(57)【要約】【課題】  グリセリンの刺激作用が従来の市販グリセリン浣腸剤とは異なって緩和され、急峻な排便促進効果が改善された新規なグリセリン浣腸剤を完成し、患者に対する心身の負担が少なく、医療機関にとっても使用性が優れた製品を提供すること。【解決手段】  グリセリン、水、及びアルギン酸と陽イオンとの塩を含有し、直腸粘膜へのアルギン酸塩の付着、組織保護効果によりグリセリンの排便効果を緩徐にした、３６℃における粘度が１０００ｍＰａ・ｓ以下、ＰＨが７±２、グリセリンの濃度が５０±５質量％である本発明のグリセリン浣腸剤が前記課題を解決した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリセリン、アルギン酸又は、アルギン酸と陽イオンとの塩、及び水よりなるグリセリン浣腸剤。
【請求項２】
陽イオンがナトリウムイオン、アンモニウムイオン、カリウムイオン又は有機塩基性物質である請求項１記載のグリセリン浣腸剤。
【請求項３】
３６℃における粘度が１０００ｍＰａ・ｓ以下である請求項１記載のグリセリン浣腸剤。
【請求項４】
ｐＨが７±２ある特許請求項１記載のグリセリン浣腸剤。
【請求項５】
グリセリンの濃度が５０±５質量％である請求項１記載のグリセリン浣腸剤。
【請求項６】
リン酸、酢酸、クエン酸、ホウ酸、炭酸由来の緩衝剤を含む請求項１記載のグリセリン浣腸剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、グリセリン浣腸剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  本発明は、主薬であるグリセリンの直腸粘膜に対する刺激及び浸透に基づく排便促進作用を緩徐に発揮させることによって、投与時により患者に対して生理的に快適な排便を促すことが可能なグリセリン浣腸剤に関する。【０００３】  正常人の便通は１週間に少なくとも３回以上はあると言われている。これに対して３〜４日以上便通のなく糞便が長時間腸内に止まって水分が吸収され排便に困難を伴う状態、即ち腸内の排便機構が障害されている症状が便秘である。便秘によって惹起される症状として直接的には腹痛、腹部膨満、間接的には腰痛、頭痛、食欲減退等の不快又は重篤な所見が挙げられ、重篤な症状にはその治療にグリセリン浣腸剤が第一次選択的に適用される。現在、市販されているグリセリン浣腸剤（全量６０ｍＬ中に日局グリセリン（グリセリン濃度８４〜８７％）の３０ｇを含む水溶液）は、直腸内への注入によってグリセリンの直腸粘膜に対する刺激作用により腸管の蠕動を亢進させ、また浸透作用により糞便を軟化、潤滑化させることにより糞便を排泄させる作用により、便秘によって惹起される諸症状を改善させる製剤である。【０００４】  現在市販されているグリセリン浣腸剤は、直腸内への注入後、排便までの経緯は患者によって種々に異なるが、排便促進効果は優れているものの、直腸粘膜刺激作用が強すぎることに基づく注腸後の速やかな腹痛、腹鳴、腹部膨満感、直腸の不快感、急速な便意の惹起、注入後〜排便までに要する時間が短く、など患者の心身の負担、更には便意の発現が急速で便意の暫時我慢不可によって薬液のみが排泄されてしまう、排便後の感覚がすっきりしない場合や腹痛を併発するなどの不快な症状が併発するなど、患者の心身に負担を及ぼす場合が多い。
【先行技術文献】
【０００５】  そこで、このようなグリセリン浣腸剤の投与時の患者の心身の負担を軽減するためにも、便秘治療の主要薬剤であるグリセリンの直腸粘膜への刺激作用を緩徐に発揮させることによって生理的に快適な排便促進作用を患者に対して及ぼすことが可能なグリセリン浣腸剤を得ることを目的とした若干の工夫がこれまでに試みられている。
例えばグリセリンとカルボキシビニルポリマー及び塩基性物質を同時に含有したゲル状浣腸剤組成物が挙げられる。しかしながら、この例では効果が余り顕著ではなく組成物自体の粘度が高すぎて容易に直腸内に注入できず実用性が乏しい（特許文献１）。また、直腸吸収又は浣腸を目的として薬剤を各種の水溶性高分子（ゲル化基剤）からなるゲルに配合したゲル化直腸注入薬も工夫されている（特許文献２）。また、臨床的に消化管粘膜を被覆保護する可能性を示した過去の知見としては、例えば、アルロイドＧ内用液５％の主薬であるアルギン酸ナトリウムは消化管粘膜に付着して粘膜表面を被覆し、粘膜組織を保護する効果を有するとの知見に基づいて胃・十二指腸潰瘍、びらん性胃炎並びに逆流性食道炎における自覚症状の改善及び胃生検の出血時の止血を薬効として現在、臨床の現場で用いられていることが見られ（非特許文献１及び２及び３）、生体各局所の分泌液等中にはカルシウムイオンが例えば０．