(57)【要約】【課題】種々のタイプの不眠症を処置する。【解決手段】種々のタイプの不眠症を処置するための、７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−５メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール［１，５，−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンまたはその薬学的に許容される塩の使用。【選択図】図１
2014129415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2014129415.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩の、それを必要とするヒトにおける持続障害型不眠症および／または終期不眠症の処置のための医薬の製造を目的とした、使用。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
2014129415.tif 000018
の化合物またはその薬学的に許容される塩の、それを必要とする少なくとも６５歳であるヒトにおける不眠症の処置のための医薬の製造を目的とした、使用。
【請求項３】
該医薬が、入眠後の覚醒を減少させ、そして／または入眠後の全睡眠時間を増加させるようなものである、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化３】
2014129415.tif 000019
の化合物またはその薬学的に許容される塩の、それを必要とするヒトにおいて（ｉ）医薬の投与後約４ないし約８時間に全睡眠時間を増加させ、および／または（ｉｉ）入眠後の覚醒を減少させるための医薬の製造における、使用。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物を約０．５ｍｇないし約５ｍｇの量で用いる、請求項１−４のいずれか一項記載の使用。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物を約１ｍｇないし約３ｍｇの量で用いる、請求項１−５のいずれか一項記載の使用。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物を約１．５ｍｇないし約２．５ｍｇの量で用いる、請求項１−６のいずれか一項記載の使用。
【請求項８】
該医薬が、睡眠潜時および／または持続的な睡眠が始まるまでの時間（latency to persistent sleep）を減少させるようなものである、請求項１−７のいずれか一項記載の使用。
【請求項９】
該医薬の投与後、約５ないし約８時間に全睡眠時間を増大させるための、請求項１−８のいずれか一項記載の使用。
【請求項１０】
該医薬の投与後、約６ないし約８時間に全睡眠時間を増大させるための、請求項１−９のいずれか一項記載の使用。
【請求項１１】
該医薬の投与後、約４ないし約８時間に入眠後の覚醒を減少させるための、請求項１−１０のいずれか一項記載の使用。
【請求項１２】
該医薬の投与後、約５ないし約８時間に入眠後の覚醒を減少させるための、請求項１−１１のいずれか一項記載の使用。
【請求項１３】
該医薬の投与後、約６ないし約８時間に入眠後の覚醒を減少させるための、請求項１−１２のいずれか一項記載の使用。
【請求項１４】
該医薬が、α１−サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体により仲介される応答を約４０％ないし約９０％最大増強するようなものである、請求項１−１３のいずれか一項記載の使用。
【請求項１５】
入眠障害の処置のための医薬の製造において、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用をさらに含む、請求項１−１４のいずれか一項記載の使用。
【請求項１６】
該医薬が、約１７．５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約６００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣおよび約２．５ｎｇ／ｍＬないし約１２５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成するようなものである、請求項１−１５のいずれか一項記載の使用。
【請求項１７】
該ＡＵＣが、約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約３６０ｎｇ・ｈ／ｍＬである、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
該ＡＵＣが、約７５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約２４０ｎｇ・ｈ／ｍＬである、請求項１６または１７記載の使用。
【請求項１９】
該Ｃｍａｘが、約１０ｎｇ／ｍＬないし約７５ｎｇ／ｍＬである、請求項１６−１８のいずれか一項記載の使用。
【請求項２０】
該Ｃｍａｘが、約１５ｎｇ／ｍＬないし約４５ｎｇ／ｍＬである、請求項１６−１９のいずれか一項記載の使用。
【請求項２１】
該医薬が、睡眠潜時を減少させ、持続的な睡眠が始まるまでの時間を減少させ、入眠後の覚醒を減少させ、そして／または入眠後の全睡眠時間の増加させるようなものである、請求項１６−２０のいずれか一項記載の使用。
【請求項２２】
該ヒトが少なくとも６５歳である、請求項１および３−２１のいずれか一項記載の使用。
【請求項２３】
約１．５ｍｇないし約３ｍｇの式（ＩＩ）
【化４】
2014129415.tif 000020
の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、単位投与量形態の持続障害型不眠症および／または終期不眠症の処置に適する医薬組成物。
【請求項２４】
式（ＩＩ）
【化５】
2014129415.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、持続障害型不眠症および／または終期不眠症の処置のための医薬組成物。
【請求項２５】
式（ＩＩ）
【化６】
2014129415.tif 000022
の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、少なくとも６５歳であるヒトにおける不眠症の処置のための医薬組成物。
【請求項２６】
式（ＩＩ）の化合物の量が約０．５ｍｇないし約５ｍｇである、請求項２４または２５のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
式（ＩＩ）の化合物の量が約１．５ｍｇないし約３ｍｇである、請求項２３−２６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２８】
式（ＩＩ）の化合物の量が約１．５ｍｇないし約２．５ｍｇである、請求項２３−２７のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
入眠後の覚醒を減少させるためでもある、請求項２３−２８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３０】
入眠後の全睡眠時間を増大させるためでもある、請求項２３−２９のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３１】
持続障害型不眠症および／または終期不眠症の処置に適する、約０．５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇまたは約５ｍｇの式（ＩＩ）
【化７】
2014129415.tif 000023
の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、単位投与量形態の医薬組成物。
【請求項３２】
ヒトにおける持続障害型不眠症および／または終期不眠症の処置に用いるための、式（ＩＩ）
【化８】
2014129415.tif 000024
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
少なくとも６５歳であるヒトにおける不眠症の処置に用いるための、式（ＩＩ）
【化９】
2014129415.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
入眠後の覚醒を減少させるためでもある、請求項３２または３３記載の化合物。
【請求項３５】
入眠後の全睡眠時間を増大するためでもある、請求項３２−３４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
持続障害型不眠症の処置に有効な量の式（ＩＩ）
【化１０】
2014129415.tif 000026
の化合物またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおける持続障害型不眠症の処置方法。
【請求項３７】
式（ＩＩ）の化合物の量が約０．５ｍｇないし約５ｍｇである、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
式（ＩＩ）の化合物の量が約１ｍｇないし約３ｍｇである、請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
式（ＩＩ）の化合物の量が約１．５ｍｇないし約２．５ｍｇである、請求項３６記載の方法。
【請求項４０】
入眠障害の処置にも有効な量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とするヒトに投与することを含む、入眠障害の処置のためでもある、請求項３６記載の方法。
【請求項４１】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、睡眠潜時および／または持続的な睡眠が始まるまでの時間を減少するようなものである、請求項３６記載の方法。
【請求項４２】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、α１−サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体により仲介される応答の約４０％ないし約９０％の最大増強を達成するようなものである、請求項３６記載の方法。
