(57)【要約】      （修正有）【課題】二環式アミン化合物を工業的に連続的かつ安定的に製造することができる方法の提供。【解決手段】下記式（１）2014105192.tif 000018（式中、Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立して、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、又は水酸基を表し、Ｘは炭素原子又は窒素原子を表す。）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン化合物を、固体触媒の存在下、アンモニアの共存雰囲気下、気相中で分子内脱水させ、キヌクリジン等の二環式アミン化合物を得る方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2014105192.tif 000016
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立して、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、又は水酸基を表し、Ｘは炭素原子又は窒素原子を表す。）
で示されるヒドロキシル基含有環状アミン化合物を、固体触媒存在下、アンモニアの共存雰囲気下、気相中で分子内脱水させることを特徴とする下記式（２）
【化２】
2014105192.tif 000017
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０及びＸは前記に同じ定義である。）
で表される二環式アミン化合物の製造方法。
【請求項２】
式（１）及び（２）において、Ｒ１〜Ｒ１０が各々独立して、水素原子、メチル基又はヒドロキシメチル基であることを特徴とする請求項１に記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【請求項３】
式（１）及び（２）において、Ｒ１〜Ｒ８が、水素原子であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【請求項４】
式（１）及び（２）において、Ｘが、窒素原子であることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【請求項５】
式（１）及び（２）において、Ｒ９、Ｒ１０のいずれかが、ヒドロキシメチル基であることを特徴とする請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【請求項６】
固体触媒が、酸成分、塩基成分、又はそれらの両方を担体に担持させた触媒であることを特徴とする請求項１乃至請求項５に記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【請求項７】
酸成分が無機酸であり、かつ塩基成分がアルカリ金属又はアルカリ土類金属であることを特徴とする請求項６に記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【請求項８】
式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン類に対する、アンモニアの共存量が、［アンモニア］／［上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン類］＜１（モル比）であることを特徴とする請求項１乃至請求項７のいずれかに記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【請求項９】
式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン類に対するアンモニアの共存量が、［アンモニア］／［上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン類］＝０．１〜０．５（モル比）の範囲であることを特徴とする請求項１乃至請求項７のいずれかに記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシル基含有環状アミン化合物を用い、分子内脱水反応により二環式アミン化合物を製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
二環式アミン化合物は、例えば、医農薬中間体、有機合成用触媒、化学吸着剤、抗菌剤等に有用な化合物として知られている（例えば、特許文献１、２参照）。
【０００３】
二環式アミン化合物の製造方法として、特許文献１では、エステル基を置換基に有する二環式アミン化合物を合成した後、エステル基を還元することにより誘導している。
【０００４】
しかしながら、この製造方法は、還元剤として発火の危険性が高い水素化リチウムアルミニウムを使用するため、工業的なスケールアップ製造上好ましいと言えない。また高価な反応基質を使用することから実用的とは言えない状況にある。
【０００５】
