(57)【要約】      （修正有）【課題】既存のピリミジンヌクレオシド化合物よりも抗腫瘍効果と毒性の優れたバランスを示す、新規なピリミジンヌクレオシド化合物を提供する。【解決手段】下記一般式（１）2014189499.tif 000008［式中、Ａ1、Ａ2は、一方が水素原子又は（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）Ｓｉ−で表される基で、他方が（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基を示すか、又はＡ1とＡ2が一緒になって−（Ｒ7）（Ｒ8）Ｓｉ−若しくは−（Ｒ9）（Ｒ10）Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ11）（Ｒ12）−で表される環状基を形成し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、置換基を有しても良い炭素数１乃至１２のアルキル基、又は置換基を有しても良い炭素数６乃至１４のアリール基を示す］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2014189499.tif 000007
［式中、Ａ1、Ａ2は、一方が水素原子又は（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）Ｓｉ−で表される基で、他方が（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基を示すか、又はＡ1とＡ2が一緒になって−（Ｒ7）（Ｒ8）Ｓｉ−若しくは−（Ｒ9）（Ｒ10）Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ11）（Ｒ12）−で表される環状基を形成し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同一又は相異なって、置換基を有しても良い炭素数１乃至１２のアルキル基、又は置換基を有しても良い炭素数６乃至１４のアリール基を示す。］
で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が、同一又は相異なって、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基である、請求項１に記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が、同一又は相異なって、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、テキシル基、イソプロピル基、又はフェニル基である、請求項１又は２のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
【請求項４】
Ａ1、Ａ2の一方が水素原子であって、他方が（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基である場合、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも２個が同一であり、
Ａ1、Ａ2の一方が（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）Ｓｉ−で表される基であって、他方が（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基である場合、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも２個が同一であり、かつ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも２個が同一であり、
Ａ1とＡ2が−（Ｒ7）（Ｒ8）Ｓｉ−で表される環状基を形成する場合、Ｒ7及びＲ8が同一であり、
又は
Ａ1とＡ2が−（Ｒ9）（Ｒ10）Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ11）（Ｒ12）−で表される環状基を形成する場合、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が同一である、
請求項１乃至３のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
【請求項５】
Ａ1、Ａ2の一方が水素原子であって、他方が（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基である場合、（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、又はトリイソプロピルシリル基であり、
Ａ1、Ａ2の一方が（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）Ｓｉ−で表される基であって、他方が（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基である場合、Ａ1とＡ2はともにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、
Ａ1とＡ2が−（Ｒ7）（Ｒ8）Ｓｉ−で表される環状基を形成する場合、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基であり、
又は
Ａ1とＡ2が−（Ｒ9）（Ｒ10）Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ11）（Ｒ12）−で表される環状基を形成する場合、１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル基である、
請求項１乃至４のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
【請求項６】
次の（１）〜（８）のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩：
（１）１−［５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（２）１−［５’−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（３）１−［５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（４）１−［３’，５’−Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（５）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（６）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−トリイソプロピルシリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（７）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（８）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有効量と薬学的担体とを含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１乃至６のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有効量と薬学的担体とを含有する抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗腫瘍効果を有する新規ピリミジンヌクレオシド化合物、特に５−フルオロ−４’−チオ−２’− デオキシピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
細胞の増殖異常を特徴とする癌は、現在も治療の難しい疾患であり、効果的な治療薬の開発が望まれている。細胞増殖には核酸生合成が必須であることから、これまで核酸代謝を阻害する核酸代謝拮抗剤の開発が精力的に行われてきた。
【０００３】
ヌクレオシドの糖の部分がチオ糖に変換された核酸ヌクレオシドについては、以下のような報告がなされている。
【０００４】
特許文献１、非特許文献１においては、抗ウイルス剤ならびに抗腫瘍剤としての４’−チオ−２’−デオキシピリミジンヌクレオシド、中でも特に４’−チオ−２’−デオキシウリジン及び４’−チオ−２’−デオキシチミジンのヘルペス単性ウイルスタイプ１（ＨＳＶ１）及びタイプ２（ＨＳＶ２）に対する抗ウイルス活性、並びにヒト白血球Ｌ１２１０細胞、ヒト内皮腫瘍Ｎｏ．２細胞に対する抗腫瘍活性に関して言及している。
【０００５】
また特許文献２及び３、非特許文献２においては、抗ウイルス剤としての４’−チオ−２’−デオキシピリミジンヌクレオシド、中でも特に５−（２−クロロエチル）−４’−チオ−２’−デオキシウリジン、Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−４’−チオ−２’−デオキシウリジン、５−ニトロ−４’−チオ−２’−デオキシウリジン、５−ブロモ−４’−チオ−２’−デオキシウリジン、５−ヨード−４’−チオ−２’−デオキシウリジン、５−エチニル−４’−チオ−２’−デオキシウリジン、５−エチル−４’−チオ−２’−デオキシウリジン、５−トリフルオロメチル−４’−チオ−２’−デオキシウリジン及び４’−チオ−２’−デオキシチミジンのヘルペス単性ウイルスタイプ１（ＨＳＶ１）及びタイプ２（ＨＳＶ２）に対する抗ＨＳＶ活性、並びに水痘帯状疱疹（ＶＺＶ）に対する抗ＶＺＶ活性に関して言及している。
【０００６】
特に非特許文献３においては、本発明化合物に類似した構造である５−フルオロ−４’−チオ−２’−デオキシウリジン（１−［２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル）について、Ｌ１２１０細胞に対する抗腫瘍活性に関しての記載がされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開ＷＯ９１／０４０３３号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ９１／０１３２６号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ９１／０４９８２号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｅｃｒｉｓｔ，  Ｊ，  III．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３４，  ２３６１−２３６６  （１９９１）