【請求項４３】
該ヒトが少なくとも６５歳である、請求項３６記載の方法。
【請求項４４】
入眠後の覚醒を減少するのに有効な量の式（ＩＩ）
【化１１】
2014129415.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおける入眠後の覚醒を減少させるための方法。
【請求項４５】
式（ＩＩ）の化合物の量が約０．５ｍｇないし約５ｍｇである、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
式（ＩＩ）の化合物の量が約１ｍｇないし約３ｍｇである、請求項４４記載の方法。
【請求項４７】
式（ＩＩ）の化合物の量が約１．５ｍｇないし約２．５ｍｇである、請求項４４記載の方法。
【請求項４８】
入眠障害の処置にも有効な量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とするヒトに投与することを含む、入眠障害の処置のためでもある、請求項４４記載の方法。
【請求項４９】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、睡眠潜時および／または持続的な睡眠が始まるまでの時間を減少させるためのようなものである、請求項４４記載の方法。
【請求項５０】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、α１−サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体により仲介される応答の約４０％ないし約９０％の最大増強を達成するようなものである、請求項４４記載の方法。
【請求項５１】
該ヒトが少なくとも６５歳である、請求項４４記載の方法。
【請求項５２】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、投与後約４ないし約８時間で入眠後の覚醒を減少させるためのようなものである、請求項４４記載の方法。
【請求項５３】
投与後約５ないし約８時間である、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
投与後約６ないし約８時間である、請求項５２記載の方法。
【請求項５５】
終期不眠症の処置に有効な量の式（ＩＩ）
【化１２】
2014129415.tif 000028
の化合物またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおける終期不眠症の処置方法。
【請求項５６】
式（ＩＩ）の化合物の量が約０．５ｍｇないし約５ｍｇである、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
式（ＩＩ）の化合物の量が約１ｍｇないし約３ｍｇである、請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
式（ＩＩ）の化合物の量が約１．５ｍｇないし約２．５ｍｇである、請求項５５記載の方法。
【請求項５９】
入眠障害および／または持続障害型不眠症の処置にも有効な量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とするヒトに投与することを含む、入眠障害および／または持続障害型不眠症の処置のためでもある、請求項５５記載の方法。
【請求項６０】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、睡眠潜時、持続的な睡眠が始まるまでの時間および／または入眠後の覚醒を減少するようなものである、請求項５５記載の方法。
【請求項６１】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、α１−サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体により仲介される応答の約４０％ないし約９０％の最大増強を達成するようなものである、請求項５５記載の方法。
【請求項６２】
該ヒトが少なくとも６５歳である、請求項５５記載の方法。
【請求項６３】
式（ＩＩ）
【化１３】
2014129415.tif 000029
の化合物またはその薬学的に許容される塩の、投与後約４ないし約８時間で全睡眠時間を増加させるのに有効な量をヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおいて全睡眠時間を増大する方法。
【請求項６４】
式（ＩＩ）の化合物の量が約０．５ｍｇないし約５ｍｇである、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
式（ＩＩ）の化合物の量が約１ｍｇないし約３ｍｇである、請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
式（ＩＩ）の化合物の量が約１．５ｍｇないし約２．５ｍｇである、請求項６３記載の方法。
【請求項６７】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の入眠障害の処置にも有効な量を、かかる処置を必要とするヒトに投与することを含む、入眠障害を処置するためでもある、請求項６３記載の方法。
【請求項６８】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、睡眠潜時、持続的な睡眠が始まるまでの時間および／または入眠後の覚醒を減少するようなものである、請求項６３記載の方法。
【請求項６９】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、α１−サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体により仲介される応答の約４０％ないし約９０％の最大増強を達成するためのようなものである、請求項６３記載の方法。
【請求項７０】
該ヒトが少なくとも６５歳である、請求項６３記載の方法。
【請求項７１】
該時間が投与後約５ないし約８時間である、請求項６３記載の方法。
【請求項７２】
該時間が投与後約６ないし約８時間である、請求項６３記載の方法。
【請求項７３】
約１７．５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約６００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ、ならびに約２．５ｎｇ／ｍＬないし約１２５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成するために、式（ＩＩ）
【化１４】
2014129415.tif 000030
の化合物またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおける持続障害型不眠症および／または終期不眠症の処置方法。
【請求項７４】
ＡＵＣが約５０ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約３６０ｎｇ・ｈ／ｍＬである、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
ＡＵＣが約７５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約２４０ｎｇ・ｈ／ｍＬである、請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
Ｃｍａｘが約１０ｎｇ／ｍＬないし約７５ｎｇ／ｍＬである、請求項７３記載の方法。
【請求項７７】
Ｃｍａｘが約１５ｎｇ／ｍＬないし約４５ｎｇ／ｍＬである、請求項７３記載の方法。
【請求項７８】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の入眠障害の処置にも有用な量を、かかる処置を必要とするヒトに投与することを含む、入眠障害の処置のためでもある、請求項７３記載の方法。
【請求項７９】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、睡眠潜時、持続的な睡眠が始まるまでの時間および／または入眠後の覚醒を減少するためのようなものである、請求項７３記載の方法。
【請求項８０】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、α１−サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体により仲介される応答の約４０％ないし約９０％の最大増強を達成するようなものである、請求項７３記載の方法。
【請求項８１】
該ヒトが少なくとも６５歳である、請求項７３記載の方法。
【請求項８２】
式（ＩＩ）
【化１５】
2014129415.tif 000031
の化合物またはその薬学的に許容される塩の不眠症の処置に有用な量を、少なくとも６５歳であるヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおける不眠症の処置方法。
【請求項８３】
式（ＩＩ）の化合物の量が約０．５ｍｇないし約５ｍｇである、請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
式（ＩＩ）の化合物の量が約１ｍｇないし約３ｍｇである、請求項８２記載の方法。
【請求項８５】
式（ＩＩ）の化合物の量が約１．５ｍｇないし約２．５ｍｇである、請求項８２記載の方法。
【請求項８６】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、睡眠潜時、持続的な睡眠が始まるまでの時間および／または入眠後の覚醒を減少するようなものである、請求項８２記載の方法。
【請求項８７】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、α１−サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体により仲介される応答の約４０％ないし約９０％の最大増強を達成するようなものである、請求項８２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
