(57)【要約】      （修正有）【課題】長寿と健康寿命の延伸効果が期待される理想的な機能性食品の提供。【解決手段】桑葉微粉末、桑小枝微粉末およびオオマツヨイグサ微粉末を徹底した品質管理下で製造しイオン化デキストリンで製剤化した結果、糖負荷後の血糖値上昇抑制作用が対象薬物（ベイズイン）と同様の作用を示し糖尿病予防および糖尿病治療薬としての有用性が認められた。オオマツヨイグサに選択的に含有しているβ−シトステロール配糖体、さらに、桑のみが含有する１−デオキシノジリマイシンおよびレスベラトロール、ケルセチン等のフラボノイド系およびクロロゲン酸等のフェノール系のポリフェノール群、糖質、指質の代謝に必須のビタミンＢ１は、糖尿病を始めとする高血圧症等の生活習慣病から派生する血管疾患に複合的、相乗的な予防効果をも示す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
桑小枝を桑葉採取後１ヶ月以内に桑幹径１．５ｃｍ以下の小枝を採取して平均粒子２００ミクロン以下に粉砕した桑小枝微粉末８０％、桑葉採取２４時間以内に７５℃以下の温度で乾燥し平均粒子２００ミクロン以下に粉砕した桑葉微粉末１７％および種子採取後のオオマユヨイグサ全草を７５℃以下の温度で乾燥し平均２００ミクロン以下に粉砕したオオマツヨイグサ微粉末３％の比率でイオン化デキストリンを用いて造粒後顆粒状または成形した錠剤等。
【請求項２】
請求項１記載物質は１−デオキシノジリマイシン０．１％以上、ポリフェノール０．７％およびイオン化デキストリン１％以上を含有する。
【請求項３】
請求項１項記載物質は抗酸化作用と長寿遺伝子に活性化を示すオキシレスベラトロールおよびレスラベラトロールを０．８％以上含有し、止血作用を示すβ−シトステロール配糖体を０．０５％以上含有する。
【請求項４】
請求項１記載物質は澱粉およびショ糖投与後のラット血糖値上昇作用を確実に抑制する。その血糖上昇抑制作用は食後過血糖改善剤と同様な食後の血糖改善作用を示す。
【請求項５】
請求項１記載物質は澱粉およびショ糖による血糖値上昇ピーク時において血糖値を低下させるホルモンであるインスリン濃度を抑制する。そのインスリン抑制作用は食後過血  糖改善剤と同様な食後の血糖改善作用を示す。
【請求項６】
請求項１記載物質は減圧下のラット肺出血を抑制する血管強化作用を示す。
【請求項７】
請求項１記載物質が含有するβ−シトステロール配糖体は糖尿病、高血圧症、高脂血漿等の疾患に伴う漏弱性出血を抑制する血管強化作用を示す。
【発明の詳細な説明】
【発明の技術分野】
【０００１】糖類の過剰摂取による肥満、生活習慣病および２次性の糖尿病発症予防、高血糖に伴う漏弱性血管の予防更には抗酸化作用等による長寿招来作用を目的に桑葉、桑小枝およびオオマツヨイグサを粉砕微粉末化して吸収増大を目的にイオン化デキストリンを用いて製剤した。本技術によって見出された血糖値上昇抑制作用、抗酸化作用および血管強化作用によって複合的、相乗的な予防による長寿に伴う健康寿命の延伸を目的とした機能性食品。
【背景技術】
【０００２】世界の「太り過ぎ」人口は、１０年前の１４億人から１９億人に膨らみ、２６０万人が毎年、肥満が原因で死んでいるといわれている。また、世界保健機構（ＷＨＯ）は肥満の影響で糖尿病に苦しむ人が億単位存在していると警告している。現在、我が国でも糖尿病患者は約８９０万人と推定され、その数は年々増えている。糖尿病予備軍の人を含めると１６２０万人存在する。その内、インスリン分泌および作用の不足による慢性の高血糖を持続する２型糖尿病は、世界で糖尿病患者全体の９０％以上を占めている。（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｌａｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６）糖尿病の発症は、日常の食生活の中心である米や穀物の過剰摂取が重要な原因として指摘されている。