(57)【要約】【課題】ＡＴＰ結合カセットトランスポーターのモジュレーターを提供すること。【解決手段】本発明は、ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）トランスポーターまたはそれらのフラグメントのモジュレーター（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）を含めて）、それらの組成物、およびそれに伴う方法に関する。本発明はまた、このようなモジュレーター（Ｉ）またはそれらの薬学的に受容可能な塩を使用して、ＡＢＣトランスポーター媒介性疾患を治療する方法に関する：Ｈｔは、１個〜４個のヘテロ原子を含有する、５員ヘテロ芳香環であり、必要に応じて、炭素環または複素環、芳香環または非芳香環に縮合されている；環Ａは、０個〜３個のヘテロ原子を有する、３員〜７員単環式環である；環Ｂは、必要に応じて、５員〜６員炭素環または複素環、芳香環または非芳香環に縮合されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）トランスポーター（輸送体）またはそれらのフラグメントの調節因子（嚢胞性線維性膜貫通調節因子（Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ；ＣＦＴＲ）を含む）、、それらの組成物、およびそれらに関する方法に関する。本発明はまた、そのような調節因子を用いてＡＢＣ輸送体媒介性疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＡＢＣ輸送体（ＡＢＣトランスポーター）は、多岐にわたる薬理学的因子、潜在的に毒性の薬物および生体異物、ならびにアニオンの輸送を調節する膜輸送体タンパク質のファミリーである。ＡＢＣ輸送体は、それらの特異的な活性のために細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合してそのＡＴＰを利用する相同性膜タンパク質群である。これらの輸送体のうちのいくつかは、化学療法剤に対して悪性の癌細胞を防御する多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質のように、または多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１）として発見された。今日まで、４８種のＡＢＣ輸送体が同定され、それらの配列同一性および機能に基づき７つのファミリーに分類されている。
【０００３】
ＡＢＣ輸送体は、身体中の種々の重要な生理学的役割を調節し、そして有害な環境性の化合物に対する防御を提供する。このために、それは、その輸送体が欠損することに関わる疾患の治療、標的細胞からの薬物輸送の防止、およびＡＢＣ輸送体活性を調節することが有益であり得る他の疾患における介入のための非常に重要で潜在的な薬物標的を表す。
【０００４】
疾患に共通して関連するＡＢＣ輸送体ファミリーのうちの１つのメンバーは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性アニオンチャネルであるＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、種々の細胞型において発現されており、その細胞型としては、吸収性（ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ）および分泌性の上皮細胞が挙げられる。ここで、このＣＦＴＲは、膜を通るアニオンの流量ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常な機能作用は、呼吸系組織および消化器系組織を含む身体の全体に及ぶ電解質輸送を維持するために重要である。ＣＦＴＲは、繰り返し連なる膜貫通ドメインで構成されるタンパク質をコードする約１４８０のアミノ酸から構成され、この膜貫通ドメインの各々は、６つの膜貫通ヘリックスおよび１つのヌクレオチド結合ドメインを含む。その２つの膜貫通ドメインは、大きく、極性である調節（Ｒ）ドメイン（ａ  ｌａｒｇｅｒ，ｐｏｌａｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  （Ｒ）−ｄｏｍａｉｎ）によって連結されており、このドメインは、チャネル活性および細胞輸送（ｃｅｌｌ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）を調節するリン酸化部位を複数個有している。
【０００５】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は、同定され、かつ配列決定されている（非特許文献１〜３）。この遺伝子における欠陥は、ＣＦＴＲでの変異を引き起こし、その結果、人類において最も一般的な致死性の遺伝病である嚢胞性線維症（ＣＦ）となる。嚢胞性線維症は、米国において、約２５００人に１人の幼児を侵す。通常の米国における個体群において、最大１千万人が、顕在性の疾患による影響を伴わずに欠陥のある遺伝子のコピーを１つだけ保持している。これとは対照的に、ＣＦ関連遺伝子のコピーを２つ有している個体は、慢性的な肺疾患を含む嚢胞性線維症（ＣＦ）による衰弱性および致死性の影響を受ける。
【０００６】
嚢胞性線維症に罹患した患者において、肺上皮において内因的に発現するＣＦＴＲにおける変異は、頂端部でのアニオン分泌を低下させ、イオンおよび体液輸送における平衡異常を引き起こす。その結果生じたアニオン輸送の減少が、肺における粘液の蓄積の増大、最終的には嚢胞性線維症（ＣＦ）患者を死に追いやってしまうその粘液の蓄積の増大に伴った微生物感染の一因となる。呼吸系の疾患に加えて、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者は、代表的には、胃腸における不具合、およびすい臓における機能不全を患い、これは、処置せずに放置すると、死に至る。さらに、嚢胞性線維症を患った男性のほとんどは、生殖不能であり、嚢胞性線維症を患った女性においても、生殖機能は減退する。ＣＦ関連遺伝子のコピーを２つ有することの深刻な影響とは対照的に、ＣＦ関連遺伝子のコピーを１つだけ有する個体は、コレラおよび下痢に起因する脱水症に対する耐性が増大することを示し、このことは、その集団の中でＣＦ遺伝子が比較的高頻度であることを説明する。
【０００７】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列解析によって、種々の疾患を引き起こす変異が解明された（非特許文献４〜７）。現在までに、ＣＦ遺伝子における１０００を超える疾患の原因となる変異が、同定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ／ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最も優勢な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列における５０８位のフェニルアラニンの欠失であり、そして、これは、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲとして言及される。この変異は、嚢胞性線維症（ＣＦ）の症例の約７０％において生じており、重篤な疾患と関連する。
【０００８】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける５０８位の残基の欠失によって、新生したタンパク質が正しく折り畳まる（フォールディングする）ことが妨げられる。このために、この変異したタンパク質は小胞体（ＥＲ）を出て、細胞膜に行くことができない。結果として、その膜に存在するチャネルの数は、野生型のＣＦＴＲを発現する細胞において観察されるよりずっと少ない。不完全な輸送のほかに、この変異は、チャネルの開閉に支障をきたす。総じて、膜におけるチャネル数の減少およびチャネルの開閉における支障によって、上皮全体においてアニオン輸送が減少し、イオンおよび体液輸送における支障が生じる（非特許文献８）。しかし、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲでは、膜において個数が減少して、野生型のＣＦＴＲよりも少ないのにも拘わらず、その機能は果たしていることが研究によって示されている（非特許文献９および１０、ならびにＤｅｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．前出）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、輸送、合成および／またはチャネルの開閉における支障を生じる、ＣＦＴＲの他の疾患の原因となる変異が、上方制御（アップレギュレート）または下方制御（ダウンレギュレート）されてアニオン分泌を変更し、疾患の進行および／またはその重篤度を改変し得る。
【０００９】
ＣＦＴＲは、アニオンのほかに種々の分子を輸送するが、この役割（アニオンの輸送）は、イオンおよび水の上皮に全体に亘る輸送の重要な機構における１つのエレメントであることは明らかである。その他のエレメントとしては、上皮Ｎａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネルが挙げられ、このエレメントは、細胞への塩化物イオンの取り込みを担う。
【００１０】
これらのエレメントは、一緒に働いて、これらの細胞内での選択的な発現および局在化によって、上皮全体に亘る直接的な輸送を達成する。塩化物イオンの吸収は、頂端膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲならびに細胞の側底面（ｂａｒｏｌａｔｅｒａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ）にて発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよびＣｌ−チャネルの協調的な活性（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）によって引き起こされる。管腔側面（ｌｕｍｉｎａｌ  ｓｉｄｅ）からの塩化物イオンの二次能動輸送（Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）によって、細胞内の塩化物イオンが蓄積され、この塩化物イオンは、Ｃｌ−チャネルを介してその細胞から受動的に出て行き、方向性のある輸送（ｖｅｃｔｏｒｉａｌ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）が生じる。Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプならびに側底面に存在する側底膜Ｋ＋チャネル、ならびに管腔側面に存在するＣＦＴＲの取り合わせによって、管腔側面上のＣＦＴＲを介した塩化物イオンの分泌が調整される。水がそれ自体では殆ど能動輸送されないために、上皮にわたる水の流れは、ナトリウムおよび塩化物イオンの細胞間隙流（ｂｕｌｋ  ｆｌｏｗ）によって生じるわずかな経上皮浸透圧勾配（ｔｒａｎｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｏｓｍｏｔｉｃ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）に依存する。
【００１１】
嚢胞性線維症のほかに、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲにおける変異によって直接的に生じない他の疾患（例えば、分泌性疾患）ならびにＣＦＴＲによって媒介される他のタンパク質の折畳みによる疾患についても有益であり得る。この疾患としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、涙液減少症（ドライアイ；眼乾燥症）、およびシェーグレン症候群が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１２】
ＣＯＰＤは、進行性でありかつ完全な可逆性でない気流が制限されることによって特徴付けられる。この気流の制限は、粘液の過剰分泌、気腫、および細気管支炎（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ）に起因する。変異型または野生型のＣＦＴＲのアクチベータは、粘液過剰分泌およびＣＯＰＤにおいて共通する気道粘液線毛クリアランス（ｍｕｃｏｃｉｌｉａｒｙ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ）の機能障害を処置する可能性を与える。具体的には、ＣＦＴＲを介したアニオン分泌を増大させることによって、気道上皮細胞の粘液（ａｉｒｗａｙ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ）への体液輸送が促進され得、その粘液に水分を与え、そして、繊毛周囲流体（ｐｅｒｉｃｉｌｉａｒｙ  ｆｌｕｉｄ）の粘度を最適化することが促進される。これによって、気道粘膜線毛クリアランスが増大され、そして、ＣＯＰＤに関連する症状が低減される。ドライアイは、涙液産生の減少、および、異常な、涙液膜（ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ）脂質、タンパク質、およびムチンのプロファイルによって、特徴付けられる。ドライアイの原因が多く存在し、その原因のいくつかとしては、年齢、レーザー角膜切削形成術（Ｌａｓｉｋ）による眼科手術、関節炎、薬物療法、化学熱傷（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｂｕｒｎｓ）または熱傷（ｔｈｅｒｍａｌ  ｂｕｒｎｓ）、アレルギー、ならびに、嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群のような疾患が挙げられる。ＣＦＴＲを介してアニオン分泌を増大することによって、角膜内皮細胞および眼の周囲の分泌腺からの体液輸送を増大して、角膜の潤いが増大される。これは、涙液減少症（ドライアイ）に関連する症状の緩和のための一助となる。シェーグレン症候群は、免疫系がその身体（眼、口腔、皮膚、呼吸系組織、肝臓、膣、および胃が挙げられる）中の水分を産生する腺を攻撃する自己免疫疾患である。症状としては、眼、口腔、および膣の乾燥、ならびに肺疾患が挙げられる。この疾患はまた、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎（ｐｏｌｙｍｙｐｏｓｉｔｉｓ）／皮膚筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ）に関連する。タンパク質輸送の欠陥は、処置の選択肢が限られている疾患を引き起こすと考えられている。ＣＦＴＲ活性の調節因子（モジュレーター）は、その疾患に罹った種々の器官に水分を与え得、そして、その関連する症状を軽減（ｅｌｅｖａｔｅ）する。
【００１３】
これまで議論してきたように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける５０８位の残基の欠失によって、新生したタンパク質が正しく折り畳まる（フォールディングする）ことが妨げられる。このために、この変異したタンパク質は小胞体（ＥＲ）を出て、細胞膜に行くことができない。結果として、不十分な量の成熟タンパク質が細胞膜に存在し、上皮組織中の塩化物イオンの輸送が、有意に低減される。実際、このＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体のＥＲプロセシングの欠陥という細胞内での現象は、ＣＦ疾患のみではなく、広範な他の別個の疾患および遺伝性疾患にも及ぶことが示された。ＥＲ機構の機能不全となり得る２つの様式は、分解されるタンパク質をＥＲ輸送することにカップリングしなくなること、またはその欠陥を有しているタンパク質／正しく折り畳まれていないタンパク質がＥＲに蓄積することのいずれかによるものである（Ａｒｉｄｏｒ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，５（７），ｐｐ  ７４５−７５１（１９９１）；Ｓｈａｓｔｒｙ  Ｂ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｔｏｃｈｅｍ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ４３，
ｐｐ  １−７（２０３）；Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  ．．  Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ  Ｗｋｌｙ，  １３２，ｐｐ．２１１−２２２（２００２）；Ｍｏｒｅｌｌｏ，  ＪＰ  ｅｔ  ａｌ，  ＴＩＰＳ，  ２１，  ｐｐ．４６６−４６９（２０００）；Ｂｒｏｓｓ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔ．，  １４．  ｐｐ．１８６−１９８（１９９９））。ＥＲの機能障害のうち第１のクラスに関連する疾患は、以下のものが挙げられる：嚢胞性線維症（これは、これまで議論してきたように正しく折り畳まれていないΔＦ５０８−ＣＦＴＲのためである）、遺伝性気腫（これは、α１−抗トリプシンのためである；非Ｐｉｚ改変体）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−フィブリン溶解欠損（例えば、プロテインＣ欠損）、Ｉ型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損（例えば、家族性高コレステロール血症）、Ｉ型カイロミクロン血症、無β−リポ蛋白欠損血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー症）、ムコ多糖体症（これは、リソソームプロセシング酵素が原因である）、ザントホフ病／テイ−サックス病（β−ヘキソサミニダーゼが原因である）、ＩＩ型クリグラー−ナジャー病（ＵＤＰ−グルクロニル−シアニルトランスフェラーゼ（ＵＤＰ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｙｌ−ｓｉａｌｙｃ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）が原因である）、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病（これは、インスリンレセプターが原因である）、ラロン型小人症（これは、成長ホルモンレセプターが原因である）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（これは、副甲状腺ホルモン（ｐｒｅｐｒｏｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎ）が原因である）、黒色腫（チロシナーゼが原因である）。ＥＲ機能不全における後者のクラスに関連する疾患は、Ｉ型グリカノシスＣＤＳ（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ  ＣＤＧ
ｔｙｐｅ  １）、遺伝性気腫（α１−抗トリプシン（ＰｉＺ改変体））、先天性甲状腺亢進症、骨形成不全症（これは、Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＶ型のプロコラーゲン）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（これは、フィブリノーゲンが原因である）、ＡＣＴ欠損症（ＡＣＴ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ；これは、α１−抗キモトリプシンが原因である）、尿崩症（ＤＩ）、神経骨端軟骨板性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）尿崩症（これは、バソプレシン（ｖａｓｏｐｖｅｓｓｉｎ）ホルモン／Ｖ２−レセプターが原因である）、腎臓形成性（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）尿崩症（これは、アクアポリン（ａｑｕａｐｏｒｉｎ）ＩＩが原因である）、シャルコー−マリー−ツース症候群（これは、末梢ミエリンタンパク質２２が原因である）、ペリツェウス・メルツバッヘル病（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病（これは、βＡＰＰおよびプセセニリン（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ）が原因である）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐｌａｓｙ）、ピック病）、ポリグルタミン性神経障害（例えば、ハンティングトン病、脊髄小脳性運動失調（Ｉ型）、脊髄性筋萎縮および延髄性筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂｒａｌ−ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、および筋緊張性ジストロフィ）ならびに、遺伝性クロイツフェルト−ヤーコプ病（これは、プリオンタンパク質プロセッシングにおける機能異常が原因である）のような海綿状脳障害（脳症）、ファブリー病（これは、リソソーム性α−ガラクトシダーゼＡが原因である）、シュトロイスラー−シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ、ならびにシューグレン病である。
【００１４】
ＣＦＴＲ活性のアップレギュレーションの他に、ＣＦＴＲモジュレーターによるアニオン分泌の低減は、分泌性下痢の処置にとって有益である。これによって、この上皮における水分輸送が、分泌促進物質性による塩化物イオン輸送の増大のために、劇的に増大する。この機構は、ｃＡＭＰの増大と、ＣＦＴＲの刺激に関連する。
【００１５】
下痢には多くの原因が存在するものの、過剰な塩化物イオンの輸送による下痢を伴う疾患の主要な結果は、全てにとって共通であり、その結果としては、脱水、アシードーシス、成長不全、および致死が挙げられる。
【００１６】
急性および慢性の下痢は、全世界中の多くの国において主要な医学的問題を代表するものである。下痢は、栄養失調における特筆すべき要因であるとともに、５歳未満の乳児・幼児における主要な死因である（５．０００，０００人／年）。
【００１７】
分泌性下痢もまた、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者において危険な状態である。毎年、先進諸国から発展途上国への１６００万人の旅行者が、下痢を発症しており、下痢の重篤度および症例は、旅行先の国および地域に依存して様々である。
【００１８】
ウシ、ブタ、およびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌのような、家畜（ｂａｒｎ  ａｎｉｍａｌ）およびペットにおける下痢は、白痢（伝染性下痢症）として知られているが、この白痢は、この動物における死の主要な原因である。下痢は、離乳または排便（ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）といった主要な遷移のいずれか、ならびに様々な細菌感染またはウイルス感染が原因となり得、そして、この下痢は、通常はその動物の生涯における最初の数時間以内に生じる。
【００１９】
最も一般的な下痢の原因となる細菌は、Ｋ９９線毛抗原保有毒素原性大腸菌（ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｏｇｅｎｉｃ  Ｅ−ｃｏｌｉ；ＥＴＥＣ）である。下痢の原因となる一般的なウイルスは、ロタウイルスおよびコロナウイルスである。他の感染因子としては、とりわけ、クリプトスポリジウム属、ランブル鞭毛虫、およびサルモネラ属が挙げられる。
ロタウイルス感染の症状としては、水様便の排泄、脱水症、および衰弱が挙げられる。コロナウイルスは、新生動物においてさらに重篤な疾患を引き起こし、ロタウイルスに感染よりも死亡率が高い。しかし、若い（ｙｏｕｎｇ）動物は、１度に、２種類以上のウイルスまたはウイルス性微生物および細菌性微生物が組み合わさって感染する場合がある。この場合、その疾患の重篤度は劇的に深刻になる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．  ｅｔ．ａｌ，  （１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３８２；
【非特許文献２】Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ．ａｌ（１９９０）Ｎａｕｒｅ  ３４７：３５８−３６２；
【非特許文献３】Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ，  （１９８９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０６６−１０７３
【非特許文献４】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ  （１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９；
【非特許文献５】Ｄｅａｎ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０；
【非特許文献６】Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ−Ｓ．  ｅｔ  ａｌ，  （１９８９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０；
【非特許文献７】Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ−Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１
【非特許文献８】Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ，（１９９０），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９−２７２７
【非特許文献９】Ｄａｌｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１），  Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．  ３５４：５２６−５２８；
【非特許文献１０】Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ  （１９９５），  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２７０：１２３４７−５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
したがって、哺乳動物の細胞膜におけるＡＢＣトランスポーターの活性を調節するのに使用され得る、ＡＢＣトランスポート活性のモジュレーター（調節因子）およびその組成物に対する必要性が存在する。
【００２２】
ＡＢＣトランスポート活性のこのようなモジュレーターを使用するＡＢＣトランスポーター媒介性疾患を処置するための方法に対する必要性が存在する。
【００２３】
哺乳動物におけるエキソビボでの細胞膜におけるＡＢＣトランスポート活性を調節する方法に対する必要性が存在する。
【００２４】
哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲの活性を調節するために使用され得るＣＦＴＲ活性モジュレーターに対する必要性が存在する。
【００２５】
ＣＦＴＲ活性のこのようなモジュレーターを使用してＣＦＴＲ媒介性疾患を処置するための方法に対する必要性が存在する。
【００２６】
哺乳動物の細胞膜のエキソビボでのＣＦＴＲ活性を調節する方法についての必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
（図面の説明）
図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。図２は、選択した分析データおよび活性データと共に、本発明の代表的な化合物を列挙する。
【００２８】
（発明の要旨）
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、ＡＢＣトランスポーター活性のモジュレーターとして有用であることが発見された。これらの化合物は、一般式Ｉを有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【００２９】
【化２７】
2014088437.tif 000002
ここで、Ｈｔ、ＲＮ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、ＲＸおよびｘは、以下で記述されている。
【００３０】
これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、以下を含めた（それらに限定されない）種々の疾患、障害または病気を治療するかそれらの重症度を軽減するのに有用である：嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症）、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ（Ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｉ型グリカノシス（Ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシール（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、ニューロジェニック（Ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース病、パーリザエウス・メルツバッヒャー（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ）病）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー）だけでなく、海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリ病、スタウスラー・シェインカー（Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ）症候群、ＣＯＰＤ、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群）。
【００３１】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉを有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2014088437.tif 000003
ここで：
Ｈｔは、５員ヘテロ芳香環であり、該５員ヘテロ芳香環は、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＨから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、６員単環式または１０員二環式の炭素環または複素環の、芳香環または非芳香環に縮合されており、ここで、Ｈｔは、必要に応じて、−ＷＲＷのｗ個の存在で置換されており、ここで、ｗは、０〜５である；
ＲＮは、ＨまたはＲである；
Ｒは、水素またはＣ１〜６脂肪族であり、ここで、Ｑ、ＷまたはＸの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられている；
環Ａは、３員〜７員単環式環であり、該３員〜７員単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＨから選択され、ここで、環Ａは、必要に応じて、−ＱＲＱのｑ個の存在で置換されている；
環Ｂは、必要に応じて、５員〜６員の炭素環または複素環の、芳香環または非芳香環に縮合されている；
ｘ、ｑおよびｚの各々は、別個に、０〜５である；
各−Ｘ−ＲＸ、−Ｑ−ＲＱおよび−Ｚ−ＲＺは、別個に、Ｒ’である；
Ｒ’は、別個に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５である；
Ｒ１は、オキソ、Ｒ６または（（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族）ｎ−Ｙである；
ｎは、０または１である；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６である；または
隣接環原子上の２個のＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成する；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで、各Ｒ２は、必要に応じて、２個までの置換基を含み、該置換基は、別個に、Ｒ１、Ｒ４またはＲ５から選択される；
Ｒ３は、環状脂肪族、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、必要に応じて、３個までの置換基を含み、該置換基は、別個に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から選択される；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５またはＮ（ＯＲ５）Ｒ６である；
Ｒ５は、環状脂肪族、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、必要に応じて、３個までのＲ１置換基を含む；
Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族であり、ここで、Ｒ６は、必要に応じて、Ｒ７置換基を含む；
Ｒ７は、環状脂肪族、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は、必要に応じて、２個までの置換基を含み、該置換基は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ２〜６）直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、または（ＣＨ２）ｎ−Ｚから選択される；
Ｚは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＮＨＲ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、またはＯ−脂肪族から選択される；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である；
但し、図１で示した化合物は、除外される、
化合物。
（項目２）
Ｒ’が、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基が、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環が、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；またはＲ’の２個の存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該環が、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｑ、ＸおよびＷの各々が、別個に、結合または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑ、ＷまたはＸの２個までのメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられている、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
ＲＸ、ＲＱおよびＲＷが、別個に、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｑが、別個に、結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個の非隣接メチレン単位が、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯＯまたはＣＯで置き換えられており、そしてＲＱが、Ｒ’またはハロゲンであり、さらに他の実施形態では、ＱＲＱの各存在が、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）である、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｘが、別個に、結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個の非隣接メチレン単位が、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯＯまたはＣＯで置き換えられており、そしてＲＸが、Ｒ’またはハロゲンであり、さらに他の実施形態では、ＸＲＸの各存在が、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）である、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｗが、別個に、結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個の非隣接メチレン単位が、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯＯまたはＣＯで置き換えられており、そしてＲＷが、Ｒ’またはハロゲンであり、さらに他の実施形態では、ＷＲＷの各存在が、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）である、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒが、水素である、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
