(57)【要約】【課題】加齢性認知機能障害の処置のための方法および組成物を提供すること。【解決手段】本発明は、加齢性認知機能障害の処置に関する。本発明は、特に、加齢性認知機能障害を示すかそのリスクのある被験体（軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、または年齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）を有するかそのリスクのある被験体が含まれるが、これらに限定されない）の認知機能の改善における、シナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）のインヒビター（レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタムなど）の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願６１／１０５，８４７号（２００８年１０月１６日出願）、米国仮特許出願６１／１５２，６３１号（２００９年２月１３日出願）および米国仮特許出願６１／１７５，５３６号（２００９年５月５日出願）からの優先権および利益を主張する。これら先行仮出願の各々の内容および開示は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、加齢性認知機能障害の処置のための方法および組成物に関する。特に、本発明は、加齢性認知機能障害を処置する必要がある、もしくはそのリスクのある被験体（軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、年齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、または加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）を有するかそのリスクのある被験体が含まれるが、これらに限定されない）の加齢性認知機能障害の処置におけるシナプス小胞糖タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）のインヒビターの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
認知能力は、通常の加齢の結果として低下し得る。さらに、相当数の高齢者は、通常の加齢で典型的な認知能力の低下を超える認知能力の低下を経験する。
【０００４】
かかる加齢性の認知機能の喪失は、記憶、認知、推理、および判断の進行性の喪失によって臨床的に特徴づけられる。軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、年齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、または類似の臨床的分類は、かかる加齢性の認知機能の喪失に関連するものに含まれる。いくつかの推定によると、米国のみで１６００万人を超えるＡＡＭＩ患者が存在し（Ｂａｒｋｅｒら，１９９５）、米国で６５歳を超える中の５５０〜７００万人がＭＣＩを罹患していると見積もられている（Ｐｌａｓｓｍａｎら，２００８）。したがって、加齢性認知機能障害の有効な処置およびＭＣＩ、ＡＡＭＩ、ＡＲＣＤ、および類似の年齢関連性認知機能障害と診断されたか発症リスクのある患者における認知機能の改善が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の概要
本発明の第１の態様によれば、治療有効量のシナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）インヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含み、加齢性認知機能障害を処置する必要がある、もしくはそのリスクのある被験体における加齢性認知機能障害を処置する方法を提供する。本発明の一定の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターは、国際特許出願ＷＯ２００１／０６２７２６号、国際特許出願ＷＯ２００２／０９４７８７号、国際特許出願ＷＯ２００４／０８７６５８号、米国特許第７，２４４，７４７号、国際特許出願ＷＯ２００７／０６５５９５号、米国特許出願第２００８／００８１８３２号、国際特許出願ＷＯ２００６／１２８６９２号、国際特許出願ＷＯ２００６／１２８６９３号、英国特許第１，０３９，１１３号、および英国特許第１，３０９，６９２号で言及されたＳＶ２Ａインヒビター群から選択される。本発明の一定の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、ブリバラセタム、およびセレトラセタム、またはその薬学的に許容可能な塩の群から選択される。本発明の一定の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。
【０００６】
本発明の第２の態様によれば、バルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）またはそのアナログ、誘導体、もしくは薬学的に許容可能な塩と組み合わせたＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含み、加齢性認知機能障害を処置する必要がある、もしくはそのリスクのある被験体における加齢性認知機能障害を処置する方法を提供する。本発明の一定の実施形態では、被験体が０．５〜５μｇ／ｍｌ血漿の総血中バルプロエートレベルを保持するような１日量でバルプロエートを投与し、ＳＶ２Ａインヒビターを０．０１〜１ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する。本発明の一定の実施形態では、被験体が０．５〜５μｇ／ｍｌ血漿の総血中バルプロエートレベルを保持するような１日量でバルプロエートを投与し、ＳＶ２Ａインヒビターを、０．００１〜１ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する。本発明の一定の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターは、国際特許出願ＷＯ２００１／０６２７２６号、国際特許出願ＷＯ２００２／０９４７８７号、国際特許出願ＷＯ２００４／０８７６５８号、米国特許第７，２４４，７４７号、国際特許出願ＷＯ２００７／０６５５９５号、米国特許出願第２００８／００８１８３２号、国際特許出願ＷＯ２００６／１２８６９２号、国際特許出願ＷＯ２００６／１２８６９３号、英国特許第１，０３９，１１３号、および英国特許第１，３０９，６９２号で言及されたＳＶ２Ａインヒビター群から選択される。本発明の一定の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、ブリバラセタム、およびセレトラセタム、またはその薬学的に許容可能な塩の群から選択される。本発明の一定の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩と、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体、もしくは薬学的に許容可能な塩とを、同時、連続的、または単一の処方物として投与する。
【０００７】
本発明の第３の態様によれば、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、加齢性認知機能障害を有するかそのリスクのある被験体における認知機能を改善するための薬学的組成物を提供する。本発明の一定の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターは、５〜１４０ｍｇの量で存在する。本発明の他の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターは、０．７〜１８０ｍｇの量で存在する。
【０００８】
本発明の第４の態様によれば、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩と、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体、もしくは薬学的に許容可能な塩とを含む、加齢性認知機能障害を有するかそのリスクのある被験体における認知機能を改善するための薬学的組成物を提供する。本発明の一定の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターは、３〜５０ｍｇの量で存在する。本発明の他の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターは、０．０７〜５０ｍｇの量で存在する。
【０００９】
本発明の第５の態様によれば、治療有効量のレベチラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含み、加齢性認知機能障害を処置する必要がある、もしくはそのリスクのある被験体における加齢性認知機能障害を処置する方法を提供する。本発明の一定の実施形態では、レベチラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する。本発明の一定の実施形態では、レベチラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約７０ｍｇ〜１５０ｍｇの１日量で投与する。本発明のいくつかの実施形態では、レベチラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する。本発明のいくつかの実施形態では、レベチラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約７ｍｇ〜１８０ｍｇの１日量で投与する。本発明のいくつかの実施形態では、レベチラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する。本発明のいくつかの実施形態では、レベチラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約２５ｍｇ〜１８０ｍｇの１日量で投与する。本発明のいくつかの実施形態では、レベチラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する。本発明のいくつかの実施形態では、レベチラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約４０ｍｇ〜１３０ｍｇの１日量で投与する。
【００１０】
本発明の第６の態様によれば、治療有効量のブリバラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含み、加齢性認知機能障害を処置する必要がある、もしくはそのリスクのある被験体における加齢性認知機能障害を処置する方法を提供する。本発明の一定の実施形態では、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する。本発明の一定の実施形態では、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約７ｍｇ〜１５ｍｇの１日量で投与する。本発明のいくつかの実施形態では、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する。本発明のいくつかの実施形態では、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約０．７ｍｇ〜１８０ｍｇの１日量で投与する。本発明のいくつかの実施形態では、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する。本発明のいくつかの実施形態では、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約２．５ｍｇ〜１８０ｍｇの１日量で投与する。本発明のいくつかの実施形態では、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する。本発明のいくつかの実施形態では、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に約４ｍｇ〜１３０ｍｇの１日量で投与する。
【００１１】
本発明の第７の態様によれば、治療有効量のセレトラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を被験体に投与する工程を含み、加齢性認知機能障害を処置する必要がある、もしくはそのリスクのある被験体における加齢性認知機能障害を処置する方法を提供する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
加齢性認知機能障害を処置する必要がある、もしくはそのリスクのある被験体における該加齢性認知機能障害を処置する方法であって、治療有効量のシナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）インヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩を該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩が、国際特許出願ＷＯ２００１／０６２７２６号、国際特許出願ＷＯ２００２／０９４７８７号、国際特許出願ＷＯ２００４／０８７６５８号、米国特許第７，２４４，７４７号、国際特許出願ＷＯ２００７／０６５５９５号、米国特許出願第２００８／００８１８３２号、国際特許出願ＷＯ２００６／１２８６９２号、国際特許出願ＷＯ２００６／１２８６９３号、英国特許第１，０３９，１１３号、および英国特許第１，３０９，６９２号で言及されたＳＶ２Ａインヒビターの群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＳＶ２Ａインヒビターが、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記ＳＶ２Ａインヒビターがレベチラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記ＳＶ２Ａインヒビターがブリバラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目２に記載の方法。
（項目６）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する、項目１から５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記１日量が０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇである、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩を、１２時間または２４時間毎に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する、項目１から５のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記１日量が０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記１日量が０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇである、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記１日量が０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇである、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記１日量が０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇである、項目８に記載の方法。
（項目１３）
前記１日量が０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇである、項目８に記載の方法。
（項目１４）
加齢性認知機能障害を処置する必要がある、もしくはそのリスクのある被験体における該加齢性認知機能障害を処置する方法であって、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体、もしくは薬学的に許容可能な塩と組み合わせたＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩を該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目１５）
前記被験体が０．５μｇ／ｍｌ〜５μｇ／ｍｌ血漿の総血中バルプロエートレベルを保持するような１日量で前記バルプロエートを投与し、前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩を０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記被験体が０．５μｇ／ｍｌ〜５μｇ／ｍｌ血漿の総血中バルプロエートレベルを保持するような１日量で前記バルプロエートを投与し、前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩を０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩が、国際特許出願ＷＯ２００１／０６２７２６号、国際特許出願ＷＯ２００２／０９４７８７号、国際特許出願ＷＯ２００４／０８７６５８号、米国特許第７，２４４，７４７号、国際特許出願ＷＯ２００７／０６５５９５号、米国特許出願第２００８／００８１８３２号、国際特許出願ＷＯ２００６／１２８６９２号、国際特許出願ＷＯ２００６／１２８６９３号、英国特許第１，０３９，１１３号、および英国特許第１，３０９，６９２号で言及されたＳＶ２Ａインヒビターの群から選択される、項目１４から１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記ＳＶ２Ａインヒビターが、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、項目１４から１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記ＳＶ２Ａインヒビターがレベチラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ＳＶ２Ａインヒビターがブリバラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩およびバルプロエートまたはその薬学的に許容可能な塩を同時に投与する、項目１４から２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩およびバルプロエートまたはその薬学的に許容可能な塩を、単一処方物中で投与する、項目１４から２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩およびバルプロエートまたはその薬学的に許容可能な塩を逐次投与する、項目１４から２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
加齢性認知機能障害を有するかそのリスクのある被験体における認知機能を改善するための薬学的組成物であって、該組成物がＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、該ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩が５ｍｇ〜１４０ｍｇの量で存在する、薬学的組成物。
（項目２５）
加齢性認知機能障害を有するかそのリスクのある被験体における認知機能を改善するための薬学的組成物であって、該組成物がＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、該ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩が０．７ｍｇ〜１８０ｍｇの量で存在する、薬学的組成物。
（項目２６）
加齢性認知機能障害を有するかそのリスクのある被験体における認知機能を改善するための薬学的組成物であって、該組成物が、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩、ここで該ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩は３ｍｇ〜５０ｍｇの量で存在し、およびバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体、もしくは薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
（項目２７）
加齢性認知機能障害を有するかそのリスクのある被験体における認知機能を改善するための薬学的組成物であって、該組成物がＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩と、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体、もしくは薬学的に許容可能な塩とを含み、ここで該ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に許容可能な塩は０．０７ｍｇ〜５０ｍｇの量で存在する、薬学的組成物。
（項目２８）
加齢性認知機能障害を処置する必要がある、もしくはそのリスクのある被験体における該加齢性認知機能障害を処置する方法であって、治療有効量のレベチラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２９）
前記レベチラセタムを、１２時間または２４時間毎に１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記レベチラセタムを、１２時間または２４時間毎に７０ｍｇ〜１５０ｍｇの１日量で投与する、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記レベチラセタムを、１２時間または２４時間毎に０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記レベチラセタムを、１２時間または２４時間毎に７ｍｇ〜１８０ｍｇの１日量で投与する、項目２８に記載の方法。
（項目３３）
前記レベチラセタムを、１２時間または２４時間毎に０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する、項目２８に記載の方法。
（項目３４）
前記レベチラセタムを、１２時間または２４時間毎に２５ｍｇ〜１８０ｍｇの１日量で投与する、項目２８に記載の方法。
（項目３５）
前記レベチラセタムを、１２時間または２４時間毎に０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する、項目２８に記載の方法。
（項目３６）
前記レベチラセタムを、１２時間または２４時間毎に４０ｍｇ〜１３０ｍｇの１日量で投与する、項目２８に記載の方法。
（項目３７）
加齢性認知機能障害を処置する必要がある、もしくはそのリスクのある被験体における該加齢性認知機能障害を処置する方法であって、治療有効量のブリバラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目３８）
前記ブリバラセタムを、１２時間または２４時間毎に０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ブリバラセタムを、１２時間または２４時間毎に７ｍｇ〜１５ｍｇの１日量で投与する、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
前記ブリバラセタムを、１２時間または２４時間毎に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する、項目３７に記載の方法。
（項目４１）
前記ブリバラセタムを、１２時間または２４時間毎に０．７ｍｇ〜１８０ｍｇの１日量で投与する、項目３７に記載の方法。
（項目４２）
前記ブリバラセタムを、１２時間または２４時間毎に０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する、項目３７に記載の方法。
（項目４３）
前記ブリバラセタムを、１２時間または２４時間毎に２．５ｍｇ〜１８０ｍｇの１日量で投与する、項目３７に記載の方法。
（項目４４）
前記ブリバラセタムを、１２時間または２４時間毎に０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する、項目３７に記載の方法。
（項目４５）
前記ブリバラセタムを、１２時間または２４時間毎に４．０ｍｇ〜１３０ｍｇの１日量で投与する、項目３７に記載の方法。
（項目４６）
加齢性認知機能障害を処置する必要がある、もしくはそのリスクのある被験体における該加齢性認知機能障害を処置する方法であって、治療有効量のセレトラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩を該被験体に投与する工程を含む、方法。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、幼若ラット（Ｙ）および高齢非機能障害ラット（ＡＵ）と比較した高齢機能障害ラット（ＡＩ）の海馬の歯状回中のＳＶ２Ａをコードする遺伝子のｍＲＮＡ発現の増加を示す。ｍＲＮＡ発現の基準としての正規化Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐプローブ組のシグナル値（Ｙ軸）を、認知機能障害の基準としての異なるラットの学習指標に対してプロットする。
【図２】図２は、モリス水迷路（ＭＷＭ）試験における６匹の高齢機能障害ラット（ＡＩ）の空間記憶保持に及ぼすレベチラセタム投与の影響を示す。以下の３つの処置条件を使用した：ビヒクルコントロール、レベチラセタム（５ｍｇ／ｋｇ／日）、およびレベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）。ＡＩラットを２日間連続して訓練し、この訓練試行前に１日あたり１回の処置を行った。２４時間後、ＡＩラットを試験した。異なる条件および２日間の訓練を使用した処置の２４時間後、ＡＩラットが記憶保持試行において標的四分円および標的環中を泳いだ時間を、空間記憶保持の基準として使用する。標的四分円は、訓練試行中に逃避プラットフォームが配置された（円形プールである）迷路の四分円をいう。標的環は、訓練試行中の逃避プラットフォームの正確な位置をいう。
【図３】図３は、８アーム放射状迷路（ＲＡＭ）試験において１０匹の高齢機能障害ラット（ＡＩ）の空間記憶保持に及ぼすレベチラセタム投与の影響を示す。以下の６つの処置条件を使用した：ビヒクルコントロール、レベチラセタム（１．２５ｍｇ／ｋｇ／日）、レベチラセタム（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）、レベチラセタム（５ｍｇ／ｋｇ／日）、レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）、およびレベチラセタム（２０ｍｇ／ｋｇ／日）。使用したＲＡＭタスクでは、一部のアームの提示（５アーム利用可能かつ３アームブロック）と８アームｗｉｎ−ｓｈｉｆｔ課題の完了（８アーム利用可能）との間に１時間の遅延があった。ラットを、毎日の試行の３０〜４０分前に１回の薬物／コントロールで予め処置した。遅延後のラットによるエラー数を、空間記憶保持の基準として使用した。エラーを、試行の遅延前部分で飼料が既に回収されたアームにラットが入った場合またはラットが遅延後期間中に既に訪れたアームを再訪問した場合と定義する。対応のあるｔ検定を使用して、異なる用量のレベチラセタムとビヒクルコントロールとの間のエラー数を比較した。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本明細書中で別途定義がない限り、本出願で使用した科学用語および技術用語は、当業者に一般に理解されている意味を有するものとする。一般に、本明細書中に記載の細胞および組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用した命名法およびその技術は、当該分野で周知であり、且つ一般に使用されているものである。
【００１４】
本発明の方法および技術を、一般に、他で示さない限り、当該分野で周知の従来の方法に従い、且つ本明細書を通して引用および考察された種々の一般的およびより具体的なリファレンスに記載のように実施する。例えば、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，“Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈら，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら，“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，７ｔｈ  ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）；Ｇｉｌｂｅｒｔら，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄ．”，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照のこと。
【００１５】
本明細書中で使用した化学用語を、“Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ”，Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）に例示の従来の用法にしたがって使用する。
【００１６】
全ての本出願で言及した上記および任意の他の刊行物、特許、および公開された特許出願は、特に本明細書中で参考として援用される。矛盾する場合、本明細書（その特定の定義が含まれる）に従うであろう。
【００１７】
本明細書を通して、用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」またはそのバリエーション（「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、言及した整数（または構成要素）または整数（または構成要素）の群を含むことを意味するが、いかなる他の整数（または構成要素）または整数（または構成要素）の群も排除しないと理解されるであろう。
【００１８】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈上そうでないと明確に示されない限り、複数形が含まれる。
【００１９】
用語「〜が含まれる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「〜が含まれるが、これらに限定されない」を意味するために使用される。「〜が含まれる」および「〜が含まれるが、これらに限定されない」を交換可能に使用する。
【００２０】
用語「薬剤」を、本明細書中で、化学物質（有機化合物または無機化合物、化学物質の混合物など）、生体高分子（核酸、抗体（その一部ならびにヒト化抗体、キメラ抗体、およびヒト抗体、ならびにモノクローナル抗体が含まれる）、タンパク質またはその一部（例えば、ペプチド）、脂質、炭水化物など）、または生体物質（細菌、植物、真菌、または動物（特に哺乳動物）の細胞または組織など）から作製された抽出物を示すために使用する。薬剤には、例えば、構造が公知の薬剤および構造が知られていない薬剤が含まれる。かかる薬剤のＳＶ２Ａ阻害活性によって、この薬剤が本発明の方法および組成物において「治療薬」として適切となり得る。
【００２１】
「患者」、「被験体」、または「個体」を交換可能に使用し、これらは、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかをいう。これらの用語には、哺乳動物（ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどが含まれる）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）など）が含まれる。
【００２２】
「認知機能」または「認知状態」は、それぞれ、学習および／または記憶（注意、情報取得、情報処理、作動記憶、短期記憶、長期記憶、前向性記憶、逆向性記憶、記憶検索、弁別学習、意思決定、抑制反応の調節、注意セットの移行、強化学習の遅延、逆転学習、自発的行動の時間積分、および自身の周辺および自己管理における興味の表現が含まれるが、これらに限定されない）に関与する任意の高次の知的な脳の過程または脳の状態をいう。
【００２３】
