(57)【要約】【課題】水溶性コア剤を内包する、内包体積比率の大きい小粒子径のマイクロカプセルを製造することのできるマイクロカプセルの製造方法を提供する。また、水溶性コア剤を内包する、内包体積比率の大きい小粒子径のマイクロカプセルを提供する。【解決手段】水性溶媒と、水溶性コア剤と、外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとを含有する水性溶液からなる液滴が、非極性媒体中に分散している乳化液を調製する工程と、前記乳化液に外部刺激を与えて前記水性溶媒可溶性ポリマーを析出させ、前記水溶性コア剤を内包するコアセルベート膜を形成させる工程とを有するマイクロカプセルの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性溶媒と、水溶性コア剤と、外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとを含有する水性溶液からなる液滴が、非極性媒体中に分散している乳化液を調製する工程と、
前記乳化液に外部刺激を与えて前記水性溶媒可溶性ポリマーを析出させ、前記水溶性コア剤を内包するコアセルベート膜を形成させる工程とを有する
ことを特徴とするマイクロカプセルの製造方法。
【請求項２】
更に、コアセルベート膜をゲル化させるゲル化剤を添加し、前記コアセルベート膜をゲル化させる工程を有することを特徴とする請求項１記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項３】
コアセルベート膜をゲル化させる工程では、ゲル化剤を非極性媒体に溶解させた溶液を添加するか、又は、ゲル化剤を含有する水性溶液からなる液滴が、非極性媒体中に分散している乳化液を添加することを特徴とする請求項２記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項４】
更に、得られた分散液を加熱及び／又は減圧する工程を有することを特徴とする請求項１、２又は３記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項５】
請求項１、２、３又は４記載のマイクロカプセルの製造方法により得られ、ＳＰ値１０以上の水溶性コア剤を内包し、平均粒子径が０．１〜１００μｍであることを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項６】
内包体積比率が１５体積％以上であることを特徴とする請求項５記載のマイクロカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶性コア剤を内包する、内包体積比率の大きい小粒子径のマイクロカプセルを製造することのできるマイクロカプセルの製造方法に関する。また、本発明は、水溶性コア剤を内包する、内包体積比率の大きい小粒子径のマイクロカプセルに関する。
【背景技術】
【０００２】
コア剤をシェルで覆ったマイクロカプセルが様々な分野で用いられている。例えば、接着剤、シール剤、コーティング剤等の用途に用いられるエポキシ樹脂組成物においては、エポキシ樹脂と、エポキシ樹脂の硬化を進行させるための硬化剤又は硬化促進剤とを安定な一液にするために、コア剤としての硬化剤又は硬化促進剤をシェルで被覆し、潜在性をもたせたマイクロカプセルが用いられている。また、医薬品として、コア剤としての生理活性物質又は薬物をシェルで被覆したマイクロカプセルが用いられている。このようなマイクロカプセルにおいては、コア剤の保持性と、必要な際の放出性とを両立することが求められている。
【０００３】
しかしながら、コア剤として用いられる生理活性物質又は薬物、硬化剤又は硬化促進剤等は水溶性である場合もあるにもかかわらず、コア剤が疎水性である場合に比べて、コア剤が水溶性であるマイクロカプセル又はその製造方法については比較的開発が遅れている。
【０００４】
コア剤が水溶性であるマイクロカプセルの製造方法としては、コア剤とアルギン酸ナトリウムとを含有する水溶液を、アルギン酸ナトリウムのゲル化剤である塩化カルシウムを含有する水溶液に滴下し、アルギン酸ナトリウムをゲル化させてシェルを形成させる方法（いわゆる液中硬化法）が知られている。しかしながら、このような方法では、小粒子径のマイクロカプセルを得ることは難しかった。
【０００５】
また、特許文献１には、水溶性生理活性物質を含む溶液を内水相とし、疎水性生体内分解性ポリマーを含む溶液を油相とするＷ／Ｏ型乳化物を第３相目の水相に加え、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を形成させた後、油相中の溶媒を蒸発させ、マイクロカプセルを調製する方法（いわゆる液中乾燥法）が記載されている。
また、特許文献２には、水、水溶性ペプチド等の薬剤および糖を含む水相と、生体適合性ポリマーおよびポリマー溶剤を含む油相とを合わせることによって混合物を形成すること；油中水滴型エマルジョンを形成すること；コアセルベーション剤、例えばシリコーン油、植物油または鉱油を混合物に添加して初期微粒子を形成すること等を含むポリペプチドの持続性放出の組成物を調製する方法（いわゆるコアセルベーション法）が記載されている。
しかしながら、これらの方法であっても、特許文献１に記載の方法ではＷ／Ｏ／Ｗ型の３相からなる乳化液を、特許文献２に記載の方法ではＷ／Ｏ／Ｏ型の３相からなる乳化液を利用するため、小粒子径のマイクロカプセルを得ることは難しかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平６−１９２０６８号公報
