(57)【要約】【課題】  キク科シカギク属の植物の抽出物を有効成分とするＭＭＰ−１の産生阻害剤、抗炎症剤、皮膚の張りの維持作用、抗しわ作用を有し、さらに強皮症の改善に有効である食品および医薬品を提供する。【解決手段】  キク科シカギク属の植物の抽出物を有効成分とする皮膚機能改善剤。抗炎症剤、抗しわ剤、抗強皮症剤。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
キク科シカギク属の植物の抽出物を有効成分とする皮膚機能改善剤。
【請求項２】
キク科シカギク属の植物の抽出物がカモミール（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ）の花の抽出物である請求項１記載の皮膚機能改善剤。
【請求項３】
前記キク科シカギク属の植物の抽出物をＭＭＰ−１（ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１）産生阻害成分として含有する請求項１または２に記載の皮膚機能改善剤。
【請求項４】
前記キク科シカギク属の植物の抽出物を抗炎症成分として含有する請求項１または２に記載の皮膚機能改善剤。
【請求項５】
前記キク科シカギク属の植物の抽出物を抗しわ成分として含有する請求項１または２に記載の皮膚機能改善剤。
【請求項６】
前記キク科シカギク属の植物の抽出物を抗強皮症成分として含有する請求項１または２に記載の皮膚機能改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカモミール等のキク科シカギク属の植物の抽出物を含有する皮膚機能改善剤に関する。より詳細には、キク科シカギク属の植物由来の抗炎症作用を有する抽出物を有効成分として含有しており、皮膚の張りを維持し、抗しわ効果を有し、強皮症等の皮膚障害を改善する抗炎症剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＬ−１βは、通常前駆体（ｐｒｏＩＬ−１β）で細胞内に存在しているが、インフラマソーム活性化に伴うＣａｓｐａｓｅ−１の活性化により切断され、成熟型となり細胞外に分泌される。分泌されたＩＬ−１βは、様々な細胞に作用して主にＴｈ１型の炎症反応や感染局所への好中球の遊走を誘導する。ＩＬ−１βの増大がもたらす疾患としては、肝炎、アルコール性肝炎、脊髄疾患、関節リウマチなどが知られている。
【０００３】
紫外線照射の刺激が加わることでＩＬ−１βの産生が増大し、コラゲナーゼの産生の誘導を引き起こすことが知られている（非特許文献１）。コラゲナーゼは、コラーゲンタンパク質を特異的に切断する酵素であり、加齢や紫外線による皮膚のしわの発生や粘弾性の低下、骨粗しょう症等の代謝性疾患、表皮水庖症、角膜潰瘍、歯根病等の炎症性疾患、リューマチ関節炎、骨関節炎等の関節性疾患など、多くの疾患に関与している。そのため、コラゲナーゼを阻害することでこれらの緩和を図ることが出来る。
【０００４】
コラゲナーゼでも特にＭＭＰ−１（ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１）は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型コラーゲンを分解する酵素であり、近年、全身性強皮症では、ＭＭＰ−１に対する自己抗体が出現し、ＭＭＰ−１活性を抑制しうることから、抗ＭＭＰ−１抗体が線維化に関与している可能性が示唆されている（非特許文献２）。このため、ＭＭＰ−１の産生を抑制することは、疾病予防にも貢献する。
【０００５】
以上のことから、これまで多くのコラゲナーゼ阻害剤が開発されてきた。ライチ種子及びその抽出物（特許文献１）やメルボウ心材部抽出物（特許文献２)などの植物抽出物によるコラゲナーゼ阻害剤が開発されてきた。しかし、カモミールに関するものはない。また、カモミールに関しては、血管動脈瘤を処置するための治療組成物（特許文献３）、美肌促進剤の組成物（特許文献４）、皮膚外用剤及びその安定剤（特許文献５）などが知られているが、コラゲナーゼの活性に直接的に作用することは知られていない。
カモミールの抽出物はハーブティー等として用いられているように食経験が充分にある極めて安全な物質である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００３−６３９２６号公報
