(57)【要約】      （修正有）【課題】抗菌活性と安全性とに優れるキノロン系抗菌化合物である６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−アミノ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製造方法および該製造方法に有用な中間体化合物の提供。【解決手段】下記中間体を塩基および相間移動触媒（例えばクラウンエーテル）の存在下に縮合反応させて得た後、キノリン環を形成させるキノロン系抗菌化合物の製造方法。2014227362.tif 000080【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
【化１】
2014227362.tif 000055
［式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ２およびＸ３は、各々独立に、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示し、Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
で示される化合物を、式
Ｒａ−ＯＨ
［Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または炭素数７から８のアラルキル基を示す。］
で示される化合物および酸クロライド化剤の存在下に処理して式（３）
【化２】
2014227362.tif 000056
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ＲおよびＲａは、先の定義に等しい。］
で示される化合物を得、この式（３）の化合物に式（４）
【化３】
2014227362.tif 000057
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアミノ基の保護基を示すが、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はアミノ基の保護基であり、さらにアルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ５は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン構造を形成し、これらが結合しているピロリジン環と共に双環状構造を形成し、Ｒ６およびＲ７由来の構造部分は、フッ素原子で置換されていてもよく、二重結合を含んでいてもよく、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ５は、メチレン基となってＲ６およびＲ７とこれ等が結合しているピロリジン環とから形成された双環性の環状構造と一体化して、３員環からなる環状構造を形成してもよく、当該環状構造が形成されることによって全体としては３環性の縮合環状構造を形成するが、この環上にはフッ素原子が置換していてもよく、このように形成された３環性の環状構造はフューズ型環状の双環状構造の他の部位で形成されていてもよい。］
で示される化合物を、塩基および相間移動触媒の存在下に反応させて式（５）
【化４】
2014227362.tif 000058
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下に含水溶媒中で処理するか、あるいは
式（２）で示される化合物に式（４）で示される化合物を、塩基および相間移動触媒の存在下に反応させて式（６）
【化５】
2014227362.tif 000059
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を酸によって、所望により含水溶媒の存在下において、処理して式（６）で表される化合物の酸付加塩（７）を得、この酸付加塩を、溶媒中において、酸クロライド化剤または酸塩化物によって処理して式（８）
【化６】
2014227362.tif 000060
［式中、Ｘ４は、ハロゲン原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下、式
（Ｒｂ）（Ｒｃ）Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｄ
［式中、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
で示される化合物と反応させて式（９）
【化７】
2014227362.tif 000061
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
示される化合物を得、この化合物を塩基存在下に溶媒中で、式
Ｒｅ−ＮＨ２
［Ｒｅは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すが、
このうち、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよく、
アルキル基の場合、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく、
アルケニル基の場合は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。］
で示される化合物を反応させて式（１０）
【化８】
2014227362.tif 000062
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下、溶媒中で処理して式（１１）
【化９】
2014227362.tif 000063
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｄ、ＲｅおよびＸ１は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下、含水溶媒中で処理して式（１２）
【化１０】
2014227362.tif 000064
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｘ１およびＲｅは、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物の−Ｎ−Ｒ１（−Ｒ２）構造部分に存在するアミノ基の保護基を除去して、式（１３）
【化１１】
2014227362.tif 000065
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｘ１およびＲｅは、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、所望によりこの化合物を溶媒中、酸によって処理することを特徴とする式（１３）の化合物またはその酸付加塩の製造方法。
【請求項２】
式（３）と式（４）の化合物とを反応させる工程を経由する製造方法である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、フッ素原子であり、Ｒが、メチル基である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒａが、２−プロピル基である請求項１から３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
式（４）で示される化合物が、次の化合物の群
【化１２】
2014227362.tif 000066
［式中、Ｒ１およびＲ２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
式（４）で示される化合物が、次の化合物の群
【化１３】
2014227362.tif 000067
［式中、Ｒ１およびＲ２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
式（４）で示される化合物が、次式
【化１４】
2014227362.tif 000068
［式中、Ｒ１およびＲ２は、先の定義と同じである。］
で示される構造の化合物である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がアミノ基の保護基である請求項１から７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
アミノ基の保護基が、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基である請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
アミノ基の保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
アミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である請求項８に記載の製造方法。
【請求項１２】
アミノ基の保護基が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である請求項８に記載の製造方法。
【請求項１３】
式（４）の化合物を反応させて式（５）の化合物を得る際の反応が、アルカリ金属の炭酸塩および相間移動触媒存在下の反応である請求項１から１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１４】
相間移動触媒がクラウンエーテルである請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
式（７）の塩化合物を処理する際の酸クロライド化剤が、ホスゲン、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルおよび炭素数２から９のカルボン酸クロライドの群から選ばれる化合物とアミド系溶媒から選ばれ溶媒との組み合わせからなる酸クロライド化剤である請求項１から１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１６】
ＲｂおよびＲｃが、いずれもメチル基またはエチル基であり、Ｒｄが、メチル基またはエチル基である請求項１から１５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１７】
Ｒｅが、シクロプロピル基、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、２，４−ジフルオロフェニル基、５−アミノ−２，４−ジフルロロフェニル基、または６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル基である請求項１から１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１８】
Ｒｅが、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基である請求項１から１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１９】
式（４）の化合物を反応させて式（５）の化合物を得る際の反応が、アルカリ金属の炭酸塩および相間移動触媒存在下の反応である請求項１から１８のいずれか一項に記載の製造方法。。
【請求項２０】
相間移動触媒が、クラウンエーテルである請求項１９に記載の製造方法。
【請求項２１】
式（３）
【化１５】
2014227362.tif 000069
［式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ２およびＸ３は、各々独立に、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示し、Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または炭素数７から８のアラルキル基を示す。］
で示される化合物に式（４）
【化１６】
2014227362.tif 000070
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアミノ基の保護基を示すが、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はアミノ基の保護基であり、さらにアルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ５は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン構造を形成し、これらが結合しているピロリジン環と共に双環状構造を形成し、Ｒ６およびＲ７由来の構造部分は、フッ素原子で置換されていてもよく、二重結合を含んでいてもよく、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ５は、メチレン基となってＲ６およびＲ７とこれ等が結合しているピロリジン環とから形成された双環性の環状構造と一体化して、３員環からなる環状構造を形成してもよく、当該環状構造が形成されることによって全体としては３環性の縮合環状構造を形成するが、この環上にはフッ素原子が置換していてもよく、このように形成された３環性の環状構造はフューズ型環状の双環状構造の他の部位で形成されていてもよい。］
で示される化合物を、塩基および相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする式（５）
【化１７】
2014227362.tif 000071
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物の製造方法。
【請求項２２】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、フッ素原子であり、Ｒが、メチル基である請求項２１に記載の製造方法。
【請求項２３】
Ｒａが、２−プロピル基である式（３）の化合物を使用する反応である請求項２１または２２に記載の製造方法。
【請求項２４】
式（４）で示される化合物が、次の化合物の群
【化１８】
2014227362.tif 000072
［式中、Ｒ１およびＲ２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である請求項２１から２３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２５】
式（４）で示される化合物が、次の化合物の群
【化１９】
2014227362.tif 000073
［式中、Ｒ１およびＲ２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である請求項２１から２３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２６】
式（４）で示される化合物が、次式
【化２０】
2014227362.tif 000074
［式中、Ｒ１およびＲ２は、先の定義と同じである。］
で示される構造の化合物である請求項２１から２３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２７】
Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がアミノ基の保護基である請求項２１から２６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２８】
アミノ基の保護基が、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基である請求項２７に記載の製造方法。
【請求項２９】
アミノ基の保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である請求項２７に記載の製造方法。
【請求項３０】
アミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である請求項２７に記載の製造方法。
【請求項３１】
アミノ基の保護基が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である請求項２７に記載の製造方法。
【請求項３２】
式（４）の化合物を反応させて式（５）の化合物を得る際の反応が、アルカリ金属の炭酸塩および相間移動触媒存在下の反応である請求項２１から３１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項３３】
