(57)【要約】      （修正有）【課題】ドーパミンレセプターの調節に用いられるカルバモイル−シクロヘキサン誘導体の新規溶媒和物および結晶形態の提供。【解決手段】約4.1、約12.3、約16.5、及び約17.4±0.2度2θに特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有するトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリド（III型）の結晶形態であって、該結晶形態は（i）トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドをピリジンに加える工程、工程（i）における混合物を、約30℃〜約50℃の温度まで加熱し、飽和溶液を形成する工程；及び（ii）該溶液から結晶形態を沈殿させる工程により調製する。【選択図】図５
2014129386.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約4.1、約12.3、約16.5、および約17.4±0.2度2θに特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有するトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリド（III型）の結晶形態。
【請求項２】
実質的に図5に示されているX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の結晶形態。
【請求項３】
DSCによって決定される約260℃に融解吸熱を有する、請求項1記載の結晶形態。
【請求項４】
（i）トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドをピリジンに加える工程;および
（ii）該溶液から結晶形態を沈殿させる工程
を含む、請求項1記載の結晶形態を調製するための方法。
【請求項５】
工程（i）における混合物を、約30℃〜約50℃の温度まで加熱する、請求項4記載の方法。
【請求項６】
工程（i）が、飽和溶液を形成することを含む、請求項4記載の方法。
【請求項７】
（iii）結晶形態を回収する工程をさらに含む、請求項4記載の方法。
【請求項８】
工程（iii）が、（a）工程（ii）で形成された沈殿物を濾過すること、および（b）前記結晶形態を乾燥させることを含む、請求項7記載の方法。
【請求項９】
トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物。
【請求項１０】
約3.8、約7.4、約18.3、約24.2、および約29.3±0.2度2θに特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項9記載のギ酸溶媒和物。
【請求項１１】
実質的に図9に示されているX線粉末回折パターンを有する、請求項9記載のギ酸溶媒和物。
【請求項１２】
（i）トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドとギ酸を混合して溶媒和物を形成する工程;および
（ii）工程（i）で形成された溶媒和物を沈殿させる工程
を含む、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物を調製するための方法。
【請求項１３】
工程（i）がスラリーの形成を含む、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
（iii）ギ酸溶媒和物を回収することをさらに含む、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
工程（iii）が、（a）工程（ii）で形成された沈殿物を濾過すること、および（b）前記ギ酸溶媒和物を乾燥することを含む、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
請求項1〜3のいずれか一項記載の結晶形態を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項9〜11のいずれか一項記載のギ酸溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態を治療および／または予防するための方法であって、それを必要とする患者に請求項1〜3のいずれか一項記載の結晶形態の有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項１９】
ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態を治療および／または予防するための方法であって、それを必要とする患者に請求項9〜11のいずれか一項記載の溶媒和物の有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項２０】
前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび／またはドーパミンD2レセプターである、請求項18記載の方法。
【請求項２１】
前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、請求項18記載の方法。
【請求項２２】
前記状態が統合失調症である、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記状態が急性躁病である、請求項21記載の方法。
【請求項２４】
前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび／またはドーパミンD2レセプターである、請求項19記載の方法。
【請求項２５】
前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、請求項19記載の方法。
【請求項２６】
前記状態が統合失調症である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記状態が急性躁病である、請求項25記載の方法。
【請求項２８】
ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項1〜3のいずれか一項記載の結晶形態の使用。
【請求項２９】
ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態の治療および／または予防のための医薬の製造における、請求項9〜11のいずれか一項記載の溶媒和物の使用。
【請求項３０】
前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび／またはドーパミンD2レセプターである、請求項28記載の使用。
【請求項３１】
前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、請求項28記載の使用。
【請求項３２】
前記状態が統合失調症である、請求項31記載の使用。
【請求項３３】
前記状態が急性躁病である、請求項31記載の使用。
【請求項３４】
前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび／またはドーパミンD2レセプターである、請求項29記載の使用。
