(57)【要約】      （修正有）【課題】新規で実用的なキチナーゼ阻害剤の提供。【解決手段】以下の一般式（Ｉ）で表される化合物。2014091677.tif 000032［式中、Ｍは置換されていてもよい１４〜１６員環のマクロライドを示し、Ａは、トリアゾール−直鎖又は分岐状のＣ１〜６アルキレン基、又は、直鎖又は分岐状のＣ１〜２０アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を示し、Ｒ１は水素原子、又はＭで表される１４員環のマクロライド骨格の５位の炭素原子と結合する基（この場合にはＭで表されるマクロライド骨格の５位の炭素原子に結合する水酸基は欠失している）を示す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】
2014091677.tif 000027
［式中、Ｍは置換されていてもよい１４〜１６員環のマクロライドを示し、
Ａは、トリアゾール−直鎖又は分岐状のＣ１〜６アルキレン基、又は、直鎖又は分岐状のＣ１〜２０アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）−基を示し、
Ｒ１は水素原子、又はＭで表される１４員環のマクロライド骨格の５位の炭素原子と結合する基（この場合にはＭで表されるマクロライド骨格の５位の炭素原子に結合する水酸基は欠失している）を示す。］
【請求項２】
Ｍが、以下の式（ａ）で表される１４員環のマクロライド骨格又は（ｂ）で表される１６員環のマクロライド骨格である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2014091677.tif 000028
［ここで、（ａ）で表される１４員環のマクロライド骨格において、３位、５位、又は９位から選択される任意の１の水酸基の水素原子が欠失して結合基となる基を示し、
３位及び５位の水酸基はメチレン基（該メチレン基の炭素原子は１又は２個のＣ１〜６アルキル基で置換されていてもよい）を介して結合して１，３−ジオキサン部分を形成するように置換されていてもよく、
９位及び１１位の水酸基は炭素原子（該炭素原子は１又は２個のＣ１〜６アルキル基、４−（Ｃ１〜６アルコキシ）フェニル基を有していてもよい）を介して結合して１，３−ジオキサン部分を形成するように置換されていてもよく、
１１位と１２位の水酸基は、カルボニル基を介して結合して１，３−ジオキソラン部分を形成するように置換されていてもよく、
９位の水酸基と水素原子の代わりに（マクロライド骨格）＝Ｎ−Ｏ−基となっていてもよく、
５位の水酸基はＣ２〜６アルキニル基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換されていてもよいグリコシル基で置換されていてもよい］
【化３】
2014091677.tif 000029
［ここで、（ｂ）で表される１６員環のマクロライド骨格において、水酸基は、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ２〜６アルカノイル基で置換されていてもよいグリコシル基で置換されていてもよい］
【請求項３】
Ａが、１，２，３−トリアゾール−（Ｃ１〜４アルキレン）基、又は、直鎖状のＣ１〜１６アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）−基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、以下で表される基、又は、直鎖状のＣ１〜１２アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）−基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【化８】
2014091677.tif 000030
［ここで、ｎは、１〜６の自然数を示す。］
【請求項５】
Ｒ１が水素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又は以下の一般式（ＩＩ）で表される化合物を有効成分として含有するヒト酸性キチナーゼが発症又は増悪化に寄与する疾患の治療薬又は予防薬：
【化９】
2014091677.tif 000031
［式中、Ｌは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレンアミノカルボニルＣ１〜６アルキレン基を示し、
Ｒ７は、不飽和ヘテロ縮合環で置換されていてもよいメチルイミノオキシＣ１〜６アルキル基を示す。］
【請求項７】
Ｌが、Ｎ，Ｎ−ジ（フェニルメチル）アミノカルボニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキレンアミノカルボニルである、請求項７に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項８】
Ｒ７が、キノリルメチルイミノオキシＣ１〜４アルキル基である、請求項７又は請求項８に記載の治療薬又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キチナーゼ阻害剤の分野に属する。具体的には、本発明は、キチナーゼ阻害活性を有する化合物、及び当該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、特には喘息治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息は世界で３億人が発症しているアレルギー疾患の一種である。喘息の主症状は夜間や朝方に発生する喘鳴を伴う発作性の呼吸困難であり、その他の症状として、咳、胸苦しさ、喀痰などが挙げられる。現在、薬物による治療法として、吸入ステロイド、気管支拡張薬、抗アレルギー薬、経口ステロイド薬などの服用が推奨されている。しかし、ステロイド薬は効果が強い反面、副作用も強いというデメリットがあり、新たな薬剤の開発が期待されている。
【０００３】
喘息の発生機序は次のように考えられている。体内に取り込まれたほこりや花粉などのアレルゲンは、マスト細胞やマクロファージの活性化を誘導し、Ｔｈ２細胞からのインターロイキン−１３（以下、「ＩＬ−１３」という）の分泌を促す。これにより気管支上皮細胞や肺胞マクロファージから酸性キチナーゼが誘導され（非特許文献１）、肺組織中でＥｏｔａｘｉｎ、ＭＣＰ−１、ＩＰ−１０などのケモカインの産生が誘導される。これらのケモカインは、好酸球、リンパ球、マクロファージなどの炎症性細胞の肺への浸潤を引き起こし、喘息が発症・悪化することが明らかになっている。
【０００４】
酸性キチナーゼは、人工的なキチン様基質の加水分解を触媒する酵素であり、至適ｐＨが酸性である点が特徴的である。酸性キチナーゼは主には消化管（特に胃）に発現しており、より少量が肺で発現していることが示されており、消化や抗寄生体防御において役割を果たしていると考えられている。喘息のモデル動物において酸性キチナーゼのｍＲＮＡの発現が高いこと、及び酸性キチナーゼの発現がＩＬ−１３経路を介して制御されていることから、酸性キチナーゼの阻害剤は喘息治療薬となりうると考えられている（特許文献１、非特許文献１）。
【０００５】
近年、酸性キチナーゼ阻害剤であるＤｅｍｅｔｈｙｌ  ａｌｌｏｓａｍｉｄｉｎの投与が、肺への好酸球の浸潤を抑制することが報告されている（非特許文献２）。また、キチナーゼ阻害剤として、カフェイン誘導体などが知られている（特許文献２）。
【０００６】
また、本発明者らは、キチナーゼ阻害剤であるアルギフィンの誘導体として、以下のトリアゾール化合物（以下、「Ｓｙｎｔｒｉａｚｏｌｅ」という）を報告している（非特許文献３）。
【０００７】
【化１】
2014091677.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開公報ＷＯ２００４/０９２４０４
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ２００６／１３６８２２
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｚｈｏｕ  Ｚｈｕら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．３０４，ｐｐ．１６７８−１６８２（２００４）
【非特許文献２】Ｔ．Ｓｈｉｍｉｚｕら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．３９０，ｐｐ．１０３−１０８（２００９）
【非特許文献３】Ｔ．Ｈｉｒｏｓｅら、Ｐｒｏｃ．Ｊｐｎ．Ａｃａｄ．，Ｓｅｒ．Ｂ８６，Ｎｏ．２，ｐｐ．８５−１０２（２０１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、これらの酸性キチナーゼ阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの吸収代謝が悪く、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで酵素阻害活性が認められてもｉｎ  ｖｉｖｏでは喘息治療効果を示さないという問題があった。また、天然物の酸性キチナーゼ阻害剤等には、製造コストが高いなどの問題があった。更に、Ｓｙｎｔｒｉａｚｏｌｅ等には、溶解性が悪く、医薬品として利用しにくいとの問題があった。
【００１１】
そこで、本発明者らは新規で実用的なキチナーゼ阻害剤を探索した結果、マクロライド系のアルギフィン誘導体が吸収性、体内動態に優れ、ｉｎ  ｖｉｖｏでも効果を奏すること、具体的には、生体への投与により、肺での酸性キチナーゼの誘導を阻害し、好酸球などの細胞の浸潤を抑えることで気管支喘息を治療する効果を奏することができることを見出し、本発明を完成させた。
【００１２】
本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものであり、具体的には以下の一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、「化合物Ｉ」という）に関する。
