(57)【要約】      （修正有）【課題】担体、ターゲティング剤および治療剤を含み得る組成物の提供。【解決手段】非カチオン性ポリマー担体、リポソーム担体、樹枝状担体、ナノ材料担体、生体構造担体およびミセル担体からなる群から選択される担体、非カチオン性ポリマー担体に作動可能に結合したターゲティング剤（ここで、該ターゲティング剤はレチノイドを含む）、および非カチオン性ポリマー担体に作動可能に結合した治療剤（ここで、治療剤は標的器官または組織に送達されてから治療効果を発揮し、治療効果は、標的器官または組織内での線維化の抑制、および標的器官または組織内でのがん細胞の増殖の抑制からなる群から選択される）を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非カチオン性ポリマー担体、リポソーム担体、樹枝状担体、ナノ材料担体、生体構造担体およびミセル担体からなる群から選択される担体、
非カチオン性ポリマー担体に作動可能に結合したターゲティング剤（ここで、該ターゲティング剤はレチノイドを含む）、および
非カチオン性ポリマー担体に作動可能に結合した治療剤（ここで、治療剤は標的器官または組織に送達されてから治療効果を発揮し、治療効果は、標的器官または組織内での線維化の抑制、および標的器官または組織内でのがん細胞の増殖の抑制からなる群から選択される）
を含む、治療組成物。
【請求項２】
レチノイドが、レチノール、レチナールおよびレチノイン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の治療組成物。
【請求項３】
レチノイドが、オールトランスレチノール、オールトランスレチノイン酸、パルミチン酸レチニル、１１−シス−レチナールおよび１３−シス−レチノイン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の治療組成物。
【請求項４】
標的器官が、肝臓、膵臓、腎臓、肺、食道、喉頭、骨髄および脳からなる群から選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項５】
ターゲティング剤が、標的器官または組織に送達されたときに、治療組成物の送達選択性を、ターゲティング剤を欠く以外は同等の治療組成物の送達選択性と比較して少なくとも約２倍向上させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項６】
送達選択性の向上が少なくとも約３倍である、請求項５に記載の治療組成物。
【請求項７】
ターゲティング剤が、静電結合を介して担体と作動可能に結合している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項８】
ターゲティング剤が、共有結合を介して担体と作動可能に結合している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項９】
担体とターゲティング剤との間に連結基をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項１０】
担体が、連結基を介してターゲティング剤と作動可能に結合している、請求項９に記載の治療組成物。
【請求項１１】
治療組成物が、治療組成物の全質量の約１％〜約５０％（重量／重量）の範囲のターゲティング剤の量を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項１２】
治療組成物が、治療組成物の全質量の約１０〜約３０％（重量／重量）の範囲のターゲティング剤の量を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項１３】
治療組成物が、治療組成物の全質量の約２０〜約４０％（重量／重量）の範囲のターゲティング剤の量を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項１４】
治療剤が、静電結合を介して担体と作動可能に結合している、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項１５】
治療剤が、共有結合を介して担体と作動可能に結合している、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項１６】
担体と治療剤との間に連結基をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項１７】
担体が、連結基を介して治療剤と作動可能に結合している、請求項１６に記載の治療組成物。
【請求項１８】
担体が電子的に中性である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項１９】
担体がアニオン性である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項２０】
担体がカチオン性である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項２１】
担体がリポソーム担体である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項２２】
担体が樹枝状担体である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項２３】
担体がナノ材料担体である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項２４】
担体が生体構造担体である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項２５】
担体が多糖である、請求項２４に記載の治療組成物。
【請求項２６】
担体がミセル担体である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項２７】
担体が非カチオン性ポリマー担体である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項２８】
非カチオン性ポリマー担体が線状ポリマーである、請求項２７に記載の治療組成物。
【請求項２９】
非カチオン性ポリマー担体が分枝ポリマーである、請求項２７に記載の治療組成物。
【請求項３０】
非カチオン性ポリマー担体が水溶性である、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項３１】
非カチオン性ポリマー担体が水不溶性である、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項３２】
非カチオン性ポリマー担体が生分解可能である、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項３３】
非カチオン性ポリマー担体が非生分解性である、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項３４】
非カチオン性ポリマー担体がホモポリマーである、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項３５】
非カチオン性ポリマー担体がコーポリマーである、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項３６】
非カチオン性ポリマー担体が少なくとも２種のポリマーの混合物を含む、請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項３７】
非カチオン性ポリマー担体が、式（Ｉ）：
【化１】
2014129364.tif 000007
式中、各々のＲ１は、水素、アンモニウムおよびアルカリ金属からなる群から選択される
で表される繰り返し単位を含む、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項３８】
非カチオン性ポリマー担体が、式（ＩＩ）：
【化２】
2014129364.tif 000008
式中、各々のＡ１は、独立して、酸素およびＮＲ４からなる群から選択され、
各々のＲ２は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜１Ｏアルキル、任意に置換されたＣ６〜２０アリール、アンモニウムおよびアルカリ金属からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される
で表される繰り返し単位を含む、請求項２７〜３７のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項３９】
非カチオン性ポリマー担体が、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2014129364.tif 000009
式中、各々のＡ２は、独立して、酸素およびＮＲ５からなる群から選択され、
各々のＲ３は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜１Ｏアルキル、任意に置換されたＣ６〜２０アリール、アンモニウムおよびアルカリ金属からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される
で表される繰り返し単位を含む、請求項２７〜３８のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項４０】
非カチオン性ポリマー担体が式（ＩＶ）および式（Ｖ）：
【化４】
2014129364.tif 000010
からなる群から選択される繰り返し単位を含む、請求項２７〜３９のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項４１】
非カチオン性ポリマー担体が、式（ＩＶ）で表される繰り返し単位および式（Ｖ）で表される繰り返し単位の両方を含む、請求項４０に記載の治療組成物。
【請求項４２】
非カチオン性ポリマー担体が、ポリグルタミン酸（ＰＧＡ）を含む、請求項２７に記載の治療組成物。
【請求項４３】
非カチオン性ポリマー担体が、ポリ（Ｌ−γ−グルタミルグルタミン）（ＰＧＧＡ）を含む、請求項２７に記載の治療組成物。
【請求項４４】
非カチオン性ポリマー担体は、ポリ（Ｌ−γ−アスパルチルグルタミン）（ＰＧＡＡ）を含む、請求項２７に記載の治療組成物。
【請求項４５】
非カチオン性ポリマー担体が、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含む、請求項２７に記載の治療組成物。
【請求項４６】
非カチオン性ポリマー担体がミクロ粒子を含む、請求項２７〜４５のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項４７】
非カチオン性ポリマー担体がナノ粒子を含む、請求項２７〜４５のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項４８】
治療剤が細胞毒性を有する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項４９】
治療剤が、ＴＧＦβインヒビター、ＭＭＰプロモーター、ＨＧＦプロモーター、ＴＩＭＰ産生インヒビター、ＰＰＡＲγリガンド、アンギオテンシン活性インヒビター、ＰＤＧＦインヒビター、ナトリウムチャネルインヒビターおよびアポトーシス誘導物質からなる群から選択される、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項５０】
治療剤が、標的器官または組織へ治療剤が送達されてから星細胞の活性化を実質的に抑制する、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項５１】
治療剤が核酸を含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項５２】
治療剤が、標的器官または組織へ治療剤が送達されてからコラーゲン生産を実質的に抑制する、請求項５１に記載の治療組成物。
【請求項５３】
治療剤が、標的器官または組織へ治療剤が送達されてから、組織メタロプロテアーゼインヒビター（ＴＩＭＰ）および分子シャペロンからなる群から選択される物質の活性を実質的に抑制する、請求項５１〜５２のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項５４】
分子シャペロンがＨＳＰ４７である、請求項５３に記載の治療組成物。
【請求項５５】
治療剤が、ｓｉＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびアンチセンス核酸からなる群から選択される、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項５６】
治療剤が抗がん剤である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項５７】
抗がん剤がパクリタキセルである、請求項５６に記載の治療組成物。
【請求項５８】
治療組成物が、治療組成物の全質量の約２５％〜約７５％（重量／重量）の範囲の治療剤の量を含む、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項５９】
治療組成物が、治療組成物の全質量の約３０〜約６０％（重量／重量）の範囲の治療剤の量を含む、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項６０】
治療組成物が、治療組成物の全質量の約４０〜約７０％（重量／重量）の範囲の治療剤の量を含む、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項６１】
薬学的に許容し得る賦形剤および希釈剤から選択される少なくとも１種をさらに含む、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の治療組成物。
【請求項６２】
異常な線維化によって少なくとも部分的に特徴づけられる状態を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１〜６１のいずれか一項に記載の治療組成物の１または２以上を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項６３】
状態が、がんおよび線維性疾患からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
状態が線維性疾患である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
状態が、肝線維症、肝硬変症、膵炎、膵線維症、嚢胞性線維症、声帯瘢痕化、声帯粘膜線維症、喉頭線維症、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維化症および腎性全身性線維症からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
状態が肝線維症である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
状態ががんである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
状態が、肺がん、膵がん、乳がん、肝がん、胃がんおよび大腸がんからなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６９】
状態が膵がんである、請求項６２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願情報
本出願は、2008年7月30日に出願された米国仮出願第61/084,939号、2008年7月30日に出願された米国仮出願第61/084,947号、2008年7月30日に出願された米国仮出願第61/084,977号、2008年7月30日に出願された米国仮出願第61/084,968号、2008年7月30日に出願された米国仮出願第61/084,955号、および、2008年7月30日に出願された米国仮出願61/084,964に対する優先権を主張し、これら全ての出願の全体をあらゆる目的のために本明細書に援用する。
【０００２】
背景
分野
ここで開示されるのは、有機化学、薬品化学、生化学、分子生物学および医薬の分野に関連した組成物および方法である。特に、ここで開示される態様は、活性剤を細胞に送達するための組成物および方法、ならびに、線維化によって特徴づけられる疾患および障害の処置および緩和のための該組成物の使用に関する。
[従来技術]
【０００３】
関連技術の説明
線維化、または体内における過剰な線維性結合組織の発生（development）は、複数の疾患および障害、例えば肝線維症、膵線維症、声帯瘢痕化および多くの形態のがんと関連づけられている。
【０００４】
器官または組織における線維化を抑制するために、種々のアプローチが試みられてきた。１つのアプローチとして、１また２以上の星細胞の活性化の抑制を挙げることができる。かかる細胞の活性化は、細胞間マトリクス（ＥＣＭ）の増大した産生によって特徴づけられる。他のアプローチは、コラーゲンの生産抑制に関連し得、これは例えば、コラーゲン分解の促進またはコラーゲン代謝の制御による。しかしながら、それを必要とする特定の器官または組織をターゲティングすることは困難と考えられる。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書に記載の一部の態様は、担体（carrier）、該担体と作動可能に結合したターゲティング剤（ここで、ターゲティング剤はレチノイドを含む）、および担体と作動可能に結合した治療剤（ここで、治療剤は標的器官または組織に送達されてから治療効果を発揮し、治療効果は標的器官または組織内での線維化の抑制、および標的器官または組織内でのがん細胞の増殖の抑制から選択される）を含むことができる、治療組成物に関する。
【０００６】
一部の態様は、本明細書に記載の治療組成物に、薬学的に許容し得る賦形剤および希釈剤から選択される少なくとも１種をさらに含むものに関する。
【０００７】
一部の態様は、異常な線維化によって少なくとも部分的に特徴づけられる状態を処置する方法を提供し、これは、治療有効量の本明細書に記載の治療組成物を、それを必要とする対象に投与することを含むことができる。
【０００８】
他の態様は、異常な線維化によって少なくとも部分的に特徴づけられる状態を処置するための、本明細書に記載の治療組成物の使用を提供する。
【０００９】
さらに別の態様は、異常な線維化によって少なくとも部分的に特徴づけられる状態を処置するための、本明細書に記載の治療組成物を提供する。
【００１０】
これらおよび他の態様を、以下でさらに詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、ポリ−Ｌ−グルタミン酸とレチノールとを含む非カチオン性ポリマー担体の調製のための反応スキームを示した図である。
【００１２】
【図２】図２は、ポリ−（γ−Ｌ−グルタミルグルタミン）とレチノールとを含む非カチオン性ポリマー担体の調製のための反応スキームを示した図である。
【００１３】
【図３】図３は、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、レチノールおよびパクリタキセルを含む治療組成物の調製のための反応スキームを示した図である。
