(57)【要約】      （修正有）【課題】パーキンソン病等に治療に有用な、ドパミンＤ２受容体アゴニストとして有用な新規な化合物及び該化合物の製造方法並びに該化合物を製造するための新規な中間体の提供。【解決手段】式（ＸＩＩＩ）で表わされるオクタヒドロチエノキノリン誘導体及び１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（II）から化合物（VIII）等を経由して前記化合物（XIII）を製造する方法〔式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル等、Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル等〕2014088362.tif 000079【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2014088362.tif 000059
〔式中、Ｒ１は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ２−６アルケニル基、又は
ｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ヘテロシクロアルキル基、
ｃ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｇ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｈ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｉ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又はアリール基を表すか、或いはＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成する〕
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、又は
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｂ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）：
【化２】
2014088362.tif 000060
〔式中、Ｒ１は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ２−６アルケニル基、又は
ｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ヘテロシクロアルキル基、
ｃ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｇ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｈ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｉ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又はアリール基を表すか、或いはＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成する〕
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、該方法は、以下の工程１〜工程７：
工程１：
式（II）：
【化３】
2014088362.tif 000061
で表される化合物と、メチルアミン及び一般式（III）：
【化４】
2014088362.tif 000062
〔式中、Ｘ１は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基である〕で表される化合物とを反応させることにより、一般式（IV）：
【化５】
2014088362.tif 000063
〔式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基である〕で表される化合物を調製する工程；
工程２：
一般式（IV）で表される化合物を還元することにより、一般式（V）：
【化６】
2014088362.tif 000064
〔式中、Ｒ１０は前記定義の通りである〕で表される化合物を調製する工程；
工程３：
化合物（V）で表される化合物を加水分解することにより、式（VI）：
【化７】
2014088362.tif 000065
で表される化合物を調製する工程；
工程４：
式（VI）で表される化合物を縮合剤の存在下、一般式（VII）：
【化８】
2014088362.tif 000066
〔式中、Ｒ１は前記定義の通りである〕で表される化合物と反応させることにより、一般式（VIII）：
【化９】
2014088362.tif 000067
〔式中、Ｒ１は前記定義の通りである〕で表される化合物を調製する工程；
工程５：
一般式（VIII）で表される化合物と、一般式（IX）：
【化１０】
2014088362.tif 000068
〔式中、Ｘ２は塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ１１は非置換若しくは以下からなる群：ハロゲン原子及びニトロ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基である〕で表される化合物とを反応させることにより、一般式（X）：
【化１１】
2014088362.tif 000069
〔式中、Ｒ１及びＲ１１は前記定義の通りである〕で表される化合物を調製する工程；
工程６：
一般式（X）で表される化合物と、一般式（XI）：
【化１２】
2014088362.tif 000070
〔式中、Ｒ２は前記定義の通りである〕で表される化合物とを反応させることにより、一般式（XII）：
【化１３】
2014088362.tif 000071
〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義の通りである〕で表される化合物を調製する工程；
工程７：
一般式（XII）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（I）で表される化合物を調製する工程、
を包含する、製造方法。
【請求項４】
Ｒ１が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、又は
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｂ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（V）：
【化１４】
2014088362.tif 000072
〔式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基である〕で表される化合物又はその塩。
【請求項６】
式（VI）：
【化１５】
2014088362.tif 000073
で表される化合物又はその塩。
【請求項７】
一般式（VIII）：
【化１６】
2014088362.tif 000074
〔式中、Ｒ１は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ２−６アルケニル基、又は
ｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である〕
で表される化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、又は
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である、請求項７記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
一般式（X）：
【化１７】
2014088362.tif 000075
〔式中、Ｒ１は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ２−６アルケニル基、又は
ｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１１は非置換若しくは以下からなる群：ハロゲン原子及びニトロ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基である〕
で表される化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、又は
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１１が非置換若しくは以下からなる群：ハロゲン原子及びニトロ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基である、請求項９記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
一般式（XII）：
【化１８】
2014088362.tif 000076
〔式中、Ｒ１は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ２−６アルケニル基、又は
ｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ヘテロシクロアルキル基、
ｃ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｇ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｈ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｉ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又はアリール基を表すか、或いはＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成する〕で表される化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、又は
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｂ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、請求項１１記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
一般式（XIII）：
【化１９】
2014088362.tif 000077
〔式中、Ｒ１は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ２−６アルケニル基、又は
ｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ヘテロシクロアルキル基、
ｃ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｇ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｈ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｉ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又はアリール基を表すか、或いはＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成する〕
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、該方法は、一般式（Ｉ）：
【化２０】
2014088362.tif 000078
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、前記定義の通りである〕で表される化合物又はその塩と、硫黄及びマロノニトリルとを反応させる工程を包含することを特徴とする、製造方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、又は
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｂ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、請求項１３記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオクタヒドロチエノキノリン誘導体の製造方法及びその製造中間体に関する。
【０００２】
パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパ、ドパミンＤ２受容体アゴニストなどが使用されている。
【０００３】
Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。
【０００４】
ドパミンＤ２受容体アゴニストは、線条体におけるドパミンＤ２受容体を直接刺激することにより抗パーキンソン作用を発揮する。またドパミンＤ２受容体アゴニストは、レストレスレッグス症候群、高プロラクチン血症等の治療に有用であることが知られている（例えば、非特許文献１及び２参照）。
【０００５】
ドパミンＤ２受容体アゴニストとして種々の麦角系及び非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストが知られている（例えば、麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストについては特許文献１〜３、非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストについては特許文献４〜６を参照）。
【０００６】
非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストは、麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストに比べて短い血中半減期を有し、作用持続時間が短い欠点を有する（例えば、非特許文献３参照）。さらに非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストは、前兆のない突発性睡眠や傾眠等の副作用が認められ問題となっている。
【０００７】
麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストは、非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストに比べて持続的な有効性を示す。しかしながら最近、代表的な麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストであるペルゴリドを高用量、長期間服用すると心臓弁膜症の発現リスクが高まることが報告されたことから、麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストの投与に際しては、定期的な心エコー検査等の監視下での投与が必要とされている。心臓弁膜症の発症原因として５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用による心臓弁膜細胞の増殖刺激によって心臓弁膜症が引き起こされるとの報告がされ、心臓弁膜症と５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用との関連性が強く示唆されている（例えば、非特許文献４参照）。
このようなことから強力かつ持続的なドパミンＤ２受容体アゴニスト作用を有し、５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用の少ないドパミンＤ２受容体アゴニストが望まれている。
【０００８】
4,4a,5,6,7,8,8a,9-オクタヒドロチエノ[3,2g]キノリン誘導体として、式：
【化１】
2014088362.tif 000002
で表される化合物が知られている（非特許文献５参照）。しかしながら当該化合物はオクタヒドロチエノキノリン環の４位と７位が架橋されている上に、２位、３位及び６位に結合している基が本願の一般式（XIII）で表される化合物とは異なるものである。
【０００９】
これまで４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン環の２位にアミノ基、３位にシアノ基及び６位にウレイドカルボニル基を有する化合物は知られておらず、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールを出発原料として１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}尿素誘導体を製造する方法は本発明者らによって初めて見いだされたものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４,１６６,１８２号明細書
【特許文献２】米国特許第３,７５２,８１４号明細書
【特許文献３】米国特許第４,５２６,８９２号明細書
【特許文献４】米国特許第４,４５２,８０８号明細書
【特許文献５】米国特許第３,８０４,８４９号明細書
【特許文献６】米国特許第４,８８６,８１２号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】S. Happeら，「CNS Drugs」, 2004年, 18(1)巻, p.27-36
【非特許文献２】P. G. Crosignani, 「Eur. J. Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology」, 2006年, 125巻, p.152-164
【非特許文献３】A. Prikhojanら，「J. Neural Transm.」，2000年，107巻，p.1159-1164
【非特許文献４】V. Setolaら, 「Mol. Pharmacol.」， 2003年， 63巻，p.1223-1229
【非特許文献５】J. Boschら，「J. Heterocyclic Chem.」, 1980年，17巻，p.745-747
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、強力なドパミンＤ２受容体刺激作用を有し、好ましくは５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用の軽減されたオクタヒドロチエノキノリン誘導体の新規な製造方法及びその中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、優れたドパミンＤ２受容体刺激作用を有し、５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用の軽減された一般式（XIII）で表されるオクタヒドロチエノキノリン誘導体を見出し、その製造方法について鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、以下の［１］乃至［１４］：
［１］  一般式（Ｉ）：
【化２】
2014088362.tif 000003
〔式中、Ｒ１は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ２−６アルケニル基、又は
ｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ヘテロシクロアルキル基、
ｃ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｇ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｈ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｉ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又はアリール基を表すか、或いはＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成する〕で表される化合物又はその塩；
［２］  Ｒ１が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、又は
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｂ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、［１］記載の化合物又はその塩；
［３］  一般式（Ｉ）：
【化３】
2014088362.tif 000004
〔式中、Ｒ１は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ２−６アルケニル基、又は
ｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ヘテロシクロアルキル基、
ｃ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｇ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｈ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｉ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又はアリール基を表すか、或いはＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成する〕で表される化合物又はその塩の製造方法であって、該方法は、以下の工程１〜工程７：
工程１：
式（II）：
【化４】
2014088362.tif 000005
で表される化合物と、メチルアミン及び一般式（III）：
【化５】
2014088362.tif 000006
〔式中、Ｘ１は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基である〕で表される化合物とを反応させることにより、一般式（IV）：
【化６】
2014088362.tif 000007
〔式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基である〕で表される化合物を調製する工程；
工程２：
一般式（IV）で表される化合物を還元することにより、一般式（V）：
【化７】
2014088362.tif 000008
〔式中、Ｒ１０は前記定義の通りである〕で表される化合物を調製する工程；
工程３：
化合物（V）で表される化合物を加水分解することにより、式（VI）：
【化８】
2014088362.tif 000009
で表される化合物を調製する工程；
工程４：
式（VI）で表される化合物を縮合剤の存在下、一般式（VII）：
【化９】
2014088362.tif 000010
〔式中、Ｒ１は前記定義の通りである〕で表される化合物と反応させることにより、一般式（VIII）：
【化１０】
2014088362.tif 000011
〔式中、Ｒ１は前記定義の通りである〕で表される化合物を調製する工程；
工程５：
一般式（VIII）で表される化合物と、一般式（IX）：
【化１１】
2014088362.tif 000012
〔式中、Ｘ２は塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ１１は非置換若しくは以下からなる群：ハロゲン原子及びニトロ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基である〕で表される化合物とを反応させることにより、一般式（X）：
【化１２】
2014088362.tif 000013
〔式中、Ｒ１及びＲ１１は前記定義の通りである〕で表される化合物を調製する工程；
工程６：
一般式（X）で表される化合物と、一般式（XI）：
【化１３】
2014088362.tif 000014
〔式中、Ｒ２は前記定義の通りである〕で表される化合物とを反応させることにより、一般式（XII）：
【化１４】
2014088362.tif 000015
〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義の通りである〕で表される化合物を調製する工程；
工程７：
一般式（XII）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（I）で表される化合物を調製する工程を包含する、製造方法；
［４］Ｒ１が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、又は
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｂ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、［３］記載の製造方法；
［５］  一般式（V）：
【化１５】
2014088362.tif 000016
〔式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基である〕で表される化合物又はその塩；
［６］  式（VI）：
【化１６】
2014088362.tif 000017
で表される化合物又はその塩；
［７］  一般式（VIII）：
【化１７】
2014088362.tif 000018
〔式中、Ｒ１は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ２−６アルケニル基、又は
ｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である〕で表される化合物又はその塩；
［８］Ｒ１が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、又は
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である、［７］記載の化合物又はその塩；
［９］  一般式（X）：
【化１８】
2014088362.tif 000019
〔式中、Ｒ１は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ２−６アルケニル基、又は
ｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１１は非置換若しくは以下からなる群：ハロゲン原子及びニトロ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基である〕で表される化合物又はその塩；
［１０］Ｒ１が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、又は
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１１が非置換若しくは以下からなる群：ハロゲン原子及びニトロ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基である、［９］記載の化合物又はその塩；
［１１］  一般式（XII）：
【化１９】
2014088362.tif 000020
〔式中、Ｒ１は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ２−６アルケニル基、又は
ｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ヘテロシクロアルキル基、
ｃ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｇ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｈ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｉ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又はアリール基を表すか、或いはＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成する〕で表される化合物又はその塩；
［１２］Ｒ１が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、又は
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｂ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、［１１］記載の化合物又はその塩；
［１３］  一般式（XIII）：
【化２０】
2014088362.tif 000021
〔式中、Ｒ１は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）ベンゾ縮合シクロアルキル基、
ｅ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びヒドロキシＣ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｇ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｈ）Ｃ２−６アルケニル基、又は
ｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）ヘテロシクロアルキル基、
ｃ）ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、及びＲ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールＣ１−６アルキル基、
ｆ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、
ｇ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基、
ｈ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキコキシＣ１−６アルキル基、又は
ｉ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又はアリール基を表すか、或いはＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成する〕で表される化合物又はその塩の製造方法であって、該方法は、一般式（Ｉ）：
【化２１】
2014088362.tif 000022
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、前記定義の通りである〕で表される化合物又はその塩と、硫黄及びマロノニトリルとを反応させる工程を包含することを特徴とする、製造方法；
［１４］Ｒ１が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、又は
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２が、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｂ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基である、［１３］記載の製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明は、強力なドパミンＤ２受容体刺激作用を有する上、５−ＨＴ２Ｂ受容体に対して軽微な刺激作用しか有さず高い安全性を有するオクタヒドロチエノキノリン誘導体を有利に調製するための製造方法及び中間体を提供するものとして有用である。本発明の製造方法および中間体に従って製造されるオクタヒドロチエノキノリン誘導体はパーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症の治療又は予防剤として好適である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
【００１７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
【００１８】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。
