(57)【要約】      （修正有）【課題】グルコースセンサ信号の安定性を解析する装置を提供する。【解決手段】患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号からサンプル群を取得するコントローラ１２を備え、そのコントローラに備わる１個又は複数個のプロセッサが、そのサンプル群に基づき、同患者の血中グルコース濃度に対しセンサ信号が呈する応答性の経時的な変化から、その背景トレンドを示唆する背景トレンド指標一通り又は複数通りを導出し、その背景トレンド指標に基づき、同患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号の信頼性を評価し、前記センサ信号の信頼性評価に基づき、同患者向けのインシュリン注入処理を改変する装置。【選択図】図１
2014239920.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号からサンプル群を取得するコントローラを備え、そのコントローラに備わる１個又は複数個のプロセッサが、
そのサンプル群に基づき、同患者の血中グルコース濃度に対しセンサ信号が呈する応答性の経時的な変化から、その背景トレンドを示唆する背景トレンド指標一通り又は複数通りを導出し、
その背景トレンド指標に基づき、同患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号の信頼性を評価し、
前記センサ信号の信頼性評価に基づき、同患者向けのインシュリン注入処理を改変する装置。
【請求項２】
請求項１記載の装置であって、前記コントローラに備わる１個又は複数個のプロセッサが、更に、背景トレンド指標と所定のしきい値一通り又は複数通りとの比較結果に基づきアラート信号を発生させる装置。
【請求項３】
請求項１記載の装置であって、前記コントローラが、上記評価に際し、背景トレンド指標を第１及び第２しきい値を含め所定のしきい値複数通りと比較する装置。
【請求項４】
請求項３記載の装置であって、前記コントローラが、上記評価に際し、更に、
背景トレンド指標と第１しきい値との比較結果に基づきその又はそれらのセンサ信号の信頼性が第１状態であると評価し、
背景トレンド指標と第１及び第２しきい値との比較結果に基づき同センサ信号の信頼性が第２状態であると評価し、
背景トレンド指標と第２しきい値との比較結果に基づき同センサ信号の信頼性が第３状態であると評価する装置。
【請求項５】
請求項３記載の装置であって、前記コントローラが、上記評価に際し、更に、背景トレンド指標並びに第１及び第２しきい値に基づき、同患者の血中グルコース濃度に対しその又はそれらのセンサ信号が呈する経時的な乖離の厳しさを示す値一通り又は複数通りを確認する装置。
【請求項６】
請求項１記載の装置であって、前記コントローラに備わる１個又は複数個のプロセッサが、更に、１個又は複数個の皮下グルコースセンサからセンサ信号を捕捉し、
その又はそれらの皮下グルコースセンサから捕捉されたセンサ信号に備わる外見的信頼性が背景トレンド指標に反映される装置。
【請求項７】
請求項１記載の装置であって、前記コントローラに備わる１個又は複数個のプロセッサが、更に、その又はそれらのセンサ信号の信頼性に関する評価結果に基づき同患者向けのインシュリン注入処理を改変する装置。
【請求項８】
請求項１記載の装置であって、前記コントローラが、上記導出に際し、先行サンプルに関するトレンド推定の結果及び成長項に基づき、センサ信号に由来するサンプル群に含まれる複数個のサンプルにてトレンド推定の結果を反復的に更新する装置。
【請求項９】
患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号からサンプル群を取得する手段と、
そのサンプル群に基づき、同患者の血中グルコース濃度に対しセンサ信号が呈する応答性の経時的な変化から、その背景トレンドを示唆する背景トレンド指標一通り又は複数通りを導出する手段と、
その背景トレンド指標に基づき、同患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号の信頼性を評価する手段と、
前記センサ信号の信頼性評価に基づき、同患者向けのインシュリン注入処理を改変する手段と、を備えるシステム。
【請求項１０】
１個又は複数個のプロセッサで実行可能な命令群が格納された１個又は複数個の記録媒体であって、その命令群が、
患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号からサンプル群を取得し、
そのサンプル群に基づき、同患者の血中グルコース濃度に対しセンサ信号が呈する応答性の経時的な変化から、その背景トレンドを示唆する背景トレンド指標一通り又は複数通りを導出し、
その背景トレンド指標に基づき、同患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号の信頼性を評価し、
前記センサ信号の信頼性評価に基づき、同患者向けのインシュリン注入処理を改変する命令群である記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１０年６月２３日付米国暫定特許出願第６１／３５７８０３号及び２０１０年１０月２８日付米国非暫定特許出願第１２／９１４９６９号に基づく優先権主張を伴うＰＣＴ出願であるので、それら米国出願の全内容をこの参照を以て本願に繰り入れることにする。
【０００２】
本発明はグルコース（ブドウ糖）センサ信号安定性の解析、例えばセンサ信号応答性の変化を検知する試みによるグルコースセンサ信号信頼性の解析に関する。
【背景技術】
【０００３】
健康人では、血漿中グルコース濃度の上昇に応じ膵臓でインシュリンが産生され、そのインシュリンが血流中に解き放たれる。必要時にインシュリンを産生し血流中に解き放つのは膵臓内のベータ細胞（β細胞）である。Ｉ型高血糖症（糖尿病）として知られβ細胞が不全又は死滅に至る症状が現れている場合や、状況にもよるがＩＩ型高血糖症として知られβ細胞でのインシュリン産生量が不足する症状が現れている場合でも、他のソースから体内へとインシュリンを注入することで、生命や健康を維持することができる。
【０００４】
インシュリンは経口摂取することができないため、旧来は注射器でインシュリンを注入する必要があった。近年では、高血糖症患者へのインシュリン投与をはじめ、種々の医学的状況で注入ポンプ療法の需要が高まっている。例えば、ベルト上、ポケット内等に装用した体外式注入ポンプからインシュリンを送り、注入管を介し経皮針、皮下組織下カニューラ等で体内に注入することが可能である。
【０００５】
１９９５年時点では、注入ポンプ療法を受けている人は米国内のＩ型高血糖症患者のうち５％にも満たなかった。その後、米国内に９０万人以上いるＩ型高血糖症患者のうち７％超が注入ポンプ療法を開始した。注入ポンプを装用しているＩ型高血糖症患者の比率は今や毎年２％超の速度で増大している。更に、毎年３％超の速度で患者数が増大しているＩＩ型高血糖症患者でも、注入ポンプを利用しインシュリンを注入する人が増えつつある。連続注入の方が高血糖症患者の症状をうまく制御できるという知見に基づき、内科医等も患者に注入ポンプ療法を勧めることが多くなっている。
【０００６】
注入ポンプは、患者体内へのインシュリン注入を自動又は半自動制御する閉ループ式注入システムに組み込むことができる。インシュリンの注入時点、注入量等は、例えば、体内式血中グルコースセンサからリアルタイムベース等で得られる血中グルコース濃度（血糖値）計測値に基づき、制御することができる。注入ポンプを使用した閉ループ式システムは、インシュリンの投与だけでなくグルカゴンの投与にも使用できるので、それを通じ低血糖時等に患者の血中グルコース濃度や血中インシュリン濃度を制御することができる。グルカゴン投与も、例えば、体内式血中グルコースセンサからリアルタイムベース等で得られる血中グルコース濃度計測値に基づき行うことができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／１６１６６４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１０／１６９０３５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００９／１９２７５１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／００４４３９号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００８／２２１５０９号明細書
【特許文献６】米国特許第６８９５２６３号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Van den Berghe G. et al.NEJM 345: 1359-67, 2001
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ここに、患者体内におけるグルコース濃度の調整やその連続稼働（反復稼働、定時稼働、略連続的稼働等）を狙いとするグルコース濃度観察システム等では、グルコースセンサ信号の信頼性を評価することが望ましい。本発明は、概略、グルコースセンサ信号の信頼性を解析するのに役立つ方法、システム、装置、物品等を提供しうるものである。より具体的には、グルコースセンサ信号の安定性に関する評価を通じ信号応答性の外見的変化を検知すること等が可能なものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一実施形態に係る方法は、患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号一通り又は複数通りからサンプル群を取得するステップと、そのサンプル群に全面的又は部分的に基づき、同患者の血中グルコース濃度に対しセンサ信号一通り又は複数通りが呈する応答性の経時的な変化から、その背景トレンドを示唆する背景トレンド指標一通り又は複数通りを導出する導出ステップと、その背景トレンド指標に全面的又は部分的に基づき、同患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号の信頼性を評価する評価ステップと、を有する。
【００１１】
本方法は、更に、背景トレンド指標と一通り又は複数通りある所定のしきい値との比較結果に基づきアラート信号を発生させるステップを実行する形態にて、実施することができる。
【００１２】
本方法は、背景トレンド指標を第１及び第２しきい値を含め所定のしきい値群と比較するステップを、上記評価ステップで実行する形態にて、実施することができる。本方法は、更に、背景トレンド指標と第１しきい値との比較結果に基づきその又はそれらのセンサ信号の信頼性が第１状態であると評価するステップと、背景トレンド指標と第１及び第２しきい値との比較結果に基づき同センサ信号の信頼性が第２状態であると評価するステップと、背景トレンド指標と第２しきい値との比較結果に基づき同センサ信号の信頼性が第３状態であると評価するステップとを、上記評価ステップで実行する形態にて、実施することができる。本方法は、或いは、背景トレンド指標並びに第１及び第２しきい値に全面的又は部分的に基づき、同患者の血中グルコース濃度に対しその又はそれらのセンサ信号が呈する経時的な乖離の厳しさを示す一通り又は複数通りの値を確認するステップを、上記評価ステップで実行する形態にて、実施することができる。
【００１３】
本方法は、１個又は複数個の皮下グルコースセンサからセンサ信号を捕捉するステップを有し、その又はそれらの皮下グルコースセンサから捕捉された一通り又は複数通りのセンサ信号に備わる外見的信頼性が背景トレンド指標に反映されるにて、実施することができる。本方法は、或いは、その又はそれらのセンサ信号の信頼性に関する評価結果に全面的又は部分的に基づき同患者向けのインシュリン注入処理を改変するステップを実行する形態にて、実施することができる。
