(57)【要約】【課題】水溶性有効成分の経皮吸収性を向上した発泡性皮膚外用剤を提供すること。【解決手段】二酸化炭素を発生する皮膚外用剤中に水溶性有効成分を含有する発泡性皮膚外用剤であって、特に、互いに分離した二剤からなり、前記二剤の一方が重炭酸塩を、他方が重炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質を含有し、前記二剤のいずれか一方又は両方に、少なくとも水溶性有効成分を含有させたもの、又は、一剤からなり、前記一剤に少なくとも重炭酸塩、前記重炭酸塩と反応して二酸化炭素を生じさせる酸性物質、水溶性有効成分を含有させたものが好ましい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
二酸化炭素を発生する皮膚外用剤中に水溶性有効成分を含有する発泡性皮膚外用剤。
【請求項２】
互いに分離した二剤からなる発泡性皮膚外用剤であって、前記二剤の一方が重炭酸塩を、他方が前記重炭酸塩と反応して二酸化炭素を生じさせる酸性物質を含有し、前記二剤のいずれか一方又は両方に、少なくとも水溶性有効成分を含有する請求項1記載の発泡性皮膚外用剤。
【請求項３】
一剤からなる発泡性皮膚外用剤であって、前記一剤に少なくとも重炭酸塩、前記重炭酸塩と反応して二酸化炭素を生じさせる酸性物質、水溶性有効成分を含有する請求項１記載の発泡性皮膚外用剤。
【請求項４】
前記水溶性有効成分が、ポリフェノール類及び水溶性ビタミン類からなる群より選択される１種以上を含む請求項１〜３いずれか１項記載の発泡性皮膚外用剤。
【請求項５】
前記水溶性有効成分が、松樹皮抽出物を含む請求項１〜４いずれか１項記載の発泡性皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、発泡性皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚外用剤において、皮膚老化防止効果や抗酸化効果等の機能が発揮されるためには、有効成分を皮膚に十分に浸透させる必要がある。しかしながら、多くの水溶性有効成分は、いずれも肌に対し高い効果を有しているものの、皮膚吸収性が低いという問題を有する。
【０００３】
そのため、これらの有効成分の肌への効果を維持しながら各成分を化粧料等の皮膚外用剤へ配合するために、水溶性の有効成分を油溶性にして皮膚吸収性を向上させる検討がなされている。油溶性にされた有効成分としては、例えばビタミンＣパルミテート等（特許文献１）がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００２−５１０２８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記検討は、有効成分ごとに適した方法を採用する必要があり、また、有効成分を変性することを必要とするために、コストの増大を招いていた。
【０００６】
本発明は、上記事情に鑑み、簡便に、水溶性有効成分の経皮吸収性を向上した発泡性皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、美白、皮膚老化防止あるいは抗酸化効果等を発揮する各種の水溶性物質を、炭酸気泡を発生する発泡性皮膚外用剤中に含有させることによって、経皮吸収性を向上させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は以下のものを提供する。
【０００８】
本発明の第１の態様は、二酸化炭素を発生する皮膚外用剤中に水溶性有効成分を含有する発泡性皮膚外用剤である。
【０００９】
本発明の第２の態様は、互いに分離した二剤からなる発泡性皮膚外用剤であって、前記二剤の一方が重炭酸塩を、他方が前記重炭酸塩と反応して二酸化炭素を生じさせる酸性物質を含有し、前記二剤のいずれか一方又は両方に、少なくとも水溶性有効成分を含有する発泡性皮膚外用剤である。
【００１０】
本発明の第３の態様は、一剤からなる発泡性皮膚外用剤であって、前記一剤に少なくとも重炭酸塩、前記重炭酸塩と反応して二酸化炭素を生じさせる酸性物質、水溶性有効成分を含有する請求項１記載の発泡性皮膚外用剤である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、簡便に、水溶性有効成分の経皮吸収性を向上した発泡性皮膚外用剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ヒト３次元培養皮膚モデルの説明図である。
【図２】アッセイプレートの説明図である。
【図３】ヒト３次元培養皮膚モデルに被検物質を添加してから３０分後の松樹皮抽出物の経皮透過量を示す図である。
【図４】ヒト３次元培養皮膚モデルに被検物質を添加してから１時間後の松樹皮抽出物の経皮透過量を示す図である。
【図５】ヒト３次元培養皮膚モデルに被検物質を添加してから２時間後の松樹皮抽出物の経皮透過量を示す図である。
【図６】ヒトの角質層を用いたリボフラビンの経皮透過量促進効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明は、これらの実施形態に何ら限定されるものではない。
【００１４】
本発明の発泡性皮膚外用剤は、二酸化炭素を発生する皮膚外用剤中に水溶性有効成分を含有することを要す。また、皮膚等に塗布した時の炭酸の発泡量を最適な量に調整しやすくするため、該発泡性皮膚外用剤を一剤とし、水不存在下で重炭酸塩とこれと反応して発泡を生じさせる酸性物質と水溶性有効成分を少なくとも含有し、使用時に水を添加することを要す発泡性皮膚外用剤としてもよいし、該発泡性皮膚外用剤を互いに分離した二剤とし、その二剤の一方が重炭酸塩を、他方が重炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質を含有し、そのいずれか一方又は両方に、少なくとも水溶性有効成分を含有することを要す発泡性皮膚外用剤としてもよい。
【００１５】
（１）重炭酸塩（炭酸水素塩）
