(57)【要約】【課題】抗癌剤として有用性が示されているトリアゾール−３−オン誘導体（１）の、短工程で効率的な製造方法が望まれている。【解決手段】  （β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）を、非プロトン性溶媒中、水素化アルカリ金属またはアルカリ金属アルコキシドから選択される塩基；Ｍ−Ｗ（３）で処理することにより、該化合物（２）から１工程でトリアゾール−３−オン誘導体（１）に変換することを特徴とする、トリアゾール−３−オン誘導体の新規な製造法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2014047163.tif 000026
［式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい脂肪族アミノ基、置換基を有していてもよい芳香族アミノ基、またはシリル基を示し、
Ｒは、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいアルキニル基を示し、
Ｚ１及びＺ２は、互いに同じであっても異なっていても良く、水素原子または水酸基の保護基を示す］で表される［１，２、４］トリアゾール−３−オン誘導体の製造法であって、
下記一般式（２）
【化２】
2014047163.tif 000027
［式中Ｘ、Ｚ１、Ｚ２及びＲは、前記一般式（１）のＸ、Ｚ１、Ｚ２及びＲと同じ意味を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに同じであっても異なっていても良く、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、または置換基を有していてもよい複素環アリール基を示す］で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体を、非プロトン性溶媒中、下記一般式（３）
［化３］
Ｍ−Ｗ    （３）
［式中、Ｍはカリウム、ナトリウムまたはリチウムを示し、Ｗは水素原子またはＯＱ１で表されるアルコキシ基を示し、前記Ｑ１はアルキル基を示す］で表される塩基を用いて処理することを特徴とする、下記一般式（１）
【化４】
2014047163.tif 000028
［式中、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２及びＲは、前記と同じ意味を表す］で表されるトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項２】
前記一般式（３）において、ＷがＯＱ１で表されるアルコキシ基であり、前記Ｑ１基がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、またはｓｅｃ−ブチル基である請求項１に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項３】
前記一般式（３）において、Ｗが水素原子である請求項１に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項４】
前記非プロトン性溶媒がエーテル溶媒を含有する非プロトン性溶媒である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項５】
反応温度が−２０℃から８０℃である請求項１〜４のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項６】
前記Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０アルキル基、または置換基を有してもよい炭素環アリール基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素原子である請求項１〜５のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項７】
前記Ｒが、置換基として脂肪族アミノ基を有する炭素環アリール基、置換基として脂肪族アミノアルキル基を有する炭素環アリール基、または置換基を有していてもよい複素環アリール基である請求項１〜６のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項８】
請求項１〜７記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法において、前記Ｚ１及び前記Ｚ２が水酸基の保護基である前記一般式（１）のトリアゾール−３−オン誘導体を、更に、脱保護反応により前記Ｚ１及び前記Ｚ２を脱離させ、下記一般式（７）
【化５】
2014047163.tif 000029
［式中、Ｘ、Ｒは前記一般式（１）のＸ、Ｒと同じ意味を表す］で表されるトリアゾール−３−オン誘導体に変換する脱保護工程を含む、トリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項９】
前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１ａ）
【化６】
2014047163.tif 000030
［式中、Ｘａはエチル基、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、ｍは０乃至５を示し、Ａは脂肪族アミノ基を示し、Ｚａ１及びＺａ２は、水酸基のエーテル型保護基または水酸基のアセタール型保護基を示す］であり、
前記一般式（２）で表される化合物が、下記一般式（２ａ）
【化７】
2014047163.tif 000031
［式中、Ｘａはエチル基、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒａ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０アルキル基または炭素環アリール基を示し、ｍは０乃至５を示し、Ａは脂肪族アミノ基を示し、Ｚａ１及びＺａ２は水酸基のエーテル型保護基または水酸基のアセタール型保護基を示す］であり、
前記一般式（７）で表される化合物が、下記一般式（７ａ）
【化８】
2014047163.tif 000032
［式中、Ｘａはエチル基、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、ｍは０乃至５を示し、Ａは脂肪族アミノ基を示す］である請求項１〜８のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【請求項１０】
下記一般式（２）
【化９】
2014047163.tif 000033
［式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい脂肪族アミノ基、置換基を有していてもよい芳香族アミノ基、またはシリル基を示し、
Ｒは、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいアルキニル基を示し、
Ｚ１及びＺ２は、互いに同じであっても異なっていても良く、水素原子または水酸基の保護基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに同じであっても異なっていても良く、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、または置換基を有していてもよい複素環アリール基を示し、ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸが同時に水素原子である場合を除く]で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制癌剤の有効成分として有用な［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体の新規な製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体がＨＳＰ９０阻害活性を有し、制癌剤として有望であることが報告されている。例えば特許文献１には、優れたＨＳＰ９０阻害活性を有し、動物実験においても優れた制癌活性を示す５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体が記載されている。また特許文献２及び３、並びに非特許文献１において、５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体またはそのプロドラッグが、ＨＳＰ９０阻害活性を有することが報告されている。これらの５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体の有用性に基づき、当該化合物誘導体のＨＳＰ９０阻害活性を利用した医薬品開発が進められている。このため、当該化合物を含有する医薬品の安定供給を可能とする、当該化合物の効率的な合成方法の開発が望まれている。
【０００３】
［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体の合成法として、特許文献１には下記［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体（４）を調製し、これから３工程を経由して、その［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（１）に変換する合成法が開示されている（反応式１）。
【０００４】
反応式１；
【化１】
2014047163.tif 000002
【０００５】
上記反応式１に従う製造方法は、出発物質である［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体（４）が合成容易であり、穏やかな条件下で、高収率で［１，２，４］トリアゾール環構築ができる利点がある。しかしながら、［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体（４）から［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（１）へ変換するためには、トリアゾリルスルフィド誘導体（５）を調製した後、該スルフォン誘導体（６）を経由することが必要であり、反応工程数が多いことが課題であった。また、該スルフォン誘導体（６）を製造するにあたり酸化反応を要するため、分子内に酸化され易い部分構造を有している場合、スルフォニル基の生成と同時に、その他の部位の置換基も酸化されることが問題になる。例えば、該トリアゾリルスルフィド誘導体（５）が分子内にアミノ基を有する場合、酸化反応によりスルフォニル基の生成と共に、Ｎ−オキシドの生成を伴う。このため、目的とするスルフォン誘導体（６）を得るためには、Ｎ−オキシド部分の選択的還元が必要になる。結果として、更に反応工程数が増え、操作が煩雑になり、収率にも悪影響を及ぼす課題があった。
【０００６】
一方、非特許文献２には（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体を、封管中、１４０℃で５時間反応させることにより、［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体に変換する合成法が開示されている。
【０００７】
また、非特許文献３には（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体を、ｐ−トルエンスルフォニルクロライド存在下、ピリジン溶媒中、６時間加熱還流することにより、［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体に変換する合成法が開示されている。
しかしながら、非特許文献２及び非特許文献３に従う製造法では，反応温度が高温で、かつ長時間反応させる必要があることが課題であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００６／０９５７８３号
【特許文献２】国際公開第２００９／０２３２１１号
【特許文献３】国際公開第２００７／１３４６７８号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ＳＴＡ−９０９０，  ａ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｈｓｐ９０  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｙ．  Ｗａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，  １１（１２），  １４６６−１４７６（２０１０）．
【非特許文献２】Ｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｌｆｉｄｅｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｓｅｖｅｒａｌ  ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃｓ．Ｎｏｂｕｈｉｋｏ  Ｙａｍａｄａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６３，３４０８−３４１４（２００７）．
