(57)【要約】【課題】癌の治療に有用な化合物を提供すること。【解決手段】癌の治療に使用するための、一般式I：2014133752.tif 000169の化合物(式中、A、Y、W、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、様々な意味をもつ)。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Iの化合物
【化１】
2014133752.tif 000158
(式中、Yは、-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay=CRby-、-C≡C-、-CHRay-CHRby-CHRcy-、-CHRay-CRby=CRcy-および-CHRay-C≡C-から選択され、
各Ray、RbyおよびRcyは、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R6は、NR8R9およびOR10から選択され、
Aは、
【化２】
2014133752.tif 000159
から選択され、
Wは、OおよびNR7から選択され、
R7は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、あるいはR7およびR5は、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換複素環式基を形成することができ、
R8は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択され、
R10は、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各点線は、任意選択の追加の結合を表すが、R1およびR2が結合しているC原子間に三重結合が存在する場合、R1およびR2は存在せず、R3およびR4が結合しているC原子間に三重結合が存在する場合、R3およびR4は存在せず、
Aが、
【化３】
2014133752.tif 000160
である場合、
R9は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択され、但しYが-CHRay-CHRby-CHRcy-または-CHRay-CRby=CRcy-であり、R3およびR4が結合しているC原子間に単結合または二重結合が存在する場合、R9は置換または非置換C4〜C12アルケニニルであり、
Aが、
【化４】
2014133752.tif 000161
である場合、
R9は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択され、
各R16、R17およびR18は、独立に、水素、ORa、OCORa、OCOORa、NRaRb、NRaCORbおよびNRaC(=NRa)NRaRb、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R19は、水素、CORa、COORa、CONRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、P(O)(Ra)ORb、SiRaRbRc、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各Ra、RbおよびRcは、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基から選択される)、または
薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体。
【請求項２】
Aが、
【化５】
2014133752.tif 000162
であり、
R16、R17およびR18が請求項1に記載の通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Aが、
【化６】
2014133752.tif 000163
であり、
R16、R17、R18およびR19が請求項1に記載の通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R19が、水素、置換または非置換C1〜C6アルキルおよびCORaから選択され、Raが置換または非置換C1〜C6アルキルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R19が水素である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R16が、水素、ORaおよびOCORaから選択され、Raが、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルから選択される、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
R16が、水素、OHおよびメトキシから選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
1つの追加の結合が、R16およびR17が結合しているC原子間に存在する、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
R17およびR18が水素である、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R1、R2、R3およびR4が、独立に、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルから選択される、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
R1、R2、R3およびR4が水素である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
Yが、-CHRay-、-CRay=CRby-および-CHRay-CRby=CRcy-から選択され、Ray、RbyおよびRcyが、独立に、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルから選択される、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ray、RbyおよびRcyが、独立に、水素およびメチルから選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
R5が、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルから選択される、請求項1から13のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
R5が、メチル、イソプロピルおよびtert-ブチルから選択される、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
WがNR7であり、R7が請求項1に記載の通りである、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
R7が水素である、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
WがNR7であり、R7およびR5が、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換ピロリジン基を形成する、請求項1から13のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
R6がNR8R9であり、R8が水素であり、R9が水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択される、請求項1から18のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
R9が、1つまたは複数の位置においてハロゲン、OR'、=O、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHで置換されている置換C2〜C12アルケニルおよび置換C4〜C12アルケニニルから選択され、R'基のそれぞれが、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換アリールから選択される、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
R1およびR2が結合しているC原子間に1つの追加の結合が存在し、R3およびR4が結合しているC原子間に1つまたは2つの追加の結合が存在する、請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
以下の式
【化７Ａ】
2014133752.tif 000164
【化７Ｂ】
2014133752.tif 000165
【化７Ｃ】
2014133752.tif 000166
【化７Ｄ】
2014133752.tif 000167
【化７Ｅ】
2014133752.tif 000168
を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体。
【請求項２３】
請求項1から22のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体および薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
医薬品として使用するための、請求項1から22のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体。
【請求項２５】
癌を治療する医薬品として使用するための、請求項1から22のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体。
【請求項２６】
癌を治療する医薬品の調製における、請求項1から22のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体の使用。
【請求項２７】
癌に罹患している個体に、治療有効量の請求項1から22のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を投与するステップを含む、癌に罹患している任意の哺乳動物、特にヒトを治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な抗腫瘍化合物、それらを含有する医薬組成物および抗腫瘍剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
1990年に、Gunasekera SPらは、カリブ海深海の海綿ディスコデルミアジソルータ(Discodermia dissoluta)からの新規なポリヒドロキシル化ラクトンである(+)-ディスコデルモライドの単離を報告した(Gunasekera SPら、J. Org. Chem. 1990、55、4912〜4915頁およびJ. Org. Chem. 1991、56、1346頁)。
【０００３】
【化１】
2014133752.tif 000002
【０００４】
この化合物は、強力な抗有糸分裂剤であり(Hung DTら、Chem. Biol. 1996、3、287〜293頁およびter Haar Eら、Biochemistry 1996、35、243〜250頁)、臨床的に証明されている抗癌剤であるパクリタキセルに類似の作用機序を有することが明らかになっている(Schiff PBら、Nature 1979、277、665〜667頁)。両方の天然産物は、細胞周期をM相で停止させ、微小管形成を促進し、乳癌に対して類似の阻害作用を有する(それぞれ2.4nMおよび2.1nMのIC50)。
【０００５】
一方、N-アシルエナミド官能基を含有する幾つかの異常な直鎖ジペプチドは、コンドロマイセス(Chondromyces)属に属する粘液細菌から単離されている(Kunze Bら、J. Antibiot. 1994、47、881〜886頁およびJansen Rら、J. Org. Chem. 1999、1085〜1089頁)。特にこれらの化合物は、クロカシン(crocacin)A、B、CおよびDであり、電子伝達阻害剤の一群である。
【０００６】
【化２】
2014133752.tif 000003
【０００７】
クロカシンA〜Dは、幾つかのグラム陽性バクテリアの増殖を穏やかに阻害し、動物細胞培養ならびに幾つかの酵母および菌類の強力な阻害剤である。最も活性なものはクロカシンDであり、これは真菌のサッカロマイセスセレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)に対して1.4ng/mLのMICおよびL929マウス線維芽細胞培養に対して強力な毒性を示した(0.06mg/LのIC50)。
【０００８】
Gudashevaら(Russian Journal of Bioorganic Chemistry、2007、44(4)、413〜420頁およびPharmaceutical Chemistry Journal、2006、40(7)、367〜372頁)は、内因性テトラペプチドコレシストキニン(cholescystokinin)-4(CCK-4)の構造を基にしたジペプチド化合物の設計を報告した。これに関して、L-トリプトファン(thryptophan)誘導体は抗不安特性を示し、D-トリプトファン誘導体は不安惹起特性を示したことが開示されている。
【０００９】
Gudashevaらによって開示されたジペプチド化合物の2つは以下の通りであり、
【００１０】
【化３】
2014133752.tif 000004
【００１１】
以下の化合物は、化合物RおよびUの合成における中間体として開示された。
【００１２】
【化４】
2014133752.tif 000005
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Gunasekera SPら、J. Org. Chem. 1990、55、4912〜4915頁
【非特許文献２】J. Org. Chem. 1991、56、1346頁
【非特許文献３】Hung DTら、Chem. Biol. 1996、3、287〜293頁
【非特許文献４】ter Haar Eら、Biochemistry 1996、35、243〜250頁
【非特許文献５】Schiff PBら、Nature 1979、277、665〜667頁
【非特許文献６】Kunze Bら、J. Antibiot. 1994、47、881〜886頁
【非特許文献７】Jansen Rら、J. Org. Chem. 1999、1085〜1089頁
【非特許文献８】Russian Journal of Bioorganic Chemistry、2007、44(4)、413〜420頁
【非特許文献９】Pharmaceutical Chemistry Journal、2006、40(7)、367〜372頁
【非特許文献１０】Wuts, PGMおよびGreene TW、Protecting Groups in Organic Synthesis、第4編、Wiley-Interscience
【非特許文献１１】Kocienski PJ、Protecting Groups、第3編、Georg Thieme Verlag
【非特許文献１２】Krogsgaard-Larsenら、Textbook of Drugdesign and Discovery、Taylor & Francis(2002年4月)
【非特許文献１３】Bodanszky MおよびBodanszky A、The Practice of Peptide Synthesis、Springer-Verlag、1993
【非特許文献１４】R. B. Crabtree、「The Organometallic Chemistry of the Transition Metals」、第2編、Wiley、Nueva York、1994
【非特許文献１５】GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3編、Wiley-Interscience
【非特許文献１６】BurkeおよびDanheiser、Handbook of Reagents for Organic Synthesis:Oxidizing and Reducing Agents、Wiley
【非特許文献１７】Pla Dら、J. Org. Chem. 2005、70、8231頁
【非特許文献１８】E. W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」1995
【非特許文献１９】Gilbert Stork、KZ. Tetrahedron letters 1989年、30(17)、2173頁
【非特許文献２０】Pozdnev, V.F., Tetrahedron Letters 1995年、36, 7115〜7118頁
【非特許文献２１】Takeuchi, R. Tanabe, K., Tanaka, S. J.Org.Chem. 2000年、65, 1558〜1561頁
【非特許文献２２】Skehan Pら、J. Natl. Cancer Inst. 1990、82、1107〜1112頁
【非特許文献２３】Fairclothら、Methods in cell science、1988、11(4)、201〜205頁
【非特許文献２４】Mosmannら、Journal of Immunological. Methods、1983、65(1〜2)、55〜63頁
【非特許文献２５】Boyd MRおよびPaull KD. Drug Dev. Res. 1995、34、91〜104頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
癌は、動物およびヒトの主な死因である。癌に罹患している患者に投与するのに活性であり、安全な抗腫瘍剤を得るために、多大な努力がなされ、また依然として行われている。本発明が解決すべき問題は、癌の治療に有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一態様では、本発明は、一般式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を対象とする。
【００１６】
【化５】
2014133752.tif 000006
【００１７】
式中、Yは、-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay=CRby-、-C≡C-、-CHRay-CHRby-CHRcy-、-CHRay-CRby=CRcy-および-CHRay-C≡C-から選択され、
各Ray、RbyおよびRcyは、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R6は、NR8R9およびOR10から選択され、
Aは、
【００１８】
【化６】
2014133752.tif 000007
【００１９】
から選択され、
Wは、OおよびNR7から選択され、
R7は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、あるいはR7およびR5は、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換複素環式基を形成することができ、
R8は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択され、
R10は、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各点線は、任意選択の追加の結合を表すが、R1およびR2が結合しているC原子間に三重結合が存在する場合、R1およびR2は存在せず、R3およびR4が結合しているC原子間に三重結合が存在する場合、R3およびR4は存在せず、
Aが、
【００２０】
【化７】
2014133752.tif 000008
【００２１】
である場合、
R9は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択され、但しYが-CHRay-CHRby-CHRcy-または-CHRay-CRby=CRcy-であり、R3およびR4が結合しているC原子間に単結合または二重結合が存在する場合、R9は置換または非置換C4〜C12アルケニニルであり、
Aが、
【００２２】
【化８】
2014133752.tif 000009
【００２３】
である場合、
R9は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択され、
各R16、R17およびR18は、独立に、水素、ORa、OCORa、OCOORa、NRaRb、NRaCORbおよびNRaC(=NRa)NRaRb、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R19は、水素、CORa、COORa、CONRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、P(O)(Ra)ORb、SiRaRbRc、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各Ra、RbおよびRcは、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基から選択される。
【００２４】
別の態様では、本発明はまた、医薬品として使用するための式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を対象とする。
【００２５】
別の態様では、本発明はまた、癌を治療する医薬品として使用するための式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を対象とする。
【００２６】
さらなる一態様では、本発明はまた、癌の治療における、または癌を治療する医薬品の調製における、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体の使用を対象とする。本発明の他の態様は、治療方法およびこれらの方法で使用するための化合物である。したがって本発明はさらに、癌に罹患している個体に、治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を投与するステップを含む、癌に罹患している任意の哺乳動物、特にヒトを治療する方法を提供する。
【００２７】
またさらなる一態様では、本発明はまた、抗癌剤として使用するための式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を対象とする。
【００２８】
別の態様では、本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を、薬学的に許容できる担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、先に定義の一般式Iの化合物に関する。
【００３０】
これらの化合物において、各基は、以下のガイダンスに従って選択することができる。
【００３１】
アルキル基は、分岐または非分岐であってよく、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有することができる。より好ましいある種類のアルキル基は、1〜約6個の炭素原子を有する。さらにより好ましいのは、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル基である。メチル、エチル、プロピル、イソプロピルならびにtert-ブチル、sec-ブチルおよびイソブチルを含むブチルは、本発明の化合物において特に好ましいアルキル基である。別の好ましい種類のアルキル基は、6〜約10個の炭素原子を有し、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有する。ヘプチル、オクチルおよびノニルは、この種類の最も好ましいアルキル基である。
【００３２】
本発明の化合物の好ましいアルケニルおよびアルキニル基は、分岐または非分岐であってよく、1つまたは複数の不飽和結合および2〜約12個の炭素原子を有することができる。より好ましいある種類のアルケニルおよびアルキニル基は、2〜約6個の炭素原子を有する。さらにより好ましいのは、2、3または4個の炭素原子を有するアルケニルおよびアルキニル基である。別の好ましい種類のアルケニルおよびアルキニル基は、4〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有する。
【００３３】
本発明者らは、アルケニニル基を1つまたは複数の二重結合および1つまたは複数の三重結合を含有するアルキル基と定義し、好ましいアルケニニル基は、4〜約12個の炭素原子を有するアルケニニル基である。より好ましいある種類のアルケニニル基は、6〜約10個の炭素原子を有する。
【００３４】
本発明の化合物の適切なアリール基には、分離および/または縮合アリール基を含有する多環化合物を含む、単環および多環化合物が含まれる。一般的なアリール基は、1〜3個の分離または縮合環および6〜約18個の炭素環原子を含有する。好ましくは、アリール基は、6〜約10個の炭素環原子を含有する。特に好ましいアリール基には、置換または非置換フェニル、置換または非置換ナフチル、置換または非置換ビフェニル、置換または非置換フェナントリルおよび置換または非置換アントリルが含まれる。
【００３５】
適切な複素環式基には、1〜3個の分離または縮合環および5〜約18個の環原子を含有するヘテロ芳香族およびヘテロ脂環式基が含まれる。好ましくは、ヘテロ芳香族およびヘテロ脂環式基は、5〜約10個の環原子、最も好ましくは5、6または7個の環原子を含有する。本発明の化合物の適切なヘテロ芳香族基は、N、OまたはS原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、それには例えば、8-クマリニルを含むクマリニル、8-キノリルを含むキノリル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリダジニル、トリアジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジルが含まれる。本発明の化合物の適切なヘテロ脂環式基は、N、OまたはS原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、それには例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプチル、3H-インドリルおよびキノリジニルが含まれる。
【００３６】
前述の基は、1つまたは複数の利用できる位置において、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基などの1つまたは複数の適切な基によって置換することができ、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基がそれら自体置換されている場合、置換基は、先の一覧から選択することができる。
【００３７】
本発明の化合物における適切なハロゲン置換基には、F、Cl、BrおよびIが含まれる。
【００３８】
OHの適切な保護基は、当業者に周知である。有機化学における保護基の一般的な概説は、Wuts, PGMおよびGreene TW、Protecting Groups in Organic Synthesis、第4編、Wiley-InterscienceならびにKocienski PJ、Protecting Groups、第3編、Georg Thieme Verlagによって提供されている。これらの参考文献によって、OHの保護基の選択肢が提供される。全てのこれらの参考文献は、参照によってそれらの全体が援用される。かかる保護OHの例には、エーテル、シリルエーテル、エステル、スルホネート、スルフェナートおよびスルフィナート、カーボネートおよびカルバメートが含まれる。エーテルの場合、OHの保護基は、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p-メトキシベンジルオキシメチル、[(3,4-ジメトキシベンジル)オキシ]メチル、p-ニトロベンジルオキシメチル、o-ニトロベンジルオキシメチル、[(R)-1-(2-ニトロフェニル)エトキシ]メチル、(4-メトキシフェノキシ)メチル、グアイアコールメチル、[(p-フェニルフェニル)オキシ]メチル、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2-シアノエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、メントキシメチル、o-ビス(2-アセトキシエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、フルオラステトラヒドロピラニル、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル  S,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(4-クロロフェニル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、2-ヒドロキシエチル、2-ブロモエチル、1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、1-メチル-1-フェノキシエチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジアニシル-2,2,2-トリクロロエチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-フェニルイソプロピル、1-(2-シアノエトキシ)エチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(ベンジルチオ)エチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、シクロヘキシル、1-メチル-1'-シクロプロピルメチル、アリル、プレニル、シンナミル、2-フェナリル(phenallyl)、プロパルギル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、p-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、2,6-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、ペンタジエニルニトロベンジル、ペンタジエニルニトロピペロニル、ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、p-シアノベンジル、フルオラスベンジル、4-フルオラスアルコキシベンジル、トリメチルシリルキシリル、p-フェニルベンジル、2-フェニル-2-���ロピル、p-アシルアミノベンジル、p-アジドベンジル、4-アジド-3-クロロベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、p-(メチルスルフィニル)ベンジル、p-シルエタニル(siletanyl)ベンジル、4-アセトキシベンジル、4-(2-トリメチルシリル)エトキシメトキシベンジル、2-ナフチルメチル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、2-キノリニルメチル、6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル-4-キノリンメチル、1-ピレニルメチル、ジフェニルメチル、4-メトキシジフェニルメチル、4-フェニルジフェニルメチル、p,p'-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、トリス(4-t-ブチルフェニル)メチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4'-ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4',4''-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、4,4’-ジメトキシ-3''-[N-(イミダゾリルメチル)]トリチル、4,4'-ジメトキシ-3''-[N-(イミダゾリルエチル)カルバモイル]トリチル、ビス(4-メトキシフェニル)-1'-ピレニルメチル、4-(17-テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチル)-4,4''-ジメトキシトリチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-フェニルチオキサンチル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イルおよび4,5-ビス(エトキシカルボニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル、ベンズイソチアゾリルS,S-ジオキシドから選択することができる。シリルエーテルの場合、OHの保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択することができる。エステルの場合、OHの保護基は、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリクロロアセトアミデート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、フェニルアセテート、ジフェニルアセテート、3-フェニルプロピオネート、ビスフルオラス鎖種のプロパノイル、4-ペンテノアート、4-オキソペンタノアート、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノアート、5[3-ビス(4-メトキシフェニル)ヒドロキシメチルフェノキシ]レブリナート、ピバロエート(pivaloate)、1-アダマントエート(adamantoate)、クロトネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメ��ルベンゾエート、4-ブロモベンゾエート、2,5-ジフルオロベンゾエート、p-ニトロベンゾエート、ピコリネート(picolinate)、ニコチネート(nicotinate)、2-(アジドメチル)ベンゾエート、4-アジドブチレート、(2-アジドメチル)フェニルアセテート、2-{[(トリチルチオ)オキシ]メチル}ベンゾエート、2-{[(4-メトキシトリチルチオ)オキシ]メチル}ベンゾエート、2-{[メチル(トリチルチオ)アミノ]メチル}ベンゾエート、2-{{[(4-メトキシトリチル)チオ]メチルアミノ}-メチル}ベンゾエート、2-(アリルオキシ)フェニルアセテート、2-(プレニルオキシメチル)ベンゾエート、6-(レブリニルオキシメチル)-3-メトキシ-2-ニトロベンゾエート、6-(レブリニルオキシメチル)-3-メトキシ-4-ニトロベンゾエート、4-ベンジルオキシブチレート、4-トリアルキルシリルオキシブチレート、4-アセトキシ-2,2-ジメチルブチレート、2,2-ジメチル-4-ペンテノアート、2-ヨードベンゾエート、4-ニトロ-4-メチルペンタノアート、o-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホネート、4-(メチルチオメトキシ)ブチレート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2-(クロロアセトキシメチル)ベンゾエート、2-[(2-クロロアセトキシ)エチル]ベンゾエート、2-[2-(ベンジルオキシ)エチル]ベンゾエート、2-[2-(4-メトキシベンジルオキシ)エチル]ベンゾエート、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート(monosuccinoate)、(E)-2-メチル-2-ブテノエート、o-(メトキシカルボニル)ベンゾエート、α-ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N',N'-テトラメチルホスホロジアミデートおよび2-クロロベンゾエートから選択することができる。スルホネート、スルフェナートおよびスルフィナートの場合、OHの保護基は、サルフェート、アリルスルホネート、メタンスルホネート、ベンジルスルホネート、トシラート、2-[(4-ニトロフェニル)エチル]スルホネート、2-トリフルオロメチルベンゼンスルホネート、4-モノメトキシトリチルスルフェナート、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェナート、2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-オン-1-スルフィナート、ボラートおよびジメチルホスフィノチオリルから選択することができる。カーボネートの場合、OHの保護基は、メチルカーボネート、メトキシメチルカーボネート、9-フルオレニルメチルカーボネート、エチルカーボネート、ブロモエチルカーボネート、2-(メチルチオメトキシ)エチルカーボネート、2,2,2-トリクロロエチルカーボネート、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカーボネート、2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート、2-[ジメチル(2-ナフチルメチル)シリル]エチルカーボネート、2-(フェニルスルホニル)エチルカーボネート、2-(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート、cis-[4-[[(メトキシトリチル)スルフェニル]オキシ]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシカーボネート、イソブチルカーボネート、t-ブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、プロパルギルカーボネート、p-クロロフェニルカーボネート、p-ニトロフェニルカーボネート、4-エトキシ-1-ナフチルカーボネート、6-ブロモ-7-ヒドロキシクマ��ン-4-イルメチルカーボネート、ベンジルカーボネート、o-ニトロベンジルカーボネート、p-ニトロベンジルカーボネート、p-メトキシベンジルカーボネート、3,4-ジメトキシベンジルカーボネート、アントラキノン-2-イルメチルカーボネート、2-ダンシルエチルカーボネート、2-(4-ニトロフェニル)エチルカーボネート、2-(2,4-ジニトロフェニル)エチルカーボネート、2-(2-ニトロフェニル)プロピルカーボネート、アルキル2-(3,4-メチレンジオキシ-6-ニトロフェニル)プロピルカーボネート、2-シアノ-1-フェニルエチルカーボネート、2-(2-ピリジル)アミノ-1-フェニルエチルカーボネート、2-[N-メチル-N-(2-ピリジル)]アミノ-1-フェニルエチルカーボネート、フェナシルカーボネート、3',5'-ジメトキシベンゾインカーボネート、メチルジチオカーボネートおよびS-ベンジルチオカーボネートから選択することができる。またカルバメートの場合、OHの保護基は、ジメチルチオカルバメート、N-フェニルカルバメート、N-メチル-N-(o-ニトロフェニル)カルバメートから選択することができる。これらの基の列挙は、OHの保護基を単に例示するものとして列挙されているため、これらは本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではないが、前記官能基を有するさらなる基は当業者に公知であり得、それらはまた本発明によって包含されると理解すべきである。
【００３９】
「薬学的に許容できる塩、プロドラッグ」という用語は、患者への投与時に、本明細書に記載の通りの化合物を提供できる(直接的または間接的に)任意の薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物または任意の他の化合物を指す。しかし、薬学的に許容できない塩は、薬学的に許容できる塩の調製に有用となり得るため、それらも本発明の範囲に含まれることを理解されよう。塩およびプロドラッグの調製は、当技術分野で公知の方法によって実施することができる。