本発明に用いる重炭酸塩としては、酸と反応して二酸化炭素を発生する重炭酸塩が使用される。好ましくは炭酸水素アンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水酸化マグネシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩があげられこれらの１種又は２種以上が用いられる。これらのうちでも、程よい発泡力を実現し経皮吸収性を向上することができる点で、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【００１６】
本発明の発泡性皮膚外用剤中に含まれる重炭酸塩の含有量としては、特に制限なく、目的に応じて適宜設定することができる。発泡量の観点で、発泡性皮膚外用剤全体として１３質量％以上であることが好ましい。
【００１７】
（２）酸性物質
本発明に用いる酸性物質としては、有機酸、無機酸のいずれでもよく、これらの１種又は２種以上が用いられる。
【００１８】
有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸等の直鎖脂肪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸等のジカルボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ヒドロキシアクリル酸、α−オキシ酪酸、グリセリン酸、タルトロン酸、サリチル酸、没食子酸、トロパ酸、アスコルビン酸、グルコン酸等のオキシ酸等が挙げられる。なかでも、安全性、水への溶解性の観点から、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、コハク酸が好ましい。無機酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等を使用することができる。
【００１９】
本発明の発泡性皮膚外用剤中に含まれる酸性物質の含有量としては、特に制限なく、目的に応じて適宜設定することができる。発泡量の観点で、発泡性皮膚外用剤全体として２０質量％以上であることが好ましい。
【００２０】
（３）水溶性有効成分
本発明の水溶性物質は、水溶性で、皮膚外用剤として使用された場合に、美白、皮膚老化防止、あるいは抗酸化効果等の皮膚に対する有用な効果を奏するものであれば、特に限定されることなく、目的に応じ使用することができる。
【００２１】
例えば、多糖類、タンパク又はペプチド等、ポリフェノール及びビタミン等の抗酸化剤、ミネラル等が挙げられる。これらは、合成により単独化合物で、又は、天然物から抽出により得た混合物、あるいはこれを精製して得た単独化合物のかたちで使用することができる。また、その他、通常水溶性のローションに含有される成分が幅広く使用できる。
【００２２】
上記した成分のなかでも、皮膚老化防止効果や抗酸化効果の観点から、特に、ポリフェノール及びビタミン等の抗酸化剤を含むことが好ましい。
【００２３】
水溶性のポリフェノールとしては、水溶性であれば特に限定なく、例えばフラボノイド系色素、アントシアニン類等を目的に応じ使用することができる。例えば、フラボン、フラボノール、フラバノン、フラバノール等のフラボノイド系色素や、プロアントシアニジン類や、アントシアニジン類（シアニジン、デルフィニジン、マルビジン等）の配糖体のアントシアニン系色素を挙げることができ、これらのうち１種あるいは２種以上の混合物が使用できる。
【００２４】
また、これらのうち、プロアントシアニジンは、各種植物中に存在する縮合又は重合（以下、縮重合という）したタンニンで、フラバン−３−オール又はフラバン−３，４−ジオールを構成単位として縮重合した化合物群であり、高い抗酸化作用を有することで知られる。これらは、酸処理によりシアニジン、デルフィニジン、ペラルゴニジン等のアントシアニジンを生成することから、その名称が与えられている。プロアントシアニジンの中でも、特に重合度が２〜４の縮重合体をオリゴメリック・プロアントシアニジン（ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎ；以下、ＯＰＣという）という。
【００２５】
プロアントシアニジンは、植物の葉、樹皮、果物の皮もしくは種の部分に集中的に含まれている。プロアントシアニジン、特に上記ＯＰＣは、具体的には、松、樫、山桃等の植物の樹皮；ブドウ、ブルーベリー、イチゴ、アボガド、ニセアカシア、コケモモの果実もしくは種子；大麦；小麦；大豆；黒大豆；カカオ；小豆；トチの実の殻；ピーナッツの薄皮；イチョウ葉等に含まれている。上記植物の樹皮、果実もしくは種子の粉砕物、又はこれらの抽出物のような材料を使用することができる。上記プロアントシアニジンを含む植物のうち、ＯＰＣを豊富に含む松樹皮が原料として好ましく用いられる。上記抽出物は、さらに、夾雑物を除去したものが好ましい。
【００２６】
上記松樹皮抽出物としては、フランス海岸松（Ｐｉｎｕｓ  Ｍａｒｔｉｍａ）、カラマツ、クロマツ、アカマツ、ヒメコマツ、ゴヨウマツ、チョウセンマツ、ハイマツ、リュウキュウマツ、ウツクシマツ、ダイオウマツ、シロマツ、カナダのケベック地方のアネダ等のマツ目に属する植物の樹皮の抽出物が好ましく用いられる。中でも、フランス海岸松（Ｐｉｎｕｓ  Ｍａｒｔｉｍａ）の樹皮抽出物が好ましく、東洋新薬製の松樹皮抽出物（フラバンジェノール（登録商標））がさらに好ましい。
【００２７】
水溶性のビタミンとしては、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ９（葉酸）等及びこれらの塩や変性物が挙げられる。
【００２８】
上記発泡性皮膚外用剤の剤形としては、水溶性有効成分を含有し炭酸ガスを発生させるものであれば、特に限定されることはない。一剤式とする場合は、重炭酸塩とこれと反応して発泡を生じさせる酸性物質を含有する固体、粉末、あるいは顆粒状の剤とし、使用時に水を添加することで炭酸ガスを発生できるものであることが好ましい。二剤式とする場合は、重炭酸塩とこれと反応して発泡を生じさせる酸性物質を別々に含有し、混合時に炭酸ガスを発生できるものであれば、特に限定されることなく、様々な剤形の組み合わせが採用できる。例えば、両者とも液剤とする場合、一方を固体、粉末、あるいは顆粒状の剤とし他方を液剤とする場合、一方を固体、粉末、あるいは顆粒状の剤とし他方を粘性を有する組成物（粘性剤）とする場合、両者とも粘性剤とする場合、両者とも固体、粉末、あるいは顆粒状の剤とし使用時に水を添加する場合等が広く適用可能である。この中でも、発生する炭酸ガスを長期間留めその効果を長時間持続させる観点から、皮膚への塗布時に粘性剤として使用できる発泡性皮膚外用剤が好ましい。
