(57)【要約】【課題】            本発明は、高い美白作用を発揮する、美白剤を提供することを目的とする。【解決手段】          下記化学式（１）で示される化合物2014227393.tif 000007（式１中Ｒ１は、Ｈ若しくは炭素数１〜１２の直鎖若しくは分岐鎖を有する、飽和若しくは不飽和のアルキル基を示し、Ｒ２〜Ｒ6は同一若しくは異なってもよくＨ若しくは炭素数２〜１２の直鎖若しくは分岐鎖を有する、飽和若しくは不飽和のアシル基を示し、Ｒ１〜Ｒ６が全てＨであることはない）を有効成分とする美白剤。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（１）で示される化合物
2014227393.tif 000006
（式１中Ｒ１は、Ｈ若しくは炭素数１〜１２の直鎖若しくは分岐鎖を有する、飽和若しくは不飽和のアルキル基を示し、Ｒ２〜Ｒ6は同一若しくは異なってもよくＨ若しくは炭素数２〜１２の直鎖若しくは分岐鎖を有する、飽和若しくは不飽和のアシル基を示し、Ｒ１〜Ｒ６が全てＨであることはない）を有効成分とする美白剤。
【請求項２】
化学式（１）において、Ｒ１がエチル基であり、Ｒ２〜Ｒ6がＨである化合物を有効成分とする請求項１に記載の美白剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、美白剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
シミ・ソバカスや日焼けによって生じる色素沈着症状は、紫外線、女性ホルモン、遺伝的要因などによって惹き起こされると考えられているが、その要因は個々人によって様々である。そのため、色素沈着症状を改善する方法としては、色素沈着の原因となるメラニンの産生を抑制する方法や酵素チロシナーゼの活性を抑制する方法などが検討されており、これまでにも様々な美白剤が報告されている。これまでに報告されている美白剤としては、ヒノキチオールの誘導体（特許文献１参照），エルゴステロール誘導体（特許文献２参照），フェノキシ酢酸誘導体（特許文献３参照），α−Ｄ−グルコピラノシルグリセロール（特許文献４）等が挙げられる。しかし、これまでに報告されている美白剤は、その美白効果が必ずしも十分でなかったり、安全性で問題があるために使用制限がなされていたり、製剤に好ましくない色や臭いを付与してしまう場合があるなど、効果、副作用、安定性などの点から未だ十分なものが得られていないのが現状である。
【０００３】
また、クロロゲン酸の誘導体としては、クロロゲン酸のエチルエステルが抗インフルエンザウィルス効果を発揮することが知られている（特許文献５参照）。
【０００４】
【特許文献１】特開２００２−０４７１６７号公報
【特許文献２】特開２００２−１１４６８５号公報
【特許文献３】特開２００１−３５４５１１号公報
【特許文献４】特開２００４−３３１５８１号公報
【特許文献５】特開２００４−３４５９７１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、高い美白作用を発揮する、美白剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下記化学式（１）で示される化合物
【０００７】
【化１】
2014227393.tif 000002
【０００８】
（式１中Ｒ１は、Ｈ若しくは炭素数１〜１２の直鎖若しくは分岐鎖を有する、飽和若しくは不飽和のアルキル基を示し、Ｒ２〜Ｒ6は同一若しくは異なってもよくＨ若しくは炭素数２〜１２の直鎖若しくは分岐鎖を有する、飽和若しくは不飽和のアシル基を示し、Ｒ１〜Ｒ６が全てＨであることはない）を有効成分とする美白剤である。
【０００９】
本願第２の発明は、化学式（１）において、Ｒ１がエチル基、２−エチルヘキシル基から選択される１種又は２種であり、Ｒ２〜Ｒ6がＨである化合物を有効成分とする美白剤である。
【発明の効果】
【００１０】
本願発明は、高い美白効果を有する美白剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下本発明を実施するための形態を説明する。
【００１２】
本発明は、下記化学式（１）で示される化合物
【００１３】
【化２】
2014227393.tif 000003
【００１４】
（式１中Ｒ１は、Ｈ若しくは炭素数１〜１２の直鎖若しくは分岐鎖を有する、飽和若しくは不飽和のアルキル基を示し、Ｒ２〜Ｒ6は同一若しくは異なってもよくＨ若しくは炭素数２〜１２の直鎖若しくは分岐鎖を有する、飽和若しくは不飽和のアシル基を示し、Ｒ１〜Ｒ６が全てＨであることはない）を有効成分とする美白剤である。
