(57)【要約】      （修正有）【課題】増殖性疾患、特に非固形腫瘍疾患、具体的には骨髄異形成症候群又は、急性骨髄性白血病の進行遅延又は処置のために、代謝拮抗剤と組み合わせて使用するための、有機化合物、及び医薬組成物の提供。【解決手段】(ａ)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＩ）；及び(ｂ)代謝拮抗剤、を含む、一緒の、同時の、別々の又は連続使用のための、医薬組成物であって、例えば、(ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、(ｂ)５−アザシチジンの組み合わせからなる医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする対象における増殖性疾患から選択され骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)または急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置方法であって：
(ａ)  式(Ｉ)：
【化１】
2014097992.tif 000014
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、このメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、または以下にアルキル置換基について記載した１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６；−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−；および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；アシル；またはアシルアミノであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか、または
Ｒ２は、それが結合している窒素と一体となり、およびＲ３は、それが結合している炭素と一体となり、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリへテロアリール；非芳香族性ポリへテロ環；またはアリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；アリールおよび非アリール混合多環；ポリへテロアリール；非芳香族性ポリへテロ環；およびアリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は同一または異なり、独立してから選択され０−６、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望により、独立してＲ３および／またはＲ４で置換されてよく；
ＸおよびＹは同一または異なり、独立してＨ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ(Ｏ)Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５；ＳＲ１５；Ｓ(Ｏ)Ｒ１６；ＳＯ２Ｒ１７；ＮＲ１３Ｒ１４；およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３；およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なり、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；アリールおよび非アリール混合多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なり、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アミノアシルから選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリへテロアリール；非芳香族性ポリへテロ環；またはアリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ポリへテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；芳香族性多環；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ポリへテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ；ＮＲ１３；Ｓ；およびＳ(Ｏ)から選択される。〕
のＨＤＡＣまたは薬学的に許容されるその塩と、
(ｂ)  代謝拮抗剤
の組み合わせを投与することを含む、方法。
【請求項２】
(ａ)  式(Ｉ)の化合物と、
(ｂ)  代謝拮抗剤
の組み合わせを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＨＤＡＣがＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
代謝拮抗剤が５−アザシチジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＭＤＳまたはＡＭＬから選択される増殖性疾患の進行遅延または処置のために、代謝拮抗剤と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項６】
薬学的に許容される形態の式(Ｉ)の化合物を、ＭＤＳまたはＡＭＬから選択される増殖性疾患の処置のために、代謝拮抗剤と組み合わせて使用することに関する指示書と共に含む、包装物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は：
(ａ)  ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＩ)；および
(ｂ)  代謝拮抗剤、
を含む、一緒の、同時の、別々のまたは連続使用のための、特に増殖性疾患、より具体的に骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)または急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置に使用するための、組み合わせに関する。本発明はまた、そのような組み合わせを含む医薬組成物および、哺乳動物、特にヒトにおける、ＭＤＳまたはＡＭＬのそのような組み合わせでの処置方法に関する。本発明は、さらに、そのような組み合わせを含む商業用包装物または製品にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒストンの可逆性アセチル化は、ＤＮＡに対する転写因子の可触性を変えることにより作用する遺伝子発現の主要なレギュレーターである。正常細胞では、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡ)とヒストンアセチルトランスフェラーゼが一体となってヒストンのアセチル化のレベルを制御して、バランスを維持する。ＨＤＡ阻害は過アセチル化ヒストンをもたらし、それが種々の細胞応答をもたらす。ＨＤＡＩは、癌細胞に対するそれらの治療効果について試験されている。ＨＤＡＩ研究分野における最近の発展は、非常に有効で且つ安定であり、腫瘍の処置に適する活性化合物を提供している。
【０００３】
蓄積中の証拠は、ＨＤＡＩが、他の化学療法剤と組み合わせて使用されたとき、遙かに有効であることを示唆する。効果および安全性の両方に、相乗および相加両方の作用がある。化学療法剤とＨＤＡＩの組合せの治療効果は、組み合わせ中の各成分のより低い安全投与量範囲をもたらし得る。
【発明の概要】
【０００４】
発明の要約
本発明は、増殖性疾患、特に非固形腫瘍疾患の進行遅延または処置のために、代謝拮抗剤と組み合わせて使用するための、有機化合物、特に、医薬組成物に関する。
