(57)【要約】【課題】製剤に含まれる薬物の拡散を妨害せず、薬物利用能が高い、新たな製剤技術を提供する。【解決手段】超極細ファイバーに薬物を含有させたことを特徴とする薬物含有超極細ファイバーならびにこれを積層させた薬物含有超極細ファイバー積層体およびこれらを利用した皮膚適用剤。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
超極細ファイバーに薬物を含有させたことを特徴とする薬物含有超極細ファイバー。
【請求項２】
超極細ファイバーの直径が、１〜２０００ｎｍである請求項１記載の薬物含有超極細ファイバー。
【請求項３】
薬物が、超極細ファイバー中に分散しているものである請求項１または２記載の薬物含有超極細ファイバー。
【請求項４】
超極細ファイバーが、ポリウレタン樹脂、ポリビニルアルコールおよびゼラチンからなる群から選択される１種または２種以上を含有するものである請求項１〜３の何れかに記載の薬物含有超極細ファイバー。
【請求項５】
薬物が、インドメタシン、フェルビナク、ロキソプロフェンまたはその塩、クロルフェニラミンまたはその塩、ジフェンヒドラミンまたはその塩、リドカインまたはその塩、アミノ安息香酸エチル、トラニラスト、グリチルレチン酸およびトコフェロール酢酸エステルからなる群から選択される１種または２種以上である請求項１〜４の何れかに記載の薬物含有超極細ファイバー。
【請求項６】
薬物の含有量が、０.００１〜５０質量％である請求項１〜５の何れかに記載の薬物含有超極細ファイバー。
【請求項７】
更に、経皮吸収促進剤を含有するものである請求項１〜６の何れかに記載の薬物含有超極細ファイバー。
【請求項８】
経皮吸収促進剤が、クロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、Ｌ−メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールおよびジカプリル酸プロピレングリコールからなる群から選択される１種または２種以上である請求項７記載の薬物含有超極細ファイバー。
【請求項９】
経皮吸収促進剤の含有量が、０.００１〜５０質量％である請求項７または８に記載の薬物含有超極細ファイバー。
【請求項１０】
請求項１〜９に記載の薬物含有超極細ファイバーを積層させたことを特徴とする薬物含有超極細ファイバー積層体。
【請求項１１】
請求項１０記載の薬物含有超極細ファイバー積層体を含有することを特徴とする皮膚適用剤。
【請求項１２】
皮膚適用剤が、経皮吸収製剤または損傷皮膚被覆剤である請求項１１記載の皮膚適用剤。
【請求項１３】
薬物と、紡糸可能な基剤とを混合して得られる紡糸溶液を紡糸することを特徴とする薬物含有超極細ファイバーの製造方法。
【請求項１４】
紡糸をエレクトロスピニング法またはメルトブロー法で行う請求項１３記載の薬物含有超極細ファイバーの製造方法。
【請求項１５】
紡糸溶液が更に経皮吸収促進剤を含有するものである請求項１３記載の薬物含有超極細ファイバーの製造方法。
【請求項１６】
薬物と、紡糸可能な基剤とを混合して得られる紡糸溶液を紡糸しながら積層させることを特徴とする薬物含有超極細ファイバー積層体の製造方法。
【請求項１７】
紡糸をエレクトロスピニング法またはメルトブロー法で行う請求項１６記載の薬物含有超極細ファイバー積層体の製造方法。
【請求項１８】
紡糸溶液が更に経皮吸収促進剤を含有するものである請求項１６記載の薬物含有超極細ファイバー積層体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物含有超極細ファイバーならびにこれを積層させた薬物含有超極細ファイバー積層体およびこれらを利用した皮膚適用剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与に代わる投与経路である経皮吸収は、肝臓における薬物の初回通過効果が回避でき、また、経口投与に比べて薬物の吸収速度が緩やかなため、一過性の急激な薬物の血漿中濃度上昇が起こりにくく、これに伴う副作用や毒性を回避できることが知られている。更に、薬物を持続的に供給でき血漿中濃度を長時間一定に維持できるため、１日１回ないし数日に１回製剤などとして投薬回数を減らすことができ、また、嚥下服用を苦手とする高齢者や小児の患者でも投薬が容易でかつ服用状態の確認や服薬の中止も容易なことから、服薬コンプライアンスの向上も期待されている。
【０００３】
皮膚に貼付することにより皮膚を通して薬物を体内に投与することを目的とした経皮吸収製剤には、パップ剤、プラスター等の種々の形態のものが開発されており、薬物を含有する粘着剤層を支持体に積層して構成されるものであるが、含有させる薬物は消炎鎮痛剤等の局所作用薬、血管拡張薬等の全身作用薬など多種多様である。また、貼付部位が皮膚面であるため、貼り付けたときに違和感がなく、また皮膚の動きに追従するものである必要が有り、支持基材には柔軟性を有する素材、例えば、プラスチック製フィルム、不織布、織布等が用いられている。また、貼付部位が肘膝関節部位等の屈曲部であるものには、柔軟性のほか伸縮性をも具備した素材が用いられている。
【０００４】
皮膚は本来外界からの異物の進入や体内からの水分の蒸発を防ぐバリアー機能として働いているため、薬物の皮膚透過性の向上が最も大きな技術課題であり、薬物の皮膚透過に伴う過程としては、（１）製剤から皮膚への薬物の分配（皮膚移行性）と（２）皮膚内からの拡散による全身循環への移行（皮内拡散性）が挙げられる。
【０００５】
しかしながら、一般に経皮吸収製剤における薬物利用能は低く、通例、数％程度しか有効活用されていないのが現状であり、ほとんどの薬物が製剤中に残留しているのが現状である。これは、製剤中に含まれている基剤が、製剤中における薬物の拡散を妨害し、皮膚表面まで薬物が到達できないことが原因と考えられている。
【０００６】
ここで、ナノファイバーに薬物を含有させる試みとしては、キトサンナノファイバー及び薬物を含むフィルム状製剤が、特許文献１に記載されている。しかし当該特許文献では、本質的に繊維質であるキトサンを繰り返し高圧噴射処理して繊維の絡まりをほどくことにより微細化し、これをフィルム化しており、薬物は、この繊維表面やフィルム内の空隙に保持されている。このため、特に皮膚適用剤として用いる場合などには、放出率や放出コントロール性に疑問が残るものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１１−２２５４６１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の課題は、製剤に含まれる薬物の拡散を妨害せず、薬物利用能が高い、新たな製剤技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究した結果、超極細ファイバーを紡糸する際に用いられる紡糸溶液に薬剤を含有させ、これを紡糸することにより超極細ファイバーに薬物が含有されることおよびこれの薬物利用能が高いことを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は超極細ファイバーに薬物を含有させたことを特徴とする薬物含有超極細ファイバーである。
