(57)【要約】【課題】リパーゼ作用を阻害し、リパーゼ作用の阻害により治療、予防又は改善しうる疾患又は状態の治療、予防又は改善に有効な、リパーゼ阻害剤を提供する。【解決手段】カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分とする、リパーゼ阻害剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分とする、リパーゼ阻害剤。
【請求項２】
リパーゼ阻害が、ミセル形成を阻害してリパーゼの作用を阻害するものである、請求項１記載のリパーゼ阻害剤。
【請求項３】
カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分とする、ミセル形成阻害剤。
【請求項４】
請求項１若しくは２記載のリパーゼ阻害剤、又は請求項３記載のミセル形成阻害剤を含有する、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤。
【請求項５】
請求項１若しくは２記載のリパーゼ阻害剤、又は請求項３記載のミセル形成阻害剤を含有する、血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制剤。
【請求項６】
請求項１若しくは２記載のリパーゼ阻害剤、又は請求項３記載のミセル形成阻害剤を含有する、リパーゼ阻害により治療、予防又は改善しうる疾患又は状態の治療、予防又は改善剤。
【請求項７】
請求項１若しくは２記載のリパーゼ阻害剤、又は請求項３記載のミセル形成阻害剤を摂取する、非治療的血中ＧＩＰ濃度上昇抑制方法。
【請求項８】
請求項１若しくは２記載のリパーゼ阻害剤、又は請求項３記載のミセル形成阻害剤を摂取する、非治療的血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制方法。
【請求項９】
カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として用いる、非治療的リパーゼ阻害方法。
【請求項１０】
カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として用いる、非治療的ミセル形成阻害方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リパーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、心疾患、脳血管障害などの原因と言われている。肥満の要因の１つとして食餌性因子が挙げられ、脂質分の高い食餌を過剰に摂取して、脂質が体内に蓄積することで肥満の状態となる。
【０００３】
食餌由来の脂質は、脂質の構成成分の１種であるトリアシルグリセロールが膵液中のリパーゼによりモノアシルグリセロールと遊離脂肪酸とに分解されて、小腸に吸収される。したがって、リパーゼの酵素活性を阻害することにより、脂質の吸収を抑制し、肥満を解消、抑制、予防することができる。
【０００４】
ＧＩＰ(Gastric  inhibitory  polypeptideまたはglucose-dependent  insulinotrophic  polypeptide）は、消化管ホルモンの一つであり、ＧＩＰは、膵β細胞からのインスリン分泌を促進し、インスリン存在下でのグルコースの脂肪細胞への取り込みを亢進することが知られている。したがって、ＧＩＰの作用が肥満の一要因になっているとも考えられ、事実、ＧＩＰの機能を阻害すると、肥満が抑制されるとの報告がある（非特許文献１参照）。一方、リパーゼはトリアシルグリセリドをモノアシルグリセロールと脂肪酸に分解する酵素である。分解されたモノアシルグリセロールと脂肪酸は小腸で吸収される。吸収された脂肪酸はＧＩＰの分泌刺激となることから、リパーゼの作用により、ＧＩＰ分泌が促される。
脂質は、小腸内で胆汁酸と共に乳化されてミセルを形成することでリパーゼにより効率的に脂肪酸に分解され、小腸細胞内に吸収される。脂肪酸はＧＩＰの分泌刺激となることから、ミセル形成を阻害し又はリパーゼの酵素活性そのものを阻害することでリパーゼの作用が抑制されると、脂肪酸の生成及びそれに伴う吸収が抑制される。これにより誘導物質である脂肪酸量が減少するため、ＧＩＰ分泌を抑制することが出来る。
したがって、脂質のミセル形成を阻害する物質、又はリパーゼの酵素活性を阻害する物質は、リパーゼの作用の作用を抑制するので、血中ＧＩＰ濃度上昇の抑制に有効である。
【０００５】
また、トリアシルグリセリドは中性脂質の一種で、血液中に含まれる中性脂質のほとんどはトリアシルグリセリドである。血液中において、トリアシルグリセリド濃度の高い状態が継続すると高トリアシルグリセリド血症や高脂血症を引き起こすことが知られている。
トリアシルグリセリドはリパーゼによりモノアシルグリセロールと脂肪酸に分解され、モノアシルグリセロールと脂肪酸は小腸で吸収される。吸収されたモノアシルグリセロールと脂肪酸はトリアシルグリセリドに再合成され、血中に入る。リパーゼの作用を阻害することでトリアシルグリセリドの分解が抑制されると、吸収が抑制された結果、トリアシルグリセリドの再合成が減少し、血中トリアシルグリセリド濃度上昇が抑制される。
したがって、リパーゼの酵素活性を阻害する物質は、トリアシルグリセリド濃度上昇の抑制に有効である。
【０００６】
したがって、リパーゼの作用を効果的に抑制することができれば、肥満、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、心疾患、脳血管障害など疾患又は状態の予防又は治療が期待できる。
これまでに、塩基性基で修飾された多糖を含む薬剤、及び該薬剤を含む食品を有効成分とするリパーゼ阻害剤が知られている（特許文献１参照）。
