(57)【要約】【課題】α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸もしくはそのオリゴマーの高温高圧水処理によるフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】フラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体を製造する方法であって、原料として、α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを使用し、当該原料水溶液と高温高圧の水を混合し、温度２００℃〜５００℃の範囲で反応を行うことによりフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体を合成する。【効果】α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸もしくはそのオリゴマーを原料とするフラノン誘導体又はγ−ブチロラクトン誘導体の新規合成法を提供することができ、１段階の反応で合成でき、しかも収率が高く、かつ、分離精製が簡便である。【選択図】図１
2014097980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを温度２００℃〜５００℃の高温高圧水中で反応させることを特徴とする、フラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記高温高圧水の圧力が２０ＭＰａ〜５０ＭＰａの範囲である、請求項１に記載のフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記反応が０．１秒〜２分の範囲で行われる、請求項１に記載のフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の製造方法。
【請求項４】
常温常圧下において、原料の水溶液の酸性度がｐＨ１〜７の範囲である、請求項１に記載のフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の製造方法。
【請求項５】
生成するフラノン誘導体が下記式（１）で示される化合物である、請求項１に記載の製造方法。
【化１】
2014097980.tif 000019
【請求項６】
生成するγ−ブチロラクトン誘導体が下記式（２）で示される化合物である、請求項１に記載の製造方法。
【化２】
2014097980.tif 000020
（Ｒ1〜Ｒ4は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ3（メチル基）を示す。）
【請求項７】
前記ヒドロキシカルボン酸が下記式（３）で示される化合物である、請求項１に記載のフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の製造方法。
【化３】
2014097980.tif 000021
（Ｒ5〜Ｒ7は、それぞれ独立してＨまたはアルキル基を示す。）
【請求項８】
前記α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを室温から２００℃〜５００℃まで１秒以内で加温して高温高圧水と反応させる、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の新規製造方法に関するものである。さらに詳しくは、α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを原料として、当該原料に高温高圧水を用いた処理を施すことによりフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体を合成する新技術を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸の一つとして知られている乳酸から得られる化合物は、以下に示したＰａｔｈ  １（経路１）〜Ｐａｔｈ  ８（経路８）を経由して得られる化合物が知られているが、その中には、フラノン誘導体の生成に関する知見は一切知られていない［非特許文献１］。
【化１】
2014097980.tif 000003
【０００３】
一方で、フラノン誘導体の合成方法には、例えば、３−メチル−２（５Ｈ）−フラノンの合成方法として、フランアルデヒド経由で、次に示す方法がある。フランアルデヒドを、１）酸化、２）〜３）保護基で保護、４）強塩基（ＢｕＬｉ）で３位のプロトンを引き抜き、かつＭｅＩでＭｅ基を導入する、４段階のプロセスで処理することにより、フラノン誘導体を合成する手法が１９９０年に確立されている［非特許文献２］。
【０００４】
しかし、この合成方法は、１段目で４１％、２段目で６０−６５％、３段目で７９−８８％、４段目で６４％の収率であることから、トータルの収率は１２％〜１５％と低収率である。
【０００５】
【化２】
2014097980.tif 000004
【０００６】
