(57)【要約】【課題】高い細胞性免疫誘導効果を発揮するワクチン組成物を提供すること。【解決手段】Ｔｈ２細胞分化抑制剤を含み、高い細胞性免疫誘導効果を発揮するワクチン組成物を提供する。また、細胞性免疫誘導のための抗原を含むワクチン組成物であって、１種以上の細胞性免疫誘導促進剤を含むことを特徴とするワクチン組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞性免疫誘導のための抗原を含むワクチン組成物であって、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上の第一の細胞性免疫誘導促進剤を含むことを特徴とする、ワクチン組成物。
【請求項２】
該組成物が、ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチドおよび免疫調節低分子薬物からなる群より選択される１種以上の第二の細胞性免疫誘導促進剤および／またはヘルパーペプチドを更に含むことを特徴とする、請求項１のワクチン組成物。
【請求項３】
該組成物が、皮膚および／または粘膜上に投与されるものである、請求項１または２のワクチン組成物。
【請求項４】
該組成物が、低刺激条件下の皮膚上に投与されるものである、請求項３のワクチン組成物。
【請求項５】
低刺激条件が、皮膚刺激評価用モデル動物における該組成物の投与前の経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）が５０ｇ／ｈ・ｍ２以下の条件である、請求項４の経皮投与用ワクチン組成物。
【請求項６】
低刺激条件が、皮膚刺激評価用モデル動物における該組成物の投与終了時の皮膚内ＴＳＬＰレベルが１００００ｐｇ／ｍｇタンパク質以下の条件である、請求項４の経皮投与用ワクチン組成物。
【請求項７】
該組成物が、皮内注射、皮下注射または筋肉内注射投与されるものである、請求項１または２のワクチン組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、より具体的にはワクチン組成物に関する。さらに具体的には、本発明は、細胞性免疫誘導ワクチン組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に広く使用されているワクチンは、免疫を誘導するために、微生物もしくはウイルス等の病原体またはその一部を投与するものである。この他にも、癌細胞特異的抗原を細胞性免疫機構に認識させ、免疫系による癌細胞への特異的な攻撃を誘導することを目的とした癌ワクチンがあり、癌治療手段の一つとして用いられている。
【０００３】
通常、微生物やウイルスはそのサイズの為に皮膚によって侵入が阻止されるため、ワクチンは、侵襲的に体内に投与される必要がある。したがって、免疫には注射が一般的に利用される。しかし、注射には、痛み、恐怖心、注射痕およびそれに続く瘢痕化、医療従事者にしか許されていないこと、免疫効果の高い皮内注射は投与手技が難しいこと、医療従事者の針刺し感染事故のリスクがあること、繰返し投与を行う場合は通院が患者の生活の負担となること、注射針など特殊廃棄の必要な医療廃棄物が生じること等の問題があるため、それは必ずしも最適な投与経路とはいえない。
【０００４】
ワクチンの投与経路としては皮下または皮内注射が最も一般的であるが、これ以外にも様々な投与経路、例えば経皮投与（特許文献１および非特許文献１）、頬側投与、経鼻投与、舌下投与等（非特許文献２、特許文献２および特許文献３）による免疫誘導が試みられている。
【０００５】
注射による免疫において一般的に使用されるアジュバントとしては、水酸化アルミニウムやリン酸アルミニウム、塩化アルミニウムのようなアルミニウム塩、ＭＦ５９やＡＳ０３といったスクワレンを含むエマルション等が実用化されており、これら以外にも鞭毛成分や核酸、サイトカイン、カチオンポリマー、ポリペプチド等が広く検討されている。注射以外の経路、例えば経皮投与や経粘膜投与による免疫において検討されているアジュバントとしては、水酸化アルミニウムやリン酸アルミニウム、塩化アルミニウムのようなアルミニウム塩、コレラトキシンや大腸菌易熱性毒素のような毒素類等が挙げられるが、実用化には至っていない。これらはそのほとんどがウイルス、細菌等からの感染症予防の為に抗体を産生させる液性免疫を誘導させるアジュバントとして用いられている。一方、細胞性免疫誘導に限れば、注射においては、フロイントアジュバント、モンタナイド、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−γが検討されているが、実用化には至っておらず、経皮投与や粘膜投与においてもコレラトキシンや大腸菌易熱性毒素のような毒素類、核酸類でわずかな報告がある程度である。
また、ロキソプロフェンやアスピリンといった抗炎症剤が、大規模な疫学的調査（非特許文献３〜５）により、それぞれの服用患者において癌発生率が低いという報告がなされているが、その作用機序は明らかにはなっておらず、癌細胞が転移の際に放出するＰＧＥ２の産生を阻害する事が一つの原因であると考えられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開ＵＳ２００８／０１９３４８７号
【特許文献２】特表２００２−５３１４１５号公報
【特許文献３】米国特許出願公開ＵＳ２００８／０１１２９７４号
【特許文献４】特表平７−５０５８８３号公報
【特許文献５】特表２００７−５２９５３１号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈｏｓｏｉ  Ａｋｉｈｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６８，３９４１−３９４９（２００８）
【非特許文献２】Ｚｈｅｎｇｒｏｎｇ  Ｃｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．７，９４７−９５３（２００２）
【非特許文献３】ＰＭ  Ｒｏｔｈｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，Ｖｏｌ．３７６，９７５４，１７４１−１７５０（２０１０）
【非特許文献４】Ｋ  Ｊｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ，Ｖｏｌ.６２，Ｎｕｍｂｅｒ  ６，１２，９４５―９５６（２００２）
【非特許文献５】Ａ  Ａｇｒａｗａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ，６２（３），４４４―４４９（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これまでに用いられてきた細胞性免疫誘導促進剤は、Ｔｈ１細胞への分化を促進するようなＴｏｌｌ様受容体リガンドといったＴｈ１アジュバントや、ＩＬ−１２といったＴｈ１サイトカイン、抗原の徐放性により効果を高めるような油脂系アジュバントであるフロイントアジュバントといった限られた種類のものであり、その安全性と効果のバランスに関しては問題があった。
また、抗原の投与方法に関しても、皮下注射又は皮内注射、筋肉内注射といった侵襲的な投与方法しかなく、投与回数が多い癌ワクチンといった治療方法においては患者のＱＯＬの観点から問題があった。皮膚には抗原提示細胞であるランゲルハンス細胞が多数存在することから、注射に関する種々の問題点を解決する一つの手段として経皮投与及び経粘膜投与が考えられた。しかし、抗原の経皮投与による細胞性免疫誘導において用い得る有効な細胞性免疫誘導促進剤はほとんど報告されておらず、経皮投与では注射と比較して十分な細胞性免疫誘導効果が得られない場合が多い。
【０００９】
そこで、本発明は、高い細胞性免疫誘導効果を発揮するワクチン組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、Ｔｈ１細胞分化を直接的に促進させるのではなく、Ｔｈ２細胞への分化を阻害する事で、間接的にＴｈ１細胞分化を促進させ、細胞性免疫を効果的に誘導可能である事を見出した。また、これらＴｈ２細胞への分化を効果的に阻害し、細胞性免疫誘導に効果的な多数の薬剤を見出した。また、これらＴｈ２細胞分化抑制剤を用い、抗原の皮下注射又は皮内注射、筋肉内注射、損傷皮膚への投与といった侵襲的な投与方法だけでなく、経皮投与並びに粘膜投与によって、効果的に細胞性免疫を誘導し得る事を見出した。
【００１１】
皮下、皮内、筋肉内注射による免疫誘導においては、注射による侵襲並びに注射液に含まれる添加剤によって、注射部位に若干の炎症が発生する。これらの炎症は、Ｔｈ２細胞の分化を促進させ、一方Ｔｈ１細胞の分化を抑制する働きを示すと考えられる。経鼻投与や舌下投与といった経粘膜投与においては、抗原の透過性を増加させる為に様々な透過促進剤を添加する必要があり、これらもまた投与部位に若干の炎症を発生させる可能性がある。また、経皮投与による免疫誘導においては、抗原の透過性を増大させるために、例えばテープストリッピングによって角質層を除去する等、皮膚の前処理を行うことが一般的である。このような前処理によっても、皮膚に炎症を発生させる。これらの投与方法では、すべて何らかの炎症を引き起こし、Ｔｈ２細胞の分化を促進させ、Ｔｈ１細胞の分化を抑制する働きを示していると考えられる。
本発明者らは、当該観点に着目し、炎症からのシグナルがＴｈ２細胞分化へと繋がらないように、これらのシグナル伝達系を遮断するような薬剤を添加する事により、細胞性免疫誘導効果が高まる事を見出した。更に本発明のワクチン組成物は、Ｔｈ１細胞の分化を促進させるようなＴｈ１アジュバントを更に含むことにより、細胞性免疫誘導を更に高める事を見出した。
【００１２】
本発明の一つの態様において、抗原と共に特定のＴｈ２細胞分化抑制剤を用いることによって、細胞性免疫を効果的に誘導する事ができる。具体的には、ワクチン組成物において、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上のＴｈ２細胞分化抑制剤を用いることにより、高い細胞性免疫誘導効果が得られる。
【００１３】
また、本発明の一つの態様において、該Ｔｈ２細胞分化抑制剤を含み、更にＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、免疫調節低分子薬物からなる群より選択される１種以上の細胞性免疫誘導促進剤を含むことにより、更に高い細胞性免疫誘導効果が得られる。
【００１４】
また、本発明の一つの態様において、本発明のワクチン組成物を皮下注射及び皮内注射、筋肉内注射だけでなく、経皮投与、経粘膜投与においても高い細胞性免疫誘導効果が得られる。更に、経皮投与においては、低刺激条件下で投与することで効果的な細胞性免疫誘導効果が得られる。
【００１５】
したがって本発明は、以下に列挙する態様を提供する：
（１）細胞性免疫誘導のための抗原を含むワクチン組成物であって、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上のＴｈ２細胞分化抑制剤（以下、第一の細胞性免疫誘導促進剤とも称する）を含むことを特徴とする、ワクチン組成物；
（２）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がシクロオキシゲナーゼ阻害剤である、（１）のワクチン組成物；
（３）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がプロスタグランジン受容体拮抗薬であり、更にプロスタグランジン受容体拮抗薬が、ＥＰ２受容体拮抗薬、ＥＰ４受容体拮抗薬、ＤＰ受容体拮抗薬、ＩＰ受容体拮抗薬である、（１）のワクチン組成物；
（４）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がプロスタグランジン受容体作動薬であり、更にプロスタグランジン受容体作動薬が、ＥＰ３受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（５）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がＴＳＬＰ産生抑制剤である、（１）のワクチン組成物；
（６）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がアデニル酸シクラーゼ阻害剤である、（１）のワクチン組成物；
（７）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がオメガ３脂肪酸である、（１）のワクチン組成物；
（８）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がＰＰＡＲ作動薬であり、更にＰＰＡＲ作動薬がＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬である（１）のワクチン組成物；
（９）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がドーパミン受容体拮抗薬であり、更にドーパミン受容体拮抗薬が、Ｄ１受容体拮抗薬、Ｄ５受容体拮抗薬である、（１）のワクチン組成物；
（１０）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がドーパミン受容体作動薬であり、更にドーパミン受容体作動薬が、Ｄ２受容体作動薬、Ｄ３受容体作動薬、Ｄ４受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（１１）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がヒスタミン受容体拮抗薬であり、更にヒスタミン受容体拮抗薬が、Ｈ１受容体拮抗薬、Ｈ２受容体拮抗薬である、（１）のワクチン組成物；
（１２）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がヒスタミン受容体作動薬であり、更にヒスタミン受容体作動薬が、Ｈ１受容体作動薬、Ｈ３受容体作動薬、Ｈ４受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（１３）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がセロトニン受容体拮抗薬であり、更にセロトニン受容体拮抗薬が、５−ＨＴ２受容体拮抗薬、５−ＨＴ４受容体拮抗薬、５−ＨＴ６受容体拮抗薬、５−ＨＴ７受容体拮抗薬である、（１）のワクチン組成物；
（１４）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がセロトニン受容体作動薬であり、更にセロトニン受容体作動薬が、５−ＨＴ１受容体作動薬、５−ＨＴ２受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（１５）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がバソプレシン受容体拮抗薬であり、更にバソプレシン受容体拮抗薬が、Ｖ２受容体拮抗薬である、（１）のワクチン組成物；
（１６）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がバソプレシン受容体作動薬であり、更にバソプレシン受容体作動薬が、Ｖ１受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（１７）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がムスカリン受容体拮抗薬であり、更にムスカリン受容体拮抗薬が、Ｍ１受容体拮抗薬、Ｍ３受容体拮抗薬、Ｍ５受容体拮抗薬である、（１）のワクチン組成物；
（１８）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がムスカリン受容体作動薬であり、更にムスカリン受容体作動薬が、Ｍ１受容体作動薬、Ｍ２受容体作動薬、Ｍ３受容体作動薬、Ｍ４受容体作動薬、Ｍ５受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（１９）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がアドレナリン受容体拮抗薬であり、更にアドレナリン受容体拮抗薬が、α１受容体拮抗薬、β１受容体拮抗薬、β２受容体拮抗薬、β３受容体拮抗薬である、（１）のワクチン組成物；
（２０）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がアドレナリン受容体作動薬であり、更にアドレナリン受容体作動薬が、α１受容体作動薬、α２受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（２１）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がアンジオテンシン受容体作動薬であり、更にアンジオテンシン受容体作動薬が、ＡＴ２受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（２２）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がＧＡＢＡ受容体作動薬であり、更にＧＡＢＡ受容体作動薬が、ＧＡＢＡＢ受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（２３）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がトロンビン受容体拮抗薬であり、更にトロンビン受容体拮抗薬が、ＰＡＲ−１受容体拮抗薬である、（１）のワクチン組成物；
（２４）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がトロンビン受容体作動薬であり、更にトロンビン受容体作動薬が、ＰＡＲ−１受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（２５）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がオピオイド受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（２６）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がロイコトリエン受容体拮抗薬であり、更にロイコトリエン受容体拮抗薬が、ＣｙｓＬＴ１受容体拮抗薬、ＣｙｓＬＴ２受容体拮抗薬である、（１）のワクチン組成物；
（２７）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がロイコトリエン受容体作動薬であり、更にロイコトリエン受容体作動薬が、ＢＬＴ受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（２８）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がメラトニン受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（２９）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がソマトスタチン受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（３０）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がカンナビノイド受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（３１）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がスフィンゴシン１リン酸受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（３２）Ｔｈ２細胞分化抑制剤が代謝型グルタミン酸受容体作動薬であり、更に代謝型グルタミン酸受容体作動薬が、ｍＧｌｕＲ２受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ３受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ４受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ６受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ７受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ８受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（３３）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がＡＤＰ受容体作動薬である、（１）のワクチン組成物；
（３４）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がホスホリパーゼＡ２阻害剤である、（１）のワクチン組成物；
（３５）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がＴＧＦ−β産生抑制剤である、（１）のワクチン組成物；
（３６）Ｔｈ２細胞分化抑制剤がＴｈ２サイトカイン阻害剤である、（１）のワクチン組成物；
（３７）該組成物が、ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチドおよび免疫調節低分子薬物からなる群より選択される１種以上の第二の細胞性免疫誘導促進剤および／またはヘルパーペプチドを更に含むことを特徴とする、（１）のワクチン組成物；
（３８）該組成物が、皮膚および／または粘膜上に投与されるものである、（１）〜（３７）のいずれか１項のワクチン組成物；
（３９）該組成物が、低刺激条件下の皮膚上に投与されるものである、（３８）のワクチン組成物；
（４０）低刺激条件が、皮膚刺激評価用モデル動物における投与前の経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）が５０ｇ／ｈ・ｍ２以下の条件である、（３９）の経皮投与用ワクチン組成物。
（４１）低刺激条件が、皮膚刺激評価用モデル動物における投与終了時の皮膚内ＴＳＬＰレベルが１００００ｐｇ／ｍｇタンパク質以下の条件である、（３９）の経皮投与用ワクチン組成物；
（４２）該組成物が、皮内注射、皮下注射、又は筋肉内注射投与されるものである、（１）〜（３７）のいずれか１項のワクチン組成物。
【００１６】
別の態様において、本発明のワクチン組成物は、疾患の処置または予防のために使用することができる。したがって本発明は、次に列挙する態様も提供する：
（４３）治療上有効量の（ｉ）癌抗原、ならびに（ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上のＴｈ２細胞分化抑制剤を投与することを含む、癌の処置または予防方法；
（４４）治療上有効量の（ｉ）感染性病原体由来抗原、ならびに（ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上のＴｈ２細胞分化抑制剤を投与することを含む、感染性疾患の処置または予防方法。
【００１７】
別の態様において、本発明は、抗原に対する細胞性免疫を誘導する為の、（ｉ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上を含み、（ｉi）ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチドおよび免疫調節低分子薬物からなる群より選択される１種以上および／またはヘルパーペプチド、を含む、これらの組合せも提供する。したがって、本発明は、次の態様も提供する：
（４５）抗原に対する細胞性免疫を誘導する為の、（ｉ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上を含み、（ｉi）ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチドおよび免疫調節低分子薬物からなる群より選択される１種以上および／またはヘルパーペプチド、を含む、これらの組合せ。
【００１８】
また、本発明は、次に記載する態様も提供する：
（４６）（ｉ）抗原および（ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上のＴｈ２細胞分化抑制剤を対象に投与することを含む、細胞性免疫誘導方法；
（４７）抗原に対する細胞性免疫誘導の促進のために使用するための、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上のＴｈ２細胞分化抑制剤；
（４８）抗原に対する細胞性免疫誘導のために使用するための、（ｉ）抗原と（ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上のＴｈ２細胞分化抑制剤との組合せ；
（４９）抗原に対する細胞性免疫誘導のために使用するための、（ｉ）抗原と、（ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上のＴｈ２細胞分化抑制剤（第一の細胞性免疫誘導促進剤）と、（ｉｉｉ）ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチドおよび免疫調節低分子薬物からなる群より選択される１種以上の第二の細胞性免疫誘導促進剤および／またはヘルパーペプチドとの組合せ；
