(57)【要約】【課題】ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物を提供すること。【解決手段】本開示は、剛性の部分を有するピリド［４，３−ｂ］インドールを対象とする。一実施形態において化合物は、不飽和の炭化水素部分を有するピリド［４，３−ｂ］インドールである。別の実施形態において化合物は、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリル部分を有するピリド［４，３−ｂ］インドールである。認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害の処置を含めた様々な治療用途において化合物を使用する方法などのように、これら化合物を含む医薬組成物もまた提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００８年１０月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／１１０，５１９号、２００９年４月２９日に出願された同第６１／１７３，９６０号および２００９年９月２３日に出願された同第６１／２４５，１５０号に対する優先権を主張し、これらのそれぞれの開示は、その全体が本明細書において参照として援用される。
【０００２】
（政府の援助による研究の下でなされた発明に対する権利の陳述）
適用なし。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミン、セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンなどの神経伝達物質は、中枢神経系（ＣＮＳ）ならびにＣＮＳの外側で多数のプロセスを媒介する。神経伝達物質の異常なレベルは、多種多様な疾患および状態に関連しており、これらの疾患および状態には、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギランバレー症候群、軽度の認識機能障害、統合失調症（例えば統合失調症（ＣＩＡＳ）に伴う認識機能障害、統合失調症の陽性症状、混乱型症状、および陰性症状）、不安、多発性硬化症、脳卒中、外傷性脳損傷、脊椎損傷、糖尿病性ニューロパチー、線維筋痛、双極性障害、精神病、うつ病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および様々なアレルギー性疾患などが含まれるが、これらだけに限らない。これらの神経伝達物質を調節する化合物が、有用な処置剤となり得る。
【０００４】
ヒスタミン受容体は、Ｇタンパク質結合した７つの膜貫通型タンパク質のスーパーファミリーに属する。Ｇタンパク質結合した受容体は、真核細胞の主要なシグナル伝達系の１つを構成する。これらの領域でアゴニスト−アンタゴニスト結合部位に寄与していると考えられているこれらの受容体に対するコード配列は、哺乳動物の種全体にわたり強く保存されている。ヒスタミン受容体は、大部分の末梢組織および中枢神経系内に存在する。ヒスタミン受容体を調節することができる化合物は、処置において使用を見出すことができ、例えば、ヒスタミンアンタゴニストは、抗ヒスタミン剤としての使用を見出すことができる。
【０００５】
中でもディメボンは、神経変性疾患の処置に有用な神経保護薬としても特徴づけられてきた、公知の抗ヒスタミン剤である。ディメボンは、アルツハイマー病およびハンチントン病の前臨床モデルにおいて、脳細胞（ニューロン）の死を阻害することが示され、これによって、これら疾患および他の神経変性疾患に対して新規の有望な処置法とされている。加えて、ディメボンは、細胞ストレスの状況において、非常に高い作用強度で、細胞のミトコンドリア機能を改善することが示された。例えば、ディメボン処置は、ミトコンドリア機能を改善し、細胞を用量依存的にトキシンイオノマイシンで処置した後、生存している細胞が増加した。ディメボンはまた、神経突起成長およびニューロン新生を促進することも示したが、これらは、新しいおよび／または強化されたニューロンの細胞結合の形成において重要なプロセスであり、追加の疾患または状態におけるディメボン使用の可能性の証拠となる。例えば、特許文献１および特許文献２およびＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４１０８１、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０４８３、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３９０７７、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７７０９０、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０５１６、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２６４５、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２１１７、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６６６７、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４６２６、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９３５７、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４６２３およびＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８１２１を参照されたい。水素添加したピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその使用は、ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８１３９０、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３２０６５およびＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３８１４２で開示されている。水素添加されたピリド［３，４−ｂ］インドールおよびその使用は、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３８１３８に記載されている。本明細書中および本明細書を通して開示されている全参考文献、例えば特許公開、特許、特許出願、および公開された特許出願は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，１８７，７８５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，０７１，２０６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ディメボンは、神経変性疾患および／または神経突起成長および／またはニューロン新生が処置に関係している疾患の処置のための薬剤として多大な期待を担っているが、そのような疾患または状態の処置に対する新規および代替の処置が依然として必要とされている。加えて、新規および代替の抗ヒスタミン剤、好ましくは、傾眠などの副作用が削減または排除されているものが依然として必要とされている。ディメボンよりも強化された、および／またはより望ましい特性（例えば、優れた安全性および効力）を示す化合物は、少なくとも、ディメボンが有利であると考えられているような適応症の処置に特別な使用を見出すことができる。さらに、例えばインビトロおよび／またはインビボアッセイで測定した場合、ディメボンと異なる処置プロファイルを示す化合物は、さらなる疾患および状態において、使用を見出すことができる。
【０００８】
多数の化合物が、生化学的アッセイおよび細胞系アッセイ、ならびにインビボの調査で合成および試験されてきた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールが提供される。この化合物を含む組成物およびキットも、化合物を使用および作製する方法も提供される。本明細書中に提供されている化合物は、新しいヒスタミン受容体モジュレーターとして、ならびに他の神経伝達物質のモジュレーターとして使用を見出すことができる。提供されている化合物は、神経変性疾患の処置に使用を見出すこともできる。提供されている化合物はまた、アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体および／または神経突起成長の調節が処置に関係している疾患および／または状態の処置に使用を見出すこともできる。本明細書中に開示される化合物は、ヒトなど、それを必要とする個体において、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置、予防、開始の遅延および／または発現の遅延における使用を含めた、本明細書中に開示されている方法において、使用を見出すこともできる。
【００１０】
一態様では、本発明は、式（Ｖ）の化合物：
【００１１】
【化１】
2014133759.tif 000002
またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各ｍおよびｑは、独立して、０または１であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、またはジェミナルＲ８と一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の部分を形成するか、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、またはカルボニルアルコキシであり、
【００１２】
【化２】
2014133759.tif 000003
の結合は、ＥもしくはＺのいずれかの二重結合配置の存在を示すか、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって結合を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、アルコキシ、アシルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはアシルアミノである）を包含する。
【００１３】
一変形では、化合物は、式（Ｖ）の化合物であり、ここで、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｑ、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１１およびＲ１２は、式（Ｖ）に対して定義された通りであるが、ただし、（ｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれＣＨであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが水素である場合、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、水素以外であり、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって結合を形成せず、（ｉｉ）化合物は、化合物８７以外とする。別の変形では、本発明の化合物、ならびに本明細書中で詳述されているようにこの化合物を使用する方法および化合物を投与する方法は、化合物８７を含めた、式（Ｖ）の化合物のいずれも包含する。一態様では、ｑおよびｍが、両方とも０であり、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つが、置換または非置換のアルキル、例えばメチルである、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の態様では、ｑおよびｍが、両方とも０であり、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つが、置換または非置換のアルキル、例えばメチルであり、Ｑが、置換または非置換のアリール、例えばフェニルであるか、または置換または非置換のヘテロアリール、例えばピリジルである、式（Ｖ）の化合物が提供される。
【００１４】
一変形では、式（Ｖ）の化合物を提供し、ここで、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、ｑ、ｍ、およびＱは、式（Ｖ）に対して定義された通りであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成し、Ｒ１１は、Ｈ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、
【００１５】
【化３】
2014133759.tif 000004
の結合は、ＥまたはＺのいずれかの二重結合配置の存在を示し、Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル；カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【００１７】
【化４】
2014133759.tif 000005
またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各ｍおよびｑは、独立して、０または１であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、またはジェミナルＲ８と一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の部分を形成するか、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、またはカルボニルアルコキシであり、またはＲ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって、結合を表してもよく、
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリル部分を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、アルコキシ、アシルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはアシルアミノである）を包含する。
【００１８】
一変形では、化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｑ、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、式（ＶＩＩ）に対して定義された通りである。別の変形では、本発明の化合物、ならびに本明細書中に詳述されているようにこの化合物を使用する方法およびこの化合物を投与する方法は、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）シクロヘキサノールを含めた、式（ＶＩＩ）の化合物のいずれも包含する。
【００１９】
一変形では、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、ｑ、ｍ、およびＱは、式（ＶＩＩ）に対して定義された通りであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成し、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはこれらが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成し、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成し、各Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはＲ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって結合を表す。
【００２０】
本発明はまた、本明細書中で言及されている化合物のすべての塩、例えば薬学的に許容される塩なども含む。本発明はまた、記載の化合物の任意の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体形態および幾何異性体、またはこれらの混合物を含めた、立体化学形態のいずれかまたはすべてを含む。立体化学が化学構造または名称で明確に示されていない限り、この構造または名称は、表されている化合物の、幾何異性体を含めたすべての可能な立体異性体を包含することを意図する。オレフィン幾何構造が明確に示されていない限り、置換されたオレフィン結合は、シスもしくはトランス、または（Ｚ）もしくは（Ｅ）異性体の形態、またはこれらの混合物として存在し得る。加えて、特定の立体化学形態が表されている場合、他の立体化学の形態もまた本発明により包含されることを理解されたい。例えば、化合物のＺ形態しか具体的に列挙されていない場合、化合物のＥ形態もまた包含されることを理解されたい。化合物の結晶または非結晶形態など、化合物のすべての形態もまた、本発明に包含される。本発明の化合物を含む組成物は、例えば、その特定の幾何異性体を含めた、例えばその特定の立体化学形態を含めた、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物なども対象とする。本発明の化合物の混合物を任意の割合で含む組成物もまた本発明に包含され、これらには、本発明の化合物の任意の割合での２つ以上立体化学形態の混合物が含まれ、化合物のラセミ、非ラセミ、エナンチオエンリッチおよびスケールミックである混合物またはこれらの混合物が包含される。
【００２１】
本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物も対象とする。本発明の化合物と、使用のための指示書とを含むキットもまた本発明により包含される。
【００２２】
一態様において、本発明の化合物は、ヒトなどのそれを必要とする個体において、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害、のうちのいずれか１つまたは複数を処置、予防、開始を遅延させる、および／または発現を遅延させるために使用される。一変形では、本発明の化合物は、アミン作動性Ｇタンパク質結合した受容体の調節が有利であると考えられているまたは有利である、疾患または状態を処置、予防、開始を遅延させる、および／または発現を遅延させるために使用される。一変形では、本発明の化合物は、神経突起成長および／またはニューロン新生および／または神経栄養性作用が、有利であると考えられているまたは有利である、疾患または状態のうちのいずれか１つまたは複数を処置、予防、開始を遅延させる、および／または発現を遅延させるために使用される。別の変形では、本発明の化合物は、アミン作動性Ｇタンパク質結合した受容体および神経突起成長および／またはニューロン新生および／または神経栄養性作用の調節が、有利であると考えられているまたは有利である、疾患または状態を処置、予防、開始を遅延させる、および／または発現を遅延させるために使用される。一変形では、疾患または状態は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害である。
【００２３】
別の態様において、本発明の化合物は、個体において、認知機能を改善し、および／または精神病性作用を低下させるために使用され、それを必要とする個体に、認知機能を改善し、および／または精神病性作用を低下させるために有効な、本明細書中に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩のある量を投与するステップを含む。
【００２４】
さらなる態様において、本発明の化合物は、個体において、神経突起成長を刺激し、および／またはニューロン新生を促進し、および／または神経栄養性作用を強化するために使用され、それを必要とする個体に、神経突起成長を刺激し、および／またはニューロン新生を促進し、および／または神経栄養性作用を強化するために有効な、本明細書中に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩のある量を投与するステップを含む。シナプス損失は、アルツハイマー病、統合失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、頭部外傷および脊椎損傷を含めた様々な神経変性疾患および状態に伴う。神経突起成長を刺激する本発明の化合物は、これらの状況において有利となり得る。
【００２５】
別の態様において、本明細書中に記載されている化合物は、アミン作動性Ｇタンパク質結合した受容体を調節するために使用され、それを必要とする個体に、アミン作動性Ｇタンパク質結合した受容体を調節するために有効な、本明細書中に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩のある量を投与するステップを含む。一変形では、本発明の化合物は、以下の受容体のうちの少なくとも１つを調節する：アドレナリン受容体（例えば、α１Ｄ、α２Ａおよび／またはα２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）およびヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。別の変形では、以下の受容体のうちの少なくとも２つを調節する：アドレナリン受容体（例えば、α１Ｄ、α２Ａおよび／またはα２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）およびヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。別の変形では、以下の受容体のうちの少なくとも３つを調節する：アドレナリン受容体（例えば、α１Ｄ、α２Ａおよび／またはα２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）およびヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。別の変形では、以下の受容体のそれぞれを調節する：アドレナリン受容体（例えばα１Ｄ、α２Ａおよび／またはα２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）およびヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。別の変形では、以下の受容体のうちの少なくとも１つを調節する：α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３。別の変形では、以下の受容体のうちの少なくとも１つを調節する：α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３。別の変形では、以下の受容体のうちの少なくとも２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つまたは１０または１１を調節する：α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３。別の変形では、以下の受容体のうちの少なくとも２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つまたは１０または１１を調節する：α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３。ある特定の変形では、少なくともドーパミン受容体Ｄ２を調節する。さらなる別の変形では、少なくともドーパミン受容体Ｄ２Ｌを調節する。別の特定の変形では、少なくともドーパミン受容体Ｄ２およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａを調節する。別の特定の変形では、少なくともドーパミン受容体Ｄ２Ｌおよびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａを調節する。さらに特定の変形では、少なくともアドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂおよびセロトニン受容体５−ＨＴ６を調節する。別の特定の変形では、少なくともアドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６およびセロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃのうちの１つまたは複数、ならびにヒスタミン受容体Ｈ１およびＨ２を調節する。さらに特定の変形では、ヒスタミン受容体Ｈ１を調節する。別の変形では、本発明の化合物は、本明細書中で詳述されている任意の受容体調節活性を示し、さらに神経突起成長および／またはニューロン新生を刺激し、および／または神経栄養性作用を強化する。一変形では、本明細書中で詳述されている化合物は、当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２へのリガンドの結合を、約８０％未満阻害する。別の変形では、当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、リガンドのヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２への結合を、約７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、または５０％未満のうちのいずれかの分だけ阻害する。さらなる変形では、本明細書中で詳述されている化合物は、（ａ）当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、リガンドのヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２への結合を、約８０％未満（異なる変形では、約７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、または５０％未満のいずれかであってよい）阻害し、（ｂ）当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、リガンドのドーパミン受容体Ｄ２Ｌへの結合を、約８０％、８５％、９０％、９５％、１００％のいずれかを超える分だけ、または約８５％および約９５％の間、または約９０％および約１００％の間の分だけ阻害する。さらなる変形では、本明細書中で詳述されている化合物は、（ａ）当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、リガンドのヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２への結合を、約８０％未満（異なる変形では、約７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、または５０％未満のうちのいずれかであってよい）阻害し、（ｂ）当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、リガンドのドーパミン受容体Ｄ２への結合を、約８０％、８５％、９０％、９５％、１００％のいずれかを超える分だけ、または約８５％および約９５％の間、または約９０％および約１００％の間の分だけ阻害する。
【００２６】
式（Ｖ）の化合物：
【００２７】
【化５−１】
2014133759.tif 000006
またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各ｍおよびｑは、独立して、０または１であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、またはジェミナルＲ８と一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の部分を形成するか、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、またはカルボニルアルコキシであり、
【００２８】
【化５−２】
2014133759.tif 000007
の結合は、ＥもしくはＺのいずれかの二重結合配置の存在を示すか、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって結合を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、アルコキシ、アシルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはアシルアミノであり、
ただし、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれＣＨであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが水素である場合、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、水素以外であり、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって結合を形成しない）が提供される。一態様では、ｍは０であり、ｑは０である。別の態様において、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、ＣＨまたはＣＲ４である。さらなる態様では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも１つは、Ｎである。一変形では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの２つは、Ｎである。別の変形では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも１つは、ＣＲ４であり、これは、例えば各Ｒ４が、独立して、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換のアリールなどのような場合である。一態様では、Ｑは、置換もしくは非置換のピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である。別の態様において、Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ペルハロアルキルである。
【００２９】
式（１−ｂ１）および（１−ｂ２）の化合物
【００３０】
【化６】
2014133759.tif 000008
またはその塩もしくは溶媒和物もまた提供される。
【００３１】
式（ＶＩＩ）の化合物：
【００３２】
【化７】
2014133759.tif 000009
またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各ｍおよびｑは、独立して、０または１であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、またはジェミナルＲ８と一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の部分を形成するか、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、またはカルボニルアルコキシであり、またはＲ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって、結合を表してもよく、
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリル部分を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、アルコキシ、アシルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはアシルアミノである）もまた提供される。
【００３３】
適用可能であれば、一態様では、以下のいずれか１つまたは複数が適用される式の化合物が提供される：（ｉ）ｍは０であり、ｑは０である、（ｉｉ）Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、ＣＨまたはＣＲ４である、（ｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも１つは、Ｎである、（ｉｖ）Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの２つは、Ｎである、（ｖ）Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも１つは、ＣＲ４である、（ｖｉ）各Ｒ４は、独立して、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のアリールである、（ｖｉｉ）Ｑは、置換もしくは非置換のピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリル、またはチオフェニル基である、（ｖｉｉｉ）各Ｒ１１およびＲ１２ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ペルハロアルキルである、（ｉｘ）Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する、（ｘ）Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロプロピル環を形成する、（ｘｉ）Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環を形成する、ならびに（ｘｉ）Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって、結合を形成する。
【００３４】
式（Ｉ−Ｅ）の化合物：
【００３５】
【化８−１】
2014133759.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである）またはその塩もしくは溶媒和物もまた提供される。一態様では、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、それぞれＣＨであり、Ｘ９は、ＣＲ４である。別の態様において、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、それぞれＣＨであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、または置換もしくは非置換のアミノである。さらなる態様では、Ｒ４は、ＣＦ３、ＣＨ３、ＦまたはＣｌである。追加の態様では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、またはペルハロアルキルである。一変形では、Ｒ１は、メチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イルである。別の変形では、Ｑは、置換されたアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。一態様では、Ｑは、置換されたフェニル、または置換もしくは非置換のピリジル、またはピリミジルである。別の態様において、Ｑは、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メチルカルバモイル、４−ジメチルカルバモイル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、またはピリミジン−４−イルである。さらなる態様では、
【００３６】
【化８−２】
2014133759.tif 000011
の結合は、Ｅ二重結合の存在を示している。一変形では、
【００３７】
【化８−３】
2014133759.tif 000012
の結合は、Ｚ二重結合の存在を示している。
【００３８】
式（Ｊ−１）の化合物：
【００３９】
【化９】
2014133759.tif 000013
（式中、Ｒ１は、メチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イルであり、Ｒ４は、ＣＦ３、ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり、Ｒ１２は、ハロ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシであり、Ｑは、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メチルカルバモイル、４−ジメチルカルバモイル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、またはピリミジン−４−イルである）、またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００４０】
個体における、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害またはニューロン障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書中で詳述されている化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含む方法が提供される。個体におけるヒスタミン受容体を調節する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書中で詳述されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法も提供される。認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害またはニューロン障害の処置のための薬物の製造における、本明細書中で詳述されている化合物の使用も提供される。本明細書中で詳述されている化合物、またはその薬学的に許容される塩と、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害またはニューロン障害の処置での使用のための指示書とを含むキットが提供される。認知障害または認識機能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）に伴う少なくとも１つの症状を引き起こすことを特徴とする障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書中で詳述されている化合物、またはその薬学的に許容される塩の低用量を投与するステップを含む方法が提供される。（ｉ）精神病性障害、（ｉｉ）認知の改善（ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）も必要な個体における精神病性障害、または（ｉｉｉ）少なくとも１つの精神病性症状および認識機能障害に伴う少なくとも１つの症状を引き起こすことを特徴とする障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書中で詳述されている化合物、またはその薬学的に許容される塩の高用量を投与するステップを含む方法もまた包含される。認知障害または認識機能障害に伴う少なくとも１つの症状を引き起こすことを特徴とする障害の処置のための薬物の製造における、本明細書中に提供されている化合物、またはその薬学的に許容される塩の低用量の使用は、本明細書中で詳述されている。同様に提供されるのは、（ｉ）精神病性障害、（ｉｉ）認知の改善も必要な個体における精神病性障害、または（ｉｉｉ）少なくとも１つの精神病性症状および認識機能障害に伴う少なくとも１つの症状を引き起こすことを特徴とする障害の処置のための薬物の製造における、本明細書中で詳述されている化合物、またはその薬学的に許容される塩の高用量の使用である。本明細書中に提供されている化合物、またはその薬学的に許容される塩の低用量と、認知障害または認識機能障害に伴う少なくとも１つの症状を引き起こすことを特徴とする障害の処置における前認識効果（ｐｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ）を達成するための指示書とを含むキットも提供される。本明細書中で詳述されている化合物、またはその薬学的に許容される塩の高用量と、（ｉ）認知障害または認識機能障害に伴う少なくとも１つの症状を引き起こすことを特徴とする障害の処置における前認識効果、ならびに（ｉｉ）精神病性障害、認知の改善も必要な個体における精神病性障害、または少なくとも１つの精神病性症状および認識機能障害に伴う少なくとも１つの症状を引き起こすことを特徴とする障害の処置における抗精神病性効果を達成するための指示書とを含むキットも包含される。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｖ）の化合物：
【化４８６−１】
2014133759.tif 000014
またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各ｍおよびｑは、独立して、０または１であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、またはジェミナルＲ８と一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の部分を形成するか、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、またはカルボニルアルコキシであり、
【化４８６−２】
2014133759.tif 000015
の結合は、ＥもしくはＺのいずれかの二重結合配置の存在を示すか、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって結合を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、アルコキシ、アシルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはアシルアミノであり、
ただし、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０がそれぞれＣＨであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが水素である場合、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、水素以外であり、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって結合を形成しない）。
（項目２）
次式を有する項目１に記載の化合物
【化４８７】
2014133759.tif 000016
またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３）
Ｒ１１が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１２が、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、ペルハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシである、項目１〜２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ペルハロアルキルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
式（ＶＩＩ）の化合物
【化４８８】
2014133759.tif 000017
またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各ｍおよびｑは、独立して、０または１であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、またはジェミナルＲ８と一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の部分を形成するか、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、またはカルボニルアルコキシであり、またはＲ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって結合を表し、
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリル部分を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、アルコキシ、アシルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはアシルアミノである）。
（項目６）
ｍが０であり、ｑが０である、項目１から５のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０がＣＨまたはＣＲ４である、項目１から６のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも１つがＮである、項目１から６のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの２つがＮである、項目１から６のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも１つがＣＲ４である、項目１から６のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換のアリールである、項目１から１０のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
Ｑが、置換もしくは非置換のピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、項目１から１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
各Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ペルハロアルキルである、項目５から１２のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａが、一緒になって、結合を形成する、項目５から１２のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する、項目５から１４のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロプロピル環を形成する、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環を形成する、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、非置換もしくは置換のアルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、ペルハロアルキル、置換されたアミノ、またはアシルである、項目１から１７のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ＣＦ３、トリフルオロメトキシ、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ｎ−ブチル）、−ＮＨ（シクロブチル）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、またはＮ−メチルピペラジン−４−イルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆまたは−ＮＨＣＨ３である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアルキル、ペルハロアルキルまたはアシルである、項目１から１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１が、ＣＨ３、エチル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ（４−Ｆ−フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（４−Ｆ−フェニル）、−ＣＯ２Ｂｎ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）（４−Ｆ−フェニル）、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１が、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
式（Ｉ−Ｅ）の化合物：
【化４８９】
2014133759.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである）
またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２５）
Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０が、それぞれＣＨであり、Ｘ９が、ＣＲ４である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０が、それぞれＣＨであり、Ｘ９が、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、または置換もしくは非置換のアミノである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、またはペルハロアルキルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ１が、メチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イルであり、Ｒ４が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＦまたはＣｌである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｑが、置換されたアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｑが、置換されたフェニル、または置換もしくは非置換のピリジル、またはピリミジルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｑが、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メチルカルバモイル、４−ジメチルカルバモイル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、またはピリミジン−４−イルである、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
式（Ｊ−１）の化合物
【化４９０】
2014133759.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはペルハロアルキルであり、
Ｒ１２は、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、ペルハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシであり、Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである）
またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３３）
Ｒ１が、メチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イルであり、Ｒ４が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり、Ｒ１２が、Ｆ、ＣＨ３、エチル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、フェニル、ピリジン−４−イル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、またはメトキシであり、Ｑが、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メチルカルバモイル、４−ジメチルカルバモイル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、またはピリミジン−４−イルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
式（Ｈ−１）または（Ｈ−２）の化合物
【化４９１】
2014133759.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
Ｒ４ａは、ＨまたはＦであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、または−ＮＨＣＨ３であり、
Ｒ９ｂは、ＨまたはＦであり、
Ｒ９ｃは、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、または−ＣＯＮ（ＣＨ３）２である）
またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３５）
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ４ａがＨであり、Ｒ４ｃが、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆまたは−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ９ｂがＨまたはＦであり、Ｒ９ｃが、Ｆ、ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）または−ＣＯＮ（ＣＨ３）２である、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ４ａがＨであり、Ｒ４ｃが、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆまたは−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ９ｂがＨであり、Ｒ９ｃがＦまたはＯＣＨ３である、項目３４に記載の化合物。
（項目３７）
式（Ｈ−３）または（Ｈ−４）の化合物：
【化４９２】
2014133759.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
Ｒ４ａは、ＨまたはＦであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、または−ＮＨＣＨ３である）
またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３８）
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ４ａがＨであり、Ｒ４ｃが、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆまたは−ＮＨＣＨ３である、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ４ａがＨであり、Ｒ４ｃが、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆである、項目３７に記載の化合物。
（項目４０）
式（Ｈ−５）または（Ｈ−６）の化合物：
【化４９３】
2014133759.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
Ｒ４ａは、ＨまたはＦであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、または−ＮＨＣＨ３であり、
Ｒ９ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、または−ＣＯＮ（ＣＨ３）２である）
またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目４１）
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ４ａがＨであり、Ｒ４ｃが、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆまたは−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ９ｃが、Ｈ、Ｆ、またはＣＨ３である、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ４ａがＨであり、Ｒ４ｃが、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆであり、Ｒ９ｃがＨまたはＣＨ３である、項目４０に記載の化合物。
（項目４３）
式（Ｈ−７）または（Ｈ−８）の化合物：
【化４９４】
2014133759.tif 000023
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
Ｒ４ａは、ＨまたはＦであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、または−ＮＨＣＨ３である）
またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目４４）
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ４ａがＨであり、Ｒ４ｃが、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆまたは−ＮＨＣＨ３である、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ４ａがＨであり、Ｒ４ｃが、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆである、項目４３に記載の化合物。
（項目４６）
【化４９５】
2014133759.tif 000024
からなる群から選択される化合物。
（項目４７）
個体における認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害またはニューロン障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に、項目１から４６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含む方法。
（項目４８）
個体におけるヒスタミン受容体を調節する方法であって、それを必要とする個体に、項目１から４６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
（項目４９）
項目１から４６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目５０）
認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害またはニューロン障害の処置のための薬物の製造における、項目１から４６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目５１）
項目１から４６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害またはニューロン障害の処置における使用のための指示書とを含むキット。
（項目５２）
認知障害、または認識機能障害に伴う少なくとも１つの症状を引き起こすことを特徴とする障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に、項目１から４６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の低用量を投与するステップを含む方法。
（項目５３）
（ｉ）精神病性障害、（ｉｉ）認知の改善も必要な個体における精神病性障害または（ｉｉｉ）少なくとも１つの精神病性症状、および認識機能障害に伴う少なくとも１つの症状を引き起こすことを特徴とする障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に、項目１から４６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の高用量を投与するステップを含む方法。
（項目５４）
認知障害、または認識機能障害に伴う少なくとも１つの症状を引き起こすことを特徴とする障害の処置のための薬物の製造における、項目１から４６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の低用量の使用。
（項目５５）
（ｉ）精神病性障害、（ｉｉ）認知の改善も必要な個体における精神病性障害、または（ｉｉｉ）少なくとも１つの精神病性症状、および認識機能障害に伴う少なくとも１つの症状を引き起こすことを特徴とする障害の処置のための薬物の製造における、項目１から４６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の高用量の使用。（項目５６）
項目１から４６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の低用量と、認知障害、または認識機能障害に伴う少なくとも１つの症状を引き起こすことを特徴とする障害の処置における前認識効果を達成するための指示書とを含むキット。
（項目５７）
項目１から４６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の高用量と、（ｉ）認知障害、または認識機能障害に伴う少なくとも１つの症状を引き起こすことを特徴とする障害の処置における前認識効果、ならびに（ｉｉ）精神病性障害、認知の改善も必要な個体における精神病性障害、または少なくとも１つの精神病性症状、および認識機能障害に伴う少なくとも１つの症状を引き起こすことを特徴とする障害の処置における抗精神病性効果を達成するための指示書とを含むキット。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、注射前および注射後の、全移動距離（ｃｍ／５分）と時間（分）を対比したグラフであり、統合失調症のＰＣＰ多動性マウスモデルでの化合物８８（０．０３、０．１、０．３、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）およびクロザピンの結果を示している。９０分間の試験時間の間に、ＯＦで移動した全距離を、平均±ＳＥＭとして提示したデータと共に示している。
【図２】図２は、注射前および注射後の、全移動距離（ｃｍ／５分）と時間（分）を対比したグラフであり、統合失調症のＰＣＰ多動性マウスモデルでの化合物９０（０．０３、０．１、０．３、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）およびクロザピンの結果を示している。９０分間の試験時間の間に、ＯＦで移動した全距離を、平均±ＳＥＭとして提示したデータと共に示している。
【図３】図３Ａおよび３Ｂは、ラットの物体認識モデルでの自然忘却の状況において、ビヒクル（ｐ．ｏ）、化合物８８（０．０３、０．１、０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ）またはドネペジル（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ）の単回投与に対する、Ｔ２の間の物体探索の時間（秒）のグラフである。すべての処置は、Ｔ１より３０分前に行われた。Ｔ２の間に、ラットが、新規物体および見慣れた物体を探索するのに費やした時間を平均±ＳＥＭとして表す。図の中で、ｎは、１グループ当たりのラットの数であり、新規物体に対して、＃は、ｐ＜０．０５であり、＃＃は、ｐ＜０．０１であり、＃＃＃は、ｐ＜０．００１であり、ビヒクルグループに対して、＊＊は、ｐ＜０．０１であり、＊＊＊は、ｐ＜０．００１である。
【図４】図４Ａおよび４Ｂは、ラットの物体認識モデルでの自然忘却の状況において、ビヒクル（ｐ．ｏ）、化合物９０、またはドネペジル（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ）の単回投与に対する、Ｔ２の間の物体探索の時間（秒）のグラフである。図４Ａは、化合物９０を、０．０３、０．１、０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．投与した場合のデータを含有している。図４Ｂは、化合物９０を、０．０３、０．１、０．３、１および３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．投与した場合のデータを含有している。すべての処置は、Ｔ１より３０分前に行われた。Ｔ２の間に、ラットが新規物体および見慣れた物体を探索するのに費やした時間を平均±ＳＥＭとして表す。図の中で、ｎは、１グループ当たりのラットの数であり、新規物体に対して、＃は、ｐ＜０．０５であり、＃＃は、ｐ＜０．０１であり、＃＃＃は、ｐ＜０．００１であり、ビヒクルグループに対して、＊は、ｐ＜０．０１であり、＊＊は、ｐ＜０．００１である。
【図５】図５は、亜慢性のＰＣＰ誘発による社会的相互作用障害モデルでのビヒクル、クロザピンおよび化合物８８に対する相互作用時間（秒）のグラフであり、ＰＣＰ誘発による社会的相互作用の混乱に対する化合物８８の効果を示している。データは、平均±ＳＥＭを表している。図の中で、＊は、ＰＣＰ−ビヒクル、ｐ＜０．０５と有意に異なっている。
【図６】図６は、亜慢性のＰＣＰ誘発性社会的相互作用障害モデルでのビヒクル、クロザピンおよび化合物９０に対する相互作用時間（秒）のグラフであり、ＰＣＰ誘発による社会的相互作用の混乱に対する化合物９０の効果を示している。データは、平均±ＳＥＭを表している。図の中で、＊は、ＰＣＰ−ビヒクル、ｐ＜０．０５と有意に異なっている。
【図７】図７は、錐体外路症候群（ＥＰＳ）モデルカタレプシー試験において、ビヒクル、ハロペリドールまたは化合物８８（０．０３、０．１、０．３、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ，）の投与後、３つの時間点（３０分間、１時間および３時間）で、バーを握っていた時間（秒）のグラフである。マウスがバーを握っていた時間は、各時間点での３回のトライアルを平均した。データは、平均±ＳＥＭを表している。
【図８】図８は、錐体外路症候群（ＥＰＳ）モデルカタレプシー試験において、ビヒクル、ハロペリドールまたは化合物９０（０．０３、０．１、０．３、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）の投与後、３つの時間点（３０分間、１時間および３時間）で、バーを握っていた時間（秒）のグラフである。マウスがバーを握っていた時間は、各時間点での３回のトライアルを平均した。データは、平均±ＳＥＭを表している。
【図９】図９は、条件回避反応モデルにおける、化合物８３、９０および８８について、回避（テスト前との対比、％）と用量（ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ）を対比したものを表示しているグラフである。
【図１０Ａ】図１０Ａおよび１０Ｂは、注射前および注射後の、全移動距離（ｃｍ／５分）と時間（分）を対比したグラフであり、統合失調症のＰＣＰ多動性マウスモデルでの化合物８３およびクロザピンの結果を示している。図１０Ａは、化合物８３を０．１、０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ投与した場合のデータを表示している。図１０Ｂは、化合物８３を０．１、０．３、１、２および３ｍｇ／ｋｇ投与した場合のデータを表示している。９０分間の試験時間の間に、ＯＦで移動した全距離を、平均±ＳＥＭとして提示したデータと共に示している。
【図１０Ｂ】図１０Ａおよび１０Ｂは、注射前および注射後の、全移動距離（ｃｍ／５分）と時間（分）を対比したグラフであり、統合失調症のＰＣＰ多動性マウスモデルでの化合物８３およびクロザピンの結果を示している。図１０Ａは、化合物８３を０．１、０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ投与した場合のデータを表示している。図１０Ｂは、化合物８３を０．１、０．３、１、２および３ｍｇ／ｋｇ投与した場合のデータを表示している。９０分間の試験時間の間に、ＯＦで移動した全距離を、平均±ＳＥＭとして提示したデータと共に示している。
【図１１Ａ】図１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃおよび１１Ｄは、注射前および注射後の、全立ち上がり数と処置法を対比したグラフであり、統合失調症のＰＣＰ多動性マウスモデルでの化合物８３の結果を示している。図Ａは、ベースラインの立ち上がり数（ＰＣＰ前）を表示し、図Ｂは、化合物８３を０．１、０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ投与した場合の、ＰＣＰ後の立ち上がり数を表示している。図Ｃは、ベースラインの立ち上がり数（ＰＣＰ前）を表示し、図Ｄは、化合物８３を０．１、０．３、１、２および３ｍｇ／ｋｇ投与した場合の、ＰＣＰ後の立ち上がり数を表示している。
【図１１Ｂ】図１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃおよび１１Ｄは、注射前および注射後の、全立ち上がり数と処置法を対比したグラフであり、統合失調症のＰＣＰ多動性マウスモデルでの化合物８３の結果を示している。図Ａは、ベースラインの立ち上がり数（ＰＣＰ前）を表示し、図Ｂは、化合物８３を０．１、０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ投与した場合の、ＰＣＰ後の立ち上がり数を表示している。図Ｃは、ベースラインの立ち上がり数（ＰＣＰ前）を表示し、図Ｄは、化合物８３を０．１、０．３、１、２および３ｍｇ／ｋｇ投与した場合の、ＰＣＰ後の立ち上がり数を表示している。
【図１１Ｃ】図１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃおよび１１Ｄは、注射前および注射後の、全立ち上がり数と処置法を対比したグラフであり、統合失調症のＰＣＰ多動性マウスモデルでの化合物８３の結果を示している。図Ａは、ベースラインの立ち上がり数（ＰＣＰ前）を表示し、図Ｂは、化合物８３を０．１、０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ投与した場合の、ＰＣＰ後の立ち上がり数を表示している。図Ｃは、ベースラインの立ち上がり数（ＰＣＰ前）を表示し、図Ｄは、化合物８３を０．１、０．３、１、２および３ｍｇ／ｋｇ投与した場合の、ＰＣＰ後の立ち上がり数を表示している。
【図１１Ｄ】図１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃおよび１１Ｄは、注射前および注射後の、全立ち上がり数と処置法を対比したグラフであり、統合失調症のＰＣＰ多動性マウスモデルでの化合物８３の結果を示している。図Ａは、ベースラインの立ち上がり数（ＰＣＰ前）を表示し、図Ｂは、化合物８３を０．１、０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ投与した場合の、ＰＣＰ後の立ち上がり数を表示している。図Ｃは、ベースラインの立ち上がり数（ＰＣＰ前）を表示し、図Ｄは、化合物８３を０．１、０．３、１、２および３ｍｇ／ｋｇ投与した場合の、ＰＣＰ後の立ち上がり数を表示している。
【図１２】図１２は、全移動距離（ｃｍ／５分）と時間（分）を対比したグラフであり、統合失調症のアンフェタミン多動性マウスモデルでの化合物８３（０．１、０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ）の効果を示している。
【図１３】図１３Ａおよび１３Ｂは、注射前および注射後の、全立ち上がり数と処置法を対比したグラフであり、統合失調症のアンフェタミン多動性マウスモデルでの化合物８３の結果を示している。図Ａは、ベースラインの立ち上がり数（アンフェタミン前）を表示し、図Ｂは、化合物８３を０．１、０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ投与した場合の、アンフェタミン後の立ち上がり数を表示している。
