(57)【要約】      （修正有）【課題】水膨潤性や熱可溶性に優れる、医療用離脱型塞栓ワイヤ用接続部材として好適に用いることのできるゲル化物の製造方法を提供する。【解決手段】ゲル化物の製造方法であって、(a)原料ゲル化物１０を得る工程、（b）水より低い揮発性を有する溶媒を含む水溶液１２に原料ゲル化物を浸漬させる工程（c）前記原料ゲル化物を延伸する工程、（d）前記原料ゲル化物に含まれる前記水溶液の一部を揮発させる工程、を含むゲル化物の製造方法。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲル化物の製造方法であって、
(a) 原料ゲル化物を得る工程、
（b）水より低い揮発性を有する溶媒を含む水溶液に原料ゲル化物を浸漬させる工程、
（c）前記原料ゲル化物を延伸する工程、
（d）前記原料ゲル化物に含まれる前記水溶液の一部を揮発させる工程、
を含むことを特徴とするゲル化物の製造方法。
【請求項２】
前記ゲル化物が水膨潤性を有することを特徴とする請求項１に記載のゲル化物の製造方法。
【請求項３】
前記ゲル化物が熱可溶性を有することを特徴とする請求項１または２のいずれかに記載のゲル化物の製造方法。
【請求項４】
前記ゲル化物が水溶性または吸水性ポリマーを含むことを特徴とする請求項1から３のいずれかに記載のゲル化物の製造方法。
【請求項５】
前記工程（ｂ）における水溶液に前記溶媒が５〜５０重量％含有されていることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載のゲル化物の製造方法。
【請求項６】
前記工程（ｂ）における溶媒が炭素数4〜5の低級アルコール、炭素数2〜5の多価アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドであることを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載のゲル化物の製造方法。
【請求項７】
前記ゲル化物がポリビニルアルコール系重合体を含むことを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載のゲル化物の製造方法。
【請求項８】
前記工程ａ）〜ｄ）を順次経ることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載のゲル化物の製造方法。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の製造方法により製造されたゲル化物を用いていることを特徴とする医療用離脱型塞栓ワイヤ用接続部材。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれかに記載の製造方法により製造されたゲル化物を用いていることを特徴とする医療用離脱型塞栓ワイヤ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲル化物の製造方法に関する。更に詳しくは、管状器官の所定の部位に生体内留置部材を留置するための医療用離脱型塞栓ワイヤにおける生体内留置部材とワイヤを接続する医療用離脱型塞栓ワイヤ用接続部材として好適に用いることのできる、水膨潤性や熱可溶性に優れるゲル化物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、動脈瘤などに対する侵襲性の少ない治療法として、生体内留置部材を動脈瘤内に留置する血管塞栓術が知られている。この方法では、先端部に接続部材を介して生体内留置部材が接続されたデリバリー用のワイヤを、生体に配置されたカテーテルに通し、Ｘ線造影装置による透視下でワイヤを操作することにより生体内留置部材を当該生体内の所望の位置に誘導して生体内留置部材を目的の個所に到達させ、その状態で生体内留置部材を離脱させることが行われる。
生体内留置部材を離脱する方法としては水圧式、機械式および電気式等の方法が知られている。そのうち電気式の方法は、導電性ワイヤと生体に接続する対極との間に外部から電力を供給し、生体内留置部材とデリバリー用ワイヤの間にある接続部材を分解・溶断する。
【０００３】
例えば特許文献１には、ポリビニルアルコールの成形体からなる水膨潤性の熱溶解可能な材料を、導電性ワイヤと生体内留置部材との接続する部材として用いた血管閉塞用デバイスが開示されている。この医療用デバイスは、導電性ワイヤ先端部を加熱用電極として機能させて、接続部材を瞬時に熱溶解させることによって、生体内留置部材が導電性ワイヤから分離されるため、手術の所要時間が短く患者や医師に対する負担が少ないという利点がある。