相間移動触媒が、クラウンエーテルである請求項３２に記載の製造方法。
【請求項３４】
次式：
【化２１】
2014227362.tif 000075
［式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ２およびＸ３は、各々独立に、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示し、Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または炭素数７から８のアラルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアミノ基の保護基を示すが、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はアミノ基の保護基であり、さらにアルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ５は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン構造を形成し、これらが結合しているピロリジン環と共に双環状構造を形成し、Ｒ６およびＲ７由来の構造部分は、フッ素原子で置換されていてもよく、二重結合を含んでいてもよく、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ５は、メチレン基となってＲ６およびＲ７とこれ等が結合しているピロリジン環とから形成された双環性の環状構造と一体化して、３員環からなる環状構造を形成してもよく、当該環状構造が形成されることによって全体としては３環性の縮合環状構造を形成するが、この環上にはフッ素原子が置換していてもよく、このように形成された３環性の環状構造はフューズ型環状の双環状構造の他の部位で形成されていてもよい。］
で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３５】
式（５）で示される化合物が、次の化合物の群
【化２２】
2014227362.tif 000076
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である請求項３４に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３６】
式（５）で示される化合物が次の化合物の群
【化２３】
2014227362.tif 000077
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である請求項３４に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３７】
式（５）で示される化合物が次式
【化２４】
2014227362.tif 000078
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
で示される構造の化合物である請求項３４に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３８】
Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がアミノ基の保護基である請求項３４から３７のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３９】
アミノ基の保護基が、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基である請求項３８に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４０】
アミノ基の保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である請求項３８に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４１】
アミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である請求項３８に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４２】
アミノ基の保護基が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である請求項３８に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４３】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、フッ素原子であり、Ｒが、メチル基である請求項３４から４２のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４４】
次式
【化２５】
2014227362.tif 000079
で示される構造の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、抗菌活性と安全性とに優れるキノロン系抗菌化合物の新規な製造方法および該製造方法に有用な中間体化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
キノロン系合成抗菌薬は抗菌活性と安全性に優れており、感染症治療薬として多く使用されている。キノロン化合物の生物学的特性は７位の置換基の構造によって大きく影響を受けることが知られている。キノロン化合物において、７位に置換基として二環性の３−アミノ−フューズ型置換アミノピロリジニル基を有するものがあり、優れた抗菌薬として期待されている（特許文献１）。この構造の置換基を有するキノロンの中で、キノロン母核の８位がメチル基であり、７位の２環性環状アミノ基において核間の炭素原子にアミノ基とフッ素原子が置換した構造の置換基を有する次の構造：
【０００３】
【化１】
2014227362.tif 000002
【０００４】
のキノロン化合物が抗菌活性と安全性に優れた特性を有している。
このような環状アミノ基をキノロン母核の７位に有するキノロン化合物の製造においては、７位にフッ素原子等の脱離基を有するキノロン母核化合物を製造した後、環状アミノ基の構造に対応した環状アミノ基化合物を反応させて環状アミノ基を導入する方法が通常採用される。しかしながら、キノロノン母核の８位にメチル基等のアルキル置換基が存在する場合、この置換反応に関してキノロン母核化合物の反応性が低下していることを見い出した。さらに、反応させる環状アミノ基化合物において、フッ素原子が存在する場合にも同様に求核置換反応の反応性が低下していることも見い出された。したがって、キノロン母核の８位がアルキル置換であり、フッ素原子を有する環状アミノ基化合物を求核置換反応の原料として用いる、といった低収率に繋がる二重の要因がある場合には、反応性が著しく低下することが知られている。事実、化１に示したキノロン化合物の反応収率は著しく低い（特許文献１）。
反応性の低下している化合物を原料とする場合のキノロン化合物の製造については次のような方法が提案されている。
１）キノロン母核化合物に対して環状アミノ基化合物を過剰量使用し、塩基存在下溶媒中、高温で長時間反応させてキノロン化合物を得る方法（特許文献２参照）。
２）キノロン母核化合物に対して環状アミノ基化合物を小過剰量使用し、塩基存在下溶媒中、耐圧密閉容器にて高圧条件にて反応させてキノロン化合物を得る方法（特許文献３参照）。
３）フッ素原子に代わって臭素原子を７位に有するキノロン母核化合物に対して、Ｐｄ触媒、塩基存在下、溶媒中、高温で環状アミノ基化合物を反応させてキノロン化合物を得る方法（特許文献４）。
しかしながらこれ等の反応については次のような問題点がある。
１）キノロン母核化合物に対して環状アミノ基化合物を過剰量使用し、塩基存在下溶媒中、高温で長時間反応させてキノロン化合物を得る方法は、高温且つ長時間の反応であり、環状アミノ基化合物を過剰量用いることで副生物除去の負荷が大きく不利であること。
２）キノロン母核化合物に対してアミノ基含有置換基化合物を小過剰量使用し、塩基存在下溶媒中、耐圧密閉容器にて高圧条件にて反応させキノロン化合物を得る方法は、特殊な大型高圧反応容器が必要であること。
３）フッ素原子に代わって臭素原子を７位に有するキノロン母核化合物に対して、Ｐｄ触媒、塩基存在下、溶媒中、高温でアミノ基含有置換基化合物を反応させてキノロン化合物を得る方法は、高価なＰｄ触媒、攪拌効率の高い特殊な反応容器が必要であり、コスト的に不利であると同時に反応由来の副生物、残留金属の除去操作の負荷が大きく不利となること。
また、全ての場合において、収率が中程度でしかなく、また原料化合物が高価な場合には、コストの増加を招き、収率が中程度あるため副生物の除去も課題となり、とりわけ最終体に近い段階で副生物の除去が必要な場合は問題である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２０１０−５１５６６３
【特許文献２】特開２０１０−３１０００
【特許文献３】特開２０００−３１９２６１
【特許文献４】国際公開２００８/０８２０９パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
抗菌薬として優れた特性を有するフューズ置換型アミノピロリジニル基を有するキノロン系合成抗菌薬の製造方法に関し、反応性の低下している化合物が原料であっても効率よい製造方法を確立することが本願の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の製造方法においては、反応性の低い環状アミノ基化合物のキノロン母核の７位に相当する位置への導入反応を、キノロン骨格形成前のキノロン母核形成の原料に対して先ず実施し、その後にキノロン骨格形成反応を行うことで、各原料化合物の使用量を最小限に抑えて収率よくキノロン化合物が得られることを見出した。この方法を採用することで各原料化合物を効率的に使用することができると同時に品質制御が容易であることも併せて確認し、優れた効率的な製法であることを見出して本願発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
［１］  式（２）
【０００９】
【化２】
2014227362.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ２およびＸ３は、各々独立に、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示し、Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
で示される化合物を、式
Ｒａ−ＯＨ
［Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または炭素数７から８のアラルキル基を示す。］
で示されるアルコールおよび酸クロライド化剤の存在下に処理して式（３）
【００１１】
【化３】
2014227362.tif 000004
【００１２】
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ＲおよびＲａは、先の定義に等しい。］
で示される化合物を得、この式（３）の化合物に式（４）
【００１３】
【化４】
2014227362.tif 000005
【００１４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアミノ基の保護基を示すが、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はアミノ基の保護基であり、さらにアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ５は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン構造を形成し、これらが結合しているピロリジン環と共に双環状構造を形成し、Ｒ６およびＲ７由来の構造部分は、フッ素原子で置換されていてもよく、二重結合を含んでいてもよく、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ５は、メチレン基となってＲ６およびＲ７とこれ等が結合しているピロリジン環とから形成された双環性の環状構造と一体化して、３員環からなる環状構造を形成してもよく、当該環状構造が形成されることによって全体としては３環性の縮合環状構造を形成するが、この環上にはフッ素原子が置換していてもよく、このように形成された３環性の環状構造はフューズ型環状の双環状構造の他の部位で形成されていてもよい。］
で示される、２環性または３環性のフューズ置換型アミノピロリジン化合物を、塩基および相間移動触媒の存在下に反応させて式（５）
【００１５】
【化５】
2014227362.tif 000006
【００１６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下に含水溶媒中で処理するか、あるいは
式（２）で示される化合物に式（４）で示される化合物を、塩基および相間移動触媒の存在下に反応させて式（６）
【００１７】
【化６】
2014227362.tif 000007
【００１８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を所望により含水溶媒の存在下において、酸によって処理して式（６）で表される化合物の酸付加塩（７）を得、この酸付加塩を、溶媒中において、酸クロライド化剤または酸塩化物によって処理して式（８）
【００１９】
【化７】
2014227362.tif 000008
【００２０】
［式中、Ｘ４は、ハロゲン原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下、式
（Ｒｂ）（Ｒｃ）Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｄ
［式中、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
で示される化合物と反応させて式（９）
【００２１】
【化８】
2014227362.tif 000009
【００２２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
示される化合物を得、この化合物を塩基存在下に溶媒中で、式
Ｒｅ−ＮＨ２
［Ｒｅは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すが、
このうち、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよく、
アルキル基の場合、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく、
アルケニル基の場合は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。］
で示される化合物を反応させて式（１０）
【００２３】
【化９】
2014227362.tif 000010
【００２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下、溶媒中で処理して式（１１）
【００２５】
【化１０】
2014227362.tif 000011
【００２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｄ、ＲｅおよびＸ１は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下、含水溶媒中で処理して式（１２）
【００２７】
【化１１】
2014227362.tif 000012
【００２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｘ１およびＲｅは、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物の−Ｎ−Ｒ１（−Ｒ２）構造部分に存在するアミノ基の保護基を除去して、式（１３）
【００２９】
【化１２】
2014227362.tif 000013
