(57)【要約】【課題】血栓塞栓性疾患、癌または関節リウマチを治療または予防する方法の提供。【解決手段】血栓症の凝固誘発事象を治療・予防する、循環中に見出されるセリンプロテアーゼ第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、特に第VIIa因子の新規阻害剤としての下記化合物。この阻害剤を含む薬学的組成物、およびこれらの阻害剤を使用する方法。さらにこれらの阻害剤を調製する方法。2014088446.tif 000102【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式Ｉ：
2014088446.tif 000101
（式中、
Ｒ３は−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、Ｒ８は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、−（アルキレン）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＲｂ（式中、ｎは１〜６の整数であり、Ｒｂは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは３−ヘテロシクロアルキル−２−ヒドロキシプロピルであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する）、−（アルキレン）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、−（アルキレン）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＲｂ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは３−ヘテロシクロアルキル−２−ヒドロキシプロピルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する）、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１１（式中、Ｒ１１はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである）、−（アルキレン）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１１であり；
Ｒｚは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、−ＣＯＲ１２（式中、Ｒ１２はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである）、−（アルキレン）−ＣＯＲ１２、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４は水素またはアルキルであり、Ｒ１５は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する）、−（アルキレン）−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ１７は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する）、−ＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８は水素またはアルキルであり、Ｒ１９は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである）、−（アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ２１は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである）、−ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３（式中、Ｒ２２は水素またはアルキルであり、Ｒ２３は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する）、−（アルキレン）−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５（式中、Ｒ２４は水素またはアルキルであり、Ｒ２５は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、またはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する）、−ＮＲ２６ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８（式中、Ｒ２６およびＲ２７は、独立に、水素またはアルキルであり、Ｒ２８は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはＲ２７とＲ２８は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する）、−（アルキレン）−ＮＲ２９ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１（式中、Ｒ２９およびＲ３０は、独立に、水素またはアルキルであり、Ｒ３１は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはＲ３０およびＲ３１は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する）、−ＣＯＮＨ−（アルキレン）−ＮＲ３２Ｒ３３（式中、Ｒ３２は水素またはアルキルであり、Ｒ３３はアルキルである）またはアラルキルであり；
Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５（式中、Ｒ３５はアルキル、アリール、ハロアルキルまたはシアノアルキルである）または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３６（式中、Ｒ３６はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、アリールまたはハロアルキルである）である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）薬学的に許容される担体、
を含む薬学的組成物。
【請求項２】
Ｒ３が、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７は水素、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはホスホノアルキルであり、Ｒ８は水素、アルキル、アルコキシアルキル、−（アルキレン）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＲｂ（式中、ｎは１〜６の整数であり、Ｒｂは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルカルボニルアミノである）、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミカノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニウムアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する）、−（アルキレン）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９は水素、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはホスホノアルキルであり、Ｒ１０は水素、アルキル、アルコキシアルキル、−（アルキレン）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＲｂ、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する）、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１１（式中、Ｒ１１はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである）、または−（アルキレン）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ３を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、アルキルまたは−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素またはアルキルである）から独立に選択される１つ〜６つの基で置換されていてもよい、前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項３】
Ｒ３が、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＲ９Ｒ１０；（式中：
Ｒ７およびＲ８もしくはＲ９およびＲ１０は、どちらも水素、カルボキシメチル、２−ヒドロキシエチルもしくは２−ホスホノエチルであるか、または
Ｒ７もしくはＲ９が水素もしくはメチルであり、Ｒ８もしくはＲ１０が、アミノカルボニルメチル、１，２−アミノカルボニルエチル、２−アミノカルボニル−１−カルボキシエチル、５−アミノ−５−カルボキシペンチル、２−カルボキシエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシ−３−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル、ジメチルアミノメチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、１，２−ジカルボキシエチル、メチル、２−［２−（２−メチルアミノエトキシ）エトキシ］エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、２−モルホリン−４−イルエチル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル、２−ピペラジン−１−イルエチル、２−スルホエチル、３，４，５，６−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル、２，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル、２，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルカルバモイル−メチル、トリメチルアンモニオエチルもしくは２−ホスホノエチルであるか、またはＲ７およびＲ８もしくはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と共に、２−アミノカルボニルピロリジン−１−イル、２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イルもしくは４−メチルピペラジン−１−イルを形成する）であり；
Ｒｚは、アミノスルホニルまたはウレイドメチルである、前記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、請求項２記載の薬学的組成物。
【請求項４】
式Ｉの化合物が以下から選択される、請求項１記載の薬学的組成物：
２−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセチルアミノ｝−スクシナミック（succinamic）（化合物１２１）；
（｛２−［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセチル｝−カルボキシメチル−アミノ）−酢酸（化合物１２２）；
２−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセチルアミノ｝−コハク酸（化合物１２３）；
１−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイルビフェニル−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１２４）；
１−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１２５）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイルビフェニル−３−イル］−アセタミド（化合物１２６）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセタミド（化合物１２７）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アセタミド（化合物１２８）；
｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセチルアミノ｝−酢酸（化合物１２９）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−カルバモイルメチル−アセタミド（化合物１３０）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイルビフェニル−３−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド（化合物１３１）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アセタミド（化合物１３２）；
３−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセチルアミノ｝−プロピオン酸（化合物１３３）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ｛２−［２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−アセタミド（化合物１３４）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（Ｓ，４，５，６−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−アセタミド（化合物１３５）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（２，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アセタミド（化合物１３６）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アセタミド（化合物１３７）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−アセタミド（化合物１３８）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−アセタミド（化合物１３９）；
２−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセチルアミノ｝−スクシンアミド（化合物１４０）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−［（２，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルカルバモイル）−メチル］−アセタミド（化合物１４１）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−｛３−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−アセタミド（化合物１４２）；
（２−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸（化合物１４３）；
｛２−［｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセチル｝−（２−ホスホノ−エチル）−アミノ］−エチル｝−ホスホン酸（化合物１４４）；
２−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−スクシンアミド酸（化合物１４５）；
（｛２−［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニル｝−カルボキシメチル−アミノ）−酢酸（化合物１４６）；
２−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−コハク酸（化合物１４７）；
１−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１４８）；
１−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１４９）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−イソブチルアミド（化合物１５０）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド（化合物１５１）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−イソブチルアミド（化合物１５２）；
｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−酢酸（化合物１５３）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−カルバモイルメチル−イソブチルアミド（化合物１５４）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−イソブチルアミド（化合物１５５）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−イソブチルアミド（化合物１５６）；
３−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（化合物１５７）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−イソブチルアミド（化合物１５８）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−イソブチルアミド（化合物１５９）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−イソブチルアミド（化合物１６１）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−イソブチルアミド（化合物１６２）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（化合物１６３）；
２Ｓ−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−スクシンアミド（化合物１６４）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−［（２，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルカルバモイル）−メチル］−イソブチルアミド（化合物１６５）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−｛３−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−イソブチルアミド（化合物１６６）；
（２−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸（化合物１６７）；
｛２−［｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニル｝−（２−ホスホノ−エチル）−アミノ］−エチル｝−ホスホン酸（化合物１６８）；
２−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−スクシンアミド酸（化合物１６９）；
（｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニル｝−カルボキシメチル−アミノ）−酢酸（化合物１７０）；
２−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−コハク酸（化合物１７１）；
１−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１７２）；
１−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１７３）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−イソブチルアミド（化合物１７４）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド（化合物１７５）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−イソブチルアミド（化合物１７６）；
｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−酢酸（化合物１７７）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−カルバモイルメチル−イソブチルアミド（化合物１７８）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−イソブチルアミド（化合物１７９）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−イソブチルアミド（化合物１８０）；
３−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（化合物１８１）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−イソブチルアミド（化合物１８２）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−イソブチルアミド（化合物１８３）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（２，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−イソブチルアミド（化合物１８４）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−イソブチルアミド（化合物１８５）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−イソブチルアミド（化合物１８６）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（化合物１８７）；
２−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−スクシンアミド（化合物１８８）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−［（２，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルカルバモイル）−メチル］−イソブチルアミド（化合物１８９）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−３−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−イソブチルアミド（化合物１９０）；
（２−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸（化合物１９１）；
｛２−［｛２−［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−ウレイドメチル−ビフェニル−３−イル］−２−メチル−プロピオニル｝−（２−ホスホノ−エチル）−アミノ］−エチル｝−ホスホン酸（化合物１９２）；
２−｛［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−スクシンアミド酸（化合物１９３）；
｛［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボニル］−カルボキシメチル−アミノ｝−酢酸（化合物１９４）；
２−｛［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−コハク酸（化合物１９５）；
１−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１９６）；
１−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１９７）；
５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物１９８）；
５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−カルボキサミド（化合物１９９）；
５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎ（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物２００）；
｛［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（化合物２０１）；
５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−カルバモイルメチル−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物２０２）；
５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎ（２−ジメチルアミノ−エチル）−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物２０３）；
３−｛［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸（化合物２０４）；
５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ｛２−［２−（２−メチルアミノ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物２０５）；
５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物２０６）；
５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎ（２，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物２０７）；
５−（５−カルバミミドイル−１Ｈベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎメチル−Ｎ（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物２０９）；
５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎ（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物２１０）；
５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物２１１）；
５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎ−［（２，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルカルバモイル）−メチル］−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物２１３）；
５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物２１４）；
（２−｛［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ホスホン酸（化合物２１４）；
｛２−［［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボニル］−（２−ホスホノ−エチル）−アミノ］−エチル｝−ホスホン酸（化合物２１５）；
５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−５’−メチル−ビフェニル−３−カルボキシアミド（化合物２１７）；
（２−｛［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−トリメチル−アンモニウム（化合物２１８）；
２−｛５−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル｝−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミジン（化合物２１９）；
２−アミノ−６−｛［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸（化合物２２０）；
５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎ−ヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物２２１）；
５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物２２２）；
５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物２２３）；
１−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物２２４）；
２−［２，２’−ジヒドロキシ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミジン（化合物２２５）；
１−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物２２６）；
［（２−｛４−［５−５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルアミノ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウム（化合物２２８）；
２−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセチルアミノ｝−エタンスルホン酸（化合物２３４）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アセタミド（化合物２３５）；
２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセタミド（化合物２３８）；
２−アミノ−６−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセチルアミノ｝−ヘキサン酸（化合物１１２）；
２−｛２，２’−ジヒドロキシ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル｝−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミジン（化合物１１３）；
（２−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−トリメチル−アンモニウム（化合物１０５）；
５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎ−カルバモイルメチル−メチル−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物１０６）；
５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎ（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物１０７）；および
５−（５−カルバミミドイル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−カルボキサミド（化合物２２９）。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、２−｛２−［５−（５−カルバミミドイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，２’−ジヒドロキシ−５’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル］−アセチルアミノ｝−コハク酸（化合物１２３）である、請求項１記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、第VIIa、IXa、Xa、XIa因子、特に第VIIa因子の新規阻害剤、これらの阻害剤を含む薬学的組成物、および血栓塞栓疾患を治療または予防するためにこれらの阻害剤を使用する方法に関する。これらの阻害剤の調製工程も開示する。
【背景技術】
【０００２】
当技術分野の状況
血栓症は、凝固カスケードとして知られる生化学事象の複雑な連続により生じる。凝固における誘発事象は、循環中に見出されるセリンプロテアーゼ第VIIa因子（FVIIa）の、傷害または炎症後に血管表面上に見られる受容体である組織因子（TF）への結合である。TF第VIIa因子に一旦結合すると、セリンプロテアーゼ第Xa因子の形成を触媒し、これは続いてカスケードの最終プロテアーゼであるトロンビンを形成する。
【０００３】
血栓症の臨床徴候には、心臓の重要な血管（冠状動脈脈管構造）に生じる急性心筋梗塞（AMIまたは心臓発作）および不安定性狭心症（UA）から、臀部および膝における整形外科ならびに全般的な腹部手術および麻痺の後に起こることの多い下部四肢の血塊の形成である深静脈血栓症（DVT）まである。DVTの形成は、下部四肢に形成された血塊の一部が取り除かれ肺まで移行し、そこで血液の流れを遮断するという、肺塞栓症（PE）の発症の危険因子である。予測不可能なPEの発症により、致命的な結果となることが多い。血栓症はまた、血管系全体に生じる微小血塊形成により全身的に身体全体に広がる可能性もある。この容態は、播種性血管内凝固（DIC）として知られているが、エボラ、一部の癌、敗血症、および関節リウマチなどの一部のウイルス性疾患の結果である可能性もある。重度のDICにより、凝固応答の過剰活性化により凝固因子の劇的な減少が起こる可能性があり、これにより複数の臓器不全、出血、および死亡が生じる場合がある。
【０００４】
脳の血管における血塊の形成または塞栓形成は、虚血性卒中につながる重要な事象である。卒中をもたらす誘発因子は、心房細動または心房の異常律動およびアテローム性動脈硬化症であり、この後、心臓から脳に至る主動脈（頚動脈）の血栓症が生じる。米国では毎年600,000人を超える個体が卒中に罹患している。これらの卒中患者の3分の2が何らかの能力障害に苦しみ、3分の1が恒久的かつ重度の能力障害に苦しんでいる。従って、多種多様な血栓症容態の治療のための抗血栓剤が必要である。本発明は、これおよび関連した必要性を満たす。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
一つの局面において、本発明は、式I：
【０００６】
【化１】
2014088446.tif 000002
(式中、
X1、X2、X3およびX4は、独立に、-N-または-CR5-であり、R5は水素、アルキルまたはハロであるが、ただし、X1、X2、X3およびX4のうち3つ以下が-N-であり；
R1は水素、アルキル、ハロ、カルボキシまたはアミノカルボニルであり；
R2は水素、アルキルまたはハロであり；
