８０℃に維持すれば良いが、オランザピン中の不純物量を減少させ、且つ高純度のオランザピンを安定的に取得するためには６５〜７５℃に維持することがより好ましい。
【００３０】
本発明においては、オランザピンの析出速度を一定の範囲とすることによって、オランザピン中の不純物量を減少させることができる。このようなオランザピンの析出速度は、析出させるために添加する水の添加量、及び、添加開始から添加終了までの時間で制御することが可能である。このような水の添加量としては、目的物の収率を勘案すると、仕込んだＯＺ−０４の重量に対して１〜１０重量倍であることが好ましく、２〜７重量倍であることがより好ましい。また、このような水の添加開始から添加終了までの時間としては、２０〜１０００分が好ましく、３０〜２００分がより好ましい。
【００３１】
前述した水を添加し、オランザピンを析出させる操作の具体例としては、水を連続的に添加する方法や間歇的に添加する方法を挙げることができる。
前述した水を連続的に添加する方法としては、オランザピンの析出が終了するまで、つまり、水の添加開始から添加終了までの時間、水を連続的に滴下する方法を挙げることができる。
【００３２】
また、水を間歇的に添加する方法としては、以下の方法を好適に使用できる。水の添加開始から水の添加終了までに、水を添加する間隔を１０〜６０分間隔とし、水を添加する回数が３〜１０回である添加方法である。なお、1回に添加する水の量について、一時に全ての水を添加することもできるし、また、時間をかけて連続的に滴下することもできる。この場合、１回の添加に所要する時間は、通常、１〜１５分の範囲であることが好ましい。
【００３３】
次に、水を添加しながら、オランザピンの析出時の温度を維持する方法としては、６０〜８０℃の温度の水を添加してもよい。また、水を添加する前後で、オランザピンの析出時の温度が変化しないように、６０〜８０℃に設定されたジャケットを使用して、６０〜８０℃の温度を維持した状態で、水を添加することが出来る。
【００３４】
さらに、以下のようにしてオランザピンを回収することができる。析出したオランザピンを分離する前に、室温において３〜１６時間熟成を行ってもよい。オランザピンは公知の方法、ろ過や遠心分離などの固液分離方法により分離することができる。また、必要に応じて、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などにより乾燥することもできる。
【００３５】
このようにして得られたオランザピンは、不純物含量が少ない、高純度のオランザピンである。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【００３７】
（オランザピンの純度の評価）
下記の実施例および比較例において、オランザピンの純度は、下記の高速液体クロマトグラフィーの分析条件により求めたピーク面積である。
【００３８】
（高速液体クロマトグラフィーの分析条件）
装置システム      ：ＷＡＴＥＲＳ社製  型式２６９５−２４８９
カラム            ：ＺＯＲＢＡＸ  ＲＸ−Ｃ８（アジレント・テクノロジー社製）
粒子径            ：５μｍ
内径              ：４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ
検出波長          ：２２０ｎｍ
カラム温度        ：３５ ℃
サンプル温度      ：２５ ℃
移動相Ａ          ：緩衝液／アセトニトリル＝５２／４８（Ｖ／Ｖ）
移動相Ｂ          ：緩衝液／アセトニトリル＝３０／７０（Ｖ／Ｖ）
（緩衝液：ドデシル硫酸ナトリウム１３ｇとリン酸５ｍＬを蒸留水１５００ｍＬに溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ２．５に調製した溶液）
流速              ：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
（この条件で測定した場合、オランザピンは約１４分に観察される。）
【００３９】
（オランザピン粗体の収率の算出法）
以下の計算式で算出した。
（収率）＝（オランザピン粗体収量）／（オランザピン粗体理論収量）
＝（オランザピン粗体収量）／（ＯＺ−０４仕込み量×１．１７５）
【００４０】
実施例１
反応容器（４つ口フラスコ）内に４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩２０．０ｇ（０．０７５ｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン６０．３ｇ（６６．８ｍＬ、０．６０２ｍｏｌ、ＯＺ−０４に対して８倍モル）を加え、１２０℃に設定した油浴に４つ口フラスコを浸し、反応温度を１２０℃に維持した状態で４つ口フラスコ内に挿入した撹拌羽で攪拌を行った。反応時間は、４時間として、反応を行った。反応終了後、７０℃に設定した油浴に４つ口フラスコを浸し、反応混合物の温度を７０℃まで冷却した。
【００４１】
その後、反応混合物にアセトニトリル２３．６ｇ（ＯＺ−０４に対して１．１８重量倍）を混合し、反応混合物の温度を７０℃に維持した状態で、７０℃に加熱した蒸留水６０．０ｇ（ＯＺ−０４に対して３重量倍）を１０分おきに４回に分割して１回を３分かけて添加して、水の添加開始から添加終了までの時間が４２分となるように、オランザピンを沈殿させた。オランザピンが全量析出した後、４時間かけて室温まで冷却し、１５時間、攪拌した。
【００４２】