【００１１】
また、本発明は上記薬物含有超極細ファイバーを積層させたことを特徴とする薬物含有超極細ファイバー積層体およびこれを含有することを特徴とする皮膚適用剤である。
【００１２】
更に、本発明は薬物と、紡糸可能な基剤とを混合して得られる紡糸溶液を紡糸することを特徴とする薬物含有超極細ファイバーの製造方法である。
【００１３】
また更に、本発明は薬物と、紡糸可能な基剤とを混合して得られる紡糸溶液を紡糸しながら積層させることを特徴とする薬物含有超極細ファイバー積層体の製造方法である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の薬物含有超極細ファイバーおよびこれを積層させた薬物含有超極細ファイバー積層体は、超極細ファイバー中に薬物が含有されているため薬物利用能が高く、かつ実用レベルの安定性を有するものである。
【００１５】
従って、本発明の薬物含有超極細ファイバーおよび薬物含有超極細ファイバー積層体は損傷皮膚被覆剤や経皮吸収製剤等の皮膚適用剤に好適に利用することができ、その薬物利用能の高さによって、軽量化、薄層化を図ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の超極細ファイバー積層体を製造する際に使用する、エレクトロスピニング法を実施する装置の概略を示す。
【図２】実施例１で製造したジフェンヒドラミン塩酸塩含有超極細ファイバー積層体の電子顕微鏡写真である（図中、１０％、３０％、５０％はそれぞれ超極細ファイバー中のジフェンヒドラミン濃度を示す）。
【図３】実施例１で製造したリドカイン塩酸塩含有超極細ファイバー積層体の電子顕微鏡写真である（図中、１０％、３０％、５０％はそれぞれ超極細ファイバー中のリドカイン濃度を示す）。
【図４】実施例１で製造したロキソプロフェンナトリウム水和物含有超極細ファイバー積層体の電子顕微鏡写真である（図中、１０％、３０％、５０％はそれぞれ超極細ファイバー中のロキソプロフェンナトリウム水和物濃度を示す）。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の薬物含有超極細ファイバー（以下、「本発明ファイバー」ということもある）は、超極細ファイバーに薬物を含有させたものである。本発明ファイバーは、後記するように紡糸可能な基剤と薬物を一緒に紡糸するため、薬物が超極細ファイバー中に分散している。そのため薬剤は超極細ファイバーの表面および内部の両方に存在することになる。なお、本明細書において「超極細ファイバー」とはナノオーダー、マイクロオーダーの直径を有するナノファイバー、マイクロファイバー等の超極細繊維であり、具体的には単繊維の直径が１ｎｍ〜１０μｍ、好ましくは１〜２０００ｎｍ、より好ましくは５〜１０００ｎｍであり、特に好ましくは１０〜７００ｎｍである。また、長さは少なくとも直径の１０倍以上、好ましくは１００倍以上、より好ましくは１０００倍以上のものをいう。繊維径を太く設定すれば、薬物の放出時間が長くなり、逆に細く設定すれば、放出時間を短くすることができるため、薬物の放出コントロールが可能である。
【００１８】
本発明ファイバーは紡糸可能な基剤で主に構成される。この紡糸可能な基剤は、超極細ファイバーを紡糸可能なものであれば特に限定されないが、例えば、ポリ乳酸系脂肪族ポリエステル、ポリカプロラクトン系脂肪族ポリエステル、微生物産生脂肪族系ポリエステル、ポリヒドロキシアルカノエイト、ポリブチレンサクシネート等の脂肪族系ポリエステル、アミノカルボン酸、ラクタム、ジアミン、ジカルボン酸等を重縮合あるいは共縮重合して得られるナイロン６、ナイロン１１、ナイロン１２、ナイロン６６、ナイロン６１０、ナイロン４６、ナイロン６Ｔ、ナイロン６Ｉ、ナイロン９Ｔ、ナイロンＭ５Ｔ、ナイロン６１２等や、芳香族ジアミンとジカルボン酸とを共重合して得られるパラ系全芳香族ポリアミド、メタ系全芳香族ポリアミド等のポリアミド系樹脂、エーテル系ポリウレタン樹脂、エステル系ポリウレタン樹脂等のポリウレタン樹脂、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸完全中和物、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体およびその中和物、メトキシエチレンマレイン酸共重合体およびその中和物、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸デンプン、ポリアクリルアミド、ポリアクリルアミド誘導体、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルアセトアミドとアクリル酸またはアクリル酸塩との共重合体等のイオン性合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド等の非イオン性合成高分子、アラビアガム、トラガントガム、ローカストビーンガム、グアーガム、エコーガム、カラヤガム、寒天、デンプン、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、デキストラン、デキストリン、アミロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アミロペクチン、スターチ、キチン、キトサン、アルブミン、カゼイン、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等の天然樹脂あるいは半合成系樹脂等が挙げられる。これらの紡糸可能な基剤の中でもポリウレタン樹脂、ポリビニルアルコールおよびゼラチンが好ましい。また、これらの基剤は１種または２種以上を用いることができる。更に、これらの基剤の本発明ファイバーにおける含有量は特に限定されないが、例えば、５０〜９９.９質量％（以下、単に「％」という）、好ましくは７０〜９９％である。
【００１９】
