(57)【要約】【課題】ＣＦＴＲ媒介性疾患の治療に有用である化合物の調製プロセスを提供すること。【解決手段】本発明は、化合物１を提供するプロセスに関する。本発明は、嚢胞性線維症の治療に有用であるＣＦＴＲ修正物質を調製するプロセスを提供する。かかる化合物としては、以下の構造を有する３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（「化合物１」）が挙げられる。化合物１及び薬学的に許容されるその組成物は、種々のＣＦＴＲ媒介性疾患の治療又は重症度の低減に有用である。2014043469.tif 000133【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、米国特許法§１１９の下、２００７年１２月７日に出願された米国仮特許出願第６１／０１２，１８１号、および２００８年１０月３０日に出願された同第６１／１０９，５７３号の利益を主張し、この両出願の全内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術的背景）
本発明は、嚢胞性線維症などのＣＦＴＲ媒介性疾患の治療に有用である化合物の調製プロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＣＦＴＲは、吸収及び分泌上皮細胞を含めて、種々の細胞タイプにおいて発現されるｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性陰イオンチャネルであり、膜を横切る陰イオンの流れ、並びに他のイオンチャネル及びタンパク質の活性を調節する。上皮細胞では、ＣＦＴＲの正常な機能は、呼吸器及び消化器組織を含めて、体全体にわたる電解質輸送の維持に重要である。ＣＦＴＲは、膜貫通領域の縦列反復で構成されるタンパク質をコードする、約１４８０個のアミノ酸で構成され、膜貫通領域の各々が６回膜貫通ヘリックスとヌクレオチド結合領域を含む。２つの膜貫通領域は、チャネル活性及び細胞内輸送を調節する複数のリン酸化部位を有する大きな極性調節（Ｒ）領域によって連結される。
【０００４】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は、特定され、配列決定されている（Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３８２−３８６；Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３５８−３６２参照）、（Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０６６−１０７３）。この遺伝子の欠陥は、ＣＦＴＲの変異を引き起こし、ヒトにおける最も一般的な致死的遺伝病である嚢胞性線維症（「ＣＦ」）をもたらす。嚢胞性線維症は、米国においては乳児２，５００名当たり約１名が罹患する。米国人口では、最高１０００万人が明白な発症なしに欠陥遺伝子の単一コピーを有する。これに対して、ＣＦ関連遺伝子の２個のコピーを有する個体は、慢性肺疾患を含めて、ＣＦの消耗性の致死的作用に苦しむ。
【０００５】
嚢胞性線維症患者では、呼吸上皮において内因的に発現されるＣＦＴＲの変異は、頂端側陰イオン分泌を減少させ、イオン及び体液輸送の不均衡を引き起こす。結果として生じる陰イオン輸送の減少は、肺における粘液蓄積の増加、及びＣＦ患者の死を最終的にもたらす付随的微生物感染症の一因になる。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、典型的には、胃腸障害、及び無処置のまま放置すると死をもたらすすい不全に罹患する。さらに、嚢胞性線維症の男性の大多数は生殖能力がなく、嚢胞性線維症の女性は受精率が低下する。ＣＦ関連遺伝子の２個のコピーの激しい作用とは対照的に、ＣＦ関連遺伝子の単一コピーを有する個体は、コレラ、及び下痢に起因する脱水に対する抵抗が増加する。これは、恐らく、集団内のＣＦ遺伝子の発生頻度が比較的高いことを説明している。
【０００６】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列解析によって、種々の病原性変異が明らかになってきた（Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９；Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０；及びＫｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０；Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１）。現在まで、ＣＦ遺伝子の１０００を超える病原性変異が特定された（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最も一般的な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニンの欠失であり、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと一般に称される。この変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％で起こり、重篤な疾患に関連する。
【０００７】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質の正確な折りたたみを阻止する。その結果、変異タンパク質はＥＲを出ることができず、原形質膜に移動することができない。その結果、膜中に存在するチャネル数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞で認められるよりもはるかに少ない。輸送障害に加えて、変異は、不完全なチャネル開閉をもたらす。膜中のチャネル数の減少と不完全な開閉は一緒に、上皮を横切る陰イオン輸送を減少させ、不完全なイオン及び体液輸送をもたらす。（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９−２７２７）。しかし、複数の研究によれば、膜中の少数のΔＦ５０８−ＣＦＴＲは、野生型ＣＦＴＲより少なくても機能する。（Ｄａｌｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８；Ｄｅｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、上掲；Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、不完全な輸送、合成及び／又はチャネル開閉をもたらすＣＦＴＲの別の病原性変異を上方又は下方制御して、陰イオン分泌を変え、疾患の進行及び／又は重症度を変化させることもあり得る。
【０００８】
ＣＦＴＲは、陰イオンに加えて種々の分子を輸送するが、この役割（陰イオン輸送）が、上皮を横切ってイオン及び水を輸送する重要な機序における一要素であることは明らかである。別の要素としては、上皮Ｎａ＋チャネルＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプ及び側底膜Ｋ＋チャネルが挙げられ、これらは細胞中への塩化物イオンの取り込みを担う。
【０００９】
これらの要素は一緒に作用して、細胞内の選択的発現及び局在化を介して、上皮を横切る定方向輸送を果たす。塩化物イオンの吸収は、頂端膜上に存在するＥＮａＣ及びＣＦＴＲと細胞の側底面で発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプ及びＣｌ−チャネルとの協調活性によって起こる。管腔側からの塩化物イオンの二次性能動輸送は、細胞内塩化物イオンの蓄積をもたらし、次いで塩化物イオンは、Ｃｌ−チャネルを介して受動的に細胞から出て行くことができ、ベクトル輸送を生じる。側底面のＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプ及び側底膜Ｋ＋チャネルの配列と、管腔側のＣＦＴＲは、管腔側のＣＦＴＲを介した塩化物イオンの分泌を連係して調整する。水は恐らくそれ自体では決して能動輸送されないので、上皮を横切るその流れは、ナトリウム及び塩化物イオンの容積流によって生じるごくわずかの経上皮浸透勾配に依存する。
【００１０】
上述したように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質の正確な折りたたみを阻止し、その結果、この変異タンパク質がＥＲを出ることができず、原形質膜に移動することができないと考えられる。その結果、不十分な量の成熟タンパク質しか原形質膜に存在せず、上皮組織内の塩化物イオン輸送がかなり低下する。実際に、ＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体の不完全なＥＲプロセシングのこの細胞現象は、ＣＦ疾患だけでなく、広範囲の他の単独の遺伝性疾患の根底にあることが示された。ＥＲ機構が機能不全を起こし得る２つの過程は、分解をもたらすタンパク質のＥＲ排出との結合不足、又はこれらの欠陥のある／誤って折りたたまれたタンパク質のＥＲ蓄積による［Ａｒｉｄｏｒ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，５（７），ｐｐ７４５−７５１（１９９９）；Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，４３，ｐｐ１−７（２００３）；Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ  Ｗｋｌｙ，１３２，ｐｐ２１１−２２２（２００２）；Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰ  ｅｔ  ａｌ．，ＴＩＰＳ，２１，ｐｐ．４６６−４６９（２０００）；Ｂｒｏｓｓ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔ．，１４，ｐｐ．１８６−１９８（１９９９）］。
【００１１】
塩型の３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸は、特許文献１（該刊行物を参照によりその全体を本明細書に援用する。）にＣＦＴＲ活性の調節物質として開示されており、したがって嚢胞性線維症などのＣＦＴＲ媒介性疾患の治療に有用である。しかし、本明細書に記載のシクロアルキルカルボキサミドピリジン安息香酸の経済的調製プロセスが依然として求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００７／０５６３４１号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本明細書に記載のように、本発明は、嚢胞性線維症の治療に有用であるＣＦＴＲ修正物質を調製するプロセスを提供する。かかる化合物としては、以下の構造を有する３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（以下「化合物１」）が挙げられる。
【００１４】
【化１】
2014043469.tif 000002
化合物１及び薬学的に許容されるその組成物は、種々のＣＦＴＲ媒介性疾患の治療又は重症度の低減に有用である。化合物１は、本明細書に記載され特徴づけられる形態Ｉと称する、実質的に結晶性であり、塩を含まない形態である。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
化合物１を調製するプロセスであって、
【化９６】
2014043469.tif 000003
ｉ）２−ブロモ−３−メチルピリジン（化合物２）及び３−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（化合物３）を提供するステップと、
【化９７】
2014043469.tif 000004
ｉｉ）水、第１の有機溶媒、第１の塩基及び遷移金属触媒を含む二相混合物中で化合物２と化合物３をクロスカップリングさせて、化合物４を生成するステップと、
【化９８】
2014043469.tif 000005
ｉｉｉ）化合物４を酸化して化合物５を生成するステップと、
【化９９】
2014043469.tif 000006
ｉｖ）アミン基をピリジル部分の６位に付加して、化合物６を生成するステップと、
【化１００】
2014043469.tif 000007
ｖ）第２の有機溶媒中で第２の塩基の存在下で化合物６を化合物７
【化１０１】
2014043469.tif 000008
と反応させて、化合物８
【化１０２】
2014043469.tif 000009
を生成するステップと、
ｖｉ）水、第３の有機溶媒及び第１の酸を含む二相混合物中で化合物８を脱エステル化して、化合物９を生成するステップと、
【化１０３】
2014043469.tif 000010
ｖｉｉ）化合物９を適切な溶媒中で有効時間スラリー化又は溶解して、化合物１を生成するステップと
を含む、プロセス。
（項目２）
前記第１の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記第１の有機溶媒がトルエンである、項目１に記載のプロセス。
（項目４）
前記第１の有機溶媒がプロトン性溶媒である、項目１に記載のプロセス。
（項目５）
前記第１の有機溶媒がメタノール、エタノール又はイソプロパノールから選択される、項目１に記載のプロセス。
（項目６）
前記第１の塩基が無機塩基である、項目１に記載のプロセス。
（項目７）
前記第１の塩基が炭酸カリウムである、項目１に記載のプロセス。
（項目８）
前記遷移金属触媒がパラジウム系触媒である、項目１に記載のプロセス。
（項目９）
前記パラジウム系触媒がＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である、項目１に記載のプロセス。
（項目１０）
前記クロスカップリング反応が６０℃から１００℃で行われる、項目１に記載のプロセス。
（項目１１）
前記酸化反応が過酸化物を使用して行われる、項目１に記載のプロセス。
（項目１２）
前記酸化反応が過酢酸を使用して行われる、項目１に記載のプロセス。
（項目１３）
前記酸化反応が酸無水物の存在下で行われる、項目１に記載のプロセス。
（項目１４）
前記酸化反応が無水フタル酸の存在下で行われる、項目１に記載のプロセス。
（項目１５）
前記酸化反応が２５℃から６５℃で行われる、項目１に記載のプロセス。
（項目１６）
前記アミノ化反応がスルホニル化合物の存在下で行われる、項目１に記載のプロセス。
（項目１７）
前記アミノ化反応がメタンスルホン酸無水物の存在下で行われる、項目１に記載のプロセス。
（項目１８）
前記アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬がアルコールアミンである、項目１に記載のプロセス。
（項目１９）
前記アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬がエタノールアミンである、項目１に記載のプロセス。
（項目２０）
前記第２の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目１に記載のプロセス。
（項目２１）
前記第２の有機溶媒がトルエンである、項目１に記載のプロセス。
（項目２２）
前記第２の塩基が有機塩基である、項目１に記載のプロセス。
（項目２３）
前記第２の塩基がトリエチルアミンである、項目１に記載のプロセス。
（項目２４）
化合物６と化合物７の前記反応がアミン触媒の存在下で行われる、項目１に記載のプロセス。
（項目２５）
化合物６と化合物７の前記反応が触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で行われる、項目１に記載のプロセス。
（項目２６）
前記第３の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目１に記載のプロセス。
（項目２７）
前記第３の有機溶媒がアセトニトリルである、項目１に記載のプロセス。
（項目２８）
前記第１の酸が無機酸である、項目１に記載のプロセス。
（項目２９）
前記第１の酸が塩酸である、項目１に記載のプロセス。
