(57)【要約】【課題】効能の高く、利便性の高い癌ワクチン用組成物を提供すること。【解決手段】本発明は、（ｉ）ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチド；ならびに（ｉｉ）細胞性免疫誘導促進剤を含む、細胞性免疫誘導のための経皮投与用癌ワクチン組成物を提供する。【選択図】図１
2014169277.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチド；ならびに
（ｉｉ）ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤、およびそれらの２種以上の組合せから選択される細胞性免疫誘導促進剤
を含む、細胞性免疫誘導のための経皮投与用癌ワクチン組成物。
【請求項２】
細胞性免疫誘導促進剤がヘルパーペプチドである、請求項１の経皮投与用癌ワクチン組成物。
【請求項３】
細胞性免疫誘導促進剤が、ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上とヘルパーペプチドとの組み合わせである、請求項１の経皮投与用癌ワクチン組成物。
【請求項４】
低刺激条件下で投与されるものである、請求項１〜３のいずれか１項の経皮投与用癌ワクチン組成物。
【請求項５】
低刺激条件が、皮膚刺激評価用モデル動物における該組成物の投与前の経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）が５０ｇ／ｈ・ｍ２以下の条件である、請求項４の経皮投与用癌ワクチン組成物。
【請求項６】
低刺激条件が、皮膚刺激評価用モデル動物における該組成物の投与終了時の皮膚内ＴＳＬＰレベルが１００００ｐｇ／ｍｇタンパク質以下の条件である、請求項４または５の経皮投与用癌ワクチン組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、より具体的にはワクチン組成物に関する。さらに具体的には、本発明は、ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチド、ならびに細胞性免疫誘導促進剤を含む経皮投与用癌ワクチンに関する。
【背景技術】
【０００２】
癌ワクチンは、ウイルスによって引き起こされる癌を予防するためにウイルス感染を防止するという観点のものと、癌特異的抗原を免疫機構、特に細胞障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）が重要な役割を果たす細胞性免疫機構に認識させることによって、癌細胞を免疫系によって特異的に攻撃するという観点のものとがある。前者はウイルスが関与しない癌には全く有効でないが、後者は癌細胞自体が有する抗原をターゲットとする癌治療戦略であるため、抗原を特定することによって、その抗原を有する癌に広く有効であると考えられている。とりわけ後者の観点に基づく癌ワクチンは、外科手術によって切除が困難なサイズの腫瘍を治療でき、化学療法や放射線療法などの従来の治療と比較して副作用が低い。
【０００３】
ＷＴ１（Ｗｉｌｍ’ｓ腫瘍）遺伝子は多くの造血器腫瘍や固形癌、例えば急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、乳癌、胃癌、大腸・直腸癌、膵臓癌、胆管癌、頭頸部扁平上皮癌、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、骨軟部肉腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、精巣胚細胞腫瘍および悪性グリオーマにおいて過剰発現されて、ＷＴ１遺伝子産物であるＷＴ１蛋白を癌細胞内で過剰産生する。ＷＴ１蛋白は癌細胞内で断片化され、８〜１２個のアミノ酸からなる部分ペプチドであるＷＴ１ペプチドが生じる。ＷＴ１ペプチドは、癌細胞内でＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ分子と結合したものが癌細胞表面に移動し、癌細胞表面にてＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ分子に結合した形で抗原として提示され、癌細胞の目印となる。ＷＴ１ペプチドのアミノ酸配列は、細胞のＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ分子の型に適合した配列となる。例えばＨＬＡ−Ａ＊０２０１型ＭＨＣを有する細胞の場合は、ＷＴ１ペプチドとして、９アミノ酸からなるＤｂ１２６ペプチド等のＨＬＡ−Ａ＊０２０１型ＭＨＣ拘束性ペプチドが生じ、ＨＬＡ−Ａ＊２４０２型ＭＨＣを有する細胞の場合は、ＷＴ１ペプチドとして９アミノ酸からなるＤｂ２３５ペプチド等のＨＬＡ−Ａ＊２４０２型ＭＨＣ拘束性ペプチドが生じる。ＨＬＡ−Ａ２６型（ＷＯ２００５/０９５５９８）、ＨＬＡ−Ａ＊３３０３型（ＷＯ２００７／０９７３５８）、ＨＬＡ−Ａ＊１１０１型（ＷＯ２００８/０８１７０１）など、他のＭＨＣを有する細胞の場合は、それぞれのＭＨＣ拘束性のＷＴ１ペプチドが生じる。抗原として、ＷＴ１ペプチド、あるいはその一部アミノ酸を置換あるいは修飾した改変ＷＴ１ペプチドを生体に投与した場合（ここで、抗原として投与されたＷＴ１ペプチドまたは改変ＷＴ１ペプチドを“ＷＴ１抗原ペプチド”と称する）、ＷＴ１抗原ペプチドは、抗原提示細胞である樹状細胞の表面でＭＨＣ  ＣｌａｓｓＩ分子に結合するか、一旦樹状細胞に取り込まれて樹状細胞内でＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ分子と結合したものが樹状細胞表面に移動してくるかして、樹状細胞表面にてＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ分子に結合した形で抗原として提示される。ＷＴ１抗原ペプチド／ＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ分子複合体を持つ活性化樹状細胞は所属リンパ節に移動し、そのＷＴ１抗原ペプチド／ＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ分子複合体を認識するＣＤ８陽性Ｔリンパ球を活性化し、細胞障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）に分化、増殖させる。ＣＴＬは、ＷＴ１抗原ペプチドと同じアミノ酸配列のＷＴ１ペプチド（内因性ＷＴ１蛋白由来）とＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ分子の複合体を持つ腫瘍細胞、あるいはＷＴ１抗原ペプチドと交叉免疫反応性を有するアミノ酸配列のＷＴ１ペプチド（内因性ＷＴ１蛋白由来）とＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ分子の複合体を持つ腫瘍細胞を認識し、その腫瘍細胞を攻撃する。したがって、Ｄｂ１２６ペプチド、Ｄｂ２３５ペプチドのような、上記の各種ＭＨＣ拘束性のＷＴ１ペプチド、それらの一部アミノ酸を置換あるいは修飾した改変ＷＴ１ペプチドは、癌ワクチンとして有用である（非特許文献１）。
【０００４】
ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドの癌ワクチンとしての作用を高めるために、アジュバントを利用することも知られている。ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドのアジュバントとして、例えば水酸化アルミニウムのごとき鉱物ゲル；リソレシチン、プルロニックポリオールのごとき界面活性剤；ポリアニオン；ペプチド；または油乳濁液（特許文献１）、あるいはＧＭ−ＣＳＦ、ＢＣＧ−ＣＷＳまたはモンタナイド（Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ）ＩＳＡ５１（非特許文献１）が知られている。これら以外にも様々なワクチンアジュバントが知られており、例えば１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン、例えばイミキモド（特許文献２）、環状ジＧＭＰ（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）のような環状ジヌクレオチド類似体（特許文献３および特許文献４）、ＴＬＲ２，３，７，８，９リガンド（特許文献５）が挙げられる。また、イミキモド含有ペプチド経皮免疫にＰｅｐｔｉｄｅ−２５を加えることで、さらに免疫が増強されることも知られている（非特許文献２）。
【０００５】
ワクチンの投与経路としては皮下または皮内注射が最も一般的であるが、これ以外にも様々な投与経路、例えば経皮投与（特許文献５および非特許文献２）、頬側投与、経鼻投与、舌下投与等の粘膜投与（非特許文献３、特許文献６、特許文献７）による免疫誘導が試みられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第４４２２９０３号公報
【特許文献２】特表平７−５０５８８３号公報
【特許文献３】特表２００７−５２９５３１号公報
【特許文献４】米国特許出願公開ＵＳ２００８／０２８６２９６号
【特許文献５】米国特許出願公開ＵＳ２００８／０１９３４８７号
【特許文献６】特表２００２−５３１４１５号公報
【特許文献７】米国特許出願公開ＵＳ２００８／０１１２９７４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｙｏｓｈｉｈｉｒｏ  Ｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ２０：  ２１１−２２０  （２００８）
【非特許文献２】Ｈｏｓｏｉ  Ａｋｉｈｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ６８，  ３９４１−３９４９  （２００８）
【非特許文献３】Ｚｈｅｎｇｒｏｎｇ  Ｃｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌ．１９，  Ｎｏ．７，  ９４７−９５３  （２００２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ワクチンの効能を高めるためにアジュバントを用いることが周知であるが、好適なアジュバントは、一般に、抗原の種類、投与経路、誘導したい免疫（すなわち細胞性免疫か液性免疫か）等に依存して変化する。また、アジュバント以外にも免疫誘導を促進する種々の物質が存在する。そこで本発明は、より効能の高く、利便性の高い癌ワクチン用組成物を提供することを目的とする。
【０００９】
広く使用されているワクチンは、免疫を誘導するために、微生物もしくはウイルスそのものまたはそれらの一部を投与するものである。通常微生物やウイルスはそのサイズの為に皮膚によって侵入が阻止されるため、ワクチンは、侵襲的に体内に投与される必要がある。したがって、免疫には注射が一般的に利用される。しかし、注射には、痛み、恐怖心、注射痕およびそれに続く瘢痕化、医療従事者にしか許されていないこと、免疫効果の高い皮内注射は投与手技が難しいこと、医療従事者の針刺し感染事故のリスクがあること、繰返し投与を行う場合は通院が患者の生活の負担となること、注射針など特殊廃棄の必要な医療廃棄物が生じること等の問題があるため、それは必ずしも最適な投与経路とはいえない。
【００１０】
ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドはＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ分子を介してＣＴＬ（細胞傷害性Ｔ細胞）を活性化し得る、すなわち細胞性免疫を誘導し得る。またＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドは、８〜１２アミノ酸からなる分子量約７００〜約１６００の分子であり、低分子とはいえないが微生物やウイルスそのものよりもかなり小さいので、注射以外の投与経路で投与できる可能性も考えられたが、未だそのような製剤は開発されていない。その理由は、好適な細胞性免疫誘導促進剤が不明であったこと、細胞性免疫誘導に適した組織に抗原を送達できるか不明であったことなど多岐にわたる。とりわけ、注射以外の投与経路において細胞性免疫を誘導するために抗原を投与する場合に用いることができる細胞性免疫誘導促進剤が不明であった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
経皮投与により、良好な細胞性免疫誘導効果が得られることを見出した。そしてＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドの経皮投与による細胞性免疫誘導に好適な物質を探索した結果、ＴＬＲ１／２リガンド、ＴＬＲ２およびＤｅｃｔｉｎ１リガンド、ＴＬＲ２／６リガンド、ＴＬＲ３リガンド、ＴＬＲ４リガンド、ＴＬＲ５リガンド、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンド、ならびにＴＬＲ９リガンドのようなＴＬＲリガンド；環状ジＧＭＰ及び環状ジＡＭＰのような環状ジヌクレオチド；ベスタチン、ピドチモドおよびレバミゾール塩酸塩のような免疫調節低分子薬物；エトドラクおよびロキソプロフェンのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＥＰ２受容体拮抗薬、ＥＰ４受容体拮抗薬、ＤＰ受容体拮抗薬、ＩＰ受容体拮抗薬のようなプロスタグランジン受容体拮抗薬；ＥＰ３受容体作動薬のようなプロスタグランジン受容体作動薬；塩化ベルベリンおよびナリンゲニンのようなＴＳＬＰ産生抑制剤；２’，５’−ジデオキシアデノシンおよびナイアシンのようなアデニル酸シクラーゼ阻害剤；エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸のようなオメガ３脂肪酸；ＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬のようなＰＰＡＲ作動薬；Ｄ１受容体拮抗薬、Ｄ５受容体拮抗薬のようなドーパミン受容体拮抗薬；Ｄ２受容体作動薬、Ｄ３受容体作動薬、Ｄ４受容体作動薬のようなドーパミン受容体作動薬；Ｈ１受容体拮抗薬、Ｈ２受容体拮抗薬のようなヒスタミン受容体拮抗薬；Ｈ１受容体作動薬、Ｈ３受容体作動薬、Ｈ４受容体作動薬のようなヒスタミン受容体作動薬；５−ＨＴ２受容体拮抗薬、５−ＨＴ４受容体拮抗薬、５−ＨＴ６受容体拮抗薬、５−ＨＴ７受容体拮抗薬のようなセロトニン受容体拮抗薬；５−ＨＴ１受容体作動薬、５−ＨＴ２受容体作動薬のようなセロトニン受容体作動薬；Ｖ２受容体拮抗薬のようなバソプレシン受容体拮抗薬；Ｖ１受容体作動薬のようなバソプレシン受容体作動薬；Ｍ１受容体拮抗薬、Ｍ３受容体拮抗薬、Ｍ５受容体拮抗薬のようなムスカリン受容体拮抗薬；Ｍ１受容体作動薬、Ｍ２受容体作動薬、Ｍ３受容体作動薬、Ｍ４受容体作動薬、Ｍ５受容体作動薬のようなムスカリン受容体作動薬；α１受容体拮抗薬、β１受容体拮抗薬、β２受容体拮抗薬、β３受容体拮抗薬のようなアドレナリン受容体拮抗薬；α１受容体作動薬、α２受容体作動薬のようなアドレナリン受容体作動薬；ＡＴ２受容体作動薬のようなアンジオテンシン受容体作動薬；ＧＡＢＡＢ受容体作動薬のようなＧＡＢＡ受容体作動薬；ＰＡＲ−１受容体拮抗薬のようなトロンビン受容体拮抗薬；ＰＡＲ−１受容体作動薬のようなトロンビン受容体作動薬；ブプレノルフィンのようなオピオイド受容体作動薬；ＣｙｓＬＴ１受容体拮抗薬、ＣｙｓＬＴ２受容体拮抗薬のようなロイコトリエン受容体拮抗薬；ＢＬＴ受容体作動薬のようなロイコトリエン受容体作動薬；アデノシン二リン酸のようなＡＤＰ受容体作動薬；メラトニンのようなメラトニン受容体作動薬；オクトレオチドのようなソマトスタチン受容体作動薬；ドロナビノールのようなカンナビノイド受容体作動薬；フィンゴリモドのようなスフィンゴシン１リン酸受容体作動薬；ｍＧｌｕＲ２受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ３受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ４受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ６受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ７受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ８受容体作動薬のような代謝型グルタミン酸受容体作動薬；グリチルリチン酸のようなホスホリパーゼＡ２阻害剤；ピルフェニドンのようなＴＧＦ−β産生抑制剤；トシル酸スプラタストのようなＴｈ２サイトカイン阻害剤；の使用が好適であることを見出した。さらに、Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５、およびｈＷＴ１  ３５のようなヘルパーペプチドをそれらに代えてまたはそれらに加えて用いることによって、ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドの経皮投与による細胞性免疫誘導が促進されることを見出した。すなわち、ＴＬＲリガンドとヘルパーペプチドの組合せ、環状ジヌクレオチドとヘルパーペプチドの組合せ、免疫調節低分子薬物とヘルパーペプチドの組合せ、シクロオキシゲナーゼ阻害剤とヘルパーペプチドの組合せ、プロスタグランジン受容体拮抗薬とヘルパーペプチドの組合せ、プロスタグランジン受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、ＴＳＬＰ産生抑制剤とヘルパーペプチドの組合せ、アデニル酸シクラーゼ阻害剤とヘルパーペプチドの組合せ、オメガ３脂肪酸とヘルパーペプチドの組合せ、ＰＰＡＲ作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、ドーパミン受容体拮抗薬とヘルパーペプチドの組合せ、ドーパミン受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、ヒスタミン受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、ヒスタミン受容体拮抗薬とヘルパーペプチドの組合せ、セロトニン受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、セロトニン受容体拮抗薬とヘルパーペプチドの組合せ、バソプレシン受容体拮抗薬とヘルパーペプチドの組合せ、バソプレシン受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、ムスカリン受容体拮抗薬とヘルパーペプチドの組合せ、ムスカリン受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、アドレナリン受容体拮抗薬とヘルパーペプチドの組合せ、アドレナリン受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、アンジオテンシン受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、ＧＡＢＡ受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、トロンビン受容体拮抗薬とヘルパーペプチドの組合せ、トロンビン受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、オピオイド受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、ＡＤＰ受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、ロイコトリエン受容体拮抗薬とヘルパーペプチドの組合せ、ロイコトリエン受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、メラトニン受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、ソマトスタチン受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、カンナビノイド受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、代謝型グルタミン酸受容体作動薬とヘルパーペプチドの組合せ、ホスホリパーゼＡ２阻害剤とヘルパーペプチドの組合せ、ＴＧＦ−β産生抑制剤とヘルパーペプチドの組合せ、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤とヘルパーペプチドの組合せによって顕著に細胞性免疫が増強されることを見出した。特に好適な態様において、ＴＬＲリガンドとヘルパーペプチドの組合せ、または環状ジヌクレオチドとヘルパーペプチドの組合せによって、顕著に細胞性免疫が増強された。さらに、低刺激条件下で投与することによって高い細胞性免疫誘導効果が得られることを見出した。具体的には、経皮投与用癌ワクチン組成物を投与する前の皮膚刺激評価用モデル動物の皮膚の状態の指標となる経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）（ｇ／ｈ・ｍ２）が５０以下となる低刺激状態を選択した上で、経皮投与用癌ワクチン組成物を投与することによって、高い細胞性免疫誘導効果が得られる。あるいは、経皮投与用癌ワクチン組成物の皮膚刺激特性を、投与終了時の皮膚刺激評価用モデル動物の皮膚内ＴＳＬＰレベル（ｐｇ／ｍｇ  タンパク質）が１００００以下となるような低刺激特性とすることによっても、高い細胞性免疫誘導効果が得られる。
【００１２】
したがって本発明は、第一の態様において、次に列挙する態様を提供する：
（１）（ｉ）ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチド；ならびに
（ｉｉ）ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤、およびそれらの２種以上の組合せから選択される細胞性免疫誘導促進剤
を含む、細胞性免疫誘導のための経皮投与用癌ワクチン組成物；
