(57)【要約】【課題】透析患者の発熱、とりわけ、透析患者の不明熱に対しても有効な、発熱の改善又は予防剤を提供すること。【解決手段】発熱の改善又は予防剤は、たとえば、【化１】2014105174.tif 000005で示される（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（化合物１）のような特定のモルヒナン誘導体を有効成分として含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2014105174.tif 000004
［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す]
で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する発熱改善又は予防剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ２がメチル、エチル又はプロピルである、請求項１記載の発熱改善又は予防剤。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表される化合物が（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンである、請求項２記載の発熱改善又は予防剤。
【請求項４】
透析患者の発熱に対する発熱改善又は予防剤である請求項１〜３のいずれか１項に記載の発熱改善又は予防剤。
【請求項５】
透析患者の不明熱に対する発熱改善又は予防剤である請求項４記載の発熱改善又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、発熱改善又は予防剤に関し、特に透析患者の発熱に対しても有効な発熱改善又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発熱とは、なんらかの原因で体温調節中枢の働きが異常になり、平熱を保つことができず、深部体温が上昇することをいう。発熱は、通常、病気や疾患に伴う症状の一つであることが多いため、重要なバイタルサインの一つとして挙げられる。発熱の生理学的意義としては、体内に侵入した細菌類の増殖至適温度域よりも体温を上げ、それらの増殖を抑える、あるいは、体温を上昇させることで免疫系の活性化を促す、ことが考えられている。
【０００３】
発熱は一般的に以下のように分類される。
１）発熱の程度
一般に正常体温は、厳密な定義はなく、生理学の教科書においても一定の見解はないが、36.5℃前後が最も多く、発熱とは、臨床的には37.5℃以上のものを指す。各個人の体力や基礎体温の違いなどの理由により程度に差はあるが、以下のように概ね分類される。
微熱：37.5℃以下。通常の生活や仕事をする分にはほとんど支障をきたさないが、体が少し熱い状態であったりだるさを感じることもある。慢性炎症性疾患、代謝亢進、貧血、妊娠、結核、感染性心内膜炎などにより発症することがある。 
中程度の発熱：37.5℃〜38.5℃。歩行・外出等、日常生活における活動はなんとかできるが、状況によっては体がふらつくなどの不安定な状態になることもある。また、頭痛や寒気を感じることもある。 
高熱：38.5℃以上。歩行や立ち上がることが困難な状態となる。また急激に体温が上昇した際には強い寒気に襲われる。 
２）熱型
稽留熱（けいりゅうねつ） 
一日の体温差が1℃以内で、38℃以上の高熱が持続するもの。重症肺炎や粟粒結核、腸チフスの極期、髄膜炎などでみられる。 
弛張熱（しちょうねつ） 
一日の体温差が1℃以上の変化をとるが、37℃以下にまでは下がらないもの。敗血症、ウイルス感染症をはじめ種々の感染症、化膿性疾患、悪性腫瘍、膠原病などでみられる。 
間欠熱（かんけつねつ） 
一日の体温差が1℃以上の変化をとり、37℃以下にまで下がるもの。マラリアの発熱期など、弛張熱と同様の疾患でもおこる。 
波状熱（はじょうねつ） 
発熱時期と発熱しない時期とが区別されているもの。ブルセラ症、マラリア、ホジキン病、胆道閉鎖症、多発性神経炎、脊髄障害。 
周期熱（しゅうきねつ） 
別名、周期的発熱。規則的周期で発熱を引き起こすもの。マラリア、フェルティ症候群（フェルティ病）、関節リウマチ、脾腫など。 
熱帯熱（ねったいねつ） 
マラリアなど 
三日熱（みっかねつ） 
マラリアなど 
四日熱（よっかねつ） 
マラリアなど 
毎日熱（まいにちねつ） 
マラリアなど
【０００４】
透析患者の発熱においては、透析患者特有の生活環境あるいは受診環境により、一般患者の発熱とは様相が異なることが知られており、その環境要因として以下のようなことが挙げられる。
１）透析患者は内シャント、テンコフカテーテル等のアクセスが常に存在し、通常週3回の通院に加え、入退院が多い。
２）透析患者は細胞性免疫能が一般患者と比較し低下している。
３）透析患者の多くは、日常の透析受診により、充分な検査が行われており、新たに膠原病や悪性腫瘍が発見されることは少ない。
４）透析患者は定期的、継続的に透析操作を施行されている。
５）ほとんどの透析患者は薬物投与を受けている。
【０００５】
このような透析患者の環境要因により、透析患者の発熱の原因としては以下のことが考慮される。
１）透析機器関連由来：膜素材等のダイアライザーの種類や液温、エンドトキシン値、酢酸の有無などの透析液に由来する発熱
２）感染症由来
日本透析医学会「わが国の慢性透析療法の現況」（2011年）によると、透析患者の死亡原因は、心不全（26.7％）、感染症（20.3％）、悪性腫瘍（9.1％）、脳血管障害（7.6％）の順であり、感染症は死亡原因の第2位を占める。透析患者において特徴的と考えられている感染症としては、尿路感染症、肺外性結核、細菌性心内膜炎、大腸憩室炎等が挙げられる。
【０００６】
透析患者においては、特に、３日間程度の診断によっては原因が不明な、「不明熱」と呼ばれる発熱が生じることがある。事後的に判明する不明熱の原因としては、感染症、悪性腫瘍、膠原病関連疾患、透析操作に伴う発熱（透析膜、回路、消毒剤等とのアレルギー反応等）、薬剤熱、その他（肝炎、塞栓症等）が挙げられる（非特許文献１〜４）。透析患者の不明熱の場合には、治療が必要な時点で発熱の原因が不明であるので、発熱を効果的に改善することが困難である。
【０００７】
