(57)【要約】【課題】マイクロ流路内の液−液界面流動制御による微粒子の作製法及び、当該作製法にて使用される晶析装置を提供する。【解決手段】三つ又の流体供給路を有したマイクロリアクタと、溶質Ｓを溶媒Ａに高濃度に溶解してなる溶液Ａ’と、溶媒Ａに対して親和性を有するが混和性が低く、かつ、溶質Ｓを実質的に溶解しない溶媒Ｂとを準備し、三つ又流体供給路の中心軸線上に液体が供給される主流路に、溶液Ａ’と溶媒Ｂのいずれか一方を連続的に供給しながら、当該主流路と合流する２つの副流路に他方の溶液又は溶媒を連続的に供給し、溶液Ａ’と溶媒Ｂの少なくともいずれか一方の流量を制御して液−液界面を調整し、当該界面にて溶質Ｓの微粒子を晶析させる。この際、溶液Ａ’と溶媒Ｂの流動挙動は、パラレル流であってもプラグ流であっても良く、任意に選択することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
三つ又の流体流路を有したマイクロリアクタと、
溶質Ｓを溶媒Ａに高濃度に溶解してなる溶液Ａ’と、
前記溶媒Ａに対して親和性を有するが混和性が低く、かつ、前記溶質Ｓを実質的に溶解しない溶媒Ｂ
とを準備し、前記三つ又の流体流路のうち中央に位置する主流路に、前記溶液Ａ’と前記溶媒Ｂのいずれか一方を連続的に供給しながら、当該主流路と合流する２つの副流路に他方の溶液又は溶媒を連続的に供給し、前記溶液Ａ’、前記溶媒Ｂの少なくともいずれか一方の流量を制御することによって、前記溶液Ａ’と前記溶媒Ｂとの液−液界面の状態を調整し、当該液−液界面にて前記溶質Ｓの微粒子を晶析させること特徴とする液−液界面を利用した微粒子の作製方法。
【請求項２】
前記主流路に前記溶液Ａ’を供給し、前記副流路に前記溶媒Ｂを供給することを特徴とする請求項１に記載の微粒子の作製方法。
【請求項３】
前記溶媒Ａが水であり、前記溶媒Ｂが、１−ブタノール、イソブチルアルコール、２−ブタノンから成るグループより選ばれたものであることを特徴とする請求項１又は２に記載の微粒子の作製方法。
【請求項４】
前記溶液Ａ’と前記溶媒Ｂとが合流した後の液−液界面状態が、積層となった状態を維持しながら同一方向へ進行するパラレル流であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の微粒子の作製方法。
【請求項５】
前記溶液Ａ’と前記溶媒Ｂとが合流した後の液−液界面状態が、界面張力の大きい方の液体が液滴を形成した状態で流動するプラグ流であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の微粒子の作製方法。
【請求項６】
三つ又の流体流路を有したマイクロリアクタと、
前記マイクロリアクタの各流路に液体を定量的に連続して供給可能なシリンジポンプを備えたポンプ装置と、
前記マイクロリアクタから流出される液体中に含まれる微粒子を回収するためのメンブレンフィルター
とを具備することを特徴とする晶析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロ流路内の液−液界面流動を制御することにより、粒子径の揃った微粒子を作製するのに適した方法及び、当該方法において使用される晶析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
粉体粒子は食品、医薬品、インクなど様々な産業分野における化学工業製品の材料として幅広く利用されており、製品や材料を小型化、高機能化が求められている。このような要求に応えるためには、原料粉体の微粒子化と単分散化が重要であり、粒子特性を持った粉体粒子を作製するためにはビルドアップ法による液相粒子形成が適している。しかし、従来の大型化によるスケール効果を得ることを主眼において進められてきたバッチ式反応器では、局所的な過飽和度の偏りや温度制御が時間的・空間的に変化するため、所望の粒子径を再現性良く得るのが困難であるという問題がある。