【００２９】
＜液剤＞
本発明の二剤のうちいずれかを液剤とする場合には、該液剤には、少なくとも、上記の、重炭酸塩、あるいは重炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質のいずれかと、水溶性有効成分が含まれ、これに加えて溶媒及びその他成分を含むこともできる。含有される成分について、以下に説明する。
【００３０】
（１）溶媒
本願発明の溶媒としては、精製水、エタノール、グリセリン、ジプロピレングリコール１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール等の多価アルコール、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、植物油剤、生理食塩水等が挙げられる。精製水としては、通常、化粧品、医薬品等に用いられる水であれば、特に制限なく使用することができる。これらのうちいずれか２種以上を混合して使用することも可能である。
（２）その他成分
その他成分としては、消泡剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、清涼化剤、香料、ハーブエキス等の各種植物エキス色素、ｐＨ調整剤、保湿剤、界面活性剤、防腐剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、殺菌剤、感触改良剤等が挙げられる。消泡剤としては、例えばジメチルポリシロキサン又はシリコン消泡剤等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸水素ナトリウム又はリン酸二カリウム等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばエタノール、ショ糖脂肪酸エステル又はマクロゴール等が挙げられる。清涼化剤としては、例えばｌ−メントール又はハッカ水等が挙げられる。上記懸濁化剤としては、例えば、カオリン、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、メチルセルロース又はトラガント等が挙げられる。
【００３１】
＜粘性剤＞
本発明の一剤を粘性剤とする場合又は二剤のうちいずれかを粘性剤とする場合には、該粘性剤には、少なくとも、上記の、重炭酸塩、あるいは重炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質のいずれかと、水溶性有効成分及び増粘剤が含まれ、これに加えて水及びその他成分を含むこともできる。含有される各成分及び粘性剤の製造方法について、以下に説明する。
【００３２】
（１）増粘剤
本願発明の増粘剤としては、皮膚外用剤に含まれる水分との相互作用の大きい親水性増粘剤であれば、通常の化粧料等で用いられる増粘剤が特に限定なく使用することができる。ただし、粘性剤中に酸性物質を含有する場合には、耐酸性の観点からスルホン化セルロース誘導体を用いることが好ましい。化粧料等で用いられる通常の増粘剤を用いた場合は、酸性物質を含有させた場合に粘度が低下して垂れ落ち、有効成分の経皮吸収が阻害される原因となることがある。
【００３３】
（２）水
本願発明の水としては、通常、化粧品、医薬品等に用いられる水であれば、特に制限なく使用することができる。例えば、蒸留水、膜濾過水、イオン交換水、海洋深層水等が挙げられる。これらは、単独で使用することも、２種以上を混合して使用することも可能である。
【００３４】
（３）その他成分
本願発明の粘性剤には、目的に応じ、アボカド油、アーモンド油、オリーブ油、カカオ脂、硬化パーム油、合成トリグリセライド、月見草油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ホホバ油、マカデミアナッツ油等の油脂、香料、ハーブエキス等の各種植物エキス色素、アルコール等の有機溶媒、ｐＨ調整剤、保湿剤、界面活性剤、防腐剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、殺菌剤等を含有させることができる。
【００３５】
（４）粘性剤の製造方法
粘性剤の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、前記酸性物質と前記水とを含む溶液に増粘剤を混合して調製すればよい。粘性剤の態様としては、ジェル状、スラリー状等、特に制限なく設定できるが、使用感の観点から、ジェル状とすることが好ましい。
【００３６】
粘性剤の粘度としては、特に制限はなく広い範囲から適宜選択できる。例えば、２５℃において、ブルックフィールド型粘度計を用いて、ずり速度５ｒｐｍで測定した場合に、８００，０００ｍＰａ・ｓ以下が好ましい。
【００３７】
＜顆粒剤＞
本発明の一剤を顆粒剤とする場合又は二剤のうちいずれかを顆粒剤とする場合には、該顆粒剤には、少なくとも、上記の、重炭酸塩、及び重炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質、水溶性有効成分の全て又はいずれかが含まれ、これに加えて、マトリックスを構成する顆粒化剤、増粘剤等のその他成分を含むこともできる。顆粒剤に含有される各成分及び顆粒剤の製造方法について、以下に説明する。
【００３８】
（１）重炭酸塩（炭酸水素塩）及び重炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質
顆粒剤に含有される、重炭酸塩及び／又は重炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質の具体的な内容は、粘性剤の項で説明したものと同様である。
【００３９】
