(57)【要約】      （修正有）【課題】歯の脱灰の予防、歯の痛みおよび／または過敏の緩和等に有用な新規シーラント組成物の提供。【解決手段】遊離または塩の形の塩基性アミノ酸（ＢＡＡ）を含むシーラント組成物。敏感な歯を処置する方法であって、前記シーラント組成物を対象である歯に付着させる工程を含む方法。前記方法によって、対象である歯にＢＡＡを徐放させることができる。前記ＢＡＡとしては、遊離または塩の形のアルギニンが好ましい。前記シーラント組成物は、フッ化ナトリウム等のフッ化物を含有することが好ましく、粉末の形態で提供されることが好ましい。前記シーラント組成物は、歯科用アマルガム、裂溝シーラント樹脂、合成接着材料、歯科矯正装置、歯科用補綴物、樹脂ワニス、口腔手術インプラント等の歯科材料に組み込まれて提供されることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次のことを含む、敏感な歯を処置する方法：遊離または塩の形の塩基性アミノ酸（ＢＡＡ）を含むシーラント組成物を、それを必要とする人の歯に付着させる；および、慢性および／または急性の歯の過敏を低減するために、ＢＡＡをゆっくりと時間をかけて放出させる。
【請求項２】
組成物が加えてフッ化物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
フッ化物がゆっくりと時間をかけて放出される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
フッ化物イオンがフッ化アルミニウム、フッ化水素ナトリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カルシウム、フッ化マグネシウム、およびフッ化カリウムからなるグループから選択される化合物中に含まれる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも約１２重量パーセントのフッ化物が組成物中に含まれる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
約１５〜約２５重量パーセントのフッ化物が組成物中に含まれる、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
組成物が約０．１〜約１００％の範囲のＤＤＲを有する、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
組成物が約０．１〜約０．５％の範囲のＤＤＲを有する、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
組成物が粉末の形で提供される、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
シーラント組成物の粉末の形が、約３８ミクロン未満の粒径を有する粉末の粒子を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
シーラント組成物の粉末の形が、約１０６ミクロン未満の粒径を有する粉末の粒子を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
粉末状の組成物が１種類以上の歯科材料中に組み込まれる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
歯科材料が歯科用アマルガム、裂溝シーラント樹脂、合成接着材料、歯科矯正装置、歯科用補綴物、樹脂ワニス、および口腔手術インプラントからなるグループから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
組成物が歯科用セメントを用いて歯に付着させることができる少なくとも１種類のペレットを含み、その少なくとも１種類のペレットがＢＡＡを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
遊離または塩の形の塩基性アミノ酸（ＢＡＡ）を含む歯科用シーラント組成物。
【請求項１６】
加えてフッ化物を含む、請求項１５に記載のシーラント組成物。
【請求項１７】
ＢＡＡが遊離または塩の形のアルギニンを含む、請求項１５または１６に記載のシーラント組成物。
【請求項１８】
フッ化アルミニウム、フッ化水素ナトリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カルシウム、フ
ッ化マグネシウム、またはフッ化カリウムを含む、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載のシーラント組成物。
【請求項１９】
少なくとも約１２重量パーセントのフッ化物が組成物中に含まれる、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載のシーラント組成物。
【請求項２０】
