(57)【要約】      （修正有）【課題】粉末成分およびモノマー液体を混合した後に、たらすことなく椎体および／または椎骨形成術に用いることができ、加工段階においてはチキソトロピック性を示し、かつ表面に減少した接着（特に、減少した湿潤挙動）を示す骨セメント用組成物の提供。【解決手段】少なくとも１つの有機ポリマー；少なくとも１つの重合用モノマー；少なくとも１つのラジカル重合用モノマー；少なくとも４０ｍ２／ｇのＢＥＴ表面を有し、共有結合されたヒドロキシル基を含む少なくとも１つの微粒子無機添加剤；および、少なくとも１つの脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステル混合物を含む硬化性の骨セメント用組成物。前記組成物は、骨粗鬆症の骨組織の増強等に好適に用いられる。また、前記組成物は、チキソトロピック性および硬化性の流体、またはチキソトロピック性および硬化性のペーストの形態であることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの有機ポリマーおよび少なくとも１つの重合用モノマーを含む骨セメント用組成物であって、硬化し、かつ
少なくとも１つのラジカル重合用モノマー、
少なくとも４０ｍ２／ｇのＢＥＴ表面を有し、共有結合されたヒドロキシル基を含む少なくとも１つの微粒子無機添加剤、および
少なくとも１つの脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステル混合物、
を含む、組成物。
【請求項２】
前記骨セメント用組成物が、チキソトロピック性および硬化性の流体またはチキソトロピック性および硬化性のペーストである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物が、
（ｉ）少なくとも１つの脂肪酸およびそれぞれ１〜１５個の炭素原子を有するモノアルコール、ジオール、トリオールもしくはポリオールまたはポリエーテルポリオールを変換して得られるエステル、
（ｉｉ）天然に存在する脂肪酸エステルまたは天然由来の脂肪酸エステル、および
（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の脂肪酸エステルを含有する混合物、
から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物は、室温（１８〜２５℃）または体温（およそ３６〜３７．５℃）で液体である、請求項１〜３に記載の組成物。
【請求項５】
前記脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物が、脂肪酸アルキルエステル（類）、少なくとも１つのトリグリセリドまたは前記具体的な化合物のうちの少なくとも１つを含有する混合物を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物が、飽和脂肪酸および／または不飽和脂肪酸を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記微粒子無機添加剤が、微粒子（シラノール基）に共有結合したＨＯ−Ｓｉ基を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記微粒子無機添加剤が、発熱性酸化ケイ素、発熱性混合金属−酸化ケイ素、ベントナイト、モンモリロナイト、および前記添加剤の少なくとも２つを含有する混合物の群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記微粒子無機添加剤が、前記微粒子中の添加剤（焼成添加剤）に対して９９．８重量％以上のＳｉＯ２成分を含有する発熱性二酸化ケイ素ならびに０．２重量％以下の塩素および外部金属酸化物を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記微粒子無機添加剤が、少なくとも２００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面を有する発熱性二酸化ケイ素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記微粒子無機添加剤が、少なくとも３００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面を有する発熱性二酸化ケイ素である、請求項１または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物が、好ましくは飽和脂肪酸エステルおよび不飽和脂肪酸エステルの群から選択され、
（ｉ）前記飽和脂肪酸エステルの群は、カプリル酸（オクタン酸）、カプリン酸（デカン酸）、ラウリン酸（ドデカン酸）、ミリスチン酸（テトラデカン酸）、パルミチン酸（ヘキサデカン酸）、およびステアリン酸（オクタデカン酸）のエステルを含み、ならびに
（ｉｉ）前記不飽和脂肪酸エステルの群は、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、キンセンカ酸、プニカ酸、α−エラエオステアリン酸、β−エラエオステアリン酸、アラキドン酸、チムノドン酸、クルパノドン酸、セルボン酸、ミリストレイン酸、ウンデシレン酸、パルミトレイン酸、ペトロセリック酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、イコセニック酸、セトレイン酸、エルカ酸、ネルボン酸のエステルを含み、（ｉ）および（ｉｉ）のエステルは、（ｉ）および／または（ｉｉ）とモノアルコール、ジオール、トリオールまたはポリオール（それぞれ１〜１５個の炭素原子を有する）（グリセロール、メタノール、エタノール、プロパノールまたはポリエーテルポリオール）由来の１以上の脂肪酸の変換により誘導される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
グリセロールトリカプリル酸塩（グリセロールトリオクチル酸塩）、グリセロールトリカプリン酸塩（グリセロールトリデカン酸塩）、プロピレングリコールジカプリル酸エステルおよびプロピレンジカプリル酸エステルおよび前記化合物の少なくとも２つの混合物が、液体脂肪酸エステルとして好ましい、請求項１〜１２いずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
カプリル酸（オクタン酸）、カプリン酸（デカン酸）、ラウリン酸（ドデカン酸）、ミリスチン酸（テトラデカン酸）、パルミチン酸（ヘキサデカン酸）、およびステアリン酸（オクタデカン酸）およびこれらの混合物のメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステルおよびグリセリドが、室温で液体である脂肪酸エステルとして好ましい、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記有機ポリマーが、ポリ（アルキル−２−アクリル酸アルキルエステル）、ポリ（アリール−２−アクリル酸アルキルエステル）、ポリ（アリールアルキル−２−アクリル酸アルキルエステル）、または上記ポリマーの少なくとも２つを含む混合物から選択され、それぞれ独立にアルキル基中に１〜１８個の炭素原子を有し、それぞれ独立にアリール基中に６〜１４個の炭素原子を有し、それぞれ独立にアリールアルキル基中に６〜１４個の炭素原子を有し、それぞれ独立にアルキルエステル基中に１〜１０個の炭素原子を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記有機ポリマーが、モノマーとして、少なくとも１つのポリ（メタクリル酸メチルエステル）（ＰＭＭＡ）およびメタクリル酸メチルエステル（ＭＭＡ）を含む、請求項１または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記有機ポリマーが、ポリ（メタクリル酸メチルエステル）、ポリ（メタクリル酸エチルエステル）、ポリ（メチルメタクリル酸プロピルエステル）、ポリ（メタクリル酸イソプロピルエステル）、ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−メタクリレート）、ポリ（スチレン−ｃｏ−メチルメタクリレート）、前記化合物のコポリマー、および前記ポリマーの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される、請求項１または１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記重合用モノマーは、少なくとも１つのアルキル−２−アクリル酸アルキルエステル、アリール−２−アクリル酸アルキルエステル、アリールアルキル−２−アクリル酸アルキルエステル、または上記したモノマーの少なくとも２つを含む混合物から選択され、それぞれ独立にアルキル基中に１〜１８個の炭素原子を有し、それぞれ独立にアリール基に６〜１４個の炭素原子を有し、それぞれ独立にアリールアルキル基中に６〜１４個の炭素原子を有し、およびそれぞれ独立にアルキルエステル基中に１〜１０個の炭素原子を有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記骨セメント用組成物が、全組成物に対して、０．０２〜０．１４重量％の濃度の微粒子無機添加剤と１．０〜６．０重量％の濃度の少なくとも１つの室温で液体である脂肪酸エステルを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