【特許文献２】特開２０１２−５１９３０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、水溶性コア剤を内包する、内包体積比率の大きい小粒子径のマイクロカプセルを製造することのできるマイクロカプセルの製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、水溶性コア剤を内包する、内包体積比率の大きい小粒子径のマイクロカプセルを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、水性溶媒と、水溶性コア剤と、外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとを含有する水性溶液からなる液滴が、非極性媒体中に分散している乳化液を調製する工程と、前記乳化液に外部刺激を与えて前記水性溶媒可溶性ポリマーを析出させ、前記水溶性コア剤を内包するコアセルベート膜を形成させる工程とを有するマイクロカプセルの製造方法である。
また、本発明は、本発明のマイクロカプセルの製造方法により得られ、ＳＰ値１０以上の水溶性コア剤を内包し、平均粒子径が０．１〜１００μｍであるマイクロカプセルである。
以下、本発明を詳述する。
【０００９】
本発明者は、水性溶媒と、水溶性コア剤と、外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとを含有する水性溶液からなる液滴が、非極性媒体中に分散している乳化液を調製し、この乳化液に対して外部刺激を与えて水性溶媒可溶性ポリマーを析出させ、コアセルベート膜を形成させることにより、コア剤が水溶性であってもコア剤の保持性に優れ、更に、内包体積比率の大きいマイクロカプセルを製造できることを見出した。更に、本発明者は、このようなマイクロカプセルの製造方法によれば、乳化液中の水性溶液からなる液滴の液滴径を調整することで、マイクロカプセルの粒子径の制御が可能となって小粒子径のマイクロカプセルを製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
本発明のマイクロカプセルの製造方法では、まず、水性溶媒と、水溶性コア剤と、外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとを含有する水性溶液からなる液滴が、非極性媒体中に分散している乳化液を調製する工程を行う。
【００１１】
上記水性溶液は、水性溶媒に、少なくとも、水溶性コア剤と外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとを溶解させることによって調製される。
上記水性溶媒は、０〜８０℃程度において水溶性コア剤と外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとを溶解できれば特に限定されず、水溶性コア剤と外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとに合わせて適宜選択されるが、上記水性溶媒のＳＰ値が１２．００以上であることが好ましい。
なお、ＳＰ値とは、沖津俊直、「接着」、高分子刊行会、４０巻８号（１９９６）ｐ３４２−３５０に記載された、沖津による各種原子団のΔＦ、Δｖ値を用い、下記式（１）により算出した溶解性パラメーターδを意味する。また、混合物、共重合体の場合は、下記式（２）により算出した溶解性パラメーターδｍｉｘを意味する。
δ＝ΣΔＦ／ΣΔｖ    （１）
δｍｉｘ＝φ１δ１＋φ２δ２＋・・・φｎδｎ    （２）
式中、ΔＦ、Δｖは、それぞれ、沖津による各種原子団のΔＦ、モル容積Δｖを表す。φは、容積分率又はモル分率を表し、φ１＋φ２＋・・・φｎ＝１である。
【００１２】
また、上記水性溶媒は、安定な乳化液を調製する観点から、２０℃での非極性媒体への溶解度が低いほうが好ましい。上記水性溶媒の２０℃での非極性媒体への溶解度の好ましい上限は１重量％、より好ましい上限は０．５重量％である。このような水性溶媒として、例えば、水（アイソパーＨへの溶解度０重量％、アイソパーＭへの溶解度０重量％）、メタノール（アイソパーＨへの溶解度０．６重量％、アイソパーＭへの溶解度０．４重量％）、水とメタノールとの混合溶媒等が挙げられる。
なお、水性溶媒の２０℃での非極性媒体への溶解度とは、２０℃において、非極性媒体と水性溶媒とを混合して１日撹拌した後に、非極性媒体をガスクロマトグラフィーにより分析したときの、非極性媒体中に含まれる水性溶媒の量を意味する。
【００１３】
上記水溶性コア剤は、水性溶媒に溶解できれば特に限定されないが、ＳＰ値が１０以上であることが好ましい。本発明のマイクロカプセルの製造方法によれば、このように極性の高いコア剤であってもコア剤の保持性に優れたマイクロカプセルを製造することができる。
【００１４】
上記水溶性コア剤として、例えば、硬化剤及び／又は硬化促進剤、発泡剤、接着剤、インク、化粧料、香料等が挙げられる。例えば、上記水溶性コア剤が硬化剤及び／又は硬化促進剤を含有する場合、マイクロカプセルは、潜在性硬化剤及び／又は硬化促進剤として好適に用いられる。上記硬化剤及び／又は硬化促進剤は特に限定されず、例えば、ヒドラジド化合物、三級アミン化合物、イミダゾール化合物等のアミン化合物、又は、リン系触媒等が挙げられる。なかでも、水性溶媒への溶解度が高いことから、マロン酸ジヒドラジド、１，３−ビス（ヒドラジノカルボノエチル）−５−イソプロピルヒダントイン、ヘキサメチレンジアミン、ジシアンジアミド、１−ベンジル−２−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾールが好ましい。
【００１５】
上記水溶性コア剤が発泡剤を含有する場合、マイクロカプセルは、光又は熱により膨張するマイクロカプセル型発泡剤として好適に用いられる。上記発泡剤は特に限定されず、例えば、テトラゾール化合物等が挙げられる。上記テトラゾール化合物は特に限定されないが、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンが好ましい。
【００１６】
上記水溶性コア剤が化粧料を含有する場合、マイクロカプセルは、熱又は圧力によりコア剤を放出するマイクロカプセル型化粧剤として好適に用いられる。上記化粧料は特に限定されないが、グリセリン、ヒアルロン酸、アルギニンが好ましい。