【請求項３５】
前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、請求項29記載の使用。
【請求項３６】
前記状態が統合失調症である、請求項35記載の使用。
【請求項３７】
前記状態が急性躁病である、請求項35記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2007年5月11日に出願された米国仮出願第60／917,383号の恩典を主張するものであり、参照によりその全内容が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、カルバモイル−シクロヘキサン誘導体の新規の溶媒和物および結晶形態、より詳細には、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの新規の溶媒和物および結晶形態に関する。また、これらの形態を調製するためのプロセス、これらの形態を含有する組成物、およびそれらの使用の方法についても説明する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
国際公開公報第2005／012266号（特許文献1）は、D3およびD2ドーパミンレセプターサブタイプ選択性リガンドであるカルバモイル−シクロヘキサン誘導体について開示している。国際公開公報第2005／012266号（特許文献1）は、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアが、ドーパミンD3レセプターに対する結合親和性（1〜10nMのIC50）およびドーパミンD2レセプターに対する結合親和性（10〜50nMのIC50）を有することを開示している。したがって、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアは、ドーパミンレセプターの調節を必要とする疾患の治療における使用のために混合ドーパミンD3／D2レセプターリガンドとして使用することができる。
【０００４】
ハンガリー特許出願第P0700339号（特許文献2）において開示されているある特定のカルバモイル−シクロヘキサン誘導体は、トランス−4−｛2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル｝−N,N−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミンヒドロクロリドであり、これは、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドとしても知られ、下記の図（I）に示される構造式を有する。
2014129386.tif 000003
【０００５】
ハンガリー特許出願第P0700339号（特許文献2）は、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドを調製するためのプロセスについて開示しており、並びに、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの結晶形態（本明細書の以下において、多形体「I型」と呼ぶ）について説明している。
【０００６】
本発明は、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの固体状態物理特性に関する。これらの特性は、この化合物を固体形態で得るための条件を制御することによって影響を受け得る。固体状態物理特性としては、例えば、粉砕された固体の流動性が挙げられる。流動性は、当該物質を製薬品へと処理する際の取り扱いの容易さに影響を及ぼす。粉末状化合物の粒子がお互いに容易に流動しない場合、製剤の専門家は、タブレット製剤またはカプセル製剤の開発においてその事実を考慮しなければならず、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、または第三リン酸カルシウムなどの滑沢剤を使用する必要があり得る。
【０００７】
薬学的化合物の別の重要な固体状態特性は、水性流体中の溶解速度である。患者の胃液中での有効成分の溶解速度は、経口投与された有効成分が患者の血流に到達し得る速度に上限を課すため、治療上の重要性を有し得る。当該溶解速度はさらに、シロップ剤、エリキシル剤、および他の液状医薬の処方においても考慮される。化合物の固体状態の形態はさらに、圧縮における挙動およびその保存安定性にも影響を及ぼし得る。
【０００８】
これらの実用上の物理的特徴は、物質の特定の多形性形態を規定する単位格子中の分子の立体配置および配向性によって影響を受ける。多形性形態は、アモルファス物質または別の多形性形態とは異なる熱的挙動を生じ得る。熱的挙動は、実験室において、毛細管融点法、熱重量分析法（TGA）、および示差走査熱量測定法（DSC）などの技術によって測定され、いくつかの多形性形態を他の形態と区別するために使用することができる。特定の多形性形態はさらに、粉末X線回折法（XRPD）、固体状態核磁気共鳴（NMR）分析法、ラマン分光法、および赤外（IR）分光法によって検出可能であり得る別個の分光的性質を生じ得る。
【０００９】
どの多形体が望ましいかを決める場合、多形体の多くの特性を比較すべきであり、好ましい多形体は多くの物理的特性変数に基づいて選択されるべきである。ある特定の局面、例えば、調製の容易さ、安定性などが重要であると考えられるいくつかの状況において、ある多形体が好まれ得ることは全く可能である。他の状況では、より良好な溶解性および／またはより優れた薬物動態に対して、別の多形体が好ましい場合もある。
【００１０】
薬学的に有用な化合物の新規の多形性形態および溶媒和物の発見は、製薬品の性能特性を改善するための新しい機会を提供する。それにより、製剤科学者が、例えば、目的とする放出プロフィールもしくは他の望ましい特性を有する薬物の薬学的剤形などを設計するために利用することができる物質のレパートリーが広がる。したがって、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの新規の多形性形態および溶媒和物が発見されるに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開公報第2005／012266号
【特許文献２】ハンガリー特許出願第P0700339号
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、カルバモイル−シクロヘキサン誘導体の新規の溶媒和物および結晶形態、より詳細には、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの新規の溶媒和物および結晶形態に関する。また、これらの形態を調製するためのプロセス、これらの形態を含有する組成物、およびそれらの使用の方法についても説明する。
[本発明1001]
約4.1、約12.3、約16.5、および約17.4±0.2度2θに特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有するトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリド（III型）の結晶形態。