【０００５】
我々は、本発明により、ある種のＨＤＡＩ、すなわち、ＨＤＡＣが、代謝拮抗剤と組み合わせたとき、増殖性疾患、特にＭＤＳまたはＡＭＬの進行遅延または処置に有効であることを発見した。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】ＬＢＨ５８９と５−ＡｚａＣの組み合わせが、単剤としての各薬剤よりもより高いｐ２１レベルおよびＰＡＲＰ開裂を誘発することを図説する。
【図２】Ｕ９３７  ＡＭＬ細胞株における、ＬＢＨ５８９、５−アザシチジンまたはＬＢＨ５８９＋５−アザシチジンのアポトーシス誘導を図説する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
発明の詳細な記載
従って、本発明は、処置を必要とする対象におけるＭＤＳまたはＡＭＬの進行遅延または処置方法を提供し、それは該対象に有効量の式(Ｉ)：
【化１】
2014097992.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、このメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、または以下にアルキル置換基について記載した１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６；−(ＣＨ２)ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−；および−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；アシル；またはアシルアミノであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか、または
Ｒ２は、それが結合している窒素と一体となり、そしてＲ３は、それが結合している炭素と一体となり、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリへテロアリール；非芳香族性ポリへテロ環；またはアリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環を形成でき；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；アリールおよび非アリール混合多環；ポリへテロアリール；非芳香族性ポリへテロ環；およびアリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は同一または異なり、独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は、所望により、独立してＲ３および／またはＲ４で置換されてよく；
【０００８】
ＸおよびＹは同一または異なり、独立してＨ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ(Ｏ)Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５；ＳＲ１５；Ｓ(Ｏ)Ｒ１６；ＳＯ２Ｒ１７；ＮＲ１３Ｒ１４；およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３；およびＣ(Ｏ)ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なり、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；および−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；アリールおよび非アリール混合多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なり、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アミノアシルから選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリへテロアリール；非芳香族性ポリへテロ環；またはアリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ポリへテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；芳香族性多環；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ポリへテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ；ＮＲ１３；Ｓ；およびＳ(Ｏ)から選択される。〕
のＨＤＡＣまたは薬学的に許容されるその塩と代謝拮抗剤の組み合わせを投与することを含む。
【０００９】
適当であれば、“非置換”は置換基が存在しないまたは唯一の置換基が水素であることを意味する。
【００１０】
ハロ置換基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロから選択される。
【００１１】
アルキル置換基は、特記されない限り、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む。適当な直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等を含む。特記されない限り、アルキル置換基は非置換アルキル基および、１個以上の、不飽和、すなわち、１個以上の二重または三重Ｃ−Ｃ結合の存在；アシル；シクロアルキル；ハロ；オキシアルキル；アルキルアミノ；アミノアルキル；アシルアミノ；およびＯＲ１５、例えば、アルコキシを含む適当な置換基で置換されたアルキル基の両方を含む。アルキル基のための好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００１２】
シクロアルキル置換基は、特記されない限り、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。特記されない限り、シクロアルキル置換基は、非置換シクロアルキル基および、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個以上の適当な置換基で置換されたシクロアルキル基の両方を含む。シクロアルキル基のための好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００１３】
アルキルおよびシクロアルキル置換基についての上記の考察は、他の置換基、例えば、限定しないが、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基等のアルキル部分にも適用される。
【００１４】
ヘテロシクロアルキル置換基は、１−３個の窒素、硫黄、酸素から選択されるヘテロ原子を含む、３−９脂肪族環、例えば４−７員脂肪族環を含む。適当なヘテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１,３−ジアザパン、１,４−ジアザパン、１,４−オキサゼパンおよび１,４−オキサチアパンを含む。特記されない限り、本環は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ハロ；アミノ；アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えば、アルコキシを含む、１個以上の適当な置換基で炭素原子を置換されている。特記されない限り、窒素ヘテロ原子は、非置換であるか、またはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アシル；アミノアシル；アルキルスルホニル；およびアリールスルホニルで置換されている。