【非特許文献２】Ｒａｈｉｍ，Ｓ．  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３９，  ７８９−７９５  （１９９６）
【非特許文献３】Ｈｕｉ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．，  １２（２），  １３９−１４７  （１９９３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、既存のピリミジンヌクレオシド化合物より優れた抗腫瘍効果と毒性のバランスを示す、新規なピリミジンヌクレオシド化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（１）で示される新規なピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩が、経口投与において抗腫瘍効果と毒性に優れたバランスを示すことを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち本発明は、以下のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩、医薬組成物及び抗腫瘍剤を提供するものである。
項１．下記一般式（１）
【００１２】
【化１】
2014189499.tif 000002
【００１３】
［式中、Ａ1、Ａ2は、一方が水素原子又は（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）Ｓｉ−で表される基で、他方が（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基を示すか、又はＡ1とＡ2が一緒になって−（Ｒ7）（Ｒ8）Ｓｉ−若しくは−（Ｒ9）（Ｒ10）Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ11）（Ｒ12）−で表される環状基を形成し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同一又は相異なって、置換基を有しても良い炭素数１乃至１２のアルキル基、又は置換基を有しても良い炭素数６乃至１４のアリール基を示す。］
で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
項２．Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が、同一又は相異なって、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基である、項１に記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
項３．Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が、同一又は相異なって、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、テキシル基、イソプロピル基、又はフェニル基である、項１又は２のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
項４． Ａ1、Ａ2の一方が水素原子であって、他方が（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基である場合、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも２個が同一であり、
Ａ1、Ａ2の一方が（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）Ｓｉ−で表される基であって、他方が（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基である場合、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも２個が同一であり、かつ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも２個が同一であり、
Ａ1とＡ2が−（Ｒ7）（Ｒ8）Ｓｉ−で表される環状基を形成する場合、Ｒ7及びＲ8が同一であり、
又は
Ａ1とＡ2が−（Ｒ9）（Ｒ10）Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ11）（Ｒ12）−で表される環状基を形成する場合、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が同一である、
項１乃至３のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
項５．Ａ1、Ａ2の一方が水素原子であって、他方が（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基である場合、（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、又はトリイソプロピルシリル基であり、
Ａ1、Ａ2の一方が（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）Ｓｉ−で表される基であって、他方が（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基である場合、Ａ1とＡ2はともにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、
Ａ1とＡ2が−（Ｒ7）（Ｒ8）Ｓｉ−で表される環状基を形成する場合、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基であり、
又は
Ａ1とＡ2が−（Ｒ9）（Ｒ10）Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ11）（Ｒ12）−で表される環状基を形成する場合、１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル基である、
項１乃至４のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
項６．次の（１）〜（８）のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩：
（１）１−［５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（２）１−［５’−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（３）１−［５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（４）１−［３’，５’−Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（５）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（６）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−トリイソプロピルシリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（７）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（８）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
項７．項１乃至６のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有効量と薬学的担体とを含有する医薬組成物。
【００１４】
項８．項１乃至６のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有効量と薬学的担体とを含有する抗腫瘍剤。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩は、優れた抗腫瘍効果と毒性のバランスを示し、抗腫瘍剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】各化合物投与時の生存率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩は、上記一般式（１）で表される化合物である。
【００１８】
本願明細書において「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル-アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル-アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル-アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル-アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ（なおＲ1〜Ｒ1２が置換基を有しても良い炭素数１乃至１２のアルキル基、又は置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基の場合は、該置換基からアルキル基を除く。）、上記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１個、２個又は３個である。
【００１９】
一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12で示される「置換基を有しても良い炭素数１乃至１２のアルキル基」の「炭素数１乃至１２のアルキル基」とは、同一又は異なって、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、２−エチルヘキシル基、テキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基等が挙げられる。