【００３０】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｘ１およびＲｅは、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、所望によりこの化合物を溶媒中、酸によって処理することを特徴とする式（１３）で示される化合物またはその酸付加塩の製造方法に関するものである。
【００３１】
さらに本願発明は以下の各々にも関するものである。
［２］  式（３）と式（４）の化合物とを反応させる工程を経由する製造方法である［１］に記載の製造方法。
［３］  Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、フッ素原子であり、Ｒが、メチル基である［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］  Ｒａが、２−プロピル基である［１］から［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］  式（４）で示される化合物が、次の化合物の群
【００３２】
【化１３】
2014227362.tif 000014
【００３３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である［１］から［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］  式（４）で示される化合物が、次の化合物の群
【００３４】
【化１４】
2014227362.tif 000015
【００３５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である［１］から［４］のいずれかに記載の製造方法。
［７］  式（４）で示される化合物が次式
【００３６】
【化１５】
2014227362.tif 000016
【００３７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、先の定義と同じである。］
の化合物である［１］から［４］のいずれかに記載の製造方法。
［８］  Ｒ１およびＲ２の一方が、水素原子であり、他方が、アミノ基の保護基である［１］から［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］  アミノ基の保護基が、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基である［８］に記載の製造方法。
［１０］  アミノ基の保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である［８］に記載の製造方法。
［１１］  アミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である［８］に記載の製造方法。
［１２］  アミノ基の保護基が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である［８］に記載の製造方法。
［１３］  式（４）の化合物を反応させて式（５）の化合物を得る際の反応が、アルカリ金属の炭酸塩および相間移動触媒存在下の反応である［１］から［１２］のいずれかに記載の製造方法。
［１４］  相間移動触媒が、クラウンエーテルである［１３］に記載の製造方法。
［１５］  式（７）の塩化合物を処理する際の酸クロライド化剤が、ホスゲン、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルおよび炭素数２から９のカルボン酸クロライドの群から選ばれる化合物とアミド系溶媒から選ばれ溶媒との組み合わせからなる酸クロライド化剤である［１］から［１４］のいずれかに記載の製造方法。
［１６］  ＲｂおよびＲｃが、いずれもメチル基またはエチル基であり、Ｒｄが、メチル基またはエチル基である［１］から［１５］のいずれかに記載の製造方法。
［１７］  Ｒｅが、シクロプロピル基、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、２，４−ジフルオロフェニル基、５−アミノ−２，４−ジフルロロフェニル基、または６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル基である［１］から［１６］のいずれかに記載の製造方法。
［１８］  Ｒｅが、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基である［１］から［１６］のいずれかに記載の製造方法。
［１９］  式（４）の化合物を反応させて式（５）の化合物を得る際の反応が、アルカリ金属の炭酸塩および相間移動触媒存在下の反応である［１］から［１８］のいずれかに記載の製造方法。
［２０］  相間移動触媒が、クラウンエーテルである［１９］に記載の製造方法。
［２１］  式（３）
【００３８】
【化１６】
2014227362.tif 000017
【００３９】
［式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ２およびＸ３は、各々独立に、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示し、Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または炭素数７から８のアラルキル基を示す。］
で示される化合物に式（４）
【００４０】
【化１７】
2014227362.tif 000018
【００４１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアミノ基の保護基を示すが、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はアミノ基の保護基であり、さらにアルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ５は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン構造を形成し、これらが結合しているピロリジン環と共に双環状構造を形成し、Ｒ６およびＲ７由来の構造部分は、フッ素原子で置換されていてもよく、二重結合を含んでいてもよく、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ５は、メチレン基となってＲ６およびＲ７とこれ等が結合しているピロリジン環とから形成された双環性の環状構造と一体化して、３員環からなる環状構造を形成してもよく、当該環状構造が形成されることによって全体としては３環性の縮合環状構造を形成するが、この環上にはフッ素原子が置換していてもよく、このように形成された３環性の環状構造はフューズ型環状の双環状構造の他の部位で形成されていてもよい。］
で示される、２環性または３環性のフューズ置換型アミノピロリジン化合物を、塩基および相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする式（５）
【００４２】
【化１８】
2014227362.tif 000019
【００４３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物の製造方法。
［２２］  Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、フッ素原子であり、Ｒが、メチル基である［２１］に記載の製造方法。
［２３］  Ｒａが、２−プロピル基である式（３）の化合物を使用する反応である［２１］または［２２］に記載の製造方法。
［２４］  式（４）で示される化合物が、次の化合物の群
【００４４】
【化１９】
2014227362.tif 000020
【００４５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である［２１］から［２３］のいずれかに記載の製造方法。
［２５］  式（４）で示される化合物が、次の化合物の群
【００４６】
【化２０】
2014227362.tif 000021
【００４７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である［２１］から［２３］のいずれかに記載の製造方法。
［２６］  式（４）で示される化合物が、次式
【００４８】
【化２１】
2014227362.tif 000022
【００４９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、先の定義と同じである。］
で示される構造の化合物である［２１］から［２３］のいずれかに記載の製造方法。
［２７］  Ｒ１およびＲ２の一方が、水素原子であり、他方が、アミノ基の保護基である［２１］から［２６］のいずれかに記載の製造方法。
［２８］  アミノ基の保護基が、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基である［２７］に記載の製造方法。
［２９］  アミノ基の保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である［２７］に記載の製造方法。
［３０］  アミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である［２７］に記載の製造方法。
［３１］  アミノ基の保護基が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である［２７］に記載の製造方法。
［３２］  式（４）の化合物を反応させて式（５）の化合物を得る際の反応が、アルカリ金属の炭酸塩および相間移動触媒存在下の反応である［２１］から［３１］のいずれかに記載の製造方法。
［３３］  相間移動触媒が、クラウンエーテルである［３２］に記載の製造方法。
［３４］  次式：
【００５０】
【化２２】
2014227362.tif 000023
【００５１】
［式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ２およびＸ３は、各々独立に、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示し、Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または炭素数７から８のアラルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアミノ基の保護基を示すが、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はアミノ基の保護基であり、さらにアルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ５は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン構造を形成し、これらが結合しているピロリジン環と共に双環状構造を形成し、Ｒ６およびＲ７由来の構造部分は、フッ素原子で置換されていてもよく、二重結合を含んでいてもよく、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ５は、メチレン基となってＲ６およびＲ７とこれ等が結合しているピロリジン環とから形成された双環性の環状構造と一体化して、３員環からなる環状構造を形成してもよく、当該環状構造が形成されることによって全体としては３環性の縮合環状構造を形成するが、この環上にはフッ素原子が置換していてもよく、このように形成された３環性の環状構造はフューズ型環状の双環状構造の他の部位で形成されていてもよい。］
で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［３５］  式（５）で示される化合物が、次の化合物の群
【００５２】
【化２３】
2014227362.tif 000024
【００５３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である［３４］に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［３６］  式（５）で示される化合物が、次の化合物の群
【００５４】
【化２４】
2014227362.tif 000025
【００５５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である［３４］に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［３７］  式（５）で示される化合物が次式
【００５６】
【化２５】
2014227362.tif 000026
【００５７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１およびＸ３は、先の定義と同じである。］
で示される構造の化合物である［３４］に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［３８］  Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がアミノ基の保護基である［３４］から［３７］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［３９］  アミノ基の保護基が、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基である［３８］に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［４０］  アミノ基の保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である［３８］に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［４１］  アミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である［３８］に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［４２］  アミノ基の保護基が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である［３８］に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［４３］  Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、フッ素原子であり、Ｒが、メチル基である［３４］から［４２］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［４４］  次式
【００５８】
【化２６】
2014227362.tif 000027
【００５９】
で示される構造の化合物。
【発明の効果】
【００６０】
反応性の低い環状アミノ基化合物を用いる反応であっても、優れた収率でキノロン化合物を取得できる他、さらに副生物の除去の点等でも優れており、通常の反応では高収率が期待できないキノロン化合物の効率的な優れた製法である。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
以下に本願発明の製造方法あるいは当該製法にかかる各化合物について述べる。
【００６２】
式（２）
【００６３】
【化２７】
2014227362.tif 000028
【００６４】
で示される化合物について述べる。Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｘ２およびＸ３は、各々独立に、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である（ここで、「Ｃ１〜Ｃ６」は、炭素数１から６を意味し、類似の記載はこれに準じて解釈される。）。
Ｘ１のハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子であり、フッ素原子がより好ましい。
Ｘ２およびＸ３は、脱離基としての性質を有する基であれば特に限定はなく、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子であり、フッ素原子が好ましい。
Ｘ２およびＸ３がアルキルスルホニル基（Alkyl-SO2-基）の場合、アルキル基としては炭素数１から６個の直鎖状または分枝鎖状アルキル基であればよい。この様なアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基および２−エチルブチル基等がある。これらのうちでは、メチル基が好ましい。