[本発明1002]
実質的に図5に示されているX線粉末回折パターンを有する、本発明1001記載の結晶形態。
[本発明1003]
DSCによって決定される約260℃に融解吸熱を有する、本発明1001記載の結晶形態。
[本発明1004]
（i）トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドをピリジンに加える工程;および
（ii）該溶液から結晶形態を沈殿させる工程
を含む、本発明1001記載の結晶形態を調製するための方法。
[本発明1005]
工程（i）における混合物を、約30℃〜約50℃の温度まで加熱する、本発明1004記載の方法。
[本発明1006]
工程（i）が、飽和溶液を形成することを含む、本発明1004記載の方法。
[本発明1007]
（iii）結晶形態を回収する工程をさらに含む、本発明1004記載の方法。
[本発明1008]
工程（iii）が、（a）工程（ii）で形成された沈殿物を濾過すること、および（b）前記結晶形態を乾燥させることを含む、本発明1007記載の方法。
[本発明1009]
トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物。
[本発明1010]
約3.8、約7.4、約18.3、約24.2、および約29.3±0.2度2θに特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを有する、本発明1009記載のギ酸溶媒和物。
[本発明1011]
実質的に図9に示されているX線粉末回折パターンを有する、本発明1009記載のギ酸溶媒和物。
[本発明1012]
（i）トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドとギ酸を混合して溶媒和物を形成する工程;および
（ii）工程（i）で形成された溶媒和物を沈殿させる工程
を含む、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物を調製するための方法。
[本発明1013]
工程（i）がスラリーの形成を含む、本発明1012記載の方法。
[本発明1014]
（iii）ギ酸溶媒和物を回収することをさらに含む、本発明1012記載の方法。
[本発明1015]
工程（iii）が、（a）工程（ii）で形成された沈殿物を濾過すること、および（b）前記ギ酸溶媒和物を乾燥することを含む、本発明1014記載の方法。
[本発明1016]
本発明1001〜1003のいずれか一項記載の結晶形態を含む、医薬組成物。
[本発明1017]
本発明1009〜1011のいずれか一項記載のギ酸溶媒和物を含む、医薬組成物。
[本発明1018]
ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態を治療および／または予防するための方法であって、それを必要とする患者に本発明1001〜1003のいずれか一項記載の結晶形態の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1019]
ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態を治療および／または予防するための方法であって、それを必要とする患者に本発明1009〜1011のいずれか一項記載の溶媒和物の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1020]
前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび／またはドーパミンD2レセプターである、本発明1018記載の方法。
[本発明1021]
前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、本発明1018記載の方法。
[本発明1022]
前記状態が統合失調症である、本発明1021記載の方法。
[本発明1023]
前記状態が急性躁病である、本発明1021記載の方法。
[本発明1024]
前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび／またはドーパミンD2レセプターである、本発明1019記載の方法。
[本発明1025]
前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、本発明1019記載の方法。
[本発明1026]
前記状態が統合失調症である、本発明1025記載の方法。
[本発明1027]
前記状態が急性躁病である、本発明1025記載の方法。
[本発明1028]
ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態の治療および／または予防のための医薬の製造における、本発明1001〜1003のいずれか一項記載の結晶形態の使用。
[本発明1029]
ドーパミンレセプターの調節を必要とする状態の治療および／または予防のための医薬の製造における、本発明1009〜1011のいずれか一項記載の溶媒和物の使用。
[本発明1030]
前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび／またはドーパミンD2レセプターである、本発明1028記載の使用。
[本発明1031]
前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、本発明1028記載の使用。
[本発明1032]
前記状態が統合失調症である、本発明1031記載の使用。
[本発明1033]
前記状態が急性躁病である、本発明1031記載の使用。
[本発明1034]
前記ドーパミンレセプターが、ドーパミンD3レセプターおよび／またはドーパミンD2レセプターである、本発明1029記載の使用。
[本発明1035]
前記状態が、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、および薬物乱用から選択される、本発明1029記載の使用。
[本発明1036]
前記状態が統合失調症である、本発明1035記載の使用。
[本発明1037]
前記状態が急性躁病である、本発明1035記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】I型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのX線粉末回折パターンを示す。
【図２】I型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのFTラマンスペクトルを示す。
【図３】I型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの示差走査熱量測定の測定結果を示す。
【図４】I型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの熱重量分析を示す。
【図５】III型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのX線粉末回折パターンを示す。
