(57)【要約】【課題】口腔内での薬物溶出を抑制することにより薬物の不快な味を抑制し、且つ口腔内を通過した後の消化管においては薬物の溶出性に優れる薬物含有粒子及びその製造方法並びに該薬物含有粒子の製造に用いるコーティング用組成物、更には該薬物含有粒子を含有する固形製剤を提供することである。【解決手段】セルロース系腸溶性基剤１００質量部と、水溶性セルロースエーテル５０質量部以下とを少なくとも含むコーティング用組成物を提供する。また、薬物を含有する核粒子と、該核粒子をこのコーティング用組成物により被覆した被覆部とを少なくとも有する薬物含有粒子を提供する。また、前記記載の薬物含有粒子を含有する固形製剤を提供する。さらに、薬物を含有する核粒子に、このコーティング用組成物を被覆する工程を少なくとも含む薬物含有粒子の製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルロース系腸溶性基剤１００質量部と、水溶性セルロースエーテル５０質量部以下とを少なくとも含むコーティング用組成物。
【請求項２】
前記セルロース系腸溶性基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである請求項１に記載のコーティング用組成物。
【請求項３】
前記水溶性セルロースエーテルが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルアルキルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１又は請求項２に記載のコーティング用組成物。
【請求項４】
薬物を含有する核粒子と、該核粒子を請求項１〜３のいずれか１項に記載のコーティング用組成物により被覆した被覆部とを少なくとも有する薬物含有粒子。
【請求項５】
前記薬物含有粒子が、３００μｍ以下の平均粒子径を有する請求項４に記載の薬物含有粒子。
【請求項６】
請求項４又は請求項５に記載の薬物含有粒子を含有する固形製剤。
【請求項７】
前記固形製剤が、口腔内崩壊錠である請求項６に記載の固形製剤。
【請求項８】
薬物を含有する核粒子に、請求項１〜３のいずれか１項に記載のコーティング用組成物を被覆する工程を少なくとも含む薬物含有粒子の製造方法。
【請求項９】
前記コーティング用組成物を被覆する工程が、前記薬物を含有する核粒子に、前記コーティング用組成物を溶媒に溶解した溶液を塗布することを含む請求項８に記載の薬物含有粒子の製造方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、アンモニア水溶液である請求項９に記載の薬物含有粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内において薬物の不快な味をマスキングし、その後速やかに薬物を放出することが可能なコーティング用組成物、薬物含有粒子及び該薬物含有粒子を含有する固形製剤並びに薬物含有粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢者や小児等嚥下能力が低い患者が、水無しで簡単に服用できる口腔内崩壊錠の開発が望まれている。口腔内崩壊錠に含有する薬物が苦味等の不快な味を伴う場合、薬物が口腔内で溶出し服用が困難な場合がある。そこで、口腔内での薬物の溶出を抑制する為に、水不溶性のコーティング基剤等でコーティングを施す等の方法が考えられるが、これにより消化管での薬物溶出量まで抑制されてしまい、十分な薬効が得られないという問題がある。
【０００３】
口腔内で薬物の不快な味を抑制し、且つ消化管での溶出性に優れる粒子としては、アムロジピン含有粒子を連続層形成担体を含有する組成物で被膜した粒子（特許文献１）、不快な味を有する薬物を含む薬物含有組成物を腸溶性高分子、崩壊剤、凝集防止剤で被膜した薬物含有粒子（特許文献２）、苦味を呈する薬物を含有するコア粒子及び該コア粒子を被膜するマスキング被膜を含んでなる薬物含有粒子（特許文献３）等が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−６３２６３号公報
【特許文献２】特開２００８−２１４３３４号公報
【特許文献３】特開２０１１−６３６２７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１では連続層形成担体は水溶性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子及び熱可塑性物質等から成ると記載されているものの、これら同士の混合割合に関しては明記されていないため、溶出制御を行うことは容易ではない。また、特許文献２では被膜組成物中に崩壊剤を含んでいるために、安定性に劣る問題がある。一方で、特許文献３のようなアクリル系ポリマーの水分散液をコーティングする方法では、被膜の均一性に劣り、溶出制御が困難な場合がある。このように、従来技術では、口腔内における不快な味の十分な抑制と消化管での溶出性を両立することは困難であった。
