(57)【要約】      （修正有）【課題】経皮パッチとも呼ばれる、使用後に自己破壊する経皮治療システム（ＴＴＳ）の提供。【解決手段】経皮治療システム（ＴＴＳ）であって、ＴＴＳが経皮パッチであり、好ましくは活性物質、活性物質を破壊し得る作用物質、及びＴＴＳが患者の皮膚から除去された時に活性物質、例えばブプレノルフィンと作用物質、例えば過マンガン酸カリウムが接触し、この接触によって活性物質の破壊を起こさせる手段を含む経皮絆創膏の形態の経皮治療システム。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮治療システム（ＴＴＳ）であって、活性成分、活性成分を無力化する作用物質、及び患者の皮膚からＴＴＳを取り除く際に活性成分とそれを無力化する作用物質を互いに接触させ、この接触によって活性成分を破壊する手段、を含む経皮治療システム。
【請求項２】
ＴＴＳが経皮パッチであることを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
活性成分及び作用物質が互いに空間的に分離していることを特徴とする、請求項１又は２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
患者の皮膚からＴＴＳを取り除いた後に活性成分と作用物質が互に化学的に反応することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
活性成分が鎮痛剤であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
活性成分が麻酔薬であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
活性成分がモルヒネ誘導体、ヘロイン又はブプレノルフィンであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
活性成分がフェンタニル、スフェンタニル又はアルフェンタニルであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
作用物質が酸化剤であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
作用物質が過マンガン酸カリウムであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
活性成分がブプレノルフィンでありそして作用物質が過マンガン酸カリウムであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
疼痛治療における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮パッチとも呼ばれる、使用後に自己破壊する経皮治療システム（ＴＴＳ）に関する。本発明のＴＴＳは、治療用の活性成分、好ましくは鎮痛剤グループ由来の活性成分を含む。
【背景技術】
【０００２】
従って、例えば、活性成分にブプレノルフィン及びフェンタニルを使ったＴＴＳは、長期療法で慢性疼痛を治療するために選択される薬剤形態である。これらの非常に効果的な鎮痛剤の、皮膚を経由する連続的な送達により、疼痛のある患者に鎮痛剤が継続的に供給され、その結果、血漿ピーク及び血漿トラフは回避される。
【０００３】
これは、過剰摂取による副作用並びに供給不足による疼痛状態の両者が、低くて十分な活性成分の血漿濃度によって回避されるという利点を有する。当業者には、例えば商品のTranstec（登録商標）、並びにDurogesic（登録商標）又はDurogesic Smatが知られてお
り、それらはある時間の疼痛治療に有効であることが認められている。疼痛治療におけるＴＴＳの欠点は、活性成分のいわゆる濃度勾配、ひいては必要な血漿濃度を維持するために、ＴＴＳが貼付されている期間中、実際に患者に送達されるよりも多量の活性成分が常にＴＴＳ中に存在する必要があることである。これは、結果的に、例えば麻薬環境のメンバーによる濫用の可能性がある使い古しのＴＴＳをもたらすことである。何故なら、それらのグループの人間は、使用済のＴＴＳを完璧に収集し、その中にまだ存在している活性成分を得るために最も原始的な方法でそれを抽出することが出来、薬物嗜癖を満たすためにそれを乱用するからである。
【０００４】
それ故、過去には、使い古したパッチを切り刻み、トイレに流して下水道システムに届かせるように患者に助言することによって、この乱用を抑制するための申し分のない試みがなされていた。この方法の欠点は、この手順を実際に患者が実施することを、立法機関も製薬会社も保障できないことである。この様な理由で、活性成分のほかにアンタゴニストを含有するＴＴＳが開発された（例えば、国際特許第２００４／０９８５７６号、国際特許第９０／０４９６５号、国際特許第２００４／０３７２５９号）。その意図するところは、使用されたＴＴＳから、鎮痛剤の活性成分を上記の如く取得又は抽出することを防止又は少なくとも著しく妨げることである。しかし、依然として、実在する活性成分をアンタゴニストと分離することは、分別沈殿による比較的簡単な手段によって可能であるため、これらの防護措置は薬物乱用防止のために適切であるとは認められていない。
