(57)【要約】【課題】診断用処方物を提供すること。【解決手段】生成の少なくとも約５１時間後に、少なくとも１．６ｍＣｉ／ｍＬの放射能濃度を有するトロパンを含む、診断用処方物が提供される。この診断用処方物は、必要に応じて、パーキンソン病（ＰＤ）の診断に有用な放射性同位元素標識ドパミン輸送体（ＤＡＴ）リガンドを含む。放射性同位元素標識ドパミン輸送体（ＤＡＴ）リガンドの一例は、［１２３−ヨウ素］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００７年１０月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／９８４，１６３号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の教示は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医学の分野に属し、そして特に、神経障害の診断に属する。本発明は、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル（ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ））−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパン（ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ）を含む水溶液を含む処方物を含み、この溶液は、少なくとも約１８ｍＣｉ／ｍＬの放射能濃度を有し、そして特に約２０ｍＣｉ／ｍＬまたはそれ以上の放射能濃度を含む。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
パーキンソン病（ＰＤ）は、神経変性の運動障害である。いかなる特定の学説にも縛られることなく、ＰＤは、脳内のドパミン産生ニューロンの喪失によって特徴づけられると考えられている。ドパミン産生ニューロンの喪失は、この疾患の症状が実際に存在するようになるよりもはるか前に始まると考えられている。ＰＤの症状は、しばしば他の多くの運動障害に類似している。その結果、誤診率が高く、いくつかの報告では、初期段階での誤診は５０％になるといわれている。パーキンソン病を、特に初期の症状の場合、明確に特定できる利用可能な試験は、現在のところない。初期段階のＰＤのための診断法が、長い間求められてきた。
【０００４】
いかなる特定の学説にも縛られることなく、ドパミン輸送体（ＤＡＴ）は、脳内の生理学的プロセス、薬理学的プロセスおよび病理学的プロセスにおいて、重要な役割を果たすと考えられている。この輸送系は、シナプスドパミンの作用を終了させるための主要機序であり、それによって、ドパミン系におけるホメオスタシスの維持に寄与している。それは、また、脳内コカインの主要標的であるとも報告されている（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。
【０００５】
尾状核および被殻によって構成される脳分類は、線条体と呼ばれる。それは、大脳基底核の皮質求心神経のための主要な標的を構成している。報告によれば、線条体は、脳内で最も高いレベルのドパミン末端を有するといわれている。高密度のＤＡＴが、線条体内のドパミンニューロンに局在しており、そして多数の生理学的状態および病理学的状態のマーカとなっているようである。例えば、パーキンソン病ではドパミンが著しく減少し、そして線条体内のＤＡＴの減少がパーキンソン病のインジケータとなっている。（非特許文献８；非特許文献９）。その結果、パーキンソン病の初期または前駆症状の診断が、線条体内のＤＡＴの減少を定量的に測定することで達成され得る。（非特許文献９）。ＤＡＴをモニターする単純かつ非侵襲性の方法が、極めて重要である。減少は、シンチレーションカメラシステムおよび適切な画像化剤を使用した脳撮像などの非侵襲性の手段によって測定され得る。（非特許文献１０；非特許文献１１）。可能ならば、ドパミン輸送体を撮像すれば、この疾患の進行や、ドパミンニューロンの移植またはこの疾患の進行を遅らせる諸薬剤からなる療法などによるこの疾患の逆転を、モニターすることもできるであろう。我々は、ＤＡＴに結合する放射性薬品が、これらの様々な疾患状態の診断および処置の一助となる重要な臨床情報を提供し得ると考える。
【０００６】
上述した障害に対して有効な画像化剤は、標的とされている輸送体に対し、特異的な結合親和性および選択性を示すであろう。加えて、放射性放出物に基づく画像化剤については、高レベルの放射能もまた付随する。この点に関しては、ヨウ素同位体が、これらが、有用な期間の間、適切なレベルで依然として放出し続けるように十分に高い濃度で生成され得るならば、有用であり得る。生成後１日もしくは２日またはそれ以上の検出可能な放出の期間があることが、注目される。
【０００７】
天然に存在するヨウ素は、大部分は、安定した１２７Ｉの形態をとっている。ヨウ素（Ｉ）の、不安定な同位体が、３６種確認されている。特に、１２３Ｉは注目される。ヨウ素−１２３は、しばしば、全身核スキャンにおける放射性物質として使用される。それは、ガンマ線を放出し、かつ１３．２時間の半減期を有する。１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉは、さらに注目される。１２３Ｉの半減期が１３．２時間であるため、１つの挑戦は、生成後１日より長い十分な活性を維持する放射性医薬品を製造することである。
【０００８】