一方、本願発明の有効成分であるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩（以下、「本願化合物」と表記することがある）については、これまでに、オピオイドκ受容体作動性をもち、鎮痛薬及び利尿薬としての用途が開示されている（特許文献１）。また、鎮咳薬（特許文献２）、脳細胞保護薬（特許文献３）、止痒薬（特許文献４）、低ナトリウム血症治療薬（特許文献５）、ＯＲＬ−１受容体拮抗薬（特許文献６）、神経因性疼痛治療薬（特許文献７）、角膜又は結膜用止痒薬（特許文献８）、精神神経疾患治療薬（特許文献９）、薬物依存治療薬（特許文献１０）、敗血症治療薬（特許文献１１）、多発性硬化症に伴う痒みの治療薬（特許文献１２）、統合失調症治療薬（特許文献１３）及びジスキネジア治療薬（特許文献１４）などとしての用途も既に開示されている。しかしながら、発熱の改善又は予防効果については、なんら開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開  第９３／０１５０８１号パンフレット
【特許文献２】国際公開  第９５／００１１７８号パンフレット
【特許文献３】国際公開  第９５／００３３０７号パンフレット
【特許文献４】国際公開  第９８／０２３２９０号パンフレット
【特許文献５】国際公開  第９９／００５１４６号パンフレット
【特許文献６】特開２０００−５３５７２号公報
【特許文献７】国際公開  第０１／０１４３８３号パンフレット
【特許文献８】特開２００１−１６３７８４号公報
【特許文献９】国際公開  第０２／０７８７４４号パンフレット
【特許文献１０】国際公開  第９９／０１１２８９号パンフレット
【特許文献１１】国際公開  第０２／０８９８４５号パンフレット
【特許文献１２】国際公開  第０６／０９５８３６号パンフレット
【特許文献１３】国際公開  第０９／００１７６４号パンフレット
【特許文献１４】国際公開  第０８／１３３２９７号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】透析会誌17(2):97〜102, 1984
【非特許文献２】腎と透析  2000  臨時増刊号  854-858
【非特許文献３】透析会誌24(2):163〜166, 1991
【非特許文献４】臨床透析  Vol.24, No.7, 2008 15・795〜18・798,日本メディカルセンター
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、透析患者の発熱、とりわけ、透析患者の不明熱に対しても有効な、発熱の改善又は予防剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本願発明者らは、鋭意研究の結果、特定の構造を有するモルヒナン誘導体が、透析患者の発熱、とりわけ、透析患者の不明熱に対しても有効であることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下の[1]〜[5]を提供する。
下記一般式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2014105174.tif 000002
【００１４】
[1]［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す]
で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する発熱改善又は予防剤。
【００１５】
[2]  一般式（Ｉ）において、Ｒ１がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ２がメチル、エチル又はプロピルである、[1]記載の発熱改善又は予防剤。
[3]  一般式（Ｉ）で表される化合物が（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンである、[2]記載の発熱改善又は予防剤。
[4]
透析患者の発熱に対する発熱改善又は予防剤である[1]〜[3]のいずれかに記載の発熱改善又は予防剤。
[5]  透析患者の不明熱に対する発熱改善又は予防剤である[4]記載の発熱改善又は予防剤。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、透析患者の発熱、とりわけ、透析患者の不明熱に対しても有効な、新規な発熱の改善又は予防剤が提供された。本発明の発熱の改善又は予防剤は、治療が必要な時点で原因が不明な透析患者の不明熱に対しても有効であるので、透析患者の発熱の抑制と予防に特に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
上記の通り、本発明の発熱改善又は予防剤は、上記一般式(I) で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。なお、一般式(I)は（＋）体、（−）体、（±）体を包含する
【００１８】
好ましくは、一般式(I)において、Ｒ１がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ２がメチル、エチル又はプロピルである。
【００１９】
Ｒ２としては、メチル，エチル又はプロピルが好ましい。中でもメチルが好ましい。
【００２０】
上記の通り、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。Ｂとしてはトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。
【００２１】
一般式（Ｉ）で表される化合物としては、点線と実線の二重線が単結合であり、Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｂがトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−であり、（−）体である化合物、すなわち、（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンが特に好ましいが、本発明はこれに限定されない。
【００２２】
