(57)【要約】【課題】マグネシウムまたはマグネシウム合金を母材としても、抜去を容易にして抜去にかかる手間を軽減する。【解決手段】マグネシウムまたはマグネシウム合金からなる母材２の表面２ａ部分に、生体不活性材料を分散させた状態で含有する不活性材料含有層３を備え、該不活性材料含有層３が、埋植先の生体組織の治癒期間にわたって維持される厚さ寸法を有する生体用インプラント１を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
マグネシウムまたはマグネシウム合金からなる母材の表面部分に、生体不活性材料を分散させた状態で含有する不活性材料含有層を備え、
該不活性材料含有層が、埋植先の生体組織の治癒期間にわたって維持される厚さ寸法を有する生体用インプラント。
【請求項２】
前記不活性材料含有層における生体不活性材料の含有濃度が、前記母材の表面から深さ方向に沿って深くなるに従って減少する請求項１に記載の生体用インプラント。
【請求項３】
前記不活性材料含有層の厚さ寸法が３０μｍ以上である請求項１または請求項２に記載の生体用インプラント。
【請求項４】
前記生体不活性材料の標準電極電位と、前記母材の標準電極電位との差が１Ｖ以下である請求項１から請求項３のいずれかに記載の生体用インプラント。
【請求項５】
前記生体不活性材料が、チタンまたはジルコニウムである請求項４に記載の生体用インプラント。
【請求項６】
前記生体不活性材料が、生理活性物質を収容する多孔質体または中空体である請求項５に記載の生体用インプラント。
【請求項７】
前記生理活性物質が、骨成長因子、抗菌剤、細胞増殖抑制剤および抗悪性腫瘍剤の少なくとも１つである請求項６に記載の生体用インプラント。
【請求項８】
マグネシウムまたはマグネシウム合金からなる母材の表面に、生体不活性材料を含有する離型剤を塗布する塗布ステップと、
該離型剤が塗布された母材をプレス加工する加工ステップとを含む生体用インプラントの製造方法。
【請求項９】
前記生体不活性材料が、前記母材の標準電極電位との差が１Ｖ以下の標準電極電位を有する請求項８に記載の生体用インプラントの製造方法。
【請求項１０】
前記生体不活性材料が、チタンまたはジルコニウムである請求項９に記載の生体用インプラントの製造方法。
【請求項１１】
前記生体不活性材料が、生理活性物質を収容する多孔質体または中空体である請求項１０に記載の生体用インプラントの製造方法。
【請求項１２】
前記生理活性物質が、骨成長因子、抗菌剤、細胞増殖抑制剤および抗悪性腫瘍剤の少なくとも１つである請求項１１に記載の生体用インプラントの製造方法。
【請求項１３】
前記塗布ステップと前記加工ステップとを交互に複数回実施し、
各塗布ステップにおいて、異なる前記生理活性物質を含有する離型剤を塗布する請求項１２に記載の生体用インプラントの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体用インプラントとその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、チタンやステンレスを母材とした、循環器用ステントや骨接合材等のインプラントの開発が進められている。その一方で、これらのインプラントが患部の治癒後も体内に留置される場合に想定される新たな疾患の発症を予防するためにインプラントの抜去術が行われているが、インプラントの抜去は大きな負担である。
【０００３】
抜去術を必要としないインプラントとして、生体吸収性の金属材料であるマグネシウム合金製のインプラントが研究されている（例えば、特許文献１、特許文献２参照。）。
マグネシウム合金製のインプラントは、優れた生体活性を有し、細胞成長を促したり、生体組織と強固に結合したりすることが期待されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００１−５１１０４９号公報
【特許文献２】特表２００９−５３５５０４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、マグネシウム合金製のインプラントの場合であっても、生体組織への埋植後、患部が治癒する前に抜去することが必要となる場合がある。このような場合に、マグネシウム合金の生体活性により生体組織と強固に結合してしまっていたら、抜去するのにとても手間がかかる可能性がある。
【０００６】
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであって、マグネシウムまたはマグネシウム合金を母材としても、抜去を容易にして抜去にかかる手間を軽減することができる生体用インプラントとその製造方法を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するために、本発明は以下の手段を提供する。