【００１４】
本方法は、その又はそれらのセンサ信号に由来するサンプル群に全面的又は部分的に基づき導出された回帰直線の勾配に基づき背景トレンド指標を算出する算出ステップを、上記導出ステップで実行する形態にて、実施することができる。本方法は、更に、その又はそれらのセンサ信号に由来するサンプル群を変換して単調曲線を導出するステップを有し、その単調曲線に全面的又は部分的に基づき回帰直線の勾配を導出するステップを上記算出ステップで実行する形態にて、実施することができる。
【００１５】
本方法は、一通り又は複数通りの経験的モード分解（ＥＭＤ）及び１個又は複数個のスプライン関数を適用し、サンプル群で表される上掲のセンサ信号一通り又は複数通りを分解することで、比較的高周波の成分をそのセンサ信号から除去するステップを、上記導出ステップで実行する形態にて、実施することができる。本方法は、また、サンプル群で表される上掲のセンサ信号一通り又は複数通りを一通り又は複数通りの離散ウェーブレット変換（ＤＷＴ）で分解するステップと、そのＤＷＴで得られた一通り又は複数通りの近似係数を用い平滑信号を再構築するステップとを、上記導出ステップで実行する形態にて、実施することができる。本方法は、或いは、先行サンプルに関するトレンド推定の結果及び成長項に全面的又は部分的に基づき、その又はそれらのセンサ信号に由来するサンプル群に含まれる複数個のサンプルにてトレンド推定の結果を反復的に更新するステップを、上記導出ステップで実行する形態にて、実施することができる。
【００１６】
本発明の一実施形態に係る装置は、患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号一通り又は複数通りからサンプル群を取得するコントローラを備え、そのコントローラに備わる１個又は複数個のプロセッサが、そのサンプル群に全面的又は部分的に基づき、同患者の血中グルコース濃度に対しセンサ信号一通り又は複数通りが呈する応答性の経時的な変化から、その背景トレンドを示唆する背景トレンド指標一通り又は複数通りを導出し、その背景トレンド指標に全面的又は部分的に基づき、同患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号の信頼性を評価する装置である。
【００１７】
本装置は、そのコントローラに備わる１個又は複数個のプロセッサが、更に、背景トレンド指標と一通り又は複数通りある所定のしきい値との比較結果に基づきアラート信号を発生させる形態にて、実施することができる。
【００１８】
本装置は、そのコントローラが、上記評価に際し、背景トレンド指標を第１及び第２しきい値を含め所定のしきい値群と比較する形態にて、実施することができる。本装置は、そのコントローラが、上記評価に際し、更に、背景トレンド指標と第１しきい値との比較結果に基づきその又はそれらのセンサ信号の信頼性が第１状態であると評価し、背景トレンド指標と第１及び第２しきい値との比較結果に基づき同センサ信号の信頼性が第２状態であると評価し、背景トレンド指標と第２しきい値との比較結果に基づき同センサ信号の信頼性が第３状態であると評価する形態にて、実施することができる。本装置は、或いは、そのコントローラが、上記評価に際し、更に、背景トレンド指標並びに第１及び第２しきい値に全面的又は部分的に基づき、同患者の血中グルコース濃度に対しその又はそれらのセンサ信号が呈する経時的な乖離の厳しさを示す一通り又は複数通りの値を確認する形態にて、実施することができる。
【００１９】
本装置は、そのコントローラに備わる１個又は複数個のプロセッサが、更に、１個又は複数個の皮下グルコースセンサからセンサ信号を捕捉し、その又はそれらの皮下グルコースセンサから捕捉された一通り又は複数通りのセンサ信号に備わる外見的信頼性が背景トレンド指標に反映される形態にて、実施することができる。本装置は、そのコントローラに備わる１個又は複数個のプロセッサが、更に、その又はそれらのセンサ信号の信頼性に関する評価結果に全面的又は部分的に基づき同患者向けのインシュリン注入処理を改変する形態にて、実施することができる。
【００２０】
本装置は、そのコントローラが、上記導出に際し、その又はそれらのセンサ信号に由来するサンプル群に全面的又は部分的に基づき導出された回帰直線の勾配に基づき背景トレンド指標を算出する形態にて、実施することができる。本装置は、そのコントローラに備わる１個又は複数個のプロセッサが、更に、その又はそれらのセンサ信号に由来するサンプル群を変換して単調曲線を導出し、同コントローラが、その単調曲線に全面的又は部分的に基づき回帰直線の勾配を導出しその結果に基づき背景トレンド指標を算出する形態にて、実施することができる。
【００２１】
本装置は、そのコントローラが、上記導出に際し、一通り又は複数通りのＥＭＤ及び１個又は複数個のスプライン関数を適用し、サンプル群で表される上掲のセンサ信号一通り又は複数通りを分解することで、比較的高周波の成分をそのセンサ信号から除去する形態にて、実施することができる。本装置は、また、そのコントローラが、上記導出に際し、サンプル群で表される上掲のセンサ信号一通り又は複数通りを一通り又は複数通りのＤＷＴで分解し、そのＤＷＴで得られた一通り又は複数通りの近似係数を用い平滑信号を再構築する形態にて、実施することができる。本装置は、或いは、そのコントローラが、上記導出に際し、先行サンプルに関するトレンド推定の結果及び成長項に全面的又は部分的に基づき、その又はそれらのセンサ信号に由来するサンプル群に含まれる複数個のサンプルにてトレンド推定の結果を反復的に更新する形態にて、実施することができる。
【００２２】
本発明の一実施形態に係るシステムは、患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号一通り又は複数通りからサンプル群を取得する手段と、そのサンプル群に全面的又は部分的に基づき、同患者の血中グルコース濃度に対しセンサ信号一通り又は複数通りが呈する応答性の経時的な変化から、その背景トレンドを示唆する背景トレンド指標一通り又は複数通りを導出する手段と、その背景トレンド指標に全面的又は部分的に基づき、同患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号の信頼性を評価する手段と、を備える。
【００２３】
本発明の一実施形態に係る物品は、１個又は複数個のプロセッサで実行可能な命令群が格納された１個又は複数個の記録媒体を備え、その命令群として、患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号一通り又は複数通りからサンプル群を取得し、そのサンプル群に全面的又は部分的に基づき、同患者の血中グルコース濃度に対しセンサ信号一通り又は複数通りが呈する応答性の経時的な変化から、その背景トレンドを示唆する背景トレンド指標一通り又は複数通りを導出し、その背景トレンド指標に全面的又は部分的に基づき、同患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号の信頼性を評価するための命令群が格納された物品である。
【００２４】
本発明にはこれ以外の実施形態もあるので、本明細書中の記載や別紙図面での描写を参照されたい。また、本発明は、機械可読命令群が格納された記録媒体を備え、その機械可読命令群として、専用の情報処理デバイス、プロセッサ等で実行された場合に本発明の実施形態に係る方法又はその一部がそのデバイス、プロセッサ等で実行されることとなる命令群が格納された物品としても、実施することができる。本発明は、更に、身体の血中グルコース濃度を計測した結果に基づき一通り又は複数通りの信号を発生させるセンサと、その又はそれらの信号に基づき本発明の実施形態に係る方法又はその一部を実行する専用の情報処理デバイス、プロセッサ等と、を併用する形態でも実施することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】閉ループグルコース制御システムの一例構成を示す模式図である。
【図２】閉ループ構成部材の体上配置例を示す正面図である。
【図３ａ】使用されるグルコースセンサシステムの一例構成を示す斜視図である。
【図３ｂ】図３ａに示したグルコースセンサシステムの縦断面を示す図である。
【図３ｃ】図３ａに示したグルコースセンサシステム用のセンサセットの一例構成を示す斜視図である。
【図３ｄ】図３ｃに示したセンサセットの縦断面を示す図である。
【図４】図３ｄに示したセンサセットに備わる検知端の一例構成を示す断面図である。
【図５】使用される注入装置の一例構成を示すリザーバドア開扉時頂面図である。
【図６】使用される注入セットの一例構成を示す挿入針抜出時側面図である。
【図７】センサセット及び注入セットの身体装着形態例を示す断面図である。
【図８】ａはグルコース制御システムの単体装置実施形態及びその構成部材を示す図であり、ｂはグルコース制御システムの二体装置実施形態及びその構成部材を示す図であり、ｃはグルコース制御システムの別の二体装置実施形態及びその構成部材を示す図であり、ｄはグルコース制御システムの三体装置実施形態及びその構成部材を示す図である。
【図９】センサ信号を通じたグルコース濃度フィードバックに応じ、コントローラを含む諸部材下でインシュリンやグルカゴンを注入することで、血中グルコース濃度を制御する閉ループ式注入システムに関し、その一例構成を示す模式図である。
【図１０】非生理学的異常判別器や応答性判別器を有するセンサ信号信頼性解析器を備えたコントローラ及びその該当部分の一例構成を示す模式図である。
【図１１】センサ信号純度解析器を備える非生理学的異常判別器の一例構成を示す模式図である。
【図１２】グルコースセンサ信号中に生じる非生理学的異常を取り扱う方法の一例を示すフローチャートである。
【図１３Ａ】第１のセンサに係る非生理学的異常との関連でセンサ信号値及び血中グルコース濃度計測値を例示対照するグラフである。
【図１３Ｂ】第２のセンサに係る非生理学的異常との関連でセンサ信号値及び血中グルコース濃度計測値を例示対照するグラフである。
【図１４】センサ信号安定性解析器を備える応答性判別器の一例構成を示す模式図である。
【図１５】患者の血中グルコース濃度に対するグルコースセンサ信号の応答に現る外見的変化を取り扱う方法の一例を示すフローチャートである。
【図１６Ａ】下方ドリフト中のセンサ信号の一例を生理学的挙動と共に示すグラフである。
【図１６Ｂ】一通り又は複数通りのグルコース信号及びそれに対応する単調基本信号トレンド、特に第１の信号トレンド解析手法で導出されたトレンドを示すグラフである。
【図１６Ｃ】一通り又は複数通りのグルコース信号及びそれに対応する単調基本信号トレンド、特に第２の信号トレンド解析手法で導出されたトレンドを示すグラフである。
【図１７】入力データに基づき出力情報をもたらすコントローラの一例構成を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、別紙図面を参照しつつ非限定的且つ非排他的な構成に関し説明する。図中、同様の又は掃除的な部材には諸図を通じ同様の参照符号を付してある。
【００２７】
これから例示する環境はグルコース濃度観察用センサやインシュリン投与システムを備える環境であり、血中グルコース濃度を反映する計測結果に基づき閉ループ式注入システムが身体への注液速度を調節する構成を採っている。その具体例は、電流センサ等の血中グルコースセンサから得られる信号等、患者身体からグルコース濃度を計測した結果に全面的又は部分的に基づき、インシュリンやグルカゴンの体内への注入速度を調節する構成である。そうしたシステムは、例えば膵臓のβ細胞をモデルにして構築することができる。体内における血中グルコース濃度の変化に応答させうるのであれば、この種のシステムで注入装置を制御し、万全に機能するヒトβ細胞で生じるであろう濃度プロファイルと同様の又はそれを近似する濃度ファイルにて、患者の体内にインシュリンを解き放つことができよう。即ち、その閉ループ式注入システムによって、血中グルコース濃度に対する身体の自然なインシュリン応答を模すことができよう。更に、インシュリンには代謝効果及び細胞分裂誘起効果があるため、インシュリン使用の効率化だけでなく他の身体機能の工場にも役立ちうる。
