(57)【要約】【課題】これまで、デキスメデトミジンは、患者への投与前に希釈する必要のある、濃厚物として提供されていた。該デキスメデトミジン製剤の調製における希釈段階の必要性は、追加のコストの必要性および不便さと関係しており、また人的な過誤によって起り得る汚染または過剰投与の危険性とも関連している。【解決手段】本発明は、対象に対して非経口投与するための、使用準備済みの液状医薬組成物であって、封止ガラス容器内に配置された、デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩を、約0.005〜約50μg/mLなる範囲の濃度にて含むことを特徴とする、前記使用準備済みの液状医薬組成物及びその製造のためのデキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の使用等に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮痛を必要とする患者に鎮痛をもたらすための医薬の調製におけるデキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の使用であって、前記医薬が、約0.005〜約50μg/mLの濃度でデキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩を含み、かつ前記医薬が、封止ガラス容器内に配置された、前記患者に非経口投与するための使用準備済みの液状医薬組成物であることを特徴とする、前記使用。
【請求項２】
前記デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の濃度が、約0.05〜約15μg/mLなる範囲にある、請求項1記載の使用。
【請求項３】
前記デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の濃度が、約0.5〜約10μg/mLなる範囲にある、請求項1記載の使用。
【請求項４】
前記デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の濃度が、約1〜約7μg/mLなる範囲にある、請求項1記載の使用。
【請求項５】
前記デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の濃度が、約4μg/mLである、請求項1記載の使用。
【請求項６】
前記組成物が周術期に投与される、請求項1記載の使用。
【請求項７】
前記組成物が外科手術の前又は後に投与される、請求項6記載の使用。
【請求項８】
前記組成物が集中治療室内で前記患者に投与される、請求項1記載の使用。
【請求項９】
前記患者が通気不能であるか又は挿管処置されている、請求項1記載の使用。
【請求項１０】
前記患者が危険な疾患状態にある、請求項1記載の使用。
【請求項１１】
前記組成物が静脈内注入により投与される、請求項1記載の使用。
【請求項１２】
前記組成物が不安緩解剤として投与される、請求項1記載の使用。
【請求項１３】
前記組成物が麻酔補助薬として投与される、請求項1記載の使用。
【請求項１４】
前記組成物が鎮静剤として投与される、請求項1記載の使用。
【請求項１５】
前記組成物が抗高血圧薬として投与される、請求項1記載の使用。
【請求項１６】
鎮静を必要とする患者に鎮静をもたらすための医薬の調製におけるデキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の使用であって、前記医薬が、約0.005〜約50μg/mLの濃度でデキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩を含み、かつ前記医薬が、封止ガラス容器内に配置された、前記患者に非経口投与するための使用準備済みの液状医薬組成物であることを特徴とする、前記使用。
【請求項１７】
前記デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の濃度が、約0.05〜約15μg/mLなる範囲にある、請求項16記載の使用。
【請求項１８】
前記デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の濃度が、約0.5〜約10μg/mLなる範囲にある、請求項16記載の使用。
【請求項１９】
前記デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の濃度が、約1〜約7μg/mLなる範囲にある、請求項16記載の使用。
【請求項２０】
前記デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の濃度が、約4μg/mLである、請求項16記載の使用。
【請求項２１】
前記組成物が周術期に投与される、請求項16記載の使用。
【請求項２２】
前記組成物が外科手術の前又は後に投与される、請求項21記載の使用。
【請求項２３】
前記組成物が集中治療室内で前記患者に投与される、請求項16記載の使用。
【請求項２４】
前記患者が通気不能であるか又は挿管処置されている、請求項16記載の使用。
【請求項２５】
前記患者が危険な疾患状態にある、請求項16記載の使用。
【請求項２６】
前記組成物が静脈内注入により投与される、請求項16記載の使用。
【請求項２７】
前記組成物が不安緩解剤として投与される、請求項16記載の使用。
【請求項２８】
前記組成物が麻酔補助薬として投与される、請求項16記載の使用。
【請求項２９】
前記組成物が鎮痛剤として投与される、請求項16記載の使用。
【請求項３０】
前記組成物が抗高血圧薬として投与される、請求項16記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互引照
本件特許出願は、2012年1月4日付で出願された、米国特許出願第13/343,672号に基く優先権を主張するものであり、該米国特許出願の内容全体を、参考としてここに組入れる。
【０００２】
本発明は、デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩を含む、患者にそのまま投与できるプレミックス製剤に関するものであり、該製剤は、例えば患者の術前手当てにおいて、あるいは鎮静の目的で使用することができる。
【背景技術】
【０００３】
メデトミジンなる名称の下に知られている、ラセミ型の4-[1-(2,3-ジメチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾールは、選択的でしかも強力なα2-アドレナリン作用性受容体アゴニストである。メデトミジンは、抗-高血圧薬としておよび鎮静-鎮痛薬として使用されている。更に、この化合物が、また不安緩解作用をも有し、その結果一般的な不安、恐慌性障害および様々な型の禁断症状の治療において使用することも可能であることが観測されている。
【０００４】
デキスメデトミジンなる一般名を持つ、メデトミジンのd-エナンショマーは、一般的な鎮性/鎮痛および高血圧または不安を治療するための、α2-アドレナリン作用性受容体アゴニストとして、米国特許第4,910,214号に記載されている。米国特許第5,344,840号および同第5,091,402号では、夫々デキスメデトミジンの術前使用および硬膜外使用について論じている。例えば、術前手当てにおいて使用する場合、デキスメデトミジンは、患者に麻酔をかけるのに要する麻酔薬の量を減じることを可能とする。更に、米国特許第5,304,569号は、緑内障の治療における、デキスメデトミジンの使用について論じており、また米国特許第5,712,301号は、飲酒に起因する神経組織変性を防止するための、デキスメデトミジンの使用について論じている。更に、米国特許第6,716,867号は、患者への、デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の投与による、集中治療室における該患者の鎮静化方法を開示している。
【０００５】
デキスメデトミジンは、様々な方法で患者に投与することができる。例えば、米国特許第4,544,664号および同第4,910,214号は、非経口、静脈内、および経口経路を介するデキスメデトミジンの投与について開示している。米国特許第4,670,455号は、筋肉内および静脈内投与を記載しており、一方で米国特許第5,124,157号および同第5,217,718号は、皮膚を通してデキスメデトミジンを投与するための方法並びにデバイスを記載している。更に、米国特許第5,712,301号は、デキスメデトミジンが、経粘膜経路で投与し得ることを述べている。
これまで、デキスメデトミジンは、患者への投与前に希釈する必要のある、濃厚物として提供されていた。該デキスメデトミジン製剤の調製における希釈段階の必要性は、追加のコストの必要性および不便さと関係しており、また人的な過誤によって起り得る汚染または過剰投与の危険性とも関連している。従って、所要費用増、不便さ、遅れおよび汚染または過剰投与の危険性を回避する、デキスメデトミジン製剤は、これまでに利用可能であった濃厚化製剤を凌駕する、多大な利点をもたらすであろう。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩を含む、予め混合された医薬組成物に係り、該組成物は、これを投与前に再生または希釈する必要なしに、患者に投与するように調合されている。従って、本発明のこの組成物は、デキスメデトミジンを含む、予め混合された組成物として調合されている。
幾つかの非-限定的な態様において、前記予め混合されたデキスメデトミジン組成物は、デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩を、約0.05μg/mL〜約15μg/mLなる範囲の濃度にて含む液体である。
他の非-限定的な態様において、前記予め混合されたデキスメデトミジン組成物は、デキスメデトミジンを、約4μg/mLなる濃度にて含む液体である。
【０００７】
他の非-限定的な態様において、前記予め混合されたデキスメデトミジン組成物は、塩化ナトリウムの塩溶液と混合された、または該溶液に溶解されたデキスメデトミジンを含む。
幾つかの態様において、前記予め混合されたデキスメデトミジン組成物は、封止された入れ物または容器内に配置されている。
幾つかの態様において、前記デキスメデトミジン組成物は、入れ物または容器内に配置されており、しかもプレミックスとして調合されている。
幾つかの態様において、前記予め混合されたデキスメデトミジン組成物は、約20mL、50mLまたは100mLなる全容量となるように、封止容器内に配置されている。
【０００８】
幾つかの非-限定的な態様において、本発明の予め混合されたデキスメデトミジン組成物は、約0.05μg/mL〜約15μg/mLなる範囲の濃度のデキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩、および約0.01〜約2.0質量％なる範囲の濃度の塩化ナトリウムを含む。
その他の非-限定的な態様において、本発明の予め混合されたデキスメデトミジン組成物は、約4μg/mLなる濃度のデキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩、および約0.90質量％なる濃度の塩化ナトリウムを含む。
幾つかの態様において、本発明の組成物は、鎮静化し、麻酔し、または不安または高血圧を治療するために、対象に投与するための医薬組成物として調合されている。
本発明は、また、手術中の刺激に対する患者の自律神経系の応答を減じるために、本発明のデキスメデトミジン組成物を投与することによって、該患者に術前処置を施すことにも関連する。
【０００９】