（２）細胞性免疫誘導促進剤がＴＬＲリガンドである、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（３）細胞性免疫誘導促進剤が環状ジヌクレオチドである、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（４）細胞性免疫誘導促進剤が免疫調節低分子薬物である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（５）細胞性免疫誘導促進剤がシクロオキシゲナーゼ阻害剤である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（６）細胞性免疫誘導促進剤がプロスタグランジン受容体拮抗薬であり、更にプロスタグランジン受容体拮抗薬が、ＥＰ２受容体拮抗薬、ＥＰ４受容体拮抗薬、ＤＰ受容体拮抗薬、ＩＰ受容体拮抗薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（７）細胞性免疫誘導促進剤がプロスタグランジン受容体作動薬であり、更にプロスタグランジン受容体作動薬が、ＥＰ３受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（８）細胞性免疫誘導促進剤がＴＳＬＰ産生抑制剤である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（９）細胞性免疫誘導促進剤がアデニル酸シクラーゼ阻害剤である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（１０）細胞性免疫誘導促進剤がオメガ３脂肪酸である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（１１）細胞性免疫誘導促進剤がＰＰＡＲ作動薬であり、更にＰＰＡＲ作動薬がＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬である（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（１２）細胞性免疫誘導促進剤がドーパミン受容体拮抗薬であり、更にドーパミン受容体拮抗薬が、Ｄ１受容体拮抗薬、Ｄ５受容体拮抗薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（１３）細胞性免疫誘導促進剤がドーパミン受容体作動薬であり、更にドーパミン受容体作動薬が、Ｄ２受容体作動薬、Ｄ３受容体作動薬、Ｄ４受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（１４）細胞性免疫誘導促進剤がヒスタミン受容体拮抗薬であり、更にヒスタミン受容体拮抗薬が、Ｈ１受容体拮抗薬、Ｈ２受容体拮抗薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（１５）細胞性免疫誘導促進剤がヒスタミン受容体作動薬であり、更にヒスタミン受容体作動薬が、Ｈ１受容体作動薬、Ｈ３受容体作動薬、Ｈ４受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（１６）細胞性免疫誘導促進剤がセロトニン受容体拮抗薬であり、更にセロトニン受容体拮抗薬が、５−ＨＴ２受容体拮抗薬、５−ＨＴ４受容体拮抗薬、５−ＨＴ６受容体拮抗薬、５−ＨＴ７受容体拮抗薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（１７）細胞性免疫誘導促進剤がセロトニン受容体作動薬であり、更にセロトニン受容体作動薬が、５−ＨＴ１受容体作動薬、５−ＨＴ２受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（１８）細胞性免疫誘導促進剤がバソプレシン受容体拮抗薬であり、更にバソプレシン受容体拮抗薬が、Ｖ２受容体拮抗薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（１９）細胞性免疫誘導促進剤がバソプレシン受容体作動薬であり、更にバソプレシン受容体作動薬が、Ｖ１受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（２０）細胞性免疫誘導促進剤がムスカリン受容体拮抗薬であり、更にムスカリン受容体拮抗薬が、Ｍ１受容体拮抗薬、Ｍ３受容体拮抗薬、Ｍ５受容体拮抗薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（２１）細胞性免疫誘導促進剤がムスカリン受容体作動薬であり、更にムスカリン受容体作動薬が、Ｍ１受容体作動薬、Ｍ２受容体作動薬、Ｍ３受容体作動薬、Ｍ４受容体作動薬、Ｍ５受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（２２）細胞性免疫誘導促進剤がアドレナリン受容体拮抗薬であり、更にアドレナリン受容体拮抗薬が、α１受容体拮抗薬、β１受容体拮抗薬、β２受容体拮抗薬、β３受容体拮抗薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（２３）細胞性免疫誘導促進剤がアドレナリン受容体作動薬であり、更にアドレナリン受容体作動薬が、α１受容体作動薬、α２受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（２４）細胞性免疫誘導促進剤がアンジオテンシン受容体作動薬であり、更にアンジオテンシン受容体作動薬が、ＡＴ２受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（２５）細胞性免疫誘導促進剤がＧＡＢＡ受容体作動薬であり、更にＧＡＢＡ受容体作動薬が、ＧＡＢＡＢ受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（２６）細胞性免疫誘導促進剤がトロンビン受容体拮抗薬であり、更にトロンビン受容体拮抗薬が、ＰＡＲ−１受容体拮抗薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（２７）細胞性免疫誘導促進剤がトロンビン受容体作動薬であり、更にトロンビン受容体作動薬が、ＰＡＲ−１受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（２８）細胞性免疫誘導促進剤がオピオイド受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（２９）細胞性免疫誘導促進剤がロイコトリエン受容体拮抗薬であり、更にロイコトリエン受容体拮抗薬が、ＣｙｓＬＴ１受容体拮抗薬、ＣｙｓＬＴ２受容体拮抗薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（３０）細胞性免疫誘導促進剤がロイコトリエン受容体作動薬であり、更にロイコトリエン受容体作動薬が、ＢＬＴ受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物。
（３１）細胞性免疫誘導促進剤がメラトニン受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物。
（３２）細胞性免疫誘導促進剤がソマトスタチン受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物。
（３３）細胞性免疫誘導促進剤がカンナビノイド受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物。
（３４）細胞性免疫誘導促進剤がスフィンゴシン１リン酸受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物。
（３５）細胞性免疫誘導促進剤が代謝型グルタミン酸受容体作動薬であり、更に代謝型グルタミン酸受容体作動薬が、ｍＧｌｕＲ２受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ３受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ４受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ６受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ７受容体作動薬、またはｍＧｌｕＲ８受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物。
（３６）細胞性免疫誘導促進剤がＡＤＰ受容体作動薬である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（３７）細胞性免疫誘導促進剤がホスホリパーゼＡ２阻害剤である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（３８）細胞性免疫誘導促進剤がＴＧＦ−β産生抑制剤である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（３９）細胞性免疫誘導促進剤がＴｈ２サイトカイン阻害剤である、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（４０）細胞性免疫誘導促進剤がヘルパーペプチドである、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（４１）細胞性免疫誘導促進剤が、ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上とヘルパーペプチドとの組み合わせである、（１）の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（４２）低刺激条件下で投与されるものである、（１）〜（４１）のいずれか１項の経皮投与用癌ワクチン組成物；
（４３）低刺激条件が、皮膚刺激評価用モデル動物における該組成物の投与前の経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）が５０ｇ／ｈ・ｍ２以下の条件である、（４２）の経皮投与用癌ワクチン組成物；および
（４４）低刺激条件が、皮膚刺激評価用モデル動物における該組成物の投与終了時の皮膚内ＴＳＬＰレベルが１００００ｐｇ／ｍｇタンパク質以下の条件である、（４２）または（４３）の経皮投与用癌ワクチン組成物。
【００１３】
別の態様において、本発明の癌ワクチンは、癌の処置または予防のために使用することができる。したがって本発明は、次に列挙する態様も提供する：
（４５）治療上有効量の（ｉ）ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチド、ならびに（ｉｉ）ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤、およびそれらの２種以上の組合せから選択される細胞性免疫誘導促進剤を対象に経皮投与することを含む、癌の処置または予防方法；
（４６）治療上有効量の（１）〜（４４）のいずれか１項の経皮投与用癌ワクチン組成物を対象に投与することを含む、癌の処置または予防方法。
【００１４】
別の態様において、本発明は、ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドの経皮投与用細胞性免疫誘導促進剤として使用するための、ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤、またはそれらの２種以上の組合せも提供する。したがって、本発明は、次の態様も提供する。
（４７）ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドの経皮投与用細胞性免疫誘導促進剤として使用するための、ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤、またはそれらの２種以上の組合せ。
【００１５】
また、本発明は、次に記載する態様も提供する：
（４８）（ｉ）ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチド、ならびに（ｉｉ）ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤およびそれらの２種以上の組合せから選択される細胞性免疫誘導促進剤を対象に経皮投与することを含む、細胞性免疫誘導方法；
（４９）ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドの経皮投与による細胞性免疫誘導の促進のために使用するための、ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤、またはそれらの２種以上の組合せ；
（５０）ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドの経皮投与による細胞性免疫誘導のために使用するための、（ｉ）ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドと（ｉｉ）ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤およびそれらの２種以上の組合せから選択される細胞性免疫誘導促進剤との組合せ；
（５１）癌の処置または予防に用いるための、（ｉ）ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドと（ｉｉ）ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤およびそれらの２種以上の組合せから選択される細胞性免疫誘導促進剤との組合せ； および
（５２）細胞性免疫誘導のための経皮投与用癌ワクチン組成物の製造における、（ｉ）ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチド、ならびに（ｉｉ）ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤およびそれらの２種以上の組合せから選択される細胞性免疫誘導促進剤の使用。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の癌ワクチンは、経皮投与が可能であるため、優れたコンプライアンス、例えば非侵襲的投与、無痛、注射の恐怖からの解放、投与が簡便なため患者が自ら投与可能であり、医療従事者の針刺し感染事故のリスクも回避でき、繰返し投与を行う場合の通院頻度の低減が可能となり患者の生活の質の向上に貢献でき、注射針のような特殊廃棄の必要な医療廃棄物が生じないという利点を有する。また、パップ剤やテープ剤等の貼付剤の形態であれば、所定の投与量を確実に投与でき、薬物放出速度を任意に制御でき、また投与に際して他の部位に付着することがないという利点がある。さらに、貼付剤は容易に着脱可能であるため、副作用が生じた場合等に適用部位から貼付剤を除去することによって患者自らが即座に投与を中止することができるという利点も有する。さらに、本発明の癌ワクチンの効能が、ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドの単独投与と比較して、顕著に向上するという利点も有する。さらに、本発明の癌ワクチンの経皮投与は注射投与と比較して強い細胞性免疫を誘導するという利点も有する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】イミキモドの免疫賦活効果及びＰｅｐｔｉｄｅ−２５との相乗効果を示す図である。
【図２】ｃ−ｄｉ−ＧＭＰの免疫賦活効果及びＰｅｐｔｉｄｅ−２５との相乗効果を示す図である。
【図３】細胞性免疫誘導レベルに対する物理的刺激（皮膚前処理）の影響を示す図である。
【図４】抗原ペプチド（Ｄｂ１２６ペプチド）および細胞性免疫誘導促進剤（イミキモド）の皮膚透過性に対する物理的刺激（皮膚前処理）の影響を示す図である。
【図５】細胞性免疫誘導レベルに対する化学的刺激（界面活性剤）の影響を示す図である。
【図６】抗原ペプチド（Ｄｂ１２６ペプチド）および細胞性免疫誘導促進剤（イミキモド）の皮膚透過性に対する化学的刺激（界面活性剤）の影響を示す図である。
【図７】正常皮膚あるいは物理的損傷皮膚にテープ剤を投与した場合の免疫比較を示す図である。
【図８】イミキモドとロキソプロフェンＮａの相乗効果を示す図である。
【図９】注射による細胞性免疫誘導レベルと、本発明の経皮投与用癌ワクチン組成物による細胞性免疫誘導レベルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明がより容易に理解されるように、まず本明細書で用いる用語を定義する。定義のない用語は、特に文脈が異なることを示唆しない限り、当業者、特に医学、薬学、免疫学、細胞生物学、生化学、高分子化学等の分野における当業者が通常理解する意味を有する。
【００１９】
Ｉ．定義
本明細書において使用するとき、用語「ＷＴ１ペプチド」は、癌遺伝子ＷＴ１（Ｗｉｌｍ’ｓ腫瘍）の産物であるＷＴ１蛋白が断片化された、約８〜約１５個、好ましくは約８〜約１２個のアミノ酸からなる部分ペプチドを意味し、Ｄｂ１２６ペプチド、Ｄｂ２３５ペプチド等がこれに含まれる。また、ＷＯ−２０００／０６６０２にて開示されているＷＴ１産物の部分ペプチド、ＷＯ２００５／０９５５９８に記載のＷＴ１由来ＨＬＡ−Ａ２６結合性癌抗原ペプチド、ＷＯ２００７／０９７３５８に記載のＨＬＡ−Ａ＊３３０３拘束性ＷＴ１ペプチド、およびＷＯ２００８／０８１７０１に記載のＨＬＡ−Ａ＊１１０１拘束性ＷＴ１ペプチドも本発明の「ＷＴ１ペプチド」に含まれる。
【００２０】
用語「Ｄｂ１２６ペプチド」は、配列Ａｒｇ  Ｍｅｔ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ（配列番号１）からなるＷＴ１ペプチドを意味する。用語「Ｄｂ２３５ペプチド」は、配列Ｃｙｓ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｌｅｕ（配列番号２）からなるＷＴ１ペプチドを意味する（特許文献１）。
【００２１】
本明細書において使用するとき、用語「改変ＷＴ１ペプチド」は、ＷＴ１ペプチドの全部または一部のアミノ酸が置換や修飾等により改変されたペプチドを意味する。
改変ＷＴ１ペプチドには、例えば、
（ａ）ＷＴ１ペプチドのアミノ酸配列において、１個から数個、例えば１個、２個、３個、４個または５個のアミノ酸が置換、欠失または付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
（ｂ）ＷＴ１ペプチドのアミノ酸配列において、全部または一部のアミノ酸、例えば１個または複数個、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個のアミノ酸が修飾されたアミノ酸配列からなるペプチド
が含まれる。
改変ＷＴ１ペプチドが有し得るアミノ酸の「修飾」としては、これらに限定されないが、例えば、アセチル化、メチル化などのアルキル化、グリコシル化、ヒドロキシル化、カルボキシル化、アルデヒド化、リン酸化、スルホニル化、ホルミル化、ミリストイル化やパルミトイル化やステアロイル化のような脂肪鎖付加修飾、オクタノイル化、エステル化、アミド化、脱アミド化、シスチン修飾やグルタチオン修飾やチオグリコール酸修飾のようなジスルフィド結合形成修飾、糖化、ユビキチン化、スクシンイミド形成、グルタミル化、プレニル化等が挙げられる。改変ＷＴ１ペプチドは、１個以上のアミノ酸の置換、欠失または付加と、１個以上のアミノ酸の修飾を組み合わせて含むものであってもよい。
【００２２】
具体的な例として、Ｄｂ２３５ペプチドの一部を改変したＤｂ２３５ｍペプチドは、配列Ｃｙｓ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｔｒｐ  Ａｓｎ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｌｅｕ（配列番号３）からなる改変ＷＴ１ペプチドであり（ＷＯ２００２/０７９２５３）、本発明における改変ＷＴ１ペプチドに含まれる。ＷＯ２００４／０２６８９７に記載のＷＴ１置換型ペプチド、ＷＯ２００７／０６３９０３Ａ１にて開示されているＷＴ１２３５−２４３ペプチド誘導体、ＷＯ２００３／１０６６８２にて開示されているＨＬＡ−Ａ２４拘束性癌抗原ペプチドも本発明における改変ＷＴ１ペプチドに含まれる。ＷＯ２００３／１０６６８２に記載のＨＬＡ−Ａ２４拘束性の改変ＷＴ１ペプチドの具体例としては、配列Ａｒｇ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ｐｒｏ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ（配列番号４）のＲＹＦペプチド、配列Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ（配列番号５）のＡＹＬペプチドが挙げられる。
【００２３】
ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドは、遊離形または薬理学的に許容される任意の塩形、例えば酸塩（酢酸塩、ＴＦＡ塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、コハク酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタル酸塩、種々のアミノ酸塩など）、金属塩（アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、アルミニウム塩など）、アミン塩（トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩、ジエタノールアミン塩、ｔ−ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アルギニン塩、ジメチルアンモニウム塩、アンモニウム塩など）の形態でありうる。好ましい薬理学的に許容される塩は、酢酸塩またはＴＦＡ塩である。ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドは周知の方法で合成または産生し、単離および精製したものを使用できる。
【００２４】
本明細書において使用するとき、用語「細胞性免疫誘導促進剤」は、共に投与された抗原の細胞性免疫を誘導する効率を、それなしでの効率と比較して、改善しうるあらゆる物質を意味するものであり、細胞性免疫誘導を促進する作用機構によって限定されないが、本願明細書で特定されたものを意味する。
