(57)【要約】      （修正有）【課題】認知機能障害の処置、予防または進行の遅延のための、ｍＧｌｕＲ調節剤、例えばｍＧｌｕＲ５調節剤の使用に関する。【解決手段】遊離塩形または酸付加塩形の（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステルを含む医薬組成物の提供。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
認知機能障害の処置、予防または進行の遅延のためのｍＧｌｕＲ調節剤の使用。
【請求項２】
調節剤がｍＧｌｕＲ５調節剤である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
調節剤がｍＧｌｕＲアンタゴニストである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
調節剤がｍＧｌｕＲ５アンタゴニストである、請求項２または３に記載の使用。
【請求項５】
調節剤が遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化１】
2014088404.tif 000026
〔式中、
Ｒ１は所望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたベンジルを意味し；そして
Ｒ２は水素（Ｈ）、所望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたベンジルを意味するか；または
Ｒ１とＲ２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、１４個以下の環原子を有する所望により置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノを意味し；
Ｒ４はヒドロキシ（ＯＨ）、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを意味し；
ＱはＣＨ、ＣＲ４またはＮを意味し；
ＶはＣＨ、ＣＲ４またはＮを意味し；
ＷはＣＨ、ＣＲ４またはＮを意味し；
ＸはＣＨまたはＮを意味し；
ＹはＣＨ、ＣＲ３またはＮを意味し；
ＺはＣＨ２、ＮＨまたはＯを意味する；そして
ただし、Ｑ、ＶおよびＷは同時にＮではない〕
の化合物である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
調節剤が遊離塩基形または酸付加塩形の式（ＩＩ）の化合物であり、当該式（ＩＩ）の化合物は少なくとも１個のＱ、ＶおよびＷがＮである式（Ｉ）の化合物である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
調節剤が遊離塩基形または酸付加塩形の式（ＩＶ）：
【化２】
2014088404.tif 000027
〔式中、
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、そして
Ａはヒドロキシであり、
Ｘは水素であり、そして
Ｙは水素であるか、または
ＡはＸまたはＹとの単結合を形成し；
Ｒ０は水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１（ここで、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキルである）または−ＣＯＲ２（ここで、Ｒ２は水素または（Ｃ１−４）アルキルである）であり、そして
Ｒは−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ６であり、ここでＲ３は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されたフェニル、２−ピリジルもしくは２−チエニルであり；Ｒ４およびＲ５は独立して水素または（Ｃ１−４）アルキルであり；そしてＲ６は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されたフェニルであり、
Ｒ’は水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そして
Ｒ’’は水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、または
Ｒ’とＲ’’は一体となって基−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、
ここでｍは０、１または２であり、ｎとｍの一方は０ではない、
ただし、ｎが０であり、Ａがヒドロキシであり、ＸおよびＹがいずれも水素であり、ＲがＣＯＯＥｔであり、そしてＲ’とＲ’’が一体となって基−（ＣＨ２）２−を形成するとき、Ｒ０は水素、トリフルオロメチルおよびメトキシではない〕
または式（Ｖ）：
【化３】
2014088404.tif 000028
〔Ｒ１は水素またはアルキルを意味し；
Ｒ２は置換もしくは非置換ヘテロ環を意味するか、または
Ｒ２は置換もしくは非置換アリールを意味し；
Ｒ３はアルキルまたはハロゲンを意味し；
Ｘは単結合、または所望により酸素原子もしくはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基の１個以上で中断されていてもよいアルカンジイル基を意味する〕
の化合物である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
認知機能障害が注意および警戒、実行機能および記憶（例えば作業記憶およびエピソード記憶）の欠損および異常、睡眠関連呼吸障害（ＳＲＢＤ）、行動障害、情報処理不全および加齢性障害から選択される障害を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
認知機能障害が睡眠関連呼吸障害（ＳＲＢＤ）、行動障害、注意欠損過活動性障害（ＡＤＨＤ）、小児ＡＤＨＤ、成人ＡＤＨＤ、過度の日中傾眠、睡眠時無呼吸、交代勤務者の睡眠覚醒周期障害、外傷性脳損傷、記憶に関連する神経変性障害、認知的問題（例えばアルツハイマー病、レビー小体型認知症、老年性認知症、血管性痴呆、パーキンソン病）、慢性疲労症候群、睡眠不足または長期覚醒に関連した疲労、加齢性記憶および認知機能減衰（例えば軽度認知障害）、気分障害（例えば鬱）、不安症、統合失調症およびナルコレプシーに関連した日中の眠気から選択される障害に関連している、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
処置を必要とする対象における認知機能障害の処置、予防または進行の遅延方法であって、当該対象に治療上有効量のｍＧｌｕＲ調節剤を投与することを含む方法。
【請求項１１】
ｍＧｌｕＲ調節剤が請求項２〜７のいずれかに定義されているとおりである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｍＧｌｕＲ調節剤がｍＧｌｕＲ５調節剤である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
ｍＧｌｕＲ調節剤がｍＧｌｕＲ５アンタゴニストである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
認知機能障害が請求項８または９に定義されているとおりである、請求項１０〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
ｍＧｌｕＲ調節剤を含む、認知機能障害の処置、予防または進行の遅延のための医薬組成物。
【請求項１６】
ｍＧｌｕＲ調節剤が請求項２〜７のいずれかに定義されているとおりである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
ｍＧｌｕＲ調節剤がｍＧｌｕＲ５調節剤である、請求項１５または１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
ｍＧｌｕＲ調節剤がｍＧｌｕＲ５アンタゴニストである、請求項１６または１７に記載の組成物。
【請求項１９】
ｍＧｌｕＲ調節剤および該調節剤を認知機能障害の処置、予防または進行の遅延に用いるための指示書を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体のアンタゴニスト（「ｍＧｌｕＲアンタゴニスト」）を含む、代謝型グルタミン酸受容体の調節剤（「ｍＧｌｕＲ調節剤」）として作用する化合物の新規な医薬的使用に関する。とりわけ本発明は、代謝型グルタミン酸タイプ−５受容体のアンタゴニスト（ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト）の新規な使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第2005/079802号、国際公開第2003/047581号、国際公開第2004/000316号、国際公開第2005/044265号、国際公開第2005/044266号、国際公開第2005/044267号、国際公開第2006/114262号および国際公開第2007/071358号はｍＧｌｕＲ５アンタゴニストおよび医薬としてのその使用を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第2005/079802号
【特許文献２】国際公開第2003/047581号
【特許文献３】国際公開第2004/000316号
【特許文献４】国際公開第2005/044265号
【特許文献５】国際公開第2005/044266号
【特許文献６】国際公開第2005/044267号
【特許文献７】国際公開第2006/114262号
【特許文献８】国際公開第2007/071358号
【発明の概要】
【０００４】
驚くべきことに、ｍＧｌｕＲ調節活性、とりわけアンタゴニスト活性を有する化合物が認知機能障害の処置に使用し得ることを見出した。とりわけ、ｍＧｌｕＲ５調節剤、例えばｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが認知機能障害の処置に使用し得ることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明の第１の局面は、認知機能障害の処置、予防および／または進行の遅延のためのｍＧｌｕＲ調節剤の使用に関する。
【０００６】
本発明のさらなる局面は、処置を必要とする対象における認知機能障害の処置、予防または進行の遅延のための方法であって、当該対象に治療上有効量のｍＧｌｕＲ、例えばｍＧｌｕＲ５調節剤を投与することを含む方法に関する。
【０００７】
本発明のさらなる局面は、ｍＧｌｕＲ、例えばｍＧｌｕＲ５調節剤を含む、認知機能障害の処置、予防または進行の遅延のための医薬組成物に関する。
【０００８】
本発明のさらなる局面は、認知機能障害の処置、予防または進行の遅延用医薬組成物の製造のための、ｍＧｌｕＲ、例えばｍＧｌｕＲ５調節剤の使用に関する。
【０００９】
ｍＧｌｕＲ調節剤はｍＧｌｕＲ５調節剤であってもよい。ある態様において、ｍＧｌｕＲ調節剤はｍＧｌｕＲ、例えばｍＧｌｕＲ５アンタゴニストである。
【００１０】
本明細書において、異なることが定義されていない限り、下記定義を適用する：
「アルキル」は直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルキルを意味し、とりわけ好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル；例えばメチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、とりわけ好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを意味する。
【００１１】
「アルカンジイル」は、２個の異なる炭素原子で分子と結合している直鎖または分枝鎖アルカンジイル基を意味し、これは好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルカンジイルを意味し、とりわけ好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルカンジイル；例えばメタンジイル（−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，１−、１，２−、１，３−プロパンジイルおよび１，１−、１，２−、１，３−、１，４−ブタンジイル、とりわけ好ましくはメタンジイル、１，１−エタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイルまたは１，４−ブタンジイルを意味する。
【００１２】
「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシカルボニルアルキル」および「ハロゲンアルキル」の各アルキル部分は、上記「アルキル」の定義と同じ意味を有する。
【００１３】
「アルケニル」は直鎖または分枝鎖アルケニル基、好ましくはＣ２−６アルケニル、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル等を意味し、好ましくはＣ２−４アルケニルを意味する。
【００１４】
「アルケンジイル」は、２個の異なる炭素原子で分子と結合している直鎖または分枝鎖アルケンジイル基を意味し、これは好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルケンジイル；例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、とりわけ好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。
【００１５】
「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖アルキニル基、好ましくはＣ２−６アルキニル、例えばエテニル、プロパルギル、１−プロピニル、イソプロペニル、１−（２−もしくは３）ブチニル、１−（２−もしくは３）ペンテニル、１−（２−もしくは３）ヘキセニル等を意味し、好ましくはＣ２−４アルキニルを意味し、とりわけ好ましくはエチニルを意味する。
【００１６】
「アリール」は芳香族性炭化水素基、好ましくはＣ６−１０芳香族性炭化水素基；例えばフェニル、ナフチル、とりわけフェニルを意味する。
【００１７】
「アラルキル」は「アルキル」と結合した「アリール」（いずれも上記定義のとおり）を意味し、例えばベンジル、α−メチルベンジル、２−フェニルエチル、α，α−ジメチルベンジル、とりわけベンジルを意味する。
【００１８】
「ヘテロ環」は少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または芳香環系を意味する。好ましくは、ヘテロ環は１〜３個の環原子がヘテロ原子である３〜１１個の環原子から成る。ヘテロ環は単環系として、または二環式もしくは三環式環系として；好ましくは単環系としてもしくはベンズ縮合環系として存在し得る。二環式もしくは三環式環系は原子、例えば酸素、硫黄、窒素を介した、または基、例えばアルカンジイルもしくはアルケンジイルを介した２個以上の環の縮合によって形成し得る。ヘテロ環はオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシおよびアリールアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロ環式基の例には、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン（オキサジアゾール）、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンズ縮合ヘテロ環、例えばインドール、イソインドール、クマリン、クマロンシノリン、イソキノリン、シノリン等が含まれる。
【００１９】
「ヘテロ原子」は炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）である。
【００２０】
「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモを意味し、とりわけ好ましくはクロロを意味する。
【００２１】
ｍＧｌｕＲ、とりわけｍＧｌｕＲ５調節活性を有する様々な化合物が本明細書に記載されている。明細書において本発明の化合物、薬剤または有効成分と記載しているとき、特に断らない限り、これは一般的にｍＧｌｕＲ調節活性を有する化合物を意味する。
【００２２】
本発明の化合物は遊離形または酸付加塩形で存在していてもよい。本明細書において、特に断らない限り、「本発明の化合物」についての言及はあらゆる形態、例えば遊離塩基形または酸付加塩形の化合物を含むと理解される。医薬的使用に適切でないが、例えば本発明の遊離化合物の単離もしくは精製に使用することができる塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も含まれる。治療的使用のためには、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され（適用可能であるとき、医薬製剤の形態で）、したがってこれらが好ましい。
【００２３】
あらゆる方法の議論および有効成分に関する記載には薬学的に許容される塩も含まれることが理解される。これらの有効成分が、例えば少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成し得る。対応する酸付加塩はまた、所望によりさらなる塩基性中心を有するように形成することができる。酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する有効成分も、塩基との塩を形成することができる。有効成分およびその薬学的に許容される塩はまた、水和物の形態で使用することができるか、または結晶化に使用する他の溶媒を含んでいてもよい。ｍＧｌｕＲ５調節剤、例えばアンタゴニストおよびそれらの製造の例は、例えばWO 03/047581およびWO 2006/114262から既知であり、これらをいずれも出典明示により本明細書の一部とする。
【００２４】
本発明の化合物およびその塩に存在し得る不斉炭素原子のため、化合物は光学的に活性な形態または光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在していてもよい。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
１つの態様において、ｍＧｌｕＲ調節剤は例えば、WP 2007/071358に記載の遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｉ）：
【化１】
2014088404.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は所望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたベンジルを意味し；そして
Ｒ２は水素（Ｈ）、所望により置換されたアルキルまたは所望により置換されたベンジルを意味するか；または
Ｒ１とＲ２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、１４個以下の環原子を有する所望により置換されたヘテロ環を形成し；
Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノを意味し；
Ｒ４はヒドロキシ（ＯＨ）、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを意味し；
ＱはＣＨ、ＣＲ４またはＮを意味し；
ＶはＣＨ、ＣＲ４またはＮを意味し；
ＷはＣＨ、ＣＲ４またはＮを意味し；
ＸはＣＨまたはＮを意味し；
ＹはＣＨ、ＣＲ３またはＮを意味し；
ＺはＣＨ２、ＮＨまたはＯを意味する；そして
ただしＱ、ＶおよびＷは同時にＮではない〕
の化合物である。
【００２６】
他の態様において、ｍＧｌｕＲ調節剤は遊離塩基形または酸付加塩形の式（ＩＩ）の化合物であり、ここで該式（ＩＩ）の化合物は少なくとも１個のＱ、ＶおよびＷがＮである式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
さらなる態様において、ｍＧｌｕＲ調節剤は遊離塩基形または酸付加塩形の式（ＩＩＩ）の化合物であり、ここで該式（ＩＩＩ）の化合物はＹがＣＲ３である式（ＩＩ）の化合物である。
【００２８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）、ならびに対応する中間体化合物に存在する好ましい置換基、好ましい数値の範囲または好ましい基の範囲を以下に定義する：
Ｘは好ましくはＣＨを意味する。
Ｙは好ましくはＣＨまたはＣＲ３を意味し、ここでＲ３は好ましくはハロゲン、とりわけ好ましくはクロロを意味する。
Ｚは好ましくはＮＨを意味する。