本発明の一態様は、マグネシウムまたはマグネシウム合金からなる母材の表面部分に、生体不活性材料を分散させた状態で含有する不活性材料含有層を備え、該不活性材料含有層が、埋植先の生体組織の治癒期間にわたって維持される厚さ寸法を有する生体用インプラントを提供する。
【０００８】
本態様によれば、生体組織に埋植されると、母材を構成しているマグネシウムまたはマグネシウム合金が、その生体活性によって、表面部分から分散され生体組織に吸収されていく。この場合に、表面部分に設けられた不活性材料含有層は、その含有する生体不活性材料によって、埋植先の生体組織が治癒するまでの間、その組織結合能が制限される。これにより、生体組織が治癒するまでの期間においては、マグネシウムまたはマグネシウム合金の本来の生体活性による生体組織との結合力より弱い結合力によって生体組織と結合し、治癒した後には本来の高い生体活性を発揮して生体組織に強固に結合し吸収されていく。
【０００９】
すなわち、本態様によれば、埋植先の生体組織が治癒するまでの期間においては本来の結合力より低い結合力に抗して生体用インプラントを比較的容易に抜去することができ、抜去にかかる手間を軽減することができる。また、生体組織が治癒した後には、生体組織に吸収されるので抜去の必要がなくなる。
【００１０】
上記態様においては、前記不活性材料含有層における生体不活性材料の含有濃度が、前記母材の表面から深さ方向に沿って深くなるに従って減少してもよい。
このようにすることで、埋植初期においては、高い含有濃度の生体不活性材料によって母材の生体活性が大幅に制限され、時間の経過とともに生体活性が増大し、生体組織が治癒した後には高いマグネシウムまたはマグネシウム合金本来の高い生体活性を発揮させることができる。埋植後の時間経過とともに生体組織が治癒していき、治癒の進行とともに抜去の可能性が低くなるので、生体活性を増大させることで、生体組織の治癒を促進することができる。
【００１１】
また、上記態様においては前記不活性材料含有層の厚さ寸法が３０μｍ以上であってもよい。
このようにすることで、生体組織が骨組織である場合、治癒する期間は部位に応じて異なるが、比較的遅い鎖骨の場合で４週間程度を要する。９週間で表面から７０μｍ前後の材料減少が報告されており、３０μｍの厚さの不活性材料含有層は４週間の治癒期間にわたって維持され、生体活性を抑制することができる。
【００１２】
また、上記態様においては、前記生体不活性材料の標準電極電位と、前記母材の標準電極電位との差が１Ｖ以下であってもよい。
このようにすることで、母材を構成するマグネシウムまたはマグネシウム合金と生体不活性材料との間のガルバニック腐食の促進を抑制することができる。
【００１３】
また、上記態様においては、前記生体不活性材料が、チタンまたはジルコニウムであってもよい。
このようにすることで、母材を構成するマグネシウムまたはマグネシウム合金との間の標準電極電位の差を十分に低く抑えて、耐食性を向上することができる。
【００１４】
また、上記態様においては、前記生体不活性材料が、生理活性物質を収容する多孔質体または中空体であってもよい。
このようにすることで、生体不活性材料が分散される際に、収容している生理活性物質を生体組織内に分散させることができる。これにより、放散された生理活性物質により生体組織の治療の促進等を図ることができる。
【００１５】
また、上記態様においては、前記生理活性物質が、骨成長因子、抗菌剤、細胞増殖抑制剤および抗悪性腫瘍剤の少なくとも１つであってもよい。また、生理活性物質はこれらに限定されるものではない。
このようにすることで、これにより、放散された生理活性物質により生体組織の治療の促進等を図ることができる。
【００１６】
また、本発明の他の態様は、マグネシウムまたはマグネシウム合金からなる母材の表面に、生体不活性材料を含有する離型剤を塗布する塗布ステップと、該離型剤が塗布された母材をプレス加工する加工ステップとを含む生体用インプラントの製造方法を提供する。
【００１７】
本態様によれば、塗布ステップにおいて離型剤が塗布された母材を加工ステップにおいてプレス加工することにより、加工型が生体用インプラントの母材に噛み込むことを防止して、製造された生体用インプラントを加工型から容易に切り離すことができる。この場合に、離型剤に含有される生体不活性材料は母材の表面から３０μｍ以上の深さにわたって分散されるので、母材の表面部分に、生体不活性材料を分散させた状態で含有する不活性材料含有層を備え、該不活性材料含有層が、埋植先の生体組織の治癒期間にわたって維持される生体用インプラントを容易に製造することができる。