【非特許文献３】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ５−Ａｒｙｌ−３−Ｇｌｙｃｏｓｙｌｔｈｉｏ−４−Ｐｈｅｎｙｌ−４Ｈ−１，２，４−Ｔｒｉａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ａｃｙｃｌｉｃ  Ａｎａｌｏｇｕｓ  Ｕｎｄｅｒ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｅｌ  Ｓａｙｅｄ  Ｈ．Ｅｌ−Ａｓｈｒｙ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２７，７０−８５（２００８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本願は、［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体から、効率的に［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体の製造法を提供することを課題とする。具体的には、前記反応式１で示される［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体（４）を、該トリアゾール−３−オン誘導体（１）に変換する反応に於いて、前記［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体から容易に合成できる（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）を用いて、スルフォン誘導体（６）を経由することなく、かつ加熱を必要とせずに、１工程で該［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（１）に変換する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決するために本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、下記反応式２に示すように、
反応式２；
【化２】
2014047163.tif 000003
一般式（２）で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体を、非プロトン性溶媒中、下記一般式（３）
[化３］
Ｍ−Ｗ    （３）
［式中、Ｍはカリウム、ナトリウムまたはリチウムを示し、Ｗは水素原子またはＯＱ１で表されるアルコキシ基を示し、前記Ｑ１はアルキル基を示す］で表される塩基を用いて処理することにより、該（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）から１工程で一般式（１）で表される該トリアゾール−３−オン誘導体に変換できることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本願は以下［１］乃至［１５］に示す発明を、その要旨とする。
[１］  下記一般式（１）
【化４】
2014047163.tif 000004
［式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい脂肪族アミノ基、置換基を有していてもよい芳香族アミノ基、またはシリル基を示し、
Ｒは、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいアルキニル基を示し、
Ｚ１及びＺ２は、互いに同じであっても異なっていても良く、水素原子または水酸基の保護基を示す］で表される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体の製造法であって、
下記一般式（２）
【化５】
2014047163.tif 000005
［式中Ｘ、Ｚ１、Ｚ２及びＲは、前記一般式（１）のＸ、Ｚ１、Ｚ２及びＲと同じ意味を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに同じであっても異なっていても良く、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、または置換基を有していてもよい複素環アリール基を示す］で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体を、非プロトン性溶媒中、下記一般式（３）
［化６］
Ｍ−Ｗ    （３）
［式中、Ｍはカリウム、ナトリウムまたはリチウムを示し、Ｗは水素原子またはＯＱ１で表されるアルコキシ基を示し、前記Ｑ１はアルキル基を示す］で表される塩基を用いて処理することを特徴とする、下記一般式（１）
【化７】
2014047163.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２及びＲは、前記と同じ意味を表す］で表されるトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１３】
[２]  前記一般式（３）において、ＷがＯＱ１で表されるアルコキシ基であり、前記Ｑ１基がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、またはｓｅｃ−ブチル基である前記[１]に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１４】
[３]  前記一般式（３）において、Ｗが水素原子である前記[１]に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１５】
[４]  前記非プロトン性溶媒がエーテル溶媒を含有する非プロトン性溶媒である、前記[１]〜[３]のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１６】
[５]  反応温度が−２０℃から８０℃である前記[１]〜[４]のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１７】
[６]  前記Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０アルキル基、または置換基を有してもよい炭素環アリール基であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素原子である前記[１]〜[５]のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１８】
[７]  前記Ｒが、置換基として脂肪族アミノ基を有する炭素環アリール基、置換基として脂肪族アミノアルキル基を有する炭素環アリール基、または置換基を有していてもよい複素環アリール基である前記[１]〜[６]のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００１９】
[８]   前記[１]〜[７]記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法において、前記Ｚ１及び前記Ｚ２が水酸基の保護基である前記一般式（１）のトリアゾール−３−オン誘導体を、更に、脱保護反応により前記Ｚ１及び前記Ｚ２を脱離させ、下記一般式（７）
【化８】
2014047163.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｒは前記一般式（１）のＸ、Ｒと同じ意味を表す］で表されるトリアゾール−３−オン誘導体に変換する脱保護工程を含む、トリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００２０】
[９]  前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（１ａ）
【化９】
2014047163.tif 000008
［式中、Ｘａはエチル基、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、ｍは０乃至５を示し、Ａは脂肪族アミノ基を示し、Ｚａ１及びＺａ２は、水酸基のエーテル型保護基または水酸基のアセタール型保護基を示す］であり、
前記一般式（２）で表される化合物が、下記一般式（２ａ）
【化１０】
2014047163.tif 000009
［式中、Ｘａはエチル基、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒａ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０アルキル基または炭素環アリール基を示し、ｍは０乃至５を示し、Ａは脂肪族アミノ基を示し、Ｚａ１及びＺａ２は水酸基のエーテル型保護基または水酸基のアセタール型保護基を示す］であり、
前記一般式（７）で表される化合物が、下記一般式（７ａ）
【化１１】
2014047163.tif 000010
［式中、Ｘａはエチル基、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、ｍは０乃至５を示し、Ａは脂肪族アミノ基を示す］である前記[１]〜[８]のいずれか１項に記載のトリアゾール−３−オン誘導体の製造法。
【００２１】
[１０]  下記一般式（２）
【化１２】
2014047163.tif 000011
［式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい脂肪族アミノ基、置換基を有していてもよい芳香族アミノ基、またはシリル基を示し、
Ｒは、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいアルキニル基を示し、
Ｚ１及びＺ２は、互いに同じであっても異なっていても良く、水素原子または水酸基の保護基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに同じであっても異なっていても良く、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、または置換基を有していてもよい複素環アリール基を示し、ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸが同時に水素原子である場合を除く]で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体。
【発明の効果】
【００２２】
本発明により、［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体の効率的な製造方法が提供される。当該化合物は必要に応じ脱保護工程を経由し、優れたＨＳＰ９０阻害活性を有する５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体に変換される。本発明により、優れたＨＳＰ９０阻害活性を有し、特に癌治療剤の有効成分として用いることができる５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を、短工程で簡便に提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下に本発明の詳細を述べる。
（用語の説明）
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
【００２４】
本発明において、アルキル基とは特に記載しない場合は炭素数１〜３０の直鎖状、分岐状、又は環状アルキル基を示す。直鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−へキシル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基，ｎ−テトラデシル基，ｎ−ヘキサデシル基、等が挙げられる。分岐状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、２−メチル−プロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、等が挙げられる。環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基、等が挙げられる。
【００２５】
本発明において、アルケニル基とはいずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する、炭素数２〜３０の直鎖状、分岐状、又は環状アルケニル基を示す。直鎖状アルケニル基としては、例えば、エテニル基、プロパ−１−エニル基又はブタ−1−エニル基、等の１−アルケニル基、若しくはブタ−２−エニル基、又はペンタ−２−エニル基、等の２−アルケニル基、等が挙げられる。分岐状アルケニル基としては、例えばイソプロペニル基、３−メチルブタ−１−エニル基、又はゲラニル基、等が挙げられる。環状アルケニル基としては、シクロヘキサ−２−エニル基、シクロヘキサ−２，５−ジエニル基、ジシクロペンタエニル基、ジシクロペンタジエニル基、等が挙げられる。
【００２６】
本発明において、アルキニル基とはいずれか１カ所以上に炭素−炭素三重結合を有する、炭素数２〜３０のアルキニル基を示す。例えば、エチニル基、プロパ−１−イニル基、３，３−ジメチルブタ−１−イニル基、等の１−アルキニル基、若しくはプロパ−２−イニル基、ブタ−２−イニル基、等の２−アルキニル基、等が挙げられる。
【００２７】
本発明において、炭素環アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、等が挙げられる。複素環アリール基としては、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、等が挙げられる。
【００２８】
本発明において、アルキルチオ基としては置換基を有していても良い炭素数１〜２０のアルキルチオ基を示し、例えば、メチルチオ基、イソプロピルチオ基、ベンジルチオ基，ドデシルチオ基、等が挙げられる。アリールチオ基としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、ピリジルチオ基、等が挙げられる。
【００２９】
本発明において、アルコキシ基とは置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルコキシ基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、等の１級アルコキシ基、イソプロポキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、等の２級アルコキシ基、若しくはｔｅｒｔ−ブトキシ基、等の３級アルコキシ基が挙げられる。アリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基、ピリジルオキシ基、等が挙げられる。
