(57)【要約】【課題】ＴＬＲ７活性化物質による膀胱の疾患の治療の提供。【解決手段】本発明は、特定のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを使用する表在性膀胱癌および膀胱の炎症性疾患の治療のための方法を提供する。該方法は、血液に対して膀胱粘膜における合成ＴＬＲ７アゴニストの濃度を最適化するように処方したか、血液に対して膀胱粘膜における合成ＴＬＲ７アゴニストの濃度を最適化するように改変したか、または、血液に対して膀胱粘膜における合成ＴＬＲ７アゴニストの濃度を最適化するように他の治療と同時施行した、合成ＴＬＲ７活性化物質（アゴニスト）の投与を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００８年２月７日に出願された米国仮特許出願第６１／０２６，９９９号の出願日の利益を主張し、この出願の開示は本明細書において参考として援用される。
【０００２】
（政府の権利に関する陳述）
本発明は、少なくとも一部は、米国政府による助成金（ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓからの助成金番号ＡＩ０５０５６４）によってなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
過去十年来、微生物病原体の分子レベルでの生得認識に関して多くの研究成果が得られている。適応免疫系とは独立して潜在的病原体を検出する一定範囲のパターン認識受容体を多くの体細胞が発現することは一般的に許容されている（Ｊａｎｅｗａｙ等、２００２）。これらの受容体は病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）と称される微生物成分と相互作用すると考えられている。ＰＡＭＰの例としては、ペプチドグリカン、グラム陽性菌細胞壁由来のリポテイコ酸（ｌｉｐｏｔｅｃｈｏｉｃ）、糖類マンノース（微生物炭水化物中では一般的であるが、ヒトにおいては希少である）、細菌ＤＮＡ、ウィルス由来の２本鎖ＲＮＡ、およびカビの細胞壁由来のグルカン類が挙げられる。ＰＡＭＰは一般的には、（ａ）微生物による、ただし、ＰＡＭＰの哺乳類宿主にはよらないＰＡＭＰの発現、（ｂ）広範な病原体に渡る構造の保存、および（ｃ）生得免疫を刺激する能力を包含する特定の基準に合致している。
【０００４】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）はＰＡＭＰの検出において、および、微生物感染に対する早期の応答において、中枢的な役割を果たしていることがわかっている（Ｕｎｄｅｒｈｉｌｌ等、２００２）。１０種の哺乳類ＴＬＲおよび多くのそれらのアゴニストが同定されている。例えば、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９はそれぞれイミキモドおよび免疫刺激性ＣｐＧオリゴヌクレオチド（ＩＳＳ−ＯＤＮ）を認識し、これらに応答する。合成免疫モジュレーターＲ−８４８（レシキモド）はＴＬＲ７およびＴＬＲ８の両方を活性化する。
【０００５】
内因性リガンドおよび合成小分子が特定のＴＬＲ経路を活性化することができるという発見は、免疫応答に関連する疾患のための新しい治療法の開発への関心をもたらした。ＴＬＲリガンドは抗原提示細胞、特に樹状細胞の活性化を、それらの成熟化プログラム、例えば、ＨＬＡおよび同時刺激分子の発現ならびにＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＩＦＮ−αのような炎症促進性サイトカインの分泌のアップレギュレーションをトリガーすることにより、制御している（Ｓｔａｎｌｅｙ，２００２）。
【０００６】
ＴＬＲ刺激は共通のシグナリングカスケード（アダプタータンパク質ＭｙＤ８８、転写因子ＮＦ−ｋＢ、および炎症促進性およびエフェクターサイトカインが関与）を開始させるのに対し、特定の細胞型は特定のＴＬＲを生産する傾向がある。例えば、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９は樹状細胞（ＤＣ）およびＢリンパ球におけるエンドソームの内面上に主に観察される（ヒトにおいて；マウスのマクロファージはＴＬＲ７およびＴＬＲ９を発現する）。一方、ＴＬＲ８はヒト血液の単球において観察されている（Ｈｏｒｎｕｎｇ等、２００２）。
【０００７】
ＴＬＲのアゴニストは、治療の大きな可能性を有しているものの、それらの用途は炎症促進性サイトカインの放出および全身分散に関連する副作用により制限されている。従って、ＴＬＲ７リガンドの主要なインビボの用途は局所応用の抗ウィルス剤もしくは抗腫瘍剤として、または、筋肉内注射される少量の免疫アジュバントであった（非特許文献１（Ａｍｂａｃｈ等、２００４）、非特許文献２（Ｈｅｍｍｉ等、２００２））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａｍｂａｃｈ等、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．,４０：１３０７（２００４）
【非特許文献２】Ｈｅｍｍｉ等、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．,３：１９６（２００２）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、表在性膀胱癌および膀胱の炎症性疾患、例えば、間質性膀胱炎または活動亢進性膀胱の治療のための方法を提供する。該方法は、血液に対して膀胱粘膜における合成ＴＬＲ７アゴニストの濃度を最適化するように処方したか、血液に対して膀胱粘膜における合成ＴＬＲ７アゴニストの濃度を最適化するように改変したか、または、血液に対して膀胱粘膜における合成ＴＬＲ７アゴニストの濃度を最適化するように他の治療と同時施行した、合成ＴＬＲ７活性化物質（アゴニスト）の投与を含む。例えば、合成ＴＬＲ７アゴニストは、血中よりも少なくとも２倍、５倍またはそれ以上、例えば、少なくとも１０倍高い膀胱粘膜濃度を達成するために、処方、改変または他の治療と併用して投与される。例えば、血中のＴＬＲ７アゴニストの濃度が一般的に約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの範囲である場合、膀胱における濃度は約１００ｎＭ〜約１０，０００ｎＭである。１つの実施形態において、ＴＬＲ７アゴニストは、局所応用される超音波、電磁気放射線もしくはエレクトロポレーションまたは他の電気系の薬物送達手法、局所化学的摩耗、または局所物理的摩耗と併用して、投与され、膀胱の透過性バリアを破壊する。１つの実施形態において、ＴＬＲ７アゴニストは、局所応用される界面活性剤とともに投与され、膀胱粘膜を通過するＴＬＲ７アゴニストの透過性を高める。１つの実施形態において、ＴＬＲアゴニスト、その製剤、またはそのコンジュゲートは、例えば、粒径の結果として、エンドソーム取り込みを高め、受容体多量体化を誘導し、および／または徐放性を与える。特に、ＴＬＲ７の局所活性化は、悪性細胞の成長および生存のために必要とされる癌細胞マトリックスの相互作用を破壊し得、アポトーシスを誘導し得る。
【００１０】
１つの実施形態において、製剤またはコンジュゲートは、例えば、サイトカイン誘導アッセイによりインビトロまたはインビボで測定した場合の相当するＴＬＲ７アゴニスト（製剤化またはコンジュゲートされていない）に対する力価の増強、インビボの動物モデルおよび膀胱内または他の局所送達を用いて測定した場合の低い全身分布、および／または、インビボの動物モデルおよび膀胱内または他の局所的送達を用いて測定した場合の活性／安全性の比の改善を有している。
【００１１】
１つの実施形態において、ＴＬＲ７アゴニストは、例えば、乳剤中の分散、ナノ粒子もしくはリポソーム中へのカプセル化、ナノ粒子もしくはナノ結晶中の凝集、またはタンパク質もしくは脂質への化学的連結により、全身吸収が最小限となるように処方され得るか、または化学的に改変され得る（例えば、米国特許出願第６０／７１０，３３７号；同第６０／８０９，８７０号；同第６０／８０９，８７９号；および同第１０／８２４，８３３号を参照のこと。これらは参照により本明細書に組み込まれる）。
【００１２】
１つの実施形態において、本発明で使用するＴＬＲ７アゴニストは、下記式Ｉ、または製薬上許容しうるその塩を有する。
【００１３】
【化１】
2014129425.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素；３、４、または５個の炭素原子を有する環状アルキル；１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ならびに置換基が３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルである１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルキル；１〜約１０個の炭素原子および１つ以上のフッ素または塩素原子を含有するフルオロまたはクロロアルキル；２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニル、ならびに置換基が３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択される２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルケニル；１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が２〜約４個の炭素原子を含有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキルであるが、ただし、任意のこのようなアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアシルオキシアルキル基も窒素原子に直接結合した完全炭素置換炭素原子を有さない；ベンジル；（フェニル）エチル；およびフェニル；ここで、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環が該部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する；ＣＨＲｘＲｙ、式中、Ｒｙが水素または炭素−炭素結合であるが、ただし、Ｒｙが水素である場合、Ｒｘは１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、２〜約１０個の炭素原子を有する１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、２−、３−、または４−ピリジルであるが、ただし、Ｒｙが炭素−炭素結合である場合、ＲｙとＲｘは一緒になって、ヒドロキシまたは１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されたテトラヒドロフラニル基を形成する；
１〜約８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、１〜約６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のヒドロキシアルキル、モルホリノメチル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基はベンゼン環上においてメチル、メトキシ、またはハロゲンよりなる群から選択される部分で場合により置換されているもの；
−Ｃ（ＲＳ）（ＲＴ）（Ｘ）、式中、ＲＳおよびＲＴは独立して水素、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、および、置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される置換フェニルよりなる群から選択される；
Ｘは１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシ、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するハロアルキル、アルキル基が１〜約４個の炭素原子を含有するアルキルアミド、アミノ、置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキルもしくはヒドロキシアルキルである置換アミノ、アジド、１〜約４個の炭素原子を有するアルキルチオ、またはアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するモルホリノアルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、またはハロであり；
ｎは１、２、３、または４であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アダマンチル、アダマンチル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アリール、またはベンジルであるか；または、ＲａとＲｂはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノ基を形成し；
式Ｉの５員環における破線は５員環の２つの窒素間にある炭素原子に５員環の窒素を連結している任意の結合を示し、そして、該結合が存在する場合、Ｒ１およびＲ３の何れかが存在しない。
【００１４】
１つの実施形態において、本発明の方法において使用する合成ＴＬＲアゴニストコンジュゲートは、ＰＣＴ／ＵＳ０６／０３２３７１に開示されているものであり、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。１つの実施形態において、本発明の方法において使用するＴＬＲアゴニストコンジュゲートは、下記式（ＩＣ）の化合物、またはその水和物を含む、製薬上許容しうるその塩である。
【００１５】
【化２】
2014129425.tif 000004
式中、
ＸはＮまたはＣＲｘであり、式中、Ｒｘは水素、ハロゲン、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、または非置換ヘテロアルキルであり；
ＹはＳまたはＮであり；
破線（−−−−）は任意の結合を示し；ここで、
Ｙとアスタリスクでマークした炭素との間の結合が二重結合である場合、Ｑ２は存在せず；
Ｑ１とアスタリスクでマークした炭素との間の結合が二重結合である場合、Ｑ１はＯ、Ｓ、ＮＹ１、またはＮＮＹ２Ｙ３であり；そして、
Ｑ１とアスタリスクでマークした炭素との間の結合が一重結合である場合、Ｑ１は水素、シアノ、ニトロ、Ｏ−Ｙ２、Ｓ−Ｙ２、ＮＹ１Ｙ２、またはＮＹ２ＮＹ３Ｙ４であり；
ここで、
Ｙ１は水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換シクロアルキル、非置換シクロアルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−非置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−非置換アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、またはＯ−Ｙ２であり；
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は各々独立して水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールであり；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＹ５であり、式中、Ｙ５は水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールであり；
Ｑ２およびＱ３は各々独立して水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールであり；
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲｃ−であり；
