(57)【要約】【課題】抗菌剤、殊に抗真菌作用を有する新規なポリペプチド化合物又はその塩を提供する。【解決手段】本発明者らは、新規な抗菌剤について検討し、天然ポリペプチド化合物の部分構造として、カルボニルのオルト位に環状の置換基を有するベンゾイル基を導入することに、優れた抗真菌活性を有することを知見し、本発明を完成した。本発明のポリペプチド化合物は優れた抗真菌作用を有し、種々の真菌感染症の予防剤及び／又は治療剤として使用しうる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物又はその塩。
【化１２】
2014088326.tif 000224
(式中、
R1は、-NH2、-OH、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2C(=O)OH、又は、-NHCH(OH)C(=O)OH、
R2は、-S(=O)2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2C(=O)OH、-R0、又は、-H、
A環は、含窒素ヘテロアリール、含窒素ヘテロシクロアルキル、アリール、又は、シクロアルキル、
RAは-H、-R0、-L0-NH2、-L0-OH、-L0-O-R0、-L0-C(=O)OH、-L0-S(=O)OH、-C(=O)O-R0、-C(=O)-L0-NH2、-C(=O)CH(NH2)CH2OH、-CH(CN)-NH2、-CH(-L0-OH)2、又は、C3-6シクロアルキル、
Xは、単結合、-CH2-、-NH-、又は、-N(CH3)-、
RB及びRCは、それぞれ同一又は異なって、-H又はハロゲン、
R0は、低級アルキル、
R00は、高級アルキル、
L0は、低級アルキレン、
L00は、高級アルキレン、
B環は、下記式(II)、又は、式(III)
【化１３】
2014088326.tif 000225
で示される基であり、
＊は、式(I)におけるXと結合する位置を示し、
＊＊は、式(I)におけるRBと結合する位置を示し、
D環は、アリール、又は、含窒素ヘテロアリールであり、
RDは、下記式(IV)から(VI)
【化１４】
2014088326.tif 000226
で示される基、又は、-L-O-R0で示される基であり、
E環は、ヘテロシクロアルキル、
F環及びF1環は、それぞれ同一又は異なって、シクロアルキル、
Fg環は、シクロアルキル、又は、アリール、
Efg環は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又は、アリール、
Lは、-L0-、-O-、-O-L0-、又は、単結合、
REは、-H、-R0、-O-R0、又は、ハロゲン、
RZ1又はRZ2は、それぞれ同一又は異なって、-H、ハロゲン、-R0、-R00、-O-R0、-O-R00、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-L0-アリール、-L00-O-R0、シクロアルキル、又は、-C(=O)OCH2-アリールである。)
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に抗真菌活性を有する新規なポリペプチド化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
真菌による感染症は、皮膚からの感染による表在性皮膚真菌症(白癬菌等)及び呼吸器又は経口からの感染による深在性真菌症(カンジダ菌、アスペルギルス菌等)に大別される。深在性真菌症は免疫不全や抗癌剤投与など様々なリスクファクターを抱える患者に発症し、一度発症すると難治化、予後不良となることがしばしば見られる。特に侵襲性肺アスペルギルス症は発症するとその死亡率は全疾患を通して58％であり、特に骨髄移植患者においては87％にもなる。しかし、有効な治療手段や薬が少なく、標準薬であるボリコナゾールやアムビソームでも有効率は低く60％以下である。そのため、新たに強力な活性を有する抗真菌剤が求められている。
抗真菌化合物として、例えば特許文献１には下記式の化合物が開示されている。
【化１】
2014088326.tif 000002
(式中、R2はアシル基を示す)。
特許文献2及び3においても、特許文献１と同様に上記R2に該当する基がアシルと定義されており、R2が種々のベンゾイル基である化合物が開示されている。しかしながら、当該ベンゾイル基の置換基として、カルボニルのオルト位に環基が置換した化合物は開示されていない。
特許文献４には、上記定義のR2に該当する基にベンゾイル基である化合物が開示されており、カルボニルのオルト位にメチル基である化合物が開示されているが、カルボニルのオルト位に環基が置換した化合物は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許US5569646号
【特許文献２】国際公開WO02/068456号パンフレット
【特許文献３】国際公開WO03/068807号パンフレット
【特許文献４】国際公開WO99/40108号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
医薬組成物、特に真菌症の予防用及び/又は治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、優れた真菌症の予防及び/又は治療薬について鋭意検討した結果、式(I)の化合物が優れた抗真菌活性を有することを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式(Ｉ)の化合物又はその塩、並びに、式(Ｉ)の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化２】
2014088326.tif 000003
(式中、
R1は、-NH2、-OH、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2C(=O)OH、又は、-NHCH(OH)C(=O)OH、
R2は、-S(=O)2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2C(=O)OH、-R0、又は、-H、
A環は、含窒素ヘテロアリール、含窒素ヘテロシクロアルキル、アリール、又は、シクロアルキル、
RAは-H、-R0、-L0-NH2、-L0-OH、-L0-O-R0、-L0-C(=O)OH、-L0-S(=O)OH、-C(=O)O-R0、-C(=O)-L0-NH2、-C(=O)CH(NH2)CH2OH、-CH(CN)-NH2、-CH(-L0-OH)2、又は、C3-6シクロアルキル、
Xは、単結合、-CH2-、-NH-、又は、-N(CH3)-、
RB及びRCは、それぞれ同一又は異なって、-H又はハロゲン、
R0は、低級アルキル、
R00は、高級アルキル、
L0は、低級アルキレン、
L00は、高級アルキレン、
B環は、下記式(II)、又は、式(III)
【化３】
2014088326.tif 000004
で示される基であり、
＊は、式(I)におけるXと結合する位置を示し、
＊＊は、式(I)におけるRBと結合する位置を示し、
D環は、アリール、又は、含窒素ヘテロアリールであり、
RDは、下記式(IV)から(VI)
【化４】
2014088326.tif 000005
で示される基、又は、-L-O-R0で示される基であり、
E環は、ヘテロシクロアルキル、
F環及びF1環は、それぞれ同一又は異なって、シクロアルキル、
Fg環は、シクロアルキル、又は、アリール、
Efg環は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、又は、アリール、
Lは、-L0-、-O-、-O-L0-、又は、単結合、
REは、-H、-R0、-O-R0、又は、ハロゲン、
RZ1又はRZ2は、それぞれ同一又は異なって、-H、ハロゲン、-R0、-R00、-O-R0、-O-R00、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-L0-アリール、-L00-O-R0、シクロアルキル、又は、-C(=O)OCH2-アリールである。)
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
【０００６】
また、本発明は、式(Ｉ)の化合物又はその塩を含有する真菌症の予防用及び/又は治療用医薬組成物、即ち、式(Ｉ)の化合物又はその塩を含有する真菌症の予防剤及び/又は治療剤に関する。
また、本発明は、真菌症の予防用及び/又は治療用医薬組成物の製造のための式(Ｉ)の化合物又はその塩の使用、並びに、式(Ｉ)の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる真菌症の予防方法及び/又は治療方法に関する。
また、本発明は、真菌症の治療における使用の為の化合物に関する。
【発明の効果】
【０００７】
式(I)の化合物又はその塩は、抗真菌活性を有し、真菌症等の予防剤又は治療剤として使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本明細書を詳細に説明する。
本明細書において、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６(以後、C1-6と略す)のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキルであり、またさらに別の態様としては、メチル又はエチルである。
「低級アルキレン」は、上記「低級アルキル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基(C1-6アルキレン)を意味し、ある態様としてはC1-4アルキレンであり、別の態様としてはメチレン又はエチレンである。
【０００９】
「高級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が7から12(以後、C7-12と略す)のアルキル、例えば、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシルである。別の態様としては、C7-8アルキルであり、さらに別の態様としては、ヘプチルである。
【００１０】
「高級アルキレン」は、上記「高級アルキル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基(C7-12アルキレン)を意味し、ある態様としてはC7-10アルキレンであり、別の態様としてはヘプタンジイル、オクタンジイルである。
【００１１】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
【００１２】
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C3-6シクロアルキルであり、またさらに別の態様としては、シクロプロピル又はシクロブチルである。
【００１３】
「アリール」とは、C6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、例えばフェニル、ナフチルであり、別の態様としてはフェニルである。
【００１４】
「ヘテロ環」基とは、ｉ)酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の、別の態様としては５〜７員の単環ヘテロ環、並びに、ｉｉ)当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二〜三環式ヘテロ環、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
【００１５】
「ヘテロ環」基として以下の態様が挙げられる。
(１)単環式飽和へテロ環基
(ａ)１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル等；
(ｂ)１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
(ｃ)１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等；
(ｄ)１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等；
(ｅ)１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
【００１６】
(２)単環式不飽和へテロ環基
(ａ)１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
(ｂ)１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
(ｃ)１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル等；
(ｄ)１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
(ｅ)１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
【００１７】
(３)縮合多環式飽和へテロ環基
(ａ)１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル等；
(ｂ)１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル等；
(ｃ)１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル等；
【００１８】
(４)縮合多環式不飽和へテロ環基
(ａ)１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル等；
(ｂ)１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル等；
(ｃ)１〜３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニル等；
(ｄ)１〜３個の硫黄原子および１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル等；
(ｅ)１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等；
など。
【００１９】
「含窒素へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、(１)(ａ)、(１)(ｂ)、(２)(ａ)、(２)(ｂ)、(３)(ａ)、(３)(ｂ)、(４)(ａ)及び(４)(ｂ)等のように、少なくとも１個の窒素原子を含んでいるものをいう。
「ヘテロアリール」とは、上記の「へテロ環」基の(２)及び(４)のうち、芳香族性を有するへテロ環基であり、
例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル等の単環式ヘテロアリール、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イミダゾチアジアゾール、等の二環式ヘテロアリール、カルバゾリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等の三環式ヘテロアリールであり、別の態様としては、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリルであり、さらに別の態様としては、ピリミジニル、オキサゾリル、又は、イミダゾチアジアゾリルである。
【００２０】
「含窒素ヘテロアリール」は、上記「ヘテロアリール」のうち、少なくとも1つの窒素原子を含んでいるものをいう。例えば、ある態様として、イミダゾチアジアゾリル、ピリミジニル、又は、オキサジアゾリルがあげられる。また、別の態様として、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、ピリミジニル、1,2,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
【００２１】
「ヘテロシクロアルキル」とは、上記の「へテロ環」基の(１)(a)、(１)(b) 、(３)(a)、(３)(ｂ)又は、上記「ヘテロ環」基の(２)(a)、(2)(b)、(４)(a)、(４)(b)の内、芳香族性を有さないヘテロ環基をいう。例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロトリアジニル、テトラヒドロピリジル等の単環ヘテロシクロアルキル、キヌクリジル、７−アザビシクロ［2.2.1］ヘプチル等の二環ヘテロシクロアルキルが挙げられる。
【００２２】
「含窒素ヘテロシクロアルキル」とは、上記「ヘテロシクロアルキル」のうち、少なくとも1つの窒素原子を含んでいるものをいう。ある態様としては、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル等である。また別の態様としては、1,2,3,6-テトラヒドロピリジルである。
【００２３】
「環基」とは、上記定義のうち、含窒素ヘテロアリール、含窒素ヘテロシクロアルキル、アリール、又は、シクロアルキル等の環状の基を意味し、結合手が二本ある場合には、二価基を示す。
【００２４】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００２５】
本発明化合物のある態様を以下に示す。
(1)R1が、-NH2である化合物。
(2)R2が、-S(=O)2OH又はMeであり、別の態様としては、-S(=O)2OHである化合物。
(3)A環が、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル-4-イル、又は、ピペリジン-4-イルで示される基である化合物。
(4)Xが単結合である化合物。
(5)RAが、-L0-OH、-R0、又は、-Hであり、別の態様としては、-CH2CH2-OHであり、また、別の態様としては、-CH3である化合物。