【０００５】
国際特許第０２／０９４１７２号には、投与量システムの乱用を防ぐシステムが記載されているが、このシステム中の活性成分は、依然として活性化が可能なままであり、壊されない。同様に、国際特許第２００５／０７０００３号では、その中の活性成分は単に吸収されているだけであり、それは依然として吸収／吸着体からの分離は可能である。最後に、国際特許第２００４／０９８５６８号には、「乱用抵抗性」経皮投与システムが記載されている。丁度この種の他の既知のシステムのように、この場合も活性成分は壊されないで、単にアンタゴニストによって効果を無効にしているだけである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、従って、前記した使用後の薬物乱用を少なくとも実質的に排除できるＴＴＳを提供するという目的に基づいたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、好ましくは、患者の皮膚表面に貼り付ける経皮パッチで、使用後、即ち患者の皮膚表面から取り除かれた後、自体を自動的に破壊する形態のＴＴＳを提供することによって達成される。自己破壊的なＴＴＳとは、主として、使用後に、含有する活性薬剤成分が破壊される、化学的に反応する、及び／又は無力化されることを意味する。更にその上、この破壊プロセスはＴＴＳの適用前又は適用中には始動しないことが保証される。
【０００８】
本発明は、従って、少なくとも１種の治療用活性成分、及び活性成分を破壊し得る、若しくはそれを、好ましくは化学反応によって、無力化し得る物質又は物質の混合物（作用物質）を含む、好ましくは経皮パッチの形態の経皮治療システム（ＴＴＳ）であり、そこでは、活性成分及び作用物質は互いに分離（好ましくは空間的に分離）しており、そして、ＴＴＳを患者の皮膚から除去した場合に活性成分と作用物質が互いに接触し、この接触によって活性成分を破壊し、若しくはその活性という意味において無力化する、少なくとも１つの手段を含む、経皮治療システムに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
作用物質は、順に、固体、溶液、ゲル、分散又は他の状態になり得る物質又は物質の混合物の形態であれば良い。作用物質は、好ましくは、活性成分と化学的に反応し、それによって活性成分を破壊する物質であり、特に化学酸化剤の、例えば、過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩、二酸化マンガン、二酸化鉛、四酢酸鉛、セリウム（ＩＶ）塩、クロム酸塩、クロム酸、四酸化オスミウム、硝酸、亜硝酸カリウムのような亜硝酸塩、二酸化セレン、過酸化水素及びその他ペルオキソ化合物、臭素、塩素、次亜ハロゲン化物又は硫黄など；好ましくは過マンガン酸カリウム、過酸化水素及び亜硝酸カリウムなどの無機試薬；ジメチルスルホキシド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、キノン、超原子価ヨウ素化合物、過酸及び過酸エステル、並びに酵素などの有機酸化剤である。所定の活性成分に対する作用物質は、好ましくは、活性成分との化学反応性に基づいて選択される。
【００１０】
活性成分は、例えば麻酔薬のような鎮痛剤のグループ由来の活性成分であることが好ましい。言及すべきものとしては、好ましくはモルヒネ誘導体のヘロイン及びブプレノルフィン、又はフェンタニル及びその誘導体のスフェンタニル及びアルフェンタニルである。原則として、ＴＴＳ経由の適用が好適である剤形にするために、他の活性成分／作用物質のあらゆる組み合わせを使うことは可能である。患者皮膚からパッチ／ＴＴＳを取り除いた後に、活性成分と作用物質を互いに接触させる及び／又は互いに化学的に反応させる手段は、同様に様々な形に現すことができる。その手段は、ＴＴＳを取り除く全ての場合に、それを剥す方向に関係なく、その機能を履行することが保証されなければならない。その手段は更に、作用物質が存在する形態（例えば、バッグの中の溶液として）に適応しなければならない。その手段は、好ましくはＴＴＳの外側上層の内側に、例えば上層の内側に結合させることによって固定される。作用物質の状態に依存した本発明の手段の例は、作用物質の選択及びＴＴＳへの適応形態から、当業者には明らかである。
【００１１】
他に、当業者が周知しているその様なシステムのための材料は、本発明のＴＴＳ又は経皮パッチを製造するために使用できる。
【００１２】
本発明のＴＴＳは、例えば例示的な実施態様において説明するように、好ましくは層構造を有する。本ＴＴＳは、活性成分が１層又はそれ以上の層から成るマトリックス内に存在し、そのマトリックスが接着層の助けをかりて直接的に皮膚上に置かれるマトリックスパッチの形態であっても良い。同様に可能性のある膜パッチの実施態様では、接着膜が活性成分の貯留容器と皮膚との間に位置し、皮膚の最上層である表皮内への活性成分の送達を調節する。
【００１３】