このため、本件出願人は、一段階で目的物が得られる上、過度な高圧反応が不要な簡便且つ安全な製造方法として、下記式
【０００６】
【化１】
2014105192.tif 000002
（上記式中、Ｒは水素原子又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜４のアルキル基、ｎは０〜６の整数を表す。）
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類を、酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させて、二環式アミン化合物を製造する方法について既に特許出願している（特許文献２参照）。
【０００７】
特許文献２に記載の方法は、多段階の反応が不要であり、発火の危険性が高い還元剤を用いることなく、簡便且つ安全に二環式アミン化合物を製造することができるという優れた方法ではあるが、転化率が十分でないために未反応原料の回収工程が必要になることや、この製造方法における酸触媒を気相反応に適用すると、十分な収率が得られない上に反応副生物がタール状となって析出し、反応管を閉塞させる場合があるため、工業的に連続生産する上で未だ改善すべき問題があった。
【０００８】
このため本件出願人は、二環式アミン化合物を簡便に且つ高収率で得ることができ、また連続生産の支障となる副生タール分が抑制できる製造方法として、下記式
【０００９】
【化２】
2014105192.tif 000003
（上記式中、Ｒ１〜Ｒ８は各々独立して、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、ヒドロキシメチル基、又は炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。また、Ｘは炭素原子又は窒素原子を表し、Ｙは水素原子、アルキル基、水酸基、又は炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基を表す。）
で示される化合物を、固体触媒として下記式
【００１０】
【化３】
2014105192.tif 000004
［上記式中、ＡはＳｉ、Ａｌ、Ｍｇ、Ｔｉ及びＺｒからなる群より選ばれる１種又は２種以上の元素を表し、Ｍはアルカリ金属元素又はアルカリ土類金属元素を表し、Ｐはリンを表し、Ｏは酸素を表す。添字ａ〜ｄは各元素のモル数を表し、ｂ／ａ＝０．００１〜０．３（モル比）、ｃ／ａ＝０．００１〜０．３（モル比）であって、ｄは各原子の結合状態によって任意に取り得る値を表す。ただし、Ａが２種以上の元素を表す場合には、添字ａはそのモル数が最も大きい元素のモル数を表す。］
で示される無機酸化物の存在下、気相中で分子内脱水させて、二環式アミン化合物を製造する方法について、既に特許出願している（特許文献３参照）。
【００１１】
特許文献３には、気相反応による製造方法が示されており、特定の固体触媒を使用することにより、副生タール分が低減できることが記載されている。しかしながら、触媒のコーキングについて検討がなされておらず、また長期の運転評価も約１週間程度の実施に留まっているため、工業的に連続生産する上では未だ改善すべき問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特表２００１−５０４８５５号公報
【特許文献２】特開２０１０−０３７３２５号公報
【特許文献３】特開２０１２−１４９０４８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、上記の背景技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、二環式アミン化合物を工業的に連続的かつ安定的に製造することができる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、触媒活性低下要因の一つである活性点へのコーキング分の原因は、原料であるヒドロキシル基含有環状アミン化合物が分子間反応し、縮合と脱水により不飽和結合を有した成分であることを突き止め、上記課題を解決する手段を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下に示すとおりの二環式アミン化合物の製造方法である。
【００１５】
［１］下記式（１）
【００１６】
【化４】
2014105192.tif 000005
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立して、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、又は水酸基を表し、Ｘは炭素原子又は窒素原子を表す。）
で示されるヒドロキシル基含有環状アミン化合物を、固体触媒の存在下、アンモニアの共存雰囲気下、気相中で分子内脱水させることを特徴とする下記式（２）
【００１７】
【化５】
2014105192.tif 000006
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０及びＸは前記に同じ定義である。）