【００４０】
例えば、本明細書で提供される化合物の薬学的に許容できる塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学法によって合成される。一般に、かかる塩は、例えばこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒またはこの2つの混合物中で反応させることによって調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例には、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、および例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が含まれる。アルカリ付加塩の例には、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩などの無機塩、および例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミンおよび塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩が含まれる。
【００４１】
本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物(例えば水和物)のいずれかとしての結晶形であってよく、その両方の形態が本発明の範囲に含まれることを企図する。溶媒和の方法は、一般に当技術分野で公知である。
【００４２】
式Iの化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲および精神に含まれる。本願で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、さらなる化学基の置換または付加などの化学的誘導を受けて、可溶性または生体利用能などのその物理化学的特性のいずれかが変化している(医薬的使用のために)化合物、例えば対象への投与後にそれ自体活性化合物をもたらす、活性化合物のエステルおよびエーテル誘導体を意味するものとしてここに定義される。所与の作用化合物のプロドラッグを生成する周知の方法の例は、当業者に公知であり、例えばKrogsgaard-Larsenら、Textbook of Drugdesign and Discovery、Taylor & Francis(2002年4月)に見ることができる。
【００４３】
本明細書で言及した任意の化合物は、かかる特定の化合物ならびに幾つかの変化または形態を表すものとする。特に、本明細書で言及した化合物は不斉中心を有し、したがって様々な鏡像異性体として存在することができる。本明細書で言及した化合物の全ての光学異性体および立体異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれるとみなされる。したがって、本明細書で言及した任意の所与の化合物は、ラセミ体のいずれか1つ、1つまたは複数の鏡像異性体、1つまたは複数のジアステレオマー形態、1つまたは複数のアトロプ異性体、およびそれらの混合物を表すものとする。特に、前述の式Iによって表される本発明の化合物は、それらの不斉またはジアステレオ異性体に応じた鏡像異性体を含むことができる。二重結合周りの立体異性も可能であり、したがって幾つかの場合、その分子は(E)-異性体または(Z)-異性体として存在し得る。分子が幾つかの二重結合を含有している場合、各二重結合は、それ自体の立体異性を有することになるが、これはその分子の他の二重結合の立体異性と同じであってよく、または異なっていてもよい。単一の異性体および異性体の混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００４４】
さらに、本明細書で言及した化合物は、幾何異性体(即ちcisおよびtrans異性体)、互変異性体またはアトロプ異性体として存在することができる。特に互変異性体という用語は、化合物の2つ以上の構造的異性体の1つを指し、これは平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換する。一般的な互変異性体の対は、アミン-イミン、アミド-イミド、ケト-エノール、ラクタム-ラクチム等である。さらに、本明細書で言及した任意の化合物は、水和物、溶媒和物および多形体を表し、かかる形態が媒体として存在する場合にはそれらの混合物を表すものとする。さらに、本明細書で言及した化合物は、同位体標識された形態として存在することができる。本明細書で言及した化合物の全ての幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、水和物、溶媒和物、多形体および同位体標識された形態、ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれるとみなされる。
【００４５】
より正確に説明するために、本明細書で与えられた量的表現の幾つかは、「約」という用語では修飾されていない。「約」という用語が明確に使用されようとされまいと、本明細書で与えられた全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また「約」という用語は、かかる所与の値に関する実験および/または測定条件による当量および近似を含む、当業者によって合理的に推測され得るかかる所与の値の近似を指すことを意味すると理解されたい。
【００４６】
一般式Iの化合物では、特に好ましいYは、-CHRay-、-CRay=CRby-および-CHRay-CRby=CRcy-であり、Ray、RbyおよびRcyは先に定義の通りである。
【００４７】
特に好ましいRay、RbyおよびRcyは、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいRay、RbyおよびRcyは、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換プロピル、置換または非置換イソプロピル、ならびに置換または非置換tert-ブチル、置換または非置換イソブチルおよび置換または非置換sec-ブチルを含む置換または非置換ブチルである。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述の基のさらにより好ましい置換基は、OH、SCH3、SH、NH2、NHC(=NH)NH2、CONH2、COOH、フェニル、p-、m-またはo-ヒドロキシフェニル、1-、2-および3-インドリルを含むインドリル、ならびに4-および5-イミダゾリルを含むイミダゾリルである。水素およびメチルは、最も好ましいRay、RbyおよびRcy基である。特に、Yが-CHRay-である場合、特に好ましいRayはメチルであり、Yが-CRay=CRby-である場合、特に好ましいRayは水素であり、特に好ましいRbyはメチルであり、Yが-CHRay-CRby=CRcy-である場合、特に好ましいRayは水素またはメチルであり、特に好ましいRbyは水素であり、特に好ましいRcyはメチルである。
【００４８】
特に好ましいR1、R2、R3、R4およびR5は、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいR1、R2、R3、R4およびR5は、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換プロピル、置換または非置換イソプロピル、ならびに置換または非置換tert-ブチル、置換または非置換イソブチルおよび置換または非置換sec-ブチルを含む置換または非置換ブチルである。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述の基のさらにより好ましい置換基は、OH、SCH3、SH、NH2、NHC(=NH)NH2、CONH2、COOH、フェニル、p-、m-またはo-ヒドロキシフェニル、1-、2-および3-インドリルを含むインドリル、ならびに4-および5-イミダゾリルを含むイミダゾリルである。水素、メチル、イソプロピル、tert-ブチルおよびベンジルは、最も好ましいR1、R2、R3、R4およびR5基である。特に、特に好ましいR1、R2、R3およびR4は、水素である。また特に好ましいR5は、メチル、イソプロピルおよびtert-ブチルである。
【００４９】
特に好ましいWはNR7であり、R7は先に定義の通りである。
【００５０】
特に好ましいR6は、NR8R9およびOR10であり、R8、R9およびR10は先に定義の通りであり、さらにより好ましいR6は、NR8R9である。
【００５１】
特に好ましいR7およびR8は、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいR7およびR8は、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルを含むブチルである。水素は最も好ましい。
【００５２】
別の実施形態では、R7およびR5は、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換複素環式基を形成することが特に好ましい。これに関して好ましい複素環式基は、N、OまたはS原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子、最も好ましくは1個のN原子を含有し、5〜約10個の環原子、最も好ましくは5、6または7個の環原子を有するヘテロ脂環式基である。ピロリジン基は、最も好ましい。
【００５３】
特に好ましいのは、点線で示した位置における1つまたは複数の追加の結合の存在である。より好ましいのは、R1およびR2が結合しているC原子間の1つの追加の結合の存在、ならびにR3およびR4が結合しているC原子間の1つまたは2つの追加の結合の存在である。さらに各二重結合の立体化学は、(E)または(Z)として存在することができる。単一の異性体および異性体の混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００５４】
化合物において、Aは、
【００５５】
【化９】
2014133752.tif 000010
【００５６】
である。
【００５７】
Yが、a)-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay=CRby-、-C≡C-もしくは-CHRay-C≡C-であり、またはb)-CHRay-CHRby-CHRcy-もしくは-CHRay-CRby=CRcy-であり、R3およびR4が結合しているC原子間に三重結合が存在する場合、特に好ましいR9は、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルである。より好ましいのは、水素、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルである。好ましい置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルおよび置換アルケニニルは、1つだけでなく2つ以上の置換基を表すことができる。より好ましいアルキル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルキル基である。ヘプチル、オクチルおよびノニルは、最も好ましいアルキル基である。一方、より好ましいアルケニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルケニル基である。オクタ-1,6-ジエニル、オクタ-1,5-ジエニル、オクタ-1,4-ジエニル、オクタ-1,3-ジエニル、ノナ-1,7-ジエニル、ノナ-1,6-ジエニル、ノナ-1,5-ジエニル、ノナ-1,4-ジエニル、ノナ-1,3-ジエニル、ヘプタ-1,5-ジエニル、ヘプタ-1,4-ジエニル、ヘプタ-1,3-ジエニルは、最も好ましいアルケニル基である。一方、より好ましいアルキニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルキニル基である。オクト-7-イニル、オクト-6-イニル、オクト-5-イニル、オクト-4-イニル、オクト-3-イニル、オクト-2-イニル、オクト-1-イニル、ノン-8-イニル、ノン-7-イニル、ノン-6-イニル、ノン-5-イニル、ノン-4-イニル、ノン-3-イニル、ノン-2-イニル、ノン-1-イニル、ヘプト-6-イニル、ヘプト-5-イニル、ヘプト-4-イニル、ヘプト-3-イニル、ヘプト-2-イニルおよびヘプト-1-イニルは、最も好ましいアルキニル基である。一方、より好ましいアルケニニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルケニニル基である。オクト-1-エン-7-イニル、オクト-1-エン-6-イニル、オクト-1-エン-5-イニル、オクト-1-エン-4-イニル、オクト-1-エン-3-イニル、ノン-1-エン-8-イニル、ノン-1-エン-7-イニル、ノン-1-エン-6-イニル、ノン-1-エン-5-イニル、ノン-1-エン-4-イニル、ノン-1-エン-3-イニル、ヘプト-1-エン-6-イニル、ヘプト-1-エン-5-イニル、ヘプト-1-エン-4-イニルおよびヘプト-1-エン-3-イニルは、最も好ましいアルケニニル基である。前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基から���る群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述のアルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基のより好ましい置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、R'基のそれぞれは、好ましくは、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換アリールから選択される。これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基のさらにより好ましい置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、OHの保護基は、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択され、R'基のそれぞれは、より好ましくは、水素、非置換C1〜C6アルキルおよび置換または非置換アリールから選択される。Cl、OH、=O、OCONH2、OCONHフェニルおよび保護OH(OHの保護基は、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択される)は、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基の最も好ましい置換基である。
【００５８】
Yが-CHRay-CHRby-CHRcy-または-CHRay-CRby=CRcy-であり、R3およびR4が結合しているC原子間に単結合または二重結合が存在する場合、R9は、置換または非置換C4〜C12アルケニニルである。好ましい置換アルケニニルは、1つだけでなく2つ以上の置換基を表すことができる。より好ましいアルケニニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは、7、8または9個の炭素原子を有するアルケニニル基である。オクト-1-エン-7-イニル、オクト-1-エン-6-イニル、オクト-1-エン-5-イニル、オクト-1-エン-4-イニル、オクト-1-エン-3-イニル、ノン-1-エン-8-イニル、ノン-1-エン-7-イニル、ノン-1-エン-6-イニル、ノン-1-エン-5-イニル、ノン-1-エン-4-イニル、ノン-1-エン-3-イニル、ヘプト-1-エン-6-イニル、ヘプト-1-エン-5-イニル、ヘプト-1-エン-4-イニルおよびヘプト-1-エン-3-イニルは、最も好ましいアルケニニル基である。前記アルケニニル基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述のアルケニニル基のより好ましい置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、R'基のそれぞれは、好ましくは、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換アリールから選択される。これらのアルケニニル基のさらにより好ましい置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、OHの保護基は、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択され、R'基のそれぞれは、より好ましくは、水素、非置換C1〜C6アルキルおよび置換または非置換アリールから選択される。Cl、OH、=O、OCONH2、OCONHフェニルおよび保護OH(OHの保護基は、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチ���イソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択される)は、これらのアルケニニル基の最も好ましい置換基である。
【００５９】
特に好ましいR16は、水素、ORaおよびOCORaであり、Raは、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルから選択される。特に好ましいRaは、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルを含むブチルである。水素、OHおよびメトキシは、最も好ましいR16基である。
【００６０】
特に好ましいR17およびR18は、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいR17およびR18は、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは水素である。
【００６１】
一方、化合物においてAは、
【００６２】
【化１０】
2014133752.tif 000011
【００６３】
である。
【００６４】
特に好ましいR9は、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルであり、より好ましくは、水素、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルである。好ましい置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルおよび置換アルケニニルは、1つだけでなく2つ以上の置換基を表すことができる。より好ましいアルキル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルキル基である。ヘプチル、オクチルおよびノニルは、最も好ましいアルキル基である。一方、より好ましいアルケニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルケニル基である。オクタ-1,6-ジエニル、オクタ-1,5-ジエニル、オクタ-1,4-ジエニル、オクタ-1,3-ジエニル、ノナ-1,7-ジエニル、ノナ-1,6-ジエニル、ノナ-1,5-ジエニル、ノナ-1,4-ジエニル、ノナ-1,3-ジエニル、ヘプタ-1,5-ジエニル、ヘプタ-1,4-ジエニル、ヘプタ-1,3-ジエニルは、最も好ましいアルケニル基である。一方、より好ましいアルキニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルキニル基である。オクト-7-イニル、オクト-6-イニル、オクト-5-イニル、オクト-4-イニル、オクト-3-イニル、オクト-2-イニル、オクト-1-イニル、ノン-8-イニル、ノン-7-イニル、ノン-6-イニル、ノン-5-イニル、ノン-4-イニル、ノン-3-イニル、ノン-2-イニル、ノン-1-イニル、ヘプト-6-イニル、ヘプト-5-イニル、ヘプト-4-イニル、ヘプト-3-イニル、ヘプト-2-イニルおよびヘプト-1-イニルは、最も好ましいアルキニル基である。一方、より好ましいアルケニニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルケニニル基である。オクト-1-エン-7-イニル、オクト-1-エン-6-イニル、オクト-1-エン-5-イニル、オクト-1-エン-4-イニル、オクト-1-エン-3-イニル、ノン-1-エン-8-イニル、ノン-1-エン-7-イニル、ノン-1-エン-6-イニル、ノン-1-エン-5-イニル、ノン-1-エン-4-イニル、ノン-1-エン-3-イニル、ヘプト-1-エン-6-イニル、ヘプト-1-エン-5-イニル、ヘプト-1-エン-4-イニルおよびヘプト-1-エン-3-イニルは、最も好ましいアルケニニル基である。前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述のアルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基のより好ま��い置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、R'基のそれぞれは、好ましくは、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換アリールから選択される。これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基のさらにより好ましい置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、OHの保護基は、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択され、R'基のそれぞれは、より好ましくは、水素、非置換C1〜C6アルキルおよび置換または非置換アリールから選択される。Cl、OH、=O、OCONH2、OCONHフェニルおよび保護OH(OHの保護基は、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択される)は、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基の最も好ましい置換基である。
【００６５】
特に好ましいR16は、水素、ORaおよびOCORaであり、Raは、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルから選択される。特に好ましいRaは、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルを含むブチルである。水素、OHおよびメトキシは、最も好ましいR16基である。
【００６６】
特に好ましいR17およびR18は、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルであり、特に好ましいR19は、水素、置換または非置換C1〜C12アルキルおよびCORaであり、Raは、置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいR17およびR18は、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、より好ましいR19は、水素、置換または非置換C1〜C6アルキルおよびCORaであり、Raは、置換または非置換C1〜C6アルキルである。特に好ましいRaは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルを含むブチルである。さらにより好ましいR17、R18およびR19は、水素である。
【００６７】
特に好ましいのは、点線で示した位置における1つまたは複数の追加の結合の存在である。より好ましいのは、R1およびR2が結合しているC原子間の1つの追加の結合の存在、ならびにR3およびR4が結合しているC原子間の1つまたは2つの追加の結合の存在である。さらに各二重結合の立体化学は、(E)または(Z)として存在することができる。単一の異性体および異性体の混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００６８】
一般式Iのより特に好ましい化合物は、一般式IAを有する化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体である。
【００６９】
【化１１】
2014133752.tif 000012
【００７０】
式中、Yは、-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay=CRby-、-C≡C-、-CHRay-CHRby-CHRcy-、-CHRay-CRby=CRcy-および-CHRay-C≡C-から選択され、
各Ray、RbyおよびRcyは、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R5は、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R6は、NR8R9およびOR10から選択され、
Wは、OおよびNR7から選択され、
R7は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、あるいはR7およびR5は、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換複素環式基を形成することができ、
各R8およびR9は、独立に、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択され、但しYが-CHRay-CHRby-CHRcy-または-CHRay-CRby=CRcy-であり、C3とC4の間に単結合または二重結合が存在する場合、R9は置換または非置換C4〜C12アルケニニルであり、
R10は、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R16は、水素、ORa、OCORa、OCOORa、NRaRb、NRaCORbおよびNRaC(=NRa)NRaRb、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各RaおよびRbは、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基から選択され、
各点線は、任意選択の追加の結合を表す。
【００７１】
一般式IAの化合物では、特に好ましいYは、-CHRay-、-CRay=CRby-および-CHRay-CRby=CRcy-であり、Ray、RbyおよびRcyは先に定義の通りである。
【００７２】
特に好ましいRay、RbyおよびRcyは、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいRay、RbyおよびRcyは、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換プロピル、置換または非置換イソプロピル、ならびに置換または非置換tert-ブチル、置換または非置換イソブチルおよび置換または非置換sec-ブチルを含む置換または非置換ブチルである。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述の基のさらにより好ましい置換基は、OH、SCH3、SH、NH2、NHC(=NH)NH2、CONH2、COOH、フェニル、p-、m-またはo-ヒドロキシフェニル、1-、2-および3-インドリルを含むインドリル、ならびに4-および5-イミダゾリルを含むイミダゾリルである。水素およびメチルは、最も好ましいRay、RbyおよびRcy基である。特に、Yが-CHRay-である場合、特に好ましいRayはメチルであり、Yが-CRay=CRby-である場合、特に好ましいRayは水素であり、特に好ましいRbyはメチルであり、Yが-CHRay-CRby=CRcy-である場合、特に好ましいRayは水素またはメチルであり、特に好ましいRbyは水素であり、特に好ましいRcyはメチルである。
【００７３】
特に好ましいR5は、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいR5は、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換プロピル、置換または非置換イソプロピル、ならびに置換または非置換tert-ブチル、置換または非置換イソブチルおよび置換または非置換sec-ブチルを含む置換または非置換ブチルである。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述の基のさらにより好ましい置換基は、OH、SCH3、SH、NH2、NHC(=NH)NH2、CONH2、COOH、フェニル、p-、m-またはo-ヒドロキシフェニル、1-、2-および3-インドリルを含むインドリルならびに4-および5-イミダゾリルを含むイミダゾリルである。水素、メチル、イソプロピル、tert-ブチルおよびベンジルは、最も好ましいR5基であり、さらに最も好ましいのは、メチル、イソプロピルおよびtert-ブチルである。
【００７４】
特に好ましいWはNR7であり、R7は先に定義の通りである。
【００７５】
特に好ましいR6は、NR8R9であり、R8およびR9は先に定義の通りである。
【００７６】
特に好ましいR7およびR8は、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいR7およびR8は、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルを含むブチルである。水素は最も好ましい。
【００７７】
別の実施形態では、R7およびR5は、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換複素環式基を形成することが特に好ましい。これに関して好ましい複素環式基は、N、OまたはS原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子、最も好ましくは1個のN原子を含有し、5〜約10個の環原子、最も好ましくは5、6または7個の環原子を有するヘテロ脂環式基である。ピロリジン基は、最も好ましい。
【００７８】
Yが、a)-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay=CRby-、-C≡C-もしくは-CHRay-C≡C-であり、またはb)-CHRay-CHRby-CHRcy-もしくは-CHRay-CRby=CRcy-であり、C3とC4の間に三重結合が存在する場合、特に好ましいR9は、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルである。より好ましいのは、水素、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルである。好ましい置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルおよび置換アルケニニルは、1つだけでなく2つ以上の置換基を表すことができる。より好ましいアルキル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルキル基である。ヘプチル、オクチルおよびノニルは、最も好ましいアルキル基である。一方、より好ましいアルケニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルケニル基である。オクタ-1,6-ジエニル、オクタ-1,5-ジエニル、オクタ-1,4-ジエニル、オクタ-1,3-ジエニル、ノナ-1,7-ジエニル、ノナ-1,6-ジエニル、ノナ-1,5-ジエニル、ノナ-1,4-ジエニル、ノナ-1,3-ジエニル、ヘプタ-1,5-ジエニル、ヘプタ-1,4-ジエニル、ヘプタ-1,3-ジエニルは、最も好ましいアルケニル基である。一方、より好ましいアルキニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルキニル基である。オクト-7-イニル、オクト-6-イニル、オクト-5-イニル、オクト-4-イニル、オクト-3-イニル、オクト-2-イニル、オクト-1-イニル、ノン-8-イニル、ノン-7-イニル、ノン-6-イニル、ノン-5-イニル、ノン-4-イニル、ノン-3-イニル、ノン-2-イニル、ノン-1-イニル、ヘプト-6-イニル、ヘプト-5-イニル、ヘプト-4-イニル、ヘプト-3-イニル、ヘプト-2-イニルおよびヘプト-1-イニルは、最も好ましいアルキニル基である。一方、より好ましいアルケニニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルケニニル基である。オクト-1-エン-7-イニル、オクト-1-エン-6-イニル、オクト-1-エン-5-イニル、オクト-1-エン-4-イニル、オクト-1-エン-3-イニル、ノン-1-エン-8-イニル、ノン-1-エン-7-イニル、ノン-1-エン-6-イニル、ノン-1-エン-5-イニル、ノン-1-エン-4-イニル、ノン-1-エン-3-イニル、ヘプト-1-エン-6-イニル、ヘプト-1-エン-5-イニル、ヘプト-1-エン-4-イニルおよびヘプト-1-エン-3-イニルは、最も好ましいアルケニニル基である。前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される��かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述のアルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基のより好ましい置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、R'基のそれぞれは、好ましくは、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換アリールから選択される。これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基のさらにより好ましい置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、OHの保護基は、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択され、R'基のそれぞれは、より好ましくは、水素、非置換C1〜C6アルキルおよび置換または非置換アリールから選択される。Cl、OH、=O、OCONH2、OCONHフェニルおよび保護OH(OHの保護基は、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択される)は、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基の最も好ましい置換基である。
【００７９】
Yが-CHRay-CHRby-CHRcy-または-CHRay-CRby=CRcy-であり、C3とC4の間に単結合または二重結合が存在する場合、R9は、置換または非置換C4〜C12アルケニニルである。好ましい置換アルケニニルは、1つだけでなく2つ以上の置換基を表すことができる。より好ましいアルケニニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは、7、8または9個の炭素原子を有するアルケニニル基である。オクト-1-エン-7-イニル、オクト-1-エン-6-イニル、オクト-1-エン-5-イニル、オクト-1-エン-4-イニル、オクト-1-エン-3-イニル、ノン-1-エン-8-イニル、ノン-1-エン-7-イニル、ノン-1-エン-6-イニル、ノン-1-エン-5-イニル、ノン-1-エン-4-イニル、ノン-1-エン-3-イニル、ヘプト-1-エン-6-イニル、ヘプト-1-エン-5-イニル、ヘプト-1-エン-4-イニルおよびヘプト-1-エン-3-イニルは、最も好ましいアルケニニル基である。前記アルケニニル基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述のアルケニニル基のより好ましい置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、R'基のそれぞれは、好ましくは、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換アリールから選択される。これらのアルケニニル基のさらにより好ましい置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、OHの保護基は、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択され、R'基のそれぞれは、より好ましくは、水素、非置換C1〜C6アルキルおよび置換または非置換アリールから選択される。Cl、OH、=O、OCONH2、OCONHフェニルおよび保護OH(OHの保護基は、好ましくはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、��メチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択される)は、これらのアルケニニル基の最も好ましい置換基である。
【００８０】
特に好ましいR16は、水素、ORaおよびOCORaであり、Raは、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルから選択される。特に好ましいRaは、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルを含むブチルである。水素、OHおよびメトキシは、最も好ましいR16基である。
【００８１】
特に好ましいのは、点線で示した位置における1つまたは複数の追加の結合の存在である。より好ましいのは、C1とC2の間の1つの追加の結合の存在、および/またはC3とC4の間の1つもしくは2つの追加の結合の存在、および/またはC5とC6の間の1つの追加の結合の存在である。さらに各二重結合の立体化学は、(E)または(Z)として存在することができる。単一の異性体および異性体の混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００８２】
一般式Iの別の特に好ましい化合物は、一般式IBを有する化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体である。
【００８３】
【化１２】
2014133752.tif 000013
【００８４】
式中、Yは、-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay=CRby-、-C≡C-、-CHRay-CHRby-CHRcy-、-CHRay-CRby=CRcy-および-CHRay-C≡C-から選択され、
各Ray、RbyおよびRcyは、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R5は、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R6は、NR8R9およびOR10から選択され、
Wは、OおよびNR7から選択され、
R7は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、あるいはR7およびR5は、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換複素環式基を形成することができ、
各R8およびR9は、独立に、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択され、