また、皮膚上において分泌された皮脂がリパーゼにより分解されると生産物である脂肪酸やグリセリンが皮膚上の微生物により代謝され炎症や体臭の原因となるとされており、リパーゼ阻害剤は皮膚外用医薬品及び化粧品素材として有用であることが知られている（特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００５−２００３８６号公報
【特許文献２】特表２００５−５２１６８７号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Miyawaki  K．et  al.，Nat．Med.，2002，vol．8(7)，p．738-742
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、リパーゼ作用を阻害し、リパーゼ作用の阻害により治療、予防又は改善しうる疾患又は状態の治療、予防又は改善に有効な、リパーゼ阻害剤の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、上記課題に鑑み鋭意検討を行った。その結果、カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンが脂質のミセル形成を阻害し、リパーゼの作用を阻害することを見出した。本発明はこの知見に基づいて完成するに至った。
【００１１】
本発明は、カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分とする、リパーゼ阻害剤に関する。
また、本発明は、カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分とする、ミセル形成阻害剤に関する。
また、本発明は、前記リパーゼ阻害剤又ミセル形成阻害剤を含有する、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤に関する。
また、本発明は、前記リパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤を含有する、血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制剤に関する。
また、本発明は、前記リパーゼ阻害剤ミセル形成阻害剤を含有する、リパーゼ阻害により治療、予防又は改善しうる疾患又は状態の治療、予防又は改善剤に関する。
また、本発明は、前記リパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤を摂取する、非治療的血中ＧＩＰ濃度上昇抑制方法に関する。
さらに、本発明は、前記リパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤を摂取する、非治療的血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制方法に関する。
また、本発明は、カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として用いる、非治療的リパーゼ阻害方法に関する。
さらに、本発明は、カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として用いる、非治療的ミセル形成阻害方法に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のリパーゼ阻害剤は、脂質のミセル形成を阻害する活性を有し、リパーゼ作用の阻害により治療、予防又は改善しうる疾患又は状態の治療、予防又は改善に有効である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書において、「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転、疾患、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは疾患、症状又は状態の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
また、本明細書において、「予防」とは、個体における疾患若しくは症状の発症の防止又は遅延、あるいは個体の疾患若しくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。
また、本明細書において、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処置行為を含まない概念である。
また、本明細書において、「リパーゼ」とは、トリアシルグリセリドを段階的にモノグリセリドと脂肪酸に加水分解する反応を触媒する酵素である。具体的には膵リパーゼ等を挙げることができる。後述の実施例で示されるように、カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンは、リパーゼの作用を有意に低下させる。本明細書において「リパーゼの作用」とは、脂質のミセルに作用し、トリアシルグリセリドから遊離脂肪酸を生成する作用のことを特徴的に指す。
また、本明細書において、「リパーゼ阻害」とは前記リパーゼの作用を阻害することを特徴的に指し、「リパーゼ阻害剤」とは該リパーゼ阻害作用を有する物質を指す。
さらに、本明細書において、「ミセル形成阻害」とは脂質のミセル形成を阻害すること、脂質の乳化を阻害することを特徴的に指し、「ミセル形成阻害剤」とは、該ミセル形成阻害能を有する物質を指す。
【００１４】
本発明のリパーゼ阻害剤及びミセル形成阻害剤は、カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分とする。