【００２０】
好ましくは、上記「炭素数１乃至１２のアルキル基」は、同一又は異なって、炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、テキシル基等が例示できる。
【００２１】
より好ましくは、上記「炭素数１乃至１２のアルキル基」は、同一又は異なって、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、テキシル基、又はイソプロピル基である。
【００２２】
「置換基を有しても良い炭素数１乃至１２のアルキル基」及び「置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基」としては、好ましくは、同一又は異なって、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、テキシル基及びイソプロピル基である。
【００２３】
一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12で示される「置換基を有しても良い炭素数６乃至１４のアリール基」の「炭素数６乃至１４のアリール基」としては、同一又は異なって、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。好ましくはフェニル基である。
【００２４】
「置換基を有しても良い炭素数６乃至１４のアリール基」及び「置換基を有しても良いフェニル基」としては、好ましくはフェニル基である。
【００２５】
一般式（１）中の（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）Ｓｉ−、及び、（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリイソブチルシリル基、ジメチル−ｎ−オクチルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジエチルメチルシリル基、エチルジメチルシリル基、トリ−ｎ−プロピルシリル基、トリ−ｎ−ブチルシリル基、トリ−ｎ−ヘキシルシリル基、ｎ−プロピルジメチルシリル基、ｎ−ブチルジメチルシリル基、イソブチルジメチルシリル基、ｎ−ペンチルジメチルシリル基、ｎ−ヘキシルジメチルシリル基、テキシルジメチルシリル基、オクチルジメチルシリル基、ｎ−デシルジメチルシリル基、オクタデシルジメチルシリル基、（３，３−ジメチルブチル）ジメチルシリル基、１，２−ジメチルプロピルジメチルシリル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基、ジ−ｎ−ブチルメチルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｎ−オクチルジイソプロピルシリル基、ｎ−オクチルジイソブチルシリル基、シクロヘキシルジメチルシリル基、ジシクロヘキシルメチルシリル基、イソプロピルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、メチルジフェニルシリル基、ジフェニル（ジフェニルメチル）シリル基、ｐ−トルイルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ビフェニルジメチルシリル基、ビフェニルジイソプロピルシリル基、トリ（２−ビフェニル）シリル基、トリ（ｏ−トルイル）シリル基、トリ（２−メトキシフェニル）シリル基、トリベンジルシリル基、ベンジルジメチルシリル基、フェネチルジメチルシリル基、（３−フェニルプロピル）ジメチルシリル基、ｐ−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェネチルジメチルシリル基、フェネチルジイソプロピルシリル基、ネオフィルジメチルシリル基、ブロモメチルジメチルシリル基、クロロメチルジメチルシリル基、４−クロロブチルジメチルシリル基、（ジクロロメチル）ジメチルシリル基、３−クロロプロピルジメチルシリル基、３，３，３−トリフルオロプロピルジメチルシリル基、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−ｎ−デシルジメチルシリル基、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−ｎ−オクチルジメチルシリル基、３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロ−ｎ−ヘキシルジメチルシリル基、ビス（クロロメチル）メチルシリル基、ペンタフルオロフェニルジメチルシリル基、ペンタフルオロフェニルプロピルジメチルシリル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルジメチルシリル基、２−アセトキシエチルジメチルシリル基、３−アセトキシプロピルジメチルシリル基、３−メタクリルオキシプロピルジメチルシリル基、３−シアノプロピルジイソプロピルシリル基、［３−（トリメチルシロキシ）プロピル］ジメチルシリル基、ｎ−ブチルジイソプロピルシリル基、ジイソプロピル−ｎ−プロピルシリル基、ジイソプロピル（２，２−ジメチルプロピル）シリル基、（３−メチルブチル）ジイソプロピルシリル基、（２−エチルブチル）ジシクロプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−アミルジエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジイソブチルシリル基、ジエチル（３−メチルペンタン−３−イル）シリル基、イソブチルジイソプロピルシリル基、ジエチル（２−メチルペンタン−２−イル）シリル基、シクロプロピルジイソプロピルシリル基、ジシクロプロピルイソブチルシリル基、ジイソプロピル（３−メトキシプロピル）シリル基、（３−エトキシプロピル）ジイソプロピルシリル基、［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）プロピル］ジイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジ（３−エトキシプロピル）シリル基及び３−フェノキシプロピルジメチルシリル基が挙げられる。
【００２６】
Ａ1、Ａ2の一方が水素原子であって、他方が（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基である場合、好ましくはＲ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも２個が同一である。
【００２７】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の２個が同一である場合、該同一の基は、好ましくは置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基であり、より好ましくはメチル基又はフェニル基であり、
残りの１個の基は、好ましくは置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基又はテキシル基である。
【００２８】
Ａ1、Ａ2の一方が（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）Ｓｉ−で表される基であって、他方が（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基である場合、好ましくはＲ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも２個が同一であり、かつ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の少なくとも２個が同一である。
【００２９】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の２個が同一であり、かつ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の２個が同一である場合、該２組の同一の基は、好ましくは、同一又は相異なる、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、より好ましくはメチル基であり、残りの基の各々は、好ましくは、同一又は相異なる、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００３０】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のすべてが同一である場合、及び/又は、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のすべてが同一である場合、該同一の基の各組は、好ましくは、同一又は相異なる、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、より好ましくはイソプロピル基である。
【００３１】
Ａ1、Ａ2の一方が水素原子又は（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）Ｓｉ−で表される基で、他方が（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−で表される基を示す場合、好ましいＡ1及びＡ2は、Ａ1、Ａ2のいずれかが水素原子であって、他方がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基のいずれかであるか、又はＡ1、Ａ2がともにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【００３２】
Ａ1とＡ2が−（Ｒ7）（Ｒ8）Ｓｉ−で表される環状基を形成する場合、−（Ｒ7）（Ｒ8）Ｓｉ−としては例えば、メチルシクロヘキシルシリル基、ジイソプロピルシリル基、ジシクロヘキシルシリル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基等が挙げられる。
【００３３】
好ましくは、Ｒ7及びＲ8が同一である。より好ましくは、該同一の基が置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、特に好ましくは、該同一の基がｔｅｒｔ−ブチル基であるジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基である。
