(57)【要約】【課題】本発明は、デスフルオロキノロン化合物を０．２から５％含む安定した半固形の局所用医薬組成物、及び軟膏剤又はクリーム剤を製造するための適切な担体を提供する。【解決手段】ａ）０．２〜５重量％（組成物の全重量に対して）のオゼノキサシン並びにｂ）白色ワックス、白色軟パラフィン、及びこれらの混合物から選択される適切な担体からなる安定した局所用軟膏組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）オゼノキサシンを０．２〜５％、並びに
ｂ）ｂ．１）１種又は複数の乳化剤を１５〜２５％、
ｂ．２）１種又は複数の界面活性剤を１０〜２０％、
ｂ．３）油成分を５〜１５％、
ｂ．４）８から３０個の炭素原子を有する脂肪酸、８から３０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、８から３０個の炭素原子を有する脂肪酸エステル、８から３０個の炭素原子を有する脂肪酸アミド、シリコーンワックス、及びこれらの混合物から選択される１種又は複数の低融点ワックスを１〜１０％、
ｂ．５）水、
ｂ．６）ポリエチレングリコール４００、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール−１０メチルグルコースエーテル、エトキシジグリコール、ポリエチレングリコール−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、エチレングリコールモノブチルエーテル、ポリエチレングリコール−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、３−メトキシ−３−メチル−１−ブタノール、ジメチルイソソルビド及びこれらの混合物から選択される１種又は複数の水分散性成分を１０〜２０％、及び
ｂ．７）１種又は複数のノンホルムアルデヒド放散保存剤を０．０１〜１％
を含む適切な担体
を含む安定した局所用クリーム組成物であって、
ｂ．５の成分の量が１００重量パーセントの残りの割合を満たす量であり、またパーセンテージがすべて重量パーセントであり且つ組成物の総重量に対するものである、上記安定した局所用クリーム組成物。
【請求項２】
乳化剤がＰＥＧ６ステアレート、グリコールステアレート及びＰＥＧ３２ステアレートの混合物である、請求項１に記載の安定した局所用クリーム組成物。
【請求項３】
界面活性剤がオレイン酸のポリグリコール化グリセリドである、請求項１又は２に記載の安定した局所用クリーム組成物。
【請求項４】
油成分がゲルベアルコール２−オクチルドデカノールである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の安定した局所用クリーム組成物。
【請求項５】
前記低融点ワックスが８から３０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、特にステアリルアルコールである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の安定した局所用クリーム組成物。
【請求項６】
水分散性成分がプロピレングリコールである、請求項１から５までのいずれか一項に記載の安定した局所用クリーム組成物。
【請求項７】
ノンホルムアルデヒド放散保存剤が安息香酸である、請求項１から６までのいずれか一項に記載の安定した局所用クリーム組成物。
【請求項８】
担体が、
ｂ．１の成分を１８〜２２％、
ｂ．２の成分を１３〜１５％、
ｂ．３の成分を７〜９％、
ｂ．４の成分を３〜５％、
ｂ．５の成分、
ｂ．６の成分を１３〜１７％、
ｂ．７の成分を０．０５〜０．１５％
を含む安定した局所用クリーム組成物であって、
ｂ．５の成分の量が１００重量パーセントの残りの割合を満たす量である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の上記安定した局所用クリーム組成物。
【請求項９】
担体が、
ｂ．１の成分を２０％、
ｂ．２の成分を１４％、
ｂ．３の成分を８％、
ｂ．４の成分を４％、
ｂ．５の成分、
ｂ．６の成分を１５％、
ｂ．７の成分を０．１％
を含む安定した局所用クリーム組成物であって、
ｂ．５の成分の量が１００重量パーセントの残りの割合を満たす量である、請求項８に記載の上記安定した局所用クリーム組成物。
【請求項１０】
ヒト又は動物における皮膚及び皮膚組織感染症の処置又は予防に使用するための請求項１から９までのいずれか一項に記載の安定した局所用クリーム組成物。
【請求項１１】
ヒト又は動物における性感染症及び生殖管感染症の処置又は予防に使用するための請求項１から９までのいずれか一項に記載の安定した局所用クリーム組成物。
【請求項１２】
ヒト又は動物における無症候性の鼻腔内感染者の鼻咽頭感染症の根絶に使用するための請求項１から９までのいずれか一項に記載の安定した局所用クリーム組成物。
【請求項１３】
請求項１から９までのいずれか一項に記載の安定した局所用クリーム組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む、皮膚及び皮膚組織感染症の処置又は予防の方法。
【請求項１４】
請求項１から９までのいずれか一項に記載の安定した局所用クリーム組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む、性感染症及び生殖管感染症の処置又は予防の方法。ヒト又は動物における請求項１に記載の安定した局所用クリーム組成物の使用。
【請求項１５】
請求項１から９までのいずれか一項に記載の安定した局所用クリーム組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む、無症候性の鼻腔内感染者の鼻咽頭感染症を根絶する方法。
【請求項１６】
ａ）０．２〜５重量％（組成物の全重量に対して）のオゼノキサシン並びに
ｂ）白色ワックス、白色軟パラフィン、及びこれらの混合物から選択される適切な担体
からなる安定した局所用軟膏組成物。
【請求項１７】
適切な担体が白色軟パラフィンである請求項１６に記載の安定した局所用軟膏組成物。
【請求項１８】
０．５〜２重量％のオゼノキサシンを含有する請求項１６又は１７に記載の安定した局所用軟膏組成物。
【請求項１９】
１重量％のオゼノキサシンを含有する請求項１８に記載の安定した局所用軟膏組成物。
【請求項２０】
皮膚及び皮膚組織感染症の処置又は予防に使用するための請求項１６から１９のいずれか一項に記載の安定した局所用軟膏組成物。
【請求項２１】
性感染症及び生殖管感染症の処置又は予防に使用するための請求項１６から１９のいずれか一項に記載の安定した局所用軟膏組成物。
【請求項２２】
無症候性の鼻腔内感染者の鼻咽頭感染症の根絶に使用するための請求項１６から１９のいずれか一項に記載の安定した局所用軟膏組成物。
【請求項２３】
請求項１６から１９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む、皮膚及び皮膚組織感染症を処置又は予防するための方法。
【請求項２４】
請求項１６から１９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む、性感染症及び生殖管感染症を処置又は予防するための方法。
【請求項２５】
請求項１６から１９のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む、無症候性の鼻腔内感染者の鼻咽頭感染症を根絶するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はデスフルオロキノロン化合物を含む局所用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去２０年にわたる抗菌治療の進歩にかかわらず、合併症がない原発性皮膚及び皮膚組織感染症（膿痂疹、毛包炎、せつ腫症、ざ瘡、二次感染性外傷性病変、過感染皮膚病、及び二次感染性火傷）における主たる病原体である多剤耐性グラム陽性菌により引き起こされる感染症の発生率は増加している。最近、市中感染のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）感染症の増加及びＭＲＳＡにおけるプラスミド介在性ムピロシン耐性の発生が報告されている。オゼノキサシンは新規のフッ素処理されていないキノロン化合物であり、多くみられるキノロン耐性菌を含むグラム陽性菌に対して高度の活性を示す。オゼノキサシンは２段階ターゲットの作用機序であることから、いくつかの耐性の突然変異菌に対して活性である。このように、オゼノキサシンは、耐性グラム陽性菌に対して高い活性を有することから現在の抗生物質に対する耐性機序を回避するのに優れた抗菌剤の候補である。