R3は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、-NHSO2R(式中、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO2NHCOR6(式中、R6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO3H、-(アルキレン)-SO3H、-CONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR7とR8は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R9は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルであり、R10は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR9とR10は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、アミノアルキルアルコキシ、カルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、-(OCH2CH2)n-Rb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素またはアルキルである)、-NHCO-(アルキレン)-Ra(式中、Raはヒドロキシ、アルコキシまたは-NR7R8(式中、R7およびR8は上記に定義するとおりである)、-OPO3H2、または-(アルキレン)-OPO3H2であり；
Rxは水素、アルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはニトロであり；
Ryは水素、アルキルまたはハロであり；
Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-(アルキレン)-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R22とR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R24とR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、���たはR27とR28は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30とR31は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-CONH-(アルキレン)-NR32R33(式中、R32は水素またはアルキルであり、R33はアルキルである)またはアラルキルであり；
R13は水素、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、-C(O)R35(式中、R35はアルキル、アリール、ハロアルキルまたはシアノアルキルである)または-C(O)OR36(式中、R36はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、アリールまたはハロアルキルである)である)
の化合物ならびに個々の異性体、異性体の混合物、または薬学的に許容される塩に向けられ、ただし、R3が水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NHSO2R、テトラゾール-5-イル、-(アルキレン)-テトラゾール-5-イル、-CONR7R8(式中、R7は水素またはアルキルであり、R8は水素またはアルキルである)、-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R9とR10は、それらが結合している窒素原子と共にピロリジニルを形成する)、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシまたはアミノカルボニルアルキルオキシであり；Rzが水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである)、ピロリジニルカルボニル、-SO2NR22R23(式中、R22およびR23はアルキルである)、カルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、ウレイド、-NHC(S)NH2またはヘテロシクロアミノである場合には、Rxはヒドロキシまたはヒドロキシアルキルである。
【０００７】
一つの局面において、本発明は、式I：
【０００８】
【化２】
2014088446.tif 000003
(式中、
X1、X2、X3およびX4は、独立に、-N-または-CR5-であり、R5は水素、アルキルまたはハロであるが、ただし、X1、X2、X3およびX4のうち3つ以下が-N-であり；
R1は水素、アルキル、ハロ、カルボキシまたはアミノカルボニルであり；
R2は水素、アルキルまたはハロであり；
R3は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、オキサリル、-NHSO2R(式中、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO2NHCOR6(式中、R6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO3H、-(アルキレン)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3NR7R8または-COCONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR9R10または-(アルキレン)-CHCF3NR9R10(式中、R9は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキルまたはホスホノアルキルであり、R10は水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アミノカルボキシアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アミノカルボニルアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアルキルもしくは3-ヘテロシクロアルキル-2-ヒドロキシプロピルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、アミノアルキルアルコキシ、カルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオ��シ、ヒドロキシアルキルオキシ、-(OCH2CH2)n-Rb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、-NHCO-(アルキレン)-Ra(式中、Raはヒドロキシ、アルコキシまたは-NR7R8(式中、R7およびR8は上記に定義するとおりである)、-OPO3H2、または-(アルキレン)-OPO3H2であり；
Rxは水素、アルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはニトロであり；
Ryは水素、アルキルまたはハロであり；
Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-(アルキレン)-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR14とR15は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR14とR15は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R22とR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R24とR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27とR28は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30とR31は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-CONH-(アルキレン)-NR32R33(式中、R32は水素またはアルキルであり、R33はアルキルである)またはアラルキルであり；
R13は水素、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、-C(O)R35(式中、R35はアルキル、アリール、ハロアルキルまたはシアノアルキルである)または-C(O)OR36(式中、R36はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、アリールまたはハロアルキルである)である)
の化合物ならびに個々の異性体、異性体の混合物、または薬学的に許容される塩に向けられ、ただし、R3が水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NHSO2R、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、-CONR7R8(式中、R7は水素またはアルキルであり、R8は水素またはアルキルである)、-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R9とR10は、それらが結合している窒素原子と共にピロリジニルを形成する)、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシまたはアミノカルボニルアルキルオキシであり；Rzが水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである)、ピロリジニルカルボニル、-SO2NR22R23(式中、R22およびR23はアルキルである)、カルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオ、ウレイド、-NHC(S)NH2またはヘテロシクロアミノである場合には、Rxはヒドロキシまたはヒドロキシアルキルである。
【０００９】
第2の局面において、本発明は、薬学的に許容される担体と式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を含む薬学的組成物に向けられる。本発明の薬学的組成物は、式Iの化合物の個々の立体異性体または立体異性体の混合物を含有してもよい。
【００１０】
第3の局面において、本発明は、第VIIa、IXa、Xaおよび/またはXIa因子、好ましくは第VIIa因子によって媒介される動物の疾患を治療する方法であって、薬学的に許容される担体と式Iの化合物または薬学的に許容される塩の治療的有効量を含む薬学的組成物を、動物に投与する段階を含む方法に向けられる。本発明の薬学的組成物は、式Iの化合物の個々の立体異性体または立体異性体の混合物を含有してもよい。好ましくは、疾患は血栓塞栓性疾患または癌または関節リウマチであり、さらに好ましくは、血栓塞栓性疾患である。
【００１１】
第4の局面において、本発明は、薬学的に許容される担体と式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を含む薬学的組成物を、トロンビン阻害剤、第IXa因子阻害剤、第Xa因子阻害剤、Aspirin(登録商標)およびPlavix(登録商標)からなる群から独立に選択される別の抗凝固剤を併用して動物に投与する段階を含む、血栓塞栓性疾患を治療する方法に向けられる。
【００１２】
第5の局面において、本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、生物試料(例えば、保存されている血液製剤および試料)の凝固を阻害する方法に向けられる。
【００１３】
第6の局面において、本発明は、動物の血栓塞栓性疾患または癌または関節リウマチの治療に使用するための医薬品を調製する際の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の用途に向けられる。
【００１４】
第7の局面において、本発明は、式II：
【００１５】
【化３】
2014088446.tif 000004
(式中、R1、R2、R3、Rx、RyおよびRzは、本明細書において式Iの化合物について最も広く定義されているとおりである)の中間体に向けられる。
【００１６】
第8の局面において、本発明は、
式IIの化合物を、式III：
【００１７】
【化４】
2014088446.tif 000005
の化合物
(式中、R13は水素である)
と反応させる段階、
任意にR1、R2、R3、Rx、Ry、RzおよびR13基のいずれかを修飾する段階；
任意に個々の異性体を単離する段階；
任意に酸付加塩を調製する段階；および
任意に遊離塩基を調製する段階
を含む、X1が-N-である式Iの化合物を調製する方法に向けられる。
【００１８】
第9の局面において、本発明は、式IV：
【００１９】
【化５】
2014088446.tif 000006
(式中、X2、X3、X4は発明の概要に定義されているとおりであり、PG1は好適なアミノ保護基である)の化合物を
式V
【００２０】
【化６】
2014088446.tif 000007
(式中、R1、R2、R3、Rx、RyおよびRzは発明の概要に定義されているとおりであり、PGは好適なヒドロキシ保護基である)の化合物と反応させて；式VI：
【００２１】
【化６】
2014088446.tif 000008
選択的に、アミノおよび/またはヒドロキシ保護基を脱離させる段階；
シアノをカルバミミドイル基に変換する段階；
任意にアミノおよび/またはヒドロキシ保護基を脱離させる段階；
任意にR1、R2、R3、Rx、Ry、RzおよびR13基のいずれかを修飾する段階；
任意に個々の異性体を単離する段階；
任意に酸付加塩を調製する段階；ならびに
任意に遊離塩基を調製する段階
を含む、X1が-CH-であり、R13が水素である式Iの化合物を調製する方法に向けられる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
定義
本明細書および特許請求の範囲において使用する以下の用語は、特に示さない限り、以下に定義する意味を有することが意図されるか、または化合物を命名する際に使用される。
【００２３】
「アルキル」は、炭素原子数1〜6の直鎖状の飽和1価炭化水素基または炭素原子数3〜6の分岐鎖状の飽和1価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル(全ての異性体型を含む)、ペンチル(全ての異性体型を含む)等を意味する。
【００２４】
「アルキレン」は、炭素原子数1〜6の直鎖状の飽和2価炭化水素基または炭素原子数3〜6の分岐鎖状の飽和2価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００２５】
「アルケニレン」は、1つまたは2つの二重結合を含有する、炭素原子数2〜6の直鎖状の2価炭化水素基または炭素数3〜6の分岐鎖状の飽和2価炭化水素基、例えば、エテニレン、プロペニレン、2-メチルプロペニレン等を意味する。
【００２６】
「アルキルチオ」は、-SR基(式中、Rは上記に定義するアルキルである)、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ(全ての異性体型を含む)、ブチルチオ(全ての異性体型を含む)等を意味する。
【００２７】
「アミノ」は、-NRR'基(式中、RおよびR'は、独立に、水素、アルキルまたは-CORa(式中、Raはアルキルである)である)、例えば、-NH2、メチルアミノエチル、1,3-ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピル等を意味する。
【００２８】
「アシル」は、-COR'基(式中、R'は、本明細書において定義するアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである)、例えば、アセチル、トリフオロアセチル、ヒドロキシメチルカルボニル等を意味する。
【００２９】
「アミノスルホニル」または「スルファニル」は-SO2NH2基を意味する。
【００３０】
「アルキルアミノスルホニル」は-SO2NHR基(式中、Rは、上記に定義するアルキルである)、例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノ-スルホニル等を意味する。
【００３１】
「アルキルスルホニル」は、-SO2R(式中、Rは上記に定義するアルキルである)、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-またはiso-プロピルスルホニル等を意味する。
【００３２】
「アルキルスルホニルアルキル」は、-(アルキレン)-SO2R基(式中、Rは上記に定義するアルキルである)、例えば、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、n-またはiso-プロピルスルホニルエチル等を意味する。
【００３３】
「アルキルスルホニルアミノ」は、-NHSO2R基(式中、Rは上記に定義するアルキルである)、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-またはiso-プロピルスルホニルアミノ等を意味する。
【００３４】
「アルキルスルホニルアミノアルキル」は、-(アルキレン)-NHSO2R基(式中、Rは上記に定義するアルキルである)、例えば、メチルスルホニルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、n-またはiso-プロプエルスルホニルアミノエチル等を意味する。
【００３５】
「アルコキシスルホニルアミノ」は、-NHSO2R基(式中、Rは本明細書において定義するアルコキシである)、例えば、メトキシスルホニルアミノ、エトキシスルホニルアミノ等を意味する。
【００３６】
「アルコキシスルホニルアミノアルキル」は、-(アルキレン)-NHSO2R基(式中、Rは本明細書において定義するアルコキシである)、例えば、メトキシスルホニルアミノメチル、エトキシスルホニルアミノメチル等を意味する。
【００３７】
「アルコキシ」は、-OR基(式中、Rは上記に定義するアルキルである)、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたは2-プロポキシ、n-、iso-またはtert-ブトキシ等を意味する。
【００３８】
「アルコキシカルボニル」は、-COOR基(式中、Rは上記に定義するアルキルである)、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等を意味する。
【００３９】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、-(アルキレン)-COOR基(式中、Rは上記に定義するアルキルである)、例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル等を意味する。
【００４０】
「アルコキシアルキル」は、上記に定義する少なくとも1つのアルコキシ基、好ましくは1つまたは2つのアルコキシ基で置換されている、炭素原子数1〜6の直鎖状1価炭化水素基または炭素数3〜6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、2-メトキシエチル、1-、2-または3-メトキシプロピル、2-エトキシエチル等を意味する。
【００４１】
「アミノアルキル」は、少なくとも1つ、好ましくは1つまたは2つの-NRR'(式中、RおよびR'は、独立に、水素、アルキルまたは-CORa(式中、Raはアルキルである)で置換されている炭素原子数1〜6の直鎖状1価炭化水素基または炭素数3〜6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、1,3-ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピル等を意味する。
【００４２】
「アミノカルボキシルアルキル」は、1つの-NRR'および-COOH(式中、RおよびR'は、独立に、水素、アルキル、または-CORa(式中、Raはアルキルである)で置換されている、炭素原子数1〜6の直鎖状1価炭化水素基もしくは炭素数3〜6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、1-アミノ-1-カルボキシペンチル等を意味する。
【００４３】
「アミノカルボニルカルボキシアルキル」は、1つの-CONRR'および-COOH(式中、RおよびR'は、独立に、水素、アルキルまたは-CORa(式中、Raはアルキルである)で置換されている炭素原子数1〜6の直鎖状1価炭化水素基または炭素数3〜6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、1-アミノカルボニル-1-カルボキシペンチル等を意味する。
【００４４】
「アミノカルボニルアルキル」は、1つまたは2つの-CONRR'(式中、RおよびR'は、独立に、水素、アルキルまたは-CORa(式中、Raはアルキルである)で置換されている、炭素原子数1〜6の直鎖状1価炭化水素基または炭素数3〜6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、アミノカルボニルメチル、メチルカルボニルメチル、アセチルアミノカルボニルプロピル等を意味する。
【００４５】
「アルコキシアルキルオキシ」は、-OR基(式中、Rは、上記に定義するアルコキシアルキルである)、例えば、2-メトキシエチルオキシ、1-、2-または3-メトキシプロピルオキシ、2-エトキシエチルオキシ等を意味する。
【００４６】
「アミノアルキルオキシ」は、-OR基(式中、Rは、上記に定義するアミノアルキルである)、例えば、2-アミノエチルオキシ、1-、2-または3-メチルアミノプロピルオキシ等を意味する。
【００４７】
「アミノカルボニル」または「カルバモイル」は-CONH2を意味する。
【００４８】
「アミノカルボニルアルキルオキシ」は、-O-アルキレン-CONRR''基(式中、RおよびR'は、独立に、上記に定義する水素またはアルキルである)、例えば、2-アミノカルボニルエチルオキシ、アミノカルボニルメチルオキシ等を意味する。
【００４９】
「アミノカルボニルアルキル」は、-(アルキレン)-CONH2基、例えば、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、1-、2-または3-アミノカルボニルプロピル等を意味する。
【００５０】
「アルキレンウレイド」は、-NHCONHR'基(式中、Rは水素またはアルキルであり、R'はアルキルである)、例えば、メチルウレイドメチル等を意味する。
【００５１】
「アルキルウレイドアルキル」は、-(アルキレン)-NRCONHR'基(式中、Rは水素またはアルキルであり、R'はアルキルである)、例えば、メチルウレイドメチルを意味する。
【００５２】
「アリール」とは、6〜12環原子の一価単環または二環芳香族炭化水素基を意味し、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ニトロ、-COR（式中Rはアルキルである）、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、または-COOR（式中Rはアルキルである）から選択される1つまたは複数の置換基、好ましくは1つ、2つ、または3つの置換基で独立的に置換されていてもよい。代表例には、フェニル、ビフェニル、1-ナフチル、および2-ナフチル、およびその誘導体が含まれるがこれに限定されない。
【００５３】
「アリールスルホニル」は、-SO2R基(式中、Rは、上記に定義するアリールである)、例えば、フェニルスルホニル等を意味する。
【００５４】
「アラルキル」は、-(アルキレン)-R基(式中、Rは、上記に定義するアリールである)、例えば、ベンジル、フェニルエチル、3-(3-クロロフェニル)-2-メチルペンチル等を意味する。
【００５５】
「アルコキシカルバミミドイル」は、-C(=NH)NHORまたは-C(=NOR)NH2基(式中、Rは上記に定義するアルキルである)、例えば、メトキシカルバミミドイルを意味する。
【００５６】
「シクロアルキル」は、炭素原子数3〜6の環状飽和1価炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル等、好ましくはシクロプロピルを意味する。
【００５７】
「カルボキシアルキル」は、-(アルキレン)-COOH基、例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、1-、2-または3-カルボキシプロピル等を意味する。
【００５８】
「カルボキシアルキルオキシ」は、-O-(アルキレン)-COOH基、例えば、カルボキシメチルオキシ、カルボキシエチルオキシ等を意味する。
【００５９】
「カルバミミドイル」は、-C(=NH)NH2基またはその保護された誘導体を意味する。
【００６０】
「シアノアルキル」は、-(アルキレン)-CN基、例えば、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル等を意味する。
【００６１】
「ジアルキルアミノスルホニル」は、-SO2NR'R''基(式中、RおよびR'は、独立に、上記に定義するアルキルである)、例えば、ジメチルアミノスルホニル、メチルエチルアミノ-スルホニル等を意味する。
【００６２】
「ジアルキルウレイド」は、-NRCONRR'基(式中、Rは水素またはアルキルであり、R'およびR''は、独立に、アルキルである)、例えば、ジメチルウレイド等を意味する。
【００６３】
「ジアルキルウレイドアルキル」は、-(アルキレン)-NRCONRR'基(式中、Rは水素またはアルキルであり、R'およびR''は、独立に、アルキルである)、例えば、ジメチルウレイドメチル等を意味する。
【００６４】
「グアニジノアルキル」は、少なくとも1つ、好ましくは1つまたは2つの-NRC(NRR')NRR'(式中、RおよびR'は、独立に、水素、アルキルまたは-CORa(式中、Raはアルキルである)である)で置換されている、炭素原子数1〜6の直鎖状1価炭化水素基または炭素数3〜6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、グアニジノメチル、N'-メチルアミノエチル、2-(N',N',N'',N''-テトラメチル-グアニジノ)-エチル等を意味する。
【００６５】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００６６】
「ハロアルキル」は、異なるハロゲンで置換されたものを含む、1つ以上のハロゲン原子、好ましくは1〜3のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素で置換されたアルキル、例えば、-CH2Cl、-CF3、-CHF2等を意味する。
【００６７】
「ハロアルコキシ」は、-OR基(式中、Rは上記に定義するハロアルキルである)、例えば、-OCH2Cl、-OCF3、-OCHF2等を意味する。
【００６８】
「ハロアルキルチオ」は、-SR基(式中、Rは上記に定義するハロアルキルである)を意味する。
【００６９】
「ハロアルキルスルホニル」は、-SO2R基(式中、Rは上記に定義するハロアルキルである)を意味する。
【００７０】
「ヒドロキシアルキル」は、1〜5のヒドロキシ基で置換されている、炭素原子数1〜6の直鎖状1価炭化水素基または炭素数3〜6の分岐鎖状1価炭化水素基を意味するが、ただし、2つのヒドロキシ基が存在する場合には、同じ炭素原子上にない。代表的な例には、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチルおよび2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されず、好ましくは2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピルおよび1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチルである。
【００７１】
「ヒドロキシアルキルオキシ」は、-OR基(式中、Rは上記に定義するヒドロキシアルキルである)、例えば、2-ヒドロキシエチルオキシ、3-ヒドロキシプロピルオキシ等を意味する。
【００７２】
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、-COR基(式中、Rは、上記に定義するヒドロキシアルキルである)を意味する。代表的な例には、ヒドロキシメチルカルボニル、2-ヒドロキシエチルカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
「ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル」は、-CONH-(アルキレン)-O-(アルキレン)OH基(式中、アルキレンは上記に定義するとおりである)、例えば、-CONH-(CH2)2-O-(CH2)2OH等を意味する。
【００７４】
「ヘテロシクロアルキル」は、1つまたは2つの環原子が、N、OまたはS(O)n(式中、nは0〜2の整数である)から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCである、環原子数3〜8の飽和または不飽和1価環状基を意味する。ヘテロシクロアルキル環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、3,5,6-トリヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロピラン-3-イル、4,5-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-6-(4,5,6-トリヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルオキシ)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル、ヘテロアラルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、ハロ、シアノ、カルボキシ、-COOR(式中、Rは上記に定義するアルキルである)もしくは-CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1つ以上の置換基、好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、またはその保護された誘導体であってもよい。さらに具体的には、ヘテロシクロアルキルという用語には、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
「ヘテロシクロアルキルカルボニル」は、-COR基(式中、Rは、上記に定義するヘテロシクロアルキルである)を意味する。さらに具体的には、ヘテロシクロアルキルカルボニルという用語には、1-ピロリジノカルボニル、1-ピペリジノカルボニル、4-モルホリノカルボニル、1-ピペラジノカルボニル、2-テトラヒドロピラニルカルボニルおよび4-チオモルホリノカルボニル並びにそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
「ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル」は、-(アルキレン)-COR基(式中、Rは、上記に定義するヘテロシクロアルキルである)を意味する。さらに具体的には、ヘテロシクロアルキルカルボニルという用語には、1-ピロリジノカルボニルメチル、1-ピペリジノカルボニルメチル、4-モルホリノカルボニルエチル、1-ピペラジノカルボニルメチルおよびそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、-(アルキレン)-R基(式中、Rは、上記に定義するヘテロシクロアルキルである)を意味する。さらに具体的には、ヘテロシクロアルキルアルキルという用語には、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン1-イルメチル、2-モルホリン-1-イルエチル、ピペラジン-1-イルエチルおよびそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
「ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル」は、-CONH-(アルキレン)-R基(式中、Rは上記に定義するヘテロシクロアルキルである)を意味する。さらに具体的には、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ-カルボニルという用語には、1-ピロリジノエチル-アミノカルボニル、1-ピペリジノエチル-アミノカルボニル、4-モルホリノエチルカルボニル、1-ピペラジノエチルアミノカルボニルおよび4-チオモルホリノプロピルアミノカルボニル並びにそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
「ヘテロアリール」とは、N、O、またはSから選択される1つまたは複数の、好ましくは1つまたは2つの環へテロ原子を含む、5〜10の環原子の一価単環または二環芳香族基を意味し、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリール原子は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、グアニジノアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、またはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、または-COOR（式中、Rは前記に定義したようなアルキルである）から選択される1つまたは複数の置換基、好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソキサゾール、ベンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾピラニル、およびチアゾリルが含まれるがこれらに限定されない。
【００８０】
「ヘテロアリールスルホニル」は、-SO2R基(式中、Rは上記に定義するヘテロアリールである)、例えば、ピリジルスルホニル、フラニルスルホニル等を意味する。
【００８１】
「ヘテロアラルキル」は、-(アルキレン)-R基(式中、Rは上記に定義するヘテロアリール基である)、例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、インドリルメチル、ピリミジニルメチル等を意味する。
【００８２】
「ヘテロシクロアミノ」とは、1つまたは2つの環原子がN、O、またはS(O)nから選択されるヘテロ原子であり、nは0〜2の整数であり、残りの環原子はCであり、ただし、ヘテロ原子の少なくとも1つは窒素であり、1つまたは2つの炭素原子がカルボニル基により置換されていてもよい3〜8環原子の飽和または不飽和一価環式基を意味する。ヘテロシクロアミノ環は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、カルボキシ、-CONRaRb（式中、RaおよびRbは独立的に水素またはアルキルである）または-COOR（式中Rは前記に定義したようなアルキルである）から独立的に選択される1つまたは複数の置換基、好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。より具体的には、ヘテロシクロアミノという用語には、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、およびチオモルホリノ、ならびにその誘導体が含まれるがそれらに限定されない。
【００８３】
「ヒドロキシカルバミミドイル」とは、-C(=NH)NHOHまたは-C(=NOH)NH2基を意味する。
【００８４】
本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、プロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に式Iの有効成分を放出することのできる、共有結合した担体を示すものとする。有効成分の放出はインビボで起こる。プロドラッグは、当業者に既知の技術により調製することができる。これらの技術は、一般に、特定の化合物における適切な官能基を修飾する。しかし、これらの修飾された官能基は、日常的な操作またはインビボで最初の官能基を再生する。式Iの化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、カルバミミドイル、グアニジノ、アミノ、カルボキシル、または類似の基が修飾されている化合物を含む。プロドラッグの例には、式Iの化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル（例えば酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩誘導体）、およびカルバミン酸塩（例えばN,N-ジメチルアミノカルボニル）などが含まれるがこれに限定されない。式Iの化合物のプロドラッグも本発明の範囲内である。