１〜３ｍＭ程度含まれていることから、アルギン酸ナトリウムを含有させることにより点眼時に涙液と接触したときゲルが局所で形成されることに基づいて薬効の緩徐化を図った持続性眼科製剤が工夫されているおり（非特許文献４、５）、更にはアルギン酸誘導体とホウ酸又はその塩とを含有する液状組成物が生体由来の流体と接触したときのカルシウムイオンによる高粘度化を増強する方法とその生体局所への適用が工夫されていることが見出された（特許文献３）。一方、浣腸等の目的で水溶性高分子溶液自体を単独で直腸に投与する方法も検討されている。例えば、高分子アルギン酸ナトリウム水溶液を多価金属塩水溶液に滴下して得られるアルギン酸多価金属塩含水ゲルからなる副作用を全く伴わない新規な便秘予防および改善剤（特許文献４）、浣腸薬等薬剤の直腸吸収を目的とした直腸投与製剤にカルボキシビニルポリマーやアルギン酸ナトリウム等の水溶性高分子を用いて調製した水性ゲルの適用（特許文献５）、プレドニン末とアルロイドＧ内用液（アルギン酸ナトリウムの５％水溶液）の等量混合液を注腸液として調製し臨床の場で投与している（非特許文献６）、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウムをカルボキシビニルポリマーと水酸化ナトリウムからなるゲルに配合した注腸剤（非特許文献７）などの実用例が見られた。
【先行技術文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平７−２９１８５５公報
【特許文献２】特開昭５６−２５１０９公報
【特許文献３】特開平１４−３３２２４９公報
【特許文献４】特願２００５−５０５８６１公報
【特許文献５】ＷＯ２００４／０９６２４３、特願２００５−５０５８６１公報
【非特許文献１】アルロイドＧ内用液５％の医薬品インタビューフォーム
【非特許文献２】本郷道夫；基礎と臨床、１６（１０）、５２５９−５２６２（１９８２）
【非特許文献３】山路  学ｅｔ  ａｌ、薬学雑誌、１０１（５）、４５２−４５７（１９８１）
【非特許文献４】ＦＲＡＧＲＡＮＣＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ  １９９９−４，７６−８４
【非特許文献５】ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ４４（１９９７）２０１−２０８
【非特許文献６】病院薬局製剤第ＩＩＩ版、薬事日報社、１９９０年、頁２７０
【非特許文献７】添付文書「ステロネマ注腸」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  そこで本発明者らは、現在市販されているグリセリン浣腸剤が有する上記した様な欠点を克服し、投与時の患者の心身への負担を軽減するためにも、主薬であるグリセリンの直腸粘膜への刺激作用及び浸透作用を緩徐に発揮させ、生理的に快適な排便促進作用を患者に対して及ぼすことが可能な新規なグリセリン浣腸剤を得ることを意図し試作、評価検討を行った。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  まず、グリセリン浣腸剤において、グリセリンの直腸粘膜への刺激作用が緩徐で、かつ下剤としての作用を確実に発揮させ得る手段としては、処方においてグリセリンと直腸粘膜の被覆保護剤との併用が有効ではないかと本発明者らは考えた。【０００９】  本発明が目的とする性能のグリセリン浣腸剤具に含ませる適切な性能を発揮すると考えられる適切な主成分としては、上記の先行技術文献において見られる諸知見をも参考にして考察した結果、アルギン酸又はアルギン酸と陽イオンとの塩が望ましい本発明者は考えた。即ち、アルギン酸又はアルギン酸と陽イオンとの塩をグリセリンと同時に配合した水溶液を直腸に投与した場合、まず、アルギン酸又はアルギン酸と陽イオンとの塩が直腸粘膜面に付着して被覆し、次に直腸粘膜の分泌液中に含まれるカルシウムイオンと反応してヒドロゲル化して直腸粘膜面の被覆保護性が強化され、その結果としてグリセリンの刺激作用が間接的になって急速に起こらずに緩徐に起こり、マイルドな下剤効果が発揮されることが期待できると考えられる。