ペーストＡおよびペーストＢを含むキットであって、
（ａ）ペーストＡが、
（ａ１）少なくとも１つのラジカル重合用モノマー、
（ａ２）（ａ１）に溶解する少なくとも１つの有機ポリマー、および
（ａ３）少なくとも１つの重合開始剤、
を含有し、
（ｂ）ペーストＢが、
（ｂ１）少なくとも１つのラジカル重合用モノマー
（ｂ２）（ｂ１）に溶解する少なくとも１つの有機ポリマー、および
（ｂ３）少なくとも１つの重合加速剤、
を含有し、
ここで、前記ペーストＡおよびＢのうちの少なくとも１つが、成分（ａ４）および／または（ｂ４）として少なくとも４０ｍ２／ｇのＢＥＴ表面を有する少なくとも１つの微粒子無機添加剤を含み、前記添加剤は共有結合されたヒドロキシル基を含み、かつ、ペーストＡおよびＢのうちの少なくとも１つは、成分（ａ５）および／または（ｂ５）として少なくとも１つの脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステル混合物を含む、キット。
【請求項２１】
粉末成分Ｃおよびモノマー成分Ｄを含むキットであって、
（ｃ）粉末成分Ｃが、
（ｃ１）少なくとも１つの粉末形状のポリアクリレート、
（ｃ２）少なくとも１つの粉末形状の放射線不透過性物質、および
（ｃ３）少なくとも１つの重合開始剤、
を含有し、
（ｄ）モノマー成分Ｄが、
（ｄ１）少なくとも１つのラジカル重合用モノマー、
（ｄ２）任意に、（ｄ１）に溶解する少なくとも１つの有機ポリマー、および
（ｄ３）少なくとも１つの重合加速剤、
を含有し、
ここで、少なくとも前記粉末成分Ｃまたは前記モノマー成分Ｄが、成分（ｃ４）および／または（ｄ４）として少なくとも４０ｍ２／ｇのＢＥＴ表面を有する少なくとも１つの微粒子無機添加剤を含み、前記添加剤は共有結合されたヒドロキシル基を含み、かつ、少なくとも前記モノマー成分Ｄまたは前記粉末成分Ｃは、成分（ｃ５）および／または（ｄ５）として少なくとも１つの脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステル混合物を含む、キット。
【請求項２２】
請求項１９に記載のキットに存在するペーストＡおよびＢを混合して得られる硬化骨セメント、または、請求項２０に記載のキットに存在する粉末成分Ｃおよびモノマー成分Ｄを混合して得られる硬化骨セメント。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物の重合により得られる形体、または、ペーストＡおよびＢまたは粉末成分Ｃおよびモノマー成分Ｄを混合ならびに重合して得られる形体。
【請求項２４】
骨粗鬆症の骨組織の増強用ならびに特に好ましくは、骨空洞充填用、大腿骨形成術用、スペーサ製造用、関節内部人工器官の機械的固定用、頭蓋骨欠陥の充填用もしくは局所的抗生物質治療用担体物質の製造用または医薬活性物質の局所的放出用担体物質としての椎体形成術用、椎骨形成術用、および骨粗鬆症の骨組織における穿孔の増強用の、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物または請求項１９または２０に係るキットの使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、骨セメントとして用いる硬化性組成物、特に骨粗鬆症の骨組織の増強に用いる硬化性組成物であり、少なくとも１つの有機ポリマーおよび少なくとも１つのラジカル重合用モノマー、少なくとも４０ｍ２／ｇのＢＥＴ表面を有し、共有結合されたヒドロキシル基を含む少なくとも１つの微粒子状無機添加剤を含み、当該組成物は、少なくとも１つの脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物をさらに含む。本発明の別の主題は、骨粗鬆症の骨組織の増強用の上記組成物の使用方法および特に好ましくは、椎体形成術用、椎骨形成術用、および骨粗鬆症の骨組織における穿孔の増強用の上記組成物の使用方法、ならびに上記組成物の製造用キットである。本発明に係る組成物は、好ましくはポリメチルメタクリレートセメントである。
【背景技術】
【０００２】
ポリメチルメタクリレート骨セメント（ＰＭＭＡ骨セメント）は数十年にわたって知られており、Ｃｈａｒｎｌｅｙ卿の基礎研究に基づく（非特許文献１）。そのＰＭＭＡ骨セメントの基本構造は、そのとき以来同じのままである。ＰＭＭＡ骨セメントは、液体モノマー成分および粉末成分からなる。このモノマー成分は、一般に、モノマーであるメチルメタクリレート、およびこのモノマーに溶解された活性化剤（例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン）を含有する。上記粉末成分は、メチルメタクリレートおよびコモノマー（スチレン、メタクリル酸エステルまたは類似のモノマーなど）に基づいて、重合、好ましくは懸濁重合により製造される１以上のポリマー、放射線不透過性物質、および開始剤（例えばジベンゾイルペルオキシド）を含む。この粉末成分が上記モノマー成分と混合されると、メチルメタクリレートの中でのこの粉末成分のポリマーの膨潤に起因して、塑性変形できる生地が製造される。同時に、活性化剤であるＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンはこのジベンゾイルペルオキシドと反応し、このジベンゾイルペルオキシドは、このプロセスで分解しラジカルを形成をする。このように形成されたラジカルはメチルメタクリレートのラジカル重合を開始する。このメチルメタクリレートの重合の進行に伴って、当該セメント生地の粘度は、このセメント生地が固化しそして硬化するまで、上昇する。
【０００３】
椎体骨折は、骨粗鬆症を患う年配の患者にしばしば発生する。当該椎体骨折のいくつかは、神経圧迫によるかなりの疼痛の原因となる。Ｇａｌｉｂｅｒｔらは、１９８７年に、用語  「経皮的椎体形成術」を作る、骨セメントを増強することによる椎体の治療について初めて開示した（非特許文献２）。その後、さらなる椎体骨折の増強方法が開発され、それにより椎骨形成術は、これまでのところ、これほどまでに広がった。骨折した椎体は、はじめ風船を用いてまっすぐにされ、次いでセメントにより増強される。
【０００４】
最近、骨粗鬆症椎体の強化のために無機リン酸カルシウムセメントおよび一般的にはＰＭＭＡ骨セメントを使用するのが慣用的である。これらはより利用しやすいので、低粘度のＰＭＭＡセメントの使用をしばしば含む。この文脈において、ＰＭＭＡセメントは、シリンジ、スクリューシステムまたは油圧装置を用い、比較的高圧をかけて椎体に注射される。このことは、セメントが注入部位からあふれ、そして輸出静脈、脊椎傍隙または脊柱管に入り込む場合、深刻な合併症との関係があるかもしれない。
【０００５】
これらの危険性を低下させることを目的とするいくつかの開発が知られている。
【０００６】
特許文献１は、粉末成分およびゲル様モノマー成分から生成される骨セメントを開示する。その粉末成分は、モノマー、開始剤および放射線不透過性物質中膨張しうるポリマーを含有する。ゲル様成分は、モノマー、モノマーに溶解され、かつ１，０００，０００ダルトン超のモル質量を有するポリマーおよび加速剤を含むポリマーから生成される。粉末成分およびゲル様モノマー成分を混合した直後、ゲル様モノマー成分に溶解したポリマーの増粘剤効果はセメント練粉の粘稠度が高粘度のＰＭＭＡ骨セメントの粘稠度と同様になる原因となる。高粘度のセメント練粉はほとんど流れない、椎体からセメントの望ましくない漏出のリスクを減少する傾向を示すと期待されうる。
【０００７】
特許文献２は、異なるコンセプトを開示する。このコンセプトにおいて、高粘度のセメント練粉は、粉末成分をセメント粉末内に異なるモル質量で存在する２つのポリマーを有することで、液体モノマー成分と混合した直後に得られる。第１ポリマーは１５０，０００〜３００，０００ダルトンの質量−平均モル質量（ＭＷ）を有し、そして第２ポリマーは３，０００，０００ダルトン超の質量−平均モル質量（ＭＷ）を有する。低分子量のポリマーは膨張または、それより高分子量のポリマーよりそのモノマーの液体により素早く溶解する。このことにより、低分子量のポリマーは増粘剤として働く。このようにして形成されたセメント練粉は粘性を生み出す。
【０００８】
特許文献３に椎体からセメントの漏出を予防する特に興味深い手段が記載されている。そこでは、封止剤が椎体に導入され、骨組織に必ず存在するカルシウムイオンと反応し、密封層を形成し、したがって、椎体の全ギャップを密封かつ他の穴を封止する。アルギン酸ナトリウムは封止剤として提案されている。アルギン酸ナトリウムはカルシウムイオンと反応し、ゲルを形成する。
