(57)【要約】【課題】セロトニン5-HT5A受容体調節作用に基づく、認知症、統合失調症等の、優れた予防または治療剤を提供すること。【解決手段】イソキノリン環の１位に環基が結合し、７位にアミド基を有する結合基を介して更なる環基が結合したイソキノリン誘導体が、強力な5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく優れた薬理作用を有することを見い出し、認知症、統合失調症、双極性障害又は注意欠陥多動性障害の、予防又は治療剤として有用であることを見いだして、本発明を完成した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化８】
2014076948.tif 000069
（式中の記号は以下の意味を示す。
A：アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル、
R1〜R3：それぞれ同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-(低級アルキル)、又は低級アルキル、
R4：H、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、-O-(低級アルキル)、又はシクロアルキル、
R5：H、又は低級アルキル、
L：単結合、低級アルキレン、-(低級アルキレン)-O-、-(低級アルキレン)-S-、-(低級アルキレン)-NH-、-(低級アルキレン)-NR0-、シクロアルキレン、又は置換されていてもよい低級アルキレン、
B：-OH、-OR0、-SR0、-N(R0)2、-R00-OR0、-CONH2、又は-CO2R0、或いはそれぞれ置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール、
R0：低級アルキル。
R00：低級アルキレン。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に5-HT5A受容体調節作用を有し、認知症、統合失調症等の治療又は予防剤として有用なイソキノリンアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、セロトニン受容体サブタイプの一つである5-HT5A受容体が、認知症及び統合失調症に重要な役割を果たしていることが示唆されている。例えば、5-HT5A受容体のノックアウトマウスで新規の探索行動が増加することが、また、LSDによる過活動が5-HT5A受容体ノックアウトマウスでは抑制されることが報告されている（Neuron, 22, 581-591, 1999）。遺伝子発現解析の結果から、5-HT5A受容体は、ヒト、げっ歯類の脳で高発現し、脳内では記憶と関わっている海馬のCA1,CA3の錐体細胞で、また、統合失調症とかかわりが深い前頭葉（大脳皮質）で発現が多いことが報告されている（Molecular Brain Reserch, 56, 1-8, 1998）。更に、5-HT5A受容体の遺伝子多型が統合失調症と関係があることが報告されている（Neuroreport 11, 2017-2020, 2000; Mol. Psychiatr. 6, 217-219, 2001; J. Psychiatr. Res. 38, 371-376, 2004）。このように、5-HT5A受容体の機能を調節すれば認知症及び統合失調症の改善につながることが示唆されており、そのような機能を有する化合物が望まれている。
【０００３】
これまでに、5-HT5A受容体に親和性を有する化合物がいくつか報告されている。
例えば、下記式(a)で示される三環式化合物が、5-HT5A受容体に結合し、認知症、統合失調症等の治療に用いられることが報告されている（特許文献１）。
【化１】
2014076948.tif 000002
（式中、Aはベンゼン、チオフェン、フラン、シクロへキセン又はテトラヒドロピリジンン環を意味し、Bはベンゼン、シクロへキセン又はテトラヒドロピリジン環を意味する。詳細は当該公報を参照。）
当該公報は三環式化合物に関し、本願の二環式化合物であるテトラヒドロイソキノリン誘導体とは異なる。
【０００４】
また、下記式(b)で示される二環式アシルグアニジン化合物が、5-HT5A受容体に結合し、認知症、統合失調症等の治療に用いられることが報告されている（特許文献２）。
【化２】
2014076948.tif 000003
（Aはフェニル等を、R1、R2及びR3はH、低級アルキル、ハロゲン等を、R7及びR8はH、低級アルキル等を、XはO、SまたはCR9aR9bを、R9a及びR9bはH等を、点線は結合または不存在を、mは0、1または2を、L1及びL2は結合等を、R4、R5及びR6はH等を、各々示す。詳細は当該公報を参照。）
当該公報は、二環式環基部分がクロマン又はベンゾチオフェンである化合物に関し、本願テトラヒドロイソキノリン誘導体とは異なる。
【０００５】
また、下記式(c)及び(d)で示される、環基で置換されたナフトイルグアニジン化合物が、5-HT5A受容体に結合し、認知症、統合失調症等の治療に有用であることが、それぞれ特許文献３及び特許文献４に開示されている。
【化３】
2014076948.tif 000004
（Aはフェニル、ピリジル等をはじめ種々の環基を示す。詳細は当該公報を参照。）
当該公報はナフタレン化合物に関するものであり、本願テトラヒドロイソキノリン誘導体とは異なる。
【０００６】
また、下記式(e)で示されるナフトイルアニジン化合物が、Na+/H+交換抑制剤として、不整脈、狭心症等の治療に用いられることが報告されている（特許文献５）。
【化４】
2014076948.tif 000005
（R1、R3〜R8はO、アミド等の結合基を介した種々の置換基、或いはH、アルキル等を意味する。詳細は当該公報を参照。）
【０００７】
現在までに、5-HT5A受容体調節剤として、イソキノリン環の１位に環基が結合し、７位にアミド基等の結合基を介して更なる環基が結合したイソキノリン誘導体は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第2008/096791号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2009/022633号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2010/090304号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2010/090305号パンフレット
【特許文献５】EP810206
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、5-HT5A受容体調節作用に基づく、認知症、統合失調症等の優れた治療又は予防剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、5-HT5A受容体調節作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、式（I）で示される、イソキノリン環の１位に環基が結合し、７位にアミド基を有する結合基を介して更なる環基等が結合したイソキノリン誘導体が、強力な5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく優れた薬理作用を有することを見い出し、認知症、統合失調症等の治療又は予防薬として有用であることを知見して本発明を完成した。
式（I）の化合物は、イソキノリン環の１位に環基が結合し、７位にアミド基等の結合基を介して更なる環基等が結合することを特徴とするイソキノリンアミド誘導体である。式（I）の化合物は、特許文献１〜４に示す化合物と比較して、5-HT5A受容体に対し、より優れたサブタイプ選択性を有することを特徴とする。
即ち、本発明は、式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
【化５】
2014076948.tif 000006
（式中の記号は以下の意味を示す。
A：アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル、
R1〜R3：それぞれ同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-O-(低級アルキル)、又は低級アルキル、
R4：H、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、-O-(低級アルキル)、又はシクロアルキル、
R5：H、又は低級アルキル、
L：単結合、低級アルキレン、-(低級アルキレン)-O-、-(低級アルキレン)-S-、-(低級アルキレン)-NH-、-(低級アルキレン)-NR0-、-(低級アルキレン)-SO2-、シクロアルキレン、又は置換されていてもよい低級アルキレン、
B：-OH、-OR0、-SR0、-N(R0)2、-R00-OR0、-CONH2、又は-CO2R0、或いはそれぞれ置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール、
R0：低級アルキル、
R00：低級アルキレン。）
【発明の効果】
【００１２】
式（I）の化合物は、強力な5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく良好な薬理作用を有するという利点がある。本発明の医薬組成物は、5-HT5A受容体の関与する疾患の治療又は予防、特に、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の治療又は予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明について詳述する。
本明細書中、「5-HT5A受容体調節剤」とは、内在性リガンドに拮抗することにより5-HT5A受容体活性化を抑制する化合物（5-HT5A拮抗剤）、並びに5-HT5A受容体の活性化により作用を発現する化合物（5-HT5A作動剤）の総称である。「5-HT5A受容体調節剤」としては、例えば5-HT5A拮抗剤が挙げられる。
「低級アルキル」とは、直鎖または分枝状の、炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、又はプロピルである。
「低級アルキレン」とは、上記低級アルキルから任意の水素原子を除去して形成される二価基の置換基を意味する。ある態様としてはメチレン、エチレン、プロピレン、又はトリメチレンであり、別の態様としてはメチレン、エチレン又はプロピレンであり、また別の態様としてはメチレン又はエチレンである。
「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、Iを意味する。ある態様としてはF又はClである。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１以上のハロゲン、例えばF又はClで置換された低級アルキルを意味し、ある態様としては、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルである。
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、ある態様としてはフェニル、又はナフチル基であり、別の態様としてはフェニル基である。