【００１４】
【図４】図４は、ポリ−（γ−Ｌ−グルタミルグルタミン）、レチノールおよびパクリタキセルを含む治療組成物の調製のための反応スキームを示した図である。
【００１５】
【図５】図５は、典型的なリポソーム担体を示した図である。
【００１６】
【図６】図６は、２つの典型的な樹枝状担体、デンドリマーおよびデンドロンのそれぞれを示した図である。
【００１７】
【図７】図７は、典型的なミセル担体を示した図である。
【００１８】
【図８】図８は、テキサスレッド−非カチオン性ポリマー担体−コレステロール複合体と比較した、テキサスレッド−非カチオン性ポリマー担体−レチノイド複合体の細胞取り込みを示したグラフである。
【００１９】
【図９】図９は、テキサスレッド−デキストラン−オレイン酸複合体と比較した、テキサスレッド−デキストラン−レチノイド複合体の細胞取り込みを示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語および科学用語は、当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書中で参照する全ての特許、出願、公開された出願および他の出版物は、その全体を援用する。本明細書中の用語について複数の定義がある場合には、他に記載がない限り、本節のものが優先する。
【００２１】
本明細書で用いる場合、用語「担体」は、非カチオン性ポリマー担体、リポソーム担体、樹枝状（dendritic）担体、ナノ材料（nanomaterial）担体、生体構造（biostructural）担体またはミセル担体を含む、様々なタイプの物質を指すのに用いることができる。担体は、１または２以上の剤、例えば治療剤および／またはターゲティング剤と作動可能に結合していてもよい。この文脈において、「作動可能に結合している」は、担体と１または２以上の剤との間の電子的相互作用を指す。かかる相互作用は、限定されずに、共有結合、極性共有結合、イオン結合、静電結合、配位共有結合、芳香族結合、水素結合、双極子またはファンデルワールス相互作用を含む化学結合の形をとってもよい。当業者は、かかる相互作用の相対的強度が大きく異なり得ることを理解している。
【００２２】
担体は、これと作動可能に結合している１または２以上の剤の、体の１つの部分から標的細胞または組織へ、および／または標的細胞または組織内への輸送を容易にする物質である。担体は、電子的に荷電（例えば、負に荷電または正に荷電）していても、または電子的に中性であってもよい。当業者は、担体がカチオン性であるか、アニオン性であるか、または電子的に中性であるかを決定する際に、ポリマー担体と作動可能に結合しているいずれのターゲティング剤または治療剤も担体の一部であるとみなさないことを理解する。換言すると、担体と作動可能に結合している任意のターゲティング剤および／または治療剤が有するいずれの電荷も、担体がカチオン性であるか、アニオン性であるか、電子的に中性であるかを決定する際には無視される。
【００２３】
本明細書で用いる用語「非カチオン性ポリマー担体」は、１または２以上の剤と作動可能に結合し得る、アニオン性（すなわち、負に荷電した）ポリマーまたは電子的に中性のポリマーを指す。
【００２４】
本明細書で用いる用語「脂質」は、任意の脂溶性（すなわち、親油性）分子を指す。脂質は、限定されずに、油、ワックス、ステロール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびリン脂質を含み得る。
【００２５】
「リポソーム担体」は、水性媒体中で、１または２以上の剤と作動可能に結合し得る実質的に閉鎖された構造を形成する、極性の親水性基に付着した（attached）脂質を含む、脂質二重層構造を指す。リポソーム担体の例を図５に示す。リポソーム担体は、単一の脂質二重層を含んでも（すなわちユニラメラ）、２層または３層以上の同心の脂質二重層を含んでもよい（すなわち、マルチラメラ）。リポソーム担体は、略球状または略楕円状の形状であってもよい。
【００２６】
用語「樹枝状担体」は、１種または２種以上の剤と作動可能に結合し得る、デンドリマー、デンドロンまたはこれらの誘導体を指す。
【００２７】
用語「デンドリマー」は、コアを有し、かつ、コアから広がる分枝構造の複数のシェル（shell）を有する巨大分子を指す。用語「デンドロン」は、焦点（focal point）から広がる分枝を有するタイプのデンドリマーである。デンドリマーとデンドロンの図解例を図６に示す。デンドリマーおよびデンドロンの両方に関して、分枝はコアに直接または連結基を介して結合していてもよい。デンドリマーは、一般に複数のシェルまたは「世代（generation）」（例えば、図６に示すＧ１、Ｇ２、Ｇ３など）を含む。各々の世代をデンドリマーに加えるのに、一連の反応の繰返しをしばしば用いる。
【００２８】
樹枝状担体の形状および寸法は様々であってもよい。ある場合において、樹枝状担体は、略球状または略球形の形状であってもよい。さらにまた、樹枝状担体は、約１５オングストローム（Å）〜約２５０Åの範囲の直径を、対応する範囲の分子量、例えば、約５００ダルトン〜約２百万ダルトンの範囲の分子量とともに有してもよい。デンドリマーは種々の給源（例えば、Dendritech, Midland, Michigan）から商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法によって合成することができる。
【００２９】
本明細書で用いる用語「ナノ材料担体」は、約１００ｎｍ〜約１ｎｍの範囲の最長寸法を有し、１または２以上の剤と作動可能に結合し得る材料を指す。典型的なナノ材料担体は、ナノ粒子、ナノポリマーおよびナノスフェアを含む。
【００３０】
「ナノ粒子」は、全ての寸法が約１００ｎｍ〜約１ｎｍである粒子を指す。ナノ粒子は、あらゆる形状およびあらゆる形態を有してもよい。ナノ粒子の例は、ナノパウダー、ナノクラスター、ナノ結晶、ナノスフェア、ナノファイバーおよびナノチューブを含む。
【００３１】
「ナノポリマー」は、重合の際に集合してナノ粒子、例えばナノロッド、ナノファイバーまたはナノスフェアなどを形成するポリマーを指す。
【００３２】
「ナノスフェア」は、略球状の形状のタイプのナノ粒子を指す。ある場合において、ナノスフェアは１または２以上の剤が作動可能に結合し得る中空のコアを有してもよい。
【００３３】
「フラーレン」は、限定されずに、球状フラーレン（例えばＣ６０）、カーボンナノチューブ、フラーレン誘導体およびナノチューブ誘導体を含む、カーボン分子の同素体を指す。フラーレンのサイズに応じ、それはナノ粒子であってもよい。
【００３４】
「ミクロ粒子（microparticle）」は、全ての寸法が約１００ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲のサイズを有する粒子を指す。ミクロ粒子は、あらゆる形状およびあらゆる形態を有してもよい。
【００３５】
本明細書で用いる用語「生体構造担体」は、生体構造担体の多数（majority）の単位がアミノ酸および／またはサッカリドであり、かつ、１または２以上の剤と作動可能に結合しているポリマーまたは化合物を指す。生体構造担体の例は、糖、タンパク質およびペプチド、ならびにこれらの半合成誘導体を含む。
【００３６】
本明細書で用いる用語「糖」は、単糖、オリゴ糖および多糖を指す。「多糖」は、グリコシド結合でつながった単糖の繰り返し単位を含むポリマーである。「オリゴ糖」は、グリコシド結合でつながった２〜１０個の単糖単位を含む多糖である。糖は天然に存在するものであっても、合成物であってもよい。糖の例は、限定されずに、グルコース（デキストロース）、フルクトース、ガラクトース、キシロース、リボース、スクロース、セルロース、シクロデキストリンおよびデンプンを含む。
【００３７】
用語「シクロデキストリン」は、α−（１，４）グリコシド結合により付着したグルコピラノースの繰り返し単位を含む環状多糖を指す。シクロデキストリンは、オリゴ糖であってもよい。典型的なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンを含む。シクロデキストリンは非置換であっても置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書で用いる用語「タンパク質」は、ペプチド結合でつながった５０個または５１個以上のアミノ酸単位を含む、天然化合物または合成化合物を指す。タンパク質は、三次元構造、例えば三次構造に折り畳まれたアミノ酸鎖であってもよい。本明細書で用いる用語「ペプチド」は、ペプチド結合でつながった２〜４９個のアミノ酸単位を含む、天然化合物または合成化合物を指す。ペプチドは、線状のコンフォメーションまたは折り畳まれたコンフォメーションを有することができる。タンパク質およびペプチドに存在するアミノ酸は、天然に存在するものであっても、および／または、天然に存在しないものであってもよい。
【００３９】
「アルブミン」は、加熱により凝固する水溶性タンパク質のクラスを指す。アルブミンは、例えば、血清、ミルクおよび／または卵に通常見出すことができる。
【００４０】
用語「ミセル担体」は、１または２以上の剤と作動可能に結合し得る両親媒性分子の集合体を指す。ミセル担体は、疎水性コアか、または親水性コアを有することができる。ミセル担体の例を図７に示す。ミセル担体は、略球状を含む、様々な形状を有してもよい。
【００４１】
用語「ターゲティング剤」は、特定の標的器官または組織に対して選択性を示す化合物を指す。ターゲティング剤は、それが作動可能に結合している組成物を、特定の標的器官または組織に向かわせることができる。ターゲティング剤は、担体および／または少なくとも１種の他の化合物と作動可能に結合していてもよい。
【００４２】
「レチノイド」は、ヘッド−トゥ−テイル式に連結した４個のイソプレノイド単位で構成される化合物のクラスの成員である。G. P. Moss, "Biochemical Nomenclature and Related Documents," 2nd Ed. Portland Press, pp. 247-251 (1992)参照。「ビタミンＡ」は、レチノールの生物学的活性を定性的に示すレチノイドに対する一般的な記述子である。本明細書で用いる場合、レチノイドは第一世代、第二世代および第三世代レチノイドを含む、天然レチノイドおよび合成レチノイドを指す。天然に存在するレチノイドの例は、限定されずに、（１）１１−シス−レチナール、（２）オールトランスレチノール、（３）パルミチン酸レチニル、（４）オールトランスレチノイン酸、および、（５）１３−シス−レチノイン酸を含む。さらにまた、用語「レチノイド」は、レチノール、レチナールおよびレチノイン酸を含む。
【００４３】
用語「治療的な」は、疾患または状態の任意の望ましくない徴候または症状の、あらゆる程度の緩和、予防または抑制を指す。かかる望ましくない徴候は、対象の全体的な幸福感または外観を悪化させるものを含み得る。この用語は、必ずしも疾患または状態の完全治癒または廃絶を示すわけではない。「治療剤」は、治療有効量で哺乳動物に投与した場合に、該哺乳動物に治療的な利益を提供する化合物である。治療剤は、本明細書中で薬物と称することがある。当業者は、用語「治療剤」が、規制上の承認を受けた薬物に限定されないことを理解する。「治療剤」は、少なくとも１つのリポソーム担体および／または他の剤と作動可能に結合していてもよい。
【００４４】
「線維化」は、本明細書においてその通常の意味で用い、修復または反応性プロセスの一部としての、器官または組織における線維性瘢痕様結合組織の発生を指す。「異常な線維化」は、器官または組織における線維性瘢痕様結合組織の、当該器官または組織の機能を障害する程度の発生を指す。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「リンカー」および「連結基」は１つの化学部分をもう１つの化学部分に接続する１または２以上の原子を指す。連結基の例は、比較的低分子量の基、例えば、アミド、エステル、炭酸塩およびエーテルなど、ならびに、高分子量連結基、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などを含む。
【００４６】
本明細書で用いる場合、「ｍ」および「ｎ」が整数である「Ｃｍ〜Ｃｎ」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基における炭素原子数、または、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基の環における炭素原子数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、シクロアルキニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環またはヘテロアリシクリルの環は、「ｍ」〜「ｎ」個（「ｍ」個および「ｎ」個を含む）の炭素原子を含むことができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわちＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基に関して「ｍ」および「ｎ」が指定されてない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲を想定すべきである。
【００４７】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、直鎖状または分枝状炭化水素鎖の完全に飽和した（二重結合または三重結合を含まない）炭化水素基を指す。アルキル基は、１〜５０個の炭素原子を有し得る（本明細書に記載される場合は常に、「１〜５０」などの数値範囲は所定の範囲内の各々の整数を指す。例えば、「１〜５０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、５０個を含む５０個までの炭素原子からなってもよいことを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されない用語「アルキル」の存在をもカバーする）。アルキル基はまた、１〜３０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または類似した表示で指定することができる。ほんの一例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子がアルキル鎖にあること、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択されることを示す。典型的なアルキル基は、限定されずに、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
【００４８】
アルキル基は置換されていても、非置換であってもよい。置換されている場合、１個または２個以上の置換基は、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル（一、二および三置換ハロアルキル）、ハロアルコキシ（一、二および三置換ハロアルコキシ）、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一および二置換アミノ基を含むアミノ、およびこれらの保護された誘導体から個々に独立して選択される１個または２個以上の基である。
【００４９】
本明細書で用いる場合、「アルケニル」は、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖に１個または２個以上の二重結合を含むアルキル基を指す。アルケニル基は非置換であっても、置換されていてもよい。置換されている場合、１個または２個以上の置換基は、特に明記しない限り、アルキル基の置換に関して上記に開示したのと同じ基から選択することができる。
【００５０】
本明細書で用いる場合、「アルキニル」は直鎖状または分枝状の炭化水素鎖に１個または２個以上の三重結合を含むアルキル基を指す。アルキニル基は非置換であっても、置換されていてもよい。置換されている場合、１個または２個以上の置換基は、特に明記しない限り、アルキル基の置換に関して上記に開示したのと同じ基から選択することができる。
【００５１】
本明細書で用いる場合、「アリール」は完全に非局在化したパイ電子系を有する炭素環式（全て炭素）の単環式または多環式芳香環系を指す。アリール基の例は、限定されずに、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンを含む。アリール基の環は、５〜５０個の炭素原子を有してもよい。アリール基は置換されていても、非置換であってもよい。置換されている場合、水素原子は、置換基を特に示さない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル（一、二および三置換ハロアルキル）、ハロアルコキシ（一、二および三置換ハロアルコキシ）、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一および二置換アミノ基を含むアミノ、およびこれらの保護された誘導体から独立して選択される１個または２個以上の基である、１個または２個以上の置換基によって置き換えられる。
【００５２】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」は、１個または２個以上のヘテロ原子、すなわち、限定されずに、窒素、酸素および硫黄を含む炭素以外の元素を含む、単環式または多環式芳香環系（完全に非局在化したパイ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環は、５〜５０個の原子を有してもよい。ヘテロアリール基は置換されていても、非置換であってもよい。ヘテロアリール環の例は、限定されずに、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンを含む。置換されている場合、水素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル（一、二および三置換ハロアルキル）、ハロアルコキシ（一、二および三置換ハロアルコキシ）、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一および二置換アミノ基を含むアミノ、およびこれらの保護された誘導体から独立して選択される１個または２個以上の基である、１個または２個以上の置換基によって置き換えられる。
【００５３】
本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」は完全に飽和した（二重結合を含まない）単環式または多環式炭化水素環系を指す。２個または３個以上の環から構成される場合、環は、縮合、架橋またはスピロ結合によって連結していてもよい。シクロアルキル基はＣ３〜Ｃ１０の範囲であってもよく、他の態様において、それはＣ３〜Ｃ８の範囲であってもよい。シクロアルキル基は非置換であっても、置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基は、限定されずに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。置換されている場合、１個または２個以上の置換基は、特に明記しない限り、アルキルであってもよく、または、アルキル基の置換に関して上記に示したのと同じ基から選択することができる。
【００５４】