【００１３】
【化２】
2014091677.tif 000003
［式中、Ｍは置換されていてもよい１４〜１６員環のマクロライドを示し、
Ａは、トリアゾール−直鎖又は分岐状のＣ１〜６アルキレン基、又は、直鎖又は分岐状のＣ１〜２０アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を示し、
Ｒ１は水素原子、又はＭで表される１４員環のマクロライド骨格の５位の炭素原子と結合する基（この場合にはＭで表されるマクロライド骨格の５位の炭素原子に結合する水酸基は欠失している）を示す。］
【００１４】
より具体的には、Ｍは、以下の式（ａ）で表される１４員環のマクロライド骨格又は（ｂ）で表される１６員環のマクロライド骨格である：
【００１５】
【化３】
2014091677.tif 000004
【００１６】
［ここで、（ａ）で表される１４員環のマクロライド骨格において、３位、５位、又は９位から選択される任意の１の水酸基の水素原子が欠失して結合基となる基を示し、
３位及び５位の水酸基はＣ１〜４アルキレン基（該アルキレン基は１又は２個のＣ１〜６アルキル基（好ましくは２個のメチル基）又はＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい）を介して結合して複素環を形成していてもよく、
９位及び１１位の水酸基はＣ１〜４アルキレン基（該アルキレン基は１又は２個のＣ１〜６アルキル基（好ましくは２個のメチル基）又はＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよい置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい）を介して結合して複素環を形成していてもよく、
１１位と１２位の水酸基は、カルボニル基を介して結合して１，３−ジオキソラン部分を形成するように置換されていてもよく、
９位の水酸基と水素原子の代わりに
（マクロライド骨格９位の炭素原子）＝Ｎ−Ｏ−基
となっていてもよく、
５位の水酸基はＣ２〜６アルキニル基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、又は置換されていてもよいグリコシル基で置換されていてもよい］
【００１７】
【化４】
2014091677.tif 000005
【００１８】
［ここで、（ｂ）で表される１６員環のマクロライド骨格において、水酸基は、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ２〜６アルカノイル基で置換されていてもよいグリコシル基で置換されていてもよい］
【００１９】
より更に具体的には、Ｍは、以下の式（ａ１）〜（ａ３）又は（ｂ１）で表される基である。
【００２０】
【化５】
2014091677.tif 000006
【００２１】
式（ａ１）で表される基において、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示し、あるいは、Ｒ２とＲ３は置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基を介して結合して複素環を形成する基を示す。
Ｒ２及びＲ３は、好ましくは、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜４アルキル基、あるいは、１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基を介して結合して複素環を形成する基を示し、より好ましくは、共に水素原子を示し、あるいは、２個のメチル基で置換されたメチレン基を介して結合して１，３−ジオキサンを形成する基を示す。
【００２２】
Ｒ２とＲ３がＣ１〜４アルキレン基を介して結合して複素環を形成する場合の「Ｃ１〜４アルキレン基」として、好ましくは、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、ｉ−プロピレン基であり、最も好ましくは、メチレン基である。よって、好ましくは、Ｒ２とＲ３はメチレン基を介して結合して１，３−ジオキサンを形成する。Ｒ２とＲ３がＣ１〜４アルキレン基を介して結合して複素環を形成する場合、該Ｃ１〜４アルキレン基は１又は２個のＣ１〜６アルキル基、又はＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい。このような置換基として好ましくは、１又は２個のＣ１〜４アルキル基であり、より好ましくは、２個のＣ１〜３アルキル基であり、最も好ましくは２個のメチル基である。
【００２３】
また、式（ａ１）で表される基において、Ｒ４とＲ５は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示し、あるいは、Ｒ４とＲ５はカルボニル基を介して結合して１，３−ジオキソランを形成する基を示す。Ｒ４とＲ５は、好ましくは、共に水素原子を示し、あるいは、Ｒ４とＲ５はカルボニル基を介して結合して１，３−ジオキソランを形成する基を示す。
【００２４】
【化６】
2014091677.tif 000007
【００２５】
式（ａ２）で表される基において、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示し、あるいは、Ｒ６とＲ７はＣ１〜４アルキレン基（該アルキレン基は１又は２個のＣ１〜６アルキル基又はＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい）を介して結合して複素環を形成する基を示す。
Ｒ６及びＲ７は、好ましくは、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜４アルキル基、あるいは、１〜２個のＣ１〜４アルキル基又は４−（Ｃ１〜４アルコキシ）フェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基を介して結合して複素環を形成する基を示し、より好ましくは、共に水素原子を示し、あるいは、２個のメチル基又は４−メトキシフェニル基で置換されたメチレン基を介して結合して１，３−ジオキサンを形成する基を示す。
【００２６】
式（ａ２）で表される基において、Ｒ６とＲ７がＣ１〜４アルキレン基を介して結合して複素環を形成する場合の「Ｃ１〜４アルキレン基」として、好ましくは、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、ｉ−プロピレン基であり、最も好ましくは、メチレン基である。よって、好ましくは、Ｒ６とＲ６はメチレン基を介して結合して１，３−ジオキサンを形成する。Ｒ６とＲ７がＣ１〜４アルキレン基を介して結合して複素環を形成する場合、該Ｃ１〜４アルキレン基は１又は２個のＣ１〜６アルキル基、又はＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい。このような置換基として好ましくは、１又は２個のＣ１〜４アルキル基又は４−（Ｃ１〜４アルコキシ）フェニル基であり、より好ましくは、２個のＣ１〜３アルキル基又は１個の４−（Ｃ１〜３アルコキシ）フェニル基であり、最も好ましくは２個のメチル基又は１個の４−メトキシフェニル基である。
【００２７】
【化７】
2014091677.tif 000008
【００２８】
式（ａ３）で表される基において、Ｒ８は、水酸基、Ｃ２〜６アルキニルＣ１〜６アルコキシ基、又は、Ｒ１の結合する窒素原子を示す（この場合、Ｒ１はＲ６の結合するマクロライドにおける５位の炭素原子を示す）。Ｒ８は、好ましくは、水酸基、Ｃ２〜４アルキニルＣ１〜４アルコキシ基、又は、Ｒ１の結合する窒素原子であり、より好ましくは、水酸基、エチニルメトキシ基、又は、Ｒ１の結合する窒素原子である。
【００２９】
式（ａ３）で表される基において、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示し、あるいは、Ｒ９とＲ１０はＣ１〜４アルキレン基（該アルキレン基は１又は２個のＣ１〜６アルキル基又はＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい）を介して結合して複素環を形成する基を示す。
Ｒ９及びＲ１０は、好ましくは、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜４アルキル基、あるいは、１〜２個のＣ１〜４アルキル基又は４−（Ｃ１〜４アルコキシ）フェニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキレン基を介して結合して複素環を形成する基を示し、より好ましくは、共に水素原子を示し、あるいは、２個のメチル基又は４−メトキシフェニル基で置換されたメチレン基を介して結合して１，３−ジオキサンを形成する基を示す。
【００３０】
式（ａ２）で表される基において、Ｒ９とＲ１０がＣ１〜４アルキレン基を介して結合して複素環を形成する場合の「Ｃ１〜４アルキレン基」として、好ましくは、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、ｉ−プロピレン基であり、最も好ましくは、メチレン基である。よって、好ましくは、Ｒ９とＲ１０はメチレン基を介して結合して１，３−ジオキサンを形成する。Ｒ９とＲ１０がＣ１〜４アルキレン基を介して結合して複素環を形成する場合、該Ｃ１〜４アルキレン基は１又は２個のＣ１〜６アルキル基、又はＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい。このような置換基として好ましくは、１又は２個のＣ１〜４アルキル基又は４−（Ｃ１〜４アルコキシ）フェニル基であり、より好ましくは、２個のＣ１〜３アルキル基又は１個の４−（Ｃ１〜３アルコキシ）フェニル基であり、最も好ましくは２個のメチル基又は１個の４−メトキシフェニル基である。
