(57)【要約】      （修正有）【課題】ビタミンＤ化合物等の治療薬は酸素感受性を有するか又は不安定であり、保護するために抗酸化剤を添加し、ｐＨを維持する必要があるが抗酸化剤を必要とせず、処方物中のアルミニウムレベルの増大を招く添加物を含まない相乗的な防腐効果を有する治療薬用の共溶媒処方物の提供。【解決手段】治療有効量の治療薬並びに低分子量アルコール及びグリコール誘導体からなる群から選択される有機溶媒を含む、薬学的組成物。前記低分子量アルコールとはＣ１〜５の脂肪族アルコールを意味し、特にはエタノールであり、前記グリコール誘導体がグリセリン及び/又はＰＧである組成物。更に、好ましい治療薬剤としてカルシトリオール又はパラカカルシンが示される。【選択図】図１
2014129360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の治療薬ならびに低分子量アルコールおよびグリコール誘導体からなる群から選択される有機溶媒を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記低分子量アルコールがエタノールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記グリコール誘導体がグリセリンおよびＰＧからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記グリコール誘導体がＰＧである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記治療薬がビタミンＤ化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ビタミンＤ化合物がパラカルシンおよびカルシトリオールからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記低分子量アルコールが約１５〜約３０％（ｖ／ｖ）の範囲で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記グリコール誘導体が約２０〜約３５％（ｖ／ｖ）の範囲で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記低分子量アルコールが約１５〜約３０％（ｖ／ｖ）の範囲で存在し、且つ前記グリコール誘導体が約２０〜約３５％（ｖ／ｖ）の範囲で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記低分子量アルコールがエタノールであり、且つ前記グリコール誘導体がポリプロピレングリコールである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
さらに水を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記治療薬がビタミンＤ化合物である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ビタミンＤ化合物がパラカルシンまたはカルシトリオールである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ビタミンＤ化合物が約２μｇ／ｍｌと約１０μｇ／ｍｌとの間で存在する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ビタミンＤ化合物が約５μｇ／ｍｌで存在する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記処方物が無菌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
滅菌は最終滅菌である、請求項１６に記載の処方物。
【請求項１８】
前記滅菌が滅菌充填である、請求項１６に記載の処方物。
【請求項１９】
２μｌ／ｍｌのパラカルシン、
２０％（ｖ／ｖ）エタノール、
３０％（ｖ／ｖ）ＰＧ、および
５０％（ｖ／ｖ）の水
を含む、薬学的処方物。
【請求項２０】
ａ）水およびプロピレングリコールの混合物を調製する工程と、
ｂ）パラカルシンおよびエタノールの混合物を調製する工程と、
ｃ）工程ａ）および工程ｂ）からの混合物を合わせることにより均一な混合物を調製する工程と、
ｄ）前記均一な混合物をろ過する工程と
を包含する、治療有効量のパラカルシンを含む薬学的処方物の調製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、相乗的な防腐効果を有する治療薬用の共溶媒処方物にする。
【背景技術】
【０００２】
２．先行技術の説明