【０００３】
オゼノキサシンは、プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、シプロフロキサシン耐性菌株を含むメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン感受性表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＭＳＳＥ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｇ群連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ベータラクタマーゼ陽性ヘモフィルス・インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・インフルエンザ菌の分類不能型菌株、ベータラクタマーゼ陽性モラクセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、レジオネラ肺炎菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、マイコプラズマ肺炎菌（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ肺炎菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、マイコバクテリウム結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｂ群ストレプトコックス・アガラクティアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ナイセリア淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、トラコーマ・クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、マイコプラズマ・ホミニス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、キノロン耐性大腸菌、サルモネラ属菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、シゲラ属菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、シプロフロキサシン感受性緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）及びリステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）などの多数の病原体に対して活性である。
【０００４】
オゼノキサシン（Ｉ）は、最初に、ＵＳ６３３５４４７及び同等の特許に開示された。その化学名は、１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸である。その化学式は、
【化１】
2014088456.tif 000002
である。
【０００５】
抗菌剤の局所塗布は、皮膚及び皮膚組織感染症、性感染症及び生殖管感染症、並びに局所処置に感受性のあるいくつかの全身性感染症の治療に有用な手段である。抗菌剤局所治療は、全身治療に比べていくつかの潜在的な利点がある。第一に、耐性の選択をする恐れがある腸管内の不必要な曝露を回避できること。第二に、局所塗布における局所用薬剤の濃度が高く全身吸収がごくわずかであり多くの突然変異耐性に打ち勝つことが期待されること。第三に、局所塗布は全身治療に比べて副作用を引き起こす可能性が低いことである。このために、オゼノキサシンを含むいくつかの局所用組成物が当技術分野において報告されている。
【０００６】
ＪＰ２００２３５６４２６Ａは、皮膚用の軟膏剤及びゲル剤が開示している。オゼノキサシン１％、Ｎ−メチル−２−ピロリドン８％、プロピレングリコール１４．９％、オレイン酸０．９％、ジイソプロパノールアミン２．３％、ポリエチレングリコール４００  ２０．２％、ポリエチレングリコール４０００  ５０．２％及び水３．２％を含む軟膏剤が実施例２において報告されている。
【０００７】
ＪＰ２００３２２６６４３Ａは、オゼノキサシン、シクロデキストリン及び粘性剤を含む水溶液を開示している。
【０００８】
ＥＰ１７３１１３８Ａ１は、医薬組成物の製造に使用されるオゼノキサシンを含む微粒子分散液を開示している。
【０００９】
ＷＯ２００７０１５４５３Ａ１は、オゼノキサシンを含むローション剤を開示している。
【００１０】
ＪＰ２００７１１９４５６Ａは、医薬組成物の製造に使用されるオゼノキサシンのナノ粒子及び溶液顆粒を含有する水性懸濁液を開示している。点眼液が好ましく記載されている。
【００１１】
特に眼科用にオゼノキサシン、マグネシウムイオン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを組み合わせた使用が、Ｙａｍａｋａｗａ，ＴらのＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（２００３）、８６（１）、１０１〜１０３に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
半固形の局所用組成物は、取り扱い易く、そのため患者に好まれることから、液体組成物に代わるものとして有用である。しかしながら、当技術分野において開示されている半固形組成物に存在する成分が非常に多様であるにもかかわらず、これらに対する定量的な安定性の試験結果を入手することはできない。したがって、耐久性があり長期にわたる薬学的な安定性が実証されることで微生物活性及び治療活性が保証される、オゼノキサシンを有効成分として含む、立証された安定な半固形の局所用組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、オゼノキサシン組成物を０．２から５％含む薬学的に安定な半固形の局所用組成物、及び軟膏剤又はクリーム剤を製造するのに適した担体に関する。好ましくは、オゼノキサシンの量は０．５％から２％であり、より好ましくは１％である。本発明において、パーセンテージはすべて別段の指定がない限り重量パーセントで示される。
【００１４】
本発明によると、その適切な担体が白ワックス、白色軟パラフィン及びこれらの混合物から選択される、軟膏剤が提供される。好ましくは白色軟パラフィンである。
【００１５】
本発明によると、その適切な担体が乳化剤、界面活性剤、油成分、低融点ワックス、水、水分散性成分及びノンホルムアルデヒド放散保存剤の混合物を含む、クリーム剤が提供される。
【００１６】
したがって、本発明は、
ａ）オゼノキサシンを０．２〜５％、並びに
ｂ）ｂ．１）１種又は複数の乳化剤を１５〜２５％、
ｂ．２）１種又は複数の界面活性剤を１０〜２０％、
ｂ．３）油成分を５〜１５％、
ｂ．４）８から３０個の炭素原子を有する脂肪酸、８から３０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、８から３０個の炭素原子を有する脂肪酸エステル、８から３０個の炭素原子を有する脂肪酸アミド、シリコーンワックス、及びこれらの混合物から選択される１種又は複数の低融点ワックスを１〜１０％、
ｂ．５）水、
ｂ．６）ポリエチレングリコール４００、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール−１０メチルグルコースエーテル、エトキシジグリコール、ポリエチレングリコール−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、エチレングリコールモノブチルエーテル、ポリエチレングリコール−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、３−メトキシ−３−メチル−１−ブタノール、ジメチルイソソルビド、及びこれらの混合物から選択される１種又は複数の水分散性成分を１０〜２０％、並びに