【０００６】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、口腔内での薬物溶出を抑制することにより薬物の不快な味を抑制し、且つ口腔内を通過した後の消化管においては薬物の溶出性に優れる薬物含有粒子及びその製造方法並びに該薬物含有粒子の製造に用いるコーティング用組成物、更には該薬物含有粒子を含有する固形製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決する為に鋭意検討を重ねた結果、薬物を含有する核粒子にセルロース系腸溶性基剤と水溶性セルロースエーテルとを少なくとも含むコーティング用組成物を被覆することで、上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、セルロース系腸溶性基剤１００質量部と、水溶性セルロースエーテル５０質量部以下とを少なくとも含むコーティング用組成物を提供する。また、薬物を含有する核粒子と、該核粒子をこのコーティング用組成物により被覆した被覆部とを少なくとも有する薬物含有粒子を提供する。また、前記記載の薬物含有粒子を含有する固形製剤を提供する。さらに、薬物を含有する核粒子に、このコーティング用組成物を被覆する工程を少なくとも含む薬物含有粒子の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、不快な味を呈する薬物を含有する粒子をセルロース系腸溶性基剤と水溶性セルロースエーテルを少なくとも含むコーティング用組成物で被覆することにより、口腔内での薬物溶出を抑制し、薬物の不快な味を抑制でき、且つ口腔内を通過した後の消化管においては薬物の溶出性に優れる粒子及び該粒子を含有する経口固形製剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１〜５及び比較例１〜３の溶出試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
コーティング用組成物は、セルロース系腸溶性基剤と水溶性セルロースエーテルを少なくとも含有する。
セルロース系腸溶性基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、「ＨＰＭＣＡＳ」とも記載する）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシアセチルセルロース等が挙げられるが、これらの中でも、溶媒に容易に均一に溶解するＨＰＭＣＡＳが特に好ましい。なお、これらのセルロース系腸溶性基剤は、単独又は２種類以上を混合しても良い。
【００１１】
ＨＰＭＣＡＳの置換基の含有量は、特に制限されないが、メトキシ基が好ましくは１２〜２８質量％、より好ましくは２０〜２６質量％、ヒドロキシプロポキシ基が好ましくは４〜２３質量％、より好ましくは５〜１０質量％、また、アセチル基が好ましくは２〜１６質量％、より好ましくは５〜１４質量％、サクシノイル基が２〜２０質量％、より好ましくは４〜１８質量％である。なお、これらの置換度は第１６改正日本薬局方第一追補に記載の測定方法に準拠した方法で測定できる。
【００１２】
ＨＰＭＣＡＳの粘度は、特に制限されないが、通常、２０℃における２質量％水溶液の粘度が、好ましくは１〜５０ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは１〜２５ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは１〜１５ｍＰａ・ｓである。２ｍＰａ・ｓ未満では、セルロース系腸溶性基剤の重合度が極端に低下するためフィルムとしての強度を保持できない恐れがある。一方、５０ｍＰａ・ｓを超えると、コーティング水溶液の濃度を低く抑えなければならず実用的ではない恐れがある。なお、上記粘度は第１６改正日本薬局方及び第１６改正日本薬局方第一追補に記載の測定方法に準拠した方法で測定できる。
【００１３】
水溶性セルロースエーテルとしては、セルロースのグルコース環の水酸基の一部をエーテル化した非イオン性高分子であり、メチルセルロース（以下、「ＭＣ」とも記載する）等のアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（日本薬局方ではヒプロメロースとも称される。以下、「ＨＰＭＣ」とも記載する）等のヒドロキシアルキルアルキルセルロース等が挙げられる。これらは１種単独もしくは２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００１４】
