(57)【要約】      （修正有）【課題】抗癌剤と組み合わせて、脂質キナーゼ活性、その結果として生じる細胞活性を阻害することにより癌を治療する方法を提供すること。【解決手段】式Ｉの化合物、任意にその薬剤として許容される塩、溶媒和物、及び／又は水和物を、他の癌治療と組み合わせて、投与することにより癌を治療する方法。2014034576.tif 000289[式中、Ｒ１、およびＲ２は水素原子、アルキル基等であり、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ４は、任意に置換されたアルキル基であり、Ｒ６は、フェニル基、アシル基、またはヘテロアリール基であり、Ｘは、ーＮＲ３ーであり、Ｒ３は水素原子である。]前記治療は、ＥＧＦＲ抗体およびＥｒｂＢ２抗体から選択される１つの抗体であるか、または、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、アルキル化剤、タキサン、プラチン、ＥＧＦＲ阻害剤、およびＥｒｂＢ２阻害剤から独立して選択される、１つまたは２つの化学療法剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療する方法であって、外科手術、１つ以上の化学療法剤、ホルモン療法のうちの１つ以上、１つ以上の抗体、１つ以上の免疫療法、放射性ヨード療法、および放射線から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、治療有効量の式Ｉの化合物、
2014034576.tif 000284
またはその単一異性体を患者に投与するステップであって、前記化合物は、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物としてである、ステップ、または治療有効量の式Ｉの化合物、および薬剤として許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与するステップを含み、前記式Ｉの化合物は、式中、
Ｒ１は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素またはアルキルであって、前記アルキルは、１、２、３、４、または５個のＲ８基で任意に置換され、
Ｘは、−ＮＲ３−であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、フェニル、アシル、またはヘテロアリールであって、前記フェニルおよびヘテロアリールは、１、２、３、４、または５個のＲ９基で任意に置換され、
各Ｒ８は、存在する場合、独立してヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、またはアルコキシアルキルアミノであり、
各Ｒ９は、存在する場合、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ単独で、あるいはＲ９中の別の基の一部として、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される、１、２、３、または４個の基で独立して任意に置換される、化合物である、
方法。
【請求項２】
前記癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、および甲状腺癌から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療は、１つまたは２つの化学療法剤である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記治療は、ＥＧＦＲ抗体およびＥｒｂＢ２抗体から選択される１つの抗体であるか、または前記治療は、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、アルキル化剤、タキサン、プラチン、ＥＧＦＲ阻害剤、およびＥｒｂＢ２阻害剤から独立して選択される、１つまたは２つの化学療法剤である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記治療は、ラパマイシン、パクリタキセル、カルボプラチン、ラパチニブ、エルロチニブ、およびＮ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン（任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物として）から独立して選択される、１つまたは２つの化学療法剤である、請求項４に記載の方法。 
【請求項６】
前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、ＥＧＦＲ阻害剤である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、プラチンである、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、タキサンである、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体である、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、またはＮ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンであって、その各々は、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物としてである、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌は、前立腺癌であり、前記治療は、ラパマイシン、パクリタキセル、およびドセタキセルから独立して選択される、１つまたは２つの化学療法剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌は、乳癌であり、前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、ラパチニブである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記癌は、乳癌であり、前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、エルロチニブである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌は、乳癌であり、前記治療は、１つの化学療法剤であり、前記化学療法剤は、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌は、非小細胞肺癌であり、前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、カルボプラチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌は、非小細胞肺癌であり、前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物は、
2014034576.tif 000285
2014034576.tif 000286
2014034576.tif 000287
から選択され、前記化合物は、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物としてである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療は、ＥＧＦＲ抗体およびＥｒｂＢ２抗体から選択される１つの抗体であるか、または前記治療は、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、アルキル化剤、タキサン、プラチン、ＥＧＦＲ阻害剤、およびＥｒｂＢ２阻害剤から独立して選択される、１つまたは２つの化学療法剤である、請求項１、２、４、または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療は、ラパマイシン、パクリタキセル、カルボプラチン、ラパチニブ、エルロチニブ、および任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である、請求項１８に記載の方法。 
【請求項２０】
前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、エルロチニブである、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、ラパチニブである、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、カルボプラチンである、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、パクリタキセルである、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、ラパマイシンである、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療は、ベバシズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、およびパニツムマブから選択される１つの抗体である、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療は、１つの化学療法剤であって、前記化学療法剤は、式１００の化学療法剤であって、
2014034576.tif 000288
式中、ｑは、１、２、または３であり、Ｅは、−ＮＲ９−、−Ｏ−であるか、または存在せず、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−であるか、または存在せず、ただし、Ｅが、−ＮＲ９−または−Ｏ−であるとき、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ２は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、および低級アルキルから選択され、Ｒ８は、−Ｈ、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され、Ｒ９は、水素または低級アルキルであり、Ｒ３は、水素またはＲ４であり、Ｒ４は、低級アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリル、および低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが付着する共通の窒素と共に、５〜７員のヘテロシクリルを形成し、前記５〜７員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を任意に含有し、またはその単一幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、もしくは、ジアステレオマを、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に溶媒和物、さらに任意に水和物である、請求項１、２、３、４、または１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願人は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．  １１９（ｅ）に基づき、２００７年４月１０日出願の同時係属仮出願第６０／９２２，８９９号の優先権を主張し、その開示は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、抗癌剤と組み合わせて、脂質キナーゼ酵素活性、その結果として生じる細胞活性の調節（増殖、分化、プログラム細胞死、移動、化学侵入、および代謝等）を阻害する化合物を用いて、癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌、代謝性および炎症性疾患等の種々の病状を治療するために使用される薬剤の特異性の改善は、これらの薬剤の投与に関連する副作用が軽減され得る場合に実現されるであろう治療的有用性の理由から非常に興味深い。従来、癌の治療の劇的な改善は、新規機構を介して作用する治療薬の同定に関連する。
【０００４】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３ＫまたはＰＩＫ３ＣＡ）は、８５ｋＤａ調節サブユニットおよび１１０ｋＤａ触媒サブユニットから成る。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、触媒サブユニットを表し、これは、ＡＴＰを使用して、ＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ４Ｐ、およびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する。多数の機構を介して細胞増殖を阻害する腫瘍抑制遺伝子であるＰＴＥＮは、ＰＩＫ３ＣＡの主生成物であるリン酸化ＰＩＰ３を脱リン酸化することができる。次に、ＰＩＰ３は、タンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への転座に必要であり、そこで、上流キナーゼによってリン酸化および活性化される。細胞死へのＰＴＥＮへの効果は、ＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１経路を通して媒介される。
【０００５】
ＰＩ３Ｋαは、細胞骨格再構築、アポトーシス、小胞輸送、増殖、および分化プロセスの制御に関係付けられている。ＰＩＫ３ＣＡのコピー数および発現の増加、またはＰＩＫ３ＣＡのｐ１１０ａ触媒サブユニットにおける活性化突然変異は、卵巣癌（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４，  ６４，  ７６７８−７６８１、Ｌｅｖｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５，  １１，  ２８７５−２８７８；  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍ  Ｍｕｔａｔ  ２００５，  ２５，  ３２２、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  ２００５，  ９７，  ２６−３４）、子宮頸癌、乳癌（Ｂａｃｈｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２００４，  ３，  ７７２−７７５；  Ｌｅｖｉｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．、上記を参照、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  ２００６，  ９６，  ９１−９５、Ｓａａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５，  ６５，  ２５５４−２５５９、Ｓａｍｕｅｌｓ  ａｎｄ  Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２００４，  ３，  １２２１−１２２４）、結腸直腸癌（Ｓａｍｕｅｌｓ，  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４，  ３０４，  ５５４；  Ｖｅｌｈｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００５，  ４１，  １６４９−１６５４）、子宮内膜癌（Ｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.２００５，  ６５，  １０６６９−１０６７３）、胃癌（Ｂｙｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ  ＪＣａｎｃｅｒ  ２００３，  １０４，  ３１８−３２７；  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．、上記を参照、Ｖｅｌｈｏ  ｅｔ  ａｌ．、上記を参照、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００５，  ２４，  １４７７−１４８０）、肝細胞癌（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｄ．）、小および非小細胞肺癌（Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ  ２００６，  ５１，  １８１−１９１、Ｍａｓｓｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００４，  １７０，  １０８８−１０９４）、甲状腺癌（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２００５，  ９０，  ４６８８−４６９３）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｓｕｊｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  １９９７，  １０６，  １０６３−１０６６）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Ｈｉｃｋｅｙ  ａｎｄ  Ｃｏｔｔｅｒ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００６，  ２８１，  ２４４１−２４５０）、ならびに膠芽腫（Ｈａｒｔｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  （Ｂｅｒｌ）  ２００５，  １０９，  ６３９−６４２、Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．、上記を参照）等の多くの悪性腫瘍に関連する。
【０００６】
生物学的プロセスおよび病状におけるＰＩ３Ｋ−αの重要な役割を考慮すると、この脂質キナーゼの阻害剤および／または調節因子は望ましい。加えて、異なる作用機構との治療の組み合わせは、単独で行われる単一治療と比較して、抗腫瘍活性の増強をもたらす場合が多いことは明らかである。これは、化学療法の組み合わせ（例えば、Ｋｙｒｇｉｏｕ  Ｍ．  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ２００６，  ９８，  １６５５）、ならびに抗体および化学療法の組み合わせ（例えば、Ｐａｓｅｔｔｏ  ＬＭ  ｅｔ．  ａｌ．  ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ  ２００６，  ２６，  ３９７３）にも言えることである。
【０００７】
例えば、ＰＩ３Ｋ経路の活性化は、タキソール等の微小管安定化剤を含む多種多様な化学療法剤に対するヒト腫瘍細胞の耐性に寄与する（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，  Ｊ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００１，  ６１，  ３９８６−３９９７；  Ｃｌａｒｋ，  Ａ．  Ｓ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００２，  １，  ７０７−７１７、Ｋｒａｕｓ，  Ａ．  Ｃ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００２，  ２１，  ８６８３−８６９５、Ｋｒｙｓｔａｌ，  Ｇ．  Ｗ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００２，  １，  ９１３−９２２、およびＹｕａｎ，  Ｚ．  Ｑ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００３，  ２７８，  ２３４３２−２３４４０）。タキソールは、ＰＴＥＮ遺伝子の欠失を有し、ＰＩ３Ｋの下流シグナル伝達の増加をもたらす場合が多い、前立腺癌を含む進行癌を治療するために広く使用される。多くの前臨床試験は、ＰＩ３Ｋの下流シグナル伝達の阻害が、タキソール等の化学療法剤の腫瘍細胞を殺滅する能力を回復または向上させることを示唆する（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，  Ｊ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００１，  ６１，  ３９８６−３９９７；  Ｃｌａｒｋ，  Ａ．  Ｓ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００２，  １，  ７０７−７１７、Ｋｒａｕｓ，  Ａ．  Ｃ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００２，  ２１，  ８６８３−８６９５、Ｋｒｙｓｔａｌ，  Ｇ．  Ｗ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００２，  １，  ９１３−９２２、およびＳａｇａ，  Ｙ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００２，  ８，  １２４８−１２５２）。
【０００８】
別の化学療法剤であるラパマイシンは、ｍＴＯＲ／Ｒａｐｔｏｒ複合体の効力のある阻害剤である。ｍＴＯＲ／Ｒａｐｔｏｒの阻害は、ｐ７０Ｓ６ＫおよびＳ６のリン酸化を抑制する他に、ＰＩ３Ｋを下方制御する働きをするｐ７０Ｓ６Ｋから生じるネガティブフィードバックループの軽減をもたらす（Ｓａｒｂａｓｓｏｖ，  Ｄ．  Ｄ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５，  ３０７，  １０９８−１１０１）。結果として、ラパマイシン治療は、ＰＩ３Ｋの上方制御およびＡＫＴのリン酸化の増加をもたらし得る（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，  Ａ．，  ｅｔ．  ａｌ．  ｐａｐｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００３、およびＯ’Ｒｅｉｌｌｙ，  Ｋ．  Ｅ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６，  ６６，  １５００−１５０８）。したがって、ラパマイシンとＰＩ３Ｋの阻害剤との組み合わせは、ラパマイシンの有効性を増強することができる（Ｐｏｗｉｓ，  Ｇ．  ｅｔ．  ａｌ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００６，  １２，  ２９６４−２９６６、Ｓｕｎ，  Ｓ．−Ｙ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００５，  ６５，  ７０５２−７０５８）。
【０００９】
増し加えられている多くの臨床および前臨床データは、ＰＩ３Ｋ経路の活性化が、エルロチニブ等のＥＧＦＲ阻害剤に対する抵抗性をもたらすことを示す（Ｂｉａｎｃｏ，  Ｒ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００３，  ２２，  ２８１２−２８２２、Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ，  Ａ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００２，  ６２，  ２００−２０７、およびＪａｎｍａａｔ，  Ｍ．  Ｌ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００３，  ９，  ２３１６−２３２６）。Ｋ−Ｒａｓ突然変異を有するＮＳＣＬＣ患者およびＰＴＥＮ欠失を有する膠芽腫患者の両方は、潜在的にＰＩ３Ｋ経路の遺伝子活性化の理由から、エルロチニブに反応しない（Ｍｅｌｌｉｎｇｈｏｆｆ，  Ｉ．  Ｋ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｎ．  Ｅｎｇ．  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００６，  ３５３，  ２０１２−２０２４）。前臨床試験は、ＥＧＦＲ発現腫瘍細胞におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達の下方制御が、ＥＧＦＲ阻害剤への感受性の増加をもたらすことを示している（Ｉｈｌｅ，  Ｎ．  Ｔ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００５，  ４，  １３４９−１３５７）。したがって、エルロチニブ等のＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて、ＰＩ３Ｋ阻害剤を用いて癌を治療することが望ましい。
【００１０】
ＰＩ３Ｋ経路の活性化はまた、プラチン等のＤＮＡ損傷剤に対するヒト腫瘍細胞の耐性に寄与する。多くの前臨床試験は、ＰＩ３Ｋの下流シグナル伝達の阻害が、プラチン等の化学療法剤の腫瘍細胞を殺滅する能力を回復または向上させることを示唆する（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，  Ｊ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００１，  ６１，  ３９８６−３９９７、およびＹｕａｎ，  Ｚ．  Ｑ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００３，  ２７８，  ２３４３２−２３４４０）。カルボプラチンは、Ｋ−Ｒａｓ遺伝子における活性化突然変異を有し、ＰＩ３Ｋの活性化をもたらす場合が多い、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む進行癌を治療するために広く使用される（Ａｖｉｅｌ−Ｒｏｎｅｎ  Ｓ．，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｃｌｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６，  ８，  ３０−３８）。Ｋ−Ｒａｓ突然変異を有するＮＳＣＬＣ患者は、タルセバ等のＥＧＦＲ阻害剤に反応せず、したがって、重大な満たされていない医学的必要性を表す（Ｊａｎｎｅ  ＰＡ，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００５，  ２３，  ３２２７−３２３４）。したがって、有効な治療の欠如を考慮すると、ＰＩ３Ｋの阻害剤と組み合わせて、プラチン等のＤＮＡ損傷剤を用いてＮＳＣＬＣを治療することが望ましい。
【００１１】
ＰＩ３Ｋ−αと他の抗癌剤を組み合わせる治療が望ましく、かつ必要とされる。
【発明の概要】
【００１２】
以下は、本発明のある態様を要約するにすぎず、本質的に制限することを意図しない。これらの態様および他の態様、ならびに実施形態は、以下にさらに十分に説明される。本明細書に挙げられる全ての参考文献は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書の明確な開示と参照することによって組み込まれる参照文献との間に矛盾がある場合は、本明細書の明確な開示が優先するものとする。
【００１３】
本発明の組成物は、異常な、および／または制御されていない細胞活性に関連する疾病を治療するために使用される。本明細書に提供される方法および組成物によって治療することができる病状には、癌が含まれる。本発明は、１つ以上の治療と組み合わせて、式ＩまたはＩＩの化合物を投与することによって、これらの疾病を治療する方法に関する。
【００１４】
本発明の一態様は、癌を治療する方法に関し、該方法は、外科手術、１つ以上の化学療法剤、１つ以上のホルモン療法、１つ以上の抗体、１つ以上の免疫療法、放射性ヨード療法、および放射線から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、治療有効量の式Ｉの化合物
2014034576.tif 000002
またはその単一異性体を患者に投与するステップであって、該化合物は、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物としてである、ステップ、または治療有効量の式Ｉの化合物、および薬剤として許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を投与するステップを含み、式Ｉの化合物は、式中、
Ｒ１は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２は、水素またはアルキルであって、アルキルは、１、２、３、４、または５個のＲ８基で任意に置換され、
Ｘは、−ＮＲ３−であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、フェニル、アシル、またはヘテロアリールであって、フェニルおよびヘテロアリールは、１、２、３、４、または５個のＲ９基で任意に置換され、
各Ｒ８は、存在する場合、独立してヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、またはアルコキシアルキルアミノであり、
各Ｒ９は、存在する場合、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ単独で、あるいはＲ９中の別の基の一部として、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される、１、２、３、または４個の基で独立して任意に置換される、化合物である。
【００１５】
本発明の第２の態様は、癌を治療する方法に関し、該方法は、外科手術、１つ以上の化学療法剤、１つ以上のホルモン療法、１つ以上の抗体、１つ以上の免疫療法、放射性ヨード療法、および放射線から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、治療有効量の式ＩＩの化合物
2014034576.tif 000003
またはその単一異性体を患者に投与するステップであって、該化合物は、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物としてである、ステップ、または治療有効量の式ＩＩの化合物、および薬剤として許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を投与するステップを含み、式ＩＩの化合物は、式中、
Ｒ１は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｘは、Ｓ、ＳＯ２、または−ＮＲ３−であり、
Ｒ２は、水素、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル−アリール−、または任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２は、１つ以上のＲ８基で任意にさらに置換され、
Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲ３ａ−、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲ３ｂ−、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールであり、置換可能なＲ６基は、１、２、３、４、または５個のＲ９基で任意にさらに置換され、
各Ｒ８は、存在する場合、独立してヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシヘテロシクロアルキル、オキシＣ１−Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
各Ｒ９は、存在する場合、独立してハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６カルボキシアルキル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールである、化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＰＣ−３前立腺癌腫瘍モデルにおいて、化合物Ａを単独で、およびタキソールと組み合わせて試験したときの結果を示す。
【図２】ＰＣ−３前立腺癌腫瘍モデル（ＰＣ−３細胞株）において、化合物Ａを単独で、およびラパマイシンと組み合わせて試験したときの結果を示す。
【図３】Ｃａｌｕ−６  ＮＳＣＬＣ腫瘍モデルにおいて、化合物Ａを単剤として、およびカルボプラチンとの組み合わせの両方で試験したときの結果を示す。
【図４ａ】Ａ５４９非小細胞肺癌腫瘍モデルにおいて、化合物Ａを単剤として、およびＥＧＦＲ阻害剤である化合物Ｂとの組み合わせの両方で試験したときの結果を示す。
【図４ｂ−１】ＭＣＦ７乳癌腫瘍モデルにおいて、ＰＩ３Ｋ阻害剤である化合物Ａを単剤として、およびＥＧＦＲ阻害剤である化合物Ｂとの組み合わせの両方で試験したときの結果を示す。
【図４ｂ−２】ＭＣＦ７乳癌腫瘍モデルにおいて、ＰＩ３Ｋ阻害剤である化合物Ａを単剤として、およびＥＧＦＲ阻害剤である化合物Ｂとの組み合わせの両方で試験したときの結果を示す。
【図５】ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳腺癌腫瘍モデルにおいて、化合物Ａを単剤として、およびエルロチニブとの組み合わせの両方で試験したときの結果を示す。
【図６】増殖（Ｋｉ６７）のマーカの組織学的分析を示す。
【図７】アポトーシス（ＴＵＮＥＬ）のマーカの組織学的分析を示す。
【図８】ＭＣＦ７異種移植腫瘍における、増殖、血管増生、及びアポトーシスの免疫組織化学的分析（研究１）を示す。
【図９】ＭＣＦ７異種移植腫瘍における、増殖、血管増生、及びアポトーシスの免疫組織化学的分析（研究２）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
略語および定義
以下の略語および用語は、全体を通して示された意味を有する。
2014034576.tif 000004
2014034576.tif 000005
式ＩおよびＩＩの化合物の定義
【００１８】
記号「−」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味し、
2014034576.tif 000006
は単結合あるいは二重結合を意味する。記号
2014034576.tif 000007
は、記号が付けられる二重結合の末端上のどちらの位置も占める二重結合上の基を指し、すなわち、二重結合の幾何異性、Ｅ体またはＺ体は、不明瞭である。基がその親式から離れていることが示される場合、記号「〜」が、基をその親構造式から分離するために理論的には切断された、結合の末端において使用される。
化学構造が図示または記載される場合、別途明記されていない限り、全ての炭素は、４の原子価に一致するように水素置換を有すると考えられる。例えば、以下の図式の左側の構造中、９個の水素があることが含意される。９個の水素は、右側の構造中に図示される。構造中の特定の原子は、置換として水素（明確に定義された水素）を有するように、文字式で記載される場合もある（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−）。上述の説明的な技術は、そうでなければ複雑な構造の説明に簡潔さおよび単純さを提供するために、化学技術分野において一般的であることは、当業者によって理解される。
2014034576.tif 000008
【００１９】
基「Ｒ」が例えば、式
2014034576.tif 000009
にあるように、環系に「浮遊している」ように図示される場合、別段の定めがある場合を除き、安定した構造が形成される限り、環原子のうちの１つからの図示された、含意された、または明確に定義された水素の置換を仮定すると、置換基「Ｒ」は、環系のいずれの原子に存在してもよい。
【００２０】
基「Ｒ」が例えば、式
2014034576.tif 000010
にあるように、縮合環系に浮遊しているように図示される場合、別段の定めがある場合を除き、安定した構造が形成される限り、環原子のうちの１つからの図示された水素（例えば、上記の式中の−ＮＨ−）、含意された水素（例えば、水素が示されないが存在すると理解される上記の式にあるような）、または明確に定義された水素（式中、「Ｚ」が＝ＣＨ−に等しい）の置換を仮定すると、置換基「Ｒ」は、縮合環系のいずれの原子に存在してもよい。図示された例では、「Ｒ」基は、縮合環系の５員環あるいは６員環にあり得る。上記に図示された式中、ｙが例えば、２である場合、この場合も同様に、それぞれが環上の図示された、含意された、または明確に定義された水素を置換すると仮定すると、２個の「Ｒ」は環系のいずれの２個の原子にもあり得る。
【００２１】
基「Ｒ」が例えば、式
2014034576.tif 000011
にあるように、飽和炭素を含有する環系に存在するように図示される場合、式中、この例では、それぞれが環上の現在図示されている、含意されている、または明確に定義されている水素を置換すると仮定すると、「ｙ」は１個以上であることができ、別段の定めがある場合を除き、得られる構造が安定している場合、２個の「Ｒ」は、同一の炭素にあり得る。単純な例は、Ｒがメチル基である場合であり、図示された環の炭素（「環状」炭素）にジェミナルジメチルが存在することができる。別の例では、同一の炭素上の２個のＲは、その炭素を含み、環を形成してもよく、したがって、例えば、以下の式にあるように、図示された環でスピロ環（「スピロ環」基）構造を生成する。
2014034576.tif 000012
【００２２】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカルを意味し、Ｒは、例えば、アセチル、トリフルオロメチルカルボニル、または２−メトキシエチルカルボニル等の、本明細書に定義される任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００２３】
「アシルアミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカルを意味し、Ｒは、水素、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ’はアシルであり、それらは本明細書で定義される通りである。
【００２４】
「アシルオキシ」は、−ＯＲラジカルを意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアシルであり、例えばシアノメチルカルボニルオキシ等である。
【００２５】
本発明の化合物に関連した「投与」およびその変化形（例えば、化合物を「投与すること」）は、化合物または化合物のプロドラッグを治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、外科手術、放射線、および化学療法等）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変化形はそれぞれ、化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および連続導入を含むと理解される。
【００２６】
「アルケニル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素ラジカルを意味し、ラジカルは、少なくとも１つの二重結合を有し、例えば、エテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、および１−ペント−３−エニル等が挙げられる。
【００２７】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル基である。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が含まれる。
【００２８】
「アルコキシアルキル」は、少なくとも１個、好ましくは１個、２個、または３個の本明細書に定義されるアルコキシ基で置換されるアルキル基を意味する。代表的な例には、メトキシメチル等が含まれる。
【００２９】
「アルコキシアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’基を意味し、Ｒは、水素、アルキル、またはアルコキシアルキルであり、Ｒ’は、アルコキシアルキルであり、それらは本明細書に定義される通りである。
【００３０】
「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、少なくとも１個、特に１個または２個の本明細書に定義されるアルコキシアルキルアミノ基で置換されるアルキル基を意味する。
【００３１】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアルコキシである。
【００３２】
「アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体を含む）、またはペンチル（全ての異性体を含む）等の、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。
【００３３】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである。
【００３４】
「アルキルアミノアルキル」は、、１つまたは２つのアルキルアミノ基で置換されるアルキル基を意味し、それらは本明細書に定義される通りである。