（５０）癌の処置または予防に用いるための、（ｉ）癌抗原と（ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上のＴｈ２細胞分化抑制剤との組合せ；
（５１）感染性疾患の処置または予防に用いるための、（ｉ）感染性病原体由来抗原と（ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上のＴｈ２細胞分化抑制剤との組合せ；
（５２）抗原に対する細胞性免疫誘導のためのワクチン組成物の製造における、（ｉ）抗原、ならびに（ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上のＴｈ２細胞分化抑制剤の使用；
（５３）癌の処置または予防のためのワクチン組成物の製造における、（ｉ）癌抗原、ならびに（ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上のＴｈ２細胞分化抑制剤の使用； および
（５４）感染性疾患の処置または予防のためのワクチン組成物の製造における、（ｉ）感染性病原体由来抗原、ならびに（ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上のＴｈ２細胞分化抑制剤の使用。
【発明の効果】
【００１９】
本発明のワクチン組成物は、免疫担当細胞に直接作用するＴｈ１アジュバントを使用しなくても、細胞性免疫を効果的に誘導する事が可能であり、また本発明により見出されたＴｈ２細胞分化抑制剤としては、薬局等で市販されている安全性が高い事が広く認められた薬物も多く、副作用の観点から優れていると考えられる。
また、本発明のワクチン組成物は、皮下注射及び皮内注射、筋肉内注射だけでなく、経皮投与及び粘膜投与も可能であるため、優れたコンプライアンス、例えば非侵襲的投与、無痛、注射の恐怖からの解放、投与が簡便なため患者が自ら投与可能であり、医療従事者の針刺し感染事故のリスクも回避でき、繰返し投与を行う場合の通院頻度の低減が可能となり患者の生活の質の向上に貢献でき、注射針のような特殊廃棄の必要な医療廃棄物が生じないという利点を有する。また、パップ剤やテープ剤等の貼付剤の形態であれば、所定の投与量を確実に投与でき、薬物放出速度を任意に制御でき、また投与に際して他の部位に付着することがないという利点がある。さらに、貼付剤は容易に着脱可能であるため、副作用が生じた場合等に適用部位から貼付剤を除去することによって患者自らが即座に投与を中止することができるという利点も有する。さらに、本発明のワクチン組成物の効能が、抗原の単独投与と比較して、顕著に向上するという利点も有する。更に、本発明のワクチン組成物の経皮投与および粘膜投与は、注射投与と比較して強い免疫を誘導可能であるという利点も有する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】Ｔｈ２細胞分化抑制剤であるロキソプロフェン（ＬＯＸ）またはベルベリン（ＢＥＲ）と、Ｔｈ１アジュバントであるイミキモド（ＩＭＱ）併用時の相乗効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明がより容易に理解されるように、本明細書で用いる用語を以下に定義する。定義のない用語は、特に文脈が異なることを示唆しない限り、当業者、特に医学、薬学、免疫学、細胞生物学、生化学、高分子化学等の分野における当業者が通常理解する意味を有する。
【００２２】
Ｉ．定義
本明細書において使用するとき、用語「抗原」は、免疫応答を誘導し得るあらゆる物質を意味し、例えばタンパク質、ペプチド等が挙げられる。また、抗原の皮膚透過性が求められる経皮投与においては、分子量の小さい抗原を用いることが好ましく、例えば約８〜約１２個のアミノ酸からなるペプチドを用いることができる。本発明においては、例えば、以下に記載するサバイビン２Ｂペプチド、ＧＰＣ３ペプチド、ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ２４ペプチド、ＭＡＧＥ３＿Ａ２４ペプチド、ＩＰＥＰ８７ペプチド、ＰＲ１ペプチド、ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ０２ペプチド、ＭＡＧＥ３＿Ａ０２ペプチド、ＨＢＶｅｎｖペプチド、ＨＥＲ２／ｎｅｕ  Ｅ７５ペプチド、ＭＵＣ１ペプチド等を抗原として用いることができる。
一実施態様では、本発明のワクチン組成物において用いる抗原は、経皮あるいは粘膜投与の癌ワクチン用途のＨＥＲ２／ｎｅｕ  Ｅ７５ペプチド、経皮あるいは粘膜投与の癌ワクチン用途の改変ＨＥＲ２／ｎｅｕ  Ｅ７５ペプチド、経皮あるいは粘膜投与の癌ワクチン用途のＷＴ１ペプチド、および経皮あるいは粘膜投与の癌ワクチン用途の癌ワクチン用途の改変ＷＴ１ペプチドからなる群より選択される１種以上のペプチドを除くものである。
【００２３】
本明細書において使用するとき、用語「サバイビン２Ｂペプチド」は、配列Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ（配列番号１）からなる、癌遺伝子産物サバイビン由来のペプチドを意味する。
【００２４】
本明細書において使用するとき、用語「ＧＰＣ３ペプチド」は、配列Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ（配列番号２）からなる、癌遺伝子産物ＧＰＣ３由来のペプチドを意味する。
【００２５】
本明細書において使用するとき、用語「ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ２４ペプチド」は、配列Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ（配列番号３）からなる、癌遺伝子産物ＨＥＲ２／ｎｅｕ由来のＨＬＡ−Ａ２４拘束性ペプチドを意味する。
【００２６】
本明細書において使用するとき、用語「ＭＡＧＥ３＿Ａ２４ペプチド」は、配列Ｉｌｅ  Ｍｅｔ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ（配列番号４）からなる、癌遺伝子産物ＭＡＧＥ３由来のＨＬＡ−Ａ２４拘束性ペプチドを意味する。
【００２７】
本明細書において使用するとき、用語「ＩＰＥＰ８７ペプチド」は、配列Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ｍｅｔ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｖａｌ（配列番号５）からなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）タンパク質由来のペプチドを意味する。
【００２８】
本明細書において使用するとき、用語「ＰＲ１ペプチド」は、配列Ｖａｌ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ａｓｎ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ（配列番号６）からなる、癌遺伝子産物プロテイナーゼ‐３由来のペプチドを意味する。
【００２９】
本明細書において使用するとき、用語「ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ０２ペプチド」は、配列Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｖａｌ（配列番号７）からなる、癌遺伝子産物ＨＥＲ２／ｎｅｕ由来のＨＬＡ−Ａ０２拘束性ペプチドを意味する。
【００３０】
本明細書において使用するとき、用語「ＭＡＧＥ３＿Ａ０２ペプチド」は、配列Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  Ｈｉｓ  Ｐｈｅ  Ｌｅｕ（配列番号８）からなる、癌遺伝子産物ＭＡＧＥ３由来のＨＬＡ−Ａ０２拘束性ペプチドを意味する。
【００３１】
本明細書において使用するとき、用語「ＨＢＶｅｎｖペプチド」は、配列Ｔｒｐ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ｐｈｅ  Ｖａｌ（配列番号９）からなる、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）タンパク質由来のペプチドを意味する。
【００３２】
本明細書において使用するとき、用語「ＨＥＲ２／ｎｅｕ  Ｅ７５ペプチド」は、配列Ｌｙｓ  Ｉｌｅ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｐｈｅ  Ｌｅｕ（配列番号１０）からなる、癌遺伝子ＨＥＲ２／ｎｅｕの産物（ＨＥＲ２タンパク質）に由来するペプチドを意味する。
【００３３】
本明細書において使用するとき、用語「ＭＵＣ１ペプチド」は、配列Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ｖａｌ（配列番号１１）からなり、多くの癌細胞上に高発現する糖タンパクであるＭＵＣ１タンパクに由来するペプチドを意味する。
【００３４】
本明細書において使用するとき、用語「ＷＴ１ペプチド」は、癌遺伝子ＷＴ１（Ｗｉｌｍ’ｓ腫瘍）の産物であるＷＴ１蛋白が断片化された、約８〜約１５個、好ましくは約８〜約１２個のアミノ酸からなる部分ペプチドを意味し、Ｄｂ１２６ペプチドやＤｂ２３５ペプチド（いずれも特許第４４２２９０３号公報に記載）等がこれに含まれる。また、ＷＯ２０００／０６６０２にて開示されているＷＴ１産物の部分ペプチド、ＷＯ２００５／０９５５９８に記載のＷＴ１由来ＨＬＡ−Ａ２６結合性癌抗原ペプチド、ＷＯ２００７／０９７３５８に記載のＨＬＡ−Ａ＊３３０３拘束性ＷＴ１ペプチド、およびＷＯ２００８／０８１７０１に記載のＨＬＡ−Ａ＊１１０１拘束性ＷＴ１ペプチドも本明細書にいう「ＷＴ１ペプチド」に含まれる。
【００３５】
本明細書において使用するとき、用語「改変ＸＸペプチド」（ＸＸは任意のペプチドの名称）とは、ＸＸペプチドの全部または一部のアミノ酸が置換や修飾等により改変されたペプチドを意味する。
改変ＸＸペプチドには、例えば、
（ａ）ＸＸペプチドのアミノ酸配列において、１個から数個、例えば１個、２個、３個、４個または５個のアミノ酸が置換、欠失または付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
（ｂ）ＸＸペプチドのアミノ酸配列において、全部または一部のアミノ酸、例えば１個または複数個、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のアミノ酸が修飾されたアミノ酸配列からなるペプチド
が含まれる。
改変ＸＸペプチドが有し得るアミノ酸の「修飾」としては、これらに限定されないが、例えば、アセチル化、メチル化などのアルキル化、グリコシル化、ヒドロキシル化、カルボキシル化、アルデヒド化、リン酸化、スルホニル化、ホルミル化、ミリストイル化やパルミトイル化やステアロイル化のような脂肪鎖付加修飾、オクタノイル化、エステル化、アミド化、脱アミド化、シスチン修飾やグルタチオン修飾やチオグリコール酸修飾のようなジスルフィド結合形成修飾、糖化、ユビキチン化、スクシンイミド形成、グルタミル化、プレニル化等が挙げられる。改変ＸＸペプチドは、１個以上のアミノ酸の置換、欠失または付加と、１個以上のアミノ酸の修飾を組み合わせて含むものであってもよい。
【００３６】
好ましい態様において、本発明の経皮投与用ワクチン組成物が含有する抗原は、サバイビン２Ｂペプチドおよび／または改変サバイビン２Ｂペプチド、ＧＰＣ３ペプチドおよび／または改変ＧＰＣ３ペプチド、ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ２４ペプチドおよび／または改変ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ２４ペプチド、ＭＡＧＥ３＿Ａ２４ペプチドおよび／または改変ＭＡＧＥ３＿Ａ２４ペプチド、ＩＰＥＰ８７ペプチドおよび／または改変ＩＰＥＰ８７ペプチド、ＰＲ１ペプチドおよび／または改変ＰＲ１ペプチド、ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ０２ペプチドおよび／または改変ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ０２ペプチド、ＭＡＧＥ３＿Ａ０２ペプチドおよび／または改変ＭＡＧＥ３＿Ａ０２ペプチド、ＨＢＶｅｎｖペプチドおよび／または改変ＨＢＶｅｎｖペプチド、ならびにＭＵＣ１ペプチドおよび／または改変ＭＵＣ１ペプチドからなる群より選択されるペプチドである。あるいは、抗原としてＨＥＲ２／ｎｅｕ  Ｅ７５ペプチドおよび／または改変ＨＥＲ２／ｎｅｕ  Ｅ７５ペプチドを用いてもよい。
【００３７】
上に列挙したペプチドは、遊離形または薬理学的に許容される任意の塩形、例えば酸塩（酢酸塩、ＴＦＡ塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、コハク酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ドデシル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタル酸塩、種々のアミノ酸塩など）、金属塩（アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、アルミニウム塩など）、アミン塩（トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩、ジエタノールアミン塩、ｔ−ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アルギニン塩、ジメチルアンモニウム塩、アンモニウム塩など）の形態でありうる。好ましい薬理学的に許容される塩は、酢酸塩またはＴＦＡ塩である。本発明において抗原として用い得る上記のペプチドは、周知の方法で合成または産生し、単離および精製したものを使用できる。
【００３８】
本明細書において使用するとき、用語「Ｔｈ１細胞」および「Ｔｈ２細胞」は、それぞれ、１型ヘルパーＴ細胞および２型ヘルパーＴ細胞を意味する。
【００３９】
細胞性免疫誘導効果は、免疫評価用モデル動物を用いた免疫誘導実験およびＥＬＩＳＰＯＴ方法（ＩＦＮ−γ）により測定することができる。細胞性免疫を測定するためのサンプルは、免疫評価用モデル動物の脾臓である。
【００４０】
本明細書において使用するとき、用語「細胞性免疫誘導促進剤」は、共に投与された抗原の細胞性免疫を誘導する効率を、それなしでの効率と比較して、改善しうるあらゆる物質を意味するものであり、細胞性免疫誘導を促進する作用機構によって限定されないが、本願明細書で特定されたものを意味する。
【００４１】
一つの好ましい態様において、抗原ならびにシクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上のＴｈ２細胞分化抑制剤を含有するワクチン組成物を投与することにより達成される。
【００４２】
本明細書において使用するとき、用語「Ｔｈ２細胞分化抑制剤」は、Ｔｈ０細胞からＴｈ２細胞への分化を抑制する作用を有する物質を意味する。一つの態様において、Ｔｈ２細胞分化抑制剤は、本発明の第一の細胞性免疫誘導促進剤である。
【００４３】
本明細書において使用するとき、用語「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の機能を阻害する物質を意味する。以下、「ＣＯＸ阻害剤」とも称する。ＣＯＸ阻害剤には、特定のシクロオキシゲナーゼ（例えばＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２）に選択的に作用するものや、選択性を有しないものがある。本発明において用い得るＣＯＸ阻害剤としては、エトドラク、ロキソプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、テノキシカム、ジクロフェナク、メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、ニフルム酸、ベンジダミン、インドブフェン、トリフルサール、トルメチン、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、フェルビナク、ネパフェナク、アンフェナク、プラバドリン、ザルトプロフェン、スリンダク、ナブメトン、ジフルニサル、ピロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、アスピリン、サリチル酸メチル、サリチルアミド、サルサラート、アロキシプリン、トルメチン、インドメタシン、プログルメタシン、アセメタシン、フルルビプロフェン、プラノプロフェン、アセトアミノフェン、フロクタフェニン、ロルノキシカム、テノキシカム、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、デキシブプロフェン、アルミノプロフェン、ケトロラク、モフェゾラク、フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、フェプラゾン、フェンブタゾン、エテンザミド、チアラミド、チノリジン、エピリゾール、エモルファゾンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。本発明の好ましい態様において、ＣＯＸ阻害剤は、エトドラクおよび／またはロキソプロフェンである。
【００４４】
ロキソプロフェンは式
【化１】
2014169281.tif 000002
で表される。
【００４５】
本明細書において使用するとき、用語「プロスタグランジン受容体拮抗薬」は、プロスタグランジンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばＥＰ２受容体拮抗薬、ＥＰ４受容体拮抗薬、ＤＰ受容体拮抗薬、ＩＰ受容体拮抗薬、を含む。
【００４６】
本明細書において使用するとき、用語「ＥＰ２受容体拮抗薬」は、プロスタグランジンＥ２がＥＰ２受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。ＥＰ２受容体拮抗薬としては、ＡＨ６８０９およびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００４７】
ＡＨ６８０９は式
【化２】
2014169281.tif 000003
で表される。
【００４８】
本明細書において使用するとき、用語「ＥＰ４受容体拮抗薬」は、プロスタグランジンＥ２がＥＰ４受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。ＥＰ４受容体拮抗薬としては、ＧＷ６２７３６８Ｘおよびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００４９】
ＧＷ６２７３６８Ｘは式
【化３】
2014169281.tif 000004
で表される。
【００５０】
本明細書において使用するとき、用語「ＤＰ受容体拮抗薬」は、プロスタグランジンＤ２がＤＰ受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。ＤＰ受容体拮抗薬としては、Ｓ−５７５１、ＢＷＡ８６８Ｃおよびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００５１】
ＢＷＡ８６８Ｃは式
【化４】
2014169281.tif 000005
で表される。
【００５２】
本明細書において使用するとき、用語「ＩＰ受容体拮抗薬」は、プロスタグランジンＩ２がＩＰ受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。ＩＰ受容体拮抗薬としては、ＲＯ１１３８４５２およびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００５３】
ＲＯ１１３８４５２は式
【化５】
2014169281.tif 000006
で表される。
【００５４】
本明細書において使用するとき、用語「プロスタグランジン受容体作動薬」は、当該物質自体がプロスタグランジン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＥＰ３受容体作動薬、を含む。
【００５５】
本明細書において使用するとき、用語「ＥＰ３受容体作動薬」は、当該物質自体がＥＰ３受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ＥＰ３受容体作動薬としては、スルプロストン、ＧＲ６３７９９、クロプロステノール、ＯＮＯ−ＡＥ−２４８、カルバサイクリン、およびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００５６】
スルプロストンは式
【化６】
2014169281.tif 000007
で表される。
【００５７】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＳＬＰ産生抑制剤」は、ＴＳＬＰの産生を抑制する機能を有する物質を意味する。ＮＦ−ｋＢを抑制するような薬剤も間接的にＴＳＬＰ産生を抑制すると考えられる為、当該カテゴリーに含まれる。ＴＳＬＰ産生抑制剤としては、ナリンゲニン、ベルベリン、レスベラトロール、ルテオリン、アピゲニン、クリソエリオール、ベルチン、ルチン、ヘスペリジン、ケルセチン、ダイゼイン、ゲニステイン、ノスカピン、ジインドリルメタン、キサントン、パルテノリドおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００５８】
ベルベリンは式
【化７】
2014169281.tif 000008
で表される。
【００５９】
本明細書において使用するとき、用語「アデニル酸シクラーゼ阻害剤」は、アデニル酸シクラーゼの活性を抑制する機能を有する物質を意味する。アデニル酸シクラーゼ阻害剤としては、２’，５’−ジデオキシアデノシン、ナイアシン、インスリン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００６０】
２’，５’−ジデオキシアデノシンは式
【化８】
2014169281.tif 000009
で表される。
【００６１】
本明細書において使用するとき、用語「オメガ３脂肪酸」は、不飽和脂肪酸の分類の１つで、ω−３位に炭素−炭素二重結合をもつ物を示す。オメガ３脂肪酸としては、エイコサペンタエン酸、α−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００６２】
エイコサペンタエン酸は式
【化９】
2014169281.tif 000010
で表される。
【００６３】
本明細書において使用するとき、用語「ＰＰＡＲ作動薬」は、当該物質自体がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、を含む。
【００６４】
本明細書において使用するとき、用語「ＰＰＡＲ−α作動薬」は、当該物質自体がα型ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「ＰＰＡＲ−δ作動薬」は、当該物質自体がδ型ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「ＰＰＡＲ−γ作動薬」は、当該物質自体がγ型ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ＰＰＡＲ−α作動薬、および／またはＰＰＡＲ−δ作動薬、および／またはＰＰＡＲ−γ作動薬としては、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、エトフィブラート、テルミサルタン、オレイルエタノールアミド、テトラデシルチオ酢酸、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エダグリタゾン、ネトグリダゾン、インデグリタザル、テサグリタザル、ムラグリタザル、アレグリタザルおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００６５】
クロフィブラートは式
【化１０】
2014169281.tif 000011
で表される。
【００６６】
本明細書において使用するとき、用語「ドーパミン受容体拮抗薬」は、ドーパミンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばＤ１受容体拮抗薬、Ｄ５受容体拮抗薬、を含む。
【００６７】
本明細書において使用するとき、用語「Ｄ１受容体拮抗薬」は、ドーパミンがＤ１受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。Ｄ１受容体拮抗薬としては、ベンザゼピン、フェノルドパム、ロルカセリン、ＳＣＨ２３３９０、ＳＣＨ３９１６６、ＬＥ３００およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００６８】
ベンザゼピンは式
【化１１】
2014169281.tif 000012
で表される。
【００６９】
本明細書において使用するとき、用語「Ｄ５受容体拮抗薬」は、ドーパミンがＤ５受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。Ｄ５受容体拮抗薬としては、ＳＣＨ３９１６６およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００７０】