（項目３０）
前記脱エステル化反応が２０℃から６０℃で行われる、項目１に記載のプロセス。
（項目３１）
前記適切な溶媒が水又は５０％メタノール／水混合物から選択される、項目１に記載のプロセス。
（項目３２）
前記適切な溶媒が水である、項目１に記載のプロセス。
（項目３３）
前記有効時間が２から２４時間である、項目１に記載のプロセス。
（項目３４）
化合物１の前記スラリーをろ過するステップ、又は化合物１の前記溶液を濃縮して、再結晶させ、再結晶した化合物１をろ過するステップを更に含む、項目１に記載のプロセス。
（項目３５）
化合物１を調製するプロセスであって、
ｉ）第２の有機溶媒中で第２の塩基の存在下で化合物６
【化１０４】
2014043469.tif 000011
を化合物７
【化１０５】
2014043469.tif 000012
と反応させて、化合物８
【化１０６】
2014043469.tif 000013
を生成するステップと、
ｉｉ）水、第３の有機溶媒及び第１の酸を含む二相混合物中で化合物８を脱エステル化して、化合物９を生成するステップと、
【化１０７】
2014043469.tif 000014
ｉｉｉ）化合物９を適切な溶媒中で有効時間スラリー化又は溶解して、化合物１を生成するステップと
を含む、プロセス。
（項目３６）
式１の化合物を調製するプロセスであって、
【化１０８】
2014043469.tif 000015
ｉａ）第２の有機溶媒中で第２の塩基の存在下で式６ａの化合物
【化１０９】
2014043469.tif 000016
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｏは０以上３以下の整数であり、
ｐは０以上５以下の整数である。）
を式７ａの化合物
【化１１０】
2014043469.tif 000017
（式中、
Ａは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｍは０以上３以下の整数であり、
ｎは１以上４以下の整数であり、
Ｘはハロ又はＯＨである。）
と反応させるステップ
を含む、プロセス。
（項目３７）
前記第２の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目３６に記載のプロセス。
（項目３８）
前記第２の有機溶媒がトルエンである、項目３６に記載のプロセス。
（項目３９）
前記第２の塩基が有機塩基である、項目３６に記載のプロセス。
（項目４０）
前記第２の塩基がトリエチルアミンである、項目３６に記載のプロセス。
（項目４１）
化合物６ａと化合物７ａの反応がアミン触媒の存在下で行われる、項目３６に記載のプロセス。
（項目４２）
化合物６ａと化合物７ａの反応が触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で行われる、項目３６に記載のプロセス。
（項目４３）
式１中のフェニル環上のＲ１がエステルであるときに、前記プロセスが、水、第３の有機溶媒及び第１の酸を含む二相混合物中で式１の前記化合物を脱エステル化して酸性塩を生成することを更に含む、項目３６に記載のプロセス。
（項目４４）
前記第３の有機溶媒がアセトニトリルである、項目４３に記載のプロセス。
（項目４５）
前記第１の酸が無機酸である、項目４３に記載のプロセス。
（項目４６）
前記第１の酸が塩酸である、項目４３に記載のプロセス。
（項目４７）
前記脱エステル化反応が２０℃から６０℃で行われる、項目４３に記載のプロセス。
（項目４８）
前記酸性塩が、前記酸性塩を適切な溶媒中に有効時間スラリー化又は溶解させることによって遊離型、形態Ｉに転化される、項目４３に記載のプロセス。
（項目４９）
前記適切な溶媒が水又は５０％メタノール／水混合物から選択される、項目４８に記載のプロセス。
（項目５０）
前記適切な溶媒が水である、項目４８に記載のプロセス。
（項目５１）
前記有効時間が２から２４時間である、項目４８に記載のプロセス。
（項目５２）
形態Ｉの式１の前記化合物の前記スラリーをろ過するステップ、又は形態Ｉの式１の前記化合物の前記溶液を濃縮して、再結晶させ、再結晶した形態Ｉの式１の化合物をろ過するステップを更に含む、項目４８に記載のプロセス。
（項目５３）
式６ａの化合物を調製するプロセスであって、
【化１１１】
2014043469.tif 000018
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｏは０以上３以下の整数であり、
ｐは０以上５以下の整数である。）
ｉｂ）化合物２ａ及び化合物３ａを提供するステップと、
【化１１２】
2014043469.tif 000019
（式中、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｏは０以上４以下の整数であり、
ｐは０以上５以下の整数である。）
ｉｉｂ）水、第１の有機溶媒、第１の塩基及び遷移金属触媒を含む二相混合物中で化合物２ａと化合物３ａをクロスカップリングさせて、化合物４ａを生成するステップと、
【化１１３】
2014043469.tif 000020
（式中、Ｒ１、ｏ及びｐは、化合物２ａ及び３ａに対して上で定義されたとおりである。）
ｉｉｉｂ）化合物４ａを酸化して化合物５ａを生成するステップと、
【化１１４】
2014043469.tif 000021
（式中、Ｒ１、ｏ及びｐは、化合物２ａ及び３ａに対して上で定義されたとおりである。）
ｉｖｂ）アミン基をピリジル部分の６位に付加して、化合物６ａ
【化１１５】
2014043469.tif 000022
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１、ｏ及びｐは、化合物２ａ及び３ａに対して上で定義されたとおりである。）
を生成するステップと
を含む、プロセス。
（項目５４）
前記第１の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目５３に記載のプロセス。
（項目５５）
前記第１の有機溶媒がトルエンである、項目５３に記載のプロセス。
（項目５６）
前記第１の有機溶媒がプロトン性溶媒である、項目５３に記載のプロセス。
（項目５７）
前記第１の塩基が無機塩基である、項目５３に記載のプロセス。
（項目５８）
前記第１の塩基が炭酸カリウムである、項目５３に記載のプロセス。
（項目５９）
前記遷移金属触媒がパラジウム系触媒である、項目５３に記載のプロセス。
（項目６０）
前記パラジウム系触媒がＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である、項目５３に記載のプロセス。
（項目６１）
前記クロスカップリング反応が６０℃から１００℃で行われる、項目５３に記載のプロセス。
（項目６２）
前記酸化反応が過酸化物を使用して行われる、項目５３に記載のプロセス。
（項目６３）
前記酸化反応が過酢酸を使用して行われる、項目５３に記載のプロセス。
（項目６４）
前記酸化反応が酸無水物の存在下で行われる、項目５３に記載のプロセス。
（項目６５）
前記酸化反応が無水フタル酸の存在下で行われる、項目５３に記載のプロセス。
（項目６６）
前記酸化反応が２５℃から６５℃で行われる、項目５３に記載のプロセス。
（項目６７）
前記アミノ化反応がスルホニル化合物の存在下で行われる、項目５３に記載のプロセス。
（項目６８）
前記アミノ化反応がメタンスルホン酸無水物の存在下で行われる、項目５３に記載のプロセス。
（項目６９）
前記アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬がアルコールアミンである、項目５３に記載のプロセス。
（項目７０）
前記アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬がエタノールアミンである、項目５３に記載のプロセス。
（項目７１）
式７ａの化合物を調製するプロセスであって、
【化１１６】
2014043469.tif 000023
（式中、
Ａは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｍは０以上３以下の整数であり、
ｎは１以上４以下の整数であり、
Ｘはハロゲン化物又はＯＨである。）
ｉｃ）化合物１０ａ
【化１１７】
2014043469.tif 000024
（式中、
Ａは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｍは０以上３以下の整数である。）
を第４の有機溶媒中で還元剤を用いて還元して、化合物１１ａ
【化１１８】
2014043469.tif 000025
（式中、環Ａ、Ｒ１及びｍは、化合物１０ａにおいて上で定義されたとおりである。）を生成するステップと、
ｉｉｃ）化合物１１ａを第１のハロゲン化剤と第５の有機溶媒中で反応させて、化合物１２ａを生成するステップと、
【化１１９】
2014043469.tif 000026
（式中、環Ａ、Ｒ１及びｍは、化合物１０ａにおいて上で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン化物である。）
ｉｉｉｃ）化合物１２ａをシアン化物と反応させて、化合物１３ａを生成するステップと、
【化１２０】
2014043469.tif 000027
（式中、環Ａ、Ｒ１及びｍは、化合物１０ａにおいて上で定義されたとおりである。）
ｉｖｃ）化合物１３ａを第３の塩基の存在下で式１３ａａの化合物
【化１２１】
2014043469.tif 000028
（式中、
Ｈａｌはハロゲン化物であり、
ｑは０以上３以下の整数である。）
と反応させて、式１４ａの化合物
【化１２２】
2014043469.tif 000029
（式中、
ｒは１以上４以下の整数であり、
環Ａ、Ｒ１及びｍは、化合物１０ａにおいて上で定義されたとおりである。）
を生成するステップと、
ｖｃ）化合物１４ａを水酸化物塩基及び第２の酸と逐次的に反応させて、Ｘ＝ＯＨのときの化合物７ａである、化合物１５ａを形成するステップと、
【化１２３】
2014043469.tif 000030
（式中、ｒ、環Ａ、Ｒ１及びｍは、化合物１４ａにおいて上で定義されたとおりである。）
ｖｉｃ）化合物１５ａを第２のハロゲン化剤と第６の有機溶媒中で反応させて、Ｘ＝ハロゲン化物のときの化合物７ａである、化合物１６ａ
【化１２４】
2014043469.tif 000031
（式中、
Ｈａｌはハロゲン化物であり、
ｒ、環Ａ、Ｒ１及びｍは、化合物１４ａにおいて上で定義されたとおりである。）
を形成するステップと
を含む、プロセス。
（項目７２）
前記第４の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目７１に記載のプロセス。
（項目７３）
前記第４の有機溶媒がトルエンである、項目７１に記載のプロセス。
（項目７４）
前記還元剤が水素化物である、項目７１に記載のプロセス。
（項目７５）
前記還元剤がナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドである、項目７１に記載のプロセス。
（項目７６）
前記還元反応が１５℃から４０℃で行われる、項目７１に記載のプロセス。
（項目７７）
前記第５の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目７１に記載のプロセス。
（項目７８）
前記第５の有機溶媒がメチルｔ−ブチルエーテルである、項目７１に記載のプロセス。
（項目７９）
前記第１のハロゲン化剤が塩化チオニルである、項目７１に記載のプロセス。
（項目８０）
化合物１１ａと第１のハロゲン化反応の前記反応が１５℃から３０℃で行われる、項目７１に記載のプロセス。
（項目８１）
前記シアン化物がシアン化ナトリウムである、項目７１に記載のプロセス。
（項目８２）
化合物１２ａとシアン化物の前記反応が３０℃から４０℃で行われる、項目７１に記載のプロセス。
（項目８３）
前記第３の塩基が無機塩基である、項目７１に記載のプロセス。
（項目８４）
前記第３の塩基が水酸化カリウムである、項目７１に記載のプロセス。
（項目８５）
化合物１３ａａが１−ブロモ−２−クロロエタンである、項目７１に記載のプロセス。
（項目８６）
化合物１３ａと式１３ａａの化合物の前記反応が５０℃から９０℃で行われる、項目７１に記載のプロセス。
（項目８７）
前記水酸化物塩基が水酸化ナトリウムである、項目７１に記載のプロセス。
（項目８８）
前記第２の酸が無機酸である、項目７１に記載のプロセス。
（項目８９）
前記第２の酸が塩酸である、項目７１に記載のプロセス。
（項目９０）
化合物１４ａと水酸化物塩基及び第２の酸との前記逐次反応が７０℃から９０℃で行われる、項目７１に記載のプロセス。
（項目９１）
前記第６の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、項目７１に記載のプロセス。
（項目９２）
前記第６の有機溶媒がトルエンである、項目７１に記載のプロセス。
（項目９３）
前記第２のハロゲン化剤が塩化チオニルである、項目７１に記載のプロセス。
（項目９４）
化合物１５ａと第２のハロゲン化剤の前記反応が４０℃から８０℃で行われる、項目７１に記載のプロセス。
（項目９５）
化合物１を下記化合物９から調製するプロセスであって、
【化１２５】
2014043469.tif 000032
該プロセスが、化合物９を適切な溶媒中でスラリー化し、有効時間撹拌して、化合物１を生成するステップを含む、プロセス。
（項目９６）
化合物１を下記化合物８から調製するプロセスであって、化合物１をギ酸と６０℃から８０℃で反応させることを含む、プロセス。
【化１２６】
2014043469.tif 000033
（項目９７）
式６ｂの化合物：
【化１２７】
2014043469.tif 000034
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｏは０以上３以下の整数であり、
ｐは０以上５以下の整数である。）。
（項目９８）
ＲがＨである、項目９７に記載の化合物。
（項目９９）
Ｒ１がＣ１〜６脂肪族であり、ｏが１である、項目９７に記載の化合物。
（項目１００）
Ｒ１がメチルであり、ｏが１である、項目９７に記載の化合物。
（項目１０１）
Ｒ２が−ＣＯ２ＲＪであり、ｐが１である、項目９７に記載の化合物。
（項目１０２）
Ｒ２が−ＣＯ２ＲＪであり、ＲＪがＣ１〜６脂肪族であり、ｐが１である、項目９７に記載の化合物。
（項目１０３）
以下の化合物
【化１２８】
2014043469.tif 000035
。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】形態Ｉの化合物１の単結晶構造から計算されるＸ線回折パターンを示す。
【図２】形態Ｉの化合物１の実際のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３】形態Ｉの化合物１の単結晶から計算されるＸ線回折パターンと、形態Ｉの化合物１の実際のＸ線粉末回折パターンとの重ね合わせを示す。
【図４】形態Ｉの化合物１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）線を示す。
【図５】単結晶Ｘ線分析に基づく形態Ｉの化合物１の配座図である。
【図６】カルボン酸基を介して形成された二量体としての、単結晶Ｘ線分析に基づく形態Ｉの化合物１の配座図である。
【図７】分子が相互に積層されたことを示す、単結晶Ｘ線分析に基づく形態Ｉの化合物１の配座図である。
【図８】単結晶Ｘ線分析に基づく形態Ｉの化合物１の配座図であり、異なる位置から見た図である（下方ａ）。
【図９】Ｔ（０）における５０ｍｇ／ｍＬ、０．５メチルセルロース−ポリソルベート８０懸濁液中の形態Ｉの化合物１の１Ｈ  ＮＭＲ分析結果を示す。
【図１０】室温で２４時間貯蔵された５０ｍｇ／ｍＬ、０．５メチルセルロース−ポリソルベート８０懸濁液中の形態Ｉの化合物１の１Ｈ  ＮＭＲ分析結果を示す。
【図１１】化合物１・ＨＣｌ標準の１Ｈ  ＮＭＲ分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、化合物１を調製するプロセスであって、
【００１７】
【化２】
2014043469.tif 000036
ｉ）２−ブロモ−３−メチルピリジン（化合物２）及び３−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（化合物３）を提供するステップと、