組成物が約０．１〜約１００％の範囲のＤＤＲを有する、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載のシーラント組成物。
【請求項２１】
組成物が約０．１〜約０．５％の範囲のＤＤＲを有する、請求項２０に記載のシーラント組成物。
【請求項２２】
組成物が粉末の形で提供される、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載のシーラント組成物。
【請求項２３】
歯科用アマルガム、裂溝シーラント樹脂、合成接着材料、歯科矯正装置、歯科用補綴物、樹脂ワニス、および口腔手術インプラントからなるグループから選択される歯科材料の中に組み込まれる、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載のシーラント組成物。
【請求項２４】
歯科用シーラント組成物の製造における、遊離または塩の形の塩基性アミノ酸の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  この出願は２００８年２月８日に出願された米国一連番号６１／０２７，４２５の利益を主張し、その内容を本明細書に援用する。
[0002]  本発明は、歯の脱灰の予防を助ける、患者の歯の痛みおよび／または過敏を緩和する、および他の利益を提供するために用いることができる、遊離または塩の形の塩基性アミノ酸を含む歯用シーラント組成物に関する。シーラントは、歯および／または歯科デバイスを長期間にわたってコートするためのポリマー性コーティング、ワニス、および泡状物質を含んでいてよい。
【背景技術】
【０００２】
[0003]  齲食は、細菌により引き起こされる歯の脱灰からなる。齲食の早い段階において、歯の上に白斑が現れ、もし疾患を止めて逆行させなければ、エナメル質の表面が壊れて病変となる。次いで、これは齲歯および最終的には割れた歯（ｆｒａｃｔｕｒｅｄ  ｔｏｏｔｈ）につながり得る。齲食の発達は、様々な要素、例えば食事および口腔衛生の測定、抗微生物処置およびフッ化物の歯への供給により低減することができることは周知である。
【０００３】
[0004]  歯の過敏も、子供および大人に影響を及ぼす一般的な問題である。一般に、歯の過敏は歯肉の退縮、侵食もしくは磨耗による象牙質の露出、またはルートプレーニング（ｒｏｏｔ  ｐｌａｎｎｉｎｇ）を含む歯周の手術により引き起こされる可能性がある。その状態は、組織の象牙質の微細管を、化学的、細菌の、機械的、または熱的刺激による刺激の影響を受けやすくする。刺激の例には、熱さ、冷たさ、および甘い食物が含まれる。歯の過敏は、歯髄の神経終末が露出した象牙質の微細管を通る流体の流れにより興奮させられることの結果であると信じられている。
【０００４】
[0005]  過敏な歯と関係する痛みの緩和に向けられた処置は、一般に刺激が痛みおよび過敏を引き起こすのを防ぐために象牙質の微細管へのアクセスを塞ぐことに焦点を合わせてきた。象牙質の微細管に限られた時間の間栓をする、またはそうでなければそれを塞ぐように設計された無機または有機構成要素の適用を含む多くの処置が開発された。その処置の不都合な点は、特定の食べ物（例えば、高い酸含有量を有する食物）を食べることまたはブラッシングすることのような普通の習慣がその処置を無効にし得ることである。最近、試験が口の中の増大したフッ化物のレベルは歯の過敏の処置としても用いることができることを明らかにした（ＴｏｕｍｂａおよびＡｎｄｒｅａｄｉｓ）。
【０００５】
[0006]  齲食の予防のためにフッ化物を投与するための一般に行われている方法には、飲み水のフッ化物添加、フッ化物の錠剤の摂取、マウスウォッシュ（ｍｏｕｔｈ  ｗａｓｈｅｓ）、練り歯磨き、および食物中へのフッ化物の組み込み、フッ化物溶液、ゲルおよびワニスの局所的適用、ならびに最近では、歯科材料およびデバイス中のフッ化物の組み込みが含まれる。
【０００６】
[0007]  証拠は、齲食の予防および過敏な歯の処置のための比較的低濃度のフッ化物イオンの頻繁な適用の概念を支持する。持続的かつ制御された放出送達システムは、この目標を達成するのを助けることができるであろう。
【０００７】
[0008]  アルギニンおよび他の塩基性アミノ酸は口腔ケアにおける使用に関して提案されており、虫歯の形成および歯の過敏との戦いにおいて重要な利益を有すると信じられている。しかし、これらの塩基性アミノ酸と口腔ケアの利益を有する鉱質、例えばフッ化物およびカルシウムを組み合わせて許容できる長期安定性を有する口腔ケア組成物を形成す
ることは、困難であることが証明されている。部分的には討論に上がらない（ｕｎａｄｄｒｅｓｓｅｄ）配合の障害のため、および部分的にはアルギニンが当技術において一般にフッ化物にとって同時活性物質（ｃｏ−ａｃｔｉｖｅ）というよりむしろ代替物である可能性のあるものとして見られてきたため、アルギニンおよびフッ化物の両方を含む口腔ケア製品を作る動機づけがほとんど無かった。抗微生物剤の添加により、さらなる障害が引き起こされる可能性がある。ＰｒｏＣｌｕｄｅ（登録商標）およびＤｅｎＣｌｕｄｅ（登録商標）のような商業的に入手できるアルギニンに基づく練り歯磨きは、例えば、重炭酸アルギニンおよび炭酸カルシウムを含むが、フッ化物もあらゆる抗微生物剤も含まない。