【００３４】
Ａ1とＡ2が−（Ｒ9）（Ｒ10）Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ11）（Ｒ12）−で表される環状基を形成する場合、−（Ｒ9）（Ｒ10）Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ11）（Ｒ12）−としては例えば、１，１，３，３−テトラ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ジシロキサン−１，３−ジイル基、１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル基等が挙げられる。
【００３５】
好ましくは、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が同一である。より好ましくは、該同一の基が置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基であり、特に好ましくは、該同一の基がイソプロピル基である１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル基である。
【００３６】
本明細書において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味するが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。
【００３７】
置換基であるアルキル基としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などのＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【００３８】
ハロゲノアルキル基としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロエチル基、１，１，１-トリフルオロエチル基、モノフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロイソプロピル基などのＣ１−６ハロゲノアルキル基、好ましくはＣ１−３ハロゲノアルキル基が挙げられる。
【００３９】
シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル基が挙げられる。
【００４０】
シクロアルキル−アルキル基としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘプチルメチル基などのＣ３−７シクロアルキル置換Ｃ１−４アルキル基が挙げられる。
【００４１】
アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フルオレニルメチル基などのＣ７−１３アラルキル基が挙げられる。
【００４２】
アルケニル基としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−、２−若しくは３−ブテニル基、２−、３−若しくは４−ペンテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−ヘキセニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−メチル−３−ブテニル基などのＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
【００４３】
アルキニル基としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばエチニル基、１−若しくは２−プロピニル基、１−、２−若しくは３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基などのＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【００４４】
アルコキシ基としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基などのＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。
【００４５】
ハロゲノアルコキシ基としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、１，１，１-トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−イソプロポキシ基などのＣ１−６ハロゲノアルコキシ基、好ましくはＣ１−３ハロゲノアルコキシ基が挙げられる。
【００４６】
シクロアルコキシ基の具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基などのＣ３−７シクロアルコキシ基が挙げられる。
【００４７】
シクロアルキル−アルコキシ基としては、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基及びシクロヘプチルメトキシ基などのＣ３−７シクロアルキル置換Ｃ１−４アルコキシ基が挙げられる。
【００４８】
アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フルオレニルメチルオキシ基などのＣ７−１３アラルキルオキシ基が挙げられる。
【００４９】
アルキルチオ基としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などのＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。
【００５０】
シクロアルキル−アルキルチオ基としては、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基及びシクロヘプチルメチルチオ基などのＣ３−７シクロアルキル置換Ｃ１−４アルキルチオ基が挙げられる。
【００５１】
モノアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−６アルキルでモノ置換されたアミノ基が挙げられる。
【００５２】
ジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ジtert−ブチルアミノ基、ジｎ−ペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−６アルキルでジ置換されたアミノ基が挙げられる。
【００５３】
シクロアルキル−アルキルアミノ基としては、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基及びシクロヘプチルメチルアミノ基などのＣ３−７シクロアルキル置換Ｃ１−４アルキルアミノ基が挙げられる。
【００５４】
アシル基は、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基を意味する。
【００５５】
アルキルカルボニルとしては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルなどの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−６アルキルカルボニルが挙げられる。
【００５６】
アリールカルボニルとしては、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、フルオレニルカルボニル、アントリルカルボニル、ビフェニリルカルボニル、テトラヒドロナフチルカルボニル、クロマニルカルボニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニル、インダニルカルボニル及びフェナントリルカルボニルなどの（Ｃ６−１３アリール）カルボニルが挙げられる。
【００５７】
アシルオキシ基は、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基を意味する。
【００５８】
アルキルカルボニルオキシとしては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなどの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−６アルキルカルボニルオキシが挙げられる。
【００５９】
アリールカルボニルオキシとしては、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ、フルオレニルカルボニルオキシ、アントリルカルボニルオキシ、ビフェニリルカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ、クロマニルカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ、インダニルカルボニルオキシ及びフェナントリルカルボニルオキシなどの（Ｃ６−１３アリール）カルボニルオキシが挙げられる。
【００６０】
アルコキシカルボニル基としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基及びヘキシルオキシカルボニル基などのＣ１−６アルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００６１】
アラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基などのＣ７−１３アラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００６２】
飽和複素環基としては、モルホリノ基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基が挙げられる。
【００６３】
不飽和複素環基としては、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５又は６員のヘテロ芳香環を含むからなる単環又は多環系の基を意味し、多環系の場合には少なくとも１つの環がヘテロ芳香環であればよい。具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾ［ｂ］チエニル及びベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基が挙げられる。