【００１５】
本発明に用いるカルボキシメチルセルロースは、セルロースの誘導体の１種であり、セルロースの骨格を構成するグルコピラノースモノマーのヒドロキシ基の一部にカルボキシメチル基が結合したものである。本発明に用いるカルボキシメチルセルロースに特に制限はないが、重量平均分子量は5,000以上が好ましく、10,000以上がより好ましく、20,000以上がさらに好ましく、400,000以下が好ましく、300,000以下がより好ましく、200,000以下がさらに好ましい。また、エーテル化度は0.5以上が好ましく、0.55以上がより好ましく、0.6以上がさらに好ましく、1.5以下が好ましく、1.2以下がより好ましく、1.0以下がさらに好ましい。さらに、粘度（１質量％水溶液、25℃）は5mPa/S以上が好ましく、10mPa/S以上がより好ましく、15mPa/S以上がさらに好ましく、5,000mPa/S以下が好ましく、4,000mPa/S以下がより好ましく、3,000mPa/S以下がさらに好ましい。
また、本発明に用いることができるカルボキシメチルセルロース塩としては、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
【００１６】
本発明に用いるグルコマンナンは、Ｄ−グルコースとＤ−マンノースを主要構成成分とする多糖類の総称であり、針葉樹の細胞壁やコンニャク芋に多く含まれる水溶性中性多糖である。本発明に用いるグルコマンナンとしては特に制限はなく、コンニャク芋を乾燥、粉末化して得られる通常のコンニャク粉、コンニャク粉を精製したコンニャク精粉などが好ましく用いられる。
【００１７】
本発明のリパーゼ阻害剤において、有効成分として、カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンのうち１種を用いてもよいし、２種以上を用いてもよい。
【００１８】
本発明に用いるカルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンは広く一般に入手できる。例えば、通常の合成方法により化学的に合成してもよいし、天然物から抽出してもよいし、天然物から製造してもよいし、市販のものを用いてもよい。
【００１９】
また、本発明は、前記リパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤を含有する、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤を提供する。
脂質は、小腸内で胆汁酸と共に乳化されてミセルを形成することで可溶化される。ミセル内の脂肪はリパーゼの働きにより効率的に脂肪酸に分解され、小腸細胞内に取り込まれる。ＧＩＰ分泌細胞内に取り込まれた脂肪酸がＧＩＰ分泌に関与することから、脂質のミセル形成を阻害する又はリパーゼ作用を阻害することでＧＩＰ分泌を抑制することが出来る。したがって、本発明のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤は、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤に好適に用いることができる。
【００２０】
さらに、本発明は、前記リパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤を含有する、血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制剤を提供する。
トリアシルグリセリドはリパーゼによりモノアシルグリセロールと脂肪酸に分解され、モノアシルグリセロールと脂肪酸は小腸で吸収される。吸収されたモノアシルグリセロールと脂肪酸はトリアシルグリセリドに再合成され、血中に入る。リパーゼの作用を阻害することでトリアシルグリセリドの分解が抑制されると、吸収が抑制された結果、トリアシルグリセリドの再合成が減少し、血中トリアシルグリセリド濃度上昇が抑制される。したがって、本発明のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤は、血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制剤に好適に用いることができる。
【００２１】
生体内において、リパーゼの作用とある種の疾患又は状態とが相関関係を有し、本発明のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤を投与することによりリパーゼ作用の阻害により治療、予防又は改善しうる疾患又は状態を治療、予防又は改善できる。したがって、本発明のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤は、リパーゼ作用の阻害により治療、予防又は改善しうる疾患又は状態の治療、予防又は改善剤として用いることができる。さらには、本発明のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤は、リパーゼ作用の阻害により治療、予防又は改善しうる疾患又は状態の治療、予防又は改善剤などに含有させることができる。
【００２２】
本発明のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤を摂取することにより予防又は治療することができる疾患又は状態は、リパーゼ作用の阻害により治療、予防又は改善しうる疾患又は状態である。具体的には、肥満、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、心疾患、脳血管障害、皮膚の炎症、体臭などが挙げられる。
【００２３】
