(57)【要約】      （修正有）【課題】ＦＬＴ３キナーゼの活性を低下させるか或は抑制し、ヘアリー細胞白血病でない白血病を治療するための医薬組成物の提供。【解決手段】下記化合物；４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド2014129407.tif 000233又はこれの溶媒和物、水化物、互変異性体又は製薬学的に受け入れられる塩を用いて細胞又は被験体におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を低下させるか或は抑制する方法。そして前記化合物を被験体における細胞増殖性疾患及び／又はＦＬＴ３関連疾患を予防又は治療する目的で使用、更に、癌及び他の細胞増殖性疾患を治療する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2014129407.tif 000226
の化合物、またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を含んで成る、ヘアリー細胞白血病でない白血病を治療するための方法に使用するための医薬組成物。
【請求項２】
式：
【化２】
2014129407.tif 000227
の化合物、またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を含んで成る、白血病を治療するための方法に使用するための医薬組成物であって、該方法が化学療法薬を投与することを更に含んで成る、上記組成物。
【請求項３】
式：
【化３】
2014129407.tif 000228
の化合物、またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を含んで成る、白血病を治療するための方法に使用するための医薬組成物であって、該方法が遺伝子療法を施すことを更に含んで成る、上記組成物。
【請求項４】
式：
【化４】
2014129407.tif 000229
の化合物、またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を含んで成る、白血病を治療するための方法に使用するための医薬組成物であって、該方法が免疫療法を施すことを更に含んで成る、上記組成物。
【請求項５】
式：
【化５】
2014129407.tif 000230
の化合物、またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を含んで成る、白血病を治療するための方法に使用するための医薬組成物であって、該方法が放射線療法を施すことを更に含んで成る、上記組成物。
【請求項６】
式：
【化６】
2014129407.tif 000231
の化合物、またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を含んで成る、白血病を治療するための方法に使用するための医薬組成物であって、該化合物の腔内医学器具からの放出による制御送達によって該化合物が投与される、上記組成物。
【請求項７】
前記腔内医学器具がステントを含んで成る請求項６記載の組成物。
【請求項８】
式：
【化７】
2014129407.tif 000232
の化合物、またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を含んで成る、白血病を治療するための方法に使用するための医薬組成物であって、該方法が標的剤と連結させておいた治療的に有効な量の上記化合物を被験体に投与することを含んで成る、上記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００５年１０月１８日付けで出願した米国仮出願特許番号６０／７２７，６８７（これの開示全体は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、細胞または被験体におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を低下させるか或は抑制する方法、そして前記方法を被験体における細胞増殖性疾患および／またはＦＬＴ３関連疾患の予防または治療で用いることに関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、ＡＴＰから末端ホスフェートを蛋白質のチロシン、セリンおよび／またはトリオニン残基が有するヒドロキシ基に移す移動に触媒作用を及ぼす情報伝達経路の酵素成分である。従って、プロテインキナーゼの機能を阻害する化合物はプロテインキナーゼ活性化の生理学的結果を評価しようとする時の価値有る道具である。哺乳動物における正常または変異プロテインキナーゼの過剰発現または不適切な発現が広範に行われている研究の主題であり、いろいろな病気（糖尿病、血管形成、乾癬、再狭窄、眼疾患、統合失調症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、心疾患および癌を包含）の発症で重要な役割を果たしていることが立証された。また、キナーゼを阻害すると強心性に利益があることも研究された。要約して言えば、プロテインキナーゼの阻害剤はヒトおよび動物の疾患の治療で用いるに特に有用である。
【０００４】
ｆｍｓ様チロシンキナーゼ  ３（ＦＬＴ３）リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）は、複数の造血系の発生に影響を与えるサイトカインの中の１つである。そのような影響はＦＬＴ３ＬとＦＬＴ３受容体［胎児肝臓キナーゼ−２（ｆｌｋ−２）およびＳＴＫ−１とも呼ばれる］が結合することで生じ、受容体であるチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）が造血幹および前駆細胞上に発現する。そのＦＬＴ３遺伝子は、正常な造血中に起こる細胞の増殖、分化およびアポトーシスで重要な役割を果たす膜結合型ＲＴＫをコードする。そのＦＬＴ３遺伝子を主に早期ミエロイドおよびリンパ前駆細胞が発現する（非特許文献１、２を参照）。
【０００５】
ＦＬＴ３のリガンドを骨髄間質細胞および他の細胞が発現し、そしてそれは他の成長因子と相乗作用を起こして幹細胞、前駆細胞、樹状細胞およびナチュラルキラー細胞の増殖を刺激する。
【０００６】
造血障害はそのような系の前癌状態の障害であり、それには例えば骨髄増殖性疾患、例えば血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、血管形成骨髄様化生症、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生症を合併する骨髄硬化症（ＭＭＭ）、慢性突発性骨髄線維症（ＩＭＦ）および真性赤血球増加症（ＰＶ）など、血球減少症および前癌状態の骨髄異形成症候群が含まれる（非特許文献３、４を参照）。
【０００７】
血液学的悪性腫瘍は、体の血液生成および免疫系、骨髄およびリンパ組織の癌である。正常な骨髄ではＦＬＴ３の発現は早期前駆細胞に制限されるが、血液学的悪性腫瘍では、ＦＬＴ３が高濃度で発現するか或はＦＬＴ３が変異を起こすことでＦＬＴ３受容体の誘発および下流の分子経路、恐らくはＲａｓの活性化が調節不能になる。血液学的悪性腫瘍には、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（またホジキンリンパ腫とも呼ばれる）および骨髄腫、例えば急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成を合併するＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ），骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および骨髄肉腫が含まれる（非特許文献５を参照）。骨髄肉腫もまたＦＬＴ３の変異に関連している（非特許文献６を参照）。
【０００８】
急性骨髄性白血病にかかっている患者の約３０％および急性リンパ球性白血病または骨髄異形成症候群にかかっている患者の中の小人数にＦＬＴ３の変異が検出された。ＦＬＴ３が変異を起こした患者は予後が劣る傾向があることに加えて一時的回復期間および無病気生存期間が短い。ＦＬＴ３の活性化突然変異には２種類存在することが知られている。一方は受容体の膜近傍領域の中の４−４０個のアミノ酸の重複（ＩＴＤ変異）（患者の２５−３０％）でありそしてもう一方はキナーゼドメインの中の点変異である（患者の５−７％）。そのような変異は非常に頻繁に受容体の膜近傍ドメインの中のアミノ酸の小直列重複を伴い、その結果としてチロシンキナーゼが活性化する。マウス骨髄細胞の中に変異ＦＬＴ３受容体が発現すると結果として致命的な骨髄増殖性症候群がもたらされ、そして予備試験（非特許文献７）は、変異ＦＬＴ３および他の白血病腫瘍遺伝子と一緒に作用してより攻撃的な表現型が生じることを示唆している。
【０００９】
ＦＬＴ３キナーゼの特異的阻害剤は、造血障害および血液学的悪性腫瘍の治療にとって魅力的な標的を与えるものである。
【００１０】
本技術分野で公知のＦＬＴ３  キナーゼ阻害剤には、ＡＧ１２９５およびＡＧ１２９６；Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ（またＣＥＰ  ７０１としても知られ、以前はＫＴ−５５５５、Ｋｙｏｗａ  ＨａｋｋｏがＣｅｐｈａｌｏｎにライセンスを供与）；ＣＥＰ−５２１４  およびＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；ＣＨＩＲ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．）；ＥＢ−１０およびＩＭＣ−ＥＢ１０（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）；ＧＴＰ  １４５６４（Ｍｅｒｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ）．Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ（またＰＫＣ  ４１２  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧとしても知られる）；ＭＬＮ  ６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ＵＳＡ）；ＭＬＮ−５１８（以前はＣＴ５３５１８，ＣＯＲ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．にライセンスを供与）；ＭＬＮ−６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）；ＳＵ−１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ）；ＳＵ−１１６５７（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ）；ＳＵ−５４１６およびＳＵ  ５６１４；ＴＨＲＸ−１６５７２４（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．）；ＡＭＩ−１０７０６（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．）；ＶＸ−５２８およびＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ（スイス）にライセンスを供与，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  ＵＳＡ）；およびＸＬ  ９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ  ＵＳＡ）が含まれる。下記のＰＣＴ国際出願および米国特許出願に追加的キナーゼモジュレーター（ＦＬＴ３のモジュレーターを包含）が開示されている：特許文献１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６および１７。
【００１１】
また、非特許文献８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７も参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ  ２００２０３２８６１
【特許文献２】ＷＯ  ２００２０９２５９９
【特許文献３】ＷＯ  ２００３０３５００９
【特許文献４】ＷＯ  ２００３０２４９３１
【特許文献５】ＷＯ  ２００３０３７３４７
【特許文献６】ＷＯ  ２００３０５７６９０
【特許文献７】ＷＯ  ２００３０９９７７１
【特許文献８】ＷＯ  ２００４００５２８１
【特許文献９】ＷＯ  ２００４０１６５９７
【特許文献１０】ＷＯ  ２００４０１８４１９
【特許文献１１】ＷＯ  ２００４０３９７８２
【特許文献１２８】ＷＯ  ２００４０４３３８９
【特許文献１３】ＷＯ  ２００４０４６１２０
【特許文献１４】ＷＯ  ２００４０５８７４９
【特許文献１５】ＷＯ  ２００４０５８７４９
【特許文献１６】ＷＯ  ２００３０２４９６９
【特許文献１７】米国特許出願番号２００４００４９０３２
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】ＭｃＫｅｎｎａ，Ｈｉｌａｒｙ  Ｊ．他、Ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｆｌｔ３  ｌｉｇａｎｄ  ｈａｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ，ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ．２０００年６月；９５：３４８９−３４９７
【非特許文献２】Ｄｒｅｘｌｅｒ，Ｈ．Ｇ．およびＨ．Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ（２００４）．“ＦＬＴ３：ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｌｉｇａｎｄ．”Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ２２（２）：７１−３．
【非特許文献３】Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ，Ｄ．Ｌ．およびＪ．Ｐ．Ｒａｄｉｃｈ（２００３）．“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＦＬＴ３  ｉｎ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ３（９）：６５０−６５
【非特許文献４】Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．およびＪ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ（２００２）．“Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１（２１）：３３１４−３３
【非特許文献５】Ｋｏｔｔａｒｉｄｉｓ，Ｐ．Ｄ．，Ｒ．Ｅ．Ｇａｌｅ他、（２００３）．“Ｆｌｔ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ．”Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  １２２（４）：５２３−３８
【非特許文献６】Ａｎｓａｒｉ−Ｌａｒｉ，Ａｌｉ他．ＦＬＴ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｓａｒｃｏｍａ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．２００４年９月．１２６（６）：７８５−９１．
【非特許文献７】Ｂｌｏｏｄ．２００２；１００：１５３２−４２
【非特許文献８】Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．，Ｋ．Ｆ．Ｔｓｅ他．２００１  “Ａ  ＦＬＴ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｔｏ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｂｌａｓｔｓ  ｈａｒｂｏｒｉｎｇ  ＦＬＴ３  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．”Ｂｌｏｏｄ  ９８（３）：８８５−７
【非特許文献９】Ｔｓｅ  ＫＦ他．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＬＴ３−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００１年７月；１５（７）：１００１−１０
【非特許文献１０】Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄｏｕｇｌａｓ他．Ｓｉｎｇｌｅ−ａｇｅｎｔ  ＣＥＰ−７０１，ａ  ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｈｏｗｓ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｂｌｏｏｄ，２００４年５月；１０３：３６６９−３６７６
【非特許文献１１】Ｇｒｉｓｗｏｌｄ，Ｉａｎ  Ｊ他．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＭＬＮ５１８，Ａ  Ｄｕａｌ  ＦＬＴ３  ａｎｄ  ＫＩＴ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ．Ｂｌｏｏｄ，Ｊｕｌ  ２００４；［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］
【非特許文献１２０】Ｙｅｅ，Ｋｅｖｉｎ  Ｗ．Ｈ．他．ＳＵ５４１６  ａｎｄ  ＳＵ５６１４  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ａｎｄ  ｍｕｔａｎｔ  ＦＬＴ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ．Ｂｌｏｏｄ，２００２年９月；１００：２９４１−２９４
【非特許文献１３】Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ，Ａｎｎｅ−Ｍａｒｉｅ他．ＳＵ１１２４８  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｂｌｏｏｄ，２００３年５月；１０１：３５９７−３６０５
【非特許文献１４】Ｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ｍ．他．ＰＫＣ  ４１２  ＦＬＴ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ＡＭＬ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．２００４；８３  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ８９−９０
【非特許文献１５】Ｍｕｒａｔａ，Ｋ．他．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＧＴＰ−１４５６４，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  Ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３（ＦＬＴ３）．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００３年８月２９日；２７８（３５）：３２８９２−８
【非特許文献１６】Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋ  他．Ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００３）１２（１２）１９５１−１９６２
【非特許文献１７】Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋ他．Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＦＬＴ３  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２００４，１０，１１８３−１１９３．
【発明の概要】
【００１４】
発明の要約
本発明は、細胞または被験体におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を低下させるか或は抑制する方法、そして前記方法を被験体における細胞増殖性疾患および／またはＦＬＴ３関連疾患の予防または治療で用いることに関する。
【００１５】
以下に行う本発明の詳細な説明および請求項から本発明の特徴および利点が明らかになるであろう。
【００１６】
発明の詳細な説明
本明細書では用語“含んで成る”，“包含する”および“含有する”を広い非限定意味で用いる。
【００１７】
省略形
下記の省略形を本明細書で用いる場合、それらに下記の意味を持たせることを意図する（必要に応じて、追加的省略形を本明細書全体に渡って示す）：
ＡＴＰ                  アデノシン三燐酸
ＢｏｃまたはＢＯＣ      ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキサイド
ＤＩＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ                １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミドの塩酸塩
ＥＤＴＡ                エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＦＢＳ                  ウシ胎仔血清
ＦＰ                    蛍光偏光
ＧＭ−ＣＳＦ            顆粒球およびマクロファージコロニー刺激因子
ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾールの水化物
ＨＰsＣＤ               ヒドロキシプロピルs−シクロデキストリン
ＨＲＰ                  西洋ワサビペルオキシダーゼ
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）    液クロ／マススペクトル（エレクトロスプレーイオン化）
ＭｅＯＨ                メチルアルコール
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
ＰＢＳ                  燐酸塩緩衝食塩水
ＲＰＭＩ                Ｒｏｓｅｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉ
ｔｕｔｅ
ＲＴ                    室温
ＲＴＫ                  受容体チロシンキナーゼ
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ        ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
【００１８】
定義
用語“アルキル”は、特に明記しない限り、炭素原子数が１２以下、好適には炭素原子数が６以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指し、これには、これらに限定するものでないが、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ヘキシル，イソヘキシル，ヘプチル，オクチル，２，２，４−トリメチルペンチル，ノニル，デシル，ウンデシルおよびドデシルが含まれる。
【００１９】
用語“ヒドロキシアルキル”は、１個の水素原子がＯＨ基に置き換わっている炭素原子が６以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指す。
【００２０】
用語“ヒドロキシアルキルアミノ”は、炭素鎖の１個の水素原子がアミノ基に置き換わっていて窒素が分子の残りとの結合点であるヒドロキシアルキル基を指す。
【００２１】
用語“シクロアルキル”は、炭素原子数が３から８の飽和もしくは部分不飽和環を指す。この環に場合によりアルキル置換基が４個以下の数で存在していてもよい。例にはシクロプロピル，１，１−ジメチルシクロブチル，１，２，３−トリメチルシクロペンチル，シクロヘキシル，シクロペンテニル，シクロヘキセニルおよび４，４−ジメチルシクロヘキセニルが含まれる。
【００２２】
用語“ジヒドロスルホノピラニル”は、下記の基：
【００２３】
【化１】
2014129407.tif 000002
【００２４】
を指す。
【００２５】
用語“ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個のヒドロキシル基がアルキル鎖に沿って存在するいずれかの炭素原子と結合している基を指す。
【００２６】
用語“アミノアルキル”は、少なくとも１個の第一級もしくは第二級アミノ基がアルキル鎖に沿って存在するいずれかの炭素原子と結合していてアルキル基が分子の残りとの結合点である基を指す。
【００２７】
用語“アルキルアミノ”は、アルキル置換基を１個有していてアミノ基が分子の残りとの結合点であるアミノを指す。
【００２８】
用語“ジアルキルアミノ”は、アルキル置換基を２個有していてアミノ基が分子の残りとの結合点であるアミノを指す。
【００２９】
用語“複素芳香”または“ヘテロアリール”は、いずれかの環がＮ，ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個含有していてもよくて窒素および硫黄原子が許容されるいずれかの酸化状態で存在していてもよい５から７員の単環式または８から１０員の二環式芳香環系を指す。例にはベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾチエニル，ベンゾオキサゾリル，フリル，イミダゾリル，イソチアゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリジル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，チアゾリルおよびチエニルが含まれる。
【００３０】
用語“ヘテロ原子”は、窒素原子，酸素原子または硫黄原子を指し、ここで、窒素および硫黄原子は許容されるいずれかの酸化状態で存在していてもよい。
【００３１】
用語“アルコキシ”は、特に明記しない限り、酸素原子と結合している炭素原子数が１２以下の直鎖もしくは分枝鎖を指す。例にはメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシおよびブトキシが含まれる。
【００３２】
用語“アリール”は、環中に炭素を６から１２個含有する単環式もしくは二環式芳香環系を指す。場合によりアルキル置換基が環上に存在していてもよい。例にはベンゼン，ビフェニルおよびナフタレンが含まれる。
【００３３】
用語“アラルキル”は、アリール置換基を含有するＣ１−６  アルキル基を指す。例にはベンジル，フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルが含まれる。
【００３４】
用語“スルホニル”は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ［ここで、Ｒａは、水素，アルキル，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである］を指す。“スルホニル化剤”は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ基を分子に付加させる。
【００３５】
式Ｉ
本発明は式Ｉ：
【００３６】
【化２】
2014129407.tif 000003
【００３７】
｛式中、
Ａは、フェニルまたはピリジル［これらはいずれもクロロ，フルオロ，メチル，−Ｎ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｓ（アルキル），−Ｏ（アルキル）または４−アミノフェニルの中の１つで置換されていてもよい］であり；
Ｗは、ピロリル（１Ｈ−ピロール−２−イルを包含），イミダゾリル（１Ｈ−イミダゾール−２−イルを包含），イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニル（フラン−２−イルを包含）［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニルは、他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２は、シクロアルキル（シクロヘキセニル，シクロペンテニルを包含），チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキル（４，４−ジメチルシクロヘキセニル，４−メチルシクロヘキセニル，２−メチルチオフェニル，３−メチルチオフェニルを包含）の各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結していることを条件とする］であり；
Ｘは、
【００３８】
【化３】
2014129407.tif 000004
【００３９】
であり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ５は、水素または−ＣＨ３［ここで、前記−ＣＨ３は相対的にｓｙｎまたはａｎｔｉ配向していてもよい］であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラル
キル，ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｅは、Ｎ，Ｓ，Ｏ，ＳＯまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａは、存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂは、存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；
Ｒ３は、水素，フェニル，ヒドロキシアルキルアミノ（２−ヒドロキシエチルアミノを包含），（ヒドロキシアルキル）２アミノ，ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノを包含），アルキルアミノ（メチルアミノを包含），アミノアルキル（２−アミノイソプロピルを包含），ジヒドロキシアルキル（１，３−ジヒドロキシイソプロピル，１，２−ジヒドロキシエチルを包含），アルコキシ（メトキシを包含），ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含），ヒドロキシアルキル（１−ヒドロキシエト−２−イルを包含），−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４（−ＳＯ２ＣＨ３を包含），−ＮＨ２または５もしくは６員環［これはヘテロ原子Ｎを少なくとも１個含有しかつ場合によりＳ，ＳＯ２，ＮおよびＯから選択される追加的ヘテロ部分を含有していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は飽和，部分不飽和または芳香（ピペリジニル，モルホリニル，イミダゾリルおよびピリジルを包含）であってもよく、ここで、この５もしくは６員環の中の芳香窒素はＮ−オキサイド（ピリジル  Ｎ−オキサイドを包含）として存在していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は場合によりメチル，ハロゲン，アルキルアミノまたはアルコキシで置換（１  メチルイミダゾリルを包含）されていてもよい］であり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とし；そして
Ｒ４は、水素，−ＯＨ，アルコキシ，カルボキシ，カルボキサミドまたはカルバモイルである｝
で表される化合物（本明細書では“本発明の化合物”と呼ぶ）またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩の使用方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
態様
本発明の態様は、
ａ）Ａがフェニルまたはピリジル［これらはいずれもクロロ，フルオロ，メチル，−Ｎ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｓ（アルキル），−Ｏ（アルキル）または４−アミノフェニルの中の１つで置換されていてもよい］である；
ｂ）Ａがフェニルである；
ｃ）Ｗがピロリル（１Ｈ−ピロール−２−イルを包含），イミダゾリル，（１Ｈ−イミダゾール−２−イルを包含），イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニル（フラン−２−イルを包含）［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく，ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニルは他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］である；
ｄ）Ｗがフラン−２−イル，１Ｈ−ピロール−２−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−２−イル［これらはいずれも４もしくは５炭素が−ＣＮで置換されていてもよい］である；
ｅ）Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルまたは５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルである；
ｆ）Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルである；
ｇ）Ｒ２がシクロアルキル（シクロヘキセニル，シクロペンテニルを包含），チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキル（４，４−ジメチルシクロヘキセニル，４−メチルシクロヘキセニル，２−メチルチオフェニル，３−メチルチオフェニルを包含）の各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結していることを条件とする］である；
ｈ）Ｒ２がシクロアルキル（シクロヘキセニル，シクロペンテニルを包含）［これは１または２個のＣ（１−３）アルキル（４，４−ジメチルシクロヘキセニル，４−メチルシクロヘキセニルを包含）で置換されていてもよい］である；
ｉ）Ｒ２がシクロヘキセニル［これは１または２個のＣ（１−３）アルキルで置換されていてもよい］である：
ｊ）Ｒ２がシクロヘキセニル，４，４−ジメチルシクロヘキセニルまたは４−メチルシクロヘキセニルである；
ｋ）Ｒ２がシクロヘキセニルである；
ｌ）Ｘが
【００４１】
【化４】
2014129407.tif 000005
【００４２】
である；
ｍ）Ｘが
【００４３】
【化５】
2014129407.tif 000006
【００４４】
である；
ｎ）Ｘが
【００４５】
【化６】
2014129407.tif 000007
【００４６】
である；
ｏ）ＺがＣＨまたはＮである；
ｐ）ＺがＣＨである；
ｑ）Ｄ１およびＤ２が各々水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成している；
ｒ）Ｄ１およびＤ２が各々水素である；
ｓ）Ｄ３およびＤ４が各々水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成している；
ｔ）Ｄ３およびＤ４が各々水素である；
ｕ）Ｄ５が水素または−ＣＨ３［ここで、前記−ＣＨ３は相対的にｓｙｎまたはａｎｔｉ配向していてもよい］である；
ｖ）ＲａおよびＲｂが独立して水素，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；
ｗ）ＥがＮ，Ｓ，Ｏ，ＳＯまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とする；
ｘ）ＥがＮであるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とする；
ｙ）Ｑａが存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）である；
ｚ）Ｑａが存在しないか，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）である；
ａａ）Ｑａが存在しないか或はＣ（Ｏ）である；
ｂｂ）ＱａがＣ（Ｏ）である；
ｃｃ）Ｑｂが存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とする；
ｄｄ）Ｑｂが存在しないか，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とする；
ｅｅ）Ｑｂが存在しないか或はＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とする；
ｆｆ）Ｒ３が水素，フェニル，ヒドロキシアルキルアミノ（２−ヒドロキシエチルアミノを包含），（ヒドロキシアルキル）２アミノ，ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノを包含），アルキルアミノ（メチルアミノを包含），アミノアルキル（２−アミノイソプロピルを包含），ジヒドロキシアルキル（１，３−ジヒドロキシイソプロピル，１，２−ジヒドロキシエチルを包含），アルコキシ（メトキシを包含），ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含），ヒドロキシアルキル（１−ヒドロキシエト−２−イルを包含），−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４（−ＳＯ２ＣＨ３を包含），−ＮＨ２または５もしくは６員環［これはヘテロ原子Ｎを少なくとも１個含有しかつ場合によりＳ，ＳＯ２，ＮおよびＯから選択される追加的ヘテロ部分を含有していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は飽和，部分不飽和または芳香（ピペリジニル，モルホリニル，イミダゾリルおよびピリジルを包含）であってもよく、ここで、この５もしくは６員環の中の芳香窒素はＮ−オキサイド（ピリジル  Ｎ−オキサイドを包含）として存在していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は場合によりメチル，ハロゲン，アルキルアミノまたはアルコキシで置換（１  メチルイミダゾリルを包含）されていてもよい］であり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とする；
ｇｇ）Ｒ３が水素，フェニル，２−ヒドロキシエチルアミノ，１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノ，メチルアミノ，２−アミノイソプロピル，１，３−ジヒドロキシイソプロピル，１，２−ジヒドロキシエチル，メトキシ，ジメチルアミノ，１−ヒドロキ
シエト−２−イル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−，−ＳＯ２ＣＨ３），−ＮＨ２，ピペリジニル，モルホリニル，イミダゾリル，ピリジル，ピリジルＮ−オキサイド）または１  メチルイミダゾリルである；
ｈｈ）Ｒ３がアルキルアミノ（メチルアミノを包含），ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含）または−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４（−ＳＯ２ＣＨ３を包含）である；
ｉｉ）Ｒ３がメチルアミノ，ジメチルアミノまたは−−ＳＯ２ＣＨ３である；
ｊｊ）Ｒ３がジメチルアミノである；
ｋｋ）Ｒ４が水素，−ＯＨ，アルコキシ，カルボキシ，カルボキサミドまたはカルバモイルである；そして
ｌｌ）Ｒ４が水素である；
そして本明細書の上に示したａ）からｌｌ）を含めたあらゆる組み合わせである、
式Ｉで表される化合物を包含する。
【００４７】
式Ｉで表される好適な化合物は、Ｗが１個の−ＣＮで置換されている化合物である。
【００４８】
式Ｉで表される更に他の好適な化合物は、
Ａがクロロ，フルオロまたはメチルの中の１つで置換されていてもよいフェニルであり；Ｗがピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニルは他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２がシクロアルキル，チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結していることを条件とする］であり；
Ｘが
【００４９】
【化７】
2014129407.tif 000008
【００５０】
でありそして式ＩＩ；
【００５１】
【化８】
2014129407.tif 000009
【００５２】
に示すようにフェニルＡ環と窒素置換基に対してパラ位に結合しており；
ＺがＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２が各々水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４が水素であり；
ＥがＮまたはＳＯ２であるが；但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつ
Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａが存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂが存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；そして
Ｒ３が水素，ピペリジニル，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，イミダゾリル，１−メチルイミダゾリル，ピリジル，ピリジル  Ｎ−オキサイド，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨ２，モルホリニルであり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とする；
化合物である。
【００５３】
式Ｉで表されるより好適な化合物は、
Ａがフェニルであり；
Ｗがピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリルまたは１，２，４トリアゾリル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリルまたは１，２，４トリアゾリルは他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２がシクロアルキル，フラニルまたはテトラヒドロピリジル［これらはいずれも独立してクロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルから成る群から選択される置換基の各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結しているべきであることを条件とする］であり；
Ｘが
【００５４】
【化９】
2014129407.tif 000010
【００５５】
でありそして式ＩＩ；
【００５６】
【化１０】
2014129407.tif 000011
【００５７】
に示すようにフェニルＡ環と窒素置換基に対してパラ位に結合しており；
ＺがＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２が各々水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４が水素であり；
ＥがＮまたはＳＯ２であるが；但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に
満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａが存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂが存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；そして
Ｒ３が水素，ピペリジニル，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，イミダゾリル，１−メチルイミダゾリル，ピリジル，ピリジル  Ｎ−オキサイド，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨ２，モルホリニルであり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とする；
化合物である。
【００５８】
式Ｉで表される更により好適な化合物は、
Ａがフェニルであり；
Ｗがピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリルまたは１，２，４トリアゾリル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリルまたは１，２，４トリアゾリルは他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２がシクロアルキル，フラニルまたはテトラヒドロピリジル［これらはいずれも独立してクロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルから成る群から選択される置換基の各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結しているべきであることを条件とする］であり；
Ｘが
【００５９】
【化１１】
2014129407.tif 000012
【００６０】
でありそして式ＩＩ；
【００６１】
【化１２】
2014129407.tif 000013
【００６２】
に示すようにフェニルＡ環と窒素置換基に対してパラ位に結合しており；
ＺがＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２が各々水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４が水素であり；
ＥがＮであるが；但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａが存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂが存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；
Ｒ３が水素，ピペリジニル，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，イミダゾリル，１−メチルイミダゾリル，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨ２またはモルホリニルである；
化合物である。
【００６３】
式Ｉで表される特に好適な化合物は、
Ａがフェニルであり；
Ｗがピロリルまたはイミダゾリル［前記ピロリルまたはイミダゾリルは他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２がシクロアルキル，フラニルまたはテトラヒドロピリジル［これらはいずれも独立してクロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルから成る群から選択される置換基の各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結しているべきであることを条件とする］であり；
Ｘが
【００６４】
【化１３】
2014129407.tif 000014
【００６５】
でありそして式ＩＩ；
【００６６】
【化１４】
2014129407.tif 000015
【００６７】
に示すようにフェニルＡ環と窒素置換基に対してパラ位に結合しており；
ＺがＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２が各々水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４が水素であり；
ＥがＮであるが；但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
ＱａがＣＯであり；
Ｑｂが存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件と
し、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；そして
Ｒ３が水素，ピペリジニル，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，イミダゾリル，１−メチルイミダゾリル，ピリジル，ピリジル  Ｎ−オキサイド，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨ２またはモルホリニルである；
化合物である。
【００６８】
式Ｉで表される化合物の例には下記が含まれる：
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−アミドおよび
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−アミド，
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩。
【００６９】
式Ｉで表される化合物の追加的例には下記が含まれる：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド，
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド，
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド，
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミドおよび
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド，
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩。
【００７０】
式Ｉで表される化合物のさらなる例は下記である：
（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−カルバモイルメチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロペント−１−エニル−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロペント−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−フェニル］−アミドおよび
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド，
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩。
【００７１】
式Ｉで表される化合物の他の例は下記である：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドおよび
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド，
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩。
【００７２】
式Ｉで表される化合物の別の例は下記である：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド，
およびこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩。
【００７３】
式Ｉで表される化合物の別の例は下記である：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
およびこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩。
【００７４】
式Ｉで表される化合物の別の例は下記である：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
およびこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩。
【００７５】
式Ｉで表される化合物の更に他の例は下記である：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩，
４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのビストリフルオロ酢酸塩，
５−クロロ−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩，５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのビストリフルオロ酢酸塩，
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのビス
トリフルオロ酢酸塩，
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩，
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩および
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−シクロヘキソ−１−エニル−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド，
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩。
【００７６】
式Ｉで表される化合物の追加的例は下記である：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［１’−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩および
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩，
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩。
【００７７】
本明細書で用いる如き用語“本発明の化合物”は、また、それらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩も包含する。
【００７８】
製薬学的に受け入れられる塩
記述したように、本発明の化合物はまた製薬学的に受け入れられる塩の形態でも存在し得る。
【００７９】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の“製薬学的に受け入れられる塩”を指す。ＦＤＡが認可している製薬学的に受け入れられる塩形態（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７年１月，６６（１），１頁を参照）には、製薬学的に受け入れられる酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩が含まれる。
【００８０】
製薬学的に受け入れられる酸性／アニオン性塩には、これらに限定するものでないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート
（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩およびトリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）が含まれる。有機もしくは無機酸には、また、これらに限定するものでないが、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、しゅう酸、２−ナフタレンスルホン酸、２−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸も含まれる。
【００８１】
製薬学的に受け入れられる塩基性／カチオン性塩には、これらに限定するものでないが、アルミニウム，２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（またトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，トロメタンまたは“ＴＲＩＳ”としても知られる），アンモニア，ベンザチン，ｔ−ブチルアミン，カルシウム，グルコン酸カルシウム，水酸化カルシウム，クロロプロカイン，コリン，重炭酸コリン，塩化コリン，シクロヘキシルアミン，ジエタノールアミン，エチレンジアミン，リチウム，ＬｉＯＭｅ，Ｌ−リシン，マグネシウム，メグルミン，ＮＨ３，ＮＨ４ＯＨ，Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン，ピペリジン，カリウム，カリウム−ｔ−ブトキサド，水酸化カリウム（水溶液），プロカイン，キニン，ナトリウム，炭酸ナトリウム，ナトリウム−２−エチルヘキサノエート（ＳＥＨ），水酸化ナトリウムまたは亜鉛が含まれる。
【００８２】
プロドラッグ
本発明は、また、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で活性化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、本発明の化合物または所定化合物として具体的には開示しなかったが本発明の範囲内に明らかに含まれるであろうそれらのプロドラッグを用いて本明細書に記述する症候群、疾患または病気を治療、改善または予防する手段を包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編集の「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、１９８５などに記述されている。
【００８３】
立体化学異性体
本分野の技術者は、本発明のある種の化合物はこれの構造の中に不斉炭素原子を１個以上持つことを認識するであろう。本発明はこれの範囲内に本発明の化合物の単一の鏡像異性体形態物、ラセミ混合物および鏡像異性体過剰度が存在する鏡像異性体混合物を包含することを意図する。
【００８４】
本明細書で用いる如き用語“単一の鏡像異性体”は、本発明の化合物およびこれらのＮ−オキサイド，付加塩，第四級アミンおよび生理学的機能誘導体が持ち得る可能なホモキラル形態物の全部を定義するものである。
【００８５】
従来技術で公知の原理を適用することで立体化学的に高純度の異性体形態物を得ることができる。ジアステレオ異性体の分離は物理的分離方法、例えば分別結晶化およびクロマトグラフィー技術などを用いて実施可能であり、そして鏡像異性体の互いの分離は光活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオマー塩の選択的結晶化またはキラルクロマトグラフィーで実施可能である。また、適切な立体化学的に高純度の出発材料を用いてか或は立体選択的反応を用いて高純度の立体異性体を合成的に調製することも可能である。
【００８６】
用語“異性体”は、組成および分子量が同じであるが物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。そのような物質が有する原子の数および種類は同じであるが構造が異なる。その構造的差は構成（幾何異性体）または偏光面回転能力（鏡像異性体）であり得る。
【００８７】
用語“立体異性体”は、構成は同じであるが原子の配置が空間的に異なる異性体を指す。鏡像異性体およびジアステレオマーが立体異性体の例である。
【００８８】
用語“キラル”は、分子をこれの鏡像に重ね合わせることができない構造的特徴を指す。
【００８９】
用語“鏡像異性体”は、互いの鏡像でありかつ重ね合わせることができない分子種の対の中の一方を指す。
【００９０】
用語“ジアステレオマー”は、鏡像ではない立体異性体を指す。
【００９１】
記号“Ｒ”および“Ｓ”は、キラル炭素原子１個または２個以上の回りの置換基の配置を表す。
【００９２】
用語“ラセミ体”または“ラセミ混合物”は、等モル量の２種類の鏡像異性体種で構成されている組成物を指すが、この組成物は光活性を示さない。
【００９３】
用語“ホモキラル”は、鏡像異性体的に高純度の状態を指す。
【００９４】
用語“光活性”は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転する度合を指す。
【００９５】
本発明の化合物を調製する時に用いるいろいろな置換立体異性体、幾何異性体およびこれらの混合物は、商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な出発材料から合成で調製可能であるか、或は異性体混合物として調製した後に本分野の通常の技術者に良く知られている技術を用いて分割した異性体として得ることも可能であると理解されるべきである。
【００９６】
異性体記述子“Ｒ”および“Ｓ”を本明細書で記述するように中心分子を基準にした原子の配置１種または２種以上を示す目的で用い、文献（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ），Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）の中で定義されている如く用いることを意図する。
【００９７】
本発明の化合物は個々の異性体として異性体特異的合成を用いるか或は異性体混合物から分割することで調製可能である。通常の分割技術は、光活性塩を用いて異性体対の中の各異性体の遊離塩基を生じさせ（その後に分別結晶化そして遊離塩基の再生を実施）るか、或は異性体対の中の異性体の各々のエステルまたはアミドを生じさせ（その後にクロマトグラフィーによる分離そしてキラル補助剤の除去を実施）るか、或は調製用ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）またはキラル  ＨＰＬＣ  カラムを用いて出発材料または最終的生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを包含する。
【００９８】
多形体および溶媒和物
その上、本発明の化合物は１種以上の多形もしくは非晶形態も取り得、このように、そ
れらを本発明の範囲に包含させることを意図する。加うるに、本化合物は溶媒和物、例えば水との溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒との溶媒和物も形成する可能性がある。本明細書で用いる如き用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。そのような物理的結合は、いろいろな度合のイオン的および共有結合（水素結合を包含）を伴う。ある場合には、そのような溶媒和物を単離することができ、例えば１個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれている場合などに単離可能である。用語“溶媒和物”に溶液相および単離可能溶媒和物の両方を包含させることを意図する。適切な溶媒和物の非限定例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。
【００９９】
本発明はこれの範囲内に本発明の化合物の溶媒和物を包含することを意図する。従って、本発明の治療方法における用語“投与”は、本発明の化合物または具体的には開示しなかったが本発明の範囲内に明らかに含まれるであろうそれらの溶媒和物を用いて本明細書に記述する症候群、疾患または病気を治療、改善または予防する手段を包含する。
【０１００】
Ｎ−オキサイド
本発明の化合物から相当するＮ−オキサイド形態への変換は、本技術分野で公知の手順に従い、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることで実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【０１０１】
互変異性形態
本発明の化合物はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を本出願に明らかには示さないが、それらを本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１０２】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【０１０３】
製造方法
【０１０４】
【化１５】
2014129407.tif 000016
【０１０５】
スキーム１に、式Ｉで表される化合物の一般的製造方法を例示する。式１−１で表されるアミノ化合物にオルソ−ハロゲン化，好適には臭素化を受けさせた後にホウ素酸またはホウ素酸エステル（鈴木反応，ここで、Ｒ２ＭはＲ２Ｂ（ＯＨ）２またはホウ素酸エステルである）または錫反応体（Ｓｔｉｌｌｅ反応，ここで、Ｒ２ＭはＲ２Ｓｎ（アルキル）３である）（論評に関してはＮ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５：２４５７（１９９５），Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２５：５０８０２４（１９８６）およびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｆ．Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｓｔａｎｇ編集，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８８）を参照）を用いた金属触媒使用カップリング反応で式１−２で表される化合物を得ることができる。式１−１で表される化合物は商業的に入手可能であるか或はこの上に記述した前記パラジウム媒介クロスカップリング反応を用いて出発材料１−０から式１−１で表される化合物を生じさせることができる。
【０１０６】
１−１の臭素化に好適な条件は、Ｎ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはアセトニトリルなどに入れて用いる条件である。金属触媒使用カップリング，好適には鈴木反応は、標準的な方法に従い、好適にはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）など，塩基水溶液、例えばＮａ２ＣＯ３水溶液などおよび適切な溶媒、例えばトルエン，エタノール，ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＤＭＦなどの存在下で実施可能である。
【０１０７】
式Ｉで表される化合物の調製は、式１−２で表される化合物をカルボン酸  ＷＣＯＯＨと標準的なアミド形成手順（論評に関しては下記を参照：Ｍ．ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＮＹ（１９８４））に従って反応させるか或は酸クロライド  ＷＣＯＣｌまたは活性エステル  ＷＣＯ２Ｒｑ（ここで、Ｒｑは脱離基、例えばペンタフルオロフェニルまたはＮ−スクシニミドなどである）と反応させることで実施可能である。ＷＣＯＯＨとのカップリングに好適な反応条件は下記である：Ｗがフランの時には、塩化オクザリルをＤＣＭに入れてＤＭＦを触媒として用いることで酸クロライドＷＣＯＣｌを生じさせた後、カップリングをトリアルキルアミン、例えばＤＩＥＡなどの存在下で起こさせ；Ｗがピロールの時には、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの塩酸塩（ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチルの塩酸塩（ＨＯＢｔ）を用い；そしてＷがイミダゾール
の時の好適な条件は、ヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）をＤＣＭに入れて用いる条件である。
【０１０８】
式Ｉ中の環Ａ上に存在させる任意の置換基を出発材料１−１または１−３に存在させてもよくそしてそのような場合にはそれがスキーム１に概略を示す合成全体に渡って担持されたままであるようにすると理解する。別法として、式Ｉで表される化合物に持たせるいろいろな置換基を以下に記述するいろいろな方法で導入することで、式Ｉに示した任意の置換基を与えてもよい。式１−０または１−３中の環Ａに存在させる脱離基“Ｌ１”に置換を受けさせる時期はスキーム１を実施する前または実施している間の如何なる段階であってもよい。そのような脱離基（好適にはフルオロまたはクロロ）が求核攻撃を受けるようにそれに式１−３のニトロ基による活性化を受けさせると、それはアンモニアおよびアジドアニオンによる直接的な求核芳香置換またはアミン、アルコール、チオールおよび他の求核剤による直接的な求核芳香置換を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮＥｔ３などの存在下で受け得る。脱離基が金属触媒使用カップリングに適する（好適にはブロモまたはトリフルオロメタン−スルホニルオキシ）場合、いろいろなクロスカップリング反応（例えばＲ２の導入に関してこの上で考察した如き鈴木またはＳｔｉｌｌｅ反応など）を実施してもよい。使用可能な他の金属触媒使用カップリング反応には、芳香および複素芳香アミノ化およびアミド化（論評に関しては下記を参照：Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ他，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．，２１９：１３１−２０９（２００１）およびＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ、“Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ（２００２）。Ｌ１がニトロで活性化されているブロモ，ヨードまたはクロロの場合、２，４，６−トリメチル−シクロトリボロキサンを用いた追加的金属触媒使用クロスカップリング反応を用いて任意のメチル置換を生じさせてもよい（Ｍ．Ｇｒａｙ他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１：６２３７−４０（２０００）を参照）。
【０１０９】
ある場合には、初期の置換基にさらなる誘導体化を以下に記述するようにして受けさせることで式Ｉの最終的置換を与えることも可能である。
【０１１０】
窒素含有複素環式置換基を環Ａ上に導入する代替方法は、環Ａ上のアミノ基から複素環を生じさせる方法である。そのアミノ基を出発材料に保護もしくは非保護形態で元々存在させてもよいか或はニトロ基（これもまた出発材料に元々存在させてもよいか或はニトロ化反応で結合させてもよい）に還元を受けさせることでアミノ基を生じさせることも可能である。加うるに、アジド基（出発材料に存在させてもよいか或は活性ハライドにアジドアニオンによる求核芳香置換を上述したようにして受けさせる結果として生じさせてもよい）に還元を受けさせることでアミノ基を生じさせることも可能である。また、活性ハライド（例えばニトロハロ化合物における）にアンモニアまたは保護アンモニア相当物、例えばカルバミン酸ｔ−ブチルなどのアニオンによる求核芳香置換を受けさせることでアミノ基を生じさせることも可能である。アミンを保護形態で導入した場合、それに脱保護を標準的文献方法に従って受けさせてもよい。（アミン保護基および脱保護方法の例に関しては下記を参照：Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９１））。環形成反応は、アニリンのアミノ基に場合により置換されていてもよい適切な二求電子剤、好適にはジハライドまたはジカルボニル化合物などを用いた処理を受けさせる結果としてアミノ基上に２個の置換基を生じさせることで場合により置換されていてもよい複素環を生じさせることを伴う。ジハライドの場合、適切ないろいろな塩基の中のいずれか、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンなどを酸捕捉剤として添加してもよい。このように、ビス（２−ハロエチル）アミン、例え
ばビス（２−クロロエチル）アミンまたはビス（２−ブロモエチル）アミンなどを用いた処理でピペラジン環を生じさせることができるであろう（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：６４０−４（１９８６）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：２８３７（２００３）を参照）。そのような反応体が有するアミン窒素上の任意の置換基を用いてピペラジンの末端アミン上に任意の置換基を組み込むことができるであろう。例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アニリンを用いた処理でＮ−フェニルピペラジノ基を与えることができるであろう。ビス（２−ハロエチル）エーテルまたはビス（２−ハロエチル）チオエーテルを用いた処理でそれぞれモルホリンまたはチオモルホリン環を生じさせることができるであろう。
【０１１１】
複素環式置換基を環Ａ上に導入する別の代替直接置換方法は、複素環をアルデヒドから（即ち環Ａ上のホルミル基から）生じさせる方法である。そのホルミル基を保護もしくは非保護形態で出発材料に元々存在させてもよいか或は文献で公知のいろいろなホルミル化反応またはそれらのいずれか［これにはＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応（ホルミル化化学の論評に関しては下記を参照：Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈ他，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．，８７：（１９８７））が含まれる］またはニトロ芳香族のパラホルミル化（Ａ．ＫａｔｒｉｔｓｋｙおよびＬ．Ｘｉｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３７：３４７−５０（１９９６）を参照）を用いてホルミル基を生じさせることも可能である。
【０１１２】
最後に、式Ｉで表される化合物にさらなる誘導体化を受けさせてもよいと理解する。式Ｉで表される化合物に持たせた保護基の除去は標準的合成方法（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９１））に従って実施可能であり、その後、それにさらなる誘導体化を受けさせてもよい。Ｉで表される化合物のさらなる誘導体化の例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：式Ｉで表される化合物が第一級もしくは第二級アミンを含有する場合、そのアミンをアルデヒドまたはケトンと還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，３８４９−３８６２頁，（１９９６）を参照）などの存在下で反応させることで還元アルキル化を起こさせてもよいか；酸クロライドまたはカルボン酸および上述した如きアミド結合形成剤と反応させることでアミドを生じさせてもよいか；スルホニルクロライドと反応させることでスルホンアミドを生じさせてもよいか；イソシアネートと反応させることで尿素を生じさてもよいか；アリール−もしくはヘテロアリール−ハライドと上述した如きパラジウム触媒の存在下で反応（この上に示したＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨａｒｔｗｉｇの文献を参照）させることでアリールおよびヘテロアリールアミンを生じさせてもよい。加うるに、式Ｉで表される化合物がアリールハライドまたはヘテロアリールハライドを含有する場合、そのような化合物にホウ素酸（例えば上述した如き鈴木またはＳｔｉｌｌｅカップリング）またはアミンまたはアルコール（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−またはＨａｒｔｗｉｇ−型カップリング，この上に示したＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨａｒｔｗｉｇの文献を参照）を用いた金属触媒使用反応を受けさせてもよい。式Ｉで表される化合物がシアノ基を含有する場合、前記基に加水分解を酸性または塩基性条件下で受けさせることでアミドまたは酸を生じさせてもよい。塩基性アミンに酸化を受けさせることでＮ−オキサイドを生じさせることができ、そして逆にＮ−オキサイドに還元を受けさせることで塩基性アミンを生じさせることができる。式Ｉで表される化合物がスルフィドを含有する場合、非環式もしくは環式スルフィドにさらなる酸化を受けさせることで相当するスルホキサイドまたはスルホンを生じさせることができる。適切な酸化剤、例えば一当量の（メタ−クロロ過安息香酸）ＭＣＰＢＡなどを用いた酸化またはＮａＩＯ４を用いた処理（例えばＪ．Ｒｅｇａｎ他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：４６７６−８６（２００３）を参照）でスルホキサイドを得ることができ、そして二当量のＭＣＰＢＡを用いるか或は４−メチルモルホリン  Ｎ−オキサイドおよび触媒量の四酸化オスミウムを用いた処理でスルホンを得ることができる（例えばＰＣＴ  出願ＷＯ  ０１／４７９１９を参照）。
【０１１３】
【化１６】
2014129407.tif 000017
【０１１４】
スキーム２ａに、式Ｉで表される化合物を生じさせる経路を例示する。Ｆは−ＮＱａＱｂＲ３−，−Ｏ−，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２を表し、そしてＡＡは−ＮＨ２または−ＮＯ２を表す。Ｄ１およびＤ２は単に例示の目的で示したものであり、本分野の技術者は、またＤ５Ｄ６Ｄ７Ｄ８も存在させてもよいことを理解するであろう。式２−１で表されるケトンを非求核性塩基、例えばＬＤＡなどで処理することで式２−２で表されるビニルトリフレートに変化させた後、結果として生じたエノラートをトリフレート化用反応体、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸または好適にはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどを用いて捕捉してもよい。式２−３で表されるホウ素酸またはホウ素酸エステルの鈴木カップリングで式２−２で表されるビニルトリフレートを生じさせることで、ＺがＣ  である式２−４で表される化合物を得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３（１９９１））。
【０１１５】
式２−４で表される化合物の場合、それにＰｄ／Ｃを用いた処理を受けさせるとオレフィン（およびＡＡがＮＯ２の場合のニトロ）の両方が還元を受けることでＺがＣＨになり、ＡＡがＮＨ２になる。Ｆが−ＳＯ２を表す式２−４で表される化合物の調製は、ＡＡが−ＮＯ２でありそしてＦがスルフィド（Ｆが−Ｓ−）である式２−４で表される化合物にＭＣＰＢＡを用いた酸化を受けさせるか或はスキーム１に記述した他の方法を用いて実施可能である。次に、そのニトロ基に還元をＰｄ／Ｃを用いて受けさせることでニトロとオレフィンの両方に還元を受けさせてもよい。
【０１１６】
次に、スキーム１に記述したようにして、式２−４  で表される化合物（ＡＡがＮＨ２である）を式２−５で表される化合物（これはまたさらなる修飾が必要でない場合には式Ｉで表される化合物にも相当する）に変化させる。
【０１１７】
式２−５で表される化合物にさらなる修飾を受けさせることで式Ｉで表される追加的化合物を生じさせることも可能である。例えばＦが−ＮＱａＱｂＲ３−であり、ＱａＱｂが直接結合でありそしてＲ３がＢＯＣ保護基（ＣＯ２ｔＢｕ）を表す場合、そのＢＯＣ基の
除去を標準的方法に従って、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）をＤＣＭに入れて用いること（ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，上記）などで実施することで第二級アミンを生じさせてもよく、その後、それにさらなる誘導体化を受けさせることで式Ｉで表される化合物を生じさせることができる。さらなる誘導体化には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：アルデヒドまたはケトンとの反応を還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの存在下で起こさせることでＦが−ＮＣＨ２Ｒ３  である式ＩＩで表される化合物を生じさせる（Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，上記）か；酸クロライドまたはカルボン酸およびアミド結合形成用反応体（スキーム１に記述した如き）との反応でＦが−ＮＣＯＲ３である式ＩＩで表される化合物を生じさせるか；スルホニルクロライド（スキーム１に記述した如き）との反応でＦが−ＮＳＯ２Ｒａである式Ｉで表される化合物を生じさせるか；イソシアネート（スキーム１に記述した如き）との反応でＦが−ＮＣＯＮＲａＲｂである式ＩＩで表される化合物を生じさせるか；或はそれにスキーム１に概略を示した如き金属触媒使用置換反応を受けさせることでＦが−ＮＲ３である式Ｉで表される化合物を生じさせる（Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ他，上記；Ｊ．Ｈ．Ｈａｒｔｗｉｇ，上記）。この上に示した例に関して、ＲａおよびＲｂは独立して水素，アルキル，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである。
【０１１８】
【化１７】
2014129407.tif 000018
【０１１９】
スキーム２ｂに、スキーム２ａを修飾して式Ｉで表される部分不飽和化合物を生じさせる合成を例示する。Ｅは−ＮＱａＱｂＲ３−，−Ｏ−（Ｄ１およびＤ２がＨである），−Ｓ−（Ｄ１およびＤ２がＨである），−（Ｄ１およびＤ２がＨである）または−ＳＯ２−（Ｄ１およびＤ２がＨである）を表し、そしてＲＡＡは−ＮＨ２または−ＮＯ２を表す。式２−４で表される化合物の調製はスキーム２に示す通りである。ＲＡＡが−ＮＯ２の場合、そのニトロ基に還元をオレフィンは還元されない方法、例えば鉄および塩化アンモニウムを用いた方法などで受けさせるべきである。式２−４のＲＡＡがアミノ基の場合、そのような段階は必要でなく、式２−４で表される化合物がまた式２−７で表される化合物でもある。Ｅが−ＳＯ２−または−ＳＯ−である式２−７  で表される化合物を製造しようとする場合、ＲＡＡが−ＮＯ２である化合物２−４が有するスルフィドの酸化をこの上に記述した如く実施した後にニトロの還元を実施すべきである。
【０１２０】
【化１８】
2014129407.tif 000019
【０１２１】
スキーム３に、環ＡがピリジルでありそしてＲ５が環Ａ上の任意の置換基または式Ｉで定義した如き複素環式置換基の中の１つである式Ｉで表される化合物を合成するための中間体の調製を例示する。ＫはＮＨ２または最終的に公知文献方法、例えばＮＯ２の還元（スキーム１で考察した如き）またはＣＯＯＨのＣｕｒｔｉｕｓ転位（論評に関しては下記を参照：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，３：３３７（１９４７））などでアミノ基に変化させることができる他の官能基、例えばＮＯ２，ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲなどである。Ｌ３およびＬ４はハロゲンである。（Ｋ＝ＣＯＯＨもまたＫ＝ＣＯＯＲから塩基もしくは酸を触媒として用いた簡単な加水分解で生じさせることができる）。
【０１２２】
一般に、Ｒ２およびＲ５を導入する時の選択性および順は、化合物（３−１）で選択するハロゲンＬ３およびＬ４の相対的反応性、当該複素環の固有の選択性および／または用いる反応条件を利用して達成可能である。Ｒ２およびＲ５を選択的に導入しようとする時にハロゲンＬ３およびＬ４の相対的反応性を利用する例には、Ｌ３がフルオロ基でありそしてＬ４がブロモ基である式３−１で表される化合物においてフルオロ基を求核剤で選択的に追い出した後に残存するブロモ基に金属触媒使用置換化学による置換を受けさせることができる場合（例えば、以下に更に概略を示す如き例えば鈴木またはＳｔｉｌｌｅ  クロスカップリング反応）が含まれるであろう。同様に、Ｌ３およびＬ４の中の一方がヨード基でありそしてもう一方がブロモまたはクロロ基である式３−１で表される化合物の場合も、そのヨード基に選択的金属触媒使用置換化学（例えば以下に更に考察する如き鈴木またはＳｔｉｌｌｅクロスカップリング反応またはＢｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化）を受けさせた後に残存するブロモまたはクロロ基に別の金属触媒使用置換反応による置換を受けさせてもよい。
【０１２３】
スキーム３に例示するように、式３−１中の脱離基  Ｌ３に最初に置換を受けさせることで式３−３で表される化合物を得てもよいか或は脱離基  Ｌ４に最初に置換を受けさせることで式３−２で表される化合物を得てもよい。次に、化合物３−２または３−３を反応させてＬ３またはＬ４を追い出すことで式３−４で表される化合物を得ることができる。
【０１２４】
このように、式３−１で表される化合物に第二級アミン，アンモニアまたは保護アミン、例えばカルバミン酸ｔ−ブチルなどによる直接的求核置換または金属触媒使用アミノ化（論評に関しては下記を参照：Ｍｏｄｅｒｎ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｒｉｃｃｉ，Ａ．編集；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２０００）を受けさせる
ことを利用することで式３−２または３−３の中にＲ５を導入することができ、ここで、Ｒ５は第一級もしくは第二級アミン，アミノ基（ＮＨ２）およびアミン相当物または保護アミノ基である。化合物  ３−１にホウ素酸またはホウ素酸エステル（鈴木反応，Ｍはホウ素酸基またはホウ素酸エステル基である）または有機錫化合物（Ｓｔｉｌｌｅ反応，ＭはＳｎＲ３であり、ここで、Ｒはアルキルおよびこの上で定義した如き他の置換基である）を用いた金属触媒使用カップリングをスキーム１に記述したようにして受けさせることで式３−２または３−３で表される化合物を得ることができる。
【０１２５】
更に、化合物  ３−２を上述した如き金属触媒使用鈴木またはＳｔｉｌｌｅカップリングで化合物  ３−４に変化させることも可能である。次に、また、化合物  ３−３中のＬ４にＲ５による置換を受けさせることで式３−４で表される化合物を得ることも可能である（再び、求核剤を用いた直接的求核置換または金属触媒使用反応でか或は上述した如き前記金属触媒使用クロスカップリング反応で）。式（３−２，３−３または３−４）中のＲ５が保護アミンでありそしてＫがアミノ基でない場合、それに脱保護を受けさせることでアミノ官能を露出させることができる。次に、そのアミノ官能にさらなる誘導体化をスキーム１に記述したようにして受けさせてもよい。式３−４中のＫ基がアミノ基ではない（例えば上述した官能基である）場合、それをアミノ基に公知文献方法（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｓ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ，１９９９を参照）に従って変化させることができ、その結果として得たアミン  ３−５をスキーム（１）に記述した如きアミド結合形成反応で用いることで式Ｉで表される化合物を得ることができる。式３−４中のＫがアミノ基の場合、それを上述した如きアミドカップリングで直接用いてもよい。
【０１２６】
【化１９】
2014129407.tif 000020
【０１２７】
【化２０】
2014129407.tif 000021
【０１２８】
スキーム４ａおよび４ｂに、式４−１および４−５で表されるモノハロ置換化合物から出発してそれに最初の脱離基の置換が完了した後に２番目の脱離基を導入することによるさらなる修飾をスキーム３に従って受けさせるべき中間体の調製を例示する。それらをまた環ＡがピリジンでありそしてＲ５が環Ａ上の任意の置換基または複素環式置換基の１つである式Ｉで表される化合物の合成で用いることも可能である。スキーム３に示すように、ピリジン環上の残りの位置に式Ｉに記述した如き置換基を存在させてもよい。ＫはＮＨ
２または最終的に公知文献方法、例えばスキーム３に記述した如き還元またはＣｕｒｔｉｕｓ転位などでアミノ基に変化させることができる他の官能基、例えばＮＯ２，ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲなどである。Ｌ３およびＬ４はハロゲンである。そのような化合物の場合のＴはＨであるか或は公知文献方法（例えばＮｉｃｏｌａｉ，Ｅ．他．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１，（７３），（１９９４）を参照）で脱離基Ｌ３またはＬ４、例えばハロゲン，トリフレートまたはメシレートなどに変化させることができる官能基、例えばＯＨなどである。スキーム３に記述した方法を用いて式４−１で表される化合物中のＬ３  または式４−５中のＬ４を追い出すことで式４−２および４−６で表される化合物を生じさせることができる。その時点で、化合物  ４−２または４−６の置換基  Ｔを標準的方法で脱離基  Ｌ４またはＬ３（好適にはハロゲン）に変化させることで式４−３および４−５で表される化合物を得ることができる。例えば、ＴがＯＨの場合、そのような変換を起こさせるに好適な反応体は塩化チオニル，ＰＣｌ５，ＰＯＣｌ３またはＰＢｒ３  である（例えばＫｏｌｄｅｒ，ｄｅｎ  Ｈｅｒｔｏｇ．，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ；２８５，（１９５３）およびＩｄｄｏｎ，Ｂ他，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１．，１３７０，（１９８０））。ＴがＨの場合、それに直接的ハロゲン化（好適には臭素化）を受けさせることで式４−３または４−７  で表される化合物を生じさせることができる（例えばＣａｎｉｂａｎｏ，Ｖ．他，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１４，２１７５，（２００１）を参照）。そのような臭素化の好適な条件は、ＮＢＳを適切な溶媒、例えばＤＣＭまたはアセトニトリルなどに入れて用いる条件である。
【０１２９】
残りの基Ｒ２またはＲ５を上述した方法で導入することで式４−３または４−７で表される化合物をそれぞれ式４−４または４−８  で表される化合物に変化させた後、式３−４および３−５で表される化合物を式Ｉで表される化合物に変化させることに関してスキーム３に記述した方法を用いて、式Ｉで表される化合物を生じさせることができる。
【０１３０】
本発明の代表的な化合物およびそれらの合成を以下のチャートおよび本明細書の以下の実施例に示す。下記は単に例示の目的で示すものであり、決して本発明を限定することを意味するものでない。
【０１３１】
【表１】
2014129407.tif 000022
【０１３２】
【表２】
2014129407.tif 000023
【０１３３】
【表３】
2014129407.tif 000024
【０１３４】
【表４】
2014129407.tif 000025
【０１３５】
【表５】
2014129407.tif 000026
【０１３６】
【表６】
2014129407.tif 000027
【０１３７】
【表７】
2014129407.tif 000028
【０１３８】
【表８】
2014129407.tif 000029
【０１３９】
【表９】
2014129407.tif 000030
【０１４０】
【表１０】
2014129407.tif 000031
【０１４１】
【表１１】
2014129407.tif 000032
【０１４２】
【表１２】
2014129407.tif 000033
【０１４３】
［実施例１］
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸
【０１４４】
【化２１】
2014129407.tif 000034
【０１４５】
フラスコに撹拌子およびＶｉｇｒｅａｕｘカラムを装備して、それにＡｒ下で２−ホルミル−５−フランカルボン酸（２．８ｇ，２０ミリモル），ヒドロキシルアミンの塩酸塩（２．７ｇ，４０ミリモル）および無水ピリジン（５０ｍＬ）を加えた。その混合物を８５℃に加熱し、無水酢酸（４０ｍＬ）を加えた後、その混合物を３時間撹拌した。６０℃に冷却後、水（２５０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で７０時間撹拌した。その混合物を濃塩酸で酸性にしてｐＨ２にした後、３：１のジクロロメタン−イソプロパノール（８  ｘ  １００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして水（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで表題の化合物を黄褐色の固体として得た（１．２６ｇ，４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  １４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）．
【０１４６】
［実施例２］
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１４７】
【化２２】
2014129407.tif 000035
【０１４８】
表題の化合物の調製を文献の手順（ＬｏａｄｅｒおよびＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．５９：２６７３（１９８１））に従って実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  １２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）．
【０１４９】
［実施例３］
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
【０１５０】
【化２３】
2014129407.tif 000036
【０１５１】
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０１５２】
【化２４】
2014129407.tif 000037
【０１５３】
フラスコにイミダゾール−４−カルボニトリル（０．５ｇ，５．２ミリモル）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７７，２００３），２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ）（０．９５ｍＬ，５．３ミリモル），Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ，１０．４ミリモル）およびアセトン（５ｍＬ）を仕込んで、室温で１０時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄
した後、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。その粗生成物を２０−ｇ  ＳＰＥ  カートリッジ（シリカ）から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．８０ｇ（７０％）の表題の化合物を無色の油として得た。マススペクトル（ＣＩ（ＣＨ４），ｍ／ｚ）下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３ＯＳｉ，２２４．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：２２４．１．
ｂ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０１５４】
【化２５】
2014129407.tif 000038
【０１５５】
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．７０ｇ，３．１ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＣＣｌ４（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮＢＳ（０．６１ｇ，３．４ミリモル）およびＡＩＢＮ（触媒量）を加えた後、その混合物を６０℃に４時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ  ＳＰＥ  カートリッジ（シリカ）から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．７３ｇ（７７％）の黄色固体を得た。マススペクトル（ＣＩ（ＣＨ４），ｍ／ｚ）下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮ３ＯＳｉ，３０２．０／３０４．０（Ｍ＋Ｈ），測定値：３０２．１／３０４．１．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０１５６】
【化２６】
2014129407.tif 000039
【０１５７】
２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５５ｇ，１．８ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＴＨＦ（６ｍＬ）に入れることで生じさせた−４０℃の溶液にＴＨＦ中２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液（１ｍＬ）を滴下した。その反応物を−４０℃で１０分間撹拌した後、−７８℃に冷却して、シアノ蟻酸エチル（０．３ｇ，３．０ミリモル）を加えた。その反応物を室温にして１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を消滅させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２  ｘ  ２０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ  ＳＰＥ  カートリッジ（シリカ）から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．４ｇ（７４％）の無色の油を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓｉ，２９６．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：２９６．１．
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
【０１５８】
【化２７】
2014129407.tif 000040
【０１５９】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ，１．３ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をエタノール（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に６ＭのＫＯＨ溶液（０．２ｍＬ）を加え、その反応物を１０分間撹拌した後、濃縮することで０．４０ｇ（１００％）の表題の化合物を黄色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ）下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓｉ，２６６．１（Ｍ−Ｈ），測定値：２６６．０．
【０１６０】
［実施例４］
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−アミド
【０１６１】
【化２８】
2014129407.tif 000041
【０１６２】
ａ）１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
２−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（９４９ｍｇ，４．３１ミリモル）を２分割して混ぜ物無しのＮ−メチルピペラジン（８ｍＬ）に０℃で加えた後、室温に温めた。その反応物を６０℃に１時間加熱した後、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。層分離を起こさせた後、その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで５８０ｍｇ（４５％）の表題の化合物を黄色固体として得た：マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２，３００．０（Ｍ＋Ｈ），測定値：３００．１．
ｂ）４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０１６３】
【化２９】
2014129407.tif 000042
【０１６４】
２−ブロモ−３−メチルチオフェン（３３７ｍｇ，１．９ミリモル）を８ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を−４０℃で撹拌しながらこれにｎ−ＢｕＬｉ（０．８ｍＬ，２．５Ｍ／ヘキサン）を加えた後、その反応物を３０分間撹拌した。その時点で２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７７５μＬ，３．８ミリモル）を加えて、その反応物を周囲温度に温めた後、撹拌を１時間継続した。次に、その反応物を０℃に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応を消滅させた。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の中に注ぎ込み、Ｈ２Ｏ（２  ｘ  ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を調製用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで２２４ｍｇ（５３％）の表題の化合物を油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１．３６（ｓ，１２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ｃ）１−メチル−４−［３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン
【０１６５】
【化３０】
2014129407.tif 000043
【０１６６】
フラスコに１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（６８ｍｇ，０．２ミリモル，実施例４の段階（ａ）で調製したまま），４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（６１ｍｇ，０．２７ミリモル，この上に示した段階で調製したまま）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ，６モル％）を入れて、これにトルエン（３ｍＬ），エタノール（３ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）を仕込んだ。その結果として得た混合物を８０℃に２時間加熱した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。調製用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製することで４０ｍｇ（６３％）の表題の化合物を明黄色固体として得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ，３１８．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：３１８．２．