【図６】III型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのFTラマンスペクトルを示す。
【図７】III型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの示差走査熱量測定の測定結果を示す。
【図８】III型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの熱重量分析を示す。
【図９】トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物のX線粉末回折パターンを示す。
【図１０】トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物のFTラマンスペクトルを示す。
【図１１】トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物の示差走査熱量測定の測定結果を示す。
【図１２】トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物の熱重量分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、カルバモイル−シクロヘキサン誘導体の新規の溶媒和物および結晶形態、より詳細には、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの新規の溶媒和物および結晶形態に関する。
【００１５】
ハンガリー特許出願第P0700339号は、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの結晶形態について開示しており、本明細書の以下においてこれを多形体「I型」と呼ぶ。
【００１６】
I型のX線粉末回折パターンを図1に示す。I型は、約6.7、約7.5、約13.3、約21.2、および約23.1±0.2度2θに特徴的なピークを有するX線粉末回折パターン示す。
【００１７】
図2は、I型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのFTラマンスペクトルを示す。
【００１８】
図3は、I型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのDSCの測定結果を示す。
【００１９】
図4は、I型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの熱重量分析を示す。
【００２０】
III型
本発明は、1つまたは複数の解析法によって同定することができるトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの結晶形態（III型）を提供する。図5に、III型のX線粉末回折パターンを示す。
【００２１】
一態様において、本発明は、約4.1、約12.3、約16.5、および約17.4±0.2度2θに1つまたは複数の特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられるトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの結晶形態（III型）を提供する。さらなる態様において、当該X線回折パターンは、約4.1、約12.3、約16.5、および約17.4±0.2度2θから選択される少なくとも1つの、例えば、少なくとも2つの、少なくとも3つの、または4つの特徴的なピークを含む。
【００２２】
さらなる態様において、III型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドは、実質的に図5に示されるようなX線粉末回折パターンによって、特徴付けられる。「実質的に」なる用語に関して、当業者は、試料調製技術、試料取り付け手順、および使用した特定の器具に応じてピークの相対強度が異なり得ることを理解するだろう。その上、器具の変更および他の要素は2θ値に影響を及ぼし得る。したがって、XRDピーク同定は、プラスまたはマイナス約0.2度2θにおいて変化し得る。
【００２３】
III型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドは、さらに、図6に示されるようなFTラマンスペクトルによっても同定される。
【００２４】
別の態様において、III型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドはさらに、図7に示されるような示差走査熱量計（DSC）の特徴的な測定結果によって同定することもできる。さらなる態様において、III型は、約260℃に融解吸熱を示すDSCの測定結果によって特徴付けられる。
【００２５】
III型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの熱重量分析（TGA）の測定結果を図8に示す。
【００２６】
本発明はさらに、結晶形態III型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドを調製するためのプロセスを提供する。
【００２７】
一態様において、III型は、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドを、ピリジン中に溶解させて、溶液（例えば、過飽和溶液）を形成させ、当該溶液からIII型を結晶化させることによって調製することができる。
【００２８】
一態様において、ピリジンにおけるトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの混合物を加熱した後、再結晶化させる。好適な温度は、例えば、約30℃と約60℃との間の温度、例えば、約40℃と約50℃との間の温度など、例えば、約45℃である。
【００２９】
別の態様において、III型の調製のための出発物質は、I型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドである。
【００３０】
再結晶化は、当技術分野における多数の通常の方法のいずれかによって、例えば、溶媒を冷却または蒸発させて沈殿を誘導する方法などによって生じ得る。一態様においては、溶解後に、当該混合物を冷却することによって結晶化を誘導する。例えば、冷却は、約−10℃と約10℃との間の温度において実施する。別の態様において、結晶は、室温において飽和溶液から得られる。
【００３１】
当該結晶形態は、乾燥させてもよい。例えば、当該乾燥は、雰囲気圧力で実施されるか（例えば、溶媒を蒸発させることによって）、または減圧（1気圧未満）、例えば、約100mmHg未満において実施される。例えば、当該乾燥は、雰囲気圧力において室温で実施される。
【００３２】
一態様において、III型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドは、実質的に純粋な形態において単離される。
【００３３】
ギ酸溶媒和物
別の態様において、本発明は、1種または複数種の分析法によって同定することができるトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物を提供する。ギ酸溶媒和物のX線粉末回折パターンを図9に示す。