(6)Xが、単結合である化合物。
(7)B環が、式(II)で示される基である化合物。
(8)RBが、-Hである化合物。
(9)D環が、イミダゾチアジアゾリル、ピリミジニル、又は、オキサジアゾリル、であり、別の態様としては、D環がイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリルであり、また別の態様としては、E環が、ピペラジニル又はピペリジルであり、また別の態様としてはピリミジニルであり、さらに別の態様としては、オキサジアゾリルである化合物。
(10)Rcが、-Hである化合物。
(11)RDが、式(V)で示される基であり、また別の態様としては、式(VI)で示される基である化合物。
(12)E環が、含窒素ヘテロシクロアルキルであり、ある態様としては、ピペラジニル又はピペリジルであり、別の態様としては、ピペラジニルである化合物。
(13)Fg環が、フェニルであり、また別の態様としては、シクロアルキルである化合物。
(14)Efg環が、フェニルである化合物。
(15)Lが、-CH2CH2-、-O-、又は、-O-CH2-であり、別の態様としては、Lが-O-CH2-であり、また別の態様としては、-CH2CH2-である化合物。
【００２６】
(16)また、上記(1)〜(15)で示される基のうち二以上の組み合わせである化合物。
【００２７】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
【００２８】
(17) (17-1)R1が-NH2であり、R2が-S(=O)2OHであり、A環が1,2,3,6-テトラヒドロピリジル-4-イルであり、RAが-CH2CH2-OHであり、Xが単結合であり、B環が式(II)で示される基であり、RBが-Hであり、Rcが-Hであり、D環がイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、ピリミジニル、又は、1,2,4-オキサジアゾリルであり、RDが式(V)で示される基であり、E環が、ピペラジニル又はピペリジルであり、Lが、-CH2CH2-であり、Fg環がフェニルである化合物。 
【００２９】
(17-2) R1が-NH2であり、R2が-S(=O)2OHであり、A環が1,2,3,6-テトラヒドロピリジル-4-イルであり、RAが-CH2CH2-OHであり、Xが単結合であり、B環が式(II)で示される基であり、RBが-Hであり、Rcが-Hであり、D環がオキサジアゾリルであり、RDが式(V)で示される基であり、E環がピペリジルであり、Lが-CH2CH2-であり、Fg環がシクロアルキルである化合物。
【００３０】
(17-3) R1が-NH2であり、R2が-S(=O)2OHであり、A環が1,2,3,6-テトラヒドロピリジル-4-イルであり、RAがメチルであり、Xが単結合であり、B環が式(II)で示される基であり、RBが-Ｈであり、Rcが-Hであり、D環がピリミジニルであり、RDが式(VI)で示される基であり、Lが-O-CH2-であり、Efg環がフェニルである化合物。
【００３１】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の(18)に示される群から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
(18) 
(18-1) 硫酸水素5-{(2R)-2-[(2R,6S,9S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-20-[(1R)-3-アミノ-1-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]-2,11,15-トリヒドロキシ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-9-(3-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4'-{2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル}[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド)-16-メチル-5,8,14,19,22,25-ヘキサオキソテトラコサヒドロ-1H-ジピロロ[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]ヘキサアザシクロヘンイコシン-23-イル]-2-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニルエステル。
(18-2)硫酸水素5-{(2R)-2-[(2R,6S,9S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-20-[(1R)-3-アミノ-1-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]-2,11,15-トリヒドロキシ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-9-{[(3-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4'-{5-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル}ビフェニル-4-イル)カルボニル]アミノ}-16-メチル-5,8,14,19,22,25-ヘキサオキソテトラコサヒドロ-1H-ジピロロ[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]ヘキサアザシクロヘニコシン-23-イル]-2-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニルエステル。
(18-3)硫化水素5-[(2R)-2-{(2R,6S,9S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-20-[(1R)-3-アミノ-1-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]-9-[({4'-(5-{4-[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]ビフェニル-4-イ}カルボニル)アミノ]-2,11,15-トリヒドロキシ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-16-メチル-5,8,14,19,22,25-ヘキサオキソテトラコサヒドロ-1H-ジピロロ[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]ヘキサアザシクロヘニコシン-23-イル}-2-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシフェニエステル。
(18-4) N-{(2R,6S,9S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-20-[(1R)-3-アミノ-1-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]-2,11,15-トリヒドロキシ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-23-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)エチル]-16-メチル-5,8,14,19,22,25-ヘキサオキソテトラコサヒドロ-1H-ジピロロ[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]ヘキサアザシクロヘニコシン-9-イル}-4'-(5-{4-[2-(4-エトキシフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-2-イル)-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキサミド  ジヒドロクロリド。
【００３２】
式(Ｉ)の化合物には、置換基の種類によって、幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式(Ｉ)の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式(Ｉ)の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００３３】
さらに、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００３４】
また、式(Ｉ)の化合物の塩とは、式(Ｉ)の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００３５】
さらに、本発明は、式(Ｉ)の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００３６】
(製造法)
式(Ｉ)の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式(Ｉ)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(Ｉ)の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式(Ｉ)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００３７】
(一般的製法1)
【化５】
2014088326.tif 000006
【００３８】
本発明化合物(Ｉ)は、化合物(Q)と化合物(P-1)との反応により製造できる。本反応は、化合物(Q)のアミノ基と対応する(P-1)のカルボン酸との縮合反応である。本反応では、化合物(Q)と化合物(P-1)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは−２０℃から６０℃で、0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類(トルエンまたはキシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例えばDCM、DCE若しくはクロロホルム等)、エーテル類(例えば、ジエチルエーテル、THFまたはジオキサン等)、非プロトン性溶媒(例えば、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN)、又は、水、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。縮合剤の例としては、EDCI、DPPA、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤(例えばHOBt等)を用いることが反応に好ましい場合がある。有機塩基(例えばTEA、DIPEAまたはNMM等)、または無機塩基(例えば、K2CO3またはKOH等)の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物(Ｉ)は、化合物(P-1)を反応性誘導体として一度単離した後に、化合物(Q)と反応させて得ることもできる。カルボン酸体(P-1)の反応性誘導体の例としては、ハロゲン化剤(例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル等)と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、又は、HOBt等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。化合物(P-1)と反応性誘導体との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは、−２０℃から６０℃で行うことができる。なお、反応に際して塩基(例えば、NMM、TEA、DIPEA、DMAP、ピリジン、ピコリン、ルチジン等)の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。
[文献]S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
【００３９】
(一般的製法2-1)
【化６】
2014088326.tif 000007
(式中、RA1は-CH(-R')-R’’を意味する。-R’又は-R’’は、同一又は異なって-H -R0、-L0-NH2、-L0-OH、-L0-O-R0、-L0-C(=O)OH、-L0-S(=O)OH、-CH(CN)-NH2、-CH(-L0-OH)2を意味する。)
本発明化合物(I-1)は、化合物(P-2)と化合物(P-3-1)とを反応により得ることができる。
この反応では、化合物(P-2)と化合物(P-3-1)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、−４５℃から加熱還流下、好ましくは・℃〜室温において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、MeOH、EtOH等のアルコール類、ジエチルエーテル等のエーテル類、及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4等が挙げられる。化合物(P-3-1)の例としては、一般式O=C(-R')-R''で表わされるアルデヒド又はケトンの他、1,4-ジオキサン-2,5-ジオール等も用いることができる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又はAcOH、塩酸、チタニウム(IV)イソプロポキシド錯体等の酸存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、化合物(P-2)と化合物(P-3-1)との縮合によりイミンが生成し、安定な中間体として単離できる場合がある。そのような場合には、このイミン中間体の還元反応により化合物(I)を得ることができる。また、前記還元剤での処理の代わりに、MeOH、EtOH、EtOAc等の溶媒中、AcOH、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒(例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等)を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下で、冷却下から加熱下で行うことが好ましい。
〔文献〕
A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００４０】
(一般的製法2-2)
【化７】
2014088326.tif 000008
(式中、Lvgは、脱離基を示す。)
【００４１】
なお、本発明化合物(I-1)は(P-2)の化合物を(P-3-2)の化合物でアルキル化することによっても得られる。ここで、脱離基Lvgの例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
この反応では、化合物(P-2)と化合物(P-3-2)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは０℃から８０℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン、THF等のエーテル類、又はDCM、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。Et3N若しくはDIPEA等の有機塩基、又はK2CO3、Na2CO3若しくはKOH等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００４２】
(一般的製法3)
【化８】
2014088326.tif 000009
(式中、X1は、単結合又は-CH2-を示す。Lvgは前述の定義と同じである。)
【００４３】
化合物(I-1)は、化合物(I)のXがX1の化合物である。化合物(I-1)は、化合物(P-4)と化合物(P-5)とから製造できる。本反応はアリール化合物(P-4)とホウ酸化合物(P-5)とを反応させる、いわゆる鈴木カップリングにより、化合物(I-1)を製造する方法である。反応は無溶媒中、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、非プロトン性溶媒等、反応に不活性な溶媒中、室温から加熱還流下に行うことができる。反応は、パラジウム、ホスフィンリガンドおよび金属塩基共存下で行う。パラジウムとしては、Pd(OAc)2等の2価パラジウムや、Pd2(dba)3等の０価パラジウムを使用することができる。ホスフィンリガンドとしては、BINAP、DPPF等の2座配位子、P(But)3等の単座配位子、等を使用することができる。金属塩基としては、K2CO3、Cs2CO3、リン酸カリウム、NaOBut等を使用することができる。ここで脱離基Lvgとしては、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等を含む。
【００４４】
(一般的製法4)
【化９】
2014088326.tif 000010
(式中、X2はNH又はN(Me)を示す。)