ヒトでは、認知機能を、例えば（制限されない）、全般臨床改善度（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓスケール）；ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）；神経精神症状評価（ＮＰＩ）；臨床的認知症評価尺度（ＣＤＲ）；ケンブリッジ神経心理学的自動試験（ＣＡＮＴＡＢ）、またはサンド臨床評価−老人性（ＳＣＡＧ）によって測定することができる。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ  １２：１８９−９８，（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら，Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ５：２６６−８１，（１９９４）；Ｒｅｙ，Ｌ’ｅｘａｍｅｎ  ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｅｎ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ，（１９６４）；Ｋｌｕｇｅｒら，Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１６８−７９，（１９９９）を参照のこと。
【００２４】
動物モデル系では、認知機能を、当該分野で公知の種々の従来の方法（モリス水迷路（ＭＷＭ）、バーンズ円形迷路、高架式放射状アーム迷路、Ｔ迷路、または動物が空間情報を使用する任意の他の迷路の使用が含まれる）で測定することができる。当該分野で公知の他の試験を使用して、認知機能（新規対象の認識および匂い認識課題など）を評価することもできる。
【００２５】
認知機能を、画像化技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または脳機能を測定可能な任意の他の画像化技術など）を使用して測定することもできる。動物では、認知機能を、電気生理学的技術を使用して測定することもできる。
【００２６】
「加齢性認知機能障害」または「認知機能障害」は、年齢を適合させた正常な被験体（すなわち、認知試験において所与の年齢について平均スコアを有する被験体）で予想される認知機能または若年成人被験体で予想される認知機能ほど高くない高齢被験体の認知機能をいう。いくつかの場合、認知機能は、年齢を適合させた正常な被験体で予想される認知機能と比較して約５％、約１０％、約３０％、またはそれを超えて減少する。いくつかの場合、認知機能は年齢を適合させた正常な被験体で予想される通りであるが、若年成人被験体で予想される認知機能と比較して約５％、約１０％、約３０％、約５０％、またはそれを超えて減少する。加齢性の機能障害認知機能は、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、年齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、および加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）に関連し得る。
【００２７】
認知機能の「促進」は、年齢を適合させた正常な非機能障害被験体の機能または若年成人被験体の機能により類似するような加齢性の機能障害認知機能への影響をいう。認知機能を、任意の検出可能な程度に促進することができるが、ヒトでは、好ましくは、機能障害被験体が年齢を適合させた正常な非機能障害被験体または若年成人被験体と同一の習熟レベルで日常生活を送ることができるのに十分に促進する。
【００２８】
認知機能の「保存」は、第１の口頭報告または診断で被験体に認められる認知機能が低下しないか、またはこれを下回らないか、あるいはかかる低下を遅延させるような正常な認知機能または認知機能の機能障害への影響をいう。
【００２９】
認知機能の「改善」には、被験体における認知機能の促進および／または認知機能の保存が含まれる。
【００３０】
「軽度認知機能障害」または「ＭＣＩ」は、他の認知異常を伴わない孤立性記憶障害および比較的正常な機能的能力によって特徴づけられる容態をいう。ＭＣＩの臨床的特徴についての１組の基準を以下の特徴によって特定する：（１）記憶障害の訴え（患者、病歴提供者、または医師による報告）、（２）正常な日常生活能（ＡＤＬ）、（３）正常な包括的認知機能、（４）年齢と比較して異常な記憶（所与の年齢についての平均を１．５標準偏差を超えて下回るスコアリングとして定義）、および（５）認知症指標の不在（ＤＳＭ−ＩＶガイドラインによって定義）。Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｓｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６：３０３−３０８（１９９９）；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，「Ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：Ａｇｉｎｇ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．」  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（２００３）。
【００３１】
ＭＣＩの診断は、通常、十分に確立された神経心理学的試験（ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ケンブリッジ神経心理学的自動試験（ＣＡＮＴＡＢ）、および各試験（レイ聴覚言語学習試験（ＡＶＬＴ）、修正ウェクスラー記憶検査の論理的記憶部分試験（ＷＭＳ−Ｒ）、およびニューヨーク大学（ＮＹＵ）パラグラフ想起試験など）が含まれる）の使用によって蓄積することができる認知機能障害の客観的評価を必要とする。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ  １２：１８９−９８（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら，Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ５：２６６−８１（１９９４）；Ｋｌｕｇｅｒら，Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１６８−７９（１９９９）を参照のこと。
【００３２】
「年齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）」は、加齢に起因する記憶力低下をいう。少なくとも５０歳であり、以下の基準を全て満たす場合、患者がＡＡＭＩを有すると見なすことができる：ａ）患者が記憶能力の低下に気付いていること、ｂ）患者の能力が若年成人と比較して標準的な記憶試験で悪化していること、ｃ）通常の加齢を除く記憶力低下の全ての他の明確な原因が除外されていること（言い換えれば、記憶力低下が他の原因（先般の心臓発作または頭部損傷、鬱病、薬物適用の副作用、アルツハイマー病など）に起因し得ない）。
【００３３】
「加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）」は、ヒトにおける通常の加齢の結果である記憶および認識能力の低下をいう（例えば、Ｃｒａｉｋ  ＆  Ｓａｌｔｈｏｕｓｅ，１９９２）。これはまた、実質的に全ての哺乳動物種にあてはまる。年齢関連性記憶障害は、以前と比較して客観的な記憶力が低下しているが、同世代と比較して正常な認知機能を有する高齢者をいう（Ｃｒｏｏｋら，１９８６）。年齢相応の記憶力低下は、これらが正常な発達上の変化であり（Ｃｒｏｏｋ，１９９３；Ｌａｒｒａｂｅｅ，１９９６）、病態生理学的でなく（Ｓｍｉｔｈら，１９９１）、明白な認知症に進行することが稀である（Ｙｏｕｎｇｊｏｈｎ＆Ｃｒｏｏｋ，１９９３）ことを強調するあまり軽蔑的でない呼称である。ＤＳＭ−ＩＶ（１９９４）は、ＡＲＣＤの診断分類を体系化している。
【００３４】
容態または患者の「処置」は、有利または所望の結果（臨床結果が含まれる）を得るために対策を講じることをいう。有利または所望の臨床結果には、加齢性認知機能障害に関連する１つまたは複数の症状の緩和または改善、この機能障害の遅延または緩慢化、この機能障害の改善、寛解、または安定化、および他の有利な結果（加齢性認知機能障害を有するかそのリスクのある被験体における認知機能の改善または認知機能の低下速度の軽減など）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
被験体に物質、化合物、または薬剤を「投与すること」または「投与」を、当業者に公知の種々の方法の１つを使用して行うことができる。例えば、化合物または薬剤を、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、眼内、舌下、経口（経口摂取による）、鼻腔内（吸入による）、脊髄内、脳内、および経皮（例えば、皮膚の管を介した吸収による）に投与することができる。化合物または薬剤を、化合物または薬剤の長期放出、遅延放出、または制御放出を行う再充填可能であるか生分解性のポリマーデバイスもしくは他のデバイス（例えば、パッチおよびポンプ）、または処方物によって適切に導入することもできる。例えば、１回、複数回、および／または１回または複数回の長期間にわたって投与することもできる。いくつかの態様では、投与には、直接投与（自己投与が含まれる）および間接的投与（処方薬の作用が含まれる）の両方が含まれる。例えば、本明細書中で使用する場合、医師が患者に薬物を自己投与させるか別の者に薬物を投与させるように指示し、そして／または患者に薬物を処方することは、患者への薬物の投与である。
【００３６】
被験体への物質、化合物、または薬剤の適切な投与方法はまた、例えば、被験体の年齢、被験体が投与時に活動的か非活動的かどうか、被験体が投与時に認知機能障害であるかどうか、機能障害の範囲、ならびに化合物または薬物の化学的および生物学的な性質（例えば、溶解性、消化性、生物学的利用能、安定性、および毒性）に依存するであろう。好ましくは、化合物または薬剤を、例えば、経口摂取によって被験体に経口投与する。いくつかの実施形態では、経口投与した化合物または薬剤は、長期放出処方物または遅延放出処方物中に存在するか、かかる遅延放出または長期放出のためのデバイスを使用して投与する。
【００３７】
薬物または薬剤の「治療有効量」は、被験体に投与した場合に、意図する治療効果（例えば、被験体（例えば、加齢性認知機能障害を有する患者またはそのリスクのある患者）の認知機能の改善）を有する薬物または薬剤の量である。完全な治療効果が１回の投与によって必ずしも起こらなくて良く、一連の用量の投与後のみに起こって良い。したがって、治療有効量を、１回または複数回の投与で投与することができる。被験体に必要な正確な有効量は、例えば、被験体のサイズ、健康状態および年齢、認知機能障害の性質および範囲、投与のために選択された治療または治療の組み合わせ、および投与様式に依存するであろう。当業者は、日常的な実験によって所与の状況に有効な量を容易に決定することができる。
【００３８】
「シナプス小胞タンパク質−２（ＳＶ２）」は、ＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ、およびＳＶ２Ｃと命名された３つのメンバーからなるシナプス小胞タンパク質のファミリーである。ＳＶ２Ａは、最も広範に分布するファミリーメンバーであり、脳内に遍在性に発現される。このタンパク質は膜内在性タンパク質であり、糖、クエン酸塩、および生体異物を輸送する細菌および真菌の輸送タンパク質の１２回膜貫通ファミリーに対する相同性レベルは低い（２０〜３０％）（Ｂａｊｊａｌｉｅｈら，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２５７：１２７１−１２７３．（１９９２））。ＳＶ２ファミリータンパク質は脳および内分泌細胞内に存在し、さらに全てのシナプス小胞および内分泌小胞中に存在する。ＳＶ２タンパク質は、正常なシナプス機能で役割を果たすことが報告されており、小胞がＣａ（２＋）およびシナプトタグミン応答状態に変換される予備刺激小胞の成熟工程で機能する（Ｓｕｄｈｏｆら，２００９）。機能的には、ＳＶ２タンパク質は、シナプス電流を増強し、容易に放出可能な小胞プールサイズの維持によって伝達物質放出の確率を増加させることが報告されている（Ｃｕｓｔｅｒら，２００６）。
【００３９】
「ＳＶ２Ａのインヒビター」は、ＳＶ２Ａに結合して前シナプス小胞放出の減少によってシナプス機能を低下させる任意の薬剤、物質、または化合物をいう（例えば、Ｎｏｙｅｒら，１９９５；Ｆｕｋｓら，２００３；Ｌｙｎｃｈら，２００４；Ｇｉｌｌａｒｄら，２００６；Ｃｕｓｔｅｒら，２００６；Ｓｍｅｄｔら，２００７；Ｙａｎｇら，２００７；およびＷＯ２００１／６２７２６号の実施例８（その全てが具体的に本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。物質、化合物、または薬剤は、それ自体がＳＶ２Ａに結合しない場合でさえ、別の化合物または薬剤がＳＶ２Ａに結合するか、前シナプス小胞放出の減少によってシナプス機能を減少する原因となるかその能力に影響を及ぼす限り、ＳＶ２Ａのインヒビターである。本明細書中で使用する場合、ＳＶ２Ａのインヒビターには、そのインヒビターの薬学的に許容可能な塩および溶媒和物が含まれる。
【００４０】
ＳＶ２Ａインヒビターのうち、本発明の方法および組成物に有用なものは、ｉ）国際特許出願ＷＯ２００１／０６２７２６号；ｉｉ）国際特許出願ＷＯ２００２／０９４７８７号；ｉｉｉ）国際特許出願ＷＯ２００４／０８７６５８号；ｉｖ）米国特許第７，２４４，７４７号；およびｖ）国際特許出願ＷＯ２００７／０６５５９５号で言及された化合物または薬剤である。出願人は、上記で引用した書類中に見出されるこれらの化合物の調製方法についても言及する。他の合成方法も使用することができる。これらの方法は当業者に周知である。
【００４１】
ｉ）国際特許出願ＷＯ２００１／０６２７２６号：
式Ｉ：
【００４２】
【化１】
2014169339.tif 000002
（式中、
Ｘは、−ＣＡ１ＮＲ５Ｒ６、−ＣＡ１ＯＲ７、−ＣＡ１−Ｒ８、またはＣＮであり、
Ａ１およびＡ２は、独立して、酸素、硫黄、または−ＮＲ９であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、または−ＣＨ２−Ｒ１ａであり、Ｒ１ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ９は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、またはチオ誘導体であり、
但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａの少なくとも１つは水素以外であり、但し、化合物が全ての可能な異性体の混合物であり、Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ａ２が酸素であり、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基はモノメチル、ジメチル、またはトリメチルまたはモノエチル以外であり、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａがそれぞれ水素であり、Ａ２が酸素であり、且つＸがＣＯＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ３はカルボキシ、エステル、アミド、置換オキソピロリジン、ヒドロキシ、オキシ誘導体、アミノ、アミノ誘導体、メチル、ナフチル、フェニル（任意選択的にオキシ誘導体またはパラ位でハロゲン原子に置換された）と異なる）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【００４３】
下記の定義では、別段に記述しない限りは、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なり、それぞれ独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体（任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキルの置換基としての下記の他の基から選択される１つまたは複数の部分が含まれるが、これらに限定されない）にそれぞれ任意選択的に置換される）である。
【００４４】
用語「オキシ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｏ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１を、「オキシ誘導体」以外で上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、またはヘテロシクロオキシ（ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボナートなど）である。
【００４５】
用語「チオ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｓ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１を、「チオ誘導体」以外で上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、およびアリールチオである。
【００４６】
用語「アミノ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−ＮＨＲ１１基または−ＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１およびＲ１２を上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、モノ−またはジ−アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、およびアリールアミノまたは混合アミノである。
【００４７】
用語「アシル誘導体」は、本明細書中で使用する場合、カルボン酸から誘導されるラジカルを示し、したがって、式Ｒ１１−ＣＯ−（式中、Ｒ１１を上記の通り定義し、水素でもあり得る）の基を含むと定義する。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトノイル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、４−カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。
【００４８】
用語「スルホニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、「スルホニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、およびアリールスルホニルである。
【００４９】
用語「スルフィニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、「スルフィニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、およびアリールスルフィニルである。
【００５０】
用語「アルキル」を、本明細書中で使用する場合、直鎖、分岐鎖、環状の部分、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、非環状アルキルについては１〜６個の炭素原子およびシクロアルキルについては３〜６個の炭素原子（これら２つの好ましい場合、他で特定しない限り、「低級アルキル」）を含む、飽和した１価の炭化水素ラジカルを含むと定義する。アルキル部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、Ｃ１〜５−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、およびＣ６〜１０−アリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基に任意選択的に置換することができる。
【００５１】
好ましいアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、およびシアノからなる群から選択される少なくとも１個の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒ−ブチル、および２，２，２−トリメチルエチル（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【００５２】
用語「アルケニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の二重結合（エテニル（＝ビニル）、１−メチル−１−エテニル、２，２−ジメチル−１−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、および２−ヘキセニルなど）を有し、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基に任意選択的に置換される（モノ−およびジ−ハロビニル（ハロがフルオロ、クロロ、またはブロモである）など）、分岐および非分岐両方の不飽和炭化水素ラジカルを含むと定義する。
【００５３】
用語「アルキニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（例えば、エチニルおよび２−プロピニル（＝プロパルギル）など）を含み、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基に任意選択的に置換される（ハロエチニルなど）１価の分岐または非分岐炭化水素ラジカルを含むと定義する。
【００５４】
架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、それぞれ、直鎖または分岐鎖のＣ１〜１２、好ましくはＣ１〜４−アルキレン部分、またはＣ２〜１２−、好ましくはＣ２〜４−アルケニレンまたは−アルキニレン部分を示す。
【００５５】
分岐誘導体が慣習的に「ｎ」、「ｓｅｃ」、および「イソ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）は、他に示さない限り、ｎ形態である。
【００５６】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、１個の水素の除去による、１〜３個の環からなり、且つ６〜３０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から誘導された有機ラジカル（ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたフェニルおよびナフチルなど）を含むと定義する。アリールラジカルは、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む単環である。好ましいアリール基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、およびフェニルから独立して選択される１〜５個の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたフェニルおよびナフチルである。
【００５７】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含まれる。
【００５８】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を示す。
【００５９】
用語「チオール」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＨの基を示す。
【００６０】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を示す。
【００６１】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を示す。
【００６２】
用語「ニトロオキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＮＯ２の基を示す。
【００６３】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を示す。
【００６４】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｎ３の基を示す。
【００６５】
用語「カルボキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＨの基を示す。
【００６６】
用語「スルホン酸」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ３Ｈの基を示す。
【００６７】
用語「スルホンアミド」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２ＮＨ２の基を示す。
【００６８】
用語「エステル」を、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、オキシ誘導体、チオ誘導体、またはアミノ誘導体を除き、上記のように定義する）の基を含むと定義する。
【００６９】
用語「エーテル」を、１つまたは複数の酸素原子が介在した、Ｃ１〜５０直鎖または分岐アルキル、Ｃ２〜５０直鎖または分岐アルケニル基またはアルキニル基、またはその組み合わせから選択される基を含むと定義する。
【００７０】
用語「アミド」を、式−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１１、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである）の基を含むと定義する。
【００７１】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有し、上記定義の芳香族または非芳香族の環状アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むと定義し、任意選択的に、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置換することができる。芳香族複素環の非限定的な例は、アルキルまたはアルキル基について上記に記載の他の基に任意選択的に置換されたピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンズオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルである。非芳香族複素環の非限定的な例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、糖部分（すなわち、置換することもできるグルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フルクトース）、または任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキル基についての上記の他の基から選択される１つまたは複数の部分が含まれるが、これらに限定されない）と任意選択的に置換できるものである。用語「複素環」には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環から独立して選択される１個または２個の環に融合しているか、単環式複素環基がアルキレン基に架橋している二環式、三環式、および四環式のスピロ基（キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニルなど）も含まれる。
【００７２】
上記定義では、置換基（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８など）がヘテロ原子またはカルボニルを介して分子の残部に結合する場合、直鎖または分岐鎖のＣ１〜１２−、好ましくはＣ１〜４−アルキレン架橋またはＣ２〜１２、好ましくはＣ２〜４−アルケニレン架橋または−アルキニレン架橋を、ヘテロ原子またはカルボニルと分子の残部への結合点との間に任意選択的に挿入することができると理解すべきである。
【００７３】
Ｘの好ましい例は、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、好ましくは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはアルキルフェニルである）である。
【００７４】
好ましくは、Ｘは、カルボキシまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはアルキルフェニル、特に−ＣＯＮＨ２である）である。
【００７５】
好ましくは、Ａ１およびＡ２はそれぞれ酸素である。
【００７６】
好ましくは、Ｒ１は、水素、アルキル、特にＣ１〜１２アルキル、特に低級アルキルまたはアリール、特にフェニルである。
【００７７】
好ましいＲ１基の例は、メチレン架橋を介してそれぞれ任意選択的に結合したメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−またはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子に置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【００７８】
エチルとしてのＲ１が特に好ましい。
【００７９】
好ましくは、Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、水素、ハロゲン、またはアルキル、特に低級アルキルである。
【００８０】
好ましいＲ２およびＲ２ａ基の例は、独立して、水素、ハロゲン、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子に置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【００８１】
特に、Ｒ２およびＲ２ａの少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。
【００８２】
好ましくは、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、独立して、水素、アルキル、特にメチル、エチル、またはアリール、特にフェニルまたはアラルキル、特にベンジルである。
【００８３】
好ましいＲ３ａ基、Ｒ４基、およびＲ４ａ基の例は、独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子に置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【００８４】
特に、Ｒ４およびＲ４ａの少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。
【００８５】
Ｒ３ａは、特に水素またはアルキル、特に低級アルキルであり、最も好ましくは水素である。
【００８６】
好ましくは、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、またはアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換され、且つ直接またはチオ基、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、またはオキシカルボニル基、任意選択的にＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したＣ１〜１２−アルキル、特にＣ１〜６−アルキル；１つまたは複数のハロゲンにそれぞれ任意選択的に置換されたＣ２〜６−アルケニルまたは−アルキニル、特にＣ２〜３−アルケニルまたは−アルキニル；アジド；シアノ；アミド；カルボキシ；ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換され、且つ直接またはカルボニル基またはＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピペラジニル；ナフチル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換され、且つ直接またはオキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル、カルボニルオキシ基、任意選択的にさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニル、フェニルアルキル、もしくはフェニルアルケニルである。
【００８７】
また、好ましくは、Ｒ３は、ハロゲン、チオシアナト、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、フェニルスルホニルから選択される１つまたは複数の置換基に任意選択的に置換されたＣ１〜６−アルキル；ニトロオキシ；１つまたは複数のハロゲンまたはアセチルにそれぞれ任意選択的に置換されたＣ２〜３−アルケニルまたは−アルキニル；テトラゾリル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、またはチエニル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換され、且つ直接またはスルホニルオキシ、任意選択的にさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニルまたはフェニルアルキルである。
【００８８】