「ヘテロアリール」とは、環を形成する原子として、O、N、及びSから選択されるヘテロ原子を１〜５個を有する、５〜１４員環の、別の態様としては５〜１０員環の、単環〜三環式、別の態様としては単環〜二環式芳香族性環基であり、縮合していてもよい。ある態様としては、５〜６員環性の単環式ヘテロアリールであり、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル等である。これらのうち、環を構成する原子として窒素原子を有するものを「単環式含窒素ヘテロアリール」とする。また別の態様としては９〜１０員環性の二環式ヘテロアリールであり、例えば、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル等である。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋又は縮合を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等であり、別の態様としては、C3-6シクロアルキル基であり、更に別の態様としては、シクロプロピル又はシクロブチルである。また、縮合する環としては５〜６員環性の単環式ヘテロアリールである。
「ヘテロシクロアルキル」とは、環を構成する原子として１〜６個のヘテロ原子を有する、飽和又は一部不飽和の３〜１４員環の環基であり、架橋及び/又は縮環していてもよい。ある態様としては、O、N、又はSから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する単環式ヘテロシクロアルキルであり、例えば、アセチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、ピラニル、モルホリル、チオピラニル等である。これらのうち、環を構成する原子として窒素原子を有するものを「単環式含窒素ヘテロシクロアルキル」とする。また、別の態様としては、O、N、又はSから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する単環式ヘテロシクロアルキルがベンゼン環と縮合した二環性環基であり、例えば、ベンゾピラン-2-イル、ベンゾピラン-3-ニイル、ベンゾピラン-4-イルである。また、更に別の態様としては、架橋したヘテロシクロアルキル基であり、例えばキヌクリジル又は8-アザビシクロ［3.2.1］オクト-3-イルである。
【００１４】
「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。ある態様としては無置換又は置換基が１〜２個であり、別の態様としては置換基が１個であり、また別の態様としては置換基が２個である。複数の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
「低級」とは、炭素数が１〜６（C1-6）であることを意味する。
【００１５】
「置換されていてもよい低級アルキレン」における置換基としては、-OH、-OR0、
-N(R0)2、-CO2H、-CO2R0、-CN、フェニル、シクロプロピル、及びオキソからなる群より選択される基である。ある態様としては、置換基は１〜２個であり、置換基が２個の場合、これらは互いに同一又は異なってもよい。
【００１６】
また、「それぞれ置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール」、「それぞれ置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール」、「それぞれ置換されていてもよい、単環式含窒素ヘテロシクロアルキル又は単環式含窒素ヘテロアリール」、「それぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピペリジル、イミダゾリル、又はピリジル」、及び「置換されていてもよいピペリジル」における置換基としては、-R0、-R00-OH、-R00-OR0、-R00-CN、-R00-N(R0)2、-COR0、-CO2R0、-CONH2、-CN、-OH、-OR0、-SR0、ハロゲン、-R00-(フェニル)、ハロゲノ低級アルキル、シクロへキシル、-R00-(シクロプロピル)、-R00-(シクロヘキシル)、-CO-(シクロプロピル)、-R00-(モルホリル)、-R00-(ピペリジル)、ピロリジル、ピペリジル、-R00-(ピリジル)、及びピリミジニルからなる群より選択される基である。ある態様としては、１〜２個の置換基であり、置換基が２個の場合、これらは互いに同一又は異なってもよい。
【００１７】
また本発明は以下を包含する。
（１）Aが、フェニル、ピリジル又はC3-7シクロアルキルであり、ある態様としてはフェニルであり、別の態様としては単環式含窒素ヘテロアリールであり、更に別の態様としてはピリジルであり、また更に別の態様としてはシクロアルキルである、式（I）の化合物。
（２）R1〜R3がそれぞれ同一又は互いに異なって、ある態様としてはハロゲン又はHであり、別の態様としてはF、Cl及びHから選択される基であり、また別の態様としてはF又はHである、式（I）の化合物。
（３）R4が、ハロゲン、C1-3アルキル、-O-(C1-3アルキル)又はシクロプロピルであり、ある態様としてはF又はClであり、別の態様としては低級アルキルであり、更に別の態様としてはメチル又はエチルである、式（I）の化合物。
（４）R5が、Hである、式（I）の化合物。
（５）Lが、単結合又は低級アルキレンであり、ある態様としては単結合であり、また別の態様としては、単結合、メチレン、エチレン又はトリメチレンである、式（I）の化合物。
（６）Bが、それぞれ置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、別の態様としてはそれぞれ置換されていてもよい、単環式含窒素ヘテロシクロアルキル又は単環式含窒素ヘテロアリールであり、更に別の態様としてはそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピペリジル、イミダゾリル、又はピリジルであり、更に別の態様としては置換されていてもよいピペリジルである、式（I）の化合物。
【００１８】
また、本願は上記（１）〜（６）に示す任意に組み合わせた化合物を包含し、例えば、以下の化合物を包含する。
（７）Aがフェニル、ピリジル又はC3-7シクロアルキルであり、R1〜R3が、それぞれ同一又は互いに異なってF、Cl及びHから選択される基であり、R4がハロゲン、C1-3アルキル、-O-(C1-3アルキル)又はシクロプロピルであり、R5がHであり、Lが単結合又は低級アルキレンであり、Bがそれぞれ置換されていてもよい、単環式含窒素ヘテロシクロアルキル又は単環式含窒素ヘテロアリールである、式（I）の化合物。
（８）Aがフェニルであり、R1〜R3がF又はHであり、R4がF又はClであり、R5がHであり、Lが単結合、メチレン、エチレン又はトリメチレンであり、Bがそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピペリジル、イミダゾリル、又はピリジルである、式（I）の化合物。
（９）以下の化合物群から選択される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
4-クロロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド、
N-[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル]-4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド、
4-クロロ-N-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド、
4-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド、
4-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)イソキノリン-7-カルボキサミド、
4-クロロ-N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-1-(2-フルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド、
4-クロロ-1-(2-フルオロフェニル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)イソキノリン-7-カルボキサミド、
4-メチル-N-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド、
4-クロロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1-フェニルイソキノリン-7-カルボキサミド
N-[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル]-4-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド、
4-クロロ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-イソキノリン-7-カルボキサミド、
4-クロロ-N-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド、
4-クロロ-N-[2-(1H-イミダゾール-2-イル)エチル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド、及び
4-クロロ-N-[2-ヒドロキシ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)エチル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド。
【００１９】
また更に、本願は以下の（１０）〜（１９）をも包含する。
（１０）前記式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
（１１）5-HT5A受容体調節剤である、上記（１０）の医薬組成物。
（１２）認知症、統合失調症、双極性障害、又は注意欠陥多動性障害の治療又は予防用である上記（１０）の医薬組成物。
（１３）認知症又は統合失調症の予防又は治療用である上記（１２）の医薬組成物。
（１４）前記式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の予防又は治療剤。
（１５）認知症又は統合失調症の予防又は治療剤の製造のための前記式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
（１６）認知症又は統合失調症の予防又は治療のための前記式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
（１７）認知症又は統合失調症の予防又は治療のための前記式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（１８）前記式(I)の化合物又はのその製薬学的に許容される塩の治療有効量を哺乳動物に投与することからなる、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の予防又は治療方法。
（１９）前記式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を哺乳動物に投与することからなる、認知症又は統合失調症の予防又は治療法。
【００２０】
上記の統合失調症には陽性症状、陰性症状、認知障害、及び気分障害が含まれる。
【００２１】
式（I）の化合物には、置換基の種類によっては他の互変異性体や配座異性体、又は光学異性体が存在する場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明はこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、或いは混合物も包含する。