【０００３】
粒子生成方法のなかでも晶析法は、目的の特性を持った結晶を再現性よく製造できる技術として注目されており、これまでにも研究がなされてきた。この晶析法は、過飽和状態で起こる核発生や結晶成長を利用して気相や液相から結晶を析出させる操作であり、粒子生成過程での形態制御が可能である。しかし、冷却法、蒸発法のような晶析法では、加熱、冷却操作により溶液内を過飽和状態にさせ結晶を得ることが一般的であり、熱エネルギーが必要である。また系内の温度の制御は非常に困難であり、そのため粒子形態がばらつくといった問題がある。
【０００４】
さらに貧溶媒法では、溶媒添加時に生成する局所的な高過飽和により、得られる結晶は様々な形状を有し粒子径がばらつくといった問題がある。
一方、本発明者は、各種物質の溶液から、特別な加熱や冷却手段を使用しなくとも、簡単に表面積の大きな結晶を得る方法として、液−液界面を利用する結晶析出方法を提案している（特許文献１参照）。
【０００５】
前記液−液界面晶析法は、相互溶解する２溶媒Ａ、Ｂを接触させ、その液−液界面上で結晶を析出、成長させる晶析法である。結晶化物質は溶媒Ａにのみ溶解するものを選択する。このように二液を接触させると、相互溶解度曲線にしたがって溶液Ａ’の溶媒Ａが溶媒Ｂへ移動することで界面近傍では溶媒が減少し、同時に溶媒Ｂが溶媒Ａに溶解することで結晶化物質の溶解度が低下することから過飽和度が高くなり液−液界面上で結晶化物質を析出させ、成長させることができる。
そして、この液−液界面晶析法によれば、結晶化に際し熱エネルギーを用いないため、常温・恒温で操作が可能である。また、この方法の場合、結晶析出場および成長場が液−液界面に限定されるため、系内の過飽和度が比較的均一になり、連続的に結晶を成長させることができるという利点もある。
【０００６】
しかし、下記の特許文献１に記載される方法では、二液の界面形状を制御することが難しいため、粒子形態の制御が難しく、また、析出した結晶の形態を保持して回収することが困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００６−２８１１９３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
液−液界面晶析法で微粒子の生産を行うためには、連続的な界面形状を精緻に制御する微粒子製造プロセスが必要であり、その方法としてマイクロ流路の利用が挙げられる。
マイクロ流路は、大型装置に比べて単位体積当たりの比表面積が大きく、流速を調節することによって滞留時間を厳密に制御することが可能であるといった特徴を有しており、さらに、動水直径が１mm未満であるマイクロ流路は、層流状態における分子拡散によって液相、有機相の接触と相分離を効率よく行うことができるため、回分式反応器では得られない均一な過飽和度の分布状態の制御による、粒子径の揃った粒子の作製に期待が寄せられている。
【０００９】
今日までに、微小粒子の作製ならびに粒子形態の制御（粒子サイズ、粒子形状、結晶構造・多形）にマイクロリアクタなどの微小空間の利用は多く行われているが、実用において求められることは、生産性を上げるために、濃厚溶液を利用することである。しかし、濃厚溶液を用いて微小空間に大量の粒子を合成すると、流路が閉塞し、トラブルの原因となる。したがって、既存の技術では使用できる溶液濃度に限界がある。一般に閉塞を防ぐ技術の一つとして、流速を上げ、レイノルズ数が大きい状態で粒子生成を行う方法もあるが、これでは反応時間の確保の為長距離の流路が必要となり、装置が大型化し、大量の溶媒が必要となり非効率である。また、レイノルズ数もしくはウェーバー数で表される流動状態は、それらの値が変化すると変化し、その結果、粒子生成場の環境が変化することになり、一定の形態を持つ粒子が得られなくなるという問題点がある。
【００１０】
