(57)【要約】【課題】  生産性が高く、且つ純度が高い高純度酒石酸ジアルキルを製造する方法を提供する。【解決手段】  リンゴ酸および／またはフマル酸を０．１％以上含む光学活性酒石酸に、炭素数１〜４のアルキル基を有する脂肪族アルコールを添加し、固液二相系で撹拌した後、固液分離により光学活性酒石酸を回収する（第一精製工程）、光学活性酒石酸と、第一精製工程と同じ種類の脂肪族アルコールを反応させる（エステル化工程）を含む酒石酸ジアルキルエステルの製造方法であって、リンゴ酸ジアルキルエステルの含有量が０．１％以下、且つフマル酸ジアルキルエステルの含有量が０．１％以下にすることを特徴とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の（第一精製工程）、（エステル化工程）を含む酒石酸ジアルキルエステルの製造方法であって、下記一般式（２）で表されるリンゴ酸ジアルキルエステルの含有量が０．１％以下、且つ下記一般式（３）で表されるフマル酸ジアルキルエステルの含有量が０．１％以下である高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法。
（第一精製工程）：リンゴ酸および／またはフマル酸を０．１％以上含む光学活性酒石酸に、下記一般式（１）で表される脂肪族アルコールを添加し、固液二相系で撹拌した後、固液分離により光学活性酒石酸と母液に分離し、光学活性酒石酸を回収する精製工程
（エステル化工程）：前記第一精製工程で取得した光学活性酒石酸と、第一精製工程と同じ種類の脂肪族アルコールを反応させるエステル化工程
【化１】
2014169233.tif 000011
（式（１）中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【化２】
2014169233.tif 000012
（式（２）中、Ｒは前記式（１）と同一の炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【化３】
2014169233.tif 000013
（式（３）中、Ｒは前記式（１）と同一の炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【請求項２】
下記の（第一精製工程）（第二精製工程）（エステル化工程）を含む酒石酸ジアルキルエステルの製造方法であって、下記一般式（２）で表されるリンゴ酸ジアルキルエステルの含有量が０．１％以下、且つ下記一般式（３）で表されるフマル酸ジアルキルエステルの含有量が０．１％以下である高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法。
（第一精製工程）：０．１％以上のリンゴ酸および／またはフマル酸を含む光学活性酒石酸に、下記一般式（１）で表される脂肪族アルコールを添加し、固液二相系で撹拌した後、固液分離により光学活性酒石酸と母液に分離する精製工程
（第二精製工程）：リンゴ酸および／またはフマル酸を０．１％以上含む光学活性酒石酸に、前記第一精製工程で分離した母液を添加し、固液二相系で撹拌した後、固液分離により光学活性酒石酸と母液に分離し、光学活性酒石酸を回収する精製工程
（エステル化工程）：前記第二精製工程で取得した光学活性酒石酸と、第一精製工程と同じ種類の脂肪族アルコールを反応させるエステル化工程
【化４】
2014169233.tif 000014
（式（１）中Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【化５】
2014169233.tif 000015
（式（２）中、Ｒは前記式（１）と同一の炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【化６】
2014169233.tif 000016
（式（３）中、Ｒは前記式（１）と同一の炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【請求項３】
リンゴ酸および／またはフマル酸を０．１％以上含む光学活性酒石酸に、前記第二精製工程で分離した母液を添加し、固液二相系で撹拌した後、固液分離により光学活性酒石酸と母液に分離し、光学活性酒石酸を回収する精製工程、および回収された光学活性酒石酸と、第一精製工程と同じ種類の脂肪族アルコールを反応させるエステル化工程を含む請求項２に記載の高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法。