ｄ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−アミド
【０１６７】
【化３１】
2014129407.tif 000044
【０１６８】
１−メチル−４−［３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン（６０ｍｇ，０．１８ミリモル，この上に示した段階で調製したまま）を４０ｍｇの５％  Ｐｄ−Ｃと一緒にＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れてＨ２（１気圧）下で２時間撹拌した。その反応物をセライトに通して濾過した後、真空下で濃縮することで４０
ｍｇ（７２％）の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルアミンを褐色の固体として得て、それをさらなる精製無しに直ちに用いた。実施例９の段階（ｃ）と同様な手順を用いて、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルアミン（４０ｍｇ，０．１３ミリモル）と５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロライド（３０ｍｇ，０．１９ミリモル，実施例９の段階（ｃ）で調製したまま）をＤＩＥＡ（６１μＬ，０．３４ミリモル）の存在下で反応させることで１８．９ｍｇ（３６％）の表題の化合物を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２７（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ，４０７．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：４０７．１．
【０１６９】
［実施例５］
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−アミド
【０１７０】
【化３２】
2014129407.tif 000045
【０１７１】
ａ）４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０１７２】
【化３３】
2014129407.tif 000046
【０１７３】
実施例４の段階（ｂ）と同様な手順を用いて、３−ブロモ−４−メチルチオフェン（５７１ｍｇ，３．２ミリモル）をｎ−ＢｕＬｉ（１．４１ｍＬ，２．５Ｍ／ヘキサン）で処理した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７７５μＬ，３．８ミリモル）と反応させることで１８９ｍｇ（２６％）の表題の化合物を無色の油として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；
４００ＭＨｚ）：δ  １．３２（ｓ，１２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），６．９０−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
ｂ）１−メチル−４−［３−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン
【０１７４】
【化３４】
2014129407.tif 000047
【０１７５】
実施例４の段階（ｃ）と同様な手順を用いて、１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（１６２ｍｇ，０．５４ミリモル），４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（１４５ｍｇ，０．６４ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ，６モル％）を反応させることで１０８ｍｇ（７１％）の表題の化合物を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５７（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ｃ）４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニルアミン
【０１７６】
【化３５】
2014129407.tif 000048
【０１７７】
実施例４の段階（ｄ）と同様な手順を用いて、１−メチル−４−［３−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン（１００ｍｇ，０．３２ミリモル）を８０ｍｇの５％  Ｐｄ−Ｃと一緒にＨ２下で撹拌することで８２ｍｇ（８９％）の表題の化合物を暗色の油として得て、それをさらなる精製無しに直ちに用いた。スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｓ，２８８．１５（Ｍ＋Ｈ），測定値：２８８．１．
ｄ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−アミド
【０１７８】
【化３６】
2014129407.tif 000049
【０１７９】
実施例９の段階（ｃ）と同様な手順を用いて、５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロライド（６４ｍｇ，０．４１ミリモル，実施例９の段階（ｃ）で調製したまま）と４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニルアミン（８０ｍｇ，０．２７ミリモル，この上に示した段階で調製したまま）をＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ，０．５９ミリモル）の存在下で反応させることで２５．８ｍｇ
（２４％）の表題の化合物を黄色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ２．０９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２６（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ，４０７．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：４０７．１．
【０１８０】
［実施例６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０１８１】
【化３７】
2014129407.tif 000050
【０１８２】
ａ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（８１ｍｇ，０．１６ミリモル，実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に入れることで生じさせたスラリーにＮＥｔ３（３３μＬ，０．２４ミリモル）を加えた。次に、その溶液を２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−オン（３１ｍｇ，０．２４ミリモル）で処理した後、その反応物を３時間撹拌した。その時点でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５１ｍｇ，０．２４ミリモル）を一度に加えた後、その反応物を更に４時間撹拌した。その反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ２５ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。調製用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）で精製することで２２ｍｇ（２８％）の表題の化合物をオフホワイトの半固体として得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ３，４９０．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４９０．６．
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド  トリフルオロ−酢酸
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド（２２ｍｇ，０．０４ミリモル，この上に示した段階で調製したまま）をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１ｍＬ，４：１体積／体積）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた後、その反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去することで１４ｍｇ（６０％）の表題の化合物を黄褐色の発泡体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  １．７８−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０３−
２．１６（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，３Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３，４５０．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４５０．２．
【０１８３】
［実施例７］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０１８４】
【化３８】
2014129407.tif 000051
【０１８５】
モルホリン−４−イル−酢酸エチルエステル（１１７ｍｇ，０．６７ミリモル）をエタノール（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に６Ｎ  ＫＯＨ（１１０μＬ，０．６７ミリモル）をシリンジで加えた後、撹拌を３時間継続した。濃縮を真空下で実施することで１２２ｍｇ（１００％）のモルホリン−４−イル−酢酸カリウム塩を得た。モルホリン−４−イル−酢酸カリウム塩（２９ｍｇ，０．１５ミリモル），４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（６５．１ｍｇ，０．１３ミリモル，実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま）およびＰｙＢｒｏＰ（９３ｍｇ，０．１９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（５１μＬ，０．２９ミリモル）を加えた後、その反応物を一晩撹拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２  ｘ  ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その粗生成物を調製用シリカゲルＴＬＣで精製することで８．１ｍｇ（１２％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１．６８−２．０４（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．７８（ｍ，５Ｈ），３．０９−３．２３（ｍ，６Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６，８．０Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．４８（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３，５０３．２７（Ｍ＋Ｈ），測定値：５０３．１．
【０１８６】
［実施例８］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０１８７】
【化３９】
2014129407.tif 000052
【０１８８】
フラスコに３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸カリウム塩（９４ｍｇ，０．４７ミリモル，３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸エチルエステルから実施例７に正確に記述したようにして調製，４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（１７９ｍｇ，０．３６ミリモル，実施例１４（ｂ）で調製したまま）、ＥＤＣＩ（８３ｍｇ，０．４３ミリモル）およびＨＯＢＴ（６８ｍｇ，０．５ミリモル）を入れて、これにＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。そのスラリーを撹拌しながらこれにＤＩＥＡ（１５７μＬ，０．９ミリモル）を加えて、その反応物を一晩撹拌した。その反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ２５ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ，真空下で濃縮した後、その粗生成物を調製用シリカゲルＴＬＣで精製することで１０．４ｍｇ（６％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１．４９−１．９３（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．７６（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８１（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．５１（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ３，５１７．２８  Ｍ＋Ｈ），測定値：５１７．３．
【０１８９】
［実施例９］
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド
【０１９０】
【化４０】
2014129407.tif 000053
【０１９１】
ａ）１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
【０１９２】
【化４１】
2014129407.tif 000054
【０１９３】
１．００ｇ（４．５５ミリモル）の２−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（Ｏａｋｗｏｏｄ）を１２ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液を冷却（０℃）しながらこれに１．５２ｍＬ（１３．７ミリモル）のピペリジンを加えた。その溶液を０℃で０．５時間に続いて６０℃で４時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させ、水（３  ｘ  １００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。真空下の濃縮そして５０−ｇ  シリカ  ＳＰＥ  カラムを用いたクロマトグラフィーで１−３％  ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを用いることで１．０６ｇ（７７％）の表題の化合物を褐色がかった黄色固体として得た。  マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２，３００．０（Ｍ＋Ｈ，７９Ｂｒ），測定値：３００．１．
ｂ）１−メチル−４−（２’−メチル−６−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン
【０１９４】
【化４２】
2014129407.tif 000055
【０１９５】
２００ｍｇ（０．６６６ミリモル）の１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（この上に示した段階で調製したまま），１３６ｍｇ（０．９９９ミリモル）および７７．０ｍｇ（０．０６６６ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物にＡｒ下で４．０ｍＬの脱気ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および４００μＬ（０．７９９ミリモル）の２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。その混合物をＡｒ下で撹拌しながら８０℃に１４時間加熱した。冷却（室温）後の混合物を濃縮した後、１０−ｇ  シリカ  ＳＰＥ  カラム使用クロマトグラフィーにかけてジクロロメタン−ヘキサン（１：１）中１−５％のＭｅＯＨを用いた。生成物画分を８０ｍｇの脱色用炭素で処理し、濾過し、濃縮した後、同様なカラムを用いたクロマトグラフィーに再びかけて１−３％  ＥｔＯＨ−ジクロロメタンを用いることで２６５ｍｇの表題の化合物を黄色の樹脂（１Ｈ−ＮＭＲで７５％の純度、トリフェニルホスフィンとの混合物）を得て、さらなる精製無しに次の反応で用いた：マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３，３１２．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：３１２．２．
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド
【０１９６】
【化４３】
2014129407.tif 000056
【０１９７】
１４０ｍｇ（７５％の純度を基にして０．３３７ミリモル）の１−メチル−４−（２’−メチル−６−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−ピペラジン（この上に示した段階で調製したまま）および７０ｍｇの１０％  パラジウム（炭素に担持）（Ｄｅｇｕｓｓａ  タイプＥ１０１−ＮＥ／Ｗ，Ａｌｄｒｉｃｈ，水が５０重量％）を５ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた混合物を水素バルーン下で１時間激しく撹拌した。その混合物を濾過（セライト）し、ジクロロメタン（２  ｘ  ２ｍＬ）で洗浄し、その結果として得たアニリンの溶液をＡｒ下に置いて、次の反応で直ちに用いた。
【０１９８】
この上に示した還元と同時に５５．４ｍｇ（０．４０４ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製したまま）を２．５ｍＬの無水ジクロロメタンに入れて、それを乾燥用ＣａＳＯ４管下で５２．９μＬ（０．６０６ミリモル）の塩化オクザリルで処理した後、１０μＬの無水ＤＭＦで処理した。その溶液を２５分間撹拌した後、真空下２０−２５℃で迅速に濃縮した。その結果として得た５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロライドを高真空下に２−３分間おいた後、直ちにＡｒ下に置き、氷浴内で０℃に冷却した後、この上で生じさせたアニリン溶液に続いて１４１μＬ（０．８０８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）で処理した。撹拌を室温で３０分間実施した後の混合物を真空下で濃縮し、その結果として得た残留物を２０−ｇ  シリカ  ＳＰＥ  カラム使用クロマトグラフィーにかけて２−１０％  ＥｔＯＨ−ジクロロメタンを用いることで黄色の樹脂（これをＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化させた）を得ることで、高純度の表題化合物を黄色固体として１７．２ｍｇ（１３％）得た（それに加えて低純度の表題化合物を７０．３ｍｇ得た）。低純度画分を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液−１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１：１，２  ｘ  ２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで追加的表題化合物を結晶性黄色固体として４３．４ｍｇ（３２％）得た（全収率  ４５％）。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１２，７．１４（ＡＢ  ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ），３．２５−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）および２．１５（ｓ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３，４０１．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４０１．１．
【０１９９】
［実施例１０］
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド
【０２００】
【化４４】
2014129407.tif 000057
【０２０１】
ａ）１−（２’−フルオロ−６−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ピペラジン
【０２０２】
【化４５】
2014129407.tif 000058
【０２０３】
７５．０ｍｇ（０．２５０ミリモル）の１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（実施例９の段階（ａ）で調製したまま），１３６ｍｇ（０．９９９ミリモル）の２−フルオロフェニルホウ素酸，２６．８ｍｇ（０．０２３２ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および４００μＬ（０．７９９ミリモル）の２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液をＤＭＥに入れて用いて、その混合物を２２時間加熱する以外は実施例９の段階（ｂ）に従った。５−ｇ  シリカ  ＳＰＥ  カラム使用クロマトグラフィーでジクロロメタン−ヘキサン（１：１）中１−５％のＭｅＯＨを用いることで９５．０ｍｇの表題の化合物（１Ｈ−ＮＭＲで７６％の純度、トリフェニルホスフィンとの混合物）を黄色の樹脂として得て、それをさらなる精製無しに次の反応で用いた。  マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３，３１６．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：３１６．２．
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド
【０２０４】
【化４６】
2014129407.tif 000059
【０２０５】
９３．２ｍｇ（７６％の純度を基にして０．２２５ミリモル）の１−（２’−フルオロ−６−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−４−メチル−ピペラジン（この上に示した段階で調製したまま），４６ｍｇの１０％  パラジウム（炭素に担持），３７．０ｍｇ（０．２７０ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製したまま），３５．３μＬ（０．４０５ミリモル）の塩化オクザリル，５．０μＬの無水ＤＭＦおよび９４．１μＬ（０．５４０ミリモル）のＤＩＥＡを用いて実施例９の段階（ｃ）の手順に従った。５−ｇ  シリカ  ＳＰＥ  カラム使用クロマトグラフィーで１−４％  ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを用いることで６９．８ｍｇ（７７％）の表題の化合物を黄色の樹脂として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１３，７．１８（ＡＢ  ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．２４−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６０（ｍ，４Ｈ）および２．３６（ｓ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２，４０５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４０５．２．
【０２０６】
［実施例１１］
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【０２０７】
【化４７】
2014129407.tif 000060
【０２０８】
ａ）１−（３−シクロヘキソ−１−エニル−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
【０２０９】
【化４８】
2014129407.tif 000061
【０２１０】
１０２ｍｇ（０．３４０ミリモル）の１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（実施例９の段階（ａ）で調製したまま），５９．７ｍｇ（０．４７４ミリモル）のシクロヘキセン−１−イルホウ素酸，４３．８ｍｇ（０．０３７９ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物をＡｒ下で２０６μＬ（０．４１２ミリモル）の２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（脱気）、０．６ｍＬの無水トルエン（脱気）および０．２ｍＬの無水ＥｔＯＨ（脱気）で処理した後、その混合物を１００℃に２１時間加熱した。室温に冷却した後の混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の中に注ぎ込み、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。５−ｇ  シリカ  ＳＰＥ  カラム使用クロマトグラフィーでジクロロメタン中１−３％のＥｔＯＨを用いることで１２６ｍｇの表題の化合物（ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８  カラム）で７４％の純度、トリフェニルホスフィンとの混合物）を黄色の油として得て、それをさらなる精製無しに次の反応で用いた。  マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３，３０２．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：３０２．２．
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【０２１１】
【化４９】
2014129407.tif 000062
【０２１２】
１２２ｍｇ（７４％の純度を基にして０．２９９ミリモル）の１−（３−シクロヘキソ−１−エニル−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（この上に示した段階で調製したまま）を５．０ｍＬのＥｔＯＨ−水（２：１）に入れて、これに８３．８ｍｇ（１．５０ミリモル）の鉄粉および１６０ｍｇ（２．９９ミリモル）のＮＨ４Ｃｌを加えた後、その混合物をＡｒ下で１２時間還流させた。追加的に８３．８ｍｇ（１．５０ミリモル）の鉄粉を加えた後、その混合物を１時間還流させた。その混合物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）の中に注ぎ込み、濾過（セライト）し、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ４ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した後、無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させた。その結果として得たアニリン溶液をＡｒ下に置いて、次の反応で直ちに用いた。６１．６ｍｇ（０．４４９ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製したまま）を２．５ｍＬの無水ジクロロメタンに入れて、乾燥用ＣａＳＯ４管下で６０．０μＬ（０．６８８ミリモル）の塩化オクザリルに続いて１０μＬの無水ＤＭＦで処理した。その溶液を２５分間撹拌した後、真空下２０−２５℃で迅速に濃縮した。その残留物を高真空下に２−３分間置いた後、直ちにＡｒ下に置き、氷浴内で０℃に冷却した後、この上で生じさせたアニリン溶液に続いて１０４μＬ（０．５９８ミリモル）のＤＩＥＡで処理した。撹拌を室温で３０分間実施した後の混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２  ｘ  １０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その結果として得た残留物を１０−ｇ  シリカ  ＳＰＥ  カラム使用クロマトグラフィーにかけて１−４％  ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを用いることで黄色の樹脂を得た後、それをＥｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化させることで８４．７ｍｇ（７２％）の表題の化合物を結晶性の黄色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０，７．２３（ＡＢ  ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．８４−５．８５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，４Ｈ）および１．７９−１．８４（ｍ，４Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２，３９１．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：３９１．２．
【０２１３】
［実施例１２］
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミド
【０２１４】
【化５０】
2014129407.tif 000063
【０２１５】
ａ）１−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペラジン
【０２１６】
【化５１】
2014129407.tif 000064
【０２１７】
１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（実施例９の段階（ａ）で調製したまま）（２２５．１ｍｇ，０．７９ミリモル），Ｋ２ＣＯ３（３１０．９ｍｇ，２．２５ミリモル）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｍｕｒａｔａ，Ｍ．他，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７７８，（２０００））（１５７ｍｇ，０．７５ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に入れてＡｒ下８０℃に一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、その結果として得た残留物をシリカ使用クロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にかけることで表題の化合物を得た（８２ｍｇ，３６％）。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），６．５８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４６（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ）．
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−アミド
【０２１８】
【化５２】
2014129407.tif 000065
【０２１９】
１−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペラジン（この上に示した段階で調製したまま）（８０ｍｇ，０．２６ミリモル）を相当するアミンに実施例４の段階（ｄ）と同様な手順で変化させた後、実施
例９の段階（ｃ）で調製したままの５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロライド［１３７ｍｇ（１．００ミリモル）の５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（実施例１で調製したまま）から得た］と０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で連成させた。その生成物をシリカ使用フラッシュクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で単離することで表題の化合物を得た（６２．２ｍｇ，６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ  ｅａｃｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６，２．７Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．２３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｓ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３，３９３．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：３９３．２．
【０２２０】
［実施例１３］
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２２１】
【化５３】
2014129407.tif 000066
【０２２２】
ａ）４−（４−アミノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２２３】
【化５４】
2014129407.tif 000067
【０２２４】
表題の化合物の調製を４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンと４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３，（１９９１））の鈴木カップリングを実施例３５の段階（ｂ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。  マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２，２７５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：２７５．１．
ｂ）４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２２５】
【化５５】
2014129407.tif 000068
【０２２６】
４−（４−アミノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ，１．２ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をメタノールに入れることで生じさせた溶液に水添を１０％  Ｐｄ／Ｃを用いて２０ｐｓｉ下で１時間受けさせた。その溶液を濾過した後、濃縮することで０．３５ｇ（１００％）の表題の化合物を黄色固体として得た：マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２，２７７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：２７７．１．
ｃ）４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２２７】
【化５６】
2014129407.tif 000069
【０２２８】
４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ，０．７１ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（０．１３ｇ，０．７１ミリモル）を加えた後、その反応物を室温で１０時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  １０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層に濃縮を受けさせることで０．２６ｇ（１００％）の表題の化合物を黄色の発泡体として得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２，３５５．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：３５５．１．ｄ）４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２２９】
【化５７】
2014129407.tif 000070
【０２３０】
フラスコに４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ，０．３６ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま），シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸（０．０６０ｇ，０．４８ミリモル），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ，１０モル％），２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ），エタノール（１．５ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）を仕込んだ後、８０℃に３時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  １０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ  ＳＰＥ  カートリッジ（シリカ）から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．１０ｇ（８５％）の表題の化合物を黄色の油として得た。  マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ２，３５７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：３５７．１．
ｅ）４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
フラスコに４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ，０．１４ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま），４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．０１９ｇ，０．１４ミリモル）（実施例２で調製したまま），ＥＤＣＩ（０．０４０ｇ，０．２１ミリモル），ＨＯＢｔ（０．０１９ｇ，０．１４ミリモル），ＤＩＥＡ（０．０７３ｍＬ，０．４２ミリモル）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）を仕込んだ後、２５℃で１０時間撹拌した。その反応物を１０−ｇ固相抽出（ＳＰＥ）用カートリッジ（シリカ）に直接充填した後、結果として得た中間体を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させた。その化合物を５０％  ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）に入れて室温で１時間撹拌した後、濃縮しそしてＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％のＣＨ３ＣＮを用いて１２分かけて溶離させて精製することで表題の化合物を得た（０．０５２ｇ，７７％）。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），３．５４．（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ，３７５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：３７５．１．
【０２３１】
［実施例１４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２３２】
【化５８】
2014129407.tif 000071
【０２３３】
ａ）４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２３４】
【化５９】
2014129407.tif 000072
【０２３５】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（３．３４ｇ，１０．９ミリモル）（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま）を２０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液にＤＩＥＡ（３．８ｍＬ，２１．８ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（５．６ｇ，１２．０ミリモル）を加えた後、その反応物を２５℃で１５分間撹拌した。４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．９ｇ，１０．９ミリモル）（実施例１３の段階（ｄ）で調製したまま）を１０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を加えた後、その反応物を２５℃で８時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  ６０ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製することで５．５ｇ（８５％）の表題の化合物を黄色の油として得た。  マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３３Ｈ４７Ｎ５Ｏ４Ｓｉ，６０６．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：６０６．２．
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，２．５ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）を１０ｍＬのＤＣＭと０．３ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液に３ｍＬのＴＦＡを加えた後、その溶液を２５℃で３時間撹拌した。その反応物を５ｍＬのＥｔＯＨで希釈した後、濃縮した。その残留物をメタノールとエチルエーテルから結晶化させることで０．８５ｇ（７０％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），３．５４．（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，６Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ，３７６．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：３７６．２．
【０２３６】
［実施例１５］
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド
【０２３７】
【化６０】
2014129407.tif 000073
【０２３８】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例１３の段階（ｅ）で調製したまま）を用いて実施例３７に示した手順に従うことで実施した。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９８．（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，８Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２，４１７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４１７．１．
【０２３９】
［実施例１６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド
【０２４０】
【化６１】
2014129407.tif 000074
【０２４１】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例１３の段階（ｂ）で調製したまま）を用いて実施例３７に示した手順に従うことで実施した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，８Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２，４１８．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４１８．１．
【０２４２】
［実施例１７］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２４３】
【化６２】
2014129407.tif 000075
【０２４４】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま）および４−［４−アミノ−３−（４−メチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４−メチル−１−シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸をシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸の代わりに用いて実施例１３の段階（ｄ）に示した手順に従って調製）を用いて実施例１４に示した手順に従うことで実施した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），３．５４．（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ，３９０．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：３９０．２．
【０２４５】
［実施例１８］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロペント−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２４６】
【化６３】
2014129407.tif 000076
【０２４７】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま）および４−（４−アミノ−３−シクロペント−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（シクロペンテン−１−イルホウ素酸をシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸の代わりに用いて実施例１３の段階（ｄ）に示した手順に従って調製）を用いて実施例１４に示した手順に従って実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，５Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ，３６２．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：３６２．２．
【０２４８】
［実施例１９］
実施例１に記述した中間体の代替合成方法を以下に記述する。
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸
【０２４９】
【化６４】
2014129407.tif 000077
【０２５０】
２５０−ｍＬの３つ口丸底フラスコに機械的撹拌機、加熱用マントルおよび冷却器を装備して、それに５−ホルミル−２−フランカルボン酸（９．１８ｇ，６５．６ミリモル）およびピリジン（６０ｍＬ）を仕込んだ。ヒドロキシルアミンの塩酸塩（５．０１ｇ，７２．２ミリモル）を加えた後、その混合物を８５℃に加熱した。無水酢酸（４０ｍＬ）を加え、その反応物を８５℃で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下４０℃で蒸発させた。その残留物を水に溶解させ、２．０  ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にすることでｐＨ９にした後、４：１  ジクロロメタン／２−プロパノールを用いた抽出をピリジンが完全に除去されるまで実施した（５  ｘ  ２００ｍＬ）。次に、その水溶液を２．０  ＮのＨＣｌ溶液で酸性にしてｐＨ２にし、固体状ＮａＣ１で飽和状態にした後、４：１のジクロロメタン／２−プロパノール（５  ｘ  ２００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮乾固させた。その残留物をジクロロメタンから結晶化させることで６．８０ｇの表題の化合物を白色の固体として得た（７６％）。  マススペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ）下記として計算した値：Ｃ６Ｈ３ＮＯ３，１３６．０（Ｍ−Ｈ），測定値：１３６．１．１ＨｎｍＲスペクトルは割り当てた構造に一致していた。
【０２５１】
［実施例２０］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０２５２】
【化６５】
2014129407.tif 000078
【０２５３】
フラスコにメタンスルホニル−酢酸（１４ｍｇ，０．１０ミリモル），ＥＤＣＩ（３０ｍｇ，０．１５ミリモル），ＨＯＢｔ（１４ｍｇ，０．１０ミリモル），ＤＩＥＡ（３６μＬ，０．２０ミリモル）および０．５ｍＬのＤＣＭを仕込んだ後、２５℃で撹拌した。１０分後、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（４０ｍｇ，０．０８ミリモル）（実施例２０の段階（ｂ）で調製したまま）およびＮＥｔ３（１４μＬ，０．０９ミリモル）を０．５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を加えて、反応を２５℃で１０時間進行させた。その反応混合物を５−ｇ  ＳＰＥ  カートリッジ（シリカ）に充填した後、表題の化合物を１０％  ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離させることで１０ｍｇ（２５％）の白色固体を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，５Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓ，４９６．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４９６．２．
【０２５４】
［実施例２１］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２５５】
【化６６】
2014129407.tif 000079