【００１９】
「ハロＣ１−６アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基などが挙げられる。
【００２０】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
【００２１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００２２】
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
【００２３】
「ベンゾ縮合シクロアルキル基」とは、ベンゼン環と縮合したシクロアルキル基を意味し、例えば、インダン−１−イル基、インダン−２−イル基、テトラヒドロナフタリン−１−イル基などが挙げられる。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有し、炭素原子を介して結合する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、アゼチジン−３−イル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基などが挙げられる。
当該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよく、このような置換されたヘテロシクロアルキル基としては、例えば、１−メチルアゼチジン−３−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−メチルピペリジン−３−イル基などが挙げられる。
【００２５】
「シクロアルキルＣ１−６アルキル基」としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基などが挙げられ、好ましくは、シクロプロピルメチル基である。
【００２６】
「ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１−メチルアゼチジン−３−イルメチル基、１−メチルピペリジン−４−イルメチル基などが挙げられる。
【００２７】
「アリール基」とは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。
【００２８】
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはチエニル、イミダゾリル、チアゾリル又はピリジルである。二環式芳香族複素環としては、例えば、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。
【００２９】
「アラルキル基」とは、アリールＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
【００３０】
「ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」としては、例えば、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−ピリジルエチル基、３−ピリジルエチル基、４−ピリジルエチル基、２−チエニルメチル基、イミダゾール−１−イルメチル基、２−イミダゾール−３−イルメチル基、２−イミダゾール−１−イルエチル基、３−イミダゾール−１−イルプロピル基、２−チアゾリルメチル基などが挙げられる。
【００３１】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖状の炭素数２〜６の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−などが挙げられる。
【００３２】
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」としては、例えば、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−エトキシエチル基、３−エトキシプロピル基などが挙げられる。      
【００３３】
「環状アミノ基」としては、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の飽和環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、［１，４］ジアゼパン−１−イル基などが挙げられる。
【００３４】
一般式（I）、（V）、（VI）、（VIII）、（X）及び（XII）で表される化合物における環原子の位置番号は以下のように付される。
【化２２】
2014088362.tif 000023
【００３５】
一般式（XIII）で表される化合物における環原子の位置番号は以下のように付される。
【化２３】
2014088362.tif 000024
【００３６】
一般式（I）、（V）、（VI）、（VIII）、（X）及び（XII）で表される化合物において、オクタヒドロキノリン環又はデカヒドロキノリン環上の３位、４ａ位及び８ａ位の立体配置が相対配置で表されるラセミ体（ラセミ化合物、ラセミ混合物又はラセミ固溶体）及び絶対配置で表される単一のエナンチオマーのいずれもが本発明の範囲に含まれる。
【００３７】
一般式（XIII）で表される化合物において、オクタヒドロチエノキノリン環上の４ａ位、6位及び８ａ位の立体配置が相対配置で表されるラセミ体（ラセミ化合物、ラセミ混合物又はラセミ固溶体）及び絶対配置で表される単一のエナンチオマーのいずれもが本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
本明細書の化学名において、「＊」印は不斉炭素原子の相対配置を表す。例えば、１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−１−ブチル−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]尿素 (化合物１−１４)は、４ａ、６及び８ａ位の不斉炭素原子が相対配置であることを示す。
【００３９】
一般式（I）、（V）、（VI）、（VIII）、（X）、（XII）及び（XIII）で表される化合物においてＲ１、Ｒ２又はＲ１０中に、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、ラセミ固溶体、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。一般式（I）、（V）、（VI）、（VIII）、（X）、（XII）及び（XIII）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式（I）、（V）、（VI）、（VIII）、（X）、（XII）及び（XIII）で表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。一般式（I）、（V）、（VI）、（VIII）、（X）、（XII）及び（XIII）で表される化合物またはその塩には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００４０】
一般式（I）、（V）、（VI）、（VIII）、（X）、（XII）及び（XIII）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。例えば、一般式（I）、（V）、（VI）、（VIII）、（X）、（XII）及び（XIII）で表される化合物の塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。又、一般式（VI）で表される化合物の塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００４１】
一般式（I）、（VIII）、（X）、（XII）又は（XIII）で表される化合物の一つの実施態様において、
Ｒ１は、好ましくは、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、
ｂ）シクロアルキルＣ１−６アルキル基、又は
ｃ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は、好ましくは、以下のａ）〜ｂ）：
ａ）Ｃ１−６アルキル基、又は
ｂ）Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり、
さらに好ましくは、Ｒ２は、Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を表すか、或いはＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換又は１若しくは２個のＣ１−６アルキル基で置換された環状アミノ基を形成する。
【００４２】
一般式（I）で表される化合物は、スキーム１に示す工程１〜工程７の反応を行うことにより製造することができる。
【００４３】
【化２４】
2014088362.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２は前記と同義である。）
【００４４】
工程１
１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（II）、メチルアミン、および２−（ハロメチル）アクリル酸エステル（III）を、不活性溶媒中で脱水縮合させることにより化合物（IV）が得られる。本反応はディーン・スターク装置を用いて脱水縮合するのが好ましい。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼンなどが挙げられる。使用するメチルアミンはメタノール溶液が好適である。メチルアミンの量は通常、化合物（II）に対して約２〜約４当量である。２−（ハロメチル）アクリル酸エステル（III）の量は通常、化合物（II）に対して約１〜２当量である。その反応温度は通常、−５０℃〜還流温度である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００４５】
工程２
化合物（IV）を、適切な溶媒中、酸の存在下にシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元させることにより、化合物（V）が得られる。還元剤の量は通常、化合物（IV）に対して約１〜約２当量である。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、例えば、硫酸、塩化水素、酢酸などが挙げられる。酸の量は通常、化合物（IV）に対して約１〜約２当量である。その反応温度は通常、−５０℃〜５０℃であり、好適には−１０℃〜３０℃である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分〜１２時間である。
化合物（V）は、結晶化による光学分割法（例えば、優先晶出法、ジアステレオマー塩法、包接錯体法および優先富化など）、酵素反応法またはキラルカラムクロマトグラフィーを用いた直接光学分割法を実施することにより、光学活性体に分離することができる。キラルカラムクロマトグラフィーを用いた直接光学分割法に用いられるキラルカラムとしては、例えば、キラルパック（登録商標）ＡＹ−Ｈカラム、ＡＤ−Ｈカラム、ＩＡカラム（株式会社ダイセル）などが挙げられ、ＡＹ−Ｈカラムが特に好適である。溶出溶媒としては、ヘキサン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジエチルアミンおよびそれらの混合溶媒などが挙げられ、その溶出速度は０．５ｍＬ／ｍｉｎ〜１０ｍＬ／ｍｉｎである。溶出温度は通常、１０℃〜６０℃であり、検出波長は２００ｎｍ〜２７０ｎｍである。
【００４６】
工程３
エステル誘導体（V）を適切な溶媒中、アルカリ加水分解することにより、カルボン酸誘導体（VI）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属または
アルカリ土類金属の水酸化物が挙げられる。塩基の量は通常、化合物（V）に対して約１〜約５当量である。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、好適には０℃〜８０℃である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分〜２４時間である。
【００４７】
工程４
カルボン酸誘導体（VI）を、不活性溶媒中、縮合剤および塩基の存在下にアミン（VII）またはその塩と縮合させることにより、アミド誘導体（VIII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。アミン（VII）の量は通常、化合物（VI）に対して約１〜約３当量である。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、アジ化ジフェニルホスホリル、４−(４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウム塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩などが挙げられる。縮合剤の量は通常、化合物（VI）に対して約１〜約３当量である。塩基としては、例えば、炭酸カリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機アミンが挙げられる。これらの塩基の中では、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好適に用いられる。塩基の量は通常、化合物（VI）に対して約２〜約５当量である。その反応温度は通常、−２０℃〜１００℃であり好適には０℃〜３０℃である。、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分〜２４時間である。
また、本反応は必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添加剤を加えて行ってもよい。添加剤の量は通常、化合物（VI）に対して約１〜約３当量である。
【００４８】
工程５
アミド誘導体（VIII）とハロギ酸アリール（IX）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより、アリールカルバメート誘導体（X）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ハロギ酸アリール（IX）の量は通常、化合物（VIII）に対して約２〜約５当量である。塩基としては、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、イソプロピルマグネシウムブロミドなどが挙げられる。塩基の量は通常、化合物（VIII）に対して約１〜約５当量である。その反応温度は通常、−７８℃〜５０℃であり、好適には−４０℃〜２０℃である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
【００４９】
工程６
アリールカルバメート誘導体（X）を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下にアミン（XI）またはその塩と反応させることにより、アシルウレア誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。アミン（XI）の量は通常、化合物（X）に対して約１〜約５当量である。塩基としては、例えば、炭酸カリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機アミンが挙げられる。これらの塩基の中では、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好適に用いられる。塩基の量は通常、化合物（X）に対して約２〜約１０当量である。その反応温度は通常、０℃〜１５０℃であり、好適には０℃〜６０℃である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
【００５０】
工程７
アシルウレア誘導体（XII）を適切な溶媒中、酸加水分解することにより、６−オキソデカヒドロキノリン誘導体（I）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。これらの酸の中では、塩酸が好適に用いられる。酸の量は通常、化合物（XII）に対して約５〜約１５当量である。その反応温度は通常、−１０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜４０℃である。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１０分〜２４時間である。
【００５１】
次にこのようにして得られた一般式（I）で表わされる化合物を使用して、ドパミンＤ２受容体アゴニストとして有用である一般式（XIII）で表されるオクタヒドロチエノキノリン誘導体を製造する方法について説明する。
【００５２】
【化２５】
2014088362.tif 000026
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。）
【００５３】
工程８
６−オキソデカヒドロキノリン誘導体（I）と、硫黄とマロノニトリルとを、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより、オクタヒドロチエノキノリン誘導体（XIII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。硫黄の量は通常、化合物（I）に対して約０．９〜約２当量である。マロノニトリルの量は通常、化合物（I）に対して約１〜約３当量である。塩基としては、モルホリン、ピペリジン、トリエチルアミン等の有機アミンが挙げられる。塩基の量は通常、化合物（I）に対して約１〜約３当量である。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
【００５４】
一般式（I）で表される化合物、その製造中間体（V）、（VI）、（VIII）、（X）および（XII）、ならびに化合物（I）を使用して製造されるオクタヒドロチエノキノリン誘導体（XIII）は、必要に応じて慣用の単離・精製手段である溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【００５５】
一般式（I）、（V）、（VI）、（VIII）、（X）、（XII）及び（XIII）で表される化合物は、必要に応じて、当該技術分野において周知の方法に従って塩の形態に誘導することができる。
【００５６】
このようにして製造されるオクタヒドロチエノキノリン誘導体（XIII）は、優れたドパミンＤ２受容体刺激作用を有するのでドパミンＤ２受容体が介在する種々の疾患の治療または予防薬として有用であり、例えば、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、高プロラクチン血症等の治療または予防薬として有用であり、特にパーキンソン病の治療または予防薬として有用である。
【００５７】
また、オクタヒドロチエノキノリン誘導体（XIII）は、必要に応じて、他の抗パーキンソン病薬と組み合わせて使用してもよい。このような他の抗パーキンソン病薬としては、例えば、Ｌ−ドパ；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチン、アポモルフィンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ受容体拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポンなど）；芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤（カルビドパ、ベンセラジドなど）；ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。
【００５８】
一般式（XIII）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
【００５９】
一般式（XIII）で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物は、一般式（XIII）で表される化合物またはその塩及び少なくとも１つの医薬品添加物を用いて調製される。これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調製することができる。
【００６０】
一般式（XIII）で表される化合物またはその塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合、成人１日当たり、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
【００６１】
一般式（XIII）で表される化合物またはその塩と、他の抗パーキンソン病薬とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
【００６２】
一般式（XIII）で表される化合物またはその塩と、他の抗パーキンソン病薬とを組み合わせてなる医薬は、好ましくはパーキンソン病、レストレスレッグス症候群、高プロラクチン血症等の治療または予防薬として、特にパーキンソン病の治療または予防薬として使用される。
【００６３】
一般式（XIII）で表される化合物またはその塩と、他の抗パーキンソン病薬とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
【００６４】
本発明の内容を以下の実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００６５】
実施例１−１
１'−メチル−２'，３'，４'，５'，７'，８'−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル
２−（ブロモメチル）アクリル酸エチル(20.42g)およびトルエン(320mL)の混合物に、氷冷撹拌下にて４０％メチルアミン−メタノール溶液（24.1mL）およびトルエン（80mL）の混合物を滴下して、３分間撹拌した。この混合物に、同条件下にて１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（14.00g）およびトルエン（100mL）の混合物を加え、ディーン・スターク装置で４．５時間脱水還流した。室温に冷却し、混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−４０％酢酸エチル／ヘキサン，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(22.92g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 1.20-1.35(4H, m), 1.70-1.85(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.15-2.35(4H, m), 2.60(3H, s), 2.75-3.00(2H, m), 3.10-3.20(1H, m), 3.85-4.05(4H, m), 4.15(2H, q, J=7.1Hz)
【００６６】
【表１】
2014088362.tif 000027
【００６７】
実施例２−１
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル
１'−メチル−２'，３'，４'，５'，７'，８'−ヘキサヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（実施例１−１）(22.92g)、テトラヒドロフラン（260mL）およびメタノール(65mL)の混合物に、氷冷撹拌下にて4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（21.4mL）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（6.14g）を加え、１０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−２２％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(8.33g)を得た。構造式を表２に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.30(4H, m), 1.30-1.75(6H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-2.00(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.17(1H, t, J=11.6Hz), 2.30(3H, s), 2.60-2.75(1H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.93(4H, s), 4.12(2H, q, J=7.1Hz)
【００６８】
【表２】
2014088362.tif 000028
表２における実施例2-1の構造式は相対配置を示す。
【００６９】
実施例３
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（実施例２−１）(14.4g) をキラルパック（登録商標）ＡＹ−Ｈ（株式会社ダイセル）カラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍＩ．Ｄ．）を用い、以下の条件：
溶媒系；ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝５０：５０：０．１（Ｖ／Ｖ）
検出波長；２２０ｎｍ
流速；５．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラムオーブン温度；４０℃
にてクロマトを繰り返し、第２溶出成分のピークを集め、濃縮することによって表題化合物(6.9g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 1.10-1.30(4H, m), 1.30-1.75(6H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-2.00(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.17(1H, t, J=11.6Hz), 2.30(3H, s), 2.60-2.75(1H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.93(4H, s), 4.12(2H, q, J=7.1Hz)
[α]Ｄ２９＝-11.50°(c=1.06, MeOH)
【００７０】
実施例４−１
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチル−Ｎ−プロピルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（実施例３）(1.995g)およびエタノール(35mL)の混合物に、室温撹拌下、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(7.06mL)を加え、８０℃に昇温して１．５時間撹拌した。氷冷後、6mol/L塩酸(5.88mL)を加えて中和した。混合物を減圧下濃縮して(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸を得た。
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸、１−プロピルアミン(0.638mL)、トリエチルアミン (2.16mL)および塩化メチレン(54mL)の混合物に、室温撹拌下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.19g)、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.49g)を加え、１１時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.812g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(3H, t, J=7.4Hz), 1.25-1.70(9H, m), 1.70-1.85(2H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.50(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.30-5.50(1H, m)
[α]Ｄ２８＝-8.00°(c=0.30, MeOH)
【００７１】
実施例４−４
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル]−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（実施例３）(100mg)およびエタノール(35mL)の混合物に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.42mL)を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸(0.42mL)を加えて中和した。混合物を減圧下濃縮して(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸を得た。
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸、(１Ｓ)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン(64mg)および塩化メチレン(1mL)の混合物に、室温撹拌下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(60mg)、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(85mg)を加え、１２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−７％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(105mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.85 (7H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.25-2.35 (4H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.80-3.05 (3H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 5.45-5.55 (1H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 7.20-7.30 (4H, m)
[α]Ｄ２９＝-75.00°(c=0.21, MeOH)
【００７２】
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル]−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド（実施例４−４）(3mg)およびアセトニトリル(1.2mL)の混合物を、50℃に昇温して加熱溶解した後、室温にて6日間静置して単結晶を得た。得られた単結晶のＸ線結晶解析により、実施例４−４の絶対配置を決定した。
【００７３】
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル]−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド（実施例４−４）の絶対配置が確定したことから、その出発物質である(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（実施例３）も同じ立体配置を有することが明らかになった。
【００７４】
実施例４−６