【００３０】
本発明において、脂肪族アミノ基とは非環状の１級アミノ基または非環状の２級アミノ基、若しくは環状の２級アミノ基を示す。非環状の脂肪族１級アミノ基としては、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状、または環状アルキル基がＮ−モノ置換したアミノ基である。例えば、メチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｎ−オクチルアミノ基、等が挙げられる。非環状の脂肪族２級アミノ基としては、同一であっても異なっていても良く、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状、または環状アルキル基がＮ，Ｎ−ジ置換したアミノ基である。例えばジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、等が挙げられる。環状の脂肪族２級アミノ基としては、モルフォリノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、等が挙げられる。
本発明において、芳香族アミノ基とは芳香族基が窒素原子に結合したアミノ基を示し、例えばフェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジルアミノ基、ジフェニルアミノ基、等が挙げられる。
【００３１】
本発明において、シリル基としてはトリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、等が挙げられる。
【００３２】
本発明において、置換基を有していてもよい、と記載した場合の置換基としては、例えば、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜８アルキル基、炭素数２〜１０アルケニル基、炭素数２〜１０アルキニル基、炭素環または複素環アリール基、炭素数１〜８アルキルチオ基、アリールチオ基、炭素数１〜８アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、炭素数１〜８アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、炭素数１〜８アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、脂肪族又は芳香族アミノ基、脂肪族アミノ基が置換された炭素数１〜８アルキル基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、若しくはシリル基、等を挙げることができる。芳香環上の置換位置は、オルト位でも、メタ位でも、パラ位でもよい。
【００３３】
本発明において、アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、等が挙げられる。
アリールスルフィニル基としては、フェニルスルフィニル基、ナフチルスルフィニル基、等が挙げられる。
アルキルスルフォニル基としては、メチルスルフォニル基、エチルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、シクロヘキシルスルフォニル基、等が挙げられる。
アリールスルフォニル基としては、フェニルスルフォニル基、ナフチルスルフォニル基、等が挙げられる。
アシル基としては、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、等が挙げられる。
【００３４】
（一般式中の置換基の説明）
本発明において、［１，２，４］トリアゾール−３−オンとは、前記一般式（１）において、カルボニル基が該トリアゾール環骨格に組み込まれている位置を３位とし、前記Ｒ基の置換位置を４位とし、４位にＺ１Ｏ基、２位にＺ２Ｏ基が置換し、更にＸ基を備えるフェニル基が配する位置を５位とする［１，２，４］トリアゾール−３−オンである。
前記一般式（１）で表される化合物（１）は、ケト−エノール互変異性体が存在し、下記一般式（１Ｅ）で示される異性体構造を取り得る。すなわち本発明において、前記（１）及び（１Ｅ）は同一化合物である。したがって、本発明は、一般式（１Ｅ）の製造法も包含するものである。
【００３５】
【化１３】
2014047163.tif 000012
【００３６】
本発明において、Ｘで表される置換基は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい脂肪族アミノ基、置換基を有していてもよい芳香族アミノ基、またはシリル基を示す。
【００３７】
Ｘで表される置換基を有していてもよいアルキル基としては、炭素数１〜３０の直鎖状、分岐状又は環状アルキル基である。好ましくは置換基を有していても良い炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状又は環状アルキル基である。例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、シクロプロピル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基、モルホリニルメチル基、ピペリジニルメチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基、メトキシエチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、ピリジルメチル基、等を挙げることができる。Ｘにおける置換基を有していても良いアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖状または分岐状アルキル基が好ましい。中でもエチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、イソプロピル基が特に好ましい。
【００３８】
Ｘで表される置換基を有していてもよいアルケニル基としては、炭素数２〜３０の１−アルケニル基または２−アルケニル基が挙げられる。好ましくは置換基を有していても良い炭素数２〜１０の１−アルケニル基または２−アルケニル基である。１−アルケニル基としては、例えばエテニル基、イソプロペニル基、３−ヒドロキシプロパ−１−エニル基、２−アセチル−エテニル基、２−フェニル−エテニル基、等が挙げられる。２−アルケニル基としては、例えばアリル基、ブタ−２−エニル基、等が挙げられる。
【００３９】
Ｘで表される置換基を有していてもよいアルキニル基としては、炭素数２〜３０の１−アルキニル基または２−アルキニル基が挙げられる。好ましくは置換基を有していても良い炭素数２〜１０の１−アルキニル基または２−アルキニル基である。１−アルキニル基としては、例えばエチニル基、３，３−ジメチルブタ−１−イニル基、２−フェニル−エチニル基、２−トリメチルシリル−１−エチニル基、等が挙げられる。２−アルキニル基としては、例えばプロパ−２−イニル基、ブタ−２−イニル基、３−フェニルプロパ−２−イニル基、４，４−ジメチルペンタ−２−イニル基、３−トリメチルシリルプロパ−２−イニル基、等が挙げられる。炭素数２〜１０の２−アルキニル基が好ましく、プロパ−２−イニル基またはブタ−２−イニル基が特に好ましい。
【００４０】
Ｘで表される置換基を有していてもよい炭素環アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、クロロフェニル基、メトキシフェニル基、等が挙げられる。
Ｘで表される置換基を有していてもよい複素環アリール基としては、例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−キノリル基、４−キノリル基、６−キノリル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、２−フリル基、等が挙げられる。
【００４１】
Ｘで表される置換基を有していてもよいアルキルチオ基としては、炭素数１〜２０のアルキルチオ基を示す。好ましくは置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキルチオ基である。例えばメチルチオ基、イソプロピルチオ基、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアリールチオ基としては、例えばフェニルチオ基、ナフチルチオ基、ピリジルチオ基、等が挙げられる。
【００４２】
Ｘで表されるアルコキシ基としては、炭素数１〜１０の１級、２級、３級アルコキシ基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、等の１級アルコキシ基、またはイソプロポキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、等の２級アルコキシ基、若しくはｔｅｒｔ−ブトキシ基、等の３級アルコキシ基が挙げられる。
Ｘで表されるアリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基、ピリジルオキシ基、等が挙げられる。
【００４３】
Ｘで表される置換基を有していてもよい脂肪族アミノ基とは、非環状の１級アミノ基または非環状の２級アミノ基、若しくは環状の２級アミノ基を示す。非環状の脂肪族１級アミノ基としては、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状、または環状アルキル基がＮ−モノ置換したアミノ基である。例えば、メチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｎ−オクチルアミノ基、等が挙げられる。非環状の脂肪族２級アミノ基としては、同一であっても異なっていても良く、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状、または環状アルキル基がＮ，Ｎ−ジ置換したアミノ基である。例えばジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、等が挙げられる。環状の脂肪族２級アミノ基としては、モルフォリノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、等が挙げられる。
Ｘで表される置換基を有していてもよい芳香族アミノ基としては、芳香族基が窒素原子に結合したアミノ基を示し、例えばフェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジルアミノ基、ジフェニルアミノ基、等が挙げられる。
【００４４】
Ｘで表されるシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基，ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、等が挙げられる。
【００４５】
２，４−ジヒドロキシフェニル基上のＸの位置は、３、５、６位の何れでもよく、モノ置換、ジ置換、トリ置換のいずれでもよい。
【００４６】
Ｘで表される好ましい置換基としては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、若しくは置換基を有していてもよいアルキニル基である。中でも、炭素数１〜８の直鎖状または分岐状のアルキル基、若しくは炭素数２〜１０の２−アルキニル基が特に好ましい。特に好ましいＸで表される置換基の具体例としては、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、プロパ−２−イニル基またはブタ−２−イニル基である。
２，４−ジヒドロキシフェニル基上のＸの置換位置は５位が好ましく、５位モノ置換体であることがより好ましい。すなわち、Ｘで表される置換基の好適な例としては、５位にエチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、プロパ−２−イニル基またはブタ−２−イニル基から選択される１種がモノ置換された態様が挙げられる。中でもＸ基として、５位にイソプロピル基を備えた態様が特に好ましい。
【００４７】
本発明においてＲで表される置換基は、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又は置換基を有していてもよいアルキニル基を示す。
【００４８】
Ｒで表される置換基を有していてもよい炭素環アリール基において、炭素環アリール基としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。置換基を有していてもよい炭素環アリール基としては、置換基としてアルキル基を有する炭素環アリール基、置換基としてハロゲン原子を有する炭素環アリール基、置換基としてアルコキシ基を有する炭素環アリール基、置換基としてアミノ基を有する炭素環アリール基、または置換基としてアミノアルキル基を有する炭素環アリール基が挙げられる。
【００４９】
前記置換基としてアルキル基を有する炭素環アリール基としては、炭素数１〜３０の直鎖状、分岐状、又は環状アルキル基が少なくとも１つ以上を置換する炭素環アリール基である。好ましくは炭素数１〜８の直鎖状、又は分岐状アルキル基が置換するフェニル基である。例えば、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、ｎ−ヘキシルフェニル基、ｎ−オクチルフェニル基、等が挙げられる。
前記置換基としてハロゲン原子を有する炭素環アリール基としては、少なくとも１つ以上のハロゲン原子が置換された炭素環アリール基である。好ましくはモノハロゲン置換フェニル基、またはジハロゲン置換フェニル基である。例えば２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、等が挙げられる。
前記置換基としてアルコキシ基を有する炭素環アリール基としては、少なくとも１つ以上の炭素数１〜１０の１級、２級、または３級アルコキシ基を有する炭素環アリール基である。例えば、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基が挙げられる。中でも４−メトキシフェニル基が好ましい。