不眠症は、一般医療における最も多い訴えの一つである。約１０％ないし１５％の成人が慢性不眠症を有し、さらに２５％ないし３５％が一過性または短期の不眠症を有する。慢性不眠症は典型的に、３週間を超える症状の発現が認められる。一過性不眠症は、１ないし数日間持続し、１週間未満の不眠症である。短期不眠症は、１ないし３週間の不眠症である（Roth, Int. J. Clin. Pract. 2001; (Suppl.):3−8）。
【０００２】
一般的に、Russell P. Rosenberg “Sleep Maintenance Insomnia: Strengths and Weaknesses of Current Pharmacologic Therapies,” Annals of Clinical Psychiatry, 18[1]:49−56, 2006（参照により本明細書中に包含される）に詳細に記載される通り、不眠症を有する患者はまた、彼らの睡眠困難が最も頻繁に起こる時間に従って分類される。不眠症の３つの認識されている分類は、（１）入眠障害（入眠時の困難性）；（２）持続睡眠障害型不眠症（安眠の困難性）；および（３）終期不眠症（睡眠に戻ることが不可能であることに加えた早朝覚醒）である。終期不眠症は、しばしば、起床（sleep offset）不眠症とも称される。これらの症状は、慢性不眠症を有する多くの患者でそうであるように、単独または組み合わせて起こり得て、それはいくつかの異なる病因からもたらされ得る。患者はしばしば、同時にいくつかの睡眠に関する訴えを有し、睡眠潜時の増大、睡眠中の覚醒時間の増加および全睡眠時間の減少を含む、あらゆる睡眠障害を経験する。
【背景技術】
【０００３】
不眠症の処置に用いられている種々の医薬が存在する。不眠治療薬の初期のタイプは、古典的ベンゾジアゼピンとして公知となっているものである。これらのベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡＡ受容体と関連するベンゾジアゼピン結合部位と相互作用することによりそれらの薬理学的作用を発揮する。ＧＡＢＡＡ受容体はリガンド依存性イオンチャネルであり、機能的受容体は、異なるサブユニットタンパク質の組み合わせで構成される。サブユニットは、アルファ（α）、ベータ（β）およびガンマ（γ）サブユニットの３つの主要クラスに分けられる。ベンゾジアゼピン結合部位を有するＧＡＢＡＡ受容体は、α１、α２、α３またはα５サブユニットのいずれかをβおよびγ２サブユニットと組み合わせて形成される（Paul J. Whiting, DDT Vol. 8, No. 10, May 2003）。
【０００４】
ベンゾジアゼピン部位で作用する薬剤の重要なアロステリック調節作用は、早期に認識され、異なる受容体サブタイプでの活性の分布は、激しい薬理学的発見分野であった。ベンゾジアゼピン部位で作用するアゴニストは、精神安定作用、鎮静作用、および催眠作用を示すことが知られている。しかしながら、ＧＡＢＡＡ受容体ベンゾジアゼピン部位で完全アゴニストであると見なされるいくつかの古典的ベンゾジアゼピンは、一般的に、１０−４０時間の範囲のそれらの比較的長時間の半減期を原因とすると考えられる睡眠を誘導し、かつ維持する作用があると見なされるが、それらは、望ましくない残留作用を生じることが発見された。これらには、認知障害、過剰な鎮静作用、運動失調、エタノール作用の増強ならびに耐性および薬剤依存性の傾向が含まれ得る。古典的ベンゾジアゼピンの特定の問題は、反跳不眠症、薬剤中止により出現する情緒不安および睡眠障害の現れである。さらに、これらの化合物により誘導される睡眠の質は、非生理的である。古典的ベンゾジアゼピンは、典型的に、徐波睡眠（ＳＷＳ）、レム睡眠（ＲＥＭ）を減少させ、一般的に、睡眠構築（sleep architecture）に悪影響を与える。これらの望ましくない副作用の理由の１つは、上記の古典的ベンゾジアゼピンの比較的長時間の半減期と関係すると見なされた。
【０００５】
これらの問題を克服するために、より短時間の半減期を有する薬剤が探索されている。かかる薬剤の例には、ＧＡＢＡＡ受容体ベンゾジアゼピン部位で完全アゴニストとして作用もするゾルピデムおよびザレプロンのようないわゆる非ベンゾジアゼピンが含まれる。しかしながら、これらの新規薬剤は一般的に、入眠までの時間の減少（すなわち、睡眠潜時の減少）に有効であるが、睡眠維持の改善、ならびに終期不眠症の処置には効果が低いことが見出された。
【０００６】
睡眠維持の困難性は、睡眠ポリグラフ計（ＰＳＧ）を用いて定量化され得る。ＰＳＧによる睡眠維持の困難性を定量するとき、入眠後の覚醒（ＷＡＳＯ）および覚醒回数（ＮＡＷ）は、最も常用されるパラメーターである。ＮＡＷは、持続的な睡眠の開始後に生じる少なくとも１分間継続する覚醒の回数のみを表すが、ＷＡＳＯは、睡眠維持のロバストな測定であって、ベッド上で一定の８時間をかけて測定される持続的な睡眠の開始後の覚醒に費やした全時間を表す（少なくとも１回の覚醒後に睡眠を失った全時間を表す）。故に、人々は、夜間に一度だけ（ＮＡＷ）覚醒するが、覚醒して３時間を費やし得て（ＷＡＳＯ）、そのため、後者の測定が、障害のレベルをより厳密に示す。
【０００７】
睡眠維持の困難性は、医学的および精神的障害を有する患者、ならびに原発性不眠症を有する患者において一般的であり、ある人口集団において入眠の問題よりも高頻度で起こる。しかしながら、現在用いられている医薬は、それが睡眠維持の問題に安全かつ効果的に取り組むことに帰着するとき、不十分であることが広く認識される。
【０００８】
従来既知の不眠治療剤が有するさらなる問題は、高齢者（少なくとも６５歳）に関係する。不眠症の高齢者人口は、重要かつ対応の不十分な患者人口を示す。睡眠維持および終期不眠症は、より若い患者人口と比較して高齢の人口でより多く見られる（McCall et al. 2005; National Sleep Foundation, Sleep in America Poll 2005）。不眠症のための多くの既存の薬剤の代謝は、年齢によって顕著な変化を示し、故に、高齢の患者用に投薬量の調節が必要とされ得る（McCall et al 2005）。ゾルピデム（Ambien（登録商標））および放出調節型ゾルピデム（zolpidem−MR；mbien CR（登録商標））の場合、高齢者（６５歳以上）用に指示される用量は、高齢者で暴露が増大するため、高齢ではない成人（１８−６４）の半分量である。エスゾピクソン(eszopiclone(Lunesta(登録商標)))の場合、その半減期が高齢ではない成人における６時間から高齢者における９時間へ増加し、排出が延長される。かかる半減期の増加は、高齢者における反復投与後の蓄積および持ち越し効果(carry−over effect)の可能性をもたらす。さらに、年齢によるこれらの代謝変化は漸進的であり、個人間で変化する。故に、年齢による変化に感受性である代謝を受ける薬剤の適当な用量を選択することは、より困難である。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
本発明は、それぞれ一時的、短期、慢性、原発性および続発性不眠症と関係し得る持続障害型不眠症および／または終期不眠症の効果的処置方法を提供する。具体的には、本発明は、入眠後の覚醒（ＷＡＳＯ）の減少方法、全睡眠時間（ＴＳＴ）の増加方法、特に夜間の後半の全覚醒時間の減少方法、および／または早朝覚醒の減少方法を提供する。また、本発明は、高齢者の日中機能を改善する。これらの利点の１つ以上は、睡眠潜時および／または持続的な睡眠が始まるまでの時間（latency to persistent sleep）を減少することで達成され得て、故に、入眠障害を効果的に処置し得る。従って、本発明は、高齢者における不眠症を含む種々の不眠症を処置するために有効な化合物を提供する。
【００１０】
該化合物は、以下の式（ＩＩ）で示される７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン、またはその薬学的に許容される塩である。
【化１】
2014129415.tif 000003
【００１１】
特に、一局面において、本発明は、例えば、入眠後の覚醒（ＷＡＳＯ）を減少させ、全睡眠時間（ＴＳＴ）を増加させ、特に夜間の後半の全覚醒時間を減少させ、そして／または早朝覚醒を減少させることより、それぞれ一時的、短期、慢性、原発性および続発性不眠症と関係し得る持続障害型不眠症および／または終期不眠症、ならびに入眠障害のいずれかの処置のための医薬の製造における、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１２】
好ましくは、本発明は、医薬の投与後、約４ないし約８時間、より好ましくは約５ないし約８時間、さらにより好ましくは約６ないし約８時間での全睡眠時間を増大するための医薬の製造における、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。この時間の開始および終了は、有効量の医薬の投与、または有効量の医薬の投与が完了すると考えられる一部の量の投与から測定される。
【００１３】
好ましくは、本発明は、医薬の投与後、約４ないし約８時間、より好ましくは約５ないし約８時間、さらにより好ましくは約６ないし約８時間での入眠後の覚醒を減少するための医薬の製造における、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。この時間の開始および終了は、有効量の医薬の投与、または有効量の医薬の投与が完了すると考えられる一部の量の投与から測定される。
【００１４】
好ましくは、処置のために投与される式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、約０．５ｍｇないし約５ｍｇである。該処置量は、約１．０ｍｇないし約４．５ｍｇ、約１．５ｍｇないし約４ｍｇ、約２ｍｇないし約３．５ｍｇ、約２．５ｍｇないし約３ｍｇ、または上記の全ての量の何れかの範囲内であり得る。例えば、処置量は、約０．５ｍｇまたは約１．５ｍｇないし約５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３ｍｇまたは約２．５ｍｇである。より好ましくは、該量は、約１ｍｇないし約３ｍｇ、さらにより好ましくは約１．５ｍｇないし約２．５ｍｇである。
【００１５】