本発明のリパーゼ阻害剤、ミセル形成阻害剤、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤、及び血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制剤の投与対象は、好ましくは温血脊椎動物であり、より好ましくは哺乳動物である。本明細書において哺乳動物は、例えば、ヒト、並びにサル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタなどの非ヒト哺乳動物が挙げられる。本発明のリパーゼ阻害剤、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤、及び血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制剤は、ヒト、サルなどの霊長類、特にヒトへの投与に好適である。リパーゼの酵素活性の阻害により治療、予防又は改善しうる疾患に罹患しているヒト、リパーゼの酵素活性の阻害により治療、予防又は改善しうる疾患と診断されているヒト、リパーゼの酵素活性の阻害により治療、予防又は改善しうる疾患に罹患する可能性があるヒト、リパーゼの酵素活性の阻害により治療、予防又は改善しうる疾患を予防する必要があるヒトに投与することが特に好ましい。
【００２４】
本発明のリパーゼ阻害剤、ミセル形成阻害剤、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤、及び血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制剤の形態は特に制限されないが、例えば、医薬組成物、化粧料組成物若しくは食品組成物とするか、又はこれらに含有させることができる。
【００２５】
医薬組成物を調製する場合は、通常、前記有効成分と好ましくは薬学的に許容される担体を含む製剤として調製する。薬学的に許容される担体とは、一般的に、前記有効成分とは反応しない、不活性の、無毒の、固体又は液体の、増量剤、希釈剤又はカプセル化材料等をいい、例えば、水、エタノール、ポリオール類（例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコール等）、適切なそれらの混合物、植物性油などの溶媒又は分散媒体などが挙げられる。
【００２６】
医薬組成物は、経口により、非経口により、例えば、口腔内に、皮膚に、皮下に、粘膜に、静脈内に、動脈内に、筋肉内に、腹腔内に、膣内に、肺に、脳内に、眼に、及び鼻腔内に投与される。経口投与製剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、ペレット剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤及び吸入剤などが挙げられる。非経口投与製剤としては、坐剤、保持型浣腸剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、ペッサリー剤、注射剤、口腔洗浄剤並びに軟膏、クリーム剤、ゲル剤、制御放出パッチ剤及び貼付剤などの皮膚外用剤などが挙げられる。医薬組成物は、徐放性皮下インプラントの形態で、又は標的送達系（例えば、モノクローナル抗体、ベクター送達、イオン注入、ポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフェア）の形態で、非経口で投与してもよい。
【００２７】
医薬組成物はさらに医薬分野において慣用の添加剤を含んでいてもよい。そのような添加剤には、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤などがあり、必要に応じて使用できる。長時間作用できるように徐放化するためには、既知の遅延剤等でコーティングすることもできる。賦形剤としては、例えば寒天、軽質無水ケイ酸、ゼラチン、結晶セルロース、ソルビトール、タルク、デキストリン、デンプン、乳糖、白糖、ブドウ糖、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等が使用できる。結合剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カゼインナトリウム、寒天、精製水、ゼラチン、デンプン、トラガント、乳糖等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ロウ類等が挙げられる。抗酸化剤としては、トコフェロール、没食子酸エステル、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸等が挙げられる。必要に応じてその他の添加剤や薬剤、例えば制酸剤（炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト等）、胃粘膜保護剤（合成ケイ酸アルミニウム、スクラルファート、銅クロロフィリンナトリウム等）を加えてもよい。
【００２８】
化粧料組成物を調製する場合、その形態は特に制限されず、溶液、粉末、ゲル、タブレット等の固形、エアゾール、ミスト、カプセル及びシート等任意の形態とすることができる。また、化粧料組成物の製品形態も任意であり、例えば、洗顔料、メーク落とし、化粧水、美容液、パック、乳液、クリーム及びサンスクリーン等のスキンケア化粧料、ファンデーション、化粧下地、口紅、アイシャドー、アイライナー、マスカラ、アイブロー、頬紅及びネイルエナメル等のメイクアップ化粧料、ヘアシャンプー、ヘアリンス、整髪料、染毛料及び育毛剤等の毛髪化粧料、石鹸、ボディソープ、デオドラント化粧料及び浴用剤等のボディ洗浄料、歯磨剤及び洗口剤等の口腔化粧料、香水等の芳香化粧料等が挙げられる。また、この化粧料は、日本の薬事法上、化粧品もしくは医薬部外品のどちらに属しても良い。
