(57)【要約】【課題】  静脈血栓塞栓症の予防及び／又は治療用に有用な組成物を提供する。【解決手段】イコサペント酸若しくはその塩又はそのエステルを含有する静脈血栓塞栓症の予防及び／又は治療用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イコサペント酸若しくはその塩又はそのエステルを含有する静脈血栓塞栓症の予防及び／又は治療用組成物。
【請求項２】
イコサペント酸若しくはその塩又はそのエステルが、イコサペント酸エチルエステルである請求項１記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イコサペント酸若しくはその塩又はそのエステルを含有することを特徴とする静脈血栓塞栓症の予防及び／又は治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
血栓症は、血管内に血栓が形成されることにより、血液の循環が妨げられる疾患であり、欧米では虚血性心疾患、脳血管障害と並んで３大血管疾患に数えられる非常に頻度の高い疾患である。
この血栓症は、血小板を主体とした「血小板血栓（白色血栓）」が血流速度の速い動脈に生じる動脈血栓症と、フィブリンと赤血球を主体とした「フィブリン血栓（赤色血栓）」が血流速度の比較的遅い静脈に生じる静脈血栓症に大別される。
動脈血栓症の基礎疾患としては、動脈硬化性疾患、血液粘稠度の亢進等が挙げられ、その治療や予防の方法としてアスピリンを中心とした抗血小板療法が行われており、静脈血栓症の基礎疾患としては、凝固阻止因子活性の低下、血流のうっ滞、凝固因子活性の上昇等が挙げられ、その治療や予防の方法としてヘパリンやワルファリンを用いた抗凝固療法が行われている。
このように、動脈血栓、静脈血栓は本質的に異なる血栓であり、その基礎疾患や治療法が異なることが知られている。
【０００３】
近年、日本においても、生活様式の欧米化による肥満・糖尿病等の増加や、高齢者の増加等に伴って、静脈血栓症の発生数が急激に増加している。静脈血栓症に伴って生じる主な疾患としては、深部静脈血栓症（deep vein thrombosis；ＤＶＴ）及び肺血栓塞栓症（pulmonary thromboembolism；ＰＴＥ）が挙げられる。ＤＶＴは、長距離飛行後や地震後の避難生活等により脚や腕等の深部静脈に血栓が発生する疾患である。ＰＴＥは、ＤＶＴで深部静脈に発生した血栓の一部が剥離して肺に移動することにより、肺動脈が閉塞する疾患であり、一度発症するとその症状は重篤であり致命的となるので、急速な対処が必要となる。このＤＶＴとＰＴＥの両者を併せて、静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism：ＶＴＥ）と呼んでいる。
【０００４】
現在、ＶＴＥの予防や治療には、ヘパリンやワルファリン等の抗凝固薬が広く使用されているが、ヘパリンは注射薬として投与される必要があり、ワルファリンは食事内容や他の薬物の影響を受けやすく、その使用において注意が必要とされる。さらにこれらの抗凝固薬は、複数の凝固因子を抑制するため治療域が狭く、出血などの副作用があるため、その使用において注意が必要とされる。このため、出血等の副作用の少ない抗凝固薬の開発が望まれていた。
【０００５】
また、近年、静脈血栓症が増加の傾向にあると言われており、抗凝固薬を静脈血栓症の治療だけでなく予防にも使用するという観点からは、経口投与で効果を示す抗凝固薬が望まれている。
【０００６】
一方、イコサペント酸（エイコサペンタエン酸、イコサペンタエン酸；ＥＰＡ）は、魚類や海獣類の脂肪中に多く含まれる（炭素数２０でシス−二重結合を５個有する）ｎ−３系高度不飽和脂肪酸である。
このＥＰＡは、血小板凝集抑制作用を有し、心筋梗塞の予防や動脈硬化進展の抑制への可能性が示唆されている（例えば、非特許文献１及び２参照。）。また、ＥＰＡは、生体膜を構成するリン脂質中の脂肪酸の一つであるアラキドン酸（ＡＡ）と構造が類似することから、ＥＰＡの血小板凝集抑制作用やＡＡシクロオキシゲナーゼ代謝系への影響、特にトロンボキサンＡ２やプロスタサイクリン産生に影響を及ぼすことが報告されている（例えば、非特許文献３〜５参照。）。更に、近年では、ＥＰＡのリポキシゲナーゼ系への影響（例えば、非特許文献６〜８参照。）やＥＰＡを含む魚油の線溶活性への影響（例えば、非特許文献９参照。）も報告されている。
しかしながら、本発明者らが知る限り、ＥＰＡが静脈血栓塞栓症において何らかの効果を有することを示唆する報告は行われていない。
また、最近、冠動脈性心疾患における無作為対照試験において、循環器疾患のリスク低下効果があるとされていたＥＰＡやドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等のｎ−３系高度不飽和脂肪酸が効果を示さなかったとの報告も行われている（例えば、非特許文献１０参照。）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Lancet(ii), １１７頁,  １９７８年
【非特許文献２】Lancet(ii), ４３３頁,  １９７９年
【非特許文献３】Prostaglandins  １９巻, １６５頁,  １９８０年
【非特許文献４】J. Biol. Chem.  ２５８巻, １０１９７頁,  １９８３年
【非特許文献５】J. Clin.Invest. ７６巻,  ２４４６頁,  １９８５年
【非特許文献６】Biochim.Biophys. Acta ７５０巻,  ２３７頁,  １９８３年