【発明の概要】
【０００８】
[0009]  １態様において、本発明は遊離または塩の形の塩基性アミノ酸（ＢＡＡ）を含む歯科用シーラント組成物を提供する。シーラント組成物は、加えてフッ化物を含んでいてよい。ＢＡＡは好ましくは遊離または口に許容できる塩の形のアルギニンである。
【０００９】
[0010]  別の態様において、本発明は、過敏な歯をシーラント組成物中の遊離または塩の形の塩基性アミノ酸（ＢＡＡ）を用いて、好ましくはフッ化物の存在下で処置する方法に関する。その方法は：（１）ＢＡＡ放出シーラント組成物を人の歯に付着させる；および、慢性および／または急性の歯の過敏を低減するために、ＢＡＡをゆっくりと時間をかけて放出させる。好ましくは、シーラントはフッ化物放出組成物としての役割も果たす。その方法はＢＡＡの口腔中への放出に頼っているため、その方法は脱灰の予防および強いエナメル質の維持により将来の齲食と関係する痛みも予防する。
【００１０】
[0011]  本発明はさらに、それを必要とする対象によるＢＡＡを含む歯科用シーラント組成物の使用を含む、口の健康を向上するための、例えば次のことのための方法を提供する：
ａ．  齲食の形成を低減または抑制する、
ｂ．  早期のエナメル質の病変を低減、修復または抑制する、
ｃ．  歯の脱灰を低減または抑制し、再石灰化を促進する、
ｄ．  歯の過敏性を低減する、
ｅ．  歯肉炎を低減または抑制する、
ｆ．  口の中の潰瘍または切り傷の治癒を促進する、
ｇ．  酸を産生する細菌のレベルを低減する、
ｈ．  アルギノ分解性細菌の相対的なレベルを増大させる、
ｉ．  口腔中での微生物のバイオフィルムの形成を抑制する、
ｊ．  糖負荷の後にプラークのｐＨを少なくともｐＨ５．５のレベルに上げる、および／または維持する、
ｋ．  プラークの蓄積を低減する、
ｌ．  口内乾燥を処置する、
ｍ．  歯を白くする、
ｎ．  例えば口の組織を経る全身感染の可能性を低減することにより、心血管の健康を含む全身の健康を増進する、
ｏ．  歯の酸食を低減する、
ｐ．  歯に齲食原性細菌に対する免疫性を与える、および／または
ｑ．  歯および口腔を清潔にする。
【００１１】
[0012]  本発明はさらに、例えば過敏な歯を処置する方法における、または上記で述べた方法のいずれかにおける使用のための歯科用シーラントの製造におけるＢＡＡの使用を提供する。
【００１２】
[0013]  シーラント組成物は、ＢＡＡ放出シーラント組成物が齲食の予防において有し
ている可能性のあるあらゆる作用に加えて、歯の痛みおよび／または過敏の緩和のために用いられてよい。組成物は、個人の唾液中にＢＡＡを放出するための低速ＢＡＡ放出デバイスを提供するために歯に付着させることができる。
【００１３】
[0014]  口の中の条件下での組成物の日ごとの溶解の速度（ＤＤＲ）は、１日あたり約０．１から約１００％までの範囲であってよい。シーラント組成物の必要とされるＤＤＲは、必要とされるＢＡＡ放出の期間に依存するであろう。例えば、もし組成物がＢＡＡを長期間、例えば１〜２年にわたって放出する必要があるなら、ＤＤＲは好ましくは約０．１〜約０．５％である。しかし、もしＢＡＡがより短い期間、例えば数時間、数日、数週間、または数ヶ月の間だけ放出されることが必要であるなら、より速く放出するシーラント、例えば約１００％までのＤＤＲを有するものを用いてよい。
【００１４】
”歯科用シーラント組成物”により、歯に付着する組成物を意味する。組成物はスプレーとして、例えば炭化水素の噴射剤を用いて適用してよい。あるいは、組成物は歯の上に塗るのに適したポリマーまたはワニスを含み、あるいは、組成物は歯科用セメントまたは充填材料の中に組み込まれてよい。例えば、組成物は歯に付着させ、例えば標準的な歯科用セメントを用いて、または歯科材料に添加するための粉末、例えば歯科用アマルガムとして、臼歯の背面に付着させ、それにより唾液中へのＢＡＡの放出を補って齲食の予防または低減を助けるための手段を提供することができる。粉末は多くの他の歯科材料、例えば裂溝シーラント樹脂または歯科矯正装置中の接合およびブラケットをセメントで固めるための合成接着材料中に含まれてよい。粉末の適用は、歯に直接付着させるシーラント組成物よりも低いＤＤＲを有するシーラント組成物、例えば約０．１〜約１％のＤＤＲを有するものを用いてよい。
【００１５】
[0015]  本発明のこれらの、および他の利益、利点および特徴は、下記の記述および添付した特許請求の範囲からより完全に明らかになると考えられ、または下記で述べる本発明の実施により学ぶことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