【００２５】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲリガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のリガンドを意味し、例えばＴＬＲ１〜９のリガンドを含む。ＴＬＲリガンドとしては、ＴＬＲ１／２リガンド、ＴＬＲ２／６リガンド、ＴＬＲ２およびＤｅｃｔｉｎ１リガンド、ＴＬＲ３リガンド、ＴＬＲ４リガンド、ＴＬＲ５リガンド、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンド、ＴＬＲ９リガンドなどが挙げられる。本発明の好ましい態様において、ＴＬＲリガンドは、ＴＬＲ１／２リガンド、ＴＬＲ２およびＤｅｃｔｉｎ１リガンド、ＴＬＲ３リガンド、ＴＬＲ４リガンド、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンド、および／またはＴＬＲ９リガンドである。
【００２６】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ１／２リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）１及びＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）２のヘテロダイマーのリガンドを意味し、例えば細菌の細胞壁由来のトリアシル化リポタンパク及びその塩が含まれるが、これらは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。
【００２７】
本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ１／２リガンドは、Ｐａｍ３ＣＳＫ４である。Ｐａｍ３ＣＳＫ４は、式
【化１】
2014169277.tif 000003
を有する。
【００２８】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ２およびＤｅｃｔｉｎ１リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）２及びβ１，３−グルカン受容体（Ｄｅｃｔｉｎ１）のリガンドを意味し、例えば真菌の細胞壁由来のβ１，３−グルカン及びその塩が含まれるが、これらは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ２およびＤｅｃｔｉｎ１リガンドは、酵母細胞壁由来のＺｙｍｏｓａｎである。
【００２９】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ３リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）３のリガンドを意味し、例えばウイルス由来の二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）及びその塩が含まれるが、これらは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ３リガンドは、合成品であるポリイノシンポリシチジン酸（Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ））及び／またはその塩である。
【００３０】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ４リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）４のリガンドを意味し、例えば細菌もしくは植物由来のリポポリサッカライド（ＬＰＳ）、特にリピドＡ誘導体、例えばモノホスホリルリピドＡ、３脱アシル化モノホスホリルリピドＡ（３Ｄ−ＭＰＬ）、ＯＭ１７４、ＯＭ  ２９４  ＤＰもしくはＯＭ  １９７  ＭＰ−Ａｃ  ＤＰ等、アルキルグルコサミニドホスフェート（ＡＧＰ）、例えばＷＯ  ９８５０３９９もしくはＵＳ  ６３０３３４７に開示されるＡＧＰまたはＵＳ  ６７６４８４０に開示されるようなＡＧＰの塩を含み、また、パントエア菌由来リポポリサッカライド、グルコピラノシルリピッド、ヒアルロン酸ナトリウムを含むがこれらに限定されない。
【００３１】
本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ４リガンドは、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ属（例えばＡｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ａｃｅｔｉ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌｉｎｕｍ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ等）、Ｚｙｍｏｍｏｎａｓ属（例えばＺｙｍｏｍｏｎａｓ  ｍｏｂｉｌｉｓ等）、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ属（例えばＸａｎｔｈｏｍｏｎａｓ  ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ等）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属（例えばＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ等）、Ｐａｎｔｏｅａ属（例えばＰａｎｔｏｅａ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ等）由来のリポポリサッカライドが好ましい。これらのリポポリサッカライド由来の抽出物または精製したリポポリサッカライドをそのまま用いる事も可能である。また、例えばＰａｎｔｏｅａ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ由来のリポポリサッカライド（ＩＰ−ＰＡ１）はフナコシから購入できる。また、本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ４リガンドは、パントエア菌由来リポポリサッカライド、グルコピラノシルリピッド、および／またはヒアルロン酸ナトリウムである。
【００３２】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７および／またはＴＬＲ８のリガンドを意味し、例えば一本鎖ＲＮＡ、イミキモド、レシキモド（Ｒ８４８）、ＴＬＲ７−ＩＩおよび他の化合物、例えばロキソリビンおよびブロピリミンを含むがこれらに限定されない。
【００３３】
本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンドは、イミキモドである。イミキモドは式
【化２】
2014169277.tif 000004
の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンであり、例えば特表平７−５０５８８３号公報（特許文献２）にその特徴および製造法が記載されている。
【００３４】
別の好ましい態様において、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンドは、レシキモドである。レシキモドは式
【化３】
2014169277.tif 000005
の４−アミノ−２−（エトキシメチル）−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールである。
【００３５】
別の好ましい態様において、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンドはＴＬＲ７−ＩＩである。ＴＬＲ７−ＩＩは式、
【化４】
2014169277.tif 000006
で表される。
【００３６】
別の好ましい態様において、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンドはブロピリミンである。ブロピリミンは式、
【化５】
2014169277.tif 000007
で表される。
【００３７】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ９リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）９のリガンドを意味し、例えば、ＯＤＮ１８２６等が含まれる。本発明において用いるＴＬＲ９リガンドは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ９リガンドは、ＯＤＮ１８２６である。
【００３８】
ＯＤＮ１８２６は、以下の配列（配列番号６）からなるオリゴデオキシヌクレオチドである。
【化６】
2014169277.tif 000008
【００３９】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ２／６リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）２及びＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）６のヘテロダイマーのリガンドを意味し、例えばマイコプラズマの細胞壁由来のジアシル化リポタンパク及びその塩が含まれるが、これらは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ２／６リガンドは、Ｐａｍ２ＣＳＫ４、ＭＡＬＰ−２及び／またはＦＳＬ−１である。
【００４０】
Ｐａｍ２ＣＳＫ４は、次の式で表される。
【化７】
2014169277.tif 000009
【００４１】
ＦＳＬ−１は、次の式で表される。
【化８】
2014169277.tif 000010
【００４２】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ５リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）５のリガンドを意味し、例えば、フラジェリン等が含まれる。本発明において用いるＴＬＲ５リガンドは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ５リガンドは、フラジェリンである。
【００４３】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、そのｉｎ  ｖｉｖｏ活性化によって特異的サイトカイン、ケモカインおよび成長因子が関与する先天性免疫応答を開始させる、Ｉ型膜貫通タンパク質のファミリーである。全てのＴＬＲが一定の細胞内シグナル伝達分子、例えば核性因子κＢ（ＮＦ−κＢ）およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）などを活性化することができる一方で、放出されるサイトカインおよびケモカインの特異的集合物は各ＴＬＲに固有なようである。ＴＬＲ３、７、８、および９は、免疫細胞（樹状細胞および単球など）のエンドソーム区画またはリソソーム区画中に存在するＴＬＲのサブファミリーを含む。具体的には、ＴＬＲ３は、樹状細胞や繊維芽細胞など広範囲な細胞によって発現され、ＴＬＲ７は、形質細胞様樹状細胞によって発現され、且つより少ない程度で単球によって発現され、ＴＬＲ８は、単球ならびに単球由来樹状細胞および骨髄性樹状細胞によって発現され、ＴＬＲ９は、形質細胞様樹状細胞によって発現される。このサブファミリーは、微生物核酸（一本鎖ＲＮＡ、二本鎖ＲＮＡ、一本鎖ＤＮＡなど）の認識を媒介する。ＴＬＲ３、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８、ＴＬＲ９のアゴニストは、種々の炎症性サイトカイン（例えばインターロイキン−６、インターロイキン−１２、ＴＮＦ−α、およびインターフェロン−γが含まれる）の産生を刺激する。かかるアゴニストはまた、共刺激分子（例えばＣＤ４０、ＣＤ８０、およびＣＤ８６など）、主要組織適合性複合体分子、およびケモカイン受容体の発現の増加を促進する。Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮαおよびＩＦＮβ）はまた、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストでの活性化の際に細胞によって産生される。
【００４４】
本明細書において使用するとき、用語「環状ジヌクレオチド」は、２個のヌクレオチドの糖部分のＯＨ基２個が、各々同一のリン酸分子に対してエステルを生成し、環状化した分子およびその類似体を意味し、例えば環状ジＡＭＰ（ｃ−ｄｉ−ＡＭＰ）、環状ジＧＭＰ（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）、ｃ−ｄＧｐＧｐ、ｃ−ｄＧｐｄＧｐ、ｃ−ＧｐＡｐ、ｃ−ＧｐＣｐ、ｃ−ＧｐＵｐ等を含むが、これらに限定されない。環状ジヌクレオチドは、樹状細胞またはＴ細胞を活性化する。環状ジヌクレオチドのさらなる例、それらをアジュバントとして使用できること、およびそれらの製造方法は、特表２００７−５２９５３１号公報（特許文献３）に記載されている。本発明の好ましい態様において、環状ジヌクレオチドは、環状ジＧＭＰ及び／又は環状ジＡＭＰである。環状ジＧＭＰは式
【化９】
2014169277.tif 000011
を有し、Ｋａｗａｉ  ｅｔ  ａｌ.,  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｕｐｐｌ.３：１０３−４にその合成方法が記載されている。
【００４５】
本明細書において使用するとき、用語「ヘルパーペプチド」は、ヘルパーＴ細胞を活性化するあらゆるペプチドを意味し、例えば結核菌由来ヘルパーペプチド、麻疹ウイルス由来ヘルパーペプチド、Ｂ型肝炎ウイルス由来ヘルパーペプチド、Ｃ型肝炎ウイルス由来ヘルパーペプチド、トラコーマクラミジア由来ヘルパーペプチド、熱帯性マラリア原虫スポロゾイド由来ヘルパーペプチド、ｋｅｙｈｏｌｅ  ｌｉｍｐｅｔ  ｈａｅｍｏｃｙａｎｉｎ由来ヘルパーペプチド、破傷風毒素由来ヘルパーペプチド、百日咳毒素由来ヘルパーペプチド、ジフテリア毒素由来ヘルパーペプチド、癌細胞由来ヘルパーペプチド（例えば、ＷＴ１＿３３２−３４７ヘルパーペプチド（特許第４６２１１４２号「ＷＴ１由来のＨＬＡ−ＤＲ結合性抗原ペプチド」に記載）、ｈＷＴ１  ３５ヘルパーペプチド、ｈＷＴ１  ８６ヘルパーペプチド、ｈＷＴ１  ２９４ヘルパーペプチド（以上３種、ＷＯ２０１０１２３０６５「癌抗原ヘルパーペプチド」に記載）、ＩＭＡ−ＭＭＰ−００１ヘルパーペプチド、ＣＥＡ−００６ヘルパーペプチド、ＭＭＰ−００１ヘルパーペプチド、ＴＧＦＢＩ−００４ヘルパーペプチド、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（ａａ７７６−７９０）ヘルパーペプチド、ＡＥ３６ヘルパーペプチド、ＡＥ３７ヘルパーペプチド、ＭＥＴ−００５ヘルパーペプチド、ＢＩＲ−００２ヘルパーペプチドなど）、およびユニバーサルヘルパーアナログ（例えばＰＡＤＲＥ）を含む。本発明の好ましい態様において、ヘルパーペプチドは、１０〜２０個のアミノ酸、好ましくは１２〜１９個のアミノ酸、より好ましくは１３〜１８個のアミノ酸からなるものである。本発明の好ましい態様において、ヘルパーペプチドはＰｅｐｔｉｄｅ−２５、ｈＷＴ１  ３５、ＰＡＤＲＥ、またはＷＴ１＿３３２−３４７である。Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５は、ヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によって分泌される主要タンパク質の一つであるＡｇ８５Ｂのアミノ酸残基２４０〜２５４に対応する、配列Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ａｓｐ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｐｈｅからなる１５アミノ酸のペプチド（配列番号７）である。ｈＷＴ１  ３５は、ＷＯ２０１０／１２３０６５「癌抗原ヘルパーペプチド」に記載されている、配列Ｔｒｐ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕからなる１８アミノ酸のペプチドである（本願において、配列番号８として示す）。ＰＡＤＲＥは、配列Ｄ−Ａｌａ  Ｌｙｓ  ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−Ａｌａ  Ｖａｌ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｄ−Ａｌａからなる１３アミノ酸のペプチドである（本願において、配列番号９として示す）。ＷＴ１＿３３２−３４７は特許第４６２１１４２号「ＷＴ１由来のＨＬＡ−ＤＲ結合性抗原ペプチド」に記載されている、配列Ｌｙｓ  Ａｒｇ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｈｉｓ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｙｓ  Ｈｉｓからなる１６アミノ酸のペプチドである（本願において、配列番号１０として示す）。
【００４６】
また、本発明においては、上記のようなヘルパーペプチドに代えて、またはこれと組み合わせて、該ヘルパーペプチドの全部または一部のアミノ酸が置換や修飾等により改変されたペプチド（以下、「改変ヘルパーペプチド」と称する）も使用することができる。
改変ヘルパーペプチドには、例えば、
（ａ）元のヘルパーペプチドのアミノ酸配列において、１個から数個、例えば１個、２個、３個、４個または５個のアミノ酸が置換、欠失または付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
（ｂ）元のヘルパーペプチドのアミノ酸配列において、全部または一部のアミノ酸、例えば１個または複数個、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、または１８個のアミノ酸が修飾されたアミノ酸配列からなるペプチド
が含まれる。
改変ヘルパーペプチドの一例は、Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５Ｂである。Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５Ｂは、免疫賦活効果を高めるためにＰｅｐｔｉｄｅ−２５の一部アミノ酸を改変した、改変Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５の一例であり、配列Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ａｓｐ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｈｉｓ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｐｈｅ（配列番号１１）からなる１５アミノ酸のペプチドである。
改変ヘルパーペプチドが有し得るアミノ酸の「修飾」としては、これらに限定されないが、例えば、アセチル化、メチル化などのアルキル化、グリコシル化、ヒドロキシル化、カルボキシル化、アルデヒド化、リン酸化、スルホニル化、ホルミル化、ミリストイル化やパルミトイル化やステアロイル化のような脂肪鎖付加修飾、オクタノイル化、エステル化、アミド化、脱アミド化、シスチン修飾やグルタチオン修飾やチオグリコール酸修飾のようなジスルフィド結合形成修飾、糖化、ユビキチン化、スクシンイミド形成、グルタミル化、プレニル化等が挙げられる。また、改変ヘルパーペプチドは、１個以上のアミノ酸の置換、欠失または付加と、１個以上のアミノ酸の修飾を組み合わせて含むものであってもよい。
【００４７】
本明細書において使用するとき、用語「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の機能を阻害する物質を意味する。以下、「ＣＯＸ阻害剤」とも称する。ＣＯＸ阻害剤には、特定のシクロオキシゲナーゼ（例えばＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）に選択的に作用するものや、選択性を有しないものがある。本発明において用い得るＣＯＸ阻害剤としては、エトドラク、ロキソプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、テノキシカム、ジクロフェナク、メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、ニフルム酸、ベンジダミン、インドブフェン、トリフルサール、トルメチン、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、フェルビナク、ネパフェナク、アンフェナク、プラバドリン、ザルトプロフェン、スリンダク、ナブメトン、ジフルニサル、ピロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、アスピリン、サリチル酸メチル、サリチルアミド、サルサラート、アロキシプリン、トルメチン、インドメタシン、プログルメタシン、アセメタシン、フルルビプロフェン、プラノプロフェン、アセトアミノフェン、フロクタフェニン、ロルノキシカム、テノキシカム、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、デキシブプロフェン、アルミノプロフェン、ケトロラク、モフェゾラク、フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、フェプラゾン、フェンブタゾン、エテンザミド、チアラミド、チノリジン、エピリゾール、エモルファゾンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。本発明の好ましい態様において、ＣＯＸ阻害剤は、エトドラクおよび／またはロキソプロフェンである。
【００４８】
ロキソプロフェンは式
【化１０】
2014169277.tif 000012
で表される。
【００４９】
本明細書において使用するとき、用語「プロスタグランジン受容体拮抗薬」は、プロスタグランジンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばＥＰ２受容体拮抗薬、ＥＰ４受容体拮抗薬、ＤＰ受容体拮抗薬、ＩＰ受容体拮抗薬、を含む。
【００５０】
本明細書において使用するとき、用語「ＥＰ２受容体拮抗薬」は、プロスタグランジンＥ２がＥＰ２受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。ＥＰ２受容体拮抗薬としては、ＡＨ６８０９およびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００５１】
