(57)【要約】【課題】統合失調症、ジスキネジア等の中枢疾患の治療に有用な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2014076958.tif 000037［式中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−３アルキル基等であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素原子、置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、ハロゲン原子等であり、Ｒ５は水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基等であり、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−３アルキル基等である。］で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2014076958.tif 000036
［式中、
Ｒ１は置換されていても良いＣ１−３アルキル基、置換されていても良いＣ３−７脂肪族炭素環基、置換されていても良いＣ６−１４アリール基、置換されていても良いアミノ基、置換されていても良い３〜７員の複素環基または置換されていても良い５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
ＸおよびＹは同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は互いに独立して水素原子、置換されていても良いＣ１−３アルキル基、置換されていても良いＣ２−４アルケニル基、置換されていても良いＣ２−４アルキニル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、または置換されていても良いＣ１−３アルコキシ基を表し、
Ｒ５は水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基または水酸基を表し、
Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を表す。］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸおよびＹがともに酸素原子である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５が水素原子、フッ素原子、またはメチル基である請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていても良いＣ１−３アルキル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は互いに独立して水素原子、メチル基、エチル基、エチニル基、シアノ基、フッ素原子またはメトキシ基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が水素原子またはメチル基である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
エチル ４−メチル−４−{[１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート、
メチル ４−{[１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル ４−{[１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート、
メチル ４−メチル−４−{[１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレートおよび
メチル ４−メチル−４−{[５’−フルオロ−１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項９】
中枢疾患の治療薬である、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
中枢疾患がアルツハイマー病、躁病、不眠症、双極性障害、統合失調症、ジスキネジア、遅発性ジスキネジアおよびＬ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジアである、請求項９に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリンＭ４受容体を選択的に作動する新規なスルホンアミド誘導体およびそれらを有効成分とする医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質アセチルコリン受容体はニコチン受容体およびムスカリン受容体の２タイプのコリン作動性受容体が知られている。ムスカリン受容体は細胞膜結合Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、現在５個のサブタイプ（Ｍ１−Ｍ５）が知られている。これらＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は中枢および末梢組織に興奮性および抑制性制御を及ぼし、心拍、覚醒、認知、および運動制御などを含む多くの生理的機能に関与する。
【０００３】
ムスカリン受容体作動薬は鎮痛作用、記憶改善作用、抗精神病作用など種々の薬理作用を有しており、それらの治療薬として使用できる可能性がある（非特許文献１）。しかしながら、カルバコールやピロカルピンのような従来のムスカリン受容体作動薬はムスカリン受容体サブタイプに対する選択性が低く、その結果副作用が多く見られたため臨床への応用は限られている。
【０００４】
近年、ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用する特定のサブタイプの生理学的役割の同定によって選択的ムスカリン受容体リガンドが新しい治療薬となりうる可能性が提示され、効果の増強および副作用の減少に必要な選択性プロファイルが研究されてきた。例えば、ザノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）はヒト統合失調症の陽性症状、陰性症状、認知障害のすべてに優れた臨床効果を示すことが報告されているが、Ｍ１およびＭ４ノックアウトマウスを用いた研究により、ザノメリンの抗精神病作用は主としてＭ４受容体作動性を介していることが明らかにされている（非特許文献２）。
【０００５】
また、パーキンソン病治療において、標準治療薬であるＬ−ＤＯＰＡは長期使用によりジスキネジアと呼ばれる不随意運動を誘発する。同様に、抗精神病薬の長期使用によって遅発性ジスキネジアと呼ばれる非可逆的な不随意運動を発症する。これらは現在治療法が存在しておらず、自然治癒も望めないことから、ジスキネジアの治療薬の開発が望まれている。
【０００６】
非特許文献３には、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジアがドパミンＤ１受容体のノックアウトマウスで消失したことが記載されている。また、非特許文献４にはＭ４受容体とＤ１受容体とが線条体直接路において拮抗関係にあることが報告されている。しかし、両文献ともＭ４受容体アゴニストに関する記載はなく、Ｍ４受容体作動薬がＬ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジアや遅発性ジスキネジアの治療効果を有することは記載も示唆もなされていない。
【０００７】
特許文献１にはＮ型カルシウムチャネルの遮断に応答する障害を治療、予防または寛解する化合物、特に疼痛の治療に有用である化合物として下記式で示される化合物が開示されている。しかしながら当該化合物はＺがアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基等であり、メチレンリンカーを介した含窒素飽和環基である本発明化合物と構造的に相違する。また、上記化合物は、縮合環部分においても、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環である本発明化合物と構造的に相違する。
【０００８】
【化１】
2014076958.tif 000002
【０００９】
特許文献２には、昆虫、ダニ、線虫、軟体動物などの植物に害を与える害虫を抑制、駆除する化合物として、下記式で示される化合物が開示されている。しかしながら当該文献には、Ｒ８が、メチレンリンカーを介した含窒素飽和環基である化合物や、縮合環部分がピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環である化合物は、具体的には何ら開示されていない。
【００１０】
【化２】
2014076958.tif 000003
【００１１】
特許文献３、４には、ムスカリンＭ１、Ｍ４受容体に基づいて、アルツハイマー病などの治療に有用である下記式で示される化合物が開示されている。しかしながら当該化合物は、縮合環部分において、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環である本発明化合物と構造的に相違する。また、Ｍ４受容体のみに選択的に作動する化合物については記載も示唆もなされていない。
【００１２】
【化３】
2014076958.tif 000004
【００１３】
特許文献５には、ムスカリンＭ１、Ｍ４受容体に基づいて、アルツハイマー病などの治療に有用である下記式で示される化合物が開示されている。しかしながら当該化合物は、縮合環部分において、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環である本発明化合物と構造的に相違する。また、Ｍ４受容体のみに選択的に作動する化合物については記載も示唆もなされていない。
【００１４】
【化４】
2014076958.tif 000005
【００１５】
特許文献６には、ＧＰＣＲ受容体(G-protein coupled receptor)に基づいて、アテローム性動脈硬化などの治療に有用である下記式で示される化合物が開示されている。しかしながら当該文献には、−Ｅ−Ｒ１が、メチレンリンカーを介した含窒素飽和環基である化合物や、縮合環部分がピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環である化合物は、具体的には何ら開示されていない。
【００１６】
【化５】
2014076958.tif 000006
【００１７】
特許文献７には、ムスカリンＭ１、Ｍ４受容体に基づいて、統合失調症、アルツハイマー病などの治療に有用である下記式で示される化合物が開示されている。しかしながら当該化合物は、ピリジンと縮合する複素環が６員環であり、５員環のピロリジン環とピリジン環が縮合する本発明化合物と構造的に相違する。また、スルホンアミド構造を有する化合物は開示されておらず、Ｍ４受容体に選択的に作動する化合物については記載も示唆もなされていない。
【００１８】
【化６】
2014076958.tif 000007
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】特開２００９−５０７８００号公報