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−Ｎ−エチル−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチル（実施例２−１）(1.54g)およびエタノール(3.6mL)の混合物に、室温撹拌下、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5.4mL)を加え、同温度にて２．５時間撹拌した。氷浴で冷却後、6mol/L塩酸(4.5mL)を加えて中和した。混合物を減圧下濃縮して(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸を得た。
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸、エチルアミン塩酸塩(488mg)、トリエチルアミン (1.7mL)および塩化メチレン(12mL)の混合物に、室温撹拌下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(915mg)、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.15g)を加え、１４時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−１０％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(803mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.08-1.17(3H, m), 1.20-1.90(9H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.38-2.50(1H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.20-3.41(2H, m), 3.93(4H, s), 5.38(1H, brs)
【００７５】
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボン酸エチルおよび１−プロピルアミンの代わりに対応するデカヒドロキノリン−３−カルボン酸エステルおよびアミンを用い実施例４−１または実施例４−６と同様の方法により、実施例４−２〜４−３、実施例４−５、実施例４−７〜４−２８を合成した。これらを表３に示した。
【００７６】
【表３】
2014088362.tif 000029
2014088362.tif 000030
表３における実施例4-1〜4-4及び4-28の構造式は絶対配置を示し、実施例4-5〜4-27の構造式は相対配置を示す。
【００７７】
実施例４−２〜４−３、実施例４−５、実施例４−７〜４−２８の物性値を以下に示した。
【００７８】
実施例４−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(3H, t, J=8Hz), 1.20-1.90(11H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.50(6H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.15-3.35(3H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.30-5.50(1H, m)
【００７９】
実施例４−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.13(3H, t, J=7.2Hz), 1.25-1.90(9H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.35-2.50(1H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.20-3.40(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.39(1H, brs)
[α]Ｄ２７＝-20.25°(c=0.32, MeOH)
【００８０】
実施例４−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(3H, t, J=7.6Hz), 1.25-1.90(11H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.35-2.50(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.35-5.50(1H, m)
【００８１】
実施例４−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.90(11H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.50(6H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.15-3.35(3H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.30-5.50(1H, m)
【００８２】
実施例４−８
MS(ESI, m/z):295(M+H)+
【００８３】
実施例４−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.21-1.87(11H, m), 2.01-2.10(1H, m), 2.19-2.33(4H, m), 2.39-2.51(1H, m), 2.92-3.04(1H, m), 3.28-3.40(5H, m), 3.44-3.51(2H, m), 3.93(4H, s), 6.14(1H, brs)
【００８４】
実施例４−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.90(8H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.25-2.40(4H, m), 2.40-2.60(1H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.10-3.30(1H, m), 3.85-4.00(4H, m), 4.30-4.55(2H, m), 5.65-5.80(1H, m), 7.20-7.40(5H, m)
【００８５】
実施例４−１１
MS(ESI, m/z):359(M+H)+
【００８６】
実施例４−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90(6H, d, J=6.8Hz), 1.25-1.46(3H, m), 1.48-1.85(7H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.54(1H, m), 2.90-3.03(1H, m), 3.03-3.12(2H, m), 3.90-3.98(4H, m), 5.35-5.55(1H, m)
【００８７】
実施例４−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.10-0.25(2H, m), 0.40-0.60(2H, m), 0.85-1.00(1H, m), 1.20-1.90(9H, m), 1.95-2.15(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.05-3.20(2H, m), 3.80-4.00(4H, m), 5.40-5.60(1H, m)
【００８８】
実施例４−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25-1.45(3H, m), 1.45-1.70(4H, m), 1.70-1.85(2H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.25-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.90-4.00(4H, m), 4.50-4.70(2H, m), 5.75-5.90(1H, m), 6.90-7.00(2H, m), 7.20-7.25(1H, m)
【００８９】
実施例４−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.70(4H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.25-2.35(4H, m), 2.50-2.65(1H, m), 3.00-3.10(1H, m), 3.90-4.00(4H, m), 4.75(2H, ddd, J=18.4, 16.3, 5.6Hz), 6.25-6.35(1H, m), 7.30(1H, d, J=3.3Hz), 7.71(1H, d, J=3.3Hz)
【００９０】
実施例４−１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.90 (9H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.40 (4H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.80-4.00 (6H, m), 5.00-5.30 (2H, m), 5.40-5.60 (1H, brs), 5.70-6.00 (1H, m)
【００９１】
実施例４−１７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.89(3H, t, J=7.0Hz), 1.20-1.70(12H, m), 1.70-1.85(3H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.50(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.35-5.50(1H, m)
【００９２】
実施例４−１８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80(2H, m), 1.05-1.90(18H ,m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.35-5.55(1H, m)
【００９３】
実施例４−１９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.90 (9H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.40 (7H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.80-4.00 (4H, m), 4.30-4.50 (2H, m), 5.40-5.60 (1H, m), 7.10-7.30 (4H, m)
【００９４】
実施例４−２０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(6H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.70(10H, m), 1.70-1.85(2H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.35-2.55(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.20-3.30(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.30-5.45(1H, m)
【００９５】
実施例４−２１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.25-1.90(9H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.35-3.55(6H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.75-5.95(1H, m)
【００９６】
実施例４−２２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.46(3H, m), 1.46-1.90(6H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.15-2.55(7H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.50(2H, q, J=6.4Hz), 3.85-4.00(4H, m), 5.65-5.80(1H, m)
【００９７】
実施例４−２３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.90(11H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.22(1H, t, J=11.2Hz), 2.28(3H, s), 2.33-2.46(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.2Hz), 2.85-3.00(1H, m), 3.28(2H, q, J=6.8Hz), 3.85-4.05(4H, m), 5.30-5.50(1H, m), 7.14-7.24(3H, m), 7.24-7.34(2H, m)
【００９８】
実施例４−２４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.89(9H, s), 1.25-1.85(9H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.05(2H, d, J=6.3Hz), 3.94(4H, s), 5.35-5.50(1H, m)
【００９９】
実施例４−２５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25-1.47(3H, m), 1.47-1.70(4H, m), 1.70-1.90(4H, m), 2.00-2.20(3H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.25-3.40(2H, m), 3.85-4.00(4H, m), 5.50-5.75(1H, m)
【０１００】
実施例４−２６
MS(ESI, m/z):313(M+H)+
【０１０１】
実施例４−２７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25-1.70(7H, m), 1.70-1.85(2H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.80(3H, d, J=4.8Hz), 2.90-3.05(1H, m), 3.90-4.00(4H, m), 5.35-5.50(1H, m)
【０１０２】
実施例４−２８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.10-0.25(2H, m), 0.40-0.60(2H, m), 0.80-1.00(1H, m), 1.20-1.48(3H, m), 1.48-1.70(4H, m), 1.70-1.90(2H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.35(4H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.05-3.14(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 5.49(1H, brs)
[α]Ｄ２７＝-18.52°(c=0.30, MeOH)
【０１０３】
実施例５−１
Ｎ−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−Ｎ−プロピルカルバミン酸フェニル
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチル−Ｎ−プロピルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド（実施例４−１）(1.816g)およびテトラヒドロフラン(31mL)の混合物に、−４２℃にて1mol/Lナトリウムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液（7.97mL)を加えた。同温度にて２０分撹拌した後、混合物にクロロギ酸フェニル(0.999mL)を加えて１．５時間撹拌した。室温に昇温した後、水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−１５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(2.402g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.5Hz), 1.15-1.50(3H, m), 1.50-1.85(7H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.3Hz), 2.95-3.05(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.80-3.95(6H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.35-7.50(2H, m)
【０１０４】
実施例５−７
Ｎ−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−Ｎ−エチルカルバミン酸フェニル
(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−Ｎ−エチル−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミド（実施例４−６）(394mg)およびテトラヒドロフラン(2.8mL)の混合物に、−２０℃にて1mol/Lナトリウムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液（1.8mL）を加えた。同温度にて２０分撹拌した後、混合物にクロロギ酸フェニル(0.23mL)を加えて１時間撹拌した。室温に昇温した後、水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−９％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(464mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.50(6H, m), 1.50-1.85(5H, m), 1.85-2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.2Hz), 2.90-3.05(1H, m), 3.65-3.85(1H, m), 3.85-4.00(6H, m), 7.12-7.20(2H, m), 7.25-7.32(1H, m), 7.38-7.46(2H, m)
【０１０５】
(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチル−Ｎ−プロピルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−カルボキサミドおよびクロロギ酸フェニルの代わりに対応するアミドおよびクロロギ酸アリールを用い実施例５−１または実施例５−７と同様の方法により、実施例５−２〜５−６、実施例５−８〜５−３６を合成した。これらを表４に示した。
【０１０６】
【表４】
2014088362.tif 000031
2014088362.tif 000032
2014088362.tif 000033
表４における実施例5-1〜5-4及び5-35〜5-36の構造式は絶対配置を示し、実施例5-5〜5-34の構造式は相対配置を示す。
【０１０７】
実施例５−２〜５−６、実施例５−８〜５−３６の物性値を以下に示した。
【０１０８】
実施例５−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.96(3H, t, J=7.2Hz), 1.20-1.90(11H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.20-2.40(4H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.80-4.00(6H, m), 7.30-7.40(2H,m), 8.25-8.35(2H,m)
【０１０９】
実施例５−３
MS(ESI, m/z):448(M+H)+
【０１１０】
実施例５−４
MS(ESI, m/z):536(M+H)+
【０１１１】
実施例５−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.6Hz), 1.10-1.50(3H, m), 1.50-1.85(7H, m), 1.85-2.10(2H, m), 2.28(3H, s), 2.38(1H, t, J=10.8Hz), 2.90-3.10(1H, m), 3.65-4.00(7H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.20-7.35(1H, m), 7.35-7.50(2H, m)
【０１１２】
実施例５−６
MS(ESI, m/z):462(M+H)+
【０１１３】
実施例５−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.75(10H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.30(3H, s), 2.37(1H, t, J=11.2Hz), 2.95-3.05(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.85-4.00(6H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.25-8.35(2H, m)
【０１１４】
実施例５−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.50(6H, m), 1.50-1.85(5H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.3Hz), 2.85-3.10(1H, m), 3.70-3.85(1H, m), 3.85-3.95(4H, m), 3.97(2H, q, J=7.1Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.30-7.40(1H, m), 7.45-7.50(1H, m)
【０１１５】
実施例５−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.2Hz), 1.15-1.50(6H, m), 1.50-1.88(6H, m), 1.88-2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.2Hz), 2.95-3.05(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.80-4.00(6H, m), 7.12-7.18(2H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.38-7.46(2H, m)
【０１１６】
実施例５−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.50(6H, m), 1.50-1.75(5H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.30(3H, s), 2.37(1H, t, J=11.2Hz), 2.95-3.10(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.80-3.95(6H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.25-8.35(2H, m)
【０１１７】
実施例５−１２
MS(ESI, m/z):415(M+H)+
【０１１８】
実施例５−１３
MS(ESI, m/z):447(M+H)+
【０１１９】
実施例５−１４
MS(ESI, m/z):465(M+H)+
【０１２０】
実施例５−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.50(4H, m), 1.50-1.70(2H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.20-2.40(4H, m), 2.80-3.20(6H, m), 3.75-4.00(6H, m), 6.95-7.05(2H, m), 7.15-7.35(6H, m), 7.35-7.45(2H, m)
【０１２１】
実施例５−１６
MS(ESI, m/z):431(M+H)+
【０１２２】
実施例５−１７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.30-0.40(2H, m), 0.45-0.60(2H, m), 1.15-1.50(4H, m), 1.50-1.85(5H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.2Hz), 2.95-3.10(1H, m), 3.70-3.85(3H, m), 3.85-3.95(4H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.35-7.50(2H, m)
【０１２３】
実施例５−１８
MS(ESI, m/z):471(M+H)+
【０１２４】
実施例５−１９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.50(3H, m), 1.50-1.85(5H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.30(3H, s), 2.42(1H, t, J=11.2Hz), 3.00-3.15(1H, m), 3.80-4.00(5H, m), 5.41(2H, dd, J=17.3, 16.0Hz), 7.05-7.10(2H, m), 7.20-7.30(1H, m), 7.31(1H, d, J=3.3Hz), 7.35-7.45(2H, m), 7.75(1H, d, J=3.3Hz)
【０１２５】
実施例５−２０
MS(ESI, m/z):415(M+H)+
【０１２６】
実施例５−２１
MS(ESI, m/z):445(M+H)+
【０１２７】
実施例５−２２
MS(ESI, m/z):471(M+H)+
【０１２８】
実施例５−２３
MS(ESI, m/z):479(M+H)+
【０１２９】
実施例５−２４
MS(ESI, m/z):445(M+H)+
【０１３０】
実施例５−２５
MS(ESI, m/z):447(M+H)+
【０１３１】
実施例５−２６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.16(3H, t, J=7.0Hz), 1.20-1.50(3H, m), 1.50-1.75(4H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-2.10(2H, m), 2.30(3H, s), 2.37(1H, t, J=11.2Hz), 3.00-3.10(1H, m), 3.45-3.55(2H, m), 3.55-3.75(3H, m), 3.85-3.95(4H, m), 4.05-4.15(2H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.25-8.35(2H, m)
【０１３２】
実施例５−２７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.50(3H, m), 1.50-1.85(5H, m), 1.85-2.10(2H, m), 2.29(3H, s), 2.33-2.42(1H, m), 2.42-2.55(2H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.70-3.85(1H, m), 3.85-4.00(4H, m), 4.10-4.25(2H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.40-7.50(2H, m)
【０１３３】
実施例５−２８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.50(3H, m), 1.50-1.85(5H, m), 1.85-2.10(4H, m), 2.28(3H, s), 2.37(1H, t, J=9.2Hz), 2.68(2H, t, J=6.4Hz), 2.95-3.05(1H, m), 3.70-3.80(1H, m), 3.85-3.95(6H, m), 7.08-7.14(2H, m), 7.14-7.22(3H, m), 7.24-7.32(3H, m), 7.38-7.46(2H, m)
【０１３４】
実施例５−２９
MS(ESI, m/z):490(M+H)+
【０１３５】
実施例５−３０
MS(ESI, m/z):485(M+H)+
【０１３６】
実施例５−３１
MS(ESI, m/z):433(M+H)+
【０１３７】
実施例５−３２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.50(3H, m), 1.50-1.75(4H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-2.10(2H, m), 2.30(3H, s), 2.37(1H, t, J=11.3Hz), 3.00-3.10(1H, m), 3.35(3H, s), 3.58(2H, t, J=5.4Hz), 3.60-3.75(1H, m), 3.85-3.95(4H, m), 4.05-4.15(2H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.25-8.35(2H, m)
【０１３８】
実施例５−３３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.75(7H, m), 1.75-1.85(1H, m), 1.85-2.10(2H, m), 2.30(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.2Hz), 2.95-3.10(1H, m), 3.37(3H, s), 3.70-3.85(1H, m), 3.85-3.95(4H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.25-8.35(2H, m)
【０１３９】
実施例５−３４
MS(ESI, m/z):389(M+H)+
【０１４０】
実施例５−３５
MS(ESI, m/z):474(M+H)+
【０１４１】
実施例５−３６
MS(ESI, m/z):403(M+H)+
【０１４２】
実施例６−１
１−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素