ｂ．７）１種又は複数のノンホルムアルデヒド放散保存剤を０．０１〜１％
を含む適切な担体
を含むクリーム剤であって、
ｂ．５の成分の量が該組成物の１００重量パーセントの残りの割合を満たす量であり、パーセンテージがすべて重量パーセントであり組成物の総重量に対するものである、該クリーム剤を提供する。
【００１７】
一実施形態によると、本発明は、担体が、
ｂ．１の成分を１８〜２２％、
ｂ．２の成分を１３〜１５％、
ｂ．３の成分を７〜９％、
ｂ．４の成分を３〜５％、
ｂ．５の成分、
ｂ．６の成分を１３〜１７％、
ｂ．７の成分を０．０５〜０．１５％
を含むクリーム剤であって、
ｂ．５の成分の量が該組成物の１００重量パーセントの残りの割合を満たす量である、該クリーム剤を提供する。
【００１８】
さらなる実施形態によると、本発明は、担体が、
ｂ．１の成分を２０％、
ｂ．２の成分を１４％、
ｂ．３の成分を８％、
ｂ．４の成分を４％、
ｂ．５の成分、
ｂ．６の成分を１５％、
ｂ．７の成分を０．１％、
を含むクリーム剤であって、
ｂ．５の成分の量が該組成物の１００重量パーセントの残りの割合を満たす量である、該クリーム剤を提供する。
【００１９】
さらなる実施形態によると、担体内の水の量は３０〜４５重量パーセントである。
【００２０】
本発明において、乳化剤はエチレングリコールモノステアレート、ソルビタントリステアレート；ＰＥＧ６ステアレート、グリコールステアレート及びＰＥＧ３２ステアレートの混合物、及び水素化レシチン、並びにこれらの混合物から選択され、好ましくはＰＥＧ６ステアレート、グリコールステアレート及びＰＥＧ３２ステアレートの混合物である。
【００２１】
本発明において、界面活性剤はソルビタンオレエートモノオレイン／プロピレングリコール、ココナッツ油からのＣ８／Ｃ１０脂肪酸モノ及びジグリセリド、大豆レチシン、卵リン脂質、モノグリセリドのクエン酸エステル、モノグリセリドの乳酸エステル、モノグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、モノグリセリドのコハク酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、オレイン酸のポリグリコール化グリセリド、リノール酸のポリグリコール化グリセリド、長鎖及び中鎖脂肪酸の両方を含む脂肪酸のポリグリセロール化エステル、及び混合脂肪酸のポリグリセリルエステル、並びにこれらの混合物から選択される。好ましくは、界面活性剤はオレイン酸のポリグリコール化グリセリドである。
【００２２】
本発明において、油成分は８から１０個の炭素原子を含有する脂肪アルコールを主成分とするゲルベ（Ｇｕｅｒｂｅｔ）アルコール、直鎖Ｃ６〜２２脂肪酸と直鎖又は分岐鎖Ｃ６〜２２脂肪アルコールとのエステル、分岐鎖Ｃ６〜１３カルボン酸と直鎖又は分岐鎖Ｃ６〜２２脂肪アルコールとのエステル、直鎖Ｃ６〜２２脂肪酸と２−エチルヘキサノールとのエステル、Ｃ３〜３８アルキルヒドロキシカルボン酸と直鎖又は分岐鎖Ｃ６〜２２脂肪アルコールとのエステル、直鎖又は分岐鎖脂肪酸と多価アルコール又はゲルベアルコールとのエステル、Ｃ６〜１０脂肪酸を主成分とするトリグリセリド、Ｃ６〜１８脂肪酸を主成分とする液体モノ、ジ及びトリグリセリド混合物、Ｃ６〜２２脂肪アルコール又はゲルベアルコールと安息香酸とのエステル、Ｃ２〜１２ジカルボン酸と１から２２個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖アルコール又は２から１０個の炭素原子及び２から６個の水酸基を含有するポリオールとのエステル、植物油、分岐鎖第一級アルコール、置換シクロヘキサン、直鎖及び分岐鎖Ｃ６〜２２脂肪アルコールカルボネート、８から１０個の炭素原子を含有する脂肪アルコールを主成分とするゲルベカルボネート、安息香酸と直鎖又は分岐鎖Ｃ６〜２２アルコールとのエステル、１アルキル基当たり６から２２個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖、対称若しくは非対称ジアルキルエーテル、エポキシ化脂肪酸エステルとポリオール、シリコーン油、及び脂肪族又はナフテン系炭化水素との開環生成物、及びこれらの混合物から選択される。好ましくは、油成分は８から１０個の炭素原子を含有する脂肪アルコールを主成分とする２−オクチルドデカノール（Ｅｕｔａｎｏｌ（登録商標）Ｇ  ＰＨ）などのゲルベアルコールである。
【００２３】
ゲルベアルコールは、第一級で分岐鎖でありまた高分子量であるため、刺激性が低く極低温にも液体であり揮発度が低く過脂肪剤として有用で優れた潤滑剤である。
【００２４】
本発明において、低融点ワックスは、８から３０個の炭素原子を有する脂肪酸、８から３０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、８から３０個の炭素原子を有する脂肪酸エステル、８から３０個の炭素原子を有する脂肪酸アミド、シリコーンワックス及びこれらの混合物から選択される。好ましくは、低融点ワックスは、８から３０個の炭素原子を有する脂肪アルコールである。ステアリルアルコールは脂肪アルコールから選択されることがより好ましい。
【００２５】
ステアリルアルコールは、その粘稠度を与える特徴があるため、便利な粘性調節剤としての働きがある。
【００２６】
本発明において、水分散性成分は、ポリエチレングリコール４００、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール−１０メチルグルコースエーテル、エトキシジグリコール、ポリエチレングリコール−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、エチレングリコールモノブチルエーテル、ポリエチレングリコール−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、３−メトキシ−３−メチル−１−ブタノール、ジメチルイソソルビド、及びこれらの混合物から選択される。好ましくは、水分散性成分はプロピレングリコールである。
【００２７】
本発明において、ノンホルムアルデヒド放散保存剤は、安息香酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ベンゾイソチアゾリノン、安息香酸、ベンゾトリアゾール、ベンジルアルコール、ベンジルパラベン、５−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジオキサン、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、安息香酸ブチル、ブチルパラベン、安息香酸カルシウム、カルシウムパラベン、カルシウムプロピオネート、カルシウムサリチレート、カルシウムソルベート、クロルヘキシジンジアセテート、クロルヘキシジンジグルコネート、クロルヘキシジンジヒドロクロリド、クロロアセトアミド、クロロブタノール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、クロロフェン、ｐ−クロロフェノール、クロロフェネシン、クロロチモール、クロロキシレノール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、デヒドロ酢酸、ジブロモプロパミジンジイセチオネート、ジメチルオキサゾリジン、ジチオメチルベンズアミド、ドミフェン、エチルフェルレート、エチルパラベン、フェルラ酸、グリオキサール、ヘキサミジン、ヘキサミジンジパラベン、ヘキサミジンパラベン、４−ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシメチルジオキソアザビシクロオクタン、ヨードプロピニルブチルカルバメート、イソブチルパラベン、イソデシルパラベン、イソプロピルクレゾール、イソプロピルパラベン、イソプロピルソルベート、ラウリルジエチレンジアミノグリシンＨＣｌ、安息香酸マグネシウム、マグネシウムプロピオネート、メチル−クロロイソチアゾリノン、メチルパラベン、オクチルイソチアゾリノン、安息香酸パンテニルエチルエーテル、フェネチルアルコール、フェノール、フェノキシエタノール、フェノキシエチルパラベン、フェノキシイソプロパノール、安息香酸フェニル、フェニルパラベン、０−フェニルフェノール、ポリメトキシ二環式オキサゾリジン、安息香酸カリウム、ポタシウムブチルパラベン、ポタシウムエチルパラベン、ポタシウムメチルパラベン、ポタシウムパラベン、ポタシウムフェノキシド、ポタシウムプロピオネート、ポタシウムプロピルパラベン、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、安息香酸プロピル、プロピルパラベン、ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−８（硫酸ジメチルで四級化したメチル及びステアリルジメチルアミノエチルメタクリレート）、ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１４（エタンアミニウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル）オキシ］，−メチルスルフェート、ホモポリマー）、ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１５（エタンアミニウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル）オキシ］−クロリド、２−プロペンアミドを有するポリマー）、安息香酸ナトリウム、ナトリウムブチルパラベン、ナトリウムｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ナトリウムエチルパラベン、ギ酸ナトリウム、ナトリウムヒドロキシメタンスルホネート、ナトリウムヒドロキシメチルグリシネート、ナトリウムイソブチルパラベン、ナトリウムイソプロピルパラベン、ナトリウムラウリルジエチレンジアミノグリシネート、ナトリウムメチルパラベン、ナトリウムパラベン、ナトリウムフェニルスルホネート、ナトリウムフェノキシド、ナトリウム０−フェニルフェネート、ナトリウムプロピオネート、ナトリウムプロピルパラベン、ナトリウムソルベート、ソルビン酸、ＴＥＡ−ソルベート（トリエタノールアミンソルベート）、チアントール（２，７−ジメチル−チアントレン）、トリクロカルバン、トリクロサン、及びウンデシレノイルＰＥＧ５パラベン（ウンデシレン酸及びＰＥＧ５パラベンのエステル）、並びにこれらの混合物から選択される。好ましくは、ノンホルムアルデヒド放散保存剤は安息香酸である。
【００２８】
本発明の別の目的は、本発明の組成物をヒト又は動物における皮膚及び皮膚組織感染症の処置又は予防に使用することである。したがって、本発明は、本発明の軟膏剤及びクリーム剤の皮膚及び皮膚組織感染症の処置又は予防での使用を提供し、感染症の例としては、皮膚及び皮膚組織感染症である膿痂疹、毛包炎、せつ腫症、ざ瘡、二次感染性外傷性病変、過感染皮膚病及び二次感染性火傷、並びにメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、シプロフロキサシン耐性菌を含むメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン感受性表皮ブドウ球菌（ＭＳＳＥ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）、化膿連鎖球菌、及びＧ群連鎖球菌により引き起こされる、これら皮膚及び皮膚組織感染症があるが、これらに限定されない。
【００２９】
本発明の別の目的は、新規の組成物をヒト又は動物における性感染症及び生殖管感染症の処置又は予防に使用することである。したがって、本発明は、本発明の軟膏剤及びクリーム剤を、Ｂ群ストレプトコックス・アガラクティアエ、ナイセリア淋菌、トラコーマ・クラミジア、マイコプラズマ・ホミニス、及びウレアプラズマ・ウレアリティカムにより引き起こされる感染症などの性感染症及び生殖管感染症の処置又は予防での使用を提供することである。
【００３０】
本発明の別の目的は、新規の組成物をヒト又は動物における無症候性の鼻腔内感染者の鼻咽頭感染症を根絶するのに使用することである。したがって、本発明は、本発明の軟膏剤及びクリーム剤を無症候性の鼻腔内感染者の鼻咽頭感染症を根絶するのに使用することであり、これらの感染症は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、シプロフロキサシン耐性菌を含むメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、ベータラクタマーゼ陽性ヘモフィルス・インフルエンザ菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌の分類不能型菌株、ベータラクタマーゼ陽性モラクセラ・カタラリス、髄膜炎菌、レジオネラ肺炎菌、マイコプラズマ肺炎菌、レジオネラ肺炎菌、マイコバクテリウム結核菌によって引き起こされる。
【００３１】
本発明の組成物は、感染部位への直接塗布により使用することができ、或いは皮膚又は生殖器部位を保護するために使用することができる。該組成物は、鼻腔、好ましくは鼻咽頭、特に前部鼻咽頭への投与によっても使用することができる。
【００３２】
さらに、本発明の組成物は、皮膚及び皮膚組織感染症、性感染症及び生殖管感染症の処置に使用することができ、またこのような感染症が一般的な局所用抗生物質である、ムピロシン、フシジン酸、レタパムリン、及びキノロン化合物（すなわちナジフロキサシン）に耐性がある場合、無症候性の鼻腔内感染者における鼻咽頭の感染症の根絶に使用することができる。
【００３３】
本発明の別の目的は、本発明の組成物を投与することにより、必要とするヒト又は動物における皮膚及び皮膚組織感染症を処置又は予防するための新規の方法を提供することである。
【００３４】
本発明の別の目的は、本発明の組成物を投与することにより、必要とするヒト又は動物における性感染症及び生殖管感染症を処置又は予防するための新規の方法を提供することである。
【００３５】
本発明の別の目的は、本発明の組成物を投与することにより、必要とするヒト又は動物における無症候性の鼻腔内感染者の鼻咽頭感染症を根絶するための新規の方法を提供することである。
【００３６】
本発明による組成物は、オゼノキサシンの皮膚吸収がごく少量であるため、臨床的に著しい皮膚科又は全身の関連有害事象なしに効果的且つ安全に使用することができる。
【００３７】
本明細書及び特許請求の範囲を通じて、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など用語が変化したものは、他の技術的特徴、付加、成分、又はステップを除外するものではない。本発明の追加された目的、利点及び特徴は、本明細書を調べると当業者には明らかになるものであり、或いは本発明を実行することにより習得することができる。以下の実施例は、例示して提供するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００３８】
（例１）オゼノキサシンを１％含有する軟膏剤
ａ）１００ｇ組成物
【表１】
2014088456.tif 000003
【００３９】
ｂ）製造
白色軟パラフィン（９９重量部）を、低速の撹拌（アンカー撹拌）及び高速の撹拌、並びに加熱及び冷却システムを装備したバッチ製造に十分な容量の反応器内で７０〜７５℃で均一に溶解した。このパラフィンを５０〜５５℃で冷却した。オゼノキサシン（１重量部）を加え、撹拌下、パラフィンに分散した。最終の分散液を２５〜３０℃に冷却した。均一で黄淡色の油状のベースとなる軟膏を得た。最終の軟膏剤を、自動システムを使用して２０ｍＬアルミニウム管に詰めた。
【００４０】
ｃ）安定性
軟パラフィン担体の不活性な性質は、この軟膏剤が少なくとも１８カ月間安定して貯蔵できることを保証するものである。
【００４１】
（例２）オゼノキサシンを１％含有するクリーム剤
ａ）１００ｇ組成物
【表２】
2014088456.tif 000004
【００４２】
ｂ）製造
１．プロピレングリコール（１５重量部）及び水（３７．９重量部）を十分な容量の半固形反応器に加えた。
２．混合物を低速の撹拌下、７０〜７５℃で加熱した。
３．Ｔｅｆｏｓｅ（登録商標）６３（２０重量部）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ（１４重量部）、Ｌａｎｅｔｔｅ（登録商標）１８（４重量部）及び安息香酸（０．１重量部）を低速の撹拌下、十分な容量のガラス／アルミニウムビーカー内で７０〜７５℃で溶解した。
４．ステップ３の最終混合物（有機相）を半固形の反応器に加えた。該混合物を、５分間アンカー撹拌で低速度で撹拌し、高剪断ミキサーを用いて高速度で撹拌した。