また、メチルマレイン酸無水物経由で、３−メチル−２（５Ｈ）−フラノンを合成する方法が報告されている。例えば、原料のｃｉｔｒａｃｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅから、３段階のプロセスで、３−ｍｅｔｈｙｌ−２（５Ｈ）−ｆｕｒａｎｏｎｅを合成する方法が知られているが、フラノン誘導体のトータルの収率は６０％である。
【０００７】
また、メチルマレイン酸無水物経由による、以下に示す方法が報告されている［非特許文献３−４］。
【０００８】
【化３】
2014097980.tif 000005
【０００９】
この方法では、１段目９２−９６％、２段目８４％、３段目８０％の収率であることから、フラノン誘導体のトータルの収率は６２％である。
【００１０】
また、メチルマレイン酸無水物経由による、以下に示す方法が報告されている［非特許文献５］。
【００１１】
【化４】
2014097980.tif 000006
【００１２】
この方法では、１段目８５％、２段目８０％の収率であることから、フラノン誘導体のトータルの収率は６８％であり、かつ廃棄物が多い。
【００１３】
さらに、メチルフラン経由による、以下に示す方法で、３−メチル−２（５Ｈ）−フラノンを合成する方法が確立されている。［非特許文献６］。
【００１４】
【化５】
2014097980.tif 000007
【００１５】
この合成法は、メチルフランを、１）臭素化、２）脱臭素と水素化で合成する方法であり、１９９０年に確立された。１段目で８１％、２段目で７７％の収率であることから、フラノン誘導体のトータルの収率は６２％である。
【００１６】
このような状況の中で、昨今における世界情勢の大幅な変革によりサプライチェーンが大きく変わる現状を鑑みるに、本発明者らは、上記従来技術に頼らない手法で、環境にやさしく、かつ資源循環型の製造方法の開発を目標として、環境にやさしい水を媒体かつ触媒として用いながら、フラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の合成法を開発することを種々検討した結果、α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを原料としたフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の新規合成方法を確立することに成功し、本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｓｈｕ−Ｌａｉ  Ｍｏｒｋ  ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊｅｒｒｙ  Ａｎｔａｌ，Ｊｒ．，Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｃｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  ｆｒｏｍ  Ｌａｃｔｉｃ  Ａｃｉｄ  ｉｎ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｗａｔｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，４５９６−４６０２
【非特許文献２】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．８，ｐ．３９６（１９９３）；Ｖｏｌ．６８，ｐ．１６２（１９９０）
【非特許文献３】Ａｎ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｈｏｒｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ３−Ｍｅｔｈｙｌ−２（５Ｈ）−ｆｕｒａｎｏｎｅ，ａ  Ｓｙｎｔｈｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｔｒｉｇｏｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｅ．Ｍ．Ｍａｎｇｎｕｓ，Ｂ．Ｚｗａｎｅｎｂｕｒｇ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９１，２２（５），７８３−７８６
【非特許文献４】ＣｈｅｍＩｎｆｏｒｍ，１９９２，２３（３２），ｐａｇｅ  ｎｏ，ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｈｉｎ．１９９２３２１３３
【非特許文献５】Ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ３−ｍｅｔｈｙｌｆｕｒａｎ−２（５Ｈ）−ｏｎ，Ｇ．Ｈ．Ｌ．Ｎｅｆｋｅｎｓ，ＪＷＪＦ  Ｔｈｕｒｉｎｇ，Ｂ．Ｚｗａｎｅｎｂｕｒｇ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−１９９７，３，２９０