R10は、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R16は、水素、ORa、OCORa、OCOORa、NRaRb、NRaCORbおよびNRaC(=NRa)NRaRb、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R19は、水素、CORa、COORa、CONRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、P(O)(Ra)ORb、SiRaRbRc、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各Ra、RbおよびRcは、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基から選択され、
各点線は、任意選択の追加の結合を表す。
【００８５】
一般式IBの化合物では、特に好ましいYは、-CHRay-、-CRay=CRby-および-CHRay-CRby=CRcy-であり、Ray、RbyおよびRcyは先に定義の通りである。
【００８６】
特に好ましいRay、RbyおよびRcyは、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいRay、RbyおよびRcyは、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換プロピル、置換または非置換イソプロピル、ならびに置換または非置換tert-ブチル、置換または非置換イソブチルおよび置換または非置換sec-ブチルを含む置換または非置換ブチルである。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述の基のさらにより好ましい置換基は、OH、SCH3、SH、NH2、NHC(=NH)NH2、CONH2、COOH、フェニル、p-、m-またはo-ヒドロキシフェニル、1-、2-および3-インドリルを含むインドリル、ならびに4-および5-イミダゾリルを含むイミダゾリルである。水素およびメチルは、最も好ましいRay、RbyおよびRcy基である。特に、Yが-CHRay-である場合、特に好ましいRayはメチルであり、Yが-CRay=CRby-である場合、特に好ましいRayは水素であり、特に好ましいRbyはメチルであり、Yが-CHRay-CRby=CRcy-である場合、特に好ましいRayは水素またはメチルであり、特に好ましいRbyは水素であり、特に好ましいRcyはメチルである。
【００８７】
特に好ましいR5は、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいR5は、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換プロピル、置換または非置換イソプロピル、ならびに置換または非置換tert-ブチル、置換または非置換イソブチルおよび置換または非置換sec-ブチルを含む置換または非置換ブチルである。前記基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述の基のさらにより好ましい置換基は、OH、SCH3、SH、NH2、NHC(=NH)NH2、CONH2、COOH、フェニル、p-、m-またはo-ヒドロキシフェニル、1-、2-および3-インドリルを含むインドリルならびに4-および5-イミダゾリルを含むイミダゾリルである。水素、メチル、イソプロピル、tert-ブチルおよびベンジルは、最も好ましいR5基であり、さらに最も好ましいのは、メチル、イソプロピルおよびtert-ブチルである。
【００８８】
特に好ましいWはNR7であり、R7は先に定義の通りである。
【００８９】
特に好ましいR6は、NR8R9であり、R8およびR9は先に定義の通りである。
【００９０】
特に好ましいR7およびR8は、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいR7およびR8は、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルを含むブチルである。水素は最も好ましい。
【００９１】
別の実施形態では、R7およびR5は、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換複素環式基を形成することが特に好ましい。これに関して好ましい複素環式基は、N、OまたはS原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子、最も好ましくは1個のN原子を含有し、5〜約10個の環原子、最も好ましくは5、6または7個の環原子を有するヘテロ脂環式基である。ピロリジン基は、最も好ましい。
【００９２】
特に好ましいR9は、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルであり、より好ましくは、水素、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルである。好ましい置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルおよび置換アルケニニルは、1つだけでなく2つ以上の置換基を表すことができる。より好ましいアルキル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルキル基である。ヘプチル、オクチルおよびノニルは、最も好ましいアルキル基である。一方、より好ましいアルケニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルケニル基である。オクタ-1,6-ジエニル、オクタ-1,5-ジエニル、オクタ-1,4-ジエニル、オクタ-1,3-ジエニル、ノナ-1,7-ジエニル、ノナ-1,6-ジエニル、ノナ-1,5-ジエニル、ノナ-1,4-ジエニル、ノナ-1,3-ジエニル、ヘプタ-1,5-ジエニル、ヘプタ-1,4-ジエニル、ヘプタ-1,3-ジエニルは、最も好ましいアルケニル基である。一方、より好ましいアルキニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルキニル基である。オクト-7-イニル、オクト-6-イニル、オクト-5-イニル、オクト-4-イニル、オクト-3-イニル、オクト-2-イニル、オクト-1-イニル、ノン-8-イニル、ノン-7-イニル、ノン-6-イニル、ノン-5-イニル、ノン-4-イニル、ノン-3-イニル、ノン-2-イニル、ノン-1-イニル、ヘプト-6-イニル、ヘプト-5-イニル、ヘプト-4-イニル、ヘプト-3-イニル、ヘプト-2-イニルおよびヘプト-1-イニルは、最も好ましいアルキニル基である。一方、より好ましいアルケニニル基は、6〜約10個の炭素原子、さらにより好ましくは7、8または9個の炭素原子を有するアルケニニル基である。オクト-1-エン-7-イニル、オクト-1-エン-6-イニル、オクト-1-エン-5-イニル、オクト-1-エン-4-イニル、オクト-1-エン-3-イニル、ノン-1-エン-8-イニル、ノン-1-エン-7-イニル、ノン-1-エン-6-イニル、ノン-1-エン-5-イニル、ノン-1-エン-4-イニル、ノン-1-エン-3-イニル、ヘプト-1-エン-6-イニル、ヘプト-1-エン-5-イニル、ヘプト-1-エン-4-イニルおよびヘプト-1-エン-3-イニルは、最も好ましいアルケニニル基である。前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基の好ましい置換基は、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基であり、R'基のそれぞれは、独立に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、COOH、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基からなる群から選択される。かかる基が、それら自体置換されている場合、置換基は前述の一覧から選択することができる。前述のアルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基のより好ま��い置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、R'基のそれぞれは、好ましくは、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換アリールから選択される。これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基のさらにより好ましい置換基は、ハロゲン、OR'、=O、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHであり、OHの保護基は、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択され、R'基のそれぞれは、より好ましくは、水素、非置換C1〜C6アルキルおよび置換または非置換アリールから選択される。Cl、OH、=O、OCONH2、OCONHフェニルおよび保護OH(OHの保護基は、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イルおよびフルオラスシリルから選択される)は、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルケニニル基の最も好ましい置換基である。
【００９３】
特に好ましいR16は、水素、ORaおよびOCORaであり、Raは、水素および置換または非置換C1〜C12アルキルから選択される。特に好ましいRaは、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルであり、さらにより好ましいのは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルを含むブチルである。水素、OHおよびメトキシは、最も好ましいR16基である。
【００９４】
特に好ましいR19は、水素、置換または非置換C1〜C12アルキルおよびCORaであり、Raは、置換または非置換C1〜C12アルキルである。より好ましいR19は、水素、置換または非置換C1〜C6アルキルおよびCORaであり、Raは、置換または非置換C1〜C6アルキルである。特に好ましいRaは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルを含むブチルである。さらにより好ましいR19は、水素である。
【００９５】
特に好ましいのは、点線で示した位置における1つまたは複数の追加の結合の存在である。より好ましいのは、C1とC2の間の1つの追加の結合の存在、および/またはC3とC4の間の1つもしくは2つの追加の結合の存在、および/またはC5とC6の間の1つの追加の結合の存在である。さらに各二重結合の立体化学は、(E)または(Z)として存在することができる。単一の異性体および異性体の混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００９６】
本発明の化合物は、スキームAに示した異なるフラグメントを連結することによって、合成的に得ることができる。
【００９７】
【化１３】
2014133752.tif 000014
【００９８】
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、YおよびWは、望ましい基または必要に応じた適切な保護基であり、J、K、LおよびMは、適切な反応基または脱離基である。
【００９９】
本発明の化合物は、以下の戦略のいずれかによって得ることができる。
1)フラグメントAおよびBは、有機化学における標準の手順に従ってカップリングすることができる(即ち、Bodanszky MおよびBodanszky A、The Practice of Peptide Synthesis、Springer-Verlag、1993)。
2)フラグメントCおよびDは、有機金属化学の標準の手順に従ってカップリングすることができる(即ち、R. B. Crabtree、「The Organometallic Chemistry of the Transition Metals」、第2編、Wiley、Nueva York、1994)。
【０１００】
フラグメントA、B、CおよびDは、有機合成における標準の手順に従って、独立に調製することができる。
【０１０１】
保護基の脱保護は、有機合成における公知の手順に従って達成することができる(GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3編、Wiley-Interscience;BurkeおよびDanheiser、Handbook of Reagents for Organic Synthesis:Oxidizing and Reducing Agents、Wiley;Pla Dら、J. Org. Chem. 2005、70、8231頁)。
【０１０２】
必要ならば、適切な保護基を置換基に対して使用して、確実に反応基が影響を受けないようにすることができる。合成は、適切な段階で所望の置換基に変換できる前駆体置換基を用いるように設計することができる。環構造内の飽和または不飽和は、合成の一部として導入または除去することができる。出発材料および試薬は、所期の化合物の合成を確実にするために、所望に応じて改変することができる。さらに類似体は、当業者に公知の合成有機化学における通常の手順によって、得られた化合物から合成することもできる。
【０１０３】
前述の合成経路は、立体特異的化合物ならびに立体異性体の混合物を得るために、所望に応じて改変することができる。特異的立体異性体または特異的混合物は、立体特異的試薬の使用を含む様々な方法によって、または合成中に不斉中心を化合物に導入することによって合成することが可能である。合成中に、1つまたは複数の立体中心を導入し、また既存の立体中心を反転することが可能である。さらに、化合物が合成されたら、当業者に公知の標準の分解技術によって立体異性体を分離することが可能である。
【０１０４】
式Iの前述の化合物の重要な特徴は、それらの生物活性および特にそれらの細胞毒性である。
【０１０５】
本発明を用いて、本発明者らは、細胞毒性を有する一般式Iの化合物の新規な医薬組成物およびそれらの抗腫瘍剤としての使用を提供する。したがって本発明はさらに、本発明の化合物、薬学的に許容できるその塩、互変異性体、プロドラッグまたは立体異性体と、薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０６】
「担体」という用語は、活性成分と共に投与される希釈剤、助剤、賦形剤またはビヒクルを指す。適切な医薬担体は、E. W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」1995に記載されている。
【０１０７】
医薬組成物の例には、経口、局所または非経口投与に合わせた、任意の固体(錠剤、丸薬、カプセル、顆粒等)または液体(溶液、懸濁液またはエマルジョン)組成物が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物または組成物の投与は、静脈内注射、経口製剤ならびに腹腔内および静脈投与などの任意の適切な方法であってよい。最大24時間の注射時間を使用することが好ましく、より好ましくは1〜12時間、最も好ましくは1〜6時間である。入院なしに治療を実施可能にする短時間注射が特に望ましい。しかし、注射は12〜24時間であってよく、または必要に応じてさらに長時間であってもよい。注射は、例えば1〜4週の適切な間隔で実施することができる。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、徐放製剤としてのリポソームまたはナノ粒子カプセル化によって、または他の標準の送達手段によって送達することができる。
【０１０９】
化合物の正確な用量は、特定の製剤、適用の態様、ならびに治療を受ける特定の位置、宿主および腫瘍に応じて変わることになる。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排出率、宿主の状態、薬物の組合せ、反応感度および疾患の重篤度などの他の因子も考慮されるべきである。投与は、最大耐量以内で連続的または定期的に実施することができる。
【０１１０】
本発明の化合物および組成物を他の薬物と共に使用して、併用療法を提供することができる。他の薬物は、同じ組成物の一部を形成することができ、または同時もしくは異なる時間に投与するための別個の組成物として提供することができる。
【０１１１】
これらの化合物の抗腫瘍活性には、それに限定されるものではないが、肺癌、結腸癌および乳癌が含まれる。
【０１１２】
(実施例)
(実施例1)
フラグメント9の合成
スキーム1は、フラグメント9の合成例を提供する。
【０１１３】
【化１４】
2014133752.tif 000015
【０１１４】
中間体1の合成
【０１１５】
【化１５】
2014133752.tif 000016
【０１１６】
ジクロロメタン/DMSO(331mL/149mL)の混合物中の(2S,3S)-3,5-ビス{[(tert-ブチル)ジメチルシリル]オキシ}-2-メチルペンタン-1-オール(P. Phukan、S. SasmalおよびM.E Maier Eur. J. Org. Chem. 2003年、1733〜1740頁)(50g、0.14mol)の0℃溶液に、Et3N(96.1mL、0.69mol)を、添加漏斗を介して添加した。10分後、SO3・Pyr(54.8g、0.34mol)を分割添加し、溶液をさらに、0℃で、2時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(800ml)で希釈し、HCl(0.5N、800mL)でクエンチした。有機層をデカントし、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100:0〜10:1)での精製で、45g(収率:90%)のアルデヒド1を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.79 (s, 1H)、4.30 (m, 1H)、3.65 (m, 2H)、2.51 (m, 1H)、1.69 (m, 2H)、1.04 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.85〜0.88 (m, 18H)、0.03〜0.07 (m, 12H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 205.4、69.4、59.6、51.7、37.5、26.1、26.0、18.4、18.2、8.0、-4.3、-4.5、-5.2。
【０１１７】
中間体2の合成
【０１１８】
【化１６】
2014133752.tif 000017
【０１１９】
アルデヒド1(45g、0.12mol)のトルエン(625mL)中溶液上に、カルボエトキシエチリデン-トリフェニルホスホラン(113g、0.31mol)を添加し、混合物を、60℃で、17時間にわって加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100:0〜10:1)で精製し、53.3g(収率:96%)のエステル化合物2を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.71 (dd, 1H, J=1.5, 10.2Hz)、4.19 (m, 2H)、3.77 (m, 1H)、3.66 (m, 2H)、2.61 (m, 1H)、1.85 (d, 3H, J=1.5Hz)、1.68 (m, 2H)、1.30 (t, 3H, J=7.2Hz)、0.98 (d, 3H, 6.9Hz)、0.90 (m, 18H)、0.05 (m, 12H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 168.3、145.4、126.7、72.2、60.4、59.7、38.4、38.0、25.9、18.2、18.1、14.3、14.3、12.6、-4.4、-4.6、-5.4。
【０１２０】
中間体3の合成
【０１２１】
【化１７】
2014133752.tif 000018
【０１２２】
無水THF(525mL)中のエステル2(46.7g、0.105mol)の-78℃冷却溶液上に、アルゴン雰囲気下で、トルエン(231mL、0.231mol)中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)1Mを10分間にわたって添加し、混合物を-78℃で撹拌した。4時間後に、反応を、MeOH(10mL)でクエンチし、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液を添加し(800mL)、EtOAc(1000mL)で希釈した。この混合物を2時間撹拌し、次いで、有機層をデカントした。水性残渣を、さらにEtOAcで抽出し(2×400mL)、一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜10:1)で精製し、32.5g(収率:77%)のアルコール3を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 5.31 (d, 1H, J=9.6Hz)、3.98 (m, 2H)、3.66 (m, 3H)、2.49 (m, 1H)、1.67 (s, 3H)、1.70〜1.62 (m, 2H)、0.91 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.88 (m, 18H)、0.03 (m, 12H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 133.9、129.8、73.1、69.1、59.9、37.8、37.5、25.9、18.3、18.1、15.9、13.9、-4.4、-4.4、-5.3。
【０１２３】
中間体4の合成
【０１２４】
【化１８】
2014133752.tif 000019
【０１２５】
エチルエーテル(387mL)中のアルコール3(31.2g、77.5mmol)の溶液上に、アルゴン雰囲気下で、MnO2(101g、1.16mol)を添加し、混合物を室温で、2時間撹拌した。この混合物を、EtOAc(3L)で溶出するシリカゲルカラムで濾過し、得られた溶液を減圧下で乾燥し、29.1g(収率:94%)のアルデヒド4を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.37 (s, 1H)、6.44 (d, 1H, J=9.6Hz)、3.82 (dd, 1H, J=6.3, 10.8Hz)、3.65 (m, 2H)、2.82 (m, 1H)、1.74 (s, 3H)、1.67 (m, 2H)、1.02 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.86 (s, 18H)、0.04〜0.01 (m, 12H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ195.4、157.8、138.3、72.0、59.5、38.7、37.5、25.8、18.2、18.0、14.3、9.4、-4.4、-4.5、-5.4。
【０１２６】
中間体5の合成
【０１２７】
【化１９】
2014133752.tif 000020
【０１２８】
無水THF(727mL)中のヨードメチルトリフェニルホスホニウムヨージド(Gilbert Stork、KZ. Tetrahedron letters 1989年、30(17)、2173頁)(96.3g、181.7mmol)の懸濁液へ、0℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラザン(NaHMDS)(181.7mL、181.7mmol)の1M溶液を、添加漏斗を介して10分間にわたってゆっくりと添加した。さらに5分間撹拌後に、溶液を-78℃まで冷却し、次いで、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(DMPU)(43.9mL、363.4mmol)を、カニューレを介して添加し、次いで、無水THF(727mL)に溶解したアルデヒド4(29.1g、72.7mmol)を添加した。温度を-78℃に保持しながら、反応混合物を2時間撹拌した。ヘキサン(1L)を添加し、得られたスラリーを、セライトで濾過し、さらにヘキサン(3L)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100:0〜20:1)で精製し、32g(収率:84%)のヨージド5を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.73 (d, 1H, J=8.4Hz)、6.09 (dd, 1H, J=8.4, 1.2Hz)、5.57 (dd, 1H, J=9.6, 1.2Hz)、3.63〜3.71 (m, 3H)、2.58 (m, 1H)、1.90 (s, 3H)、1.70 (m, 2H)、0.96 (dd, 3H, J=6.6, 1.2Hz)、0.88 (s, 18H)、0.04 (m, 12H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 142.3、138.1、131.8、74.6、72.9、59.8、38.1、37.9、26.0、18.3、18.2、15.7、15.7、-4.4、-5.2、-5.2。
【０１２９】
中間体6の合成
【０１３０】
【化２０】
2014133752.tif 000021
【０１３１】
ヨージド5(12g、22.9mmol)のEtOH(114mL)中溶液に、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPTS)(2.01g、8.0mmol)を添加し、反応混合物を室温で、25時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1)で精製し、8.7g(収率:93%)のアルコール6を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.69 (d, 1H, J=8.4Hz)、6.12 (d, 1H, J=8.4Hz)、5.47 (d, 1H, J=9.9Hz)、3.67〜3.87 (m, 4H)、2.71 (m, 1H)、1.89 (s, 3H)、1.73〜1.86 (m, 2H)、1.01 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.91 (s, 9H)、0.087〜0.115 (m, 6H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 142.4、136.4、132.6、75.8、75.2、60.0、38.1、36.4、26.1、18.2、17.1、16.0、-4.1、-4.2。
【０１３２】
中間体7の合成
【０１３３】
【化２１】
2014133752.tif 000022
【０１３４】
ジクロロメタン/DMSO(50.9mL/22.9mL)の混合物中のアルコール6(8.7g、21.2mmol)の0℃溶液に、Et3N(14.8mL、106mmol)を、添加漏斗を介して添加した。10分後、SO3・Pyr(8.43g、53.0mol)を分割添加し、溶液を0℃で、さらに2時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(800ml)で希釈し、HCl(0.5N、50mL)でクエンチした。有機層をデカントし、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1)で精製し、6.9g(収率:80%)のアルデヒド7を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.89 (t, 1H, J=1.5Hz)、6.67 (d, 1H, J=8.4Hz)、6.13 (d, 1H, J=8.4Hz)、5.43 (d, 1H, J=10.2Hz)、3.98 (m, 1H)、2.59〜2.69 (m, 3H)、1.85 (s, 3H)、1.01 (d, 3H, J=6.6Hz)、0.86 (s, 9H)、0.06 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 201.8、141.9、135.2、133.3、76.3、71.9、49.3、39.3、25.8、18.0、16.7、15.9、-4.4、-4.5。
【０１３５】
中間体8の合成
【０１３６】
【化２２】
2014133752.tif 000023
【０１３７】
アルゴン雰囲気下-78℃で撹拌した無水THF(390mL)中のジエチル(メトキシ[メトキシカルボニル]メチル)ホスホネート(5.51g、14.45mmol)および18-クラウン-6(11.5g、43.34mmol)の溶液に、0.5Mカリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(KHMDS)(43.34mL、21.67mmol)を滴下した。15分後に、無水THF中のアルデヒド7(5.9g、14.45mmol)を30分間にわたって滴下し、-78℃で、90分間撹拌した。次いで、反応を、飽和NH4Cl溶液(200mL)でクエンチし、室温まで温め、ジクロロメタン(1000mL)で希釈した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/Et2O 20:1)での精製で、純粋な、4.2g(59%)の(E)-8を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.70 (d, 1H, J=8.4Hz)、6.08 (d, 1H, J=8.4Hz)、5.47 (d, 1H, J=9.9Hz)、5.37 (t, 1H, J=7.2Hz)、3.78 (s, 3H)、3.60 (s, 3H)、3.60 (m, 1H)、2.79 (m, 1H)、2.52〜2.67 (m, 2H)、1.83 (s, 3H)、0.99 (d, 3H, J=6.6Hz)、0.89 (s, 9H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 163.7、145.9、142.1、137.3、132.1、110.4、75.4、74.8、55.4、51.9、38.1、32.3、25.9、18.1、16.5、15.7、-4.3、-4.5。
【０１３８】
中間体9の合成
【０１３９】
【化２３】
2014133752.tif 000024
【０１４０】
エステル8(4.15g、8.39mmol)のMeOH(125mL)中溶液に、室温で、HCl 37%(1.04mL)を添加し、反応混合物を、6時間撹拌した。次いで、混合物をNaHCO3の飽和水溶液で中和し(pH 7〜8)、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた懸濁液をジクロロメタンで抽出し(3×200mL)、乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1〜2:1)での濾過で、2.76g(収率:94%)のラクトン9を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 6.68 (d, 1H, J=9.0Hz)、6.20 (d, 1H, J=8.5Hz)、5.63 (dd, 1H, J=2.5, 6.5Hz)、5.43 (d, 1H, J=10.0Hz)、4.19 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、2.84 (m, 1H)、2.55 (m, 1H)、2.43 (dc, 1H, J=3.0, 12.0, 15.0, 18.0Hz)、1.87 (s, 3H)、1.16 (d, 3H, J=6.5Hz)。
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ: 161.6、145.2、141.8、134.4、132.7、108.3、81.7、77.4、55.4、37.1、26.6、16.5、16.1。
【０１４１】
(実施例2)
フラグメント21および22の合成
スキーム2は、フラグメント21および22の合成例を提供する。
【０１４２】
【化２４】
2014133752.tif 000025
【０１４３】
中間体11の合成
【０１４４】
【化２５】
2014133752.tif 000026
【０１４５】
中間体10(72.3g、0.39mol)の無水ジクロロメタン(DCM)(918mL)中溶液に、室温で、3-クロロペル安息香酸(m-CPBA)(100g、0.58mol)を分割添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。白色沈殿物をNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出し(3×250mL)、NaHCO3の飽和水溶液で、再度洗浄した(3×250mL)。有機層を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。得られた油をシリカゲル(ヘキサン-EtOAc; 15:1)で精製し、無色油としてエポキシド(64.5g、82%)を得た。ラセミ体エポキシド(30g、0.15mol)の無水THF(7.5mL)中溶液に、(R,R)-(-)-N,N'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルト(II)[(R,R)Co(II)錯体](448mg、0.74mmol)を添加し、次いで、AcOH(0.14mL)を添加した。溶液を0℃まで冷却し、水(1.2mL)を滴下した。反応を室温まで温め、18時間撹拌した。その後、揮発性物質を、真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムに直接通した。溶出液としてヘキサン/EtOAc(15:1〜12:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで、無色油としてキラルエポキシド(+)-11(13.6g、収率:46%)を得た。
[α]D=+14.1 (c 1, CHCl3)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 3.74 (t, 2H, J=6.3Hz)、3.01 (m, 1H)、2.74 (t, 1H, J=4.6Hz)、2.48 (dd, 1H, J=5.1, 3.1Hz)、1.70 (m, 2H)、0.87 (s, 9H)、0.04 (s, 6H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 60.2、50.2、47.3、36.1、26.1、18.4、-5.2。
【０１４６】
中間体12の合成
【０１４７】
【化２６】
2014133752.tif 000027
【０１４８】
プロピン(10mL、0.176mol)を-78℃で凝縮し、無水THF(165mL)に溶解した。n-ブチルリチウム(75.1mL、0.188mol)を、N2下で、30分間にわたって滴下し、得られた白色懸濁液を-78℃で、さらに30分間撹拌した。次いで、(+)(R)-2-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]オキシラン11(23.7g、0.117mol)の無水THF(125mL)中溶液を滴下し、次いで、BF3.OEt2(22.1mL、0.176mol)を添加した。混合物を-78℃で、1時間撹拌し、0℃で、さらに1時間撹拌した。反応混合物を、NH4Cl(150mL)の飽和水溶液でクエンチし、Et2Oで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1〜1:1)で、無色油としてアルコール12(22.7g、収率:80%)を得た。
[α]D=+5.6 (c 0.1, CHCl3)。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 3.75〜3.90 (m, 3H)、3.47 (d, 1H, J=2.7Hz, OH)、2.34 (m, 2H)、1.79, (t, 3H, J=2.4Hz)、1.75 (m, 2H)、0.89 (s, 9H)、0.07 (s, 6H)。
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ: 77.8、75.8、70.7、62.4、37.6、27.6、26.1、18.3、3.7、-5.3、-5.4。
MS (ES) m/z 243.2 [M+H]+、265.2 [M+Na]+
【０１４９】
中間体13の合成
【０１５０】
【化２７】
2014133752.tif 000028
【０１５１】
無水THF(1190mL)中の12(41.8g、0.173mol)および18-クラウン-6エーテル(50.27g、0.190mol)の溶液上へ、-78℃で、N2雰囲気下で、トルエン(380mL、0.190mol)中のKHMDSの0.5N溶液を、添加漏斗を介して30分間にわたって添加した。混合物を、この温度で45分間撹拌し、次いで、4-メトキシベンジルクロリド(PMBCl)(23.89g、0.176mol)の無水THF(100mL)中溶液を添加した。-78℃で2時間後に、混合物を、NH4Clの飽和水溶液(600mL)でクエンチした。有機層を分離し、水性相を、EtOAcで徹底的に抽出した(3×500mL)。一緒にした有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油として13を得て、これをさらなる精製なしで、次工程で使用した(61.3g、収率:99%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J=8.7Hz)、6.90 (d, 2H, J=8.7Hz)、4.45 (m, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.65 (m, 3H)、2.40 (m, 2H)、1.82 (m, 2H)、1.79 (t, 3H, J=2.4Hz)、0.92 (s, 9H)、0.05 (s, 6H)。
【０１５２】
中間体14の合成
【０１５３】
【化２８】
2014133752.tif 000029
【０１５４】
13(61.3g、0.169mol)の無水トルエン(2.1L)中溶液に、N2雰囲気下0℃で、シュバルツ試薬(Schwartz's reagent)(ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウム(IV)クロリドヒドリド、Cp2ZrHCl)(130.3g、0.507mol)を添加し、反応を室温で、5分間撹拌した。反応温度を20分掛けて50℃まで増加し、50℃で、2.5時間撹拌した。この間に、反応溶液は、オレンジ色に変化した。反応を0℃まで冷却し、N-クロロスクシンイミド(58.45g、0.440mol)を一度に添加した。撹拌を室温で30分間続け、反応をヘキサン/EtOAc(95:5;500mL)で希釈した。濾過によって固形分を除去し、揮発分を蒸発させて、黄色油として14を得て、これをさらなる精製なしで使用した(15.1g、収率:86%)。
[α]D=+20.5 (c 1, CHCl3)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J=8.7Hz)、6.87 (d, 2H, J=8.7Hz)、5.64 (td, 1H, J=7.8, 0.9Hz)、4.45 (q, 2H, J=11.1Hz)、3.80 (s, 3H)、3.70 (m, 2H)、3.62 (m, 1H)、2.27 (t, 2H, J=6.9Hz)、2.03 (s, 3H)、1.70 (m, 2H)、0.89 (s, 9H)、0.05 (s, 6H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 159.4、130.9、130.7、129.6、124.2、114.0、75.2、71.4、59.8、55.5、37.7、33.8、26.1、21.2、18.5、-5.1。