【００６４】
芳香族炭化水素基としては、フェニル基、トルイル基、キシリル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【００６５】
飽和複素環オキシ基としては、モルホリニルオキシ基、１−ピロリジニルオキシ基、ピペリジノ基、ピペラジニルオキシ基、４−メチル−１−ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基が挙げられる。
【００６６】
具体的な化合物として好ましくは、以下の（１）〜（８）に記載のピリミジンヌクレオシド化合物が挙げられる。
（１）１−［５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（２）１−［５’−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（３）１−［５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（４）１−［３’，５’−Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（５）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（６）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−トリイソプロピルシリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（７）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（８）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
【００６７】
本発明のピリミジンヌクレオシド化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であればいずれでもよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩を形成することができる。また、本発明のピリミジンヌクレオシド化合物は、置換基の種類によって光学異性体又は幾何異性体を生じることがあるが、本発明はそのいずれも包含するものである。そして、それらの異性体は、分割しても、混合物のままでも利用することができる。さらに、本発明のピリミジンヌクレオシド化合物は、水和物に代表される溶媒和物、無晶形（アモルファス）又は結晶多形も包含する。
【００６８】
本発明のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩は、種々の方法により製造することが出来る。化合物（２）に関しては通常公知の方法に準じて製造できる（特許文献１、２）。また化合物（２）から誘導される修飾誘導体も、例えば、下記反応工程式１に従い製造することができる。
【００６９】
【化２】
2014189499.tif 000003
【００７０】
（Ａ1及びＡ2は、上記に定義されるとおりである）
（工程１）
本工程では、一般式（２）で表される公知のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とＡ2−Ｚ（Ｚはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、アセトアミノ基等を示し、Ａ2は（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）Ｓｉ−又は（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−、Ｒ1〜Ｒ6は上記と同じ物を示す）で表されるトリ置換シリルハライド、トリ置換シリルトリフラート又はトリ置換シリルアセタミド等の通常公知のトリ置換シリル化剤を反応させると、一般式（３）で表される化合物が製造できる。
【００７１】
本反応は通常公知の方法に従えば良いが、本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、１−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、一般式（２）で表される化合物１モルに対し、上記のＡ2−Ｚを１〜２０モル量程度、好ましくは１〜２モル量程度使用し、塩基を０．５〜１００モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１時間〜２４時間である。本反応により製造される一般式（３）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
【００７２】
（工程２）
Ａ1及びＡ2が同一である化合物（（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）Ｓｉ−と（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−が同じ）を得る場合は本工程にて製造することができる。本工程では、一般式（２）で表される公知のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とＡ2−Ｚ(Ａ1−Ｚでもある)で表されるトリ置換シリル化剤を塩基存在下反応させ、一般式（４）で表わされる化合物が製造できる。この反応において、一般式（２）で表される化合物１モルに対し、上記Ａ２−Ｚを１〜２０モル量程度、好ましくは１〜４モル量程度使用し、塩基を０．５〜１００モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１時間〜２４時間である。本工程により製造される一般式（４）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
【００７３】
（工程３）
本工程では、一般式（３）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物に対し、Ａ1−Ｚ（Ｚは上記の通り。Ａ１は（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ3）Ｓｉ−又は（Ｒ4）（Ｒ5）（Ｒ6）Ｓｉ−、Ｒ1〜Ｒ6は上記と同じ物を示す））で表されるトリ置換シリル化剤を塩基存在下反応させ、工程２と同様にして一般式（４）で表される化合物を製造できる。本工程により製造される化合物（４）はＡ1及びＡ2は同一又は相異なる場合のいずれも合成することが出来、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
【００７４】
（工程４）
本工程では、一般式（４）で表されるピリミジンヌクレオシド誘導体から、酸性条件下にて一般式（５）で表される化合物を製造する。使用される酸としてはＡ2で示される置換基が選択的に除去できる物であれば特に制限が無く、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合しても良い。また必要に応じて溶媒を使用することも出来、使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
【００７５】
（工程５）
本工程では、一般式（２）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とＺ−（Ｒ7）（Ｒ8）Ｓｉ−Ｚ又はＺ−（Ｒ9）（Ｒ10）Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ11）（Ｒ12）−Ｚ(Ｚは上記の通り。Ｒ７〜Ｒ１２は上記と同じ物を示す)で表される置換シリル化剤とを反応させ、一般式（６）で表わされる化合物を製造する工程であり、工程２と同様にして行うことができる。この場合、一般式（６）ではＡ1とＡ2は一緒になって−（Ｒ7）（Ｒ8）Ｓｉ−若しくは−（Ｒ9）（Ｒ10）Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ11）（Ｒ12）−で表される環状基を形成し得る。
【００７６】
上記のごとく得られた本発明化合物及びその他の各化合物は通常公知の方法で塩、とりわけ薬学的に許容される塩を形成することができる。
【００７７】
本発明化合物もしくはその塩、又はその他化合物もしくはその塩は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。
【００７８】
本発明は、一般式（１）で表される本発明化合物の少なくとも１種又はその薬学的に許容される塩の有効量を含有する医薬組成物を提供するものである。
【００７９】
本発明の化合物を医薬として用いるにあたっては、薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００８０】
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
【００８１】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が用いられ、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００８２】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００８３】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
【００８４】
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００８５】
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００８６】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【００８７】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物又はその塩の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。尚、本発明において、一般式（１）で表される化合物又はその塩は、一種単独または複数種を組み合わせて用いられる。
【００８８】
本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