【０００４】
しかしながら特許文献１に記載されている医療用デバイスにおいては、水膨潤性の接続部材は予め水等により膨潤させて使用する必要があり、一般的には、この膨潤作業は生理食塩水等を用いて行われている。即ち、術者は生理食塩水をシリンジに汲み取り、上述の医療用デバイスが格納された外装のシースに注入し、シース先端をマイクロカテーテルの基端部にあるカテーテルポートに押し当て、シース内から医療用デバイスをマイクロカテーテル内に移す。そして、医療用デバイスを、マイクロカテーテルを通して患部に送達した後、患部の適切な位置に生体内留置部材が収まったところで高周波電源装置より電流を流し、熱可溶性接続部材を溶解する。という操作が行われる。この一連の操作時に、前記接続部材は、シースに注入された生理食塩水およびマイクロカテーテル内の血液や生理食塩水の水成分を吸収し膨潤する。
【０００５】
しかしながら、前記接続部材の膨潤が完了するまでには２〜５分程度を要し、その間、加熱用電源装置より電流を流しても接続部材の溶解が起こりにくいため、
膨潤が完了するまで放置する、あるいは、複数回にわたって電流を供給し徐々に溶解させる必要がある。術者の迅速な操作により短時間のうちに医療用デバイスが患部の適切な位置に到達したとしても、瞬時に離脱操作が行えずこの治療法の本来の利点が活かされにくく、特に、緊急を要する症例の場合には適用しにくいという課題があった。
【０００６】
特許文献２には、表面に多数の溝または窪みを有する単一のロッド状のゲル化物を接続部材として用いることが記載されている。この接続部材によれば、膨潤が短時間に完了し、離脱までの時間を短縮することができる。
【特許文献１】特開平７−２６５４３１
【特許文献２】特開２００９−２６１４９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献２に記載されている接続部材は、従来の接続部材に比較して膨潤性に優れているが、接続部材患者や医師の負担の更なる低減のために特許文献２の接続部材よりも膨潤性に優れる接続部材の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前述の課題解決のために、鋭意検討を行なった結果、ゲル化物の製造時に水以外の溶媒を含む水溶液で膨潤することによって膨潤性に優れるゲル化物を得られることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明のゲル化物の製造方法は、
(a) 原料ゲル化物を得る工程、
（b）水よりも揮発性が低い溶媒を含む水溶液に原料ゲル化物を浸漬させる工程、
（c）前記原料ゲル化物を延伸する工程、
（d）前記原料ゲル化物に含まれる前記水溶液の一部を揮発させる工程、
を含むことを特徴としている。また、前記ゲル化物が水膨潤性を有することが好ましく、前記ゲル化物が熱可溶性を有することが好ましい。
【０００９】
また、前記ゲル化物が水溶性または吸水性ポリマーを含むことが好ましい。本発明のゲル化物の製造方法は、前記工程（ｂ）における水溶液に前記溶媒が５〜５０重量％含有されていることが好ましく、前記溶媒が炭素数4〜5の低級アルコール、炭素数2〜5の多価アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドであることが好ましい。
【００１０】
本発明のゲル化物の製造方法は、前記工程ａ）〜ｄ）を順次経ることが好ましい。
また、前記ゲル化物がポリビニルアルコール系重合体を含むことが好ましい。
また、本発明の医療用離脱型塞栓ワイヤ接続部材は、前記の製造方法により製造されたゲル化物を用いていることを特徴としている。
また、本発明の医療用離脱型塞栓ワイヤ接続部材は、前記の製造方法により製造されたゲル化物を用いていることを特徴としている。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、水膨潤性や熱可溶性に優れる、医療用離脱型塞栓ワイヤ用接続部材として好適に用いることのできるゲル化物の製造方法を提供することが出来る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】医療用離脱型塞栓ワイヤの概略図、および、医療用離脱型塞栓ワイヤに組み合わせて使用されるカテーテルの概略図である。
【図２】本発明に係るゲル化物の製造方法の概略図である。