本発明の課題は、マイクロリアクタの流路内の流動状態を制御することによって流路の閉塞を防ぎ、粒子径の揃った一定形態の微粒子を作製することが可能な方法を提供することを課題とする。
そこで、本発明者等は種々検討を行った結果、わずかに相互溶解するが、本質的に混ざり合わない２種類の溶媒を用いてマイクロ流路内における液−液界面の流動（挙動）を制御して粒子を生成・成長させることによって流路の閉塞が防止できることを見い出し、その流動条件を検討することにより本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記の課題を解決可能な本発明の微粒子の作製方法は、
三つ又の流体流路を有したマイクロリアクタと、
溶質Ｓを溶媒Ａに高濃度に溶解してなる溶液Ａ’と、
前記溶媒Ａに対して親和性を有するが混和性が低く、かつ、前記溶質Ｓを実質的に溶解しない溶媒Ｂ
とを準備し、前記三つ又の流体流路のうち中央に位置する主流路に、前記溶液Ａ’と前記溶媒Ｂのいずれか一方を連続的に供給しながら、当該主流路と合流する２つの副流路に他方の溶液又は溶媒を連続的に供給し、前記溶液Ａ’、前記溶媒Ｂの少なくともいずれか一方の流量を制御することによって、前記溶液Ａ’と前記溶媒Ｂとの液−液界面の状態を調整し、当該液−液界面にて前記溶質Ｓの微粒子を晶析させること特徴とする。
【００１２】
ここで、「溶質Ｓを溶媒Ａに高濃度に溶解してなる」とは、飽和濃度の75％以上の溶質Ｓが溶媒Ａに溶解されていることを意味する。この際、飽和濃度の90％〜100％の溶質が溶解されていることが好ましく、また、過飽和であってもよい。又、本発明にかかる溶媒Ｂは、溶媒Ａと親和性があるが、溶媒Ａと混和性が低い溶媒である必要がある。
又、「溶媒Ａに対して親和性を有する」とは、常温で溶媒Ａにわずかでも溶解することを意味する。すなわち、溶媒Ａに対する溶解度が1〜2wt%程度の溶媒でもよい。より好ましくは溶媒Ａに対する溶解度が4.0wt%以上の溶媒を用いる。
又、「溶媒Ａとの混和性が低い」とは、溶媒Ａと溶媒Ｂの互いへの溶解度が36wt％以下であることを意味する。このように溶媒Ａおよび溶媒Ｂとして、わずかに相互溶解するが本質的には混ざり合わない二液を用いることにより、安定な液−液界面を形成することができる。より具体的には、溶媒Ａおよび溶媒Ｂとして、互いへの溶解度が2wt％〜36wt％程度の二溶媒を用いることが好ましく、溶解度が7wt％〜34wt％程度の二溶媒を用いることがさらに好ましく、溶解度が7.8wt%〜20wt％程度の二溶媒を用いることが特に好ましい。このような二溶媒の例として、水と１−ブタノール、水とイソブチルアルコール、水と２−ブタノン等の組合せが挙げられる。
また、溶媒Ｂについて、「溶質Ｓを実質的に溶解しない」とは、溶質の溶解度が8.6×10-2 mol/kg未満であることを意味する。
【００１３】
又、本発明は、上記の特徴を有した微粒子の作製方法において、前記主流路に前記溶液Ａ’を供給し、前記副流路に前記溶媒Ｂを供給することを特徴とするものである。
【００１４】
又、本発明は、上記の特徴を有した微粒子の作製方法において、前記溶媒Ａが水であり、前記溶媒Ｂが、１−ブタノール、イソブチルアルコール、２−ブタノンから成るグループより選ばれたものであることを特徴とするものであり、溶媒Ａ中に溶解される溶質Ｓとしては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム等の無機物質の他、グリシン、アラニンやタウリン等のアミノ酸が挙げられる。
【００１５】
又、本発明は、前記の特徴を有した微粒子の作製方法において、前記溶液Ａ’と前記溶媒Ｂとが合流した後の液−液界面状態が、積層となった状態を維持しながら同一方向へ進行するパラレル流（並流）であることを特徴とするものでもある。
【００１６】