【００１８】
【化３】
2014043469.tif 000037
ｉｉ）水、有機溶媒、塩基及び遷移金属触媒を含む二相混合物中で化合物２と化合物３をクロスカップリングさせて、化合物４を生成するステップと、
【００１９】
【化４】
2014043469.tif 000038
ｉｉｉ）化合物４を酸化して化合物５を生成するステップと、
【００２０】
【化５】
2014043469.tif 000039
ｉｖ）アミン基をピリジル部分の６位に付加して、化合物６を生成するステップと、
【００２１】
【化６】
2014043469.tif 000040
ｖ）有機溶媒中で塩基の存在下で化合物６を化合物７
【００２２】
【化７】
2014043469.tif 000041
と反応させて、化合物８
【００２３】
【化８】
2014043469.tif 000042
を生成するステップと、
ｖｉ）水、有機溶媒及び酸を含む二相混合物中で化合物８を脱エステル化して、化合物９を生成するステップと、
【００２４】
【化９】
2014043469.tif 000043
ｖｉｉ）化合物９を適切な溶媒中で有効時間スラリー化又は溶解して、化合物１を生成するステップとを含む、プロセスに関する。化合物１は、化合物９の遊離型であり、本明細書において特徴づけられる、形態Ｉと称することがある。
【００２５】
別の実施形態においては、化合物１を調製するプロセスは、
ｉ）有機溶媒中で塩基の存在下で化合物６
【００２６】
【化１０】
2014043469.tif 000044
を化合物７
【００２７】
【化１１】
2014043469.tif 000045
と反応させて、化合物８
【００２８】
【化１２】
2014043469.tif 000046
を生成するステップと、
ｉｉ）水、有機溶媒及び酸を含む二相混合物中で化合物８を脱エステル化して、化合物９を生成するステップと、
【００２９】
【化１３】
2014043469.tif 000047
ｉｉｉ）化合物９を適切な溶媒中で有効時間スラリー化又は溶解して、化合物１を生成するステップと
を含む。
【００３０】
本発明は、式１の化合物を調製するプロセスであって、
【００３１】
【化１４】
2014043469.tif 000048
ｉａ）有機溶媒中で塩基の存在下で式６ａの化合物
【００３２】
【化１５】
2014043469.tif 000049
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｏは０以上３以下の整数であり、
ｐは０以上５以下の整数である。）
を式７ａの化合物
【００３３】
【化１６】
2014043469.tif 000050
（式中、
Ａは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｍは０以上３以下の整数であり、
ｎは１以上４以下の整数であり、
Ｘはハロ又はＯＨである。）
と反応させるステップ
を含む、プロセスも提供する。
【００３４】
本発明は、式６ａの化合物を調製するプロセスであって、
【００３５】
【化１７】
2014043469.tif 000051
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｏは０以上３以下の整数であり、
ｐは０以上５以下の整数である。）
ｉｂ）化合物２ａ及び化合物３ａを提供するステップと、
【００３６】
【化１８】
2014043469.tif 000052
（式中、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｏは０以上４以下の整数であり、
ｐは０以上５以下の整数である。）
ｉｉｂ）水、有機溶媒、塩基及び遷移金属触媒を含む二相混合物中で化合物２ａと化合物３ａをクロスカップリングさせて、化合物４ａを生成するステップと、
【００３７】
【化１９】
2014043469.tif 000053
（式中、Ｒ１、ｏ及びｐは、化合物２ａ及び３ａに対して上で定義されたとおりである。）
ｉｉｉｂ）化合物４ａを酸化して化合物５ａ
【００３８】
【化２０】
2014043469.tif 000054
（式中、Ｒ１、ｏ及びｐは、化合物２ａ及び３ａに対して上で定義されたとおりである。）
を生成するステップと、
ｉｖｂ）アミン基をピリジル部分の６位に付加して、化合物６ａ
【００３９】
【化２１】
2014043469.tif 000055
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１、ｏ及びｐは、化合物２ａ及び３ａに対して上で定義されたとおりである。）
を生成するステップと
を含む、プロセスを提供する。
【００４０】
本発明は、式７ａの化合物を調製するプロセスであって、
【００４１】
【化２２】
2014043469.tif 000056
（式中、
Ａは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｍは０以上３以下の整数であり、
ｎは１以上４以下の整数であり、
Ｘはハロゲン化物又はＯＨである。）
ｉｂ）化合物１０ｂ
【００４２】
【化２３】
2014043469.tif 000057
（式中、
Ａは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｍは０以上３以下の整数である。）
を還元剤を用いて還元して、化合物１１ｂ
【００４３】
【化２４】
2014043469.tif 000058
（式中、環Ａ、Ｒ１及びｍは化合物１０ｂにおいて上で定義されたとおりである。）
を生成するステップと、
ｉｉｂ）化合物１１ｂをハロゲン化剤と反応させて、化合物１２ｂを生成するステップと、
【００４４】
【化２５】
2014043469.tif 000059
（式中、環Ａ、Ｒ１及びｍは化合物１０ｂにおいて上で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン化物である。）
ｉｉｉｂ）化合物１２ｂをシアン化物と反応させて、化合物１３ｂを生成するステップと、
【００４５】
【化２６】
2014043469.tif 000060
（式中、環Ａ、Ｒ１及びｍは化合物１０ｂにおいて上で定義されたとおりである。）
ｉｖｂ）化合物１３ｂを塩基の存在下で式１３ｂｂの化合物
【００４６】
【化２７】
2014043469.tif 000061
（式中、
Ｈａｌはハロゲン化物であり、
ｑは０以上３以下の整数である。）
と反応させて、式１４ｂの化合物
【００４７】
【化２８】
2014043469.tif 000062
（式中、
ｒは１以上４以下の整数であり、
環Ａ、Ｒ１及びｍは化合物１０ｂにおいて上で定義されたとおりである。）
を生成するステップと、
ｖｂ）化合物１４ｂを水酸化物塩基及び酸と逐次的に反応させて、Ｘ＝ＯＨのときの化合物７ａである、化合物１５ｂを形成するステップと、
【００４８】
【化２９】
2014043469.tif 000063
（式中、ｒ、環Ａ、Ｒ１及びｍは化合物１４ｂにおいて上で定義されたとおりである。）
ｖｉｂ）化合物１５ｂをハロゲン化剤と反応させて、Ｘ＝ハロゲン化物のときの化合物７ａである、化合物１６ｂを形成するステップ
を含む、プロセスも提供する。
【００４９】
【化３０】
2014043469.tif 000064
（式中、
Ｈａｌはハロゲン化物であり、
ｒ、環Ａ、Ｒ１及びｍは、化合物１４ｂにおいて上で定義されたとおりである。）
本発明は、化合物１を下記化合物９から調製するプロセスであって、
【００５０】
【化３１】
2014043469.tif 000065
該プロセスが、化合物９を適切な溶媒中でスラリー化し、有効時間撹拌して、化合物１を生成するステップを含む、プロセスも提供する。
【００５１】
本発明は、化合物１を下記化合物９から調製するプロセスであって、
【００５２】
【化３２】
2014043469.tif 000066
該プロセスが、化合物９をスラリー化するステップと、ＮａＯＨ水溶液を添加するステップと、再結晶させて化合物１を生成するステップとを含む、プロセスも提供する。
【００５３】
本発明は、式６ｂの化合物も提供する。
【００５４】
【化３３】
2014043469.tif 000067
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｏは０以上３以下の整数であり、
ｐは０以上５以下の整数である。）
定義
本明細書では、別段の記載がない限り、以下の定義を適用するものとする。
【００５５】
本明細書では「ＣＦＴＲ」という用語は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、又はΔＦ５０８  ＣＦＴＲ及びＧ５５１Ｄ  ＣＦＴＲを含めて、ただしそれだけに限定されない、制御因子活性能力のあるその変異体を意味する（ＣＦＴＲ変異体については、例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照されたい。）。
【００５６】
本明細書では「結晶性」とは、構造単位が、固定された幾何パターン又は格子状に配置され、その結果、結晶性固体は剛直な長距離秩序を有する化合物又は組成物を指す。結晶構造を構成する構造単位は、原子、分子又はイオンとすることができる。結晶性固体は、明確な融点を示す。
【００５７】
当分野で認識されているように、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２におけるような二座配位リガンド（ｄｐｐｆ）は、ジフェニルホスフィノフェロセンを表し、式Ｐｈ２ＰＣ５Ｈ４ＦｅＣ５Ｈ４ＰＰｈ２として立つ。
【００５８】
本明細書では「調節」という用語は、例えば活性を、測定可能な量だけ増減させることを意味する。
【００５９】
本明細書では、（以下に示すように）置換基から複数環構造内の１個の環の中央に引かれた結合は、複数環構造内の環のいずれかにおける任意の置換可能な位置における置換基の置換を表す。例えば、図ａは、図ｂに示す位置のいずれかにおける可能な置換を表す。
【００６０】
【化３４】
2014043469.tif 000068
別段の記載がない限り、本明細書に記載の構造は、該構造の全異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー及び幾何（又は配座））体、例えば、各不斉中心に対するＲとＳ配置、（Ｚ）と（Ｅ）二重結合異性体、及び（Ｚ）と（Ｅ）配座異性体も含むものとする。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、並びに鏡像異性混合物、ジアステレオマー混合物及び幾何（又は配座）混合物は、本発明の範囲内である。別段の記載がない限り、本発明の化合物の全互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、別段の記載がない限り、本明細書に記載の構造は、同位体的に濃縮された１個以上の原子の存在の点でのみ異なる化合物も含むものとする。例えば、水素が重水素若しくはトリチウムで置換された場合や炭素が高１３Ｃ若しくは１４Ｃ炭素で置換された場合を除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析ツール、バイオアッセイにおけるプローブ、又は改善された治療プロファイルを有するＣＦＴＲ修正物質として有用である。
【００６１】
一実施形態においては、本発明は、化合物１を調製するプロセスを提供する。
【００６２】
【化３５】
2014043469.tif 000069
一部の実施形態においては、化合物１を調製するプロセスは、
ｉ）２−ブロモ−３−メチルピリジン（化合物２）及び３−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（化合物３）を提供するステップと、
【００６３】
【化３６】
2014043469.tif 000070
ｉｉ）水、第１の有機溶媒、第１の塩基及び遷移金属触媒を含む二相混合物中で化合物２と化合物３をクロスカップリングさせて、化合物４を生成するステップと、
【００６４】
【化３７】
2014043469.tif 000071
ｉｉｉ）化合物４を酸化して化合物５を生成するステップと、
【００６５】
【化３８】
2014043469.tif 000072
ｉｖ）アミン基をピリジル部分の６位に付加して、化合物６を生成するステップと、
【００６６】
【化３９】
2014043469.tif 000073
ｖ）第２の有機溶媒中で第２の塩基の存在下で化合物６を化合物７
【００６７】
【化４０】
2014043469.tif 000074
と反応させて、化合物８
【００６８】
【化４１】
2014043469.tif 000075
を生成するステップと、
ｖｉ）水、第３の有機溶媒及び第１の酸を含む二相混合物中で化合物８を脱エステル化して、化合物９を生成するステップと、
【００６９】
【化４２】
2014043469.tif 000076
ｖｉｉ）化合物９を適切な溶媒中で有効時間スラリー化又は溶解して、化合物１を生成するステップと
を含む。
【００７０】
一部の実施形態においては、第１の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。
【００７１】
一部の実施形態においては、第１の有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルスルホキシドから選択される。
【００７２】
一部の実施形態においては、第１の有機溶媒は、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン又はキシレンから選択される。一部の実施形態においては、第１の有機溶媒はトルエンである。
【００７３】
別の実施形態においては、第１の有機溶媒はプロトン性溶媒である。一部の実施形態においては、第１の有機溶媒は、メタノール、エタノール又はイソプロパノールから選択される。
【００７４】
一部の実施形態においては、第１の塩基は無機塩基である。
【００７５】
一部の実施形態においては、第１の塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムから選択される。
【００７６】
一部の別の実施形態においては、第１の塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウムから選択される。更に別の実施形態においては、第１の塩基は炭酸カリウムから選択される。
【００７７】
一部の実施形態においては、遷移金属触媒はパラジウム系触媒である。
【００７８】
一部の実施形態においては、パラジウム系触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択される。更に別の実施形態においては、パラジウム系触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。
【００７９】
一部の実施形態においては、クロスカップリング反応は、約６０℃から約１００℃で行われる。
【００８０】
別の実施形態においては、クロスカップリング反応は、約７０℃から約９０℃で行われる。更に別の実施形態においては、クロスカップリング反応は約８０℃で行われる。
【００８１】
一部の実施形態においては、酸化反応は過酸化物を使用して行われる。
【００８２】
一部の実施形態においては、酸化反応は、尿素−過酸化水素、過酢酸、メチルエチルケトンペルオキシド、過酸化ナトリウム、過酸化水素、過酸化カリウム、過酸化リチウム、過酸化バリウム、過酸化カルシウム、過酸化ストロンチウム、過酸化マグネシウム、過酸化亜鉛、過酸化カドミウム又は過酸化水銀から選択される過酸化物を使用して行われる。一部の実施形態においては、酸化反応は過酢酸を使用して行われる。
【００８３】
一部の実施形態においては、酸化反応は酸無水物の存在下で行われる。
【００８４】
一部の実施形態においては、酸化反応は、無水酢酸、無水フタル酸又は無水マレイン酸から選択される酸無水物の存在下で行われる。一部の実施形態においては、酸化反応は無水フタル酸の存在下で行われる。
【００８５】
一部の実施形態においては、酸化反応は約２５℃から約６５℃で行われる。
【００８６】
一部の実施形態においては、酸化反応は約３５℃から約５５℃で行われる。更に別の実施形態においては、酸化反応は約４５℃で行われる。