【特許文献２】国際公開２００５／０６１５００号パンフレット
【特許文献３】国際公開２００６／０２３８５２号パンフレット
【特許文献４】国際公開２００７／０７６０７０号パンフレット
【特許文献５】国際公開２００７／１００６７０号パンフレット
【特許文献６】国際公開２００５／０６３７４５号パンフレット
【特許文献７】特開２０１２−６７０４５号公報
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry、43巻、4333-4353頁（2000年）
【非特許文献２】European Journal of Pharmacology、603巻、147-149頁（2009年）
【非特許文献３】FEBS Journal 275巻、1392-1399頁（2008年）
【非特許文献４】Current Opinion in Neurobiology、21巻、322-327頁（2011年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明は、選択的にムスカリンＭ４受容体を作動して、統合失調症、アルツハイマー病に伴う精神病様症状、ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、双極性障害、不眠症、不安、うつ等の中枢疾患に効果を発揮するスルホンアミド誘導体を提供する。また、Ｍ４受容体作動薬を用いて、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジアおよび遅発性ジスキネジアを治療する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環とピペリジン環のスピロ環を骨格とし、ピロリジン窒素原子がスルホニル基と結合することを構造上の特徴とする下記一般式（Ｉ）で表される化合物が、強いムスカリンＭ４受容体作動性を発揮する一方でムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ５受容体作動性を低減させることから、統合失調症等の中枢疾患の治療に有用であることを見いだした。また、Ｍ４受容体がドパミンＤ１受容体と拮抗関係にあることに着目し、Ｍ４受容体選択的アゴニストである、一般式（Ｉ）で表される化合物がジスキネジアの治療効果を有することを明らかにして本発明を完成した。即ち、本発明は以下のとおりである。
【００２３】
［１］  下記式（Ｉ）：
【００２４】
【化７】
2014076958.tif 000008
【００２５】
［式中、
Ｒ１は置換されていても良いＣ１−３アルキル基、置換されていても良いＣ３−７脂肪族炭素環基、置換されていても良いＣ６−１４アリール基、置換されていても良いアミノ基、置換されていても良い３〜７員の複素環基または置換されていても良い５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
ＸおよびＹは同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は互いに独立して水素原子、置換されていても良いＣ１−３アルキル基、置換されていても良いＣ２−４アルケニル基、置換されていても良いＣ２−４アルキニル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、または置換されていても良いＣ１−３アルコキシ基を表し、
Ｒ５は水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基または水酸基を表し、
Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を表す。］で表される化合物（以下、この化合物を「化合物（Ｉ）」または「式（Ｉ）の化合物」と称することもある。）またはその薬学的に許容される塩。（以下、これらを総称して「本発明の化合物」と称することもある。）；
［２］ＸおよびＹがともに酸素原子である上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［３］Ｒ５が水素原子、フッ素原子、またはメチル基である上記［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［４］Ｒ１が置換されていても良いＣ１−３アルキル基である上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［５］Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が互いに独立して水素原子、メチル基、エチル基、エチニル基、シアノ基、フッ素原子またはメトキシ基である上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［６］Ｒ５が水素原子またはメチル基である上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［７］エチル ４−メチル−４−{[１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート、
メチル ４−{[１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル ４−{[１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート、
メチル ４−メチル−４−{[１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレートおよび
メチル ４−メチル−４−{[５’−フルオロ−１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート
からなる群から選択される上記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［８］上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬；
［９］中枢疾患の治療薬である、上記［８］に記載の医薬；
［１０］中枢疾患がアルツハイマー病、躁病、不眠症、双極性障害、統合失調症、ジスキネジア、遅発性ジスキネジアおよびＬ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジアである、上記［９］に記載の医薬；
［１１］上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物；
［１２］Ｍ４受容体作動薬でジスキネジア、遅発性ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジアを治療する方法；
［１３］Ｍ４受容体作動薬が請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である上記［１２］に記載の方法。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の化合物は、強いムスカリンＭ４受容体作動性を発揮する一方でムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ５受容体作動性が低減する、即ち、ムスカリンＭ４に対して高い選択性を有することから、統合失調症、ジスキネジア等の中枢疾患の治療に非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例４の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ作動性試験結果である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００２９】
受容体サブタイプを特定する接頭辞がない用語“ムスカリン受容体”は、５種の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５の１種以上を意味する。
【００３０】
ムスカリン受容体に結合してムスカリン活性を増強する化合物は作動薬またはアゴニストと称される。ムスカリン受容体の活性を減少させる化合物は拮抗薬またはアンタゴニストと称される。アゴニストはムスカリン受容体と相互作用して該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増加させる。アンタゴニストはムスカリン受容体と相互作用し、該受容体上の結合部位（複数可）を内因性リガンド（複数可）または基質（複数可）と競合して、該受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を低下させる。
【００３１】
「選択的」という用語は、特定の受容体タイプ、サブタイプ、クラスまたはサブクラスから所望の応答を引き出すのに十分な量の化合物が、他の受容体タイプの活性にはそれより実質的に小さい効果しかもたらさないかまたは何の効果をもたらさないという化合物の性質と定義される。
【００３２】
本明細書中における各用語の定義は以下のとおりである。
なお、本明細書中において、例えば「Ｃ１−３」とは、炭素数が１〜３のことであり、「Ｃ１−６」とは、炭素数が１〜６であり、「Ｃ６」とは、炭素数が６であることを意味する。他の数字の場合も同様である。
【００３３】
「Ｃ１−３アルキル基」とは、炭素数が１〜３の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基が挙げられる。好ましいＣ１−３アルキル基としては、直鎖状のＣ１−３アルキル基が挙げられ、特に好ましくは、メチル基、エチル基である。
【００３４】
「置換されていても良いＣ１−３アルキル基」とは、任意の置換可能な位置でフッ素原子、塩素原子、メトキシ基、水酸基に置換されていても良い前記Ｃ１−３アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−メトキシエチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−メトキシエチル基である。
【００３５】
「Ｃ１−３アルコキシ基」とは、Ｃ１−３アルキル基が結合した−Ｏ−を意味する。当該「Ｃ１−３アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基およびイソプロポキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基が挙げられる。
【００３６】
「Ｃ３−７脂肪族炭素環基」とは、炭素数が３〜７の飽和炭素環を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブタニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。
【００３７】
「Ｃ６−１４アリール基」とは、炭素数が６〜１４の芳香族炭素環を意味する。当該「Ｃ６−１４アリール基」は、少なくとも１つのＣ３−７脂肪族炭素環、３〜７員の複素環または５〜１０員のヘテロアレーンと縮合していても良い。当該「Ｃ６−１４アリール基」の具体例としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントイル基、アントリル基、フレオレニル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基およびインダニル基が挙げられ、好ましくはフェニル基およびナフチル基が挙げられる。