【０２５６】
フラスコに４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（８８ｍｇ，０．１８ミリモル）（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま），ピリジン−２−カルボアルデヒド（１７μＬ，０．２１ミリモル），ＮＥｔ３（３０μＬ，０．２１ミリモル），トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５６ｍｇ，０．２５ミリモル）および０．８ｍＬの１，２−ジクロロエタンを仕込んだ後、２５℃で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％のＣＨ３ＣＮを用いて２０分かけて溶離させて精製することで８１ｍｇ（７８％）の白色固体を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ，４６７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４６７．２．
【０２５７】
［実施例２２］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２５８】
【化６７】
2014129407.tif 000080
【０２５９】
この化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド（
実施例１７で調製したまま）およびピリジン−２−カルボアルデヒドを用いて実施例２１に従うことで実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ，４８１．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４８１．２．
【０２６０】
［実施例２３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロペント−１−エニル−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２６１】
【化６８】
2014129407.tif 000081
【０２６２】
この化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロペント−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（実施例１８で調製したまま）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドを用いて実施例２１に示した手順に従うことで実施した。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．４０（ｍ，７Ｈ），２．１３−１．８４（ｍ，６Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ，４５６．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４５６．２．
【０２６３】
［実施例２４］
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
【０２６４】
【化６９】
2014129407.tif 000082
【０２６５】
フラスコに４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（５１ｍｇ，０．１０ミリモル）（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま），ＮＥｔ３（２２μＬ，０．１５ミリモル），トリメチルシリルイソシアネート（１６μＬ，０．１１ミリモル）および１．０ｍＬのＤＣＭを仕込んだ後、２５℃で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３５−６０％のＣＨ３ＣＮを用いて１１分かけて溶離させて精製することで３０ｍｇ（７０％）の白色固体を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ，４１９．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４１９．０．
【０２６６】
［実施例２５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２６７】
【化７０】
2014129407.tif 000083
【０２６８】
フラスコに４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（７５ｍｇ，０．１５ミリモル）（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま），Ｋ２ＣＯ３（８４ｍｇ，０．６０ミリモル），２−フルオロピリジン（２７μＬ，０．３０ミリモル）および０．３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを仕込んだ後、１２０℃で８時間撹拌した。その反応物を３ｍＬのＨ２Ｏで希釈した後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％のＣＨ３ＣＮを用いて９分かけて溶離させて精製することで５０ｍｇ（７５％）の白色固体を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，６Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ，４５３．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４５３．２．
【０２６９】
［実施例２６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２７０】
【化７１】
2014129407.tif 000084
【０２７１】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま）およびヒドロキシ−アセトアルデヒドを用いて実施例２１に示した手順に従うことで実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，４Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ２，４２０．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４２０．２．
【０２７２】
［実施例２７］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２７３】
【化７２】
2014129407.tif 000085
【０２７４】
フラスコに４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（７７ｍｇ，０．１６ミリモル）（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま），ＮＥｔ-３（２４μＬ，０．１６ミリモル），アクリロニトリル（１２μＬ，０．１８ミリモル），０．１ｍＬのＭｅＯＨおよび１．０ｍＬの１，２−ジクロロエタンを仕込んだ後、８０℃で１時間撹拌した。その反応物に濃縮を受けさせた後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％のＣＨ３ＣＮを用いて１２分かけて溶離させて精製することで８３ｍｇ（９５％）の白色固体を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，４Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ，４２９．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４２９．２．
【０２７５】
［実施例２８］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−カルバモイルメチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２７６】
【化７３】
2014129407.tif 000086
【０２７７】
フラスコに４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（５０ｍｇ，０．１０ミリモル）（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま），ＮＥｔ-３（３２μＬ，０．２３ミリモル），２−ブロモアセトアミド（１６ｍｇ，０．１２ミリモル）および０．５ｍＬのＤＣＭを仕込んだ後、２５℃で４時間撹拌した。その反応物を濃縮した後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％のＣＨ３ＣＮを用いて１２分かけて溶離させて精製することで４２ｍｇ（７５％）の白色固体を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２，４３３．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４３３．２．
【０２７８】
［実施例２９］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２７９】
【化７４】
2014129407.tif 000087
【０２８０】
フラスコに４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（２５ｍｇ，０．０５ミリモル）（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま），ピリジン−２−イル−酢酸の塩酸塩（１０ｍｇ，０．０６ミリモル），ＥＤＣＩ（１２ｍｇ，０．０６ミリモル），ＨＯＢｔ（８．０ｍｇ，０．０６ミリモル），ＤＩＥＡ（３６μＬ，０．２０ミリモル）および０．２ｍＬのＤＭＦを仕込んだ後、２５℃で１０時間撹拌した。その反応物を２ｍＬのＨ２Ｏで希釈した後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％のＣＨ３ＣＮを用いて９分かけて溶離させて精製することで２２ｍｇ（７０％）の白色固体を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８２（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｔ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．６０（ｍ，８Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ２，４９５．２．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４９５．２．
【０２８１】
［実施例３０］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２８２】
【化７５】
2014129407.tif 000088
【０２８３】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま）を用い、ピリジン−３−イル−酢酸を用いて実施例２９に示した手順に従うことで実施した。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８０（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ２，４９５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４９５．２．
【０２８４】
［実施例３１］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２８５】
【化７６】
2014129407.tif 000089
【０２８６】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま）を用い、ピリジン−４−イル−酢酸を用いて実施例２９に示した手順に従うことで実施した。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７８（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ２
，４９５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４９５．２．
【０２８７】
［実施例３２］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２８８】
【化７７】
2014129407.tif 000090
【０２８９】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま）を用い、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸を用いて実施例２９に示した手順に従うことで実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ２，４９８．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４９８．２．
【０２９０】
［実施例３３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０２９１】
【化７８】
2014129407.tif 000091
【０２９２】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（実施
例１４の段階（ｂ）で調製したまま）を用い、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸を用いて実施例２９に示した手順に従うことで実施した。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏ２，４８４．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４８４．２．
【０２９３】
［実施例３４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドのジ−トリフルオロ酢酸塩
【０２９４】
【化７９】
2014129407.tif 000092
【０２９５】
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０２９６】
【化８０】
2014129407.tif 000093
【０２９７】
フラスコに４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（８３０ｍｇ，１．３４ミリモル）（実施例３９の段階（ａ）で調製したまま），Ｋ２ＣＯ３（６００ｍｇ，４．３４ミリモル），ヨウ化ナトリウム（４０ｍｇ，０．２７ミリモル），４−（２−クロロ−エチル）−モルホリンの塩酸塩（２６０ｍｇ，１．４０ミリモル）および５．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを仕込んだ後、８０℃で８時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２  ｘ  ５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、濃縮した。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで６５０ｍｇ（７８％）の白色固体を得た。  マススペクトル（ＥＳ
Ｉ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３４Ｈ５０Ｎ６Ｏ３  Ｓｉ，６１９．４（Ｍ＋Ｈ），測定値：６１９．３．
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド（６５０ｍｇ，１．０５ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）を１０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に０．３ｍＬのＥｔＯＨおよび３．０ｍＬのＴＦＡを加えた後、反応を２５℃で２時間進行させた。その反応物を１０ｍＬのＥｔＯＨで希釈した後、濃縮した。表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％のＣＨ３ＣＮを用いて９分かけて溶離させて精製することで６００ｍｇ（８０％）の白色固体を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，４Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ２，４８９．２，測定値：４８９．２．
【０２９８】
［実施例３５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド
【０２９９】
【化８１】
2014129407.tif 000094
【０３００】
ａ）トリフルオロメタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル
【０３０１】
【化８２】
2014129407.tif 000095
【０３０２】
ＬＤＡ（２．０Ｍ，４．５２ｍｌ，９．０４ミリモル）を２０ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＡｒ下でテトラヒドロ−チオピラン−４−オン（１．００ｇ，８．６１ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を室温に温め、０．５時間撹拌した後、再び−７８℃に冷却した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．４２ｇ，９．４７ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を室温に温めてＡｒ下で０．５時間撹拌した。その混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（３  ｘ  ５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで８１０ｍｇ（３８％）の表題の化合物を無色の油として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ６．０１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），２．５８−２．６４（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ６Ｈ７Ｆ３Ｏ３Ｓ２，２４９．０（Ｍ＋Ｈ），測定値：２４９．３．
ｂ）４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン
【０３０３】
【化８３】
2014129407.tif 000096
【０３０４】
４−ニトロフェニルホウ素酸（４１８ｍｇ，２．５０ミリモル），トリフルオロ−メタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル（この上に示した段階で調製したまま，９３１ｍｇ，３．７５ミリモル），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３３ｍｇ，０．３７５ミリモル）および塩化リチウム（ＬｉＣｌ）（２１２ｍｇ，５．０ミリモル）を２０ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物に２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３．１３ｍＬ，６．２５ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を８０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。その混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（２  ｘ  ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで４７０ｍｇ（８５％）の表題の化合物を明褐色の油として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．３６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．７２（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ２Ｓ，２２２．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：２２２．３．
ｃ）４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン  １，１−ジオキサイド
【０３０５】
【化８４】
2014129407.tif 000097
【０３０６】
４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン（この上に示した段階で調製したまま，４６５ｍｇ，２．１０ミリモル）を１５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＡｒ下で３−クロロ過安息香酸（１．０４ｇ，４．６２ミリモル，７７％）を１５ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した後、室温に温めた。その混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、１０％  Ｎａ２ＳＯ３（２  ｘ  １５ｍＬ），飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ），Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２−５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで５１８ｍｇ（９７％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．０４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ）．
ｄ）４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
【０３０７】
【化８５】
2014129407.tif 000098
【０３０８】
４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン  １，１−ジオキサイド（この上に示した段階で調製したまま，５０２ｍｇ，１．９８ミリモル）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ，５０重量％）を１５ｍＬのＭｅＯＨに入れることで生じさせた混合物をＨ２（バルーン圧力）下室温で２時間撹拌した。そのＰｄ触媒をセライトを用いた濾過で除去した後、その濾液に濃縮を受けさせることで３１４ｍｇ（７０％）の表題の化合物を若干黄色の固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５１−３．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，１２．３，２．９，２．９Ｈｚ），２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，２Ｈ）．
ｅ）２−ブロモ−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
【０３０９】
【化８６】
2014129407.tif 000099
【０３１０】
４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま，１７４ｍｇ，０．７７ミリモル）を２０ｍＬの３：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨに入れることで生じさせた０℃の懸濁液にＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（１３７ｍｇ，０．７７ミリモル）を５ｍＬのＤＣＭに入れてＡｒ下で加えた。その混合物を室温に温めた後、Ａｒ下で１時間撹拌した。その混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（２  ｘ  ２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２−３％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで１５５ｍｇ（６６％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．３，３．３Ｈｚ），２．２６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ２Ｓ，３０４．０（Ｍ＋Ｈ），測定値：３０４．１．
ｆ）２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
【０３１１】
【化８７】
2014129407.tif 000100
【０３１２】
２−ブロモ−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま，１５０ｍｇ，０．４９３ミリモル），シクロヘキセン−１−イルホウ素酸（７０ｍｇ，０．５４２ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ，０．０４９３ミリモル）を５ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物に２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ，４．０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下８０℃で８時間撹拌した後、室温に冷却した。その混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（３  ｘ  １５ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２−５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで１３０ｍｇ（８６％）の表題の化合物を褐色の固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．１，３．１Ｈｚ），２．２９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２５（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２Ｓ，３０６．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：３０６．１．
ｇ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０３１３】
【化８８】
2014129407.tif 000101
【０３１４】
２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チ
オピラン−４−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま，１２２ｍｇ，０．５０ミリモル），４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま，１３４ｍｇ，０．４４ミリモル）およびヘキサフルオロ燐酸ブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）（２０５ｍｇ，０．４４ミリモル）を５ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（２０９μＬ，１．２０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下室温で１８時間撹拌した後、室温に冷却した。その混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（３  ｘ  １０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−３％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで１６１ｍｇ（７３％）の表題の化合物を無色の油として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．１１−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．２，３．２Ｈｚ），２．３５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３３（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．８９（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ４ＳＳｉ，５５５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：５５５．３．
ｈ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０３１５】
【化８９】
2014129407.tif 000102
【０３１６】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま，１４５ｍｇ，０．２６１ミリモル）を６ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に０．２０ｍＬのＥｔＯＨに続いて２ｍＬのＴＦＡを加えた。その結果として得た溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２０−２５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで８３ｍｇ（９０％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．８６（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，１２．２，２．８，２．８Ｈｚ），２．４０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３５（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．９１（ｍ，４Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ，４２５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４２５．６．
【０３１７】
［実施例３６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０３１８】
【化９０】
2014129407.tif 000103
【０３１９】
ａ）２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン
【０３２０】
【化９１】
2014129407.tif 000104
【０３２１】
トリフルオロメタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル（実施例３５の段階（ａ）で調製したまま，５００ｍｇ，２．０１ミリモル），ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（４７８ｍｇ，２．１１ミリモル），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４７ｍｇ，０．２０ミリモル）およびＫＯＡｃ（５９２ｍｇ，６．０３ミリモル）を８ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物をＡｒ下８０℃で８時間撹拌した後、室温に冷却した。その混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（２  ｘ  １０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（０−５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで３５１ｍｇ（８２％）の表題の化合物を無色の油として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ６．６２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．３７（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ１７ＢＯ２Ｓ，２１３．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：２１３．１．
ｂ）４−［４−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３２２】
【化９２】
2014129407.tif 000105
【０３２３】
４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１３の段階（ｃ）で調製したまま，２００ｍｇ，０．５６３ミリモル），２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン（この上に示した段階で調製したまま，１３１ｍｇ，０．６１９ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ，０．０５６ミリモル）を５ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物に２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．２５ｍＬ，４．５ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下８０℃で７時間撹拌した後、室温に冷却した。その混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（３  ｘ  １５ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１５−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで１４１ｍｇ（６７％）の表題の化合物を無色の油として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．９１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．５０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓ，３７５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：３７５．２．
ｃ）４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３２４】
【化９３】
2014129407.tif 000106
【０３２５】
４−［４−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，４５ｍｇ，０．１２ミリモル），４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま，４４ｍｇ，０．１４４ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（６７ｍｇ，０．１４４ミリモル）を２ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（４２μＬ，０．２４ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下室温で４時間撹拌した。その混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（３  ｘ  １０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−２％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで６４ｍｇ（８５％）の表題の化合物を明黄色の油として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２）
，３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，１２．３，３．３，３．３Ｈｚ），２．４９−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ｄ）４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３２６】
【化９４】
2014129407.tif 000107
【０３２７】
４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，１２０ｍｇ，０．１９２ミリモル）を３ｍＬのＤＣＭに入れて、これにＡｒ下−７８℃で３−クロロ過安息香酸（９１ｍｇ，０．４０４ミリモル，７７％）を１ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、室温に温めた。その混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、１５％  Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ），飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２  ｘ  １０ｍＬ），Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２−１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで８５ｍｇ（６７％）の表題の化合物を無色の油として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．２５（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，１２．３，３．３，３．３Ｈｚ），１．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３２Ｈ４５Ｎ５Ｏ６ＳＳｉ，６５６．３（Ｍ＋Ｈ），測定値：６５６．７．
ｅ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０３２８】
【化９５】
2014129407.tif 000108
【０３２９】
４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，８１ｍｇ，０．１２３ミリモル）を６ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に０．２０ｍＬのＥｔＯＨに続いて２ｍＬのＴＦＡを加えた。その結果として得た溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することで６４ｍｇ（９６％）の表題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１５（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．１，２．６Ｈｚ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，１２．２，３．５，３．５Ｈｚ），２．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．９１（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３，１３．３，１３．３，３．８Ｈｚ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ，４２６．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４２６．２．
【０３３０】
［実施例３７］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０３３１】
【化９６】
2014129407.tif 000109
【０３３２】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例３６の段階（ｅ）で調製したまま，６２ｍｇ，０．１１５ミリモル）を４ｍＬの１：１  ＤＣＭ／ＤＭＦに入れることで生じさせた室温の懸濁液にＤＩＥＡ（６０μＬ，０．３４５ミリモル）を加えた。その混合物を５分間撹拌した後、その混合物に無水酢酸（１１μＬ，０．１２１ミリモル）をゆっくり加え、その結果として得た混合物を室温で０．５時間撹拌した。その混合物を４０ｍＬ
のＥｔＯＡｃで処理した後、Ｈ２Ｏ（２  ｘ  ２０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＥｔＯＡｃ（４  ｘ  １０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして真空下で濃縮した。その残留物をシリカ使用フラッシュクロマトグラフィーゲル（１−４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで５０．９ｍｇ（９５％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１３．０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，２．１Ｈｚ），４．００（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，２．１Ｈｚ），３．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，１１．９，３．４，３．４Ｈｚ），２．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，１２．６，２．９Ｈｚ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．９７（ｍ，４Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ，４６８．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４６８．１．
【０３３３】
［実施例３８］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３３４】
【化９７】
2014129407.tif 000110
【０３３５】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま，６５５ｍｇ，１．３０ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＥＡ（０．９２ｍＬ，５．２ミリモル）を加えた。次に、ジメチルアミノアセチルクロライドの塩酸塩（２１１ｍｇ，１．３モル）を分割して１０分かけて加えた。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温めた後、２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た残留物を食塩水とＤＣＭの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その得た残留物をシリカ（５％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製することで４３２ｍｇ（７０％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．１２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ），２．７３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，１１．９，３．８，３．８Ｈｚ），２．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，１３．３，２．４Ｈｚ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．９８（ｍ，８Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ２，４６１．３（Ｍ＋Ｈ），
測定値：４６１．２．
【０３３６】
［実施例３８ｂ］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３３７】
【化９８】
2014129407.tif 000111
【０３３８】
また、実施例３８ａをＨＰＬＣで精製することで４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドを少量得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．７３−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．４６（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ２，４４７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４４７．３．
【０３３９】
［実施例３９］
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０３４０】
【化９９】
2014129407.tif 000112
【０３４１】
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０３４２】
【化１００】
2014129407.tif 000113
【０３４３】
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１４の段階（ａ）で調製したまま，８１ｍｇ，０．１２３ミリモル）を１８ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に１ｍＬのＥｔＯＨに続いて５ｍＬのＴＦＡを０℃で加えた。その結果として得た溶液を室温で０．５時間撹拌し、２０ｍＬのＥｔＯＨに続いて２０ｍＬのｎ−ＰｒＯＨそして５ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、その混合物に濃縮を減圧下で受けさせることで若干黄色の固体を得た。その化合物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２−４％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることで０．８７ｇ（８５％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．９５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ５Ｏ２Ｓｉ，５０６．３（Ｍ＋Ｈ），測定値：５０６．１．
ｂ）４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０３４４】
【化１０１】
2014129407.tif 000114
【０３４５】
トリホスゲン（２３ｍｇ，０．０７６８ミリモル）を４ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＡｒ下で４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（この上に示した段階で調製したまま，１１６ｍｇ，０．１９２ミリモル）およびＤＩＥＡ（１３４μＬ，０．７７０ミリモル）を４ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。その混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、室温に温めて１５分間撹拌した後、再び−７８℃に冷却した。２−アミノ−エタノール（３５０μＬ，５．７７ミリモル）を４ｍＬのＴ
ＨＦに入れることで生じさせた懸濁液を加え、その結果として得た混合物を室温に温めた後、Ａｒ下で２０時間撹拌した。その混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（３  ｘ  ２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭに続いて５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることで９５ｍｇ（８３％）の表題の化合物を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．７５（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４４（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．９１（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０，２．２Ｈｚ），２．６６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，１２．２，３．３，３．３Ｈｚ），２．１８−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９１（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｄｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９，１２．９，１２．９，４．０Ｈｚ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３１Ｈ４４Ｎ６Ｏ４Ｓｉ，５９３．３（Ｍ＋Ｈ），測定値：５９３．１．
ｃ）４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０３４６】
【化１０２】
2014129407.tif 000115
【０３４７】
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（この上に示した段階で調製したまま，９５ｍｇ，０．１６ミリモル）を３ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に０．１０ｍＬのＥｔＯＨに続いて１．０ｍＬのＴＦＡを加えた。その結果として得た溶液を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２−８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることで６８ｍｇ（９２％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），５．７９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３，１．１Ｈｚ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０，１３．０，２．５Ｈｚ），２．７３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，２．６，２．６Ｈｚ），２．２６（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｄｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６，１２．６，１２．６，４．０Ｈｚ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ３，４６３．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４６３．２．