他の非-限定的な態様において、本発明のデキスメデトミジン組成物は、不安緩解性麻酔剤として患者に投与することができる。幾つかの態様において、該組成物は、所定レベルの局所的または全身的な麻酔を実現するのに有効な、一定量の麻酔剤の投与と共にまたはその投与なしに、手術前のプレメディケーションとして投与することができる。
他の非-限定的な態様において、本発明のデキスメデトミジン組成物は、鎮静剤として投与することができる。幾つかの態様において、該組成物は、術前投与することにより、麻酔剤の効果を強化することができ、この場合、該組成物の投与は、所定レベルの麻酔状態を達成するに要する麻酔剤の量を減じる。
本発明の幾つかの態様において、前記予め混合されたデキスメデトミジン組成物は、液体として非経口的に、また経口的に、経皮的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または移植可能なポンプを介して投与される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、一部には、患者に投与する前に再生または希釈する必要のない、予め混合された製剤として調製されたデキスメデトミジンが、長期に渡る保存後において安定性および活性を維持しているという発見に基くものである。従って、このような予め混合された製剤は、コスト高の問題、不便さの問題を解決し、また患者に投与する前の、濃厚なデキスメデトミジン製剤の再生または希釈に関連する可能性のある、汚染または過剰投与の危険性を回避する。
明確化のために、また限定するものではなしに、この詳細な説明は、以下の3つの部分に分割される。
(4.1) 定義；
(4.2) 医薬製剤；および
(4.3) 予め混合されたデキスメデトミジン組成物の使用法。
【００１１】
4.1 定義：
本明細書において使用する用語は、一般的に、各用語が使用されている、本発明の前後関係の範囲内でおよび特定の文脈において、当分野におけるその通常の意味を持つ。幾つかの用語は、以下において、あるいはさもなければ、本明細書の他の部分において論じられ、本発明の組成物および方法並びに該組成物の製造および使用法を説明する際の、追加の手引きを与える。
【００１２】
本発明によれば、本明細書において使用する用語「デキスメデトミジン(dexmedetomidine)」とは、遊離塩基または製薬上許容される塩としての、メデトミジンの、実質的に純粋で、光学的に活性な右旋性立体異性体を意味する。非-限定的な一態様において、デキスメデトミジンは、式：(S)-4[1-(2,3-ジメチルフェニル)エチル]-3H-イミダゾールを持つ。デキスメデトミジンの製薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の無機酸を含むことができる。好ましくは、デキスメデトミジンの塩は、デキスメデトミジンHClである。他の非-限定的な態様において、デキスメデトミジンは、以下の式Ｉで示される構造を含む：
【００１３】
【化１】
2014088433.tif 000002
式Ｉ
【００１４】
本明細書において使用する用語「プレミックス[(premix)または(premixture)]」とは、患者に投与する前に再生または希釈する必要のない、医薬製剤を意味する。例えば、デキスメデトミジンの予め混合されていない製剤とは対照的に、ここに提供される前記予め混合された組成物は、例えば臨床医、病院看護師、介護者、患者または任意の他の個人による希釈操作なしに、患者に投与するのに適している。
幾つかの態様において、本発明の組成物は、「使用準備済みの(ready to use)」組成物として調合することができ、この使用準備済みの組成物とは、希釈することなしに患者に投与するのに適した、予め混合された組成物を意味する。例えば、幾つかの態様において、本発明の組成物は、封止された入れ物または容器から該組成物を取出した際に、「使用準備済みの」ものである。
幾つかの態様において、本発明の組成物は、「一回使用投薬量(single use dosage)」として調合されることができ、これは、入れ物または容器内の製剤当たり一回分の服用量として、封止された入れ物または容器内に配置されている、予め混合された組成物と呼ばれる。
【００１５】
本発明によれば、「対象(subject)」または「患者(patient)」とは、ヒト、ヒト以外の哺乳動物、またはヒト以外の動物である。該動物対象は、好ましくはヒトであるが、本発明の化合物および組成物は、獣医用医薬としての用途、例えばイヌ、ネコおよび様々な他のペット動物等の飼い馴らされた動物種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等の飼育動物種；野生のまたは動物園内のもの等の野生動物；および家禽、七面鳥、ウズラ、鳴鳥等の鳥類を治療するための医薬としての用途をも持つ。
本明細書において使用する「精製された(purified)」なる用語は、無関係の物質、即ち汚染物の存在を減じまたはこれらを排除する条件の下で単離された物質を意味する。ここで、該汚染物は、該単離物質を得た元の材料を包含する。ここで使用する「実質的に含まない(substantially free)」なる用語は、該物質の分析テストとの関連で、実用的に使用される。好ましくは、実質的に汚染物を含まない精製された物質は、少なくとも95％なる純度、より好ましくは少なくとも97％なる純度、および更に一層好ましくは少なくとも99％なる純度を持つ。純度は、例えばクロマトグラフィー法または当分野において公知の他の任意の方法により評価することができる。特定の一態様において、「精製された」なる用語は、汚染物の濃度が、ヒトまたはヒト以外の動物への安全な投与のために、取締り当局にとって許容されるレベル以下であることを意味する。
【００１６】
本発明の医薬組成物との関連で使用される場合、用語「製薬上許容される(pharmaceutically acceptable)」とは、生理的に許容され、また典型的には、ヒトに対して投与した際に不適切な反応を引起すことのない、分子的な実在物および組成物を意味する。好ましくは、ここにおいて使用するような用語「製薬上許容される」とは、動物およびより特定的にはヒトにおける使用について、連邦または州政府の規制機関によって承認され、または米国薬局方(U.S. Pharmacopeia)または他の一般的に認識されている薬局方に掲載されていることを意味する。用語「担体(carrier)」とは、該化合物と共に投与されることになる希釈剤、佐剤、賦形剤、分散剤またはビヒクルを意味する。このような製薬担体は、滅菌液体、例えば水およびオイルであり得る。例えば、水、水性溶液、塩水溶液、水性デキストロースまたはグリセロール溶液が、特に注射用溶液に対する担体として使用することができる。適当な製薬担体は、例えば「レミントンズファーマシューティカルサイエンスズ(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, Philip P. Gerbino, 第21版(または以前の版)に記載されている。
【００１７】
本発明に従って使用する用語「医薬組成物(pharmaceutical composition)」とは、1種またはそれ以上の製薬上許容される担体または賦形剤を用いて、任意の公知の方法で調合されることのできる組成物を意味する。ここで使用する「製薬上許容される」担体または賦形剤とは、動物およびより特定的にはヒトにおける使用について、連邦または州政府の規制機関により承認され、または米国薬局方または他の一般的に認識されている薬局方に掲載されているものを意味する。
用語「用量(dosage)」とは、μg/kg/日、μg/kg/時、mg/kg/日またはmg/kg/時によって表された製剤を包含することを意図する。この用量は、特定の投薬治療法に従って投与される成分の量である。「服用量(dose)」とは、単位体積または単位質量当たりの、哺乳動物に投与される薬剤の量、例えば該薬剤の、mgまたはμg単位で表される絶対単位服用量である。該服用量は、例えばモル/L(M)、質量/体積(m/V)または質量/質量(m/m)で表した、該製剤中の該薬剤の濃度に依存している。上記2つの用語は密接に関連している。というのは、特定の用量は、該製剤の単位または複数の服用量の、投薬治療法からもたらされる。あらゆる場合における特定の意味は、その前後関係から明らかとなるであろう。
【００１８】
用語「治療上有効な服用量(therapeutically effective dose」、「有効量(effective amount)」および「治療上有効な量(therapeutically effective amount)」とは、所定の効果を生じるのに十分な量を意味する。
幾つかの非-限定的な態様において、「治療上有効な服用量」とは、宿主の活動度、機能および応答性における臨床的に有意な欠乏を、少なくとも約15％まで、好ましくは少なくとも50％まで、より好ましくは少なくとも90％まで減じ、および最も好ましくは完全に阻止するのに十分な量を意味する。あるいはまた、治療上有効な量は、該宿主における臨床的に有意な状態の改善を引起すのに十分な量である。これらのパラメータは、治療すべき該状態の重篤度、他の作用、例えば実施されている食事の改善、対象の体重、年齢および性別、および当業者により標準的に良好な医学的実務に従って容易に決定することのできる他の基準に依存するであろう。
【００１９】
他の非-限定的な態様において、治療上の応答とは、ユーザー(例えば、臨床医)が、治療にとって有効な応答として認識するであろうあらゆる応答であり得る。即ち、治療上の応答は、一般的に、鎮静化または痛覚消失等の所望の効果の誘発であろう。
本明細書において使用する用語「約(about)」または「ほぼ(approximately)」とは、当業者によって決定されるような特定の値がその許容範囲内にあることを意味し、これは一部には該値が測定または決定された方法、即ち該測定系の限界に依存するであろう。例えば、「約」とは、当分野における医療行為当たり、3以内または3を越える標準偏差を意味するものであり得る。あるいはまた、「約」とは、所定の値の20％まで、好ましくは10％まで、より好ましくは5％まで、および更に一層好ましくは1％までの範囲を意味することができる。あるいはまた、特に生物学的な系またはプロセスに関連して、この用語は、ある値の大きさにおける1位数以内、好ましくは5-倍以内、およびより好ましくは2-倍以内を意味するものであり得る。
【００２０】
4.2 医薬組成物：
本発明の化合物および組成物は、製薬上許容される担体またな賦形剤と混合することによって、医薬組成物として調合されることができる。幾つかの非-限定的な態様において、該化合物および組成物は、動物、例えば哺乳動物、好ましくはヒトに対して、該化合物または組成物による治療が必要な際に、鎮静化、不安の緩解、鎮痛、または麻酔効果を誘発するために、治療上有効な量で与えられる。
幾つかの非-限定的な態様において、デキスメデトミジンは、組成物として調合され、そこでは該デキスメデトミジンは、該組成物中に存在する唯一の治療的に活性な成分である。もう一つの非-限定的な態様において、デキスメデトミジンは、組成物として調合され、そこでは該デキスメデトミジンは、少なくとも1種またはそれ以上の他の治療的に活性な成分との組合せで調合される。該製剤は、好ましくは例えば静脈内、皮下、筋肉内および腹腔内投与を包含するが、これらに限定されない非経口投与に適したものであるが、本発明は、経口、鼻内、粘膜または経粘膜等の他の投与経路に対して適した製剤をも意図するものである。
【００２１】