水溶性セルロースエーテルの置換度は、特に制限されず、日本薬局方で規定されるヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が使用させる。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基の置換度は好ましくは１６．５〜３０.０質量％、更に好ましくは１９．０〜３０．０質量％、特に好ましくは２８．０〜３０．０質量％であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は好ましくは４．０〜３２．０質量％、更に好ましくは４．０〜１２．０質量％、特に好ましくは７．０〜１２．０質量％である。また、メチルセルロースのメトキシ基の置換度は好ましくは２６．０〜３３.０質量％、更に好ましくは２８．０〜３１．０質量％である。なお、これらの置換度は、第１６改正日本薬局方に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースの置換度の測定方法に準拠した方法で測定できる。
【００１５】
水溶性セルロースエーテルの粘度は、特に制限されないが、通常、２０℃における２質量％水溶液の粘度が、好ましくは２〜５０ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは２〜２５ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは２〜１５ｍＰａ・ｓである。２ｍＰａ・ｓ未満では、水溶性セルロースエーテルの重合度が極端に低下するためフィルムとしての強度を保持できない恐れがある。一方、５０ｍＰａ・ｓを超えると、コーティング水溶液の濃度を低く抑えなければならず実用的ではない恐れがある。なお、上記粘度は第１６改正日本薬局方に記載の粘度測定方法で測定できる。
【００１６】
コーティング用組成物中において、セルロース系腸溶性基剤に対する水溶性セルロースエーテルの比率は、セルロース系腸溶性基剤１００質量部に対して水溶性セルロースエーテルが５０質量部以下、好ましくは１０〜４５質量部、更に好ましくは１０〜２５質量部である。セルロース系腸溶性基剤単独では、薬物の不快な味は低減できるものの、その後の消化管での薬物溶出性に劣る。一方で、水溶性セルロースエーテルの比率が多いと、口腔内で薬物が溶出してしまい、不快な味を低減できない。
【００１７】
コーティング用組成物は、必要に応じて滑択剤、他のコーティング基剤、可塑剤、界面活性剤、着色剤、顔料、甘味料、消泡剤等の通常この分野で常用され得る種々の添加剤を通常用いられる量で配合しても良い。
【００１８】
滑択剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸等が挙げられ、これらを添加する場合の含有量は本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、セルロース系腸溶性基剤１００質量部に対して好ましくは２００質量部以下、更に好ましくは１００質量部以下である。この中でもタルクがコーティング時の粒子同士の粘着を防止するのに好ましい。
【００１９】
他のコーティング基剤としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の水溶性ビニル誘導体、エチルセルロース等の水不溶性セルロースエーテル類、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー分散液等のアクリル酸系共重合体等が挙げられ、これらを添加する場合の含有量は本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、セルロース系腸溶性基剤１００質量部に対して好ましくは１００質量部以下、更に好ましくは５０質量部以下である。
【００２０】
可塑剤としては、グリセリン、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、トリアセチン、ジブチルフタレート等が挙げられ、これらを添加する場合の含有量は本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、セルロース系腸溶性基剤１００質量部に対して好ましくは１００質量部以下、更に好ましくは５０質量部以下である。
【００２１】
次に、薬物含有粒子について説明する。
薬物含有粒子は、薬物を含有する核粒子と、該核粒子を前記コーティング用組成物により被覆した被覆部を少なくとも有する。
薬物を含有する核粒子に適用させる薬物としては、経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではなく、薬物が苦味や収斂味等の不快な味を呈する場合、特に有効である。この様な不快な味を呈する薬物としては、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、エテンザミド、フェナセチン、メフェナム酸、アンチピリン、フェニルブタゾン、スルピリン、ジクロフェナトリウム、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム、エトドラク、エピリゾール、塩酸チアラミド、インドメタシン、ペンタゾシン、塩化アセチルコリン、酒石酸アリメマジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、テオフィリン、アミノフィリン、塩酸エフェドリン、塩酸エピネフリン、硫酸サルブタモール、塩酸トリメトキノール、塩酸プロカテロール、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、グアイフェネシン、トラネキサム酸、無水カフェイン、カフェイン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム等が挙げられ、これらを１種単独又は２種以上を組み合わせて使用しても良い。