【００１８】
上記態様においては、前記生体不活性材料が、前記母材の標準電極電位との差が１Ｖ以下の標準電極電位を有していてもよい。
また、上記態様においては、前記生体不活性材料が、チタンまたはジルコニウムであってもよい。
【００１９】
さらに、上記態様においては、前記生体不活性材料が、生理活性物質を収容する多孔質体または中空体であってもよい。
また、上記態様においては、前記生理活性物質が、骨成長因子、抗菌剤、細胞増殖抑制剤および抗悪性腫瘍剤の少なくとも１つであってもよい。
【００２０】
また、上記態様においては、前記塗布ステップと前記加工ステップとを交互に複数回実施し、各塗布ステップにおいて、異なる前記生理活性物質を含有する離型剤を塗布してもよい。
このようにすることで、母材の表面部分に形成される不活性材料含有層の深さ方向に、異なる生理活性物質を分散させた生体用インプラントを製造することができる。これにより、埋植初期からの時間の経過に従って異なる生理活性物質を生体組織に作用させることができる。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、マグネシウムまたはマグネシウム合金を母材としても、抜去を容易にして抜去にかかる手間を軽減することができるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の一実施形態に係る生体用インプラントを示す正面図とそのＡ部詳細を示す拡大断面図である。
【図２】図１の生体用インプラントの製造方法を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の一実施形態に係る生体用インプラント１とその製造方法について、図面を参照して以下に説明する。
本実施形態に係る生体用インプラント１は、図１に示されるように、マグネシウムまたはマグネシウム合金からなる母材２の、少なくとも生体組織に埋植される部分の表面、図１では全表面に不活性材料含有層３を備えている。
【００２４】
不活性材料含有層３は、母材２の表面２ａから約３０μｍ以上の深さにわたって形成されている。
この不活性材料含有層３においては、生体不活性材料４である酸化チタンまたは二酸化ジルコニウムの粒子が母材２内に分散された状態で含有されている。
また、生体不活性材料４の含有濃度は、表面２ａから深さ方向に向かって漸次減少していくようになっている。
【００２５】
このように構成された本実施形態に係る生体用インプラント１の製造方法について以下に説明する。
本実施形態に係る生体用インプラント１を製造するには、図２に示されるように、マグネシウムまたはマグネシウム合金からなる母材２を用意し、母材２の表面２ａに離型剤を塗布し（塗布ステップＳ１）、金型によって加圧するプレス加工により成形する（加工ステップＳ２）。
【００２６】
離型剤としては、上記生体不活性材料４の粉末を含有するスラリを使用する。
塗布ステップＳ１において離型剤を塗布することにより、加工ステップＳ２において金型からの成形品である生体用インプラント１の離型を容易にすることができる。また、生体用インプラント１を構成する母材２の表面２ａに生体不活性材料４の分子を分散させた不活性材料含有層３を形成することができる。
【００２７】
金型からの離型を容易にすることで、金型を構成している金属材料が不純物として生体用インプラント１の表面に分散されることを防止することができる。また、加工ステップＳ２においてプレス加工を行うだけで、離型剤を構成している生体不活性材料４を生体用インプラント１の表面２ａ部分に分散させることができる。
【００２８】
このように構成された本実施形態に係る生体用インプラント１の作用について以下に説明する。
本実施形態に係る生体用インプラント１を患部に埋植すると、生体用インプラント１を構成している母材２の表面２ａ部分に設けられた不活性材料含有層３が最初に生体組織に接触する。これにより、不活性材料含有層３に含有されるマグネシウムまたはマグネシウム合金が、その生体活性によって、表面２ａ部分から生体組織に分散され吸収されていく。
【００２９】
この場合において、不活性材料含有層３には生体不活性材料が含有され、その濃度は、表面２ａに近づくに従って高くなっているので、埋植後初期においては、高濃度の生体不活性材料によってマグネシウムまたはマグネシウム合金の生体活性が抑制され、生体組織に吸収され難い状態が維持される。その結果、生体用インプラント１が生体組織に結合することが阻止される。
【００３０】