【０１５５】
中間体15の合成
【０１５６】
【化２９】
2014133752.tif 000030
【０１５７】
14(23g、0.058mol)の無水THF(288mL)中溶液に、N2下で、0℃で、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)(115.3mL、0.115mol)の溶液を20分間掛けて滴下した(溶液は、赤色に変化した)。反応混合物を室温で、2時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液(200mL)でクエンチした。層を分離し、水性相を、EtOAcで徹底的に抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1〜1:1)で、無色油として15を得た(11.9g、収率:73%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J=8.7Hz)、6.86 (d, 2H, J=8.7Hz)、5.62 (t, 1H, J=7.8Hz)、4.45 (m, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.70 (m, 3H)、2.35 (m, 2H)、2.03 (s, 3H)、1.75 (m, 2H)。
【０１５８】
中間体16の合成
【０１５９】
【化３０】
2014133752.tif 000031
【０１６０】
(ジアセトキシヨード)ベンゼン(BAIB)(11.5g、35.7mmol)を、アルコール15(9.2g、32.4mmol)および2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル(TEMPO)(515mg、3.3mmol)の無水ジクロロメタン(92mL)中溶液に、添加した。反応混合物を、アルコールが最早検出できなくなる(TLC)まで、室温で、20時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3×100mL)。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1〜1:1)で精製し、無色油として16を得た(6.3g、収率:69%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.78 (s, 1H)、7.25 (d, 2H, J=8.7Hz)、6.85 (d, 2H, J=8.7Hz)、5.64 (t, 1H, J=7.8Hz)、4.45 (q, 2H, J=11.1Hz)、4.02 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、2.60 (m, 2H)、2.35 (m, 2H)、2.03 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 201、159.6、132.1、130.1、129.7、122.8、114.1、73.3、71.5、55.5、48.3、33.5、21.3。
【０１６１】
中間体17の合成
【０１６２】
【化３１】
2014133752.tif 000032
【０１６３】
ヨードメチルトリフェニルホスホニウムヨージド(16.6g、31mmol)の無水THF(126mL)中懸濁液に、室温で、無水THF(31.27mL、31.27mol)中のNaHMDSの1M溶液を、ゆっくりと添加した。2分間撹拌後に、黄色混合物を-78℃まで冷却し、次いで、16(6.3g、22mmol)の無水THF(82mL)中溶液を添加した。反応混合物を-78℃で、2時間、室温で、5分間撹拌し、ヘキサンで希釈し、Celite(登録商標)のプラグを通して濾過した。プラグをヘキサンで清浄にし、一緒にした濾液を減圧下で蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 12:1〜8:1)で精製し、黄色油として17を得た(5.6g、収率:62%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.25 (d, 2H, J=8.7Hz)、6.85 (d, 2H, J=8.7Hz)、6.25 (m, 2H) 5.64 (t, 1H, J=7.8Hz)、4.42 (m, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.55 (m, 1H)、2.40 (m, 2H)、2.25 (m, 2H)、2.03 (s, 3H)。
【０１６４】
中間体18の合成
【０１６５】
【化３２】
2014133752.tif 000033
【０１６６】
2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ)(3.6g、16mmol)を、N2雰囲気下室温で、17(5g、12mmol)のDCM-H2O(20:1, 98mL)中溶液に添加した。1.5時間後に(TLC  ヘキサン/EtOAc 4:1は、出発物質を示さなかった)、反応を、Et2O(200mL)中へ注入してクエンチし、1M NaOH(3×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。p-メトキシベンズアルデヒドのクロマトグラフ分離は、p-メトキシベンジルアルコールへの還元によって促進された。この目的のために、NaBH4(0.60g、16mmol)を伴うMeOH(98mL)中の得られた残渣の溶液を、N2雰囲気下室温で、1時間維持した。次いで、反応混合物を、Et2O(100mL)中へ注入してクエンチし、1M HCl(40mL)およびブライン(40mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc 10:1〜4:1)で精製し、無色油として第二級アルコールを得た(2.8g、収率:80%)。
【０１６７】
第二級アルコール(2.8g、10mmol)の無水DCM(38mL)中溶液に、N2雰囲気下0℃で、2,6-ルチジン(2.28mL、20mmol)を滴下し、次いで、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TBSOTf)(2.33mL、12mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。この時点で、粗生成物を0.5M HCl(25mL)でクエンチし、DCMで抽出した(2×25mL)。一緒にした有機層をNaHCO3の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100:1〜20:1)で、無色油として18を得た(3.14g、収率:80%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.25 (m, 2H) 5.64 (t, 1H, J=7.8Hz)、3.82 (m, 1H)、2.38 (t, 2H, J=6.0Hz)、2.20 (t, 2H, J=6.3Hz)、2.03 (s, 3H)、0.86 (s, 9H)、0.05 (s, 6H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 137.7、130.9、124.3、84.6、70.6、42.5、36.6、25.9、21.3、18.2、-4.4。
【０１６８】
中間体19aの合成
【０１６９】
【化３３】
2014133752.tif 000034
【０１７０】
再密封可能なシュレンク管に、ヨウ化銅(I)(148mg、0.78mmol)、炭酸カリウム(1.076g、7.78mmol)およびBoc-tert-LeuCONH2(Pozdnev, V.F., Tetrahedron Letters 1995年、36, 7115〜7118頁に記載の手順に従って調製した)(0.96g、4.15mmol)を入れ、脱気し、N2を充填した。N,N'-ジメチルエチレンジアミン(DMEDA)(0.166mL、1.55mmol)、ヨウ化ビニル18(1.04g、2.59mmol)および無水DMF(15mL)を、N2下で添加した。シュレンク管を密封し、90℃で、18時間加熱し、室温まで冷却した。得られた混合物を、EtOAcで希釈し、水でクエンチした。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜15:1)で精製した。油として中間体19aを得た(670mg、収率:53%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.72 (d, 1H, J=9.9Hz)、6.70 (t, 1H, J=9.6Hz)、5.54 (t, 1H, J=7.8Hz)、5.35 (d, 1H, J=9.0Hz)、4.76 (q, 1H, J=7.8Hz)、3.89 (d, 1H, J=9.0Hz)、3.73〜3.68 (m, 1H)、2.12 (m, 4H)、1.98 (s, 3H)、1.40 (s, 9H)、0.97 (s, 9H)、0.84 (s, 9H)、0.02 (s, 3H)、0.01 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 168.9、156.0 131.1、123.9、122.6、108.2、79.9、71.6、62.5、36.5、34.8、33.8、28.1、26.7、25.9、21.2、18.3、-4.3、-4.4。
【０１７１】
中間体19bの合成
【０１７２】
【化３４】
2014133752.tif 000035
【０１７３】
再密封可能なシュレンク管に、ヨウ化銅(I)(40.4mg、0.213mmol)、炭酸カリウム(294mg、2.13mmol)およびBoc-Val-CONH2(Pozdnev, V.F., Tetrahedron Letters 1995年、36, 7115〜7118頁に記載の手順に従って調製した)(230mg、1.06mmol)を入れ、脱気し、N2を充填した。N,N'-ジメチルエチレンジアミン(45μL、0.426mmol)、ヨウ化ビニル18(283mg、0.71mmol)および無水DMF(35mL)を、N2下で添加した。シュレンク管を密封し、90℃で、18時間加熱し、室温まで冷却した。得られた混合物を、EtOAcで希釈し、水でクエンチした。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 7:1〜3:1)で精製した。油として中間体19bを得た(270g、収率:77%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.80 (d, 1H, J=9.3Hz)、6.79〜6.73 (m, 1H)、5.58 (t, 1H, J=7.5Hz)、5.02 (br s, 1H)、4.85〜4.76 (m, 1H)、3.93 (dd, 1H, J=8.4, 6.0Hz)、3.80〜3.73 (m, 1H)、2.12〜2.22 (m, 5H)、2.02 (s, 3H)、1.45 (s, 9H)、0.98 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.93 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.89 (s, 9H)、0.07 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)。
【０１７４】
中間体20aの合成
【０１７５】
【化３５】
2014133752.tif 000036
【０１７６】
アミノ保護した誘導体19a(670mg、1.33mmol)のエチレングリコール(30mL)中溶液を200℃で、15分間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、ブラインでクエンチし、水中へ注入した。2〜3滴の3M NaOHを、溶液がpH14に達するまで添加し、次いで、DCMで完全に抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、黄色油として第一級アミン20a(510mg、収率:95%)を得て、これをさらなる精製なしで使用した。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.77 (d, 1H, J=9.9Hz)、6.71 (t, 1H, J=9.6Hz)、5.56 (t, 1H, J=7.8Hz)、4.71 (m, 1H)、3.72 (m, 1H)、3.14 (s, 1H)、2.14 (m, 4H)、1.97 (s, 3H)、0.97 (s, 9H)、0.84 (s, 9H)、0.02 (s, 6H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 171.2、131.0、124.1、122.5、107.1、71.5、64.3、36.2、34.5、33.8、26.5、26.0、21.2、18.2、-4.4、-4.5。
【０１７７】
中間体20bの合成
【０１７８】
【化３６】
2014133752.tif 000037
【０１７９】
アミノ保護した誘導体19b(255mg、0.52mmol)のエチレングリコール(15mL)中溶液を200℃で、15分間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、ブラインでクエンチし、水中へ注入した。2〜3滴の3M NaOHを、溶液がpH14に達するまで添加し、次いで、DCMで完全に抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、黄色油として第一級アミン20b(170mg、収率:85%)を得て、これをさらなる精製なしで使用した。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.27 (d, 1H, J=10.2Hz)、6.76 (dd, 1H, J=11.1, 9.6Hz)、5.61 (t, 1H, J=7.8Hz)、4.80〜4.72 (m, 1H)、3.81〜3.73 (m, 1H)、3.31 (d, 1H, J=3.6Hz) 2.44〜2.33 (m, 1H)、2.20〜2.16 (m, 4H)、2.03 (s, 3H)、1.59 (br s, 2H)、1.00 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.89 (s, 9H)、0.82 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.05 (s, 6H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 172.1、131.1、124.1、122.5、107.4、71.5、60.2、36.2、33.7、30.8、26.0、21.3、20.0、18.3、16.1、-4.3、-4.4。
【０１８０】
中間体21aの合成
【０１８１】
【化３７】
2014133752.tif 000038
【０１８２】
アミン20a(918mg、2.27mmol)の無水DCM/DMF(10:1, 39.6mL)中溶液に、(Z)-3-トリブチルスタンニルプロペン酸(1028mg、2.84mmol)の無水DCM中溶液を、N2雰囲気下で添加し、次いで、0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.6mL、3.4mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)(310mg、2.27mmol)、およびN,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(860mg、2.27mmol)を、溶液に添加し、30分後に、冷却浴を除去した。反応混合物を室温で、2時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、水中へ注入し、DCMで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜15:1)で精製し、油としてアミド21aを得た(1.11g、収率:66%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.63 (d, 1H, J=10.5Hz)、6.97 (d, 1H, J=12.3Hz)、6.75 (d, 1H, J=12.3Hz)、6.72 (t, 1H, J=9.5Hz)、6.50 (d, 1H, J=9.0Hz)、5.56 (t, 1H, J=6.6Hz)、4.83 (q, 1H, J=9.0Hz)、4.41 (d, 1H, J=9.6Hz) 3.76 (m, 1H)、2.17 (m, 4H)、2.01 (s, 3H)、1.45 (m, 6H)、1.25 (m, 8H)、1.0 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.84 (m, 13H)、0.06 (s, 6H)。
【０１８３】
中間体21bの合成
【０１８４】
【化３８】
2014133752.tif 000039
【０１８５】
アミン20b(170mg、0.437mmol)の無水DCM/DMF(10:1, 7.7mL)中溶液に、(Z)-3-トリブチルスタンニルプロペン酸(197.2mg、0.546mmol)の無水DCM中溶液を、N2雰囲気下で添加し、次いで、0℃に冷却した。DIPEA(0.11mL、0.655mmol)、HOAt(59.4mg、0.437mmol)、およびHATU(166mg、0.437mmol)を、溶液に添加し、30分後に、冷却浴を除去した。反応混合物を室温で、2時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、水中へ注入し、DCMで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜15:1)で精製し、白色発泡体としてアミド21bを得た(250mg、収率:78%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.94 (d, 1H, J=10.8Hz)、7.00 (d, 1H, J=12.3Hz)、6.75 (d, 1H, J=12.3Hz)、6.72 (t, 1H, J=9.5Hz)、6.50 (d, 1H, J=9.0Hz)、5.56 (t, J=6.6Hz, 1H)、4.83 (q, 1H, J=9.0Hz)、4.41 (t, 1H, J=9.0Hz)、3.76 (m, 1H)、2.17 (m, 4H)、2.01 (s, 3H)、1.45 (m, 7H)、1.25 (m, 8H)、0.88 (s, 9H)、0.84 (m, 19H)、0.06 (s, 6H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 169.2、166.8、153.8、136.2、131.1、123.9、122.6、108.7、71.6、59.2、36.5、33.7、31.4、29.5、27.6、26.1、21.3、19.5、18.5、14.0、11.8、-4.3、-4.4。
【０１８６】
中間体22aの合成
【０１８７】
【化３９】
2014133752.tif 000040
【０１８８】
20a(120mg、0.30mmol)およびプロピオル酸(23μL、0.37mmol)の無水DCM/DMF 10:1(4.2mL)中溶液に、0℃で、HATU(113mg、0.30mmol)、HOAt(40mg、0.30mmol)およびDIPEA(0.78μL、0.44mmol)を添加した。反応を0℃で、30分間、室温で、2時間撹拌した。次いで、粗生成物混合物を、NH4Clの飽和水溶液で処理し、CH2Cl2で抽出した。一緒にした濾液を、H2Oで洗浄した。溶媒を減圧下で乾燥し蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン混合物)で精製し、純粋化合物22aを得た(50mg、収率:40%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.20 (d, 1H, J=10.2Hz)、6.83 (d, 1H, J=9.6Hz)、6.72 (t, 1H, J=9.3Hz)、5.55 (t, 1H, J=6.9Hz)、4.88 (q, 1H, J=8.7Hz)、4.58 (d, 1H, J=9.6Hz)、3.75 (m, 1H)、2.90 (s, 1H)、2.17 (m, 4H)、2.00 (s, 3H)、1.02 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 167.5、152.1、131.0、124.1、122.3、109.4、77.1、74.8、71.7、60.9、36.5、35.7、33.8、26.7、26.1、21.2、18.3、-4.3、-4.4。
【０１８９】
中間体22bの合成
【０１９０】
【化４０】
2014133752.tif 000041
【０１９１】
20b(200mg、0.51mmol)およびプロピオル酸(39μL、0.64mmol)の無水DCM/DMF 10:1(8mL)中溶液に、0℃で、HATU(194mg、0.51mmol)、HOAt(69mg、0.51mmol)およびDIPEA(133μL、0.76mmol)を添加した。反応を0℃で、30分間、室温で、2時間撹拌した。次いで、粗生成物混合物を、NH4Clの飽和水溶液で処理し、CH2Cl2で抽出した。一緒にした濾液を、H2Oで洗浄した。溶媒を減圧下で乾燥し蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン混合物)で精製し、純粋化合物22bを得た(150mg、収率:67%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.02 (d, 1H, J=11.4Hz)、6.75 (dd, 1H, J=10.8, 9.0Hz)、6.53 (d, 1H, J=10.2Hz)、5.58 (dd, 1H, J=9.0, 7.8Hz)、4.87 (q, 1H, J=7.8Hz)、4.33 (dd, 1H, J=8.7, 6.3Hz)、3.84〜3.76 (m, 1H)、2.83 (s, 1H)、2.23〜2.11 (m, 5H)、2.05〜2.03 (m, 3H)、0.99 (d, 6H, J=6.9Hz)、0.89 (s, 9H)、0.08 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)。
【０１９２】
(実施例3)
フラグメント27の合成
スキーム3は、フラグメント27の合成例を提供する。
【０１９３】
【化４１】
2014133752.tif 000042
【０１９４】
中間体23の合成
【０１９５】
【化４２】
2014133752.tif 000043
【０１９６】
無水THF(50mL)中のヨードメチルトリフェニルホスホニウムヨージド(Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989年、30(17)、2173頁)(6.6g、12.47mmol)の懸濁液へ、0℃で、ナトリウムヘキサメチルジシラザン(NaHMDS)(12.5mL、12.47mmol)の1M溶液を、添加漏斗を介して10分間にわたってゆっくりと添加した。さらに5分間撹拌後に、溶液を-78℃まで冷却し、次いで、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(DMPU)(3.02mL、24.95mmol)を、カニューレを介して添加し、次いで、無水THF(50mL)に溶解したアルデヒド1(1.80g、4.99mmol)を添加した。温度を-78℃に保持しながら、反応混合物を2時間撹拌した。ヘキサン(200mL)を添加し、得られたスラリーを、Celite(登録商標)で濾過し、さらにヘキサン(200mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100:0〜20:1)で精製し、1.64g(収率:68%)のヨージド23を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.18〜6.09 (m, 2H)、3.79 (m, 1H)、3.67 (m, 2H)、2.57 (m, 1H)、1.75〜1.63 (m, 2H)、0.96 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.89 (m, 18H)、0.04 (m, 12H)。
【０１９７】
中間体24の合成
【０１９８】
【化４３】
2014133752.tif 000044
【０１９９】
ヨージド23(520mg、1.07mmol)のEtOH(5.3mL)中溶液に、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPTS)(94.4mg、0.38mmol)を添加し、反応混合物を室温で25時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1)で精製し、380mg(収率:87%)のアルコール24を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.20 (d, 1H, J=7.5Hz)、6.08 (m, 1H)、3.87〜3.72 (m, 3H)、2.69 (m, 1H)、1.85〜1.80 (m, 1H)、1.71〜1.65 (m, 1H)、0.99 (d, 3H, J=6.6Hz)、0.90 (m, 9H)、0.09 (m, 6H)
【０２００】
中間体25の合成
【０２０１】
【化４４】
2014133752.tif 000045
【０２０２】
無水DCM(10.3mL)中のアルコール24(380mg、1.03mmol)の0℃溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)(870mg、2.05mmol)を添加した。1時間後、NaHCO3(50mL)の飽和水溶液を添加し、有機層をデカントし、無水MgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:1)での精製で、350mg(収率:93%)のアルデヒド25を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.82 (t, 1H, J=2.1Hz)、6.26 (dd, 1H, J=0.6, 7.5Hz)、6.05 (dd, 1H, J=1.5, 9.0Hz)、4.14 (m, 1H)、2.68 (m, 1H)、2.58 (m, 2H)、1.01 (d, 3H, J=6.6Hz)、0.87 (m, 9H)、0.07 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)。
【０２０３】
中間体26の合成
【０２０４】
【化４５】
2014133752.tif 000046
【０２０５】
無水THF(27mL)中のジエチル(メトキシ[メトキシカルボニル]メチル)ホスホネート(362mg、1.42mmol)および18-クラウン-6(754mg、2.85mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃で、0.5Mカリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(KHMDS)(2.85mL、1.42mmol)を滴下した。15分後に、無水THF(14mL)中のアルデヒド25(350mg、0.95mmol)を30分間にわたって滴下し、-78℃で、90分間撹拌した。次いで、反応を、飽和NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、室温まで温め、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/Et2O 20:1)での精製で、純粋な、370mg(86%)の(E)-26を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.12 (d, 1H, J=7.2Hz)、6.03 (m, 1H)、5.32 (t, 1H, J=7.5Hz)、3.78 (s, 3H)、3.77〜3.70 (m, 1H)、3.63 (s, 3H)、2.69 (m, 2H)、2.58 (m, 1H)、0.97 (d, 3H, J=6.6Hz)、0.88 (s, 9H)、0.04 (s, 6H)。
【０２０６】
中間体27の合成
【０２０７】
【化４６】
2014133752.tif 000047
【０２０８】
エステル26(95mg、0.21mmol)のMeOH(3.15mL)中溶液に、室温で、HCl 37%(26μL)を添加し、反応混合物を、6時間撹拌した。次いで、混合物をNaHCO3の飽和水溶液で中和し(pH 7〜8)、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた懸濁液をジクロロメタンで抽出し(4×20mL)、乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1〜2:1)で濾過し、210mg(収率:84%)のラクトン27を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.32 (dd, 1H, J=0.6, 7.5Hz)、6.08 (dd, 1H, J=1.5, 9.3Hz)、5.62 (dd, 1H, J=3.0, 6.3Hz)、4.28 (m, 1H)、3.63 (s, 3H)、2.84 (m, 1H)、2.54 (m, 1H)、2.34 (m, 1H)、1.13 (d, 3H, J=6.6Hz)。
【０２０９】
(実施例4)
フラグメント30の合成
スキーム4は、フラグメント30の合成例を提供する。
【０２１０】
【化４７】
2014133752.tif 000048
【０２１１】
中間体28の合成
【０２１２】
【化４８】
2014133752.tif 000049
【０２１３】
無水DCM(13mL)中のL-Boc-tert-ロイシン(300mg、1.3mmol)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(295mg、1.43mmol)の混合物へ、0℃で、N2下で、3-ブテノール(0.3mL、3.9mmol)およびジメチルアミノピリジン(DMAP)(15.9mg、0.13mmol)を添加した。反応混合物を0℃で、5分間、室温で、4時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1)で精製し、エステル28(300mg、収率:81%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 5.82〜5.71 (m, 1H)、5.14〜5.06 (m, 2H)、4.24〜4.12 (m, 2H)、4.08 (d, 1H, J=9.8Hz)、2.41 (q, 2H, J=6.7Hz)、1.43 (s, 9H)、0.96 (s, 9H)。
【０２１４】
中間体29の合成
【０２１５】
【化４９】
2014133752.tif 000050
【０２１６】
エステル28(180mg、0.63mmol)のHCl・MeOH 1M(3.6mL)中溶液を室温で、24時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をDCMで希釈し、H2Oで洗浄し、得られた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、116mg(収率:100%)の29を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 5.85〜5.72 (m, 1H)、5.15〜5.06 (m, 2H)、4.16 (t, 2H, J=6.7Hz)、3.15 (s, 1H)、4.44〜4.37 (m, 2H)、0.96 (s, 9H)
【０２１７】
中間体30の合成
【０２１８】
【化５０】
2014133752.tif 000051
【０２１９】
DIPEA(0.24mL、1.4mmol)、HOAt(123.3mg、0.9mmol)、およびHATU(345mg、0.9mmol)を無水DCM/DMF(10:1, 14mL)中の29(168mg、0.9mmol)および(Z)-3-トリブチルスタンニルプロペン酸(393mg、1.2mmol)の溶液に、0℃で、アルゴン下で添加した。2時間後に、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で、1時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、水中へ注入し、DCMで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 15:1〜10:1)で精製し、30を得た(340mg、収率:72%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.01 (d, 1H, J=12.3Hz)、6.75 (d, 1H, J=12.3Hz)、6.03 (d, 1H, J=9.73Hz)、5.84〜5.69 (m, 1H)、5.14〜5.05 (m, 2H)、4.60 (d, 1H, J=9.76Hz)、4.19〜4.14 (m, 2H)、2.40 (q, 2H, J=6.70Hz)、1.48〜1.40 (m, 6H)、1.31〜1.19 (m, 6H)、0.96 (s, 9H)、0.93〜0.83 (m, 15H)
【０２２０】
(実施例5)
フラグメント37の合成
スキーム5は、フラグメント37の合成を提供する。
【０２２１】
【化５１】
2014133752.tif 000052
【０２２２】
中間体31の合成
【０２２３】
【化５２】
2014133752.tif 000053
【０２２４】
アルコール12(2.88g、11.9mmol)、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(4.39mL、16.89mmol)、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(43.6mg)のDMF(14mL)中溶液を、一晩中、室温で撹拌した。混合物を、水で希釈し、Et2Oで抽出し、有機相を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Hex/EtOAc, 95:1)で、無色液体としてシリルエーテル31を得た(5.3g、93%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.70〜7.66 (m, 4H)、7.40〜7.34 (m, 6H)、3.99〜3.95 (m, 1H)、3.70〜3.62 (m, 2H)、2.23〜2.22 (m, 2H)、1.84〜1.81 (m, 2H)、1.69 (t, 3H, J=2.7Hz)、1.05 (s, 9H)、0.84 (s, 9H)、0.01 (s, 6H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 136.1、134.6、129.7、127.8、77.8、76.2、69.9、60.1、39.6、27.5、27.2、26.2、19.6、18.5、3.7、-5.1。
【０２２５】
中間体32の合成
【０２２６】
【化５３】
2014133752.tif 000054
【０２２７】
PPTS(837.7mg、3.33mmol)を31(4g、8.33mmol)のエタノール(80ml)中溶液に、一度に添加した。反応混合物を室温で、7時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をDCMで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層を抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Hex/EtOAc, 95:1)で、無色油としてシリルエーテル32を得た(2.12g、収率:69%)。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.71〜7.63 (m, 4H)、7.45〜7.26 (m, 6H)、4,14〜4.01 (m, 2H)、3.80〜3.71 (m, 1H)、2.31〜2.28 (m, 2H)、1.94〜1.80 (m, 2H)、1.79 (t, 3H, J=2.4Hz)、1.07 (s, 9H)。
【０２２８】
中間体33の合成
【０２２９】
【化５４】
2014133752.tif 000055
【０２３０】
(ジアセトキシヨード)ベンゼン(BAIB)(1.93g、6.00mmol)を、アルコール32(2.0g、5.46mmol)および2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル(TEMPO)(85mg、0.55mmol)の無水ジクロロメタン(27mL)中溶液に、添加した。反応混合物を、アルコールが最早検出できなくなる(TLC)まで、室温で、18時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3×500mL)。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜10:1)で精製し、無色油として33を得た(1.64g;収率:82%)。
'H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.72 (s, 1H)、7.71〜7.63 (m, 4H)、7.45〜7.26 (m, 6H)、4.29 (m, 1H)、2.65 (m, 2H)、2.33 (m, 2H)、1.70 (s, 3H)、1.04 (s, 9H)。
【０２３１】
中間体34の合成
【０２３２】
【化５５】
2014133752.tif 000056
【０２３３】
無水THF(60mL)中のヨードメチルトリフェニルホスホニウムヨージド(3.14g、6.04mmol)の懸濁液へ、室温で、THF(6.0mL)中のNaHMDSの1M溶液を、ゆっくりと添加した。2分間撹拌後に、黄色混合物を-78℃まで冷却し、次いで、無水THF(35mL)中の33(1.57g、4.31mmol)の溶液を添加した。反応混合物を-78℃で、2時間、室温で、5分間撹拌し、ヘキサンで希釈し、Celite(登録商標)のプラグを通して濾過した。プラグをヘキサンで清浄にし、一緒にした濾液を減圧下で蒸発させ、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 50:1)で精製し、黄色油として34を得た(1.31g、収率:62%)。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.70〜7.66 (m, 4H)、7.44〜7.34 (m, 6H)、6.27〜6.24 (m, 2H)、3.99〜3.95 (m, 1H)、2.47〜2.41 (m, 2H)、2.27〜2.23 (m, 2H)、1.71 (t, 3H, J=2.7Hz)、1.07 (s, 9H)。
【０２３４】
中間体35の合成
【０２３５】
【化５６】
2014133752.tif 000057
【０２３６】