他の好ましいＲ３基の例は、水素、ハロゲン、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子に置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【００８９】
Ｒ３は、特に、ハロゲン、チオシアナト、またはアジドから選択される１つまたは複数の置換基に任意選択的に置換されたＣ１〜４−アルキル；１つまたは複数のハロゲンにそれぞれ任意選択的に置換されたＣ２〜５−アルケニルまたは−アルキニル；チエニル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはアジドから選択される１つまたは複数の置換基に任意選択的に置換されたフェニルである。
【００９０】
好ましいＲ３基のさらなる例は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６ハロアルケニルである。
【００９１】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、特に水素またはメチルである。
【００９２】
Ｒ５およびＲ６の特に少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。
【００９３】
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、メトキシ、エトキシ、フェニル、ベンジル、または少なくとも１個のハロゲン原子に置換されたもの（トリフルオロメチル、クロロフェニルなど）である。
【００９４】
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、またはエチル、特に水素である。
【００９５】
好ましくは、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、フェニル、ベンジル、または少なくとも１個のハロゲン原子に置換されたもの（トリフルオロメチル、クロロベンジルなど）である。
【００９６】
好ましくは、Ｒ８は、水素またはメチルである。
【００９７】
１つまたは複数のこれらの好ましい化合物群の組み合わせが特に好ましい。
【００９８】
式Ｉの化合物（化合物１Ａ）の特定の基は、以下の基を含む：
Ａ２は酸素であり、
Ｘは−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−Ｒ８、またはＣＮであり、
Ｒ１は、水素、またはアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アミノ誘導体、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、チオ誘導体、アルキル、アルコキシ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、オキシ誘導体、複素環、ビニルであり、Ｒ３は、さらに、１つまたは複数のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、シクロプロピル、アシル、および／またはフェニルにそれぞれ任意選択的に置換されたＣ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、またはアジド；または任意のフェニル部分を１つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、および／またはフェニルに置換することができるフェニルスルホニルオキシ；最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルを示してもよい。
【００９９】
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは水素であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、アルキルチオ、またはチオ誘導体である。
【０１００】
これらの化合物１Ａのうち、Ｒ１は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチル；最も好ましくはメチル、エチル、またはｎ−プロピルである。
【０１０１】
Ｒ２およびＲ４は、好ましくは独立して、水素またはハロゲンまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであり、最も好ましくは、それぞれ水素である。
【０１０２】
Ｒ３は、好ましくは、１つまたは複数のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシル、および／またはフェニルにそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、シクロプロピル、アジド；フェニル；フェニルスルホニル；任意のフェニル部分を１つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、および／またはフェニルに置換することができるフェニルスルホニルオキシ、テトラゾール、チアゾール、チエニル、フリル、ピロール、ピリジン；最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。
【０１０３】
Ｘは、好ましくは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、または−ＣＯＮＨ２；最も好ましくは−ＣＯＮＨ２である。
【０１０４】
式Ｉの化合物（化合物１Ｂ）のさらに特定の基は、以下の基を含む：
Ｘは−ＣＡ１ＮＨ２、−ＣＡ１ＮＨＣＨ３、または−ＣＡ１Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１はアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、イソチオシアナト、エーテル、カルボキシル、アミド、アリール、複素環であるか、
Ｒ３は、ＣＨ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、水素、シクロアルキル、オキシエステル、オキシアルキルスルホニル、オキシアリールスルホニル、アミノアルキルスルホニル、アミノアリールスルホニル、ニトロオキシ、シアノ、イソチオシアナト、アジド、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、複素環、アリールオキシ、アルコキシ、またはトリフルオロエチルである）であり、
Ｒ３ａは、水素、アルキル、またはアリール（特に、但し、Ｒ３ａが水素である場合、Ｒ３メチル以外である）であるか、
Ｒ３Ｒ３ａがシクロアルキルを形成し、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはそれぞれ水素である。
【０１０５】
式Ｉの化合物内のうち、
Ｒ１は、好ましくはアルキル、特にＣ１〜１２−アルキル、より特にＣ１〜６−アルキルであり、最も好ましくはエチルであり、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは、好ましくは水素であり、
Ｒ３は、好ましくは、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、またはアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換され、且つ直接またはチオ基、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、またはオキシカルボニル基、任意選択的にさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したＣ１〜１２−アルキル、特にＣ１〜６−アルキル；１つまたは複数のハロゲンにそれぞれ任意選択的に置換されたＣ２〜６−アルケニルまたは−アルキニル、特にＣ２〜３−アルケニルまたは−アルキニル；アジド；シアノ；アミド；カルボキシ；ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換され、且つ、直接またはカルボニル基またはＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピペラジニル；ナフチル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換され、且つ、直接またはオキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル、またはカルボニルオキシ基、任意選択的にさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニル、フェニルアルキル、またはフェニルアルケニルから選択され、
Ｒ３ａは、好ましくは、水素またはＣ１〜４−アルキルであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、好ましくは独立して、水素、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはベンジルである。
【０１０６】
式Ｉの化合物（化合物１Ｃ）のさらなる基は、Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、且つＲ１が水素、メチル、エチル、またはプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基はモノ−、ジ−、またはトリ−メチルまたはモノ−エチル以外である、ラセミ型中の基を含む。
【０１０７】
式Ｉの化合物（化合物１Ｄ）のさらなる基は、Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ１が水素またはＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニルまたは−アルキニル、またはシクロアルキル（それぞれ非置換）である場合、環中の置換基は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル（それぞれ非置換）以外である、ラセミ型中の基を含む。
【０１０８】
式Ｉの化合物（化合物ＩＥ）のさらなる特定の基は、そのラセミ体としてか鏡像異性体が豊富な形態、好ましくは純粋な鏡像異性体で、以下の基を含む：
Ｘは−ＣＡ１ＮＨ２であり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ３は、アジドメチル、ヨードメチル、１〜５個のハロゲン原子に任意選択的に置換されたエチル、１〜５個のハロゲン原子に任意選択的に置換されたｎ−プロピル、１個または２個のメチルおよび／または１〜３個のハロゲン原子に任意選択的に置換されたビニル、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはハロゲンに任意選択的に置換されたアセチレンであり、
Ｒ３ａは、水素またはハロゲン、好ましくはフッ素であり、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはそれぞれ水素である。
【０１０９】
式Ｉの化合物（化合物１Ｆ）のさらなる特定の基は、そのラセミ体としてか鏡像異性体が豊富な形態、好ましくは純粋な鏡像異性体で、以下の基を含む：
Ｘは−ＣＡ１ＮＨ２であり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ３は、アジド、オキシニトロ、１〜６個のハロゲン原子に任意選択的に置換されたＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、またはＣ２〜６−アルキニルであり、
Ｒ３ａは、水素またはハロゲン、好ましくはフッ素であり、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、それぞれ水素である。
【０１１０】
上記の全ての範囲では、Ｒ１が結合する炭素原子が非対称である場合、好ましくは「Ｓ」配置である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：
（２Ｓ）−２−［４−（ブロモメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピルプリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（クロロメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
｛１−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジニル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（アジドメチル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
｛１−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジニル｝メチルニトラート；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール（ｔｅｔｒａａｚｏｌ）−１−イルメチル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−ビニル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−｛２−オキソ−４−［（フェニルスルホニル）メチル］−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（イソチオシアナトメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［２−オキソ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（４−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ビニルピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２−ブロモフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［２−オキソ−４−（３−ピリジニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−［１、１’−ビフェニル］−４−イル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛４−［（メチルスルファニル）メチル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソピロリジニル］プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−ペンチル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソピロリジニル］−Ｎ−メチルブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−ネオペンチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−エチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；
２−｛４−［（Ｚ）−２−フルオロエテニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（２−メチル−１−プロペニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（４−ブチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；２−（４−イソブチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−｛２−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；２−［４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２−フリル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３，５−ジブロモフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（４−エチニル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；（２Ｓ）−２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−アリル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（２−ヨードプロピル）−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−アリル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−オキソプロピル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（２−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（ブロモエチニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（ブロモエチニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ペンタンアミド；
３−シクロプロピル−２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）−４−ペンテンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルピロリジニル］ブタンアミド；
（全ての異性体およびその混合物またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる）。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド。
【０１１３】
ｉｉ）国際特許出願ＷＯ２００２／０９４７８７号：
式Ｉ：
【０１１４】
【化２】
2014169339.tif 000003
（式中、
ｎは０または１を示し、それにより、Ｒ１はｎ＝０の場合に存在せず、Ｒ１はｎ＝１の場合に存在し、
Ａ１は酸素原子または硫黄原子を示し、
Ｘは、−ＣＯＮＲ７Ｒ８，−ＣＯＯＲ９，−ＣＯ−Ｒ１０、またはＣＮであり、
Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、
但し、Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される置換基Ｒの少なくとも１個は水素ではなく、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、または−ＣＨ２−Ｒ６ａであり、Ｒ６ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノであり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、またはチオ誘導体である）の化合物、
その薬学的に許容可能な塩、幾何異性体（シスおよびトランス異性体、ＺおよびＥ異性体が含まれる）、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）。
【０１１５】
上記式では、置換基Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１個が水素と異なる。いくつかの非置換化合物は、米国特許第５，４６８，７３３号および同第５，５１６，７５９号で言及されている。米国特許第５，４６８，７３３号は、癌遺伝子Ｒａｓタンパク質のインヒビターとしての非環式置換２−オキソ−１−ピロリジニルおよび２−オキソ−１−ピペリジニル誘導体について言及している。特に、これらの化合物は、Ｒａｓが正常な細胞を癌細胞に形質転換する能力を遮断し、その結果、癌処置用のいくつかの化学療法組成物中に含めることができる。
【０１１６】
米国特許第５，５１６，７５９号は、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）拮抗活性を保有するドデカペプチドのＮ末端に存在する非環式置換２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、およびアゼパニル誘導体について言及している。かかるＬＨＲＨアンタゴニストは、性ステロイドの抑制が重要な役割（避妊、思春期遅発、良性前立腺肥大（ａ．ｏ．）の処置が含まれる）を果たす種々の容態の処置で有用である。
【０１１７】
下記の定義では、別段に記述しない限りは、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なり、それぞれ独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体（任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキルの置換基としての下記の他の基から選択される１つまたは複数の部分が含まれるが、これらに限定されない）にそれぞれ任意選択的に置換される）である。
【０１１８】
用語「オキシ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｏ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１を、「オキシ誘導体」以外で上記の通り定義する）が含まれると定義する。非限定的な例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、またはヘテロシクロオキシ（ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボナートなど）である。
【０１１９】
用語「チオ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｓ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１を、「チオ誘導体」以外で上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、およびアリールチオである。
【０１２０】
用語「アミノ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−ＮＨＲ１１基または−ＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１およびＲ１２を上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、モノ−またはジ−アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、およびアリールアミノまたは混合アミノである。
【０１２１】
用語「アシル誘導体」は、本明細書中で使用する場合、カルボン酸から誘導されるラジカルを示し、したがって、式Ｒ１１−ＣＯ−（式中、Ｒ１１を上記の通り定義し、水素でもあり得る）の基を含むと定義する。式−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルケニル、複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）、およびアリールから選択される）のアシル誘導体が好ましい。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトノイル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、４−カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。
【０１２２】
用語「スルホニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、「スルホニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、およびアリールスルホニルである。
【０１２３】
用語「スルフィニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、「スルフィニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、およびアリールスルフィニルである。
【０１２４】
用語「アルキル」を、本明細書中で使用する場合、直鎖、分岐鎖、環状の部分、またはその組み合わせを有し、且つ、一般に、１〜２０個の炭素原子、ほとんどの場合１〜１２個の炭素原子、好ましくは非環状アルキルについては１〜７個の炭素原子およびシクロアルキルについては３〜７個の炭素原子（これら２つの好ましい場合、他で特定しない限り，「低級アルキル」）を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、アルコキシ（好ましくはＣ１〜５）、アリールオキシ（好ましくはＣ６〜１０）、およびアリール（好ましくはＣ６〜１０）からなる群から独立して選択される好ましくは１〜５個の置換基にそれぞれ任意選択的に置換された１価の飽和炭化水素ラジカルを含むと定義する。
【０１２５】
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換された１〜７個の炭素原子を含むアルキル基が好ましい。１つまたは複数のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または／およびアジドにそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルが最も好ましい。
【０１２６】
最も好ましいアルキル基は、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、２、２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、２，２−ジフルオロプロピル、２−ヨード−２，２−ジフルオロエチルである。
【０１２７】
用語「低級アルキル」は、本明細書中で使用する場合、他で示さない限り、Ｃ１〜Ｃ７の飽和した、直鎖、分岐鎖、または環状の炭化水素をいう。非限定的な例は、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つまたは複数の部分が含まれるが、これらに限定されない）に任意選択的に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔイソブチル（ｔｅｒｔｉｏｂｕｔｙｌ）、ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル（ｍｅｔｈｙｐｅｎｔｙｌ）、２，２−ジメチルブチルである。好ましくは、低級アルキルはメチルである。
【０１２８】
用語「アルケニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の二重結合を有し、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、アシル、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基に任意選択的に置換された分岐および非分岐両方の不飽和炭化水素ラジカルを含むと定義する。
【０１２９】
好ましいアルケニル基は、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される１つまたは複数の置換基に任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、特にＣ２〜６アルケニル（エテニル（＝ビニル）、１−メチル−１−エテニル、２，２−ジメチル−１−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、および２−ヘキセニルなど）である。１つまたは複数のハロゲンまたは／および低級アルキルに任意選択的に置換されたビニル、特に２，２−ジフルオロビニル、２，２−ジブロモビニル、および２，２−ジクロロビニルが最も好ましい。
【０１３０】
用語「アルキニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（例えば、エチニルおよび２−プロピニル（＝プロパルギル）など）を含み、且つハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、複素環、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、およびアシルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基に任意選択的に置換された１価の分岐または非分岐炭化水素ラジカルを含むと定義する。
【０１３１】
好ましいアルキニル基は、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アシル、アリール（フェニルなど）、およびアルキル（好ましくは、シクロアルキル）から選択される１つまたは複数の置換基に任意選択的に置換されたＣ２〜１２アルキニル、特にＣ２〜６アルキニルである。
【０１３２】
低級アルキルまたは／およびハロゲンに任意選択的に置換されたエチニル、プロピニル、およびブチニル、特に、１−プロピニル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−１−ブチニル、および３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニルが最も好ましい。
【０１３３】
架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、それぞれ、直鎖または分岐鎖のＣ１〜１２、好ましくはＣ１〜４−アルキレン部分、またはＣ２〜１２−、好ましくはＣ２〜４−アルケニレンまたは−アルキニレン部分を示す。
【０１３４】
分岐誘導体が慣習的に「ｎ」、「ｓｅｃ」、および「イソ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）は、他に示さない限り、ｎ形態である。
【０１３５】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、１個の水素の除去による、少なくとも１個の環、ほとんどの場合１〜３個の環からなり、且つ一般に６〜３０個の炭素原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６−アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換された芳香族炭化水素から誘導された有機ラジカル（フェニルおよびナフチルなど）を含むと定義する。アリールラジカルは、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む単環または二環である。好ましいアリール基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、スルホニル、およびフェニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたフェニルおよびナフチルである。
【０１３６】
好ましいアリールは、１つまたは複数のハロゲン、低級アルキル、アジド、またはニトロに任意選択的に置換されたフェニル（３−クロロフェニルおよび３−アジドフェニルなど）である。
【０１３７】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含まれる。
【０１３８】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を示す。
【０１３９】
用語「チオール」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＨの基を示す。
【０１４０】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を示す。
【０１４１】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を示す。
【０１４２】
用語「ニトロオキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＮＯ２の基を示す。
【０１４３】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を示す。
【０１４４】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｎ３の基を示す。
【０１４５】
用語「カルボキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＨの基を示す。
【０１４６】
用語「スルホン酸」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ３Ｈの基を示す。