【００２２】
また、薬物を含有する核粒子は、薬物原薬もしくは、湿式造粒、乾式造粒等により造粒された造粒粒子もしくは、結晶セルロースやマンニトール、乳糖等の核の周りに薬物を被覆（レイヤリング）したレイヤリング粒子等でもよい。また、造粒やレイヤリングにより薬物を含有する核粒子を製造する際に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。
【００２３】
これらの薬物を含有する核粒子表面に被覆されるコーティング用組成物の被覆量は、薬物を含有する核粒子の形状、大きさ、核粒子中に含まれる薬物及び添加剤の性質等によって異なるが、おおむね薬物を含有する核粒子１００質量部に対して、セルロース系腸溶性基剤及び水溶性セルロースエーテルの合計の被覆量として、好ましくは１〜５００質量部、更に好ましくは５〜１００質量部、特に好ましくは１０〜５０質量部である。被覆量が少ないと、不快な味の抑制が十分でない恐れがあり、他方多すぎると製造に長時間を要し現実的ではない。
【００２４】
前記被覆部は、前記コーティング用組成物を少なくとも含むものであれば良く、前記フィルムコーティング用組成物のみを被覆部（被覆層）としてもよく、コーティング用組成物からなる被覆部の下に、他のコーティング基剤を用いてアンダーコーティングを行っても良い。他のコーティング基剤としては、ＨＰＭＣ等の通常この分野で常用され得る種々のコーティング基剤を使用することができる。被覆部の形態は、特に限定されず、層状、フィルム状等であってもよい。
【００２５】
コーティング用組成物によりコーティングされた薬物含有粒子の平均粒子径は口腔内で不快なザラツキを感じないよう、好ましくは３００μｍ以下、更に好ましくは２５０μｍ以下である。
なお、平均粒子径は、体積換算粒子径であり、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法による。例えば、ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（日本レーザー社製）を用いて測定できる。
【００２６】
薬物含有粒子の製造方法について説明する。
薬物含有粒子は、前記コーティング用組成物を、薬物を含有する核粒子に、従来公知のコーティング装置を用いて被覆することにより製造できる。
被覆する方法としては、例えば、前記コーティング用組成物を溶媒に溶解又は分散させたコーティング用組成物溶液を調製し、該溶液を薬物を含有する核粒子に塗布する方法が挙げられる。
【００２７】
コーティング用組成物を溶解する溶媒としては、セルロース系腸溶性基剤及び水溶性セルロースエーテルのいずれをも溶解する溶媒が好ましく、例えば０．０１〜１．０質量％のアンモニア水溶液、水とエタノールの混合溶液（水とエタノールの好ましい質量比は９０：１０〜１０：９０）、水とメタノールの混合溶液（水とメタノールの好ましい質量比は９０：１０〜１０：９０）等を選択することが好ましい。０．０１〜１．０質量％のアンモニア水溶液は、有機溶媒を使用しない点から特に好ましい。
【００２８】
また、薬物を含有する核粒子とコーティング用組成物からなるフィルム層の間に、ＨＰＭＣ等の通常この分野で常用され得る種々のコーティング基剤を用いてアンダーコーティングを行う工程を加えて、複数のフィルムを形成する方法も挙げられる。
【００２９】
前記コーティング装置としては、特に限定されず、例えば、パンコーティング装置、流動層造粒装置、転動流動層コーティング装置等を用いることができる。
【００３０】
コーティング用組成物を用いて不快な味を呈する薬物を含む核粒子を被覆することで、口腔内での薬物溶出を抑制し、薬物の不快な味を抑制できる。すなわち、口腔内での薬物溶出を再現した簡易溶出試験法である注射筒正倒立法（ファームテクジャパン、２００５年、第２１巻、第５号、ｐ１６３−１６９参照）で本発明の薬物含有粒子を評価した際に、３０秒後の薬物溶出率が好ましくは１０％以下、更に好ましくは５％以下である。
【００３１】
また、薬物含有粒子は、口腔内を通過した後の薬物溶出性に優れる。すなわち、第１６改正日本薬局方記載の溶出試験（３７℃、パドル法、１００回転／分、溶媒９００ｍＬの精製水）を行った際に、３０分後の薬物溶出率が好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上である。
【００３２】
次に、薬物含有粒子を含有する固形製剤について説明する。
適用される固形製剤としては錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等が挙げられ、この中には口腔内崩壊錠も含まれる。固形製剤には、薬物含有粒子に加えて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。