沈殿を濾取し、蒸留水２０ｍＬで２回洗浄したのち、４０℃で６時間減圧乾燥を行い、オランザピン粗体１９．８ｇを得た。また、オランザピン粗体の収率は８４％であった。高速液体クロマトグラフィーでのオランザピンの面積百分率純度を評価した結果、面積百分率純度は９９．８５％であった。
【００４３】
実施例２
反応混合物の温度を７３℃に維持した状態で、蒸留水６０．０ｇ（ＯＺ−０４に対して３重量倍）を３０分おきに４回に分割して添加して、水の添加開始から添加終了までの時間が１０２分となるように、オランザピンを沈殿させた以外は、実施例１と同様の操作で、オランザピンを沈殿させ、オランザピン粗体２０．１ｇを得た。また、オランザピン粗体の収率は８５％であった。ＨＰＬＣでのオランザピンの面積百分率純度は９９．８４％であった。
【００４４】
実施例３
反応混合物の温度を６７℃に維持した状態で、蒸留水６０．０ｇ（ＯＺ−０４に対して３重量倍）を１０分おきに１１回に分割して添加して、水の添加開始から添加終了までの時間が１３３分となるように、オランザピンを沈殿させた以外は、実施例１と同様の操作で、オランザピンを沈殿させ、オランザピン粗体１８．８ｇを得た。また、オランザピン粗体の収率は８０％であった。高速液体クロマトグラフィーでのオランザピンの面積百分率純度を評価した結果、面積百分率純度は９９．８８％であった。
【００４５】
実施例４
蒸留水１２０．０ｇ（ＯＺ−０４に対して６重量倍）を１０分おきに４回に分割して添加して、水の添加開始から添加終了までの時間が４２分となるように、オランザピンを沈殿させた以外は、実施例１と同様の操作で、オランザピンを沈殿させ、オランザピン粗体２１．１ｇを得た。
【００４６】
また、オランザピン粗体の収率は９０％であった。高速液体クロマトグラフィーでのオランザピンの面積百分率純度を評価した結果、面積百分率純度は９９．７５％であった。
【００４７】
実施例５
蒸留水６０．０ｇ（ＯＺ−０４に対して３重量倍）を６０分おきに４回に分割して添加して、水の添加開始から添加終了までの時間が１９２分となるように、オランザピンを沈殿させた以外は、実施例１と同様の操作で、オランザピンを沈殿させ、オランザピン粗体１８．４ｇを得た。
【００４８】
また、オランザピン粗体の収率は７８％であった。高速液体クロマトグラフィーでのオランザピンの面積百分率純度を評価した結果、面積百分率純度は９９．８７％であった。
【００４９】
実施例６
反応容器内に４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩３．０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン２７．２ｇ（３０．１ｍＬ、０．２７１ｍｏｌ、８倍モル）を加え、攪拌しながら反応混合物の温度を１２０℃とし、同温にて４時間反応を行った。反応終了後、反応混合物の温度を７０℃まで冷却し、アセトニトリル３．５４ｇ（ＯＺ−０４に対して１．１８重量倍）を混合した。次いで、反応混合物の液温を７０℃に維持した状態で、蒸留水９．０ｇ（ＯＺ−０４に対して３重量倍）を連続的に添加して、水の添加開始から添加終了までの時間が１０分となるように、オランザピンを沈殿させた。さらに、３．５時間かけて該溶液を室温まで冷却し、該溶液を３時間攪拌した。沈殿を濾取し、蒸留水３．０ｍＬで２回洗浄したのち、４０℃で６時間減圧乾燥を行い、オランザピン粗体２．６７ｇを得た。
【００５０】
また、オランザピン粗体の収率は７６％であった。高速液体クロマトグラフィーでのオランザピンの面積百分率純度を評価した結果、面積百分率純度は９９．２５％であった。
【００５１】
実施例７
反応混合物の温度を６３℃に維持した状態で、蒸留水９．０ｇ（ＯＺ−０４に対して３重量倍）を３分おきに４回に分割して１回を３分かけて添加して、水の添加開始から添加終了までの時間が２１分となるように、オランザピンを沈殿させた以外は、実施例６と同様の操作で、オランザピンを沈殿させ、オランザピン粗体２．４０ｇを得た。また、オランザピン粗体の収率は６８％であった。高速液体クロマトグラフィーでのオランザピンの面積百分率純度を評価した結果、面積百分率純度は９９．１４％であった。
【００５２】
実施例８
反応混合物の温度を７７℃に維持した状態で、蒸留水９．０ｇ（ＯＺ−０４に対して３重量倍）を５分おきに３回に分割して１回を３分かけて添加して、水の添加開始から添加終了までの時間が１９分となるように、オランザピンを沈殿させた以外は、実施例６と同様の操作で、オランザピンを沈殿させ、オランザピン粗体２．６７ｇを得た。また、オランザピン粗体の収率は７３％であった。高速液体クロマトグラフィーでのオランザピンの面積百分率純度を評価した結果、面積百分率純度は９９．０６％であった。
【００５３】
比較例１
得られた反応混合物の温度を９０℃に冷却し、９０℃を維持した状態で、オランザピンを析出した以外は、実施例１と同様の操作で、オランザピンを沈殿させたが、反応混合物に混合したアセトニトリルが沸騰し、オランザピンの沈殿が塊状になって回収することが出来なかった。
【００５４】
比較例２
得られた反応混合物の温度を５０℃に冷却し、５０℃を維持した状態で、オランザピンを析出した以外は、実施例１と同様の操作で、オランザピンを沈殿させ、オランザピン粗体１５．２８ｇを得た。また、オランザピン粗体の収率は６５％であった。高速液体クロマトグラフィーでのオランザピンの面積百分率純度を評価した結果、面積百分率純度は９８．０％であった。
【００５５】
以上の実施例１〜８、比較例１〜２の結果を表１に示した。
【００５６】
【表１】
2014065679.tif 000006