環Ａが、３員〜７員シクロアルキル環である、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
環Ａが、３員〜７員環であり、該環が、１個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳから選択されるか、または環Ａが、２個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
環Ａが、以下：
【化２】
2014088437.tif 000004
【化３】
2014088437.tif 000005
から選択される、項目９または１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｈｔが、５員ヘテロ芳香環であり、該ヘテロ芳香環が、１個〜４個の窒素原子を含有し、ここで、Ｈｔが、必要に応じて、３個までの置換基で置換されている、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
前記環が、必要に応じて、フェニル環に縮合されている、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｈｔが、以下の環：
【化４】
2014088437.tif 000006
【化５】
2014088437.tif 000007
の１個から選択され、ここで、各環は、炭素環原子を介して、分子の残部に連結されている、項目１２または１３に記載の化合物。
（項目１５）
環Ｂが、５員〜６員の炭素環または複素環の、芳香環または非芳香環に縮合されている、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
環Ｂが、５員複素環に縮合されている、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
環Ｂが、２個の酸素環原子を有する５員環に縮合されている、項目１５に記載の化合物。（項目１８）
環Ｂが、必要に応じて置換したフェニルである、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
式ＩＩＡを有する、項目１に記載の化合物：
【化６】
2014088437.tif 000008
ここで：
ｍは、０〜４である；
Ｈｔ１は、５員ヘテロ芳香環であり、該５員ヘテロ芳香環は、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＨから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、フェニルまたは６員ヘテロ芳香環に縮合されている；
環Ｂは、必要に応じて、５員〜６員炭素環または複素環、芳香環または非芳香環に縮合されている；
Ｘ、ＲＸ、ｘ、Ｗ、ＲＷおよびｗは、項目１で定義したとおりである、
化合物。
（項目２０）
ｍが、０である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
ｍが、１である、項目１９に記載の化合物。
（項目２２）
ｍが、２である、項目１９に記載の化合物。
（項目２３）
ｍが、３である、項目１９に記載の化合物。
（項目２４）
ｍが、４である、項目１９に記載の化合物。
（項目２５）
Ｈｔ１が、以下：
【化７】
2014088437.tif 000009
【化８】
2014088437.tif 000010
から選択され、ここで、各環は、炭素環原子を介して、分子の残部に連結されている、項目１９に記載の化合物。
（項目２６）
Ｈｔ１が、上記環１−ｄ、１−ｆ、１−ｊ、１−ｌおよび１−ｖから選択される、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｈｔ１が、１−ｄである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｈｔ１が、１−ｆである、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
ｗが、１である、項目１９〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｗ−ＲＷが、一緒になって、−ＯＲ’またはＲ’置換基を形成する、項目１９〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
環Ｂが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、ｘ個までの存在のＸ−ＲＸで置換されている、項目１９〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
環Ｂが、５員環と縮合されている、項目１９〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
ｘが、０〜３である、項目１９〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
ｘが、０〜２である、項目１９〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢを有する、項目１に記載の化合物：
【化９】
2014088437.tif 000011
ここで：
ｍは、０〜４である；
Ａｒは、フェニルまたは６員環ヘテロ芳香環である；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ’、Ｃ１〜４脂肪族またはＣＨＲＬである；または
Ｌは、
【化１０】
2014088437.tif 000012
である；
ＲＬは、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−Ｎ（Ｒ’）２である；
ここで、環Ａ’は、３員〜７員単環式環であり、該３員〜７員単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＨから選択され、ここで、環Ａ’は、必要に応じて、−ＱＲＱのｑ個の存在で置換されている；
Ｒ’は、上で定義したとおりである；
Ｘ９は、ＣＨ２またはＣＦ２である；
Ｈｔ１は、５員ヘテロ芳香環であり、該５員ヘテロ芳香環は、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＨから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、フェニル環に縮合されている、
化合物。
（項目３６）
Ｈｔ１が、以下：
【化１１】
2014088437.tif 000013
【化１２】
2014088437.tif 000014
から選択され、ここで、各環は、炭素環原子を介して、分子の残部に連結されている、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｈｔ１が、１−ｄ、１−ｆ、１−ｊ、１−ｌおよび１−ｖである、項目３５に記載の化合物。
（項目３８）
環Ａｒが、以下から選択される、項目３５に記載の化合物：
【化１３】
2014088437.tif 000015
（項目３９）
ｍが、０である、項目３５に記載の化合物。
（項目４０）
ｍが、１である、項目３５に記載の化合物。
（項目４１）
ｍが、２である、項目３５に記載の化合物。
（項目４２）
ｍが、３である、項目３５に記載の化合物。
（項目４３）
ｍが、４である、項目３５に記載の化合物。
（項目４４）
前記化合物が、式ＩＶＡ’または式ＩＶＢ’を有する、項目３５に記載の化合物：
【化１４】
2014088437.tif 000016
ここで、
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ’、Ｃ１〜４脂肪族またはＣＨＲＬである；または
Ｌは、
【化１５】
2014088437.tif 000017
である；
ＲＬは、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−Ｎ（Ｒ’）２である；
ここで、環Ａ’は、３員〜７員単環式環であり、該３員〜７員単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＨから選択され、ここで、環Ａ’は、必要に応じて、ｑ個の存在の−ＱＲＱで置換されている；
Ｒ’は、上で定義したとおりである；
Ｘ９は、ＣＨ２またはＣＦ２である；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲである；
Ｒは、水素またはＣ１〜４脂肪族である；そして
Ｘ２およびＸ３の各々は、別個に、ＣＨまたはＮから選択される、
化合物。
（項目４５）
式ＩＶＡ−１’または式ＩＶＤ−１’：
【化１６】
2014088437.tif 000018
を有する、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目４５に記載の化合物。
（項目４６）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２およびＸ３の両方が、Ｎである、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２が、ＣＨであり、そしてＸ３が、Ｎである、項目４５に記載の化合物。
（項目４８）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目４５に記載の化合物。
（項目４９）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２およびＸ３の両方が、Ｎである、項目４５に記載の化合物。
（項目５０）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、ＣＨであり、そしてＸ３が、Ｎである、項目４５に記載の化合物。
（項目５１）
Ｘ１が、ＮＲであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目４５に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒが、水素である、項目４５に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒが、Ｃ１〜４アルキルである、項目４５に記載の化合物。
（項目５４）
Ｘ１が、ＮＲであり、Ｘ２およびＸ３の両方が、Ｎであり、ここで、Ｒが、水素であるか、またはＲが、Ｃ１〜４アルキルである、項目４５に記載の化合物。
（項目５５）
Ｘ１が、ＮＲであり、Ｘ２が、ＣＨであり、そしてＸ３が、Ｎであり、ここで、Ｒが、水素またはＣ１〜４アルキルである、項目４５に記載の化合物。
（項目５６）
式ＩＶＡ−２’または式ＩＶＢ−１’：
【化１７】
2014088437.tif 000019
を有する、項目４４に記載の化合物。
（項目５７）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２およびＸ３の両方が、Ｎである、項目５６に記載の化合物。
（項目５９）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２が、ＣＨ、そしてＸ３が、Ｎである、項目５６に記載の化合物。（項目６０）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目５６に記載の化合物。
（項目６１）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２およびＸ３の両方が、Ｎである、項目５６に記載の化合物。
（項目６２）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、ＣＨであり、そしてＸ３が、Ｎである、項目５６に記載の化合物。
（項目６３）
Ｘ１が、ＮＲであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目５６に記載の化合物。
（項目６４）
Ｘ１が、ＮＲであり、Ｘ２およびＸ３の両方が、Ｎである、項目５６に記載の化合物。
（項目６５）
Ｘ１が、ＮＲであり、Ｘ２が、ＣＨであり、そしてＸ３が、Ｎである、項目５６に記載の化合物。
（項目６６）
式ＩＶＡ−３’または式ＩＶＢ−３’：
【化１８】
2014088437.tif 000020
を有する、項目４４に記載の化合物。
（項目６７）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２およびＸ３の両方が、Ｎである、項目６６に記載の化合物。
（項目６９）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２が、ＣＨ、そしてＸ３が、Ｎである、項目６６に記載の化合物。（項目７０）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目６６に記載の化合物。
（項目７１）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２およびＸ３の両方が、Ｎである、項目６６に記載の化合物。
（項目７２）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、ＣＨであり、そしてＸ３が、Ｎである、項目６６に記載の化合物。
（項目７３）
Ｘ１が、ＮＲであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目６６に記載の化合物。
（項目７４）
Ｘ１が、ＮＲであり、Ｘ２およびＸ３の両方が、Ｎである、項目６６に記載の化合物。
（項目７５）
Ｘ１が、ＮＲであり、Ｘ２が、ＣＨであり、そしてＸ３が、Ｎである、項目６６に記載の化合物。
（項目７６）
式ＩＶＡ−４’または式ＩＶＤ−４’：
【化１９】
2014088437.tif 000021
を有する、項目４４に記載の化合物。
（項目７７）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目７６に記載の化合物。
（項目７８）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２およびＸ３の両方が、Ｎである、項目７６に記載の化合物。
（項目７９）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２が、ＣＨであり、そしてＸ３が、Ｎである、項目７６に記載の化合物。
（項目８０）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目７６に記載の化合物。
（項目８１）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２およびＸ３の両方が、Ｎである、項目７６に記載の化合物。
（項目８２）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、ＣＨであり、そしてＸ３が、Ｎである、項目７６に記載の化合物。
（項目８３）
Ｘ１が、ＮＲであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目７６に記載の化合物。
（項目８４）
Ｘ１が、ＮＲであり、Ｘ２およびＸ３の両方が、Ｎである、項目７６に記載の化合物。
（項目８５）
Ｘ１が、ＮＲであり、Ｘ２が、ＣＨであり、そしてＸ３が、Ｎである、項目７６に記載の化合物。
（項目８６）
式ＩＶＡ−５’または式ＩＶＡ−６’：
【化２０】
2014088437.tif 000022
を有する、項目４４に記載の化合物。
（項目８７）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目８６に記載の化合物。
（項目８８）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２およびＸ３の両方が、Ｎである、項目８６に記載の化合物。
（項目８９）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２が、ＣＨであり、そしてＸ３が、Ｎである、項目８６に記載の化合物。
（項目９０）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目８６に記載の化合物。
（項目９１）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２およびＸ３の両方が、Ｎである、項目８６に記載の化合物。
（項目９２）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、ＣＨであり、そしてＸ３が、Ｎである、項目８６に記載の化合物。
（項目９３）
Ｘ１が、ＮＲであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目８６に記載の化合物。
（項目９４）
Ｘ１が、ＮＲであり、Ｘ２およびＸ３の両方が、Ｎである、項目８６に記載の化合物。
（項目９５）
Ｘ１が、ＮＲであり、Ｘ２が、ＣＨであり、そしてＸ３が、Ｎである、項目８６に記載の化合物。
（項目９６）
Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目８６に記載の化合物。
（項目９７）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、Ｎであり、そしてＸ３が、ＣＨである、項目８６に記載の化合物。
（項目９８）
Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、ＣＨであり、そしてＸ３が、Ｎである、項目８６に記載の化合物。
（項目９９）
式ＶＡ−１’、式ＶＡ−２’、式ＶＡ−３’または式ＶＡ−４’を有する、項目４４に記載の化合物：
【化２１】
2014088437.tif 000023
ここで：
ＲＣ、ＲＤおよびＲＥの各々は、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族であり、該Ｃ１〜６脂肪族は、必要に応じて、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｓ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、または３員〜７員複素環で置換されており、該３員〜７員複素環は、４個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは（Ｃ１〜４脂肪族）ｐ−Ｙから選択される；
ｐは、０または１である；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲである；
Ｒは、水素またはＣ１〜４脂肪族である；
ＲＡＡおよびＲＢＢは、窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環であり、該３員〜７員複素環は、４個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは（Ｃ１〜４脂肪族）ｐ−Ｙから選択される；
ｐは、０または１である；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲである；そして
Ｒは、水素またはＣ１〜４脂肪族である、
化合物。
（項目１００）
ＲＣが、Ｃ１〜４アルキリデンであり、該Ｃ１〜４アルキリデンが、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基が、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２から選択される、項目９９に記載の化合物。
（項目１０１）
ＲＣが、Ｃ１〜４アルキリデンであり、該Ｃ１〜４アルキリデンが、必要に応じて、５員〜６員複素環で置換されており、該５員〜６員複素環が、２個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基が、オキソ、（Ｃ１〜４脂肪族）、（Ｃ１〜４脂肪族）−Ｙから選択され、ここで、Ｙが、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）である、項目９９に記載の化合物。
（項目１０２）
ＲＣが、−（ＣＨ２）２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）、−（ＣＨ２）３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）、−（ＣＨ２）４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）、エチルメチルアミノ−エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−メトキシエチル、イソプロピル、（２−メトキシメチル−１−ピロリジニル）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、（ピロリジン−２−オン−５−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）エチル、ジメチルアミノエチル、１−ピペリジルエチル、アリル、ｎ−プロピル、ジイソプロピルアミノエチルおよび（Ｎ−モルホリノ）エチルから選択される、項目９９に記載の化合物。
（項目１０３）
項目９９に記載の式ＶＡ−１の化合物であって、ここで：
ａ．ｚは、０〜２であり、そしてＺＲＺは、一緒になって、ハロ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｎ（Ｍｅ）２またはＮ（Ｅｔ）２から選択される；
ｂ．ｘは、０〜２であり、そしてＸＲＸは、一緒になって、ハロ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＯＣＦ３またはＳＭｅから選択される；そして
ｃ．ＲＣは、−（ＣＨ２）２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）、−（ＣＨ２）３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）、−（ＣＨ２）４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）、（エチルメチルアミノ）エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−メトキシエチル、イソプロピル、（２−メトキシメチル−１−ピロリジニル）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、（ピロリジン−２−オン−５−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）エチル、ジメチルアミノエチル、１−ピペリジルエチル、アリル、ｎ−プロピル、ジイソプロピルアミノエチルまたは（Ｎ−モルホリノ）エチルである、
化合物。
（項目１０４）
ＲＤが、Ｃ１〜４アルキリデンであり、該Ｃ１〜４アルキリデンが、必要に応じて、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されている、項目９９に記載の化合物。
（項目１０５）
ＲＤが、Ｃ１〜４アルキリデンであり、該Ｃ１〜４アルキリデンが、必要に応じて、５員〜６員複素環で置換されており、該５員〜６員複素環が、２個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基が、オキソ、（Ｃ１〜４脂肪族）、（Ｃ１〜４脂肪族）−Ｙから選択され、ここで、Ｙが、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）である、項目９９に記載の化合物。
（項目１０６）
ＲＤが、（Ｎ−モルホリノ）エチル、（Ｎ−モルホリノ）プロピル、ジメチルアミノエチル、（Ｎ−ピペリジル）エチル、アリルまたはジイソプロピルアミノエチルから選択される、項目９９に記載の化合物。
（項目１０７）
項目９９に記載の式ＶＡ−２の化合物であって、ここで：
ａ．ｚは、０〜２であり、そしてＺＲＺは、一緒になって、ハロ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｎ（Ｍｅ）２またはＮ（Ｅｔ）２から選択される；
ｂ．ｘは、０〜２であり、そしてＸＲＸは、一緒になって、ハロ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＯＣＦ３またはＳＭｅから選択される；そして
ｃ．ＲＤは、（Ｎ−モルホリノ）エチル、（Ｎ−モルホリノ）プロピル、ジメチルアミノエチル、（Ｎ−ピペリジル）エチル、アリルまたはジイソプロピルアミノエチルである、
化合物。
（項目１０８）
ＲＡＡおよびＲＢＢの各々が、別個に、Ｃ１〜４アルキリデンであり、該Ｃ１〜４アルキリデンが、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基が、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２から選択される、項目９９に記載の式ＶＡ−３の化合物。
（項目１０９）
ＲＡＡおよびＲＢＢが、Ｃ１〜４アルキリデンであり、該Ｃ１〜４アルキリデンが、必要に応じて、５員〜６員複素環で置換されており、該５員〜６員複素環が、２個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基が、オキソ、（Ｃ１〜４脂肪族）、（Ｃ１〜４脂肪族）−Ｙから選択され、ここで、Ｙが、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）である、項目１０８に記載の化合物。
（項目１１０）
ＲＡＡおよびＲＢＢが、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ブチル、アリル、ヒドロキシエチルまたはジヒドロキシプロピルから選択される、項目１０９に記載の化合物。
（項目１１１）
ＲＡＡおよびＲＢＢが、窒素原子と一緒になって、以下：
【化２２】
2014088437.tif 000024
から選択される、項目１０８に記載の化合物。
（項目１１２）
ＲＡＢが、メトキシメチル、メトキシエチル、アリル、メチル、−ＯＨ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、エチレンジオキシ、ＣＯＯＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される、項目９９に記載の化合物。
（項目１１３）
ＲＥが、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族から選択され、該Ｃ１〜６脂肪族が、必要に応じて、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｓ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で置換されている、項目９９に記載の式ＶＡ−４の化合物。
（項目１１４）
ＲＥが、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ＣＯＯＭｅ、−（ＣＨ２）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨから選択される、項目１１３に記載の化合物。
（項目１１５）
式ＶＣ−１’、式ＶＣ−２’、式ＶＣ−３’または式ＶＣ−４’を有する、項目４４に記載の化合物：
【化２３】
2014088437.tif 000025
【化２４】
2014088437.tif 000026
ここで：
ＲＣおよびＲＤの各々は、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族であり、該Ｃ１〜６脂肪族は、必要に応じて、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、または３員〜７員複素環で置換されており、該３員〜７員複素環は、４個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは（Ｃ１〜４脂肪族）ｐ−Ｙから選択される；
ｐは、０または１である；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲである；
Ｒは、水素またはＣ１〜４脂肪族である；
ＲＡＡおよびＲＢＢは、窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環であり、該３員〜７員複素環は、４個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは（Ｃ１〜４脂肪族）ｐ−Ｙから選択される；
ｐは、０または１である；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲである；そして
Ｒは、水素またはＣ１〜４脂肪族である、
化合物。
（項目１１６）
式ＶＩＡまたは式ＶＩＢを有する、項目４４に記載の化合物：
【化２５】
2014088437.tif 000027
ここで：
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲである；そして
Ｒは、水素またはＣ１〜４アルキルである、
化合物。
（項目１１７）
Ｘ１が、Ｓである、項目１１６に記載の化合物。
（項目１１８）
Ｘ１が、Ｏである、項目１１６に記載の化合物。
（項目１１９）
Ｘ１が、ＮＲである、項目１１６に記載の化合物。
（項目１２０）
Ｘ１が、Ｓである、項目１１６に記載の式ＶＩＢの化合物。
（項目１２１）
Ｘ１が、Ｏである、項目１１６に記載の式ＶＩＢの化合物。
（項目１２２）
Ｘ１が、ＮＲである、項目１１６に記載の式ＶＩＢの化合物。
（項目１２３）
式ＶＩＩＡまたは式ＶＩＩＢを有する、項目４４に記載の化合物：
【化２６】
2014088437.tif 000028
ここで：
ｍは、０〜４である；
Ｘ８は、ＯまたはＳである；そして
Ｒ”は、Ｃ１〜４アルキルである、
化合物。
（項目１２４）
ｍが、０である、項目１２３に記載の化合物。
（項目１２５）
ｍが、２である、項目１２３に記載の化合物。
（項目１２６）
ｍが、３である、項目１２３に記載の化合物。
（項目１２７）
Ｒ”が、メチルである、項目１２３に記載の化合物。
（項目１２８）
Ｘ８が、Ｓであるか、またはＸ８が、Ｏである、項目１２３に記載の化合物。
（項目１２９）
以下を含有する、医薬組成物：
（ｉ）項目１〜１２８のいずれか１項に記載の化合物；および
（ｉｉ）薬学的に受容可能な担体。
（項目１３０）
必要に応じて、さらに、追加薬剤を含有し、該追加薬剤が、ムコ多糖類加水分解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染薬、抗炎症薬、ＣＦＴＲコレクタまたは栄養剤から選択される、項目１２９に記載の組成物。
（項目１３１）
細胞膜内の機能性ＡＢＣトランスポーターの数を増やす方法であって、該細胞を、項目１〜１２８のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目１３２）
前記ＡＢＣトランスポーターが、ＣＦＴＲである、項目１３１に記載の方法。
（項目１３３）
生物学的サンプルにおけるＡＢＣトランスポーターまたはそれらのフラグメントの活性をインビトロまたはインビボで測定するキットであって、該キットは、以下を含む：
（ｉ）項目１〜１２８のいずれか１項に記載の化合物を含有する第一組成物；および
（ｉｉ）以下のための説明書：
ａ）該組成物を該生物学的サンプルと接触させること；
ｂ）該ＡＢＣトランスポーターまたはそれらのフラグメントの活性を測定すること。（項目１３４）
さらに、以下のための説明書を含む、項目１３３に記載のキット：
ａ）追加組成物を前記生物学的サンプルと接触させること；
ｂ）該追加化合物の存在下にて、ＡＢＣトランスポーターまたはそれらのフラグメントの活性を測定すること；および
ｃ）該追加化合物の存在下での該ＡＢＣトランスポーターの活性と、前記第一組成物の存在下での該ＡＢＣトランスポーターの密度とを比較すること。
（項目１３５）
前記キットが、ＣＦＴＲの密度を測定するのに使用される、項目１３３に記載のキット。（項目１３６）
患者におけるＡＢＣトランスポーター活性が関係している病気、疾患または障害を治療する方法であって、該患者に、項目１〜１２８のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１３７）
前記病気、疾患または障害が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症）、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ（Ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｉ型グリカノシス（Ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシール（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、ニューロジェニック（Ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース病、パーリザエウス・メルツバッヒャー（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ）病）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー）だけでなく、海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン蛋白プロセシングの欠損が原因）、ファブリ病、スタウスラー・シェインカー（Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ）病、分泌性下痢、腎多嚢胞病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群）から選択される、項目１３６に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１−１】図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。
【図１−２】図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。
【図１−３】図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。
【図１−４】図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。
【図１−５】図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。
【図１−６】図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。
【図１−７】図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。
【図１−８】図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。
【図１−９】図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。
【図１−１０】図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。
【図１−１１】図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。
【図１−１２】図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。
【図１−１３】図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。
【図１−１４】図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。
【図１−１５】図１は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
（１．本発明の化合物の概要）
本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性のモジュレーターとして有用な式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関する：
【化２８】
2014088437.tif 000029
ここで：
Ｈｔは、５員ヘテロ芳香環であり、該５員ヘテロ芳香環は、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＨから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、６員単環式または１０員二環式の炭素環または複素環の、芳香環または非芳香環に縮合されており、ここで、Ｈｔは、必要に応じて、−ＷＲＷのｗ個の存在で置換されており、ここで、ｗは、０〜５である；
ＲＮは、ＨまたはＲである；
Ｒは、水素またはＣ１〜６脂肪族であり、ここで、Ｑ、ＷまたはＸの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられている；
環Ａは、３員〜７員単環式環であり、該３員〜７員単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＨから選択され、ここで、環Ａは、必要に応じて、−ＱＲＱのｑ個の存在で置換されている；
環Ｂは、必要に応じて、５員〜６員の炭素環または複素環の、芳香環または非芳香環に縮合されている；
ｘ、ｑおよびｚの各々は、別個に、０〜５である；
各−Ｘ−ＲＸ、−Ｑ−ＲＱおよび−Ｚ−ＲＺは、別個に、Ｒ’である；
Ｒ’は、別個に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５である；
Ｒ１は、オキソ、Ｒ６または（（Ｃ１〜Ｃ４）脂肪族）ｎ−Ｙである；
ｎは、０または１である；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６である；または
隣接環原子上の２個のＲ１は、一緒になって、１，２−メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシを形成する；