【非特許文献７】動脈硬化  １３巻,  ８２５頁,  １９８５年
【非特許文献８】Thromb. Res. ４０巻, ３０７頁,  １９８５年
【非特許文献９】日本薬理学雑誌 ９１巻,  ８１〜８９頁,  １９８８年
【非特許文献１０】J. Clin.Lipid.  ６巻,  ２１６〜２３４頁,  ２０１２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
すなわち、本発明の課題は、静脈血栓塞栓症の予防及び／又は治療用に有用な組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、静脈血栓塞栓症における抗血栓作用を有する物質について検討を重ねた結果、イコサペント酸若しくはその塩又はそのエステルに、静脈血栓の形成を顕著に抑制する効果が認められることを見出して、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下の発明を提供する。
（１）イコサペント酸若しくはその塩又はそのエステルを含有する静脈血栓塞栓症の予防及び／又は治療用組成物。
（２）イコサペント酸若しくはその塩又はそのエステルが、イコサペント酸エチルエステルである前記（１）記載の組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の組成物は、深部静脈血栓症や肺血栓塞栓症等の静脈血栓塞栓症の予防又は治療に対して極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】静脈血栓モデルラットへのイコサペント酸エチルエステルの投与実験におけるラットの尾部の退色の長さの平均値を示した図である。
【図２】イコサペント酸エチルエステルを投与した静脈血栓モデルラットの尾部を写した写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明するが、以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明はこの実施の形態に限定されるものではない。また、本発明は、その要旨を逸脱しない限り、様々な形態で実施することができる。
【００１４】
（１）イコサペント酸若しくはその塩又はそのエステル
本発明において、イコサペント酸とは、全−シス−５，８，１１，１４，１７−イコサペント酸（エイコサペンタエン酸、イコサペンタエン酸；ＥＰＡ）のことをいう。
【００１５】
本発明において、イコサペント酸の塩としては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、リチウム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどのアンモニウム塩、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミンなどの有機塩、アルギニン、リジン、グルタミン酸などのアミノ酸との塩等が挙げられる。
【００１６】
また、イコサペント酸のエステルとしては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ブチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステルなどの低級アルキルエステル、グリセロールエステル等をあげることができる。
本発明においては、イコサペント酸若しくはその塩又はそのエステルが、イコサペント酸エチルエステル（ＥＰＡ−Ｅ）であることが好ましい。
【００１７】
本発明に用いるＥＰＡは、魚類や海獣類の脂肪から抽出・生成されたもの、又は微生物等により産生されたもの等、特に制限なく用いることができる。そして、本発明に用いるＥＰＡは、これを医薬として使用できる程度に精製されたものであれば、特に制限なく用いることができる。
【００１８】
本発明において、イコサペント酸若しくはその塩又はそのエステルの純度は、特に限定されるものではないが、投与量が少なくてすむという点から高純度のものが好ましい。例えば、ＥＰＡ−Ｅとして用いる場合は、全脂肪酸若しくはその塩又はそのエステル中のＥＰＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、９０質量％以上のものがより好ましく、９６．５質量％以上のものが特に好ましい。
【００１９】
（２）静脈血栓塞栓症
本発明において、静脈血栓塞栓症（venous
thromboembolism：ＶＴＥ）とは、静脈内での血液の凝固が要因となって起こる疾患（静脈血栓症）に伴って生じる主な疾患のことをいう。例えば、深部静脈血栓症（deep vein thrombosis；ＤＶＴ）及び肺血栓塞栓症（pulmonary thromboembolism；ＰＴＥ）のことをいう。
ＤＶＴは、手術侵襲、長距離飛行後や地震後の避難生活等により脚や腕等の深部静脈に血栓が発生する疾患であり、エコノミークラス症候群として知られている疾患である。また、ＰＴＥは、ＤＶＴで深部静脈に発生した血栓の一部が剥離して肺に移動することにより、肺動脈が閉塞する疾患であり、一度発症するとその症状は重篤であり致命的となるので、静脈血栓の形成を抑制することには大きな意味がある。
したがって、本発明の静脈血栓の形成抑制作用を有するイコサペント酸若しくはその塩又はそのエステルは、静脈血栓塞栓症の予防及び／又は治療のための組成物として非常に有用なものである。
【００２０】
