(57)【要約】      （修正有）【課題】２型糖尿病と関連する場合がある高血糖症、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び肥満症を含む、２型糖尿病の治療又は抑制に使用できる化合物の提供。【解決手段】ＰＰＡＲガンマアゴニスト又は部分アゴニストである一般式Ｉの縮合芳香族化合物を１週間の投与計画に従って、使用する。2014088424.tif 000029［式Ｉ中、環Ａは、５又は６員環の芳香族環又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であり、ここで、環Ａは、環Ａが縮合しているフェニル環と一緒になってナフタレン又はベンゾ芳香族複素環を形成してもよい。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化８】
2014088424.tif 000018
［式中、環Ａは、５又は６員環の芳香族環又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であり、ここで、環Ａは、環Ａが縮合しているフェニル環と一緒になってナフタレン又はベンゾ芳香族複素環を形成し；
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群から独立して選択される炭素環式又は複素環式芳香族基であり、前記芳香族基は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＮＯ２及び−ＣＮから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、それぞれ、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）２−及び−Ｃ３−６シクロアルキリデン−からなる群から選択され；
−ＷＺは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｚ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｚ及び−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｚからなる群から選択され；
Ｚは、−ＣＯ２Ｒ７及びテトラゾールからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ５アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ５アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ５アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル及び−Ｏ（ＣＨ２）ｍフェニルからなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル及び−ＯＣ２−Ｃ５アルケニルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、そしてここで、Ｃ３−６シクロアルキル、並びに−（ＣＨ２）ｍフェニル及び−Ｏ（ＣＨ２）ｍフェニルのフェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；若しくはＲ５及びＲ６は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成してもよく、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−Ｃ６アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
ｍは、それぞれの場合、０〜２の整数であり；
ｎは、それぞれの場合、０〜２の整数であり；
ｐは０〜３の整数であり；そして
ｑは、０〜３の整数である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、週に１回の頻度で、治療を必要とする患者に投与することを含む、２型糖尿病の治療方法。
【請求項２】
環Ａが、環Ａが縮合しているフェニル環と一緒になって、ナフタレン環又はキノリル、イソキノリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル及びベンゾチエニルからなる群から選択されるベンゾ芳香族複素環を形成する、請求項１記載の２型糖尿病の治療方法。
【請求項３】
環Ａが、環Ａが縮合しているフェニル環と一緒になって、ナフタレン環又はキノリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル及びベンゾチエニルからなる群から選択されるベンゾ芳香族複素環を形成し；
Ａｒ１が、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群から選択され、Ａｒ２が、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、ここで、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ４アルキル、−ＮＯ２及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ４アルキルは、それぞれ１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｂが、−Ｏ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
−ＷＺが−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＣＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ７が、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−Ｃ６アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
ｎが０〜２の整数であり；
ｐが０〜２の整数であり；そして
ｑが０〜２の整数である、請求項２記載の２型糖尿病の治療方法。
【請求項４】
環Ａが、環Ａが縮合しているフェニル環と一緒になって、ナフタレン環又はベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル及びベンゾフリルからなる群から選択されるベンゾ芳香族複素環を形成し；
Ａｒ１が、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、該基はＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここでＣ１−Ｃ４アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ａｒ２が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｂが−Ｏ−であり；
−ＷＺが−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＨからなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキルが、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ２が、それぞれ独立して、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
ｐが０〜２の整数であり；そして
ｑが０〜２の整数である、請求項３記載の２型糖尿病の治療方法。
【請求項５】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化９】
2014088424.tif 000019
［式中、Ｘ−Ｙは、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ２）−Ｎ＝、−Ｏ−Ｃ（Ｒ２）＝、−Ｓ−Ｃ（Ｒ２）＝及び−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ２）＝からなる群から選択される］の化合物である、請求項１記載の２型糖尿病の治療方法。
【請求項６】
Ａｒ１が、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群から選択され、該基はＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ａｒ２が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｂが、−Ｏ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
−ＷＺが−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＣＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＨからなる群から選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ２が、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ７が、Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；そして
ｐが０〜２の整数である、請求項５記載の２型糖尿病の治療方法。
【請求項７】
前記化合物が、式ＩＩＩ：
【化１０】
2014088424.tif 000020
［式中、Ｘ−Ｙが、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ２）−Ｎ＝及び−Ｏ−Ｃ（Ｒ２）＝からなる群から選択され；
Ａｒ１は、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群から選択され、ここでＡｒ１は、１〜３個のＦで置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；そして
Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルである］の化合物である、請求項１記載の２型糖尿病の治療方法。
【請求項８】
Ａｒ１が、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群から選択され、ここでピリジニルが、Ａｒ１が結合している環Ａの３位においてＣ原子に結合しており、ピリミジニルが、Ａｒ１が結合している環Ａの５位においてＣ原子に結合しており、Ａｒ１は、１〜３個のＦで置換されていてもよい１個の−Ｃ２−Ｃ４アルキルで置換されており；
Ａｒ２が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ２アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｂが−Ｏ−であり；
Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ５が、Ｈ又は−ＣＨ３であり；そして
Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項７記載の２型糖尿病の治療方法。
【請求項９】
前記化合物が、式ＩＶ：
【化１１】
2014088424.tif 000021
［式中、Ｄ及びＥは、それぞれ独立して、−ＣＨ＝及び−Ｎ＝から選択され；そして
Ｒ８は、１〜３個のＦで置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ４アルキルである］の化合物である、請求項８記載の２型糖尿病の治療方法。
【請求項１０】
前記化合物が、式Ｖ：
【化１２】
2014088424.tif 000022
［式中、Ｄは、−ＣＨ＝及び−Ｎ＝から選択され；そして
Ｒ８は−Ｃ２−Ｃ４アルキルである］の化合物である、請求項９記載の２型糖尿病の治療方法。
【請求項１１】
Ｒ８がｎ−プロピルであり；
Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ３又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり；そして
Ｒ６がＣ１−Ｃ２アルキルである、請求項１０記載の２型糖尿病の治療方法。
【請求項１２】
Ｘ−Ｙが−Ｏ−Ｎ＝を表わし；そして
Ｄが−Ｎ＝を表わす、請求項１１記載の２型糖尿病の治療方法。
【請求項１３】
週に１回の頻度で投与される化合物が、
【化１３−１】
2014088424.tif 000023
【化１３−２】
2014088424.tif 000024
【化１３−３】
2014088424.tif 000025
【化１３−４】
2014088424.tif 000026
【化１３−５】
2014088424.tif 000027
又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物からなる群から選択される、請求項１記載の２型糖尿病の治療方法。
【請求項１４】
（１）インシュリン依存性及びインシュリン非依存性糖尿病、（２）高血糖症、（３）低グルコース耐性、（４）インシュリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質障害、（７）脂質異常症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性大腸症候群、（１６）炎症性大腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、（１７）他の炎症性疾患、（１８）膵炎、（１９）腹部肥満症、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）乾癬、（２３）メタボリックシンドローム、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）及びインシュリン抵抗性が要素である障害、（２４）高血圧、（２５）腫瘍性病状、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、前立腺癌、並びに胃癌、乳癌、膀胱癌及び大腸癌を含む他の癌、（２６）血管新生、及び（２７）バーキンソン病、並びに（２８）アルツハイマー病からなる群から選択される疾患、障害又は病状の治療方法であって、
式Ｉ：
【化１４】
2014088424.tif 000028
［式中、環Ａは、５又は６員環の芳香族環又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であり、ここで、環Ａは、環Ａが縮合しているフェニル環と一緒になってナフタレン又はベンゾ芳香族複素環を形成し；
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群から独立して選択される炭素環式又は複素環式芳香族基であり、前記芳香族基は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＮＯ２及び−ＣＮから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、それぞれ、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）２−及び−Ｃ３−６シクロアルキリデン−からなる群から選択され；
−ＷＺは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｚ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｚ及び−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｚからなる群から選択され；
Ｚは、−ＣＯ２Ｒ７及びテトラゾールからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ５アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ５アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ５アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル及び−Ｏ（ＣＨ２）ｍフェニルからなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル及び−ＯＣ２−Ｃ５アルケニルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、そしてここで、Ｃ３−６シクロアルキル、並びに−（ＣＨ２）ｍフェニル及び−Ｏ（ＣＨ２）ｍフェニルのフェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；若しくはＲ５及びＲ６は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成してもよく、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−Ｃ６アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
ｍは、それぞれの場合、０〜２の整数であり；
ｎは、それぞれの場合、０〜２の整数であり；
ｐは０〜３の整数であり；そして
ｑは、０〜３の整数である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、週に１回の頻度で、治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型糖尿病、並びに肥満症及び脂質障害を含む、糖尿病に関連する場合がある病状の治療における縮合芳香族化合物を用いた治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因から誘導される疾患であり、空腹状態における、又は経口グルコース負荷試験の際のグルコース投与後の上昇した血漿グルコースレベル（高血糖症）によって特徴づけられる。一般的に２種の認識される糖尿病の型がある。１型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコースの利用を調整するホルモンであるインシュリンを少量しか産生しないか又は産生しない。２型糖尿病又はインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、身体中でインシュリンは産生されている。２型糖尿病を患っている患者は高インシュリン血症（血漿インシュリンレベルの上昇）の状態である場合がある；しかし、これらの患者はインシュリン抵抗性であり、これは、筋肉、肝臓及び脂肪組織である、主要なインシュリン感受性組織において、グルコース及び脂質代謝のインシュリンの効果に対して抵抗性を有することを意味する。糖尿病でないインシュリン抵抗性の患者は、血漿グルコースレベルが、２型糖尿病の判定基準を満たすのに十分なまでに上昇しないように、より多くのインシュリンを分泌することにより、インシュリン抵抗性を補っている。２型糖尿病を患っている患者においては、上昇した血漿インシュリンレベルが、宣告されたインシュリン抵抗性を克服するのに不十分である。
【０００３】
糖尿病を併発する持続性又は非制御型高血糖症は、罹患率及び死亡率の上昇及び早期化と関連している。異常なグルコース恒常性は、肥満症、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝、及び他の代謝の変化、並びに血行動態疾患と、直接的及び間接的に関連している。２型糖尿病を患っている患者は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈障害、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧症、腎障害、神経障害及び網膜症を含む大血管及び微少血管合併症の危険性が顕著に上昇している。従って、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満症及び高血圧症の治療的制御は、糖尿病の臨床管理及び治療において非常に重要である。
【０００４】
インシュリン抵抗性又は２型糖尿病を煩っている多くの患者は、Ｘ症候群又はメタボリックシンドロームとして言及される、さまざまな症状を有する場合がある。この症状を有する患者は、患者が糖尿病でもある場合に、２型糖尿病の特徴の範囲であり得る、以下の５種の症状、すなわち：（１）腹部肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧、及び（５）高空腹時血糖、から選択される３種以上の症状を有するとして特徴づけられる。これらの各症状は、最近発表されたＴｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０において定義されている。メタボリックシンドロームを患っている患者は、糖尿病が発症しているかいないにかかわらず、アテローム性動脈硬化症及び冠状動脈障害のような、２型糖尿病と併発する前述した大血管及び微小血管の合併症を発症する危険性が上昇している。
【０００５】
２型糖尿病にはいくつかの利用可能な治療法があり、それぞれ独自の限界及び潜在的な危険性を有する。それらの中には、運動、カロリー摂取の低減、インシュリン分泌促進剤であるスルホニル尿素類（例えば、トルブタミド又はグリピシド）、メグリチニド（例えば、レパグリニド又はナテグリニド）、その２種が最もよく知られているフェンホルミン及びメトホルミンであるビグアニド類、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンのようなグリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）、ＰＰＡＲアルファ、ガンマ及び／又はデルタのアゴニストのような新規ＰＰＡＲアゴニスト類、ムラグリタザル及びテサグリタザルのようなＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重アゴニスト、及びインシュリンのような、種々の抗糖尿病薬の投与が含まれる。
【０００６】
ＰＰＡＲガンマアンタゴニスト又は部分アゴニストである化合物の報告がある。ＷＯ０１／３０３４３は、肥満症及び２型糖尿病の治療に有用なＰＰＡＲ部分アゴニスト／アンタゴニストである特定の化合物を記載している。ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０２０４０８、ＷＯ２００４／０２０４０９及びＷＯ２００４／０１９８６９は、インドール誘導体であり、体重及び心臓の重量増加に関連する副作用が軽減した２型糖尿病の治療において有用なＰＰＡＲアゴニスト及び部分アゴニストのクラスを開示している。本発明で用いられる化合物は、２００６年９月１４日に公開されたＷＯ２００６／０９６５６４Ａ１に開示されている。意外にも、本明細書に記載された化合物又は刊行物はいずれも、週１回の投与計画で使用される本明細書に記載された化合物の使用には関連していない。更に、前記化合物のいずれも、１週間の投与計画に従って使用した場合に、本明細書に記載される利益を示さない。従って、本発明の重要な一態様は、有意な体重を増加させることのない、本明細書に記載された化合物の週１回の投与計画に関する。これら及び他の利益は、本明細書に含まれる教示から明らかであろう。
【発明の概要】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2014088424.tif 000002
［式中、環Ａは、５又は６員環の芳香族環又はＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であり、ここで、環Ａは、環Ａが縮合しているフェニル環と一緒になってナフタレン又はベンゾ芳香族複素環を形成し；