更に、本発明は、前記の特徴を有した微粒子の作製方法において、前記溶液Ａ’と前記溶媒Ｂとが合流した後の液−液界面状態が、界面張力の大きい方の液体が液滴を形成した状態で流動するプラグ流（栓流）であることを特徴とするものでもある。尚、プラグ流とは、流路内寸法と同程度か数倍程度のピッチで二種の混ざり合わない流体が流路内を交互に流れる間欠流のことである。
【００１７】
又、本発明は、前記の微粒子の作製方法に使用される晶析装置であって、当該晶析装置が、三つ又の流体流路を有したマイクロリアクタと、前記マイクロリアクタの各流路に液体を定量的に連続して供給可能なシリンジポンプを備えたポンプ装置と、前記マイクロリアクタから流出される液体中に含まれる微粒子を回収するためのメンブレンフィルターとを具備することを特徴とするものでもある。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、液体流路（マイクロ流路）の閉塞を起こすことなく、粒子径の揃った一定形態の微粒子を効率良く大量に作製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の晶析装置の構成の一例を示す概略図である。
【図２】三つ又リアクタにおける流動挙動を示す写真で、上側は、水と1-ブタノールの流動によってパラレル流となる場合、下側はプラグ流となる場合であり、合流部での流動状態が左側に、合流後のチューブ内での流動状態が右側に示されている。
【図３】水相として蒸留水を使用し、有機相として1-ブタノールを使用した場合において、各液の流量を変化させた際にパラレル流となるのか、プラグ流となるのかを示すグラフであり、■がパラレル流であることを示し、◆がプラグ流であることを示している。
【図４】二液の流動挙動がパラレル流である場合に得られる塩化ナトリウム結晶のＳＥＭ画像であり、各滞留時間（τ）における結晶の状態が示されている。
【図５】二液の流動挙動がパラレル流である場合の、各滞留時間における結晶析出量をプロットしたグラフである。
【図６】滞留時間を変化させた際の粒子径の分布の変化を示すグラフであり、各滞留時間における篩下積算分率の50%の粒子径（Ｄ50）と幾何標準偏差（σg）が示されている。
【図７】上側の写真は、二液の流動挙動がプラグ流である場合の境界面形状（左側が合流部、右側が合流後）を示すものであり、下側の図は、プラグ流における液体の内部循環の状態変化を示す図であり、左側の液滴では、循環流により接触した二液の拡散が進行し、高過飽和状態となって核生成が促進される様子が示されており、右側の液滴では、核生成によって過飽和度が低下し、結晶成長が促進される様子が示されている。
【図８】二液の流動挙動がプラグ流である場合に得られる塩化ナトリウム結晶のSEM画像であり、各滞留時間（τ）における結晶の状態が示されている。
【図９】左側のグラフは、二液の流動挙動がプラグ流である場合の、各滞留時間における結晶析出量をプロットしたグラフであり、右側のグラフは、各滞留時間における粒子径分布を示したグラフである。
【図１０】左側のグラフは、二液の流動挙動がプラグ流である場合の、各滞留時間における結晶核生成速度をプロットしたグラフであり、右側のグラフは、各滞留時間における結晶成長速度をプロットしたグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明の微粒子の作製方法を図面を用いて説明する。
図１は、本発明の微粒子の作製方法を実施するのに適した晶析装置の構成の一例を示す概略図である。
この図１に記載された本発明の晶析装置は、三つ又リアクタ（マイクロリアクタ）と、複数のシリンジポンプを備えたポンプ装置（ポンピングシステム）と、メンブレンフィルターとを具備し、送液にはFEP-tube（内径：１mm）が使用されている。この図に示されたポンプ装置におけるシリンジポンプ１〜３は、それぞれが独立してPC制御により流量制御できるようになっており、各シリンジポンプの流量を制御することにより、合流後の液体流路（マイクロ流路）内の流動状態が制御できる。本発明では、三つ又リアクタの主流路と接続されたシリンジポンプ１には水相（供給溶液）が充填され、三つ又リアクタの副流路と接続されたシリンジポンプ２及び３には有機相（水相と混ざり合わないアンチ溶媒）が充填されるのが一般的であるが、これに限定されるものではなく、シリンジポンプ１に有機相が充填され、シリンジポンプ２及び３には水相が充填されても良い。