【００３３】
賦形剤としては、白糖、乳糖、グルコース等の糖類、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん等が挙げられる。
【００３４】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑択剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
医薬化合物の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。
【００３５】
固形製剤の製造方法は、常法に従って通常の条件で製造することができる。
【実施例】
【００３６】
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
【００３７】
実施例１
＜核粒子の作製＞
下記のレイヤリング条件を用いて、次のように核粒子を作製した。
アセトアミノフェン（山本化学工業株式会社製）３２４ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトキシ基置換度２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基置換度１０質量％、２０℃における２質量％水溶液の粘度が３ｍＰａ・ｓ）３６ｇをエタノール１００８ｇ、精製水４３２ｇの溶液に溶解し、薬物レイヤリング溶液を調製した。次いで、流動層造粒装置（ＭＰ−０１、ＳＰＣ、株式会社パウレック製）に結晶セルロース球形顆粒（セルフィアＣＰ−１０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）６００ｇを仕込み、上記のレイヤリング溶液を下記の条件で結晶セルロース球形顆粒１００質量部に対し、アセトアミノフェン質量で５０質量部まで噴霧し、薬物を含有する核粒子を得た。なお、薬物を含有する核粒子の平均粒子径は約２００μmであった。
レイヤリング条件
給気温度：５０〜６０℃
排気温度：２４〜３１℃
流動空気量：０．７〜１．０ｍ3／ｍｉｎ
スプレー速度：１５〜２０ｇ／ｍｉｎ
スプレー空気圧：０．２〜０．３ＭＰａ
＜薬物含有粒子の作製＞
次に、セルロース系腸溶性基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、メトキシ基２３質量％、ヒドロキシプロポキシ基７質量％、アセチル基９質量％、サクシノイル基１１質量％）５．４質量部、水溶性セルロースエーテルとして、メチルセルロース（ＭＣ、メトキシ基３０質量％、２０℃における２質量％水溶液の粘度が４ｍＰａ・ｓ）０．６質量部（ＨＰＭＣＡＳに対するＭＣの割合：１１質量％）を、０．１１質量％のアンモニア水溶液（アンモニア０．１０質量部、精製水９２．１質量部）に溶解し、更にタルク１．８質量部を添加してコーティング液を調製した。
次いで、流動層造粒装置（ＭＰ−０１、ＳＰＣ、株式会社パウレック製）に上記で製造した薬物を含有する核粒子５００ｇを仕込み、下記のコーティング条件で薬物を含有する核粒子１００質量部に対し、セルロース系腸溶性基剤及び水溶性セルロースエーテルの合計質量として３０質量部まで噴霧し、薬物含有粒子を得た。なお、薬物含有粒子の平均粒子径は約２３０μｍであった。
コーティング条件
給気温度：６０〜７０℃
排気温度：２９〜３６℃
流動空気量：０．７〜１．０ｍ3／ｍｉｎ
スプレー速度：１０〜１５ｇ／ｍｉｎ
スプレー空気圧：０．２〜０．３ＭＰａ
【００３８】
実施例２
実施例１のコーティング液の組成を、ＨＰＭＣＡＳ４．８質量部、ＭＣ１．２質量部（ＨＰＭＣＡＳに対するＭＣの割合：２５質量％）、０．０９８質量％のアンモニア水溶液（アンモニア０．０９質量部、精製水９２．１１質量部）及びタルク１．８質量部に変えてコーティング溶液を調製し、実施例１と同様にして薬物含有粒子を得た。
【００３９】
実施例３
実施例１のコーティング液の組成を、ＨＰＭＣＡＳ４．２質量部、ＭＣ１．８質量部（ＨＰＭＣＡＳに対するＭＣの割合：４３質量％）、０．０８７質量％のアンモニア水溶液（アンモニア０．０８質量部、精製水９２．１２質量部）及びタルク１．８質量部、に変えてコーティング溶液を調製し、実施例１と同様にして薬物含有粒子を得た。
【００４０】
比較例１
実施例１のコーティング液の組成を、ＨＰＭＣＡＳ６．０質量部、ＭＣは添加せずに、０．１２質量％のアンモニア水溶液（アンモニア０．１１質量部、精製水９２．０９質量部）及びタルク１．８質量部に変えてコーティング溶液を調製し、実施例１と同様にして薬物含有粒子を得た。
【００４１】
比較例２
実施例１のコーティング液の組成を、ＨＰＭＣＡＳ３．９質量部、ＭＣ２．１質量部（ＨＰＭＣＡＳに対するＭＣの割合：５４質量％）、０．０７６質量％のアンモニア水溶液（アンモニア０．０７質量部、精製水９２．１３質量部）及びタルク１．８質量部に変えてコーティング溶液を調製し、実施例１と同様にして薬物含有粒子を得た。