２型糖尿病の予防は、糖類の吸収抑制、糖類の分解代謝を調節する食品の開発が強く望まれている。このような観点から、近年、糖の吸収抑制を目的に化学的に合成された治療薬が多く用いられるようになった。このような治療薬は低血糖を招来し医者の管理下での使用されている。これらを日常的に長期に用いることは困難であり且つ又副作用の点で問題がある。これに変わる天然物質が求められている。その素材として糖に類似したアルカロイドの１−デオキシノジリマシンによるα−グルコシダーゼ阻害作用による血糖値上昇抑制作用を有する唯一の高等植物桑の根皮が明らかにされた。
我々は、桑樹皮抽出エキス（特開２００９−１６１４７３）および桑小枝微粉末（特開２０１１−９０４８９）に桑葉と異なる多量のポリフェノールを含み、血糖上昇抑制作用の機序が１−デオキシノジリマイシンによるα−グルコシダーゼ阻害作用以外にクロロゲン酸等によるα−アミラーゼ阻害作用により、強力な血糖値上昇抑制を示すことを明らかにした。
更に寿命延命効果、抗酸化作用、抗癌作用等の多様な機能が期待されているレスベラトロール（Ｎａｔｕｒｅ．１９９７６，Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９７，）が桑樹皮および桑小枝に多量存在することを今回発見するに到った。
我々はすでに生活習慣病等から招来する糖尿病、高血圧症および高脂血漿等による循環器疾患に起因する出血を予防するβ−シトステロ配糖体の効果を明らかにしている。
Ｔ．ＮＯＭＵＲＡ，Ｊ．Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．，２８，１９７８．Ｔ．ＮＯＭＵＲＡ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ２５，２００３，３２６．英国特許Ｔ．Ｎｏｍｕｒａ第１４９１５４９．１４９１５０号．  ドイツ公開特許  Ｔ．Ｎｏｍｕｒａ．Ｋ．Ｏｈａｔａ．第２５２３２８４号．
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】本発明は、生活習慣病から派生する疾患を総合的に予防、治療する目的で下記の問題解決を試みた。既に桑幹粉末に桑葉粉末以上の血糖降下作用（特願２０１１−９０４８９）と共に特異的にケルセチン、クロロゲン酸を多量含有するポリフェノール類に長寿遺伝子の活性化を来たすレスベラトロールを発見した。さらに血管漏弱性疾患に起因する出血に強力な止血作用を示すβ−シトステロール配糖体を多量含有しているオオマツヨイグサ粉末を用い高血糖、高血圧および高脂血症などの生活習慣病に起因する出血性疾患に対する総括的な予防効果を目指して研究を試みた。その結果、桑葉、桑枝およびオオマツヨイグサの最も活性を示す個々の採取時期、採取部分、採取後の処理時間、処理温度および粉砕方法等を詳細に研究した。その結果、厳正な品質管理下で複合的、相乗的な予防効果により、長寿に伴う健康寿命の延伸を目的とする機能性食品を安定的に供給できる方法を見出し本発明に至った。
【実地例１】
【０００４】桑葉粉末は、樹齢３年以降の大唐桑葉を早朝に１０ｋｇを採取し洗浄後２４時間以内に７５℃以下で約１０時間乾燥した乾燥標品２．２ｋｇ（２．２％）を得ることが出来た。乾燥標品は滅菌処理した後粉砕機にて平均６０ミクロンの粉砕標品を実験に供した。
【実地例２】
【０００５】桑枝粉末は、桑葉採取７日後、幹径１．５ｃｍ以下の小枝を伐採した２０ｋｇを４８時間以内に７５℃以下の温度で乾燥せしめチップ状に整形する。整形後４０時間乾燥し７．６ｋｇ（３８％）の乾燥標品を得た。滅菌処理した後、粉砕機にて平均６０ミクロンの粉末標品を７．２ｋｇを実験に供した。