【図１４】図１４は、処置法に対する突起の数のグラフであり、混合した皮層培養物における神経突起成長に対する化合物８３（０．５、５および５０ｎＭ）、ＢＤＮＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）およびＮＧＦ（７５ｎｇ／ｍＬ）の効果を示している。結果は、平均＋ＳＤとして表示されている。図の中で、＊は、ｐ＜０．０５であり、＊＊は、ｐ＜０．０１であり、＊＊＊は、ｐ＜０．００１である。
【図１５】図１５は、錐体外路症候群（ＥＰＳ）モデルカタレプシー試験において、ビヒクル、ハロペリドールまたは化合物８３（０．０３、０．１、０．３、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）の投与後、３つの時間点（３０分間、１時間および３時間）で、バーを握っていた時間（秒）のグラフである。マウスがバーを握っていた時間は、各時間点での３回のトライアルを平均した。データは、平均±ＳＥＭを表している。
【図１６】図１６は、処置前および処置後の、回避反応の数のグラフであり、ラットの条件回避反応試験において、ビヒクル（ｐ．ｏ）、化合物８３（０．１、０．３、１、３、１０および２０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ）またはリスペリドン（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ）の投与前および投与後に観察された回避反応の数を示している。結果は、１グループにつき１２匹の動物を用いて、平均±ＳＥＭとして提示されている。図の中で、処置前に対して、＊＊は、ｐ＜０．０１であり、＊＊＊は、ｐ＜０．００１である。
【図１７】図１７は、処置前および処置後の、回避反応の数のグラフであり、ラットの条件回避反応試験において、ビヒクル（ｐ．ｏ）、化合物８８（０．３、１、３、６および１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ）またはリスペリドン（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ）の投与前および投与後に観察された回避反応の数を示している。結果は、１グループにつき１２匹の動物を用いて、平均±ＳＥＭとして提示されている。図の中で、処置前に対して、＊は、ｐ＜０．０５であり、＊＊は、ｐ＜０．０１であり、＊＊＊は、ｐ＜０．００１である。
【図１８】図１８は、処置前および処置後の、回避反応の数のグラフであり、ラットの条件回避反応試験において、ビヒクル（ｐ．ｏ）、化合物９０（０．３、１、２、３および１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ）またはリスペリドン（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ）の投与前および投与後に観察された回避反応の数を示している。１グループにつき１１匹の動物を用いて、平均±ＳＥＭとして提示されている。図の中で、処置前に対して、＊＊は、ｐ＜０．０１である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
定義
本明細書中で使用する場合、他で明らかに示されていない限り、「ａ」、「ａｎ」などの用語の使用は、１つまたは複数を指す。
【００４３】
本明細書で使用する場合、本明細書中の数値またはパラメータの「約」という言及は、数値またはパラメータそれ自体を対象とする実施形態を含む（および表す）。例えば、「約Ｘ」と言及している記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体」という用語は、細胞のコミュニケーションに関与している膜貫通型タンパク質のファミリーを指す。アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体は、生体アミンにより活性化し、７つの膜貫通型らせん体で構造的に特徴づけられるＧタンパク質結合受容体のアミン作動性のスーパーファミリーのサブクラスを表す。Ｇタンパク質結合受容体として、アドレナリン受容体、セロトニン受容体、ドーパミン受容体、ヒスタミン受容体およびイミダゾリン受容体が挙げられるが、これらに限らない。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「アドレナリン受容体モジュレーター」という用語は、アドレナリン受容体に結合するか、またはリガンドのアドレナリン受容体への結合を阻害するか、またはアドレナリン受容体の活性を減少または排除または増加または強化または模倣する化合物を意図し、包含する。よって、「アドレナリン受容体モジュレーター」は、アドレナリン受容体アンタゴニストおよびアドレナリン受容体アゴニストの両方を包含する。一部の態様では、アドレナリン受容体モジュレーターは、α１−アドレナリン受容体（例えば、α１Ａ、α１Ｂおよび／またはα１Ｄ）および／またはα２−アドレナリン受容体（例えば、α２Ａ、α２Ｂおよび／またはα２ｃ）へ結合するか、またはそれらへのリガンドの結合を阻害し、および／またはα１−アドレナリン受容体（例えば、α１Ａ、α１Ｂおよび／またはα１Ｄ）および／またはα２−アドレナリン受容体（例えば、α２Ａ、α２Ｂおよび／またはα２ｃ）の活性を、可逆的または不可逆的に、減少または排除または増加または強化または模倣する。一部の態様では、アドレナリン受容体モジュレーターは、本明細書中に記載されているアッセイで測定した場合、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、またはこれらのうちのいずれか１つの分だけリガンドの結合を阻害する。一部の態様では、アドレナリン受容体モジュレーターは、アドレナリン受容体モジュレーターを用いた処置前の同じ対象における対応する活性と比較して、またはアドレナリン受容体モジュレーターを与えていない他の対象における対応する活性と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、またはこれらのうちのいずれかの分だけ、アドレナリン受容体の活性を減少させる。一部の態様では、アドレナリン受容体モジュレーターは、アドレナリン受容体モジュレーターを用いた処置前の同じ対象における対応する活性と比較して、またはアドレナリン受容体モジュレーターを与えていない他の対象における対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％，４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％以上、またはこれらのうちのいずれかの分だけ、アドレナリン受容体の活性を強化する。一部の態様では、アドレナリン受容体モジュレーターは、アドレナリン受容体の活性部位（例えば、リガンドへの結合部位）に結合することが可能である。一部の実施形態では、アドレナリン受容体モジュレーターは、アドレナリン受容体のアロステリック部位に結合することが可能である。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「ドーパミン受容体モジュレーター」という用語は、ドーパミン受容体に結合するか、またはリガンドのドーパミン受容体への結合を阻害するか、またはドーパミン受容体の活性を減少または排除または増加または強化または模倣する化合物を意図し、包含する。よって、「ドーパミン受容体モジュレーター」は、ドーパミン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニストの両方を包含する。一部の態様では、ドーパミン受容体モジュレーターは、ドーパミン−１（Ｄ１）および／またはドーパミン−２（Ｄ２）受容体へ結合するか、またはそれらへのリガンドの結合を阻害するか、またはドーパミン−１（Ｄ１）および／またはドーパミン−２（Ｄ２）受容体の活性を、可逆または不可逆的に、減少または排除または増加または強化または模倣する。ドーパミンＤ２受容体は、Ｄ２ＬおよびＤ２Ｓの２種類に分類されるが、これらは、示差的スプライシングにより単一遺伝子から形成される。Ｄ２Ｌ受容体は、Ｄ２Ｓより長い細胞内ドメインを有する。一部の実施形態では、ドーパミン受容体モジュレーターは、本明細書中に記載されているアッセイで測定した場合、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、またはこれらのいずれか１つの分だけ、リガンドの結合を阻害する。一部の実施形態では、ドーパミン受容体モジュレーターを用いた処置前の同じ対象における対応する活性と比較して、またはドーパミン受容体モジュレーターを与えていない他の対象における対応する活性と比較して、ドーパミン受容体モジュレーターは、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、またはこれらのいずれかの分だけ、ドーパミン受容体の活性を減少させる。一部の実施形態では、ドーパミン受容体モジュレーターは、ドーパミン受容体モジュレーターを用いた処置前の同じ対象における対応する活性と比較して、またはドーパミン受容体モジュレーターを与えていない他の対象における対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％以上、またはこれらのいずれかの分だけ、ドーパミン受容体の活性を強化する。一部の実施形態では、ドーパミン受容体モジュレーターは、ドーパミン受容体の活性部位（例えば、リガンドへの結合部位）に結合することが可能である。一部の実施形態では、ドーパミン受容体モジュレーターは、ドーパミン受容体のアロステリック部位に結合することが可能である。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「セロトニン受容体モジュレーター」という用語は、セロトニン受容体に結合するか、またはリガンドのセロトニン受容体への結合を阻害するか、またはセロトニン受容体の活性を減少または排除または増加または強化または模倣する化合物を意図し、包含する。よって、「セロトニン受容体モジュレーター」は、セロトニン受容体アンタゴニストおよびセロトニン受容体アゴニストの両方を包含する。一部の実施形態では、セロトニン受容体モジュレーターは、５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ１Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃおよび／または５−ＨＴ３および／または５−ＨＴ４および／または５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７受容体へ結合するか、またはそれらへのリガンドの結合を阻害するか、５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ１Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃおよび／または５−ＨＴ３および／または５−ＨＴ４および／または５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７受容体の活性を、可逆的または不可逆的に、減少または排除または増加または強化または模倣する。一部の実施形態では、本明細書中に記載されているアッセイで測定した場合、セロトニン受容体モジュレーターは、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、またはこれらのうちのいずれか１つの分だけ、リガンドの結合を阻害する。一部の実施形態では、セロトニン受容体モジュレーターは、セロトニン受容体モジュレーターを用いた処置前の同じ対象における対応する活性と比較して、またはセロトニン受容体モジュレーターを与えていない他の対象における対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、またはこれらのいずれかの分だけ、セロトニン受容体活性を減少させる。一部の実施形態では、セロトニン受容体モジュレーターは、セロトニン受容体モジュレーターを用いた処置前の同じ対象の対応する活性と比較して、またはセロトニン受容体モジュレーターを与えていない他の対象における対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％，４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％以上、またはこれらのいずれかの分だけ、セロトニン受容体の活性を強化する。一部の実施形態では、セロトニン受容体モジュレーターは、セロトニン受容体の活性部位（例えば、リガンドへの結合部位）に結合することが可能である。一部の実施形態では、セロトニン受容体モジュレーターは、セロトニン受容体のアロステリックな部位に結合することが可能である。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「ヒスタミン受容体モジュレーター」という用語は、ヒスタミン受容体に結合するか、またはリガンドのヒスタミン受容体への結合を阻害するか、またはヒスタミン受容体の活性を減少または排除または増加または強化または模倣する化合物を意図し、包含する。よって、「ヒスタミン受容体モジュレーター」は、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびヒスタミン受容体アゴニストの両方を包含する。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターは、ヒスタミンＨ１および／またはＨ２および／またはＨ３受容体受容体へ結合するか、またはそれらへのリガンドの結合を阻害するか、またはヒスタミンＨ１および／またはＨ２および／またはＨ３受容体の活性を、可逆または不可逆的に、減少または排除または増加または強化または模倣する。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターは、本明細書中に記載されているアッセイで測定した場合、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、またはこれらのいずれか１つの分だけ、リガンドの結合を阻害する。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターは、ヒスタミン受容体モジュレーターを用いた処置前の同じ対象の対応する活性と比較して、またはヒスタミン受容体モジュレーターを与えていない他の対象における対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、またはこれらのいずれかの分だけヒスタミン受容体の活性を減少させる。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターは、ヒスタミン受容体モジュレーターを用いた処置前の同じ対象の対応する活性と比較して、またはヒスタミン受容体モジュレーターを与えていない他の対象における対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％以上、またはこれらのいずれかの分だけヒスタミン受容体の活性を強化する。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターは、ヒスタミン受容体の活性部位（例えば、リガンドへの結合部位）に結合することが可能である。一部の実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターは、ヒスタミン受容体のアロステリックな部位に結合することが可能である。
【００４９】
他に明らかに示されていない限り、「個体」とは、本明細書で使用する場合、これだけに限らないが、ヒト、ウシ、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、およびヒツジの動物を含めた哺乳動物を意図する。したがって、本発明は、ヒト医薬、ならびに農業動物および家庭のペットにおける使用を含めた獣医学的文脈の両方において使用される。個体とは、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害であると診断されたヒト、またはこれらに罹っている疑いがあるヒトであってよい。個体とは、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害に伴う１つまたは複数の症状を示すヒトであってよい。個体とは、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害に伴う変異したまたは異常な遺伝子を有するヒトであってよい。個体とは、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害を遺伝的に発現するか、さもなければこれらの病気に罹りやすいヒトであってよい。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「処置」または「処置する」とは、有利または所望の結果、例えば臨床上の結果を得るための取組みである。本発明の目的のため、有利なまたは所望の臨床上の結果として、症状の軽減および／または症状の程度の低減および／または疾患または状態に伴う症状の悪化の防止が挙げられるが、これらに限らない。一変形では、有利または所望の臨床上の結果として、症状の軽減および／または症状の程度の低減および／または認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害に伴う症状の悪化の防止が挙げられるが、これらに限らない。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いた疾患または状態の処置は、副作用を伴わない、または、疾患もしくは状態に対して現在利用できる処置に伴う副作用に比べて、副作用がより少ない、ならびに／または個体の生活の質を改善することが好ましい。
【００５１】
本明細書で使用する場合、疾患または状態の発現を「遅延させる」とは、疾患または状態の発現を引き延ばす、妨害する、遅くする、遅らせる、安定させる、および／または延ばすことを意味する。この遅延は、病歴および／または処置している個体に応じて時間の長さが異なってもよい。当業者には明らかなように、十分なまたはかなりの遅延は、実質的には、個体が、疾患または状態を発現しないという意味で、予防を包含する。例えば、アルツハイマー病の発現を「遅延させる」方法は、この方法を使用しなかった場合と比較して、所与の時間枠において疾患発現の可能性を低下させ、および／または所与の時間枠において疾患の程度を低下させる方法である。このような比較は通常、統計学的に有意な数の対象を用いた臨床調査に基づく。例えば、アルツハイマー病の発現は、標準的な臨床技術、例えば所定の神経学的検査、患者インタビュー、神経画像処理、血清または脳脊髄液中の特定のタンパク質濃度（例えば、アミロイドペプチドおよびタウ）の変化の検出、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）または核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）などを用いて検出することができる。同様の技法が、他の疾患および状態に対して当技術分野で公知である。発現とは、最初に検出不可能であり得る病状悪化を指してもよく、出現、再発および開始を含む。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「リスクのある」個体とは、本発明の化合物を用いて処置できる認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害を発現するリスクのある個体である。「リスクのある」個体は、検出可能な疾患または状態を有していてもいなくてもよく、本明細書中に記載されている処置方法の前に、検出可能な疾患を示していてもいなくてもよい。「リスクのある」とは、１つまたは複数の、いわゆるリスクファクターを有する個体を意味し、このリスクファクターとは、疾患または状態の発現と相関し、当技術分野で公知の測定可能なパラメータである。これらのリスクファクターのうちの１つまたは複数を有する個体は、これらのリスクファクター（複数可）なしの個体より、疾患または状態を発現する可能性が高い。これらのリスクファクターとして、年齢、性別、人種、食生活、以前の疾患歴、前駆疾患の存在、遺伝子的（すなわち、遺伝の）考慮事項、および環境曝露などが挙げられるが、これらに限らない。例えば、アルツハイマー病に対するリスクのある個体として、例えば、この疾患を経験した親類を有する者、および遺伝子または生化学マーカーの分析によりリスクが決定される者などが挙げられる。アルツハイマー病に対するリスクの遺伝マーカーには、ＡＰＰ遺伝子の変異、特に、それぞれＨａｒｄｙおよびＳｗｅｄｉｓｈ変異と呼ばれる、位置７１７ならびに位置６７０および６７１でのＡＰＰ遺伝子の変異が含まれる（Ｈａｒｄｙ、Ｔｒｅｎｄｓ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、第２０巻：１５４〜９頁、１９９７年）。他のリスクマーカーは、プレセニリン遺伝子の変異（例えば、ＰＳ１またはＰＳ２）、ＡｐｏＥ４アリル、アルツハイマー病、高コレステロール血症および／またはアテローム性動脈硬化症の家族歴である。他のそのような要素は、他の疾患および状態に対して当技術分野で公知である。
【００５３】
本明細書で使用する場合、その「認識促進」という用語としては、これらに限らないが、１つまたは複数の心理過程、例えば記憶、注意、認知および／または思考などの改善が挙げられ、これらは、当技術分野で公知の方法により評価し得る。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「神経栄養性」効果という用語として、これらに限らないが、ニューロン機能、例えば増殖、生存および／または神経伝達物質の合成などを強化する作用が挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「認知障害」という用語は、ニューロン死を含めたニューロン構造および／または機能の進行性の損失を含むもしくは伴うと考えられているか、または実際これらを含むもしくは伴う疾患および状態を指し、および意図し、この場合、障害の中心となる特徴は、認識機能の障害であってよい（例えば、記憶、注意、認知および／または思考）。これらの障害として、病原誘発性認知機能不全、例えばＨＩＶ認知機能不全およびライム病認知機能不全などが挙げられる。認知障害の例として、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自閉症、軽度の認識機能障害（ＭＣＩ）、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）および年齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）などが挙げられる。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「精神病性障害」という用語は、異常な思考および認知を引き起こすと考えられているか、または実際引き起こす精神性の疾患または状態を、指し、および意図する。精神病性障害は、妄想、幻覚（外部刺激が、鮮明で、実体のある、外部の客観的空間に位置するという意味で、本物の認知性質を有する外部刺激のない状態で、意識のある、覚醒状態での認知）、人格変化および／または混乱した思考などを伴う可能性のある現実の損失を特徴とする。他の一般的症状として、異常または奇異な行動、ならびに対人相互作用の困難および日常生活の活動を行う上での障害などが挙げられる。代表的な精神病性障害は、統合失調症、双極性障害、精神病、不安およびうつ病である。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「神経伝達物質媒介性障害」という用語は、神経伝達物質、例えばヒスタミン、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンなどの異常な濃度、またはアミン作動性Ｇタンパク質結合受容体の機能障害を含むもしくは伴うと考えられている、または実際これらを含むもしくは伴う、疾患または状態を指し、意図する。代表的な神経伝達物質媒介性障害として、脊椎損傷、糖尿病性ニューロパチー、アレルギー性疾患および老化防御活性、例えば年齢性毛髪脱落（脱毛症）、年齢性体重減少および年齢性視力障害（白内障）などを含む疾患が挙げられる。異常な神経伝達物質濃度は、多種多様な疾患および状態に伴うもので、これらの例として、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギランバレー症候群、軽度の認識機能障害、統合失調症、不安、多発性硬化症、脳卒中、外傷性脳損傷、脊椎損傷、糖尿病性ニューロパチー、線維筋痛、双極性障害、精神病、うつ病および様々なアレルギー性疾患などが挙げられるが、これらに限らない。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「ニューロン障害」という用語は、ニューロン細胞死および／またはニューロンの機能障害またはニューロンの機能減退を含むもしくは伴うと考えられているか、または実際これらを含むもしくは伴う、疾患または状態を指し、意図する。代表的なニューロン関連の適応症として、神経変性疾患および障害、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、イヌの認知障害症候群（ＣＣＤＳ）、レビー小体病、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルトヤコブ病、ファール病、脳循環に関連した急性または慢性障害、例えば虚血性または出血性脳卒中または他の大脳の出血性侵襲など、年齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度の認識機能障害（ＭＣＩ）、傷害関連の軽度の認識機能障害（ＭＣＩ）、脳振盪後症候群、傷害後のストレス障害、アジュバント化学療法、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ニューロン死媒介による眼障害、黄斑変性症、加齢黄斑変性、自閉症、たとえば、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、およびレット症候群などを含めたもの、裂離傷害、脊椎損傷、重症筋無力症、ギランバレー症候群、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパチー、線維筋痛、脊椎損傷に伴うニューロパチー、統合失調症、双極性障害、精神病、不安またはうつ病などが挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「ニューロン」という用語は、動物の神経系の任意の部分に由来する外胚葉胚性起源の細胞を表す。ニューロンは、ニューロフィラメントタンパク質、ＮｅｕＮ（Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｎｕｃｌｅｉマーカー）、ＭＡＰ２、およびクラスＩＩＩチューブリンを含めた、特徴がはっきりしたニューロン特異マーカーを発現する。ニューロンに含まれるのは、例えば、海馬、皮層、中脳ドーパミン作動性、脊髄モーター、感覚、交感、中隔コリン作動性、および小脳のニューロンである。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「神経突起成長」または「神経突起活性化」という用語は、現存の神経突起の伸長（例えば、アクソンおよび樹状突起）および新しい神経突起（例えば、アクソンおよび樹状突起）の増殖または成長を指す。神経突起成長または神経突起の活性化は、神経結合を変化させ、これによって、新しいシナプスを確立するか、または現存のシナプスの組織修復を行う結果となる。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「ニューロン新生」という用語は、多分化能ニューロン幹細胞としても公知の、未分化のニューロン前駆細胞からの新しい神経細胞の産生を指す。ニューロン新生は、新しいニューロン、アストロサイト、グリア、シュワン細胞、オリゴデンドロサイトおよび／または他の神経性系列を活溌に産生する。多量のニューロン新生は、ヒトの成長の初期に生じるが、その後の人生で、特に、成人脳のある限局した領域において特に継続する。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「神経結合」という用語は、生物のニューロン間の接続の数、種類、および質（「シナプス」）を指す。シナプスは、ニューロン間、ニューロンと筋肉の間（「神経筋接合部」）、ならびにニューロンと、内部器官、内分泌腺などを含めた他の生物学的構造体との間に形成される。シナプスは、特定化された構造体であり、ニューロンは、これによって化学的または電気的信号を互いにおよび非ニューロン細胞、筋肉、組織、および器官へと伝達する。神経結合に影響を与える化合物は、新しいシナプスを確立すること（例えば、神経突起成長または神経突起活性化によって）または現存のシナプスを変化させるか、または組織修復することによって、それを行うことができる。シナプスの組織修復とは、特定のシナプスに伝達される信号の品質、強度または種類の変化を指す。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「ニューロパシー」という用語は、神経系の運動、感覚、および自律性ニューロンの変化した機能および／または構造を特徴とする障害を指し、神経系の一次病巣または他の機能不全により開始または引き起こされる。末梢性ニューロパシーのパターンには、多発性ニューロパシー、単神経障害、多発性単神経炎および自律性ニューロパシーが含まれる。最も一般的な形態は、（対称性）末梢性の多発性ニューロパシーであり、主に足および脚に影響を与える。神経根症は、脊髄神経根が関与しているが、末梢神経も関与している場合には、神経根神経障害という用語が使用される。ニューロパシーの形態は、原因により、または主要線維の関与の大きさにより、例えば大径線維または小径線維末梢性ニューロパシーなどへとさらに分類することができる。中枢神経障害性疼痛は、脊椎損傷、多発性硬化症、および一部の脳卒中、ならびに線維筋痛において生じる可能性がある。ニューロパシーは、脱力、自律性変化および感覚性変化の異なる組合せと関連していることもある。筋肉の塊または束状化の損失、筋肉のある特定の微細な単収縮もまた見られる。感覚症状は、疼痛を含めた、感覚および「正の」現象の損失を包含する。ニューロパチーは、糖尿病（例えば、糖尿病性ニューロパシー）、線維筋痛、多発性硬化症、および帯状疱疹感染症、ならびに脊椎損傷および他の種類の神経損傷を含めた様々な障害と関連している。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「アルツハイマー病」という用語は、進行性記憶欠損、混乱、行動上の問題、自分の身の回りのことができないこと、段階的な肉体的劣化および、最終的には死亡を臨床的特徴とする退行性脳障害を指す。組織学的には、この疾患は、老人斑を特徴とし、老人斑は、主に連合野、大脳辺縁系および基底核に見られる。これらのプラークの主要成分は、アミロイドβペプチド（Ａβ）であり、これは、βアミロイド前駆タンパク質（βＡＰＰまたはＡＰＰ）の分解産物である。ＡＰＰは、大きな異所性のＮ末端ドメイン、膜貫通ドメインおよび小さな原形質のＣ末端テイルを含有するＩ型膜貫通型グリコプロテインである。第２１染色体上の単一のＡＰＰ遺伝子の転写物の選択的スプライシングにより、アミノ酸の数が異なるいくつかのアイソフォームが生じる。Ａβは、アルツハイマー病神経病理の中心的役割を担っているようにみえる。この疾患の家系性の形態は、ＡＰＰおよびそのプレセニリン遺伝子の変異と連結している（Ｔａｎｚｉら、１９９６年、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ｄｉｓ．、第３巻：１５９〜１６８頁、Ｈａｒｄｙ、１９９６年、Ａｎｎ．  Ｍｅｄ．、第２８巻：２５５〜２５８頁）。これら遺伝子における疾患関連の変異により、アミロイド斑中に見られる主な形態、Ａβの４２−アミノ酸形態の産生が増加する結果となる。ミトコンドリアの機能不全もまたアルツハイマー病の重要な要素であると報告されている（Ｂｕｂｂｅｒら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｂｒａｉｎ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．、２００５年、第５７巻（５）、６９５〜７０３頁、Ｗａｎｇら、Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ａｍｙｌｏｉｄ−β−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７年、第４３巻、１５６９〜１５７３頁、Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｉｎｔ．
Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００２年、第５３巻、３４１〜３８５頁、およびＲｅｄｄｙら、Ａｒｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ？，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．、２００５年、第４９巻（３）、６１８〜３２頁）。ミトコンドリアの機能不全は、ニューロン機能（神経伝達物質合成および分泌を含む）および生存度と因果関係があることが提示されている。したがって、ミトコンドリアを安定させる化合物が、アルツハイマー型患者に対して有利な影響を与えることができる。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「ハンチントン病」という用語は、例えば不随意運動、認知機能障害または認知機能の損失および広い範囲の行動障害などの症状を臨床的特徴とする致命的な神経学的障害を指す。ハンチントン病に伴う一般的運動症状には、舞踏病（不随意のもがきおよびれん縮）、不器用さ、および歩行能力、会話（例えば、不明りょうな発語を示す）および飲み込みの進行性損失が含まれる。ハンチントン病の他の症状として、例えば、知性的スピード、注意および短期記憶の損失などの認知症状、ならびに／または人格の変化、うつ病、非理性的、感情的噴出および感情鈍麻の範囲にも及び得る行動上の症状を挙げることができる。臨床症状は通常、３０歳代または４０歳代に現れる。ハンチントン病は、壊滅的で、遅延性の疾病であることが多く、症状の開始から約１０〜２０年後に通常死に至る。ハンチントン病は、ミュータントハンチンチンタンパク質と呼ばれる異常なタンパク質をコードする変異または異常な遺伝子を介して遺伝し、この変異したハンチンチンタンパク質は、脳の多くの異なる領域でニューロン変性を生成する。この変性は、協調動作を含めた多くの重要な機能を制御する脳の深い部分の構造である基底核に位置するニューロン、および思考、認知および記憶を制御する脳の外側表面または皮質上のニューロンに集中している。
【００６６】
「筋萎縮性側索硬化症」または「ＡＬＳ」は、上部運動ニューロン（脳の運動ニューロン）および／または下位運動ニューロン（脊髄の運動ニューロン）に影響を与え、運動ニューロン死を生じる進行性の神経変性疾患を意味するために本明細書中で使用されている。本明細書で使用する場合、「ＡＬＳ」という用語は、当技術分野で公知のＡＬＳの分類のすべてを含み、これには、古典的ＡＬＳ（通常下部および上部の運動ニューロンの両方に影響を与える）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ、通常上部運動ニューロンのみに影響を与える）、進行性球麻痺（ＰＢＰまたは球麻痺型、通常は、飲み込み、咀嚼および会話が困難になることから始まるＡＬＳの１つの型）、進行性筋萎縮（ＰＭＡ、通常は、下位運動ニューロンのみに影響を与える）および家系性ＡＬＳ（ＡＬＳの遺伝子バージョン）が含まれるが、これらだけに限らない。
【００６７】
「パーキンソン病」という用語は、本明細書で使用する場合、個体が、パーキンソン病に伴う１つまたは複数の症状、例えば制限なしで、以下の症状：静止時振戦、歯車様固縮、動作緩慢、姿勢反射機能障害、１ドーパ処置に良い反応を示す症状、顕著な動眼神経麻痺がない、小脳または錐体路兆候、筋萎縮、統合運動障害および／または失語症のうちの１つまたは複数を経験する任意の病状を指す。特定の実施形態では、本発明は、ドーパミン作動性機能不全に関連した障害の処置に利用される。特定の実施形態では、パーキンソン病を患った個体は、パーキンソン病に関連しているシヌクレイン、パーキンまたはＮＵＲＲ１核酸に変異または多形性を有する。一実施形態では、パーキンソン病を患った個体は、核酸の発現に欠陥または低下があるか、またはドーパミンニューロンの発現および／または生存を調節している核酸に変異がある。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「イヌの認知機能障害症候群」または「ＣＣＤＳ」という用語は、病気に罹ったイヌの、正常に機能するための能力に影響を与える多発性認識機能障害を特徴とする精神的機能の年齢関連性の劣化を指す。ＣＣＤＳに伴う認知能力の低下は、例えば腫瘍、感染症、感覚の機能障害、または器官不全などの一般的病状に完全に起因することはできない。イヌなどのイヌ科の動物のＣＣＤＳの診断は、一般的に、徹底的な行動歴および病歴、ならびに他の疾患プロセスと無関係なＣＣＤＳの臨床症状の存在に基づく除外の診断である。年齢関連性の行動の変化を所有者が観察することは、年老いた飼いイヌに起こり得るＣＣＤＳの開始を検出するために使用される実際的な手段である。いくつかの実験室で認知された作業課題の使用を、ＣＣＤＳの診断に役立てることができる一方、血算、化学検査および尿検査を使用することによって、ＣＣＤＳの臨床症状の模倣である可能性のある他の基礎疾患を除外することができる。ＣＣＤＳの症状には、飼いイヌでは、失見当識および／または混乱、家族との相互作用および／または挨拶行動の減少または変化、睡眠覚醒サイクルの変化、活動レベルの低下、およびしつけの忘失、または頻繁な、不適当な排泄により明らかになる記憶損失が含まれる。ＣＣＤＳを患ったイヌは、以下の臨床上または行動上の症状：食欲減退、周囲の認識の低下、馴染みの場所、人々または他の動物を認識する能力の低下、聴力低下、階段を上り下りする能力の低下、単独でいることに対する忍耐の低下、強迫性挙動もしくは反復行動または嗜癖の発現、旋回、振戦または振盪、失見当識、活動レベルの低下、異常な睡眠覚醒のサイクル、しつけの忘失、家族への反応の減少または変化、および挨拶行動の低下または変化のうちの１つまたは複数を示すことがある。ＣＣＤＳは、疾患に罹ったイヌの健康および快適な暮らしに劇的に影響を与える可能性がある。さらに、ＣＣＤＳに罹ったペットから与えられる仲間付き合いは、疾患の重症度が増加し、その症状がより重篤になればなるほど、得られるものが少なくなる可能性がある。
【００６９】
本明細書で使用する場合、「年齢性記憶障害」または「ＡＡＭＩ」という用語は、老化プロセスおよび進行性の変性認知症を７つの主要な段階に分化している包括的劣化スケール（ＧＤＳ）（Ｒｅｉｓｂｅｒｇ、ら（１９８２年）Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第１３９巻：１１３６〜１１３９頁）のＧＤＳの段階２と特定することができる状態を指す。ＧＤＳの段階１は、任意の年齢の個体が、認識機能障害の主観的な訴えも、機能障害の客観的証拠のどちらもない状態である。これらのＧＤＳの段階１の個体は、正常と考えられる。ＧＤＳの第２段階は、一般的に、記憶および認知機能障害、例えば、５または１０年前のようによく名前を思い出せない、または５または１０年前のようにものを置いた場所をよく思い出せないなどの症状を訴える高齢者に適用される。これら主観的愁訴は、他の正常な高齢者においては非常に一般的のように見える。ＡＡＭＩとは、ＧＤＳの段階２の人間を指し、この人間は、正常で、主観的な愁訴のない高齢者、すなわちＧＤＳの段階１とは神経生理学的に異なる可能性がある。例えば、ＡＡＭＩ対象は、ＧＤＳの段階１の高齢者よりも、コンピュータ解析したＥＥＧ上でより多くの電気生理学的減速を有することが判明した（Ｐｒｉｃｈｅｐ、Ｊｏｈｎ、Ｆｅｒｒｉｓ、Ｒｅｉｓｂｅｒｇら、（１９９４年）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ、第１５巻：８５〜９０頁）。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「軽度の認識機能障害」または「ＭＣＩ」という用語は、正常な年齢関連性の低下に特有の認知機能の劣化よりも明白な認知機能の劣化を特徴とする認知障害の一種類を指す。その結果、ＭＣＩに罹った初老または老齢の患者は、複雑な毎日の仕事および学習を行う上で、通常の困難を超える困難を有するが、アルツハイマー病、または最終的には認知症となる他の同様の神経変性障害に罹っている患者の典型である、正常な社会的、日常的、および／または専門的機能を実施する能力に欠けるわけではない。ＭＣＩは、他の機能障害でも、認知、記憶、および機能におけるかすかな、臨床的に明らかな欠陥を特徴とするが、これらは、アルツハイマー病または他の認知症の診断に対する基準を満たすのに十分な程度ではない。ＭＣＩはまた、ある特定の種類の傷害、例えば神経損傷（すなわち、脳振盪後症候群を含めた戦傷など）、神経毒性のある処置（すなわち、「ケモブレイン」を生じるアジュバント化学療法など）、肉体的傷害または他の神経変性から生じる組織損傷などから生じる本明細書中で認識機能障害と定義される傷害関連のＭＣＩも包含し、これは、脳卒中、虚血、出血性侵襲、鈍的外傷などから生じる軽度の認識機能障害とは別の異なるものである。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「外傷性脳損傷」または「ＴＢＩ」という用語は、急性外傷、例えば殴打または衝撃または穿通性頭部外傷などにより引き起こされる脳傷害を指し、これは、機能を乱し、または脳を損傷する。ＴＢＩの症状は、軽度、中等度から重度までの範囲に及び、多くの認知（言語およびコミュニケーション、情報処理、記憶、および知覚的スキルの欠損）、肉体的（歩行運動、バランス、協調、微細な運動スキル、強さ、および持久力）、および心理的スキルに著しく影響し得る。
【００７２】
「ニューロン死で媒介された眼疾患」とは、ニューロン死に全体的または部分的に関係づけられた眼疾患を意図する。この疾患は、光受容体の死を含み得る。この疾患は、レチナール細胞死を含み得る。この疾患は、アポトーシスによる眼神経の死を含み得る。特定のニューロン死で媒介された眼疾患として、黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、先天性定常夜盲症（小口病）、小児期開始の重篤なレチナールジストロフィー、レーバー先天黒内障、バルデー・ビードル症候群、アッシャー症候群、視神経症からの失明、レーバー遺伝性視神経萎縮症、色盲およびＨａｎｓｅｎ−Ｌａｒｓｏｎ−Ｂｅｒｇ症候群が挙げられるが、これらに限らない。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「黄斑変性症」という用語は、当技術分野で公知のすべての形態および分類の黄斑変性症を含み、これらには、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜および／またはその網膜色素上皮の異常に伴う中心視の進行性の損失を特徴とする疾患が含まれるが、これらだけに限らない。したがってこの用語は、加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）ならびに１０歳未満で場合によっては検出できる、より稀な、早期開始のジストロフィーなどの障害を包含する。他の黄斑症としては、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、ソースビー黄斑変性症、シュタルガルト病、パターンジストロフィー、ベスト病、およびマラッティアレベンティネースが挙げられる。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「自閉症」という用語は、対人相互作用およびコミュニケーションを損ない、通常は乳児期または初期の小児期の間に現れる限定された反復行動を引き起こす脳発現障害を指す。認知および行動の欠陥は、部分的には、変化した神経結合性から生じると考えられている。自閉症は、時には「自閉症スペクトラム障害」と呼ばれる関連障害ならびにアスペルガー症候群およびレット症候群を包含する。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「神経傷害」または「神経損傷」という用語は、神経への肉体的損傷、例えば裂離傷害（すなわち、神経（複数可）が、裂傷または引き裂かれている場合）または脊椎損傷（すなわち、感覚および脳との間の運動信号を保有する白質または有髄線維路の損傷）などを指す。脊椎損傷は、多くの原因から起こり得るが、これらには、肉体的外傷（すなわち、自動車事故、スポーツでの負傷など）、脊柱に影響を及ぼす腫瘍、発達障害、例えば脊椎披裂などが含まれる。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「重症筋無力症」または「ＭＧ」という用語は、骨格筋の神経筋接合部でのアセチルコリン受容体の免疫媒介された損失により引き起こされる非認知の神経筋障害を指す。臨床的に、ＭＧは通常、最初は、約３分の２の患者において、最も一般的に外眼性の筋肉に時々起こる筋力低下として現れる。これら最初の症状は、最終的には悪化して、眼瞼下垂（下垂）および／または複視（二重視）を引き起こし、多くの場合、これが原因で患者が処置を求めることになる。最終的に多くの患者は、毎週、毎日、またはさらにより頻繁に変動し得る全般的な筋力低下を発現する。全身性のＭＧは、表情、咀嚼、会話、飲み込み、および呼吸を制御する筋肉に影響を与えることが多く、最近になって処置が進歩する前は、呼吸不全が最も一般的死因であった。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「ギランバレー症候群」という用語は、身体の免疫系が末梢神経系部分を攻撃する非認知障害を指す。この障害の第１の症状として、脚における異なる度合の衰弱または刺痛感覚が挙げられる。多くの場合、この衰弱および知覚異常は、腕および身体上部へと広がる。これらの症状は、ある特定の筋肉がまったく使用できなくなるまで、強度を増す可能性があり、重篤な場合、患者は、ほとんど完全に麻痺している。これらの場合、障害は生命にかかわり、つまり潜在的に呼吸、時には、血圧または心拍を妨害し、医学的な緊急事態と考えられる。しかしほとんどの患者は、ギランバレー症候群の一番重症例からでも回復する。ただし、継続して、ある程度衰弱している者もある。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「多発性硬化症」または「ＭＳ」という用語は、免疫系が中枢神経系（ＣＮＳ）を攻撃して、ニューロンの脱髄をもたらす自己免疫性状態を指す。これは、多数の症状を引き起こす可能性があり、これらの多くが、非認知であり、肉体的能力障害へと進行することが多い。ＭＳは、白質として公知の脳および脊髄の部位に影響を与える。白質細胞は、その内部でプロセシングが行われる灰白質部位と、身体の残りの部分との間の信号を伝達する。より具体的には、ＭＳは、脂肪層の生成および維持に関与しているオリゴデンドロサイトを破壊し、この脂肪層は、ミエリン鞘として公知であり、電気的信号を伝達するニューロンを補助する。ＭＳにより、ミエリンは薄くなるか、または完全に損失し、それほど頻繁ではないが、ニューロンの拡張部分またはアクソンを切る（切断）結果となる。ミエリンが損失した場合、ニューロンは、電気的信号を効果的に伝導することがもはやできなくなる。任意の神経学的症状の大部分は、この疾患を伴う可能性がある。ＭＳには、いくつかの型があるが、新しい症状は、分散した発病が起こる（再発型）か、または時間と共にゆっくりと蓄積する（進行性型）かのいずれかにより起こる。大部分の人々は、最初に再発性−寛解性ＭＳと診断されるが、数年後第二次進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）を発現する。発病と発病の間には、症状は、完全に消えることもあるが、永久的な神経学的問題は、特に疾患が進行するにつれ、持続することが多い。
【００７９】
本明細書で使用する場合、「統合失調症」という用語は、１つまたは複数の陽性症状（例えば、妄想および幻覚）および／または陰性症状（例えば、鈍化した感情および無関心）および／または混乱症状（例えば、混乱した思考および言語または混乱した認知および行動）を特徴とする慢性的精神疾患を指す。本明細書で使用する場合、統合失調症は、当技術分野で公知のすべての統合失調症の形態および分類が含まれるが、例として、緊張型、破瓜型、混乱型、妄想型、残存型または未分化型の統合失調症および欠乏症候群および／またはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．、２０００年またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓに記載のもの、または他の当業者の公知のものが挙げられるが、これらだけに限らない。
【００８０】
「統合失調症に伴う認識機能障害」または「ＣＩＡＳ」には、注意、作業記憶、言語学習、および問題解決における神経心理学的欠損が含まれる。これら欠損は、機能的状態（例えば、社会的行動、職務遂行能力、および日常生活の活動）における機能障害に連結していると考えられている。
【００８１】
本明細書で使用する場合「老化防御活性」または「老化防御活性体」とは、老化を遅らせ、および／または寿命を延ばし、および／または生命を脅かすわけではないが、老化プロセスに伴い、高齢者らにとっては典型的な病状または状態の量および／または強さの程度を低下させることを介して、生活の質を向上もしくは改善する生物活性を意味する。生命を脅かすわけではないが、老化プロセスに伴う病状または状態として、失明（白内障）、皮膚の毛が生えている外皮の悪化（脱毛症）、および筋肉および／または脂肪細胞の死による、年齢に伴う体重減が挙げられる。
【００８２】
本明細書で使用する場合、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、学童期の子供達に存在する最も一般的な小児神経精神医学的状態で、この集団の約５〜８％に影響を及ぼしている。ＡＤＨＤとは、小児期において最初に現れ、多動性、衝動性、および／または不注意を特徴とする慢性的な障害を指す。ＡＤＨＤは、同じ発育レベルまたは段階にある個体に観察されるものよりいっそう極度な不注意および／または衝動性−多動性の持続性パターンを特徴とする。家族および双子の調査から、ＡＤＨＤは、相当な遺伝要素があるという重要な証拠が存在する。この障害は、環境および遺伝因子の相互作用が原因であると考えられている。ＡＤＨＤは、すべての公知である種類のＡＤＨＤを含む。例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （ＤＳＭ−ＩＶ）では、３つのサブタイプのＡＤＨＤが特定されている：（１）ＡＤＨＤ混合型、これは、不注意および多動性−衝動性の両症状を特徴とする、２．ＡＤＨＤ主に不注意型、これは、多動性−衝動性の症状ではなく、不注意を特徴とする、および３．ＡＤＨＤ主に多動性−衝撃性型、これは、不注意の症状ではなく、多動性−衝動性を特徴とする。
【００８３】
本明細書で使用する場合、注意欠陥障害（ＡＤＤ）は、結果として、行動を制御できなくなり、個体の社会的、学問的、または職業性機能および発展を損なう可能性のある、注意散漫および衝動性を特徴とする、神経性刺激を処理する上での障害を指す。ＡＤＤは、行動の観察、診断インタビューの技術を含む公知の方法で診断することができる。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「アレルギー性疾患」は、肥満細胞および塩基好性の過剰な活性化ならびにＩｇＥイムノグロブリンの産生を特徴とする免疫系の障害を指し、その結果、極度な炎症反応が生成される。これは、アレルゲンとして公知の環境物質に対して過敏症の形態を表し、後天性疾患である。通常のアレルギー反応として、湿疹、じんま疹、枯草熱、喘息、食物アレルギー、ならびに昆虫、例えばスズメバチおよびハナバチなどの毒液の刺痛に対する反応が挙げられる。アレルギー反応は、ヒスタミンの過剰な放出を伴い、したがって、抗ヒスタミン剤を用いて処置することができる。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「併用療法」は、２つ以上の異なる化合物を含む処置を意味する。したがって、一態様では、本明細書中で詳述されている化合物と、別の化合物とを含む併用療法が提供される。一部の変形では、併用療法は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤、非薬学的活性化合物、および／または不活性物質を場合によって含む。様々な実施形態では、併用療法を用いた処置は、本発明の単一の化合物の単独での投与と比較して、相加的またはさらに相乗的（例えば、相加的を超える）結果を生じ得る。一部の実施形態では、個別の処置に一般的に使用される量と比較して、より低量の各化合物を併用療法の一部として使用する。個々の化合物のいずれかを単独で用いる場合よりも、同じまたはそれ以上の処置利益が併用療法を用いて達成されることが好ましい。一部の実施形態では、個々の化合物または処置に対して一般的に使用される量より少量（例えば、より低い用量またはより少ない回数の投薬計画）の化合物を用いて、同じまたはそれ以上処置利益が併用療法で達成される。好ましくは、少量の化合物の使用は、化合物に伴う１つまたは複数の副作用の数、重症度、頻度、および／または持続時間を減少させる結果となる。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、その効力および毒性のパラメータと組み合わせて、ならびに実施する専門医の知識に基づき、所与の処置形態で有効であるべき本発明の化合物のそのような量を意図する。当技術分野で理解されているように、有効量は、１回または複数回の投与分であってよく、すなわち、所望の処置終了点に到達するために、単回投与または複数回投与が必要であってよい。有効量は、１つまたは複数の処置薬を投与するという状況で考えてもよいし、１つまたは複数の他の薬剤と一緒に、所望のまたは有利な結果が達成し得るまたは達成される場合、単一薬剤が有効量で与えられると考えてもよい。共投与される任意の化合物の適切な用量は、化合物の組み合わせによる作用（例えば、相加的または相乗的な効果）により、場合によって削減することができる。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「単位剤形」は、単位用量として適切な、物理的に分散した単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体と一緒に、所望の処置効果が得られるように計算された、有効成分の所定の含量を含有する。単位剤形は、単一または併用療法を含有し得る。
【００８８】
本明細書で使用する場合、「徐放」という用語は、薬剤の放出が即時ではない薬剤含有製剤またはその画分を指し、「徐放」製剤を用いた場合、投与することにより、薬剤は、吸収プールへの即時放出されない結果となる。この用語は、より長い時間にわたり薬剤化合物を徐々に放出することを目的とするデポー製剤を包含する。徐放製剤は、多種多様なドラッグデリバリーシステムを含むことができ、一般的に、薬剤化合物、ポリマーまたは所望の放出特徴を有する他の化合物（例えば、ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性溶解度、異なる程度の水溶性など）を担体に混合するステップと、所望の送達経路に応じて混合物を処方するステップと（例えば、コーティングカプセル剤、移植可能な貯蔵所、生分解性カプセル剤を含有する注射用溶液剤など）を含む。
【００８９】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学上または他の点で望ましくない物質、例えば、任意の重大な望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含有されている組成物の他方の成分のいずれかと有害に相互作用することなしに、患者に投与される医薬組成物へと取り込むことができる物質を意味する。薬学的に許容される担体または添加剤は、中毒学的試験および製造試験の必要標準を満たすこと、ならびに／または米国食物医薬品局で作成されているＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれていることが好ましい。
【００９０】
「薬学的に許容される塩」とは、遊離（非塩）化合物の生物活性のうちの少なくとも一部を保持し、個体に薬剤または製薬として投与できるような塩である。薬学的に許容される塩は、イオン相互作用であり、共有結合ではないことを意図する。よって、Ｎ−オキシドは、塩と考えられない。このような塩として挙げられるのは、例えば：（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと共に形成される酸付加塩、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などと共に形成される酸付加塩、（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリの土イオン、もしくはアルミニウムイオンなどで置き換えられているか、または有機塩基と共に配位結合するかのいずれかである場合に形成される塩である。許容可能な有機塩基として、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容可能な無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容される塩のさらなる例として、Ｂｅｒｇｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、１９７７年１月、第６６巻（１）：１〜１９頁に列挙されているものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、製造工程においてインサイチュで調製することができるか、またはそれぞれ適切な有機または無機の塩基または酸と共に形成される、遊離酸または遊離塩基の形態での精製された本発明化合物を別々に反応させ、こうして形成された塩をその後の精製の間に単離させることによって調製することができる。薬学的に許容される塩の言及には、その溶媒付加形態またはその結晶形、特に溶媒和物または多形体が含まれることを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な量のいずれかの量の溶媒を含有し、結晶化過程の間に形成されることが多い。水和物は、溶媒が水の場合形成され、アルコラートは、溶媒がアルコールの場合形成される。多形体には、化合物の同じ元素の組成の異なる結晶充填配列が含まれる。多形体は通常、異なるエックス線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および溶解性を有する。様々な要素、例えば、再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などが原因で、単一の結晶形が優位を占める。
【００９１】
「添加剤」という用語は、本明細書で使用する場合、薬剤または製薬、例えば、本発明の化合物を有効成分として含有する錠剤などの製造に使用し得る不活性（ｉｎｅｒｔ）または不活性（ｉｎａｃｔｉｖｅ）な物質を意味する。添加剤という用語には様々な物質が包含されていてもよく、これには、制限なしで、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、加圧／封入補助剤、クリームまたはローション、滑沢剤、非経口投与用溶液、咀嚼錠用材料、甘味剤または風味剤、懸濁剤／ゲル剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質などが挙げられる。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ、コーティング剤としては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが挙げられ、加圧／封入補助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、ブドウ糖，フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮性」）、ハチミツｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物、場合によってアスパルテーム、セルロース、または微結晶性のセルロースと組み合わせる）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ、崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウム、などが挙げられ、クリームまたはローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラゲナンなどが挙げられ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ、咀嚼錠用材料としては、例えば、ブドウ糖、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、場合によってアスパルテームまたはセルロースと組み合わせる）などが挙げられ、懸濁剤／ゲル化剤として、例えば、カラゲナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ、甘味剤として、例えば、アスパルテーム、ブドウ糖、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ、湿式造粒剤として、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが挙げられる。
【００９２】
「アルキル」は、飽和した直鎖状、分枝、または環状の一価の炭化水素構造体およびこれらの組合せを指し、および含む。特定のアルキル基は、１から２０個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）を有する基である。より特定のアルキル基は、１から８個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）を有するものである。特定の数の炭素を有するアルキル残基の名称が挙げられた場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体を、包含し、記載することを意図しているので、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルを含むことを意図し、「プロピル」は、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびシクロプロピルを含むことを意図する。この用語は、例えばメチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルなどの基により例示される。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、シクロヘキシルのように１つの環からなることができるか、またはアダマンチルなどのように複数の環からなることができる。１つを超える環を含むシクロアルキルは、縮合しているか、スピロまたは架橋されているか、またはこれらの組合せであってよい。好ましいシクロアルキルは、３から１３個の環状炭素原子を有する、飽和した環状の炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３から８個の環状炭素原子を有する、飽和した環状の炭化水素である（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）。シクロアルキル基の例として、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００９３】
「アルキレン」は、アルキルと同じであるが、二価性を有する残基を指す。アルキレンの例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。
【００９４】
「アルケニル」は、少なくとも１つのオレフィン不飽和部位を有する不飽和の炭化水素基（すなわち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）を指し、好ましくは２から１０個の炭素原子、より好ましくは２から８個の炭素原子を有する。アルケニルの例として、これらに限らないが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキセニルが挙げられるが、ここで、後者の例のエチル基は、環上の任意の利用可能な位置でシクロヘキセニル部分に結合することができる。シクロアルケニルは、アルケニルのサブセットであり、シクロヘキシルのように１つの環からなることができるか、または、ノルボルネニルのように複数の環からなることができる。より好ましいシクロアルケニルは、３から８個の環状炭素原子を有する不飽和の環状炭化水素（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル」）である。シクロアルケニル基の例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００９５】
「アルキニル」は、好ましくは２から１０個の炭素原子を有し、より好ましくは２から８個の炭素原子を有するなど、少なくとも１つのアセチレン性不飽和部位（すなわち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）を有する不飽和の炭化水素基を指す。
【００９６】
「置換されたアルキル」は、これらだけに限らないが、例えばアルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を含めた、１から５つの置換基を有するアルキル基を指す。
【００９７】
「置換されたアルケニル」は、これだけに限らないが、例えばアルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を含めた、１から５つの置換基を有するアルケニル基を指す。
【００９８】
「置換されたアルキニル」は、これだけに限らないが、例えばアルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基を含めた、１から５つの置換基を有するアルキニル基を指す。
【００９９】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアルキニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換されたヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環の−Ｃ（Ｏ）−、および置換された複素環の−Ｃ（Ｏ）−の基を指し、ここでアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環および置換された複素環は、本明細書中で定義された通りである。
【０１００】
「アシルオキシ」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換された複素環の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を指し、ここでアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環および置換された複素環は、本明細書中で定義された通りである。
【０１０１】
「複素環」、「複素環の」、または「ヘテロシクリル」は、単一の環または複数の縮合環を有し、１から１０個の環状炭素原子および１から４個の環状ヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素などを有する、飽和または不飽和の非芳香族基を指す。１つを超える環を含む複素環は、縮合、スピロまたは架橋されているか、またはこれらの任意の組合せであってよい。縮合環系では、１つまたは複数の環は、アリールまたはヘテロアリールであってよい。少なくとも１つの環が芳香族である、１つを超える環を有する複素環は、非芳香環の位置または芳香環の位置のいずれかで親構造に結合していてもよい。一変形では、そのうちの少なくとも１つの環が芳香族である、１つを超える環を有する複素環は、非芳香環の位置で、親構造と結合している。
【０１０２】
「置換された複素環」または「置換されたヘテロシクリル」は、これらだけに限らないが、例えば、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を含めた、１から３つの置換基で置換された複素環基を指す。一変形では、置換された複素環は、追加の環で置換された複素環であり、この追加の環は、芳香族または非芳香族であってよい。
【０１０３】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和の芳香族炭素環基を指し、この縮合環は、芳香族であってもなくてもよい。一変形では、アリール基は、６から１４個の環状炭素原子を含有する。少なくとも１つの環が非芳香族である、１つを超える環を有するアリール基は、芳香環の位置または非芳香環の位置のいずれかの位置で親構造に結合していてもよい。一変形では、少なくとも１つの環が非芳香族である、１つを超える環を有するアリール基は、芳香環の位置で親構造に結合している。
【０１０４】
「ヘテロアリール」または「ＨｅｔＡｒ」は、１から１０個の環状炭素原子および少なくとも１個の環状ヘテロ原子、例えばこれに限らないが、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含めたものを有する、不飽和の芳香族炭素環基を指す。ヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル、フリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有していてもよく、この縮合環は、芳香族であってもなくてもよい。少なくとも１つの環が非芳香族である、１つを超える環を有するヘテロアリール基は、芳香環の位置または非芳香環の位置のいずれかの位置で親構造に結合していてもよい。一変形では、少なくとも１つの環が非芳香族である、１つを超える環を有するヘテロアリール基は、芳香環の位置で親構造に結合している。
【０１０５】
「置換されたアリール」は、これだけに限らないが、例えば、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基を含めた、１から５個の置換基を有するアリール基を指す。
【０１０６】
「置換されたヘテロアリール」は、これだけに限らないが、例えば、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基を含めた、１から５個の置換基を有するヘテロアリール基を指す。
【０１０７】
「アラルキル」は、アリール部分が、アルキル残基に結合していて、アラルキル基が、アリールまたはアルキル残基のいずれかの位置で親構造に結合していてもよい残基を指す。好ましくは、アラルキルは、アルキル部分を介して親構造に結合している。一変形では、アラルキルは、少なくとも１つのシクロアルキル部分が、少なくとも１つのアリール部分に縮合している縮合環系である。「置換されたアラルキル」は、アリール部分が、置換されたアルキル残基に結合していて、アラルキル基が、アリールまたはそのアルキル残基のいずれかの位置で親構造に結合していてもよい残基を指す。アラルキルが、アルキル部分を介して親構造に結合している場合、これを「アルカリル」と呼ぶこともできる。より特定のアルカリル基は、アルキル部分内で１から３個の炭素原子を有するものである（「Ｃ１〜Ｃ３アルカリル」）。
【０１０８】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を指し、これらを例として挙げれば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどである。同様に、アルケニルオキシは、「アルケニル−Ｏ−」基を指し、アルキニルオキシは、「アルキニル−Ｏ−」基を指す。「置換されたアルコキシ」は、アルキル−Ｏで置換された基を指す。
【０１０９】
「非置換のアミノ」は、−ＮＨ２の基を指す。
【０１１０】