再密封可能なシュレンク管に、ヨウ化銅(I)(85.1mg、0.447mmol)、炭酸カリウム(0.618g、4.47mmol)およびBoc-tert-LeuCONH2(Pozdnev, V.F., Tetrahedron Letters 1995年、36, 7115〜7118頁に記載の手順に従って調製した)(0.514g、2.23mmol)を入れ、脱気し、アルゴンを充填した。N,N'-ジメチルエチレンジアミン(DMEDA)(0.095mL、0.89mmol)、ヨウ化ビニル34(0.727g、1.49mmol)および無水DMF(11mL)を、アルゴン下で添加した。シュレンク管を密封し、90℃で、18時間加熱し、室温まで冷却した。得られた混合物を、EtOAcで希釈し、水でクエンチした。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜15:1)で精製した。油として中間体35を得た(388mg、収率:44%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.70〜7.66 (m, 4H)、7.53 (d, 1H, J=10.5Hz)、7.43〜7.26 (m, 6H)、6.73 (t, 1H, J=9.6Hz)、5.29 (m, 1H)、4.79 (m, 1H)、3.85〜3.81 (m, 2H)、2.39〜2.30 (m, 1H)、2.27〜2.21 (m, 3H)、1.88 (s, 3H)、1.43 (s, 9H)、1.06 (s, 9H)、0.97 (s, 9H)。
【０２３７】
中間体36の合成
【０２３８】
【化５７】
2014133752.tif 000058
【０２３９】
アミノ保護した誘導体35(288mg、0.487mmol)のエチレングリコール(17mL)中溶液を200℃で、15分間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、ブラインでクエンチし、水中へ注入した。2〜3滴の3M NaOHを、溶液がpH14に達するまで添加し、次いで、DCMで完全に抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、黄色油として第一級アミン36(165mg、収率:69%)を得て、これをさらなる精製なしで使用した。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.46 (d, 1H, J=11.1Hz)、7.71〜7.63 (m, 4H)、7.45〜7.26 (m, 6H)、6.76 (t, 1H, J=10.2Hz)、4.77 (q, 1H, J=10.2Hz)、3.89 (m, 1H)、3.06 (s, 1H)、2.30 (m, 2H)、2.24 (m, 2H)、1.70 (s, 3H)、1.05 (s, 9H)、0.98 (s, 9H)。
【０２４０】
中間体37の合成
【０２４１】
【化５８】
2014133752.tif 000059
【０２４２】
アミン36(221mg、0.450mmol)の無水DCM/DMF(4:1, 5mL)中溶液に、(Z)-3-トリブチルスタンニルプロペン酸(195mg、0.54mmol)の無水DCM中溶液を、アルゴン雰囲気下で添加し、次いで、0℃に冷却した。DIPEA(0.094mL、0.54mmol)、HOAt(73.5mg、0.54mmol)、およびHATU(205mg、0.54mmol)を、溶液に添加し、30分後に、冷却浴を除去した。反応混合物を室温で、2時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、水中へ注入し、DCMで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜15:1)で精製し、油としてアミド37を得た(288mg、収率:77%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.70〜7.66 (m, 4H)、7.61 (d, 1H, J=10.2Hz)、7.42〜7.38 (m, 6H)、7.02 (d, 1H, J=12.0Hz)、6.77〜6-70 (m, 2H)、6.28 (d, 1H, J=9.6Hz)、4.82 (q, 1H, J=8.4Hz)、4.36 (d, 1H, J=9.6Hz)、3.89〜3-86 (m, 1H)、2.39〜2.24 (m, 4H)、1.94 (s, 3H)、1.50〜1.41 (m, 6H)、1.30〜1-23 (m, 6H)、1.07 (s, 9H)、0.92 (s, 9H)、0.92〜0.84 (m, 15H)。
【０２４３】
(実施例6)
フラグメント40の合成
スキーム6は、フラグメント40の合成を提供する。
【０２４４】
【化５９】
2014133752.tif 000060
【０２４５】
中間体38の合成
【０２４６】
【化６０】
2014133752.tif 000061
【０２４７】
2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ)(8.70g、38mmol)を室温で、Ar雰囲気下で、17(12g;30mmol)のジクロロメタン-H2O(20:1)(236mL)中溶液に添加した。1:30時間後に(TLC  ヘキサン/EtOAc 4:1は、出発物質を示さなかった)、反応を、Et2O(400mL)中へ注入してクエンチし、1M NaOH(3×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。p-メトキシベンズアルデヒドのクロマトグラフ分離は、p-メトキシベンジルアルコールへの還元によって促進された。この目的のために、NaBH4(1.5g、38mmol)を伴うMeOH(236mL)中の得られた残渣の溶液を、Ar雰囲気下室温で、1時間維持した。次いで、反応混合物を、Et2O(400mL)中へ注入してクエンチし、1M HCl(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc 10:1〜4:1)で精製し、無色油として第二級アルコールを得た(6g、収率73%)。
【０２４８】
第二級アルコール(6g; 21mmol)の無水DMF(25mL)中溶液に、Ar雰囲気下室温で、イミダゾール(3.3g、48.6mmol)を分割添加し、次いで、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(TBDPSCl)(7.6mL、29.3mmol)およびDMAP(77mg、0.63mmol)を添加した。混合物を、一晩中撹拌し、この時点で、粗生成物を、水(30mL)でクエンチし、Et2Oで抽出した(3×30mL)。一緒にした有機層を、水およびブラインで徹底的に洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100:1〜30:1)で、無色油として38を得た(9.6g、92%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.67 (m, 4H)、7.45〜7.37 (m, 6H)、6.25 (m, 2H)、5.51 (t, 1H, J=7.8Hz)、3.89 (m, 1H)、2.30 (t, 2H, J=5.5Hz)、2.14 (t, 2H, J=6.4Hz)、1.85 (s, 3H)、1.07 (s, 9H)。
【０２４９】
中間体39の合成
【０２５０】
【化６１】
2014133752.tif 000062
【０２５１】
再密封可能なシュレンク管に、ヨウ化銅(I)(1.05g、5.54mmol)、炭酸カリウム(7.65g、55.4mmol)およびBoc-tert-LeuCONH2(Pozdnev, V.F., Tetrahedron Letters 1995年、36, 7115〜7118頁に記載の手順に従って調製した)(6.8g、29.6mmol)を入れ、脱気し、アルゴンを充填した。N,N'-ジメチルエチレンジアミン(DMEDA)(1.18mL、11.1mmol)、ヨウ化ビニル38(9.7g、18.5mmol)および無水DMF(92mL)を、アルゴン下で添加した。シュレンク管を密封し、90℃で、18時間加熱し、室温まで冷却した。得られた混合物を、EtOAcで希釈し、水でクエンチした。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 20:1〜15:1)で精製し、白色固体として化合物39を得た(5.8g、収率51%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.67 (m, 4H)、7.47〜7.37 (m, 6H)、7.02 (d, 1H, J=10.2Hz)、6.67 (t, 1H, J=9.4Hz)、5.51 (t, 1H, J=7.3Hz)、5.23 (d, 1H, J=8.4Hz)、4.72 (q, 1H, J=8.1Hz)、3.81 (m, 2H)、2.18〜2.04 (m, 4H)、1.86 (s, 3H)、1.42 (s, 9H)、1.05 (s, 9H)、0.97 (s, 9H)。
【０２５２】
化合物40の合成
【０２５３】
【化６２】
2014133752.tif 000063
【０２５４】
アミノ保護した誘導体39(4.75g、7.6mmol)のエチレングリコール(140mL)中溶液を200℃で、15分間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインでクエンチし、水中へ注入した。2〜3滴の3M NaOHを、溶液がpH14に達するまで添加し、次いで、ジクロロメタンで完全に抽出した。一緒にした有機相を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油として第一級アミン40(3.8g、収率95%)を得て、これをさらなる精製なしで使用した。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.66 (d, 1H, J=10.5Hz)、7.66 (m, 4H)、7.47〜7.33 (m, 6H)、6.71 (t, 1H, J=9.3Hz)、5.53 (t, 1H, J=8.3Hz)、4.72 (q, 1H, J=8.4Hz)、3.83 (m, 1H)、3.19 (s, 1H)、2.22〜2.05 (m, 4H)、1.83 (s, 3H)、1.05 (s, 9H)、0.99 (s, 9H)。
【０２５５】
(実施例7)
フラグメント45の合成
スキーム7は、フラグメント45の合成例を提供する。
【０２５６】
【化６３】
2014133752.tif 000064
【０２５７】
中間体41の合成
【０２５８】
【化６４】
2014133752.tif 000065
【０２５９】
無水CrCl2(2.03g、16.55mmol)の無水THF(30mL)中溶液に、0℃で、アルデヒド1(0.995g、2.76mmol)およびヨードホルム(2.17g、5.52mmol)の無水THF(10mL)中溶液を添加した。23℃で、4時間撹拌後に、混合物を、Et2Oで希釈し、Celite(登録商標)で濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン  50:1〜5:1)で精製し、淡黄色油としてヨウ化ビニル41を得た(0.79g、収率57%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.58 (dd, 1H, J=14.5, 6.7Hz)、5.98 (dd, 1H, J=14.5, 1.3Hz)、3.76〜3.70 (m, 1H)、3.67〜3.59 (m, 2H)、2.37〜2.32 (m, 1H)、1.62〜1.53 (m, 2H)、0.96 (d, 3H, J=7.2Hz)、0.89 (m, 18H)、0.04 (m, 12H)。
【０２６０】
中間体42の合成
【０２６１】
【化６５】
2014133752.tif 000066
【０２６２】
ヨージド41(786mg、1.58mmol)のEtOH(15mL)中溶液に、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPTS)(139mg、0.55mmol)を添加し、反応混合物を室温で、25時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1)で精製し、無色油として379.7mg(収率63%)のアルコール42を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.56 (dd, 1H, J=14.5, 6.7Hz)、6.01 (dd, 1H, J=14.5, 1.3Hz)、3.78〜3.3.69 (m, 3H)、2.45〜2.39 (m, 1H)、1.87〜1.83 (m, 1H)、1.71〜1.59 (m, 2H)、1.00 (d, 3H, J=6.6Hz)、0.90 (s, 9H)、0.09 (s, 3H)、0.07 (s, 3H)。
【０２６３】
中間体43の合成
【０２６４】
【化６６】
2014133752.tif 000067
【０２６５】
無水DCM(10mL)中のアルコール42(389mg、1.01mmol)の0℃溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(644mg、1.52mmol)を添加した。0℃で1時間、23℃で30分間撹拌後、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。有機層をデカントし、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜2:1)での精製で、無色油として349.3mg(収率90%)のアルデヒド43を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.77 (t, 1H, J=2.1Hz)、6.52 (dd, 1H, J=14.7, 7.5Hz)、6.05 (dd, 1H, J=14.7, 1.2Hz)、4.12〜4.07 (m, 1H)、2.52〜2.47 (m, 2H)、2.2.43〜2.36 (m, 1H)、0.98 (d, 3H, J=7.2Hz)、0.87 (s, 9H)、0.07 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)。
【０２６６】
中間体44の合成
【０２６７】
【化６７】
2014133752.tif 000068
【０２６８】
アルゴン雰囲気下-78℃で撹拌した無水THF(13mL)中のジエチル(メトキシ[メトキシカルボニル]メチル)ホスホネート(348.4mg、1.37mmol)および18-クラウン-6(722.3mg、2.73mmol)の溶液に、トルエン(2.74mL、1.37mmol)中の0.5Mカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)溶液を滴下した。15分後に、無水THF(9mL)中のアルデヒド43(349.4mg、0.91mmol)を30分間にわたって滴下し、-78℃で、90分間撹拌した。次いで、反応を、NH4Cl(20mL)の飽和水溶液でクエンチし、室温まで温め、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 30:1〜5:1)での精製で、E/Z混合物(1H NMRで決定された位置選択性>5:1)として410mg(収率99%)の44を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz)、(2E,7E) -44δ: 6.51 (dd, 1H, J=14.4, 7.8Hz)、5.97 (dd, 1H, J=14.4, 1.2Hz)、5.29 (t, 1H, J=7.7Hz)、3.82 (s, 3H)、3.77〜3.70 (m, 1H)、3.60 (s, 3H)、2.65〜2.61 (m, 2H)、2.39〜2.21 (m, 1H)、1.00 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.89 (s, 9H)、0.04 (s, 6H)。
【０２６９】
中間体45の合成
【０２７０】
【化６８】
2014133752.tif 000069
【０２７１】
エステル44(410.9mg、0.90mmol)のMeOH(13.5mL)中溶液に、室温で、水性HCl 37%(160μL)を添加し、反応混合物を、6時間撹拌した。次いで、混合物をNaHCO3の飽和水溶液で中和し(pH 7〜8)、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた懸濁液をジクロロメタンで抽出し(4×20mL)、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1〜2:1)で精製し、白色固体として192mg(収率69%)のラクトン45を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.32 (dd, 1H, J=14.7, 8.4Hz)、6.21 (dd, 1H, J=14.7, 1.2Hz)、5.62 (dd, 1H, J=6.6, 2.7Hz)、4.27〜4.19 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、2.61〜2.54 (m, 1H)、2.43〜2.34 (m, 2H)、1.14 (d, 3H, J=6.9Hz)。
MS (ES) [m/z]=331.1 [M+Na]+。
【０２７２】
(実施例8)
フラグメント51の合成
スキーム8は、フラグメント51の合成例を提供する。
【０２７３】
【化６９】
2014133752.tif 000070
【０２７４】
中間体46の合成
【０２７５】
【化７０】
2014133752.tif 000071
【０２７６】
四臭化炭素(8.74g、26.35mmol)の乾燥ジクロロメタン(26mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(1.38g、52.69mmol)の無水DCM(50mL)中溶液を0℃で、滴下した。暗黄色溶液を-78℃まで冷却し、無水DCM(13mL)中のアルデヒド1(4.75g、13.2mmol)を、素早く添加した。得られた混合物を-78℃(30分)および0℃(10分)で撹拌した。反応を、Et2Oで希釈し、次いで、ブラインで洗浄した。水性層を、Et2Oで抽出し、有機層を一緒にして、乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン  10:1)での精製で、無色油として4.37g(収率66%)のビニルジブロミドを得た。ジブロモオレフィンの無水THF(80mL)中溶液に、ヘキサン(7.03mL)中のn-ブチルリチウムの2.5M溶液を-78℃で、滴下した。反応を-25℃まで温め、1時間撹拌した。反応を-78℃まで戻して冷却し、無水THF(9mL)中のヨウ化メチル(0.55mL、8.79mmol)を滴下した。得られた混合物を室温まで温め、さらに1時間撹拌した。反応を、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、次いで、Et2Oで希釈した。有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン  50:1〜5:1)での精製で、無色油として2.77mg(収率89%)のアルキン46を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 3.74〜3.66 (m, 3H)、2.49〜2.46 (m, 1H)、1.83〜1.72 (m, 2H)、1.78 (s, 3H)、1.08 (d, 3H, J=7.2Hz)、0.89 (m, 18H)、0.07 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)、0.05 (s, 6H)。
【０２７７】
中間体47の合成
【０２７８】
【化７１】
2014133752.tif 000072
【０２７９】
46(200mg、0.56mmol)の無水トルエン(7mL)中溶液に、Ar下で、23℃で、ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウム(IV)クロリドヒドリド(432.3mg、1.68mmol)を添加し、反応を50℃で、1時間撹拌した。この間に、反応溶液は、オレンジ色に変化した。反応を23℃まで冷却し、ヨウ素(284.3mg、1.12mmol)を、一度に添加した。室温で、撹拌を30分間続け、反応をヘキサンで希釈し、Celite(登録商標)で濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をヘキサン/ジクロロメタン(10:1〜1:2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油としてヨウ化ビニル47(140.4mg、収率49%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.07 (dd, 1H, J=9.9, 1.5Hz)、3.72〜3.67 (m, 1H)、3.65〜3.61 (t, 2H, J=6.6Hz)、2.53〜2.47 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、1.68〜1.61 (m, 2H)、0.92 (d, 3H, J=6.6Hz)、0.89 (m, 18H)、0.05 (m, 12H)。
【０２８０】
中間体48の合成
【０２８１】
【化７２】
2014133752.tif 000073
【０２８２】
ヨージド47(140.4mg、0.27mmol)のEtOH(2mL)中溶液に、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPTS)(24mg、0.09mmol)を添加し、反応混合物を室温で25時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1)で精製し、無色油として90.3mg(収率83%)のアルコール48を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.01 (dd, 1H, J=9.9, 1.5Hz)、3.78〜3.67 (m, 3H)、2.62〜2.55 (m, 1H)、2.39 (s, 3H)、2.00〜1.98 (m, 1H)、1.80〜1.62 (m, 2H)、0.96 (d, 3H, J=6.6Hz)、0.89 (s, 9H)、0.09 (s, 3H)、0.08 (s, 3H)。
【０２８３】
中間体49の合成
【０２８４】
【化７３】
2014133752.tif 000074
【０２８５】
無水DCM(2mL)中のアルコール48(87mg、0.22mmol)の0℃溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(140mg、0.33mmol)を添加した。0℃で1時間、23℃で30分間撹拌後、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。有機層をデカントし、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜2:1)での精製で、無色油として76.6mg(収率86%)のアルデヒド49を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.79 (t, 1H, J=2.4Hz)、5.98 (dd, 1H, J=9.9, 1.5Hz)、4.02〜3.97 (m, 1H)、2.57〜2.51 (m, 3H)、2.38 (s, 3H)、0.97 (d, 3H, J=6.6Hz)、0.87 (s, 9H)、0.08 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 201.5、143.5、95.1、71.3、49.3、41.9、28.3、26.0、18.2、15.8、-4.2、-4.4。
【０２８６】
中間体50の合成
【０２８７】
【化７４】
2014133752.tif 000075
【０２８８】
アルゴン雰囲気下-78℃で撹拌した、無水THF(3mL)中のジエチル(メトキシ[メトキシカルボニル]メチル)ホスホネート(73.7mg、0.29mmol)および18-クラウン-6(153.4mg、0.58mmol)の溶液に、トルエン(0.58mL、0.29mmol)中の0.5Mカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)溶液を滴下した。15分後に、アルデヒド49(76.6mg、0.19mmol)を無水THF(2mL)中に、10分間にわたって滴下し、-78℃で、90分間撹拌した。次いで、反応を、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、室温まで温め、ジクロロメタンで希釈した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 30:1〜5:1)での精製で、無色油混合物としてE/Z混合物(1H NMRで決定された位置選択性>2.5:1)として89.0mg(収率100%)の50を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz)、(2E,7E) -50 δ: 6.28 (d, 1H, J=9.0Hz)、5.33 (t, 1H, J=9.0Hz)、3.84 (s, 3H)、3.61〜3.57 (m, 1H)、3.61 (s, 3H)、2.77〜2.70 (m, 1H)、2.64〜2.55 (m, 1H)、2.49〜2.37 (m, 1H)、2.30 (s, 3H)、0.96 (d, 3H, J=6.6Hz)、0.89 (s, 9H)、0.06 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)。
【０２８９】
中間体51の合成
【０２９０】
【化７５】
2014133752.tif 000076
【０２９１】
エステル50(90.8mg、0.19mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、室温で、水性HCl 37%(34μL)を添加し、反応混合物を、6時間撹拌した。次いで、混合物をNaHCO3の飽和水溶液で中和し(pH 7〜8)、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた懸濁液をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1〜2:1)で精製し、白色固体として34mg(収率50%)のラクトン51を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 5.99 (dd, 1H, J=9.9, 1.2Hz)、5.62 (dd, 1H, J=5.1, 4.2Hz)、4.19〜4.11 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、2.78〜2.70 (m, 1H)、2.41 (s, 3H)、2.42〜2.37 (m, 2H)、1.11 (d, 3H, J=6.6Hz)。
【０２９２】
(実施例9)
フラグメント56の合成
スキーム9は、フラグメント56の合成例を提供する。
【０２９３】
【化７６】
2014133752.tif 000077
【０２９４】
中間体52の合成
【０２９５】
【化７７】
2014133752.tif 000078
【０２９６】
ヘプタン/THF/エチルベンゼン(8.96mL、16.13mmol)中のリチウムジイソプロピルアミドの1.8 M溶液を、88mLの無水THF中で希釈した。-78℃まで冷却後、トリメチルシリルジアゾメタン(8.06mL、THF中の2M, 16.13mmol)を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。4(4.377g、10.75mmol)の無水THF(35mL)中溶液を添加し、撹拌を-78℃で、1時間、23℃で、2時間維持した。反応混合物を、氷水へ添加し、Et2Oで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(無水Na2SO4)、溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色油として2.38g(収率55%)の52を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 5.86 (d, 1H, J=9.9Hz)、3.73〜3.63 (m, 3H)、2.74 (s, 1H)、2.58〜2.50 (m, 1H)、1.80 (s, 3H)、1.70〜1.63 (m, 2H)、0.93 (d, 3H, J=6.6Hz)、0.88 (m, 18H)、0.04 (m, 12H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 143.3、116.3、87.1、73.7、72.8、60.0、38.6、38.0、26.1、26.1、18.5、18.3、17.4、15.3、-4.2、-5.1。
【０２９７】
中間体53の合成
【０２９８】
【化７８】
2014133752.tif 000079
【０２９９】
52(2.05g、5.17mmol)のEtOH(50mL)中溶液に、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPTS)(511.7mg、2.04mmol)を添加し、反応混合物を室温で、25時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1)で精製し、無色油として1.055g(収率72%)のアルコール53を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 5.76 (d, 1H, J=9.9Hz)、3.73〜3.63 (m, 3H)、2.79 (s, 1H)、2.64〜2.59 (m, 1H)、2.24 (bs, 1H)、1.80 (s, 3H)、1.70〜1.60 (m, 2H)、0.95 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.88 (s, 9H)、0.08 (s, 3H)、0.06 (s, 3H)。
【０３００】
中間体54の合成
【０３０１】
【化７９】
2014133752.tif 000080
【０３０２】
無水DCM(5mL)中のアルコール53(140mg、0.48mmol)の0℃溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(308.5mg、0.73mmol)を添加した。0℃で30分間、23℃で60分間撹拌後、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。有機層をデカントし、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン  5:1〜1:1)での精製で、無色油として100mg(収率73%)のアルデヒド54を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.79 (t, 1H, J=2.4Hz)、5.72 (d, 1H, J=10.2Hz)、4.02〜3.96 (m, 1H)、2.77 (s, 1H)、2.64〜2.53 (m, 3H)、1.80 (s, 3H)、0.98 (d, 3H, J=6.9Hz)、0.87 (s, 9H)、0.08 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 201.7、141.2、117.9、86.6、74.5、71.8、49.4、39.7、26.0、18.2、17.6、16.2、-4.3、-4.4。
【０３０３】
中間体55の合成
【０３０４】
【化８０】
2014133752.tif 000081
【０３０５】
アルゴン雰囲気下-78℃で撹拌した、無水THF(30mL)中のジエチル(メトキシ[メトキシカルボニル]メチル)ホスホネート(768.6mg、3.02mmol)および18-クラウン-6(1.60g、6.06mmol)の溶液に、トルエン(6.1mL、3.05mmol)中の0.5Mカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)溶液を滴下した。15分後に、無水THF(20mL)中のアルデヒド54(578mg、2.02mmol)を10分間にわたって滴下し、-78℃で、90分間撹拌した。次いで、反応を、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、室温まで温め、ジクロロメタンで希釈した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 30:1〜5:1)での精製で、無色油E/Z混合物(1H NMRで決定された位置選択性>4:1)として839.4mg(収率>100%)の55を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz)、(2E,7E) -55 δ: 5.73 (d, 1H, J=9.9Hz)、5.33 (dd, 1H, J=7.8, 6.9Hz)、3.80 (s, 3H)、3.61〜3.57 (m, 1H)、3.59 (s, 3H)、2.77〜2.68 (m, 1H)、2.73 (bs, 1H)、2.58〜2.44 (m, 2H)、1.72 (bs, 3H)、0.95 (d, 3H, J=6.6Hz)、0.85 (s, 9H)、0.05 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
【０３０６】
中間体56の合成
【０３０７】
【化８１】
2014133752.tif 000082
【０３０８】
エステル55(839.4mg、2.29mmol)のMeOH(30mL)中溶液に、室温で、水性HCl 37%(766μL、9.16mmol)を添加し、反応混合物を4時間撹拌した。次いで、混合物をNaHCO3の飽和水溶液で中和し(pH 7〜8)、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた懸濁液をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1〜1:3)で精製し、白色固体として312.7mg(収率62%)のラクトン56を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 5.72 (dd, 1H, J=10.2, 1.8Hz)、5.60 (dd, 1H, J=5.1, 4.2Hz)、4.20〜4.10 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、2.85〜2.2.77 (m, 1H)、2.81 (s, 1H)、2.41〜2.36 (m, 2H)、1.84 (s, 3H)、1.13 (d, 3H, J=6.9Hz)。
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ: 161.3、145.1、138.6、118.9、108.0、85.9、81.3、74.8、55.4、37.2、26.2、17.5、16.2。
MS (ES) [m/z]=243.2 [M+Na]+。
【０３０９】
(実施例10)
フラグメント62の合成
スキーム10は、フラグメント62の合成例を提供する。
【０３１０】
【化８２】
2014133752.tif 000083
【０３１１】
中間体57の合成
【０３１２】
【化８３】
2014133752.tif 000084
【０３１３】
酢酸エチル中の31(4.73g、9.85mmol)、キノリン(0.582mL、4.92mmol)およびリンドラー触媒(2.18g)の混合物を含むフラスコを、脱気し、H2でフラッシュした。反応混合物を室温で、H2(1 atm)下で、2時間撹拌し、次いで、セライトのプラグを通して濾過した。プラグを、酢酸エチルで清浄にし、一緒にした濾液を0.1% HClで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、無色油として中間体57(4.27g、収率:90%)を得て、これをさらなる精製なしで使用した。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.70〜7.67 (m, 4H)、7.44〜7.36 (m, 6H)、5.48 (m, 1H)、5.36〜5.27 (m, 1H)、3.95〜3.87 (m, 1H)、3.71〜3.55 (m, 2H)、2.16 (dd, 2H, J=6.9, 6.3Hz)、1.73〜1.66 (m, 2H)、1.41 (dd, 3H, J=6.6, 1.2Hz)、1.05 (s, 9H)、0.84 (s, 9H)、-0.02 (s, 6H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 136.2、134.8、129.8、127.8、126.4、125.8、70.9、60.4、39.6、34.8、27.3、26.2、19.7、18.5、13.1、-5.1。
【０３１４】
中間体58の合成
【０３１５】
【化８４】
2014133752.tif 000085
【０３１６】
PPTS(837.7mg、3.33mmol)を57(4g、8.33mmol)のエタノール(80mL)中溶液に、一度に添加した。反応混合物を室温で、7時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をDCMで希釈し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。有機層を抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Hex/EtOAc, 95:1)で精製し、無色油としてシリルエーテル58(2.12g、収率:69%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.73〜7.69 (m, 4H)、7.44〜7.36 (m, 6H)、5.44〜5.38 (m, 1H)、5.21〜5.17 (m, 1H)、4.01〜3.94 (m, 1H)、3.84〜3.76 (m, 1H)、3.69〜3.64 (m, 1H)、2.32〜2.14 (m, 2H)、1.89〜1.78 (m, 1H)、1.70〜1.60 (m, 1H)、1.37 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.07 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 136.2、134.1、130.0、127.8、126.3、125.9、72.3、60.1、37.7、34.3、27.2、19.5、13.0。
【０３１７】
中間体59の合成
【０３１８】
【化８５】
2014133752.tif 000086
【０３１９】
BAIB(1.97g、6.11mmol)を、アルコール58(2.05g、5.56mmol)およびTEMPO(86.87mg、0.56mmol)の、25mLのDCM中溶液に添加した。反応混合物を、アルコールが最早検出できなくなる(TLC)まで、室温で、16〜18時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM 5:1〜1:2)で精製し、無色油として59(1.733mg、収率:79%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.72 (t, 1H, J=2.7Hz)、7.74〜7.67 (m, 4H)、7.48〜7.37 (m, 6H)、5.56〜5.45 (m, 1H)、5.32〜5.23 (m, 1H)、4.29〜4.20 (m, 1H)、2.51〜2.48 (m, 2H)、2.31〜2.27 (m, 2H)、1.43 (dd, 3H, J=6.9, 1.5Hz)、1.06 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 202.3、136.1、134.0、130.1、127.9、127.4、125.1、69.4、50.1、35.1、27.2、19.5、13.1。