本明細書で用いる場合、「シクロアルケニル」は、環に１個または２個以上の二重結合を含むシクロアルキル基を指すが、二重結合が２個以上ある場合、二重結合は環において完全に非局在化したパイ電子系を形成することはできない（さもなければ、この基は本明細書に定義する「アリール」である）。２個または３個以上の環から構成される場合、環は、縮合、架橋またはスピロ結合によって連結していてもよい。シクロアルケニル基は非置換であっても、置換されていてもよい。置換されている場合、１個または２個以上の置換基は、特に明記しない限り、アルキルであってもよく、または、アルキル基の置換に関して上記に開示したのと同じ基から選択することができる。
【００５５】
本明細書で用いる場合、「シクロアルキニル」は、環に１個または２個以上の三重結合を含むシクロアルキル基を指す。２個または３個以上の環から構成される場合、環は、縮合、架橋またはスピロ結合によって連結していてもよい。シクロアルキニル基は非置換であっても、置換されていてもよい。置換されている場合、１個または２個以上の置換基は、特に明記しない限り、アルキルであってもよく、または、アルキル基の置換に関して上記に開示したのと同じ基から選択することができる。
【００５６】
本明細書で用いる場合、「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリシクリル」は炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定した３〜１８員環を指す。「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」は単環式、二環式、三環式または四環式環系であってもよく、これは縮合、架橋またはスピロ結合によって連結していてもよく、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」における窒素、炭素および硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素は、任意に四級化されていてもよく、環はまた、１個または２個以上の二重結合を含んでもよく、ただしこれらは、いずれの環においても完全に非局在化したパイ電子系を形成しない。ヘテロシクリルおよびヘテロアリシクリル基は、非置換であっても、置換されていてもよい。置換されている場合、１個または２個以上の置換基は、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、ハロアルキル（一、二および三置換ハロアルキル）、ハロアルコキシ（一、二および三置換ハロアルコキシ）、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一および二置換アミノ基を含むアミノ、およびこれらの保護された誘導体から独立して選択される、１個または２個以上の基であってもよい。かかる「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」の例は、限定されずに、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、１，３−ダイオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリニル、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノンエステル、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリニル、オキシラニル、ピペリジニルＮ−オキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドニル、ピラゾリン、ピラゾリジニル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびこれらのベンゾ縮合類似物（例えばベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、３、４−メチレンジオキシフェニルなど）を含む。
【００５７】
用語「エステル」は、本明細書においてその通常の意味で用いられ、したがって、式−（Ｒ）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロアリシクリック（環炭素またはヘテロ原子を介して結合）からなる群から選択され、ｎは０または１である）を有する化学部分を含む。
【００５８】
用語「アミド」は、本明細書においてその通常の意味で用いられ、したがって、式−（Ｒ）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’または−（Ｒ）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロアリシクリック（環炭素またはヘテロ原子を介して結合）からなる群から選択され、ｎは０または１である）を有する化学部分を含む。アミドは、本明細書に記載の薬物分子に付着したアミノ酸またはペプチド分子に含まれてもよく、それによってプロドラッグを形成してもよい。
【００５９】
本明細書で開示される化合物上の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化またはアミド化されていてもよい。この目的を達成するのに用いる手順および具体的な基は当業者に知られており、その全体を本明細書に援用するGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの参照文献中に容易に見出すことができる。
【００６０】
基が「任意に置換されている」と記載されている場合は常に、その基は非置換であっても、示された置換基の１個または２個以上で置換されていてもよい。同様に、基が「非置換であるか、または置換されている」と記載されているとき、置換されている場合には、置換基は１個または２個以上の示された置換基から選択され得る。
【００６１】
特に明記しない限り、置換基が「任意に置換されている」か、または「置換されている」とみなされる場合には、置換基が、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル（一、二および三置換ハロアルキル）、ハロアルコキシ（一、二および三置換ハロアルコキシ）、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、および一および二置換アミノ基を含むアミノ、およびこれらの保護された誘導体から個々に独立して選択される、１個または２個以上の基で置換されていてもよい基であることを意味する。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に知られており、その全体を本明細書に援用するGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの参考文献中に見出すことができる。
【００６２】
１個または２個以上のキラル中心を有する本明細書に記載される任意の化合物において、絶体立体化学が明示されていない場合、各々の中心は、独立してＲ配置またはＳ配置またはこれらの複合であってもよい。したがって、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であっても、立体異性体の混合物であってもよい。さらに、ＥまたはＺとして定義することができる幾何異性体を生成する１個または２個以上の二重結合を有する任意の化合物において、各々の二重結合は独立してＥまたはＺまたはこれらの複合であってもよいことが理解される。同様に、全ての互変異性形態もまた包含されることが意図される。
【００６３】
本明細書で用いる場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物の略称は、特に明記しない限り、その一般的な用法、認められた略称、または生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＰ委員会（Biochem. 11 :942-944 (1972)参照）に従う。
【００６４】
本明細書に開示する態様は、担体、該担体と作動可能に結合したターゲティング剤、および該担体と作動可能に結合した治療剤を含み得る治療組成物に関する。様々な担体を、本明細書に開示する組成物において用いることができる。一部の態様において、担体は、非カチオン性ポリマー担体、リポソーム担体、樹枝状担体、ナノ材料担体、生体構造担体およびミセル担体から選択され得る。
【００６５】
非カチオン性ポリマー担体
一部の態様において、担体は非カチオン性ポリマー担体であってもよい。様々な非カチオン性ポリマー担体を、本明細書に開示する組成物において用いることができる。好適な非カチオン性ポリマーは当業者に知られている。一部の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、アニオン性（すなわち、負に荷電）であってもよい。他の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、電子的に中性であってもよい。一部の態様において、非カチオン性ポリマー担体は線状であってもよい。他の態様において、それは分枝していてもよい。一部の態様において、非カチオン性ポリマー担体は水溶性であってもよい。他の態様において、非カチオン性ポリマー担体は水不溶性であってもよい。非カチオン性ポリマー担体は、一部の態様においては生分解性であってもよい。他の態様において、非カチオン性ポリマー担体は非生分解性であってもよい。一部の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、ホモポリマーを含んでもよい。ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、ポリ−Ｌ−グルタミン酸（ＰＧＡ）であってもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、ポリ−（γ−Ｌ−グルタミルグルタミン）（ＰＧＧＡ）であってもよい。さらに別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、ポリ−（γ−Ｌ−アスパルチルグルタミン）（ＰＧＡＡ）であってもよい。ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、コポリマーであってもよい。典型的なコポリマーは、ポリ−（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）である。さらに他の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、少なくとも２種のポリマーの混合物を含んでもよい。
【００６６】
一部の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、ミクロ粒子の形態であってもよい。他の態様において、非カチオン性ポリマー担体はナノ粒子の形態であってもよい。
【００６７】
非カチオン性ポリマー担体は、様々な繰り返し単位を含んでもよい。ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）：
【化１】
2014129364.tif 000002
式中、Ｒ１基は、水素、アンモニウムまたはアルカリ金属であってもよい
で表される繰り返し単位を含んでもよい。Ｒ１基が水素である場合、式（Ｉ）で表される繰り返し単位はグルタミン酸の繰り返し単位である。
【００６８】
他の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＩ）：
【化２】
2014129364.tif 000003
【００６９】
式中、各々のＡ１は酸素またはＮＲ４であってもよく、ここでＲ４は水素または任意に置換されたＣ１〜４アルキルであってもよく、各々のＲ２は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ６〜２０アリール、アンモニウムおよびアルカリ金属から選択される
で表される繰り返し単位を含んでもよい。ある態様において、各々のＡ１は酸素であってもよく、各々のＲ２は、独立して、水素およびアルカリ金属（例えばナトリウム）から選択されてもよい。各々のＡ１が酸素であり、Ｒ２基の各々が水素である場合、式（ＩＩ）で表される繰り返し単位はＬ−アスパルチル−グルタミンの繰り返し単位である。
【００７０】
他の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2014129364.tif 000004
【００７１】
式中、各々のＡ２は酸素またはＮＲ５であってもよく、ここでＲ５は水素または任意に置換されたＣ１〜４アルキルであってもよく、各々のＲ３は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意に置換されたＣ６〜２０アリール、アンモニウムおよびアルカリ金属から選択される
で表される繰り返し単位を含んでもよい。ある態様において、各々のＡ２は酸素であってもよく、各々のＲ３は、独立して、水素およびアルカリ金属（例えばナトリウム）から選択されてもよい。各々のＡ２が酸素であり、Ｒ３基の各々が水素である場合、式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位はＬ−グルタミル−グルタミンの繰り返し単位である。アルカリ金属の例は、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）およびセシウム（Ｃｓ）を含む。ある態様において、式（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）で表される１個または２個以上の繰り返し単位のアルカリ金属は、ナトリウムであってもよい。
【００７２】
ある態様は、式（ＩＶ）：
【化４】
2014129364.tif 000005
で表される繰り返し単位を含むことができる非カチオン性ポリマー担体を提供する。
【００７３】
別の態様は、式（Ｖ）：
【化５】
2014129364.tif 000006
で表される繰り返し単位を含むことができる非カチオン性ポリマー担体を提供する。
【００７４】
ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）から選択される繰り返し単位を含む。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＶ）で表される繰り返し単位および式（Ｖ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。非カチオン性ポリマー担体が、式（ＩＶ）で表される繰り返し単位および式（Ｖ）で表される繰り返し単位の両方を含む場合、担体はＰＬＧＡであってもよい。
【００７５】
前記のとおり、非カチオン性ポリマー担体は、ホモポリマーであってもよい。例えば、非カチオン性ポリマー担体は、すべてが式（Ｉ）で表される繰り返し単位からなってもよい。あるいは、非カチオン性ポリマー担体は、すべてが式（ＩＩ）で表される繰り返し単位からなってもよい。ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、すべてが式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位からなってもよい。他の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、すべてが式（ＩＶ）または式（Ｖ）で表される繰り返し単位からなってもよい。
【００７６】
しかしながら、非カチオン性ポリマー担体は、コポリマーであってもよい。非カチオン性ポリマー担体がコポリマーである場合、コポリマーは、１種、２種または３種以上の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。一部の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）から選択される少なくとも２種の異なる繰り返し単位を含むコポリマーであってもよい。一部の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、他の繰り返し単位、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で表される繰り返し単位を形成するのに用いるモノマーと容易に共重合可能なモノマーを用いた共重合方法によって形成される繰り返し単位を含むコポリマーであってもよい。本明細書で提供される開示に基づくルーチンの実験を、かかるコモノマーおよび重合条件を特定するのに用いてもよい。
【００７７】
非カチオン性ポリマー担体は、１個または２個以上のキラルの炭素原子を含み得る。キラル炭素（アスタリスク*によって示すことがある）は、rectus（右手型）またはsinister（左手型）構造を有することができ、したがって、繰り返し単位はラセミであっても、鏡像異性的であっても、鏡像異性的に富化されていてもよい。
【００７８】
非カチオン性ポリマー担体における、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表される繰り返し単位のパーセンテージは、広範囲にわたって異なってもよい。ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約９９モル％の式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約５０モル％の式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約３０モル％の式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約２０モル％の式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約１０モル％の式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。
【００７９】
同様に、非カチオン性ポリマー担体における、式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位のパーセンテージは、広範囲にわたって異なってもよい。ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約９９モル％の式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約５０モル％の式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約３０モル％の式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約２０モル％の式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約１０モル％の式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。
【００８０】
ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＩ）で表される繰り返し単位および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含むコポリマーであってもよい。式（ＩＩ）で表される繰り返し単位および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含む非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＩ）で表されるものでも式（ＩＩＩ）で表されるものでもない他の繰り返し単位を含むコポリマーであってもよい。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表されるものではない典型的な他の繰り返し単位は、限定されずに、式（Ｉ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で表される繰り返し単位を含む。
【００８１】
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含む非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総数に基づく、式（ＩＩ）で表される繰り返し単位のパーセンテージは、広範囲にわたって異なってもよい。ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約９９モル％の式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約５０モル％の式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約３０モル％の式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約２０モル％の式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約１０モル％の式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。
【００８２】
式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位に関して、ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約９９モル％の式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約５０モル％の式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約３０モル％の式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約２０モル％の式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約１０モル％の式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。
【００８３】
ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）で表される繰り返し単位、式（ＩＩ）で表される繰り返し単位および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含む非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総数に基づく、式（ＩＩ）で表される繰り返し単位のパーセンテージは、広範囲にわたって異なってもよい。ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約９９モル％の式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約５０モル％の式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約３０モル％の式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約２０モル％の式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約１０モル％の式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。
【００８４】
式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位に関して、ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約９９モル％の式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約５０モル％の式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約３０モル％の式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約２０モル％の式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約１０モル％の式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。
【００８５】
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位と同様に、式（Ｉ）で表される繰り返し単位のパーセンテージは、広範囲にわたって異なってもよい。ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約９９モル％の式（Ｉ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約５０モル％の式（Ｉ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約３０モル％の式（Ｉ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約２０モル％の式（Ｉ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約１０モル％の式（Ｉ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。
【００８６】
一部の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＶ）で表される繰り返し単位を含むコポリマーであってもよい。ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（Ｖ）で表される繰り返し単位を含むコポリマーであってもよい。ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＶ）で表される繰り返し単位および式（Ｖ）で表される繰り返し単位を含むコポリマーであってもよい。
【００８７】
非カチオン性ポリマー担体における、式（ＩＶ）で表される繰り返し単位のパーセンテージは、広範囲にわたって異なってもよい。ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約９９モル％の式（ＩＶ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約５０モル％の式（ＩＶ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約３０モル％の式（ＩＶ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約２０モル％の式（ＩＶ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約１０モル％の式（ＩＶ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。
【００８８】
同様に、非カチオン性ポリマー担体における、式（Ｖ）で表される繰り返し単位のパーセンテージは、広範囲にわたって異なってもよい。ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約９９モル％の式（Ｖ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約５０モル％の式（Ｖ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約３０モル％の式（Ｖ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約２０モル％の式（Ｖ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、非カチオン性ポリマー担体における繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約１０モル％の式（Ｖ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。
【００８９】
ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約９９モル％の式（ＩＶ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約５０モル％の式（ＩＶ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約３０モル％の式（ＩＶ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約２０モル％の式（ＩＶ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約１０モル％の式（ＩＶ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。
【００９０】
ある態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約９９モル％の式（Ｖ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約５０モル％の式（Ｖ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約３０モル％の式（Ｖ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約２０モル％の式（Ｖ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で表される繰り返し単位の総モルに基づいて、約１モル％〜約１０モル％の式（Ｖ）で表される繰り返し単位を含んでもよい。
【００９１】
本明細書に開示する非カチオン性ポリマー担体は、商業的に入手できるか、および／または当業者に既知の方法によって製造することができる。ある態様において、式（ＩＩ）で表される繰り返し単位を含む非カチオン性ポリマー担体は、ポリグルタミン酸およびアミノ酸、例えばアスパラギン酸などから出発して製造することができる。あるいは、別の態様において、非カチオン性ポリマー担体は、最初に出発材料のポリグルタミン酸をその塩形態に変換することによって作出してもよい。ポリグルタミン酸の塩形態は、ポリグルタミン酸と好適な塩基（例えば重炭酸ナトリウム）とを反応させることにより得ることができる。アスパラギン酸部分を、ポリグルタミン酸のペンダントカルボン酸またはカルボキシレート基に付着させることができる。ポリグルタミン酸の重量平均分子量は限定されないが、好ましくは、約１０，０００〜約５００，０００ダルトン、より好ましくは約２５，０００〜約３００，０００ダルトンである。式（ＩＩＩ）で表される繰り返し単位を含む非カチオン性ポリマー担体は、アスパラギン酸の代わりにグルタミン酸を用いて、同様のまたは類似の手順に従って作製することができる。上記反応は、ポリ−（γ−Ｌ−アスパルチル−グルタミン）またはポリ−（γ−Ｌ−グルタミル−グルタミン）を作出するのに用いることができる。上述の一部の非カチオン性ポリマー担体およびその合成に関するさらなる詳細は、その全体を本明細書に援用する、2006年12月1日に出願された、「POLYGLUTAMATE-AMINO ACID CONJUGATES AND METHODS」と題する米国特許公開第2007-0128118号に見出すことができる。
【００９２】
式（ＩＶ）で表される繰り返し単位を含む非カチオン性ポリマー担体は、商業的に入手でき、および当業者に既知の方法によって製造することができる。ある態様において、式（ＩＶ）で表される繰り返し単位を含む非カチオン性ポリマー担体は、乳酸から出発して製造することができる。乳酸は、反応させてラクチドを得、これを次いで重合させることができる。式（Ｖ）で表される繰り返し単位を含む非カチオン性ポリマー担体もまた、商業的に入手でき、および当業者に既知の方法によって製造することができる。ある態様において、式（Ｖ）で表される繰り返し単位を含む非カチオン性ポリマー担体は、クロロ酢酸と好適な塩基（例えば水酸化ナトリウム）とを反応させることにより製造することができる。前述のとおり、非カチオン性ポリマー担体は、式（ＩＶ）で表される繰り返し単位と式（Ｖ）で表される繰り返し単位とを含むコポリマーであってもよい。非カチオン性ポリマー担体が式（ＩＶ）で表される繰り返し単位および式（Ｖ）で表される繰り返し単位の両方を含む場合、担体はＰＬＧＡであってもよい。かかるコポリマーは商業的に入手でき、および当業者に既知の方法によって調製することができる。
【００９３】
当業者は、担体を非カチオン性にするために、出発モノマーの塩形態を用いてもよいことを理解する。同様に、重合後、得られたポリマーは、残存するあらゆる正電荷を中和するために、塩基で処理することができる。
【００９４】
リポソーム担体
一部の態様において、担体はリポソーム担体であってもよい。様々なリポソーム担体を、本明細書に開示する組成物において用いることができる。好適なリポソーム担体は当業者に知られており、種々の特性、例えば脂質二重層の剛性（rigidity）、脂質二重層の電子電荷および／または剤の一方もしくは両方とリポソーム担体との適合性などに基づいて選択することができる。一部の態様において、リポソーム担体はリン脂質を含んでもよい。ある態様において、リポソーム担体は、天然リン脂質、例えば卵ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルエタノールアミン、大豆ホスファチジルコリン、レシチンおよびスフィンゴミエリンなどを含んでもよい。他の態様において、リポソーム担体は、合成リン脂質を含んでもよい。合成リン脂質は、限定されずに、合成ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリンおよびこれらの誘導体を含む。合成リン脂質は様々な手法で誘導体化することができ、例えば、合成リン脂質は、１または２以上のポリエチレングリコール部分を含む、いわゆる「ＰＥＧ化」リン脂質であってもよい。
【００９５】
一部の態様において、リポソーム担体はカチオン性であってもよい。他の態様において、リポソーム担体は、電子的に中性であってもよい。さらに他の態様において、リポソーム担体はアニオン性であってもよい。当業者は、リポソーム担体のための所望の正味の電子電荷を得るために、様々な脂質を選択できることを理解する。
【００９６】
樹枝状担体
一部の態様において、担体は樹枝状担体であってもよい。様々な樹枝状担体を、本明細書に開示する組成物において用いることができる。好適な樹枝状担体は当業者に知られており、これと作動可能に結合する剤、ならびに、樹枝状担体の所望の特性に応じて選択することができる。一部の態様において、樹枝状担体はデンドリマーであってもよい。ある態様において、樹枝状担体はデンドロンであってもよい。
【００９７】
上述のとおり、樹枝状担体はコア分子を含む。典型的なコア分子は、限定されずに、アルキルジアミン（例えばエチレンジアミン、１，４−ジアミノブタン、１，６−ジアミノヘキサンおよび１，１２−ジアミノデカンなど）、アミン（例えばアンモニアなど）、シスタミン、アルキルイミン（例えば、ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）など）、および塩素化リン分子（例えば、シクロトリホスファゼンおよびチオホスホリルなど）を含む。樹枝状担体は、一般に１個または２個以上の分枝基を含む。典型的な分枝基は、限定されずに、アルキルイミン（例えばポリ（プロピレンイミン）（ＰＰＩ）など（例えばＤＡＢ−Ａｍ−１６など））、第三級アミン（例えば、ポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）など）、ポリ（アミノ酸）（例えば、ポリ（リジン）など）、およびフェノキシメチル（メチルヒドラゾノ）（ＰＭＭＨ）を含む。
【００９８】
一部の態様において、分枝基は、ポリ（プロピレンイミン）を含むことができない。他の態様において、分枝基は、ポリ（アミドアミン）を含むことができない。さらに他の態様において、分枝基は、ポリ（リジン）を含むことができない。一部の態様において、樹枝状担体は、ポリ（プロピレンイミン）を含むことができない。他の態様において、樹枝状担体は、ポリ（アミドアミン）を含むことができない。さらに他の態様において、樹枝状担体は、リジンおよび／またはポリ（リジン）を含むことができない。ある態様において、樹枝状担体は、ＰＡＭＡＭであることができない。ある態様において、樹枝状担体は、ＤＡＢ−Ａｍ−１６であることができない。ある態様において、樹枝状担体は、ポリ（リジン）であることができない。
【００９９】
樹枝状担体の分枝の数は多様であってよい。ある態様において、樹枝状担体は、２本または３本以上の分枝を含んでもよい。別の態様において、樹枝状担体は、３本または４本以上の分枝を含んでもよい。さらに他の態様において、樹枝状担体は、４本または５本以上の分枝を含んでもよい。さらにまた、上述のとおり、樹枝状担体は１または２以上の世代を含んでもよい。分枝基の各々の世代は、化学反応の反復または繰り返しによって合成することができる。一部の態様において、樹枝状担体は、１世代の分枝基を含んでもよい。他の態様において、樹枝状担体は、２世代の分枝基を含んでもよい。さらに他の態様において、樹枝状担体は、２世代または３世代以上の分枝基を含んでもよい。
【０１００】
一部の態様において、樹枝状担体の少なくとも一部分は疎水性であってもよい。一部の態様において、樹枝状担体の少なくとも一部分は親水性であってもよい。ある態様において、樹枝状担体の一部分は疎水性であってもよく、樹枝状担体の異なる部分は親水性であってもよい。一部の態様において、樹枝状担体はカチオン性であってもよい。他の態様において、樹枝状担体は、電子的に中性であってもよい。さらに他の態様において、樹枝状担体はアニオン性であってもよい。当業者は、所望の特性を示す樹枝状担体を得るために様々な出発原料を選択できることを理解する。
【０１０１】
ナノ材料担体
一部の態様において、担体はナノ材料担体であってもよい。様々なナノ材料担体を、本明細書に開示する組成物において用いることができる。好適なナノ材料担体は当業者に知られており、これと作動可能に結合する剤に応じて、本明細書で提供されるガイダンスに基づき選択することができる。一部の態様において、ナノ材料担体は、ナノ粒子であってもよい。一部の態様において、ナノ粒子は金属を含んでもよい。ある態様において、ナノ粒子は金ナノ粒子であってもよい。ある態様において、金ナノ粒子は正に荷電されていてもよい。別の態様において、金ナノ粒子は負に荷電されていてもよい。一部の態様において、ナノ粒子はナノスフェアであってもよい。