で表される二環式アミン化合物の製造方法。
【００１８】
［２］上記式（１）及び（２）において、Ｒ１〜Ｒ１０が各々独立して、水素原子、メチル基又はヒドロキシメチル基であることを特徴とする上記［１］に記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【００１９】
［３］上記式（１）及び（２）において、Ｒ１〜Ｒ８が、水素原子であることを特徴とする上記［１］又は［２］に記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【００２０】
［４］上記式（１）及び（２）において、Ｘが、窒素原子であることを特徴とする上記［１］乃至［３］のいずれかに記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【００２１】
［５］上記式（１）及び（２）において、Ｒ９、Ｒ１０のいずれかが、ヒドロキシメチル基であることを特徴とする上記［１］乃至［４］のいずれかに記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【００２２】
［６］上記固体触媒が、酸成分、塩基成分、又はそれらの両方を担体に担持させた触媒であることを特徴とする上記［１］乃至［５］に記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【００２３】
［７］上記酸成分が無機酸であり、かつ塩基成分がアルカリ金属又はアルカリ土類金属であることを特徴とする上記［６］に記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【００２４】
［８］上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン類に対する、アンモニアの共存量が、［アンモニア］／［上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン類］＜１（モル比）であることを特徴とする上記［１］乃至［７］のいずれかに記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【００２５】
［９］上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン類に対するアンモニアの共存量が、［アンモニア］／［上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン類］＝０．１〜０．５（モル比）の範囲であることを特徴とする上記［１］乃至［７］のいずれかに記載の二環式アミン化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の製造方法は、従来に比べ分子間反応による高沸点成分を抑制することにより、触媒のコーキングや副生タール分を低減して、二環式アミン化合物を工業的に連続的かつ安定的に製造することができるものである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２８】
本発明は、上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン化合物を、固体触媒の存在下、アンモニアの共存雰囲気下、気相中で分子内脱水させて、上記式（２）で示される二環式アミン化合物を得ることをその特徴とする。
【００２９】
ここで、アンモニアの共存雰囲気下で分子内脱水させる方法としては、特に限定するものではないが、例えば、上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン化合物とアンモニアとを含む原料液を用いて分子内脱水させる方法、反応系にアンモニアを供給しながら分子内脱水する方法等が簡便である。このように、コーキングやタール分の主原因である、上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン化合物の分子間反応物を低減するためには、アンモニアを原料中に連続的に同伴させることが望ましい。
【００３０】
この原料液としては、上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン化合物とアンモニアを含んでいれば特に限定するものではない。上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン化合物が固体の場合には、気相中へ流通させるために、原料液は他の溶剤を含んでいてもよく、分子間反応を抑制するという観点からは、他の溶剤を含む方が好ましい。
【００３１】
ここで、溶剤としては、上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン化合物  を溶解させるものであれば特に限定するものではないが、例えば、水、アルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等）、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。溶剤との相溶性や反応性の観点から、水が特に好ましい。