ＳＣＨ３９１６６は式
【化１２】
2014169281.tif 000013
で表される。
【００７１】
本明細書において使用するとき、用語「ドーパミン受容体作動薬」は、当該物質自体がドーパミン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＤ２受容体作動薬、Ｄ３受容体作動薬、Ｄ４受容体作動薬、を含む。
【００７２】
本明細書において使用するとき、用語「Ｄ２受容体作動薬」は、当該物質自体がＤ２受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｄ２受容体作動薬としては、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、タリペキソール、アリピプラゾール、ルラシドン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００７３】
ロピニロールは式
【化１３】
2014169281.tif 000014
で表される。
【００７４】
本明細書において使用するとき、用語「Ｄ３受容体作動薬」は、当該物質自体がＤ３受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｄ３受容体作動薬としては、ピリベジル、ロチゴチン、ＰＤ１２８９０７７、ＯＨ−ＤＰＡＴおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００７５】
ロチゴチンは式
【化１４】
2014169281.tif 000015
で表わされる。
【００７６】
本明細書において使用するとき、用語「Ｄ４受容体作動薬」は、当該物質自体がＤ４受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｄ４受容体作動薬としては、フリバンセリン、ＡＢＴ７２４、ＰＤ１６８０７７、ＣＰ２２６２６９およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００７７】
フリバンセリンは式
【化１５】
2014169281.tif 000016
で表される。
【００７８】
本明細書において使用するとき、用語「ヒスタミン受容体拮抗薬」は、ヒスタミンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばＨ１受容体拮抗薬、Ｈ２受容体拮抗薬、を含む。
【００７９】
本明細書において使用するとき、用語「Ｈ１受容体拮抗薬」は、ヒスタミンがＨ１受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。Ｈ１受容体拮抗薬としては、ケタンセリン、トンジルアミン、メピラミン、トリペレナミン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、イソチペンジル、クロルフェノキサミン、ジメトチアジン、クロルプロマジン、ヒドロキシジン、オピプラモール、ベタヒスチン、シンナリジン、レボカバスチン、アンタゾリン、ジフェニルピラリン、カルビノキサミン、ドキシラミン、アリメマジン、シクリジン、メクロジン、レボセチリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、トリプロリジン、アザタジン、アステミゾール、テルフェナジン、アクリバスチン、エバスチン、デスロラタジン、ルパタジン、ビラスチン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ロカスチン、テメラスチン、ベボタスチン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ケトチフェン、プロメタジン、シプロヘプタジン、エピナスチン、オロパタジン、ベポタスチン、アステミゾール、エメダスチン、メキタジン、オキサトミド、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、アゼラスチン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００８０】
ジフェンヒドラミンは式
【化１６】
2014169281.tif 000017
で表される。
【００８１】
本明細書において使用するとき、用語「Ｈ２受容体拮抗薬」は、ヒスタミンがＨ２受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。Ｈ２受容体拮抗薬としては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ロキサチジン、ラフチジン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００８２】
ファモチジンは式
【化１７】
2014169281.tif 000018
で表される。
【００８３】
本明細書において使用するとき、用語「ヒスタミン受容体作動薬」は、当該物質自体がヒスタミン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＨ１受容体作動薬、Ｈ３受容体作動薬、Ｈ４受容体作動薬、を含む。
【００８４】
本明細書において使用するとき、用語「Ｈ１受容体作動薬」は、当該物質自体がＨ１受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｈ１受容体作動薬としては、２−ピリジルエチルアミン、２−チアゾリルエチルアミンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００８５】
２−ピリジルエチルアミンは式
【化１８】
2014169281.tif 000019
で表される。
【００８６】
本明細書において使用するとき、用語「Ｈ３受容体作動薬」は、当該物質自体がＨ３受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｈ３受容体作動薬としては、Ｉｍｍｅｔｈｒｉｄｉｎｅ、Ｉｍｅｔｉｔ、Ｉｍｍｅｐｉｐ、α―メチルヒスタミン、プロキシファン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００８７】
プロキシファンは式
【化１９】
2014169281.tif 000020
で表される。
【００８８】
本明細書において使用するとき、用語「Ｈ４受容体作動薬」は、当該物質自体がＨ４受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｈ４受容体作動薬としては、４―メチルヒスタミン、ＶＵＦ８４３０、Ｉｍｍｅｐｉｐおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００８９】
４−メチルヒスタミンは式
【化２０】
2014169281.tif 000021
で表される。
【００９０】
本明細書において使用するとき、用語「セロトニン受容体拮抗薬」は、セロトニンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えば５−ＨＴ２受容体拮抗薬、５−ＨＴ４受容体拮抗薬、５−ＨＴ６受容体拮抗薬、５−ＨＴ７受容体拮抗薬、を含む。
【００９１】
本明細書において使用するとき、用語「５−ＨＴ２受容体拮抗薬」は、セロトニンが５−ＨＴ２受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。５−ＨＴ２受容体拮抗薬としては、ピゾチフェン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、ブロナンセリン、クロザピン、パリペリドン、リタンセリン、ヨヒンビン、メスレルギン、アゴメラチン、シクロベンザプリン、サルポグレラート、メチセルギド、ケタンセリンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００９２】
オランザピンは式
【化２１】
2014169281.tif 000022
で表される。
【００９３】
本明細書において使用するとき、用語「５−ＨＴ４受容体拮抗薬」は、セロトニンが５−ＨＴ４受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。５−ＨＴ４受容体拮抗薬としては、ピボセロド、ＧＲ１１３８０８、ＧＲ１２５４８７、ＲＳ３９６０４、ＳＢ２０４０７０およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００９４】
ピボセロドは式
【化２２】
2014169281.tif 000023
で表される。
【００９５】
本明細書において使用するとき、用語「５−ＨＴ６受容体拮抗薬」は、セロトニンが５−ＨＴ６受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。５−ＨＴ６受容体拮抗薬としては、セルラピルジン、クロザピンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００９６】
セルラピルジンは式
【化２３】
2014169281.tif 000024
で表される。
【００９７】
本明細書において使用するとき、用語「５−ＨＴ７受容体拮抗薬」は、セロトニンが５−ＨＴ７受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。５−ＨＴ７受容体拮抗薬としては、メテルゴリンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【００９８】
メテルゴリンは式
【化２４】
2014169281.tif 000025
で表される。
【００９９】
本明細書において使用するとき、用語「セロトニン受容体作動薬」は、当該物質自体がセロトニン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えば５−ＨＴ１受容体作動薬、５−ＨＴ２受容体作動薬、を含む。
【０１００】
本明細書において使用するとき、用語「５−ＨＴ１受容体作動薬」は、当該物質自体が５−ＨＴ１受容体に作用する機能を有する物質を意味する。５−ＨＴ１受容体作動薬としては、ピクロゾタン、タンドスピロン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、エルゴタミン、麦角アルカロイドおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１０１】
ゾルミトリプタンは式
【化２５】
2014169281.tif 000026
で表される。
【０１０２】
本明細書において使用するとき、用語「５−ＨＴ２受容体作動薬」は、当該物質自体が５−ＨＴ２受容体に作用する機能を有する物質を意味する。５−ＨＴ２受容体作動薬としては、α―メチル−５−ＨＴ、アゴメラチン、ノルフェンフルラミン、メタクロロフェニルピペラジンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１０３】
アゴメラチンは式
【化２６】
2014169281.tif 000027
で表される。
【０１０４】
本明細書において使用するとき、用語「バソプレシン受容体拮抗薬」は、バソプレシンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばＶ２受容体拮抗薬、を含む。
【０１０５】
本明細書において使用するとき、用語「Ｖ２受容体拮抗薬」は、バソプレシンがＶ２受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。Ｖ２受容体拮抗薬としては、トルバプタン、モザバプタン、コニバプタン、リキシバプタン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１０６】
モザバプタンは式
【化２７】
2014169281.tif 000028
で表される。
【０１０７】
本明細書において使用するとき、用語「バソプレシン受容体作動薬」は、当該物質自体がバソプレシン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＶ１受容体作動薬、を含む。
【０１０８】
本明細書において使用するとき、用語「Ｖ１受容体作動薬」は、当該物質自体がＶ１受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｖ１受容体作動薬としては、バソプレシン、フェリプレシン、デスモプレシン、ライプレシン、テルリプレシン、オルニプレシン、アルギプレシン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１０９】
デスモプレシンは式
【化２８】
2014169281.tif 000029
で表される。
【０１１０】
本明細書において使用するとき、用語「ムスカリン受容体拮抗薬」は、アセチルコリンがムスカリン受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばＭ１受容体拮抗薬、Ｍ３受容体拮抗薬、Ｍ５受容体拮抗薬、を含む。
【０１１１】
本明細書において使用するとき、用語「Ｍ１受容体拮抗薬」は、アセチルコリンがＭ１受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ３受容体拮抗薬」は、アセチルコリンがＭ３受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ５受容体拮抗薬」は、アセチルコリンがＭ５受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。Ｍ１受容体拮抗薬、および/またはＭ３受容体拮抗薬、および／またはＭ５受容体拮抗薬としては、ピレンゼピン、アトロピン、トリメブチン、ピペリドレート、オキシブチニン、トロピカミド、プロピベリン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、イミダフェナシン、オキシフェンサイクリミン、チオトロピウム臭化物、エスオキシブチニン、チキジウム、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１１２】
オキシブチニンは式
【化２９】
2014169281.tif 000030
で表される。
【０１１３】
本明細書において使用するとき、用語「ムスカリン受容体作動薬」は、当該物質自体がムスカリン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＭ１受容体作動薬、Ｍ２受容体作動薬、Ｍ３受容体作動薬、Ｍ４受容体作動薬、Ｍ５受容体作動薬、を含む。
【０１１４】
本明細書において使用するとき、用語「Ｍ１受容体作動薬」は、当該物質自体がＭ１受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ２受容体作動薬」は、当該物質自体がＭ２受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ３受容体作動薬」は、当該物質自体がＭ３受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ４受容体作動薬」は、当該物質自体がＭ４受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ５受容体作動薬」は、当該物質自体がＭ５受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｍ１受容体作動薬、および/またはＭ２受容体作動薬、および/またはＭ３受容体作動薬、および/またはＭ４受容体作動薬、および／またはＭ５受容体作動薬としては、アセチルコリン、アセクリジン、アルバメリン、タルサクリジン、キサノメリン、ピロカルピン、セビメリン、ベタネコール、マザチコール、ムスカリンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１１５】
ベタネコールは式
【化３０】
2014169281.tif 000031
で表される。
【０１１６】
本明細書において使用するとき、用語「アドレナリン受容体拮抗薬」は、アドレナリンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばα１受容体拮抗薬、β１受容体拮抗薬、β２受容体拮抗薬、β３受容体拮抗薬を含む。
【０１１７】
本明細書において使用するとき、用語「α１受容体拮抗薬」は、アドレナリンがα１受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。α１受容体拮抗薬としては、プラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、アルフゾシン、シロドシン、テラゾシン、タムスロシン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１１８】
タムスロシンは式
【化３１】
2014169281.tif 000032
で表される。
【０１１９】
本明細書において使用するとき、用語「β１受容体拮抗薬」は、アドレナリンがβ１受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。用語「β２受容体拮抗薬」は、アドレナリンがβ２受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。用語「β３受容体拮抗薬」は、アドレナリンがβ３受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。β１受容体拮抗薬、および／またはβ２受容体拮抗薬、および／またはβ３受容体拮抗薬としては、ボピンドロール、ピンドロール、チモロール、ジクロロイソプレナリン、アルプレノロール、カルテオロール、インデノロール、ブニトロロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ナドロール、ニプラジロール、チリソロール、アセブトロール、セリプロロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、プラクトロール、ベバントロール、ブトキサミン、カルベジロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１２０】
プロプラノロールは式
【化３２】
2014169281.tif 000033
で表される。
【０１２１】
本明細書において使用するとき、用語「アンジオテンシン受容体作動薬」は、当該物質自体がアンジオテンシン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＡＴ２受容体作動薬、を含む。
【０１２２】
本明細書において使用するとき、用語「アドレナリン受容体作動薬」は、当該物質自体がアドレナリン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばα１受容体作動薬、α２受容体作動薬、を含む。
【０１２３】
本明細書において使用するとき、用語「α１受容体作動薬」は、当該物質自体がα１受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「α２受容体作動薬」は、当該物質自体がα２受容体に作用する機能を有する物質を意味する。α１受容体作動薬、および／またはα２受容体作動薬としては、ノルエピネフリン、ノルフェネフリン、エチレフリン、ナファゾリン、フェニレフリン、ミドドリン、メトキサミン、オキセドリン、メタラミノール、アルブタミン、エフェドリン、オキシメタゾリン、テトリゾリン、キシロメタゾリン、トラマゾリン、プソイドエフェドリン、ジピベフリン、アミデフリン、メチルエフェドリン、リルメニジン、ブリモニジン、メデトミジン、キシラジン、チザニジン、グアンファシン、メチルドーパ、グアナベンズ、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１２４】
キシラジンは式
【化３３】
2014169281.tif 000034
で表わされる。
【０１２５】
本明細書において使用するとき、用語「アンジオテンシン受容体作動薬」は、当該物質自体がアンジオテンシン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＡＴ２受容体作動薬、を含む。
【０１２６】
本明細書において使用するとき、用語「ＡＴ２受容体作動薬」は、当該物質自体がＡＴ２受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ＡＴ２受容体作動薬としては、ノボキニン、アンジオテンシンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１２７】
アンジオテンシンは式
【化３４】
2014169281.tif 000035
で表される。
【０１２８】
本明細書において使用するとき、用語「ＧＡＢＡ受容体作動薬」は、当該物質自体がＧＡＢＡ受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＧＡＢＡＢ受容体作動薬、を含む。
【０１２９】
本明細書において使用するとき、用語「ＧＡＢＡＢ受容体作動薬」は、当該物質自体がＧＡＢＡＢ受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ＧＡＢＡＢ受容体作動薬としては、バクロフェン、γ―アミノ酪酸、アルバクロフェンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１３０】
バクロフェンは式
【化３５】
2014169281.tif 000036
で表される。
【０１３１】
本明細書において使用するとき、用語「トロンビン受容体拮抗薬」は、トロンビンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばＰＡＲ−１受容体拮抗薬、を含む。
【０１３２】
本明細書において使用するとき、用語「ＰＡＲ−１受容体拮抗薬」は、トロンビンがＰＡＲ−１受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。ＰＡＲ−１受容体拮抗薬としては、ボラパクサール、アトパキサ、ＦＲ１７１１１３、ＲＷＪ５６１１０、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート、メラガトラン、キシメラガトラン、ヒルジン、ヒロログ、アルガトロバンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１３３】
ボラパクサールは式
【化３６】
2014169281.tif 000037
で表される。
【０１３４】
本明細書において使用するとき、用語「トロンビン受容体作動薬」は、当該物質自体がトロンビン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＰＡＲ−１受容体作動薬、を含む。
【０１３５】
本明細書において使用するとき、用語「ＰＡＲ−１受容体作動薬」は、当該物質自体がＰＡＲ−１受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ＰＡＲ−１受容体作動薬としては、ＴＲＡＰ−６、ＴＲＡＰ−１４、ＮＡＴ６−ＮＨ２およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１３６】
ＴＲＡＰ−６は式
【化３７】
2014169281.tif 000038
で表される。
【０１３７】
本明細書において使用するとき、用語「オピオイド受容体作動薬」は、当該物質自体がオピオイド受容体に作用する機能を有する物質を意味する。オピオイド受容体作動薬としては、トリメブチン、アルビモパン、モルフィン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、ペチジン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、チリジン、デゾシン、メプタジノール、タペンタドール、ナルトレキソン、メタドン、エチルモルフィン、ヒドロコドン、アセチルジヒドロコデイン、ナロルフィン、ロペラミド、レモキシプリド、オピプラモール、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１３８】
ブプレノルフィンは式
【化３８】
2014169281.tif 000039
で表される。
【０１３９】
本明細書において使用するとき、用語「ロイコトリエン受容体拮抗薬」は、ロイコトリエンが受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味し、例えばＣｙｓＬＴ１受容体拮抗薬、ＣｙｓＬＴ２受容体拮抗薬を含む。
【０１４０】
本明細書において使用するとき、用語「ＣｙｓＬＴ１受容体拮抗薬」は、ロイコトリエンがＣｙｓＬＴ１受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。用語「ＣｙｓＬＴ２受容体拮抗薬」は、ロイコトリエンがＣｙｓＬＴ２受容体に作用するのを妨げる機能を有する物質を意味する。ＣｙｓＬＴ１受容体拮抗薬、および／またはＣｙｓＬＴ２受容体拮抗薬としては、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。例えば、モンテルカストの薬理学的に許容される塩としては、モンテルカストナトリウムなどが挙げられる。