【０１０２】
ある態様において、ナノ粒子はナノポリマーであってもよい。ナノポリマーたり得るポリマーの例は、限定されずに、ポリ−（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート（ＰＡＣＡ）、ポリイプシロン−カプロラクトン（ＰＣＬ）およびポリ乳酸（ＰＬＡ）を含む。ある態様において、ナノ材料担体は、ＰＬＧＡおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
【０１０３】
他の態様において、ナノ粒子はフラーレンであってもよい。フラーレンは、限定されずに、球状、楕円状、円筒状、平面状を含む様々な形状で存在してもよい。一部の態様において、円柱形状のフラーレンナノ粒子は、カーボンナノチューブであってもよい。ある態様において、カーボンナノチューブは単一壁であってもよい。別の態様において、カーボンナノチューブは多重壁であってもよい。カーボンナノチューブは、限定されずに、アームチェア、ジグザグおよびキラルを含む、様々な配向であってもよい。カーボンナノチューブの直径は、約０．１ｎｍ〜約１０ｎｍの範囲にあってもよい。典型的な直径は、約１ｎｍである。ある態様において、さらなる官能基がカーボンナノチューブに付着していてもよい。一部の態様において、さらなる官能基が、細胞膜を横切る輸送を促進するために、カーボンナノチューブに付着していてもよい。例えば、１個または２個以上の親水基が、カーボンナノチューブの末端に付着していててもよい。
【０１０４】
生体構造担体
一部の態様において、担体は生体構造担体であってもよい。様々な生体構造担体を、本明細書に開示する組成物において用いることができる。好適な生体構造担体は当業者に知られており、これと作動可能に結合する剤に応じて、本明細書で提供されるガイダンスに基づき選択することができる。
【０１０５】
一部の態様において、生体構造担体における多数の単位は、サッカリド単位であってもよい。多数の単位がサッカリドである、かかる生体構造担体の１つは、糖である。ある態様において、生体構造担体は、単糖またはその半合成誘導体であってもよい。別の態様において、生体構造担体は、オリゴ糖またはその半合成誘導体であってもよい。一部の態様において、生体構造担体は、多糖またはその半合成誘導体、例えば環状多糖、線状多糖および分枝多糖などを含んでもよい。典型的な非環状多糖は、デキストランである。一部の態様において、デキストランは約１キロダルトン（ｋＤａ）〜約２，０００ｋＤａの範囲の分子量を有してもよい。他の態様において、分子量は約１ｋＤａ〜約５００ｋＤａの範囲であってもよい。さらに他の態様において、分子量は約１０ｋＤａ〜約５００ｋＤａの範囲であってもよい。一部の態様において、デキストランの分子量は、約１ｋＤａ、約１０ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約４０ｋＤａ、約６０ｋＤａ、約７０ｋＤａおよび約５００ｋＤａから選択することができる。
【０１０６】
典型的な環状多糖は、シクロデキストリンである。典型的なシクロデキストリンは、限定されずに、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンを含む。シクロデキストリンは非置換であっても、置換されていてもよい。一部の態様において、１個または２個以上のペンダントヒドロキシル基が、別の置換基に置換されていてもよい。典型的な置換基は、限定されずに、アルキル、ジアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、スルホアルキルおよび／またはグルコース基を含む。典型的な置換シクロデキストリン生体構造担体は、限定されずに、メチルβ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、およびグルコシル−β−シクロデキストリンを含む。当業者は、特定の置換基の選択ならびに置換度が、生体構造担体の所望の特性、例えば極性および／または疎水性などによって異なり得ることを理解する。
【０１０７】
生体構造担体に存在するサッカリド単位の数は多様であってよい。一部の態様において、生体構造担体は、１個または２個以上のサッカリド単位を含んでもよい。他の態様において、生体構造担体は、５個または６個以上のサッカリド単位を含んでもよい。さらに他の態様において、生体構造担体は、７個または８個以上のサッカリド単位を含んでもよい。さらにまた他の態様において、生体構造担体は、１０個または１１個以上のサッカリド単位を含んでもよい。ある態様において、生体構造担体は、５〜５０個のサッカリド単位であってもよい。別の態様において、生体構造担体は、５〜２０個のサッカリド単位であってもよい。さらに別の態様において、生体構造担体は、５〜１５個のサッカリド単位であってもよい。
【０１０８】
一部の態様において、生体構造担体の多数の単位は、アミノ酸単位であってもよい。一部の態様において、アミノ酸単位は、リジン、例えばＬ−リジンではない。多数の単位がアミノ酸である生体構造担体の例は、タンパク質およびペプチドである。一部の態様において、生体構造担体は、アルブミンを含んでもよい。アルブミンの典型的な種類は、限定されずに、Ｃ反応性タンパク質、コンアルブミン、ラクトアルブミン、オボアルブミン、パルブアルブミン、血清アルブミンおよびテクネチウムＴＣ９９ｍ凝集アルブミンを含む。血清アルブミンの典型的な種類は、限定されずに、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む。一部の態様において、タンパク質またはペプチドは、天然由来であってもよい。他の態様において、タンパク質またはペプチドは、合成物（例えば組換えヒト血清アルブミン（ｒＨＳＡ）など）であってもよい。一部の態様において、生体構造担体は、ポリ‐Ｌ‐リジンを含まない。ある態様において、生体構造担体は、ポリ‐Ｌ‐リジンであることができない。
【０１０９】
生体構造担体に存在するアミノ酸単位の数は多様であってよい。一部の態様において、生体構造担体は、２〜１５００個のアミノ酸単位を含んでもよい。他の態様において、生体構造担体は、２〜５０個のアミノ酸単位を含んでもよい。さらに他の態様において、生体構造担体は、８〜３５個のアミノ酸単位を含んでもよい。さらにまた他の態様において、生体構造担体は、１５〜３０個のアミノ酸単位を含んでもよい。ある態様において、生体構造担体は、８０〜１２５０個のアミノ酸単位を含んでもよい。別の態様において、生体構造担体は、１００〜１０００個のアミノ酸単位を含んでもよい。さらに別の態様において、生体構造担体は、２００〜７００個のアミノ酸単位を含んでもよい。一部の態様において、生体構造担体の少なくとも一部分は疎水性であってもよい。一部の態様において、生体構造担体の少なくとも一部分は親水性であってもよい。ある態様において、生体構造担体の一部分は疎水性であってもよく、生体構造担体の異なる部分は親水性であってもよい。一部の態様において、生体構造担体はカチオン性であってもよい。他の態様において、生体構造担体は、電子的に中性であってもよい。さらに他の態様において、生体構造担体はアニオン性であってもよい。当業者は、本明細書で提供されたガイダンスが示すとおり、所望の特性を示す生体構造担体を得るために様々な出発原料を選択できることを理解する。
【０１１０】
様々な分子量の生体構造担体を、本明細書に記載の組成物において用いることができる。生体構造担体が多数のサッカリド単位を含む場合、分子量は約５００ダルトン〜約２，５００ダルトンの範囲であってもよい。一部の態様において、分子量は約１，０００ダルトン〜約２，０００ダルトンの範囲であってもよい。さらに他の態様において、分子量は約１，０００ダルトン〜約１，５００ダルトンの範囲であってもよい。生体構造担体が多数のアミノ酸単位を含む場合、分子量は約２０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの範囲であってもよい。一部の態様において、分子量は約３０，０００ダルトン〜約７０，０００ダルトンの範囲であってもよい。他の態様において、分子量は約５０，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの範囲であってもよい。当業者は、生体構造担体の分子量を決定する際に、１または２以上の剤の分子量が考慮されないことを理解する。
【０１１１】
ミセル担体
一部の態様において、担体はミセル担体であってもよい。様々なミセル担体を、本明細書に開示する組成物において用いることができる。好適なミセル担体は当業者に知られており、これが作動可能に結合する剤に応じて選択することができる。一部の態様において、ミセル担体は、脂質を含んでもよい。典型的な脂質は、限定されずに、脂肪酸およびリン脂質を含む。他の態様において、ミセル担体は、ポリマーを含んでもよい。ある態様において、ミセル担体は、ホモポリマーを含んでもよい。典型的なホモポリマーは、限定されずに、ポリ（アルキレングリコール）（例えば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）など）、ポリ（アミノ酸）（例えば、ポリ（アスパラギン酸）およびポリ（グルタミン酸）（ＰＧＡ）など）、ポリ−（γ−Ｌ−グルタミルグルタミン）（ＰＧＧＡ）、ポリ（フェニレンオキシド）（ＰＰＯ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、およびポリ（乳酸）を含む。ある態様において、ミセル担体は、ポリ−（γ−Ｌ−グルタミルグルタミン）（ＰＧＧＡ）を含んでもよい。他の態様において、ミセル担体は、コポリマー、例えばポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含んでもよい。一部の態様において、ミセル担体は、ブロックコポリマーを含んでもよい。典型的なブロックコポリマーは、ジブロックコポリマーである。一部の態様において、ジブロックコポリマーは、非極性繰り返し単位と極性繰り返し単位とを含んでもよい。典型的な極性繰り返し単位は、限定されずに、アルキレングリコール（例えばエチレングリコールなど）、アルキレンオキシド（例えばエチレンオキシドなど）、および親水性アミノ酸を含む。典型的な非極性繰り返し単位は、限定されずに、γ−Ｌ−グルタミルグルタミン、グルタミン酸、乳酸−コ−グリコール酸、フェニレンオキシド、ε−カプロラクトン、乳酸、スチレン、ブチレンオキシド、炭化水素、および疎水性アミノ酸、例えばアスパラギン酸などを含む。２種を超える異なる繰り返し単位を有する他のブロックコポリマー、例えばトリブロックコポリマーなどを用いてもよい。他の態様において、ミセル担体は、ポリマーを含むことができない。ある態様において、ミセル担体は、非ポリマーミセル担体である。
【０１１２】
一部の態様において、ミセル担体はカチオン性であってもよい。他の態様において、ミセル担体は、電子的に中性であってもよい。さらに他の態様において、ミセル担体はアニオン性であってもよい。当業者は、ミセル担体のための所望の正味の電子電荷を得るために、様々な出発材料を選択できることを理解する。
【０１１３】
担体と同様に、種々のターゲティング剤を治療組成物に用いることができる。一部の態様において、ターゲティング剤は、レチノイド、例えば本明細書中に記載のものを含み得る。好適なレチノイドは、レチノール、レチナール、レチノイン酸、レキシノイドまたはその誘導体もしくは類似物を含む。典型的なレチノールは、ビタミンＡ、オールトランスレチノール、パルミチン酸レチニルおよび酢酸レチニルを含む。レチナールの１つの例は、１１−シス−レチナールである。レキシノイドは、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）に対して選択的なレチノイド化合物である。典型的なレキシノイドはベキサロテンである。他のレチノイド誘導体および類似物は、エトレチネート、アシトレチン、タザロテン、ベキサロテン、アダパレンおよびフェンレチニドを含む。一部の態様において、レチノイドはレチノール、レチナール、レチノイン酸、オールトランスレチノール、オールトランスレチノイン酸、パルミチン酸レチニル、１１−シス−レチナールおよび１３−シス−レチノイン酸から選択することができる。ある態様において、レチノイドはビタミンＡを含んでもよい。
【０１１４】
上記のとおり、ターゲティング剤は、特定の標的器官または組織への治療組成物の送達選択性を高めることができる。標的器官は、例えば、肝臓、膵臓、腎臓、肺、食道、喉頭、骨髄および脳を含み得る。一部の態様において、送達選択性の向上は、ターゲティング剤を欠く以外は同等の治療組成物のものと比較して少なくとも約２倍であってもよい。ある態様において、送達選択性の向上は、少なくとも３倍であってもよい。一部の態様において、本明細書に記載の治療組成物は、治療剤の標的器官への送達を、ターゲティング剤を欠く以外は同等の治療組成物のものと比較して少なくとも１０％増大させることができる。他の態様において、本明細書に記載の治療組成物は、治療剤の標的器官への送達を、ターゲティング剤を欠く以外は同等の治療組成物のものと比較して少なくとも２５％増大させることができる。さらに別の態様において、本明細書に記載の治療組成物は、治療剤の標的器官への送達を、ターゲティング剤を欠く以外は同等の治療組成物のものと比較して少なくとも５０％増大させることができる。さらにまた別の態様において、本明細書に記載の治療組成物は、治療剤の標的器官への送達を、ターゲティング剤を欠く以外は同等の治療組成物のものと比較して少なくとも７５％増大させることができる。
【０１１５】
治療組成物中に存在するターゲティング剤の量は、広範囲にわたって異なってもよい。一部の態様において、ターゲティング剤は、治療組成物の全質量の約１％〜約５０％（重量／重量）であってもよい（ここで、ターゲティング剤の質量は治療組成物の全質量に含まれる）。他の態様において、ターゲティング剤は、治療組成物の全質量の約１０％〜約３０％ｗ／ｗであってもよい（同基準）。さらに他の態様において、ターゲティング剤は、治療組成物の全質量の約２０％〜約４０％ｗ／ｗであってもよい（同基準）。
【０１１６】
種々の治療剤が、本明細書に記載の治療組成物に含まれてもよい。一部の態様において、治療剤の治療活性は、がん細胞の成長の抑制であってもよい。治療剤は、がん細胞の成長を直接および／または間接的に抑制してもよい。例えば、治療剤は直接がん細胞に作用することによって、アポトーシスを誘発してもよい。治療剤はまた、がん細胞を支持する１または２以上の線維芽細胞を標的とすることによって、がん細胞の成長を間接的に抑制してもよい。ある態様において、治療剤は細胞毒性を有してもよい。
【０１１７】
一部の態様において、治療剤の治療活性は、標的器官または組織内、例えば上記した標的器官または組織内での線維化の抑制を含んでもよい。例えば、治療剤は、標的器官または組織へ治療剤が送達されてから星細胞の活性化を抑制してもよい。「活性化」は、本明細書でこの用語を用いる場合、増大した増殖、ビタミンＡ濃度の減少、および／または、コラーゲン産生の増大を特徴とする星細胞の異常な状態を表現する。
【０１１８】
一部の態様において、治療剤は抗がん剤であってもよい。典型的な抗がん剤はパクリタキセルである。一部の態様において、治療剤は小分子剤であってもよい。これらの態様において、治療剤は、ＴＧＦベータ（ＴＧＦβ）インヒビター、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）プロモーター、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）プロモーター、組織メタロプロテアーゼインヒビター（ＴＩＭＰ）生産インヒビター、ガンマ型ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲγ）リガンド、アンギオテンシン活性インヒビター、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）インヒビター、ナトリウムチャネルインヒビターおよびアポトーシス誘導物質から選択することができる。
【０１１９】
他の態様において、治療剤はアミノ酸を含んでもよい。これらの態様において、治療剤はｓｉＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびアンチセンス核酸から選択され得る。ある態様において、治療剤はｓｉＲＮＡであってもよい。一部の態様において、ｓｉＲＮＡは５〜５０塩基対、好ましくは１０〜３５塩基対、より好ましくは１９〜２７塩基対を有するＲＮＡを含む。ｓｉＲＮＡはまた、ＲＮＡ／ＤＮＡ混合分子またはタンパク質／ＲＮＡ混合分子を含んでもよい。ある態様において、治療剤はコラーゲンの分泌を抑制してもよい。治療剤は、標的器官へ送達されてから、組織メタロプロテアーゼインヒビター（ＴＩＭＰ）または分子シャペロンの活性を実質的に抑制してもよい。一部の態様において、治療剤の標的組織への送達によって抑制される分子シャペロンは、コラーゲン特異的なもの、例えば熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）などであってもよい。
【０１２０】
治療組成物中に存在する治療剤の量は、広範囲にわたって異なってもよい。治療剤は、治療組成物の全質量の約２５％〜約７５％（重量／重量）であってもよい（ここで、治療剤の質量は治療組成物の全質量に含まれる）。他の態様において、治療剤は、治療組成物の全質量の約３０％〜約６０％ｗ／ｗであってもよい（同基準）。さらに他の態様において、治療剤は、治療組成物の全質量の約４０％〜約７０％ｗ／ｗであってもよい（同基準）。
【０１２１】
本明細書に開示する治療組成物は、種々の手法で調製することができる。本明細書に開示するターゲティング剤および／または治療剤の１または２以上は、静電結合を介して担体と作動可能に結合していてもよい。ある態様において、ターゲティング剤は、静電結合を介して担体と作動可能に結合していてもよい。同様に、治療剤は、静電結合を介して担体と作動可能に結合していてもよい。治療剤が担体と静電結合を介して結合している一部の態様において、治療剤はアミノ酸を含んでもよい。例えば、治療剤であるｓｉＲＮＡは担体と静電的に結合していてもよい。
【０１２２】
あるいは、一部の態様において、剤の１または２以上は、共有結合を介して担体と作動可能に結合していてもよい。共有結合を介して作動可能に結合している場合、剤の１または２以上は担体に直接結合していてもよい。当業者に知られている種々のメカニズム、例えば縮合反応などを、１または２以上の剤と担体との間で共有結合を形成するのに用いることができる。担体に１または２以上の剤を直接結合するさらなる方法は当業者に知られており、本明細書に提供されるガイダンスが示すルーチンの実験によって特定することができる。
【０１２３】
一部の態様において、ターゲティング剤は、共有結合を介して担体と作動可能に結合していてもよい。例えば、非カチオン性ポリマー担体を用いる場合、レチノールと、本明細書に記載の１または２以上の繰り返し単位（例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）など）とは、縮合反応を介して直接結合していてもよい。一部の態様において、治療剤は共有結合を介して担体と作動可能に結合していてもよい。例えば、抗癌剤が担体に直接結合していてもよい。ある態様において、パクリタキセルがＣ２’炭素に付着した酸素原子において、担体と作動可能に結合していてもよい。別の態様において、パクリタキセルがＣ７−炭素に付着した酸素原子において、担体と作動可能に結合していてもよい。一部の態様において、担体は、Ｃ２’炭素に付着した酸素原子および／またはＣ７−炭素に付着した酸素原子において付着したパクリタキセルを有していてもよい。