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群から独立して選択される炭素環式又は複素環式芳香族基であり、前記芳香族基は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＮＯ２及び−ＣＮから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及び−ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、それぞれ、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）２−及び−Ｃ３−６シクロアルキリデン−からなる群から選択され；
−ＷＺは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｚ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｚ及び−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｚからなる群から選択され；
Ｚは、−ＣＯ２Ｒ７及びテトラゾールからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ５アルキル及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ５アルキル及びＣ３−６シクロアルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ５アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル及び−Ｏ（ＣＨ２）ｍフェニルからなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ２−Ｃ５アルケニル及び−ＯＣ２−Ｃ５アルケニルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく、ここで、Ｃ３−６シクロアルキル、並びに−（ＣＨ２）ｍフェニル及び−Ｏ（ＣＨ２）ｍフェニルのフェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；若しくはＲ５及びＲ６は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成してもよく、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−Ｃ６アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
ｍは、それぞれの場合、０〜２の整数であり；
ｎは、それぞれの場合、０〜２の整数であり；
ｐは０〜３の整数であり；そして
ｑは、０〜３の整数である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を、週に１回の頻度で患者に投与することを含む、このような治療を必要とする哺乳動物患者における２型糖尿病の治療に関する。
【０００９】
発明の詳細な記載
以下の定義に関連し、本発明を記載する。
【００１０】
「Ａｃ」はＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であるアセチルである。
【００１１】
「アルキル」は、炭素鎖を別に定義しない限りは、直鎖又は分岐鎖又はそれらの組み合わせであってもよい飽和炭素鎖を意味する。アルコキシ及びアルカノイルのような、接頭辞「ａｌｋ」を有する他の置換基は、炭素鎖を別に定義しない限り、直鎖又は分岐鎖又はそれらの組み合わせであってもよい。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００１２】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状又は分枝状又はそれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの具体例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００１３】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状又は分枝状又はそれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの具体例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニル等が含まれる。
【００１４】
「シクロアルキル」は、特定数の環及び特定の環サイズを有する飽和炭素環式環システムを意味する（例えば、単環式の３ないし７員環）。シクロアルキルはアリール基に縮合していてもよい。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。芳香環に縮合したシクロアルキルは、例えば、インダン環又はテトラヒドロナフタレン環であってもよい。
【００１５】
シクロアルキリデン基は、両方の結合が同じ炭素においてである二価のシクロアルカン基である。例えば、１，１−ジメチルシクロプロパンのシクロプロピル基はシクロプロピリデン基である。
【００１６】
構造中の置換基又は基を記述するために用いられる場合、「アリール」（及び「アリーレン」）は、特定数の環及び特定の環サイズを有する芳香族炭素環システム、例えば、５ないし７員環の単環式又は二環式芳香族系を意味する。代表的なアリール基にはフェニル及びナフチルが含まれる。一般に、フェニルは最も好ましい芳香族基である。アリール基は、シクロアルキル又は複素環に縮合することができる。「複素環式」及び「複素環」は、特定数のヘテロ原子、特定数の環及び特定の環サイズを含む、完全又は部分飽和環システムを意味する（例えば、複素環式単環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、環のそれぞれが５〜７個の原子を有する）。複素環基と縮合したアリール環の具体例には、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル等が含まれる。単環式複素環の具体例には、テトラヒドロフラン、ピペラジン及びモルホリンが含まれる。
【００１７】
「縮合した」は、有機化学において通常に用いられる意味を有する。ベンゾヘテロアリール及びアリールの定義において例示されるような、通常の側を共有する場合、２個の炭素環式及び／又は複素環式環は縮合する。
【００１８】
「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」は、特定数のヘテロ原子、特定数の環及び特定数の環サイズを含む単環又は多環式芳香族環システムを意味する（例えば、単環式環は、Ｎ、Ｏ及びＳ（−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−を含む）から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、各環は５〜６個の原子を含む）。単環式ヘテロアリールの具体例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルが含まれる。
【００１９】
「ベンゾヘテロアリール」又は「ベンゾ芳香族複素環」は、単環式芳香族複素環に縮合しているフェニル環を含む二環式の環を意味する。ベンゾヘテロアリールの具体例には、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル（Ｓ−酸化物及び二酸化物を含む）、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル等が含まれる。
【００２０】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００２１】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【００２２】
式Ｉの環Ａ中の「Ｃ」が炭素原子を表すことに注意しなさい。
【００２３】
医薬組成物中のような「組成物」なる用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含し、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１種以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応若しくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することを意味する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して製造される任意の組成物を包含する。
【００２４】
置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基及びその互変異性体を意味する。
【００２５】
本発明で用いられる化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト及び部分アゴニストである。この化合物は、ＰＰＡＲガンマ核内受容体の有力なリガンドである。化合物のクラスには、ＰＰＡＲγ部分的アゴニストである多くの化合物が含まれ、ＰＰＡＲγ完全アゴニスト及び／又はＰＰＡＲγアンタゴニストが含まれる。ある化合物は、ＰＰＡＲγ活性に加えＰＰＡＲアルファ活性を有していてもよい。化合物は、高血糖症及びインシュリン抵抗性の治療及び抑制のために、週に１回の頻度の投与計画において有用である。この化合物は、ヒト及び他の哺乳動物患者におけるインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療、特に高血糖症の治療において、並びに高脂血症、脂質異常症、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、炎症性疾患及び他のＰＰＡＲが媒介する疾患、障害及び病状を含む、ＮＩＤＤＭに関連する病状の治療において有効である。
【００２６】
前記化合物は、前糖尿病状態の治療のために有用であり、１型糖尿病の治療にも有用である。
【００２７】
前記化合物は、混合性又は糖尿病性脂質異常症、ＬＤＬ−Ｃ及び／又は非ＨＤＬ−Ｃの上昇により発症する場合がある単独高コレステロール血症、高アポＢリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、トリグリセリドリッチリポタンパク質増加及び低ＨＤＬコレステロール濃度を含む、１つ以上の脂質障害の治療にも有用であり得る。これらは、アテローム性動脈硬化症、肥満症、血管再狭窄、炎症性疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群、並びに他のＰＰＡＲが媒介する疾患、障害及び症状の治療又は回復にも有用であり得る。
【００２８】
本発明は、以下に説明するように、多数の実施態様を有する。
【００２９】
化合物が週に１回の頻度で投与される本発明の１つのサブセットにおいては、環Ａは、環Ａが縮合しているフェニル環と一緒になって、ナフタレン環又はキノリル、イソキノリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル及びベンゾチエニルからなる群から選択されるベンゾ芳香族複素環を形成する。
【００３０】
本明細書に記載される方法の他のサブセットにおいては、式Ｉ：
【００３１】
【化２】
2014088424.tif 000003
の化合物又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物において、
環Ａは、環Ａが縮合しているフェニル環と一緒になって、ナフタレン環又はキノリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル及びベンゾチエニルからなる群から選択されるベンゾ芳香族複素環を形成し；
Ａｒ１は、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群から選択され、そしてＡｒ２は、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、ここで、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ４アルキル、−ＮＯ２及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ４アルキルは、それぞれ１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｂは、−Ｏ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