これら一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、特許第２５２５５５２号公報に記載の方法に従って製造することができる。一般式（III）で表される化合物のうち、Ｒ12及びＲ13が共に水素のものは特許第２５２５５５２号公報に記載の方法に従って製造することができる。一般式（III）で表される化合物のうち、Ｒ12及びＲ13が一緒になってオキソを表す化合物は、たとえば文献（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，６３，８６５（２００４），Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５，１５０５（１９９５））に従って得られる１０−オキソを有する化合物を原料として、これよりＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５２，６６４（２００４）及び特許第２５２５５５２に記載の方法に従って製造することができる。さらに、一般式（１）で表される化合物のうちＲ12が水酸基でＲ13が水素である化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５２，６６４（２００４）に記載の方法に従って製造することができる。
【００２３】
本発明における薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩などの有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファ−スルホン酸塩などの有機スルホン酸塩などが挙げられる。中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩などが好ましく用いられるが、もちろんこれらに限られるものではない。
【００２４】
本発明の発熱改善又は予防剤は、オピオイドκ受容体作動性を持ち、従って、発熱中枢に作用するので、一般的な発熱の改善又は予防に有効である。特に、透析患者の発熱、とりわけ、透析患者の不明熱の改善又は予防に有効である。下記実施例に具体的に記載される通り、不明熱の中でも、これまでに有効な治療法が存在しない、感染症やアレルギー反応以外の原因の不明熱に対しても有効である。また、「不明熱」とは、以下の(1)〜(4)のいずれかに該当する場合を意味する（非特許文献２）。
(1)  38.3℃以上の発熱が数回出現し、発熱が３週間以上継続し、３回以上の外来又は３日間以上の入院による診療で原因不明な発熱（古典的不明熱）。
(2)  各種の急性疾患治療のために入院した患者に発生した発熱で、入院時に感染症が存在せず、38.3℃以上の発熱が数回出現し、３日間の検査（２日間の培養を含む）で原因不明な発熱（入院患者の院内感染による不明熱）。
(3)  好中球数500個／μL以下、又は１〜２日以内に500個／μL以下になることが予想され、38.3℃以上の発熱が数回出現し、３日間の検査（２日間の培養を含む）で原因不明な発熱（好中球減少に伴う不明熱）。
(4)  血清学的に確実なHIV感染症に罹患しており、38.3℃以上の発熱が数回出現し、３日間の検査（２日間の培養を含む）で原因不明な発熱（HIV感染症に伴う不明熱）。
【００２５】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、又は公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与における剤型は、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊剤、散剤又は顆粒剤など、非経口的な投与としては静脈内急速注入、静脈内持続注入、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射、テープ剤、パッチ剤などを選択できるが、もちろんこれに限られるものではない。
【００２６】
医薬組成物中の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の含量は特に限定されないが、１服用あたり通常０．１μｇ〜１００ｍｇとなるように調製され得る。また、投与量は、患者の症状、年齢、体重、投与方法などに応じて適宜選択することができるが、通常、成人１日当り、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の量として、０．１μｇ〜２０ｍｇ、好ましくは１μｇ〜１０ｍｇ程度であり、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【００２７】
本発明の発熱改善又は予防剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を単独で、又は疾患の治療若しくは予防、症状の減少若しくは抑制に対して用いられる１種類又はそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。併用可能な薬剤の例としては、以下のものを挙げることができるがこれらに限定されるものではない。
例えば、解熱・鎮痛薬としてアセトアミノフェン、アスピリン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、カンファタニンなど、PL顆粒、第一世代セフェム系抗生物質としてセファレキシン、セファゾリンなど、第二世代セフェム系抗生物質としてセフォチアム、セフメタゾールなど、第三世代セフェム系抗生物質としてセフタジジム、セフトリアキソンなど、第四世代セフェム系抗生物質としてセフェピム、セフピロムなど）、カルバペネム系抗生物質としてイミペネム、メロペネムなど、抗ウイルス薬としてオセルタミビルなど、総合感冒剤としてサリチルアミド・アセトアミノフェン配合剤などである。。
【実施例】
【００２８】
以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明する。
透析患者の不明熱に対する（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（化合物１、式(II)）の効果
【００２９】
【化２】
2014105174.tif 000003
【００３０】
上記構造式(II)で表される（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド」モルヒナン塩酸塩（一般名：ナルフラフィン塩酸塩、化合物１）の２．５μｇを含む溶液をゼラチン皮膜の軟カプセルに封入し、経口剤とした。
【００３１】
既存治療抵抗性のそう痒を有する血液透析患者が、透析終了数時間後に40℃前後の高熱が見られたため、透析チューブや透析膜の変更を行ったが改善されなかったので、PEPA（ポリエステル系ポリマーアロイ）膜（FDシリーズ、日機装社製）に透析膜を変更してみたが、解熱は見られなかった。詳細な検査を行ったところ、アレルギーによる熱ではなく、また、カビ治療や結核症の治療等を行ったが発熱は改善しなかった。発熱中枢の閾値が関係しているのではないかと考え、中枢性の作用をもつ化合物1からなる経口剤１カプセル（２．５μｇ）を本患者に投与したところ、透析終了後の発熱がおさまった。