Ｎ−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−Ｎ−プロピルカルバミン酸フェニル（実施例５−１）(2.401g)および２−プロパノール(30mL)の混合物に、室温撹拌下、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(1.26mL)を加え、５３℃に昇温して１３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−１００％酢酸エチル／ヘキサン，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(2.383g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(3H, t, J=7.4Hz), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.90(8H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.26(6H, s), 2.31(3H, s), 2.37(1H, t, J=11.2Hz), 2.46(2H, t, J=6.4Hz), 2.85-3.10(2H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.60-3.70(1H, m), 3.70-3.80(1H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.33(1H, br)
[α]Ｄ２８=-6.62°(c=0.31, MeOH)
【０１４３】
実施例６−７
１−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−エチル尿素
Ｎ−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−Ｎ−エチルカルバミン酸フェニル（実施例５−７）(1.03g)および２−プロパノール(25mL)の混合物に、室温撹拌下、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(0.56mL)を加え、５０℃に昇温して１２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−１８％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(0.79g)を得た。
MS(ESI, m/z):397(M+H)+
【０１４４】
Ｎ−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−Ｎ−プロピルカルバミン酸フェニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに対応するフェニルカルバメートおよびアミンを用い実施例６−１または実施例６−７と同様の方法により、実施例６−２〜６−６、実施例６−８〜６−８６を合成した。これらを表５に示した。
【０１４５】
【表５】
2014088362.tif 000034
2014088362.tif 000035
2014088362.tif 000036
2014088362.tif 000037
2014088362.tif 000038
2014088362.tif 000039
2014088362.tif 000040
表５における実施例6-1〜6-4、6-47及び6-81〜6-86の構造式は絶対配置を示し、実施例6-5〜6-46、6-48〜6-80の構造式は相対配置を示す。
【０１４６】
実施例６−２〜６−６、実施例６−８〜６−８６の物性値を以下に示した。
【０１４７】
実施例６−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.26-1.48(5H, m), 1.51-1.88(8H, m), 2.02-2.13(1H, m), 2.31(3H, s), 2.33-2.41(1H, m), 2.49-2.60(6H, m), 2.87-3.07(2H, m), 3.30-3.39(2H, m), 3.61-3.86(2H, m), 3.90-4.01(4H, m), 9.15-9.38(1H, m)
【０１４８】
実施例６−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(6H, s), 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.90(6H, m), 2.00-2.20(3H, m), 2.25-2.45(10H, m), 2.90-3.15(2H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.75-4.00(6H, m), 9.30-9.50(1H, m)
【０１４９】
実施例６−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.75(7H, m), 1.75-1.85(1H, m), 2.00-2.10(7H, m), 2.10-2.25(3H, m), 2.29 (3H, s), 2.30-2.45(1H, m), 2.45-2.60(1H, m), 2.85-3.00(1H, m), 3.00-3.20(5H, m), 3.90-3.95(4H, m), 6.05-6.20 (1H, m) 7.10-7.25 (4H, m)
【０１５０】
実施例６−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80-1.00(3H, m), 1.30-1.90(11H, m), 2.00-2.20(1H, m), 2.25(6H, s), 2.31(3H, s), 2.32-2.50(3H, m), 2.80-3.10(2H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.32(1H, brs)
【０１５１】
実施例６−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.17-1.27(3H, m), 1.34-1.49(3H, m), 1.51-1.87(8H, m), 2.03-2.13(1H, m), 2.21(6H, s), 2.27-2.41(6H, m), 2.89-3.10(2H, m), 3.27-3.36(2H, m), 3.76-3.90(2H, m), 3.91-4.00(4H, m), 9.28(1H, brs)
【０１５２】
実施例６−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.90(6H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.32(3H, s), 2.37(1H, t, J=11.3Hz), 2.50-2.65(6H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.70-4.00(6H, m), 9.29(1H, brs)
【０１５３】
実施例６−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.15-1.30(4H, m), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.90(7H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.32(3H, s), 2.36(1H, t, J=11.3Hz), 2.90-3.10(2H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.75-4.00(6H, m), 9.15-9.35(1H, m)
【０１５４】
実施例６−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=6.9Hz), 1.32-1.49(3H, m), 1.51-1.88(6H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.27-2.40(1H, m), 2.32(3H, s), 2.79-3.09(4H, m), 3.46-3.58(2H, m), 3.75-3.90(2H, m), 3.92-3.98(4H, m), 7.16-7.35(5H, m), 9.24-9.39(1H, m)
【０１５５】
実施例６−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.22(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.90(8H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.25-2.45(4H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30-3.40(5H, m), 3.44(2H, t, J=6.2Hz), 3.75-4.00(6H, m), 9.32(1H, brs)
【０１５６】
実施例６−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.33-1.88(9H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.32(3H, s), 2.33-2.43(1H, m), 2.87-3.10(2H, m), 3.37(3H, s), 3.43-3.54(4H, m), 3.75-4.00(6H, m), 9.33-9.48(1H, m)
【０１５７】
実施例６−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.33-1.88(9H, m), 2.03-2.14(1H, m), 2.28-2.41(1H, m), 2.32(3H, s), 2.85(3H, d, J=4.8Hz), 2.88-3.11(2H, m), 3.74-4.02(6H, m), 9.06-9.26(1H, m)
【０１５８】
実施例６−１４
MS(ESI, m/z):425(M+H)+
【０１５９】
実施例６−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.90(9H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.32(3H, s), 2.41(1H, t, J=11.4Hz), 2.90-3.00(1H, m), 3.00-3.15(1H, m), 3.80-4.00(6H, m), 4.63(2H, d, J=5.0Hz), 7.15-7.25(1H, m), 7.25-7.30(1H, m), 7.60-7.70(1H, m), 8.55-8.65(1H, m), 9.98(1H, brs)
【０１６０】
実施例６−１６
MS(ESI, m/z):409(M+H)+
【０１６１】
実施例６−１７
MS(ESI, m/z):441(M+H)+
【０１６２】
実施例６−１８
MS(ESI, m/z):459(M+H)+
【０１６３】
実施例６−１９
MS(ESI, m/z):398(M+H)+
【０１６４】
実施例６−２０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.65(8H, m), 1.75-1.85(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(10H, m), 2.46(2H, t, J=6.5Hz), 2.75-2.85(1H, m), 2.85-3.00(3H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.85-4.05(6H, m), 7.20-7.40(5H, m), 9.31(1H, br)
【０１６５】
実施例６−２１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.22(3H, t, J=7.0Hz), 1.31-1.48(3H, m), 1.51-1.88(6H, m), 2.02-2.14(1H, m), 2.28-2.39(1H, m), 2.31(3H, s), 2.81-3.07(4H, m), 3.47-3.58(2H, m), 3.74-4.01(6H, m), 7.19-7.29(1H, m), 7.51-7.58(1H, m), 8.43-8.52(2H, m), 9.34-9.44(1H, m)
【０１６６】
実施例６−２２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.33-1.48(5H, m), 1.50-1.87(10H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.28-2.52(7H, m), 2.32(3H, s), 2.88-3.09(2H, m), 3.33-3.45(2H, m), 3.73-4.00(6H, m), 9.16-9.40(1H, m)
【０１６７】
実施例６−２３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-1.49(3H, m), 1.50-1.91(6H, m), 2.00-2.14(1H, m), 2.29-2.42(1H, m), 2.32(3H, s), 2.90-3.13(2H, m), 3.78-4.05(6H, m), 4.48(2H, d, J=5.8Hz), 7.10-7.32(2H, m), 8.48-8.64(2H, m), 9.69-9.88(1H, m)
【０１６８】
実施例６−２４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.33-1.89(13H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.20(6H, s), 2.23-2.29(2H, m), 2.29-2.39(1H, m), 2.32(3H, s), 2.88-3.08(2H, m), 3.22-3.33(2H, m), 3.75-4.01(6H, m), 9.19-9.35(1H, m)
【０１６９】
実施例６−２５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90(6H, d, J=6.4Hz), 1.30-1.95(10H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.40(10H, m), 2.40-2.55(2H, m), 2.85-2.95(1H, m), 3.00-3.15(1H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.55-3.75(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.32(1H, brs)
【０１７０】
実施例６−２６
MS(ESI, m/z):423(M+H)+
【０１７１】
実施例６−２７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.65(5H, m), 1.75-1.90(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.25(6H, s), 2.27(3H, s), 2.35(1H, t, J=11.3Hz), 2.45(2H, t, J=6.3Hz), 2.80-2.95(1H, m), 3.15-3.30(1H, m), 3.35-3.50(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 5.19(2H, dd, J=34.2, 16.4Hz), 6.90-7.05(2H, m), 7.15-7.25(1H, m), 9.24(1H, br)
【０１７２】
実施例６−２８
MS(ESI, m/z):466(M+H)+
【０１７３】
実施例６−２９
MS(ESI, m/z):409(M+H)+
【０１７４】
実施例６−３０
MS(ESI, m/z):439(M+H)+
【０１７５】
実施例６−３１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.30(5H, m), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.90(12H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.25(6H, s), 2.25-2.40(4H, m), 2.44(2H, t, J=6.4Hz), 2.85-2.95(1H, m), 3.00-3.15(1H, m), 3.30-.3.45(2H, m), 3.55-3.65(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.90-4.05(4H, m), 9.30(1H, br)
【０１７６】
実施例６−３２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.70(6H, m), 1.70-1.85(1H, m), 1.90-2.05(1H, m), 2.10-2.55(16H, m), 2.75-2.95(2H, m), 3.35-3.50(2H, m), 3.80-4.00(4H, m), 5.01(2H, s), 6.85-6.95(1H, m), 7.10-7.25(3H, m)
【０１７７】
実施例６−３３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(6H, d, J=6.6Hz), 1.30-1.90(12H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.26(6H, s), 2.31(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.3Hz), 2.47(2H, t, J=6.4Hz), 2.85-2.95(1H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.60-3.75(1H, m), 3.75-3.85(1H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.33(1H, brs)
【０１７８】
実施例６−３４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.33-1.49(3H, m), 1.52-1.88(6H, m), 2.01-2.14(1H, m), 2.25-2.39(1H, m), 2.32(6H, s), 2.32(3H, s), 2.43-2.52(2H, m), 2.77-3.09(6H, m), 3.43-3.54(2H, m), 3.77-3.99(6H, m), 7.10-7.22(4H, m), 9.28-9.42(1H, m)
【０１７９】
実施例６−３５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.26-1.48(5H, m), 1.51-1.88(8H, m), 2.02-2.13(1H, m), 2.31(3H, s), 2.33-2.41(1H, m), 2.49-2.60(6H, m), 2.87-3.07(2H, m), 3.30-3.39(2H, m), 3.61-3.86(2H, m), 3.90-4.01(4H, m), 9.15-9.38(1H, m)
【０１８０】
実施例６−３６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.48(7H, m), 1.50-1.88(12H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.28-2.51(7H, m), 2.31(3H, s), 2.87-3.09(2H, m), 3.32-3.45(2H, m), 3.61-3.86(2H, m), 3.89-4.02(4H, m), 9.13-9.37(1H, m)
【０１８１】
実施例６−３７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.48(5H, m), 1.50-1.88(12H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.31(3H, s), 2.31-2.42(1H, m), 2.47-2.58(4H, m), 2.58-2.67(2H, m), 2.88-3.08(2H, m), 3.36-3.47(2H, m), 3.61-3.86(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.17-9.42(1H, m)
【０１８２】
実施例６−３８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(3H, t, J=7.2Hz), 1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.90(8H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.31(3H, s), 2.33-2.41(1H, m), 2.45-2.65(6H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.25-3.40(2H, m), 3.55-3.85(2H, m), 3.88-4.02(4H, m), 9.27(1H, brs)
【０１８３】
実施例６−３９
MS(ESI, m/z):451(M+H)+
【０１８４】
実施例６−４０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.16(3H, t, J=7.0Hz), 1.25-1.50(3H, m), 1.50-1.90(6H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.40(10H, m), 2.45(2H, t, J=6.5Hz), 2.90-3.00(1H, m), 3.30-3.60(7H, m), 3.80-4.05(6H, m), 9.14(1H, br)
【０１８５】
実施例６−４１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.34-1.48(3H, m), 1.51-1.87(6H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.28-2.42(1H, m), 2.31(3H, s), 2.75-2.83(2H, m), 2.89-3.07(2H, m), 3.51-3.59(2H, m), 3.63(3H, s), 3.75-3.99(6H, m), 6.65-6.70(1H, m), 7.30-7.35(1H, m), 9.17-9.41(1H, m)
【０１８６】
実施例６−４２
MS(ESI, m/z):465(M+H)+
【０１８７】
実施例６−４３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.33-1.48(3H, m), 1.51-1.88(6H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.27-2.39(1H, m), 2.31(3H, s), 2.88-3.07(2H, m), 3.55-3.64(2H, m), 3.74-4.01(6H, m), 4.08-4.17(2H, m), 6.91-6.96(1H, m), 7.04-7.11(1H, m), 7.40-7.50(1H, m), 9.38-9.50(1H, m)
【０１８８】
実施例６−４４
MS(ESI, m/z):487(M+H)+
【０１８９】
実施例６−４５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.96(3H, d, J=6.8Hz), 1.23(3H, t, J=6.9Hz), 1.33-1.90(9H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.25(6H, s), 2.26-2.43(1H, m), 2.31(3H, s), 2.62-2.75(1H, m), 2.87-3.08(2H, m), 3.14-3.24(1H, m), 3.27-3.39(1H, m), 3.74-4.02(6H, m), 9.18-9.43(1H, m)  
【０１９０】
実施例６−４６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(9H, s), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.90(6H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.20-2.35(10H, m), 2.44(2H, t, J=6.4Hz), 2.85-2.95(1H, m), 3.10-3.25(1H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.78(2H, brs), 3.90-4.00(4H, m), 8.89(1H, br)
【０１９１】
実施例６−４７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.19(3H, d, J=6.6Hz), 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.33-1.49(3H, m), 1.51-1.94(6H, m), 2.03-2.12(1H, m), 2.13-2.20(1H, m), 2.24(6H, s), 2.29-2.43(2H, m), 2.31(3H, s), 2.89-3.08(2H, m), 3.67-4.03(7H, m), 9.13-9.27(1H, m)
【０１９２】
実施例６−４８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.29-1.49(5H, m), 1.49-1.88(10H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.21(6H, s), 2.25-2.41(3H, m), 2.31(3H, s), 2.87-3.09(2H, m), 3.25-3.36(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 3.89-4.01(4H, m), 9.20-9.38(1H, m)
【０１９３】
実施例６−４９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.26-1.90(17H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.20(6H, s), 2.22-2.39(3H, m), 2.31(3H, s), 2.87-3.07(2H, m), 3.22-3.33(2H, m), 3.61-3.86(2H, m), 3.90-4.01(4H, m), 9.21-9.36(1H, m)
【０１９４】
実施例６−５０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.00(12H, d, J=6.5Hz), 1.24-1.88(13H, m), 2.02-2.14(1H, m), 2.30-2.42(1H, m), 2.31(3H, s), 2.50-2.61(2H, m), 2.86-3.08(4H, m), 3.21-3.31(2H, m), 3.61-3.86(2H, m), 3.88-4.00(4H, m), 9.11-9.37(1H, m)
【０１９５】
実施例６−５１
MS(ESI, m/z):479(M+H)+
【０１９６】
実施例６−５２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.90(10H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.21(6H, s), 2.25-2.40(6H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.25-3.35(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.30(1H, s)
【０１９７】
実施例６−５３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.30-1.90(15H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.15-2.40(12H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.20-3.35(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 9.20-9.35(1H, m)
【０１９８】
実施例６−５４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.29-1.88(13H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.30(6H, s), 2.34-2.47(5H, m), 2.88-3.08(2H, m), 3.35-3.47(2H, m), 3.59-3.86(4H, m), 3.89-4.00(4H, m), 4.07-4.15(2H, m), 9.73-10.02(1H, m)  
【０１９９】
実施例６−５５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02(6H, s), 1.24(3H, t, J=6.9Hz), 1.35-1.89(9H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.22(6H, s), 2.31(3H, s), 2.35-2.46(1H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.26(2H, d, J=4.8Hz), 3.75-4.01(6H, m), 9.16-9.46(1H, m)
【０２００】
実施例６−５６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.89(14H, m), 2.00-2.12(1H, m), 2.22-2.74(10H, m), 2.29(3H, s), 2.31(3H, s), 2.85-3.10(2H, m), 3.33-3.46(2H, m), 3.60-3.87(2H, m), 3.88-4.02(4H, m), 9.13-9.42(1H, m)
【０２０１】
実施例６−５７
MS(ESI, m/z):455(M+H)+
【０２０２】
実施例６−５８
MS(ESI, m/z):467(M+H)+
【０２０３】
実施例６−５９
MS(ESI, m/z):441(M+H)+
【０２０４】
実施例６−６０
MS(ESI, m/z):455(M+H)+
【０２０５】
実施例６−６１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.29-1.48(3H, m), 1.51-1.87(6H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.26-2.38(1H, m), 2.31(3H, s), 2.49-2.63(6H, m), 2.89-2.98(1H, m), 3.03-3.16(1H, m), 3.31-3.40(2H, m), 3.34(3H, s), 3.86-4.02(4H, m), 9.16-9.36(1H, m)
【０２０６】
実施例６−６２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=6.9Hz), 1.35-1.49(3H, m), 1.51-1.88(6H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.26(6H, s), 2.30-2.41(1H, m), 2.31(3H, s), 2.48-2.55(2H, m), 2.88-3.08(2H, m), 3.44-3.51(2H, m), 3.52-3.61(4H, m), 3.75-4.02(6H, m), 9.30-9.45(1H, m)