本発明のＴＴＳを製造するためには、当業者は、従って、原則的に、従来知られているＴＴＳ及び経皮パッチの材料、製造方法及び構造に頼ることができ、そしてそのＴＴＳには、更に本発明による好適な手段／作用物質の組み合わせが含まれる（例えば、transdermal plaster; Spektrum der Wissenschaft 10/2003, 42; Transdermal Controlled Systemic Madications, Y.W.Chien, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol.31; Polymers in Transdermal Drug Delivery Systems, S.Kandavilli et al., Pharmaceutical Technology, May2002, 6280を参照）。そのような医療用途のプラスチックの適合性についての前提条件は、良好な材料特性(例えば、機械的強度及び加工し易さ)に加えて、衛生上の理由、特に滅菌適性である。これらの要件は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリメタクリレート、ポリアミド及びポリカーボネートによって満たされる。
【００１４】
本発明は、以下の実施例によってより詳細に説明されるが、これらに限定されない。しかしながら、実施例に記載された本発明のＴＴＳの特定の構成を、本発明の好ましい特徴として、個別に又は互いに組み合わせて一般化することは可能である。
【００１５】
〔実施例１〕
レブリン酸（１００ｇ）、オレイン酸オレイル（１５０ｇ）、ポリビニルピロリドン（１００ｇ）、エタノール（１５０ｇ）、酢酸エチル（２００ｇ）及びブプレノルフィン塩基（１００ｇ）を、有機溶媒の酢酸エチル、ヘプタン及びイソプロパノール／トルエンの混合液に溶解したモノマーの２−エチルヘキシルアクリラート、酢酸ビニル、アクリル酸ブチル及びアクリル酸で構成される自己架橋ポリアクリラートの溶液（１.１４ｋｇ）に添加し、この混合物を均一になるまで約２時間撹拌した。均質化の後、混合物を１００μｍ厚ポリエステルフィルムのシリコン処理した側の上に広げ、乾燥炉内で６０又は８０℃で１０分間乾燥することによって溶媒を除去した。塗布において広げる厚さは、溶媒除去後の単位面積当たりの質量が８０ｇ／ｍ3になるように選択した。溶媒を除去した後、シリコン処理ポリエステルフィルム及び活性成分を含有するポリマー層から成る積層物に吸収性材料、例えば吸い取り紙又は不織布を被せた。次に完成した積層物を、辺長が５×５ｃｍの四角形に裁断した。大きさが５×５ｃｍのシリコン処理ポリエステルフィルムを除去し、ブプレノルフィン含有の粘着剤層及び不織布の積層物を、吸収性の硬い不織布で覆われた活性成分含有粘着剤層からポリエステルフィルムが万遍無くはみ出るように、更なるポリエステルフィルムのシリコン処理側の上に載せた。次に、硬質プラスチック材料でできた五角星形形を不織布の上に載せた。活性成分含有ポリマー層よりも小さな総面積を有するように設計され、過マンガン酸カリウム溶液で満たされたバッグを吸収性不織布上に配置した。バッグの大きさは４×４ｃｍの寸法を有して良いが、本発明はこれに限定されない。第２段階では、予め、シリコン処理した紙、活性成分を含まない感圧粘着剤層及び２３μｍ厚のポリエステルフィルムから成る積層物を製造した。シリコン処理した紙を取り除き、そしてシリコン処理ポリエステルフィルム、吸収性不織布の付いた活性成分含有ポリマー層、及び大きさが４×４ｃｍの寸法で過マンガン酸カリウム溶液を満たしたポリエチレンバッグで覆われた五角星形から成る四角形で構成された中間生成物を被い、次にそのＴＴＳを、活性成分を含まない感圧粘着剤層が、活性成分含有の感圧粘着剤層から万遍無くはみ出るように切り取った。
【００１６】
ＴＴＳをこれから使用する場合、初めにシリコン処理ポリエステル層（剥離用裏地）を取り除く必要があるが、それは簡単にできる。ＴＴＳを患者の皮膚に貼付する場合、過マンガン酸カリウム水溶液で満たされたバッグは、無傷のままである。しかし、２〜７日間の貼付の後に、患者の皮膚からＴＴＳを取り除いた場合、五角星形が剛性であるため、その少なくとも１点が過マンガン酸カリウム溶液の入ったバッグを突き刺し、必然的にバッグを破壊する。ＴＴＳが患者から取り除かれる方向に関係なくあらゆる場合にバッグが破れることを、星の形状が保証する。過マンガン酸カリウム溶液は、短時間に、吸収性不織布を通ってＴＴＳの領域に分散する。それによって酸化プロセスが開始し、例えば、ブプレノルフィンの場合、酸化によって破壊される。たとえ使い古しのＴＴＳが取り除かれた直後に抽出が行われても、この分解工程はもはや停止できないし、それどころか、分解工程は、最初に鎮静剤のブプレノルフィン及び酸化剤の過マンガン酸カリウムが溶液になることによって加速される。それ故、活性成分は乱用できないことが保証される。
【００１７】
実施例に記載の経皮パッチは、従って、以下の(層) 構造（１〜６）を有する：
６  活性成分を含まない圧力感受性粘着剤層を有するポリエステルフィルム
５  プラスチック製の星形
４  過マンガン酸カリウム溶液（バッグ）
３  不織布
２  活性成分含有感圧粘着剤層
１  シリコン処理ポリエステル層（剥離用裏地）。
０  皮膚
【外国語明細書】
2014055162000001.pdf