【００３８】
「アミノ基」とは、特に断りのない限り１級のアミノ基（−ＮＨ２）を意味する。
【００３９】
「置換されていても良いアミノ基」とは、置換されていても良いＣ１−３アルキル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、メタンスルホニル基からなる群より選択される置換基で１または２個置換された２級または３級アミノ基を意味する。当該「置換されていても良いアミノ基」の具体例としては、例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ホルミルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基などが挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基およびアセチルアミノ基が挙げられる。
【００４０】
「３〜７員の複素環基」とは、環構成原子として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜７員の飽和または不飽和の脂肪族環基を意味し、当該「３〜７員の複素環基」は、芳香族π電子系が生じない限り、任意の位置に１個以上の不飽和結合を有していてもよく、また、Ｃ３−７脂肪族炭素環、３〜７員の複素環と縮合していてもよい。さらに、環構成メンバーとして、１個以上のカルボニルまたはチオカルボニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバメートなどの環状基も当該複素環基に含まれる。当該「３〜７員の複素環基」上の結合位置は、ヘテロ原子上でも炭素原子上でもよい。
【００４１】
当該「３〜７員の複素環基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロチオピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基、１−エトキシカルボニルピペリジル基、１，３−ジオキシニル基、１，３−ジオキサニル基、１，４−ジオキシニル基、１，４−ジオキサニル基、１，４−オキサチアニル基、テトラヒドロ−１，４−チアジニル基、２Ｈ−１，２−オキサジニル基、マレイミド基、スクシンイミド基、ジオキソピペラジニル基、ヒダントイン基、ジヒドロウラシル基、モルホリノ基、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、オキセタニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、ピロリドニル基、ピロリジオニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、１，３−ジオキソリル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジチオリル基、１，３−ジチオラニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基および１，３−オキサチオラニル基が挙げられる。
【００４２】
「５〜１０員のヘテロアリール基」とは、環構成原子として酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族環基を意味する。当該「５〜１０員のヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、フリル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、インドリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、フラザニル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、プリニル基、ピラジニル基、プテリジニル基、フェノキサゾリル基、ベンゾピラゾリル基、キノリジニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基およびキノキサリニル基が挙げられる。当該「５〜１０員のヘテロアリール基」の中でも、５員および６員のヘテロアリール基が好ましい。当該「５〜１０員のヘテロアリール基」は、少なくとも1つのＣ６−１４アレーンまたは３〜７員の複素環と縮合していてもよい。
【００４３】
「Ｃ３−７脂肪族炭素環」とは、上記「Ｃ３−７脂肪族炭素環基」に対応する環を意味し、具体的にはシクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルが挙げられる。
【００４４】
「３〜７員の複素環」とは、上記「３〜７員の複素環基」に対応する環を意味し、環構成原子として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含む３〜７員の飽和または不飽和の脂肪族環を意味する。当該「３〜７員の複素環」の具体例としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンが挙げられる。
【００４５】
「Ｃ６−１４アレーン」とは、上記「Ｃ６−１４アリール基」に対応する環を意味し、具体的には、例えばベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンなどが挙げられ、好ましくはベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
【００４６】
「５〜１０員のヘテロアレーン」とは、上記「５〜１０員のヘテロアリール基」に対応する環を意味し、具体的には、例えばフラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾールなどが挙げられ、好ましくはフラン、ピロール、ピリジン、オキサゾールが挙げられる。
【００４７】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
【００４８】
「Ｃ２−４アルケニル基」とは、１個以上の二重結合を有する炭素数が２〜４個の直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エテニル基、プロペニル基、クロチル基、ブテニル基、ならびにそれらの構造異性体や幾何異性体が挙げられる。二重結合の位置は炭素鎖上のどの位置であってもよい。中でも、Ｃ２−３アルケニル基が好ましい。
【００４９】
「Ｃ２−４アルキニル基」とは、１個以上の三重結合を有する炭素数が２〜４個の直鎖状または分枝鎖状の不飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。三重結合の位置は炭素鎖上のどの位置であってもよい。中でも、Ｃ２−３アルキニル基が好ましい。
【００５０】
置換されていても良いＣ１−３アルコキシ基、置換されていても良いＣ３−７脂肪族炭素環基、置換されていても良いＣ６−１４アリール基、置換されていても良い３〜７員の複素環基、置換されていても良い５〜１０員のヘテロアリール基、置換されていても良いＣ２−４アルケニル基、置換されていても良いＣ２−４アルキニル基の置換基としては、下記の置換基群（α）の群から選択される置換基が挙げられ、これら置換基はそれぞれ置換可能な任意の位置に１個または２個以上置換することができる。
【００５１】
置換基（α）：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、アセチル基、プロピオニル基、メトキシカルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、３〜７員の複素環基。
【００５２】
「塩」という用語は、アミンなどの塩基性官能基を、適当な酸、たとえば無機酸（例：ハロゲン原子化水素酸、典型的には塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、もしくはヨウ化水素酸、または硫酸、硝酸、リン酸など）や、有機酸（例：酢酸、プロピオン酸、ヒドロ酢酸(hydroacetic acid)、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、および当業者に知られている他の酸）で処理することによって得ることができる、薬学的に許容できる酸付加塩を意味する。
【００５３】
本発明の化合物には、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の水和物およびエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
【００５４】
結晶として得られる式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
【００５５】
さらに式（Ｉ）の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の式（Ｉ）で表される化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。また、化合物を構成する原子を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素化した化合物や１２Ｃを１４Ｃに変換した化合物）も本発明に包含される。
【００５６】
本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各記号につき、その好適な具体例を挙げて詳細に説明する。
【００５７】
Ｒ１は置換されていても良いＣ１−３アルキル基、置換されていても良いＣ３−７脂肪族炭素環基、置換されていても良いＣ６−１４アリール基、置換されていても良いアミノ基、置換されていても良い３〜７員の複素環基または置換されていても良い５〜１０員のヘテロアリール基であり、好ましくは置換されていても良いＣ１−３アルキル基であり、より好ましくはメチル基またはエチル基であり、もっとも好ましくはメチル基である。
【００５８】
ＸおよびＹは同一または異なって酸素原子または硫黄原子であり、好ましくはＸおよびＹがともに酸素原子である。
【００５９】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は互いに独立して水素原子、置換されていても良いＣ１−３アルキル基、置換されていても良いＣ２−４アルケニル基、置換されていても良いＣ２−４アルキニル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、または置換されていても良いＣ１−３アルコキシ基であり、好ましくは互いに独立して水素原子、メチル基、エチル基、エチニル基、シアノ基、フッ素原子またはメトキシ基であり、さらに好ましくは互いに独立して水素原子またはフッ素原子である。もっとも好ましくは、Ｒ２が水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ３、およびＲ４がともに水素原子である。