Ｒｃは水素、Ｃ１−１０アルキル、または非置換Ｃ１−１０アルキルであるか、またはＲｃとＲ１は窒素原子と一緒になって複素環または置換された複素環を形成することができ；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｃ６−１０アリール、または置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−９複素環、または置換Ｃ５−９複素環であり；
各Ｒ２は独立して、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルカノイル）、置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（アロイル）、置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（カルボキシル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルコキシカルボニル）、置換−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（カルバモイル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ハロ、ニトロ、またはシアノであり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルであり；
ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アミノ、アルコキシ、アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、または複素環基上の置換基は、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６つ）のヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲン、複素環（例えば、ピペリジニルまたはモルホリニル）、またはアリールであり；
Ｘ２は結合または連結基であり；
ｋは０、１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；そして、
Ｒ３は細胞、ウィルス、ビタミン、コファクター、ペプチド、タンパク質、核酸分子、脂質、ビーズもしくは粒子、例えば、ポリスチレンビーズもしくはナノ粒子、またはデンドリマーを含む高分子である。
【００１６】
１つの実施形態において、本発明の方法において使用する合成ＴＬＲ７アゴニストは、イミキモド、例えば、ＴＭＸ１０１、レシキモド、ブロピリミン、プロピリミン、または他のＴＬＲ７アゴニスト、例えば、開示内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３２９，３８１号およびＬｅｅ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃｉＵＳＡ，１０３：１８２８（２００６）に記載されたもの、例えば、（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）アデニン）の製剤または改変体、またはイミキモドまたはレシキモドの投与を包含する、同時治療することを包含する。
【００１７】
更に、本発明は製薬上許容しうる希釈剤または担体と組み合わせて、少なくとも１つの本発明の化合物または製薬上許容しうるその塩を含む医薬組成物も提供する。更に、本発明は、他の公知の抗癌化合物と組み合わせて、本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物も提供する。
【００１８】
１つの実施形態において、本発明は、改変もしくは処方、または他の治療と併用して投与される有効量のＴＬＲ７アゴニストを投与することによる、哺乳類、例えばヒト患者における膀胱、子宮頚部、肺または肛門の障害を抑制または治療するための方法を提供する。治療すべき患者は、限定されないが、非侵襲性の膀胱癌、間質性膀胱炎、子宮頚部の形成不全、転移肺癌、回帰／難治性の表在性膀胱癌、および肛門内上皮新生物、または、例えば、カテーテルまたは他の薬物送達装置の直接の応用または使用により治療薬の局所投与に利用しやすい任意の前新生物状態または新生物状態を包含する。例えば、間質性膀胱炎は頻度および排尿困難を特徴とする女性における一般的な臨床的症候群である。一部の患者においては、膀胱は肥満細胞により浸潤され、尿はサブスタンスＰの増大を有し、アレルギー要素を示唆している。患者の層化は間質性膀胱炎に対抗した特定のＴＬＲ７アゴニストのターゲティング治療を可能にすると考えられる。
【００１９】
本発明はまた腫瘍細胞の殺傷を、そのような治療を要する哺乳類において高めるための方法を提供する。該方法は哺乳類に有効量の本発明の化合物を局所投与することを包含する。
【００２０】
本発明はまた、哺乳類、例えば、ヒト患者における膀胱、子宮頚部、肺または肛門の癌を治療するための方法を提供する。該方法は有効量の本発明の化合物またはその混合物を癌細胞に局所的に接触させることを包含する。
【００２１】
更に、本発明は哺乳類、例えば、ヒト患者における細胞においてアポトーシスを誘導するか、または細胞死を誘導するための方法を提供する。該方法は標的細胞において、アポトーシスまたは細胞死を高めるために有効な量の本発明の化合物またはその混合物に、局所的にインビボで、標的細胞を接触させることを包含する。
【００２２】
即ち、本発明は、場合により他の化合物と併用して、アポトーシスを誘導する薬剤、または特定の型の癌を抑制または治療する薬剤のような、医学的施療において使用する化合物を提供する。従って、本発明の化合物は癌を抑制または治療するのに有用である。アポトーシスを高めるための、または癌の特定の型を抑制もしくは治療するための、医薬の製造のための化合物の使用も提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１A）  哺乳類における表在性膀胱癌を抑制または治療するための方法であって
、処方または化学改変されたＴＬＲ７アゴニストを含む有効量の組成物を、表在性膀胱癌を有する哺乳類に膀胱内投与し、全身吸収を抑制する、または膀胱粘膜において該アゴニストの局所濃度を高めることを含み、該ＴＬＲ７アゴニストがイミダゾキノリンアミン化合物または高分子コンジュゲート化合物である、方法。
（項目２A）  前記組成物が製薬上許容しうる希釈剤または担体を含む項目１A記載の方法。
（項目３A）  前記組成物が、前記ＴＬＲ７アゴニストに加えて、抗癌剤化合物を更に含
む項目２A記載の方法。
（項目４A）  前記組成物が乳剤を含む項目１A〜３Aの何れか１項に記載の方法。
（項目５A）  前記組成物がナノ粒子を含む項目１A〜４Aの何れか１項に記載の方法。
（項目６A）  前記組成物がリポソームを含む項目１A〜５Aの何れか１項に記載の方法。
（項目７A）  前記組成物がナノ結晶を含む項目１A〜６Aの何れか１項に記載の方法。
（項目８A）  カテーテルを使用して、前記組成物を投与する項目１A〜７Aの何れか１項
に記載の方法。
（項目９A）  前記膀胱に超音波を応用することを更に含む項目１A〜８Aの何れか１項に
記載の方法。
（項目１０A）  前記膀胱に電磁放射を応用することを更に含む項目１A〜９Aの何れか１
項に記載の方法。
（項目１１A）  前記膀胱に界面活性剤を応用することを更に含む項目１A〜１０Aの何れ
か１項に記載の方法。
（項目１２A）  前記哺乳類がヒトである項目１A〜１１Aの何れか１項に記載の方法。
（項目１３A）  前記哺乳類が肥満細胞数の増加を有する項目１A〜１２Aの何れか１項に
記載の方法。
（項目１４A）  前記哺乳類が尿中ニューロキニンのレベルの上昇を有する項目１A〜１３Aの何れか１項に記載の方法。
（項目１５A）  前記哺乳類が経尿道的切除術後である項目１A〜１４Aの何れか１項に記
載の方法。
（項目１６A）  前記イミダゾキノリンアミン化合物が下記式ＩＩ〜ＶＩの化合物、また
は上記何れかの製薬上許容しうる塩である、項目１A〜１５Aの何れか１項に記載の方法であって、
【化１３】
2014129425.tif 000005
【化１４】
2014129425.tif 000006
【化１５】
2014129425.tif 000007
式中、
Ｒ１１は１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、アシルオキシ部分が２〜約４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で、場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環が該部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
Ｒ２１は水素、１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で、場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環が該部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
各Ｒ１は独立して１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を有するアルキルよりなる群から選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ただし、ｎが２である場合、該Ｒ１基は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する；
Ｒ１２は２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニル、ならびに、置換基が１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルおよび３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択される２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルケニル；ならびに１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルで置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２２は水素、１〜約８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環がそのような部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
各Ｒ２は独立して１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ただし、ｎが２である場合、該Ｒ２基は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する；
Ｒ２３は水素、１〜約８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環がそのような部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
各Ｒ３は独立して１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ただし、ｎが２である場合、該Ｒ３基は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する；
Ｒ１４は−ＣＨＲｘＲｙであり、式中、Ｒｙは水素または炭素−炭素結合であるが、ただし、Ｒｙが水素である場合、Ｒｘは１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、２〜約１０個の炭素原子を有する１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、２−、３−、または４−ピリジルであるが、ただし、Ｒｙが炭素−炭素結合である場合、ＲｙとＲｘは一緒になって、ヒドロキシおよび１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されたテトラヒドロフラニル基を形成する；
Ｒ２４は水素、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ならびに、置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される置換フェニルよりなる群から選択され；そして、
Ｒ４は水素、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１５は水素；１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルおよび１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルキルであって、置換基が３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択されるもの；２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニルおよび２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルケニルであって、置換基が３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択されるもの；１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が２〜約４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；およびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基が場合により、ベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で置換されているが、ただし、該ベンゼン環が該部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
Ｒ２５は下記であり、
【化１６】
2014129425.tif 000008
式中、
ＲＳおよびＲＴは独立して水素、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ならびに、置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される置換フェニルよりなる群から選択され；
Ｘは１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシ、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するハロアルキル、アルキル基が１〜約４個の炭素原子を含有するアルキルアミド、アミノ、置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシアルキルである置換アミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルホリノ、１−ピロリジノ、１〜約４個の炭素原子を有するアルキルチオよりなる群から選択され；そして
Ｒ５は水素、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択される、方法。
（項目１７A）  前記イミダゾキノリンアミン化合物がイミキモドまたはレシキモドであ
る項目１A〜１６Aの何れか１項に記載の方法。
（項目１８A）  前記イミダゾキノリンアミン化合物がイミキモドである項目１７A記載の方法。
（項目１９A）  前記高分子コンジュゲートが式（ＩＣ）の化合物、またはその水和物を
含む、製薬上許容しうるその塩である、項目１A〜１５Aの何れか１項に記載の方法であって、
【化１７】
2014129425.tif 000009
式中、