【００２２】
更に、本発明には、式（I）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも含まれる。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でアミノ基、OH、CO2H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００２３】
また、式（I）の化合物は、酸付加塩、又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に、式（I）の化合物及びその製薬学的に許容される塩には、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質が包含される。また式（I）の化合物及びその製薬学的に許容される塩には、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含される。
【００２４】
（製造法）
式（I）の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（I）の化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、原料から中間体へ到る段階で特定の基を導入、或いは得られた式（I）の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（I）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００２５】
【化６】
2014076948.tif 000007
（式中、Xは-OH又は脱離基を示す。）
式（I）の化合物は、化合物(II)と化合物(III)又はその塩とを反応させることにより製造することができる。
反応は化合物(II)と化合物(III)とを等量、若しくは化合物(III)を過剰量用いて行うことができる。ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン若しくはジメトキシエタン（DME）等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N-メチルピロリドン（NMP）、酢酸エチル、アセトニトリルまたは水等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合物中で、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜80℃で行うことができる。
化合物(II)として、Xが-OHであるカルボン酸を用いる場合には、縮合剤の存在下で反応を行うことが好ましい。この場合の縮合剤としては、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド（WSC）、1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（HBTU）、ジフェニルリン酸アジド（DPPA）、オキシ塩化リン等が挙げられる。場合によっては、更に添加剤（例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）等）を用いることが好ましい。通常、縮合剤はカルボン酸に対して等量若しくは過剰量用いる。
化合物(II)として、Xが脱離基であるカルボン酸の反応性誘導体を用いる場合には、酸ハロゲン化物（酸クロリド又は酸ブロミド等）、酸無水物（クロロ炭酸フェニル、p-トルエンスルホン酸、又はイソ吉草酸等との反応で得られる混合酸無水物、或いは対称酸無水物）、活性エステル（ニトロ基もしくはフッ素原子等の電子吸引基で置換していてもよいフェノール、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、HONSu等を用いて調製できるエステル）等が挙げられ、何れもカルボン酸より当業者に自明な反応を用いて製造することができる。反応性誘導体の種類によっては、塩基（トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、N-メチルモルホリン、ピリジン若しくは4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。尚、反応性誘導体として低級アルキルエステルを用いる場合には、反応を室温下〜加熱還流下で行うことが好ましい。
【００２６】
（原料製法）
【化７】
2014076948.tif 000008
（式中、X1はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基等を示し、X2は、-B(OH)2、-B(OY)OW等の活性基、或いはハロゲンを示す。ここで、Y及びWは同一又は互いに異なって低級アルキル、又は、Y及びWが一体となって低級アルキレンを示す。）
化合物（II）は、化合物(IV)及び化合物(V)とのカップリング反応、次いでカルボキシル基の脱保護により製造することができる。X2が-B(OH)2、-B(OY)OW等の活性基である場合は、化合物(IV)と(V)を等量、或いは一方を過剰に用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、DMF、DMSO、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム-1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。パラジウムリガンドとして、tert-ブチルホスフィン、シクロヘキシルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル誘導体等も用いることができる。
他方で、X2がハロゲンである場合は、n-ブチルリチウム又はLDA（リチウムジイソプロピルアミド）等を用いて、化合物(V)を有機リチウム化合物へと変換後、塩化亜鉛を作用させることより、系中で有機亜鉛化合物へと変換することができる。得られた有機亜鉛化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物(IV)と反応させることより、化合物(II)を製造することができる。ここで用いる反応溶媒、塩基、及びパラジウム触媒は、上記X2が-B(OH)2、-B(OY)OW等の活性基である場合の反応と同様のものを用いることができる。また、塩化亜鉛の代わりに、塩化ジルコニウム、塩化アルミニウム等を用いることもできる。
カップリング反応は、以下の文献を参照して実施することができる。
〔文献〕
A. de Meijere及びF. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第2版、VCH Publishers Inc.、2004年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」13巻(2005年)(丸善)
【実施例】
【００２７】
以下、式(I)の化合物の製造法を実施例として記載する。また原料として用いた化合物の製法を製造例として記載する。なお、式(I)の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製法のみに限定されるものではなく、これらの製造法の組み合わせ、或いは公知の製法によっても製造しうる。また、濃度［M］は、［mol/L］を意味し、「rel」は相対配置を意味する。
【００２８】
製造例１
4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボン酸(337 mg)、tert-ブチル (トランス-3-アミノシクロブチル)カルバメート(186 mg)、HOBt(148 mg)、WSC塩酸塩(219 mg)及びDMF(10 mL)の混合物を、室温で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル）で精製し、tert-ブチル [トランス-3-({[4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-イル]カルボニル}アミノ)シクロブチル]カルバメート (500 mg)を得た。
製造例２
メチル 4-クロロ-1-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン-7-カルボキシラート(500 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(156 mg)及びTHF(10 mL)の混合物に、シクロペンチル亜鉛ブロミド(8.1 mL; 0.5M THF溶液)を加え、3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和重曹水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/クロロホルム）で精製し、メチル 4-クロロ-1-シクロペンチルイソキノリン-7-カルボキシラート(140 mg)を得た。
製造例３
メチル 4-クロロ-1-シクロペンチルイソキノリン-7-カルボキシラート(140 mg)、メタノール(5 mL)及びTHF(5 mL)の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1M塩酸(2.5 mL)を加え、更に水及びクロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を乾燥して減圧下濃縮し、4-クロロ-1-シクロペンチルイソキノリン-7-カルボン酸(116 mg)を得た。
【００２９】
製造例４
5,6-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[c]ピリジン-7-オン(135 mg)、O-メチルヒドロキシルアンモニウムクロリド(169 mg)及びメタノール(2.7 mL)の混合物にDIPEA(0.28 mL)を加え、油温70℃で3時間攪拌後、室温に冷却した。反応液に水及びクロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、N-メトキシ-5,6-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[c]ピリジン-7-イミン(118 mg)を得た。
製造例５
N-メトキシ-5,6-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[c]ピリジン-7-イミン(118 mg)、メタノール(5 mL)、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)及び10%Pd/C(25 mg)の混合物を、水素ガス雰囲気下、室温で5.5時間攪拌し、セライトろ過した。ろ液に28%アンモニア水(1 mL)を加え、減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-7-アミン(53 mg)を得た。
製造例６
rel-(2R,3R)-1-ベンジル-2-メチルピロリジン-3-アミン(10 g)、TEA(16 g)及びTHF(866 mL)の混合物にジ‐tert‐ブチルジカルボナート(12 g)を加え室温で1日間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を水で洗浄して減圧下濃縮し、tert-ブチル rel-[(2R,3R)-1-ベンジル-2-メチルピロリジン-3-イル]カルバメート(15 g)を得た。
【００３０】
製造例７