また、埋植後、時間が経過していくと、不活性材料含有層３が外側から生体組織に吸収されるので、生体組織に接触する部分の生体不活性材料の濃度が低下していく。これにより、生体用インプラント１の生体活性が増大していき、生体用インプラント１の生体組織への結合が強固になっていく。
【００３１】
この場合において、本実施形態に係る生体用インプラント１によれば、不活性材料含有層３が、母材２の表面２ａから約３０μｍ以上の深さにわたって形成されており、生体組織内に全てが分散されるまでに４週間以上の時間を要する。
【００３２】
例えば、生体用インプラント１を埋植する生体組織が骨組織である場合に、各部の骨組織の癒合期間は、Ｇｕｒｌｔの骨癒合期間として、概略以下の通りの定義がある。
中手骨：２週間
肋骨  ：３週間
鎖骨  ：４週間
また、マグネシウム合金は、埋植後９週間で表面から７０μｍ前後の材料減少が確認されたことが報告されている。
（例えば、In  vivo  corrosion  behavior  of  Mg-Mn-Zn  alloy  for  bone  implant  application，J  Biomed  Mater  ResＶA.  2007  Dec  1;83(3):703-11.）
【００３３】
これを換算すると、本実施形態のように生体用インプラント１の母材２の表面２ａから３０μｍ以上の深さにわたって形成された不活性材料含有層３は、生体活性によって生体組織内に分散されるのに４週間以上を要し、その間にわたってマグネシウムまたはマグネシウム合金の生体活性が抑制される。すなわち、鎖骨における患部が治癒するまで、母材２と生体組織との結合が低減させられるので、この期間に抜去する場合には、抜去の手間を軽減できるという利点がある。
【００３４】
これに対して、従来の電解処理による厚さ数μｍの酸化皮膜では、埋植後、比較的早期に結合力を低減する効果が失われるので、患部が治癒する前に抜去する必要が生じても、強固に結合した生体組織と生体用インプラントとを切り離す必要があり、抜去の手間が増大してしまう。
【００３５】
本実施形態に係る製造方法により製造された生体用インプラント１の表面２ａ部分に３０μｍ以上の不活性材料含有層３が存在することについては、生体用インプラント１に対して電解研磨を施した後においても生体不活性材料が検出されるか否かにより確認した。
電解研磨は表面から３０μｍ程度の不純物を除去することが知られており、測定の結果、電解研磨後にも生体不活性材料が検出されたため、不活性材料含有層３が３０μｍ以上であることが確認された。これにより、本実施形態に係る製造方法によれば、母材２の表面２ａから３０μｍ以上の深さまで生体不活性材料を分散させた不活性材料含有層３を有する生体用インプラント１を容易に製造することができる。
【００３６】
また、本実施形態においては、生体不活性材料からなる離型剤として、酸化チタンまたは二酸化ジルコニウムを採用することとした。これらの材料はマグネシウムとの標準電極電位の差が１Ｖ以下である。したがって、これらの生体不活性材料とマグネシウムとの間に生じる電池効果は極めて小さく、耐食性の低下を防止することができる。
なお、酸化チタンまたは二酸化ジルコニウムに代えて、マグネシウムとの間の標準電極電位の差が１Ｖ以下の任意の材料を離型剤として使用することにしてもよい。
【００３７】
また、本実施形態においては、離型剤として用いる酸化チタンや二酸化ジルコニウムを多孔質構造あるいは中空構造に構成し、内部に生理活性物質、例えば、ＢＭＰのような骨成長因子、アクリノールのような抗菌剤、アンギオペプチンのような細胞増殖抑制剤あるいはブレオマイシンのような抗悪性腫瘍剤等の物質を含浸あるいは収容させることにしてもよい。このような粒子を不活性材料含有層３に分散させることにより、埋植後に生体組織内に分散される際に、生理活性物質が生体不活性材料粒子から放出され、薬剤効果を得ることができるという利点がある。
【００３８】
特に、収容する生理活性物質を異ならせた離型剤の塗布ステップＳ１と、加工ステップＳ２とを複数回繰り返すことにより、深さ方向に異なる生理活性物質を配置して、生体組織の治癒ステージに適した生理活性物質を順次放出する生体用インプラント１を製造することができるという利点がある。
【符号の説明】
【００３９】
１  生体用インプラント
２  母材
２ａ  表面
３  不活性材料含有層
Ｓ１  塗布ステップ
Ｓ２  加工ステップ
【図１】
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【図２】
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