【００３４】
一態様において、本発明は、約3.8、約7.4、約18.3、約24.2、および約29.3±0.2度2θに1つまたは複数の特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられるトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物を提供する。さらなる態様において、当該X線粉末回折パターンは、約3.8、約7.4、約18.3、約24.2、および約29.3±0.2度2θから選択される少なくとも1つ、例えば、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、または5つの特徴的なピークを含む。さらなる態様において、当該ギ酸溶媒和物は、実質的に図9に示されているようなX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００３５】
トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの当該ギ酸溶媒和物はさらに、図10に示されているようなFTラマンスペクトルによっても同定することができる。
【００３６】
別の態様において、当該ギ酸溶媒和物はさらに、図11に示したような特徴的な示差走査熱量計（DSC）の測定結果によっても同定することができる。さらなる態様において、当該ギ酸溶媒和物は、約77℃に吸熱および262℃に融解吸熱を示すDSCの測定結果によって特徴付けることができる。
【００３７】
ギ酸溶媒和物の熱重量分析（TGA）の測定結果を図12に示す。
【００３８】
ギ酸溶媒和物は、例えば固体状態において、高温、例えば90℃に加熱された場合に脱溶媒和（例えば、I型へ変換）され得る。
【００３９】
本発明はさらに、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物を調製するためのプロセスも提供する。
【００４０】
一態様において、当該ギ酸溶媒和物は、ギ酸中のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのスラリーからギ酸溶媒和物を結晶化させることによって調製することができる。
【００４１】
別の態様において、当該ギ酸溶媒和物の調製のための出発材料は、I型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドである。
【００４２】
再結晶化は、当技術分野における多数の通常の方法のいずれかによって、例えば、溶媒を冷却または蒸発させて沈殿を誘導する方法などによって生じ得る。一態様においては、溶解後に、当該混合物を冷却することによって結晶化を誘導する。例えば、冷却は、約−10℃と約10℃との間の温度で実施される。別の態様において、結晶は、室温において過飽和溶液から得られる。
【００４３】
当該結晶形態は、乾燥させてもよい。例えば、当該乾燥は、雰囲気圧力で実施されるか（例えば、溶媒を蒸発させることによって）、あるいは減圧（1気圧未満）、例えば、約100mmHg未満において実施される。例えば、当該乾燥は、雰囲気圧力において室温で実施される。
【００４４】
X線粉末回折によって得られたピークの相対強度および位置並びに赤外線またはラマン分光によって得られたバンドは、とりわけ、試料調製技術、試料取り付け手順および使用された特定の器具に応じて変わり得るということを当業者は理解するであろう。
【００４５】
組成物
本発明の多形体および／または溶媒和物は、単独で、または製剤の有効成分として投与することができる。したがって、本発明はさらに、例えば、1種または複数種の薬学的に許容される担体を含有する、本発明の多形体および溶媒和物の医薬組成物も含む。
【００４６】
本発明による化合物を投与するために好適な様々な製剤を調製するための手順について説明している、多数の定評のある参考文献が利用可能である。可能性のある製剤および調製の例は、例えば、Marcel Dekker, Inc.によって出版されたHandbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association（現行版）;Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets（Lieberman,Lachman and Schwartz, editors）現行版、並びにRemington's Pharmaceutical Sciences （Arthur Osol, editor）,1553−1593（現行版）に収録されている。
【００４７】
本発明の多形体および溶媒和物の投与は、患者の必要性に従い、例えば、経口投与、経鼻投与、非経口投与（皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、胸骨内投与、および注入による投与）、吸入による投与、直腸内投与、膣内投与、局所投与、および眼への投与により達成され得る。
【００４８】
本発明の多形体および溶媒和物の投与には、錠剤、ジェルキャップ、カプセル剤、カプレット、顆粒剤、トローチ剤、およびバルク散剤などの固体形態を含む様々な固形経口剤形を用いることができる。本発明の多形体および溶媒和物は、単独で、または様々な薬学的に許容される担体、希釈剤（例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプン）、および例えば、これらに限定されるわけではないが、懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、香味剤、潤滑剤などを含む当該技術分野において既知の賦形剤と組み合わせて投与することができる。持続放出カプセル剤、錠剤、およびゲル剤も、本発明の化合物の投与において有利である。
【００４９】
水性および非水性液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、並びにエリキシル剤を含む様々な液体経口剤形も、本発明の多形体および溶媒和物を投与するために使用することができる。このような剤形は、さらに、当該技術分野において既知の好適な不活性希釈剤、例えば水など、並びに当該技術分野において既知の好適な賦形剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、並びに本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための剤を含有していてもよい。本発明の多形体および溶媒和物は、等張性無菌液剤の形態において、例えば静脈内に注入してもよい。さらに他の調製も可能である。
【００５０】
本発明の多形体および溶媒和物の直腸投与のための座剤は、当該化合物を好適な賦形剤、例えば、ココアバター、サリチレート、およびポリエチレングリコールなどと混合することによって調製することができる。膣内投与のための製剤は、当該有効成分に加えて、当該技術分野で既知の好適な担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、または噴霧剤処方物の形態であってもよい。
【００５１】