５．Ｅｕｔａｎｏｌ（登録商標）Ｇ  ＰＨ（８重量部）及びオゼノキサシン（１重量部）の混合物を適切な撹拌機を備えた十分な容量のガラスビーカーに加えた。該混合物を撹拌しながら５０〜５５℃で加熱した。
６．ステップ５の懸濁液をステップ４の乳濁液に加え、２０分間、アンカー撹拌で低速度で撹拌し、高剪断ミキサーを用いて高速度で撹拌した。
７．生成されたクリーム剤の温度をその加熱を止めて２５〜３０℃に冷却した。バルクの均一性を調べた。
８．最終のクリーム剤を、自動システムを使用して高密度のポリエチレンキャップ付き２０ｍＬアルミニウム管に詰め込んだ。
【００４３】
ｃ）安定性
表１から表１２はいくつかの開発バッチに関して実施した安定性の調査結果の要約である。
【表３】
2014088456.tif 000005
【表４】
2014088456.tif 000006
【表５】
2014088456.tif 000007
【表６】
2014088456.tif 000008
【表７】
2014088456.tif 000009
【表８】
2014088456.tif 000010
【表９】
2014088456.tif 000011
【表１０】
2014088456.tif 000012
【表１１】
2014088456.tif 000013
【表１２】
2014088456.tif 000014
【表１３】
2014088456.tif 000015
【表１４】
2014088456.tif 000016
【００４４】
（例３）オゼノキサシンを１％含有する軟膏剤の抗菌活性
ａ）実験手順
例１の軟膏剤を局所投与した後、マウスにおいて黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ６５３８）に感染した皮膚創傷からなる感染症モデルにおいて抗菌活性を評価した。
処置開始時の体重２２〜２７ｇのＣＤ−１雄マウス（４５匹）を標準の実験室条件（温度２２±１℃及び相対湿度６５±１０％、１２時間照明（午前７時から午後７時まで）／１２時間消灯サイクル）に収容した。
縫合糸を感染させるため、３０分間、事前に分光測光法で調節した濃度１０８ＣＦＵ／ｍＬの黄色ブドウ球菌の一夜ブロスに入れた。
縫合糸を取り出し濾紙で乾燥した。それぞれの縫合糸から１ｃｍ長さのものを２本切り取り、これらをそれぞれ１ｍＬの０．２％酵母抽出物が入った管の中でボルテックスした。これらのブロスの希釈液を作り、縫合糸の濃度を調べるため、２つに並べてシスチンラクトース電解質欠乏（ＣＬＥＤ）寒天に移した。残りの縫合糸は使用するまで冷蔵庫に保存した。
実験開始の前日に、マウスの毛を剃り、市販の脱毛クリームで除毛した。
マウスを無作為にそれぞれ１５匹の３つの群に割り当てた。３つの群は、表１３に記載のように盲検による処置ができるようにコードを付けた。
【表１５】
2014088456.tif 000017
１日目、実験の開始時に、マウスをｉｓｏｆｌｕｒａｎｅで麻酔した。決定した濃度の黄色ブドウ球菌の接種材料を事前に感染させたシルク縫合糸を通した注射針で感染症を誘発した。順番に、前肢帯の高さの皮膚から刺し通し、ほぼ１ｃｍ下に抜け出るだけの穿刺を行った。
縫合糸の両端で結び目を結び、確実に皮下部位から動かないようにした。次に、外科用メスを用いて皮筋層に達しないように両方の結び目の間の表面の切開を行った。
感染から１時間後及び８時間後に異なる処置剤を塗布した。これらの処置剤を感染部位に局所塗布した。感染部位を３０秒以上マッサージしてすべての塗布を行った。さらに４日間処置を続け１２時間ごとに塗布を行った。
塗布の量は０．１ｍＬ／１匹であった。プラセボ群には軟膏剤として試験品目の調剤で使用されるビヒクルを塗布した。これらの処置剤には塗布する前にコードを付ける。
マウスの体重を測り、試験に関する任意の臨床的徴候に毎日注目した。
６日目に、塗布からほぼ１６時間後に、すべてのマウスを頚部脱臼により致死させた。創傷部を含む約１×２ｃｍの皮膚の一部を切除し重量を測った。この試料を５ｍＬの生理食塩水内で均一化した。この溶液（０．１ｍＬ）及び最初の５ｍＬ溶液の３つの１：１０段階希釈液を並べてＣＬＥＤ寒天＋５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２のプレートに載せた。ムピロシン群では、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２に代えて２％活性炭とした。プラセボ群には２種類の寒天プレートを用いた。
プレートへの抗生物質の活性を抑えるために、ＭｇＣｌ２をＣＬＥＤ寒天に添加してキノロンキレート剤として作用させ、一方で活性炭（２％）を用いて２％ムピロシン軟膏剤で処理したマウスの皮膚試料にムピロシンがキャリーオーバーしないようにした。
均一化した試料は、測定を再度行う必要がある場合に備えて、最終の測定が済むまで冷蔵庫に保管した。
【００４５】
ｂ）結果
ＣＬＥＤ寒天＋２％活性炭における数値
プラセボ投与群では、測定において６．５３±０．２１８（平均±ＳＥＭ）のＬｏｇ（ＣＦＵ／ｇ皮膚）の数値が得られた。すべてのプレートで増殖が観察された。
２％ムピロシン軟膏剤群では、Ｌｏｇ（ＣＦＵ／ｇ皮膚）の数値は４．９２±０．２３６であった。すべてのプレートで増殖が観察された。ムピロシンとプラセボとの間で統計学的有意差（スチューデントのｔ検定、ｐ＜０．０１）が観察された。
２％ムピロシン軟膏剤の治癒率はプラセボ群と比較して２４％であった。
【００４６】
ＣＬＥＤ寒天＋５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２における数値
プラセボ投与群では、測定において６．３２±０．２６４（平均±ＳＥＭ）のＬｏｇ（ＣＦＵ／ｇ皮膚）の数値が得られた。すべてのプレートで増殖が観察された。
１％オゼノキサシン軟膏剤群では、Ｌｏｇ（ＣＦＵ／ｇ皮膚）の数値は３．５６±０．２４８であった。１５個のプレートのうち１３個で増殖が観察された。オゼノキサシンとプラセボとの間で統計学的有意差（スチューデントのｔ検定、ｐ＜０．０１）が観察された。
１％オゼノキサシン軟膏剤の治癒率はプラセボ群と比較して４４％であった。
【００４７】
ｃ）結論
オゼノキサシン１％を含有する軟膏剤の５日間投与により、マウスにおける黄色ブドウ球菌の感染実験モデルにおいて、ムピロシン２％含有の軟膏剤の場合に得られたより細菌増殖の統計学的に有意な高い減少が誘発された。この処置剤を塗布した後に、局所の有害影響は見られなかった。
【００４８】
（例４）オゼノキサシンを１％含有するクリーム剤の抗菌活性
ａ）実験手順
例２のクリーム剤の抗菌活性を例３ａと同じように評価した。唯一の相違点は薬剤の形状であり、これらを表１４に示す。
【表１６】
2014088456.tif 000018
【００４９】
ｂ）結果
ＣＬＥＤ寒天＋２％活性炭における数値
プラセボ群では、測定において６．８０±０．１４５（平均±ＳＥＭ）のＬｏｇ（ＣＦＵ／ｇ皮膚）の数値が得られた。すべてのプレートで増殖が観察された。
２％ムピロシン軟膏剤群では、Ｌｏｇ（ＣＦＵ／ｇ皮膚）の数値は５．０１±０．２１８であった。すべてのプレートで増殖が観察された。ムピロシンとプラセボとの間で統計学的有意差（スチューデントのｔ検定、ｐ＜０．０１）が観察された。
２％ムピロシン軟膏剤の治癒率はプラセボ群と比較して２６％であった。
【００５０】
ＣＬＥＤ寒天＋５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２における数値
プラセボ投与群では、測定において６．６７±０．１７１（平均±ＳＥＭ）のＬｏｇ（ＣＦＵ／ｇ皮膚）の数値が得られた。すべてのプレートで増殖が観察された。
１％オゼノキサシンクリーム剤群では、Ｌｏｇ（ＣＦＵ／ｇ皮膚）の数値は３．１０±０．１５４であった。プレート１５個のうち１３個で増殖が観察された。オゼノキサシンとプラセボとの間で統計学的有意差（スチューデントのｔ検定、ｐ＜０．０１）が観察された。
１％オゼノキサシンクリーム剤の治癒率はプラセボ群と比較して５４％であった。
【００５１】
ｃ）結論
オゼノキサシン１％を含有するクリーム剤の５日間の投与により、マウスにおける黄色ブドウ球菌の感染実験モデルにおいて、ムピロシン２％含有の軟膏剤の場合に得られたより細菌増殖の統計学的に有意な高い減少が誘発された。この処置剤を塗布した後に、局所の有害影響はみられなかった。
【００５２】
（例５）オゼノキサシンを２％含有するクリーム剤
１００ｇ組成
【表１７】
2014088456.tif 000019
製造工程は例２の場合と同じである。安定性の結果は例２で得られたものと同様であった。