例えば静脈内、皮下、筋肉内および腹腔内投与等の注射用途に適した前記医薬製剤は、無菌水性溶液または分散液および無菌注射溶液または分散液をその場で調製するための、滅菌粉末を包含する。全ての場合において、該剤形は無菌であり得、また易注射可能性が保証される程度に流動性であり得る。これは、製造並びに保存条件下で安定であり、またバクテリアおよび真菌等といった微生物の汚染作用に抗して保存することができる。前記担体は、溶媒または分散媒であり得、これらは、例えば水、塩水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール等)、これらの適当な混合物、およびオイルを含む。該製剤の適当な流動性は、例えばレシチン等の被膜の利用、分散物の場合における所定の粒径の維持、および界面活性剤の使用等により維持することができる。前記微生物作用の阻害は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸等の様々な抗菌並びに抗真菌剤の使用によって達成することができる。
【００２２】
多くの場合において、糖または塩化ナトリウム等の等張剤を含めることが好ましい。注射可能な組成物の長期間に及ぶ吸収は、吸収を遅延する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等を、該組成物中で使用することによって実現することができる。適当な注射溶液は、所定量の該デキスメデトミジンを、必要により上に列挙した如き様々な他の成分と共に、適当な溶媒と配合し、次いで濾過または最終滅菌を施すことにより製造することができる。一般的に、分散物は、前記様々な滅菌された活性成分を、前記基本的な分散媒および上に列挙された成分から選択された必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルに配合することにより製造される。無菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、その好ましい製法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これら技術は、該活性成分と任意の付随的な所望の成分とを含む、予め滅菌濾過された溶液から、これらの粉末を生成する。
【００２３】
好ましくは、前記製剤は賦形剤を含む。該製剤に含めることのできる製薬上許容される賦形剤は、緩衝液、例えばクエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、および重炭酸緩衝液；アミノ酸；尿素；アルコール；アスコルビン酸；リン脂質、例えば血清アルブミン、コラーゲンおよびゼラチン；EDTAまたはEGTA等の塩、および塩化ナトリウム；リポソーム；ポリビニルピロリドン；糖、例えばデキストラン、マニトール、ソルビトール、およびグリセロール；プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール(例えば、PEG-4000、PEG-6000)；グリセロール；グリシン；脂質；保存剤；懸濁剤；安定剤；および染料である。ここで使用する用語「安定剤(stabilizer)」とは、亜硫酸塩の必要性を回避し、また保存寿命を延長するために、本発明の医薬組成物において、場合により使用される化合物を意味する。安定化剤の非-限定的な例は、酸化防止剤を含む。該製剤と共に使用するための緩衝剤系は、クエン酸緩衝液；酢酸緩衝液；重炭酸緩衝液；およびリン酸緩衝液を含む。
【００２４】
前記製剤は、またノニオン性洗浄剤をも含むことができる。好ましいノニオン性洗浄剤は、ポリソルベート(Polysorbate)20、ポリソルベート80、トライトン(Triton)X-100、トライトンX-114、ノニデット(Nonidet)P-40、オクチルα-グルコシド、オクチルβ-グルコシド、ブリー(Brij)35、プルロニック(Pluronic)、およびツイーン(Tween)20を含む。
本発明の非経口投与製剤は、滅菌することができる。滅菌技術の非-限定的な例は、バクテリア-保持フィルタを介する濾過、最終滅菌、滅菌性薬剤の配合、光照射、および加熱を含む。
投与経路は、経口または非経口何れでもよく、例えば静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、眼内、筋肉内、口内、直腸内、膣内、眼窩内、大脳内、皮内、頭蓋内、髄腔内、心室内、髄膜内、小脳延髄槽内、嚢内、肺内、鼻内、経粘膜、経皮投与、または吸入による投与を包含する。
【００２５】
前記非経口投与用製剤の投与は、該製剤の大型丸剤の周期的な注入により、あるいは外部(例えば、静脈内バッグ)または内部(例えば、生分解性のインプラント、生体人工構造物または器官)にある貯蔵器からの静脈内または腹腔内投与によって投与することができる。このことについては、例えば米国特許第4,407,957号および同第5,798,113号を参照のこと。これら文献各々の内容全体を、参考としてここに組入れる。肺内送達法および装置は、例えば米国特許第5,654,007号、同第5,780,014号および同第5,814,607号に記載されており、これら文献各々の内容全体を、参考としてここに組入れる。他の有用な非経口送達デバイスは、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な輸液装置、ポンプ送達、カプセル化細胞送達、リポソーム送達、注射針-送達による注入、注射針によらない送達、ネブライザー、エーロゾル発生器、エレクトロポレーション、および経皮パッチ等を包含する。注射針によらない送達装置は、米国特許第5,879,327号、同第5,520,639号、同第5,846,233号および同第5,704,911号に記載されており、これら特許明細書の内容全体を、参考としてここに組入れる。ここに記載される製剤の何れも、これらの方法によって投与することができる。
【００２６】
更に別の非-限定的な態様において、前記治療化合物は、制御されたまたは徐放式系として送達することができる。例えば、化合物または組成物は、静脈内注入、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与形式を利用して投与することができる。一態様においては、ポンプを使用することができる(Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 14:201; Buchwald等, 1980, Surgery, 88:507; Saudek等, 1989, N. Engl. J. Med., 321:574を参照のこと)。もう一つの態様においては、ポリマー材料を使用することができる(Langer＆Wise編, 1974,「制御放出の医学的用途(Medical Applications of Controlled Release)」, CRCプレス(CRC Press)刊:ボカラトン(Boca Raton), Fla; Smolen＆Ball編, 1984,「制御された薬物の生体適合性、薬物製品の設計及び性能(Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance)」,ウイリー(Wiley)社, N.Y.; Ranger＆Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 23:61; Levy等, 1985, Science, 228:190; During等, 1989, Ann. Neurol., 25:351; Howard等, 9189, J.Neurosurg. 71:105を参照のこと)。更に別の態様において、制御放出系は、治療すべき目標の近傍、即ち脳の近傍に配置することができ、従ってその全身的服用量の一部分のみが必要とされる(Goodson, 1984,「制御放出の医学的用途(Medical Applications of Controlled Release)」, Vol. 2, pp. 115-138を参照のこと)。
【００２７】
幾つかの非-限定的な態様において、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物は、デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩を、約0.005μg/mL〜約100μg/mLなる範囲、または約0.005μg/mL〜約50μg/mLなる範囲、または約0.005μg/mL〜約25μg/mLなる範囲、または約0.005μg/mL〜約15μg/mLなる範囲、または約0.005μg/mL〜約10μg/mLなる範囲、または約0.005μg/mL〜約7μg/mLなる範囲、または約0.005μg/mL〜約5μg/mLなる範囲、または約0.005μg/mL〜約4μg/mLなる範囲、または約0.005μg/mL〜約3μg/mLなる範囲、または約0.005μg/mL〜約2μg/mLなる範囲、または約0.005μg/mL〜約1μg/mLなる範囲、または約0.005μg/mL〜約0.5μg/mLなる範囲、または約0.005μg/mL〜約0.05μg/mLなる範囲の濃度にて含む。
幾つかの非-限定的な態様において、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物は、デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩を、約3.5μg/mL〜約4.5μg/mLなる範囲の濃度、または約3μg/mL〜約5μg/mLなる範囲の濃度、または約2.5μg/mL〜約5.5μg/mLなる範囲の濃度、または約2μg/mL〜約6μg/mLなる範囲の濃度、または約1.5μg/mL〜約6.5μg/mLなる範囲の濃度、または約1μg/mL〜約7μg/mLなる範囲の濃度または約0.5μg/mL〜約10μg/mLなる範囲の濃度にて含む。
【００２８】
幾つかの非-限定的な態様において、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物は、デキスメデトミジンを、約0.5μg/mL、または約1μg/mL、または約1.5μg/mL、または約2μg/mL、または約2.5μg/mL、または約3μg/mL、または約3.5μg/mL、または約4μg/mL、または約4.5μg/mL、または約5μg/mL、または約5.5μg/mL、または約6μg/mL、または約6.5μg/mL、または約7μg/mL、または約7.5μg/mL、または約8μg/mL、または約8.5μg/mL、または約9μg/mL、または約9.5μg/mL、または約10μg/mL、または約10.5μg/mL、または約11μg/mL、または約11.5μg/mL、または約12μg/mL、または約12.5μg/mL、または約13μg/mL、または約13.5μg/mL、または約14μg/mL、または約14.5μg/mL、または約15μg/mL、または約15.5μg/mL、または約16μg/mL、または約16.5μg/mL、または約17μg/mL、または約17.5μg/mL、または約18μg/mL、または約18.5μg/mL、または約19μg/mL、または約19.5μg/mL、または約20μg/mLなる濃度にて含む。
幾つかの非-限定的な態様において、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物は、デキスメデトミジンを、約4μg/mLなる濃度にて含む。
幾つかの非-限定的な態様において、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物は、液剤として調合される。
【００２９】
幾つかの非-限定的な態様において、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物は、約1〜約10なる範囲のpH、または約1〜約8なる範囲のpH、または約1〜約6なる範囲のpH、または約1〜約4なる範囲のpH、または約1〜約2なる範囲のpH値にて調合される。他の非-限定的な態様において、該予め混合したデキスメデトミジン組成物は、約2〜約10なる範囲のpH、または約4〜約8なる範囲のpH、または約4〜約7なる範囲のpH値にて調合される。他の非-限定的な態様において、該予め混合したデキスメデトミジン組成物は、約4.7〜約6.2なる範囲のpH値にて調合される。好ましい非-限定的な一態様において、該予め混合したデキスメデトミジン組成物は、約4.5〜約7.0なる範囲のpH値にて調合される。