【００２８】
本発明の実施形態のなかには、こうした閉ループ式注入システムが病院環境内に設置され、患者体内におけるグルコース濃度やインシュリン濃度等の観察・制御に使用される形態がある。その場合、病院内手順又は医療施設内手順の一環として、介護者、付添人等が閉ループ式注入システムとのやりとりに関わること、例えば血中グルコースセンサから得られた血中グルコース濃度計測値のキャリブレーションに使用すされ血中グルコース濃度基準計測サンプルを制御装置に入力する作業、装置にマニュアル調節を施す作業、療法に変更を加える作業等をはじめとする諸作業を受け持たされることがある。本発明の実施形態のなかには、また、本明細書で説明する閉ループ式注入システムが非病院環境内に設置され、患者体内におけるグルコース濃度やインシュリン濃度の観察や制御に使用される形態もある。その場合、その閉ループ式注入システムとのやりとりは患者をはじめとする非医療従事者が受け持つことになる。
【００２９】
とはいえ、閉ループグルコース制御システムが稼働するので、医療従事者、非医療従事者、患者等による手落ちはさほど多くならない。これは、閉ループグルコース制御システムが高血糖症患者の健康ひいては生存に関し責任の一端を負う、ということである。患者の血中グルコース濃度をより正確に制御するため、閉ループ式注入システムには、現在の血中グルコース濃度に関する情報が供給される。そうした情報を供給可能にする手法としては、血中グルコースセンサを設ける手法、例えば閉ループ式注入システム内にグルコースセンサを１個又は複数個設ける手法がある。
【００３０】
閉ループ式注入システムは、その又はそれらのグルコースセンサからグルコースセンサ信号、即ち現時点又はそれに近い時点での血中グルコース濃度を正確に表しているはずの信号を、一通り又は複数通り取得する。そのグルコースセンサ信号が血中グルコース濃度過剰を示している場合、閉ループ式注入システムでは血中グルコース濃度を低下させる動作が実行される。逆に、グルコースセンサ信号が血中グルコース濃度不足を示している場合、閉ループ式注入システムでは血中グルコース濃度を上昇させる動作が実行される。このように、患者の血中グルコース濃度を制御し患者の健康を守るため閉ループ式注入システムで実行される諸動作は、グルコースセンサから得られたグルコースセンサ信号に全面的又は部分的に基づくものである。
【００３１】
残念なことに、得られたグルコースセンサ信号が患者の血中グルコース濃度の現状値を示す信号として信頼に足るとはいえない場合がある。例えば、受け取ったセンサ信号に不純部分があり、体内で現出している血中グルコース濃度がわかりにくい場合である。そうした不純部分が生じるのは、例えば、センサ配設部位への局所的加減圧、過度のセンサ水化、炎症反応等が原因でセンサによる血中グルコース濃度計測値が不正確になった場合や、血中グルコース濃度の計測後にセンサ信号が雑音その他の影響を受けた場合や、それらが併発した場合等である。それに代え又は加え、現状での血中グルコース濃度を正確に計測することが徐々に不可能になっていく等、グルコースセンサの応答性はゆっくりと不安定化していく。これらの場面を含め様々な場面で、閉ループ式注入システムのコントローラに届くグルコースセンサ信号の信頼性は、患者の生命及び健康を託し制御権を委ねるに足らない水準になることがある。
【００３２】
そこで、以下の説明で述べる諸実施形態では、患者の血中グルコース濃度を正確に反映する能力に関し且つある種の指標又は指標群に全面的又は部分的に基づき、一通り又は複数通りのセンサ信号に備わる信頼性を閉ループ式注入システムにて評価するようにしている。その指標としては、例えば、患者の血中グルコース濃度を示すセンサ信号又は信号群の非生理学的異常又は異常群に関しその性質を示唆する指標を使用する。或いは、患者の血中グルコース濃度に対するセンサ信号又は信号群の応答性の経時変化に関しその背景トレンドを示唆する指標を使用する。以下、これらの例を含め諸実施形態について説明する。
【００３３】
図１に、本発明の一実施形態に係る閉ループグルコース制御システム５のブロック構成を示す。本実施形態では、図示の通り、グルコースセンサシステム１０、コントローラ１２、インシュリン投与システム１４、グルカゴン投与システム１５等が設けられている。本実施形態では、身体２０における血中グルコース濃度１８を示すセンサ信号１６がグルコースセンサシステム１０で生じ、そこからコントローラ１２へと供給される。コントローラ１２は、その信号１６に応じ投与システム１４，１５に対するコマンド２２を発行する。インシュリン投与システム１４は、そのコマンド２２に応じ身体２０にインシュリン２４を注入する。同様に、グルカゴン投与システム１５は、そのコマンド２２に応じ身体２０にグルカゴン２２を注入する。
【００３４】
グルコースセンサシステム１０には、例えば、グルコースセンサ、そのグルコースセンサに給電してセンサ信号１６を発生させるセンサ用電気部品、その信号１６をコントローラ１２へと伝達させるセンサ用通信システム、それらセンサ用電気部品及びセンサ用通信システムのうち一方又は双方を保持、被覆又は内蔵するセンサシステムハウジング、或いはその組合せ等が備わっている。
【００３５】
コントローラ１２は、例えば、投与システム１４，１５に対するコマンド２２を全面的又は部分的にセンサ信号１６に基づき発行できるよう、相応の電気部品、その他のハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア等で構成されている。信号１６の受信や投与システム１４，１５へのコマンド２２の送信に使用可能なコントローラ用通信システムを、コントローラ１２に設けてもよい。データ入力デバイスやデータ出力デバイスを有するユーザ又はオペレータインタフェース、例えば図９中の対人インタフェースをコントローラ１２に設けることもできる。データ出力デバイスとしては、アラーム発生の引き金となる信号を発生させる手段を設けることや、コントローラ１２の状態、患者の生命兆候、観察履歴データ等を個別的又は同時的に出力可能なディスプレイ又はプリンタを設けることができる。データ入力デバイスとしては、ダイアル、ボタン、ポインティングデバイス、マニュアルスイッチ、英文字キー、タッチスクリーンディスプレイ等や、それらを組み合わせたものをはじめ、装用者やオペレータによる入力を受け付けうるデバイスを設けることができる。なお、これらがユーザインタフェース又はオペレータインタフェースの一部となりうる入力デバイス及び出力デバイスの例に過ぎないこと、並びに本発明の技術的範囲がこれらとの関連で限定されるものではないことをご理解頂きたい。
【００３６】
インシュリン投与システム１４は、身体２０にインシュリン２４を注入するための注入装置や注入管を備えている。同様に、グルカゴン投与システム１５は、身体２０にグルカゴン２２を注入するための注入装置や注入管を備えている。これに代え、身体２０へのインシュリン２４の注入とグルカゴン２２の注入とに同一の注入管を使用するようにしてもよい。或いは、病院をはじめとする医療環境等で患者への注液に使用される静脈注入（ＩＶ）システムを用い、インシュリン２４やグルカゴン２２を注入するようにしてもよい。ＩＶシステムを使用すれば、体内の血流へのグルコース２４の直接注入を、間質組織へのグルカゴン２２の注入に代え又は加え実行することができる。そして、閉ループグルコース制御システム５を、インシュリン投与システム１４を備えるがグルカゴン投与システム１５を備えない構成や、その逆の構成にすることも可能であるので、その点をご理解頂きたい。
【００３７】
図１では個別図示を省略しているが、注入装置は、例えば、コマンド２２に従い注入用モータを作動させる注入用電気部品、コントローラ１２からそのコマンド２２を受け取るための注入装置用通信システム、注入装置を保持、被覆、内蔵等する不図示の注入装置ハウジング等を使用又は併用することで実現することができる。
【００３８】
本実施形態では、コントローラ１２の収容先をその注入装置ハウジング内とし、注入装置用通信システム内の電極又はワイヤを用いコントローラ１２から注入装置にコマンド２２が伝達されるようにしている。コントローラ１２の収容先をセンサシステムハウジング内とし、センサ用通信システム内の電極又はワイヤを用いセンサ用電気部品からコントローラ用電気部品にセンサ信号１６が伝達されるようにしてもよい。コントローラ１２の収容先を専用のハウジング内とすることや補助装置内とすることも可能である。或いは、コントローラ１２の収容先を、注入装置及びセンサシステムのそれと共通且つ同一のハウジング内にしてもよい。そして、センサ、コントローラ、注入装置用通信システム又はそのうち幾つかで、電極に代え、ケーブル、ワイヤ、光ファイバ、又は無線周波数、赤外線若しくは超音波の送信機、受信機若しくは送受信機、或いはそれに類するものを使用することも可能である。
【００３９】
［システム例概観］
図２〜図６に、一実施形態に係るグルコース制御システムを示す。図２は、本実施形態での閉ループ構成部材の体上配置を例示する正面図である。図３ａ〜図４は、本実施形態で使用されるグルコースセンサシステムの諸部分を諸方向から描いた図である。図５は、本実施形態で使用される注入装置を示すリザーバドア開扉時頂面図である。図６は、本実施形態で使用される注入セットを示す挿入針抜出時側面図である。
【００４０】
本実施形態では、センサ２６、センサセット２８、テレメトリ式特性観察器３０、センサケーブル３２、注入装置３４、注入管３６及び注入セット３８が、全て又は部分的に、図２に示す通り装用者即ち患者の身体２０上に装着される。図３ａ及び図３ｂに示す通り、テレメトリ式特性観察器３０は、観察器ハウジング３１、それによって支持される印刷回路基板３３、１個又は複数個の電池３５、不図示のアンテナ、不図示のセンサケーブルコネクタ等で構成されている。センサ２６の検知端４０にある露出した電極４２は、図３ｄ及び図４に示す通り、装用者身体２０の皮下組織４４へと皮膚４６越しにその電極４２を挿入することができる。電極４２は、一般に皮下組織４４全体に存する間質液（ＩＳＦ）に接している。
【００４１】
図３ｃ及び図３ｄに示す通り、センサ２６の位置はセンサセット２８によって保持されており、そのセット２８は装用者の皮膚４６に接着固定されている。センサセット２８にはセンサ２６のコネクタ端２７が現れており、その端２７をセンサケーブル３２の第１端２９に接続することができる。そのケーブル３２の第２端３７は観察器ハウジング３１に連結されている。電池３５はそのハウジング３１内にあり、センサ２６及び印刷回路基板３３上の電気部品３９への給電を担っている。その部品３９は、図１に示したセンサ信号１６をサンプリングし、ディジタルセンサ値Ｄｓｉｇとしてメモリ内に格納する。このセンサ値Ｄｓｉｇはそのメモリから注入装置内のコントローラ１２へと定期的に供給される。
【００４２】
図２及び図５、更には図１に示す通り、コントローラ１２は、そのディジタルセンサ値Ｄｓｉｇを処理し、図１等に示すコマンド２２を注入装置３４向けに発行する。この装置３４はそのコマンド２２に応じ動作し、自装置３４内にあるリザーバ５０から図１等に示すインシュリン２４が吐出されるようプランジャ４８を動作させる。グルコースの注入も、コマンド２２に応じ且つ同様の又は類似する不図示の装置を用いリザーバから行うことができる。患者にグルコースを経口投与する形態にすることもできる。
【００４３】
本実施形態では、そのリザーバ５０の連結端５４が注入装置ハウジング５２越しに延びており、そこに注入管３６の第１端５１が装着されている。その管３６の第２端５３には、図２，図６等に示す通り注入セット３８が接続される。図６、更には図１に示す通り、図１等に示すインシュリン２４は、注入管３６を介しセット３８内、更には図１等に示す身体２０に注入される。そのセット３８は装用者の皮膚４６に接着固定されている。セット３８の一部であるカニューラ５６は皮膚４６越しに皮下組織４４まで延び、図５等に示すリザーバ５０と装用者身体２０の組織４４との間を結ぶ流路を形成している。