【００３１】
【化８】
2014091677.tif 000009
【００３２】
また、本発明の化合物Ｉにおいて、Ａとして好ましくは、１，２，３−トリアゾール−（Ｃ１〜４アルキレン）基、又は、直鎖又は分岐状（好ましくは直鎖状）のＣ１〜１６アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）−基であり、より好ましくは、以下で表される基、又は、直鎖又は分岐状（好ましくは直鎖状）の（Ｃ１〜１２アルキレン）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−基である。
【００３３】
【化９】
2014091677.tif 000010
［ここで、ｎは、１〜６の自然数（好ましくは１〜４の自然数、より好ましくは１又は２、最も好ましくは１）を示す。］
【００３４】
また、本発明の化合物Ｉにおいて、Ｒ１として好ましくは、水素原子である。
【００３５】
本発明の化合物Ｉとして、好ましくは以下の構造式で示される化合物である。
【００３６】
【化１０】
2014091677.tif 000011
【００３７】
【化１１】
2014091677.tif 000012
【００３８】
また、本発明者らはトリアゾール骨格を有するアルギフィン誘導体が喘息治療効果に優れることを見出した。よって、別の態様において、本発明は、化合物Ｉ、又は以下の一般式（ＩＩ）で表される化合物（以下、「化合物ＩＩ」という）を有効成分として含有するヒト酸性キチナーゼが発症又は増悪化に寄与する疾患の治療薬又は予防薬に関する。
【００３９】
【化１２】
2014091677.tif 000013
【００４０】
［式中、Ｌは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレンアミノカルボニルＣ１〜６アルキレン基を示し、
Ｒ７は、不飽和ヘテロ縮合環で置換されていてもよいメチルイミノオキシＣ１〜６アルキル基を示す。］
【００４１】
本発明の化合物ＩＩにおいて、Ｌとして好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ（フェニルメチル）アミノカルボニル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキレンアミノカルボニルである。また、Ｒ７として好ましくは、キノリルメチルイミノオキシＣ１〜４アルキル基である。
【００４２】
本発明の化合物ＩＩとして最も好ましくは、以下の式で表されるＳｙｎｔｒｉａｚｏｌｅである。
【００４３】
【化１３】
2014091677.tif 000014
【００４４】
本明細書において、「１４〜１６員環のマクロライド」とは、１４〜１６個の原子から構成される環状エステルを意味する。本明細書において、１４〜１６員環のマクロライドは適宜置換されていてもよい。例えば、１４〜１６員環のマクロライドとしては、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、ジョサマイシン、ロキタマイシン、キタサマイシンを構成するラクトン環又はそれらの誘導体を挙げることができる。また、マクロライドとして、具体的には、上述の式（ａ１）〜（ａ３）又は（ｂ１）で表される基を挙げることができる。
【００４５】
本明細書において、「トリアゾール」は、１，２，３−トリアゾール、及び１，２，４−トリアゾールを含み、好ましくは、１，２，３−トリアゾールである。
【００４６】
本明細書において、「アルキル基」とは、直鎖又は分岐状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ１−６アルキル基」は炭素原子数が１〜６個のアルキル基を示す。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２，３−ジメチルプロピル基、ヘキシル基などが挙げられる。特に言及しない限り、アルキル基として好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基であり、最も好ましくは、メチル基またはエチル基である。
【００４７】
本明細書において、「アルキニル基」とは、炭素原子間の三重結合を有する直鎖又は分岐状の不飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ２−６アルキニル基」は炭素原子数が１〜６個のアルキニル基を示す。アルキニル基としては、例えば、エチニル基、ｎ−プロピニル基、ｉ−プロピニル基、ｎ−ブチニル基、ｓｅｃ−ブチニル基、ｔ−ブチニル基、イソブチニル基、ペンチニル基、イソペンチニル基、２，３−ジメチルプロピニル基、ヘキシニル基などが挙げられる。特に言及しない限り、アルキル基として好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基であり、最も好ましくは、メチル基またはエチル基である。
【００４８】
本明細書において、「アルコキシ基」とは、前記アルキル基と酸素原子を介して結合する基（アルキル基−Ｏ−基）のことであり、該アルキル基部分は直鎖状であっても分岐状であってもよい。Ｃ１−６アルコキシ基とは、該アルキル基部分の炭素原子数が１〜６個であるアルコキシ基を意味する。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基などが挙げられ、好ましくはＣ１−４アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。
特に、本発明の化合物が置換基としてアルコキシ基を有する場合、好ましくはＣ１−３アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基又は２−プロピルオキシ基である。
【００４９】
本明細書において、「アルカノイル基」は、前記アルキル基とカルボニル基を介して結合する基（アルキル基−（Ｃ＝Ｏ）−基）のことであり、該アルキル基部分は直鎖状であっても分岐状であってもよい。Ｃ２−６アルカノイル基とは、該アルキル基部分の炭素原子数とカルボニル基部分の炭素原子の総和が２〜６個であるアルカノイル基を意味する。アルカノイル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基等を挙げることができ、好ましくは、アセチル基である。
【００５０】
本明細書において、「アルキレン基」とは、直鎖又は分岐状の二価の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ１−２０アルキレン基」は炭素原子数が１〜２０個のアルキレン基を、「Ｃ１〜６アルキレン基」は炭素原子数が１〜６個のアルキレン基を示す。アルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、ｉ−プロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｓｅｃ−ブチレン基、ｔ−ブチレン基、イソブチレン基、ペンチレン基、イソペンチレン基、２，３−ジメチルプロピレン基、ヘキシレン基などが挙げられる。「Ｃ１〜６アルキレン基」のうち、好ましくは、直鎖又は分岐状のＣ１−４アルキレン基であり、より好ましくは、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、ｉ−プロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｓｅｃ−ブチレン基、ｔ−ブチレン基、イソブチレン基であり、最も好ましくは、メチレン基またはエチレン基である。
【００５１】
本明細書において、Ｃ１〜４アルキレン基を介して結合して形成される「複素環」とは、マクロライド骨格中の２個の炭素原子及び３個の酸素原子、並びにＣ１〜４アルキレン基によって構成される、６〜９員環の含酸素飽和環式構造を意味する。具体的には１，３−ジオキサン、１，３−ジオキセパン、１，３−ジオキソカン、１，３−ジオキソナンを挙げることができる。
【００５２】
本明細書において、「不飽和ヘテロ縮合環」とは、炭素原子以外の元素（例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子）を環の構成成分として含有する２環以上の環式化合物が縮合した化合物を意味する。不飽和ヘテロ縮合環として、好ましくは、不飽和の含窒素縮合環であり、例えば、インドール、イソインドール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジンである。不飽和ヘテロ縮合環として、好ましくはキノリンである。
【００５３】
本明細書において、「グリコシル基」とは、１〜数個の糖構造を有する置換基を意味し、好ましくは、置換されていてもよい単糖又は二糖を意味する。グリコシル基として好ましくは、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、ジョサマイシン、ロキタマイシン、キタサマイシンにおける糖部分又はそれらの誘導体を挙げることができる。
【００５４】
本明細書において、「ヒト酸性キチナーゼが発症又は増悪化に寄与する疾患」とは、喘息、真菌を含む感染症等を挙げることができ、好ましくは、喘息である。
【発明の効果】
【００５５】
本発明者のマクロライド系のアルギフィン誘導体は、ｉｎ  ｖｉｖｏでも効果を奏すること、具体的には、肺での酸性キチナーゼの誘導を阻害し、好酸球などの細胞の浸潤を抑えることで気管支喘息を治療する効果があることから、喘息の治療薬として有用である。また、本発明の化合物は、既存のキチナーゼ阻害剤と比較して製造も容易で（製造コストが低く）、溶解性も高いことから、医薬品としてより有用である。
【００５６】
特に、好酸球は炎症局所に大量に動員され、その顆粒内の前炎症性メディエーターを放出することによって炎症を惹起・増悪させる細胞として知られている。喘息においては、好酸球は肺に浸潤し、傷害性タンパク質を放出することによって血管透過性を増加させ、粘液産生を増強させる。この結果として喘息に特徴的な病理像である組織浮腫と気管支閉塞を引き起こしていることが明らかとなっている。