局所的投与に対しては、当該医薬組成物は、皮膚、目、耳、または鼻への投与に好適な、クリーム、軟膏剤、塗布剤、ローション、乳剤、懸濁剤、ゲル、液剤、ペースト剤、散剤、噴霧剤、および点眼剤の形態であってもよい。局所的投与は、経皮パッチなどの手段を用いた経皮投与も含み得る。
【００５２】
吸入による投与に好適なエアゾール製剤も作製することができる。例えば、気管の障害を治療するために、本発明による化合物を、散剤（例えば、微粉末）の形態において、または噴霧液剤または噴霧懸濁剤の形態で、吸入により投与することができる。当該エアゾール製剤は、加圧された許容される噴射剤中に入れることができる。
【００５３】
一態様において、本発明は、III型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドを含有する組成物を提供する。
【００５４】
別の態様において、本発明は、I型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドおよびIII型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドを含有する組成物を提供する。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物を含有する組成物を提供する。
【００５６】
さらなる態様において、本発明は、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物並びにI型および／またはIII型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドを含有する組成物を提供する。
【００５７】
本発明はさらに、ドーパミンレセプター、例えばドーパミンD3レセプターおよび／またはドーパミンD2レセプターの調節を必要とする状態の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用も提供する。
【００５８】
本発明はさらに、ドーパミンレセプター、例えばドーパミンD3レセプターおよび／またはドーパミンD2レセプターの調節を必要とする状態を治療するための方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、本発明の1種または複数種の化合物を用いる、ドーパミンD3レセプターおよび／またはドーパミンD2レセプターの調節を必要とする状態を治療するための方法を提供する。
【００５９】
ドーパミン作動性神経伝達系の機能障害は、いくつかの神経精神医学的障害および神経変性障害、例えば、それぞれ、統合失調症、薬物乱用およびパーキンソン病などの病理学に関連する。ドーパミンの効果は、D1−（D1、D5）ファミリーまたはD2−（D2、D3、D4）ファミリーに属する少なくとも5種の別個のドーパミンレセプターによって媒介される。D3レセプターは、大脳のドーパミン作用系に特徴的に分布していることが明らかになっている。すなわち、特定の辺縁系構造、例えば、側座核およびカレハ島などにおいて高濃度で見出された。したがって、D3レセプターの好ましい標的化は、ドーパミン機能のより選択的な調節のための有望なアプローチであり得、結果として、いくつかの異常、例えば、統合失調症、心理的機能障害もしくは認知機能障害、および中毒（例えば、Sokoloff,P.et al.: Nature, 1990, 347, 146; Schwartz, J.C., et al.: Clin. Neuropharmacol. 1993, 16, 295; Levant, B.: Pharmacol. Rev. 1997, 49, 231を参照のこと）、中毒（例えば、Pilla, C. et al.: Nature 1999, 400, 371を参照のこと）、並びにパーキンソン病（例えば、Levant, B. et al.: CNS Drugs 1999, 12, 391を参照のこと）、または疼痛（例えば、Levant, B. et al.:Neurosci Lett. 2001, 303, 9を参照のこと）における成功的な治療介入であり得る。
【００６０】
ドーパミンD2レセプターは、脳内に幅広く分布し、多数の生理機能および病理学的状態に関連することが知られている。D2アンタゴニストは、薬物、例えば、抗精神病薬として幅広く使用されている。しかしながら、D2レセプターの強力なアンタゴニズムは、望ましくない副作用、例えば、錐体外路運動症状、精神運動鎮静作用、または認知障害（cognitive disturbance）を引き起こすことも周知である。これらの副作用は、D2アンタゴニスト化合物の治療的利用を著しく制限する（Wong A.H.C. et al.: Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269）。
【００６１】
さらなる局面において、本発明は、ドーパミンD3レセプターおよび／またはドーパミンD2レセプターの好ましい調節を必要とする状態、例えば、精神病（例えば、統合失調症、分裂感情障害）、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害(cognitive deficit)、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア、摂食障害（例えば、神経性過食症）、注意欠陥障害、小児の多動性障害、鬱病、不安症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症、および薬物乱用などを治療する方法であって、治療を必要とする対象に、本発明の多形体または溶媒和物またはそれらの組み合わせの有効量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００６２】
本発明によるD3に優先的なD3／D2アンタゴニストの好ましい使用は、統合失調症、分裂感情障害、統合失調症を伴う認識機能障害、軽度〜中度の認知障害(cognitive deficit)、認知症、認知症に関連する精神病状態、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、双極性障害、パラノイアおよび妄想性障害、パーキンソン病などの運動障害、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、鬱病、不安症、薬物乱用（例えば、コカイン乱用）の治療における使用である。
【００６３】
一態様において、治療される状態は、統合失調症である。態様において、治療される状態は、急性躁病である。さらなる態様において、治療される状態は、双極性障害に関連する急性躁病である。
【００６４】
上記の2種のレセプター−作用の特定の組み合わせは、D3アンタゴニズム（例えば、向知性薬効果、錐体外路運動症状の阻害、薬物乱用に関する抑制作用）およびD2アンタゴニズム（例えば、抗精神病作用）の両方の有益な作用の同時発現を可能にする。その上、同じ組み合わせは、驚くべきことに、結果的にD2アンタゴニズムの不利な特徴（例えば、錐体外路症状、精神運動鎮静、認知障害（cognitive disturbance））を打ち消す。