【００４４】
本実施形態の閉ループ式注入システムは、先の記述に従い、病院依拠グルコース管理システムに組み込むことができる。非特許文献１等に記載の通り、被験者が以前から高血糖症を患っていたか否かを問わず、集中治療中のインシュリン療法によって創傷治癒を劇的にはやめ血流感染、腎不全及び多発性神経障害による死亡を劇的に減らせることが明らかであるので、本実施形態の閉ループ式注入システムを病院環境で使用することで、集中治療を受けている患者の血中グルコース濃度を好適に制御することができる。その場合、ＩＣＵ等の集中治療環境にいる間に患者の腕にＩＶフックアップを埋め込むことが可能であるので、既存のＩＶラインを通じ閉ループグルコース制御を実行することができる。即ち、病院その他医療施設依拠システムにてＩＶ液の迅速供給を目的に使用される患者脈管系直結型のＩＶカテーテルを、血液サンプリングの実施や、例えばインシュリン、グルコース、抗凝固薬等の物質を血管内空間に直接注入する際にも役立てることができる。
【００４５】
更に、グルコースセンサをＩＶライン越しに挿入し、血流からのリアルタイムグルコース濃度検知等を行うことができる。従って、その病院又は医療施設依拠システムの種類にもよるが、グルコース管理システムに組み込むに当たり、上述した閉ループ式注入システムの構成部材全てを組み込む必要はない。例えば、センサ２６、センサセット２８、テレメトリ式特性観察器３０、センサケーブル３２、注入管３６、注入セット３８等を省略することができる。その代わりに、標準的な血中グルコースメータや血管内グルコースセンサ、例えば係属中の特許文献５（米国特許出願第１２／１２１６４７号，発明者：Ｇｏｔｔｌｉｅｂ，  Ｒｅｂｅｃｃａ  ｅｔ  ａｌ．，名称：マルチルーメンカテーテル(MULTILUMEN CATHETER)，出願日：２００８年５月１５日）に記載のもので血中グルコース濃度を検知して注入ポンプを制御し、既存のＩＶラインを通じインシュリンを患者に投与すればよい。このほか、本明細書や別紙図面に記載されているものとは別の個数又は種類の部材を用いる形態での実施も可能である。
【００４６】
［システム的・環境的遅延の例］
次に、システム的・環境的遅延の例について説明する。まず、センサ及びそれと連携する部材又は諸部材は、本来、制御システムで制御対象とされているパラメタ、例えば血中グルコース濃度をリアルタイムに無雑音で計測することが可能なものであるのが望ましい。しかし、現実世界の装置では、生理学的、化学的、電気的、アルゴリズム的等々の時間遅延要因が存在し、センサ計測が現存値に後れをとるのが普通である。また、これから説明するように、センサ信号に適用される雑音フィルタリングの度合い等によってもそれに類する遅延が生じることがある。
【００４７】
図７に、身体２０に対するセンサセット及び注入セットの装着形態例をその断面で示す。この装着形態では、図示の通り、血漿４２０・ＩＳＦ間グルコースに費やされる時間が原因で生理学的遅延が発生する。ここではその遅延４２２を丸囲い両矢印で示してある。センサ２６の端部即ち検知端４０の付近には、図３ａ〜図４等に示した電極４２が１個又は複数個設けられているので、図２〜図６を参照して説明した通り、センサを身体２０の皮下組織４４内に挿入すると電極４２がＩＳＦに接する。しかし、計測したいパラメタは血中グルコース濃度である。
【００４８】
グルコースは血漿４２０によって体中に運ばれる。グルコースは、拡散プロセスを通じ、血漿４２０から皮下組織４４のＩＳＦ内へ、或いはその逆へと移動する。図１等に示した血中グルコース濃度１８が変化するとＩＳＦ内グルコース濃度も変化する。しかし、身体の働きで血漿４２０・ＩＳＦ間にグルコース濃度平衡が成立するまでに時間がかかるため、ＩＳＦ内グルコース濃度は血中グルコース濃度１８に比し遅れて変化する。血漿・ＩＳＦ間グルコース移動遅延については、例えば０〜３０分内の値を採りうるとの研究結果も示されている。この血漿・ＩＳＦ間グルコース移動遅延に対し個別に又は他のパラメタと協働して影響するパラメタとしては、例えば個々人の代謝、現在の血中グルコース濃度、グルコース濃度の増減の別等がある。
【００４９】
同図中にセンサ２６の先端を囲む円４２４で示す通り、センサ２６の応答時間による化学反応遅延４２４も発生する。図３ａ〜図４等に示したセンサ電極４２が、その電極４２をＩＳＦで濡れた状態に保ち、グルコース濃度を抑え且つ電極表面上でのグルコース濃度変動を抑える保護膜で覆われているからである。グルコース濃度が変化すると、この保護膜はＩＳＦ・電極表面間グルコース交換速度を低下させる。加えて、グルコースがグルコースオキシダーゼ（ＧＯＸ）と反応して過酸化水素が生じる反応に要する時間や、過酸化水素が還元され水、酸素及び自由電子が生じる反応をはじめ二次的な反応に要する時間による化学反応遅延も存在する。
【００５０】
このように、インシュリンの投与遅延は拡散による遅延、即ち組織内に注入されたインシュリンが血流中に拡散するのに要する時間が原因で発生する。このほか、例えば、インシュリン注入コマンドの到着から体内へのインシュリンの注入までに投与システムで費やされる時間、インシュリンが血流中に入ってから循環系で拡散されるまでにかかる時間等、他の機械的、電気的、電子的又は生理学的要因も単独で又は連携してインシュリンの投与遅延をもたらす。更に、インシュリン投与システムから体内へとインシュリン調合物が注入されているさなかでも、身体ではインシュリンの排出が実行されている。身体の働きで血漿中のインシュリンが継続的に排出されるので、血漿へのインシュリン調合物注入が低速過ぎる場合や遅延している場合は、その調合物は、残らず血漿に到達しきる前に部分的に又は大々的に排出されることとなろう。従って、血漿内インシュリン濃度プロファイルが、仮に遅延がないとしたら生じるであろう所与ピークに達することも所与プロファイルを辿ることもあり得ない。
【００５１】
更に、アナログセンサ信号Ｉｓｉｇからディジタルセンサ値Ｄｓｉｇへの変換に伴う処理遅延も発生する。これは、例えば、アナログセンサ信号Ｉｓｉｇを１分間に亘り積分し、その結果を計数値に変換する構成で生じる。アナログディジタル（Ａ／Ｄ）変換に要する時間が原因であるので、その場合の処理遅延は平均３０秒である。１分値を平均して５分値にし図１等に示したコントローラ１２に供給する構成でも処理遅延が生じる。生じる遅延の平均は平均期間の１／２に当たる２．５分となる。構成によっては、これとは違う積分時間ひいては遅延時間になろう。
【００５２】
また、アナログセンサ信号を電流値Ｉｓｉｇから電圧値Ｖｓｉｇへと継続的に変換し、その電圧値ＶｓｉｇをＡ／Ｄコンバータにて１０秒毎にサンプリングする構成でも処理遅延が生じる。この構成では、１分値を得るに当たり１０秒値６個がプレフィルタリング及び平均される。その１分値５個をプレフィルタリング及び平均することで５分値が導出されるのであるから、平均して２．５分の処理遅延となる。その他の種類のセンサから到来した他種センサ信号を適宜ディジタルセンサ値Ｄｓｉｇへと変換し、そのセンサ値Ｄｓｉｇを他のデバイスに供給する構成でも処理遅延が生じうる。更に、使用する電気部品、サンプリング速度、変換手法、遅延周期又はその組合せが異なる構成でも処理遅延が生じうる。
【００５３】
［システム構成例］
図８ａ〜図８ｄに、一実施形態に係るグルコース制御システムで使用される一体型又は多体型の装置及びその構成部材を示す。これらの図では、先に説明したタイプのコントローラで使用可能な構成部材を示してあるが、これは例示的なものである。構成部材の種類、その配置、その組合せ方等は、本発明の技術的範囲内で様々に改変することができる。
【００５４】
まず、図１等に示したコントローラ１２に入力として供給されるのに先立ち、センサ信号１６には、例えばプレフィルタリング、フィルタリング、キャリブレーション等の信号調整を施すことができる。プレフィルタ、１個又は複数個のフィルタ、キャリブレータ、コントローラ１２等といった構成部材は、別々に設けるだけでなく、例えば図８ａに示す通り物理的に同居させることも、テレメトリ式特性観察器３０内送信機、注入装置３４、補助装置等に組み込むことも可能である。
【００５５】
図８ｂに示す例では、プレフィルタ、フィルタ又はフィルタ群及びキャリブレータがテレメトリ式特性観察器３０内送信機に組み込まれ、コントローラ例えば１２が注入装置３４に組み込まれている。図８ｃに示す例では、プレフィルタが観察器３０内送信機に組み込まれ、フィルタ、キャリブレータ及びコントローラが注入装置３４に組み込まれている。図８ｄに示す例では、プレフィルタが観察器３０内送信機に組み込まれ、フィルタ及びキャリブレータが補助装置４１に組み込まれ、コントローラが注入装置３４に組み込まれている。
【００５６】
センサシステムで生成されるメッセージには、例えば、ディジタルセンサ値、プレフィルタリング済ディジタルセンサ値、フィルタリング済ディジタルセンサ値、キャリブレート済ディジタルセンサ値、コマンド等、センサ信号に基づく情報が組み込まれる。メッセージ内に他種情報、例えばシリアル番号、ＩＤコード、チェックコード、他種検知パラメタ値、ダイアグノーシス信号、他種信号等を組み込むことも可能である。例えば、ディジタルセンサ値Ｄｓｉｇをテレメトリ式特性観察器３０内送信機にてフィルタリングし、フィルタリング済のセンサ値Ｄｓｉｇをメッセージに組み込んで注入装置３４に供給し、その装置３４でのキャリブレーションを経てコントローラで使用するようにしてもよい。或いは、フィルタリング及びキャリブレーションを施した上でセンサ値Ｄｓｉｇを注入装置３４内のコントローラに供給するようにしてもい。更には、フィルタリング及びキャリブレーションを施したセンサ値Ｄｓｉｇに基づきコントローラがコマンド２２を発行し、そのコマンド２２を観察器３０内送信機から注入装置３４へと送信するようにしてもよい。
【００５７】
付加的な構成部材、例えばポストキャリブレーションフィルタ、ディスプレイ、レコーダ、血中グルコースメータ等を他の任意な構成部材と共に装置に組み込むことや、そうした付加的構成部材をスタンドアロンで使用することも可能である。血中グルコースメータを装置に組み込み、例えばキャリブレータ入りの装置内にそれを同居させることも可能である。その他、図８ａ〜図８ｄに示したものや先に説明したものとは部材の個数や種類が異なる構成にすることも可能である。
【００５８】
テレメトリ式特性観察器３０内送信機や注入装置３４といった構成部材を１個又は複数個備える装置間の通信には、例えば無線周波数テレメトリを使用することができる。それ以外の通信媒体が装置間通信に使用される構成、例えば無線ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、その一例であるセルラ通信、ＷｉＦｉ（登録商標）、ワイヤ、ケーブル、赤外信号、レーザ信号、光ファイバ、超音波信号等が使用される構成にすることも可能である。
【００５９】
［グルコースセンサ信号安定性解析手法例］
図９に、一実施形態に係る閉ループ式注入システムとして、センサ信号を通じたグルコース濃度フィードバックに基づき１個又は複数個のコントローラを動作させることでインシュリンやグルカゴンを注入し血中グルコース濃度を制御するシステム９００を模式的に示す。本実施形態では、閉ループ式の制御システムによって体内にインシュリンを注入することで、β細胞の機能不全を補うようにしている。図中の血中グルコース濃度基本目標値ＧＢは身体別の値である。その血中グルコース濃度基本目標値ＧＢと血中グルコース濃度現状推定値Ｇとの間の差であるグルコース濃度誤差値ＧＥが補正対象である。本実施形態では、図９に示す通り、その誤差値ＧＥがコントローラ１２に入力として供給される。この例では、その全体又は一部が比例積分微分（ＰＩＤ）コントローラとして働くコントローラ１２が使用されているが、別の形態でコントローラ１２を実現することもできる。
【００６０】