【００１５】
シクロアルキルアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−シクロアルキル(式中、ｎ５は１−６の数字である)の化合物を含む。適当なアルキルシクロアルキル置換基は、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル等を含む。そのような置換基は、非置換であるか、またはアルキル部分またはシクロアルキル部分を、アルキルおよびシクロアルキルについて上記に挙げたものを含む、適当な置換基で置換されている。
【００１６】
アリール置換基は、非置換フェニルおよび、Ｃ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；Ｏ(ＣＯ)アルキル；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アミノスルホニル；アリールスルホニルおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む、１個以上の適当な置換基で置換されたフェニルを含む。好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アルコキシ；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アリールスルホニルおよびアミノスルホニルを含む。適当なアリール基の例は、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルボエトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルを含む。
【００１７】
芳香族性多環は、ナフチル、およびＣ１−Ｃ６アルキル；アルキルシクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アミノスルホニルおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む、１個以上の適当な置換基で置換されたナフチルを含む。
【００１８】
ヘテロアリール置換基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば、１−４個のヘテロ原子を含む、５−７員芳香環を含む。典型的ヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジン等を含む。特記されない限り、ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子を、アルキル、上記で同定したアルキル置換基、および他のヘテロアリール置換基を含む、１個以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３で置換されており；特に有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００１９】
アリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−アリール、−(ＣＨ２)ｎ５−１−(ＣＨ−アリール)−(ＣＨ２)ｎ５−アリールまたは−(ＣＨ２)ｎ５−１ＣＨ(アリール)(アリール)(式中、アリールおよびｎ５は上記で定義の通りである)の基を含む。このようなアリールアルキル置換基は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５,５−ジメチル−３−フェニルペンチル等を含む。アリールアルキル置換基は、非置換であるか、またはアルキル部分またはアリール部分もしくは両方をアルキルおよびアリール置換基について上記の通り置換されている。
【００２０】
ヘテロアリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ５−ヘテロアリール(式中、ヘテロアリールおよびｎ５は上記で定義の通りであり、架橋基がヘテロアリール部分の炭素または窒素を連結している)の基、例えば２−、３−または４−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチルおよびピロリルブチルを含む。ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはヘテロアリールおよびアルキル置換基について上記の通り置換されている。
【００２１】
アミノアシル置換基は、式−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｈ)(ＮＲ１３Ｒ１４)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ５(式中、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ５は上記で定義の通りである)の基を含む。適当なアミノアシル置換基は、天然および非天然アミノ酸、例えばグリシニル、Ｄ−トリプトファニル、Ｌ−リシニル、Ｄ−またはＬ−ホモセリニル、４−アミノブチリックアシルおよび±−３−アミン(amin)−４−ヘキセノイルを含む。
【００２２】
非芳香族性多環置換基は、各環が４−９員であってよく、そして各環が０(zerio)、１個またはそれ以上の二重および／または三重結合を含み得る、二環式および三環式縮合環系を意味する。非芳香族性多環の適当な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテンおよびペルヒドロベンゾ−[ｆ]−アズレンを含む。このような置換基は、非置換であるか、またはシクロアルキル基について上記の通り置換されている。
【００２３】
アリールおよび非アリール混合多環置換基は、各環が４−９員であってよく、そして少なくとも１個の環が芳香族性である、二環式および三環式縮合環系を含む。アリールおよび非アリール混合多環の適当な例は、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロ(hdydro)アントラセンおよび９Ｈ−フルオレンを含む。このような置換基は、非置換であるか、またはニトロでまたはシクロアルキル基について上記の通り置換されている。
【００２４】
ポリへテロアリール置換基は、各環が独立して５または６員であってよく、そして縮合環系が芳香族性であるように、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む、二環式および三環式縮合環系を含む。ポリへテロアリール環系の適当な例は、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリン等を含む。特記されない限り、ポリへテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子を、アルキル、上記で同定したアルキル置換基および式−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈの置換基を含む、１個以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３で置換されており、特に有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００２５】