【００８５】
本発明はまた、式Iの化合物の誘導体および保護誘導体を含む。例えば、式Iの化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合（例えば、式Iの化合物がピリジン、アミノ、アルキルアミノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルフォリン、またはジアルキルアミノ基を含む場合）、窒素原子は、当技術分野において公知の方法によりN-オキシドに変換することができる。
【００８６】
また、式Iの化合物がヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、チオール、または窒素原子（1つもしくは複数）を含む任意の基などの基を含む場合、これらの基は、適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的なリストは、T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons,Inc.1981に見出すことができ、この開示の全体は参照として本明細書に組み入れられる。式Iの化合物の保護誘導体は、当技術分野において公知の方法により調製できる。
【００８７】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有している塩を意味する。このような塩には以下が含まれる：
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸を用いて；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸を用いて形成された酸付加塩；または
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンにより置換されているか、または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびN-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に形成される塩。薬学的に許容される塩は無毒性であると理解する。適切な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Eeaston、PA、1985に見出すことができ、これは参照として本明細書に組み入れられる。
【００８８】
本発明の化合物は、不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形またはラセミ形で単離し得る。材料の分割などにより光学活性形を調製する方法は当技術分野において公知である。オレフィン、およびC=C二重結合などの多くの幾何異性体が、本明細書に記載の化合物に存在することができ、全てのこのような安定な異性体が本発明に考えられる。本発明の化合物のシス幾何異性体およびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物として、または分離された異性体形として単離され得る。構造の全てのキラル形、エナンチオマー形、ジアステレオマー形、ラセミ形および全ての幾何異性体形（式Iの化合物を示す）が、具体的な立体化学または異性体形が特記されていない場合には考えられる。
【００８９】
式Iのある化合物は互変異性平衡状態で存在する。互変異性体として存在する式Iの化合物  は、本願において例示するまたは記載するように、可能な互変異性体として命名される。しかし、全ての可能な互変異性体はこのような命名、例示および説明に含まれることが意味され、本発明の範囲内であることが理解されるべきである。例えば、式Iの化合物において、-C(NR13)NH2基は-C(=NH)NHR13基に互変異性化しうる。さらに、本明細書に使用したようなアルキルという用語は、僅か数例を示したが、前記アルキル基の全ての可能な異性体形を含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなどの環式基が置換されている場合、それらは、僅か数例を示したが、全ての可能な異性体を含む。
【００９０】
「オキソへテロシクロアルキル」とは、1つまたは2つの環原子がN、O、またはS(O)nから選択されたヘテロ原子であり、nは0〜2の整数であり、残りの環原子はCであり、炭素原子の1つまたは2つはオキソ(C=O)基により置換された、3〜8環原子の飽和または不飽和（ただし芳香族ではない）一価環式基を意味する。オキソへテロシクロアルキル環は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、または-COOR（式中Rは前記に定義したようなアルキルである）から独立的に選択される1つまたは複数の置換基、好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。より具体的には、ヘテロシクロアルキルという用語には、2または3-オキソピロリジン-1-イル、2,3,または4-オキソピペリジノ、3-オキソモルホリノ、2-オキソ-ピペラジノ、2-オキソテトラヒドロピラニル、3-オキソチオモルホリノ、2-イミダゾリドン、およびその誘導体が含まれるがこれらに限定されない。
【００９１】
「オキソへテロシクロアルキルアルキル」とは、-(アルキレン)-R基（式中、Rは上記で定義したようなオキソへテロシクロアルキルアルキル基である）を意味する。より具体的には、オキソへテロシクロアルキルアルキルという用語には、2または3-オキソピロリジン-1-イル（メチル、エチル、またはプロピル）、2,3,または4-オキソピペリジン-1-イル(メチル、エチル、またはプロピル)、3-オキソモルホリン4-イル(メチル、エチル、またはプロピル)、2-オキソピペラジン-1-イル-(メチル、エチル、またはプロピル)、2-オキソテトラヒドロピラン-3-イル-(メチル、エチル、またはプロピル)、3-オキソチオモルホリン-4-イル-(メチル、エチル、またはプロピル)、2-イミダゾリドン-1-イル-(メチル、エチル、またはプロピル)、およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
「任意の（optional）」または「〜してもよい（optionally）」とは、その後に記載の事象または状況が起こってもよいが、起こる必要はないことを意味し、その記載には、事象または状況が起こる場合と起こらない場合が含まれる。例えば、「アルキル基で一置換または二置換されてもよいヘテロシクロアルキル基」とは、アルキルが存在してもよいが、存在する必要はないことを意味し、この記載には、ヘテロシクロアルキル基がアルキル基で一置換または二置換されている状態と、ヘテロシクロアルキル基がアルキル基で置換されていない状態が含まれる。
【００９３】
「薬学的に許容される担体または賦形剤」とは、一般的に安全で無毒性で生物学的にも他の点でも望ましい薬学的組成物を調製する上で有用である担体または賦形剤を意味し、獣医学的用途ならびにヒトの薬学的用途に許容される担体または賦形剤を含む。明細書および特許請求の範囲で使用されるような「薬学的に許容される担体／賦形剤」には、1つおよび複数のこのような賦形剤が含まれる。
【００９４】
「ホスホアルキル」は、少なくとも1つ、好ましくは1つまたは2つの、-P(O)(OH)2で置換されている、炭素原子数1〜6の直鎖状1価炭化水素基または炭素原子数3〜6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、ホスホメチル、2-ホスホエチル、1-メチル-2-ホスホエチル、1,3-ジホスホプロピル等を意味する。
【００９５】
「スルホアルキル」は、少なくとも1つ、好ましくは1つまたは2つの、-SOOHで置換されている、炭素原子数1〜6の直鎖状1価炭化水素基または炭素原子数3〜6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、スルホメチル、2-スルホエチル、1-メチル-2-スルホエチル、1,3-ジスルホプロピル等を意味する。
【００９６】
疾病を「治療すること」または「治療」には以下が含まれる：
（1）疾病を予防すること、すなわち、疾病に暴露されているか、またはその素因があるが、依然として疾病の症状を経験または示していない哺乳動物において、疾病の臨床症状が発症しないようにすること、
（2）疾病を阻止すること、すなわち、疾病の発症またはその臨床症状を抑止または低減すること、または
（3）疾病を寛解すること、すなわち、疾病または臨床症状の退行を引き起こすこと。
【００９７】
「治療的有効量」とは、疾病を治療するために哺乳動物に投与した場合に、疾病のためにそのような治療を行なうに十分である式Iの化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾病およびその重度、および治療する哺乳動物の年齢、体重などにより変化する。
【００９８】
「チオウレイド」は、-NRC(S)NR'R''基(式中、R、R'およびR''は、独立に、水素またはアルキルである)を意味する。
【００９９】
「チオウレイドアルキル」は、-(アルキレン)-NRC(S)NR'R''基(式中、アルキレンは上記に定義するとおりである)を意味する。代表的な例には、チオウレイドメチル、チオウレイドエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
「トリメチルアンモニオアルキル」は、1つの-N+(CH3)で置換されている、炭素原子数1〜6の直鎖状1価炭化水素基または炭素原子数3〜6の分岐鎖状1価炭化水素基、例えば、トリメチルアンモニオメチル、2-アンモニオエチル等を意味する。
【０１０１】
「ウレイド」は-NHCONH2基を意味する。
【０１０２】
「ウレイドアルキル」は、-(アルキレン)-NHCONH2基(式中、アルキレンは上記に定義するとおりである)を意味する。代表的な例には、ウレイドメチル、ウレイドエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
本発明の化合物は、以下のように番号づけされる：
【０１０４】
【化７】
2014088446.tif 000009
【０１０５】
式I(式中、R1、R2およびRyが水素であり；X1が-N-であり、X2、X3およびX4が炭素である)の代表的な化合物は以下の表1に開示されている。
【０１０６】
（表I）
【０１０７】
【表１】
2014088446.tif 000010
【０１０８】
【表２】
2014088446.tif 000011
【０１０９】
【表３】
2014088446.tif 000012
【表４】
2014088446.tif 000013
【表５】
2014088446.tif 000014
【表６】
2014088446.tif 000015
【表７】
2014088446.tif 000016
【表８】
2014088446.tif 000017
【表９】
2014088446.tif 000018
【表１０】
2014088446.tif 000019
【表１１】
2014088446.tif 000020
【表１２】
2014088446.tif 000021
【表１３】
2014088446.tif 000022
【表１４】
2014088446.tif 000023
【表１５】
2014088446.tif 000024
【０１１０】
R1、R2およびRyが水素であり；X2が-N-であり；X1、X3、およびX4が炭素である、式Iの代表的な化合物は以下の表IIに開示する。
【０１１１】
（表II）
【表１６】
2014088446.tif 000025
【０１１２】
式Iの化合物並びにそれらを調製する際に使用する中間体および出発物質は、一般に、AutoNom 4.0(Beilstein Information System, Inc.)によって一般に命名する。
【０１１３】
好ましい態様
本発明の極めて広い定義は発明の概要に記載されているが、式Iの特定の化合物が好ましい。例えば：
(I)化合物の好ましい基は式Ia：
【化８】
2014088446.tif 000026
(式中：
R3は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、-NHSO2R(式中、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO2NHCOR6(式中、R6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-CONR7R8または-COCONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはホスホノアルキルであり、R8は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R9は水素、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはホスホノアルキルであり、R10は水素、アルキル、-(アルキレン)-(OCH2CH2)nRb(式中、nは1〜6の整数であり、Rbは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルカルボニルアミノである)、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルカルボキシアルキル、アミノカルボキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、トリメチルアンモニオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、または-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、グアニジノアルキル、アルキルまたは-CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1〜6の基で置換されていてもよく；
Rzは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルオキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバミミドイル、ヒドロキシカルバミミドイル、アルコキシカルバミミドイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルコキシスルホニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-(アルキレン)-COR12(式中、R12はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR14とR15は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR14とR15は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R22とR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R24とR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27とR28は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30とR31は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)、-CONH-(アルキレン)-NR32R33(式中、R32は水素またはアルキルであり、R33はアルキルである)またはアラルキルであり；
R13は水素、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、-C(O)R35(式中、R35はアルキル、アリール、ハロアルキルまたはシアノアルキルである)または-C(O)OR36(式中、R36はアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルまたはハロアルキルである)である)；
または薬学的に許容される塩によって表される。
【０１１４】
(a)上記Ia基において、化合物のさらに好ましい基は、R3が水素の基である。
【０１１５】
(b) 上記Ia基において、化合物のさらに好ましい別の基は、R3がハロである、好ましくはクロロまたはフルオロである、さらに好ましくはフルオロである基である。
【０１１６】
(c)上記Ia基において、化合物のさらに好ましい別の基は、R3が-SO2NHCOR6(式中、R6は発明の概要において最も広く定義されているとおりである)である基である。好ましくは、R6はアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。さらに好ましくは、R3はアミノスルホニル、アセチルアミノスルホニル、2-フェニルエチルカルボニル-アミノスルホニル、フェニルカルボニルアミノスルホニル、3-フェニルプロピルカルボニルアミノスルホニル、ベンジルカルボニルアミノスルホニル、2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルカルボニルアミノスルホニル、2-ピリジン-3-イルエチルカルボニルアミノスルホニル、2-ピペリジン-3-イルエチルカルボニルアミノスルホニルである。よりさらに好ましくは、R3はアセチルアミノスルホニルである。
【０１１７】
(d)上記Ia基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3が-CONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、R8は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR7とR8は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルミノを形成する)の基であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたは-CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい。好ましくは、R7は水素またはアルキルであり、R8は水素、アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR7とR8は、それらが結合している窒素原子と共に、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたは-CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルミノを形成する。さらに好ましくは、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と共に、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアミノを形成する。よりさらに好ましくは、R3はアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、2-モルホリン-4-イルエチルアミノカルボニル、2-フェネチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ピリジン-2-イルメチルアミノカルボニル、フラン-2-イルメチルアミノカルボニル、2-ピリジン-4-イルエチルアミノカルボニル、2-ピリジン-3-イルエチルアミノカルボニル、2-ピリジン-2-イルエチルアミノカルボニル、ピリジン-4-イルメチルアミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニルまたはチアゾリジン-1-イルカルボニルであり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたは-CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1つまたは2つの基で置換される。特に、R3は、4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1イルカルボニル、2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イルカルボニル、4-メチルピペリジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、(2R)もしくは(2S)-アミノカルボニルピロリジン-1-イルカルボニル、(2R)もしくは(2S)-カルボキシピロリジン-1-イルカルボニル、(2R)もしくは(2S)-メトキシカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、3RS-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル、2S-メトキシカルボニル-4R-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、(2R)もしくは(2S)-ジメチルアミノカルボニルピロリジン-1-イルカルボニル、2-(S)-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル、3R-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、2S-メトキシカルボニル-4S-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、2S-カルボキシ-4R-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、2S-アミノカルボニル-4R-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、2S-カルボキシ-4S-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、2R-メトキシカルボニル-4R-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニルまたは2R-カルボキシ-4R-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニルである。
【０１１８】
(e)上記Ia基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3が-(アルキレ  ン)-CONR9R10(式中、R9は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルであり、R10は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR9とR10は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)の基であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたは-CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい。
【０１１９】
(f)上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシの基である。
【０１２０】
(g)上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がアルキルまたはアルコキシ、好ましくはメチルまたはメトキシの基である。
【０１２１】
(h) 上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がテトラゾール-5-イル(y)またはテトラゾール-5-イルメチルの基である。
【０１２２】
(i) 上記のIa基において、化合物さらに好ましいさらに別の基は、R3がアミノスルホニルまたはジメチルアミノスルホニル、好ましくはアミノスルホニルの基である。
【０１２３】
(j) 上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がハロ、-CONR7R8(式中、R7は水素またはアルキルであり、R8はアミノカルボニルアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR7とR8は、それらが結合している窒素原子と共にへテロシクロアルキルアミノを形成する)または-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R9は水素またはアルキルであり、R10はスルホアルキル、カルボキシアミノアルキル、アミノアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR9とR10は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルアミノを形成する)の基であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたは-CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい。好ましくは、R3はフルオロ、2-モルホリン-4-イルエチルアミノカルボニルメチル、2-スルホエチルアミノカルボニルメチル、5-アミノ-5-カルボキシペンチルアミノカルボニルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルメチル、2-アミノエチルアミノカルボニルメチル、アミノカルボニルである。
【０１２４】
(k)上記Ia基において、化合物のさらに好ましい別の基は、R3が-CONR7R8、-CH2CONR9R10または-C(CH3)2CONR9R10(式中、R7およびR8またはR9およびR10は共に水素、カルボキシメチル、2-ヒドロキシエチルもしくは2-ホスホノエチルであるか、またはR7もしくはR9は水素もしくはメチルであり、R8もしくはR10は、それぞれ、アミノカルボニルメチル、1,2-アミノカルボニルエチル、2-アミノカルボニル-1-カルボキシエチルであり、好ましくは2S-アミノカルボニル-1-カルボキシエチル、5-アミノ-5-カルボキシペンチルであり、好ましくは5S-アミノ-5-カルボキシペンチル、2-カルボキシエチル、カルボキシメチル、2-カルボキシ-3-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エトキシ]-プロピル、ジメチルアミノメチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル、1,2-ジカルボキシエチルであり、好ましくは、1R,2-ジカルボキシエチル、メチル、2-[2-(2-メチルアミノエトキシ)エトキシ]エチル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、2-モルホリン-4-イルエチル、2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシルであり、好ましくは2R,3R,4R,5S,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシル、2-ピペラジン-1-イルエチル、2-スルホエチル、3,4,5,6-テトラヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチルであり、好ましくは3S,4S,5R,6S-テトラヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2R-イルメチル、2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルであり、好ましくは2,4R,5S-トリヒドロキシ-6R-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル、2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルカルバモイル-メチルであり、好ましくは2,4R,5S-トリヒドロキシ-6R-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルカルバモイル-メチル、トリメチルアンモニオエチルもしくは2-ホスホノエチルであるか、またはR7とR8またはR9とR10は、それらが結合している窒素原子と共に、2-アミノカルボニルピロリジン-1-イル、好ましくは2R-アミノカルボニルピロリジン-1-イル、2-カルボキシ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル、好ましくは2S-カルボキシ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルまたは4-メチルピペラジン-1-イルを形成する)である基である。
【０１２５】
上記の好ましいおよびさらに好ましい基(a〜j)において、化合物の特に好ましい基は：
Rzが、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホアミノ、アルキルスルホアミノアルキル、アミノスルホニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、オキソヘテロシクロアルキル、カルボキシアルキル、オキソヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ウレイド、アルキルウレイド、ジアルキルウレイド、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、チオウレイド、チオウレイドアルキル、-COR12(式中、R12はアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキルである)、-(アルキレン)-COR12(式中、R12はアルキルまたはハロアルキルである)、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は水素またはアルキルであり、R17は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-NR18R19(式中、R18は水素またはアルキルであり、R19は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素またはアルキルであり、R21は水素、アルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである)、-NR26SO2NR27R28(式中、R26およびR27は、独立に、水素またはアルキルであり、R28は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR27とR28は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアミノを形成する)または-(アルキレン)-NR29SO2NR30R31(式中、R29およびR30は、独立に、水素またはアルキルであり、R31は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR30とR31は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアミノを形成する)である基である。
【０１２６】
好ましくは、Rzはアミノスルホニル、アルキルスルホアミノアルキル、ハロ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、ウレイドアルキル、アルキルウレイドアルキル、ジアルキルウレイドアルキル、-CONR14R15(式中、R14は水素またはアルキルであり、R15は水素またはアルキルである)、-(アルキレン)-CONR16R17(式中、R16は 水素またはアルキルであり、R17は、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルである)または-(アルキレン)-NR20R21(式中、R20は水素またはアルキルであり、R21は水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアシルである)である。
【０１２７】
好ましくは、Rzは、フルオロ、アミノスルホニル、ウレイドメチル、メチルアミノカルボニルメチル、2-tert-ブチルウレイドメチル、3,3-ジメチルウレイドメチル、アミノメチル、ピペラジン-1-イルカルボニルメチル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノメチル、アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、2-ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、モルホリン-4-イルカルボニルメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、ヒドロキシメチルまたはメチルスルホアミノメチルである。
【０１２８】
上記の好ましい、さらに好ましい、およびよりさらに好ましい基において、化合物の特に好ましい基は：
R13が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシカルボニルであり、さらに好ましくは水素である基である。
【０１２９】
(II).化合物の別の好ましい基は式Ib：
【化９】
2014088446.tif 000027
R3は水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、-NHSO2R(式中、Rはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-SO2NHCOR6(式中、R6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)、-CONR7R8または-COCONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルであり、R8は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR7とR8はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R9は水素、アルキル、ヒドロキシアルキルであり、R10は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR9およびR10は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)、-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)または-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R11はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたは-CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく； 
Rxは水素またはハロであり； 
Rzは-SO2NR22R23(式中、R22は水素またはアルキルであり、R23は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであるか、または、R22とR23は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)または-(アルキレン)-SO2NR24R25(式中、R24は水素またはアルキルであり、R25は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか、または、R24とR25は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノを形成する)であり；
R13は水素、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、-C(O)R35(式中、R35はアルキル、アリール、ハロアルキルまたはシアノアルキルである)または-C(O)OR36(式中、R36はアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルまたはハロアルキルである)である)、または薬学的に許容される塩によって表される。
【０１３０】
(a)上記Ia基において、化合物のさらに好ましい基は、R3が水素である基である。
【０１３１】