製造、処理の際利点があり、且つ患者にとって安全な治療薬用の有効な処方物の開発がなお求められている。特に、ビタミンＤ化合物などの治療薬は、酸素に感受性を有するかまたは不安定であるものが多い。したがって、このような化合物を保護するには、有効成分の完全性を保存するために日常的に抗酸化剤を添加する必要がある。他の処方物では、緩衝液は、ｐＨを維持するのに必要であり得る。キレート化剤には、これらに限定されないが、クエン酸、酒石酸、アミノ酸、チオグリコール酸、およびエデト酸２ナトリウム（ＥＤＴＡ）が含まれ、緩衝液には、これらに限定されないが、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、グルタミン酸緩衝液、およびリン酸緩衝液が含まれるが、これらはしばしば処方物を安定化させるために使用される。しかし、ＷＯ９６／３６３４０で論じられているように、緩衝液およびキレート化剤は、製品の有効期限内で製品中に３．５ｐｐｍを超えるアルミニウムレベルをもたらすことに関与している。
【０００３】
透析患者が軟骨化症を発症し得るので、アルミニウム蓄積の危険性を最小限にするために透析患者への血管・組織内投与用の処方物中のアルミニウムレベルを最小化することが特に有利であろう。ＥＤＴＡの潜在的な副作用には、腎毒性および尿細管壊死もまた含まれ得る。さらに、ＥＤＴＡは、日本などのいくつかの国際市場では賦形としては承認されていないキレート化剤である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９６／３６３４０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、薬学的処方物に伴うこれらの問題および他の問題を克服する処方物を提供する。本発明は、抗酸化剤を必要とせず、処方物中のアルミニウムレベルを増大させる添加物を含まず、最後に滅菌できる処方物を提供する。驚くべきことに、本発明の新規の処方物は、アルコールおよびグリコール誘導体を個々に使用した時の抗菌効果からは予想し得なかった相乗的な防腐効果を提供することもまた発見された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、薬学的有効量の治療薬ならびに低分子量アルコールおよびグリコール誘導体からなる群から選択される有機溶媒を含む薬学的組成物を提供する。本発明の処方物は相乗的な防腐効果を提供する。用語「相乗的な防腐効果」とは、付加的でなく、各薬剤の各々の効果から予想されるが、予想されるよりも高い防腐レベルが与えられる（つまり、相乗的である）防腐効果を意味する。防腐効果は、ＵＳＰ２３のガイドラインに従って測定する。
【０００７】
好ましい実施形態は、ビタミンＤ化合物、エタノールおよびプロピレングリコール（ＰＧ）を含む組成物である。より好ましくは、組成物は、パラカルシン、エタノール、プロピレングリコールおよびさらに水を含む。最も好ましくは、組成物は、パラカルシン、２０％（ｖ／ｖ）エタノール、３０％（ｖ／ｖ）ＰＧ、および５０％（ｖ／ｖ）の水を含む。
【０００８】
本発明のさらなる実施形態は、溶液中に溶解した治療薬に対して相乗的な防腐効果を提供するのに適切な溶液である。
【０００９】
本発明のさらなる実施形態は、最後に滅菌した本発明の処方物である。
【００１０】
本発明のさらに別の実施形態は、５μｇ／ｍｌのパラカルシン、エタノール、プロピレングリコール、および水を含むパラカルシンの最終的な投薬形態を提供する処方物である。
【００１１】
このような滅菌された共溶媒溶液の調製法もまた開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】２０％（ｖ／ｖ）エタノール溶液の防腐効果を示す図である。
【図２】３０％（ｖ／ｖ）プロピレングリコール溶液の防腐効果を示す図である。
【図３】２０％（ｖ／ｖ）エタノール／３０％（ｖ／ｖ）プロピレングリコール溶液の予想される防腐効果を示す図である。
【図４】２０％（ｖ／ｖ）エタノール／３０％（ｖ／ｖ）プロピレングリコール溶液の実際の防腐効果を示す図である。
【図５】３０％（ｖ／ｖ）エタノール／２０％（ｖ／ｖ）プロピレングリコール溶液の防腐効果を示す図である。
【図６】４０％（ｖ／ｖ）エタノール／１０％（ｖ／ｖ）プロピレングリコール溶液の防腐効果を示す図である。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、共溶媒処方物中で自己防腐的で、安定な治療薬の処方物を提供する。
【００１４】
本発明の処方物と共に利用することができる治療薬は、水系での適切な溶解性を欠く生物学的および／または薬学的に活性な物質、つまり、有効な治療量を得るには水中の適切な溶解性を欠く薬剤の全ての範囲から選択することができる。物質の正確な生物学的活性は、その物質が本処方物に溶解され得る限り、実体が無い。その物質の溶解性は、水に１μｇ／ｍｌ未満であることがより好ましい。この薬剤の好ましいサブクラスは、ビタミンＤ化合物（例えば、カルシトリオールおよびパラカルシン）である。
【００１５】
本発明の処方物の好ましい投与経路は、血管・組織内経路であり、最も好ましくは静脈注射である。