【０１４７】
用語「スルホンアミド」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２ＮＨ２の基を示す。
【０１４８】
用語「エステル」を、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、オキシ誘導体、チオ誘導体、またはアミノ誘導体を除き、上記のように定義する）の基を含むと定義する。式−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびアリールから選択される）のエステルが好ましい。エステル（式中、Ｒ１１は低級アルキル、特にメチルである）が最も好ましい。
【０１４９】
用語「エーテル」を、１つまたは複数の酸素原子が介在した、Ｃ１〜５０直鎖または分岐アルキル、Ｃ２〜５０直鎖または分岐アルケニル基またはアルキニル基、またはその組み合わせから選択される基を含むと定義する。
【０１５０】
用語「アミド」を、式−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１１、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである）の基を含むと定義する。
【０１５１】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有し、任意選択的に、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置換することができ、任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキル基についての上記の他の基から選択される１つまたは複数の部分が含まれるが、これらに限定されない）に任意選択的に置換された上記定義の芳香族または非芳香族の環状アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むと定義する。複素環の非限定的な例は、アルキルまたはアルキル基について上記に記載の他の基に任意選択的に置換されたピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チオモルホリニル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンズオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、１−オキシドピリジル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、ベンゾジオキソリル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、糖部分（すなわち、置換することもできるグルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フルクトース）である。用語「複素環」には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環から独立して選択される１個または２個の環に融合しているか、単環式複素環基がアルキレン基（キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニルなど）に架橋している二環式、三環式、および四環式のスピロ基も含まれる。
【０１５２】
複素環は、好ましくは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、およびピペラジニルから選択される。
【０１５３】
より好ましくは、複素環は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたテトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択され、特に、１つまたは複数のハロゲン、アシル（ホルミルなど）、シアノ、および／または低級アルキル（メチルなど）に任意選択的に置換された２−および３−チエニルから選択される。
【０１５４】
上記定義では、置換基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０など）がヘテロ原子またはカルボニルを介して分子の残部に結合する場合、直鎖または分岐鎖のＣ１〜１２−、好ましくはＣ１〜４−アルキレン架橋またはＣ２〜１２、好ましくはＣ２〜４−アルケニレン架橋または−アルキニレン架橋を、ヘテロ原子またはカルボニルと分子の残部への結合点との間に任意選択的に挿入することができると理解すべきである。
【０１５５】
用語「Ｒ置換基」は、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５をいう。
【０１５６】
好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ｎが０を示す場合の上記定義の通りである。化合物は、ｎ＝０であるのでＲ１が存在しない６環構造（２−チオキソ−または２−オキソ−ピペリジニル誘導体）であり、以下の式（Ｉ−Ａ）によって示される。
【０１５７】
【化３】
2014169339.tif 000004
以下の実施例によれば、式Ｉの化合物は、ｎが１を示す場合の上記定義の通りである。化合物は、ｎ＝１であるのでＲ１が存在する７環構造（２−チオキソ−または２−オキソ−アゼパニル誘導体）であり、以下の式（Ｉ−Ｂ）によって示される。
【０１５８】
【化４】
2014169339.tif 000005
より好ましい実施形態によれば、前記化合物は、ｎ＝０、Ｒ３および／またはＲ４が水素と異なり、Ｒ２およびＲ５が水素を示す場合の上記定義の通りである。
【０１５９】
別のより好ましい実施形態によれば、前記化合物は、ｎ＝１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４は水素と異なり、Ｒ１およびＲ５は水素を示す場合の上記定義の通りである。
【０１６０】
なおさらに好ましい実施形態によれば、前記化合物は、Ｒ３またはＲ４（ｎ＝０の場合）またはＲ２、Ｒ３、またはＲ４（ｎ＝１の場合）から選択されるたった１個のＲ置換基が水素と異なり、残りのＲ置換基が水素である場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、１置換された２−チオキソ−ピペリジニル誘導体もしくは２−オキソ−ピペリジニル誘導体または２−チオキソ−アゼパニル誘導体もしくは２−オキソ−アゼパニル誘導体をいう。
【０１６１】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ａ１が酸素原子を示す場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、２−オキソ−ピペリジニル誘導体または２−オキソ−アゼパニル誘導体をいう。
【０１６２】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ＸがＣＯＮＲ７Ｒ８、特にＣＯＮＨ２である場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、２−オキソ（またはチオキソ）−ピペリジニルまたは２−オキソ（またはチオキソ）−アゼパニルのアミド誘導体をいう。
【０１６３】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ６が水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣＨ２−Ｒ６ａ基を示し、Ｒ６ａが複素環を示す場合の上記定義の通りである。最も好ましくは、Ｒ６はＣ１〜４アルキル、特にエチルである。Ｒ６がエチルである場合、本発明者らは、２−（２−オキソ（またはチオキソ）−１−ピペリジニル）ブタンアミド誘導体または２−（２−オキソ（またはチオキソ）−１−アゼパニル）ブタンアミド誘導体をいう。
【０１６４】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ６が結合する炭素原子がＳ配置である場合の上記定義の通りである。Ｒ６がエチルであり、Ａが酸素であり、ＸがＣＯＮＲ７Ｒ８である場合、本発明者らは、（２Ｓ）−２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド誘導体または（２Ｓ）−２−（２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド誘導体をいう。
【０１６５】
１つの好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２（ｎ＝１の場合）、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、
Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２（ｎ＝０の場合）、およびＲ５は水素であり、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、または−ＣＨ２−Ｒ６ａであり、Ｒ６ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノである場合の上記定義の通りである。
【０１６６】
この好ましい実施形態によれば、化合物は、一般に、Ｒ６がベンジルである場合にＸは−ＣＯＯＣＨ３であり且つｎ＝１、Ｒ３およびＲ４が共に水素である場合にＲ２はメチルと異なり、Ｒ２およびＲ３が共に水素である場合にＲ４はメチルと異なるような化合物である。
【０１６７】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２（ｎ＝１の場合）、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素；シアノ；カルボキシ；アミドであり、
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｉｏ）、シクロアルキル、アシル、アリール、および複素環から選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜１２アルキル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリール、およびアシルから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたＣ２〜１２アルケニル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリール、およびアシルから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたＣ２〜１２アルキニル；式−ＣＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、複素環、およびアリールから選択される）のアシル誘導体；
式−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびアリールから選択される）のエステル；
ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、およびピペラジニルから選択される複素環；
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アジド、スルホニル、アリール、およびニトロから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたアリールである場合の上記定義の通りである。
【０１６８】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２（ｎ＝１の場合）、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素；
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｉｏ）、シクロプロピル、アシル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜７アルキル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたＣ２〜６アルキニル；
ハロゲン、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたテトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択される複素環；
Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アジド、スルホニル、フェニル、およびニトロから選択される１つまたは複数の置換基にそれぞれ任意選択的に置換されたフェニルである場合の上記定義の通りである。
【０１６９】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、および／またはアジドに任意選択的に置換されたＣ１〜４−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルを示す場合の上記定義の通りである。
【０１７０】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つまたは複数のハロゲンまたは／および低級アルキルに任意選択的に置換されたビニルを示す場合の上記定義の通りである。
【０１７１】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つまたは複数のハロゲンおよび／または低級アルキルに任意選択的に置換されたエチニル、プロピニル、またはブチニルを示す場合の上記定義の通りである。
【０１７２】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つまたは複数のハロゲン、低級アルキル、アジド、および／またはニトロに任意選択的に置換されたフェニルを示す場合の上記定義の通りである。
【０１７３】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つまたは複数のハロゲン、アシル、シアノ、または／および低級アルキルに任意選択的に置換された２−チエニルまたは３−チエニルを示す場合の上記定義の通りである。
【０１７４】
特に好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ３基、Ｒ４基、およびＲ２基（ｎ＝１の場合）またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、２−チエニル、３−チエニル、フェニル、３−クロロフェニル、３−アジドフェニル、２，２−ジフルオロビニル、２，２−ジブロモビニル、２，２−ジクロロビニル、２−エチニル、５−メチル−２−チエニル、５−ホルミル−２−エチニル、５−シアノ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、ｌ−プロピニル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ブチニル、２，２−ジフルオロプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、および２−ヨード−２，２−ジフルオロエチルである場合の上記定義の通りである。
【０１７５】
さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５が水素である場合の上記定義の通りである。
【０１７６】
さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が水素である場合の上記定義の通りである。
【０１７７】
さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、ｎ＝１であり、且つＲ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が水素である場合の上記定義の通りである。
【０１７８】
Ｒ６が結合する炭素原子が非対称である場合の上記の全ての範囲では、「Ｓ」配置であることが好ましい。
【０１７９】
上記定義の本発明の方法および組成物で有用な代表的化合物は、以下からなる群から選択される：
２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−プロピル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（２−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（５−エチニル−２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２［５−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３トリフルオロプロピル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（４−エチニル−２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［４−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（５−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［５−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（ｌ−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−６−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−６−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（６−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［６−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（４−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［４−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：
（２Ｓ）−２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
（２Ｓ）−２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
（２Ｓ）−２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド。
【０１８１】
ｉｉｉ）国際特許出願ＷＯ２００４／０８７６５８号：
式Ｉ：
【０１８２】
【化５】
2014169339.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜２０−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、Ｃ４〜８−シクロアルキル、Ｃ５〜８−シクロアルケニル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、Ｃ１〜２０−アルコキシ、または式−Ｗ−Ｒ８の基であり、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、または式：
【０１８３】
【化６】
2014169339.tif 000007
の基であるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、式：
【０１８４】
【化７】
2014169339.tif 000008
の基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素；ニトロ；ハロゲン；アジド；シアノ；−Ｓ−Ｃ１〜４−アルキル；−ＳＯ−Ｃ１〜４−アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜４−アルキル；−ＳＯＮＨ２；非置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜２０−アルキル；または非置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜２０−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｗは、Ｃ１〜１２−アルキレン、−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−ＮＲ１４−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は、アリールまたは複素環であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシカルボニルから独立して選択されるか、
Ｒ１０およびＲ１０ａは共にＣ３〜６−アルキレンを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
Ｒ１３は、水素であるか、
ＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４は、アリール、複素環、または式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２−アルキレンであり、
Ｒ１５は、アリールまたは複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体。
【０１８５】
別の態様では、化合物は、式Ｉ：
【０１８６】
【化８】
2014169339.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜２０−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、Ｃ４〜８−シクロアルキル、Ｃ５〜８−シクロアルケニル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、Ｃ１〜２０−アルコキシ、または式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、または式：
【０１８７】
【化９】
2014169339.tif 000010
の基であるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、式：
【０１８８】
【化１０】
2014169339.tif 000011
の基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素；ニトロ；ハロゲン；非置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜２０−アルキル；または非置換またはハロゲンに置換されたＣ１〜２０−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｗは、Ｃ１〜１２−アルキレン、−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−ＮＲ１４−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は、アリールまたは複素環であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシカルボニルから独立して選択されるか、
Ｒ１０およびＲ１０ａは共にＣ３〜６−アルキレンを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
Ｒ１３は、水素であるか、
ＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４は、アリール、複素環、または式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２−アルキレンであり、
Ｒ１５は、アリールまたは複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。
【０１８９】
用語「アルキル」を、本明細書中で使用する場合、直鎖、分岐鎖、環状の部分、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは非環状アルキルについては１〜４個の炭素原子およびシクロアルキルについては３〜８個の炭素原子を含む、１価の飽和炭化水素ラジカルを含むと定義する。アルキル（Ａｌｌｉｙｌ）部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、エステル、またはアルキルアミノから独立して選択される１〜５個の置換基に任意選択的に置換することができる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ｎ−ブチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、および３−（ジメチルアミノ）プロピルである。
【０１９０】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つまたは複数の部分が含まれるが、これらに限定されない）に置換することができる飽和環式または多環式炭化水素由来の３〜１８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子の１価の基をいう。好ましいシクロアルキル基はシクロヘプチルである。
【０１９１】
用語「アルキレン」は、本明細書中で使用する場合、直鎖部分または分岐鎖部分を有し、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つまたは複数の部分が含まれるが、これらに限定されない）に任意選択的に置換された２価のアルキル基を示す。好ましいアルキレン基は、メチレン、エチレン、ヒドロキシエチレン、トリメチレン、またはプロピレンである。
【０１９２】
用語「シクロアルケニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の二重結合を有し、４〜２０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つまたは複数の部分が含まれるが、これらに限定されない）に任意選択的に置換された環式不飽和炭化水素ラジカルと定義する。好ましいシクロアルケニル基は、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘクス−３−エン−１−イルである。
【０１９３】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、１個の水素の除去による、１〜３個の環からなり、且つ６〜３０個の炭素原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基にそれぞれ任意選択的に置換された芳香族炭化水素から誘導された有機ラジカル（フェニルおよびナフチルなど）を含むと定義する。アリールラジカルは、好ましくはフェニルラジカルである。好ましいアリール基は、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−ニトロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、２−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルである。
【０１９４】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含まれる。
【０１９５】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を示す。
【０１９６】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を示す。
【０１９７】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＲｂ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキル基である）の基を示す。
【０１９８】
用語「エステル」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＲＣ（式中、Ｒｃは上記定義のアルキル基またはアリール基である）の基を示す。
【０１９９】
用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＲｄ（式中、Ｒｄは上記定義のアルキル基である）の基を示す。
【０２００】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を示す。
【０２０１】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨＲｅまたは−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは上記定義のアルキル基である）の基を示す。
【０２０２】
用語アルキルスルホニルは、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２−Ｒｇ（式中、ＲｇはＣ１〜４−アルキルである）の基を示すものと定義する。
【０２０３】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有し、任意選択的に、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置換することができる上記定義の芳香族または非芳香族のシクロアルキル部分またはシクロアルケニル部分を含むと定義する。
【０２０４】
芳香族複素環の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ホルミル、またはエステルから独立して選択される１〜５個の置換基に任意選択的に置換されたピラゾリル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、オキサジアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソインドリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリジニル、プリニル、カルバゾリル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、フェノチアジニル、イソクロマニル、およびキサンテニルである。より好ましい芳香族複素環は、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、およびピリジニルである。
【０２０５】
非芳香族複素環の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ホルミル、またはエステルから独立して選択される１〜５個の置換基に任意選択的に置換されたテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロベンズアゾシニル、ジヒドロイソクロメニル、テトラヒドロピラニル、オキソオクタヒドロキノリニル、ジオキソラニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、８−チアビシクロ［３．２．１］シクロオクタニル、１，４−ジチエパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、アゼパニル、およびアゾカニルである。より好ましい非芳香族複素環は、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−１（２Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ−ｌＨ−イソクロメン−１−イル、テトラヒドロピラニル、オキソオクタヒドロキノリニル、およびジオキソラニルである。用語「複素環」には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、または別の単環式複素環から独立して選択される１個または２個の環に融合するか、単環式複素環基が、アルキレン基（キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、および８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニルなど）に架橋している二環式、三環式、および四環式のスピロ基も含まれる。
【０２０６】
用語「ピリジニルアルキル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｒｈ−ピリジニル（式中、ＲｈはＣ１〜４−アルキレンである）の基を示す。
【０２０７】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｎ３の基を示す。
【０２０８】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を示す。
【０２０９】