【０２０７】
実施例６−６３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=6.9Hz), 1.33-1.49(3H, m), 1.49-1.88(6H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.28(3H, s), 2.29-2.40(1H, m), 2.31(3H, s), 2.56-2.68(1H, m), 2.84-3.09(4H, m), 3.30-3.38(2H, m), 3.41-3.49(2H, m), 3.75-4.01(6H, m), 9.27-9.38(1H, m)
【０２０８】
実施例６−６４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.87(15H, m), 2.03-2.12(1H, m), 2.28-2.52(7H, m), 2.31(3H, s), 2.89-2.99(1H, m), 3.04-3.16(1H, m), 3.34(3H, s), 3.36-3.45(2H, m), 3.88-4.00(4H, m), 9.18-9.33(1H, m)
【０２０９】
実施例６−６５
MS(ESI, m/z):482(M+H)+
【０２１０】
実施例６−６６
MS(ESI, m/z):453(M+H)+
【０２１１】
実施例６−６７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(6H, s), 1.29-1.89(8H, m), 2.03-2.12(1H, m), 2.15(2H, s), 2.24-2.40(2H, m), 2.28(6H, s), 2.32(3H, s), 2.91-3.01(1H, m), 3.07-3.20(1H, m), 3.19(2H, d, J=5.5Hz), 3.33(3H, s), 3.88-4.00(4H, m), 9.39-9.51(1H, m)
【０２１２】
実施例６−６８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.17(3H, t, J=7.0Hz), 1.23-1.88(11H, m), 1.99-2.11(1H, m), 2.22(6H, s), 2.25-2.36(3H, m), 2.29(3H, s), 2.91-3.01(1H, m), 3.23-3.62(7H, m), 3.77-4.06(6H, m), 8.28-9.94(1H, m)
【０２１３】
実施例６−６９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.17(3H, t, J=7.0Hz), 1.25-1.88(13H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.21(6H, s), 2.23-2.38(3H, m), 2.29(3H, s), 2.89-3.00(1H, m), 3.20-3.62(7H, m), 3.75-4.10(6H, m), 8.55-9.77(1H, m)
【０２１４】
実施例６−７０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.30-0.55(4H, m), 0.90-1.05(1H, m), 1.35-1.90(11H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.24(6H, s), 2.30-2.45(6H, m), 2.90-3.00(1H, m), 3.10-3.25(1H, m), 3.25-3.35(2H, m), 3.75(2H, d, J=6.7Hz), 3.90-4.00(4H, m), 9.32(1H, brs)
【０２１５】
実施例６−７１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02(6H, s), 1.29-1.49(3H, m), 1.50-1.88(6H, m), 1.98-2.10(1H, m), 2.22(6H, s), 2.28-2.40(1H, m), 2.30(3H, s), 2.91-3.02(1H, m), 3.16-3.39(3H, m), 3.33(3H, s), 3.46-3.58(2H, m), 3.76-4.07(6H, m), 8.26-9.55(1H, m)
【０２１６】
実施例６−７２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.02(6H, s), 1.33-1.87(11H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.23(6H, s), 2.31(3H, s), 2.35-2.45(1H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.25(2H, d, J=4.8Hz), 3.60-3.84(2H, m), 3.88-4.01(4H, m), 9.09-9.47(1H, m)
【０２１７】
実施例６−７３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.86-0.97(3H, m), 0.91(6H, s), 1.34-1.50(3H, m), 1.51-1.88(8H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.14(2H, s), 2.28(6H, s), 2.31(3H, s), 2.33-2.42(1H, m), 2.88-3.11(2H, m), 3.19(2H, d, J=5.5Hz), 3.59-3.83(2H, m), 3.88-4.02(4H, m), 9.29-9.52(1H, m)
【０２１８】
実施例６−７４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.87(6H, t, J=7.4Hz), 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.34-1.88(13H, m), 2.01-2.13(1H, m), 2.31(3H, s), 2.32(6H, s), 2.35-2.43(1H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30(2H, d, J=5.0Hz), 3.75-4.01(6H, m), 9.10-9.45(1H, m)
【０２１９】
実施例６−７５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(6H, s), 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.34-1.50(3H, m), 1.51-1.89(6H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.14(2H, s), 2.28(6H, s), 2.32(3H, s), 2.33-2.42(1H, m), 2.90-3.12(2H, m), 3.19(2H, d, J=5.8Hz), 3.75-4.00(6H, m), 9.33-9.47(1H, m)
【０２２０】
実施例６−７６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.30-1.47(3H, m), 1.51-1.75(5H, m), 1.79-1.88(1H, m), 2.00-2.12(1H, m), 2.24-2.37(1H, m), 2.31(3H, s), 2.85-2.93(1H, m), 2.94-3.05(1H, m), 2.96(3H, s), 3.41-3.56(4H, m), 3.73-4.00(6H, m), 6.63-6.78(3H, m), 7.17-7.25(2H, m), 9.30-9.41(1H, m)
【０２２１】
実施例６−７７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.89(13H, m), 2.02-2.13(1H, m), 2.27(3H, s), 2.31(3H, s), 2.33-2.43(1H, m), 2.52-2.63(4H, m), 2.86-3.08(2H, m), 3.34-3.45(2H, m), 3.55-3.87(4H, m), 3.89-4.01(4H, m), 9.45-9.69(1H, m)
【０２２２】
実施例６−７８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.33-1.87(11H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.03-2.20(3H, m), 2.27(3H, s), 2.31-2.41(1H, m), 2.32(3H, s), 2.60-2.82(2H, m), 2.91-3.10(2H, m), 3.59-4.02(7H, m), 9.16-9.40(1H, m)
【０２２３】
実施例６−７９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.30(3H, m), 1.33-1.50(3H, m), 1.50-1.95(6H, m), 2.00-2.13(1H, m), 2.25-2.40(7H, m), 2.80-2.91(2H, m), 2.91-2.98(1H, m), 2.98-3.08(1H, m), 3.65-3.75(2H, m), 3.75-3.90(2H, m), 3.90-4.00(4H, m), 4.35-4.50(1H, m), 9.59(1H, d, J=6.4Hz)
【０２２４】
実施例６−８０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(3H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.50(3H, m), 1.50-1.95(8H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.25-2.45(7H, m), 2.80-2.96(3H, m), 2.97-3.10(1H, m), 3.50-3.80(4H, m), 3.90-4.00(4H, m), 4.30-4.50(1H, m), 9.59(1H, d, J=6.4Hz)
【０２２５】
実施例６−８１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.35-0.42(2H, m), 0.44-0.52(2H, m), 0.91(6H, s), 0.93-1.05(1H, m), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.73(4H, m), 1.74-1.88(2H, m), 2.00-2.11(1H, m), 2.15(2H, s), 2.20-2.44(10H, m), 2.90-3.00(1H, m), 3.10-3.30(3H, m), 3.76(2H, d, J=6.4Hz), 3.90-4.00(4H, m), 9.42(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-10.39°(c=0.28, MeOH)
【０２２６】
実施例６−８２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20(6H, t, J=7.2Hz), 1.22(3H, t, J=6.8Hz), 1.34-1.90(8H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.25-2.45(4H, m), 2.45-2.65(7H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.70-3.91(2H, m), 3.91-4.00(4H, m), 9.27(1H, brs)
【０２２７】
実施例６−８３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.21(3H, t, J=7.2Hz), 1.34(6H, s), 1.35-1.90(9H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.45(10H, m), 2.49(2H, s), 2.90-3.10(2H, m), 3.70-3.88(2H, m), 3.88-4.00(4H, m), 9.35(1H, brs)
【０２２８】
実施例６−８４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.87(6H, t, J=7.6Hz), 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.30-1.90(13H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.45(10H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30(2H, d), 3.75-4.00(6H, m), 9.15-9.45(1H, m)
【０２２９】
実施例６−８５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.50(3H, m), 1.50-1.90(6H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.20-2.50(12H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.75-4.00(6H, m), 9.20-9.40(1H, m)
[α]Ｄ２７=-12.97°(c=0.33, MeOH)
【０２３０】
実施例６−８６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.35-0.45(2H, m), 0.45-0.55(2H, m), 0.90-1.05(1H, m), 1.30-1.90(9H, m), 2.00-2.15(1H, m), 2.25(6H, s), 2.31(3H, s), 2.38(1H, t, J=11.2Hz), 2.44(2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.00(1H, m), 3.10-3.25(1H, m), 3.33-3.45(2H, m), 3.76(2H, d, J=6.8Hz), 3.90-4.00(4H, m), 9.29(1H, brs)
【０２３１】
実施例７−１
１−{[(３Ｒ，４ａＲ，８ａＲ)−１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素
１−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素（実施例６−１）(2.366g)に2mol/L塩酸(30mL)を加え、その混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えて洗浄後、水層に炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした。混合物を塩化メチレン／メタノール混合溶媒(塩化メチレン：メタノール＝９：１)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(1.605g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.45-1.90(6H, m), 1.95-2.05(1H, m), 2.10-2.55(17H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 9.22(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-37.56°(c=0.38, MeOH)
【０２３２】
実施例７−７
１−{[(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)−１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−エチル尿素
１−{[(３'Ｒ＊，４'ａＲ＊，８'ａＲ＊)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−エチル尿素（実施例６−７）(1.46g)に2mol/L塩酸(18.4mL)を加え、その混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした。混合物を塩化メチレン／メタノール混合溶媒(塩化メチレン：メタノール＝９：１)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(1.30g)を得た。
MS(ESI, m/z):353(M+H)+
【０２３３】
１−{[(３'Ｒ，４'ａＲ，８'ａＲ)−１'−メチルオクタヒドロ−１'Ｈ−スピロ[１，３−ジオキソラン−２，６'−キノリン]−３'−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素の代わりに対応するケタールを用い実施例７−１または実施例７−７と同様の方法により、実施例７−２〜７−６、実施例７−８〜７−８６を合成した。これらを表６に示した。
【０２３４】
【表６】
2014088362.tif 000041
2014088362.tif 000042
2014088362.tif 000043
2014088362.tif 000044
2014088362.tif 000045
2014088362.tif 000046
2014088362.tif 000047
表６における実施例7-1〜7-4、7-47及び7-81〜7-86の構造式は絶対配置を示し、実施例7-5〜7-46、7-48〜7-80の構造式は相対配置を示す。
【０２３５】
実施例７−２〜７−６、実施例７−８〜７−８６の物性値を以下に示した。
【０２３６】
実施例７−２
MS(ESI, m/z): 409(M+H)+
【０２３７】
実施例７−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.91(6H, s), 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 1.50-1.65(2H, m), 1.70-1.90(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.60(17H, m), 2.95-3.15(2H, m), 3.20(2H, d, J=5.6Hz), 3.75-3.90(2H, m), 9.35(1H, brs)
【０２３８】
実施例７−４
MS(ESI, m/z):441(M+H)+
【０２３９】
実施例７−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.6Hz), 1.40-1.70(4H, m), 1.70-1.90(2H, m), 1.90-2.10(1H, m), 2.10-2.60(17H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 9.22(1H, brs)
【０２４０】
実施例７−６
MS(ESI, m/z):367(M+H)+
【０２４１】
実施例７−８
MS(ESI, m/z):381(M+H)+
【０２４２】
実施例７−９
MS(ESI, m/z):324(M+H)+
【０２４３】
実施例７−１０
MS(ESI, m/z):386(M+H)+
【０２４４】
実施例７−１１
MS(ESI, m/z):354(M+H)+
【０２４５】
実施例７−１２
MS(ESI, m/z):340(M+H)+
【０２４６】
実施例７−１３
MS(ESI, m/z):296(M+H)+
【０２４７】
実施例７−１４
MS(ESI, m/z):381(M+H)+
【０２４８】
実施例７−１５
MS(ESI, m/z):373(M+H)+
【０２４９】
実施例７−１６
MS(ESI, m/z):365(M+H)+
【０２５０】
実施例７−１７
MS(ESI, m/z):397(M+H)+
【０２５１】
実施例７−１８
MS(ESI, m/z):415(M+H)+
【０２５２】
実施例７−１９
MS(ESI, m/z):354(M+H)+
【０２５３】
実施例７−２０
MS(ESI, m/z):429(M+H)+
【０２５４】
実施例７−２１
MS(ESI, m/z):387(M+H)+
【０２５５】
実施例７−２２
MS(ESI, m/z):393(M+H)+
【０２５６】
実施例７−２３
MS(ESI, m/z):373(M+H)+
【０２５７】
実施例７−２４
MS(ESI, m/z):381(M+H)+
【０２５８】
実施例７−２５
MS(ESI, m/z):381(M+H)+
【０２５９】
実施例７−２６
MS(ESI, m/z):379(M+H)+
【０２６０】
実施例７−２７
MS(ESI, m/z):421(M+H)+
【０２６１】
実施例７−２８
MS(ESI, m/z):422(M+H)+
【０２６２】
実施例７−２９
MS(ESI, m/z):365(M+H)+
【０２６３】
実施例７−３０
MS(ESI, m/z):395(M+H)+
【０２６４】
実施例７−３１
MS(ESI, m/z):421(M+H)+
【０２６５】
実施例７−３２
MS(ESI, m/z):429(M+H)+
【０２６６】
実施例７−３３
MS(ESI, m/z):395(M+H)+
【０２６７】
実施例７−３４
MS(ESI, m/z):457(M+H)+
【０２６８】
実施例７−３５
MS(ESI, m/z):409(M+H)+
【０２６９】
実施例７−３６
MS(ESI, m/z):421(M+H)+
【０２７０】
実施例７−３７
MS(ESI, m/z):407(M+H)+
【０２７１】
実施例７−３８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=6.0Hz), 1.02(6H, t, J=5.6Hz), 1.45-1.90(6H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.15-2.25(1H, m), 2.30-2.65(14H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 9.17(1H, brs)
【０２７２】
実施例７−３９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=6.0Hz), 1.29-1.90(12H, m), 1.95-2.05(1H, m), 2.10-2.25(1H, m), 2.25-2.55(14H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 9.14(1H, brs)
【０２７３】
実施例７−４０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.16(3H, t, J=7.0Hz), 1.40-1.65(2H, m), 1.65-2.05(4H, m), 2.10-2.55(16H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.30-3.65(7H, m), 3.85-4.10(2H, m), 9.09(1H, br)
【０２７４】
実施例７−４１
MS(ESI, m/z):390(M+H)+
【０２７５】
実施例７−４２
MS(ESI, m/z):421(M+H)+
【０２７６】
実施例７−４３
MS(ESI, m/z):376(M+H)+
【０２７７】
実施例７−４４
MS(ESI, m/z):443(M+H)+
【０２７８】
実施例７−４５
MS(ESI, m/z):367(M+H)+
【０２７９】
実施例７−４６
MS(ESI, m/z):395(M+H)+
【０２８０】
実施例７−４７
MS(ESI, m/z):367(M+H)+
[α]Ｄ２８=-8.96°(c=0.43, MeOH)
【０２８１】
実施例７−４８
MS(ESI, m/z):395(M+H)+
【０２８２】
実施例７−４９
MS(ESI, m/z):409(M+H)+
【０２８３】
実施例７−５０
MS(ESI, m/z):437(M+H)+
【０２８４】
実施例７−５１
MS(ESI, m/z):435(M+H)+
【０２８５】
実施例７−５２
MS(ESI, m/z):381(M+H)+
【０２８６】
実施例７−５３
MS(ESI, m/z):395(M+H)+
【０２８７】
実施例７−５４
MS(ESI, m/z):450(M+H)+
【０２８８】
実施例７−５５
MS(ESI, m/z):381(M+H)+
【０２８９】
実施例７−５６
MS(ESI, m/z):436(M+H)+
【０２９０】
実施例７−５７
MS(ESI, m/z):411(M+H)+
【０２９１】
実施例７−５８
MS(ESI, m/z):423(M+H)+
【０２９２】
実施例７−５９
MS(ESI, m/z):397(M+H)+
【０２９３】
実施例７−６０
MS(ESI, m/z):411(M+H)+
【０２９４】
実施例７−６１
MS(ESI, m/z):367(M+H)+
【０２９５】
実施例７−６２
MS(ESI, m/z):397(M+H)+
【０２９６】
実施例７−６３
MS(ESI, m/z):365(M+H)+
【０２９７】
実施例７−６４
MS(ESI, m/z):379(M+H)+
【０２９８】
実施例７−６５
MS(ESI, m/z):438(M+H)+
【０２９９】
実施例７−６６
MS(ESI, m/z):409(M+H)+
【０３００】
実施例７−６７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 0.92(6H, s), 1.45-1.65(2H, m), 1.70-1.95(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.55(17H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.10-3.25(3H, m), 3.34(3H, s), 9.30-9.50(1H, m)
【０３０１】
実施例７−６８
MS(ESI, m/z):411(M+H)+
【０３０２】
実施例７−６９
MS(ESI, m/z):425(M+H)+
【０３０３】
実施例７−７０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.35-0.45(2H, m), 0.45-0.55(2H, m), 0.90-1.05(1H, m), 1.45-1.65(2H, m), 1.65-1.90(4H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.15-2.30(7H, m), 2.30-2.55(10H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.15-3.40(3H, m), 3.65-3.85(2H, m), 9.25(1H, brs)
【０３０４】
実施例７−７１
MS(ESI, m/z):411(M+H)+
【０３０５】
実施例７−７２
MS(ESI, m/z):395(M+H)+
【０３０６】
実施例７−７３
MS(ESI, m/z):409(M+H)+
【０３０７】
実施例７−７４
MS(ESI, m/z):409(M+H)+
【０３０８】
実施例７−７５
MS(ESI, m/z):395(M+H)+
【０３０９】
実施例７−７６
MS(ESI, m/z):415(M+H)+
【０３１０】
実施例７−７７
MS(ESI, m/z):411(M+H)+
【０３１１】
実施例７−７８
MS(ESI, m/z):379(M+H)+
【０３１２】
実施例７−７９
MS(ESI, m/z):351(M+H)+
【０３１３】
実施例７−８０
MS(ESI, m/z):365(M+H)+
【０３１４】
実施例７−８１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.30-0.45(2H, m), 0.45-0.55(2H, m), 0.70-1.10(7H, m), 1.45-1.65(3H, m), 1.70-1.95(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.55(16H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.10-3.30(3H, m), 3.60-3.85(2H, m), 9.35(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-21.70°(c=0.39, MeOH)
【０３１５】
実施例７−８２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 1.45-1.65(2H, m), 1.70-1.90(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.25(1H, m), 2.28-2.65(14H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.80-3.90(2H, m), 9.18(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-31.40°(c=0.28, MeOH)
【０３１６】
実施例７−８３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.22(3H, t, J=7.2Hz), 1.34(6H, s), 1.45-1.70(2H, m), 1.70-1.90(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.26(1H, m), 2.27-2.55(16H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.70-3.90(2H, m), 9.27(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-20.69°(c=0.29, MeOH)
【０３１７】
実施例７−８４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.87(6H, t, J=7.5Hz), 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-2.55(24H, m), 2.95-3.15(2H, m), 3.29(2H, d, J=4.8Hz), 3.75-3.90(2H, m), 9.00-9.50(1H, m)
[α]Ｄ２８=-21.47°(c=0.44, MeOH)
【０３１８】
実施例７−８５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.40-2.55(22H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.80-3.90(2H, m), 9.00-9.45(1H, m)
[α]Ｄ２７=-35.33°(c=0.42, MeOH)
【０３１９】
実施例７−８６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.30-0.45(2H, m), 0.45-0.60(2H, m), 0.90-1.05(1H, m), 1.45-1.65(2H, m), 1.70-1.90(3H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.55(16H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.10-3.25(1H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.65-3.85(2H, m), 9.19(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-20.70°(c=0.28, MeOH)