この化合物に伴う［１２３Ｉ］の崩壊の結果、１５９ＫｅＶのエネルギーを有する光子が放出される。この光子は、容易に（かつ比較的安全に）ヒトの組織や骨を通過し、またしばしば単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）カメラ内の放射線検出器配列を使用して検出され得る。適切なソフトウエアを用いれば、放射が出現している箇所の画像が構成され得る。この画像は、パーキンソン病の徴候のない被検者から得られた画像と比較され得る。放出の減少は、ドパミン輸送体ニューロンの喪失の推定的証拠となり、そして、パーキンソン病の診断となる可能性を秘めている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｋｅｎｎｅｄｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｂａｕｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８３，４１，１７２  １７８
【非特許文献２】Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｉｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５，３２９，２２７  ２３５
【非特許文献３】Ｒｅｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６，３５，１１２３  １１２９
【非特許文献４】Ｒｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８７，２３７，１２１９  １２２３
【非特許文献５】Ｍａｄｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８９ａ，２５１，１３１  １４１
【非特許文献６】Ｂｅｒｇｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８９，２５１，１５０  １５５
【非特許文献７】Ｍａｄｒａｓ  ａｎｄ  Ｋａｕｆｍａｎ，Ｓｙｎａｐｓｅ  １９９４，１８，２６１  ２７５
【非特許文献８】Ｓｃｈｏｅｍａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｉｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５，３２９，２２７−２３５
【非特許文献９】Ｋａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｍａｄｒａｓ，Ｓｙｎａｐｓｅ  １９９１，９，４３−４９
【非特許文献１０】Ｆｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９３，３４，４２３  ４３１
【非特許文献１１】Ｈａｎｔｒａｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １９９２，３，２６５−２６８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
一局面において、本発明は、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを含む水溶液を含む診断用処方物を特徴とする。
【００１１】
一実施形態において、この処方物は、少なくとも約１８〜２０ｍＣｉ／ｍＬの放射能濃度を含む。別の実施形態において、この処方物は、生成の少なくとも約５１時間後に、少なくとも約１．６ｍＣｉ／ｍＬの放射能濃度を示す。さらに別の実施形態において、この処方物は、約７未満のｐＨを含む。別の実施形態において、この処方物は、少なくとも約９５％の放射化学的純度を含む。別の実施形態において、この処方物は、約１０％未満のパーセンテージのエタノールの濃度を含む。別の実施形態において、この処方物は、実質的に担体を含まない。別の実施形態において、この処方物は、実質的にアスコルビン酸を含まない。
【００１２】
別の局面において、本発明は、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを調製する方法であって、この方法は、ａ）２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−トリブチルスズ−Ｅ−アリル）ノルトロパン、エタノール、過酸化水素およびリン酸緩衝液を含む、前駆体溶液を調製する工程、ｂ）［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を含み、約２未満のｐＨを有する［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液を調製する工程、およびｃ）前駆体溶液および［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液の混合物を約８０°Ｃの温度で約１５分間加熱する工程、を含む、方法を特徴とする。
【００１３】
別の局面において、本発明は、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンの水溶液を調製する方法であって、この方法は、上記［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムに通して溶離剤を用いて溶離する工程であって、この溶離剤は約１５％（ｖ／ｖ）エタノールを含む工程、および生成物ピークを、酢酸緩衝液中の塩化ナトリウム中に回収する工程、を含み、結果として生じる溶液の放射能濃度は、少なくとも約２３ｍＣｉ／ｍＬである、方法を特徴とする。