−ＷＺは−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＣＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン及び−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−Ｃ６アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
ｎは０〜２の整数であり；
ｐは０〜２の整数であり；そして
ｑは０〜２の整数である。
【００３２】
他のサブセットにおいては、本発明において用いられる化合物において、環Ａは、環Ａが縮合しているフェニル環と一緒になって、ナフタレン環又はベンゾイソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル及びベンゾチエニルからなる群から選択されるベンゾ芳香族複素環を形成する。
【００３３】
他のサブセットにおいては、本発明において用いられる化合物において、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、それぞれはハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ４アルキル、−ＮＯ２及び−ＣＮから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−Ｃ４アルキルは、それぞれ１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい。
【００３４】
他のサブセットにおいては、本発明において用いられる化合物において、環Ａは、環Ａが縮合しているフェニル環と一緒になって、ナフタレン環又はベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル及びベンゾフリルからなる群から選択されるベンゾ芳香族複素環を形成する。
【００３５】
他のサブセットにおいては、本発明において用いられる化合物において、Ａｒ１は、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、これはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここでＣ１−Ｃ４アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい。
【００３６】
他のサブセットにおいては、本発明において用いられる化合物において、Ａｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい。
【００３７】
他のサブセットにおいては、本発明において用いられる化合物において、Ｂは−Ｏ−である。式Ｉの化合物のサブセットにおいては、Ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−である。式Ｉの化合物のサブセットにおいては、Ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−である。
【００３８】
他のサブセットにおいては、本発明において用いられる化合物において、−ＷＺは−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＣＯ２Ｈである。
【００３９】
他のサブセットにおいては、本発明において用いられる化合物において、Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＨからなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい。
【００４０】
他のサブセットにおいては、本発明において用いられる化合物において、Ｒ２は、それぞれ独立して、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい。
【００４１】
他のサブセットにおいては、本発明において用いられる化合物において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００４２】
他のサブセットにおいては、本発明において用いられる化合物において、ｑ及びｐは、それぞれ独立して０〜２の整数である。他のサブセットにおいては、本発明において用いられる化合物において、ｑは０又は１の整数である。他のサブセットにおいては、本発明において用いられる化合物において、ｐは０又は１の整数である。
【００４３】
本発明の好ましい態様は、
式ＩＩ：
【００４４】
【化３】
2014088424.tif 000004
［式中、Ｘ−Ｙは−Ｏ−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ２）−Ｎ＝、−Ｏ−Ｃ（Ｒ２）＝、−Ｓ−Ｃ（Ｒ２）＝又は−Ｎ（Ｒ２）−（ＣＲ２）＝であり、他の置換基は既に記載した通りである］の化合物又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物の、週に１回の頻度の投与に関する。
【００４５】
本発明の多くのサブセットにおいて、週に１回の頻度で投与される式ＩＩの化合物において、
Ａｒ１は、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群から選択され、これはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ａｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｂは、−Ｏ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
−ＷＺは−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−ＣＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＨからなる群から選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
ｐは０〜２の整数である。
【００４６】
他のサブセットにおいては、本発明において用いられる化合物において、Ａｒ１は、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、これはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここでＣ１−Ｃ４アルキルは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい。
【００４７】
本発明の他のサブセットにおいては、週に１回の頻度で投与される化合物は、式ＩＩＩ：
【００４８】
【化４】
2014088424.tif 000005
［式中、Ｘ−Ｙは、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ２）−Ｎ＝及び−Ｏ−Ｃ（Ｒ２）＝からなる群から選択され；
Ａｒ１は、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群から選択され、ここでＡｒ１は、１〜３個のＦで置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；そして
Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルである］の化合物である。
【００４９】
本発明の他のサブセットにおいては、週に１回の頻度で投与される化合物は、Ａｒ１がフェニル又はピリジニルであり、ここで、Ａｒ１は、１〜３個のＦで置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよく、又は既に定義された置換基である、式ＩＩＩの化合物である。
【００５０】
本発明の他のサブセットにおいては、週に１回の頻度で投与される化合物は：Ａｒ１が、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群から選択され、ここで、ピリジニルは、Ａｒ１が結合している環Ａの３位においてＣ原子に結合しており、ピリミジニルは、Ａｒ１が結合している環Ａの５位においてＣ原子に結合しており、Ａｒ１は、１個の−Ｃ２−Ｃ４アルキル基で置換されている、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物である。
【００５１】
本発明の他のサブセットにおいては、週に１回の頻度で投与される化合物は：Ａｒ２が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ２アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物である。
【００５２】
本発明の他のサブセットにおいては、週に１回の頻度で投与される化合物は：Ｂが−Ｏ−である、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物である。
【００５３】
本発明の他のサブセットにおいては、週１回の頻度で投与される化合物は、Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＨからなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物である。
【００５４】
本発明の他のサブセットにおいては、週１回の頻度で投与される化合物は、Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択される、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物である。
【００５５】
本発明の他のサブセットにおいては、週１回の頻度で投与される化合物は、Ｒ５がＨ又は−ＣＨ３である、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物である。
【００５６】
本発明の他のサブセットにおいては、週１回の頻度で投与される化合物は、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ３アルキルである、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物である。
【００５７】
本発明の他のサブセットにおいては、週１回の頻度で投与される化合物は：Ａｒ１が、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、ここで、ピリジニルが、Ａｒ１が結合している環Ａの３位においてＣ原子に結合しており、そしてＡｒ１は、１〜３個のＦで置換されていてもよい１個の−Ｃ２−Ｃ４アルキルで置換されている、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物であり、又、他のサブセットにおいては、Ａｒ１は更には置換されない１個の−Ｃ２−Ｃ４アルキルで置換され；他のサブセットにおいては、Ａｒ１は１個の置換基ｎ−プロピルで置換されている。
【００５８】
本発明の他のサブセットにおいては、週１回の頻度で投与される化合物は、式ＩＶ：
【００５９】
【化５】
2014088424.tif 000006
【００６０】
［式中、Ｄ及びＥは、それぞれ独立して、−ＣＨ＝及び−Ｎ＝から選択され；
Ｒ８は、１〜３個のＦで置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ４アルキルである］の化合物である。他の置換基は、前述した定義のいずれかを有していてもよい。
【００６１】
本発明の他のサブセットにおいては、週に１回の頻度で投与される化合物は、Ｒ８が、更には置換されていない−Ｃ２−Ｃ４アルキルである、式ＩＶの化合物である。他のサブセットにおいては、Ｒ８はｎ−プロピルである。