【０３４８】
［実施例４０］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３４９】
【化１０３】
2014129407.tif 000116
【０３５０】
ａ）メタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル
【０３５１】
【化１０４】
2014129407.tif 000117
【０３５２】
メタンスルホニルクロライド（４８４ｍｇ，４．２３ミリモル）を１５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた０℃の溶液にＡｒ下で２−メタンスルホニル−エタノール（５００ｍｇ，４．０３ミリモル）を１０ｍＬのＤＣＭに入れて加えた後、ＤＩＥＡ（１．０５ｍＬ，６．０５ミリモル）を加えた。その混合物を室温に温めてＡｒ下で２０時間撹拌した。その混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（３  ｘ  ２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で除去することで５３４ｍｇ（６６％）の表題の化合物を褐色の油として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）．
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３５３】
【化１０５】
2014129407.tif 000118
【０３５４】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま，８５ｍｇ，０．１７４ミリモル）およびＤＩＥＡ（９１μＬ，０．５２１ミリモル）を３ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた室温の溶液に２−メタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル（この上に示した段階で調製したま
ま，４２ｍｇ，０．２０８ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（２  ｘ  ２０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることで５４ｍｇ（６５％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．５２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．３，３．３Ｈｚ），２．１８−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．６４−１．９４（ｍ，８Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ，４８２．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４８２．２．
【０３５５】
下記の化合物を示す如き実施例に従って調製した：
【０３５６】
【表１３】
2014129407.tif 000119
【０３５７】
［実施例４３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３５８】
【化１０６】
2014129407.tif 000120
【０３５９】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例１４の段
階（ｂ）で調製したまま，７５．０ｍｇ，０．１５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＥｔ３Ｎ（６４．１・Ｌ，０．４６ミリモル）で処理した後、０℃に冷却した。その混合物を塩化ニコチノイルの塩酸塩（０．０３０ｇ，０．１７ミリモル）で処理した後、０℃で１５分間に続いて室温で１７時間撹拌した。その反応混合物をシリカゲルに直接吸収させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ）で表題の化合物（６１．０ｍｇ，８３％）を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．９８−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ２，４８１．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４８１．３．
【０３６０】
［実施例４４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０３６１】
【化１０７】
2014129407.tif 000121
【０３６２】
ａ）［２−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０３６３】
【化１０８】
2014129407.tif 000122
【０３６４】
Ｎ−ＢＯＣ−グリシン（０．２９ｇ，１．６３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＤＩＥＡ（０．８５ｍＬ，４．９０ミリモル），ＨＯＢｔ（０．２６ｇ，１．９６ミリモル）およびＥＤＣＩ（０．３８ｇ，１．９６ミリモル）で処理した。その混合物を室温で１０分間撹拌した後、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール
−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま，０．８０ｇ，１．６３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に加えた。その溶液を室温で１７時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）で表題の化合物（０．４１ｇ，４７％）を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ４  ５３３．３（Ｍ＋Ｈ），測定値：５３２．９．
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０３６５】
【化１０９】
2014129407.tif 000123
【０３６６】
［２−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，０．４１ｇ，０．７７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）で処理した。その混合物を室温で４５分間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その粗材料を次の段階で直接用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２  ４３３．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４３３．２．
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０３６７】
【化１１０】
2014129407.tif 000124
【０３６８】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩（この上に示した段階で調製したまま，０．４２ｇ，０．７７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液をＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．３３ｇ，１．５４ミリモル）および固体状グリオキサール（４４．６ｍｇ，０．７７ミリモル）で処理した。その混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨで取り上げ、固体を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８  カラム）（ＴＦＡが０．１％の水中２０％から６０％のアセトニトリルに３０分かけて）で表題の化合物（８３ｍｇ，２段階で１９％）を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１６−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３  ４７７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４７７．２．
【０３６９】
［実施例４５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０３７０】
【化１１１】
2014129407.tif 000125
【０３７１】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例４４の段階（ｃ）で調製したまま，５０．０ｍｇ，０．０８５ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３９．５ｍｇ，０．１９ミリモル）および３７％のホルムアルデヒド水溶液（８．２μＬ，０．１０ミリモル）で処理した。その混合物を室温で５．５時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８  カラム）（ＴＦＡが０．１％の水中１０％から５０％のアセトニトリルに３０分かけて）で表題の化合物（１９．５ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８４−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算
した値：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ３  ４９１．３（Ｍ＋Ｈ），測定値：４９１．２．
【０３７２】
［実施例４６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０３７３】
【化１１２】
2014129407.tif 000126
【０３７４】
ａ）５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３７５】
【化１１３】
2014129407.tif 000127
【０３７６】
ＬＤＡ（２３．４ｍＬ，３５．１ミリモル，シクロヘキサン中１．５Ｍ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＡｒ下−７８℃に冷却した。その溶液を３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．００ｇ，２５．１ミリモル）［これをＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液として滴下］で処理した後、１５分間撹拌した。その混合物を１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンイミド（１２．５ｇ，３５．１ミリモル）［これをＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液として使用］で処理した。その混合物を室温に温めて２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を消滅させ、Ｅｔ２Ｏで希釈した後、水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ）で表題の化合物（２．４５ｇ，３０％）を無色の油として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ５．９７−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５Ｓ  ３３２．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：３３２．１．
ｂ）５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３７７】
【化１１４】
2014129407.tif 000128
【０３７８】
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１６ｇ，０．２２ミリモル），ＫＯＡｃ（２．１８ｇ，２２．２ミリモル），４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（２．０７ｇ，８．１３ミリモル）およびｄｐｐｆ（０．１２ｇ，０．２２ミリモル）を丸底フラスコに入れた後、そのフラスコにＡｒを用いたフラッシュ洗浄を受けさせた。そのフラスコに５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，２．４５ｇ，７．４０ミリモル）をジオキサン（７０ｍＬ）に入れて脱気を受けさせておいた溶液を加えた後、８０℃に１６時間加熱した。その混合物をガラスフリット付き漏斗に通して濾過することで固体状のＫＯＡｃを除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ）で表題の化合物（１．６２ｇ，７１％）を無色の油として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ６．６９−６．６０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１８Ｈ２８ＢＮＯ４  ３１０．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：３１１．０．
ｃ）４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３７９】
【化１１５】
2014129407.tif 000129
【０３８０】
表題の化合物の調製を実施例３５の段階（ｂ）の鈴木カップリング手順で４−ニトロフェニルホウ素酸（１６７ｍｇ，１．００ミリモル）および４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１３の段階（ａ）で調製したまま，２９５ｍｇ，１．００ミリモル）を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で表題の化合物（２７３ｍｇ，９０％）を油として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ｄ）１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【０３８１】
【化１１６】
2014129407.tif 000130
【０３８２】
４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，３０４ｍｇ，１．００ミリモル）を１：１のＤＣＭ／ＴＦＡ混合物（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。その残留物を真空下で一晩乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で取り上げた後、０℃に冷却した。その溶液にＥｔ３Ｎ（２８０μＬ，２ミリモル）を滴下した後、無水酢酸（１０２μＬ，１ミリモル）を滴下した。その結果として得た混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温に温めた。その反応混合物を食塩水で洗浄し、その有機層を分離し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た生成物に還元を実施例４の段階（ｄ）と同様な手順を用いる受けさせることで表題の化合物（１４３ｍｇ，６５％）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）．
ｅ）１−［４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【０３８３】
【化１１７】
2014129407.tif 000131
【０３８４】
１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（この上に示した段階で調製したまま，０．３６ｇ，１．６６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃に冷却した後、これにＮＢＳ（０．２８ｇ，１．５８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の懸濁液として用いた処理を受けさせた。その反応物を室温に温めて３０分間撹拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その粗材料を次の反応で直接用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ  ２９７．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：２９７．１．
ｆ）５−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−アミノ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３８５】
【化１１８】
2014129407.tif 000132
【０３８６】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４６の段階（ｂ）で調製したまま，０．６２ｇ，２．０２ミリモル）および１−［４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（この上に示した段階で調製したまま，０．２０ｇ，０．６７ミリモル）をトルエン：ＥｔＯＨ（２：１，９ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．７ｍＬ，５．３８ミリモル）を用いた処理を受けさせた後、音波処理による脱気をＡｒ下で受けさせた。その混合物を８０℃に加熱し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ，０．０５ミリモル）で処理した後、８０℃で４．５時間撹拌した。その反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮することで表題の化合物（０．２５ｇ，９３％）をオフホワイトの固体として得た。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ３  ４２２．２（Ｍ＋Ｎａ），測定値：４２２．０．
ｇ）５−（５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル  
【０３８７】
【化１１９】
2014129407.tif 000133
【０３８８】
５−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−アミノ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，０．２５ｇ，０．６３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液をＰｙＢｒｏＰ（０．４４ｇ，０．９４ミリモル）および４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま，０．２１ｇ，０．６９ミリモル）で処理した。その結果として得たスラリーを０℃に冷却した後、ＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ，１．８８ミリモル）で処理した。氷浴を取り外した後、その混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有
機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−４５％のＥｔＯＡｃに続いて１００％のＥｔＯＡｃ）で表題の化合物（３９９ｍｇ，９８％）を白色固体として得た。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３４Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓｉ  ６４９．４（Ｍ＋Ｈ），測定値：６４９．９．
ｈ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０３８９】
【化１２０】
2014129407.tif 000134
【０３９０】
５−（５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，０．４０ｇ，０．６１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。その溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物を直ちにＥｔＯＨ（２５ｍＬ）で取り上げた後、５℃で１１時間貯蔵した。その溶液を真空下で濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）で取り上げた後、ＴＦＡ（６ｍＬ）で処理した。その反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８  カラム）（ＴＦＡが０．１％の水中１０から８０％のアセトニトリルに３０分かけて）で表題の化合物（５６．９ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．１０−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２
４１９．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４１９．２．
【０３９１】
［実施例４７］
（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸  トリフルオロ酢酸塩
【０３９２】
【化１２１】
2014129407.tif 000135
【０３９３】
フラスコに４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのＴＦＡ塩（３３ｍｇ，０．０６７ミリモル）（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま），ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１０μＬ，０．０６７ミリモル），ＮＥｔ３（２０μＬ，０．１３５ミリモル）および０．２５ｍＬのＤＣＭを仕込んだ後、２５℃で１０時間撹拌した。その反応混合物を５ｇ  ＳＰＥ  カートリッジ（シリカ）に充填した後、２３ｍｇ（７０％）の（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸  ｔ−ブチルエステルを２５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離させた。その化合物を１ｍＬのＤＣＭに溶解させ、２０μＬのＥｔＯＨおよび１ｍＬのＴＦＡを加えた後、その反応物を２５℃で３時間撹拌した。表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  中３０−５０％のＣＨ３ＣＮを用いて１２分かけて溶離させて精製することで１０ｍｇ（４０％）の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０４．（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ３，４３４．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４３４．２．
【０３９４】
［実施例４８］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０３９５】
【化１２２】
2014129407.tif 000136
【０３９６】
ａ）［３−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０３９７】
【化１２３】
2014129407.tif 000137
【０３９８】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま，４０．０ｍｇ，０．０８１８ミリモル），３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４（２），６３３−６４２，（１９９１），２１．４ｍｇ，０．０９８１ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（５５．０ｍｇ，０．０９８１ミリモル）をジクロロエタン（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（４３μＬ，０．２５ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物をＡｒ下室温で１日撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２  ｘ  １０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで３３．０ｍｇ（７０％）の表題の化合物を無色の油として得た。  マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３２Ｈ４２Ｎ６Ｏ４，５７５．３（Ｍ＋Ｈ），測定値：５７４．８．
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０３９９】
【化１２４】
2014129407.tif 000138
【０４００】
［３−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３３．０ｍｇ，０．０５７４ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）を３ｍＬのＤＣＭと０．１０ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた０℃の溶液に１．０ｍＬのＴＦＡを加えた後、その混合物を室温に温めて３時間撹拌した。その反応物を３ｍＬのｎ−ＰｒＯＨで希釈した後、真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３−８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで３３．５ｍｇ（９９％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １３．３（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｂ
ｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．８８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，４Ｈ），１．７２−２．０１（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ２，４７５．３（Ｍ＋Ｈ），測定値：４７５．１．
【０４０１】
［実施例４９］
４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのビストリフルオロ酢酸塩
【０４０２】
【化１２５】
2014129407.tif 000139
【０４０３】
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０４０４】
【化１２６】
2014129407.tif 000140
【０４０５】
ＮａＨ（６０％の分散液）（２００ｍｇ，５．００ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールカルボキシレート（６３５ｍｇ，５．００ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として得た懸濁液を同じ温度で３０分間撹拌した後、ＳＥＭＣｌ（０．９０ｍＬ，５．０ミリモル）で処理した。その結果として得た溶液を室温で３０分間撹拌した後、氷の上に注いだ。生成物をエーテル（３  ｘ  ２０ｍＬ）で抽出した。そのエーテル層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その得た残留物をシリカ使用クロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで表題の化合物（５３０ｍｇ，４１％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓｉ，２５８．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：２５８．２．
ｂ）４−（３−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４−］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４０６】
【化１２７】
2014129407.tif 000141
【０４０７】
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，２５７ｍｇ，１．００ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２  Ｎ  ＫＯＨ（０．５ｍＬ，１ミリモル）を加えた。その結果として得た溶液を室温で２０分間撹拌した後、真空下で濃縮した。その得た残留物をエーテル（１０ｍＬ）に入れて懸濁させた後、音波処理を５分間実施した。次に、エーテルを真空下で除去した後、その結果として得た残留物を４時間乾燥させることで１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（２７３ｍｇ，９７％）を得て、それをさらなる精製を行うことなく次の段階で直接用いた。
【０４０８】
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（この上で調製したまま，２８ｍｇ，０．１０ミリモル），ＤＩＥＡ（３４μＬ，０．２０ミリモル），４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま，３５．６ｍｇ，０．１００ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（６９．９ｍｇ，０．１５０ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。生成物をシリカ使用クロマトグラフィー（２０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで表題の化合物（３１．９ｍｇ，５５％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３１Ｈ４７Ｎ５Ｏ４Ｓｉ，４８１．２（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ），測定値：．４８１．２．
ｃ）４Ｈ−［１，２，４−］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのビストリフルオロ酢酸塩
【０４０９】
【化１２８】
2014129407.tif 000142
【０４１０】
４−（３−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，８１．９ｍｇ，０．１４０ミリモル）をＤＣＭ（０．４ｍＬ）とＥｔＯＨ（１３μＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（０．１３ｍＬ）を加えた。その結果と
して得た溶液を室温で３時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その得た残留物を真空下で１時間乾燥させ、エーテル（１０ｍＬ）に入れて懸濁させた後、音波処理を５分間実施した。生じた固体を吸引濾過で集めることで表題の化合物（５６ｍｇ，６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）および１．９５−１．７５（ｍ，６Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ，３５２．４（Ｍ＋Ｈ），測定値：３５２．２．
【０４１１】
［実施例５０］
５−クロロ−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０４１２】
【化１２９】
2014129407.tif 000143
【０４１３】
ａ）５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０４１４】
【化１３０】
2014129407.tif 000144
【０４１５】
ＮａＨ（６０％の分散液，５３．９ｍｇ，１．３４ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に５−クロロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（Ｂｕｌｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２０（１）：４７−６１，（１９９７），２１８ｍｇ，１．３５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として得た懸濁液を同じ温度で３０分間撹拌した後、ＳＥＭＣｌ（０．２４ｍＬ，１．４ミリモル）で処理した。その結果として得た溶液を室温で３０分間撹拌した後、氷の上に注いだ。その混合物にエーテル（３  ｘ  ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、そのエーテル層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その得た残留物をシリカ使用クロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで表題の化合物（２２７ｍｇ，５８％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓｉ，２９２．０および２９４．０（Ｍ＋Ｈ），測定値：２９１．５および２９３．６．
ｂ）４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４１６】
【化１３１】
2014129407.tif 000145
【０４１７】
４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，２２７ｍｇ，０．７８０ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２  Ｎ  ＫＯＨ（０．４ｍＬ，０．８ミリモル）を加えた。その結果として得た溶液を室温で２０分間撹拌した後、真空下で濃縮した。その得た残留物をエーテル（１０ｍＬ）に入れて懸濁させた後、音波処理を５分間実施した。次に、エーテルを除去した後、その結果として得た残留物を真空下で４時間乾燥させることで４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（２２３ｍｇ，９１％）を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で直接用いた。
【０４１８】
４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（この上で調製したまま，３５ｍｇ，０．１０ミリモル），ＤＩＥＡ（３４μＬ，０．１０ミリモル），４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま，３５．６ｍｇ，０．１００ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（６９．９ｍｇ，０．１５０ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その生成物をシリカ使用クロマトグラフィー（２０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで表題の化合物（５２ｍｇ，８５％）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｓ，９Ｈ）．
ｃ）５−クロロ−１Ｈ−［１，２，４−］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０４１９】
【化１３２】
2014129407.tif 000146
【０４２０】
４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，６３．３ｍｇ，０．１０２ミリモル）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）とＥｔＯＨ（１１μＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物を室温で１２時間撹拌した後、更に０．１ｍＬのＴＦＡを加えた。その反応混合物を室温で更に５時間撹拌し、溶媒を蒸発させた後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０−７０％のＣＨ３ＣＮを用いて２０分かけて溶離させて精製することで表題の化合物（３０ｍｇ，５８％）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）および１．９５−１．７５（ｍ，６Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ，３８６．１および３８８．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：３８６．２および３８８．１．
【０４２１】
［実施例５１］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのビストリフルオロ酢酸塩および
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのビストリフルオロ酢酸塩
【０４２２】
【化１３３】
2014129407.tif 000147
【０４２３】
ａ）シス／トランス２，６−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４２４】
【化１３４】
2014129407.tif 000148
【０４２５】
シス／トランス−２，６−ジメチルピペリジノン（Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．：３１（１１），４４３２−４１，（１９６６），１．２７ｇ，１０．０ミリモル）をエーテル（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１  ＮのＮａＯＨ水溶液（１１ｍＬ，１１ミリモル）および（ＢＯＣ）２Ｏ（２．１８ｇ，１０．０ミリモル）で処理した。その結果として得た混合物を室温で４８時間撹拌した。エーテル層を分離し、乾燥させた後、濃縮した。その残留物をシリカ使用クロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけることで表題の化合物（１．１０ｇ，５０％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３，１２８．１（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ），測定値：１２８．１．
ｂ）４−（４−アミノ−フェニル）−シス／トランス２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４２６】
【化１３５】
2014129407.tif 000149
【０４２７】
シス／トランスＮ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルピペリジノン（この上に示した段階で調製したまま，１．１４ｇ，５．００ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃に冷却した後、それにＬＤＡ（シクロヘキサンとＴＨＦとエチルベンゼン中１．５Ｍの溶液，４．４ｍＬ，６．５ミリモル）を用いた処理をＡｒ下で受けさせた。その結果として得た混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、それにＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．３４ｇ，６．５５ミリモル）を用いた処理をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で受けさせた。その反応混合物を更に３０分間撹拌した後、室温に温めた。室温で３０分後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、その残留物をエーテル（２０ｍＬ）で取り上げた後、冷水（２  ｘ  １０ｍＬ）で洗浄した。そのエーテル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することでシス／トランス−２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８９０ｍｇ，４９％）を得て、それを次の段階で直接用いた。
【０４２８】
次に、表題の化合物の調製を実施例３５の段階（ｂ）の鈴木カップリング手順に従って４−アミノフェニルホウ素酸（２１９ｍｇ，１．００ミリモル）およびシス／トランス−２，６−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上で調製したまま，３２１ｍｇ，１．００ミリモル）を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で４−（４−アミノ−フェニル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ，５７％）を得た：マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２，３０３．２（Ｍ＋Ｈ）測定値：３０３．１．
４−（４−アミノ−フェニル）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジ
ン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上で調製したまま，３８０ｍｇ，１．２５ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％  Ｐｄ／Ｃ（１９０ｍｇ）を用いて２０ｐｓｉ下で１時間受けさせた。その溶液をセライトの詰め物に通して濾過した後、濃縮することで表題の化合物（３６０ｍｇ，９４％）を得た。
【０４２９】
マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２，３０５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：３０５．６．
ｃ）４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−シス／トランス２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４３０】
【化１３６】
2014129407.tif 000150
【０４３１】
４−（４−アミノ−フェニル）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，３３４ｍｇ，１．０９ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮＢＳ（１９５ｍｇ，１．０９ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シス／トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３６７ｍｇ，８７％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１８Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ２，３２７．０および３２９．０（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ），測定値：３２７．０および３２８．９．
【０４３２】
次に、表題の化合物の調製を実施例１２の段階（ｄ）の鈴木カップリング手順に従ってシクロヘキサン−１−エニルホウ素酸（１５７ｍｇ，１．２５ミリモル）および４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上で調製したまま，３８２ｍｇ，１．００ミリモル）を用いることで実施した後、シリカ使用クロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで２５４ｍｇ（６６％）得た。  マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ２，３８４．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：３８５．１．
ｄ）４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４３３】
【化１３７】
2014129407.tif 000151
【０４３４】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま，３８４ｍｇ，１．００ミリモル），ＤＩＥＡ（０．３４μＬ，２．０ミリモル），４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，３８４ｍｇ，１．００ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（６９９ｍｇ，１．５０ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで上述した２種類の表題化合物の混合物（３２１ｍｇ，５０．７％）を得た。その混合物をシリカ使用クロマトグラフィー（１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで個々の表題化合物を得た。
【０４３５】
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３１ｍｇ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３５Ｈ５１Ｎ５Ｏ４Ｓｉ，６３４．３（Ｍ＋Ｈ），測定値：６３４．１．
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル［４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが１０％
混入］（２９０ｍｇ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３５Ｈ５１Ｎ５Ｏ４Ｓｉ，６３４．３（Ｍ＋Ｈ），測定値：６３４．１．
ｅ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのビストリフルオロ酢酸塩および５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのビストリフルオロ酢酸塩
【０４３６】
【化１３８】
2014129407.tif 000152
【０４３７】
表題の化合物の調製を２９０ｍｇ（０．４５７ミリモル）の４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび３１ｍｇ（０．０４８ミリモル）の４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いて実施例１４の段階（ｂ）の手順に従うことで実施した。
【０４３８】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのビストリフルオロ酢酸塩（９３ｍｇ，３２％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｍ，６Ｈ）．マススペクトル，ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ，４０４．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４０４．２．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのビストリフルオロ酢酸塩（１７．３ｍｇ，５６％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１３．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１−３．３（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，６Ｈ），２．０５−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ，４０４．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４０４．２．
【０４３９】
［実施例５２］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０４４０】
【化１３９】
2014129407.tif 000153
【０４４１】
ａ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０４４２】
【化１４０】
2014129407.tif 000154
【０４４３】
（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチル（０．１６ｍＬ，１．０ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２
Ｎ  ＫＯＨ（０．５ｍＬ，１ミリモル）を加えた。その結果として得た溶液を室温で２０分間撹拌した後、真空下で濃縮した。その得た残留物をエーテル（１０ｍＬ）に入れて懸濁させた後、音波処理を５分間実施した。次に、エーテルを除去した後、その結果として得た残留物を真空下で４時間乾燥させることで（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸カリウム塩（１７３ｍｇ，９４％）を得て、これを精製無しに次の段階で直接用いた。
【０４４４】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド，トリフルオロ酢酸塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま，４０ｍｇ，０．０８ミリモル）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−カルボン酸カリウム塩（この上で調製したまま，１８ｍｇ，０．０９０ミリモル），ＥＤＣＩ（１８．８ｍｇ，０．０９００ミリモル），ＨＯＢｔ（１３．２ｍｇ，０．０９００ミリモル）およびＤＩＥＡ（４２μＬ，０．２４ミリモル）の混合物に加えた。その結果として得た混合物を室温で６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その得た残留物をシリカ使用クロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることで表題の化合物（４７ｍｇ，９７％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ４，５０４．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：５０３．９．