【００１４】
別の局面において、本発明は、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを生成するためのプロセスによって生成される生成物を特徴とする。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを含む水溶液を含む処方物であって、該溶液は、少なくとも約１８ｍＣｉ／ｍＬの放射能濃度を含む、処方物。
（項目２）
前記放射能濃度は、少なくとも約２３ｍＣｉ／ｍＬである、項目１に記載の処方物。
（項目３）
［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを含む水溶液を含む処方物であって、該溶液は、約４ｍＣｉ／ｍＬの放射能濃度を含む、処方物。
（項目４）
［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを含む水溶液を含む処方物であって、、該溶液は、約１６ｍＣｉ／ｍＬの放射能濃度を含む、処方物。
（項目５）
前記処方物は、生成の少なくとも約５１時間後に、少なくとも約１．６ｍＣｉ／ｍＬの放射能濃度を示す、項目１に記載の処方物。
（項目６）
前記水溶液は、約７未満のｐＨを含む、項目１に記載の処方物。
（項目７）
前記水溶液は、約６未満のｐＨを含む、項目１に記載の処方物。
（項目８）
前記水溶液は、約２．５から約４．５までの範囲のｐＨを含む、項目１に記載の処方物。
（項目９）
前記水溶液は、少なくとも約９５％の放射化学的純度を含む、項目１に記載の処方物。
（項目１０）
前記水溶液は、約１０％未満のエタノールの濃度を含む、項目１に記載の処方物。
（項目１１）
前記水溶液は、約５％未満のエタノールの濃度を含む、項目１に記載の処方物。
（項目１２）
前記水溶液は、約１％未満のエタノールの濃度を含む、項目１に記載の処方物。
（項目１３）
前記水溶液は、実質的にエタノールを含まない、項目１に記載の処方物。
（項目１４）
前記水溶液は、実質的に担体を含まない、項目１に記載の処方物。
（項目１５）
前記水溶液は、実質的にアスコルビン酸を含まない、項目１に記載の処方物。
（項目１６）
［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを調製する方法であって、該方法は、
ａ．２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−トリブチルスズ−Ｅ−アリル）ノルトロパン、エタノール、過酸化水素およびリン酸緩衝液を含む、前駆体溶液を調製する工程、
ｂ．［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を含み、約２未満のｐＨを有する［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液を調製する工程、および
ｃ．前駆体溶液および［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液の混合物を約８０°Ｃの温度で約１５分間加熱する工程、
を含む、方法。
（項目１７）
［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンの水溶液を調製する方法であって、該方法は、
ａ．該［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムに通して溶離剤を用いて溶離する工程であって、該溶離剤は約１５％（ｖ／ｖ）エタノールを含む工程、および
ｂ．生成物ピークを、酢酸緩衝液中の塩化ナトリウム中に回収する工程、
を含み、
結果として生じる溶液の放射能濃度は、少なくとも約２３ｍＣｉ／ｍＬである、
方法。
（項目１８）
［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンの水溶液を調製する方法であって、該方法は、
ａ．［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンの溶液を、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムに通して溶離剤を用いて溶離する工程であって、該溶離剤は、約８０％（ｖ／ｖ）エタノールおよび注射用滅菌水中約２０％アスコルビン酸（２０ｇ／Ｌ）を含む工程、および
ｂ．生成物ピークを、酢酸緩衝液中の塩化ナトリウム中に回収する工程、
を含み、
生じた溶液の放射能濃度は、少なくとも約２０ｍＣｉ／ｍＬである、
方法。
（項目１９）
以下：
ａ．２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−トリブチルスズ−Ｅ−アリル）ノルトロパン、エタノール、過酸化水素およびリン酸緩衝液を含む、前駆体溶液を調製する工程、
ｂ．［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を含み、約２未満のｐＨを有する［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液を調製する工程、
ｃ．前駆体溶液および［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液の混合物を約８０°Ｃの温度で約１５分間加熱する工程、
