(57)【要約】      （修正有）【課題】オーロラキナーゼの阻害により、癌の治療に有用である、新規化合物の提供。【解決手段】下式で表わされるピロロトリアジン誘導体である化合物、2014129418.tif 000059［Ｒ１はＣ１〜Ｃ４のアルキル基等；Ｒ２はＨ又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基；Ｒ３はハロゲン；Ｒ４はＣ１〜Ｃ４のアルキル基等；Ｒ５及びＲ６は独立して、Ｈ、メチル、エチル等］又はその生理的に許容される塩若しくは立体異性体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2014129418.tif 000058
またはその生理的に許容される塩もしくは立体異性体であって、
式中：
Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＦ３、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、水素または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または、１つ以上のヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ基、もしくはシクロアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は同じでも異なっていてもよく、独立して、水素、メチル、エチルであり、または、Ｒ５およびＲ６は、これらに結合する窒素と共にピロリジン環を形成してもよい化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００７年９月２５日出願の米国仮特許出願第６０／９９５，１４７号の利益を主張するものであり、この出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
本発明は、新規化合物およびその調製のための方法、前記化合物を投与する工程を含む疾患、特に癌の治療方法、および疾患、特に癌の治療または予防のための医薬組成物の作製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
無制御な細胞増殖、遺伝的不安定性、および生残りは、全ての癌の顕著な特徴である。正常な細胞の調節は、細胞増殖とプログラム細胞死（アポトーシス）とを制御するシグナルバランスである。これらの複雑なプロセスの相互作用により、組織の安定性と機能が維持される。細胞周期の進行を制御するこれらの細胞経路の調節を喪失することは、細胞増殖や組織の恒常性が制御されないことにつながる。
【０００３】
細胞周期調節は、蛋白質リン酸化イベントの秩序だったカスケードを通じて制御される。細胞周期の進行において重要な役割を果たすプロテインキナーゼのいくつかのファミリーについては同定されている。興味深いことに、多くのこれらのキナーゼの活性は、正常な組織と比較した場合に、ヒトの腫瘍において増加する。これが蛋白質の発現レベルの増加によるものであっても、あるいは、活性化補助因子の発現の変化によるものであっても、最終的には細胞周期調節の喪失をもたらす。
【０００４】
オーロラファミリー（オーロラＡ、Ｂ、Ｃ、または、２、１、３）は、有糸分裂や細胞質分裂の調節および機能に重要なセリン／スレオニンキナーゼである（Ａｄａｍｓら、２００１，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １１（２）：４９−５４にまとめられている）。オーロラキナーゼの発現および活性は、ピーク活性が有糸分裂中に起こり、なおかつ、休止細胞で発現がほとんど検知できないように細胞周期調節される。オーロラの触媒ドメインは、９０％よりも高い相同性で高度に保存されるが、有糸分裂および細胞質分裂中に異なる細胞内局在や細胞内機能を有する。オーロラキナーゼＡは、有糸分裂中の中心体および紡錘体極に局在し、中心体分離や成熟に必要である。これに対して、オーロラＢは、３つの他の蛋白質（内部動原体蛋白質（ＩＮＣＥＮＰ）、ボレアリン、およびスルビビン）と錯体を形成し、「有糸分裂パッセンジャー蛋白質」として作用する（Ｍｅｒａｌｄｉｐ  Ｐら、２００４）。この染色体パッセンジャー蛋白質は、有糸分裂および細胞質分裂を介添えし、かつ、調節するための複雑な機能において中心的役割を果たす。後期中に動原体から中心紡錘体、すなわち、中心体に錯体が移動するには、オーロラＢが異なる基質上で作用することが必要であると推測される。基質範囲はヒストン３をもつオーロラキナーゼＡおよびＢに対して同定されており、クロマチン凝縮や有糸分裂開始に関与する蛋白質については特徴が最もよくわかっている。最後に、オーロラＣは有糸分裂の後期中に紡錘体極に局在することが示されているが、その機能全体についてはほとんど知られていない（Ｋｉｍｕｒａｍ  Ｍら、１９９９）。
【０００５】
オーロラキナーゼの小分子阻害剤により、有糸分裂調節におけるオーロラの役割の全面的な理解についての見識が提供されている（Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ  Ｃら、２００３、Ｈａｎｎｉｎｇ  ＥＡら、２００４、およびＣａｒｐｉｎｅｌｌｉ  Ｐら、２００５）。構造的に多様な阻害剤は、同一の細胞表現型を促進したり、セリン１０上のヒストン３リン酸化の阻害を促進する。さらに、オーロラキナーゼの小分子阻害剤やアンチセンス・オリゴヌクレオチドは、腫瘍細胞の増殖抑制効果を有することが実証されている。これは、オーロラキナーゼの阻害が癌治療に有用であることを示している。
【発明の概要】
【０００６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2014129418.tif 000002
またはその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体を提供し、
式中：
Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＦ３、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または−（Ｃ２−Ｃ４）アルキル−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、水素または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３はハロゲンであり；
Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または、１つ以上のヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ基、もしくはシクロアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は同じでも異なっていてもよく、独立して、水素、メチル、エチルであり、または、Ｒ５およびＲ６は、これらに結合する窒素と共にピロリジン環を形成してもよい。
【０００７】
好適な実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、または２−（ジメチルアミノ）−エチルである。
【０００８】
別の好適な実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２は水素である。
【０００９】
さらに別の好適な実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ３はフッ素または塩素である。
【００１０】
さらに別の好適な実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ４はメチルまたはエチルである。
【００１１】
さらに別の好適な実施形態では、本発明は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ３はフッ素または塩素であり、Ｒ４はメチルまたはエチルである。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、これは、式（Ｉ）の塩であり、より好ましくは、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ビス（ベンゼンスルホン酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、ビス（マレイン酸塩）、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、ビス（メタンスルホン酸塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、またはウンデカン酸塩であり；最も好ましくは、ビス（メタンスルホン酸塩）、塩酸塩、ビス（マレイン酸塩）、ヘミフマル酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、またはビス（ベンゼンスルホン酸塩）である。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、
４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−イソブチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−エチル−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−｛［（６−エチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−５−（４−｛［（６−エチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−５−（３−クロロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−エチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−５−（３−クロロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−５−（３−クロロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−シクロプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−５−（３−クロロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−５−（３−クロロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
４−アミノ−５−（３−クロロ−４−｛［（６−エチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド；
のＩＵＰＡＣ名をもつ化合物、またはその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体を提供する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、
４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドジメタンスルホン酸塩；
４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド塩酸塩；
４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドジ［（２Ｚ）−ブタ−２−エンジオ酸塩］；
４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（２Ｅ）−ブタ−２−エンジオ酸塩（２：１）；
４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド臭化水素酸塩；
４−アミノ−５−（４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドシュウ酸塩；または
４−アミノ−５−（４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドビスベンゼンスルホン酸塩；
のＩＵＰＡＣ名をもつ塩を提供する。
【００１５】
それらの構造に応じて、本発明の化合物は立体異性体形態（鏡像異性体またはジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、鏡像異性体またはジアステレオマー、およびそれらのそれぞれの混合物に関する。鏡像異性体またはジアステレオマーのかかる混合物は、既知の方法で立体異性的に単一の構成要素に分離し得る。
【００１６】
本発明は、化合物の構造に依存して、図示した化合物の互変異成体にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲において用いられる技術的表現に適用される。
【００１８】
本発明の目的に適した「塩」は、本発明による化合物の医薬的に許容される塩が好ましい。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい。
【００１９】
「医薬的に許容される塩」としては、鉱酸、カルボン酸、およびスルホン酸の酸付加塩が挙げられ、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、および安息香酸の塩である。
【００２０】
「医薬的に許容される塩」の例としては、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）などの一般的な塩基の塩や、アンモニアもしくは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン（例として、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、およびメチルピペリジン）から得られるアンモニウム塩が挙げられる。
【００２１】
「アルキル」という用語は、炭素原子および水素原子だけからなり、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、かつ単結合により残りの分子に結合している、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などの直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルのことを言う。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、残りの分子に酸素結合を介して結合している本明細書で定義されるアルキル基のことを指す。これらの基代表的な例は、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５である。
【００２３】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの約３〜１２個の炭素原子の非芳香族単環または多環系のことを指し、多環シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基、ノルボルニル基などの架橋環式基、または、スピロ（４，４）ノン−２−イルなどのスピロニ環式基が挙げられる。
【００２４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のラジカルのことを言う。
【００２５】
結合に隣接した「＊」の記号は、分子における結合点のことを指す。
【００２６】
本明細書においては、簡素化のため、複数言語よりも単数言語の使用を優先するが、特に明記しない限り、複数言語を含むことを一般に意味する。例えば、「患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む、患者内の疾患の治療方法」という表現は、２つ以上の疾患の同時治療のみならず、２つ以上の式（Ｉ）の化合物の投与も含むことを意味する。
【００２７】
一般的な調製方法
本発明の実施形態で用いられる化合物の調製に利用される特定のプロセスは、所望の特定化合物による。特定置換基の選択などのかかる要因は、本発明の特定化合物の調製で従うべき経路において役割を果たす。これらの要因は、当業者によって容易に認識される。
【００２８】
本発明の化合物は、周知の化学反応および手順を用いて調製され得る。それにもかかわらず、以下の一般的な調製方法について説明するのは、実施例を述べる以下の実験部分でより詳細で具体的な例を説明することで、読者が本発明の化合物を合成するのを助けるためである。
【００２９】
本発明の化合物は、従来の化学的手法に従って、および／または、以下に開示するように、市販されているかもしくは従来の化学的常法に従って製造可能な出発物質から作製可能である。化合物を調製するための一般的方法を以下に示し、代表的な化合物の調製は実施例で具体的に説明する。