【請求項４】
前記式（２）で表されるリンゴ酸ジアルキルエステルの含有量が０．０５％以下、且つ前記式（３）で表されるフマル酸ジアルキルエステルの含有量が０．０５％以下である請求項１〜３のいずれか１項記載の高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法。
【請求項５】
前記第一または第二精製工程によって得られた光学活性酒石酸を、乾燥せずにエステル化反応を行う請求項１〜４のいずれか１項記載の高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法。
【請求項６】
前記第一精製工程において、前記脂肪族アルコールを、光学活性酒石酸の使用量に対して０．２〜１．０重量倍使用することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法。
【請求項７】
前記脂肪族アルコールがエタノールであり、且つ前記リンゴ酸ジアルキルエステル及びフマル酸ジアルキルエステルがそれぞれリンゴ酸ジエチルエステル及びフマル酸ジエチルエステルである請求項１〜６のいずれか１項記載の高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法。
【請求項８】
前記エステル化工程において、塩化チオニルを用いることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性酒石酸と脂肪族アルコールを反応させて、高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性酒石酸ジアルキルエステルは、多くの医薬品製造に使用される有用な化合物であることが知られている。例えば、不斉触媒としての使用例では、光学活性酒石酸ジエチルエステルあるいは光学活性酒石酸ジイソプロピルエステル触媒の存在下、非対称スルフィドの不斉酸化による光学活性スルホキシドの合成例（非特許文献１、非特許文献２）や光学活性酒石酸ジイソプロピルエステル触媒存在下、アリルアルコールの不斉エポキシ化反応例（非特許文献３）が報告されている。
【０００３】
酒石酸ジアルキルエステルの製造法は、種々の酸触媒共存下、酒石酸と脂肪族アルコールとのエステル反応が公知である。この反応は平衡反応であるため、副生する水を減圧下、濃縮する方法や、大量の原料アルコールを用いる方法により、平衡を生成物側に片寄らせる事で酒石酸ジアルキルの収率を高める事が出来る。例えば、副生する水をクロロホルムとの共沸脱水により除去する方法（非特許文献４）や酸触媒存在下、オルトギ酸エステルをエステル化剤として使用する方法（非特許文献５）が報告されている。さらに、工業的にも実用的な方法として、酒石酸と低級アルコールに塩化チオニルを添加することにより、アルコール使用量を最小限に抑えて高収率で酒石酸ジアルキルエステルを取得する方法が知られている（特許文献１）。
【０００４】
しかしながら、原料として使用される酒石酸は多くの方法により製造されている。例えば、Ｌ−酒石酸（天然型）の製造法としては、ワイン製造時に析出する酒石から得る方法やエポキシコハク酸の不斉加水分解が知られている。一方、Ｄ−酒石酸（非天然型）の製造法としては、発酵による方法（特許文献２）、エポキシコハク酸の不斉加水分解（特許文献３）、ラセミ体を２−アミノブタンアミドによりジアステレオマー塩分割する方法（特許文献４）等が公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４３１４６００号公報
【特許文献２】特開平５−１６３１９３号公報
【特許文献３】特開平８−２４５４９７号公報
【特許文献４】特開２００９−１９０３６号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミストリー（１０６，８１８８，１９８４）
【非特許文献２】オルガニック・プロセス・リサーチ・アンド・ディベロプメント（９，２５３，２００５）
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（５１，３７１０，１９８６）
【非特許文献４】ヘルベチカ・ケミカ・アクタ（６２，１７１０，１９７９）