【００６２】
本発明の他のサブセットにおいては、週に１回の頻度で投与される化合物は、式Ｖ：
【００６３】
【化６】
2014088424.tif 000007
［式中、Ｄは−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；そして
Ｒ８は、１〜３個のＦで置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ４アルキルである］の化合物である。
【００６４】
他のサブセットは、薬学的に許容される塩が含まれる、以下の式ＶＩを有する化合物を含む。
【００６５】
【化７】
2014088424.tif 000008
【００６６】
本発明の他のサブセットにおいては、週に１回の頻度で投与される化合物は：
Ｄが−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ３又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３であり（ＶＩにＲ２は存在しないことに注意）；
Ｒ６がＣ１−Ｃ２アルキルである、式ＶＩの化合物である。
【００６７】
本発明の他のサブセットにおいては、週１回の頻度で投与される化合物は：Ｘ−Ｙが−Ｏ−Ｎ＝であり、そしてＤが−ＣＨ＝である、式ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物である。
【００６８】
本発明の他のサブセットにおいては、週１回の頻度で投与される化合物は：Ｘ−Ｙが−Ｏ−Ｎ＝であり、そしてＤが−Ｎ＝である、式ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物である。
【００６９】
本発明の他の態様においては、これらの化合物の薬学的に許容される塩、これらの化合物のプロドラッグを含む、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物が、前記化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物の形態で、週に１回の頻度で患者に投与される。式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物と関連する本明細書の開示は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩ、並びに本明細書に開示される特定の化合物を含む、式Ｉの全てのサブセットをも含むことを意味する。
【００７０】
週に１回の頻度で投与される化合物の具体例を以下に記載する。用いられる特定の化合物は、薬学的に許容されるその塩をも含む。
【００７１】
【表１−１】
2014088424.tif 000009
【００７２】
【表１−２】
2014088424.tif 000010
【００７３】
【表１−３】
2014088424.tif 000011
【００７４】
【表１−４】
2014088424.tif 000012
【００７５】
【表１−５】
2014088424.tif 000013
【００７６】
【表１−６】
2014088424.tif 000014
【００７７】
表２は、薬学的に許容される塩を含む、追加の特定の化合物を提供し、有機合成化学の分野における熟練者によって、本願明細書の手段を用いて、容易に製造することができる。
【００７８】
【表２−１】
2014088424.tif 000015
【００７９】
【表２−２】
2014088424.tif 000016
【００８０】
【表２−３】
2014088424.tif 000017
【００８１】
本発明の化合物は、この化合物又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体と、任意に１種以上の付加的な他の活性医薬成分とを含む医薬組成物に用いることができる。本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩が唯一の活性成分である医薬組成物に用いることができる。
【００８２】
本発明の化合物及び薬学的に許容されるその塩は、ヒト又は他の哺乳動物患者における２型糖尿病の治療のための薬剤の製造における使用、及びこの化合物により治療される以下に記載される他の疾患のための薬剤の製造における使用に適している。好ましい患者はヒトである。
【００８３】
前述の化合物は、式Ｉの化合物の、特定の疾患のための治療的有効量を週に１回の頻度で患者に投与することにより、哺乳動物患者、特にヒトにおいて、以下の疾患を治療又は抑制する方法、並びに下記に記載されていない他の疾患を治療する方法のいずれかにおいて用いることができる。
（１）インシュリン依存性（１型糖尿病）及び非依存性糖尿病（２型糖尿病）；
（２）前糖尿病状態（インシュリン抵抗性）、
（３）高血糖症；
（４）メタボリックシンドローム；
（５）肥満症；
（６）高コレステロール血症；
（７）高トリグリセリド血症；及び／又は
（８）混合性又は糖尿病性脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症を含む１種以上の脂質障害。
【００８４】
この化合物は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を週に１回の頻度で患者に投与することを含む、治療を必要とするヒト又は他の哺乳動物患者におけるメタボリックシンドロームに関連する有害な後遺症の危険性を低減する方法にも用いることができる。
【００８５】
この化合物は、式Ｉの化合物の治療的有効量を週に１回の頻度で患者に投与することを含む、治療を必要とする又はアテローム性動脈硬化症若しくはアテローム性動脈硬化症の後遺症を発症する危険性のあるヒト又は哺乳類患者において、アテローム性動脈硬化症を治療し、アテローム性動脈硬化症の発症の危険性を低減し、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延し、及び／又はアテローム性動脈硬化症の後遺症の危険性を低減するためにも用いることができる。アテローム性動脈硬化症の後遺症には、例えば、アンギナ、跛行、心臓発作、卒中等が含まれる。
【００８６】
この化合物は、化合物又は薬学的に許容されるその塩の（特定の疾患についての）治療的有効量を、治療を必要とする患者に週に１回の頻度で投与することによって、以下の疾患の治療に特に有用である。
（１）２型糖尿病、特に２型糖尿病によりもたらされる高血糖症；
（２）メタボリックシンドローム；
（３）肥満症；及び
（４）高コレステロール血症。
【００８７】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を有し、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、１つの鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のこのような全ての異性形態を包含することを意味する。
【００８８】
本明細書に記載された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含み、特に明記しない限り、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体を包含することを意味する。
【００８９】
本明細書に記載された化合物のいくつかは、互変異性体と呼ばれる、水素の異なる連結点を有して存在してもよい。具体例は、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトン及びそのエノール形態である。個々の互変異性体及びその混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００９０】
１個以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、当該技術分野において周知の方法によって、ジアステレオ異性体、鏡像異性体等に分離され得る。
【００９１】
また、キラル中心を有する鏡像異性体及び他の化合物は、光学的に純粋な、及び／又は公知の立体配置を有する出発原料及び／又は試薬を用いて立体特異的合成により合成することができる。
【００９２】
塩
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基、並びに無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固体形状中の塩は、２種以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でも存在し得る。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン塩が含まれる。
【００９３】
本発明の化合物が塩基性であるか、構造中に塩基性基を有する場合、塩は、無機及び有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から製造される。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。好ましい酸には、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸（トシレート）、メタンスルホン酸（メシレート）及びベンゼンスルホン酸（ベシレート）が含まれ、最も好ましくはベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸塩である。場合によっては、本発明の化合物は両性イオン形態で存在し得る。
【００９４】
本明細書で用いられる場合、式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容される塩を含むこともまた意味することが理解されるであろう。
【００９５】
代謝物−プロドラッグ
それ自体が特許請求発明の範囲内にある特許請求の範囲に記載の化合物の代謝物も、本発明の化合物である。患者に投与されている際又は患者に投与された後で特許請求の範囲に記載の化合物に変化する化合物であるプロドラッグも、本発明の化合物として考慮することができる。
【００９６】
有用性
本発明の化合物は、種々のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のサブタイプの１種以上、特にＰＰＡＲγに対して、アゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト活性を有する強力なリガンドである。この化合物は、ＰＰＡＲαサブタイプ並びにＰＰＡＲγサブタイプのリガンド、アゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニストでもあり得、混合ＰＰＡＲα／γアゴニズムをもたらす。いくつかの化合物もＰＰＡＲδリガンドであり得、他のＰＰＡＲ活性に加えてＰＰＡＲδ活性を有する。本発明の化合物は、個々のＰＰＡＲサブタイプ（例えば、γ又はα）又はＰＰＡＲサブタイプの組み合わせ（例えば、α／γ）の１種以上のリガンドにより媒介される疾患、障害又は病状を治療又は抑制するのに有用である。本発明の一態様は、ＰＰＡＲアゴニスト又は部分アゴニスト、特にＰＰＡＲγアゴニスト又は部分アゴニストの投与により媒介され得る疾患、例えば２型糖尿病の治療及び抑制のための方法を提供する。本発明の一態様は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において１種以上のＰＰＡＲサブタイプにより媒介される疾患、障害又は病状の治療及び抑制のための方法を提供する。本発明の化合物は、（１）糖尿病、特にインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）低グルコース耐性、（４）前糖尿病状態又はインシュリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質障害、（７）脂質異常症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１７）他の炎症性疾患、（１８）膵炎、（１９）腹部肥満、（２０）アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病等のような神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）乾癬、（２３）メタボリックシンドローム、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）及びインシュリン抵抗性が要素である他の疾患が含まれるが、これらに限定されない、多くのＰＰＡＲが媒介する疾患及び病状を治療又は抑制するのに有用である。これらは、高血圧、腫瘍性症状、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、例えば脂肪肉腫、前立腺癌及び胃癌、乳癌、膀胱癌及び大腸癌を含む他の癌、並びに血管新生の治療において有効性を有し得る。