【００８７】
一部の実施形態においては、アミノ化反応はスルホニル化合物の存在下で行われる。
【００８８】
一部の実施形態においては、アミノ化反応は、塩化ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル又はｐ−トルエンスルホン酸無水物から選択されるスルホニル化合物の存在下で行われる。一部の実施形態においては、アミノ化反応はメタンスルホン酸無水物の存在下で行われる。
【００８９】
一部の実施形態においては、アミノ化反応は周囲温度で行われる。
【００９０】
一部の実施形態においては、アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬はアルコールアミンである。
【００９１】
一部の実施形態においては、アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬は、メタノールアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン、ペンタノールアミン又はヘキサノールアミンから選択されるアルコールアミンである。一部の実施形態においては、アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬はエタノールアミンである。
【００９２】
一部の実施形態においては、第２の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。
【００９３】
一部の実施形態においては、第２の有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルスルホキシドから選択される非プロトン性溶媒である。一部の実施形態においては、第２の有機溶媒はトルエンである。
【００９４】
一部の実施形態においては、第２の塩基は有機塩基である。
【００９５】
一部の実施形態においては、第２の塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ジエチルアミン、トリプロピルアミン、エチルメチルアミン、ジエチルメチルアミン又はピリジンから選択される有機塩基である。一部の実施形態においては、第２の塩基はトリエチルアミンである。
【００９６】
一部の実施形態においては、化合物６と化合物７の反応は、アミン触媒の存在下で行われる。一部の実施形態においては、化合物６と化合物７の反応は、触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で行われる。
【００９７】
一部の実施形態においては、第３の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。
【００９８】
一部の実施形態においては、第３の有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルスルホキシドから選択される非プロトン性溶媒である。一部の実施形態においては、第３の有機溶媒はアセトニトリルである。
【００９９】
一部の実施形態においては、第１の酸は無機酸である。
【０１００】
一部の実施形態においては、第１の酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸又はホウ酸から選択される無機酸である。一部の実施形態においては、第１の酸は塩酸である。
【０１０１】
一部の実施形態においては、脱エステル化反応は約２０℃から約６０℃で行われる。
【０１０２】
別の実施形態においては、脱エステル化反応は約３０℃から約５０℃で行われる。更に別の実施形態においては、脱エステル化反応は約４０℃で行われる。
【０１０３】
一部の実施形態においては、適切な溶媒は、水又はアルコール／水混合物から選択される。一部の実施形態においては、適切な溶媒は、水又は約５０％メタノール／水混合物から選択される。別の実施形態においては、適切な溶媒は水である。
【０１０４】
一部の実施形態においては、有効時間は約２から約２４時間である。
【０１０５】
一部の実施形態においては、有効時間は約２から約１８時間である。別の実施形態においては、有効時間は約２から約１２時間である。更に別の実施形態においては、有効時間は約２から約６時間である。
【０１０６】
別の実施形態においては、プロセスは、化合物１のスラリーをろ過するステップ、又は化合物１の溶液を濃縮して、再結晶させ、再結晶した化合物１をろ過するステップを更に含む。
【０１０７】
別の実施形態においては、化合物１は、有機溶媒からの再結晶によって更に精製される。有機溶媒の例としては、トルエン、クメン、アニソール、１−ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン又は（種々の比の）１−プロパノール／水が挙げられるが、それだけに限定されない。例えば、一実施形態においては、化合物１を完全に溶解するまで約７５℃で１−ブタノールに溶解させる。溶液を速度約０．２℃／ｍｉｎで約１０℃に冷却すると、化合物１の結晶が生成する。この結晶は、ろ過によって単離することができる。
【０１０８】
別の実施形態においては、化合物１を調製するプロセスは、
ｉ）第２の有機溶媒中で第２の塩基の存在下で化合物６
【０１０９】
【化４３】
2014043469.tif 000077
を化合物７
【０１１０】
【化４４】
2014043469.tif 000078
と反応させて、化合物８
【０１１１】
【化４５】
2014043469.tif 000079
を生成するステップと、
ｉｉ）水、第３の有機溶媒及び第１の酸を含む二相混合物中で化合物８を脱エステル化して、化合物９を生成するステップと、
【０１１２】
【化４６】
2014043469.tif 000080
ｉｉｉ）化合物９を適切な溶媒中で有効時間スラリー化又は溶解して、化合物１を生成するステップと
を含む。
【０１１３】
一部の実施形態においては、第２の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。
【０１１４】
一部の実施形態においては、第２の有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルスルホキシドから選択される非プロトン性溶媒である。一部の実施形態においては、第２の有機溶媒はトルエンである。
【０１１５】
一部の実施形態においては、第２の塩基は有機塩基である。
【０１１６】
一部の実施形態においては、第２の塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ジエチルアミン、トリプロピルアミン、エチルメチルアミン、ジエチルメチルアミン又はピリジンから選択される有機塩基である。一部の実施形態においては、第２の塩基はトリエチルアミンである。
【０１１７】
一部の実施形態においては、化合物６と化合物７の反応は、アミン触媒の存在下で行われる。一部の実施形態においては、反応は、触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で行われる。
【０１１８】
一部の実施形態においては、第３の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。
【０１１９】
一部の実施形態においては、第３の有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルスルホキシドから選択される非プロトン性溶媒である。一部の実施形態においては、第３の有機溶媒はアセトニトリルである。
【０１２０】
一部の実施形態においては、第１の酸は無機酸である。
【０１２１】
一部の実施形態においては、第１の酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸又はホウ酸から選択される無機酸である。一部の実施形態においては、第１の酸は塩酸である。
【０１２２】
一部の実施形態においては、脱エステル化反応は約２０℃から約６０℃で行われる。
【０１２３】
別の実施形態においては、脱エステル化反応は約３０℃から約５０℃で行われる。更に別の実施形態においては、脱エステル化反応は約４０℃で行われる。
【０１２４】
一部の実施形態においては、適切な溶媒は、水又はアルコール／水混合物から選択される。一部の実施形態においては、適切な溶媒は、水又は約５０％メタノール／水混合物から選択される。別の実施形態においては、適切な溶媒は水である。
【０１２５】
一部の実施形態においては、有効時間は約２から約２４時間である。
【０１２６】
一部の実施形態においては、有効時間は約２から約１８時間である。別の実施形態においては、有効時間は約２から約１２時間である。更に別の実施形態においては、有効時間は約２から約６時間である。
【０１２７】
別の実施形態においては、プロセスは、化合物１のスラリーをろ過するステップ、又は化合物１の溶液を濃縮して、再結晶させ、再結晶した化合物１をろ過するステップを更に含む。
【０１２８】
一部の実施形態においては、化合物１は、有機溶媒からの再結晶によって更に精製される。別の実施形態においては、化合物１は、有機溶媒からの再結晶によって更に精製される。有機溶媒の例としては、トルエン、クメン、アニソール、１−ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン又は（種々の比の）１−プロパノール／水が挙げられるが、それだけに限定されない。例えば、一実施形態においては、化合物１を完全に溶解するまで約７５℃で１−ブタノールに溶解させる。溶液を速度約０．２℃／ｍｉｎで約１０℃に冷却すると、化合物１の結晶が生成する。この結晶は、ろ過によって単離することができる。
【０１２９】
別の一実施形態においては、本発明は、式１の化合物を調製するプロセスであって、
【０１３０】
【化４７】
2014043469.tif 000081
ｉａ）第２の有機溶媒中で第２の塩基の存在下で式６ａの化合物
【０１３１】
【化４８】
2014043469.tif 000082
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｏは０以上３以下の整数であり、
ｐは０以上５以下の整数である。）
を式７ａの化合物
【０１３２】
【化４９】
2014043469.tif 000083
（式中、
Ａは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｍは０以上３以下の整数であり、
ｎは１以上４以下の整数であり、
Ｘはハロ又はＯＨである。）
と反応させるステップ
を含む、プロセスを提供する。
【０１３３】
一部の実施形態においては、第２の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。
【０１３４】
一部の実施形態においては、第２の有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルスルホキシドから選択される非プロトン性溶媒である。一部の実施形態においては、第２の有機溶媒はトルエンである。
【０１３５】
一部の実施形態においては、第２の塩基は有機塩基である。
【０１３６】
一部の実施形態においては、第２の塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ジエチルアミン、トリプロピルアミン、エチルメチルアミン、ジエチルメチルアミン又はピリジンから選択される有機塩基である。一部の実施形態においては、第２の塩基はトリエチルアミンである。
【０１３７】
一部の実施形態においては、化合物６ａと化合物７ａの反応は、アミン触媒の存在下で行われる。一部の実施形態においては、反応は、触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で行われる。
【０１３８】
一部の実施形態においては、式１中のフェニル環上のＲ１がエステルであるときに、プロセスは、水、第３の有機溶媒及び第１の酸を含む二相混合物中で化合物を脱エステル化して酸性塩を生成することを更に含む。
【０１３９】
一部の実施形態においては、第３の有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルスルホキシドから選択される非プロトン性溶媒である。一部の実施形態においては、第３の有機溶媒はアセトニトリルである。
【０１４０】
一部の実施形態においては、第１の酸は無機酸である。
【０１４１】
一部の実施形態においては、第３の酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸又はホウ酸から選択される無機酸である。一部の実施形態においては、第１の酸は塩酸である。
【０１４２】
一部の実施形態においては、脱エステル化反応は約２０℃から約６０℃で行われる。
【０１４３】
別の実施形態においては、脱エステル化反応は約３０℃から約５０℃で行われる。更に別の実施形態においては、脱エステル化反応は約４０℃で行われる。
【０１４４】
一部の実施形態においては、酸性塩は、酸性塩を適切な溶媒中に有効時間スラリー化又は溶解させることによって遊離型、形態Ｉに転化することができる。
【０１４５】
一部の実施形態においては、適切な溶媒は、水又はアルコール／水混合物から選択される。一部の実施形態においては、適切な溶媒は、水又は約５０％メタノール／水混合物から選択される。別の実施形態においては、適切な溶媒は水である。
【０１４６】
一部の実施形態においては、有効時間は約２から約２４時間である。
【０１４７】
一部の実施形態においては、有効時間は約２から約１８時間である。別の実施形態においては、有効時間は約２から約１２時間である。更に別の実施形態においては、有効時間は約２から約６時間である。
【０１４８】
別の実施形態においては、プロセスは、形態Ｉの式１の化合物のスラリーをろ過するステップ、又は形態Ｉの式１の化合物の溶液を濃縮して、再結晶させ、再結晶した形態Ｉの式１の化合物をろ過するステップを更に含む。
【０１４９】
別の実施形態においては、化合物１は、有機溶媒からの再結晶によって更に精製される。有機溶媒の例としては、トルエン、クメン、アニソール又は１−ブタノールが挙げられるが、それだけに限定されない。例えば、一実施形態においては、化合物１を完全に溶解するまで約７５℃で１−ブタノールに溶解させる。溶液を速度約０．２℃／ｍｉｎで約１０℃に冷却すると、化合物１の結晶が生成する。この結晶は、ろ過によって単離することができる。
【０１５０】
別の一実施形態においては、本発明は、式６ａの化合物を調製するプロセスであって、
【０１５１】
【化５０】
2014043469.tif 000084
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｏは０以上３以下の整数であり、
ｐは０以上５以下の整数である。）
ｉｂ）化合物２ａ及び化合物３ａを提供するステップと、
【０１５２】
【化５１】
2014043469.tif 000085
（式中、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｏは０以上４以下の整数であり、
ｐは０以上５以下の整数である。）
ｉｉｂ）水、第１の有機溶媒、第１の塩基及び遷移金属触媒を含む二相混合物中で化合物２ａと化合物３ａをクロスカップリングさせて、化合物４ａを生成するステップと、
【０１５３】
【化５２】
2014043469.tif 000086
（式中、Ｒ１、ｏ及びｐは、化合物２ａ及び３ａに対して上で定義されたとおりである。）
ｉｉｉｂ）化合物４ａを酸化して化合物５ａを生成するステップと、
【０１５４】
【化５３】
2014043469.tif 000087
（式中、Ｒ１、ｏ及びｐは、化合物２ａ及び３ａに対して上で定義されたとおりである。）
ｉｖｂ）アミン基をピリジル部分の６位に付加して、化合物６ａを生成するステップとを含むプロセスを提供する。
【０１５５】
【化５４】
2014043469.tif 000088
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１、ｏ及びｐは、化合物２ａ及び３ａに対して上で定義されたとおりである。）
一部の実施形態においては、第１の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。