【００２１】
そして、図１の晶析装置にあっては、各シリンジポンプから送液された液体が、図１において点線で示された三つ又の液体流路を有した三つ又リアクタへ送られ、合流部分では、主流路を流れる液体を挟むようにして２つの副流路から異なる種類の液体が流れ込み、合流後の流路内で、液−液二相の流動挙動が制御された状態にて連続的に微粒子の生成が起こる。尚、この三つ又リアクタ内の流路は、図１に示されるように、合流後も直線状に液体が流れる主流路に対して２つの副流路がそれぞれ30〜60°（特に好ましくは45°）の角度で合流する構造であることが好ましく、液体流路としては、主流路、副流路、合流後の流路のいずれについても幅が0.2〜2.0mmで、深さが0.5〜1.0mmで、長さが22.0〜54.0mmであるものが好ましく、幅と深さに関しては、幅が１mmで、深さが0.5mmであるものが特に好ましい。
その後、微粒子を含む液体はメンブレンフィルターへ送られ、吸引・濾別されて微粒子が回収される。
【００２２】
本発明では、三つ又リアクタへ液体を送るPC制御式シリンジポンプの流量を制御することによって合流時及び合流後の流動状態（流動挙動）を制御することが可能であり、図２には、主流路に着色した水を流し、副流路に1-ブタノールを同流速で流した場合に、合流後（流路幅1000μm）の液−液界面状態が、実質的に直線状のスムース境界面を形成しながら同一方向へ進行するパラレル流になる場合（上側の写真、流量:1000μL/min）と、合流後の液−液界面状態が、界面張力の大きい方の液体（水）が液滴を形成した状態で流動するプラグ流となる場合（下側の写真、流量:100μL/min）が示されている。
図２に示されるように、本発明の方法においては、二液をパラレル流で流動させることにより、微粒子析出界面が液−液界面に限られ、析出した微粒子が流路の壁面と接触しないために流路の閉塞が起こらず、又、二液をプラグ流で流動させた場合には、液−液界面が液滴状となって、この液滴が壁面との摩擦で回転しながら流動方向へ進行するため、微粒子の生成が起こっても液滴内が攪拌されて流路の閉塞が起こらない。
以下に、本発明の微粒子作製方法の実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００２３】
以下の微粒子の作製例においては、図１に示される構成の実験装置（晶析装置）を使用した。この晶析装置は、ポンピングシステム（PC制御式シリンジポンプ）、三つ叉リアクタ、FEP-チューブにより構成されており、作製された微粒子（結晶）はメンブレンフィルターにより固液分離されて回収されるようになっている。
まず最初に、水相と有機相の流量を変化させた際の流動パターンを確認するために、上記晶析装置の三つ又リアクタ内に、PC制御式シリンジポンプにより、着色した蒸留水と、1-ブタノールを送液し、液−液二相の流動挙動を光学顕微鏡で観察した。この際、水の流速Qaqは100-1000μL/minの範囲で変化させ、1-ブタノールの流量Qorは100-2000 μL/minの範囲で変化させた。
【００２４】
次に、水相として、6.160 mol/Lの塩化ナトリウム飽和水溶液を準備し、有機相として、市販の1-ブタノールを準備した。
そして、図１に示される１番のシリンジポンプに上記水相を充填し、有機相を２，３番のシリンジポンプに充填し、水相と有機相の流量を制御しながら、内径1000μmのFEP-チューブにより三つ叉リアクタの各流路に送液し、液−液二相の流動挙動を制御した状態（パラレル流あるいはプラグ流）で三つ又リアクタ内にて合流させ、三つ又リアクタ内で塩化ナトリウムの結晶を生成させた。このようにして生成した結晶は、孔径1.0 μmのメンブレンフィルターを用いて固液分離により回収した。