【００２９】
化粧料組成物は、化粧品、医薬部外品及び医薬品等に慣用される他の成分、例えば、粉末成分、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、ｐＨ調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン、酸化防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて配合し、常法により製造することができる。
その他の化粧料組成物に配合可能な成分としては、例えば、防腐剤（エチルパラベン、ブチルパラベン等）、消炎剤（例えば、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、酸化亜鉛、アラントイン等）、美白剤（例えば、アスコルビン酸及びその誘導体、胎盤抽出物、ユキノシタ抽出物、アルブチン等）、各種抽出物（例えば、オウバク、オウレン、シコン、シャクヤク、センブリ、バーチ、セージ、ビワ、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、アイリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ、サフラン、センキュウ、ショウキュウ、オトギリソウ、オノニス、ニンニク、トウガラシ、チンピ、トウキ、海藻等）、賦活剤（例えば、ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体等）、血行促進剤（例えば、ノニル酸ワレニルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、タンニン酸、α−ボルネオール、ニコチン酸トコフェロール、イノシトールヘキサニコチネート、シクランデレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリン、ベラパミル、セファランチン、γ−オリザノール等）、抗脂漏剤（例えば、硫黄、チアントール等）、抗炎症剤（例えば、トラネキサム酸、チオタウリン、ヒポタウリン等）及び殺菌剤（例えば、トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、チモール類、塩化ベンザルコニウム等）等が挙げられる。
【００３０】
前記医薬組成物及び化粧料組成物は、口腔用組成物、外用組成物、内服組成物などの形態で適用することができる。
【００３１】
食品組成物を調製する場合、その形態は特に制限されず、飲料も包含される。一般食品の他に、リパーゼ作用の阻害により治療、予防又は改善しうる疾患又は状態の治療、予防又は改善等をコンセプトとしてその旨の表示が許可された飲食品、すなわち、健康食品、機能性食品、病者用食品及び特定保健用食品なども包含される。これら機能表示の許可された食品は、一般の食品と、その表示により区別される。健康食品、機能性食品、病者用食品及び特定保健用食品は、具体的には、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、流動食等の各種製剤形態として使用することができ、これら製剤のために使用することができる。製剤形態の食品組成物は、医薬製剤と同様に製造することができ、前記有効成分と、食品として許容できる担体、例えば適当な賦形剤（例えば、でん粉、加工でん粉、乳糖、ブドウ糖、水等）等とを混合した後、慣用の手段を用いて製造することができる。さらに、食品組成物は、スープ類、ジュース類、茶飲料、コーヒー飲料、ココア飲料、ゼリー状飲料などの液状食品組成物、プリン、ヨーグルトなどの半固形食品組成物、パン類、うどんなどの麺類、クッキー、チョコレート、キャンディ、ガム、せんべいなどの菓子類、ふりかけ、バター、ジャムなどのスプレッド類等の形態もとりうる。また、食品には、飼料も含まれる。
【００３２】
食品組成物には、種々の食品添加物、例えば、酸化防止剤、香料、有機酸類、有機酸塩類、無機酸類、無機酸塩類、無機塩類、色素類、保存料、調味料、甘味料、酸味料、果汁エキス類、野菜エキス類、花蜜エキス類、ｐＨ調整剤、品質安定剤などの添加剤を単独、あるいは併用して配合してもよい。
【００３３】
本発明のリパーゼ阻害剤における前記有効成分の投与量は、リパーゼ作用を阻害しうる量であればよく、個体の状態、体重、性別、年齢、素材の活性、投与又は摂取経路、投与又は摂取スケジュール、製剤形態又はその他の要因により適宜決定することができる。例えば、前記有効成分の質量に基づき、１日あたり、体重１ｋｇあたり、経口投与で通常0.00001ｍｇ以上、好ましくは0.0001ｍｇ以上、通常1ｍｇ以下、好ましくは0.1ｍｇ以下、通常0.00001〜1ｍｇ、好ましくは0.0001〜0.1ｍｇである。また、前記有効成分は、１日１回〜数回に分け、又は任意の期間及び間隔で摂取・投与され得る。
【００３４】
本発明のリパーゼ阻害剤における前記有効成分の含有量は、上記投与量を達成するように適宜決定できる。例えば、前記有効成分の含有量は、０．０１質量％以上が好ましく、１質量％以上がより好ましく、１０質量％以下が好ましく、５質量％以下がより好ましく、０．０１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
【００３５】
上述した実施形態に関し、本発明はさらに以下のリパーゼ阻害剤、ミセル形成阻害剤、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤、血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制剤、医薬組成物、化粧料組成物、食品組成物、製造方法、方法及び使用を開示する。