哺乳類酸性キチナーゼ（ＡＭＣａｓｅ）およびキチナーゼ様タンパク質は、アレルギー性疾患および喘息において、その炎症の惹起に重要な因子であることが示されており、これらの疾患における薬剤標的として注目されている。喘息モデルマウスでは、抗原提示を受けたＴｈ２細胞がＩＬ−１３を産生し、ＩＬ−１３の刺激によってＡＭＣａｓｅの発現量と酵素活性が上昇し、ケモカインの産生を介して好酸球が肺に浸潤する。ＡｌｌｏｓａｍｉｄｉｎなどのＡＭＣａｓｅ阻害剤によりＡＭＣａｓｅを阻害すると、好酸球の浸潤が著しく減少することが明らかにされている。
本発明者ら行った研究の成果においては、喘息モデルマウスに新規キチナーゼ阻害剤であるＭＣｉ１およびＭＣｉ２を投与すると、喘息に特徴的な病態である気管支および肺胞への好酸球の浸潤を抑制できることが示された。また、既知のキチナーゼ阻害剤であるＳｙｎｔｒｉａｚｏｌｅについても、初めてｉｎ  ｖｉｖｏで喘息に特徴的な病態である気管支および肺胞への好酸球の浸潤を抑制できることが示された。これらのことから、本発明のキチナーゼ阻害剤は、喘息に対する優れた治療薬となりうるものである。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】モデルマウスにおけるＳｙｎｔｒｉａｚｏｌｅ及びスＭＣｉ１の喘息治療効果を測定した結果を示すグラフである。グラフ中の各棒グラフはそれぞれ左から順に、喘息モデル非発症群（Ｎａｉｖｅ）、喘息モデルマウス群（ＯＶＡ投与群）（ＯＶＡ）、喘息モデルマウスＳｙｎｔｒｉａｚｏｌｅ投与群（ＯＶＡ＋Ｓｙｎｔｒｉａｚｏｌｅ）、および喘息モデルマウスＭＣｉ１投与群（ＯＶＡ＋ＭＣｉ１）を示す。グラフにおいて、縦軸は気管支肺胞洗浄液中の各細胞数（×１０４細胞）を示す。横軸は、細胞の種類を示し、左から順に、総細胞数（Ｔｏｔａｌ）、マクロファージ（Ｍφ）、好中球（Ｎｅｕ）、リンパ球（Ｌｙｍ）、好酸球（Ｅｏｓ）を示す。「＊」は喘息モデルマウス群（ＯＶＡ投与群）との比較においてＰ＜０．０５を示し、「＊＊」は喘息モデルマウス群（ＯＶＡ投与群）との比較においてＰ＜０．０１を示す。
【図２】モデルマウスにおけるＳｙｎｔｒｉａｚｏｌｅ及びスＭＣｉ２の喘息治療効果を測定した結果を示すグラフである。グラフ中の各棒グラフはそれぞれ左から順に、喘息モデル非発症群（Ｎａｉｖｅ）、喘息モデルマウス群（ＯＶＡ投与群）（ＯＶＡ）、喘息モデルマウスＳｙｎｔｒｉａｚｏｌｅ投与群（ＯＶＡ＋Ｓｙｎｔｒｉａｚｏｌｅ）、および喘息モデルマウスＭＣｉ２投与群（ＯＶＡ＋ＭＣｉ２）を示す。グラフにおいて、縦軸は気管支肺胞洗浄液中の各細胞数（×１０４細胞）を示す。横軸は、細胞の種類を示し、左から順に、総細胞数（Ｔｏｔａｌ）、マクロファージ（Ｍφ）、好中球（Ｎｅｕ）、リンパ球（Ｌｙｍ）、好酸球（Ｅｏｓ）を示す。「＊」は喘息モデルマウス群（ＯＶＡ投与群）との比較においてＰ＜０．０５を示し、「＊＊」は喘息モデルマウス群（ＯＶＡ投与群）との比較においてＰ＜０．０１を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
本発明のマクロライド系のアルギフィン誘導体は、当業者が入手可能な原料を用いて当業者周知の方法を用いることにより製造することができる。例えば、Ｍが（ａ３）で表される化合物の一部は、以下の手順に従って合成することができる。また、（ａ１）及び（ａ２）で表される５位及び９位の置換体は、水酸基を選択的に保護することにより同様の方法により合成することができる。
【００５９】
【化１４】
2014091677.tif 000015
【００６０】
Ｎ２雰囲気下、化合物（１）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶解液に、室温でＮａＨとカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を加え、数時間撹拌する。反応液にＥｔＯＡｃを加えて希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ、ｂｒｉｎｅで順次洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０  ｔｏ  １００：１）で分離精製して白色粉末の化合物（２）を得る。
【００６１】
Ｎ２雰囲気下、１、（ｐ＋２）−ジアミノＣ（ｐ＋２）〜（ｐ＋２０）アルキル（ｐは１〜２０の自然数）のＴＨＦ溶液に、化合物（２）のＴＨＦ溶解液を、室温で数十分かけて滴下し、数〜１０時間撹拌する。反応終了後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ、ｂｒｉｎｅで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  （ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝５０：１：０．１  ｔｏ  ２０：１：０．１）で分離精製して白色粉末の化合物（３）を得る。
【００６２】
Ｎ２雰囲気下、市販の１Ｈ−Ｐｙｒａｚｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｅ・ＨＣｌ（４）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に、室温でＮ−ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂａｍａｔｅとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を加え、数時間撹拌する。反応終了後、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ｂｒｉｎｅで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去する。得られた粗生成物をｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１００％  ＣＨＣｌ３）で分離精製して淡黄色固体の化合物（５）を得る。
【００６３】
Ｎ２雰囲気下、化合物（３）のｔｏｌｕｅｎｅ溶液に、室温で化合物（５）とＤＩＰＥＡを加え、室温で３０分〜２時間撹拌する。その後、約９０℃に昇温し、１０〜１４時間後にＤＩＰＥＡを加え、更に３〜７時間後にＤＩＰＥＡを加える。６〜１０時間後、化合物（４）を加え、３０分〜２時間撹拌する。その後、反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を留去する。得られた粗生成物をｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ３ＯＨ＝２０：１：０．１  ｔｏ  １０：１：０．１）で分離精製して無色油状の化合物Ｉを得ることができる。
【００６４】
あるいは、例えば、Ｍが（ｂ）で表される化合物の一部は、以下の手順に従って合成することができる。以下の式中、Ｒ１１〜Ｒ１４は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ２〜６アルカノイル基、Ｃ１〜６アルキル基、又はＣ２〜６アルカノイル基で置換されていてもよいグリコシル基を示す。
【００６５】
【化１５】
2014091677.tif 000016
【００６６】
化合物（１０）は、例えば、Ｓ．Ｏｍｕｒａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，２０，７３２−７３６に従って合成したＬｅｕｃｏｍｙｃｉｎ  Ａ３，９−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅを必要に応じて置換することにより得ることができる。Ａｒ雰囲気下、０℃で化合物（１０）とＮ−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｒｇｙｌａｍｉｎｅの１，２−ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ溶液に、ＡｃＯＨを加え、この混合溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えた後、反応液を室温に昇温し、３０〜９０分間撹拌する。反応溶液に、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液を加え反応を停止し、この混合溶液をＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮する。得られた粗生成物をｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：１）で分離精製して無色固形物質として化合物（１１）を得る。
【００６７】
実施例２の（２）〜（４）に従って化合物（９）を合成することができる。  室温で化合物（１０）のｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１）溶液に、化合物（９）、ＣｕＳＯ４、Ｃｕ（０）ｔｕｒｎｉｎｇ（ａ  ｓｍａｌｌ  ｐｉｅｃｅ）を順次加え、数〜１２時間攪拌する。反応終了後、Ｒｏｃｈｅｌｌ塩の飽和水溶液を加えて、ＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮する。得られた粗生成物をｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｌｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝３０：１：０．１  ｔｏ  １０：１：０．１）で分離精製し、淡黄色固体物質として化合物Ｉを得ることができる。
【００６８】