以下の表１には、上記実験に使用した各液の物性値が示されている。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
上記実験において、水相として蒸留水を使用し、有機相として1-ブタノールを使用した場合に、各液の流量変化によりパラレル流となるのか、プラグ流となるのかを示すグラフが図３に示されている。このグラフにおいて、縦軸は有機相のウェーバー数（We数）、横軸は水のウェーバー数であり、■がパラレル流であることを示し、◆がプラグ流であることを示している。
図３の結果から、水相と有機相の流量を変化せることによって、パラレル流とプラグ流の二つの流動パターンが得られ、低流速域では表面張力が支配的となり、プラグ流になったり、界面が安定しない２相流になったりするが、それぞれ囲まれた範囲においては安定的な界面を保ったまま流れることが確認された。又、主流路を流れる水の流速が1000μL/min以上で、副流路を流れる1-ブタノールの流速が2000 μL/min以上の場合にはパラレル流となり、主流路を流れる水と副流路を流れる1-ブタノールの流速が共に100μL/min以下の場合にはプラグ流となることもわかった。
【００２７】
又、上記実験において得られた塩化ナトリウムの結晶形状を走査型電子顕微鏡(SEM)を用いて観察し、画像解析によりMartin径を測定し粒子径を測定した。
図４には、二液の流動挙動がパラレル流である場合（NaCl水溶液の流量:1000μL/min、1-ブタノールの流量:2000 μL/min）に得られた塩化ナトリウム結晶のSEM画像が示されており、τは、滞留時間である。これらのSEM画像から、各滞留時間において立方体(Cubic)状の結晶が得られ、滞留時間が経過するにつれて結晶が成長していることが確認できた。
【００２８】
図５は、上記の二液の流動挙動がパラレル流である場合の、各滞留時間における結晶析出量をプロットしたグラフであり、この結果から、結晶析出量は滞留時間の経過とともに増加するが、その増加量は徐々に減少することがわかる。
又、図６は、滞留時間を変化させた際の粒子径の分布の変化を示すグラフであり、ここに示された各滞留時間における篩下積算分率の50%の粒子径（Ｄ50）と幾何標準偏差（σg）から、粒子径分布は滞留時間が経過すると共に分布が広がることなく（σgがほぼ一定のまま）大粒子径へと成長していることがわかり、本発明の微粒子作製方法を用いた場合には、滞留時間を変化させることで粒子径を変化させることが可能であり、かつ、粒子径のバラツキの小さい粒子を得ることが可能であると考えられる。
このようなパラレル流によって微粒子が作製される本発明の方法の場合には、図２の上側の写真に示されるように、主流路を流れる液体が、三つ叉リアクタの合流後の流路内壁面と接触せずに流動方向へ進行し、微粒子析出界面が液−液界面に限定されるので、析出した微粒子が流路内壁面と接触せず、これにより、流路の閉塞が有効に防止できる。
【００２９】
図７の上側の写真には、上記の二液の流動挙動がプラグ流となる場合（NaCl水溶液の流量:100μL/min、1-ブタノールの流量:100 μL/min）の合流部での状態及び合流後の二液の状態が示されており、下側の図には、プラグ流における液体の内部循環の状態の変化と結晶成長の様子が示されている。
このようなプラグ流では、一定のピッチで二種の混ざり合わない液体が、間欠流となった流路内を交互に流れ、図７に示されるような内部循環が起こる。本発明では、二液の流量を制御することにより二液がプラグ流となって流動する場合、図７の下側の図に示されるように、合流して間もない液滴（左側に描かれた液滴）では、循環流により接触した二液の拡散が進行し、高過飽和状態となって液−液境界面で核の生成が促進される。そして、その後、右側に描かれた液滴のようにして、核生成によって過飽和度が低下し、液滴の内部側での結晶の成長が起こる。