【００６０】
Ｒ５は水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基または水酸基であり、好ましくは水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、さらに好ましくは水素原子またはメチル基である。
【００６１】
Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり、好ましくはメチル基またはエチル基である。
【００６２】
本発明の化合物において、好ましい化合物としては、例えば以下のような化合物が挙げられる。
Ｒ１がメチル基であり、
ＸおよびＹがともに酸素原子であり、
Ｒ２が水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ３およびＲ４がともに水素原子であり、
Ｒ５が水素原子またはメチル基であり、
Ｒ６がメチル基またはエチル基である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６３】
ムスカリンＭ４受容体サブタイプに関係する疾患としては、アルツハイマー病に伴う精神病様症状、ジスキネジア、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア、双極性障害、錯乱、注意欠陥、疼痛、睡眠障害、統合失調症等の中枢系精神疾患が挙げられ、好ましくは、アルツハイマー病に伴う精神病様症状、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア、双極性障害、睡眠障害、統合失調症等が挙げられる。本発明の化合物はこれらの疾患に対し有効である。
【００６４】
本発明に記載の医薬とは、中枢疾患の予防および／または治療に有効な医薬である。また、本発明に記載の治療薬とは、中枢疾患の予防および／または治療に有効である。中枢疾患としてはムスカリンＭ４受容体サブタイプに関係する疾患が挙げられ、具体的には上記の疾患が挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物はムスカリンＭ４受容体に対して高い選択性および作動性を持っている。また、本発明の化合物はＭ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ５受容体サブタイプと比較して、Ｍ４受容体サブタイプに選択的に高い作動性を有している。
【００６６】
本発明の一側面として、本発明の化合物はＭ４選択的作動薬として作用する抗精神病活性を持つ抗精神病剤である。
【００６７】
本発明化合物の製造方法
次に本発明の化合物の製造法について以下に説明する。一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物はたとえば以下の製法により製造することができる。
【００６８】
反応式１
【００６９】
【化８】
2014076958.tif 000009
【００７０】
［式中、Ｚはハロゲン原子を表し、その他の各記号は前述したものと同義である。］
【００７１】
反応式１において、工程１は、カルボキシル基をヒドロキシメチルへと変換して化合物（ＩＩＩ）を得る工程である。本工程は、還元剤存在下、溶媒中で反応させることで実施できる。還元剤としては、ボランテトラヒドロフランコンプレックス、リチウムアルミニウムヒドリド、または水素化ホウ素ナトリウムと硫酸の組合せなどが挙げられる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。本工程はは通常０℃から１２０℃において０．５〜２４時間行われる。
【００７２】
工程２は、水酸基をクロロ基に変換して化合物（ＩＶ）を得る工程である。本工程は、塩化チオニル等の存在下、ジクロロメタンやトルエンなどの溶媒中において反応させることにより実施できる。本工程は通常０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。
【００７３】
工程３は、工程２で製造される化合物（ＩＶ）の塩素原子をシアノ基へ変換して化合物（Ｖ）を得る工程である。本工程は、シアン化カリウムやシアン化ナトリウムの存在下、エタノールや水などの溶媒中において反応させることにより実施できる。本工程は通常０〜１２０℃において０．５〜２４時間行われる。
【００７４】
工程４は、工程３で製造される化合物（Ｖ）を化合物１と反応させて化合物（ＶＩ）を得る工程である。本工程は、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中において両原料化合物を混合攪拌することにより実施できる。本工程は通常０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。
【００７５】
工程５は、工程４で製造される化合物（ＶＩ）を環化して化合物（ＶＩＩ）を得る工程である。本工程はトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシリチウムアルミニウムヒドリドなどの還元剤の存在下、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサンなどの溶媒中において反応させることにより実施できる。本工程は通常０℃〜１２０℃において０．５〜２４時間行われる。
【００７６】
工程６は、工程５で製造される化合物（ＶＩＩ）の窒素原子を−ＳＯ２Ｒ１に対応する試薬と反応させて化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程である。本工程はトリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、上記試薬（例えば、置換されていても良いＣ１−３アルキルスルホニルクロリドなど）を加え、ジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミドなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本工程は通常０℃〜１２０℃において０．５〜２４時間行われる。
【００７７】
工程７は、工程６で製造される化合物（ＶＩＩＩ）のベンジル基を除去して化合物（ＩＸ）を得る工程である。本工程は水素雰囲気下でパラジウム−炭素などの接触還元触媒の存在下もしくは必要に応じて酢酸などの触媒を添加し、メタノールなどの溶媒中において混合攪拌するか、あるいはギ酸アンモニウム、およびパラジウム−炭素などの接触還元触媒の存在下、メタノールやエタノールなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本工程は通常０〜１００℃において０．５〜２４時間行われる。
【００７８】
工程８は、工程７で製造される化合物（ＩＸ）を化合物２と反応させて化合物（Ｘ）を得る工程である。本工程は化合物２と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下必要に応じて酢酸やチタニウムテトライソプロポキシドなどの触媒を添加し、ジクロロメタンのなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本工程は通常０℃〜１２０℃において０．５〜２４時間行われる。
【００７９】
工程９と工程１０は、工程８で製造される化合物（Ｘ）のＢｏｃ基を除去し、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒ６に対応する試薬と反応させて化合物（Ｉ）を得る工程である。Ｂｏｃ基の除去は塩酸やトリフルオロ酢酸などの酸の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本反応は通常０℃〜１２０℃において０．５〜２４時間行われる。−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒ６の導入はトリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、置換されていても良いＣ１−３アルキルオキシカルボニルクロリドなどを加え、ジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミドなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。もしくはジホスゲンの存在下、置換されていても良いＣ１−３アルキルアルコールを加え、ジクロロメタンなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本工程は通常０℃〜１２０℃において０．５〜２４時間行われる。
【００８０】
化合物（Ｉ）は、以下に示す方法によっても製造することができる。
反応式２
【００８１】
【化９】
2014076958.tif 000010
【００８２】
［式中の各記号は前述したものと同義である。］
【００８３】
反応式２において、工程１１は化合物（ＸＩＩ）を化合物３と反応させて化合物（Ｉ）を得る工程である。本工程は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下必要に応じて酢酸やチタニウムテトライソプロポキシドなどの触媒を添加し、ジクロロメタンのなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本工程は通常０℃〜１２０℃において０．５〜２４時間行われる。
【００８４】
化合物２は、以下に示す方法によって製造することができる。
反応式３
【００８５】
【化１０】
2014076958.tif 000011
【００８６】
［式中の各記号は前述したものと同義である。］
【００８７】
反応式３において、工程１２は、化合物（ＸＩＩＩ）のピペリジン環４位をＲ５に対応する試薬と反応させて化合物（ＸＩＶ）を得る工程である。本工程はリチウムジイソプロピルアミドやｎ−ブチルリチウムなどの塩基の存在下、上記試薬（例えば、ヨウ化メチルなど）を加え、ジクロロメタンなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本工程は通常−７８℃〜１２０℃において０．５〜２４時間行われる。
【００８８】
工程１３は、工程１２で製造される化合物（ＸＩＶ）を還元して化合物（ＸＶ）を得る工程である。本工程はリチウムアルミニウムヒドリドなどの還元剤の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中において反応させることにより実施できる。本工程は通常０℃〜１２０℃において０．５〜２４時間行われる。
【００８９】
工程１４は、工程１３で製造される化合物（ＸＶ）を酸化して化合物２を得る工程である。本工程はジメチルスルホキシドとオキサリルクロリドの存在下、化合物（ＸＶ）を加えた後、トリエチルアミンなどの塩基を加え、ジクロロメタンなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本工程は通常−７８℃〜１２０℃において０．５〜２４時間行われる。
【００９０】
化合物３は、以下に示す方法によって製造することができる。
反応式４