Ｒ２は、脂肪族であり、ここで、各Ｒ２は、必要に応じて、２個までの置換基を含み、該置換基は、別個に、Ｒ１、Ｒ４またはＲ５から選択される；
Ｒ３は、環状脂肪族、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、必要に応じて、３個までの置換基を含み、該置換基は、別個に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５から選択される；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｒ５）、ＳＲ６、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ５、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ５）Ｒ５、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ５、Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５またはＮ（ＯＲ５）Ｒ６である；
Ｒ５は、環状脂肪族、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、必要に応じて、３個までのＲ１置換基を含む；
Ｒ６は、Ｈまたは脂肪族であり、ここで、Ｒ６は、必要に応じて、Ｒ７置換基を含む；
Ｒ７は、環状脂肪族、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、そして各Ｒ７は、必要に応じて、２個までの置換基を含み、該置換基は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−直鎖または分枝アルキル、（Ｃ２〜６）直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、または（ＣＨ２）ｎ−Ｚから選択される；
Ｚは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ２−脂肪族、ＮＨ２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）２、Ｎ（脂肪族）Ｒ８、ＮＨＲ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）、またはＯ−脂肪族から選択される；そして
Ｒ８は、アミノ保護基である。
【００３４】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、図１で示された化合物は、除外される。
【００３５】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。
【００３６】
本明細書中で使用する「ＡＢＣトランスポーター」との用語は、少なくとも１つの結合ドメインを含むＡＢＣトランスポータータンパク質またはそれらのフラグメントを意味し、ここで、該タンパク質またはそれらのフラグメントは、インビボまたはインビトロで存在している。本明細書中で使用する「結合ドメイン」との用語は、モジュレーターに結合できるＡＢＣトランスポーター上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８）：１１１（３），４７７−９０を参照のこと。
【００３７】
本明細書中で使用する「ＣＦＴＲ」との用語は、レギュレーター活性ができる嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子またはそれらの突然変異体を意味し、これには、ＡＦ５０８  ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ  ＣＦＴＲが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、ＣＦＴＲ突然変異体については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照のこと）。
【００３８】
本明細書中で使用する「調節する」との用語は、測定可能な量で増加または減少することを意味する。
【００３９】
本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００４０】
本明細書中で記述する本発明の化合物は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定のクラス、下位分類および種で代表されるもの）で置換され得る。「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）は、特定した置換基のラジカルで、所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、任意の所定の構造にある１個より多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの製造、検出、好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の１つまたはそれ以上に使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分も他の化学的に反応性の状態もなしで、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持したとき、実質的に変化しないものである。
【００４１】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖（すなわち、分枝していない）または分枝の置換または非置換炭化水素鎖（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式炭化水素または二環式炭化水素（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りと単一の結合点を有する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態では、「環状脂肪族」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）とは、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適当な脂肪族基には、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、１個または２個の炭素原子を１個またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素で別個に置換した脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基を含む。
【００４３】
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、１個またはそれ以上の環メンバーが別個に選択したヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式または三環式の環系を意味する。ある実施形態では、この「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、３個〜１４個の環メンバーを有し、ここで、１個またはそれ以上の環メンバーは、酸素、イオウ、窒素またはリンから別個に選択されるヘテロ原子であり、そして該系内の各環は、３個〜７個の環メンバーを含有する。
【００４４】
「ヘテロ原子」との用語は、１種またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；複素環の置換可能窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののように）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもののように））を含めて）を意味する。
【００４５】
本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００４６】
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（これは、先に定義した）を意味する。
【００４７】
「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得る脂肪族またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。ハロ脂肪族の例には、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２−、またはパーハロアルキル（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）が挙げられる。
【００４８】
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１つの環は、芳香族であり、そしてこの環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。
【００４９】
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
【００５０】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。上でまたはアリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般に、以下から選択される：ハロゲン；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ°；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；ここで、Ｒ０の各存在は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）であるか、または上記定義にもかかわらず、Ｒ０の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ０基が結合する原子と一緒になって、３員〜８員シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００５１】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族である。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００５２】
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−（ＣＨ２）Ｈ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ＋の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、３員〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００５３】
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。「スピロシクロアルキリデン」との用語は、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得、同じ環炭素原子から分子の残りへの２個の結合点を有する炭素環を意味する。
【００５４】
上で詳述するように、ある実施形態では、Ｒ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）は、各変数が結合する原子と一緒になって、３員〜８員シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が、各変数が結合する原子と一緒になるとき、形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合するＲ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、その原子と一緒になって、環、例えば、Ｎ（Ｒ０）２を形成し、ここで、Ｒ０の両方の存在は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なる原子に結合するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成し、例えば、ここで、フェニル基は、ＯＲ０
【００５５】
【化２９】
2014088437.tif 000030
の２個の存在で置換されており、Ｒ０のこれらの２個の存在は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、以下の縮合６員酸素含有環を形成する：
【００５６】
【化３０】
2014088437.tif 000031
Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が各変数が結合する原子と一緒になるときに、他の種々の環が形成でき上で詳述した例は、限定するつもりはないことが明らかである。
【００５７】
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座））形状；例えば、各非対称中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形状は、本発明の範囲内である。あるいは、特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。
【００５８】
（３．代表的な化合物の説明）
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族基、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；またはＲ’の２個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｑ、ＸおよびＷの各々は、別個に、結合または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑ、ＷまたはＸの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置き換えられている。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ＲＸ、ＲＱおよびＲＷの各々は、別個に、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である。
【００６１】
他の実施形態では、Ｑは、別個に、結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個の非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯＯまたはＣＯで置き換えられており、そしてＲＱは、Ｒ’またはハロゲンである。さらに他の実施形態では、ＱＲＱの各存在は、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）である。
【００６２】
他の実施形態では、Ｘは、別個に、結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個の非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯＯまたはＣＯで置き換えられており、そしてＲＸは、Ｒ’またはハロゲンである。さらに他の実施形態では、ＸＲＸの各存在は、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）である。さらに他の実施形態では、ＸＲＸは、一緒になって、別個に、ハロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ピラゾリル、Ｎ（Ｅｔ）２、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（４−メチル−オキサゾール−２−イル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ（Ｍｅ）−ピペラジニルまたはＯＣ（Ｏ）ＮＨＥｔである。
【００６３】
他の実施形態では、Ｗは、別個に、結合または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個の非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯＯまたはＣＯで置き換えられており、そしてＲＷは、Ｒ’またはハロゲンである。さらに他の実施形態では、ＷＲＷの各存在は、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）である。
【００６４】
式Ｉの他の実施形態では、Ｒは、水素である。式Ｉの別の実施形態では、ＲＮは、水素である。
【００６５】
他の実施形態では、環Ａは、３員〜７員シクロアルキル環である。
【００６６】
他の実施形態では、環Ａは、３員〜７員環であり、該環は、１個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮＲまたはＳから選択されるか、または環Ａは、２個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮＲから選択される。
【００６７】
他の実施形態では、環Ａは、以下から選択される：
【００６８】
【化３１】
2014088437.tif 000032
いくつかの実施形態では、Ｈｔは、必要に応じて置換した５員ヘテロ芳香環であり、該５員ヘテロ芳香環は、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＨから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、フェニル環に縮合されている。
【００６９】
特定の実施形態では、Ｈｔは、以下の環の１個から選択される：
【００７０】
【化３２】
2014088437.tif 000033
ここで、各環は、炭素環原子を介して、分子の残部に連結されている。
【００７１】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、５員〜６員炭素環または複素環、芳香環または非芳香環に縮合されている。特定の実施形態では、環Ｂは、５員複素環に縮合されている。
【００７２】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、必要に応じて置換したフェニルである。
【００７３】
１実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＡを有する化合物を提供する：
【００７４】
【化３３】
2014088437.tif 000034
ここで：
ｍは、０〜４である；
Ｈｔ１は、５員ヘテロ芳香環であり、該５員ヘテロ芳香環は、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＨから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、フェニルまたは６員ヘテロ芳香環に縮合されている；
環Ｂは、必要に応じて、５員〜６員炭素環または複素環、芳香環または非芳香環に縮合されている；
Ｘ、ＲＸ、ｘ、Ｗ、ＲＷおよびｗは、上で定義したとおりである。
【００７５】
式ＩＩＡのいくつかの実施形態では、ｍは、０である。他の実施形態では、ｍは、１である。さらに他の実施形態では、ｍは、２である。または、ｍは、３である。他の特定の実施形態では、ｍは、４である。
【００７６】
式ＩＩＡの特定の実施形態では、Ｈｔ１は、必要に応じて置換した環であり、該環は、以下から選択される：
【００７７】
【化３４】
2014088437.tif 000035
【００７８】
【化３５】
2014088437.tif 000036
ここで、各環は、炭素環原子を介して、分子の残部に連結されている。
【００７９】
好ましいＨｔ１には、上記１−ａ、１−ｄ、１−ｆ、１−ｈ、１−ｉ、１−ｊ、１−ｌ，１−ｓ−ｂまたは１−ｖ環が挙げられる。
【００８０】
式ＩＩＡの特定の実施形態では、環Ｂは、フェニルであり、該フェニルは、必要に応じて、Ｘ−ＲＸのｘ個までの存在で置換されている。他の実施形態では、環Ｂは、５員環（例えば、メチレンジオキシ、イミダゾリルまたはトリアゾリル）に縮合されている。
【００８１】
式ＩＩＡの特定の実施形態では、ｘは、０〜３である。好ましくは、ｘは、０〜２である。
【００８２】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢを有する化合物を提供する：
【００８３】
【化３６】
2014088437.tif 000037
ここで：
ｍは、０〜４である；
Ａｒは、フェニルまたは６員環ヘテロ芳香環である；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ’、Ｃ１〜４脂肪族またはＣＨＲＬである；
ＲＬは、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−Ｎ（Ｒ’）２である；または
Ｌは、
【００８４】
【化３７】
2014088437.tif 000038
である；
ここで、環Ａ’は、３員〜７員単環式環であり、該３員〜７員単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＨから選択され、ここで、環Ａ’は、必要に応じて、−ＱＲＱのｑ個の存在で置換されている；
Ｒ’は、上で定義したとおりである；
Ｘ９は、ＣＨ２またはＣＦ２である；
Ｈｔ１は、５員ヘテロ芳香環であり、該５員ヘテロ芳香環は、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＨから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、フェニル環に縮合されている。
【００８５】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの特定の実施形態では、Ｈｔ１は、必要に応じて置換した環であり、該環は、以下から選択される：
【００８６】
【化３８】
2014088437.tif 000039
【００８７】
【化３９】
2014088437.tif 000040
ここで、各環は、炭素環原子を介して、分子の残部に連結されている。
【００８８】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ中の好ましいＨｔ１には、上記ａ、ｈ’、ｄ、ｆ、ｉ、ｊ、ｌ、ｓ−ｂ、およびｖ環が挙げられる。
【００８９】
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの特定の実施形態では、環Ａｒは、以下から選択される：
【００９０】
【化４０】
2014088437.tif 000041
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢの特定の実施形態では、ｍは、０である。それらの他の実施形態では、ｍは、１である。それらのさらに他の実施形態では、ｍは、２である。または、ｍは、３である。それらの他の特定の実施形態では、ｍは、４である。
【００９１】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶＡまたは式ＩＶＢを有する化合物を提供する：
【００９２】
【化４１】
2014088437.tif 000042
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ’、Ｃ１〜４脂肪族またはＣＨＲＬである；
ＲＬは、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’または−Ｎ（Ｒ’）２である；または
Ｌは、
【００９３】
【化４２】
2014088437.tif 000043
である；
ここで、環Ａ’は、３員〜７員単環式環であり、該３員〜７員単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＨから選択され、ここで、環Ａ’は、必要に応じて、−ＱＲＱのｑ個の存在で置換されている；
Ｒ’は、上で定義したとおりである；
Ｘ９は、ＣＨ２またはＣＦ２である；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲである；
Ｒは、水素またはＣ１〜４脂肪族である；そして
Ｘ２およびＸ３の各々は、別個に、ＣＨまたはＮから選択される。
【００９４】
式ＩＶＡまたは式ＩＶＢの別の実施形態では、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４アルキリデンであり、ここで、２個までの炭素原子は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲで置き換えられる。
【００９５】
本発明の１実施形態によれば、Ｌは、−ＣＨ２−であり、それゆえ、式ＩＶＡ−１または式ＩＶＢ−１の化合物を提供する：
【００９６】
【化４３】
2014088437.tif 000044
式ＩＶＡ−１または式ＩＶＢ−１の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。
【００９７】
式ＩＶＡ−１または式ＩＶＢ−１の別の実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。
【００９８】
式ＩＶＡ−１または式ＩＶＢ−１の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。
【００９９】
式ＩＶＡ−１または式ＩＶＢ−１の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。
【０１００】
式ＩＶＡ−１または式ＩＶＢ−１の別の実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。
【０１０１】
式ＩＶＡ−１または式ＩＶＢ−１の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。
【０１０２】
式ＩＶＡ−１または式ＩＶＢ−１の１実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１０３】
式ＩＶＡ−１または式ＩＶＢ−１の別の実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１０４】
式ＩＶＡ−１または式ＩＶＢ−１の１実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１０５】
本発明の１実施形態によれば、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）であり、それゆえ、式ＩＶＡ−２または式ＩＶＢ−１の化合物を提供する：
【０１０６】
【化４４】
2014088437.tif 000045
式ＩＶＡ−２または式ＩＶＢ−２の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。
【０１０７】
式ＩＶＡ−２または式ＩＶＢ−２の別の実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。
【０１０８】
式ＩＶＡ−２または式ＩＶＢ−２の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。
【０１０９】
式ＩＶＡ−２または式ＩＶＢ−２の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。
【０１１０】
式ＩＶＡ−２または式ＩＶＢ−２の別の実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。
【０１１１】
式ＩＶＡ−２または式ＩＶＢ−２の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。
【０１１２】
式ＩＶＡ−２または式ＩＶＢ−２の１実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１１３】
式ＩＶＡ−２または式ＩＶＢ−２の別の実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１１４】
式ＩＶＡ−２または式ＩＶＢ−２の１実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１１５】
別の実施形態によれば、Ｌは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、それゆえ、式ＩＶＡ−３または式ＩＶＢ−３の化合物を提供する：
【０１１６】
【化４５】
2014088437.tif 000046
ここで、Ｌは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である。
【０１１７】
式ＩＶＡ−３または式ＩＶＢ−３の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。
【０１１８】
式ＩＶＡ−３または式ＩＶＢ−３の別の実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。
【０１１９】
式ＩＶＡ−３または式ＩＶＢ−３の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。
【０１２０】
式ＩＶＡ−３または式ＩＶＢ−３の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。
【０１２１】
式ＩＶＡ−３または式ＩＶＢ−３の別の実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。
【０１２２】
式ＩＶＡ−３または式ＩＶＢ−３の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。
【０１２３】
式ＩＶＡ−３または式ＩＶＢ−３の１実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１２４】
式ＩＶＡ−３または式ＩＶＢ−３の別の実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１２５】
式ＩＶＡ−３または式ＩＶＢ−３の１実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１２６】
別の実施形態によれば、Ｌは、Ｏであり、それゆえ、式ＩＶＡ−４または式ＩＶＤ−４の化合物を提供する：
【０１２７】
【化４６】
2014088437.tif 000047
式ＩＶＡ−４または式ＩＶＢ−４の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。
【０１２８】
式ＩＶＡ−４または式ＩＶＢ−４の別の実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。
【０１２９】
式ＩＶＡ−４または式ＩＶＢ−４の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。
【０１３０】
式ＩＶＡ−４または式ＩＶＢ−４の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。
【０１３１】
式ＩＶＡ−４または式ＩＶＢ−４の別の実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。
【０１３２】
式ＩＶＡ−４または式ＩＶＢ−４の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。
【０１３３】
式ＩＶＡ−４または式ＩＶＢ−４の１実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１３４】
式ＩＶＡ−４または式ＩＶＢ−４の別の実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１３５】
式ＩＶＡ−４または式ＩＶＢ−４の１実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１３６】
別の実施形態によれば、Ｌは、結合であり、それゆえ、式ＩＶＡ−５または式ＩＶＡ−６の化合物を提供する：
【０１３７】
【化４７】
2014088437.tif 000048
式ＩＶＡ−５またはＩＶＢ−５の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。
【０１３８】
式ＩＶＡ−５またはＩＶＢ−５の別の実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。
【０１３９】
式ＩＶＡ−５またはＩＶＢ−５の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。
【０１４０】
式ＩＶＡ−５またはＩＶＢ−５の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。
【０１４１】
式ＩＶＡ−５またはＩＶＢ−５の別の実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。
【０１４２】
式ＩＶＡ−５またはＩＶＢ−５の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。
【０１４３】
式ＩＶＡ−５またはＩＶＢ−５の１実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１４４】
式ＩＶＡ−５またはＩＶＢ−５の別の実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１４５】
式ＩＶＡ−５またはＩＶＢ−５の１実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１４６】
式ＩＶＡ−６またはＩＶＢ−６の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。
【０１４７】
式ＩＶＡ−６またはＩＶＢ−６の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。
【０１４８】
式ＩＶＡ−６またはＩＶＢ−６の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。
【０１４９】
別の実施形態によれば、Ｌは、−ＮＲ’−であり、それゆえ、式ＩＶＡ−７または式ＩＶＢ−７の化合物を提供する：
【０１５０】
【化４８】
2014088437.tif 000049
ここで：
Ｒ’は、水素またはＲＤである；
ＲＤは、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族であり、該Ｃ１〜６脂肪族は、必要に応じて、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｓ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、または３員〜７員複素環で置換されており、該３員〜７員複素環は、４個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは（Ｃ１〜４脂肪族）ｐ−Ｙから選択される；
ｐは、０または１である；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲである；
Ｒは、水素またはＣ１〜４脂肪族である；
式ＩＶＡ−７または式ＩＶＢ−７の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。
【０１５１】
式ＩＶＡ−７または式ＩＶＢ−７の別の実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。
【０１５２】
式ＩＶＡ−７または式ＩＶＢ−７の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。
【０１５３】
式ＩＶＡ−７または式ＩＶＢ−７の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。
【０１５４】
式ＩＶＡ−７または式ＩＶＢ−７の別の実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。
【０１５５】
式ＩＶＡ−７または式ＩＶＢ−７の１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。
【０１５６】
式ＩＶＡ−７または式ＩＶＢ−７の１実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ３は、ＣＨである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１５７】
式ＩＶＡ−７または式ＩＶＢ−７の別の実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２およびＸ３の両方は、Ｎである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１５８】
式ＩＶＡ−７または式ＩＶＢ−７の１実施形態によれば、Ｘ１は、ＮＲであり、Ｘ２は、ＣＨであり、そしてＸ３は、Ｎである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１５９】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＶＡ−１、式ＶＡ−２、式ＶＡ−３または式ＶＡ−４の化合物を提供する：
【０１６０】
【化４９】
2014088437.tif 000050
ここで：