tert-ブチル rel-[(2R,3R)-1-ベンジル-2-メチルピロリジン-3-イル]カルバメート(16 g)、メタノール(50 mL)及び水(5 mL)の混合物に10%Pd/C(1.0 g)及びギ酸アンモニウム(35 g)を加え、加熱還流下7時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、反応液をセライトろ過して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール)で精製し、tert-ブチル rel-[(2R,3R)-2-メチルピロリジン-3-イル]カルバメート(6.5 g)を得た。
製造例８
tert-ブチル rel-[(2R,3R)-2-メチルピロリジン-3-イル]カルバメート(500 mg)、37%ホルムアルデヒド水溶液(2.0 g)、酢酸(224 mg)、及びジクロロエタン(43 mL)の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(794 mg)を加え、室温で1日攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、tert-ブチル rel-[(2R,3R)-1,2-ジメチルピロリジン-3-イル]カルバメート(370 mg)を得た。
製造例９
tert-ブチル rel-[(2R,3R)-1,2-ジメチルピロリジン-3-イル]カルバメート(359 mg)及びエタノール(5 mL)の混合物に、4M 塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、rel-(2S,3S)-1,2-ジメチルピロリジン-3-アミン 二塩酸塩(313 mg)を得た。
【００３１】
製造例１０
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(200 mg)及びエタノール(2 mL)の混合物に、10%パラジウム/炭素(50%含水、179 mg)を加え、3気圧の水素ガス雰囲気下、室温で10時間攪拌した。反応液をセライトろ過して、ろ液を減圧下濃縮し、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミン(200 mg)を得た。
製造例１１
アルゴンガス雰囲気下、メチル 4-ブロモ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキシラート(232 mg)、シクロプロピルボロン酸(150 mg)、リン酸三カリウム(372 mg)、トルエン(20 mL)及び水(1 mL)の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(135 mg)を加え、油温100℃で1日間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を乾燥後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、メチル 4-シクロプロピル-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキシラート(206 mg)を得た。
製造例１２
3-(1,3-ベンソチアゾール-2-イル)-N-{[4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-イル]カルボニル}アラニン(40mg)、HOBt(15mg)、WSC塩酸塩(21 mg)、及びDMF(2 mL)の混合物を室温で0.5時間攪拌後、28%アンモニア水(0.05 mL)を加え、室温で更に16時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10:0-9:1）で精製し、N-[1-アミノ-3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-1-オキソプロパン-2-イル]-4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(12 mg)を得た。
【００３２】
製造例１３
アルゴンガス雰囲気下、1-トリチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(280 mg)及びジクロロメタン(2 mL)の混合物に、トリメチルシリルシアニド(250 mg)、及びヨウ化亜鉛(40 mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和重層水及びジクロロメタンを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、[(トリメチルシリル)オキシ](1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)アセトニトリル(300 mg)を得た。
製造例１４
アルゴンガス雰囲気下、氷冷下でTHF(9 mL)に水素化リチウムアルミニウム(96 mg)を加え、[(トリメチルシリル)オキシ](1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)アセトニトリル(370 mg)のTHF(9 mL)溶液をゆっくり滴下した後、室温で3時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で5時間攪拌後、酢酸エチルを加えて更に0.5時間攪拌した。不溶物をセライトでろ過して、ろ液を減圧下濃縮し、2-アミノ-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノール(270 mg)を得た。
製造例１５
rel-2,2,2-トリフルオロ-N-[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アセトアミド(160 mg)及びメタノール(1 mL)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.4 mL)を加え、室温で1時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン及び水を加え、分液操作を行った。有機層を乾燥して、減圧下濃縮し、rel-(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-アミン(92 mg)を得た。
【００３３】
製造例１６
rel-2,2,2-トリフルオロ-N-[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アセトアミド トリフルオロ酢酸塩(240 mg)、炭酸カリウム(303 mg)及びDMF(2.5 mL)の混合物に、氷冷下、ヨードメタン(106 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、rel-2,2,2-トリフルオロ-N-[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]アセトアミド(166 mg)を得た。
製造例１７
tert-ブチル rel(3R,4S)-3-フルオロ-4-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート(1.00 g)及びジクロロメタン(10 mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(3 mL)を加え、室温で一終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取し、rel-2,2,2-トリフルオロ-N-[(3S,4R)-3-フルオロピリジン-4-イル]アセトアミド トリフルオロ酢酸塩(1.01 g)を得た。
製造例１８
tert-ブチル rel(3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(21 g)、ジクロロメタン(210 mL)及びTEA(54 mL)の混合物に、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物(30 mL)のジクロロメタン(42 mL)溶液を、内温10℃以下に保ちながら1時間かけて滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液に氷を加え室温まで昇温後、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣にヘキサン及び酢酸エチルを加え、生じた固体をろ取し、tert-ブチル rel(3R,4S)-3-フルオロ-4-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート(16.9 g)を得た。
【００３４】
製造例１９
1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボン酸 メチル(228 mg)、1M水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)、THF(3 mL)及びエタノール(3 mL)の混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、析出物をろ取することにより、1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボン酸 塩酸塩（200 mg）を得た。
製造例２０
アルゴンガス雰囲気下、4-ブロモ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボン酸 メチル(160 mg)、トリメチルボロキシン(117 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(23 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1 mL)及び1,4-ジオキサン(5 mL)の混合物を油温100℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルで希釈後、不溶物をセライトでろ別し、母液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、4-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボン酸(95 mg)を得た。
【００３５】
製造例２１
アルゴンガス雰囲気下、1-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン-7-カルボン酸 メチル(250 mg)、2,4,6-トリフルオロフェニルホウ酸(184 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(22 mg)、トリエチルアミン(189 mg)及び1,4-ジオキサン(15 mL)の混合物を油温95℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボン酸 メチル(228 mg)を得た。
製造例２２
4-クロロ-1-ヒドロキシイソキノリン-7-カルボン酸 メチル(117 mg)のジクロロメタン(12 mL)溶液に、ピリジン(47 mg)、及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(153 mg)を順次加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=100:0〜80:20)で精製し、4-クロロ-1-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ・イソキノリン-7-カルボン酸 メチルを(150 mg)を得た。