上記の実験において、1-ブタノールと塩化ナトリウム水溶液とがプラグ流となるようにして送液したところ、水溶液内で結晶の析出が確認でき、滞留時間における範囲では閉塞することはなく長時間に渡って送液することが可能であった。これは、有機溶媒と水溶液とのプラグ流内部がチューブ壁面とのせん断応力に伴う循環流の影響によって、結晶が水溶液内で循環し、これにより、結晶がマイクロ流路の内壁近傍に付着せず、流路の閉塞が起こりにくい流動が作り出されているためであると考えられる。
【００３０】
図８には、1-ブタノールと塩化ナトリウム水溶液の流動挙動がプラグ流である場合に得られる塩化ナトリウム結晶のSEM画像が示されており、各滞留時間（τ）における結晶の状態が示されている。
これらのSEM画像から、各滞留時間において角の取れた立方体状の結晶が得られ、滞留時間が経過するにつれて結晶が成長していることが確認できた。尚、立方体状の結晶の角が取れている理由については、プラグ流による流路壁面とのせん断力に伴う循環流の影響によるものと考えられる。
【００３１】
図９には、1-ブタノールと塩化ナトリウム水溶液の流動挙動がプラグ流である場合の、各滞留時間における結晶析出量をプロットしたグラフ（左側のグラフ）と、各滞留時間における個数基準の粒子径分布を示したグラフ（右側のグラフ）が示されている。
粒子径分布については、滞留時間が経過するとともに、大粒子径へと成長しており、このことから、滞留時間を変化させることで粒子径を制御できるものと考えられる。また、滞留時間が経過しても微結晶の析出は少なく、幾何標準偏差（σg）がほぼ一定であり、粒子径のバラツキの小さい粒子を得ることができることも確認できた。一方、結晶析出量については、滞留時間の経過とともに増加するが、徐々にその増加量が減少することがわかった。これらの実験結果から、二液が接触した初期段階、即ち滞留時間が短い場合と、それ以降の場合とでは、結晶の析出や成長の挙動が異なっているものと考えられる。
【００３２】
図１０には、1-ブタノールと塩化ナトリウム水溶液の流動挙動がプラグ流である場合の、各滞留時間における塩化ナトリウム結晶の単位装置体積当たりの核生成速度をプロットしたグラフ（左側のグラフ）と、各滞留時間における結晶成長速度をプロットしたグラフ（右側のグラフ）が示されている。
核生成速度は、滞留時間が短い段階（接触初期段階）では二液の接触により急激な核生成が起こるために高い値を示すが、滞留時間の経過と共に大幅に減少することがわかった。一方、結晶成長速度については、接触初期段階では溶質が結晶核の生成に消費されるために、核生成速度と比べて相対的に小さくなっているものと考えられる。
これら２つのグラフには、結晶の核生成速度が減少していくにつれて成長速度が徐々に増加することが示されており、このことから、滞留時間が約20 sまでは核生成が支配的であり、それ以降（滞留時間が約20 s以降）は結晶成長が支配的であると考えられる。
【００３３】
尚、上記の実施例において、1-ブタノールを2-ブタノンに変更して実験を行った場合にも同様の結果が観察された。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の晶析装置を用いて、わずかに相互溶解するが、本質的に混ざり合わない２種類の溶媒を用いてマイクロ流路内における液−液界面の流動を制御して微粒子を生成させることにより、マイクロ流路の閉塞を有効に防ぐことができ、又、マイクロ流路内の滞留時間を制御することで、粒子径の揃った微粒子を連続的に効率良く作製でき、当該方法は、種々の微粒子の作製に利用でき、非常に有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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