【０３２０】
中間体60の合成
【０３２１】
【化８６】
2014133752.tif 000087
【０３２２】
無水THF(60mL)中のヨードメチルトリフェニルホスホラン(3.32g、6.38mmol)の懸濁液へ、室温で、NaHMDS(6.38mmol)の1M溶液の6.83mLを、ゆっくりと添加した。2分間撹拌後に、黄色混合物を-78℃まで冷却し、次いで、59(1.67g、4.56mmol)の無水THF(40mL)中溶液を添加した。反応混合物を-78℃で、90分間、次いで、室温で、5分間撹拌し、ヘキサンで希釈し、プラグセライト/SiO2を通して濾過した。プラグをヘキサン/EtOAc(10:1〜5:1)で清浄にし、無色油として化合物60(2g、収率:89%)を得て、これをさらなる精製なしで使用した。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.70〜7.66 (m, 4H)、7.45〜7.34 (m, 6H)、6.21〜6.31 (m, 2H)、5.49〜5.43 (m, 1H)、5.35〜5.27 (m, 1H)、3.94〜3.75 (m, 1H)、2.30〜2.27 (m, 2H)、2.24〜2.04 (m, 2H)、1.43 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.06 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 138.2、136.2、134.3、129.9、127.8、126.4、126.0、84.1、71.9、41.6、34.5、27.2、19.6、13.2。
【０３２３】
中間体61の合成
【０３２４】
【化８７】
2014133752.tif 000088
【０３２５】
再密封可能なシュレンク管に、ヨウ化銅(I)(232.4mg、1.22mmol)、炭酸カリウム(1.688g、12.23mmol)およびBoc-tert-LeuCONH2(2.474g、6.12mmol)を入れ、脱気し、アルゴンを充填した。N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.26mL、2.45mmol)、ヨウ化ビニル60(2g、4.08mmol)および無水DMF(35mL)を、アルゴン下で添加した。シュレンク管を密封し、90℃で、18時間加熱し、室温まで冷却した。得られた混合物を、EtOAcで希釈し、水でクエンチした。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 20:1〜15:1)で精製した。油として中間体61を得た(1.06g、収率:44%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.70〜7.67 (m, 4H)、7.43〜7.35 (m, 6H)、7.13 (d, 1H, J=10.5Hz)、6.67 (dd, 1H, J=10.2, 9.6Hz)、5.56〜5.45 (m, 1H)、5.36〜5.28 (m, 2H)、4.86〜4.78 (m, 2H)、3.88〜3.77 (m, 1H)、2.26〜2.04 (m, 4H)、1.44 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.43 (s, 9H)、1.06 (s, 9H)、0.96 (s, 9H)。
【０３２６】
中間体62の合成
【０３２７】
【化８８】
2014133752.tif 000089
【０３２８】
アミノ保護した誘導体61(847mg、1.43mmol)のエチレングリコール(50mL)中溶液を200℃で、10〜20分間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、ブラインでクエンチし、水中へ注入した。2〜3滴の3M NaOHを、溶液がpH14に達するまで添加し、次いで、DCMで完全に抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1〜1:2)での精製後に、白色発泡体として第一級アミン62(435mg、62%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.50 (d, 1H, J=10.8Hz)、7.70〜7.66 (m, 4H)、7.45〜7.33 (m, 6H)、6.67 (dd, 1H, J=11.1, 9.3Hz)、5.48〜5.40 (m, 1H)、5.36〜5.28 (m, 1H)、4.79 (dd, 1H, J=16.2, 7.5Hz)、3.87〜3.79 (m, 1H)、3.08 (s, 1H)、2.22〜2.14 (m, 4H)、1.43 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.05 (s, 9H)、0.97 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 171.0、136.1、134.5、129.8、127.8、126.3、126.2、122.1、107.6、72.6、64.4、34.0、34.4、32.8、27.2、26.9、19.6、13.2。
【０３２９】
(実施例11)
フラグメント63の合成
スキーム11は、フラグメント63の合成例を提供する。
【０３３０】
【化８９】
2014133752.tif 000090
【０３３１】
中間体63の合成
【０３３２】
【化９０】
2014133752.tif 000091
【０３３３】
アミン62(575mg、1.17mmol)の無水DCM/DMF(4:1, 12.5mL)中溶液に、(Z)-3-トリブチルスタンニルプロペン酸(505.6mg、1.4mmol)の無水DCM中溶液を、アルゴン雰囲気下で添加し、次いで、0℃に冷却した。DIPEA(0.243mL、1.76mol)、7-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(189.2mg、1.4mmol)、およびHATU(532.28mg、1.4mmol)を、溶液に添加し、30分後に、冷却浴を除去した。反応混合物を室温で、2時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、水中へ注入し、DCMで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜15:1)で精製し、白色発泡体としてアミド63を得た(780.4mg、収率:77%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.70〜7.68 (m, 4H)、7.43〜7.36 (m, 6H)、7.02 (d, 1H, J=12.3Hz)、7.00 (d, 1H, J=10.8Hz)、6.75 (d, 1H, J=12.3Hz)、6.66 (t, 1H, J=9.3Hz)、6.26 (d, 1H, J=9.6Hz)、5.57〜5.34 (m, 1H)、5.38〜5.28 (m, 1H)、4.83 (dd, 1H, J=16.5, 7.8Hz)、4.31 (d, 1H, J=9.6Hz)、3.89〜3.82 (m, 1H)、2.26〜2.02 (m, 4H)、1.50〜1.42 (m, 6H)、1.43 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.33〜1.20 (m, 6H)、1.06 (s, 9H)、0.96 (s, 9H)、0.95〜0.83 (m, 15H)。
13C-RMN (CDCl3, 75MHz) δ: 168.0、166.2、153.8、136.3、136.1、134.3、130.0、127.8、126.7、126.0、121.6、109.0、72.6、60.7、35.7、34.0、32.7、29.5、27.7、27.2、26.7、19.5、14.0、13.2、11.8。
【０３３４】
(実施例12)
スキーム12は、本発明の幾つかの化合物の合成を提供する。
【０３３５】
【化９１】
2014133752.tif 000092
【０３３６】
中間体64aの合成
【０３３７】
【化９２】
2014133752.tif 000093
【０３３８】
ヨード化合物9(11mg、0.033mmol)のDMF/Et3N(0.25mLおよび0.05mL)中溶液に、N2下で、-20℃で、Pd(Ph3P)2Cl2(2.3mg、0.0033mmol)およびCuI(1.9mg、0.01mmol)を添加した。次いで、化合物22a(0.1mlのDMF中の15mg、0.03mmol)を添加し、反応混合物を-20℃〜室温で、3時間撹拌した。粗生成物を、H2Oでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン混合物)での精製で、純粋化合物64aを得た(10mg、収率:46%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.75 (d, 1H, J=10.5Hz)、6.70 (t, 1H, J=10.2Hz)、6.50 (d, 1H J=9.3Hz)、6.38 (d, 1H, J=12.3Hz)、5.60 (m, 3H)、5.45 (d, 1H, J=12.0Hz)、4.87 (q, 1H, J=8.1Hz)、4.37 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.21 (m, 1H)、3.77 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、2.87 (m, 1H)、2.40 (m, 2H)、2.20 (m, 4H)、2.09 (s, 3H)、2.01 (s, 3H)、1.15 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.02 (s, 9H)、0.89 (s, 9H)、0.07 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)。
【０３３９】
中間体64bの合成
【０３４０】
【化９３】
2014133752.tif 000094
【０３４１】
9(40mg、0.113mmol)のDMF/Et3N(1mLおよび0.19mL)中溶液に、-20℃で、Pd(Ph3P)2Cl2(7.9mg、0.113mmol)およびCuI(6.5mg、0.034mmol)を添加した。次いで、22b(0.4mlのDMF中の50mg、0.113mmol)を添加し、反応を-20℃〜室温で、3時間撹拌した。粗生成物混合物を、H2Oでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン混合物)での精製で、純粋な64bを得た(40mg、収率:54%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.77 (d, 1H, J=11.4Hz)、6.75 (t, 1H, J=10.2Hz)、6.41〜6.36 (m, 2H)、5.64〜5.56 (m, 3H)、5.46 (d, 1H, J=11.7Hz)、4.86 (q, 1H, J=8.1Hz)、4.31 (dd, 1H, J=8.4; 6.6Hz)、4.25〜4.16 (m, 1H)、3.84〜3.76 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、2.92〜2.81 (m, 1H)、2.44〜2.39 (m, 2H)、2.22〜2.12 (m, 5H)、2.10 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)、1.16 (d, 3H, J=6.6Hz)、0.99 (dd, 6H, J=9.3; 6.9Hz)、0.89 (s, 9H)、0.0080 (s, 3H)、0.0064 (s, 3H)。
【０３４２】
化合物65aの合成
【０３４３】
【化９４】
2014133752.tif 000095
【０３４４】
64a(15mg、0.022mmol)の無水THF(0.5mL)中溶液に、N2下で、室温で、THF(0.044mL、0.044mmol)中のTBAF 1 Mを添加した。反応を室温で、18時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1〜1:2)で精製し、アルコール65aを得た(5mg、収率:42%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.78 (d, 1H, J=9.6Hz)、6.77 (t, 1H, J=9.0Hz)、6.57 (d, 1H J=9.0Hz)、6.38 (d, 1H, J=12.3Hz)、5.60 (m, 3H)、5.45 (d, 1H, J=12.0Hz)、4.90 (q, 1H, J=8.7Hz)、4.29 (d, 1H, J=9.6Hz)、4.23 (m, 1H)、3.80 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、2.86 (m, 1H)、2.66 (bs, 1H)、2.40 (m, 2H)、2.21 (m, 4H)、2.07 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)、1.15 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.02 (s, 9H)。
【０３４５】
化合物65bの合成
【０３４６】
【化９５】
2014133752.tif 000096
【０３４７】
64b(40mg、0.06mmol)の無水THF(0.9mL)中溶液に、N2下で、室温で、THF(0.12mL、0.067mmol)中のTBAF 1 Mを添加した。反応を室温で、16時間撹拌し、次いで、NH4Clでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン混合物)での精製で、純粋な65bを得た(15mg、収率:45%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.95 (d, 1H, J=10.2Hz)、6.77 (t, 1H, J=9.3Hz)、6.60 (d, 1H, J=9.0Hz)、6.38 (d, 1H, J=12.6Hz)、5.64〜5.60 (m, 3H)、5.45 (d, 1H, J=12.0Hz)、4.88 (q, 1H, J=8.4Hz)、4.34 (dd, 1H, J=8.7; 7.2Hz)、4.27〜4.20 (m, 1H)、3.82〜3.74 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、2.92〜2.82 (m, 1H)、2.45〜2.38 (m, 2H)、2.11〜2.04 (m, 5H)、1.57〜1.45 (m, 6H)、1.28〜1.23 (m, 3H)、1.15 (d, 6H, J=6.6Hz)。
【０３４８】
化合物66aの合成
【０３４９】
【化９６】
2014133752.tif 000097
【０３５０】
65a(3.5mg、0.0062mmol)の無水DCM(0.45mL)中溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(TCAI)(1μL、0.0075mmol)を添加した。反応を室温で、30分間撹拌し、次いで、中性酸化アルミニウムを添加した(100mg)。混合物を30分間撹拌し、次いで、酸化アルミニウムのパッド中に浸した。生成物をDCM/MeOH 50:1の混合物を使用して洗浄した。濾液を、真空で蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 2:1〜1:2)で精製し、化合物66aを得た(2.5mg、収率:70%)。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 8.72 (d, 1H, J=10.5Hz)、6.84 (t, 1H, J=9.0Hz)、6.66 (d, 1H J=10.0Hz)、6.38 (d, 1H, J=12.0Hz)、5.60 (m, 3H)、5.46 (d, 1H, J=12.0Hz)、4.82 (q, 1H, J=8.0Hz)、4.42 (m, 2H)、4.22 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、2.88 (m, 1H)、2.44〜2.32 (m, 6H)、2.10 (s, 3H)、2.06 (s, 3H)、1.15 (d, 3H, J=7.0Hz)、1.05 (s, 9H)。
MS (ES) (m/z) 604.2 [M+1]+、626.2 (M+Na+)。
【０３５１】
化合物66bの合成
【０３５２】
【化９７】
2014133752.tif 000098
【０３５３】
65b(32mg、0.06mmol)のCH2Cl2(4.2mL)中溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(TCAI)(8.5μL、0.072mmol)を添加した。反応を室温で、30分間撹拌し、次いで、中性アルミナを添加し(450mg)、さらに30分間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2/MeOH 1:1の混合物を使用して、アルミナで濾過し、減圧下で濾液を蒸発後に、生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc混合物)で精製し、純粋な66bを得た(12mg、収率:35%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.90 (d, 1H, J=10.8Hz)、6.84 (t, 1H, J=9.0Hz)、6.74 (d, 1H, J=8.7Hz)、6.38 (d, 1H, J=12.0Hz)、5.64〜5.58 (m, 3H)、5.45 (d, 1H, J=12.0Hz)、5.38 (br s, 2H)、4.86〜4.78 (m, 1H)、4.44〜4.39 (m, 2H)、4.27〜4.19 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、2.96〜2.84 (m, 1H)、2.51〜2.39 (m, 2H)、2.37〜2.30 (m, 5H)、2.18〜2.04 (m, 6H)、1.15 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.00〜0.96 (m, 6H)。
【０３５４】
(実施例13)
スキーム13は、本発明の幾つかの化合物の合成を提供する。
【０３５５】
【化９８】
2014133752.tif 000099
【０３５６】
化合物67の合成
【０３５７】
【化９９】
2014133752.tif 000100
【０３５８】
アルケニルスタンナン21a(50mg、0.07mmol)およびヨージド27(24.8mg、0.08mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)(1mL)中溶液に、0℃で、カッパーチオフェンカルボキシレート(CuTC)(19.2mg、0.1mmol)を添加した。反応を0℃で、45分間、室温で、20分間撹拌した。次いで、粗生成物混合物を、中性アルミナのプラグを通して濾過し、EtOAc/エーテル  50:50で洗浄し、一緒にした濾液を、HCl 0.5Nで洗浄した(3×5mL)。有機溶液を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1〜6:1)で精製し、油としてトリエン67(19mg、収率:44%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.73 (d, 1H, J=10.5Hz)、7.41 (dd, 1H, J=11.7, 11.1Hz)、6.77〜6.68 (m, 2H)、6.37 (d, 1H, J=9.3Hz)、5.74 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.61〜5.52 (m, 3H)、4.87〜4.79 (m, 1H)、4.37 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.21〜4.14 (m, 1H)、3.79〜3.72 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、3.09〜2.99 (m, 1H)、2.39〜2.35 (m, 2H)、2.20〜2.10 (m, 4H)、2.01 (s, 3H)、1.16 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.03 (s, 9H)、0.88 (s, 9H)、0.07 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)。
【０３５９】
化合物68の合成
【０３６０】
【化１００】
2014133752.tif 000101
【０３６１】
67(18mg、0.03mmol)の無水THF(0.42mL)中溶液に、N2下で、室温で、THF(0.05mL、0.05mmol)中のTBAF 1Mを添加した。反応を室温で、18時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1〜1:2)で精製し、油としてアルコール68を得た(16mg、収率:80%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.90 (d, 1H, J=10.5Hz)、7.42 (dd, 1H, J=11.7, 11.1Hz)、6.78〜6.69 (m, 2H)、6.59 (d, 1H, J=9.3Hz)、5.75 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.64〜5.53 (m, 3H)、4.88〜4.80 (m, 1H)、4.37 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.22〜4.15 (m, 1H)、3.77〜3.69 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、3.11〜3.01 (m, 1H)、2.39〜2.35 (m, 2H)、2.24〜2.14 (m, 4H)、2.03 (s, 3H)、1.16 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.03 (s, 9H)。
【０３６２】
化合物69の合成
【０３６３】
【化１０１】
2014133752.tif 000102
【０３６４】
68(15mg、0.02mmol)の無水DCM(0.3mL)中溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(TCAI)(4.1μL、0.64mmol)を添加した。反応を室温で、30分間撹拌し、次いで、中性酸化アルミニウムを添加した(450mg)。混合物を30分間撹拌し、次いで、酸化アルミニウムのパッド中に浸した。生成物をDCM/MeOH 50:1の混合物を使用して洗浄した。濾液を、真空で蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1〜2:1)で精製し、化合物69を得た(14mg、収率:86%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.89 (d, 1H, J=10.5Hz)、7.45 (m, 1H)、6.87〜6-71 (m, 2H)、6.53 (d, 1H, J=9.6Hz)、5.75 (m, 2H)、5.60〜5.57 (m, 2H)、4.81 (m, 1H)、4.40〜4.37 (m, 2H)、4.19 (dd, 1H, J=9.3, 9.5Hz)、3.66 (s, 3H)、3.06 (m, 1H)、2.40〜2.30 (m, 5H)、2.15〜2.08 (m, 1H)、2.07 (s, 3H)、1.17 (d, 3H, J=4.2Hz)、1.04 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 75.5MHz) δ: 168.1、165.9、161.4、157.7、145.2、138.3、135.2、132.0、125.9、124.5、122.3、121.8、108.1、105.2、81.4、75.1、60.7、55.4、36.1、35.0、32.9、30.8、26.7、26.3、21.0、17.0
【０３６５】
(実施例14)
スキーム14は、本発明の幾つかの化合物の合成を提供する。
【０３６６】
【化１０２】
2014133752.tif 000103
【０３６７】
化合物70の合成
【０３６８】
【化１０３】
2014133752.tif 000104
【０３６９】
アルケニルスタンナン37(94mg、0.112mmol)および9(47mg、0.135mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)(1.1mL)中溶液に、0℃で、カッパーチオフェンカルボキシレート(CuTC)(32.2mg、0.168mmol)を添加した。反応を0℃で、45分間、室温で、20分間撹拌した。次いで、粗生成物混合物を、中性アルミナのプラグを通して濾過し、EtOAc/エーテル  50:50で洗浄し、一緒にした濾液を、HCl 0.5Nで洗浄した(3×15mL)。有機溶液を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 2:1〜1:1)で精製し、油としてトリエン70(81.4mg、収率:79%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.74 (d, 1H, J=10.5Hz)、7.66〜7.64 (m, 4H)、7.44〜7.38 (m, 6H)、7.22 (dd, 1H, J=12.3, 11.4Hz)、6.86 (dd, 1H, J=11.7, 11.4Hz)、6.70 (dd, 1H, J=9.9, 9.3Hz)、6.40 (d, 1H, J=9.3Hz)、6.17 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.66 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.60 (dd, 1H, J=5.4, 3.9Hz)、5.26 (d, 1H, J=10.2Hz)、4.84〜4.76 (m, 1H)、4.3 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.20〜4.16 (m, 1H)、3.88〜3.80 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、2.89〜2.77 (m, 1H)、2.41〜2.33 (m, 3H)、2.28〜2.20 (m, 3H)、1.91 (s, 3H)、1.82 (s, 3H)、1.13 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.02 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)。
【０３７０】
化合物71の合成
【０３７１】
【化１０４】
2014133752.tif 000105
【０３７２】
70(77.2mg、0.106mmol)の無水THF(7.5mL)中溶液に、N2下で、室温で、THF(0.2mL、0.2mmol)中のTBAF 1Mを添加した。反応を室温で、18時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:2)で精製し、油としてアルコール71を得た(25mg、収率:44%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.79 (d, 1H, J=9.6Hz)、7.28〜7.22 (m, 1H)、6.85 (t, 1H, J=11.7Hz)、6.73 (t, 1H, J=9.6Hz)、6.58 (d, 1H, J=8.7Hz)、6.12 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.68〜5.61 (m, 2H)、5.26 (d, 1H, J=9.9Hz)、4.86 (q, 1H, J=8.1Hz)、4.38 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.20〜4.18 (m, 1H)、3.78〜3.76 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、3.10 (br s, 1H)、2.86〜2.79 (m, 1H)、2.41〜2.14 (m, 6H)、1.82 (s, 6H)、1.14 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.02 (s, 9H)。
【０３７３】
化合物72の合成
【０３７４】
【化１０５】
2014133752.tif 000106
【０３７５】
71(21.6mg、0.0443mmol)の無水DCM(3.1mL)中溶液に、0℃で、トリクロロアセチルイソシアネート(TCAI)(6.4μL、0.053mmol)を添加した。反応を0℃で、30分間撹拌し、次いで、中性酸化アルミニウムを添加した。混合物を5〜30分間撹拌し、次いで、酸化アルミニウムのパッド中に浸した。生成物をDCM/MeOH 50:1の混合物を使用して洗浄した。濾液を、真空で蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:2)で精製した。白色固体として化合物72を得た(19.1mg、収率:76%)。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 8.61 (d, 1H, J=11.1Hz)、7.27 (t, 1H, J=11.4Hz)、6.92〜6.78 (m, 2H)、6.52 (d, 1H, J=9.3Hz)、6.15 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.69 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.62〜5.61 (m, 1H)、5.45 (br s, 2H)、5.28 (d, 1H, J=9.6Hz)、4.87〜4.78 (m, 1H)、4.53〜4.45 (m, 1H)、4.42 (d, 1H, J=9.6Hz)、4.25〜4.20 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、2.87〜2.80 (m, 1H)、2.44〜2.17 (m, 6H)、1.81 (s, 6H)、1.16 (d, 3H, J=6.5Hz)、1.04 (s, 9H)。
【０３７６】
(実施例15)
スキーム15は、化合物73の合成を提供する。
【０３７７】
【化１０６】
2014133752.tif 000107
【０３７８】
化合物73の合成
【０３７９】
【化１０７】
2014133752.tif 000108
【０３８０】
30(40mg、0.076mmol)および9(31mg、0.09mmol)のNMP(0.8mL)中溶液に、0℃で、カッパーチオフェンカルボキシレート(CuTC, 22mg、0.11mmol)を添加した。反応を0℃で、45分間、室温で、1時間撹拌した。次いで、粗生成物混合物を、中性アルミナのプラグを通して濾過し、EtOAc/エーテル  50:50で洗浄し(20mL)、一緒にした濾液を、HCl 0.5Nで洗浄した(3×10mL)。溶媒を減圧下で、乾燥し、蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 5:1〜2:1)で精製し、純粋な73(6mg、収率:17%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.27 (t, 1H, J=11.46Hz)、6.90 (t, 1H, J=11.52Hz)、6.16 (d, 1H, J=11.7)、6.03 (d, 1H, J=9.55Hz)、5.84〜5.70 (m, 1H)、5.67〜5.60 (m, 2H)、5.28 (d, 1H, J=10.66Hz)、5.14〜5.06 (m, 2H)、4.53 (d, 1H, J=9.41Hz)、4.22〜4.10 (m, 3H)、3.65 (s, 3H)、2.91〜2.81 (m, 1H)、2.47〜2.34 (m, 4H)、1.84 (s, 3H)、1.16 (d, 3H, J=6.65Hz)、0.99 (s, 9H)。
【０３８１】
(実施例16)
スキーム16は、本発明の幾つかの化合物の合成を提供する。
【０３８２】
【化１０８】
2014133752.tif 000109
【０３８３】
化合物74の合成
【０３８４】
【化１０９】
2014133752.tif 000110
【０３８５】
40(2.7g、5.12mmol)およびプロピオル酸(0.41mL、6.66mmol)の無水DCM(51mL)中溶液に、0℃で、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド  EDC(1.23g、6.4mmol)を添加した。反応を0℃で、30分間、室温で、2時間撹拌した。次いで、粗生成物混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした濾液を、H2Oで洗浄した。溶媒を減圧下で乾燥し蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン混合物)で精製し、白色固体として純粋化合物74を得た(2.25g、収率85%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.66 (m, 4H)、7.47〜7.36 (m, 6H)、6.96 (d, 1H, J=10.5Hz)、6.66 (d, 1H, J=9.2Hz)、6.62 (t, 1H, J=8.9Hz)、5.52 (t, 1H, J=7.4Hz)、4.79 (q, 1H, J=8.6Hz)、4.27 (d, 1H, J=9.4Hz)、3.83 (m, 1H)、2.82 (s, 1H)、2.19〜2.04 (m, 4H)、1.87 (s, 3H)、1.05 (s, 9H)、0.99 (s, 9H)。
【０３８６】
中間体75の合成
【０３８７】
【化１１０】
2014133752.tif 000111
【０３８８】
プロピオル酸(45μL、0.726mmol)、アミン62(275mg、0.56mmol)の無水DCM(5.6mL)中溶液を、アルゴン下で、0℃に冷却し、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド、EDC(134mg、0.7mmol)を添加した。反応混合物を0℃で、10分間、次いで、23℃で、3時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン  1:10〜3:1)で精製し、無色発泡固体として75を得た(260mg、収率85%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.69〜7.67 (m, 4H)、7.44〜7.36 (m, 6H)、7.08 (d, 1H, J=10.2Hz)、6.67〜6.61 (m, 2H)、5.53〜5.45 (m, 1H)、5.35〜5.26 (m, 1H)、4.92〜4.84 (m, 1H)、4.26 (d, 1H, J=9.6Hz)、3.89〜3.82 (m, 1H)、2.80 (s, 1H)、2.26〜2.05 (m, 4H)、1.44 (d, 3H, J=7.8Hz)、1.05 (s, 9H)、0.97 (s, 9H)。
【０３８９】
中間体76の合成
【０３９０】
【化１１１】
2014133752.tif 000112
【０３９１】
75(244.3mg、0.45mmol)の無水THF(5mL)中溶液に、N2下で、0℃で、THF(0.54mL、0.54mmol)中のTBAF 1Mを添加した。反応を室温で、3時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1〜1:2)で精製し、淡黄色油としてアルコール76を得た(94.1mg、収率69%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.02 (d, 1H, J=9.9Hz)、7.09 (d, 1H, J=9.3Hz)、6.74 (t, 1H, J=9.9Hz)、5.65〜5.57 (m, 1H)、5.43〜5.35 (m, 1H)、4.93〜4.85 (m, 1H)、4.44 (d, 1H, J=9.3Hz)、3.78〜3.70 (m, 1H)、2.87 (s, 1H)、2.32〜2.12 (m, 4H)、1.61 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.02 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 167.7、152.4、127.7、126.0、123.5、109.4、77.3、74.9、72.1、61.3、35.4、34.7、33.2、26.8、13.3。
【０３９２】
中間体77の合成
【０３９３】
【化１１２】
2014133752.tif 000113
【０３９４】
76(48.6mg、0.159mmol)の無水DCM(1.6mL)中溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(TCAI)(23.0μL、0.19mmol)を添加した。反応を室温で、30分間撹拌し、次いで、中性酸化アルミニウムを添加した(250mg)。混合物を、60分間撹拌し、次いで、酸化アルミニウムのパッド中に浸した。生成物をジクロロメタン/MeOH 50:1の混合物を使用して洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1〜1:100)で精製し、白色固体として化合物77を得た(43mg、収率77%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.02 (d, 1H, J=10.5Hz)、7.12 (bs, 1H)、7.04 (d, 1H, J=9.6Hz)、6.98 (bs, 1H)、6.80 (t, 1H, J=9.7Hz)、5.63〜5.53 (m, 1H)、5.42〜5.33 (m, 1H)、4.86 (q, 1H, J=8.3Hz)、4.48〜4.30 (m, 1H)、4.39 (d, 1H, J=9.6Hz)、2.87 (s, 1H)、2.46〜2.43 (m, 1H)、2.35〜2.30 (m, 2H)、2.18〜2.11 (m, 1H)、1.61 (d, 3H, J=6.0Hz)、1.00 (s, 9H)。
【０３９５】
化合物78の合成
【０３９６】
【化１１３】
2014133752.tif 000114
【０３９７】