【００９１】
【化１１】
2014076958.tif 000012
【００９２】
［式中の各記号は前述したものと同義である。］
【００９３】
反応式４において、工程１５は、化合物（ＸＶＩ）のピペリジン環４位をＲ５に対応する試薬と反応させて化合物（ＸＶＩＩ）を得る工程である。本工程はリチウムジイソプロピルアミドやｎ−ブチルリチウムなどの塩基の存在下、上記試薬（例えば、ヨウ化メチルなど）を加え、ジクロロメタンなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本工程は通常−７８℃〜１２０℃において０．５〜２４時間行われる。
【００９４】
工程１６は、工程１５で製造される化合物（ＸＶＩＩ）を還元して化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得る工程である。本工程はリチウムアルミニウムヒドリドなどの還元剤の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中において反応させることにより実施できる。本工程は通常０℃〜１２０℃において０．５〜２４時間行われる。
【００９５】
工程１７は、工程１６で製造される化合物（ＸＶＩＩＩ）の水酸基を酸化して化合物３を得る工程である。本工程はジメチルスルホキシドとオキサリルクロリドの存在下、トリエチルアミンなどの塩基を加え、ジクロロメタンなどの溶媒中において混合攪拌することにより実施できる。本工程は通常−７８℃〜１２０℃において０．５〜２４時間行われる。
【００９６】
上記で示す製造方法で得られた化合物（Ｉ）は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が用いられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて、展開溶媒には、例えばヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等を使用することが出来る。
【００９７】
本発明の化合物は、後述のようにムスカリンＭ４受容体に作動して、優れた抗精神病作用を発現する。本発明の化合物は、例えば、統合失調症、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア、アルツハイマー病に伴う精神病様症状、神経変性疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、痴呆、臨床的抑うつ、加齢性認知機能低下、注意欠陥障害、乳児突然死症候群、不眠症を含む睡眠障害、双極性障害などの中枢疾患の予防および／または治療薬として有用である。また、本発明に記載の医薬は、上記の中枢疾患の予防および／または治療に有用である。
【００９８】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．０１〜１００ｍｇ、更に好ましくは、約０．１〜１０ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注などの非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約１μｇ〜１０ｍｇ、更に好ましくは約１０μｇ〜１ｍｇを投与することができる。ここでいう非経口投与には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内などへの投与を含む。非経口投与の場合や他の抗癌剤と併用される場合は、一般にこれらの投与量より少ない値になる。実際に投与される化合物の量は医師の判断によって随時変更が可能である。
【００９９】
前記医薬製剤の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、１日１ないし数回（特に１日２ないし３回）に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。
【０１００】
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、クエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングルコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
【０１０１】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法にしたがって調製することができる。液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また、錠剤および顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。非経口製剤、例えば、注射剤を製造する際には、水性溶剤（例：蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等）、等張化剤（例：ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）、安定化剤（例：ヒト血清アルブミン等）、防腐剤（例：ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノール等）、緩衝剤（例：リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等）、無痛化剤（例：塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）を適宜配合することができる。更に、これらの製剤は治療上価値のある他の成分を含有していてもよい。
【０１０２】
本発明の医薬製剤は常法に従って製造することができ、製剤中の本発明の化合物の含有割合は通常０.１〜１００％（w／w）である。具体例を以下に示す。
（１）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤：本発明の化合物に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。例えば錠剤の場合、実施例１の化合物２０ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造できる。
（２）注射剤：本発明の化合物を、例えば分散剤、保存剤、等張化剤などと共に水性注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤として成型することにより製造することができる。
（３）座剤：本発明の化合物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。このような組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド（例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類など）、中級脂肪酸（例えば、ミグリオール類など）、あるいは植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【０１０３】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、その作用の増強を目的として、例えば、リスペリドン、ハロペリドン、オランザピンのような統合失調症治療薬と組み合わせて用いることができる。また、抗うつ薬、抗不安薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬などの薬剤とも組み合わせて用いることができる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１０００重量部用いればよい。
【０１０４】
以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。なお、参考例および実施例におけるアミノシリカゲルクロマトグラフィーは、山善株式会社製のアミノシリカゲルカラムを用いた。ＬＣ−ＭＳは下表１に示す種々の条件を用いて測定を行った。リテンションタイム（Ｒ.Ｔ.）はＬＣ−ＭＳ測定におけるマススペクトルピークが現れた時間を表す。
【０１０５】
【表１】
2014076958.tif 000013
【０１０６】
以下において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を使用することもある。置換基として用いられる略語としては、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｂｎはベンジル、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。また、１Ｈ−ＮＭＲに用いられる略語としては、sは一重線、dは二重線、ddは二重の二重線、tは三重線、ｄｔは二重の三重線、ｑは四重線、mは多重線、brは幅広いを意味し、Ｊは結合定数を意味する。
【０１０７】
特に断らない限り、原料化合物、反応試薬および溶媒は市販のものを使用した。
【実施例】
【０１０８】
参考例１
２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン
【０１０９】
【化１２】
2014076958.tif 000014
【０１１０】
２−クロロ−３−ニコチン酸（５．０ｇ，３１．７４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（３．６０ｇ，９５．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、氷冷下濃硫酸（２．５４ｍｌ，４７．６１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。徐々に昇温し、室温下で終夜撹拌した。４ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥することで表題化合物（３．０３ｇ，６７％）を得た。
【０１１１】
参考例２
２−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン
【０１１２】
【化１３】
2014076958.tif 000015
【０１１３】
参考例１の化合物（２５ｇ，１７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、トルエンを加え、氷冷下、チオニルクロリド（２２．５ｇ，１８９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温して１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々に加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物（２７．４ｇ，９７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.38-8.37 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.70 (s, 2H).