[0016]  本発明の方法は、慢性および／または急性の歯の過敏を低減するために、ＢＡＡ放出シーラント組成物を人の歯、または歯科矯正装置、例えば義歯に付着させること、および次いでＢＡＡをゆっくりと時間をかけて放出させることを含む。好ましい態様では、ＢＡＡ放出シーラント組成物は、約５〜約７５重量パーセントのＢＡＡおよび約５〜約３０重量パーセントのフッ素を含む。
【００１７】
[0017]  低速放出ＢＡＡデバイスは、口内の唾液のＢＡＡレベルを、２年までの、またはより長い期間の間安定して上げ、ここで、象牙質過敏の症状を２週間以内に完全に緩和し、一方でその利益を成人において６ヶ月までの、またはより長い間維持するようにも見える。対象は彼らの象牙質過敏の完全な緩和を報告する。報告された、または観察された有害な出来事は無い。プラークおよび歯肉炎指数の増加に関するわずかな傾向があるが、これは有意では無い。
【００１８】
[0018]  本発明の組成物および方法において用いることのできる塩基性アミノ酸には、天然に生じる塩基性アミノ酸、例えばアルギニン、リシン、およびヒスチジンだけでなく、分子中にカルボキシル基およびアミノ基を有し、水溶性であり７またはそれより大きいｐＨの水溶液を与えるあらゆる塩基性アミノ酸も含まれる。
【００１９】
[0019]  従って、塩基性アミノ酸には、アルギニン、リシン、シトルリン（ｃｉｔｒｕｌｌｅｎｅ）、オルニチン、クレアチン、ヒスチジン、ジアミノブタン酸、ジアミノプロピオン酸、それらの塩類またはそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない
。特定の態様において、塩基性アミノ酸はアルギニン、シトルリン、およびオルニチンから選択される。
【００２０】
[0020]  特定の態様において、塩基性アミノ酸はアルギニン、例えばｌ−アルギニン、またはその塩、例えば重炭酸アルギニン、アルギニンリン酸、もしくはアルギニン塩酸塩である。
【００２１】
[0021]  本発明の組成物は消費を意図しており、従って、本発明における使用のための塩類は、提供される量および濃度においてその使用に関して安全であるべきである。適切な塩類には、当技術において医薬的に許容できる塩類であると知られている塩類が含まれ、それは一般に与えられる量および濃度において生理的に許容できると考えられる。生理的に許容できる塩類には、医薬的に許容できる無機もしくは有機酸または塩基に由来する塩類、例えば生理的に許容できる陰イオンを形成する酸により形成される酸付加塩類、例えば塩酸塩または臭化物塩、ならびに生理的に許容できる陽イオンを形成する塩基により形成される塩基付加塩類、例えばカリウムおよびナトリウムのようなアルカリ金属またはカルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属に由来する塩基付加塩類が含まれる。生理的に許容できる塩類は、当技術において既知の標準的な手順を用いて、例えばアミンのような十分に塩基性の化合物と生理的に許容できる陰イオンを与える適切な酸を反応させることにより得ることができる。
【００２２】
[0022]  ＢＡＡの濃度は、配合物に依存して異なるであろう。１態様において、ＢＡＡ（遊離塩基の重量として表した塩の量）は配合物の重量により１〜４０％、例えば５〜２０％、例えば約１０％である。
【００２３】
[0023]  本発明の組成物は、加えてフッ化物を含んでいてよい。代表的なフッ化物イオンの源には、フッ化スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化アミン、フッ化アンモニウム、およびそれらの組み合わせが含まれるがそれらに限定されない。特定の態様において、フッ化物イオンの源はフッ化スズ、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびそれらの混合物を含む。特定の態様において、フッ化物の源はフッ化ナトリウムまたはモノフルオロリン酸ナトリウムである。フッ化物は配合物中に、一般に用いられる歯科用シーラントにおいて用いられる有効量で、例えば練り歯磨き中で通常用いられるよりも高い量で存在してよい。例えばそれは、例えばフッ化物イオンのレベルとして表して約２，５００ｐｐｍ〜約２５０，０００ｐｐｍの量で、または組成物の重量により２〜２５％、例えば少なくとも１２％、例えば１５〜２５％の量で存在してよい。
【００２４】
[0024]  組成物は加えて抗細菌剤、例えばトリクロサン、または細菌の付着を阻害する薬剤を含んでいてよい。
[0025]  全体において用いられるように、範囲はその範囲内にあるそれぞれおよび全ての値を記述するための略記として用いられる。範囲内のあらゆる値は、範囲の末端として選択することができる。加えて、本明細書において引用される全ての参考文献をそのまま本明細書に援用する。本開示における定義および引用された参考文献の定義において不一致がある場合には、本開示が統制する。配合が記述された場合、実際の配合においてそれが作られ、保管され、使用された際にこれらの成分が互いと反応する可能性があるにも関わらず、当技術で一般的であるようにそれらはそれらの成分に基づいて記述されてよく、その生成物は記述された配合に含まれることを意図していることが理解される。