ヨード化合物9(300mg、0.86mmol)のジイソプロピルアミン(4.3mL)中溶液に、N2下で、室温で、Pd(Ph3P)4(20mg、0.017mmol)およびCuI(6.4mg、0.034mmol)を添加した。次いで、化合物74(500mg、0.86mmol)を、分割添加し、反応混合物を室温で、2時間撹拌した。粗生成物を、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1〜1:1)での精製で、黄色固体として純粋化合物78を得た(580mg、収率:85%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.67 (m, 4H)、7.48〜7.37 (m, 6H)、7.75 (d, 1H, J=10.5Hz)、6.65 (t, 1H, J=10.1Hz)、6.46 (d, 1H J=9.2Hz)、6.38 (d, 1H, J=12.0Hz)、5.64〜5.48 (m, 3H)、5.43 (d, 1H, J=12.1Hz)、4.78 (q, 1H, J=7.7Hz)、4.28 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.20 (m, 1H)、3.82 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、2.86 (m, 1H)、2.40 (m, 2H)、2.14 (m, 4H)、2.09 (s, 3H)、1.86 (s, 3H)、1.15 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.05 (s, 9H)、0.99 (s, 9H)。
【０３９８】
化合物79の合成
【０３９９】
【化１１４】
2014133752.tif 000115
【０４００】
9(113mg、0.325mmol)のDIPA(1.6mL)中溶液に、23℃で、Pd(Ph3P)4(7mg、0.006mmol)およびCuI(2.5mg、0.013mmol)を添加した。次いで、75(195mg、0.358mmol)を添加し、反応を23℃で、3時間撹拌した。粗生成物混合物を、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン  1:3〜1:1)で精製し、無色発泡固体として純粋な79を得た(180mg、収率70%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.67〜7.64 (m, 4H)、7.60 (d, 1H, J=10.8Hz)、7.46〜7.35 (m, 6H)、6.66 (t, 1H, J=9.6Hz)、6.59 (dd, 1H, J=9.9Hz)、6.31 (d, 1H, J=12.6Hz)、5.62〜5.54 (m, 2H)、5.42〜5.37 (m, 1H)、5.32 (d, 1H, J=12.0Hz)、5.30〜5.23 (m, 1H)、4.92〜4.84 (m, 1H)、4.42 (d, 1H, J=9.6Hz)、4.23〜4.15 (m, 1H)、3.86〜3.78 (m, 1H)、3.63 (s, 3H)、2.88〜2.80 (m, 1H)、2.41〜2.36 (m, 2H)、2.22〜2.11 (m, 4H)、2.06 (s, 3H)、1.39 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.13 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.03 (s, 9H)、0.96 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 167.5、161.7、153.3、148.2、145.4、138.2、136.1、135.7、134.4、129.9、127.8、127.8、126.5、126.1、121.6、109.5、108.5、103.1、88.2、85.1、81.7、72.6、60.8、55.6、37.2、35.6、34.1、32.6、27.2、26.7、26.6、19.5、16.4、15.5、13.1。(1つのCsp2の位置は不明)。
【０４０１】
化合物80の合成
【０４０２】
【化１１５】
2014133752.tif 000116
【０４０３】
9(52mg、0.15mmol)のDIPA(0.6mL)中溶液に、23℃で、Pd(Ph3P)4(3.5mg、0.003mmol)およびCuI(1.14mg、0.006mmol)を添加した。次いで、0.4mLのDIPA中の76(45.5mg、0.15mmol)を添加し、反応を23℃で、120分間撹拌した。粗生成物混合物を、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH 100:1〜20:1)で精製し、無色油として純粋な80を得た(59.5mg、収率75%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.94 (d, 1H, J=9.9Hz)、6.75 (t, 1H, J=9.3Hz)、6.69 (d, 1H, J=9.0Hz)、6.37 (d, 1H, J=12.0Hz)、5.68〜5.57 (m, 3H)、5.44 (d, 1H, J=12.0Hz)、5.43〜5.35 (m, 1H)、4.95〜4.87 (m, 1H)、4.34 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.24〜4.17 (m, 1H)、3.76 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、2.91〜2.78 (m, 1H)、2.63 (bs, 1H)、2.43〜2.38 (m, 2H)、2.32〜2.11 (m, 4H)、2.07 (s, 3H)、1.62 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.14 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.01 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ: 167.5、161.5、153.2、147.9、145.1、137.8、135.4、127.8、125.5、123.6、109.0、108.3、103.0、88.0、84.7、81.4、72.0、61.1、55.4、37.0、35.2、34.5、32.8、26.6、26.4、16.2、15.3、13.0。
MS(ES)[m/z]=549.2 [M+Na]+。
【０４０４】
化合物81の合成
【０４０５】
【化１１６】
2014133752.tif 000117
【０４０６】
9(43mg、0.123mmol)のDIPA(0.6mL)中溶液に、23℃で、Pd(Ph3P)4(2.8mg、0.0025mmol)およびCuI(1.0mg、0.005mmol)を添加した。次いで、0.4mLのDIPA中の77(43mg、0.123mmol)を添加し、反応を23℃で、120分間撹拌した。粗生成物混合物を、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH 100:1〜20:1)で精製し、無色油として純粋な81を得た(38mg、収率54%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.00 (d, 1H, J=10.8Hz)、6.81 (t, 1H, J=9.6Hz)、6.73 (d, 1H, J=9.6Hz)、6.38 (d, 1H, J=12.0Hz)、5.63〜5.56 (m, 5H)、5.45 (d, 1H, J=11.7Hz)、5.43〜5.36 (m, 1H)、4.90〜4.81 (m, 1H)、4.40 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.40〜4.33 (m, 1H)、4.24〜4.17 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、2.90〜2.82 (m, 1H)、2.42〜2.31 (m, 5H)、2.18〜2.09 (m, 1H)、2.09 (s, 3H)、1.62 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.15 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.01 (s, 9H)。
【０４０７】
(実施例17)
スキーム17は、本発明の幾つかの化合物の合成を提供する。
【０４０８】
【化１１７】
2014133752.tif 000118
【０４０９】
化合物82の合成
【０４１０】
【化１１８】
2014133752.tif 000119
【０４１１】
アルケニルスタンナン21a(1.1g、1.47mmol)および9(0.62g、1.77mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)(14.7mL)中溶液に、0℃で、カッパーチオフェンカルボキシレート(CuTC)(422mg、2.2mmol)を添加した。反応を0℃で、45分間、室温で、20分間撹拌した。次いで、粗生成物混合物を、中性アルミナのプラグを通して濾過し、EtOAc/エーテル  50:50で洗浄し、一緒にした濾液を、HCl 0.5Nで洗浄した(3×15mL)。有機溶液を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 5:1〜1:1)で精製し、油としてトリエン82(0.66g、収率:66%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.89 (d, 1H, J=10.8Hz)、7.22 (dd, 1H, J=12.3, 11.4Hz)、6.86 (dd, 1H, J=11.7, 11.4Hz)、6.70 (dd, 1H, J=9.9, 9.3Hz)、6.35 (d, 1H, J=9.3Hz)、6.13 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.66 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.60 (dd, 1H, J=5.4, 3.9Hz)、5.55 (br t, 1H, J=7.8Hz)、5.26 (d, 1H, J=10.2Hz)、4.84〜4.76 (m, 1H)、4.3 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.20〜4.16 (m, 1H)、3.77〜3.69 (m, 1H)、3.63 (s, 3H)、2.89〜2.77 (m, 1H)、2.41〜2.33 (m, 2H)、2.19〜2.13 (m, 4H)、2.00 (s, 3H)、1.82 (s, 3H)、1.13 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.02 (s, 9H)、0.86 (s, 9H)、0.4 (s, 3H)、0.03 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 168.5、166.4、161.8、145.4、140.3、137.3、134.4、134.3、131.0、124.3、124.1、122.4、121.2、108.7、108.4、82.0、71.6、60.6、55.6、37.5、36.5、35.1、33.8、26.5、26.0、21.3、18.3、17.4、16.9、-4.3、-4.4。
【０４１２】
化合物83の合成
【０４１３】
【化１１９】
2014133752.tif 000120
【０４１４】
82(275mg、0.41mmol)の無水THF(6mL)中溶液に、N2下で、室温で、THF(0.82mL、0.82mmol)中のTBAF 1Mを添加した。反応を室温で、18時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1〜1:2)で精製し、白色固体としてアルコール83を得た(175mg、収率:76%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.00 (d, 1H, J=10.2Hz)、7.25 (dd, 1H, J=12.0, 11.4Hz)、6.86 (dd, 1H, J=11.7, 11.4Hz)、6.72 (dd, 1H, J=9.6, 8.7Hz)、6.68 (d, 1H, J=8.7Hz)、6.13 (d, 1H, J=11.7Hz)、5.68 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.63〜5.58 (m, 2H)、5.27 (d, 1H, J=10.2Hz)、4.85〜4.76 (m, 1H)、4.42 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.25〜4.17 (m, 1H)、3.70〜3.69 (m, 1H)、3.63 (s, 3H)、3.48 (br s, 1H)、2.89〜2.75 (m, 1H)、2.42〜2.36 (m, 2H)、2.22〜2.11 (m, 4H)、2.04 (s, 3H)、1.82 (s, 3H)、1.14 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.03 (s, 9H)。
【０４１５】
化合物84の合成
【０４１６】
【化１２０】
2014133752.tif 000121
【０４１７】
83(300mg、0.53mmol)の無水DCM(7.5mL)中溶液に、0℃で、トリクロロアセチルイソシアネート(TCAI)(76μL、0.64mmol)を添加した。反応を0℃で、30分間撹拌し、次いで、中性酸化アルミニウムを添加した。混合物を5〜30分間撹拌し、次いで、酸化アルミニウムのパッド中に浸した。生成物をDCM/MeOH 50:1の混合物を使用して洗浄した。濾液を、真空で蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 2:1〜1:2)で精製し、白色固体として化合物84を得た(0.26g、収率:81%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.78 (d, 1H, J=10.8Hz)、7.30 (dd, 1H, J=11.6, 11.6Hz)、6.91 (dd, 1H, J=11.6, 11.6Hz)、6.84 (br dd, 1H, J=10.8, 9.7Hz)、6.51 (d, 1H, J=9.5Hz)、6.17 (d, 1H, J=11.6Hz)、5.70 (d, 1H, J=11.6Hz)、5.63 (dd, 1H, J=6.5, 2.6Hz)、5.61 (br t, 1H, J=6.8Hz)、5.29 (d, 1H, J=9.8Hz)、4.80 (m, 1H)、4.41 (m, 1H)、4.41 (d, 1H, J=9.5Hz)、4.24 (ddd, 1H, J=11.5, 7.1, 4.1Hz)、3.66 (s, 3H)、2.85 (ddq, 1H, J=9.8, 7.1, 6.7Hz)、2.46 (m, 1H)、2.45 (ddd, 1H, J=17.3, 11.5, 2.6Hz)、2.37 (ddd, 1H, J=17.3, 6.5, 4.1Hz)、2.33 (m, 2H)、2.09 (ddd, 1H, J=14.1, 8.4, 8.1Hz)、2.06 (s, 3H)、1.82 (s, 3H)、1.15 (d, 3H, J=6.7Hz)、1.04 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 168.2、166.3、161.6、157.2、145.2、140.2、137.6、134.1、133.7、132.0、124.6、124.5、122.4、120.7、108.2、105.0、81.9、74.9、60.8、55.4、37.1、34.7、33.0、30.7、26.7、26.1、21.0、17.1、16.3。
【０４１８】
化合物85の合成
【０４１９】
【化１２１】
2014133752.tif 000122
【０４２０】
無水ジクロロメタン(0.3mL)中の化合物84(10mg、0.016mmol)の-78℃冷却溶液上に、アルゴン雰囲気下で、トルエン(0.02mL、0.02mol)中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL) 1Mを添加し、混合物を-78℃で撹拌した。2時間後に、反応を、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(2mL)で希釈した。この混合物を室温で、0.5時間撹拌し、次いで、有機層をデカントした。水性残渣を、さらに、ジクロロメタンで抽出し(2×4mL)、一緒にした有機層を乾燥し(無水Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 2:1〜1:2)で精製し、無色油として化合物85(5mg、50%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.57 (d, 1H, J=10.9Hz)、7.19 (t, 1H, J=11.3Hz)、6.92 (t, 1H, J=11.4Hz)、6.82 (t, 1H, J=9.3Hz)、6.38 (d, 1H, J=9.5Hz)、6.18 (d, 1H, J=11.5Hz)、5.64 (d, 1H, J=11.2Hz)、5.60 (m, 1H)、5.35 (d, 1H, J=10.0Hz)、5.27 (d, 1H, J=3.1Hz)、4.81 (m, 2H)、4.46 (m, 1H)、4.40 (d, 1H, J=9.5Hz)、3.85 (m, 1H)、3.57 (s, 3H)、3.21 (d, 1H, J=3.1Hz)、2.61 (m, 1H)、2.46〜2.29 (m, 3H)、2.14〜2.08 (m, 3H)、2.06 (s, 3H)、1.81 (s, 3H)、1.08 (d, 3H, J=6.7Hz)、1.05 (s, 9H)。
【０４２１】
(実施例18)
スキーム18は、本発明の幾つかの化合物の合成を提供する。
【０４２２】
【化１２２】
2014133752.tif 000123
【０４２３】
化合物86の合成
【０４２４】
【化１２３】
2014133752.tif 000124
【０４２５】
アルケニルスタンナン63(780.4mg、0.904mmol)および9(377.4mg、1.085mmol)のNMP(9mL)中溶液に、0℃で、カッパーチオフェンカルボキシレート(258.5mg、1.36mmol)を添加した。反応を0℃で、45分間、室温で、20分間撹拌した。次いで、粗生成物混合物を、中性アルミナのプラグを通して濾過し、EtOAc/エーテル  50:50で洗浄し、一緒にした濾液を、HCl 0.5Nで洗浄した(3×10mL)。有機溶液を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 5:1〜1:1)で精製し、油としてトリエン86(459.7mg、収率:66%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.66〜7.64 (m, 4H)、7.43〜7.32 (m, 7H)、7.23 (t, 1H, J=11.7Hz)、6.85 (t, 1H, J=11.7Hz)、6.62 (dd, 1H, J=10.5, 9.3Hz)、6.41 (d, 1H, J=9.3Hz)、6.11 (d, 1H, J=11.7Hz)、5.66 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.60 (dd, 1H, J=5.7, 5.1Hz)、5.49〜5.41 (m, 1H)、5.32〜5.27 (m, 1H)、5.25 (d, 1H, J=9.9Hz)、4.83〜4.75 (m, 1H)、4.32 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.22〜4.15 (m, 1H)、3.83〜3.78 (m, 1H)、3.62 (s, 3H)、2.86〜2.78 (m, 1H)、2.40〜2.35 (m, 2H)、2.20〜2.04 (m, 4H)、1.81 (s, 3H)、1.40 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.13 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.03 (s, 9H)、0.97 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 168.3、166.3、161.8、145.4、140.2、137.3、136.1、134.8、134.4、134.3、129.9、127.8、126.4、126.1、124.4、121.7、121.2、108.4、109.1、82.0、72.6、60.6、55.6、37.5、35.2、32.7、31.1、27.2、26.8、26.5、19.5、17.4、16.9、13.1。
【０４２６】
化合物87の合成
【０４２７】
【化１２４】
2014133752.tif 000125
【０４２８】
86(586mg、0.76mmol)の無水THF(7.5mL)中溶液に、N2下で、室温で、THF(1.53mL、2mmol)中のTBAF 1Mを添加した。反応を室温で、18時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1〜1:2)で精製し、白色固体としてアルコール87を得た(320mg、収率:80%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.95 (d, 1H, J=10.2Hz)、7.25 (t, 1H, J=12.0Hz)、6.85 (t, 1H, J=11.7Hz)、6.73 (t, 1H, J=9.6Hz)、6.57 (d, 1H, J=8.7Hz)、6.12 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.67 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.61 (dd, 1H, J=5.4, 3.9Hz)、5.63〜5.58 (m, 1H)、5.44〜5.35 (m, 1H)、5.26 (d, 1H, J=9.9Hz)、4.86 (q, 1H, J=8.1Hz)、4.38 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.24〜4.16 (m, 1H)、3.81〜3.71 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、2.96〜2.92 (m, 1H)、2.86〜2.79 (m, 1H)、2.41〜2.37 (m, 2H)、2.28〜2.14 (m, 4H)、1.82 (s, 3H)、1.61 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.14 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.02 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 168.7、166.6、161.8、145.4、140.3、137.5、134.4、134.3、127.7、126.0、124.4、123.7、121.1、108.9、108.4、82.0、72.1、60.9、55.7、37.6、35.0、34.8、33.2、26.9、26.5、17.4、16.9、13.3。
【０４２９】
化合物88の合成
【０４３０】
【化１２５】
2014133752.tif 000126
【０４３１】
87(56mg、0.105mmol)の無水DCM(1mL)中溶液に、0℃で、トリクロロアセチルイソシアネート(15μL、0.126mmol)を添加した。反応を0℃で、30分間撹拌し、次いで、中性酸化アルミニウムを添加した。混合物を5〜30分間撹拌し、次いで、酸化アルミニウムのパッド中に浸した。生成物をDCM/MeOH 50:1の混合物を使用して洗浄した。濾液を、真空で蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1〜1:2)で精製し、白色発泡体として化合物88を得た(57.6mg、収率:96%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.69 (d, 1H, J=10.4Hz)、7.31 (dd, 1H, J=11.6, 11.6Hz)、6.90 (dd, 1H, J=11.6, 11.6Hz)、6.82 (ddd, 1H, J=10.4, 9.1, 0.9Hz)、6.53 (d, 1H, J=9.6Hz)、6.15 (d, 1H, J=11.6Hz)、5.72 (br d, 1H, J=11.6Hz)、5.63 (dd, 1H, J=6.6, 2.7Hz)、5.60 (m, 1H)、5.40 (m, 1H)、5.29 (d, 1H, J=9.9Hz)、4.82 (m, 1H)、4.45 (m, 1H)、4.44 (d, 1H, J=9.6Hz)、4.25 (ddd, 1H, J=11.3, 7.0, 4.0Hz)、3.66 (s, 3H)、2.85 (ddq, 1H, J=9.9, 7.0, 6.7Hz)、2.46 (m, 1H)、2.44 (m, 1H)、2.39 (m, 1H)、2.35 (m, 2H)、2.12 (ddd, 1H, J=14.1, 8.0, 8.0Hz)、1.82 (s, 3H)、1.63 (dd, 3H, J=6.8, 1.0Hz)、1.15 (d, 3H, J=6.7Hz)、1.04 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 168.2、166.3、161.6、157.6、145.2、140.2、137.5、134.1、133.8、127.1、124.9、124.4、124.2、120.8、108.2、105.8、81.9、75.6、60.7、55.4、37.1、34.8、31.4、30.9、26.7、26.1、17.1、16.4、13.0。
【０４３２】
化合物89の合成
【０４３３】
【化１２６】
2014133752.tif 000127
【０４３４】
無水ジクロロメタン(0.5mL)中の化合物88(15mg、0.0262mmol)の-78℃冷却溶液上に、アルゴン雰囲気下で、トルエン(0.03mL、0.034mol)中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL) 1Mを添加し、混合物を-78℃で撹拌した。2時間後に、反応を、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(2mL)で希釈した。この混合物を室温で、0.5時間撹拌し、次いで、有機層をデカントした。水性残渣を、さらに、ジクロロメタンで抽出し(2×4mL)、一緒にした有機層を乾燥し(無水Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、さらなる精製なしで、化合物89(12mg、収率80%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 8.67 (d, 1H, J=10.7Hz)、7.17 (m, 1H)、6.92 (t, 1H, J=11.4Hz)、6.81 (t, 1H, J=9.6Hz)、6.44 (d, 1H, J=9.5Hz)、6.18 (d, 1H, J=11.5Hz)、5.65 (d, 1H, J=11.4Hz)、5.59 (m, 1H)、5.40 (m, 1H)、5.35 (d, 1H, J=10.0Hz)、5.27 (s, 1H)、4.83 (q, 1H, J=8.3Hz)、4.80 (m, 1H)、4.46 (m, 1H)、4.40 (d, 1H, J=9.6Hz)、3.85 (m, 1H)、3.57 (s, 3H)、3.27 (s, 1H)、2.61 (m, 1H)、2.42 (m, 2H)、2.15〜1.99 (m, 4H)、1.83 (s, 3H)、1.63 (d, 3H, J=6.7Hz)、1.08 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.04 (s, 9H)。
【０４３５】
(実施例19)
スキーム19は、本発明の幾つかの化合物の合成を提供する。
【０４３６】
【化１２７】
2014133752.tif 000128
【０４３７】
中間体90aの合成
【０４３８】
【化１２８】
2014133752.tif 000129
【０４３９】
(E)-ペント-2-エン-4-イノイックアシッド((E)-pent-2-en-4-ynoic acid)(52mg、0.54mmol)、アミン62(232mg、0.47mmol)の無水DCM(5mL)中溶液を、アルゴン下で、0℃に冷却し、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド、EDC(100mg、0.52mmol)を添加した。反応混合物を0℃で、10分間、次いで、23℃で、90分間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、濃縮し、無色発泡固体として90a(223mg、収率83%)を得て、これをさらなる精製なしで使用した。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.69〜7.67 (m, 4H)、7.44〜7.36 (m, 6H)、7.11 (d, 1H, J=10.8Hz)、6.72〜6.60 (m, 2H)、6.42 (d, 1H J=8.1Hz)、6.41 (d, 1H J=15.6Hz)、5.54〜5.45 (m, 1H)、5.36〜5.27 (m, 1H)、4.89〜4.81 (m, 1H)、4.30 (d, 1H, J=9.3Hz)、3.89〜3.79 (m, 1H)、3.25 (bs, 1H)、2.25〜2.02 (m, 4H)、1.45 (d, 3H, J=6.3Hz)、1.05 (s, 9H)、0.97 (s, 9H)。
MS (ES) [m/z]=593.3 [M+Na]+。
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ: 167.7、164.1、135.8、134.4、134.1、129.7、129.7、127.6、127.6、126.4、125.8、121.4、121.1、109.2、84.6、80.5、72.3、60.7、35.3、33.8、32.4、29.7、27.0、26.5、19.3、12.9。
【０４４０】
中間体90bの合成
【０４４１】
【化１２９】
2014133752.tif 000130
【０４４２】
アミン20a(96.04mg、0.24mmol)および(E)-ペント-2-エン-4-イノイックアシッド(27.4mg、0.28mmol)の乾燥ジクロロメタン/DMF(10:1, 3.3mL)中溶液に、アルゴン雰囲気下で、0℃で、DIPEA(0.049mL、0.28mmol)、HOAt(38.11mg、0.28mmol)、およびHATU(106.4mg、0.28mmol)を、溶液に添加し、30分後に、冷却浴を除去した。反応混合物を室温で、2時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、水中へ注入し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1〜10:1)で精製し、白色発泡体としてアミド90bを得た(81.9mg、収率71%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.91 (d, 1H, J=10.2Hz)、6.74〜6.63 (m, 3H)、6.48 (d, 1H, J=15.6Hz)、5.58〜5.53 (m, 1H)、4.89〜4.81 (m, 1H)、4.48 (d, 1H, J=9.3Hz)、3.77〜3.73 (m, 1H)、3.25 (d, 1H, J=9.3Hz)、2.18〜2.09 (m, 4H)、2.01 (s, 3H)、1.02 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.06 (s, 3H)、0.04 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 168.3、164.4、134.7、131.7、133.9、122.5、121.3、109.1、84.8、80.8、71.6、61.0、36.5、35.4、33.8、26.8、26.0、21.2、18.3、-4.3、-4.4。
【０４４３】
化合物91aの合成
【０４４４】
【化１３０】
2014133752.tif 000131
【０４４５】
45(56.2mg、0.182mmol)のDIPA(1.6mL)中溶液に、23℃で、Pd(Ph3P)4(15.7mg、0.014mmol)およびCuI(5.2mg、0.028mmol)を添加した。次いで、0.4mLのDIPA中の90a(114.6mg、0.200mmol)を添加し、反応を23℃で、90分間撹拌した。粗生成物混合物を、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン  1:4〜6:1)で精製し、無色油として純粋な91aを得た(96mg、収率70%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.68〜7.66 (m, 4H)、7.46〜7.35 (m, 6H)、7.11 (d, 1H, J=10.8Hz)、6.81 (dd, 1H, J=15.3, 2.1Hz)、6.30 (dd, 1H, J=10.2, 9.3Hz)、6.32 (d, 1H, J=9.3Hz)、6.25 (d, 1H, J=15.3Hz)、6.15 6.32 (dd, 1H, J=15.9, 8.4Hz)、5.74 (d, 1H, J=15.9Hz)、5.62 (dd, 1H, J=6.3, 3.0Hz)、5.54〜5.46 (m, 1H)、5.30〜5.27 (m, 1H)、4.84〜4.82 (m, 1H)、4.30 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.28〜4.21 (m, 1H)、3.86〜3.82 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、2.68〜2.62 (m, 1H)、2.43〜2.36 (m, 2H)、2.22〜2.04 (m, 4H)、1.43 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.18 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.04 (s, 9H)、0.96 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ: 167.7、164.3、161.3、145.5、145.2、135.2、134.1、131.8、129.8、129.7、127.6、127.6、126.4、125.8、122.2、121.4、111.3、109.1、108.0、95.1、86.7、80.8、72.3、60.7、55.4、41.5、35.2、33.8、32.4、29.7、27.0、26.5、25.9、19.3、15.5、12.9。
【０４４６】
化合物91bの合成
【０４４７】
【化１３１】
2014133752.tif 000132
【０４４８】
45(30.2mg、0.098mmol)のDIPA(0.5mL)中溶液に、23℃で、Pd(Ph3P)4(8mg、0.007mmol)およびCuI(3mg、0.014mmol)を添加した。次いで、0.5mLのDIPA中の90b(47.6mg、0.098mmol)を添加し、反応を23℃で、90分間撹拌した。粗生成物混合物を、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン  1:4〜1:1)で精製し、無色油として純粋な91bを得た(41.2mg、収率64%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.70 (d, 1H, J=10.2Hz)、6.82 (dd, 1H, J=15.3, 2.4Hz)、6.72 (t, 1H, J=9.5Hz)、6.28 (d, 1H, J=9.0Hz)、6.25 (d, 1H, J=15.3Hz)、6.15 (dd, 1H, J=15.9, 8.1Hz)、5.74 (d, 1H, J=15.9Hz)、5.63 (dd, 1H, J=6.3, 3.0Hz)、5.62〜5.55 (m, 1H)、4.89〜4.81 (m, 1H)、4.38 (d, 1H, J=9.6Hz)、4.30〜4.23 (m, 1H)、3.79〜3.75 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、2.69〜2.61 (m, 1H)、2.44〜2.32 (m, 2H)、2.20〜2.14 (m, 4H)、2.02 (s, 3H)、1.18 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.02 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.07 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 168.1、164.6、161.5、145.7、145.4、132.1、131.2、123.9、122.4、111.5、108.9、108.2、95.4、86.9、81.0、71.7、61.0、55.7、41.7、36.5、35.4、33.8、29.9、26.8、26.2、26.1、21.3、18.3、15.7、-4.3、-4.4。
【０４４９】
化合物91cの合成
【０４５０】
【化１３２】
2014133752.tif 000133
【０４５１】
27(58mg、0.188mmol)のDIPA(1.6mL)中溶液に、23℃で、Pd(Ph3P)4(16.3mg、0.014mmol)およびCuI(5.3mg、0.028mmol)を添加した。次いで、0.4mLのDIPA中の90a(118.2mg、0.207mmol)を添加し、反応を23℃で、90分間撹拌した。粗生成物混合物を、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン  1:4〜6:1)で精製し、無色油として純粋な91cを得た(92mg、収率65%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.68〜7.66 (m, 4H)、7.46〜7.35 (m, 6H)、7.15 (d, 1H, J=10.5Hz)、6.85 (dd, 1H, J=15.3, 2.1Hz)、6.64 (dd, 1H, J=10.5, 9.3Hz)、6.39 (d, 1H, J=9.0Hz)、6.30 (d, 1H, J=15.3Hz)、5.88 (t, 1H, J=10.5Hz)、5.71 (dd, 1H, J=10.5, 2.1Hz)、5.69〜5.61 (m, 1H)、5.53〜5.47 (m, 1H)、5.35〜5.30 (m, 1H)、4.88〜4.80 (m, 1H)、4.31 (d, 1H, J=9.6Hz)、4.28〜4.19 (m, 1H)、3.87〜3.82 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、3.14〜3.06 (m, 1H)、2.58〜2.47 (m, 1H)、2.41〜2.32 (m, 1H)、2.23〜2.04 (m, 4H)、1.43 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.18 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.05 (s, 9H)、0.98 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 167.9、164.5、161.7、145.5、145.4、136.1、134.3、132.4、130.0、129.9、127.9、127.8、126.7、126.1、122.2、121.6、110.7、109.4、108.4、93.2、91.8、81.0、72.6、61.0、55.6、39.6、35.4、34.0、32.7、29.8、27.2、26.8、23.5、19.5、15.8、13.2。