【００１０】  そこで、このような本発明者の仮説を裏付ける過去の知見について鋭意調査したが、水溶性高分子の一種であるアルギン酸又はアルギン酸と陽イオンとの塩をグリセリンと共に配合した浣腸剤や便秘予防剤自体については過去に全く検討されていないし、市販製品も存在していないことが判明した。【００１１】  以上の考察及び調査結果に基づいて本発明者らは、アルギン酸又はアルギン酸と陽イオンとの塩をグリセリンと共に配合した浣腸剤を試作して、成人男子を被験者として投与し、注入後から便意を催し排便開始までの時間、注入途中での薬液のもれ具合、排便後の感覚、注入から排便までの時間内における腹痛の有無、及び投与作業者が感じた浣腸用具による注入の容易性等の自覚的所見について市販のグリセリン浣腸剤と比較観察した。【００１２】  その結果、本発明品は、注入後から便意を催して排便が開始されるまでの時間が市販製品に比べて延長していることが認められた。また、注入途中での薬液のもれ具合は市販品と異なって本発明品では観察されず、便意の我慢度合い、排便後の感覚、注入から排便までの時間内における腹痛の有無についても本発明品の場合が市販品よりも良好であった。また、投与作業者が感じた浣腸用具による注入の容易性では、本発明品と比較例１は容易に直腸への注入が出来たが、これに対して特開平７−２９１８５５号公報の実施例１の記載に従って調製した粘度が約６００００ｍＰａ・ｓのグリセリン浣腸剤は粘度が高すぎるために注入に際してかなりの握力を要した【００１３】  以上により、グリセリンとアルギン酸と金属イオンとの塩の併用によりグリセリンの直腸粘膜への急速な刺激作用が緩和され、また注腸用具を用いての注腸も容易にできるグリセリン浣腸剤が得られた。本発明は以上の経緯によって完成するに至ったものである。すなわち、本発明はグリセリンとアルギン酸又はアルギン酸と陽イオンとの塩とを同時に配合したグリセリン浣腸剤、より詳しくは、グリセリン、アルギン酸と金属イオンとの塩、及び水を含有し、３６℃における粘度が１０００ｍＰａ・ｓ以下、ｐＨが７±２、グリセリンの濃度が５０±５Ｗ／Ｖ％��あるグリセリン浣腸剤に関するものである。【００１４】  本発明のグリセリン浣腸剤において用いられるグリセリンは、日本薬局方グリセリン又は日本薬局方濃グリセリンを水で希釈溶液にすることにより調製する。このグリセリンは直腸粘膜を刺激して排便促進作用を有する有効成分であり、組成物中に５０±５質量％配合される。【００１５】本発明においてアルギン酸と金属イオンとの塩はグリセリンの浸透圧により直腸管より分泌されるカルシウムイオンを含んだ体液と接触することによりゲル化し、直腸粘膜に付着することによって粘膜表面を保護し、グリセリンの直腸粘膜への刺激性をマイルド化する。この際、化学種としては種々な粘度の市販グレードのアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カリウム、例えば、アルギン酸ナトリウムでは、１質量％の濃度の水溶液の粘度が３０、６０、７０、１２０、３００、４００、５００、８００及び１０００ｍＰａ・ｓが挙げられる。なお、アルギン酸を用いる場合は、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の無機塩基性物質、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンなどの有機塩基性物質を配合して塩を形成させて用いる。また、アルギン酸と金属イオンとの塩の配合量は、特許請求項１記載のグリセリン浣腸剤の３６℃における粘度の値を担保する量を配合する。従って、配合量は、どのような市販グレードの粘度のアルギン酸と金属イオンとの塩を用いるかによって調整される。【００１６】  直腸粘膜表面でのアルギン酸とカルシウムイオンとのゲル化反応はｐＨが中性以上において安定に進行するので、本発明のグリセリン浣腸剤のｐＨは７±２であり、必要に応じて水酸化ナトリウム又は塩酸水溶液を用いて調整する。【００１７】  本発明のグリセリン浣腸剤の３６℃における粘度は、グリセリンの直腸粘膜への刺激性を緩徐にする効果を発現せしめるためには、３６℃における粘度が１０００ｍＰａ・ｓ以下である。【００１８】  直腸粘膜表面でのアルギン酸とカルシウムイオンとのゲル化反応が安定に進行するためにもｐＨが変動しないように保持することが有効である。それ故に本発明の液状組成物には、必要に応じて、リン酸緩衝液、トリス塩酸緩衝液、酢酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液等の緩衝剤を加えてもよい。【００１９】  以上に述べたように、本発明のグリセリン浣腸剤は、例えばグリセリンにアルギン酸と金属イオンとの塩を併用してされる。また、通常の浣腸用具又は使い捨て浣腸用具により直腸内に注入することにより使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】  以下に、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００２１】実施例１