グルコース濃度誤差値ＧＥが正、即ち血中グルコース濃度現状推定値Ｇが血中グルコース濃度基本目標値ＧＢより大きい場合、コントローラ１２は、コマンド２２を発行してインシュリン投与システム３４を駆動し身体２０にインシュリン２４を注入させる。このシステム３４は図１等に示したインシュリン投与システム１４の一例である。同様に、誤差値ＧＥが負、即ち推定値Ｇが目標値ＧＢより小さい場合、コントローラ１２は、コマンド２２を発行してグルカゴン投与システム３５を駆動し身体２０にグルカゴン２２を注入させる。このシステム３５は図１等に示したグルカゴン投与システム１５の一例である。
【００６１】
本システム９００には、更に対人インタフェース６５又はそれとの通信手段が備わっている。そのインタフェース６５の例としては、出力デバイスとの関連で図１を参照し説明したものがある。図示の通り、インタフェース６５はコントローラ１２から１個又は複数個のコマンド２２を受け取る。そのコマンド２２の例は、視覚的形態、音響的形態、触覚的形態、その併用形態等で患者、介護者等の人物と情報をやりとりするためのコマンドである。やりとりされる情報の例は、データ、アラートその他の通知５５である。インタフェース６５は、例えば、画面、スピーカ、振動機構等を使用又は併用する構成である。従って、コントローラ１２からコマンド２２が到来すると、インタフェース６５から利用者へと、画面、スピーカ、振動機構等を介し一通り又は複数通りの通知５５が示されることとなる。
【００６２】
論題としている制御ループの性質上、グルコース濃度誤差値が正の場合はインシュリン濃度が不足しているはずである。センサ２６は、身体２０におけるＩＳＦ内グルコース濃度を検知してセンサ信号１６を発生させる。本実施形態では、その制御ループ上にフィルタ／キャリブレーションユニット４５６や補正アルゴリズムユニット４５４が１個又は複数個設けられている。なお、これは一例に過ぎず、本発明の技術的範囲がそれによって制限されるものではない。そのユニット４５６では、センサ信号１６にフィルタリングやキャリブレーションを施すことで、血中グルコース濃度現状推定値４５２が導出される。図では別体に描かれているが、フィルタ／キャリブレーションユニット４５６がコントローラ１２と一体化されている構成も本発明の技術的範囲に包含される。更に、フィルタ／キャリブレーションユニット４５６がコントローラ１２の一部として実現されている構成や、その逆の構成も、本発明の技術的範囲に包含される。
【００６３】
本実施形態では、血中グルコース濃度現状推定値Ｇが補正アルゴリズムユニット４５４で調整を受け、その調整を経た推定値と血中グルコース濃度基本目標値ＧＢとの比較によって新たなグルコース濃度誤差値ＧＥが算出され、ループ的な処理がその誤差値ＧＥに基づき再実行される。また、付添人、介護者、患者等が血中グルコース濃度の基準計測値、例えばグルコース検査ストリップでの検査結果を患者の血液から得ている場合がある。そうした血液サンプリング計測値を利用しＩＳＦ依拠センサ計測値にキャリブレーションを施すこと、例えば２００５年５月１７日発行の特許文献６で開示されている手法をはじめとする諸手法でそれを実行することも可能である。図では別体に描かれているが、補正アルゴリズムユニット４５４がコントローラ１２と一体化されている構成も本発明の技術的範囲に包含される。更に、補正アルゴリズムユニット４５４がコントローラ１２に組み込まれている構成や、その逆の構成も、本発明の技術的範囲に包含される。同様に、推定値Ｇ及び目標値ＧＢから誤差値ＧＥを算出する手段例えば差分ユニットがコントローラ１２の一部として実現されている構成も本発明の技術的範囲に包含される。
【００６４】
本実施形態ではコントローラ１２がＰＩＤ型であるので、グルコース濃度誤差値ＧＥが負、即ち血中グルコース濃度現状推定値が血中グルコース濃度基本目標値ＧＢより小さい場合、誤差値ＧＥに現れている積分要素応答が依然正であるか否かに応じ、コントローラ１２がインシュリンの投与を減量又は停止させる。後述の通り、誤差値ＧＥが負の場合にコントローラ１２がグルカゴン２２の注入を開始させる構成にしてもよい。誤差値ＧＥが０、即ち血中グルコース濃度現状推定値が目標値ＧＢと等しい場合等には、インシュリン２４又はグルカゴン２２を注入せよとのコマンドを、コントローラ１２が微分要素応答（グルコース濃度が上昇しているか否か）や積分要素応答（グルコース濃度が目標値ＧＢをどれだけの期間及び分量に亘り上回り又は下回っているか）に応じ適宜発行する。
【００６５】
こうした制御ループに対し身体が及ぼす影響をより明瞭に理解するには、インシュリンがＩＳＦ内グルコース濃度に対し及ぼす生理学的効果の例についてより詳細に考察すべきである。本実施形態の場合、図３ａ〜図４，図６等に示す通り、インシュリン投与システム３４によってインシュリンが身体２０の皮下組織４４にあるＩＳＦに注入される。同様に、投与システム３４又は他の注入装置例えばグルカゴン投与システム３５によって、グルコースやグルカゴンが組織４４内ＩＳＦに注入されることもある。注入されたインシュリン２４は、カニューラ付近のＩＳＦから血漿内に拡散し、主循環系内の血流４７等を通じ身体２０の隅々まで運ばれていく。運ばれたインシュリン２４は、身体２０のほぼ全ての個所で血漿からＩＳＦ内に拡散していく。
【００６６】
このとき、体内ではインシュリン２４が身体組織の細胞上にある膜受容体タンパク質と結合しそれを活性化させる。これにより、活性化細胞内へのグルコース浸透が可能となる。身体２０を構成する組織はこうした仕組みでＩＳＦからグルコースを摂取する。その結果ＩＳＦ内グルコース濃度が低下するけれども、グルコースが血漿からＩＳＦ内へと拡散するのでグルコース濃度平衡は保たれる。ＩＳＦ内グルコースは、センサ２６上のセンサ膜にも浸透しセンサ信号１６を変化させる。
【００６７】
更に、インシュリンは肝臓でのグルコース産生に対し直接的な影響や間接的な影響を及ぼす。インシュリン濃度が高まると肝臓でのグルコース産生量が減少する、といった具合である。従って、インシュリン応答を先鋭且つ即時的にすることで、身体によるグルコースの摂取を効率化することや、肝臓によるグルコースの血流内解放を略停止させることができる。先に述べた通り、インシュリンやグルコースをＩＳＦにではなく血流内により直に注入する構成、例えば静脈、動脈、腹腔等に注入する構成にすることもできる。そうした構成にすることで、インシュリンやグルコースがＩＳＦから血漿に移動することに由来する時間遅延を削減することができる。また、グルコースセンサがＩＳＦではなく血液その他の体液に接触する構成や、体外式グルコースセンサでグルコースを非侵襲検知する構成にしてもよい。血中グルコース濃度現状値・血中グルコース濃度計測値間の時間遅延が上掲のものとは異なるグルコースセンサを使用する構成にしてもよい。
【００６８】
そのセンサ２６が例えば連続グルコース計測センサ（ＣＧＭＳ）である場合、ＩＳＦ内グルコース濃度の検知に応じ、比例的な電流信号が出力される。その電流信号ｉｓｉｇは、血中グルコース濃度基準値ＢＧに対し線形的な対応関係を呈する。従って、この場合、勾配及び切片といった二種類のパラメタを伴う線形モデルに従い且つセンサ２６からの信号ｉｓｉｇに基づき、グルコース濃度検出値ＳＧを導出することができる。
【００６９】
このとき、コントローラ利得又はその組合せが相応に定められていれば、身体２０へのインシュリン２４の注入を注入装置３４に指令するコマンドが、所要速度で発行されることとなる。例えば、万全に機能するヒトβ細胞が身体における血中グルコース濃度に対し呈するであろう濃度プロファイルと同様の濃度プロファイルを、血中インシュリン濃度が辿ることとなるような速度である。同様に、コントローラ利得又はその組合せが適宜定められていれば、インシュリン排出に応じ身体２０にグルカゴン２２を注入するよう注入装置３４に指令するコマンドが、所要速度で発行されることとなる。コントローラ利得のうち少なくとも一部は、例えば、健康で正常に機能するβ細胞を有していて正常グルコース耐性（ＮＧＴ）のある数人に関しインシュリン応答を調べることで定めるのが望ましい。
【００７０】
本実施形態のシステムには、更に通信ユニット４５８が備わっている。このユニット４５８は、例えば、無線広域通信モジュール、その一例であるセルラモデム、送信機、受信機若しくは送受信機、ＷｉＦｉ（登録商標）若しくはＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）のチップ若しくは無線機等を使用又は併用する構成である。ユニット４５８は、例えば、フィルタ／キャリブレーションユニット４５６からの信号、センサ２６に発するセンサ信号１６、コントローラ１２に発するコマンド２２、その任意の組合せ等から信号を受け取りうる構成である。図９では具体的に描写されていないが、ユニット４５８を他のユニット、例えば補正アルゴリズムユニット４５４、投与システム３４，３５、対人インタフェース６５等から信号を受け取りうる構成にすることもできる。また、ユニット４５８を図９中の他ユニット、例えばコントローラ１２、フィルタ／キャリブレーションユニット４５６、インタフェース６５等に信号を送信可能な構成にすることもできる。ユニット４５８を他のユニット、例えばコントローラ１２やフィルタ／キャリブレーションユニット４５６と一体化させる等してその一部にすることもできる。
【００７１】
通信ユニット４５８には、付加的な処理や格納、例えばリモートテレメトリ向けのそれを担うリモートデータセンタへと、キャリブレーション出力、キャリブレーション不具合アラーム、制御アルゴリズム状態、センサ信号アラート等をはじめ生理学的、ハードウェア的又はソフトウェア的なデータ例えば診断データを送信する機能がある。こうした送信は、例えば、不調が発見・検知された、自動実行条件が成立した、リモートデータセンタから要求される等して半自動実行条件が成立した、患者からマニュアル操作で要求された、といった条件やその任意の組合せに係る条件の下で実行される。送信されたデータは、その後、要求に応じリモートクライアント、例えば携帯電話、医師のワークステーション、患者のデスクトップコンピュータ、その任意の組合せ等に配信される。また、ユニット４５８には、別の場所から種々の情報を受け取る機能、例えばキャリブレーション情報、命令群、動作パラメタ、その他の制御情報、それらの組合せ等を取得する機能もある。ユニット４５８は、取得した制御情報を他のシステム内ユニット、例えばコントローラ１２やフィルタ／キャリブレーションユニット４５６に供給する。
【００７２】
図１０に、本実施形態にて使用されるコントローラ１２、特に非生理学的異常判別器１００８や応答性判別器１０１０を有するセンサ信号信頼性解析器１００２に該当する部分を模式的に示す。図示の通り、このコントローラ１２に備わるセンサ信号信頼性解析器１００２は、コントローラ１２内外で生成されたサンプル群１００４に基づき一通り又は複数通りのアラート信号１００６を発生させる。
【００７３】
本実施形態では、そのサンプル群１００４が、この図のほか図１，図９等に示したセンサ信号１６から様々な時点でサンプリングされた複数個のサンプルで構成されている。即ち、サンプル群１００４は一通り又は複数通りのセンサ信号例えば１６から得られた複数個のサンプルを含有しており、患者の血中グルコース濃度等を表している。
【００７４】
センサ信号信頼性解析器１００２は、サンプル群１００４を一通り又は複数通りの切り口から検討することで、センサ信号に備わる一通り又は複数通りの信頼性側面を評価する。その評価結果に全面的又は部分的に基づき、解析器１００２は一通り又は複数通りのアラート信号１００６を発生させる。即ち、センサ信号の信頼性が十分でないため、そのセンサ信号に基づく閉ループグルコース制御下での決定に患者の健康を委ね得ないことが、その評価結果からわかるときに、アラート信号１００６を発生させる。本実施形態では、その信号１００６が、この図のほか図１，図９にも示したコマンド２２を含むかたちで発生する。発生した信号１００６は、例えば、図９等に示した対人インタフェース６５や図９等に示したインシュリン投与システム３４に供給される。これに代え又は加え、アラート信号１００６を他の部材・ユニット、例えばコントローラ１２内部材・ユニットに供給するようにしてもよい。
【００７５】