一般に、Ｒ２は水素またはＣ１〜４−アルキルである。
【０２１０】
好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、またはエチルである。より好ましくは、Ｒ２は水素またはメチルである。
【０２１１】
一般に、Ｒ３は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基に置換されたＣ１〜６−アルキル；Ｃ５〜７−シクロアルキル；（ヒドロキシメチル）シクロヘキセニル；非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから選択される１〜５個の置換基に置換されたフェニル；非置換であるか、メトキシに置換されたピリジニル；トリアゾリル；Ｃ１〜４−アルコキシ；または式−Ｗ−Ｒ８（式中、
一般に、Ｗは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキル、またはアルコキシに置換されたＣ１〜４−アルキレン；−ＮＨ−；または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、またはトリフルオロメチルチオから選択される１〜５個の置換基に置換されたフェニル；非置換であるか、メチルに置換されたフリル；ピラゾリル；ピリジニル；モルホリニル；テトラヒドロベンズアゾシニル；非置換であるか、メチルに置換されたピペリジニル；ジヒドロイソクロメニル、またはジヒドロイミダゾリルである）の基である。
【０２１２】
好ましくは、Ｒ３は、水素、ｎ−ブチル、シクロヘプチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘクス−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、２−ニトロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、（４−ブロモフェニル）アミノ、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−２−フリル）メチル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル、３，４−ジヒドロ−ｌＨ−イソクロメン−１−イルメチル、メトキシ、（４−ピリジニルカルボニル）アミノ、または４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノである。より好ましくは、Ｒ３は水素である。
【０２１３】
一般に、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、または式：
【０２１４】
【化１１】
2014169339.tif 000012
（式中、
ｍは１〜４である）の基である。
【０２１５】
好ましくは、Ｒ３ａは、水素、メチル、またはテトラヒドロフラン−２−イルメチルである。より好ましくは、Ｒ３ａは水素である。
【０２１６】
別の実施形態では、ＮＲ３Ｒ３ａは、非置換であるか、ヒドロキシに置換されたピペリジニル；チオモルホリニル；非置換であるか、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルに置換されたチアゾリジニル；２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル；１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル；４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；または式：
【０２１７】
【化１２】
2014169339.tif 000013
（式中、Ｒ１４はピリジニルである）の基；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキルに置換されたフェニル；または式−Ｖ−Ｒ１５（式中、Ｖは非置換のＣ１〜４−アルキレンであり、Ｒ１５はフェニルまたはモルホリニルである）の基である。
【０２１８】
好ましい実施形態では、ＮＲ３Ｒ３ａは、４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピロール−１−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、または４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルである。
【０２１９】
一般に、Ｒ５は、水素、ニトロ、ハロゲン、非置換であるか、ハロゲンに置換されたＣ１〜４−アルキル、または非置換であるか、ハロゲンに置換されたＣ１〜４−アルコキシである。
【０２２０】
好ましくは、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ニトロ、またはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ５はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【０２２１】
一般に、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、またはハロゲンである。
【０２２２】
好ましくは、Ｒ６は、水素、メチル、またはＣｌである。より好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０２２３】
一般に、Ｒ７は、水素、メチル、またはハロゲンである。
【０２２４】
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌである。より好ましくは、Ｒ７は、水素、Ｂｒ、またはＦである。
【０２２５】
１つまたは複数のこれらの好ましい化合物基の組み合わせが特に好ましい。
【０２２６】
好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０２２７】
【化１３】
2014169339.tif 000014
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素またはＣ１〜４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基に置換されたＣ１〜６−アルキル；Ｃ５〜７−シクロアルキル；（ヒドロキシメチル）シクロヘキセニル；非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから選択される１〜５個の置換基に置換されたフェニル；非置換であるか、メトキシに置換されたピリジニル；トリアゾリル；Ｃ１〜４−アルコキシ；または式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、または式：
【０２２８】
【化１４】
2014169339.tif 000015
の基であるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、非置換であるか、ヒドロキシに置換されたピペリジニル；チオモルホリニル；非置換であるか、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルに置換されたチアゾリジニル；２，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピロール−１−イル；１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル；４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；または式：
【０２２９】
【化１５】
2014169339.tif 000016
の基であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は、水素；ニトロ；ハロゲン；非置換であるか、ハロゲンに置換されたＣ１〜４−アルキル；または非置換であるか、ハロゲンに置換されたＣ１〜４−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６−アリル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、メチル、またはハロゲンであり、
Ｗは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキル、またはアルコキシに置換されたＣ１〜４−アルキレン；−ＮＨ−；または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、またはトリフルオロメチルチオから選択される１〜５個の置換基に置換されたフェニル；非置換であるか、メチルに置換されたフリル；ピラゾリル；ピリジニル；モルホリニル；テトラヒドロベンズアゾシニル；非置換であるか、メチルに置換されたピペリジニル；ジヒドロイソクロメニル、またはジヒドロイミダゾリルであり、
Ｒ１４は、ピリジニル；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキルに置換されたフェニル；または式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
Ｖは非置換Ｃ１〜４−アルキレンであり、
Ｒ１５はフェニルまたはモルホリニルであり、
ｍは１〜４であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。
【０２３０】
より好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０２３１】
【化１６】
2014169339.tif 000017
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ３は、水素、ｎ−ブチル、シクロヘプチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘクス−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、２−ニトロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、（４−ブロモフェニル）アミノ、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−２−フリル）メチル、３−（ｌＨ−ピラゾール−１−イル）プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル、３，４−ジヒドロ−ｌＨ−イソクロメン−１−イルメチル、メトキシ、（４−ピリジニルカルボニル）アミノ、または４，５−ジヒドロ−ｌＨ−イミダゾール−２−イルアミノであり、
Ｒ３ａは、水素、メチル、またはテトラヒドロフラン−２−イルメチルであるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、または４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ニトロ、またはハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、メチル、またはＣｌであり、
Ｒ７は、水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。
【０２３２】
より好ましくは、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ５はハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は、水素、Ｂｒ、またはＦである。
【０２３３】
全ての上記範囲では、Ｒ２がＣ１〜２０−アルキルである場合、Ｒ２が結合する炭素原子が「Ｓ」配置であることが好ましい。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−（５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ（ｄｔｈｙｄｒｏ）−ｌＨ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（２Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル］アセトアミド；２−（５−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル］アセトアミド；２−（５，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）ブタンアミド；（＋）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）ブタンアミド；（−）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−１−イル）ブタンアミド；２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（＋）−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（−）−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（−）−２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（＋）−２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−（５−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニルラセタルニド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）シクロヘクス−３−エン−１−イル］アセタヌイド；５−クロロ−１−［２−オキソ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル３−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−｛２−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アセトアミド；５−クロロ−１−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−イソニコチノイルアセトヒドラジド；５−クロロ−１−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アセトアミド；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］オクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン；Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）アセトヒドラジド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド；Ｎ−ブチル−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセトアミド；５−クロロ−１−｛２−オキソ−２［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン（ｐｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル］エチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；エチル｛［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝アセタート；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アセトアミド；５−クロロ−１−｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（ｌＨ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アセトアミド；メチル３−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセチル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシラート；５−クロロ−１−［２−（２，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−ｌＨ−イミダゾール−２−イル）アセトヒドラジド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチルアセトアニリド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロベンジル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−ｌＨ−イソクロメン−１−イリンエチル）アセトアミド；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）アセトアミド；Ｎ−ベンジル−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ（ｄｔｈｙｄｒｏ）−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝アセトアミド；５−クロロ−１−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）−Ｎ−シクロヘプチルアセトアミド；５−クロロ−１−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；および２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルアセトアミド。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−（５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル］アセトアミド、および２−（５−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド。
【０２３６】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミドおよび（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−１−イル）プロパンアミド。
【０２３７】
ｉｖ）米国特許第７，２４４，７４７号：
式Ｉ：
【０２３８】
【化１７】
2014169339.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリール、または複素環であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバマート、またはアリールであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバマート、またはアリールであるか、
Ｒ２およびＲ３は共にイミダゾール環（以下の１Ｈ−ベンズイミダゾールサイクル：
【０２３９】
【化１８】
2014169339.tif 000019
）を形成することができ、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、または複素環であり、
Ｒ４ａは水素またはＣ１〜２０アルキルであるか、
Ｒ４およびＲ４ａは共にＣ３〜８シクロアルキルを形成することができ、
Ｒ５は水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は共に２−オキソ−１−ピロリジン環（以下の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンサイクル）を形成することができ、
Ｒ６は水素またはＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ７は水素であるか、
Ｒ６およびＲ７は共に結合してＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜２０アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、またはアリールスルフィニルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、またはアリールスルフィニルであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜２０アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１２は水素またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、非置換であるか、ハロゲンに置換されたＣ１〜２０アルキル、または非置換であるか、ハロゲンに置換されたアルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、またはハロゲンであり、
但し、式：
【０２４０】
【化１９】
2014169339.tif 000020
の基を示す場合にＲ４は水素と異なり、
アスタリスク＊は、置換基の結合点を示す）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２４１】
好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０２４２】
【化２０】
2014169339.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリール、または複素環であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、シアノ、エステル、カルバマート、またはアミドであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、またはエステルであるか、
Ｒ２およびＲ３は共にイミダゾール環（以下の１Ｈ−ベンズイミダゾールサイクル：
【０２４３】
【化２１】
2014169339.tif 000022
）を形成することができ、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、またはアリールであり、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は共に２−オキソ−１−ピロリジン環（以下の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンサイクル：
【０２４４】
【化２２】
2014169339.tif 000023
）を形成することができ、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ７は、水素であるか、Ｒ６およびＲ７は共に結合してＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、またはアルコキシであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ１２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、複素環、またはＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
但し、
【０２４５】
【化２３】
2014169339.tif 000024
が、式：
【０２４６】
【化２４】
2014169339.tif 000025
の基を示す場合にＲ４は水素と異なる）、その互変異性体、幾何異性体（シスおよびトランス異性体、ＺおよびＥ異性体が含まれる）、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）、またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０２４７】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、直鎖（非分岐）、分岐、環状、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子を含む１価の飽和炭化水素ラジカルを示し、より好ましくは、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する。アルキル部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、またはアリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基に任意選択的に置換することができる。通常、アルキル基は、この場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘプチル、２，４，４−トリメチルペンチル、ｎ−デシル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル、（プロピオニルアミノ）メチル、（ベンゾイルアミノ）メチル、（４−クロロフェノキシ）メチル、ベンジル、２−フェニルエチル、または２−（メチルチオ）エチルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２，４，４−トリメチルペンチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル、（プロピオニルアミノ）メチル、（ベンゾイルアミノ）メチル、または２−（メチルチオ）エチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、アジドメチル、またはトリフルオロメチルである。最も好ましいアルキル基は、メチルまたはｎ−プロピルである。
【０２４８】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つまたは複数の部分が含まれるが、これらに限定されない）に置換することができる飽和環式炭化水素から誘導された３〜８個の炭素原子、通常３〜６個の炭素原子の１価の基を示す。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
【０２４９】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは通常２〜４個の炭素原子を含む直鎖、分岐、または環状の不飽和炭化水素ラジカル、またはその組み合わせを示す。アルケニル基は、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つまたは複数の部分が含まれるが、これらに限定されない）に任意選択的に置換される。通常、アルケニル基は、１〜３個のハロゲンに任意選択的に置換されたエテニル（ビニル）である。好ましいアルケニル基は、この場合、２，２−ジフルオロビニルである。
【０２５０】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つまたは複数の部分が含まれるが、これらに限定されない）に任意選択的に置換された直鎖、分岐、または環状の炭化水素ラジカル、またはその組み合わせを示す。好ましくは、アルキニル基は、ハロゲノアルキニル基（ハロアルキニル基）である。
【０２５１】
「ｓ」、「ｉ」、および「ｔ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｉ−プロピル」、「ｓ−ブチル」）は分岐誘導体である。
【０２５２】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ１〜３アルキル、またはアジド、好ましくはハロゲンまたはアジドから独立して選択される１〜４個の置換基に任意選択的に置換されたフェニルと定義する。通常、アリール基は、この場合、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル、または３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。好ましくは、アリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。最も好ましいアリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。
【０２５３】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有する上記定義の芳香族または非芳香族のシクロアルキル部分を含むと定義する。複素環部分をアルキル基、またはハロゲンに任意選択的に置換することができ、任意選択的に、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置換することができる。通常、複素環は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−テトラヒドロフラニル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、３，５−ジメチル−４−イソチアジル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、または２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルである。好ましい複素環は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルである。
【０２５４】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が含まれる。通常、ハロゲンは、塩素、臭素、およびフッ素である。好ましいハロゲンは、フッ素、臭素、および塩素である。
【０２５５】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＯＨの基を示す。
【０２５６】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは上記定義のアルキル基である）の基を示す。好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【０２５７】
用語「アリールオキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＯＲｂ（式中、Ｒｂは上記定義のアリール基である）の基を示す。好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。
【０２５８】
用語「エステル」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＣＯＯＲｃ（式中、Ｒｃは上記定義のアルキル基またはアリール基である）の基を示す。好ましいエステル基はメトキシカルボニルである。
【０２５９】
用語「アミド」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＣＯＮＨ２の基を示す。
【０２６０】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨ２の基を示す。
【０２６１】
用語「アミノ誘導体」は、本明細書中で使用する場合、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を示し、用語「アルキル」および「アリール」を上記の通り定義する。
【０２６２】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＣＮの基を示す。
【０２６３】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を示す。
【０２６４】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｎ３の基を示す。
【０２６５】
用語「グアニジン」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２の基を示す。
【０２６６】
用語「アルキルチオ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＳＲｄ（式中、Ｒｄは上記定義のアルキル基である）の基を示す。好ましいアルキルチオ基はメチルチオである。
【０２６７】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒｅは上記定義のアルキル基である）の基を示す。好ましいアルキルスルホニル基はメチルスルホニルである。
【０２６８】
用語「アルキルスルフィニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆ（式中、Ｒｆは上記定義のアルキル基である）の基を示す。好ましいアルキルスルフィニル基はメチルスルフィニルである。
【０２６９】
用語「アリールチオ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＳＲｇ（式中、Ｒｇは上記定義のアリール基である）の基を示す。