【００８９】
本発明の化合物及び抗腫瘍剤は、癌又は腫瘍の予防・治療および／または再発予防に有用である。従って、本発明は癌又は腫瘍の予防・治療剤、再発予防剤を提供する。ここで、再発予防とは、外科手術、放射線療法、化学療法などで癌又は腫瘍組織がいったん消失又は認識できなくなった後で癌又は腫瘍の再発を予防することを意味する。癌又は腫瘍の再発予防には、通常成人１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇの本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物は、１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。再発予防のための投与期間は、通常１ヶ月から１年程度、特に３ヶ月から６ヶ月程度である。この期間本発明化合物の服用を続けることで、癌又は腫瘍の再発を予防することができる。
【実施例】
【００９０】
以下に比較例、実施例、薬理試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。なお、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準として測定し、δ値（ｐｐｍ）で化学シフトを示した。化学シフトは、かっこ内に吸収パターン、カップリング定数（Ｊ値）、プロトン数を示した。
また、吸収パターンに関して、次の記号を使用する。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝クワルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｂｒｓ＝ブロードシングレット。
また、化合物の構造式に関して、次の記号を使用する。Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル。
【００９１】
実施例１
１−［５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（化合物１）
５−フルオロ−４’−チオ−２’−デオキシウリジン（４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ）（４４０ｍｇ）をピリジン（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃氷冷下で４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３００ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌を行った。メタノール（０．４ｍＬ）を加えて１時間撹拌後、濃縮して溶媒を留去した後に酢酸エチル及び蒸留水で分液抽出を行い、有機層を濃縮して溶媒を留去した。残渣を５０％酢酸エチル／ヘプタンで懸濁洗浄後に懸濁物を濾取後に減圧乾固することにより精製し、化合物１（６００ｍｇ，９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ６．２２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  ＆  ８．０  Ｈｚ），  ５．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ０．８８  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１２  （６Ｈ，  ｓ）  ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５  （Ｍ−Ｈ）−．
【００９２】
実施例２
１−［５’−Ｏ−ジメチルテキシルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（化合物２）
４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（２４０ｍｇ）に対し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１１ｍｇ）及びジメチルテキシルシリルクロリド（１８２ｍｇ）を用い、化合物１と同様にして化合物２（２４８ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ６．２２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  ＆  ８．０  Ｈｚ），  ５．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （２Ｈ，  ｍ），  １．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ０．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ０．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ０．８３  （６Ｈ，  ｓ），０．１２  （６Ｈ，  ｓ）  ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３  （Ｍ−Ｈ）−．
【００９３】
実施例３
１−［５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（化合物３）
Ｈｏｒｔｏｎ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．  Ｒｅｓ．，  ３４２（２）  ２５９−２６７  （２００７）に準じて、４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（２５０ｍｇ）に対し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１２ｍｇ）及びｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２９２ｍｇ）を用い、化合物３（５’−Ｏ−ＴＢＤＰＳ−４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ）（３９０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６７  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４５  （６Ｈ，  ｍ），  ６．２３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  ＆  ８．０  Ｈｚ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ４．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  １．０２  （９Ｈ，  ｓ）  ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９  （Ｍ−Ｈ）−．
【００９４】
実施例４
１−［３’５’−Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（化合物４）
４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（２４０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、室温下でイミダゾール（３１９ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４２０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌を行った。メタノール（０．４ｍＬ）を加えて１時間撹拌後、トルエン、蒸留水を加えて分液抽出を行い、有機層を２回水洗浄した後に有機層を濃縮して溶媒を留去した。残渣を濃縮乾固する事により、化合物４（４１４ｍｇ，９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  ＆  ６．８  Ｈｚ），  ４．５１  （１Ｈ，  ｍ），３．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ０．８９  （９Ｈ，  ｓ），  ０．８７  （９Ｈ，  ｓ），  ０．０９  （１２Ｈ，  ｍ）  ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９  （Ｍ−Ｈ）−．
【００９５】
実施例５
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（化合物５）
化合物４（７９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）に溶解し、８０％トリフルオロ酢酸水溶液（２．０ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌を行った。濃縮して溶媒を留去後に酢酸エチル及び飽和重曹水で分液抽出を行い、有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し化合物５（３０３ｍｇ，４５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ），  ４．５４  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ０．８８  （９Ｈ，  ｓ），  ０．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ０．０８  （３Ｈ，  ｓ）  ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９６】
実施例６
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−トリイソプロピルシリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（化合物６）