Ｒ３は好ましくはフルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルを意味する。
Ｒ３はとりわけ好ましくはクロロを意味する。
【００２９】
Ｒ１とＲ２は好ましくは、それらが結合している窒素原子と一体となって、３〜１１個の環原子および１〜４個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換ヘテロ環を形成し；該ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓから成る群から選択され、該置換基はオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシおよびＣ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。
【００３０】
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜９個の環原子および１〜３個のヘテロ原子を有する非置換または単もしくは二置換ヘテロ環を形成し；該ヘテロ原子はＮおよびＯから成る群から選択され、該置換基はハロゲンおよびＣ１−４アルキルから成る群から選択される。
【００３１】
Ｒ１とＲ２は好ましくは、それらが結合している窒素原子と一体となって、
【化２】
2014088404.tif 000003
から成る群から選択される非置換または単もしくは二置換ヘテロ環を形成し；該置換基はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、フルオロプロピルおよびジフルオロプロピルから成る群から選択される。
【００３２】
Ｒ１およびＲ２は好ましくは、互いに独立して、所望によりＣ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンで置換された、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルを意味する。
【００３３】
上記一般的または好ましい基の定義は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の最終生成物および各場合において製造に必要な対応する出発物質または中間体のいずれにも適用する。これら基の定義は、自由に互いに組み合わせることができ、すなわち好ましい範囲間の組合せを含み得る。さらに、個々の定義は適用されないこともある。
【００３４】
本発明において、好ましいと上記した意味の組合せを含む式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物が好ましい。
【００３５】
本発明において、とりわけ好ましいと列挙した意味の組合せを含む式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物がとりわけ好ましい。
【００３６】
本発明において、極めて好ましいと列挙した意味の組合せを含む式（Ｉ）の化合物が極めて好ましい。
【００３７】
Ｒ２が置換もしくは非置換ヘテロ環を意味する式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物が好ましい。
【００３８】
下記式（ＩＩａ〜ＩＩｅ）の化合物がとりわけ好ましい：
【化３】
2014088404.tif 000004
〔式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する〕；
【化４】
2014088404.tif 000005
〔式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する〕；
【化５】
2014088404.tif 000006
〔式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する〕；
【化６】
2014088404.tif 000007
〔式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルを意味し、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する〕；
【化７】
2014088404.tif 000008
〔式中、Ｒ４はハロゲン、好ましくはクロロを意味し、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する〕。
【００３９】
さらに好ましい本発明の化合物は、以下に示す式（ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅ）を有する：
【化８】
2014088404.tif 000009
〔式中、全ての置換基は本明細書に記載の意味を有する〕；
【化９】
2014088404.tif 000010
〔式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する〕；
【化１０】
2014088404.tif 000011
〔式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する〕；
【化１１】
2014088404.tif 000012
〔式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルを意味し、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する〕；
【化１２】
2014088404.tif 000013
〔式中、Ｒ４はハロゲン、好ましくはクロロを意味し、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する〕。
【００４０】
とりわけ式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書の実施例に記載のものを含む。
【００４１】
他の態様において、ｍＧｌｕＲ調節剤は、例えばWO 03/047581に記載の、遊離塩基形または酸付加塩形の式（ＩＶ）：
【化１３】
2014088404.tif 000014
〔式中、
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、そして
Ａはヒドロキシであり、
Ｘは水素であり、そして
Ｙは水素であるか、または
ＡはＸまたはＹとの単結合を形成し；
Ｒ０は水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ１（ここで、Ｒ１は（Ｃ１−４）アルキルである）または−ＣＯＲ２（ここで、Ｒ２は水素または（Ｃ１−４）アルキルである）であり、そして
Ｒは−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ６であり、ここでＲ３は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されたフェニル、２−ピリジルもしくは２−チエニルであり；Ｒ４およびＲ５は独立して水素または（Ｃ１−４）アルキルであり；そしてＲ６は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは所望により置換されたフェニルであり、
Ｒ’は水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そして
Ｒ’’は水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、または
Ｒ’とＲ’’は一体となって基−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、
ここでｍは０、１または２であり、ｎとｍの一方は０ではない、
ただし、ｎが０であり、Ａがヒドロキシであり、ＸおよびＹがいずれも水素であり、ＲがＣＯＯＥｔであり、そしてＲ’とＲ’’が一体となって基−（ＣＨ２）２−を形成するとき、Ｒ０は水素、トリフルオロメチルおよびメトキシではない〕
の化合物である。
【００４２】
式（ＩＶ）の化合物の例には、以下のものが含まれる：
（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル
（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−フラン−２−イル−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（３−クロロフェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸（Ｓ）（テトラヒドロフラン−３−イル）エステル
（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸（Ｒ）（テトラヒドロフラン−３−イル）エステル
（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルエチニル）−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸−（Ｓ）（テトラヒドロフラン−３イル）エステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（３−クロロフェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニル−オクタヒドロ−インドール
（±）−（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−４−フェニルエチニル−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルおよび（±）−（ＲＳ）−４−フェニルエチニル−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
【００４３】
（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェニルエチニル−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
（±）−（ＲＳ）−４−ｍ−トリルエチニル−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−ｍ−トリルエチニル−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ＲＳ，７ａＲＳ）−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（ＲＳ）−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｐ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（３−シアノ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸メチルエステル
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−フラン−２−イル−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−シクロプロピル−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
（±）−（３ａＲＳ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−（４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル−メタノン
（±）−（（１ＳＲ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸メチルエステルおよび（±）−（（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル
【００４４】
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−５，５−ジメチル−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−［（１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アセトアミド
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アセトアミド
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド．
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル
【００４５】
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−アセトアミド．
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−（３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステル
（±）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−［３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステル
（±）−（３−フェニルエチニル−シクロヘキシ−２−エニル）−カルバミン酸エチルエステルおよび（±）−３−フェニルエチニル−シクロヘキシ−３−エニル）−カルバミン酸エチルエステル
（±）−メチル−（３−フェニルエチニル−シクロヘキシ−３−エニル）−カルバミン酸エチルエステル
（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−フェニルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−［（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−フラン−２−イル−メタノン
（±）−［（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−フラン−２−イル−メタノン
（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（±）−［（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
（±）−［（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルおよび（±）−（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（±）−（４ａＲＳ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−５−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル。
【００４６】
さらなる態様において、ｍＧｌｕＲ調節剤は、例えばWO 2006/114262に記載の、遊離塩基形または酸付加塩形の式（Ｖ）：
【化１４】
2014088404.tif 000015
〔式中、
Ｒ１は水素またはアルキルを意味し；
Ｒ２は置換もしくは非置換ヘテロ環を意味するか、または
Ｒ２は置換もしくは非置換アリールを意味し；
Ｒ３はアルキルまたはハロゲンを意味し；
Ｘは単結合または所望により酸素原子もしくはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基の１個以上で中断されていてもよいアルカンジイル基を意味する〕
の化合物である。
【００４７】
式（Ｖ）の化合物の例には、以下のものが含まれる：
フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
【００４８】
（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−２−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−２−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
【００４９】
（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
【００５０】
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
【００５１】
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−エチル−ブチルアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド
２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−プロピオンアミド
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−プロピオンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−テレフタルアミド酸メチルエステル
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド
【００５２】
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−
３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド
ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
４−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
【００５３】
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２，３−ジメトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
イソキノリン−１−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３−ベンゾイル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メチル−ニコチンアミド
キノキサリン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ピリダジン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メチルスルファニル−ニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−６−メチル−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−６−メチル−イソニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（４，５−ジメトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−アセトアミド
１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−プロピオンアミド
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル
キノリン−６−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ベンゾフラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセトアミド。
【００５４】
さらなる態様において、ｍＧｌｕＲ調節剤は遊離塩基形または酸付加塩形の式（ＶＩ）：
【化１５】
2014088404.tif 000016
〔式中、
Ｒ１は水素またはアルキルを意味し；
Ｒ２は置換もしくは非置換ヘテロ環を意味するか、または
Ｒ２は置換もしくは非置換アリールを意味し；
Ｒ３はアルキルまたはハロゲンを意味する〕
の化合物である。
【００５５】
他の態様において、ｍＧｌｕＲ調節剤は遊離塩基形または酸付加塩形の式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2014088404.tif 000017
〔式中、
Ｒ１は水素またはアルキルを意味し；
Ｒ２は置換もしくは非置換ヘテロ環を意味するか、または
Ｒ２は置換もしくは非置換アリールを意味し；
Ｒ３はアルキルまたはハロゲンを意味し；