【００１７】
上記水溶性コア剤の配合量は特に限定されないが、マイクロカプセルの内包体積比率、及び、水溶性コア剤の保持性の観点から、外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマー１００重量部に対する好ましい下限が２０重量部、好ましい上限が１５０重量部である。配合量のより好ましい下限は４０重量部、より好ましい上限は１００重量部である。
【００１８】
上記外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーは、水性溶媒に溶解し、外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下するものであれば特に限定されない。外部刺激は特に限定されず、例えば、熱（温度変化）、ｐＨ変化等が挙げられる。
【００１９】
熱により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとして、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（ビニルエチルエーテル）等が挙げられる。例えば、メチルセルロースは、低温ではメトキシ基に対する溶媒和が生じるため、水性溶媒への溶解度が比較的高くなる。一方、５０〜８０℃程度の高温ではメトキシ基の溶媒和がはずれてメトキシ基同士の疎水性相互作用が強まるため、水性溶媒への溶解度が比較的低くなる。従って、外部刺激として５０〜８０℃程度の熱を与えることにより、メチルセルロースの水性溶媒への溶解度を低下させてメチルセルロースを析出させることができる。
また、同様の理由で、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースには５０〜８０℃程度、ポリビニルアルコールには７０〜９５℃程度、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）及びポリ（ビニルエチルエーテル）には３０〜６０℃程度の熱を外部刺激として与えることにより、これらのポリマーを析出させることができる。
【００２０】
ｐＨ変化により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとして、例えば、ゼラチンとポリアニオンとの混合物、キトサン、ポリビニルフェノール等が挙げられる。上記ポリアニオンとして、例えば、アラビアゴム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ジェラン等が挙げられる。
例えば、ゼラチン及びアラビアゴムは、アルカリ性条件下ではいずれもマイナス電荷を有する。一方、酸性条件下ではゼラチンはプラス電荷に転じるが、アラビアゴムはマイナス電荷のままである。従って、外部刺激として酸の添加等によりｐＨを変化させて酸性条件下とすることにより、ゼラチンとアラビアゴムとの間に静電相互作用を生じさせ、ゼラチンとアラビアゴムとの混合物の水性溶媒への溶解度を低下させてゼラチンとアラビアゴムとの混合物を析出させることができる。
また、キトサンの場合、酸性条件下で溶解させたキトサンに外部刺激として塩基の添加等によりｐＨを変化させてアルカリ性条件下とすることにより、キトサンの水性溶媒への溶解度を低下させて析出させることができる。
また、ポリビニルフェノールの場合、アルカリ性条件下で溶解させたポリビニルフェノールに外部刺激として酸の添加等によりｐＨを変化させて酸性条件下とすることにより、ポリビニルフェノールの水性溶媒への溶解度を低下させて析出させることができる。
【００２１】
上記外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーの水性溶媒への溶解度は、２０℃において、好ましい下限が０．５重量％、好ましい上限が８０重量％である。溶解度が０．５重量％以上であると、水性溶液中の固形分量が充分となり、高いマイクロカプセルの収量が得られる。溶解度が８０重量％以下であると、安定なシェルを形成することができ、良好な分散状態のマイクロカプセル分散液が得られる。溶解度のより好ましい上限は５０重量％である。
なお、外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーの２０℃での水性溶媒への溶解度とは、２０℃において、水性溶媒に水性溶媒可溶性ポリマーを加えたときに、溶液が不均一とならない水性溶媒可溶性ポリマーの最大量を意味する。
【００２２】
外部刺激としてｐＨ変化を使用する場合、上記水性溶液は、更に、酸、塩基、又は、これらの塩を含有してもよい。上記酸は特に限定されず、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。上記塩基は特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２３】
上記乳化液は、上記水性溶液を非極性媒体に分散させることによって調製される。
上記非極性媒体は特に限定されず、水性溶媒に合わせて適宜選択される。上記水性溶媒と上記非極性媒体との関係としては、上記水性溶媒よりも非極性媒体の沸点が高く、上記水性溶媒の２０℃での非極性媒体への溶解度が５重量％以下であることが好ましい。このような水性溶媒と非極性媒体とを用いることにより、安定な乳化液を調製することができるとともに、水性溶液からなる液滴の合一等を抑制することができるため、マイクロカプセルの粒子径の制御が可能となる。
【００２４】
上記水性溶媒が水（沸点１００℃）である場合、上記非極性媒体として、例えば、ノルパー１３、ノルパー１５（以上、エクソンモービル社製）等のノルマルパラフィン系溶剤や、エクソールＤ３０、エクソールＤ４０（以上、エクソンモービル社製）等のナフテン系溶剤や、アイソパーＧ、アイソパーＨ、アイソパーＬ、アイソパーＭ（以上、エクソンモービル社製）等のイソパラフィン系溶剤や、オクタン、ノナン、デカン等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。なかでも、水への溶解度が低いことから、アイソパーＨ、アイソパーＭが好ましい。