【０１１４】
参考例３
（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル
【０１１５】
【化１４】
2014076958.tif 000016
【０１１６】
シアン化ナトリウム（５．３ｇ，８１ｍｍｏｌ）のエタノール（１１ｍＬ）／水（２２ｍＬ）の溶液に、参考例２で得た化合物（１３．０ｇ，８１ｍｍｏｌ）のエタノール（２２ｍＬ）溶液を滴下し、加熱還流下で９０分間攪拌した。攪拌後、反応液を氷冷し氷水（２５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して、表題の化合物（１２．２ｇ，９８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.41-8.42 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 3.88 (m, 2H).
【０１１７】
参考例４
１−ベンジル−４−（２−クロロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【０１１８】
【化１５】
2014076958.tif 000017
【０１１９】
参考例３で得た化合物（１０．０ｇ，６５．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、水酸化カリウム （１１．１ｇ，
１９７ｍｍｏｌ) 、Ｎ−ベンジル−ビス（２−クロロエチル）アミン（１５．３ｇ，６５．８ｍｍｏｌ）を加え、５０度で ２．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、固化した残渣を少量のイソプロピルアルコールとヘキサンで濾取・洗浄し目的物を得た。さらに母液の残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、濾取したものと合わせて表題の化合物（１３．７ｇ，６７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.41 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.25-7.34 (m, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.05 (d, 2H), 2.61 (dt, 2H), 2.51 (dd, 2H), 2.10 (dt, 2H).
【０１２０】
参考例５
１−ベンジル−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２．３−ｂ］ピリジン］
【０１２１】
【化１６】
2014076958.tif 000018
【０１２２】
リチウムトリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリドの１ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液（７６ｍＬ，７６ｍｍｏｌ）中に参考例４で得た化合物（４．８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、２０時間加熱還流した。反応液を０度まで冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物の飽和水溶液を徐々に加え、室温に昇温し３０分攪拌した。反応液をセライトろ過しクロロホルムで洗い出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮後、ヘキサン−酢酸エチル (７：３, １００ｍＬ)より再結晶して、表題の化合物（３．３ｇ，８４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.84 (dd, 1H), 7.22-7.36 (m, 6H), 6.54 (dd, 1H), 4.46 (br s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.13 (dt, 2H), 1.90 (dt, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H).
【０１２３】
参考例６
１−ベンジル−１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
【０１２４】
【化１７】
2014076958.tif 000019
【０１２５】
参考例５で得た化合物（５５８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（３８７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２７５ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、２５度で１７時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（５５６ｍｇ、７８％）を得た。
【０１２６】
LC-MS: R.T. 1.48 min, m/z 358 (M+1).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.17-8.19 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 5H), 6.90-6.94 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.86-2.91 (m, 2H), 2.13 (dt, J = 2.5 Hz, J = 12.5 Hz, 2H), 1.93 (dt, J = 3.9 Hz, J = 12.7 Hz, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H).
【０１２７】
参考例７
１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
【０１２８】
【化１８】
2014076958.tif 000020
【０１２９】
参考例６で得た化合物（５５６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に、ギ酸アンモニウム（０．４７ｇ,  ７．５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．１ｇ）を加え、１２時間加熱還流した。反応液をセライトろ過し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、溶媒を減圧下留去し、表題の化合物（３２９ｍｇ、７９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.19-8.20 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.09 (dt, J = 12.4 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 2.7 Hz, J = 12.2 Hz, 2H), 1.82 (dt, J = 4.2 Hz, J = 11.9 Hz, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H).
【０１３０】
参考例８
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【０１３１】
【化１９】
2014076958.tif 000021
【０１３２】
ジイソプロピルアミン（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、−７８度中で攪拌しているところに、ｎ−ブチルリチウムの２．５ｍｏｌ/Ｌ  ヘキサン溶液（４．５ｍＬ）を滴下した。反応溶液を−７８度中で３０分間攪拌した後、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２．５７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した後、−７８度で３０分間攪拌した。その後、反応溶液にヨウ化メチル（１．５６ｇ）を滴下した後、反応温度を２５度に昇温し、３時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物を得た（２．１４ｇ、７９％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.67-3.86 (m, 2H), 2.91-3.05 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.39 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０１３３】
参考例９
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ヒドロキシメチル）４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３４】
【化２０】
2014076958.tif 000022
【０１３５】
リチウムアルミニウムヒドリド（２１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、０度中で攪拌しているところに、参考例８の化合物（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。滴下後、反応温度を２５度に昇温し、９０分間攪拌した。反応溶液を０度に冷却後、水（０．１６５ｍＬ）をゆっくりと加えた後、４ｍｏｌ/Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（０．１６５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）の順で加え、クエンチした。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物を得た（０．８ｇ、９４％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.63-3.75 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.27-1.33 (m, 2H), 0.99 (s, 3H).
【０１３６】
参考例１０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３７】
【化２１】
2014076958.tif 000023
【０１３８】
ジメチルスルホキシド（０．６３ｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、−７８度で攪拌しているところに、オキサリルクロリド（０．５ｇ）を滴下した。同温で３０分間攪拌した後、反応液に参考例９で得た化合物（０．８ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。−７８度でさらに２時間攪拌した後、トリエチルアミン（３ｍＬ）を滴下し、添加後反応温度を２５度に昇温した。１時間攪拌した後、反応混合物に水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物を得た（０．６９ｇ、８８％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.47 (s, 1H), 3.60-3.71 (m, 2H) 3.08-3.15 (m, 2H), 1.88-1.94 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.08 (s, 3H).
【０１３９】
参考例１１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチル−４−｛［１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４０】
【化２２】
2014076958.tif 000024
【０１４１】
参考例７で得た化合物（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と参考例１０で得た化合物（２２７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、チタニウムテトライソプロポキシド（２８４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、２５度で５分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で１９時間攪拌した。反応溶液を２５度にした後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物（３６０ｍｇ，１００％）を得た。
LC-MS: R.T. 4.73 min, m/z 479 (M+1).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.18-8.19 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.65-3.74 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 2H), 2.73-2.78 (m, 2H), 2.37 (dt, J = 2.2 Hz, J = 11.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.43-1.49 (m, 2H),  1.22-1.29 (m, 2H), 0.96 (s, 3H).