【０３２０】
実施例８−１
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素（化合物１−１）
１−{[(３Ｒ，４ａＲ，８ａＲ)−１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素（実施例７−１）(1.602g)およびエタノール(44mL)の混合物に、室温撹拌下、マロノニトリル(435mg)、モルホリン(0.572mL)、次いで硫黄(282mg)を加え、５５℃に昇温して１．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.479g)を固体として得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.45-1.85(4H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(7H, m), 2.30-2.55(7H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.00-3.10(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 4.65(2H, s), 9.27(1H, br)
[α]Ｄ２９＝-105.54°(c=0.30, MeOH)
【０３２１】
実施例８−７
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−エチル尿素（化合物１−７）
１−{[(３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊)−１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−エチル尿素（実施例７−７）(1.30g)およびエタノール(37mL)の混合物に、室温撹拌下、マロノニトリル(365mg)、モルホリン(0.48mL)、次いで硫黄(118mg)を加え、５５℃に昇温して２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％−５％メタノール／酢酸エチル，グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.33g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.50-1.65(1H, m), 1.65-1.90(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.55(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.75-4.00(2H, m), 4.60-4.75(2H, m), 9.28(1H, brs)
【０３２２】
１−{[(３Ｒ，４ａＲ，８ａＲ)−１−メチル−６−オキソデカヒドロキノリン−３−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素の代わりに対応するオクタヒドロキノリノンを用い実施例８−１または実施例８−７と同様の方法により、化合物１−２〜１−６、化合物１−８〜１−８６を合成した。これらを表７に示した。
【０３２３】
実施例８−８５
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−エチル尿素（化合物１−８５）
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−エチル尿素（化合物１−７）(351mg) をキラルフラッシュ（登録商標）ＩＣ（株式会社ダイセル）カラム（１００ｍｍ×３０ｍｍＩ．Ｄ．）を用い、以下の条件：
溶媒系；アセトニトリル：２−プロパノール：ジエチルアミン＝９５：５：０．０１（Ｖ／Ｖ）
検出波長；２５４ｎｍ
流速；１２ｍＬ／ｍｉｎ
にて室温でクロマトを繰り返し、第２溶出成分のピークを集め、濃縮することによって表題化合物(121mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.50-1.60(1H, m), 1.70-1.85(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.25(1H, m), 2.26(6H, s), 2.30-2.45(7H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.75-3.95(2H, m), 4.66(2H, s), 9.27(1H, brs)
[α]Ｄ２５=-87.27°(c=0.39, MeOH)
【０３２４】
１−{[(４ａＲ＊，６Ｒ＊，８ａＲ＊)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−エチル尿素の代わりに対応するオクタヒドロキノリノンを用い実施例８−８５と同様の方法により、化合物１−８４、化合物１−８６を合成した。これらを表７に示した。
【０３２５】
【表７】
2014088362.tif 000048
2014088362.tif 000049
2014088362.tif 000050
2014088362.tif 000051
2014088362.tif 000052
2014088362.tif 000053
2014088362.tif 000054
表７における化合物1-1〜1-4、1-47及び1-81〜1-86の構造式は絶対配置を示し、化合物1-5〜1-46、1-48〜1-80の構造式は相対配置を示す。
【０３２６】
化合物１−２〜１−６、化合物１−８〜１−８４、化合物１−８６の物性値を以下に示した。
【０３２７】
化合物１−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.27-1.43(2H, m), 1.46-1.64(3H, m), 1.68-1.86(1H, m), 1.95-2.11(2H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.31-2.72(9H, m), 2.34(3H, s), 2.87-3.12(3H, m), 3.28-3.41(2H, m), 3.63-3.89(2H, m), 4.64(2H, s), 9.01-9.42(1H, m)
【０３２８】
化合物１−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(6H, s), 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 1.50-1.65(1H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.95-2.55(16H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.17(3H, m), 3.21(2H, d, J=5.2Hz), 3.75-3.95(2H, m), 4.65(2H, s), 9.38(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-88.997°(c=0.33, MeOH)
【０３２９】
化合物１−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.65-1.85(4H, m), 1.95-2.25(11H, m), 2.25-2.40(4H, m),2.40-2.45(1H,m), 2.50-2.65(2H, m), 2.85-3.00(2H, m), 3.00-3.25(5H, m), 4.60-4.75(2H, m),6.15-6.35 (1H,m) 7.10-7.30(4H, m)
[α]Ｄ２８=-123.09°(c=0.45, MeOH)
【０３３０】
化合物１−５
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：0.75-0.90(3H, m), 1.20-1.40(1H, m), 1.40-1.70(3H, m), 1.80-2.25(14H, m), 2.25-2.50(3H, m), 2.80-2.95(2H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.45-3.65(2H, m), 7.01(2H, s), 8.67(1H, brs)
【０３３１】
化合物１−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.18-1.35(5H, m), 1.45-1.88(3H, m), 1.95-2.12(2H, m), 2.14-2.29(7H, m), 2.29-2.50(6H, m), 2.60-2.72(1H, m), 2.90-3.16(3H, m), 3.27-3.38(2H, m), 3.77-3.92(2H, m), 4.67(2H, s), 9.25(1H, brs)
【０３３２】
化合物１−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.03(6H, t, J=7.2Hz), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.56(1H, q, J=12.3Hz), 1.70-1.85(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.45(4H, m), 2.46(1H, t, J=11.2Hz), 2.50-2.75(7H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.75-3.95(2H, m), 4.60-4.70(2H, m), 9.24(1H, brs)
【０３３３】
化合物１−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.65(3H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.50(5H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.20-3.30(2H, m), 3.80-4.00(2H, m), 4.60-4.75(2H, m), 9.25(1H, brs)
【０３３４】
化合物１−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.45-1.63(1H, m), 1.68-1.86(1H, m), 1.92-2.12(2H, m), 2.15-2.29(1H, m), 2.31-2.48(2H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.74(1H, m), 2.80-3.13(5H, m), 3.48-3.60(2H, m), 3.78-3.95(2H, m), 4.65(2H, s), 7.16-7.36(5H, m), 9.18-9.41(1H, m)
【０３３５】
化合物１−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.47-1.65(1H, m), 1.70-1.87(3H, m), 1.96-2.13(2H, m), 2.17-2.29(1H, m), 2.32-2.50(2H, m), 2.35(3H, s), 2.62-2.73(1H, m), 2.91-3.15(3H, m), 3.31-3.48(4H, m), 3.35(3H, s), 3.80-3.95(2H, m), 4.65(2H, s), 9.17-9.36(1H, m)
【０３３６】
化合物１−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=6.9Hz), 1.48-1.64(1H, m), 1.70-1.87(1H, m), 1.94-2.12(2H, m), 2.17-2.28(1H, m), 2.30-2.52(2H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.73(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.38(3H, s), 3.44-3.56(4H, m), 3.79-3.95(2H, m), 4.65(2H, s), 9.30-9.45(1H, m)
【０３３７】
化合物１−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.27(3H, t, J=7.0Hz), 1.48-1.64(1H, m), 1.70-1.86(1H, m), 1.95-2.13(2H, m), 2.15-2.29(1H, m), 2.30-2.49(2H, m), 2.35(3H, s), 2.61-2.73(1H, m), 2.87(3H, d, J=4.8Hz), 2.91-3.17(3H, m), 3.81-3.97(2H, m), 4.65(2H, s), 9.02-9.26(1H, m)
【０３３８】
化合物１−１４
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：0.80-0.95(3H, m), 1.20-1.37(3H, m), 1.38-1.54(2H, m), 1.54-1.70(1H, m), 1.80-2.25(14H, m), 2.26-2.37(2H, m), 2.37-2.47(1H, m), 2.80-2.95(2H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.45-3.70(2H, m), 7.02(2H, s), 8.20-9.00(1H, m)
【０３３９】
化合物１−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.50-1.70(1H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.45(4H, m), 2.49(1H, t, J=11.3Hz), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.05(2H, m), 3.05-3.15(1H, m), 3.80-4.00(2H, m), 4.60-4.70(4H, m), 7.15-7.25(1H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.60-7.70(1H, m), 8.55-8.65(1H, m), 9.97(1H, brs)
【０３４０】
化合物１−１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.64-0.77(2H, m), 1.08-1.34(4H, m), 1.41-1.56(1H, m), 1.70-1.86(1H, m), 1.98-2.11(2H, m), 2.16-2.49(12H, m), 2.60-2.73(1H, m), 2.76-2.85(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.30-3.43(2H, m), 3.61-3.78(1H, m), 4.64(2H, brs), 8.48(1H, brs)
【０３４１】
化合物１−１７
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.21-1.40(1H, m), 1.50-1.78(3H, m), 1.83-2.25(14H, m), 2.29-2.48(3H, m), 2.80-2.94(2H, m), 3.00-3.13(1H, m), 3.17-3.48(7H, m), 3.53-3.75(2H, m), 7.02(2H, s), 8.71(1H, brs)
【０３４２】
化合物１−１８
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.16-1.34(1H, m), 1.39-1.57(1H, m), 1.70-1.92(2H, m), 1.95-2.23(11H, m), 2.26-2.42(3H, m), 2.70-2.88(2H, m), 2.93-3.11(1H, m), 3.15-3.53(3H, m), 4.77-5.09(2H, m), 7.02(2H, s), 7.17-7.30(3H, m), 7.31-7.39(2H, m), 8.88(1H, brs)
【０３４３】
化合物１−１９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.10-1.22(3H, m), 1.40-1.60(1H, m), 1.70-2.10(5H, m), 2.15-2.50(6H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.10-3.50(8H, m), 3.75-4.00(2H, m), 4.67(2H, brs), 9.08(1H, brs)
【０３４４】
化合物１−２０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.45(1H, m), 1.50-1.65(2H, m), 1.90-2.05(1H, m), 2.05-2.20(1H, m), 2.20-2.45(11H, m), 2.47(2H, t, J=6.2Hz), 2.50-2.60(1H, m), 2.75-3.05(5H, m), 3.35-3.50(2H, m), 3.90-4.20(2H, m), 4.60-4.75(2H, m), 7.15-7.40(5H, m), 9.29(1H, brs)
【０３４５】
化合物１−２１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(3H, t, J=6.9Hz), 1.44-1.62(1H, m), 1.69-1.87(1H, m), 1.94-2.12(2H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.31-2.48(2H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.74(1H, m), 2.81-3.12(5H, m), 3.48-3.58(2H, m), 3.76-3.96(2H, m), 4.66(2H, s), 7.19-7.30(1H, m), 7.51-7.60(1H, m), 8.44-8.52(2H, m), 9.25-9.45(1H, m)  
【０３４６】
化合物１−２２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.38-1.48(2H, m), 1.51-1.64(5H, m), 1.72-1.85(1H, m), 1.96-2.11(2H, m), 2.17-2.28(1H, m), 2.34(3H, s), 2.36-2.52(8H, m), 2.62-2.71(1H, m), 2.90-3.12(3H, m), 3.37-3.45(2H, m), 3.79-3.93(2H, m), 4.65(2H, s), 9.09-9.32(1H, m)
【０３４７】
化合物１−２３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.10(3H, t, J=7.1Hz), 2.19(3H, s), 3.58-3.78(2H, m), 4.39(2H, d, J=5.7Hz), 7.02(2H, s), 7.22-7.33(2H, m), 8.45-8.54(2H, m), 9.04-9.21(1H, m)
【０３４８】
化合物１−２４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.44-1.66(5H, m), 1.68-1.87(1H, m), 1.95-2.12(2H, m), 2.17-2.30(3H, m), 2.21(6H, s), 2.32-2.49(2H, m), 2.35(3H, s), 2.61-2.73(1H, m), 2.90-3.13(3H, m), 3.24-3.35(2H, m), 3.79-3.93(2H, m), 4.65(2H, s), 9.19-9.32(1H, m)  
【０３４９】
化合物１−２５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.85-1.00(6H, m), 1.40-1.65(1H, m), 1.65-2.10(4H, m), 2.15-2.50(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.85-3.00(2H, m), 3.05-3.20(1H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.60-3.80(2H, m), 4.60-4.70(2H, m), 9.22(1H, brs)
【０３５０】
化合物１−２６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.30-0.45(2H, m), 0.45-0.60(2H, m), 0.80-1.10(1H, m), 1.50-1.65(1H, m), 1.65-1.90(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.55(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.05(2H, m), 3.15-3.30(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.70-3.85(2H, m), 4.65-4.75(2H, m), 9.26(1H, brs)
【０３５１】
化合物１−２７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.35-1.55(1H, m), 1.60-1.80(2H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.20(1H, m), 2.20-2.50(13H, m), 2.50-2.60(1H, m), 2.85-3.00(2H, m), 3.20-3.35(1H, m), 3.35-3.50(2H, m), 4.60-4.70(2H, m), 5.10(1H, d, J=16.5Hz), 5.35(1H, d, J=16.5Hz), 6.90-7.05(2H, m), 7.20-7.30(1H, m), 9.20(1H, br)
【０３５２】
化合物１−２８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.46(1H, q, J=12.3Hz), 1.65-1.80(1H, m), 1.80-1.95(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.10-2.25(1H, m), 2.26(6H, s), 2.30(3H, s), 2.30-2.65(5H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.35-3.50(3H, m), 4.60-4.70(2H, m), 5.15-5.50(2H, m), 7,32(1H, d, J=3.3Hz), 7.72(1H, d, J=3.3Hz), 9.24(1H, br)
【０３５３】
化合物１−２９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.80(1H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.15-2.50(13H, m), 2.55-2.70(1H, m), 2.85-3.15(3H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.65-3.80(2H, m), 4.35-4.60(2H, m), 4.60-4.75(2H, m), 5.05-5.30(2H, m), 5.80-6.05(1H, m), 9.28(1H, m)
【０３５４】
化合物１−３０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90(3H, t, J=7.0Hz), 1.20-1.45(4H, m), 1.45-1.85(4H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(7H, m), 2.30-2.55(7H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.00-3.10(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.65-3.90(2H, m), 4.65-4.75(2H, m), 9.28(1H, br)
【０３５５】
化合物１−３１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.10(2H, m), 1.10-1.30(3H, m), 1.45-1.85(8H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.15-2.30(7H, m), 2.30-2.50(7H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.05-3.20(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.55-3.80(2H, m), 4.65-4.75(2H, m), 9.26(1H, br)
【０３５６】
化合物１−３２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.65(2H, m), 1.75-1.90(1H, m), 1.90-2.20(1H, m), 2.20-2.35(14H, m), 2.40-2.60(4H, m), 2.80-2.95(3H, m), 3.35-3.50(2H, m), 4.55-4.70(2H, m), 4.90-5.15(2H, m), 6.85-7.00(1H, m), 7.10-7.25(3H, m), 9.36(1H, brs)
【０３５７】
化合物１−３３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(6H, d, J=6.6Hz), 1.45-1.85(5H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(7H, m), 2.30-2.55(7H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.10(3H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.65-3.90(2H, m), 4.60-4.80(2H, m), 9.27(1H, brs)
【０３５８】
化合物１−３４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.47-1.63(1H, m), 1.69-1.86(1H, m), 1.94-2.12(2H, m), 2.16-2.54(5H, m), 2.32(6H, s), 2.35(3H, s), 2.62-2.72(1H, m), 2.77-3.16(7H, m), 3.43-3.55(2H, m), 3.78-3.96(2H, m), 4.65(2H, s), 7.10-7.23(4H, m), 9.23-9.42(1H, m)
【０３５９】
化合物１−３５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.27-1.43(2H, m), 1.46-1.64(3H, m), 1.68-1.86(1H, m), 1.95-2.11(2H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.31-2.72(9H, m), 2.34(3H, s), 2.87-3.12(3H, m), 3.28-3.41(2H, m), 3.63-3.89(2H, m), 4.64(2H, s), 9.01-9.42(1H, m)
【０３６０】
化合物１−３６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.5Hz), 1.29-1.85(12H, m), 1.96-2.12(2H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.30-2.54(8H, m), 2.34(3H, s), 2.60-2.74(1H, m), 2.88-3.14(3H, m), 3.34-3.47(2H, m), 3.62-3.89(2H, m), 4.66(2H, s), 8.96-9.43(1H, m)
【０３６１】
化合物１−３７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.5Hz), 1.28-1.43(2H, m), 1.46-1.66(3H, m), 1.69-1.87(5H, m), 1.95-2.13(2H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.30-2.74(9H, m), 2.34(3H, s), 2.87-3.13(3H, m), 3.37-3.48(2H, m), 3.63-3.89(2H, m), 4.64(2H, s), 9.10-9.39(1H, m)
【０３６２】
化合物１−３８
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：0.84(3H, t, J=7.2Hz), 0.94(6H, t, J=7.2Hz), 1.20-1.40(1H, m), 1.40-1.70(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.00-2.30(6H, m), 2.35-2.55(7H, m), 2.80-2.95(2H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.10-3.25(2H, m), 3.45-3.70(2H, m), 7.02(2H, brs), 8.65(1H, brs)
【０３６３】
化合物１−３９
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：0.75-0.90(3H, m), 1.25-1.70(10H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.00-2.25(6H, m), 2.25-2.50(7H, m), 2.80-2.95(2H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.45-3.65(2H, m), 7.01(2H, brs), 8.57(1H, brs)
【０３６４】
化合物１−４０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.18(3H, t, J=7.0Hz), 1.40-1.60(1H, m), 1.65-1.85(1H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.10-2.50(14H, m), 2.55-2.70(1H, m), 2.85-3.05(2H, m), 3.30-3.65(7H, m), 3.80-4.15(2H, m), 4.60-4.75(2H, m), 9.24(1H, br)
