(57)【要約】【課題】超音波の伝達効率に優れ、安価で製造可能であると共に安全な超音波治療用外用組成物およびその製造方法を提供する。【解決手段】超音波治療器用外用組成物は、水溶性多糖類と、水溶性多価アルコールと、血管拡張剤と水を含み、水溶性多価アルコールと水溶性多糖類と血管拡張剤とを混合し、混合物を調製する第１工程と、前記混合物に水を混合する第２工程とを含む方法により製造される。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性多糖類と、水溶性多価アルコールと、血管拡張剤と水を含むことを特徴とする超音波治療器用外用組成物。
【請求項２】
前記水溶性多価アルコール１００重量部に対し、前記水溶性多糖類が１〜１００重量部、水が５０〜２０００重量部の割合で含有されていることを特徴とする請求項１記載の超音波治療用外用組成物。
【請求項３】
前記水溶性多糖類が、デンプン、キトサン、カチオン化セルロース、水溶性セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、およびカルボキシエチルセルロースからなる群より選択される１または複数であることを特徴とする請求項１または２記載の超音波治療用外用組成物。
【請求項４】
前記水溶性多価アルコールが、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、グリセリン、およびトリエタノールアミンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項記載の超音波治療用外用組成物。
【請求項５】
前記血管拡張剤が、サリチル酸メチル、メントール、フタリド誘導体、ニフェジピンおよびジルチアゼムからなる群より選択されることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項記載の超音波治療用外用組成物。
【請求項６】
水溶性多価アルコールと水溶性多糖類と血管拡張剤とを混合し、混合物を調製する第１工程と、前記混合物に水を混合する第２工程とを含むことを特徴とする超音波治療用外用組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超音波治療器を用いて施術を行う場面で使用する外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚を通して超音波を人間や動物の体内に入射させ、非侵襲的に診断や治療を行う超音波診断および超音波治療が広く行われている。超音波診断は、超音波の指向性および直進性の高さを利用して、体内に照射した超音波の反射波を画像化し、病変部位の大きさや深達度などをリアルタイムで計測できる。また、超音波治療は、体内に照射した超音波のエネルギー変換による温熱効果や振動等の作用により、疼痛の緩和、骨折の治癒の促進、軟膏の経皮吸収の促進等の治療効果を有しており、先端医療の分野でも注目を集めている。
【０００３】
超音波の音波振動は、液体や固体中を伝播しやすいのに対し、気相中を伝播しにくいという性質がある。したがって、超音波を発生させる探触子（プローブ）と皮膚との間に空気の層が介在すると伝播しにくい。そこで、探触子と皮膚表面との間の隙間を埋めるための音響媒体を介在させることが行われている。音響媒体としては、含水高分子ゲルの成形体をシート状に加工したもの等の皮膚に貼付するタイプ（例えば、特許文献１、２参照）のものや、含水組成物等からなるジェル等の皮膚に塗布するタイプ（例えば、特許文献３参照）のものがある。
【０００４】
一方、後者の皮膚に塗布するタイプのものは、通常、水、水溶性高分子および１価または多価アルコール等の水溶性溶剤を含んでおり、必要に応じて、保湿剤や防腐剤等の添加剤をさらに含んでいる。現在市販されている超音波治療用ジェルの大部分において、水溶性高分子として、カルボキシビニルポリマー等のビニル系ポリマーを用いているが、ビニル系ポリマーは皮膚への馴染みが悪く、探触子より発せられる超音波が均一に照射されづらい傾向が伺える。また、厚手のペーパー等を用いて使用後の超音波治療用ジェルを拭き取る際に、ビニル系ポリマーの一部が残渣として皮膚の表面に残留しやすく、拭き取り後の不快感の原因となっている。また、カルボキシビニル系ポリマーを使用した超音波治療用ジェルの場合、超音波照射後に一過性の過敏症を起こすことがある。
【０００５】