【０００９】
増強に用いられるＰＭＭＡセメントの粘度を増加することは、望まないセメントの漏出のリスクを削減する確かに１つの方法である。しかしながら、セメント練粉の粘度の増加は、カニューレを通してセメントを導入することにおける流れ抵抗の増加と関連する。この種のセメントは、きわめて高圧を生じカニューレを通してセメント練粉を圧縮しうる応用システム（油圧装置など）を必要とすることを意味する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１１７５１９号
【特許文献２】国際公開第２００８／０３２３２２号
【特許文献３】国際公開第２０１２０５８３０５号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｈａｒｎｌｅｙ，  Ｊ．，‘Ａｎｃｈｏｒａｇｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｅｍｏｒａｌ  ｈｅａｄ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｈａｆｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｅｍｕｒ’，  Ｊ．  Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．，１９６０年，  第４２巻，ｐ．２８〜３０．
【非特許文献２】Ｇａｌｉｂｅｒｔ  Ｐ．，  Ｄｅｒａｍｏｎｄ  Ｈ．，  Ｒｏｓａｔ  Ｐ．，  Ｌｅ−Ｇａｒｓ  Ｄ．、Ｎｏｔｅ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｉｒｅ  ｓｕｒ  ｌｅ  ｔｒａｉｔｅｍｅｎｔＤｅｓＡｎｇｉｏｍｅｓ  ｖｅｒｔｅｂｒａｕｘ  ｐａｒ  ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｉｅＡｃｒｙｌｉｑｕｅ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｅ．［経皮的アクリル椎体形成術による椎骨血管腫の治療において予備的に言及している］，Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒｕｒｇｉｅ，１９８７年，第３３巻，ｐ．１６６〜１６８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は骨セメント用組成物、特に、もしすぐに可能である場合、粉末成分およびモノマー液体を混合した後に、たらすことなく椎体形成術用および椎骨形成術用のＰＭＭＡセメントを開発することであった。さらに本発明は、加工段階のにチキソトロピック性であり、かつ表面に減少した接着を示す骨セメント用組成物、特に、表面の減少した湿潤挙動を示す硬化性組成物を提供することであった。本発明の別の目的は、成分を混合した後に長期の加工段階を有する骨セメント用組成物を提供することであった。骨セメント用組成物（セメント練粉とも呼ばれる）は、機械的応力にさらされたときにだけ流動性を有する最高のものである。機械的応力の不存在下で、硬化性組成物は流れる傾向をほとんど示さないだろう。さらに、その組成物は、特にＰＭＭＡセメントの形態で、鋼鉄または他の金属の表面にほとんど接着せず、セメントを金属カニューレを通して注入するのをより容易にするだろう。チキソトロピック性挙動を示す硬化性組成物の利点は、一方では、組成物がカニューレ中のせん断効果により簡易な過圧下で導入され得、他方では、組成物がせん断効果の不存在下で満たされる穴に導入された後、セメントの望ましくない漏出を減少することができることである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の目的は、請求項１の主題において満たされ、そして好ましい実施形態は従属請求項に示され、詳細には明細書に示される。
【００１４】
一実施形態において、本発明に係る組成物は、粉末成分および液体モノマー成分を含むポリメチルメタクリレートセメントであり、この組成物は、粒子に共有結合されたヒドロキシル基を含む少なくとも４０ｍ２／ｇのＢＥＴ表面を有する少なくとも１つの微粒子無機添加剤を含み、さらに室温で液体である少なくとも１つの脂肪酸エステルを含有する。
【００１５】
本発明の論理的根拠は、チキソトロピック性効果ならびに抗接着性、生体適合性および／または吸収性を有する添加剤を骨セメント用組成物に添加することにある。この文脈において、本文献は同義の言語として組成物と骨セメントとを言及する。意外なことに、セメント練粉の形態における粘着性組成物は、粉末成分および液体モノマー成分が混合された直後に液だれせず、機械的応力にさらされるときのみ加工段階の間の流動性を有し、そして機械的応力の不存在下でほとんど流れない傾向を示した。
【００１６】
骨セメント用組成物の成分として室温で液体である脂肪酸エステルを添加することが、得られるセメント練粉を未変性硬化性組成物と比べて金属表面にあまり接着性を示さないようにする知見は以外なことであった。２つの添加剤がセメント中で互いに相溶性であることも以外なことであった。
【００１７】
本発明の主題は、少なくとも１つの有機ポリマーおよび少なくとも１つの重合性モノマーを含む骨セメント用組成物であって、当該組成物は硬化し、かつ
少なくとも１つのラジカル重合用モノマー、
少なくとも４０ｍ２／ｇのＢＥＴ表面を有し、共有結合されたヒドロキシル基を含む少なくとも１つの微粒子無機添加剤、
少なくとも１つの脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステル混合物、
を含みうる。
【００１８】
本発明に係る、上記モノマーに溶解しうるポリマーは有機ポリマーとして用いられる。本発明に係る硬化性組成物も、セメント練粉、セメントまたは骨セメントの同義の用語を意味する。特に好ましい実施形態において、組成物はチキソトロピック性および硬化性の流体またはチキソトロピック性および硬化性のペーストである。好ましくは、天然オイル、ＭＣＴオイル（ＣＡＳ番号７３３９８−６１−５）、中鎖脂肪酸（トリグリセリド）の混合物、具体的にはカプリン酸および天然由来のカプリル酸も脂肪酸エステルの混合物であるとも考えられる。
【００１９】
本発明に係る効果を得るために、すなわち金属表面またはプラスチック表面への接着性を減少させ、かつ添加剤と組み合わせ、好ましくは上昇する圧力下のみで流動性を有する組成物を同時に得るための接着性は、所望の特性を可能とし具体的に説明されることが見いだされたに違いない。
【００２０】
意外なことに、骨セメント組成物への少なくとも１つの脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物の分画の添加は、加工段階の間の表面への組成物の接着を明確に減少させ、そして同時に骨空洞への移動後の組成物の効果における悪影響を及ぼさない、ということが見出された。無機添加剤は、組成物の製造段階の間、加工段階のおよび硬化段階の間、組成物に効果を及ぼす。無機添加剤は、この文脈においていくつかの要求を満たさなければならない：添加剤および組成物のさらなる成分、特に液体成分（脂肪酸エステルおよび／またはモノマー）は、好ましくは、標準圧力にさらしたときにもはや流動性を有しないペーストを素早く形成する必要があるが、加工段階の間、シリンジのカニューレを通して投与される明らかに高圧にさらされるとき、さらに圧力がかけられたときに組成物の粘度が明らかに減少し流動性を有するようになる。圧力の放出後、基本的に標準圧力（およそ１０１３．２５ｈＰａ）、とりわけ骨空洞への組成物の分散後、硬化性組成物は増加した粘度に再度戻り、硬化段階の間に流動性を有しない。本発明において、脂肪酸エステルおよび無機添加剤を既定のＢＥＴ表面のＨＯ基と組み合わせることは、上記で詳述された要求を満たす組成物を提供することを可能とする。
【００２１】
２つの添加剤は、硬化組成物の機械的特性に最小限の影響だけを及ぼし、すなわち従来のＰＭＭＡセメントと比べて硬化ＰＭＭＡセメントの機械的特性に最小限の影響だけを及ぼし、このことはＩＳＯ５８３の機械的要求を満たすＰＭＭＡセメントが得られることを可能とする。
【００２２】
本発明において、少なくとも１つの脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物は、好ましくは、（ｉ）少なくとも１つの脂肪酸およびモノアルコール、ジオール、トリオールもしくはそれぞれ１〜１５個の炭素原子を有する、特に１〜４個の炭素原子を有する、具体的に好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を有する、またはポリエーテルポリオールであるポリオールを変換して得られるエステル、（ｉｉ）天然に存在する脂肪酸エステルまたは天然由来の脂肪酸エステル、および（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の脂肪酸エステルを含有する混合物、を含む。この文脈において、少なくとも１つの上記脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物は、室温（１８〜３５℃、特に２０〜およそ２５℃またはおよそ３６〜３７．５℃の体温）（標準圧力）で、液体であるのが特に好ましい。脂肪酸エステルは、少なくとも１つの脂肪酸エステル基（例えば、オレイン酸の脂肪酸エステル基、および任意にさらなる脂肪酸エステル以外のエステル（特に、１〜１８個の炭素原子を含むジカルボン酸エステル、好ましくはコハク酸のジカルボン酸エステルなど）を含むと理解される。