【０３６５】
化合物１−４１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.48-1.60(1H, m), 1.70-1.84(1H, m), 1.95-2.11(2H, m), 2.16-2.27(1H, m), 2.30-2.48(2H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.71(1H, m), 2.76-2.84(2H, m), 2.89-3.13(3H, m), 3.53-3.61(2H, m), 3.64(3H, s), 3.80-3.93(2H, m), 4.69(2H, s), 6.66-6.71(1H, m), 7.32-7.37(1H, m), 9.13-9.37(1H, m)
【０３６６】
化合物１−４２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.20-1.40(1H, m), 1.50-1.70(1H, m), 1.80-2.25(15H, m), 2.30-2.70(4H, m), 2.80-2.95(2H, m), 3.00-3.15(1H, m), 3.20-3.30(2H, m), 3.70-3.90(2H, m), 7.02(2H, brs), 8.61(1H, brs)
【０３６７】
化合物１−４３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.45-1.59(1H, m), 1.69-1.86(1H, m), 1.93-2.12(2H, m), 2.15-2.28(1H, m), 2.31-2.48(2H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.72(1H, m), 2.87-3.12(3H, m), 3.51-3.71(2H, m), 3.76-3.97(2H, m), 4.06-4.21(2H, m), 4.71(2H, s), 6.89-6.98(1H, m), 7.06-7.10(1H, m), 7.45-7.50(1H, m), 9.36-9.49(1H, m)
【０３６８】
化合物１−４４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.70(2H, m), 1.80-2.10(4H, m), 2.10-2.50(14H, m), 2.50-2.80(3H, m), 2.85-3.00(3H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.65-3.95(2H, m), 4.68(2H, brs), 7.10-7.24(3H, m), 7.24-7.32(2H, m), 9.24(1H, brs)
【０３６９】
化合物１−４５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.97(3H, d, J=6.5Hz), 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 1.50-1.66(1H, m), 1.69-1.86(1H, m), 1.94-2.12(2H, m), 2.15-2.29(1H, m), 2.26(6H, s), 2.30-2.53(2H, m), 2.34(3H, s), 2.60-2.77(2H, m), 2.90-3.25(4H, m), 3.30-3.41(1H, m), 3.78-3.96(2H, m), 4.66(2H, s), 9.10-9.37(1H, m)
【０３７０】
化合物１−４６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.93(9H, s), 1.45-1.60(1H, m), 1.65-1.85(1H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.10-2.50(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.85-3.00(2H, m), 3.15-3.30(1H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.65-3.95(2H, m), 4.60-4.75(2H, m), 8.77(1H, br)
【０３７１】
化合物１−４７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.21(3H, d, J=6.5Hz), 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.47-1.65(1H, m), 1.68-1.87(1H, m), 1.94-2.11(2H, m), 2.13-2.28(2H, m), 2.25(6H, s), 2.29-2.50(3H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.74(1H, m), 2.90-3.13(3H, m), 3.77-4.03(3H, m), 4.65(2H, s), 9.04-9.31(1H, m)
[α]Ｄ２８=-78.58°(c=0.31, MeOH)
【０３７２】
化合物１−４８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.30-1.42(2H, m), 1.45-1.86(6H, m), 1.95-2.12(2H, m), 2.15-2.51(5H, m), 2.22(6H, s), 2.34(3H, s), 2.61-2.73(1H, m), 2.90-3.18(3H, m), 3.27-3.38(2H, m), 3.62-3.88(2H, m), 4.66(2H, s), 9.07-9.43(1H, m)
【０３７３】
化合物１−４９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.29-1.42(2H, m), 1.44-1.85(8H, m), 1.96-2.12(2H, m), 2.14-2.49(5H, m), 2.21(6H, s), 2.34(3H, s), 2.62-2.74(1H, m), 2.88-3.18(3H, m), 3.24-3.35(2H, m), 3.62-3.89(2H, m), 4.67(2H, s), 9.14-9.37(1H, m)
【０３７４】
化合物１−５０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.00(12H, d, J=6.5Hz), 1.28-1.42(2H, m), 1.45-1.64(3H, m), 1.69-1.86(1H, m), 1.95-2.12(2H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.30-2.51(2H, m), 2.34(3H, s), 2.53-2.61(2H, m), 2.62-2.73(1H, m), 2.88-3.16(5H, m), 3.21-3.34(2H, m), 3.64-3.88(2H, m), 4.64(2H, s), 9.00-9.36(1H, m)
【０３７５】
化合物１−５１
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.50-2.50(23H, m), 2.80-2.95(2H, m), 2.95-3.15(1H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.50-3.75(2H, m), 7.02(2H, brs), 8.65(1H, brs)
【０３７６】
化合物１−５２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.45-1.90(6H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.50(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.25-3.40(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 4.65-4.75(2H, m), 9.26(1H, brs)
【０３７７】
化合物１−５３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.45-1.85(8H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(9H, m), 2.30-2.50(5H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.25-3.35(2H, m), 3.60-3.85(2H, m), 4.65-4.75(2H, m), 9.26(1H, brs)
【０３７８】
化合物１−５４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.29-1.43(2H, m), 1.48-1.84(4H, m), 1.92-2.11(2H, m), 2.15-2.27(1H, m), 2.28-2.44(5H, m), 2.31(3H, s), 2.34(3H, s), 2.46-2.55(1H, m), 2.61-2.72(1H, m), 2.90-3.14(3H, m), 3.38-3.47(2H, m), 3.57-3.91(4H, m), 4.05-4.21(2H, m), 4.70(2H, s), 9.61-10.05(1H, m)
【０３７９】
化合物１−５５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.03(6H, s), 1.26(3H, t, J=6.9Hz), 1.48-1.69(1H, m), 1.71-1.86(1H, m), 1.94-2.13(2H, m), 2.16-2.28(1H, m), 2.23(6H, s), 2.30-2.43(1H, m), 2.34(3H, s), 2.45-2.54(1H, m), 2.62-2.72(1H, m), 2.89-3.14(3H, m), 3.27(2H, d, J=5.0Hz), 3.78-3.97(2H, m), 4.66(2H, s), 9.05-9.42(1H, m)
【０３８０】
化合物１−５６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.29-1.43(2H, m), 1.47-1.66(3H, m), 1.70-1.86(1H, m), 1.96-2.14(2H, m), 2.16-2.73(14H, m), 2.29(3H, s), 2.34(3H, s), 2.89-3.14(3H, m), 3.36-3.46(2H, m), 3.65-3.88(2H, m), 4.64(2H, s), 9.07-9.38(1H, m)
【０３８１】
化合物１−５７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02(6H, t, J=7.2Hz), 1.40-1.55(1H, m), 1.65-1.85(1H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.10-2.45(6H, m), 2.50-2.75(7H, m), 2.80-3.10(2H, m), 3.25-3.47(6H, m), 3.47-3.60(2H, m), 3.85-4.05(2H, m), 4.63(2H, brs)
【０３８２】
化合物１−５８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-1.90(8H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.10-2.55(12H, m), 2.55-2.75(1H, m), 2.80-3.10(2H, m), 3.30-3.45(6H, m), 3.45-3.60(2H, m), 3.80-4.05(2H, m), 4.62(2H, brs)
【０３８３】
化合物１−５９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.30-2.10(8H, m), 2.10-2.50(14H, m), 2.55-2.75(1H, m), 2.80-3.10(2H, m), 3.20-3.60(8H, m), 3.90-4.05(2H, m), 4.78(2H, brs)
【０３８４】
化合物１−６０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.35-1.65(3H, m), 1.70-1.85(1H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.10-2.50(16H, m), 2.55-2.70(1H, m), 2.80-3.10(2H, m), 3.20-3.45(6H, m), 3.50-3.60(2H, m), 3.85-4.05(2H, m), 4.90(2H, brs)
【０３８５】
化合物１−６１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.03(6H, t, J=7.2Hz), 1.43-1.57(1H, m), 1.68-1.85(1H, m), 1.94-2.11(2H, m), 2.17-2.29(1H, m), 2.30-2.46(2H, m), 2.34(3H, s), 2.51-2.62(6H, m), 2.62-2.72(1H, m), 2.90-3.03(2H, m), 3.09-3.21(1H, m), 3.30-3.42(2H, m), 3.37(3H, s), 4.66(2H, s), 9.12-9.36(1H, m)
【０３８６】
化合物１−６２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.48-1.62(1H, m), 1.70-1.86(1H, m), 1.94-2.13(2H, m), 2.17-2.30(1H, m), 2.27(6H, s), 2.32-2.56(4H, m), 2.34(3H, s), 2.62-2.73(1H, m), 2.90-3.13(3H, m), 3.41-3.64(6H, m), 3.76-3.96(2H, m), 4.67(2H, s), 9.12-9.55(1H, m)
【０３８７】
化合物１−６３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.47-1.62(1H, m), 1.70-1.87(1H, m), 1.96-2.13(2H, m), 2.16-2.49(3H, m), 2.30(3H, s), 2.35(3H, s), 2.57-2.73(2H, m), 2.85-3.13(5H, m), 3.34-3.40(2H, m), 3.42-3.50(2H, m), 3.78-3.96(2H, m), 4.66(2H, s), 9.23-9.43(1H, m)
【０３８８】
化合物１−６４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.35-1.67(7H, m), 1.70-1.85(1H, m), 1.95-2.12(2H, m), 2.17-2.29(1H, m), 2.30-2.53(8H, m), 2.35(3H, s), 2.61-2.72(1H, m), 2.90-3.03(2H, m), 3.08-3.20(1H, m), 3.34-3.46(2H, m), 3.37(3H, s), 4.65(2H, s), 9.09-9.38(1H, m)
【０３８９】
化合物１−６５
MS(ESI, m/z):518(M+H)+
【０３９０】
化合物１−６６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.55(1H, m), 1.65-1.90(4H, m), 1.90-2.12(3H, m), 2.13-2.26(1H, m), 2.26-2.46(5H, m), 2.47-2.74(7H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.25-3.47(6H, m), 3.47-3.61(2H, m), 3.81-4.07(2H, m), 4.79(2H, brs)
【０３９１】
化合物１−６７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(6H, s), 1.43-1.57(1H, m), 1.68-1.88(1H, m), 1.96-2.12(2H, m), 2.14-2.47(3H, m), 2.16(2H, s), 2.29(6H, s), 2.35(3H, s), 2.59-2.72(1H, m), 2.88-3.27(3H, m), 3.21(2H, d, J=5.5Hz), 3.36(3H, s), 4.64(2H, s), 9.35-9.51(1H, m)
【０３９２】
化合物１−６８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.18(3H, t, J=6.9Hz), 1.39-1.55(1H, m), 1.55-1.83(3H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.14-2.27(1H, m), 2.23(6H, s), 2.28-2.44(4H, m), 2.32(3H, s), 2.54-2.74(1H, m), 2.83-3.09(2H, m), 3.23-3.37(2H, m), 3.40-3.65(5H, m), 3.77-4.14(2H, m), 4.66(2H, s), 8.42-9.79(1H, m)
【０３９３】
化合物１−６９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.18(3H, t, J=6.9Hz), 1.38-1.85(6H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.13-2.45(5H, m), 2.22(6H, s), 2.32(3H, s), 2.58-2.70(1H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.20-3.34(2H, m), 3.39-3.63(5H, m), 3.78-4.11(2H, m), 4.63(2H, s), 8.30-9.74(1H, m)
【０３９４】
化合物１−７０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.35-0.45(2H, m), 0.45-0.60(2H, m), 0.90-1.05(1H, m), 1.45-1.65(1H, m), 1.65-1.90(3H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.50(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.05(2H, m), 3.15-3.40(3H, m), 3.70-3.85(2H, m), 4.60-4.70(2H, m), 9.28(1H, brs)
【０３９５】
化合物１−７１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.03(6H, s), 1.38-1.55(1H, m), 1.69-1.84(1H, m), 1.95-2.12(2H, m), 2.12-2.28(1H, m), 2.23(6H, s), 2.29-2.47(2H, m), 2.32(3H, s), 2.56-2.72(1H, m), 2.85-3.10(2H, m), 3.17-3.29(2H, m), 3.30-3.47(1H, m), 3.34(3H, s), 3.48-3.61(2H, m), 3.77-4.04(2H, m), 4.61(2H, s)
【０３９６】
化合物１−７２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.03(6H, s), 1.47-1.87(4H, m), 1.94-2.12(2H, m), 2.14-2.29(1H, m), 2.23(6H, s), 2.29-2.43(1H, m), 2.34(3H, s), 2.44-2.54(1H, m), 2.61-2.72(1H, m), 2.87-3.18(3H, m), 3.27(2H, d, J=5.0Hz), 3.59-3.88(2H, m), 4.69(2H, s), 8.85-9.59(1H, m)
【０３９７】
化合物１−７３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.88-0.98(3H, m), 0.92(6H, s), 1.47-1.86(4H, m), 1.95-2.11(2H, m), 2.12-2.52(3H, m), 2.16(2H, s), 2.29(6H, s), 2.34(3H, s), 2.58-2.75(1H, m), 2.89-3.16(3H, m), 3.20(2H, d, J=5.5Hz), 3.62-3.85(2H, m), 4.66(2H, s), 9.22-9.48(1H, m)
【０３９８】
化合物１−７４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.88(6H, t, J=7.5Hz), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.37-1.66(5H, m), 1.70-1.87(1H, m), 1.94-2.13(2H, m), 2.15-2.54(12H, m),  2.59-2.73(1H, m), 2.89-3.18(3H, m), 3.31(2H, d, J=4.8Hz), 3.75-3.97(2H, m), 4.65(2H, s), 8.96-9.55(1H, m)
【０３９９】
化合物１−７５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.92(6H, s), 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.46-1.66(1H, m), 1.71-1.87(1H, m), 1.95-2.12(2H, m), 2.12-2.53(3H, m), 2.16(2H, s), 2.29(6H, s), 2.34(3H, s), 2.60-2.74(1H, m), 2.89-3.17(3H, m), 3.21(2H, d, J=5.5Hz), 3.77-3.94(2H, m), 4.65(2H, s), 9.23-9.50(1H, m)
【０４００】
化合物１−７６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.43-1.61(1H, m), 1.69-1.85(1H, m), 1.91-2.12(2H, m), 2.15-2.28(1H, m), 2.30-2.46(2H, m), 2.34(3H, s), 2.60-2.73(1H, m), 2.86-3.15(3H, m), 2.97(3H, s), 3.41-3.57(4H, m), 3.76-3.93(2H, m), 4.65(2H, s), 6.64-6.79(3H, m), 7.17-7.26(2H, m), 9.25-9.41(1H, m)
【０４０１】
化合物１−７７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.29-1.42(2H, m), 1.45-1.66(2H, m), 1.68-1.84(1H, m), 1.93-2.11(2H, m), 2.14-2.52(3H, m), 2.28(3H, s), 2.33(3H, s), 2.53-2.72(5H, m), 2.87-3.13(4H, m), 3.34-3.46(2H, m), 3.53-3.92(4H, m), 4.64(2H, s), 9.40-9.72(1H, m) 
【０４０２】
化合物１−７８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.19-1.31(3H, m), 1.46-1.64(3H, m), 1.71-1.86(1H, m), 1.90-2.30(7H, m), 2.27(3H, s), 2.30-2.50(2H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.80(3H, m), 2.90-3.22(3H, m), 3.64-3.97(3H, m), 4.64(2H, s), 9.13-9.39(1H, m)
【０４０３】
化合物１−７９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.20-1.34(3H, m), 1.46-1.62(1H, m), 1.70-1.85(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.50(8H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.80-3.15(5H, m), 3.60-3.75(2H, m), 3.76-3.95(2H, m), 4.35-4.50(1H, m), 4.60-4.75(2H, m), 9.50-9.65(1H, m)
【０４０４】
化合物１−８０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80-1.00(3H, m), 1.40-1.90(4H, m), 1.90-2.15(2H, m), 2.15-2.29(1H, m), 2.29-2.50(8H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.80-3.15(5H, m), 3.55-3.85(4H, m), 4.35-4.50(1H, m), 4.60-4.75(2H, m), 9.50-9.65(1H, m)
【０４０５】
化合物１−８１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.30-0.45(2H, m), 0.45-0.55(2H, m), 0.92(6H, s), 0.95-1.05(1H, m), 1.50-1.70(1H, m), 1.70-1.85(1H, m), 2.00-2.13(2H, m), 2.13-2.55(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.15-3.35(3H, m), 3.70-3.90(2H, m), 4.64(2H, brs), 9.39(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-99.54°(c=0.31, MeOH)
【０４０６】
化合物１−８２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.03(6H, t, J=7.2Hz), 1.26(3H, t, J=6.8Hz), 1.49-1.65(1H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.90-2.15(2H, m), 2.15-2.30(1H, m), 2.30-2.75(12H, m), 2.80-3.15(3H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.75-4.00(2H, m), 4.66(2H, brs), 9.23(1H, brs)
[α]Ｄ２７=-100.82°(c=0.34, MeOH)
【０４０７】
化合物１−８３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.15-1.32(3H, m), 1.35(6H, s), 1.70-1.85(1H, m), 1.90-2.14(2H, m), 2.14-2.55(15H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.74-3.92(2H, m), 4.63(2H, brs), 9.31(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-85.40°(c=0.30, MeOH)
【０４０８】
化合物１−８４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.88(6H, t, J=7.6Hz), 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.40-1.65(5H, m), 1.70-1.85(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.45(11H, m), 2.49(1H, t, J=11.2Hz), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.15(3H, m), 3.31(2H, d, J=4.7Hz), 3.80-3.95(2H, m), 4.64(2H, s), 9.24(1H, brs)
[α]Ｄ２８=-86.48°(c=0.29, MeOH)
【０４０９】
化合物１−８６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.35-0.45(2H, m), 0.45-0.60(2H, m), 0.90-1.10(1H, m), 1.50-1.65(1H, m), 1.70-1.90(1H, m), 1.95-2.15(2H, m), 2.15-2.55(14H, m), 2.60-2.75(1H, m), 2.90-3.05(2H, m), 3.15-3.30(1H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.70-3.85(2H, m), 4.70(2H, s), 9.25(1H, brs)
[α]Ｄ２７=-89.37°(c=0.35, MeOH)
【０４１０】
実施例９−１
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素二塩酸塩（化合物２−１）
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素（実施例８−１）(10.0g)およびエタノール(200mL)の混合物に、氷冷撹拌下、12mol/L塩酸(3.91mL)およびエタノール(30mL)の混合物を滴下し、同温度にて３時間撹拌した。生じた固体をろ取、エタノール（20mL）で２回洗浄し、１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素二塩酸塩(11.5g)を得た。
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素二塩酸塩(8.0g)、エタノール(80mL)および水(6.5mL)の混合物を60℃に昇温して加熱撹拌し、溶解した。この溶液にエタノール(80mL)を滴下し、同温度にて１時間加熱撹拌した。同温度にて撹拌下、更にエタノール(160mL)を滴下し、室温に冷却して１時間、氷冷に冷却して１時間撹拌した。生じた固体をろ取、エタノール（10mL）で２回洗浄した。得られた固体を終夜風乾し、75℃にて5時間減圧乾燥後、更に終夜風乾することにより表題化合物(7.3g)を結晶として得た。構造式を表８に示した。
１H-NMR（MeOH-d4）δ ppm：0.97(3H, t, J=7.4Hz), 1.55-1.75(3H, m), 2.15-2.40(3H, m), 2.65-2.85(2H, m), 2.97(9H, s), 3.15-3.45(5H, m), 3.55-3.90(6H, m)
【０４１１】