ｄ．［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムに通して溶離剤を用いて溶離する工程であって、該溶離剤は、約１５％（ｖ／ｖ）エタノールを含む工程、および
ｅ．生成物ピークを、酢酸緩衝液中の塩化ナトリウム中に回収する工程、
を含む、プロセスの生成物。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で言及されるすべての文献、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参考として援用される。加えて、材料、方法および例は、単なる例示にすぎず、かつ限定を意図するものではない。別段の定義がない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学用語は、本発明の属する技術の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と同様または同等のものが、本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料が以下に説明される。
【００１６】
商業生産では、最終生成物への放射性同位元素標識（例えば、１２３Ｉ）の取込み量を最大にすること、ならびにその反応時間を最小に抑えることが重要である。また、使用上の安全性のために、この最終生成物が、国の規制機関に受け入れられる放射化学的および化学的純度を有することも、要求される。さらに、初期反応物のどちらも低ｐＨにおいて安定ではないが、ヨウ素化反応は低ｐＨにおいて最適であるため、それによって酸性条件下での反応期間が最小限に抑えられるプロセスを採用するよう、注意が必要である。
【００１７】
この生成物の商業化の成功は、その貯蔵寿命／安定性を長くすることができれば、さらに高められる。これが達成され得る１つの方法は、最終生成物の放射能濃度を増大させることによる。１２３Ｉのような放射性同位元素標識は、半減期がわずか１３．２時間であるので、貯蔵寿命をさらに１日延長させることは、最初の放射能レベルが約４倍増大されることを示唆する。増大された放射能濃度は、当該生成物の安定性を潜在的に低下させる。これは、この化合物に対する放射線の直接的な影響により、また、反応性の高い化合物を含む、水由来の反応性の高い化合物を生成することによって生じる間接的な影響により、もたらされる。より有用な化合物は、使用期間の間、十分な安定性を維持する、最高濃度の放射性化合物（複数可）を有するものである。
【００１８】
（定義）
便宜上、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に採用された特定の用語が、ここに集められる。別段の定義がない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学用語は、本発明の属する技術の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書中の群（ｇｒｏｕｐ）または用語のために規定された最初の定義が、別段の指示がない限り、本明細書を通じて個別にまたは別の群の一部として、当該群または用語に適用される。
【００１９】
冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本明細書では、その冠詞の文法上の目的語の１つまたは１より多いもの（すなわち、少なくとも１つ）を指すように使用される。例えば、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）または１より多い要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）を意味する。
【００２０】
用語「または」は、本明細書では、文脈が明らかに他のことを示していない限り、用語「および／または」を意味するように使用され、かつ用語「および／または」と互換的に使用される。
【００２１】
用語「担体」は、本明細書では、非放射性の型の化合物を意味するように使用される。
【００２２】
用語「放射線化学収量」は、最終生成物に取込まれた放射性化合物のパーセンテージである。
【００２３】
トロパンは、アトロピン、コカインおよび関連するアルカロイドの小さな有機分子の、親化合物である、二環式第三級アミン化合物Ｃ８Ｈ１５Ｎである。これらアトロピン、コカインおよび関連するアルカロイドの小さな有機分子のうちのいくつかは、ドパミン輸送体（ＤＡＴ）に対して高い親和性および選択性を有し、そしてパーキンソン病（ＰＤ）の診断において有用である。
【００２４】
一実施形態において、このトロパン化合物は、米国特許第５，４９３，０２６号に開示されているものである。一実施形態において、このトロパン化合物は、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンである。静脈内に投与されると、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパン（ＡＬＴＲＯＰＡＮＥ（登録商標）、Ａｌｓｅｒｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、ホプキントン、マサチューセッツ州）は、脳に浸透しかつドパミン輸送受容体に結合することができると、考えられている。
【００２５】
【化１】
2014055181.tif 000002
［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパン。
【００２６】