【０１４１】
モンテルカストナトリウムは式
【化３９】
2014169281.tif 000040
で表される。
【０１４２】
本明細書において使用するとき、用語「ロイコトリエン受容体作動薬」は、当該物質自体がロイコトリエン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＢＬＴ受容体作動薬を含む。
【０１４３】
本明細書において使用するとき、用語「ＢＬＴ受容体作動薬」は、当該物質自体がＢＬＴ受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ＢＬＴ受容体作動薬としては、ロイコトリエンＢ４、ＣＡＹ１０５８３およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１４４】
ロイコトリエンＢ４は式
【化４０】
2014169281.tif 000041
で表される。
【０１４５】
本明細書において使用するとき、用語「ＡＤＰ受容体作動薬」は、当該物質自体がＡＤＰ受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ＡＤＰ受容体作動薬としては、アデノシン二リン酸、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１４６】
アデノシン二リン酸は式
【化４１】
2014169281.tif 000042
で表される。
【０１４７】
本明細書において使用するとき、用語「メラトニン受容体作動薬」は、当該物質自体がメラトニン受容体に作用する機能を有する物質を意味する。メラトニン受容体作動薬としては、メラトニン、ペルラピン、タシメルテオン、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１４８】
メラトニンは式
【化４２】
2014169281.tif 000043
で表される。
【０１４９】
本明細書において使用するとき、用語「ソマトスタチン受容体作動薬」は、当該物質自体がソマトスタチン受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ソマトスタチン受容体作動薬としては、ソマトスタチン、ソマトスタチン-14、オクトレオチド、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１５０】
オクトレオチドは式
【化４３】
2014169281.tif 000044
で表される。
【０１５１】
本明細書において使用するとき、用語「カンナビノイド受容体作動薬」は、当該物質自体がカンナビノイド受容体に作用する機能を有する物質を意味する。カンナビノイド受容体作動薬としては、ドロナビノール、ナビロン、レボナントラドール、オテナバント、ＧＷ８３３９７２Ａ、ＧＷ４０５８３３、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１５２】
ドロナビノールは式
【化４４】
2014169281.tif 000045
で表される。
【０１５３】
本明細書において使用するとき、用語「スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬」は、当該物質自体がスフィンゴシン１リン酸受容体に作用する機能を有する物質を意味する。スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬としては、フィンゴリモド、ポネシモド、ＲＰＣ−１０６３、ＯＮＯ−４６４１、ＳＥＷ２８７１、スフィンゴシン１リン酸およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１５４】
フィンゴリモドは式
【化４５】
2014169281.tif 000046
で表される。
【０１５５】
本明細書において使用するとき、用語「代謝型グルタミン酸受容体作動薬」は、当該物質自体が代謝型グルタミン酸受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばｍＧｌｕＲ２受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ３受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ４受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ６受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ７受容体作動薬、ｍＧｌｕＲ８受容体作動薬、を含む。
【０１５６】
本明細書において使用するとき、用語「ｍＧｌｕＲ２受容体作動薬」は、当該物質自体がｍＧｌｕＲ２受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「ｍＧｌｕＲ３受容体作動薬」は、当該物質自体がｍＧｌｕＲ３受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「ｍＧｌｕＲ４受容体作動薬」は、当該物質自体がｍＧｌｕＲ４受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「ｍＧｌｕＲ６受容体作動薬」は、当該物質自体がｍＧｌｕＲ６受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「ｍＧｌｕＲ７受容体作動薬」は、当該物質自体がｍＧｌｕＲ７受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「ｍＧｌｕＲ８受容体作動薬」は、当該物質自体がｍＧｌｕＲ８受容体に作用する機能を有する物質を意味する。ｍＧｌｕＲ２受容体作動薬、および／またはｍＧｌｕＲ３受容体作動薬、および／またはｍＧｌｕＲ４受容体作動薬、および／またはｍＧｌｕＲ６受容体作動薬、および／またはｍＧｌｕＲ７受容体作動薬、および／またはｍＧｌｕＲ８受容体作動薬、としては、ＶＵ０３６１７３７、ＶＵ０１５５０４１、ビフェニルインダノンＡ、ＰＢＤＡ、Ｌ−ＡＰ４、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１５７】
ＶＵ０３６１７３７は式
【化４６】
2014169281.tif 000047
で表される。
【０１５８】
本明細書において使用するとき、用語「ホスホリパーゼＡ２阻害剤」は、ホスホリパーゼＡ２の活性を抑制する機能を有する物質を意味する。ホスホリパーゼＡ２阻害剤としては、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１５９】
グリチルレチン酸は式
【化４７】
2014169281.tif 000048
で表される。
【０１６０】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＧＦ−β産生抑制剤」は、ＴＧＦ−βの産生を抑制する機能を有する物質を意味する。ＴＧＦ−β産生抑制剤としては、ピルフェニドン、トラニラスト、およびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
【０１６１】
ピルフェニドンは式
【化４８】
2014169281.tif 000049
で表される。
【０１６２】
本明細書において使用するとき、用語「Ｔｈ２サイトカイン阻害剤」は、ＩＬ−４、ＩＬ−５といったＴｈ２サイトカインの産生を抑制する機能を有する物質を意味する。Ｔｈ２サイトカイン阻害剤としては、スプラタストおよびその誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。スプラタストの薬理学的に許容される塩としては、例えばトシル酸スプラタストが挙げられる。本発明の好ましい態様において、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤はトシル酸スプラタストである。
【０１６３】
トシル酸スプラタストは式
【化４９】
2014169281.tif 000050
で表される。
【０１６４】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲリガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のリガンドを意味し、例えばＴＬＲ１〜９のリガンドを含む。ＴＬＲリガンドとしては、ＴＬＲ１／２リガンド、ＴＬＲ２／６リガンド、ＴＬＲ２およびＤｅｃｔｉｎ１リガンド、ＴＬＲ３リガンド、ＴＬＲ４リガンド、ＴＬＲ５リガンド、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンド、ＴＬＲ９リガンドなどが挙げられる。本発明の好ましい態様において、ＴＬＲリガンドは、ＴＬＲ１／２リガンド、ＴＬＲ２およびＤｅｃｔｉｎ１リガンド、ＴＬＲ３リガンド、ＴＬＲ４リガンド、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンド、および／またはＴＬＲ９リガンドである。
【０１６５】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ１／２リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）１及びＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）２のヘテロダイマーのリガンドを意味し、例えば細菌の細胞壁由来のトリアシル化リポタンパク及びその塩が含まれるが、これらは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。
【０１６６】
本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ１／２リガンドは、Ｐａｍ３ＣＳＫ４である。Ｐａｍ３ＣＳＫ４は、式
【化５０】
2014169281.tif 000051
を有する。
【０１６７】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ２およびＤｅｃｔｉｎ１リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）２及びβ１，３−グルカン受容体（Ｄｅｃｔｉｎ１）のリガンドを意味し、例えば真菌の細胞壁由来のβ１，３−グルカン及びその塩が含まれるが、これらは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ２およびＤｅｃｔｉｎ１リガンドは、酵母細胞壁由来のＺｙｍｏｓａｎである。
【０１６８】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ３リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）３のリガンドを意味し、例えばウイルス由来の二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）及びその塩が含まれるが、これらは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ３リガンドは、合成品であるポリイノシンポリシチジン酸（Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ））及び／またはその塩である。
【０１６９】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ４リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）４のリガンドを意味し、例えば細菌もしくは植物由来のリポポリサッカライド（ＬＰＳ）、特にリピドＡ誘導体、例えばモノホスホリルリピドＡ、３脱アシル化モノホスホリルリピドＡ（３Ｄ−ＭＰＬ）、ＯＭ１７４、ＯＭ  ２９４  ＤＰもしくはＯＭ  １９７  ＭＰ−Ａｃ  ＤＰ等、アルキルグルコサミニドホスフェート（ＡＧＰ）、例えばＷＯ  ９８５０３９９もしくはＵＳ  ６３０３３４７に開示されるＡＧＰまたはＵＳ  ６７６４８４０に開示されるようなＡＧＰの塩を含み、また、パントエア菌由来リポポリサッカライド、グルコピラノシルリピッド、ヒアルロン酸ナトリウムを含むがこれらに限定されない。
【０１７０】
本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ４リガンドは、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ属（例えばＡｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ａｃｅｔｉ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌｉｎｕｍ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ等）、Ｚｙｍｏｍｏｎａｓ属（例えばＺｙｍｏｍｏｎａｓ  ｍｏｂｉｌｉｓ等）、Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ属（例えばＸａｎｔｈｏｍｏｎａｓ  ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ等）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属（例えばＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ等）、Ｐａｎｔｏｅａ属（例えばＰａｎｔｏｅａ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ等）由来のリポポリサッカライドが好ましい。これらのリポポリサッカライド由来の抽出物または精製したリポポリサッカライドをそのまま用いる事も可能である。また、例えばＰａｎｔｏｅａ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ由来のリポポリサッカライド（ＩＰ−ＰＡ１）はフナコシから購入できる。また、本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ４リガンドは、パントエア菌由来リポポリサッカライド、グルコピラノシルリピッド、および／またはヒアルロン酸ナトリウムである。
【０１７１】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７および／またはＴＬＲ８のリガンドを意味し、例えば一本鎖ＲＮＡ、イミキモド、レシキモド（Ｒ８４８）、ＴＬＲ７−ＩＩおよび他の化合物、例えばロキソリビンおよびブロピリミンを含むがこれらに限定されない。
【０１７２】
本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンドは、イミキモドである。イミキモドは式
【化５１】
2014169281.tif 000052
の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンであり、例えば特表平７−５０５８８３号公報（特許文献４）にその特徴および製造法が記載されている。
【０１７３】
別の好ましい態様において、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンドは、レシキモドである。レシキモドは式
【化５２】
2014169281.tif 000053
の４−アミノ−２−（エトキシメチル）−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールである。
【０１７４】
別の好ましい態様において、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンドはＴＬＲ７−ＩＩである。ＴＬＲ７−ＩＩは式、
【化５３】
2014169281.tif 000054
で表される。
【０１７５】
別の好ましい態様において、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８リガンドはブロピリミンである。ブロピリミンは式、
【化５４】
2014169281.tif 000055
で表される。
【０１７６】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ９リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）９のリガンドを意味し、例えば、ＯＤＮ１８２６等が含まれる。本発明において用いるＴＬＲ９リガンドは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ９リガンドは、ＯＤＮ１８２６である。
【０１７７】
ＯＤＮ１８２６は、以下の配列（配列番号１２）からなるオリゴデオキシヌクレオチドである。
【化５５】
2014169281.tif 000056
【０１７８】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ２／６リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）２及びＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）６のヘテロダイマーのリガンドを意味し、例えばマイコプラズマの細胞壁由来のジアシル化リポタンパク及びその塩が含まれるが、これらは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ２／６リガンドは、Ｐａｍ２ＣＳＫ４、ＭＡＬＰ−２及び／またはＦＳＬ−１である。
【０１７９】
Ｐａｍ２ＣＳＫ４は、次の式で表される。
【化５６】
2014169281.tif 000057
【０１８０】
ＦＳＬ−１は、次の式で表される。
【化５７】
2014169281.tif 000058
【０１８１】
本明細書において使用するとき、用語「ＴＬＲ５リガンド」は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）５のリガンドを意味し、例えば、フラジェリン等が含まれる。本発明において用いるＴＬＲ５リガンドは抽出物、生成物または合成品であってもよく、またこれらに限定されない。本発明の好ましい態様において、ＴＬＲ５リガンドは、フラジェリンである。
【０１８２】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、そのｉｎ  ｖｉｖｏ活性化によって特異的サイトカイン、ケモカインおよび成長因子が関与する先天性免疫応答を開始させる、Ｉ型膜貫通タンパク質のファミリーである。全てのＴＬＲが一定の細胞内シグナル伝達分子、例えば核性因子κＢ（ＮＦ−κＢ）およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）などを活性化することができる一方で、放出されるサイトカインおよびケモカインの特異的集合物は各ＴＬＲに固有なようである。ＴＬＲ３、７、８、および９は、免疫細胞（樹状細胞および単球など）のエンドソーム区画またはリソソーム区画中に存在するＴＬＲのサブファミリーを含む。具体的には、ＴＬＲ３は、樹状細胞や繊維芽細胞など広範囲な細胞によって発現され、ＴＬＲ７は、形質細胞様樹状細胞によって発現され、且つより少ない程度で単球によって発現され、ＴＬＲ８は、単球ならびに単球由来樹状細胞および骨髄性樹状細胞によって発現され、ＴＬＲ９は、形質細胞様樹状細胞によって発現される。このサブファミリーは、微生物核酸（一本鎖ＲＮＡ、二本鎖ＲＮＡ、一本鎖ＤＮＡなど）の認識を媒介する。ＴＬＲ３、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８、ＴＬＲ９のアゴニストは、種々の炎症性サイトカイン（例えばインターロイキン−６、インターロイキン−１２、ＴＮＦ−α、およびインターフェロン−γが含まれる）の産生を刺激する。かかるアゴニストはまた、共刺激分子（例えばＣＤ４０、ＣＤ８０、およびＣＤ８６など）、主要組織適合性複合体分子、およびケモカイン受容体の発現の増加を促進する。Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮαおよびＩＦＮβ）はまた、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８アゴニストでの活性化の際に細胞によって産生される。
【０１８３】
本明細書において使用するとき、用語「環状ジヌクレオチド」は、２個のヌクレオチドの糖部分のＯＨ基２個が、各々同一のリン酸分子に対してエステルを生成し、環状化した分子およびその類似体を意味し、例えば環状ジＡＭＰ（ｃ−ｄｉ−ＡＭＰ）、環状ジＧＭＰ（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）、ｃ−ｄＧｐＧｐ、ｃ−ｄＧｐｄＧｐ、ｃ−ＧｐＡｐ、ｃ−ＧｐＣｐ、ｃ−ＧｐＵｐ等を含むが、これらに限定されない。環状ジヌクレオチドは、樹状細胞またはＴ細胞を活性化する。環状ジヌクレオチドのさらなる例、それらをアジュバントとして使用できること、およびそれらの製造方法は、特表２００７−５２９５３１号公報（特許文献５）に記載されている。本発明の好ましい態様において、環状ジヌクレオチドは、環状ジＧＭＰ及び／又は環状ジＡＭＰである。環状ジＧＭＰは式
【化５８】
2014169281.tif 000059
を有し、Ｋａｗａｉ  ｅｔ  ａｌ.,  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｕｐｐｌ.３：１０３―４にその合成方法が記載されている。
【０１８４】
本明細書において使用するとき、用語「ヘルパーペプチド」は、ヘルパーＴ細胞を活性化するあらゆるペプチドを意味し、例えば結核菌由来ヘルパーペプチド、麻疹ウイルス由来ヘルパーペプチド、Ｂ型肝炎ウイルス由来ヘルパーペプチド、Ｃ型肝炎ウイルス由来ヘルパーペプチド、トラコーマクラミジア由来ヘルパーペプチド、熱帯性マラリア原虫スポロゾイド由来ヘルパーペプチド、ｋｅｙｈｏｌｅ  ｌｉｍｐｅｔ  ｈａｅｍｏｃｙａｎｉｎ由来ヘルパーペプチド、破傷風毒素由来ヘルパーペプチド、百日咳毒素由来ヘルパーペプチド、ジフテリア毒素由来ヘルパーペプチド、癌細胞由来ヘルパーペプチド（例えばＩＭＡ−ＭＭＰ−００１ヘルパーペプチド、ＣＥＡ−００６ヘルパーペプチド、ＭＭＰ−００１ヘルパーペプチド、ＴＧＦＢＩ−００４ヘルパーペプチド、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（ａａ７７６−７９０）ヘルパーペプチド、ＡＥ３６ヘルパーペプチド、ＡＥ３７ヘルパーペプチド、ＭＥＴ−００５ヘルパーペプチド、ＢＩＲ−００２ヘルパーペプチドなど）、ユニバーサルヘルパーアナログ（例えばＰＡＤＲＥ）を含む。
【０１８５】
また、本発明においては、上記のようなヘルパーペプチドに代えて、またはこれと組み合わせて、該ヘルパーペプチドの全部または一部のアミノ酸が置換や修飾等により改変されたペプチド（以下、「改変ヘルパーペプチド」と称する）も使用することができる。
改変ヘルパーペプチドには、例えば、
（ａ）元のヘルパーペプチドのアミノ酸配列において、１個から数個、例えば１個、２個、３個、４個または５個のアミノ酸が置換、欠失または付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；および
（ｂ）元のヘルパーペプチドのアミノ酸配列において、全部または一部のアミノ酸、例えば１個または複数個、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個のアミノ酸が修飾されたアミノ酸配列からなるペプチド
が含まれる。
改変ヘルパーペプチドが有し得るアミノ酸の「修飾」としては、これらに限定されないが、例えば、アセチル化、メチル化などのアルキル化、グリコシル化、ヒドロキシル化、カルボキシル化、アルデヒド化、リン酸化、スルホニル化、ホルミル化、ミリストイル化やパルミトイル化やステアロイル化のような脂肪鎖付加修飾、オクタノイル化、エステル化、アミド化、脱アミド化、シスチン修飾やグルタチオン修飾やチオグリコール酸修飾のようなジスルフィド結合形成修飾、糖化、ユビキチン化、スクシンイミド形成、グルタミル化、プレニル化等が挙げられる。また、改変ヘルパーペプチドは、１個以上のアミノ酸の置換、欠失または付加と、１個以上のアミノ酸の修飾を組み合わせて含むものであってもよい。
【０１８６】