Ｘは単結合または所望により酸素原子もしくはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基の１個以上で中断されていてもよいアルカンジイル基を意味する〕
の化合物である。
【００５６】
さらなる態様において、本発明は遊離塩基形または酸付加塩形の式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2014088404.tif 000018
〔式中、
Ｒ１は水素またはアルキルを意味し；
Ｒ２は置換もしくは非置換ヘテロ環を意味するか、または
Ｒ２は置換もしくは非置換アリールを意味し；
Ｒ３はアルキルまたはハロゲンを意味する〕
の化合物を提供する。
【００５７】
式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）に存在する好ましい置換基、好ましい数値の範囲または好ましい基の範囲を以下に定義する。
Ｒ１は好ましくは水素またはＣ１−４アルキルを意味する。
Ｒ１はとりわけ好ましくは水素を意味する。
Ｒ３は好ましくはフルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキルを意味する。
Ｒ３はとりわけ好ましくはクロロまたはメチルを意味する。
【００５８】
Ｒ２は好ましくは３〜１１個の環原子および１〜４個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換ヘテロ環を意味し；当該ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓから成る群から選択され、当該置換基はオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。
【００５９】
Ｒ２はさらに好ましくは、フェニルまたは置換フェニルを意味し、当該置換基はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。
【００６０】
Ｒ２はとりわけ好ましくは、５〜９個の環原子および１〜３個のヘテロ原子を有する非置換または単もしくは二置換ヘテロ環を意味し；該ヘテロ原子はＮ、Ｏから成る群から選択され；該置換基はハロゲン、Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。
【００６１】
Ｒ２はとりわけ好ましくは、非置換または単もしくは二置換フェニルを意味し；該置換基はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルホニルから成る群から選択される。
【００６２】
Ｒ２は極めて好ましくは、
【化１８】
2014088404.tif 000019
から成る群から選択される非置換または単もしくは二置換ヘテロ環を意味し、該置換基はフルオロ、クロロ、メチル、メチルチオ、アミノから成る群から選択される。
【００６３】
Ｒ２はさらに極めて好ましくは、
【化１９】
2014088404.tif 000020
から成る群から選択される置換基を意味する。
【００６４】
Ｘは好ましくはＣ１−６アルカンジイル、末端に酸素基を有するＣ１−６アルカンジイルまたは末端にカルボニル基を有するＣ１−６アルカンジイル、末端にカルボニルオキシ基を有するＣ１−６アルカンジイルを意味する。
【００６５】
Ｘはとりわけ好ましくは、メタンジイル（−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、メタンジイルオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイルオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイルオキシ（（−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−）、メタンジイルカルボニル（−ＣＯ−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイルカルボニル（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイルカルボニル（（−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−）、メタンジイルカルボニルオキシ（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイルカルボニルオキシ（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイルカルボニルオキシ（（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−）を意味する。Ｘとして定義の官能基は好ましくは基Ｒ２と結合している。
【００６６】
上記一般または好ましい基の定義は、自由に互いに組み合わせることができ、すなわち好ましい範囲間の組合せを含み得る。さらに、個々の定義は適用されないこともある。
【００６７】
本発明において、好ましいと上記した意味の組合せを含む式（ＶＩＩ）の化合物が好ましい。
【００６８】
本発明において、とりわけ好ましいと列挙した意味の組合せを含む式（ＶＩＩ）の化合物がとりわけ好ましい。
【００６９】
本発明において、極めて好ましいと列挙した意味の組合せを含む式（ＶＩＩ）の化合物が極めて好ましい。
【００７０】
Ｒ２が置換もしくは非置換ヘテロ環を意味する式（ＶＩＩ）の化合物が好ましい。
【００７１】
さらなる態様において、本発明は式（ＩＸ）
【化２０】
2014088404.tif 000021
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記定義のとおりである〕
の化合物を提供する。
【００７２】
さらなる態様において、本発明はＲ２が上記定義のとおりでありＲ１が水素を意味する上記定義の式（ＩＸ）の化合物を提供する。
【００７３】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の例には、下記のものが含まれる：
フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
【００７４】
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ベンゾオキサゾール−２−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−２−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−２−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
【００７５】
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−ｍ−トリルエチニル−シクロヘキシル）−アミド
フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［（±）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
【００７６】
ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２−メチル−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
イソキサゾール−５−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−フラン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
【００７７】
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド
【００７８】
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−エチル−ブチルアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド
２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−プロピオンアミド
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−プロピオンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−テレフタルアミド酸メチルエステル
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド
【００７９】
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メトキシ−ベンズアミド
３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メチル−ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−フルオロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド
ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
６−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
４−（４−アミノ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
【００８０】
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２，３−ジメトキシ−ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
イソキノリン−１−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ピラジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
３−ベンゾイル−ピリジン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メチル−ニコチンアミド
キノキサリン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ピリダジン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−メチルスルファニル−ニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
【００８１】
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−６−メチル−ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−６−メチル−イソニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（４，５−ジメトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−アセトアミド
１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−プロピオンアミド
６−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル
キノリン−６−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
ベンゾフラン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニルエチニル）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセトアミド。
【００８２】
ｍＧｌｕＲ、とりわけｍＧｌｕＲ５調節剤のさらなる例にはWO 2004/014881に定義の式（Ｉ）の化合物およびWO 2007/021575に定義の式（Ｉ）の化合物が含まれ；これらの文献の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００８３】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は（本明細書において本発明の薬剤と称す）、有用な薬理学的特性を示し、したがって医薬として有用である。
【００８４】
本発明の化合物はヒトｍＧｌｕＲ、とりわけｍＧｌｕＲ５に顕著かつ選択的な調節、とりわけアンタゴニスト作用を示し得る。これはインビトロで、例えば組換えヒト代謝型グルタミン酸受容体、とりわけそのＰＬＣ共役サブタイプ、例えばｍＧｌｕＲ５で、下記のもののような異なる手法を用いて、例えばL. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, 871-886ページ (1995)、P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, 58-63ページ (1996)に従う細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニスト誘導性増加の阻害の測定またはT. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, 389-392ページ (1994)、L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, 58-63ページ (1996)および本明細書に記載の文献に記載のとおりイノシトールリン酸ターンオーバーのアゴニスト誘導性増加がどの程度阻害されるかを測定することによって、測定することができる。ヒトｍＧｌｕＲサブタイプの単離および発現は、米国特許第5,521,297号に記載されている。本発明の選択された薬剤は、ｈｍＧｌｕＲ５ａを発現する組換え細胞で測定したとき、細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニスト（例えばグルタメートまたはキスカレート）誘導性増加の阻害について、またはイノシトールリン酸ターンオーバーのアゴニスト（例えばグルタメートまたはキスカレート）誘導性増加について、約１ｎＭ〜約５０μＭのＩＣ５０値を示す。
【００８５】
本発明の化合物は、認知機能障害の処置、予防または進行の遅延に有用である。認知機能障害には注意および警戒（vigilance）、実行機能および記憶（例えば作業記憶およびエピソード記憶）の欠損および異常が含まれる。認知機能障害に関連した他の障害には、睡眠関連呼吸障害（ＳＲＢＤ）、行動障害、情報処理不全および加齢性障害が含まれる。
【００８６】
認識機能障害および関連する障害のさらなる例には、注意欠損過活動性障害（ＡＤＨＤ）、小児ＡＤＨＤ、成人ＡＤＨＤ、過度の日中傾眠、睡眠時無呼吸、交代勤務者の睡眠覚醒周期障害、外傷性脳損傷、記憶に関連する神経変性障害および認知的問題（例えばアルツハイマー病、レビー小体型認知症、老年性認知症、血管性痴呆、パーキンソン病）、慢性疲労症候群、睡眠不足または長期覚醒に関連した疲労、加齢性記憶および認知機能減衰（例えば軽度認知障害）、気分障害（例えば鬱）および不安症に関連した認知機能障害、統合失調症およびナルコレプシーに関連した日中の眠気が含まれる。
【００８７】
処置には認識促進が含まれ得る。「認識促進」なる用語には、認知力の改善、覚醒、疲労の対抗効果、覚醒の促進、注意、記憶（作業、エピソード）、学習能力、反応時間、認識パフォーマンス改善、過度の日中傾眠、情報処理不全の逆転、非社会性の改善、すなわち社会性スキル／社会性能力のレベルの改善が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
上記適応症（状態および障害）について、適切な投与量は例えば、使用する化合物、宿主、投与形態ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかし、一般的に、動物における満足のいく結果が、１日用量約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１ｍｇ／ｋｇで得られる。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、適用される１日用量は約０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約４００ｍｇ、最も好ましくは約１０〜約１００ｍｇの範囲のｍＧｌｕＲ、例えばｍＧｌｕＲ５、アンタゴニストまたは他の調節剤であり、簡便には例えば１日４回までの分割用量で投与する。
【００８９】
本発明の使用のために、ｍＧｌｕＲ調節剤（例えばｍＧｌｕＲ５調節剤、とりわけｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト）を単独の活性剤として、または他の活性剤との組合せで、あらゆる通常の方法で、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で投与することができる。
【００９０】
さらにまた、本発明はｍＧｌｕＲ調節剤（例えばｍＧｌｕＲ５調節剤、とりわけｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト）を少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と共に含む、認知機能障害の処置に使用するための医薬組成物を提供する。かかる組成物は常套の方法で製造することができる。単位投与形態は例えば、約２．５〜約２５ｍｇの１種以上のｍＧｌｕＲ調節剤、例えばｍＧｌｕＲ５アンタゴニストまたは他の調節剤を含んでいてもよい。
【００９１】
本発明の化合物の上記障害の処置における有用性を、後記のものを含む標準的な試験の範囲で確認することができる：
本発明の医薬組成物は、温血動物（ヒトおよび動物）への経腸、例えば経鼻、直腸もしくは経口、または非経腸、例えば筋肉内もしくは静脈内投与用組成物であって、有効量の薬理的有効成分を単独で、または顕著な量の薬学的に許容される担体と共に含んで成る組成物である。有効成分の用量は温血動物の種、体重、年齢および個体の状態、個体の薬物動態データ、処置する疾患ならびに投与形態に依存する。
【００９２】
医薬組成物は約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば単位投与形態で、例えばアンプル、バイアル、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、例えば常套の溶解、凍結乾燥、混合、造粒またはコンフェクションなどの工程によって製造する。
【００９４】
下記非限定的な実施例は本発明を説明する。本明細書に記載のｍＧｌｕＲ調節剤のさらなる製造は、他の文献、例えばWO 2005/079802、WO 2003/047581、WO 2004/000316、WO 2005/044265、WO 2005/044266、WO 2005/044267、WO 2006/114262 および WO 2007/071358に見出すことができる。下記実施例それ自体は、本発明の化合物を限定するものではない。使用する略語の一覧を以下に示す。
【００９５】
【表１】
2014088404.tif 000022
【００９６】
ＨＰＬＣ特異性
システム１： CTC Analytics HTS PAL オートサンプラー、515ポンプ、および２１０ｎｍで作動する996 DAD検出器を備えたWaters systemで行う。カラム：CC70/3 Nucleosil 100-3 C18 （３μ、７０×３ｍｍ、Macherey-Nagel、発注番号721791.30）、温度：４５℃、流速：１．２ｍＬ  ｍｉｎ−１。溶離剤：Ａ：水＋０．２％Ｈ３ＰＯ４（８５％、Merck 100552）＋２％Ｍｅ４ＮＯＨ、（１０％、Merck 108123）、Ｂ：アセトニトリル＋２０％水＋０．１％Ｈ３ＰＯ４（８５％）＋１％Ｍｅ４ＮＯＨ（１０％）。グラジエント：０％  Ｂから９５％  Ｂ、６．６分以内、次に９５％  Ｂ  ４．４分。
【００９７】
システム２：Gilson  UV/VIS 152検出器およびFinnigan AQAスペクトロメーター（ＥＳＩ）と組み合わせたGilson 331ポンプ、５０μＬループ注入バルブおよびWaters XTerra MS C18 ３．５μｍ  ４．６×５０ｍｍカラム、グラジエントを０．０５％ＴＦＡを含む５％〜９０％アセトニトリルで実行。
【００９８】
システム３：Agilent 1100 Series、LC-MSDおよびAgilent Zorbax SB-C18  ３×３０ｍｍ  １．８μｍ