【００２３】
脂肪酸アルキルエステルは、脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物と同様に特に好ましいと証明されている。特にエステルのアルキル鎖に１〜１５の炭素原子を有する脂肪酸アルキルエステル、好ましくはグリセロールの１〜４個の炭素原子または３個の炭素原子を有する脂肪酸アルキルエステル、ならびに好ましくは脂肪酸残渣に１〜３０個の炭素原子を有する脂肪酸、特に１〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸、好ましくは３〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸を有し、飽和脂肪酸が好ましい。脂肪酸アルキルエステルも、脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物として好ましいと証明されている。少なくとも１つのトリグリセリドまたは上記化合物のうちの少なくとも１つを含有する混合物もある。この文脈において、脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物は一般的に飽和脂肪酸および／または不飽和脂肪酸を含み、飽和脂肪酸が好ましことが証明されている。
【００２４】
好ましい脂肪酸エステルは、室温かつ標準圧力で、通常液体であるので、植物脂肪の脂肪酸メチルエステル（ＦＡＭＥ）を含む。３つの脂肪酸を有するトリアシルグリセロールも適切である。周知のトリグリセリド、ヤシ油は主にトリグリセリドを含み、カプリル酸、ラウリン酸、カプリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびミリスチン酸由来の飽和脂肪酸残渣を含有する。
【００２５】
本発明の別の主題は、粉末成分および少なくとも１つの液体モノマー成分を含むポリメチルメタクリレートセメントであり、当該組成物は少なくとも４０ｍ２／ｇのＢＥＴ表面を有し、共有結合されたヒドロキシル基を含む少なくとも１つの微粒子無機添加剤および少なくとも１つの室温で液体である脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物を含む。
【００２６】
体への望ましくない拡散または摩擦を防止するため、少なくとも１つの有機ポリマーの含有量が全ポリマー組成物に対して９９．５重量％以上、特に９９．８重量％以上、さらにより好ましくは９９．９重量％以上である、特に純粋な組成物が与えられ、当該ポリマー中に外部の化合物の不純物は好ましくは０．５重量％以下、特に０．２重量％以下、さらにより好ましくは０．１重量％以下の割合を示す。この文脈において、特に、有機溶媒の含有量は０．５重量％以下である。
【００２７】
重合性モノマーの含有量も、全モノマー組成物に対して、９９．１重量％以上、特に９９．５重量％、特に９９．８重量％以上、特に好ましくは９９．９重量％以上であり、モノマー中の外部の化合物の不純物は同時に０．５重量％以下、特に０．２重量％以下、好ましくは０．１重量％以下の割合を占める。
【００２８】
少なくとも１つの微粒子無機添加剤の含有量はちょうど関連性がある。添加剤の含有量、特にＳｉＯ２の含有量は、好ましくは、９９．５重量％以上であり、かつ添加剤中の外部の化合物の不純物は好ましくは０．５重量％以下の割合を占める。おそらくセメント分解物質である物質（遊離酸または塩化物など）の含有量は、高耐用性の骨セメントを提供するため、体内の骨セメントの長い留置時間で低くあるべきである。
【００２９】
詳細に上述されている理由のため、好ましい脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物は、全組成物に対して、９９．５重量％以上の脂肪酸エステル含有量を有し、脂肪酸エステルまたはこれらの混合物中の外部の化合物の不純物は０．５重量％以下の割合を占める。
【００３０】
本発明に係る好適な微粒子無機添加剤は、その粒子（シラノール基）に共有結合されているＨＯ−Ｓｉ基を含む。粒子表面上に配置されている上記ヒドロキシル基は充填剤粒子間に水素結合を形成し、力学的エネルギーまたは熱エネルギーの作用を通して可逆的に放出されうる。
【００３１】
微粒子無機添加剤は、発熱性酸化ケイ素、発熱性混合金属−酸化ケイ素、ベントナイト、モンモリロナイト、および当該添加剤の少なくとも２つを含有する混合物からなる群から選択される。
【００３２】
さらに、疎水性にされた発熱性二酸化ケイ素を用いることも容易である。疎水性の二酸化ケイ素は、先行技術において、ジアルキルジクロロシラン（例えば、ジメチルジクロロシラン）を伴う発熱性二酸化ケイ素を処置することを通して製造されうる。
【００３３】
少なくとも４０ｍ２／ｇ、特に好ましくは２００ｍ２／ｇ、および最も好ましくは３００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面を有する発熱性二酸化ケイ素は、微粒子無機充填剤として特に好ましい。上記発熱性二酸化ケイ素は、５０ｍ２／ｇ、９０ｍ２／ｇ、２００ｍ２／ｇ、および３８０ｍ２／ｇの具体的なＢＥＴ表面を有するＡｅｒｏｓｉｌ（アエロジル）（登録商標）の商品名で市販されている。
【００３４】
少なくとも２００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面を有する発熱性酸化ケイ素は特に好ましい。微粒子無機添加剤として少なくとも３００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面を有する発熱性酸化ケイ素を用いるのも好ましい。本発明に係る好適な微粒子無機添加剤は、好ましくは５〜９ｎｍ、好ましくは６〜８ｎｍの平均直径（Ｄ５０）を有する一次粒子を含み、とりわけ２７０〜３３０ｍ２／ｇの特定の表面を有するおよそ７ｎｍの平均直径（Ｄ５０）を有する一次粒子を含む。微粒子無機添加剤として、（焼成添加剤の）９９．８重量％以上のＳｉＯ２成分を含有する発熱性二酸化ケイ素ならびに添加剤に対して０．２重量％以下の塩化物および外部金属酸化物を含有するものを用いるのが特に好ましい。特に、酸化アルミニウム、酸化鉄、および酸化チタンが発熱性二酸化ケイ素中の外部金属酸化物として考えられる。
【００３５】
ＢＥＴ測定は、ガス吸着を用いて固体表面の特徴を分析する手法である。この測定方法はＤＩＮ  ＩＳＯ  ９２７７：２００３−０５（ＢＥＴ方法のガス吸着による固体の比表表面の測定）に記載されている。
【００３６】
脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物は、好ましくは飽和脂肪酸エステルおよび不飽和脂肪酸エステルの群から選択され、（ｉ）飽和脂肪酸エステルの群は、カプリル酸（オクタン酸）、カプリン酸（デカン酸）、ラウリン酸（ドデカン酸）、ミリスチン酸（テトラデカン酸）、パルミチン酸（ヘキサデカン酸）、およびステアリン酸（オクタデカン酸）のエステルを含み、および（ｉｉ）不飽和脂肪酸エステルの群は、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、キンセンカ酸、プニカ酸、α−エラエオステアリン酸、β−エラエオステアリン酸、アラキドン酸、チムノドン酸、クルパノドン酸、セルボン酸、ミリストレイン酸、ウンデシレン酸、パルミトレイン酸、ペトロセリック酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、イコセニック（ｉｃｏｓｅｎｉｃ）酸、セトレイン酸、エルカ酸、ネルボン酸のエステルを含み、（ｉ）および（ｉｉ）のエステルは、（ｉ）および／または（ｉｉ）とモノアルコール、ジオール、トリオールまたはポリオール（それぞれ１〜１５個の炭素原子を有する）、特にグリセロール、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはポリエーテルポリオールなどの１〜８個の炭素原子を有するもの由来の１以上の脂肪酸の変換により誘導される。
【００３７】
メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステルまたはグリセリド、特にトリグリセリドは好ましい。室温で液体である飽和脂肪酸のエステルは、特に適切であると証明されている。このエステルは、特に、室温で液体である脂肪酸エステルとして、カプリル酸（オクタン酸）、カプリン酸（デカン酸）、ラウリン酸（ドデカン酸）、ミリスチン酸（テトラデカン酸）、パルミチン酸（ヘキサデカン酸）、およびステアリン酸（オクタデカン酸）およびこれらの混合物のメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、ならびにイソプロピルエステルならびにグリセリドならびにこれらの混合物を包含する。室温で液体である液体デポー脂肪または脂肪酸エステルまたはこれらの混合物も適切である。
【００３８】
以下の室温で液体である脂肪酸エステルまたはそれらの混合物は、特に適切であると証明されている：グリセロールトリカプリル酸塩（グリセロールトリオクチル酸塩）、グリセロールトリカプリン酸塩（グリセロールトリデカン酸塩）。上記脂肪酸の純度および良好な耐久性は同様に有利である。上記脂肪酸エステルの混合物はＭｙｇｌｉｏｌ（ミグリオール）（登録商標）８１０として入手可能である。さらに、プロピレングリコールジカプリル酸エステルおよびプロピレンジカプリル酸エステルは、液体脂肪酸エステルとして用いられうる。上記エステルはＭｙｇｌｉｏｌ（登録商標）８４０として入手可能である。さらにコハク酸および／またはオレイン酸を含有する同様の構造の天然オイルも脂肪酸エステルとして適切である。市販されているものは、組成物中の２つの脂肪酸（カプリン酸（Ｃ１０：０）およびカプリル酸（Ｃ８：０））の割合が異なる天然オイルまたはＭＣＴトリグリセリドであり、とりわけＳａｓｏｌ（サソール）製のＭｙｇｌｉｏｌ（登録商標）８１２、Ｃｏｇｎｉｓ（コグニス）製のＭｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１２、およびＥｖｏｎｉｋ（エボリック）製のＴｅｇｏｓｏｆｔ（登録商標）ＣＴである。これらすべてはおよそ５０〜６５％のカプリル酸（Ｃ８：０）およびおよそ３０〜４５％のカプリン酸（Ｃ１０：０）に基づく脂質であり、きわめて少量のカプロン酸（Ｃ６：０）、ラウリン酸（Ｃ１２：０）、およびミリスチン酸（Ｃ１４：０）も含む。
【００３９】
本発明に係る骨セメントは少なくとも１つの有機ポリマーまたは有機ポリマーの混合物を含む組成物であり、特に、モノマーに溶解性であり、有機ポリマーはポリアクリレートであり、当該有機ポリマーは、特にポリ（アルキル−２−アクリル酸アルキルエステル）、ポリ（アリール−２−アクリル酸アルキルエステル）、ポリ（アリールアルキル−２−アクリル酸アルキルエステル）、または上記ポリマーの少なくとも２つを含む混合物から選択され、それぞれ独立にアルキル基中に１〜１８個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有し、それぞれ独立にアリール基中に６〜１３個の炭素原子、特に６、１０、１２または１３個の炭素原子を有し、それぞれ独立にアリールアルキル基中に６〜１４個の炭素原子、特に８〜１２個の炭素原子を有し、およびそれぞれ独立にアルキルエステル基中に１〜１０個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有する。
【００４０】
上記有機ポリマー、特にモノマーに溶解するポリマーは、ポリ（メタクリル酸メチルエステル）、ポリ（メタクリル酸エチルエステル）、ポリ（メチルメタクリル酸プロピルエステル）、ポリ（メタクリル酸イソプロピルエステル）、ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−メタクリレート）、ポリ（スチレン−ｃｏ−メチルメタクリレート）、上記化合物のコポリマー、および少なくとも上記ポリマーの２つの混合物からなる群から選択され、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）が特に好ましく用いられる。
【００４１】
ラジカル重合用のモノマーに溶解しうるポリマーは、上記ラジカル重合用のモノマーに少なくとも１０ｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも２５ｇ／Ｌ、より好ましくは少なくとも５０ｇ／Ｌ、およびさらにより好ましくは少なくとも１００ｇ／Ｌ溶解するポリマーであると理解されるものとする。重合性モノマーに溶解しうるポリマーはホモポリマーまたは共重合体でありうる。上記溶解性ポリマーは、好ましくは、少なくとも１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、特に少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌおよび最大５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以上の平均モル質量（Ｍｗ）（重量による）である。溶解性ポリマーは、例えば、メタクリル酸エステルのポリマーまたは共重合体でありうる。特に好ましい実施形態において、少なくとも１つの溶解性ポリマーは、ポリメタクリル酸メチルエステル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸エチルエステル（ＰＭＡＥ）、ポリメタクリル酸プロピルエステル（ＰＭＡＰ）、ポリメタクリル酸イソプロピルエステル、ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−メタクリレート）、ポリ（スチレン−ｃｏ−メチルメタクリレート）、および上記ポリマーの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【００４２】
本発明に係る組成物中に含まれる上記ラジカル重合用のモノマーに溶解するポリマーの量は、通常、本発明に係る組成物の総重量に対して１〜８５重量％の範囲である。したがって、以下のペーストＡ、Ｂ、および／またはＤならびに粉末成分Ｃのポリマー成分は、互いに独立してペーストまたは粉末成分のそれぞれの全組成物に対して１〜８５重量％でありうる。
【００４３】
少なくとも１つのポリ（メタクリル酸メチルエステル）（ＰＭＭＡ）およびメタクリル酸メチルエステル（ＭＭＡ）は、それぞれ、特に好ましい有機ポリマーとしておよびモノマーとして用いられ、さらなるモノマーまたはＰＭＭＡの共重合体を包含するそれらの混合物は適当なものとして用いられうる。
【００４４】
好ましくは２００，０００ｇ／ｍｏｌ以上の分子量（Ｍｗ）を有するポリマー、特にポリアクリレートは粉末成分製造用モノマーに溶解しうるポリマーとして用いられ、５００，０００ｇ／ｍｏｌ以上の分子量が好ましい。５００，０００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有するポリマーもペースト中に用いられうる。この文脈において、好適な分子量は、一方では、ペーストまたは粉末成分が製造されるか否かにより、そしてさらなる成分がペースト中に存在することにより、ならびに用いられるモノマーに溶解しうるものを含むポリマーにより決定される。
【００４５】
組成物に用いられるラジカル重合用のモノマーは、好ましくはそれぞれ独立に１〜１８個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子の直鎖状、分枝状または環状アルキル基を有する、それぞれ独立に６〜１３個の炭素原子のアリール基を有する、それぞれ独立に６〜１４個の炭素原子、特に８〜１２個の炭素原子のアリールアルキル基を有する、およびそれぞれ独立に１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子のアルキルエステル基を有する少なくとも１つのアルキル−２−アクリル酸アルキルエステル、アリール−２−アクリル酸アルキルエステル、アリールアルキル−２−アクリル酸アルキルエステルから選択され、アルキルエステル基は直鎖状、分枝状または環状のアルキル基、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、または上記モノマーの少なくとも２つを含む混合物を含み得、メタクリル酸メチルエステル、メタクリル酸エステルまたはアルキルアクリル酸メチルエステルは好ましい。
【００４６】
好ましくは、メタクリレートモノマーは、メタクリル酸エステルである。好ましくは、メタクリル酸エステルは、一官能基化メタクリル酸エステルである。好ましくは、上記物質は疎水性である。疎水性の一官能性メタクリル酸エステルの使用は水の吸収に起因した骨セメント体積における後での増加を可能とし、骨への損傷を予防する。好ましい実施形態において、一官能性のメタクリル酸エステルは、エステル基とは別にさらなる極性基を含有しない場合、疎水性である。一官能性の疎水性のメタクリル酸エステルは、好ましくはカルボキシル基、ヒドロキシル基、アミド基、スルホン酸基、硫酸基、リン酸基またはホスホネート基を含まない。
【００４７】