化合物(I-2)は、化合物(I)のXがX2の化合物である。化合物(I-2)は、化合物(P-4)と化合物(P-6)との反応により得ることができる。この反応では、化合物(P-4)と化合物(P-6)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは０℃から８０℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、DME等のエーテル類、DCM、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。Et3N、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又はK2CO3、Na2CO3若しくはKOH等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００４５】
式(I)の化合物中、Ａ環の窒素原子が四級アンモニウム塩を形成した化合物は、本発明化合物の含窒素ヘテロシクロアルキル基をN-アルキル化反応させることにより製造できる。
N-アルキル化反応としては、常法のN-アルキル化反応によって行うことができるが、具体的には、本発明化合物を、A環のアミノ基のアルキル化を行うのに十分量のアルキル化剤とDMF、CHCl3、MEK、MeCNまたはTHFなどの反応に不活性な溶媒中、氷冷下から室温下、または場合により加温下攪拌することにより行うことができる。アルキル化剤としては、アルキルハライド、または低級アルキルメタンスルホネート等が挙げられる。
【００４６】
(中間体製法1)
【化１０】
2014088326.tif 000011
(式中、Rはカルボキシル基の保護基を意味する。)
化合物(P-1)は、化合物(P-7)からのカルボキシル基の脱保護することにより製造することができる。例えば、加水分解反応により脱保護することができる。
【００４７】
(中間体製法2)
【化１１】
2014088326.tif 000012
【００４８】
化合物(P-7-1)は化合物(P-7)のXがX1の化合物であり、化合物(P-7-2)は化合物(P-7)のXがX2の化合物である。本反応は化合物(P-8)を出発原料として、化合物(P-5)又は化合物(P-6)とをそれぞれ、反応させることにより、それぞれ、化合物(P-7-1)、化合物(P-7-2)が製造できる。反応条件については、一般的製法3又は一般的製法4と同様の条件で求める化合物を製造することができる。
【００４９】
なお、上記の全ての反応は、本明細書の製造例若しくは実施例に記載の方法、またはそれに準じた方法を採用することもでき、化合物は、公知の方法、当業者にとって自明である方法、あるいは本明細書の製造例若しくは実施例に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造することができる。
【００５０】
(原料の製造法)
本願実施例化合物を製造の際に用いられる一般式(Q)で示される原料化合物は、国際公開WO97/32975号、国際公開WO99/40108号、国際公開WO2000/064927号、国際公開WO2002/072621号、国際公開WO2003/068807号、国際公開WO2009/057568号に示される方法、又は、記載の方法と同様にして製造することができる。
【００５１】
式(Ｉ)の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式(Ｉ)の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００５２】
式(Ｉ)の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１：Echinocandin 低感受性 カンジダ・グラブラータ(C. glabrata)FP2135株に対する感受性測定
20mM-HEPES緩衝液(pH 7.3)で緩衝したヒト血清を試験媒体として用いる微量液体希釈法によって、ヒト血清中のMIC(最小阻害濃度)を求めた。細胞数106個/mLの懸濁液を血球計算版で調製し、細胞約5x103〜2x104個/mLの接種サイズを得た。マイクロプレートを5％CO2雰囲気下３７℃で２４時間インキュベートした。本株に対するMICは増殖が完全に阻止されている試験化合物の最低濃度として定義した。上市されているEchinocandin類(Caspofungin、Anidulafungin及びMicafungin)の本株に対するMICは全て>64 μg/mLであった。
【００５３】
本発明の幾つかの代表化合物について、上記試験例１の試験結果のMICを下記表１に示した。表中、Exは実施例番号を示した。
【表１】
2014088326.tif 000013
【００５４】
上記の各試験の結果、式(I)の化合物は抗菌活性(特に抗真菌活性)を有することが認められ、この効果は比較化合物に代表される従来の化合物と比較して優れていることが確認された。このことから、式(I)の化合物は種々の真菌感染症、特に下記の真菌による感染症疾患の予防剤又は治療剤として有用しうる：
アクレモニウム；
アブシディア(例えばアブシジア・コリムビフェラ等)；
アスペルギルス(例えばアスペルギルス・クラバタス、アスペルギルス・フラーブス、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・テレウス、アスペルギルス・ベジルコロル等)；
ブラストミセス(例えばブラストミセス・デルマチチジス等)；
カンジダ(例えばカンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ギリエルモンディ、カンジダ・ケフィール、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラシローシス、カンジダ・ステラトイデア、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ユチリス等)；
クラドスポリウム(例えばクラドスポリウム・トリコイデス等)；
コクシジオイデス(例えばコクシジオイデス・イミチス等)；
クリプトコッカス(例えばクリプトコッカス・ネオフォルマン等)；
クンニングアメラ(例えばクンニングアメラ・エレガンス等)；
皮膚糸状菌；
エキソフィアラ(例えばエキソフィアラ・デルマチチジス、エキソフィアラ・スピニフェラ等)；
エピデルモフィトン(例えばエピデルモフィトン・フロッコーズム等)；
フォンセセア(例えばフォンセセア・ペドロソイ等)；
フザリウム(例えばフザリウム・ソラニ等)；
ゲオトリクム(例えばゲオトリクム・カンジドゥム等)；
ヒストプラスマ(例えばヒストプラスマ・カプスラーツム変異カプスラーツム等)；
マラセジア(例えばマラセジア・フルフール等)；
ミクロスポルム(例えばミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ジプセウム等)；
ムコール；
パラコクシジオイデス(例えばパラコクシジオイデス・ブラジリエンシス等)；
ペニシリウム(例えばペニシリウム・マーネフェイ等)；
フィアロフォラ；
ニューモシスチス(例えばニューモシスチス・ジロヴェチ等)；
プソイドアレシェリア(例えばプソイドアレシェリア・ボイジー等)；
リゾプス(例えばリゾプス・ミクロスポルス変異リゾポジホリミス、リゾプス・オリーゼ等)；
サッカロミセス(例えばサッカロミセス・セレビジエ等)；
スコプラリオプシス；
スポロトリクス(例えばスポロトリクス・シェンキー等)；
トリコフィトン(例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム等)；
トリコスポロン(例えばトリコスポロン・アサヒイ、トリコスポロン・クタネウム等)。
【００５５】
上記の真菌は、皮膚、眼、毛髪、爪、口腔粘膜、胃腸管、気管支、肺、心内膜、脳、髄膜、泌尿器、腟部、口腔、眼球、全身、腎臓、心臓、外耳孔、骨、鼻腔、副鼻腔、脾臓、肝臓、皮下組織、リンパ管、胃腸、関節、筋肉、腱、肺内間質性形質細胞、血管等に種々の感染症を引き起こすことがよく知られている。
【００５６】
従って、式(I)の化合物は、種々の感染症、例えば皮膚糸状菌症(例えば白癬症等)、でん風、カンジダ症、クリプトコックス症、ゲオトリクム症、砂毛症、アスペルギルス症、ペニシリウム症、フザリウム症、接合菌症、スポロトリクス症、クロモミセス症、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、プソイドアレシェリアシス、足菌腫、真菌性角膜炎、耳真菌症、ニューモシスティス症、真菌血症等の予防及び/又は治療に有用である。
【００５７】
式(Ｉ)の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００５８】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００５９】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０(局方名)等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００６０】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００６１】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００６２】
特に真菌感染症の予防及び/又は治療の場合には、前述の非経口投与のための注射剤又は吸入剤や経鼻剤などの経粘膜剤が好ましい。
【００６３】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは10〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００６４】
式(Ｉ)の化合物は、前述の式(Ｉ)の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の予防剤又は治療剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００６５】
以下、実施例に基づき、式(Ｉ)の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に、それぞれ示す。また、式(Ｉ)の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式(Ｉ)の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
【００６６】
また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
Ag2O＝酸化銀、AgOTf =銀トリフルオロメタンスルホネート、BINAP＝1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン)、BOC又はboc=tert-ブチルオキシカルボニル、BOP＝ヘキサフルオリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム、Boc2O=二炭酸ジtert-ブチル、Bn=ベンジル、DBU=1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、CH2Cl2又はDCM＝ジクロロメタン、CO＝一酸化炭素、DCE＝ジクロロエタン、DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMAc＝N,N-ジメチルアセトアミド、DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド、DMI＝1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、DMSO＝ジメチルスルホキシド、DPPA＝ジフェニルリン酸アジド、DPPP＝１，３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、EDCI、WSC＝3-エチル-1-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、Et3N=トリエチルアミン、EtOAc＝酢酸エチル、EtOH＝エタノール、FMOC =フルオレニルメチルオキシカルボニル、HBTU＝o-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート、HOBt＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、Hex＝ヘキサン、K3PO4＝トリポタシウムホスフェート、KOAc＝酢酸カリウム、LHMDS＝リチウムビストリメチルシリルアミド、MeI=メチルアイオダイド、MS3A＝モレキュラーシーブス３オングストローム、MeCN＝アセトニトリル、MgSO4＝無水硫酸マグネシウム、NIS＝N−ヨードスクシンイミド、NMM＝N-メチルモルホリン、NMP＝N-メチルピロリドン、NaBH3CN＝シアン化水素化ホウ素ナトリウム、NaBH(OAc)3＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、NaBH4＝水素化ホウ素ナトリウム、Na2S2O3=チオ硫酸ナトリウム、Na2SO4=無水硫酸ナトリウム、NaBH(OAc)3＝ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、NaHCO3＝炭酸水素ナトリウム、NaOtBu=ナトリウムtertブトキシド、Pd/C=パラジウム炭素、Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、PdCl2(dppf)CH2CL2=1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタンコンプレックス、TBAI＝テトラブチルアンモニウムアイオダイド、TEA又はEt3N＝トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、TfOH=トリフルオロメチルスルホン酸、brine=飽和食塩水、n-BuOH=ノルマルブタノール、n-＝ノルマル、sat.＝飽和、tert-＝ターシャリー。
【００６７】
また、特に構造式において、以下の略号を用いることがある。
BOC＝ターシャリーブトキシカルボニル、Bn=ベンジル、Et＝エチル、FMOC=フルオレニルメチルオキシカルボニル、Me=メチル、OMe=メトキシ、OBn＝ベンジルオキシ、OEt＝エトキシ、OMe=メトキシ、OiPr=イソプロポキシ、OnBu=ノルマルブチルオキシ、OnPn=ノルマルペンチルオキシ、OnPr=ノルマルプロポキシ、OtBu=ターシャリーブチルオキシ、Tf＝トリフルオロメタンスルホナート、Cbz=ベンジルオキシカルボニル、iPr=イソプロピル、nBu=ノルマルブチル、nHep=ノルマルヘプチル、nHex=ノルマルヘキシル、nOct=ノルマルオクチル、nPn=ノルマルペンチル、nPr=ノルマルプロピル、tBu-=ターシャリーブチル。
【００６８】
製造例１
6-クロロ-2-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール(0.501 g)のトルエン(5 mL)溶液に、4-シクロヘキシル-4-メトキシピペリジン(343 mg)、Pｄ2(dba)3 (66.3 mg)、2'-(ジクロロヘキシルホスホノ)-N,N-ジメチルビフェニル-2-アミン(42.7 mg)及びNaOtBu (0.195 g)を加え、マイクロウェーブ中、１６０℃で1時間照射した。反応混合物中に、0.1Ｍ HClを加えて数分間攪拌した。有機層は、brineで洗浄し、MgSO4で乾燥した後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; Hexane：CHCl3 = 50：50から30：70まで)で精製し、6-(4-シクロヘキシル-4-メトキシピペリジン-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-1,3-ベンゾチアゾール(734 mg)を得た。
【００６９】
製造例1の方法と同様にして、後記表に示す製造例1-1から製造例1-7の化合物を製造した。
【００７０】
製造例２
メチル 4'-{2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル}-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシレート(201 mg)を CH2Cl2(4.26 mL)とMeOH(2.13 mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下で1,4-ジオキサン-2,5-ジオール(79.8 mg)、NaBH(OAc)3(140 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に、０℃下sat.NaHCO3水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層はbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をMeCNで洗浄し、メチル 3-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4'-{2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル}ビフェニル-4-カルボキシレート(164 mg)を白色固体として得た。
【００７１】
製造例2の方法と同様にして、後記表に示す製造例2-1から製造例2-48の化合物を製造した。
【００７２】
製造例3
2-ブロモ-6-(4-ブロモフェニル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール(54 ｇ)のDMAc(840 mL)溶液に1-(2-フェニルエチル)ピペラジン(34.3 g)、Et3N(36.5 g)を添加し、バス温９０℃で3時間攪拌した。反応混合物を放冷した後、3時間攪拌し、得られた析出物を水に懸濁してろ取し、析出物を水、少量のMeCNで洗浄し、6-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール(64.7 g)を得た。