上記の課題に鑑みて、本発明者は、非ビニル系の水溶性高分子としてカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有することを特徴とする、超音波照射用の外用組成物を提案した（特許文献４参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平５−２２８１４３号公報
【特許文献２】特開２００４−２３７０１０号公報
【特許文献３】特開２００６−３６８５６号公報
【特許文献４】特開２００３−３０５０４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これらの音響媒体のうち、特許文献１、２記載の、皮膚に貼付するシート状のものは、高齢者の皮膚のように皺が形成されていたりするような皮膚表面の場合に密着性が低下するため、超音波の伝播効率が不十分となる問題がある。また、特許文献２記載の医療用ゲル化剤製剤の製造時には、粉末状の増粘多糖類を水分中に溶解する際にダマになってしまったり、気泡が混入したりすることが懸念される。固形化させる必要がないためこれらの難解点は回避することができる。
【０００８】
また、超音波照射にあたり、過度な蓄熱を防ぐため施術者は探触子を常に動かす必要がある。特許文献１および２記載のゲルを使用した場合、出力をかなり落とし、施術時間に設定時間の３倍近い時間を取らざるを得ない。長時間の施術を避けるには探触子を動かすことが必須となるが、これらの特許文献記載のゲルは、照射時の細かい探触子の動きに追随できない。
【０００９】
また、特許文献３記載の超音波治療用ジェルを用いて超音波治療を行う場合、照射効率が不十分であるため、施術結果を出すには長時間の照射が必要となり、一人当たりの所要時間が長くなる。
【００１０】
従来の超音波治療用ジェルは、直接的に外用物が薬効作用を示すものではないため、製造者には内容物や組成を明らかにする義務がなく、原材料が分からぬまま使用されている背景がある。上述のとおり、市販品の大半はビニル系水溶性高分子を含んでおり、万が一誤飲してしまった場合に対処の方法が確立されておらず、それによる健康被害が懸念される状況もある。
【００１１】
本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、超音波の伝達効率に優れ、安価で製造可能であると共に安全な超音波治療用外用組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、複数のモデルで実験を重ねていたところ、グリセリン等の水溶性多価アルコール、水溶性多糖類および水を原料として製造することのできる組成物が、皮膚表面に塗布され皮膚表面と探触子との間を埋めることで探触子から発せられた超音波をうまく体内に導くことができ、更に、皮膚から容易に除去することができると共に安価に製造することができることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１３】
即ち、本発明は、下記の超音波治療用外用組成物およびその製造方法を提供するものである。
［１］  水溶性多糖類と、水溶性多価アルコールと、血管拡張剤と水を含む超音波治療器用外用組成物。
［２］  前記水溶性多価アルコール１００重量部に対し、前記水溶性多糖類が１〜１００重量部、水が５０〜２０００重量部の割合で含有されている上記［１］記載の超音波治療用外用組成物。
［３］  前記水溶性多糖類が、デンプン、キトサン、カチオン化セルロース、水溶性セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、およびカルボキシエチルセルロースからなる群より選択される１または複数である上記［１］または［２］記載の超音波治療用外用組成物。
［４］  前記水溶性多価アルコールが、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、グリセリン、およびトリエタノールアミンからなる群より選択される上記［１］から［３］のいずれか１項記載の超音波治療用外用組成物。
［５］  前記血管拡張剤が、サリチル酸メチル、メントール、フタリド誘導体、ニフェジピンおよびジルチアゼムからなる群より選択される上記［１］から［４］のいずれか１項記載の超音波治療用外用組成物。