【００３５】
「アルキルアミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルアミノアルキルである。
【００３６】
「アルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである。
【００３７】
「アルキニル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素ラジカルを意味し、ラジカルは少なくとも１つの三重結合を含有し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イル等である。
【００３８】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００３９】
「アミノアルキル」は、少なくとも１個、例えば、１個、２個、または３個のアミノ基で置換されるアルキル基を意味する。
【００４０】
「アミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアミノアルキルである。
【００４１】
「アリール」は、一価の６〜１４員の単環式または二環式炭素環を意味し、単環は、芳香族であって、二環式環のうちの少なくとも１つは、芳香族である。別段の定めがない限り、基の原子価は、原子価則が許容する、ラジカル中のいずれの環のいずれの原子にも位置し得る。代表的な例には、フェニル、ナフチル、およびインダニル等が含まれる。
【００４２】
「アリールアルキル」は、例えば、ベンジルおよびフェネチル等の、本明細書に定義される１つまたは２つのアリール基で置換される、本明細書に定義されるアルキルラジカルを意味する。
【００４３】
「アリールオキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである。
【００４４】
「カルボキシアルキル」は、少なくとも１個、例えば、１個または２個の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で置換される、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。
【００４５】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素環原子の単環式または縮合二環式、飽和または部分的不飽和（しかし芳香族ではない）一価炭化水素ラジカルを意味する。縮合二環式炭化水素ラジカルは、架橋環系を含む。別段の定めがない限り、基の原子価は、原子価則が許容する、ラジカル中のいずれの環のいずれの原子にも位置し得る。１個または２個の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（＝ＮＨ）−基によって置換され得る。別の実施形態では、シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、またはシクロヘキサ−３−エニル等を含むがこれらに限定されない。
【００４６】
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義される、少なくとも１個、例えば、１個または２個のシクロアルキル基で置換されるアルキル基を意味する。
【００４７】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカルを意味し、ＲおよびＲ’は、本明細書に定義されるアルキル、またはそのＮ−オキシド誘導体もしくは保護誘導体であり、例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルアミノ、またはＮ，Ｎ−メチルエチルアミノ等が挙げられる。
【００４８】
「ジアルキルアミノアルキル」は、本明細書に定義される、１個または２個のジアルキルアミノ基で置換されるアルキル基を意味する。
【００４９】
「ジアルキルアミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるジアルキルアミノアルキルである。代表的な例には、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチルオキシ等が含まれる。
【００５０】
「縮合多環式」または「縮合環系」は、架橋または 縮合環を含有する多環式環系を意味し、すなわち、２個の環は、それらの環状構造中に２つ以上の共有原子を有する。本願では、縮合多環および縮合環系は、必ずしも全てが芳香族環系であるとは限らない。典型的に、縮合多環は、例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンのように隣接した組の原子を共有するが、必ずしもそうである必要はない。スピロ環系は、本定義によると縮合多環式ではないが、本発明の縮合多環系は、それ自体、縮合多環の単一環原子を介してそれに結合するスピロ環を有してもよい。いくつかの例では、当業者によって十分理解されるように、芳香族系上の２個の隣接基はともに縮合され、環状構造を形成することができる。縮合環状構造は、ヘテロ原子を含有してもよく、１個以上の基で任意に置換されてもよい。そのような縮合基の飽和炭素(すなわち、飽和環状構造)は、２個の置換基を含有することができることも加えて留意されたい。
【００５１】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００５２】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ’基を意味し、Ｒ’は、本明細書に定義されるハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ等である。
【００５３】
「ハロアルキル」は、例えば、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、および２，２−ジフルオロエチル等の、１つ以上のハロゲン、例えば、１〜５個のハロ原子で置換されるアルキル基を意味する。
【００５４】
「ヘテロアリール」は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ−（ｎは、０、１、または２）、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒｘ）−から独立して選択される、１個以上の、例えば、１個、２個、３個、または４個の環ヘテロ原子含有する、５〜１４個の環原子、および炭素である残りの環原子の単環式、縮合二環式、または縮合三環式一価ラジカルを意味し、単環式ラジカルを含む環は、芳香族であり、二環式または三環式ラジカルを含む縮合環のうちの少なくとも１つは、芳香族である。二環式または三環式ラジカルを含むいずれの芳香族環の１個または２個の環炭素原子も、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基によって置換され得る。Ｒｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、またはアルキルスルホニルである。縮合二環式ラジカルは、架橋環系を含む。別段の定めがない限り、原子価は、原子価則が許容する、ヘテロアリール基のいずれの環のいずれの原子に位置し得る。原子価点が窒素に位置する場合、Ｒｘは存在しない。別の実施形態では、ヘテロアリールという用語は、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル等を含む）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール−４−イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン−３−イル、フタラジン−３−イル、フタラジン−４−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル(例えば、テトラヒドロイソキノリン−４−イルまたはテトラヒドロイソキノリン−６−イル等を含む）、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（例えば、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルまたはピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル等を含む）、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、およびその誘導体、またはそのＮ−オキシドもしくは保護誘導体を含むがこれらに限定されない。
【００５５】
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に定義される、少なくとも１個の、例えば、１個または２個のヘテロアリール基で置換される、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。
【００５６】
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＰを指す。
【００５７】
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜８個の環原子の飽和または部分的不飽和（しかし芳香族ではない）一価単環式基、または５〜１２個の環原子の飽和または部分的不飽和（しかし芳香族ではない）一価縮合二環式基を意味し、１個以上の、例えば、１個、２個、３個、または４個の環ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１、または２）、Ｎ、Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｙは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、またはアルキルスルホニル）から独立して選択され、残りの環原子は炭素である。１個または２個の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基によって置換され得る。縮合二環式ラジカルは、架橋環系を含む。別段の定めがない限り、基の原子価は、原子価則が許容する、ラジカル中のいずれの環のいずれの原子に位置し得る。原子価点が窒素原子に位置する場合、Ｒｙは存在しない。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキルという用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、およびテトラヒドロピラニル、ならびにその誘導体、およびそのＮ−オキシドまたは保護誘導体を含むがこれらに限定されない。
【００５８】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、例えば、モルホリニルメチル、Ｎ−ピロリジニルエチル、および３−（Ｎ−アゼチジニル）プロピル等の、本明細書に定義される、１個または２個のヘテロシクロアルキル基で置換される、本明細書に定義されるアルキルラジカルを意味する。
【００５９】
「ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００６０】
「飽和架橋環系」は、芳香族ではない二環式または多環式環系を指す。そのような系は、単一または共役不飽和を含有し得るが、そのコア構造において、芳香族または複素環式芳香族環は含有しない（しかしその上に芳香族置換を有し得る）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、「飽和架橋環系」の種類に全て含まれる。
【００６１】
「スピロシクリル」または「スピロ環」は、別の環の特定の環状炭素から生じる環を指す。例えば、以下に図示されるように、橋頭原子ではなく、飽和架橋環系の環原子（環ＢおよびＢ’）は、飽和架橋環系とそこに結合するスピロシクリル（環Ａ）との間の共有原子であることができる。スピロシクリルは、炭素環式または複素脂環式であることができる。
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【００６２】
「任意の」または「任意に」は、その後に説明される事象または状況が生じても生じなくてもよく、かつ該説明は、上記の事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。当業者は、１つ以上の任意の置換基を含有すると記載されるいずれの分子に関しても、立体的に実行可能および／または合成的に実現可能な化合物のみが含まれることを意味するということを理解するであろう。「任意に置換された」は、用語内の全ての後続の修飾語句に言及する。したがって、例えば、「任意に置換されたアリールＣ１−８アルキル」という用語において、任意の置換は、分子の「Ｃ１−８アルキル」部分および「アリール」部分の両方で生じて得、置換されてもされないこともある。例示的な任意の置換のリストを、以下の「置換された」の定義に示す。
【００６３】
「任意に置換されたアルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義される任意に置換されたアルキルである。
【００６４】
「任意に置換されたアルキル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アルケニル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−ＮＲｃ−（Ｒｃは、水素、アルキル、任意に置換されたアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはシアノアルキルである）、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、任意に置換されたアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはシアノアルキルである）から独立して選択される、１個以上の基、例えば、１個、２個、３個、４個、または５個の基で任意に置換される、本明細書に定義されるアルキルラジカルを意味する。
【００６５】
「任意に置換されたアルケニル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アルケニル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−ＮＲｃ−（Ｒｃは、水素、アルキル、任意に置換されたアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはシアノアルキルである）、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、任意に置換されたアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはシアノアルキルである）から独立して選択される、１個以上の基、例えば、１個、２個、３個、４個、または５個の基で任意に置換される、本明細書に定義されるアルキルラジカルを意味する。
【００６６】
「任意に置換されたアミノ」は、基−Ｎ（Ｈ）Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）Ｒを指し、各Ｒは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）２−（任意に置換されたアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−任意に置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ）２−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（任意に置換されたヘテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ）２−（任意に置換されたヘテロアリール）の基から独立して選択される。例えば、「任意に置換されたアミノ」には、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、およびフラニル−オキシ−スルホンアミノが含まれる。
【００６７】
「任意に置換されたアミノアルキル」は、本明細書に定義される、少なくとも１個、例えば、１個または２個の任意に置換されたアミノ基で置換される、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。
【００６８】
「任意に置換されたアリール」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシから独立して選択される、１個、２個、または３個の置換基で任意に置換される、本明細書に定義されるアリール基を意味し、またはアリールは、ペンタフルオロフェニルである。「アリール」上の任意の置換基中、アルキルおよびアルケニルは、単独で、あるいは別の基の一部として（例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含む）、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで独立して任意に置換される。
【００６９】
「任意に置換されたアリールアルキル」は、本明細書に定義される任意に置換されたアリールで置換される、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。
【００７０】
「任意に置換されたシクロアルキル」は、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ニトロ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立して選択される、１個、２個、または３個の基で置換される、本明細書に定義されるシクロアルキル基を意味する。上記「シクロアルキル」上の任意の置換基中、アルキルおよびアルケニルは、単独で、あるいはシクロアルキル環上の別の基の一部として、例えば、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、またはハロアルキルスルホニル等の１個、２個、３個、４個、または５個のハロで独立して任意に置換される。
【００７１】
「任意に置換されたシクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義される、少なくとも１個、例えば、１個または２個の任意に置換されたシクロアルキル基で置換される、アルキル基を意味する。
【００７２】
「任意に置換されたヘテロアリール」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、およびジアルキルアミノアルコキシから独立して選択される、１個、２個、または３個の置換基で任意に置換される、ヘテロアリール基を意味する。「ヘテロアリール」上の任意の置換基中、アルキルおよびアルケニルは、単独で、あるいは別の基の一部として（例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含む）、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで独立して任意に置換される。
【００７３】
「任意に置換されたヘテロアリールアルキル」は、本明細書に定義される、少なくとも１個、例えば、１個または２個の任意に置換されたヘテロアリール基で置換される、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。
【００７４】
「任意に置換されたヘテロシクロアルキル」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシから独立して選択される、１個、２個、または３個の置換基で任意に置換される、本明細書に定義されるヘテロシクロアルキル基を意味し、またはアリールは、フルオロフェニルである。「ヘテロシクロアルキル」上の任意の置換基中、アルキルおよびアルケニルは、単独で、あるいは別の基の一部として（例えば、アルコキシカルボニル中のアルキルを含む）、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで独立して任意に置換される。
【００７５】
「任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義される、少なくとも１個、例えば、１個または２個の任意に置換されたヘテロシクロアルキル基で置換される、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。
【００７６】
本明細書に記載される反応の各々に対する「収率」は、理論的収率の百分率として表現される。
式１００の化合物の定義
【００７７】
式１００の範囲を説明するために使用する用語は、国際公開第ＷＯ２００４／００６８４６号（米国国内段階出願第１０／５２２，００４号）に定義され、参照することによって本明細書に組み込まれる。例えば、式１００に対する「任意に置換されたアルキル」は、国際公開第ＷＯ２００４／００６８４６号（米国国内段階出願第１０／５２２，００４号）に示される意味を有する。式１００の化合物が本願に記載される場合はいつでも、構造によるか、あるいは「式１００」という用語の使用によるかにかかわらず、該化合物を説明するために使用する用語は、国際公開第ＷＯ２００４／００６８４６号（米国国内段階出願第１０／５２２，００４号）によって定義される。
他の定義
【００７８】
「ＡＫＴ阻害剤」には、例えば、ＬＹ２９４００２、ＰＫＣ４１２、ペリホシン、表２ａ中の化合物、表２ｂ中の化合物、および国際公開第ＷＯ２００６／０７１８１９号および国際公開第ＷＯ０５／１１７９０９号に記載される化合物が含まれる。これらの参考文献はまた、ＡＫＴの阻害活性を決定するために使用することができる生体外アッセイを説明する。
【００７９】
「アルキル化剤」には、例えば、以下のうちの１つ以上が含まれる。クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ＢＢＲ３４６４、ブスルファン、ダカルバジン、メクロレタミン、プロカルバジン、テモゾロマイド、チオＴＥＰＡ、およびウラムスチン。
【００８０】
「抗体」には、例えば、以下のうちの１つ以上が含まれる。ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えば、αＩＧＦ−１Ｒ  Ａ１２  ＭｏＡｂ、１９Ｄ１２、ｈ７Ｃ１０、およびＣＰ−７５１８７１を含む）、ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））およびパニツムマブを含む）、ＥｒｂＢ２抗体（例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））を含む）、ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を含む）、ＩｇＧ１抗体（例えば、イブリツモマブ（チウキセタン）を含む）、ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブおよびトシツモマブを含む）、ＣＤ３３抗体（例えば、ゲムツズマブおよびゲムツズマブオゾガマイシンを含む）、ならびにＣＤ５２抗体（例えば、アレムツズマブを含む）。
【００８１】
「代謝拮抗剤」には、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、カペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル（ロイコボリンまたはフォリン酸と共に、またはロイコボリンまたはフォリン酸なしで投与される）、およびゲムシタビンが含まれる。
【００８２】
「抗微小管剤」には、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、およびビンデシンが含まれる。
【００８３】
「アロマターゼ阻害剤」には、例えば、以下のうちの１つ以上が含まれる。アミノグルテチミド、アナストロゾール（アリミデックス（登録商標））、レトロゾール（フェマーラ（登録商標））、エキセメスタン（アロマシン（登録商標））、およびフォルメスタン（レンタロン（登録商標））。
【００８４】
「癌」は、細胞増殖性疾病状態を指し、以下を含むがこれらに限定されない。心臓:肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫、肺：気管支原生癌（扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、尿生殖器：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、骨：骨原生肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽細胞腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、卵管（癌腫）、血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、副腎：神経芽細胞腫、および乳癌。したがって、本明細書に示される「癌性細胞」という用語は、上に示した状態のうちのいずれか１つによって冒される細胞を含む。
【００８５】
「化学療法剤」は、ＡＫＴ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、アロマターゼ阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ｃＭＥＴ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥｒｂＢ２阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、プラチン、Ｒａｆ阻害剤、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ＳＲＣおよび／またはＡＢＬキナーゼ阻害剤、およびＶＥＧＦＲ阻害剤を含むがこれらに限定されない。化学療法剤の薬剤として許容される塩、溶媒和物、および／または水和物は、当業者によって調製することができ、そのかかる塩、溶媒和物、および／または水和物は、本発明を実施するために使用することができる。
【００８６】
「ｃ−ＫＩＴ阻害剤」には、例えば、イマチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ＡＭＧ７０６、ソラフェニブ、表３ｂ中の化合物、表３ｃ中の化合物、表８中の化合物、表９中の化合物、ならびに国際公開第ＷＯ２００６／１０８０５９号、国際公開第ＷＯ／２００５／０２０９２１号、国際公開第ＷＯ／２００６／０３３９４３号、および国際公開第ＷＯ２００５／０３０１４０号に記載される化合物が含まれる。
【００８７】
「ｃＭＥＴ阻害剤」には、例えば、表３ａ中の化合物、表３ｂ中の化合物、表３ｃ中の化合物、国際公開第ＷＯ０６／１０８０５９号、国際公開第ＷＯ２００６／０１４３２５号、および国際公開第ＷＯ２００５／０３０１４０号に記載される化合物が含まれる。
【００８８】
「ＥＧＦＲ阻害剤」には、例えば、以下のうちの１つ以上が含まれる。ペリチニブ、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ザクティマ（ＺＤ６４７４、バンデタニブ）、ＡＥＥ７８８およびＨＫＩ−２７２、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン  Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、表４中の化合物、表７中の化合物、ならびに国際公開第ＷＯ２００４／００６８４６号および国際公開第ＷＯ２００４／０５０６８１号に記載される化合物。
【００８９】
「ＥｒｂＢ２阻害剤」には、例えば、ラパチニブ（ＧＷ５７２０１６）、ＰＫＩ−１６６、カネルチニブ、ＣＩ−１０３３、ＨＫＩ２７２、およびＥＫＢ−５６９が含まれる。
【００９０】
「Ｆｌｔ−３阻害剤」には、例えば、ＣＥＰ−７０１、ＰＫＣ  ４１２、ＭＬＮ  ５１８、スニチニブ、ソラフェニブ、表３ａ中の化合物、表３ｂ中の化合物、表３ｃ中の化合物、表９中の化合物、ならびに国際公開第ＷＯ２００６／１０８０５９号、国際公開ＷＯ／２００６／０３３９４３号、国際公開第ＷＯ２００６／０１４３２５号、および国際公開第ＷＯ２００５／０３０１４０号に記載される化合物が含まれる。
【００９１】
「ホルモン療法（Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）」および「ホルモン療法（ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）」には、例えば、以下のうちの１つ以上を用いた治療が含まれる。ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステライド、タモキシフェン、およびアロマターゼ阻害剤。
【００９２】
「ＨＳＰ９０阻害剤」には、例えば、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾールｅ−３−カルボキサミド［ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２（ＶＥＲ５２２９６）］、６−クロロ−９−（（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（ＣＮＦ２０２４、またＢＩＩＢ０２１とも呼ばれる）、国際公開第ＷＯ２００４０７２０５１号に開示される化合物（参照することによって本明細書に組み込まれる）、国際公開第ＷＯ２００５０２８４３４号に開示される化合物（参照することによって本明細書に組み込まれる）、国際公開第ＷＯ２００７０３５６２０号に開示される化合物（参照することによって本明細書に組み込まれる）、および国際公開第ＷＯ２００６０９１９６３号に開示される化合物（参照することによって本明細書に組み込まれる）が含まれる。
【００９３】
「ＩＧＦ１Ｒ阻害剤」には、例えば、チロホスチンＡＧ１０２４、表５ａ中の化合物、表５ｂ中の化合物、および国際公開第ＷＯ０６／０７４０５７号に記載される化合物が含まれる。
【００９４】
「キナーゼ依存性疾患または状態」は、１つ以上のタンパク質キナーゼの活性に依存する病的状態を指す。キナーゼは、増殖、接着、移動、分化、および浸潤を含む種々の細胞活性のシグナル変換経路に直接的あるいは間接的に関与する。キナーゼ活性に関連する疾病は、腫瘍増殖、固形腫瘍増殖を促す病的血管新生を含み、眼疾患（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症等）および炎症（乾癬、リウマチ性関節炎等）等の過剰な局所的血管新生が関係する他の疾病に関連する。
【００９５】
理論によって束縛されることを望まないが、ホスファターゼは、キナーゼの同族体として「キナーゼ依存性疾患または状態」に影響を与えることができ、すなわち、キナーゼはリン酸化し、ホスファターゼは、例えば、タンパク性基質を脱リン酸化する。したがって、本発明の化合物は、本明細書に記載されるキナーゼ活性を調節すると同時に、直接的あるいは間接的にホスファターゼ活性も調節し得る。この付加的調節は、存在する場合、関連またはそうでなければ相互依存性キナーゼまたはキナーゼファミリに対する本発明の化合物の活性に対して、相乗的で（またはそうでない場合が）あり得る。いずれの場合においても、すでに述べたように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞増殖（すなわち、腫瘍増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞移動および浸潤、ならびに腫瘍増殖に関連した血管形成によって部分的に特徴付けられる疾病を治療するために有用である。
【００９６】
「代謝物」は、動物またはヒトの体内における代謝または生体内変化によって生成される化合物またはその塩の分解または最終生成物を指し、例えば、生体内変化は、酸化、還元、加水分解等によってより極性を有する分子への生体内変化、または共役への生体内変化である（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  ”Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”  ８．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ），  １９９０  ｆｏｒ  ａ  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎを参照）。本明細書で使用される場合、本発明の化合物またはその塩の代謝物は、体内の化合物の生物学的活性型であり得る。一実施例では、生物学的活性型の代謝物が生体内で放出されるように、プロドラッグが使用され得る。別の実施例では、生物活性のある代謝物が偶然に発見され、すなわち、何のプロドラッグ設計も本質的に行われなかった。本発明の化合物の代謝物の活性に対するアッセイは、本開示を考慮すると当業者には既知である。
【００９７】
本発明のための「患者」には、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、ならびに他の生物が含まれる。したがって、該方法は、ヒトの治療および獣医用途の両方に適用できる。好ましい実施形態では、患者は哺乳動物であり、最も好ましい実施形態では、患者はヒトである。
【００９８】
化合物の「薬剤として許容される塩」は、薬剤として許容され、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。薬剤として許容される塩は、非毒性であることが理解される。好適な薬剤として許容される塩に関する追加情報は、参照することによって本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９８５、またはＳ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７；６６：１−１９で見ることができ、その両方は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００９９】
薬剤として許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の有機酸で形成されるものが含まれる。
【０１００】
薬剤として許容される塩基付加塩の例は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等の、金属イオンによって置換される時に形成されるものが含まれる。好ましい塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。薬剤として許容される有機非毒性塩基から生じる塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、自然発生の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂の塩を含むがこれに限定されない。有機塩基の例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂等が含まれる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【０１０１】
「プラチン」および「プラチン含有剤」には、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。
【０１０２】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中の加水分解によって、上記の式の親化合物を生成するために、生体内で（典型的に急速に）変換される化合物を指す。一般的な例は、カルボン酸部分を有する活性型を有する化合物のエステルおよびアミド型を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物の薬剤として許容されるエステルの実施例は、アルキルエステル（例えば、約１〜約６個の間の炭素を有する）を含むがこれに限定されず、アルキル基は、直鎖または分岐鎖である。許容されるエステルにはまた、ベンジル等だがこれに限定されない、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステルが含まれる。本発明の化合物の薬剤として許容されるアミドの実施例は、第１級アミド、ならびに第２級および第３級アルキルアミド（例えば、約１〜約６個の間の炭素を有する）を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製され得る。プロドラッグの詳細な考察は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に示され、その両方は、全ての目的で参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
「Ｒａｆ阻害剤」には、例えば、ソラフェニブ、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ２６５）、表６中の化合物、および国際公開第ＷＯ２００５／１１２９３２号に記載される化合物が含まれる。これらの参考文献はまた、ＲＡＦの阻害活性を決定するために使用することができる生体外アッセイを説明する。
【０１０４】
「ラパマイシン類似体」には、例えば、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３、ＲＡＤ００１、ＴＡＦＡ９３、ならびに国際公開第ＷＯ２００４／１０１５８３号および米国特許第ＵＳ７，１６０，８６７号に記載される化合物が含まれ、その各々は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０５】
「受容体チロシンキナーゼ阻害剤」には、例えば、ＡＫＴ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＫＩＴ、Ｍｅｔ、Ｒａｆ、およびＶＥＧＦＲ２の阻害剤が含まれる。受容体チロシンキナーゼ阻害剤の実施例は、国際公開第ＷＯ２００６／１０８０５９号（米国国内段階出願第１１／９１０，７２０号）、国際公開第ＷＯ２００６／０７４０５７号（米国国内段階出願第１１／７２２，７１９号）、国際公開第ＷＯ２００６／０７１８１９号（米国国内段階出願第１１／７２２，２９１号）、国際公開第ＷＯ２００６／０１４３２５号（米国国内段階出願第１１／５７１，１４０号）、国際公開第ＷＯ２００５／１１７９０９号（米国国内段階出願第１１／５６８，１７３号）、国際公開第ＷＯ２００５／０３０１４０号（米国国内段階出願第１０／５７３，３３６号）、国際公開第ＷＯ２００４／０５０６８１号（米国国内段階出願第１０／５３３，５５５号）、国際公開第ＷＯ２００５／１１２９３２号（米国国内段階出願第１１／５６８，７８９号）、および国際公開第ＷＯ２００４／００６８４６号（米国国内段階出願第１０／５２２，００４号）で見ることができ、その各々は、全ての目的で参照することによって本明細書に組み込まれる。特に、本段落に挙げられる出願は、本発明の実施に有用な化合物の具体的な実施例および一般的な実施形態（ならびに、実施形態で使用される用語に関連する定義）を提供する目的で組み込まれる。これらの参考文献はまた、本発明の実施に有用な生体外アッセイを説明する。
【０１０６】
「タキサン」には、例えば、以下のうちの１つ以上が含まれる。パクリタキセル（タキソール（登録商標））、およびドセタキセル（タキソテール（登録商標））。
【０１０７】
「治療有効量」は、患者に投与される際に、疾病の症状を改善する本発明の化合物の量である。「治療有効量」を成す本発明の化合物の量は、化合物、病状およびその重症度、治療する患者の年齢等に応じて変化する。治療有効量は、当業者の知識および本開示を考慮して、当業者によって日常的に決定することができる。
【０１０８】
「トポイソメラーゼ阻害剤」には、例えば、以下のうちの１つ以上が含まれる。アムサクリン、カンプトセシン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキサテカン、イリノテカン、ルートテカン、およびテニポシド、およびトポテカン。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、疾病、疾患、または症候群の「治療（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、（ｉ）疾病、疾患、または症候群がヒトにおいて発生することを予防すること、すなわち、疾病、疾患、または症候群にさらされるか、またはなりやすい可能性があるが、まだ疾病、疾患、または症候群の症状を経験しないか、または示さない動物において、疾病、疾患、または症候群の臨床症状を発現させないこと、（ｉｉ）疾病、疾患、または症候群を阻害すること、すなわち、その進行を停止させること、および（ｉｉｉ）疾病、疾患、または症候群を緩和させること、すなわち、疾病、疾患、または症候群の軽減をもたらすことを含む。当技術分野で既知のように、全身対局所的送達、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与時間、薬物間相互作用、および状態の重症度の調整が必要であり得、当業者による日常の実験で確認可能である。
【０１１０】
「ＳＲＣおよび／またはＡＢＬキナーゼ阻害剤」には、例えば、ダサチニブ、イマチニブ（グリベック（登録商標））、および国際公開第ＷＯ２００６／０７４０５７号に記載される化合物が含まれる。
【０１１１】