(b) 上記Ia基において、化合物のさらに好ましい別の基は、R3がハロである、好ましくはクロロまたはフルオロである、さらに好ましくはフルオロである基である。
【０１３２】
(c)上記Ia基において、化合物のさらに好ましい別の基は、R3が-SO2NHCOR6(式中、R6は発明の概要において最も広く定義されているとおりである)である基である。好ましくは、R6はアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。さらに好ましくは、R3はアミノスルホニル、-SO2NHCOCH3、2-フェニルエチルカルボニル-アミノスルホニル、フェニルカルボニルアミノスルホニル、3-フェニルプロピルカルボニルアミノスルホニル、ベンジルカルボニルアミノスルホニル、2-(3,4-ジクロロフェニル)エチルカルボニルアミノスルホニル、2-ピリジン-3-イルエチルカルボニルアミノスルホニル、2-ピペリジン-3-イルエチルカルボニルアミノスルホニルである。よりさらに好ましくは、R3は-SO2NHCOCH3である。
【０１３３】
(d)上記Ia基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3が-CONR7R8(式中、R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、R8は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR7とR8は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルミノを形成する)の基であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたは-CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい。好ましくは、R7は水素またはアルキルであり、R8は水素、アルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであるか、またはR7とR8は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルミノを形成する。さらに好ましくは、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と共に、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたは-CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する。よりさらに好ましくは、R3はアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、2-モルホリン-4-イルエチルアミノカルボニル、2-フェネチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ピリジン-2-イルメチルアミノカルボニル、フラン-2-イルメチルアミノカルボニル、2-ピリジン-4-イルエチルアミノカルボニル、2-ピリジン-3-イルエチルアミノカルボニル、2-ピリジン-2-イルエチルアミノカルボニル、ピリジン-4-イルメチルアミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニルまたはチアゾリジン-1-イルカルボニルであり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたは-CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい。特に、R3は、4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1イルカルボニル、2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イルカルボニル、4-メチルピペリジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、(2R)もしくは(2S)-アミノカルボニルピロリジン-1-イルカルボニル、(2R)もしくは(2S)-カルボキシピロリジン-1-イルカルボニル、(2R)もしくは(2S)-メトキシカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、3RS-アミノカルボニルピペリジン-1-イルカルボニル、2S-メトキシカルボニル-4R-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、(2R)もしくは(2S)-ジメチルアミノカルボニルピロリジン-1-イルカルボニル、2-(S)-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルカルボニル、3R-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、2S-メトキシカルボニル-4S-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、2S-カルボキシ-4R-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、2S-アミノカルボニル-4R-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、2S-カルボキシ-4S-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、2R-メトキシカルボニル-4R-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニルまたは2R-カルボキシ-4R-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニルである。
【０１３４】
(e)上記Ia基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3が-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R9は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルであり、R10は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、またはR9とR10は、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルアミノを形成する)の基であり、R3を含む任意の環は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたは-CONRaRb(式中、RaおよびRbは、独立に、水素またはアルキルである)から独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい。
【０１３５】
(f)上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がハロアルキルまたはハロアルコキシであり、好ましくはトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシの基である。
【０１３６】
(g)上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がアルキルまたはアルコキシであり、好ましくはメチルまたはメトキシの基である。
【０１３７】
(h) 上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がテトラゾール-5-イル(y)またはテトラゾール-5-イルメチルの基である。
【０１３８】
(i) 上記のIa基において、化合物のさらに好ましいさらに別の基は、R3がアミノスルホニルまたはジメチルアミノスルホニルであり、好ましくはアミノスルホニルの基である。
【０１３９】
上記の好ましいおよびさらに好ましい基(a〜i)において、化合物の特に好ましい基は：
Rxがフルオロ、クロロまたは水素であり、好ましくは水素であり；
Rzがアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルメチルまたはジメチルアミノスルホニルメチルである。
【０１４０】
上記の好ましい、さらに好ましい、およびよりさらに好ましい基において、化合物の特に好ましい基は：
R13が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシカルボニルであり、さらに好ましくは水素である基である。
【０１４１】
(III)式Iの化合物のよりさらに別の好ましい基は、部分：
【化１０】
2014088446.tif 000028
【０１４２】
この基において、化合物のさらに好ましい基は、RおよびR2が水素であり、X1が窒素であり、X2〜X4が炭素であり、R3が水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルメチルシアノメチル、アセチルアミノスルホニルまたはアミノスルホニルである基である。
【０１４３】
(IV)式Iの化合物のよりさらに別の好ましい基は、部分：
【化１１】
2014088446.tif 000029
が、式：
【化１２】
2014088446.tif 000030
【０１４４】
上記の好ましい態様の言及は、特に記載しない限り、特定の好ましい基の全ての組み合わせを含むことが意味されている。
【０１４５】
(V)式Iの化合物の別の好ましい基は以下のようである：
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-スクシナミック(succinamic)(化合物 121); 
({2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル] -アセチル}-カルボキシメチル-アミノ)-酢酸(化合物 122);
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-コハク酸(化合物 123);
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-イル] -アセチル}-ピロリジン-2-カルボキサミド(化合物 124);
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(化合物 125);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-イル]-アセタミド(化合物 126);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N,N-ジメチル-アセタミド(化合物 127);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アセタミド(化合物 128);
{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-酢酸(化合物 129);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-カルバモイルメチル-アセタミド(化合物 130);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-イル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アセタミド(化合物 131);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アセタミド(化合物 132);
3-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-プロピオン酸(化合物 133); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-N{2-[2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-エトキシ]-エチル}-アセタミド(化合物 134); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(S,4,5,6-テトラヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-アセタミド(化合物 135);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-アセタミド(化合物 136); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-N(2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシル)-アセタミド(化合物 137); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル)-アセタミド(化合物 138); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-アセタミド(化合物 139); 
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-スクシンアミド(化合物 140); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-[(2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルカルバモイル)-メチル] -アセタミド(化合物 141); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-{3-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エトキシ]-プロピル}-アセタミド(化合物 142); 
(2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-エチル)-ホスホン酸(化合物 143);
{2-[{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチル}-(2-ホスホノ-エチル)-アミノ]-エチル}-ホスホン酸(化合物 144); 
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル] -2-メチル-プロピオニルアミノ}-スクシンアミド酸(化合物 145) ; 
({2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニル}-カルボキシメチル-アミノ)-酢酸(化合物 146); 
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-コハク酸(化合物 147);
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニル}-ピロリジン-2-カルボキサミド(化合物 148);
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル] -2-メチル-プロピオニル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(化合物 149);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-イソブチルアミド(化合物 150); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N,N-ジメチル-イソブチルアミド(化合物 151); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソブチルアミド(化合物 152);
{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-酢酸(化合物 153); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-カルバモイルメチル-イソブチルアミド(化合物 154);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-イソブチルアミド(化合物 155);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-イソブチルアミド(化合物 156); 
3-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル] -2-メチル-プロピオニルアミノ}-プロピオン酸(化合物 157); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-N-{2-[2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-エトキシ]-エチル}-イソブチルアミド(化合物 158);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(3,4,5,6-テトラヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-イソブチルアミド(化合物 159); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-N(2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシル)-イソブチルアミド(化合物 161); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル) -イソブチルアミド(化合物 162);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-イソブチルアミド(化合物 163); 
2S-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-スクシンアミド(化合物 164); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-[(2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルカルバモイル)-メチル] -イソブチルアミド(化合物 165); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-{3-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エトキシ]-プロピル}-イソブチルアミド(化合物 166);
(2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-エチル)-ホスホン酸(化合物 167);
{2-[{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニル}-(2-ホスホノ-エチル)-アミノ]-エチル}-ホスホン酸(化合物 168); 
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-スクシンアミド酸(化合物 169); 
({2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル] -2-メチル-プロピオニル}-カルボキシメチル-アミノ)-酢酸(化合物 170); 
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-コハク酸(化合物 171); 
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニル}-ピロリジン-2-カルボキサミド(化合物 172); 
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル] -2-メチル-プロピオニル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(化合物 173);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-イソブチルアミド(化合物 174);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N,N-ジメチル-イソブチルアミド(化合物 175); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソブチルアミド(化合物 176); 
{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-酢酸(化合物 177); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-カルバモイルメチル-イソブチルアミド(化合物 178);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-イソブチルアミド(化合物 179);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-イソブチルアミド(化合物 180); 
3-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-プロピオン酸(化合物 181); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-(3,4,5,6-テトラヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-イソブチルアミド(化合物 182); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-N-{2-[2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-エトキシ]-エチル}-イソブチルアミド(化合物 183); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-(2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-イソブチルアミド(化合物 184); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-N(2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシル)-イソブチルアミド(化合物 185); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル)-イソブチルアミド(化合物 186);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-イソブチルアミド(化合物 187); 
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-スクシンアミド(化合物 188);
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-[(2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルカルバモイル)-メチル]-イソブチルアミド(化合物 189); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-N-3-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エトキシ]-プロピル}-イソブチルアミド(化合物 190); 
(2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-エチル)-ホスホン酸(化合物 191);
{2-[{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル]-2-メチル-プロピオニル}-(2-ホスホノ-エチル)-アミノ]-エチル}-ホスホン酸(化合物 192);
2-{[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-アミノ}-スクシンアミド酸(化合物 193);
{[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-カルボキシメチル-アミノ}-酢酸(化合物 194);
2-{[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-アミノ}-コハク酸(化合物 195); 
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボン酸(化合物 196); 
1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチル}-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(化合物 197); 
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物198) ;
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-N,N-ジメチル-3-カルボキサミド(化合物 199); 
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 200);
{[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸(化合物 201); 
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-N-カルバモイルメチル-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 202); 
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N(2-ジメチルアミノ-エチル) -5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 203); 
3-{[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸(化合物 204); 
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-メチル-N{2-[2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-エトキシ]-エチル}-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 205);
5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-(3,4,5,6-テトラヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 206); 
5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N(2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 207);
5-(5-カルバミミドイル-1H ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N メチル-N(2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシル) -5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 209); 
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N(2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル) -5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 210); 
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-メチル-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 211);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-[(2,4,5-トリヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イルカルバモイル)-メチル]-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 213);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-{3-[2-(2-エトキシ-エトキシ)-エトキシ]-プロピル}-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 214);
(2-{[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-アミノ}-エチル)-ホスホン酸(化合物 214);
{2-[[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-(2-ホスホノ-エチル)-アミノ]-エチル}-ホスホン酸(化合物 215);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル) -5'-メチル-ビフェニル-3-カルボキシアミド(化合物 217); 
(2-{[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-アミノ}-エチル)-トリメチル-アンモニウム(化合物 218); 
2-{5-[4-(2-アミノ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル}-lH-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物 219); 
2-アミノ-6-{[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル] -アミノ}-ヘキサン酸(化合物 220);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-ヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 221);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 222);
5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 223);
1-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル]-ピロリジン-2-カルボキサミド(化合物 224);
2-[2,2'-ジヒドロキシ-5-(モルホリン-4-カルボニル)-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物 225);
1-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル] -ピロリジン-2-カルボン酸(化合物 226);
[(2-{4-[5-5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-エチルアミノ]-ジメチルアミノ-メチレン]-ジメチル-アンモニウム(化合物 228);
2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-エタンスルホン酸(化合物 234); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセタミド(化合物 235); 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセタミド(化合物 238); 
2-アミノ-6-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-ヘキサン酸(化合物 112); 
2-{2,2'-ジヒドロキシ-5-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル}-lH-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物 113);
(2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-エチル)-トリメチル-アンモニウム(化合物 105);
5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-カルバモイルメチル-メチル-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 106);
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N(2-ピペラジン-1-イル-エチル) -5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 107);および
5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-N-メチル-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド(化合物 229)。
【０１４６】
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示した反応スキームに示した方法により調製できる。
【０１４７】
これらの化合物の調製に使用した出発材料および試薬は、Aldrich Chemical Co.(ウィスコンシン州ミルウォーキー)、Bachem（カリフォルニア州トランス）、またはSigma（ミズーリ州セントルイス）などの業者から入手できるか、または、FieserおよびFieser's Reagents for Organic Synthesis、Vol.1-17（John Wiley and Sons、1991）；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、Vol.1-5および補刊（Elsevier Science Publishers、1989）；Organic Reactions、Vol.1-40（John Wiley and Sons、1991）、March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons、第4版)、およびLarock's Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc.、1989）などの文献に示した手順に従って当業者に既知の方法により調製する。これらのスキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームの種々の改変を行なうことができ、本開示を参照すれば当業者に示唆される。
【０１４８】
反応の出発材料および中間体を、所望であれば、ろ過、蒸留、結晶化、およびクロマトグラフィーなどを含むがこれに限定されない慣用的な技術を使用して単離および精製し得る。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む慣用的な手段を使用して特徴づけ得る。
【０１４９】
特記しない限り、本明細書に記載の反応は大気圧で約-78℃〜約150℃の温度範囲で、より好ましくは約0℃〜約125℃、最も好ましくはおよそ室温（または周囲温度）で、例えば約20℃で行なう。
【０１５０】
X1が-N-であり、R13が水素であり、R3が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、アミノスルホニル、-SO2NHCOR6、-CONHSO2R11または-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R6およびR11は発明の概要に記載されているとおりである)であり、X2、X3、X4、R1、R2、Rx、RyおよびRzが発明の概要に記載されているとおりである式Iの化合物は以下のスキームIに記載するように調製することができる。