ＡＨ６８０９は式
【化１１】
2014169277.tif 000013
で表される。
【００５２】
本明細書において使用するとき、用語「ＥＰ４受容体拮抗薬」は、プロスタグランジンＥ２がＥＰ４受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。ＥＰ４受容体拮抗薬としては、ＧＷ６２７３６８Ｘおよびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００５３】
ＧＷ６２７３６８Ｘは式
【化１２】
2014169277.tif 000014
で表される。
【００５４】
本明細書において使用するとき、用語「ＤＰ受容体拮抗薬」は、プロスタグランジンＤ２がＤＰ受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。ＤＰ受容体拮抗薬としては、Ｓ−５７５１、ＢＷＡ８６８Ｃおよびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００５５】
ＢＷＡ８６８Ｃは式
【化１３】
2014169277.tif 000015
で表される。
【００５６】
本明細書において使用するとき、用語「ＩＰ受容体拮抗薬」は、プロスタグランジンＩ２がＩＰ受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。ＩＰ受容体拮抗薬としては、ＲＯ１１３８４５２およびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００５７】
ＲＯ１１３８４５２は式
【化１４】
2014169277.tif 000016
で表される。
【００５８】
本明細書において使用するとき、用語「プロスタグランジン受容体作動薬」は、当該物質自体がプロスタグランジン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＥＰ３受容体作動薬、を含む。
【００５９】
本明細書において使用するとき、用語「ＥＰ３受容体作動薬」は、当該物質自体がＥＰ３受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ＥＰ３受容体作動薬としては、スルプロストン、ＧＲ６３７９９、クロプロステノール、ＯＮＯ−ＡＥ−２４８、カルバサイクリン、およびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００６０】
スルプロストンは式
【化１５】
2014169277.tif 000017
で表される。
【００６１】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＳＬＰ産生抑制剤」は、ＴＳＬＰの産生を抑制する機能を有する物質を意味する。ＮＦ−ｋＢを抑制するような薬剤も間接的にＴＳＬＰ産生を抑制すると考えられる為、当該カテゴリーに含まれる。ＴＳＬＰ産生抑制剤としては、ナリンゲニン、ベルベリン、レスベラトロール、ルテオリン、アピゲニン、クリソエリオール、ベルチン、ルチン、ヘスペリジン、ケルセチン、ダイゼイン、ゲニステイン、ノスカピン、ジインドリルメタン、キサントン、パルテノリドおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００６２】
ベルベリンは式
【化１６】
2014169277.tif 000018
で表される。
【００６３】
本明細書において使用するとき、用語「アデニル酸シクラーゼ阻害剤」は、アデニル酸シクラーゼの活性を抑制する機能を有する物質を意味する。アデニル酸シクラーゼ阻害剤としては、２’，５’−ジデオキシアデノシン、ナイアシン、インスリン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００６４】
２’，５’−ジデオキシアデノシンは式
【化１７】
2014169277.tif 000019
で表される。
【００６５】
本明細書において使用するとき、用語「オメガ３脂肪酸」は、不飽和脂肪酸の分類の１つで、ω−３位に炭素−炭素二重結合をもつ物を示す。オメガ３脂肪酸としては、エイコサペンタエン酸、α−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００６６】
エイコサペンタエン酸は式
【化１８】
2014169277.tif 000020
で表される。
【００６７】
本明細書において使用するとき、用語「ＰＰＡＲ作動薬」は、当該物質自体がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、を含む。
【００６８】
本明細書において使用するとき、用語「ＰＰＡＲ−α作動薬」は、当該物質自体がα型ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「ＰＰＡＲ−δ作動薬」は、当該物質自体がδ型ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「ＰＰＡＲ−γ作動薬」は、当該物質自体がγ型ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ＰＰＡＲ−α作動薬、および／またはＰＰＡＲ−δ作動薬、および／またはＰＰＡＲ−γ作動薬としては、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、エトフィブラート、テルミサルタン、オレイルエタノールアミド、テトラデシルチオ酢酸、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エダグリタゾン、ネトグリダゾン、インデグリタザル、テサグリタザル、ムラグリタザル、アレグリタザルおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００６９】
クロフィブラートは式
【化１９】
2014169277.tif 000021
で表される。
【００７０】
本明細書において使用するとき、用語「ドーパミン受容体拮抗薬」は、ドーパミンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばＤ１受容体拮抗薬、Ｄ５受容体拮抗薬、を含む。
【００７１】
本明細書において使用するとき、用語「Ｄ１受容体拮抗薬」は、ドーパミンがＤ１受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。Ｄ１受容体拮抗薬としては、ベンザゼピン、フェノルドパム、ロルカセリン、ＳＣＨ２３３９０、ＳＣＨ３９１６６、ＬＥ３００およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００７２】
ベンザゼピンは式
【化２０】
2014169277.tif 000022
で表される。
【００７３】
本明細書において使用するとき、用語「Ｄ５受容体拮抗薬」は、ドーパミンがＤ５受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。Ｄ５受容体拮抗薬としては、ＳＣＨ３９１６６およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００７４】
ＳＣＨ３９１６６は式
【化２１】
2014169277.tif 000023
で表される。
【００７５】
本明細書において使用するとき、用語「ドーパミン受容体作動薬」は、当該物質自体がドーパミン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＤ２受容体作動薬、Ｄ３受容体作動薬、Ｄ４受容体作動薬、を含む。
【００７６】
本明細書において使用するとき、用語「Ｄ２受容体作動薬」は、当該物質自体がＤ２受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｄ２受容体作動薬としては、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、タリペキソール、アリピプラゾール、ルラシドン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００７７】
ロピニロールは式
【化２２】
2014169277.tif 000024
で表される。
【００７８】
本明細書において使用するとき、用語「Ｄ３受容体作動薬」は、当該物質自体がＤ３受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｄ３受容体作動薬としては、ピリベジル、ロチゴチン、ＰＤ１２８９０７７、ＯＨ−ＤＰＡＴおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００７９】
ロチゴチンは式
【化２３】
2014169277.tif 000025
で表わされる。
【００８０】
本明細書において使用するとき、用語「Ｄ４受容体作動薬」は、当該物質自体がＤ４受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｄ４受容体作動薬としては、フリバンセリン、ＡＢＴ７２４、ＰＤ１６８０７７、ＣＰ２２６２６９およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００８１】
フリバンセリンは式
【化２４】
2014169277.tif 000026
で表される。
【００８２】
本明細書において使用するとき、用語「ヒスタミン受容体拮抗薬」は、ヒスタミンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばＨ１受容体拮抗薬、Ｈ２受容体拮抗薬、を含む。
【００８３】
本明細書において使用するとき、用語「Ｈ１受容体拮抗薬」は、ヒスタミンがＨ１受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。Ｈ１受容体拮抗薬としては、ケタンセリン、トンジルアミン、メピラミン、トリペレナミン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、イソチペンジル、クロルフェノキサミン、ジメトチアジン、クロルプロマジン、ヒドロキシジン、オピプラモール、ベタヒスチン、シンナリジン、レボカバスチン、アンタゾリン、ジフェニルピラリン、カルビノキサミン、ドキシラミン、アリメマジン、シクリジン、メクロジン、レボセチリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、トリプロリジン、アザタジン、アステミゾール、テルフェナジン、アクリバスチン、エバスチン、デスロラタジン、ルパタジン、ビラスチン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ロカスチン、テメラスチン、ベボタスチン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ケトチフェン、プロメタジン、シプロヘプタジン、エピナスチン、オロパタジン、ベポタスチン、アステミゾール、エメダスチン、メキタジン、オキサトミド、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、アゼラスチン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００８４】
ジフェンヒドラミンは式
【化２５】
2014169277.tif 000027
で表される。
【００８５】
本明細書において使用するとき、用語「Ｈ２受容体拮抗薬」は、ヒスタミンがＨ２受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。Ｈ２受容体拮抗薬としては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ロキサチジン、ラフチジン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００８６】
ファモチジンは式
【化２６】
2014169277.tif 000028
で表される。
【００８７】
本明細書において使用するとき、用語「ヒスタミン受容体作動薬」は、当該物質自体がヒスタミン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＨ１受容体作動薬、Ｈ３受容体作動薬、Ｈ４受容体作動薬、を含む。
【００８８】
本明細書において使用するとき、用語「Ｈ１受容体作動薬」は、当該物質自体がＨ１受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｈ１受容体作動薬としては、２−ピリジルエチルアミン、２−チアゾリルエチルアミンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００８９】
２−ピリジルエチルアミンは式
【化２７】
2014169277.tif 000029
で表される。
【００９０】
本明細書において使用するとき、用語「Ｈ３受容体作動薬」は、当該物質自体がＨ３受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｈ３受容体作動薬としては、Ｉｍｍｅｔｈｒｉｄｉｎｅ、Ｉｍｅｔｉｔ、Ｉｍｍｅｐｉｐ、α―メチルヒスタミン、プロキシファン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００９１】
プロキシファンは式
【化２８】
2014169277.tif 000030
で表される。
【００９２】
本明細書において使用するとき、用語「Ｈ４受容体作動薬」は、当該物質自体がＨ４受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｈ４受容体作動薬としては、４−メチルヒスタミン、ＶＵＦ８４３０、Ｉｍｍｅｐｉｐおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００９３】
４−メチルヒスタミンは式
【化２９】
2014169277.tif 000031
で表される。
【００９４】
本明細書において使用するとき、用語「セロトニン受容体拮抗薬」は、セロトニンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えば５−ＨＴ２受容体拮抗薬、５−ＨＴ４受容体拮抗薬、５−ＨＴ６受容体拮抗薬、５−ＨＴ７受容体拮抗薬、を含む。
【００９５】
本明細書において使用するとき、用語「５−ＨＴ２受容体拮抗薬」は、セロトニンが５−ＨＴ２受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。５−ＨＴ２受容体拮抗薬としては、ピゾチフェン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、ブロナンセリン、クロザピン、パリペリドン、リタンセリン、ヨヒンビン、メスレルギン、アゴメラチン、シクロベンザプリン、サルポグレラート、メチセルギド、ケタンセリンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００９６】
オランザピンは式
【化３０】
2014169277.tif 000032
で表される。
【００９７】
本明細書において使用するとき、用語「５−ＨＴ４受容体拮抗薬」は、セロトニンが５−ＨＴ４受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。５−ＨＴ４受容体拮抗薬としては、ピボセロド、ＧＲ１１３８０８、ＧＲ１２５４８７、ＲＳ３９６０４、ＳＢ２０４０７０およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００９８】
ピボセロドは式
【化３１】
2014169277.tif 000033
で表される。
【００９９】
本明細書において使用するとき、用語「５−ＨＴ６受容体拮抗薬」は、セロトニンが５−ＨＴ６受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。５−ＨＴ６受容体拮抗薬としては、セルラピルジン、クロザピンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１００】
セルラピルジンは式
【化３２】
2014169277.tif 000034
で表される。
【０１０１】
本明細書において使用するとき、用語「５−ＨＴ７受容体拮抗薬」は、セロトニンが５−ＨＴ７受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。５−ＨＴ７受容体拮抗薬としては、ルラシドン、メテルゴリンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１０２】
メテルゴリンは式
【化３３】
2014169277.tif 000035
で表される。
【０１０３】
本明細書において使用するとき、用語「セロトニン受容体作動薬」は、当該物質自体がセロトニン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えば５−ＨＴ１受容体作動薬、５−ＨＴ２受容体作動薬、を含む。
【０１０４】
本明細書において使用するとき、用語「５−ＨＴ１受容体作動薬」は、当該物質自体が５−ＨＴ１受容体に作用する機能を有する物質を意味する。５−ＨＴ１受容体作動薬としては、ピクロゾタン、タンドスピロン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、エルゴタミン、麦角アルカロイドおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１０５】
ゾルミトリプタンは式
【化３４】
2014169277.tif 000036
で表される。
【０１０６】
本明細書において使用するとき、用語「５−ＨＴ２受容体作動薬」は、当該物質自体が５−ＨＴ２受容体に作用する機能を有する物質を意味する。５−ＨＴ２受容体作動薬としては、α―メチル−５−ＨＴ、アゴメラチン、ノルフェンフルラミン、メタクロロフェニルピペラジンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１０７】
アゴメラチンは式
【化３５】
2014169277.tif 000037
で表される。
【０１０８】
本明細書において使用するとき、用語「バソプレシン受容体拮抗薬」は、バソプレシンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばＶ２受容体拮抗薬、を含む。
【０１０９】
本明細書において使用するとき、用語「Ｖ２受容体拮抗薬」は、バソプレシンがＶ２受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。Ｖ２受容体拮抗薬としては、トルバプタン、モザバプタン、コニバプタン、リキシバプタン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１１０】
モザバプタンは式
【化３６】
2014169277.tif 000038
で表される。
【０１１１】
本明細書において使用するとき、用語「バソプレシン受容体作動薬」は、当該物質自体がバソプレシン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＶ１受容体作動薬、を含む。
【０１１２】
本明細書において使用するとき、用語「Ｖ１受容体作動薬」は、当該物質自体がＶ１受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｖ１受容体作動薬としては、バソプレシン、フェリプレシン、デスモプレシン、ライプレシン、テルリプレシン、オルニプレシン、アルギプレシン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１１３】
デスモプレシンは式
【化３７】
2014169277.tif 000039
で表される。
【０１１４】
本明細書において使用するとき、用語「ムスカリン受容体拮抗薬」は、アセチルコリンがムスカリン受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばＭ１受容体拮抗薬、Ｍ３受容体拮抗薬、Ｍ５受容体拮抗薬、を含む。
【０１１５】
本明細書において使用するとき、用語「Ｍ１受容体拮抗薬」は、アセチルコリンがＭ１受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ３受容体拮抗薬」は、アセチルコリンがＭ３受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ５受容体拮抗薬」は、アセチルコリンがＭ５受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。Ｍ１受容体拮抗薬、および/またはＭ３受容体拮抗薬、および／またはＭ５受容体拮抗薬としては、ピレンゼピン、アトロピン、トリメブチン、ピペリドレート、オキシブチニン、トロピカミド、プロピベリン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、イミダフェナシン、オキシフェンサイクリミン、チオトロピウム臭化物、エスオキシブチニン、チキジウム、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１１６】
オキシブチニンは式
【化３８】
2014169277.tif 000040
で表される。
【０１１７】
本明細書において使用するとき、用語「ムスカリン受容体作動薬」は、当該物質自体がムスカリン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＭ１受容体作動薬、Ｍ２受容体作動薬、Ｍ３受容体作動薬、Ｍ４受容体作動薬、Ｍ５受容体作動薬、を含む。
【０１１８】
本明細書において使用するとき、用語「Ｍ１受容体作動薬」は、当該物質自体がＭ１受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ２受容体作動薬」は、当該物質自体がＭ２受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ３受容体作動薬」は、当該物質自体がＭ３受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ４受容体作動薬」は、当該物質自体がＭ４受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ５受容体作動薬」は、当該物質自体がＭ５受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｍ１受容体作動薬、および/またはＭ２受容体作動薬、および/またはＭ３受容体作動薬、および/またはＭ４受容体作動薬、および／またはＭ５受容体作動薬としては、アセチルコリン、アセクリジン、アルバメリン、タルサクリジン、キサノメリン、ピロカルピン、セビメリン、ベタネコール、マザチコール、ムスカリンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１１９】