従って、本発明の処置に特に好ましい医薬組成物は、約０．５ｍｇないし約５ｍｇの式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。より好ましくは、該医薬組成物は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇまたは５ｍｇの式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、単位投与量形態であり得る。
【００１６】
入眠障害、持続障害型不眠症および／または終期不眠症は、例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、入眠後の覚醒（ＷＡＳＯ）を減少し、全睡眠時間（ＴＳＴ）を増大し、特に夜間後半の全覚醒時間を減少し、そして／または早朝覚醒を減少することにより処置され得て、約１７．５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約４００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成する。例えば、該ＡＵＣは、約５２．５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約３６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約２４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約１５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１０５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約１２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または上記の全てのＡＵＣ値の範囲内の何れかであり得る。好ましくは、該ＡＵＣは約７５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約２４０ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
【００１７】
処置はまた、約２．５ｎｇ／ｍＬないし約１２５ｎｇ／ｍＬ、約７．５ｎｇ／ｍＬないし約７５ｎｇ／ｍＬ、約７．５ｎｇ／ｍＬないし約６２．５ｎｇ／ｍＬ、約７．５ｎｇ／ｍＬないし約３７．５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬないし約５０ｎｇ／ｍＬ、約１２．５ｎｇ／ｍＬないし約４５ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬないし約４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、または上記の全てのＣｍａｘ値の範囲内の何れかを達成するために行われる。好ましくは、該Ｃｍａｘは、約１５ｎｇ／ｍＬないし約４５ｎｇ／ｍＬである。
【００１８】
本発明において処置されるべき対象は、ヒトである。
【００１９】
本明細書で用いる“成人”とは、少なくとも１８歳のヒトである。“高齢ではない”は、１８ないし６４歳のヒト成人である。“高齢者”は、少なくとも６５歳のヒト成人である。
【００２０】
本明細書で用いる“原発性不眠症”は、医薬、精神または環境的原因に起因しない不眠症である。原発性不眠症の診断基準は、参照により本明細書中に包含される、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM−IV)に見出され得る。
【００２１】
本明細書で用いる“続発性不眠症”は、特定の医薬、精神または環境条件が、睡眠問題の原因と同定され得る不眠症である。
【００２２】
一時的不眠症は、１日ないし数日間持続し、かつ一週間未満の不眠症である。短期不眠症は、１ないし３週間の不眠症である。慢性不眠症は典型的に、３週間を超える症状を伴うと認められる（Roth, Int. J. Clin. Pract. 2001; (Suppl.):3−8）。
【００２３】
睡眠開始障害(sleep onset insomnia)または入眠障害(onset insomnia)は、入眠の困難性により特徴付けられる不眠症である。持続障害型不眠症は、安眠の困難性により特徴付けられる不眠症である。終期(terminal insomnia)または起床不眠症(offset insomnia)は、睡眠に戻ることが不可能であることに加えた早朝覚醒により特徴付けられる不眠症である。
【００２４】
本明細書で用いる、持続的な睡眠が始まるまでの時間（ＬＰＳ）は、“消灯”から、１０分間の中断なしの睡眠が始まるまでの時間と定義する。
【００２５】
持続的な睡眠は、入眠開始後１０分間の中断なしの睡眠と定義される。
【００２６】
入眠後の覚醒（ＷＡＳＯ）は、をベッド上で一定の８時間をかけて測定される持続的な睡眠の開始後の覚醒に費やした全時間（少なくとも１回の覚醒後に睡眠を失った全時間）と定義する。“ｓＷＡＳＯ”は、個々に報告される主観的ＷＡＳＯを意味する。
【００２７】
全起床時間（ＴＷＴ）は、一定時間をかけて測定される覚醒に費やした総時間と定義される。
【００２８】
覚醒回数（ＮＡＷ）は、覚醒状態への復帰（持続的な睡眠の開始後に少なくとも１分間継続する覚醒の回数）と定義する。“ｓＮＡＷ”は、個々に報告される主観的ＮＡＷを意味する。
【００２９】
全睡眠時間（ＴＳＴ）は、一定の８時間をかけて測定される全睡眠時間と定義する。本明細書で示す通り、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与により達成されるＴＳＴの増大は、入眠までの時間の減少に依存しない。“ｓＴＳＴ”は、個々に報告される主観的ＴＳＴを意味する。
【００３０】
睡眠効率指数は、ベッド上での全時間に対するＴＳＴの比であり、すなわち睡眠に費やした時間の割合である。ベッド上での全時間は、実験目的では一般的に８時間である。
【００３１】
睡眠構築は、睡眠中の睡眠の段階の変化を意味する。典型的に、健常なヒトにおいて、睡眠ステージは、それぞれ約９０ないし約１２０分継続する周期で生じる。かかる４ないし５周期が、典型的に一晩の睡眠中に生じる。夜間の前半中、健常な個体は典型的に、覚醒状態から短時間にステージＩの睡眠に入り、その後ステージＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶを経る。ステージＩＩおよびＩＩＩを繰り返し、その後、レム睡眠（ＲＥＭ）が初めて観察される。夜間の後半中、ステージＩＩおよびＲＥＭ睡眠が交互に起こる。
【００３２】
徐波睡眠（ＳＷＳ）が、ステージＩＩＩおよびＩＶの睡眠である。それは、高振幅デルタ脳波（ＥＥＧ）波長（１．５ないし３Ｈｚ）を含むＥＥＧに移行することにより特徴付けられる。
【００３３】
本明細書で用いるＡＵＣは、０時間から無限時間までの時間曲線に対する薬剤血漿濃度下の面積である。Ｃｍａｘは、０時間から無限時間までの観察される薬剤の最大血漿濃度である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
図面の簡単な説明
【図１】図１は、アフリカツメガエル卵母細胞で発現されるα１β２γ２、α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２ＧＡＢＡＡ受容体で、式（ＩＩ）の化合物によってＧＡＢＡ（ＥＣ３−５）により誘発される電流の濃度依存的刺激を示すプロットである。データは平均±ＳＥＭを示す。
【図２】図２は、アフリカツメガエル卵母細胞で発現されるα１β２γ２、α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２ＧＡＢＡＡ受容体で、式（ＩＩ）の化合物によってＧＡＢＡ（ＥＣ３−５）により誘発される電流の濃度依存的刺激を示すプロットである。刺激は、卵母細胞の同じバッチ中で１μＭジアゼパムを用いて観察されたものを標準とする。データは平均±ＳＥＭを示す。
【図３】図３は、アフリカツメガエル卵母細胞で発現されるα１β２γ２、α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２ＧＡＢＡＡ受容体で、ゾルピデムによってＧＡＢＡ（ＥＣ３−５）により誘発される電流の濃度依存的刺激を示すプロットである。データは平均±ＳＥＭを示す。
【図４】図４は、アフリカツメガエル卵母細胞で発現されるα１β２γ２、α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２ＧＡＢＡＡ受容体で、ゾルピデムによってＧＡＢＡ（ＥＣ３−５）により誘発される電流の濃度依存的刺激を示すプロットである。刺激は、卵母細胞の同じバッチ中で１μＭジアゼパムを用いて観察されたものを標準とする。データは平均±ＳＥＭを示す。
【００３５】
【図５】図５は、実施例３で用いた実験デザインを示す。
【図６】図６は、実施例３におけるＬＰＳを示すチャートである。
【図７】図７は、実施例３におけるＴＳＴを示すチャートである。
【図８】図８は、実施例３におけるＷＡＳＯを示すチャートである。
【図９】図９は、実施例３における夜間の前半および後半のＷＡＳＯを示すチャートである。
【図１０】図１０は、実施例３におけるＷＡＳＯの減少割合（対プラセボ）を示すチャートである。
【図１１】図１１は、実施例３における夜間の各時間のＴＷＴを示すチャートである。
【図１２】図１２は、実施例３における患者によって報告された睡眠の質を示すチャートである。
【図１３】図１３は、実施例３における患者によって報告された睡眠の質を示すチャートである。
【００３６】
【図１４】図１４は、実施例３による睡眠構築を示すチャートである。
【図１５】図１５は、実施例３による患者によって報告された残留鎮静作用を示すチャートである。
【図１６】図１６は、高齢ではない成人および高齢者の両方における式（ＩＩ）の化合物（遊離塩基）の例示的薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを示すチャートである。非高齢者（○）および高齢男性（□）における式（ＩＩ）の化合物（遊離塩基）、ならびに非高齢成人（●）および高齢者（■）におけるＭ１（式（ＩＩ）の化合物（遊離塩基）の活性代謝物）の平均用量調節血漿濃度である。