日本薬局方グリセリン５０ｗ／ｖ％、水４０ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％水溶液の粘度が１２０ｍＰａ・ｓのグレードのアルギン酸ナトリウムの適量、パラオキシ安息香酸メチル０．１ｗ／ｖ％、及びクエン酸１ｗ／ｖ％からなる混合液について５ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整し、水の適量を加えて３６℃における粘度が３００ｍＰａ・ｓ、全量１００ｗ／ｖ％％の水溶液を調製し、浣腸用具に充てんする。【００２２】実施例２
日本薬局方グリセリン５０ｗ／ｖ％、水４０ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％水溶液の粘度が６０ｍＰａ・ｓのグレードのアルギン酸ナトリウムの適量、パラオキシ安息香酸メチル０．１ｗ／ｖ％、パラオキシ安息香酸プロピル０．０２０．１ｗ／ｖ％、及びホウ酸１．５ｗ／ｖ％からなる混合液について５ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整し、水の適量を加えて３６℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ、全量１００ｗ／ｖ％％の水溶液を調製し、浣腸用具に充てんする。【００２３】実施例３
日本薬局方グリセリン５０ｗ／ｖ％、水４０ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％水溶液の粘度が３００ｍＰａ・ｓのグレードのアルギン酸ナトリウムの適量及びパラオキシ安息香酸メチル０．１ｗ／ｖ％、パラオキシ安息香酸プロピル０．０２０．１ｗ／ｖ％、リン酸２水素ナトリウム１ｗ／ｖ％からなる混合液について５ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．５に調整し、水の適量を加えて３６℃における粘度が５００ｍＰａ・ｓ、全量１００ｗ／ｖ％％の水溶液を調製し、浣腸用具に充てんする。【００２４】実施例４
日本薬局方グリセリン５０ｗ／ｖ％、水４０ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％水溶液の粘度が１０００ｍＰａ・ｓのグレードのアルギン酸ナトリウムの適量及びパラオキシ安息香酸メチル０．１ｗ／ｖ％、パラオキシ安息香酸プロピル０．０２０．１ｗ／ｖ％、ホウ酸１ｗ／ｖ％からなる混合液について５ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整し、水の適量を加えて３６℃における粘度が１０００ｍＰａ・ｓ、全量１００ｗ／ｖ％％の水溶液を調製し、浣腸用具に充てんする。【００２５】実施例５
日本薬局方グリセリン５０ｗ／ｖ％、水４０ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％水溶液の粘度が７０ｍＰａ・ｓのグレードのアルギン酸アンモニウムの適量及びパラオキシ安息香酸メチル０．１ｗ／ｖ％、パラオキシ安息香酸プロピル０．０２０．１ｗ／ｖ％、酒石酸１ｗ／ｖ％からなる混合液について５ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整し、水の適量を加えて３６℃における粘度が１５０ｍＰａ・ｓ、全量１００ｗ／ｖ％％の水溶液を調製し、注腸用具に充てんする。【００２６】実施例６