顆粒剤が、重炭酸塩と顆粒化剤との混合物を造粒することにより得られる場合、重炭酸塩の顆粒剤における含有量としては特に制限はないが、発泡性の観点から８０質量％以上とすることが好ましい。
【００４０】
（２）顆粒化剤
顆粒化剤としては、例えば、乳糖、粉糖、澱粉、デキストリン、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、果糖、蔗糖、白糖、尿素等の紛体を、特に制限なく、単独で、あるいは２種以上を併用して用いることができる。
【００４１】
（３）顆粒剤の製造方法
顆粒剤の製造方法は本実施例に限定されることはなく、乾式破砕造粒法や湿式破砕造粒法、流動層造粒法、高速攪拌造粒法、押し出し造粒法等の常法に従い製造できる。
【００４２】
例えば、マトリックス基剤として、顆粒化剤に低融点化合物を使用する場合は、ビーカー等の容器中で加熱により溶融させた低融点顆粒化剤に重炭酸塩を加えて十分攪拌、混合する。必要に応じてこれに適当な添加剤や薬効物質を加えてもよい。これを室温で徐々に冷やしながらさらに攪拌し、固まるまで放置する。ある程度固まってきたら冷蔵庫等で急速に冷却してもよい。
【００４３】
また、例えば、フローコーターＮＦＬＯ−２００型流動層造粒機（フロイント産業（株）製）に上記材料を投入し、数分間気流で混合し、これに、水を噴霧することにより造粒してもよい。
【００４４】
マトリックス基剤に低融点化合物を用いない場合は、ビーカー等の容器中で顆粒化剤を水又はエタノールのような適当な溶媒に溶解又は分散させ、これに炭酸塩を溶解又は分散させて十分混合した後にオーブン等で加熱して溶媒を除去し、乾燥させる。完全に固まったら粉砕し、顆粒とする。このとき顆粒の大きさを揃えるために篩過してもよい。
【００４５】
顆粒剤の形状としては、例えば、不規則な形状、平面な形状、多面体形状、球状、しずく状、繊維状、円柱状、微粉状等が特に制限なく採用できる。また、顆粒剤の粒径としては、広い範囲のものが、特に制限なく使用できる。特に、取り扱いのしやすさ、粘性剤との混合のしやすさの点から、粒径分布が２０μｍ〜５ｍｍ程度のものがより好ましい。
【００４６】
＜皮膚外用剤の使用形態＞
本願発明の皮膚外用剤の使用方法としては、特に限定することなく採用することができるが、例えば、顆粒形態の一剤式として供給し、使用時に水を混合して使用する態様、あるいは、粘性剤と顆粒剤等の二剤型として供給し、使用時にこれらを混合して使用する態様等がとられる。
【００４７】
上記発泡性皮膚外用剤を混合した組成物における酸性物質と重炭酸塩との比率は、それぞれの物質を液剤、粘性剤、あるいは顆粒剤のいずれに混入するか、酸性物質の種類、溶剤、粘性物質の材質、あるいは、混合物のｐＨの設定値等によりそれぞれ異なり、必要に応じて適宜設定する。安全性の観点から、好ましくは、上記の混合物中に重炭酸塩が過剰に存在し、酸性物質の未反応物の残存量が少なくなるように配合する。混合物中の重炭酸塩に対する酸性物質のモル比を１以下となるようにすると、さらに好ましい。
【００４８】
発泡性皮膚外用剤のｐＨは、上記の酸の種類や添加量によりコントロールされる。発泡性皮膚外用剤全体として、３．０〜１０．０となるように設定することが、肌の健康上好ましい。
【００４９】
本発明の発泡性皮膚外用剤を一剤とし使用時に水を添加する場合、又は、二剤とする場合、その混合する方法としては、例えば、スパチュラ、ヘラ、手のひら等を用いて、ガラス、プラスチック等の容器内で混合する方法、手のひら等の皮膚の上で混合する方法等公知のものが使用できる。
【００５０】
一剤と水、又は、二剤を混合した後は、これを皮膚に塗布し、１分間〜３０分間放置して使用するのが好ましい。適切な粘度の発泡性皮膚外用剤は、垂れ落ちず皮膚等にとどまり続けるため、サロン等でなく家庭で用いる場合、たち歩きや、掃除等の簡単な日常動作を行うことができる。また、特に粘度の低いものはコットン等の基材に含浸し、目的とする部位に塗布あるいはそのまま使用して、外用剤が肌と長期間接するようになすのが好ましい。
【００５１】
本発明の発泡性皮膚外用剤を保存する方法としては特に制限はないが、保存容器内に密封状態で保存するのが好ましい。使用される保存容器の形状は、剤形や目的に応じて適宜選択でき、カップ状、チューブ状、バッグ状、瓶状、スティック状、ポンプ状、ジャー状等が挙げられる。また、その材質は、例えば、プラスチック、ガラス、アルミニウム、紙、各種ポリマー等を単独あるいは２種以上用いることができ、これらに限定されることなく広く使用できる。
【００５２】
容器の具体例としては、特に、液剤、粘性剤の場合は、密閉性、内容物の保存安定性、製造コスト等の点で、内面をポリエチレンテレフタレートでラミネートしたアルミスティック、アルミバッグ等の保存容器、内面をポリエチレンテレフタレートでラミネートしたアルミフィルム等で蓋をヒートシールしたポリエチレンテレフタレート製の保存容器等が好ましい。顆粒剤の場合は、これらの他、ジャー容器等も適宜使用できる。
【００５３】
＜皮膚外用剤の作用及び用途＞
本発明は、発明者が水溶性有効成分の経皮吸収性を向上すべく鋭意検討を行った結果、炭酸の気泡を生じる発泡剤存在下に水溶性物質が存在すると、その経皮吸収が促進されることを見出し発明するに至ったものである。水溶性物質の経皮吸収が促進される理由は未だ明らかではないが、以下に挙げるようなものが考えられる。
【００５４】
すなわち、皮膚表面で炭酸ガスと水溶性物質とが共存する場合、炭酸ガス（ＣＯ２）が水に溶けやすいため、水と反応して炭酸（Ｈ２ＣＯ３）となり、その一部が解離して水素イオン（＋）と重炭酸イオン（−）を生じる。そのため、水等の皮膚中の媒体との濃度勾配が生じて、イオンと共に水溶性物質が皮膚に浸透し易くなる。あるいは、分子量の小さいイオンの方（今回は、水素イオン）の浸透が速いため、皮膚の表面と内部で電位勾配が生じ、その電位勾配によるイオンの移動と共に水溶性物質が浸透し易くなることが、その機構として類推される。
【００５５】
本発明の発泡性皮膚外用剤は、水溶性物質からなる上記有効成分の皮膚への浸透を促すものであり、有効成分の選択により、美白、肌質改善、そばかす改善、肌の若返り、肌の引き締め、部分痩せ等を目的とした、化粧品、乳液、クリーム、パック剤、ピーリング剤等の化粧品だけでなく、毛髪用、洗浄剤、浴用剤等の医薬部外品、薬品等の医薬品のいずれにも好適に使用することができる。