【非特許文献５】シンセティック・コミュニケーションズ（１４，１０８７，１９８４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
光学活性酒石酸ジアルキルエステルを医薬中間体に用いる場合、微量不純物の混入は大きな問題であり、不純物の副生を抑制した効率的な光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法の創出が強く求められている。しかしながら、従来技術では、原料に用いる光学活性酒石酸に含まれる有機酸、特にジカルボン酸は、エステル化の際にリンゴ酸ジアルキルエステルやフマル酸ジアルキルエステル等のカルボン酸ジアルキルエステルに誘導化され、目的の光学活性酒石酸ジアルキルエステルから除去することが困難である。近年、安価な中国品を光学活性酒石酸に用いる機会が増え、微量不純物が光学活性酒石酸に混入していることがしばしば見られる。特に、リンゴ酸やフマル酸は光学活性酒石酸中に含まれることが多い。現在までに、０．１％オーダーの微量不純物を含む光学活性酒石酸を使用して、該不純物から誘導される不純物の光学活性酒石酸ジアルキルエステル中への混入量を抑制した製造方法に関する報告例はなく、高純度酒石酸ジアルキルエステルの製造方法の創出が強く望まれてきた。
【０００８】
本発明の目的は、光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法において、高い生産性で、且つ、高純度光学活性酒石酸ジアルキルを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、本発明を見出すに至った。即ち、第１の本発明の高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法は、下記の（第一精製工程）、（エステル化工程）を含む酒石酸ジアルキルエステルの製造方法であって、下記一般式（２）で表されるリンゴ酸ジアルキルエステルの含有量が０．１％以下、且つ下記一般式（３）で表されるフマル酸ジアルキルエステルの含有量が０．１％以下であることを特徴とする。
（第一精製工程）：リンゴ酸および／またはフマル酸を０．１％以上含む光学活性酒石酸に、下記一般式（１）で表される脂肪族アルコールを添加し、固液二相系で撹拌した後、固液分離により光学活性酒石酸を回収する精製工程
（エステル化工程）：前記第一精製工程で取得した光学活性酒石酸と、第一精製工程と同じ種類の脂肪族アルコールを反応させるエステル化工程
【化１】
2014169233.tif 000002
（式（１）中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【化２】
2014169233.tif 000003
（式（２）中、Ｒは前記式（１）と同一の炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【化３】
2014169233.tif 000004
（式（３）中、Ｒは前記式（１）と同一の炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００１０】
第２の本発明の高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法は、下記の（第一精製工程）（第二精製工程）（エステル化工程）を含む酒石酸ジアルキルエステルの製造方法であって、前記式（２）で表されるリンゴ酸ジアルキルエステルの含有量が０．１％以下、且つ前記式（３）で表されるフマル酸ジアルキルエステルの含有量が０．１％以下であることを特徴とする。
（第一精製工程）：０．１％以上のリンゴ酸および／またはフマル酸を含む光学活性酒石酸に、前記式（１）で表される脂肪族アルコールを添加し、固液二相系で撹拌した後、固液分離により光学活性酒石酸と母液に分離する精製工程
（第二精製工程）：リンゴ酸および／またはフマル酸を０．１％以上含む光学活性酒石酸に、前記第一精製工程で分離した母液を添加し、固液二相系で撹拌した後、固液分離により光学活性酒石酸と母液に分離し、光学活性酒石酸を回収する精製工程
（エステル化工程）：前記第二精製工程で取得した光学活性酒石酸と、第一精製工程と同じ種類の脂肪族アルコールを反応させるエステル化工程