【特許文献２】特開２００４−２６９４４８号公報
【特許文献３】特表２０１１−５１３２２０号公報
【特許文献４】特開２００５−４７８６０号公報
【特許文献５】特開２００７−１１９４２５号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】長谷川郁夫,「ＩＬ−１β添加による培養ヒト歯肉上皮細胞の細胞骨格および膜蛋白の変化」,日本歯周病学会会誌,第４０巻,第２号,１９９８年,ｐｐ．１８８−１９７
【非特許文献２】Ｔｏｍｉｍｕｒａ，Ｓａｏｒｉ；ｏｇａｗａ，Ｆｕｍｉｈｉｄｅ；Ｉｗａｔａ，Ｙｏｈｅｉ；Ｋｏｍｕｒａ，Ｋａｚｕｈｉｒｏ；Ｈａｒａ，Ｔｏｓｈｉｈｉｄｅ；Ｍｕｒｏｉ，Ｅｉｊｉ;Ｔａｋｅｎａｋａ，Ｍｏtｏｉ；Ｓｈｉｍｉｚｕ,Ｋａｚｕｈｉｒｏ；Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｍｉｎｏｒｕ；Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｍａｎａｂｕ；Ｓａｔｏ，Ｓｈｉｎｉｃｈｉ，“Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅ，５２（１），２００８，ｐｐ．４７−５４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、キク科シカギク属の植物の抽出物を有効成分として含有し、ＭＭＰ−１の産生抑制剤、抗炎症剤として、皮膚の張りの維持、抗しわ効果を有する剤として、さらには強皮症の改善剤として有効な医薬品を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、カモミール抽出物にコラゲナーゼ阻害活性があること、皮
膚等の抗炎症活性があることを見出し、以下の発明を完成するに至った。
【００１０】
（１)キク科シカギク属の植物の抽出物を有効成分として含有する皮膚機能改善剤。
（２）キク科シカギク属の植物の抽出物がカモミール（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ）の抽出物である、請求項１記載の皮膚機能改善剤。
（３）キク科シカギク属の植物が花部分の抽出物である(１)項又は(２)項に記載の皮膚機能改善剤。
【００１１】
（４)前記キク科シカギク属の植物の抽出物をコラゲナーゼの産生抑制成分として含有する、（１）項〜（３）項のいずれか１項に記載の皮膚機能改善剤。
（５) 前記キク科シカギク属の植物の抽出物をＭＭＰ−１（ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１）の産生抑制成分として含有する、（１）項〜（３）項のいずれか１項に記載の皮膚機能改善剤。
【００１２】
（６）前記キク科シカギク属の植物の抽出物を抗炎症成分として含有する、（１）項〜（３）項のいずれか１項に記載の皮膚機能改善剤。
【００１３】
（７）前記キク科シカギク属の植物の抽出物を皮膚の張りを維持し、しわの発生を抑制する成分として含有する、（１）項〜（３）項のいずれか１項に記載の皮膚機能改善剤。
（８）前記キク科シカギク属の植物の抽出物を抗強皮症成分として含有する（１）項〜（３）項のいずれか１項に記載の皮膚機能改善剤。
【００１４】
（９）前記（１）項〜（３）項のいずれか１項に記載のキク科シカギク属の植物の抽出物を有効成分として含有するコラゲナーゼ産生阻害剤。
（１０）前記（１）項〜（３）項のいずれか１項に記載のキク科シカギク属の植物の抽出物を有効成分として含有するＭＭＰ−１産生阻害剤。
【００１５】
（１１）前記（１）項〜（３）項のいずれか１項に記載のキク科シカギク属の植物の抽出物を有効成分として含有する抗炎症剤。
（１２）前記（１）項〜（３）項のいずれか１項に記載のキク科シカギク属の植物の抽出物を有効成分として含有する抗しわ剤。
（１３）前記（１）項〜（３）項のいずれか１項に記載のキク科シカギク属の植物の抽出物を有効成分として含有する抗強皮症剤。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、天然物由来の抗炎症活性物質を有効成分として含有する医薬組成物が提供される。本発明の組成物は、コラゲナーゼ産生阻害活性を有していて、皮膚の張りを維持し、しわの発生を抑制する効果があり、さらに強皮症の予防及び改善の効果が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の抽出物のＭＭＰ−１産生阻害効果の一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、キク科シカギク属の植物の抽出物を有効成分とする抗炎症作用を有する皮膚機能改善剤に関する。
