(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品や農薬等の合成中間体として極めて有用な、１，４−ベンゾキノン化合物の効率的に製造する酸化剤を提供する。【解決手段】炭素数２〜６のカルボン酸エステル化合物と過酸化水素水と基質に対し当量以下の酸からなる酸化剤を用いて、下記一般式（Ａ）で表される１，４−ベンゾキノン化合物を、対応するアルコキシベンゼン化合物あるいはフェノール化合物から製造する。2014189486.tif 000015（式中、Ｒ１〜Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、フェニル基を示す。）前記酸として固体酸を用いる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素数２〜６のカルボン酸エステル化合物と過酸化水素水と基質に対して当量以下の酸からなる酸化剤。
【請求項２】
酸として固体酸を用いることを特徴とする、請求項１に記載の酸化剤。
【請求項３】
下記一般式（Ａ）で表される１，４−ベンゾキノン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表されるメトキシベンゼン化合物を、炭素数２〜６のカルボン酸エステル化合物と過酸化水素水と基質に対して当量以下の酸からなる酸化剤と反応させることを特徴とする、１，４−ベンゾキノン化合物の製造方法。
【化１】
2014189486.tif 000011
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、フェニル基を示す。）
【化２】
2014189486.tif 000012
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、フェニル基を示す。）
【請求項４】
酸として固体酸を用いることを特徴とする、請求項３に記載の１，４−ベンゾキノン化合物の製造方法。
【請求項５】
下記一般式（Ａ）で表される１，４−ベンゾキノン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｃ）で表されるフェノール化合物を、炭素数２〜６のカルボン酸エステル化合物と過酸化水素水と基質に対して当量以下の酸からなる酸化剤と反応させることを特徴とする１，４−ベンゾキノン化合物の製造方法。
【化３】
2014189486.tif 000013
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、フェニル基を示す。）
【化４】
2014189486.tif 000014
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、フェニル基を示す。）
【請求項６】
酸として固体酸を用いることを特徴とする、請求項５に記載の１，４−ベンゾキノン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカルボン酸エステル化合物と過酸化水素水と酸からなる酸化剤、およびその酸化剤を用いたベンゾキノン化合物の製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
１，４−ベンゾキノン化合物は有機合成において水素アクセプター、酸化剤、脱水素剤として、また、ディールス・アルダー反応における親ジエン体としても用いられる。またポリエステル樹脂の原料に対する重合禁止剤としてベンゾキノンが用いられる。
さらに、ある種のキノン類は生化学的に活性であり、特に、２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノンは、代謝性強心剤であるユビデカレノン、ベンゾキノン系代謝・精神症状改善剤であるイデベノン、トロンボキサンＡ２合成酵素阻害剤、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、活性酸素消去剤、抗喘息剤、肝疾患治療剤などの製造中間体として有用な化合物である（特許文献１、特許文献２）。
また、２，３，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノンはα−トコフェノール（ビタミンＥ）の製造中間体として知られている（特許文献３）。
したがって、ベンゾキノン化合物を効率的に合成することは工業的に重要な事である。
【０００３】
２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノンの製造方法としては、２，３−ジメトキシ−５−メチルフェノールを酸化する方法（特許文献４）、３，４，５−トリメトキシトルエンを酸化する方法（特許文献５〜９）、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシトルエンを酸化する方法（特許文献１０）、２，３，４−トリメトキシ安息香酸を酸化する方法（特許文献１１）、２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェノールを酸化する方法（特許文献１２）等が従来から知られている。その中でも、３，４，５−トリメトキシトルエンを酸化する方法は原料が一般的で入手しやすい点で優れている。
また、２，３，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノンの製造方法は２，３，５−トリメチルフェノール、あるいは、２，３，６−トリメチルフェノールを酸化する方法（特許文献３、１３）が知られている。
【０００４】
しかし、これらの方法においては、酸化剤として重クロム酸ソーダ、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンなどが使用されるが、これらの重金属を用いる事は人体や環境への影響の面から望ましくない。さらに、酸化剤として酸素を使用する方法もあるが、有機溶媒の存在下で酸素リッチの状態にするのは安全上好ましいものとは言えない。
また、溶媒として酢酸や他の有機酸を使用し、過酸化水素により酸化する方法もあるが、溶媒量の酸を使用することは廃液処理の問題から工業的製法として好ましくない。
このようなことから、環境に優しく、工業的に安全かつ簡便な方法で目的のベンゾキノン化合物を製造する方法が望まれてきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭６３−４５２５７号公報
【特許文献２】特願平４−４９７１２号公報
【特許文献３】特開平１３−２７８８３５号公報
【特許文献４】特公平４−１５２１４号公報
【特許文献５】特公平２−２８７２号公報
【特許文献６】特公平４−５５１８３号公報
【特許文献７】特公昭６０−２４７７８号公報