【００１６】
用語「ビタミンＤ化合物」とは、ビタミンＤおよびその誘導体を意味する。例として、ビタミンＤ誘導体は、１９−ｎｏｒ−１α，３β，２５−トリヒドロキシ−９，１０−セコエルゴスタ−５，７（Ｅ），２２（Ｅ）−トリエン（一般名パラカルシン）および１α，２５−ジヒドロキシコレカフシフェロール（一般名カルシトリオール）である。
【００１７】
用語「低分子量アルコール」とは、炭素数が１〜５個の脂肪族アルコール、例えば、エタノール、プロパノール、ブタノールなどを意味する。エタノールは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）で安全性が認められた（ＧＲＡＳ）化合物リストに列挙されているので、ヒトへの投与を意図する本発明の処方物として好ましい。
【００１８】
用語「グリコール誘導体」とは、液体または固体の化合物、例えば、グリセリンならびにグリコールのポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）プロピレングリコール（ＰＧ）のことをいう。血管・組織内投与には、典型的には分子量が１，０００未満の液体ポリマーが好ましい。最も好ましいグリコール誘導体はＰＧである。
【００１９】
特記しない限り、本明細書中に記載の濃度％は、体積／体積（ｖ／ｖ）に基づく。
【００２０】
有機溶媒は、本発明の組成物中の賦形剤の１００％まで含むことができる。本発明の好ましい血管・組織内用処方物中の有機溶媒の量が最小に保たれるべきであることが臨床分野の当業者に理解される。それと同時に、本発明の処方物中のビタミンＤ化合物が適切に溶解するように製造時の要件および必要とされる投薬量の範囲が考慮されなければならない。
【００２１】
従って、低分子量アルコールの量は、０〜１００％の範囲が可能であるが、アルコール量が５０％を超えるとさらに経費がかかり、製造が困難になることに留意すべきである。好ましい範囲は約１５％〜５０％であり、好ましいアルコールはエタノールである。治療薬がパラカルシンである場合、溶液は２０％エタノールを含むことが最も好ましい。
【００２２】
グリコール誘導体の量もまた、０〜１００％の範囲で変化させることができる。好ましい範囲は約１５％〜約３５％である。治療薬がパラカルシンである場合、好ましいグリコール誘導体はプロピレングリコールであり、その量は３０％である。
【００２３】
有機溶媒の総量が１００％未満である場合、残りを水で補うことができる。血管・組織内投与用の調製物中の有機溶媒の総量が最小に維持されることが好ましいので、好ましい水の量は５０％である。
【００２４】
従って、本発明の最も好ましい処方物は、約１５％〜約５０％のエタノール、約１５％〜約５０％のＰＧ、および残りは必要ならば水を含む。
【００２５】
本発明の処方物中の治療薬の量は、本発明の賦形剤中の薬剤の溶解性のみに依存する。当業者は、過度に試験することなく、本明細書中に記載の組成物中の任意の治療薬の溶解性を同定することができる。
【００２６】
本発明では治療薬の量は重要ではないので、特定の患者に対する所望の治療応答、組成物および投与様式を達成するのに有効な治療薬の量を得るために変化させることができる。投薬レベルの選択は、治療薬、投与経路、治療する症状の重篤度ならびに治療する患者の症状および以前の病歴に依存する。好ましいビタミンＤ化合物用の好ましい治療量は、約２μｇ／ｍｌと約１０μｇ／ｍｌとの間が好ましく、５μｇ／ｍｌが最も好ましい。
【００２７】
本発明の共溶媒処方物は、先行技術の処方物を超える特定の利点を提供する。
【００２８】
先行技術の脂質ベースの処方物について、本発明の処方物は、製造が容易であり且つ得られた処方物中の過酸化物の形成を回避するために製造工程を省略するという点で、より容易に製造され、過剰量の脂質に暴露されると考えられる患者にもより容易に許容され得る。
【００２９】
さらに、本発明の処方物は、患者によっては注射した部位に炎症を起こさせる界面活性の使用を省く。本発明の処方物はまた、溶液のｐＨを調整するための緩衝剤の使用を回避する。これは、製造においてさらなる利点であり、最終処方物中のアルミニウム源を回避するというさらなる利点を提供する。さらに、本発明の処方物は、抗酸化剤の使用による変色が無いので賦形剤も必要ない。従って、緩衝液、界面活性剤、およびさらなる賦形剤を本発明の処方物に添加することができるが、このような添加物は自己防腐特性の達成および処方物中での治療薬の安定性の維持には重要ではない。
【００３０】
本発明の処方物のさらなる利点は、処方物を最後に滅菌しうることである。処方物について、最終滅菌には、一般に、オートクレーブ、γ線照射、および電子ビーム滅菌技術が含まれるが、これらに限定することを意図しない。この開示の目的のために、最終滅菌は、主にオートクレーブ法をいう。勿論、無菌充填法も使用することができるが、最終滅菌が好ましい。
【００３１】