ＸはＮまたはＣＲｘであり、式中、Ｒｘは水素、ハロゲン、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、または非置換ヘテロアルキルであり；
ＹはＳまたはＮであり；
破線（−−−−）は任意の結合を示し；Ｙとアスタリスクでマークした炭素との間の結合が二重結合である場合、Ｑ２は存在せず；Ｑ１とアスタリスクでマークした炭素との間の結合が二重結合である場合、Ｑ１はＯ、Ｓ、ＮＹ１、またはＮＮＹ２Ｙ３であり；そして、Ｑ１とアスタリスクでマークした炭素との間の結合が単結合である場合、Ｑ１は水素、シアノ、ニトロ、Ｏ−Ｙ２、Ｓ−Ｙ２、ＮＹ１Ｙ２、またはＮＹ２ＮＹ３Ｙ４であり；
Ｙ１は水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換シクロアルキル、非置換シクロアルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−非置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−非置換アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、またはＯ−Ｙ２であり；
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は各々独立して水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールであり；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＹ５であり、式中、Ｙ５は水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールであり；
Ｑ２およびＱ３は各々独立して水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールであり；
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲｃ−であり；
Ｒｃは水素、Ｃ１−１０アルキル、または置換Ｃ１−１０アルキルであるか、またはＲｃとＲ１は窒素原子と一緒になって複素環または置換された複素環を形成することができ；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｃ６−１０アリール、または置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−９複素環、または置換Ｃ５−９複素環であり；各Ｒ２は独立して、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルカノイル）、置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（アロイル）、置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（カルボキシル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルコキシカルボニル）、置換−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（カルバモイル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ハロ、ニトロ、またはシアノであり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルであり；
任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アミノ、アルコキシ、アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、または複素環基上の置換基は１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６つ）のヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲン、複素環（例えば、ピペリジニルまたはモルホリニル）、またはアリールであり；
Ｘ２は結合または連結基であり；
ｋは０、１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；そして、
Ｒ３は細胞、ウィルス、ビタミン、コファクター、ペプチド、タンパク質、核酸分子、脂質、ビーズもしくは粒子、例えば、ポリスチレンビーズもしくはナノ粒子、またはデンドリマーを含む高分子である、方法。
（項目２０A）  Ｒ３が脂質を含む高分子である項目１９A記載の方法。
（項目２１A）  前記ＴＬＲ７アゴニストが塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、
リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸よりなる群から選択される酸の塩として処方される項目１A〜２０Aの何れか１項に記載の方法。
（項目２２A）  哺乳類における表在性膀胱癌を抑制または治療するための方法であって
、膀胱粘膜においてＴＬＲ７アゴニストの局所濃度を高めるための治療と併用して、ＴＬＲ７アゴニストを含む有効量の組成物を、表在性膀胱癌を有する哺乳類に膀胱内投与することを含み、該ＴＬＲ７アゴニストがイミダゾキノリンアミン化合物または高分子コンジュゲート化合物である、方法。
（項目２３A）  前記治療が前記膀胱に超音波を応用することを含む項目２２A記載の方法。
（項目２４A）  前記治療が前記膀胱に電磁放射を応用することを含む項目２２Aまたは２３Aに記載の方法。
（項目２５A）  前記治療が前記膀胱に界面活性剤を応用することを含む項目２２A〜２４Aの何れか１項に記載の方法。
（項目２６A）  前記哺乳類がヒトである項目２２A〜２５Aの何れか１項に記載の方法。
（項目２７A）  前記哺乳類が肥満細胞数の増加を有する項目２２A〜２６Aの何れか１項
に記載の方法。
（項目２８A）  前記哺乳類が尿中ニューロキニンのレベルの上昇を有する項目２２A〜２７Aの何れか１項に記載の方法。
（項目２９A）  前記哺乳類が経尿道的切除術後である項目２２A〜２７Aの何れか１項に
記載の方法。
（項目３０A）  前記イミダゾキノリンアミン化合物が下記式ＩＩ〜ＶＩの化合物、また
は上記何れかの製薬上許容しうる塩である、項目２２A〜２９Aの何れか１項に記載の方法であって、
【化１８】
2014129425.tif 000010
【化１９】
2014129425.tif 000011
式中、
Ｒ１１は１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、アシルオキシ部分が２〜約４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上で、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で、場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環が該部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
Ｒ２１は水素、１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環が該部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
各Ｒ１は独立して１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を有するアルキルよりなる群から選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ただし、ｎが２である場合、該Ｒ１基は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する；
Ｒ１２は２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニル、ならびに、置換基が１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルおよび３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択される２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルケニル；ならびに１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルで置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２２は水素、１〜約８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環がそのような部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
各Ｒ２は独立して１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ただし、ｎが２である場合、該Ｒ２基は一緒になって６個以下の炭素原子を含有し；
Ｒ２３は水素、１〜約８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環がそのような部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
各Ｒ３は独立して１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ただし、ｎが２である場合、該Ｒ３基は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する；
Ｒ１４は−ＣＨＲｘＲｙであり、式中、Ｒｙは水素または炭素−炭素結合であるが、ただし、Ｒｙが水素である場合、Ｒｘは１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、２〜約１０個の炭素原子を有する１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、２−、３−、または４−ピリジルであるが、ただし、Ｒｙが炭素−炭素結合である場合、ＲｙとＲｘは一緒になって、ヒドロキシおよび１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されたテトラヒドロフラニル基を形成し；
Ｒ２４は水素、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ならびに、置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される置換フェニルよりなる群から選択され；そして、
Ｒ４は水素、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１５は水素；１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルおよび１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルキルであって、置換基が３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択されるもの；２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニルおよび２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルケニルであって、置換基が３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択されるもの；１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が２〜約４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；およびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基が場合により、ベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で置換されているが、ただし、該ベンゼン環が該部分の２つで置換されている場合、該部分が一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
Ｒ２５は下記であり、
【化２０】
2014129425.tif 000012
式中、
ＲＳおよびＲＴは独立して水素、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ならびに、置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される置換フェニルよりなる群から選択され；
Ｘは１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシ、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するハロアルキル、アルキル基が１〜約４個の炭素原子を含有するアルキルアミド、アミノ、置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシアルキルである置換アミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルホリノ、１−ピロリジノ、１〜約４個の炭素原子を有するアルキルチオよりなる群から選択され；そして
Ｒ５は水素、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択される、方法。
（項目３１A）  前記イミダゾキノリンアミン化合物がイミキモドまたはレシキモドであ
る項目２２A〜２９Aの何れか１項に記載の方法。
（項目３２A）  前記イミダゾキノリンアミン化合物がイミキモドである項目３１A記載の方法。
（項目３３A）  前記高分子コンジュゲートが式（ＩＣ）の化合物、またはその水和物を
含む、製薬上許容しうるその塩である項目２２A〜２９Aの何れか１項に記載の方法であって、
【化２１】
2014129425.tif 000013
式中、
ＸはＮまたはＣＲｘであり、式中、Ｒｘは水素、ハロゲン、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、または非置換ヘテロアルキルであり；
ＹはＳまたはＮであり；
破線（−−−−）は任意の結合を示し；Ｙとアスタリスクでマークした炭素との間の結合が二重結合である場合、Ｑ２は存在せず；Ｑ１とアスタリスクでマークした炭素との間の結合が二重結合である場合、Ｑ１はＯ、Ｓ、ＮＹ１、またはＮＮＹ２Ｙ３であり；そして、Ｑ１とアスタリスクでマークした炭素との間の結合が単結合である場合、Ｑ１は水素、シアノ、ニトロ、Ｏ−Ｙ２、Ｓ−Ｙ２、ＮＹ１Ｙ２、またはＮＹ２ＮＹ３Ｙ４であり；
Ｙ１は水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換シクロアルキル、非置換シクロアルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−非置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−非置換アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、またはＯ−Ｙ２であり；
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は各々独立して水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールであり；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＹ５であり、式中、Ｙ５は水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールであり；