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、光学活性酒石酸に脂肪族アルコールを添加して固液二相系で撹拌、固液分離して精製した光学活性酒石酸と、精製に使用したものと同じ種類の脂肪族アルコールとのエステル化反応を行うようにしたので、リンゴ酸および／またはフマル酸を０．１％以上含む光学活性酒石酸を用いながら、効率的に高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルを製造することが出来る。
【００１２】
また第２の本発明において、リンゴ酸および／またはフマル酸を０．１％以上含む光学活性酒石酸に、第一精製工程または第二精製工程で分離した母液を添加し、光学活性酒石酸を回収するようにしたので、光学活性酒石酸の回収率をより高くすることができる。さらに精製工程の固液分離により得られる母液は、精製工程に用いる溶媒として複数回使用することができる。
【００１３】
前記式（２）で表されるリンゴ酸ジアルキルエステルの含有量は０．０５％以下、且つ前記式（３）で表されるフマル酸ジアルキルエステルの含有量は０．０５％以下であることが好ましい。
【００１４】
前記第一または第二精製工程によって得られた光学活性酒石酸を、乾燥せずにエステル化反応を行うことができる。
【００１５】
前記第一精製工程において、脂肪族アルコールの使用量は、光学活性酒石酸の使用量に対して０．２〜１．０重量倍にすることが好ましい。
【００１６】
前記脂肪族アルコールとしてエタノールを使用し、且つリンゴ酸ジアルキルエステルおよびフマル酸ジアルキルエステルを、それぞれリンゴ酸ジエチルエステルおよびフマル酸ジエチルエステルにすることができる。
【００１７】
前記エステル化工程において、塩化チオニルを用いることが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１９】
第１の本発明の高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法は、次の２工程、（第一精製工程）および（エステル化工程）を含む。
【００２０】
（第一精製工程）：０．１％以上のリンゴ酸、及び／またはフマル酸を含む光学活性酒石酸に、下記一般式（１）で表される脂肪族アルコールを添加し、固液二相系で撹拌した後、固液分離により光学活性酒石酸と母液に分離し、光学活性酒石酸を回収する光学活性酒石酸の精製工程、
【化４】
2014169233.tif 000005
（式（１）中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００２１】
（エステル化工程）第一精製工程で取得した光学活性酒石酸と、第一精製工程と同じ種類の脂肪族アルコールを反応させるエステル化工程。
【００２２】
本発明の高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法は、下記一般式（２）で表されるリンゴ酸ジアルキルエステルの含有量が０．１％以下、且つ下記一般式（３）で表されるフマル酸ジアルキルエステルの含有量が０．１％以下である高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルを製造することができる。
【化５】
2014169233.tif 000006
（式（２）中、Ｒは前記式（１）と同一の炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【化６】
2014169233.tif 000007
（式（３）中、Ｒは前記式（１）と同一の炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００２３】
本発明の製造方法で使用する光学活性酒石酸は、Ｌ体でもＤ体でも良い。また、その光学純度は脂肪族アルコールを用いて精製することを考慮すると、好ましくは９０％ｅｅ以上であり、さらに好ましくは９５％ｅｅ以上である。工業品で入手可能な光学活性酒石酸は９９％ｅｅのものがある。光学活性酒石酸の製造方法も特に限定されない。本発明の製造方法は、リンゴ酸および／またはフマル酸を０．１％以上含む光学活性酒石酸に対して有効である。すなわち、リンゴ酸、フマル酸のいずれか一方を０．１％以上含む酒石酸、並びにリンゴ酸とフマル酸を両方とも０．１％以上含む酒石酸に対して有効である。特に、後者においても本発明の製造方法により、リンゴ酸とフマル酸を効率的に除去することができ、得られる酒石酸ジアルキルエステル中のリンゴ酸ジアルキルエステルおよびフマル酸ジアルキルエステルの含量を０．１％以下に低減することができる。