図中のコントローラ１２では、そのセンサ信号信頼性解析器１００２内に非生理学的異常判別器１００８や応答性判別器１０１０が設けられている。本実施形態では、非生理学的異常判別器１００８が、サンプル群１００４を一通り又は複数通りの切り口から検討することで、センサ信号に備わる一通り又は複数通りの純度側面を解析する。センサ信号の純度が十分でなく、血中グルコース濃度の真値導出を妨げる外見的な揺らぎを呈していることが、その解析結果からわかるときには、アラート信号１００６を発生させる。例えば、患者の血中グルコース濃度との対応関係や代替関係のない外見的な変動である非生理学的異常が、一通り又は複数通りのセンサ信号一通り又は複数通り発生しているときである。そうした状況下でその又はそれらの非生理学的異常の性質を調べるには、センサ信号一通り又は複数通りから得たサンプル群に基づき、その又はそれらのセンサ信号の外見的な変化を検知すればよい。非生理学的異常判別器１００８の具体例については、図１１〜図１３Ｂを参照して後に詳述することにする。
【００７６】
本実施形態では、応答性判別器１０１０が、サンプル群１００４を一通り又は複数通りの切り口から検討することで、センサ信号に備わる一通り又は複数通りの安定性側面を解析する。センサ信号の安定性が十分でなく、その原因の一端が血中グルコース濃度の真値からの経時的乖離であることが、その解析結果からわかるときには、アラート信号１００６を発生させる。例えば、同患者の血中グルコース濃度に対しセンサ信号又は信号群が呈する応答性の変化が原因で、その又はそれらのセンサ信号と患者の血中グルコース濃度との差が時間経過につれ徐々に増大していく傾向の潜在的乖離が、サンプル群１００４の背景トレンドに現れているときである。応答性判別器１０１０の具体例については、図１４〜図１６Ｃを参照して後に詳述することにする。
【００７７】
図１１に、本実施形態で使用される非生理学的異常判別器１００８及びその一部たるセンサ信号純度解析器１１０４を模式的に示す。図示の通り、この判別器１００８ではサンプル群１００４、量的乖離指標導出器１１０２、センサ信号純度解析器１１０４及びアラート発生器１１０６が利用されている。指標導出器１１０２は量的乖離指標１１０８を推定する。純度解析器１１０４では一通り又は複数通りの純度しきい値１１１０が使用される。
【００７８】
本実施形態では、サンプル群１００４が量的乖離指標導出器１１０２に供給される。このサンプル群１００４は図９，図１０等に示したセンサ信号一通り又は複数通りから得られたものであり、その又はそれらのセンサ信号は図９等に示した皮下グルコースセンサ１個又は複数個で捉えられたものである。大略、指標導出器１１０２は、患者の血中グルコース濃度と一通り又は複数通りのセンサ信号との間の量的乖離を示唆する指標を一通り又は複数通り導出する。
【００７９】
より具体的には、量的乖離指標導出器１１０２は、全面的又は部分的にサンプル群１００４に基づき算出、推定、確認、その組合せ等を行うことで、患者の血中グルコース濃度を示すセンサ信号一通り又は複数通りに対する非生理学的異常又は異常群の影響を示唆する量的乖離指標例えば１１０８を、一通り又は複数通り導出する。その又はそれらの指標１１０８には、例えば１個又は複数個の皮下グルコースセンサによって生成、捕捉された一通り又は複数通りのセンサ信号に備わる外見的信頼性が反映される。或いは、その又はそれらのセンサ信号における雑音レベルや偽像レベルが反映される。その指標１１０８は例えば指標導出器１１０２からセンサ信号純度解析器１１０４へと供給される。
【００８０】
量的乖離指標１１０８に反映されるのは、例えば、センサ信号が雑音、センサ偽像、信号急落、モーション由来偽像、伝送抜け、その組合せ等の非生理学的異常の影響を受けているか否や、その影響の度合いである。指標１１０８がセンサ信号の変動や微分に関連する指標となることもある。例えば、信号やそのサンプルにおける乱数要因の変動を示す成分を含む指標である。その別例としては、主成分分析（ＰＣＡ）で生じる残差部分空間で表された変動を示す成分を含む指標がある。但し、これらは量的乖離を示唆する指標の例に過ぎず、本発明の技術的範囲がそれらによって限定されるわけではない。
【００８１】
センサ信号純度解析器１１０４は、量的乖離を示唆する指標例えば量的乖離指標１１０８に全面的又は部分的に基づき、一通り又は複数通りのセンサ信号に関する一通り又は複数通りの純度評価を実行する。例えば、指標１１０８と一通り又は複数通りの純度しきい値１１１０（例えば所定値）との間の比較を一通り又は複数通り伴う純度評価である。患者の血中グルコース濃度を示すセンサ信号に非生理学的異常又は異常群が悪影響を及ぼしその信号の純度が損なわれている場合、この解析器１１０４はアラート発生器１１０６に指令しアラート信号１００６を発生させる。
【００８２】
図１２に、グルコースセンサ信号中に生じる非生理学的異常を取り扱うべく本実施形態にて実行される手順１２００を示す。図示の通り、この手順１２００は５個のステップ１２０２〜１２１０で構成されている。図面及び以下の説明ではステップ１２０２〜１２１０の実行順序をある特定の順序としてあるが、本発明の技術的範囲を逸脱することなく別の順序、別の形態、別のステップ数等で手順を実行することも可能であるので、その点をご理解頂きたい。また、本手順１２００を構成するステップのうち１個又は複数個は、他のステップと全面的又は部分的に並行して実行することができる。更に、以下の説明では、他の諸図に記載のある構成及び部材を参照するが、それ以外の構成や部材で同様の手順を実行することもできる。
【００８３】
本実施形態では、ステップ１２０２にて、患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号からサンプル群が取得される。ステップ１２０４では、患者の血中グルコース濃度を示す一通り又は複数通りのセンサ信号に対する非生理学的異常又は異常群の影響を識別すべく、その又はそれらのセンサ信号から得られたサンプル群に全面的又は部分的に基づき一通り又は複数通りの指標が導出される。
【００８４】
ステップ１２０６では、その患者の血中グルコース濃度を示す信号としてのその又はそれらのセンサ信号の信頼性が、全面的又は部分的にその指標又は指標群に基づき評価される。ステップ１２０８では、その又はそれらの指標が一通り又は複数通りある所定のしきい値と比較され、その結果に応じアラート信号が生成される。例えば、そのサンプル群が得られた期間の全体又は一部に亘りその又はそれらのセンサ信号をもたらしたセンサがうまく機能していなかったことを示す信号が、アラートとして、血中グルコース濃度コントローラ向けに発せられる。或いは、そのサンプル群が得られた期間の全体又は一部に亘りその又はそれらのセンサ信号をもたらしたセンサがうまく機能していなかったことを示す人間可知覚情報が、アラートとして一通り又は複数通り提示される。
【００８５】
ステップ１２１０では、その又はそれらのセンサ信号の信頼性に関する評価の結果に全面的又は部分的に基づき、その患者向けのインシュリン注入処置に改変が施される。患者向けインシュリン注入処置の改変形態としては、インシュリン注入量の増減、インシュリン注入の停止、追加サンプル取得までの注入先送り、別のセンサへの切替、マニュアルモードへの切替、１個又は複数個の所与センサ又はそこから得られるサンプルに課す相対荷重の変更、その任意の組合せ等がある。
【００８６】
本実施形態では、グルコース酸化酵素の助力でグルコースを局所的に酸化することによって、ＣＧＭＳを用いたＩＳＦ内グルコース濃度計測を行っている。そのセンサ出力は、ＩＳＦ内グルコース濃度に正比例する値の電流信号ｉｓｉｇ（ｎＡ）である。このセンサ電流には、免疫反応、モーション偽像、検知面加圧、グルコースの局所的欠乏等が原因となり、患者における実際の血中グルコース濃度変動と必ずしも対応しない見かけ上の急変も現れうる。そうした見かけ上のセンサ動態はセンサ雑音やセンサ偽像で組成され又はそれに関係があるものとして分類される。
【００８７】
そうしたセンサ雑音やセンサ偽像の検知には幾通りかの手法を使用可能である。その一例として、動的ＰＣＡ（ＤＰＣＡ）によるフォールト検出を通じたセンサ雑音やセンサ偽像の検知に関し説明する。ＰＣＡは多変量統計の一種であり、原データをより低次元の空間上に投射してその次元数を減らす仕組みを採っている。ＰＣＡでは、相互相関が生じないよう原変数群を新変数群に変換する線形変換が実行される。
【００８８】
ここでは、一例としてデータベクトルｘを考える。即ち、次の式
2014239920.tif 000003
に示す通り、センサ電流の経時的なサンプル群からなるベクトルｘを考える（但しｔ：最新のサンプリング点）。このベクトルｘを、その平均値ｘＡＶＧでセンタリングし標準偏差ｘＳＴＤでスケーリングすると、次の式
2014239920.tif 000004
に示すベクトルとなる（但しｘＬＢ：ｘＳＴＤの下限，ｘＵＢ：ｘＳＴＤの上限）。
【００８９】
そのデータベクトルｘ−同士を次の要領
【数１】
2014239920.tif 000005
でスタックすると動的行列Ｚが得られる。この行列Ｚの共分散Ｓを特異点分解によって分解すると
2014239920.tif 000006
になり、固有ベクトルを含み負荷行列とも称される行列Ｐと、固有値を成分とする対角行列Λとが得られる。
【００９０】
これを利用し変換するとデータは次の式
2014239920.tif 000007
但し
2014239920.tif 000008
に示す形態となる。
【００９１】
原データをより少数の主成分で表せるのはデータに冗長性があるためである。冗長性があると固有値のうち１個又は複数個が０又はそれに近い値になりうる。従って、他の固有値及び固有ベクトルを省き、冒頭ｋ個例えば２個の固有値及びそれに対応する固有ベクトルでＰＣＡモデルを構築することができる。スケーリングを経た新たな主成分は次の式
2014239920.tif 000009
で表すことができる。
【００９２】
ＰＣＡモデル及びそれに対応する残差空間で使用される統計量は、それぞれホッテリングのＴ２検定値及びＱ検定値でチェックされる。Ｔ２検定値は、モデルの質を表すと共に、モデル内部分空間における正規化分散を説明する量である。Ｑ検定値は、残差部分空間の広さや、その残差部分空間で表現されるランダムな雑音・偽像の分散を表す量である。
【００９３】
ホッテリングのＴ２検定値は次の式
2014239920.tif 000010
で得ることができる。Ｑ検定値は、時点毎且つ残差部分空間毎に一値ずつある値であり、次の式
2014239920.tif 000011
で求めることができる。その又はそれらのＱ検定値が所定のしきい値例えば純度しきい値ＱＴＨを上回ると、ランダムなセンサ雑音又はセンサ偽像が発生しセンサ信号を信頼できないレベルになっていることを示すアラートが一通り又は複数通り発せられる。
【００９４】
こうしたことから、本実施形態では、センサ信号一通り又は複数通りから得られたサンプル群に全面的又は部分的に基づきその又はそれらのセンサ信号の残差部分を確認し、その残差部分に係る一通り又は複数通りの値を導出することで、一通り又は複数通りの指標を導出するようにしている。
【００９５】
或いは、センサ信号一通り又は複数通りから得られたサンプル群に全面的又は部分的に基づき、その又はそれらのセンサ信号の主成分一通り又は複数通りを確認するようにしてもよい。その場合、残差部分の確認は、確認された一通り又は複数通りの主成分に全面的又は部分的に基づきその又はそれらのセンサ信号の残差部分を確認することで、行うことができる。更に、その残差部分に係る一通り又は複数通りの値の導出は、その又はそれらのセンサ信号の残差部分に係る部分空間にて表現されたランダム雑音の特性を推定すること、例えばその平均に対してデータがどのように分布しているかを示す一通り又は複数通りの値を推定することで行うことができる。
【００９６】
図１３Ａ及び図１３Ｂに、第１及び第２のセンサでの非生理学的異常と関連で、本実施形態で得られるセンサ信号値及び血中グルコース濃度計測値の対照例１３００，１３５０を示す。図示例のうち例１３００は第１のセンサに関するグラフ１３０２，１３０４等で表されている。例１３５０は第２のセンサに関するグラフ１３５２，１３５４で表されている。