【００５０】
Ｒで表される置換基としてアミノ基を有する炭素環アリール基としては、前記アミノ基として、無置換のアミノ基、非環状の１級または２級アミノ基、若しくは環状の２級アミノ基を置換基として備える炭素環アリール基が挙げられる。
置換基として備わる前記アミノ基において、非環状の１級アミノ基としては、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状または環状アルキル基、若しくはアリール基が置換したアミノ基が挙げられる。例えばメチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｎ−オクチルアミノ基、フェニルアミノ基、等が挙げられる。
非環状の２級アミノ基としては、同一であっても異なっていても良く、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状または環状アルキル基、若しくはアリール基がＮ，Ｎ−ジ置換したアミノ基である。例えばジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジルアミノ基、ジフェニルアミノ基、等が挙げられる。
環状の２級アミノ基としては、モルフォリノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、等が挙げられる。
【００５１】
前記置換基のアミノ基は、非環状の脂肪族１級または非環状の２級アミノ基、若しくは環状の脂肪族２級アミノ基が好ましい。すなわち、非環状の脂肪族１級アミノ基としては、メチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｎ−オクチルアミノ基、を好ましい例として挙げることができる。非環状の脂肪族２級アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基を好ましい例として挙げる事ができる。環状の脂肪族２級アミノ基としては、モルフォリノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、を好ましい例として挙げることができる。
置換基としてアミノ基を有する炭素環アリール基における、炭素環アリール基としてはフェニル基またはナフチル基が挙げられる。炭素環アリール基としてはフェニル基が好ましい。該フェニル基上のアミノ基の置換位置は特に限定されるものではなく、２〜６位の何れの置換体であっても良く、特に好ましくは３位または４位のアミノ基置換体が好ましい。
置換基としてアミノ基を有する炭素環アリール基において、好ましい態様としては、４位に非環状の脂肪族２級アミノ基が置換されたフェニル基、または４位に環状の脂肪族２級アミノ基が置換されたフェニル基が挙げられる。特に４−ジメチルアミノフェニル基、４−（モルフォリノ）フェニル基、または４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基が好ましい。
【００５２】
Ｒで表される置換基としてアミノアルキル基を有する炭素環アリール基としては、前記アミノ基として、無置換のアミノ基、非環状の１級または非環状の２級アミノ基、若しくは環状の２級アミノ基を置換基として有する炭素数１〜８アルキル基が置換した炭素環アリール基が挙げられる。
非環状の１級アミノ基としては、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状または環状アルキル基、若しくはアリール基が置換したアミノ基が挙げられる。例えばメチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｎ−オクチルアミノ基、フェニルアミノ基、等が挙げられる。
非環状の２級アミノ基としては、同一であっても異なっていても良く、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状または環状アルキル基、若しくはアリール基がＮ，Ｎ−ジ置換したアミノ基である。例えばジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジルアミノ基、ジフェニルアミノ基、等が挙げられる。
環状の２級アミノ基としては、モルフォリノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、等が挙げられる。
【００５３】
前記置換基のアミノ基は、非環状の脂肪族１級または非環状の２級アミノ基、若しくは環状の脂肪族２級アミノ基が好ましい。すなわち、非環状の脂肪族１級アミノ基としては、メチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｎ−オクチルアミノ基、を好ましい例として挙げることができる。非環状の脂肪族２級アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基を好ましい例として挙げる事ができる。環状の脂肪族２級アミノ基としては、モルフォリノ基、ピペラジン−１−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、を好ましい例として挙げることができる。
前記アミノ基を置換基として有する炭素数１〜８アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、オクチル基、等を挙げることができる。
置換基としてアミノアルキル基を有する炭素環アリール基としては、フェニル基またはナフチル基が挙げられる。炭素環アリール基としてはフェニル基が好ましい。該フェニル基上の、アミノアルキル基の置換位置は特に限定されるものではなく、２〜６位の何れの置換体であって良い。３位または４位のアミノ基置換体が好ましい。
置換基としてアミノアルキル基を有する炭素環アリール基において、好ましい態様としては、炭素数１〜５アルキル基の末端位に環状の脂肪族２級アミノ基が置換され、もう一方の末端基がフェニル基の４位に置換された態様が挙げられる。特に、４−（モルフォリノメチル）フェニル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル基、４−（２−モルフォリノエチル）フェニル基、４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］フェニル基、４−（４−モルフォリノブチル）フェニル基、４−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチル］フェニル基である。更に好ましい態様としては、４−（モルフォリノメチル）フェニル基、または４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル基である。
【００５４】
Ｒで表される置換基を有していてもよい複素環アリール基としては、置換基を有していても良いピリジル基、置換基を有していても良いピリミジニル基、置換基を有していても良いキノリル基、置換基を有していても良いキナゾリニル基、置換基を有していても良いナフチリジニル基、置換基を有していても良いフリル基、置換基を有していても良いチエニル基、置換基を有していても良いピロリル基、置換基を有していても良いインドリル基、置換基を有していても良いイミダゾリル基、置換基を有していても良いピラゾリル基、置換基を有していても良いオキサゾリル基、置換基を有していても良いイソキサゾリル基、置換基を有していても良いチアゾリル基、置換基を有していても良いイソチアゾリル基、置換基を有していても良いトリアゾリル基、等が挙げられる。好ましくは、置換基を有していても良いピリジル基、置換基を有していても良いピリミジニル基、置換基を有していても良いインドリル基、置換基を有していても良いイミダゾリル基を挙げることができる。特に好ましくは置換基を有していても良いピリジル基、置換基を有していても良いピリミジニル基、置換基を有していても良いインドリル基である。
【００５５】
すなわち、本発明における、Ｒで表される置換基を有していてもよい複素環アリール基の好ましい態様としては、ピリジル基、置換基としてアルキル基を有するピリジル基、置換基としてアミノ基を有するピリジル基、ピリミジニル基、置換基としてアルキル基を有するピリミジニル基、置換基としてアミノ基を有するピリミジニル基、インドリル基、置換基としてアルキル基を有するインドリル基、である。
置換基としてアルキル基を有するピリジル基としては、６−メチルピリジン−３−イル基、５−メチルピリジン−２−イル基、等が挙げられる。置換基としてアミノ基を有するピリジル基としては、６−ジメチルアミノピリジン−３−イル基、５−ジメチルアミノピリジン−２−イル基、等が挙げられる。置換基としてアルキル基を有するピリミジニル基としては、２−メチルピリミジン−５−イル基、５−メチルピリミジン−２−イル基、等が挙げられる。置換基としてアミノ基を有するピリミジニル基としては、２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル基、２−モルフォリノピリミジン−５−イル基、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル基、５−ジメチルアミノピリミジン−２−イル基、５−モルフォリノピリミジン−２−イル基、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル基、等が挙げられる。置換基としてアルキル基を有するインドリル基としては、１−メチルインドール−５−イル基、１−エチルインドール−５−イル基、等が挙げられる。
【００５６】
Ｒで表される置換基を有していてもよいアルキル基としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜３０の直鎖状、分岐状または環状アルキル基である。好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状または環状アルキル基である。直鎖状アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−へキシル基、ｎ−ドデシル基，ｎ−テトラデシル基，ｎ−ヘキサデシル基、等が挙げられる。分岐状アルキル基としては、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、２−メチル−プロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、等が挙げられる。環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基、等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアルキル基における置換基としては、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素環アリール基、複素環アリール基、脂肪族若しくは芳香族アミノ基、炭素数１〜８アルキルチオ基、炭素数１〜８アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、が挙げられる。
置換基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、エチル基、イソプロピル基、２−メチルプロピル基、ｎ−へキシル基、シクロへキシル基、４−ヒドロキシブチル基、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル基、４−ブロモブチル基、２−メトキシエチル基、１−メトキシエチル基、テトラヒロドフラニルメチル基、２−（３−ピリジル）エチル基、４−（３−ピリジル）ブチル基、２−モルフォリノエチル基、３−モルフォリノプロピル基、等が挙げられる。
【００５７】
Ｒで表される置換基を有していてもよいアルケニル基としては、置換基を有していてもよい、いずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する炭素数２〜３０の直鎖状、分岐状又は環状アルケニル基である。好ましくは、炭素数２〜１２の直鎖状、分岐状又は環状アルケニル基である。アルケニル基の具体例としては、エテニル基、プロパ−１−エニル基、又はブタ−１−エニル基、等の１−アルケニル基、若しくはブタ−２−エニル基、又はペンタ−２−エニル基、等の２−アルケニル基が挙げられる。分岐状アルケニル基としては、例えば、イソプロペニル基、３−メチルブタ−１−エニル基、又はゲラニル基、等が挙げられる。環状アルケニル基としては、シクロヘキサ−２−エニル基、シクロヘキサ−２,５−ジエニル基、ジシクロペンタエニル基、ジシクロペンタジエニル基、等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアルケニル基における置換基としては、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素環アリール基、複素環アリール基、脂肪族または芳香族アミノ基、炭素数１〜８アルキルチオ基、炭素数１〜８アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、が挙げられる。前記アルケニル基において、これら置換基は任意に備えられていても良い。
【００５８】
Ｒで表される置換基を有していてもよいアルキニル基としては、置換基を有していてもよい、いずれか１カ所以上に炭素−炭素三重結合を有する炭素数２〜３０のアルキニル基を示す。好ましくは、炭素数２〜８のアルキニル基である。例えば、エチニル基、プロパ−１−イニル基、３，３−ジメチルブタ−１−イニル基、等の１−アルキニル基、若しくはプロパ−２−イニル基、ブタ−２−イニル基、等の２−アルキニル基が挙げられる。
置換基を有していてもよいアルキニル基における置換基としては、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素環アリール基、複素環アリール基、脂肪族または芳香族アミノ基、炭素数１〜８アルキルチオ基、炭素数１〜８アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、が挙げられる。前記アルキニル基において、これら置換基は任意に備えられていても良い。