【０１５１】
スキームI
【化１３】
2014088446.tif 000031
【０１５２】
式4(式中、R1およびR2は発明の概要に定義されているとおりであり、R3は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキル、アミノスルホニル、-SO2NHCOR6、-CONHSO2R11または-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R6およびR11は 発明の概要に定義されているとおりである)、Xは、ハロ、好ましくは、ブロモまたはヨードである)の化合物は、式1(式中、Rは水素またはヒドロキシ保護基である)の化合物をN-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド等などの好適なハロゲン化剤でハロゲン化することによって、上記の方法に開示するように調製することができる。反応は、ジメチルホルムアミドなどの好適な有機溶媒中で実施される。
【０１５３】
または、式4の化合物は、式2(式中、R1およびR2は発明の概要に定義されているとおりであり、R3は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、テトラゾール-5-イル、テトラゾール-5-イルアルキルまたは-(アルキレン)-CONHSO2R11(式中、R6およびR11は 発明の概要に定義されているとおりである)である)のフェノール誘導体をホルミル化して、式3の化合物を得、次いで上記の方法(a)に記載する反応条件下においてハロゲン化することによって上記の方法(b)に開示するように調製することができる。ホルミル化反応は、塩化マグネシウムおよびトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、アセトニトリル等などの好適な有機溶媒中で実施される。
【０１５４】
式1および2の化合物は市販品でも、または当技術分野において既知の方法によって調製してもよい。例えば、5-フルオロ-2-ヒドロベンズアルデヒド、5-メチル-2-ヒドロキシベンズアルデヒドおよびサリチルアルデヒドなどの式1の化合物は市販されている。4-フルオロフェノール、フェノール、p-クレゾールおよび4-ヒドロキシベンジルシアニドなどの式2の化合物は市販されている。R3がテトラゾリルまたはテトラゾール-5-イルアルキルである式2の化合物は、先ずヒドロキシ基を好適なヒドロキシ保護基で保護し、次いで得られた化合物をトルエン等などの芳香族有機溶媒中でアジドトリブチルスズで処理することによって、それぞれ、4-ヒドロキシベンゾニトリルおよび4-ヒドロキシベンジルシアニドから調製することができる。R3が-CONHSO2R11または-(アルキレン)-CONHSO2R11である式4の化合物は、先ず塩化オキサリル等などの好適なハロゲン化剤で酸を酸塩化物などの酸ハロゲン化物に変換することによって、3-ホルミル-4-メトキシ-5-ブロモ安息香酸および2-(3-ホルミル-4-メトキシ-5-ブロモフェニル)酢酸から容易に調製することができる。次いで、R11が発明の概要に定義されているとおりである式R11SO2NH2のスルホンアミドで酸ハロゲン化物を処理することによって望ましい化合物が得られる。3-ホルミル-4-メトキシ-5-ブロモ安息香酸および2-(3-ホルミル-4-メトキシ-5-ブロモフェニル)酢酸は、開示内容が全体として本明細書に参照として組み入れられている、出願者らの特許出願第10/190,147号に開示されている手法によって調製することができる。R3がアミノスルホニルまたは-SO2NHCOR6である式4の化合物は、以下の実用的な実施例12〜14に記載されているように調製することができる。
【０１５５】
アルキル、メトキシエトキシメチル等などの好適なヒドロキシ保護基による4(式中、Rは水素である)のヒドロキシ基の保護により、式5の化合物が得られる。好適なヒドロキシ保護基の総合的なリストは、開示内容が全体として本明細書に参照として組み入れられているT. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc. 1981年において見出すことができる。好ましいヒドロキシ保護基は2-メトキシエトキシメチルである。反応は、典型的には、ジイソプロピルエチルアミン等などの塩基の存在下で、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム等などのハロゲン化有機溶媒中で実施される。
【０１５６】
化合物5は、Pd(dppf)Cl2の存在下における酢酸カリウムの存在下において5をビスピナコラートジボロンと共に加熱することによって、フェニル(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラニル)誘導体6に変換される。
【０１５７】
式Ph(Rx、Ry、Rz)X(式中、Xはハロであり、Rx、RyおよびRzは発明の概要に定義するとおりである)のハロベンゼンで6を処理することによって、式8のビフェニル化合物が得られる。反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で、トルエンまたはジメトキシエタンなどの好適な有機溶媒および炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液などの塩基中で実施される。式7の化合物は市販品でもまたは当技術分野において既知の方法によって調製してもよい。例えば、2-ブロモ-4-フルオロフェノールは市販されている。1-(3-ブロモ-4-メトキシエトキシメトキシベンジル)-3-tert-ブチルウレアは、ジイソプロピルアミン等などの塩基の存在下において3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリルをメトキシエトキシメチルクロライドで処理し、次にジボランなどの好適な還元剤で得られた3-ブロモ-4-メチルエトキシメトキシ)ベンゾニトリルを3-ブロモ-4-メトキシエトキシメトキシベンジルアミンに還元することによって調製することができる。次いで、3-ブロモ-4-メチルエトキシメトキシベンジルアミンをtert-ブチルイソシアネートで処理することによって望ましい化合物が得られる。酸加水分解反応条件下でtert-ブチル基を脱離することによって、適宜、1-(3-ブロモ-4-メトキシエトキシメトキシベンジル)-3-tert-ブチルウレアを1-(3-ブロモ-4-メトキシエトキシメトキシベンジル)ウレアに変換することができる。
【０１５８】
8を式9の1,2-ジアミノ化合物と縮合すると、式I(式中、X1は-N-である)の化合物が得られる。反応は、ベンゾキノン、空気酸化またはFeCl3およびO2などの好適な酸化剤の存在下で、メタノール、エタノール等などの好適な有機溶媒中で実施される。
【０１５９】
式9の化合物は市販品でもまたは当技術分野において既知の方法によって調製してもよい。例えば、3,4-ジアミノベンズアミジン一塩酸塩の合成は当技術分野において既知である。
【０１６０】
X1が1-CH-であり、R13が水素であり、X2、X3、X4、R1、R2、Rx、RyおよびRzが発明の概要に記載されているとおりである式Iの化合物は以下のスキームIIに記載されているように調製することができる。
【０１６１】
スキームII
【化１４】
2014088446.tif 000032
【０１６２】
式8の化合物のヒドロキシ基を好適なヒドロキシ保護基で保護すると、式10の化合物が得られる。好適なヒドロキシ保護基の総合的なリストは、開示内容が全体として本明細書に参照として組み入れられている、T. W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc. 1981年において見出すことができる。好ましいヒドロキシ保護基は2-メトキシエトキシメチルである。反応は、典型的には、ジイソプロピルエチルアミン等などの塩基の存在下で、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム等などのハロゲン化有機溶媒中で実施される。
【０１６３】
Muller, S,；Liepold, B.；Roth G. J.；Bestmann H. J. Synlett 1996, 6, 521-522に記載されている改良法を使用して10をエチニル化すると、式11のエチニルビフェニル化合物が得られる。
【０１６４】
Sakamoto, T；Kondo, Y；Iwashita, S；Nagano, T.；Yamanaka, H. Chem. Pharma. Bull. 1988, 36, 1305に記載されている反応条件を使用して、式11の化合物を式12(式中、PG1はメチルスルホニル、tert-ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル等などの好適な窒素保護基であり、Xはハロである)のシアノ化合物と反応させると、式13(式中、X1、X2、X3およびX4は炭素であり、PG1は水素ではない)の5-シアノ-2-ビフェニル-3-イルインドール化合物が得られる。13のアミノ基を脱保護すると、式14の5-シアノ-2-ビフェニル-3-イル-1H-インドール化合物が得られる。脱保護段階に使用する反応条件は、窒素保護基の性質に依存する。例えば、保護基がメチルスルホニルである場合には、それは塩基性加水分解反応条件下において脱離される。好適な塩基は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等である。反応は、メタノール、エタノール等などのアルコール溶液中で実施される。保護基がtert-ブトキシカルボニルである場合には、それは酸性加水分解反応条件下において脱離される。式12の化合物は市販品でもまたは当技術分野において既知の方法によって調製してもよい。
【０１６５】
次いで、14のヒドロキシ-保護基を脱離して、5-シアノ-2-(2-ヒドロキシビフェニル-3-イル)-1H-インドール15が得られる。脱保護反応に使用する反応条件はヒドロキシ保護基の性質に依存する。例えば、保護基が2-メトキシエトキシメチルである場合には、それは非水性反応条件下において好適なアルコール溶媒中で15を酸で処理することによって脱離される。
【０１６６】
次いで、先ずメタノール、エタノール等などの無水アルコール溶媒中で15を塩化水素ガスで処理し、次いで得られた(5-メトキシカルバミミドリル)-2-(2-ヒドロキシビフェニル-3-イル)-1H-インドール16をメタノール、エタノールなどのアルコール溶媒中で炭酸アンモニウム等などの無機塩基で処理することによってまたは過剰のアンモニアで処理することによって、化合物15のシアノ基をカルバミミドイル基に変換し、式Iの(5-カルバミミドイル)-2-(2-ヒドロキシビフェニル-3-イル)-1H-インドールを得る。または、先ず、化合物15をエタノールなどのアルコール溶媒中でヒドロキシルアミンと共に還流し、次いで得られた(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-2-(2-ヒドロキシビフェニル-3-イル)-1H-インドールを酢酸中で無水酢酸で処理して(N-アセトキシカルバミミドイル)-2-(2-ヒドロキシビフェニル-3-イル)-1H-インドールを得ることによって化合物15を式Iの化合物に変換することができる。次いで、(N-アセトキシカルバミミドイル)-2-(2-ヒドロキシビフェニル-3-イル)-1H-インドールをメタノール、エタノール等などのアルコール溶媒中で10％パラジウムで処理することによる水素化反応条件下でアセトキシ基を脱離する。
【０１６７】
X1が-N-であり、R13が水素であり、R3が-CONR7R8または-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R7、R8、R9およびR10は、発明の概要に記載されているとおりである)であり、X2、X3、X4、R1、R2、Rx、Ry、RzおよびR11は発明の概要に定義されているとおりである式Iの化合物は、以下のスキームIIIに記載されているように調製することができる。
【０１６８】
スキームIII
【化１５】
2014088446.tif 000033
【０１６９】
X1が-N-であり、R13が水素であり、R3が-CONR7R8または-(アルキレン)-CONR9R10(式中、R7、R8、R9およびR10は、発明の概要に記載されているとおりである)であり、X2、X3、X4、R1、R2、Rx、Ry、RzおよびR11は発明の概要に定義されているとおりである式Iの化合物は、スキームIに記載されているように、まず式18(式中、Rはヒドロキシ保護基であり、R3は-COOR'または-アルキレン-COOR'(式中、R'はアルキルである)である)の化合物を式19(式中、R3は-COOR'または-アルキレン-COOR'(式中、R'はアルキルである)である)の化合物に変換することによって調製することができる。式18の化合物は市販品でもまたは当技術分野において既知の方法で調製してもよい。このような方法はいくつかが、開示内容が全体として本明細書に参照として組み入れられている、出願者らのPCT公報WO00/35886に記載されている。
【０１７０】
エステル基を加水分解することによって、式20(式中、R3は-COOHまたは-アルキレン-COOHである)の対応する化合物が得られる。次いで、式NHR7R8またはNHR9R10のアミンで20をアミノ化することによって式Iの化合物が得られる。アミノ化反応は、好適なカップリング剤、例えば、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルホロホスフェート(PyBOP(登録商標))、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)または1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下において、任意に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等などの塩基の存在下において、20にアミンを反応させることによって実施される。反応は、典型的には、20〜30℃において、好ましくは約25℃において実施され、終了するには2〜24時間必要である。好適な反応溶媒は、ジメチルホルムアミド等などの不活性有機溶媒である。
【０１７１】
式Iの化合物は式Iの他の化合物に変換することができる。例えば、Rxがアルコキシである式Iの化合物は、臭化水素酸等などの好適な脱アルキル化試薬によってアルコキシ基を加水分解することによって、Rxがヒドロキシである式Iの対応する化合物に変換することができる。Rzがシアノである式Iの化合物は、加水分解反応条件下において、Rzがアミノカルボニルである式Iの対応する化合物に変換することができる。シアノ基を還元して、アミノエチル基を得、イソシアネートまたはチオシアネートで処理して、それぞれ、Rzがウレイドメチルまたはチオウレイドメチルである式Iの対応する化合物を得ることもできる。R13が水素である式Iの化合物を、当技術分野において既知の条件下においてヒドロキシルアミンまたはアルコキシアミンと反応させることによって、R13がヒドロキシまたはアルコキシである式Iの対応する化合物に変換することができる。
【０１７２】
有用性
本発明の化合物は第VIIa、IXa、XaおよびXIa、特に第VIIa因子を阻害するので、動物の血栓塞栓性疾患を治療または予防するための抗凝固剤として有用である。
【０１７３】
記載することができる特定の疾患状態には、静脈血栓症(例えば、DVT)および肺塞栓症、動脈血栓症(例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓性卒中および抹消動脈血栓症)並びに通常心房細動が生じている間の心房もしくは貫壁性心筋梗塞後の左心室によるまたはうっ血性心不全によって生じる全身塞栓症の治療的および/または予防的治療；血栓溶解、経皮経管的血管形成術(PTA)および冠動脈バイパス術後の再発(すなわち、血栓症)の予防；一般に、マイクロ手術および血管手術後の再血栓化の予防が挙げられる。
【０１７４】
さらに別の適応例には、細菌、多発外傷、中毒または任意の他の機序によって生じる播種性血管内血液凝固の治療的および/または予防的治療；血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物的人工弁または任意の他の医療用具などの異物表面に生体内で血液が接触する場合の抗凝固治療；人工心肺を使用する心血管手術または人工透析中などの生体外の医療用具に血液が接触する場合の抗凝固処理；特発性および成人呼吸窮迫症候群、放射線治療または化学療法による治療による肺線維症、敗血症性ショック、敗血症、浮腫、冠動脈疾患およびアテローム斑形成などの急性または慢性アテローム性動脈硬化症、脳動脈疾患、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、抹消動脈疾患、虚血、(不安定狭心症を含む)アンギナ、再灌流障害、経皮経管的血管形成術(PTA)および冠動脈バイパス形成術後の再狭窄が挙げられるが、これらに限定されない炎症性応答の治療的および/または予防的治療が挙げられる。
【０１７５】
式Iの化合物は、癌または関節リウマチの治療にも使用することができる。
【０１７６】
試験
本発明の化合物の第VIIa因子および第Xa因子の阻害能は、以下の実施例1および2の生物学的アッセイ法に記載のインビトロおよびインビボアッセイ法で試験できる。
【０１７７】
投与および薬学的組成物
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を示す薬剤の許容される投与形態のいずれかにより、治療的有効量で投与する。本発明の化合物、すなわち有効成分の実際の量は、治療する疾病の重度、被験者の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力、投与経路および投与形態、および他の因子などの数多くの因子に依存する。
【０１７８】
式Iの化合物の治療的有効量は、1日あたりレシピエントの体重1kgあたり約0.01〜50mg；好ましくは0.1〜20mg/kg/日の範囲であり得る。従って、70kgの人への投与について、投与量は、最も好ましくは、1日あたり約7mg〜1.4gである。
【０１７９】
一般に、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか1つにより薬学的組成物として投与される：経口、全身的（例えば経皮、鼻腔内、または坐剤）、または非経口（例えば筋肉内、静脈内、または皮下）投与。好ましい投与様式は、簡便な1日量投与計画を使用して経口または非経口であり、これは罹患程度に応じて調整できる。経口組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアゾール、または任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。
【０１８０】
製剤の選択は、薬物投与の形態（例えば経口投与では、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態の製剤が好ましい）および薬物物質の生物学的利用能などの数多くの因子に依存する。近年、生物学的利用能は表面積を増加させることにより、すなわち粒子サイズを減少させることにより高めることができるという原則に基づいて、悪い生物学的利用能を示す薬物のために特に薬学的製剤が開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性材料が、架橋した巨大分子マトリックスに担持されているサイズ範囲が10〜1,000nmの粒子を有する薬学的組成物を記載する。米国特許第5,145,684号は、薬物物質が表面修飾剤の存在下でナノ粒子（平均粒子サイズ400nm）に粉砕され、その後、溶媒に分散されて、顕著に高い生物学的利用能を示す薬学的組成物を得る、薬学的製剤の調製を記載する。
【０１８１】
組成物は、一般に、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせられた式Iの化合物からなる。許容される賦形剤は無毒性であり、投与を補助し、式Iの化合物の治療利点に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアゾール組成物の場合には、一般的に当業者に入手可能であるガス性賦形剤であり得る。
【０１８２】
固体薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、および乾燥スキムミルクなどが含まれる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および種々の油（石油、動物、植物、または合成起源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）から選択し得る。好ましい液体担体、特に注射溶液に好ましいのは、水、食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールが含まれる。
【０１８３】
圧縮ガスを使用して、エアゾール形態で本発明の化合物を分散し得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０１８４】
他の適切な薬学的賦形剤およびその製剤は、E.W.Martin（Mack Publishing Company、第18版、1990）により編集されたRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。
【０１８５】
製剤における化合物の量は、当業者により使用される全範囲内で変化し得る。典型的には、製剤は、重量％基準で、全製剤に基づいて約0.01〜99.99重量％の式Iの化合物を含み、平衡は1つまたは複数の適切な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は、約1〜80重量％のレベルで存在する。式Iの化合物を含む代表的な薬学的組成物は、以下に記載する。
【０１８６】
式Iの化合物は、単独もしくは式Iの他の化合物と併用してまたは1つ以上の他の作用成分と併用して投与することができる。例えば、式Iの化合物は、トロンビン阻害剤、第IXaおよび第Xa因子阻害剤からなる群から独立に選択される別の抗凝固剤と併用して投与することができる。好ましくは、トロンビン阻害剤は、開示内容が全体として本明細書に参照として組み入れられている、PCT出願公報WO94/29336およびWO97/23499に開示されているイノガトラン(Inogatran)(登録商標)、メラガトラン(Melagatran)(登録商標)またはそれらのプロドラッグである。本発明により併用産物に使用することができる第Xa因子阻害剤には、Current Opinion in Therapeutics Patents, 1993, 1173-1179および書類の全てにおける具体的および一般的開開示内容が本明細書に参照として組み入れられている、国際特許出願
【表１７】
2014088446.tif 000034
；米国特許第
【表１８】
2014088446.tif 000035
号；日本国特許出願
【表１９】
2014088446.tif 000036
；欧州特許出願
【表２０】
2014088446.tif 000037
；ならびにドイツ特許出願
【表２１】
2014088446.tif 000038
に記載されているものが挙げられる。
【０１８７】
第Xa因子阻害剤には、書類の全てにおける具体的および一般的開開示内容が本明細書に参照として組み入れられている、国際特許出願
【表２２】
2014088446.tif 000039
に開示されているもの、並びに4-{4-[4-(5-クロロインドール-2-イルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル]フェニル}-ピリジン-1-オキシドおよびその薬学的に許容される誘導体も挙げられる。好ましい第Xa因子阻害剤には、アンチスタチン(antistatin)、マダニ抗凝固タンパク質並びにSQ-311およびSQ315(国際特許出願WO98/57951を参照されたい)；SN-2292(国際特許出願WO98/28269を参照されたい)；SN-429およびSN 116(国際特許出願WO98/28269を参照されたい)；RPR-208707(国際特許出願WO98/25611実施例48を参照されたい)；XU-817(国際特許出願WO98/01428を参照されたい)；SF-324およびSF-303(国際特許出願WO97/23212を参照されたい)；YM60828(国際特許出願WO96/16940実施例75を参照されたい)；FACTOREX(米国特許第5,783,421号を参照されたい)；SF-324(欧州特許出願EP874 629を参照されたい)；DX9065A(欧州特許出願EP540 051実施例39を参照されたい)；1-(4-カルバミミドイルベンジル)-4-(6-クロロナフタレン-2-イルスルホニル)-ピペラジン-2-オン(JP12204081実施例2を参照されたい)；M55555(国際特許出願WO99/33805実施例39を参照されたい)；DPC423(1-(3-カルバミミドイルフェニル)-2-(2'-アミノスルホニル[1,1'-ビフェニル]-4-イルアミノカルボニル)-4-ブロモピロール（国際特許出願WO98/28269を参照されたい）；3-(3,5-ジフルオロ-6-[3-(4,5ジヒドロ-1-メチルイミダゾール-2-イル)-フェノキシ]-4-[2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ]-ピリジン-2-イルオキシ)-4-ヒドロキシベンズアミジン(国際特許出願WO00/31068を参照されたい)；ZK-807834(国際特許出願WO7/29067を参照されたい)；1,4-ジアザ-4-(6-クロロナフタレン-2-イルスルホニル)-6-(メトキシメチル)-7-オキサ-1'-(ピリジン-4-イル)スピロ[ビシクロ[4.-3.0]-ノナン-8,4'-ピペロジン]-2-オン(国際特許出願WO01/02397を参照されたい)；(S)-1-(4-アミノキナゾリン-7-イルメチル)-4-[2-(5-クロロチエン-2-イルオキシ)アセチル]-3-メトキシ-メチルピペラジン-2-オン(国際特許出願WO00/32590を参照されたい)；3-(2-[4-(2-アミノスルホニル-フェニル)ベンゾイルフェノキシ]-ベンズアミジン(国際特許出願WO01/19788を参照されたい)および4-(2-[4-(5-クロロインドール-2-イル-スルホニル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニルメチル)ピペラジン-1-イル-カルボニル]-チアゾール-5-イル)ピリジンN-オキシド(日本国特許出願JP12143623を参照されたい)として既知のもの；並びに国際特許出願WO98/21188の実施例7、WO99/57113の実施例3および6、国際特許出願WO00/78747の実施例6、米国特許第6,080,767号の実施例188、211および167、国際特許出願WO99/33805の実施例40、54および55、国際特許出願WO01/05784の実施例5、6、8、9、10、11、12、13、15、16および17、国際特許出願WO01/12600の6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、22、23、25、26、28、29、30、31、32、33、34、38、39、40、41、42および43、並びに国際特許出願WO0/35886号の実施例802および877の化合物が挙げられる。併用療法に使用することができる他の抗凝固剤は、全体の内容が参照として本明細書に組み入れられている、米国特許出願公報第
【表２３】
2014088446.tif 000040
号に開示されているものである。
【０１８８】
メラガトランおよび(プロドラッグを含む)誘導体を投与する際に使用するのに好適な製剤は、文献に記載されており、例えば、特に、開示内容が全体として本明細書に参照として組み入れられている、国際特許出願
【表２４】
2014088446.tif 000041
に記載されている。
【０１８９】
同様に、第Xa因子阻害剤および(プロドラッグを含む)誘導体を投与する際に使用するのに好適な製剤は、文献に記載されており、例えば、開示内容が全体として本明細書に参照として組み入れられている、上記に記載する第Xa因子阻害剤に関する先行技術の書類に記載されている。別の方法として、好適な製剤、特にメラガトラン/誘導体および第Xa因子阻害剤/誘導体を含む併用製剤は、発明によるのではなく、通常の技法を使用して当業者によって達成されうる。それぞれの製剤中のメラガトラン、第Xa因子阻害剤またはそれらの誘導体の量は、症状の重症度および治療対象の患者並びに使用する化合物に依存するが、発明によるのではなく、当業者が決定することができる。
【０１９０】
哺乳類、特にヒト患者の治療的および/または予防的治療におけるメラガトラン、第Xa因子阻害剤およびそれらの誘導体の好適な量は、担当医または他の当業者が通常どおりに決定することができ、開示内容が本明細書に参照として組み入れられている、先に記載されているメラガトラン(またはプロドラッグを含む誘導体)および第Xa因子阻害剤に関する先行技術の書類に考察されているそれぞれの量を含む。
【実施例】
【０１９１】
以下の調製および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し実践するため記載する。それらは、本発明の範囲を限定するものとは考えず、単にその説明および代表例として考える。
【０１９２】
合成の実施例
参照1
2-メトキシメチルエーテル-5-フルオロ-フェニルボロン酸の合成
2-ブロモ-4-フルオロフェノール(25.0g、0.13 mol)を乾燥ジクロロメタン(100 mL)およびジメトキシメタン(115 mL、1.30 mol)に溶解した。反応温度を40℃未満に維持するように、五酸化リン(110.8g、0.39 mol)を溶液に滴加した。混合物を室温において2時間激しく撹拌し、次いで1N NaOH水溶液(50 mL)に注意して注いだ。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、2-ブロモ-4-フルオロ-1-メトキシメトキシ-ベンゼン(30.1g)を無色の油状物質として得た。
【０１９３】
500 mLの丸底フラスコにn-ブチルリチウムの1.6 Mヘキサン溶液(100 mL、0.16 mol)を添加し、窒素を通気した。溶液を-78℃に冷却し、2-ブロモ-4-フルオロ-1-メトキシメトキシ-ベンゼン(30.1 g、0.13 mol)の無水テトラヒドロフラン(50 mL)溶液を1時間かけて滴加した。混合物を-78℃において撹拌し、次いでトリメチルボレート(20 mL、0.175 mol)をシリンジで十分に時間をかけて添加した。反応液を徐々に室温に加温し、2時間後、混合物を氷に注いだ。5％クエン酸水溶液で混合物をpH4に酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出層を合わせて水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をヘキサンで再結晶して、2-メトキシメトキシ-5-フルオロフェニルボロン酸(18.9g)を得た。
【０１９４】
参照2
tert-ブチル2-ブロモ-5-クロロ-6-シアノ-ピリジン-3-イル-カルバメートの合成
2-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン(50 g、357 mmol)およびN-クロロスクシンイミド(55g、410 mmol)を無水DMF(150 mL)に懸濁させた。懸濁液を室温において18時間撹拌した。得られた均一な反応混合液に水(750 mL)を徐々に添加して希釈して、淡黄色の沈殿物を得た。固形物をろ別し、高真空下で乾燥して、3-クロロ-5-ニトロ-2-ヒドロキシピリジン(59 g、収率95％)を得た。
【０１９５】
3-クロロ-5-ニトロ-2-ヒドロキシ-ピリジン(20g)を、激しく撹拌しながら少量ずつ塩化チオニル(200mL)に添加した。懸濁液を1時間以内で100℃に加熱し、100℃において1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。減圧下溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥した。減圧下溶媒を除去して、2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(18g)を淡黄色の固体として得た。
【０１９６】
2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン(9.75g)およびヨウ化カリウム(29g)の酢酸(120mL、窒素で脱気処理済み)の溶液を窒素雰囲気下で100℃までの温度に1.5時間加熱した。褐色の溶液を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(300mL)を添加した。有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）および希亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL) で洗浄した。溶媒を蒸発させて、3-クロロ-2-ヨード-5-ニトロ-ピリジン(13.11g)の結晶を得た。
【０１９７】
シアン化銅(7g)および3-クロロ-2-ヨード-5-ニトロ-ピリジン(7g)のアセトニトリル(200mL)の懸濁液を1時間以内で80℃に加熱し、80℃において5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルを用いて二酸化ケイ素でろ過し、3-クロロ-2-シアノ-5-ニトロ-ピリジン(4.26g)を得た。
【０１９８】
塩化スズ(52g)および3-クロロ-2-シアノ-5-ニトロ-ピリジン(10.3g)の溶液を酢酸エチル(200mL)中で室温において10分間、70℃において4時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(500mL)で希釈した。炭酸水素ナトリウム(100g)を4回に分割して4時間以内で混合物に添加した。混合物を20時間はげしく撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させて、5-アミノ-3-クロロ-2-シアノピリジン(4.34g)を灰白色の粉末として得た。
【０１９９】
段階(f)
5-アミノ-3-クロロ-2-シアノピリジン(4.61g)および酢酸ナトリウム(4.81g)の無水酢酸溶液(150mL)の撹拌中の混合物に臭素(7.22g)を室温において添加した。混合物を60℃において2時間撹拌した。溶媒および過剰の臭素を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで再結晶して、5-アミノ-6-ブロモ-3-クロロ-2-シアノ-ピリジン(6.23g)を得た。
【０２００】
5-アミノ-6-ブロモ-3-クロロ-2-シアノ-ピリジン(1.6g)を室温においてテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。N,N-ジメチルアミノピリジン(0.5g)、次にジ-tert-ブチルジカルボネート(3.78g)を少量ずつ溶液に添加し、混合物を室温において30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(60mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1g)を溶液に添加し、混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1/1)で残渣から精製して、tert-ブチル-2-ブロモ-5-クロロ-6-シアノ-ピリジン-3-イルカルボネート(1g)を得た。MS(obs.):333(M+1)。
【０２０１】
参照3
5-シアノ-2-メトキシベンゼンボロン酸の合成
3-ブロモ-4-メトキシベンゾニトリル(3.0g、14.2 mmol、1.0当量)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。溶液を-10℃に冷却し、撹拌しながら、塩化イソプロピルマグネシウム(17.7mml、8.8 mL、2.0M THF溶液、1.25当量)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いでトリメチルボレート(1.87g、17.7mmol、2.0mL)を滴加した。混合物を1時間かけて徐々に室温に加温させた。溶媒を蒸発させ、残渣を5％クエン酸と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下最小容量まで濃縮した。残渣をヘキサンで再結晶して、5-シアノ-2-メトキシベンゼンボロン酸(2.48g、99％)を綿毛状の白色粉末として得た。
