(57)【要約】【課題】  アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を工業的に生産可能な簡便な操作で製造する。【解決手段】  Ｎ−保護アルキルアミン誘導体を、６−ヒドロキシカルボスチリル誘導体とを反応させてＮ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造し、次いで脱保護するアミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式
【化１】
2014169243.tif 000013
（ここで、Ｘは、ホルミル基、アセチル基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示し、ｎは２から６の整数を意味する。）で表されるＮ−保護アルキルアミン誘導体を、下記一般式
【化２】
2014169243.tif 000014
（ここで、Ｒ１、Ｒ２は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数が１から４のアルキル基、または、ｉｉｉ）炭素数が１から４のアルコキシル基を示す。）で表される６−ヒドロキシカルボスチリル誘導体と反応させて下記一般式
【化３】
2014169243.tif 000015
（ここで、Ｘはホルミル基、アセチル基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示し、ｎは２から６の整数を意味する。Ｒ１、Ｒ２同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数が１から４のアルキル基、または、ｉｉｉ）炭素数が１から４のアルコキシル基を示す。）で表されるＮ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造し、次いで脱保護する下記一般式
【化４】
2014169243.tif 000016
（ここで、Ｒ１、Ｒ２は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数が１から４のアルキル基、または、ｉｉｉ）炭素数が１から４のアルコキシル基を示し、ｎは２から６の整数を意味する。）で表されるアミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｎ−保護アルキルアミン誘導体が下記一般式
【化５】
2014169243.tif 000017
（ここで、Ｘは、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示す。）で表されるＮ−保護３−ブロモプロピルアミン誘導体である請求項１記載のアミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法。
【請求項３】
６−ヒドロキシカルボスチリル誘導体が下式
【化６】
2014169243.tif 000018
で表される６−ヒドキシカルボスチリルである請求項１または２記載のアミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造する方法としては、下式
【０００３】
【化１】
2014169243.tif 000002
【０００４】
で表される６−ヒドロキシカルボスチリルと下式
【０００５】
【化２】
2014169243.tif 000003
【０００６】
で表される（３−ブロモプロピル）フタルイミドを反応させて下式
【０００７】
【化３】
2014169243.tif 000004
【０００８】
で表される６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルを製造し、この６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルを塩基性触媒存在下に加熱して下式
【０００９】
【化４】
2014169243.tif 000005
【００１０】
で表されるフタルアミド酸にしたのち、酸性化合物存在下で加熱して下式
【００１１】
【化５】
2014169243.tif 000006
【００１２】
で表される６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリルを製造する方法が知られている（例えば、特許文献１、特許文献２参照。）。あるいは、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルをヒドラジンと交換反応させて６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリルを製造する方法も知られている（例えば、特許文献３参照。）。
【００１３】
しかしながら、前者の方法では、６−ヒドロキシカルボスチリルと（３−ブロモプロピル）フタルイミドを反応させて得られた反応液から生成物である６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルを単離する際に６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルの結晶が微細なため濾過操作時に濾布の目を通ってロスしたり、或いはケークの含液が高かったりして、濾過操作に問題がある。また、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルを加水分解して６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリルを製造する際に二段階の反応が必要であり、更には反応の過程で生じるフタル酸等の副生物を除くために熱時に濾過する工程が必要であるなど操作が非常に煩雑である。また、後者の方法では安全性に問題のあるヒドラジン水和物を使用し、更には生成した６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリルとフタルヒドラジドを分離するために種々の薬品を使用している。このように公知の方法は工業的に有利な方法ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特開平９-１５７２５８号公報（参考例１）
【特許文献２】特開２００５-１１２８０７号公報（実施例１）
【特許文献３】特開平１０-３３０２６号公報（参考例２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、安全性に問題のあるヒドラジン水和物を使用せず、工業的に生産可能な簡便な操作で、アミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、脱保護が容易なＮ−保護アルキルアミン誘導体と６−ヒドロキシカルボスチリル誘導体とを反応させてＮ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造し、次いで脱保護することでアミノアルコキシカルボスチリル誘導体が製造できることを見出した。
【００１７】
すなわち、本発明は下記一般式
【００１８】
【化６】
2014169243.tif 000007
【００１９】
（ここで、Ｘはホルミル基、アセチル基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示し、ｎは２から６の整数を意味する。）で表されるＮ−保護アルキルアミン誘導体を、下記一般式
【００２０】
【化７】
2014169243.tif 000008
【００２１】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数が１から４のアルキル基、または、ｉｉｉ）炭素数が１から４のアルコキシル基を示す。）で表されると６−ヒドロキシカルボスチリル誘導体と反応させて、下記一般式
【００２２】
【化８】
2014169243.tif 000009
【００２３】