本発明の医薬組成物（治療薬、予防薬）は、経口投与形態、又は注射剤、点滴剤等の非経口投与形態で用いることができる。本化合物を哺乳動物等に投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等として経口投与してもよいし、又は、注射剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、年齢、疾患の種類等により異なるが、通常成人１日当たり５０ｍｇ〜５００ｍｇを１日１〜数回に分けて投与する。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、通常の薬学的に許容される担体を用いて、常法により製剤化することができる。経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えた後、常法により溶剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を添加し、常法により皮下又は静脈内用注射剤とすることができる。
【実施例】
【００７０】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、本願全体を通して引用される全文献は参照によりそのまま本願に組み込まれる。
【００７１】
（測定機器）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ−２７０（２７０ＭＨｚ），  ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＡ−５００（５００ＭＨｚ），Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ−４００（４００ＭＮｚ）を用いて測定した。測定温度は、特別の表記の無いものは室温で測定した。以下の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにおいて、化学シフトはｄ（ｐｐｍ）で表し，カップリングパターンは以下の略語で示した。
ｓ：ｓｉｎｇｌｅｔ；ｄ：ｄｏｕｂｌｅｔ；ｄｄ：ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ；ｄｄｄ：ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ；ｑ：ｑｕａｌｔｅｔ；ｔ：ｔｒｉｐｌｅｔ；ｍ：ｍｕｔｉｐｌｅｔ，ｂ：ｂｒｏａｄｐｅａｋ
【００７２】
低分解能マススペクトル（ＬＲ−ＭＳ）はＷａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱを用い、高分解能マススペクトル（ＨＲ−ＭＳ）はＪＯＥＬ  ＪＭＳ−ＡＸ５０５  ＨＡ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて測定した。
【００７３】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は，Ｍｅｒｃｋ社製ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４を使用し，化合物の検出にはＵＶ照射（２５４ｎｍ），  リンモリブデン発色を用いた。
【００７４】
カラムクロマトグラフィーはｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙで行い，  Ｍｅｒｃｋ社製ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（Ａｒｔ．１．０９３８５）をカラム管に充填したものを用いた．  
【００７５】
（実施例１）３−Ｏ−［３−｛Ｎ’−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｇｕａｎｉｄｉｙｌ｝ｐｒｏｐｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ−９，１１−Ｏ−ｉｓｏ−  ｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−５−Ｏ−ｐｒｏｐａｒｇｙｌ−（９Ｓ）−９−ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ  Ａ（化合物５：ＭＣｉ１）の合成
（１）９，  １１−Ｏ−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−５−Ｏ−ｐｒｏｐａｒｇｙｌ−（９Ｓ）−９−ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ  Ａ  （化合物１）の合成
【００７６】
【化１６】
2014091677.tif 000017
【００７７】
（９Ｓ）−９−Ｄｉｈｙｄｒｏ−９，１１−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ  Ａは、Ｐ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓ，Ｅ．Ｋ．Ｒｏｗｌｅｙ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６８）３３，６６５−６７０に従って合成した。Ｎ２雰囲気下、（９Ｓ）−９−Ｄｉｈｙｄｒｏ−９，１１−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ  Ａ（６００ｍｇ，  １．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＨ（２８４  ｍｇ，６．５０ｍｍｏｌ）とｐｒｏｐａｒｇｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ  （５７８μｌ，  ６．５０  ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液にｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（４０  ｍＬ）を加え、反応を停止後、ＣＨＣｌ３（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をｂｒｉｎｅ（４０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１００％ＣＨＣｌ３）で分離精製して白色粉末の化合物１（４９０ｍｇ，０．９８３ｍｏｌ）を収率４０％で得た。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
５．２６（ｓ，１Ｈ，），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），  ３．８６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｑ，Ｊ＝６．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｔ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，１Ｈ)，１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝  ６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；  
【００７９】
ＨＲ−ＭＳ  （ＦＡＢ，ＰＥＧ６００）：
ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４７Ｏ８：４９９．３２７１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：４９９．３２７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８０】
（２）３−Ｏ−Ａｃｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ−９，１１−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−５−Ｏ−ｐｒｏｐａｒｇｙｌ−（９Ｓ）−９−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ  Ａ(化合物２)の合成
【００８１】
【化１７】
2014091677.tif 000018
【００８２】
Ｎ２雰囲気下、化合物１（５０．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶解液に、室温でＮａＨ（２１．９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（８１．３ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応液にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えて希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（４０  ｍＬ）、ｂｒｉｎｅ（４０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０  ｔｏ  １００：１）で分離精製して白色粉末の化合物２（５２．４ｍｇ，０．０８８ｍｏｌ）を収率８８％で得た。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
８．１１（ｓ，  １Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，  １Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ)，１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈz，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  