【図３】医療用離脱型塞栓ワイヤを含む医療用デバイスの使用方法の概略図である。
【図４】外径比率と膨潤時間の関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の実施形態について、図１〜３を参照しながら説明する。なお、以下に示す図面は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明はこれらの図面の記載に限定されるものではない。
【００１４】
図１は、本発明の製造方法により製造されるゲル物を好適に用いることのできる医療用脱離型塞栓ワイヤ、および、これに組み合わせて用いられるカテーテル４を示している。医療用脱離塞栓ワイヤは、導電性のワイヤ１と、ワイヤ１の先端部に接続された、本発明の製造方法により製造されるゲル化物からなる、熱可溶性の接続部材２と、接続部材２を介してワイヤ１に接続された生体内留置部材３で構成されている。
【００１５】
生体内留置部材３の形状は、病変部に挿入、留置することができれば特に限定されないが、例えば、コイル状（半径が変化するものを含む）、Ｓ字状の形状、一次形状と二次形状が付与された形状等を選択することができ、一次形状と二次形状が付与された形状としては、図１に示したように、一次形状が円形のコイル状で、二次形状が円形の螺旋形状を例示することができる。
【００１６】
また、生体内留置部材３に用いられる材料としては、生体に対する安全性や留置に耐えうる耐久性などを有していれば、特に限定されないが、生体適合性金属、例えば白金、金、ステンレス合金、超弾性合金およびそれらの合金を線材として使用することが好ましい。
【００１７】
次に、本発明に係るゲル化物の製造方法の実施の一形態について、説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００１８】
図２は、本発明に係るゲル化物を得る工程の一例を示す概略図である。ゲル化物は、原料ポリマーのゲル化物（含水ゲル化物を含む、以下原料ゲル化物と呼称する。）10を得る工程a、水よりも揮発性の低い溶媒を含む水溶液11に原料ゲル化物10を浸漬させる工程b、原料ゲル化物10を水溶液11の外に取り出して延伸する工程c、水溶液6の一部を揮発させる工程dを含む製造方法により、容易に製造することができる。
【００１９】
本発明の製造方法では、工程ｄにおいて、水溶液の一部を揮発させてゲル化物中に水溶液を残存させている。水溶液を残存させることによって、術中のゲル化物の膨潤を促進することができる。理由は定かではないが、水溶液中に含まれる有機溶媒が水と親和しようとする作用によって、膨潤する速度が促進されるのではないかと推測している。
以下に、本発明に係るゲル化物の製造方法における各工程について、詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されない。
【００２０】
工程ａ（図２における11a）は、原料ゲル化物を作製する工程である。原料ポリマーとしてポリビニルアルコールを例に示すと、予め所定の処方により調製したポリビニルアルコール水溶液を円筒状の型内に充填し、冷凍処理と解凍処理を繰り返して行う方法等によりロッド状のゲル化したポリビニルアルコール（原料ゲル化物）を得ることができる。  尚、本発明の製造方法により製造されるゲル化物は、円筒形状に限定されないが、医療用離脱型塞栓ワイヤ用接続部材として用いる場合は、円筒形状が好ましい。
【００２１】
得られるゲル化物が円筒形状の場合は、前記円筒の内径は、特に限定はなく、最終的に得られるゲル化物あるいは接続部材２の外径を考慮して適宜決定することができる。但し、一定の強度を有するためには、前記工程ｃ（図２における11c）で最終的に２倍以上延伸することが好ましいため、最終的に得られるゲル化物あるいは接続部材２の外径を０．０７〜０．２５ｍｍの範囲とする場合は、前記円筒の内径は０．２０〜０．７５ｍｍの範囲であることが好ましい。
【００２２】
原料ゲル化物の材料としては、生体に悪影響を与えず、加熱用電源装置より電流を供給して、加熱により切断しやすい点で、熱可溶性を有することが好ましい。なお本発明における熱可溶性とは、原料ゲル化物が一定の温度を超えたとき、溶融する性質のことであり、溶融する温度は原料ゲル化物の材料に依存する。
【００２３】
また、術中において、カテーテル内に注入された生理食塩水およびカテーテル内の血液の水分を吸収し、膨潤させやすい点で、膨潤性を有することが好ましい。なお本発明における膨潤性とは、原料ゲル化物が水によって膨潤する性質のことを示す。