最終滅菌の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）（１０−６）は、滅菌充填（１０−３）よりも高い。従って、本発明の処方物のオートクレーブによる最終滅菌は、滅菌充填法による最終製品よりも１０３倍のＳＡＬを付与する。高いＳＡＬを有して製造された血管・組織内用製品は、患者への潜在的な感染を減少させる。
【００３２】
驚いたことに、本発明の処方物は、先行技術による処方物を超えるさらに別の利点を提供することが発見された。エタノールは殺菌剤および殺真菌剤として周知であるが、通常のエタノールの使用は７０％を超える濃度が必要であろう。エタノールは、ＵＳＰ２３の定義によれば防腐剤として使用されず、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（１９９５）に列挙されたいずれの薬物処方物にも防腐剤として列挙されていない。プロピレングリコールは真の防腐剤として定義されており、少なくとも１つの処方物が本溶媒として３％の濃度で使用されている。本発明者らは、これらの好ましい溶媒を組み合わせることにより、各溶媒の効果を単に足し算することによって予想される効果よりも高い抗菌効果が得られることを発見した。特に、認知度の高いＵＳＰ２３試験で使用されている少なくとも３つの有機溶媒に関して相乗効果が認められることが発見された。
【００３３】
従って、本発明の処方物によって提供されたさらなる利点は、様々な使用に適切なパッケージング、例えば、バイアルで治療薬を封入できることである。
【００３４】
本発明の最も好ましい実施形態では、血管・組織内投与用のパラカルシン処方物を１ｍｌ、２ｍｌ、または５ｍｌの滅菌単位量の鉛ガラス製のバイアルまたはアンプルで供給することができる。投与形態は長期間安定であり、約１５℃〜３０℃の温度で保存可能である。
【００３５】
溶液１ｍｌあたり５μｇのパラカルシン、０．２ｍｌのエタノール、０．３ｍｌのＰＧ、および注射するのに適量の水を含むことが好ましい。
【００３６】
本発明の処方物の全ての成分が薬学的に受容可能な等級および品質であることが当業者に理解される。
【００３７】
１×１０−３の無菌性保証レベル（ＳＡＬ）を保証するために、本発明の処方物を含むアンプルまたはバイアルを一連のフィルターを用いて滅菌充填することがきる。より好ましくは、本発明の処方物を含むアンプルまたはバイアルをいっぱいにして最終滅菌し、１×１０−６のＳＡＬを得ることができる。例えば、本発明の処方物の溶液を０．４５マイクロメター（μｍ）のフィルターまたはより細かいメンブランフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ．０１７３０）でアンプルへろ過することができる。コンテナを密封して最終滅菌することができる。
【００３８】
最終製品の最終滅菌を、製品の安定性を維持するのに適切な条件下で行うことができる。好ましくは、約８〜約１８のＦ０で最終滅菌することができる。用語「Ｆ０」は、１２１．１１℃で完全に滅菌されたかそれと同等の時間を意味し、これは当業者に周知である。例えば、Ｆ０＝８は、１２１．１１℃で８分間の飽和蒸気での滅菌サイクルを行ったことを示し、Ｆ０＝１８は、１２１．１１℃で１８分間の飽和蒸気での滅菌サイクルを行ったことを示す。
【実施例１】
【００３９】
共溶媒系中でのパラカルシンの安定性
適当量のパラカルシンを秤量し、共栓付きガラス試験管中の１０ｍｌの共溶媒に添加した。各共溶媒組成物用に２つのサンプルを調製した。サンプルを含む試験管を２５℃の往復式震盪水浴中、１００ｒｐｍで震盪した。完全に溶解させた後、アリコートを０．４５ミクロンのシリンジフィルターでろ過し、ろ過物を５０％メタノールで１：１に希釈した。得られた希釈物質中のパラカルシン含量を測定した。表１は、列挙した共溶媒系の中のパラカルシン濃度の結果を示す。
【００４０】
【表１】
2014129360.tif 000003
【実施例２】
【００４１】
共溶媒処方物中のパラカルシンの安定性
２０％エタノール／３０％プロピレングリコール／５０％水中に溶解したパラカルシンサンプル（５μｇ／ｍｌ）を、安定性試験用に調製した。適当な容器に最終量の約３０％まで注射用の水を添加した。混合しながらプロピレングリコールを容器に添加した。別のコンテナで、バッチあたりの全エタノールから得たエタノール（９５％、非飲料用）の一部に特定量のパラカルシンを溶解させ、混合しながら容器に添加した。バッチエタノールのさらなるアリコートを使用してコンテナを濯ぎ、その濯ぎ溶液を撹拌しながら容器に添加する。残りのアルコールを混合しながら容器に添加する。適量の注射用の水を最終体積まで添加し、約３０分間混合する。溶液を０．４５ミクロンのメンブランでろ過し、アンプルに分注する。各アンプルを炎で密封し、Ｆ０１６でオートクレーブした。
【００４２】