【図１７】図１７は、実施例４で用いた実験デザインを示す。
【図１８】図１８は、実施例４における、ＰＳＧ誘導性ＴＳＴ（夜１、６および７の平均）を示すチャートである。
【図１９】図１９は、実施例４におけるＰＳＧ誘導性ＬＰＳを示すチャートである。
【図２０】図２０は、実施例４におけるＷＡＳＯ（一晩、すなわち８時間かけた）を示すチャートである。
【００３７】
【図２１】図２１は、実施例４における、夜間の後半（“消灯”後、５−８時間）のＷＡＳＯを示すチャートである。
【図２２】図２２は、実施例４における経時的ＴＷＴ時間を示すチャートである。
【図２３】図２３は、実施例４における、睡眠潜時反復検査（ＭＳＬＴ）を用いた、試験した全ての時間点（起床後２、４、６、８および１０時間）での平均睡眠潜時を示すチャートである。
【図２４】図２４は、実施例４における、良好／非常に良好な睡眠の質の調整された確率に基づく主観的な睡眠の質を示すチャートである。
【図２５】図２５は、実施例４の実験での一晩の対象によって報告された睡眠の質を示す。
【図２６】図２６は、実施例４における、主観的（対象報告）睡眠潜時（すべて７晩にわたる調整された平均睡眠潜時）を示すチャートである。
【図２７】図２７は、実施例４における、主観的（対象報告）ＴＳＴ（すべて７晩にわたる調整された平均ｓＴＳＴ）を示すチャートである。
【図２８】図２８は、実施例４における、主観的（対象報告）ＷＡＳＯ（ｓＷＡＳＯ）（すべて７晩にわたる投与の平均ｓＷＡＳＯ）を示すチャートである。
【図２９】図２９は、実施例４における、患者−報告された残留作用についての累加調整された確率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
発明の詳細な説明
不眠症の処置における主な課題の１つは、迅速に睡眠を誘導し、個人の継続した睡眠を補助し、そして不快感での目覚めよりも爽快な目覚めを可能にする薬剤を開発することである。さらに、高齢者に関しては、加齢により大きな影響を受けない代謝を有する薬剤を開発することが、さらなる課題である。
【００３９】
本発明は、これらの課題の１つまたは両方に取り組む。特に、本発明は、入眠障害、持続障害型不眠症および／または終期不眠症を処置するための、それを必要とするヒトにおいて、例えば入眠後の覚醒（ＷＡＳＯ）を減少させ、全睡眠時間（ＴＳＴ）を増加させ、特に夜間後半の全覚醒時間（ＴＷＴ）を減少させ、そして／または早朝覚醒を減少することにより処置するための医薬の製造を目的とした、式（ＩＩ）
【化２】
2014129415.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４０】
有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、処置を必要とする患者に投与される。
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物は、参照により本明細書中に包含される米国特許第６，３９１，８７３号に記載の方法に従い製造され得る。それは、急性および慢性不安障害を処置するために有用であることが開示されている。
【００４２】
米国特許第５，６６５，７１８号に開示の通り、このタイプの化合物は、非常に迅速に作用するが、比較的短時間しか持続しない鎮静作用を示すと考えられる。従って、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、不眠治療薬に対して他の成人と異なって反応すると一般的に予期される高齢者ではなおさら、持続障害型不眠症および終期不眠症の処置に有益であると予期され得ない。
【００４３】
にもかかわらず、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、驚くことに、投与量が顕著に少ない、約０．５ｍｇないし約５ｍｇ、特に約１．５ｍｇないし約２．５ｍｇ量であったときでさえ、高齢者を含むヒトにおける入眠障害のみではなく、持続障害型不眠症および終期不眠症の処置に有効であることが見出された。これらの結果の驚くべき性質は、式（ＩＩ）の化合物が、睡眠維持の有効性を欠くことが発見された比較的短い半減期を有する常用の不眠治療薬と同様の、約３−４時間の比較的短い半減期を有するという発見によりさらに支持される。種々のタイプの不眠症の処置に対する式（ＩＩ）の化合物の効果は、投与量が約５ｍｇを越えるとき改善が見られず、そして残留鎮静作用は、高齢ではない成人においてより高用量で見られた。ゾルピデム、トラゾドンおよびザレプロンのような常用の不眠治療剤は、投与量が、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のすくなくとも２倍量であるときでさえ、持続障害型不眠症および終期不眠症の処置により効果が弱いことが見出された。さらに、常用の不眠治療薬は、高齢者において、過剰に日中の眠気を悪化させる過剰な残留鎮静作用を生じる傾向があり、高齢者は夜間の睡眠を欠くために既に経験している傾向がある。
【００４４】
式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩は、当業者に公知の標準的技術により製造され得る。適当な薬学的に許容される塩は、無機または有機酸との塩のような酸付加塩である。これらの塩類の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などである。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ベンゾジアゼピン部位を介するＧＡＢＡＡ受容体の正のアロステリック調節によりその鎮静作用を達成する。しかしながら、ベンゾジアゼピン部位に作用する不眠症の処置のための常用薬とは異なり、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、部分アゴニストであり、すなわち、それはＧＡＢＡＡ受容体のより低い最大増強作用を生じる。故に、部分アゴニストでも、持続障害型不眠症および終期不眠症の処置に用いられ得ることが、予想外に発見された。さらに驚くべきことに、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、他の成人に必要とされる同じ投与量の範囲内で高齢者の不眠症の処置に用いられ得て、日中の眠気を有する高齢者に改善された日中機能を可能とすることが見出された。
【００４６】
ＧＡＢＡ（ＥＣ３−５）により誘発されるアロステリックな刺激電流に対する能力は、ラットＧＡＢＡＡ受容体のサブユニット組成物α１β２γ２、α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２において、式（ＩＩ）の化合物、ゾルピデムおよびジアゼパムについて決定された。７−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール［１，５，−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンが、式（ＩＩ）：
【化３】
2014129415.tif 000005
の化合物の効果を試験するために用いられた。
【００４７】
同様の方法は、他のＧＡＢＡＡ受容体サブユニット特異的基質の調査に関して選択された（例えば、Baur et al., 2005; Mol. Pharmacol. 68, 787−792）。
【００４８】
アフリカツメガエル卵母細胞における発現
卵胞を含む卵巣葉（Lobes of the ovary）を、メスアフリカツメガエルから外科的方法で得た。卵胞を、白金ループを用いて選択した。１：１：５のαｘ：β２：γ２比（３．３−１０ｎＭ αｘ（ｘ＝１，２，３，５）；３．３−１０ｎＭ β２；１６．７−５０ｎＭ γ２）（Boileau et al., 2002; Neuropharmacology 43, 695−700）のｃＲＮＡ溶液５０ｎＬを、アフリカツメガエルにマイクロインジェクションした。マイクロインジェクション後数時間、卵胞を、コラゲナーゼ／高張ショック法（hypertonic shock procedure）（Sigel, 1987; J. Physiol.(Land) 386, 73−90）により、卵胞層および接着結合組織から遊離させた。卵母細胞を、修飾バース溶液（８８ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、２．４ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、０．８２ｍＭ ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ、０．３４ｍＭ Ｃａ（ＮＯ３）２ｘ４Ｈ２Ｏ、０．４１ｍＭ ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ、１００Ｕ ペニシリン／ｍＬ、１００μｇストレプトマイシン／ｍＬ、滅菌濾過）中で測定まで（１−４日間）、１８℃の一定温度で維持した。
【００４９】
電気生理学的実験
電流は、自家製増幅器をｘｙ−レコーダーと併用使用して測定したか、またはＭａｃＬａｂ／２００（ＡＤ装置）を用いてデジタル化し、コンピューターに貯蔵した。アフリカツメガエル卵母細胞を、−８０ｍＶで２電極電圧固定法（約０．８ＭΩの電極抵抗）を用いて電圧固定した。培地は、９０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ Ｎａ−Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）および０．５％ＤＭＳＯを含んだ。
【００５０】
ＧＡＢＡは、単独で、または他の薬剤と併用して２０−５０秒間適用され、４分間の洗浄により、実験的に決定された脱感作から完全回復された。かん流溶液（６ｍＬ／分）を、１．３５ｍｍの内径を有するガラスキャピラリーを通して適用し、その口は、卵母細胞の表面から約０．４ｍｍに位置した。本発明者らの条件下での溶液変更の速度は、０．５秒未満以内に概算７０％であった（Sigel et al., 1990; Neuron 5, 703−711）。かん流システム全体およびアッセイチャンバーを、薬剤適用の間にＤＭＳＯで洗浄した。
【００５１】
データ処理