【００３６】
上記製造例の方法と同様にして後記表に示す製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。また、製造例化合物の構造式、物理化学的データ及び製造法を後記表に示す。
【００３７】
実施例１
4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボン酸(90 mg)、2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタンアミン 二塩酸塩(58 mg)、HOBt(40 mg)、WSC塩酸塩(56 mg)、DIPEA(0.12 mL)及びDMF(5 mL)の混合物を、室温で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10:0-9:1）で精製した。精製物に酢酸エチル及び4M塩化水素/酢酸エチルを加え、生じた固体をろ取し、4-クロロ-N-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル）イソキノリン-7-カルボキサミド 二塩酸塩(127 mg)を得た。
実施例２
4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボン酸(80 mg)、トランス-4-アミノシクロヘキサノール(33 mg)、HOBt(38 mg)、WSC塩酸塩(54 mg)及びDMF(2.7 mL)の混合物を、室温で3日間攪拌した。反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10:0-9:1）で精製し、4-クロロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(100 mg)を得た。
実施例３
tert-ブチル [トランス-3-({[4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-イル]カルボニル}アミノ)シクロブチル]カルバメート(500 mg)、メタノール(5 mL)及び酢酸エチル(5 mL)の混合物に、4M塩化水素/酢酸エチル(1.5 mL)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液にクロロホルム及び飽和重曹水を順次加え、分液操作を行った。有機層を洗浄して乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10:0-9:1）で精製し、N-(トランス-3-アミノシクロブチル)-4-クロロ-1-（2,4,6-トリフルオロフェニル）イソキノリン-7-カルボキサミド(300 mg)を得た。
【００３８】
実施例４
4-クロロ-N-[2-(1H-イミダゾール-2-イル)エチル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(60 mg)、2-ヨードプロパン(170 mg)及びDMF(2 mL)の混合物に、DIPEA(30 mg)を加え、油温90℃で2日間攪拌後、室温に冷却した。反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10:0-9:1）で精製し、4-クロロ-N-[2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(15 mg)を得た。
実施例５
4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボン酸(60 mg)、トランス-4-アミノ-1-ベンジル-3-ヒドロキシメチル ピペリジン(44 mg)、HOBt(26 mg)、WSC塩酸塩(38 mg)及びDMF(3 mL)の混合物を、室温で3日間攪拌した。反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10:0-9:1）で精製した。精製物にエタノール及びフマル酸を加え、生じた固体をろ取し、rel-N-[(3R,4R)-1-ベンジル-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]-4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド ヘミフマル酸塩(79 mg)を得た。
実施例６
tert-ブチル 4-({[4-クロロ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)イソキノリン-7-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(173 mg)のメタノール溶液(1.74 mL)に4M塩化水素/ジオキサン(1.3 mL)を加え室温で一日攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、4-クロロ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)イソキノリン-7-カルボキサミド 二塩酸塩(80 mg)を得た。
【００３９】
実施例７
4-クロロ-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 二塩酸塩(100 mg)、シクロプロパンカルボアルデヒド(374 mg)、酢酸(0.058 mL)、及びTEA (0.085 mL)のジクロロメタン溶液(8.6 mL)に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(64 mg)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0-85:15)で精製した。精製物に酢酸エチル及び4M塩化水素/酢酸エチルを加え、減圧下濃縮し、4-クロロ-N-[1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 塩酸塩(52 mg)を得た。
実施例８
4-クロロ-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 二塩酸塩(100 mg)、ジクロロメタン(1 mL)、及びメタノール(0.5 mL)の混合物に、1,4-ジオキサン-2,5-ジオール(49 mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(129 mg)を加え、室温で一終夜攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100:0-90:10)で精製した。精製物に酢酸エチル及び4M塩化水素/酢酸エチルを加え、減圧下濃縮し、4-クロロ-N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 塩酸塩(45 mg)を得た。
実施例９
4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボン酸(80 mg)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(29 mg)、HOBt(32 mg)、TEA(0.1 ml)及びDMF(2.7 mL)の混合物に、WSC塩酸塩(68 mg)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0-90:10)で精製した。精製物にエタノール及び50%臭化水素酸を加え、減圧下濃縮し、4-クロロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 塩酸塩(15 mg)を得た。
【００４０】
実施例１０
4-クロロ-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 二塩酸塩(62 mg)、2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(54 mg)、TEA(0.07 mL)及びDMF(6.2 mL)の混合物を60℃で一終夜攪拌後、室温に冷却した。反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0-85:15)で精製した。精製物にエタノール及び4M塩化水素/ジオキサンを加え、減圧下濃縮し、4-クロロ-N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 塩酸塩(42 mg)を得た。
実施例１１
4-クロロ-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 二塩酸塩(60 mg)、TEA(49 mg)及びDMF(3 mL)の混合物にブロモアセトニトリル(32 mg)を加え室温で一終夜攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0-85:15)で精製した。精製物に酢酸エチル及び4M塩化水素/酢酸エチルを加え、減圧下濃縮し、4-クロロ-N-[1-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 塩酸塩(51 mg)を得た。
実施例１２
4-クロロ-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 二塩酸塩(60 mg)、及びTEA(0.05 mL)のエタノール溶液(4.8 mL)に、(S)-(-)-プロピレン オキシド(0.09 mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0-85:15)で精製した。精製物に酢酸エチル及び4M塩化水素/酢酸エチルを加え、生じた固体をろ取し、4-クロロ-N-{1-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-4-イル}-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 塩酸塩(14 mg)を得た。
【００４１】
実施例１３
4-クロロ-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 二塩酸塩(80 mg)、TEA(82 mg)及びジクロロメタン(4 mL)の混合物に塩化アセチル(28 mg)を加え室温で一終夜攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0-85:15)で精製し、N-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(50 mg)を得た。
実施例１４
tert-ブチル4-({[4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(169 mg)及び酢酸エチル(10 mL)の混合物に、4M 塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加え、室温で1日間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、4-クロロ-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 二塩酸塩(161 mg)を得た。
実施例１５