【００５３】
（例６）オゼノキサシン２％のクリーム製剤の第Ｉ相臨床試験
目的
主要な目的は、血漿中オゼノキサシン濃度から導出される薬物動態学的パラメーターを解析することによって、オゼノキサシン２％のクリーム剤を繰り返して局所塗布した後の全身吸収を評価することであった。
副次的な目的は、オゼノキサシン２％のクリーム剤を繰り返して局所塗布した後の安全性及び忍容性を評価することであった。
【００５４】
方法論
方法は、多剤の二重盲検無作為割付けのプラセボ対照二方向クロスオーバー臨床試験である。ボランティアは１８から６０歳の２０人の健常な白人男性が含まれた。投与量は０．５ｇの２％オゼノキサシンクリーム剤／９０ｃｍ２であった。それぞれの被験者は、各期間の無作為化コードに従い、６日間、１日０．５ｇのオゼノキサシン２％クリーム剤を３回塗布し、７日目に０．５ｇのオゼノキサシン２％クリーム剤を１回のみ塗布する、或いは、６日間プラセボクリーム剤を３回塗布し、７日目にプラセボクリーム剤を１回塗布するとした。
血漿中オゼノキサシン濃度を測定するための血液試料を、１日目の１回目及び２回目の塗布の前、２日目の２回目の塗布の前、３日目及び４日目の１回目及び３回目の塗布の前、５日目及び６日目の３回の塗布の前、７日目の塗布の前、並びに７日目の塗布の０．５、１、２、４、８、１２、２４、４８及び７２時間後に採取した。
【００５５】
結果
１０ｍｇのオゼノキサシン（２％クリーム剤）を７日間、毎日３回、繰り返して局所塗布した後、血漿中オゼノキサシン濃度もすべて定量限界を下回った。したがって、全身吸収は観察されなかった。
オゼノキサシン２％のクリーム剤を繰り返して局所塗布した後の予備段階の結果は良好な忍容性プロフィールであった。最も多く記録された有害事象は塗布部位の痒み及び紅斑であった。重大な有害事象は報告されなかった。すべての有害事象はその程度において軽度又は中等度であった。
オゼノキサシン２％のクリーム剤は忍容性が十分であり皮膚吸収はごく少量であると結論することができる。
【００５６】
（本発明の実施形態）
１．０．２〜５％のオゼノキサシン組成、及び軟膏剤又はクリーム剤を製造するための適切な担体を含む半固形の安定した局所用医薬組成物。
【００５７】
２．オゼノキサシンの量が０．５％〜２％である実施形態１又は２に記載の組成。
【００５８】
３．オゼノキサシンの量が１％である実施形態２に記載の組成。
【００５９】
４．適切な担体が白色ワックス、白色軟パラフィン及びこれらの混合物から選択され、実施形態１から３のいずれか１つに記載の組成を含み、オゼノキサシンを０．２〜５％含む軟膏剤。
【００６０】
５．適切な担体が白色軟パラフィンである実施形態４に記載の軟膏剤。
【００６１】
６．適切な担体が乳化剤、界面活性剤、油成分、低融点ワックス、水、水分散性成分、及びノンホルムアルデヒド放散保存剤の混合物を含む、実施形態１から３のいずれか１つに記載の組成を含むクリーム剤。
【００６２】
７．担体が、
乳化剤を１５〜２５％、
界面活性剤を１０〜２０％、
油成分を５〜１５％、
低融点ワックスを１〜１０％、
水を３０〜４５％、
水分散性成分を１０〜２０％、及び
ノンホルムアルデヒド放散保存剤を０．０１〜１％
のクリーム剤中の割合で含む、実施形態６に記載のクリーム剤。
【００６３】
８．担体が、
乳化剤を１８〜２２％、
界面活性剤を１３〜１５％、
油成分を７〜９％、
低融点ワックスを３〜５％、
水を３５〜４０％、
水分散性成分を１３〜１７％、及び
ノンホルムアルデヒド放散保存剤を０．０５〜０．１５％
のクリーム剤中の割合で含む、請求項７に記載のクリーム剤。
【００６４】
９．担体が、
乳化剤を２０％、
界面活性剤を１４％、
油成分を８％、
低融点ワックスを４％、
水を３７．９％、
水分散性成分を１５％、及び
ノンホルムアルデヒド放散保存剤を０．１％
のクリーム剤中の割合で含む、実施形態８に記載のクリーム剤。
【００６５】
１０．乳化剤がエチレングリコールモノステアレート、ソルビタントリステアレート；ＰＥＧ６ステアレート、グリコールステアレート及びＰＥＧ３２ステアレートの混合物、及び水素化レシチン、並びにこれらの混合物から選択される、実施形態６から９のいずれか１つに記載のクリーム剤。
【００６６】
１１．乳化剤がＰＥＧ６ステアレート、グリコールステアレート及びＰＥＧ３２ステアレートの混合物である、実施形態１０に記載のクリーム剤。
【００６７】
１２．界面活性剤がソルビタンオレエートモノオレイン／プロピレングリコール、ココナッツ油からのＣ８／Ｃ１０脂肪酸モノ及びジグリセリド、大豆レチシン、卵リン脂質、モノグリセリドのクエン酸エステル、モノグリセリドの乳酸エステル、モノグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、モノグリセリドのコハク酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、オレイン酸のポリグリコール化グリセリド、リノール酸のポリグリコール化グリセリド、長鎖及び中鎖脂肪酸の両方を含む脂肪酸のポリグリセロールエステル、及び混合脂肪酸のポリグリセリルエステル、並びにこれらの混合物から選択される、実施形態６から１１のいずれか１つに記載のクリーム剤。
【００６８】
１３．界面活性剤がオレイン酸のポリグリコール化グリセリドである実施形態１２に記載のクリーム剤。
【００６９】
１４．油成分が８から１０個の炭素原子を含有する脂肪アルコールを主成分とするゲルベアルコール、直鎖Ｃ６〜２２脂肪酸と直鎖又は分岐鎖Ｃ６〜２２脂肪アルコールとのエステル、分岐鎖Ｃ６〜１３カルボン酸と直鎖又は分岐鎖Ｃ６〜２２脂肪アルコールとのエステル、直鎖Ｃ６〜２２脂肪酸と２−エチルヘキサノールとのエステル、Ｃ３〜３８アルキルヒドロキシカルボン酸と直鎖又は分岐鎖Ｃ６〜２２脂肪アルコールとのエステル、直鎖又は分岐鎖脂肪酸と多価アルコール又はゲルベアルコールとのエステル、Ｃ６〜１０脂肪酸を主成分とするトリグリセリド、Ｃ６〜１８脂肪酸を主成分とする液体モノ、ジ及びトリグリセリド混合物、Ｃ６〜２２脂肪アルコール又はゲルベアルコールと安息香酸とのエステル、Ｃ２〜１２ジカルボン酸と１から２２個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖のアルコール又は２から１０個の炭素原子及び２から６個の水酸基を含有するポリオールとのエステル、植物油、分岐鎖第一級アルコール、置換シクロヘキサン、直鎖及び分岐鎖Ｃ６〜２２脂肪アルコールカルボネート、８から１０個の炭素原子を含有する脂肪アルコールを主成分とするゲルベカルボネート、安息香酸と直鎖又は分岐鎖Ｃ６〜２２アルコールとのエステル、１アルキル基当たり６から２２個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐鎖の、対称若しくは非対称ジアルキルエーテル、エポキシ化脂肪酸エステルとポリオール、シリコーン油及び脂肪族又はナフテン系炭化水素との開環生成物、並びにこれらの混合物から選択される、実施形態６から１３のいずれか１つに記載のクリーム剤。
【００７０】
１５．油成分がゲルベアルコール２−オクチルドデカノールである実施形態１４に記載のクリーム剤。
【００７１】
１６．低融点ワックスが８から３０個の炭素原子を有する脂肪酸、８から３０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、８から３０個の炭素原子を有する脂肪酸エステル、８から３０個の炭素原子を有する脂肪酸アミド、シリコーンワックス、及びこれらの混合物から選択される、実施形態６から１５のいずれか１つに記載のクリーム剤。
【００７２】
１７．低融点ワックスが８から３０個の炭素原子を有する脂肪アルコールである実施形態１６に記載のクリーム剤。
【００７３】
１８．ステアリルアルコールが脂肪アルコールから選択される実施形態１７に記載のクリーム剤。
【００７４】
１９．水分散性成分がポリエチレングリコール４００、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール−１０メチルグルコースエーテル、エトキシジグリコール、ポリエチレングリコール−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、エチレングリコールモノブチルエーテル、ポリエチレングリコール−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、３−メトキシ−３−メチル−１−ブタノール、ジメチルイソソルビド、及びこれらの混合物から選択される、実施形態６から１８のいずれか１つに記載のクリーム剤。