【００１５】
本願発明の効果の点から、化学式（１）において、Ｒ１がエチル基であり、Ｒ２〜Ｒ6がＨである化合物が好ましく用いられる。
【００１６】
本願発明の化合物は、下記化学式（２）で示される化合物であるクロロゲン酸を出発物質として合成することができる。
【００１７】
【化３】
2014227393.tif 000004
【００１８】
Ｒ１にアルキル基をエステル結合させる際には、化学式（２）の化合物と炭素数１から１２のアルコールを希酸水溶液中で混合し、常温若しくは６０℃以下の温度条件下で適時反応させることにより合成することができる。
【００１９】
Ｒ２〜Ｒ6にアシル基を結合させる際には、化学式（２）の化合物と無水カルボン酸−ピリミジン混液を混合し、常温若しくは６０℃以下の温度条件下で適時反応させることにより合成することができる。この際、アシル基を結合させない部位については、予め他の化合物でマスキングを行ってから、反応後マスキングを取り外すこともできる。
【００２０】
本発明の美白剤は、化学式（１）に示した化合物のみからなるものでもよいし、製剤化したものでもよい。
【００２１】
本発明の美白剤は、デキストリン、シクロデキストリン等の薬学的に許容し得るキャリアーその他任意の助剤を用いて、定法に従い、粉末状、顆粒状、錠剤状、液状等の任意の剤型に製剤化することができる。この際、助剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、安定剤、矯味・矯臭剤等を用いることができる。美白剤は、他の組成物（例えば、皮膚外用剤、美容用飲食品等）に配合して使用することができる他、軟膏剤、外用液剤、貼付剤として使用することができる。
【００２２】
本発明の美白剤を製剤化した場合、化学式（１）に示した化合物の含有量は、特に限定されるものではなく、目的に応じて適宜設定することができる。
【００２３】
本発明の美白剤は、必要に応じて美白作用を有する他の成分を、化学式（１）に示した化合物とともに配合して用いることができる。
【００２４】
本発明の美白剤の投与方法としては、経皮投与、経口投与等が挙げられるが、目的に応じてその予防・改善等に公的な方法を適宜選択すればよい。
【００２５】
また本発明の美白剤の投与量も、目的、適用方法、適用期間等によって適宜増減すればよい。
【００２６】
本発明の美白剤は、化学式（１）に示した化合物が有する美白作用を通じて、メラニンの産生を抑制する。
【００２７】
本発明の美白剤は、優れた美白作用を有するとともに、皮膚に適用した場合の使用感と安全性に優れているため、例えば、皮膚外用剤に配合するのに好適である。この場合に、化学式（１）に示した化合物をそのまま配合してもよいし、化学式（１）に示した化合物から製剤化した美白剤を配合してもよい。
【００２８】
化学式（１）に示した化合物を配合する皮膚外用剤の剤型は任意であり、例えば、ローションなどの可溶化系、クリームや乳液などの乳化系、カラミンローション等の分散系として提供することができる。さらに、噴射剤と共に充填したエアゾール、軟膏剤、粉末、顆粒などの種々の剤型で提供することもできる。
【００２９】
なお、化学式（１）に示した化合物を配合する皮膚外用剤には、化学式（１）に示した化合物の他に、必要に応じて、通常医薬品、医薬部外品、皮膚化粧料、毛髪用化粧料及び洗浄料に配合される、油性成分、保湿剤、粉体、色素、乳化剤、可溶化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬剤、香料、樹脂、防菌防黴剤、アルコール類等を適宜配合することができる。また、本発明の効果を損なわない範囲において、他の保湿剤、細胞賦活剤、あるいは抗酸化剤等との併用も可能である。
【００３０】
また、本発明の美白剤は、経口的に摂取することも可能であり、例えば美容用運食品に配合することができる。ここで、美容用飲食品としては、その区分に制限はなく、経口的に摂取される一般食品、健康食品、保健機能食品、医薬部外品、医薬品等を幅広く含むものである。
【００３１】
この場合に、化学式（１）に示した化合物をそのまま配合してもよいし、化学式（１）に示した化合物から製剤化した美白剤を配合してもよい。
【００３２】
化学式（１）に示した化合物、化学式（１）に示した化合物から製剤化した美白剤を美容用飲食品に配合する場合、それらにおける有効成分の配合量は、使用目的、症状、性別等を考慮して適宜変更することができるが、添加対象となる美容用飲食品の一般的な摂取量を考慮して、成人１日あたり０．０１〜１００ｍｇに成るようにするのが好ましい。
【００３３】