［６］  水溶性多価アルコールと水溶性多糖類と血管拡張剤とを混合し、混合物を調製する第１工程と、前記混合物に水を混合する第２工程とを含む超音波治療用外用組成物の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の超音波治療用外用組成物において水溶性高分子成分として添加された水溶性多糖類は、ビニル系ポリマーよりも超音波の伝播効率に優れており、人体に対する安全性も高い。本発明の超音波治療用外用組成物は、さらに血管拡張剤を含んでいるため、従来の超音波治療用ジェルを用いた場合よりも短時間の照射で照射部位の血行を促進できる。そのため、より短時間の照射で高い治療効果を達成できる。また、本発明によると、経年劣化が起こりにくく、長期間にわたって性能を保持できる超音波治療外用組成物の製造方法を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】血流量測定装置の測定結果の一例を示すグラフである。
【図２】ブラインドテスト１における血流量測定装置の測定結果を示すグラフである。
【図３】ブラインドテスト２における血流量測定装置の測定結果を示すグラフである。
【図４】ブラインドテスト２における血流量測定装置の測定結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
続いて、本発明を具体化した実施の形態につき説明し、本発明の理解に供する。
【００１７】
本発明の一実施の形態に係る超音波治療外用組成物（以下、「組成物」と略称する場合がある。）は、水溶性多糖類と、水溶性多価アルコールと、血管拡張剤と水を含んでおり、水溶性多価アルコールと水溶性多糖類と血管拡張剤とを混合し、混合物を調製する第１工程と、このようにして得られた混合物に水を混合する第２工程とを含む方法を用いて製造される。
【００１８】
水溶性多糖類としては、任意のものを特に制限なく用いることができるが、好ましい水溶性多糖類の具体例としては、デンプン、キトサン、カチオン化セルロース、水溶性セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース（またはその塩）、およびカルボキシエチルセルロース（またはその塩）が挙げられる。これらはそれぞれ単独で用いてもよいが、任意の２種以上を任意の割合で混合して用いてもよい。水溶性多糖類の分子量についても特に制限はないが、水への溶解性、得られる組成物の粘度、皮膚への刺激性等を考慮の上適宜決定することができる。
また、水溶性多糖類の含有量は、水溶性多価アルコール１００重量部に対し１〜１００重量部である。
【００１９】
特に好ましい水溶性多糖類の具体例としては、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム塩が挙げられる。ＣＭＣナトリウム塩の水溶液はチキソトロピー性を有しているので、探触子と皮膚との空隙を埋める上で好ましい。
【００２０】
水溶性多価アルコールとしては、常温常圧で液体であり、水溶性を有する任意の多価アルコールを用いることができる。水溶性多価アルコールは、組成物の粘度の維持や、脂溶性のものが多い血管拡張剤を水性の組成物中に溶解させるための共溶媒としても作用する。水溶性多価アルコールの具体例としては、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、グリセリン、およびトリエタノールアミンが挙げられる。これらはそれぞれ単独で用いてもよいが、任意の２種以上を任意の割合で混合して用いてもよい。入手の容易さ、価格、人体への安全性等の観点から、グリセリンが、水溶性多価アルコールとして特に好ましく用いられる。
【００２１】
血管拡張剤としては、経皮吸収され、動脈、静脈および／または末梢毛細血管の拡張作用を有する限りにおいて任意のものを特に制限なく用いることができる。血管拡張剤の具体例としては、サリチル酸メチル、メントール、フタリド誘導体、ミノキシジル、ニトログリセリン、ニフェジピンおよびジルチアゼム等のＣａ拮抗剤が挙げられる。これらはそれぞれ単独で用いてもよいが、任意の２種以上を任意の割合で混合して用いてもよい。好ましい血管拡張剤としてはサリチル酸メチルが挙げられるが、アスピリン喘息の持病を有する者に対しては、メントール等の他の血管拡張剤を用いるのがよい。
また、血管拡張剤の含有量は、水溶性多価アルコール１００重量部に対し０．０６〜４００重量部である。
【００２２】
上記の成分以外に、組成物は、保湿剤、防腐剤、香料、界面活性剤等の添加剤を適宜用いることができる。これらの添加剤については、皮膚外用剤や化粧品に通常用いられる任意の成分を適宜選択して用いることができる。
【００２３】