【０２７０】
用語「アリールスルホニル」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｈ（式中、Ｒｈは上記定義のアリール基である）の基を示す。
【０２７１】
用語「アリールスルフィニル」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒｉは上記定義のアリール基である）の基を示す。
【０２７２】
用語「カルバマート」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ（式中、Ｒｊは上記定義のアルキルまたはアリールである）の基を示す。通常、カルバマート基は、（プロポキシカルボニル）アミノまたは（ベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｚｙｌｏａｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ））アミノである。好ましいカルバマート基は（ベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｚｙｌｏａｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ））アミノである。
【０２７３】
用語「アルカノイルアミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｋ（式中、Ｒｋは上記定義のアルキル基である）の基を示す。
【０２７４】
用語「（アリールカルボニル）アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｍ（式中、Ｒｍは上記定義のアリール基である）の基を示す。好ましい（アリールカルボニル）アミノはベンゾイルアミノである。
【０２７５】
通常、Ｒ１は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニル、または４−クロロフェノキシに置換されたＣ１〜１０アルキル；ヒドロキシ；Ｃ３〜６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換であるか、アルキル基に置換された複素環；またはグアニジンである。好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル、または１Ｈ−イミダゾール−２−イルである。より好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ、または１Ｈ−ピロール−２−イルである。最も好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノまたはクロロである。
【０２７６】
通常、Ｒ２は、水素；非置換であるか、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノに置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカルバマート；［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルである。好ましくは、Ｒ２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ；クロロまたはシアノである。より好ましくは、Ｒ２は、水素；クロロまたはシアノである。
【０２７７】
通常、Ｒ３は、水素；非置換であるか、ヒドロキシに置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲン；エステルまたはシアノである。好ましくは、Ｒ３は、水素；ヒドロキシメチル；クロロ；シアノである。より好ましくは、Ｒ３は水素またはシアノである。最も好ましいＲ３は水素である。
【０２７８】
通常、Ｒ４は、水素；非置換であるか、ハロゲンに置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲンに置換されたＣ２〜４アルケニル、または非置換であるか、アジドまたは／およびハロゲンに置換されたフェニル基である。好ましくは、Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル、または３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。より好ましくは、Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。最も好ましくは、Ｒ４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。
【０２７９】
通常、Ｒ４ａは、水素である。
【０２８０】
通常、Ｒ５は、水素である。
【０２８１】
通常、Ｒ６は、水素または非置換であるか、ヒドロキシまたはアジドに置換されたＣ１〜１０アルキルである。好ましくは、Ｒ６は、水素またはアジドメチルである。より好ましくは、Ｒ６は、水素である。
【０２８２】
通常、Ｒ７は、水素である。
【０２８３】
他の好ましい実施形態では、Ｒ６およびＲ７が結合してシクロプロピルを形成する。
【０２８４】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は共にイミダゾール環（以下の１Ｈ−ベンズイミダゾールサイクル：
【０２８５】
【化２５】
2014169339.tif 000026
）を形成することができる。
【０２８６】
通常、Ｒ８は、水素である。
【０２８７】
通常、Ｒ９は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜３アルキルまたはアルコキシである。好ましくは、Ｒ９は、水素；メチル；クロロまたはメトキシである。より好ましいＲ９は水素である。
【０２８８】
通常、Ｒ１０は、水素；ハロゲン；シアノ；非置換であるか、ハロゲンに置換されたＣ１〜３アルキル；またはアルコキシである。好ましくは、Ｒ１０は、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ、またはメトキシである。より好ましいＲ１０は、水素；トリフルオロメチル；フルオロまたはシアノである。
【０２８９】
通常、Ｒ１１は、水素である。
【０２９０】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５が共に２−オキソ−１−ピロリジン環（以下の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンサイクル：
【０２９１】
【化２６】
2014169339.tif 000027
）を形成することができる。
【０２９２】
通常、Ｒ１２は、水素またはハロゲンである。好ましくは、Ｒ１２は、水素；クロロまたはフルオロである。より好ましいＲ１２は、水素である。
【０２９３】
通常、Ｒ１３は、水素；Ｃ１〜３アルキル；ハロゲン、または非置換であるか、アルキル基に置換されたチアゾリル（メチルチアゾリルなど）である。好ましくは、Ｒ１３は、水素；クロロ；ブロモまたはメチルである。最も好ましいＲ１３は、クロロ；ブロモまたはメチルである。
【０２９４】
通常、Ｒ１４は、水素である。
【０２９５】
通常、Ｒ１５は、水素である。
【０２９６】
１つまたは複数のこれらの好ましい化合物基の組み合わせが特に好ましい。
【０２９７】
一般に、実施形態のうち、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下である：
Ｒ１は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニル、または４−クロロフェノキシに置換されたＣ１〜１０アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換であるか、アルキル基に置換された複素環；またはグアニジンから選択され、
Ｒ２は、水素；非置換であるか、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノに置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカルバマート、または［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルから選択され、
Ｒ３は、水素；非置換であるか、ヒドロキシに置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲン；エステルまたはシアノから選択され、
Ｒ４は、水素；非置換であるか、ハロゲンに置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲンに置換されたＣ２〜４アルケニルまたは非置換であるか、アジドまたは／およびハロゲンに置換されたフェニル基から選択され、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素または非置換であるか、ヒドロキシまたはアジドに置換されたＣ１〜１０アルキルから選択され、
Ｒ７は、水素であるか、
Ｒ６およびＲ７は結合してシクロプロピルを形成することができるか、
Ｒ２およびＲ３は共にイミダゾール環（以下の１Ｈ−ベンズイミダゾールサイクル：
【０２９８】
【化２７】
2014169339.tif 000028
）を形成することができ、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜３アルキル；アルコキシから選択され、
Ｒ１０は、水素；ハロゲン；非置換であるか、ハロゲンに置換されたシアノまたはＣ１〜３アルキル；またはアルコキシから選択され、
Ｒ１１は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、共に２−オキソ−１−ピロリジン環（以下の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンサイクル：
【０２９９】
【化２８】
2014169339.tif 000029
）を形成することができ、
Ｒ１２は、水素またはハロゲンから選択され、
Ｒ１３は、水素；Ｃ１〜３アルキル；ハロゲン；非置換であるか、アルキル基に置換されたチアゾリル（メチルチアゾリルなど）から選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
但し、
【０３００】
【化２９】
2014169339.tif 000030
が式：
【０３０１】
【化３０】
2014169339.tif 000031
の基を示す場合にＲ４は水素と異なる。
【０３０２】
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下である：
Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル；または１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され、
Ｒ２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；（ベンジルオキシカルボニル）アミノ；クロロ；またはシアノから選択され、
Ｒ３は、水素；ヒドロキシメチル；クロロ；シアノから選択されるか、
Ｒ２およびＲ３は共にイミダゾール環（以下の１Ｈ−ベンズイミダゾールサイクル：
【０３０３】
【化３１】
2014169339.tif 000032
）を形成することができ、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素；メチル；クロロ（ｃｈｏｒｏ）；メトキシから選択され、
Ｒ１０は、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ；またはメトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル；または３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルから選択され、
Ｒ４ａは水素であり、Ｒ５は水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は共に２−オキソ−１−ピロリジン環（以下の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンサイクル：
【０３０４】
【化３２】
2014169339.tif 000033
）を形成することができ、
Ｒ１２は、水素；クロロ；フルオロから選択され、
Ｒ１３は、水素；クロロ；ブロモ；メチルから選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ６は、水素；アジドメチルから選択され、
Ｒ７は、水素であるか、
Ｒ６およびＲ７は、結合してシクロプロピルを形成し、
但し、
【０３０５】
【化３３】
2014169339.tif 000034
が式：
【０３０６】
【化３４】
2014169339.tif 000035
の基を示す場合にＲ４は水素と異なる。
【０３０７】
より好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下である：
Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ；または１Ｈ−ピロール−２−イルから選択され、
Ｒ２は、水素；クロロ；シアノから選択され、
Ｒ３は、水素；シアノから選択されるか、
Ｒ２およびＲ３は、共にイミダゾール環（以下の１Ｈ−ベンズイミダゾールサイクル：
【０３０８】
【化３５】
2014169339.tif 000036
）を形成することができ、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノから選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、共に２−オキソ−１−ピロリジン環（以下の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンサイクル：
【０３０９】
【化３６】
2014169339.tif 000037
）を形成することができ、
Ｒ１２は、水素であり、
Ｒ１３は、メチル；クロロ；ブロモから選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素であり、
但し、
【０３１０】
【化３７】
2014169339.tif 000038
が式：
【０３１１】
【化３８】
2014169339.tif 000039
の基を示す場合にＲ４は水素と異なる。
【０３１２】
最も好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下である：
Ｒ１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロから選択され、
Ｒ２は、水素；クロロ；シアノから選択され、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は共に２−オキソ−１−ピロリジン環（以下の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンサイクル：
【０３１３】
【化３９】
2014169339.tif 000040
）を形成することができ、
Ｒ１２は、水素であり、
Ｒ１３は、クロロ；ブロモ；メチルから選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素である。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；メチル１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，４−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−−カルボニトリル；１−［（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；ベンジル１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルバマート；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］プロパンアミド；１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−−オン；１−［（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；｛１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝アセトニトリル；１−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン−；１−［（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；１−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−−オン；１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジ
ン−−２−オン；１−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（６−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−−カルボニトリル；１−｛［２−［２−（メチルチオ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，４，４−トリメチルペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−シクロプロピル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−−２−オン；１−［（２−シクロプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル−）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［６−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（２−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−チエン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル−｝ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；１−｛［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル｝ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；および１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（＋）；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−−カルボニトリル；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−−オン；１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−２−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−−５−カルボニトリル；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン。
【０３１８】
ｖ）国際特許出願ＷＯ２００７／０６５５９５号：
式Ｉ：
【０３１９】
【化４０】
2014169339.tif 000041
（式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり、
Ｒ４は、アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環に任意選択的に置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ２〜４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７であり、
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである）を有する化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０３２０】
通常、Ｒ３がベンジル基である場合、Ｒ４はアルコキシカルボニルに任意選択的に置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０３２１】
通常、Ｒ３が式−ＣＨＲ５Ｒ６の基である場合、Ｒ４は、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環に任意選択的に置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０３２２】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、直鎖（非分岐）、分岐部分、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む１価の飽和炭化水素ラジカルを示す基であり、より好ましくは、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。アルキル部分を、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、アシル、アリール、または複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基に任意選択的に置換することができる。アルキル部分を、以下に定義のシクロアルキルに任意選択的に置換することができる。好ましいアルキル基は、メチル、シアノメチル、エチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。最も好ましいアルキル基は、メチル、エチル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。
【０３２３】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つまたは複数の部分が含まれるが、これらに限定されない）に置換することができる飽和環式炭化水素から誘導される３〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子の１価の基を示す。好ましいシクロアルキル基はシクロヘキシルである。
【０３２４】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルコキシ、またはアミノスルホニルから独立して選択される１〜４個の置換基に任意選択的に置換されたフェニル基と定義する。好ましいアリール基は、フェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、または４−（アミノスルホニル）フェニルである。
【０３２５】
用語「フェニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ６Ｈ５の芳香族炭化水素基を示す。
【０３２６】
用語「ベンジル基」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＨ２−アリールの基を示す。好ましいベンジル基は、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、または４−（アミノスルホニル）ベンジルである。より好ましいベンジル基は、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または３−アミノベンジルである。最も好ましいアルキル基は、３−メトキシベンジルまたは３−ニトロベンジルである。
【０３２７】
用語「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示す。好ましいハロゲンは臭素である。
【０３２８】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を示す。
【０３２９】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を示す。
【０３３０】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を示す。
【０３３１】
用語「エチニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ≡ＣＨの基を示す。
【０３３２】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは上記定義のアルキル基である）の基を示す。好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【０３３３】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を示す。
【０３３４】
用語「アミド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を示す。
【０３３５】
用語「アシル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキル基である）の基を示す。好ましいアシル基はアセチル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。
【０３３６】
用語「アルコキシカルボニル（またはエステル）」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＲｃ（式中、Ｒｃはアルキル基であり、但し、Ｒｃはヒドロキシにα−置換されたアルキルを示さない）の基を示す。好ましいアルコキシカルボニル基はエトキシカルボニルである。
【０３３７】
用語「複素環」は、本明細書中で使用する場合、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員環を示す。複素環を、１個または２個のＣ１〜４アルキルまたはニトロに置換することができる。好ましい複素環は、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）または（５−ニトロ−２−フリル）である。最も好ましい複素環は（５−ニトロ−２−フリル）である。
【０３３８】
一般に、Ｒ１は水素またはＣ１〜６アルキルである。通常、Ｒ１は、水素、またはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、またはアシルに任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである。好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。より好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、または２−プロピニルである。最も好ましくは、Ｒ１は水素である。
【０３３９】
一般に、Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルである。通常、Ｒ２は水素または非置換Ｃ１〜４アルキルである。好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、またはｎ−ブチルである。より好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【０３４０】
一般に、Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基である。好ましくは、Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピル、または３−ブロモベンジルである。最も好ましくは、Ｒ３は１−（エトキシカルボニル）プロピルである。
【０３４１】
一般に、Ｒ４は、アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環に任意選択的に置換されたＣ１〜８アルキルである。通常、Ｒ４は、シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−ニトロ−２−フリル、またはエトキシカルボニルに任意選択的に置換されたＣ１〜８アルキルである。好ましくは、Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルである。より好ましくは、Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルである。最も好ましくは、Ｒ４は、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。
【０３４２】
一般に、Ｒ５は、Ｃ２〜４アルキルである。通常、Ｒ５は、非置換Ｃ２〜４４アルキルである。好ましくは、Ｒ５は、エチルである。
【０３４３】
一般に、Ｒ６は、Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７である。通常、Ｒ６は、非置換Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７である。好ましくは、Ｒ６は、エチル、アミド、またはエトキシカルボニルである。最も好ましくは、Ｒ６はエトキシカルボニルである。
【０３４４】
一般に、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである。通常、Ｒ７は、非置換Ｃ１〜４アルキルである。好ましくは、Ｒ７は、エチルである。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０３４６】
【化４１】
2014169339.tif 000042
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、またはアシルに任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素または非置換Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり、
Ｒ４は、シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−ニトロ−２−フリル、またはエトキシカルボニルに任意選択的に置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ５は、非置換Ｃ２〜４アルキルであり、
Ｒ６は、非置換Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７であり、
Ｒ７は、非置換Ｃ１〜４アルキルであり、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が−ＣＨＲ５Ｒ６であり、Ｒ６がエトキシカルボニルであり、且つＲ５がエチルである場合、Ｒ４は、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、３−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルベンジル、または２−フェニルエチルと異なる）を有する化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０３４７】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３がベンジル基である場合、Ｒ４はアルコキシカルボニルに任意選択的に置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０３４８】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が式−ＣＨＲ５Ｒ６の基である場合、Ｒ４は、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環に任意選択的に置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０３４９】
好ましい実施形態では、
Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルであり、
Ｒ２は、水素、メチル、またはｎ−ブチルであり、
Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピル、または３−ブロモベンジルであり、
Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルであり、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、且つＲ３が１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４はｎ−ペンチル、３−ブロモベンジル、または２−フェニルエチルと異なる。