「置換されたアミノ」は、−ＮＲａＲｂ基を指し、ここで、（ａ）各ＲａおよびＲｂ基は、独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環からなる群から選択されるが、ただし、ＲａおよびＲｂ基は、両方ともＨではない、または（ｂ）ＲａおよびＲｂは、窒素原子と一緒に結合することによって、複素環または置換された複素環式環を形成する、のいずれかである。
【０１１１】
「アシルアミノ」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基を指し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環の、置換された複素環からなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂ基は、窒素原子と一緒に結合することによって、複素環または置換された複素環式環を形成する。
【０１１２】
「アミノアシル」は、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ基を指し、ここで、各ＲａおよびＲｂ基は、独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル，置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環または置換された複素環からなる群から選択される。好ましくは、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである。
【０１１３】
「アミノスルホニル」は、−ＮＲＳＯ２−アルキル、−ＮＲＳＯ２置換アルキル、−ＮＲＳＯ２−アルケニル、−ＮＲＳＯ２−置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２−アルキニル、−ＮＲＳＯ２−置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２−シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＮＲＳＯ２−アリール、−ＮＲＳＯ２−置換アリール、−ＮＲＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２−複素環、および−ＮＲＳＯ２−置換複素環の基を指し、ここでＲは、Ｈまたはアルキルであり、ここで、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環および置換された複素環は、本明細書中で定義された通りである。
【０１１４】
「スルホニルアミノ」は、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−アリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換アリール、−ＳＯ２ＮＲ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換されたヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−複素環、および−ＳＯ２ＮＲ−置換複素環の基を指し、Ｒは、Ｈまたはアルキル、または−ＳＯ２ＮＲ２であり、ここで、２つのＲ基は、一緒になって、およびこれらが結合している窒素原子と共に、複素環または置換された複素環式環を形成する。
【０１１５】
「スルホニル」は、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−置換アルキニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換されたアリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、および−ＳＯ２−置換複素環の基を指す。
【０１１６】
「アミノカルボニルアルコキシ」は、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ基を指し、各ＲａおよびＲｂ基は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、および置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。
【０１１７】
「カルボニルアルキレンアルコキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換のアルキルであり、ｎは１から１００の整数、より好ましくは、ｎは１から１０または１から５の整数である。
【０１１８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９から８５を有する第１７族の元素を指す。好ましいハロ基として、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の基が挙げられる。残基が１つを超えるハロゲンで置換されている場合、これは、結合しているハロゲン部分の数に相当する接頭辞を用いて呼ぶことができ、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルを指すが、これらは、必ずしも同じハロゲンでなくてもよく、したがって４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。各Ｈがハロ基で置き換えられているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と呼ばれている。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分を構成している炭化水素において、ハロゲンが各Ｈを置き換えているアルコキシ群を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【０１１９】
「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【０１２０】
「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【０１２１】
「オキソ」は、＝Ｏ部分を指す。
【０１２２】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【０１２３】
「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【０１２４】
「アルキルスルホニルアミノ」は、−Ｒ１ＳＯ２ＮＲａＲｂ基を指し、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環からなる群から独立して選択されるか、またはこのＲａおよびＲｂ基は、窒素原子と一緒になって、複素環または置換された複素環式環を形成し、Ｒ１は、アルキル基である。
【０１２５】
「カルボニルアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環の基を指す。
【０１２６】
「ジェミナル」は、同じ原子に結合している２つの部分の関係を指す。例えば、残基−ＣＨ２−ＣＨＲ１Ｒ２において、Ｒ１およびＲ２は、ジェミナルであり、Ｒ１は、Ｒ２のジェミナルＲ基と呼ぶこともできる。
【０１２７】
「ビシナル」は、隣接する原子に結合した２つの部分の関係を指す。例えば、残基−ＣＨＲ１−ＣＨ２Ｒ２において、Ｒ１およびＲ２は、近接しており（ｖｉｃｉｎａｌ）、Ｒ１は、Ｒ２に対するビシナルＲ基と呼ぶこともできる。
【０１２８】
「実質的に純粋な」化合物の組成物は、１５％以下、または好ましくは１０％以下、またはより好ましくは５％以下、またはさらにより好ましくは３％以下、最も好ましくは１％以下の不純物を含有する組成物を意味し、不純物は、異なる立体化学形態の化合物であってよい。例えば、実質的に純粋な（Ｓ）化合物の組成物は、１５％以下、または１０％以下、または５％以下、または３％以下、または１％以下の化合物の（Ｒ）形態を含有する組成物を意味する。
本発明の化合物
本発明による化合物は、発明の概要および付随する特許請求の範囲を含めた、本明細書中で詳述されている。本発明は、本明細書中に記載されている化合物の、幾何異性体（シス／トランス）またはＥ／Ｚ異性体を含めた任意およびすべての立体異性体、塩および溶媒和物を含めた、本明細書中に記載されているすべての化合物の使用、ならびにそのような化合物を生成する方法を含む。
【０１２９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０１３０】
【化１０−１】
2014133759.tif 000025
またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各ｍおよびｑは、独立して、０または１であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成し、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、
【０１３１】
【化１０−２】
2014133759.tif 000026
の結合は、ＥもしくはＺのいずれかの二重結合配置の存在を示し、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノであり、
ただし、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、それぞれＣＨであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが水素の場合、この化合物は、表Ａ内の化合物以外である）を包含する。表Ａ内の化合物は、式（Ｉ）の構造を有し、ここで、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、Ｈであり、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、ＣＨであり、Ｒ１、ｍ、ｑおよびＱは、表Ａに列挙されている通りであり、Ｘ９は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、表Ａに列挙されている通りである。Ｒ４が、Ｈとして列挙されている場合、Ｘ９は、ＣＨである。
【表Ａ】
2014133759.tif 000027
【０１３２】
同様に提供されるのは、本明細書中に記載されている化合物、例えば式（Ｉ）の化合物などを、様々な治療用途に使用する方法である。表Ａの化合物を使用する方法もまた包含される。したがって、提供されるのは、式（Ｉ−１）の化合物：
【０１３３】
【化１１−１】
2014133759.tif 000028
またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各ｍおよびｑは、独立して、０または１であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成し、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、
【０１３４】
【化１１−２】
2014133759.tif 000029
の結合は、ＥもしくはＺのいずれかの二重結合配置の存在を示し、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、またはアシルアミノである）を使用する方法である。
【０１３５】
一変形では、式（Ｖ）の化合物を提供し、ここで、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｑ、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄは、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルまたはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルなどであり、
【０１３６】
【化１１−３】
2014133759.tif 000030
の結合は、ＥまたはＺ二重結合配置のいずれかの存在を示す。１つのそのような変形では、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ以外である。別の変形では、Ｒ１２は、Ｈ以外、例えばＲ１２が置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールの場合である。
【０１３７】
一変形では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも１つは、Ｈ以外である。１つのそのような変形では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。例えば、この化合物は、一態様では、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は、メチルである。別のそのような変形では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである。例えば、化合物は、一態様では、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は、メチル、エチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチルおよびエチル）である。別の態様において、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。さらなる別の態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。別のそのような変形では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである。さらに別のそのような変形では、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである。例えば、化合物は、一態様では、式（Ｉ）の化合物であり、ここでＲ１１およびＲ１２は両方ともメチルであり、別の態様では、Ｒ１１は、メチルであり、Ｒ１２は、メチル、エチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルである。この段落の変形に限らないがそれらも含めて、適用可能な場合、一変形では、式（Ｉ）の化合物は、Ｑが置換もしくは非置換のヘテロアリールであるとさらに定義される。
【０１３８】
Ｑが、非置換または置換されたヘテロアリールの場合、一変形では、それは、環状の窒素原子を含有するヘテロアリールである。一態様では、Ｑが非置換のまたは置換されたヘテロアリールの場合、このヘテロアリールは、窒素および炭素環状原子しか含有しない。ある特定の変形では、Ｑは、任意の利用できる環位置で、親構造に結合していてもよい非置換のピリジルである。例えば、式（Ｉ）の一変形では、Ｑは４−ピリジル、３−ピリジルまたは２−ピリジルである。Ｑが置換されたヘテロアリールの場合、一態様ではそれは置換されたピリジルである。Ｑが置換されたピリジルの場合、このピリジルは、１つまたは１つを超える置換基で置換されていてもよく、置換されたピリジルは、任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい。例えば、式（Ｉ）の一変形では、Ｑは一置換のピリジルであり、ここで、置換基は、Ｃ１〜Ｃ８非置換のアルキル（例えば、メチル）である。
【０１３９】
ある特定の変形では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ｑおよびｍの両方は０であり、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。例えば、一変形では、ｑおよびｍは両方とも０であり、Ｒ１１およびＲ１２は、先行段落で詳述されている任意の変形において提供される。ある特定のそのような変形では、ｑおよびｍは両方とも０であり、Ｒ１２はメチルである。さらなる別の変形では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ｑおよびｍは両方とも０であり、Ｒ１２は、メチルであり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも１つが適用される：（ｉ）Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）である、（ｉｉ）Ｑは置換されたフェニルである、ならびに（ｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、それぞれＣＨである。さらに別の変形では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、ｑおよびｍは両方とも０であり、Ｒ１２はメチルであり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも１つが適用される：（ｉ）Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロ（例えば、クロロ）であるか、または非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルである、（ｉｉ）Ｑは置換もしくは非置換のピリジルである、ならびに（ｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、それぞれＣＨである。
【０１４０】
式（Ｉ）の一変形では、ｑおよびｍは両方とも０であり、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であり、Ｘ７〜Ｘ１０のうちの少なくとも１つは、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロである。１つのそのような変形では、ｑおよびｍは両方とも０であり、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であり、Ｘ７〜Ｘ１０のうちの少なくとも１つは、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロであり、化合物は、以下の構造上の特徴のうちの１つまたは複数をさらに有する：（ｉ）Ｑは、置換されたアリールであり、（ｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、それぞれＣＨであり、（ｉｉｉ）Ｒ１１はＨであり、（ｉｖ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれＨであり、（ｖ）Ｒ１はアルキルである。ある特定のそのような変形では、ｑおよびｍは両方とも０であり、Ｒ１２はメチルであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、クロロである。より特定のそのような変形では、ｑおよびｍは両方とも０であり、Ｒ１２はメチルであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はクロロであり、（ｉ）〜（ｖ）のうちの少なくとも１つが適用される：（ｉ）Ｑは置換されたフェニルである、（ｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はそれぞれＣＨである、（ｉｉｉ）Ｒ１１はＨである、（ｉｖ）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれＨである、ならびに（ｖ）Ｒ１はメチルである。
【０１４１】
一変形では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、ｑは０であり、ｍは１である。１つのそのような変形では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ｑは０であり、ｍは１であり、Ｒ１１およびＲ１２は両方ともＨである。別の態様において、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、ｑは０であり、ｍは１であり、Ｑは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。
【０１４２】
別の変形では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｑは二置換または三置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｑは二置換または三置換されたアリールである。Ｑが二置換または三置換されたアリールの場合、この置換基は、同じでも異なっていてもよく、アリール環上の任意の利用可能な位置に位置し得る。一態様では、Ｑは二置換または三置換されたフェニル（例えば、４−メトキシ−３−フルオロフェニル、３，４−ジ−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニルおよび２，４，６−トリフルオロフェニル）である。別の態様において、Ｑは、少なくとも１つのクロロまたはメチル基（例えば、４−クロロフェニルおよび４−メチルフェニル）で置換されたフェニルである。さらに別の態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｑは置換されたヘテロアリール（例えば、Ｑは６−メチル−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、５−トリフルオロメチル−３−ピリジルまたはピリミジニルである）である。一態様では、Ｑは置換されたピリジル、例えば６−メチル−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジルおよび５−トリフルオロメチル−３−ピリジルである。別の変形では、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｑは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ１２は非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、例えばメチルである。あるそのような変形では、Ｑはピリジル（例えば、４−ピリジル）であり、Ｒ１２はメチルである。
【０１４３】
一変形では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０のうちの少なくとも１つは、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はクロロである。そのような変形では、Ｘ９はＣＲ４であり、Ｒ４はクロロである。別の変形では、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はクロロであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はＣＨである。一態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０のうちの少なくとも１つはＣＲ４であり、Ｒ４はクロロであり（例えば、Ｘ９がＣＲ４の場合、Ｒ４はクロロである）、Ｑは非置換のアリール（例えば、フェニル）、置換されたアリール（例えば、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニルおよび２，４−ジクロロフェニル）であり、非置換のヘテロアリール（例えば、３−ピリジルおよび４−ピリジル）または置換されたヘテロアリール（例えば、６−メチル−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジルおよび５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）である。ある特定の変形では、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はクロロであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、それぞれＣＨであり、Ｒ１はメチルまたはシクロプロピルであり、Ｑは非置換のアリール、置換されたアリール、非置換のヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールである。
【０１４４】
本明細書中で詳述されている式（Ｉ）の任意の変形または態様において、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｅ配置にある。同様に、本明細書中で詳述されている式（Ｉ）の任意の変形または態様において、別の実施形態では、その式（Ｉ）の化合物は、Ｚ配置にある。
【０１４５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、構造：
【０１４６】
【化１２】
2014133759.tif 000031
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、ｑ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（Ｉ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｉ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｉ−Ａ）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｉ−Ａ）に同様に適用される。一変形では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、本明細書中で詳述されているが、ただしこの場合、この化合物は、表Ａの化合物以外の化合物とする。別の変形では、表Ａの化合物も含む式（Ｉ−Ａ）の化合物、およびそのような化合物を使用および投与する方法が包含されている。式（Ｉ−Ａ）の一態様では、ｑは１である。式（Ｉ−Ａ）の別の変形では、ｑは０であり、Ｒ１２はＨ以外である（例えば、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである）。式（Ｉ−Ａ）の別の特定の変形では、ｑは０であり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）である。１つのそのような変形では、Ｒ１２は非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｑは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。式（Ｉ−Ａ）の一変形では、Ｒ１２は非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｑはハロ置換されたフェニル以外である。式（Ｉ−Ａ）のさらに特定の変形では、ｑは０であり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロであり、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はＣＨである。式（Ｉ−Ａ）のさらにより特定の変形では、ｑは０、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロであり、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はＣＨであり、Ｒ１はアルキル（例えば、メチル）であり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂはＨである。本明細書中で詳述されている式（Ｉ−Ａ）の任意の変形または態様において、一実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、Ｅ配置にある。同様に、本明細書中で詳述されている式（Ｉ−Ａ）の任意の変形または態様において、別の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、Ｚ配置にある。
【０１４７】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、構造：
【０１４８】
【化１３】
2014133759.tif 000032
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、式（Ｉ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｉ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｉ−Ｂ）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｉ−Ｂ）に同様に適用される。一変形では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、本明細書中で詳述されているが、ただしこの場合、この化合物は、表Ａの化合物以外とする。別の変形では、表Ａの化合物も含む式（Ｉ−Ｂ）の化合物、およびそのような化合物を使用および投与する方法が包含されている。式（Ｉ−Ｂ）の一態様では、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。式（Ｉ−Ｂ）の１つのそのような変形では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである。式（Ｉ−Ｂ）の一態様では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキルである。式（Ｉ−Ｂ）の別の変形では、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキルである。１つのそのような変形では、Ｒ１２は非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｑは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。式（Ｉ−Ｂ）の一変形では、Ｒ１２は非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｑはハロ置換されたフェニル以外である。式（Ｉ−Ｂ）のさらに特定の変形では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらにより特定の式（Ｉ−Ｂ）の変形では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロであり、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はＣＨである。式（Ｉ−Ｂ）の別の変形では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロであり、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はＣＨであり、Ｒ１はアルキルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂはＨである。本明細書中で詳述されている式（Ｉ−Ｂ）の任意の変形または態様において、一実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、Ｅ配置である。同様に、本明細書中で詳述されている式（Ｉ−Ｂ）の任意の変形または態様において、別の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物はＺ配置にある。例えば、提供されているのは、式（Ｉ−Ｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロであり、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はＣＨであり、化合物はＥ配置にある。同様に、提供されるのは、式（Ｉ−Ｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロであり、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はＣＨであり、化合物はＺ配置にある。
【０１４９】
具体的な実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）を有する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物は、構造：
【０１５０】
【化１４】
2014133759.tif 000033
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（Ｉ−Ｂ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｉ−Ｂ）および式（Ｉ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｉ−ｂ１）および（Ｉ−ｂ２）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｉ−ｂ１）および（Ｉ−ｂ２）に同様に適用される。一変形では、式（Ｉ−ｂ１）および（Ｉ−ｂ２）の化合物は、本明細書中で詳述されているが、ただしこの場合、この化合物は、表Ａの化合物以外とする。別の変形では、表Ａの化合物も含む式（Ｉ−ｂ１）および（Ｉ−ｂ２）の化合物が提供され、そのような化合物を使用および投与する方法が包含されている。式（Ｉ−ｂ１）および（Ｉ−ｂ２）の一変形では、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つはＨ以外である。式（Ｉ−ｂ１）および（Ｉ−ｂ２）の１つのそのような変形では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである。１つのそのような変形では、Ｒ１２は非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｑは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。別の変形では、Ｒ１２は非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｑはハロ置換されたフェニルである。一変形では、化合物は、Ｒ１２がＣ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）の式（Ｉ−ｂ１）の化合物である。別の変形では、化合物は、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）の式（Ｉ−ｂ１）の化合物である。式（Ｉ−ｂ１）のある特定の変形では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロ（例えば、クロロ）である。式（Ｉ−ｂ１）のより特定の変形では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロ（例えば、クロロ）であり、（ｉ）〜（ｉｖ）のうちの少なくとも１つが適用される：（ｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はそれぞれＣＨである、（ｉｉ）Ｑは非置換のアリール（例えば、フェニル）、置換されたアリール（例えば、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｙｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニルおよび２，４−ジクロロフェニル）、非置換のヘテロアリール（例えば、３−ピリジルおよび４−ピリジル）または置換されたヘテロアリール（例えば、６−メチル−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジルおよび５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）である、（ｉｉｉ）Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチルおよびシクロプロピル）である、ならびに（ｉｖ）各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはＨである。式（Ｉ−ｂ１）のさらなる変形では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２は非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｑは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。このような変形は、式（Ｉ−ｂ２）にも適用できる。
【０１５１】
他の実施形態では、式（Ｉ）化合物、またはその塩もしくは溶媒和物は、構造：
【０１５２】
【化１５】
2014133759.tif 000034
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（Ｉ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｉ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｉ−Ｃ）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｉ−Ｃ）に同様に適用される。式（Ｉ−Ｃ）の一変形では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれＨである。式（Ｉ−Ｃ）の別の変形では、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つはＨである。式（Ｉ−Ｃ）のさらに別の変形では、Ｒ１１およびＲ１２は両方ともＨである。式（Ｉ−Ｃ）の一態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれＨであり、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つはＨである。式（Ｉ−Ｃ）のそのような一態様では、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれＨであり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ペルハロアルキルである。式（Ｉ−Ｃ）のそのような別の態様では、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれＨである。式（Ｉ−Ｃ）のある特定の変形では、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれＨであり、Ｘ７〜Ｘ１０のうちの少なくとも１つはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロ（例えば、クロロ）である。式（Ｉ−Ｃ）のより特定の変形では、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれＨであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）である。式（Ｉ−Ｃ）のさらなるより特定の変形では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれＨであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロ（例えば、クロロ）であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）である。本明細書中で詳述されている式（Ｉ−Ｃ）の任意の変形または態様において、一実施形態では、式（Ｉ−Ｃ）の化合物は、Ｅ配置にある。同様に、本明細書中で詳述されている式（Ｉ−Ｃ）の任意の変形または態様において、別の実施形態にでは、式（Ｉ−Ｃ）の化合物は、Ｚ配置にある。
【０１５３】
具体的な実施形態では、式（Ｉ−Ｃ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、式：
【０１５４】
【化１６】
2014133759.tif 000035
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（Ｉ−Ｃ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｉ−Ｃ）および式（Ｉ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｉ−ｃ１）および（Ｉ−ｃ２）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｉ−ｃ１）および（Ｉ−ｃ２）に同様に適用される。
【０１５５】
さらなる実施形態では、その式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、構造：
【０１５６】
【化１７】
2014133759.tif 000036
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（Ｉ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｉ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｉ−Ｄ）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｉ−Ｄ）に同様に適用される。式（Ｉ−Ｄ）の一態様では、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外（例えば、Ｒ１２はメチル）である。式（Ｉ−Ｄ）の別の態様では、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外（例えば、Ｒ１２はメチル）であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは両方ともＨである。式（Ｉ−Ｄ）のさらなる別の態様では、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外（例えば、Ｒ１２はメチルである場合）であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは両方ともＨであり、Ｘ７〜Ｘ１０のうちの少なくとも１つはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロである。本明細書中で詳述されている式（Ｉ−Ｄ）任意の変形または態様において、一実施形態では、式（Ｉ−Ｄ）の化合物は、Ｅ配置にある。同様に、本明細書中で詳述されている式（Ｉ−Ｄ）の任意の変形または態様において、別の実施形態では、式（Ｉ−Ｄ）の化合物は、Ｚ配置にある。
【０１５７】
具体的な実施形態では、式（Ｉ−Ｄ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、式：
【０１５８】
【化１８】
2014133759.tif 000037
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（Ｉ−Ｄ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｉ−Ｄ）および式（Ｉ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｉ−ｄ１）および（Ｉ−ｄ２）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｉ−ｄ１）および（Ｉ−ｄ２）に同様に適用される。
【０１５９】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、構造：
【０１６０】
【化１９】
2014133759.tif 000038
を有する
（式中、Ｒ１、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（Ｉ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｉ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｉ−Ｅ）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｉ−Ｅ）に同様に適用される。式（Ｉ−Ｅ）のある特定の変形では、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロである。式（Ｉ−Ｅ）のさらなる変形では、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロであり、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はＣＨである。式（Ｉ−Ｅ）のよりさらなる変形では、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロであり、Ｑは置換されたアリールである。式（Ｉ−Ｅ）の他の変形では、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロであり、Ｑは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。式（Ｉ−Ｅ）の一態様では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロである。式（Ｉ−Ｅ）の別の態様において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロ（例えば、クロロ）であり、Ｑは置換されたアリール（例えば、置換されたフェニル）である。式（Ｉ−Ｅ）のさらなる態様では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はクロロであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、それぞれＣＨであり、Ｑは置換されたアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。式（Ｉ−Ｅ）の別の変形では、Ｑは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｑが非置換または置換されたヘテロアリールの場合、一変形では、それは環状の窒素原子を含有するヘテロアリールである。一態様では、Ｑが非置換または置換されたヘテロアリールの場合、このヘテロアリールは、窒素および炭素環状原子しか含有しない。ある特定の変形では、Ｑは、任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい非置換のピリジルである。例えば、式（Ｉ）の一変形では、Ｑは４−ピリジル、３−ピリジルまたは２−ピリジルである。Ｑが置換されたヘテロアリールの場合、一態様では、それは置換されたピリジルである。Ｑが置換されたピリジルの場合、ピリジルは、１つまたは１つを超える置換基で置換されていてもよく、この置換されたピリジルは、任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい。例えば、式（Ｉ−Ｅ）の一変形では、Ｑは一置換のピリジルであり、ここで、置換基はＣ１〜Ｃ８非置換アルキル（例えば、メチル）である。式（Ｉ−Ｅ）のある特定の変形では、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｑは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。式（Ｉ−Ｅ）のさらなる変形では、Ｑは置換もしくは非置換のピリジルであり、（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つが適用される：（ｉ）Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルである、（ｉｉ）Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルである、ならびに（ｉｉｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、それぞれＣＨである。
【０１６１】
具体的な実施形態では、式（Ｉ−Ｅ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、式：
【０１６２】
【化２０】
2014133759.tif 000039
を有する
（式中、Ｒ１、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（Ｉ−Ｅ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｉ−Ｅ）および式（Ｉ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｉ−ｅ１）および（Ｉ−ｅ２）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｉ−ｅ１）および（Ｉ−ｅ２）に同様に適用される。化合物（Ｉ−ｅ１）および（Ｉ−ｅ２）のある特定の変形では、Ｑは、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【０１６３】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、構造：
【０１６４】
【化２１】
2014133759.tif 000040
を有する
（式中、Ｘ９はＣＨまたはＣＲ４であり、Ｑは、式（Ｉ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｉ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｉ−Ｆ）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｉ−Ｆ）に同様に適用される。式（Ｉ−Ｆ）の一変形では、Ｘ９はＣＨまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は−ハロまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルである。式（Ｉ−Ｆ）のある特定の変形では、Ｘ９はＣＲ４であり、ここでＲ４はハロ（例えばクロロ）である。式（Ｉ−Ｆ）の別の特定の変形では、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル（例えばメチル）である。式（Ｉ−Ｆ）のある特定の変形では、Ｘ９はＣＨである。式（Ｉ−Ｆ）のさらなる変形では、Ｑは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。一変形では、Ｑは非置換のヘテロアリール（例えば４−ピリジルまたは４−ピリミジル）である。よりさらなる式（Ｉ−Ｆ）の変形では、Ｘ９はＣＨまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｑは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。式（Ｉ−Ｆ）の一態様では、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であり、Ｑは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。式（Ｉ−Ｆ）の別の態様では、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロ）であり、Ｑは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。式（Ｉ−Ｆ）の別の態様では、Ｘ９はＣＨであり、Ｑは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。式（Ｉ−Ｆ）のさらなる態様では、Ｘ９はＣＨまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、メチルまたはクロロであり、Ｑは４−ピリジルである。
【０１６５】
具体的な実施形態では、式（Ｉ−Ｆ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、式：
【０１６６】
【化２２】
2014133759.tif 000041
を有する
（式中、Ｘ９はＣＨまたはＣＲ４であり、Ｒ４およびＱは、式（Ｉ−Ｆ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｉ−Ｆ）および式（Ｉ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｉ−ｆ１）および（Ｉ−ｆ２）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｉ−ｆ１）および（Ｉ−ｆ２）に同様に適用される。式（Ｉ−ｆ１）の１つの特定の態様では、Ｘ９は、ＣＨまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、メチルまたはクロロであり、Ｑは４−ピリジルである。式（Ｉ−ｆ２）の１つの特定の態様では、Ｘ９はＣＨまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はメチルまたはクロロであり、Ｑは４−ピリジルである。
【０１６７】
一変形では、式（Ｊ−１）の化合物：
【０１６８】
【化２３】
2014133759.tif 000042
またはその塩もしくは溶媒和物が提供される
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１２およびＱは、式（Ｉ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｉ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｊ−１）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｊ−１）に同様に適用される。
【０１６９】
一変形では、式（Ｊ−１）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が提供され、ここで、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ８非置換のアルキルまたは置換されたアミノであり、Ｒ１２は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のアリール、ハロおよびアルコキシであり、Ｑは置換されたアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
【０１７０】
【化２４】
2014133759.tif 000043
の結合は、ＥまたはＺのいずれかの二重結合配置の存在を示す。式（Ｊ−１）の一変形では、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロもしくはヒドロキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。そのような変形では、Ｒ１は、メチル、２−ハロエチル（例えば、２−フルオロエチル）、２，２，２−トリフルオロエチル、またはヒドロキシル置換されたペンチル基である。式（Ｊ−１）のある特定の変形では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。式（Ｊ−１）の別の変形では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、または式−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８非置換のアルキル）の置換されたアミノである。Ｒ４がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）の場合、一態様ではＲ４は、クロロである。式（Ｊ−１）の一変形では、Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはクロロである。式（Ｊ−１）の一変形では、Ｒ４は、メチルまたはクロロである。Ｒ４が式−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８非置換のアルキル）の置換されたアミノの場合、一態様では、Ｃ１〜Ｃ８非置換のアルキルは、直鎖状のＣ１〜Ｃ８非置換のアルキル、例えばメチルまたはエチルである。式（Ｊ−１）のある特定の変形では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）である。式（Ｊ−１）に対する任意のＲ１は、各および全ての組合せが、具体的および個々に列挙されているかのごとく、式（Ｊ−１）の任意のＲ４と同様に組み合わせることができることを理解されたい。例えば、Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、Ｒ４が、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）である、式（Ｊ−１）の化合物が提供される。同様に、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が、Ｈ、ハロ、メチルまたは式−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８非置換のアルキル）の置換されたアミノである、式（Ｊ−１）の化合物が提供される。このような一態様では、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が、Ｈ、ハロまたはメチルである、式（Ｊ−１）の化合物が提供される。１つのこのような態様では、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、トリフルオロメチル、またはメチルである、式（Ｊ−１）の化合物が提供される。式（Ｊ−１）の一変形では、Ｒ１２は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、またはハロ、ヒドロキシル、カルボキシルもしくはアシルアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。１つのこのような変形では、Ｒ１２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ハロ（例えば、フルオロ）、カルボキシル置換されたメチル基またはアミド置換されたメチル基である。ある特定の変形では、Ｒ１２はメチルである。式（Ｊ−１）のＱが置換されたアリールである場合、一態様では、Ｑは置換されたフェニルである。一態様では、Ｑは一置換されたフェニルである。ある特定の態様では、式（Ｊ−１）のＱは、ハロ置換されたフェニル、アルコキシ置換されたフェニルまたはアシルアミノ置換されたフェニルである。したがって、一変形でのＱは、フルオロで一置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（例えば、メトキシ）、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８非置換のアルキル）のアシルアミノ部分または式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８非置換のアルキル）２のアシルアミノ部分、例えば２−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−（Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）および４−（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）−フェニルである、式（Ｊ−１）の化合物が提供される。一態様では、Ｑは二置換されたフェニルである。一態様では、式（Ｊ−１）のＱは、二ハロ置換されたフェニル基、例えば３，４−ジフルオロ−フェニルである。ある特定の態様では、式（Ｉ−Ｇ）のＱは、１つのハロ基および１つのＣ１〜Ｃ８アルコキシ基（例えば、メトキシ）で置換されたフェニル基である。したがって、Ｑが、一変形では、フルオロおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシ基で置換されたフェニル、例えば３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルである、式（Ｊ−１）の化合物が提供される。式（Ｊ−１）のＱが、置換もしくは非置換のヘテロアリールの場合、一変形では、この置換もしくは非置換のヘテロアリールは、ピリジルまたはピリミジル部分である。したがって、式（Ｊ−１）の一態様では、Ｑは、非置換のピリジルまたはピリミジル、例えば３−ピリジル、４−ピリジルおよび４−ピリミジルである。式（Ｊ−１）の別の態様において、Ｑは、置換されたピリジル、例えば６−メチル−３−ピリジルである。式（Ｊ−１）に対する任意のＱは、各および全ての組合せが、具体的および個々に列挙されているかのごとく、式（Ｊ−１）の任意のＲ１および／またはＲ４と同様に組み合わせることができることを理解されたい。例えば、Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、Ｒ４が、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）であり、Ｑが、４−ピリジル、３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、６−ピリミジル、４−フルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルまたは４−ジメチルカルバモイル−フェニルである、式（Ｊ−１）の化合物が提供される。同様に、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が、Ｈ、ハロまたはメチルであり、Ｑが非置換のピリジルである、式（Ｊ−１）の化合物が提供される。式（Ｊ−１）の任意の変形において、一態様では、
【０１７１】
【化２５】
2014133759.tif 000044
の結合は、Ｅの二重結合配置の存在を示す。式（Ｊ−１）の任意の変形において、一態様では、
【０１７２】
【化２６】
2014133759.tif 000045
の結合は、Ｚの二重結合配置の存在を示す。
【０１７３】
特定の変形では、式（Ｊ−１）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、式：
【０１７４】
【化２７】
2014133759.tif 000046
有する
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１２およびＱは、式（Ｊ−１）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｊ−１）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｊ−１ａ）および（Ｊ−１ｂ）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｊ−１ａ）および（Ｊ−１ｂ）に同様に適用される。式（Ｊ−１ａ）の１つの特定の態様では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）である。Ｒ１２は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロ、ヒドロキシル、カルボキシルもしくはアシルアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。１つのそのような変形では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ハロ（例えば、フルオロ）、カルボキシル置換されたメチル基またはアミド−置換されたメチル基であり、Ｑは、４−ピリジル、３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、６−ピリミジル、４−フルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルまたは４−ジメチルカルバモイル−フェニルである。式（Ｊ−１ａ）の別の態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ４は、Ｈ、クロロまたはメチルであり、Ｒ１２はメチルである。Ｑは置換もしくは非置換のピリジルである。式（Ｊ−１ｂ）の１つの特定の態様では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ１２はメチルである。Ｑは、置換もしくは非置換のピリジルである。式（Ｊ−１）、（Ｊ−１ａ）および（Ｊ−１ｂ）の化合物の薬学的に許容される塩もまた提供される。
【０１７５】
一変形では、式（Ｊ−２）の化合物：
【０１７６】
【化２８】
2014133759.tif 000047
またはその塩もしくは溶媒和物が提供される
（式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ８非置換のアルキルであり、Ｒ１２は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のアリール、ハロおよびアルコキシなどであり、
【０１７７】
【化２９】
2014133759.tif 000048
の結合は、ＥまたはＺのいずれかの二重結合配置の存在を示し、ここで、Ｒ４およびそのピリジル部分は、任意の利用可能な位置で親構造に結合していてもよい。式（Ｊ−２）の一変形では、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロもしくはヒドロキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。１つのそのような変形では、Ｒ１は、メチル、２−ハロエチル（例えば、２−フルオロエチル）、２，２，２−トリフルオロエチル、またはヒドロキシル置換されたペンチル基である）。式（Ｊ−２）のある特定の変形では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。式（Ｊ−２）の別の変形では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ，トリフルオロメチル、またはメチルである。Ｒ４が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）の場合、一態様ではＲ４はクロロである。式（Ｊ−２）の一変形では、Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはクロロである。式（Ｊ−２）の一変形では、Ｒ４は、メチルまたはクロロである。式（Ｊ−１）の一変形では、Ｒ１２は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、またはハロ、ヒドロキシル、カルボキシルもしくはアシルアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。１つのそのような変形では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ハロ（例えば、フルオロ）、カルボキシル置換されたメチル基またはアミド置換されたメチル基である。ある特定の変形では、Ｒ１２はメチルある。式（Ｊ−２）に対する任意のＲ１は、各および全ての組合せが、具体的および個々に列挙されているかのごとく、式（Ｊ−２）の任意のＲ４と同様に組み合わせることができることを理解されたい。例えば、Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、Ｒ４が、Ｈ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはメチルである、式（Ｊ−２）の化合物が提供される。同様に、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が、Ｈ、ハロまたはメチルである、式（Ｊ−２）の化合物が提供される。このような一態様では、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、トリフルオロメチル、またはメチルである、式（Ｊ−２）の化合物が提供される。式（Ｊ−２）の任意の変形において、一態様では、
【０１７８】
【化３０】
2014133759.tif 000049
の結合は、Ｅ二重結合配置の存在を示す。式（Ｊ−２）の任意の変形において、一態様では、
【０１７９】
【化３１】
2014133759.tif 000050
の結合は、Ｚ二重結合配置の存在を示す。
【０１８０】
特定の変形では、式（Ｊ−２）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、式：
【０１８１】
【化３２】
2014133759.tif 000051
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ１２は、式（Ｊ−２）に対して定義された通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｊ−２）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｊ−２ａ）および（Ｊ−２ｂ）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｊ−２ａ）および（Ｊ−２ｂ）に同様に適用される。式（Ｊ−２）、（Ｊ−２ａ）および（Ｊ−２ｂ）の化合物の薬学的に許容される塩もまた提供される。
【０１８２】
式（Ｊ−３）および（Ｊ−４）の化合物：
【０１８３】
【化３３】
2014133759.tif 000052
またはその塩もしくは溶媒和物もまた提供される
（式中、Ｒ１は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆであり、Ｒ４ａは、ＨまたはＦであり、Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、または−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ９ｂは、ＨまたはＦであり、Ｒ９ｃは、Ｆ、ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）または−ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１２は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、またはハロ、ヒドロキシル、カルボキシルもしくはアシルアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである）。式（Ｊ−３）および（Ｊ−４）の一実施形態において、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｃはＣＨ３、Ｃｌ、Ｆまたは−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ９ｂは、ＨまたはＦであり、Ｒ９ｃはＦ、ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）または−ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、およびＲ１２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ハロ（例えば、フルオロ）、カルボキシル置換されたメチル基またはアミド置換されたメチル基である。さらなる実施形態において、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｃはＣＨ３、Ｃｌ、Ｆまたは−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ９ｂはＨであり、Ｒ９ｃはＦ、ＯＣＨ３であり、Ｒ１２はメチルである。
【０１８４】
式（Ｊ−５）および（Ｊ−６）の化合物：
【０１８５】
【化３４】
2014133759.tif 000053
またはその塩もしくは溶媒和物もまた包含される