【００３６】
＜１＞カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分とする、リパーゼ阻害剤。
＜２＞リパーゼ阻害が、ミセル形成を阻害してリパーゼの作用を阻害するものである、前記＜１＞項記載のリパーゼ阻害剤。
＜３＞カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分とする、ミセル形成阻害剤。
【００３７】
＜４＞トリアシルグリセリドからの遊離脂肪酸の生成を阻害する、前記＜１＞〜＜３＞のいずれか１項項記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤。
＜５＞前記カルボキシメチルセルロースの重量平均分子量が5,000以上（好ましくは10,000以上、より好ましくは20,000以上）400,000以下（好ましくは300,000以下、より好ましくは200,000以下）である、前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤。
＜６＞前記カルボキシメチルセルロースのエーテル化度が0.5以上（好ましくは0.55以上、より好ましくは0.6以上）1.5以下（好ましくは1.2以下、より好ましくは1.0以下）である、前記＜１＞〜＜５＞のいずれか１項記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤。
＜７＞前記カルボキシメチルセルロースの粘度（１質量％水溶液、25℃）が5mPa/S以上（好ましくは10mPa/S以上、より好ましくは15mPa/S以上）5,000mPa/S以下（好ましくは4,000mPa/S以下、より好ましくは3,000mPa/S以下）である、前記＜１＞〜＜６＞のいずれか１項記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤。
＜８＞前記有効成分の含有量が０．０１質量％以上（好ましくは１質量％以上）１０質量％以下（好ましくは５質量％以下）である、前記＜１＞〜＜７＞のいずれか１項記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤。
【００３８】
＜９＞前記＜１＞〜＜８＞のいずれか１項記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤を含有する、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤、血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制剤、医薬組成物、化粧料組成物、食品組成物、又はリパーゼの阻害により治療、予防若しくは改善しうる疾患若しくは状態（好ましくは、肥満、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、心疾患及び脳血管障害からなる群より選ばれる少なくとも１つ）の治療、予防若しくは改善剤。
＜１０＞前記＜１＞〜＜８＞項のいずれか１項記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤を摂取する、非治療的血中ＧＩＰ濃度上昇抑制方法。
＜１１＞前記＜１＞〜＜８＞項のいずれか１項記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤を摂取する、非治療的血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制方法。
【００３９】
＜１２＞カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として用いる、非治療的リパーゼ阻害方法。
＜１３＞カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として用いる、非治療的ミセル形成阻害方法。
【００４０】
＜１４＞リパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤としての、カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種の使用。
＜１５＞リパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤の製造のための、カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種の使用。
＜１６＞カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を、リパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤として使用する方法。
＜１７＞カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる、リパーゼ阻害方法又はミセル形成阻害方法。
＜１８＞前記リパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤が、トリアシルグリセリドからの遊離脂肪酸の生成を阻害する、前記＜１４＞〜＜１７＞項のいずれか記載の使用又は方法。