非芳香族性ポリへテロ環式置換基は、各環が、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み、０個、１個またはそれ以上のＣ−Ｃ二重または三重結合を含む４−９員であってよい、二環式および三環式縮合環系を含む。非芳香族性ポリへテロ環の適当な例は、ヘキシトール、ｃｉｓ−ペルヒドロ−シクロヘプタ[ｂ]ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ[ｆ][１,４]オキサゼピニル、２,８−ジオキサビシクロ[３.３.０]オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ[３,２−ｂ]チオフェン、ペルヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ−１Ｈ−ジシクロペンタ[ｂ,ｅ]ピランを含む。特記されない限り、非芳香族性ポリへテロ環式置換基は、非置換であるか、または炭素原子を、アルキルおよび上記で同定したアルキル置換基を含む、１個以上の置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３で置換され、特に有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００２６】
アリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環置換基は、各環が、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む４−９員であってよく、環の少なくとも１個が芳香族性でなければならない、二環式および三環式縮合環系を含む。アリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環の適当な例は、２,３−ジヒドロインドール、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、５,１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、１,２−ジヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン、１,５−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]ジアゼピン−４−オン、１,２,３,４,６,１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｂ]ピリド[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン−５−オンを含む。特記されない限り、アリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環式置換基は、非置換であるか、または炭素原子を、−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび上記で同定したアルキル置換基を含む、１個以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えば、Ｒ１３で置換されており；特に有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００２７】
アミノ置換基は、１級、２級および３級アミン類および塩形で、４級アミン類を含む。アミノ置換基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノ等を含む。
【００２８】
スルホニル置換基は、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えば、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシル等を含む。
【００２９】
アシル置換基は、式−Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−ＯＣ(Ｏ)−Ｗ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４(式中、ＷはＲ１６、Ｈまたはシクロアルキルアルキルである)の基を含む。
【００３０】
アシルアミノ置換基は、式−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗおよび−Ｎ(Ｒ１２)Ｃ(Ｏ)−ＮＨＯＨ(ここで、Ｒ１２およびＷは上記で定義の通りである)の置換基を含む。
【００３１】
Ｒ２置換基ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ１)−アリール−アルキル−は、式
【化２】
2014097992.tif 000003
の基である。
【００３２】
置換基の各々について以下のものが好ましい：
Ｒ１はＨ、ハロまたは直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であり；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールおよび非アリール混合多環、ポリへテロアリール、非芳香族性ポリへテロ環、およびアリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は同一または異なり、独立して０−６から選択され、ｎ１が１−６であるとき、各炭素原子は非置換であるか、または独立してＲ３および／またはＲ４で置換されており；
ＸおよびＹは同一または異なり、独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ(Ｏ)Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なり、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なり、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(ＣＨ２)ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。
【００３３】
有用な式(Ｉ)の化合物は、ｎ２およびｎ３の一方が０であり、そして他方が１であるものを含む、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４の各々がＨであるもの、特にＲ２がＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるものを含む。
【００３４】
ヒドロキサメート化合物の一つの適当な群は、式(Ｉａ)：
【化３】
2014097992.tif 000004
〔式中、
ｎ４は０−３であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；そして
Ｒ５はヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；アリールおよび非アリール混合多環；ポリへテロアリールまたは混合アリール；および非アリールポリへテロ環である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００３５】
ヒドロキサメート化合物の他の一つの群は、式(Ｉａ)：
【化４】
2014097992.tif 000005
〔式中、
ｎ４は０−３であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
Ｒ５はアリール；アリールアルキル；芳香族性多環；非芳香族性多環および混合アリール；および非アリール多環、特にアリール、例えばｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、例えばｐ−メトキシフェニル、およびｐ−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル；およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−フルオロベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−クロロベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−モノ−、ジ−またはトリ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルベンジル、例えばオルト−、メタ−またはパラ−メトキシベンジル、ｍ,ｐ−ジエトキシベンジル、ｏ,ｍ,ｐ−トリ(trii)メトキシベンジルおよびオルト−、メタ−またはパラ−モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、例えばｐ−メチル、ｍ,ｍ−ジエチルフェニルである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００３６】