【００９７】
化合物は、喘息のような呼吸状態の治療のためにも用いることができる。
【００９８】
本発明の化合物は、式Ｉを有する化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を治療を必要とする患者に投与することによって、グルコース耐性障害を有する及び／又は前糖尿病状態である非糖尿病の患者において、グルコース、脂質及びインシュリンを低下するために用いることができる。
【００９９】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を患者に投与することによって、治療を必要とする患者における肥満症の治療に用いることができる。
【０１００】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を患者に投与することによって、治療を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療し、又は発症する危険性を低減するために用いることができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を患者に投与することによって、治療を必要とする糖尿病患者における高血糖症を治療又は低減するために用いることができる。
【０１０２】
化合物は、骨粗鬆症の治療に有用性を有し得る。本発明の化合物は、骨粗鬆症を有し、又は骨粗鬆症を発症する危険性のある患者において、骨密度の損失を遅延又は停止することによって、骨粗鬆症の治療又は骨粗鬆症を発症する危険性を低減するために用いることができる。本発明の化合物は、既に骨質量を失い始めている患者において、骨質量の損失を逆転することもできる。特に、この化合物は、週に１回、１週おき、３週に１回、月に１回又はそれより少なく、単独で、又は他の薬剤と組み合わせて用いることができる。式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩と一緒に用いる本明細書に有用な典型的な抗骨粗鬆症薬には、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロン酸のようなビスホスフォネート類；エクセナチド、リラグルチドのようなカテプシンＫ阻害剤；カルシトニン及び他の薬剤が含まれる。
【０１０３】
本発明の一態様は、式Ｉを有する化合物の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、混合性又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療及び抑制のための方法を提供する。この化合物は、単独で用いることができ、又は有利にはコレステロール生合成阻害剤、特にロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン又はＺＤ−４５２２のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と一緒に投与することができる。この化合物は、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、チクェシドのようなステロールグリコシド及びエゼミチブのようなアゼチジノン類）、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミベ）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ）、ナイアシン、ナイアシン受容体アゴニスト、胆汁酸金属捕捉剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤及び胆汁酸再取込み阻害剤のような他の脂質低下薬と組み合わせて有利に用いることもできる。これらの併用治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬからなる群から選択される１種以上の関連する病状の治療又は抑制に有効である。
【０１０４】
興味のある本発明の他の態様は、式Ｉを有する化合物の治療的有効量を、ＤＰＰ−４アンタゴニスト；グルカゴン受容体アンタゴニスト；グルコキナーゼ活性化因子；ＧＰＲ１１９アゴニスト；ＧＰＲ４０調節因子；ＧＰＲ１２０アゴニスト；インシュリン増感剤；スルホニル尿素又は他のインシュリン分泌促進因子；ＷＯ２００６／０９９０７７Ａ１に記載されている化合物のようなＳＰＰＡＲγＭ；α−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣体又はＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣体又はＧＩＰ受容体アゴニスト；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体又はＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤；胆汁酸金属捕捉剤；ニコチン酸又はニコチニルアルコール；ＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト；コレステロール吸収阻害剤；アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤；抗酸化剤；ＰＰＡＲδアゴニスト；ＮＰＹ１又はＮＰＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト、回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤のような抗肥満薬；アスピリン、ＮＳＡＩＤｓ、グルココルチコイド、アザルフィジン、選択的ＣＯＸ−２阻害剤；ＡＣＥ阻害剤のような降圧薬、ＡＩＩ受容体阻害剤、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬；１１β−ＨＳＤ−１の阻害剤、ＣＥＴＰの阻害剤及びフルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤からなる群から選択される化合物と一緒に、治療を必要とする患者に投与することを含む、混合性又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症、２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性及び関連病状の１種以上の治療又は抑制のための方法に関する。
【０１０５】
本発明の他の態様は、本発明の化合物の治療的有効量を治療を必要とする患者に投与することによって、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性疾患を治療する方法を提供する。本発明により治療され得る追加の炎症性疾患には、痛風、リウマチ様関節炎、骨関節症、多発性硬化症、喘息、ＡＲＤＳ、乾癬、血管炎、虚血／再潅流障害、凍傷及び関連する疾患が含まれる。
【０１０６】
投与及び用量範囲
任意の適切な投与経路を用いて、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供することができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼球、肺、経鼻等を用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、クリーム剤、軟膏、エアゾール剤等が含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物は経口投与される。
【０１０７】
用いられる活性成分の有効投与量は、用いられる特定の化合物、投与経路、治療される病状及び治療される症状の重症度に依存して変えることができる。そのような投与量は、当業者にとって容易に確認することができる。
【０１０８】
糖尿病及び／又は高血糖症若しくは高トリグリセリド血症、又は式Ｉの化合物が指示される他の疾患を治療又は抑制する場合、本発明の化合物は、動物の体重１ｋｇあたり約０．０５ミリグラム〜約１００ミリグラムの週１回の投与量が、好ましくは週１回として、又は持続放出形態で投与される場合に、一般的に満足な結果が得られる。ヒト（例えば、７０ｋｇの成人）を含む最も大きい哺乳動物のためには、週に１回投与される１週間の全投与量は、約０．１ミリグラム〜約１０００ミリグラムであり、約０．５ミリグラム〜約３５０ミリグラムであり得、約１ミリグラム〜約５０ミリグラムの場合もある。特定の強力な化合物については、成人のヒトに対する投与量は、最小０．１ｍｇであり得る。７０ｋｇの成人のヒトに対する１週間の投与量の具体例は、１日あたり０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ及び５００ｍｇである。投与計画は、最適な治療反応をもたらすために、前記範囲内で調整してもよく、又はこれらの範囲外であってもよい。
【０１０９】
経口投与は、通常は錠剤を用いて実施されるであろう。１週間に１回投与される錠剤中の用量の具体例には、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ及び５００ｍｇが含まれる。他の経口形態（例えば、カプセル又は懸濁液）も、同じサイズを有する用量において投与することができる。
【０１１０】
医薬組成物
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、また、薬学的に許容される担体、場合により他の治療薬を含む。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機塩基又は酸、並びに有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。プロドラッグが投与される場合、医薬組成物には、プロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１１１】
組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下注射、筋肉内注射及び静脈注射を含む）、眼内投与（眼科用）、経肺投与（経鼻又は経頬投与）、又は経鼻投与が含まれるが、任意の所定のケースにおける最も適切な経路は、治療される病状の性質及び重症度、並びに活性成分の性質に依存するであろう。それらは、単位投与形態中に都合よく存在しており、薬学の分野において周知の任意の方法により製造される。一般に、経口投与に適した組成物が好ましい。
【０１１２】
実践的な使用においては、式Ｉの化合物は、従来の薬剤混合技術に従い、医薬担体と念入りに混合した活性成分として混合することができる。担体は、投与に望ましい製剤、例えば、経口又は非経口（静脈注射を含む）の形態に依存し、種々の形態をとり得る。経口投与形態のための組成物の製造においては、通常の医薬媒体、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び液剤のような経口液剤の場合には、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、調味料、保存剤、着色剤等を、又は例えば、粉末、硬及び軟カプセル及び錠剤等のような経口固形製剤の場合には、例えば、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤のような担体を用いることができ、固形経口製剤が、液状製剤より好ましい。