（ここで、Ｘはホルミル基、アセチル基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示し、ｎは２から６の整数を意味する。Ｒ１、Ｒ２同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数が１から４のアルキル基、または、ｉｉｉ）炭素数が１から４のアルコキシル基を示す。）で表されるＮ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造し、次いで脱保護する下記一般式
【００２４】
【化９】
2014169243.tif 000010
【００２５】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数が１から４のアルキル基、または、ｉｉｉ）炭素数が１から４のアルコキシル基を示し、ｎは２から６の整数を意味する。）で表されるアミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法である。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、従来の方法に較べ、簡便な操作でアミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造することができる。本発明のアミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法は、安全性に問題のあるヒドラジン水和物を使用せず、工業的に生産可能な簡便な操作で、アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造することができる。
【００２７】
本発明により製造されたアミノアルコキシカルボスチリルまたはアミノアルコキシカルボスチリル誘導体は、医薬原料として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、本発明と、公知の方法の操作を比較した模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明を具体的に述べる。
【００３０】
下記一般式
【００３１】
【化１０】
2014169243.tif 000011
【００３２】
で表されるＮ−保護アルキルアミン誘導体において、Ｘは、ホルミル基、アセチル基、エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基を示す。Ｘは、好ましくは、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または、ベンジルオキシカルボニル基であり、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。ｎは２から６の整数を意味し、ｎは、好ましくは、２から４の整数、より好ましくは、３である。
【００３３】
Ｎ−保護アルキルアミン誘導体は、例えば次の方法によって製造することができる。例えばＮ−ホルミル−３−ブロモプロピルアミンは、トリエチルアミンの存在下に３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩にギ酸メチルを反応させることによって製造できる。Ｎ−アセチル−３−ブロモプロピルアミンは、トリエチルアミンの存在下に３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩にアセチルクロリドを反応させることによって製造できる。Ｎ−エトキシカルボニル−３−ブロモプロピルアミンは、トリエチルアミンの存在下に３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩にクロロギ酸エチルを反応させることによって製造できる。Ｎ−アリルオキシカルボニル−３−ブロモプロピルアミンは、トリエチルアミンの存在下に３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩にアリルオキシカルボニルクロリドを反応させることによって製造できる。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ブロモプロピルアミンは、トリエチルアミンの存在下に３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩にジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを反応させることによって製造できる。また、同様にしてＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモプロピルアミンは、トリエチルアミンの存在下に３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩にベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させることによって製造できる。
【００３４】
また、下記一般式
【００３５】
【化１１】
2014169243.tif 000012
【００３６】
で表される６−ヒドロキシキカルボスチリル誘導体において、Ｒ１、Ｒ２は、同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数が１から４のアルキル基、または、ｉｉｉ）炭素数が１から４のアルコキシル基を示す。Ｒ１、Ｒ２は、好ましくは、水素原子、炭素数１から４のアルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。６−ヒドロキシキカルボスチリル誘導体において、最も好ましくは、６−ヒドロキシカルボスチリルである。６−ヒドロキシカルボスチリルは、例えば、ｐ−アニシジンと塩化シンナモイルを原料にして製造することができる（特公昭５８−２９３８号広報）。
【００３７】
Ｎ−保護アルキルアミン誘導体と６−ヒドロキシキカルボスチリル誘導体を反応させてＮ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造する方法は、好ましくは、例えば溶媒中でアルカリ金属炭酸塩の存在下にＮ−保護アルキルアミン誘導体と６−ヒドロキシキカルボスチリル誘導体を加熱して反応させることによって製造することができる。
【００３８】
反応に際して使用するＮ−保護アルキルアミン誘導体の量は、６−ヒドロキシカルボスチリル誘導体に対して、好ましくは、０．８から１．５倍モル倍の範囲であればよく、より好ましくは１．０から１．３モル倍である。
【００３９】
アルカリ金属炭酸塩としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが使用でき、その使用量は６−ヒドロキシキカルボスチリル誘導体に対して０．８から２．０モル倍の範囲が好ましく、より好ましくは１．０〜１．５モル倍である。
【００４０】
使用する溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。加熱する温度は室温から溶媒の沸点の範囲であればよく、好ましくは２０から１００℃の範囲である。
【００４１】
Ｎ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を含む反応液は、Ｎ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を単離するための処理をしてもよいが、反応液をそのまま、或いは濃縮して脱保護の反応に供してもよい。
【００４２】
脱保護してアミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造する方法は、保護基の種類によって異なるが、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されたアミノアルコキシカルボスチリル誘導体の場合には塩酸、硫酸等の鉱酸塩の水溶液中で処理することで達成できる。このとき使用する鉱酸の量は、Ｎ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を単離して精製したものを使う場合には、Ｎ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体に対して１から３モル倍であればよく、反応液をそのまま、或いは濃縮して使用する場合には、反応液に含まれるアルカリ金属炭酸塩を中和する量に加えて更にＮ−保護アミノアルコキシカルボスチリル誘導体に対して１から３モル倍であればよい。脱保護する温度は通常０から１００℃の範囲であればよい。