カラムは水＋０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ、１００／０〜０／１００で３．２５分、０／１００で０．７５分、０／１００〜９０／１０で０．２５分のグラジエントで、流速０．７ｍｌ／ｍｉｎ、３５℃で実行。
【００９９】
システム４：Agilent 1100 Series、LC-MSDおよびAgilent Zorbax SB-C18  ３×３０ｍｍ  １．８μｍ
カラムは水＋０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ、９０／１０〜０／１００で３．２５分、０／１００で０．７５分、０／１００〜７０／３０で０．２５分のグラジエントで、流速０．７ｍｌ／ｍｉｎ、３５℃で実行。
【０１００】
システム５：Agilent 1100 Series、LC-MSDおよびAgilent Zorbax SB-C18  ３×３０ｍｍ  １．８μｍ
カラムは水＋０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ、７０／３０〜０／１００で３．２５分、０／１００で０．７５分、０／１００〜６０／４０で０．２５分のグラジエントで、流速０．７ｍｌ／ｍｉｎ、３５℃で実行。
【０１０１】
システム６：Agilent 1100 Series、LC-MSDおよびAgilent Zorbax SB-C18  ３×３０ｍｍ  １．８μｍ
カラムは水＋０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ、３０／７０〜０／１００で３．２５分、０／１００で０．７５分、０／１００〜９０／１０で０．２５分のグラジエントで、流速０．７ｍｌ／ｍｉｎ、３５℃で実行。
【０１０２】
実施例１．１：６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ニコチンアミドヒドロクロライド
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（１８４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を氷酢酸（０．６ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）の混合物中に懸濁する。反応混合物を密封３ｍＬ−バイアル中で１００℃に、一晩加熱する。室温に達した後、反応混合物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）に注ぎ、２Ｍ  ＨＣｌ（３×５ｍＬ）で抽出する。合併した酸性抽出物を、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりアルカリ性として、ＭＴＢＥ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合併した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。フラクションを含む合併生成物にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）を加えた後、蒸発させる。残渣をエーテルで摩砕し、濾取し、冷エーテルで洗浄して、４５℃で真空乾燥させて、表題化合物を無色結晶として得る（９０ｍｇ、５６％）。TLC: Rf = 0.16 (MTBE), HPLC: tR = 6.0 分, (システム１); ESI+ MS: m/z = 304.5 (MH+).
【０１０３】
出発物質を下記のとおりに製造することができる：
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ニコチンアミド
Ａｒ下、クロロニコチノイルクロライド（４ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に懸濁する。反応フラスコを氷浴に設置し、ジエチルアミン（２．３１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．９０ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を４５分以内に、内部温度が５℃を超えないようにして加える。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに３０分間撹拌する。溶液を洗浄し（１×水（４０ｍＬ）、１×１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）、１×水（４０ｍＬ））、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて赤橙色油状物を得る（４．５０ｇ、９５％）。これはさらに精製することなく使用することができる。
【０１０４】
同じ方法に従って、下記化合物を製造することができる：
実施例１．２：  Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ｐ−トリルアミノ−ニコチンアミドヒドロクロライド
黄色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.22 (MTBE), HPLC: tR = 5.5分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 284.6 (MH+).
実施例１．３：  Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ニコチンアミドヒドロクロライド
明灰色結晶、TLC: Rf = 0.14 (MTBE), HPLC: tR = 4.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 300.6 (MH+).
実施例１．４：  ６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミドヒドロクロライド
黄色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.10 (MTBE), HPLC: tR = 5.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 364.5 (MH+).
【０１０５】
実施例１．５：  ［６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 6.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 334.5 (MH+).
実施例１．６：  ［６−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、TLC: Rf = 0.31 (MTBE-ETOAC 9:1), HPLC: tR = 6.3分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 360.6 (MH+).
実施例１．７：  ４−［５−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ベンゾニトリル
無色結晶、TLC: Rf = 0.14 (MTBE), HPLC: tR = 5.7分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 307.6 (MH+).
実施例１．８：  ピペリジン−１−イル−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
無色結晶、TLC: Rf = 0.29 (DCM-ETOAC 7:3), HPLC: tR = 6.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 366.7 (MH+).
【０１０６】
実施例１．９：  ［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンヒドロクロライド
TLC: Rf = 0.23 (MTBE), HPLC: tR = 6.5分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 330.5 (MH+).
実施例１．１０：  （２−メチル−ピペリジン−１−イル）−（６−ｐ−トリルアミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン
ベージュ色結晶、TLC: Rf = 0.24 (MTBE), HPLC: tR = 6.0分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 310.5 (MH+).
実施例１．１１：  ［６−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンヒドロクロライド
紫色結晶、ＴＬＣ： Rf = 0.27 (MTBE), HPLC: tR = 5.4分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 326.5 (MH+).
【０１０７】
実施例１．１２：  ｒａｃ−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
無色結晶、TLC: Rf = 0.25 (MTBE), HPLC: tR = 6.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 330.5 (MH+).
出発物質としてＳ−３−メチルピペリジンまたはＲ−３−メチルピペリジンを用いて、純粋なエナンチオマーを製造することができる：
［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
無色結晶、TLC: Rf, = 0.22 (MTBE), HPLC: tR = 6.7分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 330.1 (MH+).
［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ベージュ色結晶、HPLC: tR = 6.7分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 330.2 (MH+).
【０１０８】
実施例１．１３：  ３−メチル−ピペリジン−１−イル）−（６−ｐ−トリルアミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン
ピンク色凍結乾燥物、HPLC: tR = 6.2分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 310.5 (MH+).
実施例１．１４：  ［６−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンヒドロクロライド
褐色結晶、HPLC: tR = 5.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 326.5 (MH+).
実施例１．１５：  （３−メチル−ピペリジン−１−イル）−（６−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−メタノンヒドロクロライド
無色結晶、TLC: Rf = 0.26 (MTBE), HPLC: tR = 5.8分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 296.5 (MH+).
実施例１．１６：  ［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンヒドロクロライド
TLC: Rf = 0.27 (MTBE), HPLC: tR = 6.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 330.5 (MH+).
【０１０９】
実施例１．１７：  ［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンヒドロクロライド
黄色結晶、TLC: Rf = 0.38 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 5.5分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 318.5 (MH+).
実施例１．１８：  ［６−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンヒドロクロライド
緑色固体、TLC: Rf = 0.35 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 4.0分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 314.5 (MH+).
実施例１．１９：  ｃｉｓ−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−−イル］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノンヒドロクロライド
無色結晶、TLC: Rf = 0.13 (MTBE), HPLC: tR = 6.1分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 346.5 (MH+).
実施例１．２０：  （ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−（６−ｐ−トリルアミノ−ピリジン−３−イル）−メタノンヒドロクロライド
ベージュ色結晶、TLC: Rf = 0.24 (MTBE), HPLC: tR = 5.4分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 326.6 (MH+).
実施例１．２１：  （ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［６−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノンヒドロクロライド
紫色結晶、TLC: Rf = 0.16 (MTBE), HPLC: tR = 4.9分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 342.5 (MH+).
【０１１０】
実施例２．１：  ［６−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
パラジウム（ＩＩ）アセテート（２ｍｇ、９μｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（５．６ｍｇ、９μｍｏｌ）の無水脱気トルエン（１．５ｍＬ）溶液を１０分間Ａｒ下で撹拌する。次に、得られた透明黄色溶液を、脱気した（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例１．１に記載の一般的な方法に従って製造）、２−アミノ−５−クロロピリジン（７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（２５７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の無水トルエン懸濁液に加える。反応混合物を５時間、密封５ｍＬ−バイアル中で撹拌する。室温に達した後、混合物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）に注ぎ、洗浄し（３×Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ））、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて混濁油状物を得る。Ｅｔ２Ｏから結晶化して、表題化合物をベージュ色結晶として得る（８７ｍｇ、６２％）。HPLC: tR = 4.8分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 317.6 (MH+).
【０１１１】
同じ方法に従って、下記化合物を製造することができる：
実施例２．２：  アゼパン−１−イル−［６−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
黄色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.28 (MTBE-MeOH 85:15), HPLC: tR = 4.2分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 297.2 (MH+).
実施例２．３：  ［６−（３，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 6.1分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 318.6 (MH+).
実施例２．４：  ｒａｃ−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−［５−クロロ−６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
ベージュ色粉末、HPLC: tR = 6.9分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 364.0 (MH+).
実施例２．５：  ［５−クロロ−６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン
ベージュ色粉末、HPLC: tR = 6.6分, (システム1); ESI+ MS: m/z = 370.0 (MH+).
【０１１２】
実施例２．６：  ｒａｃ−［５−クロロ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ベージュ色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.49 (MTBE), HPLC: tR = 6.2分(システム1); ESI+ MS: m/z = 361.1 (MH+).
実施例２．７：  アゼパン−１−イル−［５−クロロ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
ベージュ色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.32 (MTBE), HPLC: tR = 6.0分(システム1); ESI+ MS: m/z = 361.1 (MH+).
実施例２．８：  ［５−クロロ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.36 (MTBE), HPLC: tR = 5.9分(システム1); ESI+ MS: m/z = 347.0 (MH+).
実施例２．９：  ［５−クロロ−６−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.23 (EtOAc/ヘキサン 1:1), LC/MS: m/z = 361 (MH+).
実施例２．１０：  ｒａｃ−［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ベージュ色結晶、HPLC: tR = 4.7分(システム1); ESI+ MS: m/z = 345.1 (MH+).
【０１１３】
出発物質としてＳ−３−メチルピペリジンまたはＲ−３−メチルピペリジンを用いて、純粋なエナンチオマーを製造することができる：
実施例２．１０ａ：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
褐色ゴム、HPLC: tR = 4.7分(システム1); ESI+ MS. m/z = 345.1 (MH+)
実施例２．１０ｂ：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
褐色ゴム、HPLC: tR = 4.5分(システム1); ESI+ MS. m/z = 345.1 (MH+)
【０１１４】
実施例２．１１：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 4.3分(システム1); ESI+ MS: m/z = 331.1 (MH+).
実施例２．１２：  アゼパン−１−イル−［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 4.3分(システム1); ESI+ MS: m/z = 345.1 (MH+).