【００５９】
本発明において、Ｚ１及びＺ２は、互いに同じであっても異なっていても良く、水素原子または水酸基の保護基を示す。Ｚ１及びＺ２で表される水酸基の保護基としては、後にＺ１基及びＺ２基を脱離させ、相当する水酸基が生成することができるものであれば、特に限定されるものではない。Ｚ１及びＺ２における水酸基の保護基としては、エーテル型保護基、アセタール型保護基、チオアセタール型保護基、シリル型保護基、アシル型保護基、等が挙げられる。
【００６０】
本発明において前記エーテル型保護基とは、保護基の結合によりエーテル構造を形成する水酸基の保護基であって、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有しても良いアルケニル基、置換基を有しても良いアルキニル基を示す。好ましくは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状、または環状アルキル基、炭素数２〜８の１−アルケニル基または２−アルケニル基、若しくは置換基を有していても良いアリール基を置換基とする炭素数１〜４の直鎖状アルキル基である。エーテル型保護基としては、例えばベンジル基、パラメトキシベンジル基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、プロパルギル基、等が挙げられる。特にベンジル基、パラメトキシベンジル基、メチル基、アリル基、が好ましい。
【００６１】
本発明において前記アセタール型保護基とは、保護基の結合によりアセタール構造又はケタール構造を形成する水酸基の保護基であって、置換基を有していても良い炭素数１〜１０のアルコキシ基を１位に置換するアルキル基を示す。アセタール型保護基としては、例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、等が挙げられる。特にメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基が好ましい。
【００６２】
本発明において前記チオアセタール型保護基とは、保護基の結合によりチオアセタール構造、又はチオケタール構造を形成する水酸基の保護基であって、置換基を有していても良い炭素数１〜１０アルキルチオ基を１位に置換するアルキル基、または置換基を有していても良い１−アリールチオアルキル基を示す。チオアセタール型保護基としては、例えばメチルチオメチル基、フェニルチオメチル基、等が挙げられる。
【００６３】
本発明において前記シリル型保護基とは、保護基の結合によりシリルエーテル構造を形成する水酸基の保護基であって、置換基を有していてもよいアルキル基及び／または置換基を有して位いてもよいアリール基が置換したシリル基が挙げられる。シリル型保護基としては、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基，ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、等が挙げられる。
【００６４】
本発明において前記アシル型保護基とは、保護基の結合によりエステル構造を形成する水酸基の保護基であって、置換基を有していても良い炭素数１〜１２のアルキルカルボニル基、または炭素数７〜１６のアリールカルボニル基を示す。アシル型保護基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、２−フェニルアセチル基、等が挙げられる。
【００６５】
本発明の反応条件を考慮すると、Ｚ１及びＺ２で示される水酸基の保護基としては、アルカリ条件下で脱離しない水酸基の保護基であることが好ましい。したがって、Ｚ１及びＺ２における好ましい水酸基の保護基として、エーテル型保護基またはアセタール型保護基が挙げられる。Ｚ１及びＺ２で表される水酸基の保護基としては、中でもアセタール型保護基が特に好ましく、中でもメトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基が特に好ましい。
【００６６】
本発明において一般式（２）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに同じであっても異なっていても良く、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、または置換基を有していてもよい複素環アリール基を示す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４で表される置換基を有していても良いアルキル基としては、炭素数１〜３０の直鎖状、分岐状又は環状アルキル基が挙げられる。好ましくは炭素数１〜２０の直鎖状、分岐状又は環状アルキル基が挙げられる。直鎖状アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基，ｎ−テトラデシル基，ｎ−ヘキサデシル基、等が挙げられる。分岐状アルキル基としては、例えばイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、等が挙げられる。環状アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、等が挙げられる。炭素環アリール基としては、例えばフェニル基、等が挙げられる。
【００６７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４で表される置換基を有していても良いアルケニル基としては、いずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する炭素数２〜３０の直鎖状、分岐状又は環状アルケニル基が挙げられる。好ましくは炭素数２〜２０の直鎖状、分岐状又は環状アルケニル基が挙げられる。直鎖状アルケニル基としては、例えばエテニル基、１−プロペニル基又は１−ブテニル基、等の１−アルケニル基、若しくは２−ブテニル基又は２−ペンテニル基、等の２−アルケニル基が挙げられる。分岐状アルケニル基としては、例えばイソプロペニル基、３−メチル−１−ブテニル基、又はゲラニル基、等が挙げられる。
【００６８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４で表される置換基を有していても良いアルキニル基としては、いずれか１カ所以上に炭素−炭素三重結合を有する炭素数２〜３０のアルキニル基が挙げられる。好ましくは炭素数２〜２０のアルキニル基が挙げられる。例えばエチニル基、１−プロピニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基、等の１−アルキニル基、若しくは２−プロピニル基、２−ブチニル基、等の２−アルキニル基が挙げられる。
【００６９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４で表される置換基を有していても良い炭素環アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、等が挙げられる。
【００７０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４で表される置換基を有していても良い複素環アリール基としては、例えばピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、等が挙げられる。
【００７１】
本発明における一般式（２）で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体として、Ｒ１が置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の直鎖状または分岐状のアルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子であることが好ましい。Ｒ１における置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の直鎖状または分岐状のアルキル基としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−へキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−テトラデシル基、３−メチルブチル基、２−シクロヘキシルエチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、等が挙げられる。前記Ｒ１として、特に置換基を有していてもよい炭素数１〜１６の直鎖状のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−へキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基が特に好ましい。
【００７２】
一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体において、下記一般式（１ａ）で表される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体が、本発明のより好ましい態様として挙げることができる。
【００７３】
【化１４】
2014047163.tif 000013
【００７４】
以下に、一般式（１ａ）で表される、Ｘａ基がフェニル基の５位に配され、且つ（ＣＨ２）ｍ−Ａ基；（ｍ＝０〜５の整数、Ａは脂肪族アミノ基を示す）がフェニル基の４位に置換された［１，２，４］トリアゾール−３−オンについて、その詳細について述べる。
一般式（１ａ）におけるＸａ基はエチル基、イソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれる１種である。Ｚａ１及びＺａ２基は、水酸基の保護基であり、エーテル型保護基またはアセタール型保護基である。エーテル型保護基またはアセタール型保護基としては、前述した一般式（１）におけるＺ１基及びＺ２基について規定した水酸基のエーテル型保護基、及び水酸基のアセタール型保護基と同義である。前記Ｚａ１及び前記Ｚａ２基は、同一の水酸基の保護基であっても良く、若しくはそれぞれ異なる水酸基の保護基であっても良い。
【００７５】
一般式（１ａ）において、前記Ａは脂肪族アミノ基を表す。Ａで表される脂肪族アミノ基としては、脂肪族１級アミノ基または脂肪族２級アミノ基が挙げられる。脂肪族１級アミノ基としては、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状または環状アルキル基を有するＮ−アルキルアミノ基がある。例えばメチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、等が挙げられる。脂肪族２級アミノ基としては、炭素数１〜８の直鎖状、分岐状または環状アルキル基を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、若しくは環状の２級アミノ基が挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノ基、等が挙げられる。環状の脂肪族２級アミノ基としては、モルフォリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、等が挙げられる。前記Ａで現される脂肪族アミノ基としては、環状の２級アミノ基が好ましい。中でもモルフォリノ基または４−メチルピペラジン−１−イル基が特に好ましい。
一般式（１ａ）において、ｍは０乃至５の整数を表す。中でもｍは０または１が好ましい。
【００７６】
一般式（２）で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体において、下記一般式（２ａ）で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体が、本発明のより好ましい態様として挙げることができる。
【００７７】
【化１５】
2014047163.tif 000014
【００７８】
一般式（２ａ）で示される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体の詳細について述べる。一般式（２ａ）において、Ｘａ、Ｚａ１、Ｚａ２、Ａ、ｍについては、前記一般式（１ａ）で規定されたものと同義である。
一般式（２ａ）において、Ｒａ１は置換基を有しても良い炭素数１〜２０の直鎖状または分岐状のアルキル基、または炭素環アリール基である。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−へキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−テトラデシル基、３−メチルブチル基、２−シクロヘキシルエチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、フェニル基、等が挙げられる。特に炭素数１〜１６の直鎖状のアルキル基、または炭素環アリール基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−へキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、フェニル基、メトキシメチル基またはベンジルオキシメチル基が特に好ましい。
【００７９】
本発明において一般式（３）
［化１６］
Ｍ−Ｗ    （３）
［式中、Ｍはカリウム、ナトリウムまたはリチウムを示し、Ｗは水素原子またはＯＱ１で表されるアルコキシ基を示し、前記Ｑ１はアルキル基を示す］で表される塩基が用いられる。一般式（３）におけるＭはアルカリ金属であり、カリウム、ナトリウムまたはリチウムを示す。Ｗは水素原子またはＯＱ１で表されるアルコキシ基を示す。すなわち、本発明で用いる一般式（３）で示す塩基は、水素化アルカリ金属またはアルカリ金属アルコキシドである。
