(57)【要約】【課題】有効成分としてブロムヘキシン塩酸塩を含有し、その経時的な含有量の低下が抑制された内服用固形製剤及びその製造方法を提供する。【解決手段】ブロムヘキシン塩酸塩の１質量部に対してステアリン酸を５質量部以上含有する混合粉体を、ステアリン酸の融点以上の温度下にて溶融造粒させた後、冷却固化させることにより得られるブロムヘキシン塩酸塩含有内服用固形製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブロムヘキシン塩酸塩の１質量部に対してステアリン酸を５質量部以上含有する混合粉体をステアリン酸の融点以上の温度下にて溶融造粒させた後、冷却固化させることにより得られるブロムヘキシン塩酸塩含有内服用固形製剤。
【請求項２】
前記混合粉体をステアリン酸の融点以上の温度下に流動させる機器が流動層乾燥機である請求項１に記載のブロムヘキシン塩酸塩含有内服用固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定化されたブロムヘキシン塩酸塩含有内服用固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
気道粘液溶解剤であるブロムヘキシン塩酸塩は去痰に効果があり、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺結核、塵肺症や呼吸疾患等の治療において汎用されている。
【０００３】
しかしながら、ブロムヘキシン塩酸塩は保存中に分解が生じ、ブロムヘキシン塩酸塩の含量が経時的に低下するということが知られていた（特許文献１及び２参照）。
【０００４】
固形製剤の分野における不安定な成分の安定化方法としては、そのような成分を高分子基剤等でコーティングし、マスキング処理する方法等が挙げられるが（特許文献３参照）、そのための工程が別途必要となり、製造コスト等の点で好ましくない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−３５０４４９号公報
【特許文献２】特開２００９−０１９０５２号公報
【特許文献３】特許第３５５７６５４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、本発明は、ブロムヘキシン塩酸塩を単独でマスキング処理するようなコスト高の方法を用いずに、ブロムヘキシン塩酸塩の経時的な含有量の低下が抑制された内服用固形製剤及びその製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ブロムヘキシン塩酸塩を配合した内服用固形製剤について、その含有量の低下を抑制するべく、コーティングによるマスキング処理のような複雑でコスト高の方法に代替するものとして溶融造粒に着目したが、この造粒方法で最もポピュラーな基剤であるポリオキシエチレングリコール（マクロゴール）を使用すると、ブロムヘキシン塩酸塩の経時的な安定性が低下することがわかった（試験例１参照）。
【０００８】
そこで、鋭意検討した結果、ブロムヘキシン塩酸塩とステアリン酸を含有する混合粉体を、ステアリン酸の融点以上の温度下にて溶融造粒することにより、ブロムヘキシン塩酸塩の継時的な含有量の低下が抑制されたブロムヘキシン塩酸塩を含有する造粒物を調製しうることを見出した。
【０００９】
かかる知見に基づき完成した本発明の態様は次のとおりである。
（１）ブロムヘキシン塩酸塩の１質量部に対してステアリン酸を５質量部以上含有する混合粉体を、ステアリン酸の融点以上の温度下にて溶融造粒させた後、冷却固化させることにより得られるブロムヘキシン塩酸塩含有内服用固形製剤。
（２）前記混合粉体をステアリン酸の融点以上の温度下に流動させる機器が流動層乾燥機である（１）のブロムヘキシン塩酸塩含有内服用固形製剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、簡便な製造方法によって、ブロムヘキシン塩酸塩を含有し、その含有量の低下が抑制されたブロムヘキシン塩酸塩含有内服用固形製剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
「ブロムヘキシン塩酸塩含有内服用固形製剤」は、ブロムヘキシン塩酸塩及びステアリン酸と必要に応じて内服用固形製剤に汎用される公知の添加剤とを混合し、得られた混合粉体をステアリン酸の融点以上の温度下に流動させた後、冷却固化させることにより得られる。その態様は、内服用固形製剤のための「製剤粒子」である。
【００１２】
「ブロムヘキシン塩酸塩」の含有（配合）量は、内服用固形製剤中０．１〜１５質量％であり、好ましくは０．１〜８．０質量％、さらに好ましくは０．３〜４．０質量％である。
【００１３】
「ステアリン酸」の含有（配合）量は、内服用固形製剤中のブロムヘキシン塩酸塩の安定化を図るという点から、ブロムヘキシン塩酸塩の１質量部に対して５質量部以上が好ましい。
【００１４】