組成物の製造に際しては、水溶性多糖類および血管拡張剤を水、または水と水溶性多価アルコールとの混合溶媒に溶解するのではなく、これらを水溶性多価アルコールに溶解後、水を加えることがより好ましい。すなわち、まず、水溶性多糖類および血管拡張剤を水溶性多価アルコールに溶解する（第１工程）。溶解には、撹拌、超音波照射等の任意の公知の方法および装置を用いることができる。脂溶性の添加剤を加える場合には、この段階で水溶性多価アルコールに溶解させておくのがよい。次いで、このようにして得られた混合物に水を混合する（第２工程）。
【００２４】
このようにして得られる組成物は、超音波治療を行う際に、探触子を押し当てる部位の皮膚の表面に塗布することにより用いられる。塗布量は、液だれ等が生じず、適当な厚さの塗布膜が得られるよう適宜調節される。超音波の照射に用いられる超音波治療器および探触子としては、用途や使用部位に応じて適当な周波数および出力のものを、特に制限なく適宜選択して用いることができる。治療終了後、皮膚表面に残留した組成物は、ペーパーや布等で拭うことにより、容易に除去できる。
【実施例】
【００２５】
次に、本発明の作用効果を確認するために行った実施例について説明する。
実施例１：超音波治療外用組成物の製造
容量約３００ｍＬの円筒形の容器に、グリセリン８０ｍＬ（１０１ｇ）を取り、カルボキシメチルセルロースナトリウム（丸石製薬株式会社製「カルメロースナトリウム
ＣＭＣ Ｎａ」を用いた。）３．７５ｇおよびサリチル酸メチル０．１ｍＬを加え、室温で十分攪拌した。上記のようにして得られた混合物に、室温の水１２０ｍＬを加えて十分攪拌し、本組成物を得た。この水を加えて混合する工程が、第１ステップにより調製された前記混合物に水を混合した。得られた組成物は、粘稠なジェル状の液体で、皮膚表面に比較的厚く塗布されることができ、皮膚表面と超音波治療器の探触子との空隙をうまく埋めることで探触子から照射された超音波を効率よく皮膚に導くことができるものであった。
【００２６】
実施例２：超音波治療時の血中ヘモグロビン量及び組織中酸素量の変化に及ぼす超音波治療外用組成物の効果
実施例１で調製した超音波治療外用組成物および市販の超音波治療外用組成物（比較例）について、超音波治療時の血中ヘモグロビン量及び組織中酸素量の変化を検討した。超音波治療器として、株式会社伊藤超短波製
ＵＳ−７００を、血中ヘモグロビン量及び組織中酸素量のモニタリングには、浜松ホトニクス株式会社製血流量測定装置（ニロモニタ Ｎｉｒｏ３００）を、それぞれ使用した。本実施例で使用した血流量測定装置は、近赤外線を斜めに照射し、筋組織から反射される近赤外線量を測定することで、その測定野における血液中のヘモグロビン（酸化型・還元型）量および組織中酸素量を測定するものである。近赤外線の最大深度は、皮下３ｃｍである。
【００２７】
超音波（１ＭＨｚ、０．７Ｗ／ｃｍ２、ゲルモード）は腕橈骨筋橈側外側より照射し、掌側部側面３ｃｍで血中ヘモグロビン量及び組織中酸素量を測定した。コントロールとして静止位で１分間計測後、照射部位に超音波治療外用組成物を塗布し、導師を動かしながら超音波は照射せず１分間測定した。次いで、超音波を３分間照射し、照射後３分間静止位で計測した。
【００２８】
図１に、血流量測定装置の測定結果の一例を示す。上段、中段および下段に示したグラフおよび各測定値は、上から順に下記のとおりである。
上段
・Ｏ２Ｈｂ：酸化型ヘモグロビンの始点を０とする相対量
・ｃＨｂ：ヘモグロビンの総量の始点を０とする相対量
・ＨＨｂ：還元型ヘモグロビンの始点を０とする相対量
中段
・ＴＯＩ：組織中酸素量
下段
・ＴＨＩ：ヘモグロビンの組織中絶対量
【００２９】
ブラインドテスト１
１９歳男性を被験者とし、最初に比較例の超音波治療外用組成物を用いて超音波照射および測定を行い、血流安定後、同一部位で実施例１の超音波治療外用組成物を用いて超音波照射および測定（Ｏ２Ｈｂ、ｃＨｂ、ＴＯＩ、ＴＨＩ）を行った（超音波治療外用組成物の使用順序は被験者および施術者に知らせず、使用容器等から区別が付かないようにした。）。測定結果を図２、表１〜４に示す。なお、表１〜４において、最も右の列は、各平均値から対照の平均値を引いた値を示す。また、図２において、矢印と「比較例」または「実施例１」という文字を表示した位置は、それぞれ、比較例の超音波治療外用組成物および実施例１の超音波治療外用組成物を塗布し、超音波照射を開始した時点を示す。
【００３０】
【表１】
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【００３１】
【表２】
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【００３２】
【表３】