【００３０】
本発明の化合物の合成、および、本発明の化合物の合成に関与する中間体の合成において用いられ得る合成変換は、当業者にとって周知であり利用可能である。合成変換の収集物は、以下の編集物に記載されている：
Ｊ．Ｍａｒｃｈ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２）
Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）
Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ；Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ；Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）
Ｌ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ．Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ：Ｍｉｌｌ  Ｖａｌｌｅｙ，ＣＡ（１９９４）
Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｅｄ．Ｔｈｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９４）
Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ；ＣＷ．Ｒｅｅｓ，Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９５）
Ｇ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ；Ｆ．Ｇ  Ａ．Ｓｔｏｎｅ；Ｅ．Ｗ．Ａｂｅｌ，Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８２）
Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ；Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９１）
Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８４）
Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ；Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９６）
Ｃ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ；Ｊ．Ｂ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９０）。
【００３１】
さらに、合成方法論の繰り返しレビューや関連トピックとしては、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ；およびＭｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）；Ｔｈｉｅｍｅ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙが挙げられる。さらに、合成変換のデータベースとしては、ＣＡＳ  ＯｎＬｉｎｅまたはＳｃｉＦｉｎｄｅｒのいずれかを用いて検索可能なＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、ＳｐｏｔＦｉｒｅおよびＲＥＡＣＣＳを用いて検索可能なＨａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）が挙げられる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物を作製する一般的方法は、反応スキーム１〜４に示す。経路は、反応スキーム１に示すように、式（ＩＩ）の適切に置換した４−ニトロ安息香酸から出発する。酸は、一般に塩化チオニルまたは塩化オキサリルにより、酸塩化物に変換され、これは次にマロン酸エチルカリウム（ＩＩＩ）のマグネシウム塩とカップリングされ、式（ＩＶ）のβ−ケトエステルを生成する。この化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで凝縮させ、式（Ｖ）のα，β−不飽和ケトンを生成する。次にこれを酸（例えば、酢酸やトリフルオロ酢酸）の存在下で２−アミノマロンアミド（ＶＩ）と反応させ、加熱し、環化後に、式（ＶＩＩ）のピロールを生成することができる。式（ＶＩＩ）のピロールに見られる第一アミド基は、（例えば、オキシ塩化燐の存在下で）脱水させ、式（ＶＩＩＩ）の５−シアノピロールを生成することができる。
【００３３】
【化２】
2014129418.tif 000003
【００３４】
式（ＶＩＩＩ）の５−シアノピロールは、反応スキーム２に示すように進めることができる。一変形例では、一般に、Ｒ３がフルオロである、化合物（ＶＩＩＩ）のニトロ基は、（例えば、塩化アンモニウムの存在下で鉄により、かつ、注意深く制御した加熱により）還元され、式（ＩＸ）のアニリンを得ることができる。化合物（ＩＸ）は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でアミノ化試薬（Ｘ）と反応させ、式（ＸＩ）のヒドラジンを得ることができる。次に、ヒドラジン（ＸＩ）を酢酸ホルムアミジンと反応させ、加熱して環化を誘発させ、式（ＸＩＩ）のピロロトリアジンを得ることができる。
【００３５】
【化３】
2014129418.tif 000004
【００３６】
第２の変形例では、一般に、Ｒ３がクロロである、式（ＶＩＩＩ）のピロールを最初に水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でアミノ化試薬（Ｘ）と反応させ、式（ＸＩＩＩ）のヒドラジンを生成することができる。式（ＸＩＩＩ）のヒドラジンを環化条件下で酢酸ホルムアミジンと反応させ、式（ＸＩＶ）のピロロトリアジンを得ることができる。次に、これにラネーニッケル触媒による水素化条件を施し、式（ＸＩＩ）のアニリンを得ることができる。
【００３７】
式（ＸＩＩ）のピロロトリアジンは、反応スキーム３に示すように式（Ｉ）の所望の生成物に進めることができる。一変形例では、化合物（ＸＩＩ）のアニリンを弱塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で式（ＸＶ）のカルバメート試薬と反応させ、式（ＸＶＩ）の尿素を得ることができる。クロロぎ酸フェニルを適当に置換された２−アミノピリジンと反応させることで、式（ＸＶ）のカルバメート試薬を生成することができる。化合物（ＸＶＩ）のエステル基を塩基性条件下（例えば、メタノールおよびＴＨＦ中の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液）で加水分解させ、式（ＸＶＩＩ）のカルボン酸を生成することができる。次に、この酸を標準ペプチドカップリング条件下で式（ＸＶＩＩＩ）のアミンと反応させ、式（Ｉ）の所望のアミドを生成することができる。
【００３８】
第２の変形例では、化合物（ＸＩＩ）のエステル基を最初に塩基性条件下で加水分解させ、式（ＸＩＸ）のカルボン酸を生成することができる、これにアミン（ＸＶＩＩＩ）によるペプチドカップリングを行い、式（ＸＸ）のアミドを得ることができる。次に、化合物（ＸＸ）のアニリン基を式（ＸＶ）のカルバミン酸塩で処理し、所望の化合物（Ｉ）を再び得ることができる。
【００３９】
【化４】
2014129418.tif 000005
【００４０】
異なる反応シーケンスを伴う、上述の経路に対するさらなる変形例を反応スキーム４に示す。このシーケンスでは、一般にＲ３がクロロである、式（ＸＩＶ）のエステルを標準塩基性条件下で加水分解させ、式（ＸＸＩ）のカルボン酸を得ることができる。酸（ＸＸＩ）にアミン（ＸＶＩＩＩ）によるペプチドカップリング条件を施し、式（ＸＸＩＩ）のアミドを得ることができる。化合物（ＸＸＩＩ）のニトロ基を（例えば、ラネーニッケル触媒による水素化で）還元させ、式（ＸＸ）のアニリンを得ることができる。次に、この化合物に反応スキーム３に記載の尿素形成を起こし、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００４１】
【化５】
2014129418.tif 000006
【００４２】
式（Ｉ）の遊離塩基は、反応スキーム５に示すように、その対応する式（Ｉａ）の共役塩に変換してもよい。式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＦ、アセトニトリル、またはこれらの組み合わせなどの溶媒中の式（ＸＸＩＩＩ）の酸および水と反応させ、式（Ｉａ）の共役塩を得る。酸（ＸＸＩＩＩ）は、塩酸などの鉱酸であっても、メタンスルホン酸またはシュウ酸などの有機酸であってもよい。酸（ＸＸＩＩＩ）の等価物の数は変わってもよく、得られた共役塩（Ｉａ）の化学量論は、使用する特定の酸（ＸＸＩＩＩ）によって異なる。これらの共役塩（Ｉａ）は、式（Ｉ）の遊離塩基に対して改善された分解動力学や経口暴露を提供し得る。
【００４３】
【化６】
2014129418.tif 000007
【００４４】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物にも関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することで所望の薬理作用を達成することができる。本発明の目的において、患者は、特定の疾患または疾病の治療を必要とする哺乳類（例：ヒト）である。従って、本発明は、医薬的に許容される担体と、薬学的に有効量の化合物またはその塩とを含む医薬組成物を含む。医薬的に許容される担体は、担体に起因するあらゆる副作用が活性成分の有益な効果を損なうことはないよう、活性成分の効果的な活性と整合性のある濃度で患者に対して比較的非毒性かつ無害である担体が好ましい。化合物の薬学的に有効な量は、治療する特定の症状に結果をもたらす、もしくは、該症状に影響を及ぼす量が好ましい。本発明の化合物は、任意の効果的な従来の単位投与形態物を用いて当該技術分野で周知の医薬的に許容される担体と共に投与することができ、例えば、即時型、徐放型、および持続放出型の製剤を、経口、非経口、局所、鼻腔、眼科的、光学的（ｏｐｔｉｃａｌｌｙ）、舌下、直腸、または膣に投与する。
【００４５】
経口投与において、化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、メルト剤、粉末剤、溶液剤、懸濁剤、またはエマルジョンなどの固体または液体製剤に調合することができ、医薬組成物の製造のための当該技術分野に周知の方法に従って調製することができる。固形単位投与形態物は、例えば、界面活性剤、滑剤、ならびに乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、およびコーンスターチのような不活性充填剤を含有する通常のゼラチンタイプの硬もしくは軟カプセル剤であってもよい。
【００４６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチンのような結合剤；ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチ、グアルゴム、トラガカントゴム、およびアカシアのような投与後の錠剤の分解および溶解を助けることを目的とする崩壊剤；錠剤造粒の流れを良くすることならびに錠剤金型およびパンチの表面への錠剤材料の付着を防ぐことを目的とする潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛；色素；着色剤；ならびにペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはサクランボ香料のような錠剤の美的品質を高めかつ患者にそれらをより受け入れやすくすることを目的とする香料と組み合わせて、乳糖、ショ糖およびコーンスターチのような通常の錠剤ベースで錠剤にすることができる。経口用液状投与形態物における使用に適当な賦形剤には、第二リン酸カルシウムと、医薬的に許容される界面活性剤、沈殿防止剤もしくはエマルジョンを加えたもしくは加えない、水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤とが包含される。様々な他の物質が、コーティング剤としてもしくはそうでなければ投与量単位の物理的形状を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤は、シェラック、糖もしくは両方でコーティングすることができる。
【００４７】
分散可能な粉末および顆粒は、水性懸濁剤の調製に適している。それらは、分散剤もしくは湿潤剤、沈殿防止剤および１つ以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適当な分散剤もしくは湿潤剤および沈殿防止剤は、上記にすでに挙げたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味料、香料および着色剤もまた存在してもよい。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、流動パラフィンのような植物油もしくは植物油の混合物であってもよい。適当なエマルジョンは、（１）アカシアゴムおよびトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、（２）大豆およびレシチンのような天然に存在するリン脂質、（３）脂肪酸と無水ヘキシトールから得られるエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、（４）エチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。エマルジョンは、甘味料および香料を含有することもできる。
【００４９】
油状懸濁剤は、例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油のような植物油に；または流動パラフィンのような鉱油に活性成分を懸濁することにより調合することができる。油状懸濁剤は、例えば、蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。懸濁剤は、１つ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１つ以上の着色剤；１つ以上の香料；およびショ糖もしくはサッカリンのような１つ以上の甘味料を含有することもできる。
【００５０】
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖のような甘味料で調合することができる。そのような製剤は、粘滑剤、メチルおよびプロピルパラベンのような防腐剤、香料および着色剤を含有することもできる。
【００５１】
本発明の化合物は、石鹸もしくは洗剤のような医薬的に許容される界面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースのような沈殿防止剤、またはエマルジョンおよび他の医薬的アジュバントを加えたもしくは加えない水、食塩水、水性ブドウ糖および関連糖溶液；エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールのようなアルコール；プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール；２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル；油；脂肪酸；脂肪酸エステルもしくは脂肪酸グリセリド；またはアセチル化脂肪酸グリセリドのような滅菌した液体もしくは液体の混合物であることができる薬学的担体で好ましくは生理学的に許容される希釈剤における化合物の注入可能な投与量として非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にもしくは腹腔内に投与することもできる。
【００５２】
本発明の非経口製剤において使用することができる油の例としては、石油、動物、植物もしくは合成起源から得られるもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適当な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が挙げられる。適当な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が挙げられ、適当な洗剤としては、陽イオン洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸およびスルホコハク酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド；非イオン洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、ポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）、またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびに混合物が挙げられる。