＜１９＞前記カルボキシメチルセルロースの重量平均分子量が5,000以上（好ましくは10,000以上、より好ましくは20,000以上）400,000以下（好ましくは300,000以下、より好ましくは200,000以下）である、前記＜１４＞〜＜１８＞のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜２０＞前記カルボキシメチルセルロースのエーテル化度が0.5以上（好ましくは0.55以上、より好ましくは0.6以上）1.5以下（好ましくは1.2以下、より好ましくは1.0以下）である、前記＜１４＞〜＜１９＞のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜２１＞前記カルボキシメチルセルロースの粘度（１質量％水溶液、25℃）が5mPa/S以上（好ましくは10mPa/S以上、より好ましくは15mPa/S以上）5,000mPa/S以下（好ましくは4,000mPa/S以下、より好ましくは3,000mPa/S以下）である、前記＜１４＞〜＜２０＞のいずれか１項記載の使用又は方法。
＜２２＞前記リパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤におけるカルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンからなる群より選ばれる少なくとも１種の含有量が０．０１質量％以上（好ましくは１質量％以上）１０質量％以下（好ましくは５質量％以下）である、前記＜１４＞〜＜２０＞項のいずれか記載の使用又は方法。
＜２３＞非治療的使用又は方法である、＜１４＞〜＜２２＞項のいずれか記載の使用又は方法。
【００４１】
＜２４＞血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤、血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制剤、又はリパーゼ阻害により治療、予防若しく改善しうる疾患若しくは状態（好ましくは、肥満、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、心疾患及び脳血管障害からなる群より選ばれる少なくとも１つ）の治療、予防若しく改善剤としての、前記＜１＞〜＜８＞項のいずれか１項記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤の使用。
＜２５＞血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤、血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制剤、又はリパーゼの酵素活性の阻害により治療、予防若しく改善しうる疾患若しく状態（好ましくは、肥満、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、心疾患及び脳血管障害からなる群より選ばれる少なくとも１つ）の治療、予防若しく改善剤の製造のための、前記＜１＞〜＜８＞項のいずれか１項記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤の使用。
＜２６＞前記＜１＞〜＜８＞項のいずれか１項記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤を、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤、血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制剤、又はリパーゼ阻害により治療、予防若しく改善しうる疾患若しくは状態（好ましくは、肥満、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、心疾患及び脳血管障害からなる群より選ばれる少なくとも１つ）の治療、予防若しく改善剤として使用する方法。
＜２７＞前記＜１＞〜＜８＞項のいずれか１項記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤を適用する、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制方法、血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制方法、又はリパーゼ阻害により治療、予防若しくは改善しうる疾患若しくは状態（好ましくは、肥満、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、心疾患及び脳血管障害からなる群より選ばれる少なくとも１つ）の治療、予防若しく改善方法。
＜２８＞血中ＧＩＰ濃度上昇抑制薬、血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制薬、又はリパーゼ阻害により治療、予防又は改善しうる疾患又は状態（好ましくは、肥満、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、心疾患及び脳血管障害からなる群より選ばれる少なくとも１つ）の治療、予防又は改善薬の製造のための、前記＜１＞〜＜８＞項のいずれか記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤の使用。
＜２９＞非治療的血中ＧＩＰ濃度上昇抑制方法、非治療的血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制方法、又はリパーゼ阻害により治療、予防若しくは改善しうる疾患若しくは状態（好ましくは、肥満、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、心疾患及び脳血管障害からなる群より選ばれる少なくとも１つ）の非治療的な処置方法のために用いる、前記＜１＞〜＜８＞項のいずれか記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤の使用。