4-クロロ-N-(ピペリジン-4-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 二塩酸塩(164 mg)、2-ブロモアセトアミド(61 mg)、DIPEA(129 mg)及びアセトニトリル(47 mL)の混合物を、室温で1日間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10:0-85:15）で精製した。精製物に酢酸エチル及び4M塩化水素/酢酸エチルを加え、反応液を減圧下濃縮し、N-[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル]-4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 塩酸塩(13 mg)を得た。
【００４２】
実施例１６
6-[({[4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]ニコチン酸(50 mg)及びDMF(10 mL)の混合物に、CDI(25 mg)を加えて室温で1時間攪拌後、28%アンモニア水(5 mL)を加え、油温60℃で16時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、不溶物をろ取し、N-[(5-カルバモイルピリジン-2-イル)メチル]-4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(14 mg)を得た。
実施例１７
4-クロロ-N-[(2S)-ピペリジン-2-イルメチル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 塩酸塩(70 mg)、DIPEA(57 mg)、ヨウ化メチル(28 mg)及びエタノール(1 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0-85:15)で精製した。精製物にエタノール及び4M塩化水素/ジオキサンを加え、減圧下濃縮し、4-クロロ-N-{[(2S)-1-メチルピペリジン-2-イル]メチル}-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 塩酸塩(6 mg)を得た。
実施例１８
4-クロロ-N-[(3S,4S)-4-メトキシピロリジン-3-イル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド 塩酸塩(60 mg)及びジクロロエタン(5 mL)の混合物に、DIPEA(49 mg)を加え室温で30分間攪拌後、37%ホルムアルデヒド水溶液(100 mg)、酢酸(38 mg)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(40 mg)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)及びクロロホルムを加え分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0-85:15)で精製した。精製物にエタノール及びフマル酸を加え、生じた固体をろ取し、4-クロロ-N-[(3S,4S)-4-メトキシ-1-メチルピロリジン-3-イル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド フマル酸塩(24 mg)を得た。
【００４３】
実施例１９
6-ニトロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(584 mg)、メタノール(41 mg)及び10%パラジウム/炭素(905 mg)の混合物を水素ガス雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に、4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボン酸(300 mg)、DIPEA(115 mg)、DMF(10 mL)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(507 mg)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0-85:15)で精製し、4-クロロ-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(106 mg)を得た。また、別の分画より得た精製物に、エタノール及びフマル酸を加え、生じた固体をろ取し、4-クロロ-N-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド フマル酸塩(43 mg)（後記表中、実施例番号１２２の化合物）を得た。
実施例２０
4-クロロ-1-(2-フルオロフェニル)-N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)イソキノリン-7-カルボキサミド(88 mg)及びDMF(20 mL)の混合物に、1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(34 mg)を加え、室温で1日攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0-85:15)で精製し、4-クロロ-N-[(4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-1-(2-フルオロフェニルイソキノリン-7-カルボキサミド(6 mg)を得た。また、別の分画より、4-クロロ-N-[(4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-1-(2-フルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(17 mg)（後記表中、実施例１２５の化合物）を得た。
実施例２１
アルゴンガス雰囲気下、N-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-1-(2-フルオロフェニルl)-4-メチルイソキノリン-7-カルボキサミド(269 mg)、トリメチルボロキシン(210 mg)、リン酸カリウム(422 mg)、トルエン(6 mL)及び水(0.4 mL)の混合物に、酢酸パラジウム(15 mg)、及びトリシクロヘキシルホスフィン(37 mg)を加え、油温100℃で1日間攪拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル及び水を加え、セライトろ過した。ろ液に酢酸エチル及び水を加え分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100:0-85:15)で精製し、1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-N-[(6-メチルピリジン-3-イル)メチル]イソキノリン-7-カルボキサミド(39 mg)を得た。
【００４４】
実施例２２
4-クロロ-1-(2-フルオロフェニル)-N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)イソキノリン-7-カルボキサミド(60 mg)、2-ブロモエチルメチルエーテル(24 mg)、炭酸セシウム(128 mg)及びN-メチルピロリドン(1 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、120℃で15分間攪拌した。反応溶液を氷冷し、水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100:0-85:15）で精製し、4-クロロ-1-(2-フルオロフェニル)-N-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}イソキノリン-7-カルボキサミド(48 mg)を得た。
実施例２３
4-クロロ-1-(2-フルオロフェニル)-N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)イソキノリン-7-カルボキサミド(60 mg)、2-ブロモアセトアミド(24 mg)、炭酸セシウム(128 mg)及びDMF(10 mL)の混合物を、油温60℃で15時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 100:0-85:15）で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、N-{[1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}-4-クロロ-1-(2-フルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(24 mg)を得た。
実施例２４
4-クロロ-1-(2-フルオロフェニル)-N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)イソキノリン-7-カルボキサミド(52 mg)、DIPEA(35 mg)、1M オキシラン/THF溶液(1.4 mL)、メタノール(1 mL)及びN-メチルピロリドン(1 mL)の混合物を、マイクロウェーブ照射下60℃で30分間攪拌し、更に150℃で15分間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に酢酸エチル及び水を加え分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100/0-85:15）で精製して、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、4-クロロ-1-(2-フルオロフェニル)-N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}イソキノリン-7-カルボキサミド(24 mg)を得た。
【００４５】
実施例２５
アルゴンガス雰囲気下、4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボン酸(60 mg)及びジクロロメタン(1 mL)の混合物に、氷冷下、塩化オキサリル(25 mg)、及びDMF(0.01 mL)を順次加え、室温で1.5時間攪拌した溶液を、別容器のピリミジン-2-アミン(20 mg)、TEA(18 mg)及びジクロロメタン(1 mL)の混合物に氷冷下滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液にメタノールを加えて減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10:0-9:1）で精製し、4-クロロ-N-(ピリミジン-2-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(5 mg)を得た。
実施例２６
エチル-2-[({[4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート(50 mg)、エタノール(0.5 mL)及びTHF(0.5 mL)の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え、油温50℃で0.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水、及びジエチルエーテルを加え分液操作を行った。水層を1M塩酸で弱酸性とし、クロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して、減圧下濃縮し、2-[({[4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(38 mg)を得た。
実施例２７