日本薬局方グリセリン５０ｗ／ｖ％、水４０ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％水溶液の粘度が８００ｍＰａ・ｓのグレードのアルギン酸カリウムの適量及びパラオキシ安息香酸メチル０．１ｗ／ｖ％、パラオキシ安息香酸プロピル０．０２０．１ｗ／ｖ％、ホウ酸２ｗ／ｖ％からなる混合液について５ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整し、水の適量を加えて３６℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ、全量１００ｗ／ｖ％％の水溶液を調製し、注腸容器に充てんする。【００２７】実施例７
日本薬局方グリセリン５０ｗ／ｖ％、水４０ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％水溶液の粘度が３００ｍＰａ・ｓのグレードのアルギン酸の適量、アルギン酸におけるカルボキシル基と当量のジエチルアミン、パラオキシ安息香酸メチル０．１ｗ／ｖ％、パラオキシ安息香酸プロピル０．０２０．１ｗ／ｖ％、ホウ酸１ｗ／ｖ％からなる混合液について５ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整し、水の適量を加えて３６℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ、全量１００ｗ／ｖ％％の水溶液を調製し、注腸容器に充てんする。【００２８】〔試験例〕
１．試料
本発明品；実施例１、２及び３に従って調製したグリセリン浣腸剤。
比較例１；全量６０ｍＬ中に日局グリセリン（グリセリン８４〜８７％）  ３０ｇを含む          水溶液（市販のグリセリン浣腸剤）。
比較例２；［特許文献１］特開平７−２９１８５５号公報の実施例１に記載に従って調製          した粘度が約６００００ｍＰａ・ｓのグリセリン浣腸剤
調製方法；日本薬局方グリセリン５０ｗ／ｖ％、水４０ｗ／ｖ％、カーボポール９３４Ｐの適量からなる混合液について５ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整し、水の適量を加えて３６℃における粘度が６００００ｍＰａ・ｓ、全量１００ｗ／ｖ％％の水溶液を調製し、注腸容器に充てんする。
２．投与条件；１日１回、排便のある５０〜７０代の男子。
３．例数；試験薬剤１種に対し各５名
４．観察項目；食事前の午前７時に試料を直腸内に注入し、注入後から便意を催し排便開始までの時間、注入途中での薬液のもれ具合、便意の我慢度合い、排便後の感覚、注入から排便までの時間内における腹痛の有無、投与作業者が感じた浣腸用具による注入の容易性を観察した。
５．結果
注入後から便意を催し排便開始までの時間は本発明品（実施例１、２及び３）の場合が比較例１及び２に比べて延長していることが認められた。また、注入途中での薬液のもれ具合では比較例１及び２と異なって本発明品では観察されず、便意の我慢度合い、排便後の感覚、注入から排便までの時間内における腹痛の有無についてはは本発明品の場合が比較例１及び２に比べて緩徐であった。また、投与作業者が感じた浣腸用具による注入の容易性では、本発明品と比較例１は容易に直腸への注入が出来たが、比較例２は粘度が高いために注入に際してかなりの握力を要した。【００２９】（１）注入後から便意を催し排便開始までの時間（秒）
2014091740.tif 000002
【００３０】（２）注入途中での薬剤のもれ具合
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【００３１】（３）便意の我慢度合い
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【００３２】（４）排便後の感覚
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【００３３】（５）注入から排便までの時間内における腹痛の有無
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【００３４】（６）投与作業者が感じた浣腸用具による注入の容易性
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【産業上の利用可能性】
【００３５】本発明のグリセリンとアルギン酸と金属イオンとの塩の併用に基づくグリセリン浣腸剤は、直腸粘膜へのアルギン酸塩の付着、組織保護効果によりグリセリンの刺激作用が従来の市販グリセリン浣腸剤とは異なって緩和され、急峻な排便促進効果が改善されているので、患者に対する心身の負担が少なく、医療機関にとっても使用性が優れている。