【０３５０】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ブロモベンジルである場合、Ｒ４はアルコキシカルボニルに任意選択的に置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０３５１】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は、１−（エトキシカルボニル）プロピルと異なる。
【０３５２】
より好ましい実施形態では、
Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、または２−プロピニルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピル、または３−ブロモベンジルであり、
Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルであり、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、且つＲ３が１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は３−ブロモベンジルと異なる。
【０３５３】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ブロモベンジルである場合、Ｒ４は１−（エトキシカルボニル）プロピルである。
【０３５４】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は１−（エトキシカルボニル）プロピルと異なる。
【０３５５】
最も好ましい実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は１−（エトキシカルボニル）プロピルであり、Ｒ４は３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。
【０３５６】
さらなる実施形態は、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は式−ＣＨＲ５Ｒ６の基であり、Ｒ５はＣ２〜４アルキルであり、Ｒ６はアミドまたは−ＣＯＯＲ７であり、Ｒ７はメチルまたはエチルである化合物にある。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：エチル２−［（７−ベンジル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（２−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（シアノメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソプロピル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−プロピニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−アミノベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−（｛７−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタノアート；エチル２−｛［７−（４−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（シクロヘキシルメチル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（１−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−（｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタノアート；エチル２−（｛３−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタノアート；エチル２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−［（１，７−ジヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタノアート；エチル２−［（７−ヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタノアート；エチル２−［（３−メチル−２，６−ジオキソ−１，７−ジペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタノアート；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタンアミド；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタンアミド；７−（３−ブロモベンジル）−８−［（１−エチルプロピル）チオ］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；エチル２−｛８−［（３−ブロモベンジル）チオ］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル｝ブタノアート；およびエチル２−［（７−イソブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタノアート。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：エチル２−［（７−ベンジル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（シアノメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−プロピニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［７−（３−アミノベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−（｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタノアート；エチル（ｅｔｈｙｉ）２−（｛３−メチル（ｍｅｔｈｙｉ）−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタノアート；エチル２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタノアート；エチル２−［（７−ヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタノアート；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタンアミド；７−（３−ブロモベンジル）−８−［（１−エチルプロピル）チオ］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；およびエチル２−｛８−［（３−ブロモベンジル）チオ］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル｝ブタノアート。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：エチル２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；エチル２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタノアート；およびエチル２−（｛３−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタノアート。
【０３６０】
本発明の方法および組成物に有用な化合物またはその薬剤もしくは薬学的に許容可能な塩には、ｉ）米国特許出願第２００８／００８１８３２号；ｉｉ）国際特許出願ＷＯ２００６／１２８６９２号；ｉｉｉ）国際特許出願ＷＯ２００６／１２８６９３号；ｉｖ）英国特許第１，０３９，１１３号；およびｖ）英国特許第１，３０９，６９２号で言及されたものも含まれる。
【０３６１】
本発明の１つの態様では、ＳＶ２Ａインヒビターはレベチラセタムである。レベチラセタムは、化合物（２Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド）の国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）名をいう。レベチラセタムは、広範に使用されている抗癲癇薬である。レベチラセタムは、ＣＮＳ中の特定の部位（シナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ））に結合し（例えば、Ｎｏｙｅｒら，１９９５；Ｆｕｋｓら，２００３；Ｌｙｎｃｈら，２００４；Ｇｉｌｌａｒｄら，２００６を参照のこと）、シナプス前神経伝達物質放出の阻害によってシナプス活動および神経伝達を直接阻害することがさらに示されている（Ｙａｎｇら、２００７）。
【０３６２】
用語「プロドラッグ」は、当該分野で認識されており、生理学的条件下でＳＶ２Ａインヒビターに変換される化合物または薬剤を含むことを意図する。プロドラッグの一般的な作製方法は、生理学的条件下で加水分解または代謝されて所望の化合物または薬剤が得られる部分を選択することである。他の実施形態では、プロドラッグを、宿主動物の酵素活性によってＳＶ２Ａのインヒビターに変換する。
【０３６３】
「アナログ」を、別の化学的部分と機能的に類似しているが、同一の化学構造を持たない化合物をいうために本明細書中で使用する。例えば、アナログは、小さな構造の相違にもかかわらず、治療的適用において基本化合物の代わりに使用することができる（すなわち、ＳＶ２Ａインヒビターである）ように基本化合物または親化合物に十分に類似する。
【０３６４】
「誘導体」を、化合物の化学修飾物をいうために本明細書中で使用する。化合物の化学修飾には、例えば、水素のアルキル、アシル、またはアミノ基との置換が含まれ得る。多数の他の修飾も可能である。本発明の方法および組成物で使用されるＳＶ２Ａインヒビターの誘導体は、ＳＶ２Ａに結合し、前シナプス小胞放出の減少によってシナプス機能を減少させる（すなわち、ＳＶ２Ａインヒビターである）。
【０３６５】
「薬学的に許容可能な塩」を、化合物の治療活性を示す非毒性の塩基および酸の塩である本発明の薬剤または化合物をいうために本明細書中で使用する。塩基としてその遊離形態で生じる化合物の酸付加塩形態を、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸または臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、およびリン酸）；または有機酸（例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸など）などの適切な酸での前記遊離塩基形態の処理によって得ることができる。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６号を参照のこと。
【０３６６】
酸性プロトンを含む化合物を、適切な有機塩基および無機塩基での処理によってその治療活性を示す非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に変換することができる。適切な塩基性塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩など）、有機塩基を有する塩（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジンなど）を有する塩が含まれる。逆に、これらの塩形態を、適切な塩基または酸での処理によって遊離形態に変換することができる。化合物およびその塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物形態であり得る。かかる溶媒には、例えば、水和物およびアルコラートなどが含まれる。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６号を参照のこと。
【０３６７】
本発明の方法および組成物で有用な化合物の多くは、その構造中に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在することができ、ＲおよびＳ表記を、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−３０に記載の規則に従って使用する。本発明はまた、化合物の全ての立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体など）またはその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）をいう。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６号を参照のこと。
【０３６８】
さらに、アルケニル基を含む一定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）異性体またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在し得る。それぞれの例では、本発明は、異性体の混合物および個別の異性体の両方を含む。ピペリジニル環またはアゼパニル環上の複数の置換基はまた、ピペリジニル環またはアゼパニル環の平面に関して相互にシスまたはトランスのいずれかの関係にあり得る。いくつかの化合物はまた、互変異性体で存在し得る。かかる形態は、上記式中に明確に示さないが、本発明の範囲内に含まれることを意図する。本発明の方法および組成物に関して、ある化合物に関する言及は、特定の異性体について具体的に言及しない限り、その可能な各異性体の化合物およびその混合物を含むことを意図する。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６号を参照のこと。
【０３６９】
本発明は、ＳＶ２Ａのインヒビターならびにそのアナログ、誘導体、薬学的に許容可能な塩、およびその溶媒和物を使用した、加齢性認知機能障害またはそのリスクを処置するための方法および組成物を提供する。方法および組成物を、ＭＣＩ、ＡＲＣＤ、およびＡＡＭＩなどの容態における加齢性認知機能障害またはそのリスクの処置で臨床的適用においてヒト患者のために使用することができる。方法のための組成物の用量および投薬間隔は、本明細書中に記載のように、適用において安全且つ有効なものである。
【０３７０】
本発明の一定の実施形態では、ＳＶ２Ａ活性のインヒビターは、レベチラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物、またはかかるレベチラセタムを含む組成物である。本発明は、かかるレベチラセタムまたはレベチラセタム含有組成物、および治療有効量のレベチラセタムまたはこれを含む組成物を被験体に投与する工程を含む、加齢性認知機能障害を罹患しているかそのリスクのある患者における認知機能の改善のためのかかるレベチラセタムまたはその組成物の使用方法に関する。他の実施形態では、レベチラセタムのアナログまたは誘導体およびその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を使用する。
【０３７１】
本発明の一定の実施形態では、ＳＶ２Ａ活性のインヒビターは、ブリバラセタムまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物、またはかかるブリバラセタムを含む組成物である。本発明は、かかるブリバラセタムまたはブリバラセタム含有組成物、および治療有効量のブリバラセタムまたはこれを含む組成物を被験体に投与する工程を含む、加齢性認知機能障害を罹患しているかそのリスクのある患者における認知機能の改善のためのかかるブリバラセタムまたはその組成物の使用方法に関する。他の実施形態では、ブリバラセタムのアナログまたは誘導体およびその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を使用する。
【０３７２】
本発明の方法および組成物によって処置すべき被験体は、加齢性認知機能障害を示すか、かかる機能障害のリスクがある。いくつかの実施形態では、加齢性認知機能障害には、ＭＣＩ、ＡＲＣＤ、およびＡＡＭＩが含まれるが、これらに限定されない。
【０３７３】
本発明の組成物および方法で使用される化合物および薬剤が末梢投与した場合に血液脳関門を容易に透過することが好ましいと認識されるであろう。しかし、血液脳関門を透過できない化合物を、依然として、例えば、脳室内経路によって中枢神経系に直接有効に投与することができる。
【０３７４】
本発明のいくつかの実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターを薬学的に許容可能なキャリアを使用して処方する。他の実施形態では、キャリアを使用しない。例えば、ＳＶ２Ａインヒビターを単独で投与するか、薬学的処方物（治療組成物）の成分として投与することができる。ＳＶ２Ａインヒビターを、ヒト用薬物における任意の都合の良い使用方法での投与のために処方することができる。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、本発明の治療方法は、化合物または薬剤の組成物を局所、全身、または局部に投与する工程を含む。例えば、本発明の化合物または薬剤の治療組成物を、例えば、注射（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、吸入またはガス注入（口腔または鼻腔のいずれかを介する）による投与、または経口、口内、舌下、経皮、鼻腔、または非経口投与のために処方することができる。本明細書中に記載の化合物または薬剤の組成物を、埋没物またはデバイスの一部として処方するか、遅延放出または長期放出のために処方することができる。投与する場合、本発明で用いる化合物または薬剤の治療組成物は、発熱物質を含まない生理学的に許容可能な形態である。技術および処方を、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出すことができる。
【０３７６】
一定の実施形態では、非経口投与に適切な薬学的組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な無菌の等張水溶液または非水溶液、分散物、懸濁液、もしくは乳濁液、または使用直前に無菌の注射用の溶液または分散物中で再構成することができる無菌粉末と組み合わせたＳＶ２Ａインヒビターを含むことができる。この組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、処方物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁剤、または増粘剤を含むことができる。本発明の薬学的組成物で使用することができる適切な水性および非水性のキャリアの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびに注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）が含まれる。例えば、コーティング材（レシチンなど）の使用、分散物の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって適切な流動性を維持することができる。
【０３７７】
ＳＶ２Ａインヒビターを含む組成物はまた、佐剤（防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤など）を含むことができる。微生物活動の防止を、種々の抗菌薬および抗真菌薬（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、およびソルビン酸など）を含めることによって確実にすることができる。等張剤（糖および塩化ナトリウムなど）を組成物中に含めることも望ましいかもしれない。さらに、注射用薬学的形態を、吸収を遅延させる薬剤（モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど）を含めることによって長期吸収させることができる。
【０３７８】
本発明の一定の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターを含む組成物を、それぞれ有効成分として所定量のＳＶ２Ａインヒビターを含む、例えば、カプセル、カシェ、丸薬、錠剤、ロゼンジ（風味付けした基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、粉末、顆粒の形態か、水性または非水性の液体の溶液または懸濁液としてか、水中油型または油中水型の液体乳濁液としてか、エリキシルまたはシロップとしてか、香剤（不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど）を使用）などとして経口投与することができる。
【０３７９】
経口投与のための固体投薬形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、および顆粒など）では、ＳＶ２Ａインヒビターを含む１つまたは複数の組成物を、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリア（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）、および／または以下のいずれかと混合することができる：（１）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなど）；（３）保湿剤（グリセロールなど）；（４）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど）；（５）溶解遅延剤（パラフィンなど）；（６）吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）；（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど）；（８）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイなど）；（９）潤滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物など）；および（１０）着色剤。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含むことができる。類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した軟性および硬性の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０３８０】
経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に許容可能な乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。ＳＶ２Ａインヒビターに加えて、液体投薬形態は、当該分野で一般的に使用されている不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、溶解補助剤および乳化剤（エチルアルコール（エタノール）、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物を含むことができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、佐剤（湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味物質、着色料、香料、および防腐剤など）を含むことができる。
【０３８１】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤（エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、ヒドロキシアルミニウムオキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにその混合物など）を含むことができる。
【０３８２】
上記のように、化合物、薬剤、およびその組成物を、遅延放出、制御放出、または長期放出のために投与することができる。用語「長期放出」は、薬科学分野で広範に認識されており、本明細書中で、長期間（例えば、１時間以上）にわたる（その期間全体またはその間）投薬形態から環境への活性化合物または薬剤の制御放出をいうために本明細書中で使用される。長期放出投薬形態は、実質的に一定の速度で長期間にわたって薬物を放出するか、実質的に一定量の薬物を長期間にわたって漸増的に放出するであろう。本明細書中で使用される用語「長期放出」には、用語「制御放出」、「長期放出」、「徐放」、または「遅延放出」が含まれる。何故なら、これらの用語は薬科学で使用されるからである。いくつかの実施形態では、長期放出投薬量を、パッチまたはポンプの形態で投与する。
【０３８３】
医師などの当業者は、本発明の組成物および方法を使用して被験体を処置するためのＳＶ２Ａインヒビターの必要量を容易に決定することができる。例えば、ＳＶ２Ａのインヒビターの作用を改変する種々の要因、疾患の重症度または病期、投与経路、および個体に固有の特徴（年齢、体重、サイズ、および認知機能障害の範囲など）を考慮して個体のための投薬レジメンを決定すると理解される。
【０３８４】
さらに、本発明をレベチラセタムを使用して例示しているが、本発明の結果および方法は他のＳＶ２Ａインヒビターにも適用可能である。したがって、本発明はまた、加齢性認知機能障害を罹患しているかそのリスクのある患者における認知機能を改善するための他のかかるＳＶ２Ａインヒビターの組成物およびその使用方法を提供する。
【０３８５】
体表面積に対する標準化が種間の用量の適切な推定方法であることが当該分野で周知である。ラットにおける年齢依存性認知機能障害の処置で使用される投薬量からヒト等価用量（ＨＥＤ）を計算するために、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ラット用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．１６を使用することができる（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照のこと）。例えば、この式を使用して、ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの投薬量は、ヒトにおける１．６ｍｇ／ｋｇと等価である。この変換は、より一般的な式ＨＥＤ＝動物用量ｍｇ／ｋｇ×（動物体重（ｋｇ）／ヒト体重（ｋｇ））０．３３に基づく。
【０３８６】
本発明の一定の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である（７０ｋｇの典型的なヒト被験体を考慮すると７〜３５０ｍｇ／日である）。使用することができる用量には、０．１、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５ｍｇ／ｋｇ／日が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、用量は、１〜２ｍｇ／ｋｇ／日である（７０ｋｇの典型的なヒト被験体を考慮すると７０〜１４０ｍｇ／日である）。本発明の他の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇ／日である。これらの用量より高いか、中間であるか、より低い他の用量も使用することができ、当業者は本発明の方法にしたがって決定することができる。
【０３８７】
本発明の一定の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は０．０１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日である（７０ｋｇの典型的なヒト被験体を考慮すると約０．７〜１８０ｍｇ／日である）。使用することができる用量には、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０６、０．０８、０．１２、０．１４、０．１６、０．１８、０．２、０．４、０．６、０．８、１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２．０、２．２、２．４、２．５ｍｇ／ｋｇ／日が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、用量は０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日である（７０ｋｇの典型的なヒト被験体を考慮すると約７〜１８０ｍｇ／日である）。いくつかの実施形態では、用量は０．４〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日である（７０ｋｇの典型的なヒト被験体を考慮すると約２５〜１８０ｍｇ／日である）。本発明のいくつかの実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は０．６〜１．８ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明のいくつかの実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は０．０４〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明のいくつかの実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は０．０６〜１．８ｍｇ／ｋｇ／日である。これらの用量より高いか、中間であるか、より低い他の用量も使用することができ、当業者は本発明の方法にしたがって決定することができる。
【０３８８】
本発明の一定の実施形態では、投与間隔は１２時間または２４時間である。より低い頻度の間隔での投与（６時間毎に１回など）も使用することができる。いくつかの実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターを、０．１〜５ｍｇ／ｋｇの総１日量で１２時間または２４時間毎に投与する（例えば、２ｍｇ／ｋｇの１日量で１２時間毎の投与の場合、各投与は１ｍｇ／ｋｇである）。いくつかの実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターを、１〜２ｍｇ／ｋｇの１日量で２４時間毎に投与する。別の実施形態では、ＳＶ２Ａの選択的インヒビターを、０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの１日量で２４時間毎に投与する。いくつかの実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターを、１２時間または２４時間毎に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する（例えば、０．８ｍｇ／ｋｇの１日量で１２時間毎の投与の場合、各投与は０．４ｍｇ／ｋｇである）。いくつかの実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターを、１２時間または２４時間毎に０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する。いくつかの実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターを、１２時間または２４時間毎に０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する。いくつかの実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターを、１２時間または２４時間毎に０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する。いくつかの実施形態では、ＳＶ２Ａの選択的インヒビターを、１２時間または２４時間毎に０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する。いくつかの実施形態では、ＳＶ２Ａの選択的インヒビターを、１２時間または２４時間毎に０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇの１日量で投与する。
【０３８９】
埋没物、デバイス、または遅延放出もしくは長期放出処方物によって投与する場合、ＳＶ２Ａインヒビターを、１回投与するか、必要に応じて患者の生涯にわたって１回または複数回定期的に投与することができる。臨床適用のためのこれらの投薬間隔の中間またはより短い他の投与間隔も使用することができ、当業者は本発明の方法にしたがって決定することができる。
【０３９０】
当業者は、所望の投与期間を、日常的実験によって決定することができる。例えば、ＳＶ２ａインヒビターを、１〜４週間、１〜３月間、３〜６月間、６〜１２月間、１〜２年間、またはそれを超える期間から患者の寿命まで投与することができる。
【０３９１】