2-[({[4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(30 mg)、HOBt(13 mg)、WSC塩酸塩(18 mg)、及びDMF(1.2 mL)の混合物を、室温で1時間攪拌後、28%アンモニア水(0.04 mL)を加え、室温で更に16時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10:0-9:1）で精製し、N-[(4-カルバモイル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(16 mg)を得た。
【００４６】
実施例２８
アルゴンガス雰囲気下、N-[(4-カルバモイル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(10 mg)及びピリジン(0.13 mL)の混合物に、氷冷下、塩化ホスホリル(2.5 μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100:0-95:5）で精製し、4-クロロ-N-[(4-シアノ-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(3 mg)を得た。
実施例２９
4-クロロ-N-{[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(14 mg)及びメタノール(720 mL)の混合物に、オルトギ酸トリメチル(640 mg)及び硫酸(31 mg)を加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100:0-92:8）で精製し、4-クロロ-N-{[4-(メトキシメチルl)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(4 mg)を得た。
実施例３０
4-クロロ-N-[2-ヒドロキシ-2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(120 mg)とジオキサン(3.5 mL)の混合物に、1M塩酸(2 mL)を加え、油温60℃で2時間加熱攪拌し、室温に冷却した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=10:0-9:1）で精製し、4-クロロ-N-[2-ヒドロキシ-2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチル]-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(57 mg)を得た。
実施例３１
1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-アミン(4.3 mg)に、4-クロロ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボン酸(8.4 mg)、DIPEA(19.2 μl)のDMF溶液(400 μl)、及びN-[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチレン]-N-メチルメタナミニウム ヘキサフルオロリン酸(11.4mg)のDMF溶液(100μl)を加え、室温で一終夜攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加えて分液操作を行い、有機層を減圧下濃縮した。HPLC（高速液相カラムクロマトグラフィー）で分取精製を行い、4-クロロ-N-(1,2,2,6,6-ペンタメチルピぺリジン-4-イル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)イソキノリン-7-カルボキサミド(10.1 mg)を得た。
【００４７】
上記実施例の方法と同様にして後記表に示す実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。また、実施例化合物の構造式、物理化学的データ及び製造法を後記表に示す。
【００４８】
後記表中以下の略号を用いる。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、Str：構造式、Dat：物理化学的データ（ESI+： ESI-MS[M+H]+又はESI-MS[M]+；APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+又はAPCI/ESI-MS[M]+（APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する）； NMR：CDCl3又はDMSO-d6中の1HNMRにおけるピークのδ(ppm)）「-」：未測定、Me：メチル、Et：エチル、nPr：ノルマルプロピル、iPr：イソプロピル、cPr：シクロプロピル、iBu：イソブチル、cBu：シクロブチル、cPen：シクロペンチル、cHex：シクロへキシル、tBu：tert-ブチル、Ph：フェニル、Tf：トリフルオロメタンスルホニル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、Ac：アセチル、Bn:ベンジル、Trt:トリチル、TMS:トリメチルシリル、Fum：フマル酸(0.5 Fumはヘミフマル酸塩を意味する)、TFA:トリフルオロ酢酸、DMSO：ジメチルスルホキシド、Syn：製造方法（数字は、当該化合物が、その番号を製造例番号又は実施例番号として有する化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造したことを示す。例えば「P2」は製造例２の化合物と同様の方法で製造し、「2」は実施例２の化合物と同様に製造したことを示す。）。
【００４９】
【表１】
2014076948.tif 000009
【００５０】
【表２】
2014076948.tif 000010
【００５１】
【表３】
2014076948.tif 000011
【００５２】
【表４】
2014076948.tif 000012
【００５３】
【表５】
2014076948.tif 000013
【００５４】
【表６】
2014076948.tif 000014
【００５５】
【表７】
2014076948.tif 000015
【００５６】
【表８】
2014076948.tif 000016
【００５７】
【表９】
2014076948.tif 000017
【００５８】
【表１０】
2014076948.tif 000018
【００５９】
【表１１】
2014076948.tif 000019
【００６０】
【表１２】
2014076948.tif 000020
【００６１】
【表１３】
2014076948.tif 000021
【００６２】
【表１４】
2014076948.tif 000022
【００６３】
【表１５】
2014076948.tif 000023
【００６４】
【表１６】
2014076948.tif 000024
【００６５】
【表１７】
2014076948.tif 000025
【００６６】
【表１８】
2014076948.tif 000026
【００６７】
【表１９】
2014076948.tif 000027
【００６８】
【表２０】
2014076948.tif 000028
【００６９】
【表２１】
2014076948.tif 000029
【００７０】
【表２２】
2014076948.tif 000030
【００７１】
【表２３】
2014076948.tif 000031
【００７２】
【表２４】
2014076948.tif 000032
【００７３】
【表２５】
2014076948.tif 000033
【００７４】
【表２６】
2014076948.tif 000034
【００７５】
【表２７】
2014076948.tif 000035
【００７６】
【表２８】
2014076948.tif 000036
【００７７】
【表２９】
2014076948.tif 000037
【００７８】
【表３０】
2014076948.tif 000038
【００７９】
【表３１】
2014076948.tif 000039
【００８０】
【表３２】
2014076948.tif 000040
【００８１】
【表３３】
2014076948.tif 000041
【００８２】
【表３４】
2014076948.tif 000042
【００８３】
【表３５】
2014076948.tif 000043
【００８４】
【表３６】
2014076948.tif 000044
【００８５】
【表３７】
2014076948.tif 000045
【００８６】
【表３８】
2014076948.tif 000046
【００８７】
【表３９】
2014076948.tif 000047
【００８８】
【表４０】
2014076948.tif 000048
【００８９】
【表４１】
2014076948.tif 000049
【００９０】
【表４２】
2014076948.tif 000050
【００９１】
【表４３】
2014076948.tif 000051
【００９２】
【表４４】
2014076948.tif 000052
【００９３】
【表４５】
2014076948.tif 000053
【００９４】
【表４６】
2014076948.tif 000054
【００９５】
【表４７】
2014076948.tif 000055
【００９６】
【表４８】
2014076948.tif 000056
【００９７】
【表４９】
2014076948.tif 000057
【００９８】
【表５０】
2014076948.tif 000058
【００９９】
【表５１】
2014076948.tif 000059
【０１００】
【表５２】
2014076948.tif 000060
【０１０１】
【表５３】
2014076948.tif 000061
【０１０２】
【表５４】
2014076948.tif 000062
【０１０３】
【表５５】
2014076948.tif 000063
【０１０４】
【表５６】
2014076948.tif 000064
【０１０５】
【表５７】
2014076948.tif 000065
【０１０６】
【表５８】
2014076948.tif 000066
【０１０７】
【表５９】
2014076948.tif 000067
【０１０８】
（試験例）
式（I）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
【０１０９】
試験例１  ヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞の取得
ヒト5-HT5A受容体（Genbank AF498985）のORF（open reading frame；蛋白質コード領域）をヒト海馬cDNAライブラリーよりクローニングしたのちpCR2.1ベクター（Invitrogen）に挿入し、そのプラスミドを持った大腸菌を大量培養した。次に、ヒト5-HT5A受容体全長cDNA配列解析し、発現ベクターであるpCDNA3.1ベクター（Invitrogen）に組み替え大量培養した。ヒト胎児腎由来株化細胞HEK293細胞（ATCC）を播種し、上記で得られた発現プラスミド（1μg）をLIPOFECTAMINE 2000（Invitrogen; 2μl）とともに加え、HEK293細胞に遺伝子を導入した後、薬剤耐性マーカーであるGeneticin（G418 sulfate 500μg/ml; 関東化学）で発現細胞の選別をした。この様にして作製された当該遺伝子を発現する組換え細胞をD-MEM（ダルベッコ改変イーグル培地、シグマ）、10% FCS（Fetal calf serum：牛胎児血清）、1% Pc./Sm（ペニシリン/ストレプトマイシン、Invitrogen社）、500μg/ml G418 培地により3日間培養を行った。以上の実験操作は、公知の方法（Sambrook, J. et al, "Molecular Cloning-A Laboratory Manual", Cold Spring Harabor laboratory, NY, 1989）等の遺伝子操作実験マニュアルや試薬等に添付の指示書に従った。