【０１２４】
他の態様において、本明細書に記載の１または２以上の剤は、連結基を介して担体と作動可能に結合していてもよい。連結基の例は、比較的低分子量の基、例えば、アミド、エステル、炭酸塩およびエーテルなど、ならびに、より高分子量の連結基、例えば、ポリ（エチレン）グリコール（ＰＥＧ）などを含む。ある態様において、連結基は酸に不安定であってもよい。一部の態様において、担体の内側および／または外側部分または表面は、連結基を含ませるために修飾されていてもよい。１または２以上の連結基は、ターゲティング剤、治療剤および／または担体を互いに反応させるときに、連結基を形成する部分を含ませるために、ターゲティング剤、治療剤および担体の１または２以上を修飾することによって導入することができる。典型的な部分は二重結合である。修飾されたターゲティング剤、治療剤および／または担体は、次いで、当業者に既知の方法を用いて、例えば、ミカエル反応（J. March, Advanced Organic Chemistry 3rd Ed., pp. 711-712 (1985)参照）などを介して互いに反応させることができる。１または２以上の剤を担体に連結基を介して結合させるための別法は当業者に知られており、本明細書に提供されるガイダンスが示すルーチンの実験によって特定することができる。
【０１２５】
本明細書に開示する、治療剤と担体との作動可能な結合は、当業者に既知の複数の異なる手法で行うことができる。一部の態様において、作動可能な結合は、溶液中で行ってもよい。他の態様において、作動可能な結合は、固相で生じてもよい。治療剤と担体とを作動可能に結合するための１つの方法は、熱（例えばマイクロ波法を用いた熱など）を用いるものである。ある態様において、反応を約１００℃〜約１５０℃の範囲の温度まで加熱することができる。別の態様において、材料を加熱する時間は、約５〜約４０分の範囲である。必要に応じて、反応混合物は室温に冷却してもよい。これらの工程は、手動で、自動化されたシステムにより、または両者の組合わせにより行うことができる。
【０１２６】
一部の態様において、治療剤とターゲティング剤とは、別々に、または、組合わせて、担体と反応させ、混合物を形成してもよい。混合物は、好適な条件で処理し（例えばインキュベートし）、ターゲティング剤および／または治療剤が担体と作動可能に結合するようにしてもよい。望ましい場合には、剤の１つと担体とを、他の剤の添加の前に反応させることができる。いくつかの態様において、治療剤の添加の前に、ターゲティング剤と担体とを組合わせることができる。他の態様において、ターゲティング剤の添加の前に、治療剤と担体とを組合わせることができる。さらに他の態様において、ターゲティング剤と治療剤とを、ほぼ同時に担体と組合わせることができる。
【０１２７】
一部の態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、担体の形成の前に部分（ここで、該部分は担体の一部を形成する）と作動可能に結合させてもよい。典型的な部分は、脂質、糖、タンパク質またはペプチド前駆体（例えばアミノ酸または単糖など）、両親媒性分子、ポリマーまたはモノマーを含む。
【０１２８】
担体が非カチオン性ポリマー担体である一部の態様において、ターゲティング剤および／または治療剤は、非カチオン性ポリマー担体の一部を形成するのに用いるモノマーに付着させてもよい。非カチオン性ポリマー担体を形成するために、その後、モノマーを当業者に既知の方法を用いて重合させてもよい。例えば、ターゲティング剤および／または治療剤を、重合の前にグルタミン酸モノマーに付着させてもよい。結果として生じる、付着したターゲティング剤および／または治療剤を有するモノマーは、その後、非カチオン性ポリマー担体を形成するために、当業者に既知の方法を用いて重合させてもよい。
【０１２９】
他の態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、担体が形成された後に、担体と作動可能に結合してもよい。一部の態様において、担体は、それを治療剤と作動可能に結合する前に、ターゲティング剤と作動可能に結合してもよい。他の態様において、担体は、それを治療剤と作動可能に結合した後に、ターゲティング剤と作動可能に結合してもよい。一部の態様において、ターゲティング剤および治療剤の両方と、担体とを静電的に結合させてもよい。他の態様において、ターゲティング剤および治療剤の両方を、担体に共有結合してもよい。さらに他の態様において、1つのタイプの剤（例えばターゲティング剤または治療剤）を担体と静電的に結合させてもよく、他のタイプの剤（例えば治療剤またはターゲティング剤）を担体に共有結合してもよい。
【０１３０】
ナノ材料担体を用いる一部の態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、エマルジョン合成によりナノ材料担体と作動可能に結合してもよい。ある態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、二重エマルジョン溶媒拡散法、例えば水中油中水エマルジョン溶媒拡散法を介して、ナノ材料担体と作動可能に結合してもよい。別の態様において、エマルジョン蒸発法を用いてもよい。
【０１３１】
糖を含む生体構造担体は、ターゲティング剤および／または治療剤と、限定されずに、同時粉砕、混練、固体分散、溶媒蒸発、共沈、噴霧乾燥、マイクロ波加熱および凍結乾燥を含む様々な方法によって作動可能に結合することができる。同様に、生体構造担体がタンパク質またはペプチドである場合、生体構造担体をターゲティング剤および／または治療剤に作動可能に結合するのに様々な方法を用いることができる。剤をタンパク質またはペプチドと作動可能に結合する典型的な方法は、ソニケーション、キャビテーションおよび超音波乳化を含む。
【０１３２】
上記反応は、任意の好適な温度、例えば室温などで行なうことができる。当業者に一般的に知られた、および／または、本明細書に記載された適切な溶媒、カップリング剤、触媒、促進剤および／またはバッファーを、治療剤、ターゲティング剤および担体を作動可能に結合するために用いることができる。
【０１３３】
さらに、当業者に既知の好適な方法を用いて、治療組成物を単離および／または精製することができる。例えば、反応混合物を酸性の水溶液中で濾過することができる。次いで、形成されるあらゆる沈殿物を濾過し、水で洗浄することができる。任意に、沈殿物を当業者に既知の任意の好適な方法で精製することができる。例えば、沈殿物をアセトン中に移し、溶解することができ、得られる溶液を重炭酸ナトリウム溶液中で再度濾過することができる。必要に応じて、得られる反応溶液をセルロース膜を用いて水中で透析することができ、ポリマーを凍結乾燥および単離することができる。治療組成物の形成後、担体と作動可能に結合していないターゲティング剤または治療剤のあらゆる遊離量を測定してもよい。例えば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて、治療組成物において残存している遊離の治療剤が実質的に存在しないことを確認してもよい。
【０１３４】
ターゲティング剤および治療剤は、担体に対する種々の位置で担体と作動可能に結合していてもよい。かかる位置は固定的（例えば、担体の中央（middle）、末端または側鎖）であっても、相対的であってもよく、例えば、カチオンポリマー担体は特定の媒体（例えば水性媒体など）中で、内側部分および外側部分を有するような構造を示し得る。ある態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、担体の外側部分または外側表面と作動可能に結合していてもよい。一部の態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、担体の内側部分または内側表面と作動可能に結合していてもよい。ある態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、担体内に少なくとも部分的に包含されていてもよい。別の態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、担体内に実質的に完全に包含されていてもよい。
【０１３５】
担体が非カチオン性ポリマー担体である一部の態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、非カチオン性ポリマー担体の側鎖部分と作動可能に結合していてもよい。他の態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、非カチオン性ポリマー担体の一端または末端繰り返し単位と作動可能に結合していてもよい。さらに別の態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、非カチオン性ポリマー担体の中央と作動可能に結合していてもよい。さらにまた別の態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、非カチオン性ポリマー担体の骨格と作動可能に結合していてもよい。
【０１３６】
担体がリポソーム担体である一部の態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、脂質二重層内に、部分的にまたは完全に包含されていてもよい。例えば、ターゲティング剤および／または治療剤は、リポソーム担体の脂質二重層の２枚の脂質層の間に、部分的にまたは完全に包含されていてもよい。
【０１３７】
担体が樹枝状担体である一部の態様において、ターゲティング剤の１または２以上は、樹枝状担体の分枝の外側部分と作動可能に結合していてもよい。一部の態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、分枝の内側部分または樹枝状担体のコアと作動可能に結合していてもよい。
【０１３８】
担体が、ナノ材料担体、生体構造担体およびミセル担体から選択される一部の態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、担体の外側表面と作動可能に結合していてもよい。別の態様において、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、担体の内側表面と作動可能に結合していてもよい。例として、ターゲティング剤および治療剤の１または２以上は、担体内に、部分的にまたは完全に被包されていてもよい。
【０１３９】
一部の態様において、ある１つのタイプの剤（例えば、治療剤またはターゲティング剤）がある１つの部分で担体と作動可能に結合している一方で、別のタイプの剤（例えば、治療剤またはターゲティング剤）が別の部分で担体と作動可能に結合していてもよい。例えば、ターゲティング剤は担体の外側部分または外側表面と作動可能に結合していてもよく、かつ、治療剤は担体の内側部分または内側表面と作動可能に結合していてもよい。代替的に、担体の外側部分または外側表面と作動可能に結合していてもよく、かつ、ターゲティング剤は担体の内側表面または内側部分、例えばコアなどと作動可能に結合していてもよい。他の態様において、ある１つのタイプの剤（例えば、治療剤またはターゲティング剤）は、ほぼ同じ部分で担体と作動可能に結合していてもよい。例えば、両方の剤が、担体の内側部分または内側表面と結合していてもよい。代替的に、両方の剤は、担体の外側部分または外側表面と結合していてもよい。剤の１または２以上が内側部分または内側表面と結合しているとき、各々の剤は担体内に部分的または完全に被包されていてもよい。当業者は、結合の場所および向きが、特定のターゲティング剤、治療剤および担体の特性に応じて変わり得ることを理解している。
【０１４０】
本明細書に開示するポリマー非カチオン性担体は、上述のものに加え、様々な方法によって調製することができる。本明細書に開示する担体の多く、例えばＰＧＡ、ＰＧＧＡおよびＰＬＧＡなどは、商業的に入手できるか、または当業者に既知の方法を用いて調製することができる。
【０１４１】
本明細書に開示するリポソーム担体は、例えば、NDF CorporationからCoatsome ELの商標名で入手することができる。あるいは、本明細書に開示するリポソーム担体は、当業者に既知の方法を用いて調製することができる。例えば、その全体を本明細書に援用するLiposome Technology, 3d Ed., Informa Healthcare, New York (2006)を参照。
【０１４２】
樹枝状担体は、様々な給源、例えばDendritech, Midland, Michiganなどから商業的に入手できる。代替的に、本明細書に開示する樹枝状担体は、当業者に既知の方法を用いて調製することができ、これは限定されずに、ダイバージェント合成およびコンバージェント合成を含む。例えば、J. Peterson, et al., Synthesis and CZE Analysis of PAMAM Dendrimers with an Ethylenediamene Core, Proc. Estonian Acad. Sci. Chem., 50(3):156-166 (2001)、CJ. Hawker, J.M.J. Frechet, Preparation of Polymers with Controlled Molecular Architecture, A New Convergent Approach to Dendritic Macromolecules, J. Am. Chem. Soc. 112: 7638-7647 (1990)参照。
【０１４３】
本明細書に開示するナノ材料担体は、様々な方法に従って調製することができる。本明細書に開示するナノ材料担体の多く、例えば、ＰＬＧＡ、金ナノ粒子およびカーボンナノチューブなどは、商業的に入手できるか、または当業者に既知の方法を用いて調製することができる。カーボンナノチューブは、例えば、商業的給源から得ることができるか、または、限定されずに、アーク放電、レーザアブレーション、高圧一酸化炭素および化学蒸着を含む様々な方法によって調製することができる。
【０１４４】
本明細書に開示する生体構造担体は商業的に入手できるか、または当業者に既知の方法を用いて調製することができる。例えば、シクロデキストリンおよびその多くの誘導体は、様々な給源、例えばCyclodextrin Technologies Development, Inc., High Springs, Floridaなどから商業的に入手できる。任意の様々な方法を、タンパク質を発現、精製および生成するために用いることができる。タンパク質を発現、精製および生成する方法は当該技術分野で既知であり、タンパク質を発現、精製および生成する方法を説明する特定の目的のために本明細書に援用するCurrent Protocols in Protein Science, John Wiley and Sons, Inc. (2007)に例示されている。アルブミンナノ粒子の調製のための方法は、当業者に知られていよう。例えば、Das, Saikat, et al., Aspirin Loaded Albumin Nanoparticles by Coacervation: Implications in Drug Delivery, Trends Biomater. Artif. Organs, 18(2):203-212 (2005)。
【０１４５】
本明細書に開示するミセル担体は商業的に入手できるか、または当業者に既知の方法を用いて調製することができる。当業者は、多くのミセル担体が、その出発両親媒性分子、例えば脂質および／またはポリマーなどから、両親媒性分子の臨界ミセル濃度（ｃｍｃ）および臨界ミセル温度（ｃｍｔ）で自己組織化し得ることを理解している。
【０１４６】
本明細書に開示するターゲティング剤は、商業的に入手できるか、または当業者に既知の方法によって製造することができる。さらに、本明細書に開示する治療剤は、当業者に既知の種々の方法によって調製することができる。特定の治療剤、例えばパクリタキセルは、商業的に入手できる。いくつかの態様において、治療剤は、核酸、例えばｓｉＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはアンチセンス核酸などを含んでもよい。いくつかの態様において、核酸は特定の分子の分解を促進するために特異的に適合していてもよい。かかる分子は、例えば、組織メタロプロテアーゼインヒビター（ＴＩＭＰ）または分子シャペロンであってもよい。治療剤の標的器官または組織への送達によって抑制される分子シャペロンは、コラーゲン特異的なもの、例えば熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）などであってもよい。いくつかの態様において、ｓｉＲＮＡはＨＳＰ４７を認識するための特定の配列を考慮して設計されていてもよい。当業者は、このようにして核酸を設計する種々の技法が利用でき、化学的に合成された核酸が商業的に入手できることを認識する。
【０１４７】
別の態様は、本明細書に記載の１または２以上の治療組成物を含むことができ、かつ、薬学的に許容し得る賦形剤、医薬担体（本明細書に記載の担体と区別し得る）および希釈剤から選択される少なくとも１つをさらに含む医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示する化合物のプロドラッグ、代謝産物、立体異性体、水和物、溶媒和物、多形および薬学的に許容し得る塩（例えばターゲティング剤と治療剤とを含み得る治療組成物）が提供される。
【０１４８】
医薬製剤の製造が医薬賦形剤と塩形態の有効成分との均質な混合を伴う場合、非塩基性の医薬賦形剤、すなわち酸性または中性の賦形剤を用いるのが望ましいことがある。
【０１４９】
種々の態様において、本明細書に開示される組成物（例えば、ターゲティング剤と治療剤とを含み得る治療組成物）は、単独で、本明細書に開示される他の化合物と組み合わせて、または、本明細書に記載の治療領域で活性を有する１または２以上の他の剤と組み合わせて用いることができる。
【０１５０】
別の側面において、本開示は、１または２以上の生理学的に許容し得る界面活性剤、医薬担体、希釈剤、賦形剤、平滑剤、懸濁化剤、皮膜形成物質および被覆助剤またはこれらの組合わせと、本明細書に開示する組成物（例えばターゲティング剤と治療剤とを含み得る治療組成物）とを含む医薬組成物に関する。治療用の許容し得るさらなる医薬担体または希釈剤は医薬分野でよく知られており、例えば、その全体を本明細書に援用するRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)に記載されている。防腐剤、安定化剤、染料、甘味料、フレグランス、着香料などを、医薬組成物に供給してもよい。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを、防腐剤として添加することができる。さらに、酸化防止剤および懸濁化剤を用いることができる。種々の態様において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどを界面活性剤として用いてもよく、スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、酸性炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどを賦形剤として用いてもよく、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などを平滑剤として用いてもよく、ココナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、大豆油を懸濁化剤または滑沢剤として用いてもよく、炭水化物（例えばセルロースまたは糖など）の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、またはポリビニルの誘導体としてのメチルアセテート−メタクリレートコポリマーを懸濁化剤として用いてもよく、フタル酸エステルなどの可塑剤などを懸濁化剤として用いてもよい。