本発明ファイバーに含有される薬物は、特に限定されないが、例えば、経皮的に生体内に吸収される薬物や、損傷皮膚治療、▲座▼瘡治療に用いられる薬物などが挙げられる。このような薬物としては、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、パラメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンバレレート、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニドアセテート、プロピオン酸クロベタゾール等のコルチコステロイド類、インドメタシン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナクまたはその塩、アルクロフェナック、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、サリチル酸、サリチル酸メチル、Ｌ−メントール、カンファー、スリンダク、トルメチンナトリウム、ナプロキセン、フェンブフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、グリチルレチン酸等の消炎鎮痛剤、フェノバルビタール、アモバルビタール、シクロバルビタール、トリアゾラム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ハロペリドール等の催眠鎮静剤、フルフェナジン、テオリタジン、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、クロルプロマジン等の精神安定剤、クロニジン、塩酸クロニジン、ピンドロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロール、ブフラノール、インデノロール、ニルバジピン、ニモジピン、ロフェジキシン、ニトレンジピン、ニプラジロール、ブクモロール、ニフェジピン等の抗高血圧剤、ハイドロサイアザイド、ベンドロフルメサイアザイド、シクロベンチアザイド等の降圧利尿剤、ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシン、クロラムフェニコール等の抗生物質、リドカイン、塩酸ジブカイン、ベンゾカイン、アミノ安息香酸エチル等の麻酔剤、塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾン、ナイスタチン、アセトスルファミン、ペンタマイシン、アムホテリシンＢ、ピロールニトリン、クロトリマゾール等の抗菌性・抗真菌物質、ビタミンＡ、ビタミンＥ(トコフェロール酢酸エステル)、ビタミンＫ、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、オクトチアシン、リボフラビン酪酸エステル等のビタミン剤、ニトラゼパム、メプロバメート、クロナゼパム等の抗癲癇剤、ニトログリセリン、ニトログリコール、イソソルビドジナイトレート、エリスリトールテトラナイトレート、プロパチルナイトレート、ジピリダモール、モルシドミン等の冠血管拡張剤、クロモグリク酸またはその塩、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、ペミロラストまたはその塩、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、エピナスチンまたはその塩、テルフェナジン、アステミゾールなどの抗アレルギー剤、ジフェンヒドラミンまたはその塩、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾール等の抗ヒスタミン剤、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン、テルブタリン、硫酸テルブタリン、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸サルブタモール、サルブタモ���ル、塩酸イソプロテレノール、イソプロテレノール、硫酸イソプロテレノール等の鎮咳剤、プロゲステロン、エストラジオール等の性ホルモン、ドキセピン等の抗鬱剤、ヒデルギン、エルゴットアルカロイド、イフェンプロジル等の脳循環改善剤、メトクロプラミド、クレボプライド、ドンペリドン、スコポラミン、臭化水素酸スコポラミン等の制吐剤や抗潰瘍剤、ポリペプチド類等の生体医薬、アダパレン、グリコール酸、サリチル酸マクロゴール、サリチル酸エタノール、上述の抗生物質、および上述のステロイド類等から選択される▲座▼瘡治療薬、フェンタニル、デスモプレシン、ジゴキシン、５−フルオロウラシル、メルカプトプリン、ニコチン等が挙げられる。これらの薬物の中でもインドメタシン、フェルビナク、ロキソプロフェンまたはその塩、クロルフェニラミンまたはその塩、ジフェンヒドラミンまたはその塩、リドカインまたはその塩、アミノ安息香酸エチル、トラニラスト、グリチルレチン酸およびトコフェロール酢酸エステルが好ましい。これらの薬物は治療の目的、作用などに応じて１種または２種以上を用いることができる。これらの薬物の本発明ファイバーにおける含有量は特に限定されないが、例えば、０.００１〜５０％、好ましくは０.０１〜３０％である。
【００２０】
また、本発明ファイバーには、薬物の経皮吸収を促進させるための経皮吸収促進剤を含有させることができる。経皮吸収促進剤は特に限定されないが、例えば、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノオレイン酸ポリエチレングリコール等のアルコール、エステル類またはエーテル類、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン等のソルビタンエステル類またはエーテル類、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等のフェノールエーテル類、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、オレオイルサルコシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤、ｎ−アルキルグルコシド、ｎ−アルキルチオグルコシド、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジメチルラウリルアミンオキサイド等の非イオン性界面活性剤、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキサイド等のアルキルメチルスルホキサイド類、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、ドデシルピロリドン等のピロリドン類、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン等のアザシクロアルカン類、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエチルアミン等のアミン類、Ｌ−メントール、シネオール等のテルペン類等が挙げられる。これらの経皮吸収促進剤の中でもクロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、Ｌ−メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールおよびジカプリル酸プロピレングリコールが好ましい。また、これらの経皮吸収促進剤は１種または２種以上を用いることができる。更に、これらの経皮吸収促進剤の本発明ファイバーにおける含有量は特に限定されないが、例えば、０.００１〜５０％、好ましくは０.０１〜３０％である。
【００２１】
更に、本発明ファイバーには、本発明の効果を損なうことがない範囲で、従来公知の超極細ファイバーに添加可能な可塑剤、酸化防止剤等のその他の成分を含有させてもよい。