ドパミン輸送体を標的とする画像化剤の他の例としては、［ｌ２３Ｉ］Ｎ−ω−フルオロプロピル−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）ノルトロパンまたはイオフルパン（１２３Ｉ）（ＤａＴＳＣＡＮ（商標）、Ｎｙｃｏｍｅｄ−Ａｍｅｒｓｈａｍ社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）、ＰＥ２Ｉ（１１Ｃまたは１１Ｆ）、（−）−２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−フルオロフェニル）トロパン（β−ＣＦＴ、ＷＩＮ３５，４２８）、（９９Ｔｃ）０−１５０５および（９９Ｔｃ）−テクネピン（Ｔｅｃｈｎｅｐｉｎｅ）が挙げられる。上記薬剤および有用なＤＡＴリガンドの他の例としては、以下に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない：Ｆｉｓｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｓｙｎａｐｓｅ，２９：１２５−４１、Ｍａｄｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｓｙｎａｐｓｅ  ２２：２３９−４６；Ｍｅｌｔｚｅｒ  ｅｔ
ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：８５５−６２；およびＭｉｌｉｕｓ
ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．３４：１７２８−３１、米国特許第５，４９３，０２６号；同第５，５０６，３５９号；同第５，７７０，１８０号；同第５，８５３，６９６号；同第５，９４８，９３３号；同第６，１７１，５７６号；同第６，５４８，０４１号；同第７，０８１，２３８号；同第６，１８０，０８３号；同第５，３１０，９１２号；同第５，４３９，６６６号；同第５，６９８，１７９号；同第５，７５０，０８９号；同第６，４４７，７４７号；同第６，５３７，５２２号；同第５，９８０，８６０号；同第６２４１９６３号および同第６，１８０，０８３号。
【００２７】
一局面において、本発明は、診断用処方物であって、この診断用処方物は、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを含む水溶液を含み、必要に応じて、この水溶液は、実質的に担体を含まず、また実質的にアスコルビン酸を含まない、診断用処方物を特徴とする。
【００２８】
別の実施形態において、この水溶液は、実質的に放射線防護剤を含まない。
【００２９】
一実施形態において、この水溶液は、少なくとも約１５ｍＣｉ／ｍＬの放射能濃度を有し、そして１８ｍＣｉ／ｍＬの放射能濃度を有し、そして約２０ｍＣｉ／ｍＬまたはそれ以上の放射能濃度を含む。別の実施形態において、この水溶液は、少なくとも約２３ｍＣｉ／ｍＬの放射能濃度を含む。
【００３０】
別の実施形態において、この水溶液は、生成後少なくとも約５０時間後において、少なくとも約１．６ｍＣｉ／ｍＬの放射能濃度を含む。
【００３１】
一実施形態において、この水溶液は、少なくとも約９５％の放射化学的純度を有し、そして特に少なくとも約９７％の放射化学的純度を含む。
【００３２】
別の実施形態において、この水溶液は、約１０％未満のパーセンテージのエタノールの濃度を有し、そして約５％未満のパーセンテージのエタノールの濃度を有し、そしてさらに約１％未満のパーセンテージのエタノールの濃度を含む。別の実施形態において、この水溶液は、実質的にエタノールを含まない。
【００３３】
別の実施形態において、この水溶液は、約７未満のｐＨを含む。別の実施形態において、この水溶液は、約６未満のｐＨを含む。別の実施形態において、この水溶液は、約２．５から約４．５までの範囲のｐＨを含む。
【００３４】
一実施形態において、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンは、少なくとも４８時間の間、安定である。別の実施形態において、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンは、少なくとも約６０時間の間、安定である。
【００３５】
別の局面において、本発明は、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを生成するためのプロセスを特徴とする。一実施形態において、このプロセスは、２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−トリブチルスズ−Ｅ−アリル）ノルトロパンと［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウムとの反応を含む。別の実施形態において、このプロセスは、約６０分未満で［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを生成する。この［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンは、担体を添加せずに、９５％より大きい放射化学的純度、少なくとも約２０ｍＣｉ／ｍＬの濃度、少なくとも約４５％（そして特に少なくとも約６５％、そして少なくとも約７５％）の放射線化学収量を有し、かつ約５０時間超の間、十分な放射化学的および化学的安定性を有し、そして特に少なくとも約５１時間の間、十分な放射化学的および化学的安定性を有する。
【００３６】