【０１５１】
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示する組成物（例えばターゲティング剤と治療剤とを含み得る治療組成物）と、他の化学成分、例えば希釈剤またはさらなる医薬担体との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生体への投与を容易にする。医薬組成物を投与する複数の技術が当該技術分野に存在し、これは、限定されずに、経口、注射、エアゾール、非経口および局所（topical）投与を含む。医薬組成物はまた、化合物を、無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることによって得ることができる。
【０１５２】
用語「医薬担体」は、本担体とは異なる、これに追加される第２の化学物質であって、化合物の細胞または組織への組み込みを容易にするものを指す。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、それが生体の細胞または組織内への多くの有機化合物の取り込みを容易にすることから、一般に用いられている担体である。
【０１５３】
用語「希釈剤」は、水中の希釈された化学物質であって、対象とする組成物（例えばターゲティング剤と治療剤とを含み得る治療組成物）を溶解するとともに、化合物の生物学的に活性な形態を安定化するものを指す。緩衝溶液に溶解した塩類は、当該技術分野で希釈剤として利用される。一般的に用いられている緩衝溶液の１つはリン酸緩衝生理食塩水だが、これはそれがヒト血液の塩条件を模倣しているからである。緩衝塩は低濃度で溶液のｐＨを制御することができるため、緩衝希釈剤は化合物の生物学的活性をほとんど変更しない。本明細書で用いる場合、「賦形剤」は、組成物に、限定されずに、嵩高さ、粘稠性、安定性、結合能力、滑沢性、崩壊能力などを提供するために組成物に添加される不活性物質を指す。「希釈剤」は、賦形剤の一種のである。
【０１５４】
用語「生理学的に許容し得る」は、化合物の生物学的活性および特性を無効にしない医薬担体または希釈剤を指す。
【０１５５】
本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト患者にそれ自体で、または、医薬組成物中、併用療法のように他の有効成分と、または好適な医薬担体または１または２以上の賦形剤と混合して投与することができる。本出願の化合物の製剤化および投与のための技法は、"Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990に見出すことができる。
【０１５６】
好適な投与経路は、例えば、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または腸投与、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、骨髄内注射、ならびに、髄腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射を含む非経口送達を包含する。化合物（例えばターゲティング剤と治療剤とを含み得る治療組成物）はまた、デポ注射、浸透圧ポンプ、ピル、経皮パッチ（エレクトロトランスポートパッチを含む）などを含む、持続性または制御放出剤形で、所定の速度での、長期間および／または持続的な、パルス状の投与のために投与することができる。
【０１５７】
医薬組成物は、それ自体知られた方法で、例えば、慣用の混合、溶解、造粒、糖衣剤作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入または打錠処理によって製造することができる。
【０１５８】
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に用いることができる製剤に加工するのを容易にする賦形剤および助剤を含む、１または２以上の生理学的に許容し得る医薬担体を用いて、任意の慣用の手法で製剤することができる。適した製剤は、選択する投与経路によって異なる。任意の周知の技法、医薬担体および賦形剤を、当該技術分野において、例えば、上記Remington's Pharmaceutical Sciencesにおいて適切なように、かつ理解されているように用いることができる。
【０１５９】
注射剤は、溶液または懸濁液として、注射前に液体に溶解または懸濁するのに適した固体形態として、またはエマルジョンとして、慣用の形態に調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどである。さらに、注射可能な医薬組成物は、必要に応じて、少量の無毒性補助物質、例えば湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などを含んでもよい。生理学的に適合するバッファーは、限定されずに、ハンクス液、リンゲル液または生理食塩水バッファーを含む。必要に応じて、吸収増強製剤を利用してもよい。
【０１６０】
経粘膜投与のために、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤に用いてもよい。
【０１６１】
非経口投与、例えばボーラス注射または持続注入などによる非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。また、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。水性の注射懸濁液は、懸濁液の粘性を高める物質、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどを含んでもよい。任意に、懸濁液はまた、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために、好適な安定化剤、または、化合物の溶解性を高める剤を含んでもよい。注射用製剤は、単位投与形態で、例えば、アンプルまたは多回投与容器中に、添加された保存剤とともに提供することができる。組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、製剤用物質、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などを含んでいてもよい。あるいは、有効成分は、使用の前に好適なビヒクル、例えば無菌のパイロジェンフリー水などによる構成のために粉末形態であってもよい。
【０１６２】
経口投与のために、対象となる組成物（例えばターゲティング剤と治療剤とを含み得る治療組成物）を当該技術分野で周知の薬学的に許容し得る担体と組み合わせることによって、組成物を容易に製剤することができる。上記で開示した１種または２種以上の担体に加えて用いることができるかかる医薬担体により、組成物を、処置する患者による経口摂取用の錠剤、ピル、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することが可能となる。経口用途のための医薬製剤は、活性化合物を固形賦形剤と組合わせ、得られる混合物を任意に粉砕し、顆粒の混合物を、必要に応じて好適な助剤を添加した後に、錠剤または糖衣剤コアを得るために処理することにより得ることができる。好適な賦形剤は、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖など、セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などである。必要に応じて、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどを添加してもよい。糖衣剤のコアは、好適なコーティングを備えている。この目的のために、濃縮した糖液を用いることができ、これは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。染料または顔料を、識別のため、または、活性化合物用量の異なる組合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣剤コーティングに加えてもよい。この目的のために、濃縮した糖液を用いることができ、これは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。染料または顔料を、識別のため、または、活性化合物用量の異なる組合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣剤コーティングに加えてもよい。
【０１６３】
経口で用いることができる製剤は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトールなど）で作製されたシールされたソフトカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、充填剤、例えば、ラクトースなど、結合剤、例えば、デンプンなど、および／または、滑沢剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど、および任意に安定化剤と混合された有効成分を含み得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、好適な液体、例えば脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの中に溶解または懸濁していてもよい。さらに、安定化剤を添加してもよい。経口投与のための全ての製剤は、かかる投与に適した投薬量であるべきである。
【０１６４】
バッカル投与のために、組成物は、慣用の手法で製剤された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとってもよい。
【０１６５】
吸入による投与のために、組成物は、加圧パック（pressurized pack）またはネブライザーから、好適なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスにより、エアゾールスプレー物の形態で有利に送達することができる。加圧エアゾールの場合、投薬単位は、計量された量を放出するためのバルブを提供することにより決定することができる。吸入器またはインサフレーターに用いるカプセルおよびカートリッジ、例えばゼラチン製のものは、例えば、化合物と好適な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンなどの粉末混合物を含んだ製剤としてもよい。
【０１６６】
本明細書でさらに開示されるのは、眼内、鼻腔内、および耳介内送達を含む用途について医薬分野においてよく知られた種々の医薬組成物である。これらの用途のための好適な浸透剤は、当該技術分野で一般的に知られている。かかる好適な医薬製剤は、ほとんどの場合、そして、好ましくは、無菌、等張、かつ安定性および快適性のために緩衝された製剤として製造される。鼻腔内送達のための医薬組成物はまた、通常の線毛作用の維持を保証するために多くの点で鼻内分泌物を模するようにしばしば調製されている点鼻剤およびスプレーを含んでもよい。その全体を本明細書に援用するRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)に開示されているとおり、および、当業者に周知のとおり、好適な製剤は、ほとんどの場合、そして、好ましくは等張であり、５．５〜６．５のｐＨを維持するためにわずかに緩衝されており、ほとんどの場合、そして、好ましくは抗菌保存剤および適切な薬物安定化剤を含む。耳介内の送達のための医薬製剤は、耳内での局所適用のための懸濁剤および軟膏を含む。かかる耳用製剤のための一般的な溶媒は、グリセリンおよび水を含む。
【０１６７】
組成物はまた、直腸組成物、例えば坐剤または保持浣腸などに製剤することができ、これは、例えば、慣用の坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどを含む。
【０１６８】
前述の製剤に加えて、組成物はまた、デポ製剤として製剤化してもよい。かかる長時間作用製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容し得る油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、または、難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化してもよい。
【０１６９】
疎水性化合物に関して、好適な医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーと、水相とを含む共溶媒系であってもよい。用いられる一般的な共溶媒系は、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０TM、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００とを含み、無水エタノールで体積を合わせた溶液である、ＶＰＤ共存溶媒系である。当然ながら、共存溶媒系の比率は、その溶解性および毒性の特徴を損なうことなく、相当に多様であってもよい。さらにまた、共溶媒成分の同一性（identity）は多様であってもよい。例えば、他の低毒性非極性界面活性剤を、ポリソルベート８０TMの代わりに用いてもよく、ポリエチレングリコールのフラクションサイズは多様であってもよく、ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンに置き換えてもよく、デキストロースを、他の糖または多糖に置換してもよい。
【０１７０】
本明細書に記載されるのは、本明細書に記載の治療組成物の治療有効量を投与することを含み得る、異常な線維化によって特徴づけられる状態を処置する方法である。異常な線維化によって特徴づけられる状態は、がんおよび／または線維性疾患を含んでもよい。本明細書に記載の治療組成物によって処置または改善することができるがんの種類は、限定されずに、肺がん、膵がん、乳がん、肝がん、胃がんおよび大腸がんを含む。ある態様において、処置または改善することができるがんは、膵がんである。別の態様において、処置または改善することができるがんは、肺がんである。本明細書に記載の治療組成物によって処置または改善することができる線維性疾患の種類は、限定されずに、肝線維症、肝硬変、膵炎、膵線維症、嚢胞性線維症、声帯瘢痕化、声帯粘膜線維症、喉頭線維症、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症および腎性全身性線維症を含む。ある態様において、処置または改善することができる状態は、肝線維症である。
【０１７１】
本明細書に記載の組成物または医薬組成物は、対象に任意の好適な手段で投与することができる。投与方法の非限定例は、なかでも、活性化合物を生体組織と接触させるために当業者が適切と考える、（ａ）経口経路を介した投与（当該投与は、カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップなどの形態での投与を含む）、（ｂ）非経口経路を介した投与、例えば、直腸投与、膣内投与、尿道内投与、眼内投与、鼻腔内投与または耳介内投与など（当該投与は、水性懸濁液もしくは油性製剤などとしての、または、滴剤、スプレー、坐薬、膏薬、軟膏などとしての投与を含む）、（ｃ）注射、例えば、皮下注射、腹腔内注射、静脈内注射、筋肉内注射、皮内注射、眼窩内注射、嚢内注射、脊髄内注射、胸骨内注射など（注入ポンプ送達を含む）、（ｄ）局部（locally）投与、例えば、腎臓または心臓領域における直接注射、例えば、デポ移植によるもの、ならびに（ｅ）局所投与を含む。
【０１７２】
投与に適した医薬組成物は、有効成分がその意図される目的を達成するために有効な量で含まれる組成物を含む。用量として要求される本明細書に開示する化合物の治療有効量は、投与経路、処置する動物種（ヒトを含む）、および対象とする特定の動物の身体的特徴に依存する。用量は所望の効果を達成するように調整することができるが、重量、食事、併用薬物などの要因、および医学分野の当業者が認識する他の要因に依存する。より具体的には、治療有効量は、疾患の徴候を予防、緩和もしくは改善するか、処置する対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１７３】
当業者に直ちに明らかなように、投与すべき有用なin vivoの投薬量および投与の特定の方法は、年齢、重量および処置する哺乳動物種、用いる特定の化合物、およびこれらの化合物を用いる特定の用途によって異なる。有効投薬量レベル、すなわち所望の結果を達成するのに必要な投薬量レベルの決定は、当業者が通常の薬理学的方法を用いて行なうことができる。典型的には、製剤のヒト臨床適用は低い投薬量レベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量レベルを増大させる。あるいは、確立した薬理学的方法を用いた許容し得るin vitro実験を、本方法によって特定された組成物の有用な用量および投与経路を確立するのに用いることができる。
【０１７４】
非ヒト動物試験において、潜在的製剤の適用は高い投薬量レベルで開始し、所望の効果もはや達成されなくなるまで、または副作用が消失するまで投薬量レベルを低減させる。投薬量は、所望の効果および治療適応に応じて広い範囲に及んでもよい。典型的に、投薬量は、約１０マイクログラム／ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約１００マイクログラム／ｋｇ〜１０ｍｇ／体重ｋｇであってもよい。あるいは、当業者によって理解されるように、投薬量は患者の表面積に基づいて計算してもよい。
【０１７５】
医薬組成物のための正確な剤形、投与経路および投薬量は、個々の医師が患者の状態を考慮して選択することができる。（例えば、その全体を本明細書に援用する, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics"におけるFingl et al. 1975、特に第１章、第１頁を参照）。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、約０．５〜約１０００ｍｇ／患者体重ｋｇであってもよい。投薬量は、患者の必要に応じて、１日または２日間以上の間に与えられる、単回のものであっても、一連の２回または３回のものであってもよい。化合物のヒトの投薬量が少なくともいくつかの状態に対して確立されている場合、投薬量はほぼ同じであるか、または、確立されたヒトの投薬量の約０．１％〜約５００％、より好ましくは２５％〜約２５０％である投薬量である。ヒトの投薬量が確立されていない場合、例えば、新規に見出された医薬組成物などの場合、好適なヒトの投薬量は、ＥＤ５０もしくはＩＤ５０値、または、動物における毒性試験および有効性試験によって認定された、in vitroまたはin vivo試験に由来する他の適切な値から推定することができる。