置換基Ｒは水素原子またはアルキル基であるが、アルキル基が好ましく、上記の炭素数１から６のものであればよいが、好適にはメチル基である。
【００６５】
式（２）の化合物［以下、化合物（２）と略す。他の番号の化合物も同様にして略す。］は、カルボキシ基をカルボキシエステルに変換して式（３）
【００６６】
【化２８】
2014227362.tif 000029
【００６７】
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＲは、先の定義に等しい。］
で示される化合物に変換する。カルボキシ基のカルボキシエステルへの変換は、反応させる式
Ｒａ−ＯＨ
で示されるアルコールに応じて、この分野において通常実施される方法で実施すればよい。例えば、化合物（２）をアルコールと酸クロライド化剤の存在下に処理する方法を適用するのが簡便である。この場合、アルコールは溶媒と試薬とを兼用させて使用するのがよい。このようなアルコールとしてはＣ１〜Ｃ６のアルコール系溶媒であればよい。例えば脂肪族アルコールでよく、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−イソブタノール、２−メチル−２−プロパノール等の炭素数１から６のものを挙げることができる。また、フェニル基を有する炭素数７から８のベンジルアルコールでもよい。使用するアルコールは化合物（３）として必要な物性・特性を与えるものであればよいが、２−プロパノールが好ましい。
この反応はアルコールを試薬兼溶媒として実施すればよいが、溶媒としてはアルコールと他の種類の溶媒との混合溶媒であってもよい。このような他の種類の溶媒としては炭化水素系溶媒を挙げることができる。炭化水素系溶媒としては、脂肪族化合物、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンを挙げることができ、脂環式化合物として、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンを挙げることができる。芳香族炭化水素としては、例えばトルエン、キシレン等を挙げることができる。これ等のうちでは芳香族炭化水素がよく、トルエンが好ましい。したがって、混合溶媒としては２−プロパノールとトルエンの混合溶媒を好適に使用することができる。
なお、混合溶媒を使用する場合、主たる溶媒をアルコール以外の溶媒、例えば炭化水素系溶媒とし、アルコール溶媒の量を反応に必要な量程度に抑えて配合した混合溶媒を使用する方法も採用することができる。この場合においてはアルコールの量は、１当量以上があればよい。
酸クロライド化剤とは、カルボキシ基を酸クロライドに変換できる化合物を意味する。例えば、ホスゲン、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、Ｃ２〜Ｃ９のカルボン酸クロライドを挙げることができる。これらの酸クロライド化剤は、活性化触媒を添加することで反応性を向上させることができる。この様な活性化触媒としては、アミド系溶媒として認識される化合物であればよく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを挙げることができる。したがって、酸クロライド化剤としては、単体の酸クロライド剤だけでなく、酸クロライド剤と活性化剤とを組み合わせたものも含まれる。酸クロライド剤として好ましくは、塩化チオニルであり、さらには組み合わせとして好ましいのは塩化オキザリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミドである。
反応温度は室温から１００℃の範囲であればよく、好ましくは６０から７０℃である。得られた化合物（３）は減圧蒸留でさらに精製することができる。
式３で示される化合物として好ましいものは次の構造
【００６８】
【化２９】
2014227362.tif 000030
【００６９】
で示される化合物である。
【００７０】
次に、化合物（３）に対して環状アミノ基化合物である化合物（４）
【００７１】
【化３０】
2014227362.tif 000031
【００７２】
を反応させる。この化合物（４）において各置換基は以下の通りである。
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアミノ基の保護基であるが、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はアミノ基の保護基である。また、さらにアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｒ１またはＲ２が保護基の場合、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の（置換）アラルキルオキシカルボニル基；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基；ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキル基、または（置換）アラルキル基を挙げることができる。
これらのうちでは、アラルキルオキシカルボニル基またはアラルキル基が好ましい。アラルキル基としては、ベンジル基の他、置換ベンジル基が好ましく、置換ベンジル基としては、ベンジルメチレンがアルキル置換されたものまたはベンジル基のフェニル基に置換基を有するものを挙げることができる。
Ｒ１またはＲ２が保護基であるときは、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、α−メチルベンジル基が好ましい。このα−メチルベンジル基構造を有する保護基としては、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基をより好ましいものとして挙げることができる。これらのうちでは（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基が好ましい。なお、これ等のフェニルエチル基はフェニル基が結合している炭素原子が結合部位である。
Ｒ１またはＲ２がアルキル基であるとき、これらは直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、より好ましくはメチル基またはエチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｒ１またはＲ２がアルキル基であって水酸基、アミノ基、またはシアノ基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、またこれらの置換基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換するのが好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基が好ましい。アミノ基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基が好ましい。シアノ基を有するアルキル基としては炭素数２から４までのものがよく、２−シアノエチル基、２−シアノ−２，２−ジメチルエチル基が好ましい。
Ｒ１またはＲ２がハロゲン原子を置換基として有するアルキル基の場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。フッ素原子は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基をハロゲン置換アルキル基の好適なものとして例示することができる。
Ｒ１またはＲ２がアルコキシ基を置換基として有するアルキル基の場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルコキシ基もアルキル基部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
Ｒ１およびＲ２の好ましい組み合わせとしては、一方が、アミノ基の保護基であって、他方が水素原子、またはアルキル基である場合である。このアルキル基としては、メチル基またはエチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。Ｒ１およびＲ２のより好ましい組み合わせとしては、いずれか一方がアミノ基保護基であって、他方が水素原子、メチル基、エチル基、またはフルオロエチル基となる場合である。
【００７３】
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。このアルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立にアルキル基である場合、アルキル基としては、直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、このうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
Ｒ３およびＲ４が、各々独立にアルキル基である場合、置換基としては、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基でよい。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。アルキル基は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基をハロゲン置換アルキル基の好適なものとして例示することができる。また、炭素数１から６のアルコキシ基として好ましいものは、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に置換アルキル基である場合、特に好ましいのは、フルオロメチル基である
Ｒ３およびＲ４の組み合わせとして好ましいのは、一方が水素原子であり、他方がメチル基、フルオロメチル基となる場合である。さらに好ましいＲ３およびＲ４の組み合わせとしては、両方が水素原子である場合である。なお、環状アミンの他の位置にフッ素原子が置換していないときにはＲ３およびＲ４の一方または両方はフッ素原子となる。
【００７４】
Ｒ５は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、または置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基である。このうち、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよい。アルキル基の場合、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。アルケニル基の場合は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｒ５が、炭素数１から６のアルキル基であるとき、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましい。これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、メチル基がさらに好ましい。
これらのアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、または炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
水酸基およびアミノ基がアルキル基の置換基であるとき、これらはアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としてヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては、アミノメチル基、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基が好ましい。水酸基またはアミノ基を有するアルキル基としてはメチル基およびエチル基が好ましく、より好ましくは、メチル基上にこれらを有するヒドロキシメチル基またはアミノメチル基である。
ハロゲン原子をアルキル基の置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、より好ましくはメチル基またはエチル基上にハロゲン原子を有するものであり、特にメチル基が好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。アルキル基は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基および２，２，２−トリフルオロエチル基を例示することができる。特にモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基がより好ましい。
アルコキシ基を置換基として有する場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルコキシ基もアルキル基部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数１から２までのものが好ましい。好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチルを挙げることができる。これらのうちでさらに好ましいのはメチルチオメチル基およびメトキシメチル基である。
Ｒ５が、炭素数１から６のアルコキシ基である場合、炭素数１から３のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
Ｒ５としては、フッ素原子またはメチル基が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。
【００７５】
Ｒ６およびＲ７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン構造を形成し、これらが結合しているピロリジン環と共に双環状構造を形成し、このＲ６およびＲ７由来の構造部分は、フッ素原子で置換されていてもよく、二重結合を含んでいてもよく、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ５は、メチレン基となってＲ６およびＲ７とこれ等が結合しているピロリジン環とから形成された双環性の環状構造と一体化して、３員環からなる環状構造を形成してもよく、当該環状構造が形成されることによって全体としては３環性の縮合環状構造を形成するが、この環上にはフッ素原子が置換していてもよく、このように形成された３環性の環状構造はフューズ型環状の双環状構造の他の部位で形成されていてもよい。
すなわち、Ｒ６およびＲ７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン鎖構造を形成し、各々が結合した炭素原子を含んで４員環から７員環の環状構造を形成して、ピロリジン環と共にフューズ型環状（双環状）構造を形成する。例えば、４−５、５−５、６−５、７−５の双環性環状構造を形成することができる。このポリメチレン鎖部分は置換基を有していてもよく、さらには酸素原子もしくは硫黄原子を構成原子として含んでもよい。これらのフューズ型環状アミンは、次式で表わされる：
【００７６】
【化３１】
2014227362.tif 000032
【００７７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、［１］に記載の定義と同じであり；Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５およびＤ６は、置換基を有していてもよい炭素原子、酸素原子、または硫黄原子を表わすが、２またはそれ以上のＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５およびＤ６が酸素原子または硫黄原子の場合、隣接して酸素原子もしくは硫黄原子であることはなく、さらに硫黄原子の場合、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２の酸化状態であってもよく；Ｙは環上の置換基（フッ素原子、塩素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基）を表わし；ｎは０から３の整数を表わす。］