【００２２】
本発明ファイバーは、種々の基剤、薬剤、経皮吸収促進剤の組合せを用いることができるが、特に、基剤がポリウレタン樹脂であり、薬物がインドメタシンであり、経皮吸収促進剤が、クロタミトン、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコールから選択される１種または２種以上である組合せが特に好ましい。
【００２３】
上記した本発明ファイバーは、薬物と紡糸可能な基剤、必要により経皮吸収促進剤やその他の成分とを混合して得られる紡糸溶液を紡糸することにより得ることができる。具体的に紡糸溶液は、例えば、水や有機溶媒で適宜希釈された紡糸可能な基剤に、薬物、必要により経皮吸収促進剤やその他の成分とを撹拌、混合して調製すればよい。水や有機溶媒は基剤、薬物、経皮吸収促進剤を溶解できるものがより好ましい、なお、これらの溶媒は紡糸の際の加熱により瞬時に揮散するため本発明ファイバー中にはほとんど存在しない。また、使用される有機溶媒は、特に限定されないが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、プロパノール、イソプロパノール、トルエン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、ピリジン、トリクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、エチレンカーボネート、ジエチルカーボネート、プロピレンカーボネート、メチルエチルケトン、ベンジルアルコール、フェノール、メチルイソブチルケトン、メチルヘキシルケトン、メチルプロピルケトン、ジイソプロピルケトン、ジイソブチルケトン等が挙げられる。中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびメチルエチルケトンが好ましい。
【００２４】
上記した紡糸溶液を紡糸させる方法としては、ナノファイバー、マイクロファイバー等の超極細ファイバーを紡糸できる方法であれば特に限定されないが、例えば、エレクトロスピニング法（電界紡糸法）、複合溶融紡糸法、メルトブロー法等が挙げられる。これらの方法の中でもエレクトロスピニング法またはメルトブロー法が好ましく、エレクトロスピニング法がより好ましい。なお、このエレクトロスピニング法については、例えば、佐藤らの「電界紡糸法によるナノファイバーの製造技術」（http://www.aichi-inst.jp/mikawa/research/report/mikawa_2006_02.pdf）等の文献で詳細に説明されているので、これの記載を参考にしてもよい。また、紡糸溶液を紡糸させる条件も特に限定されず、上記方法の通常の条件に従えばよい。なお、本発明ファイバーを紡糸する際に、例えば、ディスクコレクターやドラムコレクターを用いて行えば配向した本発明ファイバーが得られ、プレートコレクターを用いて行えば配向していない本発明ファイバーを得ることができる。
【００２５】
また、上記のようにして紡糸溶液を紡糸しながら本発明ファイバーを積層させることにより本発明の超極細ファイバー積層体（以下、単に「本発明積層体」ということもある）が得られる。積層の方法は特に限定されず、上記したディスクコレクターやドラムコレクターを用いることにより超極細ファイバーがランダムな状態で積層し、空隙を有する超極細ファイバー積層体が得られる。なお、本発明積層体の厚みは回転、往復等の速度等で適宜調整することができる。
【００２６】
本発明積層体の薬物の含有量は、製造条件等により適宜調整することができるので、特に限定されないが、例えば、本発明積層体の１ｇあたり０.００００１〜０.５ｇ、好ましくは０.０００１〜０.３ｇとなる。なお、本発明積層体における前記薬物の含有量は、これを構成する本発明ファイバーに由来するものであり、本発明積層体の空隙に別途薬物等を注入、担持等させた場合の含有量ではない。
【００２７】
以下、上記した紡糸溶液から本発明ファイバーが積層された本発明積層体を得る方法を、具体的にエレクトロスピニング法を例にとって説明する。
【００２８】
エレクトロスピニング法に用いられる装置は、特に限定されないが、例えば、図１に示されるような装置を用いることができる。図１に記載の超極細ファイバー製造装置１は、紡糸溶液タンク２、ノズル３、高電圧電源４、回転可能なコレクター５、導電性薄膜６を備える。高電圧電源４のプラスはノズル３に接続され、マイナスはコレクター５の表面に貼り付けられた導電性薄膜６に接続されている。また、コレクター５はノズル３に対し直角な軸で回転する。
【００２９】
この装置で本発明ファイバー積層体を製造するには、まず、薬物と紡糸可能な基剤を含有する紡糸溶液を混合、撹拌等して調製し、これを紡糸溶液タンク２に充填する。次に、導電性薄膜６が表面に貼り付けられたコレクター５を回転させ、更に高電圧電源４にてプラスの電圧を印加されたノズル３の先端から垂れない程度に紡糸溶液を押し出す。これにより高電圧電源４でマイナスの電圧を印加された導電性薄膜６上に、プラスの電荷を有する紡糸溶液７がマイナスの電荷を有する導電性薄膜６に引きつけられて薬物含有超極細ファイバー８が積層され、薬物含有超極細ファイバー積層体９が得られる。この装置における好ましい薬物含有超極細ファイバー積層体の製造条件は以下の通りである。
【００３０】
＜薬物含有超極細ファイバー積層体の製造条件＞
ノズルとコレクター間の距離：
１〜３０ｃｍ、好ましくは２〜２０ｃｍ、より好ましくは４〜１０ｃｍ
印加電圧：
３〜３０ｋＶ、好ましくは５〜２５ｋＶ、より好ましくは７〜２０ｋＶ
コレクター回転速度：
０.５〜２０ｍ／分、好ましくは２〜１０、より好ましくは３〜６ｍ／分
コレクター直径：
５〜２００ｃｍ、好ましくは１０〜５０ｃｍ、より好ましくは１５ｃｍ〜３０ｃｍ
噴射時間：
１０〜８０分間
導電性薄膜：
アルミ箔
【００３１】
上記した本発明ファイバーやその積層体は、可塑性に優れ、また、薬物利用能が高いことにより、従来の薬物層と比べて、軽量化、薄層化を図ることが可能である。これらのファイバーやその積層体は、例えば、皮膚適用剤、中でも、損傷皮膚被覆剤、経皮吸収製剤等に利用することができ、これらの中でも経皮吸収製剤に利用することが好ましい。
【００３２】
本発明ファイバーやその積層体を利用した経皮吸収製剤は、従来公知の薬物層の代わりに本発明ファイバーやその積層体、好ましくは本発明積層体を用いればよい。具体的な経皮吸収製剤としては、例えば、皮膚適用面から順に、本発明積層体、プラスチックフィルム、アルミ箔等の薬物不透過層、プラスチックフィルム、アルミ箔等に膏体や粘着剤を塗膏した粘着層を設け、必要により本発明積層体を保護するために、プラスチックフィルム、アルミ箔等の保護層を設ければよい。なお、上記経皮吸収製剤の粘着層としては、薬物を含有しない膏体や粘着剤を用いることが好ましい。
【００３３】
このようにして得られる経皮吸収製剤は、薬物利用能が高く、しかも、薬物層が薄いため様々な形状にすることが容易である。