他の非-限定的な態様において、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物は、塩化ナトリウム塩水溶液と混合された、または該溶液に溶解された、デキスメデトミジンを含む。該塩水溶液は、約0.05質量％〜約10質量％なる範囲の濃度、または約0.05質量％〜約5質量％なる範囲の濃度、または約0.05質量％〜約3質量％なる範囲の濃度、または約0.05質量％〜約2質量％なる範囲の濃度、または約0.05質量％〜約1質量％なる範囲の濃度にて存在する塩化ナトリウムを含むことができる。好ましい非-限定的な一態様において、該塩化ナトリウムは、約0.9質量％なる濃度にて存在する。
【００３０】
幾つかの態様において、前記塩水溶液の質量％は、前記予め混合した組成物の単位体積当たりの質量%単位で表されている。
幾つかの非-限定的な態様において、前記本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩を、約0.05μg/mL〜約15μg/mLなる範囲の濃度にて、また塩化ナトリウムを、約0.01〜約2.0質量％なる範囲の濃度にて含む。
他の非-限定的な態様において、前記本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩を、約4μg/mLなる濃度にて、また塩化ナトリウムを、約0.90質量％なる濃度にて含む。
非-限定的な一例において、前記0.9質量％濃度のNaCl溶液は、水1,000mL当たり9.0gのNaClを混合することにより調合される。幾つかの態様において、前記本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、同一の1,000mLの水に、0.118gのデキスメデトミジンHClおよび9.0gのNaClを添加することにより調合される。次いで、この溶液を、所望のデキスメデトミジン濃度、例えば4μg/mLを達成するように、追加の0.9％濃度のNaCl溶液と混合することができる。
【００３１】
幾つかの非-限定的な態様において、前記本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、精製された、または如何なる汚染物をも実質的に含まない、予め混合したデキスメデトミジン組成物の無菌性を維持し、または該組成物の汚染を防止することのできる入れ物または容器内に入れられる。幾つかの非-限定的な態様において、該入れ物または容器は、封止された入れ物または容器である。
幾つかの非-限定的な態様において、前記本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、入れ物または容器内に配置され、またプレミックスとして調合される。
幾つかの非-限定的な態様において、前記本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、入れ物または容器内に配置され、また一回使用投薬量として調合される。幾つかの非-限定的な態様において、本発明の該予め混合したデキスメデトミジン組成物は、入れ物または容器内に配置され、また複数回に渡り使用するための調剤として調合される。
【００３２】
幾つかの非-限定的な態様において、前記の入れ物または容器は、ガラスバイアル(例えば、フリントガラスバイアルビンを含むが、これに限定されない)、アンプル、例えばPVC(ポリ塩化ビニル)容器、ビスIV(VisIVTM)プラスチック容器(IL州、レークフォレスト(Lake Forest)のホスピラ(Hospira)社製)、およびCR3エラストマーコポリエステルエーテル容器(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)を含むが、これらに限定されない、プラスチック製可撓性容器、CZ樹脂容器、ポリプロピレン容器および注射器等を含むが、これらに限定されない。
幾つかの非-限定的な態様において、前記本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、約1〜500mLなる範囲、または約1〜250mLなる範囲、または約1〜200mLなる範囲、または約1〜150mLなる範囲、または約1〜125mLなる範囲、または約1〜120mLなる範囲、または約1〜110mLなる範囲、または約1〜100mLなる範囲、または約1〜90mLなる範囲、または約1〜80mLなる範囲、または約1〜70mLなる範囲、または約1〜60mLなる範囲、または約1〜50mLなる範囲、または約1〜40mLなる範囲、または約1〜30mLなる範囲、または約1〜20mLなる範囲、または約1〜10mLなる範囲、または約1〜5mLなる範囲の全体積を持つアリコート形状にある液体として保存することができる。
【００３３】
幾つかの非-限定的な態様において、前記本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、全体積約5mL、または約10mL、または約15mL、または約20mL、または約25mL、または約30mL、または約35mL、または約40mL、または約45mL、または約50mL、または約55mL、または約60mL、または約65mL、または約70mL、または約75mL、または約80mL、または約85mL、または約90mL、または約95mL、または約100mL、または約105mL、または約110mL、または約115mL、または約120mL、または約125mL、または約130mL、または約135mL、または約140mL、または約145mL、または約150mL、または約200mL、または約250mL、または約500mLを持つ、アリコート形状にある液体として保存することができる。
幾つかの非-限定的な態様において、前記本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、全体積約20mLを持つアリコート形状にある液体として保存することができる。
幾つかの非-限定的な態様において、前記本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、全体積約50mLを持つアリコート形状にある液体として保存することができる。
幾つかの非-限定的な態様において、前記本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、全体積約100mLを持つアリコート形状にある液体として保存することができる。
【００３４】
4.3 予め混合したデキスメデトミジン組成物の使用法：
本発明によれば、予め混合したデキスメデトミジン組成物の使用方法が提供される。幾つかの非-限定的な態様において、本発明は、米国特許第5,344,840号に記載されているように、本発明のデキスメデトミジン組成物を投与することにより、手術中の刺激に対する自律神経系の応答を減じるための、患者の術前治療を提供する。他の非-限定的な態様において、本発明のデキスメデトミジン組成物は、鎮静剤として投与することができる。幾つかの態様において、該組成物は、麻酔薬の効果増強のために、術前に投与されるが、ここで該組成物の投与は、所定レベルの麻酔状態を達成するに要する麻酔薬の量を減じる。幾つかの態様において、本発明のデキスメデトミジン組成物は、所定レベルの局所的または全身的な麻酔状態を達成するのに効果的な量の麻酔薬を投与し、または投与せずに、手術に先立って、不安緩解性鎮痛性プレメディケーションとして投与することができる。幾つかの態様において、本発明のデキスメデトミジン組成物は、鎮静、麻酔方法、または不安もしくは高血圧の治療方法において使用するための医薬組成物として調合される。
【００３５】
幾つかの非-限定的な態様において、本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物により処置される患者は、挿管処置を受ける。該予め混合したデキスメデトミジン組成物の投与前、その最中またはその後に、該患者に挿管処置を施すことができる。該患者は、経鼻気管、気管内、直接経口的咽頭鏡検査により、または繊維光学経路により、または気管切開術により、例えば一方では、集中治療室(ICU)内で治療しつつ、挿管処置することができる。ここで、本明細書において使用する該ICUとは、例えば米国特許第6,716,867号において記載されているように、集中治療をもたらすあらゆる設定を意味する。例えば、本発明の組成物は、集中治療室内で患者を鎮静化処置するために使用することができ、このことは、集中治療をもたらすあらゆる設定において、患者を平静状態とし、また患者の快適性に悪影響を及ぼす状態、例えば痛みおよび不安を治療することを意味する。
【００３６】
他の非-限定的な態様において、本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、周術期の治療として患者に投与することができる。幾つかの態様において、該組成物は、手術前のプレメディケーションとして投与することができる。幾つかの態様において、本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、例えば米国特許第5,344,840号に記載されているように、術中のストレスの多い刺激に対する自律神経系の応答を軽減する目的で、哺乳動物の周術治療のための医薬の製造において使用することができる。
他の非-限定的な態様において、本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、補助的麻酔法として患者に投与することができる。例えば、米国特許第5,344,840号等に記載されているように、所定レベルの局所的または全身的麻酔状態を達成するのに効果的な量の麻酔薬を投与し、または投与せずに、該組成物を投与することができる。幾つかの態様において、本発明の組成物の投与は、所定レベルの麻酔状態を達成するに要する麻酔薬の量を減じる。
【００３７】
他の非-限定的な態様において、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物による治療を受けた患者は、危険な疾患状態にある。一態様において、該患者は、1またはそれ以上の医学的な状態に罹っている。幾つかの態様において、該医学的状態とは、肺疾患、脳疾患、心臓疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、目または耳の疾患、胃腸疾患、または皮膚疾患である。肺疾患の非-限定的な例は、呼吸窮迫症候群、肺炎、気管支肺異形成症、早産無呼吸、および気胸を含む。脳疾患の非-限定的な例は、心室内出血および脳性麻痺を含む。肝臓疾患の非-限定的な例は、黄疸を含む。心臓疾患の非-限定的な例は、動脈管開存症を含む。眼疾患の非-限定的な例は、早産の網膜障害、近視、および斜視を含む。その他の医学的状態の非-限定的な例は、ヘロイン禁断症状、コカイン禁断症状、胎児性アルコール症候群、HIV-陽性状態、およびテイ-サックス病を包含する。
【００３８】
一態様において、前記患者は、外科手術を受けている。該患者は、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物の投与前、その最中、またはその後に外科手術を受けることができる。外科手術の非-限定的な例は、心肺バイパス手術を含む。
他の非-限定的な態様において、本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、例えば米国特許第5,344,840号および同第6,716,867号に記載されているように、不安緩解剤または麻酔剤として患者に投与することができる。非-限定的な一例において、前記方法は、本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物の、局所的硬膜外または髄腔内投与を含む。