【００７８】
Ｒ６およびＲ７が一体化する場合、これらが結合する炭素原子を含んで４員環から７員環の環状構造を形成するのが好ましい。これらのフューズ型環状アミンで好ましいものを下記に列挙する：
【００７９】
【化３２】
2014227362.tif 000033
【００８０】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
化合物（４）は、置換基を有していてもよい構造の２環性または３環性の環状アミノ化合物であり、具体的には下記のものを例示することができる。なお、これらのうちでフッ素原子を含むものがより好ましい。
【００８１】
【化３３】
2014227362.tif 000034
【００８２】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
これらのうちでより好ましくは次式
【００８３】
【化３４】
2014227362.tif 000035
【００８４】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物である。さらに好ましくは次式
【００８５】
【化３５】
2014227362.tif 000036
【００８６】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される構造の化合物である。
【００８７】
以上の化合物（４）の具体例として示された化合物において、Ｒ１およびＲ２の一方は水素原子であり、他方がアミノ基の保護基である化合物であることが好ましい。この様な、アミノ基の保護基としては既に述べたものから選択すればよい。
【００８８】
この環状アミノ基化合物である化合物（４）を化合物（３）に反応させて環状アミノ基を、キノロン母核が形成されたときに７位となる位置に導入することができる。なお、反応させる化合物としては式（３）のカルボキシエステル化合物ではなく、カルボキシ化合物である式（２）の化合物であってもよい。これらの反応は、溶媒中、化合物（４）と塩基および相間移動触媒存在下、溶媒中で反応させればよい。
反応溶媒としては、アミン、ハロゲン化アリールと反応しない等、反応を阻害しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アセトニトリル、アミド系溶媒およびスルホキシド系溶媒、さらにはこれらの混合溶媒であってもよい。炭化水素系溶媒としては、脂肪族化合物、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンを挙げることができ；脂環式化合物として、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンを挙げることができ；芳香族炭化水素として、例えばトルエン、キシレン等を挙げることができる。エーテル系溶媒としては、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等の鎖状エーテル溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶媒等を挙げることができる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を挙げることができる。スルホキシド系溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン等を挙げることができる。これらのうちでは、アミド系溶媒がよく、Ｎ−メチルピロリドンが好ましい。
塩基としては、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子の炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、金属水酸化物、アルカリ土類金属の酸化物等の無機塩基および三級アミン、塩基性を有する芳香族性アミン化合物等を挙げることができるが、アルカリ金属の炭酸塩がよく、好ましくは炭酸カリウムである。
相関移動触媒としては、四級アンモニウム塩、四級ホスホニウム塩、クラウンエーテル類を挙げることができ、これ等の中ではクラウンエーテル類がよい。好ましくは、１８−クラウン−６がよい。
反応温度は室温から１００℃の範囲であればよく、好ましくは８０から９０℃である。
また、この置換反応において使用される化合物（３）は、カルボキシエステル部分が２−プロピルエステルであるものを使用することが収率の点で好ましい。
【００８９】
以上のようにして化合物（３）と化合物（４）との反応によって式（５）
【００９０】
【化３６】
2014227362.tif 000037
【００９１】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物を得ることができる。
式（５）で示される化合物としては、次の化合物の群
【００９２】
【化３７】
2014227362.tif 000038
【００９３】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
として示される化合物を挙げることができる。
これらのうちで好ましい化合物としては次の化合物の群
【００９４】
【化３８】
2014227362.tif 000039
【００９５】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物を挙げることができる。
そしてさらに好ましい式（５）で示される化合物として次式
【００９６】
【化３９】
2014227362.tif 000040
【００９７】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物を挙げることができる。
なお、Ｘ１のハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子であり、フッ素原子がより好ましく；Ｘ２およびＸ３は、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子であり、フッ素原子が好ましく、アルキルスルホニル基（Alkyl-SO2-基）の場合、アルキル基としてはメチル基が好ましく；置換基Ｒは好適にはメチル基であり；Ｒａとしては２−プロピル基が好ましい。また、Ｒ１およびＲ２の一方が、水素原子であり、他方が、アミノ基の保護基であるものが好ましい。アミノ基の保護基としては、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基がよい。具体的にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基を挙げることができる。これらのうちでは、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基が好ましく、さらに好ましくは（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である。
【００９８】
次にこの化合物（５）は、エステルを加水分解するべく、塩基存在下において含水溶媒中で処理してカルボン酸化合物である式（６）
【００９９】
【化４０】
2014227362.tif 000041
【０１００】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物に変換する。
【０１０１】
この反応は、通常この分野において実施される方法で実施すればよい。溶媒としては、塩基と反応せず、水と混和する溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、アルコール系溶媒、アセトニトリル、アミド系溶媒およびスルホキシド系溶媒、水を挙げることができ、さらにはこれらの混合溶媒でもよい。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、２−イソブタノール、２−メチル−２−プロパノール等を挙げることができる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を挙げることができる。スルホキシド系溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン等を挙げることができる。これらのうちでは、アルコール系溶媒が好ましく、２−プロパノールが好ましい。
塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは金属水酸化物、アルカリ土類金属の酸化物を挙げることができ、これ等のうちではアルカリ金属の水酸化物がよく、好ましくは水酸化カリウムである。
なお、水酸化カリウムは水とともに用いるが、水溶液として添加することが簡便である。処理の温度は室温から１００℃の範囲であればよく、好ましくは室温から６０℃の範囲である。
【０１０２】
この化合物（６）は、式（２）
【０１０３】
【化４１】
2014227362.tif 000042
【０１０４】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示されるカルボン酸化合物と式（４）
【０１０５】
【化４２】
2014227362.tif 000043
【０１０６】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
との反応によっても得ることができる。この化合物（２）と化合物（４）との反応は、化合物（３）と化合物（４）との反応条件に準じて実施すればよい。なお、化合物（６）を得るためには、エステル化合物を経由することにはなるが化合物（３）を経由する方法が好ましい。
【０１０７】
式（６）の化合物としては次に示す構造
【０１０８】
【化４３】
2014227362.tif 000044
【０１０９】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
示される化合物を挙げることができる。
【０１１０】
次にこの化合物（６）は、溶媒中において酸で処理して化合物（６）の酸付加塩（７）に変換する。
【０１１１】
【化４４】
2014227362.tif 000045
【０１１２】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
この反応で使用される溶媒としては、含水溶媒を使用するのが好ましい。このような溶媒としては、酸と反応せずに水と混和する溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、アルコール系溶媒、アセトニトリル、アミド系溶媒およびスルホキシド系溶媒、水、を挙げることができ、さらにこれらの混合溶媒でもよい。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、２−イソブタノール等を挙げることができる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を挙げることができる。スルホキシド系溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン等を挙げることができる。これらのうちではアルコール系溶媒が好ましく、２−プロパノールが好ましい。
添加する酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸、炭素数２から７のカルボン酸、炭素数１から１０のスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。有機酸は、光学活性な酸でも、光学不活性な酸でもよい。これらのうち好ましくはｐ−トルエンスルホン酸、または塩酸である。
処理の温度は室温から１００℃の範囲であればよく、好ましくは室温から６０℃である。
【０１１３】
式（７）の酸付加塩化合物は、溶媒中で所望の酸クロライド化剤と反応させて、式（８）
【０１１４】
【化４５】
2014227362.tif 000046
【０１１５】
［式中、Ｘ４はハロゲン原子を示す。これ以外の置換基は、既に定義したとおりである。］
で示される酸ハロゲン化物に変換する。なお、Ｘ４は、塩素原子または臭素原子であればよく、より好ましくは塩素原子である。
反応溶媒としては、酸クロライド化剤と反応しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、エーテル系溶媒、アセトニトリル、炭化水素系溶媒を挙げることができ、さらにはこれらの混合溶媒でもよい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶媒等を挙げることができる。炭化水素系溶媒としては、脂肪族化合物、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンを挙げることができ；脂環式化合物として、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンを挙げることができ；芳香族炭化水素として、例えばトルエン、キシレン等を挙げることができる。これ等のうちでは、芳香族炭化水素がよく、トルエンが好ましい。トルエンはアセトニトリルとの混合溶媒としても好適に使用することができる。
酸クロライド化剤としては、先に述べたものであればよいが、好ましくは、塩化チオニル、または塩化オキザリルとジメチルホルミアミドの組み合わせがよい。
反応温度は室温から１００℃の範囲であればよく、好ましくは６０−７０℃の範囲である。
【０１１６】
この式（８）で示される化合物は、塩基存在下、次式：
（Ｒｂ）（Ｒｃ）Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｄ
［式中、ＲｂおよびＲｃは、窒素原子に結合する基であって、各々独立して、炭素数１から６のアルキル基を示すか、一体化して炭素数３から７のポリメチレン鎖構造を形成してこれ等が結合する窒素原子とともに環状構造を形成してもよく、酸素原子を環の構成原子として含んでいてもよく、Ｒｄは、炭素数１から６のアルキル基を示す。］
で示される化合物と反応させて式（９）
【０１１７】
【化４６】
2014227362.tif 000047
【０１１８】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物に変換する。
次式：
（Ｒｂ）（Ｒｃ）Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｄ
で示される化合物は、ジアルキルアミノアクリル酸アルキルエステル化合物であり、ＲｂおよびＲｃは窒素原子上の置換基で、炭素数１から６のアルキル基であればよい。これらは同一でも異なっていてもよいが、同一であることがより好ましい。ＲｂおよびＲｃとしてはメチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、このうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
ＲｂおよびＲｃは一体化して炭素数３から７のポリメチレン鎖構造を形成し、これ等が結合している窒素原子を含んで環状構造を形成してもよい。この様な環状構造としては、４員環から８員環までのものを挙げることができるが、好ましくは５員環または６員環である。また、形成されたポリメチレン構造のメチレン基は酸素原子に置き換わってもよい。
Ｒｄは、同様にして、炭素数１から６のアルキル基であればよい。Ｒｄとしてはメチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、このうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにエチル基が好ましい。
ジアルキルアミノアクリル酸アルキルエステル化合物との反応は溶媒中で実施すればよいが、このような溶媒としては、化合物（８）から導かれた酸塩化物と反応しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アセトニトリル、エステル系溶媒を挙げることができ、さらにこれらの混合溶媒でもよい。炭化水素系溶媒としては、脂肪族化合物、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンを挙げることができ；脂環式化合物として、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンを挙げることができ；芳香族炭化水素として、例えばトルエン、キシレン等を挙げることができる。エーテル系溶媒としては、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等の鎖状エーテル溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶媒等を挙げることができる。エステル系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等を挙げることができる。これらのうちでは芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、トルエンが好ましい。