【００５３】
本発明の非経口組成物は、一般に、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を含有する。防腐剤および緩衝剤も、都合よく用いることができる。注入の部位での刺激を最小限に抑えるかもしくはなくすために、かかる組成物は約１２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有してもよい。かかる製剤における界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％であることが好ましい。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であってもよく、または所望のＨＬＢを有する２つ以上の成分の混合物であってもよい。
【００５４】
非経口製剤において使用する界面活性剤の例としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエート、およびプロピレングリコールとプロピレンオキシドとの縮合により形成される、疎水性塩基とエチレンオキシドとの高分子量付加物である。
【００５５】
医薬組成物は、無菌の、注射可能な水性懸濁剤の形態であってもよい。かかる懸濁剤は、適当な分散剤もしくは湿潤剤および例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような沈殿防止剤；レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、もしくは脂肪酸と無水ヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る分散剤もしくは湿潤剤を用いて既知の方法に従って調合することができる。
【００５６】
無菌の、注射可能な製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒における無菌の、注射可能な液剤もしくは懸濁剤であってもよい。用いることができる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油を溶媒もしくは懸濁媒質として従来から用いている。この目的のために、合成モノもしくはジグリセリドを含む任意の無刺激性（ｂｌａｎｄ）の不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注入物質の製造において用いることができる。
【００５７】
本発明の組成物は、薬剤の直腸投与のために座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であるため直腸において融解して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。かかる物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００５８】
本発明の方法において用いる別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。かかる経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続もしくは不連続注入を与えるために用いることができる。医薬品の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野において周知である（例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい）。かかるパッチは、医薬品の連続、パルスもしくはオンデマンド送達用に構築することができる。
【００５９】
非経口投与の放出制御製剤としては、当該技術分野において周知のリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が挙げられる。
【００６０】
機械的送達装置によって患者に医薬組成物を導入することが望ましいかもしくは必要であり得る。医薬品の送達のための機械的送達装置の構築および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、脳に直接薬剤を投与するための直接技術は、通常、血液脳関門を迂回するために患者の脳室系への薬剤送達カテーテルの配置を伴う。体の特定の解剖学的領域への薬剤の運搬に用いられる１つのかかる埋め込み可能な送達系は、１９９１年４月３０日発行の米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【００６１】
本発明の組成物は、必要もしくは所望に応じて、担体もしくは希釈剤と一般に呼ばれる、他の通常の医薬的に許容される配合成分を含有することもできる。適切な投与形態物のかかる組成物を調製するためには通常の手順を利用することができる。かかる成分および手順としては、以下の参照文献：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ「Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１」ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，５３（６），３２４−３４９；およびＮｅｍａ，Ｓ．ら、「Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，５１（４），１６６−１７１に記載されているものが挙げられ、これらの各々は引用することにより本明細書に組み込まれる。
【００６２】
その意図される投与経路の組成物を調合するために必要に応じて使用することができる一般に用いられる医薬成分としては、以下のものが挙げられる：
酸性化剤（例としては、限定的ではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、限定的ではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、限定的ではないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
エアゾール噴射剤（例としては、限定的ではないが、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３が挙げられる）；
空気置換剤（例としては、限定的ではないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌性防腐剤（例としては、限定的ではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物性防腐剤（例としては、限定的ではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
酸化防止剤（例としては、限定的ではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合剤（例としては、限定的ではないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられる）；
緩衝剤（例としては、限定的ではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
運搬剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例としては、限定的ではないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および注射用静菌水が挙げられる）；
キレート剤（例としては、限定的ではないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例としては、限定的ではないが、ＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色２０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、Ｄ＆Ｃ緑色５号、Ｄ＆Ｃ橙色５号、Ｄ＆Ｃ赤色８号、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる）；
清澄剤（例としては、限定的ではないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、限定的ではないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリエチレン５０ステアレートが挙げられる）；
封入剤（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例としては、限定的ではないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；
香味料（例としては、限定的ではないが、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられる）；
湿潤剤（例としては、限定的ではないが、グリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
磨砕剤（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例としては、限定的ではないが、鉱油およびグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、限定的ではないが、アラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏ベース（例としては、限定的ではないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、限定的ではないが、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、一価もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、ケファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）；
可塑剤（例としては、限定的ではないが、フタル酸ジエチルおよびグリセリンが挙げられる）；
溶媒（例としては、限定的ではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセリン、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる）；
硬化剤（例としては、限定的ではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる）；
座薬ベース（例としては、限定的ではないが、ココアバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、限定的ではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが挙げられる）；
沈殿防止剤（例としては、限定的ではないが、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムが挙げられる）；
甘味料（例としては、限定的ではないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる）；
錠剤接着防止剤（例としては、限定的ではないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤結合剤（例としては、限定的ではないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化澱粉が挙げられる）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、限定的ではないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉が挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、限定的ではないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、限定的ではないが、第二リン酸カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、限定的ではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉および澱粉が挙げられる）；
錠剤流動促進剤（例としては、限定的ではないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤潤滑剤（例としては、限定的ではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔｓ）（例としては、限定的ではないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤研磨剤（例としては、限定的ではないが、カルナバ蝋および白蝋が挙げられる）；
増粘剤（例としては、限定的ではないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、限定的ではないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる）；
粘度増加剤（例としては、限定的ではないが、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられる）；ならびに
湿潤剤（例としては、限定的ではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが挙げられる）。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、以下のように説明することができる：
【００６４】
無菌静注溶液：本発明の所望の化合物５ｍｇ／ｍＬの溶液が、無菌の注射用水を用いて作られ、必要に応じて、ｐＨを調整する。この溶液は、１〜２ｍｇ／ｍＬへと無菌の５％ブドウ糖を用いて投与用に希釈され、約６０分間かけて静脈内注入として投与される。
【００６５】
静注内投与用の凍結乾燥粉末：無菌の調製物は、（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムおよび（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を用いて調製することができる。この製剤は、無菌の、注射可能な生理食塩水またはブドウ糖５％溶液によって、１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に復元され、さらに生理食塩水またはブドウ糖５％によって０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬへと希釈され、静脈内ボーラスまたは静脈内注入により、１５〜６０分かけて投与される。
【００６６】
筋肉内懸濁剤：以下の溶液または懸濁剤を、筋肉内注射用に調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
【００６７】
硬カプセル剤：標準の２部分よりなる硬ゼラチンカプセルに１００ｍｇの粉末化した活性成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位のカプセル剤が調製される。
【００６８】
軟ゼラチンカプセル剤：活性成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセル剤を形成するために、大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性の油中に活性成分を入れた混合物を調製し、溶融ゼラチン内へ容量型ポンプにより注入される。カプセル剤は、洗浄され乾燥される。水混和性の薬物混合物を調製するために、活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解させることができる。
【００６９】
錠剤：投与量単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状ニ酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｇの微結晶セルロース、１１ｍｇの澱粉、および９８．８ｍｇの乳糖となるように、慣用の手順により多数の錠剤が調製される。口当たりを良くし、洗練度および安定性を高めもしくは吸収を遅らせるために、適当な水性および非水性コーティングを塗布してもよい。