（式中、Ｒ１は、ＣＨ３であり、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆであり、Ｒ４ａは、ＨまたはＦであり、Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、または−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ１２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ハロ（例えば、フルオロ）、カルボキシル置換されたメチル基またはアミド置換されたメチル基である）。式（Ｊ−５）および（Ｊ−６）の一実施形態において、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｃは、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆまたは−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ１２はＣＨ３である。さらなる別の変形では、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｃは、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり、Ｒ１２はＣＨ３である。
【０１８６】
一変形では、式（Ｊ−７）または（Ｊ−８）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
【０１８７】
【化３５】
2014133759.tif 000054
が提供される
（式中、Ｒ１は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆであり、Ｒ４ａは、ＨまたはＦであり、Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、または−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ９ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）または−ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ハロ（例えば、フルオロ）、カルボキシ置換されたメチル基またはアミド置換されたメチル基である）。式（Ｊ−７）および（Ｊ−８）の一変形では、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｃは、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、または−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ９ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、またはＣＨ３であり、Ｒ１２はメチルである。ある特定の変形では、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｃは、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり、Ｒ９ｃは、Ｈ、ＣＦ３、またはＣＨ３である。
【０１８８】
別の変形では、式（Ｊ−９）および（Ｊ−１０）の化合物：
【０１８９】
【化３６】
2014133759.tif 000055
またはその塩もしくは溶媒和物が提供される
（式中、Ｒ１は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆであり、Ｒ４ａは、ＨまたはＦであり、Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、または−ＮＨＣＨ３である。Ｒ１２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ハロ（例えば、フルオロ）、カルボキシル置換されたメチル基またはアミド置換されたメチル基である）。式（Ｊ−９）および（Ｊ−１０）の一実施形態において、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｃは、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、または−ＮＨＣＨ３である。一実施形態においてＲ１はＣＨ３であり、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｃは、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦであり、Ｒ１２はメチルである。
【０１９０】
一変形では、式（Ｉ−Ｇ）の化合物：
【０１９１】
【化３７】
2014133759.tif 000056
またはその塩もしくは溶媒和物が提供される
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＱは、式（Ｉ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｉ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｉ−Ｇ）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｉ−Ｇ）に同様に適用される。
【０１９２】
一変形では、式（Ｉ−Ｇ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供され、ここで、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ８非置換のアルキルまたは置換されたアミノであり、Ｑは置換されたアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
【０１９３】
【化３８】
2014133759.tif 000057
の結合は、ＥまたはＺのいずれかの二重結合配置の存在を示す。式（Ｉ−Ｇ）の一変形では、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、またはハロもしくはヒドロキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。１つのそのような変形では、Ｒ１は、メチル、２−ハロエチル（例えば、２−フルオロエチル）、２，２，２−トリフルオロエチル、またはヒドロキシル置換されたペンチル基である。式（Ｉ−Ｇ）のある特定の変形では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。式（Ｉ−Ｇ）の別の変形では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、または式−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８非置換のアルキル）の置換されたアミノである。Ｒ４がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）の場合、一態様では、Ｒ４はクロロである。式（Ｉ−Ｇ）の一変形では、Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはクロロである。式（Ｉ−Ｇ）の一変形では、Ｒ４は、メチルまたはクロロである。Ｒ４が、式−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８非置換のアルキル）の置換されたアミノの場合、一態様では、Ｃ１〜Ｃ８非置換のアルキルは、直鎖状Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキル、例えばメチルまたはエチルである。式（Ｉ−Ｇ）のある特定の変形では、Ｒ４は−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）である。式（Ｉ−Ｇ）に対する任意のＲ１は、各および全ての組合せが、具体的および個々に列挙されているかのごとく、式（Ｉ−Ｇ）の任意のＲ４と同様に組み合わせることができることを理解されたい。例えば、Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、Ｒ４が、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）である、式（Ｉ−Ｇ）の化合物が提供される。同様に、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が、Ｈ、ハロ、メチル、または式−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８非置換のアルキル）の置換されたアミノである、式（Ｉ−Ｇ）の化合物が提供される。このような一態様では、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が、Ｈ、ハロ、トリフルオロメチル、またはメチルである、式（Ｉ−Ｇ）の化合物が提供される。このような一態様では、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）またはメチルである、式（Ｉ−Ｇ）の化合物が提供される。式（Ｉ−Ｇ）のＱが置換されたアリールの場合、一態様ではＱは、置換されたフェニルである。一態様では、Ｑは一置換されたフェニルである。ある特定の態様では、式（Ｉ−Ｇ）のＱは、ハロ置換されたフェニル、アルコキシ置換されたフェニルまたはアシルアミノ置換されたフェニルである。したがって、Ｑが、一変形では、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（例えば、メトキシ）、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８非置換のアルキル）のアシルアミノ部分もしくは式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８非置換のアルキル）２のアシルアミノ部分で一置換されたフェニル、例えば２−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−（Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）および４−（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）−フェニルなどである、式（Ｉ−Ｇ）の化合物が提供される。一態様では、Ｑは、二置換されたフェニルである。一態様では、式（Ｉ−Ｇ）のＱは、二ハロ置換されたフェニル基、例えば３，４−ジフルオロ−フェニルである。ある特定の態様では、式（Ｉ−Ｇ）のＱは、１つのハロ基および１つのＣ１〜Ｃ８アルコキシ基（例えば、メトキシ）で置換されたフェニル基である。したがって、Ｑが、一変形では、フルオロおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシ基で置換されたフェニル、例えば３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルである、式（Ｉ−Ｇ）の化合物が提供される。式（Ｉ−Ｇ）のＱが、置換または非置換のヘテロアリールの場合、一変形では、この置換または非置換のヘテロアリールは、ピリジルまたはピリミジル部分である。したがって、式（Ｉ−Ｇ）の一態様では、Ｑは、非置換のピリジルまたはピリミジル、例えば３−ピリジル、４−ピリジルおよび４−ピリミジルである。式（Ｉ−Ｇ）の別の態様において、Ｑは、置換されたピリジル、例えば６−メチル−３−ピリジルである。式（Ｉ−Ｇ）に対する任意のＱは、各および全ての組合せが、具体的および個々に列挙されているかのごとく、式（Ｉ−Ｇ）の任意のＲ１および／またはＲ４と同様に組み合わせることができることを理解されたい。例えば、Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、Ｒ４が、Ｈ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたは−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）であり、Ｑが、４−ピリジル、３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、６−ピリミジル、４−フルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルまたは４−ジメチルカルバモイル−フェニルである、式（Ｉ−Ｇ）の化合物が提供される。同様に、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が、Ｈ、ハロまたはメチルであり、Ｑが、非置換のピリジルである、式（Ｉ−Ｇ）の化合物が提供される。式（Ｉ−Ｇ）の任意の変形において、一態様では、
【０１９４】
【化３９】
2014133759.tif 000058
の結合は、Ｅ二重結合配置の存在を示す。式（Ｉ−Ｇ）の任意の変形において、一態様では、
【０１９５】
【化４０】
2014133759.tif 000059
の結合は、Ｚ二重結合配置の存在を示す。
【０１９６】
特定の変形では、式（Ｉ−Ｇ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、式：
【０１９７】
【化４１】
2014133759.tif 000060
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＱは、式（Ｉ−Ｇ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｉ−Ｇ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｉ−ｇ１）および（Ｉ−ｇ２）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｉ−ｇ１）および（Ｉ−ｇ２）に同様に適用される。式（Ｉ−ｇ１）の１つの特定の態様では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、Ｒ４は、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチルトリフルオロメチル、または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）であり、Ｑは４−ピリジル、３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、６−ピリミジル、４−フルオロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルまたは４−ジメチルカルバモイル−フェニルである。式（Ｉ−ｇ１）の別の態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ４は、Ｈ、クロロまたはメチルであり、Ｑは置換もしくは非置換のピリジルである。式（Ｉ−ｇ２）の１つの特定の態様では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ４はメチルであり、Ｑは置換もしくは非置換のピリジルである。式（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−ｇ１）および（Ｉ−ｇ２）の化合物の薬学的に許容される塩もまた提供される。
【０１９８】
一変形では、式（Ｉ−Ｈ）の化合物：
【０１９９】
【化４２】
2014133759.tif 000061
またはその塩もしくは溶媒和物が提供される
（式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ８非置換のアルキルであり、
【０２００】
【化４３】
2014133759.tif 000062
の結合は、ＥまたはＺのいずれかの二重結合配置の存在を示し、ここで、Ｒ４およびピリジル部分は、任意の利用可能な位置で親構造に結合していてもよい）。式（Ｉ−Ｈ）の一変形では、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、またはハロもしくはヒドロキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。１つのそのような変形では、Ｒ１は、メチル、２−ハロエチル（例えば、２−フルオロエチル）、２，２，２−トリフルオロエチル、またはヒドロキシル置換されたペンチル基である。式（Ｉ−Ｈ）のある特定の変形では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。式（Ｉ−Ｈ）の別の変形では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、トリフルオロメチル、またはメチルである。Ｒ４がハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）の場合、一態様では、Ｒ４はクロロである。式（Ｉ−Ｈ）の一変形では、Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはクロロである。式（Ｉ−Ｈ）の一変形では、Ｒ４は、メチルまたはクロロである。式（Ｉ−Ｈ）に対する任意のＲ１は、各および全ての組合せが、具体的および個々に列挙されているかのごとく、式（Ｉ−Ｈ）の任意のＲ４と同様に組み合わせることができることを理解されたい。例えば、Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、Ｒ４が、Ｈ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはメチルである、式（Ｉ−Ｈ）の化合物が提供される。同様に、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が、Ｈ、ハロまたはメチルである、式（Ｉ−Ｈ）の化合物が提供される。このような一態様では、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）またはメチルである、式（Ｉ−Ｈ）の化合物が提供される。式（Ｉ−Ｈ）の任意の変形において、一態様では、
【０２０１】
【化４４】
2014133759.tif 000063
の結合は、Ｅ二重結合配置の存在を示す。式（Ｉ−Ｈ）の任意の変形において、一態様では、
【０２０２】
【化４５】
2014133759.tif 000064
の結合は、Ｚ二重結合配置の存在を示す。
【０２０３】
特定の変形では、式（Ｉ−Ｈ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、式：
【０２０４】
【化４６】
2014133759.tif 000065
を有する
（式中、Ｒ１およびＲ４は、式（Ｉ−Ｈ）に対して定義された通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｉ−Ｈ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｉ−ｈ１）および（Ｉ−ｈ２）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｉ−ｈ１）および（Ｉ−ｈ２）に同様に適用される。式（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−ｈ１）および（Ｉ−ｈ２）の化合物の薬学的に許容される塩もまた提供される。
【０２０５】
式（Ｈ−１）および（Ｈ−２）の化合物：
【０２０６】
【化４７】
2014133759.tif 000066
またはその塩もしくは溶媒和物もまた提供される
（式中、Ｒ１は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆであり、Ｒ４ａは、ＨまたはＦであり、Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆまたは−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ９ｂは、ＨまたはＦであり、Ｒ９ｃは、Ｆ、ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）または−ＣＯＮ（ＣＨ３）２である）。式（Ｈ−１）および（Ｈ−２）の一実施形態において、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｃは、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、または−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ９ｂは、ＨまたはＦであり、Ｒ９ｃは、Ｆ、ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）または−ＣＯＮ（ＣＨ３）２である。さらなる実施形態において、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｃは、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆまたは−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ９ｂはＨであり、Ｒ９ｃは、Ｆ、ＯＣＨ３である。
【０２０７】
式（Ｈ−３）および（Ｈ−４）の化合物：
【０２０８】
【化４８】
2014133759.tif 000067
またはその塩もしくは溶媒和物もまた包含される
（式中、Ｒ１は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆであり、Ｒ４ａは、ＨまたはＦであり、Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆまたは−ＮＨＣＨ３である）。式（Ｈ−３）および（Ｈ−４）の一実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｃは、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、または−ＮＨＣＨ３である。さらに別の変形では、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ４ａは、Ｈであり、Ｒ４ｃは、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦである。
【０２０９】
一変形では、式（Ｈ−５）または（Ｈ−６）の化合物：
【０２１０】
【化４９】
2014133759.tif 000068
またはその塩もしくは溶媒和物が提供される
（式中、Ｒ１は、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆであり、Ｒ４ａは、ＨまたはＦであり、Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、または−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ９ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）または−ＣＯＮ（ＣＨ３）２である）。式（Ｈ−５）および（Ｈ−６）の一変形では、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ４ａは、Ｈであり、Ｒ４ｃは、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、または−ＮＨＣＨ３であり、Ｒ９ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、またはＣＨ３である。ある特定の変形では、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ４ａは、Ｈであり、Ｒ４ｃは、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり、Ｒ９ｃは、Ｈ、ＣＦ３、またはＣＨ３である。
【０２１１】
別の変形では、式（Ｈ−７）および（Ｈ−８）の化合物：
【０２１２】
【化５０】
2014133759.tif 000069
またはその塩もしくは溶媒和物が提供される
（式中、Ｒ１は、ＣＨ３であり、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆであり、Ｒ４ａは、ＨまたはＦであり、Ｒ４ｃは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆまたは−ＮＨＣＨ３である）。式（Ｈ−７）および（Ｈ−８）の一実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ４ａは、Ｈであり、Ｒ４ｃは、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、または−ＮＨＣＨ３である。一実施形態においてＲ１は、ＣＨ３、Ｒ４ａは、Ｈであり、Ｒ４ｃは、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦである。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物に適していると本明細書中に記載されている置換基、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、ｍ、ｑ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０はまた、適用可能な場合、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−ｂ１）、（Ｉ−ｂ２）、（Ｉ−ｃ１）、（Ｉ−ｃ２）、（Ｉ−ｄ１）、（Ｉ−ｄ２）、（Ｉ−ｅ１）、（Ｉ−ｅ２）、（Ｉ−ｆ１）および（Ｉ−ｆ２）の化合物にも適している。同様に、式（Ｉ）の化合物に適していると本明細書中に記載されている置換基Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、ｍ、ｑ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０はまた、適用可能な場合、式（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−ｇ１）、（Ｉ−ｇ２）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−ｈ１）および（Ｉ−ｈ２）の化合物にも適している。
【０２１４】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物：
【０２１５】
【化５１】
2014133759.tif 000070
またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各ｍおよびｑは、独立して、０または１であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはこれらが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
Ｒ１１は、Ｈ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、
【０２１６】
【化５２】
2014133759.tif 000071
の結合は、ＥもしくはＺのいずれかの二重結合配置の存在を示し、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル；カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノであり、
ただし、（ｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０が、それぞれＣＨであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが水素の場合、化合物は、表Ａの化合物以外であり、および（ｉｉ）化合物は、化合物８７以外である）を包含する。別の変形では、本発明の化合物、本明細書中で詳述されているように化合物を使用する方法および化合物を投与する方法は、化合物８７を含めた式（ＩＩＩ）の化合物のいずれも包含する。別の変形では、本発明の化合物、ならびに本明細書中で詳述されているようにこの化合物を使用する方法およびこの化合物を投与する方法は、表Ａに列挙されているものを含めた式（ＩＩＩ）の化合物のいずれも包含する。別の変形では、本発明の化合物、本明細書中で詳述されているように化合物を使用する方法および化合物を投与する方法は、化合物８７および表Ａに列挙されているものを含めた式（ＩＩＩ）の化合物のいずれも包含する。式（Ｉ）の化合物に適していると本明細書中に記載されている置換基Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、ｍ、ｑ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０はまた、式（ＩＩＩ）の化合物にも適している。全体を通して詳述されている式（Ｉ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（ＩＩＩ）に対して列挙されているかのごとく、式（ＩＩＩ）に同様に適用される。
【０２１７】
一変形では、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ここで、Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシである。別の変形では、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成する。一部の変形では、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル（例えばメチル）であり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂは、Ｈである。
【０２１８】
一変形では、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。１つのそのような変形では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである。例えば、化合物は、一態様では、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は、置換されたアリール（例えば４−フルオロフェニル）である。別の態様において、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は、非置換のアリール（例えばフェニル）である。別のそのような変形では、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル；カルボニルアルコキシ、カルボキシルもしくはアシルアミノ部分で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである。例えば、化合物は、一態様では、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；カルボニルアルコキシ、カルボキシルもしくはアシルアミノ部分で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ２〜Ｃ８アルケニルである。一態様では、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２はハロ（例えば、フルオロ）である。別の態様において、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は、置換されたアリール（例えば、４−フルオロフェニル）または非置換のアリール（例えばフェニル）である。別の態様において、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は、カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分（例えば、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチルまたはメチルアミノカルボニルメチル）で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる別の態様では、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１２は、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル（例えば、プロペン−１−イル）である。別のそのような変形では、Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリールであり、Ｒ１２はＨである。さらに別のそのような変形では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール；カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ２〜Ｃ８アルケニルである。１つの特定の変形では、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリールであり、Ｒ１２はＨであり、ｍは０であり、ｑは１であり、各Ｒ８ａおよびＲ８ｂはＨであり、Ｑはカルボキシまたはカルボニルアルコキシである。別の特定の変形では、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はハロであり、ｍおよびｑは０であり、Ｑはヘテロアリール（例えばａピリジル例えば４−ピリジル）である。別の特定の変形では、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２は置換もしくは非置換のアリール；カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ２〜Ｃ８アルケニルであり、ｍおよびｑは０であり、Ｑは置換されたアリール（例えば、４−フルオロフェニル）または非置換のアリール（例えばフェニル）である。
【０２１９】
本発明はまた、式（Ｖ）の化合物：
【０２２０】
【化５３】
2014133759.tif 000072
またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各ｍおよびｑは、独立して、０または１であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、またはジェミナルＲ８と一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の部分を形成するか、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、またはカルボニルアルコキシであり、
【０２２１】
【化５４】
2014133759.tif 000073
の結合は、ＥもしくはＺのいずれかの二重結合配置の存在を示すか、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって結合を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、アルコキシ、アシルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはアシルアミノである）を包含する。
【０２２２】
一変形では、化合物は、式（Ｖ）の化合物であり、ここで、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｑ、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１１およびＲ１２は、式（Ｖ）に対して定義された通りであるが、ただし、（ｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０が、それぞれＣＨであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂが水素の場合、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つが水素以外であり、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって結合を形成せず、（ｉｉ）化合物は、化合物８７以外とする。一態様では、ｑおよびｍが両方とも０であり、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つが、置換もしくは非置換のアルキル、例えばメチルである、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の態様において、ｑおよびｍが両方とも０であり、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つが、置換もしくは非置換のアルキル、例えばメチルであり、Ｑが、置換もしくは非置換のアリール、例えばフェニルであるか、または置換もしくは非置換のヘテロアリール、例えばピリジルである、式（Ｖ）の化合物が提供される。別の態様において、ｑおよびｍが両方とも０であり、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がメチルであり、Ｑが置換もしくは非置換のヘテロアリール、例えばピリジルである、式（Ｖ）の化合物が提供される。式（Ｖ）のより特定の変形では、ｑおよびｍは、両方とも０であり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はメチルであり、Ｑは置換もしくは非置換のヘテロアリール、例えばピリジルであり、以下の構造上の特徴のうちの１つまたは複数が適用される：（ｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、それぞれＣＨである、（ｉｉ）Ｘ９は、ＣＨまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロまたは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルである、（ｉｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂは両方ともＨである、（ｉｖ）Ｒ１はメチルである、（ｖ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方ともＨである、ならびに（ｖｉ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは両方ともＨである。１つのそのような変形では、（ｉ）〜（ｖｉ）のうちの少なくとも２つまたは３つまたは４つまたは５つまたはすべてが適用される。（ｉ）〜（ｖｉ）のうちの２つ以上が適用される場合、条件は任意の方法で組み合わせることができる。別の変形では、本明細書中に提供されている化合物、ならびに本明細書中で詳述されているようにこの化合物を使用する方法およびこの化合物を投与する方法は、化合物８７を含めた式（Ｖ）の任意の化合物を包含する。式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物に適していると本明細書中に記載されている置換基、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、ｍ、ｑ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０はまた、式（Ｖ）の化合物にも適している。全体を通して詳述されている式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｖ）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｖ）に同様に適用される。
【０２２３】
一変形では、式（Ｖ）の化合物が提供され、ここで、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、ｑ、ｍ、およびＱは、式（Ｖ）に対して定義された通りであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になってシクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成し、Ｒ１１は、Ｈ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、
【０２２４】
【化５５】
2014133759.tif 000074
の結合は、ＥまたはＺのいずれかの二重結合配置の存在を示し、Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル；カルボニルアルコキシ、カルボキシルもしくはアシルアミノ部分で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである。別の変形では、化合物は、式（Ｖ）であり、ここで、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｑ、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、式（Ｖ）に対して定義された通りであり、Ｒ１１は、Ｈ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである。別の変形では、化合物は、式（Ｖ）の化合物であり、ここで、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｑ、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄおよびＲ１１は、式（Ｖ）に対して定義された通りであり、Ｒ１２は、カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【０２２５】
一実施形態では、提供されるのは、式（Ｖ）の化合物であり、ここで、少なくとも１つのＲ３ａおよびＲ３ｂはアリールである。式（Ｖ）のある特定の変形では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１つはフェニルである。
【０２２６】
一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、式（Ｖ−Ｂ）：
【０２２７】
【化５６】
2014133759.tif 000075
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（Ｖ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（Ｖ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（Ｖ−Ｂ）に対して列挙されているかのごとく、式（Ｖ−Ｂ）に同様に適用される。一変形では、式（Ｖ−Ｂ）の化合物は、本明細書中で詳述されているが、ただし、（ｉ）Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０が、それぞれＣＨであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが水素の場合、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、水素以外であり、Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって結合を形成しない、ならびに（ｉｉ）化合物は、化合物８７以外である。別の変形では、化合物８７を含めた式（Ｖ−Ｂ）の化合物、およびそのような化合物を使用および投与する方法が包含される。式（Ｖ−Ｂ）の一態様では、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。式（Ｖ−Ｂ）の１つのそのような変形では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである。式（Ｖ−Ｂ）の一態様では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキルである。式（Ｖ−Ｂ）の別の変形では、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。１つのそのような変形では、Ｒ１２は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｑは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。式（Ｖ−Ｂ）の一変形では、Ｒ１２は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｑは、ハロ置換されたフェニル以外である。式（Ｖ−Ｂ）のより特定の変形では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキルである。式（Ｖ−Ｂ）のさらにより特定の変形では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロであり、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はＣＨである。式（Ｖ−Ｂ）の別の変形では、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロであり、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はＣＨであり、Ｒ１はアルキルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂはＨである。本明細書中で詳述されている式（Ｖ−Ｂ）の任意の変形または態様において、一実施形態では、式（Ｖ−Ｂ）の化合物は、Ｅ配置にある。同様に、本明細書中で詳述されている式（Ｖ−Ｂ）の任意の変形または態様において、別の実施形態では、式（Ｖ−Ｂ）の化合物は、Ｚ配置にある。例えば、提供されるのは、式（Ｖ−Ｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロであり、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はＣＨであり、化合物は、Ｅ配置にある。同様に、提供されるのは、式（Ｖ−Ｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はハロであり、各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はＣＨであり、化合物は、Ｚ配置にある。
【０２２８】
一実施形態では、化合物は、式（Ｖ−Ｂ）の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（Ｖ）に対して定義された通りであり、Ｒ１１は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ１２およびＱは、独立して、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。一変形では、Ｒ１２およびＱが両方ともフェニルの場合など、Ｒ１２およびＱは、同じ置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール部分である。
【０２２９】
一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、式（Ｖ−Ｇ）：
【０２３０】
【化５７】
2014133759.tif 000076
を有する
（式中、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、ｑ、ｍおよびＱは、式（Ｖ）に対して定義された通りである）。一変形では、化合物は、式（Ｖ−Ｇ）の化合物であるが、ただし、（ｉ）ｑおよびｍが０であり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがＨであり、各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０が、独立して、ＣＨまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４が、メチル、フルオロまたはＣＦ３であり、Ｑがフェニル、置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジルである場合、化合物は、ＷＯ２００８／１２３７９６Ａ２に記載されている化合物以外であり、および（ｉｉ）化合物は、化合物４７８、化合物４９０および化合物４９５以外である。別の変形では、本発明の化合物、ならびに本明細書中で詳述されているようにこの化合物を使用する方法およびこの化合物を投与する方法は、化合物４７８、化合物４９０および化合物４９５を含めた、式（Ｖ−Ｇ）の化合物のいずれも包含する。別の変形では、本発明の化合物、および本明細書中で詳述されているように化合物を使用する方法および化合物を投与する方法は、ＷＯ２００８／１２３７９６Ａ２に記載されている化合物を含めた、式（Ｖ−Ｇ）の化合物のいずれも包含する。
【０２３１】
一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、式（Ｖ−Ｈ）：
【０２３２】
【化５８】
2014133759.tif 000077
を有する
（式中、Ｒ１およびＱは、式（Ｖ）に対して定義された通りである）。一変形では、式（Ｖ−Ｈ）のＱは、置換もしくは非置換のアリール、例えばフェニルなどである。一態様では、式（Ｖ−Ｈ）のＱは、一置換されたフェニル、例えば、一ハロ置換されたフェニル、例えば４−フルオロ−フェニルなどである。別の変形では、式（Ｖ−Ｈ）のＱは、一置換されたフェニルであり、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、例えばメチルなどである。
【０２３３】
本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
【０２３４】
【化５９−１】
2014133759.tif 000078
またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、
各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボニルアルコキシ、カルボキシル、アシルアミノであるか、またはＲ１４ａおよびＲ１４ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノであり、
【０２３５】
【化５９−２】
2014133759.tif 000079
の結合は、ＥまたはＺのいずれかの二重結合配置の存在を示す）をさらに包含する。
【０２３６】
一変形では、式（ＩＶ）の化合物が提供され、ここで、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｑ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、式（ＩＶ）に対して定義された通りであり、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル；カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルまたはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである。
【０２３７】
式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）の化合物に適していると本明細書中に記載されている置換基Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（ＩＶ）の化合物にも適している。全体を通して詳述されている、置換基Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０に関する式（Ｉ）および式（ＩＩＩ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（ＩＶ）に対して列挙されているかのごとく、式（ＩＶ）に同様に適用される。
【０２３８】
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂのうちの少なくとも１つはＨである。１つのそのような変形では、各Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂはＨである。別の変形では、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂのうちの一方はＨであり、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂのうちの他方はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである。ある特定の変形では、化合物は、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、各Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂはＨであり、Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルである。
【０２３９】
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの少なくとも１つはＨである。１つのそのような変形では、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂはＨである。別のそのような変形では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの一方はＨであり、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちの他方は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノである。例えば、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂのうちのＨでない方は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル（例えばメチル、エチルまたはプロピル）、ヒドロキシ（例えば２−ヒドロキシエチル）で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、ルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ基である。１つの特定の変形では、化合物は、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、各Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂはＨであり、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂはＨである。さらなる変形では、化合物は、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、各Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂはＨであり、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂはＨであり、Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルである。
【０２４０】
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボニルアルコキシ、カルボキシル、アシルアミノであるか、またはＲ１４ａおよびＲ１４ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成する。１つのそのような変形では、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルである。例えば、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、メチルであるか、または、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの一方がメチルであり、他方が、メチル以外の置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルである。別のそのような変形では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成する。例えば、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル部分を形成する。一部の変形では、化合物は、式（ＩＶ）の化合物であり、ここで、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボニルアルコキシ、カルボキシル、アシルアミノであるか、またはＲ１４ａおよびＲ１４ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成し、各Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂはＨであり、Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルである。
【０２４１】
本発明はまた、式（ＶＩ）の化合物：
【０２４２】
【化６０−１】
2014133759.tif 000080
またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、またはカルボニルアルコキシであり、
各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボニルアルコキシ、カルボキシル、アシルアミノであるか、またはＲ１４ａおよびＲ１４ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、アルコキシ、アシルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはアシルアミノであり、
【０２４３】
【化６０−２】
2014133759.tif 000081
の結合は、ＥまたはＺのいずれかの二重結合配置の存在を示す）を包含する。
【０２４４】
一変形では、化合物は、式（ＶＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｑ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、式（ＶＩ）に対して定義された通りであり、ただし、この化合物は、化合物１３２以外である。別の変形では、本発明の化合物、ならびに本明細書中で詳述されているようにこの化合物を使用する方法およびこの化合物を投与する方法は、化合物１３２を含めた、式（ＶＩ）の化合物のいずれも包含する。式（ＩＶ）の化合物に適していると本明細書中に記載されている置換基Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（ＶＩ）の化合物にも適している。全体を通して詳述されている式（ＩＶ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（ＶＩ）に対して列挙されているかのごとく、式（ＶＩ）に同様に適用される。
【０２４５】
一変形では、式（ＶＩ）の化合物が提供され、ここで、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｑ、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、式（ＶＩ）に対して定義された通りであり、各Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボニルアルコキシ、カルボキシル、アシルアミノであるか、またはＲ１４ａおよびＲ１４ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成する。
【０２４６】
一実施形態では、提供されるのは、式（ＶＩ）の化合物であり、ここで、少なくとも１つのＲ３ａおよびＲ３ｂは、アリールである。式（ＶＩ）のある特定の変形では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１つは、フェニルである。
【０２４７】
一変形では、式（ＶＩＡ）の化合物：
【０２４８】
【化６１】
2014133759.tif 000082
またはその塩もしくは溶媒和物が提供される
（式中、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｑ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂは、式（ＶＩ）またはその変形に対して定義された通りであり、ｑは０または１である）。
【０２４９】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【０２５０】
【化６２】
2014133759.tif 000083
またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各ｍおよびｑは、独立して、０または１であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成し、
各Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、Ｈ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはＲ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって結合を表し、
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテルシクリル部分を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである）を包含する。
【０２５１】
式（ＩＩ）の一変形では、ｑは０であり、ｍは両方とも０であり、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それぞれＨである。式（ＩＩ）の別の変形では、ｑおよびｍは両方とも０であり、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それぞれＨであり、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルキル部分を形成する。式（ＩＩ）のさらに別の変形では、ｑおよびｍは、両方とも０であり、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、それぞれＨであり、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換または非置換のシクロアルキル部分を形成し、（ｉ）〜（ｉｖ）のうちの少なくとも１つが適用される：（ｉ）Ｘ９はＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）である、（ｉｉ）Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）である、（ｉｉｉ）各Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０はＣＨである、ならびに（ｉｖ）各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはＨである。好ましくは、Ｑがシクロアルキル部分の場合、これは、非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル部分（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル）である。
【０２５２】
式（ＩＩ）の一変形では、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって、結合を形成する。式（ＩＩ）のある特定の変形では、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって、二重結合を形成し（Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂを保持する炭素と、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂを保持する炭素の間の結合は、二重結合である）、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂと一緒になって、シクロアルケニル部分を形成する（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル）。式（ＩＩ）のさらなる変形では、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって、二重結合を形成し、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂと一緒になって、シクロアルケニル部分を形成し、（ｉ）〜（ｖ）のうちの少なくとも１つが適用される：（ｉ）Ｘ７〜Ｘ１０のうちの少なくとも１つがＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロ（例えば、Ｘ９がＣＲ４の場合、Ｒ４はクロロ）である、（ｉｉ）Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）である、（ｉｉｉ）Ｑは置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルである、（ｉｖ）ｑおよびｍは両方とも０である、ならびに（ｖ）各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１ＯａおよびＲ１０ｂはＨである。
【０２５３】
本明細書中で詳述されている式（ＩＩ）のいずれかの変形または態様では、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって、二重結合を形成し、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂと一緒になって、シクロアルケニル部分を形成する。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｅ配置にある。同様に、本明細書中で詳述されている式（ＩＩ）のいずれかの変形または態様において、別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、Ｚ配置にある。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、構造：
【０２５５】
【化６３】
2014133759.tif 000084
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、ｑ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（ＩＩ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（ＩＩ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（ＩＩ−Ａ）に対して列挙されているかのごとく、式（ＩＩ−Ａ）に同様に適用される。
【０２５６】
一部のそのような実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって、結合を形成し、式（ＩＩ−Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、構造：
【０２５７】
【化６４】
2014133759.tif 000085
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、ｑ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（ＩＩ−Ａ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（ＩＩ−Ａ）および式（ＩＩ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（ＩＩ−ａ１）に対して列挙されているかのごとく、式（ＩＩ−ａ１）に同様に適用される。
【０２５８】
他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、構造：
【０２５９】
【化６５】
2014133759.tif 000086
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（ＩＩ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（ＩＩ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（ＩＩ−Ｂ）に対して列挙されているかのごとく、式（ＩＩ−Ｂ）に同様に適用される。
【０２６０】
一部のそのような実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって、結合を形成し、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、構造：
【０２６１】
【化６６】
2014133759.tif 000087
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（ＩＩ−Ｂ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（ＩＩ−Ｂ）および式（ＩＩ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（ＩＩ−ｂ１）に対して列挙されているかのごとく、式（ＩＩ−ｂ１）に同様に適用される。
【０２６２】
他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、構造：
【０２６３】
【化６７】
2014133759.tif 000088
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（ＩＩ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（ＩＩ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（ＩＩ−Ｃ）に対して列挙されているかのごとく、式（ＩＩ−Ｃ）に同様に適用される。
【０２６４】
一部のそのような実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって、結合を形成し、式（ＩＩ−Ｃ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、構造：
【０２６５】
【化６８】
2014133759.tif 000089
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１ｌｂ、Ｒ１２ｂ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、式（ＩＩ−Ｃ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（ＩＩ−Ｃ）および式（ＩＩ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（ＩＩ−ｃ１）に対して列挙されているかのごとく、式（ＩＩ−ｃ１）に同様に適用される。
【０２６６】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、構造：
【０２６７】
【化６９】
2014133759.tif 000090
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（ＩＩ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（ＩＩ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（ＩＩ−Ｄ）に対して列挙されているかのごとく、式（ＩＩ−Ｄ）に同様に適用される。