ｂ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−
４−イル］−フェニル｝−アミド
【０４４５】
【化１４１】
2014129407.tif 000155
【０４４６】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド（この上に示した段階で調製したまま，４５ｍｇ，０．０９０ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た残留物を４時間乾燥させた。エーテル（１０ｍＬ）を加えた後、音波処理を５分間実施した。エーテルを真空下で除去した後、その残留物を１２時間乾燥させることで表題の化合物（２１．３ｍｇ，５２％）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）：δ１４．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．３８（ｍ，１０  Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４，４６４．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４６４．１．
【０４４７】
［実施例５３］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０４４８】
【化１４２】
2014129407.tif 000156
【０４４９】
ａ）４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン
【０４５０】
【化１４３】
2014129407.tif 000157
【０４５１】
Ｎ−メトキシピペリジノン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，１８６７，（１９６１），６５０ｍｇ，５．００ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ））に入れることで生じさせた溶液を−７８℃に冷却した後、それにＬＤＡ（シクロヘキサンとＴＨＦとエチルベンゼン中１．５Ｍの溶液，４．３ｍＬ，６．４ミリモル）を用いた処理をＡｒ下で受けさせた。その結果として得た混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、それにＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．３ｇ，６．４ミリモル）を用いた処理をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で受けさせた。その反応混合物を更に３０分間撹拌した後、室温に温めた。室温で３０分後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その得た残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で取り上げて、冷水（２  ｘ  １０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することでトリフルオロメタンスルホン酸１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（９８０ｍｇ，７１％）を白色の発泡体として得て、それを次の段階で直接用いた。
【０４５２】
次に、表題の化合物の調製を実施例３５の段階（ｂ）の鈴木カップリング手順に従って４−アミノフェニルホウ素酸（２１９ｍｇ，１．００ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（この上で調製したまま，２６１ｍｇ，１．００ミリモル）を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で６０ｍｇ（２９％）得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ，２０５．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：２０５．２．
ｂ）２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン
【０４５３】
【化１４４】
2014129407.tif 000158
【０４５４】
４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま）（４０．８ｍｇ，０．２００ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０．４ｍｇ）を用いて２０ｐｓｉ下で１時間受けさせた。その溶液をセライトの詰め物に通して濾過した後、濃縮することで４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（３８ｍｇ，９２％）を得て、それを精製無しに次の段階で直接用いた。
【０４５５】
４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（この上で調製したまま，４２ｍｇ，０．２０ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮＢＳ（３６．２ｍｇ，０．２０ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液（１０ｍＬ）そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで２−ブロモ−４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（４３ｍｇ，７４．５％）を得て、それを精製無しに次の段階で直接用いた。
【０４５６】
次に、表題の化合物の調製を実施例１２の段階（ｄ）の鈴木カップリング手順に従ってシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸（２７．９ｍｇ，１．００ミリモル）および２−ブロモ−４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（この上で調製したまま，４４ｍｇ，０．１５ミリモル）を用いることで実施した後、シリカ使用クロマトグラフィー（２０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（３３ｍｇ，７４％）を得た。  マススペクトル，（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ，２８７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：２８６．８．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０４５７】
【化１４５】
2014129407.tif 000159
【０４５８】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま，３５．６ｍｇ，０．１００ミリモル），ＤＩＥＡ（０．３４μＬ，０．２０ミリモル），２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま，２８．６ｍｇ，０．１ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（６９．９ｍｇ，０．１５０ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その生成物をシリカ使用クロマトグラフィー（２０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで表題の化合物（２６ｍｇ，４８％）を得た。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ３Ｓｉ，５３６．３（Ｍ＋Ｈ），測定値：５３６．２．
ｄ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０４５９】
【化１４６】
2014129407.tif 000160
【０４６０】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま，３１ｍｇ，０．０２０ミリモル）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）とＥｔＯＨ（１１μＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。その結果として得た溶液を室温で６時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した後、その結果として得た残留物を１時間乾燥させ、エーテル（１０ｍＬ）に入れて懸濁させて音波処理を５分間実施した。生じた固体を吸引濾過で集めることで表題の化合物（１７．３ｍｇ，５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）：δ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３０−３．５５（ｍ，５Ｈ），２．４１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，８Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２，４０６．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４０６．１．
【０４６１】
［実施例５４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０４６２】
【化１４７】
2014129407.tif 000161
【０４６３】
ａ）５−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４６４】
【化１４８】
2014129407.tif 000162
【０４６５】
２０２ｍｇ（０．９９４ミリモル）の２−ブロモ−５−ニトロピリジンを４ｍＬのトルエンと２ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液を３３８ｍｇ（１．０９ミリモル）の４−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３，（１９９１））および１．４９ｍＬ（２．９８１ミリモル）の２  Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置き、８０．３ｍｇ（０．００７００ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４で処理した後、８０℃に４時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その結果として得た残留物を５０−ｇ  シリカ  Ｖａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  カラム使用クロマトグラフィーにかけて１０−２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製することで２２６ｍｇ（７５％）の表題の化合物を明黄色の固体として得た：マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ４，３０６．１（Ｍ＋Ｈ），測定値：３０５．７．
ｂ）５−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４６６】
【化１４９】
2014129407.tif 000163
【０４６７】
２２６ｍｇ（０．７４０ミリモル）の５−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を１５ｍＬのＭｅＯＨに入れることで生じさせた溶液に１１０ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ  タイプ  Ｅ１０１−ＮＥ／Ｗ，Ａｌｄｒｉｃｈ，５０重量％の水）を用いた処理を１気圧のＨ２下室温で１８時間受けさせた。その混合物をセライトに通して濾過した後、その濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濃縮を実施することで２２０ｍｇ（１０７％）の表題の化合物を無色のガラス状固体として得た。  マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２，２７８．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：２７８．０．
ｃ）５−アミノ−６−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４６８】
【化１５０】
2014129407.tif 000164
【０４６９】
２２０ｍｇ（０．７９３ミリモル）の５−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液に１３４ｍｇ（０．７５３ミリモル）のＮ−ブロモスクシニミドを用いた処理を室温で２０分間受けさせた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を
５０−ｇ  シリカ  Ｖａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  カラム使用クロマトグラフィーにかけて１０−３５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで２０９ｍｇ（７４％）の表題の化合物を無色のガラス状固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ  ６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２８−４．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
ｄ）５−アミノ−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４７０】
【化１５１】
2014129407.tif 000165
【０４７１】
２０９ｍｇ（０．５８７ミリモル）の５−アミノ−６−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を５ｍＬのトルエンと２．５ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液を９９．３ｍｇ（０．６４５ミリモル）の４，４−ジシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸および２．３４ｍＬ（４．６９ミリモル）の２  Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理した。その混合物に脱気を音波処理で受けさせ、それをアルゴン下に置き、４７．４ｍｇ（０．０４１０ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４で処理した後、８０℃に１６時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。その水層に追加的ＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ  シリカ  Ｖａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  カラム使用クロマトグラフィーにかけて２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで１５０ｍｇ（６６％）の表題の化合物を白色の発泡性固体として得た。  マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ２，３８６．３（Ｍ＋Ｈ），測定値：３８６．３．
ｅ）５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４７２】
【化１５２】
2014129407.tif 000166
【０４７３】
１５０ｍｇ（０．３８９ミリモル）の５−アミノ−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液に１３１ｍｇ（０．４２８ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例３の段階（ｂ）で調製したまま），２７２ｍｇ（０．５８４ミリモル）のＰｙＢｒｏＰおよび２０３μＬ（１．１７ミリモル）のＤＩＥＡを用いた処理を室温で３時間受けさせた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ  シリカ  Ｖａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  カラム使用クロマトグラフィーにかけて５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで２１５ｍｇ（８７％）の表題の化合物を白色固体として得た。  マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３４Ｈ５０Ｎ６Ｏ４Ｓｉ，６３５．４（Ｍ＋Ｈ），測定値：６３５．３．
ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０４７４】
【化１５３】
2014129407.tif 000167
【０４７５】
２１５ｍｇ（０．３３９ミリモル）の５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液に３滴のＭｅＯＨおよび３ｍＬのＴＦＡを用いた処理を室温で４時間受けさせた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を５０−ｇ  シリカ  Ｖａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  カラム使用クロマトグラフィーにかけて１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いることで２１０ｍｇ（９７％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．５９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０２−５．９３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ，４０５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４０５．２．
【０４７６】
［実施例５５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［１’−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０４７７】
【化１５４】
2014129407.tif 000168
【０４７８】
２０．９ｍｇ（０．２０３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルグリシンを４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた懸濁液に４９．８ｍｇ（０．１９７ミリモル）のビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）および７５μＬ（０．５４ミリモル）のＥｔ３Ｎを用いた処理を室温で１時間受けさせた。次に、その混合物に７０．０ｍｇ（０．１３５ミリモル）の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例５４のｓｔｅｐ（ｆ）で調製したまま）を用いた処理を室温で１８時間受けさせた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０−８０％のＣＨ３ＣＮ（３０分かけて）を用いて精製することで３４．９ｍｇ（５３％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０５−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏ２，４９０．３（Ｍ＋Ｈ），測定値：４９０．４．
【０４７９】
［実施例５６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０４８０】
【化１５５】
2014129407.tif 000169
【０４８１】
７０．０ｍｇ（０．１３５ミリモル）の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド（実施例５４の段階（ｆ）で調製したまま）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液に３２．７ｍｇ（０．１６２ミリモル）のメタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル（実施例４０の段階（ａ）で調製したまま）および７０．５μＬ（０．４０５ミリモル）のＤＩＥＡを用いた処理を室温で６時間受けさせた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０−６０％のＣＨ３ＣＮ（３０分かけて）を用いて精製することで４８ｍｇ（８５％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ  ８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０５−５．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓ，５１１．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：５１１．３．
【０４８２】
［実施例５７］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０４８３】
【化１５６】
2014129407.tif 000170
【０４８４】
ａ）｛２−［４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０４８５】
【化１５７】
2014129407.tif 000171
【０４８６】
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２３１ｍｇ，０．３８０ミリモル）（実施例１４の段階（ａ）で調製したまま）を２．５ｍＬのＤＣＭと０．４ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液に７００μＬのＴＦＡを加えた後、その溶液を２５℃で３時間撹拌した。その反応物を４ｍＬのＥｔＯＨで希釈した後、濃縮することで５−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩と出発材料が１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで約２：１の混合物を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。その混合物を３ｍＬのＤＣＭに入れて２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸（５３ｍｇ，０．７０ミリモル），ＤＩＥＡ（１２２μＬ，０．７００ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（１４４ｍｇ，０．３００ミリモル）を３ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に加えた後、その反応物を２５℃で一晩撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１  ｘ  ２５ｍＬ）そして食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物を調製用ＴＬＣ（５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで４０ｍｇ（１５％）の表題の化合物を白色固体として得た。  マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３７Ｈ５５Ｎ６Ｏ５Ｓｉ，６９１．３（Ｍ＋Ｈ），測定値：６９１．１．
ｂ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩
｛２−［４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．０５０ミリモル）を２ｍＬのＤＣＭと２０μＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液に１．５ｍＬのＴＦＡを加えた。その溶液を２５℃で３時間撹拌し、２ｍＬのＥｔＯＨで希釈した後、真空下で濃縮した。その残留物をエーテルと一緒にして磨り潰すことで８．４ｍｇ（２９％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４８（  ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ６Ｏ２，４６１．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４６１．３．
【０４８７】
［実施例５８］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−シクロヘキソ−１−エニル−１
’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド
【０４８８】
【化１５８】
2014129407.tif 000172
【０４８９】
ａ）５−アミノ−６−シクロヘキソ−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４９０】
【化１５９】
2014129407.tif 000173
【０４９１】
５−アミノ−６−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３３１ｍｇ，０．９３ミリモル）（実施例５４の段階（ｃ）で調製したまま）およびシクロヘキセン−１−イルホウ素酸（１４１ｍｇ，１．１１ミリモル）を５ｍＬのＥｔＯＨと１０ｍＬのトルエンと５ｍＬの２ＭのＮａ２ＣＯ３に入れることで生じさせた混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０７ｍｇ，０．０９３０ミリモル）を加えた後、その結果として得た物を８０℃に１６時間加熱した。その反応物を１００ｍＬのエーテルおよび１００ｍＬの食塩水で希釈した後、層分離を起こさせた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３０−６０％  エーテル−ヘキサン）で精製することで２４８ｍｇ（７４％）の表題の化合物を明褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ），３５８．２，測定値：３５８．１．
ｂ）５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−シクロヘキソ−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４９２】
【化１６０】
2014129407.tif 000174
【０４９３】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（２９６ｍｇ，０．９７０ミリモル）（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま）を８ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液にＤＩＥＡ（２９１μＬ，１．７２ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（５１２ｍｇ，１．１０ミリモル）を加えた後、その反応物を２５℃で１５分間撹拌した。５−アミノ−６−シクロヘキソ−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２３３ｍｇ，０．６５ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）を４ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を加えた後、その反応物を２５℃で一晩撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１  ｘ  ２５ｍＬ）そして食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％  ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）で精製することで１６７ｍｇ（４０％）の表題の化合物を白色固体として得た。  マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ３２Ｈ４６Ｎ６Ｏ４Ｓｉ，６０７．３（Ｍ＋Ｈ），測定値：６０７．３．
ｃ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−シクロヘキソ−１−エニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０４９４】
【化１６１】
2014129407.tif 000175
【０４９５】
表題の化合物の調製を５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−シクロヘキソ−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６７ｍｇ，０．２７ミリモル）を用い、実施例１４の段階（ｂ）と同様な手順を用いることで、５７ｍｇ（４３％）の表題の化合物を白色固体として得た。  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ，３７７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：３７７．２．
ｄ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−シクロヘキソ−１−エニル−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−シクロヘキソ−１−エニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−
イル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（５７ｍｇ，０．１１ミリモル）を５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせたスラリーにＤＩＥＡ（５０．４μＬ，０．２９０ミリモル）に続いて３０．５ｍｇ（０．１５０ミリモル）のメタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル（実施例４０の段階（ａ）で調製したまま）を加えた。その反応物を一晩撹拌し、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１  ｘ  ２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。調製用ＴＬＣ（シリカゲル，４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで２２．３ｍｇ（４０％）の表題の化合物を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．３９−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６４（ｍ，１０Ｈ）．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ３Ｓ，４８３．２（Ｍ＋Ｈ），測定値：４８３．３．
【０４９６】
［実施例５９］
実施例３に記述した中間体の代替合成方法を以下に記述する。
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
【０４９７】
【化１６２】
2014129407.tif 000176
【０４９８】
ａ）１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０４９９】
【化１６３】
2014129407.tif 000177
【０５００】
２２−Ｌの４つ口丸底フラスコに機械的撹拌機、温度探針、冷却器および窒素入り口付き滴下漏斗を装備して、それに１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．１０ｋｇ，１１．５モル）およびピリジン（３．０Ｌ，３．０モル）を仕込んだ。その反応フラスコを氷浴で８℃に冷却した後、ヒドロキシルアミンの塩酸塩（８７１ｇ，１２．５モル）を分割してゆっくり加えることで内部温度を３０℃未満に維持した。その反応物を周囲温度に冷却した後、周囲温度で２時間撹拌した。その結果として生じた濃密な黄色溶液を加熱用マントルで８０℃に加熱した後、無水酢酸（２．０４Ｌ，２１．６モル）を２００分かけて滴下したが、この滴下中の温度を１１０℃未満に維持した。その反応混合物を１００℃に３０分加熱した後、それを周囲温度に冷却し、そして次に氷浴で更に冷却した。２５重量％のＮａＯＨ（５．５Ｌ）を内部温度が３０℃未満に維持されるような添加速度で添加することでｐＨを８．０（ｐＨメーター）に調整した。次に、その反応混合物を２２−Ｌの分液漏斗に移した後、酢酸エチル（６．０Ｌ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして食塩水（２  ｘ  ４．０Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下３５℃で濃縮乾固させることで粗生成物を黄色の半固体として得た。その結果として得た半固体をトルエン（３．０Ｌ）に入れて懸濁させて１時間撹拌した後、それを濾過することで明黄色の固体を得、それをトルエン（３．０Ｌ）に入れて再懸濁させた後、１時間撹拌した。その結果として得たスラリーを濾過した後、濾
過ケーキをトルエン（２  ｘ  ５００ｍＬ）で洗浄することで表題の化合物を明黄色の固体として得た［８７０ｇ，８２％）。１Ｈおよび１３ＣｎｍＲスペクトルは割り当てた構造に一致していた。
ｂ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルおよび３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０５０１】
【化１６４】
2014129407.tif 000178
【０５０２】
２２−Ｌの４つ口丸底フラスコに機械的撹拌機、温度探針および窒素入り口付き滴下漏斗を装備して、それに１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（８３０ｇ，８．９１モル，この上に示した段階で調製したまま），炭酸カリウム（２．４７ｋｇ，１７．８モル）およびアセトン（６．０Ｌ）を仕込んだ。撹拌を開始した後、その混合物を氷浴で１０℃に冷却した。ＳＥＭＣＩ（１．５０ｋｇ，９．００モル）を滴下漏斗に通して２１０分かけて加えることで内部温度を１５℃未満に維持した。次に、その反応物を周囲温度に温めた後、周囲温度で一晩（２０時間）撹拌した。次に、その反応混合物を氷浴で１０℃に冷却した後、水（８．０Ｌ）を内部温度が３０℃未満に維持されるように３０分かけてゆっくり添加することで反応を消滅させた。その結果として得た混合物を２２−Ｌの分液漏斗に移した後、酢酸エチル（２  ｘ  ７．０Ｌ）を用いた抽出を実施した。その有機物を一緒にして減圧下３５℃で濃縮することで粗生成物を暗褐色の油として得て、それをシリカゲルの詰め物（１６．５  ｘ  ２０ｃｍ，２．４ｋｇのシリカゲル）に２：１のヘプタン／酢酸エチル（１５Ｌ）を溶離剤として用いて通すことで精製した。生成物含有画分を一緒にした後、減圧下３５℃で濃縮することで表題化合物の混合物を明褐色の油として得た［１７８５ｇ，９０％）。  １ＨｎｍＲスペクトルは割り当てた構造に一致しておりかつ位置異性体が６４：３６の比率で存在することが分かった。
ｃ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０５０３】
【化１６５】
2014129407.tif 000179
【０５０４】
２２−Ｌの４つ口丸底フラスコに機械的撹拌機、温度探針および窒素入り口付き冷却器を装備して、それに１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルと３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル［６００ｇ，２．６９モル，この上に示した段階で調製したまま）と四塩化炭素（１．８Ｌ）の混合物を仕込んだ。撹拌を開始した後、その混合物を６０℃に加熱した。その時点でＮ−ブロモスクシニミド（５０２ｇ，２．８２モル）を数分割して３０分かけて加えると、結果として発熱が起こって７４℃になった。その反応物を６０℃に冷却した後、６０℃で更に１時間撹拌した。その反応物を周囲温度になるまでゆっくり冷却し、その結果として生じたスラリーを濾過した後、その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４．０Ｌ）で洗浄した。その有機物をシリカゲルの詰め物（８  ｘ  １５ｃｍ，シリカゲル；６００ｇ）に２：１のヘプタン／酢酸エチル（６．０Ｌ）を溶離剤として用いて通した。生成物含有画分（ＴＬＣ分析を基にして）を一緒にした後、減圧下
で濃縮することで結晶性の明黄色固体を得た後、濾過しそしてヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄することで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た［５９３ｇ，７３％）。１Ｈおよび１３ＣｎｍＲ  スペクトルは割り当てた構造に一致しており、かつ主要でない位置異性体が存在する証拠は見られなかった。
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０５０５】
【化１６６】
2014129407.tif 000180
【０５０６】
１２−Ｌの４つ口丸底フラスコに機械的撹拌機、温度探針および窒素入り口付き滴下漏斗を装備して、それに２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル［３９０ｇ，１．２９モル，この上に示した段階で調製したまま）および無水テトラヒドロフラン（４．０Ｌ）を仕込んだ。撹拌を開始した後、その反応混合物をドライアイス／アセトン浴で-５０℃に冷却した。イソプロピ
ルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２．０Ｍ，７６０ｍＬ，１．５２モル）を滴下漏斗に通して内部温度が-４０℃に維持されるように３０分かけて加えた。その反応物を-４３℃で更に３０分間撹拌した後、それを-７８℃に冷却した。クロロ蟻酸エチル（２１０ｍ
Ｌ，２．２０モル）を滴下漏斗に通して内部温度が-６０℃に維持されるように１０分か
けて加えた。その反応物を−７０℃で更に４０分間撹拌し、その時点でドライアイス／アセトン浴を取り外して、その反応物を周囲温度になるまで１．５時間かけて温めた。その反応混合物を氷浴で０℃に冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１．８Ｌ）を内部温度が１０℃未満に維持されるような添加速度でゆっくり添加することで反応を消滅させた。その反応混合物を１２−Ｌの分液漏斗に移し、酢酸エチル（４．０Ｌ）で希釈した後、層分離を起こさせた。その有機層を食塩水（２  ｘ  ２．０Ｌ）で洗浄した後、減圧下３５℃で濃縮することで褐色の油を得た。その粗油をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させた後、クロマトグラフィー（１５  ｘ  ２２ｃｍ，１．５ｋｇのシリカゲル，１０：１から４：１のヘプタン／酢酸エチル）で精製することで黄色の油を得て、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、ヘプタン（２．０Ｌ）で希釈した後、冷蔵庫に入れて５時間貯蔵した。その結果として生じたスラリーを濾過することで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た（１４１ｇ，３７％）。１Ｈおよび１３ＣｎｍＲスペクトルは割り当てた構造に一致していた。
ｅ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
【０５０７】
【化１６７】
2014129407.tif 000181
【０５０８】
５−Ｌの３つ口丸底フラスコに機械的撹拌機、温度探針および窒素入り口付き滴下漏斗を装備して、それに５［４００ｇ，１．３５モル）およびエタノール（４．０Ｌ）を仕込んだ。撹拌を開始し、固体が全部溶解した後、水浴を加えた。６ＮのＫＯＨ溶液（２１４．０ｍＬ，１．２９モル）を滴下漏斗に通して内部温度が２５℃未満に維持されるように１５分かけて加えた後、その反応物を室温で５分間撹拌した。次に、その溶液に濃縮乾固を減圧下２０℃で受けさせることで白色固体を得た。その結果として得た固体をメチルｔ
−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，４．０Ｌ）に入れて懸濁させて３０分間撹拌した後、そのスラリーを濾過し、その濾過ケーキをＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で洗浄することで表題の化合物を白色固体として得て、それを真空下周囲温度で更に４日間乾燥させた［３６６ｇ，８９％）。１ＨｎｍＲ，１３ＣｎｍＲおよびマススペクトルは割り当てた構造に一致していた。分析：Ｃ１１Ｈ１６ＫＮ３Ｏ３Ｓｉとして計算した値：Ｃ，４３．２５；Ｈ，５．２８；Ｎ，１３．７６．測定値：Ｃ，４２．７７；Ｈ，５．１５；Ｎ，１３．３７．カールフィッシャー：１．３％  Ｈ２Ｏ．
【０５０９】
生物学的活性
インビトロ検定
式Ｉで表される化合物が示すＦＬＴ３生物学的活性を測定する時に下記の代表的なインビトロ検定を実施した。それらを本発明を非限定様式で例示する目的で示す。
【０５１０】
ＦＬＴ３酵素活性、ＭＶ４−１１増殖およびＢａｆ３−ＦＬＴ３  燐酸化の阻害がＦＬＴ３酵素およびＦＬＴ３活性に依存する細胞プロセスの特異的阻害の例である。Ｂａｆ３細胞増殖の阻害をＦＬＴ３非依存性細胞障害の試験として用いる。本明細書に示す実施例の全部がＦＬＴ３  キナーゼおよびＦＬＴ３−依存細胞反応の有意な特異的阻害を示す。本発明の化合物はまた細胞透過性も示す。
【０５１１】
ＦＬＴ３  蛍光偏光キナーゼ検定  
本発明の化合物がインビトロキナーゼ検定で示す活性を測定する目的で、ヒトＦＬＴ３
受容体の単離キナーゼドメイン（ａ．ａ．５７１−９９３）の阻害を下記の蛍光偏光（ＦＰ）プロトコルを用いて実施した。このＦＬＴ３  ＦＰ  検定では、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが供給しているＰａｎｖｅｒａ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ
Ｋｉｔ（Ｇｒｅｅｎ）に含まれているフルオレセイン標識付きホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体を用いる。ＦＬＴ３がポリＧｌｕ４Ｔｙｒを燐酸化すると前記フルオレセイン標識付きホスホペプチドがその燐酸化されたポリＧｌｕ４Ｔｙｒによって前記抗−ホスホチロシン抗体から追い出されることでＦＰ値が低下する。そのＦＬＴ３  キナーゼ反応体を室温において下記の条件下で３０分間インキュベートする：ＤＭＳＯ中１０ｎＭのＦＬＴ３  ５７１−９９３，２０ｕｇ／ｍＬのポリＧｌｕ４Ｔｙｒ，１５０ｕＭのＡＴＰ，５ｍＭのＭｇＣｌ２，１％の化合物。ＥＤＴＡを添加することでキナーゼ反応を停止させる。前記フルオレセイン標識付きホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体を添加した後、室温で３０分間インキュベートする。
【０５１２】
データ点は三重複サンプルの平均である。阻害およびＩＣ５０  データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。キナーゼ阻害に関するＩＣ５０は、結果としてＤＭＳＯ  媒体対照と比較してキナーゼ活性を５０％阻害する化合物用量に相当する。
【０５１３】
ＭＶ４−１１細胞増殖の阻害
本発明の化合物が示す細胞効力を評価する目的で、ＦＬＴ３特異的増殖阻害の測定を白血病細胞株ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ  Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−９５９１）を用いて実施した。ＭＶ４−１１細胞は小児急性骨髄単球性白血病患者から得たものであるが、１１ｑ２３転座の結果としてＭＬＬ遺伝子が再配列を起こしかつＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を含有していた（ＡＭＬ  サブタイプ  Ｍ４）（１，２）。ＭＶ４−１１  細胞は活性ＦＬＴ３ＩＴＤ無しでは増殖も生存もできない。
【０５１４】
ＩＬ−３依存性マウスｂ−細胞リンパ腫細胞株Ｂａｆ３を対照として用いて本発明の化合物による非特異的増殖阻害の測定（データは示していない）を実施することで、本発明
の代表的化合物が示す増殖阻害の選択性を立証した。
【０５１５】
本発明の化合物による増殖阻害を測定する目的で、ルシフェラーゼが基になったＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ  反応体（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、全細胞ＡＴＰ濃度を基にして全細胞数を量化した。細胞をペニシリン／ストレプトマイシン（ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ）、ＦＢＳを１０％そしてＭＶ４−１１およびＢａｆ３  細胞それぞれ用のＧＭ−ＣＳＦを１ｎｇ／ｍｌまたはＩＬ−３を１ｎｇ／ｍｌ入れておいたＲＰＭＩ培地（１００ｕｌ）に入れて穴１個当たり１０，０００個の細胞になるように平板培養する。
【０５１６】
前記細胞に化合物の希釈液または０．１％  ＤＭＳＯ（媒体対照）を加えた後、前記細胞を標準的細胞増殖条件（３７℃，５％ＣＯ２）下で７２時間増殖させた。ＭＶ４−１１
細胞が５０％  血漿中で増殖することに関する活性を測定する目的で、細胞を増殖用培地とヒト血漿が１：１の混合物（１００μＬの最終体積）に入れて穴１個当たり１０，０００個の細胞になるように平板培養した。全細胞増殖を測定する目的で、製造業者の使用説明書に従って、各穴に等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ反応体を加えた後、発光を量化した。全細胞増殖を３日目（７２時間の増殖および／または化合物処理）の全細胞数と比較した０日目の細胞数の発光カウント数（相対的光単位、ＲＬＵ）の差として量化した。ＲＬＵが０日目の読みに相当する時、１００％の増殖阻害と定義する。増殖３日目のＤＭＳＯ媒体対照が示したＲＬＵシグナルとしてゼロパーセント阻害を定義した。
【０５１７】
データ点は三重複サンプルの平均である。増殖阻害に関するＩＣ５０は、結果としてＤＭＳＯ媒体対照の３日目における全細胞増殖の５０％阻害をもたらす本発明の化合物の用量に相当する。阻害およびＩＣ５０  データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。
【０５１８】
ＭＶ４−１１  細胞はＦＬＴ３内部直列重複変異を発現し、従って増殖に関してＦＬＴ３活性に完全に依存する。ＭＶ４−１１  細胞に対して強力な活性を示すことは本発明の望ましい性質であると期待する。それとは対照的に、Ｂａｆ３細胞増殖はサイトカインＩＬ−３に由来し、従ってそれを非特異的毒性対照として用いる。本発明の実施例番号３８は３ｕＭ用量で＜５０％の阻害を示し（データは含めていない）、このことは、それは細胞障害をもたらさずかつＦＬＴ３に良好な選択性を示すことを示唆している。
【０５１９】
細胞が基になったＦＬＴ３  受容体Ｅｌｉｓａ
ＦＬＴ  リガンド誘発野生型ＦＬＴ３燐酸化の特異的細胞阻害を下記の様式で測定した。ＦＬＴ３  受容体を過剰発現するＢａｆ３  ＦＬＴ３細胞をＤｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ（Ｏｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）から入手した。そのＢａｆ３  ＦＬＴ３  細胞株は親Ｂａｆ３  細胞（増殖に関してサイトカインＩＬ−３に依存するマウスＢ細胞リンパ腫株）に野生型ＦＬＴ３による安定なトランスフェクションを受けさせることで作られたものであった。細胞に選択をＩＬ−３の存在無しおよびＦＬＴ３  リガンドの存在有りで起こす増殖能力に関して受けさせた。
【０５２０】
Ｂａｆ３  細胞をＲＰＭＩ  １６４０（ＦＢＳを１０％，ペニシリン／ストレプトマイシンおよびＦＬＴ  リガンドを１０ｎｇ／ｍｌ入れておいた）に入れて３７℃において５％ＣＯ２下で維持した。野生型ＦＬＴ３  受容体の活性および燐酸化の直接的阻害を測定する目的で、他のＲＴＫ用として開発された方法（３，４）と同様なサンドイッチＥＬＩＳＡ方法を開発した。２００μＬのＢａｆ３ＦＬＴ３  細胞（１ｘ１０６／ｍＬ）を９６穴皿に入れておいたＲＰＭＩ  １６４０（血清を０．５％およびＩＬ−３を０．０１ｎｇ／ｍＬ入れておいた）に入れて１６時間平板培養した後、化合物またはＤＭＳＯ媒体と一
緒に１時間インキュベートした。細胞に１００ｎｇ／ｍＬのＦｌｔリガンド（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃａｔ＃  ３０８−ＦＫ）による処理を３７℃で１０分間受けさせた。細胞を沈澱させ、洗浄した後、１００ｕｌの溶解用緩衝液（５０  ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，１５０  ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％  グリセロール，１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００，１０  ｍＭ  ＮａＦ，１  ｍＭ  ＥＤＴＡ，１．５  ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０  ｍＭ  ピロ燐酸Ｎａ）［ホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃  Ｐ２８５０）およびプロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ  ＃Ｐ８３４０）を補充しておいた］に入れて溶解させた。溶解物を１０００ｘｇの遠心分離に４℃で５分間かけることで透明にした。細胞溶解物を白色壁の９６穴ミクロタイター（Ｃｏｓｔａｒ  ＃９０１８）プレート［５０ｎｇ／穴の抗−ＦＬＴ３  抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｃａｔ＃  ｓｃ−４８０）による被覆およびＳｅａＢｌｏｃｋ  反応体（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃａｔ＃３７５２７）によるブロッキングを受けさせておいた］に移した。溶解物を４℃で２時間インキュベートした。プレートを２００ｕｌ／穴のＰＢＳ／０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で３回洗浄した。次に、プレートを希釈度が１：８０００のＨＲＰ−連結抗−ホスホチロシン抗体（Ｃｌｏｎｅ  ４Ｇ１０，Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃａｔ＃１６−１０５）と一緒に室温で１時間インキュベートした。プレートを２００ｕｌ／穴のＰＢＳ／０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で３回洗浄した。Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｉｃｏ  反応体（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃａｔ＃３７０７０）を用いたシグナル検出を製造業者の使用説明書に従ってＢｅｒｔｈｏｌｄ  ミクロプレート照度計を用いて実施した。