【００８４】
ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＥＧ６００）：
ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ４８Ｎ２Ｏ９：５９３．３４３８［Ｍ＋Ｈ］＋，  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：５９３．３４４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８５】
（３）３−Ｏ−（３−ａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ−９，  １１−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−５−Ｏ−ｐｒｏｐａｒｇｙｌ  −（９Ｓ）−９−  ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ  Ａ  （化合物３）
【００８６】
【化１８】
2014091677.tif 000019
【００８７】
Ｎ２雰囲気下、１，３−ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｅ（１１９  μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）溶液に、化合物２（８５．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）溶解液を、室温で３０分かけて滴下し、５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）、ｂｒｉｎｅ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  （ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝５０：１：０．１  ｔｏ  ２０：１：０．１）で分離精製して白色粉末の化合物３（８１．８ｍｇ，０．１３７ｍｏｌ）を収率９５％で得た。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
５．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），  １．１５（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
【００８９】
ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＥＧ４００）：
ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ５４Ｎ２Ｏ９：５９９．３９０８［Ｍ＋Ｈ］＋，  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：５９９．３９１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９０】
（４）１−Ｈ−Ｐｙｒａｚｏｌｅ−Ｎ’−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｅ(化合物４)
【００９１】
【化１９】
2014091677.tif 000020
【００９２】
Ｎ２雰囲気下、市販の１Ｈ−Ｐｙｒａｚｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｅ・ＨＣｌ（２００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３．６ｍｌ）溶液に、室温でＮ−ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂａｍａｔｅ（２５８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５２３μＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応終了後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ｂｒｉｎｅ（２０ｍＬ）で洗浄、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１００％  ＣＨＣｌ３）で分離精製して淡黄色固体の化合物４（２０３ｍｇ，１．２１４ｍｏｌ）を収率８８％で得た。
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
９．２６（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｓ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｂｓ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）；  
【００９４】
ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＥＧ６００）：
ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ９Ｎ５Ｏ：１６８．０８８５［Ｍ＋Ｈ］＋，ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１６８．０８８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９５】
（５）３−Ｏ−［３−｛Ｎ’−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｇｕａｎｉｄｉｙｌ｝ｐｒｏｐｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ−９，１１−Ｏ−ｉｓｏ−  ｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−５−Ｏ−ｐｒｏｐａｒｇｙｌ−（９Ｓ）−９−ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ  Ａ（化合物５）
【００９６】
【化２０】
2014091677.tif 000021
【００９７】
Ｎ２雰囲気下、化合物３（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のｔｏｌｕｅｎｅ（０．３４ｍｌ）溶液に、室温で化合物４（３．４ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．４μＬ，０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で８０分撹拌した。その後、９０℃に昇温し、１２時間後にＤＩＰＥＡ（５．８μＬ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、更に５時間後にＤＩＰＥＡ（５．８μＬ，０．０３３４ｍｍｏｌ）を加えた。そして８時間後、化合物４（３．４ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間撹拌することで原料（化合物３）が消失した。その後、反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ３ＯＨ＝２０：１：０．１  ｔｏ  １０：１：０．１）で分離精製して無色油状の化合物５（５．４ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）を収率４６％で得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
５．８６（ｂｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，  １Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．２０−１．１６  （ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；  
【００９９】
ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＥＧ６００）：
ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ５９Ｎ５Ｏ１０：６９８．４３４０［Ｍ＋Ｈ］＋，  ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：６９８．４３４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１００】
（実施例２）Ｌｅｕｃｏｍｙｃｉｎ  Ａ３，９−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ，２０−ｄｅｏｘｙ−２０−［（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−｛１−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ−Ｎ’−ｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｄｙｌ）−１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌ−４−ｙｌｍｅｔｈｙｌ］（化合物１１：ＭＣｉ２）の合成
（１）Ｌｅｕｃｏｍｙｃｉｎ  Ａ３，  ９−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ，  ２０−ｄｅｏｘｙ−２０−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｒｇｙｌａｍｉｎｏ）（化合物６）の合成