他の興味深い群は、式(Ｉｂ)：
【化５】
2014097992.tif 000006
〔式中、
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；(ＣＨ２)２−４ＯＲ２１(ここで、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびｉ−プロピルである)から選択され；そして
Ｒ５は非置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イル、または置換１Ｈ−インドール−３−イル、例えば５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルまたは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００３７】
ヒドロキサメート化合物の他の興味深い群は、式(Ｉｃ)：
【化６】
2014097992.tif 000007
〔式中、
Ｚ１含有環は芳香族性または非芳香族性であり、その非芳香環は飽和または不飽和であり、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり；
Ｒ１８はＨ；ハロ；Ｃ１−Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；アリール、例えば、非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３または４−ＣＦ３で置換されたフェニル；またはヘテロアリール、例えば２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−、３−または４−ピリジルであり；
Ｒ２０はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アシル、例えば、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル；またはスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニルであり；
Ａ１は独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；−ＯＲ１９；ハロ；アルキルアミノ；アミノアルキル；ハロ；またはヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルである１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ１９は；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルおよび−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈから選択されＨ；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)Ｒ６、アミノアシルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ７から選択され；
ｖは０、１または２であり；
ｐは０−３であり；そして
ｑは１−５であり、そしてｒは０であるか、または
ｑは０であり、そしてｒは１−５である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００３８】
他の可変置換基は上記で定義の通りである。
【００３９】
特に有用な式(Ｉｃ)の化合物は、Ｒ２がＨであるか、または−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｐが１−３である化合物、特にＲ１がＨである化合物；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてここで、ｑが１−３であり、そしてｒが０であるか、またはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物、特にＺ１がＮ−Ｒ２０である化合物である。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００４０】
ヒドロキサメート化合物の他の興味深い群は、式(Ｉｄ)：
【化７】
2014097992.tif 000008
〔式中、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり；
Ｒ１８はＨ；ハロ；Ｃ１−Ｃ６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；アリール、例えば、非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３または４−ＣＦ３で置換されたフェニル；またはヘテロアリールであり；
Ｒ２０はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アシル、例えば、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル；またはスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルであり；
Ａ１は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９またはハロである１個、２個または３個の置換基であり；
Ｒ１９はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
ｐは０−３であり；そして
ｑは１−５であり、そしてｒは０であるか、または
ｑは０であり、そしてｒは１−５である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００４１】
他の可変置換基は上記で定義の通りである。
【００４２】
特に有用な式(Ｉｄ)の化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｐが１−３である化合物、特にＲ１がＨである化合物；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてここで、ｑが１−３であり、そしてｒが０であるか、またはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物である。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００４３】
本発明は、さらに、式(Ｉｅ)：
【化８】
2014097992.tif 000009
の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４４】
可変置換基は上記で定義の通りである。
【００４５】
特に有用な式(Ｉｅ)の化合物は、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、非置換フェニル、パラ位を置換されているフェニル、またはヘテロアリール、例えば、ピリジル環である化合物である。
【００４６】