【実施例】
【００５６】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００５７】
［ヒト３次元培養皮膚モデルを用いた経皮吸収性促進効果の確認］
ヒト３次元培養皮膚モデルを用いて、水溶性物質の炭酸水による経皮吸収性促進効果の確認を行った。
＜水溶性有効成分＞
松樹皮抽出物（東洋新薬製）
＜ヒト３次元培養皮膚モデル＞
ヒト３次元培養皮膚モデル「ＬａｂＣｙｔｅ  ＥＰＩ―ＭＯＤＥＬ  ２４」（Ｊ−ＴＥＣ製）を用いた。このヒト３次元培養皮膚モデル（以下「培養皮膚」という）は、ヒト正常皮膚細胞を用いて培養し重層化した、ヒト３次元培養表皮であり、形態的にヒト皮膚に類似した構造をしており、基底層・有棘層・顆粒層・角質層を有している。一般に、実験動物やヒトの表皮の代替材料として用いられている。
【００５８】
（試薬調製）
・炭酸水素ナトリウム水溶液
炭酸水素ナトリウムを超純水に溶解し、濃度７．５％（Ｗ／Ｖ）の溶液を作成した。
・クエン酸水溶液
クエン酸を超純水に溶解し、濃度がそれぞれ、０．５、１．５％（Ｗ／Ｖ）の２種類の溶液を作成した。
・松樹皮抽出物−炭酸水素ナトリウム水溶液
上記炭酸水素ナトリウム水溶液に松樹皮抽出物を溶解し、濃度２％（Ｗ／Ｖ）の溶液を作成した。
・松樹皮抽出物水溶液の作成
比較例として、超純水に松樹皮抽出物を溶解し、濃度１％（Ｗ／Ｖ）の溶液を作成した。
【００５９】
（炭酸発生方法）
炭酸水素ナトリウム水溶液とクエン酸水溶液を混合することにより、炭酸を発生させた。炭酸水素ナトリウム過多としたため、クエン酸濃度が高くなるにつれ、炭酸の発生量も理論的に多くなる。
【００６０】
（松樹皮抽出物検量線作成）
リン酸緩衝生理食塩水（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ：  ＰＢＳ）に松樹皮抽出物を溶解し、濃度１％（Ｗ／Ｖ）の溶液を作成した。続いて、これを５倍に段階的に希釈し、０．２〜０．００００６４％の松樹皮抽出物ＰＢＳ溶液を作成した。Ｆｏｌｉｎｅ−Ｄｅｎｉｓ法により、７３０ｎｍの吸光度を測定し、松樹皮抽出物の検量線を作成した。
【００６１】
〔経皮吸収性評価実験〕
以下に、図１及び図２を用い、経皮吸収性評価手順について説明する。
（培養皮膚の順化工程）
（１）２４個のウェル１を備えたアッセイプレート６の各ウェル１にアッセイ培地２を５００μＬずつ分注した。上記培養皮膚３が入った培養カップ４をアルミ包装より取り出し、アッセイ培地２の入った各ウェル１に、培養カップ４をその底面に気泡が入らないように注意して移した。上記培養皮膚３の入ったアッセイプレート６をＣＯ２インキュベーター内で１時間以上前培養した。
（各ウェルの洗浄工程）
（２）順化工程にて発生した可能性のある不要物質を取り除くため、各ウェル１の洗浄作業を行った。具体的には、アッセイプレート６に備えられた２４個の各ウェル１の内壁面とその中の培養カップ４の外壁面との間のアッセイ培地２をピペットで取り除き、各ウェル１を５００μＬのＰＢＳ（培養カップ４の８分目程を満たす量）で３回洗浄し、その後、各ウェル１に５００μＬのＰＢＳを分注した。
（被検物質の評価工程）
（３）比較例として、５０μＬの上記松樹皮抽出物水溶液を培養カップ４中の培養皮膚３に添加した（ｎ＝３）。
（４）実施例として、２５μＬの上記松樹皮抽出物−炭酸水素ナトリウム水溶液を培養カップ４中の培養皮膚３に添加した後、さらに２５μＬの０．５、１．５％（Ｗ／Ｖ）の上記クエン酸水溶液を各培養カップ４に添加した（クエン酸濃度０．５、１．５ごとに、ｎ＝３）。そのまま、ＣＯ２インキュベーター内で３０分間静置した。
（５）被検物質５の添加から３０分後に、各ウェル１のＰＢＳを全量回収し、再び、５００μＬのＰＢＳを各ウェル１に分注した。そのまま、アッセイプレート６をＣＯ２インキュベーター内で静置した。
（６）被検物質５の添加から１時間及び２時間後に、上記（５）と同様の操作を繰り返した。
（７）上記各時間ごと（被検物質５の添加から３０分、１時間、２時間後）に採取したＰＢＳを、減圧乾燥機を用いて乾固した後、乾固物を超純水１００μＬにて再溶解し、Ｆｏｌｉｎｅ―Ｄｅｎｉｓ法を用いて、再溶解液中に含まれる総松樹皮抽出物量を求め、平均値を算出した。
【００６２】
表１及び図３〜５に、３０分、１時間、２時間後の松樹皮抽出物の濃度を示す。炭酸の発泡剤と共に松樹皮抽出物を添加すると、発泡剤を含有しない場合（比較例）に比べて、いずれの時間においても、松樹皮抽出物の経皮透過量が増大していることが実証された。また、クエン酸の濃度は、０．５％より１．５％の方が効果があることが分かった。特に、３０分後の１．５％クエン酸水溶液を用いた結果は、コントロール群と比べ有意差が見られた。本発明の発泡性皮膚外用剤の使用方法として、１分間〜３０分間放置して使用するのが好ましいことを考えると、実用化の面からも優れた効果が得られたと言える。
【００６３】
【表１】
2014088345.tif 000003
【００６４】
［ヒトの角質層を用いた経皮吸収性促進効果の確認］
続いて、培養皮膚だけでなく、ヒトの皮膚を用いた場合においても、上記の検討と同様に、精製水よりも炭酸水を用いた方が、水溶性有効成分の経皮吸収性の向上を図ることができることを示すため、以下の実験を行った。
【００６５】
５人の被験者（男性5名 （平均年齢  ３１．６±５．４ 歳））の前腕に、「リボフラビンを溶かした炭酸水」と「リボフラビンを溶かした精製水」を別々に塗布した。
リボフラビン（Ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ）はビタミンＢ２のことであり、水に可溶で水溶液は黄色を示し、ビタミンとしての栄養成分として以外に、着色料（食品添加物）としても利用される。
リボフラビンの浸透量は分光蛍光光度計にて測定可能である。
塗布２０分後にテープ・ストリップ法にて角質層８〜１０層を採取し、リボフラビンの浸透量を測定し、それぞれ５人のリボフラビン浸透量の平均値を求めた。
【００６６】