【実施例３】
【０００６】オオマツヨイグサ粉末は、種子採取後、１０ｋｇを洗浄しチップ状に整形する。
整形後１０時間乾燥し３．７ｋｇの標品を得た。乾燥標品は粉砕機にて平均６０ミクロンの粉末標品３．３ｋｇを実験に供した。
【実施例４】
【０００７】イオン化デキストリンは、市販のデキストリン末１ｋｇにカルシューム、リン、マグネシューム等のミネラル１％に麹菌を加え一次発酵させた後、更にストレプトコッカス菌と糖類を加え二次発酵させてイオン化処理した。
【実施例５】
【０００８】請求項１に示した本発明の処方（試料）を示す。本発明はこれらに限定されたものではない。
【表１】
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造粒して顆粒状または成形して錠剤等にした製剤を食前または食間に服用する。
【実施例６】請求項１の１−デオキシノジリマイシンおよびポリフェノールの含有量【０００９】調製例
１−デオキシノジリマイシンの定量法
桑小枝微粉末および桑葉粉末０．５ミリグラムを正確にキャップ付ネジロ試験管にとり、３０ｍＭほう酸緩衝液２．４ｍｌ、４−Ｆｌｕｒｏ−７−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｚａｎ５．０ミリグラムをエタノール１ミリリットルに溶解した溶液１００マイクロリッツターを正確に加えて混合する。混合溶液を６０℃４０分間加温後、直ちに冷却し、１Ｎ塩酸２ミリリットルを正確に加えた。２０マイクロリッターをＨＰＬＣ分析に持用いた。分析にはＬＣ−１０ＡのＨＰＬＣシステムを用い、カラムはＯＤＳカラム（ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＤＯＳ−Ａ  Ａ−３０２）を、移動層はＡ液；０．０５％リン酸、Ｂ液；メタノール：５％リン酸（９９：１）を用い、０分（Ａ１００％）−４５分（９５％、Ｂ５％）のグラジエント系（流速１ミリリット１／分、温度４０℃）により分析し、Ｅｘ４７０ｎｍ，Ｅｍ５３０ｎｍで蛍光強度を測定し求めた。【０００１０】調製例
ポリフェノールの定量法
ポリフェノールの定量はフェノール発色試験錠（和光純薬工業株式会社）を用い比色法で行った。試験溶液１０ミリリットリにフェノール発色試験錠一錠を加え室温で２０分間放置後、５１０ｎｍにおける吸光度を測定しコーヒー酸として算出した。【０００１１】
【表２】
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表に示すように請求項１の試料は１−デオキシノジリマイシンの含量が桑葉粉末に比して約５５倍、ポリフェノールの含量も約１６３倍の含量が認とめられた。
【実施例】
【０００６】請求項１のレスベラトロールの含有量【０００１２】調製例
レスベラトロールの定量法
粉体約１ｇを秤量し、５０％エタノール４０ｍｌを加え３０分振とう、超音波処理１０分後、遠心分離（４０００ｒｐｍ×１０）し、上清を定量サンプルとする。
ＨＰＬＣ分析条件
島津ＬＣ−１０ＡＴを用いカラムＬ−ｃｏｌｕｍｎ２ＯＤＳ、移動相は１０ｍＭリン酸：アセトニトリル、流量は１．０ｍｌ／ｍｉｎでカラム温度４０℃で検出波長は２００−３５０ｎｍ遊離型レスラベラロトールおよびマルベロサイドＡ由来オキシレスラベラトーロルを総オキシレスベラトロールとして示した。【０００１３】
【表３】
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表３に示すように桑葉粉末には全く含まず請求項１の試料はオキシレスベラトロール、レスベラトロール共に認められた。
【実施例】
【０００７】請求項１のβ−シトステロール配糖体の含有量【０００１４】調製例
β−シトステロールの定量法