本発明において用いられるラジカル重合用のモノマーは、好ましくは１，０００ｇ／ｍｏｌ未満のモル質量を有する。これは、モノマー混合物の成分であるラジカル重合用のモノマーも含み、モノマー混合物のラジカル重合用のモノマーのうちの少なくとも１つは１，０００ｇ／ｍｏｌ未満のモル質量を有する所定の構造を有する。
【００４８】
ラジカル重合用のモノマーは好ましくは、５〜９の範囲のｐＨ、好ましくは５．５〜８．５の範囲のｐＨ、さらにより好ましくは６〜８の範囲のｐＨ、および特に好ましくは６．５〜７．５の範囲のｐＨである、ラジカル重合用モノマーの水溶液であるのが好ましい。
【００４９】
特に好ましい実施形態において、メタクリレートモノマーは、メタクリル酸メチルエステル、メタクリル酸エチルエステルまたは当該２つのモノマーの混合物である。
【００５０】
好ましくは、本発明に係るペーストは、それぞれ、本発明に係るペーストの総重量に対して１５〜８５重量％、より好ましくは２０〜７０重量％、さらにより好ましくは２５〜６０重量％、および特に好ましくは２５〜５０重量％のラジカル重合用のモノマーを含有する。
【００５１】
本発明に係る組成物は、溶解性有機ポリマー（特にポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ））、およびラジカル重合用のモノマー（特にメタクリル酸メチルエステル）とは別に、微粒子無機添加剤を全組成物に対して０．０１〜０．５重量％、特に０．０１〜０．２５重量％、好ましくは０．０２〜０．１４重量％の濃度で、および少なくとも１つの室温で液体である脂肪酸エステルを０．０１〜１０．０重量％、特に全組成物に対して、０．５〜８．０重量％、特に好ましくは１．０〜６．０重量％の濃度で含む。本発明において、粉末成分および液体モノマー成分を混合して得られるセメント練粉は、全組成物中に、微粒子無機添加剤を０．０２〜０．１４重量％の濃度で、かつ少なくとも１つの室温で液体である脂肪酸エステルを１．０〜６．０重量％の濃度で含む。上述されている成分に加えて、本発明に係る組成物は、放射線不透過性物質、重合開始剤および／または重合加速剤ならびに、任意に、追加の単なる肥厚効果を有する添加剤以外の他の充填剤を含む。
【００５２】
本発明の一実施形態によれば、ペーストＡおよびペーストＢを含むキットは、
（ａ）ペーストＡは、
（ａ１）少なくとも１つのラジカル重合用モノマー、特に１５〜８５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、より好ましくは２５〜６０重量％、さらにより好ましくは２５〜５０重量％のラジカル重合用モノマー、
（ａ２）（ａ１）に溶解する少なくとも１つの有機ポリマー、特に５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、さらにより好ましくは２０〜３０重量％の有機ポリマー、
（ａ３）少なくとも１つの重合開始剤、特に０．１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜８重量％、さらにより好ましくは０．０１〜５重量％の重合開始剤、
を含有し、ならびに
（ｂ）ペーストＢが、それぞれペーストＢの総重量に対して、
（ｂ１）少なくとも１つのラジカル重合用モノマー、特に１５〜８５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、より好ましくは２５〜６０重量％、さらにより好ましくは２５〜５０重量％のラジカル重合用モノマー、
（ｂ２）（ｂ１）に溶解する少なくとも１つの有機ポリマー、特に５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、さらにより好ましくは２０〜３０重量％の有機ポリマー、ならびに
（ｂ３）少なくとも１つの重合加速剤、特に０．０００５〜０．５重量％の重合加速剤、ならびに任意に（ｂ１）に不溶性のさらなる成分（放射線不透過性物質および／または充填剤）を含有し、
それにより、ペーストＡおよびＢのうちの少なくとも１つが、成分（ａ４）および／または（ｂ４）として少なくとも４０ｍ２／ｇのＢＥＴ表面を有する少なくとも１つの微粒子無機添加剤を含み、当該添加剤は共有結合されたヒドロキシル基を含み、かつ、ペーストＡおよびＢのうちの少なくとも１つは、成分（ａ５）および／または（ｂ５）として少なくとも１つの脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステル混合物を含む。取って代わるものとして、各ペーストは脂肪酸エステル含有量を含有する。
【００５３】
この文脈において、各ペーストは、微粒子無機添加剤を、ペーストＡおよびＢをおよそ１：１の比（いずれの値においても±０．５）で混合して得られうる全組成物に対して０．００１〜２重量％、特に０．００１〜１重量％（０．０１〜０．５重量％、特に０．０１〜０．２５重量％、好ましくは０．０２〜０．１４重量％の添加剤など）で含み得、組成物中に存在しうる。したがって、少なくとも１つの室温で液体である脂肪酸エステルも、それぞれ互いに独立して０．０１〜３０重量％、特に０．０１〜２０重量％の濃度でいずれかのペースト中に存在しうる。ペーストＡおよびＢをおよそ１：１の比（いずれの値においても±０．５）で混合して得られ得る組成物の脂肪酸エステル含有物組成物は、全組成物に対して０．０１〜１０．０重量％、特に０．５〜８．０重量％、特に好ましくは１．０〜６．０重量％である。同様の態様を以下の粉末成分Ｃおよびモノマー成分Ｄに適用し、脂肪酸エステルは好ましくは、全組成物中に少なくとも１つの脂肪酸エステルを０．０１〜１０．０重量％含む、ＣおよびＤから得られうる組成物中にモノマー成分Ｄのみ適切な量で添加される。この場合、ＣおよびＤをおよそ２：１〜１：２の比で混合するのが好ましい。
【００５４】
上記の定義されるモノマーおよびポリマーはペーストＡおよびＢ中のモノマーおよびポリマーとして用いられる。
【００５５】
さらなる実施形態において、粉末成分Ｃおよびモノマー成分Ｄを含むキットが請求され、
（ｃ）粉末成分Ｃは、
（ｃ１）少なくとも１つの粉末形状のポリアクリレート、特に１〜９５重量％、好ましくは最大８５重量％のポリアクリレート、
（ｃ２）少なくとも１つの粉末形状の放射線不透過性物質、３〜６０重量％、好ましくは３〜３０重量％の放射線不透過性物質、および
（ｃ３）少なくとも１つの重合開始剤、特に０．１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜８重量％、さらにより好ましくは０．０１〜５重量％、および、任意に、ペーストＡの総重量に対して、さらなる成分（放射線不透過性物質および／または（ａ１）中に不溶性の充填剤など）
を含有し、そして
（ｄ）モノマー成分Ｄは、それぞれペーストＤの総重量に対して、
（ｄ１）少なくとも１つのラジカル重合用モノマー、特に１５〜８５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、より好ましくは２５〜６０重量％、さらにより好ましくは２５〜５０重量％、
（ｄ２）任意に、（ｄ１）に溶解する少なくとも１つの有機ポリマー、特に５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、さらにより好ましくは２０〜３０重量％、および
（ｄ３）少なくとも１つの重合加速剤、少なくとも１つの重合加速剤、特に０．０００５〜０．５重量％、および、任意に、（ｄ１）に不溶性のさらなる成分、（放射線不透過性物質および／または充填剤など）を含有し、
少なくとも粉末成分Ｃまたはモノマー成分Ｄは、成分（Ｃ４）および／または（ｄ４）として、少なくとも４０ｍ２／ｇのＢＥＴ表面を有する少なくとも１つの微粒子無機添加剤を含み、添加剤は、共有結合されたヒドロキシル基を含み、少なくともモノマー成分Ｄまたは粉末成分Ｃは、成分（Ｃ５）および／または（ｄ５）として、少なくとも１つの脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステル混合物を含む。好ましくは、モノマー成分Ｄは、少なくとも１つの脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステル混合物を含む。上述のとおり風末の形態である有機ポリマーは粉末形状ポリアクリレートとして用いられ、粉末形状ＰＭＭＡが好ましい。一般に、添加剤の含有量は粉末成分およびペースト中の両方に存在しうる。好ましくは、少なくとも１つの脂肪酸はペースト中に存在する。
【００５６】
２つのペーストＡおよびＢまたは２成分系の粉末成分Ｃおよびモノマー成分Ｄを組み合わせて得られた本発明に係る組成物の場合において、上記組成物は好ましくは少なくとも１つの重合開始剤（２成分系の１つのペースト中に存在した）および少なくとも１つの重合加速剤（２成分系の他のペースト中に存在した）を含有する。
【００５７】
上記で定義されているモノマーおよびポリマーは、ペーストＡおよびＢ中でモノマーおよびポリマーとして用いられる。
【００５８】
通常、ペーストＡおよび／またはＢならびに粉末成分Ｃおよび／またはモノマー成分Ｄは、それぞれ互いに独立して放射線不透過性物質を含有する。
【００５９】