「ＶＥＧＦＲ阻害剤」には、例えば、以下のうちの１つ以上が含まれる。ＶＥＧＦトラップ、ＺＤ６４７４（バンデタニブ、ザクティマ）、ソラフェニブ、アンジオザイム、ＡＺＤ２１７１（セディラニブ）、パゾパニブ、ソラフェニブ、アクシチニブ、ＳＵ５４１６（セマキサニブ）、ＰＴＫ７８７（バタラニブ）、ＡＥＥ７７８、ＲＡＦ２６５、スニチニブ（スーテント）、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、表７中の化合物、ならびに国際公開第ＷＯ２００４／０５０６８１号および国際公開第ＷＯ２００４／００６８４６号に記載される化合物。
発明の実施形態
【０１１２】
以下の段落は、本発明を実践するために使用することができる化合物の多くの実施形態を示す。各例において、実施形態は、記載される化合物、ならびに個々の異性体および異性体の混合物の両方を含む。さらに、各例において、実施形態には、記載される化合物の薬剤として許容される塩、水和物および／または溶媒和物、ならびにそのいかなる個々の異性体または異性体の混合物をも含む。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、ＰＩ３Ｋの活性によって、少なくとも部分的に、癌の腫瘍細胞の増殖および／または生存が強化される癌を治療する方法を対象とし、該方法は、患者に、外科手術、１つ以上の化学療法剤、１つ以上のホルモン療法、１つ以上の抗体、１つ以上の免疫療法、放射性ヨード療法、および放射線から選択される１つ以上の治療と組み合わせて、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、１つ以上の化学療法剤、１つ以上のホルモン療法、１つ以上の抗体、１つ以上の免疫療法、放射性ヨード療法、および放射線から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌（消化管カルチノイド腫瘍および消化管間質腫瘍を含む）、膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、および甲状腺癌から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、１つ以上の化学療法剤、１つ以上のホルモン療法、１つ以上の抗体、１つ以上の免疫療法、放射性ヨード療法、および放射線から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、癌は、前立腺癌、ＮＳＣＬＣ、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、および膠芽腫から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、１つ以上の化学療法剤、１つ以上のホルモン療法、１つ以上の抗体、１つ以上の免疫療法、放射性ヨード療法、および放射線から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、癌は、ＮＳＣＬＣ、乳癌、前立腺癌、膠芽腫、および卵巣癌から選択される。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤である。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、アルキル化剤、タキサン、プラチン、ＥＧＦＲ阻害剤、およびＥｒｂＢ２阻害剤から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、ラパマイシン、テモゾロマイド、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、ＨＫＩ−２７２、ペリチニブ、カネルチニブ、表４から選択される化合物、表７の化合物、およびラパチニブから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、ラパマイシン、テモゾロマイド、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、トラスツズマブ、エルロチニブ、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、表７の化合物、およびラパチニブから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、ラパマイシン、パクリタキセル、カルボプラチン、エルロチニブ、およびＮ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、プラチンおよびタキサンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、およびパクリタキセルから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＡＫＴ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ペリホシン、ＰＫＣ４１２、表２ａの化合物、および表２ｂの化合物から選択されるＡＫＴ阻害剤である。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ｃＭＥＴ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ａの化合物、表３ｂの化合物、および表３ｃの化合物から選択されるｃＭＥＴ阻害剤である。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＥＧＦＲ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパチニブ（タイカーブ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、ＡＥＥ７８８、ＨＫＩ−２７２、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ１０３３、表４から選択される化合物、および表７の化合物から選択されるＥＧＦＲ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパチニブ（タイカーブ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、ＡＥＥ７８８、ＨＫＩ−２７２、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ  １０３３、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン  Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン，  Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、およびＮ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンから選択されるＥＧＦＲ阻害剤である。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＥｒｂＢ２阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ２７２、ＣＩ  １０３３、ＰＫＩ−１６６、および表４から選択される化合物から選択されるＥｒｂＢ２阻害剤である。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＨＳＰ９０阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、およびＣＮＦ２０２４から選択されるＨＳＰ９０阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、およびゲルダナマイシンから選択されるＨＳＰ９０阻害剤である。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表５ａおよび表５ｂから選択されるＩＧＦ１Ｒ阻害剤である。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、Ｒａｆ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ソラフェニブ、ＲＡＦ  ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、および表６の化合物から選択されるＲａｆ阻害剤である。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＶＥＧＦＲ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ、ＺＤ６４７４（ザクティマ）、セディラニブ（ＡＺ２１７１）、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブ、ＡＥＥ７８８、ＲＡＦ  ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、表４から選択される化合物、および表７から選択される化合物から選択されるＶＥＧＦＲ阻害剤である。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ｃＫＩＴ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、イマチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ＡＭＧ  ７０６、ソラフェニブ、表３ｂの化合物、表３ｃの化合物、表８の化合物、および表９の化合物から選択されるｃＫＩＴ阻害剤である。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＦＬＴ３阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＣＥＰ−７０１、ＰＫＣ４１２、スニチニブ、ＭＬＮ５１８、スニチニブ、ソラフェニブ、表３ａの化合物、表３ｂの化合物、表３ｃの化合物、および表９の化合物から選択されるＦＬＴ３阻害剤である。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、ＰＩ１０３、およびＳＦ  １１２６から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３、ＲＡＤ００１、ＴＡＦＡ９３、ＰＩ１０３、およびＳＦ１１２６から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパマイシンである。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、式１００である。
2014034576.tif 000014
式中、ｑは、１、２、または３であり、Ｅは、−ＮＲ９−、−Ｏ−であるか、または存在せず、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−であるか、または存在せず、ただし、Ｅが、−ＮＲ９−または−Ｏ−であるとき、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ２は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、および低級アルキルから選択され、Ｒ８は、−Ｈ、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され、Ｒ９は、水素または低級アルキルであり、Ｒ３は、水素またはＲ４であり、Ｒ４は、低級アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリル、および低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが付着する共通の窒素と共に、５〜７員環のヘテロシクリルを形成し、前記５〜７員環のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上の追加のヘテロ原子、またはその単一幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、もしくは、ジアステレオマを、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に溶媒和物、さらに任意に水和物として任意に含有する。式１００の範囲を説明するために使用される用語は、国際公開第ＷＯ  ２００４／００６８４６号（米国国内段階出願第１０／５２２，００４号）に定義されており、参照することによって本明細書に組み込む。構造によるか、または「式１００」という用語によるかに関わらず、式１００の化合物を本出願で説明する際は常に、該化合物を説明するために使用される該用語は、国際公開第ＷＯ  ２００４／００６８４６号（米国国内段階出願第１０／５２２，００４号）によって定義される。特に、式１００の「アルキル」は、包括的に、直鎖、分岐鎖、または環状炭化水素構造、おのびこれらの組み合わせを含むことを意図し、「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子のアルキル基を意味する。式１００の「アリール」とは、芳香族６〜１４員環の炭素環を意味し、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレン等が含まれる。式１００の「低級アリールアルキル」とは、アリール部分が、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンラジカルのうちの１つを介して、親構造に結合する残基を意味し、基の「アルキル」部分は、１〜６個の炭素を有し、例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が挙げられる。式１００において、「ヘテロシクリル」とは、炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる、安定した単環式、二環式、もしくは三環式の３〜１５員環ラジカル（縮合または架橋環系を含む）を意味し、ヘテロシクリルラジカル内の窒素、リン、炭素、および硫黄原子は、任意に、種々の酸化状態に酸化され得、窒素原子は、任意に四級化され得、環ラジカルは、部分的にもしくは完全に飽和され得るか、または芳香族であり得る。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルが、１〜６個の炭素を有するアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンラジカルのうちの１つを介して、親構造に結合する、残基を意味する。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表２ａの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される、治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表２ａから選択される。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表２ｂの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表２ｂから選択される。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ａの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ａから選択される。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ｂの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ｂから選択される。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ｃの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ｃから選択される。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表４の化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表４から選択される。
【０１３６】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、またはＮ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、またはＮ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表５ａの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表５ａから選択される。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表５ｂの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表５ｂから選択される。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表６の化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表６から選択される。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表７の化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表７から選択される。
【０１４２】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表８の化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表８から選択される。
【０１４３】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表９の化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表９から選択される。
【０１４４】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、パクリタキセルである。
【０１４５】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパマイシンである。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、カルボプラチンである。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、エルロチニブである。
【０１４８】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパチニブである。
【０１４９】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの抗体であり、該抗体のうちの１つは、トラスツズマブである。
【０１５０】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの抗体であり、該抗体のうちの１つは、セツキシマブである。
【０１５１】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの抗体であり、該抗体のうちの１つは、パニツムマブである。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの抗体であり、該抗体のうちの１つは、ベバシズマブである。
【０１５３】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、放射線である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、放射線である。
【０１５４】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの抗体である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えば、ＩＧＦ−１Ｒ  Ａ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  １９Ｄ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  ｈ７Ｃ１０  ＭｏＡｂおよびαＩＧＦ−１Ｒ  ＣＰ−７５１８７１  ＭｏＡｂを含む）、アレムツズマブ、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、オムニターグ（パーツズマブ）、抗ＥｒｂＢ２抗体（トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））を含む）、ならびに抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ（エルビタックス）、パニツムマブ、ニモツズマブ、およびＥＭＤ７２０００を含む）から独立して選択される１つまたは２つの抗体である。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの抗体である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えば、ＩＧＦ−１Ｒ  Ａ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  １９Ｄ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  ｈ７Ｃ１０  ＭｏＡｂおよびαＩＧＦ−１Ｒ  ＣＰ−７５１８７１  ＭｏＡｂを含む）、アレムツズマブ、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、オムニターグ（パーツズマブ）、抗ＥｒｂＢ２抗体（トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））を含む）、ならびに抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ（エルビタックス）、パニツムマブ、ニモツズマブ、およびＥＭＤ７２０００を含む）から独立して選択される１つまたは２つの抗体である。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、テモゾロマイドである。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、テモゾロマイドである。
【０１５７】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、外科手術である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、外科手術である。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つのホルモン療法である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、タモキシフェン、トレミフェン（フェアストン）、フルベストラント（ファスロデックス）、酢酸メゲストロール（メゲース）、卵巣切除、ラロキシフェン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体（ゴセレリンおよびロイプロリドを含む）、酢酸メゲストロール（メゲース）、ならびに１つ以上のアロマターゼ阻害剤から独立して選択される１つまたは２つのホルモン療法である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つのホルモン療法であり、該ホルモン療法のうちの１つは、レトロゾール（フェマーラ）、アナストロゾール（アリミデックス）、およびエキセメスタン（アロマシン）から選択されるアロマターゼ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、タモキシフェンおよびアロマターゼ阻害剤から独立して選択される１つまたは２つのホルモン療法である。
【０１５９】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つのホルモン療法である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、タモキシフェン、トレミフェン（フェアストン）、フルベストラント（ファスロデックス）、酢酸メゲストロール（メゲース）、卵巣切除、ラロキシフェン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体（ゴセレリンおよびロイプロリドを含む）、酢酸メゲストロール（メゲース）、ならびに１つまたは２つのアロマターゼ阻害剤から独立して選択される１つまたは２つのホルモン療法である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つのホルモン療法であり、該ホルモン療法のうちの１つは、レトロゾール（フェマーラ）、アナストロゾール（アリミデックス）、およびエキセメスタン（アロマシン）から選択されるアロマターゼ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、タモキシフェンおよびアロマターゼ阻害剤から独立して選択される１つまたは２つのホルモン療法である。
【０１６０】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ＥＧＦＲ抗体およびＥｒｂＢ２抗体から選択される１つの抗体であるか、または該治療は、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、アルキル化剤、タキサン、プラチン、ＥＧＦＲ阻害剤、およびＥｒｂＢ２阻害剤から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ＥＧＦＲ抗体およびＥｒｂＢ２抗体から選択される１つの抗体であるか、または該治療は、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、アルキル化剤、タキサン、プラチン、ＥＧＦＲ阻害剤、およびＥｒｂＢ２阻害剤から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を対象とし、該方法は、骨髄もしくは末梢血幹細胞移植、放射線、１つまたは２つの抗体、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を対象とし、該方法は、１つまたは２つの治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）、αＩＧＦ−１Ｒ  Ａ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  １９Ｄ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  ｈ７Ｃ１０  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  ＣＰ−７５１８７１  ＭｏＡｂおよびトラスツズマブから選択される１つの抗体である。別の実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、イマチニブ（すなわち、グリベック（登録商標））、ＰＫＣ  ４１２、ＣＥＰ−７０１、ダウノルビシン、ドキソルビシン、シタラビン（ａｒａ−Ｃ）、ダウノルビシンもしくはイダルビシン（ダウノマイシン、イダマイシン）等のアントラサイクリン系薬剤、６−チオグアニン、および顆粒球コロニー刺激因子（ニューポジェンもしくはリューカイン等）から選択される１つまたは２つの化学療法剤である。
【０１６２】
別の実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法を対象とし、該方法は、骨髄もしくは末梢血幹細胞移植、放射線、１つまたは２つの化学療法剤、免疫療法、および１つまたは２つの抗体から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、イマチニブ（すなわち、グリベック（登録商標））、ＰＫＣ  ４１２、ヒドロキシウレア（ハイドレア）、シトシン、シトシンアラビノシド、ダサチニブ、ＡＭＮ１０７、ＶＸ６８０（ＭＫ０４５７）、およびシタラビン（ａｒａ−Ｃ）から選択される化学療法剤のうちの１つまたは２つである。別の実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、イマチニブ（すなわち、グリベック（登録商標））およびダサチニブから選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、免疫療法であり、該免疫療法は、インターフェロンα等のインターフェロン療法である。
【０１６３】
別の実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術（凍結外科手術を含む）、放射線、１つまたは２つの化学療法剤、１つまたは２つの抗体、および１つまたは２つのホルモン療法から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、αＩＧＦ−１Ｒ  Ａ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  １９Ｄ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  ｈ７Ｃ１０  ＭｏＡｂ、およびαＩＧＦ−１Ｒ  ＣＰ−７５１８７１  ＭｏＡｂから選択される抗体である。別の実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ラパマイシン、ミトキサントロン、プレドニゾン、ドセタキセル（タキソテール）、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびカルボプラチンから独立して選択される化学療法剤のうちの１つまたは２つである。別の実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、アンドロゲン枯渇療法およびアンドロゲン鎮静療法から独立して選択されるホルモン療法のうちの１つまたは２つである。別の実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、タキサンである。別の実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパマイシンである。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明は、黒色腫を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つまたは２つの免疫療法、１つまたは２つのホルモン療法、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、黒色腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、アルキル化剤、タキサン、プラチン、およびＲａｆ阻害剤から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、黒色腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ソラフェニブ、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、ダカルバジン、ラパマイシン、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））、ソラフェニブ、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ビンブラスチン、テモゾロマイド（テモダール）、メルファラン、およびイミキモド（アルダラ）から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、黒色腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、イピリムマブ、インターフェロン−アルファおよびインターロイキン２から独立して選択される１つまたは２つの免疫療法である。別の実施形態では、本発明は、黒色腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ホルモン療法であり、該ホルモン療法は、タモキシフェンである。
【０１６５】
別の実施形態では、本発明は、直腸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つまたは２つの抗体、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、直腸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、局所切除、高周波療法、大腸部分切除、ポリープ切除、局所経肛門的切除、低位前方切除術、腹会陰式切除術、および骨盤内容除去術から選択される外科手術である。別の実施形態では、本発明は、直腸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、白金含有化合物（シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンを含む）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、カペシタビン（ゼローダ）、イリノテカン（カンプトサー）、ＦＯＬＦＯＸ（フォリン酸、５−ＦＵ、オキサリプラチン）、ならびにロイコボリンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、直腸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、セツキシマブ（エルビタックス）およびベバシズマブ（アバスチン）から独立して選択される１つまたは２つの抗体である。
【０１６６】
別の実施形態では、本発明は、膵臓癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つまたは２つの抗体、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、膵臓癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、白金含有化合物（シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンを含む）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセルを含む）、トポテカン、イリノテカン、カペシタビン、ストレプトゾシン、エルロチニブ（タルセバ）、ロイコボリン、ならびにカペシタビン（ゼローダ）から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤から選択される。別の実施形態では、本発明は、膵臓癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、抗体であり、該抗体は、セツキシマブである。
【０１６７】
別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つまたは２つの化学療法剤、１つまたは２つのホルモン療法、および１つまたは２つの抗体から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ラパチニブ（タイカーブ（登録商標））、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル、カペシタビン、シクロホスファミド（シトキサン）、ＣＭＦ（シクロホスファミド、フルオロウラシル、およびメトトレキサート）、メトトレキサート、フルオロウラシル、ドキソルビシン、エピルビシン、ゲムシタビン、カルボプラチン（パラプラチン）、シスプラチン（プラチノール）、ビノレルビン（ナベルビン）、カペシタビン（ゼローダ）、ペグ化リポソームドキソルビシン（ドキソル）、アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、アドリアマイシン、ならびにパミドロン酸またはゾレドロン酸（骨の衰弱を治療するため）から独立して選択される化学療法剤のうちの１つまたは２つである。別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、タモキシフェン、トレミフェン（フェアストン）、フルベストラント（ファスロデックス）、酢酸メゲストロール（メゲース）、卵巣切除、ラロキシフェン、黄体形成  ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体（ゴセレリンおよびロイプロリドを含む）、酢酸メゲストロール（メゲース）、ならびに１つ以上のアロマターゼ阻害剤から独立して選択される１つまたは２つのホルモン療法である。別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つのホルモン療法であり、該ホルモン療法のうちの１つは、レトロゾール（フェマーラ）、アナストロゾール（アリミデックス）、およびエキセメスタン（アロマシン）から選択されるアロマターゼ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、  ＩＧＦ−１Ｒ  Ａ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  １９Ｄ１２  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  ｈ７Ｃ１０  ＭｏＡｂ、αＩＧＦ−１Ｒ  ＣＰ−７５１８７１  ＭｏＡｂ、ベバシズマブ（アバスチン）、およびトラスツズマブから独立して選択される１つまたは２つの抗体である。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、エルロチニブである。
【０１６９】
別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、１つまたは２つの化学療法剤は、ラパマイシン、ラパチニブ、エルロチニブ、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、ならびに任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンから独立して選択される。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの抗体である。別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの抗体であり、該抗体のうちの１つは、トラスツズマブである。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、およびＮ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンから選択される。
【０１７２】
別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。
【０１７３】
別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つ以上の抗体、および１つ以上の化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、サクチマ（ＺＤ６４７４）、パクリタキセル、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ）、およびペメトレキセドから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、抗体であり、該抗体は、ベバシズマブである。別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、およびエルロチニブ（タルセバ（登録商標））から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。
【０１７４】
別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、カルボプラチンである。
【０１７５】
別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、およびＮ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンから選択される。別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。
【０１７６】
別の実施形態では、本発明は、小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、プラチン（シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン等）、ゲフィチニブ、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、ホスファミド、イホスファミド、シクロホスファミド、シクロホスファミド／ドキソルビシン／ビンクリスチン（ＣＡＶ）、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、トポテカン、イリノテカン、メトトレキサート、およびドセタキセルから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。