別の局面において、本発明は、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンの水溶液を生成するためのプロセスを特徴とする。一実施形態において、この溶液は、分離および濃縮を可能にする疎水性の媒体を使用する精製を含むプロセスを使用して生成される。別の実施形態において、分取ＨＰＬＣ精製。一実施形態において、この精製工程は、放射線分解抑制剤を実質的に含まない。別の実施形態において、この精製工程は、放射線分解抑制剤の添加を含む。別の実施形態において、目的の化合物のこの精製工程は、３０分以内に行われる。
【００３７】
任意の適切な分取ＨＰＬＣ系が使用され得るが、１８炭素鎖（Ｃ１８）を有する充填材料粒子を含むＨＰＬＣカラムが注目される。Ｃ１８カラムの例としては、ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｃｌ８カラム（Ｗａｔｅｒｓ社、ミルフォード、マサチューセッツ州、米国特許第６，６８６，０３５号を参照）およびμＢｏｎｄｐａｋＣ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ社、ミルフォード、マサチューセッツ州）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
一実施形態において、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを生成するするためのプロセスは、以下の工程を含む：
ａ）［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウムの塩基性溶液（ｐＨが少なくとも約１１）を約７０°Ｃ〜約１５０°Ｃの範囲に加熱する工程
ｂ）エタノール中の大過剰モル量（約０．０５〜約０．５ｍｇ）の２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−トリブチルスズ−Ｅ−アリル）ノルトロパン、酸化剤（例えば、Ｈ２Ｏ２）および約ｐＨ２．５〜３．０の緩衝液（例えば、リン酸ナトリウム）を、別途混合する工程
ｃ）上記加熱された［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウムを、適切な緩衝液（例えば、トリフルオロ酢酸）を使用して約２未満のｐＨに酸性化し、そして工程（ｂ）で定義された混合物を添加する工程
ｄ）（ｃ）から得られた混合物を約２０分またはそれ以下の間、約７０°Ｃから約１５０°Ｃまでの範囲の温度で加熱する工程
ｅ）  そのｐＨを（例えば、ＮａＯＨ等の塩基や酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）を添加することにより）中和する工程
ｆ）目的の化合物の分離および濃縮を可能にする疎水性の媒体（放射線分解抑制剤を含むまたは含まない）を使用して、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパン反応生成物を、約３０分以内で精製する工程、および
ｇ）等張食塩水内へ入れ、放射線分解抑制剤（例えば、アスコルビン酸）を含むまたは含まない酸性（約ｐＨ７未満）緩衝液（例えば、リン酸塩）で約２３ｍＣｉ／ｍＬの濃度に希釈する工程
ｈ）この処方物緩衝液が約ｐＨ６未満（必要に応じてｐＨ約２．５〜約４．５）の場合に、加圧滅菌することにより無菌化する工程。必要に応じて、このｐＨ約２．５〜約７．０の溶液は、ろ過により無菌化されてもよい。（注：有用なｐＨのいかなる下限値も、注入時の不都合の度合いに従って変動するものであるが、化学的不安定性によるものではない）。
【００３９】
別の局面において、本発明は、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを生成するためのプロセスによって生成された生成物を特徴とする。一実施形態において、この生成物は、以下のプロセスによって生成される：２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−トリブチルスズ−Ｅ−アリル）ノルトロパン、エタノール、過酸化水素およびリン酸緩衝液を含む、前駆体溶液を調製する工程、［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を含み、約２未満のｐＨを有する［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液を調製する工程、前駆体溶液および［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液の混合物を約８０°Ｃの温度で約１５分間加熱する工程、［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムに通して溶離剤を用いて溶離する工程であって、この溶離剤は、約１５％（ｖ／ｖ）エタノールを含む、工程、および生成物ピークを、酢酸緩衝液中の塩化ナトリウム中に回収する工程。
【実施例】
【００４０】
（実施例１）
［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンの合成。
【００４１】