【００７０】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは慣用のおよび新規のプロセスによって作られる固形の経口投与形態である。これらの単位は、即時の溶解と薬剤の送達のために、水なしで経口で服用される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などの成分を含んだ液体中に混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固形状態抽出法によって固化させて固形の錠剤またはカプセル剤にされる。薬物化合物は、水を要しない即時放出を意図した多孔質のマトリクスを作るために、粘弾性および熱可塑性を有する糖類およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮してもよい。
【００７１】
疾患の治療方法
本発明は、哺乳類の疾患、特に、過剰増殖性疾患を治療するために本発明の化合物およびその組成物を使用するための方法に関する。化合物を利用して、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害し、遮断し、減らし、減少させ、および／または、アポトーシスを生じさせることができる。本方法は、それを必要とするヒトを含む哺乳類に、疾患を治療するのに有効な本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルのある量を投与することを含む。過剰増殖性疾患としては、限定的ではないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば、乳腺、気管、脳、生殖器、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移が挙げられる。それらの疾患としては、リンパ腫、肉腫および白血病も挙げられる。
【００７２】
乳癌の例としては、限定的ではないが、浸潤性乳腺癌、浸潤性小葉癌、上皮内乳腺癌、上皮内小葉癌が挙げられる。
【００７３】
気管の癌の例としては、限定的ではないが、小細胞肺癌および非小細胞肺癌ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられる。
【００７４】
脳の癌の例としては、限定的ではないが、脳幹およ視床下部神経膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、ならびに神経外胚葉および松果体部腫瘍が挙げられる。
【００７５】
男性生殖器の腫瘍としては、限定的ではないが、前立腺癌および睾丸癌が挙げられる。女性生殖器の腫瘍としては、限定的ではないが、子宮内膜癌、子宮頸部癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌ならびに子宮の肉腫が挙げられる。
【００７６】
消化管の腫瘍としては、限定的ではないが、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、および唾液腺癌が挙げられる。
【００７７】
尿路の癌としては、限定的ではないが、膀胱癌、陰茎癌、腎癌、腎盂癌、尿管癌、尿道口癌、およびヒトの乳頭状腎細胞癌が挙げられる。
【００７８】
眼の癌としては、限定的ではないが、眼内黒色種および網膜芽細胞種が挙げられる。
【００７９】
肝臓の癌としては、限定的ではないが、肝細胞癌（フィブロラメラ性の変型を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝臓内胆管癌）、および混合型の肝細胞性胆管癌が挙げられる。
【００８０】
皮膚癌としては、限定的ではないが、扁平上皮癌、カポシ肉腫、悪性黒色種、メルケル細胞癌および非黒色種皮膚癌が挙げられる。
【００８１】
頭頸部癌としては、限定的ではないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭癌、口唇癌および口腔癌ならびに扁平上皮細胞癌が挙げられる。リンパ腫としては、限定的ではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
【００８２】
肉腫としては、限定的ではないが、軟組織の肉腫、骨肉種、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が挙げられる。
【００８３】
白血病としては、限定的ではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、およびヘアリー細胞白血病が挙げられる。
【００８４】
これらの疾患は、ヒトにおいてはよく特徴付けられているが、他の哺乳類においても類似の病因を伴って存在しており、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【００８５】
本明細書で用いる「治療する」または「治療」という用語は、例えば、癌などの疾患または疾病の症状を退治する、緩和する、軽減する、和らげる、改善する等の目的において対象の管理またはケアに慣用的に使用される。
【００８６】
化学療法抵抗性の治療におけるオーロラキナーゼの追加的使用
細胞周期調節においてオーロラキナーゼが果たす基本的な役割に加えて、化学療法抵抗性における使用を調べることに関心が集まっている。例えば、卵巣癌において、化学療法抵抗性の再発は深刻な臨床的問題であり、二次治療は限定的な効果しかもたないため、薬剤耐性を逆転するオーロラキナーゼ操作の潜在的な臨床的役割は臨床的に有用であり得る。
【００８７】
いくつかの証拠により、オーロラキナーゼ発現／活性と化学療法抵抗性との関係は立証されている。例えば、オーロラＡキナーゼを安定して過剰発現する細胞株は、タキサン誘発のアポトーシスに対する耐性が高いことが示された（Ａｎａｎｄ  Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００３；３：５１−６２）。オーロラＡのｍＲＮＡ濃度が高い乳房腫瘍の患者は、オーロラＡのｍＲＮＡ濃度が低い乳房腫瘍の患者よりもドセタキセル治療に対し低い反応率（４１％対７１％）を示した（Ｎｏｇｕｃｈｉ  Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ  ２００６；９７：８１３−２０）。また、低分子干渉ＲＮＡに基づく標的化を用いた膵臓癌細胞株におけるオーロラＡキナーゼの下方調節により、パクリタキセルに対する感受性が増した（Ｈａｔａ  Ｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５；６５：２８９９−９０５）。
【００８８】
上述の理由により、オーロラキナーゼ阻害剤を、限定的ではないが、タキサン類（パクリタキセル、ドセタキセル）などの標準化学療法剤とともに投与する併用療法は、これらの化学療法剤に対する薬剤耐性の軽減に効果的でなければならない。
【００８９】
投与量および投与
過剰増殖性疾患および血管新生疾患の治療に有用な化合物を評価するための公知の標準の実験技術に基づいて、標準の毒性試験によって、哺乳類における上記で特定した状態の治療を決定するための標準の薬理学的アッセイによって、なおかつ、これらの結果を、それらの状態を治療するのに使用されている既知の医薬と比較することによって、各々の所望の適応症の治療のための本発明の化合物の有効投与量を容易に決定することができる。これらの状態の１つの治療において投与すべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物や投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢や性別、および治療する状態の性質や程度の考慮に従って、広い範囲で変動しうる。
【００９０】
投与される活性成分の総量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。臨床上有用な投与スケジュールは、１日１〜３回の投与から４週間毎に１回の投与までに及ぶであろう。さらに、ある期間にわたって患者が投薬を受けない「薬物休日」は、薬理作用と耐用性との間の全体的なバランスにとって有益である場合がある。１単位の投与は、約０．５〜約１５００ｍｇの活性成分を含み、１日１回または２回以上、もしくは、１日１回よりも少なく投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注入を含む注射および注入技術を用いた平均の１日投与量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。平均の１日の直腸投与法は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。平均の１日の経膣投与法は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。平均の１日の局所投与法は、好ましくは、１日１〜４回の０．１〜２００ｍｇ／ｋｇの投与であろう。経皮での濃度は、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日投与量を維持するのに必要な濃度であろう。平均の１日の吸入投与法は、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。
【００９１】
当然のことながら、各患者について特定の最初のおよび維持される投与法は、これに当たっている診断医によって決定された状態の性質および重篤度、用いる特定化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与の時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組み合わせに応じて変動するであろう。本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩またはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、慣用の治療試験を用いて当業者により確認することができる。
【００９２】
併用療法
本発明の化合物および組成物は、単独の医薬品として、あるいは、組み合わせが許容し得ない副作用を引き起こすものでない場合には、１つ以上の別の活性医薬品との組み合わせとして投与することができる。例えば、本発明の化合物および組成物は、既知の抗過剰増殖性または他の適応を有する薬剤ならびに、それらの混合物や組み合わせと組み合わせることができる。
【００９３】
別の活性薬剤としては、アルデスロイキン、アレンドロン酸、インターフェロンα、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリン、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット（ａｎｚｍｅｔ）、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ダイフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポジェン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチヨル、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フィルグラスチム、フィナステライド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドリキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロン−アルファ２、インターフェロンアルファ−２α、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、レボスロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノル、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メトビクス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、エチドロン酸レニウム１８６、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル・メドロール、スパルホス酸、幹細胞治療、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（ｔｅｓｔｒｅｄ）、チオグアニン、チオテパ、サイロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレクサール、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフロミチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファミブ、ミプロキシフェン、ミノドロン酸塩、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキシド、オブリメルソン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム、ポリグルタメート化パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タクサオプレキシン、チモシンアルファ１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル、バブレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはそれらの組み合わせであってもよい。
【００９４】
別の活性薬剤として使用できる任意の抗過剰増殖剤としては、引用することにより本明細書に組み込まれるＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘの第１１版（１９９６）中の癌化学療法の薬物療法に掲げられた化合物、すなわち、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンのような化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
別の活性薬剤として使用するのに適した他の抗過剰増殖剤としては、引用することにより本明細書に組み込まれるＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），ｅｄｉｔｏｒ  Ｍｏｌｉｎｏｆｆら、ｐｕｂｌ．ｂｙ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ｐａｇｅｓ  １２２５−１２８７，（１９９６）において腫瘍性疾患の治療に用いると認められている、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン  クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、およびビノレルビンのような化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
本発明の化合物または組成物と共に別の活性薬剤として使用するのに適した他の抗過剰増殖剤としては、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンのような他の抗癌剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
実施例
略語および頭字語
当該技術分野において通常の技量の有機化学者により利用される略語の包括的リストは、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（第３版）またはＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されている。前記リストに含まれる略語および当該技術分野における通常の技量の有機化学者により利用される全ての略語は、引用することにより本明細書に組み込まれる。本発明の目的のために、化学元素は元素周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ），ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７に従って同定される。
【００９８】
より詳細には、以下の略語を本開示を通して使用する場合、それらは下記の意味を有する：
ａｔｍ  雰囲気
ｂｒ  ｓ  広幅一重項
Ｃ  摂氏
Ｃｅｌｉｔｅ  珪藻土濾過剤（Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ社製）
ｄ  二重項