【０４５２】
化合物91dの合成
【０４５３】
【化１３３】
2014133752.tif 000134
【０４５４】
27(26.2mg、0.085mmol)のDIPEA(4mL)中溶液に、-20℃で、Pd(Ph3P)2Cl2(6mg、0.0085mmol)およびCuI(5mg、0.025mmol)を添加した。次いで、90b(45mg、0.094mmol)を添加し、反応を23℃で、90分間撹拌した。粗生成物混合物を、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン  1:10〜2:1)での精製で、無色油として91dを得た(44.5mg、収率79%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.75 (d, 1H, J=11.1Hz)、6.81 (dd, 1H, J=15.6, 2.4Hz)、6.68 (t, 1H, J=9.3Hz)、6.37 (d, 1H, J=9.3Hz)、6.34 (d, 1H, J=11.7Hz)、5.87 (t, 1H, J=10.8Hz)、5.70 (dd, 1H, J=10.8, 2.4Hz)、5.62〜5.57 (m, 2H)、4.85 (q, 1H, J=8.1Hz)、4.41 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.28〜4.18 (m, 1H)、3.81〜3.72 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、3.16〜3.06 (m, 1H)、2.56〜2.46 (m, 1H)、2.40〜2.32 (m, 1H)、2.26〜2.13 (m, 4H)、2.04 (s, 3H)、1.17 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.03 (s, 9H)、0.87 (s, 9H)、0.07 (s, 3H)、0.05 (s, 3H)。
【０４５５】
化合物92aの合成
【０４５６】
【化１３４】
2014133752.tif 000135
【０４５７】
91a(78.2mg、0.104mmol)の無水THF(2mL)中溶液に、N2下で、0℃で、THF(0.2mL、0.208mmol)中のTBAF 1Mを添加した。反応を室温で、3時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1〜1:2)で精製し、淡黄色油としてアルコール92aを得た(17.9mg、収率34%)。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 8.89 (d, 1H, J=10.0Hz)、6.80 (dd, 1H, J=15.0, 2.0Hz)、6.75 (dd, 1H, J=10.0, 9.0Hz)、6.50 (d, 1H, J=9.5Hz)、6.28 (d, 1H, J=15.5Hz)、6.14 (dd, 1H, J=15.5, 8.0Hz)、5.74 (dd, 1H, J=16.0, 2.5Hz)、5.68〜65 (m, 1H)、5.63 (dd, 1H, J=6.5, 2.5Hz)、5.42〜5.39 (m, 1H)、4.92〜4.90 (m, 1H)、4.37 (d, 1H, J=9.0Hz)、4.28〜4.23 (m, 1H)、3.79〜3.73 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、2.67〜2.62 (m, 1H)、2.47〜2.37 (m, 2H)、2.34〜2.15 (m, 4H)、1.64 (d, 3H, J=7.0Hz)、1.18 (d, 3H, J=6.5Hz)、1.01 (s, 9H)。
【０４５８】
化合物92bの合成
【０４５９】
【化１３５】
2014133752.tif 000136
【０４６０】
91b(41.2mg、0.061mmol)の無水THF(1mL)中溶液に、N2下で、0℃で、THF(0.12mL、0.122mmol)中のTBAF 1Mを添加した。反応を室温で、18時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1〜1:2)で精製し、淡黄色油としてアルコール92bを得た(14.7mg、収率65%)。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 8.85 (d, 1H, J=10.2Hz)、6.84〜6.73 (m, 2H)、6.61 (d, 1H, J=9.3Hz)、6.27 (d, 1H, J=15.6Hz)、6.15 (dd, 1H, J=15.9, 8.4Hz)、5.75 (d, 1H, J=15.9Hz)、5.63〜5.60 (m, 2H)、4.92〜4.84 (m, 1H)、4.41 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.29〜4.23 (m, 1H)、3.79〜3.76 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、3.10 (bs, 1H)、2.69〜2.61 (m, 1H)、2.46〜2.37 (m, 2H)、2.20〜2.14 (m, 4H)、2.04 (s, 3H)、1.18 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.02 (s, 9H)。
【０４６１】
化合物92cの合成
【０４６２】
【化１３６】
2014133752.tif 000137
【０４６３】
91c(71.5mg、0.095mmol)の無水THF(2mL)中溶液に、N2下で、0℃で、THF(0.19mL、0.19mmol)中のTBAF 1Mを添加した。反応を室温で、4時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1〜1:2)で精製し、淡黄色油としてアルコール92cを得た(18.1mg、収率37%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.94 (d, 1H, J=9.6Hz)、6.83 (dd, 1H, J=15.3, 2.1Hz)、6.75 (t, 1H J=9.6Hz)、6.57 (d, 1H, J=9.6Hz)、6.32 (d, 1H, J=15.3Hz)、5.88 (d, 1H, J=10.2Hz)、5.74〜5.70 (m, 1H)、5.67〜5.62 m, 2H)、5.44〜5.36 (m, 1H)、4.95〜4.86 (m, 1H)、4.38 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.28〜4.23 (m, 1H)、3.77〜3.73 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、3.14〜3.06 (m, 1H)、2.59〜2.11 (m, 6H)、1.63 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.19 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.02 (s, 9H)。
【０４６４】
化合物92dの合成
【０４６５】
【化１３７】
2014133752.tif 000138
【０４６６】
91d(40mg、0.06mmol)の無水THF(0.6mL)中溶液に、N2下で、室温で、THF(0.12mL、0.12mmol)中のTBAF 1Mを添加した。反応を室温で、18時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1〜1:2)で精製し、無色油としてアルコール92dを得た(20mg、収率61%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.90 (d, 1H, J=9.9Hz)、6.82 (dd, 1H, J=15.6, 2.4Hz)、6.74 (t, 1H, J=9.6Hz)、6.66 (d, 1H, J=9.3Hz)、6.33 (d, 1H, J=9.3Hz)、5.88 (t, 1H, J=10.5Hz)、5.71 (dd, 1H, J=10.8, 2.4Hz)、5.64〜5.59 (m, 2H)、4.84 (q, 1H, J=7.8Hz)、4.40 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.28〜4.20 (m, 1H)、3.72 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、3.13〜3.06 (m, 2H)、2.58〜2.47 (m, 1H)、2.41〜2.33 (m, 1H)、2.31〜2.15 (m, 4H)、2.05 (s, 3H)、1.18 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.02 (s, 9H)。
【０４６７】
(実施例20)
スキーム20は、本発明の次の化合物の合成を提供する。
【０４６８】
【化１３８】
2014133752.tif 000139
【０４６９】
化合物93の合成
【０４７０】
【化１３９】
2014133752.tif 000140
【０４７１】
92d(6.5mg、0.012mmol)の無水DCM(0.2mL)中溶液に、23℃で、トリクロロアセチルイソシアネート(TCAI)(1.7μL、0.014mmol)を添加した。反応を室温で、30分間撹拌し、次いで、中性酸化アルミニウムを添加した(120mg)。混合物を30分間撹拌し、次いで、酸化アルミニウムのパッド中に浸した。生成物をジクロロメタン/MeOH 50:1の混合物を使用して洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH 100:1〜40:1)で精製し、白色固体として化合物93を得た(3mg、収率42%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.83 (d, 1H, J=10.5Hz)、6.89〜6.81 (m, 2H)、6.62 (d, 1H, J=9.9Hz)、6.32 (d, 1H, J=15.3Hz)、5.87 (t, 1H, J=9.0Hz)、5.73 (dd, 1H, J=10.5, 2.4Hz)、5.65〜5.57 (m, 2H)、5.38 (bs, 2H)、4.84〜4.76 (m, 1H)、4.48 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.40〜4.33 (m, 1H)、4.28〜4.21 (m, 1H)、3.66 (s, 3H)、3.19〜3.10 (m, 1H)、2.58〜2.42 (m, 3H)、2.35〜2.30 (m, 2H)、2.14〜2.06 (m, 1H)、2.08 (s, 3H)、1.20 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.03 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ: 167.9、164.3、161.4、157.6、145.1、145.0 132.3、132.0、124.5、122.3、121.9、110.6、108.3、104.9、92.9、91.7、80.8、75.1、61.2、55.5、39.3、35.0、32.9、30.9、26.7、26.4、21.0、15.9。
MS(ES)[m/z]=590.2 [M+H]+。
【０４７２】
(実施例21)
スキーム21は、本発明の幾つかの化合物の合成を提供する。
【０４７３】
【化１４０】
2014133752.tif 000141
【０４７４】
中間体94の合成
【０４７５】
【化１４１】
2014133752.tif 000142
【０４７６】
(Z)-ヨードアクリル酸(365mg、1.84mmol)(Takeuchi, R. Tanabe, K., Tanaka, S. J.Org.Chem. 2000年、65, 1558〜1561頁に記載された通りに調製した)、アミン62(700mg、1.42mmol)の無水DCM(12mL)中溶液を、アルゴン下で、0℃に冷却し、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド、EDC(340.8mg、1.78mmol)を添加した。反応混合物を0℃で、10分間、次いで、23℃で、3時間撹拌し、NaClの飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン  1:10〜1:1)で精製し、無色発泡固体として94(675mg、収率71%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.69〜7.66 (m, 4H)、7.44〜7.36 (m, 6H)、7.24 (d, 1H, J=9.6Hz)、7.06 (d, 1H, J=9.3Hz)、6.90 (d, 1H J=9.0Hz)、6.68〜6.61 (m, 2H)、5.55〜5.43 (m, 1H)、5.35〜5.26 (m, 1H)、4.89〜4.81 (m, 1H)、4.38 (d, 1H, J=9.3Hz)、3.88〜3.80 (m, 1H)、2.23〜2.06 (m, 4H)、1.43 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.05 (s, 9H)、1.01 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ: 167.4、164.3、135.8、134.1、133.0、129.7、129.6、127.6、127.5、126.4、125.8、121.4、109.1、88.3、72.3、60.4、35.1、33.8、32.5、27.0、26.7、19.3、12.9。
MS (ES) [m/z]=695.2 [M+Na]+。
【０４７７】
化合物95の合成
【０４７８】
【化１４２】
2014133752.tif 000143
【０４７９】
94(304.4mg、0.45mmol)のDIPA(5.5mL)中溶液に、23℃で、Pd(Ph3P)4(39.3mg、0.034mmol)およびCuI(12.9mg、0.068mmol)を添加した。次いで、56(100mg、0.45mmol)を添加し、反応を23℃で、45分間撹拌した。粗生成物混合物を、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン  1:4〜3:1)で精製し、無色発泡固体として純粋な95を得た(300mg、収率87%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.82 (d, 1H, J=9.3Hz)、7.68〜7.65 (m, 4H)、7.46〜7.29 (m, 7H)、6.62 (dd, 1H, J=10.2, 9.3Hz)、6.14 (d, 1H, J=12.3Hz)、6.08 (dd, 1H, J=10.5, 9.3Hz)、6.05 (d, 1H, J=12.3Hz)、5.60 (dd, 1H, J=6.3, 3.0Hz)、5.52〜5.43 (m, 1H)、5.33〜5.25 (m, 1H)、4.85〜4.77 (m, 1H)、4.44 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.24〜4.23 (m, 1H)、3.88〜3.80 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、2.91〜2.79 (m, 1H)、2.54〜2.34 (m, 2H)、2.23〜2.04 (m, 4H)、1.92 (s, 3H)、1.42 (d, 3H, J=6.9Hz)、1.13 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.04 (s, 9H)、0.99 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ: 167.9、164.6、161.7、145.5、136.1、134.3、132.5、129.9、127.8、126.7、126.1、121.7、118.9、116.4、108.9、108.4、104.5、98.8、82.8、81.6、72.6、60.9、55.7、38.0、35.5、34.0、32.7、27.2、26.9、26.5、19.5、17.3、16.5、13.1。
【０４８０】
化合物96の合成
【０４８１】
【化１４３】
2014133752.tif 000144
【０４８２】
95(250mg、0.326mmol)のTHF(3.3mL)中溶液に、N2下で、0℃で、THF(0.65mL、0.65mmol)中のTBAF 1Mを添加した。反応を室温で、3時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1〜1:3)で精製し、無色油としてアルコール96を得た(150mg、収率87%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.76 (d, 1H, J=9.9Hz)、7.83 (d, 1H, J=9.0Hz)、6.74 (t, 1H, J=9.3Hz)、6.17 (d, 1H, J=12.0Hz)、6.15〜6.09 (m, 1H)、6.07 (d, 1H, J=12.0Hz)、5.74〜5.60 (m, 1H)、5.61 (dd, 1H, J=6.3, 3.0Hz)、5.44〜5.37 (m, 1H)、4.94〜4.85 (m, 1H)、4.41 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.25〜4.17 (m, 1H)、3.76 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、2.92〜2.80 (m, 1H)、2.55〜2.11 (m, 6H)、1.93 (s, 3H)、1.62 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.14 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.01 (s, 9H)。
【０４８３】
(実施例22)
スキーム22は、本発明の幾つかの化合物の合成を提供する。
【０４８４】
【化１４４】
2014133752.tif 000145
【０４８５】
中間体97の合成
【０４８６】
【化１４５】
2014133752.tif 000146
【０４８７】
40(200mg、0.38mmol)および4-ペンチン酸(48mg、0.49mmol)の無水DCM(3.8mL)中溶液に、0℃で、EDC(91mg、0.47mmol)を添加した。反応を0℃で、30分間、室温で、2時間撹拌した。次いで、粗生成物混合物を、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した(3×5mL)。溶媒を減圧下で乾燥し蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 6:1)で精製し、無色油として純粋化合物97(105mg、収率47%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.66 (m, 4H)、7.43 (m, 6H)、7.14 (d, 1H, J=10.6Hz)、6.65 (t, 1H, J=9.3Hz)、6.40 (d, 1H, J=9.1Hz)、5.52 (t, 1H, J=7.2Hz)、4.75 (q, 1H, J=7.6Hz)、4.29 (d, 1H, J=9.2Hz)、3.81 (m, 1H)、2.63〜2.40 (m, 4H)、2.19〜2.03 (m, 5H)、1.86 (s, 3H)、1.05 (s, 9H)、0.98 (s, 9H)。
【０４８８】
化合物98の合成
【０４８９】
【化１４６】
2014133752.tif 000147
【０４９０】
ヨード化合物9(52mg、0.148mmol)のジイソプロピルアミン(0.75mL)中溶液に、N2下で、室温で、Pd(Ph3P)4(2.3mg、0.002mmol)およびCuI(1.0mg、0.005mmol)を添加した。次いで、化合物97(90mg、0.148mmol)を分割添加し、反応混合物を室温で、2時間撹拌した。粗生成物を、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1〜1:2)での精製で、白色固体として純粋化合物98を得た(105mg、収率86%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.66 (m, 4H)、7.41 (m, 6H)、7.26 (d, 1H, J=10.6Hz)、6.64 (t, 1H, J=10.1Hz)、6.42 (d, 1H J=9.3Hz)、6.06 (d, 1H, J=12.0Hz)、5.61 (m, 1H)、5.48 (m, 2H)、5.35 (d, 1H, J=11.8Hz)、4.74 (q, 1H, J=8.3Hz)、4.28 (d, 1H, J=9.2Hz)、4.16 (m, 1H)、3.81 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、2.81 (m, 1H)、2.66 (m, 2H)、2.47〜2.36 (m, 4H)、2.18〜2.06 (m, 4H)、2.04 (s, 3H)、1.85 (s, 3H)、1.12 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.04 (s, 9H)、0.98 (s, 9H)。
【０４９１】
化合物99の合成
【０４９２】
【化１４７】
2014133752.tif 000148
【０４９３】
98(75mg、0.09mmol)の無水THF(1.5mL)中溶液に、N2下で、室温で、THF(0.18mL、0.18mmol)中のTBAF 1Mを添加した。反応を室温で、4時間撹拌し、次いで、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1〜1:3)で精製し、白色固体としてアルコール99を得た(35mg、収率67%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.92 (d, 1H, J=10.1Hz)、6.74 (t, 1H, J=9.5Hz)、6.67 (d, 1H, J=9.1Hz)、6.06 (d, 1H, J=12.0Hz)、5.62 (m, 2H)、5.47 (d, 1H, J=9.8Hz)、5.34 (d, 1H, J=11.9Hz)、4.84 (q, 1H, J=8.5Hz)、4.32 (d, 1H, J=9.1Hz)、4.18 (m, 1H)、3.73 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、3.20 (d, 1H, J=4.0Hz)、2.82 (m, 1H)、2.66 (m, 2H)、2.49〜2.36 (m, 4H)、2.24〜2.14 (m, 4H)、2.05 (s, 3H)、2.02 (s, 3H)、1.12 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.00 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ: 171.3、168.4、161.7、145.1、142.1、135.5、134.4、131.7、123.6、123.4、108.4、108.2、106.1、94.3、81.8、80.2、71.4、60.9、36.7、36.1、35.3、34.5、33.0、29.6、26.5、26.3、21.0、16.4、16.1、15.5。
【０４９４】
化合物100の合成
【０４９５】
【化１４８】
2014133752.tif 000149
【０４９６】
99(30mg、0.05mmol)の無水DCM(3.15mL)中溶液に、室温で、トリクロロアセチルイソシアネート(TCAI)(6μL、0.06mmol)を添加した。反応を室温で、30分間撹拌し、次いで、中性酸化アルミニウムを添加した(375mg)。混合物を1時間撹拌し、次いで、酸化アルミニウムのパッド中に浸した。生成物をジクロロメタン/MeOH 50:1の混合物を使用して洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、白色固体として化合物100を得た(26mg、収率82%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.87 (d, 1H, J=10.7Hz)、6.81 (t, 1H, J=9.8Hz)、6.62 (d, 1H, J=9.5Hz)、6.06 (d, 1H, J=12.0Hz)、5.75 (bs, 2H)、5.61 (m, 2H)、5.45 (d, 1H, J=10.1Hz)、5.35 (d, 1H, J=11.9Hz)、4.80 (q, 1H, J=8.4Hz)、4.37 (m, 1H)、4.33 (d, 1H, J=9.3Hz)、4.18 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、2.83 (m, 1H)、2.66 (m, 2H)、2.50〜2.27 (m, 8H)、2.05 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)、1.12 (d, 3H, J=6.6Hz)、0.99 (s, 9H)。
【０４９７】
(実施例23)
スキーム23は、本発明の幾つかの化合物の合成を提供する。
【０４９８】
【化１４９】
2014133752.tif 000150
【０４９９】
化合物101の合成
ヨード化合物51(70mg、0.217mmol)のジイソプロピルアミン(1.1mL)中溶液に、N2下で、室温で、Pd(Ph3P)4(5mg、0.004mmol)およびCuI(1.7mg、0.008mmol)を添加した。次いで、化合物97(132mg、0.217mmol)を分割添加し、反応混合物を室温で、2時間撹拌した。粗生成物を、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 3:1〜1:2)での精製で、白色固体として純粋化合物101を得た(80mg、収率50%)。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.66 (m, 4H)、7.41 (m, 6H)、7.25 (d, 1H, J=10.6Hz)、6.65 (t, 1H, J=10.1Hz)、6.44 (d, 1H J=9.3Hz)、5.63〜5.48 (m, 3H)、4.78 (q, 1H, J=8.3Hz)、4.32 (d, 1H, J=9.2Hz)、4.14 (m, 1H)、3.81 (m, 1H)、3.64 (s, 3H)、2.81 (m, 1H)、2.62 (m, 2H)、2.46〜2.33 (m, 4H)、2.18〜2.05 (m, 4H)、2.02 (s, 3H)、1.85 (s, 3H)、1.12 (d, 3H, J=6.6Hz)、1.04 (s, 9H)、0.98 (s, 9H)。
【０５００】
(実施例24)
抗腫瘍活性の検出のためのバイオアッセイ
このアッセイの目的は、試験する試料のin vitro細胞増殖抑制(腫瘍細胞増殖を遅延または停止する能力)または細胞毒性(腫瘍細胞を死滅する能力)活性を評価することである。
【０５０１】
細胞系
【０５０２】
【表１】
2014133752.tif 000151
【０５０３】
SBR比色分析アッセイを使用する細胞毒性の評価
スルホローダミンB(SRB)反応を使用する比色分析タイプのアッセイを、細胞増殖および生存能の量的測定のために適用した(Skehan Pら、J. Natl. Cancer Inst. 1990、82、1107〜1112頁に記載の技術に従った)。
【０５０４】
この形態のアッセイは、SBS標準96ウェル細胞培養マイクロプレートを使用する(Fairclothら、Methods in cell science、1988、11(4)、201〜205頁;Mosmannら、Journal of Immunological. Methods、1983、65(1〜2)、55〜63頁)。この研究で使用した、様々な種類のヒトの癌に由来する全ての細胞系は、American Type Culture Collection(ATCC)から得た。
【０５０５】
細胞は、10%ウシ胎児血清(FBS)、2mMのL-グルタミン、100U/mLペニシリンおよび100U/mLストレプトマイシンを補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中、37℃、5%CO2および湿度98%で維持した。実験のために、トリプシン処理を使用してサブコンフルエントな培養物から細胞を回収し、新しい培地に再懸濁した後、計数およびプレート処理した。
【０５０６】
細胞を、96ウェルマイクロタイタープレート中、1ウェル当たり5×103個の細胞で、一定分量150μLで播種し、薬物を含まない培地中、18時間、プレート表面に接着させた。各細胞系の1つの対照(未処理)プレートを固定し(以下に記載の通り)、時間0の基準値のために使用した。その後試験試料を、一定分量50μL中、10〜0.00262μg/mLの範囲の10の連続希釈で培養物に添加した。48時間の曝露後、SRB法によって抗腫瘍作用を推定した。簡潔には、細胞をPBSで2回洗浄し、1%グルタルアルデヒド溶液中で15分間固定し、PBSで2回すすぎ、0.4%SRB溶液中、室温で30分間染色した。次いで、細胞を1%酢酸溶液で数回すすぎ、空気乾燥させた。次いでSRBを10mMのtrizma塩基溶液中で抽出し、吸光度を、自動化分光光度プレートリーダー中、490nmで測定した。細胞生存を、対照細胞増殖のパーセンテージとして表した。試験した試料の最終作用を、NCIアルゴリズムを適用することによって推定した(Boyd MRおよびPaull KD. Drug Dev. Res. 1995、34、91〜104頁)。
【０５０７】
3つの培養物の平均±SDを使用し、用量反応曲線を、非線形回帰分析を用いて自動的に作成した。3つの基準パラメータを、自動補間によって算出した(NCIアルゴリズム):GI50=50%の増殖阻害をもたらす濃度;TGI=総増殖阻害(細胞静止作用)およびLC50=50%の正味の細胞死滅をもたらす濃度(細胞毒性作用)。
【０５０８】
Table1(表2、表3、表4、表5、表6、表7)は、本発明の化合物の生物活性のデータを示す。
【０５０９】
【表２】
2014133752.tif 000152
【０５１０】
【表３】
2014133752.tif 000153
【０５１１】
【表４】
2014133752.tif 000154
【０５１２】
【表５】
2014133752.tif 000155
【０５１３】
【表６】
2014133752.tif 000156
【０５１４】
【表７】
2014133752.tif 000157
【手続補正書】
【提出日】平成26年5月8日(2014.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Iの化合物
【化１】
2014133752.tif 000170
(式中、Yは、-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay=CRby-、-C≡C-、-CHRay-CHRby-CHRcy-、-CHRay-CRby=CRcy-および-CHRay-C≡C-から選択され、
各Ray、RbyおよびRcyは、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R6は、NR8R9およびOR10から選択され、
Aは、
【化２】
2014133752.tif 000171
であり、
Wは、OおよびNR7から選択され、
R7は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、あるいはR7およびR5は、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換複素環式基を形成することができ、
R8は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択され、
R10は、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各点線は、任意選択の追加の結合を表すが、R1およびR2が結合しているC原子間に三重結合が存在する場合、R1およびR2は存在せず、R3およびR4が結合しているC原子間に三重結合が存在する場合、R3およびR4は存在せず、
R9は、水素、CORa、COORa、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択され、
各R16、R17およびR18は、独立に、水素、ORa、OCORa、OCOORa、NRaRb、NRaCORbおよびNRaC(=NRa)NRaRb、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
R19は、水素、CORa、COORa、CONRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、P(O)(Ra)ORb、SiRaRbRc、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニルおよび置換または非置換C2〜C12アルキニルから選択され、
各Ra、RbおよびRcは、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環式基から選択される)、または
薬学的に許容できるその塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項２】
R19が、水素、置換または非置換C1〜C6アルキルおよびCORaから選択され、Raが置換または非置換C1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R19が水素である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R16が、水素、ORaおよびOCORaから選択され、Raが、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R16が、水素、OHおよびメトキシから選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
1つの追加の結合が、R16およびR17が結合しているC原子間に存在する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R17およびR18が水素である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R1、R2、R3およびR4が、独立に、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルから選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R1、R2、R3およびR4が水素である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
Yが、-CHRay-、-CRay=CRby-および-CHRay-CRby=CRcy-から選択され、Ray、RbyおよびRcyが、独立に、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルから選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ray、RbyおよびRcyが、独立に、水素およびメチルから選択される、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R5が、水素および置換または非置換C1〜C6アルキルから選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R5が、メチル、イソプロピルおよびtert-ブチルから選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
WがNR7であり、R7が請求項1に記載の通りである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
R7が水素である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
WがNR7であり、R7およびR5が、それらが結合している対応するN原子およびC原子と一緒になって、置換または非置換ピロリジン基を形成する、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
R6がNR8R9であり、R8が水素であり、R9が水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換C4〜C12アルケニニルから選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R9が、1つまたは複数の位置においてハロゲン、OR'、=O、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'および保護OHで置換されている置換C2〜C12アルケニルおよび置換C4〜C12アルケニニルから選択され、R'基のそれぞれが、独立に、水素、置換または非置換C1〜C12アルキル、置換または非置換C2〜C12アルケニル、置換または非置換C2〜C12アルキニルおよび置換または非置換アリールから選択される、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
R1およびR2が結合しているC原子間に1つの追加の結合が存在し、R3およびR4が結合しているC原子間に1つまたは2つの追加の結合が存在する、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の式
【化３】
2014133752.tif 000172
を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項２１】
請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、互変異性体、もしくは立体異性体および薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
医薬品として使用するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項２３】
癌を治療する医薬品として使用するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項２４】
癌を治療する医薬品の調製における、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、互変異性体、もしくは立体異性体の使用。
【外国語明細書】
2014133752000001.pdf