０．１Ｎ、ＮａＯＨ内の［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム（４Ｃｉ）を１０ｍＬバイアルに分取し、そして約８０°Ｃに加熱した。０．８０ｍＬのリン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ２．５〜３．０）を、０．２０ｍＬの３０％過酸化水素および０．５０ｍＬの１ｍｇ／ｍＬ（エタノール中）２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−トリブチルスズ−Ｅ−アリル）ノルトロパンと混合して、前駆体含有混合物を生成した。上記［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液を、トリフルオロ酢酸を添加することにより、酸性化した（最終ｐＨ＜２）。上記前駆体含有混合物を、上記酸性化した［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液に添加した。この混合物を８０°Ｃで１５分間加熱した。
【００４２】
１５分後、２ｍＬのメタ重亜硫酸ナトリウム溶液を添加して、反応を止めた（注射用滅菌水中１００ｍｇ／ｍＬ）。１ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸溶液を放射線防護剤として上記反応混合物に添加した。この酸性の反応混合物を、必要に応じて５００μＬの５Ｎ水酸化ナトリウムで中和する。中和後、ｐＨは＞６である。後続のＨＰＬＣ系が低ｐＨおよび酸化剤によってそれほど急速に劣化しない場合には、中和は任意でよい。
【００４３】
（実施例２）
［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンのクロマトグラフィ。
【００４４】
実施例１の反応混合物を、分取ＨＰＬＣ系（マサチューセッツ州ミルフォード、Ｗａｔｅｒｓ社からのＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｃ１８カラム、米国特許第６，６８６，０３５号を参照）に移した。
ＸＴｅｒｒａ（登録商標）カラム
充填材料：Ｃ−１８
粒子径：５μｍ
長さ：５０ｍｍ
直径：１０ｍｍ
カラム容量：４ｍＬ。
［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを、以下の溶離剤系を使用して溶離した：均一濃度溶離緩衝液、１５％（ｖ／ｖ）エタノール、注射用滅菌水中８５％１０ｍＭ氷酢酸。生成物ピークを、ｐＨ２．５〜３．５の酢酸緩衝液中の塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）を含む容器内に回収した。そして、キャリーオーバーにより、最終溶液は、約１．８％エタノールを有する。結果として生じた［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンの放射能濃度は、約２３ｍＣｉ／ｍＬであった。
【００４５】
（実施例３）
［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンのクロマトグラフィ。
【００４６】
実施例１の反応混合物を、分取ＨＰＬＣ系（マサチューセッツ州ミルフォード、Ｗａｔｅｒｓ社からのμＢｏｎｄｐａｋ（登録商標）Ｃ１８カラム）に移した。
μＢｏｎｄｐａｋカラム
充填材料：Ｃ−１８
粒子径：１０μｍ
長さ：３００ｍｍ
直径：１９ｍｍ
カラム容量：８５ｍＬ。
［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを、以下の溶離剤系を使用して溶離した：均一濃度溶離緩衝液、８０％（ｖ／ｖ）エタノール、注射用滅菌水中２０％アスコルビン酸２０ｇ／Ｌ。生成物ピークを、ｐＨ２．５〜３．５の酢酸緩衝液中の塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）を含む容器内に回収した。キャリーオーバーにより、最終溶液は、３．８〜６．３％エタノールおよび０．２〜０．４ｇ／Ｌアスコルビン酸を有する。結果として生じた［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンの放射能濃度は、溶液中約２０ｍＣｉ／ｍＬであった。
【００４７】
（実施例４）
［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンの希釈。
【００４８】
実施例２のクロマトグラフィ後の混合物を、ｐＨ２．５〜４．５の酢酸緩衝液を用いて希釈することにより調整し、１６ｍＣｉ／ｍＬ（生成時）［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパン、４％エタノール、１０μＭ氷酢酸、ｐＨ２．５〜３．５の水酸化ナトリウム緩衝液および０．９％塩化ナトリウムを含む水溶液を生成する。
【００４９】
（実施例５）
［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンの希釈。
【００５０】
実施例３のクロマトグラフィ後の混合物を、ｐＨ２．５〜４．５の酢酸緩衝液を用いて希釈することにより調整し、４ｍＣｉ／ｍＬ（生成時）［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパン、４％エタノール、０．３ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸、１０μＭ氷酢酸、ｐＨ２．５〜３．５の水酸化ナトリウム緩衝液および０．９％塩化ナトリウムを含む水溶液を生成する。
【００５１】
（均等物）