ＲＡＡ、ＲＢＢ、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥの各々は、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族であり、該Ｃ１〜６脂肪族は、必要に応じて、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｓ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、または３員〜７員複素環で置換されており、該３員〜７員複素環は、４個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは（Ｃ１〜４脂肪族）ｐ−Ｙから選択される；
ｐは、０または１である；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲである；
Ｒは、水素またはＣ１〜４脂肪族である；
ＲＡＡおよびＲＢＢは、窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環であり、該３員〜７員複素環は、４個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは（Ｃ１〜４脂肪族）ｐ−Ｙから選択される；
ｐは、０または１である；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲである；そして
Ｒは、水素またはＣ１〜４脂肪族である。
【０１６１】
特定の実施形態では、ＲＣは、Ｃ１〜４アルキリデンであり、該Ｃ１〜４アルキリデンは、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２から選択される。他の実施形態では、ＲＣは、Ｃ１〜４アルキリデンであり、該Ｃ１〜４アルキリデンは、必要に応じて、５員〜６員複素環で置換されており、該５員〜６員複素環は、２個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソ、（Ｃ１〜４脂肪族）、（Ｃ１〜４脂肪族）−Ｙから選択され、ここで、Ｙは、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）である。
【０１６２】
本発明におけるＲＣの好ましい実施形態には、水素、メトキシ、エトキシ、−（ＣＨ２）２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）、−（ＣＨ２）３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）、−（ＣＨ２）４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）、エチルメチルアミノ−エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−メトキシエチル、イソプロピル、（２−メトキシメチル−１−ピロリジニル）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、（ピロリジン−２−オン−５−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）エチル、ジメチルアミノエチル、１−ピペリジルエチル、アリル、ｎ−プロピル、ジイソプロピルアミノエチルおよび（Ｎ−モルホリノ）エチルが挙げられる。
【０１６３】
式ＶＡ−１の１実施形態では：
ａ．ｚは、０〜２であり、そしてＺＲＺは、一緒になって、ハロ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｎ（Ｍｅ）２またはＮ（Ｅｔ）２から選択される；
ｂ．ｘは、０〜２であり、そしてＸＲＸは、一緒になって、ハロ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＯＣＦ３またはＳＭｅから選択される；そして
ｃ．ＲＣは、水素、−（ＣＨ２）２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）、−（ＣＨ２）３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）、−（ＣＨ２）４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）、（エチルメチルアミノ）エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−メトキシエチル、イソプロピル、（２−メトキシメチル−１−ピロリジニル）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、（ピロリジン−２−オン−５−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）エチル、ジメチルアミノエチル、１−ピペリジルエチル、アリル、ｎ−プロピル、ジイソプロピルアミノエチルまたは（Ｎ−モルホリノ）エチルである。
【０１６４】
特定の実施形態では、ＲＤは、Ｃ１〜４アルキリデンであり、該Ｃ１〜４アルキリデンは、必要に応じて、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換されている。他の実施形態では、ＲＤは、Ｃ１〜４アルキリデンであり、該Ｃ１〜４アルキリデンは、必要に応じて、５員〜６員複素環で置換されており、該５員〜６員複素環は、２個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソ、（Ｃ１〜４脂肪族）、（Ｃ１〜４脂肪族）−Ｙから選択され、ここで、Ｙは、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）である。
【０１６５】
ＲＤの好ましい実施形態には、（Ｎ−モルホリノ）エチル、（Ｎ−モルホリノ）プロピル、ジメチルアミノエチルまたは（Ｎ−ピペリジル）エチルが挙げられる。
【０１６６】
式ＶＡ−２の１実施形態では：
ａ．ｚは、０〜２であり、そしてＺＲＺは、一緒になって、ハロ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｎ（Ｍｅ）２またはＮ（Ｅｔ）２から選択される；
ｂ．ｘは、０〜２であり、そしてＸＲＸは、一緒になって、ハロ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＯＣＦ３またはＳＭｅから選択される；そして
ｃ．ＲＤは、（Ｎ−モルホリノ）エチル、（Ｎ−モルホリノ）プロピル、ジメチルアミノエチルまたは（Ｎ−ピペリジル）エチルである。
【０１６７】
式ＶＡ−３の特定の実施形態では、ＲＡＡおよびＲＢＢの各々は、別個に、Ｃ１〜４アルキリデンであり、該Ｃ１〜４アルキリデンは、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２から選択される。他の実施形態では、ＲＡＡおよびＲＢＢは、Ｃ１〜４アルキリデンであり、該Ｃ１〜４アルキリデンは、必要に応じて、５員〜６員複素環で置換されており、該５員〜６員複素環は、２個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソ、（Ｃ１〜４脂肪族）、（Ｃ１〜４脂肪族）−Ｙから選択され、ここで、Ｙは、ハロ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）である。
【０１６８】
好ましいＲＡＡおよびＲＢＢには、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、ブチル、アリル、ヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピルまたはジイソプロピルアミノエチルが挙げられる。
【０１６９】
特定の実施形態では、ＲＡＡおよびＲＢＢは、窒素原子と一緒になって、以下から選択される：
【０１７０】
【化５０】
2014088437.tif 000051
好ましいＲＡＢには、メトキシメチル、メトキシエチル、アリル、メチル、−ＯＨ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、エチレンジオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＣＨ３が挙げられる。
【０１７１】
式ＶＡ−４の１実施形態によれば、ＲＥは、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族であり、該Ｃ１〜６脂肪族は、必要に応じて、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｓ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）またはＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で置換されている。ＲＥの好ましい実施形態には、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、−（ＣＨ２）２ＮＥｔ２、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ＣＯＯＭｅ、−（ＣＨ２）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨが挙げられる。
【０１７２】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＶＢ−１、式ＶＢ−２、式ＶＢ−３、式ＶＢ−４の化合物を提供する：
【０１７３】
【化５１】
2014088437.tif 000052
ここで：
ＲＡＡ、ＲＢＢ、ＲＣ、ＲＤおよびＲＤの各々は、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族であり、該Ｃ１〜６脂肪族は、必要に応じて、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、または３員〜７員複素環で置換されており、該３員〜７員複素環は、４個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは（Ｃ１〜４脂肪族）ｐ−Ｙから選択される；
ｐは、０または１である；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲである；
Ｒは、水素またはＣ１〜４脂肪族である；
ＲＡＡおよびＲＢＢは、窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環であり、該３員〜７員複素環は、４個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、２個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは（Ｃ１〜４脂肪族）ｐ−Ｙから選択される；
ｐは、０または１である；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲである；そして
Ｒは、水素またはＣ１〜４脂肪族である。
【０１７４】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＶＩＡまたは式ＶＩＢの化合物を提供する：
【０１７５】
【化５２】
2014088437.tif 000053
ここで：
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲである；
Ｒは、水素またはＣ１〜４アルキルである；そして
Ｘ９は、ＣＨ２またはＣＦ２である。
【０１７６】
式ＶＩＡの１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓである。または、Ｘ１は、Ｏである。または、Ｘ１は、ＮＲである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１７７】
式ＶＩＢの１実施形態によれば、Ｘ１は、Ｓである。または、Ｘ１は、Ｏである。または、Ｘ１は、ＮＲである。１実施形態では、Ｒは、水素である。または、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１７８】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＶＩＩＡまたは式ＶＩＩＢの化合物を提供する：
【０１７９】
【化５３】
2014088437.tif 000054
ここで：
ｍは、０〜４である；
Ｘ８は、ＯまたはＳである；
Ｘ９は、ＣＨ２またはＣＦ２である；そして
Ｒ”は、Ｃ１〜４アルキルであり、該Ｃ１〜４アルキルは、必要に応じて、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２またはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）で置換されている。
【０１８０】
式ＶＩＩＡまたは式ＶＩＩＢの特定の実施形態では、ｍは、０である。または、ｍは、２または３である。
【０１８１】
式ＶＩＩＡまたは式ＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ”は、メチル、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、またはＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｅｔ）２である。
【０１８２】
式ＶＩＩＡまたは式ＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｓである。または、Ｘ８は、Ｏである。
【０１８３】
本発明の例示的な化合物は、以下の表１に記載されている。
【０１８４】
（表１）
【０１８５】
【表１−１】
2014088437.tif 000055
【０１８６】
【表１−２】
2014088437.tif 000056
【０１８７】
【表１−３】
2014088437.tif 000057
【０１８８】
【表１−４】
2014088437.tif 000058
【０１８９】
【表１−５】
2014088437.tif 000059
【０１９０】
【表１−６】
2014088437.tif 000060
【０１９１】
【表１−７】
2014088437.tif 000061
【０１９２】
【表１−８】
2014088437.tif 000062
【０１９３】
【表１−９】
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【０１９４】
【表１−１０】
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【０１９５】
【表１−１１】
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【０１９６】
【表１−１２】
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【０１９７】
【表１−１３】
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【０１９８】
【表１−１４】
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【０１９９】
【表１−１５】
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【０２００】
【表１−１６】
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【０２０１】
【表１−１７】
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【０２０２】
【表１−１８】
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【０２０３】
【表１−１９】
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【０２０４】
【表１−２０】
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【０２０５】
【表１−２１】
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【０２０６】
【表１−２２】
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【０２０７】
【表１−２３】
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【０２０８】
【表１−２４】
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【０２０９】
【表１−２５】
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【０２１０】
【表１−２６】
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【０２１１】
【表１−２７】
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【０２１２】
【表１−２８】
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【０２１３】
【表１−２９】
2014088437.tif 000083
【０２１４】
【表１−３０】
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【０２１５】
【表１−３１】
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【０２１６】
【表１−３２】
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【０２１７】
【表１−３３】
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【０２１８】
【表１−３４】
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【０２１９】
【表１−３５】
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【０２２０】
【表１−３６】
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【０２２１】
【表１−３７】
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【０２２２】
【表１−３８】
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【０２２３】
【表１−３９】
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【０２２４】
【表１−４０】
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【０２２５】
【表１−４１】
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【０２２６】
【表１−４２】
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【０２２７】
【表１−４３】
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【０２２８】
【表１−４４】
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【０２２９】
【表１−４５】
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【０２３０】
【表１−４６】
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【０２３１】
【表１−４７】
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【０２３２】
【表１−４８】
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【０２３３】
【表１−４９】
2014088437.tif 000103
【０２３４】
【表１−５０】
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【０２３５】
【表１−５１】
2014088437.tif 000105
【０２３６】
【表１−５２】
2014088437.tif 000106
【０２３７】
【表１−５３】
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【０２３８】
【表１−５４】
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【０２３９】
【表１−５５】
2014088437.tif 000109
【０２４０】
【表１−５６】
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【０２４１】
【表１−５７】
2014088437.tif 000111
【０２４２】
【表１−５８】
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【０２４３】
【表１−５９】
2014088437.tif 000113
【０２４４】
【表１−６０】
2014088437.tif 000114
【０２４５】
【表１−６１】
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【０２４６】
【表１−６２】
2014088437.tif 000116
【０２４７】
【表１−６３】
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【０２４８】
【表１−６４】
2014088437.tif 000118
【０２４９】
【表１−６５】
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【０２５０】
【表１−６６】
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【０２５１】
【表１−６７】
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【０２５２】
【表１−６８】
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【０２５３】
【表１−６９】
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【０２５４】
【表１−７０】
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【０２５５】
【表１−７１】
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【０２５６】
【表１−７２】
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【０２５７】
【表１−７３】
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【０２５８】
【表１−７４】
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【０２５９】
【表１−７５】
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【０２６０】
【表１−７６】
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【０２６１】
【表１−７７】
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【０２６２】
【表１−７８】
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【０２６３】
【表１−７９】
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【０２６４】
【表１−８０】
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（４．一般合成スキーム）
式Ｉの化合物は、当該技術分野で周知の方法により、調製できる。以下では、式Ｉの化合物を調製する代表的な方法が図示されている。以下のスキームＩは、式Ｉの化合物の代表的な合成方法を図示している。
【０２６５】
（スキームＩ）
【０２６６】
【化５４】
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一般的な手順：１当量の適当なカルボン酸および１当量の適当なアミンをアセトニトリル（これは、トリエチルアミン（３当量）を含有する）に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を加え、その溶液を撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
【０２６７】
（５．使用、処方物および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で議論されるように、本発明は、ＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとして有用である化合物を提供し、従って、以下のような疾患、障害または病気を治療するのに有用である：嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症）、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ（Ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、Ｉ型グリカノシス（Ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシール（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、ニューロジェニック（Ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ、シャルコー・マリー・ツース病、パーリザエウス・メルツバッヒャー（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ）病）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー）だけでなく、海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン蛋白プロセシングの欠損が原因）、ファブリ病およびスタウスラー・シェインカー（Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ）症候群）。
【０２６８】
従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるとおりの化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、１つ以上のさらなる治療剤を必要に応じてさらに含む。
【０２６９】
本発明の特定の化合物は、処置のために遊離形態で存在するか、あるいは適切な場合には、その薬学的に受容可能な誘導体として存在し得ることが理解される。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、あるいは必要とする患者への投与の際に直接的かもしくは間接的に、本明細書中で他のように記載されるとおりの化合物、またはその代謝物、もしくは残基を提供可能である、任意の他の付加物または誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２７０】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、信頼できる医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、そして妥当な利益／危険性の比で釣り合っている塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩であって、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝物もしくは残基を、直接的かもしくは間接的のどちらかで提供可能である塩を意味する。本明細書中で使用される場合、「阻害的に活性な代謝物またはその残基」は、代謝物またはその残基が、ＡＴＰ結合カセットトランスポーターの阻害剤でもあることを意味する。
【０２７１】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載し、これは、本明細書中で参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸から誘導される塩および有機酸から誘導される塩ならびに無機塩基から誘導される塩および有機塩基から誘導される塩を含む。薬学的に受容可能な、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で形成されるアミノ基の塩であるか、あるいは当該分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基より誘導された塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性生成物もしくは油溶性生成物または水分散性生成物もしくは油分散性生成物が、このような四級化により得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリール）を使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０２７２】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、このキャリア、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書中で使用される場合、所望される特定の投薬形態に適するような、任意および全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、濃化剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８０）により、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々のキャリア、およびその調製についての公知の技術が開示される。あらゆる従来のキャリア媒体が、本発明の化合物と非適合性である（例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じることによるか、あるいはそうでない場合は、上記薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式において相互作用することによる）の範囲を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると考慮される。薬学的に受容可能なキャリアとして作用し得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、ココアバター、および坐剤蝋）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；大豆油）；グリコール；（例えば、プロピレングリコール；ポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張性塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、および他の非毒性の適合可能な滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるがこれらに限定されず、ならびに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
【０２７３】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
さらに他の局面において、本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性が関係している病気、疾患または障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ＡＢＣトランスポーターの欠乏が関係している病気、疾患または障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする被験体（例えば、哺乳動物）に、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２７４】
特定の好ましい実施形態では、本発明は、以下を治療する方法を提供する：嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシンが原因；非Ｐｉｚ変種）、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症）、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症（リソソームプロセシング酵素が原因）、サンドホフ病／テイ・サックス病（β−ヘキソサミニダーゼが原因）、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック−トランスフェラーゼが原因）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病（インスリンレセプタが原因）、ラロン型小人症（成長ホルモンレセプタが原因）、ミエロペルオキシダーゼ欠乏、一次副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンが原因）、黒色腫（チロシナーゼが原因）。後者の種類のＥＲ機能不全に関連した疾患には、Ｉ型グリカノシスＣＤＧ、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（Ｐｉｚ変種）が原因）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型プロコラーゲンが原因）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲンが原因）、ＡＣＴ欠乏（α１−抗キモトリプシンが原因）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ（バソプベシン（ｖａｓｏｐｖｅｓｓｉｎ）ホルモン／Ｖ２−レセプタが原因）、ニューロジェニックＤＩ（アクアポリンＩＩが原因）、シャルコー・マリー・ツース病（末梢ミエリンタンパク質２２が原因）、パーリザエウス・メルツバッヒャー病）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンが原因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー）だけでなく、海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン蛋白プロセシングの欠損が原因）、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡが原因）、スタウスラー・シェインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群）がある。該方法は、該哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物または上で示したそれらの好ましい実施形態を含有する組成物の有効量を投与する工程を包含する。
【０２７５】
別の好ましい実施形態によれば、本発明は、嚢胞性線維症を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物または上で示したそれらの好ましい実施形態を含有する組成物の有効量を投与する工程を包含する。
【０２７６】
本発明によれば、この化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、のうちの１つ以上を治療するかその重症度を軽減するのに有効な量である：嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシンが原因；非Ｐｉｚ変種）、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症）、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症（リソソームプロセシング酵素が原因）、サンドホフ病／テイ・サックス病（β−ヘキソサミニダーゼが原因）、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック−トランスフェラーゼが原因）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病（インスリンレセプタが原因）、ラロン型小人症（成長ホルモンレセプタが原因）、ミエロペルオキシダーゼ欠乏、一次副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンが原因）、黒色腫（チロシナーゼが原因）。後者の種類のＥＲ機能不全に関連した疾患には、Ｉ型グリカノシスＣＤＧ、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（Ｐｉｚ変種）が原因）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型プロコラーゲンが原因）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲンが原因）、ＡＣＴ欠乏（α１−抗キモトリプシンが原因）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ（バソプベシン（ｖａｓｏｐｖｅｓｓｉｎ）ホルモン／Ｖ２−レセプタが原因）、ニューロジェニックＤＩ（アクアポリンＩＩが原因）、シャルコー・マリー・ツース病（末梢ミエリンタンパク質２２が原因）、パーリザエウス・メルツバッヒャー病）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンが原因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー）だけでなく、海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン蛋白プロセシングの欠損が原因）、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡが原因）、スタウスラー・シェインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群）がある。