【０１７７】
別の実施形態では、本発明は、乳頭または未分化甲状腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、放射性ヨード療法、１つまたは２つのホルモン療法、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、乳頭または未分化甲状腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、甲状腺ホルモンピル、ドキソルビシンおよびプラチンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、乳頭または未分化甲状腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ホルモン療法であり、該ホルモン療法は、放射性ヨードアブレーションである。
【０１７８】
別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つまたは２つのホルモン療法、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、ならびに酢酸メドロキシプロゲステロン（プロベラ）および酢酸メゲストロール（メゲース）を含むプロゲスチンから独立して選択される１つまたは２つのホルモン療法である。別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、白金含有化合物（シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン、より具体的には、シスプラチンを含む）、タキサン（パクリタキセルを含む）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シクロホスファミド、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート、ならびにビンブラスチンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。
【０１７９】
別の実施形態では、本発明は、卵巣癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つまたは２つの抗体、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、卵巣癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、抗体であり、該抗体は、ベバシズマブである。別の実施形態では、本発明は、卵巣癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、白金含有化合物（シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンを含む）、タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセルを含む）、トポテカン、アントラサイクリン（ドキソルビシンおよびリポソームドキソルビシンを含む）、ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビノレルビン（ナベルビン）、ヘキサメチルメラミン、イホスファミド、エトポシド、ブレオマイシン、ビンブラスチン、イホスファミド、ビンクリスチン、およびシクロホスファミドから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、卵巣癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、プラチンおよびタキサンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、卵巣癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、およびドセタキセルから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。
【０１８０】
別の実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つまたは２つの化学療法剤、１つまたは２つの抗痙攣剤、および腫脹を低減する１つまたは２つの薬剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、外部ビーム放射線、組織内放射線治療、および定位的放射線治療から選択される放射線である。別の実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、エルロチニブ（タルセバ）、ベバシズマブ、ゲフィチニブ（イレッサ）、ラパマイシン、テモゾロマイド、シスプラチン、ＢＣＮＵ、ロムスチン、プロカルバジン、およびビンクリスチンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、抗痙攣剤であり，該抗痙攣剤は、ジフェニルヒダントイン（ディランチン）である。別の実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、腫脹を低減する薬剤であり、該薬剤は、デキサメタゾン（デカドロン）である。別の実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、エルロチニブおよびテモゾロマイドから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。
【０１８１】
別の実施形態では、本発明は、子宮頸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、子宮頸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、凍結外科手術、レーザー外科手術、電気外科的ループ切除法、円錐切除術、単純子宮摘出術、および広範子宮全摘術ならびに骨盤リンパ節郭清から選択される外科手術である。別の実施形態では、本発明は、子宮頸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、外部ビーム放射線療法および近接照射療法とよばれるものから選択される放射線である。別の実施形態では、本発明は、子宮頸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、白金化合物（シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン等）、パクリタキセル、トポテカン、イホスファミド、ゲムシタビン、ビノレルビン、およびフルオロウラシルから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。
【０１８２】
別の実施形態では、本発明は、消化管カルチノイド腫瘍を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、免疫療法、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、消化管カルチノイド腫瘍を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、切除および高周波療法から選択される外科手術である。別の実施形態では、本発明は、消化管カルチノイド腫瘍を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、シプロヘプタジン、ＳＯＭ２３０、オクトレオチドおよびランレオチドから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、消化管カルチノイド腫瘍を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、免疫療法であり、該免疫療法は、インターフェロンである。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明は、消化管間質腫瘍を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、消化管間質腫瘍を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、メシル酸イマチニブ（グリベック）、スニチニブ（スーテント）、およびニロチニブ（ＡＭＮ１０７）から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。
【０１８４】
別の実施形態では、本発明は、肝細胞癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、高周波アブレーション、エタノールアブレーション、凍結外科手術、肝動脈塞栓、化学塞栓術、放射線、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、肝細胞癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、切除および移植から選択される外科手術である。別の実施形態では、本発明は、肝細胞癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ソラフェニブ、５−フルオロウラシル、およびシスプラチンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。
【０１８５】
別の実施形態では、本発明は、非ホジキンリンパ腫を治療する方法を対象とし、該方法は、放射線、１つまたは２つの化学療法剤、インターフェロン療法、１つまたは２つの抗体、および骨髄もしくは末梢血幹細胞移植から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、非ホジキンリンパ腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、クロラムブシル、フルダラビン、ならびにエトポシドから選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、非ホジキンリンパ腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、およびアレムツズマブから選択される抗体である。別の実施形態では、本発明は、非ホジキンリンパ腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、抗体であり、該抗体は、リツキシマブである。
【０１８６】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、放射線であり、別の治療は、外科手術である。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、放射線であり、別の治療は、１つまたは２つの化学療法剤である。
【０１８８】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、外科手術であり、別の治療は、１つまたは２つの化学療法剤である。
【０１８９】
前述の実施形態のそれぞれに関して、式Ｉの化合物は、表１の代表的な化合物を含む、以下の実施形態のいずれかから選択される。
【０１９０】
本発明の一実施形態（Ａ）は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、Ｒ１は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、水素、アルキル、１つまたは２つのヒドロキシで置換されたアルキル、アルコキシで置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−イソプロポキシプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、または２−ピペリジン−１−イルエチルである。別の実施形態では、Ｒ１は、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。別の実施形態では、Ｒ１はエチルである。
【０１９１】
本発明の別の実施形態（Ｂ）は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、Ｒ２は、水素またはアルキルであり、該アルキルは、１、２、３、４、または５つのＲ８基で任意に置換される。別の実施形態では、Ｒ２は、水素またはアルキルであり、該アルキルは、１、２、または３つのＲ８基で任意に置換される。別の実施形態では、Ｒ２は、水素またはアルキルであり、該アルキルは、１、２、または３つのＲ８基で任意に置換され、各Ｒ８は、存在する場合、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロから独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノプロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−フルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルである。別の実施形態では、Ｒ２は、水素またはエチルである。さらにより好ましくは、Ｒ２は、水素である。
【０１９２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【０１９３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、１、２、３、４、または５つのＲ８基で任意に置換されたアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アルキルであり、該アルキルは、１、２、または３つのＲ８基で任意に置換され、各Ｒ８は、存在する場合、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびハロから独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−アミノプロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ｄｉメチルアミノ）−プロピル、２−フルオロエチル、または２，２，２−トリフルオロエチルである。別の実施形態では、Ｒ２は、エチルである。
【０１９４】
本発明の別の実施形態（Ｃ）は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、Ｒ４は、任意に置換されたアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、メチルまたはエチルである。別の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【０１９５】
本発明の別の実施形態（Ｄ）は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、Ｒ６は、アシルである。別の実施形態では、Ｒ６は、アルキルカルボニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、アセチルである。
【０１９６】
本発明の別の実施形態（Ｅ）は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、Ｒ６は、１、２、３、４、または５つのＲ９基で任意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、１つまたは２つのＲ９基で任意に置換されたフェニルであり、各Ｒ９は、存在する場合、アリール、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、およびハロアルキルから独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ６は、１つまたは２つのＲ９基任意に置換されたフェニルであり、各Ｒ９は、存在する場合、フェニル、フルオロ、クロロ、メトキシ、フェニルオキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ６は、フェニル、フェニルで置換されたフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、クロロおよびフルオロで置換されたフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フェニルオキシフェニル、またはトリフルオロメチルフェニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、フェニル、２−フェニル−フェニル、３−フェニル−フェニル、４−フェニル−フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、４−フェニルオキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、または４−トリフルオロメチルフェニルである。
【０１９７】
本発明の別の実施形態（Ｆ）は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、Ｒ６は、１、２、３、４、または５つのＲ９基で置換されたフェニルである。
【０１９８】
本発明の別の実施形態（Ｇ）は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、Ｒ６は、１、２、３、４、または５つのＲ９基で任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１９９】
実施形態Ｇの別の実施形態（Ｇ１）は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ６は、１つまたは２つのＲ９で任意に置換された６員のヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ６は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、それぞれは、１つのＲ９で任意に置換され、Ｒ９は、存在する場合、ハロである。別の実施形態では、Ｒ６は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピラジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、またはピリダジン−４−イルであり、それぞれは、１つまたは２つのＲ９で任意に置換される。
【０２００】
実施形態Ｇの別の実施形態（Ｇ２）は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ６は、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、それぞれは、１つのＲ９で任意に置換され、Ｒ９は、存在する場合、ハロである。別の実施形態では、Ｒ６は、ピラジン−２−イル、ピラジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、またはピリダジン−４−イルである。
【０２０１】
実施形態Ｇの別の実施形態（Ｇ３）は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ６は、１つまたは２つのＲ９で任意に置換された５員のヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ６は、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾールイル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、またはテトラゾールイルであり、それぞれは、１つのＲ９で任意に置換され、Ｒ９は、存在する場合、アルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、またはハロである。別の実施形態では、Ｒ６は、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、トリアゾール−１−イル、トリアゾール−４−イル、トリアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、またはテトラゾール−５−イルであり、それぞれは、１つのＲ９で任意に置換され、Ｒ９は、存在する場合、メチル、ベンジル、シアノ、フェニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはクロロである。別の実施形態では、Ｒ６は、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、トリアゾール−４−イル、トリアゾール−５−イル、またはテトラゾール−５−イルであり、それぞれは、１つのＲ９で任意に置換され、Ｒ９は、存在する場合、メチル、ベンジル、シアノ、フェニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはクロロである。
【０２０２】
実施形態Ｇの別の実施形態（Ｇ４）は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ６は、チエニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾールイル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾールイルであり、それぞれは、１つのＲ９で任意に置換され、Ｒ９は、存在する場合、メチル、ベンジル、シアノ、フェニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはクロロである。別の実施形態では、Ｒ６は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピロール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イルであり、それぞれは、１つのＲ９で任意に置換され、Ｒ９は、存在する場合、メチル、ベンジル、シアノ、フェニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはクロロである。別の実施形態では、Ｒ６は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、４−メチル−チエン−３−イル、５−クロロ−チエン−５−イル、５−フェニル−チエン−２−イル、ピロール−２−イル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロール−２−イル、Ｎ−メチル−ピロール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、Ｎ−ベンジル−ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イルである。
【０２０３】
実施形態Ｇの別の実施形態（Ｇ５）は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ６は、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピロール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、トリアゾール−５−イル、またはテトラゾール−５−イルであり、それぞれは、１つのＲ９で任意に置換され、Ｒ９は、存在する場合、メチル、ベンジル、シアノ、フェニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはクロロである。
【０２０４】
実施形態Ｇの別の実施形態（Ｇ６）は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ６は、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイソオキサゾールイルであり、それぞれは、１、２、３、４、または５つのＲ９基で任意に置換される。別の実施形態では、Ｒ６は、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−７−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−４−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾオキサゾール−６−イル、ベンゾオキサゾール−７−イル、ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンゾイソオキサゾール−４−イル、ベンゾイソオキサゾール−５−イル、ベンゾイソオキサゾール−６−イル、またはベンゾイソオキサゾール−７−イルであり、それぞれは、１、２、３、４、または５つのＲ９基で任意に置換される。別の実施形態では、Ｒ６は、インドール−６−イルである。
【０２０５】
本発明の別の実施形態（Ｈ）は、式１の化合物であり、式中、Ｒ１は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、または任意に置換されたアリールアルキルであり、Ｘは、−ＮＨ−であり、Ｒ２は、水素またはアルキルであり、該アルキルは、１つまたは２つのＲ８基で任意に置換され、Ｒ４は、アルキルであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、フェニルまたはヘテロアリールであり、該フェニルおよびヘテロアリールは、１、２、または３つのＲ９基で任意に置換され、各Ｒ８は、存在する場合、独立してアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはハロであり、各Ｒ９は、存在する場合、独立してアルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、またはハロである。
【０２０６】
本発明の別の実施形態（Ｊ）は、式１の化合物であり、式中、Ｒ６は、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、トリアゾール−４−イル、トリアゾール−５−イル、またはテトラゾール−５−イルであり、それぞれは、１、２、３、４、または５つのＲ９基で任意に置換される。
【０２０７】
本発明の別の実施形態（Ｋ）は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ６は、１つまたは２つのＲ９基で任意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態では、各Ｒ９は、存在する場合、独立してアルキル、アリールアルキル、シアノ、アリール、アルコキシカルボニル、またはハロである。別の実施形態では、Ｒ６は、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、トリアゾール−４−イル、トリアゾール−５−イル、またはテトラゾール−５−イルであり、それぞれは、１つのＲ９で任意に置換され、Ｒ９は、存在する場合、メチル、ベンジル、シアノ、フェニル、またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０２０８】
実施形態Ｋの別の実施形態（Ｋ１）は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ２は、水素である。
【０２０９】
実施形態Ｋの別の実施形態（Ｋ２）は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。
【０２１０】
本発明の別の実施形態（Ｌ）は、式Ｉの化合物であい、式中、Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ６は、１つまたは２つのＲ９基で任意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、各Ｒ９は、存在する場合、独立してハロ、アルコキシ、またはハロアルキルである。
【０２１１】
本発明の別の実施形態（Ｍ）は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ２は、水素である。
【０２１２】
本発明の別の実施形態（Ｎ）は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１は、アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルである。
代表的な化合物
【０２１３】
式Ｉおよび／またはＩＩの代表的な化合物は、以下に図示される。実施例は例示的なものにすぎず、本発明の範囲を何ら制限しない。本発明の化合物は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （ＩＵＰＡＣ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （ＩＵＢＭＢ）、およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  （ＣＡＳ）によって同意された命名規約の系統的な適用に従って命名されている。名前は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ命名ソフトウェア８．００リリース、製品バージョン８．０８を使用して生成された。
表１
【０２１４】
表１中の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表１中の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。特に、本発明は、表１の化合物の１つまたは２つの薬剤として許容される塩を用いて実施することができ、該塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸から独立して選択される、１つまたは２つの酸で形成される。表１中のいずれの個々の化合物（ならびにそのいずれの任意の塩、任意の溶媒和物、および任意の水和物）も、上記の実施形態のうちのいずれと組み合わせても使用することができる。
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表２ａ．
代表的なＡＫＴ阻害剤
【０２１５】
表２ａ中の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表２ａ中の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。
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表２ｂ．
さらなる代表的なＡＫＴ阻害剤
【０２１６】
表２ｂ中の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表２ｂ中の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。
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表３ａ．
代表的なｃ−ＭＥＴおよび／またはＦｌｔ−３阻害剤
【０２１７】
表３ａ中の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表３ａ中の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。
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表３ｂ．
さらなる代表的なｃ−ＭＥＴ、ｃ−ＫＩＴ、および／またはＦｌｔ−３阻害剤
【０２１８】
表３ｂ中の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表３ｂ中の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。
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表３ｃ．
さらなる代表的なｃ−ＭＥＴ、ｃ−ＫＩＴ、および／またはＦｌｔ−３阻害剤
【０２１９】
表３ｃ中の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表３ｃ中の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。
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表４．
代表的なＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、および／またはＶＥＧＦＲ阻害剤
【０２２０】
表４中の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表４中の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。特に、本発明は、表４の化合物の１つまたは２つの薬剤として許容される塩を用いて実施することができ、該塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸から独立して選択される、１つまたは２つの酸で形成される。
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表５ａ．
代表的なＩＧＦ−１Ｒ阻害剤
【０２２１】
表５ａ中の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表５ａ中の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。
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表５ｂ．
さらなる代表的なＩＧＦ１Ｒ阻害剤
【０２２２】
表５ｂ中の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表５ｂ中の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。
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表６．
代表的なＲａｆ阻害剤
【０２２３】
表６中の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表６中の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。
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表７．
代表的なＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ阻害剤
【０２２４】
表７中の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表７中の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。
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表８．ｃ−ＫＩＴ阻害剤
【０２２５】
表８中の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表８中の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。
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表９．ｃ−ＫＩＴおよび／またはＦｌｔ−３阻害剤
【０２２６】
表９中の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表９中の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。
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一般的投与
【０２２７】
一態様では、本発明は、本発明に従ったＰＩ３Ｋの阻害剤、および薬剤として許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。ある他の特定の実施形態では、投与は経口経路による。本発明の化合物またはそれらの薬剤として許容される塩のそれ自体、または適切な医薬組成物での投与は、同様の有用性を提供するための認められた投与方法および薬剤によって実施することができる。したがって、投与は、例えば、タブレット、座剤、ピル、軟および硬カプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾル等の固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形で、特に、正確な投与量の単純投与に好適な単位剤形で、例えば、経口的、経鼻的、非経口的（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内、または経直腸的であることができる。
【０２２８】
組成物は、活性薬剤として従来の医薬担体または賦形剤および本発明の化合物を含み、加えて、担体および補助剤等を含み得る。
【０２２９】
補助剤は、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、乳化剤、および調剤を含む。微生物の作用の阻止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の種々の抗菌剤および抗真菌薬によって保証することができる。例えば、砂糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことも望ましい場合がある。注入可能な医薬品形態の持続的吸収は、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチン等の、吸収を遅延させる薬剤の使用によってもたらすることができる。
【０２３０】
必要に応じて、本発明の医薬組成物はまた、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等の、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤等の補助物質を少量含有してもよい。
【０２３１】
製剤の選択は、薬物投与方法（例えば、経口投与に対して、タブレット、ピル、またはカプセルの形での製剤）、および製剤原料の生物学的利用能等の種々の要因によって決定される。近年、表面積を増加させる、すなわち、粒径を減少させることによって、生物学的利用能が増加することができるという原理に基づいて、特に、生物学的利用能が乏しい薬物のために医薬剤形が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリクス上で支持される、１０〜１，０００ｎｍの径範囲の粒子を有する医薬剤形を記載する。米国特許第５，１４５，６８４号は、製剤原料が表面修飾剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕され、次いで液体培地中に分散されて、非常に高い生物学的利用能を示す医薬剤形を提供する、医薬剤形の生成を記載する。
【０２３２】
非経口注入に好適な組成物は、生理学的に許容される無菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳液、および無菌の注入可能な溶液または分散液への再構成のための無菌粉末を含み得る。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、その好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、およびオレイン酸エチル等の注入可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散液の場合は要求される粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０２３３】
１つの特定の投与経路は、治療する病状の重症度に従って調整することができる便利な毎日の投薬計画を使用した、経口投与である。
【０２３４】
経口投与のための固形剤形には、カプセル、タブレット、ピル、粉末、および顆粒が含まれる。そのような固形剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第２リン酸カルシウム等の少なくとも１つの不活性の通常の賦形剤（もしくは担体）、または（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアゴム等の結合剤、（ｃ）例えば、グリセロール等の保湿剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィン等の溶解遅延剤、（ｆ）例えば、第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリンおよび ベントナイト等の吸着剤、ならびに（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物で混合される。カプセル、タブレット、およびピルの場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【０２３５】