他の非-限定的な態様において、本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、米国特許第5,304,569号に記載されているように、例えば緑内障の治療において、眼球内圧を下げる目的で、患者に投与することができる。
幾つかの態様において、本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物は、デキスメデトミジン以外の如何なる他の活性成分、あるいは治療薬剤をも含まない。
【００３９】
本発明の幾つかの非-限定的な態様において、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物は、所定期間に渡る、一回の連続的な服用量として投与することができる。例えば、該予め混合したデキスメデトミジン組成物は、約1〜約10分、または約1〜約20分、または約1〜約30分、または約1〜約2時間、または約1〜約3時間、または約1〜約4時間、または約1〜約5時間、または約1〜約6時間、または約1〜約7時間、または約1〜約8時間、または約1〜約9時間、または約1〜約10時間、または約1〜約11時間、または約1〜約12時間、または約1〜約13時間、または約1〜約14時間、または約1〜約15時間、または約1〜約16時間、または約1〜約17時間、または約1〜約18時間、または約1〜約19時間、または約1〜約20時間、または約1〜約21時間、または約1〜約22時間、または約1〜約23時間、または約1〜約24時間なる範囲の期間に渡り、静脈内経路で投与することができ、また約0.005μg/kg/時〜約5μg/kg/時、または約0.005μg/kg/時〜約4.5μg/kg/時、または約0.005μg/kg/時〜約3μg/kg/時、または約0.005μg/kg/時〜約2.5μg/kg/時、または約0.005μg/kg/時〜約2μg/kg/時、または約0.005μg/kg/時〜約1.5μg/kg/時、または約0.005μg/kg/時〜約1μg/kg/時、または約0.005μg/kg/時〜約0.5μg/kg/時、または約0.005μg/kg/時〜約0.25μg/kg/時なる範囲の用量にて投与することができる。
【００４０】
本発明の他の非-限定的な態様において、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物は、初期服用量で、またこれに続く所定期間に渡る維持服用量で投与することができる。例えば、該初期服用量は、第一の期間に対する第一の用量での該予め混合したデキスメデトミジン組成物の投与を含むことができ、これに伴い第二の期間に対する第二の用量での前記維持服用量が投与される。該初期服用量は、約1〜約5分なる範囲、または約1〜約10分なる範囲、または約1〜約15分なる範囲、または約1〜約20分なる範囲、または約1〜約25分なる範囲、または約1〜約30分なる範囲、または約1〜約45分なる範囲、または約1〜約60分なる範囲の期間に渡り投与することができる。該初期服用量の投与に引続き、前記維持服用量は、一回の連続的な服用量に関連して上記した如き期間に渡り投与できる。
幾つかの非-限定的な態様において、一回の連続的な、初期または維持服用量で投与する場合、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物は、約1時間〜約7日間なる範囲、または約1時間〜約4日間なる範囲、または約1時間〜約48時間なる範囲、または約1時間〜約36時間なる範囲、または約1時間〜約24時間なる範囲、または約1時間〜約12時間なる範囲の期間に渡り投与される。
【００４１】
幾つかの非-限定的な態様において、一回の連続的な、初期または維持服用量で投与する場合、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物は、約24時間〜約120時間なる範囲、または約24時間〜約108時間なる範囲、または約24時間〜約96時間なる範囲、または約24時間〜約72時間なる範囲、または約24時間〜約48時間なる範囲、または約24時間〜約36時間なる範囲の期間に渡り投与される。
維持服用量での投与を伴う、初期服用量で投与する場合、該初期および/または維持服用量は、約0.005μg/kg/時〜約5μg/kg/時なる範囲、または約0.005μg/kg/時〜約4.5μg/kg/時なる範囲、または約0.005μg/kg/時〜約3μg/kg/時なる範囲、または約0.005μg/kg/時〜約2.5μg/kg/時なる範囲、または約0.005μg/kg/時〜約2μg/kg/時なる範囲、または約0.005μg/kg/時〜約1.5μg/kg/時なる範囲、または約0.005μg/kg/時〜約1μg/kg/時なる範囲、または約0.005μg/kg/時〜約0.5μg/kg/時なる範囲または約0.005μg/kg/時〜約0.25μg/kg/時なる範囲の服用量であり得る。
【００４２】
好ましい非-限定的な一態様において、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物は、維持服用量での投与を伴う、初期服用量で投与され、この場合、該初期服用量は、約10分間なる期間に渡る約1μg/kg/時なる値であり、これに伴って、約0.2μg/kg/時〜約1μg/kg/時なる範囲、より好ましくは約0.2μg/kg/時〜約0.7μg/kg/時なる範囲の維持服用量での投与が行われる。
他の好ましい非-限定的な態様において、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物は、維持服用量での投与を伴う、初期服用量で投与され、ここで該初期服用量は、約10分間なる期間に渡る約0.5μg/kg/時なる値であり、これに伴って、約0.2μg/kg/時〜約1μg/kg/時なる範囲、より好ましくは約0.2μg/kg/時〜約0.7μg/kg/時なる範囲の維持服用量での投与が行われる。
幾つかの非-限定的な態様において、一回の連続的な、初期または維持服用量で投与する場合、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物の用量は、所望の効果が達成されるまで、力価決定処理される(titrated)。
【００４３】
幾人かの患者において、前記本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物の投与によって達成された鎮静化の質は、特有のものであり得る。非-限定的な一例において、該予め混合したデキスメデトミジン組成物によって鎮静化処置された患者は、覚醒しうる（arousable）かつ見当識あり（oriented）である。該患者は、覚醒させることができ、また質問に対して応答することができる。該患者は、覚醒しており、また気管内挿管を許容し得る。より高いレベルの鎮静状態が必要とされ、または該状態が望まれる場合、本発明の組成物を、増量した服用量で投与して、該患者をより高いレベルの鎮静状態に推移させることが可能である。
幾つかの非-限定的な態様において、鎮静化、不安緩解、鎮痛処置または血流力学的な安定性を必要とする通気不能な患者に、該患者に対して鎮静化、不安緩解、鎮痛化または血流力学的安定化効果を達成する量で、前記本発明の組成物を投与することができる。
以下の実施例は、現時点において開示された発明の内容を、単に例示するものであり、またこれらの実施例は、本発明の範囲を何ら限定するものと考えるべきではない。
【実施例】
【００４４】
実施例1：本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物用の包装部品の選択：
0.9％のNaCl溶液中の、4μg/mLの予め混合したデキスメデトミジン組成物用の適当な主包装部品を確認するために、ガラスバイアルビン、アンプル、プラスチック製可撓性容器[CR3エラストマーコポリエステルエーテル容器(IL州、レークフォレスト(Lake Forest)のホスピラ(Hospira)社製)]、PVCおよびビスIV(VisIVTM)プラスチック容器(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)、およびアンシル(Ansyr（登録商標）)シリンジ(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)を含む様々な構成部品において、安定性の研究を行った。予め混合したデキスメデトミジン組成物の一バッチを、0.9％のNaCl溶液中で、4μg/mLなる該プレミックス濃度にて調製した。この溶液を、容量20mLのアンプル、容量50mLのガラスバイアルビン、容量100mLのPVC製可撓性容器、容量100mLのCR3エラストマーコポリエステルエーテル製可撓性容器(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)、容量50mLのビスIVプラスチック(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)可撓性容器、および容量10mLのアンシルシリンジ(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)に満たし、これら全ての構成部品をオートクレーブ処理した。これら滅菌サンプルのpHおよび効力(HPLC法を用いて決定)を測定した。促進テスト条件下(40℃/75%RH)における、該オートクレーブ処理したサンプルの安定性をも、5ヶ月間という期間に渡り評価した(表1)。
【００４５】
効力は、HPLC法を用いて評価した。滅菌後の効力値は73〜88％なる範囲内にあった。該溶液のpH値は、4.7〜6.2なる範囲にあり、6.0なる製造中の結果を与えた。周囲条件下で2週間保存したサンプルを、pH、効力および関連物質についてストした。該2週間保存後のサンプルの効力を、0時間における結果と考えた。というのは、上記4μg/mLの製剤が、室温にて、二週間を越えて安定性を維持していたからである。様々な構成部品中の、0時間における効力の測定結果を比較したところ、滅菌処理後における、CR3エラストマーコポリエステルエーテル製バッグ(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)およびビスIVプラスチックバッグ(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)中に充填された、予め混合したデキスメデトミジン組成物の効力における低下が示された(表1)。
【００４６】
促進テスト条件下(40℃/75%RH)における、前記オートクレーブ処理されたサンプルの安定性をも、5か月という期間に渡り評価した(表1)。促進テスト条件下にて5か月間保存した後、ガラス製アンプルおよびバイアルビン内の該予め混合したデキスメデトミジン組成物の効力値は、約98％に維持されており、一方で前記シリンジ内の該組成物の効力値は、約90％であることが分かった。PVCおよびCR3エラストマーコポリエステルエーテルバッグ(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)においては、該初期効力値の減少後、更なる効力値の低下は、上記5ヶ月間のテスト中何ら観測されなかった。
【００４７】
【表１】
2014088433.tif 000003
NT：テストせず。
【００４８】