【０２０２】
参照4
リチウム2-アミノエタンスルホネート
水酸化リチウム一水和物(0.42g、0.10 mol)を水(15mL)に溶解し、溶液を2-アミノ-エタンスルホン酸(1.25g、0.10mol)で処理した。固形物が溶解するまで混合物を撹拌し、さらに30分間撹拌した。溶媒の水を真空下蒸発させて、得られた湿った固体を70℃において真空下(1 Torr)で終夜加熱して、リチウム2-アミノエタンスルホネートを乾燥した、自由-流動性(free-flowing)の無色の固体として得た。
【０２０３】
参照5
tert-ブチル6-アミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサノエート
tert-ブチル2-アミノ-6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ヘキサノエート(1.0g、2.68mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(5.35mmol、0.75mL)、次にN-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(0.72g、3.35mmol)を溶液に添加した。混合物を終夜撹拌し、次いで濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20％MeOH/クロロホルム)で残渣から精製して、tert-ブチル6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサノエートを得た。トリ-保護生成物をParr水素発生装置(50psi)で還元して、ベンジルオキシカルボニル保護基を脱離させた。溶媒を除去して、tert-ブチル6-アミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサノエート(0.65g、80％)を得た。
【０２０４】
参照6
3-ブロモ-N-tert-ブチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
1-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼン(1.87g、10.0mmol)をクロロホルム(5mL)に溶解し、溶液を氷-塩浴で-5℃〜0℃に冷却した。冷却した溶液にクロロスルホン酸(2.0mL、30.0mmol)を30分かけて慎重に添加し、混合物を1時間かけて室温にした。次いで、混合物を粗く砕いた氷に注ぎ、分液ロートに移した。水層を分離し、抽出した（×２）。有機層を合わせて乾燥し、濃縮して、3-ブロモ-4-メトキシフェニルスルホニルクロライド(2.80g、98％)を得た。
【０２０５】
3-ブロモ-4-メトキシフェニルスルホニルクロライド(2.80g、9.8mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、溶液をトリエチルアミン(1.76mL、12.6mmol)で処理し、次にt-ブチルアミン(1.33 mL、12.6mmol)を滴加した。混合物を2時間放置し、次いで5％クエン酸溶液とジクロロメタンの混合物に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（×２）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し、濃縮した。粗固体を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して、3-ブロモ-N-tert-ブチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(2.43g、77％)を得た。
【０２０６】
参照7
1-[3-ブロモ-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンジル]-3-tert-ブチルウレアの合成
3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(10g、50.5mmol)および2-メトキシエトキシメチルクロライド(6.9 mL、60.6mmol)の磁気的に撹拌中のジクロロメタン(100mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(21.8mL、151.5mmol)を徐々に添加し、混合物を室温において30分間撹拌した。洗浄液が酸性になるまで混合物を5％クエン酸溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、30％酢酸エチル/ヘキサン)で残渣から精製して、3-ブロモ-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ベンゾニトリル(11.5g)を得た。
【０２０７】
3-ブロモ-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ベンゾニトリル(10g、35 mmol)の磁気的に撹拌中のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(280mL、1M、280 mmol)を添加し、反応混合物を30分間還流した。混合物を0℃に冷却し、pHが酸性になるまで、ゆっくり1N HClを添加した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残った水層をエチルエーテルで洗浄した。水層の抽出層を2N水酸化ナトリウムで、pHがアルカリ性になるまで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて濃縮し、3-ブロモ-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)ベンジルアミン(5.6g)を得た。
【０２０８】
3-ブロモ-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)ベンジル-アミン(5g、17mmol)の磁気的に撹拌中のDMF(50mL)溶液に、tert-ブチルイソシアネート(2.9 mL、25.5 mmol)、次にトリエチルアミン(9.8 mL、68mmol)を添加し、混合物を室温において15分間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、希釈液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて濃縮した。溶離液として100％酢酸エチルを使用して、生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル)で残渣から精製して、1-[3-ブロモ-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンジル]-3-tert-ブチルウレア(5.3g)を得た。
【０２０９】
参照8
3-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
2-ブロモフェノール(2g、11.5mmol)を無水アセトニトリル(25mL)に溶解し、溶液に無水(<1.5％水)塩化マグネシウム(4.4g、46 mmol)および乾燥トリエチルアミン(12.5 mL、86.3mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、パラホルムアルデヒド(2.8g、92mmol)を添加した。混合物を1〜3時間穏やかに加熱還流し、次いで冷却した。混合物をエーテル/5％クエン酸混合物に注ぎ、エーテル層を分離した。エーテル層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて濃縮した。生成物を、30％酢酸エチル/ヘキサンを使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣から精製して、3-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.6g)を得た。
【０２１０】
参照8のように実施するが、4-ヒドロキシフェニルアセトニトリル(2.09g、15mmol)およびホルムアルデヒド(3.6g、120 mmol)を使用して、3-ホルミル-4-ヒドロキシフェニルアセトニトリル(1.8g)を得た。
【０２１１】
参照8のように実施するが、メチル4-ヒドロキシベンゾエート(30.4g、0.20mol、1.0当量)およびパラホルムアルデヒド(42.0g、1.40mol、7.0当量)を使用して、メチル3-ホルミル-4-ヒドロキシベンゾエート(16.7g)を白色の固体として得た。
【０２１２】
参照8のように実施するが、メチル4-ヒドロキシフェニルアセテート(42.9g、0.258mol)およびパラホルムアルデヒド(77.5g、2.58mole)を使用して、メチル3-ホルミル-4-ヒドロキシ-フェニル-アセテート(50.0g、〜100％)を得た。
【０２１３】
参照8のように実施するが、メチル-3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニルアセテートを使用して、メチル-3-ホルミル-4-ヒドロキシ-5-ブロモフェニルアセテートを得た。
【０２１４】
参照9
3-ブロモ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1g、7.1 mmol)の磁気的に撹拌中のDMF(10mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.51g、8.52 mmol)を添加し、混合物を室温において5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を5％クエン酸、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて濃縮した。50％酢酸エチル/ヘキサンを使用して、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで残渣から精製して、3-ブロモ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.2g)を得た。
【０２１５】
参照9のように実施するが、3-ホルミル-4-ヒドロキシフェニルアセトニトリル(1g、6.2mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(1.7g、9.3mmol)を使用して、3-ブロモ-5-ホルミル-4-ヒドロキシフェニルアセトニトリル(1.2g)を得た。
【０２１６】
参照9のように実施するが、5-メチルサリチルアルデヒド(3g、22mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(4.7g、26.4 mmol)を使用して、3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(3.6g)を得た。
【０２１７】
参照9のように実施するが、メチル3-ホルミル-4-ヒドロキシベンゾエート(12.0g、66.6 mmol、1当量)およびN-ブロモスクシンイミド(12.45g、69.9 mmol、1.05当量)を使用して、メチル3-ブロモ-5-ホルミル-4-ヒドロキシベンゾエート(12.6g)を白色の固体として得た。
【０２１８】
参照9のように実施するが、メチル3-ホルミル-4-ヒドロキシ-フェニル-アセテート(50g、0.258mol)およびN-ブロモスクシンイミド(45.92g、0.258mole)を使用して、メチル3-ブロモ-5-ホルミル-4-ヒドロキシフェニルアセテート(56.4g、80％)を黄色の非晶質の固体として得た。
【０２１９】
参照10
3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニアセテートの合成
メチル4-ヒドロキシフェニルアセテート(10.5g、63.0mmol)を酢酸(200mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら、臭素(150 mL、0.463M酢酸溶液、69.5mmol)を60分間かけて添加した。混合物を終夜撹拌し、次いで蒸発させて濃縮した。生成物を300gのシリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル5:1)で残渣から精製して、メチル3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニルアセテート(11.9g)を得た。
【０２２０】
参照14のように実施するが、4-メトキシフェニル酢酸(16.6g、0.1mol)および臭素(16.6g、0.1mol)を使用して、3-ブロモ-4-メトキシフェニル酢酸(24.24g、98％)を黄色の粉末として得た。
【０２２１】
参照11
3-ブロモ-N-ブチル-5-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成
5-ブロモ-3-ホルミル-4-メトキシ安息香酸(480mg、1.84mmol)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、溶液に乾燥窒素を5分間通気した。塩化オキサリル(1.2mL、2.4mmol、1.3当量)を、はげしく撹拌しながら、溶液に徐々に添加し、次いで触媒量の乾燥ジメチルホルムアミドを添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで回転式蒸発によって濃縮し、高真空下で乾燥して、5-ブロモ-3-ホルミル-4-メトキシベンゾイルクロライド(501mg)を黄色の結晶として得た。
【０２２２】
5-ブロモ-3-ホルミル-4-メトキシベンゾイルクロライド(501mg、1.8mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、溶液を、N-ブチルスルホンアミド(272mg、2.0mmol)、トリエチルアミン(2.5mmol)および触媒量のN,N'-ジメチルアミノピリジン(ジクロロメタン溶液10mL)の激しく撹拌中の溶液に滴加した。反応が完了するまで、混合物を室温において撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を、5％クエン酸と酢酸エチルに分配した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を蒸発させて、3-ブロモ-N-ブチル-5-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドを白色の固体(650mg)として得た。
【０２２３】
参照12
3-ブロモ-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)ベンズアルデヒドの合成
3-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.5g、7.5mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(2mL、11.3mmmol)を溶液に添加した。混合物を撹拌しながら、2-メトキシエトキシメチルクロライド(0.94mL、8.3mmol)を滴加した。混合物を1時間撹拌し、次いで洗浄液が酸性になるまで、5％クエン酸溶液(5mL)で洗浄し、乾燥し、蒸発させて濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、30％酢酸エチル/ヘキサン)で残渣から精製して、3-ブロモ-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(1.7g)を得た。
【０２２４】
参照12のように実施するが、3-ブロモ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して、3-ブロモ-5-フルオロ-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンズアルデヒドを得、3-ブロモ-5-ホルミル-4-ヒドロキシフェニルアセトニトリル(1.2g、5mmol)を使用して、3-ブロモ-5-ホルミル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル-アセトニトリル(1.4g)を得た。
【０２２５】
参照12のように実施するが、メチル3-ブロモ-5-ホルミル-4-ヒドロキシベンゾエート(12.6g、48.6mmol、1.0当量)およびメトキシエトキシメチルクロライド(6.8mL、7.26g、58.3mmol、1.2当量)を使用して、メチル3-ブロモ-5-ホルミル-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ベンゾエート(16.2g)を無色の油状物質として得、放置すると固化した。
【０２２６】
参照12のように実施するが、メチル3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニルアセテート(22.33g、91.14mmol)および2-メトキシエトキシメチルクロライド(13.62g、12.49mL、0.11mol)を使用して、3-ブロモ-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-フェニルアセテート(32.67g)を得た。
【０２２７】
参照12のように実施するが、メチル3-ブロモ-5-ホルミル-4-ヒドロキシフェニルアセテート(27.32g、0.10mole)および2-メトキシエトキシメチルクロライド(0.125mol、14.3mL)を使用して、3-ブロモ-5-ホルミル-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-フェニルアセテート(31.4g(87％)を得た。
【０２２８】
参照13
3-ブロモ-2-(メトキシエトキシメトキシ)-5-(1-メトキシエトキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアルデヒドの合成
3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアルデヒドのジクロロメタン(25mL)溶液をジイソプロピルエチルアミン(1.2 mL、6.4mmol)および2-メトキシエトキシメチルクロライド(0.72mL、6.4mmol)で、窒素気流下で処理し、混合物を室温において2時間撹拌した。ジクロロメタンの大半を回転式蒸発するワークアップを実施し、次に酢酸エチルおよび5％クエン酸水溶液による通常の抽出ワークアップを実施した。有機抽出層を回収して乾燥し、3-ブロモ-2-(メトキシエトキシメトキシ)-5-(1-メトキシエトキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアルデヒド(0.93g)の位置異性体混合物を油状物質として得た。
【０２２９】
参照14
メチル4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-5-ホルミル-ベンゾエートの合成
メチル3-ブロモ-5-ホルミル-4-ヒドロキシベンゾエート(11.5g、44.39mmol)をアセトン(100mL)に溶解し、次いでベンジルブロマイド(8.35g、48.83mmol)および炭酸水素カリウム(6.74g、48.83mmol)を添加した。混合物を終夜撹拌し、有機層を水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで生成物を残渣から精製して、メチル4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-5-ホルミル-ベンゾエート(10.0g)を得た。
【０２３０】
参照15
tert-ブチル(3-ブロモ-ベンジル)カルバメートの合成
3-アミノメチルブロモベンゼン(22.11g、99.5mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボネート(26.07g、119.45mmol)、水酸化ナトリウム(8.76g、219mmol)の混合物のテトラヒドロフラン(75mL)および水(100mL)溶液を室温において30分間撹拌した。塩化メチレンおよび水による抽出を含むワークアップを実施し、次に乾燥して、tert-ブチル(3-ブロモ-ベンジル)カルバメート(34.9g)を得た。
【０２３１】
参照15のように実施するが、3-ブロモ-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンジルアミン(2.40g、8.27mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(3.56g、16.3mmol)を使用して、tert-ブチル[3-ブロモ-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ベンジル]カルバメート(2.36g)を得た。
【０２３２】
参照16
N-アセチル-5-ブロモ-3-ホルミル-4-メトキシベンゼンスルホンアミドの合成
100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(40mL)に溶解した5-ブロモ-3-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(586mg、2.0mmol)を添加し、溶液を激しく撹拌しながら、トリエチルアミン(252mg、2.50mmol)を添加し、次に無水酢酸(224mg、2.2mmol)および触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジンを添加した。混合物を1時間撹拌し、蒸発させて濃縮した。残渣を5％クエン酸と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過し、減圧下濃縮して、N-アセチル-5-ブロモ-3-ホルミル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(616mg)を白色の固体として得た。
【０２３３】
参照17
メチル-3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニルアセテートの合成
3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル酢酸(12.0g、0.052mol)をメタノールに溶解し、溶液を室温において撹拌しながら、塩化オキサリル(10滴)を添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に取り、溶液をジエチルエーテル（×３）で抽出した。有機層を回収し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下濃縮してメチル-3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニルアセテートを金色の油状物質(12.6g)として得た。
【０２３４】
参照18
3-ブロモ-5-ホルミル-4-メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
N. Hofsloekken、L. Skatteboel、「Convenient Method for the ortho-Formylation of Phenols」、Acta Chemica Scansinavica、1999年、53巻、p258〜262に記載されているように調製した3-ブロモ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(27g、134mmol)をジメチルホルムアミド(150mL)に溶解し、次いで炭酸セシウム(54.7g、170mmol)を溶液に滴加した。混合物を30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(28.5g、201mmol)を添加した。混合物を20時間撹拌し、水に注いだ。生成物をエチルエーテルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して3-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(28g)を得た。
【０２３５】
3-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(28g、130mmol)をメタノール(150mL)中でトリメチルオルトホルメート(27.5g、28.6mL、260mmol)と合わせ、次いでクロロスルホン酸(0.5ml)を混合物に滴加した。混合物を3時間撹拌し、回転式蒸発で濃縮した。残渣をエチルエーテルおよび5％炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して1-ブロモ-3-ジメトキシメチル-2-メトキシベンゼン(27.5g)を得た。
【０２３６】
1-ブロモ-3-ジメトキシメチル-2-メトキシベンゼン(9g、35mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶解し、溶液を0℃において、激しく撹拌中のクロロスルホン酸(50mL)に滴加した。次いで、混合物を0℃において3時間撹拌し、室温において20時間放置した。混合物を氷(1kg)に少量ずつ注ぐことによって反応を急冷した。生成物をエチルエーテルで抽出し、有機層を冷水（×３）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、アンモニアガスの気流で処理した。溶離液としてヘキサン/酢酸エチル混合物(7:3)を使用するフラッシュシリカカラムで生成物を精製して、3-ブロモ-5-ホルミル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(3.2)を得た。
【０２３７】
参照17
N-tert-ブチル-3-ブロモベンゼンスルホンアミドの合成
tert-ブチルアミン(3.14g、3.0mmol、1.1当量)およびトリエチルアミン(5.94g、58.6mmol、1.5当量)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、室温においてにおいて撹拌しながら、3-ブロモベンゼンスルホニルクロライド(10.0g、39.1mmol)を徐々に添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで減圧下蒸発させて濃縮した。残渣を5％クエン酸および酢酸エチルに取った。有機層を食塩水および水で繰り返し洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、N-tert-3-ブロモベンゼンスルホンアミド(10.94g)を白色の粉末として得た。
【０２３８】
参照18
2-(2-メトキシエトキシメトキシ)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアルデヒドの合成
ビスピナコラートジボロン(3.3g、12.8mmol)および酢酸カリウム(3.2g、32.1mmol)を、3-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(3.1g、10.7mmol)の撹拌中の無水ジオキサン(100mL)溶液に添加し、混合物を90℃において5分間加熱した。混合物に窒素を通気し、次いでジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.218g、0.27mmol)を添加し、反応を7〜8時間還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を5％クエン酸、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて濃縮した。100％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィー(シリカゲル)で生成物を残渣から精製して、2-(2-メトキシエトキシメトキシ)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアルデヒド(収率40％)を得た。
【０２３９】
参照18のように実施するが、3-ブロモ-5-フルオロ-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンズアルデヒドを使用して、5-フルオロ-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアルデヒドを得た。
【０２４０】
参照18のように実施するが、3-ブロモ-5-ホルミル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)フェニル-アセトニトリルを使用して、[3-ホルミル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-アセトニトリルを得た。
【０２４１】
参照18のように実施するが、N-tert-ブチル-3-ブロモベンゼンスルホンアミド(4.4g、15.1mmol)およびビスピナコラートジボロン(5.0g、19.7mmol)を使用して、N-tert-ブチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミド(5.31g)を桃色の結晶として得た。
【０２４２】
参照18のように実施するが、3-ブロモ-4-メトキシベンゾニトリル(4.77g、22.5mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(6.85g、27.0mmol)を使用して、4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾニトリルを得た。
【０２４３】
参照18のように実施するが、3-ブロモ-5-ホルミル-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-フェニルアセテート(5.0g、13.8mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(4.22g)を使用して、メチル3-ホルミル-4-(2-メトキシエトキシ-メトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニルアセテートおよびメチル5-ホルミル-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-フェニルアセテートを2:1の比で得た。
【０２４４】
参照18のように実施するが、3-ブロモ-4-メトキシエトキシ-メトキシベンゾニトリル(5.9g、20.33mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(6.2g、24.4mmol)を使用して、4-メトキシエトキシメトキシ-3-(4,4,5,5,-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリルを褐色の粗油状物質として得た。
【０２４５】
参照19
1-tert-ブチル-3-[3'ホルミル-6,2'-ビス-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ビフェニル-3-イルメチル]-ウレアの合成
参照11と同様に調製した1-[3-ブロモ-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)ベンジル]-3-tert-ブチルウレア(1.4g、4.1mmol)、および参照15と同様に調製した2-(2-メトキシエトキシメトキシ)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアルデヒド(42mL、0.1mLトルエン溶液、4.2 mmol)の磁気的に撹拌中の混合物に、炭酸カリウムの2M溶液(2.1 mL)を添加した。混合物に窒素を通気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(118mg、0.1025mmol)を添加した。混合物を7時間還流し、冷却し、酢酸エチルと5％クエン酸の混合物に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。有機層を合わせて乾燥し、蒸発させて濃縮した。100％酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーで生成物を残渣から精製して、1-tert-ブチル-3-[3'-ホルミル-6,2'-ビス-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ビフェニル-3-イルメチル]ウレア(1.2g)を得た。
【０２４６】
参照19のように実施するが、1-[3-ブロモ-4-(2-エトキシエトキシメトキシ)ベンジル]-3-tert-ブチルウレア(1.0g、2.9mmol)および5-フルオロ-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2,]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアルデヒド(29mL、0.1 mMトルエン溶液、2.9mmol)を使用して、1-tert-ブチル-3-[5'-フルオロ-3'-ホルミル-6,2'-ビス-(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-3-イルメチル]ウレア(0.854g)を得た。
【０２４７】
参照19のように実施するが、3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(0.60g、2.5mmol)およびN-tert-ブチル-3-(4,4,5,5,-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミド(0.846g、2.5mmol)を使用して、N-tert-ブチル-3'-ホルミル-2'-(2-メトキシエトキシメトキシ)-5'-メチル-ビフェニル-3-スルホンアミド(0.87g)を得た。
【０２４８】
参照19のように実施するが、メチル3-ブロモ-5-ホルミル-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ベンゾエート(2.00g、5.76mmol、1.0当量)およびN-tert-ブチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.95g、5.76mmol、1.0当量)を使用して、メチル3'-tert-ブチルスルファモイル-5-ホルミル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ビフェニル-3-カルボキシレート(2.16g)を黄色のガム状物質として得た。
【０２４９】
参照19のように実施するが、4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-5-ホルミル-安息香酸メチルエステル(1.0g、2.71mmol)および5-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(0.691g、4.16mmol)を使用して、6-ベンジルオキシ-5'-フルオロ-5-ホルミル-2'-メトキシビフェニル-3-カルボン酸メチルエステル(0.620g)を得た。
【０２５０】
参照19のように実施するが、3-ブロモ-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)フェニルアセテート(2.43g、7.28mmol)および2-(2-メトキシエトキシメトキシ)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イルベンズアルデヒドのトルエン(7.28mmol、0.1M、73mL)溶液を使用して、メチル[3'ホルミル-6,2'-ビス(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-3-イル]アセテート(2.42g)を得た。
【０２５１】
参照19のように実施するが、3-ブロモ-N-tert-ブチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(1.45g、4.5mmol)およびメチル3-ホルミル-4-(2-メトキシエトキシ-メトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアセテートを使用して、[5'-tert-ブチルスルファモイル-5-ホルミル-2'-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-3-イル]アセテート(1.56g、77％)を得た。LCMS:Calcd 451.53；Obsd(M+23)=474.0,(MH-)=450.1。