上記の固形剤形は、腸溶コーティングならびに当技術分野でよく知られている他のコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは鎮静剤を含有してもよく、および、それらが腸管のある部分で遅延して活性化合物または化合物を放出するような組成物であることができる。使用することができる埋め込まれた組成物の例は、高分子物質およびワックスである。活性化合物はまた、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上でマイクロカプセル化した形態であることができる。
【０２３６】
経口投与のための液体剤形には、薬剤として許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれる。そのような剤形は、例えば、本発明の化合物またはその薬剤として許容される塩、および任意の医薬補助剤を、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の担体、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド等の可溶化剤および乳化剤、特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油等の油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物に溶解させ、分散させることによって調製され、それによって溶液または懸濁液を形成する。
【０２３７】
活性化合物に加えて懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、超水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物等の懸濁化剤を含有し得る。
【０２３８】
直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックス等の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる座剤であり、それは常温では固体であるが体温では液体であり、したがって、好適な体腔内にある間に融解し、その中で活性成分を放出する。
【０２３９】
本発明の化合物の局所的投与のための剤形には、軟膏、粉末、スプレー、および吸入が含まれる。活性成分は、必要に応じて、生理学的に許容される担体およびいずれの防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、眼軟膏、粉末、および溶液もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。
【０２４０】
エアロゾルの形で本発明の化合物を分散させるために、圧縮ガスが使用されてもよい。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、炭酸ガス等である。
【０２４１】
概して、意図された投与方法に応じて、薬剤として許容される組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本発明の化合物またはその薬剤として許容される塩、および９９重量％〜１重量％の好適な医薬品賦形剤を含有する。一実施例では、組成物は、約５重量％から約７５重量％の間の本発明の化合物またはその薬剤として許容される塩であり、残りは好適な医薬品賦形剤である。
【０２４２】
そのような剤形を調製するための実際の方法は既知であるか、または例えば、ＲｅｍｉｎｇｔｏＮ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９９０）を参照することによって当業者には明らかとなる。投与する組成物は、いずれの場合においても、本発明の教示に従って、病状の治療のための治療有効量の本発明の化合物またはその薬剤として許容される塩を含有する。
【０２４３】
本発明の化合物、またはそれらの薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物は、採用される特定の化合物の活性、化合物の代謝的安定性および作用時間、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与方法および時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の病状の重症度、ならびに治療を受ける宿主を含む、種々の要因に応じて変化する治療有効量で投与される。本発明の化合物は、１日当たり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで、患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する正常なヒトの成人に対して、体重１キログラム当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投与量が、一実施例である。しかしながら、使用される特定の投与量は変化し得る。例えば、投与量は、患者の要件、治療されている状態の重症度、および使用されている化合物の薬理活性を含む、多くの要因によって決定され得る。特定の患者に対する最適な投与量の決定は、当業者にはよく知られている。
【０２４４】
固定用量として製剤化される場合、そのような配合剤は、上記の投与量範囲内の本発明の化合物、およびその認可された投与量範囲内の他の薬学的活性剤を採用する。本発明の化合物は、代替として、複合製剤が不適切な場合、既知の薬剤として許容される薬剤と連続して使用されてもよい。
【０２４５】
式Ｉの化合物を含有する代表的な医薬剤形を、以下の医薬組成物実施例に記載する。
有用性
【０２４６】
式Ｉのある化合物が、生物学的実施例１に記載されるアッセイを使用して試験され、ＰＩ３Ｋ阻害剤であると決定された。そのような式Ｉの化合物は、疾病、特にＰＩ３Ｋ活性が疾病の病変および／または症状に寄与する癌を治療するために有用である。例えば、ＰＩ３Ｋ活性がその病変および／または症状に寄与する癌には、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および甲状腺癌等が含まれる。
【０２４７】
ＰＩ３Ｋ活性および化合物によるその阻害を測定するための好適な生体外アッセイは、既知である。典型的に、アッセイは、ＰＩ３Ｋ誘導ＡＴＰ消費を測定する。ＰＩ３Ｋ活性を測定するための生体外アッセイのさらなる詳細に関しては、以下の生物学的実施例、実施例１を参照されたい。細胞活性は、以下の生物学的実施例２、３、および４に記載されるアッセイを使用して決定することができる。好適な癌の生体内モデルは、当業者には既知である。生体内アッセイのさらなる詳細に関しては、以下の生物学的実施例５〜１０を参照されたい。抗癌剤と組み合わせた式Ｉの化合物の投与を説明する実施例を、以下の生物学的実施例１１〜１４に記載する。本明細書に開示される実施例および当技術分野で開示された実施例を受けて、当業者は、式Ｉの化合物および抗癌剤のどの組み合わせが癌の治療に有効であるかを決定することができる。
一般的合成
【０２４８】
本発明の化合物は、以下に記載される合成法によって製造することができる。これらの化合物の調製に使用する出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓ．）もしくはＢａｃｈｅｍ  （Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  Ｃａｌｉｆ．）等の供給業者から入手可能であるか、あるいはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）等の参考文献に記載される手順に従った、当業者に既知の方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の例示にすぎず、これらのスキームへの種々の変更が行われることができ、本開示を参照した当業者に示唆される。反応の出発物質および中間体は、必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィ等を含むがこれらに限定されない、従来の技術を使用して、分離および精製することができる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して、特徴付けることができる。
【０２４９】
反対の規定がない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧で、かつ約−７８℃〜約１５０℃の範囲、別の実施形態では、約０℃〜約１２５℃の範囲の温度、別の実施形態では、例えば、約２０℃の室温（周囲温度）で起こる。別段の定めのない限り（水素化の場合のように）、全ての反応は、窒素雰囲気下で実施される。
【０２５０】
プロドラッグは、当業者に既知の技術によって調製することができる。これらの技術は、概して、所与の化合物中の適切な官能基を修飾する。これらの修飾された官能基は、通常の操作によって、または生体内で元の官能基を再生する。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製することができる。プロドラッグの詳細な考察は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に提供され、その両方は、全ての目的で参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０２５１】
本発明の化合物またはそれらの薬剤として許容される塩は、それらの構造中に不斉炭素原子または四級化窒素原子を有してもよい。本明細書に記載される合成によって調製され得る式Ｉの化合物は、単一立体異性体、ラセミ体、ならびに鏡像異性体およびジアステレオマの混合物として存在し得る。化合物はまた、幾何異性体として存在し得る。全てのそのような単一立体異性体、ラセミ体、およびその混合物、ならびに幾何異性体は、本発明の範囲内にあるよう意図されている。本発明の化合物の一部は、互変異性体として存在し得る。例えば、ケトンまたはアルデヒドが存在する場合、分子は、エノール形で存在し得、アミドが存在する場合、分子は、イミド酸として存在し得、エナミンが存在する場合、分子は、イミンとして存在し得る。全てのそのような互変異性体は、本発明の範囲内にある。特に、イミダゾール−５−イルおよびピラゾール−５−イルの各々は、それらの個々の互変異性型、イミダゾール−４−イルおよびピラゾール−３−イルで存在することもできる。どの構造またはどの用語が使用されるかにかかわらず、各互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。
【０２５２】
本発明はまた、式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体および保護誘導体を含む。例えば、式Ｉの化合物が、酸化可能な窒素原子を含有する場合、窒素原子は、当技術分野でよく知られている方法によってＮ−オキシドに変換することができる。式Ｉの化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、または窒素原子を含有するいずれの基等の基を含有する場合、これらの基は、好適な「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」または「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」で保護され得る。好適な保護基の総合リストは、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  １９９１で見ることができ、その開示は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。式Ｉの化合物の保護誘導体は、当技術分野でよく知られている方法によって調製することができる。
【０２５３】
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物からの単一立体異性体の調製および／または分離ならびに単離のための方法は、当技術分野でよく知られている。例えば、任意に活性な（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分解され得る。鏡像異性体（ＲおよびＳ異性体）は、当業者に既知の方法、例えば以下によって分解され得る。例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマ塩もしくは複合体の形成、例えば、結晶化、１つの鏡像異性体の鏡像異性体特異的試薬との選択反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元、続いて修正された、および修正されていない鏡像異性体の分離によって分離され得るジアステレオマ誘導体の形成、または例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカ等のキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下等のキラル環境下でのガス液体もしくは液体クロマトグラフィ。望ましい鏡像異性体が、上記の分離法のうちの１つによって別の化学物質に変換される場合、望ましい鏡像異性型を遊離させるために、さらなるステップが要求され得ることは十分理解される。代替として、特定の鏡像異性体は、任意に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用した不斉合成によって、または不斉転換によって鏡像異性体上で他のものに変換することによって合成され得る。特定の鏡像異性体で富化された鏡像異性体の混合物に対して、主要成分の鏡像異性体は、結晶化によってさらに富化することができる（同時に収率は減少する）。
【０２５４】
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和型、および水、エタノール等の薬剤として許容される溶媒との溶媒和型で存在することができる。概して、溶媒和型は、本発明の目的で非溶媒和型と同等であるとみなされる。
【０２５５】
本発明の化合物の調製のための化学は、当業者に既知である。実際には、本発明の化合物を調製するためのプロセスは複数存在し得る。具体的な例に関しては、Ｍ．  Ｂａｒｖｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ４３，  ４６０６−４６１６；  Ｓ．  Ｎ．  ＶａｎｄｅｒＷｅｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ４８，  ２３７１−２３８７；  Ｐ．  Ｌ．  Ｔｏｏｇｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ４８，  ２３８８−２４０６；  Ｊ．  Ｋａｓｐａｒｅｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３，  ４４，  ４５６７−４５７０、およびその中に挙げられる参考文献を参照されたい。参照することによって本明細書に組み込まれる、米国付与前公開第ＵＳ２００４／０００９９９３  Ａ１号（Ｍ．  Ａｎｇｉｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．）、およびその中に挙げられる参考文献もまた参照されたい。以下の実施例は、本発明を図示するが制限しない。本明細書に挙げられる全ての参考文献は、参照することによってその全体が組み込まれる。
【０２５６】
スキーム１に従って、Ｒ１は、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、Ｒ６は、フェニルまたはヘテロアリールであって、その各々は、１、２、３、４、または５個のＲ９基で任意に置換され（発明の概要に定義されるように）、Ｒ２は、水素である、本発明の化合物を調製することができる。
スキーム１
2014034576.tif 000215
【０２５７】
水等の溶媒中の市販の２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩の溶液に、炭酸ナトリウム等の塩基および式１０の中間体を室温で添加する。反応混合物を一晩あるいはそれ以下にわたって撹拌する。中和後、濾過によって１１を回収し、続いて真空下で乾燥させる。次いで、１１をＰＯＣｌ３で処理し、反応物を約２時間加熱還流させ、次いで、真空下で濃縮乾燥させる。１をさらに精製することなく、次の反応に直接使用することができる。
【０２５８】
式１の中間体を水等の溶媒中の第１級アミンＲ１ＮＨ２と加熱反応させることによって、式２の中間体を調製する。次いで、約０℃で、２をメタノール等の溶媒中の一塩化ヨウ素で処理し、反応が完了し３を形成するために、必要に応じて、約一晩あるいはそれ以下にわたって反応させる。完了後、残渣をアセトンで粉砕する。次いで、トリエチルアミン等の塩基の存在下、およびＰｄ（ＯＡｃ）２および（＋）ＢＩＮＡＰ等の触媒の存在下で、ＤＭＡ等の溶媒中で、中間体３をエチルアクリレートと反応させる。反応物を約１００℃に加熱し、反応が完了し４を形成するために、必要に応じて、約一晩あるいはそれ以下にわたって反応させる。次いで、４をカラムクロマトグラフィによって任意に精製する。
【０２５９】
室温でＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で、４をＤＢＵと反応させることによって５を調製する。次いで、反応混合物を加熱還流させ、約１５時間反応させる。溶媒の蒸発後、残渣をアセトンで粉砕し、濾過によって回収し、５を得る。
【０２６０】
５をＤＣＭ等の溶媒中のＢｒ２等の臭素化剤と室温で反応させることによって６を調製する。次いで、反応混合物を約一晩撹拌する。得られる生成物を濾過し、次いで、ＤＣＭ等の溶媒中に懸濁させ、トリエチルアミン等の塩基で処理する。次いで、混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４等の乾燥剤で乾燥させ、６を得る。
【０２６１】
次いで、室温で、Ｐｄ（ｄｐｐｐｆ）等の触媒およびトリエチルアミン等の塩基の存在下で、ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ混合物等の溶媒中の式Ｒ６Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸（またはエステル）と反応する６を使用して、スズキカップリングを行う。反応混合物を約４時間加熱還流させる。室温まで冷却した後、反応混合物を水および酢酸エチルで分離する。分離後、有機層をＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤で乾燥させ、７を得る。
【０２６２】
次いで、室温で、７のメチルチオ基をＤＣＭ等の溶媒中のｍ−ＣＰＢＡで酸化させ、約４時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去後、生成物をジオキサン等の溶媒中の式Ｒ２ＮＨ２のアミンで処理し、約一晩室温で撹拌し、式Ｉの化合物を得る。
【０２６３】
代替として、スキーム２に従って、Ｒ１は、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、Ｒ６は、フェニルまたはヘテロアリールであって、その各々は、１、２、３、４、または５個のＲ９基で任意に置換され（発明の概要に定義されるように）、Ｒ２は、水素である、本発明の化合物が調製することができる。
スキーム２
2014034576.tif 000216
【０２６４】
式８の中間体を無希釈のＰＯＣｌ３と加熱反応させることによって、式９の中間体を調製する。次いで、０℃で、９を水またはＴＨＦおよびトリエチルアミン等の溶媒中の第１級アミンＲ１ＮＨ２と反応させ、１０を形成する。減圧下で溶媒を除去後、次いで、０℃で、中間体１０をＴＨＦ等の溶媒中の水素化アルミニウムリチウムと反応させる。反応停止および水性後処理後、溶媒除去によって、さらに精製することなく結晶１１を得た。室温で、１１を塩化メチレンまたはクロロホルム等の溶媒中のニ酸化マンガン（ＩＩ）で処理することによって、濾過および溶媒除去をして、アルデヒド１２を得た。アルデヒド１２とのウィッティヒ反応を、還流ＴＨＦ中の（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホランとともに採用し、共通中間体４を得ることができる。次いで、４を使用し、スキーム１に記載される手順を使用して、式Ｉの化合物を調製することができる。
【０２６５】
スキーム３に従って、Ｒ１は、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、Ｒ６は、フェニルまたはヘテロアリールであって、その各々は、１、２、３、４、または５個の（発明の概要に定義される）Ｒ９基で任意に置換され、Ｒ２は、水素である、本発明の化合物が調製することができる。
スキーム３
2014034576.tif 000217
【０２６６】
式１３の中間体を水等の溶媒中の第１級アミンＲ１ＮＨ２と加熱反応させることによって、式１４の中間体を調製する。次いで、約０℃で、１４をメタノール等の溶媒中の一塩化ヨウ素で処理し、反応が完了し１５を形成するために、必要に応じて、約一晩あるいはそれ以下にわたって反応させる。完了後、残渣をアセトンで粉砕する。次いで、トリエチルアミン等の塩基の存在下、およびＰｄ（ＯＡｃ）２および（＋）ＢＩＮＡＰ等の触媒の存在下で、ＤＭＡ等の溶媒中で、中間体１５をエチルアクリレートと反応させる。反応物を１００℃まで加熱し、反応が完了し１６を形成するために、必要に応じて、約一晩あるいはそれ以下にわたって反応させる。次いで、１６をカラムクロマトグラフィによって任意に精製する。次いで、スキーム１に記載されるのと同じ反応条件を使用して（４から５の調製の時点から開始）、１６から式Ｉの化合物を調製することができる。
【０２６７】
代替として、スキーム４に従って、Ｒ１は、任意に置換されたアルキルであり、Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、Ｒ６は、フェニルまたはヘテロアリールであって、その各々は、１、２、３、４、または５個のＲ９基で任意に置換され（発明の概要に定義されるように）、Ｒ２は、水素である、本発明の化合物を調製することができる。
スキーム４
2014034576.tif 000218
【０２６８】
式１９の中間体を無希釈のＰＯＣｌ３と加熱反応させることによって、式２０の中間体を調製する。次いで、０℃で、２０を水またはＴＨＦおよびトリエチルアミン等の溶媒中の第１級アミンＲ１ＮＨ２と反応させ、２１を形成する。減圧下で溶媒を除去後、次いで、０℃で、中間体２１をＴＨＦ等の溶媒中の水素化アルミニウムリチウムと反応させる。反応停止および水性後処理後、溶媒除去によって、さらに精製することなく結晶２２を得た。室温で、２２を塩化メチレンまたはクロロホルム等の溶媒中のニ酸化マンガン（ＩＩ）で処理することによって、濾過および溶媒除去をしてアルデヒド２３を得た。プロトン性溶媒中の炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基の存在下での、２３およびアリールアセトニトリルのクネーフェナーゲル縮合によって、環化イミン２４を得る。２５を得るために、酸性水溶液および加熱の存在下で起こる加水分解の前に、イミンの無水酢酸でのアセチル化が必要である。続いて、室温で、ｍ−ＣＰＢＡを用いて２５を対応するスルホンに酸化させ、アンモニウムで置換し、Ｉを得ることができる。
合成実施例
実施例１
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
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【０２６９】
水（１０００ｍＬ）中の２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、５８．７４ｇ、０．４２２ｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（８１．４４ｇ、０．７６８ｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（５０ｇ、０．３８４ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を一晩撹拌した。ｐＨ＝８への中和後、濾過によって固体を回収し、続いて、真空下で一晩乾燥させ、６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５７．２ｇ、収率９５％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．４７（ｂｓ、１Ｈ）、５．９６（ｂｓ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
2014034576.tif 000220
【０２７０】
６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１９ｇ、１２１．６ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流させ、次いで、ロータリーエバポレータ上で濃縮乾燥させた。粗生成物、４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンをさらに精製することなく、次の反応に直接使用した。
2014034576.tif 000221
【０２７１】
上記からの４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンに、水中の７０％エチルアミンの溶液を３０ｍＬ添加した。反応混合物を３時間にわたって５０℃まで加熱した。完了後、過剰なエチルアミンを真空下でロータリーエバポレータ上で蒸発させた。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、Ｎ−エチル−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（２０ｇ、収率９０％）を得た。
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【０２７２】
メタノール中のＮ−エチル−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（２０ｇ、１２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、一塩化ヨウ素（２６．５８ｇ、１６３．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をアセトンで粉砕した。濾過によって、生成物、Ｎ−エチル−５−ヨード−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミン−４−アミン（２５．２ｇ、収率７５％）を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．３７（ｂｓ、１Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
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【０２７３】
ＤＭＡ（２６０ｍＬ）中のＮ−エチル−５−ヨード−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミン−４−アミン（２５．２ｇ、８１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアクリレート（１２．２３ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．６５ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）、（＋）ＢＩＮＡＰ、およびトリエチルアミン（２４．６８ｇ、２４４．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃まで加熱し、一晩反応させた。溶媒の蒸発後、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで水層を抽出した。溶離液としてヘキサン中の６〜８％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、生成物、（Ｅ）−エチル−３−（４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）アクリレート（１６．８ｇ、収率７３％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｂｓ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
2014034576.tif 000224
【０２７４】
ＤＩＰＥＡ中の（Ｅ）−エチル−３−（４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）アクリレート（１６．８ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１８．２１ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を加熱還流させ、１５時間反応させた。溶媒の蒸発後、残渣をアセトンで粉砕した。濾過によって、生成物、８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０．７７ｇ、収率７７％）を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
2014034576.tif 000225
【０２７５】
ＤＣＭ中の８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６．３１ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢｒ２（４．７９ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁し、トリエチルアミン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＤＣＭの蒸発後に、生成物、６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６．９６ｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
2014034576.tif 000226
【０２７６】
ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（１０：１、１１ｍＬ）中の６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．７６５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、０．４０８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（Ｐｄ（ｄｐｐｐｆ）、０．１９８ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の複合体、およびトリエチルアミン（０．７３６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。
次いで、反応混合物を加熱還流させ、４時間反応させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水および酢酸エチルで分離した。分離後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって、生成物、８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．５６７ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １３．３（ｂｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
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【０２７７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．１２３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、少量のＭＣＰＢＡ（０．１７６ｇ、７７％、０．７８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を４時間撹拌した。ＤＣＭの蒸発後、ジオキサン（１ｍＬ）および液体アンモニア（１ｍＬ）を導入した。反応物を室温で一晩撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって、生成物、２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５０．４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１３Ｈ１４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２７１．３（ＭＨ＋）。
【０２７８】
同一または同様の合成技術および適切な試薬での置換を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例１ａ．２−（アミノ）−８−エチル−４−エチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｂｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｍ、１Ｈ）、０．２４（ｍ、２Ｈ）、０．０１（ｍ、２Ｈ）、Ｃ１４Ｈ１６Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２８５．２（ＭＨ＋）。
実施例１ｂ．８−エチル−４−メチル−２−（メチルアミノ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ  ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｂｓ、１Ｈ）、６．９３（ｂｓ、１Ｈ）、４．５３（ｂｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｂｓ、３Ｈ）、１．３３（ｂｓ、３Ｈ）、Ｃ１４Ｈ１６Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２８５．３（ＭＨ＋）。
実施例１ｃ．８−エチル−２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ  ８．３４（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５（ｂｓ、１Ｈ）、６．９０（ｂｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄｔ、Ｊ＝５．２、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｑ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｄｔ、Ｊ＝５．２、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３１７．３（ＭＨ＋）。
実施例１ｄ．２−アミノ−８−シクロペンチル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．１０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｂｓ、２Ｈ）、６．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３１１．８（Ｍ＋Ｈ）。
中間体１
（Ｅ）−エチル−３−（４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）アクリレートへの代替経路
2014034576.tif 000228
【０２７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（７５ｇ、０．５６モル）を、塩化メチレン中のチオ尿素（３３．０ｇ、０．４３モル）の懸濁液に添加した。混合物を還流下で４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を５％ＭｅＯＨおよびジエチルエーテルから結晶化し、（１Ｅ）−Ｎ’−（アミノカルボノチオイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミドアミド（４７．８ｇ、収率７６％）を得た。
2014034576.tif 000229
【０２８０】
ヨウ化メチル（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の（１Ｅ）−Ｎ’−（アミノカルボノチオイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミドアミド
（４７．８ｇ、０．３３モル）の懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。５％  ＭｅＯＨおよびジエチルエーテルの添加後、化合物を沈殿させ、濾過によって回収し、（１Ｅ）−Ｎ’−［アミノ（メチルチオ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミドアミドヨウ化水素塩（９１．０ｇ、収率９６％）を得た。
2014034576.tif 000230
【０２８１】
乾燥ジクロロメタン（９００ｍＬ）中の（１Ｅ）−Ｎ’−［アミノ（メチルチオ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンイミドアミドヨウ化水素塩（７３．０ｇ、０．２６モル）の溶液に、窒素雰囲気下で、エチル３−クロロ−３−オキソプロパノアート（４４ｍＬ、９５％  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、０．３４モル）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、０℃まで冷却し、次いで、トリエチルアミン（１０７ｍＬ、０．７８モル）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、Ｈ２Ｏを添加した。ｐＨを酢酸でｐＨ＝５．０に調整し、酢酸エチルで抽出し、次いで、蒸発させ、適切な溶媒（酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒、約２０％の酢酸エチル−ヘキサン）から結晶化した。これによって、真空下での乾燥後、エチル４−メチル−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（３６．５ｇ、収率６２％）を得た。
2014034576.tif 000231
【０２８２】
エチル４−メチル−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（６０ｇ、０．２６モル）およびオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、３２０ｍＬ）の溶液を、還流下で４〜５時間加熱した（３０％の酢酸エチルおよびヘキサンを使用したＴＬＣによって反応を監視）。反応の完了後、オキシ塩化リンをロータリーエバポレータ上で除去した。残渣を氷水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。混合有機層をロータリーエバポレータ上で蒸発させ、粗生成物、エチル４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（６５ｇ）を得た。この化合物を精製することなく使用した。
2014034576.tif 000232
【０２８３】
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１１０ｍＬ、０．８１モル）中のエチル４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（６５ｇ）の溶液に、０℃で、エチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．８１モル）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、溶媒をロータリーエバポレータ上で除去した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。混合有機層からの溶媒をロータリーエバポレータ上で除去し、５８ｇ（収率８６％）のエチル４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸を得た。この物質をさらに精製することなく、そのまま使用した。
2014034576.tif 000233
【０２８４】