【００４３】
このようにして得られたアミノアルコキシカルボスチリル誘導体を含む反応液からアミノアルコキシカルボスチリル誘導体を単離する方法は、例えば反応終了後、反応液をそのまま、或いは有機溶媒を加えて冷却して晶析させることによってアミノアルコキシカルボスチリルの塩の結晶が取得できる。ここで晶析に際して加える有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００４４】
本発明によれば、図１のように、公知の方法に較べて簡便な操作で収率良く目的のアミノアルコキシカルボスチリル誘導体が取得できる。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例で詳しく説明するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。なお、実施例において、反応液の組成や晶析品の純度はＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ分析条件を記載する。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム  ：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ  ＲＰ−１８  ＧＰ  １５０ｍｍ−４．６ｍｍφ  （５μｍ）
移動相  ：５ｍｍｏｌ／Ｌ  ラウリル硫酸ナトリウム水溶液／アセトニトリル／トリフ
ルオロ酢酸（７００ｍｌ：３００ｍｌ：１ｍｌ）
流量    ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器  ：ＵＶ  ２５４ｎｍ
分析時間：３０ｍｉｎ
温度    ：３０℃
実施例１
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、６−ヒドロキシカルボスチリル４．８３ｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ブロモプロピルアミン８．５７ｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５．９３ｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１７．０ｇを仕込み、５５〜６５℃で９時間反応させた。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−ヒドロキシカルボスチリルの転化率は９３％であった。
【００４６】
反応液を室温まで冷却し、水１５．０ｇを加えたのちに３５％塩酸１５．０ｇを約１時間かけて添加した。更に４８〜５２℃に過熱して２時間熟成した。
【００４７】
反応液を室温まで冷却し、析出した結晶を濾過したのちケークをメタノール５ｍｌで洗浄した。得られたケークを４０〜５０℃で減圧下に乾燥し、６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩の１水和物５．６０ｇを得た。化学純度９９．３ａｒｅａ％。６−ヒドロキシカルボスチリルに対する収率は６８％であった。
【００４８】
実施例２
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、６−ヒドロキシカルボスチリル４．８３ｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ブロモプロピルアミン８．５７ｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５．９３ｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２３．０ｇを仕込み、５５〜６５℃で６時間反応させた。同温度で、反応液に水３８．０ｇを加えて３０分間攪拌した。スラリーを２０〜２５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過して６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノプロポキシ）カルボスチリルのウェットケークを１１．２３ｇ得た。ウェットケークの含液率は３２％であった。６−ヒドロキシカルボスチリルに対する収率は８０％であった。
【００４９】
ウェットケークの全量に水５０ｇを加えたのちに３５％塩酸７．５０ｇを約１時間かけて添加した。更に同温度で２時間熟成した。次いで、反応液を全量が１５ｇになるまで濃縮したのち、メタノール２８．０ｇを加えて２０〜２５℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのちケークをメタノール５ｍｌで洗浄した。得られたケークを４０〜５０℃で減圧下に乾燥し、６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩の１水和物5.93ｇを得た。化学純度９９．３ａｒｅａ％。６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノプロポキシ）カルボスチリルに対する収率は９０％であり、６−ヒドロキシカルボスチリルに対する収率は７２％であった。
【００５０】
比較例１
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量５００ｍｌの４口フラスコに、６−ヒドロキシカルボスチリル３２．３ｇ（０．２０モル）、（３−ブロモプロピル）フタルイミド５６．３ｇ（０．２１モル）、炭酸カリウム３４．８ｇ（０．２５モル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２２６ｇを仕込み、５０〜５３℃で８時間攪拌した。次いで、４８〜５３℃に保って水１１３ｇを１時間かけて添加した。スラリーを３０〜３５℃まで冷却し、遠心濾過した。水２２６ｇでケークを洗浄して１１７．１ｇのウェットケークを得た。ウェットケークは真空乾燥して５６．２ｇのドライケークを得た。ドライケーク中の６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルの含有率は９８．２％であった。６−ヒドロキシカルボスチリルに対する収率は７９％であった。ウェットケークの含液率は５２％であった。
【００５１】
比較例２
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、比較例１で得たドライケーク１０．６ｇ（６−（３−フタルイミドブトキシ）カルボスチリルとして０．０３０モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．７ｇ（０．０４４モル）、水６２ｇを仕込み、９０〜９５℃で１時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−（３−フタルイミドブトキシ）カルボスチリルの転化率は９９％以上であった。次いで、３５％塩酸１１．１ｇ（０．１０７モル）を加え、９０〜９５℃で３時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、フタルアミド酸の転化率は９９％以上であった。反応液を６０℃に冷却して熱時にろ過した。ろ液を、残液が４４ｇになるまで、減圧下に濃縮したのち、メタノール３５ｇを加えて６０〜６５℃で０．５時間撹拌した。２０℃まで冷却してからろ過し、ケークを１０ｍｌのメタノールを用いて洗浄した。４０〜５０℃で減圧下に乾燥して６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩の１水和物６．５ｇを得た。化学純度９９．５ａｒｅａ％。６−（３−フタルイミドブトキシ）カルボスチリルに対する収率は７９％であった。
【図１】
2014169243.tif 000019