(57)【要約】【課題】有効成分としてアンブロキソール又はその塩を含有し、その経時的な含有量の低下が抑制された内服用固形製剤及びその製造方法を提供する。【解決手段】アンブロキソール又はその塩の１質量部に対してステアリン酸を４質量部以上含有する混合粉体を、流動層乾燥機中でステアリン酸の融点以上の温度下に流動させた後、冷却固化させることにより得られるアンブロキソール含有内服用固形製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンブロキソール又はその塩の１質量部に対してステアリン酸を４質量部以上含有する混合粉体を、流動層乾燥機中でステアリン酸の融点以上の温度下に流動させた後、冷却固化させることにより得られるアンブロキソール含有内服用固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定化されたアンブロキソール含有内服用固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
気道潤滑去痰剤であるアンブロキソール又はその塩（例えば、アンブロキソールの塩酸塩）は去痰に効果があり、急性気管支炎、気管支喘息、慢性気管支炎、かぜや呼吸疾患等の治療において汎用されている。
【０００３】
しかしながら、アンブロキソール又はその塩は内服用固形製剤に汎用される添加剤を配合して固形製剤を製造する際に、アンブロキソール又はその塩の含有量が経時的に低下する場合があることが知られていた（特許文献１及び２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００５−３５０４４８号公報
【特許文献２】特開２００６−１１７５４４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明は、有効成分としてアンブロキソール又はその塩を含有し、その経時的な含有量の低下が抑制された内服用固形製剤及びその製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、アンブロキソール又はその塩を配合した内服用固形製剤について、その含有量の低下を抑制すべく鋭意検討を行った。その結果、アンブロキソール又はその塩とステアリン酸を含有する混合粉体を、流動層乾燥機中でステアリン酸の融点以上の温度下に流動させることにより、アンブロキソール又はその塩の経時的な含有量の低下が抑制されたアンブロキソール又はその塩を含有する造粒物を調製しうることを見出した。
【０００７】
かかる知見に基づき完成した本発明の態様は、アンブロキソール又はその塩の１質量部に対してステアリン酸を４質量部以上含有する混合粉体を、流動層乾燥機中でステアリン酸の融点以上の温度下に流動させた後、冷却固化させることにより得られるアンブロキソール含有内服用固形製剤である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、簡便な製造方法によって、アンブロキソール又はその塩を含有し、その含有量の低下が抑制されたアンブロキソール含有内服用固形製剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
「アンブロキソール含有内服用固形製剤」は、アンブロキソール又はその塩及びステアリン酸と必要に応じて内服用固形製剤に汎用される公知の添加剤とを混合し、得られた混合粉体を流動層乾燥機中でステアリン酸の融点以上の温度下に流動させた後、冷却固化させることにより得られる。その態様は、内服用固形製剤のための「製剤粒子」である。
【００１０】
「アンブロキソール又はその塩」の含有（配合）量は、内服用固形製剤中０．１〜１２質量％であり、好ましくは０．５〜８．０質量％、さらに好ましくは１．０〜４．０質量％である。
【００１１】
「ステアリン酸」の含有（配合）量は、内服用固形製剤中のアンブロキソール又はその塩の安定化を図るという点から、アンブロキソール又はその塩の１質量部に対して４質量部以上であり、好ましくは７質量部以上である。
【００１２】
なお、ステアリン酸の融点は６７〜７０℃である（志田正二ら編集「化学辞典」643頁，森北出版株式会社  1983年8月31日発行  参照）。
【００１３】
「流動層乾燥機」とは、缶体に温めた流動化空気を供給し、内部に投入した粉体を流動循環させながら乾燥することを目的とする装置である。
【００１４】
なお、流動層乾燥機には、上記機能を有する流動層造粒機、流動層造粒乾燥機、転動機能を併せ持つ転動流動層造粒乾燥機等が含まれる。
【００１５】
流動条件として、給気温度は配合するステアリン酸の融点以上とし、給気風量はアンブロキソール又はその塩及びステアリン酸を含有する混合粉体が均一に流動循環するために必要な流動化空気を供給できる風量とし、流動時間は造粒が進行し製剤粒子を形成するのに充分な時間とし、冷却温度は室温に設定し、給気風量は粉体が均一に流動循環するために必要な流動化空気を供給できる風量とする。
【００１６】
「アンブロキソール含有内服用固形製剤」の製造方法としては、アンブロキソール又はその塩とステアリン酸及び必要に応じて内服用固形製剤に汎用される公知の添加剤を混合して造粒用粉末を調製し、該造粒用粉末を、流動層乾燥機中で流動させながらステアリン酸の融点以上の温度で加熱し、ステアリン酸を溶融させて結合剤として造粒（いわゆる溶融造粒）し、篩で分級して「製剤粒子」として調製するという方法が挙げられる。
【００１７】
また、本発明の効果を損なわない範囲で、該製剤粒子に他の有効成分及び公知の添加剤を配合することができる。公知の添加剤としては、日本医薬品添加剤協会編「医薬品添加物事典２００７」（２００７年、薬事日報社）に収載されている添加剤等が挙げられる。
【００１８】
さらに、「アンブロキソール含有内服用固形製剤」は、該製剤粒子と他の有効成分及び公知の添加剤を混合して、散剤又は顆粒剤として提供できる他、これをゼラチンや高分子のハードカプセルに充填し、カプセル剤として提供したり、該製剤粒子を他の賦形剤等と混合し、これを圧縮成形（打錠）することによって、錠剤として提供することも可能である。
【実施例】
【００１９】
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する。
【００２０】
実施例１