【００７３】
製造例３の方法と同様にして、後記表に示す製造例3-1から製造例3-4の化合物を製造した。
【００７４】
製造例4
3-ブロモ-5-(4-ブロモフェニル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール(4.70 g)のNMP (70.5 mL)溶液にピペラジン(2.66 g)を加え１３０℃にて3時間攪拌した。反応液に水、EtOAcを加えて分配した。有機層をbrineで洗浄し、減圧下濃縮して粗生成物を得た。残渣を CH2Cl2に溶解し、Et3N(2.58 mL)、Boc2O(4.37 g)を加え室温で攪拌した。反応混合物に水、EtOAcを加えて抽出し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3:EtOAc =98:2)にて精製し、tert-ブチル 4-[5-(4-ブロモフェニル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート(3.3 g)を得た。
【００７５】
製造例5
6-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール(20 g)、{3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4-(メトキシカルボニル)フェニル}ボロン酸(23.1 g)のジオキサン(600 mL)及び水 (60 mL)混合溶液にK3PO4(22.6g)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1'-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン (1.58 g)の混合物を窒素で置換した。Pd2(dba)3 (488.7 mg) を加え、再度系内を減圧にして窒素で置換した。窒素雰囲気下、混合物を１００℃で24時間撹拌した。反応液を放冷し、析出物をろ過した。得られた析出物を水(500 mL)に懸濁させてろ過した。得られた白色粉末をMeCN(300 mL)に懸濁させ加熱還流下30分攪拌し、放冷した。析出物をろ過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、tert-ブチル 4-[4-(メトキシカルボニル)-4'-{2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル}ビフェニル-3-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(25.3 g)を得た。
【００７６】
製造例5Aの方法と同様にして、後記表に示す製造例5A-1から製造例5A-47の化合物を製造した。
【００７７】
製造例５Ｂ
4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(1.2 g)、KOAc(750 mg)、tert-ブチル 4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.6 g)に、超音波で20分脱気したジオキサン(20 mL)を加えた。反応系内は、窒素で3回置換した。反応系内に、Pd2(dba)3(68 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(245 mg)を加え、再度、反応系内を窒素で3回置換した。反応混合物は１１０℃(内温９５℃)で3時間攪拌した。室温に戻し、メチル 2-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ベンゾエート(1 g)、K3PO4(750 mg)、H2O(2 mL)を加え、１１０℃(内温９５℃)で2時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した後、水を加え洗浄した。有機層を分離し、brineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane/EtOAc系) で精製し、tert-ブチル 4-[2-(メトキシカルボニル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-3,6-ジヒドロキシピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.3 ｇ)をオレンジ色油状物として得た。
【００７８】
製造例5Bの方法と同様にして、後記表に示す製造例5B-1から製造例5B-15の化合物を製造した。
【００７９】
製造例５Ｃ
1-[3-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)オキシ]ピペリジン (243 mg)、{3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4-(メトキシカルボニル)フェニル}ボロン酸 (223 mg)、K3PO4(356 mg)、 パラジウムアセテート(12.6 mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(15.7 mg)のジオキサン(4.86 mL)-水(1.22 mL)混合溶液を室温で１時間撹拌した。反応液にEtOAcと水を加えた後、セライト濾過した。ろ液を分配して、有機層をbrineで洗浄した。有機層はMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane/EtOAc系)で精製し、tert-ブチル 4-[4'-(5-{4-[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(メトキシカルボニル)ビフェニル-3-イル]-3,6-ジヒドロキシピリジン-1(2H)-カルボキシレート (220 mg)を白色固体として得た。
【００８０】
製造例5Cの方法と同様にして、後記表に示す製造例5C-1から製造例5C-27の化合物を製造した。
【００８１】
製造例５Ｄ
tert-ブチル 4-[2-(メトキシカルボニル)-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(441 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(277 mg)、トリフェニルホスフィン(24.9 mg)、KOAc(279 mg)、ジオキサン(5 mL)の混合物を入れた反応容器の系内を減圧にして窒素置換した。PdCl2(PPh3)2(33.3 mg)を加えて再度窒素置換し、バス温１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加えて、EtOAcで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しtert-ブチル 4-[2-(メトキシカルボニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(480 mg)を得た。
【００８２】
製造例5Dの方法と同様にして、後記表に示す製造例5D-1から製造例5D-6の化合物を製造した。
【００８３】
製造例５Ｅ
4-{5-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル}フェニル トリフルオロメタンスルホネート (2.1 g)、[3-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸 (1.1 g)、 2.0M Na2CO3水溶液(5.4 mL)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、DME (21 mL)を混合し、窒素を吹き込んだ後、加熱還流下で2時間攪拌した。反応液を水にあけた後に、生じた固体をろ取し、水、MeCNで洗浄し、４０℃で減圧下乾燥してメチル 3-クロロ-4'-{5-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル}ビフェニル-4-カルボキシレート (1.95 g)を得た。
【００８４】
製造例５Eの方法と同様にして、後記表に示す製造例５E-1から製造例5E-28の化合物を製造した。
【００８５】
製造例５Ｆ
4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(0.125 g)、DIPEA (0.16 mL)および tert-ブチル 4-[3-(メトキシカルボニル)-7-{[(トリフルオロメチル)スルホニルオキシ]オキシ}-2-ナフチル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.228 g)に、超音波で20分脱気したジオキサン(2 mL)を加えた。反応系内は、窒素で3回置換した。反応系内に、 ビフェニル-2-イル(ジシクロヘキシル)ホスフィン (0.032 g)、Pd(OAc)2(5 mg)を加え、再度、反応系内を窒素で3回置換した。反応混合物を８０℃で1時間攪拌した。室温に戻し、水 (0.8 mL)、K3PO4 (0.28 g)、 トリシクロヘキシルホスフィン(0.025 g)、Pd(OAc)2 (5 mg)および 1-[3-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペラジン (0.19 g)を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応混合物をCHCl3(30 mL)で希釈した後、水(20 mL)を加え洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3/MeOH系) で精製し、 tert-ブチル 4-{7-[4-(5-{4-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-3-(メトキシカルボニル)-2-ナフチル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.074 mg)を黄色固体として得た。
【００８６】
製造例５Ｇ
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-メチレンピペリジン-1-カルボキシレート(240 mg)のTHF溶液(1.20 mL)に0.5M 9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンTHF溶液(5.00 mL)を加え1時間加熱還流した。反応液にメチル 4-クロロ-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾエート(323 mg)、K3PO4(538 mg)、PdCL2(dppf)CH2CL2(62.0 mg)、水(0.845 mL)を加え８０℃で12時間撹拌した。反応液に水を加えEtOAcで抽出した。brineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧化濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex：EtOAc系)で精製し、tert-ブチル 4-[5-クロロ-2-(メトキシカルボニル)ベンジル]ピペリジン-1-カルボキシレート(184 mg)を薄黄色油状物として得た。
【００８７】
製造例６
tert-ブチル 4-[5-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(5.33 g)、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(6.30 g)、及びDIPEA (d=0.742、8 mL)のDMF溶液(50 mL)を室温で５時間撹拌した。反応液にEtOAcを加えて抽出した。有機層は、水、brineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc系)で精製し、tert-ブチル 4-[2-(メトキシカルボニル)-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(6.7 g)を黄色油状物として得た。
【００８８】
製造例６の方法と同様にして、後記表に示す製造例6-1から製造例6-25の化合物を製造した。
【００８９】
製造例７
5-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]-1,3-チアゾール-2-アミン (475 mg) 及び2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(460 mg)をn-BuOH(6 mL)中９０℃下撹拌1時間した。反応混合物を室温まで放冷した後、EtOH(5 mL)を加えて析出物をろ取し、得られた固体をEtOHで洗浄し、４０℃で減圧下乾燥し、6-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール(731mg)を紫色固体として得た。
【００９０】
製造例８
5-フルオロ-2-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]ピリミジン(7.20 g)のDMSO(72 mL)溶液に 1-(2-フェニルエチル)ピペラジン(9.93 mL)及び K2CO3(7.26 g)を加え１４０℃で２０時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水(100 mL)を加え、生じた沈殿をろ取した。得られた粉末をIPEで洗浄した後に、減圧下４０℃で一夜乾燥して、5-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]ピリミジン(10.06 g)を得た。
【００９１】
製造例8の方法と同様にして、後記表に示す製造例8-1から製造例8-26 の化合物を製造した。
【００９２】
製造例９
5-フルオロ-2-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]ピリミジン(500 mg)のNMP(2.5 mL)溶液に(2R)-2-メチルピペラジン(547 mg)及びK2CO3(1.26 g)を加え１４０℃で６時間撹拌した。さらに、(2R)-2-メチルピペラジン(547 mg)、K2CO3(1.26 g)を追加し、終夜攪拌した。反応液にbrine(10 mL)、水(10 mL)を加え、EtOAcで3回抽出した。有機層は、brineで4回洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣の CH2Cl2溶液(3.5 mL)にフェニルアセトアルデヒド(245 μL)、NaBH(OAc)3 (502 mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液にsat.NaHCO3水溶液をゆっくりと加え、 CH2Cl2で2回抽出した。有機層はMgSO4で乾燥し、得られた残渣を(溶出液；Hexane：CHCl3：EtOAc=1：1：1から0：70：30まで)で精製し5-[(3R)-3-メチル-4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]ピリミジン(600 mg)を得た。
【００９３】
製造例9の方法と同様にして、後記表に示す製造例9-1の化合物を製造した。
【００９４】
製造例10
3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4'-{2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル}ビフェニル-4-カルボン酸(1 g)、BOP(768 mg)、DMF、DIPEA(d=0.742 662 μL)の混合物を室温で１時間撹拌した。国際公開WO99/40108号の実施例番号169の化合物(1.50 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にEtOAc(100 mL)を加え生じた析出物をろ取し,減圧下、3時間乾燥した。この粉末を溶媒(MeCN：H2O＝1：1)に溶解した後、1M NaOH水溶液を加えて撹拌しながら水で希釈した。この溶液をODS中圧カラムクロマトグラフィーを用いて精製した後、凍結乾燥し、製造例10の化合物(1.76 g)を得た。
【００９５】
製造例10の方法と同様にして、後記表に示す製造例10-1から製造例10-33の化合物を製造した。
【００９６】
製造例11
製造例33-25の化合物(451 mg)、BOP(328 mg)、DMF(6.77 mL)、DIPEA(d=0.742, 282.0 μL)の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に国際公開WO99/40108号の実施例番号169の化合物(642 mg)を加え室温で終夜撹拌した。反応液にEtOAc(300 mL)を加え生じた析出物をろ取した。ろ取物のMeOH-H2O溶液にPd/C(225.5 mg)のMeOH溶液を加え、H2雰囲気中で９時間撹拌した。さらに反応混合物にPd/C(90.0 mg)を追加して７時間撹拌した。反応液をセライトろ過(H2O：MeCN =1：1)で洗いこんだ。ろ液を軽く減圧下留去した後、得られた溶液にH2O：MeCN=80：20と1M NaOH水溶液を加え、ODSカラムクロマトグラフィー(H2O：MeCN=80：20から20：80まで)で精製し、製造例11の化合物(356 mg)を得た。
【００９７】
製造例12