実施例２．１３：  ｒａｃ−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
ベージュ色粉末、HPLC: tR = 4.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 343.1 (MH+).
実施例２．１４：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン
ベージュ色粉末、HPLC: tR = 4.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 335.0 (MH+).
実施例２．１５：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン
ベージュ色粉末、HPLC: tR = 3.9分(システム1); ESI+ MS: m/z = 349.0 (MH+).
【０１１５】
実施例２．１６：  ［５−クロロ−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 5.6分(システム1); ESI+ MS: m/z = 346.1 (MH+).
実施例２．１７：  ［５−クロロ−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 5.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 332.1 (MH+).
実施例２．１８：  アゼパン−１−イル−［５−クロロ−６−（２−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 5.5分(システム1); ESI+ MS: m/z = 346.1 (MH+).
【０１１６】
実施例２．１９：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（３−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−メチルピリジン（１７１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７２３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（１０ｍＬ）混合物を、アルゴン下、８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して粗ベージュ色粉末を得た。粗物質をペンタン／Ｅｔ２Ｏ中で超音波処理し、次に濾過した。高真空下乾燥後、［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（１００ｍｇ、２７％）をベージュ色粉末として得た。(ES-MS: m/z 359.3/361.3 [M+H]+, tR 3.52分(システム２)).
【０１１７】
出発物質を下記のとおりに製造した：
ｉ）  ３−エチルピペリジン
３−エチルピリジン（５．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中、ＰｔＯ２（５００ｍｇ）で、４ｂａｒ下、４時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、ＡｃＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解させた。溶液を４０％  ＮａＯＨ溶液の添加によって塩基性化した。水相をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−エチルピペリジン（４．４ｇ、８３％）を透明黄色油状物として得た。
【０１１８】
ｉｉ）  （５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（３−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
５，６  ジクロロニコチン酸（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（６ｍＬ）混合物を７０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、酸クロライドに対応するベージュ色油状物（１．０５ｇ）を得た。この油状物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、３−エチルピペリジン（６５７ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を注意深く滴下した。添加の終了後、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。水を加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（３−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（１．２ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。(ES-MS: m/z 328.2/330.2 [M+CH3CN+ H]+, tR 5.48分(システム２)).
【０１１９】
実施例２．２０：  ［５−クロロ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（３−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（２０１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７２３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（１０ｍＬ）混合物を、アルゴン下、８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗ベージュ色粉末を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、［５−クロロ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（６０ｍｇ、１５％）をベージュ色粉末として得た。(ES-MS: m/z 375.3/375.5 [M+H]+, tR 5.21分(システム2))
【０１２０】
実施例２．２１：  ［５−クロロ−６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（３−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（２０６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７２３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（１０ｍＬ）混合物をアルゴン下、８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗ベージュ色粉末を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、［５−クロロ−６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（１５０ｍｇ、３８％）をベージュ色粉末として得た。(ES-MS: m/z 378.2/380.3 [M+H]+, tR 6.50分(システム2))
【０１２１】
実施例２．２２： ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（３−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（４４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−メチルピリジン（２１０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８７９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（１０ｍＬ）混合物をアルゴン下、８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗ベージュ色粉末を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（１１０ｍｇ、２３％）をベージュ色粉末として得た。(ES-MS: m/z 373.3/375.3 [M+H]+, tR 4.52分(システム2))
【０１２２】
出発物質を下記のとおりに製造した：
ｉ）  ３−プロピルピリジン
ジイソプロピルアミン（３．５３ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）混合物に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１５．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分後、ＨＭＰＡ（１５．７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に１５分間維持した。次に３−メチルピリジン（２．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ＥｔＩ（３．４５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を１０％  ＨＣｌに注いだ。水相をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して黄色油状物を得た（３００ｍｇ、１０％）。これをさらに精製すること無く使用する。
【０１２３】
ｉｉ）  ３−プロピルピペリジン
３−プロピルピリジン（３００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中、ＰｔＯ２（５０ｍｇ）で４ｂａｒ下、１６時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、ＡｃＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解させた。溶液を４０％ＮａＯＨ溶液の添加によって塩基性化した。水相をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して３−プロピルピペリジン（３００ｍｇ、９５％）を透明黄色油状物として得た。
【０１２４】
ｉｉｉ）  （５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（３−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
５，６−ジクロロ−ニコチノイルクロライド（５５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３−プロピルピペリジン（３６９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を注意深く滴下した。添加の終了後、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。水を加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮してベージュ色−褐色油状物を得た。この油状物をペンタン中で超音波処理して、（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（３−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（４４０ｍｇ、４８％）をベージュ色−褐色固体として得た。
【０１２５】
実施例２．２３：  ［５−クロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（Ｒ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
LC/MS: m/z = 413 (MH+); TLC: Rf = 0.40 (DCM/MeOH 95:5).
実施例２．２４：  ［５−クロロ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（Ｒ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
LC/MS: m/z = 375 (MH+); TLC: Rf = 0.40 (DCM/MeOH 95:5).
【０１２６】
実施例３．１：  ｒａｃ−［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ｒａｃ−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例１．１に記載の方法に従って製造）および４−クロロフェノール（２３．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、微細に摩砕した無水Ｋ２ＣＯ３（５０．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１４０℃に、密封５ｍＬ−バイアル中で４５分間、撹拌下、マイクロウェーブ加熱した。次に、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させて褐色油状物を得た。分取ＨＰＬＣＰで精製して、表題化合物を無色シロップとして得た（４０ｍｇ、６０％）。HPLC: tR = 7.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 365.0 (MH+).
【０１２７】
同じ方法に従って、下記化合物を製造することができる：
実施例３．２：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色シロップ、HPLC: tR = 6.8分(システム1); ESI+ MS: m/z = 351.0 (MH+).
実施例３．３：  アゼパン−１−イル−［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
無色シロップ、HPLC: tR = 7.0分(システム1); ESI+ MS: m/z = 365.0 (MH+).
【０１２８】
実施例４．１：  ［６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ニコチン酸（２１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２ｍＬ）を加える。無色懸濁液をアルゴン下、２０分間還流する。冷却後、過剰の塩化チオニルを除去する。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）に再溶解させ、ピペリジン（０．１１ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を素早く加える。黄色のわずかに混濁した溶液を２０分間室温で撹拌する。次に、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）を加え、溶液を水および塩水で２回抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄色泡状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  シリカゲル、ＭｅＯＨ−ＭＴＢＥグラジエント  ２％  −＞  １５％  ＭｅＯＨ、流速２０ｍＬ  ｍｉｎ−１）、次にエーテルから結晶化して、表題化合物を無色結晶として得る（５７３ｍｇ、６３％）。TLC: Rf = 0.18 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 3.8分(システム1); ESI+ MS: m/z = 297.5 (MH+).
【０１２９】
出発物質を下記のとおり製造することができる：
ｉ）  メチル６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ニコチネート
５−アミノ−２−メチルピリジン（２．２２ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）および微細に摩砕した無水Ｋ２ＣＯ３（１１．９ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）に、無水トルエン（３０ｍＬ）をアルゴン下で加える。次に、パラジウム（ＩＩ）アセテート（７９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２１８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を油浴（７０℃）中に置き、メチル６−クロロニコチネート（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）溶液を３０分以内に滴下する。１．５時間後、油浴を取り外し、反応フラスコを氷浴中に置く。１５分間撹拌後、生成物を濾取する。濾過ケーキをＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １：１（１００ｍＬ）で３回摩砕する。合併した抽出物を蒸発乾固させて、褐色粉末を得る。フラッシュクロマトグラフィー（グラジエントＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ  １００：０−ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ  ８５：１５）、次にエーテルから結晶化して、生成物を明ピンク色結晶として得る（１．８６ｇ、４５％）。
【０１３０】
ｉｉ）  ６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ニコチン酸
メチル６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ニコチネート（２．７２ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５５ｍＬ）懸濁液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（１７ｍＬ）を加える。反応混合物を６０℃に３０分間加熱する。１５分後、透明赤色溶液が形成する。次に、反応フラスコを氷浴中に置き、内部温度を２０℃以下に維持したまま２Ｍ  ＨＣｌ（１７ｍＬ）を加える。メタノールの蒸発後、懸濁液を水（５０ｍＬ）で希釈する。生成物を濾取し、冷水で洗浄し、６０℃で一晩真空乾燥させて、ピンク色粉末を得る（２．７８ｇ、１００％）。
【０１３１】
同じ方法に従って、下記化合物を製造することができる：
実施例４．２：  アゼパン−１−イル−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
黄色泡状物、TLC: Rf = 0.25 (MTBE), HPLC: tR = 6.5分(システム1); ESI+ MS: m/z = 330.5 (MH+).
実施例４．３：  ［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
無色結晶、TLC: Rf = 0.23 (MTBE), HPLC: tR = 6.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 352.6 (MH+).
実施例４．４：  ［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
無色結晶、TLC: Rf = 0.3 (MTBE), HPLC: tR = 6.6分(システム1); ESI+ MS: m/z = 330.6 (MH+).
実施例４．５：  ［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（ジアステレオマー混合物  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ  ７２：２８）
無色結晶、TLC: Rf = 0.35 (MTBE), HPLC: tR = 6.9分(trans ジアステレオマー, 28%), 7.0分(cis ジアステレオマー, 72%) (システム1); ESI+ MS: m/z = 344.6 (MH+).
【０１３２】
実施例４．６：  ｒａｃ−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
無色泡状物、TLC: Rf = 0.32 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 5.2分(システム1); ESI+ MS: m/z = 346.5 (MH+).
実施例４．７：  ｒａｃ−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
無色泡状物、TLC: Rf = 0.43 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 5.8分(システム1); ESI+ MS: m/z = 346.5 (MH+).
実施例４．８：  ［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン（ジアステレオマー混合物、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）
無色泡状物、TLC: Rf = 0.22, 0.29 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 7.3分(システム1); ESI+ MS: m/z = 370.7 (MH+).
実施例４．９：  （３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
泡状物、TLC: Rf = 0.28 (MTBE), HPLC: tR = 6.9分(システム1); ESI+ MS: m/z = 356.6 (MH+).
実施例４．１０：  （２−アザ−トリシクロ［３．３．１．１＊３，７＊］デシ−２−イル）−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
無色結晶、TLC: Rf = 0.23 (MTBE), HPLC: tR = 7.0分(システム1); ESI+ MS: m/z = 368.6 (MH+).
【０１３３】
実施例４．１１：  ［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−メタノン
無色泡状物、TLC: Rf = 0.36 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 5.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 358.6 (MH+).
実施例４．１２：  ｒａｃ−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
無色結晶、TLC: Rf = 0.31 (MTBE-MeOH 95:5), HPLC: tR = 6.2分(システム1); ESI+ MS: m/z = 328.6 (MH+).
実施例４．１３：  ｒａｃ−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
黄色泡状物、TLC: Rf = 0.26 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 4.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 311.6 (MH+).
【０１３４】
出発物質としてＳ−３−メチルピペリジンまたはＲ−３−メチルピペリジンを使用して、純粋なエナンチオマーを製造することができた：
実施例４．１３ａ：  （Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
無色泡状物、TLC: Rf = 0.32 (MTBE-MeOH 85:15), HPLC: tR = 4.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 311.2 (MH+).
実施例４．１３ｂ：  （Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−［６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
無色泡状物、HPLC: tR = 4.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 311.2 (MH+).