【非特許文献６】Ａ  ｕｓｅｆｕｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ３−ｍｅｔｈｙｌ−２（５Ｈ）−ｆｕｒａｎｏｎｅ，Ｒ．Ｃｒｕｚａｌｍａｎｚａ，Ｆ．Ｐ．Ｈｉｇａｒｅｄａ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９１，２１（８−９），１０９７−１１０４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、フラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の新規製造方法を提供することを課題とするものである。即ち本発明は、α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを原料とした場合、従来法では合成することができなかったフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体を合成する新規合成方法を提供することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
上記課題を解決するための本発明は、以下の技術的手段から構成される。
（１）α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを温度２００℃〜５００℃の高温高圧水中で反応させることを特徴とする、フラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の製造方法。
（２）前記高温高圧水の圧力が２０ＭＰａ〜５０ＭＰａの範囲である、前記（１）に記載のフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の製造方法。
（３）前記反応が０．１秒〜２分の範囲で行われる、前記（１）に記載のフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の製造方法。
（４）常温常圧下において、原料の水溶液の酸性度がｐＨ１〜７の範囲である、前記（１）に記載のフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の製造方法。
（５）生成するフラノン誘導体が下記式（１）で示される化合物である、前記（１）に記載の製造方法。
【化６】
2014097980.tif 000008
（６）生成するγ−ブチロラクトン誘導体が下記式（２）で示される化合物である、前記（１）に記載の製造方法。
【化７】
2014097980.tif 000009
（Ｒ1〜Ｒ4は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ3（メチル基）を示す。）
（７）前記ヒドロキシカルボン酸が下記式（３）で示される化合物である、前記（１）に記載のフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の製造方法。
【化８】
2014097980.tif 000010
（Ｒ5〜Ｒ7は、それぞれ独立してＨまたはアルキル基を示す。）
（８）前記α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを室温から２００℃〜５００℃まで１秒以内で加温して高温高圧水と反応させる、前記（１）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、次のような効果が奏される。
１）α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを原料として１段階の反応により、フラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の新規合成法を提供することができる。
２）特別の触媒や有機溶媒を使用しないで、水を媒体かつ触媒として用いる環境低負荷型の合成技術を確立することができる。
３）水を媒体かつ触媒としているので、廃棄物が少ない。
４）ＬＣの面積値から、高い収率であることが確認できる。
５）分離精製が簡便である、という利点を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】高温高圧マイクロリアクションシステムの反応部を示す。
【図２】酢酸エチルで抽出して得られたサンプル（表１：実験番号５）のＧＣチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
次に、本発明についてさらに詳細に説明する。なお、本明細書において、数値範囲を示す「〜」は「…以上…以下」の範囲であることを意味する。
本発明は、α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーの高温高圧水処理によりフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体を製造する方法であって、原料として、α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを使用し、温度２００℃〜５００℃の高温高圧水中で反応させることによりフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体を合成することを特徴とするものである。