【００２４】
原料ゲル化物の材料としては、膨潤性と熱可溶性に優れている点で、水溶性あるいは吸水性ポリマーが好ましく、具体的には、デキストラン、セルロース系ポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル等のポリビニルアルコール系重合体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、アクリル樹脂のアルカリ金属塩、アクリル酸とアルキルメタクリレートの共重合体等が挙げられる。この中でも、膨潤時の吸水量が多いもの、又は、吸水した際の特性の変化が大きいものが好ましく、例えば、ポリビニルアルコール系重合体、デキストラン、ポリアクリル酸ナトリウム等を挙げる事ができる。特に、膨潤性に優れている点から、平均重合度が５００〜７０００のポリビニルアルコール系の重合体がより好ましく、平均重合度が１５００〜４０００のポリビニルアルコール系の重合体が更に好ましい。
【００２５】
工程ｂ（図２における11b）では、原料ゲル化物を、水よりも揮発性の低い溶媒を含む水溶液に浸漬して原料ゲル化物を膨潤させる。膨潤（浸漬）条件は、用いる溶媒の水溶液により好適な条件を選択することができるが、ゲル化物中の水分を水溶液と完全に交換させるという点で、0℃から30℃で１２時間以上浸漬することが好ましく、より好ましくは４８時間から３６０日間浸漬する。工程ｂにおいて、用いることのできる溶媒は、水よりも揮発性が低い溶媒であれば特に限定されないが、特に、水との親和性にも優れる点から、炭素数4〜5の低級アルコール、炭素数2〜5の多価アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドが好ましいく、生体に対する安全性の点から、ジメチルスルホキシドを用いることがより好ましい。水よりも揮発性の低い溶媒は、１種あるいは２種以上混合して用いることができる。更に、水よりも揮発性の低い溶媒とともにその他の溶媒を混合して用いることができる。水よりも揮発性の低い溶媒と混合して用いることのできる溶媒としては、原料ゲル化物が膨潤できる水溶液が得られる溶媒であれば特に限定されないが、水との親和性に優れる点から、極性溶媒を用いることが好ましく、極性溶媒におけるプロトン性極性溶媒としてメタノール、エタノールなどの炭素数１〜３の低級アルコール、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドなど炭素数１〜３の低級アルデヒド、酢酸などのカルボン酸、エチレングリコール、グリセリンなどの多価アルコールなどを例示することでき。また極性溶媒における非プロトン性極性溶媒として、アセトン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。
【００２６】
尚、前記溶媒の揮発性については、下記式で算出される相対揮発蒸発速度（R）によって示すことができる。
R＝（酢酸n-ブチルが蒸発するのに要する時間）/（測定対象の溶媒が蒸発するのに要する時間）
【００２７】
前記Ｒ値が大きい溶媒ほど揮発性が低く、水よりも揮発性が低い溶媒は、水のＲ値(0.38)よりも小さい溶媒であることを示している。水溶液10の溶媒の含有率としては、溶媒により好適な濃度を選択すればよいが、５〜８０％が好ましく、更には３０〜５０％が好ましい。含有率が前記範囲内であると、ゲル化物あるいは接続部材2の膨潤性に優れている傾向がある。
【００２８】
工程cでは、水溶液で膨潤したゲル化物１０を延伸する。延伸により接続部材として適度な強度を有するゲル化物が得られやすい点で、延伸倍率は2倍〜5倍が好ましく3倍〜4.5倍が更に好ましく、4倍〜4.2倍がより好ましい。
【００２９】
工程d（図２における11d）では、溶媒を含む水溶液の一部を揮発させる。得られるゲル化物には溶媒を含む水溶液が残存している。水溶液に用いられている溶媒として、少なくとも１種の溶媒が、水より低い揮発性を有している場合は、ゲル化物中に水よりも溶媒が残存しやすくなると考えられる。即ち工程bにおける水溶液中の溶媒の含有率に比較して、工程d後のゲル化物に残存する水溶液中の溶媒の含有率を高めることができ、より膨潤性の優れたゲル化物を得ることができる傾向がある。  
【００３０】
揮発させる条件は、用いる溶媒により好適な条件を選択すればよいが、水の揮発効果が得られやすい点で、好ましくは湿度５０％ＲＨから４０％ＲＨの環境下で、より好ましくは湿度４５％ＲＨから４０％ＲＨの環境下で揮発させる。揮発させる時間について、より好ましくは１２時間から２４時間、静置することによってゲル化物１０から水溶液を揮発させる。