本発明の抗炎症作用を有する皮膚機能改善剤に用いられるキク科シカギク属の植物は、カモミール（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ）である。
【００１９】
本発明において用いられるキク科シカギク属の植物の抽出物の製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば、キク科シカギク属の植物を加熱滅菌した後に熱水抽出することにより得ることができる。この他にも水抽出及びエタノール抽出を採用することによっても得ることができる。抽出液はそのままの液体として、又はさらに濃縮し活性成分を高含有率で含有する液体の状態で使用することができるし、乾燥して固形物とした状態で使用することもできる。
【００２０】
キク科シカギク属の植物の抽出物は、優れた抗炎症作用、特に、皮膚における抗炎症作用を有する。従って、キク科シカギク属の植物の抽出物の有効量を投与することにより、特に皮膚における抗炎症作用を促進することができる。キク科シカギク属の植物の抽出物を有効成分として含有する本発明の皮膚機能改善剤は、それ自体を医薬品や食品（医薬組成物や食品組成物）とすることができるし、医薬組成物又は食品組成物の有効成分とすることができる。
【００２１】
本発明において「抗炎症作用」とは、生体内においてサイトカインＩＬ−１βの刺激によって惹起されるコラゲナーゼの産生、なかんずく、ＭＭＰ−１の産生を抑制して該酵素に起因する炎症を抑制する作用を包含している。従って、本発明の皮膚機能改善剤は、コラゲナーゼの産生抑制、なかんずく、ＭＭＰ−１の産生を抑制して、皮膚の張りを維持し、しわの発生を防止する医薬品や食品の成分として有用であり、強皮症の改善のための食品又は医薬品の有効成分としても有用である。
【００２２】
例えば、皮膚用抗炎症剤のような本発明の皮膚機能改善剤は、常法にしたがって製剤化することができる。製剤としては固体製剤であっても液体製剤であってもよい。かかる製剤としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、糖衣剤、カプセル、乳剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物等が挙げられる。また、製剤化においては、製剤上の必要に応じて、賦形剤等の添加剤を加えることができる。賦形剤としては、目的によって、充填剤、結合剤、凝固剤、滑たく剤、崩壊剤、色素、甘味料、香料、コーティング剤等を単独で、もしくはこれらを組み合わせて使用することができる。
【００２３】
本発明の抗炎症作用を有する皮膚機能改善剤におけるキク科シカギク属の植物の抽出物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、製剤全体に対して、通常０．０１〜９０質量％、好ましくは１〜７０質量％、より好ましくは５〜５０質量％である。
【００２４】
本発明の抗炎症作用を有するキク科シカギク属の植物の抽出物を食品として構成する場合、その態様に特に制限はなく、一般の加工食品のほかに、健康食品、機能性食品、濃厚流動食、栄養補助食品、飲料及び食品を含む飲食物、又は、これらの添加物とすることができる。具体的には、キク科シカギク属の植物の抽出物を、サプリメント、清涼飲料に配合することができるが、特に限定されるものではない。また、キク科シカギク属の植物の抽出物は、そのまま食品に添加してもよく、或いは食品の原材料として加工して添加してもよい。
【００２５】
本発明の食品の形態としては、液状、ゲル状、粉末状あるいは固形状等の食品が挙げられる。本発明の食品の具体例としては、飲料（スポーツドリンク、茶、スープ等）、ゼリー飲料、ヨーグルト、フローズンヨーグルト、調味料（ドレッシング、マヨネーズ、ふりかけ、味噌、醤油、焼肉のたれ等）、麺類、畜肉魚肉加工食品（ハム、ソーセージ等）、ジャム、乳製品（牛乳、クリーム、バター、チーズ、マーガリン等）、パン、菓子類（ゼリー、アイスクリーム、シャーベット、プリン等）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