本発明の美白剤を配合した美容用飲食品は、化学式（１）に示した化合物をその活性を妨げないような任意の美容用飲食品に配合したものであってもよいし、化学式（１）に示した化合物を主成分とする栄養補助食品であってもよい。
【００３４】
本発明の美白剤を配合した美容用飲食品を製造する際には、例えば、デキストリン、デンプン等の糖類；ゼラチン、大豆タンパク、トウモロコシタンパク、コラーゲン等のタンパク質；大豆ペプチド、ゼラチンなどのペプチド；アラニン、グルタミン、イソロイシン等のアミノ酸類；セルロース、アラビアゴム、キサンタンガム、ジェランガム、カラゲニン等の多糖類；大豆油、ナタネ油、コメ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、高級不飽和脂肪酸トリグリセリド等の油脂類等の任意の助剤を添加して、任意の形状の美容用飲食品にすることができる。
【００３５】
化学式（１）に示した化合物を配合し得る美容用飲食品は特に限定されないが、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料（これらの飲料の濃縮原液、調整用粉末、ゼリーを含む）；種々の形態の健康・栄養補助食品；錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ドリンク剤等が挙げられ、これらの美容用飲食品に化学式（１）に示した化合物を配合するときに、通常用いられる補助的な原料や添加剤を併用することができる。
【００３６】
また本発明の美白剤は、優れた美白作用を有するので、メラニン色素の産生機構に関連する研究のための試薬としても好適に利用することができる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の各例に何ら制限されるものではない。
【００３８】
「実施例１」クロロゲン酸エチルエステルの合成
エタノール５０ｍＬと試薬級クロロゲン酸０．１ｇ、希硫酸１ｍＬを混合し、暗中条件下、４０℃で３時間加熱、反応させた。酢酸エチル５０ｍＬと精製水５０ｍＬを添加して攪拌後酢酸エチル層を採取した。酢酸エチル層を精製水を用いて３回洗浄し、得られた酢酸エチル層の溶媒を留去し、濃縮物を凍結乾燥することにより、化学式（１）においてＲ１位にエチル基を導入したクロロゲン酸エチルエステルを合成した。収率は４８．６％であった。
クロロゲン酸エチルエステルの確認
ＬＣ／ＭＳ  直接ＭＳに注入して
ＥＳＩ＋  水素付加イオンである383.1を確認
ＥＳＩ−  水素脱離イオンである381.1を確認
ＮＭＲ （１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）
13.0, 36.4, 36.6, 36.6, 61.3, 69.0, 70.8, 71.2, 74.4, 113.7, 113.7, 115.2, 121.7, 126.3, 145.5, 145.9, 148.4, 167.0, 173.6
【００３９】
［試験例１］  メラニン産生抑制作用
Ｂ１６マウスメラノーマ細胞を９０ｍｍディッシュ１ディッシュ当り１．８×１０４個となるように播種し、５質量％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を用いて培養した。２４時間後に５質量％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に実施例１若しくはクロロゲン酸を添加して０．１ｍM濃度に調整したサンプル培養液に交換した。さらに５日間培養し、培養終了後にトリプシンにより細胞を剥離して回収した。回収した細胞を遠心し、細胞沈殿物を得た。得られた沈殿物に組織溶解剤（商品名Ｓｏｌｖａｂｌｅ[パーキンエルマー製]）を添加して煮沸し、室温に戻して分光光度計（日立社製分光光度計Ｕ−３０１０）により５００ｎｍの吸光度を測定した。
評価では、実施例１若しくはクロロゲン酸を添加せず５質量％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地のみで培養したものを、ネガティブコントロールとした。また５０ｍＭ乳酸ナトリウムを添加して培養したものを、ポジティブコントロールとした。
【００４０】
【表１】
2014227393.tif 000005
【００４１】
表１より明らかなように、実施例１を添加した培地では、有意なメラニン生成抑制効果が認められた。これに対し、対照であるクロロゲン酸においては、試料無添加のネガティブコントロールと同程度の吸光度を示しており、メラニン生成抑制効果は認められなかった。