【特許文献８】特開平１−３１３４５１号公報
【特許文献９】特開平２−１３８１４６号公報
【特許文献１０】特開昭６０−７８９３２号公報
【特許文献１１】特公平４−５４６５６号公報
【特許文献１２】特公平４−５５１８２号公報
【特許文献１３】特開平１３−１５１７２１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記の事情を解決するためになされたものであり、カルボン酸エステル化合物と過酸化水素水と酸から得られる酸化剤を用いて、生理活性物質の原料となるベンゾキノン化合物を、環境負荷が少なく安全かつ簡便に製造できる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、基質に対して当量以下の酸の存在下でカルボン酸エステル化合物と過酸化水素水から得られる酸化剤を用いて、メトキシベンゼン化合物あるいはフェノール化合物を酸化することにより、ベンゾキノン化合物が得られることを見いだし、本発明を完成させた物である。
【０００８】
本発明は、以下の発明を提供するものである。
（１）炭素数２〜６のカルボン酸エステル化合物と過酸化水素水と基質に対して当量以下の酸からなる酸化剤。
【０００９】
（２）上記（１）において、酸として固体酸を用いる酸化剤。
【００１０】
（３）下記一般式（Ａ）で表される１，４−ベンゾキノン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｂ）で表されるメトキシベンゼン化合物を、炭素数２〜６のカルボン酸エステル化合物と過酸化水素水と基質に対して当量以下の酸からなる酸化剤と反応させることを特徴とする１，４−ベンゾキノン化合物の製造方法。
【化１】
2014189486.tif 000002
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、フェニル基を示す。）
【化２】
2014189486.tif 000003
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、フェニル基を示す。）
【００１１】
（４）上記（３）において、酸として固体酸を用いる酸化剤を用いることを特徴とする１，４−ベンゾキノン化合物の製造方法。
【００１２】
（５）下記一般式（Ａ）で表される１，４−ベンゾキノン化合物を製造する方法において、下記一般式（Ｃ）で表されるフェノール化合物を、炭素数２〜６のカルボン酸エステル化合物と過酸化水素水と基質に対して当量以下の酸からなる酸化剤と反応させることを特徴とする１，４−ベンゾキノン化合物の製造方法。
【化３】
2014189486.tif 000004
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、フェニル基を示す。）
【化４】
2014189486.tif 000005
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、フェニル基を示す。）
【００１３】
（６）上記（５）において、酸として固体酸を用いる酸化剤を用いることを特徴とする１，４−ベンゾキノン化合物の製造方法。
【００１４】
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明で用いられる酸化剤は、炭素数２〜６のカルボン酸エステル化合物と過酸化水素水と当量以下の酸からなるものである。
炭素数２〜６のカルボン酸エステル化合物の具体例として、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、ギ酸ブチル、ギ酸ペンチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル等が挙げられる。
これらのカルボン酸エステル化合物は、単独で用いても、あるいは２種類以上の混合物として用いてもよい。
【００１５】
酸の具体例として、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｏ−トルエンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
また、本発明で用いられる固体酸として、オルガノ社製のアンバーリスト、アンバーライト、デュポン社製のナフィオン等が挙げられる。
【００１６】
本発明の目的化合物は、以下の一般式（Ａ）により示される１，４−ベンゾキノン化合物である。
【化５】
2014189486.tif 000006
前記式中、置換基Ｒ１〜Ｒ４は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、フェニル基を示す。
【００１７】
前記Ｒ１〜Ｒ４のアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基等が挙げられる。
前記Ｒ１〜Ｒ４のアルコキシル基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブチロキシ、ペンチロキシ、イソペンチロキシ、ヘキシロキシ、イソヘキシロキシ基等が挙げられる。
【００１８】
前記一般式（Ａ）で表される１，４−ベンゾキノン化合物を製造する方法は、以下の通りである。
下記一般式（Ｂ）で表されるメトキシベンゼン化合物をカルボン酸エステル化合物と過酸化水素水と当量以下の酸からなる酸化剤と反応させる。
【化６】
2014189486.tif 000007
前記式中、Ｒ１〜Ｒ４は、前記一般式（Ａ）により示される１，４−ベンゾキノン化合物のＲ１〜Ｒ４の場合と同じである。
【００１９】
また、前記一般式（Ａ）で表される１，４−ベンゾキノン化合物を製造する方法は、以下の通りである。
下記一般式（Ｃ）で表されるフェノール化合物をカルボン酸エステル化合物と過酸化水素水と当量以下の酸からなる酸化剤と反応させる。
【化７】
2014189486.tif 000008
前記式中、Ｒ１〜Ｒ４は、前記一般式（Ａ）により示される１，４−ベンゾキノン化合物のＲ１〜Ｒ４の場合と同じである。
【００２０】
この新規酸化剤は、下記の反応により反応が進行する。
【化８】
2014189486.tif 000009
一般に、過酸化水素は酸化能力が低く単独では酸化が進行しにくい。そこで、酸の存在下カルボン酸エステル化合物に過酸化水素水を反応させると、過酸とカルボン酸が生成してカルボン酸中での過酸化水素の反応と同様に過酸化水素の活性が上がる。その結果、メトキシベンゼン化合物やフェノール化合物を酸化することが可能となり、目的の１，４−ベンゾキノン化合物を得ることができる。
【００２１】
１，４−ベンゾキノン化合物を製造する反応で用いられる過酸化水素の量として、アルコキシベンゼン化合物あるいはフェノール化合物に対して２倍モル量で反応が進むが、２．２〜４倍モル量加えるほうがより好ましい。