【０２７７】
本発明の方法に従う化合物および組成物は、以下のうちの１つ以上を治療するかその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る：嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシンが原因；非Ｐｉｚ変種）、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠乏）、Ｉ型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏（例えば、家族性高コレステロール血症、Ｉ型乳糜血症、無βリポタンパク質血症）、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ−細胞病／偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症（リソソームプロセシング酵素が原因）、サンドホフ病／テイ・サックス病（β−ヘキソサミニダーゼが原因）、ＩＩ型クリグラー・ナジャー症候群（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック−トランスフェラーゼが原因）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病（インスリンレセプタが原因）、ラロン型小人症（成長ホルモンレセプタが原因）、ミエロペルオキシダーゼ欠乏、一次副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンが原因）、黒色腫（チロシナーゼが原因）。後者の種類のＥＲ機能不全に関連した疾患には、Ｉ型グリカノシスＣＤＧ、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（Ｐｉｚ変種）が原因）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型プロコラーゲンが原因）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲンが原因）、ＡＣＴ欠乏（α１−抗キモトリプシンが原因）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシールＤＩ（バソプベシン（ｖａｓｏｐｖｅｓｓｉｎ）ホルモン／Ｖ２−レセプタが原因）、ニューロジェニックＤＩ（アクアポリンＩＩが原因）、シャルコー・マリー・ツース病（末梢ミエリンタンパク質２２が原因）、パーリザエウス・メルツバッヒャー病）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンが原因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病）、様々なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、Ｉ型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー）だけでなく、海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン蛋白プロセシングの欠損が原因）、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡが原因）、スタウスラー・シェインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群）がある。
【０２７８】
必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０２７９】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療する感染の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏またはドロップにより）、舌下的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回またはそれ以上で、１日あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇで、経口的または非経口的に投与され得る。
【０２８０】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチレングリコール、イソプロピレングリコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香料および調香剤）も含有できる。
【０２８１】
注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０２８２】
これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で可溶化剤を取り込むことにより、滅菌できる。
【０２８３】
本発明の化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液の使用により達成され得る。次いで、この化合物の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した化合物形状の遅延吸収は、その化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射可能デポー形状は、その化合物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコチド）で形成することにより、行われる。化合物と重合体との比および使用する重合体の性質に依存して、化合物放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、（ポリ（オルトエステル））およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方もまた、その化合物をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、体組織と適合性である）に取り込むことにより、調製される。
【０２８４】
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、坐剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤蝋（これらは、室温で固形であるが、対応で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。
【０２８５】
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、バラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、およびｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、その投薬形態はまた、緩衝剤を含有し得る。
【０２８６】
類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを、またはその活性成分を優先的に、放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質および蝋が挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
【０２８７】
これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種またはそれ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを、またはその活性成分を優先的に放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質および蝋が挙げられる。
【０２８８】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御して送達するという追加の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、調製される。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることにより、いずれかにより、制御できる。
【０２８９】
一般的に上記のように、本発明の化合物は、ＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとして有用である。それゆえ、いかなる特定の理論に束縛されるのも望ましくないが、この化合物および組成物は、ＡＢＣトランスポーターの機能亢進または活性化が、特定の疾患、状態または障害に関係する、疾患、状態または障害の重症度を処置または軽減するのに特に有用である。ＡＢＣトランスポーターの機能亢進または活性化が、特定の疾患、病気あるいは障害に関係する場合、この疾患、状態または障害はまた、「ＡＢＣトランスポーター媒介性疾患、状態、または障害」と呼ばれ得る。従って、別の局面において、本発明は、ＡＢＣトランスポーターの機能亢進または活性化が疾患状態に関係する疾患、病気または障害を治療するかその重症度を軽減するための方法を提供する。
【０２９０】
ＡＢＣトランスポーターのモジュレーターとして本発明において利用される化合物の活性は、当該技術分野および本明細書中の実施例において一般に記載される方法に従って、アッセイされ得る。
【０２９１】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物はまた、組み合せた治療法において使用され得、すなわち、この化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の他の所望の治療方法または医学的手順と、同時にか、先にか、あるいは後に投与され得ることが理解される。組み合せレジメンにおいて使用するための治療（治療方法または手順）の特定の組み合せは、所望の治療法および／または手順ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。使用される治療法は、同じ障害についての所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、または、これらは、異なる効果を達成し得る（例えば、任意の副作用の制御）ことも理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または病気を治療または予防するのに通常投与される追加治療剤は、「治療する疾患または病気について適当である」として、知られている。
【０２９２】
本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示された組成物中の追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物中で存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０２９３】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物へ組み込まれ得る。従って本発明は、別の局面において、一般的に上記のような本発明の化合物を含む移植可能デバイスをコーティングするための組成物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、上記移植可能デバイスのコーティングに適切なキャリアを包含する。なお別の局面において、本発明は、一般的に上記のような本発明の化合物を含む組成物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、上記移植可能デバイスのコーティングに適切なキャリアで被覆された移植可能デバイスを包含する。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載される。このコーティングは、必要に応じて、生物適合性重合物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物）である。このコーティングは、フルオロシリコン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせの適切なトップコートによりさらに被覆され得、これらのトップコートは、組成物において制御された放出特性を提供する。
【０２９４】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者（例えば、インビトロまたはインビボ）においてＡＢＣトランスポーターの活性を調節することに関し、この方法は、患者へ投与する工程、または上記生物学的サンプルを式Ｉの化合物もしくはこの化合物を含む組成物と接触させる工程を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、便、精液、涙、または他の体液またはこれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９５】
生物学的サンプルにおいて、ＡＢＣトランスポーター活性の調節は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、生物学的現象および病理学的現象におけるＡＢＣトランスポーターの研究；およびＡＢＣトランスポーターの新規のモジュレーターの比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９６】
さらに別の実施形態において、インビトロまたはインビボでのアニオンチャネルの活性を調節する方法が提供され、この方法は、式（Ｉ）の化合物とそのチャネルを接触させる工程を包含する。好ましい実施形態において、そのアニオンチャネルは、塩化物イオンチャネルまたは炭酸水素イオンチャネル（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｃｈａｎｎｅｌ）である。他の好ましい実施形態において、そのアニオンチャネルは、塩化物イオンチャネルである。
【０２９７】
代替的な実施形態において、本発明は、細胞膜において機能性ＡＢＣトランスポーターの数を増大する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物とその細胞を接触させる工程を包含する。本明細書中で使用される場合、この用語「機能性ＡＢＣトランスポーター」とは、トランスポート活性（輸送活性）の能力があるＡＢＣトランスポーターを意味する。好ましい実施形態において、この機能性ＡＢＣトランスポーターは、ＣＦＴＲである。
【０２９８】
別の実施形態に従う場合、ＡＢＣトランスポーターの活性は、膜電位差（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を測定することによって測定される。この生物学的サンプル（生物学的試料）における膜を横切って電位差を測定するための手段としては、当該分野で公知である方法（例えば、光学的膜電位アッセイまたは他の電気生理学的方法）のいずれを用いてもよい。
【０２９９】
上述の光学的膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ  （１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：  １２７２−８０，ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ  （１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７）によって記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサーを、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）のような蛍光変化を測定するための器具とともに利用する。
【０３００】
上述のような電位感受性アッセイは、膜可溶性の電位感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ２
（３）と、細胞膜の外表面リーフレットに結合してＦＲＥＴのドナーとして作用する蛍光性リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。膜電位の変化（Ｖｍ）によって、負に荷電したＤｉＳＢＡＣ２（３）が細胞膜に亘って再分配され、それにしたがって、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー転移の量が変化する。蛍光発光の変化は、９６ウェルまたは３８４ウェルのマイクロタイタープレートでの細胞ベーススクリーニングを実施するように設計されている、統合型液体ハンドラ／蛍光ディテクタであるＶＩＰＲＴＭＩＩを使用してモニタリングされ得る。
【０３０１】
別の局面において、本発明は、インビトロまたはインビボで、生物学的サンプル中の、ＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定する用途のためのキットを提供し、このキットは、（ｉ）式（Ｉ）の化合物を含む組成物もしくは上述の実施形態；および（ｉｉ）指示書を備え、この指示書は、ａ）その生物学的サンプルを上述の組成物と接触させ、そして、ｂ）ＡＢＣトランスポーターまたはフラグメントの活性を測定するための指示書である。１つの実施形態において、このキットは、ａ）その生物学的サンプルをさらに別の組成物と接触させ、ｂ）その追加された化合物の存在下でＡＢＣトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定し、そして、ｃ）その別の化合物の存在下のＡＢＣトランスポーターの活性と、式（Ｉ）の組成物の存在下のＡＢＣトランスポーターの密度とを比較するための指示書をさらに備える。好ましい実施形態において、このキットは、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用される。
【０３０２】
本明細書中に記載される発明をより十分に理解するために、以下の実施例が、示される。これらの実施例は、例証する目的のみのためであり、いかなる様式においても本発明を限定するように解釈されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０３０３】
（実施例１）
【０３０４】
【化５５】
2014088437.tif 000136
（２−ブロモ−１−（クロロ−フェニル）−エタノン）
１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン（１０．ｇ、６５ｍｍｏｌ）の酢酸（７５ｍＬ）溶液に、０℃で、臭素（３．８ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、その混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、さらに精製することなく、次の工程で使用した。Ｎ’−［５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン。メタノール（８０ｍＬ）中のチオ尿素（４．９５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）およびジメトキシメチル−ジメチル−アミン（２３．２ｇ、１９５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下にて、３０分間加熱した。その混合物を冷却した後、トリエチルアミン（１９．８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−１−（クロロ−フェニル）−エタノン（この前の工程から得た粗製物）のメタノール（５０ｍＬ）溶液とを加えた。その混合物を、還流下にて、４時間加熱した。溶媒を除去し、その残渣を、次の手順で、直接使用した。
【０３０５】
（（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノン）
粗Ｎ’−［５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを１０％塩酸（１５０ｍＬ）に溶解し、そして４時間にわたって、７０℃まで加熱した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで、１０％炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液を１時間撹拌し、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして空気乾燥して、褐色固形物（８．５ｇ、３６ｍｍｏｌ、１−（２−クロロ−フェニル）−エタノンから５５％）として、（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２３８．０、実測値２３９．３（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ：７．２５２（ｓ，１Ｈ）、７．４２０−７．５５３（ｍ，４Ｈ）、８．３４５（ｓ，２Ｈ）。
【０３０６】
（（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン）
（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンと類似の様式で、（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンを調製した（収率９２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２３４．１、実測値２３５．１（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．３７−７．４７（ｍ，３Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０３０７】
【化５６】
2014088437.tif 000137
（２−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド）
２−クロロアニリン（１２．７ｇ、１００．ｍｍｏｌ）の塩酸（２０％水溶液、４０ｍＬ）溶液に、０〜５℃で、亜硝酸ナトリウム（７．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を滴下した。１０分間撹拌した後、アクロリン（１５ｇ、２７０ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）（これは、酸化カルシウム（２．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を含有する）冷却溶液を徐々に加え、続いて、塩化第一銅（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）（これは、塩酸（２０％水溶液、２ｍＬ）を含有する）溶液を加えた。その混合物を、０〜３０℃で、３時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、続いて、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、黒色粘稠油状物を得た。粗生成物をショートシリカゲルカラムに通して、１２ｇの粗生成物を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０３０８】
（５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミン）
エタノール（１２０ｍＬ）中の２−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（１２ｇ、上で得た粗製物）および尿素（６．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の混合物を、一晩にわたって、加熱還流した。乾燥状態まで溶媒を蒸発させた。その残渣をジクロロメタン（１２０ｍＬ）で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム（１０％水溶液、５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩酸（５％水溶液、１２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた水層を、水酸化ナトリウムの１０％水溶液で、ｐＨ９と１０の間に調整し、次いで、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固形物（５．２ｇ、０．０２３ｍｏｌ、２−クロロアニリンから２３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２２４．０、実測値２２５．２（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０７（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｂｓ，２Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０３０９】
（５−（２−メトキシ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミン）
５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミンと類似の様式で、５−（２−メトキシ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミンを調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２２０．１、実測値２２１．２（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｂｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
（５−（３−クロロ−ベンジル）−チオキサゾール−２−イルアミン）
５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミンと類似の様式で、５−（３−クロロ−ベンジル）−チオキサゾール−２−イルアミンを調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２２４．０、実測値２２５．２（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｂｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）。
【０３１１】
（５−（４−クロロ−ベンジル）−チオキサゾール−２−イルアミン）
５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミンと類似の様式で、５−（４−クロロ−ベンジル）−チオキサゾール−２−イルアミンを調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２２４．０、実測値２２５．２（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｂｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）。
【０３１２】
（５−（２−シアノ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミン）
５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミンと類似の様式で、５−（２−シアノ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミンを調製した（１２ｇ、５６ｍｍｏｌ、２−シアノアニリンから１１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２１５．０５、実測値２１６．１６（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｂｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）。
【０３１３】
（５−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミン）
５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミンと類似の様式で、５−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミンを調製した（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、２−クロロ−６−フルオロアニリンから１２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２４２．０７、実測値２４３．１４（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｂｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）。
【０３１４】
（５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミン）
５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミンと類似の様式で、５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミンを調製した（１１．５ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、２−クロロ−４−フルオロアニリンから３０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２４２．０１、実測値２４３．２７（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３４（ｂｓ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）。
【０３１５】
（５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミン）
５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミンと類似の様式で、５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミンを調製した（７．８ｇ、３２ｍｍｏｌ、２−クロロ−５−フルオロアニリンから２０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２４２．０１、実測値２４３．３６（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｑ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄｔ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）。
【０３１６】
（実施例２）
【０３１７】
【化５７】
2014088437.tif 000138
（２−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒド）
亜硝酸ナトリウム（１５ｇ、０．２２モル）の水（４０ｍＬ）溶液に、０〜５℃で、２−メトキシアニリン（２４．６ｇ、０．２００モル）の塩酸（２０％水溶液、８０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。１０分間撹拌した後、アクロリン（３０ｇ、０．５６ｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）（これは、酸化カルシウム（４．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を含有する）冷却溶液を徐々に加え、続いて、塩化第一銅（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）（これは、塩酸（２０％水溶液、４ｍＬ）を含有する）溶液を加えた。その混合物を、０〜３０℃で、３時間撹拌し、次いで、１５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黒色粘稠油状物を得た。粗生成物をショートシリカカラムに通して、１０ｇの粗生成物を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０３１８】
（５−（２−メトキシ−ベンジル）−オキサゾール−２−イルアミン）
２−クロロ−３−（２−メトキシルフェニル）−プロピオンアルデヒド（１０ｇ、上で得た粗製物）および尿素（９．６ｇ、０．１６ｍｏｌ）の混合物をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、次いで、一晩にわたって、加熱還流した。乾燥状態まで溶媒を蒸発させた。その残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム（１０％水溶液、１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩酸（５％水溶液、２５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた水層を、水酸化ナトリウムの１０％水溶液で、ｐＨ９〜１０に調整し、次いで、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄赤色固形物生成物（０．７２ｇ、２−メトキシアニリンから０．３５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２０４．１、実測値２０５．１（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｂｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０３１９】
（５−（２−クロロ−ベンジル）−オキサゾール−２−イルアミン）
５−（２−メトキシ−ベンジル）−オキサゾール−２−イルアミンの調製と類似の様式で、５−（２−クロロ−ベンジル）−オキサゾール−２−イルアミンを調製して、黄色固形物（３．５ｇ、２−クロロアニリンから８．４％）として、生成物を得た。。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２０８．０、実測値２０９．１（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．３７−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｂｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）。
【０３２０】
（５−（３−クロロ−ベンジル）−オキサゾール−２−イルアミン）
５−（２−メトキシ−ベンジル）−オキサゾール−２−イルアミンの調製と類似の様式で、５−（３−クロロ−ベンジル）−オキサゾール−２−イルアミンを調製して、黄色固形物（１．２ｇ、３−クロロアニリンから２．９％）として、生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２０８．０、実測値２０９．２  １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．２６−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｂｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）。
【０３２１】
（５−（４−クロロ−ベンジル）−オキサゾール−２−イルアミン）
５−（２−メトキシ−ベンジル）−オキサゾール−２−イルアミンの調製と類似の様式で、５−（４−クロロ−ベンジル）−オキサゾール−２−イルアミンを調製して、黄色固形物（１．６ｇ、収率＝４−クロロアニリンから３．８６％）として、生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２０８．０、実測値２０９．１  １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｂｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）。
【０３２２】
（実施例３）
【０３２３】
【化５８】
2014088437.tif 000139
（２−ブロモ−３−フェニルプロピオンアルデヒド）
