(57)【要約】【課題】グラニセトロン１ｍｇを含有したプラスチック製のバッグまたはボトル製剤である安定なプレミックス製剤として好適なグラニセトロン含有水性製剤を提供すること。【解決手段】グラニセトロン１ｍｇおよび等張化剤および緩衝剤およびｐＨ調節剤を含有し、ｐＨが５．０〜７．０の範囲で、液量が約５０〜約１００ｍLである水溶液を、ポリプロピレン等の材質からなるプラスチック製容器に収納した安定なグラニセトロン含有水性製剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グラニセトロン１ｍｇおよび等張化剤および緩衝剤およびｐＨ調節剤を含有し、ｐＨが５．０〜７．０の範囲で、液量が約５０〜約１００ｍLである水溶液を、プラスチック製容器に収納した安定なグラニセトロン含有水性製剤。
【請求項２】
前記プラスチック製容器が、ポリプロピレン製である請求項１に記載の安定なグラニセトロン含有水性製剤。
【請求項３】
前記プラスチック製容器は、ゴム状弾性体が備えられたバッグまたはボトルである請求項１または２に記載の安定なグラニセトロン含有水性製剤。
【請求項４】
前記グラニセトロン含有水性製剤が、包装容器に収納されたものである請求項１〜３のいずれかに記載の安定なグラニセトロン含有水性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与及び放射線照射に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）の改善のために使用されている５-ＨＴ３受容体拮抗型制吐剤であるグラニセトロンを含有する安定な水性製剤に関する。さらに詳しくは、グラニセトロン１ｍｇを含有した、液量約５０〜約１００ｍLの水溶液を収納したプラスチック製容器から構成されている安定なグラニセトロン含有水性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グラニセトロン１ｍｇ製剤は、抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与及び放射線照射に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）の改善のための５-ＨＴ３受容体拮抗型制吐剤としてガラスアンプルまたはプレフィルドシリンジに充填された１ｍLの水性注射剤として販売されている。本１ｍL注射剤の投与は、生理食塩水や糖類を含む輸液剤に混注して希釈した後、点滴静注することが一般的であり、「カイトリル（登録商標）注１ｍｇ」（中外製薬（株））の名称でガラスアンプル（液量１ｍL）や「グラニセトロン静注液１ｍｇシリンジ「サワイ」」（沢井製薬（株））の名称でプレフィルドシリンンジ（液量１ｍL）などが販売されている。
近年、上述のグラニセトロンのように、使用に際して輸液剤等に混合し希釈して投与される有効成分を含有する医薬品のなかには、始めから投与時の濃度に希釈された有効成分濃度でバッグやボトル形態のプラスチック製輸液剤容器に充填されたプレミックス製剤化が試みられてきている。予め混合されていることで、輸液剤への混注時の「針刺しの危険性の減少」、「汚染リスクの軽減」等、医療現場において潜在的に憂慮される医療過誤の防止に寄与することができ、併せて「作業時間の短縮」も可能となるため、医療経済性にも貢献することができる。
このようなプレミックス製剤としては、「カイトリル（登録商標）点滴静注バッグ３ｍｇ／５０ｍＬ」（中外製薬（株））や「カイトリル（登録商標）点滴静注バッグ３ｍｇ／１００ｍＬ」（中外製薬（株））などが販売されている。しかし、グラニセトロン１ｍｇを含有した安定なプレミックス製剤は知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、本発明の目的は、グラニセトロン１ｍｇを含有したプラスチック製のバッグまたはボトル製剤である安定なグラニセトロン含有水性製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
前記課題は以下の構成によって解決される。
（１）本発明は、グラニセトロン１ｍｇおよび等張化剤および緩衝剤およびｐＨ調節剤を含有し、ｐＨが５．０〜７．０の範囲で、液量が約５０〜約１００ｍLである水溶液を、プラスチック製容器に収納した安定なグラニセトロン含有水性製剤である。
（２）前記プラスチック製容器が、ポリプロピレン製である上記（１）に記載の安定なグラニセトロン含有水性製剤。
（３）前記プラスチック製容器は、ゴム状弾性体が備えられたバッグまたはボトルからなる上記（１）または（２）に記載の安定なグラニセトロン含有水性製剤。
（４）前記グラニセトロン含有水性製剤が、包装容器に収納されたものである上記（１）〜（３）のいずれかに記載の安定なグラニセトロン含有水性製剤。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明によって提供されるグラニセトロン含有水性製剤は、グラニセトロン１ｍｇを含有した、液量約５０〜約１００ｍLの水溶液がプラスチック製容器に充填密封されたものである。