第１のアンプルのセットを溶液中のパラカルシン残存％について試験し（Ｔ＝０）、これを対照とした（すなわち、１００％残存）。第２のアンプルのセットを４０℃で保存し、１ヶ月後、２ヵ月後、および３ヵ月後に試験する。最後のセットを３０℃で保存し、１ヵ月後、２ヵ月後、３ヵ月後、６ヵ月後、９ヵ月後、１２ヵ月後、１８ヵ月後、および２４ヵ月後に試験する。これらの結果を、対照％（Ｔ＝０）に対するパラカルシン残存量として表２に示す。各時点は、１〜５つのデータポイントを示す。
【００４３】
【表２】
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【実施例３】
【００４４】
自己防腐共溶媒処方物
２０％エタノール、３０％プロピレングリコール、２０％エタノール／３０％ＰＧ、３０％エタノール／２０％ＰＧ、および４０％エタノール／１０％ＰＧの各溶液を０．４５ミクロンのフィルターでろ過し、アメリカ薬局方、２３−ＮＦ  １８、１９９５Ｅｄ．、５１章、１６８１頁（本明細書中で参考により援用される）に記載のようにＵＳＰ２３防腐効果試験によって試験した。簡単に述べれば、本試験は、１０５〜１０６個／ｍｌの試験生物を含む試験溶液をインキュベートし、その後標準的な微生物学的方法を用いて２０℃〜２５℃でのインキュベーションの７日後、１４日後、２１日後、および２８日後の生物の生存数を同定する工程を含む。０日後のデータは、ＵＳＰ２３では必要とされていないが、本研究では行った。微生物を回収する目的でろ過および洗浄を行って不活性因子を取り除いたが、他の等価の方法を使用することができる。ＵＳＰ試験生物には、細菌Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、酵母（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、およびカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）が含まれる。ＵＳＰ２３防腐有効試験の基準を満たすには、細菌は、初期接種レベルから７日目で９０％（対数１）減少および１４日目で９９．９％（対数３）減少を示さなければならない。酵母およびカビは、初期接種レベルから増加してはならない。初期接種レベルは、保存培養濃度を確認するか、試験溶液の代わりに緩衝液対照を用いるかして計数することができる。
【００４５】
図１および図２を参照して認められるように、２０％アルコール溶液および３０％プロピレングリコール溶液はいずれも、ＵＳＰ２３防腐効果試験で承認された基準を満たす。カビＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒについては、両溶液とも微生物の完全な排除には至っておらず、２０％エタノールについては阻害性を有するが３０％ＰＧはほとんど効果がなかった。上記のように、これらの両溶液は当該分野では抗菌剤として認識されているので、この結果はまったくの予想外である。
【００４６】
プロピレングリコールとアルコールは抗菌特性および溶媒特性を共有しているので、この共溶媒系の防腐効果はエタノールとプロピレングリコールのそれぞれの効果が合わさったものと予想されるであろう（Ｈ．Ｔａｋｒｕｒｉ  ａｎｄ  Ｃ．Ｂ．Ａｎｇｅｒ、Ｐｒｅｓｅｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｐｐ．８５、１０１  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｍ．Ｒｅｉｇｅｒ，  ａｎｄ  Ｇ．Ｓ．  Ｂａｎｋｅｒ，Ｅｄ（１９８９））。図３は、図１と図２のから得た値の合計によって決定した、２０％エタノールと３０％プロピレングリコールとを組み合わせた溶液の予想される結果を示す。しかし、図４は、２０％エタノールと３０％プロピレングリコールとの組み合わせが付加的ではないが相乗的であるという予想し得なかった実際の防腐効果を示す。カビＡ．ｎｉｇｅｒは、共溶媒によって７日目以内に完全に滅菌される、つまり、微生物の残存数がアッセイの検出限界である。２０％エタノール／３０％ＰＧ処方物にパラカルシンを添加しても処方物の防腐効果に影響しない（データ示さず）。
【００４７】
図５および図６は、エタノールとＰＧの比が本共溶媒処方物の自己防腐特性に重要ではないことを示す。
【図１】
2014129360.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
2014129360.tif 000008
【図５】
2014129360.tif 000009
【図６】
2014129360.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月28日(2014.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の治療薬ならびに低分子量アルコールおよびグリコール誘導体からなる群から選択される有機溶媒を含む、薬学的組成物。
【外国語明細書】
2014129360000001.pdf