【実施例】
【００３４】
以下、本発明を実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００３５】
参  考  例  １
超極細ファイバー積層体の製造：
超極細ファイバー積層体の製造は、以下の表１に記載の紡糸可能な基剤を含有する紡糸溶液を用い、図１に記載の超極細ファイバー製造装置１および以下の条件を用いたエレクトロスピニング法で行った。
【００３６】
まず、以下の表１に記載の組成の紡糸溶液を調製し、これを紡糸溶液タンク２に充填した。次に、導電性薄膜６が表面に貼り付けられたコレクター５を回転させ、更に高電圧電源４にてプラスの電圧を印加されたノズル３の先端から垂れない程度に紡糸溶液を押し出した。これにより高電圧電源４でマイナスの電圧を印加された導電性薄膜６上に、プラスの電荷を有する紡糸溶液７がマイナスの電荷を有する導電性薄膜６に引きつけられて超極細ファイバーが積層され、これを剥がして超極細ファイバー積層体を得た。得られた超極細ファイバー積層体の外観を電子顕微鏡により観察し、以下の外観評価基準１により評価した。その結果も表１に示した。
【００３７】
【表１】
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【００３８】
＜超極細ファイバー積層体の製造条件＞
ノズルとコレクター間の距離：７.５ｃｍ
印加電圧：１５〜１８ｋＶ
コレクター回転速度：４.４ｍ／分
コレクター直径：１７ｃｍ
噴射時間：４０分間
導電性薄膜：アルミ箔
【００３９】
＜外観評価基準１＞
（評価）  （内容）
◎  ：  超極細ファイバー積層体に、外観不良が認められない状態
○  ：  超極細ファイバー積層体に、わずかな超極細ファイバーの形状不良が認めら
れる状態
△  ：  超極細ファイバー積層体に、わずかな基剤の凝集が認められる状態
×  ：  超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められる状態
【００４０】
以上の結果より、水溶性基材のゼラチンおよびポリビニルアルコール、疎水性基材のポリウレタンの何れでも超極細ファイバーの積層体が製造可能なことがわかった。
【００４１】
実  施  例  １
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造：
ゼラチン水溶液（ゼラチン３０％および水７０％）に、以下の表２に記載の薬物を超極細ファイバー中の薬物濃度が、表２に記載の量になるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いる以外は参考例１と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造した。得られた薬物含有超極細ファイバー積層体の外観を電子顕微鏡により観察し、以下の外観評価基準２により評価した。その結果も表２に示した。また、これら薬物含有超極細ファイバー積層体の電子顕微鏡写真を図２〜４に示した。
【００４２】
【表２】
2014055119.tif 000004
【００４３】
＜外観評価基準２＞
（評価）  （内容）
◎  ：  薬物含有超極細ファイバー積層体に、外観不良が認められない状態
○  ：  薬物含有超極細ファイバー積層体に、わずかな超極細ファイバーの形状不良
が認められる状態
△  ：  薬物含有超極細ファイバー積層体に、わずかな薬物の析出が認められる状態
×  ：  薬物含有超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められる状態
【００４４】
以上の結果より、薬物を含有させた紡糸溶液を用いて超極細ファイバー積層体を製造することにより薬物が超極細ファイバー中に分散し、表面や内部に含有されることがわかった。なお、薬物含有超極細ファイバー積層体を構成する薬物含有超極細ファイバーは電子顕微鏡写真における測定によれば、繊維の平均直径がいずれも約１００〜約３００ｎｍで、長さは直径の１０００倍以上であった。
【００４５】
実  施  例  ２
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造：
ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６３％）に、以下の表３に記載の薬物を超極細ファイバー中の薬物濃度が１０％（一部は３０％）となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例１と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造した。得られた薬物含有超極細ファイバー積層体の製造直後、６０℃３日後、６０℃５日後の外観を電子顕微鏡により観察し、以下の外観判定基準３により評価し、更にそれぞれの評価を基に以下の基準により総合判定した。その結果も表３に示した。
【００４６】
【表３】
2014055119.tif 000005
【００４７】
＜外観判定基準３＞
（評価）  （内容）
○  ：  薬物含有超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められない状態
×  ：  薬物含有超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められる状態
【００４８】
＜総合判定基準＞
（評価）  （内容）
Ａ  ：  製造直後、６０℃３日後、６０℃５日後の何れも薬物含有超極細ファイバー積
層体の外観不良が認められない状態
Ｂ  ：  製造直後、６０℃３日後は薬物含有超極細ファイバー積層体の外観不良が認め
られない状態であり、６０℃５日後は薬物含有超極細ファイバー積層体の外観
不良が認められる状態
Ｃ  ：  製造直後は薬物含有超極細ファイバー積層体の外観不良が認められない状態で
あり、６０℃３日後、６０℃５日後は薬物含有超極細ファイバー積層体の外観
不良が認められる状態
Ｄ  ：  製造直後、６０℃３日後、６０℃５日後の何れも薬物含有超極細ファイバー積
層体の外観不良が認められる状態
【００４９】
以上の結果より、いずれの薬物含有超極細ファイバー積層体も安定であり、中でも特定の薬物および薬物濃度の条件で製されたものについては、苛酷な熱負荷にも耐えうることがわかった。
【００５０】
実  施  例  ３
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造：
ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６３％）に、以下の表４に記載の薬物を超極細ファイバー中の薬物濃度が１０％となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトンを超極細ファイバー中の経皮吸収促進剤濃度が２％、５％または１０％となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例１と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造した。得られた薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例２と同様にして総合判定した。その結果も表４に示した。