Ｑ２およびＱ３は各々独立して水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールであり；
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲｃ−であり；
Ｒｃは水素、Ｃ１−１０アルキル、または非置換Ｃ１−１０アルキルであるか、またはＲｃとＲ１は窒素原子と一緒になって複素環または置換された複素環を形成することができ；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｃ６−１０アリール、または置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−９複素環、または置換Ｃ５−９複素環であり；各Ｒ２は独立して、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルカノイル）、置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（アロイル）、置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（カルボキシル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルコキシカルボニル）、置換−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（カルバモイル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ハロ、ニトロ、またはシアノであり；
各ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルであり；
任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アミノ、アルコキシ、アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、または複素環基上の置換基は１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６つ）のヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲン、複素環（例えば、ピペリジニルまたはモルホリニル）、またはアリールであり；
Ｘ２は結合または連結基であり；
ｋは０、１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；そして、
Ｒ３は細胞、ウィルス、ビタミン、コファクター、ペプチド、タンパク質、核酸分子、脂質、ビーズもしくは粒子、例えば、ポリスチレンビーズもしくはナノ粒子、またはデンドリマーを含む高分子である、方法。
（項目３４A）  Ｒ３が脂質を含む高分子である項目３３A記載の方法。
（項目３５A）  前記ＴＬＲ７アゴニストが塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、
リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸よりなる群から選択される酸の塩として処方される項目２２A〜３４Aの何れか１項に記載の方法。
（項目３６A）  哺乳類における表在性膀胱癌を抑制または治療するために有効な量の医
薬の製造におけるＴＬＲ７アゴニストの使用であって、該ＴＬＲアゴニストが高分子コンジュゲート化合物であるか、またはイミダゾキノリンアミン化合物であり、該ＴＬＲ７アゴニストがイミダゾキノリンアミン化合物または高分子コンジュゲート化合物である、使用。
（項目３７A）  前記イミダゾキノリンアミン化合物が式ＩＩ〜ＶＩの化合物、または上
記何れかの製薬上許容しうる塩である項目３６A記載の使用であって、
【化２２】
2014129425.tif 000014
【化２３】
2014129425.tif 000015
【化２４】
2014129425.tif 000016
式中、
Ｒ１１は１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、アシルオキシ部分が２〜約４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環が該部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
Ｒ２１は水素、１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環が該部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
各Ｒ１は独立して１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を有するアルキルよりなる群から選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ただし、ｎが２である場合、該Ｒ１基は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する；
Ｒ１２は２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニル、ならびに置換基が１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルおよび３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択される、２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルケニル；ならびに１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルで置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２２は水素、１〜約８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環がそのような部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
各Ｒ２は独立して１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ただし、ｎが２である場合、該Ｒ２基は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する；
Ｒ２３は水素、１〜約８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環がそのような部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
各Ｒ３は独立して１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ただし、ｎが２である場合、該Ｒ３基は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する；
Ｒ１４は−ＣＨＲｘＲｙであり、式中、Ｒｙは水素または炭素−炭素結合であるが、ただし、Ｒｙが水素である場合、Ｒｘは１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、２〜約１０個の炭素原子を有する１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、２−、３−、または４−ピリジルであるが、ただし、Ｒｙが炭素−炭素結合である場合、ＲｙとＲｘは一緒になって、ヒドロキシおよび１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されたテトラヒドロフラニル基を形成し；
Ｒ２４は水素、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ならびに置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される置換フェニルよりなる群から選択され；そして、
Ｒ４は水素、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１５は水素；１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルならびに置換基が３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択される、１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルキル；２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニル、ならびに置換基が３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択される２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルケニル；１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が２〜約４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキル；ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基が、ベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環が該部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
Ｒ２５は下記であり、
【化２５】
2014129425.tif 000017
式中、
ＲＳおよびＲＴは独立して水素、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ならびに置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される置換フェニルよりなる群から選択され；
Ｘは１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシ、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するハロアルキル、アルキル基が１〜約４個の炭素原子を含有するアルキルアミド、アミノ、置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシアルキルである置換アミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルホリノ、１−ピロリジノ、１〜約４個の炭素原子を有するアルキルチオであるものよりなる群から選択され；そして
Ｒ５は水素、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択される、使用。
（項目３８A）  前記イミダゾキノリンアミン化合物がイミキモドまたはレシキモドであ
る項目３６Aまたは３７A記載の使用。
（項目３９A）  前記イミダゾキノリンアミン化合物がイミキモドである項目３８A記載の使用。
（項目４０A）  前記高分子コンジュゲートが式（ＩＣ）の化合物、またはその水和物を
含む、製薬上許容しうるその塩である項目３６A記載の使用であって、
【化２６】
2014129425.tif 000018
式中、
ＸはＮまたはＣＲｘであり、式中、Ｒｘは水素、ハロゲン、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、または非置換ヘテロアルキルであり；
ＹはＳまたはＮであり；
破線（−−−−）は任意の結合を示し；Ｙとアスタリスクでマークした炭素との間の結合が二重結合である場合、Ｑ２は存在せず；Ｑ１とアスタリスクでマークした炭素との間の結合が二重結合である場合、Ｑ１はＯ、Ｓ、ＮＹ１、またはＮＮＹ２Ｙ３であり；そして、Ｑ１とアスタリスクでマークした炭素との間の結合が単結合である場合、Ｑ１は水素、シアノ、ニトロ、Ｏ−Ｙ２、Ｓ−Ｙ２、ＮＹ１Ｙ２、またはＮＹ２ＮＹ３Ｙ４であり；
Ｙ１は水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換シクロアルキル、非置換シクロアルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−非置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−非置換アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、またはＯ−Ｙ２であり；
Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は各々独立して水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールであり；
ＺはＯ、Ｓ、またはＮＹ５であり、式中、Ｙ５は水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールであり；
Ｑ２およびＱ３は各々独立して水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールであり；
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲｃ−であり；
Ｒｃは水素、Ｃ１−１０アルキル、または非置換Ｃ１−１０アルキルであるか、またはＲｃとＲ１は窒素原子と一緒になって複素環または置換された複素環を形成することができ；
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｃ６−１０アリール、または置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−９複素環、または置換Ｃ５−９複素環であり；各Ｒ２は独立して、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルカノイル）、置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（アロイル）、置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（カルボキシル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルコキシカルボニル）、置換−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（カルバモイル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ハロ、ニトロ、またはシアノであり；
各ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルであり；
任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アミノ、アルコキシ、アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、または複素環基上の置換基は１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６つ）のヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲン、複素環（例えば、ピペリジニルまたはモルホリニル）、またはアリールであり；
Ｘ２は結合または連結基であり；
ｋは０、１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；そして、
Ｒ３は細胞、ウィルス、ビタミン、コファクター、ペプチド、タンパク質、核酸分子、脂質、ビーズもしくは粒子、例えば、ポリスチレンビーズもしくはナノ粒子、またはデンドリマーを含む高分子である、使用。