【００６５】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、単独療法として投与される。他の態様において、本発明の化合物は、併用療法の一部として投与される。例えば、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において用いられる他の薬剤または療法と組み合わせて使用することができる。
【００６６】
そのような他の薬物は、そのために一般的に使用される経路および量において、本発明の化合物と同時または順次投与してもよい。本発明の化合物を、1種または複数種の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬単位剤形を用いてもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて1種または複数種の他の有効成分を含有するものも含む。
【００６７】
本発明の化合物は、通常、本発明の化合物の、例えば1mgと500mgとの間、例えば10mgと400mgとの間、例えば10mgと250mgとの間の経口用量、あるいは0.1mgと100mgとの間、例えば0.1mgと50mgとの間など、例えば1と25mgとの間の静脈内、皮下、または筋肉内投与量である1日の投薬計画（成人患者用）において投与することができる。
【００６８】
ある特定な態様において、有効成分は、約0.05mgの量、約0.1mgの量、約0.2mgの量、約0.3mgの量、約0.4mgの量、約0.5mgの量、約1mgの量、約1.5mgの量、約2mgの量、約2.5mgの量、約3mgの量、約3.5mgの量、約4mgの量、約4.5mgの量、約5mgの量、約5.5mgの量、約6mgの量、約6.5mgの量、約7mgの量、約7.5mgの量、約8mgの量、約8.5mgの量、約9mgの量、約9.5mgの量、約10mgの量、約10.5mgの量、約11mgの量、約11.5mgの量、約12mgの量、約12.5mgの量、または約15mgの量において、投与される。例えば、有効成分は、約0.5mgの量、約1.0mgの量、約1.5mgの量、約2mgの量、約2.5mgの量、約3mgの量、約3.5mgの量、約4mgの量、約4.5mgの量、約5mgの量、または約6mgの量において投与される。例示的態様において、当該有効成分は、約1.5mgの量、約3mgの量、または約4.5mgの量で投与される。さらなる態様において、有効成分は、これらの投与量の任意の2つの間の範囲の量において投与される。例えば、当該有効成分は、約0.5mg〜約12mgの範囲、約0.5mg〜約6mgの範囲、約1mg〜約6mgの範囲の量において投与される。例示的態様において、当該有効成分は、約1.5mg〜約4.5mgの範囲の量において投与される。
【００６９】
本発明の化合物は、1〜4回／日、例えば、1日1回、1日2回投与することができる。本発明の化合物は、連続する治療期間、例えば1週間以上において好適に投与することができる。
【００７０】
例えば、統合失調症、急性躁病、および上記において言及した他の状態に罹患している対象およびその治療を必要とする対象を、例えば、これに限定されるわけではないが、本明細書に記載された組成物および剤形に従って製剤化された、治療有効量のIII型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドを（必要に応じて、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの1種または複数種の他の形態、例えば、I型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドなどと共に）投与することによって治療することができる。
【００７１】
例えば、統合失調症、急性躁病、および上記において言及した他の状態に罹患している対象および治療を必要とする対象を、例えば、これに限定されるわけではないが、本明細書に記載された組成物および剤形に従って製剤化された、治療有効量のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物を（必要に応じて、トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの1種または複数種の他の形態、例えば、I型および／またはIII型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドなどと共に）投与することによって治療することができる。
【００７２】
本明細書で使用される場合、用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定された特定の値に対する許容可能な誤差範囲内を意味し、それは当該値を測定または決定する方法、すなわち測定系の限界に、ある程度依存するであろう。例えば、「約」は、当該技術分野での実施に対する1以内または1より大きい標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」は、所定の値の20％以下、好ましくは10％以下、より好ましくは5％以下、より好ましくはさらに1％以下の範囲を意味し得る。
【００７３】
「実質的に純粋」なる用語は、例えば、約90重量％を超える純度、例えば、約91重量％を超える、約92重量％を超える、約93重量％を超える、約94重量％を超える、約95重量％を超える、約96重量％を超える、約97重量％を超える、約97.5重量％を超える、約98重量％を超える、約99重量％を超える、約99.5重量％を超える、あるいは約99.9重量％を超える純度を有する化合物を意味する。
【００７４】
「治療」なる用語は、対象における状態の少なくとも1つの症状を、軽減、緩和、遅延、減少、逆行、好転、または予防することを意味する。さらに、「治療」なる用語は、発症の阻止、遅延（すなわち、疾患の臨床徴候の前の時期）、および／または状態の進行もしくは悪化のリスクの低減を意味する。
【００７５】
「有効量」は、疾患を治療するために患者（例えば、哺乳動物）に投与される場合に、当該疾患に対するそのような治療を達成するのに十分な、本発明の溶媒和物または多形体の量、あるいは、本発明の目的を達成するために、ドーパミンレセプター（例えば、ドーパミンD2レセプターおよび／またはドーパミンD3レセプター）を調節するのに十分な化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患、およびその重症度、並びに治療する患者の年齢、体重などに応じて変わる。
【００７６】
治療化合物の投与が疾患または障害の有効な治療法である対象または患者は、好ましくはヒトであるが、臨床試験またはスクリーニング実験もしくは活性実験に関する実験動物を含む任意の動物であり得る。したがって、当業者によって容易に理解されるように、本発明の方法、化合物、および組成物は、例えば、これらに限定されるわけではないが、ヒト、例えばネコまたはイヌ対象などの愛玩動物、これらに限定されるわけではないが、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、およびブタ対象などの家畜、野生動物（野生であるかまたは動物園にいるかに係わらず）、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなどの実験動物、ニワトリ、シチメンチョウ、鳴禽類などの鳥類を含む、任意の動物、特に哺乳動物に対する投与、すなわち獣医学的治療用途に特に適している。