＜３０＞前記＜１＞〜＜８＞項のいずれか記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤を医薬組成物又は化粧料組成物の形態で適用する、前記＜２９＞項記載の使用。
＜３１＞前記＜１＞〜＜８＞項のいずれか記載のリパーゼ阻害剤又はミセル形成阻害剤を食品又は飲料の形態で適用する、前記＜２９＞項記載の使用。
【００４２】
＜３２＞リパーゼ作用の阻害に使用するための、カルボキシメチルセルロース、その塩、又はグルコマンナン。
＜３３＞リパーゼ作用の阻害がミセル形成阻害によるものである、前記＜３２＞項記載のカルボキシメチルセルロース、その塩、又はグルコマンナン。
＜３４＞血中ＧＩＰ濃度上昇の抑制に使用するため、血中トリアシルグリセリド濃度上昇の抑制に使用するため、又は肥満、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、心疾患若しくは脳血管障害を予防若しくは改善に使用するための、カルボキシメチルセルロース、その塩、又はグルコマンナン。
＜３５＞リパーゼ作用を阻害するための、カルボキシメチルセルロース、その塩、又はグルコマンナンの非治療的使用。
＜３６＞リパーゼ作用の阻害がミセル形成阻害によるものである、前記＜３５＞記載の非治療的使用。
＜３７＞血中ＧＩＰ濃度上昇を抑制するため、血中トリアシルグリセリド濃度上昇を抑制するため、又は肥満、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、心疾患若しくは脳血管障害を予防若しくは改善するための、カルボキシメチルセルロース、その塩、又はグルコマンナンの非治療的使用。
【実施例】
【００４３】
以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００４４】
下記表１に示す１０種類の水溶性食物繊維について、Kevinらの方法（Kevin．N．et  al.，J．Agric．Food
Chem.，1978，vol．26（3），pp．716-723）を参考に、リパーゼ阻害活性評価を行った。
【００４５】
【表１】
2014129268.tif 000002
【００４６】
実施例１
９２％胆汁酸溶液（ＮａＣｌ：１８．２６ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ2：０．４３ｍｍｏｌ／Ｌ、デオキシコール酸ナトリウム：０．２４ｍｍｏｌ／Ｌ）、８％オリーブ油、０．１６％レシチンの乳化剤を超音波ホモジナイザー（Branson社製、商品名：Sonifier450）を用いて調製した。96穴ウェルに乳化剤１００μＬと前記水溶性食物繊維の試料溶液１００μＬ（溶媒：１％Tris-HCl、pH=8.0で溶解）を入れてプレートミキサーでよく混合し、常温で１時間静置した。その後、０．１％リパーゼ溶液（ブタの膵リパーゼ（Lipase  from  porcine  pancreas）、商品名：TipeII、Sigma社製）２０μＬと混合して３７℃で１０分間反応させた後、７０℃、１５分でリパーゼを失活させた。その後、遠心分離（1,000rpm、１５分、４℃）により分解された乳化剤を上層と下層に分けた。上層をアスピレーターで吸引除去し、下層の遊離脂肪酸量をNEFA測定キット（NEFA-C-テストワコー、和光純薬工業社製）により測定した。
対照として、前記試料溶液の代わりに、１００ｍＭ  Tris-HClを用いた場合の遊離脂肪酸量を測定し、得られた試料の遊離脂肪酸量から、各試料のリパーゼ阻害率（%）を下記式に基づいて計算した。その結果を表２に示す。
【００４７】
【数１】
2014129268.tif 000003
【００４８】
【表２】
2014129268.tif 000004
【００４９】
表２の結果から、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びグルコマンナンには、高いリパーゼ阻害効果を有することがわかる。以上の結果から、カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンにリパーゼ阻害作用があることが見出された。
【００５０】
実施例２
96穴ウェルに実施例１と同様に調製した乳化剤１００μＬと前記水溶性食物繊維の試料溶液１００μＬ（溶媒：１％Tris-HCl、pH=8.0で溶解）を入れてプレートミキサーでよく混合し、常温で１時間静置した。その後５００ｎｍにおける吸光度を測定した。対照は試料を含まない溶媒と乳剤との混合物、乳剤を用いない溶媒と試料溶液との混合物及び溶媒のみを用い、下記式に基づきミセル形成阻害率を算出した。その結果を表３に示す。
【００５１】
【数２】
2014129268.tif 000005
【００５２】
【表３】
2014129268.tif 000006
【００５３】
表３の結果から、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びグルコマンナンには、高いミセル形成阻害効果を有することがわかる。以上の結果から、カルボキシメチルセルロース及びその塩、並びにグルコマンナンにミセル形成阻害作用があることが見出された。
【００５４】
前述のように、リパーゼの作用を阻害することにより、ＧＩＰ及びトリアシルグリセリドの血中濃度の上昇を抑制することができ、さらには、リパーゼの作用の阻害により治療、予防又は改善しうる疾患又は状態を治療、予防又は改善することができる。したがって、リパーゼ阻害作用を有する本発明のリパーゼ阻害剤は、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制剤や血中トリアシルグリセリド濃度上昇抑制剤、リパーゼ作用の阻害により治療、予防又は改善しうる疾患又は状態の治療、予防又は改善剤に好適に用いることができる。