【００２３】
本発明では、原料として、α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸もしくはそのオリゴマーが用いられる。
α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸としては、例えば、上記式（３）で表されるヒドロキシカルボン酸もしくはそのオリゴマーが用いられる。この場合、式（３）において、Ｒ5〜Ｒ7がいずれもＨのときは、乳酸に相当する。上記原料を用いて、温度２００℃〜５００℃の範囲に昇温させて反応を行うことにより、フラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体を合成することができる。
【００２４】
本発明では、原料がα位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーであることが必要である。前記原料は、２種以上のα位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーからなる混合物であってもよい。
【００２５】
前記原料は、式（３）で表されるヒドロキシカルボン酸又は式（３）で表されるヒドロキシカルボン酸のオリゴマーであることが好ましい。式（３）においてＲ5〜Ｒ7はそれぞれ独立してＨまたはアルキル基を表す。前記アルキル基は、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル基であることが好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基であることがより好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基であることがさらに好ましい。
前記原料は、乳酸、乳酸と乳酸のオリゴマー（ダイマー、トリマー及びテトラマー）の混合物、ラクチド（乳酸の環状二量体）、２−ヒドロキシブタン酸、２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン酸または２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸であることが最も好ましい。なお、乳酸のダイマーに環状ダイマー（ラクチド）と非環状ダイマーとが存在するが、原料として乳酸のオリゴマーの混合物（ダイマー、トリマーおよびテトラマーの混合物）を使用する場合は、特に言及しない限り、前記ダイマーにはラクチドは含まれない。
原料として乳酸を用いる場合は、乳酸だけでなく、乳酸を濃縮した際に不純物として生成する乳酸のオリゴマーの混合物（乳酸のダイマー、トリマーおよびテトラマーの混合物）が含まれる原料を用いた場合の方が、フラノン誘導体の収率がより向上し好ましい。
【００２６】
本発明の製造方法によるフラノン誘導体（３−メチル−２（５Ｈ）−フラノン）またはγ−ブチロラクトン誘導体の合成の例を下記に示す。
【００２７】
【化９】
2014097980.tif 000011
【００２８】
また、本発明の製造方法により得られるフラノン誘導体およびγ−ブチロラクトン誘導体の例を下記に示す。
【００２９】
【化１０】
2014097980.tif 000012
【００３０】
【化１１】
2014097980.tif 000013
（Ｒ1〜Ｒ4は、それぞれ独立してＨまたはＣＨ3（メチル基）を示す。）
【００３１】
上記式（２）で表されるγ−ブチロラクトン誘導体としては、例えば、４，４−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、４，５−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン及び５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンが挙げられる。
【００３２】
本発明において、高温高圧水とは、一般に、超臨界状態ないし亜臨界状態の水をいい、水の超臨界状態とは、水の臨界点（臨界温度Ｔｃ＝３７４度、臨界圧力Ｐｃ＝２２．１ＭＰａ）を超えて、液体と気体の境界線がなくなった状態のことをいう。また、亜臨界状態とは、温度が１５０℃以上３７４℃未満、圧力が０．４ＭＰａ以上２２．１ＭＰａ未満の状態で、液体と気体が併存した状態のことをいう。
反応溶媒に使用する水としては、水道水、蒸留水、イオン交換水、純水、超純水等が挙げられるが、反応収率を向上させるためには、イオン交換水、蒸留水、純水、超純水を使用することが好ましく、イオン交換水、蒸留水、純水、超純水を脱気した状態で使用することがより好ましい。
本発明においては、温度２００℃〜５００℃の高温高圧水を用いる。
【００３３】
反応温度は、実際は、２００℃〜５００℃の範囲でフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体を合成することが可能であるが、好適には、反応温度は、３００℃〜４００℃の範囲、最も好適には水の臨界温度近傍（３７４℃〜４００℃）で行うことで合成が可能である。