水素化アルミニウムリチウム溶液（ＬＡＨ、ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ、４５０ｍＬ）に、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のエチル４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（５７ｇ）の溶液を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。０℃まで冷却した後、反応混合物を、ガス発生が止むまで、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦの１：９の混合物で慎重に反応停止し、次いで、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、２時間十分に撹拌した。得られたスラリを酢酸エチルで数回抽出した。次いで、水層をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで再び洗浄した。混合有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色結晶として、４１．０ｇ（収率８５％）の［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］メタノールを得、それを精製することなく次のステップに使用した。
2014034576.tif 000234
【０２８５】
クロロホルム（４０００ｍＬ）中の［４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］メタノール（４１．０ｇ）の溶液に、酸化マンガン（１２５ｇ、１．４モル）を添加し、室温で４時間撹拌した。アルコール化合物の消失が認められるまで、酸化マンガンをさらに追加した。反応混合物をセライトを通して濾過し、少量のクロロホルムで洗浄し、全ての有機溶媒を蒸発させ、無色固体として、３８ｇ（収率９２％）の４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒドを得、それを精製することなく次のステップに使用した。
2014034576.tif 000235
【０２８６】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（３８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（９５％、Ａｌｄｒｉｃｈ、８５．１８ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間加熱還流させ、ＴＬＣ（４：１ヘキサン／酢酸エチル）によって監視した。反応物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレータ上で濃縮した。それを直接カラムクロマトグラフィ（４：１のヘキサン／酢酸エチル）にかけ、白色結晶として、（Ｅ）−エチル−３−（４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）アクリレートを４６．１４ｇ（収率９１％）得た。
実施例２
２−アミノ−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2014034576.tif 000236
【０２８７】
オーバーヘッド撹拌器を備えた３口３−Ｌフラスコに、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１００ｇ、０．６９６ｍｏｌ、１当量）、エチルアミン（水中７０％のエチルアミン、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、６２５ｍＬ）、６２５ｍＬのＨ２Ｏ、および１２５ｍＬのＴＥＡ（０．８８９ｍｏｌ、１．２８当量）を、その順番に添加した。混合物を撹拌し、２０時間還流加熱し、その間、反応物は均質になった。反応物を室温まで冷却した。揮発性エチルアミンをロータリーエバポレータ上で除去した。沈殿物が生じた。沈殿物を含有する水性混合物を室温で２時間置き、次いで、濾過した。真空下での乾燥後、無色固体として、１０６ｇ（収率１００％）の２−アミノ−６−エチルアミノピリミジンを得た。この物質をそのまま以下の反応に使用した。
2014034576.tif 000237
【０２８８】
メタノール（１．６Ｌ）中の２−アミノ−６−エチルアミノピリミジン（９８ｇ、０．６４ｍｏｌ）の溶液に、１５℃で、少量のＩＣｌ（１１５．０ｇ、０．７１ｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した（ＬＣ／ＭＳによって監視した）。ロータリーエバポレータによる溶媒の蒸発後、残渣をアセトンで粉砕した。真空濾過および乾燥によって、２−アミノ−６−エチルアミノ−４−ヨードピリミジン塩酸塩（１８８．５ｇ、単離収率９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．５８（ｑ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）、Ｃ７Ｈ１１Ｎ４ＣｌＩに対するＭＳ（ＥＩ）：２７９．１（ＭＨ＋）。
2014034576.tif 000238
【０２８９】
オーバーヘッド機械撹拌器を備えた三口丸底フラスコに、２−アミノ−６−エチルアミノ−４−ヨードピリミジン塩酸塩（１８８．５ｇ、０．６０ｍｏｌ）、エチルアクリレート（２２１ｍＬ、２．０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８５ｍＬ、２．０ｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．３Ｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３１．３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃まで加熱し、３時間撹拌した（ＬＣ／ＭＣによって監視した）。反応の完了後、反応混合物を元の容積の約１／１０まで蒸発させ、５００ｍＬの酢酸エチルおよび１０００ｍＬの水で分離した。水層を酢酸エチルで５回抽出した。酢酸エチルの蒸発後、アセトンからの再結晶化によって、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−（エチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレート（１００ｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４８（ｄｄ、Ｊ１＝１６．０Ｈｚ、Ｊ２＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ１＝１６Ｈｚ、Ｊ２＝４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２５１．３（ＭＨ＋）。
2014034576.tif 000239
【０２９０】
（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−（エチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレート（４．５０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、ＤＢＵ（１０．９５ｇ、４．０当量）に添加し、混合物を１６５℃まで加熱し、２４時間撹拌した。その後、混合物を７０℃まで冷却し、続いて、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加して結晶を沈殿させ、１時間室温で撹拌した。結晶を回収し、Ｈ２Ｏおよびアセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色がかった茶色固体として、２．７０ｇ（収率７３．５％）の２−アミノ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏに対する計算値：（２０４．２）。実測値：２０５．３１（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ分析純度：９８．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｂｓ、２Ｈ）、６．２０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２０５．１１（ＭＨ＋）。
2014034576.tif 000240
【０２９１】
２−アミノ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２．７０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に添加し、次いで、臭素（０．７５ｍＬ、１．１０当量）をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、真空下で、溶媒を反応混合物のほぼ８０％の容積まで蒸発させ、次いで、アセトンを添加し、黄褐色固体として、３．５４ｇの２−アミノ−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏに対する計算値：（２８３．１２）。実測値：２８５．１５（Ｍ＋２）。ＨＰＬＣ分析純度：９７．７％。
実施例３
２−アミノ−４−メチル−８−（メチルエチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2014034576.tif 000241
【０２９２】
４００ｍＬのメタノール中、実施例１に記載されるものと同様の手順を使用して調製された、Ｎ−イソプロピル−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（４４．６ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の粗溶液に、少量のＩＣｌ（４０．０ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を３時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳによって監視した。ロータリーエバポレータによる溶媒の蒸発後、残渣をアセトンで粉砕し、５−ヨード−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．３７（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．４、６Ｈ）。
2014034576.tif 000242
【０２９３】
５−ヨード−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（８．１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（５．２４ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１．５９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を圧力管内の１０．８ｍＬのＤＭＡに、その順序で添加し、密閉した。反応混合物を１００℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応を短いシリカプラグを通した濾過によって停止し、ＡＣＮで洗浄した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、次いで、１０％のＬｉＣｌ水溶液、続いて水および塩水で抽出した。注：抽出は、クロマトグラフィにおいて溶解をもたらす全てのＤＭＡを除去するために必要である。溶離液として２０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、試料を精製した。望ましい画分を混合および減容し、黄色／オレンジ色の油として、２．５ｇ（収率３４％）のエチル（２Ｅ）−３−［４−（イソプロピルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］アクリレートを得た。
2014034576.tif 000243
【０２９４】
（Ｅ）−エチル３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）アクリレート（２．５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を、穏やかな昇温によって酢酸に溶解した。試料を、１８０℃、３００Ｗ、および２００ＰＳＩで６時間、マイクロ波反応器内に配置した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。望ましい画分を混合し、黄色粉末（１．２０ｇ、収率５７％）として、８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンに減容し、次いで、それを強い真空下で一晩乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４（ｄ、Ｊ＝９．６、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝９．６、１Ｈ）、５．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝６．８、６Ｈ）。
2014034576.tif 000244
【０２９５】
８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５．３８ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＣＭに溶解した。撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１３．９７ｇ、６４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。試料を３００ｍＬのＤＣＭおよび３００ｍＬのＫ２ＣＯ３で希釈し、塩基の添加によって、白色沈殿物が生じ、過剰なＨ２Ｏに溶解した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水でさらに抽出し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、淡黄色油として、生成物、８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６．０ｇ、収率９９％）を得、それを次の反応に直接使用した。
2014034576.tif 000245
【０２９６】
８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（約３．０ｇ）を、３５０ｍＬの圧力管内で５０ｍＬのＴＨＦに溶解した。撹拌中、ＮＨ３（ｇ）を１．５分間溶液中に泡立てた。約１２０秒で、淡黄色からオリーブ色への色変化が認められた。管を密閉し、室温で一晩撹拌した。沈殿物が生じた。沈殿物を含む反応混合物をほぼ乾燥するまで減容し、濾過し、最小量の冷たいＴＨＦで洗浄し、２．８８ｇの２−アミノ−８−イソプロピル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。
2014034576.tif 000246
【０２９７】
０℃で８０ｍＬのＤＣＭに溶解した２−アミノ−８−イソプロピル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２．８８ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（４．２１ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を氷浴から除去し、室温で一晩反応させた。ＬＣＭＳは、出発物質から生成物への完全な変換を示した。試料を蒸発させ、ＤＣＭおよび過剰な臭素を除去した。オレンジ色の固体を酢酸エチルで希釈し、１０％  ＮａＨＳＯ３、Ｈ２Ｏ、および塩水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで減容し、淡黄色粉末（２．２ｇ、収率５６％）として、２−アミノ−６−ブロモ−８−イソプロピル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝６．８、６Ｈ）。
2014034576.tif 000247
【０２９８】
３５０ｍＬの圧力管内で、２−アミノ−６−ブロモ−８−イソプロピル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．５０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（１．１２ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３６ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８３ｍｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジオキサンおよび５ｍＬのＨ２Ｏに溶解した。管を密閉し、１００℃まで加熱し、一晩反応させた。色変化が認められた。ＬＣＭＳは、出発物質が存在しないことを示した。試料をシリンジフィルタを通して濾過し、蒸発乾固させた。化合物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで粉砕した。２−アミノ−８−イソプロピル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１９５ｍｇ、収率１３．７％）の淡黄色粉末は、ＨＰＬＣによって９８％の純度であることがわかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １２．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、Ｃ１４Ｈ１６Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２８５．０（ＭＨ＋）。
実施例４
2014034576.tif 000248
【０２９９】
３−クロロ過安息香酸（０．５６５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．３０８ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。３０分後、反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、続いて塩水で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで沈殿させ、黄色固体として、８−エチル−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３０２ｍｇ、収率８９％）を得た。
2014034576.tif 000249
【０３００】
１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の撹拌した溶液（７６．５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアミン（７０９．９ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、５４当量）を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、および塩水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣを使用して精製した。画分を含有する生成物の凍結乾燥によって、１９．９ｍｇ（収率２７．６％）の６−ブロモ−８−エチル−２−（イソプロピルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０８（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｂｓ、１Ｈ）、４．４８（ｂｄ、２Ｈ）、４．１８（ｂｓ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｂｓ、３Ｈ）、１．２９（ｍ、９Ｈ）、Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３２５．２（ＭＨ＋）。
【０３０１】
同一または同様の合成技術および適切な試薬での置換を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例４ｂ．６−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０８（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｂｓ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｂｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３３９．２（ＭＨ＋）
実施例４ｃ．６−ブロモ−２−（シクロペンチルアミノ）−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｂｓ、１Ｈ）、４．４９（ｂｄ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）、Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３５１．２（ＭＨ＋）
実施例４ｄ．６−ブロモ−２−（シクロヘキシルアミノ）−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｂｓ、１Ｈ）、４．４７（ｂｄ、２Ｈ）、３．８４（ｂｓ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、３Ｈ）、Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３６５．２（ＭＨ＋）
実施例４ｅ．６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−（２−モルホリンｏエチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０８（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｂｓ、１Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．９８（ｂｓ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３９６．２（ＭＨ＋）
実施例４ｆ．６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−［（３−モルホリンｏ−４−イルプロピル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｂｓ、１Ｈ）、４．４７（ｂｓ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４１０．２（ＭＨ＋）
実施例４ｇ．６−ブロモ−２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｂｓ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３６９．２（ＭＨ＋）
実施例４ｈ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｂｓ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２３３．２（ＭＨ＋）。
実施例４ｊ．６−ブロモ−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｂｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３５４．３（Ｍ＋）。
実施例４ｋ．６−ブロモ−２−（エチルアミノ）−４−メチル−８−（１−メチルエチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０４（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｂｓ、１Ｈ）、５．８３（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄｑ、Ｊ＝１２．８、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３２４．９（Ｍ＋）。
実施例４ｍ．６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０９（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１４Ｈ１７Ｂｒ  Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３５５．１（Ｍ２Ｈ＋）。
実施例４ｎ．６−ブロモ−８−エチル−４−メチル−２−［（フェニルメチル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．８６（ｂｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３７５．１（Ｍ２Ｈ＋）。
実施例４ｐ．６−ブロモ−８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０９（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｂｓ、１Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３１１．９（ＭＨ＋）。
実施例５
２−（エチルアミノ）−４−メチル−８−（１−メチルエチル）−６−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2014034576.tif 000250
【０３０２】
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（０．０７７ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、１０：１のＤＭＥ：水（１．５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（エチルアミノ）−４−メチル−８−（１−メチルエチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．１５４ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（０．０７９ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１６５μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を１００℃まで加熱した。５時間後、反応物を室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ２（３：２のヘキサン：酢酸エチル）上で精製し、淡黄色固体として、２−（エチルアミノ）−４−メチル−８−（１−メチルエチル）−６−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２８ｍｇ、収率１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｂｓｅｐｔ、１Ｈ）、５．１３（ｂｓ、１Ｈ）、３．５４（ｐｅｎｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：３２９．０（ＭＨ＋）。
【０３０３】
同一または同様の合成技術および適切な試薬での置換を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例５ａ．２−（エチルアミノ）−６−フラン−２−イル−４−メチル−８−（１−メチルエチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＣＤＣＬ３）：δ  ８．４３（Ｓ、１Ｈ）、７．８１（Ｓ、１Ｈ）、７．４７（Ｔ、Ｊ＝２ＨＺ、１Ｈ）、６．７５（ＤＤ、Ｊ＝２．０、０．８ＨＺ、１Ｈ）、５．９２（ＢＳＥＰＴ、１Ｈ）、５．２５（ＢＳ、１Ｈ）、３．５３（ＤＱ、Ｊ＝１２．５、７．６ＨＺ、２Ｈ）、２．６０（Ｓ、３Ｈ）、１．６５（Ｄ、Ｊ＝６．８ＨＺ、６Ｈ）、１．２９（Ｔ、Ｊ＝７．２ＨＺ、３Ｈ）、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３１３．１（ＭＨ＋）。
実施例５ｂ．２−（エチルアミノ）−４−メチル−８−（１−メチルエチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｂｓ、１Ｈ）、５．９３（ｂｓ、１Ｈ）、５．４４（ｂｓ、１Ｈ）、３．５５（ｄｑ、Ｊ＝１２．８、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３１３．３（ＭＨ＋）。
実施例５ｃ．２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４：ＴＦＡ−ｄ、１０：１）：δ  ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１３Ｈ１４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２７１．０（ＭＨ＋）。
実施例５ｅ．８−シクロペンチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．９１６（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｂｓ、２Ｈ）、１．９５（ｂｓ、２Ｈ）、１．７３（ｂｓ、２Ｈ）、１．６１（ｂｓ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３３９．１（ＭＨ＋）
実施例５ｆ．６−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｂｓ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３４５．１（ＭＨ＋）。
実施例５ｇ．６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｂｓ、１Ｈ）、４．４５（ｂｓ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、３Ｈ）、１．３６（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３６１．０（ＭＨ＋）。
実施例５ｈ．６−（２，４−ジクロロフェニル）−８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｂｓ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３７７．０（Ｍ＋）、３７９．０（Ｍ＋２）
実施例５ｉ．６−（３，４−ジフルオロフェニル）−８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｂｓ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３４５．１（ＭＨ＋）。
実施例５ｊ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−［４−（フェニルオキシ）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、４Ｈ）、５．３８（ｂｓ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｍ、６Ｈ）、Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４０１．１（ＭＨ＋）。
実施例５ｋ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−ナフタレン−１−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、５３９（ｂｓ、１Ｈ）、４．５５（ｂｓ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、６Ｈ）、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３５９．１（ＭＨ＋）。
実施例５ｍ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、５．５９（ｂｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３７７．１（ＭＨ＋）。
実施例５ｎ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．６０、１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．２０、１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝４．７８、３．６０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｑｎ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：３１５．０（ＭＨ＋）。
実施例５ｐ．６−（３−クロロフェニル）−８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｂｓ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ０、３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３４３．０（ＭＨ＋）。
実施例５ｑ．６−（４−クロロフェニル）−８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、２Ｈ０、７．４０（ｄｄ、２Ｈ）、５．３８（ｂｓ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３４３．０（ＭＨ＋）。
実施例５ｒ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄｄ、２Ｈ）、５．３９（ｂｓ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３４３．０（ＭＨ＋）。
実施例５ｓ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−（３−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．１０、０．９０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝３．９０、１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｑｒ、１Ｈ）、５．３３（ｂｓ、１Ｈ）、４．５２（ｑｒ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：３１５．０（ＭＨ＋）。
実施例５ｔ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−（４−メチル−２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｂｓ、１Ｈ）、４．５８（ｑｒ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：３２９．０（ＭＨ＋）。
実施例５ｕ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−（４−メチル−３−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｂｓ、１Ｈ）、４．５１（ｑｒ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：３２９．０（ＭＨ＋）。
実施例５ｖ．１，１−ジメチルエチル２−［８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、６．２２（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｂｓ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｍ、６Ｈ）、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３９８．０（ＭＨ＋）。
実施例５ｗ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１（ｂｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ）、５．２８（ｂｓ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２９８．１（ＭＨ＋）。
実施例５ｘ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−６−フラン−３−イル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ），６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｂｓ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２９９．１（ＭＨ＋）。
実施例５ｙ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｂｓ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、６Ｈ）、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３８９．３（ＭＨ＋）。
実施例５ｚ．６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｂｓ、１Ｈ）、４．４７（ｂｓ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３２８．１（ＭＨ＋）。
実施例５ａａ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、５．４３（ｂｓ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２９９．１（ＭＨ＋）。
実施例５ｂｂ．８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、５．６２（ｂｓ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）、Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３５３．０（ＭＨ＋）。
実施例５ｃｃ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｂｓ、１Ｈ）、４．５８（ｂｓ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ０、１．３６（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：３１６．０（ＭＨ＋）。
実施例６
６−ビフェニル−４−イル−８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリジミジン−７（８Ｈ）−オン
2014034576.tif 000251
【０３０４】
２−エチルアミノ−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８１．０ｍｇ、３．０当量）、ビフェニルボロン酸（１７．８ｍｇ、１．５当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％、２２５ｍｇ）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）に添加した。反応物を９５℃まで加熱し、２時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）ならびに飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で、反応混合物を有機層と水層とに分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、６−ビフェニル−４−イル−８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリジミジン−７（８Ｈ）−オン（４８．４２ｍｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、３．６０（ｑ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３８５．１（ＭＨ＋）。
【０３０５】
同一または同様の合成技術および適切な試薬での置換を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例６ａ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリジミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｑ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３３９．１（ＭＨ＋）。