【０１１０】
試験例２  ヒト5-HT5A受容体結合阻害試験
（１）ヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞からの膜調製
ヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞をF500プレートで培養し、スクレイパーでかきとった。遠心後、沈殿物を集め、インキュベーションバッファー（50mM トリス (HCl) PH7.4、10mM MgSO4、0.5mM EDTA（エチレンジアミン四酢酸））を加えた。ホモジナイズ後、さらに遠心し、沈殿物にインキュベーションバッファーを加えよく懸濁させた。この操作を繰り返した後、タンパク濃度を測定し、膜調製完了とした。
（２）ヒト5-HT5A受容体結合阻害実験
被検化合物および150μMの5-CT（5-カルボキサミドトリプタミン）のDMSO溶液を2μl/ウェルで96ウェルプレートに加え、インキュベーションバッファーに懸濁し、200μg/mlに調製したヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞膜を100μl/ウェルで加えた。室温で15分インキュベーション後、[3H]5-CT溶液(3nM [3H]5-CT、インキュベーションバッファー)を100μl/ウェルで加えた。
別途、100μlを液体シンチレーションバイアルに分注し、アクアゾールII（Aquasol II：登録商標）を2ml加え攪拌した後、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。37℃で60分インキュベーションを行った。反応混合物を0.2% ポリエチレンイミンで前処理した96 ウェル GF/C フィルタープレートに吸引し、氷冷50mMトリス(pH7.5)バッファーで6回洗浄した。GF/Cフィルタープレートを乾燥させた。
マイクロシンチPS（MicroscintTMPS：登録商標）を40μl/ウェルで添加した。トップカウントにてGF/Cフィルタープレート上に残存する放射活性を測定した。
各実験における被検化合物による[3H]5-CT結合阻害活性は、DMSOのみを加えた時の放射活性を0%、1μM 5-CTを加えた時の放射活性を100%阻害として、IC50値を算出した。別途、スキャッチャード解析より求めた[3H]5-CTのKd値より、Ki値を以下の式より算出した。
Ki=IC50(1+添加したリガンド濃度/Kd (4.95nM))
【０１１１】
本試験の結果、式（Ｉ）の化合物は強いヒト5-HT5A受容体結合阻害活性を有することが判明した。また、式（I）の化合物は、他の5-HTサブタイプ受容体よりも、5-HT5A受容体に対する優れたサブタイプ選択性を有することが確認できた。
【０１１２】
後記表にいくつかの実施例化合物のKi値を示す。表中Exは実施例番号を示す。
【０１１３】
【表６０】
2014076948.tif 000068
以上のことから、式(I)の化合物が5-HT5A受容体親和性を有することが確認された。
【０１１４】
試験例３  マウスの運動量を増加させる薬物（メタンフェタミン、MK-801）に対する各種薬剤の評価  (放出赤外線運動量測定法)
式（Ｉ）の化合物の統合失調症に対する改善効果を、メタンフェタミン（以下MAPと略す）及びMK-801により症状を惹起したモデルにおいて、化合物投与下で抑制された運動量を測定することにより評価した。
（１）動物
種：雄ICRマウス
（２）操作手順
飼育ケージから動物を取り出し被験化合物を経口投与したのち飼育用ケージに入れた。30分後に、測定用ケージに入れて、被験化合物単独の運動量を測定した。さらに30〜90分後、動物を取り出し運動量を増加させる薬物（MAP;1.5mg/kgまたはMK-801;0.3mg/kg、ともに生理食塩水に溶解）をそれぞれ皮下投与または腹腔内投与し、赤外線センサーによる運動量測定装置（CompACT  AMS  室町機械）を用いて一定時間（60分間）の運動量を測定した。
（３）解析
ノーマルマウス（生理食塩水投与マウス）と運動量を増加させる薬剤を投与したマウスにおいては、それぞれの間隔においてスチューデントT検定（Student's T test）で判定した。被験化合物を投与した群においては、溶媒（vehicle）群とダネット検定（Dunnett's T test）をおこない、検定した。判定は、有意に（P<0.05）差があったときに効果があるとした。
被験化合物として、式（I）で示される幾つかの化合物を用いた結果、マウスの運動量増加の抑制が確認できた。このことから、式（Ｉ）の化合物は、統合失調症の症状である運動量増加（過活動）に対して改善効果を有することが確認された。
【０１１５】
試験例４  マウスでのスコポラミン誘発またはMK-801誘発自発交替行動に対する改善効果
式（Ｉ）の化合物の認知症及び統合失調症の認知障害に対する改善効果を、短期学習障害のモデルとして周知の首記の試験法により評価した。
（１）動物
種：雄ddYマウス
（２）測定方法
被験化合物の経口投与後10〜30分後に、0.5mg/kgスコポラミンまたは0.15mg/kg MK-801 (ノーマル群においては生理食塩水)を腹腔内投与し、その20分後に試験を行った。なお、ノーマル群（生理食塩水を投与した群）と対照群（0.5 mg/kgスコポラミンまたは0.15 mg/kg MK-801を投与した群）においては、被験化合物投与時に溶媒（vehicle）を経口投与した。
3方向に同じ長さのアームをもつ迷路（Y-maze）のアームの一端にマウスを入れて8分間自由に探索させ、この間のアームへのエントリー数をカウントした。また、連続して3つの異なるアームにエントリーした場合を自発交替行動(Spontaneous alternation behavior)とし、この行動数の総エントリー数に対する割合を自発交替率(Alternation rate)として、以下の式により算出した。
自発交替率(%) =自発交替行動数/ (総エントリー数-2)×100
（３）データ解析
自発交替率(%)においてノーマル群と対照群の間に有意な差(スチューデントT検定)が認められた場合、スコポラミンまたはMK-801投与による学習障害成立と判断した。対照群に対する被験化合物投与群のダネット検定を行うことで、被験化合物の学習障害作用の有無を判定した。各検定においてp<0.10で傾向、p<0.05で有意な差とした。
被験化合物として、式（I）で示される幾つかの化合物を用いた本試験の結果、式（I）の化合物はスコポラミン及びMK-801により誘発されたマウスの自発交替行動を抑制し、よって、式（Ｉ）の化合物が認知症及び統合失調症の認知障害に効果を有することが確認された。
【０１１６】
試験例５  ラットでのPCP誘発プレパルス抑制（Prepulse inhibition：PPI）の障害に対する改善効果
ヒトに音刺激を与えると驚愕反応が起こるが、健常人では、この驚愕反応は、その音刺激に先行して弱い音刺激を与えることにより抑制される。統合失調症の患者では同様にこの抑制機能が低下している。ラットにPCP（フェンサイクリジン）を投与すると、ヒトの統合失調症と似た症状が起きることが知られている。このモデルを用いて、式（Ｉ）の化合物の統合失調症の認知障害に含まれる情報処理障害に対する改善効果を評価した。
式（Ｉ）の化合物の統合失調症に対する改善効果を、病態モデルとして公知のPCP誘発プレパルス抑制障害モデルにより評価した。具体的には、「ニューロサイコファーマコロジー（Neuropsychopharmacology, 1989;2:61-66, Mansbach, R.S. and Geyer, M.A.）及びブレインリサーチ（Brain Research, 1998;781:227-235）」記載の方法に従った。
被験化合物として、式（I）で示される幾つかの化合物を用いた結果、式（Ｉ）の化合物が統合失調症の認知障害に含まれる情報処理障害にも効果を有することが確認できた。
【０１１７】
試験例６  老齢ラットの水迷路学習障害における薬剤の評価
式（Ｉ）の化合物の認知症に対する改善効果を、病態モデルとして公知の水迷路学習障害モデルにより評価した。具体的には、「ジャーナル  オブ  ファーマコロジー  アンド  エクスペリメンタル  セラピューティックス（J Pharmacol Exp Ther, 1996;279:1157-73, Yamazaki M. et al.」記載の方法に従った。
被験化合物として、式（I）で示される幾つかの化合物を用いた結果、式（Ｉ）の化合物が認知症に効果を有することが確認できた。
【０１１８】
試験例７  DBA/２マウスの強制水泳試験における薬剤の評価
式（Ｉ）化合物のうつに対する改善効果を、評価モデルとして公知の強制水泳試験により評価することができる。具体的には、「ビヘイビオーラル  ブレイン  リサーチ（Behav Brain Res. 2005;156(1):153-162, Ducottet C. et al.）」記載方法に従う。
【０１１９】
上記薬理試験例の試験結果から、本発明の式（I）の化合物が、5-HT5Aの関与する疾患の治療又は予防、特に、認知症、統合失調症（陽性症状、陰性症状、認知障害、気分障害等の症状を含む）、双極性障害、注意欠陥多動性障害、神経症（不安障害、パニック障害、強迫性障害など）、自閉症、気分障害（不安障害、うつ病性障害）、睡眠障害、神経変性疾患、脳梗塞の治療又は予防剤として有用であることが示された。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水またはエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解または懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏またはローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は、固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜100mg/kg、好ましくは0.0001〜10mg/kg、更に好ましくは0.0001〜1mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.00001〜1mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、外用剤や経粘膜剤としては、体重当たり約0.0001〜10mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。製剤中の有効成分の含有量としては、0.0001〜50%、より好ましくは0.001〜50%である。
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【産業上の利用可能性】
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物は、強力な5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく良好な薬理作用を有するという利点がある。本発明の医薬組成物は、5-HT5A受容体の関与する疾患の治療又は予防、特に、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の治療又は予防に有用である。