本発明のグラニセトロン含有水性製剤は、既に販売されている水性注射剤中の有効成分であるグラニセトロンが点滴静注するのに適した濃度まで生理食塩水等で希釈された状態で製剤化されたプレミックスタイプの水性製剤のことである。
本発明における、プレミックスタイプの水性製剤のグラニセトロン濃度は０.０１〜０．０２ｍｇ／ｍＬであり、０．０２ｍｇ／ｍＬであることが投与時間の観点から好ましい。水性製剤の液量は約５０〜約１００ｍＬであり、約５０ｍＬであることが同様の観点から好ましい。本発明の液量の値に約を付している理由は、表示された量が確実に投与されることを保証するために、若干過量に充填されることが通常行われているからである。ここで、若干過量とは表示量より最大１０％多めであることをいう。なお、製剤化する際の原薬としては、グラニセトロン塩酸塩を用いることができる。
また、本発明では上記有効成分のほか、等張化剤、緩衝剤およびｐＨ調節剤を添加物として配合している。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖などを用いることができる。緩衝剤としては、クエン酸など、特にクエン酸水和物を用いることができる。ｐＨ調節剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸などを用いることができる。
本発明のグラニセトロン含有水性製剤のｐＨは５．０〜７．０であるが、ｐＨは５．０〜６．０であることが好ましい。本発明のグラニセトロンを含有する水性製剤を収納する容器を構成する樹脂としては、ポリプロピレン、ポリエチレン、環状ポリオレフィンなどを用いることができる。
【０００６】
本発明のプラスチック製容器は、バッグまたはボトルのいずれの形状でもよく、水性製剤の液量、適用の部位・方法によって適宜選択できる。本発明のプラスチック製容器、例えば、バッグを製造する場合には、単層フィルムはもちろんのこと、低溶出性や低薬剤吸着性に優れた接液層としての内層、あるいは密着性を向上するための熱シール層としての内層、バッグとしての柔軟性をだすため、あるいは水蒸気バリア性をだすための中間層、耐久性をだすための外層、などを有した多層フィルムを用いることができる。単層フィルムとしては、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル等を用いることができる。バッグまたはボトル等のプラチック製容器は、射出成形、ブロー成形、インフレーション成形などの公知の各種成形手段と必要に応じてヒートシール、高周波融着あるいは超音波融着等の公知の各種シール手段を組み合わせるなど、公知の方法で製造することができる。特にソフトバッグ等、柔軟なバッグ形状のものであることが望ましい。
【０００７】
本発明のプラスチック製容器には、内容物の適切な排出を行う目的から輸液セットの瓶針などが刺通できるゴム状弾性体が備えられていることが好ましい。プラスチック製容器がバッグである場合は、一端がバッグ内と連通する筒状ポート部材の他端がいわゆるゴム栓であるゴム状弾性体で封止された排出口をバッグに設けることが好ましく、ボトルである場合は、ボトルの口部をゴム栓で封止したものであることが好ましい。これらのプラスチック製容器に備えられたゴム状弾性体は、熱可塑性エラストマー等のゴム弾性を有する合成樹脂、イソプレンゴムあるいはブチルゴム等の合成ゴム、特に熱可塑性エラストマー、イソプレンゴムまたはブチルゴムで形成するのが、グラニセトロンの安定性の面から好ましい。
本発明のプラスチック製容器であるバッグの排出口のゴム栓またはボトルのゴム栓などのゴム状弾性体の少なくともグラニセトロン含有水性製剤と接触する面は、フッ素系樹脂あるいはパリレン樹脂等でラミネートあるいは蒸着等の手段により被覆されていても良い。
【０００８】
本発明のプラスチック製容器内は無菌である必要があるので、通常充填密封後に滅菌される。この際の滅菌は、本発明の容器をそのまま滅菌しても良いし、包装容器に密封した後、滅菌しても良い。この場合の滅菌手段としては、常用される湿熱滅菌、特に高圧蒸気滅菌によることが望ましい。なお、無菌充填にて、容器内にグラニセトロンを含有する水性製剤を充填したものであっても良い。
本発明のグラニセトロン含有水性製剤は、充填される水溶液が約５０〜約１００ｍＬと小容量であるため、保管時の蒸散による液量減少が無視できない。よって、ある程度の水蒸気透過性を有する通常のプラスチック製容器で形成された容器、特に該容器がソフトバッグ等の軟質なバッグである場合、水蒸気の蒸散を抑制するため、本製剤を包装容器で密封包装してグラニセトロン含有水性製剤包装体とすることが好ましい。包装容器としては、袋状の包装容器の開口からグラニセトロン含有水性製剤を挿入し公知のシール手段で密封包装できるものや、グラニセトロン含有水性製剤を収納する収納部を有するブリスター容器本体を構成するボトムと、該ボトムの開口を公知のシール手段で密封するフィルムとを有するブリスター容器などが挙げられる。