【０１５６】
一部の実施形態においては、第１の有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルスルホキシドから選択される。
【０１５７】
一部の実施形態においては、第１の有機溶媒は、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン又はキシレンから選択される。一部の実施形態においては、第１の有機溶媒はトルエンである。
【０１５８】
別の実施形態においては、第１の有機溶媒はプロトン性溶媒である。一部の実施形態においては、第１の有機溶媒は、メタノール、エタノール又はイソプロパノールから選択される。
【０１５９】
一部の実施形態においては、第１の塩基は無機塩基である。
【０１６０】
一部の実施形態においては、第１の塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムから選択される。
【０１６１】
一部の別の実施形態においては、第１の塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウムから選択される。更に別の実施形態においては、第１の塩基は炭酸カリウムである。
【０１６２】
一部の実施形態においては、遷移金属触媒はパラジウム系触媒である。
【０１６３】
一部の実施形態においては、パラジウム系触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択される。更に別の実施形態においては、パラジウム系触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。
【０１６４】
一部の実施形態においては、クロスカップリング反応は、約６０℃から約１００℃で行われる。
【０１６５】
別の実施形態においては、クロスカップリング反応は、約７０℃から約９０℃で行われる。更に別の実施形態においては、クロスカップリング反応は約８０℃で行われる。
【０１６６】
一部の実施形態においては、酸化反応は過酸化物を使用して行われる。
【０１６７】
一部の実施形態においては、酸化反応は、尿素−過酸化水素、過酢酸、メチルエチルケトンペルオキシド、過酸化ナトリウム、過酸化水素、過酸化カリウム、過酸化リチウム、過酸化バリウム、過酸化カルシウム、過酸化ストロンチウム、過酸化マグネシウム、過酸化亜鉛、過酸化カドミウム又は過酸化水銀から選択される過酸化物を使用して行われる。一部の実施形態においては、酸化反応は過酢酸を使用して行われる。
【０１６８】
一部の実施形態においては、酸化反応は酸無水物の存在下で行われる。
【０１６９】
一部の実施形態においては、酸化反応は、無水酢酸、無水フタル酸又は無水マレイン酸から選択される酸無水物の存在下で行われる。一部の実施形態においては、酸化反応は無水フタル酸の存在下で行われる。
【０１７０】
一部の実施形態においては、酸化反応は約２５℃から約６５℃で行われる。
【０１７１】
一部の実施形態においては、酸化反応は約３５℃から約５５℃で行われる。更に別の実施形態においては、酸化反応は約４５℃で行われる。
【０１７２】
一部の実施形態においては、アミノ化反応はスルホニル化合物の存在下で行われる。
【０１７３】
一部の実施形態においては、アミノ化反応は、塩化ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル又はｐ−トルエンスルホン酸無水物から選択されるスルホニル化合物の存在下で行われる。一部の実施形態においては、アミノ化反応はメタンスルホン酸無水物の存在下で行われる。
【０１７４】
一部の実施形態においては、アミノ化反応は周囲温度で行われる。
【０１７５】
一部の実施形態においては、アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬はアルコールアミンである。
【０１７６】
一部の実施形態においては、アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬は、メタノールアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン、ペンタノールアミン又はヘキサノールアミンから選択されるアルコールアミンである。一部の実施形態においては、アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬はエタノールアミンである。
【０１７７】
本発明は、式７ａの化合物を調製するプロセスであって、
【０１７８】
【化５５】
2014043469.tif 000089
（式中、
Ａは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｍは０以上３以下の整数であり、
ｎは１以上４以下の整数であり、
Ｘはハロゲン化物又はＯＨである。）
ｉｃ）化合物１０ａを第４の有機溶媒中で還元剤を用いて還元して、化合物１１ａを生成するステップと、
【０１７９】
【化５６】
2014043469.tif 000090
（式中、
Ａは、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環であり、
Ｒ１は−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｍは０以上３以下の整数である。）
【０１８０】
【化５７】
2014043469.tif 000091
（式中、環Ａ、Ｒ１及びｍは化合物１０ａにおいて上で定義されたとおりである。）
ｉｉｃ）化合物１１ａを第１のハロゲン化剤と第５の有機溶媒中で反応させて、化合物１２ａを生成するステップと、
【０１８１】
【化５８】
2014043469.tif 000092
（式中、環Ａ、Ｒ１及びｍは化合物１０ａにおいて上で定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン化物である。）
ｉｉｉｃ）化合物１２ａをシアン化物と反応させて、化合物１３ａを生成するステップと、
【０１８２】
【化５９】
2014043469.tif 000093
（式中、環Ａ、Ｒ１及びｍは化合物１０ａにおいて上で定義されたとおりである。）
ｉｖｃ）化合物１３ａを第３の塩基の存在下で式１３ａａの化合物
【０１８３】
【化６０】
2014043469.tif 000094
（式中、
Ｈａｌはハロゲン化物であり、
ｑは０以上３以下の整数である。）
と反応させて、式１４ａの化合物
【０１８４】
【化６１】
2014043469.tif 000095
（式中、
ｒは１以上４以下の整数であり、
環Ａ、Ｒ１及びｍは化合物１０ａにおいて上で定義されたとおりである。）
を生成するステップと、
ｖｃ）化合物１４ａを水酸化物塩基及び第２の酸と逐次的に反応させて、Ｘ＝ＯＨのときの化合物７ａである、化合物１５ａを形成するステップと、
【０１８５】
【化６２】
2014043469.tif 000096
（式中、ｒ、環Ａ、Ｒ１及びｍは化合物１４ａにおいて上で定義されたとおりである。）
ｖｉｃ）化合物１５ａを第２のハロゲン化剤と第６の有機溶媒中で反応させて、Ｘ＝ハロゲン化物のときの化合物７ａである、化合物１６ａ
【０１８６】
【化６３】
2014043469.tif 000097
（式中、
Ｈａｌはハロゲン化物であり、
ｒ、環Ａ、Ｒ１及びｍは、化合物１４ａにおいて上で定義されたとおりである。）
を形成するステップと
を含むプロセスも提供する。
【０１８７】
一部の実施形態においては、第４の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。
【０１８８】
一部の実施形態においては、第４の有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルスルホキシドから選択される非プロトン性溶媒である。
【０１８９】
一部の実施形態においては、第４の有機溶媒は、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン又はキシレンから選択される。一部の実施形態においては、第４の有機溶媒はトルエンである。
【０１９０】
一部の実施形態においては、還元剤は水素化物である。
【０１９１】
一部の実施形態においては、還元剤は、水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドである。一部の実施形態においては、還元剤はナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドである。
【０１９２】
一部の実施形態においては、還元反応は約５℃から約５０℃で行われる。別の実施形態においては、還元反応は約１５℃から約４０℃で行われる。
【０１９３】
一部の実施形態においては、第５の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。
【０１９４】
一部の実施形態においては、第５の有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルスルホキシドから選択される非プロトン性溶媒である。
【０１９５】
一部の実施形態においては、第５の有機溶媒は、アセトニトリル、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテル、ベンゼン又はキシレンから選択される。一部の実施形態においては、第５の有機溶媒はメチルｔ−ブチルエーテルである。
【０１９６】
一部の実施形態においては、第１のハロゲン化剤はハロゲン化チオニルである。別の実施形態においては、第１のハロゲン化剤は塩化チオニルである。
【０１９７】
一部の実施形態においては、化合物１１ａと第１のハロゲン化剤の反応は、約１０℃から約３５℃で行われる。別の実施形態においては、ハロゲン化反応は約１５℃から約３０℃で行われる。
【０１９８】
一部の実施形態においては、シアン化物はシアン化アルカリ金属である。別の実施形態においては、シアン化物はシアン化ナトリウムである。
【０１９９】
一部の実施形態においては、化合物１９を有機溶媒に溶解させ、シアン化アルカリ金属のスラリーに添加する。別の実施形態においては、有機溶媒はＤＭＳＯである。
【０２００】
一部の実施形態においては、化合物１２ａとシアン化物の反応は約１０℃から約６０℃で行われる。別の実施形態においては、反応は約２０℃から約５０℃で行われる。別の実施形態においては、反応は約３０℃から約４０℃で行われる。
【０２０１】
一部の実施形態においては、ステップｉｖｃ）中の第３の塩基は無機塩基である。
【０２０２】
一部の実施形態においては、第３の塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムから選択される。
【０２０３】
一部の実施形態においては、第３の塩基は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。一部の実施形態においては、第３の塩基は水酸化カリウムである。
【０２０４】
一部の実施形態においては、化合物１３ａａは、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、ジクロロブタン、ジクロロペンタン、ジブロモエタン、ジブロモプロパン、ジブロモブタン、ジブロモペンタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１−ブロモ−３−クロロプロパン、１−ブロモ−４−クロロブタン又は１−ブロモ−５−クロロペンタンから選択される。
【０２０５】
一部の実施形態においては、化合物１３ａａは１−ブロモ−２−クロロエタンである。
【０２０６】
一部の実施形態においては、化合物１３ａと式１３ａａの化合物の反応は約０℃から約９０℃で行われる。一部の実施形態においては、反応は約６０℃から約８０℃で行われる。一部の実施形態においては、反応は約７０℃で行われる。
【０２０７】
一部の実施形態においては、水酸化物塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムである。別の実施形態においては、水酸化物塩基は水酸化ナトリウムである。
【０２０８】
一部の実施形態においては、第２の酸は無機酸である。一部の実施形態においては、第２の酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸又はホウ酸から選択される。一部の実施形態においては、第２の酸は塩酸である。
【０２０９】
一部の実施形態においては、化合物１４ａと水酸化物塩基及び第２の酸との逐次反応は約７０℃から約９０℃で行われる。一部の実施形態においては、反応は約８０℃で行われる。
【０２１０】
一部の実施形態においては、化合物１４ａを水酸化物塩基で処理することは、共溶媒の存在下で行われる。別の実施形態においては、共溶媒はアルコールである。別の実施形態においては、アルコールはエタノールである。
【０２１１】
一部の実施形態においては、化合物１４ａを水酸化物塩基で処理した後、それは第２の酸で処理する前に単離される。別の実施形態においては、それは、化合物１４ａを加水分解するのに使用した塩基とは異なる塩基として単離される。別の実施形態においては、シクロヘキシルアンモニウム塩の形成に使用される異なる塩基はシクロヘキシルアミンである。
【０２１２】
一部の実施形態においては、第６の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。
【０２１３】
一部の実施形態においては、第６の有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルスルホキシドから選択される非プロトン性溶媒である。
【０２１４】
一部の実施形態においては、第６の有機溶媒は、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン又はキシレンから選択される。一部の実施形態においては、第６の有機溶媒はトルエンである。
【０２１５】
一部の実施形態においては、第２のハロゲン化剤はハロゲン化チオニルである。一部の実施形態においては、第２のハロゲン化剤は塩化チオニルである。
【０２１６】
一部の実施形態においては、化合物１５ａと第２のハロゲン化剤の反応は約４０℃から約８０℃で行われる。一部の実施形態においては、反応は約５０℃から約７０℃で行われる。一部の実施形態においては、反応は約７０℃で行われる。
【０２１７】
本発明は、化合物１を下記化合物９から調製するプロセスであって、
【０２１８】
【化６４】
2014043469.tif 000098
該プロセスが、化合物９を適切な溶媒中でスラリー化し、有効時間撹拌して、化合物１を生成するステップを含む、プロセスも提供する。
【０２１９】
本発明は、化合物１を下記化合物９から調製するプロセスであって、
【０２２０】
【化６５】
2014043469.tif 000099
該プロセスが、化合物９をスラリー化するステップと、ＮａＯＨ水溶液を添加するステップと、再結晶させて化合物１を生成するステップとを含む、プロセスも提供する。
【０２２１】
一部の実施形態においては、再結晶は、濃ＨＣｌを添加することによってなされる。
【０２２２】
一部の実施形態においては、適切な溶媒は、水又は約５０％メタノール／水混合物である。一部の実施形態においては、適切な溶媒は水である。
【０２２３】
一部の実施形態においては、有効時間は約２時間から約２４時間である。一部の実施形態においては、有効時間は約２時間から約１８時間である。一部の実施形態においては、有効時間は約２時間から約１２時間である。一部の実施形態においては、有効時間は約２時間から約６時間である。
【０２２４】
一部の実施形態においては、プロセスは、化合物１のスラリーをろ過するステップを更に含む。
【０２２５】
別の実施形態においては、化合物９は、下記化合物８から生成され、
【０２２６】
【化６６】
2014043469.tif 000100
該プロセスは、水、第３の有機溶媒及び第１の酸を含む二相混合物中で化合物８を脱エステル化して、化合物９を生成するステップを含む。
【０２２７】
一部の実施形態においては、第３の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。一部の実施形態においては、第３の有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルスルホキシドから選択される非プロトン性溶媒である。一部の実施形態においては、第３の有機溶媒はアセトニトリルである。