３−フェニル−プロピオンアルデヒド（１３．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、２０分間にわたって、臭素（１５．２ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３０ｍＬ溶液を加えた。その反応混合物を２時間撹拌し、次いで、この混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、水、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、乾燥状態まで蒸発させて、橙色油状物（１４．２ｇ）を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０３２４】
（５−ベンジル−オキサゾール−２−イルアミン）
２−ブロモ−３−フェニルプロピオンアルデヒド（１４．２ｇ、上で得た粗製物）および尿素（７．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）の混合物を、エタノール２００ｍＬ中で、１５時間にわたって、加熱還流した。乾燥状態まで溶媒を蒸発させ、その残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム（１０％水溶液、１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩酸（５％水溶液、２５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた水層を、１０％水酸化ナトリウム水溶液で、ｐＨ９〜１０にし、次いで、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物（１．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ、３−フェニル−プロピオンアルデヒドから９．２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値１７４．１、実測値１７５．１  １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｂｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）。
【０３２５】
（実施例４）
【０３２６】
【化５９】
2014088437.tif 000140
（２−ブロモ−３−フェニルプロピオンアルデヒド）
３−フェニル−プロピオンアルデヒド（１３．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、２０分間にわたって、臭素（１５．２ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３０ｍＬ溶液を加えた。その反応混合物を２時間撹拌し、次いで、この混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、水、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、乾燥状態まで蒸発させて、橙色油状物（１４．２ｇ）を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０３２７】
（５−ベンジル−チオキサゾール−２−イルアミン）
２−ブロモ−３−フェニルプロピオンアルデヒド（１４．２ｇ、上で得た粗製物）および尿素（７．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）の混合物を、エタノール２００ｍＬ中で、１５時間にわたって、加熱還流した。乾燥状態まで溶媒を蒸発させ、その残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム（１０％水溶液、１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩酸（５％水溶液、２５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた水層を、１０％水酸化ナトリウム水溶液で、ｐＨ９〜１０にし、次いで、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物（５．２ｇ、２７ｍｍｏｌ、３−フェニル−プロピオンアルデヒドから２７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値１９０．１、実測値１９１．２  １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）。
【０３２８】
（実施例５）
【０３２９】
【化６０】
2014088437.tif 000141
（５−（２−クロロ−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン）
（２−クロロフェニル）酢酸（１０．ｇ、６０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（５０ｍＬ）溶液に、セミカルバジド（９．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、１６時間撹拌し、次いで、砕氷（５００ｇ）に注いだ。水層から粘稠固形物をデカントし、次いで、この水層を、水酸化ナトリウム（５０％水溶液）で、ｐＨ４〜５に調整した。得られた沈殿物を濾過し、次いで、炭酸ナトリウム（１０％水溶液、１００ｍＬ）で洗浄して、白色固形物（５．９ｇ、２８ｍｍｏｌ、４７％）として、生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２０９．０、実測値２１０．１（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）。
【０３３０】
（実施例６）
【０３３１】
【化６１】
2014088437.tif 000142
（５−（２−クロロ−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン）
（２−クロロフェニル）酢酸（２５．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（１３．３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）懸濁液に、９０℃で、３０分間にわたって、オキシ塩化リン（１６．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、９０℃で、さらに１．５時間撹拌し、次いで、乾燥状態まで溶媒を蒸発させた。その残渣を水（３００ｍＬ）で処理し、次いで、水酸化ナトリウム（３０％水溶液）で強塩基性にした。固形物を濾過し、次いで、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を蒸発させて、淡黄色固形物（１３．２ｇ）として、５−（２−クロロ−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンおよびＮ−［５−（２−クロロ−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−（２−クロロ−フェニル）−アセトアミドの混合物を得た。この固形物を、塩酸（２０％水溶液、２５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物中にて、１５時間還流し、次いで、室温まで冷却した。得られた沈殿物を集め、次いで、炭酸ナトリウム（１０％水溶液、５０ｍＬ）で洗浄して、白色固形物（５．２ｇ、２３ｍｍｏｌ、１６％）として、５−（２−クロロ−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２２５．０、実測値２２６．１（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．４８−７．３２（ｍ，４Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）。
【０３３２】
（実施例７）
【０３３３】
【化６２】
2014088437.tif 000143
（２−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド）
２−クロロアニリン（２５．５ｇ、０．２００ｍｏｌ）の塩酸（２０％水溶液、１００ｍＬ）溶液に、０〜５℃で、亜硝酸ナトリウム（１５ｇ、０．２２ｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。その混合物を１０分間撹拌し、次いで、アクロレイン（３０．ｇ、０．５６ｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）（これは、酸化カルシウム（４．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を含有する）冷却溶液に注ぎ、続いて、塩化第一銅（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）（これは、塩酸（２０％水溶液、４ｍＬ）を含有する）溶液に注いだ。その混合物を、室温で、３時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、黒色粘稠油状物を得、これを、次の手順で、直接使用した。
【０３３４】
（［２−（２−クロロ−フェニル）−１−メチルイミノメチル−エチル］−メチル−アミン）
２−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピオンアルデヒドのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、メチルアミンのメタノール（２７％、６９ｇ）溶液をゆっくりと加えた。その反応混合物を１２時間撹拌し、次いで、次の手順で、直ちに使用した。
【０３３５】
（５−（２−クロロ−ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン）
［２−（２−クロロ−フェニル）−１−メチルイミノメチル−エチル］−メチル−アミンのメタノールおよびジクロロメタン沸騰溶液に、シアナミドの水（５０％、１５０ｍＬ）溶液を加えた。硫酸水溶液（９Ｍ）を連続して加えることにより、そのｐＨを４．５にした。その混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、そして粉末化炭酸水素ナトリウムを加えることにより、ｐＨ９に調整した。この混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で３回抽出し、そして合わせた有機層を塩酸（２０％水溶液、１５０ｍＬ）で３回抽出した。その水溶液を水酸化ナトリウム（１０％水溶液）でｐＨ１０に調整し、そしてジクロロメタン（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、黒色固形物を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、褐色固形物として、生成物（５．０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２−クロロアニリンから１１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２２１．１、実測値２２２．３（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｂｒ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０３３６】
（実施例８）
【０３３７】
【化６３】
2014088437.tif 000144
（３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル）
水素化ナトリウム（鉱油中で６０％、１５ｇ、０．３９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液に、０℃で、（ジエトキシホスホリル）−酢酸エチルエステル（８７ｇ、０．３９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。２０分間撹拌した後、その温度を０℃で維持しつつ、２−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド（４０ｇ、０．２６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、１時間にわたって、５０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。塩化アンモニウム飽和水溶液（３００ｍＬ）を加えることにより、この反応をクエンチした。層分離し、そして水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステルを得、これを、次の工程で、直接使用した。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．２６−７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．２８（ｑ、１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０３３８】
（３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール）
水素化リチウムアルミニウム（３０ｇ、０．７８ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液に、０℃で、３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステルの乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を３時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、そして水（３０ｇ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。得られた固形物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール（２１ｇ、０．１１ｍｏｌ、２−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒドから４３％）を得た。
【０３３９】
（３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド）
３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール（２０．６ｇ、０．１０９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．８ｇ、０．２２５ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で、三酸化イオウとのピリジン錯体（４０．３５ｇ、０．２２５ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。その反応物を３０分間撹拌し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（１５ｇ、８０ｍｍｏｌ、７４％）を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８３（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０３４０】
（２−ブロモ−３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド）
３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（１５ｇ、０．０８１ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で、臭素（１１ｇ、０．０８１ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、溶媒を除去して、粗生成物を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０３４１】
（５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミン）
エタノール（２５０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（この前の工程から得た粗製物）およびチオ尿素（６．４ｇ、０．０８４ｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。その反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を、濃塩酸で、ｐＨ２と３の間に酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄して、その塩酸塩（７．７ｇ、３４．１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２４２．０、実測値２４３．２（Ｍ＋１）＋ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）。
【０３４２】
（実施例９）
【０３４３】
【化６４】
2014088437.tif 000145
（（２−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル）
アセトニトリル（８００ｍＬ）中の（２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（８０ｇ、０．５３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５４ｇ、１．８４ｍｏｌ）の混合物に、還流下にて、ヨウ化メチル（１８８ｇ、１．３３モル）のアセトニトリル（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。その反応物を、１５時間にわたって、加熱還流した。この反応混合物を冷却し、そして濾過により沈殿物を除去した。その濾液を乾燥状態まで蒸発させて、粗生成物（９０．ｇ、０．５０ｍｏｌ、９４％）を得た。
【０３４４】
（２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノール）
（２−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（９０ｇ、０．５０ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（２１ｇ、０．５５ｍｏｌ）を加えた。０℃で、３０分間撹拌した後、その混合物を水酸化ナトリウム（５％水溶液、１８０ｇ）で処理した。この混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で３回抽出し、そして合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液、硫酸ナトリウムで洗浄しで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノール（４３ｇ、０．２８ｍｏｌ、５７％）を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０３４５】
（（２−メトキシ−フェニル）−アセトアルデヒド）
２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノール（４３ｇ、０．２８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８６ｇ、０．８５ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、０℃で、三酸化イオウとのピリジン錯体（１３４ｇ、０．８４２ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、その混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、そして有機層を希塩酸で洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、（２−メトキシ−フェニル）−アセトアルデヒド（３６ｇ、０．２４ｍｏｌ、８６％）を得、これを、次の工程で直接使用した。
【０３４６】
（｛５−［１−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル）
Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノチアゾール（５６ｇ、０．２８ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、２５０ｍＬ、０．６２ｍｏｌ）を加えた。この添加が完了した後、その混合物を、−７８℃で、１時間撹拌した。−７８℃の温度を維持しつつ、その反応混合物に、（２−メトキシ−フェニル）−アセトアルデヒド（３６ｇ、０．２４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この混合物を室温まで温め、そして１５時間撹拌した。その反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１０００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（４００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物（２８ｇ、０．０８０ｍｏｌ、２８％）を得た。
【０３４７】
（５−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チアゾール−２−イルアミン）
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の｛５−［１−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チアゾール−２−イル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２８ｇ、０．０８０ｍｏｌ）、トリエチルシラン（１３０ｇ、１．１２ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２５０ｇ、２．２４ｍｏｌ）の混合物を、室温で、１５時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、次いで、水中で撹拌した。固形物を濾過し、そしてエーテルで洗浄して、トリフルオロ酢酸塩（１１ｇ、０．０３３ｍｏｌ、収率４２％）として、５−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−チアゾール−２−イルアミンを得た。
【０３４８】
【化６４Ａ】
2014088437.tif 000146
（実施例１０）
【０３４９】
【化６５】
2014088437.tif 000147
（２−ブロモ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル）
３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（４．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）および過塩素酸マグネシウム（１．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５００ｍＬに入れ、そして５分間撹拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５分間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル、ＳｉＯ２、２５４ｎｍ照射）により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物をエチルエーテル５００ｍＬで希釈し、そして等容量の塩化ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。この物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３５０】
（２−アミノ−４−プロピル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル）
２−ブロモ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（５．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍＬ（これは、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。その無色溶液を光から保護し、そして１６時間撹拌した。得られた赤色懸濁液を乾燥状態まで蒸発させ、そして最小量のジクロロメタンに溶解した。この溶液を等容量の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に続いて塩化ナトリウム飽和水溶液でで３回洗浄した。有機層を分離し、そして濾過して、有機相に懸濁したままの細かい赤色沈殿物を除去した。溶媒を除去し、次いで、固形物を、最小量の５０／５０（ｖ／ｖ）酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸水溶液に溶解した。層分離し、そして水層を等容量の酢酸エチルで洗浄した。有機層を捨てた後、次いで、この水層を、等容量の酢酸エチルと共に、氷浴に入れた。次いで、水相が塩基性になるまで、激しく撹拌しつつ、水酸化ナトリウム（１Ｎ）をゆっくりと加えた。層分離し、そして水層を酢酸エチルでさらに２回洗浄した。合わせた有機層を等容量の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄した。次いで、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、淡黄色固形物（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ、３４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２１４．１、実測値２１５．３（Ｍ＋１）＋  保持時間１．９０分間。
【０３５１】
（実施例１１）
【０３５２】
【化６６】
2014088437.tif 000148
（２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル）
ブロモピルビン酸エチル（１００ｇ、純度８０％、０．４１ｍｏｌ）、チオ尿素（３１ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびエタノール（５００ｍＬ）の混合物を、１２時間にわたって、加熱還流した。乾燥状態まで溶媒を蒸発させ、その残渣をエーテルで洗浄した。固形物を、３０分間にわたって、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）に懸濁した。この固形物を濾過し、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥して、灰白色固形物として、２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４５ｇ、０．２６ｍｏｌ、６３％）を得た。
【０３５３】
（２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル）
２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４５ｇ、０．２６モル）およびジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（１ｇ、０．００８ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、０℃で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の二炭酸ジ第三級ブチル（５７ｇ、０．２６ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、水で希釈した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、純粋生成物（４３ｇ、０．１６ｍｏｌ、６２％）を得た。
【０３５４】
（２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−［ヒドロキシ−（２−メトキシ−フェニル）−メチル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル）
２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１６．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、窒素雰囲気下にて、ブチルリチウム（２．５Ｍ、５３ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、−７８℃で、２−メトキシベンズアルデヒド（１０．８９ｇ、７９．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を室温までゆっくりと温め、そして１５時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物（１２ｇ、２９ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
【０３５５】
（２−アミノ−５−（２−メトキシ−ベンジル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル）
２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−［ヒドロキシ−（２−メトキシ−フェニル）−メチル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１２ｇ、２９ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（５２ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１００．ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中で、１５時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、次いで、水で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、そして水ジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄して、トリフルオロ酢酸塩（７．６ｇ、１９ｍｍｏｌ、６４％）として、純粋な標的分子を得た。
【０３５６】
【化６６Ａ】
2014088437.tif 000149
（実施例１２）
【０３５７】
【化６７】
2014088437.tif 000150
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸｛５−［（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−アミド（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、無水メタノール１５０ｍＬに懸濁した。水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた淡黄色溶液を、室温で、１時間撹拌した。粗生成物を乾燥状態まで蒸発させ、次いで、最小量の酢酸エチルに溶解した。有機物を、等容量の１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、ベージュ色固形物（０．６４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、６３％）として、生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ計算値４２８．１、実測値４２９．５（Ｍ＋１）＋  保持時間３．１７分間。
【０３５８】
（実施例１３）
【０３５９】
【化６８】
2014088437.tif 000151
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（５−ピペリジン−１−イル−チアゾール−２−イル）−アミド）
１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−アミド（１１０．４ｍｇ、０．３１２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ（これは、ピペリジン（１４８．２μＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。その反応混合物を封管に入れ、そして１００℃で、５分間にわたって、マイクロ波照射にかけた。得られた粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物（３．４４ｍｇ、０．００９２６ｍｍｏｌ、２．９６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３７１．１、実測値３７２．３（Ｍ＋１）＋  保持時間３．２９分間。
【０３６０】
（実施例１４）
【０３６１】
【化６９】
2014088437.tif 000152
（一般的な手順）
適当なアルコール（２当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の１０％テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に溶解した。水素化ナトリウム（２．１当量）を加え、その反応物を、窒素雰囲気下にて、５分間撹拌した。その反応混合物に、ＤＭＦの１０％ＴＨＦ溶液中の適当なハロゲン化物（１当量）の溶液を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、エーテルを加えた。この反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルで精製して、純粋生成物を得た。
【０３６２】
（具体的な実施例）
【０３６３】
【化７０】
2014088437.tif 000153
（５−（２−クロロ−フェノキシ）−チアゾール−２−イルアミン）
２−クロロ−フェノール（１．７ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３６ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ｍＬの混合物に溶解した。水素化ナトリウム（６０％オイル分散体、０．７００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、窒素雰囲気下にて、５分間撹拌した。この反応混合物に、５−ブロモ−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（２．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、エーテル１００ｍＬを加えた。その反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（これは、ヘキサン中の５０〜９９％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製して、褐色固形物（０．３５４６ｇ、１．５６４ｍｍｏｌ、１９％）として、生成物を得た。
【０３６４】
（実施例１５）
【０３６５】
【化７１】
2014088437.tif 000154
（１−シクロプロピルエチニル−４−メトキシ−ベンゼン）
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４００ｍＬ）中の４−ヨードアニソール（３０．ｇ、０．１３ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．２ｇ、０．００６３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０．ｇ、０．３０ｍｏｌ）の混合物に、シクロプロピルエチン（１５ｇ、０．２２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。４時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過し、そしてＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物（１５ｇ、０．０８７ｍｏｌ、６７％）として、１−シクロプロピルエチニル−４−メトキシ−ベンゼンを得た。
【０３６６】
【化７１Ａ】
2014088437.tif 000155
（１−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロプロパンカルボン酸および２−シクロプロピルエチニル−５−メトキシ−安息香酸）
１−シクロプロピルエチニル−４−メトキシ−ベンゼン（７．５ｇ、０．０４３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、窒素下にて、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、２１ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ）を滴下した。１５分間撹拌した後、その溶液を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。この溶液を−７８℃まで冷却し、その溶液に、１時間にわたって、気体状二酸化炭素を導入した。この混合物を−２０℃まで温め、そして水（１００ｍＬ）でクエンチした。この溶液をエーテルで洗浄し、分離した水層をｐＨ４まで酸性化した。その混合物をエーテルで抽出し、そして合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、黄色固形物（５．０ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）として、１−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロプロパンカルボン酸および２−シクロプロピルエチニル−５−メトキシ−安息香酸の混合物を得た。