（項目４１A）  Ｒ３が脂質を含む高分子である項目４０A記載の使用。
（項目４２A）  前記ＴＬＲ７アゴニストが塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、
リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸よりなる群から選択される酸の塩として処方される項目３６A〜４１Aの何れか１項に記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は例示されるＴＬＲ７アゴニストである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
定義
特段の記載が無い限り、以下の定義を使用する。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は直鎖および分枝鎖の基の両方を指すが、「プロピル」のような個々の基に言及する場合、直鎖基のみを包含し、「イソプロピル」のような分枝鎖の異性体は具体的に言及するものとする。アリールはフェニル基または少なくとも１つの環が芳香族である約９〜１０個の環原子を有するオルト縮合２環式炭素環基を指す。ヘテロアリールとは、炭素、ならびに非過酸化物の酸素、硫黄、およびＮ（Ｘ）（ここで、Ｘは存在しないか、Ｈ、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジルである）よりなる群から各々選択される、１〜４個のヘテロ原子よりなる５または６個の環原子を含有する単環の芳香族環の環炭素を介して連結した基、ならびに、それから誘導された約８〜１０個の環原子のオルト縮合２環式複素環の基、特にベンズ誘導体またはそれにプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジラジカルを縮合することにより誘導されたものを包含する。
【００２５】
「アミノ酸」という用語は、本明細書においては、ＤまたはＬ型の天然のアミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ）、ならびに非天然のアミノ酸（例えば、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、ガンマ−カルボキシグルタメート；馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、−メチル−アラニン、ｐ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、およびｔ−ブチルグリシン）の残基を包含する。用語はまた、従来のアミノ保護基（例えば、アセチルまたはベンジルオキシカルボニル）を有した天然および非天然のアミノ酸、ならびにカルボキシ末端で保護された（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジルエステルもしくはアミドとして；または−メチルベンジルアミドとして）天然および非天然のアミノ酸を含む。他の適当なアミノおよびカルボキシ保護基は当業者の知る通りである（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１およびその引用文献を参照できる）。アミノ酸はカルボキシ末端、アミノ末端を介して、または何れかの他の好都合な結合点を介して、例えば、システインの硫黄を介して、式Ｉの化合物の残余に連結することができる。
【００２６】
「ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）」という用語は病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）に結合して、哺乳類における免疫応答を促進する受容体のファミリーのメンバーを指す。１０種の哺乳類ＴＬＲが知られており、例えば、ＴＬＲ１〜１０が挙げられる。
【００２７】
「ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト（ＴＬＲアゴニスト）」という用語は、ＴＬＲに結合して、受容体に拮抗する分子を指す。合成ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲに結合して、受容体を活性化するように設計された化合物である。本明細書において提供される例示される新規なＴＬＲアゴニストは、「ＴＬＲ−７アゴニスト」、「ＴＬＲ−３アゴニスト」および「ＴＬＲ−９アゴニスト」を包含する。
【００２８】
本明細書においては、「製薬上許容しうる塩」とは、親化合物がその酸または塩基の塩を形成することにより改変されている、開示された化合物の誘導体である。製薬上許容しうる塩の例は限定しないが、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸の塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機の塩等を包含する。製薬上許容しうる塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性の塩または第４アンモニウム塩を包含する。例えば、そのような従来の非毒性の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されたもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等のような有機酸から製造された塩を包含する。
【００２９】
本発明において有用な化合物の製薬上許容しうる塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩はこれらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を化学量論量の適切な塩基または酸と、水中、または有機溶媒中、または両方の混合物中で反応させることにより製造でき；一般的には、非水性の媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ｐ．１４１８（１９８５）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
「製薬上許容しうる」という表現は、本明細書においては、調和の取れた医学的判断の範囲内において合理的な利益／危険性の比と均衡して過剰な毒性、刺激，アレルギー応答、または他の問題または合併症を伴うことなく人間および動物の組織と接触させて、使用することに適する化合物、物質、組成物、および／または薬剤型を指す。
【００３１】
「治療有効量」とは、例えば、宿主において疾患または障害を治療または防止するため、または疾患または障害の症状を治療するための、本発明において有用な化合物の量、または請求項記載の化合物の組み合わせの量を包含することを意図している。本明細書においては、「治療すること」または「治療する」とは、（ｉ）病理学的状態が発生することを防止すること（例えば、予防）；（ｉｉ）病理学的状態を抑制するか、その発生を停止させること；（ｉｉｉ）病理学的状態を緩和すること；および／または病理学的状態に関連する症状を減衰させることを包含する。
【００３２】
本明細書においては、「患者」という用語は本発明の方法により治療されるべき生物を指す。そのような生物は、限定しないが、ヒトのような哺乳類を包含する。本発明に関する場合、「対象」という用語は、一般的に癌に関する治療（例えば、本発明の化合物、および場合により１つ以上の抗癌剤の投与）を受けることになるか、受けている個体を指す。
【００３３】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは反応混合物から有用な程度の純度にまで単離すること、および、有効な治療薬に製剤化することに耐えうるほど十分頑健である化合物を指すものとする。安定な化合物のみを本発明は意図している。
【００３４】
本発明の方法において使用する方法および化合物
膀胱癌は合衆国および欧州における全ての癌のうち第４番目に高い罹患率および第５番目に高い発生率を有している。合衆国では毎年６０，０００人超が新たに膀胱癌と診断されている。診断された膀胱癌患者の数は、有効な診断方法および高齢者人口の増大が寄与して、過去１０年間で２０％超上昇している。膀胱腫瘍の７０％が診断時には非筋肉侵襲性（表在性）であり、そして７０％が初回の経尿道的切除術後に再発している。
【００３５】
非侵襲性膀胱癌に対する現在の標準的治療法はカルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、即ち局所投与（膀胱内）される弱毒化生ワクチンのマイコバクテリアである（症例の８０％）。ＢＣＧは結核防止のために使用されている細菌Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの弱毒化型よりなる特性化されていない製品である。ＢＣＧは尿路上皮への結合およびそこでの内在化により局所的感染を確証し、それが次にＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＬ−８を放出する（Ｈｅｄｇｅｓ等、１９９４）。ＢＣＧの注入により好中球の流入が起こり、その後主にＣＤ４＋細胞よりなる単核細胞の流入が起こる。ケモカインシグナルの実質的作用は各連続ＢＣＧ注入による膀胱内への好中球および単球性の白血球のリクルートメントを上昇させることである（Ｓｈａｐｉｒｏ等、１９８８）。
【００３６】
膀胱内化学療法と比較して、完全な局所的応答は高い発生率（７０〜７５％）を示しているが、多くの患者は最終的には再発および／または副作用のために膀胱切除術を必要とし、そして毒性の副作用の増大がある（局所および全身性）。例えば、患者の少なくとも３０％は局所および全身性の毒性のためにＢＣＧ療法を遅延または停止する必要がある。多くの医師は致命的な全身性の感染症／敗血症の危険性のためにＢＣＧを使用することに消極的である。
【００３７】
また、ＢＣＧは間質性膀胱炎の治療に使用されており、コントロールされた治験において０＝０．０６のｐ値を示しているが、ＢＣＧ投与の感染性の合併症および全身性の副作用は、間質性膀胱炎のような非癌関連障害に対するＢＣＧの価値より重要となりうる。
【００３８】
本発明は組織浸透性が促進され、全身吸収性が抑制または防止されるような態様において、処方された局所投与用のＴＬＲ７アゴニストを提供する。そのような治療はＢＣＧと同等以上に効果的であり、生細菌の全身性副作用を伴わないと考えられる。例えば、インビボマウス正常位膀胱癌移植モデルによれば、ＴＬＲ７アゴニストのコンジュゲートによる局所的ＴＬＲ７（膀胱内）活性化は、全身性副作用をもたらさず、抗腫瘍作用を示したと考えられた。更にまた、ＴＬＲ７アゴニストのインビボの薬効は、細胞の生存性を低下させること、アポトーシスを誘導すること、および、サイトカイン生産を増大させることにより、膀胱癌細胞株において明らかにされており、これはＴＬＲ７アゴニストが抗腫瘍作用を有することを示している。ＴＬＲ７の活性化は、後にアポトーシスをもたらす場合がある細胞外マトリックスに結合した成長因子との膀胱癌細胞の相互作用を破壊させる場合がある。
【００３９】
１つの実施形態において、本発明は、膀胱粘膜中で最大（局所）濃度、例えば、血中よりも少なくとも１０倍高い濃度を達成するよう処方されるか化学改変された、合成ＴＬＲ７アゴニストの膀胱内（膀胱中）投与による確立された表在性の膀胱癌の治療を可能にする。浸透性を促進するために、ＴＬＲ７アゴニストは、局所応用される超音波、すべての型の電磁放射、化学的および物理的摩耗、および界面活性剤の使用を包含する膀胱の透過性バリアを破壊するための物理的または化学的な治療と組み合わせてよい。間質性膀胱炎および活動亢進性膀胱を包含する膀胱の炎症性疾患を同様に治療してよい。
【００４０】
本発明のＴＬＲ７アゴニストはＢＣＧよりも強力で低毒性であると考えられるため、より顕著な治療効果を達成する。１つの実施形態において、ＴＬＲ７アゴニストは肥満細胞の機能を低下させるために有効な量の、組織学的検査による膀胱生検により、および／または、尿中の上昇したニューロキニンレベル（サブスタンスＰ）の計測により示される、患者の疾患に肥満細胞成分がある患者に投与される。
【００４１】
１つの実施形態において、ＴＬＲ７アゴニストは、下記式Ｉ、または製薬上許容しうるその塩を有する。
【００４２】
【化３】
2014129425.tif 000019
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素；３、４、または５個の炭素原子を有する環状アルキル；１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ならびに置換基が３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルである、１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルキル；１〜約１０個の炭素原子および１つ以上のフッ素または塩素原子を含有するフルオロ−またはクロロアルキル；２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニル、ならびに置換基が３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルである、２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルケニル；１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が２〜約４個の炭素原子を含有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキルであるが、ただし、任意のこのようなアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアシルオキシアルキル基も窒素原子に直接結合した完全炭素置換炭素原子を有さない；ベンジル；（フェニル）エチル；およびフェニル；ここで、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環が該部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有するもの；ＣＨＲｘＲｙ、式中、Ｒｙが水素または炭素−炭素結合であるが、ただし、Ｒｙが水素である場合、Ｒｘは１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、２〜約１０個の炭素原子を有する１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、２−、３−、または４−ピリジルであるが、ただし、Ｒｙが炭素−炭素結合である場合、ＲｙとＲｘは一緒になって、ヒドロキシまたは１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されたテトラヒドロフラニル基を形成する；
１〜約８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、１〜約６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のヒドロキシアルキル、モルホリノメチル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基はベンゼン環上においてメチル、メトキシ、またはハロゲンよりなる群から選択される部分で場合により置換されているもの；または、
−Ｃ（ＲＳ）（ＲＴ）（Ｘ）、式中、ＲＳおよびＲＴは独立して水素、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、および、置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される置換フェニルよりなる群から選択される；そして、