【００７５】
２０．水分散性成分がプロピレングリコールである実施形態１９に記載のクリーム剤。
【００７６】
２１．ノンホルムアルデヒド放散保存剤が安息香酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ベンゾイソチアゾリノン、安息香酸、ベンゾトリアゾール、ベンジルアルコール、ベンジルパラベン、５−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジオキサン、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、安息香酸ブチル、ブチルパラベン、安息香酸カルシウム、カルシウムパラベン、カルシウムプロピオネート、カルシウムサリチレート、カルシウムソルベート、クロルヘキシジンジアセテート、クロルヘキシジンジグルコネート、クロルヘキシジンジヒドロクロリド、クロロアセトアミド、クロロブタノール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、クロロフェン、ｐ−クロロフェノール、クロロフェネシン、クロロチモール、クロロキシレノール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、デヒドロ酢酸、ジブロモプロパミジンジイセチオネート、ジメチルオキサゾリジン、ジチオメチルベンズアミド、ドミフェン、エチルフェルレート、エチルパラベン、フェルラ酸、グリオキサール、ヘキサミジン、ヘキサミジンジパラベン、ヘキサミジンパラベン、４−ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシメチルジオキソアザビシクロオクタン、ヨードプロピニルブチルカルバメート、イソブチルパラベン、イソデシルパラベン、イソプロピルクレゾール、イソプロピルパラベン、イソプロピルソルベート、ラウリルジエチレンジアミノグリシンＨＣｌ、安息香酸マグネシウム、マグネシウムプロピオネート、メチル−クロロイソチアゾリノン、メチルパラベン、オクチルイソチアゾリノン、安息香酸パンテニルエチルエーテル、フェネチルアルコール、フェノール、フェノキシエタノール、フェノキシエチルパラベン、フェノキシイソプロパノール、安息香酸フェニル、フェニルパラベン、０−フェニルフェノール、ポリメトキシ二環式オキサゾリジン、安息香酸カリウム、ポタシウムブチルパラベン、ポタシウムエチルパラベン、ポタシウムメチルパラベン、ポタシウムパラベン、ポタシウムフェノキシド、ポタシウムプロピオネート、ポタシウムプロピルパラベン、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、安息香酸プロピル、プロピルパラベン、ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−８（硫酸ジメチルで四級化したメチル及びステアリルジメチルアミノエチルメタクリレート）、ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１４（エタンアミニウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル）オキシ］−，メチルスルフェート、ホモポリマー）、ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１５（エタンアミニウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル）オキシ］−クロリド、２−プロペンアミドを持つポリマー）、安息香酸ナトリウム、ナトリウムブチルパラベン、ナトリウムｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ナトリウムエチルパラベン、ギ酸ナトリウム、ナトリウムヒドロキシメタンスルホネート、ナトリウムヒドロキシメチルグリシネート、ナトリウムイソブチルパラベン、ナトリウムイソプロピルパラベン、ナトリウムラウリルジエチレンジアミノグリシネート、ナトリウムメチルパラベン、ナトリウムパラベン、ナトリウムフェニルスルホネート、ナトリウムフェノキシド、ナトリウム０−フェニルフェネート、ナトリウムプロピオネート、ナトリウムプロピルパラベン、ナトリウムソルベート、ソルビン酸、ＴＥＡ−ソルベート（トリエタノールアミンソルベート）、チアントール（２，７−ジメチル−チアントレン）、トリクロカルバン、トリクロサン、及びウンデシレノイルＰＥＧ５パラベン（ウンデシレン酸及びＰＥＧ５パラベンのエステル）、並びにこれらの混合物から選択される、実施形態６から２０のいずれか１つに記載のクリーム剤。
【００７７】
２２．ノンホルムアルデヒド放散保存剤が安息香酸である実施形態２１に記載のクリーム剤。
【００７８】
２３．実施形態１から３のいずれか１つに記載の組成物のヒト又は動物における皮膚及び皮膚組織感染症の処置又は予防での使用。
【００７９】
２４．実施形態４及び５のいずれか１つに記載の軟膏剤のヒト又は動物における皮膚及び皮膚組織感染症の処置又は予防での使用。
【００８０】
２５．実施形態６から２２のいずれか１つに記載のクリーム剤のヒト又は動物における皮膚及び皮膚組織感染症の処置又は予防での使用。
【００８１】
２６．皮膚及び皮膚組織感染症が膿痂疹、毛包炎、せつ腫症、ざ瘡、二次感染した外傷性病変、過感染皮膚病、及び二次感染した火傷、並びにメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、シプロフロキサシン耐性菌を含むメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン感受性表皮ブドウ球菌（ＭＳＳＥ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）、化膿連鎖球菌、及びＧ群連鎖球菌により引き起こされる皮膚及び皮膚組織感染症である、実施形態２３から２５のいずれか１つの使用。
【００８２】
２７．実施形態１から３のいずれか１つに記載の組成物のヒト又は動物における性感染症及び生殖管感染症の処置又は予防での使用。
【００８３】
２８．実施形態４及び５のいずれか１つに記載の軟膏剤のヒト又は動物における性感染症及び生殖管感染症の処置又は予防での使用。
【００８４】
２９．実施形態６から２２のいずれか１つに記載のクリーム剤のヒト又は動物における性感染症及び生殖管感染症の処置又は予防での使用。
【００８５】
３０．性感染症及び生殖管感染症がＢ群ストレプトコックス・アガラクティアエ、ナイセリア淋菌、トラコーマ・クラミジア、マイコプラズマ・ホミニス、及びウレアプラズマ・ウレアリティカムにより引き起こされる、実施形態２７から２９のいずれか１つの使用。
【００８６】
３１．実施形態１から３のいずれか１つに記載の組成物のヒト又は動物における無症候性の鼻腔内感染者の鼻咽頭感染症の根絶での使用。
【００８７】
３２．実施形態４及び５のいずれか１つに記載の軟膏剤のヒト又は動物における無症候性の鼻腔内感染者の鼻咽頭感染症の根絶での使用。
【００８８】
３３．実施形態６から２２のいずれか１つに記載のクリーム剤のヒト又は動物における無症候性の鼻腔内感染者の鼻咽頭感染症の根絶での使用。
【００８９】
３４．鼻咽頭感染症がメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、シプロフロキサシン耐性菌を含むメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、ベータラクタマーゼ陽性ヘモフィルス・インフルエンザ菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌の分類不能型菌株、ベータラクタマーゼ陽性モラクセラ・カタラリス、髄膜炎菌、レジオネラ肺炎菌、マイコプラズマ肺炎菌、レジオネラ肺炎菌、マイコバクテリウム結核菌によって引き起こされる、実施形態３１から３３のいずれか１つの使用。
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月21日(2014.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）０．２〜５重量％（組成物の全重量に対して）のオゼノキサシン並びに