【００３２】
上記式（１）及び（２）において、Ｒ１〜Ｒ１０は上記の定義に該当すればよく、特に限定するものではないが、例えば、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基（すなわち、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基（すなわち、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基）、水酸基等を挙げることができる。好ましくは、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基である。Ｒ１〜Ｒ８の全ては水素原子であることがより好ましい。
【００３３】
上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン化合物としては、特に限定するものではないが、Ｘが炭素原子である場合の好ましい化合物として、例えば、以下の化合物（例示化合物番号３−１〜４）を挙げることができる。
【００３４】
【化６】
2014105192.tif 000007
また、上記式（２）で示される二環式アミン化合物としては、特に限定するものではないが、Ｘが炭素原子である場合の好ましい化合物として、例えば、以下の化合物（例示化合物番号４−１〜４）を挙げることができる。
【００３５】
【化７】
2014105192.tif 000008
上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン化合物のＸが窒素原子である場合の好ましい化合物としては、例えば、以下の化合物（例示化合物番号５−１〜１０）を挙げることができる。
【００３６】
【化８】
2014105192.tif 000009
また、上記式（２）で示される二環式アミン化合物としては、特に限定するものではないが、Ｘが窒素原子である場合の好ましい化合物として、例えば、以下の化合物（例示化合物番号６−１〜９）を挙げることができる。
【００３７】
【化９】
2014105192.tif 000010
また、上記式（１）又は（２）で示される化合物のより好ましい態様としては、Ｘが窒素原子であり、かつＲ９、Ｒ１０のいずれかが、ヒドロキシメチル基であるジオール化合物の場合に、アンモニアを同伴させたときの効果が大きい。
【００３８】
次に、固体触媒を用いる本発明のヒドロキシル基含有環状アミン化合物の分子内脱水反応について説明する。
【００３９】
本発明において、固体触媒としては、特に限定するものではないが、酸成分、塩基成分、又はそれらの両方を担体に担持させた触媒であることがより好ましい。
【００４０】
固体触媒の担体としては、例えば、無機酸化物が用いられる。無機酸化物としては、特に限定するものではないが、例えば、酸化ケイ素、酸化アルミニウム、アルミノシリケート、ゼオライト、酸化マグネシウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム等が挙げられる。これらの中では、酸化ケイ素、酸化アルミニウム、ハイシリカゼオライトが好ましい。さらに酸化ケイ素としては、非晶質の乾式シリカ又は多孔質シリカが特に好ましい。
【００４１】
また別の担体として、例えば、金属リン酸塩も使用できる。金属リン酸塩としては、従来公知のものでよく、特に限定するものではないが、例えば、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸等の金属塩が挙げられる。リン酸と塩を形成する金属としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、チタン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ジルコニウム、パラジウム、銀、スズ、鉛等が挙げられる。より好ましくは、リン酸アルミニウム塩である。
【００４２】
この担体に、酸成分、塩基成分、又はその両方を担持させることにより、好適な固体触媒を調製することができる。塩基成分単独、又は酸成分と塩基成分を併用することがさらに好ましい。
【００４３】
酸成分としては、無機酸を使用することが好ましい。無機酸としては、特に限定するものではないが、例えば、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、ホスフィンオキサイド、各種リン酸塩やスルホン酸等が好適なものとして挙げられる。
【００４４】
塩基成分としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属元素を含有することが好ましい。アルカリ金属又はアルカリ土類金属元素としては、特に限定するものではないが、例えば、Ｎａ，Ｋ，Ｒｂ，Ｃｓ，Ｃａ，Ｓｒ，Ｂａ等が挙げられる。目的物を高収率で得るためには、Ｃｓ又はＲｂを含有することが特に好ましい。
【００４５】