【０１０１】
【化２１】
2014091677.tif 000022
【０１０２】
Ｌｅｕｃｏｍｙｃｉｎ  Ａ３，９−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅは、Ｓ．Ｏｍｕｒａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，２０，７３２−７３６に従って合成した。Ａｒ雰囲気下、０℃でＬｅｕｃｏｍｙｃｉｎ  Ａ３，９−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ（５２１ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）とＮ−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｒｇｙｌａｍｉｎｅ（７４ｍＬ，０．８８３ｍｍｏｌ）の１，２−ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ（５．９ｍｌ）溶液に、ＡｃＯＨ（１０１ｍＬ，１．７７ｍｍｏｌ）を加え、この混合溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８７ｍｇ，０．８８３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温に昇温し、６０分間撹拌した。反応溶液に、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）溶液を加え反応を停止し、この混合溶液をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：１）で分離精製して無色固形物質として化合物６（５４９ｍｇ，１００％）を得た。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
６．６２（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．０１（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，３Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｍ，２Ｈ），４．３４（ｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｂｓ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．３０（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，４Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．４３（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，８Ｈ），２．３２−２．２４（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，８Ｈ），２．１９−２．０９（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，６Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．６０（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，７Ｈ），１．５５（ｂｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．１０（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，９Ｈ），１．００−０．９１（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，１０Ｈ）；
【０１０４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：
ｍ／ｚ：９３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１０５】
（２）｛Ｎ，Ｎ’−ｂｉｓ−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂａｍｏｙｌ）−Ｎ’’−２−ａｚｉｄｅｅｔｈｙｌ｝ｇｕａｎｉｄｉｎｅ（化合物８）
【０１０６】
【化２２】
2014091677.tif 000023
【０１０７】
ｄｉＢｏｃピラゾール体（化合物７）は、Ｂ．Ｄｒａｋｅ，Ｍ．Ｐａｔｅｋ，Ｍ．ＬｅｂｌＳｙｎｔｈｅｓｉｓ１９９４，３５，９７７−９８０．に従って合成した。２−Ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ・ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（７０．０ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）の０．１μＭ水溶液中にＮａＮ３（６６．６ｍｇ，１．０２５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）、ｄｉＢｏｃピラゾール体（化合物７）（１１６ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７３４μＬ，４．１０ｍｍｏｌ）を加え、１５時間攪拌した。ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｌｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜７：１）で分離精製し、無色固体物質として化合物８（１０６ｍｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）を収率９４％で得た。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；
【０１０９】
ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）：
ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ２５Ｏ４Ｎ６：３２９．１９３７［Ｍ＋Ｈ］，ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：３２９．１９３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１０】
（３）｛Ｎ−（Ｎ−ｐ−ｍｅｔｏｘｙｂｅｎｚｙｌ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂａｍｏｙｌ−Ｎ’’−２−ａｚｉｄｅｅｔｈｙｌ｝ｇｕａｎｉｄｉｎｅ（化合物９）
【０１１１】
【化２３】
2014091677.tif 000024
【０１１２】
室温で化合物８（６７．５ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＮ−（ｐ−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（４０．４ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を加え，８０℃に昇温後、１６時間攪拌した。反応終了をＴＬＣで確認後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物をｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜７：１）で分離精製して，無色透明の物質として化合物９（７６．２ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を収率９１％で得た。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｒｏｔａｍｅｒ  ｗａｓ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ：
７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），［４．６６，４．４８（ｓ×２，２Ｈ），ｒｏｔａｍｅｒ］３．７７（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，４Ｈ），［２．９８，２．８６（ｓ×２，３Ｈ），ｒｏｔａｍｅｒ］１．４６（ｓ，９Ｈ）；
【０１１４】
ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）：
ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３７Ｈ４８Ｏ６Ｎ９：７１４．３７２８［Ｍ＋Ｈ］，ｆｏｕｎｄｍ／ｚ：７１４．３７１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１１５】
（４）（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ−Ｎ’−ａｚｉｄｅｅｔｈｙｌ）ｇｕａｎｉｄｉｎｅ（化合物１０）
【０１１６】
【化２４】
2014091677.tif 000025
【０１１７】
室温で化合物９（３９ｍｇ，０．０９６２ｍｍｏｌ）を９０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液（２．０ｍＬ）に溶かし，７時間攪拌した．反応終了後，エバポレーターで溶媒を除去し，真空ポンプで乾燥させ，粗生成物のＴＦＡ塩を得た．得られた粗生成物のＴＦＡ塩をｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝５０：１：０．１〜１０：１：０．１）で分離精製して，無色透明物質として化合物１０