【０２５２】
参照19のように実施するが、3-ブロモ-N-tert-ブチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミドおよびメチル3-ホルミル-4-(2-メトキシエトキシ-メトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾエートを使用して、メチル6-ベンジルオキシ-5'-tert-ブチルスルファモイル-5-ホルミル-2'-メトキシ-ビフェニル-3-カルボキシレートを得た。
【０２５３】
参照19のように実施するが、tert-ブチル(3-ブロモ-ベンジル)-カルバメート(0.9g、3.2mmol)および4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾニトリル(0.9g、3.5mmol)を使用して、tert-ブチル(5'-シアノ-2'メトキシビフェニル-3-イルメチル)カルバメート(0.73g、68％)を白色の泡状物質として得た。
【０２５４】
参照19のように実施するが、3-ブロモ-2-(メトキシエトキシメトキシ)-5-[1-(メトキシエトキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イル]ベンズアルデヒド(0.93g、2.09mmol)および4-メトキシエトキシメトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2,]ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(1.04g、3.14mmol)を使用して、3'-ホルミル-6,2'-(メトキシエトキシメトキシ)-5'-(1-メトキシエトキシメチル-1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-3-イルカルボニトリル(0.3g)の位置異性体混合物を得た。
【０２５５】
参照19のように実施するが、N-アセチル-3-ブロモ-5-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(335mg、1.0mmol)およびN-tert-ブチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2,]ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(373mg、1.1mmol)を使用して、N-アセチル-N'-tert-ブチル-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3,3'-ジスルホンアミド(242mg)を淡黄色の油状物質として得た。
【０２５６】
参照19のように実施するが、3-ブロモ-N-ブチル-5-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(0.65g、1.72mmol)およびN-tert-ブチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2,]ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.64g、1.90mmol、1.1当量)を使用して、N-ブチル-N'-tert-ブチル-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3,3'-ジスルホンアミド(0.74g)を橙色の油状物質として得た。
【０２５７】
参照19のように実施するが、2-ブロモ-6-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンズアルデヒドを使用して、3'-ホルミル-4'-(メトキシエトキシメトキシ)-N-tert-ブチルビフェニルスルホンアミドを得た。
【０２５８】
参照19のように実施するが、3-ブロモ-5-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(0.9g、3.1mmol)および2-メトキシベンゼンボロン酸(0.51g、3.37mmol)を使用して、5-ホルミル-6,2'-ジメトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミド(0.75g)を得た。
【０２５９】
参照19のように実施するが、3-ブロモ-5-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドおよび3-ニトロベンゼンボロン酸を使用して、5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２６０】
参照19のように実施するが、3-ブロモ-5-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドおよび3-クロロベンゼンボロン酸を使用して、3'-クロロ-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２６１】
参照19のように実施するが、3-ブロモ-5-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドおよび3-アミノベンゼンボロン酸を使用して、3'-アミノ-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２６２】
参照19のように実施するが、3-ブロモ-5-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドおよび3-ウレイドボロン酸を使用して、5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ウレイド-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２６３】
参照19のように実施するが、3-ブロモ-5-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドおよび3-メトキシベンゼンボロン酸を使用して、5-ホルミル-3',6-ジメトキシ-ビフェニル-3-スルホン酸アミドを得た。
【０２６４】
参照19のように実施するが、3-ブロモ-5-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドおよび3-クロロベンゼンボロン酸を使用して、3'-クロロ-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２６５】
参照19のように実施するが、3-ブロモ-5-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドおよびベンゼンボロン酸を使用して、5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3-スルホン酸アミドを得た。
【０２６６】
参照19のように実施するが、3-ブロモ-5-ホルミル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドおよび5-シアノ-2-メトキシ-ベンゼンボロン酸を使用して、5'-シアノ-5-ホルミル-6,2'-ジメトキシビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２６７】
参照19のように実施するが、メチル-3-ホルミル-4-ヒドロキシ-5ブロモフェニルアセテート(2.47g、9.0mmol)および2-メトキシメトキシ-5-フルオロフェニルボロン酸(2.0g、10.0mmol)を使用して、メチル5'-フルオロ-5-ホルミル-6-ヒドロキシ-2'-メトキシメトキシ-ビフェニル-3-イル)-アセテート(2.2g、70％)を黄色の油状物質として得、一晩おいて結晶化させた。
【０２６８】
参照19のように実施するが、tert-ブチル[3-ブロモ-4-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ベンジル]カルバメート(2.3g、5.9mmol)および2-(2-メトキシエトキシメトキシ)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアルデヒド(60ml、0.1Mトルエン溶液)を使用して、tert-ブチル[3'-ホルミル-6,2'-ビス(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-3-イルメチル]カルバメート(2.96g)を得た。
【０２６９】
参照20
1-tert-ブチル-3-[3'-ホルミル-2'-ヒドロキシ-5'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-3-イルメチル]ウレア
参照19と同様に調製したtert-ブチル(5'-シアノ-2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル-メチル)-カルバメート(0.73g、2.16mmol)およびアジドトリブチルスズ(0.9mL、3.2mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、溶液を14時間還流した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルおよび1N HClを用いたワークアップを実施してスラリーを得た。スラリーを回転式蒸発によって乾燥させ、ヘキサンと混ぜた。ろ過して固形物を回収し、臭化水素酸(48％水溶液、15mL)で処理した。混合物を120℃において14時間還流し、次いで水(50mL)で希釈した。凍結乾燥によって希釈液を乾燥し、3'-アミノエチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-2-オール(0.4g)を得た。
【０２７０】
3'-アミノエチル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-2-オール(0.31g、1.16mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、溶液をトリエチルアミン(0.8mL、5.8mmol)およびtert-ブチルイソシアネート(0.14mL、1.27mmol)で処理した。混合物を室温において2時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を用いるワークアップを実施し、次に乾燥して、0.56g(quant.)の粗1-tert-ブチル-3-[2'-ヒドロキシ-5'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-3-イルメチル]-ウレアを得た。
【０２７１】
1-tert-ブチル-3-[2'-ヒドロキシ-5'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-3-イルメチル]-ウレア(0.56g、1.5mmol)をクロロホルム(0.2mL、3mmol)と水酸化ナトリウム(10％水溶液、5mL、12mmol)の混合液に溶解し、混合液を5日間還流した。1N塩酸および酢酸エチルを用いて混合液にワークアップを実施した。若干量の固形物が溶液から沈殿し、ろ過して、乾燥した。抽出した有機層を乾燥し、上記の固形物と合わせて1-tert-ブチル-3-[3'-ホルミル-2'-ヒドロキシ-5'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-3-イルメチル]ウレアを、出発物質対生成物が3:1の混合物として得た。
【０２７２】
参照21
N-(3-フェニルプロピオニル)-5-ホルミル-6,2'-ジメトキシ-ビフェニル-スルホンアミドの合成
参照19と同様に調製した5-ホルミル-6,2'-ジメトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミド(0.32g、1 mmol)を、トリエチルアミン(0.125g、1.25mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.012g、0.1mmol)と共に塩化メチレン(30mL)に溶解し、次いで3-フェニルプロピオニルクロライド(0.2g、1.15mmol)を溶液に滴加した。混合物を12時間撹拌し、真空下回転式蒸発によって濃縮した。残渣を酢酸エチルと5％クエン酸水溶液に分配し、有機層を分離して、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空下濃縮して、N-(3-フェニルプロピオニル)-5-ホルミル-6,2'-ジメトキシ-ビフェニル-スルホンアミド(0.4g)を得た。
【０２７３】
参照21のように実施するが、3'-アミノ-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび3-フェニルプロピオニルクロライドを使用して、N-(3-フェニルプロピオニル)-3'-アミノ-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２７４】
参照21のように実施するが、5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび塩化アセチルを使用して、N-アセチル-5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２７５】
参照21のように実施するが、3'-アミノ-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび塩化アセチルを使用して、N-アセチル-3'-アミノ-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２７６】
参照21のように実施するが、5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび塩化ベンゾイルを使用して、N-ベンゾイル-5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２７７】
参照21のように実施するが、5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび4-フェニルブチリルクロライドを使用して、5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ニトロ-N-(4-フェニルブチリル)-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２７８】
参照21のように実施するが、5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび2-フェニルアセチルクロライドを使用して、5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ニトロ-N-(2-フェニルアセチル)-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２７９】
参照21のように実施するが、3'-アミノ-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドおよびフェニルブチリルクロライドを使用して、3'-アミノ-5-ホルミル-6-メトキシ-N-(4-フェニルブチリル)-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２８０】
参照21のように実施するが、5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび3-(3,4-ジクロロフェニル)-プロアノイルクロライドを使用して、N-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-プロパノイル]-5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２８１】
参照21のように実施するが、3'-アミノ-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび塩化ベンゾイルを使用して、N-ベンゾイル-3'-アミノ-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２８２】
参照21のように実施するが、5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ウレイド-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび2-フェニルアセチルクロライドを使用して、5-ホルミル-6-メトキシ-N-(2-フェニルアセチル)-3'-ウレイド-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２８３】
参照21のように実施するが、5-ホルミル-6,2'-ジメトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび3-フェニルプロピオニルクロライドを使用して、5-ホルミル-6,2'-ジメトキシ-N-(3-フェニルプロピオニル)-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２８４】
参照21のように実施するが、3'-クロロ-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび3-フェニルプロパノイルクロライドを使用して、3'-クロロ-5-ホルミル-6-メトキシ-N-(3-フェニルプロパノイル)-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２８５】
参照21のように実施するが、5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび3-フェニル-プロパノイルクロライドを使用して、5-ホルミル-6-メトキシ-N-(3-フェニル-プロパノイル)-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２８６】
参照21のように実施するが、5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび3-ピリジン-3-イルプロパノイルクロライドを使用して、5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ニトロ-N-(3-ピリジン-3-イルプロパノイル)-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２８７】
参照21のように実施するが、3'-アミノ-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび3-ピリジン-3-イルプロパノイルクロライドを使用して、3'-アミノ-5-ホルミル-6-メトキシ-N-(3-ピリジン-3-イルプロパノイル)-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２８８】
参照21のように実施するが、5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ウレイド-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび3-ピリジン-3-イルプロパノイルクロライドを使用して、5-ホルミル-6-メトキシ-N-(3-ピリジン-3-イルプロパノイル)-3'-ウレイド-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２８９】
参照21のように実施するが、3'-アミノ-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドおよび3-ピペリジン-3-イルプロパノイルクロライドを使用して、3'-アミノ-5-ホルミル-6-メトキシ-N-(3-ピペリジン-3-イルプロパノイル)-ビフェニル-3-スルホンアミドを得た。
【０２９０】
参照22
N-(3-フェニルプロピオニル)-5-ホルミル-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホンアミドの合成
N-(3-フェニルプロピオニル)-5-ホルミル-6,2'-ジメトキシ-ビフェニル-スルホンアミド(0.4g、0.88mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら、三臭化ホウ素(2mL、1M塩化メチレン溶液)を添加した。混合物を36時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を5％炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)と共に振とうした。混合物を、5％クエン酸水溶液でpH 3に酸性化した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で最小容量に濃縮した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を使用して、短いシリカカラムに通して、N-(3-フェニルプロピオニル)-5-ホルミル-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-スルホンアミド(0.21g、53％)を得た。MS:found(M-H)424.1、(M+H)426.2、calc425.09。
【０２９１】
参照22のように実施するが、3-ブロモ-4-メトキシフェニル酢酸(14.0g、0.057mol)および三臭化ボロン(63mL、1Mジクロロメタン溶液、0.063mol)を使用して、3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル酢酸(12g)を得た。
【０２９２】
参照23
[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-イル]酢酸
参照8と同様に調製したメチル[5'-tert-ブチルスルファモイル-5-ホルミル-2'-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-3-イル]酢酸(0.496g、1.1mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、溶液に3,4-ジアミノベンズアミジン-HCl(1.25 mmol、0.23g)および1,4-ベンゾキノン(1.25mmol、0.135g)を添加した。混合物を2時間還流し、次いで蒸発させて濃縮した。この残渣をトリフルオロ酢酸(10mL)に取り、混合物を1時間撹拌した。蒸発させ、吸引することによって紫色の非晶質残渣が得られた。塩酸ピリジン(5.0g)を添加し、反応混合物を180℃において30分間加熱した。混合物を冷却し、得られた固形物を20mLの分取hplc試料溶媒(20％アセトニトリル/20mmol HCl)に溶解した。生成物を分取hplc(C-18、2,2,25アセトニトリル)で精製した。純粋な生成物を含有する分画を回収し、凍結乾燥して、[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-イル]酢酸(0.31g、59％)を得た。
【表２５】
2014088446.tif 000042
【０２９３】
参照23のように実施するが、3'-tert-ブチルスルファモイル-5-ホルミル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステル(1.64g、3.42mmol、1.0当量)および3,4-ジアミノ-ベンズアミジン塩酸塩(638mg、3.42mmol、1.0当量)を使用して、5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-ヒドロキシ-3'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボン酸塩酸塩(650mg)を褐色の固体として得た。
【０２９４】
参照23のように実施するが、6-ベンジルオキシ-5'-フルオロ-5-ホルミル-2'-メトキシビフェニル-3-カルボン酸メチルエステル(1.3g、3.30mmol)および3,4-ジアミノベンズアミジン塩酸塩(0.739g、3.96mmol)を使用して、5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸(0.780g)を得た。
【０２９５】
参照23のように実施するが、メチル5'-フルオロ-5-ホルミル-6-ヒドロキシ-2'-メトキシメトキシ-ビフェニル-3-イル)-アセテート(400mg、1.1mmol)および3,4-ジアミノベンズアミジン塩酸塩(235mg、1.2mmol)を使用して、3-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-2-イル-酢酸(201mg、40％)を得た。
【０２９６】
実施例1
2-(2,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチルビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン塩酸塩(化合物10) の合成
【化１６】
2014088446.tif 000043
参照19と同様に調製した1-tert-ブチル-3-[3'-ホルミル-6,2'-ビス-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ビフェニル-3-イルメチル]-ウレア(0.6g、1.15mmol)、ジアミノベンズアミジン塩酸塩(0.3g、1.6mmol)および1,4-ベンゾキノン(0.124g、1.15mmol)をメタノール(15mL)中で合わせて、混合物を60℃において加熱し、2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて、2-[5'-(3-tert-ブチルウレイドメチル)-2,2'-ビス-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジンを得た。
【０２９７】
2-[5'-(3-tert-ブチルウレイドメチル)-2,2'-ビス-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジンを4M塩酸のジオキサン(4mL)溶液に溶解し、溶液を室温において1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を純トリフルオロ酢酸(5mL)に溶解した。溶液を室温において8時間撹拌し、次いで蒸発させて濃縮した。逆相分取HPLC(アセトニトリル/HCl/水)で生成物を残渣から精製して、2-(2,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチルビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン塩酸塩(33mg)を得た。
【表２６】
2014088446.tif 000044
【０２９８】
実施例1のように実施するが、1-tert-ブチル-3-[5'-フルオロ-3'-ホルミル-6,2'ビス-(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-3-イルメチル]-ウレアを使用して、2-(5-フルオロ-2,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン塩酸塩(化合物1)を得た。
【表２７】
2014088446.tif 000045
【０２９９】
実施例1のように実施するが、[3-ホルミル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-アセトニトリルおよび1-[3-ブロモ-4-(2-エトキシエトキシメトキシ)-ベンジル]-3-tert-ブチルウレアを使用して、2-(5-シアノメチル-2,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイドメチル-ビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン塩酸塩(化合物21)を得た。
【表２８】
2014088446.tif 000046
【０３００】
実施例1のように実施するが、N-tert-ブチル-3'-ホルミル-2'-(2-メトキシエトキシメトキシ)-5'-メチル-ビフェニル-3-スルホンアミドを使用して、2-(5-メチル-2-ヒドロキシ-3'-アミノスルホニルビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン塩酸塩(化合物52)を得た。
【表２９】
2014088446.tif 000047
【０３０１】
実施例1のように実施するが、1-tert-ブチル-3-[3'-ホルミル-2'-ヒドロキシ-5'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-3-イルメチル]ウレアを使用して、2-[2-ヒドロキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-3'-ウレイドメチルビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(0.01g)を褐色の固体として得た(化合物56)。LCMS calcd. 468.48；obsvd.(M+H)469.1、(M-H)467.2。
【０３０２】
実施例2
5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-ヒドロキシ-N-ジメチル-3'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド塩酸塩(化合物9)の合成
【化１７】
2014088446.tif 000048
参照23と同様に調製した5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-ヒドロ  キシ-3'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボン酸塩酸塩(29mg、６０μｍｏｌ、1.0当量)、トリエチルアミン(17mg、120μｍｏｌ、2.0当量)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(29 mg、６６μｍｏｌ、1.1当量)およびS-ピロリジン-2-カルボキサミド(6.9mg、６０μｍｏｌ、1.0当量)の無水ジメチルホルムアミド(4mL)溶液を周囲温度において21時間撹拌し、次いで、各試薬の半分の当量を反応混合物に添加した。反応混合物を28時間撹拌し、次いで濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（5乃至30％アセトニトリル/20mM塩酸水溶液)によってジメチルアミド副産物を残渣から精製した。生成物を含有する分画を凍結乾燥して濃縮して、5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-ヒドロキシ-N-ジメチル-3'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド塩酸塩(1.8mg、6％)を黄褐色の固体として得た。
【表３０】
2014088446.tif 000049
【０３０３】
実施例3
2-[5-(2S-アミノカルボニルピロリジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジヒドロキシ-5'-フルオロビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン塩酸塩(化合物22)の合成
【化１８】
2014088446.tif 000050
参照23と同様に調製した5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸(0.030g、0.068mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、次いでS-ピロリジン-2-カルボキサミド(0.0074g、0.065mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.032g、0.072mmol)を溶液に添加した。トリエチルアミン(0.018mL、0.130mmol)を添加し、混合物を24時間撹拌し、次いで濃縮した。逆相HPLCによって生成物を残渣から精製して(S)-1-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボニル]-ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(9mg)を黄色の粉末として得た。
【表３１】
2014088446.tif 000051
【０３０４】
実施例4
1-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボニル]-4R-ヒドロキシ-ピロリジン-2S-カルボン酸塩酸塩(化合物7)の合成
【化１９】
2014088446.tif 000052
参照23と同様に調製した5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸(0.250g、0.565mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解し、次いでメチル(S)-トランス-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(0.098g、0.538mmol)および2,3,4-トリメチル-ピリジン(0.228g、1.88mmol)を溶液に添加した。混合物を0℃に冷却し、O-(7-アザベンゾトリゾール-1-イル)-1,2,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.225g、0.592mmol)を添加した。混合物を0℃において1時間撹拌し、次いで室温において20時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を0.5N塩酸(20mL)にとった。混合物を80℃まで加熱し、5時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相HPLCで生成物を残渣から精製して、1-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボニル]-4R-ヒドロキシ-ピロリジン-2S-カルボン酸塩酸塩(0.064g)を黄色の粉末として得た。
【表３２】
2014088446.tif 000053
【０３０５】
実施例5
5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-N-ピリジン-4-イルメチル-ビフェニル-3-カルボキサミド塩酸塩(化合物4)の合成
【化２０】
2014088446.tif 000054
参照23と同様に調製した5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸塩酸塩(100mg、0.226mmol)、O-(7-アザベンゾトリゾール-1-イル)-1,2,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート一水和物(37mg、0.242mmol)、および(3-ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド塩酸塩(46mg、0.237mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。混合物を室温において1時間撹拌し、次いで4-アミノメチルピリジン(27mg、0.248mmol)を混合物に添加した。混合物を周囲温度において18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮してガム状物質を得た。残渣を5％アセトニトリル/95％20 mM塩酸(10mL)に溶解し、生成物を分取C18逆相HPLC(5％〜35％アセトニトリル濃度勾配、20mM HCl水溶液で精製して、5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-N-ピリジン-4-イルメチル-ビフェニル-3-カルボキサミド塩酸塩(50mg)を黄褐色の粉末として得た。