このような塩基成分の原料としては、特に限定するものではないが、例えば、それらの酸化物、水酸化物、ハロゲン化物、炭酸塩、硝酸塩、硫酸塩等が挙げられる。これらの中では硝酸塩、炭酸塩が好ましい。
【００４６】
本発明において、固体触媒の調製方法は、特に限定するもののではないが、例えば、一般的に行われる調製法が利用できる。具体的には、上記した固体触媒の原料（例えば、触媒担体、酸成分の原料、塩基成分の原料等）を水中に溶解又は懸濁させて、攪拌、加熱、濃縮、乾燥等の工程後、成型し、更に焼成を経て固体触媒とする方法等が例示される。
【００４７】
固体触媒の焼成温度としては、特に限定するものではないが、通常３００〜１，１００℃の範囲であり、好ましくは４００〜７００℃の範囲である。この範囲とすることで、固体触媒の酸塩基強度や比表面積等の物性を向上させ、触媒活性、選択率をより高めることができる。
【００４８】
また、固体触媒の焼成は、特に限定されるものではないが、空気又は窒素雰囲気下で行えばよい。
【００４９】
本発明において、分子内脱水反応は気相中で行われるが、好ましくは固定床流通式で行われる。
【００５０】
本発明において、上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン類に対する、アンモニアの共存量（添加量）は、［アンモニア］／［上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン類］＜１（モル比）であることが好ましい。排ガス、排水中への窒素分としての留出、更には副反応進行の抑制という点から、更に好ましくは、［アンモニア］／［上記式（１）で示されるヒドロキシル基含有環状アミン類］が０．１〜０．５（モル比）の範囲である。
【００５１】
上記の方法に従い反応を行うことで、上記式（２）で示される二環式アミン化合物を効率的に製造することが可能となる。なお、上記式（１）中、置換基Ｒ９が、ヒドロキシメチル基である場合の生成物としては、２級水酸基の脱離により、上記式（２）で示される６員環を形成する二環式アミン化合物が主に生成されるが、１級水酸基の脱離によって、下記式（７）
【００５２】
【化１０】
2014105192.tif 000011
［上記式（７）中、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１０及びＸは上記式（２）と同じ定義である。］
で示される３−ヒドロキシ−１，５−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン類が副生する場合がある。
【実施例】
【００５３】
本発明を以下の参考例、実施例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
【００５４】
なお、本実施例で用いた分析機器及び測定方法を以下に列記する。
【００５５】
［元素分析］
元素分析計：パーキンエルマー全自動元素分析装置  ２４００ＩＩ
酸素フラスコ燃焼−ＩＣ測定法：東ソー製  イオンクロマトグラフ  ＩＣ−２００１
［ＮＭＲ測定］
ＮＭＲ測定装置：ＶＡＲＩＡＮ  Ｇｅｍｉｎｉ−２００
［定量分析］
質量分析装置：日本電子社製  ＪＭＳ−Ｋ９
測定方法：ＧＣ−ＭＳ分析
［重量分析］
マッフル炉：ヤマト科学社製  ＦＯ８１０
示差熱・熱重量測定装置：セイコーインスツル社製  ＥＸＳＴＡＲ  ＴＧ／ＤＴＡ６０００。
【００５６】
参考例１（気相反応用触媒−１の調製）
市販のリン酸アルミニウム（キシダ化学品）４０ｇを水３００ｍｌに混ぜスラリー溶液とした後、水１００ｍｌに溶解させた硝酸セシウム（和光純薬工業品）６．４ｇ（金属比１０ｍｏｌ％）を混合した後、エバポレーター用いて脱水し、白色固体４３．２ｇ得た。この固体にグラファイトを０．４２ｇ（１重量％）添加後、打錠成型機を使用し、直径５ｍｍ、厚み２ｍｍの成型品を得た。この成型品をマッフル炉で４５０℃、６時間の条件で焼成し、気相反応用触媒−１を得た。
【００５７】
参考例２（気相反応用触媒−２の調製）
触媒担体として、非晶質の乾式シリカ（ｏｘ−５０、日本アエロジル社製）４０ｇを、水２００ｍｌと混合しスラリー溶液とし、硝酸セシウム１３．０ｇ、リン酸水素二アンモニウム４．４ｇを混合し分散させた後、エバポレーターを用いて蒸発乾固させ白色個体を得た。この固体を圧縮成型し、窒素雰囲気下、マッフル炉で６００℃、４時間焼成し、２．５〜３．５メッシュに分砕して気相反応用触媒−２を得た。
【００５８】
参考例３  ３−（１’−ピペラジニル）−１，２−プロパンジオール（例示化合物番号５−５で示される化合物。以下「ＤＨＰＰ」と略称する。）の合成．
５０Ｌの反応釜に、ピペラジン１５．５ｋｇ（１８０モル）、溶媒としてメタノール１５．６Ｌを仕込み、窒素雰囲気下で液温が４５℃となるように調整した後、３−クロロ−１，２−プロパンジオール６．０６ｋｇ（５４．８モル）を３時間かけて滴下した。滴下中液温は徐々に上昇し、終了時の液温は７５℃であった。その後、反応温度を７０℃となるように調整し、更に３時間熟成した。反応転化率は１００％であった。一晩放置し、室温付近まで低下した反応液に、４８％水酸化ナトリウム水溶液４．６ｋｇ（５５モル）をゆっくり滴下させ、副生塩を析出させた。釜底から抜出した反応液をろ過処理により脱塩した後、エバポレーターを用いてメタノールを留去した。さらに単蒸留により未反応のピペラジンを留去した後、減圧蒸留により目的物を単離した（白色固体、収量７．９ｋｇ、収率９０％）。ＧＣ−ＭＳ及びＮＭＲ解析から例示化合物５−５で示されるＤＨＰＰであることを確認した。