データは、データが平均±ＳＥＭで示されることが明確である図を除いて、平均±ＳＤで示す。電流刺激を、以下の式：刺激（％）＝（（Ｉ（ＧＡＢＡ＋モジュレーター）−Ｉ（ＧＡＢＡ））／Ｉ（ＧＡＢＡ））ｘ１００％｛式中、Ｉは、電流振幅である｝で計算した。示されるとき、刺激は、１μＭジアゼパムによる刺激（１００％）に対して標準化された。図１−４を得るため、所定のサブユニット組合せで、所定の濃度のモジュレーターで得られた電流刺激の値を平均化した。データ点を、式：刺激＝有効性／（１＋（効力／モジュレーターの濃度））に合わせた。表に示される値（まとめ）は、個々の曲線に合わせ、その後、有効性および効力を平均化して得た。
【００５２】
結果
式（II)の化合物
ＧＡＢＡ（ＥＣ３−５）を、電流応答が安定するまでの数回、α１β２γ２ＧＡＢＡＡ受容体を発現する卵母細胞に適用した。ＧＡＢＡ（ＥＣ３−５）は、高濃度のＧＡＢＡに対する最大応答の３−５％である応答を生じる、ＧＡＢＡの有効濃度を意味する。そのような低濃度のＧＡＢＡが、正のアロステリックモジュレーターの増強効果をより観察するために選択される。
【００５３】
その後、ＧＡＢＡを、累積濃度応答曲線を作成するために０．３ｎＭないし３，０００ｎＭの種々の濃度の式（ＩＩ）の化合物と組み合わせて適用した。これは、図１および２に示されるＧＡＢＡ応答の濃度依存的増強をもたらした。卵母細胞の各バッチにおいて、１μＭジアゼパムによる刺激を、１００％に平均化および定義された刺激の範囲で、５つの卵母細胞で決定した。示すとき、卵母細胞の各バッチにおける式（ＩＩ）の化合物による刺激を、対応するバッチにおけるこの値の割合として示した。
【００５４】
濃度応答曲線を、上記の最適濃度範囲を確立後に、α２β２γ２、α３β２γ２、またはα５β２γ２を発現する卵母細胞でも行った。式（ＩＩ）の化合物は、正のアロステリックモジュレーターの一部として行われた。＜１００ｎＭの濃度で、式（ＩＩ）の化合物は、α５β２γ２、α３β２γ２、またはα２β２γ２と比較して、α１β２γ２ＧＡＢＡＡ受容体に優位性を示した。図１は、１μＭジアゼパムによる刺激（１００％）に標準化後、上記および図２のα１β２γ２、α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２でＧＡＢＡにより誘発された電流の用量依存的刺激を示す。式（ＩＩ）の化合物の効果をまとめた個々の曲線の平均データは、以下の非標準化および標準化刺激を示す
【００５５】
【表１】
2014129415.tif 000006
【００５６】
ゾルピデム
ＧＡＢＡ（ＥＣ３−５）を、電流応答が安定するまでに数回、α１β２γ２ＧＡＢＡＡ受容体を発現する卵母細胞に適用した。その後、ＧＡＢＡを、１ないし１０，０００ｎＭの種々の濃度のゾルピデムと組み合わせて適用した。濃度応答曲線を、同じバッチの卵母細胞で２回、独立したバッチの卵母細胞で２回、行った。
【００５７】
卵母細胞の各バッチにおいて、１μＭジアゼパムによる刺激を、１００％に平均化および定義された刺激の範囲で、５つの卵母細胞で決定した。示すとき、卵母細胞の各バッチにおけるゾルピデムによる刺激を、対応するバッチにおけるこの値の割合として示した。
【００５８】
濃度応答曲線を、α２β２γ２、α３β２γ２、またはα５β２γ２を発現する卵母細胞でも行った。予期した通り、ゾルピデムは、α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２と比較して、α１β２γ２ＧＡＢＡＡ受容体により高い親和性を示した。図３は、１μＭジアゼパムによる刺激（１００％）に標準化後、上記および図４のα１β２γ２、α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２でＧＡＢＡにより誘発された電流の用量依存的刺激を示す。定性的に同様のデータが、既報であった（Sanna et al. 2002; Eur. J. Pharmacol. 451, 103−110）。ゾルピデムの効果をまとめた個々の曲線の平均データは、以下の非標準化および標準化刺激を示す
【００５９】
【表２】
2014129415.tif 000007
【００６０】
ジアゼパム
ジアゼパムによる電流刺激を、以下の通り、各バッチの卵母細胞で決定した。ＧＡＢＡ（ＥＣ３−５）を、安定した応答が得られるまで適用した。その後、ＧＡＢＡを、１μＭジアゼパムと組み合わせて適用した。異なるバッチの卵母細胞における同じサブユニット組合せでの刺激は、それぞれの場合に統計的に異なっていた。α１β２γ２での１μＭジアゼパムによる刺激は、２つの異なるバッチの卵母細胞において２２３±２８％（ｎ＝５）および１７８±２０％（ｎ＝５）に達した。α２β２γ２での刺激は、３つの異なるバッチの卵母細胞において２６４±６１％（ｎ＝５）、２８０±７１％（ｎ＝５）および３１８±６２％（ｎ＝５）に達した。α３β２γ２での刺激は、２つの異なるバッチの卵母細胞において４１７±８５％（ｎ＝５）および４１７±１４４％（ｎ＝５）に達した。α５β２γ２での刺激は、２つの異なるバッチの卵母細胞において２３７±９７％（ｎ＝５）および１６０±４％（ｎ＝５）に達した。
【００６１】
ゾルピデムについて得られた結果は、以前の実験においてSanna et al 2002（上記参照）により成された結果と比較され、α１β２γ２ＧＡＢＡＡ受容体でのジアゼパムと比較して２１５％の有効性を示す。故に、ゾルピデムは、高い内因性活性を有する正のアロステリックモジュレーターとして、すなわち完全なアゴニストとして作用する。式（ＩＩ）の化合物は、より低い内因性活性を示し、すなわち部分アゴニストとして作用する。
【００６２】
式（ＩＩ）の化合物の低い内因性活性は、ＧＡＢＡＡ受容体によって仲介される応答の増強作用が、高濃度の式（ＩＩ）の化合物で達成され得る高レベルの受容体占有であっても制限されることを意味する。ＰＥＴ研究は、ゾルピデム（２０ｍｇ）が、ヒトにおいて約２０％の受容体占有を生じ（Abadie et al., European Journal of Pharmacology, 295 (1996), 35−44）、すなわち、臨床用量（１０ｍｇ）が、用量応答曲線の急な変曲点であることを示す。それにもかかわらず、式（ＩＩ）の化合物は、入眠および睡眠維持の両方に非常に効果的であるように十分なＧＡＢＡＡ受容体の増強をもたらす。より高用量での過剰増強作用は制限される。
【００６３】
個々の受容体レベルで生じるより低い刺激は、有利であると考えられる。そのような低い活性のアゴニストによって生じるＧＡＢＡＡ応答の最大増強が、その内因性活性により制限されるため、ＧＡＢＡＡ応答のさらなる増強は、ある血漿濃度を超えて達成されない。臨床において、ＧＡＢＡＡ受容体介在応答の最大増強におけるそのような制限は、血漿濃度の増大に伴う過剰増強を避ける有利な能力を提供する。
【００６４】
ＧＡＢＡＡ受容体ベンゾジアゼピン部位での部分アゴニスト活性の結果として、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、概して睡眠構築を保つことにより、より安静な、かつ改善された睡眠の質を提供する。完全アゴニストとして作用する古典的ベンゾジアゼピンは、典型的にＳＷＳを低下させ、一般的に睡眠構築に悪影響を与える。副作用を最小限にしつつ、長時間にわたって改善された睡眠の質を生じるこの能力は、種々のタイプの不眠症の処置のために、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有利な使用をもたらす。特に、種々のタイプの不眠症は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の約４０％ないし約９０％の使用のみで、α１サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体介在応答の最大増強を達成することにより有利に処置され得る。
【００６５】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与（例えば、経口投与）後の時間経過によるＧＡＢＡＡ仲介応答の増強は、モデルを用いて決定され得る。このモデルにおいて、上記のＧＡＢＡＡ受容体増強についての臨床的に関連する薬剤濃度およびインビトロ濃度−応答データとして、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与後の測定または予測遊離血漿濃度（５０％血漿タンパク質結合と仮定）は、投与後の時間経過によるＧＡＢＡＡ α１β２γ２（α１−含有）受容体介在応答の増強％を予測するために用いられ得る。具体的には、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩についてのＧＡＢＡＡ α１β２γ２受容体仲介応答の増強％は、以下の通りに計算され得る：
【００６６】
増強％＝有効性（ＧＡＢＡＡ α１β２γ２受容体の最大増強％）／［１＋（ＥＣ５０／式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の濃度）］。
【００６７】
式（ＩＩ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば製剤の形態で用いられ得る。該製剤は、典型的に、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形態で経口投与される。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤形態で直腸内に、または例えば注射液形態で非経腸的に行われ得る。
【００６８】
式（ＩＩ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩は、製剤などの製造のために、薬学的に不活性な無機または有機担体と共に処理され得る。ラクトース、コーンデンプンもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩などは、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル用の担体として用いられ得る。軟ゼラチンカプセル用に適当な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂質、半固体および液体ポリオールなどであるが、担体は、軟ゼラチンカプセルの場合には必要がない。溶液およびシロップの製造のために適当な担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのようなアジュバントは、式（ＩＩ）の化合物の水溶性酸付加塩の注射水溶液に使用可能であるが、概して必要はない。坐剤に適当な担体は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂質、半液体もしくは液体ポリオールなどである。