本発明が、その詳細な記載と併せて説明されたが、上記の記載は、本発明の例示を意図するものであって、本発明の範囲を限定しようとするものではなく、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されることが、理解されるべきである。他の局面、利点および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【００５２】
（項目１）  ［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを含む水溶液を含む処方物であって、該溶液は、少なくとも約１８ｍＣｉ／ｍＬの放射能濃度を含む、処方物。
（項目２）  前記放射能濃度は、少なくとも約２３ｍＣｉ／ｍＬである、項目１に記載の処方物。
（項目３）  前記処方物は、生成の少なくとも約５１時間後に、少なくとも約１．６ｍＣｉ／ｍＬの放射能濃度を示す、項目１に記載の処方物。
（項目４）  前記水溶液は、約７未満のｐＨを含む、項目１に記載の処方物。
（項目５）  前記水溶液は、約６未満のｐＨを含む、項目１に記載の処方物。
（項目６）  前記水溶液は、約２．５から約４．５までの範囲のｐＨを含む、項目１に記載の処方物。
（項目７）  前記水溶液は、少なくとも約９５％の放射化学的純度を含む、項目１に記載の処方物。
（項目８）  前記水溶液は、約１０％未満のエタノールの濃度を含む、項目１に記載の処方物。
（項目９）  前記水溶液は、約５％未満のエタノールの濃度を含む、項目１に記載の処方物。
（項目１０）  前記水溶液は、約１％未満のエタノールの濃度を含む、項目１に記載の処方物。
（項目１１）  前記水溶液は、実質的にエタノールを含まない、項目１に記載の処方物。（項目１２）  前記水溶液は、実質的に担体を含まない、項目１に記載の処方物。
（項目１３）  前記水溶液は、実質的にアスコルビン酸を含まない、項目１に記載の処方物。
（項目１４）  ［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを調製する方法であって、該方法は、
ａ．２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−トリブチルスズ−Ｅ−アリル）ノルトロパン、エタノール、過酸化水素およびリン酸緩衝液を含む、前駆体溶液を調製する工程、
ｂ．［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を含み、約２未満のｐＨを有する［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液を調製する工程、および
ｃ．前駆体溶液および［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液の混合物を約８０°Ｃの温度で約１５分間加熱する工程、
を含む、方法。
（項目１５）  ［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンの水溶液を調製する方法であって、該方法は、
ａ．該［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムに通して溶離剤を用いて溶離する工程であって、該溶離剤は約１５％（ｖ／ｖ）エタノールを含む工程、および
ｂ．生成物ピークを、酢酸緩衝液中の塩化ナトリウム中に回収する工程、
を含み、
結果として生じる溶液の放射能濃度は、少なくとも約２３ｍＣｉ／ｍＬである、
方法。
（項目１６）  ［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンの水溶液を調製する方法であって、該方法は、
ａ．［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンの溶液を、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムに通して溶離剤を用いて溶離する工程であって、該溶離剤は、約８０％（ｖ／ｖ）エタノールおよび注射用滅菌水中約２０％アスコルビン酸（２０ｇ／Ｌ）を含む工程、および
ｂ．生成物ピークを、酢酸緩衝液中の塩化ナトリウム中に回収する工程、
を含み、
生じた溶液の放射能濃度は、少なくとも約２０ｍＣｉ／ｍＬである、
方法。
（項目１７）  以下：
ａ．２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−トリブチルスズ−Ｅ−アリル）ノルトロパン、エタノール、過酸化水素およびリン酸緩衝液を含む、前駆体溶液を調製する工程、
ｂ．［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を含み、約２未満のｐＨを有する［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液を調製する工程、
ｃ．前駆体溶液および［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム溶液の混合物を約８０°Ｃの温度で約１５分間加熱する工程、
ｄ．［１２３Ｉ］−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨード−Ｅ−アリル）ノルトロパンを、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムに通して溶離剤を用いて溶離する工程であって、該溶離剤は、約１５％（ｖ／ｖ）エタノールを含む工程、および
ｅ．生成物ピークを、酢酸緩衝液中の塩化ナトリウム中に回収する工程、
を含む、プロセスの生成物。
【外国語明細書】
2014055181000001.pdf