化合物１（３０５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（３８０ｍｇ）、トリイソプロピルシリルクロリド（４７０ｍｇ）を加えて７０℃で終夜撹拌を行った。メタノール（０．４ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後に、トルエン、蒸留水を加えて分液洗浄を行った。有機層を濃縮して溶媒を留去後に、残渣をエタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、（±）−１０−カンファースルホン酸（２３０ｍｇ）を加えて６０℃で２時間加熱撹拌を行った。濃縮して溶媒を留去後に酢酸エチル及び飽和重曹水で分液抽出を行い、有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し化合物６（２５９ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ６．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  ＆  ６．６  Ｈｚ），  ５．２８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ），  ４．６５  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２２  （２Ｈ，  ｍ），  １．０５  （１８Ｈ，  ｓ）  ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９７】
実施例７
１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（化合物７）
４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（３０３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、室温下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル−ビス（トリフルオロメタンスルホネート）（７６０ｍｇ）、ピリジン（４５０ｍｇ）を加えて、室温で終夜撹拌を行った。飽和重曹水、トルエンを加えて分液抽出を行い、有機層を２回水洗浄した後に有機層を濃縮して溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し化合物７（３７０ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ），  ４．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２６  （１Ｈ，  ｍ），  １．０５  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９７  （９Ｈ，  ｓ）  ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１  （Ｍ−Ｈ）−．
【００９８】
実施例８
１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（化合物８）
４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（２３７ｍｇ）をピリジン（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃氷冷下で（７６０ｍｇ）、１，３−ジクロロ−１，１，３，３，−テトライソプロピルジシロキサン（４２９ｍｇ）を加えて、室温で終夜撹拌を行った。メタノール（０．４ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後に、濃縮して溶媒を留去し、酢酸エチル、蒸留水を加えて分液洗浄をした後に有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し化合物８（４００ｍｇ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ５．８６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９９  （２８Ｈ，  ｍ）  ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３  （Ｍ−Ｈ）−．
【００９９】
比較例１
１−［２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（化合物９）
特許第３２０７８５２号公報の方法に準じて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ６．２３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  ＆  ７．３  Ｈｚ），  ５．２４  −  ５．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６５  −  ３．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３１  −  ３．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２５  −  ２．１５  （２Ｈ，  ｍ）  ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１  （Ｍ−Ｈ）−．
【０１００】
比較例２
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−シクロペンチルアミノカルボニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（化合物１０）
実施例３記載の方法によって得られた５’−Ｏ−ＴＢＤＰＳ−４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（３．３９ｇ）をピリジン（７０．０ｍL）に溶解し、シクロペンチルイソシアネート（６．０２ｇ）を加えて１００℃で３日間加熱撹拌した。反応液を濃縮して溶媒を留去した後に、残渣をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）（２０．０ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（１３．５ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／クロロホルム）により精製し、化合物１０（１．７６ｇ，７０％）を白色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  ＆  ７．６  Ｈｚ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ５．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６５  （２Ｈ、  ｍ），  ３．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４１  −  ２．２８  （２Ｈ，  ｍ），  １．７７  −  １．３６  （８Ｈ，  ｍ）  ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２  （Ｍ−Ｈ）−．
【０１０１】
比較例３
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−シクロヘキシルアミノカルボニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（化合物１１）
５’−Ｏ−ＴＢＤＰＳ−４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（４．７２ｇ）に対し、シクロヘキシルイソシアネート（９．４０ｇ）及び１．０Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（１８．８ｍｌ）を用いて、化合物１０と同様にして化合物１１（３．０９ｇ，８５％）を白色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  ＆  ７．６  Ｈｚ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ５．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （１Ｈ、  ｍ），  ３．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４１  −  ２．２９  （２Ｈ，  ｍ），  １．７６  −  １．５２  （５Ｈ，  ｍ），  １．２７６  −  １．０２  （５Ｈ，  ｍ）  ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６  （Ｍ−Ｈ）−．
【０１０２】
比較例４
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−（２，２−ジメチルアミノプロパン−１−イルアミノカルボニル）−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（化合物１２）
３，３−ジメチル酪酸（６．４９ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、ジフェニルフォスフォリルアジド（１５．３ｇ）及びトリエチルアミン（１４．１ｇ）を加えて１００℃で３時間加熱撹拌した。その後に５’−Ｏ−ＴＢＤＰＳ−４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（３．５０ｇ）とピリジン（３０ｍｌ）を加えさらに１００℃で終夜撹拌を行った。反応液を濃縮して溶媒を留去した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（５０．０ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（１６．９ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌を行った。反応液を濃縮して溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／クロロホルム）により精製し化合物１２（２．１２ｇ，８１％）を白色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ６．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  ＆  ７．２  Ｈｚ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６８  （２Ｈ、  ｍ）  ３．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４３  −  ２．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ０．８４  （６Ｈ，  ｓ），  ０．８３  （３Ｈ，  ｓ）  ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４  （Ｍ−Ｈ）−．