【００２５】
上記非極性媒体には、乳化剤、分散安定剤等を添加してもよい。
上記乳化剤は特に限定されず、例えば、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノラウレート等が挙げられる。上記分散安定剤は特に限定されず、例えば、ポリジメチルシロキサンや、ソルスパース８０００、ソルスパース１３６５０、ソルスパース１３３００、ソルスパース１７０００、ソルスパース２１０００（以上、日本ルーブリゾール社製）等が挙げられる。
【００２６】
上記水性溶液を上記非極性媒体に分散させて乳化液を調製する際には、水性溶液に非極性媒体を添加してもよく、非極性媒体に水性溶液を添加してもよい。乳化方法として、例えば、ホモジナイザーを用いて攪拌する方法、超音波照射により乳化する方法、マイクロチャネル又はＳＰＧ膜を通過させて乳化する方法、スプレーで噴霧する方法、転相乳化法等が挙げられる。
上記水性溶液と上記非極性媒体との配合比は特に限定されないが、水性溶液からなる液滴の合一及びマイクロカプセルの凝集を抑制する観点から、上記非極性媒体１０００重量部に対する上記水性溶液の配合量の好ましい上限は５００重量部である。
【００２７】
本発明のマイクロカプセルの製造方法では、乳化方法の調整等により乳化液中の水性溶液からなる液滴の液滴径を調整することにより、マイクロカプセルの粒子径の制御が可能となる。
上記水性溶液からなる液滴の液滴径は、０．１〜１００μｍであることが好ましい。液滴径が０．１μｍ未満であると、水性溶液からなる液滴の合一又はマイクロカプセルの凝集が生じることがある。液滴径が１００μｍを超えると、小粒子径のマイクロカプセルを製造できないことがある。液滴径のより好ましい下限は１μｍ、より好ましい上限は１０μｍである。
なお、液滴径とは、動的光散乱法（例えば、ピーエスエス社製のＮＩＣＯＭＰ  ３８０ＺＬＳ等）により測定した体積平均液滴径を意味する。
【００２８】
本発明のマイクロカプセルの製造方法では、次いで、上記乳化液に外部刺激を与えて上記水性溶媒可溶性ポリマーを析出させ、上記水溶性コア剤を内包するコアセルベート膜を形成させる工程を行う。
これにより、非極性媒体中に、水溶性コア剤がコアセルベート膜で内包されたマイクロカプセルが分散したマイクロカプセル分散液が得られる。
なお、コアセルベート膜とは、液滴を構成する、水性溶媒可溶性ポリマーを含有する水性溶液から、外部刺激により水性溶媒可溶性ポリマーに富んだ相が分離することで形成される膜をいう。
【００２９】
外部刺激は特に限定されず、例えば、熱（温度変化）、ｐＨ変化等が挙げられる。
上述したように、例えば、上記外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーがメチルセルロースである場合には、外部刺激は５０〜８０℃程度の熱であることが好ましく、上記外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーがゼラチンとアラビアゴムとの混合物である場合には、外部刺激はｐＨ変化であることが好ましい。
【００３０】
本発明のマイクロカプセルの製造方法では、更に、コアセルベート膜をゲル化させるゲル化剤（本明細書中、単に、ゲル化剤ともいう）を添加し、上記コアセルベート膜をゲル化させる工程を行うことが好ましい。
これにより、非極性媒体中に、コアセルベート膜がゲル化したマイクロカプセル（本明細書中、ゲル化マイクロカプセルともいう）が分散したゲル化マイクロカプセル分散液が得られる。
上記コアセルベート膜をゲル化させることにより、マイクロカプセルのシェル強度を向上させることができる。また、まずは上記コアセルベート膜を形成させて上記水溶性コア剤を内包し、その後、上記コアセルベート膜をゲル化させることにより、内包体積比率の大きいマイクロカプセルを製造することができる。
【００３１】
上記ゲル化剤は、上記コアセルベート膜をゲル化させることができるものであれば特に限定されないが、上記外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーがメチルセルロースである場合には、タンニン酸、ポリビニルフェノール、Ｎ，Ｎ’−エチレンビス［（２−ビニルスルフォニル）アセトアミド］（ＶＳ−Ｂ、富士フィルム社製）、Ｎ，Ｎ’−トリメチレンビス［（２−ビニルスルフォニル）アセトアミド］（ＶＳ−Ｃ、富士フィルム社製）、チタンラクテートアンモニウム塩（ＴＣ−３００、マツモトファインケミカル社製）、チタンラクテート（ＴＣ−３００、マツモトファインケミカル社製）、チタントリエタノールアミネート（ＴＣ−４００、マツモトファインケミカル社製）、テトライソプロピルチタネート（ＴＡ−１０、マツモトファインケミカル社製）、テトラノルマルブチルチタネート（ＴＡ−２５、マツモトファインケミカル社製）等が挙げられる。上記外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーがゼラチンとアラビアゴムとの混合物である場合には、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、Ｎ，Ｎ’−エチレンビス［（２−ビニルスルフォニル）アセトアミド］（ＶＳ−Ｂ、富士フィルム社製）、Ｎ，Ｎ’−トリメチレンビス［（２−ビニルスルフォニル）アセトアミド］（ＶＳ−Ｃ、富士フィルム社製）、チタンラクテートアンモニウム塩（ＴＣ−３００、マツモトファインケミカル社製）、チタンラクテート（ＴＣ−３００、マツモトファインケミカル社製）、チタントリエタノールアミネート（ＴＣ−４００、マツモトファインケミカル社製）、テトライソプロピルチタネート（ＴＡ−１０、マツモトファインケミカル社製）、テトラノルマルブチルチタネート（ＴＡ−２５、マツモトファインケミカル社製）、チタンアセチルアセトネート（ＴＣ−１００、マツモトファインケミカル社製）等が挙げられる。