【０２２８】
一部の実施形態においては、第１の酸は無機酸である。一部の実施形態においては、第１の酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸又はホウ酸から選択される。一部の実施形態においては、第１の酸は塩酸である。
【０２２９】
一部の実施形態においては、脱エステル化反応は約２０℃から約６０℃で行われる。一部の実施形態においては、脱エステル化反応は約３０℃から約５０℃で行われる。一部の実施形態においては、脱エステル化反応は約４０℃で行われる。
【０２３０】
一部の実施形態においては、化合物８は、下記化合物６及び化合物７から調製され、
【０２３１】
【化６７】
2014043469.tif 000101
該プロセスは、第２の有機溶媒中で第２の塩基の存在下で化合物６を化合物７と反応させて、化合物８を生成するステップを含む。
【０２３２】
【化６８】
2014043469.tif 000102
一部の実施形態においては、第２の有機溶媒は非プロトン性溶媒である。一部の実施形態においては、第２の有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルスルホキシドから選択される非プロトン性溶媒である。一部の実施形態においては、第２の有機溶媒はトルエンである。
【０２３３】
一部の実施形態においては、第２の塩基は有機塩基である。一部の実施形態においては、第２の塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ジエチルアミン、トリプロピルアミン、エチルメチルアミン、ジエチルメチルアミン又はピリジンから選択される。一部の実施形態においては、第２の塩基はトリエチルアミンである。
【０２３４】
一部の実施形態においては、プロセスは、アミン触媒の存在下で行われる。一部の実施形態においては、アミン触媒はジメチルアミノピリジンである。
【０２３５】
一部の実施形態においては、化合物６は、下記化合物４から調製され、
【０２３６】
【化６９】
2014043469.tif 000103
該プロセスは、
化合物４を酸化して化合物５を生成するステップと、
【０２３７】
【化７０】
2014043469.tif 000104
化合物５をアミノ化して、化合物５上のピリジル部分の６位にアミン基を付加して、化合物６を生成するステップ
を含む。
【０２３８】
【化７１】
2014043469.tif 000105
一部の実施形態においては、酸化反応は過酸化物を使用して行われる。一部の実施形態においては、過酸化物は、尿素−過酸化水素、過酢酸、メチルエチルケトンペルオキシド、過酸化ナトリウム、過酸化水素、過酸化カリウム、過酸化リチウム、過酸化バリウム、過酸化カルシウム、過酸化ストロンチウム、過酸化マグネシウム、過酸化亜鉛、過酸化カドミウム又は過酸化水銀から選択される。一部の実施形態においては、過酸化物は過酢酸である。
【０２３９】
一部の実施形態においては、酸化反応は酸無水物の存在下で行われる。一部の実施形態においては、酸無水物は、無水酢酸、無水フタル酸又は無水マレイン酸から選択される。一部の実施形態においては、酸無水物は無水フタル酸である。
【０２４０】
一部の実施形態においては、酸化反応は約２５℃から約６５℃で行われる。一部の実施形態においては、酸化反応は約３５℃から約５５℃で行われる。一部の実施形態においては、酸化反応は約４５℃で行われる。
【０２４１】
一部の実施形態においては、アミノ化反応はスルホニル化合物の存在下で行われる。一部の実施形態においては、スルホニル化合物は、塩化ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル又はｐ−トルエンスルホン酸無水物から選択される。一部の実施形態においては、スルホニル化合物はメタンスルホン酸無水物である。
【０２４２】
一部の実施形態においては、アミノ化反応は周囲温度で行われる。
【０２４３】
一部の実施形態においては、アミノ化反応に使用されるアミノ化試薬はアルコールアミンである。一部の実施形態においては、アルコールアミンは、メタノールアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン、ペンタノールアミン又はヘキサノールアミンから選択される。一部の実施形態においては、アルコールアミンはエタノールアミンである。
【０２４４】
本発明は、式６ｂの化合物も提供する。
【０２４５】
【化７２】
2014043469.tif 000106
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は、−ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪから独立に選択され、
ＲＪは水素又はＣ１〜６脂肪族であり、
ｏは０以上３以下の整数であり、
ｐは０以上５以下の整数である。）
一部の実施形態においては、本発明は、ＲがＨである式６ｂの化合物及び付随的定義に関する。
【０２４６】
一部の実施形態においては、本発明は、Ｒ１がＣ１〜６脂肪族であり、ｏが１である、式６ｂの化合物及び付随的定義に関する。
【０２４７】
一部の実施形態においては、本発明は、Ｒ１がメチルであり、ｏが１である、式６ｂの化合物及び付随的定義に関する。
【０２４８】
一部の実施形態においては、本発明は、Ｒ２が−ＣＯ２ＲＪであり、ｐが１である、式６ｂの化合物及び付随的定義に関する。
【０２４９】
一部の実施形態においては、本発明は、Ｒ２が−ＣＯ２ＲＪであり、ＲＪがＣ１〜６脂肪族であり、ｐが１である、式６ｂの化合物及び付随的定義に関する。
【０２５０】
一部の実施形態においては、本発明は、化合物
【０２５１】
【化７３】
2014043469.tif 000107
に関する。
【０２５２】
一部の実施形態においては、化合物１は放射性同位体を含むことができる。一部の実施形態においては、化合物１は１４Ｃ原子を含むことができる。一部の実施形態においては、化合物１のアミドカルボニル炭素は１４Ｃ原子である。
【０２５３】
化合物１を調製する方法
化合物１は、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の遊離型であり、一実施形態においては、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸のＨＣｌなどの塩形態を適切な溶媒に有効時間分散又は溶解させることから調製される。別の一実施形態においては、形態Ｉは、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾアート及びギ酸などの適切な酸から直接形成される。一実施形態においては、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸のＨＣｌ塩形態が出発点であり、一実施形態においては、スキーム１〜３に従って酸塩化物部分をアミン部分とカップリングさせることによって調製することができる。
【０２５４】
スキーム１．酸塩化物部分の合成
【０２５５】
【化７４】
2014043469.tif 000108
スキーム１において、カルボン酸１７を適切な溶媒（例えば、トルエン）中で還元剤を用いて還元して、アルコール１８を生成する。適切な溶媒（例えば、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ））中で化合物１８を塩素化剤で処理すると、化合物１９が生成する。シアノ基で塩化物を置換すると化合物２０が生成する。化合物２０と塩基及びジハロゲン化アルキル（例えば、１−ブロモ−２−クロロエタン）との反応によってスピロシクロアルカン化合物２１が生成する。シアノ基を加水分解すると、カルボン酸２２が生成する。カルボン酸２２を塩素化して、酸ハロゲン化物７を生成する。
【０２５６】
一実施形態においては、化合物１７は市販されている。一実施形態においては、還元剤は、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド［すなわち、ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２］の６５ｗｔ％トルエン溶液であり、Ａｌｄｒｉｃｈ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓによってＶｉｔｒｉｄｅ（登録商標）の名称で販売されている。
【０２５７】
一実施形態においては、化合物１８を化合物１９に転化する塩素化剤は、塩化チオニルである。別の一実施形態においては、反応混合物の温度を１５℃から２５℃に維持しながら、塩化チオニルを化合物１８に添加し、次いで更に１時間の撹拌を３０℃で続ける。
【０２５８】
一実施形態においては、化合物２０のシアノ基は、化合物１９を適切な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中でシアン化ナトリウムと反応させることから得られる。別の一実施形態においては、シアン化ナトリウムを添加しながら、反応混合物の温度を３０℃から４０℃で維持する。
【０２５９】
一実施形態においては、化合物２０を水酸化カリウム及びジハロゲン化アルキルと反応させて、スピロ環状化合物２１を適切な溶媒（例えば、水）中で生成する。スピロ環式プロパン環をスキーム１に示すが、適切なジハロゲン化アルキルを選択することによって、プロセスを別のスピロ環に容易に適合させることができる。例えば、スピロ環式ブタン環は、化合物２０を、例えば１−ブロモ−３−クロロプロパンと反応させることによって、生成することができる。混合ブロモ及びクロロジハロゲン化物が経済的に最良であることが見いだされた。これは、反応の熱力学がより有利であるためと考えられる。
【０２６０】
一実施形態においては、水及び塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で適切な溶媒（例えば、エタノール）中で化合物２１をカルボン酸化合物２２に加水分解する。塩酸などの酸で後処理すると、化合物２２が生成する。別の一実施形態においては、化合物２２をジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）と反応させてＤＣＨＡ塩を生成し、ＤＣＨＡ塩を適切な溶媒（例えば、ＭＴＢＥ）にとり、固体が溶解するまでクエン酸と一緒に撹拌することによって、化合物２２を処理する。次いで、ＭＴＢＥ層を水及び塩水で洗浄し、ヘプタンと溶媒交換し、続いてろ過して、化合物２２を得る。
【０２６１】
一実施形態においては、適切な溶媒（例えば、トルエン）中で塩化チオニルを使用して化合物２２を塩素化して、化合物７を生成する。一実施形態においては、このステップは、化合物７と化合物６のカップリングを直接進行させ、同じ反応器中で行われる。
【０２６２】
スキーム１並びに上記及び本明細書の他の所に記載された実施形態に従って化合物７を形成することの非限定的利点が幾つかある。これらの利点は、化合物７を経済的に製造するときにより一層明白であり、以下のものが挙げられる。水素化アルミニウムリチウムなどの他の還元剤に優先してＶｉｔｒｉｄｅ（登録商標）を使用して化合物１７を化合物１８に還元すると、制御された（管理しやすい発熱反応及びガス発生）安全な還元剤添加が可能になる。化合物１８から化合物１９へのハロゲン化反応において、ＤＭＦなどのある種の別の塩基に対して、ＤＭＡＰを触媒として使用すると、公知の発癌物質であるジメチルカルバモイルクロリドの形成が回避される。ＤＭＳＯなどの有機溶媒中の化合物１９の溶液をＤＭＳＯなどの有機溶媒中のシアン化物スラリーに添加すると、発熱反応の温度が制御され、シアン化物の取扱いが最小限に抑えられる。化合物２１を化合物２２に加水分解する際にエタノールを共溶媒として使用すると、均一な反応混合物が生成し、試料採取及び反応の監視がより容易になる。初期の加水分解後に化合物２１をジシクロヘキシルアンモニウム塩として精製すると、中間体のいずれでもクロマトグラフィーが不要になる。
【０２６３】
スキーム２．アミン部分の合成
【０２６４】
【化７５】
2014043469.tif 000109
２−ブロモ−３−メチルピリジン（化合物２）を適切な溶媒（例えば、トルエン）中で３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルボロン酸（化合物３）と反応させると、エステル化合物４が生成する。カップリング反応は、パラジウム触媒などの遷移金属触媒によって触媒される。適切な溶媒（例えば、酢酸エチル−水混合物）中で過酸化物を用いて化合物４を酸化すると化合物５が生成する。アミノ化剤（例えば、アルコールアミン）を用いて化合物５をアミノ化すると、化合物６が生成する。
【０２６５】
一実施形態においては、パラジウム触媒は、二座配位フェロセンリガンドを含むＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。別の一実施形態においては、触媒は、化合物２に対してわずか０．０２５から０．００５当量しか使用されない。別の一実施形態においては、触媒は、化合物２に対してわずか０．０２０から０．０１０当量しか使用されない。別の一実施形態においては、触媒は、化合物２に対してわずか０．０１５当量しか使用されない。
【０２６６】
一実施形態においては、化合物４の酸化は、尿素−過酸化水素又は過酢酸を用いて行われる。過酢酸の方が、経済的に入手しやすく、その後の単離及び処分が容易であるので、好ましい。一実施形態においては、酸無水物を反応混合物に分割添加して、反応器内の温度を４５℃未満に維持する。一実施形態においては、酸無水物は無水フタル酸であり、それを固体形態で添加する。酸無水物の添加終了後、混合物を４５℃に加熱し、４時間撹拌後、化合物５を単離する。
【０２６７】
一実施形態においては、アミン基を化合物５に付加して、適切な溶媒（例えば、ピリジン−アセトニトリル混合物）中で化合物６を生成する。一実施形態においては、化合物５がスルホン酸無水物とまず反応した後にアミノ化が起こる。一実施形態においては、スルホン酸無水物は、アセトニトリルに溶解されたメタンスルホン酸無水物であり、ピリジンに溶解した化合物５に５０分間添加される。別の一実施形態においては、添加中、温度を７５℃未満に維持する。別の一実施形態においては、アミノ化剤はエタノールアミンである。別の一実施形態においては、エタノールアミン量は、化合物５に対して１０当量である。
【０２６８】
スキーム２並びに上記及び本明細書の他の所に記載された実施形態に従って化合物６を形成することの非限定的利点が幾つかある。これらの利点は、化合物６を経済的に製造するときにより一層明白であり、以下のものが挙げられる。化合物４を形成する化合物２と３のカップリング反応における炭酸カリウム濃度が増加すると、ボロン酸ホモカップリングのレベルが低下する。ボロン酸ホモカップリングは、Ｎ２下で加熱後に遷移金属触媒を反応混合物に最後に添加することによっても減少する。化合物４をＭｓＯＨ水溶液で抽出すると、クロマトグラフィー精製が不要になる。化合物４を化合物５に転化するときに過酢酸を酸化剤として使用すると、別の酸化剤よりも経済的であり、副生物を管理しやすくなる。化合物５を化合物６に転化する際に塩化ｐ−トルエンスルホニルなどの他の類似試薬の代わりにＭｓ２Ｏを使用すると、クロロ不純物が形成されなくなる。反応終了時に水を添加すると、化合物６が反応混合物から直接結晶化して、収率が向上し、単離が容易になる。
【０２６９】
スキーム３．３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の酸性塩の形成
【０２７０】
【化７６】
2014043469.tif 000110
適切な溶媒（例えば、トルエン）中の化合物７と化合物６の酸塩基反応によって、エステル化合物８が生成する。酸（塩酸が示されている。）を用いた化合物８の脱エステル化によって、化合物１の前駆体である化合物９が生成する。
【０２７１】