PVCバッグおよびCR3エラストマーコポリエステルエーテルバッグ(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)における、オートクレーブ処理中の効力低下の原因を検討した。該PVCバッグおよびCR3エラストマーコポリエステルエーテルバッグ(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)に充填され、オートクレーブ処理された、予め混合したデキスメデトミジン組成物に関する関連物質テストは、効力の低下が分解によって起こるのではないことお明らかにした。というのは、不純物の全割合(%)が、20％よりも大幅に低かったからである(表2)。効力の低下は、該可撓性バッグ中の該薬物の該バッグに対する吸着(該可撓性バッグの表面に限定される)および/または吸収(該表面に限定されない)によるものと考えられる。この吸収/吸着現象を確認するために、20％という効力低下を示した、前記CR3エラストマーコポリエステルエーテルバッグ(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)およびPVCバッグを空にし、MeOHで洗浄した。該洗浄溶媒を、デキスメデトミジンについてテストした。殆ど全ての該薬物が、該CR3エラストマーコポリエステルエーテルバッグ(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)から回収され(これは、吸着であることを示す)、また僅かに1％の該薬物が、PVCバッグから回収された(これは吸着であることを示す)。なぜならば、薬物はDEHPに溶解するからである。
【００４９】
得られた関連物質は、ビスIVプラスチックバッグ(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)中の該予め混合したデキスメデトミジン組成物が、アンプル、バイアルビン、シリンジ、PVCバッグおよびCR3エラストマーコポリエステルエーテルバッグ(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)において観測されたレベルと比較して、よりも高い不純物レベル(表2)を持つことを示した。
【００５０】
【表２】
2014088433.tif 000004
【００５１】
実施例2：ADDバンテージ(ADDVantage（登録商標）)PVC(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)混合系における事情
本研究においては、容量250mLのADDバンテージ(ADDVantage（登録商標）)PVCバッグ(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)に、容量10mLのデキスメデトミジン濃厚物(100μg/mL)を加えて、最終濃度4μg/mLの溶液を得た。コントロールとして、ガラスビンを同様にして処理した。これらのサンプルを十分に混合して、後の効力分析のために、そのアリコートを取出した。次いで、該バッグを、様々な間隔でテストするために、ベンチの上部に置いたままにした。得られた結果は、上記初期混合期間の経過後の効力における低下およびその後の効力における僅かな減少の存在を示した(表3)。
【００５２】
【表３】
2014088433.tif 000005
*：ガラスビンと比較した、薬品を添加したバッグ3個の平均値。
【００５３】
実施例3：本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物製剤の改善：
上記予め混合したデキスメデトミジン組成物製剤のpH値は、デキスメデトミジン分子の吸着に影響を及ぼす可能性がある。デキスメデトミジンの遊離塩基型は、より吸着性である。約4.0なる低pH値において、該デキスメデトミジンの大部分は、イオン化された状態にあり、これは、吸着を最小化し、またその結果として効力における低下を最小化した。緩衝処理された製剤をテストして、可撓性バッグ内における効力の低下を最小化し得るか否かを決定した。
【００５４】
【化２】
2014088433.tif 000006
【００５５】
緩衝処理された製剤を、酢酸、クエン酸、乳酸およびアスコルビン酸緩衝液を使用して、3.0、3.4、4.0および4.5なる様々なpHを持つものとして調製した。デキスメデトミジンに関するpKa値は、約7.1であるので、このpHにおいて、該分子は吸着を遅らせるのに十分にプロトン化されているはずである。オートクレーブ処理後の効力の値は、全ての例において約10％低下したが、この値は、実施例1における緩衝処理されていない製剤において観測された、前記20％なる減少と比較して改善された。
【００５６】
第二の研究において、添加物を、前記予め混合したデキスメデトミジン組成物と共に配合して、CR3エラストマーコポリエステルエーテル(IL州、レークフォレストのホスピラ社製)に対する該デキスメデトミジンの吸着を防止した。以下のような添加剤をテストした：エチルアルコール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、PEG1000、ポリソルベート20および80、プロピレングリコール。調製した製剤は、緩衝処理したまたは緩衝処理されていない、予め混合したデキスメデトミジン組成物両者中に添加剤を含んでいた。これら再調合（reformulation）ストラテジー両者は、効力の低下率を減じた。
ガラスバイアルビンおよびアンプル中で、25℃にて保存された、4μg/mLの予め混合したデキスメデトミジン組成物(緩衝処理されていない塩水製剤)の安定性に関するテストを、9カ月後に行った。効力の最初の測定値からの変動は、比較的低く維持されていた。更に、これらのサンプル中に検出された最大量の単一の不純物は、0.06％なる濃度にて存在していた。
【００５７】
実施例4：前記予め混合したデキスメデトミジン組成物の安定性：
デキスメデトミジン塩酸塩の酸、塩基、酸化および光分解ストレスに対する安定性を検討した。極めて低濃度(ppmまたはμg/mLレベル)にて存在する場合をも含めて、デキスメデトミジンのこれらストレスに対する抵抗性を明らかにするために、デキスメデトミジンの希薄溶液(約13.3μg/mL)を、別途に、酸、塩基、酸化および光分解ストレス条件下に置き、次いで0.9％塩化ナトリウム溶液で、4μg/mLなる最終的な標準濃度まで希釈し、次にスペクトルピーク純度分析のための、フォトダイオードアレイ(PDA)検出器を備えたHPLCによってアッセイした。各サンプルは、該装置に二回当て注入された。上記ストレス条件を以下の表4に掲載する：
【００５８】
表4：ストレス条件
【表４】
2014088433.tif 000007
*：デキスメデトミジンHClの原液は、0.9％NaCl溶液として調製した。
【００５９】
前記ピーク純度解析の結果は、全てのストレス条件下において、親ピークは、分光的に純粋であることを示しており、該アッセイが特異的条件下で行われたことの証明となっている。効力に関する表5の結果を参照のこと。
酸化的条件の下では、該サンプルは、前記コントロールサンプルと比較して、最大の分解量(12.7％)を示した。酸化的ストレスを回避するために、製造並びに包装の際には、適切な注意を払うべきである。
熱ストレスに関する研究は、本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物が、高温において安定であることを示している。このことは、また促進安定性研究によっても確認され、該研究において、効力の値は、6か月という期間に渡り、保存寿命規格の範囲内に維持されていた。更に、該予め混合したデキスメデトミジン組成物は、最終滅菌された製品である。従って、該予め混合したデキスメデトミジン組成物は、輸送または保存中に、温度の急上昇に曝された場合にも、安定性を維持するであろうことが期待される。
【００６０】
表5：強制分解テスト結果：
【表５】
2014088433.tif 000008
【００６１】
実施例5：本発明の予め混合したデキスメデトミジン組成物含有製剤の製造：
4μg/mLの予め混合したデキスメデトミジン組成物は、以下の工程に従って製造することができる：注射用の水を、最終体積の約110％まで、混合タンクに添加し、次いで80℃まで加熱する。該タンク内での窒素散布を開始し、この状態をこの製造工程全体に渡り維持する。次いで、注射用の水を冷却し、該混合タンク内に、最終体積の約90％の水を残しておくのに十分な量の水を該タンクから取出す。次いで、デキスメデトミジンHClを該タンクに添加し、15分間以上混合する。次に、塩化ナトリウムを該タンクに添加し、混合する。次いで、該溶液を、バッチサイズに分割する。更に、製造中のサンプルを、pHおよび効力について評価する。上記窒素ガスによる保護処理は維持する。
【００６２】
デキスメデトミジン組成物の濾過処理：
前記デキスメデトミジン溶液を、臨床医が使用可能な容器に充填する前に濾過する。容量20mLのバッチに対して、該溶液を、プレフィルタを備えた、パルナイロン(Pall Nylon) 66製の、0.45μm濾過膜を介して濾過する。容量50および100mLのバッチに対しては、該溶液を、プレフィルタを備えた、ナイロン(Nylon) 66製の、0.22μm濾過膜を介して濾過する。パルナイロン(Pall Nylon) 66製の、孔径0.45μmの濾過膜を用いて、フィルタ適合性研究を行った。その結果、52時間の再循環後において、フィルタは、該予め混合したデキスメデトミジン組成物に対して殆どまたは全く影響を与えないことが分かった。これらフィルタ材料の長期間に及ぶ該薬物への暴露は、該薬物製品における如何なる有意な効力またはpHの変化をも示さなかった(表6参照)。更に、該暴露前後における、該フィルタに対するバブルポイントにおける如何なる変化も見られなかった。
【００６３】
表6：フィルタ適合性テスト結果：
【表６】
2014088433.tif 000009
【００６４】
充填中の窒素ガスによる保護：
溶液製造から充填までの輸送ラインは、場合により充填に先立って、濾過処理した窒素ガスによるフラッシング処理に付される。全てのラインを含む該充填装置は、該製品の充填開始前に、窒素によるパージ-処理に付される。濾過された窒素ガス雰囲気が、サージボトルのヘッドスペース内に維持される。充填後、該容器のヘッドスペースを、窒素で満たして、該ヘッドスペース内の酸素含有率を5％以下とする。
維持時間：
以下のような制限時間を、該対象とする薬物製品に課す：
濾過および充填に対する全期間：NMT(以下) 16時間；
全製造時間(配合から充填終了まで)：NMT  24時間。
【００６５】
滅菌：
前記予め混合したデキスメデトミジン組成物は、最終的に滅菌処理される。該組成物で満たされたバイアルビンをオートクレーブ処理、即ち121〜124℃なる範囲の温度に対して15〜30分間暴露する。
容器クロージャー系：
前記4μg/mLの予め混合したデキスメデトミジン組成物は、以下のような3種の構成で製造し得る：容量20mLのバイアルビンに20mLを充填；容量50mLのバイアルビンに50mLを充填；および容量100mLのバイアルビンに100mLを充填。20mL、50mLおよび100mL構成に対する包装材料成分の例を、以下の表7、8および9に掲載する。
【００６６】
表7：4μg/mLの予め混合したデキスメデトミジン組成物に対する容器クロージャー系：容量20mL：
【表７】
2014088433.tif 000010
【００６７】
表8：4μg/mLの予め混合したデキスメデトミジン組成物に対する容器クロージャー系：容量50mL：
【表８】
2014088433.tif 000011
【００６８】
表9：4μg/mLの予め混合したデキスメデトミジン組成物に対する容器クロージャー系：容量100mL：
【表９】
2014088433.tif 000012
【００６９】
バッチ処方：
20、50および100mL展示用、4μg/mLの予め混合したデキスメデトミジン(デキスメデトミジン塩酸塩)組成物に対する、登録バッチおよび市販バッチ用の定性的および定量的バッチ処方を、以下の表10および11に提示する：
【００７０】
表10：4μg/mLの予め混合したデキスメデトミジン塩酸塩組成物に対するバッチ処方：容量20mL：
【表１０】
2014088433.tif 000013