【００９７】
これらの例１３００，１３５０に係るデータの導出に際しては、閉ループ臨床実験で得られたデータを対象に遡及的センサフォールト解析を実行した。使用したセンサは２個、それを装用した被験者はＩ型高血糖症患者、データ収集にかけた時間は３６時間である。そして、センサからの電流信号ｉｓｉｇと、グルコース解析器（別称ＹＳＩ）から得られる補間済の血中グルコース濃度（ＢＧ）とをプロットした。
【００９８】
図示の通り、４個あるグラフ１３０２，１３０４，１３５２，１３５４のいずれでも、横軸は２００〜２０００（分）の範囲に亘る時間軸である。グラフ１３０２，１３５２の左縦軸は０〜４０（ｎＡ）の範囲に亘るｉｓｉｇ軸、右縦軸は０〜３００（ｍｇ／ｄＬ）の範囲に亘るＢＧ軸である。グラフ１３０４，１３５４の縦軸は順に０〜３，０〜２の範囲に亘るＱ検定値軸である。グラフ１３０４，１３５４を横方向によぎる破線はＱ＝ＱＴＨ（この例では１）の線である。
【００９９】
グラフ１３０２，１３５２中の実線はセンサからの電流信号ｉｓｉｇを、破線は血中グルコース濃度ＢＧを表している。グラフ１３０４，１３５４中の実線はＱ検定値を表している。グラフ１３０２，１３５２中の円及びドットはＱ検定値が所定のしきい値ＱＴＨ（この例では１）を超過する時点を表している。グラフ１３０４，１３５４中でＱ検定値が高めの時点例えばＱＴＨ＝１の破線よりＱ検定値が高い時点を、グラフ１３０２，１３５２中の対応する実線に照らしてみると、Ｑ検定値が高い時点が、センサ信号不純による実線・破線間乖離急拡大時点に対応していることがわかる。閉ループ臨床実験の際に、グラフ１３００に示したセンサ１の方がグラフ１３５０に示したセンサ２よりも高雑音であったこともわかる。
【０１００】
図１４に、本実施形態で使用される応答性判別器１０１０及びその一部たるセンサ信号安定性解析器１４０４を模式的に示す。図示の通り、この判別器１０１０ではサンプル群１００４、背景トレンド指標導出器１４０２、センサ信号安定性解析器１４０４及びアラート発生器１４０６が利用されている。指標導出器１４０２では背景トレンド指標１４０８が推定される。安定性解析器１４０４では一通り又は複数通りの安定性しきい値１４１０が使用される。
【０１０１】
本実施形態では、サンプル群１００４が背景トレンド指標導出器１４０２に供給される。このサンプル群１００４は図９，図１０等に示したセンサ信号一通り又は複数通りから得られたものであり、その又はそれらのセンサ信号は図９等に示した皮下グルコースセンサ１個又は複数個で捉えられたものである。
【０１０２】
背景トレンド指標導出器１４０２は、同患者の血中グルコース濃度に対し一通り又は複数通りのセンサ信号が呈する応答性の経時変化を識別するため、全面的又は部分的にサンプル群１００４に基づき算出、推定、確認、その組合せ等を行うことで、背景トレンドを示唆する背景トレンド指標例えば１４０８を、一通り又は複数通り導出する。その指標１４０８は例えば指標導出器１４０２からセンサ信号安定性解析器１４０４へと供給される。
【０１０３】
背景トレンド指標１４０８に反映されるのは、例えば、センサ信号が不安定なセンサ、例えば患者の血中グルコース濃度に対する応答性が経時変化したセンサの影響を受けているか否や、その影響の度合いである。例えば、グルコースセンサの出力は、ドリフト等が原因で真のグルコース濃度から上方又は下方へと経時的に乖離していく。指標１４０８としては、例えば、センサ出力やそこから得られたサンプル値の基調的トレンド、長期的トレンド、総合的トレンド等に関するものを使用することができる。背景トレンドを示唆する指標の例としては、サンプル群から求まる単調曲線、トレンドを表す反復成長項、その組合せ等がある。背景トレンドを示唆する指標の別例としては、サンプル群に適用される回帰直線の勾配、単調曲線に適用される回帰直線の勾配、その組合せ等がある。但し、これらは背景トレンドを示唆する指標の例に過ぎず、本発明の技術的範囲がそれらによって限定されるわけではない。
【０１０４】
センサ信号安定性解析器１４０４は、背景トレンドを示唆する指標例えば背景トレンド指標１４０８に全面的又は部分的に基づき、一通り又は複数通りのセンサ信号に関する一通り又は複数通りの安定性評価を実行する。例えば、指標１４０８と一通り又は複数通りの安定性しきい値１４１０（例えば所定値）との間の比較を一通り又は複数通り伴う安定性評価である。その安定性評価に際しては、例えば、背景トレンドを示唆する一通り又は複数通りの指標が所定の第１しきい値及び第２しきい値を含め複数通りのしきい値と比較される。
【０１０５】
所定の第１及び第２しきい値を用い安定性評価を実行する際には、例えば、一通り又は複数通りのセンサ信号に備わる信頼性を、第１状態例えば安定状態、第２状態例えば不安定ドリフト状態、第３状態例えば不安定滅失状態、といった具合に評価する。例えば、その背景トレンドを示唆する一通り又は複数通りの指標と所定の第１しきい値との比較結果に応じ、その又はそれらのセンサ信号に備わる信頼性を第１状態と評価する。その背景トレンドを示唆する一通り又は複数通りの指標と所定の第１及び第２しきい値との比較結果に応じ、その又はそれらのセンサ信号に備わる信頼性を第２状態と評価する。その背景トレンドを示唆する一通り又は複数通りの指標と所定の第２しきい値との比較結果に応じ、その又はそれらのセンサ信号に備わる信頼性を第３状態と評価する。
【０１０６】
センサ信号の応答性が変化しつつあると評価された場合、センサ信号安定性解析器１４０４はアラート発生器１４０６に指令しアラート信号１００６を発生させる。これに代え、非生理学的異常判別器１００８及び応答性判別器１０１０が同一のアラート発生器を共有する構成、例えば図１１中のアラート発生器１１０６がアラート発生器１４０６と共に単一のアラート発生器を形成する構成にしてもよい。
【０１０７】
図１５に、患者の血中グルコース濃度に対するグルコースセンサ信号の応答に現る外見的変化を取り扱うべく本実施形態で実行される手順１５００を示す。図示の通り、この手順１５００は５個のステップ１５０２〜１５１０で構成されている。図面及び以下の説明ではステップ１５０２〜１５１０の実行順序をある特定の順序としてあるが、本発明の技術的範囲を逸脱することなく別の順序、別の形態、別のステップ数等で手順を実行することも可能であるので、その点をご理解頂きたい。また、本手順１５００を構成するステップのうち１個又は複数個は、他のステップと全面的又は部分的に並行して実行することができる。更に、以下の説明では、他の諸図に記載のある構成及び部材を参照するが、それ以外の構成や部材で同様の手順を実行することもできる。
【０１０８】
本実施形態では、ステップ１５０２にて、患者の血中グルコース濃度に応答するセンサ信号一通り又は複数通りからサンプル群が取得される。ステップ１５０４では、その患者の血中グルコース濃度に対する応答性の経時変化が、その又はそれらのセンサ信号に現れているか否かを識別するため、その又はそれらのセンサ信号から得られたサンプル群に全面的又は部分的に基づき一通り又は複数通りの背景トレンド指標が導出される。
【０１０９】
ステップ１５０６では、同患者の血中グルコース濃度に対しその又はそれらのセンサ信号が呈する応答の信頼性が、その背景トレンド指標に全面的又は部分的に基づき評価される。例えば、その又はそれらの指標が所定のしきい値一通り又は複数通りと比較される。ステップ１５０８では、その又はそれらの指標と所定のしきい値一通り又は複数通りとの比較結果に応じアラート信号が生成される。
【０１１０】
ステップ１５１０では、その又はそれらのセンサ信号に備わる信頼性の評価結果に全面的又は部分的に基づき、その患者向けのインシュリン注入処置に改変が施される。患者向けインシュリン注入処置の改変形態としては、インシュリン注入量の増減、インシュリン注入の停止、追加サンプル取得までの一時的な注入先送り、別のセンサへの切替、マニュアルモードへの切替、１個又は複数個の所与センサ又はそこから得られるサンプルに課す相対荷重の変更、その任意の組合せ等がある。
【０１１１】
また、本実施形態では、体液内グルコース濃度の計測に皮下グルコースセンサが使用される。電気化学的なセンサであるので、グルコースセンサの出力はｎＡレベルの電流となる。その振幅が体液内グルコース濃度に応じ変化するので、この電流からグルコース濃度を求めることができる。設計次第では、グルコースセンサを、体内に例えば数日に亘り留まらせることもできる。残念なことに、そうしたセンサからもたらされる信号には緩やかな下方又は上方ドリフト、即ち電流レベルのゆっくりな下降又は上昇が生じうるし、最終的にはセンサ不具合、環境的要因等の問題によって信号自体が滅失してしまうこともある。従って、センサフォールト検出に当たっては、その信号のドリフトが原因でセンサからの信号を信頼できなくなったか否かの判別、即ち患者の血中グルコース濃度の実際の生理学的挙動に対するその信号の乖離が進んでいるか否かの判別がつきものとなる。
【０１１２】
図１６Ａに、本実施形態に関し、下方ドリフト中のセンサ信号１６００を生理学的挙動と共に示す。血中グルコース濃度が下降しているわけではないのにセンサから得られる信号１６００全体が下方ドリフトしているため、生理的挙動に対するセンサの応答が不安定又は滅失と認められる状態になっている。即ち、実際の血中グルコース濃度に対する信号１６００の乖離が、時間を経るにつれ大きくなってきている。
【０１１３】
本実施形態では、センサ信号に現れるこうした乖離・ドリフトの検知が２個のフェーズで実行される。それらのうち第１フェーズは、トレンド推定を通じセンサ信号の背景トレンド、例えば基調的トレンド、長期的トレンド、総合的トレンド等を判別するフェーズである。第２フェーズは、背景トレンドの推定結果がセンサ信号のドリフトを表しているか否かを判別すべく評価、例えば安定性解析を実行するフェーズである。
【０１１４】
信号の背景トレンドは様々な手法で推定することができる。以下に述べるのは、そうしたトレンド推定手法のうち三例、即ちＥＭＤ法、ウェーブレット分解法及び反復的トレンド推定法である。ＥＭＤ法では、例えば、センサ信号一通り又は複数通りから得られたサンプル群をスプライン関数を適用して分解し、その又はそれらのセンサ信号から高周波成分を除去することで、一通り又は複数通りの背景トレンド指標が導出される。ウェーブレット分解法では、例えば、センサ信号一通り又は複数通りから得られたサンプル群を１回又は複数回のＤＷＴを通じ分解し、その結果として得られる一通り又は複数通りの近似係数から平滑信号を再構築することで、一通り又は複数通りの背景トレンド指標が導出される。反復的トレンド推定法では、例えば、センサ信号一通り又は複数通りから得られたサンプル群内の複数サンプルにて、先行サンプルにおけるトレンド推定結果と成長項とに全面的又は部分的に基づきトレンド推定結果を反復的に更新することで、一通り又は複数通りの背景トレンド指標が導出される。
【０１１５】
まず、ＥＭＤ法の一例について説明する。ＥＭＤ法は、ヒルベルト・ホアン変換（ＨＨＴ）の導入部を基礎とする手法である。そのＨＨＴは、非線形、非静的信号の周波数を「瞬時」推定可能な変換である。ＥＭＤ法はそのＨＨＴにおける信号分解に使用される。ＥＭＤ法では、スプライン関数を適用し原信号の細部がゆっくりと除去される。この処理は、極値を呈する点が高々１個の曲線例えば単調曲線になるまで反復される。得られた単調曲線例えば滑らかな曲線は、背景トレンドの推定結果の一例とも、信号の背景トレンド指標の一例とも認めうる。その単調曲線に対しては線形回帰を適用することができる。それにより得られる回帰直線の勾配はセンサ信号のトレンドＴｒを示す量的計測値であり、背景トレンド指標導出結果の一例と認めうる。
【０１１６】
次に、ウェーブレット分解法の一例について説明する。ウェーブレット分解法では、ＤＷＴを通じ信号を様々なディテールレベルまで分解することができる。信号が最も滑らかになるディテールレベルのことを近似信号レベルと呼び、このレベルの信号即ち近似信号はＤＷＴで算出された近似係数から再構築することが可能である。それら近似係数から再構築された滑らかな信号は、背景トレンドの推定結果の一例とも、信号の背景トレンド指標の一例とも認めうる。近似信号については線形回帰を適用することができる。それにより得られる回帰直線の勾配はセンサ信号のトレンドＴｒを示す量的計測値であり、背景トレンド指標導出結果の一例と認めうる。