（３）静脈血栓塞栓症の予防及び／又は治療用組成物
本発明の静脈血栓塞栓症の予防及び／又は治療用組成物は、前記したイコサペント酸若しくはその塩又はそのエステルそのものを投与してもよく、または一般的に用いられる適当な添加剤と組合わせることにより製剤を調製して投与してもよい。この製剤の剤形としては、特に限定されるものではないが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ゼリー剤、又は吸入剤等の経口製剤、注射剤、輸液製剤、又は経皮吸収剤等の外用剤を挙げることができる。なお、これらの各種製剤は、それぞれ常法に準じて調製することができる。
【００２１】
本発明の静脈血栓塞栓症の予防及び／又は治療用組成物として、ＥＰＡ−Ｅを用いる場合、閉塞性動脈硬化症及び高脂血症の治療薬として市販されているイコサペント酸エチルの軟カプセル剤（商品名：エパデール；持田製薬社製）を使用することができる。
【００２２】
本発明においてイコサペント酸若しくはその塩又はそのエステルを、静脈血栓塞栓症の予防及び／又は治療用組成物（薬剤）として用いる場合、効果がある限り、その用法は問わない。また、この用法としては、経口、経皮吸収、及び静脈内投与等が好ましい。この投与量であるが、これは患者の体重、年齢、疾患の程度等に応じて適宜調整することができるが、経口投与する場合、例えばＥＰＡ−Ｅとして、０．１〜１０ｇ／日を、好ましくは０．３〜６ｇ／日を、より好ましくは０．６〜４ｇ／日を、特に好ましくは０．９〜２．７ｇ／日を、１日に１回〜数回に分けて投与すればよい。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例により本発明をより具体的に詳述するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２４】
〔実施例１〕（イコサペント酸エチルエステルの静脈血栓抑制作用）
静脈血栓モデルラットを用いて、イコサペント酸エチルエステル（ＥＰＡ−Ｅ）の静脈血栓予防効果について確かめた。
【００２５】
１．ＥＰＡ−Ｅ溶液の調製
（１）５％アラビアゴム水溶液の調製
対照として、５％アラビアゴム（Acacia,
powder [Gum Arabic]；ナカライテスク社製）を含む水溶液を調製した。
（２）ＥＰＡ−Ｅ溶液の調製
エパデールＳ３００（持田製薬社製）を前記（１）の５％アラビアゴム水溶液に溶解し、３００ｍｇ／ｍＬのイコサペント酸エチルエステルを含むＥＰＡ−Ｅ溶液を調製した。
【００２６】
２．静脈血栓モデルラットへのイコサペント酸エチルエステルの投与実験
（１）アラビアゴム水溶液の投与
（ａ）前記１の（１）で調製した５％アラビアゴム水溶液をＷＩＳＴＡＲ種ラットに体重１ｋｇ当り１ｍＬを経口単回投与した。なお、これを計６匹（６週齢の雌ラット３匹、９週齢の雌ラット３匹）のラットに対して行った。
（ｂ）前記（ａ）におけるアラビアゴム水溶液のラットへの投与から３時間後に、麻酔した前記ラットの尾根部（尾部先端から１３ｃｍの所）をタコ糸（止血帯）で縛った。そして、ラットの静脈内に血栓を誘発させるため、このラット尾根部に、ラット体重１ｋｇ当り１ｍｇのカラゲニン溶液を静脈注射した。
（ｃ）静脈注射の１０分後に、前記の尾根部を縛ったタコ糸（止血帯）を切断した。
（ｄ）前記の切断の２４時間後に、各ラットの尾部の退色（すなわち変色）を観察した。
（ｅ）前記のタコ糸（止血帯）切断の２４時間後における、各ラットの尾部の退色（変色）の長さを表１に示した。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
また、前記のタコ糸（止血帯）切断の２４時間後の各ラットの尾部の退色（変色）の長さの平均値±標準誤差を図１に示した。
そして、前記のタコ糸（止血帯）切断の２４時間後のラット（個体No.2）の尾部を写した写真を図２に示した。
【００２９】
（２）イコサペント酸エチルエステル溶液の投与
（ａ）前記１の（２）で調製したＥＰＡ−Ｅ溶液をＷＩＳＴＡＲ種ラットに体重１ｋｇ当り１ｍＬを経口単回投与した。なお、これを計１４匹（６週齢の雌ラット７匹、９週齢の雌ラット７匹）のラットに対して行った。
（ｂ）これ以降は、前記（１）アラビアゴム水溶液の投与における（ｂ）〜（ｄ）の記載に従って操作を行なった。
（ｃ）前記のタコ糸（止血帯）切断の２４時間後における、各ラットの尾部の退色（変色）の長さを前記表１に示した。
また、前記のタコ糸（止血帯）切断の２４時間後の各ラットの尾部の退色（変色）の長さの平均値±標準誤差を図１に示した。
そして、前記のタコ糸（止血帯）切断の２４時間後の各ラット（個体No.8）の尾部を写した写真を図２に示した。
【００３０】
３．まとめ
表１、及び図１及び図２に示した静脈血栓モデルラットへのＥＰＡ−Ｅの投与実験の結果より、ＥＰＡ−Ｅ溶液を投与したラットでは静脈血栓による尾部の退色（すなわち変色）の長さが、対照であるアラビアゴム水溶液を投与したラットの退色（変色）の長さに比べて明らかに短いことが分かる。
これらのことより、本発明のイコサペント酸若しくはその塩又はそのエステルは、静脈における血栓形成の抑制効果に優れ、静脈血栓塞栓症の予防及び／又は治療のための組成物として有用であることが動物実験においても確かめることができた。
【図１】
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【図２】
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