【０３６７】
（１−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルおよび２−シクロプロピルエチニル−５−メトキシ安息香酸メチルエステル）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロプロパンカルボン酸および２−シクロプロピルエチニル−５−メトキシ−安息香酸（５．０ｇ）と炭酸カリウム（４．８ｇ、０．０３４ｍｏｌ）との混合物に、ヨードメタン（３．６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。４時間撹拌した後、その混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄した。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物（２．２ｇ）として、１−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【０３６８】
【化７１Ｂ】
2014088437.tif 000156
および２−シクロプロピルエチニル−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ）
【０３６９】
【化７１Ｃ】
2014088437.tif 000157
を得た。
【０３７０】
（１−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロプロパンカルボン酸）
１−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（３０ｍＬ）中）および水（３０ｍＬ）の混合物を、６時間撹拌した。その溶液をエーテルで洗浄し、そして水層をｐＨ＝４まで酸性化し、次いで、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色固形物（２．０ｇ、０．００９２ｍｍｏｌ、９８％）として、１−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロプロパンカルボン酸を得た。
【０３７１】
【化７１Ｄ】
2014088437.tif 000158
（実施例１６）
【０３７２】
【化７２】
2014088437.tif 000159
（１−（４−メトキシ−ベンジル）−シクロプロパンカルボニトリル）
シクロプロパンカルボニトリル（３．３５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で２Ｍ、３７．５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、１−クロロメチル−４−メトキシ−ベンゼン（７．８３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を、３時間にわたって、加熱還流し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。分離した水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗１−（４−メトキシ−ベンジル）−シクロプロパンカルボニトリルを得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０３７３】
（１−（４−メトキシ−ベンジル）−シクロプロパンカルボン酸）
この粗１−（４−メトキシベンジル）−シクロプロパンカルボニトリルを、水酸化ナトリウム（１０％水溶液、３０ｍＬ）中で、一晩還流した。その混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、エチルエーテルで洗浄した。水相を、２Ｍ塩酸で、ｐＨ５まで酸性化し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、純粋生成物（５．６ｇ、シクロプロパンカルボニトリルから５４．４％）を得た。
【０３７４】
【化７２Ａ】
2014088437.tif 000160
（実施例１７）
【０３７５】
【化７３】
2014088437.tif 000161
（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル）
５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１１．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、５．７８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）（これは、アセトニトリル（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を含有する）溶液を、一酸化炭素雰囲気（５５ＰＳＩ）下にて、７５℃（油浴温度）で、１５時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させた。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、粗２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０３７６】
（（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール）
水素化リチウムアルミニウム（４．１０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、０℃で、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２０ｍＬ）２０ｍＬに溶解した粗２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を室温まで温めた。室温で、１時間撹拌した後、この反応混合物を０℃まで冷却し、そして水（４．１ｇ）に続いて水酸化ナトリウム（１０％水溶液、４．１ｍＬ）で処理した。得られたスラリーを濾過し、そしてＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として、（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、３８ｍｍｏｌ、２段階で７６％）を得た。
【０３７７】
（５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール）
（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化チオニル（４５ｇ、３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。その残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０３７８】
（（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル）
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）およびシアン化ナトリウム（１．３６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を氷に注ぎ、そして酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（３．３ｇ）を得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０３７９】
（１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル）
粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロエタン（４．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物に、７０℃で、水酸化ナトリウム（５０％水溶液、１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を、７０℃で、一晩撹拌し、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０３８０】
（１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸）
この１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（この前の工程から得た粗製物）を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中で、２．５時間還流した。冷却した反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして水相を、２Ｍ塩酸で、ｐＨ２まで酸性化した。沈殿した固形物を濾過して、白色固形物（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、４段階で１．６％）として、１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を得た。
【０３８１】
【化７３Ａ】
2014088437.tif 000162
（実施例１８）
【０３８２】
【化７４】
2014088437.tif 000163
（一般的な手順）
適当なフェニルアセトニトリル、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．１当量）および適当なジハロ化合物（２．３当量）の混合物に、７０℃で、水酸化ナトリウム（５０％水溶液、７．４当量）をゆっくりと加えた。その混合物を、７０℃で、一晩撹拌し、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗シクロプロパンカルボニトリルを得、これを、次の工程で、直接使用した。
【０３８３】
粗シクロプロパンカルボニトリルを、１０％水酸化ナトリウム水溶液（７．４当量）中で、２．５時間還流した。冷却した反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして水相を、２Ｍ塩酸で、ｐＨ２まで酸性化した。沈殿した固形物を濾過して、白色固形物として、このシクロプロパンカルボン酸を得た。
【０３８４】
（具体的な実施例）
【０３８５】
【化７５】
2014088437.tif 000164
（１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル）
（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（７．１ｇ、４６ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロエタン（１５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の混合物に、７０℃で、水酸化ナトリウムの５０％水溶液（１８ｇ、４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、７０℃で、一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリルを得、これを、次の工程で、直接使用した。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１８−７．０３（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０３８６】
（１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸）
この１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（４．９ｇ、この前の工程から得た粗製物）を、水酸化ナトリウム（１０％水溶液、１００ｍＬ）中で、２．５時間還流した。その反応混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で２回洗浄した。水相を０℃まで冷却し、そして濃塩酸でｐＨ２と３の間にした。次いで、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色固形物（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、４３．５％、２段階）を得た。
【０３８７】
【化７５Ａ】
2014088437.tif 000165
（実施例１９）
【０３８８】
【化７６】
2014088437.tif 000166
（一般的な手順）
置換フェニルアセトニトリルに、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．０２５当量）および適当なジハロ化合物（２．５当量）を加えた。その混合物を７０℃まで加熱し、次いで、５０％水酸化ナトリウム（１０当量）を滴下した。この反応物を、７０℃で、１２〜２４時間撹拌して、シクロプロピル部分の完全な形成を保証し、次いで、２４〜４８時間にわたって、１５０℃まで加熱して、このニトリルからカルボン酸への完全な変換を保証した。黒褐色／黒色反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで３回抽出して、副生成物を除去した。この塩基性水溶液を、濃塩酸で、１未満のｐＨまで酸性化し、ｐＨ４で形成し始めた沈殿物を濾過し、そして１Ｍ塩酸で２回洗浄した。固形物質をジクロロメタンに溶解し、１Ｍ塩酸で２回、そして塩化ナトリウム飽和水溶液で１回抽出した。その有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色固形物として、このシクロプロパンカルボン酸を得た。収率および純度は、典型的には、９０％より高かった。
【０３８９】
（具体的な実施例）
【０３９０】
【化７７】
2014088437.tif 000167
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸）
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニトリル（５．１０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロ−エタン（９．０００ｍＬ、１０８．６ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．１８１ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃まで加熱し、次いで、５０％（重量／重量）水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）をゆっくりと加えた。その反応物を、７０℃で、８８時間撹拌し、次いで、２４時間にわたって、１３０℃まで加熱した。この黒褐色／黒色反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、そして等容量の酢酸エチルおよびジクロロメタンで２回抽出した。その塩基性水溶液を、濃塩酸で、１未満のｐＨまで酸性化し、沈殿物を濾過し、そして１Ｍ塩酸で洗浄した。固形物質をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、等容量の１Ｍ塩酸で２回、そして塩化ナトリウム飽和水溶液で１回抽出した。その有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色から僅かに灰白色の固形物（５．２３ｇ、２５．４、８０．１％）を得た。
【０３９１】
【化７７Ａ】
2014088437.tif 000168
（実施例２０）
【０３９２】
【化７８】
2014088437.tif 000169
（一般的な手順）
１当量の適当なカルボン酸および１当量の適当なアミンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（これは、トリエチルアミン（３当量）を含有する）に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を加え、その溶液を撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
【０３９３】
（具体的な実施例）
【０３９４】
【化７９】
2014088437.tif 000170
（１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド）
ベンゾチアゾール−２−イルアミン（３０．ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１ｍＬ）（これは、トリエチルアミン（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、１６時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物（１７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３２４．１、実測値２３５．０（Ｍ＋１）＋。保持時間３．４８分間。
【０３９５】
（実施例２１）
【０３９６】
【化８０】
2014088437.tif 000171
（１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸［５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−アミド）
５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミン（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）（これは、トリエチルアミン（８４．１μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１６時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製した。
【０３９７】
【化８０Ａ】
2014088437.tif 000172
（実施例２２）
【０３９８】
【化８１】
2014088437.tif 000173
（一般的な手順）
１当量の適当なカルボン酸および１当量の適当なアミンを、アセトニトリル（これは、トリエチルアミン（３当量）を含有する）に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を加え、その溶液を撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
【０３９９】
（具体的な実施例）
【０４００】
【化８２】
2014088437.tif 000174
（２−［（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−４−プロピル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル）
２−アミノ−４−プロピル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（０．４８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）（これは、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．８９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、６５℃で、４時間撹拌した。粗生成物を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１０〜９９％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製した。純粋な画分を合わせ、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色固形物（０．５８ｇ、１．４ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
【０４０１】
【化８２Ａ】
2014088437.tif 000175
（実施例２３）
【０４０２】
【化８３】
2014088437.tif 000176
（１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−アミド）
５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミン（０．２５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（０．２１３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）（これは、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．４９４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、１６時間撹拌した。粗生成物を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５〜４０％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製した。純粋な画分を合わせ、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色固形物（０．２４０８ｇ、０．６０３６ｍｍｏｌ、５４．４％）を得た。
【０４０３】
【化８３Ａ】
2014088437.tif 000177
（実施例２４）
【０４０４】
【化８４】
2014088437.tif 000178
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミド）
５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イルアミン（２２１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（２０６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）（これは、トリエチルアミン（０．４２１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、７８℃で、１２時間撹拌した。粗生成物のアリコートを逆相分取液体クロマトグラフィーで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値４０９．１、実測値４１０．３（Ｍ＋１）＋  保持時間３．２３分間。
【０４０５】
（実施例２５）
【０４０６】
【化８５】
2014088437.tif 000179
（１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミド）
５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イルアミン（２２１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１９２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）（これは、トリエチルアミン（０．４２１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、７８℃で、１２時間撹拌した。粗生成物のアリコートを逆相分取液体クロマトグラフィーで精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３９５．１、実測値３９６．３（Ｍ＋１）＋  保持時間３．２７分間。
【０４０７】
（実施例２６）
【０４０８】
【化８６】
2014088437.tif 000180
（一般的な手順）
１当量の適当なカルボン酸および１当量の適当なアミンを、アセトニトリル（これは、トリエチルアミン（３当量）を含有する）に溶解した。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を加え、その溶液を撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
【０４０９】
【化８７】
2014088437.tif 000181
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミド）
５−（２−クロロ−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）（これは、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１６時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物（５．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値４１３．１、実測値４１４．３（Ｍ＋１）＋  保持時間３．３８分間。
【０４１０】
【化８８】
2014088437.tif 000182
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−アミド）
５−（２−クロロ−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）（これは、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１６時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物（６．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３９７．１、実測値３９８．３（Ｍ＋１）＋  保持時間２．９６分間。
【０４１１】
【化８９】
2014088437.tif 000183
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド）
５−（２−クロロ−ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）（これは、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１６時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、トリフルオロ酢酸塩（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２２％）として、純粋生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値４０９．１、実測値４１０．１（Ｍ＋１）＋  保持時間２．４０分間。
【０４１２】
【化９０】
2014088437.tif 000184
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−ベンジル）−オキサゾール−２−イル］−アミド）
５−（２−クロロ−ベンジル）−オキサゾール−２−イルアミン（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）（これは、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１６時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、３７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３９６．１、実測値３９６．６（Ｍ＋１）＋  保持時間３．１７分間。
【０４１３】
【化９１】
2014088437.tif 000185
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−アミド）
５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミン（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）（これは、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１６時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物（４．１ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ、９．８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値４１２．１、実測値４１３．３（Ｍ＋１）＋  保持時間３．１２分間。
【０４１４】
【化９２】
2014088437.tif 000186
（１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アミド）
１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２．１８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および４−フェニル−チアゾール−２−イルアミン（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）（これは、トリエチルアミン（３．１７ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、４．９５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を６４時間撹拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製した。純粋な画分を合わせ、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色固形物（１．９ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、４７．５％）を得た。
【０４１５】
【化９２Ａ】
2014088437.tif 000187
（実施例２７）
【０４１６】
【化９３】
2014088437.tif 000188
（一般的な手順）
１当量の適当な酸を、窒素下にて、オーブンで乾燥したフラスコに入れた。最小量の塩化チオニルおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、その溶液を、室温で、３０分間撹拌した。過剰の塩化チオニルを真空下にて除去し、そして得られた固形物を、最小量の無水１，４−ジオキサンに懸濁した。この溶液を、最小量の無水１，４−ジオキサン（これは、３当量のトリエチルアミンを含有する）に溶解した１当量の適当なアミノ複素環の撹拌溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で、数時間撹拌した。その混合物を濾過し、乾燥状態まで蒸発させ、次いで、カラムクロマトグラフィーで精製した。
【０４１７】
【化９４】
2014088437.tif 000189
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−メトキシ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−アミド）
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸（１．８７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、３０分間にわたって、塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解した。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、そして撹拌をさらに３０分間継続した。過剰の塩化チオニルを蒸発させ、得られた残渣を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液を、窒素下にて、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）（これは、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した５−（２−メトキシ−ベンジル）−チアゾール−２−イルアミン（２．００ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。その溶液を２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、沈殿物を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）で３回洗浄し、合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製した。純粋な画分を合わせ、そして乾燥状態まで蒸発させて、灰白色固形物を得た。この生成物を酢酸エチル／ヘキサンから２回再結晶して、純粋生成物（２．０１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、５４．２％）を得た。
【０４１８】
【化９４Ａ】
2014088437.tif 000190
（実施例２８）
【０４１９】
【化９５】
2014088437.tif 000191
（一般的な手順）
１当量の適当なハロゲン化物を、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、１当量の水素化ナトリウムと共に、１当量の適当な窒素含有複素環アミドと混合する。次いで、その反応混合物を、１００℃で、１０分間にわたって、マイクロ波照射にかけた。乾燥状態まで溶媒を蒸発させ、そして粗混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
【０４２０】
（具体的な実施例）
【０４２１】
【化９６】
2014088437.tif 000192
（１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３Ｈ−チアゾール−２−イリデン］−アミドおよび１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド）
１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−アミド（３９．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および（２−ブロモ−エチル）−ジエチル−アミン臭化水素酸塩（２６．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解した。水素化ナトリウム（オイル中の６０％分散体、８．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、１００℃で、１０分間にわたって、マイクロ波照射にかけた。乾燥状態まで溶媒を蒸発させ、そして粗混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−ベンジル）−３−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３Ｈ−チアゾール−２−イリデン］−アミド（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、２０％）
【０４２２】
【化９６Ａ】
2014088437.tif 000193
および１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２８％）
【０４２３】
【化９６Ｂ】
2014088437.tif 000194
を得た。
【０４２４】
（実施例２９）
【０４２５】
【化９７】
2014088437.tif 000195
（一般的な手順）
適当なアルコール（１当量）を、最小量のトリフルオロ酢酸に入れた。１当量の適当なチオールを加え、その反応物を１６時間撹拌した。次いで、この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そして逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
【０４２６】
（具体的な実施例）
【０４２７】
【化９８】
2014088437.tif 000196
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸  ｛５−［（２−クロロ−フェニル）−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸［５−［（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−チアゾール−２−イル］−アミド（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸１ｍＬに入れた。２−ジメチルアミノ−エタンチオール塩酸塩（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、１６時間撹拌した。次いで、この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そして逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、トリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ、０．０５６ｍｏｌ、５６％）として、純粋生成物を得た。