【００３４】
反応圧力は、本発明の製造方法を実施することができる範囲のものであれば特に限定されないが、２０ＭＰａ〜５０ＭＰａの範囲が好ましく、２０ＭＰａ〜４５ＭＰａの範囲がより好ましく、４０ＭＰａ±５ＭＰａの範囲であればフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体をさらに収率良く得ることができるため最も好ましい。
【００３５】
反応時間は、本発明の製造方法を実施することができる範囲のものであれば特に限定されない。好ましい反応時間は所定温度（２００℃〜５００℃）、所定圧力条件下（２０ＭＰａ〜５０ＭＰａ）によって変化するが、通常０．１秒以上の時間で反応を行うことがフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体をより効率よく合成することができるため好ましく、０．１秒〜２分の範囲が好ましく、１秒〜６０秒の範囲がより好ましく、１５秒〜６０秒の範囲が最も好ましい。
【００３６】
常温常圧における原料の水溶液の酸性度は、本発明の製造方法を実施することができる範囲のものであれば特に限定されないが、高温高圧水の常温常圧における酸性度が中性〜酸性の範囲（ｐＨ１〜７）に調整することでフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体をより好適に合成することが可能であるため好ましい。フラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体をより高い収率で得ることができることから、前記酸性度はｐＨが１．０〜５．５の範囲であることが好ましく、２．０〜５．０の範囲であることがより好ましく、２．５〜５．０の範囲であることがさらに好ましく、２．８〜４．８の範囲であることが最も好ましい。
ここで、本発明における原料の水溶液とは、高温高圧にする前の原料の水溶液を意味する。例えば、１）α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマー及び水を混合して得られる水溶液を反応管に入れ、２）その反応管の中で前記水溶液の酸性度を調整し、３）前記酸性度を調整した水溶液を高温高圧水と混合し高温高圧条件にて反応させた場合は、前記反応管の中で酸性度を調整した水溶液が原料の水溶液である。
【００３７】
常温常圧における原料の水溶液の酸性度を調節する方法は特に限定されないが、例えば、高温高圧水の常温常圧における酸性度は水酸化ナトリウムを添加してアルカリ性側に調節する方法や、酢酸などの有機酸や、塩酸や硫酸などの無機酸を添加して酸性側に調節する方法が挙げられる。
但し、Ｉｎｃｏｎｅｌ６２５（Ｎｉ系合金）、Ｈａｓｔｅｒｏｙ（Ｎｉ系合金）、ＳＵＳ３１６（ステンレス系）のリアクターを用いる場合は、装置の耐腐食性と収率の兼ね合いで高温高圧水の常温常圧における原料の水溶液の酸性度を決定することが好ましい。
【００３８】
常温常圧における原料の水溶液におけるα位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーの濃度は、本発明の製造方法を実施することができる範囲のものであれば特に限定されないが、０．０１Ｍ〜１０Ｍが好ましく、０．０１Ｍ〜１Ｍがより好ましく、０．０５Ｍ〜１Ｍが最も好ましい。上記濃度範囲とすることにより、α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーと触媒として作用する高温高圧水との接触効率を向上させることができ、かつ、α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーが分子間で縮合反応することを避けることができるため、収率が向上すると考えられる。
【００３９】
本発明では、高温高圧水自体が、ブレンステッドおよびルイスの酸と塩基の働きを有することを利用し、水自体の触媒作用を用いて効率的に反応を行うことができる。
【００４０】
本発明では、α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを室温から２００℃〜５００℃まで１秒以内で加温して高温高圧水と反応させることが好ましい。上記加温に使用する装置は特に限定されないが、例えば、マイクロミキサーおよびマイクロリアクターなどを用いることができる。
上記α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーの加温は、室温から目的温度（２００℃〜５００℃）への加温が１秒以内であれば、１００℃〜２００℃（場合により３００℃）の領域で起こりやすい脱水反応および脱炭酸反応などの副反応がおこる時間を短くでき、副生成物の生成を抑制でき、その結果として収率がより向上するため好ましく、０．５秒以内であることがより好ましく、０．１秒以内であることが最も好ましい。
なお、加温に要する時間の下限は特に限定はないが、一般的には０．１ミリ秒以上である。
【００４１】