【００８０】
本発明において、一般式（３）のＷとしては，水素原子またはＯＱ１で表されるアルコキシ基が好ましく、アルコキシ基において、前記Ｑ１は１級，２級または３級アルキル基を示す。前記Ｑ１として特に好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基である。Ｑ１としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｓｅｃ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基またはイソプロピル基が挙げられる。一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが特に好ましい。
また、本発明に係る塩基として、上記一般式（３）で表される水素化アルカリ金属またはアルカリ金属アルコキシド以外にも、非プロトン性溶媒中における有機合成反応において、一般的に用いることができるアルカリ金属アミドを用いても良い。すなわちリチウムジイソプロピルアミド、またはカリウムヘキサメチルジシラジド、等のアルカリ金属アミドを用いても良い。
【００８１】
（反応の説明）
次に、下記反応式３に示す一般式（２）で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体を、非プロトン性溶媒中、前記一般式（２）で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体に対して下記一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基を用いて処理することにより、一般式（１）で表されるトリアゾール−３−オン誘導体に変換する反応について説明する。
【００８２】
反応式３；
【化１７】
2014047163.tif 000015
【００８３】
本発明は、一般式（２）で示す（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体を、非プロトン性溶媒中、一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基と混合することで達成される。（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）、前記塩基（３）の混合様式は特に限定されるものではなく、前記（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）を、それぞれ所定当量の前記塩基（３）と、非プロトン性溶媒の溶液中、またはその懸濁液中で混合する工程を含むことにより、本発明は達成される。
本発明において、前記（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）、及び前記一般式（３）で表される塩基を混合する操作としては、前記塩基（３）の非プロトン性溶媒の溶液、またはその懸濁液中に、前記（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）をそのまま、またはその非プロトン性溶媒の溶液、または懸濁液として加える操作が挙げられる。或いは、反対に、前記（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）の非プロトン性溶媒の溶液、またはその懸濁液中に、前記塩基を加える操作であっても良い。
本発明において、前記塩基（３）の非プロトン性溶媒の溶液、またはその懸濁液中に、前記（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）の非プロトン性溶媒の溶液として加える操作が好ましい。
【００８４】
本発明において添加する一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基の添加量は、（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）に対して１当量以上であることが好ましい。具体的な前記塩基の添加量としては、一般式（２）の（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体に対し１〜１００当量であることが好ましい。前記塩基の添加量として、特に好ましくは該誘導体（２）に対し２〜５０当量であることが好ましい。更に好ましい前記塩基の添加量は、該誘導体（２）に対して２〜１０等量である。
【００８５】
本発明の反応は、非プロトン性溶媒を反応溶媒として使用する。本発明の反応に用いる非プロトン性溶媒とはプロトン供与性を持たない溶媒を意味し、例えばエーテル溶媒、炭化水素溶媒、ハロゲン溶媒等が挙げられる。
本発明において、エーテル溶媒とはエーテル構造を有する溶媒を意味し、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、メチルフェニルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、等が挙げられる。
炭化水素溶媒としては、ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、等の脂肪族炭化水素系溶媒、若しくはベンゼン、トルエン、キシレン、等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。
ハロゲン溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、等が挙げられる。
本発明の反応溶媒は、非プロトン性溶媒であれば特に限定されるものではない。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ｎ−ヘキサン、トルエン等が挙げられる。これらは単独で用いても良く、混合溶媒として用いても良い。本発明に係る非プロトン性溶媒としては、エーテル溶媒を含有する非プロトン性溶媒を用いることが好ましい。これは、エーテル溶媒の単独使用、もしくはエーテル溶媒と炭化水素溶媒の混合溶媒、またはエーテル溶媒とハロゲン溶媒の混合溶媒が挙げられる。本発明において非プロトン性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、または１，２−ジメトキシエタンの単独使用、テトラヒドロフランとトルエンの混合溶媒、テトラヒドロフランとキシレンの混合溶媒、１，４−ジオキサンとトルエンの混合溶媒、１，４−ジオキサンとキシレンの混合溶媒が好ましい。
【００８６】
本発明において、非プロトン性溶媒の使用量は特に限定されるものではない。しかしながら、（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）が当該反応条件において、全て溶解するのに十分な溶媒量を用いることが好ましい。すなわち、本発明において用いる非プロトン性溶媒は、（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）に対し１〜１００質量部である。より好ましくは、（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）に対し２〜５０質量部である。
【００８７】
本発明の反応温度は、反応が進行する限りにおいて特に限定されるものではない。しかしながら本発明は加熱条件を用いることなく、温和な反応条件でトリアゾール−３−オン誘導体を合成することができることを特徴とする。したがって、本発明は、用いる非プロトン性溶媒の還流温度以下で適用することができる。すなわち、反応温度は−２０℃から８０℃で行うことができる。特に好ましくは、反応温度が冷却下〜室温で反応させることができ、−２０℃から３０℃で行なうことが好ましい。
【００８８】
本発明における好ましい反応条件としては、第１の態様としては、非プロトン性溶媒としてテトラヒドロフランを用い、塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを前記（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）に対して１〜１０当量用いる製法が挙げられる。第２の態様として、非プロトン性溶媒としてテトラヒドロフランを用い、塩基としてナトリウムエトキシドを前記（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）に対して１〜１０当量用いる製法が挙げられる。第３の態様として、非プロトン性溶媒としてテトラヒドロフランを用い、塩基としてナトリウムメトキシドを前記（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）に対して１〜１０当量用いる製法が挙げられる。第４の態様として、非プロトン性溶媒としてテトラヒドロフランを用い、塩基として水素化ナトリウムを前記（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）に対して１〜１０当量用いる製法が挙げられる。
【００８９】
本発明は、当該反応終了後、通常行なわれる水性後処理により、容易に目的生成物である一般式（１）で示される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体を単離することができる。すなわち、当該反応混合物を水性処理し、有機溶媒にて抽出し、目的生成物（１）を単離できる。単離された目的生成物（１）は必要に応じ、クロマトグラフィー、懸濁精製又は再結晶、等による精製工程を経由しても良い。
【００９０】
本発明において、一般式（２）で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体が、前記一般式（２ａ）においても、非プロトン性溶媒中、前記一般式（２ａ）で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体に対して１当量以上の下記一般式（３）Ｍ−Ｗで表される塩基を用いて処理することにより、一般式（１ａ）で表されるトリアゾール−３−オン誘導体に変換する事ができる（反応式４）。
反応式４；
【化１８】
2014047163.tif 000016
【００９１】
本発明により得られる一般式（１）で表される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体は、Ｚ１及びＺ２基が水酸基の保護基である場合、下記反応式５で表されるように脱保護反応により、ＨＳＰ９０阻害活性を有する［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（７）［式中、Ｘ，Ｒは、前述した一般式（１）における規定と同義である］に変換できる。
【００９２】
反応式５；
【化１９】
2014047163.tif 000017
【００９３】
なお、一般式（７）で表される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体は、ケト／エノール互変異性体の関係にある下記一般式（７Ｅ）で表される異性体構造を取り得る事は自明であって、前記化合物（７）及び前記化合物（７Ｅ）は同じ化合物である。
【００９４】
【化２０】
2014047163.tif 000018
【００９５】
同様に、本発明により得られる一般式（１ａ）で表される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体は、Ｚａ１及びＺａ２基が水酸基の保護基である場合、下記反応式６で表されるように脱保護反応により、ＨＳＰ９０阻害活性を有する［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（７ａ）［式中、Ｘａ、Ａ、ｍは、前述した一般式（１ａ）における規定と同義である］に変換できる。
【００９６】
反応式６；
【化２１】
2014047163.tif 000019
【００９７】
なお、一般式（７ａ）で表される［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体は、ケト／エノール互変異性体の関係にある下記一般式（７ａＥ）で表される異性体構造を取り得る事は自明であって、前記化合物（７ａ）及び前記化合物（７ａＥ）は同じ化合物である。
【００９８】
【化２２】
2014047163.tif 000020
【００９９】
反応式５または反応式６によるＺ１基及びＺ２基、並びにＺａ１基及びＺａ２基の脱保護反応は、Ｚ１基及びＺ２基、等の該水酸基の保護基の化学反応性に応じ、適宜設定されるものである。例えばＺ１基及びＺ２基がアセタール型保護基であり、例えばメトキシメチル基の場合、酸性条件による処理またはトリメチルシリルブロマイドによる処理、等により脱保護反応をすることができる。好ましくは、酸性条件による処理方法が採用される。
一般式（１）において、Ｚ１及びＺ２基がメトキシメチル基の場合における脱保護反応の具体例としては、塩酸−１，４−ジオキサン溶液、塩酸−エタノール溶液、または塩酸−イソプロパノール−テトラヒドロフラン溶液、等で処理することにより、脱保護反応を行なうことができる。
生成した［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（７）または（７ａ）は、公知の単離操作により単離され、必要に応じ精製操作、任意に造塩工程を経由し、目的生成物をして製造することができる。
【０１００】
本発明は、下記一般式（２）
【化２３】
2014047163.tif 000021
［式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい脂肪族アミノ基、置換基を有していてもよい芳香族アミノ基、またはシリル基を示し、
Ｒは、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、置換基を有していてもよい複素環アリール基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいアルキニル基を示し、