ベタネコールは式
【化３９】
2014169277.tif 000041
で表される。
【０１２０】
本明細書において使用するとき、用語「アドレナリン受容体拮抗薬」は、アドレナリンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばα１受容体拮抗薬、β１受容体拮抗薬、β２受容体拮抗薬、β３受容体拮抗薬を含む。
【０１２１】
本明細書において使用するとき、用語「α１受容体拮抗薬」は、アドレナリンがα１受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。α１受容体拮抗薬としては、プラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、アルフゾシン、シロドシン、テラゾシン、タムスロシン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１２２】
タムスロシンは式
【化４０】
2014169277.tif 000042
で表される。
【０１２３】
本明細書において使用するとき、用語「β１受容体拮抗薬」は、アドレナリンがβ１受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。用語「β２受容体拮抗薬」は、アドレナリンがβ２受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。用語「β３受容体拮抗薬」は、アドレナリンがβ３受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。β１受容体拮抗薬、および／またはβ２受容体拮抗薬、および／またはβ３受容体拮抗薬としては、ボピンドロール、ピンドロール、チモロール、ジクロロイソプレナリン、アルプレノロール、カルテオロール、インデノロール、ブニトロロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ナドロール、ニプラジロール、チリソロール、アセブトロール、セリプロロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、プラクトロール、ベバントロール、ブトキサミン、カルベジロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１２４】
プロプラノロールは式
【化４１】
2014169277.tif 000043
で表される。
【０１２５】
本明細書において使用するとき、用語「アンジオテンシン受容体作動薬」は、当該物質自体がアンジオテンシン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＡＴ２受容体作動薬、を含む。
【０１２６】
本明細書において使用するとき、用語「アドレナリン受容体作動薬」は、当該物質自体がアドレナリン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばα１受容体作動薬、α２受容体作動薬、を含む。
【０１２７】
本明細書において使用するとき、用語「α１受容体作動薬」は、当該物質自体がα１受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「α２受容体作動薬」は、当該物質自体がα２受容体に作用する機能を有する物質を意味する。α１受容体作動薬、および／またはα２受容体作動薬としては、ノルエピネフリン、ノルフェネフリン、エチレフリン、ナファゾリン、フェニレフリン、ミドドリン、メトキサミン、オキセドリン、メタラミノール、アルブタミン、エフェドリン、オキシメタゾリン、テトリゾリン、キシロメタゾリン、トラマゾリン、プソイドエフェドリン、ジピベフリン、アミデフリン、メチルエフェドリン、リルメニジン、ブリモニジン、メデトミジン、キシラジン、チザニジン、グアンファシン、メチルドーパ、グアナベンズ、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１２８】
キシラジンは式
【化４２】
2014169277.tif 000044
で表わされる。
【０１２９】
本明細書において使用するとき、用語「アンジオテンシン受容体作動薬」は、当該物質自体がアンジオテンシン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＡＴ２受容体作動薬、を含む。
【０１３０】
本明細書において使用するとき、用語「ＡＴ２受容体作動薬」は、当該物質自体がＡＴ２受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ＡＴ２受容体作動薬としては、ノボキニン、アンジオテンシンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１３１】
アンジオテンシンは式
【化４３】
2014169277.tif 000045
で表される。
【０１３２】
本明細書において使用するとき、用語「ＧＡＢＡ受容体作動薬」は、当該物質自体がＧＡＢＡ受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＧＡＢＡＢ受容体作動薬、を含む。
【０１３３】
本明細書において使用するとき、用語「ＧＡＢＡＢ受容体作動薬」は、当該物質自体がＧＡＢＡＢ受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ＧＡＢＡＢ受容体作動薬としては、バクロフェン、γ−アミノ酪酸、アルバクロフェンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１３４】
バクロフェンは式
【化４４】
2014169277.tif 000046
で表される。
【０１３５】
本明細書において使用するとき、用語「トロンビン受容体拮抗薬」は、トロンビンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばＰＡＲ−１受容体拮抗薬、を含む。
【０１３６】
本明細書において使用するとき、用語「ＰＡＲ−１受容体拮抗薬」は、トロンビンがＰＡＲ−１受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。ＰＡＲ−１受容体拮抗薬としては、ボラパクサール、アトパキサ、ＦＲ１７１１１３、ＲＷＪ５６１１０、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート、メラガトラン、キシメラガトラン、ヒルジン、ヒロログ、アルガトロバンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１３７】
ボラパクサールは式
【化４５】
2014169277.tif 000047
で表される。
【０１３８】
本明細書において使用するとき、用語「トロンビン受容体作動薬」は、当該物質自体がトロンビン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＰＡＲ−１受容体作動薬、を含む。
【０１３９】
本明細書において使用するとき、用語「ＰＡＲ−１受容体作動薬」は、当該物質自体がＰＡＲ−１受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ＰＡＲ−１受容体作動薬としては、ＴＲＡＰ−６、ＴＲＡＰ−１４、ＮＡＴ６−ＮＨ２およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１４０】
ＴＲＡＰ−６は式
【化４６】
2014169277.tif 000048
で表される。
【０１４１】
本明細書において使用するとき、用語「オピオイド受容体作動薬」は、当該物質自体がオピオイド受容体に作用する機能を有する物質を意味する。オピオイド受容体作動薬としては、トリメブチン、アルビモパン、モルフィン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、ペチジン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、チリジン、デゾシン、メプタジノール、タペンタドール、ナルトレキソン、メタドン、エチルモルフィン、ヒドロコドン、アセチルジヒドロコデイン、ナロルフィン、ロペラミド、レモキシプリド、オピプラモール、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１４２】
ブプレノルフィンは式
【化４７】
2014169277.tif 000049
で表される。
【０１４３】
本明細書において使用するとき、用語「ロイコトリエン受容体拮抗薬」は、ロイコトリエンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばＣｙｓＬＴ１受容体拮抗薬、ＣｙｓＬＴ２受容体拮抗薬を含む。
【０１４４】
本明細書において使用するとき、用語「ＣｙｓＬＴ１受容体拮抗薬」は、ロイコトリエンがＣｙｓＬＴ１受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。用語「ＣｙｓＬＴ２受容体拮抗薬」は、ロイコトリエンがＣｙｓＬＴ２受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。ＣｙｓＬＴ１受容体拮抗薬、および／またはＣｙｓＬＴ２受容体拮抗薬としては、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。例えば、モンテルカストの薬理学的に許容される塩としては、モンテルカストナトリウムなどが挙げられる。
【０１４５】
モンテルカストナトリウムは式
【化４８】
2014169277.tif 000050
で表される。
【０１４６】
本明細書において使用するとき、用語「ロイコトリエン受容体作動薬」は、当該物質自体がロイコトリエン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＢＬＴ受容体作動薬を含む。
【０１４７】
本明細書において使用するとき、用語「ＢＬＴ受容体作動薬」は、当該物質自体がＢＬＴ受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ＢＬＴ受容体作動薬としては、ロイコトリエンＢ４、ＣＡＹ１０５８３およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１４８】
ロイコトリエンＢ４は式
【化４９】
2014169277.tif 000051
で表される。
【０１４９】
本明細書において使用するとき、用語「ＡＤＰ受容体作動薬」は、当該物質自体がＡＤＰ受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ＡＤＰ受容体作動薬としては、アデノシン二リン酸、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１５０】
アデノシン二リン酸は式
【化５０】
2014169277.tif 000052
で表される。
【０１５１】
本明細書において使用するとき、用語「メラトニン受容体作動薬」は、当該物質自体がメラトニン受容体に作用する機能を有する物質を意味する。メラトニン受容体作動薬としては、メラトニン、ペルラピン、タシメルテオン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１５２】
メラトニンは式
【化５１】
2014169277.tif 000053
で表される。
【０１５３】
本明細書において使用するとき、用語「ソマトスタチン受容体作動薬」は、当該物質自体がソマトスタチン受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ソマトスタチン受容体作動薬としては、ソマトスタチン、ソマトスタチン-14、オクトレオチド、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１５４】
オクトレオチドは式
【化５２】
2014169277.tif 000054
で表される。
【０１５５】
本明細書において使用するとき、用語「カンナビノイド受容体作動薬」は、当該物質自体がカンナビノイド受容体に作用する機能を有する物質を意味する。カンナビノイド受容体作動薬としては、ドロナビノール、ナビロン、レボナントラドール、オテナバント、ＧＷ８３３９７２Ａ、ＧＷ４０５８３３、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１５６】
ドロナビノールは式
【化５３】
2014169277.tif 000055
で表される。
【０１５７】
本明細書において使用するとき、用語「スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬」は、当該物質自体がスフィンゴシン１リン酸受容体に作用する機能を有する物質を意味する。スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬としては、フィンゴリモド、ポネシモド、ＲＰＣ−１０６３、ＯＮＯ−４６４１、ＳＥＷ２８７１、スフィンゴシン１リン酸およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１５８】
フィンゴリモドは式
【化５４】
2014169277.tif 000056
で表される。
【０１５９】
本明細書において使用するとき、用語「代謝型グルタミン酸受容体作動薬」は、当該物質自体が代謝型グルタミン酸受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばｍＧｌｕＲ２受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ３受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ４受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ６受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ７受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ８受容体作動薬、を含む。
【０１６０】
本明細書において使用するとき、用語「ｍＧｌｕＲ２受容体作動薬」は、当該物質自体がｍＧｌｕＲ２受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「ｍＧｌｕＲ３受容体作動薬」は、当該物質自体がｍＧｌｕＲ３受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「ｍＧｌｕＲ４受容体作動薬」は、当該物質自体がｍＧｌｕＲ４受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「ｍＧｌｕＲ６受容体作動薬」は、当該物質自体がｍＧｌｕＲ６受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「ｍＧｌｕＲ７受容体作動薬」は、当該物質自体がｍＧｌｕＲ７受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「ｍＧｌｕＲ８受容体作動薬」は、当該物質自体がｍＧｌｕＲ８受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ｍＧｌｕＲ２受容体作動薬、および／またはｍＧｌｕＲ３受容体作動薬、および／またはｍＧｌｕＲ４受容体作動薬、および／またはｍＧｌｕＲ６受容体作動薬、および／またはｍＧｌｕＲ７受容体作動薬、および／またはｍＧｌｕＲ８受容体作動薬、としては、ＶＵ０３６１７３７、ＶＵ０１５５０４１、ビフェニルインダノンＡ、ＰＢＤＡ、Ｌ−ＡＰ４、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１６１】
ＶＵ０３６１７３７は式
【化５５】
2014169277.tif 000057
で表される。
【０１６２】
本明細書において使用するとき、用語「ホスホリパーゼＡ２阻害剤」は、ホスホリパーゼＡ２の活性を抑制する機能を有する物質を意味する。ホスホリパーゼＡ２阻害剤としては、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１６３】
グリチルレチン酸は式
【化５６】
2014169277.tif 000058
で表される。
【０１６４】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＧＦ−β産生抑制剤」は、ＴＧＦ−βの産生を抑制する機能を有する物質を意味する。ＴＧＦ−β産生抑制剤としては、ピルフェニドン、トラニラスト、およびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１６５】
ピルフェニドンは式
【化５７】
2014169277.tif 000059
で表される。
【０１６６】
本明細書において使用するとき、用語「Ｔｈ２サイトカイン阻害剤」は、ＩＬ−４、ＩＬ−５といったＴｈ２サイトカインの産生を抑制する機能を有する物質を意味する。Ｔｈ２サイトカイン阻害剤としては、スプラタストおよびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。スプラタストの薬理学的に許容される塩としては、例えばトシル酸スプラタストが挙げられる。本発明の好ましい態様において、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤はトシル酸スプラタストである。
【０１６７】
トシル酸スプラタストは式
【化５８】
2014169277.tif 000060
で表される。
【０１６８】
本明細書において使用するとき、用語「免疫調節低分子薬物」は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、マクロファージ等の免疫細胞を活性化または抑制する物質のうち、上述したＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤のいずれにも該当しないものを意味する。免疫調節低分子薬物としては、例えば、ベスタチン、ピドチモド、レバミゾール、ゴロチモド、ホルフェニシノール、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。例えば、レバミゾールの薬理学的に許容される塩としては、レバミゾール塩酸塩などが挙げられる。
【０１６９】
ベスタチンは式
【化５９】
2014169277.tif 000061
で表される。
【０１７０】
ピドチモドは式
【化６０】
2014169277.tif 000062
で表される。
【０１７１】
レバミゾール塩酸塩は式
【化６１】
2014169277.tif 000063
で表される。
【０１７２】
本発明において、免疫調節低分子薬物は、通常、分子量１０００未満、好ましくは５００未満の化合物である。本発明の好ましい態様において、免疫調節低分子薬物は、ベスタチン、ピドチモドおよびレバミゾール塩酸塩からなる群より選択される１種以上の化合物である。
【０１７３】
本発明は、上記の通り、種々の細胞性免疫誘導促進剤の中でもＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤がＷＴ１ペプチド抗原および／または改変ＷＴ１ペプチド抗原の経皮投与により誘導される免疫応答の増強にとりわけ好適であることを見出したものであり、したがって、一つの態様において、本願発明の細胞性免疫誘導促進剤は、それらから選択される１種以上である。ＷＴ１ペプチド抗原および／または改変ＷＴ１ペプチド抗原による免疫誘導促進効果の点から、好ましい細胞性免疫誘導促進剤は、ＴＬＲ３リガンド、ＴＬＲ４リガンド、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンド、ＴＬＲ９リガンド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤および環状ジヌクレオチドからなる群より選択される１種以上であり、より好ましい細胞性免疫誘導促進剤は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンド、環状ジヌクレオチド、ＴＬＲ９リガンドおよびシクロオキシゲナーゼ阻害剤からなる群より選択される１種以上である。細胞性免疫の誘導を定量的に測定する方法としては様々なものが開発されており、そのいずれか１つまたはそれ以上、例えば実施例に記載のＥＬＩＳＰＯＴ法を用いてよい。
【０１７４】
本明細書において使用するとき、非侵襲的投与とは、物理的刺激および／または化学的刺激、好ましくは物理刺激（例えばテープストリッピング、マイクロニードル）を積極的に皮膚に与えることなく、投与することを意味する。
【０１７５】