【０２６８】
一部のそのような実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって、結合を形成し、式（ＩＩ−Ｄ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、構造：
【０２６９】
【化７０】
2014133759.tif 000091
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、式（ＩＩ−Ｄ）に対して定義された通りであり、適用可能な場合には、本明細書中で詳述されている任意の変形の通りである）。すなわち、全体を通して詳述されている式（ＩＩ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（ＩＩ−ｄ１）に対して列挙されているかのごとく、式（ＩＩ−ｄ１）に同様に適用される。
【０２７０】
式（ＩＩ）の化合物に適していると本明細書中に記載されている置換基Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、ｍ、ｑ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−ａ１）、（ＩＩ−ｂ１）、（ＩＩ−ｃ１）および（ＩＩ−ｄ１）の化合物にも適している。
【０２７１】
本発明はまた、式（ＶＩＩ）の化合物：
【０２７２】
【化７１】
2014133759.tif 000092
またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各ｍおよびｑは、独立して、０または１であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、またはジェミナルＲ８と一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の部分を形成するか、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成し、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、またはカルボニルアルコキシであるか、またはＲ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって結合を表し、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリル部分を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、アルコキシ、アシルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはアシルアミノである）を包含する。
【０２７３】
一変形では、化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｑ、ｑ、ｍ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、式（ＶＩＩ）に対して定義された通りであるが、ただし、化合物は、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）シクロヘキサノール以外である。別の変形では、本発明の化合物、ならびに本明細書中で詳述されているようにこの化合物を使用する方法およびこの化合物を投与する方法は、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）シクロヘキサノールを含めた式（ＶＩＩ）の化合物のいずれも包含する。式（ＩＩ）の化合物に適していると本明細書中に記載されている置換基Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、ｍ、ｑ、Ｑ、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、およびＸ１０は、式（ＶＩＩ）の化合物にも適している。全体を通して詳述されている式（ＩＩ）の変形は、適用可能な場合、各および全ての変形が、具体的および個々に、式（ＶＩＩ）に対して列挙されているかのごとく、式（ＶＩＩ）に同様に適用される。
【０２７４】
一変形では、式（ＶＩＩ）の化合物が提供され、ここで、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、ｑ、ｍ、およびＱは、式（ＶＩＩ）に対して定義された通りであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立してＨ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成し、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成し、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成し、各Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはＲ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって、結合を表す。
【０２７５】
一実施形態では、提供されるのは、式（ＶＩＩ）化合物であり、ここで、少なくとも１つのＲ３ａおよびＲ３ｂはアリールである。式（ＶＩＩ）のある特定の変形では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１つは、フェニルである。
【０２７６】
本発明はまた、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【０２７７】
【化７２】
2014133759.tif 000093
またはその塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、
各ｍおよびｑは、独立して、０または１であり、
各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであり、これが結合している炭素およびジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成し、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の部分、メチレンまたは置換されたメチレンを形成し、ビシナルＲ８（ａ−ｆ）およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリル部分を形成するか、または、ビシナルＲ８（ａ−ｆ）と一緒になって、結合を形成するが、ただし、（ｉ）Ｒ８ｃおよびＲ８ｄのうちの少なくとも１つは、ビシナルＲ８（ａ−ｆ）と一緒になって、およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリル部分を形成するか、または、ビシナルＲ８（ａ〜ｆ）と一緒になって、結合を形成する、および（ｉｉ）Ｒ８（ａ〜ｆ）がビシナルＲ８と一緒になって、結合を形成する場合、ジェミナルＲ８（ａ〜ｆ）は、ヒドロキシル以外であり、
各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分もしくはシクロアルキル部分を形成し、
Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、アルコキシ、アシルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアルコキシ、シアノ、アルキニル、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはアシルアミノである）を包含する。
【０２７８】
別の変形では、これらの式の化合物またはその薬学的に許容される塩が包含されるが、ただし、この化合物は、表Ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩以外である。ある特定の変形では、式（Ｉ）の化合物が包含されるが、ただし、この化合物は、化合物１ｘ〜９９ｘのいずれか以外である。一変形では、式（ＩＩＩ）の化合物が包含されるが、ただし、この化合物は、化合物１ｘ〜９９ｘのいずれか以外である。別の変形では、式（Ｖ）が包含されるが、ただし、この化合物は、１ｘ〜１２９ｘのうちのいずれか以外である。さらなる別の変形では、式（ＶＩＩＩ）の化合物が包含されるが、ただしこの化合物は、化合物１ｘ〜１２９ｘのうちのいずれか以外である。さらに別の変形では、式（ＩＶ）の化合物が包含されるが、ただしこの化合物は、化合物１３０ｘ以外である。別の変形では、式（ＶＩ）の化合物が、包含されるが、ただしこの化合物は、１３０ｘ以外の化合物である。よりさらなる変形では、本明細書中で詳述されている式の化合物が提供され、ここで、化合物は、表Ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。加えて、本明細書中で詳述されている処置の方法を含めた、本明細書中に提供されている方法は、一変形において、表Ｂの化合物を含めた、本明細書中で詳述されている式による化合物を使用する。
【表Ｂ−１】
2014133759.tif 000094
【０２７９】
【表Ｂ−２】
2014133759.tif 000095
【０２８０】
【表Ｂ−３】
2014133759.tif 000096
【０２８１】
【表Ｂ−４】
2014133759.tif 000097
【０２８２】
【表Ｂ−５】
2014133759.tif 000098
【０２８３】
【表Ｂ−６】
2014133759.tif 000099
【０２８４】
【表Ｂ−７】
2014133759.tif 000100
【０２８５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシである。具体的な実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換のアリールである。より具体的な実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、例えばメチルおよびシクロプロピルなどである。
【０２８６】
特定の実施形態では、Ｒ１が以下の部分から選択される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０２８７】
【化７３】
2014133759.tif 000101
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂを含む環を、本明細書中ではＣ環と呼ぶことがある。
【０２８８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物では、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。具体的な実施形態では、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、メチル、フルオロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。具体的な実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、両方ともＨである。
【０２８９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物では、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。具体的な実施形態では、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈまたはフルオロである。別の具体的な実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、両方ともＨである。さらに具体的な実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、両方ともＨであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、両方ともＨである。
【０２９０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物では、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。具体的な実施形態では、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシルまたはメチルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。別の具体的な実施形態では、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、両方ともＨである。さらなる具体的な実施形態では、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、両方ともＨであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれＨである。
【０２９１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０を含む環は、本明細書中でＡ環と呼ばれることもある。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物では、各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４である。特定の実施形態では、各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、ＣＨまたはＣＲ４であり、よってＡ環は、場合によって置換されているフェニル環である。具体的な実施形態では、Ｘ９は、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、ハロまたはアルキルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、それぞれＣＨである。他の実施形態では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの１つがＮであり、その他がＣＨまたはＣＲ４である、よってＡ環は、場合によって置換されているピリジン環である。さらなる実施形態では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの２つがＮであり、その他がＣＨまたはＣＲ４であり、Ａ環は、場合によって置換されているピリミジンまたはピラジン環である。式（Ｉ）の一変形では、Ｘ９は、ＣＲ４であり、ここでＲ４は、ハロまたはアルキルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、それぞれＣＨであり、Ｒ１２は、Ｈ以外である。式（ＩＩ）の一変形では、Ｘ９は、ＣＲ４であり、ここでＲ４は、ハロまたはアルキルであり、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、それぞれＣＨであり、（ａ）Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、両方ともＨであり、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルキルを形成するか、または（ｂ）Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって、二重結合を形成し、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂと一緒になって、シクロアルケニル部分を形成する。
【０２９２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物では、各Ｒ４は、存在する場合、独立して、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルである。一変形では、Ｘ７〜Ｘ１０のうちの少なくとも１つは、ＣＲ４（式中、Ｒ４はハロである）である。ある特定の変形では、Ｘ７〜Ｘ１０のうちの１つは、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、クロロであり、その他は、ＣＨである。特定の変形では、Ｘ７、Ｘ８およびＸ１０は、それぞれＣＨであり、Ｘ９は、ＣＲ４（式中、Ｒ４は、クロロである）である。
【０２９３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態では、各Ｒ４は、存在する場合、独立して、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルである。さらなる実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであるか、またはよりさらなる変形では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ペルハロアルキルである。
【０２９４】
具体的な実施形態では、Ａ環は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニル環であり、これらは０〜２つのＲ４基（すなわち、（Ｒ４）ｎ）（式中、ｎは、０、１または２である）で場合によって置換されている。一部のこのような実施形態では、ｎは、１または２であり、各Ｒ４は、独立して、ハロ、メチルまたはＣＦ３である。
【０２９５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物では、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、存在する場合、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはこれが結合している炭素およびジェミナルＲ８と一緒になって、シクロアルキル部分もしくはカルボニル部分を形成する。具体的な実施形態では、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、存在する場合、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、メチルであるか、または、これが結合している炭素とおよびジェミナルＲ８と一緒になって、カルボニル部分を形成する。別の具体的な実施形態では、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、存在する場合、Ｈである。
【０２９６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の具体的な実施形態では、ｑは０であり、ｍは０である。他の実施形態では、ｑは１であり、ｍは０である。式（Ｉ）の化合物では、ｍが０の場合、Ｑ基は、Ｒ１２を保持する炭素原子に直接結合し、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄならびにこれらが結合している炭素は不在である。式（ＩＩ）の化合物では、ｍが０の場合、Ｑ基は、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂを保持する炭素原子に直接結合し、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄならびにこれらが結合している炭素は不在である。
【０２９７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のさらなる実施形態では、ｑは０であり、ｍは１である。ｑが０の場合、Ｒ８ａおよびＲ８ｂならびにこれらが結合している炭素は不在である。
【０２９８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のある好ましい実施形態では、ｑは０であり、ｍは０である。他の実施形態では、ｑは１であり、ｍは０である。他の実施形態では、ｑは０であり、ｍは１である。
【０２９９】
式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである。一変形では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたは場合によって置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態では、各Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはメチルである。他の実施形態では、Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４ペルハロアルキルであり、好ましくはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態では、Ｒ１１は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１２は、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピルまたはＣＦ３である。一部の実施形態では、置換基Ｒ１１およびＲ１２を保持しているオレフィンは、トランス配向を有し、他の実施形態では、このオレフィンは、シス配向を有する。
【０３００】
式（ＩＩ）の一部の実施形態では、各Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態では、各Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、Ｈまたはメチルである。他の実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって、結合を表してもよく、よってＲ１１ａおよびＲ１２ａが結合している炭素原子間の結合は、二重結合であり、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂとの間に形成される環は、不飽和の炭素環または複素環式環である。
【０３０１】
式（ＩＩ）の化合物では、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリル部分を形成する。一部の実施形態では、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂが一緒になって、シクロアルケニル環を形成する場合、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって結合を表す。
【０３０２】
式（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する。一部のそのような実施形態では、シクロアルキル環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはオキソ（＝Ｏ）で置換されている。他の実施形態では、シクロアルキル環は非置換である。
【０３０３】
式（ＩＩ）の他の実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって置換されているシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環を形成する。一部のそのような実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、一緒になって、これらが結合している炭素原子間の結合を表す。一部の実施形態では、シクロアルケニル環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはオキソ（＝Ｏ）で場合によって置換されている。他の実施形態では、シクロアルケニル環は非置換である。
【０３０４】
さらなる実施形態では、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する場合によって置換されている複素環式環を形成し、この複素環式環は、飽和でも不飽和でもよい。
【０３０５】
式（ＩＩ）のある変形では、Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造から選択されるシクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し、これらのそれぞれは、場合によって置換されていてもよい。
【０３０６】
【化７４】
2014133759.tif 000102
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである。一変形では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルまたは置換されたまたは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｑは、置換もしくは非置換の５または６員のアリールまたはヘテロアリールである。一部のそのような実施形態では、Ｑは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジルまたはピリミジニル環である。Ｑが置換されている場合、これは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ペルハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択される１〜３の置換基で置換されることが多い。
【０３０７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のある特定の変形では、Ｑは、置換されたヘテロアリール、クロロもしくはアルキル基で置換された一置換のアリール基または二置換または三置換されたアリール部分である。例えば、一変形でのＱは、４−メトキシ−３−フルオロフェニル、３，４−ジ−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、６−メチル−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、５−トリフルオロメチル−３−ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選択される。一態様では、Ｑは、置換されたピリジル、例えば６−メチル−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジルおよび５−トリフルオロメチル−３−ピリジルである。
【０３０８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換のアリールであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、メチル、フルオロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈまたはフルオロであり、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシルまたはメチルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の特定変形では、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれＨである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のよりさらなる変形では、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれＨであり、Ｑは、４−メトキシ−３−フルオロフェニル、３，４−ジ−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、６−メチル−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、５−トリフルオロメチル−３−ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選択される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のよりさらなる変形では、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれＨであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここでＲ４はクロロである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のまたさらなる変形では、Ｒ１は、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれＨであり、Ｘ９はＣＲ４であり、ここでＲ４はクロロであり、Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、または置換された、または置換されたヘテロアリールである。そのような一変形では、Ｑは置換されたフェニルである。
【０３０９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態では、各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、ＣＨまたはＣＲ４である。他の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも１つはＮである。別の変形は、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも２つがＮである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物を提供する。さらなる変形では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０がＮであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの２つが、ＣＨまたはＣＲ４である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物が提供される。Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの１つがＮであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの３つがＣＨまたはＣＲ４である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物もまた本発明に包含される。
【０３１０】
別の変形では、本発明の化合物は、Ａ環が以下の構造から選択される芳香族部分である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物である：
【０３１１】
【化７５】
2014133759.tif 000103
（式中、各Ｒ４は、式（Ｉ）に対して定義された通りである）。ある特定の変形では、各Ｒ４は、独立して、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換されたまたはアミノ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルである。さらなる変形では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ペルハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０３１２】
またさらなる変形では、本発明の化合物は、Ａ環が以下の構造から選択される芳香族部分である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物である：
【０３１３】
【化７６】
2014133759.tif 000104
（式中、Ｒ４は、式（Ｉ）において定義された通りである）。または、ある特定の変形では、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアラルキル、チオアルキル、置換されたもしくはアミノ、アルキルスルホニルアミノもしくはアシルであるか、または、またさらなる変形では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ペルハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０３１４】
さらなる変形では、本発明の化合物は、Ａ環が、以下の構造から選択される芳香族部分である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物である。
【０３１５】
【化７７】
2014133759.tif 000105
本明細書中で詳述されているいかなる式も、適用可能な場合、一変形において、これらが一緒になって、本明細書中で上に詳述されている芳香族部分を提供するＸ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０基を有することができる。「適用可能な場合」とは、一変形において、このようなＸ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０基は、式がこのような構造を包含する場合、一緒になって、本明細書中の上記のような部分を提供すること意図することを理解されたい。例えば、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０基が一緒になって、ピリジル部分を提供する構造を所与の式が包含しない場合、本明細書中で上に詳述されているようなピリジル部分は、特定の式には適用可能ではないが、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０基が一緒になってピリジル部分を提供する構造を包含する式には依然として適用可能である。
【０３１６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０は、式（Ｉ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルである。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０は、式（Ｉ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換のアリールである。ある特定の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロプロピル、プロピレート、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチルブチル、プロパナール、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエタナール、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換されたフェニル、ピペリジン−４−イル、ヒドロキシシクロペント−３−イル、ヒドロキシシクロペント−２−イル、ヒドロキシシクロプロパ−２−イル、１−ヒドロキシ−１−メチルシクロプロパ−２−イル、または１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−シクロプロパ−３−イルである。
【０３１７】
別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノまたはニトロである。別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。またさらなる変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）による本発明の化合物を包含し、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、メチル、ハロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成し、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、メチル、ハロであるか、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。
【０３１８】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）による本発明の化合物をさらに包含し、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはＨである。一変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１つは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであるか、またはジェミナルＲ２またはＲ３と一緒になって、カルボニル部分を形成する。
【０３１９】
別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも２つは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであるか、またはジェミナルＲ２またはＲ３と一緒になって、カルボニル部分を形成する。また別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの少なくとも１つは、フルオロまたはメチルであるか、またはジェミナルＲ２またはＲ３と一緒になって、カルボニル部分を形成する。
【０３２０】
さらなる別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０およびＲ１は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂまたはＲ３ａおよびＲ３ｂのいずれかは、メチルまたはフルオロ（例えば、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの両方が、メチルであるか、または一方がフルオロであり、一方がメチルである）であるか、または一緒になって、カルボニル部分を形成する。一変形では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。別の変形では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうちの少なくとも１つは、ヒドロキシルまたはアルコキシである。ある特定の変形では、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。別の変形では、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、シアノ、ニトロであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。
【０３２１】
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）による化合物を包含し、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。同様に包含されるのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）による化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、ブロモ、メチル、ヒドロキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。
【０３２２】
また別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのうちの少なくとも１つは、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、ハロであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。またさらなる変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｂのうちの少なくとも１つは、メチル、ブロモ、ヒドロキシルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。
【０３２３】
別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは両方ともメチルである。別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、Ｒ１０ａはＨであり、Ｒ１０ｂはメチルである。別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｘ７〜Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、式（Ｉ）において定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りであり、ここで、Ｒ１０ａはＨであり、Ｒ１０ｂはブロモである。Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂを保持している式（Ｉ）の炭素が光学活性の場合、これは、（Ｓ）−または（Ｒ）−配置にあり、実質的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）化合物またはこれらの混合物を任意の量で含む組成物は、本発明に包含される。
【０３２４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物では、Ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、本明細書中でＣ環と呼ばれることもある。一部の実施形態では、このＣ環は、以下の構造から選択される環である：
【０３２５】
【化７８】
2014133759.tif 000106
（式中、上の構造でＲ１は、式（Ｉ）に対して定義された通りであるか、または本明細書中の任意の変形に詳述されている通りである）。
一部の実施形態では、そのＣ環は、以下の構造の環である：
【０３２６】
【化７９】
2014133759.tif 000107
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に対して定義された通りであるか、または本明細書中の任意の特定の変形に詳述されている通りである。本明細書中で詳述されている任意の式は、適用可能な場合、一変形において、上の構造によるＣ環を有していてもよい。
【０３２７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｑは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、これらは、置換もしくは非置換のピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基であってもよいが、これらに限らない。一変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、置換もしくは非置換のフェニルまたはピリジル基である。ある特定の変形では、Ｑは、少なくとも１つのメチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロ置換基で置換されたフェニルまたはピリジル基である。別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、少なくとも１つの置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４ペルハロアルキル部分で置換された、ピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である。
【０３２８】
さらなる別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルである。別の変形では、Ｑは、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルである。また別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、置換もしくは非置換のピリジル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニル基である。ある特定の変形では、Ｑは、少なくとも１つのメチル、ＣＦ３、メトキシまたはハロ基で置換されたピリジル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニル基である。
【０３２９】
一変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、非置換のシクロアルキルまたは非置換のヘテロシクリルである。別の変形では、Ｑは、非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは非置換のヘテロシクリルである。別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは置換もしくは非置換のシクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、シクロペンチルまたはピロリジニル部分である。また別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、置換されたシクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、シクロペンチルまたは少なくとも１つのカルボニル、ヒドロキシメチル、メチルもしくはヒドロキシル基で置換されたピロリジニル部分である。Ｑ基は、Ｑ部分上の任意の利用可能な位置で、親構造と結合していてもよい。したがって、あるＱ部分に対する特定の結合点が、本明細書中で表されているが、このようなＱ部分は、任意の利用可能な位置で親構造に結合していてもよいことを理解されたい。例えば、２−フルオロ−フェニルが本明細書中で表されている場合、他のモノ−フルオロ−フェニル、例えば、３−フルオロ−フェニルおよび４−フルオロ−フェニルが意図されることを理解されたい。本明細書中で詳述されている任意の式は、適用可能な場合、一変形では、本明細書中および以下で詳述されているＱ部分を有してもよいことも理解されたい。
【０３３０】
別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物、または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、以下の構造から選択される部分である：
【０３３１】
【化８０】
2014133759.tif 000108
（式中、各Ｒ９は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルまたはアミノカルボニルアミノである）。一変形では、Ｑは、１つ以下のＲ９基で置換される。別の変形では、Ｑは、単に１つのＲ９基で置換される。一変形では、Ｑは、２つのＲ９基で置換される。さらなる変形では、Ｑが、Ｒ９官能基を含有しないか、または式Ｎ−Ｒ９の部分を含有しないかのいずれかとなるように、残基が（Ｒ９）０の部分を有する、詳述されている芳香族構造からＱは選択される。
【０３３２】
さらなる別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、以下の構造から選択される部分である：
【０３３３】
【化８１】
2014133759.tif 000109
（式中、各Ｒ９は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）、ペルハロアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルまたはアミノカルボニルアミノである）。一変形では、Ｑは、１つ以下のＲ９基で置換される。別の変形では、Ｑは、単に１つのＲ９基で置換される。一変形では、Ｑは、２つのＲ９基で置換される。さらなる変形では、Ｑが、Ｒ９官能基を含有しないか、または式Ｎ−Ｒ９の部分を含有するかのいずれかとなるように残基が（Ｒ９）０の部分を有する、詳述されている芳香族構造からＱは選択される。
【０３３４】
一変形では、Ｑは、１つ以下のＲ９基で置換される。別の変形では、Ｑは、単に１つのＲ９基で置換される。一変形では、Ｑは、２つのＲ９基で置換される。さらなる変形では、Ｑが、Ｒ９官能基を含有しないか、または式Ｎ−Ｒ９の部分を含有するかのいずれかとなるよう残基が（Ｒ９）０の部分を有する、詳述されている芳香族構造からＱは選択される。
【０３３５】
別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、以下の構造から選択される部分である：
【０３３６】
【化８２】
2014133759.tif 000110
（式中、Ｒ９は、ｍが１の場合、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄを保持している炭素にＱが結合している位置で、またはｍが０の場合、Ｒ１２を保持している炭素にＱが結合している位置で、Ｑのオルトまたはパラへ結合している。ある特定の変形では、Ｑは、以下の式の構造体であり、
【０３３７】
【化８３】
2014133759.tif 000111
Ｒ９は、ｍが１の場合、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄを保持している炭素にＱが結合し、またはｍが０の場合、Ｒ１２を保持している炭素にＱが結合している位置で、Ｑのパラへ結合している。
【０３３８】
別の変形では、本発明の化合物は、式（ＩＩ）の化合物またはその本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、以下の構造から選択される部分である：
【０３３９】
【化８４】
2014133759.tif 000112
（式中、Ｒ９は、ｍが１の場合、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄを保持している炭素にＱが結合し、またはｍが０の場合、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂを保持している炭素にＱが結合している位置で、Ｑのオルトまたはパラへ結合している）。ある特定の変形では、Ｑは、以下の式の構造体であり、
【０３４０】
【化８５】
2014133759.tif 000113
Ｒ９は、ｍが１の場合、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄを保持している炭素にＱが結合し、またはｍが０の場合、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂを保持している炭素にＱが結合している位置で、Ｑのオルトまたはパラへ結合している。別の特定の変形では、Ｑは、以下の式の構造体である：
【０３４１】
【化８６】
2014133759.tif 000114
（式中各Ｒ９は、独立して、アルキル、ペルハロアルキルまたはハロである）。
【０３４２】
別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、以下の構造から選択される部分である：
【０３４３】
【化８７】
2014133759.tif 000115
【０３４４】
【化８８】
2014133759.tif 000116
（式中、各Ｒ９は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、アルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルまたはアミノカルボニルアミノである）。一変形では、Ｑは、１つ以下のＲ９基で置換される。別の変形では、Ｑは、単に１つのＲ９基で置換される。また別の変形では、Ｑは、２つのＲ９基で置換される。ある特定の変形では、Ｑは、残基が、Ｑが、Ｒ９官能基を含有しないか、または式Ｎ−Ｒ９の部分を含有するかのいずれかとなるように（Ｒ９）０の部分を有する、詳述されている炭素環および複素環の構造から選択される。
【０３４５】
Ｒ９基を含有する、本明細書中に詳述されている任意の構造または変形において、各Ｒ９は、一変形では、独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルである。別の変形では、各Ｒ９は、独立して、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、イソプロピル、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルである。
【０３４６】
別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、以下の構造から選択される部分である。
【０３４７】
【化８９】
2014133759.tif 000117
別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、以下の構造から選択される部分である。
【０３４８】
【化９０】
2014133759.tif 000118
また別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、以下の構造から選択される部分である。
【０３４９】
【化９１】
2014133759.tif 000119
別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、置換もしくは非置換のアミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノ部分である。ある特定の変形では、Ｑは、非置換のアミノである。別の変形では、Ｑは、式−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２の置換されたアミノ、例えば−Ｎ（Ｍｅ）２または−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）の部分などである。別の変形では、Ｑは、式−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルまたは置換されたシクロアルキル）の置換されたアミノ、例えば、以下の式の部分である。
【０３５０】
【化９２】
2014133759.tif 000120
別の変形では、Ｑは、式−Ｎ（Ｈ）（アリールまたは置換されたアリール）の置換されたアミノ、例えば以下の式の部分である。
【０３５１】
【化９３】
2014133759.tif 000121
ある特定の変形では、Ｑは、アミノまたは置換されたアミノであり、ｍは１であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。また別の変形では、Ｑは、アシルアミノ部分である。さらなる別の変形では、Ｑは、アシルアミノ部分、（１）ｍが１の場合、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは両方とも水素である、または（２）ｍは０である、のいずれかである。
【０３５２】
別の変形では、Ｑは、式−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルのアルコキシ基、例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３の部分である。また別の変形では、Ｑは、アルコキシ基であり、ｍは１であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、一緒になって、カルボニル部分を形成する。またさらなる変形では、Ｑは、カルボニルアルコキシ部分である。また別の変形では、Ｑは、カルボニルアルコキシ部分であり、（１）ｍは１であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは両方とも水素である、または（２）ｍは０である、のいずれかである。
【０３５３】
さらなる別の変形では、Ｑは、アシルオキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノ部分である。一変形では、Ｑは、アシルオキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノ部分であり、（１）ｍは１であり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは両方とも水素である、または（２）ｍは０である、のいずれかである。
【０３５４】
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形を包含し、ここで、Ｑは、アミノアシル部分である。一変形では、Ｑは、アミノアシル基であり、ここで、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも１つはＨであり、これは、例えばＱが、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂの場合などである。一変形では、Ｑは、以下からなる群から選択されるアミノアシル部分である：−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−置換されたヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アラルキルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−置換されたアリール。別の変形では、Ｑは、以下からなる群から選択されるアミノアシル部分である：−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ５〜Ｃ７ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アラルキルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−置換されたフェニル。ある特定の変形では、Ｑは、以下の式の部分である。
【０３５５】
【化９４】
2014133759.tif 000122
一変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑはアシルオキシである。
【０３５６】
一変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑはカルボニルアルコキシ部分である。一変形では、Ｑは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒのカルボニルアルコキシ部分であり、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換されたアルキルまたはアルカリルである。一変形では、Ｑは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルのカルボニルアルコキシ部分である。ある特定の変形では、Ｑは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５のカルボニルアルコキシ部分である。一変形では、Ｑは、以下からなる群から選択されるカルボニルアルコキシ部分である：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルカリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３置換されたアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ。別の変形では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある特定の変形では、Ｑは、以下の式の部分である。
【０３５７】
【化９５】
2014133759.tif 000123
別の変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形であり、ここで、Ｑは、アミノカルボニルアルコキシ部分である。一変形では、Ｑは、式−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂのアミノカルボニルアルコキシ部分である。別の変形では、Ｑは、式−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂのアミノカルボニルアルコキシ部分であり、ここで、Ｒｂは、置換されたアルキル基である。ある特定の変形では、Ｑは、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＣｌ３の部分である。
【０３５８】
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物または本明細書中で前に詳述されている任意の変形を包含し、ここで、Ｑは、アシルアミノ部分である。一変形では、Ｑは、アシルアミノ基であり、ここで、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも１つは、Ｈであり、これは例えばＱが式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒｂ）の場合などである。別の変形では、Ｑは、アシルアミノ基であり、ここで、ＲａおよびＲｂは両方ともアルキルである。一変形では、Ｑは、以下からなる群から選択されるアシルアミノ部分である：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）。別の変形では、Ｑは、以下からなる群から選択されるアシルアミノ部分である：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ３アラルキル）。ある特定の変形では、Ｑは、以下の式の部分である。
【０３５９】
【化９６】
2014133759.tif 000124
さらなる変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１は、非置換のアルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれＨであり、各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、独立して、ＮまたはＣＨであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、独立して、Ｈまたはヒドロキシルであり、Ｑは、これらだけに限らないが、置換もしくは非置換のフェニルまたはピリジル基を含めた、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｑが、置換されたフェニルまたはピリジル基の場合、一変形では、これは、少なくとも１つのメチルまたはハロ基で置換されている。
【０３６０】
またさらなる変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリールであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈまたはハロであり、各Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、ＣＨまたはＣＲ４であり、ここでＲ４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）、またはある特定の変形で定義された通りであり、Ｒ４は、ハロ、ピリジル、メチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、両方ともＨであり、Ｑは、これだけに限らないが置換もしくは非置換のピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基を含めた、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。ある特定の変形では、Ｑは、少なくとも１つの置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロまたはペルハロアルキル部分で置換されたピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である。一変形では、本明細書中で詳述されている変形の化合物が提供され、ここで、Ｒ１は、プロピレート、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチルブチル、プロパナール、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエタナール、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換されたフェニル、ピペリジン−４−イル、ヒドロキシシクロペント−３−イル、ヒドロキシシクロペント−２−イル、ヒドロキシシクロプロパ−２−イル、１−ヒドロキシ−１−メチルシクロプロパ−２−イル、または１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−シクロプロパ−３−イルである。
【０３６１】
またさらなる変形では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈまたはハロであり、各Ｒ４は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄはＨであり、Ｑは、置換もしくは非置換のシクロヘキシル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、シクロペンチルまたはピロリジニル部分である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を包含し、ここで、Ｒ１はメチルであり、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうちの少なくとも１つはＣＲ４であり、各Ｒ４は、独立して、ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである。本発明は、化合物を包含し、ここで、詳述されている任意の変形では、Ｑは、このような置換基が、化学的に意味があるような程度まで、少なくとも１つのカルボニル、ヒドロキシメチル、メチルまたはヒドロキシル基で置換されている。
【０３６２】
ある特定の変形では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成し、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、両方ともＨであり、各Ｒ４は、独立して、ハロまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、各Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄはＨであり、各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、アルコキシであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になって、カルボニル部分を形成するが、ただし、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂのうちの少なくとも１つはＨ以外である。この変形の一態様では、Ｑは、置換もしくは非置換のピリジル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニル基であってよい。この変形の別の態様において、Ｑは、少なくとも１つのメチルまたはハロ基で置換されたピリジル、フェニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニル基である。この変形の別の態様では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、ＣＨまたはＣＲ４であり、各Ｒ４は独立して、ハロまたはメチルである。
【０３６３】
別の変形では、本発明の化合物は、本明細書中で詳述されている式、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）、または本明細書中で前に詳述されている任意の変形の化合物、あるいは式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）（Ｉ−ｂ１）、（Ｉ−ｂ２）、（Ｉ−ｃ１）、（Ｉ−ｃ２）、（１−ｄ１）、（Ｉ−ｄ２）、（Ｉ−ｅ１）、（Ｉ−ｅ２）、（Ｉ−ｆ１）、（Ｉ−ｆ２）、（Ｉ−ｇ１）および（Ｉ−ｇ２）のうちのいずれか１つに記載の化合物であり、ここで、Ｑは、以下の構造から選択される、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【０３６４】
【化９７】
2014133759.tif 000125
別の変形では、本発明の化合物は、本明細書中で詳述されている式、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）または本明細書中で前に詳述されている任意の変形の化合物、あるいは式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−ｂ１）、（Ｉ−ｂ２）、（Ｉ−ｃ１）、（Ｉ−ｃ２）、（Ｉ−ｄ１）、（Ｉ−ｄ２）、（Ｉ−ｅ１）、（Ｉ−ｅ２）、（Ｉ−ｆ１）、（Ｉ−ｆ２）、（Ｉ−ｇ１）および（Ｉ−ｇ２）のうちのいずれか１つに記載の化合物であり、ここで、Ｑは、以下の構造から選択される、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【０３６５】
【化９８】
2014133759.tif 000126
【０３６６】
【化９９】
2014133759.tif 000127
別の変形では、本発明の化合物は、本明細書中で詳述されている式、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）または本明細書中で前に詳述されている任意の変形の化合物、あるいは式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−ｂ１）、（Ｉ−ｂ２）、（Ｉ−ｃ１）、（Ｉ−ｃ２）、（１−ｄｌ）、（Ｉ−ｄ２）、（Ｉ−ｅ１）、（Ｉ−ｅ２）、（Ｉ−ｆ１）、（Ｉ−ｆ２）、（Ｉ−ｇ１）および（Ｉ−ｇ２）のうちのいずれか１つに記載の化合物であり、ここで、Ｑは、以下の構造から選択される、置換もしくは非置換のフェニルである。
【０３６７】
【化１００】
2014133759.tif 000128
別の変形では、本発明の化合物は、本明細書中で詳述されている式、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）または本明細書中で前に詳述されている任意の変形の化合物、あるいは式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−ｂ１）、（Ｉ−ｂ２）、（Ｉ−ｃ１）、（Ｉ−ｃ２）、（１−ｄ１）、（Ｉ−ｄ２）、（Ｉ−ｅ１）、（Ｉ−ｅ２）、（Ｉ−ｆ１）、（Ｉ−ｆ２）、（Ｉ−ｇ１）および（Ｉ−ｇ２）のうちのいずれか１つに記載の化合物であり、ここで、Ｑは、以下の構造から選択される、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【０３６８】
【化１０１】
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【０３６９】
【化１０２】
2014133759.tif 000130
式（Ｉ）に対して本明細書中に記載されている実施形態および変形はまた、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−ｂ１）、（Ｉ−ｂ２）、（Ｉ−ｃ１）、（Ｉ−ｃ２）、（Ｉ−ｄ１）、（Ｉ−ｄ２）、（Ｉ−ｅ１）、（Ｉ−ｅ２）、（Ｉ−ｆ１）、（Ｉ−ｆ２）、（Ｉ−ｇ１）および（Ｉ−ｇ２）の化合物に対しても適している。式（ＩＩ）に対して本明細書中に記載されている実施形態および変形はまた、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−ａ１）、（ＩＩ−ｂ１）、（ＩＩ−ｃ１）および（ＩＩ−ｄ１）の化合物に対しても適している。適切であれば、式（Ｉ）およびその変形に対して本明細書中に記載されている置換基は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）、ならびにその変形の化合物にも適している。