【００３２】
上記ゲル化剤の配合量は特に限定されないが、外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマー１００重量部に対する好ましい下限が１０重量部、好ましい上限が１５０重量部である。配合量が１０重量部以上であると、コアセルベート膜が良好にゲル化され、シェルの耐水性が向上する。配合量が１５０重量部以下であると、ゲル化マイクロカプセル分散液におけるゲル化マイクロカプセルの分散性が向上する。配合量のより好ましい下限は５０重量部、より好ましい上限は１００重量部である。
【００３３】
上記コアセルベート膜をゲル化させる工程では、上記ゲル化剤が油溶性である場合には、得られたマイクロカプセル分散液に、上記ゲル化剤を非極性媒体に溶解させた溶液を添加する方法等が用いられる。また、上記ゲル化剤が水溶性である場合には、得られたマイクロカプセル分散液に、上記ゲル化剤を含有する水性溶液からなる液滴が、非極性媒体中に分散している乳化液を添加する方法等が用いられる。
特に、上記ゲル化剤が水溶性である場合には、このような乳化液の状態で添加することにより、液滴合一によって効率的に上記コアセルベート膜をゲル化させることができる。このような乳化液において、上記ゲル化剤を含有する水性溶液と上記非極性媒体との配合比は特に限定されないが、上記非極性媒体４０００重量部に対する上記水性溶液の配合量の好ましい下限は５００重量部、好ましい上限は３０００重量部である。
【００３４】
本発明のマイクロカプセルの製造方法では、更に、得られた分散液を加熱及び／又は減圧する工程を行ってもよい。これにより、水性溶媒を除去し、凝集を抑制しつつ安定的にマイクロカプセルを単離することができる。加熱及び／又は減圧の条件は特に限定されないが、温度は２０〜１００℃が好ましく、圧力は０．１〜０．００１ＭＰａが好ましい。
なかでも、上記水性溶媒に水が含まれる場合には、温度３５〜７０℃、圧力０．１〜０．０１ＭＰａで水性溶媒を除去することが好ましく、水の蒸気圧曲線より上側になるような温度及び圧力の条件で水性溶媒を除去することがより好ましい。また、上記水性溶媒がメタノールのみである場合には、温度２０〜５５℃、圧力０．１〜０．０４ＭＰａで水性溶媒を除去することが好ましく、メタノールの蒸気圧曲線より上側になるような温度及び圧力の条件で水性溶媒を除去することがより好ましい。
【００３５】
得られたマイクロカプセルは、必要に応じて更に被覆されてもよい。マイクロカプセルを更に被覆する方法は特に限定されず、例えば、ポリスチレン等を用いた液中乾燥法、ヘキサメチレンジイソシアネート等による界面重縮合、シランカップリング剤による重縮合反応等が挙げられる。
【００３６】
また、得られたマイクロカプセルは、シクロヘキサンを用いて繰り返して洗浄された後、真空乾燥等により乾燥されてもよい。
【００３７】
本発明のマイクロカプセルの製造方法によれば、水溶性コア剤を内包する、内包体積比率の大きい小粒子径のマイクロカプセルを製造することができる。本発明のマイクロカプセルの製造方法により得られ、ＳＰ値１０以上の水溶性コア剤を内包し、平均粒子径が０．１〜１００μｍであるマイクロカプセルもまた、本発明の１つである。
【００３８】
本発明のマイクロカプセルのシェル厚みは、水溶性コア剤の保持性及び放出性の観点から、好ましい下限が０．０５μｍ、好ましい上限が０．８μｍである。シェル厚みのより好ましい下限は０．０８μｍ、より好ましい上限は０．５μｍである。
なお、シェル厚みとは、下記式（３）により算出される、カプセルの体積と内包体積比率から算出したシェルの体積を、カプセルの表面積で割ることで求められる値を意味する。
シェル厚み＝｛カプセルの体積−（カプセルの体積×内包体積比率）｝／カプセルの表面積    （３）
【００３９】
本発明のマイクロカプセルの内包体積比率は、水溶性コア剤の保持性及び放出性の観点から、好ましい下限が１５体積％、好ましい上限が７０体積％である。内包体積比率のより好ましい下限は２５体積％、より好ましい上限は５５体積％である。
なお、内包体積比率は、平均粒子径を用いて算出したカプセルの体積とガスクロマトグラフィーを用いて測定した水溶性コア剤の含有量から、下記式（４）により算出される値を意味する。
内包体積比率（％）＝（水溶性コア剤の含有量（重量％）×水溶性コア剤の比重（ｇ／ｃｍ３））／カプセルの体積（ｃｍ３）    （４）
【００４０】
本発明のマイクロカプセルの平均粒子径は、下限が０．１μｍ、上限が１００μｍである。平均粒子径が０．１μｍ未満であると、マイクロカプセルのシェルが薄くなりすぎ、水溶性コア剤の保持性が低下する。平均粒子径が１００μｍを超えると、マイクロカプセルの用途によっては、水溶性コア剤の放出性が著しく低下したり、ろ過によりマイクロカプセルが取り除かれてしまったり、マイクロカプセルの分散性が低下したりしてしまう。平均粒子径の好ましい下限は１．０μｍ、好ましい上限は５０．０μｍである。
なお、平均粒子径とは、走査型電子顕微鏡（例えば、日立ハイテクテクノロジーズ社製のＳ−３５００Ｎ等）を用いて１視野に約１００個のカプセルが観察できる倍率で観察し、任意に選択した５０個のカプセルの最長径をノギスで測定した平均値を意味する。
【００４１】
本発明のマイクロカプセルの含水率の好ましい上限は、マイクロカプセルの凝集を抑制する観点から、１％である。含水率のより好ましい上限は０．１％である。例えば、上述したような加熱及び／又は減圧する工程を行うこと等により、このような含水率を達成することができる。
なお、含水率とは、赤外線水分計（ＦＤ−８００、ケツト科学研究所社製）により測定した水分量を、測定に使用したマイクロカプセル量で割った値を意味する。
【発明の効果】
【００４２】