【表３３】
2014088446.tif 000055
【０３０６】
実施例6
2-[3'-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル]-アセタミド(化合物11)の合成
【化２１】
2014088446.tif 000056
参照19と同様に調製したメチル[3'-ホルミル-6,2'-ビス(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-3-イル]アセテート(1.2g、2.59mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、溶液に3,4-ジアミノベンズアミジン塩酸塩(0.58g、3.11mmol)および1,4-ベンゾキノン(0.28g、2.59mmol)を添加した。混合物を3時間還流し、次いで蒸発させて濃縮した。残渣をメタノール(10mL)に溶解し、4M塩酸のジオキサン(10mL)溶液で処理した。溶液を2時間撹拌し、次いで蒸発させて濃縮した。残渣をアンモニアのメタノール溶液(20mL、7M)に溶解した。溶液を密封チューブに移して、撹拌しながら60℃において2日間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。分取hplc(2,2,30)アセトニトリルにより生成物を残渣から精製した。生成物を含有する望ましい分画をプールして、蒸発させて濃縮して、2-[3'-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル]-アセタミド(420mg)を得た。
【表３４】
2014088446.tif 000057
【０３０７】
実施例7
2-(2,2'-ジヒドロキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-3'-アミノメチルビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物57)の合成
【化２２】
2014088446.tif 000058
3'-ホルミル-6,2'-(2-メトキシエトキシメトキシ)-5'-(2-メトキシエトキシメチル)-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-3-イルカルボニトリル(0.3g、0.5mmol)、3,4-ジアミノベンズアミジン塩酸塩(0.11g、0.6mmol)および1,4-ベンゾキノン(0.05g、0.5mmol)をメタノール(15mL)中で合わせて、混合物を4時間還流した。4M塩酸のジオキサン(3mL)溶液を混合物に添加し、室温において14時間撹拌を継続した。混合物を蒸発させて濃縮した。高真空下で残渣を乾燥し、次いでメタノール(50mL)に溶解した。10％Pearlman触媒を使用して溶液を水素化(バルーン)した。ろ過し、乾燥して、2-(2,2'-ジヒドロキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-3'-アミノメチルビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジンを粗生成物(0.2g、88％)として得た。LCMS calcd. 441.17、obsrvd.(M+H)442.2、(M-H)440.2。
【０３０８】
実施例8
2-(2,2'-ジヒドロキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-3'-ウレイドメチルビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物13)の合成
【化２３】
2014088446.tif 000059
実施例7と同様に調製した2-(2,2'-ジヒドロキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-3'-アミノメチルビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(0.2g、0.2mmol)をメタノール(10mL)に溶解した。溶液をトリエチルアミン(0.2mL、1.5mmol)で処理し、次いでシアン化カリウム(0.09g、1.1mmol水溶液、0.5mL)を3回に分けて1時間かけて添加した。1N 塩酸(5mL)を添加し、混合物を50℃において3日間撹拌した。乾燥して、粗生成物を得、逆相HPLCで精製して、2-(2,2'-ジヒドロキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-3'-ウレイドメチルビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(0.008g)を褐色の固体として得た。LCMS calcd. 484.47、obsrvd.(M+H)485.1、(M-H)483.1。
【０３０９】
実施例9
2-(5-アセチルスルファモイル-2-ヒドロキシ-3'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物31)の合成
【化２４】
2014088446.tif 000060
参照19と同様に調製したN-アセチル-N'-tert-ブチル-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3,3'-ジスルホンアミド(100mg、0.21 mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。溶液に5分間窒素を通気し、次いで三臭化ホウ素(1.0mL、1Mジクロロメタン溶液)を添加した。混合物を室温において1時間撹拌し、次いで減圧下蒸発させて濃縮した。残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を純酢酸エチルを用いて短いシリカプラグに通して、N-アセチル5-ホルミル-6-ヒドロキシ-ビフェニル-3,3'-ジスルホンアミド(74mg)を無色の油状物質として得た。
【０３１０】
N-アセチル5-ホルミル-6-ヒドロキシ-ビフェニル-3,3'-ジスルホンアミド(74mg、0.19mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、室温において撹拌した。3,4-ジアミノベンズアミジン塩酸塩(39mg、0.21mmol)および1,4-ベンゾキノン(20mg、0.2mmol)を溶液に添加し、混合物を1時間還流した。減圧下回転式蒸発によって溶媒を除去し、残渣を水およびアセトニトリルに溶解し、逆相HPLC(0.02N HCl/ACN)で精製して、2-(5-アセチルスルファモイル-2-ヒドロキシ-3'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(14.1mg)を黄色の非晶質粉末として得た。
【表３５】
2014088446.tif 000061
【０３１１】
実施例9と同様に実施するが、N-ブチル-N'-tert-ブチル-5-ホルミル-6-メトキシ-ビフェニル-3,3'-ジスルホンアミド(352mg、0.69mmol)を使用して、2-(5-ブチルスルファモイル-2-ヒドロキシ-3'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物15)を得た。
【表３６】
2014088446.tif 000062
【０３１２】
実施例9と同様に実施するが、純TFA(5mL)に溶解し、終夜撹拌した3'-ホルミル-4'-(メトキシエトキシメトキシ)-N-tert-ブチル-ビフェニルスルホンアミドを使用して、3'-ホルミル-4'-ヒドロキシビフェニル-3-スルホン酸アミドを得、これを2-(2-ヒドロキシ-3'-アミノスルホニルビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物14)に変換した。
【表３７】
2014088446.tif 000063
【０３１３】
実施例10
2-[2,2'-ジヒドロキシ-5-(3-フェニルプロピオニルアミノスルホニル)ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物114)の合成
【化２５】
2014088446.tif 000064
参照22と同様に調製したN-(3-フェニルプロピオニル)-5-ホルミル-6,2'-ジヒドロキシ-ビフ  ェニル-3-スルホンアミド(0.065g、0.15mmol)、3,4-ジアミノベンズアミジン塩酸塩(0.043g、0.23mmol)およびベンゾキノン(0.018g、0.16mmol)をエタノールアミン(15mL)中で合わせて、混合物を1時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させて、生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/0.02N HCl濃度勾配)で残渣から精製して、2-[2,2'-ジヒドロキシ-5-(3-フェニルプロピオニルアミノスルホニル)ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(0.033g)を得た。
【表３８】
2014088446.tif 000065
【０３１４】
実施例10と同様に実施するが、5-ホルミル-6-メトキシ-3'-ニトロ-N-(4-フェニルブチリル)-  ビフェニル-3-スルホンアミドを使用して、2-[2-ヒドロキシ-3'-ニトロ-5-(4-フェニル-ブチリルスルファモイル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン、化合物115を得た。MS:found(M+H+)600.0、(M-H+)597.6、calc. 598.16。
【０３１５】
実施例10と同様に実施するが、5-ホルミル-6-ヒドロキシ-3'-ニトロ-N-(3-ピリジン-3-イル-プロピオニル)-ビフェニル-3-スルホンアミドを使用して、2-[2-ヒドロキシ-3'-ニトロ-5-(3-ピリジン-3-イル-プロピオニルスルファモイル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物116)を得た。MS:found(M+H+)586.4、(M-H+)584.3、calc.585.14。
【０３１６】
実施例10と同様に実施するが、3'-アミノ-5-ホルミル-6-ヒドロキシ-N-(3-ピリジン-3-イル-プロピオニル)-ビフェニル-3-スルホンアミドを使用して、2-[3'-アミノ-2-ヒドロキシ-5-(3-ピリジン-3-イル-プロピオニルスルファモイル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物117)を得た。MS:found(M+H+)556.2、(M-H+)554.3、calc.555.17。
【０３１７】
実施例11
2-[3'-アミノ-2-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-ブチリルスルファモイル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物118)の合成
【化２６】
2014088446.tif 000066
実施例10と同様に調製した2-[2-ヒドロキシ-3'-ニトロ-5-(4-フェニル-ブチリルスルファモイル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(0.063g、0.1mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)を溶液に添加した。混合物を粉末状の鉄(1g)と共に5〜10分加熱し、セライトでろ過し、減圧下濃縮した。逆相HPLC(アセトニトリル濃度勾配)で生成物を残渣から精製して、2-[3'-アミノ-2-ヒドロキシ-5-(4-フェニル-ブチリルスルファモイル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(0.017g)を得た。MS:found(M+H+)569.3、(M-H+)567.4、calc.568.19
【０３１８】
実施例12
2-[2-ヒドロキシ-5-(3-ピリジン-3-イル-プロピオニルスルファモイル)-3'-ウレイド-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物119)の合成
【化２７】
2014088446.tif 000067
実施例10と同様に調製した2-[3'-アミノ-2-ヒドロキシ-5-(3-ピリジン-3-イル-プロピオニルスルファモイル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(0.015g、0.023mmol)を、メタノールと水の混合液に溶解し、次いでトリエチルアミンを添加して溶液をpH9にした。混合物をシアン化カリウム(0.018g、0.23mmol)と共に40℃において12時間加熱し、減圧下蒸発させて濃縮し、粗生成物を逆相HPLC(アセトニトリル濃度勾配)で精製して、2-[2-ヒドロキシ-5-(3-ピリジン-3-イル-プロピオニルスルファモイル)-3'-ウレイド-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(0.01g)を得た。MS:found(M+H+)599.5、(M-H+)599.7、calc.598.17。
【０３１９】
実施例13
2-[3'-アミノ-2-ヒドロキシ-5-(3-ピペリジン-3-イル-プロピオニルスルファモイル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物120)の合成
【化２８】
2014088446.tif 000068
実施例10と同様に調製した2-[2-ヒドロキシ-3'-ニトロ-5-(3-ピリジン-3-イル-プロピオニルスルファモイル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(0.031g、0.05mMol)をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、溶液を50psiにおいてPtO2触媒で12時間水素化した。混合物を真空下濃縮し、生成物を逆相HPLC(アセトニトリル濃度勾配)で残渣から精製して、2-[3'-アミノ-2-ヒドロキシ-5-(3-ピペリジン-3-イル-プロピオニルスルファモイル)-ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(0.01g)を得た。MS:found(M+H+)562.4、(M-H+)560.6、calc.561.22。
【０３２０】
実施例14
2-(2,2'-ジヒドロキシ-5-スルファモイル-5'-ウレイドメチルビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(化合物12)の合成
【化２９】
2014088446.tif 000069
参照19と同様に調製した5'-シアノ-5-ホルミル-6,2'-ジメトキシビフェニル-3-スルホン酸アミド(0.35g、1mmole)を塩酸ピリジン(3.5g)と共に185℃において2時間加熱した。溶解物を1N塩酸(15mL)に溶解し、溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、3,4-ジアミノベンズアミジン塩酸塩(0.21g、1.1mmol)およびベンゾキノン(0.11g、1.0mmol)と共にメタノール(25mL)に溶解した。混合物を4時間加熱し、濃縮した。残渣をエチルエーテルで洗浄し、次いでメタノールと1N塩酸の2:1混合液(25mL)に溶解した。溶液を大気圧においてPearlman触媒(0.1g)で2時間水素化した。混合物および母液を減圧下蒸発させて濃縮した。残渣をメタノールと水の2:1混合液に溶解し、トリエチルアミンを添加して溶液をpH10にした。
【０３２１】
混合物をシアン化カリウム(0.32g、4mmol)と共に40〜50℃において16時間加熱し、蒸発させて濃縮した。生成物を逆相HPLC(アセトニトリル濃度勾配)で残渣から精製して、2-(2,2'-ジヒドロキシ-5-スルファモイル-5'-ウレイドメチルビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(0.035g)を得た。
【表３９】
2014088446.tif 000070
【０３２２】
実施例15
2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセタミド(化合物45)の合成
【化３０】
2014088446.tif 000071
参照9と同様に調製した3-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-2-イル-酢酸(0.04g、0.09mmol)をジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.03mL、0.18mmol)、2-アミノエタノール(0.008mL、0.14mmol)およびブロモトリピロリジノホス-ホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.05ｇ、0.12mmol)を溶液に添加した。混合物を1時間撹拌し、真空下濃縮した。生成物を逆相HPLCで残渣から精製して、2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-5'-フルオロ-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセタミド(0.025g、61％)を灰白色の固体として得た。LCMS calcd. 463.47、obsrvd.(M+H) 464.2、(M-H) 462.4。
【０３２３】
実施例15と同様に実施するが、2-アミノ-プロパン-1,3-ジオール(0.013g、0.14mmol)を使用して、2-[2,2'-ジヒドロキシ-5'-フルオロ-5-(N-1-ヒドロキシメチル-2-ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル)ビフェニル-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(0.015g、34％)を灰白色の固体として得た。LCMS calcd. 493.49、obsrvd.(M+H) 494.1、(M-H) 492.3。
【０３２４】
実施例16
N-[3'-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イルメチル]-2-ヒドロキシ-アセタミド(化合物79)の合成
【化３１】
2014088446.tif 000072
tert-ブチル[3'-ホルミル-6,2'-ビス(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-3-イルメチル]カルバメート(0.284g、0.55mmol)をメタノール(15mL)に溶解し、溶液を塩酸ジアミノ-ベンズアミジン(0.112g、6.0mmol)および1,4-ベンゾキノン(65mg、6.0mmol)で処理した。混合物を3時間還流し、蒸発させて濃縮した。残渣をメタノール(15mL)に溶解し、塩酸(15mL、4Mジオキサン溶液)を溶液に添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで濃縮した。生成物を分取HPLC(2,2,25)(アセトニトリル)によって粗物質から精製して、2-(5'-アミノメチル-2,2'-ジヒドロキシビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(210mg)を得た。
【０３２５】
2-(5'-アミノメチル-2,2'-ジヒドロキシビフェニル-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(25mg、0.056mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.030g、0.30mmol、0.042mL)および2,5-ジオキソ-ピリジン-1-イル-アセトキシアセテート(0.0215g、0.10mmol)を溶液に添加した。混合物を30分間撹拌して、蒸発させて濃縮した。残渣をメタノール(5mL)および炭酸カリウム(1.0mL、1M)と合わせて、混合物を1時間撹拌した。反応混合物をpH〜3に酸性化し、次いで蒸発させて濃縮した。残渣を(2,2,25)(アセトニトリル)で調製して、N-[3'-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イルメチル]-2-ヒドロキシ-アセタミド(17mg)を得た。
【表４０】
2014088446.tif 000073
【０３２６】
実施例17
2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセタミド(化合物43)
【化３２】
2014088446.tif 000074
参照9と同様に調製した[5-(5-カルバミミドイル1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(96mg、0.20mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、溶液をO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(84mg、0.22mmol)および2,3,4-トリメチルピリジン(0.106mL、0.80mmol)で処理した。混合物を1時間撹拌し、次いで4-(2-アミノエチル)-モルホリン(29μＬ、0.22mmol)を添加した。反応が完了するまで混合物を撹拌し(30分〜1時間)、次いで1N 塩酸でpH〜3にした。溶媒を30℃において蒸発させて、油状の残渣を得た。次いで、粗アミドを2:30(アセトニトリル/20mmol HCl)で調製して、溶媒を凍結乾燥して、2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセタミド(63.0mg、53％)を得た。
【表４１】
2014088446.tif 000075
【０３２７】
実施例17と同様に実施するが、参照4と同様に調製したリチウム2-アミノエタンスルホネート(54mg)を高温のジメチルスルホキシド(4mL)およびトリエチルアミン（２００μＬ）中で使用して、2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-エタンスルホン酸(55mg、45％)(化合物234)を得た。
【表４２】
2014088446.tif 000076
【０３２８】
実施例17と同様に実施するが、参照5と同様に調製したtert-ブチル6-アミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキサノエート(0.65g)を使用して、2-アミノ-6-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-ヘキサン酸(68mg、53％)(化合物112)を得た。
【表４３】
2014088446.tif 000077
【０３２９】
実施例17と同様に実施するが、1-メチルピペラジン（２５μＬ）およびトリエチルアミン（４０μＬ）を使用して、2-{2,2'-ジヒドロキシ-5-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミジン(55mg、48％)、化合物113を得た。
【表４４】
2014088446.tif 000078
【０３３０】
実施例17と同様に実施するが、80℃に加熱し、反応混合物に滴加したジメチルスルホキシド(4mL)とトリエチルアミン（５７μＬ）の混合液中で(2-アミノエチル)-トリメチルアンモニウムクロライド(73mg、0.41mmol)を使用して、(2-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-エチル)-トリメチル-アンモニウム(53mg、43％)、化合物105を得た。
【表４５】
2014088446.tif 000079
【０３３１】
実施例17と同様に実施するが、参照10と同様に調製した5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-カルボン酸を使用して、N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-カルボキサミド、化合物110を黄色の固体として得た。
【表４６】
2014088446.tif 000080
【０３３２】
実施例17と同様に実施するが、参照10と同様に調製した5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-カルボン酸(20mg、４０μｍｏｌ)、および参照4と同様に調製したリチウム2-アミノエタンスルホネートを使用して、2-{[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-カルボニル]-アミノ}-エタンスルホン酸、化合物111を黄色の固体として得た。
【表４７】
2014088446.tif 000081
【０３３３】
本明細書に記載する実施例に提供されている類似の方法によって実施して以下を得た：
2S-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-スクシンアミド酸塩酸塩、化合物 121、
【表４８】
2014088446.tif 000082
；2R-{2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-コハク酸、化合物 123、
【表４９】
2014088446.tif 000083
；1-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-イル] -アセチル}-ピロリジン-2R-カルボキサミド、化合物 124、
【表５０】
2014088446.tif 000084
；2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-イル]-アセタミド、化合物 126、
【表５１】
2014088446.tif 000085
；2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N,N-ジメチル-アセタミド、化合物 127、
【表５２】
2014088446.tif 000086
；2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アセタミド、化合物 128、
【表５３】
2014088446.tif 000087
；2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイルビフェニル-3-イル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アセタミド、化合物 131、
【表５４】
2014088446.tif 000088
；2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アセタミド、化合物 132、
【表５５】
2014088446.tif 000089
；2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-N{2-[2-(2-メチルアミノ-エトキシ)-エトキシ]-エチル}-アセタミド、化合物 134、LCMS calcd. 639.25、obsrvd.(M+H) 640.6、(M-H) 638.5; 
2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(3S,4S,5R,6R-テトラヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2R-イルメチル)-アセタミド、化合物 135、
【表５６】
2014088446.tif 000090
；2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2,4R,5S-トリヒドロキシ-6R-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-アセタミド、化合物 136、LCMS calcd. 642.65、Obsd.(M+H) 643.4、(M-H) 641.3。
【表５７】
2014088446.tif 000091
；2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-N(2R,3R,4R,5S,6-ペンタヒドロキシ-ヘキシル)-アセタミド(化合物 137)、
【表５８】
2014088446.tif 000092
；2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ビス-ヒドロキシメチル-エチル)-アセタミド(化合物 138)、
【表５９】
2014088446.tif 000093
；2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-メチル-アセタミド(化合物 139)、
【表６０】
2014088446.tif 000094
；2S-{2-[5-(5-カルバミミドイル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-アセチルアミノ}-スクシンアミド(化合物 140)、
【表６１】
2014088446.tif 000095
；2-[5-(5-カルバミミドイル-lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-5'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル]-N-{3-[2-(-エトキシ-エトキシ)-エトキシ]-プロピル}-アセタミド塩酸塩 (化合物 141)、
【表６２】
2014088446.tif 000096
；3'-(5-カルバミミドイル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-6,2'-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボキシアミド(化合物239)、質量：Observed m/z.417(M+1) Calculated m/z 416(M+)；および
2-(2,2'-ジヒドロキシ-5'-ウレイド-ビフェニル-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミジン、質量：Observed m/z.402(M+2) Calculated m/z401(M+)。
【０３３４】
生物学的実施例
実施例1
インビトロにおける第VIIa因子阻害剤アッセイ法
ヒト第VIIa因子(典型的には、7nMで供給されている)の混合物および被験化合物(種々の濃度で含まれる)をアッセイ培地(NaCl、150mM(pH7.4)；CaCl2、5mM；Tween-20、0.05％；Dade Innovin 組織因子(Dade Behring、Newark、DE、USA)；EDTA、1.5mM；およびジメチルスルホキシド、10％を含む)中で室温において30分間インキュベーションした。次に、基質［５００μＭのCH3SO2-D-Cha-But-Arg-pNA(Centerchem、Norwalk、CT、USA)]を添加して反応を開始させた。発色基質の加水分解を405nmにおいて分光学的に5分間追跡した。動態解析プログラム(Batch Ki；BioKin, Ltd、Pullman、WA)によって反応の進行から算出される初速の測定値を使用して、みかけの阻害定数(みかけのKi)を求めた。
【０３３５】
上記のアッセイで試験した本発明の化合物は第VIIa因子の阻害を示した。
【０３３６】
実施例2
インビトロにおける第Xa因子阻害剤アッセイ法
ヒト第Xa因子(典型的には、3nMで供給されている)の混合物(Haematologic Technologies、Essex Junction、VT、USA)および被験化合物(種々の濃度)をアッセイ培地(Tris、50mM(pH7.4)；NaCl、150mM；CaCl2、5mM；Tween-20、0.05％； EDTA、1mM；およびジメチルスルホキシド、10％を含む)中で室温において30分間インキュベーションした。次に、基質［５００μＭのCH3CO2-D-Cha-Gly-Arg-pNA(Centerchem、Norwalk、CT、USA)]を添加して反応を開始させた。発色基質の加水分解を(405nmにおいて)分光学的に5分間追跡した。標準的な数学的方法を使用して、酵素反応進行曲線から、みかけの阻害定数(みかけのKi)を算出した。
【０３３７】
上記のアッセイで試験した本発明の化合物は第Xa因子の阻害を示した。
【０３３８】
実施例3
薬理動態アッセイ法
発送前にヘパリン/食塩水/PVPロックで充填した頚静脈カテーテルを予めインプラントしたラットをCharles Riverから購入した。3匹のラットを各試験において選択し、秤量し、被験化合物を尾静脈注射により注入した。任意の残留被験化合物を保持し、後の解析のために-70℃で保存した。
【０３３９】
血液試料（各々0.25mL）を、120時間かけて特定の時点で留置カテーテルから回収した。カテーテルを毎回回収した後に直ちに生理的食塩水で流し、回収から各々8時間後、24時間後、および48時間後にヘパリン化食塩水で充填した。カテーテルが失敗した場合には、血液試料を適切な時点でイソフルラン麻酔下で眼窩後洞を介して回収した。
【０３４０】
血液試料を、0.5mlのミクロテイナー（Microtainer）（登録商標）チューブ（リチウムヘパリン）に入れ、穏やかに振とうし、湿潤氷上で保存した。試料を10分間2400rpmで冷却遠心機で遠心分離した。各チューブからの血漿試料（0.1mL）を0.5mLのUnisonポリプロピレンバイアル（Sun-500210）に移し、-70℃でLC/MS-MSによる後の解析のために保存した。
【０３４１】
実施例4
インビトロでの凝固アッセイ法
凝固アッセイ法、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）、およびプロトロンビン時間（PT）を、Hougie,C、Hematology（Williams,W.J.、Beutler,B.、Erslev,A.J.、およびLichtman,M.A.編）、p.1766-1770(1990)、McGraw-Hill、ニューヨークに記載の手順に基づいて実施した。
【０３４２】
簡潔には、アッセイ法は、正常なヒトクエン酸化した血漿を使用して実施し、37℃で凝固計（Electra800）で調製業者の指示に従って実施した（Medical Laboratory Automation-Pleasantville、ニューヨーク）。装置は、阻害剤を含む試料についての凝固時間を回収する直前に血漿を用いて較正した。aPTTおよびPT倍加濃度を、阻害剤用量応答曲線を、改変形のHill式に当てはめることにより計算した。
【０３４３】
薬学的組成物実施例
以下は、式Iの化合物を含む代表的な薬学的製剤である。
【０３４４】
錠剤製剤
以下の成分をよく混合し、単一の分割錠に圧縮する。
【表６３】
2014088446.tif 000097
【０３４５】
カプセル製剤
以下の成分をよく混合し、硬殻ゼラチンカプセルにのせる。
【表６４】
2014088446.tif 000098
【０３４６】
懸濁製剤
以下の成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成する。
【表６５】
2014088446.tif 000099
【０３４７】
注射製剤
以下の成分を混合して、注射製剤を形成する。
【表６６】
2014088446.tif 000100
【０３４８】
水を除く前記の全ての成分を合わせ、攪拌しながら60〜70℃まで加熱する。その後、60℃の十分量の水を激しく攪拌しながら加え、成分を乳化し、その後、水を適量加えて100gとする。
【０３４９】
坐剤製剤
合計重量2.5gの坐剤を、本発明の化合物をWitepsol(登録商標)H-15（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson,Inc.、ニューヨーク）と混合することにより調製し、以下の組成を有する：
本発明の化合物 500 mg
Witepsol(登録商標)H-15 残り
【０３５０】
前記発明は、説明と例により明瞭化および理解のために幾分詳細に記載した。当業者には、変更および改変を、添付の特許請求の範囲内で実践し得ることが明らかである。それ故、前記は、説明のためであり、限定するものではない。それ故、本発明の範囲は、前記の説明を参照して決定すべきではなく、代わりに、このような特許請求の範囲が権利を与える均等物の完全な範囲と共に、添付の特許請求の範囲を参照して決定すべきである。