ｄｄ  二重項の二重項
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＳ−ＭＳ  エレクトロスプレイ質量分析
ｇ  グラム
ｈ  時間（単数または複数）
１Ｈ  ＮＭＲ  陽子核磁気共鳴
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｊ  カップリング定数（ＮＭＲ分光法）
Ｌ  リットル
Ｍ  ｍｏｌ  Ｌ−１（モル）
ｍ  多重項
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍｉｎ  分（単数または複数）
ｍｌ  ミリリットル
ｍＭ  マイクロモル
ｍｏｌ  モル
ＭＳ  質量スペクトル、質量分析
ｍ／ｚ  質量電荷比
Ｎ  等量Ｌ−１（正規）
ＮＭＲ  核磁気共鳴（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）
ｐＨ  水素イオン濃度の負の対数
ｑ  四重項
ＲＴ  滞留時間  （ＨＰＬＣ）
ｒｔ  室温
ｓ  一重項
ｔ  三重項
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【００９９】
以下の実施例で報告された収率は、最も少ないモル量で用いた出発成分に基づくものである。空気や湿気を嫌う液体および溶液をシリンジまたはカニューレ経由で移し、ゴム隔膜を通じて反応槽に導入した。商用グレードの試薬および溶媒をさらに精製することなく用いた。「減圧下の濃縮」という用語は、約１５ｍｍＨｇにおけるＢｕｃｈｉロータリエバポレーターの使用のことを言う。全ての温度は未補正の摂氏（℃）で報告される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はプレコートガラスバックシリカゲル６０Ａ  Ｆ−２５４の２５０μｍプレート上で行った。
【０１００】
本発明の化合物の構造は、以下の１つ以上の手順を用いて確認した。
【０１０１】
ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは各化合物について取得し、示された構造と一致していた。
【０１０２】
通常の一次元ＮＭＲ分光法を３００／４００ＭＨｚのどちらかのバリアン（登録商標）マーキュリー−プラス分光計上で行った。試料を重水素化溶媒に溶解させた。化学シフトはｐｐｍスケールで記録し、１ＨスペクトルではＤＭＳＯ−ｄ６の２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の５．３２ｐｐｍ、およびＣＤＣｌ３の７．２６ｐｐｍような適切な溶媒シグナルを基準とした。
【０１０３】
ＧＣ／ＭＳ
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Ｊ＆ＷＨＰ−５カラム（０．２５μＭコーティング；３０ｍ×０．２５ｍｍ）を有するヒューレットパッカード６８９０ガスクロマトグラフを備えたヒューレットパッカード５９７３質量分析計により得られた。イオン源は２５０℃で維持し、スペクトルはスキャン当たり０．３４秒で５０〜５５０ａｍｕから走査した。
【０１０４】
ＬＣ／ＭＳ
特に指定のない限り、全ての滞留時間は、ＬＣ／ＭＳから得られ、分子イオンに対応する。高圧液体クロマトグラフィーエレクトロスプレイイオン化質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、以下のいずれかを用いて得られた：
【０１０５】
方法Ａ（ＬＣＱ）
クォータナリポンプ、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）、Ｇｉｌｓｏｎオートサンプラー、およびエレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計を備えたヒュレット−パッカード１１００ＨＰＬＣ。スペクトルは、ソースにおけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて１２０〜１２００ａｍｕから走査した。溶離液は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中２％のアセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有するアセトニトリル中２％の水であった。１．０ｍＬ／分の流速で３．５分にわたる１０％〜９５％Ｂの勾配溶出を０．５分の初期保持および０．５分の９５％Ｂでの最終保持とともに用いた。全実行時間は、６．５分であった。
【０１０６】
方法Ｂ（ＬＣＱ５）
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣシステム。Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００オートサンプラーと、クォータナリポンプと、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器とを備えていた。用いたＨＰＬＣカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）であった。ＨＰＬＣ溶離液は、分けることなく、エレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  ＤＥＣＡイオントラップ質量分析計に直接結合させた。スペクトルは、陽イオンモードを用いてソースのイオン数に従って可変イオン時間を用いて１４０〜１２００ａｍｕから走査した。溶離液は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中２％のアセトニトリル、およびＢ：０．０２％のＴＦＡを有するアセトニトリル中２％の水であった。１．０ｍＬ／分の流速で３．０分にわたる１０％〜９５％Ｂの勾配溶出を１．０分の初期保持および１．０分の９５％Ｂでの最終保持とともに用いた。全実行時間は、７．０分であった。
【０１０７】
方法Ｃ（ＬＴＱ）
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣシステム。Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００オートサンプラーと、クォータナリポンプと、ダイオードアレイとを備えていた。用いたＨＰＬＣカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）であった。ＨＰＬＣ溶離液は、１：４に分けて、エレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＴＱイオントラップ質量分析計に直接結合させた。スペクトルは、陽または陰イオンモードを用いてソースのイオン数に従って可変イオン時間を用いて５０〜８００ａｍｕから走査した。溶離液は、Ａ：０．１％のギ酸を有する水、およびＢ：０．１％のギ酸を有するアセトニトリルであった。１．０ｍＬ／分の流速で３．０分にわたる１０％〜９０％Ｂの勾配溶出を２．０分の初期保持および１．０分の９５％Ｂでの最終保持とともに用いた。全実行時間は、８．０分であった。
【０１０８】
調製用ＨＰＬＣ：
調製用ＨＰＬＣは、一般に、二つのＧｉｌｓｏｎ３２２ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎダイオードアレイ検出器、Ｃ−１８カラム（例：ＹＭＣ  Ｐｒｏ２０×１５０ｍｍ、１２０Ａ）が備わったＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムを用いて逆相モードで行った。０．１％ＴＦＡ水溶液としての溶媒Ａと、０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液としての溶媒Ｂによる勾配溶出を用いた。溶液としてカラムに注入後、化合物は、通常、２５ｍＬ／分の流速にて１５分間かけて溶媒Ａ中１０〜９０％溶媒Ｂのような混合溶媒勾配により溶出した。２５４ｎｍまたは２２０ｎｍのＵＶモニタリングにて所望の生成物を含む画分（単数または複数）を回収した。
【０１０９】
調製用ＭＰＬＣ：
標準のシリカゲル「フラッシュ・クロマトグラフィー」技術（例：Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３−５）、または、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＦＬＡＳＨシステムなどのシリカゲルカートリッジおよび装置を用いて、調製用中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を行った。実験的プロトコルに記載したように、種々の溶出溶媒を用いた。
【０１１０】
本発明をより良く理解するために以下の実施例を示す。これらの実施例は、説明のためだけに記載されるものであり、本発明の範囲をどのような形においても限定すると解釈すべきものではない。本明細書に引用された全ての出版物は、その内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。
【０１１１】
【化７】
2014129418.tif 000008
【０１１２】
塩化チオニル（９６．４ｇ、８１０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（１００ｇ、５４０ｍｍｏｌ）の溶液に（３０分）滴下した。反応液を４時間（７０℃）で温め、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下蒸発させ、中間体の酸塩化物を得た。この物質をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解させ、濾過し、固形残留物を除去した。
【０１１３】
ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中のマロン酸エチルカリウム（２７６ｇ、１６２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６４ｇ、１６２０ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液（１０℃）に塩化マグネシウムを加えた。この混合物を室温で１２時間激しく攪拌し（オーバーヘッド攪拌機）、冷却（０℃）した。濾過したＴＨＦ中の酸塩化物溶液を滴下した（３０分）。反応液を室温に温め、１２時間攪拌し、冷却（１０℃）した。反応液の温度を２０℃よりも低く保ちながら、４Ｎ塩酸（１Ｌ）をゆっくり加えた。急冷した反応液を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和ジカルボン酸ナトリウム水溶液（２×１Ｌ）、水（１Ｌ）、およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発させ、互変異性体の混合物として所望の生成物（１３４ｇ、９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）互変異性体１：δ  １２．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８５〜８．３２（ｍ、３Ｈ）、６．２２（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；互変異性体２：δ  ７．９０〜８．３８（ｍ、３Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４．１（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｃ）３．１４分。
【０１１４】
【化８】
2014129418.tif 000009
【０１１５】
トルエン（５４０ｍＬ）中の中間体Ａ（１３８ｇ、５４０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１００ｇ、８１０ｍｍｏｌ）を滴下した（１０分）。反応液を２．５時間温め（５０℃）、揮発性物質を減圧下蒸発させ、所望の生成物（１６７ｇ、１００％）を得た。これは十分に純粋（ＮＭＲにより＞９５％）であり、さらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２４〜８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６０〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．９（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．８７分。
【０１１６】
【化９】
2014129418.tif 000010
【０１１７】
酢酸（３００ｍＬ）中の中間体Ｂ（７４．４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−アミノマロンアミド（３６．５ｇ、３１２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２時間温め（８０℃）、酢酸を減圧下蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸（３００ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を４時間温めた（６０℃）。トリフルオロ酢酸を減圧下蒸発させ、冷却エタノール（２×５０ｍＬ）、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で固体を洗浄し、所望の生成物（５８．８ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．０（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．７９分。
【０１１８】
【化１０】
2014129418.tif 000011
【０１１９】
オーバーヘッド攪拌機を備えたトルエン（７５０ｍＬ）中の中間体Ｃ（１２１ｇ、３７７ｍｍｏｌ）の懸濁液にオキシ塩化リン（８７．０ｇ、５６５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を加熱し（８０℃）、トルエン（全量２００ｍＬ）を断続的に加えながら６時間攪拌し、フラスコの側部から固形物をすすぎ、揮発性物質を減圧下蒸発させた。トルエン（５００ｍＬ）中に残渣を懸濁させ、これを蒸発させて、残りのオキシ塩化燐を除去した（この作業を２回行った）。冷水（７５０ｍＬ）を加え、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて混合物のｐＨを８に調整した。固形物を濾過により回収し、乾燥させ、所望の生成物（１１０ｇ、９６％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）３．１９分。
【０１２０】
【化１１】
2014129418.tif 000012
【０１２１】
オーバーヘッド攪拌機を備えたエタノール（５４０ｍＬ）および水（１８０ｍＬ）中の中間体Ｄ（４５．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に鉄（Ａｌｒｉｃｈ  ｃａｔ番号２０９３０−９、２４．９ｇ、４４５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４．８０ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間温め（７０℃）、室温に冷却した。混合物をメタノール（５００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅの充填パッドを通じて濾過した。濾過ケーキをメタノール（１Ｌ）およびアセトニトリル（２Ｌ）で十分にすすぎ、組み合わせた濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１．５Ｌ）に溶解させ、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発させ、微量不純物（＜５％）を含有する所望の生成物（３８．０ｇ、９４％）を得た。その物質を次の工程でさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２〜６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．７２〜６．７９（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．３（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．６２分。
【０１２２】
【化１２】
2014129418.tif 000013
【０１２３】