Ｘは１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシ、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するハロアルキル、アルキル基が１〜約４個の炭素原子を含有するアルキルアミド、アミノ、置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキルもしくはヒドロキシアルキルである置換アミノ、アジド、１〜約４個の炭素原子を有するアルキルチオ、またはアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するモルホリノアルキルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、またはハロであり；
ｎは１、２、３、または４であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アダマンチル、アダマンチル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アリール、またはベンジルであるか；またはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノ基を形成し；そして、
式Ｉの５員環における破線は５員環の２つの窒素間にある炭素原子に５員環の窒素を連結している任意の結合を示し、そして、該結合が存在する場合、Ｒ１およびＲ３の何れかが存在しない。
【００４３】
１つの実施形態において、ＴＬＲ７アゴニストは、以下の式ＩＩ〜ＶＩの１つにより定義される通り、１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのようなイミダゾキノリンアミンまたは製薬上許容しうるその塩を包含する。
【００４４】
【化４】
2014129425.tif 000020
式中、
Ｒ１１は１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、アシルオキシ部分が２〜約４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環が該部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
Ｒ２１は水素、１〜約８個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環が該部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；そして、
各Ｒ１は独立して１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を有するアルキルよりなる群から選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ただし、ｎが２である場合、該Ｒ１基は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する；
【００４５】
【化５】
2014129425.tif 000021
式中、
Ｒ１２は２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニル、ならびに置換基が１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルおよび３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルである、２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルケニル；および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルで置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択され；そして、
Ｒ２２は水素、１〜約８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で置換されているが、ただし、ベンゼン環がそのような部分の２つで場合により置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；そして、
各Ｒ２は独立して１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ただし、ｎが２である場合、該Ｒ２基は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する；
【００４６】
【化６】
2014129425.tif 000022
式中、
Ｒ２３は水素、１〜約８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環がそのような部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；そして、
各Ｒ３は独立して１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ただし、ｎが２である場合、該Ｒ３基は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する；
【００４７】
【化７】
2014129425.tif 000023
式中、
Ｒ１４は−ＣＨＲｘＲｙであり、式中、Ｒｙは水素または炭素−炭素結合であるが、ただし、Ｒｙが水素である場合、Ｒｘは１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、２〜約１０個の炭素原子を有する１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、２−、３−、または４−ピリジルであるが、ただし、Ｒｙが炭素−炭素結合である場合、ＲｙとＲｘは一緒になってヒドロキシおよび１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されたテトラヒドロフラニル基を形成し；
Ｒ２４は水素、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ならびに置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される置換フェニルよりなる群から選択され；そして、
Ｒ４は水素、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択され；
【００４８】
【化８】
2014129425.tif 000024
式中、
Ｒ１５は水素；１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルならびに置換基が３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択される、１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルキル；２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニル、ならびに置換基が３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択される、２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルケニル；１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が２〜約４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキル；ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環が該部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する、ものよりなる群から選択され；
Ｒ２５は下記であり、
【００４９】
【化９】
2014129425.tif 000025
式中、
ＲＳおよびＲＴは独立して水素、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ならびに置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される置換フェニルよりなる群から選択され；
Ｘは１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシ、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するハロアルキル、アルキル基が１〜約４個の炭素原子を含有するアルキルアミド、アミノ、置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシアルキルである置換アミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルホリノ、１−ピロリジノ、１〜約４個の炭素原子を有するアルキルチオであるものよりなる群から選択され；そして
Ｒ５は水素、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、および１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルよりなる群から選択される。
【００５０】
１つの実施形態において、ＴＬＲ７アゴニストは下記式ＶＩＩまたは製薬上許容しうるその塩を有する。
【００５１】
【化１０】
2014129425.tif 000026
式中、ｍは１、２、または３であり；
Ｒ１６は水素；３、４、または５個の炭素原子を有する環状アルキル；１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、ならびに置換基が３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルである、１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルキル；１〜約１０炭素原子および１つ以上のフッ素または塩素原子を含有するフルオロ−またはクロロアルキル；２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニル、ならびに置換基が３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルおよび１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換された３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルよりなる群から選択される２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の置換アルケニル；１〜約６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が２〜約４個の炭素原子を含有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキルであるが、ただし、任意のこのようなアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアシルオキシアルキル基も窒素原子に直接結合した完全炭素置換炭素原子を有さない；ベンジル；（フェニル）エチル；およびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基はベンゼン環上において、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１つまたは２つの部分で場合により置換されているが、ただし、該ベンゼン環が該部分の２つで置換されている場合、該部分は一緒になって６個以下の炭素原子を含有する；および−ＣＨＲｘＲｙであり、式中、Ｒｙは水素または炭素−炭素結合であるが、ただし、Ｒｙが水素である場合、Ｒｘは１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、２〜約１０個の炭素原子を有する１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、２−、３−、または４−ピリジルであるが、ただし、Ｒｙが炭素−炭素結合である場合、ＲｙとＲｘは一緒になってヒドロキシまたは１〜約４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルよりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されたテトラヒドロフラニル基を形成するものよりなる群から選択され；
Ｒ２６は水素、１〜約８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、１〜約６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のヒドロキシアルキル、モルホリノメチル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基がベンゼン環上においてメチル、メトキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される部分で場合により置換されているものよりなる群から選択され；
−Ｃ（ＲＳ）（ＲＴ）（Ｘ）であって、ＲＳおよびＲＴは独立して水素、１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ならびに置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される置換フェニルよりなる群から選択され；および、
Ｘは１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシ、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するハロアルキル、アルキル基が１〜約４個の炭素原子を含有するアルキルアミド、アミノ、置換基が１〜約４個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシアルキルである置換アミノ、アジド、１〜約４個の炭素原子を有するアルキルチオ、およびアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するモルホリノアルキルよりなる群から選択され、そして、
Ｒ６は水素、フルオロ、クロロ、１〜約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、および１〜約４炭素原子および少なくとも１つのフッ素または塩素原子を含有する直鎖または分枝鎖のフルオロ−またはクロロアルキルよりなる群から選択される。
【００５２】
別の実施形態においては、ＴＬＲ７アゴニストは下記式ＶＩＩＩまたは製薬上許容しうるその塩を有する。
【００５３】
【化１１】
2014129425.tif 000027
式中、
Ｒ１７は水素；−ＣＨ２ＲＷ、ここで、ＲＷは１〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖、分枝鎖または環状アルキル、２〜約１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルケニル、１〜約６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、およびフェニルエチルよりなる群から選択されるもの；ならびに−ＣＨ＝ＣＲＺＲＺ、式中、各ＲＺは独立して１〜約６個の炭素原子を含有する直鎖、分枝鎖または環状アルキルであるものよりなる群から選択され；