【０１４２】
参考例１２
１−［（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］
【０１４３】
【化２３】
2014076958.tif 000025
【０１４４】
参考例１１の化合物（３３２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、２５度で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物（２３０ｍｇ，８７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.17-8.19 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.74-2.87 (m, 6H), 2.37 (dt, J = 2.2 Hz, J = 12.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.22-1.32 (m, 2H), 0.95 (s, 3H).
【０１４５】
実施例１
エチル ４−メチル−４−{[１’−（メチルスルホニル）−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４６】
【化２４】
2014076958.tif 000026
【０１４７】
参考例１２で得た化合物（１３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（８８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、２５度で１０分間攪拌後、クロロギ酸エチル（６０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。同温で９０分間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物を得た（１５１ｍｇ、７８％）。
LC-MS: R.T. 2.01 min, m/z 451 (M+1).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.18-8.19 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.72-3.82 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 2H), 2.72-2.77 (m, 2H), 2.37 (dt, J = 2.0 Hz, J = 11.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.21-1.30 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H).
【０１４８】
参考例７および１０の化合物、および対応する原料を用いて、参考例１１、参考例１２および実施例１と同様の方法に順次従うことで、実施例２−４の化合物を得た。さらに参考例１で２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）５−フルオロピリジンを原料に用いることで、実施例５の化合物を得た。実施例２−５の化合物を表２に示す。
【０１４９】
【表２】
2014076958.tif 000027
【０１５０】
Ｎ．Ｄ．：データなし（Ｎｏ  Ｄａｔａ）
【０１５１】
比較例化合物の合成
参考例１３
エチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート
【０１５２】
【化２５】
2014076958.tif 000028
【０１５３】
ピペリジン−４−イルメタノール（２０ｇ，１７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かし氷冷したのちに、トリエチルアミン（１７．６ｇ，１７４ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸エチル（１９．８ｇ，１８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物（５ｇ，２７ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド：ジクロロメタン＝１：４の溶液（５０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０．４ｇ，１０６ｍｍｏｌ）、ジクロロ酢酸を加え、室温で１０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したのちに減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製し、目的物（２．６ｇ，５２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.67(s, 1H), 4.14(m, 4H), 3.02(m, 2H), 2.44(m, 1H), 1.90(m, 2H), 1.63(m, 3H), 1.26(t, 3H).
【０１５４】
参考例１４
１−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−１‘Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］
【０１５５】
【化２６】
2014076958.tif 000029
【０１５６】
参考例４おいて、（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリルの代わりに２−フルオロベンゼンアセトニトリルを用いて、参考例４〜７と同様の方法に従うことで、表題化合物を得た。
【０１５７】
比較例１
エチル  ４−｛［１−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−１‘Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１‘−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１５８】
【化２７】
2014076958.tif 000030
【０１５９】
参考例１４と参考例１３の化合物を用いて、参考例１１と同様の方法に従うことで表題化合物を得た。
LC-MS: R.T. 6.00 min, m/z 436 (M+1).
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ: 7.19-7.32 (m, 3H), 7.03-7.07 (m, 1H), 3.91-4.03 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.67-2.88 (m, 4H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.60-1.76 (m, 6H), 1.12-1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90-1.01 (m, 2H).
【０１６０】
本発明の化合物の医薬品としての有用性は、薬理作用を確認できる薬理試験、体内動態を確認できる薬物動態試験、安全性を確認できる安全性試験などにより証明される。これらの試験は、ムスカリンＭ１およびＭ４受容体作動性に基づく生理活性およびムスカリン受容体サブタイプ選択性を向上させることによる安全性向上を確認できるものであれば特に限定されないが、例えば以下の試験により証明される。薬理試験としては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのムスカリン受容体作動性測定試験、抗精神病作用や認知機能障害改善作用、ジスキネジア治療作用を確認するｉｎ  ｖｉｖｏ試験が挙げられ、具体的なｉｎ  ｖｉｖｏ試験としては、例えばアポモルフィン誘発クライミング試験、メタンフェタミン誘発運動量亢進試験、プレパルス抑制試験、マイクロダイアリシス試験、受動的回避試験、Ｙ迷路型試験、ＳＫＦ−３８３９３誘発反復顎運動試験などが挙げられる。薬物動態試験としては、例えば血中濃度評価試験、脳移行性評価試験、Ｐ−糖タンパク基質認識試験、薬物相互作用試験、薬物代謝経路同定試験、ダンシルグルタチオン付加試験などが挙げられる。安全性試験としては、例えばｈＥＲＧ阻害試験、細胞毒性試験、Ａｍｅｓなどのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験に加えて、血圧や心拍数の測定試験、心電図測定試験、ラット味覚嫌悪条件付け試験、唾液分泌量測定試験、体温測定試験、消化器症状評価試験、共有結合試験、錐体外路症状評価試験、一般症状観察、一般毒性試験などが挙げられる。これらの試験は、一般にマウス、ラット、イヌ、およびサルで行うことができる。また、必要に応じて覚醒または麻酔下で実施することができる。
下記試験例により、本発明の化合物の医薬としての有用性を説明する。
【０１６１】
試験例１：  ヒト型ムスカリンＭ１−Ｍ５受容体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ作動性試験