一実施形態においては、酸塩化物化合物７は、同じ反応器中でスキーム１に示すように化合物２２から調製され、単離される。別の一実施形態においては、酸に基づく反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基、及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒量の第２の塩基の存在下で行われる。一実施形態においては、ＴＥＡ量は化合物６に対して３当量である。別の一実施形態においては、ＤＭＡＰ量は化合物６に対して０．０２当量である。一実施形態においては、２時間の反応時間後、水を混合物に添加し、更に３０分間撹拌する。有機相を分離し、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）を添加し、反応溶媒（例えば、ｔ）を蒸留除去することによって化合物９を単離する。化合物９をろ過によって収集する。
【０２７２】
例えば化合物９を出発点として使用して、化合物９を適切な溶媒に有効時間分散又は溶解させることによって化合物１を高収率で形成することができる。例えば他の無機又は有機酸形態など、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の他の塩形態を使用することができる。他の塩形態は、対応する酸を用いたｔ−ブチルエステルの加水分解から生じる。他の酸／塩形態としては、硝酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、安息香酸、マロン酸などが挙げられる。化合物９は、使用溶媒に応じて可溶性でも非可溶性でもよいが、溶解性不足は、化合物１の形成を妨げない。化合物９は水にわずかしか溶解しないが、例えば、一実施形態においては、適切な溶媒は、水、又は約５０％メタノール／水混合物などのアルコール／水混合物とすることができる。一実施形態においては、適切な溶媒は水である。
【０２７３】
化合物９から化合物１を形成するための有効時間は、２から２４時間以上の任意の時間とすることができる。一般に、高収率（約９８％）を得るのに２４時間を超える時間は不要であるが、ある種の溶媒は２４時間を超える時間を必要とし得る。必要な時間は、温度に逆比例することも認識されている。すなわち、温度が高いほど、ＨＣｌの解離に作用して化合物１を形成するのに必要な時間が短くなる。溶媒が水であるときには、分散液を室温で約２４時間撹拌すると、化合物１が収率約９８％で得られる。化合物９の溶液がプロセス目的で必要な場合には、高温及び有機溶媒を使用することができる。溶液を高温で有効時間撹拌後、冷却再結晶させると、実質的に純粋な形の化合物１が生成する。一実施形態においては、実質的に純粋とは、９０％を超える純度を指す。別の一実施形態においては、実質的に純粋とは、９５％を超える純度を指す。別の一実施形態においては、実質的に純粋とは、９８％を超える純度を指す。別の一実施形態においては、実質的に純粋とは、９９％を超える純度を指す。選択される温度は、使用溶媒にある程度依存し、当業者の決定能力の十分な範囲内である。一実施形態においては、温度は室温から８０℃である。別の一実施形態においては、温度は室温から４０℃である。別の一実施形態においては、温度は４０℃から６０℃である。別の一実施形態においては、温度は６０℃から８０℃である。
【０２７４】
一部の実施形態においては、化合物１は、有機溶媒からの再結晶によって更に精製することができる。有機溶媒の例としては、トルエン、クメン、アニソール、１−ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン又は（種々の比の）１−プロパノール／水が挙げられるが、それだけに限定されない。温度は、上述したように使用することができる。例えば、一実施形態においては、化合物１を完全に溶解するまで７５℃で１−ブタノールに溶解させる。溶液を速度０．２℃／ｍｉｎで１０℃に冷却すると、化合物１の結晶が生成する。この結晶は、ろ過によって単離することができる。
【０２７５】
スキーム３並びに上記及び本明細書の他の所に記載された実施形態に従って化合物９を形成することの非限定的利点が幾つかある。これらの利点は、化合物９を経済的に製造するときにより一層明白であり、以下のものが挙げられる。化合物７を化合物６と反応させた後に化合物８を結晶化させると、クロマトグラフィー精製が不要になる。トリフルオロ酢酸などの別の酸を用いた脱保護、濃縮、及びＨＣｌなどの所望の酸との交換に対して、化合物８を酸で処理した後の化合物９の直接結晶化は、ステップを省き、収率を改善する。
【０２７６】
一部の実施形態においては、化合物１は放射性同位体を含むことができる。一部の実施形態においては、放射性同位体は１４Ｃである。一部の実施形態においては、化合物１のアミドカルボニル炭素は１４Ｃである。スキーム４に示すように、化合物１９を放射性標識シアン化物と反応させることによって、１４Ｃをこの位置に導入する。
【０２７７】
スキーム４．化合物１への放射性同位体の導入
【０２７８】
【化７７】
2014043469.tif 000111
一実施形態においては、化合物２３の放射性標識シアノ基は、化合物１９を適切な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中で放射性標識シアン化ナトリウムと反応させることから得られる。別の一実施形態においては、シアン化ナトリウムを添加しながら、反応混合物の温度を３０℃から４０℃で維持する。次いで、化合物２３をスキーム１〜３に従って更に反応させて、放射性標識化合物１を生成することができる。
【０２７９】
化合物１の特性分析
化合物１は、本明細書においてＸ線粉末回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって特徴づけられる、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の実質的な遊離型、形態Ｉとして存在する。
【０２８０】
一実施形態においては、化合物１は、ＣｕＫアルファ照射によって得られたＸ線粉末回折における１５．２から１５．６度、１６．１から１６．５度、及び１４．３から１４．７度の１個以上のピークによって特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は、１５．４、１６．３及び１４．５度の１個以上のピークによって特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は、１４．６から１５．０度のピークによって更に特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は１４．８度のピークによって更に特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は１７．６から１８．０度のピークによって更に特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は１７．８度のピークによって更に特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は１６．４から１６．８度のピークによって更に特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は１６．４から１６．８度のピークによって更に特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は１６．６度のピークによって更に特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は７．６から８．０度のピークによって更に特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は７．８度のピークによって更に特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は２５．８から２６．２度のピークによって更に特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は２６．０度のピークによって更に特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は２１．４から２１．８度のピークによって更に特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は２１．６度のピークによって更に特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は２３．１から２３．５度のピークによって更に特徴づけられる。別の一実施形態においては、化合物１は２３．３度のピークによって更に特徴づけられる。
【０２８１】
一部の実施形態においては、化合物１は、図１の回折パターンとかなり類似した回折パターンによって特徴づけられる。
【０２８２】
一部の実施形態においては、化合物１は、図２の回折パターンとかなり類似した回折パターンによって特徴づけられる。
【０２８３】
別の一実施形態においては、化合物１は、単斜晶系、Ｐ２１／ｎ空間群、及び以下の単位格子寸法を有する：ａ＝４．９６２６（７）Å、ｂ＝１２．２９９４（１８）Å、ｃ＝３３．０７５（４）Å、α＝９０°、β＝９３．９３８（９）°及びγ＝９０°。
【０２８４】
別の一実施形態においては、化合物１は、図４に示すＤＳＣ線によって特徴づけられる。
【０２８５】
別の一実施形態においては、化合物１は、図８〜１０に示す化合物１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって特徴づけられる。
【０２８６】
本明細書に記載した発明をより十分に理解できるようにするために、以下の実施例を示す。これらの実施例は単に説明のためのものにすぎず、本発明を限定するものと決して解釈すべきではないことを理解すべきである。
【実施例】
【０２８７】
方法及び材料
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
化合物１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データをＤＳＣ  Ｑ１００  Ｖ９．６  Ｂｕｉｌｄ  ２９０（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を用いて収集した。温度をインジウムを用いて較正し、熱容量をサファイアを用いて較正した。試料３〜６ｍｇをアルミニウムパンに計量し、１個のピンホールを有する蓋を圧着した。試料を２５℃から３５０℃まで加熱速度１．０℃／ｍｉｎ、窒素ガスパージ５０ｍｌ／ｍｉｎで走査した。データをＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  ＳｅｒｉｅｓＴＭ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２．０．２４８ソフトウェアによって収集し、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ
Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．１Ｄ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）によって分析した。報告した数は、単一の分析結果である。
【０２８８】
ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）
ＨＩ−ＳＴＡＲ２次元検出器及びフラットグラファイトモノクロメーターを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＤＩＳＣＯＶＥＲ粉末回折計によって、形態１のＸ線回折（ＸＲＤ）データを収集した。Ｋα照射のＣｕ封管を４０ｋＶ、３５ｍＡで使用した。試料を２５℃のゼロバックグラウンドシリコンウェーハ上に置いた。各試料について、２個のデータフレームを各々２つの異なるθ２角度８°及び２６°で１２０秒目に収集した。データをＧＡＤＤＳソフトウェアによって積分し、ＤＩＦＦＲＡＣＴｐｌｕｓＥＶＡソフトウェアによってマージした。報告したピーク位置の不確実性は±０．２度である。
【０２８９】
Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標）（ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物［又はＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２］、６５ｗｔ％トルエン溶液）をＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。
【０２９０】
２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸をＳａｌｔｉｇｏ（ｔｈｅ  Ｌａｎｘｅｓｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの系列会社）から購入した。
【０２９１】
本願のどこでも化合物の名称が化合物の構造を正確に記述することができない場合、構造が名称に取って代わり、基準となる。
【０２９２】
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸・ＨＣｌの合成
酸塩化物部分
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−メタノール（化合物１８）の合成
【０２９３】
【化７８】
2014043469.tif 000112
市販２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（１．０当量）をトルエン（１０体積）中でスラリーにする。Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標）（２当量）を、温度を１５〜２５℃に維持する速度で添加漏斗を介して添加する。添加の最後に、温度を４０℃に２時間上昇させ、次いで１０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液（４．０当量）を添加漏斗を介して慎重に添加し、温度を４０〜５０℃に維持する。更に３０分間撹拌後、４０℃で層分離させる。有機相を２０℃に冷却し、次いで水（２×１．５体積）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗製化合物１８を得る。それを次のステップに直接使用する。
【０２９４】
５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（化合物１９）の合成
【０２９５】
【化７９】
2014043469.tif 000113
化合物１８（１．０当量）をＭＴＢＥ（５体積）に溶解させる。触媒量のＤＭＡＰ（１ｍｏｌ％）を添加し、ＳＯＣｌ２（１．２当量）を添加漏斗を介して添加する。反応器内の温度を１５〜２５℃に維持する速度でＳＯＣｌ２を添加する。温度を３０℃に１時間上昇させ、次いで２０℃に冷却し、次いで水（４体積）を添加漏斗を介して添加し、温度を３０℃未満に維持する。更に３０分間撹拌後、層分離させる。有機層を撹拌し、１０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液（４．４体積）を添加する。１５から２０分間撹拌後、層分離させる。次いで、有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗製化合物１９を得る。それを次のステップに直接使用する。
【０２９６】
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−アセトニトリル（化合物２０）の合成
【０２９７】
【化８０】
2014043469.tif 000114
化合物１９（１当量）のＤＭＳＯ（１．２５体積）溶液を、ＤＭＳＯ（３体積）中のＮａＣＮ（１．４当量）のスラリーに添加し、温度を３０〜４０℃に維持する。混合物を１時間撹拌し、次いで水（６体積）、続いてＭＴＢＥ（４体積）を添加する。３０分間撹拌後、層分離させる。水層をＭＴＢＥ（１．８体積）で抽出する。混合有機層を水（１．８体積）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗製化合物２０（９５％）を得る。それを次のステップに直接使用する。
【０２９８】