上記のペーストＡおよびＢは任意の比率で互いに混合され得、ペーストＡおよびＢを実質的に１：１で混合しての使用は好ましいことがわかり、当該比率はそれぞれ互いに独立して±５０％で変動しうる。
【００６０】
さらに、本発明に係る、ペーストおよび／または粉末成分の組成物は、少なくとも１つの重合開始剤（好ましくはラジカル重合用のモノマーに溶解しうるもの）、少なくとも１つの重合加速剤（好ましくはラジカル重合用のモノマーに溶解しうるもの）、適用できる場合、少なくとも１つの重合共加速剤、または少なくとも１つの重合開始剤、少なくとも１つの重合加速剤、および適用できる場合、少なくとも１つの重合共加速剤を含有しうる。
【００６１】
本発明に係る組成物である一成分系の場合、重合開始剤は、好ましくは活性化可能な    重合開始剤であり、例えば、組成物中に溶解または懸濁し、ペーストとして存在する光開始剤またはペーストに溶解または懸濁する光開始剤系である。重合開始剤は、例えば、容器部分、投薬設備または輸送カニューレ内で、一時的にペーストと接触して、開始剤または開始剤を与えるのに適当である。さらに、一成分系において、本発明に係る組成物またはペーストは活性化可能な重合開始剤とは別に電気伝導性の放射線不透過性物質も含有しうる。０．５〜５００μｍの粒径を有するコバルト、鉄、ＮｄＦｅＢ、ＳｍＣｏ、コバルト−クロム鋼鉄、ジルコニウム、ハフニウム、チタン、チタン−アルミニウム−ケイ素合金、およびチタン−ニオブ合金から構成される粒子は、本発明において特に適切である。放射線不透過性物質を熱する原因となる、５００Ｈｚ〜５０ｋＨｚの範囲内の周波数の代替磁界を通して上記電気伝導性の放射線不透過性物質に渦電流を導入するのは容易である。伝熱に起因して、開始剤は十分に加熱され、熱分解が誘導される。
【００６２】
考えられる重合開始剤は、特に、過酸化物およびバルビツール酸誘導体であり、好ましくは少なくとも１ｇ／Ｌ、より好ましくは少なくとも３ｇ／Ｌ、さらにより好ましくは少なくとも５ｇ／Ｌ、および特に好ましくは少なくとも１０ｇ／Ｌの過酸化物およびバルビツール酸誘導体は２５℃で、重合性モノマーに溶解しうる。
【００６３】
本発明に係る過酸化物は、少なくとも１つのペルオキソ基（−Ｏ−Ｏ−）を含有する化合物を意味すると理解される。過酸化物は、好ましくは遊離酸基を含まない。過酸化物は、無機過酸化物または有機過酸化物（例えば、毒性学的に許容し得るヒドロペルオキシドなど）で有り得る。特に好ましい実施形態において、過酸化物はクメンヒドロペルオキシド、１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔ−アミルヒドロペルオキシド、ジイソプロピルベンゼンモノヒドロペルオキシド、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【００６４】
バルビツール酸誘導体は、好ましくは１−一置換バルビツール酸、５−一置換バルビツール酸、１，５−二置換バルビツール酸、および１，３，５−三置換バルビツール酸からなる群から選択されるバルビツール酸誘導体である。本発明に係る特に詳細なペーストにおいて、バルビツール酸誘導体は、１，５−二置換バルビツール酸および１，３，５−三置換バルビツール酸からなる群から選択される。
【００６５】
バルビツール酸の置換基の種類に関して限定されない。置換基は、例えば脂肪族または芳香族置換基でありうる。この文脈において、アルキル、シクロアルキル、アリルまたはアリール置換基は好ましい。置換基はヘテロ原子も包含しうる。特に、置換基はチオール置換基でありうる。したがって、１，５−二置換チオバルビツール酸または１，３，５−三置換チオバルビツール酸は好ましい。好ましい実施形態において、各置換基は１〜１０個の炭素原子の長さ、より好ましくは１〜８個の炭素原子の長さ、および特に好ましくは２〜７個の炭素原子の長さを有する。本発明に係るバルビツール酸は、１位または５位のそれぞれに１つの置換基を有し、または１、３、５位に１つの置換基を有するのが好ましい。別の好ましい実施形態において、バルビツール酸誘導体は、１，５−二置換バルビツール酸または１，３，５−三置換バルビツール酸である。特に好ましい実施形態において、バルビツール酸誘導体は、１−シクロヘキシル−５−エチル−バルビツール酸、１−フェニル−５−エチル−バルビツール酸、および１，３，５−トリメチル−バルビツール酸からなる群から選択される。
【００６６】
重金属塩および重金属錯体からなる群から選択される重金属化合物は、重合加速剤として好ましい。本発明において好ましい重金属化合物は水酸化銅（ｉｉ）、メタクリレート銅（ｉｉ）、アセチルアセトナト銅（ｉｉ）、２−エチルヘキサン酸銅（ｉｉ）、水酸化コバルト（ｉｉ）、２−エチルヘキサン酸コバルト（ｉｉ）、ベーシック炭酸銅（ｉｉ）、２−エチルヘキサン酸鉄（ｉｉ）、２−エチルヘキサン酸鉄（ｉｉｉ）、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【００６７】
本発明に係る組成物またはペーストの別の詳細において、重合加速剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化リチウム、サッカリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、ピロメリット酸ジイミド、およびこれらの物質の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【００６８】
本発明の別の有利な詳細において、重合加速剤として、重金属塩およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化リチウム、サッカリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、およびピロメリット酸ジイミドを含む群からなる少なくとも１つとの組み合わせの使用を含む。この文脈において、２つまたは３つの重合加速剤は、本発明の範囲に開示される。
【００６９】
本発明の有利な詳細は、本発明に係る組成物または少なくとも１つの重合共加速剤を含有するペーストＡ、ＢまたはＤのいずれかからなり、適用できる場合、第三級アミンおよびアミジンは重合共加速剤として好ましく、そしてＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン、および１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）−ノン−５−エンが共加速剤として特に好ましい。
【００７０】
本発明に係る組成物は、特にペースト形態で、本発明に係る組成物の総重量に対して、またはそれぞれ互いに独立して、ペーストＡ、ＢまたはＤのいずれかの総重量に対して最大１０重量％の量の重合開始剤、重合加速剤、共重合加速剤または重合開始剤、重合加速剤、および共重合加速剤を含有しうる。
【００７１】
本発明に係る組成物は、特にペースト形態で、または粉末成分Ｃと同様にペーストＡ、ＢもしくはＤの形態で上述した成分とは別のさらなる成分を含有しうる。
【００７２】
本発明に係る組成物の好ましい実施形態、またはペーストＡ、ＢまたはＤおよび粉末成分Ｃのいずれかの好ましい実施形態において、これらは、それぞれ互いに独立して、少なくとも１つの放射線不透過性物質を含みうる。放射線不透過性物質は、この分野で一般的な放射線不透過性物質でありうる。好適な放射線不透過性物質はラジカル重合用のモノマーに溶性または不溶性でありうる。放射線不透過性物質は、好ましくは金属酸化物（例えば、酸化ジルコニウムなど）、硫酸バリウム、毒性学的に許容し得る重金属粒子（適用できる場合、例えば、タンタルなど）、フェライト、磁鉄鉱（超磁気磁鉄鉱も）、および生体適合性カルシウム塩）、からなる群から選択される。上記放射線不透過性物質は、好ましくは、１０ｎｍ〜５００μｍの範囲の粒径を有する。さらに、考えられる放射線不透過性物質は、３，５−ビス（アセトアミド）−２，４，６−トリヨード安息香酸エステル、ガドリニウム化合物（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のエステルを含むガドリニウムキレート）も包含する。本発明に係る組成物またはペーストＡ、ＢまたはＤおよび粉末成分Ｃのいずれかの放射線不透過性物質の濃度、特に二酸化ジルコニウムの濃度は、それぞれ互いに独立して、対応する全組成物に対して例えば、３〜３０重量％の範囲でありうる。放射線不透過性物質は、本明細書において充填剤とは考えられない。
【００７３】
さらに好ましい実施形態において、本発明に係る組成物または詳しく上述したいずれかのペーストは、少なくとも１つの着色料を含有しうる。着色料は、この分野において一般的な着色料で有り得、好ましくは食品の着色料でありうる。さらに、着色料は少なくとも１つのラジカル重合用モノマーに溶解性または不溶性でありうる。特に好ましい実施形態において、着色料はＥ１０１、Ｅ１０４、Ｅ１３２、Ｅ１４１（クロロフィリン）、Ｅ１４２、リボフラビン、およびリサミングリーンからなる群から選択される。本発明に係る用語「着色料」は、色ワニス（例えば、色ワニスグリーン、Ｅ１０４およびＥ１３２の混合物のアルミニウム塩など）も包含するだろう。