ＤＭＦ（２９０ｍＬ）中の中間体Ｅ（９．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（６０％油中分散液、１．７ｇ、４３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。懸濁液を３０分間攪拌し、（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシド（９．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４時間温め（６０℃）、室温に冷却した。水（１０ｍＬ）をゆっくり加えて反応液を急冷し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、飽和ジカルボン酸ナトリウム水溶液（２×２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で溶液を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ジエチルエーテルで残渣を練和させ、所望の生成物（７．８ｇ、８２％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９．０（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．６１分。
【０１２４】
中間体Ｇ
【化１３】
2014129418.tif 000014
【０１２５】
ｎ−ブタノール（１００ｍＬ）中の中間体Ｆ（６．２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に酢酸ホルムアミジン（２２．４ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間加熱し（１００℃）、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、得られた沈殿物を濾過により回収した。固形物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、所望の生成物（５．８０ｇ、８５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．００〜８．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、５．２１〜５．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．４（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．３９分。
【０１２６】
【化１４】
2014129418.tif 000015
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（６−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸フェニル（１０．１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．３ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）の溶液に中間体Ｇ（７．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、水（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた固形物をジエチルエーテルで練和させ、所望の生成物（８．８ｇ、８８％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９５〜８．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５〜７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄＪ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６〜３．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．８６分。
【０１２７】
【化１５】
2014129418.tif 000016
ＴＨＦ（３５ｍＬ）およびエタノール（３５ｍＬ）中の中間体Ｈ（４．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱し（６５℃）、室温に冷却した。塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｎ、７．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水で洗浄し、アセトンおよびジエチルエーテルで練和させ、所望の生成物（３．０ｇ、７１％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３２〜１２．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９５〜８．０３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６〜７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５〜３．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．３（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．１３分。
【０１２８】
【化１６】
2014129418.tif 000017
中間体Ｉの調製に用いた手順を用いて、中間体Ｈの代わりに中間体Ｇを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２０〜１２．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９４〜８．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．２２〜５．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１２〜５．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．０（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）１．１３分。
【０１２９】
【化１７】
2014129418.tif 000018
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−アミノエタン（４２．４ｇ、４２８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムＰＦ６（５６．８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（４３．３ｇ、４２８ｍｍｏｌ）の混合物に中間体Ｊ（２４．６ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物（２２ｇ、７０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９２〜８．０３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４〜６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、５．１３〜３．２２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８７〜４．０１（ｍ、２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．０５分。
【０１３０】
【化１８】
2014129418.tif 000019
中間体Ｋの調製に用いた手順を用いて、２，２，２−トリフルオロ−１−アミノエタンの代わりにｔ−ブチルアミンを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１〜６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、１．１６（ｓ、９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．１１分。
【０１３１】
【化１９】
2014129418.tif 000020
中間体Ａの調製に用いた手順を用いて、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸の代わりに３−クロロ−４−ニトロ安息香酸を用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）互変異性体１：δ  １２．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；互変異性体２：δ  ８．２７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０．０（ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｃ）４．８０分。
【０１３２】
【化２０】
2014129418.tif 000021
中間体Ｂの調製に用いた手順を用いて、中間体Ａの代わりに中間体Ｍを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６．８（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）３．００分。
【０１３３】
【化２１】
2014129418.tif 000022
中間体Ｃの調製に用いた手順を用いて、中間体Ｂの代わりに中間体Ｎを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．６８〜７．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．９（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．８９分。
【０１３４】
【化２２】
2014129418.tif 000023
中間体Ｄの調製に用いた手順を用いて、中間体Ｃの代わりに中間体Ｏを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１（ＭＨ）−；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）４．８８分。
【０１３５】
【化２３】
2014129418.tif 000024
ＤＭＦ（２３０ｍＬ）中の中間体Ｐ（８．３４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液に１５分かけて３回に分けて水素化ナトリウム（鉱油中の６０％油中分散液、１．３６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシド（８．５１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を一晩加熱した（６０℃）。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）、飽和ジカルボン酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、定量的収率の粗生成物を得た。これを次の工程で精製することなく用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）３．４０分。
【０１３６】
【化２４】
2014129418.tif 000025
ｎ−ブタノール（１２０ｍＬ）中の中間体Ｑ（８．７０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸ホルムアミジン（２７．１ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間加熱し（１００℃）、その後室温に冷却した。溶媒を減圧下蒸発させた。溶離液としてヘキサン中１０〜５０％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の生成物（４．１０ｇ、４４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）３．０６分。
【０１３７】
【化２５】
2014129418.tif 000026
中間体Ｒ（０．７４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（約３００〜５００ｍｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を水素下で（１ａｔｍ）一晩攪拌した。懸濁液をエタノール（５００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、エタノールを用いてすすいだ。濾液を濃縮して、減圧下乾燥させた。水中３５〜６０％のアセトニトリルの勾配を用いたＨＰＬＣによって残渣を精製し、所望の生成物（０．３６ｇ、５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．００〜８．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、５．２０〜５．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．６４分。
【０１３８】
【化２６】
2014129418.tif 000027
中間体Ｈの調製に用いた手順を用いて、中間体Ｇの代わりに中間体Ｓを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９９〜８．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１〜７．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７〜５．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）３．１３分。
【０１３９】
【化２７】
2014129418.tif 000028
中間体Ｉの調製に用いた手順を用いて、中間体Ｈの代わりに中間体Ｔを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．００〜８．１６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２〜７．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２〜５．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．５７分。
【０１４０】
【化２８】
2014129418.tif 000029
中間体Ｉの調製に用いた手順を用いて、中間体Ｈの代わりに中間体Ｒを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４７〜１２．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．４５分。
【０１４１】
【化２９】
2014129418.tif 000030
中間体Ｋの調製に用いた手順を用いて、中間体Ｊの代わりに中間体Ｖを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１〜４．０１（ｍ、２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．８３分。
【０１４２】
【化３０】
2014129418.tif 000031
中間体Ｓの調製に用いた手順を用いて、中間体Ｒの代わりに中間体Ｗを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９１〜８．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、５．０８〜５．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８８〜４．００（ｍ、２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．２７分。
【０１４３】
【化３１】
2014129418.tif 000032