オオマツヨイグサ粉末１５０ｇとＫＯＨ３７．５ｇをメタノール７５０ｍｌに容解後、加熱還流４０分後ろ過、濾液に炭酸カリューム５ｇを加え攪拌、濾取物をメタノール洗浄する。ステロール配糖体２〜３ｇを得る。【０００１５】
【表４】
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表４に示すようにオオマツヨイグサの含有量は大豆の８０倍以上を含有する
【実施例】
【０００８】請求項１の血糖上昇作用抑制作用【０００１５】調製例
血液中のグルコース濃度の測定
ラット尾静脈より採血し、血漿を分離してグルコースＣＩＩ−テストワコー（和光純薬）にて測定した。【０００１６】
【表５】
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請求項１の試料は投与群は、無処置対照群に比べて３０分後から無処置群に対して顕著な血糖値の抑制効果が認められた。対照に用いた糖尿病過血糖改善剤ポグリボーズ（武田製薬工業）とほぼ同じ値で推移した。
【実施例９】
【００１７】資料の調整
血液中のインスリン濃度の測定
ラット尾静脈より採血し、血漿を分離してインスリン濃度ＥＬＩＳＡキット（レビスインスリンキットＴ）にて測定した。【０００１８】
【表６】
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請求項１の試料は投与３０分後のインスリン濃度は、無処置対照群に対して血糖値の上昇抑制作用同様にインスリン濃度も上昇抑制作用が認められた。この抑制作用は、糖尿病過血糖改善剤ポグリボーズのインスリン濃度と同様、インスリン上昇抑制作用が認められた。
【実施例１０】
【００１９】肺血管に対する請求項１試料の効果
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを用い、Ｍａｊｏｖｓｋｉらの方法に準じ、請求項１の試料経口投与３時間後に、減圧（８０±０．５ｍｍＨｇ、４０ｓｅｃ）を負荷し、肺出血の程度をｓｃｏｒｉｎｇ法により判定した。【００２０】
【表７】
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請求項１の試料は１６０ｍｇ／ｋｇからラットの肺出管に対する抵抗作用を認め、止血効果が認められた。
【実施例１１】
【００２１】高血圧、糖尿病等の疾患に起因する脳浮腫に対する作用
請求項１の試料を含有した資料を摂取させたＳＨＲ（高血圧自然発症ラット）を用い、２０週令時パーオキシダーゼ４０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、両側総動脈を４時間閉塞して実験的脳浮腫を作成せしめる。漏出したパーオキシダーゼ量を測定して被験物質の抑制作用を検討した。試験物質は、１日の平均摂取量を体重１００ｇ当り１０ｇとして計算した。
高血圧発症前より請求項１の試料を摂取せしめた。【００２２】
【表５】
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請求項１の試料は高血圧による脳内出血を少ない用量で抑制した。
【発明の背景と効果】
【００２３】近年の日本人に見られる生活習慣病は欧米化の食生活によるものとされているが、日常の食生活の中心である米や穀物の摂取の過剰に起因する可能性が高い。糖尿病や肥満の予防は低カロリーの摂取が必要である。然しながら低カロリー食は、摂取する食物内容が限定され豊な食生活が阻害される。糖吸収抑制または糖分解の抑制が可能であれば、日常の食事へ配慮を必要とせず糖尿病や肥満の予防に寄与できる。桑の根皮である桑白皮の血糖上昇抑制作用は、糖類似のアルカロイドである１−デオキシノジリマイシンによることが明らかにされた。近年、桑葉にも血糖吸収抑制作用が見出され、その作用がα−グルコシダーゼ阻害作用以外にα−アミラーゼ阻害作用、マルターゼ、スクラーゼ阻害作用が見出されその作用物質が１−デオキシノジリマイシン以外のポリフェノール成分にもあることを確認した。