【００２５】
[0026]  下記の実施例は、本発明の範囲内の説明的な態様をさらに記述し、実証する。本発明の精神および範囲から逸脱すること無く多くの変形が可能であるため、実施例は説明のためにのみ与えられ、この発明を限定するものとして解釈されるべきでない。本明細
書において示し、記述したそれらに加えて、本発明の様々な修正は当業者には明らかであるはずであり、それは添付した特許請求の範囲内に収まることを意図する。
【実施例】
【００２６】
実施例１
[0027]  １０重量％重炭酸アルギニンを含む配合物を、次のように製造する：
表１
【００２７】
【表１】
2014088419.tif 000002
【００２８】
。
実施例２
[0028]  １０重量％アルギニン塩酸塩を含むワニス配合物を、次のように製造する：
表２
【００２９】
【表２】
2014088419.tif 000003
【００３０】
。
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月5日(2014.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離または塩の形の塩基性アミノ酸（ＢＡＡ）およびフッ化物イオンを含む歯用シーラント組成物であって、前記組成物が０．１〜１００％の範囲の日ごとの溶解速度をもち、少なくとも１２重量パーセントのフッ化物が組成物中に含まれ、前記フッ化物イオンがフッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化アミン、フッ化アルミニウム、フッ化水素ナトリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カルシウム、フッ化マグネシウムおよびフッ化カリウムからなる群から選ばれ、また組成物が１種類以上の歯科材料中に組み込まれており、前記歯科材料が歯科用アマルガム、裂溝シーラント樹脂、合成接着材料、歯科矯正装置、歯科用補綴物、樹脂ワニス、および口腔手術インプラントからなる群から選択される組成物。  
【請求項２】
フッ化物がゆっくりと時間をかけて放出される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１５〜２５重量パーセントのフッ化物が組成物中に含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
歯用シーラント組成物が０．１〜０．５％の範囲の日ごとの溶解速度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
歯用シーラント組成物が粉末の形で提供される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
歯用シーラント組成物の粉末の形が、３８ミクロン未満の粒径を有する粉末の粒子を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
シーラント組成物の粉末の形が、１０６ミクロン未満の粒径を有する粉末の粒子を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
組成物が歯科用セメントを用いて歯に付着させることができる少なくとも１種類のペレットを含み、その少なくとも１種類のペレットがＢＡＡを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
慢性および／または急性の歯の過敏を低減するために、塩基性アミノ酸およびフッ化物をゆっくりと時間をかけて放出させる、必要とする人の過敏を治療するための、請求項１−８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
遊離または塩の形のアルギニンである塩基性アミノ酸（ＢＡＡ）およびフッ化物イオンを含む歯用シーラント組成物であって、前記組成物が０．１〜１００％の範囲の日ごとの溶解速度をもち、少なくとも１２重量パーセントのフッ化物が組成物中に含まれ、前記フッ化物イオンがフッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化アミン、フッ化アルミニウム、フッ化水素ナトリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カルシウム、フッ化マグネシウムおよびフッ化カリウムからなる群から選ばれ、歯用シーラント組成物が粉末の形で提供され、また組成物が１種類以上の歯科材料中に組み込まれており、前記歯科材料が歯科用アマルガム、裂溝シーラント樹脂、合成接着材料、歯科矯正装置、歯科用補綴物、樹脂ワニス、および口腔手術インプラントからなる群から選択される組成物。