【００７７】
以下の実施例は、単なる本発明の例証に過ぎず、本開示を読めば当業者には本発明によって包含される多くの変法および同等物が明らかとなるため、いずれにおいても本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００７８】
実施例
X線粉末回折（XRD）分析
少量の試料（〜12mg）を零点バックグラウンドホルダー上に置き、広角ベンチトップX線回折計（Model MiniFlex、Rigaku／MSC Inc.、Woodlands、TX）においてCuKα放射線（30kV×15mA）に曝露させた。当該装置は、0.05°2θの増分のステップスキャンモードにおいて操作した。角度範囲は2〜40°2θであり、スキャン速度は1.0〜3.0°2θ／分の範囲であった。データの収集および分析は、市販のソフトウェア（JADE,バージョン7.1、Materials Data, Inc.、Livermore、CA）を用いて実施した。
【００７９】
フーリエ変換ラマン分光法（FT−ラマン）
少量の試料（〜5mg）を、ガラススライドに装填し、Nicolet EZ Omnic5.1ソフトウェアを使用してラマン分光光度計（Thermo Nicolet Nexus 670 FT−IR／FT−Raman分光光度計、Thermo Electron、Waltham MA）のラマン・レーザーに曝露させた。すべてのスペクトルは、3600−100cm-1ストークシフト、100回スキャン、および2cm-1解像度で実施した。
【００８０】
示差走査熱量計（DSC）
保冷式冷却付属装置を備えた示差走査熱量計（MDSC Q1000、TA Instruments、New Castle、DE）を使用した。当該装置は、インジウムの純粋な試料を用いて較正した。約3〜5mgの試料を開放型アルミパンにて秤量し、乾燥窒素バージ下（流量50ml／分）において、10℃／分にて加熱した。データは、Universal Analysis 2000（TA instruments、New Castle、DE）を用いて分析した。
【００８１】
熱重量分析（TGA）
空冷装置を備えたThermogravimetricアナライザー（Pyris 1,Perkin Elmer、Wellesley、MA）を使用した。約3〜7mgの試料を白金TGAパンにて秤量し、乾燥窒素バージ下（流量70ml／分）において、10℃／分にて加熱した。データは、Pyrisソフトウェア（バージョン5.00.02、Perkin Elmer、Wellesley、MA）を用いて分析した。
【００８２】
トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのI型は、ハンガリー特許出願第P0700339号に記載されているようにして調製した。
【００８３】
基本的な実験手順
トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドを、以下の3つの条件下において様々な溶媒を用いて結晶化させた。
（i）室温での飽和溶液からの再結晶、
（ii）約45℃〜50℃での飽和溶液からの再結晶、または
（iii）スラリー、すなわち、未溶解のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドが存在する過飽和溶液からの再結晶。
【００８４】
1セットの試料調製から様々な試料を得るために、以下の調製手法を用いた。
【００８５】
秤量したI型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドを、ガラス試験管において一定量の特定の溶媒に25℃で分散させ、蓋をして、2時間超音波処理した。この試料の1／3を取り出し、シリンジレスフィルタを通して濾過し、再結晶のためにウェルプレートに移した（条件（i））。残りの試料は、さらに、約45℃で2時間、水浴中で超音波処理／震盪した。当該残りの試料の半分を濾過し、再結晶のためにウェルプレートに移動させた（条件（ii））。残りのスラリーは、試験管中にそのまま処理せずに残した（条件（iii））。当該プロセス中、出発物質全部が溶媒に溶解した場合、その時点で、I型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドをさらに加えて飽和状態を維持した。
【００８６】
再結晶は室温で行い、再結晶した試料は周辺環境で乾燥した。
【００８７】
実施例1:III型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドの調製
III型のトランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドは、上記の基本的手順を用いて、溶媒としてピリジンを使用して調製し、得られた生成物は、条件（ii）に従って試料から単離した。
【００８８】
実施例2:トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物の調製
トランス−1｛4−[2−[4−（2,3−ジクロロフェニル）−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル｝−3,3−ジメチル−ウレアヒドロクロリドのギ酸溶媒和物は、上記の基本的手順を用いて、溶媒としてギ酸を使用して調製し、得られた生成物は、条件（iii）に従って試料から単離した。
【００８９】
図5（III型）および図9（ギ酸溶媒和物）のXRPDパターンにおけるピーク位置を表1に示す。
【００９０】
【表１】
2014129386.tif 000004
2014129386.tif 000005
【００９１】
本発明は、発明の例示的な実施態様を参照することにより記載しかつ説明したが、そのような参照は本発明を限定することを意味するのではなく、並びにそのような限定は意図していない。本発明は、本開示により恩恵を受ける当業者に見いだされるような、形態および機能においての相当の改変、変更、および等価物が可能である。
【００９２】
本発明の記載および説明された実施態様は、例示に過ぎず、本発明の範囲をすべて網羅するものではない。したがって、本発明は、すべての観点における等価物に完全な認識を与える、添付の特許請求の範囲の精神および範囲によってのみ限定されることが意図される。
【００９３】
本明細書中に引用されている全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【図１】
2014129386.tif 000006
【図２】
2014129386.tif 000007
【図３】
2014129386.tif 000008
【図４】
2014129386.tif 000009
【図５】
2014129386.tif 000010
【図６】
2014129386.tif 000011
【図７】
2014129386.tif 000012
【図８】
2014129386.tif 000013
【図９】
2014129386.tif 000014
【図１０】
2014129386.tif 000015
【図１１】
2014129386.tif 000016
【図１２】
2014129386.tif 000017