ＴＨＦ（１．６Ｌ）中の２−アミノ−６−ピコリン（２００ｇ、１．８４ｍｏｌ）およびピリジン（４４８ｍＬ、５．５５ｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）にクロロぎ酸フェニル（２３２ｍＬ、１．８４ｍｏｌ）を滴下した（１．５時間）。反応液を連続的に冷却しながら１５時間攪拌した。水（５００ｍＬ）をゆっくりと加え（３０分）、混合物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈した。層を分離させ、有機層を１Ｎ塩酸（３×１Ｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮してた。残渣をヘキサン（５００ｍＬ）中に３０分間懸濁させ、濾過し、微量不純物を多少含む所望の生成物（２２０ｇ、５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６８（ｓ、１Ｈ）、６．９３〜７．７４（ｍ、８Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９．４（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．９４分。
【０１４４】
【化３２】
2014129418.tif 000033
中間体Ｙの生成に用いた手順を用いて、２−アミノ−６−ピコリンの代わりに２−アミノ−６−エチルピリジンを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６０（ｓ、１Ｈ）、６．６７〜７．７３（ｍ、８Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．４６分。
【０１４５】
【化３３】
2014129418.tif 000034
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の塩酸メチルアミン（６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムＰＦ６（１１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に中間体Ｉ（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、濾過した。水中２５％〜８５％のアセトニトリルの勾配溶出を用いたＨＰＬＣ精製を濾液に施し、所望の生成物（２５ｍｇ、３２％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８８〜７．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３〜７．０３（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）１．８０分。
【０１４６】
【化３４】
2014129418.tif 000035
実施例１の調製に用いた手順を用いて、塩酸メチルアミンの代わりに塩酸エチルアミンを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８４〜７．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６〜７．０５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．４４分。
【０１４７】
【化３５】
2014129418.tif 000036
実施例１の調製に用いた手順を用いて、塩酸メチルアミンの代わりにプロピルアミンを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．７、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５〜７．０４（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３３〜１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．５９分。
【０１４８】
【化３６】
2014129418.tif 000037
実施例１の調製に用いた手順を用いて、塩酸メチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロ−１−アミノエタンを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６〜７．０４（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）３．００分。
【０１４９】
【化３７】
2014129418.tif 000038
実施例１の調製に用いた手順を用いて、塩酸メチルアミンの代わりにイソブチルアミンを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝５．７、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６〜７．０４（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．６１〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）３．０２分。
【０１５０】
【化３８】
2014129418.tif 000039
実施例１の調製に用いた手順を用いて、塩酸メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜７．０８（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ  Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、０．５８〜０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．４０〜０．４７（ｍ、２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．２（ＭＨ）＋；  ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．５６分。
【０１５１】
【化３９】
2014129418.tif 000040
実施例１の調製に用いた手順を用いて、塩酸メチルアミンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９５〜７．０３（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８１および２．６０（２ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、０．７８〜０．９６（ｍ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．９０分。
【０１５２】
【化４０】
2014129418.tif 000041
実施例１の調製に用いた手順を用いて、塩酸メチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９６〜７．０３（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．１；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．９７分（方法Ｂ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）１．９７分。
【０１５３】
【化４１】
2014129418.tif 000042
実施例１の調製に用いた手順を用いて、塩酸メチルアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７〜７．０４（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．６７分。
【０１５４】
【化４２】
2014129418.tif 000043
中間体Ｈの調製に用いた手順を用いて、中間体Ｇの代わりに中間体Ｌを、（６−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸フェニルの代わりに（６−エチルピリジン−２−イル）カルバミン酸フェニルを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜７．０６（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、６．８９〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．３（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）３．１０分。
【０１５５】
【化４３】
2014129418.tif 000044
中間体Ｈの調製に用いた手順を用いて、中間体Ｇの代わりに中間体Ｋを、（６−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸フェニルの代わりに（６−エチルピリジン−２−イル）カルバミン酸フェニルを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜７．０５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９〜４．００（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．８９分。
【０１５６】
【化４４】
2014129418.tif 000045
実施例１の調製に用いた手順を用いて、中間体Ｉの代わりに中間体Ｕを、塩酸メチルアミンの代わりに塩酸エチルアミンを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１〜７．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７〜５．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．０７〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．９０分。
【０１５７】
【化４５】
2014129418.tif 000046
実施例１の調製に用いた手順を用いて、中間体Ｉの代わりに中間体Ｕを、塩酸メチルアミンの代わりにｎ−プロピルアミンを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８９〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１〜６．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４〜５．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．０６（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３５〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．７９分。
【０１５８】
【化４６】
2014129418.tif 000047
実施例１の調製に用いた手順を用いて、中間体Ｉの代わりに中間体Ｕを、塩酸メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１〜７．０１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１〜５．３９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６２〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、０．５６〜０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．３８〜０．４５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．８９分。
【０１５９】
【化４７】
2014129418.tif 000048
実施例１の調製に用いた手順を用いて、中間体Ｉの代わりに中間体Ｕを、塩酸メチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１〜７．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１〜５．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．１８（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８．１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．１７分。
【０１６０】
【化４８】
2014129418.tif 000049
中間体Ｈの調製に用いた手順を用いて、中間体Ｇの代わりに中間体Ｘを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１〜６．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１〜５．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．９１〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）２．８７分。
【０１６１】
【化４９】
2014129418.tif 000050
中間体Ｈの調製に用いた手順を用いて、中間体Ｇの代わりに中間体Ｘを、（６−メチルピリジン−２−イル）カルバミン酸フェニルの代わりに（６−エチルピリジン−２−イル）カルバミン酸フェニルを用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７〜７．０６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９〜５．３９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．９０〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．２；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝３．０２分（方法Ｂ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｂ）３．０２分。
【０１６２】
【化５０】
2014129418.tif 000051
４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（５．９ｇ）にＴＨＦ（６５０ｍＬ）を加えた。溶解が起こるまで混合物を加熱した（８０℃まで）。別のフラスコにて、メタンスルホン酸（２．５  ｍＬ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）で希釈した。ＴＨＦ中の４−アミノ−５−（４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの溶液に、ＴＨＦ中のメタンスルホン酸溶液１７ｍＬを加えた。混合物を１６時間攪拌した。０．２ｕＭの薄膜フィルターを用いて固形物を濾過した。固形物を乾燥させ、表題の化合物７．９１ｇ（９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｔ、１Ｈ）、８．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｂｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．３０（ＭＨ）＋、ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．６４分。ＤＳＣ  ｍｐ．＝２４９．９７℃（ＭｅＯＨ中で１週間攪拌後に乾燥させた、ｍｐ．＝２５８．９９℃）。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ８Ｏ２・２（ＣＨ４Ｏ３Ｓ）に対する分析計算値：Ｃ、４１．５０％；Ｈ、３．７７％；Ｆ、１０．９４％；Ｎ、１６．１３％；Ｏ、１８．４３％；Ｓ、９．２３％。実測値：Ｃ、４１．２１％；Ｈ、３．５１％；Ｎ、１５．６９％。カール・フィッシャー滴定：０．９６％水。
【０１６３】
【化５１】
2014129418.tif 000052
実施例１８の調製に用いた手順を用いて、メタンスルホン酸の代わりに塩酸を用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｔ、１Ｈ）、８．４７（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０５  （ｂｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．１０（ＭＨ）＋、ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．８０分。ＤＳＣ  ｍｐ．＝２４８．８４℃（ｍｐ＝２５１．４３℃、メタノール中で１週間攪拌後に乾燥させた）。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ８Ｏ２・ＨＣｌに対する分析計算値：Ｃ、４９．０３％；Ｈ、３．５５％；Ｎ、２０．７９％。実測値：Ｃ、４８．８９％；Ｈ、３．５５％；Ｎ、２０．４６％。