ｂ）白色ワックス、白色軟パラフィン、及びこれらの混合物から選択される適切な担体
からなる安定した局所用軟膏組成物。
【請求項２】
適切な担体が白色軟パラフィンである請求項１に記載の安定した局所用軟膏組成物。
【請求項３】
０．５〜２重量％のオゼノキサシンを含有する請求項１又は２に記載の安定した局所用軟膏組成物。
【請求項４】
１重量％のオゼノキサシンを含有する請求項３に記載の安定した局所用軟膏組成物。
【請求項５】
皮膚及び皮膚組織感染症の処置又は予防に使用するための請求項１から４のいずれか一項に記載の安定した局所用軟膏組成物。
【請求項６】
性感染症及び生殖管感染症の処置又は予防に使用するための請求項１から４のいずれか一項に記載の安定した局所用軟膏組成物。
【請求項７】
無症候性の鼻腔内感染者の鼻咽頭感染症の根絶に使用するための請求項１から４のいずれか一項に記載の安定した局所用軟膏組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
３４．鼻咽頭感染症がメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、シプロフロキサシン耐性菌を含むメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、ベータラクタマーゼ陽性ヘモフィルス・インフルエンザ菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌の分類不能型菌株、ベータラクタマーゼ陽性モラクセラ・カタラリス、髄膜炎菌、レジオネラ肺炎菌、マイコプラズマ肺炎菌、レジオネラ肺炎菌、マイコバクテリウム結核菌によって引き起こされる、実施形態３１から３３のいずれか１つの使用。
さらに、本発明の実施形態に以下も含まれる。
（１）ａ）オゼノキサシンを０．２〜５％、並びに
ｂ）ｂ．１）１種又は複数の乳化剤を１５〜２５％、
ｂ．２）１種又は複数の界面活性剤を１０〜２０％、
ｂ．３）油成分を５〜１５％、
ｂ．４）８から３０個の炭素原子を有する脂肪酸、８から３０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、８から３０個の炭素原子を有する脂肪酸エステル、８から３０個の炭素原子を有する脂肪酸アミド、シリコーンワックス、及びこれらの混合物から選択される１種又は複数の低融点ワックスを１〜１０％、
ｂ．５）水、
ｂ．６）ポリエチレングリコール４００、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール−１０メチルグルコースエーテル、エトキシジグリコール、ポリエチレングリコール−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、エチレングリコールモノブチルエーテル、ポリエチレングリコール−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、３−メトキシ−３−メチル−１−ブタノール、ジメチルイソソルビド及びこれらの混合物から選択される１種又は複数の水分散性成分を１０〜２０％、及び
ｂ．７）１種又は複数のノンホルムアルデヒド放散保存剤を０．０１〜１％
を含む適切な担体
を含む安定した局所用クリーム組成物であって、
ｂ．５の成分の量が１００重量パーセントの残りの割合を満たす量であり、またパーセンテージがすべて重量パーセントであり且つ組成物の総重量に対するものである、上記安定した局所用クリーム組成物。
（２）乳化剤がＰＥＧ６ステアレート、グリコールステアレート及びＰＥＧ３２ステアレートの混合物である、（１）に記載の安定した局所用クリーム組成物。
（３）界面活性剤がオレイン酸のポリグリコール化グリセリドである、（１）又は（２）に記載の安定した局所用クリーム組成物。
（４）油成分がゲルベアルコール２−オクチルドデカノールである、（１）から（３）までのいずれかに記載の安定した局所用クリーム組成物。
（５）前記低融点ワックスが８から３０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、特にステアリルアルコールである、（１）から（４）までのいずれかに記載の安定した局所用クリーム組成物。
（６）水分散性成分がプロピレングリコールである、（１）から（５）までのいずれかに記載の安定した局所用クリーム組成物。
（７）ノンホルムアルデヒド放散保存剤が安息香酸である、（１）から（６）までのいずれかに記載の安定した局所用クリーム組成物。
（８）担体が、
ｂ．１の成分を１８〜２２％、
ｂ．２の成分を１３〜１５％、
ｂ．３の成分を７〜９％、
ｂ．４の成分を３〜５％、
ｂ．５の成分、
ｂ．６の成分を１３〜１７％、
ｂ．７の成分を０．０５〜０．１５％
を含む安定した局所用クリーム組成物であって、
ｂ．５の成分の量が１００重量パーセントの残りの割合を満たす量である、（１）から（７）までのいずれかに記載の上記安定した局所用クリーム組成物。
（９）担体が、
ｂ．１の成分を２０％、
ｂ．２の成分を１４％、
ｂ．３の成分を８％、
ｂ．４の成分を４％、
ｂ．５の成分、
ｂ．６の成分を１５％、
ｂ．７の成分を０．１％
を含む安定した局所用クリーム組成物であって、
ｂ．５の成分の量が１００重量パーセントの残りの割合を満たす量である、（８）に記載の上記安定した局所用クリーム組成物。
（１０）ヒト又は動物における皮膚及び皮膚組織感染症の処置又は予防に使用するための（１）から（９）までのいずれかに記載の安定した局所用クリーム組成物。
（１１）ヒト又は動物における性感染症及び生殖管感染症の処置又は予防に使用するための（１）から（９）までのいずれかに記載の安定した局所用クリーム組成物。
（１２）ヒト又は動物における無症候性の鼻腔内感染者の鼻咽頭感染症の根絶に使用するための（１）から（９）までのいずれかに記載の安定した局所用クリーム組成物。
（１３）（１）から（９）までのいずれかに記載の安定した局所用クリーム組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む、皮膚及び皮膚組織感染症の処置又は予防の方法。
（１４）（１）から（９）までのいずれかに記載の安定した局所用クリーム組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む、性感染症及び生殖管感染症の処置又は予防の方法。ヒト又は動物における（１）に記載の安定した局所用クリーム組成物の使用。
（１５）（１）から（９）までのいずれかに記載の安定した局所用クリーム組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む、無症候性の鼻腔内感染者の鼻咽頭感染症を根絶する方法。
（１６）ａ）０．２〜５重量％（組成物の全重量に対して）のオゼノキサシン並びに
ｂ）白色ワックス、白色軟パラフィン、及びこれらの混合物から選択される適切な担体
からなる安定した局所用軟膏組成物。
（１７）適切な担体が白色軟パラフィンである（１６）に記載の安定した局所用軟膏組成物。
（１８）０．５〜２重量％のオゼノキサシンを含有する（１６）又は（１７）に記載の安定した局所用軟膏組成物。
（１９）１重量％のオゼノキサシンを含有する（１８）に記載の安定した局所用軟膏組成物。
（２０）皮膚及び皮膚組織感染症の処置又は予防に使用するための（１６）から（１９）のいずれかに記載の安定した局所用軟膏組成物。
（２１）性感染症及び生殖管感染症の処置又は予防に使用するための（１６）から（１９）のいずれかに記載の安定した局所用軟膏組成物。
（２２）無症候性の鼻腔内感染者の鼻咽頭感染症の根絶に使用するための（１６）から（１９）のいずれかに記載の安定した局所用軟膏組成物。
（２３）（１６）から（１９）のいずれかに記載の組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む、皮膚及び皮膚組織感染症を処置又は予防するための方法。
（２４）（１６）から（１９）のいずれかに記載の組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む、性感染症及び生殖管感染症を処置又は予防するための方法。
（２５）（１６）から（１９）のいずれかに記載の組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む、無症候性の鼻腔内感染者の鼻咽頭感染症を根絶するための方法。