【０５２１】
データ点は三重複サンプルの平均である。０．１％  ＤＭＳＯ対照存在下におけるＦｌｔ  リガンド刺激ＦＬＴ３燐酸化の全相対光単位（ＲＬＵ）を０％  阻害として定義しそして溶解物が基底状態で示す全ＲＬＵを１００％  阻害と定義した。阻害およびＩＣ５０
データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。
【０５２２】
生物学的手順の参考文献
１． Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌ
ｌ  Ｌｉｎｅ  Ｆａｃｔｓｂｏｏｋ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２０００．
２． Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ  Ｈ，Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｊ，Ｚａｂｏｒｓｋｉ  Ｍ，
Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．ＦＬＴ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００３年１月；１７：１２０−１２４．
３． Ｓａｄｉｃｋ，ＭＤ，Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，ＭＸ，Ｎｕｉｊｅｎｓ，Ａ，Ｂａ
ｌｄ，Ｌ，Ｃｈｉａｎｇ，Ｎ，Ｌｏｆｇｒｅｎ，ＪＡ，Ｗｏｎｇ  ＷＬＴ．Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  ＥｒｂＢ２  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｓｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９６；２３５：２０７−２１４．
４． Ｂａｕｍａｎｎ  ＣＡ，Ｚｅｎｇ  Ｌ，Ｄｏｎａｔｅｌｌｉ  ＲＲ，Ｍａｒｏｎ
ｅｙ  ＡＣ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ，ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；６０：６９−７９．
【０５２３】
生物学的データ
ＦＬＴ３に関する生物学的データ  
本発明の選択した化合物が示した活性を以下に示す。活性の全部をμＭで示し、そしてこれらは下記の不確定さを有する：ＦＬＴ３  キナーゼ：＋１０％；ＭＶ４−１１およびＢａｆ３−ＦＬＴ３：  ＋  ２０％．
【０５２４】
本発明の好適な化合物は実施例５，１７，２３，３４，３８および５１である。
【０５２５】
【表１４】
2014129407.tif 000182
【０５２６】
【表１５】
2014129407.tif 000183
【０５２７】
【表１６】
2014129407.tif 000184
【０５２８】
【表１７】
2014129407.tif 000185
【０５２９】
【表１８】
2014129407.tif 000186
【０５３０】
【表１９】
2014129407.tif 000187
【０５３１】
インビボ検定
本発明の実施例番号３８が示す生物学的活性を測定しようとする時に下記の代表的なインビボ検定を実施した。それらは本発明を非限定様式で例示する目的で示すものである。
【０５３２】
本発明の実施例番号３８が示す経口抗腫瘍効力の評価をヌードマウスＭＶ４−１１ヒト腫瘍異種移植片退化モデルを用いてインビボで実施した。
【０５３３】
メス無胸腺ヌードマウス（ＣＤ−１，ｎｕ／ｎｕ，９−１０週齢）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から入手した後、ＮＩＨ標準に従って維持した。あらゆるマウスをグループ（５匹のマウス／ケージ）に
分けて無菌のミクロ−アイソレーターケージ（ｍｉｃｒｏ−ｉｓｏｌａｔｏｒ  ｃａｇｅｓ）の中に入れて１２時間明／暗サイクル下の部屋（２１−２２℃および４０−５０％の湿度に維持）の中に置いてクリーンルーム条件下で飼育した。マウスに照射を受けさせておいた標準的齧歯類用餌および水を随意に与えた。あらゆる動物をＬａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ａｎｉｍａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ施設［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ）が完全に正式承認した］内で飼育した。動物が関与する手順を全部ＮＩＨ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓに従って実施し、そしてプロトコルは全部Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）の承認を受けたプロトコルであった。
【０５３４】
ヒト白血病ＭＶ４−１１細胞株をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ  Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−９５９１）から入手した後、ＲＰＭＩ培地［１０％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清）および５  ｎｇ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を含有］内で増殖させた。ＭＶ４−１１細胞は小児急性骨髄単球性白血病患者から得たものであるが、１１ｑ２３転座の結果としてＭＬＬ遺伝子が再配列を起こしかつＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を含有していた（ＡＭＬ  サブタイプ  Ｍ４）（１，２）。ＭＶ４−１１  細胞は、そのように天然に存在するＦＬＴ３／ＩＴＤ変異の結果として、構成的活性を示す燐酸化ＦＬＴ３受容体を発現する。ヌードマウス腫瘍異種移植片モデルにおけるＭＶ４−１１腫瘍増殖に対する抗腫瘍活性が強力であることが本発明の望ましい性質である。
【０５３５】
パイロット増殖検定では、ＭＶ４−１１細胞がヌードマウス内で皮下固形腫瘍異種移植片として増殖するとして下記の条件を識別した。注入直前に、細胞をＰＢＳで洗浄し、数を数え、ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が１：１の混合物に入れて懸濁させた後、２５ゲージの針が備わっている１  ｃｃのシリンジ（前以て冷却）の中に充填した。体重が２０−２１グラム以上のメス無胸腺ヌードマウスの大腿部の左鼠径部領域に５  ｘ  １０６  個の腫瘍細胞を０．２ｍＬの送達体積で皮下接種した。退化検定では、投与を開始する前に前以て決めておいた大きさになるまで腫瘍を増殖させておいた。腫瘍細胞を接種してから約３週間後に大きさが１００から５８６  ｍｍ３（この範囲のマウスは６０匹であり；平均は２８８  ±  １３３  ｍｍ３（ＳＤ））の範囲の皮下腫瘍を持つマウスを無作為にあらゆる処置グループが統計学的に同様な出発平均腫瘍体積（ｍｍ３）を持つように処置グループに割り当てた。マウスに媒体（対照グループ）または化合物をいろいろな用量でその週の間には日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）そして週末には日に１回（ｑｄ）強制経口投与した。投与を腫瘍増殖の速度および媒体処置対照マウス内の腫瘍の大きさに応じて連続１１日間継続した。対照マウス内の腫瘍が体重の〜  １０％（〜  ２．０グラム）に到達したならば、検定を停止すべきであった。本発明の実施例番号３８の調製を透明な溶液［２０％  ＨＰsＣＤ／Ｄ５Ｗ（ｐＨ３−４）または他の適切
な媒体中１，５および１０ｍｇ／ｍＬ］として毎日新しく実施して、それを上述したようにして経口投与した。検定中、電子Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを用いて腫瘍の増殖を週に３回（Ｍ，Ｗ，Ｆ）測定した。腫瘍の体積（ｍｍ３）を式（Ｌ  ｘ  Ｗ）２／２［式中、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）およびＷ＝幅（最も短い距離（ｍｍ））］を用いて計算した。体重を週に３回測定し、そして体重の損失が＞１０％であることを化合物の許容性が不足する指標として用いた。検定中の体重損失が＞２０％である場合、毒性が許容されないと定義した。マウスを各用量毎に薬剤に関連した副作用の明白な臨床的兆候に関して毎日綿密に観察した。
【０５３６】
検定終了日（１２日目）に、最終的な腫瘍の体積および最終的な体重を各動物毎に得た。マウスを１００％  ＣＯ２で安楽死させた後、腫瘍を直ちに無傷のまま切除して重量を
測定し、湿った状態の最終的腫瘍重量（グラム）を一次効力終点として用いた。
【０５３７】
本発明の実施例番号３８がＭＶ４−１１腫瘍の増殖に対して示す阻害効果の時間的過程を図１に示す。値は処置グループ当たり１５匹のマウスの平均（±  ｓｅｍ）を表している。腫瘍増殖の阻害パーセント（％Ｉ）を検定最終日の媒体処置対照グループにおける腫瘍増殖と対比させて計算した。対照に対する統計学的有意さを分散分析（ＡＮＯＶＡ）に続くダネットｔ検定で決定した：＊  ｐ＜０．０５；＊＊  ｐ＜０．０１。
【０５３８】
図１で分かるように、本発明の実施例番号３８を１０，５０および１００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の用量で連続１１日間に渡ってヌードマウスに強制経口投与すると皮下で増殖するＭＶ４−１１腫瘍の増殖が統計学的に有意な用量依存様式で抑制された。最終処置日（１１日目）の平均腫瘍体積は用量に依存して小さくなり、用量が５０および１００ｍｇ／ｋｇの時、媒体処置グループの平均腫瘍体積に比べてほぼ１００％抑制された（ｐ＜０．００１）。本発明の実施例番号３８は、用量が５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの時に腫瘍の退化をもたらし、１日目の出発平均腫瘍体積に比べてそれぞれ９８％  および９３％の統計学的に有意な縮小がもたらされた。試験で用いた最も低い用量である１０ｍｇ／ｋｇの時には媒体処置対照グループに比べて有意な増殖遅延は観察されなかった。１００ｍｇ／ｋｇ処置用量グループへの投与を１２日目に停止しそして腫瘍を再び増殖させた時、検定日が３４日目の時に測定可能なペーパブル（ｐａｐａｂｌｅ）腫瘍を示したマウスは１２匹中６匹のみであった。
【０５３９】
本発明の実施例番号３８は、検定終了時に測定可能な残留腫瘍が存在しないことで示されるように（図２を参照）、最終的に腫瘍塊の完全な退化をもたらした。図２のグラフ上のバーは、処置グループ当たり１５匹のマウスの平均（±  ｓｅｍ）を示している。示すように、用量が１０ｍｇ／ｋｇの時には最終的腫瘍重量は有意には縮小せず、このことは図  １に示した腫瘍体積と一致していた。用量が５０ｍｇ／ｋｇの時には、終了時に測定可能な腫瘍塊がマウスに検出されなかったことからグラフ上に示すバーが存在せず、このことは、図１に示した完全な腫瘍体積退化と一致していた。用量が１００ｍｇ／ｋｇのグループはグラフに示さなかった、と言うのは、そのマウスには薬剤投与を止めて残留腫瘍を上述したように再増殖させたからである。
【０５４０】
本発明の実施例番号３８を連続的に１１日間経口投与すると、媒体処置グループの平均腫瘍重量に比べて、最終的腫瘍重量が用量依存様式で低下し、用量が５０ｍｇ／ｋｇの時には完全な腫瘍塊退化が起こったことを注目した（図  ２を参照）。
【０５４１】
マウスの体重を検定中毎週３回（Ｍ，Ｗ，Ｆ）測定し、そして薬剤関連副作用の明確な臨床兆候のいずれも毎日投与時に検査した。本発明の実施例番号３８では明確な毒性が全くないことを注目し、かつ用量が２００ｍｇ／ｋｇ／日以下の場合、１１日間の処置期間中に体重に対する有意な副作用も全く観察されなかった（図  ３を参照）。全体として、あらゆる用量グループ全体に渡って、出発体重と比較して有意な体重損失は全く存在せず、このことは、本発明の実施例番号３８が良好な許容性を示したことを示している。
【０５４２】
更に、本発明の実施例番号３８が期待する腫瘍組織内の標的に到達することを確かめる目的で、媒体処置および化合物処置マウスから得た腫瘍組織内のＦＬＴ３燐酸化レベルを測定した。本発明の実施例番号３８が示した結果を図  ４に示す。この薬物動態検定では、媒体処置対照グループの６匹から成るサブセットを無作為に各々が２匹のマウスの３グループに分けた後、別の用量の媒体または化合物（１０および１００ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ）で処置した。腫瘍を６時間後に収穫した後、瞬間凍結を実施して、ＦＬＴ３燐酸化をウエスタンブロットで評価した。
【０５４３】
収穫した腫瘍を凍結させた後、下記の様式で処理してＦＬＴ３燐酸化の免疫ブロット分析を実施した。２００ｍｇの腫瘍組織を溶解用緩衝液（５０  ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，１５０
ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％  グリセロール，１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００，１０  ｍＭ  ＮａＦ，１  ｍＭ  ＥＤＴＡ，１．５  ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０  ｍＭ  ピロ燐酸Ｎａ）［ホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ  カタログ番号Ｐ２８５０）およびプロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ８３４０）を補充しておいた］に入れてダウンス（ｄｏｕｎｃｅ）均一にした。不溶な屑を１０００  ｘｇの遠心分離を４℃で５分間実施することで除去した。その浄化した溶解物（全体で１５ｍｇの蛋白質が溶解用緩衝液に１０ｍｇ／ｍｌ）を１０μｇのアガロース連結抗−ＦＬＴ３抗体、即ちクローンＣ−２０（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚカタログ番号  ｓｃ−４７９ａｃ）と一緒に４℃で穏やかに撹拌しながら２時間インキュベートした。次に、腫瘍溶解物から免疫沈澱させたＦＬＴ３を溶解用緩衝液で４回洗浄した後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離した。そのＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルをニトロセルロースに移した後、抗−ホスホチロシン抗体（クローン−４Ｇ１０，ＵＢＩカタログ番号０５−７７７）に続いてアルカリ性ホスファターゼ連結ヤギ抗−マウス二次抗体（Ｎｏｖａｇｅｎカタログ番号４０１２１２）を用いた免疫ブロットを実施した。蛋白質の検出を前記アルカリ性ホスファターゼと基質である９Ｈ−（１，３−ジクロロ−９，９−ジメチルアクリジン−２−オン−７−イル）ホスフェートのジアンモニウム塩（ＤＤＡＯホスフェート）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓカタログ番号Ｄ  ６４８７）の反応で生じた蛍光生成物をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｓｕｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて測定することで実施した。次に、ブロットにストリッピングを受けさせた後、それを抗−ＦＬＴ３抗体で再精査することで燐酸化シグナルの正規化を実施した。
【０５４４】
図４に示すように、本発明の実施例番号３８を１００ｍｇ／ｋｇの量で１回投与するとＭＶ４−１１腫瘍内のＦＬＴ３燐酸化のレベルが媒体処置マウスの腫瘍（腫瘍１および２）に比べて生物学的に有意に低下した（上方のパネル，腫瘍５および６）（ＦＬＴ３の総量を下部のプロットに示す）。また、本化合物を１０ｍｇ／ｋｇ用いて処置した動物でも燐酸化がある程度低下した（腫瘍３−４）。このような結果は、更に、本発明の化合物が実際に期待した腫瘍内のＦＬＴ３標的と相互作用することを立証している。
【０５４５】
治療／予防方法
本発明は、細胞または被験体におけるＦＬＴ３キナーゼ活性を抑制するか或は被験体におけるＦＬＴ３キナーゼ活性もしくは発現に関連した疾患を治療する目的で本発明の化合物を用いることを包含する。
【０５４６】
この面の１つの態様において、本発明は、細胞におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を低下させるか或は抑制する方法を提供し、この方法は、前記細胞を本発明の化合物と接触させる段階を含んで成る。本発明は、また、被験体におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を低下させるか或は抑制する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を投与する段階を含んで成る。本発明は、更に、細胞における細胞増殖を抑制する方法も提供し、この方法は、前記細胞を本発明の化合物と接触させる段階を含んで成る。
【０５４７】
細胞または被験体におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性の測定は本技術分野で良く知られている手順、例えば本明細書に記述するＦＬＴ３  キナーゼ検定などを用いて実施可能である。
【０５４８】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対照物である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
【０５４９】
本明細書で用いる如き用語「接触」は、細胞が化合物を吸収するように化合物を細胞に
添加することを指す。
【０５５０】
この面の他の態様において、本発明は、細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３に関連した疾患を発症する危険性のある（発症し易い）被験体を処置する予防および治療方法の両方を提供する。
【０５５１】
一例として、本発明は、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３に関連した疾患を予防する方法を提供し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る。前記予防薬の投与は、細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３に関連した疾患に特徴的な症状が現れる前に実施可能であり、その結果として、病気または疾患を予防するか或は別法としてそれの進行を遅らせる。
【０５５２】
別の例として、本発明は、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３に関連した疾患を治療する方法を提供し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。前記治療薬の投与は、前記疾患に特徴的な症状が現れると同時に実施可能であり、その結果として、前記治療薬を前記細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３に関連した疾患を補正する治療薬として働かせる。
【０５５３】
用語「予防的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している如き活性化合物または薬剤が被験体における疾患の発症を抑制するか或は遅らせる量を指す。
【０５５４】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している如き活性化合物または薬剤が被験体における生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または疾患の症状の軽減を包含）を引き出す量を指す。
【０５５５】
本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物にとって治療的および予防的に有効な量を決定する方法は本明細書に開示した方法でありかつ本技術分野で公知である。
【０５５６】
本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定の量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含させることを意図する。
【０５５７】
本明細書で用いる如き用語「ＦＬＴ３関連疾患」または「ＦＬＴ３  受容体に関連した疾患」または「ＦＬＴ３  受容体チロシンキナーゼに関連した疾患」には、ＦＬＴ３の活性、例えばＦＬＴ３の過剰活性などに関連しているか或は関連していると思われる病気およびそのような病気を伴う状態が含まれる。用語「ＦＬＴ３の過剰活性」は、１）通常はＦＬＴ３を発現しない細胞におけるＦＬＴ３の発現；２）通常はＦＬＴ３を発現しない細胞によるＦＬＴ３の発現；３）ＦＬＴ３の発現が増加したことで望まれない細胞増殖がもたらされること；または４）変異によってＦＬＴ３の構成的活性化がもたらされることのいずれかを指す。「ＦＬＴ３関連疾患」の例には、ＦＬＴ３の量が異常に高いか或はＦＬＴ３が変異を起こしたことでＦＬＴ３の過剰刺激の結果としてもたらされる疾患、またはＦＬＴ３の量が異常に高いか或はＦＬＴ３が変異を起こしたことでＦＬＴ３の活性度合が異常に高い結果としてもたらされる疾患が含まれる。ＦＬＴ３の過剰活性はいろいろな病気の病因に関係していると思われていることが知られており、そのような病気には、以下に示す細胞増殖性疾患、腫瘍性疾患および癌が含まれる。
【０５５８】
用語“細胞増殖性疾患”は、多細胞有機体の中の１つ以上のサブセットの細胞が望まれ
ない細胞増殖を起こす結果として前記多細胞有機体にとって有害（即ち不快または平均余命の低下）であることを指す。細胞増殖性疾患はいろいろな種類の動物およびヒトに起こり得る。本明細書で用いる如き“細胞増殖性疾患”には腫瘍性疾患が含まれる。
【０５５９】
本明細書で用いる如き“腫瘍性疾患”は、細胞の増殖が異常または無秩序である結果としてもたらされる腫瘍を指す。腫瘍性疾患の例には、これらに限定するものでないが、造血疾患、例えば骨髄増殖性疾患、例えば血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、血管形成骨髄様化生症、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生症を合併する骨髄硬化症（ＭＭＭ）、慢性突発性骨髄線維症（ＩＭＦ）および真性赤血球増加症（ＰＶ）など、血球減少症および前癌状態の骨髄異形成症候群；癌、例えば神経膠腫、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌など、および血液学的悪性腫瘍（骨髄異形成、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫を包含）が含まれる。血液学的悪性腫瘍の例には、例えば白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（またホジキンリンパ腫とも呼ばれる）および骨髄腫、例えば急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成を合併するＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ），骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）が含まれる。
【０５６０】
この面のさらなる態様において、本発明は、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３に関連した疾患を治療またはそれの発症を抑制するための組み合わせ治療を包含する。この組み合わせ治療は、前記被験体に治療または予防的に有効な量の本発明の化合物および他の１種以上の抗細胞増殖療法（化学療法、放射線療法、遺伝子療法および免疫療法を包含）を施すことを包含する。
【０５６１】
本発明の１つの態様では、本発明の化合物を化学療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で用いる如き化学療法は、化学療法薬の使用を伴う療法を指す。いろいろな化学療法薬を本明細書に開示する組み合わせ治療方法で用いることができる。例として意図する化学療法薬には、これらに限定するものでないが、白金化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）；タキサン化合物（例えばパクリタキセル、ドセタキセール）；カンポトテシン化合物（イリノテカン、トポテカン）；ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば  ５−フルオロウラシル，ロイコボリン，ゲンシタビン，カペシタビン）；アルキル化剤（例えばシクロホスファアミド，カルムスチン，ロムスチン，チオテパ）；エピポドフィロトキシン／ポドフィロトキシン（例えばエトポシド、テニポシド）；アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール，レトロゾール，エキセムスタン）；抗エストロゲン化合物（例えばタモキシフェン、フルベストラント），抗葉酸剤（例えばプレメトレキセドジナトリウム）；ハイポメチル化剤（例えばアザシチジン）；生物製剤（例えばゲムツザマブ，セツキシマブ，リツキシマブ，ペルツズマブ，トラスツズマブ，ベバシズマブ，エルロチニブ）；抗生物質／アントラサイクリン（例えばイダルビシン，アクチノマイシン  Ｄ，ブレオマイシン，ダウノルビシン，ドキソルビシン，ンミトマイシン  Ｃ，ダクチノマイシン，カルミノマイシン，ダウノマイシン）；代謝拮抗物質（例えばアミノプテリン，クロファラビン，シトシンアラビノシド，メトトレキセート）；チューブリン結合剤（例えばコムブレタスタチン，コルヒチン，ノコダゾール）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばカンプトテシン）が含まれる。有用なさらなる薬剤には、受け入れられる化学療法薬に耐性を示す腫瘍細胞に化学感受性を確立しかつそのような化合物が薬剤感受性悪性腫瘍で示す効力を高める目的で抗腫瘍薬と組み合わせて用いるに有用なことが確認されたカルシウム拮抗薬であるベラパミルが含まれる。Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＷＧ，Ｔｈｅ  ｃａ
ｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ．１９８５  Ｄｅｃ；６（６）：４４９−６７を参照のこと。加うるに、まだ出てきていない化学療法薬も本発明の化合物と組み合わせて用いるに有用であると考える。
【０５６２】
本発明の別の態様では、本発明の化合物を放射線療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で用いる如き  “放射線療法”は、それを必要としている被験体を放射線にさらすことを包含する療法を指す。そのような療法は本分野の技術者に公知である。放射線療法の適切なスキームは臨床療法で既に用いられているそれと類似しており、そのような放射線療法は単独でか或は他の化学療法と組み合わせて用いられる。
【０５６３】
本発明の別の態様では、本発明の化合物を遺伝子療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で用いる如き“遺伝子療法”は、腫瘍の発生に関与する個々の遺伝子を標的にする療法を指す。可能な遺伝子療法方策には、障害のある癌抑制遺伝子の回復、成長因子およびこれらの受容体をコードする遺伝子に相当するアンチセンスＤＮＡを用いた細胞形質転換またはトランスフェクション、ＲＮＡが基になった方策、例えば  リボザイム、ＲＮＡ  デコイ、アンチセンスメッセンジャーＲＮＡおよび低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子およびいわゆる‘自殺遺伝子’などが含まれる。
【０５６４】
本発明の他の態様では、本発明の化合物を免疫療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で用いる如き“免疫療法”は、腫瘍の発生に関与する個々の蛋白質に特異的な抗体を用いて前記蛋白質を標的にする療法を指す。例えば、血管内皮成長因子に対してモノクローナル抗体などが癌の治療で用いられている。
【０５６５】
本発明の化合物に加えて二次的薬剤を用いる場合、この２種類の薬剤は、同時（例えば個別または単一の組成物として）、いずれかの順で逐次的にか、ほぼ同時にか、或は個別の投薬計画で投与可能である。後者の場合、その２種類の化合物を有利もしくは相乗的な効果の達成を確保するに充分な量および様式で充分な期間投与してもよい。その組み合わせの各成分にとって好適な方法および投与順および個々の投薬量および療法は、本発明の化合物と一緒に投与すべき個々の化学療法薬、それらの投与経路、治療すべき個々の腫瘍および治療すべき個々の宿主に依存することは理解されるであろう。
【０５６６】
本分野の通常の技術者が理解するであろうように、そのような化学療法薬の適切な用量は一般に臨床療法で既に用いられている用量と同様であるか或はそれ以下であり、その化学療法薬は単独または他の化学療法薬と組み合わせて投与される。
【０５６７】
本分野の技術者は、本明細書に示す情報を考慮して通常の方法を用いることで、最適な方法および投与順および投薬量および療法を容易に決定することができるであろう。
【０５６８】
単なる例として、白金化合物を有利には体表面積１平方メートル当たり１から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば５０から４００ｍｇ／ｍ２、特にシスプラチンの場合には処置過程当たり約７５ｍｇ／ｍ２  そしてカルボプラチンの場合には約３００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。シスプラチンは経口では吸収されず、従って、静脈内、皮下、腫瘍内または腹腔内注入で送達すべきである。
【０５６９】
単なる例として、タキサン化合物を有利には体表面積１平方メートル当たり５０から４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば７５から２５０ｍｇ／ｍ２、特にパクリタキセルの場合には処置過程当たり約１７５から２５０ｍｇ／ｍ２  そしてドセタキセールの場合には約７５から１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０５７０】
単なる例として、カンプトテシン化合物を有利には体表面積１平方メートル当たり０．１から４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば１から３００ｍｇ／ｍ２、特にイリノテカンの場合には処置過程当たり約１００から３５０ｍｇ／ｍ２  そしてトポテカンの場合には約１から２ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０５７１】
単なる例として、ビンカアルカロイドを有利には体表面積１平方メートル当たり２から３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、特にビンブラスチンの場合には処置過程当たり約３から１２０ｍｇ／ｍ２の投薬量、ビンクリスチンの場合には約１から２ｍｇ／ｍ２の投薬量そしてビノレルビンの場合には約１０から３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
【０５７２】
単なる例として、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体を有利には体表面積１平方メートル当たり２００から２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば７００から１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は一般に２００から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）（好適には３から１５ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲の用量で静脈内投与で用いられる。ゲンシタビンを有利には処置過程当たり約８００から１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与しそしてカペシタビンを有利には約１０００から２５００ｍｇ／ｍ２  投与する。
【０５７３】
単なる例として、アルキル化剤を有利には体表面積１平方メートル当たり１００から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば１２０から２００ｍｇ／ｍ２、特にシクロホスファミドの場合には約１００から５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、クロラムブシルの場合には体重１ｋｇ当たり約０．１から０．２ｍｇの投薬量、カルムスチンの場合には約１５０から２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、そしてロムスチンの場合には処置過程当たり約１００から１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
【０５７４】
単なる例として、ポドフィロトキシン誘導体を有利には体表面積１平方メートル当たり３０から３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０から２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にエトポシドの場合には処置過程当たり約３５から１００ｍｇ／ｍ２の投薬量、そしてテニポシドの場合には約５０から２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
【０５７５】
単なる例として、アントラサイクリン誘導体を有利には体表面積１平方メートル当たり１０から７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５から６０ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にドキソルビシンの場合には処置過程当たり約４０から７５ｍｇ／ｍ２の投薬量、ダウノルビシンの場合には約２５から４５ｍｇ／ｍ２の投薬量、そしてイダルビシンの場合には約１０から１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
【０５７６】
単なる例として、抗エストロゲン化合物を有利には個々の薬剤および治療すべき状態に応じて１日当たり約１から１００ｍｇの投薬量で投与してもよい。タモキシフェンを有利には経口で５から５０ｍｇ、好適には１０から２０ｍｇの投薬量で日に２回投与し、その療法を治療効果を達成しかつ維持するに充分な時間継続する。トレミフェンを有利には経口で約６０ｍｇの投薬量で日に１回投与し、その療法を治療効果を達成しかつ維持するに充分な時間継続する。アナストロゾールを有利には経口で約１ｍｇの投薬量で日に１回投与する。ドロロキシフェンを有利には経口で約２０−１００ｍｇの投薬量で日に１回投与する。ラロキシフェンを有利には経口で約６０ｍｇの投薬量で日に１回投与する。エキセメスタンを有利には経口で約２５ｍｇの投薬量で日に１回投与する。
【０５７７】
単なる例として、生物製剤を有利には体表面積１平方メートル当たり約１から５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で投与してもよいか、或は本技術分野で公知のように異ならせてもよい。例えば、トラスツズマブを有利には処置過程当たり１から５ｍｇ／ｍ２、特に２から４ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０５７８】
投薬は例えば処置過程当たり１回、２回またはそれ以上の回数で実施可能であり、それを例えば７，１４，２１または  ２８日間繰り返してもよい。
【０５７９】
本発明の化合物は被験体に例えば静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内または非経口などで全身投与可能である。本発明の化合物をまた被験体に局所的に投与することも可能である。局所的送達系の非限定例には、腔内医学器具の使用が含まれ、それには血管内薬剤送達用カテーテル、ワイヤー、薬理学的ステントおよび管腔内ペービングが含まれる。その上、本発明の化合物を被験体に標的剤と組み合わせて投与することで本化合物がその標的部位の所で示す局所的高濃度を達成することも可能である。加うるに、本発明の化合物を迅速放出もしくは徐放の目的で調製することも可能であり、その目的は、その薬剤または作用剤を数時間から数週間の範囲の時間に渡って標的組織と接触した状態のままにすることにある。
【０５８０】
本発明は、また、本発明の化合物を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有して成る製薬学的組成物も提供する。本製薬学的組成物に含有させる本化合物の量を約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約１００から５００ｍｇの範囲にしてもよく、そしてそれらを選択した投与様式に適する如何なる形態に構築してもよい。
【０５８１】
語句“製薬学的に受け入れられる”は、適宜動物またはヒトに投与した時に副作用もアレルギー反応も他の有害な反応ももたらさない分子実体および組成物を指す。獣医学的使用も同様に本発明に含まれ、“製薬学的に受け入れられる”製剤には臨床および獣医使用の両方の製剤が含まれる。
【０５８２】
担体には、必要な不活性な製薬学的賦形剤が含まれ、それには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料および被膜が含まれる。経口投与に適切な組成物には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル（各々瞬時放出、好機放出および持続放出製剤を包含）、顆粒および粉末など、および液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与に有用な形態物には、無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０５８３】
本発明の製薬学的組成物には、また、本発明の化合物をゆっくりと放出するに適した製薬学的組成物も含まれる。そのような組成物は、徐放性担体（典型的には高分子量担体）および本発明の化合物を含有する。
【０５８４】
徐放性の生分解性担体は本技術分野で良く知られている。それらは、活性化合物１種または２種以上を中に捕捉しそして適切な環境（例えば水性、酸性、塩基性など）下でゆっくりと分解／溶解することで体液の中で分解／溶解しそしてその中に入っている前記活性化合物１種または２種以上を放出する粒子を形成し得る材料である。そのような粒子は好適にはナノ粒子（即ち直径が約１から５００ｎｍ、好適には直径が約５０−２００ｎｍの範囲、最も好適には直径が約１００ｎｍ）である。
【０５８５】
本発明は、また、本発明の製薬学的組成物を調製する方法も提供する。本発明の化合物を有効成分として製薬学的担体と一緒に通常の製薬学的配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの場合に適切な担体および添
加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易なことが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖による被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。非経口投与の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助するか或は防腐の目的などで他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。徐放用製剤では、徐放性担体、典型的には高分子量担体と本発明の化合物を最初に有機溶媒に入れて溶解または分散させる。次に、その得た有機溶液を水溶液の中に加えることで水中油型エマルジョンを得る。そのような水溶液に好適には表面活性剤１種または２種以上を入れておく。その後、その水中油型エマルジョンから有機溶媒を蒸発させることで前記徐放性担体と本発明の化合物を含有する粒子が入っているコロイド状懸濁液を得る。
【０５８６】
本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの有効成分含有量を、それをこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量にする。本明細書に示す製薬学的組成物では、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約２００ｍｇ／日にする。その範囲を好適には体重１ｋｇ当たり約０．０３から約１００ｍｇ／日、最も好適には体重１ｋｇ当たり約０．０５から１０ｍｇ／日にする。本化合物を１日当たり１から５回の管理で投与してもよい。しかしながら、このような投薬量は当該患者の要求、治療すべき病気のひどさおよび用いる化合物１種または２種以上に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
【０５８７】
本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入器具または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性薬剤製剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約５００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態物にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本発明の組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０５８８】
本発明の化合物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、
ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。適切な風味の懸濁もしくは分散剤に入っている液状形態にまた合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを入れることも可能である。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性製剤を用いる。
【０５８９】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。
【０５９０】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で製薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０５９１】
本発明の製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり１から５００ｍｇ／日に及んで幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状に応じて投薬量を調整して、本有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本発明の化合物を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．０３から約１５ｍｇ／日、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．０５から約１０ｍｇ／日である。本発明の化合物を１日当たり１から４回またはそれ以上の回数、好適には１日当たり１から２回の計画で投与してもよい。
【０５９２】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０５９３】
また、本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな脂質を用いてリポソームを生じさせる
ことができ、そのような脂質には、これらに限定するものでないが、両親媒性脂質、例えばホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホス
ファチジルコリン、カルジオリピン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパンなど、およびステアリルアミン、中性脂肪、例えばトリグリセリドなどおよびこれらの組み合わせが含まれる。それらはコレステロールを含有していてもよいか或はコレステロールを含有していなくてもよい。
【０５９４】
本発明の化合物を投与する別の代替方法は、化合物を標的剤と連結させておいてその連結体を意図した作用部位、即ち血管内皮細胞または腫瘍細胞に向かわせることによる方法であり得る。抗体および抗体以外の標的剤の両方を用いることができる。そのような標的剤とこれの相当する結合相手の間で特異的な相互作用が起こることから、本発明の化合物を標的部位または近くの局所的濃度が高くなるように投与することが可能になり、従って、その標的部位の所の障害をより効率良く治療することが可能になる。
【０５９５】
抗体である標的剤には、腫瘍細胞、腫瘍血管または腫瘍間質の標的可能もしくは接近可能成分と結合する抗体またはこれの抗原結合フラグメントが含まれる。腫瘍細胞、腫瘍血管または腫瘍間質の「標的可能もしくは接近可能成分」は、好適には、表面に発現する成分であるか、表面の接近可能な成分であるか或は表面に局在する成分である。そのような抗体である標的剤には、また、壊死腫瘍細胞から放出される細胞内成分と結合する抗体またはこれの抗原結合フラグメントも含まれる。そのような抗体は、好適には、モノクローナル抗体またはこれの抗原結合フラグメントであり、これらは、透過性を示すように誘発可能な細胞または実質的にあらゆる腫瘍細胞および正常な細胞の細胞ゴーストの中に存在する不溶な細胞内抗原１種または２種以上（哺乳動物の生きている正常な細胞の外側には存在しないか或は近づくことができない）と結合する。
【０５９６】
本明細書で用いる如き用語“抗体”は、幅広い意味で、免疫学的結合因子、例えばＩｇＧ，ＩｇＭ，ＩｇＡ，ＩｇＥ，Ｆ（ａｂ’）２など、一価フラグメント、例えば  Ｆａｂ’，Ｆａｂ，Ｄａｂなどばかりでなく改変抗体、例えば組換え型抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体などのいずれかを指すことを意図する。このような抗体はポリクローナルまたはモノクローナルのいずれであってもよいが、モノクローナルが好適である。実質的に全ての固形腫瘍型の細胞表面に免疫学的特異性を示す非常に幅広い群の抗体が本技術分野で知られている（Ｔｈｏｒｐｅ  他の米国特許第５，８５５，８６６号の中の固形腫瘍に対するモノクローナル抗体の要約表を参照）。腫瘍に対する抗体を産生させかつ単離する方法は本分野の技術者に公知である（Ｔｈｏｒｐｅ  他の米国特許第５，８５５，８６６号およびＴｈｏｒｐｅ  他の米国特許第６，３４２，２１９を参照）。
【０５９７】
治療部分を抗体と連結させる技術は良く知られている（例えばＡｍｏｎ  他，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ
Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄ  他（編集），２４３−５６頁（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ他，“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（第２版，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ他（編集，６２３−５３頁（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ”，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａ他（編集），４７５−５０６頁（１９８５）を参照）。また、本発明の化合物を抗体以外の標的剤と結合させる同様な技術を適用することも可能である。本分野の技術者は、抗体以外の標的剤、例えば低分子、オリゴペプチド、多糖または他の多アニオン化合物などとの連結体を生じさせる方法を知っているか或は確認
することができるであろう。
【０５９８】
本発明の化合物と標的剤を連結させる時に血中で妥当に安定な如何なる連結部分も使用可能であるが、生物学的に放出可能な結合および／または選択的に解離し得るスペーサーまたはリンカーが好適である。「生物学的に放出可能な結合」および「選択的に解離し得るスペーサーまたはリンカー」は、循環中で妥当な安定性を示しはするが特定の条件、即ち特定の環境内でか或は特定の作用剤と接触した時のみにか或は優先的に放出されるか、開裂し得るか或は加水分解を起こし得る。そのような結合には、例えばジスルフィドおよびトリスルフィド結合および酸に不安定な結合（米国特許第５，４７４，７６５号および５，７６２，９１８号に記述されている如き）および酵素に敏感な結合［ペプチド結合、エステル、アミド、ホスホジエステルおよびグリコシド（米国特許第５，４７４，７６５号および５，７６２，９１８号に記述されている如き）を包含］などが含まれる。そのような選択的に放出されるデザインの特徴によって、当該化合物がその連結体から意図した標的部位の所で持続的に放出されるのが助長される。
【０５９９】
本発明は、更に、ＦＬＴ３に関連した疾患、特に腫瘍を治療する方法も提供し、この方法は、標的剤と連結させておいた本発明の化合物を治療的に有効な量で被験体に投与することを含んで成る。
【０６００】
蛋白質、例えば抗体または成長因子などまたは多糖を標的剤として用いる場合、それらを好適には注射可能な組成物の形態で投与する。そのような注射可能な抗体溶液を静脈、動脈または髄液の中に２分から約４５分間、好適には１０から２０分かけて投与する。特定のケースとして、腫瘍が皮膚の特別な領域および／または特別な体腔の近くの領域に限定されている腫瘍の場合には、皮内および腔内投与が有利である。加うるに、腫瘍が脳内に局在する場合にはクモ膜下投与も使用可能である。
【０６０１】
標的剤と連結させておいた本発明の化合物の治療的に有効な量は、個人、病気の種類、病気の状態、投与方法および他の臨床的変項に依存する。動物モデル（本明細書に示すモデルを包含）によるデータを用いることで有効な投薬量を容易に決定することができるであろう。
【０６０２】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【０６０３】
以下に本発明の主な特徴と態様を列挙する。
【０６０４】
１．  細胞におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を低下させる方法であって、前記細胞を式Ｉ：
【０６０５】
【化１６８】
2014129407.tif 000188
【０６０６】
｛式中、
Ａは、フェニルまたはピリジル［これらはいずれもクロロ，フルオロ，メチル，−Ｎ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｓ（アルキル），−Ｏ（アルキル）または４−アミノフェニルの中の１つで置換されていてもよい］であり；