【０１７６】
主治医が、毒性または臓器機能不全によって、どのように、および、いつ投与を終了するか、中断するか、調整するかを知っている点に留意する必要がある。逆に、主治医は、臨床効果が適切ではない（毒性を除く）場合に、処置をより高いレベルに調整することも知っている。対象となる障害の管理における投与量の程度は、処置する状態の重篤度および投与経路によって異なる。状態の重篤度は、例えば、部分的に、標準的な予後評価方法によって評価することができる。さらに、用量およびおそらく投与頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および反応によって異なる。上記で論じたのと同等の手法を、獣医学で用いることができる。
【０１７７】
正確な投薬量は薬物ごとに決定するが、ほとんどの場合、投薬量に関するある程度の一般化を行なうことができる。成人ヒト患者のための１日の投薬レジメンは、例えば、約０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇの各々の有効成分の経口用量であってもよい。他の態様において、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、例えば約１〜約４０ｍｇの各々の有効成分の静脈内、皮下、筋肉内用量を用いる。薬学的に許容し得る塩の投与の場合、投薬量は遊離塩基として計算することができる。いくつかの態様において、組成物は１日あたり１〜４回投与される。あるいは、組成物は、静脈内持続点滴によって、好ましくは約１０００ｍｇ／日までの各々の有効成分の用量で投与することができる。当業者によって理解されるように、特定の状況において、特に悪性の疾患または感染症を効果的かつアグレッシブに治療するために、本明細書に開示する化合物を、上記の好ましい投薬量範囲を超える量、さらにはそれをはるかに超える量で投与しなければならないことがある。いくつかの態様において、化合物は、持続治療の期間中、例えば１週間もしくはそれ以上、または数ヶ月もしくは数年にわたって投与される。
【０１７８】
投薬量および投薬間隔は、調節効果、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な活発部分の血漿レベルをもたらすために、個々に調整することができる。ＭＥＣは各々の化合物について異なるが、in vitroデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、個々の特徴および投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを、血漿濃度を決定するのに用いることができる。
【０１７９】
投薬間隔はまた、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、および最も好ましくは５０〜９０％の時間、血漿レベルをＭＥＣより上に維持するレジメンで投与すべきである。
【０１８０】
局部投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効な局部濃度は、血漿濃度と関連しないことがある。
【０１８１】
投与する組成物の量は、処置する対象、対象の重量、苦痛の重篤度、投与の様式、および処方医の判断に依存し得る。
【０１８２】
本明細書に開示される組成物（例えばターゲティング剤と治療剤とを含み得る治療組成物）は、既知の方法を用いて、有効性および毒性について評価することができる。例えば、特定の化合物、または、特定の化学部分を共有する化合物のサブセットの毒性学は、細胞系、例えば哺乳動物などの細胞系、好ましくはヒト細胞系に対するin vitro毒性を決定することにより確立することができる。かかる試験の結果は、しばしば、動物、例えば哺乳動物など、またはより具体的にはヒトにおける毒性を予測するものである。あるいは、動物モデル、例えばマウス、ラット、ウサギまたはサルなどにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を用いて測定することができる。特定の化合物の有効性は、いくつかの認められた方法、例えばin vitro方法、動物モデルまたはヒト臨床試験などによって確立することができる。認められたin vitroモデルは、限定することなく、がん、心血管疾患および種々の免疫機能障害を含む、ほとんどすべての種類の状態について存在する。同様に、許容し得る動物モデルは、かかる状態を処置するための化学品の有効性を確立するのに用いることができる。有効性を決定するためにモデルを選択する場合、当業者は、従来技術に基づいて、適切なモデル、用量および投与経路、ならびにレジメンを選ぶことができる。当然ながら、ヒト臨床試験によってヒトにおける化合物の有効性を決定することができる。
【０１８３】
組成物は、必要に応じて、有効成分を含む１個または２個以上の単位投薬形態を含み得るパックまたはディスペンサー装置中に提供することができる。パックは、例えば、金属またはプラスチックのホイル、例えばブリスターパックなどを含み得る。パックまたはディスペンサー装置には、投与のために指示が付属していてもよい。パックまたはディスペンサーにはまた、医薬の製造、使用または販売を規制する政府機関が規定する様式の、容器に関連した通知が付属していてもよく、この通知は、ヒトまたは獣医学的な投与のための薬物形態に対する当局による承認を反映したものである。かかる通知は、例えば、米国食品医薬品局により承認された処方薬についてのラベルまたは製品説明書であってもよい。適合性のある医薬担体中に製剤化された化合物を含む組成物もまた、調製され、好適な容器内に入れられ、指示された状態の処置のためにラベルすることができる。
【実施例】
【０１８４】
以下の例は、本明細書に記載の態様をさらに説明する目的で提供するものであり、発明の範囲を制限するものではない。
【０１８５】
例１
ポリ−Ｌ−グルタミン酸（ＰＧＡ）−レチノール組成物を、図１に示す一般的なスキームに従い、以下のようにして調製した。ポリ−Ｌ−グルタミン酸（ＰＧＡ、２００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。レチノール（１０ｍｇ）およびＥＤＣ（３０ｍｇ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を溶液に添加した。溶液を、５分間マイクロ波条件下に置いた。反応混合物を０．２ＮのＨＣｌ溶液に注いだ。白色沈殿を遠心分離で単離した。沈殿物を、０．５Ｍの重炭酸ナトリウム溶液に再溶解した。溶液を、水に対する透析下に置いた。生成物ＰＧＡ−レチノールを凍結乾燥した。生成物の同一性は、１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。また同様の生成物（ＰＧＡ−レチノール）を５ｍｇのレチノールから出発して得、１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０１８６】
例２
ポリ（Ｌ−γ−グルタミルグルタミン）（ＰＧＧＡ）−レチノール組成物を、図２に示す一般的なスキームに従い、以下のようにして調製した。ポリ（Ｌ−γグルタミルグルタミン）（ＰＧＧＡ、２００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。レチノール（５ｍｇ）およびＥＤＣ（３０ｍｇ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を溶液に添加した。溶液を、５分間マイクロ波条件下に置いた。反応混合物を０．２ＮのＨＣｌ溶液に注いだ。白色沈殿を遠心分離で単離した。沈殿物を、０．５Ｍの重炭酸ナトリウム溶液に再溶解した。溶液を、水に対する透析下に置いた。ＰＧＧＡ−レチノール生成物を凍結乾燥した。生成物の同一性は、１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０１８７】
例３
パクリタキセルＰＧＡ−レチノール組成物を、図３に示す一般的なスキームに従い、以下のようにして調製した。例１からのＰＧＡ−レチノール（１５０ｍｇ）を、０．２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化した。ＰＧＡ−レチノールの酸形態を遠心分離によって単離し、凍結乾燥した。次いでこの酸形態（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。パクリタキセル（１０ｍｇ）、ＥＤＣ（３０ｍｇ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を溶液に添加した。溶液を、５分間マイクロ波条件下に置いた。反応混合物を０．２ＮのＨＣｌ溶液に注いだ。白色沈殿を遠心分離で単離した。沈殿物を、０．５Ｍの重炭酸ナトリウム溶液に再溶解した。溶液を、水に対する透析下に置いた。生成物を凍結乾燥した。生成物の同一性は、１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０１８８】
例４
パクリタキセルＰＧＧＡ−レチノール組成物を、図４に示す一般的なスキームに従い、以下のようにして調製した。例２からのＰＧＧＡ−レチノール（１５０ｍｇ）を、０．２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化した。ＰＧＧＡ−レチノールの酸形態を遠心分離によって単離し、凍結乾燥した。次いでこの酸形態（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。パクリタキセル（１０ｍｇ）、ＥＤＣ（３０ｍｇ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を溶液に添加した。溶液を、５分間マイクロ波条件下に置いた。反応混合物を０．２ＮのＨＣｌ溶液に注いだ。白色沈殿を遠心分離で単離した。沈殿物を、０．５Ｍの重炭酸ナトリウム溶液に再溶解した。溶液を、水に対する透析下に置いた。生成物を凍結乾燥した。生成物の同一性は、１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０１８９】
例５
テキサスレッド−ポリ（Ｌ−グルタミン酸）−コレステロール（ＴＲ−ＰＧＡ−コレステロール）の合成
ポリ（Ｌ−グルタミン酸）（ＰＧＡ、９９．７ｍｇ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）をフラスコに添加し、懸濁物を３０分間撹拌した。コレステロール（５．９ｍｇ）、ＥＤＣ（１０．７ｍｇ）および微量のＤＭＡＰを添加した。混合物を４０時間撹拌した。テキサスレッド（１ｍＬのＤＭＦ中に１ｍｇ）、ＥＤＣ（３００μＬ、５ｍｇ／ｍＬ  ＤＭＦ）およびＨＯＢｔ（３００μＬ、１ｍｇ／ｍＬ  ＤＭＦ）を、反応混合物に添加した。混合物を１５時間撹拌した。次いで反応混合物を０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を遠心管に移し、遠心分離した。上清を廃棄した。固形物を０．５Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（約６０ｍＬ）に溶解した。溶液を脱イオン水に対して透析し、０．４５μｍの酢酸セルロースシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥した。ＴＲ−ＰＧＡ−コレステロール（９０ｍｇ）を得、１Ｈ−ＮＭＲおよびＵＶ−Ｖｉｓ分光法により特性化した。
【０１９０】
例６
テキサスレッド−ポリ（Ｌ−グルタミン酸）−レチノイド（ＴＲ−ＰＧＡ−レチノイド）の合成
ポリ（Ｌ−グルタミン酸）（ＰＧＡ、９５．６ｍｇ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）をフラスコに添加し、懸濁物を３０分間撹拌した。レチノール（５．５ｍｇ）、ＥＤＣ（１２．７ｍｇ）および微量のＤＭＡＰを添加した。混合物を４０時間撹拌した。テキサスレッド（１ｍＬのＤＭＦ中に１ｍｇ）、ＥＤＣ（３００μＬ、５ｍｇ／ｍＬ  ＤＭＦ）およびＨＯＢｔ（３００μＬ、１ｍｇ／ｍＬ  ＤＭＦ）を、反応混合物に添加した。混合物を１５時間撹拌した。次いで反応混合物を０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を遠心管に移し、遠心分離した。上清を廃棄した。固形物を０．５Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（約６０ｍＬ）に溶解した。次いで溶液を脱イオン水に対して透析し、０．４５μｍの酢酸セルロースシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥した。ＴＲ−ＰＧＡ−レチノイド（９３ｍｇ）を得、１Ｈ−ＮＭＲおよびＵＶ−Ｖｉｓ分光法により特性化した。
【０１９１】
例７
テキサスレッド-ポリ（Ｌ−γ−グルタミルグルタミン）−レチノイド（ＴＲ−ＰＧＧＡ−レチノイド）の合成
ポリ（Ｌ−γ−グルタミルグルタミン）（ＰＧＧＡ、９５．５ｍｇ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。無水ＤＭＦ（６ｍＬ）をフラスコに添加し、懸濁物を３０分間撹拌した。レチノール（５．０ｍｇ）、ＥＤＣ（１６．３ｍｇ）および微量のＤＭＡＰを添加した。混合物を４０時間撹拌した。テキサスレッド（１ｍＬのＤＭＦ中に１ｍｇ）、ＥＤＣ（３００μＬ、５ｍｇ／ｍＬ  ＤＭＦ）およびＨＯＢｔ（３００μＬ、１ｍｇ／ｍＬ  ＤＭＦ）を、反応混合物に添加した。混合物を１５時間撹拌した。次いで反応混合物を０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を遠心管に移し、遠心分離した。上清を廃棄した。固形物を０．５Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（約６０ｍＬ）に溶解した。溶液を脱イオン水に対して透析し、０．４５μｍの酢酸セルロースシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥した。ＴＲ−ＰＧＧＡ−レチノイド（９１ｍｇ）を得、１Ｈ−ＮＭＲおよびＵＶ−Ｖｉｓ分光法により特性化した。
【０１９２】
例８
テキサスレッド−デキストラン−オレイン酸（ＴＲ−デキストラン−オレイン酸）の合成
以下の濃度の化合物をＤＭＦ中に調製した：
ＤＭＦ中の［ＥＤＣおよびＨＯＢｔ］＝５ｍｇ／ｍＬ
ＤＭＦ中の［ＴＲ−デキストラン−Ｌｙｓ］＝５ｍｇ／ｍＬ
ＤＭＦ中の［オレイン酸］＝３．２ｍｇ／ｍＬ
【０１９３】
オレイン酸の溶液（２５μＬ、ＤＭＦ中３．２ｍｇ／ｍＬ）を、ＥＤＣおよびＨＯＢｔの溶液（５００μＬ、ＤＭＦ中５ｍｇ／ｍＬ）に添加した。反応物を、２５分間撹拌した。ＴＲ−デキストラン−Ｌｙｓの懸濁液（１０００μＬ、ＤＭＦ中５ｍｇ／ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを１０分間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５時間撹拌した。溶液を脱イオン水に対して透析し、０．２２μｍの酢酸セルロースシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥した。ＴＲ−デキストラン−オレイン酸（５ｍｇ）を得、ＵＶ−Ｖｉｓ分光法により特性化した。
【０１９４】
例９
テキサスレッド−デキストラン−レチノイド（ＴＲ−デキストラン−レチノイド）の合成
以下の濃度の化合物をＤＭＦ中に調製した：
ＤＭＦ中の［ＥＤＣおよびＨＯＢｔ］＝５ｍｇ／ｍＬ
ＤＭＦ中の［ＴＲ−デキストラン−Ｌｙｓ］＝５ｍｇ／ｍＬ
ＤＭＦ中の［レチノイン酸］＝１．２ｍｇ／ｍＬ
【０１９５】
レチノイン酸の溶液（１００μＬ、ＤＭＦ中１．２ｍｇ／ｍＬ）を、ＥＤＣおよびＨＯＢｔの溶液（５００μＬ、ＤＭＦ中５ｍｇ／ｍＬ）に添加した。反応物を、２５分間撹拌した。ＴＲ−デキストラン−Ｌｙｓの懸濁液（１０００μＬ、ＤＭＦ中５ｍｇ／ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを１０分間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１５時間撹拌した。溶液を脱イオン水に対して透析した。溶液を０．２２μｍの酢酸セルロースシリンジフィルターで濾過し、凍結乾燥した。ＴＲ−デキストラン−レチノイド（５ｍｇ）を得、ＵＶ−Ｖｉｓ分光法により特性化した。
【０１９６】
例１０
レチノイド化合物のＨＳＣ−Ｔ６細胞への取り込み
ビタミンＡ結合タンパク質レセプターを発現するＨＳＣ−Ｔ６細胞を、実験の１日前に９６穴プレートに播種した（１ウェルあたり培養培地１００μＬ）。例５〜９で調製した、ＴＲ−ＰＧＡ−コレステロール、ＴＲ−ＰＧＡ−レチノイド、ＴＲ−ＰＧＧＡ−レチノイド、ＴＲ−デキストラン−オレイン酸およびＴＲ−デキストラン−レチノイドを水に溶解し、約２〜４ｍｇ／ｍＬの原液を作製した。溶液を培養培地で希釈し、室温で１５分間インキュベートした。１５μＬを細胞に添加した。細胞を溶液中でインキュベートした後に、培養培地を除去した。細胞をＤＰＢＳで一回洗浄し、新しい培養培地を添加した（１ウェルあたり培養培地１００μＬ）。吸光度（励起波長および放出波長はそれぞれ５６０ｎｍおよび５９０ｎｍであった）を、BioTek FLx800  ９６穴プレート蛍光リーダーで読み取り、記録した。結果を図８〜９に示す。
【０１９７】
図８は、テキサスレッド−非カチオン性ポリマー担体−レチノイドの細胞取り込みを、テキサスレッド−非カチオン性ポリマー担体−コレステロールの細胞取り込みと比較する。より大きな吸光度は、より大きな光学密度およびより大きな細胞取り込みを示す。したがって、図８はレチノイド組成物がコレステロール組成物より大きな細胞取り込みをもたらしたことを示す。図９は、テキサスレッド−デキストラン−レチノイドの細胞取り込みを、テキサスレッド−デキストラン−オレイン酸の細胞取り込みと比較する。図８と同様に、より大きな吸光度はより大きな光学密度およびより大きな細胞取り込みを示す。したがって、図９はレチノイド組成物がオレイン酸組成物より大きな細胞取り込みもたらしたことを示す。
【０１９８】
多数の様々な改変が、本発明の精神から逸脱せずになされ得ることを当業者は理解する。したがって、本発明の形態は例示にすぎず、本発明の範囲を制限する意図がないことを明確に理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年3月7日(2014.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非カチオン性ポリマー担体、リポソーム担体、樹枝状担体、ナノ材料担体、生体構造担体およびミセル担体からなる群から選択される担体、
非カチオン性ポリマー担体に作動可能に結合したターゲティング剤（ここで、該ターゲティング剤はレチノイドを含む）、および
非カチオン性ポリマー担体に作動可能に結合した治療剤（ここで、治療剤は標的器官または組織に送達されてから治療効果を発揮し、治療効果は、標的器官または組織内での線維化の抑制、および標的器官または組織内でのがん細胞の増殖の抑制からなる群から選択される）を含む、治療組成物。
【外国語明細書】
2014129364000001.pdf