【００２４】
本発明の製造方法で使用する脂肪族アルコールは、下記一般式（１）で表される。
【化７】
2014169233.tif 000008
（式（１）中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００２５】
第一精製工程において、この脂肪族アルコールは溶媒として使用するため、常温で液体である必要がある。脂肪族アルコールの具体例として、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノールを挙げることができる。
【００２６】
第一精製工程では、光学活性酒石酸に脂肪族アルコールを添加して固液二相系で撹拌する。固液二相系での撹拌により、光学活性酒石酸の回収率を高くすることができる。そのため、脂肪族アルコールの使用量は、光学活性酒石酸に対して、撹拌可能なスラリーを形成するのに必要な量から、光学活性酒石酸が完全に溶解しない量の範囲となる。例えば、溶媒がエタノールの場合、エタノールは、光学活性酒石酸の重量に対し０．１〜４．０重量倍であり、好ましくは０．１〜２．０重量倍、より好ましくは０．２〜１．０重量倍である。一般に、固液二相系での撹拌は室温〜溶媒の沸点以下で実施するが、固液分離は室温以下まで冷却してから行えば、光学活性酒石酸の回収率を高くするのに有効と言える。
【００２７】
第一精製工程によって回収された光学活性酒石酸は、次にエステル化工程でエステル化される。このとき回収された光学活性酒石酸は、乾燥せずにエステル化反応を行うことができる。これにより作業を省略し生産日数を短縮することができる。
【００２８】
エステル化工程では、第一精製工程で取得した光学活性酒石酸と、第一精製工程で使用したものと同じ種類の前記式（１）で表される脂肪族アルコールを反応させ、光学活性酒石酸をエステル化する。エステル化工程で使用する脂肪族アルコールとしては、第一精製工程と同様に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノールを挙げることができる。好ましくは精製工程およびエステル化工程でエタノールを使用するとよい。脂肪族アルコールを第一精製工程とエステル化工程で同じ種類にする理由としては、目的とする光学活性酒石酸ジアルキルエステル（エステル化工程生成物）に微量不純物が混入するのを抑制するためである。
【００２９】
光学活性酒石酸と脂肪族アルコールのエステル化は酸触媒を用いて行うと、反応が効率的に進行する。例えば、濃塩酸、塩化水素、硫酸等のブレンステッド酸や、塩化鉄、塩化アルミニウム、ホウ酸等のルイス酸を挙げることができるが、好ましくは濃塩酸、塩化水素、硫酸である。
【００３０】
エステル化工程において、脂肪族アルコールの使用量に特に制限はなく、多いほど反応が進み易くて良いが、原料費が高くなり経済性の面では好ましくない。エステル化のための脂肪族アルコールの使用量は、具体的には、光学活性酒石酸のモル量に対して１〜５モル倍が良く、好ましくは１〜４モル倍であり、さらに好ましくは１〜２モル倍である。光学活性酒石酸の溶解度を考慮して、脂肪族アルコールを化学両論量である２モル倍より多く使用するのが好ましいが、安価な工業的製造方法としては、化学両論量である２モル倍で反応させることが良い。この場合、反応液の粘性を考慮して、光学活性酒石酸は一度に添加するよりも、２回以上に分割して系内のスラリー濃度を２０〜３０重量％にするのが撹拌の安定性や設備の負荷を考慮すると好ましい。
【００３１】
反応温度は、室温〜脂肪族アルコールの沸点以下であることが好ましく、減圧下で行うこともできる。この場合、熱による不純化、例えば、酒石酸ジアルキルエステルの二量体を抑制するのに有効である。反応をより完結させるためには、このエステル化反応を２回以上繰り返し実施するもできるし、少量の塩化チオニルを添加すると反応を完結させることもできる。塩化チオニルの添加は、エステル化反応液中の水分を除去することにより、水分率が１．０重量％以下である状態で添加するとよく、塩化チオニルが水により無駄に分解することが少なくなる。
【００３２】