本明細書において使用するとき、用語「低刺激条件」は、皮膚に与えられる刺激が、従来のワクチンに含まれる抗原の皮膚透過性を向上させるために皮膚に通常与えられる刺激よりも低い条件または皮膚に刺激を与えない条件を意味する。従来のワクチン組成物を経皮投与する際、投与前または投与時に皮膚に物理的および／または化学的刺激を与えて抗原の皮膚透過性を向上させている。好ましい態様において、低刺激条件としては、物理的刺激が低い条件および化学的刺激が低い条件が挙げられる。物理的刺激が低い条件は、例えば、ワクチン投与前の皮膚刺激評価用モデル動物での経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）（ｇ／ｈ・ｍ２）が５０以下、好ましくは４５以下、より好ましくは４０以下、さらに好ましくは３５以下、さらにより好ましくは３０以下の条件である。無処置の皮膚ではＴＥＷＬレベルは約２（ｇ／ｈ・ｍ２）であるから、投与前のＴＥＷＬレベルは２（ｇ／ｈ・ｍ２）以上となる。化学的刺激が低い条件は、例えば、皮膚刺激評価用モデル動物の皮膚内における胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）レベル（ｐｇ／ｍｇタンパク質）が１００００以下、好ましくは９０００以下、より好ましくは８０００以下、さらに好ましくは７０００以下の条件である。無処置の皮膚ではＴＳＬＰレベルは約１（ｐｇ／ｍｇタンパク質）であるから、投与終了時にはＴＳＬＰレベルは１（ｐｇ／ｍｇタンパク質）を超え、好ましくは２（ｐｇ／ｍｇタンパク質）を超え、より好ましくは３（ｐｇ／ｍｇタンパク質）を超える。「胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）」はＴ細胞の分化やリクルートに関与するサイトカインであり、本発明において皮膚刺激の程度の指標として利用可能である（値が大きいほど刺激が強い）。物理的刺激が低い条件を達成するための手段は例えば、通常行われている投与前の皮膚の前処理、例えばテープストリッピング、マイクロニードル穿刺等を行わないことが挙げられる。化学的刺激が低い条件を達成するための手段は例えば、刺激性を有する化学成分、例えばエタノール、界面活性剤等を特定量以上に投与しないことが挙げられる。所望の対象への本発明のワクチン組成物の投与においては、皮膚刺激評価用モデル動物を用いて上記低刺激条件を達成するための具体的手段を決定し、かかる手段を所望の対象、例えばヒト等への投与の際に適用することができる。
【０１７６】
本明細書において使用するとき、用語「癌」は、ＷＴ１遺伝子の異常な発現、例えば過剰発現を伴う癌、例えば造血器腫瘍や固形癌を意味する。ＷＴ１遺伝子の異常な発現を伴う造血器腫瘍には、例えば急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病のような白血病、骨髄異形性症候群、多発性骨髄腫ならびに非ホジキンリンパ腫のような悪性リンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。ＷＴ１遺伝子の異常な発現を伴う固形癌には、例えば肺癌、乳癌、胃癌、大腸・直腸癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膵臓癌、胆管癌、頭頸部扁平上皮癌、甲状腺癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、骨軟部肉腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、精巣胚細胞腫瘍および悪性グリオーマが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７７】
本明細書において使用するとき、用語「遺伝子の異常な発現」は、ある細胞におけるその遺伝子の発現レベルが、同じ組織の他の細胞と比較して、顕著に、例えば２倍以上、例えば４倍以上、上昇または低下していることを意味する。用語「過剰発現」は、異常な発現が発現レベルの上昇であることを意味する。遺伝子の発現レベルは、当該技術分野で周知のいずれかの方法を用いて、容易に測定できる。
【０１７８】
本明細書において使用するとき、用語「対象」は、実用段階において経皮投与用癌ワクチン組成物を投与して免疫応答を誘導しうる動物であって、ＷＴ１遺伝子を有するいずれかの動物、典型的にはヒトを含む哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、サル、チンパンジー等を意味する。特に好ましい対象は、ヒトである。
【０１７９】
本明細書において使用するとき、用語「免疫評価用モデル動物」は、経皮投与用癌ワクチン組成物の免疫誘導特性を評価するためのモデル動物を意味し、具体的には細胞性免疫誘導レベルを評価するためのモデル動物を意味する。免疫評価用モデル動物としては、ワクチン組成物中の抗原と、動物のＭＨＣクラス１分子との適合性を考慮し、ワクチン組成物中の抗原による細胞性免疫誘導が評価可能な動物を用いる。例えばＨＬＡ−Ａ＊２４型ＭＨＣ拘束性クラス１ペプチドを含むワクチン組成物の場合は、ＢＡＬＢ／ｃマウスで評価する。ＨＬＡ−Ａ＊０２型ＭＨＣ拘束性ペプチドを含むワクチン組成物の場合は、ＨＬＡ−Ａ＊０２型ＭＨＣ拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な遺伝子改変マウスで評価する。他のＨＬＡ型のＭＨＣ拘束性ペプチドを含むワクチン組成物の場合は、そのＨＬＡ型のＭＨＣ拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な動物で評価する。蛋白抗原を含むワクチン組成物の場合は、蛋白抗原のアミノ酸配列中に含まれるクラス１エピトープのうち、細胞性免疫誘導したいクラス１エピトープと適合性のあるＭＨＣを有する動物で評価する。なおＤｂ１２６ペプチドを用いた経皮投与用癌ワクチン組成物の場合は、Ｄｂ１２６ペプチドがＨＬＡ−Ａ＊０２型だけでなくＭＨＣ−Ｈ−２Ｄｂ型にも適合することから、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１型ＭＨＣ拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な遺伝子改変マウスだけでなく、ＭＨＣ−Ｈ−２Ｄｂ型を有する動物であるＣ５７ＢＬ／６マウスも免疫評価用モデルマウスとして用いることができる。経皮投与部位を確保するために毛刈りをした場合は、毛刈りによる皮膚ダメージを十分に回復させた状態の動物を用いる。
【０１８０】
本明細書において使用するとき、用語「皮膚刺激評価用モデル動物」は、皮膚の物理的刺激の指標としての経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）、経皮投与用癌ワクチン組成物の皮膚刺激特性としてのＴＳＬＰを評価するためのモデル動物を意味する。経皮投与用癌ワクチン組成物に含まれる抗原の種類に関わらず、皮膚刺激評価用モデル動物としてはＣ５７ＢＬ／６マウスを用いる。経皮投与部位を確保するために毛刈りをした場合は、毛刈りによる皮膚ダメージを十分に回復させた状態の動物を用いる。
【０１８１】
ＩＩ．経皮投与用癌ワクチン組成物
ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドが癌ワクチンとして有用なことは、既に明らかにされている（例えば特許文献１）。
【０１８２】
本明細書において使用するとき、用語「経皮投与用」組成物は、経皮投与に通常使用されるいずれかの製剤、例えばリニメント剤もしくはローション剤のような外用液剤、エアゾール剤のような外用スプレー剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゲル剤またはテープ剤もしくはパップ剤のような貼付剤であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。
【０１８３】
例えばリニメント剤用基剤としては、水、エタノール、脂肪油、例えば硬パラフィン、軟パラフィン、液パラフィン、グリセリン、パラフィン油、蜜蝋、金属石鹸；粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ）；天然油［例：アーモンド油、コーン油、ピーナッツ油、ヒマシ油、オリーブ油、またはそれらの誘導体（例えば、ポリオキシルヒマシ油）］；羊脂若しくはその誘導体、脂肪酸及び／又はエステル（例：ステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル）が挙げられる。
ローション剤は、活性成分を水性の液中に微細に均質分散した製剤であり、懸濁性ローション剤と、乳濁性ローション剤とがある。懸濁化剤としては、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。乳化剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【０１８４】
例えば軟膏基剤としては、一般に疎水性基剤としての油脂類、ロウ、炭化水素化合物等を用いることができる。具体的には、軟膏基剤としては、黄色ワセリン、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、プラスチベース、シリコーン等の鉱物性基剤、ミツロウ、動植物性油脂等の動植物性基剤等が挙げられる。
例えばクリーム剤用基剤としては、親水軟膏、バニシングクリーム等の水／油型基剤；親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、加水ラノリン、コールドクリーム、親水プラスチベース等の油／水型基剤が挙げられる。
例えばゲル基剤としては、ヒドロゲル基剤としてのカルボキシビニルポリマー、ゲルベース、無脂肪性軟膏、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、タラガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、メチルアクリレート・メタクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、ポリエチレングリコール等を用いることができる。
【０１８５】
例えばパップ剤用基剤としては、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム、カオリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
例えばテープ剤は、アクリル系粘着剤、天然ゴム系粘着剤、合成ゴム系粘着剤（合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）ゴムなどのゴム系エラストマーを含む）、シリコーン系粘着剤、ビニルエステル系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤等を含む粘着剤層と、粘着剤層を支持する支持体とを含む。所望により、使用前に粘着剤層を露出させず、使用時に粘着剤層から容易に剥離できる剥離ライナーをさらに含んでいてもよい。
【０１８６】
本発明の癌ワクチン組成物中におけるＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドならびに細胞性免疫誘導促進剤の割合は、特に限定されない。一つの態様において、本発明の癌ワクチン組成物は、ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドを、組成物の総重量に基づき、好ましくは０．０１〜４０重量％、より好ましくは０．１〜３０重量％含む。一つの態様において、本発明の癌ワクチン組成物は、細胞性免疫誘導促進剤を、組成物の総重量に基づき、好ましくは０．００１〜３０重量％、より好ましくは０．０１〜２０重量％含む。
【０１８７】
本発明の組成物がテープ剤の形態である場合、テープ剤は、マトリクス型テープ剤の場合、ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドである有効成分等を含む粘着剤層と、粘着剤層を支持する支持体を含む。テープ剤は、リザーバー型テープ剤の場合、有効成分等を含むリザーバーおよび粘着剤層と、リザーバーおよび粘着剤層を支持する支持体を含む。テープ剤は、後述するように、所望により、使用前に粘着剤層を露出させず、使用時に粘着剤層から容易に剥離できる剥離ライナーをさらに含んでいてもよい。以下、代表的にテープ剤について詳細に説明する。該テープ剤（以下、「本発明のテープ剤」とも称する）の粘着剤層は、ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドならびに細胞性免疫誘導促進剤を含む。一つの態様において、本発明のテープ剤の粘着剤層は、ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドを、粘着剤層の総重量に基づき、好ましくは０．０１〜４０重量％、より好ましくは０．１〜３０重量％含む。一つの態様において、本発明のテープ剤の粘着剤層は、細胞性免疫誘導促進剤を、粘着剤層の総重量に基づき、好ましくは０．００１〜３０重量％、より好ましくは０．０１〜２０重量％含む。
【０１８８】
本発明のテープ剤の粘着剤層を形成すべき粘着剤は特に限定されず、例えば、アクリル系重合体からなるアクリル系粘着剤；スチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体（例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体など）、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、ポリブタジエン等のゴム系エラストマーを含むゴム系粘着剤；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系粘着剤；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等のビニルエーテル系粘着剤；酢酸ビニル−エチレン共重合体等のビニルエステル系粘着剤；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分と、エチレングリコール等の多価アルコール成分とからなるポリエステル系粘着剤等が挙げられる。特に好ましい粘着剤は、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤である。
これらの粘着剤はその固形分として、粘着剤層中に、粘着剤層の総重量に基づき、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜８０重量％含まれる。
【０１８９】
アクリル系粘着剤の例としては、（メタ）アクリル酸Ｃ２〜１８アルキルエステルを第１の単量体として含む重合体を主成分とするアクリル酸エステル系粘着剤が挙げられる。上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１の単量体）の例としては、アルキル基の炭素数が１〜１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなど）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルなどが挙げられ、アルキル基の炭素数が４〜１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなど）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましい。さらに、常温で粘着性を与えるために、重合体のガラス転移温度を低下させるモノマー成分の使用がさらに好適であることから、アルキル基の炭素数が４〜８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシルなど、好ましくは、ブチル、２−エチルヘキシル、シクロヘキシル、特に好ましくは２−エチルヘキシル）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルがより好ましい。具体的にはアクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルへキシル、メタクリル酸２−エチルへキシル、アクリル酸シクロへキシル、メタクリル酸シクロへキシルなどがより好ましく、中でも、アクリル酸２−エチルへキシルが最も好ましい。これら（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１単量体成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１９０】
また、アクリル系粘着剤は、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な第２の単量体を含有してもよく、このような第２の単量体としては、架橋剤を用いる際の架橋点となりうる官能基を有する単量体が挙げられる。架橋反応に関与できる官能基としては、水酸基、カルボキシル基、ビニル基などが挙げられ、水酸基及びカルボキシル基が好ましい。当該単量体（第２単量体成分）の具体例としては、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸などが挙げられる。これらのうち、入手の容易性の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸ヒドロキシエチルエステル（特に、アクリル酸２−ヒドロキシエチル）が好ましく、アクリル酸が最も好ましい。これらの単量体（第２単量体成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１９１】
さらに、アクリル系粘着剤は、所望により、第２の単量体以外に第３の単量体を含有してもよい。第３の単量体(第３単量体成分）としては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステル類；メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルなどのビニルエーテル類；Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタムなどのビニルアミド類；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシエステル；ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、α−ヒドロキシメチルアクリレートなどの水酸基含有モノマー（第３単量体成分としての使用なので架橋点とはしない）；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミドなどのアミド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチルエステルなどの（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル；（メタ）アクリロニトリル；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸などのスルホン酸を有するモノマー；ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリンなどのビニル基含有モノマーなどが挙げられる。これらの中でも、ビニルエステル類、ビニルアミド類が好ましく、ビニルエステル類は酢酸ビニルが好ましく、ビニルアミド類はＮ−ビニル−２−ピロリドンが好ましい。これらの単量体（第３単量体成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１９２】
当該アクリル系粘着剤は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１単量体成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２単量体成分）との共重合体である場合、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーとは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル：架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー＝９９〜８５：１〜１５の重量比で配合して共重合させることが好ましく、９９〜９０：１〜１０の重量比がより好ましい。
【０１９３】
また、当該アクリル系粘着剤が、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１単量体成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２単量体成分）と、これら以外の他のモノマー（第３単量体成分）との共重合体である場合、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーと、これら以外の他のモノマーとは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル：架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー：これら以外の他のモノマー＝４０〜９４：１〜１５：５〜５０の重量比で配合して共重合させることが好ましく、５０〜８９：１〜１０：１０〜４０の重量比がより好ましい。
【０１９４】
重合反応は、自体公知の方法で行えばよく特に限定されないが、例えば、上記のモノマーを、重合開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなど）を添加して、溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中で、５０〜７０℃で５〜４８時間反応させる方法が挙げられる。
【０１９５】
本発明における特に好ましいアクリル系粘着剤としては、例えば、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル／酢酸ビニルの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸の共重合体等であり、より好ましくは、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体である。
【０１９６】
所望により、これらのアクリル系粘着剤に、紫外線照射や電子線照射などの放射線照射による物理的架橋、三官能性イソシアネートなどのイソシアネート系化合物や有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物（多官能性外部架橋剤やジアクリレートやジメタクリレートなどの多官能性内部架橋用モノマー）などの各種架橋剤を用いた化学的架橋処理を施してもよい。
【０１９７】
ゴム系粘着剤としては、ゴム系エラストマーとして例えば、ポリイソブチレン・ポリブテン系、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン系、ニトリル系、クロロプレン系、ビニルピリジン系、ポリイソブチレン系、ブチル系、イソプレン・イソブチレン系等のエラストマーが配合されたゴム系粘着剤が挙げられる。中でも、ペプチドおよびその細胞性免疫誘導促進剤に対する溶解性および皮膚接着性の点から、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体〔例えば、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）等〕等が好ましく使用され、これらは混合して用いてもよい。