【００５１】
【表４】
2014055119.tif 000006
【００５２】
以上の結果より、薬物含有超極細ファイバー積層体は経皮吸収促進剤を含有させても安定であることがわかった。
【００５３】
実  施  例  ４
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造：
実施例３において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからアジピン酸ジイソプロピルに代える以外は実施例３と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表５に示した。
【００５４】
【表５】
2014055119.tif 000007
【００５５】
以上の結果より、薬物含有超極細ファイバー積層体は経皮吸収促進剤を含有させても安定であることがわかった。
【００５６】
実  施  例  ５
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造：
実施例３において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからＬ−メントールに代える以外は実施例３と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表６に示した。
【００５７】
【表６】
2014055119.tif 000008
【００５８】
以上の結果より、薬物含有超極細ファイバー積層体は経皮吸収促進剤を含有させても安定であることがわかった。
【００５９】
実  施  例  ６
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造：
実施例３において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからモノカプリル酸プロピレングリコールに代える以外は実施例３と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表７に示した。
【００６０】
【表７】
2014055119.tif 000009
【００６１】
以上の結果より、薬物含有超極細ファイバー積層体は経皮吸収促進剤を含有させても安定であることがわかった。
【００６２】
実  施  例  ７
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造：
実施例３において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからジカプリル酸プロピレングリコールに代える以外は実施例３と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表８に示した。
【００６３】
【表８】
2014055119.tif 000010
【００６４】
以上の結果より、薬物含有超極細ファイバー積層体は経皮吸収促進剤を含有させても安定であることがわかった。
【００６５】
実  施  例  ８
放出試験：
（１）インドメタシン含有超極細ファイバー積層体
ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６３％）に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が表９に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例１と同様にしてインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を製造した。これらのインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を直径６０ｍｍの円形状に裁断したものを試験片とした。この試験片をトランスダーマルサンドイッチに挟み、その４箇所をクリップで留めた。これを試験液に水５００ｍＬを用い、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法の第２法により毎分５０回転で試験を行った（ただし、試験液の温度は３２±０.５℃に、パドルの位置はパドルの下端と検体の放出面との距離が２５±２ｍｍになるように調整した。）。放出試験開始１、２、３、４および６時間後に放出液１０ｍＬを正確に量り採取後、直ちにあらかじめ３２±０.５℃に加温しておいた試験液１０ｍＬを正確に加えた。採取した放出液を孔径０.５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過したろ液を試料溶液とした。この試料溶液におけるインドメタシンの放出量を液体クロマトグラフィーを用いて求めた。また、試験片中に含まれるインドメタシン量は、試験片を細かく裁断した後、これに適量のメタノールを加えて抽出した液を試料溶液とし、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。これらの値を用いて、下記式によりインドメタシンの放出率（％）を求めた。これもあわせて表９に示した。
【００６６】
【表９】
2014055119.tif 000011
【００６７】
[数１]
インドメタシンの放出率（％）＝［放出量（ｍｇ）／試験片中に含まれるインドメタシンの含有量（ｍｇ）］×１００
【００６８】
（２）市販品
３種の市販品（市販品１（パップ）：インドメタシン０.５％含有、市販品２（油性プラスター）：インドメタシン３.７５％含有、市販品３（水性プラスター）：インドメタシン１％含有）をそれぞれ直径６０ｍｍの円形状に裁断したものを試験片とする以外は上記（１）と同様にして放出試験を行い、インドメタシンの放出率（％）を求めた。これらの結果を表１０に示した。
【００６９】
【表１０】
2014055119.tif 000012
【００７０】
以上の結果より、インドメタシン含有超極細ファイバー積層体の放出率は最低でも６時間後に１９％以上であるのに対して、市販品の放出率は最も良いものであっても６時間後で１４％以下であった。しかも、インドメタシン含有超極細ファイバー積層体は１時間後から９％以上の高い放出率であった。
【００７１】
実  施  例  ９
放出試験：
ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６３％）に、ジフェンヒドラミンを超極細ファイバー中の濃度が表１１に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例１と同様にしてジフェンヒドラミン含有超極細ファイバー積層体を製造した。これらのジフェンヒドラミン含有超極細ファイバー積層体について実施例８と同様にして放出試験を行い、ジフェンヒドラミンの放出率（％）を求めた。これらの結果をあわせて表１１に示した。なお、試験片中に含まれるジフェンヒドラミン量は、試験片を細かく裁断した後、これに適量のメタノールを加えて抽出した液を試料溶液とし、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。
【００７２】
【表１１】
2014055119.tif 000013
【００７３】
以上の結果より、ジフェンヒドラミン含有超極細ファイバー積層体は１時間後から１００％以上の高い放出率であった。そのため、ジフェンヒドラミン含有超極細ファイバー積層体は即効性製剤への利用の可能性が示唆された。
【００７４】
実  施  例  １０
放出試験：
ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６３％）に、リドカインを超極細ファイバー中の濃度が表１２に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例１と同様にしてリドカイン含有超極細ファイバー積層体を製造した。これらのリドカイン含有超極細ファイバー積層体について実施例８と同様にして放出試験を行い、リドカインの放出率（％）を求めた。これらの結果をあわせて表１２に示した。なお、試験片中に含まれるリドカイン量は、試験片を細かく裁断した後、これに適量のメタノールを加えて抽出した液を試料溶液として、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。
【００７５】
【表１２】
2014055119.tif 000014
【００７６】
以上の結果より、リドカイン含有超極細ファイバー積層体は１時間後から１００％以上の高い放出率であった。そのため、リドカイン含有超極細ファイバー積層体は即効性製剤への利用の可能性が示唆された。
【００７７】
実  施  例  １１
放出試験：
ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６３％）に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が１０％となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、Ｌ−メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコールを超極細ファイバー中の経皮吸収促進剤濃度が０％、２％、５％または１０％となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例１と同様にして薬物含有超極細ファイバーを製造した。これらの薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例８と同様にして放出試験を行い、インドメタシンの放出率（％）を求めた。これらの結果をあわせて表１３〜１７に示した。
【００７８】
【表１３】
2014055119.tif 000015
【００７９】
【表１４】
2014055119.tif 000016
【００８０】
【表１５】
2014055119.tif 000017
【００８１】
【表１６】
2014055119.tif 000018
【００８２】
【表１７】
2014055119.tif 000019
【００８３】
以上の結果より、経皮吸収促進剤は何れもインドメタシンの放出性を高められることができ、特にジカプリル酸プロピレングリコールがインドメタシンの放出性を著しく高めることがわかった。
【００８４】
実  施  例  １２
放出試験：
ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６３％）に、ジフェンヒドラミンを超極細ファイバー中の濃度が１０％となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、Ｌ−メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコールを超極細ファイバー中の経皮吸収促進剤濃度が０％、２％、５％または１０％となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例１と同様にして薬物含有超極細ファイバーを製造した。これらの薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例９と同様（ただし、試験液採取時間は、１０、２０、３０、６０、９０および１２０分後に変えた）にして放出試験を行い、ジフェンヒドラミンの放出率（％）を求めた。これらの結果をあわせて表１８〜２２に示した。
【００８５】
【表１８】
2014055119.tif 000020
【００８６】
【表１９】
2014055119.tif 000021
【００８７】
【表２０】
2014055119.tif 000022
【００８８】
【表２１】
2014055119.tif 000023
【００８９】
【表２２】
2014055119.tif 000024
【００９０】
以上の結果より、経皮吸収促進剤は何れもジフェンヒドラミンの放出性を高められることがわかった。
【００９１】
実  施  例  １３
放出試験：
ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６３％）に、リドカインを超極細ファイバー中の濃度が１０％となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、Ｌ−メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコールを超極細ファイバー中の経皮吸収促進剤濃度が０％、２％、５％または１０％となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例１と同様にして薬物含有超極細ファイバーを製造した。これらの薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例９と同様（ただし、試験液採取時間は、１０、２０、３０、６０、９０および１２０分後に変えた）にして放出試験を行い、リドカインの放出率（％）を求めた。これらの結果をあわせて表２３〜２７に示した。
【００９２】
【表２３】
2014055119.tif 000025
【００９３】
【表２４】
2014055119.tif 000026
【００９４】
【表２５】
2014055119.tif 000027
【００９５】
【表２６】
2014055119.tif 000028
【００９６】
【表２７】
2014055119.tif 000029
【００９７】
以上の結果より、経皮吸収促進剤は何れもリドカインの放出性を高められることがわかった。