また、過酸化水素水の濃度として市販の３〜８０％のものが用いられるが、濃度が低い場合は反応が遅くなり、濃度が高いと危険性を伴うので、１０〜５０％のものを用いるのが好ましい。
【００２２】
１，４−ベンゾキノン化合物を製造する反応で用いられる酸の量として、アルコキシベンゼン化合物あるいはフェノール化合物に対して当量以下でよい。具体的には１〜１００モル％の範囲で加えるのがよい。
【００２３】
反応温度は、０℃〜１００℃の範囲の温度で行う事ができる。この温度範囲以下の低温の場合には反応速度が遅くなり、この範囲を超えて高すぎる場合には、過酸化水素の分解反応や副反応が多い結果となる。このようなことから、前記温度範囲は２０〜６０℃の範囲であることが好ましい。
反応時間は、反応温度に左右され、一般に定めることができないが、通常は１〜１２時間である。
【００２４】
本反応で得られる１，４−ベンゾキノン化合物の具体例について例示すると、以下の化学式（１）〜（３）で示される化合物である。しかしながら、これらの化合物は代表例であって、本発明はこれらのものに限定されるものではない。
【化９】
2014189486.tif 000010
【００２５】
本発明で得られる前記一般式（Ａ）で示される１，４−ベンゾキノン化合物は、生理活性物質の原料として極めて有用なものである。
【発明の効果】
【００２６】
本発明で用いる酸化剤は、酸触媒下カルボン酸エステル化合物と過酸化水素水から製造されるものである。反応によって得られる前記一般式（Ａ）で示されるベンゾキノン化合物は、生理活性物質の原料として極めて有用なものである。
本発明の前記一般式（Ａ）で示されるベンゾキノン化合物の製造方法は、前記一般式（Ｂ）で示されるメトキシベンゼン化合物あるいは前記一般式（Ｃ）で示されるフェノール化合物を酸化剤にて反応させるものであるから、簡便に合成することができる。また、酸化剤や出発原料は容易に入手できる化合物であり、過酸化水素は反応終了後に水のみを生成するため、環境に優しい酸化剤といえる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。以下に述べる実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な化合物の一例をあげたものであり、本発明はこれに限定されるものではない。また、製造された化合物（１）〜（３）は、前記で示した化合物（１）〜（３）に対応するものである。
【実施例１】
【００２８】
ガラス製容器中、３，４，５−トリメトキシトルエン（３６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をギ酸エチル（４ｍＬ）に溶解させ、３０％過酸化水素水（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間反応させた。反応液に塩化メチレンと塩水を加え、水層に過酸化物が認められなくなるまで抽出、洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、目的物である２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン（１）が収率３８．０％で得られた。
【実施例２】
【００２９】
ガラス製容器中、３，４，５−トリメトキシトルエン（３６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をギ酸エチル（４ｍＬ）に溶解させ、アンバーリスト（５００ｍｇ）と３０％過酸化水素水（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間反応させた。固体酸をろ過した後、反応液に塩化メチレンと塩水を加え、水層に過酸化物が認められなくなるまで抽出、洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、目的物である２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン（１）が収率２８．７％で得られた。
【実施例３】
【００３０】
実施例２において、アンバーリストの代わりにナフィオン（５００ｍｇ）を用いて同様な反応を行い、目的物である２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン（１）が収率２５．１％で得られた。
【実施例４】
【００３１】
実施例１において、ギ酸エチルの代わりに酢酸エチル（４ｍＬ）を用いて同様な反応を行い、目的物である２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン（１）が収率２１．３％で得られた。
【実施例５】
【００３２】
実施例１において、３，４，５−トリメトキシトルエンの代わりに２，３，６−トリメチルフェノール（２７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を用いて同様な反応を行い、目的物である２，３，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノン（２）が収率２１．３％で得られた。
【実施例６】
【００３３】
実施例１において、３，４，５−トリメトキシトルエンの代わりにカルバクロール（３００  ｍｇ、２  ｍｍｏｌ）を用いて同様な反応を行い、目的物である２−イソプロピル−５‐メチル−１，４−ベンゾキノン（３）が収率２６．５％で得られた。
【実施例７】
【００３４】
実施例１において、３，４，５−トリメトキシトルエンの代わりにチモール（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を用いて同様な反応を行い、目的物である２−イソプロピル−５‐メチル−１，４−ベンゾキノン（３）が収率２４．５％で得られた。
【００３５】
［比較例１］
実施例１において、酸であるｐ−トルエンスルホン酸一水和物を用いずに同様な反応を行ったところ、目的物である２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン（１）が収率０．７％で得られた。
【００３６】
［比較例２］
実施例１において、ギ酸エチルの代わりにトルエン（４  ｍＬ）を用いて同様な反応を行ったところ、目的物である２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン（１）が収率１．７％で得られた。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明の酸化剤を用いると、医薬品や農薬等の合成中間体として極めて有用な１，４−ベンゾキノン化合物を効率的に製造することができるため、有用である。