塩基としては、三級アミンまたは塩基性を有する芳香族性アミン等がよい。三級アミンとしては、トリアルキルアミンとして、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンを挙げることができ、含窒素複素環化合物として、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを挙げることができ、ジアミン化合物として、テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン等を挙げることができる。塩基性を有する芳香族性アミンとしては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等を挙げることができる。これ等のうちでは、含窒素複素環化合物がよく、好ましくはＮ−メチルモルホリンである。３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エステルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル等のエステルでよく、好ましくはエチルエステルである。反応温度は０℃から１２０℃の範囲であればよく、好ましくは８０から１２０℃の範囲である。
【０１１９】
この化合物（９）は、塩基存在下、溶媒中で、所望の一級アミン化合物と反応させて式（１０）
【０１２０】
【化４７】
2014227362.tif 000048
【０１２１】
［式中、Ｒｅは以下の通りであり、これ以外の置換基は、既に定義したとおりである。］
で示される化合物に変換する。
この反応で使用される一級アミン化合物は式
Ｒｅ−ＮＨ２
として示されるが、ここでＲｅは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である。このうち、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよい。アルキル基の場合、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。アルケニル基の場合は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｒｅが、炭素数１から６のアルキル基であるときは、直鎖状または分枝状のいずれでもよい。具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等をアルキル基を例として挙げることができる。これらのうちではエチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
Ｒｅが、炭素数２から６のアルケニル基であるときは、直鎖状または分枝状のいずれでもよい。具体的には、ビニル基およびイソプロペニル基をアルケニル基の好ましい例として挙げることができる
Ｒｅが、炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基であるときは、アルキル基部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等をアルキル部分の例として挙げることができる。これらのうちではエチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。アルキル基に置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。このようなハロゲノ置換アルキル基としては、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１−ジメチル−２−フルオロエチル基、１−メチル−１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル基、１，１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロエチル基等を挙げることができる。これらのうちでは２−フルオロエチル基および１，１−ジメチル−２−フルオロエチル基が好ましい。  Ｒｅが、炭素数３から６の置換を有していてもよいシクロアルキル基であるとき、シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等を例示することができる。これらのうちではシクロプロピル基が好ましい。シクロアルキル基に置換する基としては、ハロゲン原子、メチル基およびフェニル基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。置換する置換基の数は１または２でよいが、好ましくは１である。置換を有していてもよいシクロアルキル基としては、モノフルオロシクロプロピル基が好ましく、１，２−シス−２−フルオロシクロプロピルがより好ましく、特に（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基が好ましい。
Ｒｅが、置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基であるとき、ハロゲン原子はフッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の置換数は１または２が好ましい。ハロゲン置換フェニル基の置換基としては、アミノ基、水酸基、またはメチル基が好ましい。置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基としては、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−フルオロフェニル基、または５−アミノ−２，４−ジフルロロフェニル基等を例示することができる。これらのなかでは２，４−ジフルオロフェニル基、または５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル基が好ましい。
Ｒｅが、置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基であるとき、ヘテロアリール基としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる複素原子を１または２以上を含む、５員環または６員環の芳香族複素環基であればよい。このようなヘテロアリール基のうち好ましいものは、窒素原子１または２を含む５員環または６員環の含窒素芳香族複素環基である。ヘテロアリール基として具体的にはピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、チアオゾリル基、オキサゾリル基等を挙げることができる。これらのうちではピリジル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の数は１から２が好ましい。ハロゲン置換ヘテロアリール基の置換基としては、アミノ基、水酸基、またはメチル基を好ましい例として挙げることができる。このような置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基としては、６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル基が好ましい。
Ｒｅが、炭素数１から６のアルコキシ基としては、メトキシ基が好ましい。
Ｒｅが、炭素数１から６のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基が好ましい。
Ｒｅとしては、シクロプロピル基、１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル基が好ましく、より好ましくは（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基である。
【０１２２】
この反応において使用される溶媒としては、求核置換反応性を有さず、アミンと反応しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アセトニトリル、エステル系溶媒を挙げることができ、さらにはこれらの混合溶媒でもよい。炭化水素系溶媒としては、脂肪族化合物、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンを挙げることができ；脂環式化合物として、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンを挙げることができ；芳香族炭化水素として、例えばトルエン、キシレン等を挙げることができる。エーテル系溶媒としては、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等の鎖状エーテル溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶媒等を挙げることができる。エステル系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等を挙げることができる。これらのうちでは芳香族炭化水素系溶媒がよく、トルエンが好ましい。
塩基としては、三級アミン、塩基性を有する芳香族性アミン等がよい。三級アミンとしては、トリアルキルアミンとして、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンを挙げることができ、含窒素複素環化合物として、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを挙げることができ、ジアミン化合物として、テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン等を挙げることができる。塩基性を有する芳香族性アミンとしては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等を挙げることができる。これ等のうちで好ましくはトリエチルアミンである。反応温度は０℃から１００℃の範囲であればよく、好ましくは０から４０℃の範囲である。
【０１２３】
この化合物（１０）は溶媒中、塩基性条件下に処理して閉環させて式（１１）
【０１２４】
【化４８】
2014227362.tif 000049
【０１２５】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物に変換する。この反応は、溶媒中、化合物（１０）と塩基および相間移動触媒存在下、溶媒中で反応させればよい。
この閉環反応の溶媒としては、アミン、ハロゲン化アリールと反応しない等、反応を阻害しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アセトニトリル、アミド系溶媒およびスルホキシド系溶媒およびこれらの混合溶媒でもよい。炭化水素系溶媒としては、脂肪族化合物、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンを挙げることができ；脂環式化合物として、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンを挙げることができ；芳香族炭化水素として、例えばトルエン、キシレン等を挙げることができる。エーテル系溶媒としては、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等の鎖状エーテル溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶媒等を挙げることができる。エステル系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等を挙げることができる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を挙げることができる。スルホキシド系溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン等を挙げることができる。これらのうちではエステル系溶媒がよく、酢酸エチルが好ましい。
塩基としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、金属水酸化物、アルカリ土類金属の酸化物等の無機塩基および三級アミン、塩基性を有する芳香族性アミン等を挙げることができるが、アルカリ金属の炭酸塩がよい。好ましくは炭酸カリウムである。この反応においては塩基に加えて相間移動触媒を添加して反応させるのが好ましい。相関移動触媒としては、四級アンモニウム塩、四級ホスホニウム塩、クラウンエーテル類を挙げることができ、クラウンエーテル類がよい。好ましくは、１８−クラウン−６である。処理の温度は０℃から１００℃の範囲であればよく、好ましくは室温から４０℃の範囲である。
【０１２６】
この化合物（１１）は、塩基存在下、含水溶媒中で処理して加水分解して式（１２）
【０１２７】
【化４９】
2014227362.tif 000050
【０１２８】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物に変換する。この反応はカルボキシエステルの加水分解であり、この分野で通常使用される反応を適用すればよい。
溶媒としては、塩基と反応しない水と混和する溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、アルコール系溶媒、アセトニトリル、アミド系溶媒およびスルホキシド系溶媒、水を挙げることができ、さらにこれらの混合溶媒でもよい。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、２−イソブタノール、２−メチル−２−プロパノール等を挙げることができる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を挙げることができる。スルホキシド系溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン等を挙げることができる。これらのうちではアルコール系溶媒がよく、エタノールが好ましい。
塩基としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属水酸化物、金属水酸化物、アルカリ土類金属の酸化物を挙げることができ、金属水酸化物がよい。好ましくは水酸化カリウムがよい。水酸化カリウムは水溶液として添加するのが簡便である。処理温度は０℃から１００℃の範囲であればよく、好ましくは室温から６０℃の範囲である。
【０１２９】
この化合物（１２）は、脱保護して式（１３）
【０１３０】
【化５０】
2014227362.tif 000051
【０１３１】
［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物に変換する。
この脱保護は使用された保護基に応じて条件を選択することで達成されるが、具体的な反応条件はこの分野で通常実施される方法として認識されている。
例えば、ベンジル基構造を有する保護基であれば、溶媒中において酸存在下、金属触媒を用いて含水溶媒中で加水素化分解反応をさせることによって脱保護することができる。
この様な脱保護の場合、反応溶媒としては、アミンと反応しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることが出来る。例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アセトニトリル、水を挙げることができ、さらにはこれらの混合溶媒でもよい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶媒等を挙げることができる。これらのうち、水が好ましい。