有用な式(Ｉｅ)の化合物の他の群は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｐが１−３であり、特にＲ１がＨである化合物；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてここで、ｑが１−３であり、そしてｒが０であるか、またはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である化合物である。これらの化合物の中で、ｐは好ましくは１であり、そしてＲ３およびＲ４は好ましくはＨである。
【００４７】
有用な式(Ｉｅ)の化合物の他の群は、Ｒ１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニル、または２−、３−または４−ピリジルであり、ここで、２−フラニル、２−チオフェニルおよび２−、３−または４−ピリジル置換基は非置換であるか、またはヘテロアリール環について上記の通り置換されており；Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｐが１−３である化合物；特にＲ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてここで、ｑが１−３であり、そしてｒが０であるか、またはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物である。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００４８】
Ｒ２０がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、特にＨである式(Ｉｅ)の化合物は、上記の式(Ｉｅ)の化合物の各下位群の重要なメンバーである。
【００４９】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩は、重要な式(Ｉｅ)の化合物である。
【００５０】
具体的態様において、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドはＨＤＡＣ阻害剤である。
【００５１】
本発明は、さらに、式(Ｉｆ)：
【化９】
2014097992.tif 000010
の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５２】
可変置換基は上記で定義の通りである。
【００５３】
有用な式(Ｉｆ)の化合物は、Ｒ２がＨまたは−(ＣＨ２)ｐＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｐが１−３である化合物、特にＲ１がＨである化合物；例えば、Ｒ１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてここで、ｑが１−３であり、そしてｒが０であるか、またはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物を含む。これらの化合物の中で、Ｒ２は好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００５４】
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(ベンゾフル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩は、重要な式(Ｉｆ)の化合物である。
【００５５】
上記の化合物は、しばしば薬学的に許容される塩の形で使用される。薬学的に許容される塩は、適当であれば、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えば、金属塩、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩およびアミノ酸付加塩およびスルホン酸塩を含む。酸付加塩は、無機酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩；および有機酸付加塩、例えばアルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および乳酸塩を含む。金属塩の例は、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩および亜鉛塩である。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンとの塩である。スルホン酸塩は、メシル酸塩、トシル酸塩およびベンゼンスルホン酸塩を含む。
【００５６】
式(Ｉ)の範囲内に入るさらなるＨＤＡＩ化合物、およびそれらの合成は、ＷＯ０２／２２５７７に開示されている。ＷＯ０２／２２５７７の範囲内の２個の好ましい化合物は、式(II)：
【化１０】
2014097992.tif 000011
のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩、および式(III)：
【化１１】
2014097992.tif 000012
のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５７】
ここで使用する用語“代謝拮抗剤”は、ＤＮＡの合成を阻止または妨害し、細胞死をもたらす化合物に関する。代謝拮抗剤の例は、６−メルカプトプリン；シタラビン；フルダラビン；フロクスウリジン(flexuridine)；フルオロウラシル；カペシタビン；ラルチトレキセド；メトトレキサート；クラドリビン；ゲムシタビン；ゲムシタビンヒドロクロライド；チオグアニン；ヒドロキシウレア；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；エダトレキサート；およびペメトレキセドのような、しかしこれに限定されない葉酸アンタゴニストを含み、これに限定されない。カペシタビンは、例えば、商標名XELODAの下に、例えば市販の形で、投与できる；そしてゲムシタビンはGEMZARとして投与できる。
【００５８】
好ましい態様において、代謝拮抗剤は５−アザシチジンである。
【００５９】
さらに、本発明は、増殖性疾患の処置において代謝拮抗剤と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグエステルの使用を提供する。
【００６０】
さらなる局面において、本発明は、増殖性疾患、特にＭＤＳまたはＡＭＬの処置のための、ＨＤＡＣ阻害剤と代謝拮抗剤の組み合わせの使用を提供する。
【００６１】
さらに別の局面において、本発明は、増殖性疾患、特にＭＤＳまたはＡＭＬの処置のために、代謝拮抗剤と組み合わせて使用するための、活性成分としてのＨＤＡＣ阻害剤を提供する。
【００６２】
なおさらに別の局面において、本発明は、ＨＤＡＣ阻害剤を、増殖性疾患、特にＭＤＳまたはＡＭＬの処置のために、代謝拮抗剤と組み合わせて使用することに関する指示書と共に含む、包装物を提供する。
【００６３】
ここで使用する用語“進行遅延”は、本組合せの、処置すべき増殖性疾患の初期相にある患者への投与を意味する。
【００６４】
組み合わせは、ＨＤＡＣ阻害剤を代謝拮抗剤の別々の、同時のまたは連続的な投与なしに投与したときには得られないであろう相乗効果が存在するように(ここで、代謝拮抗剤の投与は、断続的、連続的または散発的であってよい)、またはＨＤＡＣ阻害剤の別々の、同時のまたは連続的な投与なしの代謝拮抗剤の投与では得られないであろう効果が存在するように(ここで、投与は、断続的、連続的または散発的であってよい)、一定量のＨＤＡＣ阻害剤の投与を、一定量の代謝拮抗剤の投与と組み合わせることを意味する。
【００６５】
好ましくは、組み合わせは、一定量のＨＤＡＣ阻害剤の投与と一定量の代謝拮抗剤の投与を下記の条件では存在しないであろう、相乗的抗増殖効果および／または殺クローン原性細胞効果が存在するように投与することを意味する：