【００５９】
ＧＣ−ＭＳ：１６０。
【００６０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６６．７１，６４．９７，６１．１６，５４．６４，４６．０４。
【００６１】
参考例４  ３−（３’−メチルピペラジン−１’−イル）−１，２−プロパンジオール（例示化合物番号５−７で示される化合物。以下「ＤＨＰＭＰ」と略称する。）
参考例３において、ピペラジン１５．５ｋｇ（１８０モル）の代わりに２−メチルピペラジン１８．０ｋｇ（１８０モル）を用いる以外は参考例４に記載した方法に従い実施し淡黄色油状物を得た（収量６．５ｋｇ、収率６８％）。ＧＣ−ＭＳ及びＮＭＲの結果から、ＤＨＰＭＰと、その異性体である下記式（８）
【００６２】
【化１１】
2014105192.tif 000012
に示される３−（２’−メチルピペラジン−１’−イル）−１，２−プロパンジオールとの混合物であることを確認した。質量分析、ＮＭＲ測定の結果を以下に示す。
【００６３】
ＧＣ−ＭＳ：１７４。
【００６４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６６．６０，６４．９５，６２．６６，６０．７６，６０．６７，６０．３４，５５．０３，５２．７６，５０．８１，５０．６１，４６．０５，４５．９１，１９．８９。
【００６５】
実施例１  例示化合物番号４−１で示される化合物の合成．
例示化合物番号３−１で示される４−ピペリジンエタノール（市販品）を水で５０重量％の濃度に溶解後、２８％アンモニア水溶液を４−ピペリジンエタノールに対しモル比が０．５となるように混合し、最終的に水を加え、４−ピペリジンエタノール１６重量％の水溶液を調製した。内径１８ｍｍの石英ガラス管中央部に、参考例１で調製した気相反応用触媒−１を２０ｍｌ、その上下部に外径３ｍｍのラッシヒリングを充填した。電気炉で触媒層及びラッシヒリング層を４００℃に保ち、上部より、予め調製した前記水溶液を０．５ｍｌ／ｍｉｎ、窒素、ＧＨＳＶ約１，６００Ｈｒ−１の速度で滴下した。なお、窒素ガスは、反応液が反応管上部から下部へ流れる程度に流した（これはＧＨＳＶとしては無視できる程度である）。通液開始から３時間後、反応液を１時間かけて採取した。反応液は淡褐色を呈していた。この反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、転化率は９８％であった。得られた成分をＧＣ−ＭＳ解析し、蒸留単離後、ＮＭＲ解析したところ、上記した例示化合物番号４−１で示されるキヌクリジンであることを確認した。反応収率は６９％であった。定量分析における未検出分（反応管入口と出口の差）は２．６％であった。
【００６６】
気相反応２４時間後における触媒層下部のラッシヒリング５０ｍｌを取出し、マッフル炉にて９００℃まで加熱して付着タール分の燃焼による重量減少を測定したところ、３．０ｇであった。
【００６７】
ここで、ラッシヒリングの重量減少は、副生物である分子間反応物の大小を表す指標であり、この減少量が少ないほど、分子間反応が少ないことを示す。
【００６８】
比較例１  例示化合物番号４−１で示される化合物の合成．
実施例１において、反応に使用する４−ピペリジンエタノール水溶液中にアンモニアを加えない以外は、実施例１に記載した方法に従い実施した。反応液は濃褐色を呈していた。反応液を１時間かけて採取し、ガスクロマトグラフィーで分析した結果、転化率は９８％、反応収率は６１％、未検出分は６．５％であった。実施例１と同様にしてラッシヒリングの重量減少を測定したところ、７．２ｇであった。
【００６９】
実施例２  例示化合物番号４−１で示される化合物の合成．
実施例１において、気相反応用触媒−１の代わりに参考例２で調製した気相反応用触媒−２を用いる以外は、実施例１に記載した方法に従った。反応液は橙色を呈していた。反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、転化率は９８％、例示化合物４−１の反応収率は７８％であった。定量分析における未検出分は２．３％であった。実施例１と同様にしてラッシヒリングの重量減少を測定したところ、２．５ｇであった。
【００７０】
実施例３〜５、比較例２，３  例示化合物番号４−１で示される化合物の合成．
実施例２において、例示化合物番号３−１で示される４−ピペリジンエタノールに対するアンモニアのモル比を表１に示す条件で実施する以外は、実施例２に記載した方法に従い実施した。結果を表１に併せて示す。
【００７１】
【表１】
2014105192.tif 000013