【０１３５】
実施例４．１４：  ［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（ｒｅｌ−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
黄色泡状物、TLC: Rf = 0.32 (MTBE-MeOH 95:5), HPLC: tR = 6.8分(システム1); ESI+ MS: m/z = 486.7 (MH+).
実施例４．１５：  アゼパン−１−イル−［６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
黄色結晶、TLC: Rf = 0.2 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 4.0分(システム1); ESI+ MS: m/z = 311.6 (MH+).
実施例４．１６：  アゾカン−１−イル−［６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
TLC: Rf = 0.33 (MTBE-MeOH 85:15), HPLC: tR = 4.5分(システム1); ESI+ MS: m/z = 325.6 (MH+).
実施例４．１７：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.13 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.8分(システム４); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+).
実施例４．１８：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（Ｒ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.81 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.8分(システム4); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+); [α]D = −33．6° （c＝1．0， CHCl3, 20℃).
【０１３６】
実施例４．１９：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（Ｓ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.81 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.8分(システム4); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+), [α]Hg578 = +1.64° (c=0.16, DCM, 20℃).
実施例４．２０：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.75 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.8分(システム4); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+).
実施例４．２１：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.66 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.76分(システム4); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+), [α]Hg578 = +0.9° (c=0.11, DCM, 20℃).
実施例４．２２：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.72 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.76分(システム4); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+), [α]Hg578 = -1.0° (c=0.11, DCM, 20℃).
実施例４．２３：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.87 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.65分(システム4); LC/MS MS: m/z = 345 (MH+), [α]Hg578 = +0.10° (c=0.67, DCM, 20℃).
【０１３７】
実施例４．２４：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.80 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.65分(システム4); LC/MS MS: m/z = 345 (MH+), [α]Hg578 = -0.10° (c=0.67, DCM, 20℃).
実施例４．２５：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−［１］ピリンジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.79 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.76分(システム4); LC/MS MS: m/z = 371 (MH+).
実施例４．２６：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−［１］ピリンジン−１−イル−メタノン
TLC: Rf = 0.64 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.86分(システム4); LC/MS MS: m/z = 371 (MH+), [α]Hg578 = +0.12° (c=0.007, DCM, 20℃).
実施例４．２７：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−［１］ピリンジン−１−イル−メタノン
TLC: Rf = 0.64 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.84分(システム4); LC/MS MS: m/z = 371 (MH+), [α]Hg578 = -0.15° (c=0.007, DCM, 20℃).
実施例４．２８：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−イソプロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.76 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.90分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+).
【０１３８】
実施例４．２９：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（Ｒ）−２−イソプロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.63 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.88分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+), [α]Hg578 = +0.72° (c=0.09, DCM, 20℃).
実施例４．３０：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（Ｓ）−２−イソプロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.63 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.89分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+), [α]Hg578 = -0.79° (c=0.09, DCM, 20℃).
実施例４．３１：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（Ｒ）−３−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.30 (EtOAc/ヘキサン 1:1), HPLC: tR = 2.83分(システム4); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+).
実施例４．３２：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（Ｓ）−３−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.28 (EtOAc/ヘキサン 1:1), HPLC: tR = 2.86分(システム4); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+).
実施例４．３３：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−シクロプロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.51 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.90分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+).
【０１３９】
出発物質を下記のとおり製造することができる：
ｉ）  ３−シクロプロピル−ピペリジンヒドロクロライド
３−シクロプロピルピリジン（８２０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および濃水性塩酸（０．５８ｍＬ）の混合物中、ニシムラ触媒（７０ｍｇ）で、大気圧下、２２時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解させた。水溶液をまずＤＣＭで洗浄し、４０％  ＮａＯＨ溶液の添加によって塩基性化し、そしてＤＣＭで２回抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール塩酸の添加によって酸性化し、真空下で濃縮して、３−シクロプロピルピペリジンヒドロクロライド（６９４ｍｇ、８２％）を無色結晶として得た。TLC: Rf = 0.49 (DCM/MeOH 5:1), LC/MS MS: m/z = 126 (MH+).
【０１４０】
実施例４．３４：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.84 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.95分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+).
実施例４．３５：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（Ｓ）−２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.69 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.97分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+), [α]Hg578 = +1.17° (c=0.09, DCM, 20℃).
実施例４．３６：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（Ｒ）−２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.61 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.97分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+), [α]Hg578 = -1.17° (c=0.09, DCM, 20℃).
実施例４．３７：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジエチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.21 (EtOAc/ヘキサン 1:1), HPLC: tR = 3.08分(システム4); LC/MS MS: m/z = 387 (MH+).
【０１４１】
実施例４．３８：  （２−ブチル−ピペリジン−１−イル）−［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
TLC: Rf = 0.22 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 3.09分(システム4); LC/MS MS: m/z = 387 (MH+).
実施例４．３９：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−［２−（１−エチル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
TLC: Rf = 0.87 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 3.19分(システム4); LC/MS MS: m/z = 401 (MH+).
実施例４．４０：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−エチル−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.22 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 2.89分(システム4); LC/MS MS: m/z = 373 (MH+).
【０１４２】
出発物質を下記のとおりに製造した：
ｉ）  ２−エチル−３−メチル−ピリジン
２−エチル−３−メチルピリジンを２−ブロモ−３−メチルピリジンとエチルボロン酸の鈴木カップリングによって、Tetrahedron Letters 2002, 43, 6987-6990に記載の方法に従って製造した。所望の生成物をシリカゲルで精製後、収率５２％で得た。
ｉｉ）  ２−エチル−３−メチル−ピペリジンヒドロクロライド
２−エチル−３−メチルピリジン（１．７５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３２ｍＬ）と濃水性塩酸（１．２ｍＬ）の混合物中、ニシムラ触媒（１８０ｍｇ）の存在下、大気圧下で２２時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解させた。水溶液をまずＤＣＭで洗浄し、次に４０％  ＮａＯＨ溶液の添加によって塩基性化して、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール塩酸の添加によって酸性化し、真空下で濃縮して、２−エチル−３−メチルピペリジンヒドロクロライド（１．６０ｇ、８８％）を無色結晶として得た。
【０１４３】
実施例４．４１：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.34 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 1.85分(システム５); LC/MS MS: m/z = 407 (MH+).
実施例４．４２：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.17 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 2.29分(システム5); LC/MS MS: m/z = 408 (MH+).
実施例４．４３：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.25 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 2.11分(システム5); LC/MS MS: m/z = 408 (MH+).
実施例４．４４：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−［２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
TLC: Rf = 0.34 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 2.62分(システム4); LC/MS MS: m/z = 401 (MH+).
実施例４．４５：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−［２−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
TLC: Rf = 0.63 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 3.00分(システム4); LC/MS MS: m/z = 411 (MH+).
【０１４４】
実施例４．４６：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−オキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.55 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 2.66分(システム4); LC/MS MS: m/z = 414 (MH+).
実施例４．４７：  ［２−（２−クロロ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
TLC: Rf = 0.33 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 0.76分(システム4); LC/MS MS: m/z = 394 (MH+).
実施例４．４８：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.25 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 3.03分(システム3); LC/MS MS: m/z = 359 (MH+).
実施例４．４９：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.44 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 3.14分(システム4); LC/MS MS: m/z = 387 (MH+).
実施例４．５０：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−６−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.35 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 2.13分(システム5); LC/MS MS: m/z = 387 (MH+).
【０１４５】
実施例４．５１：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−エチル−６−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.45 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 2.25分(システム5); LC/MS MS: m/z = 387 (MH+).
実施例４．５２：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（５−メチル−２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.40 (EtOAc/ヘキサン 3:1), HPLC: tR = 2.06分(システム5); LC/MS MS: m/z = 387 (MH+).
【０１４６】
出発物質を下記のとおりに製造した：
ｉ）  ５−メチル−２−プロピル−ピリジン
５−メチル−２−プロピル−ピリジンを２−ブロモ−５−メチルピリジンとプロピルボロン酸の鈴木カップリングによって、Tetrahedron Letters 2002, 43, 6987-6990に記載の方法に従って製造した。所望の生成物をシリカゲルで精製後、収率２４％で得た。
ｉｉ）  ５−メチル−２−プロピル−ピペリジンヒドロクロライド
５−メチル−２−プロピル−ピリジン（３４５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と濃水性塩酸（０．２９ｍＬ）の混合物中、ニシムラ触媒（５０ｍｇ）の存在下、大気圧下で４０時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解させた。水溶液をまずＤＣＭで洗浄し、次に４０％  ＮａＯＨ溶液の添加によって塩基性化して、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール塩酸の添加によって酸性化し、真空下で濃縮して、２−メチル−３−プロピルピペリジンヒドロクロライド（０．４３ｇ、９５％）をベージュ色結晶として得た。
【０１４７】
実施例４．５３：  ［５−クロロ−６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−１］ピリンジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.71 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 3.85分(システム5); LC/MS MS: m/z = 391 (MH+).
実施例４．５４：  ［５−クロロ−６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（Ｒ）−２−エチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.75 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 3.78分(システム5); LC/MS MS: m/z = 379 (MH+).
実施例４．５５：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−ビニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.78 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.70分(システム4); LC/MS MS: m/z = 357 (MH+).
実施例４．５６：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−［（（Ｚ）−２−プロペニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
TLC: Rf = 0.66 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.88分(システム4); LC/MS MS: m/z = 371 (MH+).
実施例４．５７：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−［３−エチリデン−ピペリジン−１−イル］−メタノン
TLC: Rf = 0.89 (DCM/MeOH 5:1), HPLC: tR = 2.85分(システム4); LC/MS MS: m/z = 357 (MH+).
【０１４８】
出発物質を下記のとおりに製造した：
ｉ）  ３−エチリデン−ピペリジンヒドロクロライド
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｒｔで連続的に、エチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１１．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１．１８当量）、次に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリドン（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。得られた懸濁液を２４時間ｒｔで撹拌後、水を加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、３−エチリデン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５ｇ、１００％）を１：２  Ｅ／Ｚ異性体混合物として得た。Ｂｏｃ基の脱保護を、３−エチリデン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）中で１時間、ｒｔで撹拌して行った。白色沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物をベージュ色結晶として得た（２．９９ｇ、７８％）。LC/MS MS: m/z = 111 (MH+).
【０１４９】
実施例４．５８：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−［３−プロピリデン−ピペリジン−１−イル］−メタノン
TLC: Rf = 0.16 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.85分(システム4); LC/MS MS: m/z = 371 (MH+).
３−プロピリデン−ピペリジンヒドロクロライドを、プロピルトリフェニルホスホニウムブロマイドおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリドンから出発して、実施例４．５７  ｉに記載の方法と同様にして、全体の収率７１％で製造した。LC/MS MS: m/z = 126 (MH+).
【０１５０】
実施例４．５９：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−エトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.66 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.88分(システム4); LC/MS MS: m/z = 371 (MH+).
実施例４．６０：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−エオキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.26 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.55分(システム4); LC/MS MS: m/z = 389 (MH+).
実施例４．６１：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
TLC: Rf = 0.23 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.72分(システム4); LC/MS MS: m/z = 375 (MH+).
実施例４．６２：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（５−フルオロ−２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.35 (EtOAc/ヘキサン 2:1), HPLC: tR = 1.60分(システム5); LC/MS MS: m/z = 391 (MH+).