図６に、テープ・ストリップ１層あたりの「リボフラビンを溶かした炭酸水におけるリボフラビン浸透量の平均値」を、「リボフラビンを溶かした精製水におけるリボフラビン浸透量の平均値」を１００％とした場合の相対値表示として示す。炭酸水を用いた場合、角質層中に含まれるリボフラビンは、精製水を用いた場合に比しておよそ１．７倍となり、培養皮膚だけでなくヒトの皮膚に対しても、炭酸により水溶性有効成分の経皮吸収が促進されることが確認できる。
【符号の説明】
【００６７】
１  ウェル
２  アッセイ培地
３  培養皮膚
４  培養カップ
５  被験物質
６  アッセイプレート
【図１】
2014088345.tif 000004
【図２】
2014088345.tif 000005
【図３】
2014088345.tif 000006
【図４】
2014088345.tif 000007
【図５】
2014088345.tif 000008
【図６】
2014088345.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月27日(2013.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一剤からなる発泡性化粧品であって、前記一剤に少なくとも炭酸塩、及び、前記炭酸塩と反応して二酸化炭素を生じさせる酸性物質、並びに、水溶性ポリフェノール類及び水溶性ビタミン類からなる群より選択される１種以上を含む水溶性有効成分を含有する発泡性化粧品。
【請求項２】
前記水溶性ポリフェノール類が、フラボノイド系色素及びアントシアニン系色素からなる群より選択される１種以上を含む請求項１記載の発泡性化粧品。
【請求項３】
前記水溶性ビタミン類が、ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上を含む請求項１記載の発泡性化粧品。
【請求項４】
前記水溶性ポリフェノール類が松樹皮抽出物を含み、前記水溶性ビタミン類がリボフラビンを含む請求項１記載の発泡性化粧品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明の第２の態様は、互いに分離した二剤からなる発泡性皮膚外用剤であって、前記二剤の一方が炭酸塩を、他方が前記炭酸塩と反応して二酸化炭素を生じさせる酸性物質を含有し、前記二剤のいずれか一方又は両方に、少なくとも水溶性有効成分を含有する発泡性皮膚外用剤である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明の第３の態様は、一剤からなる発泡性皮膚外用剤であって、前記一剤に少なくとも炭酸塩、前記炭酸塩と反応して二酸化炭素を生じさせる酸性物質、水溶性有効成分を含有する請求項１記載の発泡性皮膚外用剤である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明の発泡性皮膚外用剤は、二酸化炭素を発生する皮膚外用剤中に水溶性有効成分を含有することを要す。また、皮膚等に塗布した時の炭酸の発泡量を最適な量に調整しやすくするため、該発泡性皮膚外用剤を一剤とし、水不存在下で炭酸塩とこれと反応して発泡を生じさせる酸性物質と水溶性有効成分を少なくとも含有し、使用時に水を添加することを要す発泡性皮膚外用剤としてもよいし、該発泡性皮膚外用剤を互いに分離した二剤とし、その二剤の一方が炭酸塩を、他方が炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質を含有し、そのいずれか一方又は両方に、少なくとも水溶性有効成分を含有することを要す発泡性皮膚外用剤としてもよい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
（１）炭酸塩
本発明に用いる炭酸塩としては、酸と反応して二酸化炭素を発生する炭酸塩が使用される。好ましくは炭酸水素アンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水酸化マグネシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩があげられこれらの１種又は２種以上が用いられる。これらのうちでも、程よい発泡力を実現し経皮吸収性を向上することができる点で、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明の発泡性皮膚外用剤中に含まれる炭酸塩の含有量としては、特に制限なく、目的に応じて適宜設定することができる。発泡量の観点で、発泡性皮膚外用剤全体として１３質量％以上であることが好ましい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
上記発泡性皮膚外用剤の剤形としては、水溶性有効成分を含有し炭酸ガスを発生させるものであれば、特に限定されることはない。一剤式とする場合は、炭酸塩とこれと反応して発泡を生じさせる酸性物質を含有する固体、粉末、あるいは顆粒状の剤とし、使用時に水を添加することで炭酸ガスを発生できるものであることが好ましい。二剤式とする場合は、炭酸塩とこれと反応して発泡を生じさせる酸性物質を別々に含有し、混合時に炭酸ガスを発生できるものであれば、特に限定されることなく、様々な剤形の組み合わせが採用できる。例えば、両者とも液剤とする場合、一方を固体、粉末、あるいは顆粒状の剤とし他方を液剤とする場合、一方を固体、粉末、あるいは顆粒状の剤とし他方を粘性を有する組成物（粘性剤）とする場合、両者とも粘性剤とする場合、両者とも固体、粉末、あるいは顆粒状の剤とし使用時に水を添加する場合等が広く適用可能である。この中でも、発生する炭酸ガスを長期間留めその効果を長時間持続させる観点から、皮膚への塗布時に粘性剤として使用できる発泡性皮膚外用剤が好ましい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
＜液剤＞
本発明の二剤のうちいずれかを液剤とする場合には、該液剤には、少なくとも、上記の、炭酸塩、あるいは炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質のいずれかと、水溶性有効成分が含まれ、これに加えて溶媒及びその他成分を含むこともできる。含有される成分について、以下に説明する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