【０３７０】
驚くべきことに、置換されたビニル部分、例えばメチルビニルなどを含有する、本発明に含まれる化合物が、これに対応する非置換のビニル化合物と比較して、Ｈ１に対してより低い結合親和性を示すことが発見された。例示すると、化合物１０６（メチルビニル部分を含有する）は、これに対応する非置換のビニル化合物、化合物４１５と比較して、Ｈ１に対してより低い結合親和性を示す。同様に、化合物８５（メチルビニル部分を含有する）は、これに対応する非置換のビニル化合物、化合物９５と比較して、Ｈ１に対してより低い結合親和性を示す。化合物１０６、４１５、８５および９５の構造を以下に示し、化合物１０６および８５のメチルビニル部分を点線で囲む。
【０３７１】
【化１０３】
2014133759.tif 000131
したがって、置換されたビニル部分、例えばメチルビニルが、減少したＨ１親和性の原因であり得ると考えられる。
【０３７２】
ヒスタミン受容体Ｈ１に対して親和性を示す化合物は、望ましくない副作用、例えば、メタボリックシンドローム、糖尿病２型、体重増加、高脂血症、高血糖、高血圧および傾眠などを誘発し得る（Ｋｒｏｅｚｅら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００３年）第２８巻、５１９〜５２６頁）。望ましくない副作用の数および程度は、Ｈ１受容体に対する親和性が増加すると共に増加する。したがって、一態様では、本明細書中の式の化合物は、ヒスタミン受容体Ｈ１に対して、親和性が減少するか、親和性が低いか、または親和性を全く示さない。Ｈ１に対し低い親和性を有する化合物は、Ｈ１へのリガンドの結合の約８０％未満の阻害を示す化合物である。本明細書中で詳述されているすべての変形に対するＨ１へのリガンドの結合の阻害は、当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで求められる。ある変形では、本明細書中の式の化合物は、Ｈ１へのリガンドの結合を、約８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％および５０％未満のいずれかの分だけ阻害する。一変形では、本明細書中の式の化合物は、Ｈ１へのリガンドの結合を約５０％から約８０％の間の分だけ阻害する。態様において、本明細書中の式の化合物は、Ｈ１へのリガンドの結合を、任意の濃度、例えば本明細書中で詳述されているような、例えば、０．１μＭおよび１μＭなどの濃度で、約８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％および５０％未満のいずれかの分だけ阻害する。一変形では、本明細書中の式の化合物は、本明細書中に記載されているアッセイで測定した場合、ピリラミンからＨ１への結合を阻害する。さらなる変形では、Ｈ１への結合のパーセント阻害を、本明細書中で詳述されているアッセイで測定する。
【０３７３】
置換されたビニル部分、例えばメチルビニル部分などを含有する化合物は、本明細書中に詳述されており、これらの化合物は、これらに対応する非置換のビニル化合物と比較して、Ｈ１に対して減少した親和性を示す。一態様では、置換されたビニル部分、例えばメチルビニル部分などを含有する化合物は、Ｈ１に対して低い親和性示すか、またはまったく親和性を示さず、したがって非置換のビニル部分を含有する化合物よりも望ましくない副作用の数または量がより少ない化合物が得られる。一変形では、置換されたビニル部分、例えばメチルビニルなどを含有する、本明細書中に詳述されている化合物は、Ｈ１へのリガンドの結合を、約８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％および５０％未満のいずれかの分だけ阻害する。別の変形では、例えばメチルビニルなどの置換されたビニル部分を含有する、本明細書中に詳述されている化合物は、Ｈ１へのリガンドの結合を、約５０％、４０％、３０％、２０％、１０％および５％未満のいずれかの分だけ阻害する。
【０３７４】
本発明による中間体および最終化合物を含めた、本明細書中に詳述されている化合物の代表的な例は、以下の表に表示されている。一態様では、単離されおよび個体に投与することができる中間体化合物を含めた、いかなる化合物でも、適用可能な場合、本明細書中に詳述されている方法において使用することができることを理解されたい。
【０３７５】
本明細書中で記載されている化合物は、塩は記載されていなくとも、塩として存在することができ、当業者であればよく理解されているように、本発明は、本明細書に記載されている化合物のすべての塩および溶媒和物、ならびに化合物の非塩および非溶媒和物の形態を包含することを理解されたい。一部の実施形態では、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。
【０３７６】
本明細書中に詳述されている任意の化合物の医薬組成物は、本発明に包含される。したがって、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物を含む。一態様では、薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸と共に形成される塩である。本発明による医薬組成物は、経口、口腔、非経口、経鼻、局所的または直腸の投与に適した形態または吸入による投与に適切な形態を取ることができる。
【０３７７】
本明細書中に詳述されている化合物は、一態様では、精製された形態であってよく、精製された形態の化合物を含む組成物が本明細書中に詳述されている。本明細書中に詳述されている化合物またはその塩を含む組成物、例えば実質的に純粋な化合物の組成物などが提供される。一部の実施形態では、本明細書中に詳述されている化合物またはその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。特に明記しない限り、「実質的に純粋な」とは、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図し、この不純物とは、組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を意味する。化合物１を例に取ってみれば、実質的に純粋な化合物１の組成物とは、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図し、この不純物とは、化合物１またはその塩以外の化合物を意味する。一変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、２５％以下の不純物を含有する。別の変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、２０％以下の不純物を含有する。さらなる別の変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、１０％以下の不純物を含有する。さらなる変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、５％以下の不純物を含有する。別の変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、３％以下の不純物を含有する。さらなる別の変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩が提供され、この組成物は、１％以下の不純物を含有する。さらなる変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、０．５％以下の不純物を含有する。
【０３７８】
一変形では、本明細書中の化合物は、個体への投与のために調製された合成化合物である。別の変形では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の変形では、本発明は、本明細書中に詳述されている化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を包含する。別の変形では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物および化合物を投与する方法は、本明細書中に詳述されている任意の化合物または形態に適している。
【０３７９】
生物学的アッセイの一般的記載
本明細書中に開示される化合物の、アドレナリン受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体およびイミダゾリン受容体を含めた、アミン作動性のＧタンパク質結合した受容体のパネルへの結合特性を求めることができる。結合特性は、当技術分野で公知の方法、例えば競合的結合アッセイなどにより評価することができる。一変形では、化合物は、本明細書中に詳述されている結合実験で評価する。本明細書中に開示される化合物はまた、さらなる特徴づけのための細胞系アッセイまたはインビボモデルで試験することができる。一態様では、本明細書中に開示される化合物は、本明細書中で詳述されているいずれかの式の化合物であり、以下の特徴のうちの１つまたは複数をさらに示す：アドレナリン受容体（例えば、α１Ｄ、α２Ａおよびα２Ｂ）へのリガンドの結合の阻害、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃ、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７）へのリガンドの結合の阻害、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）へのリガンドの結合の阻害、およびヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３）へのリガンドの結合の阻害；セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６）に対するアゴニスト／アンタゴニスト活性、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ、Ｄ２ｓ）に対するアゴニスト／アンタゴニスト活性、ヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１）に対するアゴニスト／アンタゴニスト活性；神経突起成長の活性アッセイ、コリン作動性機能不全／機能低下に伴う記憶機能障害の前臨床モデルにおける効力、注意衝動性および実行機能の前臨床モデルにおける効力、および統合失調症の前臨床モデルにおける効力。
【０３８０】
一変形では、リガンドの受容体への結合の阻害を、本明細書中に記載されているアッセイで測定する。別の変形では、リガンドの結合の阻害を、当技術分野で公知のアッセイで測定する。一変形では、受容体へのリガンドの結合は、当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、少なくとも約８０％阻害される。一変形では、受容体へのリガンドの結合は、当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、約８０％、８５％、９０％、９５％、１００％のいずれかを超える分だけ、または約８５％と約９５％の間、または約９０および約１００％の間の分だけ阻害される。一変形では、受容体へのリガンドの結合は、当技術分野で公知のアッセイで測定した場合、少なくとも約８０％±２０％阻害される。
【０３８１】
一変形では、本発明の化合物は、少なくとも１つの受容体および本明細書中に詳述されている１１もの受容体（例えばα１Ｄ，α２Ａ，α２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）へのリガンドの結合を阻害する。一変形では、本発明の化合物は、少なくとも１つの受容体および本明細書中に詳述されている１１もの受容体（例えばα１Ｄ，α２Ａ，α２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）へのリガンドの結合を阻害する。一変形では、本発明の化合物は、本明細書中に記載されているアッセイで測定した場合、少なくとも１つの受容体および本明細書中に詳述されている１１もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、本明細書中に詳述されている１つまたは複数の受容体（例えば、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、ドーパミン受容体Ｄ２ｓおよびヒスタミン受容体Ｈ１）に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示す。一変形では、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａへのアゴニスト反応は、適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、本発明の化合物により、少なくとも約５０％、５０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％のうちのいずれか１つの分だけ阻害される。
【０３８２】
一変形では、本発明の化合物は、例えば本明細書中に記載されているアッセイで測定した場合、少なくとも１つの受容体および本明細書中に詳述されている１１もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、さらに神経突起成長を刺激する、上に記載の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示す。本発明のある化合物は、培養中の一次ニューロンを用いた、神経突起成長アッセイにおいて、活性を示した。本発明の化合物は、例えば脳から生成される神経栄養因子（ＢＤＮＦ）および神経成長因子（ＮＧＦ）などの自然発生のプロトタイプ神経栄養性タンパク質と、匹敵する規模の活性を有することを示唆するデータが提示されている。特に、神経突起成長は、新しいシナプス形成の重要な役割を果たしており、ニューロン障害の処置に有利である。一変形では、ニューロンの障害は、ＡＤＨＤを含む。一変形では、当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、神経突起成長が、約１μＭの効力で観察されている。別の変形では、神経突起成長は、約５００ｎＭの効力で観察されている。さらなる変形では、神経突起成長は、約５０ｎＭの効力で観察されている。別の変形では、神経突起成長は、約５ｎＭの効力で観察されている。
【０３８３】
別の変形では、本発明の化合物は、少なくとも１つの受容体および１１もの本明細書中に詳述されている受容体とのリガンドの結合を阻害し、さらに本明細書中に詳述されている１つまたは複数の受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示し、神経突起成長をさらに刺激する。
さらなる変形では、本発明の化合物は、少なくとも１つの、および１１もの本明細書中に詳述されている受容体へのリガンドの結合を阻害し、および／または上に記載の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、コリン作動性機能不全／機能不全に伴う記憶機能障害の前臨床モデル、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおける効力をさらに示す。すなわち、記憶機能障害の前臨床モデルにおける前認識効果を示す。本発明の化合物は、コリン作動性機能不全に伴う記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効であることが示された（関連する実施例を参照されたい）。Ｈ１アンタゴニズムは、この受容体に対して、鎮静、体重増加および認知の低下、低親和性に関与しているので（本明細書中に記載されているアッセイでの１μＭでのピリラミンの結合の約８０％未満の阻害）、認知促進効果およびより望ましい副作用プロファイルを伴うことができる。さらに、５−ＨＴ６アンタゴニストとしてより高い作用強度を有する本発明の化合物は、この受容体を介して作用するセロトニンが記憶を損なう可能性があることから、認知強化作用を有することができる。
【０３８４】
別の変形では、本発明の化合物は、リガンドの、少なくとも１つ、および１１もの本明細書中に詳述されている受容体への結合を阻害し、コリン作動性機能不全／機能不全に伴う記憶機能障害の前臨床のモデルにおいて、効力をさらに示す。すなわち、記憶機能障害の前臨床のモデル、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床のモデルにおいて前認識効果を示し、本明細書中に詳述されている１つまたは複数の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示す。
【０３８５】
さらなる変形では、本発明の化合物は、リガンドの、少なくとも１つ、および１１もの本明細書中に詳述されている受容体への結合を阻害し、コリン作動性機能不全／機能不全に伴う記憶機能障害の前臨床モデルにおいて効力をさらに示す。すなわち、記憶機能障害の前臨床モデル、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床のモデルにおいて前認識効果を示し、神経突起成長をさらに刺激する。
【０３８６】
別の変形では、本発明の化合物は、少なくとも１つ、および１１もの本明細書中に詳述されている受容体を阻害し、コリン作動性機能不全／機能不全に伴う記憶機能障害の前臨床モデルにおける効力をさらに示す。すなわち、記憶機能障害の前臨床モデルにおける、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおける前認識効果を示し、本明細書中に詳述されている１つまたは複数の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、神経突起成長をさらに刺激する。
【０３８７】
さらなる変形では、本発明の化合物は、少なくとも１つ、および１１もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定されたように、抗精神病性の効果をさらに所有し、統合失調症の前臨床モデルでの効力を示す。
【０３８８】
別の変形では、本発明の化合物は、少なくとも１つ、および１１もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおける効力をさらに示し、および本明細書中に詳述されている１つまたは複数の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示す。
【０３８９】
さらなる変形では、本発明の化合物は、少なくとも１つ、および１１もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおける効力をさらに示し、神経突起成長をさらに刺激する。
【０３９０】
さらなる変形では、本発明の化合物は、少なくとも１つ、および１１もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、コリン作動性機能不全／機能不全に伴う記憶機能障害の前臨床モデルにおける効力、例えば記憶保持の強化および記憶障害の低減などをさらに示し、注意／衝動性および実行機能の前臨床のモデル、ならびに統合失調症の前臨床モデルにおける効力をさらに示す。
【０３９１】
別の変形では、本発明の化合物は、少なくとも１つ、および１１もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおける効力をさらに示し、本明細書中に詳述されている１つまたは複数の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、コリン作動性機能不全／機能不全に伴う記憶機能障害の前臨床モデルにおける効力、例えば記憶保持の強化および記憶障害の低減など、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床のモデルにおける効力をさらに示す。
【０３９２】
別の変形では、本発明の化合物は、少なくとも１つ、および１１もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおける効力をさらに示し、神経突起成長をさらに刺激し、コリン作動性機能不全／機能不全に伴う記憶機能障害の前臨床モデルにおける効力、例えば記憶保持の強化および記憶障害の低減など、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床のモデルにおける効力をさらに示す。
【０３９３】
さらなる変形では、本発明の化合物は、少なくとも１つ、および１１もの本明細書中に詳述されている受容体へのリガンドの結合を阻害し、本明細書中に詳述されている１つまたは複数の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、神経突起成長をさらに刺激し、統合失調症の前臨床モデルにおける効力をさらに示す。
【０３９４】
別の変形では、本発明の化合物は、少なくとも１つ、および１１もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおける効力をさらに示し、本明細書中に詳述されている１つまたは複数の受容体へのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、神経突起成長をさらに刺激し、コリン作動性機能不全／機能不全に伴う記憶機能障害の前臨床モデルにおける効力、例えば記憶保持の強化および記憶障害の低減など、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床のモデルにおける効力をさらに示す。
【０３９５】
別の変形では、本発明の化合物は、神経突起成長を刺激する。別の変形では、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおける効力を示し、神経突起成長をさらに刺激する。別の変形では、本発明の化合物は、神経突起成長を刺激し、コリン作動性機能不全／機能不全に伴う記憶機能障害の前臨床モデルにおける効力、例えば記憶保持の強化および記憶障害の低減など、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床のモデルにおける効力をさらに示す。別の変形では、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおける効力を示し、神経突起成長をさらに刺激し、コリン作動性機能不全／機能不全に伴う記憶機能障害の前臨床モデルにおける効力、例えば記憶保持の強化および記憶障害の低減など、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床のモデルにおける効力をさらに示す。
【０３９６】
一態様では、本発明の化合物は、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂへのリガンドの結合を阻害し、セロトニン受容体５−ＨＴ６へのリガンドの結合を阻害する。別の変形では、本発明の化合物は、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂへの、セロトニン受容体５−ＨＴ６への、および以下の受容体のうちのいずれか１つまたは複数へのリガンドの結合を阻害する：セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２ｃ。別の変形では、本発明の化合物は、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂへの、セロトニン受容体５−ＨＴ６への、および以下の受容体：セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃのうちのいずれか１つまたは複数へのリガンドの結合を阻害し、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２へのリガンドの結合の弱い阻害をさらに示す。一変形では、セロトニン受容体５−ＨＴ７へのリガンドの結合の強い阻害も示す本発明の化合物が特に望ましい。別の変形では、本発明の化合物は、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂへの、セロトニン受容体５−ＨＴ６へのリガンドの結合を阻害し、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２へのリガンドの結合の弱い阻害をさらに示す。この受容体のアゴニストとして許容された、ヒスタミンＨ１受容体へのリガンドの結合の弱い阻害は、記憶の刺激ならびに体重増加と関係している。一変形では、ヒスタミン受容体Ｈ１への結合は、約８０％未満の分だけ阻害される。別の変形では、ヒスタミン受容体Ｈ１へのリガンドの結合は、当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定された場合、約７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、または５０％未満のいずれかの分だけ阻害される。
【０３９７】
別の変形では、本発明の化合物は、ドーパミン受容体Ｄ２へのリガンドの結合を阻害する。別の変形では、本発明の化合物は、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのリガンドの結合を阻害する。別の変形では、本発明の化合物は、ドーパミン受容体Ｄ２およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａへのリガンドの結合を阻害する。別の変形では、本発明の化合物は、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌおよびからセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａへのリガンドの結合を阻害する。別の変形では、本発明の化合物は、ヒスタミン受容体Ｈ１へのリガンドの結合を阻害する。ある態様では、本発明の化合物は、以下の特性のうちの１つまたは複数をさらに示す：セロトニン５−ＨＴ７受容体へのリガンドの結合の強い阻害、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体へのリガンドの結合の強い阻害、セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体へのリガンドの結合の強い阻害、ヒスタミンＨ１受容体へのリガンドの結合の弱い阻害、ヒスタミンＨ２受容体へのリガンドの結合の弱い阻害、およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａに対するアンタゴニスト活性。
【０３９８】
一変形では、本発明の化合物は、本明細書中に詳述されている受容体結合態様のいずれかを示し、以下の受容体：セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、ドーパミン受容体Ｄ２ｓおよびヒスタミン受容体Ｈ１、のうちの１つまたは複数に対するアゴニスト／アンタゴニスト活性をさらに示す。一変形では、本発明の化合物は、明細書中に詳述されている受容体結合態様のいずれかを示し、神経突起成長をさらに刺激する。一変形では、本発明の化合物は、本明細書中に詳述されている受容体結合態様のいずれかを示し、コリン作動性機能不全／機能不全に伴う記憶機能障害の前臨床モデルにおける効力、例えば記憶保持の強化および記憶障害の低減をおよび注意／衝動性および実行機能の前臨床のモデルにおける効力をさらに示す。一変形では、本発明の化合物は、本明細書中に詳述されている受容体結合態様のいずれかを示し、統合失調症の前臨床モデルにおける効力をさらに示す。一変形では、本発明の化合物は、本明細書中に詳述されている受容体結合態様のいずれかを示し、アゴニスト／アンタゴニストアッセイのいずれか１つまたは複数（例えば、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、ドーパミン受容体Ｄ２ｓおよびヒスタミン受容体Ｈ１への）における効力、神経突起成長、コリン作動性機能不全／機能不全に伴う記憶機能障害の前臨床モデルおよび統合失調症の前臨床モデルにおける効力をさらに示す。
【０３９９】
いくつかの態様では、本発明の化合物は、当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６およびドーパミン受容体Ｄ２へのリガンドの結合を少なくとも約８０％阻害する。一変形では結合は、適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、少なくとも約８０％阻害される。いくつかの態様では、本発明の化合物は、当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６およびドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのリガンドの結合を少なくとも約８０％阻害する。一変形では結合は、適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、少なくとも約８０％阻害される。一変形では、リガンドの受容体への結合は、当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、約８０％、８５％、９０％、９５％、１００％のうちのいずれか１つを超えて、または約８５〜約９５％の間、または約９０〜約１００％の間の分だけ阻害される。
【０４００】
いくつかの態様では、本発明の化合物は、上に記載の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、抗精神病作用をさらに示す。本発明の化合物は、抗精神病活性を有する化合物と同様の結合プロファイルを有し、いくつかの本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルに有効なことを示したことが認識されている（関連実施例を参照）。加えて、本発明の化合物は、ディメボンの認知強化特性を所有し得るので、これらの抗精神病分子の有利な薬理学プロファイルを加える。一変形では、本発明の化合物は、上に記載の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、記憶機能障害の前臨床モデルにおける前認識効果、例えば記憶保持の強化および記憶障害の低減をさらに示す。別の変形では、本発明の化合物は、上に記載の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、記憶機能障害、学習および記憶の前臨床モデルにおける前認識効果は示さない。
【０４０１】
一変形では、本発明の化合物は、記憶機能障害、学習および記憶の前臨床モデルにおける前認識効果を実証する。さらなる変形では、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて抗精神病性の効果を所有する。さらなる変形では、本発明の化合物は、記憶機能障害、学習および記憶の前臨床モデルにおける前認識効果を実証し、統合失調症の前臨床モデルにおける抗精神病性の効果をさらに所有する。
【０４０２】
本方法の概要
本明細書中に記載されている化合物は、例えばヒトなどの個体における認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロンの障害を、処置、予防、開始を遅延および／または発現を遅延させるために使用することができる。一態様では、本明細書中に記載されている化合物は、認知障害を処置、予防、開始を遅延および／または発現を遅延させるために使用することができる。一変形では、認知障害は、本明細書で使用する場合、認知要素を含有する障害、例えば認知要素（例えば、ＣＩＡＳ）を含有する精神病性障害（例えば、統合失調症）を含む、および意図する。一変形では、認知障害はＡＤＨＤを含む。別の態様において、本明細書中に記載されている化合物は、精神病性障害を処置、予防、開始を遅延および／または発現を遅延させるために使用することができる。一変形では、精神病性障害は、本明細書で使用する場合、精神病性要素、例えば精神病性要素（例えば、アルツハイマー病または認知症などの精神病）を含有する認知障害（例えば、アルツハイマー病）などを含有する障害を含む、および意図する。一変形では、統合失調症に伴う少なくとも１つの認知症状および／または精神病性症状を改善する方法が提供される。一態様では、ＣＩＡＳを有する、または有していると思われる個体における認知を改善する方法が提供される。ある特定の態様では、統合失調症を処置する方法が提供され、ここで、統合失調症の、１つまたは複数の陰性症状および／または１つまたは複数の陽性症状および／または１つまたは複数の混乱症状の改善のための処置を提供する。また別の態様では、本明細書中に記載されている化合物は、神経伝達物質媒介性障害を処置、予防、開始を遅延および／または発現を遅延させるために使用することができる。一態様では、神経伝達物質媒介性障害は、ＡＤＨＤを含む。一実施形態では、神経伝達物質媒介性障害として、脊椎損傷、糖尿病性ニューロパシー、アレルギー性疾患（食物アレルギーを含む）および老化防御活性を含む疾患、例えば年齢性毛髪脱落（脱毛症）、年齢性体重減少および年齢性視力障害（白内障）などが挙げられる。別の変形では、神経伝達物質媒介性障害として、脊椎損傷、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛およびアレルギー性疾患（食物アレルギーを含む）が挙げられる。さらなる別の実施形態では、神経伝達物質媒介性障害として、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギランバレー症候群、軽度の認知障害、多発性硬化症、脳卒中および外傷性脳損傷が挙げられる。さらに別の実施形態では、神経伝達物質媒介性障害として、統合失調症、不安、双極性障害、精神病、うつ病およびＡＤＨＤが挙げられる。一変形では、うつ病とは、本明細書で使用する場合、処置抵抗性うつ病、精神病性障害に関連するうつ病、または双極性障害に関連するうつ病を含む、および意図する。別の態様において、本明細書中に記載されている化合物は、ニューロン障害を処置、予防、開始を遅延および／または発現を遅延させるために使用することができる。一態様では、本明細書中に記載されている化合物はまた、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロンの障害を処置、予防、開始を遅延および／または発現を遅延させるために使用することができ、このためにアミン作動性Ｇタンパク質結合した受容体の調節が有利であると考えられるまたは有利である。
【０４０３】
本発明はまた、認知機能を改善および／または精神病性作用を低下させる方法であって、認知機能の改善および／または精神病性作用の低下に有効な本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩のある量を、それを必要とする個体に投与するステップを含む方法を提供する。ある特定の変形では、統合失調症を処置する方法が提供され、少なくとも１つの認知機能、例えば、ＣＩＡＳを有する、または有すると思われる個体における認知機能の改善が処置により提供される。さらなる変形では、統合失調症を処置する方法が提供され、この方法は、統合失調症に伴う精神病性作用を低下させる。一実施形態では、統合失調症を処置する方法が提供され、この方法は、それを必要とする個体における統合失調症の陰性症状を改善する。一実施形態では、統合失調症を処置する方法が提供され、それを必要とする個体における統合失調症の陽性症状を改善する。さらなる変形では、統合失調症を処置する方法が提供され、この方法は、それを必要とする個体における認知機能の改善し、精神病性作用を低下させる。統合失調症の１つまたは複数の陰性症状、陽性症状および混乱症状を改善する方法も提供され、この方法は、本明細書中に詳述されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような改善を必要とする個体に投与するステップを伴う。一変形では、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状を改善する方法が提供され、この方法は、本明細書中に詳述されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような改善を必要とする個体に投与するステップを伴う。別の変形では、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状および少なくとも１つの陽性症状を改善する方法が提供され、この方法は、本明細書中に詳述されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような改善を必要とする個体に投与するステップを伴う。また別の変形では、統合失調症の少なくとも１つの陰性および少なくとも１つの混乱症状を改善する方法も提供され、この方法は、本明細書中に詳述されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を、そのような改善を必要とする個体に投与するステップを伴う。さらなる別の変形では、統合失調症の少なくとも１つの陽性症状および少なくとも１つの混乱症状を改善する方法も提供され、この方法は、本明細書中に詳述されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を、そのような改善を必要とする個体に投与するステップを伴う。またさらなる変形では、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状、少なくとも１つの陽性症状および少なくとも１つの混乱症状を改善する方法が提供され、この方法は、本明細書中に詳述されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を、そのような改善を必要とする個体に投与するステップを伴う。
【０４０４】
本発明はまた、個体における神経突起成長の刺激および／またはニューロン新生の促進および／または神経栄養性作用の強化の方法であって、それを必要とする個体に、神経突起成長の刺激および／またはニューロン新生の促進および／または神経栄養性作用の強化に有効な、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩のある量を投与するステップを含む方法を提供する。
【０４０５】
本発明は、アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体を調節する方法であって、それを必要とする個体に、アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体を調節するのに有効な、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩のある量を投与するステップを含む方法をさらに包含する。
【０４０６】
本明細書中に記載されている方法はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与する方法を包含することを理解されたい。
認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害を処置、予防、開始を遅延および／または発現を遅延するための方法
一態様では、本発明は、アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体の調節が有利と考えられているまたは有利である、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害を処置、予防、開始を遅延および／または発現を遅延させる方法であって、それを必要とする個体に本発明の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。ある変形では、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２の調節は、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害に有利であることが予想される、または有利である。ある変形では、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂおよびセロトニン受容体５−ＨＴ６受容体の調節が、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害に対して有利であることが予想される、または有利である。ある変形では、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、およびセロトニン受容体５−ＨＴ６受容体の調節、ならびに以下の受容体：セロトニン５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃならびにヒスタミンＨ１およびＨ２、のうちの１つまたは複数の調節が、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害に対して有利であることが予想される、または有利である。ある変形では、ドーパミン受容体Ｄ２の調節が、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害に対して、有利であることが予想される、または有利である。ある変形では、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌの調節が、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害に対して有利であることが予想される、または有利である。ある変形では、ドーパミン受容体Ｄ２の調節が、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害に対して、有利であることが予想される、または有利である。ある変形では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａの調節が、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害に対して、有利であることが予想される、または有利である。ある変形では、本発明の化合物を投与することによって、認知障害、精神病性障害、神経伝達物質媒介性障害および／またはニューロン障害を処置、予防および／またはこれらの開始もしくは発現を遅延させる。
認知機能を改善および／または精神病性作用を低下させるための方法
本発明は、それを必要とする個体に、本発明の化合物を投与することによって、認知機能を改善する方法を提供する。ある変形では、認知機能を改善するため、１つまたは複数のアドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２の調節が望ましいまたは望ましいと予想される。ある変形では、認知機能を改善するため、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン５−ＨＴ６受容体の調節が望ましいまたは望ましいと予想される。ある変形では、認知機能を改善するため、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン受容体５−ＨＴ６の調節、および以下の受容体：セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ｃおよびヒスタミン受容体Ｈ１およびＨ２、のうちの１つまたは複数の調節が望ましい、または望ましいと予想される。別の態様では、本発明は、それを必要とする個体に本発明の化合物を投与することによって、精神病性作用を低下させるために方法を包含する。一部の実施形態では、ドーパミンＤ２受容体の調節が、精神病性作用を低下させるために望ましいと予想される、または望ましい。一部の実施形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体の調節が、精神病性作用を低下させるために望ましいと予想される、または望ましい。一部の実施形態では、ドーパミンＤ２受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の調節が、精神病性作用を低下させるために望ましいと予想される、または望ましい。一部の実施形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の調節が、精神病性作用を低下させるために望ましいと予想される、または望ましい。ある変形では、本発明の化合物は、それを必要とする個体に投与される。
神経突起成長を刺激、ニューロン新生を促進および／または神経栄養性作用を強化する方法
さらなる態様では、本発明は、神経突起成長を刺激および／またはニューロン新生を強化および／または神経栄養性作用を強化する方法であって、それを必要とする個体への、神経突起成長を刺激および／またはニューロン新生を強化および／または神経栄養性作用を強化するのに十分な条件下で、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。ある変形では、本発明の化合物は、適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、約１μＭの効力で神経突起成長を刺激する。ある変形では、本発明の化合物は、適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、約５００ｎＭの効力で、神経突起成長を刺激する。ある変形では、適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、本発明の化合物は、約５０ｎＭの効力で、神経突起成長を刺激する。ある変形では、本発明の化合物は、適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで測定した場合、約５ｎＭの効力で、神経突起成長を刺激する。
アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体を調節するための方法
本発明は、アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体の活性を調節するための方法であって、アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体の活性を調節するのに十分な条件下で、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法をさらに想定する。ある変形では、アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン５−ＨＴ６受容体である。ある変形では、アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン５−ＨＴ６および５−ＨＴ７受容体である。ある変形では、アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体、セロトニン５−ＨＴ６および以下の受容体：セロトニン５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２ｃならびにヒスタミンＨ１およびＨ２受容体、のうちの１つまたは複数である。ある変形では、アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体は、ドーパミンＤ２受容体である。ある変形では、アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体は、ドーパミンＤ２Ｌ受容体である。ある変形では、アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体は、ドーパミンＤ２受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体である。ある変形では、アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体は、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体である。ある変形では、アミン作動性Ｇタンパク質結合受容体は、ヒスタミンＨ１受容体である。
【０４０７】
用量依存的処置（ＤＤＴ）
用量依存的処置は、それが投与される用量に応じて、異なる適応症に対して単一分子を使用することができるという概念を指す。本発明に含まれる化合物は、前認識効果を発揮し（一態様では、前認識効果は、低用量で投与された場合、障害された認知に伴う１つまたは複数の症状を減少させることで達成される）、その一方で、高用量では、これらの化合物は、認識促進および抗精神病性作用の両方を誘発する（一態様では、抗精神病性作用は、精神病性障害に伴う１つまたは複数の症状を減少させることで達成される）ことが示されている。これらの化合物は、用量依存的処置化合物（ＤＤＴ化合物）とさらに呼ばれる。高用量で投与する場合、ＤＤＴ化合物は、一態様では、他の抗精神剤、例えば５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターではない抗精神剤と比較して、より少ない数および／またはより少ない量の副作用、例えば、錐体外路症候群（ＥＰＳ）などを示す。ＥＰＳは、少なくとも部分的には、Ｄ２受容体の高い占有率により引き起こされたと考えられ、この効果は、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａに高親和性を示す化合物で無効にされ得る。ＥＰＳは、当技術分野で公知の様々なスケール、例えばＡｂｎｏｒｍａｌ  Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ（（ＡＩＭＳ）異常不随意運動評価尺度）、Ｂａｒｎｅｓ  Ａｋａｔｈｉｓｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（（ＢＡＲＳ）バーンズ静座不能評価尺度）、Ｓｉｍｐｓｏｎ−Ａｎｇｕｓ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（（ＳＡＲＳ）錐体外路系副作用評価尺）、（Ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（（ＥＳＲＳ）錐体外路症状評価尺度）およびＥｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ−Ａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄ（（ＥＳＲＳ−Ａ）錐体外路症状評価尺度−簡略）を用いて求めることができる。ＤＤＴ化合物は、一態様では、５−ＨＴ２Ａモジュレーターであり、好ましくは５−ＨＴ２Ａのアンタゴニストである。一変形では、ＤＤＴ化合物は、ヒスタミン受容体Ｈ１に対して親和性が低いかまたは親和性がなく、これはまた、望ましくない副作用、例えばメタボリックシンドローム、糖尿病２型、体重増加、高脂血症、高血糖、高血圧および傾眠などと関係づけられる（Ｋｒｏｅｚｅら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００３年）第２８巻、５１９〜５２６頁）。
【０４０８】
ＤＤＴ化合物
ＤＤＴ化合物は、少なくともセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａおよび／またはセロトニン受容体５−ＨＴ６を調節し、ドーパミン受容体Ｄ２、例えばＤ２Ｌなどを調節する。一態様では、ＤＤＴ化合物は、少なくとも５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ６へのリガンドの結合およびＤ２へのリガンドの結合を阻害する。本明細書中に詳述されているすべての変形に対する結合の阻害は、当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイなどで決定される。一態様では、ＤＤＴ化合物は、５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ６のアンタゴニストとして作用し、Ｄ２のアンタゴニストとして作用する。別の態様において、ＤＤＴ化合物は、５−ＨＴ２ＡおよびＤ２のアンタゴニストとして作用する。別の態様において、ＤＤＴ化合物は、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６およびＤ２のアンタゴニストとして作用する。一変形では、ＤＤＴ化合物は、５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ６へのリガンドの結合を、約０．１μＭのＤＤＴ濃度で、少なくとも約５０％阻害し、Ｄ２へのリガンドの結合を、約１μＭのＤＤＴ濃度で少なくとも約９０％阻害する。別の変形では、ＤＤＴ化合物は、５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ６へのリガンドの結合を、少なくとも約０．１μＭのＤＤＴ濃度で、約５０％、６０％、７０％または８０％のうちのいずれかを超える分だけ阻害する。さらなる変形では、ＤＤＴ化合物は、５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ６へのリガンドの結合を、約０．１μＭ未満のＤＤＴ濃度で（例えば、約０．０１μＭより高く、約０．１μＭ未満）、約５０％、６０％、７０％または８０％のうちのいずれかを超える分だけ阻害する。さらなる変形では、ＤＤＴ化合物は、５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ６へのリガンドの結合を、約０．１μＭのＤＤＴ濃度で、少なくとも約８０％阻害する。一変形では、ＤＤＴ化合物は、Ｄ２へのリガンドの結合を、約１μＭを超えるＤＤＴ濃度で、少なくとも約９０％阻害する。別の変形では、ＤＤＴ化合物は、Ｄ２へのリガンドの結合を、約１μＭ〜約３μＭの間のＤＤＴ濃度で、少なくとも約９０％阻害する。一変形では、本明細書中に記載されているアッセイで測定した場合、ＤＤＴ化合物は、ケタンセリン、ＬＳＤおよびスピペロンの、それぞれ５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６およびＤ２への結合を阻害する。別の変形では、５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ６へのリガンドの結合は、約８０％、８５％、９０％または９５％のうちのいずれかを超える分だけ阻害され、または約０．１μＭのＤＤＴ濃度で約１００％阻害される。さらなる変形では、５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ６へのリガンドの結合は、約８５％〜約９５％の間の分だけ、または約０．１μＭのＤＤＴ濃度で、約９０％〜約１００％の間の分だけ阻害される。別の変形では、Ｄ２へのリガンドの結合は、約１μＭのＤＤＴ濃度で、約９０％または９５％のいずれかを超えて、または約１００％阻害される。さらなる変形では、Ｄ２へのリガンドの結合は、約１μＭの濃度で、約９０％〜約１００％の間の分だけ阻害される。別の変形では、当技術分野で公知のアッセイで測定した場合、５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ６へのリガンドの結合は、約０．１μＭのＤＤＴ濃度で、少なくとも８０％±２０％阻害され、Ｄ２へのリガンドの結合は、約１μＭの濃度で、少なくとも約９０％阻害される。一態様では、ＤＤＴ化合物は、５−ＨＴ２ＡおよびＤ２へのリガンドの結合を阻害する。別の態様において、ＤＤＴ化合物は、５−ＨＴ６およびＤ２へのリガンドの結合を阻害する。また別の態様では、ＤＤＴ化合物は、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ６およびＤ２へのリガンドの結合を阻害する。一変形では、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６およびＤ２への結合のパーセント阻害を、本明細書中に詳述されているアッセイで測定する。
【０４０９】
一態様では、ＤＤＴ化合物は、ヒスタミン受容体Ｈ１への低親和性を示す。Ｈ１への低い親和性を有する化合物は、Ｈ１へのリガンドの結合の約８０％未満の阻害を示すような化合物である。本明細書中に詳述されているすべての変形に対して、Ｈ１へのリガンドの結合の阻害は、当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイで測定される。ある変形では、ＤＤＴ化合物は、Ｈ１へのリガンドの結合を、約８０％、７５％、７０％、６５％、６０％５５％または５０％未満のいずれかの分だけ阻害する。一変形では、ＤＤＴ化合物は、Ｈ１へのリガンドの結合を約５０％〜約８０％の間の分だけ阻害する。ある変形では、ＤＤＴ化合物は、任意のＤＤＴ濃度、例えば、約０．１μＭ〜約１μＭで、結合を約８０％未満阻害する。一変形では、ＤＤＴ化合物は、本明細書中に記載されているアッセイで測定した場合、ピリラミンのＨ１への結合を阻害する。さらなる変形では、Ｈ１への結合のパーセント阻害を、本明細書中に詳述されているアッセイで測定する。
【０４１０】
一部の態様では、ＤＤＴ化合物は、５−ＨＴ２ＡおよびＤ２アンタゴニストとして作用する。すべての変形について、当技術分野で公知の適切なアッセイ、例えば本明細書中に記載されているアッセイで、アンタゴニスト活性を測定する。一変形では、５−ＨＴ２Ａ活性は、約０．１μＭのＤＤＴ濃度で少なくとも約７０％阻害される。別の変形では、５−ＨＴ２Ａ活性は、約０．１μＭのＤＤＴ濃度で、約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約１００％のうちのいずれかを超える分だけ阻害される。一変形では、Ｄ２活性は、約１μＭのＤＤＴ濃度で、少なくとも約７０％阻害される。別の変形では、Ｄ２活性は、約１μＭのＤＤＴ濃度で、約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約１００％のうちのいずれかを超える分だけ阻害される。一変形では、活性のパーセント阻害は、本明細書中に記載されているアッセイで測定する。一態様では、ＤＤＴ化合物は、５−ＨＴ２ＡおよびＤ２活性を阻害する。別の態様において、ＤＤＴ化合物は、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６およびＤ２活性を阻害する。
【０４１１】
一態様では、ＤＤＴ化合物は、ＤＤＴ化合物に対して本明細書中に詳述されている任意の活性を示し、本明細書中に提供されている式の構造をさらに有する。一態様では、ＤＤＴ化合物は、置換されたビニル部分、例えばメチルビニル部分を含有する。したがって、ある特定の態様では、ＤＤＴ化合物は、式（Ｉ−Ｃ）、または式（Ｉ−ｃ１）および（Ｉ−ｃ２）の化合物を含めた任意のその変形の化合物であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、例えば、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８ペルハロアルキルであるような場合である。ＤＤＴ化合物はまた、式（Ｉ−Ｄ）、または式（Ｉ−ｄ１）および（Ｉ−ｄ２）の化合物を含めた任意のその変形の化合物であってよく、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つはＨ以外である。一変形では、ＤＤＴ化合物は、式（Ｉ−Ｅ）、または式（Ｉ−ｅ１）および（Ｉ−ｅ２）の化合物を含めた任意のその変形の化合物である。別の変形では、ＤＤＴ化合物は、式（Ｉ−Ｆ）、または式（Ｉ−ｆ１）および（Ｉ−ｆ２）の化合物を含めた任意のその変形の化合物である。さらなる別の変形では、ＤＤＴ化合物は、式（Ｊ−１）、または式（Ｊ−１ａ）および（Ｊ−１ｂ）の化合物を含めた任意のその変形の化合物である。さらなる別の変形では、ＤＤＴ化合物は、式（Ｊ−２）、または式（Ｊ−１ａ）および（Ｊ−１ｂ）の化合物を含めた、任意のその変形の化合物である。ＤＤＴ化合物は、式（Ｊ−１）、（Ｊ−２）、（Ｊ−３）、（Ｊ−４）、（Ｊ−５）、（Ｊ−６）、（Ｊ−７）または（Ｊ−８）の化合物であってよい。さらなる別の変形では、ＤＤＴ化合物は、式（Ｉ−Ｇ）、または式（Ｉ−ｇ１）および（Ｉ−ｇ２）の化合物を含めた、任意のその変形の化合物である。また別の変形では、ＤＤＴ化合物は、式（Ｉ−Ｈ）、または式（Ｉ−ｈｌ）および（Ｉ−ｈ２）の化合物を含めた、任意のその変形の化合物である。ＤＤＴ化合物はまた、式（Ｈ−１）、（Ｈ−２）、（Ｈ−３）、（Ｈ−４）、（Ｈ−５）、（Ｈ−６）、（Ｈ−７）または（Ｈ−８）の化合物であってよい。別の態様において、ＤＤＴ化合物は、式（ＩＩ−ａ１）または（ＩＩ−ｂ２）または（ＩＩ−ｃ１）または（ＩＩ−ｄ１）であってよく、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である（例えば、メチル）。別の態様において、ＤＤＴ化合物は、式（ＩＩＩ）または任意のその変形の化合物であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である（例えば、メチル）。別の態様において、ＤＤＴ化合物は、式（Ｖ）または任意のその変形、例えば式（Ｖ−Ｂ）であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である（例えば、メチル）。
【０４１２】
ＤＤＴ化合物は、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物として存在することもできる。ＤＤＴ化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物もまた包含される。これらの医薬組成物は、経口の、口腔の、非経口の、経鼻の、局所的なまたは直腸の投与に適した形態、または吸入による投与に適した形態を取ることができる。
【０４１３】
高用量
一態様では、ＤＤＴ化合物の高用量は、少なくとも６５％のドーパミン受容体Ｄ２の受容体占有率を生じる量に相当し、これは、公知の方法、例えばポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）で評価することができる（Ｐａｎｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００７年）、第２２巻、２７６〜２７５頁）。ある変形では、高用量は、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％および９０％のうちのいずれか１つを超えるＤ２占有率をもたらす。一変形では、高用量は、少なくとも６５％のＤ２占有率をもたらす。別の変形では、高用量は、少なくとも６５％から９０％、または少なくとも６５％から８５％、または少なくとも６５％から８０％、または少なくとも６５％から７５％、または少なくとも６５％から７０％、または少なくとも７０％から９０％、または少なくとも７０％から８５％、または少なくとも７０％から８０％、または少なくとも７０％から７５％、または少なくとも７５％から９０％、または少なくとも７５％から８５％、または少なくとも７５％から８０％、または少なくとも８０％から９０％のＤ２占有率をもたらす。一変形では、高用量は、８０％未満および６５％を超えるＤ２占有率をもたらす。
【０４１４】
別の態様において、ＤＤＴ化合物の高用量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇの一日量に相当する。別の変形では、高用量は、約１ｍｇ／ｋｇの一日量に相当する。別の変形では、高用量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇから少なくとも約３ｍｇ／ｋｇの一日量に相当する。また別の変形では、高用量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの一日量に相当する。さらなる変形では、高用量は、１ｍｇ／ｋｇを超える一日量に相当する。
【０４１５】
さらなる態様では、ＤＤＴ化合物の高用量は、陽性陰性症状評価尺度（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｓｃａｌｅ（ＰＡＮＳＳ）で測定した場合、抗精神病性作用を誘発する量に相当する。別の変形では、抗精神病性作用は、以下：ＰＡＮＳＳ、簡便精神医学的評価尺度（Ｂｒｉｅｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＢＰＲＳ））、ＰＡＮＳＳの陽性症状サブスケール（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｓｙｍｐｔｏｍ  ｓｕｂ−ｓｃａｌｅ  ｏｆ  ＰＡＮＳＳ、ヤング躁病評価尺度（Ｙｏｕｎｇ  Ｍａｎｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（Ｙ−ＭＲＳ））、躁病評価尺度（Ｍａｎｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＭＲＳ））、のうちの１つまたは複数により測定する。さらなる変形では、抗精神病性作用は、当技術分野で公知の別の評価尺度および／または試験により測定する。
【０４１６】
本発明の別の態様において、ＤＤＴ化合物の高用量は、前認識効果を誘発するが、抗精神病性作用を誘発しない量の少なくとも約１００倍に相当する。一変形では、前認識効果は、当技術分野で公知の認知評価尺度、例えば「統合失調症における認知機能改善のための測定と処置調査（Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｅｒｅｎｉａ  ＭＡＴＲＩＣＳ）」で測定する。別の変形では、前認識効果は、以下のスケールおよび／または試験：ＭＡＴＲＩＣＳ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｓｃａｌｅ（（ＮＳＡ）陰性症状審査尺度）、Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ
Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（（ＳＡＮＳ）陰性症状用評価尺度）、Ｓｃｈｅｄｕｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｆｉｃｉｔ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（（ＧＤＳ）欠陥症候群用調査票）、Ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｙｍｐｔｏｍ  ｓｕｂ−ｓｃａｌｅ  ｏｆ  ＰＡＮＳＳ（ＰＡＮＳＳの陰性症状サブスケール）、ＭＡＴＲＩＣＳ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｂａｔｔｅｒｙ（ＭＣＣＢ）、ＣＮＳＶｉｔａｌＳｉｇｎｓ、ＣｏｇＳｔａｔｅ  ｂａｔｔｅｒｙ、Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｂａｔｔｅｒｙ（ＣＤＲ）、Ｂｒｉｅｆ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ
ｏｆ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ（（ＢＡＣＳ）統合失調症認知機能簡易評価尺度）、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（（ＳＣｏＲＳ）統合失調症認知評価尺度）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ（ＣＧＩ−ＣｏｇＳ）、Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ  Ｂａｔｔｅｒｙ  ｆｏｒ
ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）、Ｔｅｓｔ  ｏｆ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ
Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ（ＴＡＢＳ）、Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｓｋｉｌｌｓ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＩＬＳ）、ＵＣＳＤ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｓｋｉｌｌｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＵＰＳＡ）、Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（（ＣＡＩ）認知機能評価尺度）、Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ＣＡＩ（ＧＡＦ）、Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃａｌｅ（ＱＬＳ）、Ｍａｒｙｌａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｏｃｉａｌ  Ｃｏｍｐｅｔｅｎｃｅ（ＭＡＳＣ）、Ｃａｌｇａｒｙ
Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（ＣＤＳ）、およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Åｓｂｅｒｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＭＡＤＲＳ）、のうちの１つまたは複数で測定される。さらなる変形では、前認識効果は、当技術分野で公知の別の評価尺度および／または試験で測定される。
【０４１７】
低用量
一態様では、ＤＤＴ化合物の低用量は、ドーパミン受容体Ｄ２の６５％未満の受容体占有率を生じる量に相当する。ある変形では、低用量は、６５％、６０％、５５％および５０％未満のうちのいずれか１つのＤ２占有率をもたらす。
【０４１８】
別の態様において、ＤＤＴ化合物の低用量とは、約０．０３ｍｇ／ｋｇの一日量に相当する。別の変形では、低用量は、約０．０３から約０．３ｍｇ／ｋｇの一日量に相当する。別の変形では、低用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇの一日量に相当する。また別の変形では、低用量は、約０．０３から約１ｍｇ／ｋｇの一日量に相当する。さらなる変形では、低用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇの一日量に相当する。また別の変形では、低用量は、一日量０．０１から約１ｍｇ／ｋｇの一日量に相当する。さらなる変形では、低用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇの一日量に相当する。また別の変形では、低用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ未満の一日量に相当する。別の変形では、低用量は、一日量１ｍｇ／ｋｇ未満の一日量に相当する。
【０４１９】
さらなる態様では、ＤＤＴ化合物の低用量は、認知スケール、例えばＭＡＴＲＩＣＳで決定された前認識効果を誘発するが、抗精神病性作用は誘発しない量に一致する。別の変形では、前認識効果は、以下のスケールおよび／または試験：ＭＡＴＲＩＣＳ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｓｃａｌｅ（ＮＳＡ）、Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＮＳ）、Ｓｃｈｅｄｕｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｆｉｃｉｔ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＧＤＳ）、Ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｙｍｐｔｏｍ  ｓｕｂ−ｓｃａｌｅ  ｏｆ  ＰＡＮＳＳ、ＭＡＴＲＩＣＳ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｂａｔｔｅｒｙ  （ＭＣＣＢ）、ＣＮＳＶｉｔａｌＳｉｇｎｓ、ＣｏｇＳｔａｔｅ  ｂａｔｔｅｒｙ、Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｂａｔｔｅｒｙ（ＣＤＲ）、Ｂｒｉｅｆ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ（ＢＡＣＳ）、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＳＣｏＲＳ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ
Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ（ＣＧＩ−ＣｏｇＳ）、Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ  Ｂａｔｔｅｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｔｕｓ（ＲＢＡＮＳ）、Ｔｅｓｔ  ｏｆ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ（ＴＡＢＳ）、Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｓｋｉｌｌｓ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＩＬＳ）、ＵＣＳＤ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｓｋｉｌｌｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＵＰＳＡ）、Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ（ＣＡＩ）、Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ＣＡＩ（ＧＡＦ）、Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃａｌｅ（ＱＬＳ）、Ｍａｒｙｌａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｏｃｉａｌ  Ｃｏｍｐｅｔｅｎｃｅ（ＭＡＳＣ）、Ｃａｌｇａｒｙ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ（ＣＤＳ）、およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Åｓｂｅｒｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ  （ＭＡＤＲＳ）、のうちの１つまたは複数の認知要素を測定することにより決定する。さらなる変形では、前認識効果は、当技術分野で公知の別の評価尺度および／または試験により測定する。
【０４２０】
本発明の別の態様において、ＤＤＴ化合物の低用量は、抗精神病性作用を誘発する量の少なくとも約１／１００に相当する。一変形では、抗精神病性作用は、アッセイ、例えばＰＡＮＳＳなどで測定する。別の変形では、抗精神病性作用は、ＰＡＮＳＳ、Ｂｒｉｅｆ
Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＢＰＲＳ）、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｓｙｍｐｔｏｍ  ｓｕｂ−ｓｃａｌｅ  ｏｆ  ＰＡＮＳＳ、Ｙｏｕｎｇ  Ｍａｎｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（Ｙ−ＭＲＳ）、Ｍａｎｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ  （ＭＲＳ）、のうちの１つまたは複数で測定する。さらなる変形では、抗精神病性作用は、別のスケールおよび／または当技術分野で公知の試験により測定する。
【０４２１】
単位剤形
ＤＤＴ化合物は、様々な単位剤形で提供されてもよい。一態様では、単一の処置用量を提供する。一変形では、単位剤形は、本明細書中に記載されているＤＤＴ化合物の低用量を含む。別の変形では、単位剤形は、本明細書中に記載されているＤＤＴ化合物の高用量を含む。
【０４２２】
別の態様では、併用療法剤形が、提供される。一変形では、組合せ剤形は、本明細書中に記載されているＤＤＴ化合物の低用量と、抗精神病性の処置に適切な第２の薬剤とを含む。別の変形では、組合せ剤形は、本明細書中に記載されているＤＤＴ化合物の高用量と、抗精神病処置に適した第２の薬剤とを含む。
【０４２３】
キット
本発明は、ＤＤＴ化合物を、本明細書中に詳述されている低用量での前認識効果、または本明細書中に詳述されている高用量での前認識効果および抗精神病性作用を達成するための指示書と共に含むキットをさらに提供する。一態様では、キットは、低用量のＤＤＴ化合物と、単に前認識効果を達成するための指示書とを含む。ある変形では、前認識効果には、（ｉ）ＣＩＡＳの改善、例えば記憶（例えば、短期記憶、作業記憶、社会的な記憶）、注意、衝動性、言語の流暢さおよび実行機能のうちのいずれか１つまたは複数の改善、および／または（ｉｉ）統合失調症の陰性症状の改善、例えば、感情鈍麻、意欲消失、性快感消失症、アロギー、不安、自殺傾向、絶望、憂うつおよび気分の低下、のうちのいずれか１つまたは複数の改善などが含まれる。したがって、一態様では、前認識効果を達成するために使用するキットには、本明細書中に記載されているＤＤＴ化合物の低用量が含まれる。別の変形では、前認識効果を達成するために使用するキットには、本明細書中に記載されている低用量のＤＤＴ化合物を含有する単位剤形が含まれる。
【０４２４】
さらなる態様では、本発明のキットは、高用量のＤＤＴ化合物と、認識促進および抗精神病性作用の両方を達成するための指示書とを含む。ある変形では、抗精神病性作用は、例えば、統合失調症の陽性症状（例えば、妄想、幻覚、混乱した思考および興奮）のうちのいずれか１つまたは複数の精神病性症状の改善を含む。高用量のＤＤＴ化合物を含むキットは、１つまたは複数の前認識効果および１つまたは複数の抗精神病性作用を達成するために使用してもよい。したがって、一態様では、認識促進および抗精神病性作用を達成するために使用されるキットは、本明細書中に記載されている高用量のＤＤＴ化合物を含む。別の変形では、認識促進および抗精神病性作用を達成するために使用するキットは、本明細書中に詳述されているＤＤＴ化合物の高用量を含有する単位剤形を含む。さらなる変形では、認識促進および抗精神病性作用を達成するのに使用するキットは、低用量のＤＤＴ化合物と、抗精神病性の処置に適した第２の薬剤とを含む。また別の変形では、認識促進および抗精神病性作用を達成するために使用するキットは、ＤＤＴ化合物の高用量と、抗精神病処置に適した第２薬剤とを含む。一態様では、認識促進および抗精神病性作用を達成するために使用するキットは、本明細書中に詳述されている単位剤形中のＤＤＴ化合物を含む。
【０４２５】
処置の方法
本発明は、認知および／または精神病が関係している疾患または状態を処置する方法を提供する。本発明は、ＤＤＴ化合物を、それを必要とする対象に、薬学的有効量を投与することによって、認知障害および／または精神病性障害を処置する方法を提供する。一変形では、認知障害とは、本明細書で使用する場合、認知要素を含有する障害、例えば認知要素（例えば、ＣＩＡＳ）を含有する精神病性障害（例えば、統合失調症）などを含む、および意図する。一変形では、認知障害は、実行機能に影響を及ぼす障害である。一変形では、精神病性障害は、本明細書で使用する場合、精神病性要素を含有する障害、例えば精神病性要素（例えば、アルツハイマー病または認知症の精神病）を含有する認知障害（例えば、アルツハイマー病）などを含む、および意図する。一変形では、精神病性障害は、認知症に伴う精神病である。
【０４２６】
一態様では、本発明は、それを必要とする対象に、薬学的有効量でＤＤＴ化合物を投与することによって、認知を改善する方法を包含する。一変形では、認知を改善することは、認識機能障害に伴う１つまたは複数の症状を減少させることを含む。さらなる態様では、本発明は、（ｉ）認知を改善する、および（ｉｉ）それを必要とする対象における、精神病性障害に伴う症状を減少させる方法を提供する。また別の態様では、本発明は、認知を改善し、それを必要とする対象における精神病性障害に伴う症状を減少させない方法を包含する。またさらなる態様では、本発明は、認知を改善し、それを必要とする対象における精神病性障害に伴う症状をあまり減少させない方法を提供する。ある変形では、それを必要とする対象は、他の認識促進および／または抗精神病性の処置に不応の個体である。
【０４２７】
一態様では、本発明は、低用量または高用量のいずれかで、ＤＤＴ化合物を投与することによって、認知を改善し、および／または認識機能障害に伴う症状を減少させる方法を対象とする。一変形では、認知を改善することは、（ｉ）ＣＩＡＳの改善、例えば、記憶（例えば、短期記憶、作業記憶、社会的記憶）、注意、衝動性、言語の流暢さおよび実行機能のうちのいずれか１つまたは複数の改善、および／または（ｉｉ）統合失調症の陰性症状の改善、例えば、感情鈍麻、意欲消失、性快感消失症、アロギー、不安、自殺傾向、絶望、憂うつおよび気分の低下のうちのいずれか１つまたは複数の改善を含む。
【０４２８】
さらなる態様では、本発明は、ＤＤＴ化合物を高用量で投与することにより、（ｉ）認知を改善する（例えば、本明細書中に記述された通り）および／または認識機能障害に伴う症状を減少させること、および（ｉｉ）精神病性障害に伴う症状を減少させることの両方の方法を提供する。一変形では、精神病性障害に伴う症状を減少させることは、精神病性症状、例えば統合失調症の陽性症状（例えば、妄想、幻覚、混乱した思考および興奮）のうちのいずれか１つまたは複数の改善を含む。一変形では、本発明は、高用量のＤＤＴ化合物を投与することによって、統合失調症を処置する方法を対象とする。別の変形では、本発明は、高用量のＤＤＴ化合物を投与することによって、統合失調症の陽性症状のうちの１つまたは複数の症状を減少させる方法を提供する。さらなる変形では、本発明は、高用量のＤＤＴ化合物を投与することによって、統合失調症の１つまたは複数の陽性の症状および／または陰性症状のうちの１つまたは複数の症状を減少させる方法を包含する。また別の変形では、本発明は、高用量のＤＤＴ化合物を投与することによって、ＣＩＡＳの陽性症状のうちの１つまたは複数の症状および／またはＣＩＡＳの１つまたは複数の症状を減少させる方法を提供する。また別の変形では、本発明は、高用量のＤＤＴ化合物を投与することによって、統合失調症の、陽性症状のうちの１つまたは複数の症状、および／または陰性症状のうちの１つまたは複数の症状、および／または１つまたは複数の混乱症状を減少させる方法を提供する。
【０４２９】
別の態様において、本発明は、ＤＤＴ化合物を低用量で投与することによって、認知を改善し、および／または認識機能障害に伴う症状を減少させ、および精神病性障害に伴う症状を減少させない方法を対象とする。一変形では、認知を改善することは、（ｉ）ＣＩＡＳの改善、例えば、記憶（例えば、短期記憶、作業記憶、社会的記憶）、注意、衝動性、言語の流暢さおよび実行機能などのうちのいずれか１つまたは複数の改善、および／または（ｉｉ）統合失調症の陰性症状の改善、例えば感情鈍麻、意欲消失、性快感消失症、アロギー、不安、自殺傾向、絶望、うつ病および気分の低下のうちのいずれか１つまたは複数の改善を含む。
【０４３０】
また別の態様では、本発明は、ＤＤＴ化合物を低用量で投与することによって、認知を改善する、および／または、精神病性障害に伴う症状を有意に改善することなく認識機能障害に伴う症状を減少させる方法を包含する。
【０４３１】
薬物の製造方法
本発明のさらなる態様では、薬物の製造におけるＤＤＴ化合物およびその組成物の使用が提供される。特に、認知および／または精神病が関係している疾患または状態の処置における使用のための、薬物の製造が本明細書中に記載されている。さらに、ＤＤＴ化合物の医薬組成物もまた、認知および／または精神病が関係している疾患または状態の処置における使用のための、薬物の製造においての使用が意図されている。
【０４３２】
用量／処置を決定する方法
本発明は、それを必要とする個体において（ｉ）前認識効果のみを達成するため、または（ｉｉ）前認識効果および抗精神病性作用の両方を達成するためのいずれかのために、ＤＤＴ化合物の適切なまたは最適な用量を決定する方法をさらに包含する。一態様では、適切な用量は、Ｄ２占有率のパーセンテージを測定し、これに応じて、個体の用量を調整することにより決定する。一変形では、当技術分野で公知の方法、例えばＰＥＴで測定したＤ２占有率が６５％未満である場合、抗精神病性作用を達成するために用量を増加させる。別の変形では、Ｄ２占有率が６５％、６０％、５５％、および５０％未満のうちのいずれか１つである場合、抗精神病性作用を達成するために用量を増加させる。さらなる変形では、Ｄ２占有率が少なくとも６５％の場合、抗精神病性作用ではなく認識促進を達成するように用量を減少させる。また別の変形では、Ｄ２占有率が６５％、７０％、７５％、８０％および９０％のうちのいずれか１つを超える場合、認識促進を達成し、抗精神病性作用を達成しないよう、用量を減少させる。さらなる変形では、Ｄ２占有率が６５％を超える場合、認識促進を達成し、抗精神病性作用を有意に達成しないよう、用量を減少させる。少なくとも６５％のＤ２占有率、または６５％、７０％、７５％、８０％および９０％のうちのいずれか１つを超えるＤ２占有率が１つ示唆することは、精神病性障害に伴う１つまたは複数の症状の数または重症度の減少である。
【０４３３】
別の態様において、適切な用量は、個体の認識促進および／または抗精神病性作用を評価し、これに応じて、個々の用量を調整することにより決定する。例えば一変形では、当技術分野で公知の適切な試験および／または評価尺度でそのように評価され得るように、個体において、第１用量が抗精神病性作用を誘発していないと判定された場合、第２用量レベルで抗精神病性作用を達成するために、個体の用量を第１用量からより高い第２用量へと増加させる。別の変形では、第１用量からより低い第２用量へと用量を減少させ、この第２用量は依然として、抗精神病性作用を達成し、しかも第１用量と比較して、副作用を減少させる。副作用は、当技術分野で公知の適切な試験および／または評価尺度により測定することができる。別の変形では、第１用量からより低い第２用量へ用量を減少させることによって、認識促進を達成し、抗精神病性作用は達成しない。別の変形では、用量を、第１用量からより低い第２用量へと減少させることによって、認識促進を達成し、抗精神病性作用を達成せず、この用量で誘発される副作用の数または量は第１用量よりも少ない。したがって、また別の変形では、用量は最小限の用量まで減少させ、適切な試験および／または評価尺度により測定した場合、依然として前認識効果を達成し、しかも副作用を減少させる。
【０４３４】
一態様では、上に記述の通り、ある期間、例えば１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月またはそれ以上（例えば、個体の処置の全期間にわたって）の間、個体の処置を監視することによって、個体の用量レベルを必要に応じて調整する。よって、本明細書中に詳述されている個別化された処置は、処置パラメータを測定し、これに応じて用量を調整することによって、処置に対する個体の初期反応および継続した反応に従い最適な用量を達成する方法を提供する。
【０４３５】
一般的合成法
本発明の化合物は、以下に一般的に、本明細書中これ以降に実施例でより具体的に記載された、いくつかの方法で調製することができる。以下の方法の記載において、表されている式に使用されている記号は、特に指定しない限り、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）またはこれらの変形と関連して、上に記載の基を表すものと理解されるべきである。
【０４３６】
化合物のある特定の鏡像異性体を得ることが望まれる場合、これは、鏡像異性体を分離または分解するための任意の適切な従来の手順を用いて、鏡像異性体の対応する混合物から得ることができる。したがって、例えば、ジアステレオ異性体誘導体は、鏡像異性体、例えばラセミ体、および適切なキラル化合物などの混合物の反応により生成することができる。次いでジアステレオマーは、任意の便利な手段、例えば結晶化などにより分離し、所望の鏡像異性体を回収することができる。別の分割方法では、ラセミ体は、キラルな高速液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。あるいは、必要に応じて、ある特定の鏡像異性体は、記述した方法の１つにおける適切なキラルな中間体を用いて、得ることができる。
【０４３７】
クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離手順を、化合物のある特定の異性体を得る、さもなければ、反応の生成物を精製することを所望する場合には、中間体または最終生成物に使用することができる。
【０４３８】
本明細書中以下の略語を用いる：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ．）、秒（ｓｅｃ．）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ）、正常（Ｎ）、水性（ａｑ．）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、室温（ＲＴ）、保持因子（Ｒｆ）。
【０４３９】
本発明の化合物の合成に使用したカルボリン中間体を合成する方法を一般的方法１として示す。Ｒ４およびＲ１などの識別子は、以下の方法に示されているが、他で異なる識別子または変形が使用されていても、これらの部分は、本明細書中に詳述されている化合物に適用されることが理解されよう（例えば、化合物は、２つ以上のＲ４を含み得ることが理解されよう）。
【０４４０】
一般的方法１
【０４４１】
【化１０４】
2014133759.tif 000132
化合物Ａ（１当量）および化合物Ｂ（０．７６〜１．４当量）を、適切な溶媒、例えばＥｔＯＨ中で混合し、８０℃で１６時間（一晩）の間加熱し、この後溶媒を真空中で除去する。例えば飽和したＮａＨＣＯ３水溶液を用いて残っている残留物を塩基性化する。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、例えば、シリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）で、適切な溶媒勾配、例えばＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配またはＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配のいずれかを用いて精製した。
【０４４２】
一般的方法１により調製した代表的カルボリン化合物を表１に示す。
【０４４３】
【表１−１】
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【０４４４】
【表１−２】
2014133759.tif 000134
本発明の化合物の合成に使用したエポキシド中間体を合成する方法を一般的方法２として示す。例えばＲ９およびＲなどの識別子が以下の方法で示されているが、他で異なる識別子または変形が使用されていても、これらの部分は、本明細書中に詳述されている化合物に適用されることが理解されよう。示されている特定の物質への変更が意図されていること、例えば、化合物Ｌは、ピリジルなどのヘテロアリール基とすることができることもまた理解されよう。
【０４４５】
一般的方法２
【０４４６】
【化１０５】
2014133759.tif 000135
ＤＭＳＯを、油（１〜１．８当量）中のＮａＨ６０％分散液に加え、１時間６５℃に加熱する。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を６５℃の溶液に加え、加熱をもう１０分間継続する。次いで反応混合物を０℃に冷却し、トリメチルスルホニウムアイオダイド（１〜１．２当量）を加える。この反応混合物をもう１０分間撹拌し、この後、適切なアルデヒド／ケトン（１当量）をＴＨＦ中溶液として加える。この反応混合物を、反応が完了するまで、室温でさらに撹拌する（ＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視）。次いで反応混合物を氷水に注ぎ、生成物を有機溶媒中（エーテルまたはＥｔＯＡｃ）に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、２５℃で濃縮することによって、生成物を得る。
【０４４７】
一般的方法２に従い調製した代表的オキシラン化合物を表２に示す。
【０４４８】
【表２−１】
2014133759.tif 000136
【０４４９】
【表２−２】
2014133759.tif 000137
カルボリンを用いて、エポキシド開環によりアルコール中間体を合成する一般的方法を、一般的方法３として示す。Ｒ２、Ｒ３などの識別子が以下の方法で示されているが、他で異なる識別子または変形が使用されていても、これらの部分は、本明細書中に詳述されている化合物に適用されることを理解されたい。例えば、以下の方法における化合物Ｃには、置換基識別子Ｒ２が挙げられているが、化合物Ｃは、識別子Ｒ４を利用している一般の方法１から得られるものと同じでることを理解されたい。示されている特定の物質への変更が意図されている、例えば、化合物Ｌは、ピリジルなどのヘテロアリール基とすることができることもまた理解されたい。
【０４５０】
一般的方法３
【０４５１】
【化１０６】
2014133759.tif 000138
化合物Ｃ（１当量）、化合物Ｌ（２〜７．５当量）およびＮａＨ（１〜３当量）を、ＤＭＦ中で、１２０℃で１６時間加熱する。含有物をＭｅＯＨでクエンチし、乾燥蒸発させる。生成した粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）で、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配を用いて精製し、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：１０％Ｂから８０％Ｂ、３０分間、注入体積５ｍＬ）を用いて精製する。
【０４５２】
一般的方法３で調製した代表的ピリド［４，３ｂ］インド−５−イルアルコール化合物を表３に示す。
【０４５３】
【表３−１】
2014133759.tif 000139
【０４５４】
【表３−２】
2014133759.tif 000140
【０４５５】
【表３−３】
2014133759.tif 000141
【０４５６】
【表３−４】
2014133759.tif 000142
【０４５７】
【表３−５】
2014133759.tif 000143
【０４５８】
【表３−６】
2014133759.tif 000144
【０４５９】
【表３−７】
2014133759.tif 000145
【０４６０】
【表３−８】
2014133759.tif 000146
【０４６１】
【表３−９】
2014133759.tif 000147
【０４６２】
【表３−１０】
2014133759.tif 000148
【０４６３】
【表３−１１】
2014133759.tif 000149
アルコール中間体の脱水によりある化合物を合成する方法を一般的方法４として示す。Ｒ２、Ｒ３などの識別子が以下の方法で示されているが、他で異なる識別子または変形が使用されていても、これらの部分は、本明細書中に詳述されている化合物に適用されることを理解されたい。示されている特定の物質への変更が意図されていることも理解されたい。
【０４６４】
一般的方法４
【０４６５】
【化１０７】
2014133759.tif 000150
インドール−５−イルアルコール誘導体（１当量）を、反応が完了するまで２５％硫酸と共に還流させる。次いでこの反応混合物を５℃に冷却し、ＫＯＨでｐＨ９〜１０に塩基性化する。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、抽出物を１０ｍＬの水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、粗生成物を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーおよび／またはＨＰＬＣで精製する。
【０４６６】
本明細書中に詳述されているある化合物を一般的方法５に従い合成する。
【０４６７】
一般的方法５
【０４６８】
【化１０８】
2014133759.tif 000151
適切な２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１当量）のＮ−メチル−２−ピロリドン中溶液をＫＯＨ（７当量）に加える。この反応混合物を室温で２０分間撹拌する。適切な２−ブロモエタノン（１当量）のＮ−メチル−２−ピロリドン中溶液を滴加し、撹拌をさらに２〜４時間継続する。この反応物をＬＣＭＳおよびＴＬＣで監視する。反応混合物を、水を添加することにより希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０４６９】
適切な２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をトルエン中に溶解し、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を一晩１００℃で加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０４７０】
本明細書中に記載されている一般的方法に従い調製した代表的な化合物を表４に示す。この方法で得た異性体化合物を表５に示す。
【０４７１】
【表４−１】
2014133759.tif 000152
【０４７２】
【表４−２】
2014133759.tif 000153
【０４７３】
【表４−３】
2014133759.tif 000154
【０４７４】
【表４−４】
2014133759.tif 000155
【０４７５】
【表４−５】
2014133759.tif 000156
【０４７６】
【表４−６】
2014133759.tif 000157
【０４７７】
【表４−７】
2014133759.tif 000158
【０４７８】
【表４−８】
2014133759.tif 000159
【０４７９】
【表４−９】
2014133759.tif 000160
【０４８０】
【表４−１０】
2014133759.tif 000161
【０４８１】
【表４−１１】
2014133759.tif 000162
【０４８２】
【表４−１２】
2014133759.tif 000163
【０４８３】
【表４−１３】
2014133759.tif 000164
【０４８４】
【表４−１４】
2014133759.tif 000165
【０４８５】
【表４−１５】
2014133759.tif 000166
【０４８６】
【表４−１６】
2014133759.tif 000167
【０４８７】
【表４−１７】
2014133759.tif 000168
【０４８８】
【表４−１８】
2014133759.tif 000169
【０４８９】
【表４−１９】
2014133759.tif 000170
【０４９０】
【表４−２０】
2014133759.tif 000171
【０４９１】
【表４−２１】
2014133759.tif 000172
【０４９２】
【表４−２２】
2014133759.tif 000173
【０４９３】
【表４−２３】
2014133759.tif 000174
【０４９４】
【表４−２４】
2014133759.tif 000175
【０４９５】
【表４−２５】
2014133759.tif 000176
【０４９６】
【表４−２６】
2014133759.tif 000177
【０４９７】
【表４−２７】
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【０４９８】
【表４−２８】
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【０４９９】
【表４−２９】
2014133759.tif 000180
【０５００】
【表４−３０】
2014133759.tif 000181
【０５０１】
【表４−３１】
2014133759.tif 000182
【０５０２】
【表４−３２】
2014133759.tif 000183
【０５０３】
【表４−３３】
2014133759.tif 000184
【０５０４】
【表４−３４】
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【０５０５】
【表４−３５】
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【０５０６】
【表４−３６】
2014133759.tif 000187
【０５０７】
【表４−３７】
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表４のある化合物は（Ｚ）および（Ｅ）の両形態として明確に列挙されているが（例えば、化合物８３は（Ｅ）形態であり、化合物３９７は（Ｚ）形態である）、表４の化合物のすべての形態が意図されていることを理解されたい。したがって、単一形態としてのみ列挙されている表４の化合物については、すべての他の形態も本発明に包含され、各およびすべての立体化学の形態が具体的および個々に列挙されているかのように、同じように本明細書中で提供されることを理解されたい。特に、化合物の（Ｚ）形態のみが表４に列挙されている場合、そのような化合物の（Ｅ）形態もまた、この（Ｅ）形態が具体的および個々に表４に列挙されているかのように、本明細書中に同じように提供されている。同様に、単に化合物の（Ｅ）形態のみが表４に列挙されている場合、そのような化合物の（Ｚ）形態もまた、この（Ｚ）形態が具体的および個々に表４に列挙されているかのように、本明細書中に同じように提供されている。
【０５０８】
【表５−１】
2014133759.tif 000189
【０５０９】
【表５−２】
2014133759.tif 000190
【０５１０】
【表５−３】
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【０５１１】
【表５−４】
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【０５１２】
【表５−５】
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【０５１３】
【表５−６】
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【０５１４】
【表５−７】
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式（ＩＩ）の化合物を以下に示す反応スキームにより調製することができる。以下に示す代表的実施例は、表６で示唆された方法で調製することができる。
【０５１５】
【表６−１】
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【０５１６】
【表６−２】
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スキームＡ
【０５１７】
【化１０９】
2014133759.tif 000198
一般的方法６．スキームＡを用いた一般的合成方法
ステップ１：カルボリンの合成
スキームＡのカルボリンは、標準的条件下での、適切に置換されたフェニルヒドラジンと、１−メチル−４−ピペリドンの反応により得ることができる。通常は、１−メチル−４−ピペリドン（１当量）および適切に置換されたアリールヒドラジン塩酸塩（１当量）を１，４−ジオキサン中の７％硫酸混合物の中で、一晩窒素下で還流させる。混合物を氷上に注ぎ、５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化する。生成した沈殿物を濾過し、水でよく洗浄し、空気中で乾燥することによって、置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体を得る。
【０５１８】
ステップ２：１−シクロアルケニル−４−ハロベンゼンの合成
スキームＡの化合物ＩからＩＶは、例えば、Ｂａｒｂｅｒｏら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、（１９９２年）、第３３巻（３９）：５８４１〜４２頁に記載の方法により得ることができる。
【０５１９】
ステップ３：１−シクロアルケニル−４−ハロベンゼンとカルボリンの反応物
通常、適切に置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１当量）、１−シクロアルケニル−４−ハロベンゼン（３当量）およびＫＯＨ（７当量）のＮＭＰ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中混合物を撹拌し、１００℃で３時間加熱する。反応混合物を室温で冷却し、氷および飽和水性ＮａＣｌを添加することによって希釈する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、生成物を得る。
【０５２０】
スキームＡに示したケースのそれぞれにおいて、最終化合物は、以下に図示する異性体の混合物である。スキームＡで示唆されている経路は、化学的に純粋な化合物へのアクセスを提供する一方、必要な場合、異性体の分離は、独自の異性体の合成を完了するために行わなければならない二次的ステップである。
【０５２１】
【化１１０】
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スキームＡにおける中間体ＩからＩＶの合成
これだけに限らないが、フェニル環上のｐ−フルオロ基なしでの中間体ＩＶなどの分子の合成を記載している、Ｂａｒｂｅｒｏら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９２年）、第３３巻（３９）：５８４１〜４２頁に記載されているものと同様の方法を用いて、中間体ＩからＩＶが合成されることが予想される。
【０５２２】
スキームＢ
【０５２３】
【化１１１】
2014133759.tif 000200
一般的方法７．スキームＢを用いた一般的合成方法
ステップ１：カルボリンの合成
スキームＢのカルボリンは、標準的条件下での、適切に置換されたフェニルヒドラジンと１−メチル−４−ピペリドンとの反応により得ることができる。通常、１−メチル−４−ピペリドン（１当量）および適切に置換されたアリールヒドラジン塩酸塩（１当量）を、１，４−ジオキサン中の７％硫酸混合物中で、一晩窒素下で還流させる。この混合物を氷上に注ぎ、５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化する。生成した沈殿物を濾過し、水でよく洗浄し、空気中で乾燥させることによって、置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体を得る。
【０５２４】
ステップ２：１−（４−ハロフェニル）−５−オキサビシクロ［ｍ．ｎ．０］アルカンの合成
スキームＢの化合物ＶからＶＩＩＩは、例えば、Ｙｕ  ＆  Ｃｏｒｅｙ、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００２年）、第４巻（１６）：２７２７〜３０頁で概要が述べられている方法により得ることができる。
【０５２５】
ステップ３：１−（４−ハロフェニル）−５−オキサビシクロ［ｍ．ｎ．０］アルカンのカルボリンでの合成
通常、適切に置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解する。この溶液に、水素化ナトリウム（２．２当量）を、室温で少しずつ加え、１０分間撹拌する。ＤＭＦ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切な１−（４−ハロフェニル）−５−オキサビシクロ［ｍ．ｎ．０］アルカン（２当量）を１０分間滴加し、一晩室温で撹拌する。この反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、乾燥濃縮させる。水を残留物に加え、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させることによって、生成物を得る。
【０５２６】
ステップ４：脱水ステップ：
通常は、適切に置換された２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）エタノール（１当量）を２５％水性の硫酸中に取り、９０℃で３時間撹拌する。反応混合物を冷却し、ＫＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させることによって、生成物を得る。
【０５２７】
スキームＢにおける中間体ＶからＶＩＩＩの合成
フェニル環上のｐ−フルオロ基なしでの中間体ＶＩＩなどの分子の合成を記載している、Ｙｕ  ＆  Ｃｏｒｅｙ、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ、（２００２年）、第４巻（１６）：２７２７〜３０頁に記載されているものと同様の方法を用いて、中間体ＶからＶＩＩＩが合成されることが予想される。
【０５２８】
表されている化合物は、たとえ塩が表されていなくとも、塩として調製され、当技術分野の当業者であればよく理解しているように、本発明は、本明細書に表されている化合物のすべての塩および溶媒和物、ならびに化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含することを理解されたい。
【０５２９】
代表的な化合物をスキームＣで示されている通りに調製した。
【０５３０】
スキームＣ
【０５３１】
【化１１２】
2014133759.tif 000201
一般的方法８．スキームＣを用いた一般的合成方法
ステップ１：カルボリン１の合成
硫酸（３．５ｍＬ）を、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１当量）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に加え、室温で５分間撹拌する。Ｎ−メチル−４−ピペリドン（１当量）を加え、混合物を８０℃で２時間の間加熱する。反応完了後（ＴＬＣで解析）、反応混合物を減圧下で約２０ｍＬに濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液を用いて、ｐＨ１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、所望の化合物を得る。
【０５３２】
ステップ２：４−シクロヘキセニルピリジンの合成
化合物ＩＸは、Ｂａｒｂｅｒｏら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９２年）、第３３巻（３９）：５８４１〜４２頁で概要が述べられている方法で得ることができる。
【０５３３】
ステップ３：カルボリンＣＩと３−シクロヘキセニルピリジンの反応
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１．０ｍＬ）中溶液に、粉末化したＫＯＨ（０．１４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌する。３−シクロヘキセニルピリジン（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃でさらに４時間撹拌する。反応完了後（ＴＬＣで解析）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、生成物を得る。
【０５３４】
本明細書中に詳述されているある化合物を、一般的方法９に従い合成する。
【０５３５】
一般的方法９．
スキームＤ
【０５３６】
【化１１３】
2014133759.tif 000202
ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物、例えば表１に列挙されたものを、実施例２９３および２９４に記載のものと同様の条件下で、適切に置換されたビニルブロミドとカップリングすることによって、スキームＤに示した５−ビニル−ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物を得る。
【０５３７】
一般的方法１０
スキームＥ
【０５３８】
【化１１４】
2014133759.tif 000203
スキームＥに示した型のアルキンは、銅／フェナントロリンカップリング剤を用いて、実施例４７５〜４９８に記載の通り、表１の型のカルボリンを、適切に置換されたフェニル−アセチレンと、または、同様のアセチレン結合している芳香族化合物とカップリングすることによって、またはカルボリンを塩基で処理し、続いてハロエチニル−ベンゼンを添加することによって、調製することができる。あるいは、フッ化アルケン生成物は、実施例３５３または３７９に記載の通り、フッ化物イオンの存在下、ハロ芳香族とのパラジウム−媒介されたカップリングによって、中間体アルキン化合物から合成することができる。
【０５３９】
上で詳述された方法は、当業者には公知の通り適応することによって、本明細書中に詳述されている化合物を生成することができる。一般的方法のそれぞれの具体例を以下の実施例に提供する。
【０５４０】
以下の実施例は、本発明を制限するためでなく、説明するために提供されている。
【０５４１】
本明細書中に開示されるすべての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【実施例】
【０５４２】
（実施例１）
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１）の調製
硫酸（３．５ｍＬ）をジオキサン（５０ｍＬ）中の４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、５分間室温で撹拌した。Ｎ−メチルピペリドン（０．７６〜１．４当量）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で測定して反応完了後、反応混合物を減圧下でほぼ２０ｍＬまで濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０まで塩基性化した。反応生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、生成物（１．３ｇ）を茶色の固体として得た。
【０５４３】
【化１１５】
2014133759.tif 000204
（実施例１Ａ）
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３０ｇ、１６７．５９ｍｍｏｌ）をジオキサン（３００ｍＬ）に溶解させ、１−メチル−４−ピペリドン（２８ｍＬ、２３４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。硫酸（１４．４ｍＬ）を滴下し、混合物を８０℃で３時間加熱した。反応完了後（ＴＬＣで監視）、ジオキサン層をデカントし、残渣を１０％ＫＯＨ水溶液で塩基性化した。得られた固体を濾過し、水（２Ｌ）および最後にヘキサン（５００ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空下において室温で乾燥した。収量：明るい茶色の固体として３０ｇ。
【０５４４】
（実施例２）
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３）の調製
硫酸（２ｍＬ）をジオキサン（６０ｍＬ）中のｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、５分間室温で撹拌した。Ｎ−メチルピペリドン（５．０３ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。ＴＬＣで測定して反応完了後、反応混合物を減圧下でほぼ２０ｍＬまで濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０まで塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、所望の化合物を茶色の固体（４．０ｇ、収率５２％）として得た。
【０５４５】
【化１１６】
2014133759.tif 000205
（実施例２Ａ）
水（２６．２５ｋｇ）を５０Ｌガラス製円筒型ジャケット付反応器に装入し、次いでｐ−トリルヒドラジンＨＣｌ７（１．７５ｋｇ）を装入した。室温で１５分間撹拌後溶解させ、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（１．５６ｋｇ）を４分間かけて加えた。バッチを４５〜５５℃の範囲に加熱し、濃ＨＣｌを５０分間かけて加えた（３７％、３．９７ｋｇ）。溶液を１７時間保持し、その後試料を取り、その時点でＨＰＬＣ  ＩＰＣは０．０７Ａ％のｐ−トリルヒドラジンが残留していることを示した。反応を３０〜４５℃まで冷却し、ほぼ４．５Ｌの６．２５Ｎ  ＮａＯＨを加えて、溶液をｐＨ３．２にした。このｐＨで生じたわずかな析出は添加停止後に再溶解しなかった。ＭＴＢＥ（１．９４ｋｇ）を加え、最終ｐＨを１２．４にするまでほぼ４Ｌの６．２５Ｎ  ＮａＯＨをさらに加えると析出は続いた。懸濁液を３０分間３０〜４５℃で撹拌させ、１．５時間にわたって５〜１５℃の範囲まで冷却した。バッチを３０分間保持し、次いで急速濾過した。ケーキを水（８．７５ｋｇ）および冷ＭＴＢＥ（３．８９ｋｇ）で洗浄し、フィルター上で１時間条件付けし、その後乾燥トレイに移した。バッチを減圧下において７０℃で６８時間乾燥して、水のレベルを＜１．０％まで減少させた。カルボリン遊離塩基（１．９９ｋｇ）を収率９０％（ＨＰＬＣにより＞９９．９Ａ％）で単離した。
【０５４６】
【化１１７】
2014133759.tif 000206
（実施例３）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物５）の調製
フェニルヒドラジン塩酸塩（１当量）および１−メチルピペリジン−４−オン塩酸塩（０．７６〜１．４当量）をＥｔＯＨに溶解させ、８０〜９０℃で終夜撹拌する。反応をＴＬＣで監視する。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発乾固する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得る。
【０５４７】
（実施例３Ａ）
フェニルヒドラジン塩酸塩（５ｇ、３４．５７ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−４−オン塩酸塩（４．５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、８０〜９０℃で終夜撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、３．０ｇの２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０５４８】
【化１１８】
2014133759.tif 000207
（実施例４）
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物７）の調製
ＥｔＯＨ中のフェニルヒドラジン塩酸塩（１当量）の溶液に１−エチルピペリジン−４−オン塩酸塩（０．７６〜１．４当量）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱する。例えば、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）で監視して反応完了後、反応混合物を濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得る。
【０５４９】
（実施例４Ａ）
エタノール中のフェニルヒドラジン塩酸塩（１当量）の溶液に１−エチルピペリジン−４−オン塩酸塩（１当量）を加え、８０℃で１６時間加熱した。反応完了後（ＬＣＭＳで監視して）、反応混合物を真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０５５０】
【化１１９】
2014133759.tif 000208
（実施例５）
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物９）の調製
ＥｔＯＨ中のｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１当量）の溶液に１−エチルピペリジン−４−オン塩酸塩（０．７６〜１．４当量）を加え、内容物を８０℃で１６時間加熱する。ＬＣＭＳで監視して反応完了後、反応混合物を濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化する。反応生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−エチル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得る。
【０５５１】
（実施例５Ａ）
エタノール（１５０ｍＬ）中のｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（５．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に１−エチルピペリジン−４−オン塩酸塩（４．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間加熱した。反応完了後（ＬＣＭＳで監視して）、反応混合物を濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、４．８ｇ（収率７１．０％）の２−エチル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０５５２】
【化１２０】
2014133759.tif 000209
（実施例６）
６，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１１）の調製
２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１当量）を１，４−ジオキサン（ｄｉｏｘａｎ）中の７％硫酸に溶解させる。Ｎ−メチルピペリジン−４−オン（０．７６〜１．４当量）を加え、内容物を室温で１５分間撹拌し、次いで８０℃で１４時間加熱する。ＬＣＭＳで監視して反応完了後、溶媒を真空除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、６，８−ジクロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得る。
【０５５３】
（実施例６Ａ）
２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の７％Ｈ２ＳＯ４に溶解させ、Ｎ−メチルピペリジン−４−オン（０．７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌し、８０℃で１４時間加熱した。反応完了後（ＬＣＭＳで監視して）、溶媒を真空除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、０．５８ｇの６，８−ジクロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０５５４】
（実施例７）
８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１３）の調製
４−クロロ−２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１当量）を１，４−ジオキサン中の７％硫酸に溶解させる。Ｎ−メチルピペリジン−４−オン（０．７６〜１．４当量）を加え、内容物を室温で１０分間撹拌する。次いで反応混合物を１００℃で６時間撹拌する。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視する。反応完了後、反応混合物を濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくりとクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、８−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得る。
【０５５５】
（実施例７Ａ）
４−クロロ−２−フルオロヒドラジン塩酸塩（３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の７％Ｈ２ＳＯ４に溶解させ、Ｎ−メチルピペリジン−４−オン（２．２８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応をＴＬＣ＆ＬＣＭＳで監視した。反応完了後、反応混合物を真空濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１．２ｇの８−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０５５６】
【化１２１】
2014133759.tif 000210
（実施例８）
８−エチル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１５）の調製
硫酸をジオキサン中の４−エチルフェニルヒドラジン塩酸塩（１当量）の溶液に加え、５分間室温で撹拌する。Ｎ−メチルピペリドン（０．７６〜１．４当量）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱する。ＴＬＣで監視して完了後、反応混合物を減圧濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、所望の化合物を得る。
【０５５７】
（実施例８Ａ）
硫酸（２ｍＬ）をジオキサン（３０ｍＬ）中の４−エチルフェニルヒドラジン塩酸塩（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、５分間室温で撹拌させた。Ｎ−メチルピペリドン（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。反応完了後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を約２０ｍＬまで減圧下で濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、所望の化合物を茶色の固体（０．３５ｇ、収率８２％）として得た。
【０５５８】
（実施例９）
８−イソプロピル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２）の調製
硫酸をジオキサン中の４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩（１当量）の溶液に加え、５分間室温で撹拌する。Ｎ−メチルピペリドン（０．７６〜１．４当量）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱する。ＴＬＣで監視して完了後、反応混合物を減圧濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、所望の化合物を得る。
【０５５９】
（実施例９Ａ）
硫酸（１４ｍＬ）をジオキサン（１８６ｍＬ）中の４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩（７．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、５分間室温で撹拌させた。Ｎ−メチルピペリドン（４．６ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応完了後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を約２０ｍＬまで減圧下で濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、所望の化合物を黄色の固体（７．０ｇ、収率８２％）として得た。
【０５６０】
【化１２２】
2014133759.tif 000211
（実施例１０）
８−クロロ−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物４）の調製
硫酸をジオキサン中の４−クロロ−３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１当量）の溶液に加え、５分間室温で撹拌する。Ｎ−メチルピペリドン（０．７６〜１．４当量）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱する。ＴＬＣで監視して完了後、反応混合物を減圧濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮して、混合物または位置異性体生成物を得る。この実施例のために、シリカゲルクロマトグラフィーにより、実施例１１で得た他の位置異性体（化合物６）から標題化合物を分離する。
【０５６１】
（実施例１０Ａ）
硫酸（１．０ｍＬ）をジオキサン（１５ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、５分間室温で撹拌させた。Ｎ−メチルピペリドン（０．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。反応完了後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を減圧濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮して、６（主）および７（副）の混合物を茶色の固体（０．１７ｇ、収率３３％）として得た。
【０５６２】
（実施例１１）
８−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物６）の調製
硫酸をジオキサン中の４−クロロ−３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１当量）の溶液に加え、５分間室温で撹拌する。Ｎ−メチルピペリドン（０．７６〜１．４当量）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱する。ＴＬＣで監視して完了後、反応混合物を減圧濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮して、混合物または位置異性体生成物を得る。この実施例のために、シリカゲルクロマトグラフィーにより、実施例１０で得た他の位置異性体（化合物４）から標題化合物を分離する。
【０５６３】
（実施例１１Ａ）
硫酸（１．０ｍＬ）をジオキサン（１５ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、５分間室温で撹拌させた。Ｎ−メチルピペリドン（０．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。反応完了後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を減圧濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧濃縮して、６（主）および７（副）の混合物を茶色の固体（０．１７ｇ、収率３３％）として得た。
【０５６４】
【化１２３】
2014133759.tif 000212
（実施例１２）
メチル２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドール−８−カルボキシレート（化合物８）の調製
メチル−４−ヒドラジニルベンゾエート塩酸塩（１当量）および１−メチルピペリジン−４−オンＨＣｌ（０．７６〜１．４当量）をＨＣｌ水溶液に溶解させ、１００℃で終夜加熱する（生成物をＬＣＭＳで検出）。反応混合物を濃縮し、メタノール性ＨＣｌ中で終夜還流する（９０℃）（生成物をＬＣＭＳおよびＴＬＣで検出）。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。粗生成物をＤＣＭおよびエーテルおよびヘキサン中で結晶化させる。
【０５６５】
（実施例１２Ａ）
メチル−４−ヒドラジニルベンゾエート塩酸塩（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−４−オン塩酸塩（７．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ水溶液に溶解させ、１００℃で終夜加熱した（生成物をＬＣＭＳで検出）。反応混合物を真空濃縮し、メタノール性ＨＣｌ中で終夜還流した（９０℃）（生成物をＬＣＭＳ＆ＴＬＣで検出）。反応混合物を真空濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、生成物を得た。生成物をＤＣＭおよびエーテルおよびヘキサン中で結晶化させた。収量５．１ｇ。
【０５６６】
【化１２４】
2014133759.tif 000213
（実施例１３）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１０）の調製
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（１当量）を１，４−ジオキサン中の７％硫酸に溶解させる。１−メチルピペリジン−４−オン塩酸塩（０．７６〜１．４当量）を加え、混合物を８０℃で６時間撹拌する。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視する。反応完了後、反応混合物を濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得る。
【０５６７】
（実施例１３Ａ）
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の７％Ｈ２ＳＯ４に溶解させ、１−メチルピペリジン−４−オン塩酸塩（０．６５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間撹拌した。反応をＴＬＣ＆ＬＣＭＳで監視した。反応完了後、反応混合物を真空濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、０．９ｇの２−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０５６８】
【化１２５】
2014133759.tif 000214
（実施例１４）
２，３，４，５−テトラヒドロ−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１２）の調製
Ｏ−トリルヒドラジン塩酸塩（１当量）をＥｔＯＨに溶解させる。１−メチルピペリジン−４−オン塩酸塩（０．７６〜１．４当量）およびエタノール性ＨＣｌを加え（ｐＨ酸性）、内容物を８０℃で５時間撹拌する。反応をＴＬＣで監視する。反応完了後、反応混合物を濃縮する。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させて、２，６−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得る。
【０５６９】
（実施例１４Ａ）
Ｏ−トリルヒドラジン塩酸塩（３．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１−メチルピペリジン−４−オン塩酸塩（２．８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびエタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え（ｐＨ酸性）、８０℃で５時間撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。反応完了後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させて、２．５ｇの２，６−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０５７０】
【化１２６】
2014133759.tif 000215
（実施例１５）
８−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１４）の調製
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１当量）を１，４−ジオキサン中の７％硫酸に溶解させる。１−メチルピペリジン−４−オン塩酸塩（０．７６〜１．４当量）を加え、内容物を８０℃で３時間撹拌する。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視する。反応完了後、反応混合物を濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得る。
【０５７１】
（実施例１５Ａ）
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の７％Ｈ２ＳＯ４に溶解させ、１−メチルピペリジン−４−１塩酸塩（０．７４２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣ＆ＬＣＭＳで監視した。反応完了後、反応混合物を真空濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール−ＤＣＭ）で精製して、０．５１ｇの８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを得た。
【０５７２】
【化１２７】
2014133759.tif 000216
（実施例１６）
２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１６）の調製
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の化合物４−ヨードフェニルヒドラジン（１当量）の溶液に濃硫酸を加え、次いで室温で１−メチル−４−ピペリドン（１当量）を滴下する。反応混合物を７０℃で９０分間加熱し、蒸発させ、水で希釈し、４０ｍＬの１５％ＫＯＨ水溶液でｐＨを１２に調整する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させる。粗生成物をＥｔＯＡｃ中０〜５％の勾配のＭｅＯＨを使用する２３０〜４００シリカゲルでカラム精製する。注１：反応温度は７０℃にするべきである。より高い温度は結果として脱ヨードカルボリンとなる。
【０５７３】
（実施例１６Ａ）
室温でジオキサン（３０ｍＬ）中の４−ヨードフェニルヒドラジン塩酸塩（２．０ｇ、０．００７４ｍｏｌ）の懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４（０．７ｍＬ、０．０１７１ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を５分間撹拌した。これにＮ−メチル−４−ピペリドン（０．８３８ｇ、０．００７４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、７０℃で９０分間加熱した。反応をＴＬＣで監視した。溶媒を蒸発させ、１０％ＫＯＨ溶液でｐＨを９〜１０に調整した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、生成物を溶媒系（０〜１０％、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）中カラムクロマトグラフィーで精製した（１００〜２００メッシュシリカ）。１．８ｇの茶色の固体を得た。
【０５７４】
【化１２８】
2014133759.tif 000217
（実施例１７）
８−クロロ−２−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１７）の調製
硫酸をジオキサン中の４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１当量）の溶液に加え、５分間室温で撹拌する。Ｎ−シクロプロピルピペリドン（１当量）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱する。ＴＬＣで監視して完了後、反応混合物を減圧濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０まで塩基性化する。反応生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、所望の化合物を得る。
【０５７５】
（実施例１７Ａ）
硫酸（３．５ｍＬ）をジオキサン（５０ｍＬ）中の４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１当量）の溶液に加え、５分間室温で撹拌させた。Ｎ−シクロプロピルピペリドン（１当量）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応完了後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を約２０ｍＬまで減圧下で濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、所望の化合物を茶色の固体（１．３ｇ、収率５３％）として得た。
【０５７６】
（実施例１８）
８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物１８）の調製
硫酸をジオキサン中の４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１当量）の溶液に加え、５分間室温で撹拌する。Ｎ−メチルピペリドン（０．７６〜１．４当量）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱する。ＴＬＣで監視して完了後、反応混合物を減圧濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０まで塩基性化する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、所望の化合物を得る。
【０５７７】
（実施例１８Ａ）
硫酸（３．５ｍＬ）をジオキサン（５０ｍＬ）中の４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、５分間室温で撹拌させた。Ｎ−メチルピペリドン（１．３８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を約２０ｍＬまで減圧下で濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０まで塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、所望の化合物を茶色の固体（１．３ｇ、５３％収率）として得た。
【０５７８】
【化１２９】
2014133759.tif 000218
（実施例１９）
２−メチル−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（化合物１９）の調製
ＤＭＳＯを油（１〜１．８当量）中のＮａＨ６０％分散液に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で混合物に加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌する。ＴＨＦ中の６−メチルニコチンアルデヒド（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳで監視する。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物２−メチル−５−（オキシラン−２−イル）ピリジンを得る。
【０５７９】
（実施例１９Ａ）
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）を油（０．３１４ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．３当量）中のＮａＨ６０％分散液に加え、それを６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、１０分間撹拌し、ＴＨＦ中の６−メチルニコチンアルデヒド（０．７２０ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物２−メチル−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１．１ｇ）を得た。