【０１５１】
出発物質を下記のとおりに製造した：
ｉ）  ５−フルオロ−２−プロピルピリジン
ｎ−プロピルマグネシウムクロライド（１３ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ）および塩化亜鉛（１７ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．５当量）の懸濁液に、１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（６００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン）パラジウム（１７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。８０℃で３時間撹拌した後、混合物を０℃で冷却し、水を加えて得られた溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、５−フルオロ−２−プロピルピリジンを得た（１８２ｍｇ、３０％）。LC/MS MS: m/z = 140 (MH+).
【０１５２】
ｉｉ）  ５−フルオロ−２−プロピル−ピペリジンヒドロクロライド
５−フルオロ−２−プロピルピリジン（１８２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および濃水性塩酸（０．１３ｍＬ）の混合物中、ニシムラ触媒（５０ｍｇ）の存在下、４ｂａｒで３．５時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解させた。水溶液をまずＤＣＭで洗浄し、４０％  ＮａＯＨ溶液の添加によって塩基性化し、そしてＤＣＭで２回抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール塩酸の添加によって酸性化し、真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−プロピル−ピペリジンヒドロクロライドと２−プロピル−ピペリジンヒドロクロライドの混合物を明赤色固体として得た（９５％）。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１５３】
実施例４．６３：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−［２−（１，２−ジフルオロ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンおよび実施例４．６４：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−［２−（２−フルオロ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
両化合物を、対応する混合物の分取ＴＬＣ分離後に単離した。
［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−［２−（１，２−ジフルオロ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン： TLC: Rf = 0.39 (EtOAc/ヘキサン 5:1), HPLC: tR = 1.37分(システム5); LC/MS MS: m/z = 391 (MH+).
［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−［２−（１−フルオロ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン： TLC: Rf = 0.40 (EtOAc/ヘキサン 5:1), HPLC: tR = 1.22分(システム5); LC/MS MS: m/z = 409 (MH+).
【０１５４】
出発物質を下記のとおりに製造した：
ｉ）  ２−（１，２−ジフルオロ−プロペニル）−ピリジン
１−ピリジン−２−イル−プロパン−２−オン（３．７５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（１０．１ｍＬ、６９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。溶液を１５分間撹拌後（０℃→ｒｔ）、これをＤＣＭで希釈し、続いて氷水をゆっくりと添加してクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、２−（１，２−ジフルオロ−プロペニル）−ピリジン（６１６ｍｇ、１４％）をベージュ色油状物として得た。LC/MS MS: m/z = 156 (MH+).
【０１５５】
ｉｉ）  ２−（１，２−ジフルオロ−プロピル）−ピペリジンヒドロクロライド、２−（１−フルオロ−プロピル）−ピペリジンヒドロ−クロライドおよび２−プロピル−ピペリジンヒドロクロライド
２−（１，２−ジフルオロ−プロペニル）−ピリジン（８２０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および濃水性塩酸（０．４６ｍＬ）の混合物中、ニシムラ触媒（１００ｍｇ）の存在下、大気圧で２４時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解させた。水溶液をまずＤＣＭで洗浄し、４０％  ＮａＯＨ溶液の添加によって塩基性化し、そしてＤＣＭで２回抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール塩酸の添加によって酸性化し、真空下で濃縮して、２−（１，２−ジフルオロ−プロピル）−ピペリジンヒドロクロライド、２−（１−フルオロ−プロピル）−ピペリジンヒドロクロライドと２−プロピル−ピペリジンヒドロクロライドの混合物を明赤色固体として得た（１００％）。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１５６】
実施例４．６５：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−エチル−［１，３］オキシアゼパン−３−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.21 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.66分(システム4); LC/MS MS: m/z = 375 (MH+).
実施例４．６６：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−プロピル−［１，３］オキシアゼパン−３−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.2 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.82分(システム4); LC/MS MS: m/z = 389 (MH+).
実施例４．６７：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−［２−（１−エチル−プロピル）−［１，３］オキシアゼパン−３−イル］−メタノン
TLC: Rf = 0.17 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 3.10分(システム4); LC/MS MS: m/z = 417 (MH+).
実施例４．６８：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−プロピル−［１，３］オキサジナン−３−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.11 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.55分(システム4); LC/MS MS: m/z = 375 (MH+).
実施例４．６９：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−［２−（１−エチル−プロピル）−［１，３］オキサジナン−３−イル］−メタノン
TLC: Rf = 0.18 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.89分(システム4); LC/MS MS: m/z = 403 (MH+).
【０１５７】
実施例４．７０：  （２−ブチル−［１，３］オキサジナン−３−イル）−［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
TLC: Rf = 0.12 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.87分(システム4); LC/MS MS: m/z = 389 (MH+).
実施例４．７１：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−［２−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
TLC: Rf = 0.15 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.60分(システム4); LC/MS MS: m/z = 389 (MH+).
実施例４．７２：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.66 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 3.07分(システム3); LC/MS MS: m/z = 393 (MH+).
実施例４．７３：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.65 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 2.48分(システム3); LC/MS MS: m/z = 394 (MH+).
実施例４．７４：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（（Ｒ）−２−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.44 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 2.09分(システム3); LC/MS MS: m/z = 361 (MH+).
【０１５８】
実施例４．７５：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
TLC: Rf = 0.5 (DCM/MeOH 9:1), HPLC: tR = 3.15分(システム3); LC/MS MS: m/z = 413 (MH+).
実施例４．７６：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（２−プロピル−アゼパン−１−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.52 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 3.21分(システム3); LC/MS MS: m/z = 387 (MH+).
実施例４．７７：  ［５−クロロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−プロピル−モルホリン−４−イル）−メタノン
TLC: Rf = 0.18 (DCM/MeOH 95:5), HPLC: tR = 2.53分(システム4); LC/MS MS: m/z = 375 (MH+).
【０１５９】
実施例５．１：  アゼパン−１−イル−［５−クロロ−６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
５−クロロ−６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ニコチン酸（７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１．２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１回で加える。反応混合物を３０分間ＲＴで撹拌する。次に、ヘキサメチレンイミン（２４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を注入し、撹拌をさらに６時間続ける。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC Pack Pro C18  ５μｍ、１５０×３０ｍｍ；ＡｃＮ−Ｈ２Ｏ−０．１％  ＴＦＡグラジエント  １０％  −＞  １００％  ＡｃＮ；流速：２０ｍＬ  ｍｉｎ−１）で精製する。生成物を含むフラクションを合併し、アセトニトリルを蒸発させる。残留水溶液を固体ＮａＨＣＯ３の添加によって塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、表題化合物を無色粉末として得る（７５ｍｇ、８１％）。HPLC: tR = 7.0分(システム1); ESI+ MS: m/z = 364.0, 366.0 (MH+).
【０１６０】
出発物質を下記のとおり製造することができる：
５−クロロ−６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ニコチン酸
５，６−ジクロロニコチン酸（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（２９３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５ｍＬ）溶液を、１５０℃に７５分間マイクロウェーブ加熱する。透明溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加える。短時間後、生成物は結晶化を開始する。沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、室温で真空乾燥して、所望の生成物を無色粉末として得る（４７０ｍｇ、６５％）。
【０１６１】
同じ方法に従って、下記化合物を製造することができる：
実施例５．２：  ｒａｃ−［５−クロロ−６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
無色シロップ、HPLC: tR = 7.2分(システム1); ESI+ MS: m/z = 364.0, 366.0 (MH+).
出発物質としてＳ−３−メチルピペリジンまたはＲ−３−メチルピペリジンを使用して、純粋なエナンチオマーを製造することができた：
実施例５．２ａ：  ［５−クロロ−６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
褐色ゴム、HPLC: tR = 7.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 364.0, 366.0 (MH+).
実施例５．２ｂ：  ［５−クロロ−６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
褐色ゴム、HPLC: tR = 7.3分(システム1); ESI+ MS: m/z = 364.0, 366.0 (MH+).
【０１６２】
実施例５．３：  アゼパン−１−イル−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 6.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 331.5 (MH+).
実施例５．４：  ［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 6.2分(システム1); ESI+ MS: m/z = 317.6 (MH+).
実施例５．５：  ｒａｃ−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
無色結晶、HPLC: tR = 6.5分(システム1); ESI+ MS: m/z = 331.6 (MH+).
【０１６３】
実施例６．１：  アゼパン−１−イル−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリジン−３−イル］−メタノン
アゼパン−１−イル−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（１９８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（２７０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、微細に摩砕した無水Ｋ２ＣＯ３（４９１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁液に、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解させ、２０分間９０℃で撹拌して調製したさらに温めた溶液を加える。反応混合物をアルゴン下、２１時間、８０℃で撹拌する。冷却後、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、溶液を水（３×１５ｍＬ）で抽出する。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、暗緑色油状物を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ＭｅＯＨ−ＭＴＢＥグラジエント  ２％  −＞  １５％  ＭｅＯＨ、流速２０ｍＬ  ｍｉｎ-１）で精製する。Ｅｔ２Ｏから再結晶化して、所望の化合物をベージュ色結晶として得る、TLC: Rf = 0.14 (MTBE), HPLC: tR = 7.0分(システム1); ESI+ MS: m/z = 360.1 (MH+).
【０１６４】
出発物質を、下記のとおりに製造することができる：
ｉ）  ６−クロロ−５−メトキシニコチン酸
メチル６−クロロ−５−ヒドロキシニコチネート（０．９５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、WO 00/51614に従って製造）のＤＭＳＯ（９．５ｍＬ）溶液に、粉末８５％ＫＯＨ（０．６７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、次にヨウ化メチル（０．３５ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと注入する。反応混合物を一晩ＲＴで撹拌する。中間体エステルの加水分解を完了するために、水（１ｍＬ）を加え、撹拌をさらに３０分間続ける。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１×１００ｍＬ、３×５０ｍＬ）で抽出する。合併した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて黄色固体残渣を得る。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で摩砕し、真空下、６５℃で乾燥させて、表題化合物をベージュ色粉末として得る（８４６ｍｇ、８９％）。
【０１６５】
ｉｉ）  アゼパン−１−イル−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
６−クロロ−５−メトキシニコチン酸（２７２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３．２ｍＬ）の混合物を、３０分間７５℃で撹拌する。透明溶液を蒸発乾燥させ、残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）にアルゴン下、再溶解させる。トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンアミン（０．２ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）の添加後、黄色混濁反応混合物を１時間ＲＴで撹拌する。ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を加え、溶液をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて表題化合物を黄色油状物として得る（４０７ｍｇ、１００％）。物質をさらに精製することなく次の工程に使用することができる。
【０１６６】
同じ方法に従って、下記化合物を得ることができる：
実施例６．２：  アゼパン−１−イル−［５−メトキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン］
黄色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.16 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 4.5分(システム1); ESI+ MS: m/z = 341.1 (MH+).
実施例６．３：  ［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−５−メトキシ−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
黄色結晶、TLC: Rf = 0.13 (MTBE), HPLC: tR = 6.9分(システム1); ESI+ MS: m/z = 346.1 (MH+).
実施例６．４：  ［５−メトキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
黄色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.15 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 4.0分(システム1); ESI+ MS: m/z = 327.1 (MH+).
【０１６７】
実施例６．５：  アゼパン−１−イル−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−５−エトキシ−ピリジン−３−イル］−メタノン
無色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.29 (MTBE), HPLC: tR = 7.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 374.1 (MH+).