2-(4-ブロモピリジン-2-イル)-1-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]エタノン オキシム (1.6 g)の CH2Cl2(16.0 mL)懸濁液にDIPEA(d=0.726, 1.71 mL)を加え、氷冷下TFAA(d=1.49, 865 μL)を滴下した。反応混合物を７℃〜１０℃で1時間、水冷下で2時間攪拌した。反応液を50 mLの水で洗浄した後、有機層を、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；Hexane:EtOAc=80:20)で精製し、4-ブロモ-2-{3-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-2H-アジレン-2-イル}ピリジン(1.38 g)を油状物質として得た。
【００９８】
製造例13
窒素雰囲気下で、5-ブロモ-2-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フエニル]ピリジン(1.20 g)、4-シクロヘキシル-4-メトキシピペリジン塩酸塩 (1.26 g)、Cs2CO3(5.26 g)のトルエン溶液(12 mL)にPd(dba)2,(413 mg)、BINAP (671 mg)を室温で加えた。反応溶液は、終夜還流した。室温まで冷却し、反応液にCHCl3水を加えて分配した。有機層はbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮し、得られた固体はIPEに懸濁させ、30分間攪拌した。固体はIPEで洗浄及び粉末化し、5-(4-シクロヘキシル-4-メトキシピペリジン-1-イル)-2-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]ピリジン(632 mg)を橙色固体として得た。
【００９９】
製造例14A
tert-ブチル4-{4-(メトキシカルボニル)-4'-[5-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル]ビフェニル-3-イル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(400 mg)、1-(2-プロモエチル)-2-メチルベンゼン(215 mg)、K2CO3(199 mg)、NaI(162 mg)、DMI(13.3 mL)の混合物を１４０℃で２０時間攪拌した。冷却後、EtOAcで希釈し、sat.NaHCO3水溶液で洗浄後、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；CHCl3：EtOAc=100：0から3：1まで)で精製し、tert-ブチル4-[4-(メトキシカルボニル)-4'-(5-{4-[2-(2-メチルフェニル)エチル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン-2-イル)ビフェニル-3-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(160 mg)を得た。
【０１００】
製造例14Aの方法と同様にして、後記表に示す製造例14A-1から製造例14A-15の化合物を製造した。
【０１０１】
製造例14B
氷冷下、トランス-4-[3-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]シクロヘキサノール(200 mg)、CH2Cl2(2 mL)、AgOTf(310.06 mg)、2,6-ジtert-ブチルピリジン(d=0.870,306.2 μL)の混合物中に1-ヨードプロパン(d=1.743, 109 μL)を加え、10分撹拌した。室温に戻し1時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、ろ液を1M 塩酸水、sat.NaHCO3水、水、brineで洗浄し、MgSO4で乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；EtOAc/Hexane)で精製し3-(4-ブロモフェニル)-5-(トランス-4-プロポキシシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール (168 mg)を白色固体として得た。
【０１０２】
製造例14Bの方法と同様にして、後記表に示す製造例14B-1から製造例14B-4の化合物を製造した。
【０１０３】
製造例14C
トランス-4-[3-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]シクロヘキサノール (200 mg)と1.0Mのトリエチルオキソニウム テオラフルオロボレートのジクロロメタン溶液(1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えEtOAcで抽出した。有機層を、水、brineで洗浄しMgSO4で乾燥した後、減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；Hexane/EtOAc系)で精製し目的物3-(4-ブロモフェニル)-5-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール(173.2 mg)を白色固体として得た。
【０１０４】
製造例15
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(300 mg)のTHF(3.0 mL)溶液に０℃でAg2O(690 mg)を加え、6-ブロモ-3,3-ジメチルシクロヘキセン(640 mg)のTHF溶液を加えた。室温で終夜攪拌した後ろ過し、ろ液をEtOAcで洗浄した。有機層はbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；Hexane/EtOAc系)で精製し、tert-ブチル 4-[(4,4-ジメチルシクロヘキシ-2-エン-1-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート(121 mg)を無色透明固体として得た。
【０１０５】
製造例16
tert-ブチル 4-[4-(tert-ブトキシカルボニル)-4'-シアノビフェニル-3-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (3.2 g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1038 mg)、NaHCO3 (1751 mg)及びMeOH(48 mL)の混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を、水、brineで洗浄しMgSO4で乾燥した後、減圧下濃縮し、tert-ブチル 4-{4'-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-4-(tert-ブトキシカルボニル)ビフェニル-3-イル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(3.2 g)を白色固体として得た。
【０１０６】
製造16の方法と同様にして、後記表に示す製造例16-1から製造例16-3の化合物を製造した。
【０１０７】
製造例17
1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタン(2.48 g)、5-ブロモ-2-ピリジンアミン(155 g)、及び95% EtOH(20 mL)の反応混合物を3時間還流し、さらに６０℃で12時間攪拌した。放冷した後、析出物をろ取し、2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(2.76 g)を固体として得た。
【０１０８】
製造例18
4-ブロモ-N'-({[4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル)カルボニル]オキシ)ベンゼンカルボキシイミダミド(862 mg)及びDMAc(8.62 mL)の混合物を１２０℃で６時間攪拌した。反応液を室温に戻し水を加え30分撹拌した。析出物をろ取した後、減圧乾燥し、3-(4-ブロモフェニル)-5-[4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]-1,2,4-オキサジアゾール(732.9 mg)をベージュ色の粉末として得た。
【０１０９】
製造例18の方法と同様にして、後記表に示す製造例18-1から製造例18-22の化合物を製造した。
【０１１０】
製造例19
窒素雰囲気下、4-ブロモ-2-{3-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-2H-アジレン-2-イル}ピリジン(1.36 g)のMeCN(13.6 mL)溶液に FeCl2(46.1 g)を加え油浴(６０℃)で2時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、MeCNを減圧下濃縮した。得られた残渣をCHCl3(200 mL)に溶解し、水(100 mL)を加えた。セライトでろ過して、不溶物を除いた。ろ液の有機層を分離し、水層をCHCl3(50 mL)で抽出した。抽出液をあわせ、MgSO4で乾燥後、活性炭処理した。ろ過後、ろ液を溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；Hexane：CHCl3= 2:1)で精製し、5-ブロモ-2-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン (860 mg)得た。
【０１１１】
製造例20
4-ブロモ-N'-[(トランス-4-メチルシクロヘキシル)カルボニル]ベンゾヒドラジド (300 mg)、P2S5(216 mg)及びTHF(6 mL)の反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応液に水、1M NaOH水溶液(420 μL)を順次加え、室温で15分撹拌した。生じた析出物をろ取し、減圧下乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；CHCl3：EtOAc=20：1)で精製し、2-(4-ブロモフェニル)-5-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-1,3,4-チアジアゾール (223 mg)を白色固体として得た。
【０１１２】
製造例20の方法と同様にして、後記表に示す製造例20-1の化合物を製造した。
【０１１３】
製造例21
4-ブロモ-N-[2-(4-シクロヘキシル-4-メトキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]ベンズアミド(1.67 g)、ピリジン(16.7 mL)、P2S5(1.70 g)の混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応液に水を加え、１M NaOH水溶液で塩基性として、15分間攪拌した。反応液を CHCl3で抽出し、1M HCl水で2回、水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にMeOHを加え析出物をろ取した。残渣をMeOHで洗浄後、減圧下乾燥し、1-[2-(4-ブロモフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-4-シクロヘキシル-4-メトキシピペリジン(1.25 g)をベージュ色固体として得た。
【０１１４】
製造例22
グローブボックス中、窒素気流下で充填した三径コルベン中で無水CeCl3 (7.62 g)を細かく粉砕した。三径コルベンをグローブボックスから取り出し、系内をアルゴンで置換した。コルベン中に無水THF を加え、反応混合物を、室温で終夜激しく攪拌した。反応系内に、n-ペンチルマグネシウムブロマイドの2.0Mのジエチルエーテル溶液(15.5 mL)を10分かけて加えて、氷浴を用いて内温を１０℃以下に保った。反応混合物は室温で3時間攪拌した。tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートのTHF溶液を反応混合物に15分かけて添加し、氷浴を用いて、内温を１０℃以下に保った。反応混合物は、４℃で1.5時間攪拌した。反応混合物中に、10% 酢酸をゆっくり加え、反応混合物はEtOAcで2回抽出した。有機層は、水とbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過後、を液を減圧下濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 120 g; 溶出液；Hexane：EtOAc = 95：5から75：25まで)で精製し tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-ペンチルピペリジン-1-カルボキシレート(5.16 g)を白色固体として得た。
【０１１５】
製造例22の方法と同様にして、後記表に示す製造例22-1から製造例22-4の化合物を製造した。
【０１１６】
製造例23
2-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾールの酢酸溶液に臭素(251.8 μL)を室温で10分かけて加えた。室温で1.5時間攪拌した。反応液を、５０℃に昇温し1.5時間攪拌し、臭素を(114.5 μL)追加し、５０℃で５時間攪拌した。反応液に臭素を(114.5 μL)を加え５０℃で５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、１M NaOH水溶液(200 mL)、EtOAc(200 mL)を加えた。有機層を分離し、1M NaOH水溶液(100 mL)で洗浄した。10％Na2S2O3水溶液、水、brineで洗浄後、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:EtOAc系)で精製し、 2-ブロモ-5-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(404 mg)を白色固体として得た。
【０１１７】
製造例23の方法と同様にして、後記表に示す製造例23-1から製造例23-2の化合物を製造した。
【０１１８】
製造例24
アルゴン雰囲気下、4-(4-ブロモフェニル)-1,3-オキサゾール(787 mg)とTHF(17.3 mL)の混合物に内温−６５〜−６０℃でLHMDS(4.7 mL)を8分かけて滴下した。反応混合物をMeCN/ドライアイスバス中、内温−４３℃で３０分撹拌した。ヘキサクロロエタン(1.66 g)を加えて室温に昇温し終夜撹拌した。反応液にEtOAcと水を加えた。有機層を分離し、0.1M塩酸水、brineで洗浄した。MgSO4で乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(Hexane/EtOAc系) 4-(4-ブロモフェニル)-2-クロロ-1,3-オキサゾール (630 mg)を白色固体として得た。
【０１１９】
製造例25
０℃にて1-ベンジル-4-[3-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリジニウムブロミド(1.24 g)のMeOH白色懸濁液にNaBH4(198 mg)を少しずつ加えた。黄色の反応懸濁液を同温で1時間攪拌した。反応混合物中に固体のNH4Clを加え、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、EtOAc:THF=4:1の溶液を用いて抽出操作を行った。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;Hexane:EtOAc=80:20から60:40まで)で精製し、1-ベンジル-4-[3-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(0.39 g)を黄色油状物として得た。
【０１２０】
製造例26
5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(26 g)、2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(40.1 g)のn-BuOHの懸濁液(780 mL)を１２５℃で２０時間攪拌した。反応混合物は、放冷した後EtOH(1600 mL)に注ぎ、2時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。固体をEtOHにて洗浄し2-ブロモ-6-(4-ブロモフェニル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾールを白色粉末(38.3 g)を得た。
【０１２１】
製造例27
窒素雰囲気下、2-[(6-ブロモ-1-クロロ-2-ナフチル)オキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン (54.5 g、ホウ酸トリイソプロピル(44 mL)、THF(550 mL)を混合させた。2.76M n-BuLiの-ヘキサン溶液(69.4 mL)を内温−６５〜−６０℃で30分かけて滴下し、室温に昇温しながら１時間撹拌した。反応液にMeOH(30 mL)を加え１時間撹拌した。brine(400 mL)を加え、１M塩酸水でpH=4に調整した。EtOAc(1000 mL、500mL)で抽出した。有機層をbrine(400 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮して得た残渣にヘキサン(600 mL)を加えて析出物をろ取した後、減圧乾燥し、[5-クロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ナフチル]ボロン酸(46.7 g)を白色固体として得た。