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１−プロピル尿素の代わりに対応するオクタヒドロチエノキノリンを用い、実施例９−１と同様の方法により造塩反応を行い、化合物２−４の粗結晶を調製した。続いてその粗結晶をエタノールおよび水から再結晶し、化合物２−４を結晶として得た。構造式を表８に示した。
【０４１２】
実施例９−２
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[(２Ｓ)−１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル]−１−エチル尿素二塩酸塩（化合物２−２）
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[(２Ｓ)−１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル]−１−エチル尿素（実施例８−４７）(0.88g)および２−プロパノール(17.6mL)の混合物に、水冷撹拌下、12mol/L塩酸(0.36mL)を滴下した。この溶液にジイソプロピルエーテル(17.6mL)を滴下し、室温にて１時間、氷冷に冷却して1時間撹拌した。生じた固体をろ取、氷冷した２−プロパノール／ジイソプロピルエーテル混合溶媒(２−プロパノール：ジイソプロピルエーテル＝１：１)(4.4mL)で２回洗浄し、１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[(２Ｓ)−１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル]−１−エチル尿素二塩酸塩(0.92g)を得た。
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[(２Ｓ)−１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル]−１−エチル尿素二塩酸塩(1.0g)、アセトニトリル(4.0mL)および水(2.0mL)の混合物を60℃に昇温して加熱撹拌し、溶解した。この溶液に同温度にてアセトニトリル(20mL)を滴下し、室温に冷却した。同温度にて撹拌下、更にアセトニトリル(15mL)を滴下し、氷冷に冷却して３５分間撹拌した。生じた固体をろ取、氷冷した水／アセトニトリル混合溶媒(水：アセトニトリル＝１：５０)(5.0mL)で３回洗浄した。得られた固体を50℃にて13時間減圧乾燥することにより表題化合物(0.80g)を結晶として得た。構造式を表８に示した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.11(3H, t, J=7.0Hz), 1.22(3H, d, J=6.8Hz), 1.40-1.60(1H, m), 2.10-2.30(3H, m), 2.55-2.70(1H, m), 2.70-2.90(10H, m), 3.05-3.30(3H, m), 3.45-3.60(1H, m), 3.60-3.80(3H, m), 4.10-4.30(1H, m), 7.18(2H, s), 8.45-8.70(1H, m), 9.75-9.95(1H, m), 11.25-11.60(1H, m)
【０４１３】
１−{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)−２−アミノ−３−シアノ−８−メチル−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロチエノ[３，２−ｇ]キノリン−６−イル]カルボニル}−３−[(２Ｓ)−１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル]−１−エチル尿素の代わりに対応するオクタヒドロチエノキノリンを用い、実施例９−２と同様の方法により造塩反応を行い、化合物２−３の粗結晶を調製した。続いてその粗結晶をアセトニトリルおよび水から再結晶し、化合物２−３を結晶として得た。構造式を表８に示した。
【０４１４】
【表８】
2014088362.tif 000055
表８における化合物2-1〜2-4の構造式は絶対配置を示す。
【０４１５】
化合物２−３〜化合物２−４の物性値を以下に示した。
【０４１６】
化合物２−３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：0.94(6H, t, J=7.6Hz), 1.14(3H, t, J=6.9Hz), 1.45-1.65(1H, m), 1.65-1.85(4H, m), 2.05-2.35(3H, m), 2.55-2.85(11H, m), 3.05-3.30(2H, m), 3.50-3.90(6H, m), 7.18(2H, s), 8.75-9.10(1H, m), 9.55-9.80(1H, m), 11.40-11.70(1H, m)
【０４１７】
化合物２−４
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.12(3H, t, J=7.1Hz), 1.40-1.60(1H, m), 2.05-2.30(3H, m), 2.55-2.90(11H, m), 3.05-3.25(2H, m), 3.45-3.85(6H, m), 7.18(2H, s), 8.55-8.85(1H, m), 10.00-10.25(1H, m), 11.25-11.60(1H, m)
【０４１８】
試験例１
ヒトドパミンＤ２受容体刺激作用確認試験
１）ヒトドパミンＤ２受容体発現プラスミドの作製
Ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｃＤＮＡ（日本ベクトン・ディッキンソン）を鋳型として、配列番号１に示したフォワードプライマー、配列番号２に示したリバースプライマーおよびＨｅｒｃｕｌａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を用いてＰＣＲを実施した。そのＰＣＲ増幅産物をプラスミド（ｐｃＤＮＡ  ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−Ｔｏｐｏ（登録商標）、インビトロジェン）に組み込んだ。その組み込んだプラスミドを大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル、インビトロジェン）に導入した。その大腸菌を50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ寒天培地にて１日培養した。選択したコロニーを、50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ培地にて培養後、ＱＩＡｐｒｅｐ  Ｓｐｉｎ  Ｍｉｎｉｐｒｅｐ  Ｋｉｔ（キアゲン）を用いて、ＰＣＲ増幅産物が組み込まれたプラスミドを精製した。そのプラスミドのタンパク発現部位の塩基配列（配列番号３）は、公知のデータベース（ＮＣＢＩ）にて登録されているヒトドパミンＤ２受容体の塩基配列（NM_000795）と、１塩基以外一致した。また、そのプラスミドの塩基配列（配列番号３）によって翻訳されるアミノ酸配列は、ＮＣＢＩにて登録されているヒトドパミンＤ２受容体のアミノ酸配列 (NM_000795) と完全に一致した。したがって、このプラスミドから得られるタンパク質はヒトドパミンＤ２受容体であることが確認された。配列番号３に示した塩基配列が挿入されたｐｃＤＮＡ  ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−Ｔｏｐｏ（登録商標）を、ヒトドパミンＤ２受容体発現プラスミドとした。
【０４１９】
２）ヒトドパミンＤ２受容体発現細胞の調製
（１）細胞培養
ペニシリン-ストレプトマイシン溶液（インビトロジェン、最終濃度：ペニシリンとして100U/mL、ストレプトマイシンとして100μg/mL）およびウシ胎児血清（最終濃度：10％）を添加したＤ−ＭＥＭ（Dulbecco's Modified Eagle Medium）液体培地（低グルコース、ピルビン酸およびＬ−グルタミン含有、インビトロジェン）中で、ＨＥＫ２９３細胞（大日本住友製薬）を５％ＣＯ-２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。
【０４２０】
（２）細胞の継代
ほぼコンフルエントなＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳ（Phosphate Buffered Saline、インビトロジェン）にて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ (インビトロジェン)にて剥がし、上記液体培地にて懸濁した。遠心後、上清を取り除き、その細胞を培地にて希釈し、細胞数を計測した。その後、細胞を適切な濃度で播種した。
【０４２１】
（３）ヒトドパミンＤ２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞の樹立
ヒトドパミンＤ２受容体発現プラスミドを、ＳｃａＩで消化し直鎖状プラスミドにした。その直鎖状プラスミドを、ＨＥＫ２９３細胞にリポフェクション法（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００（インビトロジェン）にて導入した。1 mg/mLのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（インビトロジェン）を用い、ネオマイシン耐性細胞を得た後、３）で後述する方法により細胞株を選択した。
【０４２２】
３）ヒトドパミンＤ２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞の確認と選択
（１）細胞の継代
ほぼコンフルエントなヒトドパミンＤ２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡにて剥がし、抗生物質としてＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標） (最終濃度：0.1mg/mL)およびウシ胎児血清(最終濃度：10%)を含んだＤ−ＭＥＭ液体培地(低グルコース、ピルビン酸およびＬ−グルタミン含有)を加えた。遠心後、上清を取り除き、細胞を上記液体培地にて希釈した。その細胞を細胞計測した後、適切な濃度で播種した。
【０４２３】
（２）細胞の準備
ほぼコンフルエントなヒトドパミンＤ２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡにて剥がし、ウシ胎児血清(最終濃度：10%)および ＧｌｕｔａＭａｘ（登録商標）Ｉ(インビトロジェン、 最終濃度：2mM)を含んだＤ−ＭＥＭ液体培地(フェノールレッドフリー、低グルコースおよびピルビン酸含有、インビトロジェン)にて懸濁した。その懸濁液をポリＤ−リジンコートした９６ウェルマイクロプレート(ＢＤ  ＢｉｏＣｏａｔ（登録商標）、日本ベクトン・ディッキンソン）に細胞数5×104個/100μL/ウェルで播種した。その播種した細胞を５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。Ｇｉ／ｏ蛋白質に共役するヒトドパミンＤ２受容体のｃＡＭＰ反応をカルシウム反応へ変換するために、その細胞に下記に示す手順でｐＬＥＣ１−Ｇｑｏ５−ＨＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を導入させた。
【０４２４】
（３）ｐＬＥＣ１−Ｇｑｏ５−ＨＡの導入
ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉ
ｕｍ（インビトロジェン）を用いて、ｐＬＥＣ１−Ｇｑｏ５−ＨＡを0.008g/Lに、またＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００を0.016g/Lに希釈し、室温にてインキュベートした。インキュベート後、そのｐＬＥＣ１−Ｇｑｏ５−ＨＡ希釈液とＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００希釈液を等量混合し、室温にてインキュベートして複合体形成させた。その複合体を上記で準備した細胞に50μL/ウェルずつ分注した。その細胞を５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて２日間培養し、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。
【０４２５】
（４）細胞内カルシウム濃度測定による確認
上記の強制発現細胞を用いて、各試験化合物の細胞内カルシウム濃度の測定を行った。各試験化合物の30mMジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液をアッセイバッファー (Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ、インビトロジェン）、20mMＨＥＰＥＳ（インビトロジェン）、1.3mM塩化カルシウム、0.5mM塩化マグネシウムおよび0.4mM硫酸マグネシウム含有、ｐＨ７．４）にて至適濃度に希釈した。
その強制発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄し、蛍光カルシウム指示薬 （Ｆｌｕｏ−４  ＮＷ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＰｒｏｂｅｓＴＭ））100μL/ウェルを添加させ、５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にてインキュベートした。インキュベート後に、各試験化合物50μL/ウェルを添加させ、細胞内カルシウム濃度をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（登録商標）ＩＩ（モレキュラーデバイス）を用いて蛍光シグナルとして測定した。反応が良好であったヒトドパミンＤ２受容体安定発現ＨＥＫ２９３細胞を、ｈＤ２Ｒ＃７細胞とした。
【０４２６】
４）ｈＤ２Ｒ＃７細胞からの膜破砕物の調製
（１）ｈＤ２Ｒ＃７細胞の継代
ほぼコンフルエントなｈＤ２Ｒ＃７細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡにて剥がし、抗生物質としてＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（最終濃度：0.1mg/mL)および胎児牛血清（最終濃度：10%)を含んだＤ−ＭＥＭ液体培地（低グルコース、ピルビン酸およびＬ−グルタミン含有)を加えた。遠心後、上清を取り除き、細胞を上記液体培地にて希釈した。その細胞を細胞計測した後、適切な濃度で播種した。
【０４２７】
（２）ｈＤ２Ｒ＃７細胞からの膜破砕物の調製
150mmディッシュ（イワキ）にてコンフルエンスに成長した細胞を、等張溶液（50mMトリス（シグマ）、2mMエチレンジアミン四酢酸（インビトロジェン）、125mM塩化ナトリウム（和光純薬工業）、ｐＨ７．４）にて回収し、４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、細胞沈渣を等張溶液に懸濁した。1回の凍結融解をした後、細胞を４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、細胞沈渣を等張溶液に懸濁した。細胞を４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、細胞沈渣を等張溶液と破砕溶液（10mM炭酸水素ナトリウム（ナカライ）、5mMエチレンジアミン四酢酸、ｐＨ７．５）に懸濁した。等張溶液と破砕溶液の体積比率を２とした。細胞を超音波破砕し、４℃、１８８０×ｇで１０分間遠心分離し、上清を４℃、８００００×ｇで３０分間超遠心分離した。最終細胞沈渣をプロテアーゼインヒビターカクテル（ナカライ）を含む破砕溶液に懸濁し、使用するまで−８０℃で保存した。タンパク濃度をメーカーの説明書に従い、ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（ピアス）を用いて決定した。
【０４２８】
５）ヒトドパミンＤ２受容体刺激作用の決定
ヒトドパミンＤ２受容体の刺激作用を、Newman-Tancredi A.らの方法（Naunyn -Schmiedeberg’s Arch Pharmacol, l999年, 359巻, P.447-453）を一部改変して、［３５Ｓ］‐グアノシン５’‐［ガンマ‐チオ］三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰgＳ、パーキンエルマー）の結合能を測定することによって決定した。試験化合物または陽性対象としてドパミン塩酸塩（Ｆｌｕｋａ）を、30mMとなるようジメチルスルホキシド（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ）に溶解した。両化合物を、最終濃度が100pM（試験化合物のみ）、1nM、10nM、100nM、1μM、10μM、100μM（ドパミン塩酸塩のみ）となるように、測定溶液（50mMトリス、100mM塩化ナトリウム、5mM塩化マグネシウム（ナカライ）、1mMエチレンジアミン四酢酸、1mMジチオスレイトール（和光純薬工業）、10μMグアノシンニリン酸（和光純薬工業）、０．５％ウシ血清アルブミン（シグマ）、ｐＨ７．４）にて希釈した。上述の膜破砕物や［３５Ｓ］ＧＴＰgＳを、それぞれ最終濃度が0.06mg/mLまたは0.6nMとなるように測定溶液にて希釈した。段階希釈した化合物（50μL）、希釈した膜破砕物（50μL）及び希釈した［３５Ｓ］ＧＴＰgＳ（50μL）を、マルチスクリーン９６穴プレート（ミリポア）上で混ぜ、６０分間、室温で軽く震盪した。反応を、氷冷した洗浄溶液（50mMトリス、100mM塩化ナトリウム、5mM塩化マグネシウム、1mMエチレンジアミン四酢酸、ｐＨ７．４）による３回の洗浄と共に吸引濾過によって終了させた。プレート底部を６０℃で乾燥させた後、マイクロシンチ‐４０（パーキンエルマー）（30μL）をプレートに添加した。プレート上部をトップシール‐Ａ（パーキンエルマー）にて密封し、５〜１０分間軽く震盪した後、トップカウントＮＸＴ（登録商標）（パーキンエルマー）にて放射活性を決定した。データをグラフパッドプリズム４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用い、非線形回帰とシグモイドの用量‐反応曲線適合にて分析し、ＥＣ５０（その化合物の最大反応の半分を作り出すその化合物の濃度）を算出した。データをｎ＝２の平均値として示した。比較例として非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストであるロピニロール及び麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストであるペルゴリドを同様に試験した。これらの結果を表９に示した。
【０４２９】
【表９】
2014088362.tif 000056
【０４３０】
これらの試験の結果、本発明の化合物は、強力なヒトドパミンＤ２受容体刺激作用を示すことが明らかとなった。
【０４３１】
試験例２
ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用確認試験
１）ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体発現プラスミドの作製
Ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ｃＤＮＡ （クロンテック）を鋳型として、配列番号４に示したフォワードプライマー、配列番号５に示したリバースプライマーおよびＫＯＤ−Ｐｌｕｓ−Ｖｅｒ．２（トウヨウボウ）を用いてＰＣＲを実施した。そのＰＣＲ増幅産物をプラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−Ｔｏｐｏ（登録商標））に組み込んだ。その組み込んだプラスミドを大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル）に導入した。その大腸菌を50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ寒天培地にて１日培養した。選択したコロニーを、50μg/mLのアンピシリンを含むＬＢ培地にて培養後、ＱＩＡｐｒｅｐ  Ｓｐｉｎ  Ｍｉｎｉｐｒｅｐ  Ｋｉｔ（キアゲン）を用いて、ＰＣＲ増幅産物が組み込まれた上記プラスミドを精製した。そのプラスミドのタンパク発現部位の塩基配列（配列番号６）は公知のデータベース（ＮＣＢＩ）にて登録されているヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体の塩基配列 (NM_000867) と、完全一致した。したがって、このベクターから得られるタンパク質はヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体であることが確認された。配列番号６に示した塩基配列が挿入されたｐｃＤＮＡ３．１／Ｖ５−Ｈｉｓ−Ｔｏｐｏ（登録商標）を、ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体発現プラスミドとした。
【０４３２】
２）ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体発現細胞の調製
（１）細胞培養
抗生物質としてペニシリン-ストレプトマイシン溶液（最終濃度：ペニシリンとして100U/mL、ストレプトマイシンとして100μg/mL）およびウシ胎児血清(最終濃度：10％)を含んだＤ−ＭＥＭ液体培地(低グルコース、ピルビン酸およびＬ−グルタミン含有)を用いて、ＨＥＫ２９３細胞を、５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。
【０４３３】
（２）細胞の継代
ほぼコンフルエントなＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡにて剥がし、上記液体培地を加えた。遠心後、上清を取り除き、細胞を培地にて希釈した。その希釈した細胞を細胞計測した後、適切な濃度で播種した。
【０４３４】
（３）細胞の準備
ほぼコンフルエントなＨＥＫ２９３細胞を、ＰＢＳにて洗い、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡにて剥がし、ウシ胎児血清（最終濃度：10%）及びＧｌｕｔａＭａｘ（登録商標）Ｉ（最終濃度：2mM）を含んだＤ−ＭＥＭ液体培地（フェノールレッドフリー、低グルコースおよびピルビン酸含有）にて懸濁した。その懸濁液をポリＤ−リジンコートした９６ウェルマイクロプレート（ＢＤ  ＢｉｏＣｏａｔ（登録商標））に細胞数5×104個/100μL/ウェルで播種した。その播種した細胞を、５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて培養した。その細胞を下記に示す手順でヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体発現プラスミドを導入させた。
【０４３５】
（４）ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体プラスミド導入
ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標）  Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍを用いて、ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体発現プラスミドを0.008g/Lに、またＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００（インビトロジェン）を0.016g/Lに希釈し、室温にてインキュベートした。インキュベート後、そのヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体発現プラスミド希釈液とＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００希釈液を等量混合し、室温にてインキュベートして複合体形成させた。その複合体を、上記で準備した細胞に50μL/ウェルずつ分注した。その細胞を５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にて２日間培養した。培養後、その細胞をヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体強制発現細胞として、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。
【０４３６】
３）ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用の決定
ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体の刺激作用を、細胞内カルシウム濃度を測定することによって決定した。各試験化合物または陽性対象としてセロトニン塩酸塩(シグマ)の30mMジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液をアッセイバッファー( (ＨＢＳＳ)、 20mMＨＥＰＥＳ、1.3mM塩化カルシウム、0.5mM塩化マグネシウムおよび0.4mM硫酸マグネシウム含有、ｐＨ７．４)にて至適濃度に希釈した。
その強制発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄し、蛍光カルシウム指示薬 (Ｆｌｕｏ−４  ＮＷ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ)100μL/ウェルを添加させ、５％ＣＯ２ガスインキュベーター内で３７℃にてインキュベートした。インキュベート後に、各試験化合物50μL/ウェルを添加させ、細胞内カルシウム濃度をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（登録商標）ＩＩ（モレキュラーデバイス）を用いて蛍光シグナルとして測定した。データをグラフパッドプリズム４．０を用い、非線形回帰とシグモイドの用量‐反応曲線適合にて分析し、ＥＣ５０（その化合物の最大反応の半分を作り出すその化合物の濃度）を算出した。データをｎ＝２の平均値として示した。比較例として非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストであるロピニロール及び麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストであるペルゴリドを同様に試験した。これらの結果を表１０に示した。
【０４３７】
【表１０】
2014088362.tif 000057
【０４３８】
これらの試験の結果、本発明の化合物は、ロピニロール及びペルゴリドに比べて極めて軽微なヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体刺激作用しか示さないことが明らかとなった。
【０４３９】
試験例３
片側性６−ヒドロキシドパミン損傷の片側パーキンソン病ラットにおける薬効評価試験
１）材料
以下の材料を使用した：
６‐ヒドロキシドパミン塩酸塩（６‐ＯＨＤＡ、シグマ）；デシプラミン塩酸塩（デシプラミン、シグマ）；Ｌ−アスコルビン酸（シグマ）；ペントバルビタールナトリウム（ソムノペンチル注、共立製薬）；Ｒ‐（−）‐アポモルヒネ塩酸塩１／２水和物（アポモルヒネ、シグマ）；ロピニロール塩酸塩（ロピニロール、Ｓｅｑｕｏｉａ）；０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬工業）；Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、和光純薬工業）；塩酸（和光純薬工業）；蒸留水（大塚製薬工場）；生理食塩液（大塚製薬工場）。
６‐ＯＨＤＡを、０．２％のＬ‐アスコルビン酸を含んだ生理食塩液溶液中に、２ ｍｇ/ｍＬで溶解した。デシプラミンを、温水浴中で生理食塩液溶液中に１０ ｍｇ/ｍＬで溶解した。アポモルヒネを、生理食塩液溶液中に０．１ ｍｇ/ｍＬで溶解した。ロピニロールを、蒸留水中に溶解した。試験化合物を、２％のジメチルアセトアミド、１００モル％または２００モル％の塩酸、および９８％の０．５％メチルセルロース溶液を含んだ溶液中に溶解した。
【０４４０】
２）６−ＯＨＤＡ損傷モデルの準備
６−ＯＨＤＡ損傷モデルの準備を、Koga K.らの方法（Eur J Pharmacol, 2000年, 408巻, P.249-255）を一部改変して実施した。雄性のＳｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙ系ラット（６週齢、日本チャールスリバー）を、腹腔内ソムノペンチル投与（４５  ｍｇ/ｋｇ）で麻酔し、定位フレーム（ナリシゲ）に固定した。ノルアドレナリンニューロンの６‐ＯＨＤＡによる損傷を防ぐために、６−ＯＨＤＡ投与の３０分前にデシプラミン（２５  ｍｇ/ｋｇ）を投与した。中央頭頂部切開によるブレグマ識別の後、６−ＯＨＤＡ投与部位に歯科用ドリルを用いて頭蓋骨に穴を開けた。マイクロシリンジ（ハミルトン）に接続した注入用カニューレ（３０ゲージの針）を用いて６−ＯＨＤＡ（１分間あたり１μLの速度で４μL中の８μｇ）を左側の内側前脳束に注入することによって、損傷を行った（損傷部位の座標；ブレグマ点および頭蓋骨表面から前後−２．５ｍｍ、左右−１．８ｍｍ、深さ−８．０ｍｍ）。カニューレを損傷部位に５分間静置した後、動物から慎重に取り除いた。頭蓋骨を歯科用セメントによってその穴を補充し、消毒し、そして頭皮の切開部位を外科的に縫合した。麻酔から回復した動物を、実験日まで通常通り飼育した。
【０４４１】
３）対側性の回転行動の決定
損傷の３週間後、ラットを、皮下内に投与した０．１ｍｇ/ｋｇのアポモルヒネに反応した対側性の回転行動（１回転は３６０度の回転と定義）に基づいて試験した。行動観察のために、ラットを３０ｃｍの直径のプラスチック製円筒内に入れ、それらの回転行動をビデオ撮影し、ラット旋回運動自動計測装置Ｒ‐ＲＡＣＳ（キッセイウェルコム）にて定量した。実験日において、動物を１晩絶食し、試験化合物を、１０ｍｇ/ｋｇの用量で経口投与した。薬効の強さを対側性の回転数として投与後最大２４時間まで測定した。反応の持続時間を、５分間あたりの回転数が１０カウント以下の時間が６０分間以上持続した時間を除いた合計時間とした。実験期間中の総回転数および反応の持続時間を平均値として示した。比較例として非麦角系ドパミンＤ２受容体アゴニストであるロピニロールを同様に試験した。これらの結果を表１１に示した。
【０４４２】
【表１１】
2014088362.tif 000058
【０４４３】
これらの試験の結果、本発明の化合物は、ロピニロールに比べて顕著な持続薬効が認められた。
【産業上の利用可能性】
【０４４４】
本発明の化合物は、優れたドパミンＤ２受容体刺激作用を有するので、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症の治療または予防剤として有用である。
【配列表フリーテキスト】
【０４４５】
<配列番号１>
配列番号１は、配列番号３のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号３のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、ヒトドパミンＤ２受容体を発現するように配列番号１および２のプライマーを用いて増幅されたタンパク発現部位のＤＮＡ配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号６のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマーの配列である。
<配列番号５>
配列番号５は、配列番号６のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマーの配列である。
<配列番号６>
配列番号６は、ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体を発現するように配列番号４および５のプライマーを用いて増幅されたタンパク発現部位のＤＮＡ配列である。
【配列表】
2014088362000001.app