実施例６ｂ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリジミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｑ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３３９．１（ＭＨ＋）。
実施例６ｃ．６−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｑ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３６９．１（ＭＨ＋）。
実施例６ｄ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−［３−（メチルオキシ）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリジミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｑ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３３９．１（ＭＨ＋）。
実施例６ｅ．８−（５−クロロ−２−チエニル）−８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、３．５８（ｑ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：３４９．２（ＭＨ＋）。
実施例６ｆ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−ピリミジン−５−イルピリド［２，３−ｄ］ピリジミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１９（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、２Ｈ）、３．４０（ｑ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３１１．３（ＭＨ＋）。
実施例６ｇ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、３．５８（ｑ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３２８．３（ＭＨ＋）。
実施例６ｈ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ）、３．４０（ｑ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３４８．３（ＭＨ＋）。
実施例６ｉ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−（５−フェニル−２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ）、３．４０（ｑ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：３９１．３（ＭＨ＋）。
実施例６ｊ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、５Ｈ）、５．４１（ｂｓ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３０９．２（ＭＨ＋）。
実施例６ｋ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−６−（３−フルオロフェニル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．０２（ｍ、４Ｈ）、５．４１（ｂｓ、１Ｈ）、４．５１（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３２７．３（ＭＨ＋）。
実施例６ｍ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−６−（２−フルオロフェニル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．１２（ｍ、４Ｈ）、５．３３（ｂｓ、１Ｈ）、４．４９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３２７．３（ＭＨ＋）。
実施例６ｎ．８−エチル−２−（エチルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．０８（ｍ、４Ｈ）、５．３０（ｂｓ、１Ｈ）、４．５２（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３２７．３（ＭＨ＋）。
中間体２
2014034576.tif 000252
【０３０６】
３−クロロ過安息香酸（１．７８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）中、実施例１に記載されるものと同様の手順を使用して調製された、６−ブロモ−４−メチル−８−（１−メチルエチル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．３３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で添加した。１の後、反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、続いて塩水で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで沈殿させ、オフホワイト色固体として、対応するスルホン（１．３１ｇ、収率９３％）を得た。
実施例８
２−アミノ−４−メチル−８−（フェニルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2014034576.tif 000253
【０３０７】
トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．７７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．９８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を８０℃まで加熱し、１２時間継続させた。室温まで冷却した後、白色沈殿物が生じ、それを真空濾過によって回収した。固体をアセトン：ヘキサンから再結晶化し、白色固体として、Ｎ４−ベンジル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（２．３３ｇ、収率：８９％）を得た。
2014034576.tif 000254
【０３０８】
ヨウ素（３．０４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ４−ベンジル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（２．３３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。反応物を室温で一晩温めた。１２時間後、さらに０．５当量のヨウ素を添加し、反応物を５０℃まで温めた。４時間後、反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１０％  ＮａＨＳＯ３（２００ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）でもう一度洗浄した。有機相を混合し、塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、生成物、Ｎ４−ベンジル−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（３．１４ｇ、収率：８５％）を得た。
2014034576.tif 000255
【０３０９】
トリエチルアミン（７．６０ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ４−ベンジル−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（３．１４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（３．５５ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６２９ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を窒素下で９５℃まで加熱した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣をＬｉＣｌの１０％の溶液に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、ＳｉＯ２（３：２の塩化メチレン：酢酸エチル）上で精製し、淡黄色固体として、（Ｅ）−エチル−３−（２−アミノ−４−（ベンジルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレート（０．９５４ｇ、収率：２８％）を得た。
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【０３１０】
２−アミノ−４−メチル−８−（フェニルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．８３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−エチル−３−（２−アミノ−４−（ベンジルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレート（０．９５４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）で充填されたフラスコに添加し、反応物を窒素雰囲気下で１６０℃で還流させた。２０時間後、反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。ＳｉＯ２（１：１の塩化メチレン：酢酸エチル）上での精製によって、オフホワイト色固体として、生成物（０．５０８ｇ、収率６２％）を得た。
2014034576.tif 000257
【０３１１】
臭素（７２μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−８−（フェニルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．３４０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で添加した。反応物を１時間にわたって室温まで温め、得られる沈殿物を真空濾過によって回収し、乾燥後、２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−（８−フェニルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．４３５ｇ、収率９９％）を得た。黄色固体をさらに精製することなく、次のステップに使用した。
2014034576.tif 000258
【０３１２】
ジオキサンと水（１１ｍＬ）の１０：１の溶液を、２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−（８−フェニルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．４３５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（０．２８４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．５２７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）で充填されたフラスコに添加した。フラスコを窒素で洗い流し、還流冷却器を取り付け、１１０℃まで加熱した。１２時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水相をｐＨ１．０に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を混合し、塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過紙、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで沈殿させ、黄色固体として、２−アミノ−４−メチル−８−（フェニルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．０６２ｇ、収率１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．１０（ｂｓ、１Ｈ）、１２．９３（ｂｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｂｓ、１Ｈ）、７．５１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｂｓ、３Ｈ）、Ｃ１８Ｈ１６Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３３３．１（ＭＨ＋）。
実施例９
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（４−メチル−３−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2014034576.tif 000259
【０３１３】
ジオキサンと水（４ｍＬ）の３：１の溶液を、上記からの２−アミノ−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．１４０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェン−３−ボロン酸（０．１４０ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．２０５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）で充填されたフラスコに添加した。フラスコを窒素で洗い流し、還流冷却器を取り付け、１００℃まで加熱した。１２時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水相を分離し、追加量の酢酸エチル（７０ｍＬ）で洗浄した。有機相を混合し、塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ２（１：１の塩化メチレン：酢酸エチル）上で精製し、オフホワイト色固体として、２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（４−メチル−３−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．０８１ｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｂｓ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：３０１．１（ＭＨ＋）。
【０３１４】
同一または同様の合成技術および適切な試薬での置換を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例９ａ．２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（３−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１、（ｂｓ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：２８７．０（ＭＨ＋）。
実施例９ｂ．２−アミノ−８−エチル−６−フラン−３−イル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４７（ｂｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９、（ｂｓ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２７１．１（ＭＨ＋）。
実施例９ｃ．２−アミノ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６２（ｓ、１Ｈ）、５．２７、（ｂｓ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３００．１（ＭＨ＋）。
実施例９ｄ．２−アミノ−８−エチル−６−イソオキサゾール−４−イル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、５．３０、（ｂｓ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２７２．０（ＭＨ＋）。
実施例９ｅ．２−アミノ−８−エチル−６−フラン−２−イル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１、（ｂｓ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２７１．０（ＭＨ＋）。
実施例９ｆ．５−（２−アミノ−８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３、（ｂｓ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：３１２．０（ＭＨ＋）。
実施例９ｇ．２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｂｓ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１３Ｈ１４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２７１．０（ＭＨ＋）。
実施例９ｈ．２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｂｓ、２Ｈ）、４．５４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：２８８．０（ＭＨ＋）。
実施例９ｉ． ２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｂｓ、２Ｈ）、６．８１６．１１（ｄｄ、Ｊ＝３．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２８４．１（ＭＨ＋）。
実施例９ｊ．２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｂｓ、２Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２８１．２（ＭＨ＋）
実施例９ｋ．２−アミノ−８−エチル−６−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｂｓ、２Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３１１．２（ＭＨ＋）
実施例９ｍ．２−アミノ−８−エチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｂｓ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、３Ｈ）、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３１１．２（ＭＨ＋）
実施例９ｎ．２−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｂｓ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３１５．１（ＭＨ＋）
実施例９ｐ．２−アミノ−６−（３−クロロフェニル）−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｂｓ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３１５．１（ＭＨ＋）
実施例９ｑ．２−アミノ−６−（２−クロロフェニル）−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３３３（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｂｓ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３１５．１（ＭＨ＋）
実施例９ｒ．２−アミノ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｂｓ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３４９．１（ＭＨ＋）
実施例９ｔ．２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．１３（ｍ、５Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：２８７．１（ＭＨ＋）。
実施例９ｕ．２−アミノ−８−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．２２（ｍ、６Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２９９．２（ＭＨ＋）。
実施例９ｖ．２−アミノ−８−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｂｓ、２Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２９９．２（ＭＨ＋）。
実施例９ｗ．２−アミノ−８−エチル−６−（２−フルオロフェニル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．２３（ｍ、６Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２９９．２（ＭＨ＋）。
実施例９ｘ．メチル３−（２−アミノ−８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾアート：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｂｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３３９．２（ＭＨ＋）。
実施例９ｙ．２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−ピリミジン−５−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１４Ｈ１４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２８３．２（ＭＨ＋）。
実施例１０
２−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2014034576.tif 000260
【０３１５】
無水エタノール（３．０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．１３９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、中間体１に関して記載されるのと同様の手順を使用して調製された、４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．２２９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、および２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル（０．１７４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）で充填された圧力管に添加し、７０℃に加熱した。１２時間後、反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、固体として、８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イミンを得た。生成物をさらに精製することなく、後続のステップに使用した。
2014034576.tif 000261
【０３１６】
無水酢酸（１５．０ｍＬ）を、粗生成物、８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イミンで充填されたフラスコに添加し、１００℃まで加熱した。３０分後、反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。次いで、アセチル化された残渣を６Ｎ  ＨＣｌ（１６ｍＬ）で処理し、３０分間にわたって９０℃まで加熱し、次いで、大型フラスコに移した。ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）の飽和溶液を約ｐＨ＝８．０まで０℃で添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回洗浄し、有機層を混合し、次いで、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過して除去し、有機層を真空で濃縮し、粗生成物、８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得、それをさらに精製することなく、後続のステップに使用した。
2014034576.tif 000262
【０３１７】
３−クロロ過安息香酸（０．２９９ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の粗生成物、８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．２６０ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。１．５時間後、反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、続いて塩水で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。対応するスルホンをさらに精製することなく、後続のステップに使用した。
2014034576.tif 000263
【０３１８】
濃縮水性水酸化アンモニウム（４００μＬ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中のスルホンの溶液に、０℃で添加した。反応フラスコを密閉し、一晩置いて室温まで温めた。反応物を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水、０．１％  ＴＦＡ、勾配：２０〜６０％）上で精製した。生成物を含有する画分を回収し、半分の容積まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を塩化メチレンおよび酢酸エチルで粉砕し、淡黄色固体として、２−アミノ−８−エチル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２９ｍｇ、収率１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ  ８．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．８８（ｂｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１３Ｈ１４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２７１．０（ＭＨ＋）。
実施例１１
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2014034576.tif 000264
【０３１９】
トリメチルシリルエチン（１．４４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２０ｍＬ）中の上記からの２−アミノ−６−ブロモ−８−エチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．５８ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５３ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２１１ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）で充填された圧力管に添加した。圧力管を窒素下で密閉し、９６時間にわたって５０℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）の飽和溶液に注ぎ、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で４回洗浄した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ２（２：１、塩化メチレン：酢酸エチル）上で精製し、オフホワイト色固体として、２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．０９ｇ、収率６５％）を得た。
2014034576.tif 000265
【０３２０】
炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１５ｍＬ）中の２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．０９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）で充填されたフラスコに添加した。反応物を窒素下で室温で１６時間撹拌した。反応物を半分の容積まで濃縮し、黄色沈殿物を真空濾過によって回収し、２−アミノ−８−エチル−６−エチニル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。
2014034576.tif 000266
【０３２１】
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を、２−アミノ−８−エチル−６−エチニル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．２０４ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０７０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（０．０５７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）で充填されたフラスコに添加した。反応物を窒素下で覆い、１２０℃まで加熱した。４８時間後、反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水、０．１％  ＴＦＡ、勾配：２０〜６０％）上で精製した。生成物を含有する画分を回収し、半分の容積まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を塩化メチレンおよび酢酸エチルで粉砕し、淡黄色固体として、２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１４ｍｇ、収率６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４１（ｂｓ、１Ｈ）、７．３２（ｂｓ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１２Ｈ１３Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２７２．０（ＭＨ＋）。
実施例１２
２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
2014034576.tif 000267
【０３２２】
炭酸カリウム（０．５３９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１５．０ｍＬ）中の上記からの４−（エチルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．４１３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（０．１９４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、７０℃まで加熱した。１時間後、反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および塩水で洗浄した。有機相を分離し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび ヘキサンで沈殿させ、茶色固体として、８−エチル−７−イミノ−４−メチル−２−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルを得、それをさらに精製することなく、後続のステップに使用した。
2014034576.tif 000268
【０３２３】
無水酢酸（１０．０ｍＬ）を、８−エチル−７−イミノ−４−メチル−２−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０．５０６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）で充填させたフラスコに添加し、１００℃まで加熱した。１時間後、反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。次いで、アセチル化された残渣を６Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理し、１時間にわたって９５℃まで加熱し、次いで、大型フラスコに移した。ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）の飽和溶液を、約ｐＨ８．０に達するまで０℃でゆっくりと添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回洗浄し、有機層を混合し、次いで、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、真空で濃縮し、粗生成物、８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルを得、それをさらに精製することなく、後続のステップに使用した。
2014034576.tif 000269
【０３２４】
３−クロロ過安息香酸（１．００ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）中の粗生成物、８−エチル−４−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０．５０７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。２．５時間後、反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、続いて塩水で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。２−アミノ−８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルをさらに精製することなく、後続のステップに使用した。
【０３２５】
水酸化アンモニウム（５００μＬ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の上記のスルホンの溶液に、０℃で添加した。反応フラスコを密閉し、一晩置いて室温まで温めた。反応物を真空で濃縮し、酢酸エチルで粉砕し、生成物を得、それをさらに精製することなく、後続のステップに使用した。
2014034576.tif 000270
【０３２６】
トリブチルチンアジド（６６０μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（５．０ｍＬ）中の２−アミノ−８−エチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０．１８４ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）で充填されたフラスコに添加した。反応物に還流冷却器を取り付け、窒素雰囲気下で１４０℃まで加熱した。２０時間後、反応物を室温まで冷却し、沈殿物を真空濾過によって回収し、無水エタノールで洗浄し、薄茶色固体として、２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（９８ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ中２０％  ＤＣｌ）δ  ６．９７（ｓ、１Ｈ）、２．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５３（ｓ、３Ｈ）、−０．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、Ｃ１１Ｈ１１Ｎ８Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２７１．０（ＭＨ＋）。
実施例１３
2014034576.tif 000271
【０３２７】
実施例１に記載されるものと同様の手順を使用して調製された、８−（３−メトキシプロピル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．３６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、および水と７７％  ３−クロロ過安息香酸（０．７２３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３回）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＤＣＭを減圧下で除去した。粗生成物、８−（３−メトキシプロピル）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンをさらに精製することなく、後続のステップに使用した。
2014034576.tif 000272
【０３２８】
８−（３−メトキシプロピル）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２Ｍ  エチルアミンの溶液を、２時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、２−（エチルアミノ）−８−（３−メトキシプロピル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．１８ｇ、２ステップにわたって収率５０％）を得た。
2014034576.tif 000273
【０３２９】
２−（エチルアミノ）−８−（３−メトキシプロピル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）、およびジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液に、臭素（３６ｕｌ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（３回）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、０．１３ｇ（収率５６％）の６−ブロモ−２−（エチルアミノ）−８−（３−メトキシプロピル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｓ、１Ｈ）、５．４４（Ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ、３Ｈ）、Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３５５（ＭＨ＋）。
【０３３０】
同一または同様の合成技術および適切な試薬での置換を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例１３ａ．６−ブロモ−８−（２−エトキシエチル）−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｓ、１Ｈ）、５．３７（Ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５６（ｔ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．２９−１．２５（ｔ、３Ｈ）、１．１９−１．１５（ｔ、３Ｈ）、Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３５５（ＭＨ＋）。