＜粘性剤＞
本発明の一剤を粘性剤とする場合又は二剤のうちいずれかを粘性剤とする場合には、該粘性剤には、少なくとも、上記の、炭酸塩、あるいは炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質のいずれかと、水溶性有効成分及び増粘剤が含まれ、これに加えて水及びその他成分を含むこともできる。含有される各成分及び粘性剤の製造方法について、以下に説明する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
＜顆粒剤＞
本発明の一剤を顆粒剤とする場合又は二剤のうちいずれかを顆粒剤とする場合には、該顆粒剤には、少なくとも、上記の、炭酸塩、及び炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質、水溶性有効成分の全て又はいずれかが含まれ、これに加えて、マトリックスを構成する顆粒化剤、増粘剤等のその他成分を含むこともできる。顆粒剤に含有される各成分及び顆粒剤の製造方法について、以下に説明する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
（１）炭酸塩及び炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質
顆粒剤に含有される、炭酸塩及び／又は炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質の具体的な内容は、粘性剤の項で説明したものと同様である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
顆粒剤が、炭酸塩と顆粒化剤との混合物を造粒することにより得られる場合、炭酸塩の顆粒剤における含有量としては特に制限はないが、発泡性の観点から８０質量％以上とすることが好ましい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
例えば、マトリックス基剤として、顆粒化剤に低融点化合物を使用する場合は、ビーカー等の容器中で加熱により溶融させた低融点顆粒化剤に炭酸塩を加えて十分攪拌、混合する。必要に応じてこれに適当な添加剤や薬効物質を加えてもよい。これを室温で徐々に冷やしながらさらに攪拌し、固まるまで放置する。ある程度固まってきたら冷蔵庫等で急速に冷却してもよい。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
上記発泡性皮膚外用剤を混合した組成物における酸性物質と炭酸塩との比率は、それぞれの物質を液剤、粘性剤、あるいは顆粒剤のいずれに混入するか、酸性物質の種類、溶剤、粘性物質の材質、あるいは、混合物のｐＨの設定値等によりそれぞれ異なり、必要に応じて適宜設定する。安全性の観点から、好ましくは、上記の混合物中に炭酸塩が過剰に存在し、酸性物質の未反応物の残存量が少なくなるように配合する。混合物中の炭酸塩に対する酸性物質のモル比を１以下となるようにすると、さらに好ましい。
【手続補正書】
【提出日】平成25年6月19日(2013.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一剤からなる発泡性化粧品であって、前記一剤に少なくとも重炭酸塩、及び、前記重炭酸塩と反応して二酸化炭素を生じさせる酸性物質、並びに、水溶性ポリフェノール類及び水溶性ビタミン類からなる群より選択される１種以上を含む水溶性有効成分を含有する発泡性化粧品。
【請求項２】
前記水溶性ポリフェノール類が、フラボノイド系色素及びアントシアニン系色素からなる群より選択される１種以上を含む請求項１記載の発泡性化粧品。
【請求項３】
前記水溶性ビタミン類が、ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上を含む請求項１記載の発泡性化粧品。
【請求項４】
前記水溶性ポリフェノール類が松樹皮抽出物を含み、前記水溶性ビタミン類がリボフラビンを含む請求項１記載の発泡性化粧品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明の第２の態様は、互いに分離した二剤からなる発泡性皮膚外用剤であって、前記二剤の一方が重炭酸塩を、他方が前記重炭酸塩と反応して二酸化炭素を生じさせる酸性物質を含有し、前記二剤のいずれか一方又は両方に、少なくとも水溶性有効成分を含有する発泡性皮膚外用剤である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明の第３の態様は、一剤からなる発泡性皮膚外用剤であって、前記一剤に少なくとも重炭酸塩、前記重炭酸塩と反応して二酸化炭素を生じさせる酸性物質、水溶性有効成分を含有する請求項１記載の発泡性皮膚外用剤である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明の発泡性皮膚外用剤は、二酸化炭素を発生する皮膚外用剤中に水溶性有効成分を含有することを要す。また、皮膚等に塗布した時の炭酸の発泡量を最適な量に調整しやすくするため、該発泡性皮膚外用剤を一剤とし、水不存在下で重炭酸塩とこれと反応して発泡を生じさせる酸性物質と水溶性有効成分を少なくとも含有し、使用時に水を添加することを要す発泡性皮膚外用剤としてもよいし、該発泡性皮膚外用剤を互いに分離した二剤とし、その二剤の一方が重炭酸塩を、他方が重炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質を含有し、そのいずれか一方又は両方に、少なくとも水溶性有効成分を含有することを要す発泡性皮膚外用剤としてもよい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
（１）重炭酸塩