q.s.：十分な量；A.R.：必要による。
100％基準となるように計算。
完成製品の最終pH範囲：4.5〜7.0。
製造中、空気と置換するために、窒素を使用する(即ち、該製剤を覆い、かつバイアルビンのヘッドスペースを満たすため)。
【００７１】
表11：4μg/mLの予め混合したデキスメデトミジン塩酸塩組成物に対するバッチ処方：容量50および100mL：
【表１１】
2014088433.tif 000014
q.s.：十分な量；A.R.：必要による。
100％基準となるように計算。
完成薬物製品の最終pH範囲：4.5〜7.0。
製造中、空気と置換するために、窒素を使用する(即ち、該製剤を覆い、かつバイアルビンのヘッドスペースを満たすため)。
工程間の仕様：
4μg/mLの予め混合したデキスメデトミジン組成物の製造工程中の、工程間コントロールの例を、以下の表12に提示する：
【００７２】
表12：工程間の仕様：
【表１２】
2014088433.tif 000015
【００７３】
4μg/mLの予め混合したデキスメデトミジン組成物の物理、化学、および生物学的テストに関する最終製品の限界の一例を、以下の表13に掲載する：
【００７４】
表13：予め混合したデキスメデトミジン組成物の明細：
【表１３】
2014088433.tif 000016
【００７５】
実施例6：ガラスバイアルビンに対するストッパーの選択：
本実施例の目的は、以下の3種を紹介することである。即ち、プレセデックス(Precedex（登録商標）)(デキスメデトミジン塩酸塩(IL州、レークフォレストのホスピラ社製))プレミックス注射液4μg/mL：20mL、50mLおよび100mL。プレセデックス濃厚注射液100μg/mLは、ウエスト4416テフロン-被覆エラストマーストッパーを備えた、容量2mLのガラスバイアルビンに詰められて、一般的に市販されている(PA州、ライオンビルのウエストファーマシューティカルサービスズ社製)。
【００７６】
未被覆の輸液ストッパーを評価した。28mmのヘルベット(Helvoet) 5330ラバーストッパー(NJ州、ペンソーケンのヘルベットファーマダットワイラーUSA社製)、EDPMラバーストッパー(WI州、フランクスビルのEPSI社製)およびウエスト4432エラストマーストッパー(ウエストファーマシューティカルサービスズ社製)を検討した。実行可能性テストに際して、効力およびストッパーの抽出性物質の減少を観測した。該被覆ストッパーの性能を、ウエスト(West) 4588/40フルロテック(FluroTec（登録商標）)エラストマーストッパー(PA州、ライオンビルのウエストファーマシューティカルサービスズ社製)に関する実行可能性テストによって、未被覆のストッパー(ウエスト4432およびヘルベット5330)の性能と比較した。その結果は、未被覆のストッパーに対する、被覆ストッパーを使用した場合の明らかな利点を示した。効力は、該被覆ストッパーについて、安定状態に維持された。従って、プレセデックス注射液に対しては、一般的な製品を模倣し、かつあらゆる薬物吸着を回避するために、被覆ストッパーの使用を目論んだ。
【００７７】
ヘルベット(Helvoet) FM 259/0オムニフレックスプラス(OmniflexPlus（登録商標）)フルオロポリマー被覆ラバーストッパー(NJ州、ペンソーケンのヘルベットファーマダットワイラーUSA社製)を評価した。化学的な適合性に関するテストが有利であり、オートクレーブ処理した際に、効力またはpHにおける変化は全く観測されず、また有意な量の不純物の存在も検出されなかった。ヘルベット社からのオムニフレックスプラス被覆ストッパーを、皮下注射用の針を多数回に渡り突き通した際の、その自己封止特性につき検査した。このテストは、染料進入テストである。該新規ストッパー/バイアルビン/3-ピースオーバーシールの組合せは、このテストに合格した。ヘルベットオムニフレックスプラス被覆ストッパーは、要求された約551kPa(80psi)における、ロッキー山圧力テストに合格した。また、これらのストッパー、バイアルビンおよびオーバーシールを、機能性テストのためのテックオプス(Tech Ops)により評価して、該ストッパーが、該バイアルビン内に押込まれることなしに、針で突き通すことができることを確認した。全てのテストは、これらのストッパーが、使用可能であることを示した。
【００７８】
実施可能性、安定性に関する研究は、4μg/mLのプレセデックス注射液を含むバッチを調製し、ヘルベットオムニフレックスプラスストッパーを備えた50mLのバイアルビンに充填し、次いでオートクレーブ処理することにより行った。サンプルを、促進条件(40℃/75％相対湿度、転倒状態で)および長期条件(25℃/60％相対湿度)下で保存した。初期のテストは、効力における低下を示さず、pHにおける変動を示さず、また事実上測定可能な不純物の存在を示さなかった。40℃にて転倒状態で保存されたサンプルの1ヵ月に及ぶ安定性テストは、効力における僅かな低下(2％)を示した。この効力低下傾向は、前記促進条件下で2カ月に渡り継続され、効力における更なる2％の低下をもたらした。前記促進条件下での3カ月に渡る保存の後、該効力は、上記2ヶ月間保存後の値と比較して不変の値に維持されていたが、このことは、効力値が安定化されたことを示す。最初の3ヶ月間の保存中の、効力の低下における同様な傾向が、長期の安定性テスト条件(25℃/60％相対湿度)に対しても観測されたが、その低下の割合(％)は低かった。該長期に渡る安定性テスト条件下での3ヵ月に及ぶ保存中の、効力における低下の全割合は1.1％であった。促進および長期条件下で保存されたサンプルに関する、4および5ヶ月後における安定性テストの結果、効力値は殆ど安定しており、効力値が僅かに低下するに過ぎないことが確認された。1ヶ月間の不純物検出テスト中に、全体として該薬物ピークの0.5％を越える、多数の小さな不純物ピークが観測された。プラセボバッチを調製して、これらのピークが、前記ストッパーまたは該薬物に関連するものであるか否かを確認した。その結果は、不純物が該ストッパーに関連するものであることを示した。
【００７９】
またプラスチック製バイアルビンを、4μg/mLのプレセデックスプレミックス注射液について評価した。以下のような2種の型のプラスチック製バイアルビンを使用した：CZ樹脂およびポリプロピレン製バイアルビン。ウエスト4432テフロン-被覆した20mmのエラストマーストッパー(ウエストファーマシューティカルサービスズ社製)を、これら2種のプラスチックバイアルビンに対して用いた。これらのプラスチックバイアルビンに充填し、3カ月という期間に渡り促進条件下で保存した、4μg/mLのプレセデックス注射液のpH、効力および不純物を測定した。効力の低下における同様な傾向が観測された。全体で1％の不純物が、CZ樹脂製バイアルビンおよびポリプロピレン製バイアルビン両者について、3カ月に渡り増大することが見出されたが、該CZ樹脂製バイアルビンに関する全体としての不純物の割合(％)は、該ポリプロピレン製バイアルビンに関する不純物の割合よりも低かった。該CZ樹脂製バイアルビンは、効力における低下および全不純物量の点で、該ポリプロピレン製バイアルビンよりも良好であることが分かった。
【００８０】
前記薬物は、4μg/mLという低い濃度にて存在するので、ppbレベルの不純物の存在さえも、該不純物の限界値に対して有意に寄与するであろう。更に、プレセデックス関連物質検出法を、ppbレベルの有機不純物を検出する目的で開発した。この方法は、210nmという識別不能なまでに短い波長および500μLという大きな注入容積における検出を必要とし、このことは、ストッパーの抽出性物質を包含するあらゆる有機不純物の検出に対して、該方法を著しく高感度のものとする。
【００８１】
抽出性物質：
・ウエスト4432/50テフロン2-被覆エラストマーストッパー(ウエストファーマシューティカルサービスズ社製)
20mmの該ウエスト4432/50テフロン2-被覆エラストマーストッパーを、20mL展示用の、4μg/mLのプレセデックス注射液に対して使用する。これらのストッパーは、簡単な生物学的、生理化学的および他の特徴付けテストの結果に基いて、使用に適したものとされている。該プレセデックス注射液に関するこの関連物質テストは、NMT 0.2%という規格を越える、如何なる未確認のピークをも示さなかったが、このことは、抽出性物質が、この容器クロージャー系におけるプレセデックス注射液に対して、何ら問題とならないことを示唆している。
・ヘルベットFM 259/0オムニフレックス(Omniflex（登録商標）)フルオロポリマー-被覆ラバーストッパー(NJ州、ペンソーケンのヘルベットファーマダットワイラーUSA社製)
ヘルベットオムニフレックスフルオロポリマー-被覆FM 259/0グレーブロモブチル28mmラバーストッパー(NJ州、ペンソーケンのヘルベットファーマダットワイラーUSA社製)(使用準備済み)を、50および100mL展示用の、4μg/mLのプレセデックス注射液に対して使用する。これらのストッパーは、実施された簡単な生物学的、生理化学的および他の特徴付けテストの結果に基いて、使用に適したものとされている。
【００８２】
プレセデックス4μg/mL注射液の公開されたバッチの関連物質分析中に、未確認の不純物ピークが、該50および100mL展示用サンプルに関するクロマトグラムにおいて観測された。これら未確認不純物ピークに帰せられる化学成分の源を検討したところ、これらピークは、またヘルベットFM259/0ラバーストッパー(NJ州、ペンソーケンのヘルベットファーマダットワイラーUSA社製)を備えた50mL容量のバイアルビンに充填された、0.9％NaClプラセボ製剤に関するクロマトグラムにおいても出現するが、ガラスアンプル中に充填した0.9％NaClプラセボ製剤に関するクロマトグラムには存在しないことを見出した。付随的に、同等なピークが、プレセデックス関連物質分析法によって解析された、ヘルベットFM259/0ラバーストッパー(NJ州、ペンソーケンのヘルベットファーマダットワイラーUSA社製)の抽出液に関するクロマトグラムにおいて観測された。この抽出物は、300mLの純水中で30個のストッパーをオートクレーブ処理(121℃にて60分間)することにより調製され、これは、水1mL当たり2cm2なるストッパー表面積の抽出液を与えた。これらの検討考察において得られた結果は、特定の相対的保持時間において観測された未確認不純物ピークが、デキスメデトミジンHClに関連するものではないが、上記容器/クロージャー系において使用されたヘルベットラバーストッパー由来の抽出性物質であることが確認された。該ストッパー抽出性物質は、極めて高感度のLC-UV210nm関連物質検出法を、著しく高い効力を持つ極めて低い濃度(4μg/mL)の生成物について使用していることから、このような低い検出限界にて、即ちppbレベルにて検出されるであろうことが予想された。
【００８３】
特定の相対的保持時間におけるピークに帰せられる前記化学的構成成分は、28mmヘルベットFM259/0ラバーストッパー(NJ州、ペンソーケンのヘルベットファーマダットワイラーUSA社製)、プレセデックス注射液50mLおよび100mLに対する容器クロージャー系由来の抽出性物質であるものと決定された。更に、アンプルに充填されたデキスメデトミジンHClまたはプレセデックス注射液の強制分解サンプルに関するクロマトグラムには、これら特定の相対的保持時間において、如何なるピークも見出されなかった。従って、単一の最大関連物質および全関連物質の計算において、0.71〜0.80、1.10〜1.30、1.50〜1.80なる相対的保持時間におけるピークは、排除される。
【００８４】