【０１６４】
実施例２０
４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドジ［（２Ｚ）−ブタ−２−エンジオ酸塩］の調製
【化５２】
2014129418.tif 000053
ＴＨＦ（４８０ｍＬ）中の４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（３．７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、マレイン酸溶液（ＴＨＦ２５ｍＬ中に２２ｍＬ、２２ｍｏｌ、２．９ｇを溶解させ、１Ｍ溶液を生成した）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。０．２ｕＭの薄膜フィルターを用いて固形物を濾過し、高真空オーブンで乾燥させ、表題の化合物（４．８７ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、１Ｈ）、８．３６（ｔ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｂｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、４Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．３０（ＭＨ）＋、ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．６４分。ＤＳＣ  ｍｐ．＝２０１．２９℃。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ８Ｏ２・２（Ｃ４Ｈ４Ｏ４）に対する分析計算値：Ｃ、４９．０５％；Ｈ、３．５７％；Ｎ、１５．２５％。実測値：Ｃ、４９．１９％；Ｈ、３．６３％；Ｎ、１５．０６％。
【０１６５】
【化５３】
2014129418.tif 000054
溶解が起こるまで、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（８．０ｇ）の溶液を加熱した（８０℃まで）。反応混合物を室温に冷却し、フマル酸（１．３８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間攪拌した。０．２ｕＭの薄膜フィルターを用いて固形物を濾過した。固形物を乾燥させ、表題の化合物６．３５ｇ（７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｔ、１Ｈ）、８．３５（ｔ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｂｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．３０（ＭＨ）＋、ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．６３分。ＤＳＣ  ｍｐ．＝２２９．５４℃。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ８Ｏ２・０．５（Ｃ４Ｈ４Ｏ４）に対する分析計算値：Ｃ、５１．４３％；Ｈ、３．６０％；Ｆ、１３．５６％；Ｎ、１９．９９％；Ｏ、１１．４２％；実測値：Ｃ、５０．９０％；Ｈ、３．７８％；Ｎ、１９．６７％。
【０１６６】
【化５４】
2014129418.tif 000055
実施例１８の調製に用いた手順を用いて、メタンスルホン酸の代わりに臭化水素酸（酢酸中３０％）を用いることによって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｔ、１Ｈ）、８．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｂｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．２６（ＭＨ）＋、ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．７４分。ＤＳＣ  ｍｐ．＝２４９．１８℃。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ８Ｏ２・ＨＢｒに対する分析計算値：Ｃ、４５．３０％；Ｈ、３．２８％；Ｂｒ、１３．７０％；Ｆ、１３．０３％；Ｎ、１９．２１％；Ｏ、５．４９％。実測値：Ｃ、４５．３０％；Ｈ、３．２８％；Ｎ、１９．２１％。
【０１６７】
【化５５】
2014129418.tif 000056
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍのシュウ酸溶液（ＴＨＦ２．５ｍＬ中に０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、２２５ｍｇを溶解させ、１Ｍ溶液を生成した）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。０．２ｕＭの薄膜フィルターを用いて固形物を濾過し、高真空オーブンで乾燥させ、表題の化合物（６０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、１Ｈ）、８．３６（ｔ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｂｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．３０（ＭＨ）＋、ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．６４分。ＤＳＣ  ｍｐ．＝２１０．３６℃。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ８Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４に対する分析計算値：Ｃ、４８．６６％；Ｈ、３．４０％；Ｎ、１８．９１％。実測値：Ｃ、４８．６２％；Ｈ、３．２４％；Ｎ、１８．６９％。
追加の実験において、シュウ酸の量は、モノシュウ酸塩が単離された全ての場合において１〜１０等量に変化させた。
【０１６８】
【化５６】
2014129418.tif 000057
実施例１８の調製に用いた手順を用いて、メタンスルホン酸の代わりにベンゼンスルホン酸（１等量）を用いることによって表題の化合物を調製した。１等量しか使用しなかったにもかかわらず、ビス（ベンゼンスルホン酸塩）が単離された（収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｔ、１Ｈ）、８．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、７Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｂｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．３２（ＭＨ）＋、ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ａ）２．６７分。ＤＳＣ  ｍｐ．＝２３２．６０℃。単パルスの６００ＭＨｚ  ＮＭＲにより、遊離塩基のベンゼンスルホン酸塩に対する比を確認した。
【０１６９】
生理学的活性
本発明の化合物の有用性は、例えば、前述した、オーロラ１および２の生化学アッセイ、および、オーロラ１の自己リン酸化アッセイにおけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性によって示すことができる。マウスのヒト腫瘍異種移植片モデルにおけるオーロラキナーゼ阻害と活性間の関連については確立されている（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４，１０（３），２６２）。さらに、ヒト腫瘍異種移植片モデルの活性が臨床の場において抗腫瘍活性と関連していることは、当該技術分野において十分に確立されている。例えば、タキソール（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉら、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １９９３，１１（６），５２８−３５）、タキソテール（Ｂｉｓｓｅｒｙら、Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  １９９５，６（３），３３９）およびトポイソメラーゼ阻害剤（Ｅｄｅｌｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３７（５），３８５−９３）の治療的有用性は、腫瘍異種移植片モデルのｉｎ  ｖｉｖｏ使用によって実証されている。
【０１７０】
本発明による化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効果は、以下のアッセイで実証することができる：
【０１７１】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）形式を用いて、マウスオーロラキナーゼ１（ｍＡｕｒ１）と、マウスオーロラキナーゼ２（ｍＡｕｒ２）の生化学アッセイにより、ｍＡｕｒ２が基質であるビオチン化ペプチド８３０（ＤＲＴ、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）をリン酸化する能力を測定する。酵素によって放射性標識したら、ストレプトアビジンを被覆したＳＰＡビーズ上でビオチン化基質を捕捉し、ＳＰＡビーズの近傍で放射能を測定する。ＩＣ５０曲線を生成するために、９６ウエルｉｓｏｐｌａｔｅ（Ｗａｌｌａｃ  １４５０−５１４）で反応を以下の条件下で行った：化合物（１００％ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ中）の１０ｍＭ原液を１００％ＤＭＳＯで１０倍に希釈した。その後、８点の線量曲線を得るために化合物を１００％ＤＭＳＯ中で１：５に倍々希釈した。２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０からなる反応緩衝液に容積１μＬの希釈化合物を加えた。１ウエル当たり、最終濃度が１μＭの非標識ＡＴＰ、０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＡＨ９９６８）、および１μＭのビオチン化ペプチド８３０の混合物を添加した。最終濃度が１２ｎＭのヒトＩＮＣＥＮＰ（アミノ酸７０４〜９１９）（ＤＲＴ、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）と共発現したＧＳＴ標識ｍＡｕｒ１（アミノ酸６７〜３４５）、または、最終濃度が２０ｎＭのＮ末端のＨｉｓ標識ｍＡｕｒ２（アミノ酸９８〜３９５；ＤＲＴ、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）と共発現したＧＳＴ標識ｍＡｕｒ１（アミノ酸６７〜３４５）のいずれかの組み換え体を加えることで反応を開始させた。各ウエルの最終反応容積は１００μＬであり、最終化合物の濃度は、１％ＤＭＳＯ中で１０μＭ〜１２８ｐＭの範囲であった。２５℃で穏やかに攪拌しながら反応混合物を１〜２時間インキュベートさせた。反応を停止させるため、ストレプトアビジン被覆のＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮＱ０００７；５０μＬの０．５ｍｇビーズを１６５ｍＭのＥＤＴＡに溶解させた）を各ウエルに添加し、２５℃でさらに１５分間インキュベーションを行った。その後、プレートを２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。液体シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｐｌｕｓ）を用いてペプチド基質のリン酸化を測定した。これらの手順を用いて、全ての実施例は、オーロラ１およびオーロラ２両方のマウス生化学アッセイにおいてＩＣ５０が０．１μＭ未満であることを実証した。
【０１７２】
化合物が細胞内でオーロラキナーゼ１活性を阻害する能力を判断するため、オーロラキナーゼ１の自己リン酸化を測定する捕捉ＥＬＩＳＡをＨＴ２９結腸癌細胞（Ｙａｓｕｉ  Ｙら、２００４）内で発現させた。簡潔に言えば、１５，０００細胞／ウエルをＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳの９６ウエルコラーゲンコートプレートで播種させ、５％ＣＯ２で３７℃にて一晩インキュベートした。翌日、２４時間３７℃にて１６６ｎＭのノコダゾール化合物で細胞を処理した。同調細胞を化合物でさらに２時間処理した。１．１μＬの各希釈物を添加して、対数減衰率１／３で最終濃度が１０μＭ〜１３ｎＭの範囲になるように、０．１ｍＭのＤＭＳＯ原液から化合物の希釈物を調製した。化合物の処理後、プレートを１０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、１００μＬの冷却滅菌ＴＢＳで２回洗浄した。細胞を４℃で１時間振ることによって、（１００μＬの１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％のトリトン−ｘ−１００、さらに、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤）に溶解させた。抗リンｍＡｕｒ１（Ｒｏｃｋｌａｎｄ、６００−４０１−６７７）でプレコートしたプレートに細胞溶解物を移し、メソスケールディスカバリーからＴＢＳ中の５％遮断薬Ａで遮断した。室温で１時間インキュベート後、プレートを３００μＬのＴＢＳＴで合計３回洗浄した。上清を除去し、ＴＢＳ中の２％遮断薬Ａで１：１０００の希釈プライマリ抗体（抗オーロラキナーゼ１、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、６１１０８３）５０μＬと交換し、室温で１時間インキュベートした。抗体緩衝液を各ウエルから除去し、３００μＬの冷却ＴＢＳ−Ｔ（５０μＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１３８ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣＬ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０）で３回洗浄した。洗浄緩衝液を２％遮断薬Ａ中で１：１０００の二次抗体（Ｓｕｌｆａ  ＴＡＧ抗マウス、メソスケールディスカバリー）５０μＬと交換し、室温で１時間インキュベートした。Ｓｅｃｔｏｒ６０００で最終読出しをするため、１５０μＬの読出し用緩衝液Ｔを添加し、プレートを直ちに読み取った。これらの手順を用いて、全ての実施例の化合物は、ＩＣ５０が０．１μＭ未満であることを実証した。
【０１７３】
Ａ．医薬組成物に関する具体例
本発明による化合物を、下記の方法で、医薬組成物に変換し得る：
【０１７４】
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇの乳糖（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙから）、および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０１７５】
製剤：
活性成分、乳糖および澱粉の混合物を水中のＰＶＰの５％溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させた後、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。慣用の錠剤プレス機（錠剤型は上を参照）を用いてこの混合物を成形する。印加する成形力は、通常、１５ｋＮである。
【０１７６】
経口投与用懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのロジゲル（ＦＭＣ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡからのキサンタンガム）、および９９ｇの水。
本発明による化合物１００ｍｇの単回投与量は、１０ｍＬの経口懸濁剤によって提供される。
【０１７７】
製剤：
ロジゲルをエタノール中に懸濁させ、活性成分を懸濁液に加える。攪拌しながら水を加える。ロジゲルの膨張が完了するまで約６時間攪拌を続ける。