また、第２の本発明の製造方法において、リンゴ酸および／またはフマル酸を０．１％以上含む光学活性酒石酸に、上述した第一精製工程で固液分離した母液を添加し、固液二相系で撹拌することにより、リンゴ酸およびフマル酸を除去する。第一精製工程の固液分離で光学活性酒石酸を除去した母液中にも溶解度分の光学活性酒石酸が存在する。その母液に、新たに光学活性酒石酸を添加し、固液二相系で撹拌した後、固液分離すれば、光学活性酒石酸を回収率９０％以上で効率的に回収することが可能である。この母液を使用したリンゴ酸およびフマル酸の除去および光学活性酒石酸の回収を行う操作は繰り返し実施することも可能である。
【００３３】
エステル化反応液には副生した塩化水素や亜硫酸ガスが溶存しており、中和後、濃縮するのが良い。一般に、中和は、得られた酒石酸ジアルキルエステルの加水分解が起こらない様にアルカリ金属の重炭酸塩を用いることができる。アルカリ金属の重炭酸塩としては、好ましくは、炭酸水素ナトリウムや炭酸水素カリウムであり、また水溶液ではなく固体状、好ましくは粉末状のものを用いるのが好ましい。アルカリ金属の重炭酸塩の水溶液を用いると、トルエン等の有機溶媒を用いた抽出により酒石酸ジアルキルエステルを回収する必要が生じ、有機溶媒由来の不純物が製品に混入するリスクがある。アルカリ金属の重炭酸塩の使用量は、エステル化工程で仕込んだ酒石酸使用量に対して０．０５〜０．３モル倍が好ましく、より好ましくは０．０５〜０．２モル倍である。中和に要する時間は５〜７２時間が好ましく、より好ましくは１０〜５０時間であり、さらに好ましくは２０〜４０時間である。中和は、副生した塩化水素や亜硫酸ガスの中和に加え、酒石酸モノアルキルエステルを中和して酒石酸モノアルキルエステルのナトリウム塩に変換し、結晶にするために重要な工程である。中和後、濾過や遠心分離などの方法により、中和で生じた食塩や過剰な塩基性化合物を除くことが出来る。得られた濾液を濃縮して脂肪族アルコールを除き、さらに蒸留により、高純度酒石酸ジアルキルエステルを得ることが出来る。蒸留の方法は、単蒸留でも薄膜蒸留でも構わないが、熱による不純化を抑制するには、薄膜蒸留が好ましく用いられる。蒸留温度は、品質への影響を考慮すると、低温の方が好ましく、通常、減圧下で実施される。
【００３４】
以上の方法により得られる光学活性酒石酸ジアルキルエステルは、下記一般式（２）で表されるリンゴ酸ジアルキルエステルの含有量が０．１％以下であり、好ましくは０．０５％以下である。
【化８】
2014169233.tif 000009
（式（２）中、Ｒは前記式（１）と同一の炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【００３５】
上記リンゴ酸ジアルキルエステルの具体例として、リンゴ酸ジメチルエステル、リンゴ酸ジエチルエステル、リンゴ酸ジｎ−プロピルエステル、リンゴ酸ジイソプロピルエステル、リンゴ酸ジｎ−ブチルエステル、リンゴ酸ジ２−ブチルエステル、リンゴ酸ジイソブチルエステルを挙げることができる。
【００３６】
また、本発明によって得られる酒石酸ジアルキルエステルは、下記一般式（３）で表されるフマル酸ジアルキルエステルの含有量が０．１％以下であり、好ましくは０．０５％以下である。
【化９】
2014169233.tif 000010
（式中Ｒは、一般式（１）と同一の炭素数１〜４のアルキル基を示す）
【００３７】
また、上記フマル酸ジメチルエステルの具体例として、フマル酸ジエチルエステル、フマル酸ジｎ−プロピルエステル、フマル酸ジイソプロピルエステル、フマル酸ジｎ−ブチルエステル、フマル酸ジ２−ブチルエステル、フマル酸ジイソブチルエステルを挙げることができる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。ここでは、酒石酸ジエチルエステルの合成に関する結果を挙げて記載する。分析法は以下の通りである。光学活性酒石酸ジエチルエステル、フマル酸ジエチルエステルの含有量は、分析法は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、ＨＰＬＣにおける面積％として分析した。また、リンゴ酸ジエチルエステルは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）では酒石酸ジエチルエステル中の副生物とピークが重なるため、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により分析した。
【００３９】
（光学活性酒石酸ジエチルエステル、フマル酸ジエチルエステルの分析法）
分析装置        ＨＰＬＣ