金属触媒としては、パラジウム炭素、白金炭素等の固体担持触媒、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の展開触媒でもよく、好ましくはパラジウム炭素がよい。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸、Ｃ１〜Ｃ６のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１０のスルホン酸等の有機酸を挙げることができ、有機酸では、光学活性な酸でも、光学不活性な酸でもよい。好ましくは、水素雰囲気下で行う場合は、塩酸がよく、系内発生させる場合にはギ酸がよい。反応温度は室温から１００℃の範囲であればよく、好ましくは５０から６０℃の範囲である。
この他、酸による脱保護、塩基存在下での加水分解等保護基の種類によって変更することができる。
【０１３２】
この化合物（１３）は溶媒中、酸と処理することで化合物（１３）の酸付加塩とすることができる。
溶媒としては、酸と反応せず、水と混和する溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、アルコール系溶媒、アセトニトリル、アミド系溶媒およびスルホキシド系溶媒、水を挙げることができ、さらにはこれらの混合溶媒でもよい。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、２−イソブタノール等を挙げることができる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を挙げることができる。スルホキシド系溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン等を挙げることができる。これらのうちではアルコール系溶媒が好ましく、２−プロパノールが好ましいが、特に水の混合溶媒が好ましい。
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸、炭素数２から７のカルボン酸、炭素数１から１０のスルホン酸等の有機酸を挙げることができ、有機酸では、光学活性な酸でも、光学不活性な酸でもよい。これらは既に例示したものから採用することができるが好ましくは塩酸がよい。反応温度は０℃から１００℃の範囲であればよく、好ましくは０℃から６０℃の範囲である。
【０１３３】
以上のようにして本願の製造方法によって化合物（１３）が取得できるが、取得される化合物（１３）として好ましいものは以下に示す構造のものである。
【化５１】
2014227362.tif 000052
【０１３４】
これらのうちでさらに好ましいものは以下に示す構造のものである。
【化５２】
2014227362.tif 000053
【０１３５】
そしてより好ましいものは以下に示す構造のものである。
【化５３】
2014227362.tif 000054
【０１３６】
上記の各構造において、Ｘ１のハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子であり、フッ素原子がより好ましく；Ｘ２およびＸ３は、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子であり、フッ素原子が好ましく、アルキルスルホニル基（Alkyl-SO2-基）の場合、アルキル基としてはメチル基が好ましく；置換基Ｒは好適にはメチル基であり；Ｒａとしては２−プロピル基が好ましい。また、Ｒ１およびＲ２の一方が、水素原子であり、他方が、アミノ基の保護基であるものが好ましい。アミノ基の保護基としては、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基がよい。具体的にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基を挙げることができる。これらのうちでは、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基が好ましく、さらに好ましくは（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である。
【実施例】
【０１３７】
以下に実施例を挙げて本願発明を詳細に説明するが、本願発明はこれに限定されるものではない。
【０１３８】
［実施例１］  ２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸イソプロピル
２０Ｌのガラス反応容器に２，３，５−トリフルオロ−３−メチル−安息香酸（２．７ｋｇ，１４．２ｍｏｌ）、トルエン（１３．５Ｌ）を仕込み、溶解後、約５Ｌまで減圧濃縮を行った。ここに２−プロピルアルコール（８．１Ｌ）を加え、再度約５Ｌまで減圧濃縮を行った。濃縮物に２−プロピルアルコール（８．１Ｌ）を加え、攪拌しながら室温にて塩化チオニル（１Ｌ，１４．２ｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。２２時間加熱後、室温まで冷却し、攪拌しながら塩化チオニル（０．２Ｌ，２．８ｍｏｌ）を加え、再び６０℃に加熱して終夜で攪拌し、反応終了を確認後、減圧濃縮した。同スケールで同様に２回目の反応を行い、反応終了を確認後、減圧濃縮を行った。先の濃縮残留物とあわせ、トルエン（４．５Ｌ）を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２．７Ｌ）にて２回、水（２．７Ｌ）にて１回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮して、目的の２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸イソプロピル（６．２Ｋｇ，９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６３−７．５４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＣＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３３．０８（ｆｒｅｅ＋１）．
【０１３９】
［実施例２］  ２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸イソプロピル
２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸イソプロピル（２００ｇ，０．８６ｍｏｌ）に、（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２５７ｇ，１．０ｍｏｌ）、１８−Ｃｒｏｗｎ−６（４６ｇ，０．１７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４２．９ｇ，１．０ｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１００ｍＬ）を加え、９０℃で１０日間加熱した。反応終了後、冷却して酢酸エチル（１．６Ｌ）を加えた。反応混合物を水（１．６Ｌ）、０．２Ｎ塩酸水（１．２Ｌ）にて洗浄後、得られた酢酸エチル層を約０．８Ｌに濃縮した。活性炭２０ｇを加えて３０分攪拌後、活性炭を濾去した。濾液を減圧濃縮後、２−プロピルアルコールに溶媒置換を行い、２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸イソプロピルの２−プロピルアルコール溶液（標記化合物として約４００ｇ）を得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，３ＪＨＦ＝２２．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，３ＪＨＦ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，９Ｈ）．
Ａｎａｌ．：
Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２：Ｃ，６７．８１；Ｈ，６．７８；Ｆ，１２．３８；Ｎ，６．０８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．５０；Ｈ，６．７４；Ｆ，１２．３７；Ｎ，６．１０．
【０１４０】
［実施例３］  ２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸
２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸イソプロピルの２−プロピルアルコール溶液に５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２６０ｍＬ）を加え、４０℃に加熱して、２時間反応させ、表記化合物の懸濁液を得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，３ＪＨＦ＝２２．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４１７．１８（ｆｒｅｅ−１）．
【０１４１】
［実施例４］  ２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸・塩酸塩
２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸の懸濁液を５０℃に加熱し、水（６００ｍｌ）、５Ｎ−塩酸水溶液（５７０ｍＬ）、を加え、１時間攪拌した。水（２Ｌ）を加えた後、ゆっくり冷却し、得られた固形物を濾過し、減圧下で乾燥した。得られた固形物に酢酸エチル（３．５Ｌ）、を加えて懸濁液として、これを５０℃に加熱して１時間以上攪拌した後に、水（３６ｍｌ）を加えた。冷却後、濾過し、減圧下で乾燥して目的の２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸・塩酸塩（３４６ｇ，８４．９％，実施例２からの通算収率。）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６６−９．４３（ｍ，１Ｈ），９．２７−９．０９（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，３ＪＨＦ＝２０．８Ｈｚ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，１Ｈ）．
Ａｎａｌ．：
Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３：Ｃ，５８．４１；Ｈ，５．９７；Ｃｌ，７．５０；Ｆ，１２．０５；Ｎ，５．９２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．４１；Ｈ，６．０１；Ｃｌ，７．５４；Ｆ，１１．９３；Ｎ，５．９７．
【０１４２】
［実施例５］  ２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−３−メチルベンゾイルクロライド
２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸・塩酸塩（１５０ｇ，０．３２ｍｏｌ）にトルエン（７５０ｍｌ）、アセトニトリル（７５０ｍＬ）を加え、塩化チオニル（５３ｍＬ、０．７３ｍｏｌ）を加えて、室温にて１晩攪拌した。反応終了後、加熱下に常圧で濃縮してトルエンへの溶媒置換を行い、目的の２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−３−メチルベンゾイルクロライドのトルエン懸濁液を得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．０２（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．２５−１．０８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＣＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３７．１７（ｆｒｅｅ＋１）．
【０１４３】
［実施例６］  ２−（２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−メチルベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）−アクリル酸エチル
２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−３−メチルベンゾイルクロライドのトルエン懸濁液に０℃にて、Ｎ−メチルモルホリン（１０６ｍＬ，０．９６ｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（６８ｍｌ、０．４８ｍｏｌ）を加え、加熱還流下で７時間攪拌した。反応混合物を冷却し、２−（２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−メチルベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）−アクリル酸エチルのトルエンスラリー液を得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４７−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，３ＪＨＦ＝２３．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，３ＪＨＦ＝１９．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４４】
［実施例７］  ２−（２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−メチルベンゾイル）−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］アミノ｝−アクリル酸エチル
２−（２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−メチルベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）−アクリル酸エチルのトルエンスラリー液にトリエチルアミン（６６ｍＬ，０．４８ｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン・（４−メチルベンゼンスルホン酸）塩（７８．４ｇ，０．３２ｍｏｌ）を加え、２５℃以下で攪拌した。反応終了後、酢酸エチル（６００ｍＬ）、水（６００ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分離した後、５％食塩水（７５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチルを加えて減圧濃縮を行う操作を３回反復して溶媒置換をし、２−（２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−メチルベンゾイル）−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］アミノ｝−アクリル酸エチルの酢酸エチル溶液（３００ｍｌ）を得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（Ｅ／Ｚ  ｍｉｘｔｕｒｅ）δ：１０．７８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ  ｆｏｒ  ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ  ｆｏｒ  ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ  ｆｏｒ  ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ  ｆｏｒ  ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ  ｆｏｒ  ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ  ｆｏｒ  ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ），４．７０（ｄｍ，２ＪＨＦ＝６３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，３ＪＨＦ＝２２．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，３ＪＨＦ＝１７．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ  ｆｏｒ  ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ  ｆｏｒ  ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ）．