ＳＶ２Ａのインヒビターに加えて、本発明の組成物および方法はまた、他の治療的に有用な薬剤を含むことができる。これらの他の治療的に有用な薬剤を、本発明の方法にしたがって、単一の処方物で投与するか、ＳＶ２Ａインヒビターと同時または連続的に投与することができる。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、本発明は、加齢性認知機能障害を処置する必要があるか、もしくはそのリスクのある被験体に、バルプロ酸（またはその塩、溶媒和物、アナログ、もしくは誘導体）と組み合わせた上記のＳＶ２Ａのインヒビターを投与する工程を含む、加齢性認知機能障害を処置する方法および組成物を提供する。
【０３９３】
本発明の方法および組成物に有用なバルプロ酸（ＶＰＡ）のアナログおよび誘導体には、式：
【０３９４】
【化４２】
2014169339.tif 000043
（式中、
それぞれ独立して、
Ｘは、−ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、−Ｏ−アルカリ金属、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＳＨ、または−Ｓ−Ｃ１〜１０アルキルであり、
Ｒは、直鎖または分岐鎖のＣ１〜３０アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、アリール、またはアラルキルであり、
但し、Ｒは、非置換であり得るか、１つまたは複数の−ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールに置換することができる）の化合物が含まれる。式の化合物の作製方法を、例えば、米国特許出願第４，５５８，０７０号；同第４，５９５，６９５号；同第４，６５４，３７０号；同第４，８９５，８７３号；同第４，９１３，９０６号；同第５，０１７，６１３号；同第５，０１９，３９８号；同第５，０４９，５８６号；同第５，１６２，５７３号；同第５，４４０，０２３号；同第５，８５６，５６９号；同第６，１３１，１０６号、および同第６，６１０，３２６号に見出すことができる。
【０３９５】
ＶＰＡは、２−プロピルペンタノアート（グルタミン酸塩再取り込みおよびγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）濃度の増加によって興奮阻害機能を改変することが報告されている抗痙攣薬）をいう（Ｈａｓｓｅｌら，２００１；Ｌｏｓｃｈｅｒ，１９９９；Ｏｗｅｎｓ  ａｎｄ  Ｎｅｍｅｒｏｆｆ，２００３）。ＶＰＡの他の名称および説明も本明細書中で想定している（デパコテ、バルレリース、バルプロエート、およびバルプロ酸ナトリウムなど）。癲癇に加えて、ＶＰＡは、双極性障害、片頭痛、および心的外傷後ストレス障害の処置のために処方されている。
【０３９６】
上記適応症に加えて、バルプロエートは、加齢性認知機能障害処置で有効であることが報告されている（Ｋｏｈら，３６ｔｈ  ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  １５，２００６，Ｎｏ．２７３．１４，Ｄ．３）。記憶機能障害の高齢ラットへの１００ｍｇ／ｋｇ／日バルプロ酸ナトリウムの慢性皮下投与によってその加齢性認知機能障害が処置され、記憶試験におけるその動作が有意に改善された。この投薬量により、１０μｇ／ｍｌ血漿（１０μｇ／ｍｌの総ＶＰＡ）総血中バルプロエートレベルが得られる。しかし、５０ｍｇ／ｋｇ／日ＶＰＡの慢性皮下投与での処置では効果がなかった。
【０３９７】
ＳＶ２ＡインヒビターをＶＰＡまたはそのアナログ、誘導体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物と組み合わせて投与する一定の実施形態では、ＶＰＡまたはそのアナログ、誘導体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物およびＳＶ２Ａインヒビターの両方の投薬量は、加齢性認知機能障害処置に対してそれぞれ単独で投与する場合の治療量以下である。一定の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターの１日量は、ＶＰＡまたはそのアナログ、誘導体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物と組み合わせて投与する場合、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇである。一定の実施形態では、ＳＶ２Ａインヒビターの１日量は、ＶＰＡまたはそのアナログ、誘導体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物と組み合わせて投与する場合、０．００１〜１．０ｍｇ／ｋｇである。一定の実施形態では、バルプロエートの用量は、ＳＶ２Ａインヒビターと組み合わせて投与する場合、０．５〜５μｇ／ｍｌ総ＶＰＡである。当業者は、ＶＰＡのアナログもしくは誘導体またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に有用な用量を、本発明の方法を使用して容易に決定する。
【０３９８】
本明細書中に記載の組成物および方法を取り組まれる適用に適切なように適合および修正することができ、本明細書中に記載の組成物および方法を他の適切な適用で使用することができ、かかる他の付加形態および修正形態はその範囲から逸脱しないと当業者に理解されるであろう。
【０３９９】
本発明は、以下の実験の詳細からより深く理解されるであろう。しかし、当業者は、以下の実施形態により完全に記載されるように、考察された特定の方法および結果が本発明の例示のみを目的とすると容易に認識するであろう。
【実施例】
【０４００】
加齢性認知機能障害の導入およびモデル
認知機能障害によって特徴づけられる種々の容態（例えば、年齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、および加齢性認知低下（ＡＲＣＤ））は、加齢に関連すると考えられている。動物モデルは、かかる加齢性認知機能障害の発症および処置の評価のための重要な情報源として役立つ。動物モデルにおいて加齢性認知機能障害を特徴付ける特徴は、典型的には、ヒトにおける加齢性認知機能障害にまで及ぶ。したがって、かかる動物モデルにおける有効性により、ヒトにおける有効性が予想される。
【０４０１】
利用可能なモデルのうち、認知機能障害のロングエバンスラットモデルは、疾病に関連する認知機能障害と加齢に関する認知機能障害との間の相違の識別に特に十分に適合されている。実際、広範な行動特徴により、高齢ロングエバンスラットの非近交種における認知機能障害の天然に存在する形態が同定されている（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−６２６，（１９９３））。モリス水迷路（ＭＷＭ）を使用した行動評価では、ラットは、迷路周囲の空間手掛かりの配置によってガイドされた逃避プラットフォームの位置を学習し、記憶する。認知動作の根拠を、逃避プラットフォームの位置の検索における動物の空間的バイアスの測定を使用した探索試行で試験する。研究集団中の高齢ラットは、視覚可能なプラットフォームに難なく泳ぎ着くが、プラットフォームをカモフラージュした場合に空間的情報の使用を必要とする年齢依存性機能障害が検出される。非近交種ロングエバンス系における各高齢ラットの動作は非常に変動する。例えば、これらのラットは一定の比率で若年成体と同等に動作する。しかし、およそ４０〜５０％は、若年成体の動作の範囲外に分類される。高齢ラット間のこの変動は、信頼できる個体差を反映している。したがって、高齢集団のうちのいくつかの動物が認識機能障害であり、これを高齢機能障害（ＡＩ）と命名し、他の動物は機能障害でなく、これを高齢非機能障害（ＡＵ）と命名する。例えば、Ｃｏｌｏｍｂｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１４１９５−１４１９９，（１９９７）；Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  ａｎｄ  Ｂｕｒｗｅｌｌ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ａｇｉｎｇ  １０：６９１−７０８，（１９８９）；Ｒａｐｐ  ａｎｄ  Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：９９２６−９９３０，（１９９６）；Ｎｉｃｏｌｌｅら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７４：７４１−７５６，（１９９６）；およびＮｉｃｏｌｌｅら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：９６０４−９６１０，（１９９９）を参照のこと。
【０４０２】
本発明者らは、認知機能の年齢関連変化を示す遺伝子を同定するためにこのラットモデルを使用した。
【０４０３】
実施例１：高齢機能障害ラットにおけるＳＶ２Ａの遺伝子発現の増加
モリス水迷路（ＭＷＭ）における幼若ラット、高齢機能障害ラット、および高齢非機能障害ラットの行動特徴
幼若（４月齢）および高齢（２４月齢）の無菌雄ロングエバンスラットに対して行動試験を行った。
【０４０４】
ＭＷＭ装置は、非毒性色素またはいくつかの他の物質の添加によって不透明にした水（２７℃）で満たした巨大な円形プール（直径１．８３ｍ；高さ０．５８ｍ）からなる。試験の典型的な「隠しプラットフォーム」バージョンでは、ラットを、水面から約１．０ｃｍ下の迷路の四分円の１つの中心に配置した白色のカモフラージュした逃避プラットフォーム（高さ３４．５ｃｍ）を見出すように訓練する。このプラットフォームを、行動試験中にタンク下部に引っ込めるか、迷路の外側からその通常の位置に上昇させることができる。プラットフォームの位置を、試行のはじめから終りまで一定に保持する。プラットフォームの位置を記す場所の手掛かりが存在しないので、プール周界の任意の出発点から効率的にプラットフォームを見つけるラットの能力は、迷路周囲の情報の使用に依存する。迷路を、空間手掛かりが配置されるように白色パターンを添付した黒色カーテンで囲む。認識と無関係の要因を規制するために、その表面を黒色にペイントした第２のプラットフォーム（高さ３７．５ｃｍ）を手掛かり訓練中に水面から２ｃｍ上に上昇させる。プール内のラットの行動を、プール中央から２．５ｍ上部に吊したカメラによって記録する。カメラを、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｂａｋｅｒ  ｏｆ  ＨＶＳ  Ｉｍａｇｅ，Ｈａｍｐｔｏｎ，ＵＫによって開発されたビデオトラッキングシステム（ＨＶＳ  Ｉｍａｇｅ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔｒａｃｋｅｒ  ＶＰ２００）およびＰＣコンピュータで動作するＨＶＳソフトウェアに接続する。
【０４０５】
ＭＷＭプロトコールを、認識に及ぼす加齢の影響に対する感度および非近交系の高齢ロングエバンスラット集団内の信頼できる個体差の測定のために至適化する（Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−６２６，（１９９３））。６０秒間の試行間隔を使用して、ラットに１日あたり３回の試行を連続８日間受けさせる。各訓練試行に関して、ラットを、プール周囲の４つの等間隔の出発点の１つから迷路に放つ。出発点は試行毎に変更し、従って、応答戦略（例えば、逃避プラットフォームを見つけるために常に出発場所から左に曲がる）の使用が防止される。ラットが任意の試行において９０秒以内に逃避プラットフォームを見つけない場合、実験者はラットをプラットフォームに先導し、そこで３０秒間保持する。６回毎の試行は、迷路内の空間的バイアスの発生を評価するための探索試行からなる。これらの試行の間、ラットは３０秒間プールの下部に引っ込めたプラットフォームに泳ぎ着き、この時点で逃避試行を完了するためにプラットフォームをその通常の位置に上昇させる。隠しプラットフォームを使用したプロトコールの完了時点で、ラットを視覚可能なプラットフォームを使用して手掛かりの学習について評価する。このプラットフォームの場所は、６回の訓練試行の単一のセッションで試行毎に変動する。
【０４０６】
ゴールからの動物の位置の近さを使用して、訓練試行および探索試行の動作を分析する。１秒平均の逃避プラットフォームからの距離を記録するための迷路中の動物の位置のサンプリング（１０回／秒）によって近さを測定する。探索試行および訓練試行の両方について、プール周界の種々の出発場所からゴールまでの距離の相違によって試行動作が比較的偏らないように補正手順を実施する。この補正時に、各試行についての平均遊泳速度を計算する（経路長／潜時）。次いで、この速度でのこの試行のために使用した出発場所からゴールまでの遊泳に必要な時間を、試行動作の算出前の記録（すなわち、訓練試行における累積距離および探索試行におけるゴールからの平均距離）から除去する。したがって、近さの測定を使用して得たスコアを、検索エラー（至適な検索からの逸脱（すなわち、探索試行中のゴールへの直接的な経路およびその場所の最近傍での検索）を示す）を反映するようにデザインする。
【０４０７】
ビデオトラッキングのコンピュータレコードを編集して、迷路内の各ラットの動作に関するデータを得る。訓練試行および探索試行に関する測定値を、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析する。
【０４０８】
１組の試行では、カモフラージュした隠しプラットフォームを使用した訓練中の動作は、幼若ラット群および高齢ラット群の間で異なっている［Ｆ（１，２３）＝１２．６９、ｐ＜０．００２］。この試行組では、視覚可能なプラットフォームを使用した手掛かり訓練試行において群間の相違が認められない。この試行組では、手掛かり訓練中の逃避潜時は、平均して、幼若ラットについては９．３６秒であり、高齢ラットについては１０．６０秒であった。
【０４０９】
Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−２６，（１９９３）に詳述されるように、補間した探索試行に関する平均近傍測定値を使用して、各被験体についての空間学習指標を計算する。ラットがその位置に近いプラットフォームの検索を迅速に学習する場合、その空間学習指標は低い。全体的に見て、ある試行組では、高齢ラットは幼若ラットと異なっていた［Ｆ（１，２３）＝１５．１８、ｐ＜０．００１］。高齢ラットを、幼若研究集団の学習指標プロフィールと比較して非機能障害または機能障害のいずれかに分類する。規範的範囲の幼若ラット内に分類される高齢ラット（指数＜２４１）を、高齢−非機能障害（ＡＵ）と命名する。幼若動作の範囲外の指数を有する残りの高齢被験体を、高齢−機能障害（ＡＩ）と命名する。
【０４１０】
行動によって特徴づけたラット由来のＲＮＡの調製
上記のように行動によって特徴づけた２４匹の非近交系のロングエバンスラットを生きたままの断頭によって屠殺して、新鮮な脳組織を得る。２４匹の特徴づけたラットの脳を取り出し、全海馬体の主軸を通して採取した５００ミクロン切片（左海馬および右海馬の両方）から歯状回−海馬領域を顕微解剖する。各群（ＡＩ、ＡＵ、およびＹ）中に８匹の動物が存在する。
【０４１１】
標準的プロトコール（Ｔｒｉｚｏｌ試薬中での均質化およびその後のクロロホルム抽出およびイソプロパノール沈殿）に従ってＴｒｉｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用して総ＲＮＡを単離する。総ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を使用してさらに精製する。次いで、一般的にＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘの仕様書にしたがって、Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ｃｏｒｅ  ＦａｃｉｌｉｔｙでｃＲＮＡプローブをＲＮＡサンプルから生成する。
【０４１２】
簡潔に述べれば、５μｇの総ＲＮＡを使用し、プライマーとしての２４オリゴ−ｄＴ＋Ｔ７プロモーター（Ｐｒｏｌｉｇｏ  ＬＬＣ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＡ）を有するオリゴヌクレオチドプローブ、およびＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｃｈｏｉｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、第１のｃＤＮＡ鎖を合成する。二本鎖ｃＤＮＡ合成後、産物をフェノール−クロロホルム抽出によって精製し、ＢｉｏＡｒｒａｙ  ＲＮＡ高収率転写物標識キット（ＥＮＺＯ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ，ＮＹ）を使用したｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写によってビオチン化アンチセンスｃＲＮＡを生成する。１５μｇのビオチン化ｃＲＮＡを、９４℃で３５分間断片化する（１００ｍＭ  Ｔｒｉｘ−ａｃｅｔａｔｅ（ｐＨ８．２）、５００ｍＭ  ＫＯＡＣ、１５０ｍＭ  ＭｇＯＡＣ）。１０μｇの総断片化ｃＲＮＡを、一定の回転数で（６０ｒｐｍ）ＲＡＴゲノム２３０−２  Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐアレイに４５℃で１６時間ハイブリッド形成させる。
【０４１３】
次いで、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｓｔａｔｉｏｎ  ４５０を使用してチップを洗浄および染色する（非ハイブリッド形成標的を除去し、ストレプトアビジン−フィコエリトリン抱合体とのインキュベーションによってビオチン化ｃＲＮＡを染色する）。次いで、ブロッキング試薬としてのヤギ免疫グロブリン−Ｇ（ＩｇＧ）およびビオチン化抗ストレプトアビジン抗体（ヤギ）を使用して染色を増幅させ、その後にストレプトアビジン−フィコエリトリン抱合体を使用して第２の染色工程を行う。
【０４１４】
サンプル由来の総ＲＮＡの品質管理のために、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＢｉｏａｎａｌｙｚｅｒをＬａｂ  ｏｎ  ａ  Ｃｈｉｐ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに基づいて使用して全サンプルが至適ｒＲＮＡ比（１８Ｓおよび２８Ｓそれぞれについて１：２）を有していたことを確認し、泳動パターンを浄化する。
【０４１５】
ハイブリッド形成、チップ画像、およびチップ間の比較の品質管理のために、以下のパラメーターを考慮する：スケール化因子：類似のシグナル強度を確実にするためのチップ全体の強度およびサンプル全体の染色に関連する；バックグラウンド：非特異的ハイブリッド形成または交差ハイブリッド形成の推定；プレゼントコールの比率：アルゴリズムによってチップに有意にハイブリッド形成したと見なされる転写物の比率（プレゼント）；グリセルアルデヒド（Ｇｌｙｓｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ）３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）（３’／５’）：ハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨの３’領域／５’領域比、チップ中のその存在、および標的（サンプル）の良好な完全性のための１アドボケートに近い比の測定によるＲＮＡ完全性の提示；ハイブリッド形成後の検出レベルおよび感度を確認するためのスパイク（ＢｉｏＢ／ＢｉｏＣ）。
【０４１６】
マイクロアレイのデータ分析
Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｇ３０００  ＧｅｎｅＡｒｒａｙ  Ｓｃａｎｎｅｒ使用して蛍光を検出し、標準的なデフォルト設定を使用したＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘのＧｅｎｅＣｈｉｐ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  １．１．１（ＧＣＯＳ）ソフトウェアによって各ＧｅｎｅＣｈｉｐの画像分析を行う。全てのＧｅｎｅＣｈｉｐアレイは、ＲＮＡサンプル中の遺伝子の短いオリゴヌクレオチドを使用する。
【０４１７】
異なるチップ間の比較のために、グローバルスケーリングを使用して、全プローブ組を標的強度（ＴＧＴ）１５０にスケーリングする。プレゼントコールおよびスケール化因子の総数は、全チップを通して類似している。以下の様式で領域毎に存在／非存在および統計的相違についてさらなる分析を行う。１群の８匹中４匹でプレゼントコールが存在した場合、領域中にプローブ組が存在すると判断する。
【０４１８】
２００５年６月２０日のＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ注釈付けを使用してプローブ組を注釈付けし、特異的遺伝子を示す全プローブ組を同定する。
【０４１９】
２つの動物群を組み合わせ、第３の群と比較することによって、全ての存在するプローブ組のプローブ組シグナル値に対してＡＮＯＶＡを行う。ＡＵ群を幼若群と組み合わせてＡＩ群と比較する「ＡＩ  ＡＮＯＶＡ」を行う。
【０４２０】
プローブ組シグナル値を学習指標と比較するピアソン相関を、全ての存在するプローブ組にわたって高齢動物（幼若動物を除外）について計算した。図１に示すように、ＳＶ２Ａをコードする遺伝子の発現は、上記のように実施した試験組において、幼若個体（Ｙ）および高齢非機能障害個体（ＡＵ）と比較して高齢機能障害（ＡＩ）個体で有意に増加した。これらの結果は、ＳＶ２Ａ発現の増加が加齢性認知機能障害の発症と相関したことを示す。
【０４２１】
実施例２：高齢機能障害ラットにおけるレベチラセタムの影響
モリス水迷路の結果
６匹の年齢機能障害（ＡＩ）ロングエバンスラット（上記で特徴づけた）を、異なる薬物／コントロール処置条件下（ビヒクルコントロールおよび２つの異なる投薬レベルのレベチラセタム）で、ＭＷＭにおけるその新規の空間情報記憶について試験した。ＭＷＭプロトコールは、実施例１に記載のものと実質的に同一であった。この研究について、具体的には、下記のように、保持試行を訓練試行の後に行った。
【０４２２】
ＡＩラットは、各訓練試行について６０秒間隔をあけた訓練日あたり６回の訓練試行を２日間連続して行った。各訓練試行に関して、ラットを、プール周囲の４つの等間隔の出発点の１つから迷路に放った。ラットが任意の試行において９０秒以内に逃避プラットフォームを見つけなかった場合、実験者はラットをプラットフォームに先導し、そこで３０秒間保持した。各訓練日の全ての訓練試行の３０分〜１時間前に、ＡＩラットを、以下の３つの薬物条件のうちの１つで予め処置した：１）ビヒクルコントロール（０．９％生理食塩水）；２）レベチラセタム（５ｍ／ｋｇ／日）；および３）レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）（腹腔内（ｉ．ｐ．）注射による）。６匹全てのラットに対して各処置条件が試験されるように、同一の６匹のＡＩラットを全試行のために使用した。したがって、任意の潜在的バイアスの釣り合いを取るために、逃避プラットフォームの場所および水迷路周囲の空間手掛かりの両方は、３つの処置条件で異なっていた。したがって、１組の場所および空間手掛かりを使用して、２匹のラットをコントロール生理食塩水で処置し、２匹をレベチラセタム（５ｍ／ｋｇ／日）で処置し、２匹をレベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）で処置した。第２の場所および空間手掛かり組を使用して、第１の試験でコントロール生理食塩水で処置した２匹のラットをレベチラセタム（５ｍ／ｋｇ／日）またはレベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかで処置し、レベチラセタム（５ｍ／ｋｇ／日）で予め処置した２匹のラットをコントロール生理食塩水またはレベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかで処置し、レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）で予め処置した２匹のラットをコントロール生理食塩水またはレベチラセタム（５ｍ／ｋｇ／日）のいずれかで処置した。最後の場所および空間手掛かり組を使用して、各群が前の処置と異なる条件で処置されるように、ラットを再度グループ分けした。
【０４２３】
訓練第２日目および１２回の訓練試行（２日間にわたる）の完了後、ラットをそのホームケージに戻し、動物収容室に入れた。最後の訓練試行から２４時間後、訓練試行と同一であるが逃避プラットフォームを除去したＭＷＭ課題である１つの試験試行（「保持試行」）をラットに行った。
【０４２４】
保持試行のために、ＭＷＭ円形プールを４つの四分円に分けた。訓練試行において逃避プラットフォームを配置した特定の四分円を、「標的四分円」という。訓練試行においてプラットフォームが配置された特定の領域を「標的環」という。保持試行では、ＡＩラットが標的四分円中に泳ぎ着くまでの時間を測定し、総水泳時間に対する比率としてさらにプロットする。図２は、１つのかかる保持試行組の結果を示す。ＡＩラットが標的環中に滞在した時間も測定する。図２は、１つのかかる保持試行組の結果を示す。３つ全ての薬物処置条件についての時間データを収集する。
【０４２５】
保持試行（その結果を図２に示す）では、ＡＩラットが標的四分円内に滞在した時間はおよそ２５％であった。これは、プラットフォームの場所を記憶していないラットと等価の動作である。この動作は、５ｍｇ／ｋｇ／日のレベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｔａｍ）で処置した群で有意に改善されなかった。しかし、１０ｍｇ／ｋｇ／日のレベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｔａｍ）で処置した群では、標的四分円中の滞在時間が総水泳時間のおよそ３５％に有意に増加したことによって示されるように、ビヒクル処置コントロールと比較して記憶の有意な改善が証明された（図２を参照のこと）。この動作レベルは幼若および高齢の非機能障害ラット（ａｇｅ−ｕｎｉｍｐａｉｒｅｄ−ｒａｔ）と等価であり、１０ｍｇ／ｋｇ／日レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｔａｍ）での処置によってＡＩラットのこのＭＷＭを航海する能力が有意に回復することを示す。標的環での滞在時間における１０ｍｇ／ｋｇ／日レベチラセタム処置の有効性も、認められた（図２を参照のこと）。
【０４２６】
放射状迷路の結果
高齢機能障害（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に及ぼすレベチラセタムの影響を、ビヒクルコントロールおよび５つの異なる投薬量レベルのレベチラセタム（１．２５ｍｇ／ｋｇ／日、２．５ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および２０ｍｇ／ｋｇ／日）を使用した放射状迷路（ＲＡＭ）行動課題で評価した。ＲＡＭ行動課題を、１０匹のＡＩラットに対して課した。上記のＭＷＭ試験について記載のように、６つ全ての処置条件を１０匹全てのラットに対して試験した。
【０４２７】
使用したＲＡＭ装置は、８本の等距離間隔のアームからなっていた。上昇した迷路のアーム（幅７ｃｍ×長さ７５ｃｍ）は、八角形の中心プラットフォーム（直径３０ｃｍ、高さ５１．５ｃｍ）の小面から突出していた。アーム上の透明な側壁は高さ１０ｃｍであり、６５°に曲げてトラフを形成した。飼料穴（直径４ｃｍ、深さ２ｃｍ）を、各アームの遠位末端に配置した。Ｆｒｏｏｔ  Ｌｏｏｐｓ（商標）（Ｋｅｌｌｏｇｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を、報酬として使用した。Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ（商標）（高さ３０ｃｍ×幅１２ｃｍ）から構成されるブロックを、任意のアームに侵入しないように配置することができた。装置周囲に多数の余剰の迷路の手掛かりも提供した。
【０４２８】
ＡＩラットを、最初に予備訓練試験に供した（Ｃｈａｐｐｅｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：４８１−４８７，１９９８）。予備訓練試験は、馴化期（４日間）、標準的なｗｉｎ−ｓｈｉｆｔ課題に対する訓練期（１８日間）、および実験者によってデザインされたアームサブセット（例えば、５アームの開放および３アームの遮断）の提示と８アームｗｉｎ−ｓｈｉｆｔ課題（すなわち、８本全てのアームの開放）の完了との間に短期間の遅延を課した別の訓練期（１４日間）からなっていた。
【０４２９】
馴化期では、ラットを４日間連続して８分間迷路に慣れさせた。これらの各期間において、飼料による報酬をＲＡＭ上にばらまいた。これは、最初に中心のプラットフォームおよびアームにばらまき、次いで、次第にアームに限定していった。この馴化期後、固形飼料を各アームの末端に配置した標準的訓練プロトコールを使用した。ラットに１日に１回の試行を１８日間受けさせた。８個全ての固形飼料を得た場合または１６回選択したか１５分経過した場合に毎日の各試行を終了した。この訓練期の完了後、第２の訓練期を行い、試行中に短期間の遅延を課すことによって記憶要求が増加した。各試行の開始時に、８アーム迷路中の３アームを遮断した。ラットは、試行のこの最初の「情報期」の間にアクセス可能な５本のアーム上の飼料を得ることができた。次いで、ラットを迷路から６０秒間取り出し、その間に迷路上のバリアを除去したので、８本全てのアームにアクセスできた。次いで、ラットを中心プラットフォーム上に戻し、試行のこの「保持試験」期の間に残りの飼料報酬を得ることができた。遮断したアームの同一性および配置を試行を通して変化させた。
【０４３０】
保持試験期中にＡＩラットが犯した「エラー」数を追跡した。試行の遅延前コンポーネントで飼料が既に回収されたアームにラットが侵入したか、遅延後期に既に訪問したアームを再訪問した場合に、試行にエラーが生じた。
【０４３１】
予備訓練試験の完了後、ラットを、情報期（いくつかの遮断したアームを含む提示）と保持試験（全アームの提示）との間により長い遅延間隔（すなわち、１時間の遅延）を使用した試行に供した。遅延間隔中、ラットは、各ホームケージ中のカート上にて試験室中の迷路の脇に遠ざけた。ＡＩラットを、毎日の試行の３０〜４０分前に以下の６つの条件の１回の注射を使用して前処置した：１）ビヒクルコントロール（０．９％生理食塩水）；２）レベチラセタム（１．２５ｍｇ／ｋｇ／日）；３）レベチラセタム（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）；４）レベチラセタム（５ｍｇ／ｋｇ／日）；５）レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）；６）レベチラセタム（２０ｍｇ／ｋｇ／日）（腹腔内（ｉ．ｐ．）注射による）。休薬期間を介在させて１日おきに注射した。各ＡＩラットを、２３日間の試験期間内に６つ全ての条件で処置した。任意の潜在的バイアスの釣り合いを取るために、薬物の影響を、一連の漸増−漸減用量を使用して評価した（すなわち、一連の用量を最初に昇順で投与し、次いで降順で繰り返す）。したがって、各用量を２回測定した。
【０４３２】
パラメトリック統計学（対応のあるｔ検定）を使用して、異なる用量のレベチラセタムおよびビヒクルコントロールの状況下での１時間遅延バージョンのＲＡＭ課題におけるＡＩラットの保持試験動作を比較した（図３を参照のこと）。この試行で生じた平均エラー数も、ビヒクルコントロール（平均エラー数±ＳＥＭ＝２．００±０．４２）の使用よりも５ｍｇ／ｋｇ／日（平均エラー数±平均の標準誤差（ＳＥＭ）＝０．７５±０．３２）および１０ｍｇ／ｋｇ／日（平均エラー数±ＳＥＭ＝０．８０±０．２７）のレベチラセタム処置の方が有意に少なかった。ビヒクルコントロール処置と比較して、レベチラセタムは、５ｍｇ／ｋｇ／日（ｔ（９）＝２．１８、ｐ＝０．０５７）および１０ｍｇ／ｋｇ／日（ｔ（９）＝２．３７、ｐ＝０．０４２）で記憶能力を有意に改善した。
【０４３３】
ヒトにおける年齢依存性認知機能障害処置のためのレベチラセタム投薬についてのヒト等価用量（ＨＥＤ）を計算するために、本発明者らは、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ラット用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．１６を使用した（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照のこと）。したがって、ラットにおける５ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量はヒトにおける０．８ｍｇ／ｋｇ／日と等価であり、ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量はヒトにおける１．６ｍｇ／ｋｇ／日に等価である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【外国語明細書】
2014169339000001.pdf