カラム          Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ８、４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ
恒温槽          ４０℃
検出器          ＵＶ（２１２ｎｍ）
流量            １．５ｍｌ／分
移動相          Ａ／Ｂ＝１００／０（０〜４分）→０／１００（２５〜３５分）
Ａ：アセトニトリル／水／１％トリフルオロ酢酸水＝５／９４／１
Ｂ：アセトニトリル／水／１％トリフルオロ酢酸水＝９０／９／１
【００４０】
（リンゴ酸ジエチルエステルの分析法）
分析装置        ＧＣ
カラム          Ｉｎｅｒｔ  Ｃａｐ１、０．２５ｍｍφ×６０ｍ、膜厚０．４０μｍ
キャリアガス    Ｈｅ（６０ｋＰａ）
分析温度        １００℃（２分）→５℃／分昇温→２５０℃（８分）
注入口温度      ２５０℃
検出器          ＦＩＤ（２５０℃）
【００４１】
（酒石酸ジエチルエステルの光学純度分析法）
分析装置        ＧＣ
カラム          Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ  ＣＰ−Ｃｈｉｒａｌｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ
０．３２ｍｍφ×２５ｍ、膜厚０．２５μｍ
キャリアガス    Ｈｅ（６０ｋＰａ）
分析温度        １５０℃
注入口温度      ２００℃
検出器          ＦＩＤ（３００℃）
【００４２】
実施例１
温度計、攪拌機を装着したフラスコに、Ｄ−酒石酸（リンゴ酸０．２０％、フマル酸０．０７％）６０．０ｇとエタノール３６．０ｇを仕込み、１０℃で２時間撹拌した後、濾過によりＤ−酒石酸４８．１ｇを回収した［第一精製工程］。このＤ−酒石酸を乾燥せずに、エタノール２８．８ｇを添加し、３５％塩酸１．９ｇを加え、８０℃で反応させる。次に、７０℃以下で濃縮し、先と同量のエタノールと３５％塩酸を加えて反応後、同様に濃縮する。エタノールを添加し撹拌した後、塩化チオニル１１．４ｇを加えて３０〜４０℃で反応させた[エステル化工程]。濃縮後、炭酸水素ナトリウムで中和後、濾過して得られた濾液を濃縮した（Ｄ−酒石酸ジエチルエステル反応収率９７％）。最後に、減圧下、薄膜蒸留（熱媒温度１４５℃）により単離したＤ−酒石酸ジエチルエステルの光学純度は９９．８％ｅｅ、リンゴ酸ジエチルエステル及びフマル酸ジエチルエステルの含有量は、いずれも０．０１％未満であった。
【００４３】
実施例２
実施例１の［第一精製工程］の固液分離で発生した母液に、Ｄ−酒石酸（リンゴ酸０．２０％、フマル酸０．０７％）６０．０ｇを加え、実施例１と同様の方法により、Ｄ−酒石酸５５．３ｇを回収した［第二精製工程］。さらに、この［第二精製工程］の操作で発生した母液にＤ−酒石酸６０．０ｇを添加し、同様の、洗浄、固液分離によりＤ−酒石酸５６．１ｇを回収した。その後、実施例１と同様のエステル化反応によってＤ−酒石酸ジエチルエステルを単離した。その光学純度は９９．８％ｅｅ、リンゴ酸ジエチルエステル及びフマル酸ジエチルエステルの含有量は、それぞれ０．０３％、及び０．０１％未満であった。
【００４４】
実施例３
Ｄ−酒石酸（リンゴ酸０．１０％、フマル酸０．１７％）を、実施例１と同様の方法により精製、反応および単離して得られたＤ−酒石酸ジエチルエステルの光学純度は９９．８％ｅｅ、リンゴ酸ジエチルエステル及びフマル酸ジエチルエステルの含有量は、それぞれ０．０１％未満、及び０．０２％であった。
【００４５】
比較例１
Ｄ−酒石酸（リンゴ酸０．２０％、フマル酸０．０７％）を精製することなしに、実施例１と同様の方法によりエステル化反応を行い、単離したＤ−酒石酸ジエチルエステルの光学純度は９９．８％ｅｅ、リンゴ酸ジエチルエステル及びフマル酸ジエチルエステルの含有量は、それぞれ０．２６％、及び０．０９％であった。
【００４６】
比較例２
Ｄ−酒石酸（リンゴ酸０．１０％、フマル酸０．１７％）を精製することなしに、実施例１と同様の方法によりエステル化反応を行い、単離したＤ−酒石酸ジエチルエステルの光学純度は９９．８％ｅｅ、リンゴ酸ジエチルエステル及びフマル酸ジエチルエステルの含有量は、それぞれ０．１２％、及び０．１７％であった。