ａ)  ＨＤＡＣを代謝拮抗剤の前もっての、同時のまたはその後の投与なく投与する。投与は、断続的、連続的または散発的であってよい；
ｂ)  代謝拮抗剤をＨＤＡＣ阻害剤の前もっての、同時のまたはその後の投与なく投与する。投与は、断続的、連続的または散発的であってよい。
【００６６】
(ａ)  遊離形または薬学的に許容される塩で存在し得るＨＤＡＣ阻害剤および所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体；および
(ｂ)  代謝拮抗剤
を含む組み合わせを、以後本発明の組み合わせと呼ぶ。
【００６７】
本発明の組み合わせにおいて、ＨＤＡＣ阻害剤および薬学的に許容される塩およびプロドラッグ誘導体は、好ましくは、適切な治療的有効量の活性成分を、所望により投与に適当な無機または有機、固体または液体、薬学的に許容される担体と一緒にまたは混合して含む、医薬製剤の形で使用する。
【００６８】
別の態様において、代謝拮抗剤を前処置として、すなわち本発明の組み合わせでの処置を開始する前に投与する；代謝拮抗剤単独を、規定の時間患者に投与する。
【００６９】
ＨＤＡＣ医薬組成物は、例えば、経腸、例えば経口、直腸、エアロゾル吸入または経鼻投与用組成物、非経腸、例えば静脈内または皮下投与用組成物、または(例えば、受動的またはイオン泳動的(iontophoretic))経皮投与用組成物、または局所投与用組成物であってよい。
【００７０】
好ましくは、ＨＤＡＣ医薬組成物は経口投与に適する。
【００７１】
本発明の医薬組成物はそれ自体既知の方法で製造でき、治療的有効量の少なくとも１個の薬理活性組み合わせパートナーを単独でまたは、特に適当な経腸または非経腸適用に適当な１個以上の薬学的に許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適当なものである。
【００７２】
新規医薬組成物は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の複数活性成分を含む。経腸または非経腸投与用組み合わせ治療用医薬製剤は、例えば、単位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐薬、およびさらにアンプルであるものである。特記しない限り、これらは、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造する。各投与形態の個々の投与量に含まれる組み合わせパートナーの単位含量は、必要な有効量が複数の投与単位の投与により到達され得るため、それ自体有効量を構成する必要がないことは認識されよう。
【００７３】
経口投与形態のための組成物の製造に際し、例えば、粉末、カプセル剤および錠剤のような経口固体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤；または担体、例えばデンプン、糖、微晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、平滑剤、結合剤、崩壊剤等のような任意の通常の医薬媒体を用いてよく、固体経口製剤は、液体製剤よりも好ましい。その投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態の代表であり、その場合、固体医薬担体を明らかに用いる。
【００７４】
特に、本発明の組み合わせの各組み合わせパートナーの治療的有効量を、同時に、または連続的に任意の順番で投与してよく、これらの成分を別々にまたは固定組み合わせ剤として投与してよい。例えば、本発明に従う増殖性疾患の進行遅延または処置方法は、併用で治療的有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えば、ここに記載の量に対応する毎日または毎週の量での：
(ｉ)第一組み合わせパートナーの投与；および
(ii)第二組み合わせパートナーの投与を含み、
ここで、組み合わせパートナーの投与は同時でも任意の順番で連続的でもよい。本発明の組み合わせの個々の組み合わせパートナーは、治療経過中の異なる時点で別々にまたは同時に投与できる。さらに、用語投与はまた、インビボで本組み合わせパートナー自体に変換するＨＤＡＣ阻害剤のプロドラッグの使用も包含する。本発明は、それ故に、同時または交互の処置の全てのこのようなレジメを包含すると理解すべきであり、用語“投与”はそれに従い解釈すべきである。
【００７５】
代謝拮抗剤およびＨＤＡＣ阻害剤の相互に関連した投与量は、好ましくは相乗的である比率である。
【００７６】
温血動物がヒトであるならば、式(Ｉ)の化合物の投与量は好ましくは１日１００−１,５００mg、例えば、２００−１,０００mg／日、例えば２００、４００、５００、６００、８００、９００または１,０００mg／日の範囲の適当な量であり、１日１回または１２回投与する。細胞死受容体リガンド適当な投与量および投与頻度は、処置する適応症の性質および重症度、所望の応答、患者の状態等のような因子に依存する。
【００７７】
ＨＤＡＣ阻害剤の特定の投与形式および投与量は、患者の特性、特に年齢、体重、ライフスタイル、活動レベル等を考慮に入れて、担当医により選択され得る。
【００７８】
ＨＤＡＣ阻害剤の投与量は、種々の因子、例えば活性成分の有効性および作用時間、投与形式、イオン化放射の有効性および作用時間および／または処置対象の性別、年齢、体重および個々の状態のような種々の因子に依存し得る。
【００７９】
イオン化放射の量は、例えばイオン化放射の有効性および作用時間、投与形式、投与一、ＨＤＡＣ阻害剤の有効性および作用時間および／または処置対象の性別、年齢、体重および個々の状態に依存し得る。イオン化放射の投与量は、一般に放射吸収線量、時間およびフラクションの観点から規定され、担当医により注意深く規定されなければならない。
【００８０】
本発明の一つの好ましい態様において、本組み合わせは、代謝拮抗剤および上記式(III)のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む。
【００８１】
本発明の他の好ましい態様において、本組み合わせは、５−アザシチジンおよび上記式(III)のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む。
【００８２】
さらに、本発明は、増殖性疾患を有する温血動物の処置方法であって、該動物に本発明の組み合わせを、増殖性疾患に対して併用で治療的に有効であるような方法で投与することを含み、ここで、これらの組み合わせパートナーはまたその薬学的に許容される塩の形でも存在できる、方法に関する。
【００８３】
さらに、本発明は、増殖性疾患の進行遅延または処置のための、および増殖性疾患の進行遅延または処置用医薬の製造のための本発明の組み合わせの使用に関する。
【００８４】
以下の実施例は単に説明的であり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意図しない：
【実施例】
【００８５】
実施例１：ＬＢＨ５８９と脱メチル化剤５−Ａｚａの組み合わせは、各剤単独よりも多くのアポトーシスを誘発する
クロマチンレベルでの腫瘍サプレッサー遺伝子の沈黙は腫瘍形成の主要な特徴である。ＬＢＨ５８９および５−アザシチジンは、両方ともクロマチン構造の調節を介して腫瘍サプレッサー遺伝子の発現を促進する化合物である。ＨＤＡＩであるＬＢＨ５８９は、ヒストンのアセチル化の増加を引き起こし、転写因子結合および活性に都合が良い弛緩クロマチン構造を導く。多くの腫瘍サプレッサー遺伝子はまたＣｐＧ島でのＤＮＡメチル化により沈黙し、そして５−アザシチジンは、これらの遺伝子の再発現を導くＣｐＧ島脱メチル化をもたらす。これらの主要な後成的機構の間のクロストークおよび相乗性を報告するいくつかの試験があり、我々は、ＬＢＨ５８９と５−アザシチジンの組み合わせが、各化合物単独よりも腫瘍細胞死を増強するはずであると仮説立てた。
【００８６】
材料、方法および結果