【０１０３】
比較例５
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−エチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（化合物１３）
Ｓｈａｋｙａ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５３（１０）  ４１３０−４１４０  （２０１０）に準じて、４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄをトリチル化することにより得られる１−［５’−Ｏ−モノメトキシトリチル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８．０ｍｌ）に溶解し、パラフィンオイル含有６０％水素化ナトリウム（１１９．７ｍｇ）及びヨードエタン（１．１６ｇ）を加えて５５℃で終夜加熱撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分層し、有機層を濃縮して溶媒を留去した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物を８０％トリフルオロ酢酸水溶液（６．０ｍｌ）に溶解し室温で２時間撹拌を行った。反応液を濃縮して溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／クロロホルム）により精製し化合物１３（１１９ｍｇ，５５％）を白色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ６．１８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  ＆  ６．８  Ｈｚ），  ５．２５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６３  −  ３．４１  （５Ｈ、  ｍ），  ２．４９  −  ２．２１  （２Ｈ，  ｍ），  １．１２  （３Ｈ，  ｔ，  J  ＝  ７．０  Ｈｚ）  ；  ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９  （Ｍ−Ｈ）−．
【０１０４】
【表１】
2014189499.tif 000004
【０１０５】
試験例１
ヌードマウス皮下腫瘍移植系、経口投与における抗腫瘍試験
ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウス（日本クレア(株)）に皮下継代したヒト大腸癌株ＫＭ２０Ｃを２ｍｍ角のフラグメントにし、６又は７週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの背部皮下に移植した。群分け後の平均腫瘍体積が１００ｍｍ３を超える時期に、腫瘍の長径及び短径を測定し、下記の式にて腫瘍体積を算出後、各群の腫瘍体積にばらつきの無いように群分けを行った（１群当たり５匹又は６匹）。
（式１）  Ｖｔ＝１／２（Ｖｌ）×（Ｖｓ）２
［式中、Ｖｔは腫瘍体積を示し、Ｖｌは腫瘍長径を、Ｖｓは腫瘍短径を示す。］
０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に本発明化合物及び比較例１〜５をそれぞれ溶解あるいは懸濁し、群分けの翌日より１日１回１４日間連日経口投与した。投与量は比較例１の５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと等モル数となる投与量に設定した。
【０１０６】
群分けから１５日後に、各群のマウスの皮下移植腫瘍の長径及び短径を測定し、腫瘍体積比（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）、腫瘍増殖抑制率（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒａｔｅ，ＩＲ）を下記の式から算出し、抗腫瘍効果の判定を行った。試験結果を表２に示した。
（式２）  ＲＴＶ＝Ｖｔ１／Ｖｔ２
［式中、ＲＴＶは腫瘍体積比を示し、Ｖｔ１は判定日の腫瘍体積、Ｖｔ２は群分け日の腫瘍体積を示す。］
（式３）  ＩＲ（％）＝［１−（ＲＴＶｔｅｓｔ）／（ＲＴＶｃｏｎｔ）］×１００
［式中、ＩＲは腫瘍増殖抑制率を示し、ＲＴＶｔｅｓｔは薬剤投与群の平均ＲＴＶ値、ＲＴＶｃｏｎｔは無処置群の平均ＲＴＶ値を示す。］
【０１０７】
【表２】
2014189499.tif 000005
【０１０８】
表２の結果より、本発明化合物の腫瘍増殖抑制率は比較例１〜５の化合物と比較し、同等もしくはそれ以上であり、優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。
【０１０９】
試験例２
ヌードマウス皮下腫瘍移植系、経口投与における治療係数の算出
ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウス（日本クレア(株)）に皮下継代したヒト大腸癌株ＫＭ２０Ｃを２ｍｍ角のフラグメントにし、６又は７週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの背部皮下に移植した。群分け後の平均腫瘍体積が１００ｍｍ３を超える時期に、腫瘍の長径及び短径を測定し、下記の式にて腫瘍体積を算出後、各群の腫瘍体積にばらつきの無いように群分けを行った（１群当たり５匹又は６匹）。
（式１）  Ｖｔ＝１／２（Ｖｌ）×（Ｖｓ）２
［式中、Ｖｔは腫瘍体積を示し、Ｖｌは腫瘍長径を、Ｖｓは腫瘍短径を示す。］
０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に本発明化合物及び比較例１をそれぞれ溶解あるいは懸濁し、群分けの翌日より１日１回１４日間連日経口投与した。投与量は比較例１の３．１３、６．２５、１２．５、２５、５０、１００及び２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと等モル数となる投与量に設定した。
【０１１０】
群分けから１５日後に、各群のマウスの皮下移植腫瘍の長径及び短径を測定し、腫瘍体積比（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）、腫瘍増殖抑制率（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒａｔｅ，ＩＲ）を下記の式から算出し、抗腫瘍効果の判定を行った。更に、抗腫瘍効果の判定後においても群分けから２９日後までの期間における動物の生死について観察を行った。
（式２）  ＲＴＶ＝Ｖｔ１／Ｖｔ２
［式中、ＲＴＶは腫瘍体積比を示し、Ｖｔ１は判定日の腫瘍体積、Ｖｔ２は群分け日の腫瘍体積を示す。］
（式３）  ＩＲ（％）＝［１−（ＲＴＶｔｅｓｔ）／（ＲＴＶｃｏｎｔ）］×１００
［式中、ＩＲは腫瘍増殖抑制率を示し、ＲＴＶｔｅｓｔは薬剤投与群の平均ＲＴＶ値、ＲＴＶｃｏｎｔは無処置群の平均ＲＴＶ値を示す。］
５０％腫瘍増殖抑制用量（ＥＤ５０）は各用量を投与した際の腫瘍増殖抑制率より算出した。
【０１１１】
また、群分けから２９日後までの期間において死亡例が生じない用量を各化合物のＭＴＤとして下記の式から治療係数を算出した。
（式４）  治療係数＝ＭＴＤ／ＥＤ５０
試験結果を表３に示した。
【０１１２】
【表３】
2014189499.tif 000006
【０１１３】
表３の結果より、本発明化合物の治療係数は比較例１と比較した場合、約２倍以上であり、より効果と毒性のバランスに優れる化合物であることが明らかとなった。
【０１１４】
試験例３
ヌードマウス皮下腫瘍移植系、経口投与における延命効果
ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウス（日本クレア(株)）に皮下継代したヒト大腸癌株ＫＭ２０Ｃを２ｍｍ角のフラグメントにし、６又は７週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの背部皮下に移植した。群分け後の平均腫瘍体積が１００ｍｍ３を超える時期に、腫瘍の長径及び短径を測定し、下記の式にて腫瘍体積を算出後、各群の腫瘍体積にばらつきの無いように群分けを行った（１群当たり５匹又は６匹）。
（式１）  Ｖｔ＝１／２（Ｖｌ）×（Ｖｓ）２
［式中、Ｖｔは腫瘍体積を示し、Ｖｌは腫瘍長径を、Ｖｓは腫瘍短径を示す。］
０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に本発明化合物及び比較例１をそれぞれ溶解あるいは懸濁し、群分けの翌日より１日１回１４日間連日経口投与した。投与量は比較例１の１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと等モル数となる投与量に設定した。
【０１１５】
群分けから２９日後までの各化合物投与時のマウスの生死を確認した。各化合物投与時の生存率を下記の式から算出し、試験結果を図１に示した。
（式２）  生存率（％）＝  生存している動物数 ／ １群当たりの動物数×１００
図１の結果において、比較例１の投与群においては群分けから１７日目（投与終了後３日目）以降に死亡する動物がみられ、群分けから１９日目（投与終了後６日目）までに全例が死亡した。一方、実施例１，２，５，７及び８を投与した群においては群分けから２９日後まで全例の生存が確認された。以上の結果より、本発明化合物は、比較例１と比べて優れた延命効果をもたらす化合物であることが明らかとなった。
【図１】
2014189499.tif 000009