【００３１】
本発明の製造方法について、工程ａ）〜d)を順次経る製造方法を例に説明したが、これに限定されるものではない。工程の数が少なく、簡便であり、しかも、優れた膨潤性や強度を有するゲル化物が得られやすい点で、工程ａ）〜d)を順次経る製造方法がこのましい。工程ａ）〜d)を順次経る製造方法の場合においても、連続的であっても非連続的であってもよく、前記の各工程間にその他の工程を含むこともできる。
【００３２】
以下、本発明の医療用離脱型塞栓ワイヤの使用例を示す。
図３に示すように、加熱用電源から延びるリード線７aを、生体Ｂの体表面に接触させてセットされた対極板8に接続し、その状態で、予め当該生体に配置されたカテーテル４を介して、医療用離脱型塞栓ワイヤ１を挿入する。この時、術者は、Ｘ線透視下で視認しながら、ワイヤ１に接続部材２を介して接続された生体内留置部材３を動脈瘤９に到達させる。この間に、接続部材はカテーテル４内に注入された生理食塩水およびカテーテル４内の血液の水成分を吸収し、膨潤する。そして、動脈瘤９内の適切な位置に生体内留置部材３が挿入されたことを確認後、リード線７bにより、ワイヤ１へ電気を供給して、接続部材２を加熱し、溶融、或いは分解して切断する。 
【実施例】
【００３３】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれによって限定させるものではない。
【００３４】
＜実施例＞平均重合度２０００、ケン化度９８％のポリビニルアルコール２０重量％の水溶液を内径Φ０．４８ｍｍの円筒状の型内に封入した後、冷凍処理と解凍処理（５℃から−３５℃まで降温、更に−３５℃から５℃まで昇温の繰り返しを１０回行った。）を行うことにより、原料ゲル化物としてポリビニルアルコールゲル（ＰＶＡゲル）を得た。ＰＶＡゲルを２０ｖｏｌ％ジメチルスルホキシド水溶液に２日浸漬した後、ＰＶＡゲルを元の長さに対して４．２倍に延伸した。延伸後のゲル化物を４５％ＲＨから４０％ＲＨの湿度環境下で、１２時間保持させることにより半透明状のゲル化物からなる外径０.１０ｍｍの接合部材を作製した。
【００３５】
＜比較例＞、実施例１と同様にＰＶＡゲルを得た。ＰＶＡゲルを水に２日浸漬した後、ＰＶＡゲルを元の長さに対して４．２倍に延伸して４５％ＲＨから４０％ＲＨの湿度環境下、１２時間保持させることにより白色状のゲル化物からなる外径０.１０ｍｍの接続部材を製造した。
【００３６】
＜比較実験＞
(１)膨潤特性の評価
実施例と比較例で作製した円柱型（ロッド状）の接合部材を２５℃の生理食塩水に浸し、浸漬開始からその外径の経時変化を計測することで接続部材の膨潤特性評価を行った。下記の通り、外径比率および外径増加率を定義し、外形比率については、膨潤開始後経過時間に対してプロットしたものを図４に示した。
（外径比率）＝（膨潤開始から各時間後の接続部材外径）／（膨潤開始後10秒の接続部材外径）
（外径増加率）＝１００×{（膨潤後の接続部材外径）−（膨潤前の接続部材外径）}／（膨潤前の接続部材外径）
図４より、比較例よりも実施例の方が外形比率の増加が早く、外径増加率が５０％に達する時間はそれぞれ比較例が４４秒、実施例が２９秒であった。即ち、実施例は、比較例よりも高い膨潤性能を有していることが確認された。
【符号の説明】
【００３７】
１    導電性ワイヤ
１ａ  導電性ワイヤ先端部
１ｂ  導電性ワイヤ基端部
１ｃ  フッ素樹脂コーティング
１ｄ  導電性ワイヤ把持部
１ｅ  導電性ワイヤ電極部
１ｆ  ワイヤ部
２    接続部材
３    生体内留置部材
４    カテーテル
５    加熱用電源装置
５ａ  加熱用電源装置端子
５ｂ  加熱用電源装置端子
６    リード線
７    対極板
８    リード線
９    動脈瘤
１０  ゲル化物
１１a ゲル化物を得る工程
１１b 溶媒を含む水溶液にゲル化物を浸漬させる工程
１１c ゲル化物を水溶液の外に取り出して延伸する工程
１１d 水溶液を揮発させる工程
１２  水溶液
【図１】
2014204869.tif 000003
【図２】
2014204869.tif 000004
【図３】
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【図４】
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