アンブロキソール塩酸塩                      ３．０ｇ
ステアリン酸                              ２９．７ｇ
Ｄ−マンニトール                        １６４．３ｇ
軽質無水ケイ酸                              １．０ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬ−ＬＡＢＯ；フロイント社製）に充填し、給気温度１００℃、給気風量０．３ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品、タルク３．０ｇと混合し、製剤を得た。
【００２１】
実施例２
アンブロキソール塩酸塩                      ９．０ｇ
ステアリン酸                              ５９．２ｇ
Ｄ−マンニトール                        ５２３．１ｇ
軽質無水ケイ酸                              ３．０ｇ
上記成分を秤量後、混合し、混合粉体４９５ｇを流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度１００℃、給気風量０．３ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品３９６ｇをタルク４．０ｇと混合し、製剤を得た。
【００２２】
実施例３
アンブロキソール塩酸塩                      ９．１ｇ
ステアリン酸                              ３９．５ｇ
Ｄ−マンニトール                        ５４２．６ｇ
軽質無水ケイ酸                              ３．０ｇ
上記成分を秤量後、混合し、混合粉体４９５ｇを流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬＯ−１；フロイント社製）に充填し、給気温度１００℃、給気風量０．３ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品３９６ｇをタルク４．０ｇと混合し、製剤を得た。
【００２３】
比較例１
アンブロキソール塩酸塩                      ３．０ｇ
マクロゴール６０００                      ２９．７ｇ
Ｄ−マンニトール                        １６４．３ｇ
軽質無水ケイ酸                              １．０ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬ−ＬＡＢＯ；フロイント社製）に充填し、給気温度１００℃、給気風量０．３ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品、タルク３．０ｇと混合し、製剤を得た。
【００２４】
比較例２
アンブロキソール塩酸塩                      ３．０ｇ
モノステアリン酸グリセリン                ２９．７ｇ
Ｄ−マンニトール                        １６４．３ｇ
軽質無水ケイ酸                              １．０ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬ−ＬＡＢＯ；フロイント社製）に充填し、給気温度１００℃、給気風量０．３ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品、タルク３．０ｇと混合し、製剤を得た。
【００２５】
比較例３
アンブロキソール塩酸塩                      ３．０ｇ
ショ糖脂肪酸エステル（Ｓ−３７０）        ２９．７ｇ
Ｄ−マンニトール                        １６４．３ｇ
軽質無水ケイ酸                              １．０ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬ−ＬＡＢＯ；フロイント社製）に充填し、給気温度１００℃、給気風量０．３ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品、タルク３．０ｇと混合し、製剤を得た。
【００２６】
比較例４
アンブロキソール塩酸塩                      ３．０ｇ
ショ糖脂肪酸エステル（Ｊ−１８０５）      ２９．７ｇ
Ｄ−マンニトール                        １６４．３ｇ
軽質無水ケイ酸                              １．０ｇ
上記成分を秤量後、混合し、流動層造粒乾燥機（商品名：ＦＬ−ＬＡＢＯ；フロイント社製）に充填し、給気温度１００℃、給気風量０．３ｍ３／分の条件にて流動させながら加熱して造粒した後、５００μｍの篩で分級し、分級した篩上品は５００μｍの篩にて強制篩過して分級篩過品、タルク３．０ｇと混合し、製剤を得た。
【００２７】
試験例１  成分定量試験
（１）方法
実施例１及び２並びに比較例１〜４で調製した製剤粒子３．０ｇを用い、アンブロキソール塩酸塩の成分含量を、分光光度計（ＵＶ−１８００；島津製作所社製）を用いて調べた。結果を下表１に示す。
【００２８】
【表１】
2014043439.tif 000002
【００２９】
（２）結果
表１より、比較例１〜４では経時的に成分が分解してしまい、医薬品に用いる製剤としては適当ではないと考えられる。
一方、実施例１及び２では、経時的な成分の分解は確認されず、医薬品に用いる製剤として十分に機能することが窺われる。
【００３０】
（３）考察
試験例１の結果より、比較例１〜４の製剤に比し、実施例１及び２の製剤では、アンブロキソール塩酸塩の経時的な含有量の低下が抑制され、安定な製剤を提供できると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明により、アンブロキソール又はその塩の経時的な含有量の低下を抑制したアンブロキソール含有内服用固形製剤の提供が可能となり、医薬品産業の発展に寄与することが期待される。