【０１２２】
製造例28
ヒドロキシカーボンイミジック ジブロマイド (5.00 g)のDMF(25 mL)溶液に、５℃で1-ブロモ-4-ビニルベンゼン(5.41 g)を加え、続いてNaHCO3(6.16 g)水溶液を滴下し、終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；Hexane:EtOAc= 90:10)で精製し、3-ブロモ-5-(4-ブロモフェニル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール(7.14 g)を得た。
【０１２３】
製造例29
過ヨウ素酸ナトリウム(957 mg)と酢酸アンモニウム(345 mg)の水溶液に tert-ブチル 4-[2-(メトキシカルボニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (1.32 g)のEtOAc溶液を加えて3日間撹拌した。析出物をろ別してEtOAcで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて分液し、有機層を5%Na2S2O3水溶液、brineで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した後、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液； CHCl3:MeOH=100:0 から90:10まで)にて精製し、{3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4-(メトキシカルボニル)フェニル}ボロン酸(860 mg)を得た。
【０１２４】
製造例29の方法と同様にして、後記表に示す製造例29-1の化合物を製造した。
【０１２５】
製造例30
tert-ブチル 4-{3-[4-(5-クロロ-6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2-ナフチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}ピペラジン-1-カルボキシレート(850 mg)、 DMI(56.7 mL)、Pd(OAc)2(34 mg)、Et3N (d=0.726, 935 μL)、プロパン-1,3-ジイルビス(ジフェニルホスフィン(125 mg)及びMeOH(22.6 mL)の反応混合物を、一酸化炭素で充填した。反応混合物は、一酸化炭素雰囲気下で5時間９５℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(200 mL)を加えた。反応混合物をろ過し、得られた固体を水で洗浄した。固体をCHCl3に溶解させた。有機層はNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；Hexane:CHCl3=50:50からEtOAc：CHCl3＝15:75まで)で精製しtert-ブチル 4-(3-{4-[5-クロロ-6-(メトキカルボニル)-2-ナフチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(440 mg)を白色固体として得た。
【０１２６】
製造例30の方法と同様にして、後記表に示す製造例30-1の化合物を製造した。
【０１２７】
製造例31
tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-ペンチルピペリジン-1-カルボキシレート(590 mg)をTHFに溶解し、氷冷下NaH(60%油性懸濁、130 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷し、ヨードメタン(0.925 g)を加えて5分間撹拌し、さらに、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、EtOAcと水で分配し、水層をEtOAcで2回抽出した。まとめた有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥した後、減圧下濃縮し、tert-ブチル 4-メトキシ-4-ペンチルピペリジン-1-カルボキシレート(590 mg)を無色透明油状物質として得た。
【０１２８】
製造例31の方法と同様にして、後記表に示す製造例31-1から製造例31-5の化合物を製造した。
【０１２９】
製造例32
6-アセトキシ-2-ナフチル酸(5 g)、TBAI(12 g)及びPd(OAc)2(500 mg) のDMF(100 mL)溶液中にNIS(5 g)を加えた。反応溶液を４５℃で8時間攪拌した。反応混合物中にNIS(5 g)を加え、４５℃で12時間攪拌した。反応混合物中に、NIS(5 g)及びPd(OAc)2(100 mg)を加え、20時間撹拌後、Pd(OAc)2(100mg)及びNIS(5g)を加え、48時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、K2CO3を加えた。反応溶液中に、MeIを加えて、室温で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層をNa2S2O3水溶液、1M NaOH水溶液、H2O、0.05M HCl で2回、H2O、NaHCO3水溶液、brineで洗浄しNa2SO4で乾燥後.減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー(溶出液；CHCl3、Hexane/EtOAc)で精製し、メチル 6-アセトキシ-3-ヨード-2-ナフトエート(6.37 g)を不純物の混ざりの黄色固体として得た。
【０１３０】
製造例33
メチル 3-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4'-{2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル}ビフェニル-4-カルボキシレート(164 mg)のジオキサン溶液に1M NaOH水溶液(2.52 mL)を加え１００℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、水、1M 塩酸水を加えpHを3とした。析出物をろ取した。得られた固体はIPEで洗浄し、3-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4'-{2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル}ビフェニル-4-カルボン酸(151 mg)を得た。
【０１３１】
製造例33の方法と同様にして、後記表に示す製造例33-1から製造例33-134の化合物を製造した。
【０１３２】
製造例34
０℃で2-(3-イソプロポキシフェニル)エタノール(200 mg)のCH2Cl2溶液(2 mL)中、デス-マーチン ペルヨージナン(565 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に、sat.NaHCO3水溶液(5 mL)、sat.Na2S2O3水溶液(5 mL)を加え、CH2Cl2 (5 mL)で2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；Hexane：EtOAc=90 ：10から70：30まで)で精製し、(3-イソプロポキシフェニル)アセトアルデヒド(175 mg)を無色油状物質として得た。
【０１３３】
製造例34の方法と同様にして、後記表に示す製造例34-1から製造例34-3の化合物を製造した。
製造例35
DMF(2 mL)中、実施例161の化合物(110 mg)、BOC2O(19.9 mg)及びDIPEA(d=0.742、31.8 μL)の反応混合物を２５℃で4時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(20 mL)で希釈すると沈殿物が生じ、ろ取した。得られた固体をEtOAcで洗浄して製造例35の化合物(102 mg)を得た。
【０１３４】
製造例36 
CH2Cl2 (65 mL)中、メチル 2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾエート (8.73 g), 3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(11.986 g)及びPPTS(4 g)の混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈後、sat.NaHCO3水溶液で洗浄した。分離した有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(Hexane:EtOAc＝9:1)で精製し、メチル 2-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ベンゾエート(10.6 g)を黄色油状物として得た。
【０１３５】
製造例36の方法と同様にして、後記表に示す製造例36-1から製造例36-2の化合物を製造した。
製造例37
氷冷下、トランス-4-[3-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]シクロヘキサノール(410 mg)、ベンジル 2,2,2-トリクロロエタンイミデート(545 mg)、CH2Cl2(6.15 mL)の混合物中にTfOH(0.0553 mL)を加えた。室温に昇温し2時間撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、sat.NaHCO3水溶液を加えた。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；Hexane：EtOAc系)で精製し、5-[トランス-4-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル]-3-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(293 mg)を白色固体として得た
【０１３６】
製造例38
2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン(270 mg)、10％Pd/C(294 mg)、MeOH(8.1 mL)、THF(5.4 mL)の混合物を3気圧の水素下、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、4-{6-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}フェノール(194 mg)を灰色固体として得た。
【０１３７】
製造例38の方法と同様にして、後記表に示す製造例38-1の化合物を製造した。
【０１３８】
製造例39
常圧水素雰囲気下、ベンジル トランス-4-(3-メチルブトキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(700 mg)、EtOAc (19.5 mL)、及びPd/C 10%(50% wet 70 mg)の混合物を室温で５時間撹拌した。反応液をセライトろ過してPd/Cを除去し、ろ液を減圧下濃縮し、トランス-4-(3-メトキシブトキシ)シクロヘキサンカルボン酸(470 mg)を白色固体として得た。
【０１３９】
製造例39の方法と同様にして、後記表に示す製造例39-1から製造例39-3の化合物を製造した。
【０１４０】
製造例40
tert-ブチル 4-[4-(メトキシカルボニル)-4'-{2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル}ビフェニル-3-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (287 mg)をジオキサン(3.5 mL)に溶解し、4M HCl/ジオキサン(3.5 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をIPEで希釈し、沈殿物をろ取してIPEで洗浄し、減圧下に乾燥した。得られた粉末にCH2Cl2を加えた。有機層はNaHCO3、brineで洗浄し、有機層を減圧下濃縮し、メチル 4'-{2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル}-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシレート (201 mg)を得た。
【０１４１】
製造例40の方法と同様にして、後記表に示す製造例40-1から製造例40-23の化合物を製造した。
【０１４２】
製造例41
tert-ブチル 4-{4-(tert-ブトキシカルボニル)-4'-[5-(トランス-4-ブトキシカルボニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ビフェニル-3-イル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(135 mg)及び4M HCl/EtOAc (3 mL)の混合物を室温で２時間撹拌した。さらに５時間撹拌した。濃縮し得た残渣に、ジオキサン、2M Na2CO3水溶液(0.41 mL)、9H-フルオレン-9-イルメチル クロロカーボネート(55.7 mg)を加え室温で４時間撹拌した。反応液に水を加えた。１M 塩酸水でpH=2に調整し、EtOAcで抽出した。反応液は、水、brineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮し4'-[5-(トランス-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-{1-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル}ビフェニル-4-カルボン酸(150 mg)を白色泡状固体として得た。
【０１４３】
製造例41の方法と同様にして、後記表に示す製造例41-1から製造例41-2の化合物を製造した。
【０１４４】
製造例42
製造例10-2の化合物(2.38 g)のMeOH/H2O(23.8 mL/23.8 mL)溶液にPd/C 10%, 50% wet (1.19 g)を加え、H2置換して7時間撹拌した。反応液をセライトろ過した。ろ液を軽く減圧留去した後、得られた溶液にH2O:MeCN=80:20溶液と１M NaOH水溶液を加え、ODSカラムクロマトグラフィー(H2O：MeCN=80：20から20：80まで)で精製した。目的物フラクションのMeCNを減圧下留去した後、凍結乾燥し、製造例42の化合物(470 mg)を得た。
【０１４５】
製造例42の方法と同様にして、後記表に示す製造例42-1から製造例42-4の化合物を製造した。
【０１４６】
製造例43
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(17 g)のCH2Cl2(340 mL)溶液にEt3N(15.3 mL)と2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(22.3 g)を氷冷下に加えて同温で15分、室温で4.5時間撹拌した。反応混合物に０℃で水(150 mL)を加え、EtOAcで3回抽出した。有機層をあわせて、brineで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc=70：30 から20：80で溶出)で精製した。フラクションを減圧下に濃縮し、残渣をIPEで粉末化して tert-ブチル4-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(31.8g)を得た。
【０１４７】
製造例44
tert-ブチル 4-[4-(メトキシカルボニル)-4'-(5-{4-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]ピペラジン-1-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-3-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(22.5 g)をDMF(225 mL)に溶解し、K2CO3(12.8 g)、4-メチルベンゼンチオール(4.59 g)を加えて室温で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、 CH2Cl2で2回抽出した。有機層を水、brineで洗浄しMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をEtOAc約1Lに溶解し、6回水洗後、brineで洗浄しMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；Hexane:EtOAc=1:1、次に、CHCl3:MeOH=95:5)で精製し、tert-ブチル 4-[4-(メトキシカルボニル)-4'-(5-ピペラジン-1-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-3-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (16.0 g)を淡褐色泡状物質として得た。
【０１４８】
製造例45