なお、ステアリン酸の融点は６７〜７０℃である（志田正二ら編集「化学辞典」643頁，森北出版株式会社  1983年8月31日発行  参照）。
【００１５】
また、ブロムヘキシン塩酸塩及びステアリン酸と必要に応じて内服用固形製剤に汎用される公知の添加剤とを混合し、得られた混合粉体をステアリン酸の融点以上の温度下に流動させる機器としては流動層乾燥機が好ましい。
【００１６】
「流動層乾燥機」とは、缶体に温めた流動化空気を供給し、内部に投入した粉体を流動循環させながら乾燥することを目的とした装置である。
【００１７】
なお、流動層乾燥機には、上記機能を有する流動層造粒機、流動層造粒乾燥機、転動機能を併せ持つ転動流動造粒乾燥機等が含まれる。
【００１８】
流動条件として、給気温度は配合するステアリン酸の融点以上とし、給気風量はブロムヘキシン塩酸塩とステアリン酸を含有する混合粉体が均一に流動循環するために必要な流動化空気を供給できる風量とし、流動時間は造粒が進行し製剤粒子を形成するのに充分な時間とし、冷却温度は室温に設定し、給気風量は粉体が均一に流動循環するために必要な流動化空気を供給できる風量とする。
【００１９】
なお、給気温度はブロムヘキシン塩酸塩の融点以下であることが好ましい。
【００２０】
「ブロムヘキシン塩酸塩含有内服用固形製剤」の製造方法としては、ブロムヘキシン塩酸塩とステアリン酸及び必要に応じて内服用固形製剤に汎用される公知の添加剤を混合して造粒用粉末を調製し、該造粒用粉末をステアリン酸の融点以上の温度で加熱し、ステアリン酸を溶融させて結合剤として造粒（いわゆる溶融造粒）し、篩で分級して「製剤粒子」として調製するという方法が挙げられる。
【００２１】
また、本発明の効果を損なわない範囲で、該製剤粒子に他の有効成分及び公知の添加剤を配合することができる。公知の添加剤としては、日本医薬品添加剤協会編「医薬品添加物事典２００７」（２００７年、薬事日報社）に収載されている添加剤等が挙げられる。
【００２２】
さらに、「ブロムヘキシン塩酸塩含有内服用固形製剤」は、該製剤粒子と他の有効成分及び公知の添加剤を混合して、散剤又は顆粒剤として提供できる他、これをゼラチンや高分子のハードカプセルに充填し、カプセル剤として提供したり、製剤粒子を他の賦形剤等と混合し、これを圧縮成形（打錠）することによって、錠剤として提供することも可能である。
【実施例】
【００２３】
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する。
【００２４】
実施例１
ブロムヘキシン塩酸塩                      １０．０ｇ
ステアリン酸                                      ５０．０ｇ
Ｄ−マンニトール                        ４３２．５ｇ
軽質無水ケイ酸                              ２．５ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度１００℃、給気風量０．３ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品、タルク４．０ｇと混合し、製剤粒子を得た。
【００２５】
比較例１
ブロムヘキシン塩酸塩                      １０．０ｇ
マクロゴール６０００                      ５０．０ｇ
Ｄ−マンニトール                        ４３２．５ｇ
軽質無水ケイ酸                              ２．５ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度１００℃、給気風量０．３ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品、タルク４．０ｇと混合し、製剤粒子を得た。
【００２６】
試験例１  成分定量試験
（１）方法
実施例１及び比較例１で調製した製剤粒子を７．０ｇずつビンに充填、密栓し、４０℃７５％ＲＨ−６ヶ月保管した。保管後にブロムヘキシン塩酸塩の成分含量を、ＨＰＬＣ法を用いて調べた。結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
（２）結果
表１より、比較例１では経時的に成分が分解してしまい、医薬品に用いる製剤粒子としては適当ではないと考えられる。
一方、実施例１では、経時的な成分の分解は確認されず、医薬品に用いる製剤粒子として十分に機能することが窺われる。
【００２９】
（３）考察
試験例１の結果より、比較例１の製剤粒子に比し、実施例１の製剤粒子では、ブロムヘキシン塩酸塩の継時的な含有量の低下が抑制され、安定な製剤を提供できると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明により、ブロムヘキシン塩酸塩の継時的な含有量の低下を抑制したブロムヘキシン塩酸塩含有内服用固形製剤の提供が可能となり、医薬品産業の発展に寄与することが期待される。