Ｒ２７は水素、１〜約８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル、１〜約６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１〜約４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜約６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルであって、該ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニルの置換基はベンゼン環上においてメチル、メトキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される部分で置換されているもの；およびアルキル部分が１〜約４個の炭素原子を含有するモルホリノアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ６７およびＲ７７は独立して水素および１〜約５個の炭素原子を有するアルキルよりなる群から選択されるが、ただし、Ｒ６７およびＲ７７が一緒になって６個以下の炭素原子を含有し、さらに、Ｒ７７が水素である場合、Ｒ６７は水素以外であり、そしてＲ２７は水素またはモルホリノアルキル以外のものであり、さらに、Ｒ６７が水素である場合、Ｒ７７およびＲ２７は水素以外のものである。
【００５４】
別の実施形態においては、ＴＬＲ７アゴニストは下記式ＩＸまたは製薬上許容しうるその塩を有する。
【００５５】
【化１２】
2014129425.tif 000028
式中、
Ｚは下記；
−（ＣＨ２）ｐ−、ここでｐは１〜４であるもの；
−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（ＲＤＲＥ）（ＣＨ２）ｂ−、ここでａおよびｂは整数であり、ａ＋ｂは０〜３であり、ＲＤは水素または１〜約４個の炭素原子を有するアルキルであり、ＲＥは１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、−ＯＲＦ、ここでＲＦは１〜約４個の炭素原子を有するアルキルであるもの、および−ＮＲＧＲ’Ｇ、ここでＲＧおよびＲ’Ｇは独立して水素または１〜約４個の炭素原子を有するアルキルであるものよりなる群から選択されるもの；および、
−（ＣＨ２）ａ−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｂ−、式中、ａおよびｂは整数であり、ａ＋ｂは０〜３であり、ＹはＯ、Ｓ、または−ＮＲＪ−、ＲＪは水素または１〜約４個の炭素原子を有するアルキルであるもの；
よりなる群から選択され；
ここでｑは０または１であり、Ｒ８は１〜約４個の炭素原子を有するアルキル、１〜約４個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択されるものである。
【００５６】
上記置換基Ｒ１１〜Ｒ１７は、本明細書においては一般的に「１−置換基」と表記する。１つの実施形態において、１−置換基は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルおよび１〜６個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルであり、例えば、１−置換基は２−メチルプロピルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。
【００５７】
上記置換基Ｒ２１〜Ｒ２７は、本明細書においては一般的に「２−置換基」と表記する。１つの実施形態において、２−置換基は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含有し、かつアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、および１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルであり、例えば、２−置換基は水素、メチル、ブチル、ヒドロキシメチル、エトキシメチルまたはメトキシエチルである。
【００５８】
ｎが０、１、または２であることができる場合、ｎは好ましくは０または１である。
【００５９】
特定の状況において治療上有効となる化合物の量は当然ながら特定の化合物の活性、投与様式、および治療すべき疾患のようなものに応じたものとなる。即ち、本明細書において特定の投与量を見出すことは現実的ではないが、当業者は、本明細書に記載する指針、これらの化合物が関連する技術分野において入手可能な情報、および定型的な試験に基づいて、適切な治療有効量を決定することができる。
【００６０】
当業者の知る通り、キラル中心を有する本発明の化合物は光学活性型およびラセミ型の形態において存在し、そして単離されてよい。一部の化合物は、多形性を呈する場合がある。当然理解されるとおり、本発明は本発明の化合物の何れかのラセミ型、光学活性型、多形型、または立体異性型の形態、またはそれらの混合物を包含し、これらは本明細書に記載する有用な特性を保有しており、本明細書に記載する標準的な試験を用いながら、または、当該分野で良く知られている他の同様の試験を用いながら、光学活性型の形態を製造する方法（例えば再結晶の手法によるラセミ型の形態の分割によるか、光学活性な出発物質からの合成によるか、キラル合成によるか、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）およびニコチンアゴニスト活性を測定する方法は当該分野で良く知られている。
【００６１】
化合物が酸または塩基の塩を形成するために十分塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の使用が適切である場合がある。許容される塩の例は生理学的に許容されるアニオンを形成する酸とともに形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタール酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。適当な無機塩もまた形成してよく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が包含される。
【００６２】
許容される塩は当該分野で良く知られている標準的操作法を用いながら、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を生理学的に許容されるアニオンを与える適当な酸と反応させることにより得てよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた作製できる。
【００６３】
アルキルは直鎖または分枝鎖のＣ１−１０アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、３−メチルブチル、ヘキシル等を包含する。
【００６４】
低級アルキルは直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル等を包含する。
【００６５】
「アルキレン」という用語は２価の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖（例えば、エチレン−ＣＨ２−ＣＨ２−）を指す。
【００６６】
Ｃ３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等、およびアルキル置換Ｃ３−７シクロアルキル基、好ましくは直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチル、およびＣ５−７シクロアルキル基、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル等のような基を包含する。
【００６７】
低級アルコキシはＣ１−６アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ等を包含する。
【００６８】
低級アルカノイルはＣ１−６アルカノイル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルまたはヘキサノイル等を包含する。
【００６９】
Ｃ７−１１アロイルはベンゾイルまたはナフトイルのような基を包含する。
【００７０】
低級アルキルカルボニルはＣ２−７アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはプロポキシカルボニル等を包含する。
【００７１】
低級アルキルアミノ基はＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ等を意味する。
【００７２】
ジ（低級アルキル）アミノ基は、同じかまたは異なるＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ）を意味する。
【００７３】
低級アルキルカルバモイル基はＣ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基（例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル）を意味する。
【００７４】
ジ（低級アルキル）カルバモイル基は同じかまたは異なるＣ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル）を意味する。
【００７５】
ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子のようなハロゲン原子を意味する。
【００７６】
アリールとはＣ６−１０単環または縮合環状のアリール基、例えば、フェニル、インデニル、またはナフチル等を指す。
【００７７】
複素環は単環の飽和複素環基、または不飽和の単環または縮合型の複素環基であって、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子（−Ｏ−）、および０〜１個の硫黄原子（−Ｓ−）を含有するものを指す。飽和単環複素環基の非限定的な例は５または６員の飽和複素環基、例えば、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニルまたはピラゾリジニルを包含する。不飽和単環複素環基の非限定的な例は５または６員の不飽和複素環基、例えば、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジルまたはピリミジニルを包含する。不飽和の縮合複素環基の非限定的な例は不飽和の２環式の複素環基、例えばインドリル、イソインドリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、クロマニル、ベンゾフラニル等を包含する。
【００７８】
アルキル、アリール、および複素環基は場合により１つ以上の置換基で置換されることができ、この場合、置換基は同じかまたは異なってもよく、そして、低級アルキル；Ｃ１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ；カルボキシル；Ｃ２−７アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはプロポキシカルボニル）およびハロゲン；シクロアルキルを包含し、そしてＣ３−６シクロアルキル；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；シアノ；アリール；置換アリール、例えば、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニル；ニトロおよびハロゲン、ヒドロキシル；ヒドロキシＣ１−６アルキレン、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピル；低級アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、例えば、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルまたは３−メトキシプロピル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；シアノ；ニトロ；アシル；カルボキシル；低級アルコキシカルボニル；ハロゲン；メルカプト；Ｃ１−６アルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオまたはブチルチオ；置換Ｃ１−６アルキルチオ、例えば、メトキシエチルチオ、メチルチオエチルチオ、ヒドロキシエチルチオまたはクロロエチルチオ；アリール；置換Ｃ６−１０単環または縮合環式のアリール、例えば、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニル；５〜６員の不飽和の複素環、例えば、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジルまたはピリミジニル；および２環式の不飽和の複素環、例えば、インドリル、イソインドリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、クロマニル、ベンゾフラニルまたはフタルイミノを包含する。
【００７９】
複素環は場合により１つ以上の置換基で置換されることができ、その場合、置換基は同じかまたは異なっており、そしてＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキレン；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキレン；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルコキシ；およびシアノを包含する。
【００８０】
本発明の化合物は医薬組成物として処方され、そして哺乳類宿主、例えば、ヒト患者に、選択された投与経路、例えば、経口または非経口、静脈内、筋肉内、局所または皮下の経路に適合した種々の形態で、投与することができる。１つの実施形態において、組成物は局所投与、例えば、膀胱内投与される。
【００８１】
即ち、本発明の化合物は不活性希釈剤または同化可能な食用の担体のような製薬上許容しうるベヒクルと組み合わせて全身投与、例えば、経口投与してよい。それらはハードまたはソフトシェルのゼラチンカプセルに封入してよく、圧縮して錠剤としてよく、あるいは患者の食餌に直接配合してよい。経口による治療用の投与のためには、活性化合物は１つ以上の賦形剤と組み合わせ、そして摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態において使用してよい。そのような組成物および調製品は活性化合物少なくとも０．１％を含有しなければならない。組成物および調製品のパーセンテージは当然ながら変動してよく、そして、好都合には所定の単位剤型の約２〜約６０重量％であってよい。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は有効な投薬量のレベルが得られるものとする。
【００８２】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等はまた以下のものを含有してよい。バインダー、例えば、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えば、スクロース、フラクトース、乳糖またはアスパルテームまたはフレーバー剤、例えば、ペパーミント、ウインタグリーン油、またはチェリーフレーバーを添加してよい。単位剤型がカプセルである場合、それは上記型の物質に加えて、液体担体、例えば、植物油またはポリエチレングリコールを含有してよい。種々の他の物質がコーティングとして、または固体単位剤型の物理的形態を別様に変更するために存在してよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルはゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖類等でコーティングしてよい。シロップまたはエリキシルは活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフラクトース、保存料としてのメチルおよびプロピルバラベン、染料およびフレーバー剤、例えば、チェリーまたはオレンジフレーバーを含有してよい。当然ながら、何れかの単位剤型の製造において使用される何れかの物質は、製薬上許容しうるものであり、そして使用量において実質的に非毒性でなければならない。更にまた、活性化合物は徐放性の調製品および装置内に配合してよい。