【０４２８】
【化９８Ａ】
2014088437.tif 000197
（実施例３０）
【０４２９】
【化９９】
2014088437.tif 000198
（一般的な手順）
適当なアルコール（１当量）を、最小量の無水ジクロロメタン（これは、トリエチルアミン（２当量）を含有する）に入れた。塩化メタンスルホニル（１当量）を加え、その溶液を、室温で、１時間撹拌した。適当なアミン（５当量）を加え、その溶液を、室温で、１６時間撹拌した。次いで、この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、そして逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
【０４３０】
（具体的な実施例）
【０４３１】
【化１００】
2014088437.tif 000199
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸｛５−［（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メチル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸［５−［（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−チアゾール−２−イル］−アミド（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１ｍＬ（これは、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を含有する）に入れた。塩化メタンスルホニル（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、１時間撹拌した。ピペリジン（４３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、１６時間撹拌した。この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、そして逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、トリフルオロ酢酸塩（１１ｍｇ、０．０１８ｍｏｌ、１８％）として、純粋生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値４９５．１、実測値４９６．３（Ｍ＋１）＋  保持時間２．５２分間。
【０４３２】
【化１０１】
2014088437.tif 000200
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸｛５−［（２−クロロ−フェニル）−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸［５−［（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−チアゾール−２−イル］−アミド（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１ｍＬ（これは、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を含有する）に入れた。塩化メタンスルホニル（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（４４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、１６時間撹拌した。この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、そして逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、０．０４０ｍｏｌ、４０％）として、純粋生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値４９８．２、実測値４９９．３（Ｍ＋１）＋  保持時間２．４３分間。
【０４３３】
（実施例３１）
【０４３４】
【化１０２】
2014088437.tif 000201
（一般的な手順）
適当なアルコール（１当量）を、最小量のトルエン（これは、ｐ−トルエンスルホン酸（１．２当量）を含有する）に入れた。適当なアルコール（１．３当量）を加え、その混合物を、１５０℃で、５分間にわたって、マイクロ波照射にかけた。次いで、この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そして逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
【０４３５】
（具体的な実施例）
【０４３６】
【化１０３】
2014088437.tif 000202
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸｛５−［（２−クロロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸［５−［（２−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−チアゾール−２−イル］−アミド（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、ｐ−トルエンスルホン酸（１４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）と共に、トルエン１ｍＬに入れた。メタノール（３．０μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、１５０℃で、５分間にわたって、マイクロ波照射にかけた。次いで、この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そして逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物（６．０ｍｇ、０．０１３ｍｏｌ、２２％）を得た。
【０４３７】
【化１０３Ａ】
2014088437.tif 000203
（実施例３２）
【０４３８】
【化１０４】
2014088437.tif 000204
（一般的な手順）
適当なハロゲン化アリール（１当量）を、最小量のエタノール（これは、水酸化カリウム（２当量）を含有する）に溶解した。適当なチオール（１当量）を加え、その混合物を、１１５℃で、１５分間にわたって、マイクロ波照射にかける。次いで、その粗反応混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで分離して、純粋生成物を得た。
【０４３９】
（具体的な実施例）
【０４４０】
【化１０５】
2014088437.tif 000205
（１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−チアゾール−２−イル］−アミド）
１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−アミド（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．５０ｍＬ）（これは、水酸化カリウム（１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。２−クロロ−ベンゼンチオール（１１μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１１５℃で、１５分間にわたって、マイクロ波照射にかける。次いで、その粗反応混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで分離して、純粋生成物（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値４１６．０、実測値４１７．１（Ｍ＋１）＋  保持時間４．０３分間。
【０４４１】
（実施例３３）
【０４４２】
【化１０６】
2014088437.tif 000206
（一般的な手順）
適当なスルフィド（１当量）を、最小量の酢酸（これは、過酸化水素（３当量）を含有する）に溶解した。その混合物を８５℃まで温め、そして液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）で慎重にモニターした。出発物質が消費されたとき、この混合物に、エーテルおよび水を加えた。層分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。次いで、この粗反応混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで分離して、純粋生成物を得た。
【０４４３】
（具体的な実施例）
【０４４４】
【化１０７】
2014088437.tif 000207
（１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−チアゾール−２−イル］−アミド）
１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−チアゾール−２−イル］−アミド（５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、酢酸３ｍＬ（これは、過酸化水素（３０％水溶液、４０．８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。その混合物を、１時間にわたって、８５℃まで温めた。エーテル（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加え、そして層分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。次いで、この粗反応混合物を、逆相分取液体クロマトグラフィーで分離して、純粋生成物（２０．９ｍｇ、０．０４８３ｍｍｏｌ、４０．２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値４３２．０、実測値４３３．３（Ｍ＋１）＋  保持時間３．３４分間。
【０４４５】
【化１０８】
2014088437.tif 000208
（１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−チアゾール−２−イル］−アミド）
１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−チアゾール−２−イル］−アミド（５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、酢酸３ｍＬ（これは、過酸化水素（３０％水溶液、４０．８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解した。その混合物を、１時間にわたって、８５℃まで温めた。エーテル（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加え、そして層分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。次いで、この粗反応混合物を、逆相分取液体クロマトグラフィーで分離して、純粋生成物（１９．７ｍｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ、３６．６％）を得た。
【０４４６】
【化１０８Ａ】
2014088437.tif 000209
表１の化合物の分析データは、以下の表２で提供する。
【０４４７】
（表２）
【０４４８】
【表２−１】
2014088437.tif 000210
【０４４９】
【表２−２】
2014088437.tif 000211
【０４５０】
【表２−３】
2014088437.tif 000212
（実施例３４）
（Ｂ）化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ矯正特性を検出し、測定するためのアッセイ）
Ｉ）化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーション特性を評価するための光学的膜電位法
光学的膜電位アッセイでは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およｂＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ  （１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０，ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７）によって記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサーを、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）のような蛍光変化を測定するための器具とともに利用する。
【０４５１】
上述のような電位感受性アッセイは、膜可溶性の電位感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ２
（３）と、細胞膜の外表面リーフレットに結合してＦＲＥＴのドナーとして作用する蛍光性リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。膜電位の変化（Ｖｍ）によって、負に荷電したＤｉＳＢＡＣ２（３）が細胞膜に亘って再分配され、それにしたがって、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー転移の量が変化することが引き起こされる。蛍光発光の変化は、９６ウェルまたは３８４ウェルのマイクロタイタープレートでの細胞ベーススクリーニングを実施するように設計されている、統合型液体ハンドラ／蛍光ディテクタであるＶＩＰＲＴＭＩＩを使用してモニタリングされ得る。
【０４５２】
（矯正化合物（Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）の同定）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに関連する輸送における欠陥を矯正するための低分子を同定するために、単回添加によるＨＴＳアッセイフォーマットを、行った。その細胞を、試験化合物の存在下、または試験化合物の非存在下（ネガティブコントロール）にて、３７℃で１６時間に亘り血清を含まない培地中でインキュベートした。ポジティブコントロールとして、３８４ウェルプレートにプレーティグした細胞を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを「温度矯正（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−ｃｏｒｒｅｃｔ）」するために２７℃で１６時間にわたりインキュベートした。続いて、これらの細胞を、クレブス−リンゲル液で３回濯ぎ、電位感受性色素を入れた。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために、１０μＭのフォルスコリンおよびＣＦＴＲ増強剤増強剤、ゲニステイン（２０μＭ）を、Ｃｌ−を含まない培地と一緒にそれぞれのウェルに添加した。Ｃｌ−を含まない培地を添加することによって、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答するＣｌ−を流出を促進して、その結果として膜分極が、ＦＲＥＴに基づく電位差センサー色素を使用して光学的にモニタリングされた。
【０４５３】
（増強剤化合物の同定）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強剤を同定するために、二回添加によるＨＴＳアッセイフォーマットを、行った。最初の添加において、試験化合物を加えたＣｌ−を含まない培地、または試験化合物を加えずにＣｌ−を含まない培地を、それぞれのウェルに添加した。２２秒後に、２〜１０μＭのフォルスコリンを含むＣｌ−を含まない培地の第２の添加物を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させるために添加した。両方の添加の後の、細胞外Ｃｌ−濃度は、２８ｍＭであった。この添加によって、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答してＣｌ−流出を促進し、その結果として膜電位分極が、ＦＲＥＴにＦＲＥＴに基づく電位差センサー色素を使用して光学的にモニタリングされた。
【０４５４】
（溶液）
バス溶液（Ｂａｔｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）＃１（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨでｐＨ  ７．４とした。
【０４５５】
塩化物イオンを含まないバス溶液：バス溶液＃１における塩化物塩は、グルコン酸塩で置換される。
【０４５６】
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中で１０ｍＭストック溶液として調製して、−２０℃で貯蔵した。
【０４５７】
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中で１０ｍＭストック溶液として調製して、−２０℃で貯蔵した。
【０４５８】
（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に使用する。その細胞を、５％ＣＯ２中で３７℃、湿度９０％にて、２ｍＭグルタミン、１０％胎仔ウシ血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充した、１７５ｃｍ２培養フラスコ中のダルベッコ改変イーグル培地で維持する。全ての光学的アッセイについて、細胞を、３８４マトリゲル（ｍａｔｒｉｇｅｌ）で被覆したプレートに３０，０００／ウェルで播種して、３７℃で２時間培養した後に、その増強剤アッセイのために、２７℃で２４時間培養した。
【０４５９】
この矯正アッセイ（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ａｓｓａｙｓ）のために、１６〜２４時間に亘って、試験化合物を加えてまたは加えずに、２７℃または３７℃で細胞を培養した。
【０４６０】
（Ｂ）化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性を評価するための電位生理学的アッセイ）
１．ウッシングチャンバアッセイ（Ｕｓｓｉｎｇ  Ｃｈａｍｂｅｒ  Ａｓｓａｙ）
ウッシングチャンバ実験を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現している分極した上皮細胞において実施して、光学的アッセイによって同定されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターをさらに特徴づけた。Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養挿入物にて増殖させたＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ上皮細胞を、ウッシングチャンバ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に備え付け、そして、Ｖｏｌｔａｇｅ−ｃｌａｍｐ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｏｗａ，ＩＡ，およびＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、単一層を連続的に短絡処理した。経上皮抵抗を、２ｍＶパルスを印加することによって測定した。これらの条件下において、そのＦＲＴ上皮で、４ＫΩ／ｃｍ２以上の抵抗が実証された。この溶液を、２７℃で維持して、空気にて通気した。電極のオフセット電位および流体抵抗を、細胞を含まない挿入物を使用して補正した。この条件の下で、その電流は、頂側膜（ａｐｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）に発現したΔＦ５０８−ＣＦＴＲを通るＣｌ−流を反映する。Ｉｓｃを、ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェースおよびＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（ｖ３．２．６；ＢＩＯＰＡＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）を利用してデジタル方式で得た。
【０４６１】
（矯正化合物の同定）
代表的なプロトコルは、側底膜から頂側膜へのＣｌ−の濃度勾配を利用する。この勾配を設定するために、規定濃度のリンゲル液を側底膜において使用して、他方、頂側膜のＮａＣｌを等モル量のグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４まで滴定した）によって置換し、上皮に亘ってＣｌ−の大きな濃度勾配を与えた。全ての実験では、インタクトな単層を使用して実施した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、フォルスコリン（１０μＭ）およびＰＤＥインヒビター、ＩＢＭＸ（１００μＭ）を適用し、その後、ＣＦＴＲ増強剤であるゲニステイン（５０μＭ）を添加した。
【０４６２】
他の細胞型において観察されたように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現する低温でのＦＲＴ細胞のインキュベーションによって、細胞膜におけるＣＦＴＲの機能性であるもの密度が増大される。矯正化合物の活性を決定するために、その細胞を、１０μＭの試験化合物とともに３７℃で２４時間に亘ってインキュベートして、その後、記録作業を行う前に３回洗浄した。化合物処理した細胞におけるこのｃＡＭＰ媒介性かつゲニステイン媒介性のＩｓｃは、２７℃および３７℃のコントロールに対して規格化して、活性パーセンテージとして表現した。この矯正化合物と細胞とをプレインキュベーションすると、３７℃のコントロールと比較してｃＡＭＰ媒介性およびゲニステイン媒介性のＩｓｃは有意に増大した。
【０４６３】
（増強剤化合物の同定）
代表的なプロトコルは、側底膜から頂側膜へのＣｌ−の濃度勾配を利用する。この勾配を設定するために、規定濃度のリンゲル液を側底膜において使用して、ナイスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）で膜を透過性として（ｐｅｒｍｅａｌｉｚｅｄ）、他方、頂側膜のＮａＣｌを等モル量のグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定した）によって置換し、上皮に亘ってＣｌ−の大きな濃度勾配を与えた。全ての実験では、ナイスタチンによる膜透過化の後３０分間で実施した。フォルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、細胞培養挿入物の両側に添加した。推定されるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の効力を、既知の増強剤であるゲニステイン（５０μＭ）の効力と比較した。
【０４６４】
（溶液）
側底膜用溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（１０）。この溶液は、ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定された。
【０４６５】
頂側膜用溶液（ｍＭ）：側底膜用溶液と同じ溶液において、ＮａＣｌをグルコン酸ナトリウム（１３５）で置換したもの。
【０４６６】
（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するフィッシャーラット上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ）を、我々の光学的アッセイによって同定された推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターについてのウッシングチャンバ実験について使用した。この細胞を、Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養挿入物にて培養させて、５日間に亘り３７℃かつ５％ＣＯ２にて、５％胎仔ウシ血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充したクーン（Ｃｏｏｎ）改変ハム（Ｈａｍ）Ｆ−１２培地にて培養した。化合物の増強剤活性を特徴づけるために使用する前に、その細胞を２７℃で１６〜２４時間に亘りインキュベートして、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲについて矯正した。矯正化合物の活性を決定するために、この細胞を、試験化合物を加えてまたは加えずに、２４時間に亘り２７℃または３７℃でインキュベートした。
【０４６７】
（２．ホールセル記録法）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現する、温度矯正処理ＮＩＨ３Ｔ３細胞および試験化合物矯正ＮＩＨ３Ｔ３細胞における、巨視的なΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流（ＩΔＦ５０８）を、穿孔パッチ（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ−ｐａｔｃｈ）法により、ホールセル記録法を用いてモニタリングした。簡潔には、ＩΔＦ５０８の電位クランプ法（ｖｏｌｔａｇｅ  ｃｌａｍｐ）による記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して室温で実施した。全ての記録は、サンプリング周波数として１０ｋＨｚで得られ、１ｋＨｚで低域フィルター処理をした。ピペットは、細胞内溶液で満たされた場合５〜６ＭΩの抵抗を有している。これらの記録条件の下、室温におけるＣｌ−について計算された逆電位（ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）（ＥＣｌ）は−２８ｍＶであった。全ての記録は、シール抵抗（ｓｅａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）が２０ＧΩを超え、直列抵抗は１５ＭΩ未満であった。パルス発生、データ取得、および分析を、Ｃｌａｍｐｅｘ  ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）とともにＤｉｇｉｄａｔａ  １３２０  Ａ／Ｄインターフェースを実装したＰＣを使用して実施した。このバスは、２５０μＬ未満の生理食塩水を含み、重力駆動型灌流システムを使用して２ｍｌ／分の速度で連続的に灌流させる（ｐｅｒｉｆｕｓｅ）。
【０４６８】
（矯正化合物の同定）
細胞膜における機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度を増大させるための矯正化合物の活性を決定するために、矯正化合物で処置した２４時間後に電流密度を測定する上述の穿孔パッチ（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ−ｐａｔｃｈ）記録技術を使用した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、１０μＭのフォルスコリンおよび２０μＭのゲニステインを、細胞に添加した。発明者らの記録条件下で、２７℃での２４時間インキュベーションした後の電流密度は、３７℃で２４時間インキュベーションした後に観察した電流密度よりも高かった。これらの結果は、細胞膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度に対する低温インキュベーションの既知の効果と一致する。ＣＦＴＲ電流密度に対する矯正化合物の効果を決定するために、細胞を、１０μＭの試験化合物で、３７℃にて２４時間に亘りインキュベートして、その電流密度を２７℃および３７℃のコントロールに対して比較した（％活性）。記録する前に、細胞を、細胞外記録用培地で３回洗浄して、残留している試験化合物を取り除いた。１０μＭの矯正化合物とプレインキュベーションすると、３７℃のコントロールと比較して、ｃＡＭＰ−依存性電流およびゲニステイン依存性電流が有意に増大した。
【０４６９】
（増強剤化合物の同定）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤が巨視的なΔＦ５０８−ＣＦＴＲ  Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増大させる能力もまた、穿孔パッチ記録技術を使用して調べた。光学的アッセイから同定した増強剤は、用量依存的にＩΔＦ５０８を増大し、その光学アッセイにおいて観察された類似の効能および効率を伴っていた。調べた細胞の全てにおいて、増強剤を適用する前およびその適用の間の逆電位は、計算値ＥＣｌどおり（−２８ｍＶ）の約−３０ｍＶであった。
【０４７０】
（溶液）
細胞内溶液（ｍＭ）：アスパラギン酸セシウム（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）ならびに２４０μｇ／ｍｌアンフォテリシン−Ｂ（ｐＨは、ＣｓＯＨを用いて７．３５に調整されている）
細胞外溶液（ｍＭ）：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣａＣｌ２（３）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨは、ＨＣｌで７．３５に調整されている）。
【０４７１】
（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、ホールセル記録法のために使用する。その細胞を、５％ＣＯ２中で３７℃、湿度９０％にて、２ｍＭグルタミン、１０％胎仔ウシ血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充した、１７５ｃｍ２培養フラスコ中のダルベッコ改変イーグル培地で維持する。ホールセル記録法のために、２，５００〜５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リジン被覆ガラスガバースリップ上に播種して、増強剤の活性を調べるために使用する前に２７℃にて２４〜４８時間に亘って培養して、その矯正剤（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒｓ）の活性の測定のために３７℃で矯正化合物を加えてまたは矯正化合物を加えずにインキュベートした。
【０４７２】
（３．シングルチャネル記録法）
ＮＩＨ３Ｔ３細胞で安定発現された温度矯正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲのシングルチャネル活性および増強剤化合物の活性を、切り出して内側を外に出した膜パッチを使用して観察した。手短いうと、シングルチャネル活性の電位クランプ法による記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ穿孔パッチ固定増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を使用して室温にて実施した。全ての記録は、サンプリング周波数として１０ｋＨｚで得られ、４００Ｈｚで低域フィルター処理をした。パッチピペットは、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｋｏｖａｒ  Ｓｅａｌｉｎｇ  ＃７０５２ガラス（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から作製されたものであり、上述の細胞外溶液で満たされた場合５〜８ＭΩの抵抗を有している。このΔＦ５０８−ＣＦＴＲを、切り出した後に、１ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、ならびに７５ｎＭのｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を添加することによって、活性化した。チャネル活性が安定化した後に、そのパッチを、重力駆動型微小潅流法（ｍｉｃｒｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）を使用して灌流した（ｐｅｒｉｆｕｓｅ）。この流入は、そのパッチに近接して配置したので、１〜２秒間以内に完全な溶液交換が生じた。迅速な灌流（ｒａｐｉｄ  ｐｅｒｉｆｕｓｉｏｎ）の間にΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異的なホスファターゼインヒビターＦ−（１０ｍＭ  ＮａＦ）を、そのバス溶液に添加した。これらの記録条件のもとで、チャネル活性は、そのパッチ記録の期間にわたって（６０分間まで）一定であった。細胞内溶液から細胞外溶液に移動する正の電荷によって（アニオンは、反対方向に移動する）、生じた電流は、正の流れとして示される。ピペット電位（Ｖｐ）を、８０ｍＶに維持した。
【０４７３】
チャネル活性を、２以下の活性チャネルを含む膜パッチから分析した。刺激性開口の最大数で、その実験のクールの間にの活性チャネルの数が決定された。このシングルチャネル電流の振幅を決定するために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性の１２０秒間の記録データを、１００Ｈｚでオフセット線としてフィルター処理して、次いで、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｍｐ．，Ｆｒａｎｃｅ）を使用して複数のガウス関数（ｍｕｌｔｉｇａｕｓｓｉａｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）でフィッティングした全点における振幅のヒストグラムを構築するために使用した。すべての微視的な電流および開口確率（ｏｐｅｎ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ；Ｐｏ）を、１２０秒間のチャネル活性から決定した。このＰｏを、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを使用することにより、またはＰｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）の関係（ここで、Ｉ＝平均電流；ｉ＝シングルチャネル電流振幅、およびＮ＝パッチ中の活性チャネルの数）から決定した。
【０４７４】
（溶液）
細胞外溶液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２（５）、ＭｇＣｌ２（２）およびＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨは、Ｔｒｉｓ塩基で７．３５に調整されている）。
【０４７５】
細胞内溶液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）およびＴｒｉｓ塩基（１４）（ｐＨは、ＨＣｌを用いて７．３５に調整されている）
（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定（定常）発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切片膜パッチ固定記録法（ｅｘｃｉｓｅｄ−ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ
ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ）のために使用する。その細胞を、５％ＣＯ２中で３７℃、湿度９０％にて、２ｍＭグルタミン、１０％胎仔ウシ血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充した、１７５ｃｍ２培養フラスコ中のダルベッコ改変イーグル培地で維持する。シングルチャネルのために、２，５００〜５，０００細胞を、ポリ−Ｌ−リジン被覆ガラスガバースリップ上に播種して、使用する前に２７℃にて２４〜４８時間に亘って培養した。
【０４７６】
本発明の化合物は、ＡＴＰ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用である。以下の表３は、本願発明の例示的な実施形態のＥＣ５０および相対的効力を例証する。
【０４７７】
表３おいて、以下の意味が適用される：ＥＣ５０：「＋＋＋」は、＜１０μＭを意味する；「＋＋」は、１０μＭと２５μＭの間を意味する；「＋」は、２５μＭと６０μＭの間であることを意味する。
【０４７８】
％効力：「＋」は、２５％未満を意味し、「＋＋」は、２５％〜１００％を意味し、そして、「＋＋＋」は、１００％より高いことを意味する。
【０４７９】
【表３−１】
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【０４８０】
【表３−２】
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【０４８１】
【表３−３】
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図１−１３】
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【図１−１４】
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【図１−１５】
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【外国語明細書】
2014088437000001.pdf