【０１９８】
また、ゴム系粘着剤は、適度な粘着力および薬剤溶解性を得るために、同一成分または異なる成分で平均分子量の異なるゴム系エラストマーを混合して使用することができる。例えば、ポリイソブチレンを例に挙げて説明すると、平均分子量１５０，０００〜５，５００，０００の高分子量のポリイソブチレンと、平均分子量１０，０００〜１５０，０００の中分子量のポリイソブチレンおよび／または平均分子量５００〜４，０００の低分子量のポリイソブチレンとの混合物が好ましい。ここで、高分子量、中分子量および低分子量のポリイソブチレンを、高分子量：中分子量：低分子量＝１０〜８０、好ましくは２０〜７０：０〜９０、好ましくは１０〜８０：０〜８０、好ましくは１０〜６０の重量比で配合することが好適である。
【０１９９】
本発明における平均分子量とは、Ｆｌｏｒｙの粘度式から計算される粘度平均分子量を意味し、シュタウディンガーインデックス（Ｊ０）を、２０℃にてウベローデ粘度計のキャピラリー１のフロータイムからＳｃｈｕｌｚ−Ｂｌａｓｃｈｋｅ式により算出し、このＪ０値を用いて下記式により求めるものである。
【数１】
2014169277.tif 000064
【０２００】
当該ゴム系粘着剤には、適度な粘着性を付与するために、例えば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、キシレン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等の粘着付与剤が配合されていてもよい。粘着付与剤は、これら１種または２種以上をゴム系粘着剤の総重量に基づいて、５０重量％以下、好ましくは５〜４０重量％の割合で配合することができる。
【０２０１】
シリコーン系粘着剤としては、ポリオルガノシロキサン系、ポリジメチルシロキサン系、又はポリジメチルジフェニル−シロキサン系等からなるシリコーン系粘着剤が挙げられる。中でも、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＢＩＯ  ＰＳＡのような商業的に入手可能なシリコーン系粘着剤等が好ましく使用される。
【０２０２】
粘着剤層を支持する支持体としては特に限定されるものではないが、実質的にペプチドや細胞性免疫誘導促進剤を不透過なもの、即ち粘着剤層中に含まれるペプチド、細胞性免疫誘導促進剤、添加剤等が支持体中を通って背面から失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。
【０２０３】
支持体としては、例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂、金属箔等の単独フィルム又はこれらの積層フィルム等を用いることができる。これらのうち、支持体と粘着剤層との接着性（投錨性）を良好とするために、支持体を上記材質からなる無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フィルムとの積層フィルムとすることが好ましい。この場合、粘着剤層は多孔質フィルム側に形成することが望ましい。このような多孔質フィルムとしては、粘着剤層との投錨性が向上するものが採用されるが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙げられる。これらのうち、取り扱い性等の観点から、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔質フィルムは、投錨性向上、テープ剤の柔軟性及び貼付操作性等の点から、厚み１〜２００μｍの範囲のものが採用される。また、多孔質フィルムとして織布や不織布を用いる場合、目付量を好ましくは５〜３０ｇ／ｍ２、より好ましくは６〜１５ｇ／ｍ２とするのがよい。
【０２０４】
最も好適な支持体としては、厚さ１．５〜６μｍのポリエステルフィルム（好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフィルム）と、目付量６〜１５ｇ／ｍ２のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート）製不織布との積層フィルムが挙げられる。
【０２０５】
本発明のテープ剤は、使用時まで粘着剤層の粘着面を保護するために、粘着面に剥離ライナーを積層することが望ましい。剥離ライナーとしては、剥離処理され、充分に軽い剥離力を確保できれば特に限定されるものではないが、例えば、粘着剤層との接触面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、又は上質紙若しくはグラシン紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。剥離ライナーの厚みは、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは２５〜１００μｍである。剥離ライナーとしては、バリアー性、価格等の点から、ポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂からなるものが好ましい。
さらに、この場合、取り扱い性の点から、２５〜１００μｍ程度の厚みを有するものが好ましい。
【０２０６】
また、本発明の組成物は、必要に応じて、添加剤を含んでいてもよい。添加剤は、基剤の主成分、ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチド、およびその細胞性免疫誘導促進剤との適合性、意図する投与レジメン等に応じて、例えば、等張化剤、防腐・殺菌剤、酸化防止剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、吸収促進剤、放出速度制御剤、着色剤、可塑剤、架橋剤、粘着剤等、あるいはそれらの２種以上の組合せから選択される。また、本発明の組成物がテープ剤の形態である場合、該テープ剤は添加剤として皮膚透過性増強剤を含み得る。
【０２０７】
本明細書において使用するとき、用語「皮膚透過性増強剤」は、経皮投与される抗原が皮膚を透過する効率を、それなしでの効率と比較して、改善しうるあらゆる物質を意味する。皮膚透過性増強剤としては、室温（２５℃）で液状、すなわち流動性を有するもの、または２種以上を混合して用いる場合には、最終的に混合物が室温（２５℃）で液状となり、吸収促進効果を有するものであれば特に限定されない。かかる有機液状成分としては粘着剤層との相溶性の観点から疎水性液状成分が好ましい。
かかる皮膚透過性増強剤としては例えば、オレイルアルコール、オクチルドデカノールなどの高級アルコール；グリセリン、エチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどの多価アルコール；オレイン酸、カプリル酸などの高級脂肪酸；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチルなどの脂肪酸エステル；セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピルなどの多塩基酸エステル；トリイソステアリン酸ジグリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビットなどの多価アルコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル；スクアラン、流動パラフィンなどの炭化水素；オリーブ油、ヒマシ油などの植物油；シリコーン油；Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ドデシルピロリドンのようなピロリドン類；デシルメチルスルホキシドのようなスルホキシドなどが挙げられ、これらは１種で、または２種以上を混合して使用することができる。
【０２０８】
本発明の組成物は、低刺激条件下で対象に投与することが好ましい。低刺激条件下における投与は、例えば、（ｉ）皮膚刺激評価用モデル動物で評価した場合の経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）（ｇ／ｈ・ｍ２）が５０以下となるような投与条件下で本発明の組成物を対象に投与すること、（ｉｉ）皮膚刺激評価用モデル動物で評価した場合の皮膚内ＴＳＬＰレベル（ｐｇ／ｍｇタンパク質）が１００００以下となるような組成物を対象に投与すること等により達成し得る。
【０２０９】
また、本発明の組成物は、第二の細胞性免疫誘導促進剤としての、薬理学的に許容される酸もしくはその薬理学的に許容される塩をさらに含有させることにより、細胞性免疫誘導促進効果を向上させることができる。
【０２１０】
本明細書において使用するとき、本発明の組成物に含有させ得る「薬理学的に許容される酸」とは、投与対象に有害な作用を及ぼさず、かつ、該組成物中の成分の薬理活性を消失させない酸を意味する。本発明の好ましい態様において、薬理学的に許容される酸は有機酸であり、より好ましくはカルボキシル基を含む有機化合物またはスルホン酸基を含む有機化合物であり、より好ましくは飽和直鎖部分の炭素数が８〜２０である飽和または不飽和の直鎖または分岐脂肪酸または乳酸またはリンゴ酸またはサリチル酸またはマレイン酸またはクエン酸、またはスルホン酸基を含む有機化合物であり、より好ましくは飽和直鎖部分の炭素数が８〜１６である飽和または不飽和の直鎖または分岐脂肪酸または乳酸またはリンゴ酸またはサリチル酸またはマレイン酸またはクエン酸、またはスルホン酸基を含む有機化合物であり、さらに好ましくはデカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸およびオレイン酸からなる群より選択される脂肪酸、または乳酸またはサリチル酸またはクエン酸またはメタンスルホン酸である。
【０２１１】
本明細書において使用するとき、本発明の組成物に含有させ得る「薬理学的に許容される塩」とは、投与対象に有害な作用を及ぼさず、かつ、該組成物中の成分の薬理活性を消失させない塩を意味し、無機酸塩（例えば塩酸塩やリン酸塩）、有機酸塩（例えば酢酸塩やフタル酸塩、ＴＦＡ塩）、金属塩（アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、アルミニウム塩など）、アミン塩（トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩、ジエタノールアミン塩、ｔ−ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アルギニン塩、ジメチルアンモニウム塩、アンモニウム塩など）を含むが、これらに限定されない。
【０２１２】
ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドの治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康ならびに他の既知の要因に依存して広範に変化し得るが、一般に、１日用量約０．１μｇ〜１ｇ／ｋｇ体重で満足のいく結果が得られる。細胞性免疫誘導促進剤はＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドと同時または逐次的に、好ましくは同時に投与される。細胞性免疫誘導促進剤の有効量は、用いる具体的な細胞性免疫誘導促進剤、他の細胞性免疫誘導促進剤の有無などに依存して広範に変化し得るが、一日用量０．０１μｇ〜１ｇ／ｋｇ体重で満足のいく結果が得られる。１日用量は、１回で投与してもよいが、２回以上、例えば２回、３回、４回または５回などの複数回に分けて投与してもよい。１回あたり連続投与時間は、１分間〜７日間の間で適宜選択される。投与間隔は毎日〜１年に１回（例えば１日１回、２日に１回、３日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１月に１回、３月に１回、６月に１回、１年に１回）またはそれより長期の投与間隔から、患者の状態、癌の重症度、治療目的か予防目的か等に応じて、適宜選択される。一般に、重度の癌を現実に有する患者の治療目的では、より高頻度、高用量でＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドを投与し、癌を有さない患者の予防目的では、より低頻度、低用量でＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドを投与する。
【０２１３】
本発明では、物理刺激とは擦傷や擦過を始め、角質に損傷を与えるようなあらゆる物理的な刺激を意味する。例えば、粘着テープ等で角質を除去するテープストリッピングの操作や、カッターにより皮膚に損傷を与えるような操作、また微小な針により角質に穴を開けるようなマイクロニードルを用いた操作も当該物理刺激に含まれる。
【０２１４】
経皮水分蒸散量とは、角質１ｍ２から１時間あたりに蒸散される水分量（ｇ）を意味する。経皮水分蒸散量は、水分蒸散量測定装置により容易に短時間で測定可能であり、皮膚の損傷度合を評価する指標として一般的に広く用いられている。本発明においても物理刺激レベルの指標として経皮水分蒸散量を用い得る。
【０２１５】
ＴＳＬＰ（Ｔｈｙｍｉｃ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｔｉｎ）とは、皮膚のケラチノサイトや胸腺、粘膜上皮細胞から産生されるＩＬ−７様サイトカインの１種であり、樹状細胞の成熟化や、Ｔ細胞分化に関与することが知られている。本発明においては、薬物由来の刺激である化学刺激レベルの指標としてＴＳＬＰレベルを用い得る。
【０２１６】
以下に実施例を示して本発明をさらに詳細かつ具体的に説明するが、本発明は実施例の範囲に限定されるものではない。
【実施例】
【０２１７】
クリーム剤
下記表１の組成を有するクリーム剤を製造した。具体的には、表１中に明記した配合量で、Ｄｂ１２６ペプチド（ＨＬＡ−Ａ＊０２型ＭＨＣ拘束性ペプチド）あるいはＲＹＦペプチド（ＨＬＡ−Ａ＊２４型ＭＨＣ拘束性ペプチド）あるいはＡＹＬペプチド（ＨＬＡ−Ａ＊２４型ＭＨＣ拘束性ペプチド）、ヘルパーペプチド以外の細胞性免疫誘導促進剤、およびヘルパーペプチドを秤取し、さらに１５重量部のＤＭＳＯを配合し、そこに基材（ベースクリーム）を加えて全１００重量部とし、クリーム剤を得た。なお、表１中のＩＳＡベースクリームは、表２に記載の組成にて材料を配合し、混和して調製したものである。
ＰＥＴフィルム／ＰＥＴ不織布積層品（面積０．７ｃｍ２）を固定用粘着テープの中央部にＰＥＴフィルム側をテープ側にして貼り合わせた複合基材を用意した。この複合基材の不織布部分にクリーム剤４ｍｇを塗布したものを免疫実験の投与サンプルとした。
【０２１８】
マウス免疫試験１（クリーム剤）
上記クリーム剤について、免疫評価用モデル動物を用いてマウス免疫試験を行った。免疫誘導レベルの評価は、ＥＬＩＳＰＯＴ法によって行った。具体的には、マウス背部を毛刈りし、毛刈りによる皮膚ダメージを回復させるための飼育期間を設けた後、マウスの背部皮膚にサンプルを所定時間投与して除去し、所定日数の飼育を行い、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。投与から所定日数経過後に脾臓を摘出し、脾細胞懸濁液を調製した。抗マウスＩＦＮ−γ抗体を固定化したＥＬＩＳＰＯＴプレートのウェルに、脾細胞(３×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ)と抗原ペプチド（１００μＭ）とを培養液とともに入れ、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件にて２０時間、共培養し、ＥＬＩＳＰＯＴ法にてＩＦＮ−γ産生細胞スポット数（スポット数／３×１０６ｃｅｌｌｓ）を評価した。クリーム剤の投与量はいずれも４ｍｇ、投与回数は（２４ｈｒ／週）×１回、脾臓摘出は投与から６日後とした。
【０２１９】
実施例５においては、ダンプロンテープ（No.３７５、日東電工ＣＳシステム製）を用いてテープストリッピング（ＴＳ）を１０回行った皮膚への投与を行い、実施例６および７においては、それぞれマイクロカッター（ＭＩＣＲＯ  ＦＥＡＴＨＥＲ  Ｎｏ．７３３０Ｇ、ＦＥＡＴＨＥＲ製）およびマイクロニードル（針長７５０μｍ、Ｍｉｃｒｏ  Ｎｅｅｄｌｅ  Ｒｏｌｌｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＭＲ７５、Ｏｓｔａｒ  Ｂｅａｕｔｙ製）で傷をつけた皮膚への投与を行った。
また、一部のクリーム剤については、以下に記載する方法に従い、投与後のマウスの皮膚内ＴＳＬＰレベル、投与前のマウスの経皮水分蒸散量、ならびにＤｂ１２６抗原ペプチドおよびイミキモドの皮膚透過性の測定も行った。
【０２２０】
（ＴＳＬＰレベルの測定方法）
皮膚刺激評価用モデル動物としてのＣ５７ＢＬ／６マウスを用いてＴＳＬＰレベルを評価した。免疫評価用モデル動物に対する投与条件と同じ条件にて、皮膚刺激評価用モデル動物に対して製剤投与を行い、製剤投与終了時に、マウス背部皮膚を摘出し、抽出溶媒中（プロテアーゼ阻害剤（Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｕｓｅ,  ＳＩＧＭＡ―ＡＬＤＲＩＣＨ製）と１０μＭインドメタシン（和光純薬製）を含むＰＢＳ溶液）でホモジナイザー（ヒスコトロン、マイクロテック・ニチオン製）を用い皮膚を破砕した。破砕した皮膚を４℃、９０００ｇで１０分間遠心分離した後、上清を回収した。上清中のＴＳＬＰ量をＥＬＩＳＡ（Ｍｏｕｓｅ  ＴＳＬＰ  Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製）により測定した。また、上清中の総タンパク量をＢＣＡ法（Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｔｈｅｒｍｏ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ製）により測定し、ＴＳＬＰ量を総タンパク量で除することで標準化した。
【０２２１】
（経皮水分蒸散量測定）
皮膚刺激評価用モデル動物としてのＣ５７ＢＬ／６マウスを用いて、製剤投与前の皮膚の経皮水分蒸散量を評価した。携帯型閉鎖チャンバー方式水分蒸散量測定装置（ＶＡＰＯ  ＳＣＡＮ  ＡＳ−ＶＴ１００ＲＳ、アサヒバイオメッド製）を用い、マウス皮膚に当該機器を５〜１５秒程度接触させる事により測定を行った。マウス皮膚に前処理を行った１０分後に測定した値を経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）（ｇ／ｈ・ｍ２）とした。
【０２２２】
（マウス皮膚透過性試験）
フランツ型拡散セルを用いて、Ｄｂ１２６抗原ペプチドならびにイミキモドの皮膚透過試験を行った。予め毛刈りをしたＣ５７ＢＬ／６マウスの背部より摘出した皮膚を、３７℃のリン酸バッファー（ｐＨ７．４等張緩衝液）を循環させたフランツ型拡散セル（適用面積４．９１ｃｍ２）に装着した。該装着した皮膚上に０．７ｃｍ２の製剤を貼付し、２４時間後にセル内の試料を採取した。採取した試料は、高速液体クロマトグラフ・タンデム型質量分析計に供し、予め定めておいた検量線より、２４時間後の皮膚を透過したＤｂ１２６抗原ペプチドの量（Ｄｂ１２６抗原ペプチド透過量、μｇ／ｃｍ２／２４ｈｒ）ならびにイミキモドの量（イミキモド透過量、μｇ／ｃｍ２／２４ｈｒ）を算出した。
【０２２３】
免疫試験の結果ならびにＴＳＬＰレベルおよび経皮水分蒸散量の測定結果を、免疫試験に使用したマウスと共に下記表１に示す。表１中の「遺伝子改変マウス」は、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１型ＭＨＣ拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能なマウスである。また、皮膚透過性の測定結果を表３に示す。
【０２２４】
【表１−１】
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【表１−２】
2014169277.tif 000066
【表１−３】
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【表１−４】
2014169277.tif 000068
【表１−５】
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【表１−６】
2014169277.tif 000070
【表１−７】
2014169277.tif 000071
【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【０２２５】
【表２】
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【０２２６】
Ｄｂ１２６抗原ペプチドのＴＦＡ塩、ＲＹＦペプチドのＴＦＡ塩、ＡＹＬペプチドのＴＦＡ塩、Ｄｂ１２６抗原ペプチドの酢酸塩、Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５（Ｐｅｐ２５）、Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５Ｂ（Ｐｅｐ２５Ｂ）、ＰＡＤＲＥ（ユニバーサルヘルパーペプチド）、ＷＴ１  ３５（ｈＷＴ１  ３５ヘルパーペプチド）、ＷＴ１  ３３２（ＷＴ１  ３３２−３４７ヘルパーペプチド）は、化学合成し、ＨＰＬＣ精製したものを用いた。イミキモド（ＩＭＱ）は東京化成工業社から購入した。環状ジＧＭＰ（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）および環状ジＡＭＰ（ｃ−ｄｉ−ＡＭＰ）はＢｉｏｌｏｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ社から購入した。