5-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]-2-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]ピリミジン(10.05 g)のジオキサン (100 mL)懸濁液に氷冷下、6M 塩酸(18.8 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、1N NaOH水溶液でpH=8にした後、生じた固体をろ取、MeCNで洗浄し、4-{5-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル}フェノール(8.06 g)をクリーム色粉末として得た。
【０１４９】
製造例45の方法と同様にして、後記表に示す製造例45-1から製造例45-19の化合物を製造した。
【０１５０】
製造例46
tert-ブチル 4-[2-(メトキシカルボニル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(2.65 g)、4-メチルベンゼンスルホン酸(328 mg)、MeOH(27 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(90 mL)中に注ぎ、EtOAc(45 mL)で抽出した。水層にbrineを加え、EtOAcで再度抽出した。有機層をあわせてbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥した後、減圧下濃縮し、tert-ブチル 4-[5-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (2.04 g)を得た。
【０１５１】
製造例46の方法と同様にして、後記表に示す製造例46-1から製造例46-4の化合物を製造した。
【０１５２】
製造例47
6-{4-[5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル]フェニル}-1-クロロ-2-ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(200 mg), Pd(OAc)2(8.0 mg)及びDPPP(15 mg)のDMSO/MeOH(16 mL/4 mL)溶液にEt3N(d=0.726, 150 μL)を室温で加えた。CO雰囲気下、９０℃で4時間攪拌した。反応溶液に水を加えて析出物をろ取して水洗し、減圧乾燥を行い粗粉末を得た。粗粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；CHCl3：MeOH=99:1)で精製し、メチル 6-{4-[5-(ベンジルオキシ)ピリミジン-2-イル]フェニル}-1-クロロ-2-ナフタレン(143 mg)を得た。
【０１５３】
製造例47の方法と同様にして、後記表に示す製造例47-1から製造例47-2の化合物を製造した。
【０１５４】
製造例48
メチル 4−(テトラヒドロ−2H−ピラン-2-イルオキシ)ベンゼン(1.37 g)、4-ブロモ-2-メチルピリジン (1 g)のTHF(20 mL)溶液に氷冷下1M LHMDS(11.6 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水、EtOAcを加えて抽出した。有機層は、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2-(4-ブロモピリジン-2-イル)-1-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル]エタノン(1.91 g)を得た。
【０１５５】
製造例49
製造例35の化合物(180 mg)の MeOH/DMF(1.8 mL/1.98 mL)の溶液に(ジメトキシメチル)ジメチルアミン(1.53 g)を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間、４０℃で８時間攪拌した。反応混合物に1M NaOH水溶液(698.7 μL)を加え、反応混合物は室温で終夜攪拌した。反応液を中和し、水(100 mL)で希釈し、ODSカラムクロマトグラフィー(pH6.8 buffer、 水で洗浄後、50％MeCN)で溶出し、減圧下濃縮した後に凍結乾燥し、製造例49の化合物(157 mg)を得た。
【０１５６】
製造例50
tert-ブチル 4-[(4,4-ジメチルシクロヘキス-2-エン-1-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート (810 mg) のMeOH(8 mL)溶液に10% Pd/C（50% wet 、50 mg) を加えて水素1気圧下、室温で5時間接触還元を行った。反応液をセライトろ過して触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して、tert-ブチル 4-[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート (500 mg)を無色油状物として得た。
【０１５７】
製造例50の方法と同様にして、後記表に示す製造例50-1の化合物を製造した。
【０１５８】
製造例51
4-ブロモ-2-クロロ安息香酸(15 g)、DIBOC(16.7 g)、DMAP(390 mg)、THF (230 mL)、t-BuOH (75 mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応液にsat.NaHCO3水を加え、EtOAc(300 mL)で抽出した。有機層を、水、0.1M塩酸水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥した後に減圧下濃縮し、tert-ブチル 4-ブロモ-2-クロロベンゾエート(17 g)をオレンジ色の油状物質として得た。
【０１５９】
実施例1
3-{1-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル}-4'-[5-(トランス-4-イソブトキシシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ビフェニル-4-カルボン酸(402 mg)、HBTU(221.2 mg)、DMF(6.00 mL)、DIPEA(0.237 mL)の混合物を室温で30分撹拌した。国際公開WO99/40108号の実施例番号169の化合物(578 mg)を加え室温で5時間撹拌した。TLCにおいて、活性エステルが消失したことを確認した。ピペリジン(709.3 mg)を加え室温で30分撹拌した。反応液にEtOAcを加え生じた析出物をろ取した。水に懸濁させ１M NaOH水を溶解するまで加えた。その混合物をODSで精製(水で置換したODSシリカゲル80 mLにチャージした後、10、20、30、40％MeCN水で段階的に溶出)した後凍結乾燥し、実施例1の化合物(472 mg)を白色粉末として得た。
【０１６０】
実施例2から6の化合物は、実施例1の方法と同様にして製造した。
【０１６１】
実施例7
製造例42-1の化合物(50 mg)のDMF溶液(0.75 mL)に 3-メトキシベンズアルデヒド(14 mg)、AcOH (5 μL)、NaBH(OAc)3(15 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で１5時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え生じた析出物をろ取した。得られた混合物に０℃で、TFA(0.5 mL)を加え、同温で0.5時間撹拌した。1M NaOH水溶液 (6.7 mL)-H2O (200 mL)に氷冷下、反応液をゆっくりと加え、そのままODSカラムクロマトグラフィー(H2O：MeCN=80:20から20：80まで)で精製した。目的物のフラクションのMeCNを減圧留去した後、凍結乾燥し、実施例7の化合物を得た。
【０１６２】
実施例8から32の化合物は、実施例7の方法と同様にして製造した。
【０１６３】
実施例33から36の化合物は、製造例10の方法と同様にして製造した。
【０１６４】
実施例37
3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-4'-{2-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル}ビフェニル-4-カルボン酸(10.6 g)、BOP(8.14 g)、DMF(212 mL)、DIPEA(d=0.742, 7.01 mL)の混合物を室温で１時間撹拌した。国際公開WO99/40108号の実施例番号169の化合物(15.967 g)を加え室温で終夜撹拌した。EtOAc(3L)中に反応液を加え生じた析出物をろ取し,IPEにて洗浄し、減圧下３時間乾燥した。氷冷下、TFA(d=1.480,130 mL)に得られた粉末加え,2時間撹拌した。氷冷下反応液に CH2Cl2(1 L)を加え、Et3N(d=0.726, 320.8 mL)を、内温 １５℃以下になる様に留意しゆっくりと滴下した。反応液を減圧下濃縮し、得られたオイルを氷冷下攪拌しながら、1M NaOH水溶液(30 mL)を含む水(４L)に加えた。さらに、1M NaOH水溶液(20 mL)を 加え、pH=11にした。この溶液をODSカラムクロマトグラフィー(H2Oで洗浄し、 MeCN:pH7 標準緩衝溶液=20%から42%まで)を用いて精製した。目的物を含むフラクションを水に希釈し、1M NaOH水溶液を加えて溶解させた。この溶液をODSカラムクロマトグラフィー(H2Oで洗浄し、MeCN:H2O=4:1)を用いて脱塩し、減圧下濃縮し、凍結乾燥により実施例37の化合物(16.89 g)を得た。
【０１６５】
実施例38から153の化合物は、実施例37の方法と同様にして製造した。
【０１６６】
実施例154
製造例35の化合物(100 mg)とグリオキシル酸水和物(30 mg)とMS3A (300 mg)をDMF (1.5 mL)に懸濁させ、終夜室温で攪拌した。MeOHで反応液を希釈し、MS3Aをろ別し、MeOHで洗浄した。ろ液と洗液をあわせ減圧下濃縮した後、残渣にEtOAcを加え、析出した粉末をろ取し、EtOAcで洗浄した。粉末を乾燥後、CH2Cl2に懸濁させ、氷冷下、TFAを加えた。室温に昇温しながら3時間攪拌した。氷冷下、Et3Nを加え、反応を停止させた。減圧下濃縮して得られた残渣に水を加えた。さらに、その懸濁液に1MNaOH水溶液, 10%-MeCN/H2Oを加え溶解させた。その混合物をODS精製(条件：ODSシリカ15 mL、チャージ後、buffer, 10％、20％、30％、40% MeCN/bufferで溶出した(各10R)。フラクションを濃縮後、H2Oで希釈、チャージ後（溶出液；H2O、10% MeCN/H2O、50％MeCN/H2Oの順)溶出した。凍結乾燥し目的物(45 mg)を白色粉末として得た。 
【０１６７】
実施例155
製造例33-55の化合物(50.0 mg)、HBTU(30.2 mg)、DMF(750 μL)、DIPEA(d=0.742, 37.2 μL)の混合物を室温で1時間撹拌した。 国際公開WO03/068807号の製造例20の化合物(63.8 mg) を加え室温で6時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え生じた析出物をろ取した。減圧乾燥して得た固体を、氷冷下、TFA中(d=1.480、2.00 mL)に加え3時間撹拌した。反応液を7％MeCN水(100 mL)中に滴下した。その混合物をODSシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(水で置換したODSシリカゲル20 mLにチャージ後、0, 5, 10, 15, 20% pH2.0の塩酸水：MeCN系で段階的に溶出した)。凍結乾燥し実施例155の化合物(47.3 mg)を黄色固体として得た。
【０１６８】
実施例156から164の化合物は、実施例155の方法と同様にして製造した。
【０１６９】
実施例165
実施例57の化合物(60mg)のDMF(450 μL)溶液にエチル 3-ブロモプロピオネート(5.45 μL )、粉末K2CO3 (11.6 mg)及びNaI (6.3 mg) を加え、室温で４日間撹拌した。反応液にEtOAcを加え生じた析出物をろ取し、粗エチルエステル中間体を白色粉末(84.3 mg)として得た。粗エチルエステル中間体を水(600 μL)に溶解し、1M NaOH水溶液(420 μL)を加え、室温で2時間撹拌した。1M塩酸で中和後、ODSシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(溶出液；MeCN：pH6.86 buffer＝27.5：72.5)。 目的物を含むフラクションを集め水で約2倍に希釈した後、ODSカラムクロマトグラフィーにより脱塩し、MeCNを減圧下濃縮した後、凍結乾燥し、実施例165の化合物(15.0 mg) を白色アモルファスとして得た。
【０１７０】
実施例166
実施例55の化合物(100 mg) のDMF(750 μL)溶液に1,3-プロパンサルトン(9 mg)を加え室温で20時間撹拌した。1,3-プロパンサルトン(9 mg)を追加し、室温撹拌20時間し、さらに1,3-プロパンサルトン(9 mg)を追加した後、５０℃に昇温し、3日間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水(50 mL)を加え、ODSシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；MeCN：pH 6.86 buffer＝25:75から27.5：72.5まで)で精製した。 目的物を含むフラクションを集め水で約2倍に薄めた後、ODSカラムクロマトグラフィーで脱塩し、MeCNを減圧下濃縮後、凍結乾燥し、実施例166の化合物(8.46 mg)を白色アモルファスとして得た。
【０１７１】
実施例167
製造例10-19の化合物(115 mg)にTFAを加えて室温下1時間撹拌し、氷冷下でEt3Nを加えた。混合溶液を減圧下濃縮し、20%MeCN水溶液を加えたところ、懸濁液になったため、1M NaOH水溶液を加えてpH 9.5程度にし、完全に溶解させた。この水溶液をODSカラムクロマトグラフィー(溶出液；MeCN:pH 6.8 buffer = 20:80 から80:20まで)で精製した。得られた水溶液を再度ODSカラムクロマトグラフィーを行うことにより、塩を除き、また溶媒をMeCNで置換した。得られた溶液を減圧下濃縮し、残った水溶液を凍結乾燥することで実施例167の化合物(89 mg)を白色粉末として得た。
【０１７２】
実施例168から179の化合物は、実施例167の方法と同様にして製造した。
【０１７３】
実施例180
実施例37の化合物(50 mg)のMeOH(1.5 mL)溶液に10% HCl/MeOH溶液 (1.48 mL)を加えると懸濁した。反応混合物は室温で攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体をEtOAcを加えて粉末化した。沈殿物をろ取し、EtOAcで洗浄後、乾燥し、実施例180の化合物(29 mg)を得た。
【０１７４】
実施例181の化合物は、実施例180の方法と同様にして製造した。
【０１７５】
実施例182
実施例156の化合物 (50 mg)、1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン塩酸塩(12.9 mg)、DMF(250 μL)、DIPEA(d=0.742, 24.6 μL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え溶解するまでMeCNを加えた。その混合物をODSシリカゲルクロマトグラフィー(ODSシリカゲル15 mL、溶出液；0％から65% pH2.0の塩酸水：MeCN系)精製した。凍結乾燥し、 実施例182の化合物(34.2 mg)を白色粉末として得た。
【０１７６】
実施例183
実施例55の化合物(103mg)、1,4-ジオキサン-2,5-ジオール(17.3 mg)、CHCl3 (3 mL)、MeOH (1 mL)、MS3A (154.5 mg)の混合物にNaBH3CN (10 mg)とAcOH (14 μL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。MS3Aをろ別して減圧下濃縮した。残渣をMeCN：H2O＝約1：10の溶液に懸濁し、1M NaOHを用いてpH8から9(pH試験紙)に調整し溶解させた。この溶液をODS中圧カラムクロマトグラフィー(洗浄：MeCN：H2O＝1：9、MeCN：(pH 6.86 標準緩衝溶液)＝1：9、溶出：MeCN：(pH 6.86 標準緩衝溶液)= 1:4, 3:7)を用いて精製した。目的物を含むフラクションを集めてH2Oで約1.5倍に希釈し、ODS中圧カラムクロマトグラフィー(洗浄液：MeCN：H2O＝1:9、溶出液；MeCN：H2O＝4：1)を用いて脱塩・減圧下濃縮した。目的物を含むフラクションを減圧下に濃縮し、水を含む残渣を凍結乾燥して実施例183の化合物(73.8 mg)を粉末として得た。
【０１７７】
実施例184から294の化合物は、実施例183の方法と同様にして製造した。
【０１７８】
上述の実施例又は製造例の方法と同様にして、後記表に示す実施例及び製造例の化合物を製造した。製造例化合物および実施例化合物について、それぞれ、構造、物理化学的データ及び製造法を示した。表中、Prは製造例番号、Exは実施例番号を表す。Ref-Prは参考にして製造できる製造例番号を表し、Ref-Exは参考にして製造できる実施例番号を表す。ただし、Ref-Pr中に、参考にして製造できる実施例番号を記載することもあり、その場合には、Ex番号で記載している。Ref-Ex中に、参考にして製造できる製造例番号を記載することもあり、その場合には、Pr番号で記載している。STRの欄には構造式を表している。DATの欄は、1H-NMR及び/又はMSデータを記載した。NMR1=DMSO-d6中で測定した1H-NMRのケミカルシフト値(δ)、NMR2=DMSO-d6＋D2O中で測定した1H-NMRのケミカルシフト値(δ)、NMR3=CDCl3中で測定した1H-NMRのケミカルシフト値(δ)を示す。ESI及びEIは、それぞれエレクトロスプレーイオン化法による質量分析値、電子イオン化法による質量分析値を表し、ESIおよびEIデータの＋又は未記載の場合にはポジティブを意味する。APCIは、大気圧化学イオン化法質量分析を示し、APCI/ESIはAPCIとESIで同時測定された質量分析値を意味する。