本発明によれば、水溶性コア剤を内包する、内包体積比率の大きい小粒子径のマイクロカプセルを製造することのできるマイクロカプセルの製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、水溶性コア剤を内包する、内包体積比率の大きい小粒子径のマイクロカプセルを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】実施例２で得られたマイクロカプセルの表面形状及び断面形状の電子顕微鏡写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されない。
【００４５】
（実施例１）
外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとしてゼラチン２７重量部とアラビアゴム２７重量部との混合物と、水溶性コア剤としてマロン酸ジヒドラジド（ＳＰ値１８．６）１５重量部とを、水１０３０重量部とメタノール３１０重量部との混合溶媒に溶解させて、水性溶液を得た。この水性溶液を、非極性媒体としてのイソパラフィン系溶剤（アイソパーＭ、エクソンモービル社製）４６００重量部（乳化剤としてソルビタンセスキオレエートを１重量％含む）に加え、ホモジナイザーを用いて５０００ｒｐｍで攪拌して、水性溶液からなる液滴が分散した乳化液を調製した。
その後、乳化液に酢酸５重量部を加え、外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーを析出させて、コアセルベート膜を形成させ、マイクロカプセル分散液を得た。
一方、ゲル化剤としてグルタルアルデヒド２５％水溶液（和光純薬工業社製）３４重量部を、非極性媒体としてのイソパラフィン系溶剤（アイソパーＭ、エクソンモービル社製）５２０重量部（乳化剤としてソルビタンセスキオレエートを２重量％含む）に加え、超音波ホモジナイザーを用いて、乳化液を調製した。この乳化液とマイクロカプセル分散液とを混合し、１日撹拌し、ゲル化マイクロカプセル分散液を得た。
【００４６】
（実施例２）
実施例１と同様にして得られたゲル化マイクロカプセル分散液を減圧装置付反応器で６０℃、０．０９ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水性溶媒を除去し、ゲル化マイクロカプセルを得た。
【００４７】
（実施例３）
水溶性コア剤としてマロン酸ジヒドラジド７０重量部を使用したこと以外は実施例１と同様にして、ゲル化マイクロカプセルを得た。
【００４８】
（実施例４）
実施例３と同様にして得られたゲル化マイクロカプセル分散液を減圧装置付反応器で６０℃、０．０９ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水性溶媒を除去し、ゲル化マイクロカプセルを得た。
【００４９】
（実施例５）
水溶性コア剤として１，３−ビス（ヒドラジノカルボノエチル）−５−イソプロピルヒダントイン（ＳＰ値１５．９）３０重量部を使用したこと以外は実施例１と同様にして、ゲル化マイクロカプセルを得た。
【００５０】
（実施例６）
実施例５と同様にして得られたゲル化マイクロカプセル分散液を減圧装置付反応器で６０℃、０．０９ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水性溶媒を除去し、ゲル化マイクロカプセルを得た。
【００５１】
（実施例７）
水溶性コア剤として２−メチルイミダゾール（ＳＰ値１０．８）３０重量部を使用したこと以外は実施例１と同様にして、ゲル化マイクロカプセルを得た。
【００５２】
（実施例８）
実施例７と同様にして得られたゲル化マイクロカプセル分散液を減圧装置付反応器で６０℃、０．０９ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水性溶媒を除去し、ゲル化マイクロカプセルを得た。
【００５３】
（実施例９）
水溶性コア剤としてヘキサメチレンジアミン（ＳＰ値１０．１）３０重量部を使用したこと以外は実施例１と同様にして、ゲル化マイクロカプセルを得た。
【００５４】
（実施例１０）
実施例９と同様にして得られたゲル化マイクロカプセル分散液を減圧装置付反応器で６０℃、０．０９ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水性溶媒を除去し、ゲル化マイクロカプセルを得た。
【００５５】
（実施例１１）
外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとしてゼラチン２７重量部とアラビアゴム２７重量部との混合物と、水溶性コア剤としてマロン酸ジヒドラジド（ＳＰ値１８．６）３０重量部とを、水１０３０重量部とメタノール３１０重量部との混合溶媒に溶解させて、水性溶液を得た。この水性溶液を、非極性媒体としてのイソパラフィン系溶剤（アイソパーＭ、エクソンモービル社製）４６００重量部（乳化剤としてソルビタンセスキオレエートを１重量％含む）に加え、ホモジナイザーを用いて５０００ｒｐｍで攪拌して、水性溶液からなる液滴が分散した乳化液を調製した。
その後、乳化液に酢酸５重量部を加え、外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーを析出させて、コアセルベート膜を形成させ、マイクロカプセル分散液を得た。
一方、ゲル化剤として４２％チタンラクテートアンモニウム塩（ＴＣ−３００、マツモトファインケミカル社製）２０重量部を、非極性媒体としてのイソパラフィン系溶剤（アイソパーＭ、エクソンモービル社製）５２０重量部（乳化剤としてソルビタンセスキオレエートを２重量％含む）に加え、超音波ホモジナイザーを用いて、乳化液を調製した。この乳化液とマイクロカプセル分散液とを混合し、１日撹拌し、ゲル化マイクロカプセル分散液を得た。
【００５６】
（実施例１２）
実施例１１と同様にして得られたゲル化マイクロカプセル分散液を減圧装置付反応器で６０℃、０．０９ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水性溶媒を除去し、ゲル化マイクロカプセルを得た。
【００５７】
（実施例１３）