本発明の好ましい態様において、ヘルパーペプチドは、１０〜１８個のアミノ酸、好ましくは１２〜１６個のアミノ酸、より好ましくは１３〜１５個のアミノ酸からなるものである。本発明の好ましい態様において、ヘルパーペプチドはＰｅｐｔｉｄｅ−２５または改変Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５、ＰＡＤＲＥである。改変Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５の一例はＰｅｐｔｉｄｅ−２５Ｂである。Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５は、ヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によって分泌される主要タンパク質の一つであるＡｇ８５Ｂのアミノ酸残基２４０〜２５４に対応する、配列Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ａｓｐ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｈｉｓ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｐｈｅ（配列番号１３）からなる１５アミノ酸のペプチドである。Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５Ｂは、免疫賦活効果を高めるためにＰｅｐｔｉｄｅ−２５の一部アミノ酸を改変した、改変Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５の一例であり、配列Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ａｓｐ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｈｉｓ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｈｉｓ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｐｈｅ（配列番号１４）からなる１５アミノ酸のペプチドである。ＰＡＤＲＥは、配列Ｄ−Ａｌａ  Ｌｙｓ  ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−Ａｌａ  Ｖａｌ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｄ−Ａｌａからなる１３アミノ酸のペプチドである（本願において、配列番号１５として示す）。
【０１８７】
本明細書において使用するとき、用語「免疫調節低分子薬物」は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、マクロファージ等の免疫細胞を活性化または抑制する物質のうち、上述したＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、ヘルパーペプチド、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤のいずれにも該当しないものを意味する。免疫調節低分子薬物としては、例えば、ベスタチン、ピドチモド、レバミゾール、ゴロチモド、ホルフェニシノール、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。例えば、レバミゾールの薬理学的に許容される塩としては、レバミゾール塩酸塩などが挙げられる。
【０１８８】
ベスタチンは式
【化５９】
2014169281.tif 000060
で表される。
【０１８９】
ピドチモドは式
【化６０】
2014169281.tif 000061
で表される。
【０１９０】
レバミゾール塩酸塩は式
【化６１】
2014169281.tif 000062
で表される。
【０１９１】
本発明において、免疫調節低分子薬物は、通常、分子量１０００未満、好ましくは５００未満の化合物である。本発明の好ましい態様において、免疫調節低分子薬物は、ベスタチン、ピドチモドおよびレバミゾール塩酸塩からなる群より選択される１種以上の化合物である。
【０１９２】
本発明は、所望の抗原を投与する場合に、Ｔｈ２細胞の分化を抑制する作用を持つＴｈ２細胞分化抑制剤であるシクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤を用いる事で、細胞性免疫誘導を増大させるのに好適であることを見出したものである。したがって、一つの態様において、本発明の細胞性免疫誘導促進剤は、それらから選択される１種以上の物質である。また、さらなる態様において、これらＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上の第一の細胞性免疫誘導促進剤と、ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチド、免疫調節低分子薬物からなる群より選択される１種以上の第二の細胞性免疫促進剤および／または第三の細胞性免疫誘導促進剤であるヘルパーペプチドを更に含む事により、更に細胞性免疫誘導を増大させるのに好適である事を見出したものである。細胞性免疫の誘導を定量的に測定する方法としては様々なものが開発されており、そのいずれか１つまたはそれ以上、例えば実施例に記載のＥＬＩＳＰＯＴ法を用いてよい。
【０１９３】
好ましい態様において、本発明のワクチン組成物が含有する細胞性免疫誘導促進剤は、Ｔｈ２細胞分化抑制剤からなる群より選択される１種以上である、第一の細胞性免疫誘導促進剤であり、より好ましくは、更にＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチドおよび免疫調節低分子薬物からなる群より選択される１種以上である第二の細胞性免疫誘導促進剤および／または第三の細胞性免疫誘導促進剤であるヘルパーペプチドを含むものである。
【０１９４】
本明細書において使用するとき、非侵襲的投与とは、物理的刺激および／または化学的刺激、好ましくは物理刺激（例えばテープストリッピング、マイクロニードル、剥離処理、損傷処理、穿孔処理）を積極的に皮膚や粘膜に与えることなく、投与することを意味する。
【０１９５】
本明細書において使用するとき、用語「低刺激条件」は、皮膚に与えられる刺激が、従来のワクチンに含まれる抗原の皮膚透過性を向上させるために皮膚に通常与えられる刺激よりも低い条件または皮膚に刺激を与えない条件を意味する。従来のワクチン組成物を経皮投与する際、投与前または投与時に皮膚に物理的および／または化学的刺激を与えて抗原の皮膚透過性を向上させている。好ましい態様において、低刺激条件としては、物理的刺激が低い条件および化学的刺激が低い条件が挙げられる。物理的刺激が低い条件は、例えば、ワクチン投与前の皮膚刺激評価用モデル動物での経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）（ｇ／ｈ・ｍ２）が５０以下、好ましくは４５以下、より好ましくは４０以下、さらに好ましくは３５以下、さらにより好ましくは３０以下の条件である。無処置の皮膚ではＴＥＷＬレベルは約２（ｇ／ｈ・ｍ２）であるから、投与前のＴＥＷＬレベルは２（ｇ／ｈ・ｍ２）以上となる。一つの態様において、化学的刺激が低い条件は、皮膚刺激評価用モデル動物の皮膚内における胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）レベル（pg/mgタンパク質）が１００００以下、好ましくは９０００以下、より好ましくは８０００以下、さらに好ましくは７０００以下の条件である。無処置の皮膚ではＴＳＬＰレベルは約１（ｐｇ／ｍｇタンパク質）であるから、投与終了時にはＴＳＬＰレベルは１（ｐｇ／ｍｇタンパク質）を超え、好ましくは２（ｐｇ／ｍｇタンパク質）を超え、より好ましくは３（ｐｇ／ｍｇタンパク質）を超える。胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）はＴｈ２細胞の分化やリクルートに関与するサイトカインであり、本発明において皮膚刺激の程度の指標として（値が大きいほど刺激が強い）利用可能である。物理的刺激が低い条件を達成するための手段は例えば、通常行われている投与前の皮膚の前処理、例えばテープストリッピング、マイクロニードル穿刺等を行わないことが挙げられる。化学的刺激が低い条件を達成するための手段は例えば、刺激性を有する化学成分、例えばエタノール、界面活性剤等を特定量以上に投与しないことが挙げられる。所望の対象への本発明のワクチン組成物の投与においては、皮膚刺激評価用モデル動物を用いて上記低刺激条件を達成するための具体的手段を決定し、かかる手段を所望の対象、例えばヒト等への投与の際に適用することができる。
【０１９６】
本明細書において使用するとき、用語「癌」は、癌遺伝子の異常な発現、例えば過剰発現を伴う癌、例えば造血器腫瘍や固形癌を意味する。癌遺伝子としては、例えば、サバイビン遺伝子、ＧＰＣ３遺伝子、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子、ＭＡＧＥ３遺伝子、ＭＡＧＥ  Ａ１遺伝子、ＭＡＧＥ  Ａ３／Ａ６遺伝子、ＭＡＧＥ  Ａ４遺伝子、ＭＡＧＥ１２遺伝子、プロテイナーゼ‐３遺伝子、ＡＦＰ遺伝子、ＣＡ−１２５遺伝子、ＣＤ４４遺伝子、ＣＥＡ遺伝子、ｃ−Ｋｉｔ遺伝子、ｃ−ｍｅｔ遺伝子、ｃ−ｍｙｃ遺伝子、Ｌ−ｍｙｃ遺伝子、ＣＯＸ２遺伝子、ＣｙｃｌｉｎＤ１遺伝子、Ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ−７遺伝子、Ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ−１９遺伝子、Ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ−２０遺伝子、Ｅ２Ｆ１遺伝子、Ｅ２Ｆ３遺伝子、ＥＧＦＲ遺伝子、Ｇｌｉ１遺伝子、ｈＣＧβ遺伝子、ＨＩＦ−１α遺伝子、ＨｎＲＮＰ  Ａ２／Ｂ１遺伝子、ｈＴＥＲＴ遺伝子、ＭＤＭ遺伝子、ＭＤＲ−１遺伝子、ＭＭＰ−２遺伝子、ＭＭＰ−９遺伝子、Ｍｕｃ−１遺伝子、Ｍｕｃ−４遺伝子、Ｍｕｃ−７遺伝子、ＮＳＥ遺伝子、ＰｒｏＧＲＰ遺伝子、ＰＳＡ遺伝子、ＲＣＡＳ１遺伝子、ＳＣＣ遺伝子、サイモグロブリン遺伝子、ＶＥＧＦ−Ａ遺伝子、ＶＥＧＦ−Ａ遺伝子等が挙げられる。サバイビン遺伝子の異常な発現を伴う癌には、悪性リンパ腫、膀胱癌、肺癌、大腸癌等が含まれるが、これらに限定されない。ＧＰＣ３遺伝子の異常な発現を伴う癌には、肝癌、胆管癌、胃癌等が含まれるが、これらに限定されない。ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子の異常な発現を伴う癌には、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、前立腺癌等が含まれるが、これらに限定されない。ＭＡＧＥ３遺伝子の異常な発現を伴う癌には、メラノーマ、肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、肝臓癌が含まれるが、これらに限定されない。プロテイナーゼ−３遺伝子の異常な発現を伴う癌には、急性骨髄性白血病、膵臓癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９７】
本明細書において使用するとき、用語「遺伝子の異常な発現」は、ある細胞におけるその遺伝子の発現レベルが、同じ組織の他の細胞と比較して、顕著に、例えば２倍以上、例えば４倍以上、上昇または低下していることを意味する。用語「過剰発現」は、異常な発現が発現レベルの上昇であることを意味する。遺伝子の発現レベルは、当該技術分野で周知のいずれかの方法を用いて、容易に測定できる。
【０１９８】
本明細書において使用するとき、用語「対象」は、実用段階においてワクチン組成物を投与して免疫応答を誘導し得るいずれかの動物、典型的にはヒトを含む哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、サル、チンパンジー等を意味する。特に好ましい対象は、ヒトである。
【０１９９】
本明細書において使用するとき、用語「免疫評価用モデル動物」は、ワクチン組成物の免疫誘導特性を評価するためのモデル動物を意味し、具体的には細胞性免疫誘導レベルを評価するためのモデル動物を意味する。免疫評価用モデル動物としては、ワクチン組成物中の抗原と、動物のＭＨＣクラス１分子との適合性を考慮し、ワクチン組成物中の抗原による細胞性免疫誘導が評価可能な動物を用いる。例えばＨＬＡ−Ａ＊２４型ＭＨＣ拘束性クラス１ペプチドを含むワクチン組成物の場合は、ＢＡＬＢ／ｃマウスで評価する。ＨＬＡ−Ａ＊０２型ＭＨＣ拘束性ペプチドを含むワクチン組成物の場合は、ＨＬＡ−Ａ＊０２型ＭＨＣ拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な遺伝子改変マウスで評価する。他のＨＬＡ型のＭＨＣ拘束性ペプチドを含むワクチン組成物の場合は、そのＨＬＡ型のＭＨＣ拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な動物で評価する。蛋白抗原を含むワクチン組成物の場合は、蛋白抗原のアミノ酸配列中に含まれるクラス１エピトープのうち、細胞性免疫誘導したいクラス１エピトープと適合性のあるＭＨＣを有する動物で評価する。経皮投与部位を確保するために毛刈りをした場合は、毛刈りによる皮膚ダメージを十分に回復させた状態の動物を用いる。
【０２００】
本明細書において使用するとき、用語「皮膚刺激評価用モデル動物」は、皮膚の物理的刺激の指標としての経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）、ワクチン組成物の皮膚刺激特性としてのＴＳＬＰを評価するためのモデル動物を意味する。ワクチン組成物に含まれる抗原の種類に関わらず、皮膚刺激評価用モデル動物としてはＣ５７ＢＬ／６マウスを用いる。経皮投与部位を確保するために毛刈りをした場合は、毛刈りによる皮膚ダメージを十分に回復させた状態の動物を用いる。
【０２０１】
本明細書において使用するとき、用語「癌抗原」は、腫瘍細胞ないし癌細胞特異的に発現し、免疫応答を誘導し得るタンパク質、ペプチド等の物質を意味する。
【０２０２】
本明細書において使用するとき、用語「癌抗原ペプチド」は、癌抗原タンパク質に由来する部分ペプチドであって、細胞性免疫応答を誘導し得るものをいう。通常、癌抗原ペプチドは、癌遺伝子の産物である癌抗原タンパク質が癌細胞内で分解されることによって生じ、ＭＨＣクラスＩ分子によって癌細胞の表面に提示される。癌ワクチン製剤において用いる癌抗原ペプチドは、癌細胞から単離・精製された内因性の癌抗原ペプチドであってもよく、内因性の癌抗原ペプチドと同じアミノ酸配列を有する合成ペプチドであってもよい。本発明の好ましい態様においては、例えば、サバイビン２Ｂペプチドおよび／または改変サバイビン２Ｂペプチド、ＧＰＣ３ペプチドおよび／または改変ＧＰＣ３ペプチド、ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ２４ペプチドおよび／または改変ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ２４ペプチド、ＭＡＧＥ３＿Ａ２４ペプチドおよび／または改変ＭＡＧＥ３＿Ａ２４ペプチド、ＰＲ１ペプチドおよび／または改変ＰＲ１ペプチド、ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ０２ペプチドおよび／または改変ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ０２ペプチド、ＨＥＲ２／ｎｅｕ  Ｅ７５ペプチド及び／または改変ＨＥＲ２／ｎｅｕ  Ｅ７５ペプチド、ＭＡＧＥ３＿Ａ０２ペプチドおよび／または改変ＭＡＧＥ３＿Ａ０２ペプチド、ならびにＭＵＣ１ペプチドおよび／または改変ＭＵＣ１ペプチドからなる群より選択される、内因性または合成の癌抗原ペプチドを細胞性免疫誘導のために使用できる。
【０２０３】
本明細書において使用するとき、用語「感染性病原体由来抗原」は、感染性病原体もしくはその構成成分またはそれらに由来する物質であって、細胞性免疫応答を誘導し得るものを意味する。したがって、感染性病原体由来抗原を、好ましくは細胞性免疫誘導促進剤と共に、対象に投与することによって感染性疾患を処置または予防することができる。本発明の好ましい態様においては、例えば、ＩＰＥＰ８７ペプチドおよび／または改変ＩＰＥＰ８７ペプチドならびにＨＢＶｅｎｖペプチドおよび／または改変ＨＢＶｅｎｖペプチドからなる群より選択されるペプチドを、感染性病原体由来抗原として用いることができる。
【０２０４】
本明細書において使用するとき、用語「感染性疾患」は、感染性病原体の感染、増殖等により引き起こされる疾患を意味し、例えば、アデノウイルス（例えばヒトアデノウイルス）、ヘルペスウイルス（例えば単純ヘルペスウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルスまたはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス）、ピコルナウイルス（例えばポリオウイルス、風邪ウイルスまたはＡ型肝炎ウイルス）ポックスウイルス（例えば痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルスまたは伝染性軟属腫ウイルス）、ピコルナウイルス（例えばライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えばインフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えばパラインフルエンザウィルス、おたふく風邪ウイルス、はしかウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）またはニューカッスル病ウイルス）、パルボウイルス（例えばアデノ随伴ウイルス）、トガウイルス（例えば風疹ウイルス）、コロナウイルス（例えばＳＡＲＳコロナウイルス）、ヘパドナウイルス（例えばＢ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば日本脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、西ナイル熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスまたはＧ型肝炎ウイルス）、ヘペウイルス（例えばＥ型肝炎ウイルス）、パピローマウイルス（例えばヒト乳頭腫ウイルス）、カリシウイルス（例えばノロウイルス）、ラブドウイルス（例えば狂犬病ウイルスまたは水疱性口内炎ウイルス）、フィロウイルス（例えばエボラ出血熱ウイルス）、アレナウイルス（例えばラッサウイルスまたはＤ型肝炎ウイルス）、ブニヤウイルス（例えばカリフォルニア脳炎ウイルスまたはリフトバレー熱ウイルス）、レオウイルス（例えばロタウイルス）またはレトロウィルス（例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または成人Ｔ細胞白血病ウイルス）による感染から罹る疾患などのウイルス疾患、エシェリキア属、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウム、バシラス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルス、またはボルデテラなどの細菌感染から罹る疾患などの細菌疾患、クラミジア、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎をはじめとするがこれに限定されるものではない真菌疾患と、またはマラリア、ニューモシステイスカリニ肺炎、レーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染をはじめとするがこれに限定されるものではない。
【０２０５】
＜経皮投与用ワクチン組成物＞
本明細書において使用するとき、用語「経皮投与用」組成物は、経皮投与に通常使用されるいずれかの製剤、例えばリニメント剤もしくはローション剤のような外用液剤、エアゾール剤のような外用スプレー剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゲル剤またはテープ剤もしくはパップ剤のような貼付剤であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。
【０２０６】
例えばリニメント剤用基剤としては、水、エタノール、脂肪油、例えば硬パラフィン、軟パラフィン、液パラフィン、グリセリン、パラフィン油、蜜蝋、金属石鹸；粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ）；天然油［例：アーモンド油、コーン油、ピーナッツ油、ヒマシ油、オリーブ油、またはそれらの誘導体（例えば、ポリオキシルヒマシ油）］；羊脂若しくはその誘導体、脂肪酸及び／又はエステル（例：ステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル）が挙げられる。
ローション剤は、活性成分を水性の液中に微細に均質分散した製剤であり、懸濁性ローション剤と、乳濁性ローション剤とがある。懸濁化剤としては、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。乳化剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【０２０７】
例えば軟膏基剤としては、一般に疎水性基剤としての油脂類、ロウ、炭化水素化合物等を用いることができる。具体的には、軟膏基剤としては、黄色ワセリン、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、プラスチベース、シリコーン等の鉱物性基剤、ミツロウ、動植物性油脂等の動植物性基剤等が挙げられる。
例えばクリーム剤用基剤としては、親水軟膏、バニシングクリーム等の水／油型基剤；親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、加水ラノリン、コールドクリーム、親水プラスチベース等の油／水型基剤が挙げられる。
例えばゲル基剤としては、ヒドロゲル基剤としてのカルボキシビニルポリマー、ゲルベース、無脂肪性軟膏、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、タラガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、メチルアクリレート・メタクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、ポリエチレングリコール等を用いることができる。
【０２０８】
例えばパップ剤用基剤としては、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム、カオリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
例えばテープ剤は、アクリル系粘着剤、天然ゴム系粘着剤、合成ゴム系粘着剤（合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）ゴムなどのゴム系エラストマーを含む）、シリコーン系粘着剤、ビニルエステル系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤等を含む粘着剤層と、粘着剤層を支持する支持体とを含む。所望により、使用前に粘着剤層を露出させず、使用時に粘着剤層から容易に剥離できる剥離ライナーをさらに含んでいてもよい。
【０２０９】
本発明の組成物中における抗原および細胞性免疫誘導促進剤の割合は、特に限定されない。一つの態様において、本発明の組成物は、所望の抗原を、組成物の総重量に基づき、好ましくは０．０１〜４０重量％、より好ましくは０．１〜３０重量％含む。一つの態様において、本発明の組成物は、細胞性免疫誘導促進剤を、組成物の総重量に基づき、好ましくは０．００１〜３０重量％、より好ましくは０．０１〜２０重量％含む。
【０２１０】
本発明の経皮投与用ワクチン組成物がテープ剤の形態である場合、該テープ剤（以下、「本発明のテープ剤」とも称する）の粘着剤層は、抗原を含み、所望により、さらに細胞性免疫誘導促進剤を含む。一つの態様において、本発明のテープ剤の粘着剤層は、抗原を、粘着剤層の総重量に基づき、好ましくは０．０１〜４０重量％、より好ましくは０．１〜３０重量％含む。本発明のテープ剤の粘着剤層が細胞性免疫誘導促進剤を含む場合、細胞性免疫誘導促進剤は、粘着剤層の総重量に基づき、好ましくは０．００１〜３０重量％、より好ましくは０．０１〜２０重量％含まれる。
【０２１１】
本発明のテープ剤の粘着剤層を形成すべき粘着剤は特に限定されず、例えば、アクリル系重合体からなるアクリル系粘着剤；スチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体（例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体など）、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、ポリブタジエン等のゴム系エラストマーを含むゴム系粘着剤；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系粘着剤；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等のビニルエーテル系粘着剤；酢酸ビニル−エチレン共重合体等のビニルエステル系粘着剤；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分と、エチレングリコール等の多価アルコール成分とからなるポリエステル系粘着剤等が挙げられる。特に好ましい粘着剤は、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤である。これらの粘着剤はその固形分として、粘着剤層中に、粘着剤層の総重量に基づき、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜８０重量％含まれる。