【００６９】
製剤はまた、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。それらはまた、他の治療的有価物質を含み得る。
【００７０】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、好ましくは約０．５ｍｇないし約５ｍｇ投与される。より好ましくは、投与量は、約１ｍｇないし約３ｍｇであり、さらにより好ましくは約１．５ｍｇないし約２．５ｍｇである。薬剤は、好ましくは、患者が睡眠を欲する直前に、経口投与形態で１日１回投与される。経口投与量は、薬剤の所望の量が投与される限り、１個以上の錠剤、コート錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液などから構成され得る。また、要すれば、１日用量は、約３０分間までの期間にわたって分けて投与され得る。
【００７１】
本発明者らは、図１６に示す通り、式（ＩＩ）の化合物が、非高齢者および高齢者の両方で同様の薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを示し、ゾルピデムで見られるよりも高齢者において暴露量の増加が少なく、かつエスゾピクロンで見られるよりも半減期の増大が少ないことを示すことを決定した。結果として、本発明者らは、非高齢成人（１８−６４歳）に対して有効な、式（ＩＩ）の化合物と同じか、または同様の用量が、高齢者に対して有効であり得ることを決定した。
【００７２】
本発明は、以下の実施例によりさらに記載される。これらの実施例は、本発明のいくつかの態様を説明することを意図し、それらを限定するものとして解釈されてはならない。
【実施例】
【００７３】
実施例１
式（ＩＩ）の化合物の効果の、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、交差試験を、１２名の健常なボランティアを用いるロードノイズモデルを用いて行った。具体的には、該ボランティアを、不眠症の影響を模倣するために交通ノイズを受ける状態にして、薬剤を、夜１１時の５分前に、遊離塩基形態の粉末化した式（ＩＩ）の化合物を含む硬ゼラチンカプセル形態で、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇおよび２．５ｍｇ用量を経口投与した。それから、測定を投与の８、１０および１２時間後に行った。
【００７４】
試験結果を、表３−５にまとめる。
【表３】
2014129415.tif 000008
【００７５】
【表４】
2014129415.tif 000009
【００７６】
【表５】
2014129415.tif 000010
【００７７】
データが多重比較に対して補正されたとき、用量を投与後８ないし１２時間の認知または精神運動検査のいずれかにおいて能力の低下はなかった。投与後の朝に観察された何らかの残留効果は、不整合であった。残留効果は、用量または時間に関係がなかった。
【００７８】
【表６】
2014129415.tif 000011
【００７９】
実施例２
式（ＩＩ）の化合物の効果の、単回用量および反復用量−薬物動態学的安全性および薬理学的研究を、健康なボランティアを用いて行った。遊離塩基形の式（ＩＩ）の化合物を、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇおよび２．５ｍｇ用量を、粉末形態の化合物を含む硬ゼラチンカプセルを介して経口投与した。
【００８０】
結果の薬物動態学的分析は、式（ＩＩ）の化合物の半減期が約３．５時間であることを示した。１日目と比較した反復投与後の１４日目における薬物動態学的プロファイルに有意な差異はなかった。食事は、式（ＩＩ）の化合物の吸収量にほんのわずか、または全く効果が見られなかった。
【００８１】
薬物動態学的データの分析はまた、入眠障害、睡眠持続障害および／または終期不眠症が、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与により処置され、約１７．５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約２５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約５００ｎｇ・ｈ／ｍＬまたは約２５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約４００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣが達成され得ることを示す。例えば、ＡＵＣは、約５２．５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約３６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約２４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約１５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約１０５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約１２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または上記の全てのＡＵＣ値の何れかの範囲内であり得る。好ましくは、ＡＵＣは、約７５ｎｇ・ｈ／ｍＬないし約２４０ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
【００８２】
処置はまた、約２．５ｎｇ／ｍＬないし約１２５ｎｇ／ｍＬ、約７．５ｎｇ／ｍＬないし約７５ｎｇ／ｍＬ、約７．５ｎｇ／ｍＬないし約６２．５ｎｇ／ｍＬ、約７．５ｎｇ／ｍＬないし約３７．５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬないし約５０ｎｇ／ｍＬ、約１２．５ｎｇ／ｍＬないし約４５ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬないし約４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、または上記の全てのＣｍａｘ値のいずれかの範囲を達成するように行われる。好ましくは、Ｃｍａｘは、約１５ｎｇ／ｍＬないし約４５ｎｇ／ｍＬである。
【００８３】
実施例３
無作為化、多施設、二重盲検、プラセボ−対照交差研究を、成人患者の原発性不眠症の処置における、１．５ｍｇおよび２．５ｍｇ用量の式（ＩＩ）の化合物の効果を評価するために行った。具体的には、該研究の目的の１つは、ＰＳＧおよび睡眠の患者報告測定における１．５ｍｇおよび２．５ｍｇ用量の効果を評価することであった。また、該研究は、１．５ｍｇおよび２．５ｍｇ用量の安全性を評価することを目的とした。
【００８４】
本実施例における研究を、各期間の間の５−１２日の洗浄を行う、夜間の２連続で行った。投与を、粉末形態の式（ＩＩ）の化合物（遊離塩基）を含む硬ゼラチンカプセルの経口投与により、夜に電気を消す３０分前に行った。ＰＳＧを、各処置期間の夜１および２の“消灯”から８時間記録した。ＰＳＧの中央評価を用いた。精神運動機能検査（ＤＳＳＴ）を用いる残留効果の検査を、起床（投与後９時間）後、少なくとも３０分行った。全体の研究デザインを図５に示す。
【００８５】
該研究を、原発性不眠症（ＤＳＭ−ＩＶ基準）の症例診断で６５歳よりも若い６７名の対象（２１名の男性、４６名の女性；平均年齢４５．１歳、範囲２３−６４歳）を用いて行った。これらの対象の典型的な就寝時間は、少なくとも７時間睡眠で午後９時から午前１時の間であった。これらの対象は、７夜のうち少なくとも３夜の睡眠記録において少なくとも４５分の睡眠潜時および６．５時間以内のＴＳＴが報告された。
【００８６】
２晩のＰＳＧを用いるスクリーニングにおいて、患者は、１５分未満のＬＰＳを示す夜はなく、２０分以内のＬＰＳを示した。患者の平均ＷＡＳＯは、少なくとも４０分であって、平均ＴＳＴは、２４０−４２０分であった。
【００８７】
実施例３における研究の最も重要な有効性結果を、表７に示す。
【表７】
2014129415.tif 000012
【００８８】
式（ＩＩ）の化合物は、入眠および睡眠維持の両方でロバスト効果を示した。具体的には、図６に示す通り、プラセボと比較して、１．５ｍｇ用量は、ＬＰＳを１７．０分低下させ（ｐ＜０．０００１）、２．５ｍｇ用量は、ＬＰＳを２０．７分低下させた（ｐ＜０．０００１）。図７に示す通り、プラセボと比較して、１．５ｍｇ用量は、ＴＳＴを３３．１分増大させ（ｐ＜０．０００１）、２．５ｍｇ用量は、ＴＳＴを４５．０分増大させた（ｐ＜０．０００１）。図８に示す通り、プラセボと比較して、１．５ｍｇ用量は、ＷＡＳＯを１６．７分低下させ（ｐ＜０．０００１）、そして２．５ｍｇ用量は、ＷＡＳＯを２５．７分低下させた（ｐ＜０．０００１）。
【００８９】
重要なことには、図９、図１０および表７に示す通り、これらの用量が、プラセボと比較して、夜間の後半（“消灯“後５−８時間）でＷＡＳＯおよびＴＷＴを低下させた。プラセボと比較して、時間５−８でのＴＷＴは、１．５ｍｇ用量で１０．８分低下し（ｐ＝０．０００８）、そして２．５ｍｇ用量で１６．２分低下した（ｐ＜０．０００１）。このことは、式（ＩＩ）の化合物が、終期不眠症を処置し、早朝起床を減少するために用いられ得ることを証明する。実際、図１１に示す通り、投与後の各時間中に対象が起床した全時間の減少が観察された。２．５ｍｇ用量は、時間７を除いて、各時間の統計学的に有意な減少を生じた。ここで、ｐは、全体の処置効果について０．０５７７であった（時間７中での起床時間の減少は、ほぼ統計学的に有意に達した）。
【００９０】