【００７４】
さらに好ましい実施形態において、本発明に係る組成物は、少なくとも１つの生体適合性エラストマーを含有しうる。好ましくは、生体適合性エラストマーは、微粒子である。好ましくは、生体適合性エラストマーは、少なくとも１つのラジカル重合用モノマーに可溶性である。生体適合性エラストマーとしてブタジエンの使用は特に適切なものとして証明されている。
【００７５】
さらに好ましい実施形態において、本発明に係る組成物は、吸着基を有する少なくとも１つのモノマーを含有しうる。吸着基は、例えば、アミド基でありうる。したがって、吸着基を有するモノマーは、例えば、メタクリル酸アミドでありうる。吸着基を有する少なくとも１つのモノマーを用いることは、関節内部人工器官に骨セメントを結合し、目的の態様で影響することを可能とするだろう。
【００７６】
さらに好ましい実施形態において、本発明に係る組成物またはペーストＡ、ＢまたはＤのうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの安定剤含有しうる。安定剤は、ペーストに含有されるラジカル重合用のモノマーの自然の重合を妨げるのに好適であるべきである。さらに、安定剤は、本発明に係るペーストに含有される他の成分との干渉相互作用を起こすべきでない。当該種の安定剤は先行技術において公知である。好ましい実施形態において、安定剤は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールおよび／または２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールである。
【００７７】
本発明に係るキットは、少なくとも２つの成分からなる系であると理解されるものとする。以下において２つの成分（すなわちペーストＡおよびペーストＢ）の対照が生成されるが、当該キットは、必要に応じて、２超の成分（例えば３、４、５または５超の成分）を適当に含有しうる。個々の成分は、好ましくは、１つのキットの構成要素の成分は別のキットの構成要素の成分と接触しないように包装して互いに分離して提供される。したがって、例えば個々のキットの構成成分を包装して互いに分離させ、そして保存容器内にそれらを一緒に貯蔵できる。
【００７８】
好ましくは、キットは、第１容器および第２容器を含む適切な方法で骨セメント用組成物を製造する装置として設計され、第１容器はペーストＡを含み、第２容器はペーストＢを含み、少なくとも１つの容器は、開封され、ペーストＡおよびペーストＢを開封後に混合し、そしてペーストＡおよびペーストＢの混合用単位を混合する。したがって、本発明に係る組成物の製造用装置としてのキットは粉末成分Ｃおよびモノマー成分Ｄ用の第１容器を含みうる。
【００７９】
キットを言及するにおいて、この目的のために、少なくとも２つのペーストＡおよびＢを、本発明に係る組成物が得られるように互いに混合される。それらの混合比は、好ましくは、０．５〜１．５重量部のペーストＡおよび０．５〜１．５重量部ペーストＢである。特に好ましい実施形態において、ペーストＡおよびＢのそれぞれの総重量に対して、それぞれ、ペーストＡの分画は３０〜７０重量％であり、そしてペーストＢの分画は３０〜７０重量％である。粉末成分Ｃおよびモノマー成分Ｄの混合比は、好ましくは、重量において、３：１〜１：３、特に２：２である。プロセスの混合は共通の混合装置（例えば、スタティックミキサーまたはダイナミックミキサー）と関与し得る。
【００８０】
得られる組成物は、最終的に、キットのペーストを混合した後即座に不粘着性である（ＩＳＯ  ５８３３基準）。
【００８１】
本発明に係る組成物は、組成物の製造後、特にペーストＡおよびＢまたは粉末成分Ｃおよびモノマー成分Ｄを混合した後２０〜６０秒で用いられうる。それゆえ、本発明に係る組成物は、漏出せず、混合して製造された後およそ２０秒からきわめて迅速に用いられうる。共通の漏出しない本発明に係る組成物は、混合プロセス後およそ４０秒も迅速に得られうる。したがって、製造される硬化性組成物は、その後８〜９分間加工されうる。したがって、組成物の加工用の有用性の可能性はおよそ８〜９分間に増加した。先行技術における同様の骨セメントは、混合プロセス後２〜３分間で漏出しなくなり、そして、その後７分間の間だけ加工でき、別の不利な点として、それらはカニューレに接着するので、カニューレを通して加圧するのは難しい。したがって、本発明に係る組成物は、迅速に利用でき、かつより長い時間利用しやすい点で有利である。
【００８２】
本発明に係るペーストまたは硬化によるペーストＣは、ペーストまたはキットに存在する成分が互いに混合されておよそ６〜８分後に高強度を得る。
【００８３】
本発明の別の主題は、ペーストＡおよびＢまたは粉末成分Ｃおよびモノマー成分Ｄを混合して得られうる骨セメント、特に硬化性骨セメントまたは硬化骨セメントである。
【００８４】
本発明の別の主題は、ペーストＡおよびＢまたは粉末成分Ｃおよびモノマー成分Ｄの混合により得られる本発明に係る組成物の重合を通して得られうる形体である。
【００８５】
本発明に係る骨セメントおよび組成物またはキットは、骨粗鬆症の骨組織の増強中の使用、特に好ましくは、椎体形成術または椎骨形成術への使用、ならびに特に骨粗鬆症の骨組織中の穿孔の増強に適切である。また、骨空洞の充填用、大腿骨形成術用、椎体形成術用、スペーサ製造用、関節内部人工器官の機械的固定用、頭蓋骨欠陥の充填用もしくは局所的抗生物質治療用担体物質の製造用または医療用活性物質の局所的放出用担体物質としても適している。
【００８６】
本発明に係るセメントは、カニューレ処置したスクリューを通して骨粗鬆症の骨組織に導入され、一度硬化され、骨組織およびカニューレ処置したスクリューの結合を安定化する。当該セメントは、椎体形成術および椎骨形成術においてだけでなく、それらから誘導される方法（椎体増幅形成術など）でも用いられうる。
【実施例】
【００８７】
本発明は、以下にある実施例を通してより詳細に説明されるが、本発明の範囲を限定しない。
【実施例１】
【００８８】
実施例１〜３および対照例において、ポリメチルメタクリレート−ｃｏ−メタクリレート（モル質量＞５００，０００ｇ／ｍｏｌ）、工業用過酸化ジベンゾイル（ＢＰＯ、２５重量％の水で粘液質とされた（ｐｈｌｅｇｍａｔｉｓｅｄ）もの、アエロジル（登録商標）３８０（Ｅｖｏｎｉｋ（エボニック））、および１，２，３−トリオクタン酸グリセロール（シグマ・アルドリッチ）を用いた。
【００８９】
【表１】
2014097378.tif 000002
【００９０】
モノマー液体の組成物は、９９．３重量％のメチルメタクリレートおよび０．７重量％のＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンだった。メチルメタクリレートは１０ｐｐｍのヒドロキノンを安定剤として含有した。
【００９１】
実施例１〜３および対照例の粉末形状セメント組成物を、それぞれ３０秒超、１０ｍＬのモノマー液体と混合した。実施例１〜３において、およそ８〜９分間加工したものは、およそ４０秒後に漏出しないセメント練粉を製造した。当該加工段階の間に、３ｍＬのシリンジを用いて１８Ｇカニューレ（外径１．２ｍｍのカニューレ）を通して当該サンプルを難なく圧縮した。そのセメント練粉はカニューレにほとんど接着を示さなかった。
【００９２】
対照セメントおいて、およそ７分間加工したものは、２〜３分間の間だけ漏出しないセメント練粉を製造した。当該セメント練粉は１８Ｇカニューレに著しく接着し、問題点を解決するのは極めて困難だった。
【００９３】
粉末成分およびモノマー液体の混合を通して製造された実施例１〜３および対照例のセメント練粉は、曲げ強度および曲げ弾性率の評価のため、寸法（７５ｍｍ×１０ｍｍ×３．３ｍｍ）の帯状の試験体を製造するために用いた。そして円筒形の形体（直径６ｍｍ、高さ１２ｍｍ）を、圧縮強度の評価のために製造した。サンプル体を、その後２３±１℃で空気中に２４時間貯蔵した。その後、当該試験体の４点曲げ強度、曲げ弾性率、および圧縮強度を、Ｚｗｉｃｋ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ（ズウィックユニバーサル）試験装置を用いて測定した。
【００９４】
【表２】
2014097378.tif 000003
【００９５】
硬化セメント１および２における４点曲げ強度、曲げ弾性率、および圧縮強度試験の結果は、ＩＳＯ５８３３の機械的安定性要件を満たすことを示す。実施例３では、ＩＳＯ５８３３の曲げ弾性率および圧縮強度要件が満たされ、４点曲げ強度要件は満たされていない。ＩＳＯ５８３３は、以下のパラメータ（少なくとも５０ＭＰａの４点曲げ強度、少なくとも１，８００ＭＰａの曲げ弾性率、および少なくとも７０Ｍｐａの圧縮強度）の意味を明らかにする。
【外国語明細書】
2014097378000001.pdf
2014097378000002.pdf
2014097378000003.pdf