【０２１２】
アクリル系粘着剤の例としては、（メタ）アクリル酸Ｃ２〜１８アルキルエステルを第１の単量体として含む重合体を主成分とするアクリル酸エステル系粘着剤が挙げられる。上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１の単量体）の例としては、アルキル基の炭素数が１〜１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなど）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルなどが挙げられ、アルキル基の炭素数が４〜１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなど）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましい。さらに、常温で粘着性を与えるために、重合体のガラス転移温度を低下させるモノマー成分の使用がさらに好適であることから、アルキル基の炭素数が４〜８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシルなど、好ましくは、ブチル、２−エチルヘキシル、シクロヘキシル、特に好ましくは２−エチルヘキシル）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルがより好ましい。具体的にはアクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルへキシル、メタクリル酸２−エチルへキシル、アクリル酸シクロへキシル、メタクリル酸シクロへキシルなどがより好ましく、中でも、アクリル酸２−エチルへキシルが最も好ましい。これら（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１単量体成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０２１３】
また、アクリル系粘着剤は、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な第２の単量体を含有してもよく、このような第２の単量体としては、架橋剤を用いる際の架橋点となりうる官能基を有する単量体が挙げられる。架橋反応に関与できる官能基としては、水酸基、カルボキシル基、ビニル基などが挙げられ、水酸基及びカルボキシル基が好ましい。当該単量体（第２単量体成分）の具体例としては、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸などが挙げられる。これらのうち、入手の容易性の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸ヒドロキシエチルエステル（特に、アクリル酸２−ヒドロキシエチル）が好ましく、アクリル酸が最も好ましい。これらの単量体（第２単量体成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０２１４】
さらに、アクリル系粘着剤は、所望により、第２の単量体以外に第３の単量体を含有してもよい。第３の単量体としては、第３単量体成分）としては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステル類；メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルなどのビニルエーテル類；Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタムなどのビニルアミド類；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシエステル；ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、α−ヒドロキシメチルアクリレートなどの水酸基含有モノマー（第３単量体成分としての使用なので架橋点とはしない）；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミドなどのアミド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチルエステルなどの（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル；（メタ）アクリロニトリル；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸などのスルホン酸を有するモノマー；ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリンなどのビニル基含有モノマーなどが挙げられる。これらの中でも、ビニルエステル類、ビニルアミド類が好ましく、ビニルエステル類は酢酸ビニルが好ましく、ビニルアミド類はＮ−ビニル−２−ピロリドンが好ましい。これらの単量体（第３単量体成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０２１５】
当該アクリル系粘着剤は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１単量体成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２単量体成分）との共重合体である場合、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーとは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル：架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー＝９９〜８５：１〜１５の重量比で配合して共重合させることが好ましく、９９〜９０：１〜１０の重量比がより好ましい。
【０２１６】
また、当該アクリル系粘着剤が、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１単量体成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２単量体成分）と、これら以外の他のモノマー（第３単量体成分）との共重合体である場合、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーと、これら以外の他のモノマーとは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル：架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー：これら以外の他のモノマー＝４０〜９４：１〜１５：５〜５０の重量比で配合して共重合させることが好ましく、５０〜８９：１〜１０：１０〜４０の重量比がより好ましい。
【０２１７】
重合反応は、自体公知の方法で行えばよく特に限定されないが、例えば、上記のモノマーを、重合開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなど）を添加して、溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中で、５０〜７０℃で５〜４８時間反応させる方法が挙げられる。
【０２１８】
本発明における特に好ましいアクリル系粘着剤としては、例えば、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル／酢酸ビニルの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸の共重合体等であり、より好ましくは、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体である。
【０２１９】
所望により、これらのアクリル系粘着剤に、紫外線照射や電子線照射などの放射線照射による物理的架橋、三官能性イソシアネートなどのイソシアネート系化合物や有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物（多官能性外部架橋剤やジアクリレートやジメタクリレートなどの多官能性内部架橋用モノマー）などの各種架橋剤を用いた化学的架橋処理を施してもよい。
【０２２０】
ゴム系粘着剤としては、ゴム系エラストマーとして例えば、ポリイソブチレン・ポリブテン系、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン系、ニトリル系、クロロプレン系、ビニルピリジン系、ポリイソブチレン系、ブチル系、イソプレン・イソブチレン系等のエラストマーが配合されたゴム系粘着剤が挙げられる。中でも、ペプチドおよびその細胞性免疫誘導促進剤に対する溶解性および皮膚接着性の点から、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体〔例えば、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）等〕等が好ましく使用され、これらは混合して用いてもよい。
【０２２１】
また、ゴム系粘着剤は、適度な粘着力および薬剤溶解性を得るために、同一成分または異なる成分で平均分子量の異なるゴム系エラストマーを混合して使用することができる。例えば、ポリイソブチレンを例に挙げて説明すると、平均分子量１５０，０００〜５，５００，０００の高分子量のポリイソブチレンと、平均分子量１０，０００〜１５０，０００の中分子量のポリイソブチレンおよび／または平均分子量５００〜４，０００の低分子量のポリイソブチレンとの混合物が好ましい。ここで、高分子量、中分子量および低分子量のポリイソブチレンを、高分子量：中分子量：低分子量＝１０〜８０、好ましくは２０〜７０：０〜９０、好ましくは１０〜８０：０〜８０、好ましくは１０〜６０の重量比で配合することが好適である。
【０２２２】
本発明における平均分子量とは、Ｆｌｏｒｙの粘度式から計算される粘度平均分子量を意味し、シュタウディンガーインデックス（Ｊ０）を、２０℃にてウベローデ粘度計のキャピラリー１のフロータイムからＳｃｈｕｌｚ−Ｂｌａｓｃｈｋｅ式により算出し、このＪ０値を用いて下記式により求めるものである。
【数１】
2014169281.tif 000063
【０２２３】
当該ゴム系粘着剤には、適度な粘着性を付与するために、例えば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、キシレン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等の粘着付与剤が配合されていてもよい。粘着付与剤は、これら１種または２種以上をゴム系粘着剤の総重量に基づいて、５０重量％以下、好ましくは５〜４０重量％の割合で配合することができる。
【０２２４】
シリコーン系粘着剤としては、ポリオルガノシロキサン系、ポリジメチルシロキサン系、又はポリジメチルジフェニル−シロキサン系等からなるシリコーン系粘着剤が挙げられる。中でも、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＢＩＯ  ＰＳＡのような商業的に入手可能なシリコーン系粘着剤等が好ましく使用される。
【０２２５】
粘着剤層を支持する支持体としては特に限定されるものではないが、実質的にペプチドや細胞性免疫誘導促進剤を不透過なもの、即ち粘着剤層中に含まれるペプチド、細胞性免疫誘導促進剤、添加剤等が支持体中を通って背面から失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。
【０２２６】
支持体としては、例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂、金属箔等の単独フィルム又はこれらの積層フィルム等を用いることができる。これらのうち、支持体と粘着剤層との接着性（投錨性）を良好とするために、支持体を上記材質からなる無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フィルムとの積層フィルムとすることが好ましい。この場合、粘着剤層は多孔質フィルム側に形成することが望ましい。このような多孔質フィルムとしては、粘着剤層との投錨性が向上するものが採用されるが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙げられる。これらのうち、取り扱い性等の観点から、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔質フィルムは、投錨性向上、テープ剤の柔軟性及び貼付操作性等の点から、厚み１〜２００μｍの範囲のものが採用される。また、多孔質フィルムとして織布や不織布を用いる場合、目付量を好ましくは５〜３０ｇ／ｍ２、より好ましくは６〜１５ｇ／ｍ２とするのがよい。
【０２２７】
最も好適な支持体としては、厚さ１．５〜６μｍのポリエステルフィルム（好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフィルム）と、目付量６〜１５ｇ／ｍ２のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート）製不織布との積層フィルムが挙げられる。
【０２２８】
本発明のテープ剤は、使用時まで粘着剤層の粘着面を保護するために、粘着面に剥離ライナーを積層することが望ましい。剥離ライナーとしては、剥離処理され、充分に軽い剥離力を確保できれば特に限定されるものではないが、例えば、粘着剤層との接触面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、又は上質紙若しくはグラシン紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。剥離ライナーの厚みは、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは２５〜１００μｍである。剥離ライナーとしては、バリアー性、価格等の点から、ポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂からなるものが好ましい。
さらに、この場合、取り扱い性の点から、２５〜１００μｍ程度の厚みを有するものが好ましい。
【０２２９】
また、本発明の組成物は、必要に応じて、添加剤を含んでいてもよい。添加剤は、基剤の主成分、抗原および細胞性免疫誘導促進剤との適合性、意図する投与レジメン等に応じて、例えば、等張化剤、防腐・殺菌剤、酸化防止剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、吸収促進剤、放出速度制御剤、着色剤、可塑剤、架橋剤、粘着剤等、あるいはそれらの２種以上の組合せから選択され得る。また、本発明の組成物がテープ剤の形態である場合、該テープ剤は添加剤として皮膚透過性増強剤を含み得る。
【０２３０】
本明細書において使用するとき、用語「皮膚透過性増強剤」は、経皮投与される抗原が皮膚を透過する効率を、それなしでの効率と比較して、改善しうるあらゆる物質を意味する。皮膚透過性増強剤としては、室温（２５℃）で液状、すなわち流動性を有するもの、または２種以上を混合して用いる場合には、最終的に混合物が室温（２５℃）で液状となり、吸収促進効果を有するものであれば特に限定されない。かかる有機液状成分としては粘着剤層との相溶性の観点から疎水性液状成分が好ましい。
かかる皮膚透過性増強剤としては例えば、オレイルアルコール、オクチルドデカノールなどの高級アルコール；グリセリン、エチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどの多価アルコール；オレイン酸、カプリル酸などの高級脂肪酸；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチルなどの脂肪酸エステル；セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピルなどの多塩基酸エステル；トリイソステアリン酸ジグリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビットなどの多価アルコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル；スクアラン、流動パラフィンなどの炭化水素；オリーブ油、ヒマシ油などの植物油；シリコーン油；Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ドデシルピロリドンのようなピロリドン類；デシルメチルスルホキシドのようなスルホキシドなどが挙げられ、これらは１種で、または２種以上を混合して使用することができる。
【０２３１】
ゴム系またはアクリル系の粘着剤を用いる場合、第二の皮膚透過性増強剤を用いることができる。具体的な第二の皮膚透過性増強剤は、例えば、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース等またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない、好ましい態様において、本発明の第二の皮膚透過性増強剤は、ポリビニルピロリドン、クロスポビドンおよび／またはポリプロピレングリコールである。
【０２３２】
抗原ペプチドの皮膚透過性増強の観点から、皮膚透過性増強剤としては、高級アルコール、より具体的には、炭素数８〜１８（好ましくは８〜１４）の高級アルコール、脂肪酸エステル、より具体的には、炭素数８〜１８（好ましくは１２〜１６）の脂肪酸と炭素数が１〜１８の１価アルコールとの脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステルなど、特に脂肪酸エステル、特にミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、またはセバシン酸ジエチルが好ましく用いられる。かかる皮膚透過性増強剤の量は、粘着剤層の総重量に基づいて、好ましくは０．１重量％〜７０重量％、より好ましくは１重量％〜６５重量％、より好ましくは５重量％〜６０重量％である。皮膚透過性増強剤の割合が０．１重量％以上である場合、高い経皮吸収促進効果が得られる。７０重量％以下である場合、粘着剤層全体の粘着力、凝集力の低下を抑制しつつ、高い経皮吸収性が得られるので有利である。
【０２３３】
本発明の組成物は、低刺激条件下で対象に投与することが好ましい。低刺激条件下における投与は、例えば、（ｉ）皮膚刺激評価用モデル動物で評価した場合の経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）（ｇ／ｈ・ｍ２）が５０以下となるような投与条件下で本発明の組成物を対象に投与すること、（ｉｉ）皮膚刺激評価用モデル動物で評価した場合の皮膚内ＴＳＬＰレベル（ｐｇ／ｍｇタンパク質）が１００００以下となるような組成物を対象に投与すること等により達成し得る。
【０２３４】
本明細書において使用するとき、本発明の組成物に含有させ得る「薬理学的に許容される塩」とは、投与対象に有害な作用を及ぼさず、かつ、該組成物中の成分の薬理活性を消失させない塩を意味する。無機酸塩（例えば塩酸塩やリン酸塩）、有機酸塩（例えば酢酸塩やフタル酸塩、ＴＦＡ塩）、金属塩（アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、アルミニウム塩など）、アミン塩（トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩、ジエタノールアミン塩、ｔ−ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アルギニン塩、ジメチルアンモニウム塩、アンモニウム塩など）を含むが、これらに限定されない。
【０２３５】
本発明では、物理刺激とは擦傷や擦過を始め、角質に損傷を与えるようなあらゆる物理的な刺激を意味する。例えば、粘着テープ等で角質を除去するテープストリッピングの操作や、カッターにより皮膚に損傷を与えるような操作、また微小な針により角質に穴を開けるようなマイクロニードルを用いた操作も当該物理刺激に含まれる。
【０２３６】
経皮水分蒸散量とは、角質１ｍ２から１時間あたりに蒸散される水分量（ｇ）を意味する。経皮水分蒸散量は、水分蒸散量測定装置により容易に短時間で測定可能であり、皮膚の損傷度合を評価する指標として一般的に広く用いられている。本発明においても物理刺激レベルの指標として経皮水分蒸散量を用い得る。
【０２３７】
ＴＳＬＰ（Ｔｈｙｍｉｃ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｔｉｎ）とは、皮膚のケラチノサイトや胸腺、粘膜上皮細胞から産生されるＩＬ−７様サイトカインの１種であり、樹状細胞の成熟化や、Ｔ細胞分化に関与することが知られている。本発明においては、薬物や添加剤由来の刺激である化学刺激レベルの指標としてＴＳＬＰレベルを用い得る。
【０２３８】
＜粘膜投与用ワクチン組成物＞
本発明の粘膜投与用ワクチン組成物は、対象における種々の抗原の粘膜投与において高い細胞性免疫誘導効果を発揮するものである。
【０２３９】
本明細書において使用するとき、用語「粘膜投与用」組成物は、粘膜投与、例えば舌下、経鼻、頬側、直腸または膣投与に通常使用されるいずれかの製剤、例えばゲル剤（ゼリー剤）、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤などの半固形剤、液剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、フィルム剤や錠剤、口腔内崩壊錠等の固形製剤、エアゾール剤のような粘膜用スプレー剤、吸引剤等であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。
【０２４０】
例えば液剤用溶媒としては、適量の水又はエタノール、グリセリン、プロピレングリコール等の溶媒を用いることができ、当該溶媒に成分を分散または溶解させて液剤を調製する事ができる。
【０２４１】
例えばゲル剤（ゼリー剤）用基剤としては、ヒドロゲル基剤としてのカルボキシビニルポリマー、ゲルベース、無脂肪性軟膏、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、タラガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、オイドラギット、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、ポリエチレングリコール等を用いることができる。これらの基材を溶媒に溶解し流動性のあるゲル剤や成形性があるゲル剤を調製する事ができる。溶媒としては、好ましくは水であるが、グリセリンやプロピレングリコールも用いる事ができる。
【０２４２】
例えばクリーム剤用基剤としては、親水軟膏、バニシングクリーム等の水／油型基剤；親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、加水ラノリン、コールドクリーム、親水プラスチベース等の油／水型基剤が挙げられる。これらの基材を油脂系溶媒または水に入れ、ホモジナイザー等で高速攪拌させる事によりクリーム剤を調製する事ができる。
【０２４３】
例えばフィルム剤用基剤としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カンテン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、メチルアクリレート・メタクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル等が挙げられる。これらの基材を水又はエタノール等の極性有機溶媒に溶解し、薄膜塗工後、乾燥させる事によりフィルム剤を調製する事ができる。一つの好ましい態様において、本発明の粘膜投与用ワクチン組成物は、フィルム状製剤の形態である。
【０２４４】
例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤用添加剤としては、乳糖やコーンスターチ、結晶セルロースといった賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等の結合剤、さらに適量の水又はエタノール等の溶媒を用い、混合攪拌した後、造粒、乾燥、打錠といった工程を組み合わせて調製する事ができる。必要であればステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖等のコーティング剤を添加してもよい。
【０２４５】
例えば口腔内崩壊錠（凍結乾燥型）用基材としては、ゼラチンやプルラン等の多糖類が挙げられる。また成形剤としてマンニトール、トレハロース、ソルビトール、グリシン等を用いても良い。これら添加剤を水に溶解し、分注後凍結乾燥させる事により口腔内崩壊錠（凍結乾燥型）を調製する事ができる。一つの好ましい態様において、本発明の粘膜投与用ワクチン組成物は、口腔内崩壊錠の形態である。
【０２４６】
例えばエアゾール剤としては、内容物として液剤や流動性が高いゲル剤、クリーム剤、散剤等の微粉末が挙げられる。これらを、噴霧デバイスを用いて気体中に固体または液体の微粒子を分散させる事により、効率良く口腔粘膜、経鼻粘膜といった投与部位に投与する事が可能である。