観測された個々の抽出性物質および全抽出性物質の最高レベルを定量するための努力において、デキスメデトミジンHClを、全てのストッパー抽出性物質に対する代理の標準として使用した。というのは、プレセデックス関連物質のプロフィールにおけるピークに帰せられる、前記ヘルベットFM259/0ラバーストッパー(NJ州、ペンソーケンのヘルベットファーマダットワイラーUSA社製)の抽出性物質は同定することができなかったからである。6か月に渡る安定性テストを通して、最大の抽出性物質の割合(%)は、30℃/65%相対湿度にて3ヶ月間保存した、プレセデックス安定性テスト用サンプルにおいて観測された。最大の個々の抽出性物質の%ピーク面積は、0.95%または38ppbであることが分かり、また0.71〜0.80、1.10〜1.30、1.55〜1.80なる相対的保持時間(RRT)範囲における全ピークの%ピーク面積を加えることにより算出される、全抽出性物質の%ピーク面積は、2.7%または108ppbであることが分かった。
【００８５】
ヘルベットFM259/0ラバーストッパー(NJ州、ペンソーケンのヘルベットファーマダットワイラーUSA社製)は、「注射液のためのエラストマークロージャー(Elastomeric Closures for Injections)」テストに合格した。ヘルベットの技術文献によれば、該抽出性物質の全量は、100cm2なる全表面積に対して、0.8mg/100mLまたは8ppmであるものと決定された。28mmのヘルベットストッパーの表面積は、約6.45cm2であり、各28mmのヘルベットFM259/0ラバーストッパー(NJ州、ペンソーケンのヘルベットファーマダットワイラーUSA社製)に関する抽出性物質の全許容量は、平均して0.05mg/100mLまたは500ppbであろう。付随的に、USPによれば、精製水の全有機物含有率は、0.5mg/Lまたは500ppbを越えるべきではない。プレセデックス注射液において観測される、抽出性物質の最高レベルは、精製水中の抽出性物質の許容レベルおよび適格とされたヘルベットストッパーにおける抽出性物質の許容レベルと比較して、少なくとも5倍低い値である。
【００８６】
USP「インビトロ細胞毒性テスト」およびUSP「皮内テストおよび全身注射テスト」を、ヘルベットストッパー抽出物について行った。その結果は、該ストッパーがこれらテストの要件を満たしていることを示しており、このことは、該ストッパーおよびあらゆるストッパー関連抽出性物質の安全性を追認するものである。該「インビトロ細胞毒性テスト」を、展示バッチにおいて使用されたヘルベット28mmストッパーについて繰り返し行い、該ストッパーの安全性を確認した。該ストッパー抽出物を、0.9%のNaCl溶液中で、121℃にて1時間、該ストッパーをオートクレーブ処理することにより調製したが、これにより水1mL当たりストッパー表面積2cm2の抽出液を得た。この抽出条件は、厳密にプレセデックス注射液製造条件を模倣するものであり、またUSP「インビトロ細胞毒性テスト」に従うテストの抽出要件を満足するものである。プレセデックス注射液は、0.9%のNaCl溶液中で調合され、また容器-クロージャー系内の最終製品、即ちプレセデックス注射液は、121℃にて20〜40分間に渡りオートクレーブ処理される。更に、一方で「未確認不純物ピーク」の源の検討を行いつつ、ヘルベットFM259/Oラバーストッパー(NJ州、ペンソーケンのヘルベットファーマダットワイラーUSA社製)の水性抽出液を、121℃にて1時間、該ストッパーをオートクレーブ処理することにより調製し、次いで前記プレセデックス関連物質検出法によりテストした。その結果は、前記ピークに帰せられる化学的構成成分が、該ヘルベットFM259/Oラバーストッパー(NJ州、ペンソーケンのヘルベットファーマダットワイラーUSA社製)の水性抽出液中にも存在することを立証している。これらのストッパーは、前記USP87テストに合格したが、このことは、該ストッパーの抽出性物質が細胞毒性を持たないことを示している。
【００８７】
ヘルベットファーマによれば、ヘルベットFM259/Oオムニフレックスフルオロポリマー-被覆ラバーストッパー(NJ州、ペンソーケンのヘルベットファーマダットワイラーUSA社製)は、他の市販されている製品においても使用されており、またストッパーの抽出性物質に起因する毒性の問題に関する如何なる報告もないとされている。
【００８８】
抽出性物質の同定：
精励努力して、前記抽出性物質を特徴付けし、また同定した。ヘルベットの抽出性物質に関する報告は、多数の可能な抽出性化合物を列挙している。該ヘルベットのリストに基いて、最も確からしい、該プレセデックスのクロマトグラムにおいて観測されたピークの原因物質を選択した：
・BHT；
・イルガノックス(Irganox)-1076；
・イルガノックス(Irganox)-1010；
・ステアリン酸；
・パルミチン酸；
・硫黄
これら化合物のサンプルを得、その溶液を調製し、前記プレセデックス関連物質検出法を利用して、HPLC装置に注入した。これら化合物の何れも、プレセデックスサンプルのクロマトグラムに見られた、該ストッパー抽出性物質のピークに関する相対的保持時間と一致しなかった。一般に、上に列挙した物質は、全て疎水性の極めて高いものである(この方法で使用される、アイソクラチック移動相、即ちpH7.0の40%水性リン酸緩衝液/40%メタノールを用いた、C18カラム上に長期間保持される)。
【００８９】
また、これらのピークは、ヘルベットFM259/Oラバーストッパー(NJ州、ペンソーケンのヘルベットファーマダットワイラーUSA社製)の抽出溶液に関するクロマトグラムにおいても観測されるので、濃縮されたストッパー抽出溶液を、先ず純水中で多数のストッパーをオートクレーブ処理することにより調製し、次いで該抽出液を、ジクロロメタン中で液-液抽出することにより濃縮し、更に回転蒸発させ(rotovaping)、また小体積のメタノール/水中に、得られた残渣を再懸濁させた。この濃縮されたストッパーの抽出液をLC-VU分析した結果は、プレセデックスクロマトグラムにおいて観測されたものと同一の対象とするピークを示すが、そのレベルはより高い(ピークサイズにおいて約100倍)。次いで、この濃厚な抽出溶液を、正イオンモードの電子スプレイ源を備えた、ウオーターズ(Waters)社のQ-TOF装置を使用するLC-MSによって分析し、またマススペクトルTICクロマトグラムにおいて、対象とするピークの少なくとも一つを観測した。該ピーク物質のマススペクトルが得られ、またm/z158に何らかの分子イオンピークを持つことが明らかになり、このピークおよびその同位体ピークのパターンに関する正確なマス分析は、幾つかの経験的な式を予測させる。これら経験式を持ち、またゴム工業における用法が既知である化合物をテストしたが、成功しなかった。
【００９０】
前記ストッパーの溶媒抽出物を調製し、ガスクロマトグラフィー-マススペクトル法によって分析した。この分析は、ヘルベットによって以前に報告された、2種の低分子量ゴムオリゴマーの存在を明らかにした。これらオリゴマーは同定確認のために、市場から入手することができなかったが、これらの持つ疎水性は、前記関連物質に対するHPLC法において、デキスメデトミジンの近傍で溶出されるであろうことを、ありそうもないこととしている。
ストッパー抽出液の反復的なHPLC分離操作により集められた、多数の画分を併合することにより、純粋な抽出性物質のサンプルを単離した。直接プローブマススペクトル法およびガスクロマトグラフィー-マススペクトル法による、EI+マススペクトルを得ようとの試みは、不首尾であったが、このことは、該ストッパー抽出性物質が、不揮発性であり、かつ恐らく熱的に不安定であることを示唆している。
前記純粋な抽出性物質のサンプルを、IRおよび元素分析によって解析した。これらの技術両者は、該抽出性物質が炭素、酸素および水素原子のみを含むものであることを示唆した。窒素、硫黄またはあらゆる他のヘテロ原子存在の徴候は観測されなかった。
【００９１】
可塑剤、フィラー等を包含する、様々な機能を果たしている化学的な添加物は、抽出性物質として観測される化学的実在物の最も重要な源である。該抽出性物質の同定を、魅力的なことであるが、しばしば不可能なものとする、幾つかの理由が存在する。各機能性添加剤の部類は、その幾つかの分子構造から代表的なものを含む。例えば、芳香族アミン、立体障碍性のフェノール、ホスフィット、ホスホナイト、およびチオエーテルを含む、抗-分解剤の部類、その下位概念としての酸化防止剤を考察する。状況をさらに複雑化することに、化学的な添加剤は、しばしば純粋な化合物ではなく、関連する構造を持つ物質の混合物である。例えば、幾つかの型のゴムにおいて使用されている有機化合物フィラーである「アビエチン酸」は、実際のところ、化学的な実在物の複雑な混合物であり、該実在物の全てが、抽出性物質/浸出性物質として現れる。化学的な添加物は、また配合工程中にまたは該配合の後に、該ゴム/ポリマーマトリックス内で反応し、また分解する可能性がある。その一例として、三価のリン、またはリン酸塩系酸化防止剤を考察するが、その一般的な商品名はイルガフォス(Irgafos) 168である。この化合物は、ヒドロペルオキシド等の酸化剤と反応し、結果としてこれを破壊して、対応する五価のリン種またはホスフェートを生成する。
【００９２】
上記以外に、抽出性物質/浸出性物質を分析する際には、以下の事柄を考慮する必要がある：
・不完全な重合反応由来のモノマーおよび高分子量オリゴマー；
・表面残留物、例えば金属製のカンおよび容器表面上の、重油および脱脂剤；
・容器、クロージャー部品製造装置表面上の化学的な添加剤、例えば離型剤、静電(帯電)防止剤、および滑り防止剤等。
【００９３】
本発明は、その範囲において、ここに記載された特定の態様によって何ら限定されるものではない。事実、ここに記載したものに加えて、様々な本発明の改良が、上記した説明から、当業者には明らかとなるであろう。このような改良は、添付した特許請求の範囲に記載の範囲内に入るものであることが意図されている。
特許、特許出願、刊行物、製品の説明、およびプロトコールが、本件特許出願全体を通して引用されており、その開示事項全体を、あらゆる目的のために、参考としてここに組入れる。
【００９４】
本発明の一態様として、以下のものが挙げられる。
１．対象に対して非経口投与するための、使用準備済みの液状医薬組成物であって、封止ガラス容器内に配置された、デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩を、約0.005〜約50μg/mLなる範囲の濃度にて含むことを特徴とする、前記使用準備済みの液状医薬組成物。
２．前記デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の濃度が、約0.05〜約15ug/mLなる範囲にある、上記1記載の使用準備済みの液状医薬組成物。
３．前記デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の濃度が、約0.5〜約10ug/mLなる範囲にある、上記1記載の使用準備済みの液状医薬組成物。
４．前記デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の濃度が、約1〜約7ug/mLなる範囲にある、上記1記載の使用準備済みの液状医薬組成物。
５．前記デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩の濃度が、約4μg/mLである、上記1記載の使用準備済みの液状医薬組成物。
６．更に、約0.01〜約2.0質量％なる範囲の濃度にて、塩化ナトリウムをも含む、上記1記載の使用準備済みの液状医薬組成物。
７．前記塩化ナトリウムが、約0.9質量％なる濃度にて存在する、上記6記載の使用準備済みの液状医薬組成物。
８．20mL、50mLおよび100mLからなる群から選択される全容量となるように調合されている、上記1記載の使用準備済みの液状医薬組成物。
９．対象に対して非経口投与するための、使用準備済みの液状医薬組成物であって、封止ガラス容器内に配置された、デキスメデトミジンまたはその製薬上許容される塩を、約4μg/mLなる濃度にて含むことを特徴とする、前記使用準備済みの液状医薬組成物。