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（化合物２１）の合成
【０２９９】
【化８１】
2014043469.tif 000115
化合物２０（１．０当量）、５０ｗｔ％ＫＯＨ水溶液（５．０当量）１−ブロモ−２−クロロエタン（１．５当量）及びＯｃｔ４ＮＢｒ（０．０２当量）の混合物を７０℃で１時間加熱する。反応混合物を冷却し、次いでＭＴＢＥ及び水で処理する。有機相を水及び塩水で洗浄し、次いで溶媒を除去して、化合物２１を得る。
【０３００】
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２２）の合成
【０３０１】
【化８２】
2014043469.tif 000116
化合物２１を６Ｍ  ＮａＯＨ（８当量）を用いてエタノール（５体積）中で８０℃で終夜加水分解する。混合物を室温に冷却し、エタノールを減圧蒸発させる。残留物を水及びＭＴＢＥにとり、１Ｍ  ＨＣｌを添加し、層分離させる。次いで、ＭＴＢＥ層をジシクロヘキシルアミン（０．９７当量）で処理した。スラリーを０℃に冷却し、ろ過し、ヘプタンで洗浄して、対応するＤＣＨＡ塩を得る。塩をＭＴＢＥ及び１０％クエン酸にとり、すべての固体が溶解するまで撹拌する。層分離させ、ＭＴＢＥ層を水及び塩水で洗浄する。溶媒をヘプタンに交換し、続いてろ過し、真空乾燥機中で５０℃で終夜乾燥後、化合物２２を得る。
【０３０２】
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−シクロプロパンカルボニルクロリド（化合物７）の合成
【０３０３】
【化８３】
2014043469.tif 000117
化合物２２（１．２当量）をトルエン（２．５体積）中でスラリーにし、混合物を６０℃に加熱する。ＳＯＣｌ２（１．４当量）を添加漏斗を介して添加する。トルエン及びＳＯＣｌ２を３０分後に反応混合物から蒸留する。追加のトルエン（２．５体積）を添加し、再度蒸留する。
【０３０４】
１４Ｃ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−アセトニトリル（化合物２３）の合成
【０３０５】
【化８４】
2014043469.tif 000118
化合物１９（１当量）のＤＭＳＯ（１．２５体積）溶液を、ＤＭＳＯ（３体積）中のＮａ１４ＣＮ（１．４当量）のスラリーに添加し、温度を３０〜４０℃に維持する。混合物を１時間撹拌し、次いで水（６体積）、続いてＭＴＢＥ（４体積）を添加する。３０分間撹拌後、層分離させる。水層をＭＴＢＥ（１．８体積）で抽出する。混合有機層を水（１．８体積）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗製化合物２３を得る。それをクロマトグラフィーによって精製する。
【０３０６】
１４Ｃ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（化合物２４）の合成
【０３０７】
【化８５】
2014043469.tif 000119
化合物２３（１．０当量）と１，２−ジブロモエタン（１．８当量）の混合物のＴＨＦ（３体積）溶液を外部冷却装置を介して−１０℃に冷却する。１Ｍ  ＬＨＭＤＳのＴＨＦ（２．５当量）溶液を、反応器内の温度を１０℃未満に維持する速度で添加漏斗を介して添加する。添加終了から１時間後、２０％ｗ／ｖクエン酸水溶液（１３体積）を添加漏斗を介して添加し、反応器内の温度を２０℃未満に維持する。外部冷却装置を停止し、３０分間撹拌後、層分離させる。有機層をろ過し、濃縮して、粗製化合物２４を得る。それをクロマトグラフィーによって精製する。
【０３０８】
１４Ｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２５）の合成
【０３０９】
【化８６】
2014043469.tif 000120
化合物２４を６Ｍ  ＮａＯＨ（８当量）を用いてエタノール（５体積）中で８０℃で終夜加水分解する。混合物を室温に冷却し、エタノールを減圧蒸発させる。残留物を水及びＭＴＢＥにとる。１Ｍ  ＨＣｌを混合物に添加し、有機層をろ過し、濃縮して、化合物２５を得る。
【０３１０】
１４Ｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−シクロプロパンカルボニルクロリド（化合物２６）の合成
【０３１１】
【化８７】
2014043469.tif 000121
化合物２５、４−ジメチルアミノピリジン及び塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を撹拌して、化合物２６を生成する。化合物２６は、単離せずに化合物６と更に反応させることができる。
【０３１２】
アミン部分
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾアート（化合物４）の合成
【０３１３】
【化８８】
2014043469.tif 000122
２−ブロモ−３−メチルピリジン（１．０当量）をトルエン（１２体積）に溶解させる。Ｋ２ＣＯ３（４．８当量）、続いて水（３．５体積）を添加し、混合物をＮ２気流下で６５℃に１時間加熱する。次いで、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．０５当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１５当量）を添加し、混合物を８０℃に加熱する。２時間後、熱を切り、水を添加し（３．５体積）、層分離させる。次いで、有機相を水（３．５体積）で洗浄し、１０％メタンスルホン酸水溶液（ＭｓＯＨ２当量、７．７体積）で抽出する。水相を、５０％ＮａＯＨ水溶液（２当量）を用いて塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（８体積）で抽出する。有機層を濃縮して、粗製化合物４（８２％）を得る。それを次のステップに直接使用する。
【０３１４】
２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチルピリジン−１−オキシド（化合物５）の合成
【０３１５】
【化８９】
2014043469.tif 000123
化合物４（１．０当量）をＥｔＯＡｃ（６体積）に溶解させる。水（０．３体積）、続いて尿素−過酸化水素（３当量）を添加する。無水フタル酸（３当量）を固体として分割添加して、反応器内の温度を４５℃未満に維持する。無水フタル酸の添加終了後、混合物を４５℃に加熱する。更に４時間撹拌後、熱を切る。１０％ｗ／ｗＮａ２ＳＯ３水溶液（１．５当量）を添加漏斗を介して添加する。Ｎａ２ＳＯ３の添加終了後、混合物を更に３０分間撹拌し、層分離させる。有機層を撹拌し、１０％ｗ／ｗＮａ２ＣＯ３水溶液（２当量）を添加する。３０分間撹拌後、層分離させる。有機相を１３％ｗ／ｖＮａＣｌ水溶液で洗浄する。次いで、有機相をろ過し、濃縮して、粗製化合物５（９５％）を得る。それを次のステップに直接使用する。
【０３１６】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾアート（化合物６）の合成
【０３１７】
【化９０】
2014043469.tif 000124
化合物５（１当量）とピリジン（４当量）のＭｅＣＮ（８体積）溶液を７０℃に加熱する。メタンスルホン酸無水物（１．５当量）のＭｅＣＮ（２体積）溶液を添加漏斗を介して５０分間添加し、温度を７５℃未満に維持する。全量添加後、混合物を更に０．５時間撹拌する。次いで、混合物を周囲温度に冷却する。エタノールアミン（１０当量）を添加漏斗を介して添加する。２時間撹拌後、水（６体積）を添加し、混合物を１０℃に冷却する。３時間以上撹拌後、固体をろ過によって収集し、水（３体積）、２：１  ＭｅＣＮ／水（３体積）及びＭｅＣＮ（２×１．５体積）で洗浄する。固体を真空乾燥機中で５０℃でわずかなＮ２気流で一定重量（差＜１％）に乾燥させて、化合物６を赤黄色固体として得る（収率５３％）。
【０３１８】
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾアート（化合物８）の合成
【０３１９】
【化９１】
2014043469.tif 000125
化合物７をトルエン（酸塩化物に基づいて２．５体積）に溶解させ、化合物６（１当量）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．０２当量）及びトリエチルアミン（３．０当量）の混合物のトルエン（化合物６に基づいて４体積）溶液に添加漏斗を介して添加する。２時間後、水（化合物６に基づいて４体積）を反応混合物に添加する。３０分間撹拌後、層分離させる。次いで、有機相をろ過し、濃縮して、化合物８の濃厚な油を得る（定量的粗収率）。ＭｅＣＮ（粗生成物に基づいて３体積）を添加し、結晶化が起こるまで蒸留する。水（粗生成物に基づいて２体積）を添加し、混合物を２時間撹拌する。固体をろ過によって収集し、１：１（体積）ＭｅＣＮ／水（粗生成物に基づいて２×１体積）で洗浄し、フィルター上で減圧下である程度乾燥させる。固体を真空乾燥機中で６０℃でわずかなＮ２気流で一定重量（差＜１％）に乾燥させて、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾアートを褐色固体として得る。
【０３２０】
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸・ＨＣｌ塩（化合物９）の合成の合成
【０３２１】
【化９２】
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ＭｅＣＮ（３．０体積）中の化合物８（１．０当量）のスラリーに、水（０．８３体積）、続いて濃ＨＣｌ水溶液（０．８３体積）を添加する。混合物を４５±５℃に加熱する。２４から４８時間撹拌後、反応が終了し、混合物を周囲温度に冷却する。水（１．３３体積）を添加し、混合物を撹拌する。固体をろ過によって収集し、水（２×０．３体積）で洗浄し、フィルター上で減圧下である程度乾燥させる。固体を真空乾燥機中で６０℃でわずかなＮ２気流で一定重量（差＜１％）に乾燥させて、化合物９をオフホワイト固体として得る。
【０３２２】
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（化合物１）の合成
【０３２３】
【化９３】
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水（１０体積）中の３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸・ＨＣｌ（１当量）のスラリーを周囲温度で撹拌する。２４時間撹拌後、試料を採取する。試料をろ過し、固体を水（２×）で洗浄する。固体試料をＤＳＣ分析にかける。ＤＳＣ分析によって化合物１への完全な転化が示されれば、固体をろ過によって収集し、水（２×１．０体積）で洗浄し、フィルター上で減圧下である程度乾燥させる。固体を真空乾燥機中で６０℃でわずかなＮ２気流で一定重量（差＜１％）に乾燥させて、化合物１をオフホワイト固体として得る（収率９８％）。
【０３２４】
水及び塩基を使用した３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（化合物１）の合成
【０３２５】
【化９４】
2014043469.tif 000128
周囲温度で撹拌された水（１０体積）中の３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸・ＨＣｌ（１当量）のスラリーに５０％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液（２．５当量）を添加する。混合物を１５分以上又は均一な溶液まで撹拌する。濃ＨＣｌ（４当量）を添加して、化合物１を結晶化させる。混合物を必要に応じて６０℃又は９０℃に加熱して、ｔ−ブチルベンゾアートエステルのレベルを低下させる。ＨＰＬＣ分析によって０．８％（ＡＵＣ）以下のｔ−ブチルベンゾアートエステルが示されるまで、混合物を加熱する。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、固体をろ過によって収集し、水（３×３．４体積）で洗浄し、フィルター上で減圧下である程度乾燥させる。固体を真空乾燥機中で６０℃でわずかなＮ２気流で一定重量（差＜１％）に乾燥させて、化合物１をオフホワイト固体として得る（収率９７％）。
【０３２６】
ベンゾアートからの直接的な３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（化合物１）の合成
【０３２７】
【化９５】
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３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾアート（１．０当量）のギ酸（３．０体積）溶液を７０±１０℃に加熱する。反応が終了するまで（１．０％ＡＵＣ以下の３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾアート）、又は８時間以下加熱して、反応を続ける。混合物を周囲温度に冷却する。５０℃で加熱された水（６体積）に溶液を添加し、混合物を撹拌する。次いで、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾアートのレベルが０．８％（ＡＵＣ）以下になるまで、混合物を７０±１０℃に加熱する。固体をろ過によって収集し、水（２×３体積）で洗浄し、フィルター上で減圧下である程度乾燥させる。固体を真空乾燥機中で６０℃でわずかなＮ２気流で一定重量（差＜１％）に乾燥させて、化合物１をオフホワイト固体として得る。
【０３２８】
形態Ｉの化合物１の単結晶構造から計算されるＸ線回折パターンを図１に示す。表１に、図１の計算されたピークを示す。
【０３２９】
【表１】
2014043469.tif 000130
形態Ｉの化合物１の実際のＸ線粉末回折パターンを図２に示す。表２に、図２の実際のピークを示す。
【０３３０】
【表２】
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形態Ｉの化合物１の単結晶構造から計算されるＸ線回折パターンと、形態Ｉの化合物１の実際のＸ線粉末回折パターンとの重ね合わせを図３に示す。重ね合わせは、計算と実際のピーク位置の良好な一致を示し、差はわずか約０．１５度にすぎない。
【０３３１】
形態Ｉの化合物１のＤＳＣ線を図４に示す。形態Ｉの化合物１の融解は、約２０４℃で起こる。
【０３３２】
単結晶Ｘ線分析に基づく形態Ｉの化合物１の配座図を図５〜８に示す。図６〜８は、二量体のカルボン酸基間の水素結合、及びその結果結晶中で起こる積み重ねを示す。分子の密な充填が結晶構造から明らかである。形態Ｉの化合物１は単斜晶、Ｐ２１／ｎであり、以下の単位格子寸法を有する：ａ＝４．９６２６（７）Å、ｂ＝１２．２９９（２）Å、ｃ＝３３．０７５（４）Å、β＝９３．９３８（９）°、Ｖ＝２０１４．０Å３、Ｚ＝４。構造データから計算される形態Ｉの化合物１の密度は、１００Ｋで１．４９２ｇ／ｃｍ３である。
【０３３３】
化合物１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図９〜１１に示す（図９及び１０は、５０ｍｇ／ｍＬ、０．５メチルセルロース−ポリソルベート８０懸濁液中の形態Ｉの化合物１を示し、図１１はＨＣｌ塩としての化合物１を示す。）。
【０３３４】
下表３に化合物１の追加の分析データを列挙する。
【０３３５】
【表３】
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【図１】
2014043469.tif 000134
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2014043469.tif 000139
【図７】
2014043469.tif 000140
【図８】
2014043469.tif 000141
【図９】
2014043469.tif 000142
【図１０】
2014043469.tif 000143
【図１１】
2014043469.tif 000144
【外国語明細書】
2014043469000001.pdf