【０１１７】
図１６Ｂ及び図１６Ｃに、本実施形態に関し、複数通りのグルコース信号、並びにそれに対応しており使用した信号トレンド解析手法が異なる単調基本信号トレンドの例１６３０，１６６０を示す。例１６３０はＥＭＤ法で得られたものであり、例１６６０はウェーブレット分解法で得られたものである。
【０１１８】
グラフ１６３２ａ，１６３４ａ，１６３６ａ及びグラフ１６６２ａ，１６６４ａ，１６６６ａに示したのは、グルコースセンサから得られる信号の例である。グラフ１６３２ｂ，１６３４ｂ，１６３６ｂに示したのは、ある種のＥＭＤ法によって求まる単調基本信号トレンドの例である。グラフ１６６２ｂ，１６６４ｂ，１６６６ｂは、近似係数を用いた平滑信号再構築を通じ、ある種のウェーブレット分解法で求まる単調基本信号トレンドの例である。
【０１１９】
背景トレンドを示唆する指標は、例えば、センサ信号一通り又は複数通りから得られるサンプル群に全面的又は部分的に基づき回帰直線の勾配を導出する処理を通じ、一通り又は複数通り導出することができる。或いは、センサ信号一通り又は複数通りから得られるサンプル群を変換して単調曲線を導出し、その単調曲線に全面的又は部分的に基づき回帰直線の勾配を算出することで、背景トレンドを示唆する指標を一通り又は複数通り導出するようにしてもよい。
【０１２０】
そして、反復的トレンド推定法の一例について説明する。反復的トレンド推定法では、個々の信号サンプルｎにおけるトレンドを、先行する信号サンプルｎ−１におけるトレンドに基づき反復的な処理で算出する。初期トレンドは線形回帰で推定する。即ち、回帰直線の勾配を以て初期トレンドＴｒ（０）とする。回帰直線の切片を以て初期成長項Ｇｒ（０）とする。個々の点におけるトレンドは次の式
2014239920.tif 000012
に従い推定する。
【０１２１】
式（９）中のＧｒ（ｎ）は成長項、Ｗｇは経験的に求まる成長パラメタである。この成長項Ｇｒ（ｎ）も次の式
2014239920.tif 000013
に従い反復的な処理で更新可能である（但しＷｔ：経験的に求まるトレンドパラメタ）。
【０１２２】
信号の背景トレンドを推定する第１フェーズは、このように、上述したＥＭＤ法、ウェーブレット分解法、反復的トレンド推定法等で実行することができる。背景トレンドの推定結果がセンサ信号のドリフトを示唆しているか否かを判別する第２フェーズは、本実施形態では次に示す手法等で実行される。
【０１２３】
本実施形態では、第２フェーズにて、信号サンプルｎにおけるトレンドＴｒ（ｎ）の推定結果が同患者の血中グルコース濃度に対しその又はそれらのセンサ信号が呈する応答性の変化（ドリフト等）を示唆しているか否かを判別すべく、一通り又は複数通りの評価が実行される。トレンドＴｒ（ｎ）としては、先に例示した三手法やその組合せを含め様々な手法を使用することができる。
【０１２４】
第２フェーズでは、具体的には、正値を有する二通りの安定性しきい値Ｔ１，Ｔ２即ち第１及び第２の所定しきい値を用いドリフトが検知され（但しＴ１＜Ｔ２）、該当先カテゴリが三通りのカテゴリ、即ち通常動作、ドリフト及び滅失のうちいずれであるかが画定される。無論、二通りではなく一通りの安定性しきい値でドリフト有無の判別を行う構成も、本発明の技術的範囲に包含される。トレンドＴｒ（ｎ）の絶対値がＴ１未満の場合は、センサのトレンドが通常動作の範囲内であると判別される。即ち、この状況では、ドリフトが見当たらない、センサが一見して安定している、と判別される。ドリフト係数Ｆは、この場合例えば０値にセットされる。
【０１２５】
トレンドＴｒ（ｎ）の絶対値がＴ１とＴ２の間である場合、センサのトレンドが通常動作の範囲を逸脱している、センサが一見して不安定でドリフトしている、と判別される。即ち、ドリフトありと判別される。このドリフトの厳しさは、次の式
2014239920.tif 000014
に示すドリフト係数Ｆ等で測ることができる。ドリフト係数Ｆは、０値と１値で挟まれた範囲内の値を採るようセットされる。ドリフト係数Ｆが大きいほど、一見してドリフトが厳しいということである。なお、ドリフト係数を他の形態で算出する形態も本発明の技術的範囲に包含される。本実施形態は、同患者の血中グルコース濃度に対し一通り又は複数通りのセンサ信号が呈する経時的な乖離の厳しさを示す一通り又は封数通りの値を、背景トレンドを示唆する一通り又は複数通りの指標並びに所定の第１及び第２しきい値に全面的又は部分的に基づき確認する構成の一種である。また、トレンドＴｒ（ｎ）の絶対値がＴ２超の場合、センサが一見して不安定であり、厳しいドリフトによって滅失していると見なすことができる。その場合、ドリフト係数Ｆが例えば１値にセットされる。
【０１２６】
図１７に、本実施形態にて使用され入力データ１７１０に基づき出力情報１７１２をもたらすコントローラ１２の仕組み１７００を模式的に示す。図示の通り、このコントローラ１２には１個又は複数個のプロセッサ１７０２及び１個又は複数個のメモリ１７０４が備わっている。本実施形態ではそのメモリ１７０４に命令群１７０６やセンササンプルデータ１７０８が格納又は実装されている。センササンプルデータ１７０８とは、例えば図１０，図１２，図１４等に示したサンプル群１００４等、血中グルコースセンサでの計測結果のことである。
【０１２７】
この図に示すコントローラ１２は、図１、図９及び図１０に示したコントローラ１２に対応するものである。入力データ１７１０に該当するのは、ＩＳＦ電流センサから得られるものをはじめ、センサによる計測の結果等である。出力情報１７１２に該当するのは、１個又は複数個のコマンドやその一部を構成する通知情報等である。データ１７１０として入力されるデータのうち、電流センサによる計測の結果に当たるのは、図１，図９，図１０等に示したセンサ信号１６やそこから得られるサンプル値等である。情報１７１２として出力されるコマンドに当たるのは、図１，図９，図１０等に示したコマンド２２、例えば図１０，図１２，図１４等に示した一通り又は複数通りのアラート信号１００６に応じ生成された命令群その他の情報を含むコマンド等である。
【０１２８】
本実施形態では、入力データ１７１０がコントローラ１２に供給される。コントローラ１２は、その入力データ１７１０に基づき出力情報１７１２を発生させる。電流センサによる計測の結果は、データ１７１０として入力されセンササンプルデータ１７０８として保存される。コントローラ１２は、命令群１７０６に従い、種々のアルゴリズム、関数、メソッド等を実行し、種々の属性、特徴等を具現化させ、といった具合に、本明細書での記載に従い構成されている。例えば、図１０，図１１，図１４等に示した非生理学的異常判別器１００８や応答性判別器１０１０に関わる上述の機能を体現するよう構成されている。コントローラ１２は、そのため、接続先の血中グルコースセンサ１個又は複数個から、そのセンサによる計測の結果を示す一通り又は複数通りの信号を受け取る。
【０１２９】
コントローラ１２に備わる１個又は複数個のプロセッサ１７０２は、命令群１７０６を実行することで、そのコントローラ１２を専用の情報処理デバイスとして働かせ、本明細書での記載に従い、種々のアルゴリズム、関数、メソッド等の実行や種々の属性、特徴等の具現化を担わせている。その又はそれらのプロセッサ１７０２としては、マイクロプロセッサ、ディジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、用途特化集積回路（ＡＳＩＣ）、プログラマブル論理デバイス（ＰＬＤ）、コントローラ、マイクロコントローラ、その組合せ等を使用することができる。１個又は複数個のプロセッサで実行可能な命令群１７０６が格納されている１個又は複数個の記録媒体例えば１個又は複数個のメモリで物品を構成することもできる。
【０１３０】
特に明示のない限り、またこれまでの説明から自明な通り、「処理」、「計算」、「算出」、「判別」、「評価」、「推定」、「識別」、「取得」、「表現」、「受信」、「送信」、「格納」、「解析」、「計測」、「検知」、「制御」、「遅延」、「動作」、「導出」、「実行」、「生成」、「改変」等の語を用いた説明は、本明細書の全体を通じ、具体的な装置例えば専用コンピュータ、専用情報処理装置、それに類する専用の電子的情報処理デバイス等で全面的又は部分的に実行可能な動作、プロセス等のことである。従って、本明細書での説明中に登場する専用コンピュータ又はそれに類する専用の電子的情報処理デバイスなら、その専用コンピュータ、電子的情報処理デバイス等を構成するメモリ、レジスタ、その他の情報記録デバイス、伝送装置、表示装置等で一般に物理的な電子量、磁性量等として表現される信号を操作又は伝送することができる。そうした専用コンピュータ又はそれに類する装置は、例えば１個又は複数個のプロセッサが命令群に従い動作し一通り又は複数通りの機能を体現する形態で実現することができる。即ち、専用コンピュータとは、信号形態を採るデータを処理又は保存する能力のあるシステム又は装置のことである。更に、特に明示のない限り、本明細書中でフローチャート等を参照して説明したプロセスや方法は、専用コンピュータによって全体的又は部分的に実行又は制御することができる。
【０１３１】
ご理解頂けるように、上述した諸実施形態は単なる例であり、本発明はその技術的範囲内で様々な形態を採り実施することができる。これもまたご理解頂けるように、上述したシステム、方法、装置、デバイス、プロセス等の順序、配置等は単なる例であり、本発明の技術的範囲がそうした順序、配置等で限定されるわけではない。更に、注記すべきことに、本明細書中で説明したシステム、デバイス、方法、装置、プロセス等は、１個又は複数個の情報処理プラットフォームを用い実現、実行することができる。
【０１３２】
加えて、本明細書中で説明した方法、プロセス等を実現するための命令群は、一通り又は複数通りの機械可読命令群として記録媒体上に格納することができる。その機械可読命令群を実行させることで、情報処理プラットフォームに一通り又は複数通りの動作を実行させることができる。本明細書でいうところの「記録媒体」とは、１個又は複数個の機会例えば１個又は複数個のプロセッサを内蔵するマシン上で使用又は実行される情報又は命令群を保存可能な媒体のことである。例えば、機械可読命令群や情報を保存可能な記録用物品や記録用デバイスを１個又は備える媒体がこれに該当する。それら、記録用物品、記録用デバイス等は、磁気記録媒体、光学記録媒体、半導体記録媒体、その組合せ等、様々な形態を採りうる。また、１個又は複数個の情報処理プラットフォーム等を、本明細書中で説明した方法、プロセス等をはじめ本発明の技術的範囲に属する一通り又は複数通りのプロセス、方法等を実行可能な構成にすることができる。但し、これらは記録媒体及び情報処理プラットフォームの例に過ぎず、本発明の技術的範囲がそうした側面から限定されるものではない。
【０１３３】
以上、現下で最適と思われる構成に関し描写及び説明してきたが、本件技術分野で習熟を積まれた方々（いわゆる当業者）にはご理解頂ける通り、本発明の技術的範囲を逸脱することなく、説明にない様々な形態で改良や均等物置換を施すことが可能である。更に、本明細書で説明した主要な概念から逸脱することなく、且つ本発明の要旨に関する教示に従いつつ、個別の状況に適合するよう多様な変形を施すことが可能である。つまるところ、ここでいいたいのは、本発明の技術的範囲が上述した具体例に限定されるべきではない、別紙特許請求の範囲に記載されている諸実施形態やそれに対し均等な形態も本発明の技術的範囲に包含される、ということである。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図３ｄ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７】
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