【００８３】
活性化合物は注入または注射により投与してよい。活性化合物またはその塩の溶液は場合により非毒性の界面活性剤と混合した水中で調製できる。分散体はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中、および油中において調製できる。保存および使用の通常の条件下において、これらの調製品は微生物の生育を防止するために保存料を含有する。
【００８４】
薬学的剤型は滅菌された水溶液または分散液、または、場合によりリポソーム中にカプセル化された滅菌溶液または分散液の要時調製のために適合された活性成分を含む滅菌粉末を包含できる。全ての場合において、究極的な剤型は滅菌され、流動性があり、そして製造および保存の条件下で安定であることが必要である。液体担体またはベヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性グリセリルエステルおよびこれらの適当な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であることができる。適切な流体は例えば、リポソームの形成により、分散液の場合は必要な粒径の維持により、または、界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によりもたらすことができる。多くの場合において等張剤、例えば、糖類、緩衝物質または塩化ナトリウムを包含することが好ましい。注射用組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中で使用することにより達成できる。
【００８５】
滅菌溶液は、必要に応じて、上記列挙した種々の他の成分と、適切な溶媒中で必要量の活性化合物を組み合わせ、その後、濾過滅菌することにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合は、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥の手法であり、これらはあらかじめ滅菌濾過された溶液中に存在する活性成分および任意の追加的な望ましい成分の粉末をもたらすものである。
【００８６】
局所投与のためには、本発明の化合物は、純粋な形態において、即ちそれらが液体である時点において、応用してよい。しかしながら、一般的には、それらを、固体または液体であってよい許容される担体と組み合わせて、組成物または製剤として投与することが望ましい。
【００８７】
有用な固体担体は微粉砕固体、例えば、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等を包含する。有用な液体担体は、本発明の化合物を場合により非毒性の界面活性剤の支援により有効なレベルにおいて溶解または分散することができる水、アルコール類またはグリコール類、または、水−アルコール／グリコールの混合物を包含する。芳香剤および追加的な抗微生物剤のような補助剤を添加することにより所定の用途のための特性を最適化することができる。得られた液体組成物は吸収パッドから応用させるか、バンデージまたは他の包帯を含浸させるために使用するか、または、ポンプ型またはエアロゾルの噴霧器を用いながら罹患領域に噴霧することができる。
【００８８】
増粘剤、例えば、合成重合体、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性無機物質もまた、液体担体とともに用いることにより、ユーザーの皮膚に直接応用するための展延可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することができる。
【００８９】
化合物の有用な投薬量はそれらのインビトロの活性およびインビボの活性を動物モデルにおいて比較することにより測定できる。マウスおよび他の動物における有効投薬量のヒトへの外挿のための方法は当該分野で知られており、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照できる。ＴＬＲアゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、Ｌｅｅ等、ＰＮＡＳ，１００：６６４６（２００３）により開示されている操作法を包含する、当該分野で良く知られている薬理学的モデルを用いながら測定してよい。
【００９０】
一般的に、液体組成物中の化合物の濃度は約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％である。半固体または固体組成物、例えばゲルまたは粉末中の濃度は約０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％である。
【００９１】
治療に使用するのに必要な化合物またはその活性な塩または誘導体の量は、選択される特定の塩によってのみならず、投与経路、治療すべき状態の性質、および患者の年齢および状態によっても変動することになり、そして、究極的には担当の医師または技術者の判断によるものとなる。
【００９２】
しかし、一般的には、適当な用量は一日当たり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、一日当たりレシピエントの１キログラム体重当たり３〜約５０ｍｇの範囲、好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、もっとも好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００９３】
化合物は、単位剤型当たり、例えば活性成分を５〜１０００ｍｇ、好都合には１０〜７５０ｍｇ、もっとも好都合には５０〜５００ｍｇ含有する単位剤型中で好都合に投与される。
【００９４】
理想的には、活性成分は、約０．０１〜約１００μＭ、０．５〜約７５μＭ、好ましくは、約１〜５０μＭ、もっとも好ましくは、約２〜約３０μＭの活性化合物の最高血漿中濃度を達成するように投与しなければならない。これは、例えば、場合により食塩水中の活性成分の０．０５〜５％溶液の静脈内注射により達成してよく、または、活性成分約１〜１００ｍｇを含有する塊状物として経口投与されてよい。望ましい血中レベルは約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時を与えるための連続注入により、または、活性成分約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇを含有する間欠注入により、維持してよい。
【００９５】
所望の用量は、好都合には、単回用量において、または、適切な間隔で、例えば一日当たり２、３、４またはそれより多い細分用量として投与される分割用量として、提供される。細分用量自体を、例えば多くの個別の大まかに間隔を置いた投与に更に細分してよく；例えば、吸入器から多数回吸入するか、または、眼内への複数の液滴の応用としてよい。
【００９６】
本発明を以下の非限定的な実施例により更に説明する。
【実施例】
【００９７】
（実施例１）
ＴＬＲ７アゴニストの全身送達は、それが身体の特定の部分における免疫応答の組織化を可能としないため、理想的ではない。ＴＬＲ７アゴニストは局所送達された場合に最高の活性を示し、強力な免疫勾配の発生をもたらす。局在化送達はまた全身曝露の危険性を低減し、これによりアゴニストの安全性のプロファイルを向上させる。膀胱は免疫学的に活性な臓器、「表裏逆の皮膚」であり、ＴＬＲ７発現樹状および肥満細胞を有する。膀胱癌患者に対して良好な臨床活性を達成するためには、膀胱の透過性バリアを通過するＴＬＲ７アゴニストの最適な通路が必要である。過剰な透過性は全身性の副作用をもたらすが、低い透過性は不完全な根絶をもたらす。ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲート、例えば、イミキモドのコンジュゲートは接着、エンドソーム取り込み、および／または受容体多量体化（単量体相互作用を低減）を高めることによりアゴニストの取り込みを向上させることができ、そして作用の持続時間を向上させるための持続薬剤放出を提供し得る。
【００９８】
本発明のＴＬＲ７アゴニストを用いた治療に適する膀胱癌患者は限定しないが、大部分の腫瘍が経尿道的切除術により除去されているが、一部の残存癌が存続し、そして膀胱鏡検査の間に観察される患者、高リスクおよび中リスクの非筋肉侵襲性膀胱癌を有する患者、および、膀胱の上皮内癌（ｃｉｓ）を有する患者を包含する。１つの実施形態において、ＴＬＲ７アゴニストは、例えば、乳剤中の分散、ナノ粒子もしくはリポソーム内へのカプセル化、ナノ粒子もしくはナノ結晶中の凝集、またはタンパク質もしくは脂質への化学的連結により、全身吸収が最小限となるように処方される。１つの実施形態において、ＴＬＲ７製剤は尿道中でカテーテルを介して投与され、そしてカテーテルは癌との薬剤の接触を可能にするために、例えば約１０分〜２時間とどめられ、その後、膀胱を洗浄することにより未反応の薬剤を除去する。操作法は概ね毎週の間隔で６回、その後は毎月、反復してよい。
【００９９】
例示されるコンジュゲートはプロピリミンまたはイミキモドとのコンジュゲートである。ブロピリミン（ＴＬＲアゴニスト）は表在性膀胱癌において有効であることがわかっている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、３４巻、１９９８）。イミキモドは表在性皮膚癌において有効性が明らかにされており、化学的に誘導された癌を抑制し、そしてＦＣＢ膀胱腫瘍のマウスを治癒させている（Ｂｏｒｄｅｎ等、１９９０）。イミキモドはまた、正常位膀胱癌マウスモデルにおいて強力な抗腫瘍活性を示している（Ｓｍｉｔｈ等、２００７）。プラセボ治療された動物において１３匹中１１匹のマウス（８５％）が侵襲性の高等級の膀胱腫瘍を発症している。イミキモド治療された動物（１００μｇを週１回）では、１４匹中わずか３匹のマウスのみが腫瘍を発症していた。
【０１００】
ＴＭＸ−１０１は活性を向上させ全身吸収を遅延させるように設計されたイミキモドの製剤である。表在性膀胱癌に対するＴＭＸ１０１の活性を測定するために、ＴＭＸ１０１を膀胱内注入により局所送達した。
【０１０１】
要約
膀胱疾患におけるＴＬＲ７アゴニスト（例えば、イミキモド）に関する良好な製剤、良好な用量または良好な送達様式の主な利点は以下の通りである。
１）低減された毒性：ＴＬＲ７アゴニスト、例えば、イミキモドの製剤または用量を変更することにより、局所作用が最大限となり、そして全身曝露が低減される。これは製剤の手法（例えば賦形剤と組み合わせたインサイチュ形成性のゲルまたはデポー薬剤の使用、脂質の使用等）を用いながら達成できる。「未製剤化」ＴＬＲ７アゴニスト対ＴＬＲ７アゴニストの製剤の、「膀胱」レベル対「血漿」レベルの薬物動態プロファイルおよび比を測定し、向上したプロファイルを有する製剤を本発明の方法における使用のために選択する。
２）薬効の改善：ＴＬＲ７分子の薬効はトリガーされることができるサイトカイン／ケモカインのプロファイルに依存している。サイトカイン／ケモカインのプロファイルは、どのようにしてＴＬＲ７リガンドが標的細胞に進入するか、どのエンドソームコンパートメントが活性化されるか、およびその他の要因に基づいて変化することができる。「未製剤化」ＴＬＲ７アゴニストのサイトカイン／ケモカインプロファイルは製剤または送達系の改善とは異なる。膀胱癌の動物モデルにおいて最高の薬効をもたらす製剤または送達系を本発明の方法における使用のために選択する。
３）良好な治療ウインドウ：良好な安全性プロファイルおよび増強された薬効の結果は、「未製剤化」ＴＬＲ７アゴニストを超えた明確な利点を提供する。
【０１０２】
【数１】
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全ての公開物、特許および特許出願は参照により本明細書に組み込まれる。上記明細書において本発明をその特定の好ましい実施形態に関連して説明し、そして多くの詳細事項を説明目的のために示したが、当業者の知る通り、本発明は追加的な実施形態に付され、そして本明細書に記載した詳細の特定のものは本発明の基本的原理から逸脱することなくかなり変更してよい。
（項目１）  哺乳類における表在性膀胱癌を抑制または治療するための方法であって、処方または化学改変されたＴＬＲ７アゴニストを含む有効量の組成物を、表在性膀胱癌を有する哺乳類に膀胱内投与し、全身吸収を抑制する、または膀胱粘膜において該アゴニストの局所濃度を高めることを含む方法。
（項目２）  前記組成物が化学改変されたＴＬＲ７アゴニストを含む項目１記載の方法。
（項目３）  前記改変がタンパク質または脂質へのＴＬＲ７アゴニストの共有結合である項目２記載の方法。
（項目４）  前記組成物が乳剤を含む項目１〜３の何れか１項に記載の方法。
（項目５）  前記組成物がナノ粒子を含む項目１〜４の何れか１項に記載の方法。
（項目６）  前記組成物がリポソームを含む項目１〜５の何れか１項に記載の方法。
（項目７）  前記組成物がナノ結晶を含む項目１〜６の何れか１項に記載の方法。
（項目８）  カテーテルを使用して、前記組成物を投与する項目１〜７の何れか１項に記載の方法。
（項目９）  前記膀胱に超音波を応用することを更に含む項目１〜８の何れか１項に記載の方法。
（項目１０）  前記膀胱に電磁放射を応用することを更に含む項目１〜９の何れか１項に記載の方法。
（項目１１）  前記膀胱に界面活性剤を応用することを更に含む項目１〜１０の何れか１項に記載の方法。
（項目１２）  前記哺乳類がヒトである項目１〜１１の何れか１項に記載の方法。
（項目１３）  前記哺乳類が肥満細胞数の増加を有する項目１〜１２の何れか１項に記載の方法。
（項目１４）  前記哺乳類が尿中ニューロキニンのレベルの上昇を有する項目１〜１３の何れか１項に記載の方法。
（項目１５）  前記哺乳類が経尿道的切除術後である項目１〜１４の何れか１項に記載の方法。
（項目１６）  哺乳類における表在性膀胱癌を抑制または治療するための方法であって、膀胱粘膜においてＴＬＲ７アゴニストの局所濃度を高めるための治療と併用して、ＴＬＲ７アゴニストを含む有効量の組成物を、表在性膀胱癌を有する哺乳類に膀胱内投与することを含む方法。
（項目１７）  前記治療が前記膀胱に超音波を応用することを含む項目１６記載の方法。
（項目１８）  前記治療が前記膀胱に電磁放射を応用することを含む項目１６または１７に記載の方法。
（項目１９）  前記治療が前記膀胱に界面活性剤を応用することを含む項目１６〜１８の何れか１項に記載の方法。
（項目２０）  前記哺乳類がヒトである項目１６〜１９の何れか１項に記載の方法。
（項目２１）  前記哺乳類が肥満細胞数の増加を有する項目１６〜２０の何れか１項に記載の方法。
（項目２２）  前記哺乳類が尿中ニューロキニンのレベルの上昇を有する項目１６〜２１の何れか１項に記載の方法。
（項目２３）  前記哺乳類が経尿道的切除術後である項目１６〜２２の何れか１項に記載の方法。
（項目２４）  前記ＴＬＲアゴニストが塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸よりなる群から選択される酸の塩として処方される項目１〜１５の何れか１項に記載の方法。
（項目２５）  前記ＴＬＲアゴニストが塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸よりなる群から選択される酸の塩として処方される項目１６〜２３の何れか１項に記載の方法。
（項目２６）  哺乳類における表在性膀胱癌を抑制または治療するために有効な量の、医薬の製造におけるＴＬＲアゴニストの使用。
（項目２７）  前記ＴＬＲアゴニストが塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸よりなる群から選択される酸の塩として処方される項目２６記載の方法。
【図１】
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【外国語明細書】
2014129425000001.pdf