Ｚ１及びＺ２は、互いに同じであっても異なっていても良く、水素原子または水酸基の保護基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、互いに同じであっても異なっていても良く、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環アリール基、または置換基を有していてもよい複素環アリール基を示し、ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＸが同時に水素原子である場合を除く]で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体を発明の要旨として包含する。
当該（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）に係る置換基例は、前述と同義である。当該（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）は、優れたＨＳＰ９０阻害活性を有し癌治療の有効成分として使用できるトリアゾール−３−オン誘導体の合成原料として有用である。
【０１０１】
本発明の原料化合物である一般式（２）で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体は、公知の方法により調製できる。例えば、Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，  ２５（７）、１５３３−４２；１９８９に記載の方法に準じて合成できる。すなわち下記反応式７に従い、［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体（４）に対し、塩基存在下で、エポキシ基を有する反応試薬（８）を反応させることにより、（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）が調製できる。一般式（２ａ）で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体も、同様の方法により合成することができる。
【０１０２】
反応式７；
【化２４】
2014047163.tif 000022
【０１０３】
または、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００８）、２７（２）、７０−８５に記載の方法に準じて合成できる。すなわち下記反応式８に従い、［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体（４）に対し、塩基存在下で、β−ヒドロキシハロゲン化アルキル基を有する反応試薬（９）を反応させることにより、（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体（２）が調製できる。一般式（２ａ）で表される（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体も、同様の方法により合成することができる。
【０１０４】
反応式８；
【化２５】
2014047163.tif 000023
【０１０５】
また、前記［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体（４）は、公知の方法により調製できる。例えば、特許文献１の実施例１−１等に記載の方法に準じて合成できる。すなわち、下記反応式９に従い、チオセミカルバジド（１０）を塩基性条件下で加熱処理することにより、［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体（４）を調製することができる。
【０１０６】
反応式９；
【化２６】
2014047163.tif 000024
【実施例】
【０１０７】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。
実施例として、トリアゾリルチオブチルアルコール誘導体（２ｂ）、トリアゾリルチオドデシルアルコール誘導体（２ｃ）、トリアゾリルチオメトキシプロピルアルコール誘導体（２ｄ）、トリアゾリルベンジルオキシプロピルアルコール誘導体（２ｅ）またはトリアゾリルフェニルプロピル誘導体（２ｆ）を用いた、本発明による、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）の合成について示す（スキーム１）。
【０１０８】
スキーム１；
【化２７】
2014047163.tif 000025
【０１０９】
実施例
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）の合成
【０１１０】
実施例１
１−［５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ］ブタン−２−オール（２ｂ）（１．１１ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３８ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。同温度で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物に、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（７．５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。析出している固体を濾取し、ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサン（１／２）（２４ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥して、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）０．７９ｇ（８２％）を白色固体として得た。
【０１１１】
実施例２
１−［５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ］ブタン−２−オール（２ｂ）（０．１０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、ナトリウムメトキシド（０．０３７ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。室温で２日間撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗製の５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）０．０７８ｇ（８９％）を白色固体として得た。
【０１１２】
実施例３
１−［５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ］ブタン−２−オール（２ｂ）（０．１０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、ナトリウムエトキシド（０．０４６ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。室温で８時間撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗製の５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）０．０８４ｇ（９６％）を白色固体として得た。
【０１１３】
実施例４
１−［５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ］ブタン−２−オール（２ｂ）（０．１０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．００３ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌後、水素化ナトリウム（０．０１２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を追加し、室温で３日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗製の５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）０．０７８ｇ（８９％）を白色固体として得た。
【０１１４】
実施例５
１−［５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ］−３−メトキシプロパン−２−オール（２ｄ）（０．１１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。室温で６時間撹拌後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６１ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加え，同温度で１０分撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、粗製の５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）０．０７６ｇ（８２％）を白色固体として得た。
【０１１５】
実施例６
１−（ベンジルオキシ）−３−｛５−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ｝プロパン−２−オール（２ｅ）（０．１３ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４１ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。室温で６時間撹拌後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６１ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加え、同温度で１０分撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、粗製の５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）０．０９４ｇ（１０２％）を白色固体として得た。
【０１１６】
実施例７
１−｛５−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ｝−３−フェニルプロパン−２−オール（２ｆ）（０．１２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４２ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。室温で６時間撹拌後、反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加え、同温度で１０分撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、粗製の５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）０．０８７ｇ（９２％）を白色固体として得た。
【０１１７】
実施例８
１−｛５−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ｝ドデカン−２−オール（２ｃ）（４．２３ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６７ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、４℃で２０分かけて滴下した。同温度で３０分撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、トルエン（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて水（１００ｍＬ）で洗浄後、溶媒を減圧下で留去した。得られた粗生成物をトルエン（５０ｍＬ）に４０℃で溶解し、ヘプタン（２０ｍＬ）を滴下して加えた。室温で２０時間撹拌後、析出した固体を濾取し、トルエン／ヘプタン（１／２）（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）２．２１ｇ（７８％）を白色固体として得た。
【０１１８】
得られた５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）の分析結果を以下に示す。
ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．１５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２８５（３Ｈ，ｓ），２．４４９（８Ｈ，ｂｒｓ），３．１７０（３Ｈ，ｓ），３．２３４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４４６（２Ｈ，ｓ），３．４７６（３Ｈ，ｓ），４．６３０（２Ｈ，ｓ），５．１７４（２Ｈ，ｓ），６．８１２（１Ｈ，ｓ），７．１３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０９（１Ｈ，ｓ），７．２９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．０２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０１１９】
合成例１（原料合成）
１−［５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ］ブタン−２−オール（２ｂ）の合成