表１から明らかなように、アンモニアの共存比率が多くなるほど未検出分及びタール量は減少傾向を示すが、等モル比率を超えると、収率が減少傾向を示した。これは、アンモニア自身が原料と反応してしまい収率低下を招いている事が示唆された。一方、アンモニアの共存比率が少なくなるほど、タール量が増加傾向を示した。例示化合物番号４−１で示される化合物は、反応選択性が比較的高いため、差異は小さいものの、分子間反応が起こりやすい原料ではこの影響はさらに大きくなるものと予想される。
【００７２】
実施例６〜７、比較例４  例示化合物番号６−３で示される化合物の合成．
実施例２において、例示化合物番号３−１で示される４−ピペリジンエタノールの代わりに参考例３で合成した例示化合物番号５−５で示されるＤＨＰＰを用い、ＤＨＰＰに対するアンモニアのモル比を表２に示す条件で実施する以外は、実施例２に記載した方法に従って実施した。なお、ＧＣ−ＭＳ及びＮＭＲ解析から、主生成物が例示化合物６−３で示される化合物であることを確認した。その他の成分は、３−ヒドロキシ−１，５−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンや、側鎖が脱離したピペラジンであった。結果を表２に併せて示す。
【００７３】
【表２】
2014105192.tif 000014
表２から明らかなように、比較例４は比較例１に比べ副生タール分が顕著に増加したのに対し、アンモニア添加した実施例６及び７では実施例１に比べ副生タール量に大きな差は認められなかった。
【００７４】
実施例８．
実施例２で示した気相反応条件において、実施例６及び比較例４で使用した触媒を用い、長期の反応性試験を行った。
【００７５】
反応開始から３０日後、運転を停止し、使用した触媒を示差熱・熱重量測定装置を用いて、触媒のコーキング量を測定した。コーキング量は、使用触媒を２００℃から６００℃まで昇温したときの触媒重量減少量とブランク（未使用触媒で同操作時の触媒重量減少量）の差とし、重量減少率で比較した。その結果、実施例６で使用した触媒のコーキング量は１．５％であったのに対し、比較例で使用した触媒は３．１％であった。
【００７６】
実施例９  例示化合物番号６−４で示される化合物の合成．
実施例２において、例示化合物番号３−１で示される４−ピペリジンエタノールの代わりに参考例４で合成した例示化合物番号５−７で示されるＤＨＰＭＰを用いる以外は、実施例２に記載した方法に従って実施した。反応液は橙色を呈していた。この反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、転化率は９８％であった。得られた成分をＧＣ−ＭＳ及びＮＭＲ解析した結果、主生成物は例示化合物番号６−４で示される化合物と例示化合物番号６−５で示される化合物の混合物であり、それらの合計収率は３９％であった。その他の成分は、３−ヒドロキシ−６−メチル−１，５−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンが６％、側鎖が脱離した２−メチルピペラジンが２１％であった。定量分析における未検出分は３．７％であった。実施例１と同様にしてラッシヒリングの重量減少を測定したところ、４．１ｇであった。
【００７７】
実施例１０  例示化合物番号６−８で示される化合物の合成．
参考例３において、ピペラジン１５．５ｋｇ（１８０モル）の代わりに、特開２０１１−４２５８７号公報に記載の方法に従って合成した２−ヒドロキシメチルピペラジン２０．９ｋｇ（１８０モル）を用いる以外は参考例３に記載した方法に従い、黄色油状物を得た（収量６．１ｋｇ、収率５９％）。ＧＣ−ＭＳ及びＮＭＲから、主生成物が例示化合物番号５−７で示される３−（３’−ヒドロキシメチルピペラジン−１’−イル）−１，２−プロパンジオール（ＤＨＰＨＭＰ）と、その異性体である下記式（９）
【００７８】
【化１２】
2014105192.tif 000015
で示される３−（２’−ヒドロキシメチルピペラジン−１’−イル）−１，２−プロパンジオールとの混合物であることを確認した。
【００７９】
続いて、実施例２において、例示化合物番号３−１で示される４−ピペリジンエタノールの代わりにＤＨＰＨＭＰを用いる以外は実施例２に記載した方法に従い実施した。反応液は橙色を呈していた。この反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＤＨＰＨＭＰ転化率は１００％であった。得られた成分をＧＣ−ＭＳ及びＮＭＲ解析した結果、主生成物は例示化合物番号６−８で示される化合物と例示化合物番号６−９で示される化合物との混合物であり、それらの合計収率は３６％であった。その他の成分は３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−１，５−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンが４％、側鎖が脱離した２−メチルピペラジンが２２％であった。定量分析における未検出分は３．９％であった。実施例１と同様にしてラッシヒリングの重量減少を測定したところ、４．６ｇであった。
【００８０】
以上の結果から、本発明における製造方法を用いることで、二環式アミン化合物の連続生産の支障となる副生タール分及び触媒コーキングが低減できることが理解される。