各受容体に対する作動性は、各受容体安定発現細胞における細胞内カルシウム濃度の変化を、蛍光強度を指標として評価した。ヒトｍ１受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ１）あるいはヒトｍ３受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ３）をＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入し、限界希釈法にてＧｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性の安定発現株を取得した。ヒトｍ２受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ２）、ヒトｍ４受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ４）およびヒトｍ５受容体発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３．１＿ｈＭ５）は、それぞれＧα１６遺伝子をコードするｃＤＮＡとともにＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入し、選択薬剤ＺｅｏｃｉｎおよびＨｙｇｒｏＧｏｌｄ耐性の安定発現株を取得した。ヒトｍ１およびヒトｍ３受容体安定発現細胞は４×１０４ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌの割合で、ヒトｍ２、ヒトｍ４およびヒトｍ５受容体安定発現細胞は２×１０４ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌの割合で９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに播き込み、ＣＯ２インキュベーターにて一晩培養した。各受容体安定発現細胞が１００％コンフルエントになればＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ４  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用い、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）にて、被検化合物添加により一過性に上昇した蛍光強度（ＲＦＵ（ｍａｘ−ｍｉｎ））を測定した。コントロール薬剤アセチルコリン（３μＭ）による蛍光強度を１００％としたとき、各被検化合物の蛍光強度の相対値を求め、これをアゴニスト活性（％）とした。
【０１６２】
各実施例化合物に対する、ヒト型ムスカリン受容体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ作動性試験の結果を表３に示す（各表中、Ｎ．Ｔ．とあるのは、試験未実施であることを意味する。）。
【０１６３】
【表３】
2014076958.tif 000031
【０１６４】
実施例４の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ作動性試験結果を、ムスカリン各受容体（Ｍ１−Ｍ４）のそれぞれについてシグモイドカーブとして表し、図１に示した。この図より、本化合物Ｍ４受容体について、低濃度から高選択的に作動していることが明らかである。
【０１６５】
試験例２：  ラット抗メタンフェタミン誘発運動量亢進作用評価
ラットにおけるメタンフェタミン誘発の運動量亢進は、統合失調症の陽性症状の病態を反映すると考えられている。本モデルに対して本発明化合物を単独で、もしくは抗精神病薬と併用投与した際の、メタンフェタミン誘発運動量亢進に対する抑制の作用を拮抗する程度によって抗精神病作用を評価した。７週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対して、本発明化合物を単独で、もしくは抗精神病薬と併用で皮下、腹腔内または経口投与し、３０分後（経口投与の場合は６０分後）にメタンフェタミン（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。メタンフェタミン投与直後にラットをテストケージ（無色透明プラスチック製：３３５×３８５×１７３ｍｍ）に移し、１０分後から８０分間の運動量を測定した。測定にはＳｕｐｅｒＭｅｘ（室町機械株式会社）を用いた。８０分間の総運動量はメタンフェタミン単独投与群の運動量を基準とし、抑制率（％）を０〜１００の数値で表すことによって統計学的に処理した。実施例４の化合物の抑制率を表４に示す。
【０１６６】
【表４】
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【０１６７】
試験例３：  ＳＫＦ−３８３９３（ＳＫＦ）誘発反復顎運動試験
選択的Ｄ１受容体アゴニストであるＳＫＦ急性投与により、遅発性ジスキネジアに類似した反復顎運動（repetitive jaw movement:ＲＪＭ）が惹起されることが知られている。本試験では、このＳＫＦ誘発ＲＪＭモデルを用いて本発明化合物の遅発性ジスキネジアに対する改善効果を検討した。実験には８週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラット(体重３０２〜３５９g)を用いた。ラットに本発明化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）あるいは溶媒（０．５％トラガカント水溶液）を経口投与（５ｍｌ／ｋｇ）した後、プラスチック製の透明観察ケージ（２５０×４１０×１９０ｍｍ）内に放置し、その1時間後にＲ（＋）−ＳＫＦ−３８３９３塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ、フナコシ）を腹腔内投与（５ｍｌ／ｋｇ）した。ＳＫＦ投与２０分後から２０分間のＲＪＭのエピソード回数（連続した舌出し行動を１回のエピソードとした）を計測し、平均値±標準誤差として表した。統計処理にはＤｕｎｎｅｔの多重比較検定法を用いて溶媒対照群および本発明化合物の作用を比較検討した。実施例１の化合物のＲＪＭのエピソード回数を表５に示す。
【０１６８】
【表５】
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【０１６９】
＊＊；Ｐ＜０．０１、Ｄｕｎｎｅｔ’ｓ  ｔｅｓｔ  （ｖｓ溶媒対照群）
【０１７０】
試験例４：  ｈＥＲＧ阻害試験
自動パッチクランプ装置  ＱＰａｔｃｈ  ＨＴ  （Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を用いて、ホールセルパッチクランプ法により、ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ）遺伝子を安定発現させたＣＨＯ細胞におけるｈＥＲＧカリウム電流を記録した。ｈＥＲＧ電流は、ボルテージクランプモードで膜電位を−８０ｍＶに保持し、２０ミリ秒間−５０ｍＶにした後５秒間＋２０ｍＶに脱分極させ、続いて５秒間−５０ｍＶに再分極させた時のテール電流の振幅を評価した。刺激は１５秒おきに繰り返し行い、実験は室温（２２±２℃）で行った。化合物は１細胞あたり４濃度を各濃度５分間累積投与し、各濃度における化合物適応前の電流の大きさと較べて阻害された電流の阻害率を算出し、Ｈｉｌｌ式により５０％阻害濃度を計算した（ＩＣ５０［μＭ］）。試験溶液は以下のものを用いた：細胞外溶液（ｍＭ）：２  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、４  ＫＣｌ、１４５  ＮａＣｌ、１０グルコース、細胞内溶液（ｍＭ）：５．４  ＣａＣｌ２、１．８  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、３１  ＫＯＨ、１０  ＥＧＴＡ、１２０  ＫＣｌ、４  ＡＴＰ．実施例４の化合物のＩＣ５０値は＞１０μＭであった。
【０１７１】
試験例５：  ラットＰＫ試験
本試験では本発明化合物の薬物動態を評価できる。７週齢のラットに対して、本発明化合物を生理食塩水溶液にて静脈投与またはメチルセルロース水溶液にて経口投与し、それぞれ以下の時間で血液を採取した。
静脈投与：投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間
経口投与：投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間
採取した血液を４℃に設定した冷却遠心器を用いて３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離することで得た血漿をＨＰＬＣにて測定し、得られたタイムカーブをもとに薬物動態パラメータを算出した。実施例４の化合物の生物学的利用率は６０．６％であった。
【０１７２】
試験例６：ヒト型ムスカリンＭ１−Ｍ５受容体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ作動性比較試験
上記試験例１の方法を用いて、比較例１の化合物および特許文献７に開示されている比較例２の化合物における、ムスカリンＭ１−Ｍ５受容体に対する作動性を測定し、本願の実施例化合物との比較を行った。比較例１の化合物は前述した方法により合成し、比較例２の化合物は特許文献７に記載の方法により合成した。比較例１および２の化合物の構造を表６に示し、ムスカリンＭ１−Ｍ５受容体に対する作動性の評価結果を表７に示す。
【０１７３】
【表６】
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【０１７４】
【表７】
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【０１７５】
近似した構造である比較例１および２の化合物は、１μＭでＭ１作動性を有する。一方我々の発明した化合物は、より高い３μＭの濃度においてもＭ１作動性を有しない。よって、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環とピペリジン環のスピロ環を骨格とし、ピロリジン窒素原子がスルホニル基と結合することが、Ｍ４受容体選択的な作動に重要である事が示された。
【産業上の利用可能性】
【０１７６】
本発明の化合物は、強いムスカリンＭ４受容体選択性を発揮する一方でムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ５受容体作動性が低減する、即ち、ムスカリンＭ４に対して強い作動性を有するので、統合失調症、ジスキネジア等の中枢疾患の治療への適用が可能である。
【図１】
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