水酸化ナトリウム（０．０８３ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）に溶解し、３−［５−イソプロピル−２,４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー５（４Ｈ）−チオン（１．００ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を加えた。均一な溶液となった後、エタノール（４ｍＬ）を加え、４℃に冷却した。ブチレンオキサイド（０．２１ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、４℃で３０分撹拌した後、室温で２４時間撹拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗製の  １−［５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ］ブタン−２−オール（２ｂ）１．１１ｇを油状物質として得た。
ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６２−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４５（８Ｈ，ｂｒｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．９６−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【０１２０】
合成例２（原料合成）
１−｛５−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ｝ドデカン−２−オール（２ｃ）の合成
水酸化ナトリウム（０．２５ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍＬ）に溶解し、３−［５−イソプロピル−２,４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー５（４Ｈ）−チオン（３．００ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液を加え、均一な溶液となるまで撹拌した。その後、４℃に冷却し、エポキシドデカン（１．２７ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を滴下した。４℃で１０分撹拌した後、室温で２０時間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、減圧下でエタノールを留去した。残渣をトルエン（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、粗製の１−｛５−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ｝ドデカン−２−オール（２ｃ）４．３３ｇを油状物質として得た。
ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ］ｐｐｍ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２６−１．６５（１８Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４５（８Ｈ，ｂｒｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．４３−３．４９（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０１２１】
合成例３（原料合成）
１−［５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ］−３−メトキシプロパン−２−オール（２ｄ）の合成
３−［５−イソプロピル−２,４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー５（４Ｈ）−チオン（０．１０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルメチルエーテル（０．０２２ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．０２９ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌後、５０℃で６時間、及び８０℃で４時間加熱撹拌した。冷却後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、粗製の１−［５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ］−３−メトキシプロパン−２−オール（２ｄ）０．１１ｇを油状物質として得た。
ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４５（８Ｈ，ｂｒｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．５４（５Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０１２２】
合成例４（原料合成）
１−（ベンジルオキシ）−３−｛５−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ｝プロパン−２−オール（２ｅ）の合成
水酸化ナトリウム（０．００８ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）に溶解し、３−［５−イソプロピル−２,４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー５（４Ｈ）−チオン（０．１０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、均一な溶液となるまで撹拌した。反応溶液に１−ブロモ−３−ベンジルオキシ−２−プロパノール（０．０３７ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌後、５０℃で３時間加熱撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、粗製の１−（ベンジルオキシ）−３−｛５−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ｝プロパン−２−オール（２ｅ）０．１３ｇを油状物質として得た。
ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４５（８Ｈ，ｂｒｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．６６（５Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．２０−５．２１（１Ｈ，ｄ，４．１Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２７−２．３７（７Ｈ，ｍ）．
【０１２３】
合成例５（原料合成）
１−｛５−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ｝−３−フェニルプロパン−２−オール（２ｆ）の合成
水酸化ナトリウム（０．００８ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）に溶解し、３−［５−イソプロピル−２,４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー５（４Ｈ）−チオン（０．１０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、均一な溶液となるまで撹拌した。反応溶液に（２，３−エポキシプロピル）ベンゼン（０．０２７ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、粗製の１−｛５−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ｝−３−フェニルプロパン−２−オール（２ｆ）０．１２ｇを油状物質として得た。
ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４５（８Ｈ，ｂｒｓ），２．９０−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），４．３２−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．９８−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０１２４】
比較例１
１−［５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ］ブタン−２−オール（２ｂ）のメタノール中での反応
ナトリウムメトキシド（０．０７２ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、１−［５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ］ブタン−２−オール（２ｂ）（０．１２ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を０℃で加えた。室温で１０時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣の分析により、原料である１−［５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルチオ］ブタン−２−オール（２ｂ）が０．１２ｇ回収された。
【０１２５】
比較例２
５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）の加熱条件による合成
２−｛３−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−５−イルチオ｝−１−フェニルエタノール（２ｇ）（０．１８９ｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（１８．９ｍＬ）に溶解し、１２時間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−（５−イソプロピル−２，４−ビス−メトキシメトキシフェニル）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１ｂｃ）を０．１０９ｇ（７３％）を得た。
【０１２６】
合成例６（原料合成）
２−｛３−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−５−イルチオ｝−１−フェニルエタノンの合成
３−［５−イソプロピル−２,４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー５（４Ｈ）−チオン（０．１５９ｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）をエタノール（１．６ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（０．１０８ｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で１時間撹拌した。ブロモアセトフェノン（０．０６０ｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、粗製の２−｛３−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−５−イルチオ｝−１−フェニルエタノン０．１８６ｇを得た。
ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．４６（８Ｈ，ｂｒｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０１２７】
合成例７（原料合成）
２−｛３−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−５−イルチオ｝−１−フェニルエタノール（２ｇ）の合成
２−｛３−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−５−イルチオ｝−１−フェニルエタノン（０．１８６ｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１５ｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌後、水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、粗製の２−｛３−［５−イソプロピル−２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−５−イルチオ｝−１−フェニルエタノール０．１８９ｇを得た。
ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ］ｐｐｍ：１．１５（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．０Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４５（８Ｈ，ｂｒｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．４５−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０１２８】
従来の熱反応による［１，２、４］トリアゾール−３−オン誘導体の合成方法は、比較例２に示されるように１４０℃超の高温条件を要する。これに対し本発明は、室温以下の温和な反応条件で、（β−ヒドロキシアルキルチオ）トリアゾール誘導体から良好な収率で［１，２、４］トリアゾール−３−オン誘導体を合成することができた。