【０１１３】
投与の容易さのため、錠剤及びカプセルは、最も好都合な経口投与単位形態であり、この場合においては、固形の医薬担体が使用される。所望であれば、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合は、当然に変化し得、単位重量の約２％〜約６０％が都合がよい。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与量が得られる量である。活性化合物は、例えば、液滴又は噴霧により鼻腔内投与することもできる。
【０１１４】
錠剤、丸剤、カプセル等は、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのようなバインダー；第二リン酸カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤を含んでもよい。投与単位形態がカプセルである場合、前記タイプの材料に加え、脂肪油のような液状担体を含んでもよい。
【０１１５】
種々の他の材料はコーティングとして、又は投与単位の物理的形態を修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤は、セラック、糖又は両者でコーティングされていてもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加え、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、チェリーフレーバー又はオレンジフレーバーのような染料及び香味料を含んでもよい。
【０１１６】
式Ｉの化合物は非経口的に投与されてもよい。これらの活性化合物の液剤又は懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合される水中で製造することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中で製造することもできる。保存及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための保存料を含む。
【０１１７】
注射に使用するために適した医薬製剤は、無菌注射用液剤又は分散剤を即時に製造するための無菌水溶液又は分散剤及び無菌粉末を含む。全てのケースにおいて、製剤は無菌であり、容易に注射可能である範囲で液体でなければならない。製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌のような微生物の混入作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの安定な混合物及び植物油を含む、溶媒又は分散媒であってもよい。
【０１１８】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である１種以上の疾患又は病状の治療又は改善に有用であり得る他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤は、一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に（同時投与によるような）、又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬剤と同時に用いる場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物とを含む単位投与形態における医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬剤とを異なる重複スケジュールで投与する療法をも含む。また、１種類以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分とをそれぞれ単体で使用する場合よりも低い用量で用いることができると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含む医薬組成物を含む。
【０１１９】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に又は同じ医薬組成物として投与することができる他の活性成分の具体例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
（ａ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン等）のような、他のＰＰＡＲガンマアゴニスト及び部分アゴニスト、並びにグリタゾン構造を有しないＰＰＡＲガンマアゴニスト及び部分アゴニスト（例えば、Ｋ−１１１、ＩＮＴ−１３１、ＭＢＸ−１０２［メタグリダセン］、ＭＢＸ−２０４４、ＳＰＰＡＲγＭ  ＧＳＫ−３７６５０１を含むＦＫ６１４等）；
（ｂ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアニド；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチンを含むジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、並びに下記公開特許及び出願：米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１２５８４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示された化合物。特定のＤＰＰ−４阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が含まれる；
（ｅ）例えば、皮下注射、皮内注射又は筋肉注射、経口、経皮、鼻腔内、肺内等の任意の従来の経路により投与される、即効性インシュリン、通常のインシュリン、持続性インシュリン、複合型インシュリン等を含む、インシュリン又はインシュリン模倣物；
（ｆ）スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリメピリド及びグリピジド）及びメグリチニド（例えば、レパグリニド及びナテグリニド）のようなインシュリン分泌促進剤；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトールのような）；
（ｈ）患者の脂質プロファイルを改善する以下の薬剤、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸金属捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ナイアシン受容体アゴニスト、（ｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖｉ）例えば、エゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉｉ）トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５のようなＣＥＴＰ阻害剤、並びにＷＯ２００５／１００２９８、ＷＯ２００６／０１４３５７及びＷＯ２００６／０１４４１３に開示された化合物、及び（ｉｘ）プロブコールのようなフェノール系抗酸化剤；
（ｉ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤、Ｍｃ４ｒアゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト及びβ３アドレナリン受容体作動物質のような抗肥満化合物；
（ｊ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｋ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤、グルココルチコイド、アザルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤のような、炎症性病状に用いることを意図した薬剤；
（ｌ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｍ）ＧＬＰ−１；
（ｎ）ＧＩＰ−１；及び
（ｏ）エクセナチドを含むエキセンディンのようなＧＬＰ−１類似体；
（ｐ）ＷＯ９７／２８１４９に開示された化合物のようなＰＰＡＲδアゴニスト；及び
（ｑ）ヒドロクロロチアジド、フロセミド等の利尿薬；プロプラノロール、メタプロロールのようなベータアドレナリン遮断薬；エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリルのようなＡＣＥ阻害剤；ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンのようなＡＲＢｓ；及びアムロジピン、ジルチアゼム及びベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤。
【０１２１】
前記組合せは、本発明の化合物と、１種の他の活性化合物との組合せだけでなく、２種以上の他の活性化合物との組合せをも含む。非限定的な具体例には、式Ｉの化合物と、ビグアナイド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤及び抗肥満化合物から選択される２種以上の活性化合物との組合せが含まれる。
【０１２２】
請求の範囲に記載されているものは、更なるＰＰＡＲアルファ、ガンマ又はデルタ選択的アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ、ガンマ／デルタ、アルファ／デルタ二重アゴニスト、又はＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタパンアゴニストの、週に１回の頻度による使用でもある。これらの薬剤は、糖尿病、脂質異常症及び体重減少の治療に有用である。このような薬剤の具体例には、以下のもの：ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、バラグリタゾン、ＣＳ２０４、ＡＺＤ６６１０、ＺＹＨ１、ＧＦＴ５０５、ＬＹ−４６５６０８、ＤＲＦ−２５１９、ＤＲＦ−１１６０５、ＤＲＦ−２７２５、ＧＷ−６２６０１９、ＧＷ−６２５０１９、ＣＳ０３８、ＯＮＯ−５１２９、アレグリタザル、ムラグリタザル、ソルデグリタザル、テセグリタザル、ナベグリタザル、ファルグリタザル、ＫＲＰ−２９７、ＡＶＥ０８９７、ＡＶＥ０８４７、ＬＢＭ６４２、ＰＰＭ２６３、ＰＰＭ２０２、ＰＰＭ２０１、ＰＰＭ２０４、ＰＬＸ−２０４、ＧＷ−６７７９５４、ＮＮ０６０６、ＡＶＥ８１３４、ＮＳ−２２０、ＳＡＲ３５０３４、ＫＤ３０１０、ＧＷ−５０１５１６、ＦＫ６１４、Ｋ−１１１、メタグリダセン、ＭＢＸ−２０４４、ＩＮＴ−１３１、ＫＤ３０１０、ＫＲ−６２９８０、ＳＶＴ００２１４９、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ５３７８、ＡＶＥ０８９７、ＳＡＲ３５０３４、ＡＶＥ５３７６、ＭＢＸ２１３０、ＰＡＴ−５Ａ、ＧＷ−５０１５１６、ＧＷ−１２６２５７０、ＧＷ６７７９５４、ＧＷ５９０７３５、Ｒ−４８３及びＢＡＹ−５４−９８０１が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２３】
本発明の化合物（すなわち、式Ｉを有する化合物）は、請求項１の化合物の治療的有効量を、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することにより、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症から選択される１種以上の疾患又は病状を治療するために用いることができる。スタチン類は、この併用療法に用いるための好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。好ましいスタチン類には、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、リバスタチン及びロスバスタチンが含まれる。この併用量法は、アテローム性動脈硬化症を治療し、発症の危険性を低減するのに特に望ましい。このような組み合わせは、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ）又はコレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）のような第三の医薬活性成分を含む場合もある。