これらの結果は、式（ＩＩ）の化合物のような薬剤について特に予期されない。それが、ＧＡＢＡＡ受容体ベンゾジアゼピン部位での部分アゴニストに過ぎず、そして、その半減期が、実質的により大量に用いられるときでさえ持続障害型不眠症および終期不眠症の処置に効果がないことが見出されたこの部位で完全アゴニストとして作用するいくつかの不眠治療剤と類似しているため、式（ＩＩ）の化合物は、これらの他の薬剤よりも効果が弱いと予期され得た。ここで、これはそうではないことが予想外に見出された。
【００９１】
睡眠量の改善に加えて、研究対象はまた、図１２および１３に示す通り、１．５ｍｇおよび２．５ｍｇ用量の両方に対して顕著な睡眠の質の改善が報告された。特に、式（ＩＩ）の化合物は、自然な睡眠構築（すなわち、薬剤が投与されないとき）と同等の睡眠構築を生じることが見出された。徐波睡眠の減少はなく、ＲＥＭ睡眠へのわずかな作用のみが観察された。これらの結果は、図１４により実証される。
【００９２】
正常な睡眠構築の維持は、良好な夜の安息を得る非常に重要な要素である。古典的ベンゾジアゼピンなどの、いくつかの常用される不眠症の薬は、睡眠誘発および維持に有効であるが、それらは正常な睡眠構築を著しく変化させることにより行われ得て、結果として、爽快ではない睡眠および他の副作用をもたらす。
【００９３】
実施例３により行った研究の結果は、プラセボと比較して、式（ＩＩ）の化合物が、１．５ｍｇ用量または２．５ｍｇ用量のどちらも患者報告残留鎮静作用を生じないことを示した。このことは、図１５により実証される。
【００９４】
式（ＩＩ）の化合物の投与の客観的残留作用もまた、評価した。用量を投与後９時間、対象から取られたＤＳＳＴのスコアは、プラセボを投与された対象から得られたスコアよりもほんのわずかに低かった。
【００９５】
結果はまた、式（ＩＩ）の化合物が、１．５ｍｇおよび２．５ｍｇ用量で安全かつ良好な耐容性であることを示した。重大な副作用はなく、有害事象は低頻度のみであったことが報告された。これらの結果を表８にまとめる。
【表８】
2014129415.tif 000013
【００９６】
実施例４
無作為化、二重盲検、プラセボ−対象並行グループデザインを、１４９名の対象を用いる７晩の投与後の、１．５ｍｇおよび２．５ｍｇ用量の式（ＩＩ）の化合物の催眠作用を評価するために用いた。本研究を、客観的および主観的測定の両方を用いて、米国の２０箇所の睡眠研究室で行った。ＰＳＧデータを夜１、６および７に集め、結果は、これらの３夜からの平均データに基づいている。式（ＩＩ）の化合物を、カプセル中粉末として遊離塩基形態で投与した。研究デザインの詳細は、図１７に示す。
【００９７】
対象は、原発性不眠症の診断を証明された（ＤＳＭ−ＩＶ基準）少なくとも６５歳の男性および女性であった。これらの対象の典型的な就寝時間は、午後９時から午前１時であり、少なくとも７時間ベッドにいる。これらの対象は、５夜またはそれ以上の７日間、少なくとも７時間ベッドにいて６．５時間以下のＴＳＴであると報告された。対象は、夜間の睡眠不足を原因とする日中の眠気、疲労感または無意識の居眠り歴を有する。２夜中ＰＳＧを用いるスクリーニングにおいて、平均ＴＳＴは２４０−４２０分であった。睡眠潜時反復検査（ＭＳＬＴ）における平均潜時は、少なくとも５．５分であって、１４分以下であった。
【００９８】
ＰＳＧを、ＴＳＴ（夜１、６および７の平均）を得るために用いた。日中機能（８日目）を、精神運動覚醒作業（ＰＶＴ）、ＭＳＬＴ（MSLT Clinical Guidelines; Sleep, 1(3): 260−276 (1992)）、カロリンスカ眠気スケール（ＫＳＳ）；および客観的測定であるレイ聴覚性言語学習テスト（ＲＡＶＬＴ）（８日目）（点灯後３０±１０分に評価）を用いて測定した。睡眠構築、対象報告睡眠変数および睡眠の質のカテゴリー評価ならびにベンゾジアゼピン使用中止アンケート表を含む安全性項目もまた、決定した。
【００９９】
この研究は、ＰＳＧ誘発ＴＳＴの主要項目における式（ＩＩ）の化合物およびプラセボの両用量間で非常に顕著な改善を示した。プラセボと比較して、平均ＴＳＴは、１．５ｍｇで３０．９分増大し（９％）、そして２．５ｍｇで５６．４分増大した（１７％）（それぞれｐ＝０．０００１およびｐ＝＜０．０００１）。
【０１００】
顕著な改善はまた、ＷＡＳＯおよびＬＰＳを含む、重要なＰＳＧ誘発副次的項目でも見られた。２．５ｍｇ用量はまた、式（ＩＩ）の化合物が、高い効果で夜間を通して睡眠を維持することを示す、夜間後半のＷＡＳＯへの顕著な効果を示した。このことは、ＴＷＴの時間毎の分析によりさらに確認された。式（ＩＩ）の化合物での処置は、時間７を除き、夜間の全ての時間のＴＷＴの統計学的に有意な減少を生じた。
【０１０１】
以下の表９は、主要および重要な副次的ＰＳＧ項目（夜１、６および７の平均）の結果を示す。
【表９】
2014129415.tif 000014
【０１０２】
表１０は、非ＰＳＧ有効性測定を示す。これらの結果は、ｓＴＳＴ、ｓＳＯＬ（主観的睡眠潜時）およびｓＷＡＳＯを含む対象報告測定によって支持された。
【表１０】
2014129415.tif 000015
【０１０３】
概して、結果は、ＰＶＴまたはＲＡＶＬＴにおいて、プラセボおよび式（ＩＩ）の化合物の用量間で顕著な差異を示さなかった。また、全体として、主観的にＫＳＳにおいても顕著な差異は見られなかった。ベンゾジアゼピン使用中止アンケート表でも顕著な差異は見られなかった。
【０１０４】
具体的な結果を図１８−２９に示し、以下に述べる。
【０１０５】
図１８は、プラセボと比較して、１．５ｍｇおよび２．５ｍｇ用量の両方の高齢者における全睡眠時間の増加を示す。図１９は、プラセボと比較して、１．５ｍｇ用量での３４％のＬＰＳの低下、および２．５ｍｇ用量での４３％のＬＰＳの低下を示す。図２０は、プラセボと比較して、１．５ｍｇ用量がＷＡＳＯを１５％低下し、２．５ｍｇ用量がＷＡＳＯを３６％低下することを示す。図２１は、用量が２．５ｍｇであったとき、夜間後半（“消灯”後５−８時間）のＷＡＳＯの顕著な低下があったことを示す。図２２は、２．５ｍｇ用量が、全体の処置効果が統計的に有意ではない時間７を除く各時間でＴＷＴを顕著に減少することを示す。１．５ｍｇ用量は、時間６までの各時間の全起床時間が顕著に減少した。
【０１０６】
日中機能（日中の眠気）を、図２３に示す通り、ＭＳＬＴを用いて測定した。試験した全ての時間点（起床後２、４、６、８および１０時間）で平均睡眠潜時は増大し、式（ＩＩ）の化合物が日中の眠気を減少させることにより日中機能を改善することが実証された。
【０１０７】
図２４に実証する通り、主観的な睡眠の質は、投与の７夜全てで持続的改善を示した。夜１における対象報告睡眠の質を図２５に示し、両用量は、夜１の睡眠の質のカテゴリー評価（ｐ＜０．０００１）を顕著に改善した。
【０１０８】
対象は、夜１、６および７を睡眠検査室で過ごし、夜２−５を自宅で過ごした。彼らは、彼らの睡眠の質を非常に悪い。悪い、良い、または非常に良いと評価するために質問を受けた。図２６は、１．５ｍｇ用量および２．５ｍｇ用量の両方が、対象報告睡眠潜時の顕著な減少を生じたことを示す。図２７は、これらの用量がまた、ｓＴＳＴの顕著な増加を生じたことを示し、そして図２８は、これらの用量が、ｓＷＡＳＯの顕著な減少を生じたことを示す。
【０１０９】
対象はまた、残留鎮静作用についての質問も受けた。図２９に示される通り、結果が、プラセボの残留鎮静作用と同等であるため、１．５ｍｇ用量または２．５ｍｇ用量のどちらの投与も、残留鎮静作用を生じなかった。
【０１１０】
結果はまた、式（ＩＩ）の化合物が、１．５ｍｇおよび２．５ｍｇ用量で安全かつ良好な耐容性であったことを示した。治療中に発生した重大な有害事象は、研究中に報告されなかった。報告された有害事象の大部分は、中程度および低頻度であった。最もよく見られる有害事象は、目眩、頭痛および眠気であって、これらの事象が報告された患者の割合は、以下の表に示す。これらの結果は、表１１にまとめる。
【表１１】
2014129415.tif 000016
【０１１１】
概して、本実施例における研究は、式（ＩＩ）の化合物が、入眠および睡眠維持の両方にロバスト作用を有することを示した。ＰＳＧ分析は、式（ＩＩ）の化合物が、一般的に、睡眠構築を保存することを示した。これらのＰＳＧ結果は、ｓＴＳＴ、ｓＳＯＬおよびｓＷＡＳＯを含む対象報告測定により支持された。主観的に、睡眠の質は、全ての夜で改善され、起床後３０分（投与後約９時間）に評価され、残留鎮静作用はなかった。
【０１１２】
本研究デザインのさらなる要素は、８日目の日中機能を評価することであった。これは、日中の眠気の客観的評価であるＭＳＬＴを含む。初期解析は、両用量の式（ＩＩ）の化合物が、対象が、式（ＩＩ）の化合物での処置後により意識がはっきししていたことを示す、プラセボと比較した日中のＭＳＬＴの統計的に顕著な全体的改善を生じたことを示した。これは、特に、多くの常用の不眠治療剤が、高齢者における日中活動の改善が見られないだけでなく、特にいくつかのより長い半減期を有する薬剤が、既存の日中の眠気を悪化させるため、驚くべきことである。
【０１１３】
日中機能は、ＲＡＶＬＴおよびＰＶＴを客観的に用いて、およびＫＳＳを主観的に用いてさらに評価された。初期解析は、全体的に、式（ＩＩ）の化合物とプラセボに顕著な相違がなかったことを示唆する。
【０１１４】
ベンゾジアゼピン使用中止アンケート表中、式（ＩＩ）の化合物の用量とプラセボの用量に顕著な相違はなかった。
【０１１５】
実施例４の結果は、高齢者人口における入眠および睡眠維持への式（ＩＩ）の化合物の効果を実証し、１．５ｍｇおよび２．５ｍｇ用量が、顕著な残留作用を有さず高齢者に催眠効果を有することを示す。
【０１１６】
本発明は、その詳細な説明および添付の図面と合わせて記載されているが、以上の記載は説明を意図し、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を制限するものではない。他の局面、利点および改変は、特許請求の範囲内であり得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年4月8日(2014.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
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の化合物またはその薬学的に許容される塩の、それを必要とするヒトにおける持続障害型不眠症および／または終期不眠症の処置のための医薬の製造を目的とした、使用。
【外国語明細書】
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