Ｗは、ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニルは、他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２は、シクロアルキル，チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結していることを条件とする］であり；
Ｘは、
【０６０７】
【化１６９】
2014129407.tif 000189
【０６０８】
であり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ５は、水素または−ＣＨ３［ここで、前記−ＣＨ３は相対的にｓｙｎまたはａｎｔｉ配向していてもよい］であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｅは、Ｎ，Ｓ，Ｏ，ＳＯまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａは、存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂは、存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；
Ｒ３は、水素，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，アルキルアミノ，アミノアルキル，ジヒドロキシアルキル，アルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４，−ＮＨ２または５もしくは６員環［これはヘテロ原子Ｎを少なくとも１個含有しかつ場合によりＳ，ＳＯ２，ＮおよびＯから選択される追加的ヘテロ部分を含有していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は飽和，部分不飽和または芳香であってもよく、ここで、この５もしくは６員環の中の芳香窒素はＮ−オキサイドとして存在していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は場合によりメチル，ハロゲン，アルキルアミノまたはアルコキシで置
換されていてもよい］であり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とし；
Ｒ４は、水素，−ＯＨ，アルコキシ，カルボキシ，カルボキサミドまたはカルバモイルである｝
で表される化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩と接触させる段階を含んで成る方法。
【０６０９】
２．  細胞におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を抑制する方法であって、前記細胞を式Ｉ：
【０６１０】
【化１７０】
2014129407.tif 000190
【０６１１】
｛式中、
Ａは、フェニルまたはピリジル［これらはいずれもクロロ，フルオロ，メチル，−Ｎ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｓ（アルキル），−Ｏ（アルキル）または４−アミノフェニルの中の１つで置換されていてもよい］であり；
Ｗは、ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニルは、他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２は、シクロアルキル，チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結していることを条件とする］であり；
Ｘは、
【０６１２】
【化１７１】
2014129407.tif 000191
【０６１３】
であり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ５は、水素または−ＣＨ３［ここで、前記−ＣＨ３は相対的にｓｙｎまたはａｎｔｉ配向していてもよい］であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｅは、Ｎ，Ｓ，Ｏ，ＳＯまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａは、存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂは、存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；
Ｒ３は、水素，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，アルキルアミノ，アミノアルキル，ジヒドロキシアルキル，アルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４，−ＮＨ２または５もしくは６員環［これはヘテロ原子Ｎを少なくとも１個含有しかつ場合によりＳ，ＳＯ２，ＮおよびＯから選択される追加的ヘテロ部分を含有していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は飽和，部分不飽和または芳香であってもよく、ここで、この５もしくは６員環の中の芳香窒素はＮ−オキサイドとして存在していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は場合によりメチル，ハロゲン，アルキルアミノまたはアルコキシで置換されていてもよい］であり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とし；
Ｒ４は、水素，−ＯＨ，アルコキシ，カルボキシ，カルボキサミドまたはカルバモイルである｝
で表される化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩と接触させる段階を含んで成る方法。
【０６１４】
３．  被験体におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を低下させる方法であって、前記被験体に式Ｉ：
【０６１５】
【化１７２】
2014129407.tif 000192
【０６１６】
｛式中、
Ａは、フェニルまたはピリジル［これらはいずれもクロロ，フルオロ，メチル，−Ｎ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｓ（アルキル），−Ｏ（アルキル）または４−アミノフェニルの中の１つで置換されていてもよい］であり；
Ｗは、ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニルは、他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２は、シクロアルキル，チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結していることを条件とする］であり；
Ｘは、
【０６１７】
【化１７３】
2014129407.tif 000193
【０６１８】
であり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ５は、水素または−ＣＨ３［ここで、前記−ＣＨ３は相対的にｓｙｎまたはａｎｔｉ配向していてもよい］であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｅは、Ｎ，Ｓ，Ｏ，ＳＯまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａは、存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂは、存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；
Ｒ３は、水素，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，アルキルアミノ，アミノアルキル，ジヒドロキシアルキル，アルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４，−ＮＨ２または５もしくは６員環［これはヘテロ原子Ｎを少なくとも１個含有しかつ場合によりＳ，ＳＯ２，ＮおよびＯから選択される追加的ヘテロ部分を含有していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は飽和，部分不飽和または芳香であってもよく、ここで、この５もしくは６員環の中の芳香窒素はＮ−オキサイドとして存在していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は場合によりメチル，ハロゲン，アルキルアミノまたはアルコキシで置換されていてもよい］であり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とし；
Ｒ４は、水素，−ＯＨ，アルコキシ，カルボキシ，カルボキサミドまたはカルバモイルである｝
で表される化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を投与する段階を含んで成る方法。
【０６１９】
４．  被験体におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を抑制する方法であって、前記被験体に式Ｉ：
【０６２０】
【化１７４】
2014129407.tif 000194
【０６２１】
｛式中、
Ａは、フェニルまたはピリジル［これらはいずれもクロロ，フルオロ，メチル，−Ｎ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｓ（アルキル），−Ｏ（アルキル）または４−アミノフェニルの中の１つで置換されていてもよい］であり；
Ｗは、ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニルは、他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２は、シクロアルキル，チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結していることを条件とする］であり；
Ｘは、
【０６２２】
【化１７５】
2014129407.tif 000195
【０６２３】
であり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ５は、水素または−ＣＨ３［ここで、前記−ＣＨ３は相対的にｓｙｎまたはａｎｔｉ配向していてもよい］であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｅは、Ｎ，Ｓ，Ｏ，ＳＯまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａは、存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂは、存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更
に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；
Ｒ３は、水素，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，アルキルアミノ，アミノアルキル，ジヒドロキシアルキル，アルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４，−ＮＨ２または５もしくは６員環［これはヘテロ原子Ｎを少なくとも１個含有しかつ場合によりＳ，ＳＯ２，ＮおよびＯから選択される追加的ヘテロ部分を含有していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は飽和，部分不飽和または芳香であってもよく、ここで、この５もしくは６員環の中の芳香窒素はＮ−オキサイドとして存在していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は場合によりメチル，ハロゲン，アルキルアミノまたはアルコキシで置換されていてもよい］であり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とし；
Ｒ４は、水素，−ＯＨ，アルコキシ，カルボキシ，カルボキサミドまたはカルバモイルである｝
で表される化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を投与する段階を含んで成る方法。
【０６２４】
５．  被験体におけるＦＬＴ３関連疾患を予防する方法であって、前記被験体に式Ｉ：
【０６２５】
【化１７６】
2014129407.tif 000196
【０６２６】
｛式中、
Ａは、フェニルまたはピリジル［これらはいずれもクロロ，フルオロ，メチル，−Ｎ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｓ（アルキル），−Ｏ（アルキル）または４−アミノフェニルの中の１つで置換されていてもよい］であり；
Ｗは、ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニルは、他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２は、シクロアルキル，チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結していることを条件とする］であり；
Ｘは、
【０６２７】
【化１７７】
2014129407.tif 000197
【０６２８】
であり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ５は、水素または−ＣＨ３［ここで、前記−ＣＨ３は相対的にｓｙｎまたはａｎｔｉ配向していてもよい］であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｅは、Ｎ，Ｓ，Ｏ，ＳＯまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａは、存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂは、存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；
Ｒ３は、水素，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，アルキルアミノ，アミノアルキル，ジヒドロキシアルキル，アルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４，−ＮＨ２または５もしくは６員環［これはヘテロ原子Ｎを少なくとも１個含有しかつ場合によりＳ，ＳＯ２，ＮおよびＯから選択される追加的ヘテロ部分を含有していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は飽和，部分不飽和または芳香であってもよく、ここで、この５もしくは６員環の中の芳香窒素はＮ−オキサイドとして存在していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は場合によりメチル，ハロゲン，アルキルアミノまたはアルコキシで置換されていてもよい］であり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とし；
Ｒ４は、水素，−ＯＨ，アルコキシ，カルボキシ，カルボキサミドまたはカルバモイルである｝
で表される化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【０６２９】
６．  被験体におけるＦＬＴ３関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に式Ｉ：
【０６３０】
【化１７８】
2014129407.tif 000198
【０６３１】
｛式中、
Ａは、フェニルまたはピリジル［これらはいずれもクロロ，フルオロ，メチル，−Ｎ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｓ（アルキル），−Ｏ（アルキル）または４−アミノフェニルの中の１つで置換されていてもよい］であり；
Ｗは、ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニルは、他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２は、シクロアルキル，チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結していることを条件とする］であり；
Ｘは、
【０６３２】
【化１７９】
2014129407.tif 000199
【０６３３】
であり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ５は、水素または−ＣＨ３［ここで、前記−ＣＨ３は相対的にｓｙｎまたはａｎｔｉ配向していてもよい］であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｅは、Ｎ，Ｓ，Ｏ，ＳＯまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａは、存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂは、存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更
に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；
Ｒ３は、水素，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，アルキルアミノ，アミノアルキル，ジヒドロキシアルキル，アルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４，−ＮＨ２または５もしくは６員環［これはヘテロ原子Ｎを少なくとも１個含有しかつ場合によりＳ，ＳＯ２，ＮおよびＯから選択される追加的ヘテロ部分を含有していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は飽和，部分不飽和または芳香であってもよく、ここで、この５もしくは６員環の中の芳香窒素はＮ−オキサイドとして存在していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は場合によりメチル，ハロゲン，アルキルアミノまたはアルコキシで置換されていてもよい］であり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とし；
Ｒ４は、水素，−ＯＨ，アルコキシ，カルボキシ，カルボキサミドまたはカルバモイルである｝
で表される化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【０６３４】
７．  更に化学療法薬を投与することも含んで成る６．記載の方法。
【０６３５】
８．  更に遺伝子療法を施すことも含んで成る６．記載の方法。
【０６３６】
９．  更に免疫療法を施すことも含んで成る６．記載の方法。
【０６３７】
１０．  更に放射線療法を施すことも含んで成る６．記載の方法。
【０６３８】
１１．  被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に式Ｉ：
【０６３９】
【化１８０】
2014129407.tif 000200
【０６４０】
｛式中、
Ａは、フェニルまたはピリジル［これらはいずれもクロロ，フルオロ，メチル，−Ｎ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｓ（アルキル），−Ｏ（アルキル）または４−アミノフェニルの中の１つで置換されていてもよい］であり；
Ｗは、ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニルは、他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２は、シクロアルキル，チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結していることを条件とする］であり；
Ｘは、
【０６４１】
【化１８１】
2014129407.tif 000201
【０６４２】
であり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ５は、水素または−ＣＨ３［ここで、前記−ＣＨ３は相対的にｓｙｎまたはａｎｔｉ配向していてもよい］であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｅは、Ｎ，Ｓ，Ｏ，ＳＯまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａは、存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂは、存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；
Ｒ３は、水素，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，アルキルアミノ，アミノアルキル，ジヒドロキシアルキル，アルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４，−ＮＨ２または５もしくは６員環［これはヘテロ原子Ｎを少なくとも１個含有しかつ場合によりＳ，ＳＯ２，ＮおよびＯから選択される追加的ヘテロ部分を含有していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は飽和，部分不飽和または芳香であってもよく、ここで、この５もしくは６員環の中の芳香窒素はＮ−オキサイドとして存在していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は場合によりメチル，ハロゲン，アルキルアミノまたはアルコキシで置換されていてもよい］であり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とし；
Ｒ４は、水素，−ＯＨ，アルコキシ，カルボキシ，カルボキサミドまたはカルバモイルである｝
で表される化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を腔内医学器具を用いて前記化合物を放出させることによる制御送達によって治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【０６４３】
１２．  被験体におけるＦＬＴ３関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に式Ｉ：
【０６４４】
【化１８２】
2014129407.tif 000202
【０６４５】
｛式中、
Ａは、フェニルまたはピリジル［これらはいずれもクロロ，フルオロ，メチル，−Ｎ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｓ（アルキル），−Ｏ（アルキル）または４−アミノフェニルの中の１つで置換されていてもよい］であり；
Ｗは、ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニルは、他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２は、シクロアルキル，チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結していることを条件とする］であり；
Ｘは、
【０６４６】
【化１８３】
2014129407.tif 000203
【０６４７】
であり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ５は、水素または−ＣＨ３［ここで、前記−ＣＨ３は相対的にｓｙｎまたはａｎｔｉ配向していてもよい］であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｅは、Ｎ，Ｓ，Ｏ，ＳＯまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａは、存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂは、存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更
に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；
Ｒ３は、水素，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，アルキルアミノ，アミノアルキル，ジヒドロキシアルキル，アルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４，−ＮＨ２または５もしくは６員環［これはヘテロ原子Ｎを少なくとも１個含有しかつ場合によりＳ，ＳＯ２，ＮおよびＯから選択される追加的ヘテロ部分を含有していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は飽和，部分不飽和または芳香であってもよく、ここで、この５もしくは６員環の中の芳香窒素はＮ−オキサイドとして存在していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は場合によりメチル，ハロゲン，アルキルアミノまたはアルコキシで置換されていてもよい］であり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とし；
Ｒ４は、水素，−ＯＨ，アルコキシ，カルボキシ，カルボキサミドまたはカルバモイルである｝
で表される化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を腔内医学器具を用いて前記化合物を放出させることによる制御送達によって治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【０６４８】
１３．  前記腔内医学器具がステントを含んで成る１１．記載の方法。
【０６４９】
１４．  前記腔内医学器具がステントを含んで成る１２．記載の方法。
【０６５０】
１５．  被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に標的剤と連結させておいた式Ｉ：
【０６５１】
【化１８４】
2014129407.tif 000204
【０６５２】
｛式中、
Ａは、フェニルまたはピリジル［これらはいずれもクロロ，フルオロ，メチル，−Ｎ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｓ（アルキル），−Ｏ（アルキル）または４−アミノフェニルの中の１つで置換されていてもよい］であり；
Ｗは、ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニルは、他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２は、シクロアルキル，チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結していることを条件とする］であり；
Ｘは、
【０６５３】
【化１８５】
2014129407.tif 000205
【０６５４】
であり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ５は、水素または−ＣＨ３［ここで、前記−ＣＨ３は相対的にｓｙｎまたはａｎｔｉ配向していてもよい］であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｅは、Ｎ，Ｓ，Ｏ，ＳＯまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａは、存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂは、存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；
Ｒ３は、水素，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，アルキルアミノ，アミノアルキル，ジヒドロキシアルキル，アルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４，−ＮＨ２または５もしくは６員環［これはヘテロ原子Ｎを少なくとも１個含有しかつ場合によりＳ，ＳＯ２，ＮおよびＯから選択される追加的ヘテロ部分を含有していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は飽和，部分不飽和または芳香であってもよく、ここで、この５もしくは６員環の中の芳香窒素はＮ−オキサイドとして存在していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は場合によりメチル，ハロゲン，アルキルアミノまたはアルコキシで置換されていてもよい］であり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とし；
Ｒ４は、水素，−ＯＨ，アルコキシ，カルボキシ，カルボキサミドまたはカルバモイルである｝
で表される化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【０６５５】
１６．  被験体におけるＦＬＴ３関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に標的剤と連結させておいた式Ｉ：
【０６５６】
【化１８６】
2014129407.tif 000206
【０６５７】
｛式中、
Ａは、フェニルまたはピリジル［これらはいずれもクロロ，フルオロ，メチル，−Ｎ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｓ（アルキル），−Ｏ（アルキル）または４−アミノフェニルの中の１つで置換されていてもよい］であり；
Ｗは、ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニルは、他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２は、シクロアルキル，チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結していることを条件とする］であり；
Ｘは、
【０６５８】
【化１８７】
2014129407.tif 000207
【０６５９】
であり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ５は、水素または−ＣＨ３［ここで、前記−ＣＨ３は相対的にｓｙｎまたはａｎｔｉ配向していてもよい］であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｅは、Ｎ，Ｓ，Ｏ，ＳＯまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａは、存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂは、存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更
に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；
Ｒ３は、水素，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，アルキルアミノ，アミノアルキル，ジヒドロキシアルキル，アルコキシ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４，−ＮＨ２または５もしくは６員環［これはヘテロ原子Ｎを少なくとも１個含有しかつ場合によりＳ，ＳＯ２，ＮおよびＯから選択される追加的ヘテロ部分を含有していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は飽和，部分不飽和または芳香であってもよく、ここで、この５もしくは６員環の中の芳香窒素はＮ−オキサイドとして存在していてもよく、そしてこの５もしくは６員環は場合によりメチル，ハロゲン，アルキルアミノまたはアルコキシで置換されていてもよい］であり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とし；
Ｒ４は、水素，−ＯＨ，アルコキシ，カルボキシ，カルボキサミドまたはカルバモイルである｝
で表される化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【０６６０】
１７．  Ａがクロロ，フルオロまたはメチルの中の１つで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｗがピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４トリアゾリルまたはフラニルは他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２がシクロアルキル，チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結していることを条件とする］であり；
Ｘが
【０６６１】
【化１８８】
2014129407.tif 000208
【０６６２】
でありそして式ＩＩ；
【０６６３】
【化１８９】
2014129407.tif 000209
【０６６４】
に示すようにフェニルＡ環と窒素置換基に対してパラ位に結合しており；
ＺがＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２が各々水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４が水素であり；
ＥがＮまたはＳＯ２であるが；但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に
満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａが存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂが存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；そして
Ｒ３が水素，ピペリジニル，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，イミダゾリル，１−メチルイミダゾリル，ピリジル，ピリジルＮ−オキサイド，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨ２，モルホリニルであり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とする；
１−１６．のいずれか記載の方法。
【０６６５】
１８．  Ａがフェニルであり；
Ｗがピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリルまたは１，２，４トリアゾリル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリルまたは１，２，４トリアゾリルは他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２がシクロアルキル，フラニルまたはテトラヒドロピリジル［これらはいずれも独立してクロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルから成る群から選択される置換基の各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結しているべきであることを条件とする］であり；
Ｘが
【０６６６】
【化１９０】
2014129407.tif 000210
【０６６７】
でありそして式ＩＩ；
【０６６８】
【化１９１】
2014129407.tif 000211
【０６６９】
に示すようにフェニルＡ環と窒素置換基に対してパラ位に結合しており；
ＺがＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２が各々水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４が水素であり；
ＥがＮまたはＳＯ２であるが；但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａが存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂが存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱ
ｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；
Ｒ３が水素，ピペリジニル，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，イミダゾリル，１−メチルイミダゾリル，ピリジル，ピリジル  Ｎ−オキサイド，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨ２，モルホリニルであり；Ｒ３はまた存在していなくてもよいが，但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とする；
１−１６．のいずれか記載の方法。
【０６７０】
１９．  Ａがフェニルであり；
Ｗがピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリルまたは１，２，４トリアゾリル［これらはいずれもいずれかの炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリルまたは１，２，４トリアゾリルは他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２がシクロアルキル，フラニルまたはテトラヒドロピリジル［これらはいずれも独立してクロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルから成る群から選択される置換基の各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結しているべきであることを条件とする］であり；
Ｘが
【０６７１】
【化１９２】
2014129407.tif 000212
【０６７２】
でありそして式ＩＩ；
【０６７３】
【化１９３】
2014129407.tif 000213
【０６７４】
に示すようにフェニルＡ環と窒素置換基に対してパラ位に結合しており；
ＺがＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２が各々水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４が水素であり；
ＥがＮであるが；但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
Ｑａが存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂが存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；
Ｒ３が水素，ピペリジニル，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，イミダゾリル，１−メチルイミダゾリル，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨ２またはモルホリニルである；
１−１６．のいずれか記載の方法。
【０６７５】
２０．  Ａがフェニルであり；
Ｗがピロリルまたはイミダゾリル［前記ピロリルまたはイミダゾリルは他のいずれかの炭素と連結している−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換基を１個含有していてもよい］であり；
Ｒ２がシクロアルキル，フラニルまたはテトラヒドロピリジル［これらはいずれも独立してクロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルから成る群から選択される置換基の各々の１または２個で置換されていてもよいが，但しテトラヒドロピリジルが環Ａと炭素−炭素結合を通して連結しているべきであることを条件とする］であり；
Ｘが
【０６７６】
【化１９４】
2014129407.tif 000214
【０６７７】
でありそして式ＩＩ；
【０６７８】
【化１９５】
2014129407.tif 000215
【０６７９】
に示すようにフェニルＡ環と窒素置換基に対してパラ位に結合しており；
ＺがＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２が各々水素であるか或は一緒になって酸素と二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４が水素であり；
ＥがＮであるが；但し下記の３条件：Ｑａが存在せず，Ｑｂが存在せずかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基である［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とし；
ＱａがＣＯであり；
Ｑｂが存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが，但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつ更に、ＥがＮでありかつＱａが存在しない時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし、更に、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（Ｑｂとの結合点はＮである）の時にはＱｂが−ＮＨ−でなくてもよいことも条件とし；そして
Ｒ３が水素，ピペリジニル，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，イミダゾリル，１−メチルイミダゾリル，ピリジル，ピリジル  Ｎ−オキサイド，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨ２またはモルホリニルである；
１−１６．のいずれか記載の方法。
【０６８０】
２１．  前記化合物を下記：
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−アミド，
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−
４−イル）−２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド，
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド，
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド，
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド，
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド，
（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−カルバモイルメチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロペント−１−エニル−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロペント−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩，
４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのビストリフルオロ酢酸塩，
５−クロロ−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩，
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのビストリフルオロ酢酸塩，
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのビストリフルオロ酢酸塩，
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩，
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩，
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−シクロヘキソ−１−エニル−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［１’−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩および
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩，
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する１−１６．のいずれか記載の方法。
【０６８１】
２２．  前記化合物を下記：
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２
−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロペント−１−エニル−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドのジ−トリフルオロ酢酸塩，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドおよび
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドのビストリフルオロ酢酸塩
およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する１−１６．のいずれか記載の方法。
【０６８２】
２３．  細胞におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を低下させる方法であって、前記細胞を本発明の化合物：
【０６８３】
【化１９６】
2014129407.tif 000216
【０６８４】
またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩と接触させる段階を含んで成る方法。
【０６８５】
２４．  細胞におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を抑制する方法であって、前記細胞を本発明の化合物：
【０６８６】
【化１９７】
2014129407.tif 000217
【０６８７】
またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩と接触させる段階を含んで成る方法。
【０６８８】
２５．  被験体におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を低下させる方法であって、前記被験体に本発明の化合物：
【０６８９】
【化１９８】
2014129407.tif 000218
【０６９０】
またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を投与する段階を含んで成る方法。
【０６９１】
２６．  被験体におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を抑制する方法であって、前記被験体に本発明の化合物：
【０６９２】
【化１９９】
2014129407.tif 000219
【０６９３】
またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を投与する段階を含んで成る方法。
【０６９４】
２７．  被験体におけるＦＬＴ３関連疾患を予防する方法であって、前記被験体に本発明の化合物：
【０６９５】
【化２００】
2014129407.tif 000220
【０６９６】
またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【０６９７】
２８．  被験体におけるＦＬＴ３関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に本発明の化合物：
【０６９８】
【化２０１】
2014129407.tif 000221
【０６９９】
またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【０７００】
２９．  更に化学療法薬を投与することも含んで成る２８．記載の方法。
【０７０１】
３０．  更に遺伝子療法を施すことも含んで成る２８．記載の方法。
【０７０２】
３１．  更に免疫療法を施すことも含んで成る２８．記載の方法。
【０７０３】
３２．  更に放射線療法を施すことも含んで成る２８．記載の方法。
【０７０４】
３３．  被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に本発明の化合物：
【０７０５】
【化２０２】
2014129407.tif 000222
【０７０６】
またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を腔内医学器具を用いて前記化合物を放出させることによる制御送達によって治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【０７０７】
３４．  被験体におけるＦＬＴ３関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に本発明の化合物：
【０７０８】
【化２０３】
2014129407.tif 000223
【０７０９】
またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を腔内医学器具を用いて前記化合物を放出させることによる制御送達によって治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【０７１０】
３５．  前記腔内医学器具がステントを含んで成る３３．記載の方法。
【０７１１】
３６．  前記腔内医学器具がステントを含んで成る３４．記載の方法。
【０７１２】
３７．  細胞増殖性疾患を治療する方法であって、被験体に標的剤と連結させておいた本発明の化合物：
【０７１３】
【化２０４】
2014129407.tif 000224
【０７１４】
またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【０７１５】
３８．  ＦＬＴ３関連疾患を治療する方法であって、被験体に標的剤と連結させておいた本発明の化合物：
【０７１６】
【化２０５】
2014129407.tif 000225
【０７１７】
またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【図面の簡単な説明】
【０７１８】
【図１】図１に、本発明の実施例番号３８をヌードマウスに経口投与した時にそれがＭＶ４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対して示した効果を示す。
【図２】図２に、本発明の実施例番号３８をヌードマウスに経口投与した時にそれがＭＶ４−１１腫瘍異種移植片の最終的重量に対して示した効果を示す。
【図３】図３に、本発明の実施例番号３８をマウスに経口投与した時にそれが体重に対して示した効果を示す。
【図４】図４に、本発明の実施例番号３８で処置したマウスから得たＭＶ４−１１腫瘍内のＦＬＴ３燐酸化を示す。
【図１】
2014129407.tif 000234
【図２】
2014129407.tif 000235
【図３】
2014129407.tif 000236
【図４】
2014129407.tif 000237