実施例１３ｂ．６−ブロモ−８−（３−エトキシプロピル）−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｓ、１Ｈ）、５．３７（Ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．０４−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２５（ｔ、３Ｈ）、１．１９−１．１５（ｔ、３Ｈ）、Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３６９（ＭＨ＋）。
実施例１３ｃ．６−ブロモ−２−（エチルアミノ）−８−（３−イソプロポキシプロピル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｓ、１Ｈ）、５．３７（Ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．４９（ｍ、５Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．２５（ｔ、３Ｈ）、１．１３−１．１１（ｔ、６Ｈ）、Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３８３（ＭＨ＋）。
実施例１４
2014034576.tif 000274
【０３３１】
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。揮発性材料を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムに充填し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出した。無色油（２．８ｇ、収率４１％）として、８−シクロヘキシル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−（チオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。
2014034576.tif 000275
【０３３２】
生成物をＴＨＦ中のエチルアミン（１０当量）の溶液で、１００℃で１２時間反応させた。粗生成物、２−エチルアミノ−４−シクロヘキシルアミノ−６−メチルピリミジンを標準的後処理から得、次のステップに使用した。
2014034576.tif 000276
【０３３３】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２−エチルアミノ−４−シクロヘキシルアミノ−６−メチルピリミジン（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードこはく酸イミド（ＮＩＳ、６５８ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。次いで、有機相を重亜硫酸ナトリウム、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製によって、６６０ｍｇ（収率７３％）の２−エチルアミノ−４−シクロヘキシルアミノ−５−ヨード−６−メチルピリミジンを得た。
2014034576.tif 000277
【０３３４】
ＤＭＡ（７ｍＬ）中の２−エチルアミノ−４−シクロヘキシルアミノ−５−ヨード−６−メチルピリミジン（６６０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアクリレート（４５８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（７４０ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＮ２下で１２時間１００℃で撹拌した。標準的後処理およびカラムクロマトグラフィによる精製によって、４１１ｍｇ（収率６７％）の（Ｅ）−エチル３−（４−（シクロヘキシルアミノ）−２−（エチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレートを得た。
2014034576.tif 000278
【０３３５】
（Ｅ）−エチル３−（４−（シクロヘキシルアミノ）−２−（エチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液を密閉管で、１８６℃で１７時間加熱した。標準的後処理およびカラムクロマトグラフィによる精製によって、６５ｍｇ（収率３８％）の８−シクロヘキシル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。
2014034576.tif 000279
【０３３６】
ＡｃＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２中の８−シクロヘキシル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンに、Ｂｒ２（２２ｕＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を８０℃で添加した。標準的後処理およびカラムクロマトグラフィによる精製によって、６５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、収率８０％）の６−ブロモ−８−シクロヘキシル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。
2014034576.tif 000280
【０３３７】
上記で得た臭化物（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の存在下で、２−チオフェンボロン酸（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と１００℃で２時間反応させた。溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィによる精製によって、３３ｍｇ（収率５０％）の８−シクロヘキシル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−６−（チオフェン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ   ８．０１ （ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２（ｍ、２Ｈ），１．３０（ｔ、３Ｈ）、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：３６９（ＭＨ＋）。
【０３３８】
同一または同様の合成技術および適切な試薬での置換を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例１４ａ．６−ブロモ−８−シクロプロピル−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ   ８．０６ （ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ、５Ｈ）、０．９１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３２３  （ＭＨ＋）。
実施例１５
2014034576.tif 000281
【０３３９】
実施例１４に記載されるのと同様の手順を使用して調製された、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（エチルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３０ｍｇ、６０％、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、７０℃まで温めた。次いで、３−ブロモプロパノール（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１２時間続けた。標準的後処理およびカラムクロマトグラフィによる精製によって、３３ｍｇ（収率２７％）の６−ブロモ−２−（エチルアミノ）−８−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、５Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３４１（ＭＨ＋）。
【０３４０】
同一または同様の合成技術および適切な試薬での置換を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例１５ａ．６−ブロモ−２−（エチルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３８（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６２−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）、Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３２７（ＭＨ＋）。
実施例１５ｂ．６−ブロモ−２−（エチルアミノ）−４−メチル−８−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ   ８．０８（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４６−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）、Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３９４（ＭＨ＋）。
生物学的実施例
生物学的実施例１
ＰＩ３Ｋアルファルシフェラーゼ結合化学発光アッセイプロトコル
【０３４１】
ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光を使用して、キナーゼ反応の後に消費されるＡＴＰの割合（％）として、ＰＩ３Ｋα活性を測定する。３８４ウェルの白色培地結合マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）で反応を行った。緩衝液中で、２０μＬの容積で、試験化合物、ＡＴＰ、基質（ＰＩＰ２）、およびキナーゼを混合することによって、キナーゼ反応を開始した。標準的なＰＩ３Ｋアルファアッセイ緩衝液は、５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、および０．０３％  ＣＨＡＰＳから成る。酵素、ＡＴＰ、および基質に対する標準的なアッセイ濃度は、それぞれ０．５〜１．１ｎＭ、１μＭ、および７．５μＭである。反応混合物を周囲温度で約２時間インキュベートした。キナーゼ反応の後に、ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ）の１０μＬのアリコートを添加し、Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、化学発光シグナルを測定した。全ＡＴＰ消費は４０〜６０％に制限され、対照化合物のＩＣ５０値は、参考文献とよく相関している。
【０３４２】
本発明のある化合物をこのアッセイで試験し、ＰＩ３Ｋと結合する能力を証明した。例えば、本発明の一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約９μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約５μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約３μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約１．５μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約１μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．６μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．３μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．２μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．１μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．０４μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．０２０μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。
生物学的実施例２
ホスホＡＫＴアッセイ
【０３４３】
ＰＣ−３細胞を、１５０，０００個の細胞／ウェルで６ウェルプレート上で播種した。細胞を３日間培養し、次いで、無血清培地中の化合物で３時間処理した。ＥＧＦ（１００ｎｇ／ｍＬ）を最後の１０分間添加した。細胞をＴＥＮＮ  緩衝剤に溶解した。ホスホＴ３０８  Ａｋｔおよび全ＡｋｔをＢｉｏｓｏｕｒｃｅアッセイプロトコルに従って実施したＥＬＩＳＡによって定量化した。ホスホＡｋｔの測定値を全Ａｋｔ測定値に対して正規化した。
生物学的実施例３
ホスホＳ６アッセイ
【０３４４】
ＰＣ−３細胞を８，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレート上で播種した。各実験に対して、細胞を播種し、ホスホＳ６  ＣｅｌｌＥＬＩＳＡに対して１つのプレート、および全Ｓ６  ＣｅｌｌＥＬＩＳＡに対して１つのプレートの二重プレートで処理した。細胞をプレート上で３日間培養し、次いで、無血清培地中の化合物で３時間、三重に処理した。細胞を４％  ホルムアルデヒドで固定し、０．６％  Ｈ２Ｏ２で反応停止し、５％  ＢＳＡで遮断し、ホスホＳ６抗体または全Ｓ６抗体のいずれかで一晩インキュベートし、ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰで一時間インキュベートし、化学発光基質中で増殖させた。
生物学的実施例４
ＰＩＰ３アッセイ
【０３４５】
１０ｃｍディッシュ内で増殖されたＭＣＦ−７細胞をＤＭＥＭ中で３時間、飢餓状態にし、次いで、化合物で２０分間処理した。化合物でのインキュベーションの最後の２分で、ＥＧＦ（１００ｎｇ／ｍＬ）を添加し、ＰＩＰ３の生成を刺激した。培地を吸引し、細胞を１０％のトリクロロ酢酸で擦り取った。細胞溶解物を遠心分離した後に、脂質をペレットから抽出した。細胞脂質抽出におけるＰＩＰ３を、Ｇｒｐ１−ＰＨをＰＩＰ３特異的プローブとして使用するＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで定量化した。細胞ＰＩＰ３の量をジＣ８  ＰＩ（３，４，５）Ｐ３の標準曲線から計算した。
生物学的実施例５〜１０
生体内モデル
【０３４６】
化合物Ａは、式Ｉの化合物である。化合物Ｂは、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。
【０３４７】
５〜８週齢で約２０〜２５ｇの体重の雌および雄胸腺欠損ヌードマウス（ＮＣｒ）を以下のモデルに使用した。研究の開始前に、動物を最低４８時間にわたって環境順化させた。これらの研究中、動物に餌および水を随意に提供し、７０〜７５°Ｆおよび６０％の湿度に調整された部屋に収容した。１２時間明および１２時間暗のサイクルを自動タイマで維持した。全ての動物を化合物誘導性死または腫瘍関連死に対して毎日検査した。
【０３４８】
ＰＣ−３ヒト前立腺腺癌細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で、２０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を添加したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、生体外で培養した。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、０．１ｍＬの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の３×１０６細胞（継代１３、生存率：９９％）を、５〜８週齢の雄ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込んだ。トランスポンダを各マウスに確認のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察した。体重を毎日記録した。単剤としての化合物Ａ、ならびにタキソールと組み合わせた化合物Ａ、およびラパマイシンと組み合わせた化合物Ａで実験を行った。他の抗癌剤と組み合わせた化合物Ａでの治療の望ましさを評価するために、このモデルを使用することができる。
【０３４９】
Ｕ−８７ＭＧヒト膠芽腫細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を添加したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、生体外で培養した。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、０．１ｍＬの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の２×１０６細胞（継代５、生存率：９６％）を、５〜８週齢の雌ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込んだ。トランスポンダを各マウスに確認のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察した。体重を毎日記録した。単剤としての化合物Ａで実験を行い、その結果は含まれていない。他の抗癌剤と組み合わせた化合物Ａでの治療の望ましさを評価するために、このモデルを使用することができる。
【０３５０】
Ａ５４９ヒト肺癌細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を添加したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、生体外で培養した。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、０．１ｍＬの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の１０×１０６細胞（継代１２、生存率：９９％）を、５〜８週齢の雌ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込んだ。トランスポンダを各マウスに確認のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察した。体重を毎日記録した。単剤としての化合物Ａ、ならびに化合物Ｂと組み合わせた化合物Ａで実験を行った。他の抗癌剤と組み合わせた化合物Ａでの治療の望ましさを評価するために、このモデルを使用することができる。
【０３５１】
継代数６未満のＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺腺癌細胞を維持し、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を添加した、Ｌ−グルタミンを含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、対数増殖で繁殖させた。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、５０％の冷たいハンクス平衡塩溶液／５０％のマトリゲル（マウス１匹当たり１００μＬの全体積）中の１０×１０６細胞（継代１０、生存率：９８％）を、雌ヌードマウスの乳腺脂肪体へと皮下に埋め込んだ。単剤としての化合物Ａ、ならびにエルロチニブと組み合わせた化合物Ａで実験を行った。他の抗癌剤と組み合わせた化合物Ａでの治療の望ましさを評価するために、このモデルを使用することができる。
【０３５２】
Ｃａｌｕ−６ヒト肺未分化癌 細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を添加したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、生体外で培養した。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、０．１ｍＬの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の５×１０６細胞（継代数８、生存率：９６％）を、５〜８週齢の雌胸腺欠損ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込んだ。トランスポンダを各マウスに確認のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察した。体重を毎日記録した。単剤としての化合物Ａ、ならびにカルボプラチンと組み合わせた化合物Ａで実験を行った。他の抗癌剤と組み合わせた化合物Ａでの治療の望ましさを評価するために、このモデルを使用することができる。
【０３５３】
ＭＣＦ７ヒト乳腺腺癌細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で、１０％のウシ胎仔血清（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を添加したＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）中、生体外で培養した。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、５０％の増殖因子低減マトリゲル（研究１に対してＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、および研究２に対してＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）と、５０％の冷たいハンクス平衡塩溶液から成る、１００μＬの溶液中の５×１０６細胞（研究１に対して継代数１０、生存率：９５％、研究２に対して継代数９、生存率：９０％）を、雌ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込んだ。トランスポンダを各マウスに確認およびデータ追跡のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察した。投与期間中、各動物の腫瘍重量を週２回決定し、各動物の体重を毎日測定した。単剤としての化合物Ａ、ならびに化合物Ｂと組み合わせた化合物Ａで実験を行った。他の抗癌剤と組み合わせた化合物Ａでの治療の望ましさを評価するために、このモデルを使用することができる。
【０３５４】
皮下または皮内腫瘍に対して、対照群および治療群それぞれの各動物の平均腫瘍重量を、研究中週２回決定した。以下の式を使用して、カリパスで垂直直径を測定することによって、腫瘍重量（ＴＷ）を決定した。
腫瘍重量（ｍｇ）＝［腫瘍体積＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ２）］／２
【０３５５】
これらのデータを記録し、腫瘍重量対移植後日数の線グラフで表示し、腫瘍増殖率の表示として図で示した。腫瘍増殖の阻害率（ＴＧＩ）は、以下の式によって決定される。
2014034576.tif 000282
式中、      Ｘ０＝０日目の群の全ての腫瘍の平均ＴＷであり、
Ｘｆ＝ｆ日目の治療群のＴＷであり、
Ｙｆ＝ｆ日目の媒体対照群のＴＷである。
腫瘍がそれらの開始サイズ以下に退縮する場合、腫瘍退縮率は、以下の式で決定される。
2014034576.tif 000283
腫瘍サイズを各腫瘍に対して個々に計算し、各実験群に対する平均±標準誤差の値を得た。２テールのスチューデントｔ−検定を使用して、統計的有意性を決定した（有意性はＰ＜０．０５として定義される）。
生物学的実施例１１〜１４
【０３５６】
化合物Ａは、式Ｉの化合物であり、クラスＩのＰＩ３−キナーゼの阻害剤である。化合物Ｂは、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。
前立腺癌異種移植モデル−タキソールと組み合わせた式Ｉの化合物
【０３５７】
前立腺癌腫瘍モデルにおいて、化合物Ａを単独で、およびタキソールと組み合わせて試験した。ＰＣ−３は、ＰＴＥＮにおけるホモ接合性欠失突然変異を有する、ヒト前立腺癌細胞株であり、ＰＩ３Ｋ経路の構成的活性化をもたらす。単回投与薬力学的実験において、化合物Ａの経口投与は、マウス内で異所的に増殖したＰＣ−３腫瘍中のＡＫＴ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、およびＳ６の用量依存的な減少をもたらした。化合物Ａの反復投与はまた、これらの腫瘍の増殖を阻害したが、退縮を誘導しなかった。
【０３５８】
１００ｍｇ／ｋｇで隔日または３０ｍｇ／ｋｇで１日に２回の化合物Ａの経口投与は、相当な腫瘍増殖阻害をもたらした。図１を参照されたい。週２回静脈内投与された７．５ｍｇ／ｋｇのタキソールで、同程度の腫瘍増殖阻害が達成された。化合物Ａ単独で腫瘍増殖が相当に阻害されたが、タキソールと化合物Ａのいずれの用量との組み合わせも、いずれの薬剤単独よりも優れており、腫瘍の大幅な退縮を誘導した。体重減少および投与省略は、全ての群において最小であり、併用群において悪化しておらず、組み合わせが良好な耐容性を示したことを示す。これらの結果は、構成的に活性化されたＰＩ３Ｋシグナル伝達を有する腫瘍における、タキソールと組み合わせた式Ｉの化合物の使用を支持する。
前立腺癌異種移植モデル−ラパマイシンと組み合わせた式Ｉの化合物
【０３５９】
前立腺癌腫瘍モデル（ＰＣ−３細胞株）において、化合物Ａを単独で、およびラパマイシンと組み合わせて試験した。１００ｍｇ／ｋｇで隔日の化合物Ａの経口投与は、大幅な腫瘍増殖阻害をもたらした。図２を参照されたい。毎日腹腔内投与された７．５ｍｇ／ｋｇのラパマイシンでも、大幅な腫瘍増殖阻害が認められた。化合物Ａ単独で腫瘍増殖が相当阻害されたが、最終腫瘍重量は、ラパマイシン単独と併用治療との間で同様であったが、ラパマイシンと化合物Ａの組み合わせは、いずれの薬剤単独よりも一時的に優れており、腫瘍の退縮を誘導した。体重減少および投与省略は、各薬剤単独で最小であったが、体重減少は、投与省略を必要とする併用群において悪化した。投与省略にもかかわらず腫瘍退縮が認められたという事実は、間欠投与スケジュールの使用が、有効性を維持し、耐容性を高める可能性を示唆する。
【０３６０】
有効性研究の終わりに、腫瘍を切除し、増殖（Ｋｉ６７）およびアポトーシス（ＴＵＮＥＬ）のマーカの組織学的分析のために処理した。単剤療法としての化合物Ａの投与（１００ｍｇ／ｋｇで隔日）は、増殖細胞の分画の有意な４４％の減少を伴った。単剤療法としてのラパマイシンの投与もまた、増殖細胞の分画の減少（７７％）を伴った。化合物Ａおよびラパマイシンの併用投与は、強い抗増殖効果（９６％の減少）をもたらし、単剤療法で見られるものよりも有意に高められた（図６）。単剤療法として投与されたラパマイシンが、有意なプロアポトーシス効果を発揮しなかった一方で、単剤療法としての化合物Ａの投与は、アポトーシス細胞の分画における有意な３．６倍の誘導と関連した。化合物Ａおよびラパマイシンの併用投与は、アポトーシス細胞の分画における７倍の誘導をもたらし、単剤療法で見られるものよりも有意に高められた（図７）。合わせて、これらのデータは、化合物Ａおよびラパマイシンの同時投与が、単剤療法として投与されるいずれの薬剤と比較しても、腫瘍細胞増殖の大幅な減少および腫瘍細胞アポトーシスの大幅な増加をもたらすことを示唆する。これらの結果は、構成的に活性化されたＰＩ３Ｋシグナル伝達を有する腫瘍における、ラパマイシンと組み合わせた式Ｉの化合物の使用を支持する。
非小細胞肺癌 異種移植モデル−カルボプラチンと組み合わせた式Ｉの化合物
【０３６１】
ＮＳＣＬＣ腫瘍モデルにおいて、化合物Ａを単剤として、およびカルボプラチンとの組み合わせの両方で試験した。Ｃａｌｕ−６は、Ｋ−Ｒａｓ（Ｑ６１Ｋ）におけるヘテロ接合活性化突然変異を有する、ヒトＮＳＣＬＣ細胞株である。
【０３６２】
Ｃａｌｕ−６腫瘍を有するマウスへの１００ｍｇ／ｋｇで隔日または３０ｍｇ／ｋｇで１日２回の化合物Ａの経口投与は、相当な腫瘍増殖阻害をもたらした。図３を参照されたい。両方の投与スケジュールは、腫瘍増殖の同様の阻害をもたらした。大幅な腫瘍増殖阻害は、４日に１回静脈内投与された５０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンでも認められたが、化合物Ａほど顕著ではなかった。１００ｍｇ／ｋｇで隔日の化合物Ａおよびカルボプラチンの組み合わせは、薬剤単独よりも優れていたが、３０ｍｇ／ｋｇで１日２回の化合物Ａのカルボプラチンとの組み合わせは、３０ｍｇ／ｋｇで１日２回の化合物Ａ単独と有意な差はなかった。体重減少および投与省略は、全ての群において最小であり、併用群において悪化しておらず、組み合わせが良好な耐容性を示したことを示す。これらの結果は、Ｋ−Ｒａｓにおける活性化突然変異を有する腫瘍における、プラチンと組み合わせた式Ｉの化合物の使用を支持する。
非小細胞肺癌異種移植モデル−化合物Ｂと組み合わせた式Ｉの化合物
【０３６３】
ＮＳＣＬＣ腫瘍モデルにおいて、化合物Ａを単剤として、およびＥＧＦＲ阻害剤である化合物Ｂとの組み合わせの両方で試験した。Ａ５４９ヒト非小細胞肺癌細胞株は、ＬＫＢ１をコードする遺伝子におけるホモ接合性停止変異、およびＫ−Ｒａｓにおける活性化Ｇ１２Ｓ突然変異を有し、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方の活性化を促進する。Ａ５４９細胞はまた、野生型ＥＧＦＲを発現する。
【０３６４】
３０ｍｇ／ｋｇで１日１回を１８日間の化合物Ｂの経口単剤投与は、８０％の大幅な腫瘍増殖阻害をもたらした。図４ａを参照されたい。３０ｍｇ／ｋｇで単剤として１日１回投与された化合物Ａは、８０％の大幅な腫瘍増殖阻害をもたらした。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ｂの経口投与、続いて、約６時間後の３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ａの投与は、９３％の大幅なＴＧＩをもたらし、単一治療の有効性と比較して抗腫瘍有効性の増加の傾向を有したが、これは、これらの研究において統計的有意性に達しなかった。組み合わせの軽度の効果に対して考えられる一理由は、短期間の投与期間（１４日間）であり、組み合わせの十分な効果を観察するには短すぎる可能性がある。より長い投与計画は、細胞増殖および生存へのＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲおよびＥＧＦＲの二重阻害の予想された効果がより明らかになるため、より有意な差をもたらす可能性がある。
【０３６５】
単剤として、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ｂは、投与省略がなく、体重減少が１．５〜７％であり、概して良好な耐容性を示した。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ａもまた、投与省略がなく、体重減少が有意ではなく、良好な耐容性を示した。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ａと３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ｂの同時投与は、３〜１２％の体重減少と関連したが、最後の８日間は投与省略がなく、必要とされる最小の投与省略（２回分）であった。
乳癌異種移植モデル−化合物Ｂと組み合わせた式Ｉの化合物
【０３６６】
乳癌腫瘍モデルにおいて、ＰＩ３Ｋ阻害剤である化合物Ａを単剤として、およびＥＧＦＲ阻害剤である化合物Ｂとの組み合わせの両方で試験した。ＭＣＦ７ヒト乳腺腺癌細胞株は、ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３ＫＣＡ／Ｅ５４５Ｋ）におけるヘテロ接合活性化突然変異を有し、野生型ＥＧＦＲを発現する。
【０３６７】
化合物Ｂを３０ｍｇ／ｋｇで１日１回（ｑｄ）経口投与し、化合物Ａを３０ｍｇ／ｋｇで１日１回経口投与した。併用療法は、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ｂの投与し、続いて、約６〜７時間以内の３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ａの投与から構成された。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回を１４日間の化合物Ｂの単剤投与は、３８〜６１％の腫瘍増殖阻害をもたらした。図４ｂ−１および４ｂ−２を参照されたい。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ａで、５３〜７６％の腫瘍増殖阻害が認められた。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ａと３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ｂの組み合わせは、８３〜８７％の大幅な腫瘍増殖阻害をもたらし、単一治療の有効性と比較して抗腫瘍有効性の増加の傾向を有したが、これは、これらの研究において統計的有意性に達しなかった。組み合わせの軽度の効果に対して考えられる一理由は、短期間の投与期間（１４日間）であり、組み合わせの十分な効果を観察するには短すぎる可能性がある。より長い投与計画は、細胞増殖および生存へのＰＩ３ＫおよびＥＧＦＲの二重阻害の予想された効果がより明らかになるため、より有意な差をもたらす可能性がある。両方の研究（図４ｂ−１および４ｂ−２）において、併用群における平均腫瘍サイズは、最終測定時点でなおも減少している。
【０３６８】
研究の終わりに、腫瘍を切除し、増殖細胞（Ｋｉ６７染色）の分析、微小血管密度（ＭＶＤ）の決定、続いて、ＣＤ３１の免疫染色、およびＴＵＮＥＬ（アポトーシス細胞）分析のために処理した（表８および９を参照）。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ｂの投与は、媒体対照治療群と比較して、生存するＫｉ６７陽性増殖腫瘍細胞の数の有意な１４〜１９％の減少をもたらした。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ａは、研究２においてのみ、Ｋｉ６７陽性細胞の有意な１３％の減少をもたらした。化合物Ａと化合物Ｂの組み合わせは、Ｋｉ６７陽性腫瘍細胞の有意な２３〜３７％の減少をもたらし、このモデルにおいて、単剤治療よりも有意に有効であった（しかしながら、研究１おける化合物Ｂの単独治療群ほどではなかった）。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ｂでの治療は、媒体対照治療群と比較して、ＴＵＮＥＬ陽性（アポトーシス）細胞の有意な誘導をもたらさなかった。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ａの投与は、アポトーシス腫瘍細胞の有意な誘導をもたらさなかった。化合物Ａと化合物Ｂの組み合わせは、媒体対照と比較して、アポトーシスの有意な誘導をもたらさなかった。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ｂおよび３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ａの投与は、ＣＤ３１陽性腫瘍血管において、それぞれ大幅な３１％および３２％の減少をもたらした。化合物Ａと化合物Ｂの組み合わせは、ＭＶＤの２２％の減少をもたらしたが、化合物Ｂまたは化合物Ａの単剤治療と有意な差はなかった。研究終了時点の免疫組織化学的分析は、化合物Ａと化合物Ｂの同時投与が、ＭＣＦ−７腫瘍において、抗増殖効果にさらなる利点をもたらすが、単剤の抗血管新生効果にはもたらさないことを示唆する。
【０３６９】
単剤として、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ｂは、最終体重減少が４．５〜６．１％（媒体治療対照群と有意な差はない）であり、投与省略が７〜１３回であり、概して良好な耐容性を示した。研究１において省略された投与の大部分（１３回中１１回）は、投与３日目から研究の間中低体重を維持した１匹のマウスによってもたらされた。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ａの投与もまた、投与省略が３〜９回であり、体重減少および増加が多くなく、良好な耐容性を示した。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ａと３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ｂの同時投与は、研究全体にわたって０．３〜１０％の体重減少、および最小の投与省略（６〜１１回の投与）を伴った。投与期間の終わりまでに、体重の０．３〜６．２％の多くない減少があった。
乳癌異種移植モデル−エルロチニブと組み合わせた式Ｉの化合物
【０３７０】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達が増加したエルロチニブ耐性腫瘍モデルにおいて、化合物Ａを単剤として、およびエルロチニブとの組み合わせの両方で試験した。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８は、ＥＧＦＲ遺伝子のコピー数の増加およびＰＴＥＮのホモ接合性欠失を有する、ヒト乳癌細胞株である。エルロチニブ等のＥＧＦＲ阻害剤でのこれらの細胞の生体外治療は、ＥＧＦＲ活性を阻害するが、ＰＩ３Ｋ経路を下方制御することができない。
【０３７１】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８腫瘍を有するマウスへの１００ｍｇ／ｋｇで１日１回のエルロチニブの経口投与は、有意ではあるが不十分な腫瘍増殖阻害をもたらした。図５を参照されたい。１００ｍｇ／ｋｇで隔日の化合物Ａの経口投与もまた、腫瘍増殖阻害をもたらした。２つの薬剤の組み合わせは、いずれの薬剤単独よりもやや優れていた。併用群における有効性の比較的軽度の増加は、化合物Ａの投与に対する用量およびスケジュールの修正で改善し得る。
【０３７２】
１００ｍｇ／ｋｇで隔日化合物Ａを投与されたマウスは、媒体対照と同程度の体重増加率を示した。エルロチニブを投与されたマウスは、媒体対照と比較して、それらの体重増加率において明らかな減少を示した。エルロチニブとの同時投与は、化合物Ａで治療されたマウスにおける体重の減少をもたらした（投与開始から１０％の体重減少）。これらのデータと一致して、化合物Ａを単剤療法として投与した時は、最小の投与省略のみが必要であったが（１〜３回の投与省略）、エルロチニブを同時投与した時は、化合物Ａに対して多くのな投与省略が必要であった。これらの結果は、ＥＧＦ受容体を発現し、ＰＴＥＮ欠失を有する腫瘍における、エルロチニブと組み合わせた式Ｉの化合物の使用を支持する。
【０３７３】
上述の発明は、明確さおよび理解の目的で、例証および実施例としてある程度詳細に記載されてきた。本発明は、種々の特定の実施形態および技術に関連して記載されてきた。しかしながら、本発明の精神および範囲内にとどまりながら、多くの変更および修正が行われてもよいことは理解されるべきである。変更および修正が添付の請求項の範囲内で行われてもよいことは、当業者には明らかとなるであろう。したがって、上記の説明は、限定的ではなく例示的であることを意図すると理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきではなく、むしろ、以下の添付の請求項の参照、およびそのような請求項が権利を与えられる同等物の範囲全体によって決定されるべきである。本願に引用される全ての特許、特許出願、および刊行物は、各個々の特許、特許出願、または刊行物が、そのように個々に示された場合と同じ程度まで、全ての目的で参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
2014034576.tif 000290
【図２】
2014034576.tif 000291
【図３】
2014034576.tif 000292
【図４ａ】
2014034576.tif 000293
【図４ｂ−１】
2014034576.tif 000294
【図４ｂ−２】
2014034576.tif 000295
【図５】
2014034576.tif 000296
【図６】
2014034576.tif 000297
【図７】
2014034576.tif 000298
【図８】
2014034576.tif 000299
【図９】
2014034576.tif 000300
【手続補正書】
【提出日】平成25年10月3日(2013.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラパマイシン、ラパマイシンアナログ、タキサン、プラチン、またはＥＧＦＲ阻害剤である一または複数の化学療法剤と組み合わせて用いるための医薬であって、
治療有効量の化合物；
2014034576.tif 000301
または、任意にその薬学的に許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物としての単一異性体を含む、医薬。
【外国語明細書】
2014034576000001.pdf
2014034576000002.pdf
2014034576000003.pdf
2014034576000004.pdf