【０１７９】
【表２】
2014088326.tif 000014
【０１８０】
【表３】
2014088326.tif 000015
【０１８１】
【表４】
2014088326.tif 000016
【０１８２】
【表５】
2014088326.tif 000017
【０１８３】
【表６】
2014088326.tif 000018
【０１８４】
【表７】
2014088326.tif 000019
【０１８５】
【表８】
2014088326.tif 000020
【０１８６】
【表９】
2014088326.tif 000021
【０１８７】
【表１０】
2014088326.tif 000022
【０１８８】
【表１１】
2014088326.tif 000023
【０１８９】
【表１２】
2014088326.tif 000024
【０１９０】
【表１３】
2014088326.tif 000025
【０１９１】
【表１４】
2014088326.tif 000026
【０１９２】
【表１５】
2014088326.tif 000027
【０１９３】
【表１６】
2014088326.tif 000028
【０１９４】
【表１７】
2014088326.tif 000029
【０１９５】
【表１８】
2014088326.tif 000030
【０１９６】
【表１９】
2014088326.tif 000031
【０１９７】
【表２０】
2014088326.tif 000032
【０１９８】
【表２１】
2014088326.tif 000033
【０１９９】
【表２２】
2014088326.tif 000034
【０２００】
【表２３】
2014088326.tif 000035
【０２０１】
【表２４】
2014088326.tif 000036
【０２０２】
【表２５】
2014088326.tif 000037
【０２０３】
【表２６】
2014088326.tif 000038
【０２０４】
【表２７】
2014088326.tif 000039
【０２０５】
【表２８】
2014088326.tif 000040
【０２０６】
【表２９】
2014088326.tif 000041
【０２０７】
【表３０】
2014088326.tif 000042
【０２０８】
【表３１】
2014088326.tif 000043
【０２０９】
【表３２】
2014088326.tif 000044
【０２１０】
【表３３】
2014088326.tif 000045
【０２１１】
【表３４】
2014088326.tif 000046
【０２１２】
【表３５】
2014088326.tif 000047
【０２１３】
【表３６】
2014088326.tif 000048
【０２１４】
【表３７】
2014088326.tif 000049
【０２１５】
【表３８】
2014088326.tif 000050
【０２１６】
【表３９】
2014088326.tif 000051
【０２１７】
【表４０】
2014088326.tif 000052
【０２１８】
【表４１】
2014088326.tif 000053
【０２１９】
【表４２】
2014088326.tif 000054
【０２２０】
【表４３】
2014088326.tif 000055
【０２２１】
【表４４】
2014088326.tif 000056
【０２２２】
【表４５】
2014088326.tif 000057
【０２２３】
【表４６】
2014088326.tif 000058
【０２２４】
【表４７】
2014088326.tif 000059
【０２２５】
【表４８】
2014088326.tif 000060
【０２２６】
【表４９】
2014088326.tif 000061
【０２２７】
【表５０】
2014088326.tif 000062
【０２２８】
【表５１】
2014088326.tif 000063
【０２２９】
【表５２】
2014088326.tif 000064
【０２３０】
【表５３】
2014088326.tif 000065
【０２３１】
【表５４】
2014088326.tif 000066
【０２３２】
【表５５】
2014088326.tif 000067
【０２３３】
【表５６】
2014088326.tif 000068
【０２３４】
【表５７】
2014088326.tif 000069
【０２３５】
【表５８】
2014088326.tif 000070
【０２３６】
【表５９】
2014088326.tif 000071
【０２３７】
【表６０】
2014088326.tif 000072
【０２３８】
【表６１】
2014088326.tif 000073
【０２３９】
【表６２】
2014088326.tif 000074
【０２４０】
【表６３】
2014088326.tif 000075
【０２４１】
【表６４】
2014088326.tif 000076
【０２４２】
【表６５】
2014088326.tif 000077
【０２４３】
【表６６】
2014088326.tif 000078
【０２４４】
【表６７】
2014088326.tif 000079
【０２４５】
【表６８】
2014088326.tif 000080
【０２４６】
【表６９】
2014088326.tif 000081
【０２４７】
【表７０】
2014088326.tif 000082
【０２４８】
【表７１】
2014088326.tif 000083
【０２４９】
【表７２】
2014088326.tif 000084
【０２５０】
【表７３】
2014088326.tif 000085
【０２５１】
【表７４】
2014088326.tif 000086
【０２５２】
【表７５】
2014088326.tif 000087
【０２５３】
【表７６】
2014088326.tif 000088
【０２５４】
【表７７】
2014088326.tif 000089
【０２５５】
【表７８】
2014088326.tif 000090
【０２５６】
【表７９】
2014088326.tif 000091
【０２５７】
【表８０】
2014088326.tif 000092
【０２５８】
【表８１】
2014088326.tif 000093
【０２５９】
【表８２】
2014088326.tif 000094
【０２６０】
【表８３】
2014088326.tif 000095
【０２６１】
【表８４】
2014088326.tif 000096
【０２６２】
【表８５】
2014088326.tif 000097
【０２６３】
【表８６】
2014088326.tif 000098
【０２６４】
【表８７】
2014088326.tif 000099
【０２６５】
【表８８】
2014088326.tif 000100
【０２６６】
【表８９】
2014088326.tif 000101
【０２６７】
【表９０】
2014088326.tif 000102
【０２６８】
【表９１】
2014088326.tif 000103
【０２６９】
【表９２】
2014088326.tif 000104
【０２７０】
【表９３】
2014088326.tif 000105
【０２７１】
【表９４】
2014088326.tif 000106
【０２７２】
【表９５】
2014088326.tif 000107
【０２７３】
【表９６】
2014088326.tif 000108
【０２７４】
【表９７】
2014088326.tif 000109
【０２７５】
【表９８】
2014088326.tif 000110
【０２７６】
【表９９】
2014088326.tif 000111
【０２７７】
【表１００】
2014088326.tif 000112
【０２７８】
【表１０１】
2014088326.tif 000113
【０２７９】
【表１０２】
2014088326.tif 000114
【０２８０】
【表１０３】
2014088326.tif 000115
【０２８１】
【表１０４】
2014088326.tif 000116
【０２８２】
【表１０５】
2014088326.tif 000117
【０２８３】
【表１０６】
2014088326.tif 000118
【０２８４】
【表１０７】
2014088326.tif 000119
【０２８５】
【表１０８】
2014088326.tif 000120
【０２８６】
【表１０９】
2014088326.tif 000121
【０２８７】
【表１１０】
2014088326.tif 000122
【０２８８】
【表１１１】
2014088326.tif 000123
【０２８９】
【表１１２】
2014088326.tif 000124
【０２９０】
【表１１３】
2014088326.tif 000125
【０２９１】
【表１１４】
2014088326.tif 000126
【０２９２】
【表１１５】
2014088326.tif 000127
【０２９３】
【表１１６】
2014088326.tif 000128
【０２９４】
【表１１７】
2014088326.tif 000129
【０２９５】
【表１１８】
2014088326.tif 000130
【０２９６】
【表１１９】
2014088326.tif 000131
【０２９７】
【表１２０】
2014088326.tif 000132
【０２９８】
【表１２１】
2014088326.tif 000133
【０２９９】
【表１２２】
2014088326.tif 000134
【０３００】
【表１２３】
2014088326.tif 000135
【０３０１】
【表１２４】
2014088326.tif 000136
【０３０２】
【表１２５】
2014088326.tif 000137
【０３０３】
【表１２６】
2014088326.tif 000138
【０３０４】
【表１２７】
2014088326.tif 000139
【０３０５】
【表１２８】
2014088326.tif 000140
【０３０６】
【表１２９】
2014088326.tif 000141
【０３０７】
【表１３０】
2014088326.tif 000142
【０３０８】
【表１３１】
2014088326.tif 000143
【０３０９】
【表１３２】
2014088326.tif 000144
【０３１０】
【表１３３】
2014088326.tif 000145
【０３１１】
【表１３４】
2014088326.tif 000146
【０３１２】
【表１３５】
2014088326.tif 000147
【０３１３】
【表１３６】
2014088326.tif 000148
【０３１４】
【表１３７】
2014088326.tif 000149
【０３１５】
【表１３８】
2014088326.tif 000150
【０３１６】
【表１３９】
2014088326.tif 000151
【０３１７】
【表１４０】
2014088326.tif 000152
【０３１８】
【表１４１】
2014088326.tif 000153
【０３１９】
【表１４２】
2014088326.tif 000154
【０３２０】
【表１４３】
2014088326.tif 000155
【０３２１】
【表１４４】
2014088326.tif 000156
【０３２２】
【表１４５】
2014088326.tif 000157
【０３２３】
【表１４６】
2014088326.tif 000158
【０３２４】
【表１４７】
2014088326.tif 000159
【０３２５】
【表１４８】
2014088326.tif 000160
【０３２６】
【表１４９】
2014088326.tif 000161
【０３２７】
【表１５０】
2014088326.tif 000162
【０３２８】
【表１５１】
2014088326.tif 000163
【０３２９】
【表１５２】
2014088326.tif 000164
【０３３０】
【表１５３】
2014088326.tif 000165
【０３３１】
【表１５４】
2014088326.tif 000166
【０３３２】
【表１５５】
2014088326.tif 000167
【０３３３】
【表１５６】
2014088326.tif 000168
【０３３４】
【表１５７】
2014088326.tif 000169
【０３３５】
【表１５８】
2014088326.tif 000170
【０３３６】
【表１５９】
2014088326.tif 000171
【０３３７】
【表１６０】
2014088326.tif 000172
【０３３８】
【表１６１】
2014088326.tif 000173
【０３３９】
【表１６２】
2014088326.tif 000174
【０３４０】
【表１６３】
2014088326.tif 000175
【０３４１】
【表１６４】
2014088326.tif 000176
【０３４２】
【表１６５】
2014088326.tif 000177
【０３４３】
【表１６６】
2014088326.tif 000178
【０３４４】
【表１６７】
2014088326.tif 000179
【０３４５】
【表１６８】
2014088326.tif 000180
【０３４６】
【表１６９】
2014088326.tif 000181
【０３４７】
【表１７０】
2014088326.tif 000182
【０３４８】
【表１７１】
2014088326.tif 000183
【０３４９】
【表１７２】
2014088326.tif 000184
【０３５０】
【表１７３】
2014088326.tif 000185
【０３５１】
【表１７４】
2014088326.tif 000186
【０３５２】
【表１７５】
2014088326.tif 000187
【０３５３】
【表１７６】
2014088326.tif 000188
【０３５４】
【表１７７】
2014088326.tif 000189
【０３５５】
【表１７８】
2014088326.tif 000190
【０３５６】
【表１７９】
2014088326.tif 000191
【０３５７】
【表１８０】
2014088326.tif 000192
【０３５８】
【表１８１】
2014088326.tif 000193
【０３５９】
【表１８２】
2014088326.tif 000194
【０３６０】
【表１８３】
2014088326.tif 000195
【０３６１】
【表１８４】
2014088326.tif 000196
【０３６２】
【表１８５】
2014088326.tif 000197
【０３６３】
【表１８６】
2014088326.tif 000198
【０３６４】
【表１８７】
2014088326.tif 000199
【０３６５】
【表１８８】
2014088326.tif 000200
【０３６６】
【表１８９】
2014088326.tif 000201
【０３６７】
【表１９０】
2014088326.tif 000202
【０３６８】
【表１９１】
2014088326.tif 000203
【０３６９】
【表１９２】
2014088326.tif 000204
【０３７０】
【表１９３】
2014088326.tif 000205
【０３７１】
【表１９４】
2014088326.tif 000206
【０３７２】
【表１９５】
2014088326.tif 000207
【０３７３】
【表１９６】
2014088326.tif 000208
【０３７４】
【表１９７】
2014088326.tif 000209
【０３７５】
【表１９８】
2014088326.tif 000210
【０３７６】
【表１９９】
2014088326.tif 000211
【０３７７】
【表２００】
2014088326.tif 000212
【０３７８】
【表２０１】
2014088326.tif 000213
【０３７９】
【表２０２】
2014088326.tif 000214
【０３８０】
【表２０３】
2014088326.tif 000215
【０３８１】
【表２０４】
2014088326.tif 000216
【０３８２】
【表２０５】
2014088326.tif 000217
【０３８３】
【表２０６】
2014088326.tif 000218
【０３８４】
【表２０７】
2014088326.tif 000219
【０３８５】
【表２０８】
2014088326.tif 000220
【０３８６】
【表２０９】
2014088326.tif 000221
【０３８７】
【表２１０】
2014088326.tif 000222
【０３８８】
【表２１１】
2014088326.tif 000223
【産業上の利用可能性】
【０３８９】
式(Ｉ)の化合物又はその塩は、抗真菌活性を有し、種々の感染症、例えば皮膚糸状菌症(例えば白癬症等)、でん風、カンジダ症、クリプトコックス症、ゲオトリクム症、砂毛症、アスペルギルス症、ペニシリウム症、フザリウム症、接合菌症、スポロトリクス症、クロモミセス症、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、プソイドアレシェリアシス、足菌腫、真菌性角膜炎、耳真菌症、ニューモシスティス症、真菌血症等の予防剤及び/又は治療剤として使用できる。