【０５８０】
（実施例２０）
２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（化合物２１）の調製
ＤＭＳＯ中のヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）の溶液に油（１〜１．８当量）中の水素化ナトリウム５０％〜５５％分散液を少しずつ５分間かけて加え、１時間室温で撹拌する。ＤＭＳＯ中の１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を反応混合物に２０分間かけて滴下し、室温で４時間撹拌する。反応をＴＬＣで監視し、完了したら、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。
【０５８１】
（実施例２０Ａ）
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（３．５ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に油（０．９７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）中の水素化ナトリウム５０％〜５５％分散液を少しずつ５分間かけて加え、１時間室温で撹拌した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）エタノン（２ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を反応混合物に２０分間かけて滴下した。それを室温で４時間撹拌した。ＴＬＣをチェックし、反応混合物を１００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１５０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。収量：２．２ｇの茶色の油。
【０５８２】
【化１３０】
2014133759.tif 000219
（実施例２１）
２−ｐ−トリルオキシラン（化合物２３）の調製
ＤＭＳＯ中のヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）の溶液に油（１〜１．８当量）中の水素化ナトリウム６０％分散液を少しずつ５分間かけて加え、１時間室温で撹拌する。ＤＭＳＯ中の４−メチルベンズアルデヒド（１当量）の溶液を反応混合物に２０分間かけて滴下し、室温で４時間撹拌する。反応をＴＬＣで監視し、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、２−ｐ−トリルオキシランを粗生成物として得る。
【０５８３】
（実施例２１Ａ）
ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（１０．２８ｇ、５０．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に油（２．８２ｇ、７０．５ｍｍｏｌ、１．７当量）中の水素化ナトリウム６０％分散液を少しずつ５分間かけて加え、１時間室温で撹拌した。ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の４−メチルベンズアルデヒド（５．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を反応混合物に２０分間かけて滴下した。それを室温で４時間撹拌した。ＴＬＣをチェックし、反応混合物を１５０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、５．２ｇの２−ｐ−トリルオキシランを生成物として得た。
【０５８４】
【化１３１】
2014133759.tif 000220
（実施例２２）
３−（オキシラン−２−イル）ピリジン（化合物２５）の調製
油（１〜１．８当量）中の水素化ナトリウム５０％分散液をＤＭＳＯに溶解させ、６５℃で１時間加熱する。ＴＨＦを同温で混合物に加え、１０分間加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）、次いでニコチンアルデヒド（１当量）を加え、内容物を室温で１時間撹拌する。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視する。反応完了後、反応混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させて、粗生成物（３−（オキシラン−２−イル）ピリジン）を得る。
【０５８５】
（実施例２２Ａ）
油（１．６４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、１．８当量）中の水素化ナトリウム５０％分散液をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に溶解させ、６５℃で１時間加熱した。ＴＨＦ（３６ｍＬ）を同温で加え、１０分間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ヨウ化トリメチルスルホニウム（３．８１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１当量）、次いでニコチンアルデヒド（２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応完了後、反応混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させて、１ｇの生成物（３−（オキシラン−２−イル）ピリジン）を得た。
【０５８６】
【化１３２】
2014133759.tif 000221
（実施例２３）
２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（化合物２７）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応の完了を監視する。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０５８７】
（実施例２３Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０５８８】
（実施例２４）
２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルオキシラン（化合物２９）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌する。その後ＴＨＦ中の１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０５８９】
（実施例２４Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０５９０】
【化１３３】
2014133759.tif 000222
（実施例２５）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（化合物３１）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌する。その後ＴＨＦ中の１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０５９１】
（実施例２５Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０５９２】
【化１３４】
2014133759.tif 000223
（実施例２６）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルオキシラン（化合物３３）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌する。その後ＴＨＦ中の１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０５９３】
（実施例２６Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０５９４】
【化１３５】
2014133759.tif 000224
（実施例２７）
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（化合物３５）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌する。その後ＴＨＦ中の１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０５９５】
（実施例２７Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０５９６】
【化１３６】
2014133759.tif 000225
（実施例２８）
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（化合物３７）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０５９７】
（実施例２８Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０５９８】
（実施例２９）
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルオキシラン（化合物３９）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌する。その後ＴＨＦ中の１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０５９９】
（実施例２９Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０６００】
【化１３７】
2014133759.tif 000226
（実施例３０）
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）オキシラン（化合物４１）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０６０１】
（実施例３０Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０６０２】
（実施例３１）
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（化合物２０）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０６０３】
（実施例３１Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０６０４】
（実施例３２）
２−（４−クロロフェニル）−２−メチルオキシラン（化合物２２）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、内容物を１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（４−クロロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視した。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得た。
【０６０５】
【化１３８】
2014133759.tif 000227
（実施例３３）
２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチルオキシラン（化合物２４）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０６０６】
（実施例３３Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリエチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、生成物を得た。
【０６０７】
（実施例３４）
２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルオキシラン（化合物２６）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌する。その後ＴＨＦ中の１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０６０８】
（実施例３３Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、生成物を得た。
【０６０９】
【化１３９】
2014133759.tif 000228
（実施例３５）
２−（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（化合物２８）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０６１０】
（実施例３５Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０６１１】
（実施例３６）
２−（トリフルオロメチル）−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（化合物３０）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の５−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０６１２】
（実施例３６Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０６１３】
（実施例３７）
２−（トリフルオロメチル）−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（化合物３２）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルブアルデヒド（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０６１４】
（実施例３７Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルブアルデヒド（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０６１５】
（実施例３８）
２−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（化合物３４）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌する。その後ＴＨＦ中のシクロプロピル（４−フルオロフェニル）メタノン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０６１６】
（実施例３８Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中のシクロプロピル（４−フルオロフェニル）メタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０６１７】
【化１４０】
2014133759.tif 000229
（実施例３９）
２−エチル−２−（４−フルオロフェニル）オキシラン（化合物３６）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０６１８】
（実施例３９Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、生成物を得た。
【０６１９】
（実施例４０）
２−メチル−２−フェニルオキシラン（化合物３８）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌する。その後ＴＨＦ中のアセトフェノン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０６２０】
（実施例４０Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中のアセトフェノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０６２１】
【化１４１】
2014133759.tif 000230
（実施例４１）
２−メチル−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（化合物４０）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０６２２】
（実施例４１Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０６２３】
（実施例４２）
２−メチル−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリミジン（化合物４２）の調製
ＤＭＳＯをＮａＨ（１〜１．８当量）に加え、６５℃まで１時間加熱する。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱する。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却する。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１〜１．２当量）を加え、内容物を１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタノン（１当量）の溶液を滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視する。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で濃縮して、粗生成物を得る。
【０６２４】
（実施例４２Ａ）
ＤＭＳＯをＮａＨ（１当量）に加え、６５℃まで１時間加熱した。ＴＨＦを同温で加え、さらに１０分間加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）を加え、１０分間撹拌し、その後ＴＨＦ中の１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタノン（１当量）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成物をＬＣＭＳで検出した。反応混合物を氷水に注いだ。生成物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２５℃で真空濃縮して、生成物を得た。
【０６２５】
（実施例４３）
ラセミ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノール（化合物４３）の調製
３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）、４−メチルスチレンオキシド（５．８ｇ、４４ｍｍｏｌ、４当量）およびＮａＨ（１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、２．９５当量）をＤＭＦ（７０ｍＬ）中１２０℃で１６時間（終夜）加熱した。内容物をＭｅＯＨでクエンチし、蒸発乾固した。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）で精製して、１．３ｇのラセミ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノールを得た。遊離塩基をエタノール性ＨＣｌで処理してその塩酸塩に変換した。
【０６２６】
【化１４２】
2014133759.tif 000231
（実施例４４）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物４５）の調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のカルボリン（２９０ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に油中の３８ｍｇの水素化ナトリウム５５〜６０％分散液を一度に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、エポキシド（４００ｍｇ、２．６２８ｍｍｏｌ、２当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで再び上げ、同温で２時間撹拌した。反応混合物を室温にし、６０ｍＬのＥｔＯＡｃと１５ｍＬの水との間に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物（６００ｍｇ）を得た。粗生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用する２３０〜４００シリカゲル（１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のカラムクロマトグラフィーで精製した（フラッシュ）。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳは矛盾がないことが分かった。収量：１５０ｍｇの遊離塩基。純粋な化合物をＴＨＦ中の１当量のシュウ酸でそのシュウ酸塩に変換した。
【０６２７】
【化１４３】
2014133759.tif 000232
（実施例４５）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物４７）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（６ｍＬ）中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−メチル−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（４００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製した。
【０６２８】
【化１４４】
2014133759.tif 000233
（実施例４６）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（化合物４９）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ（６ｍＬ）中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリミジン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６２９】
（実施例４６Ａ）
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（６ｍｌ）中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリミジン（４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、２．２当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで予備処理）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
【０６３０】
（実施例４７）
ラセミ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノール（化合物５１）の調製
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−メチルスチレンオキシド（１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中において１２０℃で１６時間（終夜）加熱して、５０ｍｇのラセミ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノールをＴＦＡ塩として、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に得た。
【０６３１】
【化１４５】
2014133759.tif 000234
（実施例４８）
ラセミ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノール（化合物５３）の調製
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４−メチルスチレンオキシド（２．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２５２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中において１２０℃で１６時間加熱して、７５ｍｇのラセミ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノールをＴＦＡ塩として、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に得た。
【０６３２】
【化１４６】
2014133759.tif 000235
（実施例４９）
ラセミ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノール（化合物４４）の調製
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−メチルスチレンオキシド（２．０１ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中において１２０℃で１６時間加熱して、１２０ｍｇのラセミ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−ｐ−トリルエタノールをＴＦＡ塩として、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、５００ｍｍ×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ、勾配：３０分間で１０％Ｂから８０％Ｂ、注入体積５ｍＬ）で精製後に得た。
【０６３３】
【化１４７】
2014133759.tif 000236
（実施例５０）
１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−フェニルプロパン−２−オール（化合物４６）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、２−メチル−２−フェニルオキシラン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６３４】
（実施例５１）
２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノール（化合物４８）の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．３５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨ（０．９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を少しずつ室温で加え、内容物を１５分間撹拌した。２−メチル−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（０．９ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮乾固した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、暗茶色の粗製の油を得た。この生成物をＨＰＬＣで精製して、純粋な２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノールをＴＦＡ塩（３１０ｍｇ）として得た。
【０６３５】
【化１４８】
2014133759.tif 000237
（実施例５２）
２−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（化合物５０）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、５−アセチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６３６】
（実施例５３）
１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物５２）の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨ（２５２ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．４当量）の混合物を１２０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の２−メチル−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２．４６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を１２分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで再び上げ、３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３×１００ｍＬ）および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。化合物をＥｔＯＡｃ中１０〜２０％ＭｅＯＨの勾配を使用する２３０〜４００シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。収量：２．３ｇ（８７％）。
【０６３７】
【化１４９】
2014133759.tif 000238
（実施例５４）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール（化合物５４）の調製
カルボリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＮａＨ（６０％、１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１０〜１５分間撹拌し、その後３−（オキシラン−２−イル）ピリジン（４５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視した。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、４２０ｍｇの生成物を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。ＴＬＣ（シリカゲル）５：９５ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、Ｒｆ０．１を得た。
【０６３８】
【化１５０】
2014133759.tif 000239
（実施例５５）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（ピリジン−３−イル）エタノール（化合物５６）の調製
クロロカルボリン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させた。ＮａＨ（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０〜１５分間撹拌した。未希釈のエポキシド（４５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応を室温で４時間撹拌し、反応をＬＣＭＳで監視した。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製した。４６５ｍｇの生成物を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、Ｒｆ０．１を得た。
【０６３９】
【化１５１】
2014133759.tif 000240
（実施例５６）
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）プロパン−２−オール（化合物５５）の調製
６０ｍＬのＴＨＦ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨ（５５％、７５０ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を１２０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（４ｇ、２６ｍｍｏｌ、２当量）を５分間室温で滴下し、次いで１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、それを水（３×１５０ｍＬ）および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ中１５％ＭｅＯＨを使用する２３０〜４００シリカゲル（フラッシュ）のカラムクロマトグラフィーを使用して生成物を精製した。収量：３ｇ（６６％）。
【０６４０】
【化１５２】
2014133759.tif 000241
（実施例５７）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（化合物５７）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（６ｍＬ）中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルオキシラン（４００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．８５当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製した。
【０６４１】
【化１５３】
2014133759.tif 000242
（実施例５８）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（化合物５９）の調製
水素化ナトリウム（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（６ｍＬ）中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（３−フルオロ−４メトキシフェニル）−２−メチルオキシラン（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．７当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製した。
【０６４２】
【化１５４】
2014133759.tif 000243
（実施例５９）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物５８）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（トリフルオロメチル）−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６４３】
（実施例６０）
１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物６０）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製した。
【０６４４】
【化１５５】
2014133759.tif 000244
（実施例６１）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物６１）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、３−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製した。
【０６４５】
【化１５６】
2014133759.tif 000245
（実施例６２）
１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（化合物６２）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、４−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製した。
【０６４６】
【化１５７】
2014133759.tif 000246
（実施例６３）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（化合物６３）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、４−（２−メチルオキシラン−２−イル）ピリジン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製した。
【０６４７】
【化１５８】
2014133759.tif 000247
（実施例６４）
１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）エタノール（化合物６５）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、３−（トリフルオロメチル）−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６４８】
（実施例６５）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（化合物６７）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、３−（トリフルオロメチル）−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６４９】
（実施例６６）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノール（化合物６９）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）オキシラン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６５０】
（実施例６７）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（６−プロピルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物７１）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、５−（２−メチルオキシラン−２−イル）−２−プロピルピリジン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６５１】
（実施例６８）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物７３）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６５２】
（実施例６９）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−オール（化合物６４）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（４−クロロフェニル）−２−メチルオキシラン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６５３】
（実施例７０）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物６６）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６５４】
（実施例７１）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール（化合物６８）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルオキシラン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６５５】
（実施例７２）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物７０）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６５６】
（実施例７３）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物７２）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６５７】
（実施例７４）
１−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物７５）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６５８】
（実施例７５）
１−（８−クロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物７７）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６５９】
（実施例７６）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−フェニルプロパン−２−オール（化合物７９）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、２−メチル−２−フェニルオキシラン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下した。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得た。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換した。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製した。
【０６６０】
【化１５９】
2014133759.tif 000248
（実施例７７）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール（化合物８１）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６６１】
（実施例７８）
３−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オール（化合物７４）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチルオキシラン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６６２】
（実施例７９）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール（化合物７６）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、１２０℃に１時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を０℃まで冷却し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルオキシラン（２〜７．５当量）を５分間かけて滴下する。温度を１２０℃まで上げ、２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得る。生成物を５から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１％トリエチルアミン／ヘキサンで不活化）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、遊離塩基を得る。純粋な化合物をそのシュウ酸塩に変換する。遊離塩基をＴＨＦに溶解させ、１当量のシュウ酸二水和物で処理することによって分析試料を調製する。
【０６６３】
（実施例８０）
１−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブタン−２−オール（化合物７８）の調製
水素化ナトリウム（１〜３当量）をＤＭＦ中の８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．０当量）の溶液に加え、볯銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣ꪁ臣覂諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢뺁臣랆跥鞁胣銼裢ꢂ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꪂ苣랂菣뎃볯銼胣鞼볯閼뷥辇볯銂볯蚈雩讁臣ꚁ믦许臣龁胣ꦸ뫥銂볯銼볯莄臣ꞁ룤銁胣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣뒰臣꺁雩ꮁ裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뒰臣袂臣ꆬ臣ꞁ菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣龜ꧧ莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀铧邈觧銂볯讁苣醼볯薼볯薽볯ꢼ볯ꖼ뷯꾼볯莽臣뺋藩銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣袼볯鎼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣膀볯薼菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯颃苣떂菣ꞁ룤뮴賥覼臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣膀臩ꊛꇥ몟苣鞾臣芀듧讲臣隌郥ꦉ苣鶁臣랂菣Ꚃ藩ꦡ臣覤迦鞁臣芀臩ꊛꇥ몟苣뒼볯ꚼ臣뚺꟨閁臣膀볯鎽蟩꺁苣ꖃ苣뢅뫤뒰鋥ꦉ臣ꚇ郧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣蚈黦ꚩ雦銂ꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㌱㜳㤵琮晩㸢〲㐱㌱㜳㤵琮晩ꃂ〰㈰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 袼껥붖뻤颼볯覼戼㹲 鎼裢袼볯銈苣궃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣袼賥袐觧銂볯邼볯꺁ꫨ붣戼㹲 뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯鲀볯鎽蟩覼苣꒼볯ꚼ룤꺁볯銈苣궃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ諥袁胣醼볯邼蓢ꮁ볯芙雩릒详鞁臣貁苣ꂊ蛧馁苣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣궂苣ꦃ菣袼볯鲀볯躼볯鎽蟩覼苣閼裥鎖臣醁臣뒻룤馁苣芀룦ꚺ苣醼볯邼蓢뺁臣誸臣膀볯芙雩릒详馁苣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꢁ냦ꢁ臣鎖臣蚈藩馁苣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥馁苣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦誁苣뎁곦蒁臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀鳧목뿦꺸臣ꚁ胣鞲铧邈觧銂뻥讂胣龔裦ꦉ苣閼臣覂볯閼볯궼뷯꾼볯込볯钽볯ꆼ뷯꺁该超苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ볯銼볯邼胣钼볯邼菣莃苣ꖃ胣醼볯袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣込菣궂苣뎃臣趸듦隌볯꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣誁鯩ꦡ鿥銂뻥讂胣钴닧ꪁ賥袐觧銂臣꺁苣ꖃ苣뢅ꇥꮁꓥ鮏臣讂胣誁鯩ꦡ鿥銂볯ꢼ볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣醼뷥辇臣랂菣Ꚃ藩貺냦貒觧ꞁ蟥蚐臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ裥邞ꧨ首苣뾪ꏨ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤颼볯覼戼㹲 銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣뾂菣벃菣袼賥袐觧颼볯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼胣鎼뷥辇볯銂볯궼볯궸臣颼裢꾂菣궃裢銼볯鎼볯钼볯閼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣ꂊ臣膀볯銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣ꪁ臣覂諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢뺁臣랆跥鞁胣銼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꪂ苣랂菣뎃볯銼胣鞼볯閼뷥辇볯銂볯蚈雩讁臣ꚁ믦许臣龁胣ꦸ뫥銂볯銼볯莄臣ꞁ룤銁胣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣뒰臣꺁雩ꮁ裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뒰臣袂臣ꆬ臣ꞁ菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣龜ꧧ莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀铧邈觧銂볯讁苣醼볯薼볯薽볯ꢼ볯ꖼ뷯꾼볯莽臣뺋藩銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣袼볯鎼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣膀볯薼菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯颃苣떂菣ꞁ룤뮴賥覼臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣膀臩ꊛꇥ몟苣鞾臣芀듧讲臣隌郥ꦉ苣鶁臣랂菣Ꚃ藩ꦡ臣覤迦鞁臣芀臩ꊛꇥ몟苣뒼볯ꚼ臣뚺꟨閁臣膀볯鎽蟩꺁苣ꖃ苣뢅뫤뒰鋥ꦉ臣ꚇ郧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣蚈黦ꚩ雦銂ꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㌱㜳㤵琮晩㸢〲㐱㌱㜳㤵琮晩ꃂ〰㈰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 袼껥붖뻤颼볯覼戼㹲 颼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯ꖼ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣讃菣覼裢銼볯鎼볯钼볯閼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ臣袂臣颼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣ꪃ菣覼裢銼볯鎼볯钼볯閼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯隌郥ꦉ볯鎼臣袂臣醼볯颼볯꺁ꫨ붣戼㹲 醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯醼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯銂볯趽볯꺁볯閼볯ꮡ藩ꢁ藥ꮁ볯芙雩蒂뗦鞁臣芀臣貂苣꒮룦ꮁ臣膀곦蒁臣랰냦뒵臣閼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀볯꾼볯꺁볯閼볯뒰뫦늶苣趏뿥랷郥ꦉ臣뒻룤鞁臣膀뷯ꢼ볯鲀볯邼臣鞁臣芀곦蒁臣鶁苣銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓醼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂볯邼뷯겼臣뒰胣ꆬ臣ꞁ菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣龜ꧧ뢒駧閁臣龁胣ꆬ臣ꞁ臣貂苣궼뷯꾼볯銈볯钽볯ꆼ뷯袼볯鲀볯邼볯覼臣뺋藩銂뷤ꢔ臣讂볯邼볯鲀볯邼볯랂菣ꮂ苣ꮃ苣뾽铧鞁臣ꮂ菣ꂃ닧붣臣ꚁ胣낕胦鎽臣랷郥ꦉ볯醼볯邼뷯螽볯銂뻥膀臣貂苣ꢼ볯겼볯ꞁ裥ꊛ臣龁胣躏蟩骼볯閼뷯螽臣颼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯ꖼ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣讃菣覼裢銼볯鎼볯钼볯閼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ臣袂臣銼볯趽뷯꺁볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣覼胣ꎻ苣誂臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣袼볯邼볯銼볯覼뫦ꊛ뛦銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣낕胦鎽苣蚈鯩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀볯겼볯骼볯钽볯ꆼ뷯骼菣궂苣뎃볯颼볯骼볯邼볯궸볯麛胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣骼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄴ㌳㔷⸹楴≦㈾㄰ㄴ㌳㔷⸹楴쉦゠〰㔲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯龮雦设볯钼볯㲉牢ਾ†볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼볯颼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ臣袂臣銼볯鎼볯钼볯閼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼볯銈볯隼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣ꪃ菣覼裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼賥袐觧颼볯誁苣뎁볯鎼볯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯銈볯醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯醼뷥辇볯銂볯閼볯ꮡ藩ꢁ藥ꮁ볯芙雩蒂뗦馁苣芀迥鲿럦袐觧銂냦뒰뗦ꞁ볯莄臣ꞁ蛥뒍臣讂胣ꮼ볯ꢼ볯醼볯薼냦뚺뛦覼苣邽볯馼胣醼볯貁臩邈臣貂苣뺁臣趏뿥랷郥ꦉ臣뒻룤馁苣芀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣讂胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뒰胣ꆬ臣ꞁ菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣龜ꧧ뢒駧閁臣讂胣鞲铧邈觧銂볯薽볯ꢼ裢ꖼ뷯꾼볯莽볯邼胣醼볯薼볯꺁该超苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣膀볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼볯颼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ臣袂臣銼볯鎼볯钼볯閼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼볯銈볯隼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣ꪃ菣覼裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣꺁럦袐觧銂뻥膀臣貂苣ꢼ볯겼볯ꞁ裥ꊛ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯閼볯㲉牢ਾ†볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼볯颼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ臣袂臣閼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣ꪃ菣覼裢銼볯鎼볯钼볯閼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼賥袐觧颼볯誁苣뎁볯鎼볯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃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⼼䥄㹖ਊ戼㹲 袼껥붖뻤銼볯颼볯㲉牢ਾ†볯ꖼ볯銈볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣讃菣覼裢銼볯颼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼賥袐觧銼볯隼볯꺁ꫨ붣戼㹲 銼볯颼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ臣뚺꟨閁臣膀菣Ꚃ賥薊볯ꦼ볯袼볯馼뷯螽胣邼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣뎃볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꂃ볯钼볯钼뷯螽胣銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯蚈雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈菣讃菣覼裢銼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃裢馃菣벂菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧ꞁ菣벃苣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뗧鲤볯閼蓢ꞁ諥놆臣龁볯袂苣랕臣ꂊ蛧貁뿥膦臣뒠郥节臣ꎁ臣覼胣꒼볯ꚼ苣鮸鳥뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣뒰臣貸蟩鞁胣몛뷤銂뿦躁臣龁胣몛뷤ꦉ돨銂볯鲀볯薼볯薽볯ꢼ裢꒼볯궼臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂볯낼볯ꎼ臣閁苣ꮁ닧붣臣龁胣躏蟩骼볯钼뷯螽胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㌱㜳㤵琮晩㸢〲㐱㌱㜳㤵琮晩ꃂ〰㌰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 袼껥붖뻤銼볯馼볯㲉牢ਾ†볯ꖼ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣銈볯銈苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯閼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯隌郥ꦉ볯鞼볯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ臣뚺꟨閁臣龁胣ꢃ苣隌諩袼볯覼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣뎃藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯銼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼裥鎖껥ꦸ臣릒详鞁臣芀볯銈볯銼裢隃菣ꊃ裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢鎃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣뎃볯銼볯馼뷯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣膀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ臣醃菣뢂臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣袼苣誂闩蒁諥놆臣薿ꛨꪁꃥ袐苣芁臣龁볯芀볯궼볯銂룦Ꞝ鋨몙臣鮁胣议룦銂냦ꞁ룥袇臣膀鯥鎽苣뺿臩鞁臣芀鯥鎽觧ꪳ苣邼胣銼볯궼뷯꾼볯銈볯ꎼ볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯邼胣銼볯邼菣莃苣ꖃ볯ꞁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꢼ볯겼볯ꞁ臣覂臣뺲ꏨ鞁臣芀迥辇볯醼볯趽뷯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄴ㌳㔷⸹楴≦㈾㄰ㄴ㌳㔷⸹楴쉦゠〰㔳㰳愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤銼볯邼볯㲉牢ਾ†볯ꖼ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼賥袐觧銼볯颼볯꺁ꫨ붣戼㹲 銼볯颼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ臣뚺꟨閁臣龁胣ꢃ苣隌諩袼볯覼胣겼裢鞃菣ꪃ菣袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣뎃藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯颼볯螽胣鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯蚈雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣銼裢袼볯銈菣궃菣鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣膀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ臣醃菣뢂臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣芵ꓥ颼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣袼苣誂闩蒁諥놆臣薿ꛨꪁꃥ袐苣芁臣龁볯芀볯궼볯銂룦Ꞝ鋨몙臣鮁胣议룦銂냦ꞁ룥袇臣膀鯥鎽苣뺿臩鞁臣芀鯥鎽觧ꪳ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣뺲ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄴ㌳㔷⸹楴≦㈾㄰ㄴ㌳㔷⸹楴쉦゠〰㔳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲 袼볯覼裢銼볯颼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼賥袐觧銼볯馼볯꺁ꫨ붣戼㹲 ꒼볯궼볯銼뷯겼볯궸臣醼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼볯銼볯覼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣꒼볯ꚼ苣醼믦ꂊ臣膀뫦늶苣邼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀볯趽볯꺁볯ꎼ볯궸臣貸蟩鞁臣ꦡ賥膃苣讃菣袼볯躼볯趽볯覼苣邼蓢ꞁ믦许臣膀迥鲿苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖臣袂臣꒮룦ꞁ臣覂臣銼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ駩뮎臣膀껦ꎸ苣랰蛥醼볯₮꺼뷯꾼볯뒰뫦늶臣ꦡ鿥Ꞁ賥鞁臣芀냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁胣覜ꧦ꒱苣뒰臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂볯낼볯ꎼ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄴ㌳㔷⸹楴≦㈾㄰ㄴ㌳㔷⸹楴쉦゠〰㔳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲 袼볯覼裢閼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뾂裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯閼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯隌郥ꦉ볯颼볯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼볯颼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀菣Ꚃ賥薊볯ꦼ볯膀볯銈菣궃菣뎃볯钼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꂃ볯隼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯蚈雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣钼裢袼볯銈菣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣뾂裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧ꞁ菣벃苣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뗧鲤볯閼蓢ꞁ諥놆臣龁볯袂苣랕臣ꂊ蛧貁뿥膦臣뒠郥节臣ꎁ臣覼胣꒼볯ꚼ苣鮸鳥뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣뒰臣貸蟩鞁胣몛뷤銂뿦躁臣龁胣몛뷤ꦉ돨銂볯鲀볯薼볯薽볯ꢼ裢꒼볯궼臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯鲀볯邼볯ꆃ菣랂菣覼臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂볯낼볯ꎼ臣閁苣ꮁ닧붣臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㌱㜳㤵琮晩㸢〲㐱㌱㜳㤵琮晩ꃂ〰㌰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 袼껥붖뻤銼볯鎼볯㲉牢ਾ†볯몼볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯隃苣銈볯銈苣讃菣覼裢銼볯鎼볯钼볯閼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯隌郥ꦉ볯颼볯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯銈볯醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯隃苣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯邼볯閼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂매ꖇ볯ꎼ볯袼볯閼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣꒼볯ꚼ苣醼믦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀매ꖇ볯ꎼ볯袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣ꦡ賥膃苣讃菣袼볯躼볯螽胣钼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁臣芀鋦貋苣醼駦鎖볯莄臣誁苣뎁곦蒁臣꒮룦ꞁ볯芙雩骶臣龁胣뚺뛦銂蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁꇥ몟胦隌臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯낼볯ꎼ臣뺲ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄴ㌳㔷⸹楴≦㈾㄰ㄴ㌳㔷⸹楴쉦゠〰㔳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲 袼볯覼裢颼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯隃苣銈볯銈苣讃菣覼裢銼볯鎼볯钼볯閼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯钼볯鎼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ볯隌郥ꦉ볯颼볯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†볯銈볯颼裢꾂菣궃裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯銈菣膃菣钃菣覃볯钼볯鎼裢芽볯ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뾂菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯螽胣邼볯閼볯銼뷯趽뷯貽볯銂매ꖇ볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣꒼볯ꚼ苣醼믦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀매ꖇ볯ꎼ볯袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣ꦡ賥膃苣讃菣袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁臣芀鋦貋苣醼駦鎖볯莄臣誁苣뎁곦蒁臣꒮룦ꞁ볯芙雩骶臣龁胣뚺뛦銂蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁꇥ몟胦隌臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯낼볯ꎼ臣뺲ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄴ㌳㔷⸹楴≦㈾㄰ㄴ㌳㔷⸹楴쉦゠〰㔳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼戼㹲 袼볯覼裢銼볯颼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뾂裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣뎃菣벃菣袼賥袐觧銼볯鎼볯꺁ꫨ붣戼㹲 醼裢袼볯貼볯貼볯貼볯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