キク科シカギク属の植物の抽出物を含む食品は、食品の形態に応じて他の添加物を含むものであってもよい。このような添加物として、賦形剤、増量剤、結合剤、防湿剤、防腐剤、強化剤、増粘剤、乳化剤、食品添加物、調味料等を挙げることができる。食品添加物としてはビタミン類、ミネラル、キチン、キトサン、レシチン、ローヤルゼリーなどが挙げられる。調味料としては、グラニュー糖、蜂蜜、ソルビットなどの甘味料；アルコール；クエン酸、リンゴ酸、洒石酸などの酸味料；香料；色素などが挙げられ、本発明の食品を好みの味や色に調整するために用いることができる。また、本発明の目的と関連する公知の素材を併用してもよい。
【００２７】
本発明のキク科シカギク属の植物の抽出物を含む食品は、当業者が通常行う方法により製造することができる。例えば、粉末状の食品を得るには、キク科シカギク属の植物の抽出物に、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、マルトースなどの賦形剤を必要に応じて添加して、凍結乾燥、噴霧乾燥などの乾燥方法により粉末とすることにより得ることができる。また、賦形剤の他にも、必要に応じて、ビタミン、ミネラル、動植物や魚介類の油脂、タンパク質、糖質、色素、香料、その他の食用添加剤等をさらに添加することができる。
【００２８】
本発明のキク科シカギク属の植物の抽出物を含む食品は、他の生理活性物質又は健康食品素材と組み合わせても構わない。このような物質としては、例えば、青汁、健康酢、健康茶、ローヤルゼリー、アロエ、ブルーベリー、プロポリス、イソフラボン、ノニ、核酸、にんにく、ウコン、酵素、高麗ニンジン、雑穀、納豆、イチョウ葉、発芽玄米、マカ、メシマコブ、ブドウ種子、スピルリナ、明日葉、フコイダン、牡蠣、馬油、桑葉、サラシア、ハナビラタケ、田七ニンジン、カシス、シジミ、キクイモ、コラーゲン、クロレラ、グルコサミン、キトサン、カルニチン、ＣｏＱ１０、セラミド、オクタコサノールなどが挙げられる。
【００２９】
キク科シカギク属の植物の抽出物は、食経験が充分ある極めて安全な物質である。キク科シカギク属の植物は食用ハーブとして広く流通しているため、本発明の食品の摂取量は厳しく制限されるものではないと考えられる。その摂取量の下限は目的に応じた効果を発揮しうる最低量とされ、上限は摂取のしやすさ、経済性等の観点から実際的な量を基準として設定することができる。経口投与の場合、通常、成人１日当たり、キク科シカギク属の植物の抽出物約１０ｍｇ〜約５ｇ、好ましくは約１０ｍｇから約１ｇを摂取すればよい。もちろん、摂取する者の年齢、体重、症状、服用期間、治療経過等に応じて変化させることもできる。１日当たりの量を数回に分けて摂取することもできる。
【００３０】
本発明のキク科シカギク属の植物の抽出物を医薬品として構成する場合、一つの実施態様においては、医薬品は経口投与に好適に製剤化される。経口投与に好適な製剤は、水、生理食塩水のような希釈液に有効量のキク科シカギク属の植物の抽出物を溶解させた液剤、有効量のキク科シカギク属の植物の抽出物を固体や顆粒として含んでいるカプセル剤、顆粒剤、散剤又は錠剤、適当な分散媒中に有効量のキク科シカギク属の植物の抽出物を懸濁させた懸濁液剤、有効量のキク科シカギク属の植物の抽出物を溶解させた溶液を適当な分散媒中に分散させ乳化させた乳剤等である。
【００３１】
本発明の医薬品において、有効成分であるキク科シカギク属の植物の抽出物の投与量は、投与形態、投与対象の種類、投与ルート、投与期間、体重、年齢等によって異なるが、上述した本発明の食品の摂取量と同様な範囲とすることができる。もちろん、上述したように投与量は種々の条件で変動するため、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【００３２】
本発明では、抗炎症性の指標としてＭＭＰ−１の抑制効果を示す。優れたＭＭＰ−１の抑制効果を有する場合は、皮膚において抗ＭＭＰ−１抗体が原因となる強皮症の改善効果を期待できる。また、既存の治療薬との併用によってもその効果が発揮されることが期待される。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例および比較例により本発明を具体的に説明するが、本発明の技術的範囲は以下の実施例等によって限定されるものではない。なお、以下の実施例等において、「％」は「質量％」を示す。