外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとしてメチルセルロース（ＳＭ−１００、信越化学工業社製）５４重量部と、水溶性コア剤としてマロン酸ジヒドラジド（ＳＰ値１８．６）３０重量部とを、水１０３０重量部とメタノール３１０重量部との混合溶媒に溶解させて、水性溶液を得た。この水性溶液を、非極性媒体としてのイソパラフィン系溶剤（アイソパーＭ、エクソンモービル社製）４６００重量部（乳化剤としてソルビタンセスキオレエートを１重量％含む）に加え、ホモジナイザーを用いて５０００ｒｐｍで攪拌して、水性溶液からなる液滴が分散した乳化液を調製した。
その後、乳化液を８０℃に加温し、外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーを析出させて、コアセルベート膜を形成させ、マイクロカプセル分散液を得た。
一方、ゲル化剤として５重量％タンニン酸水溶液１７０重量部を、非極性媒体としてのイソパラフィン系溶剤（アイソパーＭ、エクソンモービル社製）５２０重量部（乳化剤としてソルビタンセスキオレエートを２重量％含む）に加え、超音波ホモジナイザーを用いて、乳化液を調製した。この乳化液とマイクロカプセル分散液とを混合し、１日撹拌し、ゲル化マイクロカプセル分散液を得た。
【００５８】
（実施例１４）
実施例１３と同様にして得られたゲル化マイクロカプセル分散液を減圧装置付反応器で６０℃、０．０９ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水性溶媒を除去し、ゲル化マイクロカプセルを得た。
【００５９】
（実施例１５）
外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとしてゼラチン２７重量部とアラビアゴム２７重量部との混合物と、水溶性コア剤としてマロン酸ジヒドラジド（ＳＰ値１８．６）３０重量部とを、水１０３０重量部とメタノール３１０重量部との混合溶媒に溶解させて、水性溶液を得た。この水性溶液を、非極性媒体としてのイソパラフィン系溶剤（アイソパーＭ、エクソンモービル社製）４６００重量部（乳化剤としてソルビタンセスキオレエートを１重量％含む）に加え、ホモジナイザーを用いて５０００ｒｐｍで攪拌して、水性溶液からなる液滴が分散した乳化液を調製した。
その後、乳化液に酢酸５重量部を加え、外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーを析出させて、コアセルベート膜を形成させ、マイクロカプセル分散液を得た。
一方、ゲル化剤（油溶性）として７５％チタンアセチルアセトネート（ＴＣ−１００、マツモトファインケミカル社製）１１重量部を、非極性媒体としてのイソパラフィン系溶剤（アイソパーＭ、エクソンモービル社製）５２０重量部（乳化剤としてソルビタンセスキオレエートを２重量％含む）に溶解させた溶液を調製した。この溶液とマイクロカプセル分散液とを混合し、１日撹拌し、ゲル化マイクロカプセル分散液を得た。
【００６０】
（実施例１６）
実施例１５と同様にして得られたゲル化マイクロカプセル分散液を減圧装置付反応器で６０℃、０．０９ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水性溶媒を除去し、ゲル化マイクロカプセルを得た。
【００６１】
（実施例１７）
外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとしてポリビニルフェノール（マルカリンカーＭ、丸善石油化学工業社製）５４重量部と、水溶性コア剤として２−メチルイミダゾール（ＳＰ値１０．８）３０重量部と水酸化ナトリウム６重量部とを、水１３４０重量部に溶解させて、水性溶液を得た。この水性溶液を、非極性媒体としてのイソパラフィン系溶剤（アイソパーＭ、エクソンモービル社製）４６００重量部（乳化剤としてソルビタンセスキオレエートを１重量％含む）に加え、ホモジナイザーを用いて５０００ｒｐｍで攪拌して、水性溶液からなる液滴が分散した乳化液を調製した。
その後、乳化液に酢酸１２重量部を加え、外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーを析出させて、コアセルベート膜を形成させ、マイクロカプセル分散液を得た。
【００６２】
（実施例１８）
実施例１７と同様にして得られたマイクロカプセル分散液を減圧装置付反応器で６０℃、０．０９ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水性溶媒を除去し、マイクロカプセルを得た。
【００６３】
（実施例１９）
外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーとしてポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（シグマアルドリッチ社製）５４重量部と、水溶性コア剤として２−メチルイミダゾール（ＳＰ値１０．８）３０重量部とを、水１３４０重量部に溶解させて、水性溶液を得た。この水性溶液を、非極性媒体としてのイソパラフィン系溶剤（アイソパーＭ、エクソンモービル社製）４６００重量部（乳化剤としてソルビタンセスキオレエートを１重量％含む）に加え、ホモジナイザーを用いて５０００ｒｐｍで攪拌して、水性溶液からなる液滴が分散した乳化液を調製した。
その後、乳化液を５０℃に加温し、外部刺激により水性溶媒への溶解度が低下する水性溶媒可溶性ポリマーを析出させて、コアセルベート膜を形成させ、マイクロカプセル分散液を得た。
【００６４】
（実施例２０）
実施例１９と同様にして得られたマイクロカプセル分散液を減圧装置付反応器で６０℃、０．０９ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水性溶媒を除去し、マイクロカプセルを得た。
【００６５】
（比較例１）