実施例６．６：  アゼパン−１−イル−［５−エトキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
無色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.25 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 4.6分(システム1); ESI+ MS: m/z = 355.2 (MH+).
実施例６．７：  ［５−エトキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色凍結乾燥物、TLC: Rf = 0.21 (MTBE-MeOH 9:1), HPLC: tR = 4.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 341.2 (MH+).
【０１６８】
実施例７．１：  ［５−クロロ−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
５−［３−クロロ−５−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のホスホリルクロライド（２．７５ｍＬ）溶液をアルゴン下、９０時間還流する。冷却後、得られた懸濁液を蒸発させ、ＤＣＭ（４０ｍＬ）−２０％ＫＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）に取る。有機層を洗浄し（１×２０％ＫＨＣＯ３、４０ｍＬ；２×Ｈ２Ｏ、２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて赤色懸濁シロップを得る。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、溶離剤  ＭＴＢＥ、流速２０ｍＬ  ｍｉｎ−１）で精製して、青色泡状物（３７ｍｇ、４０％）を得る。TLC: Rf = 0.39 (MTBE), HPLC: tR = 6.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 365.0 (MH+).
【０１６９】
出発物質を下記のとおりに製造することができる：
５−［３−クロロ−５−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
［５−クロロ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（４８９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、５，６−ジクロロニコチン酸、３−メチルピペリジンおよび３−アミノ−６−メトキシピリジンから、実施例５．１に記載の方法に従って製造）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液にヨードトリメチルシラン（０．４７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を１回で加える。反応混合物を６時間、７０℃、アルゴン下で撹拌する。冷却後、反応をメタノール（３ｍＬ）でクエンチし、１５分間ＲＴで撹拌し、蒸発させる。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の混合物に取り、抽出し（１×Ｈ２Ｏ、２０ｍＬ；１×５％ＮａＳ２Ｏ３、２０ｍＬ、１×Ｈ２Ｏ、２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて緑色残渣を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５４ｇ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭグラジエント  ０％  −＞  １０％  ＭｅＯＨ、流速４０ｍＬ  ｍｉｎ−１）で精製して、ベージュ色泡状物を得る（４０１ｍｇ、８５％）。
【０１７０】
実施例８．１：  ［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１回で加える。反応混合物を３０分間ＲＴで撹拌する。次に、ピペリジン（１６ｕＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を注入し、撹拌をさらに６時間続ける。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、抽出し（２×塩水、２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、オリーブ色固体を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、ＥＴＯＡＣ−ヘキサングラジエント  ０％  −＞  ８０％  ＥＴＯＡＣ、流速１５ｍＬ  ｍｉｎ−１）で精製し、その後エーテル／ヘキサンから結晶化して表題化合物をベージュ色粉末として得る（２１ｍｇ、３３％）。HPLC: tR = 5.8分(システム1); ESI+ MS: m/z = 317.5 (MH+).
【０１７１】
出発物質を下記のとおり製造することができる：
６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（０．５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、［５０９６−７３−１］）および４−クロロアニリン（８０５ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液を、２０分間１００℃でマイクロウェーブ加熱する。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌する。褐色沈殿を濾取し、冷水（３０ｍＬ）で摩砕する。明褐色懸濁液を濾過し、水で洗浄する。４５℃で真空乾燥後、生成物をベージュ色粉末として得る（２５０ｍｇ、３２％）。
【０１７２】
同じ方法に従って、下記化合物を得ることができる：
実施例８．２：  ｒａｃ−［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
灰色粉末、HPLC: tR = 6.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 331.6 (MH+).
実施例８．３：  ［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ベージュ色粉末、HPLC: tR = 6.3分(システム1); ESI+ MS: m/z = 345.6 (MH+).
実施例８．４：  ［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン
ベージュ色粉末、HPLC: tR = 6.4分(システム1); ESI+ MS: m/z = 365.6 (MH+).
実施例８．５：  ［６−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
灰色粉末、HPLC: tR = 6.1分(システム1); ESI+ MS: m/z = 331.6 (MH+).
【０１７３】
実施例９．１：  ［５−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
５−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ニコチン酸（１３０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１０６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１８０μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌後、ＥＤＣ（１４６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（７４．６μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して褐色樹脂を得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、溶媒としてＥｔＯＡｃを用いて精製して、［５−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（３０ｍｇ、１８％）を黄色樹脂として得た。
【０１７４】
出発物質を下記のとおりに製造した：
ｉ）  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイソプロピルホルムイミデート
イソプロピルホルムイミデートヒドロクロライド（１２．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（３２．３ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）を−４０℃で、１回で加えた。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（２４．６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、−４０℃を超えないように滴下した。添加終了後、ヘキサン２５ｍＬを１回で加え、混合物をＲＴとした。沈殿を濾取し、ヘキサンおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、黄色ペーストを得た。Ｅｔ２Ｏを加え、残留トリエチルアンモニウムトリフレートをデカンテーションによって除去した。エーテル相を真空下で濃縮して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイソプロピルホルムイミデートを透明油状物（１５．５３ｇ、７３．５％）として得た。これをさらに精製することなく用いる。
【０１７５】
ｉｉ）  ６−ヒドロキシ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル
プロピオニルクロライド（１．５５ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬ  トルエン溶液を、０℃でＮ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイソプロピルホルムイミデート（３．５１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  トルエン溶液に滴下した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌し、次にヘキサン１０ｍＬを加えた。沈殿を濾過によって除去し、ヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄した。溶液を真空下で濃縮して、透明油状物を得た。この油状物をトルエン（１５ｍＬ）中に溶解させ、エチルプロピオレート（１．２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で７０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次にＨＣｌ  ２Ｎで希釈した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗黄色ペースト（３．５ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、溶媒グラジエントとしてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５／２５〜０／１００）を用いて精製して、６−ヒドロキシ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（１．６５ｇ、７８．５％）を黄色粉末として得た。(ES-MS: m/z 182.1 [M+H]+, tR 3.28分(システム2)).
【０１７６】
ｉｉｉ）  ６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル
６−ヒドロキシ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（１．６５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２．５５ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、氷に注いだ。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄して、ＤＣＭに溶解させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（１．５５ｇ、８５％）を暗褐色固体として得た。(ES-MS: m/z 241.1/243.1 [M+CH3CN+H]+, tR 5.12分(システム2)).
【０１７７】
ｉｖ）  ５−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ニコチン酸エチルエステル
６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（７５０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−メチルピリジン（６０９ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（７２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．６２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（２０ｍＬ）混合物をアルゴン下、８０℃で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して５−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ニコチン酸エチルエステルを黒色固体として得た（１．０２ｇ、１００％）。(ES-MS: m/z 272.2 [M+H]+, tR 3.37分(システム2)).
【０１７８】
ｖ）  ５−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ニコチン酸
５−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ニコチン酸エチルエステル（１．０２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、４０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ  ２Ｎ（３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を水で希釈した。水性部をＨＣｌ  ２Ｎの添加によってｐＨ４−５に酸性化した。得られた沈殿を濾過によって除去し、高真空下で乾燥させて、５−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ニコチン酸（６１５ｍｇ、６７％）をベージュ色固体として得た。(ES-MS: m/z 244.1 [M+H]+, tR 2.77分(システム2)).
【０１７９】
実施例９．２：  ［５−フルオロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
［５−フルオロ−６−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノンを実施例９．１に記載の方法に従って製造した。
TLC: Rf = 0.14 (EtOAc/ヘキサン 1:9), LC/MS: m/z = 315 (MH+).
【０１８０】
出発物質を実施例９．１．ｖ）およびｉｖ）に記載のとおり、６−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸メチルエステルから製造することができる。
【０１８１】
実施例１０：生物学的試験の例。
本発明の実施例化合物の活性を（本発明の他の化合物を限定しないが、単に一例として用いる）、L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, ページ 871-886 (1995)、P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, ページ 58-63 (1996)に記載のものと同様の方法に従って、細胞内Ｃａ２＋−濃度のグルタミン酸誘導性増加の阻害を測定して試験した。
【０１８２】
下記表は１０μＭの濃度での細胞内Ｃａ２＋−濃度のグルタミン酸誘導性増加の阻害率を示している。
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【０１８３】
実施例１１：臨床試験
本明細書に記載のような認知障害および認識障害に対するｍＧｌｕＲ調節剤、例えばｍＧｌｕＲアンタゴニストの作用は、下記のとおりに行うことができる。
【０１８４】
第１に、本発明の化合物が脳に侵入し、ｍＧｌｕＲ受容体、とりわけｍＧｌｕＲ５受容体と結合することができることをイメージング技術によって見出した。第２に、化合物、例えば本明細書に記載のｍＧｌｕＲ調節剤を摂取した患者は認識力等の改善を示すことが観察された。
【０１８５】
本明細書に記載の化合物の臨床試験を、例えば下記試験デザインのいずれかにおいて行うことができる。当業者は当然に、かかる試験をガイドラインとして理解し、試験のある局面が例えば状況および環境に依存して修正または再定義され得ることを理解する。
【０１８６】
臨床デザイン１：改善トライアル
トライアルＡ：正常患者群
正常コントロールの患者群に、１日１回、１週間またはそれ以上投薬を行い、認識力を試験する。改善が可能なように、すなわち測定可能なパラメーターの改善があるように試験を設計する。患者を開始時および投与期間の終了時に試験し、結果を比較分析する。
【０１８７】
トライアルＢ：障害群
認知障害を有する患者群に、１日１回、１週間またはそれ以上投薬を行い、認識力を試験する。改善が可能なように、すなわち測定可能なパラメーターの改善があるように試験を設計する。患者を開始時および投与期間の終了時に試験し、結果を比較分析する。
【０１８８】
臨床試験デザインに関する注意
・  臨床試験をデザインするとき、当業者は床効果および天井効果のいずれもに対して保護する必要があることを理解するであろう。換言すれば、認識力の上昇または低下を測定可能なように試験デザインを行うべきである。
・  人為的に認識力を損なった状態は、認識力の改善を試験する一つの方法である。かかる状態は、例えば睡眠不足および薬理学的チャレンジである。
・  プラセボ対照は全てのトライアルについて必要である。
・  データの評価において、反復評価から学習および実施効果の尤度の評価を行わなければならない。試験をデザインするとき、データを混同して偽陽性を生み出すかかる効果の尤度を考慮すべきであり、例えば試験は同一であってはならず（例えば記憶する単語の同じリストを除外する）、同じ認識のメカニズムを試験するようにデザインするべきである。他の対抗手段には、臨床試験の終了時に１回のみ試験を行うことが含まれ得る。
【手続補正書】
【提出日】平成26年1月10日(2014.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
注意および警戒、実行機能および記憶の欠損および異常、睡眠関連呼吸障害、行動障害、情報処理不全および加齢性障害から選択される認知機能障害の処置、予防または進行の遅延のための、遊離塩形または酸付加塩形の（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステルを含む医薬組成物。
【請求項２】
認知機能障害が、注意欠損過活動性障害（ＡＤＨＤ）、小児ＡＤＨＤ、成人ＡＤＨＤ、過度の日中傾眠、睡眠時無呼吸、交代勤務者の睡眠覚醒周期障害、外傷性脳損傷、記憶に関連する神経変性障害、認知的問題、慢性疲労症候群、睡眠不足または長期覚醒に関連した疲労、加齢性記憶および認知機能減衰、気分障害に関連した認知機能障害、不安症、統合失調症およびナルコレプシーに関連した日中の眠気からさらに選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
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