【０２４７】
＜皮内、皮下、筋肉内投与用ワクチン組成物＞
本発明の皮内、皮下、筋肉内投与用投与用ワクチン組成物は、対象における種々の抗原の皮内、皮下、筋肉内への投与において高い細胞性免疫誘導効果を発揮するものである。
【０２４８】
本明細書において使用するとき、用語「皮内、皮下、筋肉内投与用」組成物は、例えば液剤、懸濁剤、クリーム剤のような注射投与可能なある程度の流動性を有する様態であればよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。
【０２４９】
例えば液剤用溶媒としては、適量の水又は生理食塩水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール等の溶媒を用いることができ、当該溶媒に成分を分散または溶解させて液剤を調製する事ができる。
【０２５０】
例えば水溶性懸濁剤用基剤としては、ヒドロゲル基剤としてのカルボキシビニルポリマー、ゲルベース、無脂肪性軟膏、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、タラガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、オイドラギット、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、ポリエチレングリコール、等を用いることができる。これらの基材を溶媒に溶解し流動性のある懸濁剤を調製する事ができる。溶媒としては、好ましくは生理食塩水であるが、グリセリンやプロピレングリコールも用いる事ができる。
【０２５１】
例えば疎水性懸濁剤用基材としては、親水軟膏、バニシングクリーム等の水／油型基剤；親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、加水ラノリン、コールドクリーム、親水プラスチベース等の油／水型基剤が挙げられる。これらの基材を油脂系溶媒または水に入れ、ホモジナイザー等で高速攪拌させる事により油脂系懸濁剤を調製する事ができる。
【０２５２】
本発明の組成物中における抗原および細胞性免疫誘導促進剤の割合は、特に限定されない。一つの態様において、本発明の組成物は、所望の抗原を、組成物の総重量に基づき、好ましくは０．００１〜４０重量％、より好ましくは０．０１〜３０重量％含む。一つの態様において、本発明の組成物は、細胞性免疫誘導促進剤を、組成物の総重量に基づき、好ましくは０．００１〜３０重量％、より好ましくは０．０１〜２０重量％含む。
【０２５３】
また、本発明の組成物は、必要に応じて、添加剤を含んでいてもよい。添加剤は、基剤の主成分、抗原および細胞性免疫誘導促進剤との適合性、意図する投与レジメン等に応じて、例えば、等張化剤、防腐・殺菌剤、酸化防止剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、吸収促進剤、放出速度制御剤、着色剤、可塑剤、粘着剤等、あるいはそれらの２種以上の組合せから選択され得る。
【０２５４】
本明細書において使用するとき、本発明の組成物に含有させ得る「薬理学的に許容される塩」とは、投与対象に有害な作用を及ぼさず、かつ、該組成物中の成分の薬理活性を消失させない塩を意味し、無機酸塩（例えば塩酸塩やリン酸塩）、有機酸塩（例えば酢酸塩やフタル酸塩、ＴＦＡ塩）、金属塩（アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、アルミニウム塩など）、アミン塩（トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩、ジエタノールアミン塩、ｔ−ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アルギニン塩、ジメチルアンモニウム塩、アンモニウム塩など）を含むが、これらに限定されない。
【０２５５】
抗原の治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康ならびに他の既知の要因に依存して広範に変化し得るが、一般に、１日用量約０．１μｇ〜１ｇ／ｋｇ体重で満足のいく結果が得られる。細胞性免疫誘導促進剤は抗原と同時または逐次的に、好ましくは同時に投与される。細胞性免疫誘導促進剤の有効量は、用いる具体的な細胞性免疫誘導促進剤、他の細胞性免疫誘導促進剤の有無などに依存して広範に変化し得るが、１日用量０．０１μｇ〜１ｇ／ｋｇ体重で満足のいく結果が得られる。１日用量は、１回で投与してもよいが、２回以上、例えば２回、３回、４回または５回などの複数回に分けて投与してもよい。１回あたり連続投与時間は、１分間〜７日間の間で適宜選択される。投与間隔は毎日〜１年に１回（例えば１日１回、２日に１回、３日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１月に１回、３月に１回、６月に１回、１年に１回）またはそれより長期の投与間隔から、患者の状態、疾患の重症度、治療目的か予防目的か等に応じて、適宜選択される。一般に、重度の疾患を現実に有する患者の治療目的では、より高頻度、高用量で抗原を投与し、疾患を有さない患者の予防目的では、より低頻度、低用量で抗原を投与する。
【０２５６】
以下に実施例を示して本発明をさらに詳細かつ具体的に説明するが、本発明は実施例の範囲に限定されるものではない。
【実施例】
【０２５７】
使用した材料
イミキモド：東京化成工業製、クロフィブラート：ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製、フェノフィブラート：和光純薬製、ケルセチン：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、ベルベリン（塩化ベルベリンｎ水和物）：和光純薬製、ノスカピン：和光純薬製、３，３’−ジインドリルメタン：和光純薬製、キサントン：和光純薬製、パルテノリド：和光純薬製、エトドラク：和光純薬製、ロキソプロフェン（ロキソプロフェンＮａ）：陽進堂製、インドメタシン：和光純薬製、アスピリン：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、ジクロフェナク（ジクロフェナクナトリウム）：和光純薬製、ケトプロフェン：和光純薬製、セレコキシブ：ＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製、バルデコキシブ：ＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製、ドコサヘキサエン酸：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、２’，５’-ジデオキシアデノシン：ＢＩＯＭＯＬ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＳＣＨ２３３９０：和光純薬製、ロピニロール（塩酸ロピニロール）：Ｒａｇａｃｔｉｖｅｓ製、ロチゴチン：ＳＴＡＲＮＡＳＣＥＮＳ製、ＧＷ６２７３６８Ｘ：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、スルプロストン：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、クロプロステノール：和光純薬製、ＢＷＡ８６８Ｃ：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、ＲＯ１１３８４５２：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、ロイコトリエンＢ４：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、モンテルカスト（モンテルカストナトリウム）：ＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 、ジレウトン：Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ニコチン酸：和光純薬製、グリチルリチン酸（グリチルリチン酸二カリウム）：和光純薬製、ピルフェニドン：ＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製、トラニラスト：和光純薬製、ファモチジン：和光純薬製、イムピップ(イムピップ二臭化水素酸塩)：ＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製、プロキシファン：ＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製、アゼラスチン(アゼラスチン塩酸塩)：ＬＫＴ Ｌａｂｓ、シメチジン：和光純薬、４−メチルヒスタミン：ＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製、オランザピン：和光純薬製、ヨヒンビン（ヨヒンビン塩酸塩）：和光純薬製、アセチルコリン（塩化アセチルコリン）：和光純薬製、メテルゴリン（メテルゴリンフェニルメチルエステル）：ＴＯＣＲＩＳ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製、クロザピン：和光純薬製、スマトリプタン：ＭＹＵＮＧ  ＩＮ  ＰＨＡＲＭ製、ゾルミトリプタン：Ｃｉｐｌａ製、トルバプタン：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、デスモプレシン：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、ピロカルピン（塩酸ピロカルピン）：和光純薬製、ミドドリン（塩酸ミドドリン）：和光純薬製、プロプラノロール（塩酸プロプラノロール）：和光純薬製、キシラジン：和光純薬製、ノボキニン：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、バクロフェン：東京化成製、ＴＲＡＰ−６：Ｂａｃｈｅｍ製、アデノシン二リン酸：ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ製、ソマトスタチン−１４：Ｂａｃｈｅｍ製、ＧＷ４０５８３３：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、ＳＥＷ２８７１：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製、トリメブチン（マレイン酸トリメブチン）：東京化成製、ロペラミド（ロペラミド塩酸塩）：和光純薬製、メラトニン：ＬＫＴ Ｌａｂｓ、ビフェニルインダノンＡ：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、Ｌ−ＡＰ４（Ｌ―２―アミノ−４−ホスホノ酪酸）：和光純薬製、ジフェンヒドラミン（ジフェンヒドラミン塩酸塩）：和光純薬製、タムスロシン（タムスロシン塩酸塩）：Cipla製、レスベラトロール（レスベラトロール（合成品））：和光純薬製、オキシブチニン（オキシブチニン塩酸塩）：ＳＩＧＭＡ製を用いた。
ＧＰＣ３ペプチド、サバイビン２Ｂペプチド、ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ２４ペプチド、ＭＡＧＥ３＿Ａ２４ペプチド、ＩＰＥＰ８７ペプチド、ＨＥＲ２／ｎｅｕ  Ｅ７５ペプチド、ＰＲ１ペプチド、ＨＥＲ２／ｎｅｕ＿Ａ０２ペプチド、ＭＡＧＥ３＿Ａ０２ペプチド、ＨＢＶｅｎｖペプチド、ＭＵＣ１ペプチド、ＯＶＡペプチド（配列Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ（配列番号１６）の８アミノ酸のペプチド）、Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５、Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５Ｂは、化学合成し、ＨＰＬＣ精製したものを用いた。ＯＶＡ蛋白：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製を用いた。
【０２５８】
評価方法
各投与物を投与した後の免疫誘導レベルについての評価は、ELISPOT法、In vivo CTL アッセイ、担癌マウス試験にて行った。
【０２５９】
ELISPOT法
抗マウスＩＦＮ−γ抗体を固定化したＥＬＩＳＰＯＴプレートのウェルに、脾細胞(３×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ)と抗原ペプチド(１００μＭ)あるいは抗原蛋白（１００μｇ／ｍL）とを培養液とともに入れ、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件にて２０時間、共培養し、ＥＬＩＳＰＯＴ法にてＩＦＮ−γ産生細胞スポット数（スポット数／３×１０６ｃｅｌｌｓ）を評価した。
【０２６０】
In vivo CTL アッセイ
最終免疫投与から7日後に下記の要領で脾臓細胞（ターゲット細胞あるいはコントロール細胞）を移殖し、その１８時間後に脾臓を採取し、ＦＡＣＳ測定を行うことにより % 特異的溶解を求めた。
【０２６１】
手順１．ナイーブマウスの脾臓細胞採取
ナイーブマウス（C57BL/6）から脾臓を摘出し、RPMI1640培地を入れたシャーレ中でスライドガラスを用いてすりつぶした。50 mLチューブに回収後、10℃、1100rpm、5分遠心分離した後、上清を捨て、Lysis Buffer 20 mLを加え、室温で5分インキュベートした。培地を20 mL加えた後、遠心分離した後、培地を加え、セルストレーナーに通した。
【０２６２】
手順２．脾臓細胞の抗原標識
手順１で調製した脾臓細胞を10℃、1100rpm、5分遠心分離した後、上清を捨て、HBSS bufferを加えて2×107 cells/mLとした。この細胞液を２本の50mLチューブに分注し、一方の細胞液に最終濃度10μMとなるように100μM抗原溶液（抗原は各免疫投与物に配合した抗原）を加えてターゲット細胞とした。もう一方の細胞はコントロール細胞とした。両方の細胞を37℃で１時間インキュベートした後、遠心分離し、上清を捨て、培地を加えた。
【０２６３】
手順３．脾臓細胞のCFSE標識 
手順２で抗原標識した細胞を遠心分離し、0.1% BSA-PBSを1×107 cells/mLとなるように加えた。ターゲット細胞液に5 mM CFSE溶液を最終濃度10μMとなるように加え、コントロール細胞液に5 mM CFSE溶液を最終濃度1μMとなるように加え、ボルテックスした後37℃で10分インキュベートした。その後遠心分離し、上清を捨て、培地を加えた。
【０２６４】
手順４．脾臓細胞移植
手順３でCFSE標識した細胞を遠心分離し、上清を捨て、HBSS bufferを用い、5×107 cells/mLとなるように調製した。ターゲット細胞液とコントロール細胞液を等量混合し、免疫したマウスに200 μLずつ眼窩静脈から投与した（移植細胞数：1×107 cells/匹）。
【０２６５】
手順５．免疫マウスの脾臓細胞調製とFACS測定
脾臓細胞移植の18時間後、脾臓を摘出し、手順１と同様に脾臓細胞を調製した。その後、FACSによりCFSE陽性細胞を検出し、CFSE high細胞（ターゲット細胞）とCFSE low細胞（コントロール細胞）の比率から、以下の式より細胞傷害活性を評価した。この指標により抗原特異的に誘導した免疫が生体内で抗原提示細胞を特異的に攻撃する能力を評価し、本発明の投与物の効果が高いことを確認した。
r= (% CFSE low 細胞)/(% CFSE high 細胞)
% 特異的溶解=(1-(r非免疫/r免疫))×100
【０２６６】
担癌マウス試験
C57BL/6マウスにOVA発現E.G7癌細胞（E.G7)(ATCCより購入)を皮下注射により接種した（２×１０６ｃｅｌｌｓ／匹）。その後、３〜４日毎に５回免疫を行い、癌細胞接種から25日目に腫瘍の大きさを評価した。
腫瘍成長の阻害により誘導した免疫の効果を評価し、本発明の投与物の効果が高いことを確認した。
【０２６７】
各投与剤型ごとの調整方法と評価結果を以下に示す。
【０２６８】
経皮投与用クリーム剤の調製
下記表１〜２３の組成を有するクリーム剤を調製した。具体的には、表１〜２３中に明記した配合量で、抗原（ペプチド又はタンパク）、Ｔｈ２細胞分化抑制剤、Ｔｈ１アジュバント、ヘルパーペプチド、１５重量部のジメチルスルホキシドを配合し、そこに基材（ベースクリーム）を加えて全１００重量部とし、混和して、クリーム剤を得た。用いたベースクリームは、表２４に記載の組成にて材料を配合し、混和して調製したものである。
ＰＥＴフィルム／ＰＥＴ不織布積層品（面積０．７ｃｍ２）を固定用粘着テープの中央部にＰＥＴフィルム側をテープ側にして貼り合わせた複合基材を用意した。この複合基材の不織布部分にクリーム剤４ｍｇを塗布したものを免疫実験の投与サンプルとした。
【０２６９】
経皮投与用クリーム剤のマウス免疫試験
上記の通りに製造したクリーム剤を用いて、免疫評価用モデル動物を用いてマウス免疫試験を行った。免疫誘導レベルの評価は、ＥＬＩＳＰＯＴ法によって行った。具体的には、マウス背部を毛刈りし、毛刈りによる皮膚ダメージを回復させるための飼育期間を設けた後、マウスの背部皮膚に各クリーム剤４ｍｇを２４時間投与して除去し、６日間の飼育を行い、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。投与から６日間経過後に脾臓を摘出し、脾細胞懸濁液を調製した。抗マウスＩＦＮ−γ抗体を固定化したＥＬＩＳＰＯＴプレートのウェルに、脾細胞(３×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ)と抗原ペプチド(１００μＭ)あるいは抗原蛋白（１００μｇ／ｍL）とを培養液とともに入れ、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件にて２０時間、共培養し、ＥＬＩＳＰＯＴ法にてＩＦＮ−γ産生細胞スポット数（スポット数／３×１０６ｃｅｌｌｓ）を評価した。
抗原の種類、ヘルパーペプチドの有無および種類の異なる様々な系のクリーム剤において、Th2細胞分化抑制剤の効果を示す。実施例および比較例について、使用したマウスと共に表１〜２３に示す。実施例として示した処方においては、いずれもTh2細胞分化抑制剤により免疫誘導レベルが増強される。評価結果を示した実施例条件においては、いずれもTh2細胞分化抑制剤により免疫誘導レベルが増強された。なお、表２の結果を図１に示す。図１に示すとおり、Ｔｈ２細胞分化抑制剤にＴｈ１アジュバントを併用することにより、相乗的な効果が得られた。
表２３において、本発明における第一の細胞性免疫誘導促進剤（シクロオキシゲナーゼ阻害剤）と第二の細胞性免疫誘導促進剤（イミキモドあるいはc-di-GMP）との特性の違いを比較評価した。その結果、第一の細胞性免疫誘導促進剤（ロキソプロフェン）を配合した実施例クリームは、第二の細胞性免疫誘導促進剤（イミキモドあるいはc-di-GMP）を配合した比較例クリームと異なる特徴を示した。すなわち、誘導した免疫の強さ（ELISPOT結果およびin vivo CTLアッセイ）はそれほど強くないにも関わらず、効果的に腫瘍サイズの増大化を抑制した。
【０２７０】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【０２７１】
【表２】
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【０２７２】
【表３】
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【０２７３】
【表４】
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【０２７４】
【表５】
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【０２７５】
【表６】
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【０２７６】
【表７】
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【０２７７】
【表８−１】
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【表８−２】
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【表８−３】
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【表８−４】
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【表８−５】
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【表８−６】
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【表８−７】
2014169281.tif 000083
【表８−８】
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【０２７８】
【表９】
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【０２７９】
【表１０】
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【０２８０】
【表１１】
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【０２８１】
【表１２】
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【０２８２】
【表１３】
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【０２８３】
【表１４−１】
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【表１４−２】
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【表１４−３】
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【表１４−４】
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【表１４−５】
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【０２８４】
【表１５】
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【０２８５】
【表１６】
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【０２８６】
【表１７】
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【０２８７】
【表１８】
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【０２８８】
【表１９】
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【０２８９】
【表２０】
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【０２９０】
【表２１】
2014169281.tif 000101
【０２９１】
【表２２】
2014169281.tif 000102
【０２９２】
【表２３】
2014169281.tif 000103
【０２９３】
【表２４】
2014169281.tif 000104
【０２９４】
白色ワセリン、モノステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸、ベンジルアルコール、ステアリルアルコール、ポリソルベート６０、濃グリセリン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は和光純薬工業から購入した。セタノールは東京化成工業から購入した。
【０２９５】
（ＴＳＬＰレベルの測定方法）
製剤投与終了時に、マウス背部皮膚を摘出し、抽出溶媒中（プロテアーゼ阻害剤（Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｕｓｅ,  ＳＩＧＭＡ―ＡＬＤＲＩＣＨ）と１０μＭインドメタシン（和光純薬）を含むＰＢＳ溶液）でホモジナイザー（ヒストコロン、マイクロテック・ニチオン）を用い皮膚を破砕した。破砕した皮膚を４℃、９０００ｇで１０分間遠心分離した後、上清を回収した。上清中のＴＳＬＰ量をＥＬＩＳＡ（Ｍｏｕｓｅ  ＴＳＬＰ  Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）により測定した。また、上清中の総タンパク量をＢＣＡ法（Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｔｈｅｒｍｏ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ）により測定し、ＴＳＬＰ量を総タンパク量で除することで標準化した。
【０２９６】
（経皮水分蒸散量測定）