ＡＭＬ細胞株Ｕ９３７を単剤または組み合わせとしてＬＢＨ５８９または５−ａｚａとインキュベートする。図１に見られる通り。５−ａｚａではなく、ＬＢＨ５８９はアルファ−チューブリンのアセチル化の増加を誘発し、各化合物は、細胞増殖阻害因子ｐ２１の発現を誘発するが、両化合物の組み合わせが、各化合物単独より高レベルのｐ２１を誘発する。さらに、各化合物がアポトーシス細胞死で測定して、ほんの僅かなＰＡＲＰ開裂しか誘発しないのに対し、両化合物の組み合わせは相加を超えるＰＡＲＰ開裂を誘発する。このように機構的に、ＬＢＨ５８９は、５−ａｚａと組み合わせたとき、各化合物単独と比較して、成長抑制因子ｐ２１の発現を増強し、相乗的に多いアポトーシスを誘発する。
【００８７】
Ｕ９３７細胞を、２μM  ５−ａｚａ、１０nM  ＬＢＨ５８９または５−ａｚａ＋ＬＢＨ５８９の組み合わせで２４時間処理する。細胞を溶解し、タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ウェスタン免疫ブロット法分析を、アセチル化チューブリン、ｐ２１、ＰＡＲＰおよびβ−アクチン(ローディングのコントロール)に対する抗体で行う。
【００８８】
Ｕ９３７  ＡＭＬ細胞株および原発性ヒトＡＭＬ芽細胞におけるＬＢＨ５８９、５−ａｚａまたはＬＢＨ５８９＋５−ａｚａによるアポトーシス誘導
ＬＢＨ５８９＋５−ａｚａの組み合わせのＡＭＬにおける細胞死の誘発についてさらに試験するために、ＡＭＬ患者からのＵ９３７  ＡＭＬ細胞株および新鮮な白血病芽細胞を、組み合わせとしてまたは単剤としてこれら化合物とインキュベートする。細胞死を、Annexin V(アポトーシスを指示)での細胞染色により、またはトリパンブルー排除により生存細胞を計測することによりモニターする。図２に示す通り、ＬＢＨ５８９＋５−ａｚａ組み合わせで処置したＵ９３７細胞は、単剤で誘発されるよりも遙かに高いアポトーシス(annexin V染色で測定して)を生じる。同様に、表１に示す通り、患者から単離した原発性ヒトＡＭＬ芽細胞において、ＬＢＨ５８９＋５−ａｚａ組み合わせで、単剤よりも高い割合の細胞死が誘発される。重要なことに、２化合物を組み合わせたとき、拮抗作用は観察されない。
【００８９】
Ｕ９３７細胞を、１μM、２μM、５μM  ５−ａｚａ、１０nM、２０nM  ＬＢＨ５８９またはＬＢＨ５８９および５−ａｚａの組み合わせと２４時間インキュベートする。Annexin V染色を行い、緑色に染色された(アポトーシス)細胞の割合を計算し、プロットする。
【表１】
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【００９０】
ＡＭＬ患者から単離した原発性白血病芽細胞を１０nM、２０nM  ＬＢＨ５８９、１μM、２μM  ５−ａｚａまたはＬＢＨ５８９＋５−ａｚａの組み合わせとインキュベートする。トリパンブルー排除を使用して、生存可能細胞の数を計数し、各処置の視細胞の割合を計算し、表にする。
【００９１】
実施例２：ＭＤＳまたはＡＭＬの成人患者における５−Ａｚａと共に投与した経口Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのフェーズＩ、オープンラベル、多施設、用量漸増試験
両アームにおける用量漸増相中、５−Ａｚａを、５−Ａｚａ治療で再発したかまたはそれに難治性であり、標準治療に不適切であると見なされるＭＤＳ(ＲＡＥＢまたはＣＭＭＬ)患者に、または、標準治療後に再発したかまたはそれに難治性であるＡＭＬ患者、または年齢、予後不良、または付随する医学的状態のために以前は未処置のままであったＡＭＬ患者、および標準導入治療の不適切な候補と見なされるＡＭＬ患者に、４−６週スケジュールで７５mg／ｍ２  ＳＱを１日１回７日間投与する。Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドをアームにより２種のスケジュールで投与する。
５−Ａｚａを４−６週スケジュールで投与する。
【００９２】
アーム１用量漸増：アーム１：午後投与ＬＢＨ５８９  １５mg(開始投与レベル)、経口、１−３週目月水金、Ｑ４−６週目。午前投与５−Ａｚａ  ７５mg／ｍ２、１−７日目  Ｑ４−６週目。
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドを、１週目、２週目、および３週目の月曜日、水曜日、金曜日に１５mg経口投与する。毒性が許容されるならば、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドを、過量対照を伴う３パラメータベイジアンロジスティック回帰モデルに従い増加させる。アーム１について、ＭＴＤ投与レベルは、この３週間スケジュールを使用したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの低投与量で定義する。さらに６患者コホートを３週間Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドＤＬＴ投与レベルを２週間のみ使用して、毒性を評価する。
【００９３】
アーム２用量漸増：Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドを、２週目および３週目の月曜日、水曜日、金曜日に１５mg経口投与する。毒性が許容されるならば、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドを、コホートあたり５−１０mg増加する。アーム２について、ＭＴＤ投与レベルは、この２週間スケジュールを使用したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの低投与量で定義する。さらに６患者コホートをＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドＭＴＤ投与レベル未満の低用量で３週間処置して、毒性を評価する。
【００９４】
アーム１および２コホート拡大：アーム２：ＬＢＨ５８９１５mg(開始投与レベル)、ｐｏ、２−３週目月水金、Ｑ４−６週目。５−Ａｚａ  ７５mg／ｍ２、１−７日目、Ｑ４−６週目。
用量拡大相を、各アームについてＭＴＤで開始し、用量漸増相と同じ患者集団を処置し、以前は年齢、予後不良、または付随する医学的状態のために未処置であったおよび標準導入治療に不適切な候補であると見なされる、または標準導入治療を拒む５−Ａｚａでの処置に適格な全ＭＤＳ患者を包含するように拡大する。
【００９５】
各スケジュールは、重複毒性(すなわち、骨髄抑制)および投与の順序の２剤組合せの問題を扱う。
【００９６】
用量漸増  ベイジアンロジスティック回帰。過量対照を伴う３パラメータベイジアンロジスティック回帰モデルを用量漸増について使用する。このモデルは単剤として包含される各薬剤の用量毒性曲線を示す傾斜および切片パラメータに加えて、より高用量(dose-dense)スケジュール(アーム１)に環系する何らかの付加的毒性を示すさらなるパラメータを含む。分布は、各用量組み合わせが以下の範疇に入る確実性を要約する：
１)  用量不足：ＤＬＴ率２０％未満
２)  標的毒性：ＤＬＴ率２０％〜＜３５％(除く)
３)  過剰毒性：ＤＬＴ率３５％〜＜６０％(除く)
４)  許容されない毒性：６０％以上のＤＬＴ。
【００９７】
過量対照は、少なくとも１２名のＭＴＤと評価可能患者がそのアームについての推奨用量に包含されているとき、各アームについて２５％を超える用量漸増がある何らかのＬＢＨ５８９Ａの投与量の終わりを指定する。
【図１】
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【図２】
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【外国語明細書】
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