（１６．８ｍｇ，０．０９０７ｍｍｏｌ）を収率９４％で得た。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：
３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）；
【０１１９】
ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）：
ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ５Ｈ１２ＯＮ７：１８６．１１０３［Ｍ＋Ｈ］，ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１８６．１１０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２０】
（５）Ｌｅｕｃｏｍｙｃｉｎ  Ａ３，９−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ，２０−ｄｅｏｘｙ−２０−［（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−｛１−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ−Ｎ’−ｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｄｙｌ）−１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌ−４−ｙｌｍｅｔｈｙｌ］（化合物１１）
【０１２１】
【化２５】
2014091677.tif 000026
【０１２２】
室温で化合物６（１０２．７ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１）（３．７ｍＬ）溶液に、化合物１０（２０．４ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（０．０３ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（０）ｔｕｒｎｉｎｇ（ａ  ｓｍａｌｌ  ｐｉｅｃｅ）を順次加え、６時間攪拌した。反応終了後、Ｒｏｃｈｅｌｌ塩の飽和水溶液（５ｍＬ）を加えて、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｌｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝３０：１：０．１  ｔｏ  １０：１：０．１）で分離精製し、淡黄色固体物質として化合物１１
（５５．０ｍｇ，０．０４９０ｍｍｏｌ）を収率５５％で得た。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：
７．６６（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．３８（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３３（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４７（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０６（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．４０（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，４Ｈ），２．２９−２．２２（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，７Ｈ），２．１４−２．０３（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，７Ｈ），１．９５−１．８５（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６４（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，５Ｈ），１．４４−１．２９（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，３Ｈ），１．０７−１．０１（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，８Ｈ），０．８８−０．８５（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，９Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．６６（ｍ，１Ｈ）；
【０１２４】
ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）：
ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ５４Ｈ９２Ｏ１６Ｎ９：１１２２．６６６２［Ｍ＋Ｈ］，ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ：１１２２．６６８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２５】
（試験例１）モデルマウスにおける喘息治療効果
（１）材料
本実験には、６〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスを用いた。
【０１２６】
（２）喘息モデルマウスの作製及び化合物の投与
１匹当たりＯＶＡ（１０〜２０μｇ）とＡｌｕｍ（４ｍｇ，ｐＨ６．５）を腹腔内投与した（０日目）。７日目にも同様の操作を行った。１４日目にＳｙｎｔｒｉａｚｏｌｅ、化合物５（ＭＣｉ１）および化合物１１（ＭＣｉ２）を、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇとなるように腹腔内投与し、１４，１５，１６日目にＯＶＡ（１００μｇ）のＰＢＳ溶液を点鼻投与した。１８日目に１ｍｌの０．１％  ＥＤＴＡ／ＰＢＳを用いて気管支肺胞洗浄液を採取した。
【０１２７】
（３）気管支肺胞洗浄液中の細胞数の検討
気管支肺胞洗浄液の細胞数を計測してギムザ染色を行った。光学顕微鏡下で細胞を一標本当たり３００個以上計測し、以下の式を用いて各細胞（肺胞マクロファージ、好中球、リンパ球、好酸球）の細胞数を算出した。なお、統計検定は一元配置分散分析を行った後、Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ法にて検討を行った。
各細胞数＝〔（各細胞数）/（全細胞数）〕×（気管支肺胞洗浄液中の細胞数）
【０１２８】
（４）結果
気管支肺胞洗浄液中の細胞数を計測することで喘息の状態を知ることができる。結果を図１に示す。図１では、喘息モデルマウス群（ＯＶＡ投与群）、喘息モデルマウスにＳｙｎｔｒｉａｚｏｌｅおよびＭＣｉ１を投与した群（ＯＶＡ＋Ｓｙｎｔｒｉａｚｏｌｅ投与群およびＯＶＡ＋ＭＣｉ１投与群）における細胞数を計測した。ＯＶＡ投与群においては、総細胞数の著しい増加が認められた。一方、ＯＶＡ＋Ｓｙｎｔｒｉａｚｏｌｅ投与群の総細胞数の増加はＯＶＡ投与群の５０％程度にとどまり、ＯＶＡ投与群のような著しい総細胞数の増加は認められなかった。また、ＯＶＡ＋ＭＣｉ１投与群においても総細胞数の増加は有意に減少していた。また、喘息の発症と悪化に関与している炎症性細胞である好酸球（Ｅｏｓ）の細胞数は、ＯＶＡ投与群と比べて、ＯＶＡ＋Ｓｙｎｔｒｉａｚｏｌｅ投与群で１／１０程度、ＯＶＡ＋ＭＣｉ１投与群で１／５程度まで減少した。さらに、リンパ球（Ｌｙｍ）数も同様に、ＯＶＡ＋Ｓｙｎｔｒｉａｚｏｌｅ投与群およびＯＶＡ＋ＭＣｉ１投与群いずれにおいてもＯＶＡ投与群と比べて１／５程度まで減少した。興味深いことにＯＶＡ＋ＭＣｉ１投与群においては、好中球（Ｎｅｕ）の増加が認められた。この増加はＯＶＡ投与群で認められていないため、喘息による誘導ではないと考えられた。
【０１２９】
図２は、ＭＣｉ２の効果を検討した結果を示す。喘息モデルマウス群（ＯＶＡ投与群）および喘息モデルマウスにＳｙｎｔｒｉａｚｏｌｅを投与した群（ＯＶＡ＋Ｓｙｎｔｒｉａｚｏｌｅ投与群）で、図１と同様の傾向が認められた。図１と比較して、ＯＶＡ投与群での浸潤する細胞数がやや減少しているが、好酸球（Ｅｏｓ）が十分に誘導されていること、また文献値から検討して、喘息モデルとして十分であると判断した。ＯＶＡ＋ＭＣｉ２投与群及びＯＶＡ＋Ｓｙｎｔｒｉａｚｏｌｅ投与群共に浸潤する総細胞の減少が認められ、好酸球の浸潤はいずれの薬剤も著しく減少した。またＯＶＡ＋ＭＣｉ２投与群においては、ＭＣｉ１で見られたような好中球（Ｎｅｕ）の増加は認められなかった。
【０１３０】
以上の結果から、ＭＣｉ１およびＭＣｉ２、並びにＳｙｎｔｒｉａｚｏｌｅは、喘息の発症および悪化に中心的な役割を果たす好酸球の肺への浸潤を著しく阻害することから、喘息の発症および悪化を抑制できる新たな薬剤としての効果的な作用を有することが示された。特に、ＭＣｉ２についてはその効果が強くアレルギー薬としての期待が高い。またＭＣｉ１についても、好酸球を抑制し、且つ好中球を誘導するという他にはない作用を有するため、今後の薬剤開発が期待されるものである。
【０１３１】
（参考文献）
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Ｂ．Ｄｒａｋｅ，Ｍ．Ｐａｔｅｋ，Ｍ．ＬｅｂｌＳｙｎｔｈｅｓｉｓ１９９４，３５，９７７−９８０．
【図１】
2014091677.tif 000033
【図２】
2014091677.tif 000034