また、我々は桑幹浸漬加熱抽出エキスおよび桑樹皮加熱抽出エキスにα−アミラーゼ阻害作用、マルターゼ阻害作用、スクラーゼ阻害作用を見出し、その作用物質が１−デオキシノジリマイシン以外のポリフェノール含有物質にも存在することをすでに報告している。本発明は、煩雑な高熱処理等で少量のエキス抽出を行うことなく、桑小枝の収穫時期、採取部位、収穫後の処理時間等を細かく設定することにより桑小枝微粉末状態で常時一定した活性物質含有原料を大量に得る事に成功した。近年、糖尿病食後過血糖改善剤として化学合成品医薬品ボグリボーズ（武田薬品工業）が用いられ、臨床的に多く使用されている。その作用は腸管においてα−グルコシダーゼを阻害して糖質の消化、吸収を遅延させることによる食後過血糖の改善を目的にしている。本発明で明らかにされた請求項１の試料の糖負荷後の血糖上昇抑制作用およびインスリンの低下傾向は、対象薬物として用いた上述ボグリボーズ（ベイスインＯＤ錠、武田薬品工業）と同様の作用態度を示した。このことは、桑小枝微粉末に糖尿病食後過血糖改善作用を示唆するものである。桑小枝微粉末が糖尿病患者はもとより血糖値の上昇が懸念される二次性糖尿病が予知される人への改善と発症の予防に大変有用性のある機能性健康食品として発展可能な標品である。さらに桑小枝微粉末は経口剤として安価で製造できるだけでなく、含有する１−デオキシノジリマイシンやポリフェノールは水溶性であることから有効成分の濃度調整が容易であり飲料水は基より日常の菓子類に至るまで使用が可能である。
更に減圧下の肺出血に対して止血作用を示した成績は、高血糖により発症する３大合併症である網膜症、腎症、神経障害は、最小血管の障害が原因で起こる糖尿病特有の疾患にたいする予防や治療に大いに期待できる。また、ヒトの高血圧症の最適なモデルであるＳＨＲで認められた成績は、糖尿病と併発する高血圧による脳出血等の脳血障害に血圧に変動与えることなく脳出血を予防した請求項１の成績は、糖尿病はもとより高齢によって発症するあらゆる血管疾患に選択的な予防効果が期待される。さらに桑枝に特異的に存在するレスベラトロールの抗酸化作用による抗癌作用と寿命延命効果に伴う健康で支障なく日常生活が送れる期間を延ばす健康寿命をも延伸できる理想的なサプリメントである。
【発展性】
【００２４】古代中国において体験科学として草根木皮が体系化されたものから、糖尿病予防、長寿効果を目的に近代的な手法で明らかにしてきた「桑」をまるごど使用することで各部位に存在する活性物質を活性化させ、更に長期にわたり研究しエビデンスを明らかにしたオオマツヨイグサを本発明で用いた。徹底した品質管理の下で製造された桑葉粉末、桑小枝粉末およびオオマツヨイグサ粉末は一定な活性物質を含有した状態で大量製造を可能にした。国民病とも言われている我が国の糖尿病疾患への対応として、糖尿病食後過血糖改善剤ボグリボースと同様の血糖上昇抑制効果およびインスリン濃度上昇抑制を示し、合成化学薬品でない嘱望されている植物由来の天然物質を発見した。桑小枝に多く存在するポリフェノール成分であるクロロゲン酸、コーヒー酸、アストラガリン等のα−アミラーゼ阻害作用と桑葉のα−グルコシダーゼ阻害作用との二重の吸収阻害による過血糖改善作用が得られる植物素材特有の作用に期待が持たれる。オオマツヨイグサに存在するβ−シトステロール配糖体は糖尿病、高血圧および高脂血症等で発生する血管病変の治療、予防効果を示す総括的な健康寿命の延伸効果が期待される。更に近年アンチエージング、長寿因子活性化作用物質として話題になっているオキシレスベラトロールおよびレスベダトロールが桑木部に多量含有していることが明らかにした成績は、我々が嘱望している長寿に伴う疾患予防作用物質として発展的に期待される。
【００２５】