Ｐａｍ３ＣＳＫ４はＩｎｖｉｖｏＧｅｎ製のもの、Ｚｙｍｏｓａｎはナカライテスク製のもの、Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）はＩｎｖｉｖｏＧｅｎ製のもの、パントエア菌由来リポポリサッカライドは自然免疫応用技研製のもの、グルコピラノシルリピッドはＩｎｖｉｖｏＧｅｎ製のもの（ＭＰＬＡｓ）、ヒアルロン酸Ｎａはキッコーマンバイオケミファ製のもの（マイクロヒアルロン酸ＦＣＨ）、ブロピリミンはＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製のもの、Ｒ８４８およびＯＤＮ１８２６はＩｎｖｉｖｏＧｅｎ製のもの、ピドチモドはＳａｎｔa  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製のもの、ベスタチンは和光純薬製のもの、レバミゾール塩酸塩はＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ製のもの、トシル酸スプラタストはＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製のもの、エトドラクは和光純薬製のもの、ロキソプロフェンＮａは陽進堂製のものをそれぞれ用いた。白色ワセリン、モノステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸、ベンジルアルコール、ステアリルアルコール、ポリソルベート６０、濃グリセリンは和光純薬工業から購入した。セタノールは東京化成工業から購入した。
【０２２７】
クロフィブラート：ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製、フェノフィブラート：和光純薬製、ケルセチン：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、ベルベリン（塩化ベルベリンｎ水和物）：和光純薬製、ノスカピン：和光純薬製、３，３’−ジインドリルメタン：和光純薬製、キサントン：和光純薬製、パルテノリド：和光純薬製、インドメタシン：和光純薬製、アスピリン：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、ジクロフェナク（ジクロフェナクナトリウム）：和光純薬製、ケトプロフェン：和光純薬製、セレコキシブ：ＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製、バルデコキシブ：ＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製、ドコサヘキサエン酸：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、２’，５’-ジデオキシアデノシン：ＢＩＯＭＯＬ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＳＣＨ２３３９０：和光純薬製、ロピニロール（塩酸ロピニロール）：Ｒａｇａｃｔｉｖｅｓ製、ロチゴチン：ＳＴＡＲＮＡＳＣＥＮＳ製、ＧＷ６２７３６８Ｘ：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、スルプロストン：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、クロプロステノール：和光純薬製、ＢＷＡ８６８Ｃ：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、ＲＯ１１３８４５２：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、ロイコトリエンＢ４：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、モンテルカスト（モンテルカストナトリウム）：ＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 、ジレウトン：Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ニコチン酸：和光純薬製、グリチルリチン酸（グリチルリチン酸二カリウム）：和光純薬製、ピルフェニドン：ＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製、トラニラスト：和光純薬製、ファモチジン：和光純薬製、イムピップ(イムピップ二臭化水素酸塩)：ＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製、プロキシファン：ＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製、アゼラスチン(アゼラスチン塩酸塩)：ＬＫＴ Ｌａｂｓ、シメチジン：和光純薬、４−メチルヒスタミン：ＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製、オランザピン：和光純薬製、ヨヒンビン（ヨヒンビン塩酸塩）：和光純薬製、アセチルコリン（塩化アセチルコリン）：和光純薬製、メテルゴリン（メテルゴリンフェニルメチルエステル）：ＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製、クロザピン：和光純薬製、スマトリプタン：ＭＹＵＮＧ  ＩＮ  ＰＨＡＲＭ製、ゾルミトリプタン：Ｃｉｐｌａ製、トルバプタン：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、デスモプレシン：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、ピロカルピン（塩酸ピロカルピン）：和光純薬製、プロプラノロール（塩酸プロプラノロール）：和光純薬製、キシラジン：和光純薬製、ノボキニン：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、バクロフェン：東京化成製、ＴＲＡＰ−６：Ｂａｃｈｅｍ製、アデノシン二リン酸：ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ製、ソマトスタチン−１４：Ｂａｃｈｅｍ製、ＧＷ４０５８３３：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、ＳＥＷ２８７１：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、トリメブチン（マレイン酸トリメブチン）：東京化成製、ロペラミド（ロペラミド塩酸塩）：和光純薬製、メラトニン：ＬＫＴ Ｌａｂｓ、ビフェニルインダノンＡ：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、Ｌ−ＡＰ４（Ｌ―２―アミノ−４−ホスホノ酪酸）：和光��薬製、ジフェンヒドラミン（ジフェンヒドラミン塩酸塩）：和光純薬製、タムスロシン（タムスロシン塩酸塩）：Cipla製、オキシブチニン（オキシブチニン塩酸塩）：ＳＩＧＭＡ製を用いた。
抗原ペプチド、細胞性免疫誘導促進剤、酸、および添加剤等の入手元については、以下のテープ剤、外用液剤、および注射剤の調製においても同様である。
【０２２８】
【表３】
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【０２２９】
テープ剤
テープ剤に用いる粘着剤を重合（アクリル系粘着剤Ａ、Ｂ）、調合（ＰＩＢゴム系粘着剤、ＳＩＳ系粘着剤Ａ、ＳＩＳ−ＰＩＢ系粘着剤Ａ）した。
（アクリル系粘着剤Ａの重合）
不活性ガス雰囲気下、アクリル酸２−エチルへキシル７５部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２２部、アクリル酸３部およびアゾビスイソブチロニトリル０．２部を酢酸エチル中６０℃にて溶液重合させてアクリル系粘着剤Ａ溶液を得た。
（アクリル系粘着剤Ｂの重合）
不活性ガス雰囲気下、アクリル酸２−エチルへキシル７０部、Ｎ−ビニル−２−ピロリ
ドン２５部、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド５部およびアゾビスイソブチロニトリル０．２部を酢酸エチル中６０℃にて溶液重合させてアクリル系粘着剤Ｂ溶液を得た。
（ＰＩＢゴム系粘着剤の調合）
ポリイソブチレン（オパノールＢ２００、ＢＡＳＦ社製）２４部、ポリイソブチレン（オパノールＢ１２、ＢＡＳＦ社製）３６部および脂環族系石油樹脂（アルコンＰ−１００、荒川化学社製）４０部をトルエンに溶解して、ＰＩＢゴム系粘着剤溶液を得た。
（ＳＩＳ系粘着剤Ａの調合）
スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ５００２、ＪＳＲ社製）６０部、および脂環族系石油樹脂（アルコンＰ−１００、荒川化学社製）４０部をトルエンに溶解して、ＳＩＳ系粘着剤Ａ溶液を得た。
（ＳＩＳ−ＰＩＢ系粘着剤Ａの調合）
スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ５００２、ＪＳＲ社製）３０部、ポリイソブチレン（オパノールＢ１００、ＢＡＳＦ社製）３０部および脂環族系石油樹脂（アルコンＰ−１００、荒川化学社製）４０部をトルエンに溶解して、ＳＩＳ−ＰＩＢ系粘着剤Ａ溶液を得た。
【０２３０】
下記表４の組成を有するテープ剤を製造した。具体的には、表４に記載される配合量のＤｂ１２６抗原ペプチド、細胞性免疫誘導促進剤、ならびに所望により皮膚透過性増強剤および／または薬理学的に許容される酸と、粘着剤溶液および有機溶媒（酢酸エチル、エタノール、トルエンなど）を配合、混和し、乾燥後の厚みが約８０μｍになるように剥離ライナーに展延し、乾燥により有機溶媒を除去して、支持体を貼り合わせてテープ剤を調製した。粘着剤溶液は、有機溶媒乾燥後における各成分と粘着剤の合計が１００重量部となるように配合した。支持体にはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム（厚さ２５μｍ）を用いた。剥離ライナーには、シリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製ライナー（厚さ７５μｍ）を用いた。このテープ剤を面積０．７ｃｍ２になるようカットしたものを免疫実験の投与サンプルとした。投与時には剥離ライナーを剥して投与した。
【０２３１】
マウス免疫試験２（テープ剤）
上記の通りに製造したテープ剤を用いて、上記マウス免疫試験１と同様の方法によりマウス免疫試験を行った。投与回数は（２４ｈｒ／週）×１回、脾臓摘出は投与から６日後とした。免疫評価用モデル動物として用いたマウスは、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１型ＭＨＣ拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な遺伝子改変マウスである。
実施例１１１においては、マイクロカッター（ＭＩＣＲＯ  ＦＥＡＴＨＥＲ  Ｎｏ．７３３０Ｇ、ＦＥＡＴＨＥＲ製）で傷をつけた皮膚への投与を行った。
【０２３２】
一部のテープ剤については、皮膚刺激評価用モデル動物としてのＣ５７ＢＬ／６マウスを用いて上記クリーム剤と同様の方法により、投与後のマウスの皮膚内ＴＳＬＰレベル、投与前のマウスの経皮水分蒸散量、ならびにＤｂ１２６抗原ペプチドおよびイミキモドの皮膚透過性の測定を行った。
【０２３３】
免疫試験の結果、ならびにＴＳＬＰレベルおよび経皮水分蒸散量の測定結果を下記表４に示す。また、皮膚透過性の測定結果を表５に示す。
【０２３４】
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
2014169277.tif 000089
【表４−６】
2014169277.tif 000090
【表４−７】
2014169277.tif 000091
【表４−８】
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【表４−９】
2014169277.tif 000093
【０２３５】
【表５】
2014169277.tif 000094
【０２３６】
外用液剤
下記表６の組成を有する外用液剤を製造した。表６中に明記した配合量で、Ｄｂ１２６抗原ペプチド、ヘルパーペプチド以外の細胞性免疫誘導促進剤、ヘルパーペプチド、および１５重量部のＤＭＳＯを配合し、そこに基材を加えて全１００重量部とし、混和して外用液剤を得た。基材としては、プロピレングリコール（ＰＧ）とオレイルアルコール（ＯＡ）を重量比で９８：２あるいは９０：１０の割合となる量で配合、混合して調製したものを用いた。セルロース不織布（面積０．８ｃｍ２）を固定用粘着テープの中央部に貼り合わせた複合基材を用意した。この複合基材の不織布部分に調製した外用液剤６７μＬを含浸させたものを免疫実験の投与サンプルとした。
【０２３７】
マウス免疫試験３（外用液剤）
上記の通りに製造した外用液剤を用いて、上記マウス免疫試験１と同様の方法によりマウス免疫試験を行った。投与量は上記の通り６７μＬ、投与回数は（２４ｈｒ／週）×１回、脾臓摘出は投与から６日後とした。免疫評価用モデル動物として使用したマウスはＣ５７ＢＬ／６である。
【０２３８】
一部の外用液剤については、皮膚刺激評価用モデル動物としてのＣ５７ＢＬ／６マウスを用いて上記クリーム剤と同様の方法により、投与後のマウスの皮膚内ＴＳＬＰレベル、および投与前のマウスの経皮水分蒸散量の測定を行った。
【０２３９】
免疫試験の結果、ならびにＴＳＬＰレベルおよび経皮水分蒸散量の測定結果を下記表６に示す。
【０２４０】
【表６】
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【０２４１】
注射剤
下記表７の組成を有する皮内注射剤を製造した。具体的には、表７に記載される配合量のＤｂ１２６抗原ペプチドおよびアジュバントとしてのＭｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ５１ＶＧ（フロイント産業）に、基剤としての生理食塩水を添加して合計１００重量部とし、ホモジナイザーにて混和してエマルジョン状の注射剤を調製した。
【０２４２】
マウス免疫試験４（注射剤）
上記の通りに製造した注射剤を用いて、上記マウス免疫試験１と同様の方法によりマウス免疫試験を行った。注射剤をマウスの背部に皮内注射投与した。投与量は３０μＬ、投与回数は１回、脾臓摘出は投与から６日後とした。使用したマウスはＨＬＡ−Ａ＊０２０１型ＭＨＣ拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な遺伝子改変マウスである。免疫試験の結果を下記表７に示す。
比較例１０〜１４に関しては、皮内注射免疫の為、注射したＤｂ１２６ペプチド量を皮膚内導入量として算出した。また、実施例１０９の製剤については、マウス皮膚透過性試験を行い、Ｄｂ１２６抗原ペプチド24時間皮膚透過量の総量を皮膚内導入量とした。注射とテープ剤での皮膚内導入量を比較した結果を表８に示す。
【０２４３】
【表７】
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【０２４４】
【表８】
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【０２４５】
In vivo CTL アッセイ
最終免疫投与から7日後に下記の要領で脾臓細胞（ターゲット細胞あるいはコントロール細胞）を移殖し、その１８時間後に脾臓を採取し、ＦＡＣＳ測定を行うことにより % 特異的溶解を求めた。
【０２４６】
手順１．ナイーブマウスの脾臓細胞採取
ナイーブマウス（免疫試験に用いたのと同じ種類の免疫評価用モデル動物）から脾臓を摘出し、RPMI1640培地を入れたシャーレ中でスライドガラスを用いてすりつぶした。50 mLチューブに回収後、10℃、1100rpm、5分遠心分離した後、上清を捨て、Lysis Buffer 20 mLを加え、室温で5分インキュベートした。培地を20 mL加えた後、遠心分離した後、培地を加え、セルストレーナーに通した。
【０２４７】
手順２．脾臓細胞の抗原標識
手順１で調製した脾臓細胞を10℃、1100rpm、5分遠心分離した後、上清を捨て、HBSS bufferを加えて2×107 cells/mLとした。この細胞液を２本の50mLチューブに分注し、一方の細胞液に最終濃度10μMとなるように100μM抗原溶液（抗原は各免疫投与物に配合した抗原）を加えてターゲット細胞とした。もう一方の細胞はコントロール細胞とした。両方の細胞を37℃で１時間インキュベートした後、遠心分離し、上清を捨て、培地を加えた。
【０２４８】
手順３．脾臓細胞のCFSE標識 
手順２で抗原標識した細胞を遠心分離し、0.1% BSA-PBSを1×107 cells/mLとなるように加えた。ターゲット細胞液に5 mM CFSE溶液を最終濃度10μMとなるように加え、コントロール細胞液に5 mM CFSE溶液を最終濃度1μMとなるように加え、ボルテックスした後37℃で10分インキュベートした。その後遠心分離し、上清を捨て、培地を加えた。
【０２４９】
手順４．脾臓細胞移植
手順３でCFSE標識した細胞を遠心分離し、上清を捨て、HBSS bufferを用い、5×107 cells/mLとなるように調製した。ターゲット細胞液とコントロール細胞液を等量混合し、免疫したマウスに200 μLずつ眼窩静脈から投与した（移植細胞数：1×107 cells/匹）。
【０２５０】
手順５．免疫マウスの脾臓細胞調製とFACS測定
脾臓細胞移植の18時間後、脾臓を摘出し、手順１と同様に脾臓細胞を調製した。その後、FACSによりCFSE陽性細胞を検出し、CFSE high細胞（ターゲット細胞）とCFSE low細胞（コントロール細胞）の比率から、以下の式より細胞傷害活性を評価した。この指標により抗原特異的に誘導した免疫が生体内で抗原提示細胞を特異的に攻撃する能力を評価し、本発明の投与物の効果が高いことを確認した。
r= (% CFSE low 細胞)/(% CFSE high 細胞)
% 特異的溶解=(1-(r非免疫/r免疫))×100
【０２５１】
比較例１、実施例１および実施例１１の結果を図１に示す。イミキモドを用いることによって細胞性免疫が増強されており、イミキモドとＰｅｐｔｉｄｅ−２５を併用することによって細胞性免疫が顕著に増強されている。同様に、比較例１、実施例１２および実施例１３の結果を図２に示す。環状ジＧＭＰを用いることによって細胞性免疫が増強されており、環状ジＧＭＰとＰｅｐｔｉｄｅ−２５を併用することによって細胞性免疫が顕著に増強されている。また、比較例１および実施例２から、細胞性免疫誘導促進剤としてヘルパーペプチドであるＰｅｐｔｉｄｅ−２５のみを添加した場合も細胞性免疫誘導ができることが示された。さらに、実施例１および実施例２と、実施例１１との比較から、ヘルパーペプチド以外の細胞性免疫誘導促進剤と該ヘルパーペプチドとの組み合わせによって相乗効果が発揮されることがわかる。実施例２の結果から、ヘルパーペプチドの配合量を増やしても細胞性免疫誘導効果はさほど増強されないことが分かる。また、テープ剤や液剤でもクリーム剤と同様に、マウスの細胞性免疫誘導ができた。
【０２５２】
物理的刺激の影響を検討した実施例５〜８のマウス免疫試験およびマウス皮膚透過性試験の結果を図３および図４に示した。物理的指標としてのＴＥＷＬの結果は表１に示した。表１および図３より、物理的刺激により細胞性免疫が減弱し、低刺激条件下で投与することが有効であることがわかる。すなわち、ＴＥＷＬの値が低いほど強い細胞性免疫が誘導するのに有効であることがわかる。図４では、物理的刺激によりＤｂ１２６およびイミキモドの皮膚透過量は増加しており、皮膚透過量を増やしても細胞性免疫を増強できないことがわかる。
【０２５３】
化学的刺激（界面活性剤）の影響を検討した実施例１０６、１０７のマウス免疫試験およびマウス皮膚透過性試験の結果を図５および図６に示した。図５より、化学的刺激により細胞性免疫が減弱し、低刺激条件下で投与することが有効であることがわかる。図６では、化学的刺激によりＤｂ１２６およびイミキモドの皮膚透過量は増加しており、皮膚透過量を増やしても細胞性免疫を増強できないことがわかる。
【０２５４】
物理的刺激の影響を検討した実施例１０９、１１１のマウス免疫試験の結果を図７に示した。物理刺激を与えた皮膚にテープ剤を投与すると免疫誘導レベルが減弱し、低刺激条件下で投与することが有効であることがわかる。
【０２５５】
イミキモドとロキソプロフェンＮａの相乗効果を検討した実施例１３９、１０８、１４１、１４２のマウス免疫試験の結果を図８に示した。イミキモド単独（３％）やロキソプロフェンＮａ単独（３％）よりもイミキモド（１．５％）とロキソプロフェンNa（１．５％）の両方を添加した方が免疫誘導レベルが高いことがわかる
【０２５６】
表１および表４において、ＷＴ１ペプチドおよび／または改変ＷＴ１ペプチドを含む経皮ワクチンにおいて細胞性免疫誘導促進剤を比較した。その結果、ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤およびそれらの２種以上の組合せから選択される細胞性免疫誘導促進剤が有効であることが明らかになった。
好ましくは、ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤およびそれらの２種以上の組合せから選択される細胞性免疫誘導促進剤、並びにヘルパーペプチド以外のそれらの第一の細胞性免疫誘導促進剤とヘルパーペプチドの組合せが有効であった。
さらに好ましくは、ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、免疫調節低分子薬物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＴＳＬＰ産生抑制剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＰＰＡＲ作動薬、ＴＧＦ-β産生抑制剤、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体拮抗薬、オピオイド受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬およびそれらの２種以上の組合せから選択される第一の細胞性免疫誘導促進剤、並びにヘルパーペプチド以外のそれらの第一の細胞性免疫誘導促進剤とヘルパーペプチドとの組合せが有効であった。
【０２５７】
表１、表４、表６、表７に示すように、経皮投与によって、注射と同等もしくはそれ以上の細胞性免疫誘導効果を得ることができた。臨床研究に関する論文（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００８,  ２０：２１１−２２０）によると、ＷＴ１ワクチンはヒトでの注射免疫において、がんワクチンとしての効果が確認されている。本発明の経皮ワクチンは、マウスの系において、注射免疫と同等以上の細胞性免疫誘導効果を示したことより、ヒトに投与した場合も注射と同等以上の細胞性免疫を誘導し、がんワクチンとしての効果を発揮することが十分に期待される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【配列表】
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