【００３４】
（抽出物の調製）
カモミール（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ）の花５ｇを加圧滅菌(１２１℃、２０分)によって殺菌を行い、殺菌後、８０℃の熱水１００ｍＬで１時間抽出し、濾過して抽出液を得た。得られた抽出液を蒸発濃縮して蒸発残分１％の被験抽出物を調製した。
【００３５】
＜試験例＞
ヒト正常皮膚線維芽細胞（Ｆｉｂｌｏｂｌａｓｔｓ：理研ジーンバンク：ＮＢ１ＲＧＢ）を用いて以下の試験を行った。
細胞数をカウント１×１０５／ｍＬになるように培地（１０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭ）に懸濁した。細胞懸濁培地を６穴プレートに２ｍＬ／ｗｅｌｌ播種し、３７℃、５%ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した。培養後、前記蒸発残分１％の被験抽出物を５０μＬ／ｗｅｌＩで添加し、さらに、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した。
培養後、０．１μｇ／ｍＬ  ｈｕｍａｎＩＬ−１β（ｇｅｎｚｙｍｅ社)を５０μＬ／ｗｅｌ１添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで４時間培養し炎症を惹起させた。
培養後、ＩＳＯＧＥＮ処理により細胞を回収し、ｍＲＮＡの抽出およびｃＤＮＡの作製を定法に準拠して行った。その後、ＲＴ−ＰＣＲ法によりｍＲＮＡの発現量を定量した。
同様の試験を、前記カモミールの花からの抽出物の調製方法と同一の抽出方法で「ラベンダー」、「ジャスミン」から調製した被験抽出物についても実施した。
また、ｃｏｎｔｒｏｌとして、被験物質（抽出物）が無添加の状態で炎症を惹起させたものをｃｏｎｔｒｏｌ（＋）、被験物質（抽出物）が無添加の状態でかつ炎症を惹起させないものをｃｏｎｔｒｏｌ（−）とした。結果を図１に示す。
なお、統計処理は、Ｆ検定によって分散を調べたのち、Ｔ検定を行った。
ｐ＜０．０５で有意差ありとした。
【００３６】
図１に示されるように、カモミール（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ）の花から得られる被験抽出物が添加された培養細胞は、ＩＬ−１βで炎症を惹起してもｃｏｎｔｒｏｌ（＋）に比べてＭＭＰ−１のｍＲＮＡの発現量が抑制されていた。
これは、「ラベンダー」、「ジャスミン」から調製した被験抽出物が添加されたものに比べて顕著に抑制されていた。
このことから、カモミールから得られる抽出物に、ＩＬ−１βによるヒト正常皮膚線維芽細胞（ＮＢ１ＲＧＢ）の炎症を抑制する抗炎症効果があることが期待できる。
【００３７】
上記の実験結果から、カモミールから得られる被験抽出物は、コラゲナーゼの産生を効果的に抑制して、コラゲナーゼの産生増によるコラーゲンの分解に起因する関節炎やヒト正常皮膚線維芽細胞（ＮＢ１ＲＧＢ）の分解に起因する皮膚炎、特に、ＭＭＰ−1に起因する強皮症や、関節炎等の炎症の発症を防止し、また、発症した関節炎や強皮症等の皮膚炎の進行を防止して自然治癒乃至回復を促進させる作用効果を奏することが期待される。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
上記したように、ヒトの強皮症の発症、皮膚炎や関節炎等の炎症の発症、および皮膚のしわの発生を防止し、また、その発症後の炎症や発生したしわの増加を抑制して自然治癒を促進させることが期待される本発明のカモミール抽出物は、ＩＬ−１βの体内における増加に起因する皮膚や内蔵等の各種炎症の発症を防止し、発症後の進行を防止して自然治癒を促進させるための抗炎症成分として有用である。
【００３９】
また、従来よりハーブティー等として飲用されてきている成分からなる物質であるので、該抽出物は内服用抗炎症剤として製剤化することが可能なものであるし、各種の抗炎症効果、しわ防止効果が期待される健康食品用添加成分としても有用である。
さらに、外用製剤の有効成分としても有用であるし、化粧品用添加成分としての利用も期待できるものである。
【図１】
2014129253.tif 000003