本発明において、α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを室温から２００℃〜５００℃まで加温するための方法に特に制限はないが、前述の急速な加熱が可能であれば直接加熱、間接加熱、誘導加熱、マイクロ波照射加熱などいずれの手法でも採用することができる。例えば、マイクロミキサーを混合加熱器として用いると、所定圧力下における高温高圧水と原料溶液とを効率よく混合し、数ミリ秒で室温から２００℃〜５００℃への急速加熱を行って合成することができるため好ましい。更に、チューブ型マイクロリアクターを用いて合成することがより好ましい。
【００４２】
本発明において使用することができるマイクロミキサーおよびマイクロリアクターは、高温高圧水を使用する技術分野において通常マイクロミキサーおよびマイクロリアクターと認識することが可能なものであれば特に制限はない。
マイクロミキサーとは、例えば、複数の配管を介して導入される２流体以上を混合して混合流体を生成する混合器において、第一流体を導入または第一流体と第二流体以降の混合流体を導出するための接続配管を有し、該接続配管の外周に作られた空間を通じて、第二流体以降の流体を導入し、第一流体の接続配管の先端に設けられた空間で、第一流体と第二流体以降の流体を混合して混合流体にする構造を有することを少なくとも満たすマイクロ混合デバイスのことを指すことがあり、特開２０１３−０３９５０３号に開示されたマイクロ混合デバイスを例示することができる。
また、マイクロリアクターとは、通常、極小サイズの反応装置をいい、特開２０１１−２２４４８０号に開示されたマイクロリアクターを例示することができる。
マイクロミキサー、マイクロリアクターの材質は、耐高温高圧であれば特に限定されないが、例えば、Ｉｎｃｏｎｅｌ６２５（Ｎｉ系合金）、Ｈａｓｔｅｒｏｙ（Ｎｉ系合金）、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３０６、ＳＵＳ３０４（ステンレス系）、Ｔｉ、Ｗなどが例示される。また、耐熱・耐圧がある材料であれば樹脂などを用いることも可能で、特に限定はされない。
【００４３】
本発明では、例えば、反応に高温高圧マイクロミキサーを使用することができ、より具体的な例としては、図１に示す高温高圧マイクロリアクションシステムを好適に使用することができる。また、これと同効のシステムであれば同様に使用することが可能である。
ここで、当該マイクロリアクションシステムは、高温高圧水と乳酸などの原料水溶液を混合する混合手段、反応管から構成される反応部、これらを収容するためのオーブン設備、反応液の温度条件を所定の温度にコントロールするための熱電対、反応管で、高温高圧水条件下で反応させた反応液を所定の温度に冷却するための冷却器（熱交換器）、冷却した後に脱圧するための背圧弁などを備えている。
【００４４】
本発明の製造方法を実施することができる範囲のものであれば特に限定されないが、反応は、例えば、Ｉｎｃｏｎｅｌ６２５製またはＳＵＳ３１６製で、外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍ、長さ１１ｍのチューブタイプの反応管を用いて行うことができる。この場合、反応管の外径、内径、長さなどは、その実施に当たり適宜設計することが可能であり、上記反応管の材質、外径、内径、長さの条件についても適宜設定することができる。
【実施例】
【００４５】
次に、実施例および比較例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例などによって何ら限定されるものではない。
【００４６】
〔実施例１〕
流通式高温高圧マイクロリアクションシステムを用いて反応を行った。図１に、当該システムの反応部を示した。反応部のリアクターに用いられる材質は、Ｉｎｃｏｎｅｌ６２５またはＳＵＳ３１６であり、反応管は、外径１／１６インチ、内径０．５ｍｍ、長さ１１ｍのチューブタイプを用いて行った。
【００４７】
乳酸水溶液（０．２Ｍ、０．２ｍＬ／分）を、高温高圧水（蒸留水またはイオン交換水、２．０ｍＬ／分）をマイクロミキサーで素早く混合し、室温（２５℃）から所定の温度（３００、３２５、３５０、３７５、４００℃の各温度、圧力４０ＭＰａ）へと急速に昇温させた。
【００４８】
昇温後、反応管で高温高圧条件下で反応させ、冷却器（熱交換器）で所定の温度（４０℃）に冷却した後、背圧弁を介して脱圧した。得られたサンプルは、透明な水溶液で、分析は、そのまま液体クロマトグラフィーで分析を行い、目的生成物を分析した。
【００４９】
各反応温度において得られた目的物のフラノン誘導体（３−メチル−２（５Ｈ）−フラノン）の収率を表１にまとめた。３００℃から４００℃と反応温度が上昇するに従って、目的物のフラノン誘導体の収率が向上することが分かった。なお、用いた乳酸は、モノマー（乳酸、３７％）、乳酸のダイマー（５３％）、乳酸のトリマー（９％）、乳酸のテトラマー（１％）を含む。また、前記乳酸のダイマーには、ラクチドは含まれない。
【００５０】
【表１】
2014097980.tif 000014
【００５１】