水溶性コア剤として２−エチル−４−メチルイミダゾール（ＳＰ値９．８）３０重量部を使用し、ゲル化剤としてグルタルアルデヒド２５％水溶液（和光純薬工業社製）３４重量部を使用したこと以外は実施例１と同様の操作を行っていたが、乳化液に酢酸５重量部を加えても水溶性コア剤を内包するコアセルベート膜が形成されなかった（カプセル形成せず）。
【００６６】
（比較例２）
水溶性コア剤としてマロン酸ジヒドラジド（ＳＰ値１８．６）３０重量部を、水５２５重量部とメタノール１７５重量部との混合溶媒に溶解させて、水性溶液を得た。この水溶液を、ポリ（ｄｌ−乳酸）（油性溶媒可溶性ポリマー）５８重量部をジクロロメタンに溶解させた溶液（乳化剤としてソルビタンセスキオレエートを１重量％含む）に加え、超音波ホモジナイザーを用いて、水性溶液からなる液滴が分散した乳化液を調製した。
更に、この乳化液を、ポリビニルアルコール（ＧＨ−２０、日本合成化学社製）を溶解させた水に加えて、ホモジナイザーを用いて５０００ｒｐｍで撹拌して、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを調製した。その後、得られたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを減圧装置付反応器で３０℃、０．０９ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水性溶媒を除去したが、マロン酸ジヒドラジドがマイクロカプセルの外へ漏出してしまった。
【００６７】
（比較例３）
水溶性コア剤としてマロン酸ジヒドラジド（ＳＰ値１８．６）３０重量部を、水５２５重量部とメタノール１７５重量部との混合溶媒に溶解させて、水性溶液を得た。この水溶液を、ポリ（ｄｌ−乳酸）（油性溶媒可溶性ポリマー）５８重量部をジクロロメタンに溶解させた溶液（乳化剤としてソルビタンセスキオレエートを１重量％含む）に加え、ホモジナイザーを用いて７０００ｒｐｍで攪拌して、水性溶液からなる液滴が分散した乳化液を調製した。
更に、この乳化液を、ポリビニルアルコール（ＧＨ−２０、日本合成化学社製）を溶解させた水に加えて、ホモジナイザーを用いて２０００ｒｐｍで撹拌して、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを調製した。その後、得られたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを減圧装置付反応器で室温及び３０℃、０．０９ＭＰａの条件で加熱及び減圧して水性溶媒を除去し、マイクロカプセルを得た。
【００６８】
＜評価＞
実施例及び比較例で得られた、分散液中の水性溶媒含有ゲル化マイクロカプセル及び水性溶媒含有マイクロカプセル、並びに、水性溶媒が除去されたゲル化マイクロカプセル及びマイクロカプセルについて以下の評価を行った。結果を表１及び２に示した。
【００６９】
（１）平均粒子径
（１−１）分散液中の水性溶媒含有ゲル化マイクロカプセル及び水性溶媒含有マイクロカプセルの平均粒子径
まず、ＣＣＤカラーデジタルカメラモジュール（ＤＦＷ−Ｘ７００、ＳＯＮＹ社製）を搭載した光学顕微鏡（ＥＣＬＩＰＳＥ  ＭＥ６００、ＮＩＫＯＮ社製）を用いて１視野に約５０個のマイクロカプセルが観察できる倍率でマイクロカプセルを観察し、５０個のマイクロカプセルの最長径をノギスで測定し、平均値を算出した。同様に３．７５μｍ標準粒子（ＥＬＰ−００３７５、積水化学工業社製）についても平均値を算出し、マイクロカプセルの最長径の平均値と比較することで、水性溶媒含有ゲル化マイクロカプセル及び水性溶媒含有マイクロカプセルの平均粒子径とした。
（１−２）水性溶媒が除去されたゲル化マイクロカプセル及びマイクロカプセルの平均粒子径
走査型電子顕微鏡（Ｓ−３５００Ｎ、日立ハイテクテクノロジーズ社製）を用いて１視野に約１００個のマイクロカプセルが観察できる倍率でマイクロカプセルを観察し、任意に選択した５０個のマイクロカプセルの最長径をノギスで測定し、その平均値を平均粒子径とした。
【００７０】
（２）内包体積比率
（２−１）分散液中の水性溶媒含有ゲル化マイクロカプセル及び水性溶媒含有マイクロカプセルの内包体積比率
マイクロカプセルの調製に使用した、水溶性コア剤の添加量、水性溶媒の添加量、水性溶媒可溶性ポリマーの添加量、及び、ゲル化剤の添加量から、下記式（５）により内包体積比率を算出した。
内包体積比率（％）＝［（Ａ×ａ）＋（Ｂ×ｂ）］／［（Ａ×ａ）＋（Ｂ×ｂ）＋（Ｃ×ｃ）＋（Ｄ×ｄ）］    （５）
Ａ：水溶性コア剤の添加量（ｇ）
ａ：水溶性コア剤の比重（ｇ／ｃｍ３）
Ｂ：水性媒体の添加量（ｇ）
ｂ：水性媒体の比重（ｇ／ｃｍ３）
Ｃ：水性溶媒可溶性ポリマーの添加量（ｇ）
ｃ：水性溶媒可溶性ポリマーの比重（ｇ／ｃｍ３）
Ｄ：ゲル化剤の添加量（ｇ）
ｄ：ゲル化剤の比重（ｇ／ｃｍ３）
（２−２）水性溶媒が除去されたゲル化マイクロカプセル及びマイクロカプセルの内包体積比率
平均粒子径を用いて算出したマイクロカプセルの体積とガスクロマトグラフィーを用いて測定したコア剤の含有量から、上述した式（４）により内包体積比率を算出した。
【００７１】
【表１】
2014223608.tif 000002
【００７２】
【表２】
2014223608.tif 000003
【００７３】
【表３】
2014223608.tif 000004
【００７４】
図１に、実施例２で得られたマイクロカプセルの表面形状（図１（ａ））及び断面形状（図１（ｂ））の電子顕微鏡写真を示した。図１から、実施例２で得られたマイクロカプセルは平均粒子径１．２μｍでコアシェル構造を有することが判った。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明によれば、水溶性コア剤を内包する、内包体積比率の大きい小粒子径のマイクロカプセルを製造することのできるマイクロカプセルの製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、水溶性コア剤を内包する、内包体積比率の大きい小粒子径のマイクロカプセルを提供することができる。
【図１】
2014223608.tif 000005