【００４２】
実施例４
実施例１のコーティング液の組成を、ＨＰＭＣＡＳ５．４質量部、水溶性セルロースエーテルとしてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、メトキシ基２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基１０質量％、２０℃における２質量％水溶液の粘度が３ｍＰａ・ｓ）０．６質量部（ＨＰＭＣＡＳに対するＨＰＭＣの割合：１１質量％）、０．１１質量％のアンモニア水溶液（アンモニア０．１０質量部、精製水９２．１質量部）及びタルク１．８質量部に変えてコーティング溶液を調製し、実施例１と同様にして薬物含有粒子を得た。
【００４３】
実施例５
Ｄ−マンニトール２８５ｇを流動層造粒装置に仕込み、吸気温度：６０℃、排気温度：２７〜３０℃、流動エアー量：５０ｍ3／ｈｒ、スプレー速度：１２ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧：１５０ｋＰａで低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基置換度：１４質量％、平均粒子径：３５μｍ）の７質量％濃度の水分散液２１４ｇを噴霧し、マンニトール造粒物を得た。得られたマンニトール造粒物８０質量部と実施例１で得られた薬物含有粒子２０質量部を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０．５質量部を添加混合した。上記混合物をロータリー打錠機（菊水製作所社製）にて直径：８ｍｍ、曲面半径：１２ｍｍ、錠剤質量：２００ｍｇの錠剤を打錠圧：７．５ｋＮで打錠を行い、薬物含有粒子を含有する口腔内崩壊錠を作製した。
【００４４】
比較例３
実施例５の口腔内崩壊錠の作成で薬物含有粒子を比較例２の薬物含有粒子に変える以外は実施例５と同様にして口腔内崩壊錠を作製した。
【００４５】
＜溶出特性の評価＞
実施例１〜５及び比較例１〜３で得られた薬物含有粒子及び薬物含有粒子を含有する口腔内崩壊錠の溶出試験を第１６改正日本薬局方記載の溶出試験（３７℃、パドル法、１００回転／分、溶媒９００ｍＬの精製水）により評価を行った。実施例１〜５及び比較例１〜３の溶出挙動を図１に示す。また、実施例１〜４及び比較例１〜２の溶出試験開始３０分後の薬物溶出率を表１に示す。
図１及び表１から明らかなように、本発明の薬物含有粒子及び薬物含有粒子を含有する口腔内崩壊錠は３０分後に９０％以上の薬物が溶出しているのに対して比較例１の薬物含有粒子は６０％程度しか溶出が認められない。
【００４６】
＜マスキング性の評価＞
実施例１〜４及び比較例１〜２で得られた薬物含有粒子のマスキング性の評価として、注射筒正倒立法を行った。すなわち、１０ｍＬ容の注射筒に薬物含有粒子をアセトアミノフェン相当量で３００ｍｇ封入し、精製水１０ｍＬを加え、３秒に１回の間隔で３０秒間正倒立させた後、フィルター濾過した溶液中のアセトアミノフェン量を紫外吸光光度計（ＵＶ−１７００、島津製作所製）を用いて測定波長２４４ｎｍにて定量した。実施例１〜４及び比較例１〜２の３０秒間での溶出率を表１に示す。
実施例１〜４は３０秒時点での溶出率が１０％以下であり、ほとんど苦味を抑制できていると考えられる。一方で、比較例２では２０％近くの薬物が溶出しており、苦味を抑制できていない。
【００４７】
＜口腔内崩壊錠のマスキング性評価＞
実施例５及び比較例３で得られた口腔内崩壊錠を健康な成人１０人に投与して、口腔内で苦味を感じるか試験したところ、比較例３の口腔内崩壊錠が１０人とも強い苦味を感じたのに対して、実施例５の口腔内崩壊錠では１０人とも苦味を感じなかった。
【００４８】
【表１】
2014133722.tif 000002
【図１】
2014133722.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成25年8月21日(2013.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
ＨＰＭＣＡＳの粘度は、特に制限されないが、通常、２０℃における２質量％水溶液の粘度が、好ましくは１〜５０ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは１〜２５ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは１〜１５ｍＰａ・ｓである。１ｍＰａ・ｓ未満では、セルロース系腸溶性基剤の重合度が極端に低下するためフィルムとしての強度を保持できない恐れがある。一方、５０ｍＰａ・ｓを超えると、コーティング水溶液の濃度を低く抑えなければならず実用的ではない恐れがある。なお、上記粘度は第１６改正日本薬局方及び第１６改正日本薬局方第一追補に記載の測定方法に準拠した方法で測定できる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
【表１】
2014133722.tif 000004