次に、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し、ＧＣ−ＭＳで分析を行った。その結果、図２に示した様に、３−メチル−２（５Ｈ）−フラノン（収率：６８％、選択率：９５％）が得られた。化合物の構造は、Ｗｉｌｅｙ２７５  ＭＳデータベースとの照合でＭＳフラグメントが９４％の一致を示したことと、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ測定および標準物質も用いて確認した。
【００５２】
〔実施例２〕
反応圧力４０ＭＰａ、反応温度４００℃、反応時間３０．８秒の条件下、原料として、乳酸の代わりにラクチドを用いた以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、３−メチル−２（５Ｈ）−フラノンの収率は、１３％であり、酢酸エチルを用いて抽出することで容易に目的物のフラノン誘導体を分離することができた。
【００５３】
〔実施例３〕
反応圧力４０ＭＰａ、反応時間３０．８秒の条件下、表２に示す各種ヒドロキシカルボン酸及び反応温度を用いた以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、各ヒドロキシカルボン酸に対して、対応するγ−ブチロラクトン誘導体が表２に示すような収率で得られた。また、同様に酢酸エチルで抽出することで、容易に目的物を分離することが出来た。
【００５４】
【表２】
2014097980.tif 000015
【００５５】
〔実施例４〕
原料として乳酸（ほぼ純度１００％）を用いて、反応温度３８０℃、反応圧力４０ＭＰａの条件で、反応管の長さを変えることで、反応時間を５秒、１５秒、３０秒、４５秒、６０秒と変化させて反応を行った。その結果、５秒で２１％、１５秒で２２％、３０秒で２２％、４５秒で２３％、６０秒で２１％と、反応時間を変化させても目的物のフラノン誘導体（３−メチル−２（５Ｈ）−フラノン）の収率自体には変化が無かった。
【００５６】
〔実施例５〕
反応圧力４０ＭＰａ、反応温度４００℃、反応時間３０．８秒の条件下、常温常圧における原料の水溶液の酸性度を表３のとおり変化させた以外は、実施例１と同様に反応を行い、目的物のフラノン誘導体（３−メチル−２（５Ｈ）−フラノン）を得た。用いた純粋な乳酸水溶液は、ｐＨ＝３．８であり、各酸性度は、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを調整した。
その結果を、表３に示す。ｐＨが酸性側にあるほど目的物のフラノン誘導体の生成が顕著であることが分かった。
【００５７】
【表３】
2014097980.tif 000016
【００５８】
〔実施例６〕
実施例１と同様の条件とし、流通式高温高圧マイクロリアクターの材質を、ＳＵＳ３１６を用いた場合と、Ｉｎｃｏｎｅｌ６２５を用いた場合で比較した。その結果、特に生成物の種類、選択率・収率において際立った違いは見られず、材質が触媒的に働き、乳酸から目的物のフラノン誘導体が生成しているのではなく、高温高圧水中で、所定の温度と圧力、そして反応時間により、目的物のフラノン誘導体（３−メチル−２（５Ｈ）−フラノン）が生成したことが分かった。
【００５９】
〔実施例７〕
反応時間３０．８秒の条件下、純度９０％以上の乳酸を原料として用いて、反応圧力及び反応温度を表４のとおり変化させた以外は、実施例１と同様に反応を行い、目的物のフラノン誘導体（３−メチル−２（５Ｈ）−フラノン）を得た。結果を表４にまとめた。
【００６０】
【表４】
2014097980.tif 000017
【００６１】
〔実施例８］
純度９０％以上の乳酸の濃度を表５のとおり変化させた以外は、実施例１と同様で、３８０℃、４５ＭＰａの圧力条件で反応を行った。結果として得られた目的物のフラノン誘導体（３−メチル−２（５Ｈ）−フラノン）の収率を表５にまとめた。
【００６２】
【表５】
2014097980.tif 000018
【００６３】
〔比較例１〕
ナスフラスコ及び還流管を用いて１００℃、常圧下で５分間反応させたこと以外は実施例１と同様に反応を行った。その結果、対応するフラノン誘導体は得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
以上詳述した通り、本発明は、α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸もしくはそのオリゴマーの高温高圧水処理によるフラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の製造方法に係るものであり、本発明は、１）α位に水素と水酸基とを有するヒドロキシカルボン酸またはそのオリゴマーを原料として１段階の反応により、フラノン誘導体またはγ−ブチロラクトン誘導体の新規合成法を提供することができる、２）特別の触媒や有機溶媒を使用しないで、水を媒体かつ触媒として用いる環境低負荷型の合成技術を確立することができる、３）水を媒体かつ触媒としているので、廃棄物が少ない、４）ＬＣの面積値から、高い収率であることが確認できる、５）分離精製が簡便である、という利点を有する点で、産業上の利用可能性がある。
【図１】
2014097980.tif 000022
【図２】
2014097980.tif 000023