Ａｎａｌ．：
Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ３：Ｃ，６４．９１；Ｈ，６．１５；Ｆ，１３．２５；Ｎ，７．３３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．７２；Ｈ，５．９０；Ｆ，１２．９６；Ｎ，７．３０．
【０１４５】
［実施例８］  ６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
２−（２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−メチルベンゾイル）−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］アミノ｝−アクリル酸エチルの酢酸エチル溶液（３００ｍｌ）に炭酸カリウム（６６ｇ，０．４８ｍｏｌ）、１８−クラウンー６（４２ｇ，０．１６ｍｏｌ）、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。反応終了後、水（６００ｍＬ）を加えて攪拌した。酢酸エチル層を分離した後に水で２回洗浄後、減圧濃縮を行い、エチルアルコールに溶媒置換を行い６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルのエチルアルコール溶液（標記化合物として１５５ｇ，８８．２％，実施例５からの通算収率。）を得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１８−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．０４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５４．２６（ｆｒｅｅ＋１）．
【０１４６】
［実施例９］  ６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルのエチルアルコール溶液（３００ｍｌ）にエチルアルコール（９７５ｍｌ）２Ｎ−水酸化カリウム水溶液（３２０ｍｌ、０．６３ｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、５Ｎ−塩酸水溶液（４５０ｍＬ）を加えて中和した。冷却後、水（３８０ｍｌ）を滴下して、１時間攪拌後、析出した固形物をろ過、６０％ＥｔＯＨ水溶液で洗浄した。固形物を乾燥し、標記化合物の粗体（１３７ｇ，８２％，実施例５からの通算収率。）を得た。
得られた粗結晶（１３６ｇ，０．２６ｍｏｌ）にイソプロピルアルコール６８０ｍｌを加え、５０℃に加熱して１時間攪拌した。冷却後、析出している固形物をろ過、乾燥し、６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１３２ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．９８−１４．８０（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．０８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５２４．２２（ｆｒｅｅ−１）．
【０１４７】
［実施例１０］  ６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−アミノ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン（１３１ｇ，０．２５ｍｏｌ）に水（９１７ｍＬ）を加えて４０℃以上で攪拌した。ギ酸（７５．２ｍＬ、２．０ｍｏｌ）を加え、６０℃にて加熱溶解し、攪拌下で５０％含水５％パラジウム炭素（２０ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素触媒を濾去し、温水（２６２ｍＬ）で洗浄した。濾過溶液と洗浄液を合わせ、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、冷却した。析出した固形物を濾過、乾燥して６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−アミノ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１００．７ｇ，９６％）を得た。
【０１４８】
［実施例１１］  ６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−アミノ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩・２水和物
６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−アミノ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（９９ｇ，０．２３ｍｏｌ）に水（６６ｍＬ）、２−プロピルアルコール（２８０ｍＬ）、５Ｎ−塩酸水溶液（４９ｍＬ）を加え、５０℃以上に加熱して溶解した。その後、２−プロピルアルコール（３９６ｍＬ）を冷却しながら加える操作を３回反復して、混合物を０℃で１時間攪拌した。析出した固形物を濾過、乾燥して６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−アミノ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩・２水和物（１０９．８ｇ，９４．５％）を得た。
【０１４９】
参考例：（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの製造
参考例（１）
１０Ｌ反応容器に１−フルオロ−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（５００．３ｇ；含量６７％、１．９２ｍｏｌ）、２−プロパノール（２．０Ｌ）、硫酸マグネシウム（１００．０ｇ）、酢酸（２２ｍＬ）の混合物を室温で攪拌しながら（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（４９０ｍＬ）を３０分かけて滴下した。この混合物を同温度において終夜攪拌した後、固形物を濾去して２−プロパノール（５００ｍＬ）にて洗浄することでイミンの溶液を得た。
２０Ｌ反応容器にシアン化ナトリウム（２５６．８ｇ）、水（１．０Ｌ）を加えて攪拌して完全に溶解させ、室温で上記のイミン溶液および２−プロパノール（５００ｍＬ）を加えた。この混合物に酢酸（２５２ｍＬ）を２時間かけて滴下した後３０分攪拌し、さらに酢酸（１７ｍＬ）を二回に分けて加えた。１時間攪拌した後、トルエン（５．０Ｌ）および６．５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてよく攪拌した後に有機層を分離した。この有機層を６．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５Ｌ）、１規定塩酸（１．５Ｌ；２回）、６．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）、２０％食塩水（１．５Ｌ）にて順次洗浄した後、減圧濃縮条件にて酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタンに順次溶媒置換を行うことで２−シアノ−１−フルオロ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸エチルの１，２−ジメトキシエタン溶液１．５Ｌ（（１Ｒ，２Ｒ）体として収率３８．５％、エピマー比３．３３：１）を得た。必要なエピマーを単離して測定し、以下のデータを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｑ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５０】
参考例（２）
２０Ｌオートクレーブに２−シアノ−１−フルオロ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸エチルの１，２−ジメトキシエタン溶液、ラネーコバルト触媒（２．０ｋｇ；ペースト重量）、１，２−ジメトキシエタン（５．０Ｌ）を加え、７０℃、水素圧１．５ＭＰａ下にて２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ラネー触媒をセライト濾過により除去し、酢酸エチルにて十分に洗浄した。濾液と洗液を合して、この溶液を減圧濃縮条件にてアセトニトリルに溶媒置換することで３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンのジアステレオマー混合物のアセトニトリル溶液１．５Ｌを得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Ａｎａｌ．
Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ２Ｏ：Ｃ，６８．６８；Ｈ，７．３０；Ｎ，１０．６８；Ｆ，７．２４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．５７；Ｈ，７．２３；Ｎ，１０．７３；Ｆ，７．２８．
【０１５１】
参考例（３）
３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンのジアステレオマー混合物のアセトニトリル溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４３．２ｇ）を加えて攪拌し、４１℃にて種晶（１００ｍｇ）を加えて攪拌したところ結晶が析出した。結晶の析出した混合物を２時間攪拌後、内温５℃まで冷却し、さらに１時間攪拌した後結晶を吸引濾過して集め、氷冷したアセトニトリル（１．２５Ｌ）で洗浄した。４０℃にて終夜減圧乾燥することで（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩  ３０９．５ｇ（（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの含量は５１．８％、収率３３．５％）を無色固体として得た。なお、種晶は、別途、上記と同様の操作によってあらかじめ取得した結晶を用いた。種晶を用いない場合でも、トルエンスルホン酸一水和物を加えた後、２０時間以上攪拌することで結晶を析出させて目的物を取得できた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３０（ｍ，１Ｈ）．
Ａｎａｌ．
Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，６０．８１；Ｈ，６．２６；Ｎ，６．４５；Ｆ，４．３７；Ｓ，７．３８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．６２；Ｈ，６．２７；Ｎ，６．５３；Ｆ，４．２２；Ｓ，７．４１．
【０１５２】
参考例（４）
（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（７００ｇ，１．６１ｍｏｌ）に酢酸エチル（３．５Ｌ）、６．５％重炭酸水素ナトリウム水溶液（３．５Ｌ）を添加し、３０分攪拌した後、有機層を分離した。除去した水槽をさらに酢酸エチル（２．１Ｌ）で抽出した。得られた酢酸エチル層を合わせて２０％食塩水（２．１Ｌ）で洗浄後、減圧濃縮を繰返し、１，２−ジメトキシエタンに溶媒置換を行い、（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの１，２−ジメトキシエタン溶液を得た。この１，２−ジメトキシエタン溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２１５ｇ，４．７ｍｏｌ）を１０℃以下で添加して攪拌した後に、冷却した硫酸（１５４ｍｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１Ｌ）に溶解させた溶液を滴下した。滴下終了後、５０℃まで加熱し、２４時間反応を行った。反応の完結を確認した後、冷却したメタノール（３．５Ｌ）を添加して再度５０℃にて４時間攪拌した。その後、反応液を約２．１Ｌまで減圧濃縮を行い、６Ｎ塩酸水溶液（３．５Ｌ）を添加して再度５０℃で５時間攪拌した。冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ約１２に調整した後、トルエン（２．１Ｌ）で２回抽出を行った。合したトルエン層を２０％食塩水（２．１Ｌ）で洗浄後、ｐＨ６の酢酸―酢酸ナトリウム水溶液（４．２Ｌおよび１Ｌ）で２回洗浄した。分離した水層を、トルエン（２．１Ｌ）で２回抽出し、得られたトルエン層を全て合した後、２Ｎ−水酸化カリウム水溶液（１Ｌ）、１０％硫酸ナトリウム水溶液（１．２Ｌ）で再度洗浄を行った。得られたトルエン層を減圧濃縮後、アセトニトリル（３．９Ｌ）を添加して減圧濃縮を行って溶媒置換を行い、（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアセトニトリル溶液を得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，３ＪＨＦ＝２２．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，３ＪＨＦ＝２２．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，２Ｈ）．
Ａｎａｌ．
Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２１ＦＮ２：Ｃ，７２．５５；Ｈ，８．５２；Ｎ，１１．２８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．２１；Ｈ，８．５８；Ｎ，１１．３２．
【０１５３】
参考例（５）
（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアセトニトリル溶液にシュウ酸（１４０ｇ，１．６ｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５Ｌ）に溶解した溶液を５０℃にて滴下した。室温まで冷却した後、得られた懸濁液を濾過し、アセトニトリル（１．５Ｌ）で洗浄、減圧乾燥して白色固体の（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール・シュウ酸塩の２水和物として５１０ｇ（９４．８％）を得た。このシュウ酸塩を遊離体とするには通常実施される方法で処理すればよいが、塩基で処理することで遊離体とすることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：７．５７−７．４６（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，３ＪＨＦ＝２０．８Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，３ＪＨＦ＝２７．８Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．３５（ｍ，３Ｈ）．
Ａｎａｌ．
Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５：Ｃ，５４．５４；Ｈ，７．２７；Ｎ，７．４８；Ｆ，５．０７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．６７；Ｈ，７．１８；Ｎ，７．７１；Ｆ，５．０３．