【０１２４】
本発明において用いられる化合物を製造する方法は、一般に、２００６年９月１４日に公開された、ＷＯ２００６／０９６５６４Ａ１に記載されている。
【０１２５】
生物学的アッセイ
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組換え型ヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲαの調製について：ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδ及びヒトＰＰＡＲαは、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ．）中でｇｓｔ−融合タンパク質として発現された。ＰＰＡＲγ２用の完全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲα用の完全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。それぞれのプラスミドを含む大腸菌を増殖させ、誘導し、遠心分離によって収集した。再懸濁させた沈殿物をフレンチプレスによって破砕し、破片を１２，０００×ｇで遠心分離して除去した。組換え型ヒトＰＰＡＲ受容体を、グルタチオンセファロースを用いたアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。カラムにかけ、１回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶出させた。グリセロール（１０％）を加え、受容体を安定化し、一定分量を−８０℃で保存した。
【０１２６】
ＰＰＡＲγと結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲγ）  ａｎｄ  ＰＰＡＲδ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），２７４：６７１８−６７２５に記載されたように、一定分量の受容体を、０．１％脱脂粉乳及び１０ｎＭ［３Ｈ２］ＡＤ５０７５（２１Ｃｉ／ミリモル）、±試験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジン及び０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。アッセイを最終容量１５０μＬで４℃で約１６時間インキュベートした。デキストラン／ゼラチンコーティングチャコール１００μＬと一緒に氷上で約１０分間インキュベートして、結合していないリガンドを除去した。３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離後、上清画分５０μＬをＴｏｐｃｏｕｎｔで計数した。
【０１２７】
ＰＰＡＲδと結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒ等（Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒγ（ＰＰＡＲγ）  ａｎｄ  ＰＰＡＲδ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ．１９９９  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４：６７１８−６７２５）に記載されているように、一定分量の受容体を、０．１％脱脂粉乳及び２．５ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７８３４８３（１７Ｃｉ／ミリモル）、±試験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μＬ／１００ｍＬβ−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミド及び０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした（Ｌ−７８３４８３は、３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソオキサゾロキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、ＷＯ９７／２８１３７の実施例２０である）。アッセイを最終容量１５０μＬで４℃で約１６時間インキュベートした。デキストラン／ゼラチンコーティングチャコール１００μＬと一緒に氷上で約１０分間インキュベートして、結合していないリガンドを除去した。３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離後、上清画分５０μＬをＴｏｐｃｏｕｎｔで計数した。
【０１２８】
ＰＰＡＲαと結合させるために、一定分量の受容体を、０．１％脱脂粉乳及び５．０ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７９７７７３（３４Ｃｉ／ミリモル）、±試験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μＬ／１００ｍＬβ−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミド及び０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした（Ｌ−７９７７３３は、（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾロキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸、ＷＯ９７／２８１３７の実施例６２である）。アッセイを最終容量１５０μＬ、４℃で約１６時間インキュベートした。デキストラン／ゼラチンコーティングャコール１００μＬと一緒に氷上で約１０分間インキュベートして、結合していないリガンドを除去した。３０００ｒｐｍで４℃で１０分間遠心分離後、上清画分５０μＬをＴｏｐｃｏｕｎｔで計数した。
【０１２９】
Ｂ）Ｇａｌ−４ｈＰＰＡＲトランス活性化アッセイ
キメラ受容体発現構築体、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を、それぞれｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤｓ）に隣接して酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することによって調製した。レポーター構築体、ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃを、ＧＡＬ４応答エレメントの５コピーをヘルペスウイルス最小チミジンキナーゼプロモーター及びルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に挿入することによって作製した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺは、サイトメガロウイルスプロモーターの調節下にあるガラクトシダーゼＺ遺伝子を含む。ＣＯＳ−１細胞を、９６ウェル細胞培養プレート中で、１０％チャコール調製ウシ胎児血清（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｃａｌａｂａｓａｓ，ＣＡ）、非必須アミノ酸、１００単位／ｍＬペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に１２×１０３細胞／ウェルで、１０％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃で播種した。２４時間後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて製造者の指示に従ってトランスフェクションを実施した。手短に言うと、各ウェルのトランスフェクション混合物は、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ０．４８μＬ、ｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター０．０００７５μｇ、ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃレポーターベクター０．０４５μｇ及びトランス活性化効率の内部標準としてｐＣＭＶ−ｌａｃＺ０．０００２μｇを含んでいた。細胞をトランスフェクション混合物中で、１０％ＣＯ２雰囲気中３７℃で５時間インキュベートした。次いで、細胞を、５％チャコール調製ウシ胎児血清、非必須アミノ酸、１００単位／ｍＬペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン±漸増濃度の試験化合物を含む新しい高グルコースＤＭＥＭ中で約４８時間インキュベートした。化合物はＤＭＳＯに可溶化されるので、コントロール細胞を等濃度のＤＭＳＯと一緒にインキュベートした。最終ＤＭＳＯ濃度は≦０．１％であり、この濃度は、トランス活性化活性に影響を及ぼさないことが判明した。Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を製造者の指示に従って用いて、細胞溶解物を製造した。細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性を、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いてＭＬ３０００照度計（Ｄｙｎａｔｅｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ，ＶＡ）によって求めた。β−ガラクトシダーゼ活性を、β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて求めた。
【０１３０】
ロシグリタゾンのような、完全ＰＰＡＲアゴニストと最大トランス活性化活性を比較することによってアゴニズムを求めた。一般に、トランス活性化の最大刺激が、完全作動物質を用いて認められる効果の５０％未満である場合には、化合物は部分アゴニストと呼ばれる。トランス活性化の最大刺激が、完全作動物質を用いて認められる効果の５０％を超える場合には、化合物は完全アゴニストと呼ばれる。本発明の化合物は、１ｎＭ〜３０００ｎＭの範囲のＥＣ５０値を有する。
【０１３１】
Ｃ）生体内での試験
オスのｄｂ／ｄｂマウス（１０〜１１週齢のＣ５７Ｂ１／ＫＦＪ，Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を５匹／ケージで飼育し、粉末のＰｕｒｉｎａげっ歯類固形飼料及び水を自由に接種できるようにする。動物及びその食物を２日毎に計量し、賦形剤（０．５％カルボキシメチルセルロース）±示した用量の試験化合物を胃管栄養法によって毎日与える。薬物懸濁液を毎日調製する。血漿グルコース及びトリグリセリド濃度を、試験期間中３〜５日間隔で尾部から採血した血液から測定する。グルコース及びトリグリセリドの測定は、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｈｉｔａｃｈｉ９１１自動分析器（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）によって、等張食塩溶液で１：６（ｖ／ｖ）希釈されたヘパリンで処理した血漿を用いて実施する。やせた動物は、同様に維持された同齢のヘテロ接合体マウスである。
【０１３２】
意外にも、式Ｉの化合物を週に１回の頻度で患者に投与した場合、これらの化合物を毎日投与する場合に通常観察される体重増加は観察されない。このことは、週１回の投与計画が、１日１回の投与よりも予想外に有用となるという驚くべき発見を構成する。