【００９８】
実  施  例  １４
皮膚透過試験：
（１）インドメタシン含有超極細ファイバー積層体の製造
ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６３％）に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が１０％となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤を超極細ファイバー中の濃度が表２８に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例１と同様にしてインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を製造した。
【００９９】
【表２８】
2014055119.tif 000030
【０１００】
（２）皮膚透過試験
（１）で製造したインドメタシン含有超極細ファイバー積層体の２、４、６および２４時間後の累積透過率を以下のようにして測定した。また、比較として、実施例８で用いた市販品１〜３についても同様に累積透過率（％）を測定した。これらの結果もあわせて表２８に示した。
【０１０１】
（試験方法）
１）前日にバリカンおよび電気シェーバーを用いて腹部の毛を処理したラットの腹部
皮膚を摘出した。
２）摘出した皮膚をＦｒａｎｚ−ｔｙｐｅセルに取り付けた。
３）真皮側のセルにレセプター液を、表皮側にあらかじめ円形状（直径１０ｍｍ）に
裁断した検体を皮膚に貼付後、その上に円型のシリコン板を置き、それらをドナ
ーセルで挟み込み、クランプにて固定した。
４）直ちにセル内にレセプター液４ｍＬを入れ、この時間を０時間とした。
５）以後、２、４、６および２４時間後にレセプター液１ｍＬを採取し、その直後に
同量のレセプター液を加えた。採取したレセプター液のインドメタシン濃度を液
体クロマトグラフィーにて測定し、累積透過率を算出した。
【０１０２】
（標準溶液の調製）
インドメタシン約０.２ｇを精密に量り、アセトニトリルに溶かし、正確に１００ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、レセプター液を加えて正確に１００ｍＬとし、検量線用標準溶液Ａとした。検量線用標準溶液Ａ５ｍＬを正確に量り、レセプター液を加えて正確に５０ｍＬとし、検量線用標準溶液Ｂとした。検量線用標準溶液Ｂ２ｍＬを正確に量り、レセプター液を加えて正確に２０ｍＬとし、検量線用標準溶液Ｃとした。検量線用標準溶液Ｃ１ｍＬ正確に量り、レセプター液を加えて正確に２０ｍＬとし、検量線用標準溶液Ｄとした。検量線用標準溶液Ｄ１ｍＬを正確に量り、レセプター液を加えて正確に１００ｍＬとし、検量線用標準溶液Ｅとした。
【０１０３】
（試料溶液の調製）
採取したレセプター液を遠心分離し（３,０００ｒｐｍ×１０分）、上澄み液を試料溶液とした。
【０１０４】
（液体クロマトグラフィーの試験条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３２０ｎｍ）
カラム：内径４.６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ
ィー用オクタデシリシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：アセトニトリル／０.１ｍｏｌ／Ｌ酢酸混液（３：２）
流量：１.０００ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：８０μＬ
【０１０５】
（計算方法）
１）２時間後の採取時におけるインドメタシンの累積透過量（μｇ）＝検量線よ
り算出した濃度（μｇ／ｍＬ）×セル内のレセプター液量（ｍＬ）  
２）４時間後の採取時におけるインドメタシンの累積透過量（μｇ）＝検量
線より算出した濃度（μｇ／ｍＬ）×セル内のレセプター液量（ｍＬ）＋２時間
後の採取時におけるインドメタシンの累積透過量（μｇ）×（採取したレセプタ
ー液量（ｍＬ）／セル内のレセプター液量（ｍＬ））
３）Ｙ時間後の採取時におけるレセプター液接触面積当たりのインドメタシンの透過
率（％）＝Ｙ時間後の採取時におけるインドメタシンの累積透過量（μｇ）
×（１／セル内のレセプター液接触面積中のインドメタシンの量（μｇ））×１
００
４）セル内のレセプター液接触面積中のインドメタシンの量（μｇ）＝直径６０ｍｍ
の円形中のインドメタシン含量（ｍｇ）（実測含量）×（直径１ｃｍの円の面積
（ｃｍ２））※１／
直径６ｃｍの円の面積（ｃｍ２）※２）×１０００
※１：直径１ｃｍの円の面積は０.５（ｃｍ）×０.５（ｃｍ）×３.１４＝０.７８５
（ｃｍ２）とした。
※２：直径６ｃｍの円の面積は３（ｃｍ）×３（ｃｍ）×３.１４＝２８.２６（ｃｍ２）
とした。
【０１０６】
以上の結果より、インドメタシン含有超極細ファイバー積層体の累積透過率は最低でも２４時間後に３０％以上であるのに対して、市販品の累積透過率は最も良いものであっても２４時間後で６％以下であった。超極細ファイバー積層体の使用によって、市販製剤よりも高い累積透過率を得ることができることがわかった。
【０１０７】
実  施  例  １５
皮膚外用剤の製造：
ポリウレタン樹脂溶液（ポリウレタン樹脂１４％、メチルエチルケトン２３％およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６３％）に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が１０％となるように含有させた紡糸溶液を調製する。これらの紡糸溶液を用いて参考例１と同様にしてインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を製造する。このインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を５ｃｍ×５ｃｍの大きさに切り取る。次にこれを粘着剤を塗布した６ｃｍ×６ｃｍのプラスチックフィルムの真ん中に貼り付け、最後に前記プラスチックフィルムと同じ大きさの保護フィルムを貼り付けて皮膚外用剤を作製する。この皮膚外用剤は、使用時に保護フィルムを剥がした後、皮膚に適用する。
【産業上の利用可能性】
【０１０８】
本発明の薬物含有超極細ファイバーやその積層体は、薬物利用能が高いので皮膚適用剤に利用可能である。
【符号の説明】
【０１０９】
１    超極細ファイバー製造装置
２    紡糸溶液タンク
３    ノズル
４    高電圧電源
５    コレクター
６    導電性薄膜
７    プラスの電荷を有する紡糸溶液
８    薬物含有超極細ファイバー
９    薬物含有超極細ファイバー積層体
【図１】
2014055119.tif 000031
【図２】
2014055119.tif 000032
【図３】
2014055119.tif 000033
【図４】
2014055119.tif 000034