包装容器に用いる素材は水蒸気バリア性に優れたものを用いることが好ましく、このようにすることによって、グラニセトロン含有水性製剤は長期にわたってより安定に保存することが確実となる。水蒸気バリア性に優れた素材として、具体的には、アルミナ蒸着フィルム、アルミ蒸着フィルムやアルミ箔層を有するラミネートフィルム、あるいはシリカ蒸着フィルム、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアルコール重合体、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンナフタレート、ポリアミド、あるいはこれらの樹脂を層成分として有する積層体からなる多層フィルムなどが挙げられる。さらに、アルミ箔や遮光インキ層等の光をカットする効果をもつ層成分を有するフィルムを用いてもよい。このような構成とすることにより、水性製剤の蒸散を効果的に防止することができる。特に、本発明のグラニセトロン含有水性製剤のように、液量が約５０〜約１００ｍＬと小容量で、有効期間が３年と長期の安定性が要求される場合は、蒸散を防ぐことが重要となる。
なお、本発明において水蒸気バリア性を有するとは、水蒸気透過度が４ｇ/ｍ２・２４ｈ以下であることを言い、プラスチック製容器自体が水蒸気バリア性を有する場合には蒸散防止の目的での包装容器の使用は求められない。
【産業上の利用可能性】
【０００９】
本発明のグラニセトロン含有水性製剤は、グラニセトロンの実質的な変質や含有量の低下のない安定性に優れた製剤を提供できる。
【実施例】
【００１０】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるわけではない。
（実施例１）
グラニセトロン塩酸塩０．９ｇ、塩化ナトリウム３６０ｇ、クエン酸水和物１．６ｇ、を注射用水３６Ｌに溶解し、水酸化ナトリウム適量にてｐＨを５．４付近に調整した後、注射用水にて全量を４０Ｌとし、グラニセトロン０．０２ｍｇ/ｍＬ濃度の水溶液を得た。この水溶液を０．２２μmの孔径のメンブランフィルターを用いて無菌ろ過し、グラニセトロン水溶液を調製した。
得られたグラニセトロン水溶液を１００ｍＬ容量の筒状ポート部を有する多層ポリプロピレン製のソフトバッグに該ポート部より５３ｍＬ充填し、ポート部の開口をイソプレン製ゴム栓により施栓した後、常法により高圧蒸気滅菌をして、本発明のグラニセトロン含有水性製剤を製した。さらに該グラニセトロン含有水性製剤を水蒸気透過度が２ｇ/ｍ２・２４ｈ以下である次の構成のフィルムからなる袋にヒートシール機によって密封包装し、グラニセトロン含有水性製剤包装体を得た。
フィルム構成：シリカ蒸着処理をポリエチレンテレフタレートフィルムに施した層を有する多層フィルム
【００１１】
（試験例１）  実施例１で得られたグラニセトロン含有水性製剤包装体を４０℃７５％相対湿度の条件下で６箇月間保存し、試験開始時のグラニセトロンの含有量に対する残存率、ｐＨ、浸透圧比、採取容量、性状、不溶性異物の結果は、下記の表１に示すとおりであった。
【００１２】
【表１】
2014034571.tif 000002
【００１３】
（実施例２）  実施例１で得られたグラニセトロン含有水性製剤を水蒸気透過度が２ｇ/ｍ２・２４ｈ以下である次の構成からなるボトムに収納し、該ボトムの開口を水蒸気透過度が２ｇ/ｍ２・２４ｈ以下である次の構成からなるフィルムを用いてヒートシール機によって密封包装し、グラニセトロン含有水性製剤包装体を得た。
ボトム構成：酸化チタン配合のポリオレフィン層を有する多層フィルム
フィルム構成：ＵＶカットインキをポリエチレンテレフタレートフィルムに施した層を有する多層フィルム
【００１４】
（試験例２）  実施例２で得られたグラニセトロン含有水性製剤包装体を４０℃７５％相対湿度の条件下で３箇月間保存し、試験開始時のグラニセトロンの含有量に対する残存率、ｐＨ、浸透圧比、採取容量、性状、不溶性異物の結果は、下記の表２に示すとおりであった。
【００１５】
【表２】
2014034571.tif 000003
【００１６】
表１の結果から、グラニセトロン１ｍｇを含有する水溶液をプラスチック製容器に収納したグラニセトロン含有水性製剤包装体を、４０℃７５％相対湿度の条件下で６箇月間保存した時、グラニセトロンの残存率は９５％以上を保つことがわかった。
浸透圧比および採取容量の結果から、わずかに水溶液が蒸散したことが確認されたが、安定性として問題ないレベルであった。また、ｐＨ、性状、不溶性異物は変化がないことが確認された。
表１および表２の結果から、グラニセトロン含有水性製剤を実施例１にかかる包装容器で密封包装しても、実施例２にかかる包装容器で密封包装しても、グラニセトロン含有水性製剤としての保存安定性はいずれも良好であることが確認された。