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【００３３】
【表４】
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【００３４】
ブラインドテスト２
２２歳男性を被験者とし、実施例３とは逆に、最初に実施例１の超音波治療外用組成物を用いて超音波照射および測定を行い、血流安定後、同一部位で比較例の超音波治療外用組成物を用いて超音波照射および測定（Ｏ２Ｈｂ、ｃＨｂ、ＴＯＩ、ＴＨＩ）を行った（超音波治療外用組成物の使用順序は被験者および施術者に知らせず、使用容器等から区別が付かないようにした。）。測定結果を図３（実施例１の超音波治療外用組成物使用時。矢印は照射開始時を示す）、図４（比較例の超音波治療外用組成物使用時。矢印は照射開始時を示す）、表５〜８に示す。なお、表５〜８において、最も右の列は、各平均値から対照の平均値を引いた値を示す。
【００３５】
【表５】
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【００３６】
【表６】
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【００３７】
【表７】
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【００３８】
【表８】
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【００３９】
結果の考察
図２〜４および表１、５の結果より、Ｏ２Ｈｂは、超音波治療外用組成物の種類に関わりなく、最初に照射した方の伸び率、照射後の伸び率共に高いことがわかる。この結果により、超音波治療器は照射後、骨格筋中に動脈血を流入させる作用があるのが推測される。図２〜４上段のＯ２ＨｂおよびＨＨｂのグラフにおいて、Ｏ２Ｈｂの変動幅が大きく、ＨＨｂの変動幅が小さいことも、超音波治療器が血流に及ぼす主たる効果は動脈血導入だということを示唆している。
【００４０】
実施例１の超音波治療外用組成物を用いた場合の方が、比較例の超音波治療外用組成物を用いた場合よりも、超音波照射時のＴＯＩおよびＴＨＩが、コントロールおよび超音波治療外用組成物の塗布時（表１〜８において「ゲル塗布時」と表記）に比較して圧倒的に変化する（図２〜４、表３、４、７、８参照）。ＴＨＩについては、最初に実施例１の超音波治療外用組成物で照射したブラインドテスト２の方が、ブラインドテスト１よりも効果の発現がより顕著であり、Ｏ２Ｈｂのグラフからも動脈血だけがその後も高水準を維持したままであることから、実施例１の超音波治療外用組成物は、比較例のものよりも超音波治療器の特性を更に亢進させ得るものである。
【００４１】
実施例１の超音波治療外用組成物使用時の方が比較例の超音波治療外用組成物より超音波照射時の赤血球（ヘモグロビン総量：ｃＨｂ）の変動幅が大きいことから、前者は後者よりも振動伝達効率が高いと思われる。
【００４２】
ブラインドテスト１において、実施例１の超音波治療外用組成物の超音波照射時に、ＴＯＩが劇的に下落していることがわかる（図２参照）。これは比較例の超音波治療外用組成物使用時には観測されなかった現象である（図２〜４参照）。動脈血の流量が増大していていることを考えれば本来ならＴＯＩは増えるはずであるが、逆に下落しているという事実は、骨格筋中において何らかの酸化作用が働き、酸素が消費されている可能性を示唆するものである。骨格筋で、しかも腕橈骨筋であることを鑑みれば、乳酸からラクテートデヒドロゲナーゼによるピルビン酸合成が起こっているものと推測される。
【００４３】
以上の点から、実施例１の超音波治療外用組成物の方が市販型ゲルより明らかに血行に関しては優位性を示すものと思われる。その特徴として、（１）血流量の増大が確実に短時間で出現する、（２）患部への動脈血の導入が短時間で確実に行われる、および（３）酸欠状態の患部へは酸化反応を促進する働きも持つことが推測される。
【００４４】
なお、実験終了後、皮膚表面から組成物をガーゼによって軽くふき取り、次いで、皮膚表面に若干残留した本組成物を皮膚に擦り込んだ。その後、組成物が塗布されていた皮膚に粘着テープを貼着したところ、組成物が塗布されなかった皮膚に貼着した粘着テープとほぼ同様の粘着力を有していた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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