本発明に用いる重炭酸塩としては、酸と反応して二酸化炭素を発生する重炭酸塩が使用される。好ましくは炭酸水素アンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水酸化マグネシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩があげられこれらの１種又は２種以上が用いられる。これらのうちでも、程よい発泡力を実現し経皮吸収性を向上することができる点で、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明の発泡性皮膚外用剤中に含まれる重炭酸塩の含有量としては、特に制限なく、目的に応じて適宜設定することができる。発泡量の観点で、発泡性皮膚外用剤全体として１３質量％以上であることが好ましい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
上記発泡性皮膚外用剤の剤形としては、水溶性有効成分を含有し炭酸ガスを発生させるものであれば、特に限定されることはない。一剤式とする場合は、重炭酸塩とこれと反応して発泡を生じさせる酸性物質を含有する固体、粉末、あるいは顆粒状の剤とし、使用時に水を添加することで炭酸ガスを発生できるものであることが好ましい。二剤式とする場合は、重炭酸塩とこれと反応して発泡を生じさせる酸性物質を別々に含有し、混合時に炭酸ガスを発生できるものであれば、特に限定されることなく、様々な剤形の組み合わせが採用できる。例えば、両者とも液剤とする場合、一方を固体、粉末、あるいは顆粒状の剤とし他方を液剤とする場合、一方を固体、粉末、あるいは顆粒状の剤とし他方を粘性を有する組成物（粘性剤）とする場合、両者とも粘性剤とする場合、両者とも固体、粉末、あるいは顆粒状の剤とし使用時に水を添加する場合等が広く適用可能である。この中でも、発生する炭酸ガスを長期間留めその効果を長時間持続させる観点から、皮膚への塗布時に粘性剤として使用できる発泡性皮膚外用剤が好ましい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
＜液剤＞
本発明の二剤のうちいずれかを液剤とする場合には、該液剤には、少なくとも、上記の、重炭酸塩、あるいは重炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質のいずれかと、水溶性有効成分が含まれ、これに加えて溶媒及びその他成分を含むこともできる。含有される成分について、以下に説明する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
＜粘性剤＞
本発明の一剤を粘性剤とする場合又は二剤のうちいずれかを粘性剤とする場合には、該粘性剤には、少なくとも、上記の、重炭酸塩、あるいは重炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質のいずれかと、水溶性有効成分及び増粘剤が含まれ、これに加えて水及びその他成分を含むこともできる。含有される各成分及び粘性剤の製造方法について、以下に説明する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
＜顆粒剤＞
本発明の一剤を顆粒剤とする場合又は二剤のうちいずれかを顆粒剤とする場合には、該顆粒剤には、少なくとも、上記の、重炭酸塩、及び重炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質、水溶性有効成分の全て又はいずれかが含まれ、これに加えて、マトリックスを構成する顆粒化剤、増粘剤等のその他成分を含むこともできる。顆粒剤に含有される各成分及び顆粒剤の製造方法について、以下に説明する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
（１）重炭酸塩及び重炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質
顆粒剤に含有される、重炭酸塩及び／又は重炭酸塩と反応して発泡を生じさせる酸性物質の具体的な内容は、粘性剤の項で説明したものと同様である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
顆粒剤が、重炭酸塩と顆粒化剤との混合物を造粒することにより得られる場合、重炭酸塩の顆粒剤における含有量としては特に制限はないが、発泡性の観点から８０質量％以上とすることが好ましい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
例えば、マトリックス基剤として、顆粒化剤に低融点化合物を使用する場合は、ビーカー等の容器中で加熱により溶融させた低融点顆粒化剤に重炭酸塩を加えて十分攪拌、混合する。必要に応じてこれに適当な添加剤や薬効物質を加えてもよい。これを室温で徐々に冷やしながらさらに攪拌し、固まるまで放置する。ある程度固まってきたら冷蔵庫等で急速に冷却してもよい。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
上記発泡性皮膚外用剤を混合した組成物における酸性物質と重炭酸塩との比率は、それぞれの物質を液剤、粘性剤、あるいは顆粒剤のいずれに混入するか、酸性物質の種類、溶剤、粘性物質の材質、あるいは、混合物のｐＨの設定値等によりそれぞれ異なり、必要に応じて適宜設定する。安全性の観点から、好ましくは、上記の混合物中に重炭酸塩が過剰に存在し、酸性物質の未反応物の残存量が少なくなるように配合する。混合物中の重炭酸塩に対する酸性物質のモル比を１以下となるようにすると、さらに好ましい。
【手続補正書】
【提出日】平成25年10月21日(2013.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
顆粒形態の一剤からなる発泡性化粧品であって、前記一剤に少なくとも重炭酸塩、及び、前記重炭酸塩と反応して二酸化炭素を生じさせる酸性物質、並びに、水溶性ポリフェノール類及び水溶性ビタミン類からなる群より選択される１種以上を含む水溶性有効成分を含有し、
前記水溶性有効成分が、松樹皮抽出物及びリボフラビンから選ばれる一種以上を含む、
発泡性化粧品。
【請求項２】
前記水溶性有効成分が松樹皮抽出物を含む請求項１記載の発泡性化粧品。