携帯型閉鎖チャンバー方式水分蒸散量測定装置（アサヒバイオメッド製、ＶＡＰＯ  ＳＣＡＮ  ＡＳ−ＶＴ１００ＲＳ）を用い、マウス皮膚に当該機器を５〜１５秒程度接触させる事により測定を行った。マウス皮膚に前処理を行った１０分後に測定した値を経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）（ｇ／ｈ・ｍ２）とした。
【０２９７】
経皮投与用テープ剤の調製
テープ剤に用いる粘着剤（アクリル系粘着剤）を次の通りに調製した。不活性ガス雰囲気下、アクリル酸２−エチルへキシル７５重量部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２２重量部、アクリル酸３重量部およびアゾビスイソブチロニトリル０．２重量部を酢酸エチル中６０℃にて溶液重合させてアクリル系粘着剤溶液を得た。
【０２９８】
該アクリル系粘着剤溶液を用いて表２５、２６の組成を有する経皮投与用テープ剤を調製した。具体的には、表２５、２６中に明記した配合量で、抗原ペプチド又は抗原タンパク、Ｔｈ２細胞分化抑制剤、Ｔｈ１アジュバント、ヘルパーペプチド、ならびに３４重量部のイソプロピルミリスチン酸、粘着剤溶液および有機溶媒（酢酸エチル、エタノール、トルエンなど）を配合、混和し、乾燥後の厚みが約８０μｍになるように剥離ライナーに展延し、乾燥により有機溶媒を除去して、支持体を貼り合わせてテープ剤を調製した。粘着剤溶液は、有機溶媒乾燥後における各成分と粘着剤の合計が１００重量部となるように配合した。このテープ剤を面積０．７ｃｍ２になるようカットしたものを免疫実験の投与サンプルとした。投与時には剥離ライナーを剥して投与した。
支持体にはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム（厚さ２５μｍ）を用いた。剥離ライナーには、シリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製ライナー（厚さ７５μｍ）を用いた。
【０２９９】
経皮投与用テープ剤のマウス免疫試験２（テープ剤）
上記の通り調製したテープ剤を用いて、免疫評価用モデル動物を用いてマウス免疫試験を行った。免疫誘導レベルの評価は、ＥＬＩＳＰＯＴ法によって行った。具体的には、マウス背部を毛刈りし、毛刈りによる皮膚ダメージを回復させるための飼育期間を設けた後、マウスの背部皮膚に各テープ剤０．７ｃｍ２を２４時間投与した後除去し、６日間の飼育を行い、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。投与から６日間経過後に脾臓を摘出し、脾細胞懸濁液を調製した。抗マウスＩＦＮ−γ抗体を固定化したＥＬＩＳＰＯＴプレートのウェルに、脾細胞(３×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ)と抗原ペプチド(１００μＭ)とを培養液とともに入れ、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件にて２０時間、共培養し、ＥＬＩＳＰＯＴ法にてＩＦＮ−γ産生細胞スポット数（スポット数／３×１０６ｃｅｌｌｓ）を評価した。
実施例および比較例について、使用したマウスと共に表２５、２６に示す。表中の「遺伝子改変マウス」は、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１型ＭＨＣ拘束性ペプチドによる細胞性免疫誘導を評価可能な遺伝子改変マウスである。実施例として示した処方においては、いずれもTh2細胞分化抑制剤により免疫誘導レベルが増強される。評価結果を示した実施例条件においては、いずれもTh2細胞分化抑制剤により免疫誘導レベルが増強された。
また、Ｔｈ２細胞分化抑制剤にＴｈ１アジュバントを併用することにより、相乗的な効果が得られた。
【０３００】
【表２５】
2014169281.tif 000105
【０３０１】
【表２６】
2014169281.tif 000106
【０３０２】
皮下投与用注射剤の調製
表２７〜３５の組成を有する皮下投与用注射剤を調製し、免疫実験の投与サンプルとした。具体的には、表２７〜３５に記載される配合量の抗原（ペプチドまたは蛋白）、Ｔｈ２細胞分化抑制剤、ヘルパーペプチド、更に徐放性基材としてのＭｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ５１ＶＧ（ＳＥＰＰＩＣ製）に、１０重量部の添加剤（ジメチルスルホキシド）および基剤としての生理食塩水を添加して合計１００重量部とし、混和して注射剤を調製した。
【０３０３】
皮下投与用注射剤のマウス免疫試験
上記の通り調製した注射剤を用いて、免疫評価用モデル動物を用いてマウス免疫試験を行った。免疫誘導レベルの評価は、ＥＬＩＳＰＯＴ法によって行った。具体的には、マウス背部を毛刈りし、毛刈りによる皮膚ダメージを回復させるための飼育期間を設けた後、マウス背部皮下に各注射剤２００μＬを注射投与した後、６日間の飼育を行い、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。投与から６日間経過後に脾臓を摘出し、脾細胞懸濁液を調製した。抗マウスＩＦＮ−γ抗体を固定化したＥＬＩＳＰＯＴプレートのウェルに、脾細胞(３×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ)と抗原ペプチド(１００μＭ)とを培養液とともに入れ、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件にて２０時間、共培養し、ＥＬＩＳＰＯＴ法にてＩＦＮ−γ産生細胞スポット数（スポット数／３×１０６ｃｅｌｌｓ）を評価した。
抗原の種類、ヘルパーペプチドの有無および種類の異なる様々な系の注射剤において、Th2細胞分化抑制剤の効果を示す。実施例および比較例について、使用したマウスと共に表２７〜３５に示す。実施例として示した処方においては、いずれもTh2細胞分化抑制剤により免疫誘導レベルが増強される。評価結果を示した実施例条件においては、いずれもTh2細胞分化抑制剤により免疫誘導レベルが増強された。
【０３０４】
【表２７−１】
2014169281.tif 000107
【表２７−２】
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【表２７−３】
2014169281.tif 000109
【０３０５】
【表２８−１】
2014169281.tif 000110
【表２８−２】
2014169281.tif 000111
【表２８−３】
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【表２８−４】
2014169281.tif 000113
【表２８−５】
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【表２８−６】
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【０３０６】
【表２９】
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【０３０７】
【表３０】
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【０３０８】
【表３１】
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【０３０９】
【表３２】
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【０３１０】
【表３３】
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【０３１１】
【表３４】
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【０３１２】
【表３５】
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【０３１３】
経鼻投与用液剤の調製
表３６〜４５の組成を有する経鼻投与用液剤を調製し、免疫実験の投与サンプルとした。具体的には、表３６〜４５に記載される配合量の抗原（ペプチドまたは蛋白）、Ｔｈ２細胞分化抑制剤、ヘルパーペプチド、２０重量部の添加剤（ジメチルスルホキシド）および基剤としての生理食塩水を添加して合計１００重量部とし、混和して液剤を調製した。
【０３１４】
経鼻投与用液剤のマウス免疫試験
上記の通り調製した経鼻投与用液剤を用いて、免疫評価用モデル動物を用いてマウス免疫試験を行った。免疫誘導レベルの評価は、ＥＬＩＳＰＯＴ法によって行った。具体的には、マウスに麻酔をした後、鼻腔から経鼻投与用液剤１０μＬを吸引させ、１週間後、再度鼻腔から経鼻投与用液剤１０μＬを吸引させ、その後６日間飼育を行い、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。投与から６日間経過後に脾臓を摘出し、脾細胞懸濁液を調製した。抗マウスＩＦＮ−γ抗体を固定化したＥＬＩＳＰＯＴプレートのウェルに、脾細胞(３×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ)と抗原ペプチド(１００μＭ)とを培養液とともに入れ、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件にて２０時間、共培養し、ＥＬＩＳＰＯＴ法にてＩＦＮ−γ産生細胞スポット数（スポット数／３×１０６ｃｅｌｌｓ）を評価した。
抗原の種類、ヘルパーペプチドの有無および種類の異なる様々な系の経鼻投与液剤において、Th2細胞分化抑制剤の効果を示す。実施例および比較例について、使用したマウスと共に表３６〜４５に示す。実施例として示した処方においては、いずれもTh2細胞分化抑制剤により免疫誘導レベルが増強される。評価結果を示した実施例条件においては、いずれもTh2細胞分化抑制剤により免疫誘導レベルが増強された。
【０３１５】
【表３６−１】
2014169281.tif 000123
【表３６−２】
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【表３６−３】
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【表３６−４】
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【表３６−５】
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【表３６−６】
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【表３６−７】
2014169281.tif 000129
【０３１６】
【表３７−１】
2014169281.tif 000130
【表３７−２】
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【表３７−３】
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【表３７−４】
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【０３１７】
【表３８−１】
2014169281.tif 000134
【表３８−２】
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【表３８−３】
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【表３８−４】
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【表３８−５】
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【０３１８】
【表３９】
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【０３１９】
【表４０】
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【０３２０】
【表４１】
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【０３２１】
【表４２】
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【０３２２】
【表４３】
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【０３２３】
【表４４】
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【０３２４】
【表４５】
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【０３２５】
舌下投与用液剤の調製
表４６〜５５の組成を有する舌下投与用液剤を調製し、免疫実験の投与サンプルとした。具体的には、表４６〜５５に記載される配合量の抗原（ペプチドまたは蛋白）、Ｔｈ２細胞分化抑制剤、ヘルパーペプチド、２０重量部の添加剤（ジメチルスルホキシド）および基剤としての生理食塩水を添加して合計１００重量部とし、混和して液剤を調製した。
【０３２６】
舌下投与用液剤のマウス免疫試験
上記の通り調製した舌下投与用液剤を用いて、免疫評価用モデル動物を用いてマウス免疫試験を行った。免疫誘導レベルの評価は、ＥＬＩＳＰＯＴ法によって行った。具体的には、マウスに麻酔をした後、舌下部に舌下投与用液剤２０μＬを投与し２分間そのまま維持させ、１週間後、再度舌下に舌下投与用液剤２０μＬを投与し２分間そのまま維持させ、その後６日間飼育を行い、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。投与から６日間経過後に脾臓を摘出し、脾細胞懸濁液を調製した。抗マウスＩＦＮ−γ抗体を固定化したＥＬＩＳＰＯＴプレートのウェルに、脾細胞(３×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ)と抗原ペプチド(１００μＭ)とを培養液とともに入れ、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件にて２０時間、共培養し、ＥＬＩＳＰＯＴ法にてＩＦＮ−γ産生細胞スポット数（スポット数／３×１０６ｃｅｌｌｓ）を評価した。
抗原の種類、ヘルパーペプチドの有無および種類の異なる様々な系の舌下投与液剤において、Th2細胞分化抑制剤の効果を示す。実施例および比較例について、使用したマウスと共に表４６〜５５に示す。実施例として示した処方においては、いずれもTh2細胞分化抑制剤により免疫誘導レベルが増強される。評価結果を示した実施例条件においては、いずれもTh2細胞分化抑制剤により免疫誘導レベルが増強された。
【０３２７】
【表４６−１】
2014169281.tif 000146
【表４６−２】
2014169281.tif 000147
【表４６−３】
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【表４６−４】
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【表４６−５】
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【表４６−６】
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【表４６−７】
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【０３２８】
【表４７−１】
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【表４７−２】
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【表４７−３】
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【表４７−４】
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【表４７−５】
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【表４７−６】
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【０３２９】
【表４８−１】
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【表４８−２】
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【表４８−３】
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【表４８−４】
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【表４８−５】
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【０３３０】
【表４９】
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【０３３１】
【表５０】
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【０３３２】
【表５１】
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【０３３３】
【表５２】
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【０３３４】
【表５３】
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【０３３５】
【表５４】
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【０３３６】
【表５５】
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【０３３７】
舌下投与用フィルム製剤の調製
Ｄ−マンニトール（ロケット製）４６重量部及びポリエチレングリコール４００（和光純薬製）２．６重量部に精製水１５０重量部を添加し、超音波攪拌した。ここにヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製、ＨＰＣ−ＳＳＬ)４６重量部、さらに乾燥後の濃度が表５６に示す濃度となるような量の抗原ペプチド、Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５、およびＴｈ２細胞分化抑制剤を添加し、十分に攪拌混合した。当該溶液の１／１００量（２．５重量部）をポリエチレンテレフタレート製剥離フィルム上に滴下し、風乾及び減圧乾燥し、１重量部のフィルム状製剤を得た。抗原ペプチド、Ｔｈ２細胞分化抑制剤の入手元は上記経皮投与用クリーム剤の場合と同様である。
【０３３８】
舌下投与用口腔内崩壊錠の調製
ゼラチン（水溶性ゼラチンＣＳＦ、ニッピ製）２０重量部及びＤ-マンニトール７４．６重量部に精製水５００重量部を添加し、攪拌溶解した。ここに乾燥後の濃度が表５６に示す濃度となるような量の抗原ペプチド、Ｐｅｐｔｉｄｅ−２５、およびＴｈ２細胞分化抑制剤を添加し、溶解させた。当該溶液を成形されたアルミ容器に分注し、一昼夜、凍結乾燥処理を行い、口腔内崩壊錠を得た。マウス免疫試験の際には、当該口腔内崩壊錠を粉砕し、１０ｍｇを秤量し用いた。抗原ペプチド、Ｔｈ２細胞分化抑制剤の入手元は上記経皮投与用クリーム剤の場合と同様である。
【０３３９】
舌下投与用フィルム製剤及び舌下投与用口腔内崩壊錠のマウス免疫試験
上記の通り調製した舌下投与用フィルム剤または舌下投与用口腔内崩壊錠を用いて、免疫評価用モデル動物を用いてマウス免疫試験を行った。免疫誘導レベルの評価は、ＥＬＩＳＰＯＴ法によって行った。具体的には、マウスに麻酔をした後、舌下部に舌下投与用フィルム剤または舌下投与用口腔内崩壊錠を投与し２分間そのまま維持させ、１週間後、再度舌下に舌下投与用フィルム剤または舌下投与用口腔内崩壊錠を投与し２分間そのまま維持させ、その後６日間飼育を行い、抗原特異的な細胞性免疫の誘導レベルを評価した。投与から６日間経過後に脾臓を摘出し、脾細胞懸濁液を調製した。抗マウスＩＦＮ−γ抗体を固定化したＥＬＩＳＰＯＴプレートのウェルに、脾細胞(３×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ)と抗原ペプチド(１００μＭ)とを培養液とともに入れ、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件にて２０時間、共培養し、ＥＬＩＳＰＯＴ法にてＩＦＮ−γ産生細胞スポット数（スポット数／３×１０６ｃｅｌｌｓ）を評価した。
免疫試験の結果を、使用したマウスと共に下記表５６に示す。
フィルム剤あるいは口腔内崩壊錠の剤型においても実施例条件において、Th2細胞分化抑制剤により免疫誘導レベルが増強された。
【０３４０】
【表５６】
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【０３４１】
抗原を含むワクチン組成物において、経皮投与、粘膜投与、注射投与において、細胞性免疫誘導の促進に有効な第一の細胞性免疫誘導促進剤を評価した。
その結果、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体拮抗薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上の第一の細胞性免疫誘導促進剤が有効であることが明らかになった。
より具体的には、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＴＳＬＰ産生抑制剤、アデニル酸シクラーゼ阻害剤、オメガ３脂肪酸、ＰＰＡＲ作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、ドーパミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体作動薬、アンジオテンシン受容体作動薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、トロンビン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬、ＡＤＰ受容体作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体作動薬、カンナビノイド受容体作動薬、スフィンゴシン１リン酸受容体作動薬、代謝型グルタミン酸受容体作動薬、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＴＧＦ−β産生抑制剤、およびＴｈ２サイトカイン阻害剤からなる群より選択される１種以上の第一の細胞性免疫誘導促進剤が免疫結果の点で有効であった。
より好ましくは、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＴＳＬＰ産生抑制剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＰＰＡＲ作動薬、ＴＧＦ-β産生抑制剤、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体拮抗薬、アドレナリン受容体拮抗薬、オピオイド受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬および代謝型グルタミン酸受容体作動薬からなる群より選択される１種以上の第一の細胞性免疫誘導促進剤が有効であった。
さらに好ましくは、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＴＳＬＰ産生抑制剤、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、ＰＰＡＲ作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、オピオイド受容体作動薬およびメラトニン受容体作動薬からなる群より選択される１種以上の第一の細胞性免疫誘導促進剤が特に有効であった。
【０３４２】
また、ＴＬＲリガンド、環状ジヌクレオチドおよび免疫調節低分子薬物からなる群より選択される１種以上の第二の細胞性免疫誘導促進剤および／またはヘルパーペプチドを更に含むことによる細胞性免疫誘導のさらなる促進も見出された。
【０３４３】
また、経皮投与においては、クリーム剤での効果確認だけでなく、投与簡便性や保存安定性の観点で、より好ましい剤型である、テープ剤でも強い免疫誘導を確認した。
粘膜投与については、安全性の観点で経鼻投与よりも舌下投与の方が好ましいが、液剤での効果確認だけでなく、投与簡便性や保存安定性の観点で好ましい剤型である、フィルム剤や口腔内崩壊錠でも強い免疫誘導を確認した。
注射投与においても強い免疫誘導効果を確認した。
【図１】
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【配列表】
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